(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（III）
【化１】
0005385309.tif 000009
（式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることによって、式（Ｉ）
【化７】
0005385309.tif 000010
（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を得、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含む
式（II）
【化８】
0005385309.tif 000011
（式中、Ｒ21は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化した基を表す。）で表されるジクロロピラジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
式（III）
【化９】
0005385309.tif 000012
（式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含む
式（Ｉ）
【化１０】
0005385309.tif 000013
（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
Ｍが、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、請求項２に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化剤が臭素であり、Ｒ1のハロゲン原子が臭素原子である、請求項２または３に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
Ｍが、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、請求項１に記載のジクロロピラジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記ハロゲン化剤が臭素であり、Ｒ1のハロゲン原子が臭素原子である、請求項１または５に記載のジクロロピラジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農医薬の中間体として有用なジクロロピラジン誘導体およびその製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法に関する。
本願は、２００９年１月２８日に日本に出願された特願２００９−０１６２２１号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
各種のウイルス、特にインフルエンザウイルスに卓効を示す化合物として式（IV）で表される化合物が知られている。【０００３】
【化１】
0005385309.tif 000002
（式中、Ｒ3は、水素原子、またはハロゲン原子を表し、Ｒ4は、保護されていてもよい水酸基を表し、Ｒ5は、水素原子、アシル基、またはカルバモイルアルキル基を表す。）
中でも式（Ｖ）で表される６位フッ素置換のピラジンカルボキサミド誘導体（括弧内は互変異性体を示す。）は、抗インフルエンザ活性が強く、抗ウイルス剤として優れている（特許文献１を参照）。【０００４】
【化２】
0005385309.tif 000003
その製造方法は、特許文献１にいくつか記載されている。中でも下記反応工程で表される製造方法が比較的収率に優れたものである。【０００５】
【化３】
0005385309.tif 000004
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ０１／６０８３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、上記反応工程には、爆発の危険性があるニトロ化反応（式（VI）で表される化合物から式(VII)で表される化合物への反応）が含まれているため、工業的に製造するには防爆設備等を要し、安価に製造するには不向きである。
本発明の目的は、ニトロ化反応を経ないで式（VIII）で表される化合物に代表されるジクロロピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法を提供することである。
本発明の別の目的は、前記ジクロロピラジン誘導体の製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に効率よく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物（VI）の塩を臭素化すると容易に臭素化体が得られ、この臭素化体を塩素化剤と反応させると、高収率で式（VIII）で表される化合物に変換できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下に記載する発明である。
〈１〉  式（III）（式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることによって、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を得、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含む式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体の製造方法。
【０００９】
【化４】
0005385309.tif 000005
（式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）
【００１０】
【化５】
0005385309.tif 000006
（式中、Ｒ1は、ハロゲン原子を表し、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表す。）
【００１１】
【化６】
0005385309.tif 000007
（式中、Ｒ21は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化した基を表す。）
〈２〉  式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含む式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
【００１２】
【化６】
0005385309.tif 000008
（式中、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基を表し、Ｍは、塩を形成しうるカチオン種を表し、ｎはＭの価数に対応する数を表す。）
〈３〉  Ｍが、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、前記〈２〉に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。【００１３】
〈４〉  前記ハロゲン化剤が臭素であり、Ｒ1のハロゲン原子が臭素原子である、前記〈２〉または〈３〉に記載のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法。
〈５〉  Ｍが、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種である、前記〈１〉に記載のジクロロピラジン誘導体の製造方法。
〈６〉  前記ハロゲン化剤が臭素であり、Ｒ1のハロゲン原子が臭素原子である、前記〈１〉または〈５〉に記載のジクロロピラジン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法は、爆発の危険性があるニトロ化反応を含まないので、工業的な製造においても防爆設備等を要せずに行うことができる。本発明の製造方法によれば、抗ウイルス剤などの農医薬の中間体として有用なジクロロピラジン誘導体および該ジクロロピラジン誘導体の製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に容易に高収率で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下に、本発明のジクロロピラジン誘導体の製造方法およびその製造中間体であるヒドロキシピラジン誘導体の製造方法を詳細に説明する。
【００１６】
〈ジクロロピラジン誘導体の製造方法〉
本発明のジクロロピラジン誘導体の製造方法は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることを含むものである。
【００１７】
式（Ｉ）において、Ｒ1は、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。これらのうち、臭素原子または塩素原子などが好ましい。
【００１８】
式（Ｉ）において、Ｒ2は、ニトリル基（−ＣＮで表される基）、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基である。これらのうち、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基が好ましい。
【００１９】
Ｎ無置換カルバモイル基とは−ＣＯＮＨ2で表される基である。Ｎ置換カルバモイル基を構成するＮ置換基は、一つだけであってもよいし、二つであってもよい。すなわち、Ｎ置換カルバモイル基とは−ＣＯＮＨＲ３１または−ＣＯＮＲ３１Ｒ３１１で表される基である。−ＣＯＮＲ３１Ｒ３１１で表される基のＮ置換基Ｒ３１およびＲ３１１は、同じであってもよいし、異なっていてもよい。Ｎ置換基Ｒ３１またはＲ３１１としては、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基；  クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロエチル基などのハロゲノアルキル基；  ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基などのアラルキル基；  メトキシメチル基などのアルコキシアルキル基；  ベンジルオキシメチル基などのアラルキルオキシアルキル基；  ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル基などの置換シロキシアルキル基；  メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などのアルコキシ基；  ベンジルオキシ基、ジフェニルメチルオキシ基、トリチルオキシ基などのアラルキルオキシ基；  ｔ−ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；  フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、４−メトキシフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、２−メトキシ−１−ナフチル基、２−ピリジル基などのアリール基；  ホルミル基、アセチル基、ブチリル基、エチルカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などのアシル基などが挙げられる。また、Ｒ３１およびＲ３１１は、任意に結合して、隣接するＮ原子とともに環を形成してもよい。
【００２０】
エステル基とは−ＣＯＯＲ３２で表される基である。置換基Ｒ３２は、特に制限されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのアルキル基；クロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、クロロエチル基などのハロゲノアルキル基などが挙げられる。カルボキシル基はＲ３２が水素原子となったものである。
【００２１】
式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体は、その製造方法によって特に限定されないが、後述する本発明のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法によって得ることが好ましい。
【００２２】
塩素化剤としては、塩素の単体（塩素分子）、Ｎ−クロロスクシンイミド、五塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、次亜塩素酸塩、塩化シアヌル、１，３−ジアルキル−２−クロロイミダゾリニウムクロリド、２−クロロ−１，３−ジメチルベンズイミダゾリウム−クロリド等が挙げられる。これらのうち、オキシ塩化リン、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの脱水塩素化剤が特に好ましい。
塩素化剤の使用量は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体１モルに対して、通常２〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
【００２３】
式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤との反応は、通常、無溶媒もしくは溶媒中で行われる。
溶媒としては、塩素化反応に対して悪影響を及ぼさない不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含イオウ溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、モノクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は１種単独でもしくは２種以上を組み合わせて用いることができる。これら溶媒のうち、ニトリル系溶媒および芳香族炭化水素系溶媒などが好ましい。
溶媒が用いられる場合の溶媒の使用量は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体１質量部に対して、通常０．００１〜１００質量部である。
【００２４】
上記反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアルキルアミン；アニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアリールアミン；ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの複素環状アミン；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。これらのうち、三級アルキルアミンまたは複素環状アミンが好ましく、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが特に好ましい。
塩基の使用量は、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体１モルに対して、通常２〜１０モル、好ましくは２〜５モルである。
【００２５】
反応温度は、通常０℃〜２００℃の範囲、好ましくは５０℃〜１５０℃である。反応時間は反応規模に応じて変わるが、通常５分間〜数日間である。
【００２６】
反応終了後は、通常の後処理操作または生成物の精製を行うことができる。精製手段は特に制限されず、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の公知慣用の手段を用いることができる。
【００２７】
以上の方法によって、式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体が得られる。なお、式（II）中のＲ21は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、もしくはカルボキシル基、またはＲ2の官能基が塩素化工程で変化したものである。例えば、官能基Ｒ2がカルバモイル基であるとき、前記の塩素化工程によって、Ｒ21としてニトリル基に変化することがある。
【００２８】
〈ヒドロキシピラジン誘導体の製造方法〉
本発明の製造方法の出発原料、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体は、以下の方法によって製造することが好ましい。
すなわち、本発明のヒドロキシピラジン誘導体の製造方法は、式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤とを反応させることを含むものである。
【００２９】
式（III）において、Ｒ2は、ニトリル基、Ｎ無置換もしくはＮ置換カルバモイル基、エステル基、またはカルボキシル基である。式(III)中のＲ2は、目的とするヒドロキシピラジン誘導体を表す式（Ｉ）中のＲ2に対応するものの中から選択できる。
【００３０】
Ｍは、塩を形成しうるカチオン種である。ｎはＭの価数に対応する数であり、通常、整数によって表すことができる。例えばＭの価数が１のときは、ｎは１であり、Ｍの価数が２のときは、ｎは２である。
Ｍとしては、周期律表第Ｉ族に属する金属元素、第IIａ族に属する金属元素、または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種；鉄、銅等の遷移金属元素から形成されたカチオン種；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ヒドラジン等の有機塩基から形成されたカチオン種などが挙げられる。ここで、「から形成されたカチオン種」とは、前記金属元素または有機塩基がイオン化されたカチオン種を意味する。
これらのうち、周期律表第Ｉ族、第IIａ族または第IIIａ族に属する金属元素から形成されたカチオン種などが好ましい。
【００３１】
第Ｉ族に属する金属元素はアルカリ金属と呼ばれる金属元素（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、およびセシウム）である。これらのうち、ナトリウムまたはカリウムなどが好ましい。
第IIａ族に属する金属元素は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウムである。これらのうち、マグネシウムまたはカルシウムなどが好ましい。
第IIIａ族に属する金属元素は、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウムであり、特にホウ素またはアルミニウムが好ましい。
これらのなかでも、Ｍとしては、アルカリ金属元素から形成されたカチオン種がより好ましく、ナトリウムまたはカリウムなどから形成されたカチオン種が特に好ましい。
【００３２】
ハロゲン化剤としては、塩素の単体（塩素分子）、臭素の単体（臭素分子）、ヨウ素の単体（ヨウ素分子）、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、五塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル、次亜塩素酸塩、次亜臭素酸塩、塩化シアヌル、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）ブロモニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、ビス（２，４，６−トリメチルピリジン）イオドニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウムハロゲニド類、２−クロロ−１，３−ジメチルベンズイミダゾリウム−クロリドなどが挙げられる。これらのうち、塩素の単体または臭素の単体が好ましく、特に臭素が好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、式（III）で表されるピラジン誘導体１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１．１〜２モルである。
【００３３】
式（III）で表されるピラジン誘導体とハロゲン化剤との反応は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、ハロゲン化反応に対して悪影響を及ぼさない不活性なものであれば、特に制限されない。例えば、水；酢酸；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの飽和炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホランなどの含イオウ溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、ヘキサメチルホスホロアミドなどのアミド系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒などが挙げられる。これらの溶媒は１種単独でもしくは２種以上を組み合わせて用いることができる。
これら溶媒のうち、アルコール系溶媒、エステル系溶媒およびニトリル系溶媒などが好ましく、式（III）で表されるピラジン誘導体の溶解度の観点からアルコール系溶媒を含む２種以上の混合溶媒が特に好ましい。
溶媒の使用量は、式（III）で表されるピラジン誘導体１質量部に対して、通常０．００１〜１００質量部である。
【００３４】
反応温度は、通常−２０℃〜１００℃の範囲、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は反応規模に応じて変わるが、通常５分間〜数日間である。
【００３５】
反応終了後は、通常の後処理操作または生成物の精製を行うことができる。精製手段は特に制限されず、蒸留、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の公知慣用の手段を用いることができる。
【００３６】
以上のように、本発明によれば、式（III）で表されるピラジン誘導体、すなわち、カチオン種Ｍを有する塩としてのピラジン誘導体（III）とハロゲン化剤とを反応させることによって、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体を効率よく製造できる。さらに、式（Ｉ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体と塩素化剤とを反応させることによって、抗ウイルス剤等の製造中間体として有用な式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体が得られる。
【００３７】
本発明の製造方法で得られる式（II）で表されるジクロロピラジン誘導体を、フッ素化することによって、例えば、式（IX）で表される化合物に代表されるフッ素化化合物を得ることができる。そして前記フッ素化化合物をヒドロキシル化し、さらに、例えば、Ｒ２１に相当する基がニトリル基であるときは、前記ニトリル基をアミド化することによって、式（XI）で表される化合物に代表される化合物等を得ることができる。
式（III）で表されるピラジン誘導体は、公知の方法、実施例に記載する方法もしくはこれらに準じる方法により、またはこれらを適宜組み合わせることにより、容易に入手することができる。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例を示して、本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明は実施例に限定されるものではない。【００３９】
実施例において行った、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析および1Ｈ−ＮＭＲ測定に使用した機器は次の通りである。
〔ＨＰＬＣ分析〕  ポンプ：ＬＣ−１０ＡＴｖｐ、検知器：ＳＰＤ−１０Ａｖｐ、恒温槽：ＣＴＯ−１０ＡＣｖｐ、クロマトパック：ＣＲ−８Ａ、島津製作所社製；
〔1Ｈ−ＮＭＲ測定〕  ＦＴ−ＮＭＲ、  ＪＮＭ−ＡＬ４００、日本電子社製【００４０】
実施例１
６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの合成（１）
工程１：ナトリウム  ２−カルバモイルピラジン−３−ヒドロキシレートの合成
１８％水酸化ナトリウム水溶液２３１．５ｇを−１０℃に冷却し、それに２−アミノマロン酸ジアミド９７．３ｇを懸濁させた。次いで、４０％グリオキサール水溶液１４８．４ｇを４０分間掛けて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、２２℃に加温してさらに３時間撹拌した。５℃以下に冷却して固体生成物を濾取し、８０％アセトニトリル水溶液１６６ｍｌで洗浄し、次いでアセトニトリル１６６ｍｌで洗浄し、ナトリウム  ２−カルバモイルピラジン−３−ヒドロキシレート１４９．０ｇ（収率９２．０％）を得た。【００４１】
工程２：６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
メタノール１５３ｍｌとアセトニトリル６１２ｍｌの混合液に、上記工程１で得られたナトリウム  ２−カルバモイルピラジン−３−ヒドロキシレート１４９．０ｇを懸濁させた。次いで、１５〜２４℃で臭素１５２．８ｇを８分間掛けて滴下し、２０〜２４℃で１時間撹拌した。０℃に冷却して、水１５２９ｍｌを滴下し、滴下終了後０℃にて１時間撹拌した。固体生成物を濾取して水７６５ｍｌで洗浄し、６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド１２６．０ｇ（収率７５．６％）を得た。【００４２】
実施例２
６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの合成（２）
メタノール２０ｍｌと酢酸エチル８０ｍｌの混合液に、ナトリウム  ２−カルバモイルピラジン−３−ヒドロキシレート１．６２ｇを懸濁させた。次いで、１６〜１７℃で臭素２．１６ｇを１０分間掛けて滴下し、１８〜１９℃で１時間撹拌した。水２０ｍｌを添加して、さらに１５分間撹拌した。次いで４０℃で、残液の重量が１６．８ｇになるまで減圧濃縮した。５℃に冷却し、固体生成物を濾取した。水４０ｍｌで洗浄し、６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド１．６４ｇ（収率７５．２％）を得た。【００４３】
比較例１
６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの合成（３）
アセトニトリル１０ｍｌに３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド１３９ｍｇを懸濁させた。０℃に冷却し、臭素０．２８ｇを添加して、０℃で２時間撹拌し、室温で２．５時間撹拌し、そして４０℃で１．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣで分析したところ、６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドと３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの総面積比は１：１０．５であった。【００４４】
実施例３
３，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの合成
モノクロロベンゼン１０ｍｌに６−ブロモ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド２．１８ｇを懸濁させ、オキシ塩化リン６．１３ｇを添加した。６０℃に加温し、６０℃で３０分間撹拌した。次いでジイソプロピルエチルアミン３．８８ｇを１０分間掛けて滴下した。９０〜１００℃でさらに２．５時間撹拌した。室温に冷まし、反応混合物にトルエン２０ｍｌを添加し、減圧留去した。留出物が留出しなくなるまで濃縮し、残液にトルエン２０ｍｌと水１０ｍｌを添加して、４０℃で２．５時間撹拌し、次いで分液を行った。有機層を、水で洗浄し、５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで１０％食塩水で洗浄して、３，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルのトルエン溶液を得た。ＨＰＬＣを用いた定量分析によると、３，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルの純分収量は１．４４ｇ（収率８３．０％）であった。【００４５】
参考例
６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
工程１：３，６−ジフルオロピラジン−２−カルボニトリルの合成
トルエン４０ｍｌとジメチルスルホキシド２０ｍｌの混合液に、フッ化カリウム３．４９ｇとテトラブチルアンモニウムブロマイド１．３３ｇを懸濁させた。常圧でトルエンを留去した。次いでトルエン４０ｍｌを添加し、再度留去することによって系中の水分を除去した。濃度２４．７％の３，６−ジクロロピラジン−２−カルボニトリルのトルエン溶液１４．０８ｇを添加し、６０℃で２．５時間撹拌した。次いでトルエン２０ｍｌと水３０ｍｌを添加し、分液した。有機層を水２０ｍｌで洗浄し、水２０ｍｌと濃塩酸を添加してｐＨを１．６に調整し、分液した。５％食塩水２０ｍｌで洗浄した。得られた有機層をＨＰＬＣで定量分析したところ、３，６−ジフルオロピラジン−２−カルボニトリルの純分収量は２．６０ｇ（収率９２．３％）であった。【００４６】
工程２：６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボニトリルの合成
濃度１２．７％の３，６−ジフルオロピラジン−２−カルボニトリルのトルエン溶液１９．９２ｇにジメチルスルホキシド１８ｍｌ、水９ｍｌ、および酢酸ナトリウム２．９５ｇを順次添加した。この混合物を５０℃に加温し、７時間撹拌した。次いで室温に冷まし、水９ｍｌと濃塩酸を添加してｐＨを２．５に調整した。酢酸エチル５４ｍｌを添加して分液した。取り出した有機層を水１８ｍｌで洗浄し、次いで１０％食塩水で洗浄した。各水層を酢酸エチル１８ｍｌで抽出して得た有機層を、最初の有機層と合わせ、酢酸エチルを減圧留去し、オイル状の６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボニトリル３．４５ｇを得た。【００４７】
工程３：６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボニトリルのオイル３．４５ｇに濃硫酸１４．３９ｇを添加し、５０℃で４時間撹拌した。３℃に冷却した水４４．５ｍｌに前記反応混合物を２０分間掛けて滴下した。滴下終了後、１０℃以下で２０分間撹拌した。濃度２８％の水酸化ナトリウム水溶液１０．１７ｇを１５分間掛けて滴下した。滴下終了後、同温度で３０分間撹拌した。固体生成物を濾取し、水１８ｍｌで洗浄して、６−フルオロ−３−ヒドロキシピラジン−２−カルボキサミド２．２２ｇ（収率９２．３％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４８】
本発明の製造方法は、爆発の危険性があるニトロ化反応が含まれていないので、工業的な製造においても防爆設備等を要せずに行うことができる。本発明の製造方法によれば、抗ウイルス剤などの農医薬の中間体として有用なジクロロピラジン誘導体および該ジクロロピラジン誘導体の中間体であるヒドロキシピラジン誘導体を安価に容易に高収率で得ることができる。