(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用済み透析物から汚染物質を除去するための透析物再生システムであって、
a)  i)  透析物循環流路を通して使用済み透析物をポンプ輸送するポンプ；
ii)  使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含む；および
iii)  使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過した尿素の輸送のために適合され、かつ透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む
を含む、透析物循環流路；
b)  第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む、第1の透析物洗浄流路；ならびに
c)  第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む、第2の透析物洗浄流路
を含む、透析物再生システム。
【請求項２】
第1の洗浄ステージが活性炭を含む、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項３】
第1の洗浄ステージが酸化ジルコニウムを含む、請求項２記載の透析物再生システム。
【請求項４】
活性炭および酸化ジルコニウムが混合物を形成する、請求項３記載の透析物再生システム。
【請求項５】
第1のカートリッジが限外ろ過膜カートリッジである、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項６】
第1のカートリッジが精密ろ過膜カートリッジである、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項７】
第2の洗浄ステージがウレアーゼを含む、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項８】
ウレアーゼが固定化ウレアーゼである、請求項７記載の透析物再生システム。
【請求項９】
第2の洗浄ステージがリン酸ジルコニウムを含む、請求項７記載の透析物再生システム。
【請求項１０】
ウレアーゼおよびリン酸ジルコニウムが少なくとも1つのカートリッジに統合される、請求項９記載の透析物再生システム。
【請求項１１】
第2の洗浄ステージが強酸性カチオン交換樹脂を含む、請求項１０記載の透析物再生システム。
【請求項１２】
ウレアーゼおよび強酸性カチオン交換樹脂が少なくとも1つのカートリッジに統合される、請求項１１記載の透析物再生システム。
【請求項１３】
第2の洗浄ステージがアニオン交換樹脂を含む、請求項１１記載の透析物再生システム。
【請求項１４】
第1の洗浄溶液が、透析物中のカルシウムおよびマグネシウムおよびナトリウムのほぼ同じ濃度またはそれ以下の濃度のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムを含む、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項１５】
第2の洗浄溶液が浸透剤を含む、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項１６】
浸透剤がスクロースを含む、請求項１５記載の透析物再生システム。
【請求項１７】
汚染物質が、クレアチニン、β-2-ミクログロブリンおよびリン酸塩の1つ以上を含む、請求項１記載の透析物再生システム。
【請求項１８】
使用済み腹膜透析物から汚染物質を除去するための透析物再生システムであって、
a)  i)  透析物循環流路を通して透析物をポンプ輸送するポンプ；
ii)  限外ろ過膜を含み、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含む；および
iii)  使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過した尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む
を含む、透析物循環流路；
b)  第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路、該第1の洗浄ステージは、活性炭および酸化ジルコニウムの混合物を含む；ならびに
c)  第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路、該第2の洗浄ステージは、固定化ウレアーゼおよびリン酸ジルコニウムを含む
を含む、透析物再生システム。
【請求項１９】
a)  i)  使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流出口および第1の洗浄溶液流入口を含む；
ii)  使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過した尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流出口および第2の洗浄溶液流入口を含む；および
iii)  患者の腹腔に所定量の透析物を輸送し、第1のカートリッジおよび第2のカートリッジに患者の腹腔からの使用済み透析物を誘導し、患者の腹腔に再生透析物を導入するために形成された腹膜透析循環器
を含む、透析物循環流路；
b)  第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路；ならびに
c)  第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路
を含む、腹膜透析システムおよび透析物再生システム。
【請求項２０】
患者の治療のためおよび使用済み透析物から汚染物質を除去するための腹膜透析システムであって、
a)  i)  患者の腹腔からの患者透析物流出口；
ii)  患者透析物流出口から透析物循環流路を通して使用済み透析物をポンプ輸送するポンプ；
iii)  使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含む；
iv)  使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過した尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む；および
v)  患者の腹腔に戻る患者透析物流入口
を含む、透析物循環流路；
b)  第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路；ならびに
c)  第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路
を含む、腹膜透析システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年9月8日に出願された米国特許仮出願第61/276,091号の利益を主張する。
上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腎臓機能障害または腎不全、特に末期腎疾患により、身体から、水および無機塩類を除去する能力ならびに有害代謝産物を排泄する能力、酸-塩基バランスを保つ能力、ならびに電解質および無機塩類の濃度を生理的範囲内に調節する能力が失われる。身体組織中の尿素、クレアチニン、尿酸およびリン蓄積物などの尿毒症老廃代謝産物は、腎臓のろ過機能が回復しなかった場合にヒトを死に至らしめることがある。
【０００３】
一般的に、透析は、これらの老廃毒物および余分な水を除去して、腎臓機能に取って代わるために使用される。透析治療の1つの型の血液透析において、血液透析装置中の患者の血液から毒素が外的にろ過される。血液は、患者から、半透過性膜により外的補充透析物と分離された透析器を通って移動する。水および毒素は、半透過性膜を通って血液から透析物へと除去され、その後廃棄される。典型的に、血液透析治療は、数時間続き、週に3または4回医療監視下で行われなければならず、患者の自立性および生活の質を大きく低下させる要求を伴う。また、血液透析は連続的ではなく定期的に行われるので、患者の状態および一般的な幸せは、血液透析の直前（毒物レベルが高いとき）および血液透析の直後（電解質が不均衡のとき）の両方で悪くなることがあり、患者に、悪心および嘔吐から水腫に及ぶ症状をもたらす。
【０００４】
腹膜透析は、滅菌、発熱物質非含有透析液(透析物)が患者の腹腔内に注入される、腎臓機能に取って代わるために使用される別の型の透析治療である。腹膜は、天然の透析器として機能し、尿毒症老廃代謝産物および種々のイオンを、腹膜を通して患者の血流から透析液中に、濃度勾配によって拡散させる。同時に、浸透圧勾配により腹腔中に水が引き込まれる。透析液は、半連続的または連続的に除去され、廃棄されて新しい透析液と取り替えられる。腹膜透析に必要な大量の溶液の排出、廃棄および置換は、治療施設ではなく特に自宅での腹膜透析治療にとって、依然として不都合で扱い難く、高額である。
【０００５】
この課題に対処するために、血液透析液および/または腹膜透析液から使用済み透析物を、廃棄とは対照的に再構成するデバイスが設計された。透析物は、溶液から尿素を排除するデバイスを使用する機械中で再生され得る。例えば、元来のREDY(登録商標)（REcirculating DYalysis）Sorbent System（Blumenkrantz et al., Artif. Organs 3(3):230-236, 1978）は、尿毒症老廃代謝産物を含む透析物を通過させて再生する5つの層を有する吸着カートリッジからなる。使用済み透析物は、重金属（例えば、銅および鉛）およびオキシダント（例えば、塩素およびクロラミン）を除去する精製層、透析物中の尿素をアンモニアと二酸化炭素ガス（炭酸アンモニウムと平衡）に分解する、いくつかの酸化アルミニウムに結合したウレアーゼを含む酸化アルミニウム層、他のカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム）と共に尿素分解から生じたアンモニウムイオンを吸着するリン酸ジルコニウム層、酢酸と引き換えにリン酸および他のアニオン（例えば、フッ素および硫黄）と結合する含水酸化ジルコニウム層、ならびに他の有機化合物（例えば、クレアチニンおよび尿酸）を吸着する活性炭層を通過する。
【０００６】
典型的に、REDY(登録商標)Sorbent Systemなどのデバイスに使用されるイオン交換樹脂は、尿素分解産物だけでなく、透析物中に拡散した必須イオン、例えばカルシウムおよびマグネシウムも吸着する。これらのイオンはその後迅速に、患者に補充しなければならないが、そのために容易であるかまたは都合のよい機構は現在のところ存在しない。比較すると、現在の吸着剤ベースの血液透析機械は、精密なポンプおよび関連した弁を使用してこれらの必須イオンを継続的に置換し、機構、血液透析機械の重量および複雑性が増したデバイスを調節しており、腹膜透析システムについての同様の課題が存在する。
【０００７】
そのため、より便利、安全かつ効果的で、現在のデバイスおよび方法と比べて患者の生活の質を大きく改善する透析物再生システムが必要である。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、家庭で使用でき、ある場所から別の場所へと都合よく動かすことができる透析物再生システムを提供する。このシステムは、患者の体内から例えばカルシウムおよびマグネシウムなどの必須イオンを過剰に枯渇させることなく、腎臓機能障害または腎不全を有する患者から、尿毒症老廃代謝産物を除去するための透析の期間中、連続的または半連続的に作動し得る。
【０００９】
一態様において、使用済み透析物(spent dialysate)(透析液)から汚染物質を除去するための本発明の透析物再生システムは、ポンプ、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジを含んだ透析物循環流路を含み、該ポンプは、透析物循環流路を通して使用済み透析物をポンプ輸送し、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを透析物中に保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む。該透析物再生システムはさらに、第1のカートリッジと共に、第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路、および第2のカートリッジと共に、第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路を含む。
【００１０】
別の態様において、本発明の腹膜透析および透析物再生のシステムは、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、および腹膜透析循環器を含む透析物循環流路を含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流出口および第1の洗浄溶液流入口を含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流出口および第2の洗浄溶液流入口を含み、該腹膜透析循環器は、患者の腹腔内に所定量の透析物を輸送するため、患者の腹腔から第1のカートリッジおよび第2のカートリッジに使用済み透析物を誘導するため、かつ患者の腹腔に再生透析物を導入するために形成される。該腹膜透析および透析物再生のシステムはさらに、第1のカートリッジと共に、第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路、および第2のカートリッジと共に、第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路を含む。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明の患者を治療するためおよび使用済み透析物から汚染物質を除去するための腹膜透析システムは、患者の腹腔からの患者透析物流出口を含む透析物循環流路および患者透析物流出口から該透析物循環流路を通して使用済み透析物をポンプ輸送するポンプを含む。該腹膜透析システムはさらに、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジを含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含む。該腹膜透析システムはまた、使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジを含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを透析物中に保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む。該腹膜透析システムはまた、患者の腹腔に戻る患者透析物流入口を含む。第1のカートリッジと合わせて、腹膜透析システムはさらに、第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路を含む。第2のカートリッジと合わせて、腹膜透析システムはさらに、第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路を含む。
【００１２】
いくつかの態様において、第1の洗浄ステージは活性炭を含み得る。特定の態様において、第1の洗浄ステージは、酸化ジルコニウムを含み得る。いくつかの態様において、該活性炭および酸化ジルコニウムは混合物を形成する。第1のカートリッジは、限外ろ過膜カートリッジであり得る。代替的に、第1のカートリッジは、精密ろ過(microfiltration)膜カートリッジであり得る。特定の態様において、第2の洗浄ステージはウレアーゼを含み得る。いくつかの態様において、該ウレアーゼは、固定化ウレアーゼであり得る。特定の態様において、第2の洗浄ステージはリン酸ジルコニウムを含み得る。一態様において、該ウレアーゼおよびリン酸ジルコニウムは、少なくとも1つのカートリッジに統合される。特定の他の態様において、第2の洗浄ステージは、強酸カチオン交換樹脂を含み得る。いくつかの態様において、該ウレアーゼおよび強酸カチオン交換樹脂は、少なくとも1つのカートリッジに統合される。特定の態様において、第2の洗浄ステージは、アニオン交換樹脂を含み得る。いくつかの態様において、第1の洗浄溶液は、透析物中のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのほぼ同じ濃度以下の濃度のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムを含み得る。特定の態様において、第2の洗浄溶液は、浸透剤を含み得る。該浸透剤は、スクロースであり得る。いくつかの態様において、汚染物質は、クレアチニン、β-2-ミクログロブリンおよびリン酸塩の1つ以上を含み得る。
【００１３】
本発明はまた、使用済み透析物から汚染物質を除去する方法に関し、該方法は、透析物循環流路に透析物を流す工程を含み、該透析物循環流路は、透析物循環流路を通して使用済み透析物をポンプ輸送するポンプ、使用済み透析物から汚染物質を除去するように適合された第1のカートリッジ、使用済み透析物から尿素を除去するように適合された第2のカートリッジを含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む。該方法はさらに、第1の透析物洗浄流路を通して第1の洗浄溶液を流す工程および第2の透析物洗浄流路を通して第2の洗浄溶液を流す工程を含み、該第1の透析物洗浄流路は、第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含み、該第2の透析物洗浄流路は、第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む。
【００１４】
別の態様において、腹膜透析および使用済み透析物再生の方法は、透析物循環流路を通して透析物を流す工程を含み、該透析物循環流路は、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、および腹膜透析循環器を含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流出口および第1の洗浄溶液流入口を含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流出口および第2の洗浄溶液流入口を含み、該腹膜透析循環器は、患者の腹腔に所定量の透析物を輸送し、患者の腹腔から第1のカートリッジおよび第2のカートリッジに使用済み透析物を誘導し、患者の腹腔に再生透析物を導入するために形成される。該方法はさらに、第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路を通して第1の洗浄溶液を流す工程、および第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路を通して第2の洗浄溶液を流す工程を含む。
【００１５】
さらに別の態様において、患者を治療して使用済み透析物から汚染物質を除去する方法は、透析物循環流路を通して透析物を流す工程を含み、該透析物循環流路は、患者の腹腔からの患者透析物流出口、患者透析物流出口から透析物循環流路を通して使用済み透析物をポンプ輸送するポンプ、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、および患者の腹腔に戻る患者透析物流入口を含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口および第1の洗浄溶液流出口を含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流入口および第2の洗浄溶液流出口を含む。該方法はさらに、第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流出口から第1の洗浄ステージを通して第1のカートリッジの第1の洗浄溶液流入口へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第1の透析物洗浄流路を通して第1の洗浄溶液を流す工程、および第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流出口から第2の洗浄ステージを通して第2のカートリッジの第2の洗浄溶液流入口へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプを含む第2の透析物洗浄流路を通して第2の洗浄溶液を流す工程を含む。
【００１６】
本透析物再生システムの利点は、患者に、例えば患者の家庭で都合よく使用できる吸着剤系腹膜透析(PD)システムの選択肢を提供することにある。患者は所望であれば夜間にも、家庭で、腹膜透析システムを有するこの透析物再生システムを使用し得る。該透析物再生システムにおける透析物洗浄により、現在利用可能なPDシステムよりもかなり小さい体積の透析物の使用が可能になり、いくつかの大きくて重い透析物のバッグを毎日取り扱う必要性から患者を解放する。この透析物再生システムにおける別々のポンプを含む透析物洗浄流路は、従来の着用型人工腎臓デバイスと比較して、透析物のより有効な洗浄を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
上述の事項は、添付の図面において図示されるような以下のより具体的な本発明の態様の説明から明らかとなろう。図面において、同様の参照記号は、異なる視点を通じて同じ部分を言及する。図面は必ずしも同じ縮尺である必要はなく、本発明の態様を図示する際にはむしろ強調される。
【図１】図1は、本発明の腹膜透析システムの模式図である。
【図２】図2は、図1に示す腹膜透析システムにおける封入(inclusion)に適切な、イオン反発(ion rejecting)中空繊維の模式図である。
【図３】図3は、実験系における、時間の関数としてのクレアチニン濃度のグラフである。
【図４】図4は、透析物に溶解したクレアチニンおよび脱イオン水に溶解したクレアチニンの濃度の関数としての、活性炭に吸着されたクレアチニンのグラフである。
【図５】図5は、実験系における、時間の関数としてのリン濃度のグラフである。
【図６】図6は、実験系における、β-2-ミクログロブリン濃度の関数としての、活性炭に吸着されたβ-2-ミクログロブリンのグラフである。
【図７】図7は、0、16、32、64または135mEq/Lの濃度のナトリウムを含む溶液中のアンモニア濃度の関数としての、リン酸ジルコニウムに吸着されたアンモニアのグラフである。
【図８】図8は、実験系における、時間の関数としてのナトリウムおよびBUNの濃度のグラフである。
【図９】図9は、実験系における、透析物中および第2の透析物洗浄溶液中の、時間の関数としてのBUN濃度のグラフである。
【図１０】図10は、実験系における、透析物中および第2の透析物洗浄溶液中の、時間の関数としてのアンモニア濃度のグラフである。
【図１１】図11は、循環器および透析物再生システムを含む腹膜透析システムの模式図である。
【図１２】図12は、腹膜透析透析物再生システムの図である。
【図１３Ａ】図13Aは、コンパクト腹膜透析透析物再生システムの図である。
【図１３Ｂ】図13Bは、持ち運びケースに収まった図13Aに示すコンパクト透析物再生システムの図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、一般的に、尿毒症毒素の蓄積に関連する障害(例えば慢性腎不全)に苦しむ患者から尿毒症老廃代謝産物を除去し、使用済み透析物から汚染物質を除去する腹膜透析システムに関する。該システムは、例えば早期腎臓疾患、腎臓機能障害または腎不全(例えば末期腎臓疾患)などの腎臓疾患等の障害を治療するために使用され得る。本明細書で使用する場合、用語「汚染物質」、「尿毒症老廃代謝産物」および「尿毒症溶質」は、排泄物として体から生じる、窒素を含むものなどの化合物のことをいい、尿素、尿酸、クレアチニンおよびβ-2-ミクログロブリンならびに他の化合物などの化合物が挙げられる。Vanholder R. et al., Kidney International 63: 1934-1943, (2003)参照。腎不全または腎臓機能障害は、尿毒症毒性を引き起こし、これは患者内の尿毒症老廃代謝産物のレベルが正常な腎臓機能を有する個体における毒素のレベルよりも高くなる場合に生じる。
【００１９】
図1は、本発明の腹膜透析システムの具体的な好ましい態様を示す。構成要素のそれぞれは、それぞれの段階の説明においてより詳細に記載される。患者を治療するためおよび使用済み透析物から汚染物質を除去するための腹膜透析システム100は、透析物循環流路を含み、該透析物循環流路は、患者の腹腔110からの患者透析物流出口120、ならびに患者透析物流出口120から透析物循環流路を通して透析物をポンプ輸送するポンプ130を含み、該透析物循環流路は、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ140および使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ150をさらに含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流入口210および第1の洗浄溶液流出口250を含み、該第2のカートリッジは、第2の洗浄溶液流入口310および第2の洗浄溶液流出口350を含む。最終的に、該透析物循環流路は、再生透析物を患者の腹腔110に戻すための患者透析物流入口160を含む。
【００２０】
患者透析物流出口120および患者透析物流入口160は、患者の腹腔からのアウトフローおよび患者の腹腔へのインフローを提供する。これらのアクセスポートとしては、医学的に適切なプラスチックチューブ(tubing)、二管式カテーテルまたは二本の一管式カテーテルが挙げられ得る。腹膜透析用アクセスポートの例についてはCruzら、Seminars in Dialysis, Vol. 14, No. 5 pp. 391-394 (2001)、Amerlingら、Seminars in Dialysis, Vol. 16, No. 4 pp. 335-340 (2003)、およびArmerlingら、Seminars in Dialysis, Vol. 14, No. 5 pp. 388-390 (2001)参照。腹膜透析システムはまた、患者の腹膜110に注入され、患者の腹膜から出る多量の腹膜透析液(透析物)を含み、患者の腹膜を通して腹膜透析液中に拡散されて尿毒症老廃代謝産物が腹膜透析液から除去される。種々の腹膜透析液(例えばDelflex(登録商標))が使用され得、これらの溶液は市販されており(例えばFresenius Medical Care North America、Waltham MA)、当該技術分野で周知である。市販される腹膜透析液(例えばDelflex(登録商標))は、典型的にカルシウム(5〜7mg/dL)およびマグネシウム(0.6〜1.8mg/dL)を含む。約0.5〜3リットルの体積の腹膜透析液が患者の腹腔に導入され得、約2.5リットルの溶液が注入されることが好ましい。
【００２１】
ポンプ130は、流路がポンプ内部と接触しない蠕動ポンプまたは他のポンプであり得る。例としては限定されないが、Watson-Marlow 405U/L、Cole-Parmer計量蠕動ポンプ(HV7420040)、Masterflex L/S 16およびFresenius Medical Care M30656が挙げられる。透析物循環流路を通る透析液の流速は、約100mL/分(1分当たりのミリリットル)〜約300mL/分、好ましくは約100mL/分であり得る。
【００２２】
第1のカートリッジ140は、透析物から、リン酸塩および有機汚染物質、例えばクレアチニンおよびβ-2-マクログロブリンなどの汚染物質を除去するために適合される。好ましい態様において、第1のカートリッジ140は、半透過性中空繊維を含む。適切な半透過性中空繊維材料としては、セルロース、ナイロン、フッ化ポリビニリデン、ポリビニルピロリドン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホンおよびポリプロピレンが挙げられる。好ましい態様は、約210μm(マイクロメートル)以下の内径および約40μm以下の壁厚を有する中空繊維を含み、好ましくはポリスルホン製である。使用済み透析物は、中空繊維の腔を通って流れ、透析物中の汚染物質は溶液からろ過除去され、半透過性中空繊維壁を通過して輸送される。第1のカートリッジ140中のポリスルホン繊維の膜総面積は、約0.4m2(平方メートル)〜約1m2の範囲、好ましくは約0.5m2であり得る。該中空繊維壁の孔隙率は、分子の繊維壁の通過が防がれて、分子が透析物中に保持される平均孔径として規定され得る。第1のカートリッジ140の好ましい態様は、中空繊維について約0.05ミクロン〜約2.5ミクロンの範囲の平均孔径を有する精密ろ過膜カートリッジであり得る。第1のカートリッジ140のさらに好ましい態様は、中空繊維について、約0.003ミクロン〜約0.1ミクロンの範囲の平均孔径を有する限外ろ過膜カートリッジであり得る。精密ろ過膜製品の例としては、GE Sepa CF PVDF MF JX、フラットシート膜、Koch Romicon MF5インチカートリッジ中空繊維膜、およびPellicon XL Durapore 0.1ミクロンフィルターモジュール、カセット(GE Osmonics、Minnetonka、MN) (Koch Membrane Systems, Inc., Wilmington MA) (Millipore, Inc., Billerica MA)が挙げられる。限外ろ過膜製品の例としては、GE Sepa CF薄フィルムUF JW、フラットシート膜、GE Sepa CFポリスルホンUF EW、フラットシート膜、およびAmicon PM30ポリエーテルスルホンUFディスク、フラットシート膜が挙げられる。
【００２３】
第2のカートリッジ150は、透析物中に例えばカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンなどの陽イオン(カチオン)を保持しながら、透析物から尿素を除去するために適合される。好ましい態様において、第2のカートリッジ150は、半透過性中空繊維の壁(膜)を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含む。半透過性中空繊維の膜面積は、中空繊維の尿素の輸送速度に応じて、約0.5m2〜約2m2の範囲であり得る。
【００２４】
透析物中にカチオンを保持するための好ましいアプローチには、カチオン反発材料で作製されるかまたはカチオン反発材料でコーティングされる中空繊維が使用される。例えば、中空繊維の内部または外部をカチオン反発材料でコーティングするかまたはカチオン反発材料と共押し出し成形することにより、中空繊維の内側または外側に層が形成され得る。図2には、中空繊維の腔を通って流れる透析物中にカルシウムおよびマグネシウムのイオンを保持する中空繊維膜が示される。選択的カチオン反発層を形成する材料は、例えばエステル化セルロースまたはアセチルセルロース(酢酸セルロース)であり得る。好ましい態様において、選択的層は、その英語翻訳文が2009年9月8日に出願された米国特許仮出願第61/276,091号に含まれる2008年1月3日に出願されたドイツ国特許出願第DE 10 2008 003 090.2号(その全内容および教示は参照により本明細書に援用される)に記載されるようにアセチルセルロースであり得る。簡潔に、中空繊維は、位相反転プロセスにより作製される。第1に、2種類のスピニングドープ溶液AおよびBが作製される。第1のスピニングドープ溶液Aは、中空繊維膜の腔側カチオン反発層に対する材料を含み、第2のスピニングドープ溶液Bは、支持層に対する材料を含む。支持層(外側層)のスピニングドープ溶液は、ジメチルアセトアミド中の溶液中に20wt% Udel 3500ポリスルホンおよび5wt% K90ポリビニルピロリドンおよびまた1wt%の水で構成される。該溶液の粘度は、約11500mPa・sである。腔側カチオン反発層のスピニングドープは、分子量約29kダルトンおよび40%のアセチル含有量を有する30wt%の二酢酸セルロースで構成される(Sigma Aldrich, St Louis, MO)。これを、攪拌してジメチルアセトアミドに溶解する。この溶液の粘度は、約15000mPa・sである。
【００２５】
2種類のスピニングドープ溶液を適切な体積比で、当該技術分野に公知の複合中空繊維押し出し型でスパン(spun)する。該中空繊維押し出し型中で、2種類の溶液は、相互同一中心押し出し型チャネル中を通過し、内部スピニングドープと外部スピニングドープの共押し出しが可能になる。2つの同一中心押し出し型チャネルは、2つのスピニングドープ層の凝固剤が中を通過する軸チャネルの周りにある。内部凝固剤は、水が好ましい。押し出し型パック(スピンパック)の温度は、約20℃である。
【００２６】
スピンパックから射出された後、中空繊維は約250mmの空気間隙を通過し、その後約42℃の水充填凝固槽に入る。続いて、このようにして得られた複合中空繊維を、約75℃に温度調節されたリンス槽でリンスする。スピニング繊維の産出速度は約250mm/秒である。続いて、このように得られた中空繊維を約95℃で乾燥させる。凝固槽およびリンス槽の体積およびスピニング速度は、溶媒非含有規則的中空繊維が得られるように調整される。
【００２７】
続いて、乾燥した繊維を巻き取る。一束の中空繊維は、約2300の繊維からなり、約0.4m2の総表面積を有する。繊維の内径は約200μmである。繊維の外径は約261μmである。カチオン反発層の厚みは約500nmである。次いで繊維をハウジングに成形し、ポリウレタンで絶縁し、繊維腔および繊維外表面に沿って独立に流れることを確実にするモジュールを形成する。具体的な態様において、カチオン反発アセチルセルロース膜の尿素輸送速度は、約15g/m2/日(1日における平方メートルあたりのグラム)〜約40g/m2/日の範囲であり得る。
【００２８】
代替的に、カチオン反発材料は、界面重合コーティングが既成の膜の表面に沈着された薄フィルム複合膜である。界面重合コーティングは、1つより多くのアミン基例えばp-フェニレンジアミンなどを含む化合物の水溶液を中空繊維の内部に流し、続いて2つ以上のカルボニル基を含み、アミンと共有結合を形成し得る、例えば塩化トリメソイルなどの酸塩化物の非水性溶液を中空繊維の内部に流すことにより沈着され得る。好ましい態様において、水に溶解された約0.2〜2.0%、より好ましくは約2.0重量%のp-フェニレンジアミン、続いてヘキサンに溶解された約0.5〜2.0%、より好ましくは約2.0重量%の塩化トリメソイルを使用して、ポリスルホン中空繊維の腔側に、約50kDa(103ダルトン)以下の限外ろ過分子量カットオフ、約210μm以下の内径、および約40μm以下の壁厚を有する薄フィルム複合膜を形成し得る。具体的な態様において、界面重合コーティングを有するカチオン反発膜の尿度輸送速度は、約20g/m2/日(1日における平方メートル当たりのグラム)〜約60g/m2/日の範囲であり得る。
【００２９】
図1に戻り、第1のカートリッジ140と合わせて、腹膜透析システムはさらに、第1のカートリッジ140の第1の洗浄溶液流入口210から第1の洗浄ステージ240を通して第1のカートリッジ140の第1の洗浄溶液流出口250へと、第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプ230を含む第1の透析物洗浄流路を含む。第1の透析物洗浄流路はまた、任意の第1の洗浄溶液レザバー220を含み得る。一態様において、第1の洗浄溶液の総体積は約1リットルである。第1の洗浄溶液は、第1のカートリッジ140の膜壁を通過するカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムの濃度の平衡を維持して、透析物中のこれらのカチオンの除去を防ぐために、およそ透析物中のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウム濃度以下の濃度のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムを含み得る水溶液であり得る。代替的に、透析物からこれらのカチオンが幾分か除去されることが望ましい場合は、第1の洗浄溶液は、透析物中のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウム濃度よりも低い濃度のカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムを含み得る。
【００３０】
第1の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプ230は、ギアポンプ、隔壁ポンプ、ローラーポンプ、または任意の他の適切なポンプであり得る。ギアポンプの例としては、限定されないが、Cole-ParmerミニチュアギアポンプEW0701220、Haight 6USステンレス鋼ギアポンプ、Tuthill DシリーズギアポンプおよびFresenius Medical Care 565342 (Cole-Parmer、Vernon Hills、IL) (Haight Pumps、Evansville WI) (Tuthill、Alsip IL)が挙げられる。好ましい態様において、ポンプ230は、カートリッジ140のシェル側(中空繊維の外側)を通る第1の透析物洗浄流路を通して、中空繊維の腔を通る透析物のフローと逆流する方向に、典型的に少なくとも透析物の流速と同等、好ましくは透析物の流速よりも高く約800mL/分までの流速で第1の洗浄溶液をポンプ輸送する。
【００３１】
腹膜透析システム100の作動中に、第1の洗浄溶液は、透析物から、例えばクレアチニン、β-2-ミクログロブリンおよびリン酸塩などの汚染物質を蓄積させる。第1の洗浄ステージ240は、第1の洗浄溶液からこれらの汚染物質を除去して、透析物と第1の洗浄溶液間の濃度勾配を維持し、それにより透析物の洗浄を継続するために適合される。
【００３２】
有機汚染物質を除去するために、第1の洗浄溶液240は、活性炭、典型的には木炭を含む。好ましくは、活性炭は、単位体積あたり大きな表面積、種々のサイズの尿毒症毒素の吸着のための広い範囲の孔サイズ、ならびに高純度および/またはUSP等級を有する。高純度の炭素は、多価酸および/または水洗浄により活性化されて、任意の水溶性不純物を除去し得る。流量制限(圧力低下)をより小さくし、溶出輸送を最適にするために、炭素が小さな顆粒の形態または目の粗い粉末の形態であることも有利である。適切な活性炭の例としては、Nuchar(登録商標)Aquaguard 40(MeadWestvaco、Glen Allen、VA)、Norit(登録商標) ROX、およびNorit(登録商標)E上述(Norit Americans、Marshall、TX)が挙げられる。好ましい活性炭は、Pittsburgh、PAのCalgon Carbon Corporationにより販売されているものなどの酸洗浄重合炭由来活性炭である。
【００３３】
リン酸(PO43-、HPO42-およびH2PO4-)などのリンおよび硫酸(SO42-)は、アニオン交換樹脂、または含水酸化ジルコニウム(ZrO)への結合により除去され得る。適切なアニオン交換樹脂としては、DOWEXTM1(水酸化形態)、M-43、21K XLT、MarathonTM MSAおよびM4195(銅形態) (Dow Chemical、Midland、MI)ならびにAmberliteTM 96(Rohm and Haas、Philadelphia、PA)が挙げられる。好ましい態様において、含水酸化ジルコニウム(例えば酢酸または炭酸の対イオン形態の酸化ジルコニウム)を使用して、リン酸塩および硫酸塩を結合し得る。現在のデータでは、酸化ジルコニウムはカルシウムおよびマグネシウムを実質的に吸着しないことが示唆されている。一態様において、活性炭粉末および含水酸化ジルコニウム粉末は、第1の洗浄ステージ240中で別々の区画に存在し得るか、または活性炭および含水酸化ジルコニウム粉末は、層状に重ねられ得る。好ましい態様において、活性炭粉末は、含水酸化ジルコニウム粉末と混合されて、混合物が第1の洗浄ステージ240に充填され得る。
【００３４】
第2のカートリッジ150と合わせて、腹膜透析システムはさらに、第2のカートリッジ150の第2の洗浄溶液流入口310から第2の洗浄ステージ340を通して第2のカートリッジ150の第2の洗浄溶液流出口350へと、第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプ330を含む第2の透析物洗浄流路を含む。第2の透析物洗浄流路はまた、任意の第2の洗浄溶液レザバー320を含み得る。第2の洗浄溶液は典型的に、水性溶液である。一態様において、第2の洗浄溶液の総体積は、約1.5リットル〜約2リットルの範囲である。第2の洗浄溶液をポンプ輸送するポンプ330は、上述のポンプ230と同じ型であり得る。好ましい態様において、ポンプ330は、第2の透析物洗浄流路を通して、カートリッジ150のシェル側(半透過性中空繊維の外側)から、中空繊維の腔を通る透析物のフローと逆流する方向に、典型的に少なくとも透析物の流速と同等、好ましくは透析物の流速よりも高く、約800mL/分までの流速で、第2の洗浄溶液をポンプ輸送する。
【００３５】
腹膜透析システム100の作動中に、第2の洗浄溶液は透析物から尿素を蓄積させる。第2の洗浄ステージ340は、第2の洗浄溶液から尿素を除去し、透析物と第2の洗浄溶液の間の濃度勾配を維持し、それにより透析物の洗浄を継続するために適合される。
【００３６】
尿素は、強酸カチオン交換樹脂もしくはイオン交換吸着剤への吸着、または尿素分解酵素による尿素のアンモニアと二酸化炭素ガスへの最初の分解、続いて強酸カチオン交換樹脂もしくはイオン交換吸着剤への吸着によるアンモニア副生成物の除去および大気中への二酸化炭素の排出により除去され得る。尿素分解酵素は天然に存在し得るか(例えばナタマメ、他の種子または細菌由来のウレアーゼ)、または組み換え技術により生成され得るか(例えば尿素分解酵素を発現および/または分泌する細菌、真菌、昆虫または哺乳動物細胞中)、または合成的に生成され得る(例えば合成される)。
【００３７】
一態様において、尿素分解酵素はウレアーゼであり得る。固定によりウレアーゼは、その酵素活性を維持しながらも安定化され、ウレアーゼが第2の洗浄溶液の流れに取り込まれる可能性および第2の洗浄ステージの下流でアンモニアが生成される可能性が低減されるために、アンモニア吸着剤から離してウレアーゼを固定化することは、一般的に好ましい。ウレアーゼを酸化アルミニウム(例えばSORB、HISORB、SORB Technology Inc., Oklahoma City OK)または例えばAmberzymeTM(Rohm and Haas、Philadelphia PA)などの樹脂に結合させることによりウレアーゼは固定化され得る。酵素(例えばウレアーゼ)はまた、膜、代替的には多孔質ビーズまたは樹脂に化学的に結合され得る。この結合は両方、長期的な使用のために酵素を安定化させ、多孔質ビーズまたは樹脂への結合の場合はウレアーゼをデバイス中に充填および/または再配置することを可能にする。特に、ウレアーゼは、ポリスルホン中空繊維膜の外側または別々の繊維もしくは樹脂に化学的に結合され得る。結合は、触媒部位に大きく影響しないチオール基、アミノ基またはカルボン酸基などの酵素のアミノ酸部分の反応性付属官能基を介し得る。酵素または架橋酵素結晶(CLEC)の固定化に使用され得る化学的性質は、当該技術分野で周知である(例えば、J. Jegan Roy and T. Emilia Abraham, Strategies in Making Cross-Linked Enzyme Crystals, Chemical Reviews, 104(9): 3705-3721 (2004)参照)。また、ウレアーゼはその結晶化形態で使用され得、例えば尿素の分解のためにイオン交換樹脂または吸着剤と混合され得る。好ましい態様において、2009年9月2日に出願された米国特許出願第12/552,332号に記載のように、ナタマメ由来のウレアーゼ酵素がポリエチレンイミンとの架橋により固定化され得る。
【００３８】
尿素の酵素分解において生じるアンモニアは、約2000μg/dL(マイクログラム/デシリットル)より高い濃度で毒性であり得、pHを生理学的pHから大きく変化させ、ウレアーゼ酵素活性を阻害する。そのため、アンモニアを除去する必要があり、アンモニアは、例えば、スルホン酸置換ポリスチレン架橋ジビニルベンゼンなどの重合性強酸カチオン交換樹脂、または例えばリン酸ジルコニウムなどのイオン交換吸着剤への吸着のいずれかにより除去され得る。充分なアンモニア(アンモニウムイオン)結合能および純度を有する任意の強酸カチオン交換樹脂が適切である。強酸カチオン交換樹脂の具体例としては、AmberliteTM IRN 77、IRN 97、IRN 99、IR 120、UP 252、CG 15、CG 120、IRC 50、IR200およびIRA 900(Rohm and Haas, Philadelphia, PA)、またはDow Chemical、Mitsubish、Purolite、SybronおよびLanxessにより製造される同等の樹脂が挙げられる。
【００３９】
好ましい態様において、アンモニアは、リン酸ジルコニウムへの吸着により除去され得る。より好ましい態様において、アンモニア結合能が改善されたリン酸ジルコニウムは、2009年9月29日に出願された米国特許出願第12/569,485号に記載されるように調製される。リン酸ジルコニウムの有利な特性は、ウレアーゼ付近のpHの調節を補助し、ウレアーゼを生理学的pHまたは生理学的pHの近くに維持し、それによりウレアーゼの酵素活性が維持されることである。好ましい態様において、ウレアーゼおよびリン酸ジルコニウムは、少なくとも1つのカートリッジに統合される。
【００４０】
別の態様において、アンモニアは、重合性強酸カチオン交換樹脂への吸着により除去され得る。好ましい態様において、ウレアーゼおよび強酸カチオン交換樹脂は、少なくとも1つのカートリッジに統合される。この具体的な態様において、第2の洗浄ステージは、ウレアーゼ付近にpHを調節して、ウレアーゼを生理学的pHまたは生理学的pHの付近に維持し、それによりウレアーゼの酵素活性を維持するアニオン交換樹脂を含む。適切なアニオン交換樹脂としては、DOWEXTM 1(水酸化形態)、M-43、21K XLT、MarathonTM MSAおよびM4195(銅形態)(Dow Chemical、Midland、MI)およびAmberliteTM 96(Rohm and Haas、Philadelphia、PA)が挙げられる。
【００４１】
重合性強酸カチオン交換樹脂またはイオン交換吸着剤は、アンモニアイオン(NH4+)の形態のアンモニアと結合し、該樹脂または吸着剤がアンモニアに結合する能力は、他の正帯電イオン(カチオン)由来の結合部位についての競合により減少するので、大量のアンモニア除去樹脂または吸着剤が必要となり、カートリッジの重量が増加する。そのために、ウレアーゼおよびカチオン交換樹脂またはリン酸ジルコニウム吸着剤を含むカートリッジの部分からカチオンを取り除くことが好ましい。透析物中にカチオンを保持することは、患者の系が例えばカルシウム(Ca+2)およびマグネシウム(Mg+2)などの必須イオンを過剰に枯渇しないという点でさらなる利点を有する。そのため、好ましい態様において、上述のように、第2のカートリッジ150は、半透過性中空繊維と交差するいずれかの方向でカチオンの輸送を阻害する、カチオン反発材料で作製されるかまたはコーティングされる半透過性中空繊維を含む。
【００４２】
透析物中にカチオンを保持することは、上述の利点を有しながらも、さらに、透析物中に溶解した溶質の濃度により中空繊維膜の反対側に浸透圧を生じ得、シェル側で平衡を保つ必要がある。そうしなければ、流体が中空繊維の腔側に流れ込み、そのために透析物の体積が増加し、これはいくつかの理由、例えば患者の腹腔の限界容量のために望ましくない。浸透圧は、非毒性で、ウレアーゼまたはアンモニア吸着剤と反応せず、最も重要なことには膜壁を通過して中空繊維の腔側へと通過しないように充分に大きい分子量を有する物質により平衡を保ち得る。適切な浸透剤としては、スクロースおよび他の多糖類、例えばポリデキストリンおよびイコデキストリン(icodextrin)、およびラフィノースが挙げられる。スクロースは、実質的に、カチオン反発中空繊維壁を通過して輸送されないので、好ましい浸透剤はスクロースである。好ましい態様において、浸透剤は強酸カチオン交換樹脂またはイオン交換吸着剤と混合され得る。
【００４３】
本明細書に記載される腹膜透析システムは、持ち運び可能なように充分に小さくなり得る。それぞれの洗浄ステージは、約250mL〜約750mLの範囲の体積、および約200g〜約900gの範囲の重量を有し得る。代替的な態様において、腹膜透析システムは、タンクに貯蔵された使用済み透析物から汚染物質を除去するための透析物再生システムとして使用され得るが、該システムは患者と接触しない。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明の腹膜透析および透析物再生のシステムは、使用済み透析物から汚染物質を除去するために適合された第1のカートリッジ、使用済み透析物から尿素を除去するために適合された第2のカートリッジ、および腹膜透析循環器を含む透析物循環流路を含み、該第1のカートリッジは、第1の洗浄溶液流出口および第1の洗浄溶液流入口を含み、該第2のカートリッジは、半透過性中空繊維の壁を通過する尿素の輸送のために適合され、かつ使用済み透析物中に少なくともカルシウム、マグネシウムおよびナトリウムのイオンを保持するために適合された半透過性中空繊維を含み、第2の洗浄溶液流出口および第2の洗浄溶液流入口を含み、該腹膜透析循環器は、患者の腹腔に所定量の透析物を輸送し、患者の腹腔から第1のカートリッジおよび第2のカートリッジに使用済み透析物を誘導し、かつ患者の腹腔に再生透析物を導入するために形成される。循環器を含む腹膜透析システムの模式図を図11に示す。適切な循環器は、2006年8月31日に出願された米国特許出願第11/513,618号および第11/515,359号に記載され、Fresenius Medical Care North AmericaからLiberty(登録商標)循環器として入手可能である。簡潔に、該循環器は、患者の腹腔におよび患者の腹腔から、該循環器に取り付けられたいくつかのバッグにおよびバッグから、それぞれの透析液の輸送について流路を調節する図11に示されたカセットにより所定量の腹膜透析液を輸送する。バッグ1は、循環器の頂部に配置される。循環器の頂部はまた、所定の重量(つまり体積)の透析液の送達を可能にするスケールを含む。該スケールはまた、温められた透析液を患者の腹腔に送達することを可能にするヒーターを含む。
【００４５】
コンパクト腹膜透析透析物再生システム100の態様を図12に示す。図13A〜Bは、持ち運びケース中に形成された図1に示される態様を示す。
【００４６】
図11に戻ると、循環器および腹膜透析透析物再生システム100を含む携帯用腹膜透析システムの好ましい使用方法は、バッグ2からヒーター付きバッグ1へと約2.5Lの透析物をポンプ輸送し、次いでヒーター付きバッグ1から患者の腹腔へと約2.5Lの透析物をポンプ輸送し、滞留時間を2時間とする工程を含み得る。該方法はまた、バッグ2からヒーターつきのバッグ1へと約2.5Lの透析物を、それが必要になる少し前にポンプ輸送する工程を含む。2時間の滞留時間後、該方法は、患者からバッグ2に使用済み透析物をポンプ輸送し、第2の透析サイクル中に患者の腹腔をバッグ1からの透析物で再度充填する工程を含む。次いで、バッグ2からの使用済み透析物を、透析物再生システム100を通して再生し、約100mL/分でバッグ1に送達する。第1の再生サイクル後にバッグ1に送達された体積を記録して、あらゆる限外ろ過物(過剰な流体)を排出する。次いで、該方法は、残りの使用済み透析物をバッグ2にポンプ輸送する工程を含む。次いで、使用済み透析物を再生システム100に合計で3回通して再生サイクルを繰り返し、再生透析物を最終的にバッグ1に収める。該方法は、次いで、患者からバッグ2に使用済み透析物をポンプ輸送し、8時間かけて、所望の場合は夜間に、合計で4回の患者の腹膜透析処理の間に、再生透析物を含む加熱されたバッグ1から患者に2回充填する工程を含む。
【００４７】
1回の透析サイクルの間の携帯用腹膜透析透析物再生システムの代替的な使用方法は、患者の腹腔に大量の透析物を注入する工程、約2時間の滞留時間待機する工程、滞留時間中に患者の腹腔に蓄積した液体(限外ろ過物)の体積とほぼ同等の量、通常約0.8リットルの透析物を排出する工程、透析物を、携帯用腹膜透析透析物再生システムに約8時間連続して循環させる工程、全量の透析物を排出する工程、さらなる量の透析物を患者の腹腔に注入する工程、約2時間の滞留時間待機する工程、次いで患者の腹膜から透析物を排出する工程、さらなる腹膜透析サイクルを始める前に約12時間、腹腔を相対的に乾燥させる工程を含む。腹膜透析システムは、腹膜透析サイクルの一部の間に透析物を循環させるが、該サイクルは、透析物が循環されていない時間も含み得ることに注意されたい。この型のサイクルは、本明細書において携帯用腹膜透析システムの半継続的作動と称される。
【００４８】
図1には示さないが、代替的な態様において、該システムは、透析物を洗浄しながら患者にバイパスを形成するバイパス流路を含み得る。別の態様においても図1には示さないが、該システムは、第1または第2のカートリッジの一方のみを使用して透析物を洗浄するための、第1および第2のカートリッジの周りにあるバイパス流路を含み得る。
【実施例】
【００４９】
実施例
リン酸塩およびクレアチニンの除去
1.27gのクレアチニンおよび5.50gのリン酸を32LのRO水に添加して混合し、模擬的に汚染させた透析物を調製した。第1の洗浄ステージには63gの酸化ジルコニウムおよび50gの活性炭を混合して含ませた。第1の洗浄溶液レザバーには2LのRO水を含み、第1のカートリッジは、0.7m2の膜面積を備えた透析器、Fresenius Hemoflow F40Sであった。透析物を蠕動ポンプにより94mL/分の流速でポンプ輸送した。第1の洗浄溶液は、189mL/分の流速でギアポンプによりポンプ輸送した。両方の流速は、時限回収(timed collection)により測定した。透析器腔排出ポートに調節式クランプを配置し、水圧を一定にして限外ろ過を防いだ。種々の時間に、それぞれのレザバーから試料を回収して、自動血液化学性質分析器(Hitachi 911)を使用して、リンおよびクレアチニンの濃度について試料を分析した。透析物(患者レザバー)および第1の洗浄溶液(カートリッジレザバー)中の時間の関数としてのクレアチニンの濃度のグラフを図3に示す。透析物中のクレアチニンの濃度は8時間かけて一定して減少したが、クレアチニンは活性炭により継続して除去されてその後活性炭がだんだん飽和されるにつれて少し増加したために、第1の洗浄溶液中のクレアチニンの濃度は約4時間まで低いままであった。
【００５０】
図4は、透析物(PD液)および脱イオン水(RO水)に溶解したクレアチニンの濃度の関数としての活性炭に吸着されたクレアチニンのグラフであり、腹膜透析液中のイオン濃度は、活性炭のクレアチニン吸着能力に影響を及ぼさないことが示される。
【００５１】
透析物(患者レザバー)および第1の洗浄溶液(カートリッジレザバー)中の時間の関数としてのリンの濃度のグラフを図5に示す。透析物中のリン濃度は8時間かけて一定して減少したが、酸化ジルコニウムがだんだん飽和されるにつれて、第1の洗浄溶液中のリンの濃度はわずかに増加した。
【００５２】
β-2-ミクログロブリンの除去
精製したβ-2-ミクログロブリン(β2M)をPD液(Deflex 1.5% デキストロース低(0.6mg/dL)Mg、低(5mg/dL)Ca)と合わせて、1mg/mLβ2Mの溶液を得た。0〜0.8mLのβ2M溶液を添加して、1.5mLまでPD液を充填して、混合して7本の試験管を調製した。それぞれの試験管に、約17mgの活性炭を添加して、一晩混合した。その後、校正物として標準クーマシー色素およびアルブミン(Pierce Biotechnologyカタログ番号23238)を使用して、それぞれの試験管中のβ2M溶液の濃度を測定した。結合(吸着)されたβ2Mの量は、最初のβ2Mの濃度と最終的なβ2Mの濃度の差から計算した。図6には、最初のβ-2-ミクログロブリンの濃度の関数として活性炭に吸着されたβ-2-ミクログロブリンのグラフを示す。
【００５３】
リン酸ジルコニウムによるアンモニア結合におけるナトリウムの効果
4つのビーカーにナトリウムデスクリプターで「低」、「中」、「高」および「V.高」とラベルした。それぞれのビーカーに以下のように塩化ナトリウムを添加した：低=70.4mg；中=134.9mg；高=284.9mg；V.高571.5mg。次いでそれぞれのビーカーに75gのRO水を添加して、攪拌して混合した。次いでそれぞれのビーカーに5gのリン酸ジルコニウムを添加した。0.5mLの水酸化アンモニウムと25mLのRO水を混合して第1のアンモニア溶液を調製した(低NH3)。2mLの水酸化アンモニウムと23mLのRO水を混合して第2のアンモニア溶液を調製した(高NH3)。一連の1mLアリコートの低NH3溶液を、高およびV.高のビーカーに添加して、少なくとも30分間攪拌し、次いでアンモニア濃度分析のために溶液をサンプリングして、次のアリコートを添加した。一連の1mLアリコートの高NH3溶液を低および中のビーカーに添加して、少なくとも30分間攪拌し、次いでアンモニア濃度分析のために溶液をサンプリングして、次のアリコートを添加した。吸着されたアンモニアの量は、溶液に添加した量と遊離の量の差により決定した。図7は、0、16、32、64または135mEq/L濃度のナトリウムを含む溶液中のアンモニア濃度の関数としてのリン酸ジルコニウムに吸着されたアンモニアのグラフであり、リン酸ジルコニウムがアンモニアを吸着する能力は、ナトリウム濃度が増加するにつれて減少することが示され、第2のカートリッジ中のカチオン反発膜の重要性が強調される。
【００５４】
ナトリウム反発膜での尿素除去
第2のカートリッジは、0.66m2の界面コートカチオン反発膜面積を有する透析器であった。30.86gの塩化ナトリウム、1.36gの塩化カルシウム、6.0gの尿素、および4LのRO水を含む腔(汚染透析物)溶液を調製した。217.42gのグルコース、2.41gの塩化カリウム、および4LのRO水を含むシェル側(第2の洗浄)溶液を調製した。それぞれの溶液を攪拌して混合し、次いで100mL/分で、ビーカーから透析器を通して逆向きでポンプ輸送した。血液化学性質分析器を使用した分析のために種々の時点で試料をビーカーから取り出して、尿素濃度を測定し、イオン選択電極を使用してナトリウム濃度を測定した。図8には、透析物中の時間の関数としてのナトリウム濃度および血液尿素窒素(BUN)の濃度のグラフを示し、尿素は経時的に透析物から除去されたが、カチオン反発中空繊維によりナトリウムは透析物中に保持されたことが示された。
【００５５】
アンモニア除去による尿素分解
46.04gの尿素を42LのRO水に添加して混合し、模擬的に汚染させた透析物を調製した。試験カートリッジは、10.04gの架橋ナタマメ粉末および215gの強酸イオン交換材料(ジビニルベンゼンで架橋されたスルホン酸置換ポリスチレン)を含んだ。これらの2つの材料を一連のコンテナに分けて、最初にナタマメ粉末コンテナを流路に供し、次いでイオン交換材料を供した。カートリッジレザバーは2LのRO水を含み、用いた透析器は0.7m2の膜面積を有するFresenius Hemoflow F40Sであった。汚染透析物は112mL/分の流速で蠕動ポンプによりポンプ輸送した。第2の洗浄溶液は、214mL/分の流速でギアポンプによりポンプ輸送した。両方の流速は、時限回収(timed collection)により測定した。透析器腔排出ポートに調節式クランプを取り付け、水圧を一定にして限外ろ過を防いだ。種々の時間に、それぞれの溶液から試料を回収して、自動血液化学性質分析器を使用して尿素窒素およびアンモニアの濃度について試料を分析した。図9には、透析物(患者レザバー)および第2の透析物洗浄溶液(カートリッジレザバー)中の時間の関数としてのBUN(尿素)の濃度のグラフを示す。図10には、透析物(患者レザバー)および第2の透析物洗浄溶液(カートリッジレザバー)中の時間の関数としてのアンモニア濃度のグラフを示す。図9に示されるように、透析物中の尿素濃度は、8時間かけて一定して減少したが、尿素はウレアーゼにより継続的に除去されたので、第2の洗浄溶液中の尿素濃度は8時間低いままであった。図10に示すように、強酸イオン交換材料がアンモニアを継続して除去したので、透析物(患者レザバー)および第2の透析物洗浄溶液(カートリッジレザバー)中の両方のアンモニア濃度は、約7時間まで低いままで、その後強酸イオン交換材料がだんだん飽和してくるにつれて、増加した。
【００５６】
本明細書に引用される全ての特許、公開特許出願および参考文献の関連する教示は、その全体において参照により援用される。
【００５７】
本発明はその好ましい態様を参照して、具体的に示され、記載されるが、添付の特許請求の範囲に包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細において種々の変更がなされ得ることが当業者には理解されよう。具体的に、第1および第2のカートリッジは、中空繊維を含むと記載されているが、フラットシート膜などの他の膜構成が本発明の範囲内にあることが当業者には理解されよう。具体的に、インビトロもしくはインビボの(特に動物における)実験で生じたかまたはそれから推測される化学的および/または生物学的実験データは、当業者に公知なように、ヒトに対して適切な、後に生じる値とは大きく異なり得る。かかる後に生じる値は、本明細書に記載される自身の知識および教示を用いた当該技術分野における実務者の常套的な技術の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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