(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
0005549847.tif 000006
（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、直鎖状若しくは分枝状の炭素数３〜１２のアルキル基、又はベンジル基を表す。）
で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（２）
【化２】
0005549847.tif 000007
（式中、Ｒは上記と同じ定義である。）
で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造方法。
【請求項２】
酸触媒が、金属リン酸塩及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造方法に関する。
Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類は、医農薬中間体、光褪色防止剤、有機合成用触媒、染色剤、化学吸着剤、抗菌剤等への利用が期待される化合物である。
【背景技術】
【０００２】
一般にＮ−（２−ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミンを得る製造法としては、ピペラジンと２，３−ジブロモプロピオン酸エチルとを、例えば、トルエン又はベンゼンのような不活性溶媒中で反応させて、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルを調製し、次いで得られたエステルを、例えば、水素化リチウムアルミニウムを用いて還元する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、この製造方法では、原料として用いる２，３−ジブロモプロピオン酸エチルが非常に高価であり、またピペラジンと２，３−ジブロモプロピオン酸エチルとを低い基質濃度で反応させる必要があるため生産性に劣るという欠点を有する。更に第二工程では、還元剤として発火の危険性が高い水素化リチウムアルミニウムを使用するため、工業的に好ましい方法とは言えない。
【０００４】
他に、トリエチレンジアミン類の一般的な製法として、ヒドロキシエチルピペラジンを酸触媒の存在下で環化させる方法が知られている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
しかしながら、これと同様の製法を用いて、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類からの環化反応により、Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を合成した例は、これまで報告されていない。
【０００６】
更に、特許文献３によれば、Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類は、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンからのエーテル化反応で得られるものと推測される。
【０００７】
ところで、この方法で用いられる中間体であるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類の製造法に関して課題が残されていた。
【０００８】
即ち、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類は、エポキシ化合物とピペラジンとの付加反応で得られることが知られているが（例えば、非特許文献１参照）、ジ置換体が多量に副生するため選択的にモノ置換体を得ることは難しい。
【０００９】
同様に、エタノール中で１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパンとピペラジンとを水酸化カリウム存在下反応させた例があるが（例えば、非特許文献２参照）、１，４−位が二ヶ所とも置換されたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル）ピペラジンを得た例のみが示されている。
【００１０】
更に、一般にＮ−モノ置換ピペラジン類を選択的に得る方法として、ジエタノールアミンとＮ−置換アミンとをゼオライト触媒を用いて環化させる方法が知られているが（例えば、非特許文献３参照）、この方法でも選択的にＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類が得られたという報告例はない。
【００１１】
以上のように、ピペラジン環の一方のアミノ基のみが置換されたＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を選択的に合成し、それを環化させることにより、Ｎ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を効率的に合成することは極めて困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２００１−５０４８５５号公報
【特許文献２】特開平４−２６１１７７号公報
【特許文献３】特開昭６３−２５９５６５号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｚｈｕｎａｌ  Ｐｒｉｋｌａｄｎｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（Ｓａｎｋｔ−Ｐｅｔｅｒｂｕｒｇ，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ）（１９８４），５７（９），２１３８頁
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９６０），１２，３７頁
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９４），５９，３９９８頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全にＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は以下に示すとおりのＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造方法に関するものである。
【００１７】
［１］下記式（１）
【００１８】
【化１】
0005549847.tif 000002
（式中、Ｒは、メチル基、エチル基、直鎖状若しくは分枝状の炭素数３〜１２のアルキル基、又はベンジル基を表す。）
で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（２）
【００１９】
【化２】
0005549847.tif 000003
（式中、Ｒは上記と同じ定義である。）
で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の製造方法。
【００２０】
［２］酸触媒が、金属リン酸塩及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の製造方法によれば、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全にＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２８】
本発明の製造方法は、上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることにより上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を得ることをその特徴とする。
【００２９】
上記式（１）中、Ｒは、メチル基、エチル基、直鎖状若しくは分枝状の炭素数３〜１２のアルキル基、又はベンジル基を表す。
【００３０】
上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−プロポキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ｓｅｃブトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソブトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ペンチルオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキシルオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ペプチルオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−オクチルオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ノナオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−デカンオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ノナデカンオキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ドデカンオキシプロピル）ピペラジン等が挙げられる。これらのうち、原料のアルコールの入手し易さと経済性から、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−プロポキシプロピル）ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）ピペラジ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ブトキシプロピル）ピペラジンが好ましい。
【００３１】
また、上記式（２）中、Ｒは、上記と同じ定義、すなわち、メチル基、エチル基、直鎖状若しくは分枝状の炭素数３〜１２のアルキル基、又はベンジル基を表す、
上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類としては、特に限定するものではないが、例えば、Ｎ−（２−ヒドロキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−エトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−プロポキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−イソプロポキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ブトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ｓｅｃブトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２イソブトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ペンチルオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ヘキシルオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−へプチルオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−オクチルオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ノナオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ―（２−デカンオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ノナデカンオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ドデカンオキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ベンジルオキシメチル）トリエチレンジアミン等が挙げられる。これらのうち、原料のアルコールの入手し易さと経済性から、Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−エトキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−イソプロポキシメチル）トリエチレンジアミン、Ｎ−（２−ブトキシメチル）トリエチレンジアミンが好ましい。
【００３２】
本発明の製造方法において、上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることにより上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を得る場合の酸触媒としては、特に限定するものではなく、例えば、金属リン酸塩や有機リン化合物等のリン含有物質、窒素含有物質、硫黄含有物質、ニオブ含有物質、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、ゼオライト、ヘテロポリ酸、第４Ｂ族金属酸化物縮合触媒、第６Ｂ族金属含有縮合触媒、ブレンステッド酸、ルイス酸、リンアミド等が挙げられるが、これらのうちリン含有物質が特に好ましい。
【００３３】
本発明の製造方法において、金属リン酸塩としては、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸等の金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、特に限定するものではないが、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。
【００３４】
また、有機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸メチル、及び亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リントリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等が挙げられる。
【００３５】
本発明においては、これらから選ばれる一種又は二種以上を用いることができる。
【００３６】
本発明の製造方法において、酸触媒の使用量は、特に限定するものではないが、原料である、上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類の使用量に対し、通常０．０１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．１〜１０重量％の範囲である。０．０１重量％よりも少ない場合、反応が著しく遅くなるおそれがあり、２０重量％を超えて使用しても経済的に不利となるおそれがある。
【００３７】
本発明の製造方法において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には、固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。
【００３８】
本発明の製造方法においては、希釈剤として、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、水蒸気、炭化水素等の不活性ガスや、水、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料である、上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を希釈し、反応を進行させることができる。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、［上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類］／［希釈剤］のモル比は０．０１〜１の範囲とすることが好ましく、０．０５〜０．５の範囲とすることがさらに好ましい。モル比０．０１以上とすると、上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の生産性が向上する。また、モル比１以下とすると、上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の選択性が向上する。
【００３９】
本発明の製造方法において、希釈剤は、上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類と同時に反応器内に導入してもよいし、予め上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。
【００４０】
本発明の製造方法において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルの範囲である。
【００４１】
本発明の製造方法において、反応温度は、通常１５０〜５００℃、好ましくは２００〜４００℃の範囲である。５００℃以下とすることで、原料及び生成物の分解が抑制されるため、上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類の選択率が向上し、１５０℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。
【００４２】
本発明の製造方法においては、反応が気相で行われる場合、反応終了後、上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により、上記式（２）で示されるＮ−（２−アルコキシメチル）トリエチレンジアミン類を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。
【００４３】
一方、上記式（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジン類は、例えば、上記式（３）で示される１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロパンを、脱ハロゲン化水素剤の存在下又は不存在下、ピペラジンと反応させることで得られる。
【００４４】
その際、反応に使用するピペラジンの量は、１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロパンと等モル以上が好ましく、それよりも少ないと収率の低下が見られ、等モル以上あれば選択的に目的の２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピルピペラジン類が得られる。更にピペラジンの量を増やすと選択率及び収率の向上が認められる。しかし、１０倍モルを超えてピペラジンを加えても、収率は１００％近くなるため差異が少なくなり、却ってピペラジンの回収等の操作が煩雑となるため、工業的な意味は小さい。
【００４５】
本発明の製造方法において、脱ハロゲン化水素剤を使用すると転化率及び収率の向上が認められる。用いられる脱ハロゲン化水素剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、金属ナトリウム等のアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカリ水素化物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、酸化バリウム等のアルカリ土類金属酸化物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を挙げることができる。これらのうち、工業的に容易に入手可能な水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムが好ましく、特に経済的に有利な水酸化ナトリウムが好ましい。
【００４６】
反応に使用する脱ハロゲン化水素剤の量としては、用いられる１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロパンに対し、当量以上あればよい。
【００４７】
反応に用いられる溶媒としては、特に限定されるものではないが、例えば、水、又は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノニルアルコール、デカノール、ドデカノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドヘキサメチルホスホロアミド等の双極性非プロトン溶媒、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、トリドデシルアミン、トリイソブチルアミン、ジメチルブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、トリフェニルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリエチレンジアミン等の第三級アミン類、及びピリジン類からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物が挙げられる。
【００４８】
反応温度として好適な温度は、用いる溶媒の沸点により異なるが、通常０℃〜２００℃であり、好ましくは３０℃〜１００℃であり、更に好ましくは５０℃〜８０℃である。
０℃よりも低い温度では、十分な反応速度が得られず、また、２００℃以上の温度では、
目的生成物の分解等が起きる可能性がある。
精製法としては、溶媒を濃縮後、減圧蒸留で目的物を精製単離することができる。
【実施例】
【００４９】
本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。なお、本実施例における生成物の収率は、ガスクロマトグラフィーで確認した。
【００５０】
ガスクロマトグラフィーには、ガスクロマトグラフ（島津製作所製  ＧＣ−２０１４）、キャピラリーカラム（Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製  ＤＢ−１）、及び検出器（ＦＩＤ）を使用した（昇温）。
【００５１】
また、化合物の１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定には、Ｖａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ−２００を使用した。
【００５２】
合成例（１）１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンの合成．
本化合物は三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを錯体触媒に用いたアルコールとエピクロロヒドリンの反応〔例えば、工業化学雑誌，６６（１２），１８２７（１９６３）参照〕、又は、硫酸触媒を用いた方法（例えば、非特許文献３参照）に従って合成した。
【００５３】
１０００ｍｌの反応器に、メタノール３２０．４ｇ（１０．０モル）と三フッ化ホウ素
ジエチルエーテル錯体１．６ｇ（０．０１モル）を仕込み、撹拌しながら内温を２０℃とした。そこに、内温を２５℃以下に保ちながらエピクロロヒドリン３７０．１ｇ（４．０モル）を１時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を２０時間継続し、無色透明の反応液６７６．８ｇを得た。得られた反応液から５７．１ｇを秤取し、常圧で蒸留したところ、沸点１７２〜１７５℃の留出物３２．７ｇを得た。得られた留出物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９６．８％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲから１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンであることが確認できた。
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、１−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンの収率は、９０．１％であった。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ），
δ：３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｂｓ，１Ｈ）。
【００５５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７３．３５（ＣＨ），７０．２３（ＣＨ２），５９．３４（ＣＨ３），４６．０４（ＣＨ２）。
【００５６】
合成例（２）１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エトキシプロパンの合成．
合成例（１）と同様に、３００ｍｌの反応器に、エタノール１１５．２ｇ（２．５モル）と濃硫酸３．７ｇ（０．０３８モル）を仕込み、撹拌しながら内温を３０℃とした。
【００５７】
そこに、内温を３２℃以下に保ちながらエピクロロヒドリン９２．５ｇ（１．０モル）を３時間かけて滴下し、エタノール４．４ｇで洗い込んだ後、更に濃硫酸５．５ｇ（０．０５５モル）を追加して同温度条件のまま還流撹拌を５２時間継続し、無色透明の反応液２２１．４ｇを得た。得られた液から１．０ｇを秤取し、炭酸水素ナトリウムで中和後、生成塩をろ過して濃縮したところ、油状物０．６ｇを得た。得られた油状物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度８８．２％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲから１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エトキシプロパンであることが確認できた。
【００５８】
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、１−クロ
ロ−２−ヒドロキシ−３−エトキシプロパンの収率は、７７．６％であった。
【００５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．４８（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｂｓ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）。
【００６０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７３．３１（ＣＨ），７０．３４（ＣＨ２），６７．０５（ＣＨ２），４６．１２（ＣＨ２），１５．１９（ＣＨ３）。
【００６１】
合成例（３）１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパンの合成．
合成例（１）と同様に、１００ｍｌの反応器に、イソプロパノール１５．０ｇ（０．２５モル）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体０．０４ｇ（０．２８ミリモル）を仕込み、撹拌しながら内温を２０℃とした。そこに、内温を２５℃以下に保ちながらエピクロロヒドリン９．３ｇ（０．１モル）を１時間かけて滴下し、同温度条件のまま還流撹拌を２０時間継続し、無色透明の液２４．３ｇを得た。得られた液に３２％苛性水溶液０．３ｇ（２．４ミリモル）を添加し中和後、蒸留したところ、沸点１０５℃／５．５ＫＰａの留出物２．３ｇ（収率１５．２％）を得た。得られた留出物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９５．７％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲから１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパンであることが確認できた。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．５２（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２）。
【００６３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７２．４５（ＣＨ），７０．４９（ＣＨ２），６８．６０（ＣＨ），４６．０６（ＣＨ２），２２．１３（ＣＨ３）。
【００６４】
また同様に、反応用サンプルの合成を行った。
【００６５】
合成例（１）と同様に、１０００ｍｌの反応器に、イソプロパノール１５０．３ｇ（２．５モル）と濃硫酸４．０ｇ（０．０４１モル）を仕込み、撹拌しながら内温を３０℃とした。そこに、内温を３５℃以下に保ちながらエピクロロヒドリン９２．５ｇ（１．０モル）を４時間かけて滴下し、更に濃硫酸５．３ｇ（０．０５３モル）を追加して同温度条件のまま９６時間撹拌を継続し、無色透明の液２４９．２ｇを得た。得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパンの収率は、５６．０％であった。
【００６６】
合成例（４）１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロパンの合成．
合成例（１）と同様に、１００ｍｌの反応器に、ベンジルアルコール２７．３ｇ（０．２５モル）と濃硫酸０．４ｇ（４ミリモル）を仕込み、撹拌しながら内温を２０℃とした。そこに、内温を２５℃以下に保ちながらエピクロロヒドリン９．３ｇ（０．１０モル）を１時間かけて滴下し、同温度条件のまま還流撹拌を１４時間継続し、無色透明の液３４．４ｇを得た。得られた液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液１１．４ｇ（８ミリモル）を添加し中和後、蒸留したところ、沸点１０８℃／０．１ＫＰａの留出物５．６ｇ（収率２５．５％）を得た。得られた油状物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９０．７％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲから１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロパンであることが確認できた。
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７．４０〜７．２４（ｍ，５Ｈ），４．５１（Ｓ，２Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６８〜３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｂｓ，１Ｈ）。
【００６８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：１３７．５８（ベンゼン核ＣＨ），１２８．５０〜１２７．７７（ベンゼン核ＣＨ），７３．６２（ＣＨ２），７０．８７（ＣＨ），７０．３０（ＣＨ２），４６．１５（ＣＨ
２）。
【００６９】
また同様に、反応用サンプルの合成を行った。
【００７０】
合成例（１）と同様に、３００ｍｌの反応器に、ベンジルアルコール１３６．３ｇ（１．２６モル）と濃硫酸２．０ｇ（０．０２モル）を仕込み、撹拌しながら内温を２０℃とした。そこに、内温を４０℃以下に保ちながらエピクロロヒドリン４６．６ｇ（０．５０モル）を３時間かけて滴下し、同温度条件のまま還流撹拌を２０時間継続し、無色透明の液１８５．５ｇを得た。得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロパンの収率は、６１．９％であった。
【００７１】
次いで得られた種々の１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロパン類を用いたＮ−（２−ヒドロキシ−３−アルコキシプロピル）ピペラジンの合成について示す。
【００７２】
合成例（５）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
窒素雰囲気下、１００ｍｌの反応器に、ピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）とメタノール２５．８ｇを仕込み、撹拌しながら内温を６０℃とした。そこに、内温を７２℃以下に保ちながら，合成例（１）で得られた１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン反応液１６．２ｇ（０．０８６モル含有）を２時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を１４時間継続し、無色透明の反応液７０．７ｇを得た。得られた液を濃縮し、３２％苛性水溶液１３．０ｇ（０．１モル）を添加し中和後、ろ過、濃縮、蒸留したところ、沸点１３３℃／２７Ｐａ以下での留出物９．７ｇ（収率６５．１％）を得た。得られた留出物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９８．９％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲからＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンであることが確認できた。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３〜３．３２（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｓ，１Ｈ），２．４３〜２．３１（ｍ，６Ｈ）。
【００７４】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７５．０６（ＣＨ），６５．６７（ＣＨ２），６１．１８（ＣＨ３），５９．２４（ＣＨ２），５４．５７（ＣＨ２），４６．１１（ＣＨ２）。
【００７５】
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの収率は、８６．２％であった。他の例と共に合成例（５）の結果を表１に示す。
【００７６】
合成例（６）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）でピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）を使用した代りに、ピペラジン７．４ｇ（０．０９モル）を使用した以外は全て合成例（５）と同様に反応を行った。他の例と共に合成例（６）の結果を表１に示す。
【００７７】
合成例（７）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）でピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）を使用した代りに、ピペラジン７．４ｇ（０．０９モル）を使用し、更に脱ハロゲン化水素剤として９６％苛性２．９ｇ（０．０９モル）を使用した以外は全て合成例（５）と同様に反応を行った。他の例と共に合成例（７）の結果を表１に示す。
【００７８】
合成例（８）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）でピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）を使用した代りに、ピペラジン１４．９ｇ（０．１７モル）を使用した以外は全て合成例（５）と同様に反応を行った。他の例と共に合成例（８）の結果を表１に示す。
【００７９】
合成例（９）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）と同様に、窒素雰囲気下、１０００ｍｌの反応器に、ピペラジン２８６．８ｇ（３．３３モル）とメタノール２５８．１ｇを仕込み、撹拌しながら内温を６０℃とした。そこに、内温を７０℃以下に保ちながら，合成例（１）と同様にして得られた１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン反応液１６２．４ｇ（０．８６モル含有）を２時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を２４時間継続した。得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの収率は、８７．６％であった。他の例と共に合成例（９）の結果を表１に示す。また、得られた反応液を合成例（５）と同様に処理して、純度９７．７％以上のＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンを８０．０ｇ（収率５２．２％）を得た。他の例と共に合成例（９）の結果を表１に示す。
【００８０】
合成例（１０）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）でピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）を使用した代りに、ピペラジン７４．３ｇ（０．８６モル）を使用した以外は全て合成例（５）と同様に反応を行った。他の例と共に合成例（１０）の結果を表１に示す。
【００８１】
比較合成例（１）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）でピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）を使用した代りに、ピペラジン６．０ｇ（０．０７モル）を使用した以外は全て合成例（５）と同様に反応を行った。他の例と共に比較合成例（１）１の結果を表１に示す。
【００８２】
比較合成例（２）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）でピペラジン２８．７ｇ（０．２８モル）を使用した代りに、ピペラジン６．０ｇ（０．０７モル）を使用し、更に脱ハロゲン化水素剤として９６％苛性２．９ｇ（０．０７モル）を使用した以外は全て合成例（５）と同様に反応を行った。他の例と共に比較合成例（２）の結果を表１に示す。
【００８３】
【表１】
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合成例（１１）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）と同様に、窒素雰囲気下、１０００ｍｌの反応器に、ピペラジン３３１．６ｇ（３．８５モル）とエタノール２９８．５ｇを仕込み、撹拌しながら内温を６０℃とした。そこに、内温を７０℃以下に保ちながら，合成例（２）で得られた１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−エトキシプロパン反応液２２１．４ｇ（０．７８モル含有）を２時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を２４時間継続した。また、得られた反応液を実施例１と同様に３２％の苛性水溶液８３．８ｇ（０．６７ｍｏｌ）を加え中和後、ろ過、濃縮、蒸留処理して、沸点１３６℃／１ＫＰａ以下での留出物１１３．０ｇ（収率７１．４％）を得た。得られた留出物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９２．２％以上であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲからＮ−（２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル）ピペラジンであることが確認できた。
【００８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５２〜３．３６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｂｓ，１Ｈ），２．４４〜２．３１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０）。
【００８５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７３．１１（ＣＨ），６６．９４（ＣＨ２），６５．９７（ＣＨ２），６１．４４（ＣＨ２），５４．７２（ＣＨ２），４６．２５（ＣＨ２），１５．２２（ＣＨ３）。
【００８６】
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル）ピペラジンの収率は、７９．４％であった。
【００８７】
合成例（１２）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）と同様に、窒素雰囲気下、１０００ｍｌの反応器に、ピペラジン１８６．９ｇ（２．１７モル）とイソプロパノール１８０．０ｇを仕込み、撹拌しながら内温を６０℃とした。そこに、内温を７５℃以下に保ちながら，合成例（３）で得られた１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロパン反応液２４９．２ｇ（０．５６モル含有）を２時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を７２時間継続した。また、得られた反応液を合成例（５）と同様に３２％の苛性水溶液８３．８ｇ（０．６７ｍｏｌ）を加え中和後、ろ過、濃縮、蒸留処理して、沸点１０３℃／４０Ｐａ以下での留出物５８．２ｇ（収率２８．２％）を得た。得られた留出物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９７．７％以上であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲからＮ−（２−ヒドロキシ−３−エトキシプロピル）ピペラジンであることが確認できた。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２），３．４４〜３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６２〜２．３５（ｍ，７Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２）。
【００８９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７２．１４（ＣＨ），７０．７３（ＣＨ２），６６．２１（ＣＨ），６１．６１（ＣＨ２），５４．７１（ＣＨ２），４６．１５（ＣＨ２），２２．０９（ＣＨ３）。
【００９０】
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−３−イソプロポキシプロピル）ピペラジンの収率は、４４．３％であった。
【００９１】
合成例（１３）．Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピル）ピペラジンの合成．
合成例（５）と同様に、窒素雰囲気下、１０００ｍｌの反応器に、ピペラジン１０４．２ｇ（１．２１モル）とメタノール１００．４ｇを仕込み、撹拌しながら内温を６０℃とした。そこに、内温を７０℃以下に保ちながら，合成例（４）で得られた１−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロパン反応液８５．３ｇ（０．２６モル含有）を２時間かけて滴下し、更に同温度条件のまま還流撹拌を２４時間継続した。次いで、得られた反応液から１．０ｇをサンプリングし、９６％の苛性０．１ｇ（２．４ミリモル）で中和後、ろ過、濃縮して、シリカゲルカラム（和光純薬工業株式会社製、Ｃ−３００）で精製後、０．１ｇの粘調物を得た。得られた粘調物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度８３．４％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲからＮ−（２−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピル）ピペラジンであることが確認できた。
【００９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７．３５〜７．２７（ｍ，５Ｈ），４．５７（Ｓ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６４〜２．３４（ｍ，７Ｈ）。
【００９３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：１３８．１１（ベンゼン核ＣＨ），１２８．３７〜１２７．６４（ベンゼン核ＣＨ），７３．５５（ＣＨ２），７２．６５（ＣＨ），６６．１５（ＣＨ２），６１．３７（ＣＨ２），５４．９４（ＣＨ２），４６．１５（ＣＨ２）。
【００９４】
また、反応液は合成例（５）と同様に３２％の苛性水溶液４０．６ｇ（０．３１ｍｏｌ）を加え中和後、ろ過、濃縮して、粘調物９７．２ｇ（収率２８．２％）を得た。
【００９５】
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、Ｎ−（２
−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシプロピル）ピペラジンの収率は、４９．３％であった。
【００９６】
実施例１．Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミンの合成．
市販のリン酸アルミニウム（和光純薬工業株式会社製、化学用）２０ｍｌを充填した石英管（内径２３ｍｍ、長さ５９０ｍｍ）を固定床反応器とし、窒素を６０ｍｌ／ｍｉｎの流量で流しながら３８０℃に昇温後、水を３０ｍｌ／ｈｒ−１で１時間流通させた。環化反応は、固定床反応器に合成例（９）で得られたＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの２０ｗｔ％水溶液を、同温度でガス空間速度（ＧＨＳＶ：溶液がガス化した際の供給速度を見かけ触媒体積で除した値）１，５３４ｈｒ−１の流量で流通させて、反応器から留出する溶液をフラスコで受けた。得られた液をＧＣ−ＭＳ分析したところ、分子量１５６のピークが検出された。更に、反応液５．１ｇを濃縮し得られた粘調物をシリカゲルカラム（和光純薬工業株式会社製、Ｃ−３００）で単離精製したところ、目的のピークを示す化合物を０．１ｇ得た。得られた精製品はガスクロマトグラフィーでの分析で純度９４．７％であり、１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲからＮ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミンであることが確認できた。
【００９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５〜２．２９（ｍ，１２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）、
δ：７３．０７（ＣＨ３），５９．１６（ＣＨ），５４．３０（ＣＨ２），５０．２６（ＣＨ２），４９．５０（ＣＨ２），４７．１７（ＣＨ２），４６．３０（ＣＨ２），４１．３０（ＣＨ２）。
【００９９】
また、得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで定量を行った結果、Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミンの収率は、３７．４％であった。他の例と共に実施例１の結果を表２に示す。
【０１００】
実施例２．Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミンの合成．
実施例１で３８０℃でＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの２０ｗｔ％水溶液を流通した代りに、３６０℃で流通した以外は全て実施例１と同様に反応を行った。他の例と共に実施例２の結果を表２に示す。
【０１０１】
実施例３．Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミンの合成．
実施例１で３８０℃でＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの２０ｗｔ％水溶液を流通した代りに、３４０℃で流通した以外は全て実施例１と同様に反応を行った。他の例と共に実施例３の結果を表２に示す。
【０１０２】
実施例４．
２００ｍｌオートクレーブに、合成例（９）と同様にして得られたＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジン１８．５ｇ（純度９４．５％、０．１０モル）と溶媒として水１００ｇ、触媒としてフェニルホスホン酸（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
【０１０３】
得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−メトキシメチル）トリエチレンジアミンの収率は１．０％であった。他の例と共に実施例４の結果を表２に示す。
【０１０４】
比較例１．
２００ｍｌオートクレーブに、合成例（９）と同様にして得られたＮ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジン１８．５ｇ（純度９４．５％、０．１０モル）と溶媒として水１００ｇを充填し、触媒を添加せずに、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
【０１０５】
得られた反応液についてガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）ピペラジンの収率は０％であった。他の例と共に比較例１の結果を表２に示す。
【０１０６】
【表２】
0005549847.tif 000005