(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示される化合物、および製薬学的に許容されるそれらの塩：
【化１】
0005492190.tif 000015
（式中：
ｎ＝１または２、
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される：
・Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、
・Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、および
・（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルオキシ
ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＣ1−Ｃ4アルキルオキシである；
Ａは、５〜１０個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール環系であり、その少なくとも一つの環原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、下記の基からなる群より独立して選択される１または複数の置換基により置換されていてもよい：
・１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ1−Ｃ6アルキル、
・１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ2−Ｃ6アルケニル、
・１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ2−Ｃ6アルキニル、
・Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
・Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、
・Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、
ここで、これらの基において、１または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる；
・ＯＲ3、ここで、Ｒ3は下記の基からなる群より選択される：
Ｈ、
１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
ここで、これらの基において、１または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる；
・フェニル、
・ベンジル、および
・ＮＲ4Ｒ5で置換されているＣ1−Ｃ4アルキル、ここで、Ｒ4およびＲ5は各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環を形成する、
・ハロゲン原子、
・ＣＮ、
・ＮＯ2、
・ＮＲ6Ｒ7（Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される）：
Ｈ、
フェニルで置換されていてよいＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、
ＣＯＣ6Ｈ5、および
ＣＯＣ1−Ｃ4アルキル、
または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環を形成する、
・ＣＯＲ8（Ｒ8は、ＯＨ、ＮＨ2、フェニルまたはＣ1−Ｃ6アルキル）、
・オキソ、
・ＨＮＳＯ2Ｒ9（Ｒ9は、ハロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基により置換されていてよいＣ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルである）、
・ＳＯ2Ｒ10（Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨまたはＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7は先のように定義される）、
・ＳＯＲ11（Ｒ11は、フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）、
・ＳＲ12（Ｒ12は、Ｈ、フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）、
・ＣＯＯＲ13（Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルまたはベンジルである）、および
・（ＣＨ2）qＯＲ14（ｑ＝１、２、３または４、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4シクロアルキルである。））。
【請求項２】
Ａが置換されてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフランおよびベンゾチオフェンからなる群より選択される置換されてもよいヘテロアリール環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン；
３−｛［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（３−メトキシ−ベンジル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−アミン；
ベンジル−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−フェネチル−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（３−フルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−フラン−２−イルメチル−アミン；
４−｛［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド
４−｛［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
Ｎ−（３−｛［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
４−｛［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸；
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−２−イルメチル−アミン；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミン；および
３−｛［（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−フェノール
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（化合物１）である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−フラン−２−イルメチル−アミン（化合物９）である請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン（化合物１３）である請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、１または複数種の製薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項９】
薬剤としての請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わるまたはＴＮＦ−αおよびＰＤＥ４の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および／または治療用の薬剤の調製のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれかに記載の化合物を、１または複数種の製薬学的に許容されるキャリアおよび／または賦形剤と混合して含む、神経および精神疾患の治療用医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤に関する。より詳しくは、本発明は、第３アミン誘導体、そのような化合物を調製する方法、それらを含む組成物、およびその治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
環式ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、種々の環式ヌクレオシド一リン酸塩（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する、現時点で知られている１１個のアイソザイムを有するファミリーを含む。これらの環式ヌクレオチドは、細胞内でセカンドメッセンジャーとして作用し、メッセンジャーとして種々のホルモンおよび神経伝達物質を結合している細胞表面受容体からの刺激を運ぶものである。ＰＤＥは、そのような環式モノヌクレオチドを分解することにより細胞内の環式ヌクレオチドの濃度を制御すると共に環式ヌクレオチドの恒常性を維持し、それらのメッセンジャーとしての役目を終わらせる。
【０００３】
アイソザイムは、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対する特異性、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによる制御に対する感受性、および種々の化合物によるそれらの選択的阻害に従って分類することができる。
【０００４】
ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異的であり、その阻害は、気道弛緩、抗炎症性、認知向上および抗鬱活性を引き起こす。
【０００５】
従って、ＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤は、喘息もしくは関節炎のような炎症を含む疾患、または認知衰退もしくは記憶の喪失のような中枢神経の疾患の治療において有用であり得る治療薬である。
【０００６】
ＰＤＥ４阻害剤の種々の化学的クラスが知られている。
【０００７】
特に、第３アミンクラスに属するＰＤＥ４阻害剤が、ＷＯ２００５／０６１４５８（特許文献１）およびＷＯ２００６／１３５８２８（特許文献２）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６１４５８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／１３５８２８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、一般的に、ＩＣ50値が１０００ｎＭを超える化合物は、治療活性が充分でないことがあることが知られている。
【００１０】
その結果、既知のＰＤＥ４阻害剤、特に第３アミンクラスに属するものの活性は、なお改良が必要とされている。
【００１１】
従って、既知のＰＤＥ４阻害剤よりも改良された活性を有する第３アミンクラスに属する化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）酵素の阻害剤として作用する化合物、そのような化合物を調製するための方法、それらを含む組成物、およびそられの治療的使用に関する。
【００１３】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）で示される第３アミン誘導体、および製薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
【００１４】
【化１】
0005492190.tif 000002
【００１５】
（式中：
ｎ＝１または２、好ましくは１；
Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される：
・Ｃ1−Ｃ4アルキルオキシ、
・Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、および
・（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルオキシ
ここで、Ｒ1およびＲ2の少なくとも一方はＣ1−Ｃ4アルキルオキシである；
Ａは、５〜１０個の環原子を有するアリールまたはヘテロアリール環系であり、その少なくとも一つの環原子はヘテロ原子(例えば、Ｎ、ＳまたはＯ)であり、下記の基からなる群より独立して選択される１または複数の置換基により置換されていてもよい：
・１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ1−Ｃ6アルキル、
・１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ2−Ｃ6アルケニル、
・１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ2−Ｃ6アルキニル、
・Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
・Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、
・Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルオキシ、
ここで、これらの基において、１または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる；
・ＯＲ3、ここで、Ｒ3は下記の基からなる群より選択される：
Ｈ、
１または複数のＣ3−Ｃ7シクロアルキルで置換されていてよいＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、
ここで、これらの基において、１または複数の水素原子をハロゲン原子で置換することができる；
・フェニル、
・ベンジル、および
・ＮＲ4Ｒ5で置換されているＣ1−Ｃ4アルキル（ＮＲ4Ｒ5−Ｃ1−Ｃ4アルキル）、ここで、Ｒ4およびＲ5は各々独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する、
・ハロゲン原子、
・ＣＮ、
・ＮＯ2、
・ＮＲ6Ｒ7（Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、下記の基からなる群より独立して選択される）：
Ｈ、
フェニルで置換されていてよいＣ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、
ＣＯＣ6Ｈ5、および
ＣＯＣ1−Ｃ4アルキル、
または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または部分的飽和環、好ましくはピペリジル環を形成する、
・ＣＯＲ8（Ｒ8は、ＯＨ、ＮＨ2、フェニルまたはＣ1−Ｃ6アルキル）、
・オキソ、
・ＨＮＳＯ2Ｒ9（Ｒ9は、ハロゲン原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基により置換されていてよいＣ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルである）、
・ＳＯ2Ｒ10（Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ＯＨまたはＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7は先のように定義される）、
・ＳＯＲ11（Ｒ11は、フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）、
・ＳＲ12（Ｒ12は、Ｈ、フェニルまたはＣ1−Ｃ4アルキルである）、
・ＣＯＯＲ13（Ｒ13は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニルまたはベンジルである）、および
・（ＣＨ2）qＯＲ14（ｑ＝１、２、３または４、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4シクロアルキルである。））。
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物を、単独で、または１または複数の薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
さらなる局面において、本発明は、ＰＤＥ４阻害が必要とされる疾患の予防および／または治療用の薬剤の調製のための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１８】
本発明は、薬剤を調製するための一般式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【００１９】
さらなる局面において、本発明は、望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わる、あるいはＴＮＦ−αおよびＰＤＥ４の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および／または治療用の薬剤の調製のための一般式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明は、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷のような神経および精神疾患の治療において用いるための化合物も提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、望ましくない炎症性免疫反応を特徴とするまたはそれに係わる、あるいはＴＮＦ−αおよびＰＤＥ４の過剰分泌により誘発されるまたはそれに係わる炎症性の疾患、障害または状態の予防および／または治療の方法であって、治療有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物を、それを必要としている被験者に投与することを含んでなる方法を提供する。
【００２２】
（定義）
ここで用いられる「ハロゲン原子」という用語としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素が挙げられる。
【００２３】
ここで用いられる「直鎖または分岐Ｃ1−Ｃxアルキル」（ここで、ｘは１より大きな整数）という表現は、炭素原子の数が１〜ｘの範囲である直鎖および分岐鎖アルキル基を意味する。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。
【００２４】
任意に、前記基中の１または複数の水素原子を、ハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で置換することができる。
【００２５】
派生する表現「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」および「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」は、同様に解釈すべきである。
【００２６】
ここで用いられる「Ｃ3−Ｃxシクロアルキル」（ｘは３より大きな整数）という表現は、３〜ｘ個の環炭素原子を含む環式非芳香族炭化水素基を意味する。その例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００２７】
任意に、前基中の１または複数の水素原子を、ハロゲン原子、好ましくは塩素またはフッ素で置換することができる。
【００２８】
派生する表現「Ｃ5−Ｃxシクロアルケニル」（ｘは５より大きな整数）は、同様に解釈すべきである。
【００２９】
ここで用いられる「環系」という表現は、飽和、部分的不飽和または不飽和であってよい単環式または二環式環系を意味し、例えば、アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはヘテロアリールであって、５〜１０個の環原子を有し、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子（例えばＮ、ＳまたはＯ）であるものである。
【００３０】
適当な単環式系としては、例えば、チオフェン、フェニルおよびフランが挙げられる。適当な二環式系としては、例えば、ナフチルおよびベンゾチオフェンが挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、置換基が、二つのアルキルオキシ基で置換されている芳香環、アリールメチル基およびピリジニルメチル基である第３アミン誘導体に関する。
【００３２】
より詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）で示される第３アミン誘導体に関する。
【００３３】
【化２】
0005492190.tif 000003
【００３４】
薬学的に許容される塩としては、この化合物と、無機または有機酸とを反応させて形成される塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸の塩が挙げられる。
【００３５】
薬学的に許容される塩としては、存在する場合、酸性官能基が適当な塩基と反応して形成される、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよび塩化物塩も挙げられる。
【００３６】
Ａ中のフェニル基がシクロアルキル基で置換された場合、活性が低下、特にセルベースアッセイにおいて低下することが発見された。
【００３７】
さらに、スクリーニング結果の分析から、Ａ中のフェニル環上の水素結合供与または受容置換基が好ましいようであり、実際、セルフリーアッセイにおいて向上した阻害活性を示す化合物が得られる。
【００３８】
Ａがアミノ窒素に直接結合された化合物が、ＩＣ50  ＰＢＭＣアッセイにおいて１０００ｎＭを超える活性を示すことも分かった。
【００３９】
一つの好ましい態様において、Ｒ1およびＲ2はＣ1−Ｃ4アルキルオキシである。
【００４０】
本発明の特定の態様において、Ａは、フランまたはベンゾチオフェンからなる群より選択されるヘテロアリール環である。
【００４１】
本発明のもう一つの特定の態様において、Ａはナフチルである。
【００４２】
本発明の一つの好ましい態様において、Ａはフェニルである。
【００４３】
一つの好ましい態様において、環系Ａの任意の置換基Ｒｘは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲン原子、好ましくはフッ素；ＳＯ2Ｒ10（Ｒ10はＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくはメチルまたはＮＨ2）；ＣＮ；ＯＨ；ＣＯＲ8（Ｒ8は好ましくはＯＨ）；ＨＮＳＯ2Ｒ9（Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキル、好ましくはメチル）からなる群より選択される。
【００４４】
本発明の一つの好ましい態様において、Ｒｘは、ＯＲ3（Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル、好ましくはメチル）またはＲ6Ｒ7からなる群より選択される水素結合供与または受容置換基である。
【００４５】
好ましい態様によれば、本発明は以下の化合物を提供する。
【００４６】
【表１】
0005492190.tif 000004
【００４７】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、従来法に従って調製することができる。用いることができるプロセスの例を、以下に記載すると共にスキームに報告する。
スキーム
【００４８】
【化３】
0005492190.tif 000005
【００４９】
前記スキームに報告されているように、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のステップを含むプロセスに従って調製され、式（Ａ）で示されるアミンの調製のための手順は良く知られている。
【００５０】
第一ステップ：適当なアルデヒド（ＰｈＣｌ2）−ＣＨＯを用いる還元的アミノ化により式（Ａ）のアミンを官能化して、一般式（Ｂ）の第２アミンを与える。
【００５１】
反応は、例えば、分子篩を用いてトルエン中でイミン中間体を形成し、続いて、溶媒を蒸発させ、続いて、エタノール中で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）を用いてイミン誘導体を還元することにより行うことができる。
【００５２】
第二ステップ：還元的アミノ化または第一アルキル化剤を用いるアルキル化により一般式（Ｂ）の第２アミンをさらに官能化して、一般式（Ｃ）の最終的化合物を得る。
【００５３】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物と、１または複数の薬学的に許容されるキャリア、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＸＶＩＩ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．，Ｎ.Ｙ.，Ｕ.Ｓ.Ａ.に記載されているキャリアと、を混合して含む医薬組成物も提供する。
【００５４】
本発明の化合物の投与は、患者の要望に応じて、例えば、経口投与、経鼻投与、非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および輸液）、吸入、直腸投与、膣投与、局所投与、局部投与、経皮的、および眼球投与により行うことができる。本発明の化合物を投与するために、種々の固形経口投与形を用いることができ、錠剤、ジェルキャップ、カプセル、カプレット、顆粒、ロゼンジおよび原料粉末のような固形が挙げられる。本発明の化合物は、単独で、または種々の薬学的に許容されるキャリア、希釈剤（例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、澱粉）および既知の賦形剤（限定はされないが、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、風味料、潤滑剤等）と組み合わせて投与することができる。徐放性のカプセル、錠剤およびゲルも有利である。
【００５５】
本発明の化合物を投与するために、種々の液状経口投与形も用いることができ、水性および非水性溶液、乳剤、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。そのような投与形は、当該分野で知られている適当な不活性希釈剤、例えば、水および、当該分野で知られている適当な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、甘味料、風味料、および、本発明の化合物を乳化および／または懸濁するための剤も含むことができる。本発明の化合物は、例えば、等張滅菌溶液として静脈内投与することができる。他の製剤も可能である。
【００５６】
本発明の化合物を直腸投与するための座剤は、本発明の化合物を、ココアバター、サリチル酸塩およびポリエチレングリコールのような適当な賦形剤と混合することにより調製することができる。
【００５７】
膣投与するための製剤は、有効成分に加えて、適当な既知のキャリアを含む、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレーの状態であり得る。
【００５８】
局所投与のためには、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への投与に適したクリーム、軟膏、塗布薬、ローション、乳剤、懸濁液、ゲル、溶液、ペースト、粉末、スプレーおよびドロップの状態であり得る。局所投与は、経皮パッチのような手段を介する経皮投与も含み得る。
【００５９】
本発明の化合物の投与量は、治療すべき特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投与間隔の頻度、利用される特定の化合物、効能、毒性プロフィールおよび化合物の薬物動態プロフィールを含む種々の因子に依存する。
【００６０】
有利には、一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日の投与量で投与することができる。
【００６１】
一般式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤が必要とされる疾患の予防および／または治療のために投与することができる。そのような疾患としては次のものが挙げられる：喘息およびＣＯＰＤのような炎症を含む疾患、アレルギー性病状、例えば、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素性ショック、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化、角化症、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、発熱、糖尿病、塵肺、中毒性およびアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日光皮膚炎、肛門性器部掻痒症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円盤状紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、濾胞性および広範膿皮症、外因性および内因性座瘡、酒さ性座瘡、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病性腎炎、炎症性腸疾患、白血病、多発性硬化症、胃腸疾患および自己免疫疾患等。
【００６２】
これらは、神経および精神疾患、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、多系統萎縮症(ＭＳＡ)、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、鬱病、脳卒中および脊髄損傷も含む。
【実施例】
【００６３】
本発明を、ここで、以下の実施例により、さらに説明する。
【００６４】
実施例１
中間体（Ａ）の調製（スキーム）
（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミン（Ａ２）の調製
ステップ１：  ２−エトキシ−１−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼンの調製
２−メトキシ−５−ニトロ−フェノール(５０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下にＤＭＦ(２０ｍＬ)に溶解する。Ｋ2ＣＯ3(９００ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ)、ＫＩ(４９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ)および臭化エチル(０．２５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ)を加え、懸濁液を４０℃で２８時間加熱する。混合物をＡｃＯＥｔ(６０ｍＬ)で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ(４０ｍＬ)および水(４０ｍＬ)で抽出する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、精製することなく次のステップで用いる。
【００６５】
ステップ２：  ３−エトキシ−４−メトキシ−アニリンの調製
ステップ１で得られた粗生成物をエタノール(９９％、２０ｍＬ)に溶解する。Ｐｄ／Ｃ(１０％、６０ｍｇ)および蟻酸アンモニウム(１．７１ｇ)を加え、得られる混合物を室温で１時間攪拌する。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝７／３〜５／５)により精製する。表記化合物が３２５ｍｇ得られる。(Ａ２）（３−イソプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−アミン）の合成のために、適当な試薬を用いて、同じ手順を適用する。
【００６６】
【表２】
0005492190.tif 000006
【００６７】
実施例２
中間体（Ｂ）の調製（スキーム）
（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−アミン（Ｂ１）の調製
市販の３,４−ジメトキシ−フェニル−アミン(１．７４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ)および３,５−ジクロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド(２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下にトルエン(４０ｍＬ)に溶解する。分子篩(４Ａ、１ｇ)を加え、混合物を加熱還流する。ＴＬＣ分析(石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝７／３)により反応をモニターし、イミン中間体の形成は３時間後に完了する。分子篩を濾過により除去し、溶媒を蒸発させる。残渣をエタノール(９９％、４０ｍＬ)に溶解する。溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ4(５５９ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ)を加える。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次に、水(５０ｍＬ)を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出(３×６０ｍＬ)する。有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝９／１〜７／３)で精製する。表記化合物を黄色固形物(３．０４ｇ)として得る。
【００６８】
以下の化合物を、適当な試薬を用いて同じ合成手順により調製する。
【００６９】
【表３】
0005492190.tif 000007
【００７０】
実施例３
化合物（Ｃ）の調製（スキーム）
（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（Ｃ１）の調製
中間体Ｂ１(４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)をＣＨ3ＣＮ(７．５ｍＬ)に溶解する。固形Ｋ2ＣＯ3(５１８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ)、固形ＫＩ(２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ)および純物の４−フルオロ−ベンジル−ブロミド(０．１９１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ)を加え、混合物を密封バイアルに入れて電子レンジ中１２０℃で３０＋３０分間加熱する。反応混合物を、水(４０ｍＬ)で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出(３×４０ｍＬ)する。有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝９／１〜７／３)で精製する。表記化合物を、淡黄色固形物として４０７ｍｇ得る。
【００７１】
以下に列挙され表３中に報告されている最終的化合物を、いずれかの中間体Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３またはＢ４と適当なアルキル化剤とを用いて、同じ手順に従って調製する。
【００７２】
以下の化合物を、適当な試薬を用いて同じ合成手順に従って調製する。
【００７３】
【表４−１】
0005492190.tif 000008
【００７４】
【表４−２】
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【００７５】
【表４−３】
0005492190.tif 000010
【００７６】
前記列挙した最終化合物の合成のために用いられる以下のアルキル化剤(表４に列挙)は市販されておらず、以下の実施例４，５及び６に従って合成する。
【００７７】
【表５】
0005492190.tif 000011
【００７８】
実施例４
アルキル化剤（Ｋ）の調製（スキーム）
４−ブロモメチル−ベンゼン−スルホンアミド（Ｋ１）の調製
ステップ１：  ４−ヒドロキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド
ＬｉＡｌＨ4(２３５ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下に無水ＴＨＦ(１０ｍＬ)中に懸濁させる。懸濁液を０℃に冷却し、４−スルファモイル−安息香酸(５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、無水ＴＨＦ１０ｍＬ中の懸濁液)を加える。得られる混合物を、次に、１８時間還流する。反応液を０℃で３Ｎ  ＨＣｌを加えることによりクエンチする。クエンチされた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝９／１〜１／１)により精製して、表記化合物を１０５ｍｇ得る。
【００７９】
ステップ２：  ４−ブロモメチル−ベンゼン−スルホンアミド
４−ヒドロキシメチル−ベンゼン−スルホンアミド(０．１０５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ)をＤＣＭ(５ｍＬ)に溶解する。ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン(２９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ／ｇ、１．１２ｍｍｏｌ)を加え、混合物をシェーカーを用いて室温で１０分間攪拌する。次に、ＣＢｒ4(５５７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ)を加え、攪拌を３時間続ける。支持された試薬を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝９／１)により精製して、表記化合物を淡黄色固形物(７０ｍｇ)として得る。
【００８０】
この同じ実施例４のステップ２に記載のようにして、対応する市販のアルコール誘導体から出発して、アルキル化剤Ｋ３およびＫ４を合成する。
【００８１】
実施例５
メタンスルホン酸フラン−２−イルメチルエステル（Ｋ２）の調製
フラン−２−イル−メタノール(０．４７７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ)を無水ＤＣＭ(１０ｍＬ)に溶解する。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン(１．１６ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ)および塩化メタンスルホン酸(０．５５４ｍＬ、７．１５ｍｍｏｌ)を滴下する。得られる混合物を室温で３時間攪拌する。懸濁した固形物(トリエチルアミン塩酸塩)を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を、精製することなく次のステップで用いる。
【００８２】
ステップ２：  ４−ブロモメチル−３,５−ジクロロ−ピリジン
（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−メタノール(９１８ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ)を無水ＤＣＭ(２５ｍＬ)に溶解する。トリフェニルホスフィン(２．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌する。次に、溶液を０℃に冷却し、ＣＢｒ4(５．１２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ)を加える。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝９５／５)により精製して表記化合物８５０ｍｇを得る。
【００８３】
実施例６
Ｎ−（３−クロロメチル−フェニル）−メタン−スルホンアミド（Ｋ５）の調製
ステップ１：  （３−アミノ−フェニル）−メタノール
３−アミノ安息香酸(１．０５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ)を窒素雰囲気下にＴＨＦ(３０ｍＬ)に溶解する。ボラン(ＴＨＦ中のＢＨ3  １Ｍ溶液、２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)を加え、得られる溶液を室温で２０時間攪拌する。次に、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(１００ｍＬ)中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出(３×１００ｍＬ)する。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固して表記化合物３８８ｍｇを得、これを、さらに精製することなく次のステップにおいて用いる。
【００８４】
ステップ２：  Ｎ−（３−クロロメチル−フェニル）−メタン−スルホンアミド
（３−アミノ−フェニル）−メタノール(３８８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(２７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ)および２,６−ルチジン(０．８２１ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)中に含む溶液を、窒素雰囲気下に０℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(０．５３６ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物を室温で３時間攪拌する。次に、水（３０ｍＬ)を加え、混合物をＡｃＯＥｔで抽出(３×４０ｍＬ)する。有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝１０／０〜８／２)により精製して表記化合物３３０ｍｇを得る。
【００８５】
実施例７
４−｛［（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−アミノ］−メチル｝−安息香酸（Ｃ１６）
化合物Ｃ１１(３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１４ｍＬ)に溶解する。１Ｎ  ＫＯＨ(３ｍＬ、３ｍｍｏｌ)を加え、混合物を１時間還流する。溶媒を蒸発させ、残渣を水(１５ｍＬ）に溶解し、３Ｎ  ＨＣｌで処理してｐＨ＝１とする。次に、溶液をＡｃＯＥｔで抽出(３ｘ４０ｍＬ)し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、ＡｃＯＥｔ／石油エーテル＝１／１〜１／０)により精製して表記化合物を２３０ｍｇ得る。
【００８６】
【表６】
0005492190.tif 000012
【００８７】
実施例８
最終化合物（Ｃ）の調製（スキーム）
（３,５−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−（３,４−ジメトキシ−フェニル）−チオフェン−３−イルメチル−アミンの合成
中間体Ｂ１(２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ)をＭｅＯＨ(１０ｍＬ)に溶解する。分子篩(４Ａ、２００ｍｇ)を加え、次に、チオフェン−３−カルバルデヒド(０．０５６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ)を加える。混合物を室温で２時間攪拌し、次に、ＮａＢＨ3ＣＮ(１２１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ)を加える。ＡｃＯＨを滴下して、ｐＨ＝５とする。４８時間後、分子篩を濾過により除去し、水を加える(２０ｍＬ)。混合物をＡｃＯＥｔで抽出(３×５０ｍＬ)し、有機層をブラインで洗い、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、石油エーテル／ＡｃＯＥｔ＝９／１〜７／３)により精製して表記化合物を１７３ｍｇ得る。
【００８８】
化合物Ｃ１７、Ｃ１８およびＣ１９を、同じ合成手順に従って、中間体Ｂ１および適当なアルデヒドを使用し、適当な試薬を用いて調製する。
【００８９】
【表７】
0005492190.tif 000013
【００９０】
説明
＊  ＮＭＲ
ｓ：一重
ｄ：二重
ｔ：三重
ｑ：四重
ｄｄ：二重の二重
ｍ：多重
ｂｒ：ブロード
ＥＳＩ＝エレクトロスプレー。
【００９１】
薬理活性
実施例９
セルフリーアッセイにおけるＰＤＥ４阻害活性の試験官内（インビトロ）決定
Ｕ９３７ヒト単球性細胞系を、ＰＤＥ４酵素の供給源として用いる。本質的にＴｏｒｐｈｙ  ＴＪらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９２；２６３：１１９５−１２０５に記載のようにして、細胞を培養し、収穫し、上澄みフラクションを調製する。
【００９２】
培養混合物からのｃＡＭＰの消失を調べることにより、細胞上澄みにおけるＰＤＥ４活性を決める。試験化合物(５０μｌ)を用いてまたは用いずに、１．６μＭ  ｃＡＭＰの存在下に、細胞上澄み５０μｌを３０℃で３０分間培養して、最終体積２００μｌとする。
【００９３】
試験化合物の濃度は１０-12Ｍ〜１０-6Ｍの範囲である。反応は、熱不活化(１００℃で２．５分間)により停止し、残留ｃＡＭＰは、電気化学ルミネセンス(ＥＣＬ)に基づく免疫アッセイを用いて測定する。
【００９４】
結果は、ｃＡＭＰの消失を５０％阻害する試験化合物のモル濃度(ＩＣ50)の平均±９５％信頼限界として表わされる。化合物Ｃ１〜Ｃ１４を試験すると、セルフリーアッセイにおけるＩＣ50の値は、２７〜８０７ｎＭであると判明した。
【００９５】
阻害剤の不存在下におけるｃＡＭＰ消失を１００％とし、熱不活化サンプルにおけるｃＡＭＰ消失を０％として、ＰＤＥ４活性の阻害の百分率を計算する。
【００９６】
本発明を代表する試験化合物の全てのＩＣ50値は、０．２μＭ未満であった。
【００９７】
実施例１０
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）アッセイにおけるＰＤＥ４阻害活性の試験官内（インビトロ）決定
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中でのリポ多糖類（ＬＰＳ）−誘発腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α)放出に対してＰＤＥ４阻害剤により発揮される既知の阻害活性に基づくアッセイは、Ｈａｔｚｅｌｍａｎｎ  ＡらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１；２９７：２６７−２７９およびＤｒａｈｅｉｍ  ＲらのＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４；３０８：５５５−５６３に記載された方法に従って行われる。
【００９８】
凍結保存ヒトＰＢＭＣ(１００μｌ／ウエル)を、その濃度が１０-12Ｍ〜１０-6Ｍである試験化合物の存在(５０μＬ)または不存在下において、９６−ウエルプレート(細胞１０5個／ウエル)において３０分間培養する。続いて、ＬＰＳ(３ｎｇ／ｍｌ)を加える。
【００９９】
９５％空気および５％ＣＯ2の雰囲気下に加湿インキュベーターにおいて３７℃で１８時間培養後、培地を集め、ＴＮＦ−αをＥＬＩＳＡにより測定する。
【０１００】
結果は、ＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α放出を５０％阻害する試験化合物のモル濃度(ＩＣ５０)の平均±９５％信頼限界として表わされる。
【０１０１】
試験化合物の効果を、阻害化合物の不存在下におけるＬＰＳ−誘発ＴＮＦ−α生成を１００％としＬＰＳの不存在下におけるＰＢＭＣの基本的ＴＮＦ−α生成を０％として、ＴＮＦ−α放出の阻害百分率として計算する。
【０１０２】
【表８】
0005492190.tif 000014
【０１０３】
比較例
ＷＯ２００５／０６１４５８およびＷＯ２００６／１３５８２８の教示に従って、発明者らは、アミノ窒素とアリール部分との間のメチレン橋が欠如していることのみが異なって、本発明の化合物１に対応する比較分子と、アミノ窒素とシクロプロピルメチル基であるアリール部分との間のメチレン橋が欠如していることが異なって、本発明の化合物５に類似している比較分子を合成した。両化合物が、ＩＣ50  ＰＢＭＣの値が１０００  ｎＭより高い。