(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ｉ）：
【化２２】
0005551072.tif 000045
［式中、
Ｒ１は、１−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表す］で示される化合物の製造方法であって、式（II）：
【化２３】
0005551072.tif 000046
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表し、そして
Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）中と同義である］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（Ｉ）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、該化合物が、式（I-A）：
【化２４】
0005551072.tif 000047
［式中、
Ｒ１は、（１Ｓ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は（１Ｓ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、請求項１中と同義を有する］で示される化合物から選択される方法であり、そして式（II-A）：
【化２５】
0005551072.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、式（I-A）中と同義を有し；そして
Ｒ２及びＲ３は、請求項１中と同義を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（I-A）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、該化合物が、式（I-B）：
【化２６】
0005551072.tif 000049
［式中、
Ｒ１は、（１Ｒ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は（１Ｒ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、請求項１中と同義を有する］で示される化合物から選択される方法であり、そして式（II-B）：
【化２７】
0005551072.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、式（I-B）中と同義を有し；そして
Ｒ２及びＲ３は、請求項１中と同義を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（I-B）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物の製造のための請求項１に記載の方法であって、該化合物が、ｃｉｓコンホメーションを有する、式（Ｉ）の化合物の式（I-C）：
【化２８】
0005551072.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、ベンジル若しくはナフチルメチル基、又はラセミ体１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基若しくは１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、請求項１中と同義を有する］で示されるラセミ体から選択される方法であり、そして式（II-C）：
【化２９】
0005551072.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、式（I-C）中と同義を有し；そして
Ｒ２及びＲ３は、請求項１中と同義を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（I-C）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法。
【請求項５】
Ｒ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子が、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
該塩基が、ＮａＨ；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；ヘキサメチルジシラジド・リチウム、ナトリウム又はカリウム（ＬｉＨＭＤＳ；ＮａＨＭＤＳ；ＫＨＭＤＳ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
該温度が、マイナス７８℃〜０℃である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
該溶媒が、ジエチルエーテル；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）；石油エーテル；８個以下の炭素原子の液体アルカン；８個以下の炭素原子の液体シクロアルカン、ベンゼン又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されたベンゼンから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応時間が、１〜２０時間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
以下の条件の１つ以上：
該塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びヘキサメチルジシラジドリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）から選択される；
該温度は、マイナス７８℃〜マイナス７０℃である；
該溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である；及び
該反応時間は、１〜１２時間である
が適用される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、（１Ｓ）−１−フェニル−エチル、（１Ｒ）−１−フェニル−エチル、ラセミ体１−フェニル−エチル、２，４−ジメトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルから選択され；
Ｒ２が、tert−ブチル及びベンジルから選択され、そして
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、及びベンジルから選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式（II）の化合物が、式（III）の化合物を式（IV）：
【化３０】
0005551072.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜５又は１１のいずれか１項中と同義である］で示される第１級アミンと反応させることにより得られる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１２により得られる式（II）の化合物が、前もって精製することなく式（Ｉ）の化合物の製造に使用される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（III）の化合物を、式（IV）の第１級アミンと、マイナス２０℃〜８０℃の温度で、液体非プロトン性溶媒中で、乾燥剤の存在下で、又は該製造法において生成した水を減圧下で共沸除去しながらのいずれかで反応させる、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
以下の条件の１つ以上：
該温度は、２０℃〜３０℃である；
該溶媒は、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、ジオキサン、Ｃ５−Ｃ７アルカン類、Ｃ５−Ｃ７シクロアルカン類、ベンゼン若しくは１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されたベンゼン、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）から選択される；
該乾燥剤は、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム及びモレキュラーシーブから選択されるか、あるいは該製造法において生成した水は、減圧下で共沸除去される
が適用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ａ）：
【化３１】
0005551072.tif 000054
［式中、Ｒ２は、請求項１又は１１に記載の意味の１つを有する］で示される化合物を製造する方法であって、中間体である請求項１〜１５の方法によって製造された式（Ｉ）の化合物を、更に処理して式（Ａ）の化合物を得、ここで式（Ａ）および式（Ｉ）中のＲ２が同一の意味を有する方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）中のＲ１が、（１Ｓ）−１−フェニル−エチル、（１Ｒ）−１−フェニル−エチル及びラセミ体１−フェニル−エチルから選択され、
式（Ｉ）中のＲ３が、請求項１又は１１に記載の意味の１つを有しており、そして
Ｒ２が、請求項１６中と同義を有しており、そして
式（Ｉ）の化合物を、リチウム、カリウム及びナトリウムから選択されるアルカリ金属と、液体アンモニア中でＣ１−Ｃ４アルコールの存在下で反応させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
アルカリ金属がナトリウムである、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）中のＲ１が、２，４−ジメトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルから選択され、
式（Ｉ）中のＲ３が、請求項１又は１１に記載の意味の１つを有しており、そして
Ｒ２が、請求項１６中と同義を有しており、そして
式（Ｉ）の化合物を、ペルオキソ硫酸塩又はペルオキソ二硫酸塩と、アセトニトリルおよびアセトニトリル／水から選択される溶媒中で反応させる、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
式（Ａ）の化合物の６−スルホン酸誘導体又はその塩の製造方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項により得られる式（Ｉ）の化合物又は式（Ａ）の化合物を更に処理して、６−スルホン酸誘導体又はその塩を得る方法。
【請求項２１】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）アミノカルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸又はその塩の製造方法であって、請求項１６の方法によって得られた式（Ａ）の化合物を更に処理して、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）アミノカルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸又はその塩を得、そして（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルを式（Ａ）の化合物として使用する方法。
【請求項２２】
式（II）：
【化３２】
0005551072.tif 000055
［式中、
Ｒ１は、１−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表し、そして
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表す］で示される化合物。
【請求項２３】
請求項２中と同義の式（II-A）を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項３中と同義の式（II-B）を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項４中と同義の式（II-C）を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ｉ）：
【化３３】
0005551072.tif 000056
［式中、
Ｒ１は、１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表す］で示される化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、（１Ｓ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、（１Ｓ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、（１Ｒ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、及び（１Ｒ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基から選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、（１Ｓ）−１−フェニル−エチル及び（１Ｒ）−１−フェニル−エチルから選択される、請求項２７に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005551072.tif 000002
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で以下に詳細に定義される意味を有する］で示される化合物の製造、薬学的に有用な架橋モノバクタム化合物（例えば、細菌感染症の処置に特に有用な、EP-A-0,508,234及びWO 2007/065288に記載されるものなど）の合成の中間体としての該化合物の使用、該式（Ｉ）のある種の新規な中間体、及び式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な中間体に関する。
【０００３】
セファロスポリン又はペニシリンのような他のβラクタム類とは違って、モノバクタム類は、天然物の発酵から生じるのではなく、完全合成化合物である。
【０００４】
モノバクタム類の特定の群である架橋モノバクタム類（例えば、Heinze-Krauss et al., J. Med Chem 1998, 41, 3961 -3971及びC. Hubschwerlen et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3972-3975を参照のこと）は、従来から多数の製造工程及び中間体の保護／脱保護工程を提示し、更には高価な試薬の使用を必要とし、そして多くの工程を必要とするためかなり低い全収率となるプロセスで製造されている。更には、この従来の製造法は、製造の過程で数回のクロマトグラフィー精製工程の実施を必要とする。この製造法は、反応スキーム１に図式的に示され、そしてEP-A-0,073,061及びEP-A-0,508,234、更にはJ. Med. Chem., 1998, 41, 3961-3971に開示されている。
【０００５】
【化２】
0005551072.tif 000003
【０００６】
更には、アゼチジノ−１，２−ジヒドロキナゾリン類が得られるオルトベンジル骨格へのイミンの立体選択的分子内［２＋２］付加環化は、既に先行技術に記載されている（Journal of Organic Chemistry 2000, 65(22), 7512-7515を参照のこと）。
【０００７】
本発明は、新しい知見、即ち、スキーム１に記載された式（I-c）の化合物を包含する、ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
0005551072.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、１−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表す］で示される化合物が、式（II）：
【０００９】
【化４】
0005551072.tif 000005
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表し、そして
Ｒ１及びＲ２は、上記式（Ｉ）中と同義を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（Ｉ）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理することにより調製できることに基づいている。
【００１０】
反応の任意の特定の機序に結びつけようとすることなく、この新しい合成法は正式には、式（II）の化合物のイミン部分の、該化合物内でその場で生成したケテン／エノラート部分との分子内［２＋２］付加環化と考えることができよう。
【００１１】
【化５】
0005551072.tif 000006
【００１２】
この新規な合成法は、良好な収率を与え、安価で入手容易な出発物質の使用を可能にし、そしてキラルＲ１部分の場合には、高度に立体選択的かつエナンチオ選択的である。
【００１３】
よって１つの態様において、本発明は、前記の製造法に関する。
【００１４】
更に別の態様において、本発明は、式（II）：
【００１５】
【化６】
0005551072.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、１−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表し、そして
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又は非置換若しくは置換ベンジル基を表す］で示される化合物に関する。
【００１６】
Ｒ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、好ましくは非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又はシリルオキシ基で置換されている。
【００１７】
前記式（II）の化合物の１つの具体的に好ましい実施態様は、本明細書で以下に定義される式（II-A）の化合物である。
【００１８】
前記式（II）の化合物の更に別の具体的に好ましい実施態様は、本明細書で以下に定義される式（II-B）の化合物である。
【００１９】
前記式（II）の化合物のまた別の具体的に好ましい実施態様は、本明細書で以下に定義される式（II-C）の化合物である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化７】
0005551072.tif 000008
で示される今も新規な化合物から選択される化合物に関する。これらの新規な化合物は、具体的にはｃｉｓコンホメーションを有する式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されているか、あるいは好ましくは非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又はシリルオキシ基で置換されている）、特に、（１Ｓ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、（１Ｓ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、（１Ｒ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、及び（１Ｒ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基から選択される基、最も好ましくは（１Ｓ）−１−フェニル−エチル及び（１Ｒ）−１−フェニル−エチルを表し、そして
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはtert−ブチル、又は置換ベンジル基若しくは更に好ましくは非置換ベンジル基を表す］の化合物を包含する。
【００２２】
本出願の目的には、「（１Ｓ）」又は「（１Ｒ）」（「立体記述子」）のような、１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基のアルキル部分の１位にある原子の立体配置の記述は、該基が分子の残りの部分に結合しているとき、かつその基が更に置換されていないか、又はもし置換されているとしても更に置換されていないと考えられるときの、それぞれの炭素原子の立体配置のことをいう。合成化学の命名法における立体記述子の通常の適用（R.S. Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5, 385-415, 511 (1966)；及びV. Prelog and G. Helmchen, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21, 567-583 (1982)を参照のこと）によると、１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基が、アルコキシ又はシリルオキシで、特に該基のアルキル部分の２位にある炭素原子で更に置換されているならば、下記式：
【００２３】
【化８】
0005551072.tif 000009
［式中、Ｎは、式（Ｉ）又は（II）中のＲ１に結合している窒素原子を表す］で示される例で分かるように、１位にある炭素原子に結合している原子／基の立体の配列は実質上は変化しないが、この立体記述子は変化することがある。しかし本出願の目的には、置換１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基Ｒ１中の立体記述子「１Ｓ」及び「１Ｒ」は、対応する非置換１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基の立体記述子に相当する。
【００２４】
更に、「ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ｉ）：
【００２５】
【化９】
0005551072.tif 000010
で示される化合物」という用語は、本出願の目的には、特に本明細書に後述の式（I-A）、（I-B）及び（I-C）の化合物を意味する。
【００２６】
「１−フェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「１−ナフチル−Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、例えば、ベンジル；１−フェニル−エチル；１−フェニル−ｎ−プロピル、及び１−フェニル−ｎ−ブチル、更にはナフチル−メチル基、１−ナフチル−エチル基；１−ナフチル−ｎ−プロピル基、及び１−ナフチル−ｎ−ブチル基（該残基の純粋な又は実質的に純粋な対応するエナンチオマー体、更にはラセミ体を包含する）を包含する。
【００２７】
Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は特に、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びtert−ブチルを包含する）；若しくはＣ１−Ｃ４アルコキシ（特にメトキシ及びエトキシを包含する）のような１個、２個若しくはそれ以上の置換基で置換されている。置換基として好ましいのは、１個又は２個のメチル、エチル、メトキシ及び／又はエトキシ置換基であり、最も好ましいのは、１個又は特に２個のメトキシ置換基である。Ｒ１基のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されているか、あるいは好ましくは、非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又はシリルオキシ基で、好ましくは上記と同義のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又は例えば、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３ＳｉＯ−基のようなシリルオキシ基、特にトリメチルシリルオキシ若しくはトリエチルシリルオキシで置換されている。「Ｒ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子」は、Ｒ１としての１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル及び１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基の下記式：
【００２８】
【化１０】
0005551072.tif 000011
で示される図に描かれるＣ１−Ｃ３アルキル基の炭素原子を意味する。
【００２９】
「１−フェニル−エチル」という用語は、（１Ｓ）−１−フェニル−エチル、（１Ｒ）−１−フェニル−エチル及びラセミ体１−フェニル−エチル、即ち、Ｒ１が（１Ｓ）−１−フェニル−エチル基である対応する化合物と、Ｒ１が（１Ｒ）−１−フェニル−エチル基である対応する化合物との１：１混合物を包含する。
【００３０】
ベンジル及び特に２，４−ジメトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジル、更には１−フェニル−エチルは、Ｒ１基として特に好ましい。
【００３１】
Ｒ２及びＲ３の定義中の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」という用語は、既に上述の基又は例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル若しくはｎ−ヘキシルのような、対応する直鎖及び分岐のアルキル基を包含する。アルキル基Ｒ２は、好ましくはtert−ブチルであり、アルキル基Ｒ３は、好ましくはエチルである。
【００３２】
Ｒ２に関して「非置換又は置換ベンジル基」の意味は、特にベンジル自体、並びにベンジル基のフェニル部分が、１個、２個又は３個の上記と同義のＣ１−Ｃ４アルキル基又は上記と同義のＣ１−Ｃ４アルコキシ基により置換されているベンジル基を包含する。
【００３３】
Ｒ３に関して「非置換又は置換ベンジル基」の意味は、特にベンジル自体、並びに１個、２個又は３個の上記と同義のＣ１−Ｃ４アルキル基又は上記と同義のＣ１−Ｃ４アルコキシ基により置換されているベンジルを包含する。
【００３４】
本発明の製造法の具体的な実施態様は、特に以下を包含する：
・  式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該化合物が、式（I-A）：
【００３５】
【化１１】
0005551072.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、（１Ｓ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は（１Ｓ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されているか、あるいは好ましくは、非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又はシリルオキシ基で置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、既に上述された意味を有する］で示される化合物から選択される方法であり、そして式（II-A）：
【００３６】
【化１２】
0005551072.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、式（I-A）中と同義を有し；そして
Ｒ２及びＲ３は、既に上述された意味を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（I-A）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法；
・  式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該化合物が、式（I-B）：
【００３７】
【化１３】
0005551072.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、（１Ｒ）−１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は（１Ｒ）−１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されているか、あるいは好ましくは、非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又はシリルオキシ基で置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、既に上述された意味を有する］で示される化合物から選択される方法であり、そして式（II-B）：
【００３８】
【化１４】
0005551072.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、式（I-B）中と同義を有し；そして
Ｒ２及びＲ３は、既に上述された意味を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（I-B）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法；及び
・  式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該化合物が、ｃｉｓコンホメーションを有する、式（Ｉ）の化合物のラセミ体（I-C）：
【００３９】
【化１５】
0005551072.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、ベンジル若しくはナフチルメチル基、又はラセミ体１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基若しくは１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基（ここで、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分は、非置換であるか、又は１個以上のＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されており、そしてＲ１のアルキル部分の２位、３位、及び／又は４位にある炭素原子は、Ｒ１のフェニル又はナフチル部分とは独立に、かつ互いに独立に、非置換であるか、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ及び／又はシリルオキシで置換されているか、あるいは好ましくは、非置換であるか、又は炭素原子当たり１個のＣ１−Ｃ４アルコキシ基及び／又はシリルオキシ基で置換されている）を表し、そして
Ｒ２は、既に上述された意味を有する］から選択される方法であり、そして式（II-C）：
【００４０】
【化１６】
0005551072.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、式（I-C）中と同義を有し；そして
Ｒ２及びＲ３は、既に上述された意味を有する］で示される化合物を、０℃以下の温度で液体非プロトン性溶媒中で式（I-C）の化合物を得るのに充分な時間、塩基で処理する方法。
【００４１】
前述の製造法において使用される塩基は、好ましくはＮａＨ；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；ヘキサメチルジシラジド・リチウム、ナトリウム又はカリウム（ＬｉＨＭＤＳ；ＮａＨＭＤＳ；ＫＨＭＤＳ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）から選択される。幾つかの場合にはまた、上述のような塩基の混合物を使用するのが適切であろう。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、及び特にヘキサメチルジシラジドリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）である。
【００４２】
前述の製造法における式（II）の化合物と塩基との反応は、一般に、約０℃以下の温度で、例えば、マイナス７８℃〜０℃の温度で行われる。更に好ましくは、本反応は、約マイナス７８℃〜マイナス５０℃、特にマイナス７８℃〜マイナス７０℃で行われる。
【００４３】
本製造法に使用される非プロトン性溶媒は、反応温度で液体でなければならない。この溶媒は、好ましくはジエチルエーテル；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）；石油エーテル；８個以下の炭素原子の液体アルカン類、８個以下の炭素原子の液体シクロアルカン類、ベンゼン若しくは１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されたベンゼン（例えば、トルエン、キシレン類又はメシチレン類など）又はこれらの混合物から選択される。
【００４４】
適切な反応時間は、好ましくは１〜２０時間、更に特定して３〜１２時間、例えば、５〜１０時間の範囲である。もっと長い反応時間も本発明の範囲に含まれる。反応混合物を、場合により撹拌しながら、更に数時間、例えば、１〜１０時間およそ室温で保持することができるが、本反応が充分に速いため、この操作は通常必要でない。
【００４５】
上述の製造法の好ましい実施態様は、以下の条件の１つ以上、そして特に全ての該条件が適用される変法を包含する：
塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）及びヘキサメチルジシラジドリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）から選択される；
温度は、マイナス７８℃〜マイナス７０℃である；
溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である；及び／又は
反応時間は、１〜１２時間である。
【００４６】
別の好ましい態様において、
Ｒ１が、（１Ｓ）−１−フェニル−エチル、（１Ｒ）−１−フェニル−エチル、ラセミ体１−フェニル−エチル、２，４−ジメトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルから選択され；
Ｒ２が、tert−ブチル及びベンジルから選択され、そして
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、特にエチル、及びベンジルから選択される、式（II）の化合物に、上述の製造法を適用するのが好ましい。
【００４７】
式（II）の化合物は、例えば、式（III）の化合物を式（IV）の第１級アミンと反応させることにより入手することができる：
【００４８】
【化１７】
0005551072.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上記の意味のいずれか１つを有する］。
【００４９】
該製造法において、式（III）の化合物は、式（IV）の第１級アミンと、一般にマイナス２０℃〜８０℃の範囲の温度で、液体非プロトン性溶媒中で、乾燥剤の存在下で、又は該製造法において生成した水を減圧下で共沸除去しながらのいずれかで反応させる。
【００５０】
更に好ましくは、以下の条件の１つ以上、そして特に全ての該製造条件が該製造法において使用される：
反応温度は、およそ室温である（これは、例えば、１０℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃を意味する）；
溶媒は、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン、ジオキサン、Ｃ５−Ｃ７アルカン類、Ｃ５−Ｃ７シクロアルカン類、ベンゼン若しくは１個以上のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されたベンゼン類、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）から選択される；及び／又は
乾燥剤は、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム及びモレキュラーシーブから選択されるか、あるいは更に好ましくは、該製造法において生成した水は、減圧下で共沸除去される。
【００５１】
式（III）の化合物の製造方法の特に好ましい実施態様において、２０℃〜３０℃の反応温度の使用は、該製造法において生成した水の減圧下での共沸除去と組合せる。
【００５２】
式（III）の化合物は、有利には、例えば、式（Ｖ）：
【００５３】
【化１８】
0005551072.tif 000019
［式中、Ｒ２及びＲ３は、式（III）中と同義を有する］で示される対応するアルコール類から、従来から知られているアルコール酸化法（Swern酸化など）により入手することができる。
【００５４】
順に式（Ｖ）の化合物は、式（VI）：
【００５５】
【化１９】
0005551072.tif 000020
［式中、Ｒ３は、式（Ｖ）中と同義を有する］で示される対応するアミノ−アルコール類と、対応するカルボナート、クロロホルマート又は無水物との反応により入手することができる。
【００５６】
式（VI）の化合物は、例えば、３−アミノ−プロパノールを対応するハロ酢酸エステル類と反応させることにより入手することができる（例えば、Tetrahedron Letters; 1988; 29(18); 2195-2196を参照のこと）。
【００５７】
また、式（II）の化合物が本明細書に記載される方法により得られるとき、これを前もって精製することなく使用することができることも、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法の利点である。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、ｃｉｓコンホメーションを有する式（Ａ）：
【００５９】
【化２０】
0005551072.tif 000021
［式中、Ｒ２は、式（Ｉ）の化合物と同義を有する］で示される化合物を得るために更に処理することができる。
【００６０】
該反応に使用される式（Ｉ）の化合物のＲ１基に応じて、異なる方法を該反応に適用することができる。
【００６１】
詳しくは、式（Ｉ）中のＲ１が、２，４−ジメトキシベンジル及び３，４−ジメトキシベンジルから選択されるならば、式（Ｉ）の化合物は、有利にはこれをペルオキソ硫酸塩又はペルオキソ二硫酸塩と、例えば、アセトニトリル、アセトニトリル／水などのような溶媒中で反応させることにより、式（Ａ）の化合物に変換される。この反応は、更に詳細には、J. Med. Chem. 1998, 41, 3961-3971、特に3968に記載される。
【００６２】
好ましくはOxone（登録商標）が、前述の反応のペルオキソ硫酸塩又はペルオキソ二硫酸塩として選択されるが、これは、２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４という組成の市販の塩である。
【００６３】
式（Ｉ）中のＲ１が、１−フェニル−Ｃ２−Ｃ４アルキル又は１−ナフチル−Ｃ２−Ｃ４アルキル基、特に（１Ｓ）−１−フェニル−エチル、（１Ｒ）−１−フェニル−エチル及びラセミ体１−フェニル−エチルから選択されるような基であるならば、式（Ｉ）の化合物は、有利にはこれをリチウム、カリウム及び好ましくはナトリウムから選択されるアルカリ金属と、液体アンモニア中でＣ１−Ｃ４アルコールの存在下で反応させることにより、式（Ａ）の化合物に変換される。この反応は、BIRCH還元として知られている（例えば、R.C. Richards; Tetrahedron Letters; 1989; 30(39); 5239-5242を参照のこと）。
【００６４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、該BIRCH還元において、金属ナトリウムと液体アンモニア中で約マイナス７８℃の温度で反応させる。反応時間は、約３０分〜数時間、例えば、３０分〜３時間の範囲である。
【００６５】
式（Ａ）の化合物はまた、例えば、対応する６−スルホン酸化合物又はその塩のようなその誘導体、好ましくは対応するβ−ラクタマーゼインヒビター化合物（特に、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−エチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）アミノカルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸又はその塩など）を得るために、更に処理することができる。このプロセスは、一般に以下の反応スキーム２に示される［ここで、ＰｙＳＯ３は、ピリジン・三酸化硫黄錯体を表し、Ｐｙは、ピリジンを意味し、そしてＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する］。
【００６６】
【化２１】
0005551072.tif 000022
【００６７】
化合物（A-1）のスルホン化と、これに続くＢＯＣ保護基の脱離により、化合物（Ｂ）が生成するが、これは、例えば、報告されたように達成することができる（J. Med. Chem. 1998, 3961及びJ. Org. Chem. 1982, 5160）。
【００６８】
式（Ａ）の化合物中のＲ２が、非置換又は置換ベンジル基を表すならば、反応スキーム２の中間体化合物（A-1）を得るために、例えば、最初にＢＯＣ２Ｏの存在下で水素化してもよい。これは、例えば、Tetrahedron Lett. 1988, 2983に記載されている。
【００６９】
化合物（Ｂ）は次に、所望の化合物（Ｄ）を得るために、適切なスクシンイミジル誘導体（Ｃ）と反応させてもよい。適切なスクシンイミジル誘導体（Ｃ）は、J. Med. Chem. 1998, 3961に記載される手順により合成及び導入することができる。Ｒ基の適切な例は、先行技術に、例えば、EP-A-0,508,234、WO 2007/065288などに記載されている。
【００７０】
（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−エチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）アミノカルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸は、WO 2007/065288に化合物（324）として例示されており、その薬学的有用性はそこに生物学的データにより証明されている。よって本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が、その誘導体、対応する６−スルホン酸化合物又はその塩、特にβ−ラクタマーゼインヒビター化合物（特に、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−エチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）アミノカルボニル］−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸又はその塩など）を得るために更に処理される、上述のような製造法に関する。
【００７１】
実施例１
（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）酢酸エチルエステル
３−アミノプロパン−１−オール（１５４ｇ；２．０５mol）を−５℃に冷却した。温度を約５〜１０℃に維持しながら、ブロモ酢酸エチル（１４３．６ｇ；８１７mmol）を１．５時間かけて滴下により加えた。撹拌を１０分間続けた。ＬＣ−ＭＳにより、全てのブロモ酢酸エチルが反応したことが分かった。次に水（５７０ml）を反応混合物に加えた。この水性混合物を酢酸エチル（３×１４０ml）で３回洗浄した。合わせた有機相を水（２×１４０ml）で逆抽出した。水相を合わせて、塩化ナトリウム（２５５ｇ）で飽和させた。この水溶液を塩化メチレン（６×７５０ml）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。黄色の油状物を得た（８３ｇ；収率６３％）。
【００７２】
【表１】
0005551072.tif 000023
【００７３】
実施例２
２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル
（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）酢酸エチルエステル（８３ｇ；０．５１５mol）を塩化メチレン（２４０ml）に２〜５℃で溶解した。ＢＯＣ無水物（１１２．５ｇ；０．５１４mol）をゆっくり加えた。この混合物を２〜５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、全ての出発物質が反応したことが分かった。溶媒を減圧下で３０℃で除去した。黄色の油状物を得た（１５７ｇ；定量的収率）。
【００７４】
【表２】
0005551072.tif 000024
【００７５】
実施例３
２−［（tert−ブチルオキシカルボニル）−（３−オキソ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル
塩化オキサリル（１３１．５ｇ；１．０３mol）を塩化メチレン（６８０ml）に溶解した。この混合物を−７４℃（内部温度）に冷却して、ＤＭＳＯ（１１０ml；１．５４mol）を滴下により加えた。この混合物を３０分間撹拌し、次に塩化メチレン（３４０ml）中のtert−ブチルオキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル（１５７ｇ；０．５１５mol）の溶液を２０分間かけて滴下により加えた。この混合物を２５分間撹拌し、次にトリエチルアミン（３８４ml；２．７５mol）を２５分間かけて加えた。この混合物を４５分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより、−７８℃で全てのアルコールが反応したことが分かった。この反応液が室温まで温まるのを待って、１．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１．７Ｌ）でクエンチした。相を分離した。水相を塩化メチレン（２×４００ml）で２回抽出した。有機相を合わせて、水で３回洗浄し、次に食塩水で１回洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。黄色の油状物を得た（１５０ｇ；定量的収率）。
【００７６】
【表３】
0005551072.tif 000025
【００７７】
実施例４
２−｛tert−ブチルオキシカルボニル−［３−（１（Ｒ）−フェニル−エチルイミノ）−プロピル］−アミノ｝酢酸エチルエステル
tert−ブチルオキシカルボニル−（３−オキソ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル（５９．７ｇ；０．２３mol）をシクロヘキサン（６００ml）に溶解した。（Ｒ）−１−メチルベンジルアミン（２６．５ｇ；０．２１８mol）を１０〜１３℃で加えた。この混合物を２０分間撹拌して、減圧下で溶媒を除去した（水の共沸除去）。この油状残渣（９９ｇ；定量的収率）を次の工程に直接使用した。
【００７８】
【表４】
0005551072.tif 000026
【００７９】
実施例５
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
｛tert−ブチルオキシカルボニル−［３−（１（Ｒ）−フェニル−エチルイミノ）−プロピル］−アミノ｝酢酸エチルエステル（９９ｇ；０．２３mol）を無水ＴＨＦ（４２０ml）に溶解した。この混合物を−７４℃に冷却して、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液（１Ｍ溶液、２１９ml）を１時間かけて滴下により加えた。この冷反応混合物（−７４℃）を１．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（８２０ml）に加えた。浴温を２８℃未満に保持しながら、減圧下でＴＨＦを除去した。この水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、黄色の粗油状物を得た（６８．７ｇ）。この油状物を塩化メチレンに溶解して、溶離液として塩化メチレンを用いて小さいシリカゲルパッド（３３ｇ；厚さ約３cm）で濾過した。橙色の粗油状物６１．４ｇを得た。この油状物をヘプタン／酢酸エチル混合物（１３６ml；１２／１）に室温で溶解して、０℃で所望の化合物が沈殿するのを２日間にわたり待った。黄色の固体を得た（１０．７ｇ；収率：１４．６％）。
【００８０】
【表５】
0005551072.tif 000027
【００８１】
実施例６
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
アンモニア（約１００ml）を四つ口フラスコ中で−７８℃で凝結させた。金属ナトリウム数片（２．３ｇ；０．１mol）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物が藍色に変わった。次に無水ＴＨＦ（４０ml）に溶解した（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．５７ｇ；３３．４mmol）及び無水tert−ブタノール（４．４ml）をこの温度で滴下により加えた。ＬＣ／ＭＳ分析により、添加終了の２分後に反応が完了したことが分かった。固体塩化アンモニウム（１０．５６ｇ）の添加により反応液をクエンチして、更に３０分間−７８℃で撹拌した。反応液は無色に変わった。過剰のアンモニアを留去して、残渣を１．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（９５ml）に溶解した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で３０℃で溶媒を除去して、残渣をメタノール／水混合物（メタノール４８ml及び水８０ml）に溶解した。この水相をヘプタンで３回洗浄した。減圧下で３５℃でメタノールを除去して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、粗生成物５．５１ｇを得た。還流させながらこの粗固体を酢酸エチル（１７ml）に溶解して、ヘプタン（３２ml）を加えた。この混合物を０℃に冷却して、一晩生成物を結晶化させた。結晶を濾別し、ヘプタンで洗浄して乾燥した。無色の結晶を得た（４．４６ｇ；収率６２．９％）。
【００８２】
【表６】
0005551072.tif 000028
キラルＨＰＬＣ：ｅｅ＞９９．５％、絶対立体配置はHubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 3972-3975により調製された基準試料とのキラルＨＰＬＣ（カラム：Daicel AD-H）の比較により確認。
【００８３】
エナンチオマーの合成：（１Ｒ，５Ｓ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【００８４】
実施例４’
２−｛tert−ブチルオキシカルボニル−［３−（１（Ｓ）−フェニル−エチルイミノ）−プロピル］−アミノ｝酢酸エチルエステル
tert−ブチルオキシカルボニル−（３−オキソ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル（２８ｇ；０．１０８mol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解した。（Ｓ）−１−メチルベンジルアミン（１３．７ｇ；０．１０８mol）を１５℃で加えた。モレキュラーシーブ（４Å；１４ｇ）を反応混合物に加えて、この混合物を１５℃で２時間撹拌した。この混合物を次の工程に直接使用した。
【００８５】
実施例５’
（１Ｒ，５Ｓ）−７−オキソ−６−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
前記混合物を−７８℃に冷却して、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ溶液（１Ｍ溶液、１０７ml）を１時間かけて滴下により加えた。この冷反応混合物（−７８℃）を１．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（３５０ml）に加えた。浴温を２８℃未満に保持しながら、減圧下でＴＨＦを除去した。この水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を水及び食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去して、黄色の粗油状物を得た（３１．３ｇ）。この油状物をヘキサン／酢酸エチル混合物（２１５ml；４０／３）に６０℃で溶解して、５℃で所望の化合物が沈殿するのを３日間にわたり待った。黄色の固体を得た（１１．５ｇ；収率：３３．８％；ＨＰＬＣ純度：９２．４％；ｄｅ：９７．２％）。
【００８６】
【表７】
0005551072.tif 000029
【００８７】
実施例６’
（１Ｒ，５Ｓ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
アンモニア（約１００ml）を四つ口フラスコ中で−７８℃で凝結させた。金属ナトリウム数片（４．１ｇ；０．１７８mol）を加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物が藍色に変わった。次に無水ＴＨＦ（１００ml）に溶解した（１Ｒ，５Ｓ）−７−オキソ−６−（１（Ｓ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（１０．５７ｇ；３３．４mmol）及び無水tert−ブタノール（０．５ml）をこの温度で滴下により加えた。ＬＣ／ＭＳ分析により、添加終了の２分後に反応が完了したことが分かった。固体塩化アンモニウム（１０．５６ｇ）の添加により反応液をクエンチして、更に３０分間−７８℃で撹拌した。反応液は無色に変わった。過剰のアンモニアを留去して、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液（２００ml）に溶解した。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で３０℃で溶媒を除去して、残渣をメタノール／水混合物（ＭｅＯＨ  ５０ml及び水１００ml）に溶解した。この水相をヘキサンで３回洗浄した。減圧下で３５℃でメタノールを除去して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去して、粗生成物４ｇを得た。還流させながらこの粗固体を酢酸エチル（２１ml）に溶解して、ヘキサン（１００ml）を加えた。この混合物を０℃に冷却して、一晩生成物を結晶化させた。結晶を濾過し、ヘプタンで洗浄して乾燥した。無色の結晶を得た（２．４ｇ；収率３１．３％；ＨＰＬＣ純度：９８．８％；キラルＨＰＬＣ  ｅｅ：９９．４５％）。
【００８８】
【表８】
0005551072.tif 000030
【００８９】
実施例７
２−［（ベンジルオキシカルボニル）−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル
（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）酢酸エチルエステルの冷却（５℃）水溶液（７５０ml）に、重炭酸ナトリウム（１２５ｇ；１．４９mol）を加えた。３０分後、クロロギ酸ベンジル（６３．５ｇ；３７２mmol）をゆっくり加えた。この混合物を５℃で２時間撹拌した。次に酢酸エチル（１０００ml）をこの混合物に加えた。相を分離した。水相を酢酸エチル（２×５００ml）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２×５００ml）で２回洗浄して食塩水（５００ml）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別して、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物に含まれる不純物（主としてベンジルアルコール）を減圧蒸留により除去した。明黄色の油状物５７．５ｇ（収率８２．４％；ブロモ酢酸エチルに基づく；実施例１を参照のこと）を得た。
【００９０】
【表９】
0005551072.tif 000031
【００９１】
実施例８
２−［（ベンジルオキシカルボニル）−（３−オキソ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル
ベンジルオキシカルボニル−（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル（１０ｇ；３３．９mmol）をＤＭＳＯ（６０ml）に溶解した。トリエチルアミン（３０ml；２１５mmol）を加えた。次にＤＭＳＯ（６０ml）に溶解した三酸化硫黄・ピリジン錯体（１６．２ｇ；１０２mmol）を１４℃で加えて、この混合物を３．５時間撹拌した。ｐＨ値が５に達するまで、温度を１４℃に保持しながら塩酸水溶液（２Ｍ）を加えた。次にこの反応混合物を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機相をＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ溶液；２×２００ml）で２回洗浄して食塩水（２００ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別して、減圧下で溶媒を除去した。黄色の油状物としてアルデヒドを得た（９．４ｇ；収率９４．６％）。
【００９２】
【表１０】
0005551072.tif 000032
【００９３】
実施例９
［（１Ｒ，５Ｓ），（１Ｓ，５Ｒ）１：１］−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）−（３−オキソ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル（０．２５ｇ；０．８５mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解した。無水硫酸マグネシウム（１ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却して、２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（０．１４３ｇ；０．８５mmol）を加え、この混合物を０℃で４時間撹拌した。固体を濾別して、減圧下で溶媒を除去した。無色の油状物０．３５ｇ（収率９３％）を得た。得られたイミンを次の工程に直接使用した。
【００９４】
このイミン（０．１７５ｇ；０．４mmol）を無水ＴＨＦ（１０ml）に溶解した。この反応混合物を−７８℃に冷却して、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液０．２４ml）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で１０時間撹拌し、次に反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。次にこの反応混合物を冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した；相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ml）で２回抽出した。合わせた有機相を水（１０ml）で洗浄して食塩水で２回（２×１０ml）洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。固体を濾別して、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）により精製した。無色のロウ状固体０．０４５ｇ（収率３３％）を得た。
【００９５】
【表１１】
0005551072.tif 000033
【００９６】
実施例１０
２−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（１（Ｒ）−フェニル−エチルイミノ）−プロピル］−アミノ｝酢酸エチルエステル
２−［（ベンジルオキシカルボニル）−（３−オキソ−プロピル）−アミノ］酢酸エチルエステル（０．３２ｇ；１．０９mmol）をジクロロメタン（１０ml）に溶解した。モレキュラーシーブ（２ｇ；３Å）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却して、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（０．１３２ｇ；１．０９mmol）を加え、この混合物を０℃で４時間撹拌した。固体を濾別して、減圧下で溶媒を除去した。明黄色の油状物０．３５ｇ（収率９３％）を得た。得られたイミンは、次の工程に直接使用した。
【００９７】
実施例１１
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル
２−｛ベンジルオキシカルボニル−［３−（１（Ｒ）−フェニル−エチルイミノ）−プロピル］−アミノ｝酢酸エチルエステル（０．９０９ｇ；２．２９mmol）を無水ＴＨＦ（２０ml）に溶解した。この反応混合物を−７８℃に冷却して、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１．６ml）をゆっくり加えた。この反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した。次に、反応混合物を塩化アンモニウム冷飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した；相を分離した。水相を酢酸エチル（２×１００ml）で２回抽出した。合わせた有機相を水（５０ml）で洗浄して食塩水で２回（２×５０ml）洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾別して、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、５０：１〜１０：１）により精製した。無色の黄色の油状物０．４１８ｇ（収率５２％）を得た。
【００９８】
【表１２】
0005551072.tif 000034
【００９９】
実施例１２
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−６−（１（Ｒ）−フェニル−エチル）−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸ベンジルエステル（５００mg；１．４３mmol）をエタノール（２０ml）に溶解した。パラジウム担持活性炭（５％；１５０mg）を反応混合物に加えた。次にＢＯＣ無水物（３７０mg；１．７１mmol）を加えた。この反応混合物を１barの圧力の水素雰囲気下で４時間撹拌した。パラジウム触媒を濾別した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）により精製した。白色の半固体０．３ｇ（収率６６．５％）を得た。
【０１００】
【表１３】
0005551072.tif 000035
【０１０１】
実施例１３
本実施例では、本出願の実施例６の生成物をWO 2007/065288に開示された化合物（324）に、即ち、（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（反応スキーム２も参照のこと）に変換する例により、本発明の中間体の更なる処理を例証した。
【０１０２】
（ａ）  （１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（反応スキーム２の化合物（Ｂ））の調製：
ピリジン（９０mL）中の本出願の実施例６により得られた（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（反応スキーム２の化合物（A-1））（１０．００ｇ、４７．１１mmol、１．０当量）の溶液を８０℃で加熱して、次にＰｙ．ＳＯ３（２２．６４ｇ、１４１．３４mmol、３．０当量）を加えた。この反応混合物を８０℃で１時間３０分間撹拌し、次に０．５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液（１００mL）に注ぎ入れた。この水溶液を次にＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で２回抽出して、得られた合わせた有機層を追加のリン酸溶液（１００mL）で逆抽出した。合わせた水相を硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１６．００ｇ、４７．１１mmol、１．０当量）で処理して、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×２００mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥することにより、濃縮後に目的の中間体を得た。この中間体をＣＨ２Ｃｌ２（２４０mL）に溶解して、ＴＦＡ（１８．１５mL、２３５．５７mmol、５．０当量）を０℃で加えることにより、ＢＯＣ保護基を脱離した。生じた混合物が室温まで温まるのを待った。室温で２４時間撹拌後、更なるＴＦＡ（１８．１５mL、２３５．５７mmol、５．０当量）を加えた。室温で更に２４時間撹拌後、反応混合物を濾過することにより、目的の化合物（Ｂ）を白色の粉末として得た：８．００ｇ（８４％）。
【０１０３】
【表１４】
0005551072.tif 000036
【０１０４】
（ｂ）  （tert−ブトキシ）−Ｎ−｛４−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの調製
トリエチルアミン（７．３６mL、５２．８２mmol、１．１当量）を０℃でＣＨ３ＣＮ（２４０mL）中のＮ−ＢＯＣ−１，４−フェニレンジアミン（１０．００ｇ、４８．０２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、続いて９−フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド（１４．９０ｇ、５７．６２mmol、１．２当量）を加えた。生じた混合物が室温まで温まるのを待った。室温で４時間撹拌後、この反応混合物を濾過することにより、粗生成物２０．６０ｇを白色の粉末として得たが、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
【０１０５】
【表１５】
0005551072.tif 000037
【０１０６】
（ｃ）  Ｎ−（４−アミノフェニル）（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの調製
ＴＦＡ（５５．３０mL、７１７．７６mmol、１５．０当量）を０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（９００mL）中の（tert−ブトキシ）−Ｎ−｛４−［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（２０．６０ｇ、４７．８５mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。生じた溶液が室温まで温まるのを待った。室温で一晩撹拌後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、残渣を水中で粉砕した。次にこの混合物を濾過することにより、目的の粗生成物１５．８０ｇを白色の粉末として得た。
【０１０７】
【表１６】
0005551072.tif 000038
【０１０８】
（ｄ）  Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの調製
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１６．２０ｇ、６３．２６mmol、１．１当量）を室温でＣＨ３ＣＮ（１１００mL）中のＮ−（４−アミノフェニル）（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（２０．００ｇ、６０．５３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過することにより、目的の粗生成物２８．５０ｇを白色の粉末として得た。
【０１０９】
【表１７】
0005551072.tif 000039
【０１１０】
（ｅ）  Ｎ−｛４−［（｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミドの調製
Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（１／１、v/v、３６０mL）中のＮ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（１６．１０ｇ、３４．１５mmol、１．０当量）の溶液を、室温でＮａＨＣＯ３（２．８６ｇ、３４．１５mmol、１．０当量）及びＮ−ＢＯＣ−エチレンジアミン（５．４７ｇ、３４．１５mmol、１．０当量）と反応させた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過することにより、目的の粗生成物１６．３６ｇを白色の固体として得た。
【０１１１】
【表１８】
0005551072.tif 000040
【０１１２】
（ｆ）  Ｎ−（４−アミノフェニル）（｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボキサミドの調製
ピペリジン（９．６８mL、９７．７５mmol、５．０当量）を室温でＤＭＦ（１４０mL）中のＮ−｛４−［（｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボニルアミノ］フェニル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキサミド（１０．１０ｇ、１９．５５mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、水を反応混合物に加えて沈殿させた。生じた混合物を濾過し、液相を濃縮することにより、目的の生成物６．７５ｇを橙色の油状物として得た：
【０１１３】
【表１９】
0005551072.tif 000041
【０１１４】
（ｇ）  （｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミドの調製
炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（５．４９ｇ、２１．４４mmol、１．１当量）を室温でＣＨ３ＣＮ（３５０mL）中のＮ−（４−アミノフェニル）（｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）カルボキサミド（６．７５ｇ、１９．４９mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過することにより、目的の粗生成物９．７０ｇを明褐色の固体として得た。
【０１１５】
【表２０】
0005551072.tif 000042
【０１１６】
（ｈ）  ［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（化合物（C-1））の調製
ＴＦＡ（１１．５９mL、１５０．５４mmol、５．０当量）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１６５mL）中の（｛２−［（tert−ブトキシ）カルボニルアミノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（１３．８ｇ、３０．１１mmol、１．０当量）の撹拌懸濁液に加えた。室温で一晩撹拌後、溶媒を留去して、粗生成物をＥｔ２Ｏで粉砕することにより、目的の粗生成物１４．２ｇをベージュ色の固体として、かつトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０１１７】
【表２１】
0005551072.tif 000043
【０１１８】
（ｉ）  （１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（化合物（D-1））の調製
（１Ｓ，５Ｒ）−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸（反応スキーム２の化合物（Ｂ）、２．０ｇ、１０．４１mmol、１．０当量）をＨ２Ｏ（１２．５mL）に溶解した。次にＣＨ３ＣＮ（１００mL）を室温でこの溶液に加え、続いてＮａＨＣＯ３（１．５７ｇ、１８．７３mmol、１．８当量）及び［（２−アミノエチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソアゾリジニルオキシ）カルボニルアミノ］フェニル｝カルボキサミド（化合物（C-1））（６．８９ｇ、１４．５７mmol、１．４当量）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物を濾過することにより、目的の（１Ｓ，５Ｒ）−２−［Ｎ−（４−｛［（２−アミノエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）カルバモイル］−７−オキソ−２，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−スルホン酸３．２７ｇを白色の固体として得た。
【０１１９】
【表２２】
0005551072.tif 000044