(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【化１】
0005551614.tif 000170
[式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アリール基
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−
Ｃ６アルコキシ基、シアノ基
Ｒ３：Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基
Ａ：単結合、置換フェニレン基又はビニレン基
Ｂ：単結合、酸素原子又は硫黄原子
Ａｒ：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロ
ゲノＣ１−Ｃ６アルキル基及びハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択され
る基で置換されていてもよいアリール基
Ｚ：−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲＺ又はテトラゾリル基
ＲＺ：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基
ｍ：０、１、２、３、４、５、又は、６
ｎ：０又は１］
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シ
アノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメ
トキシ基である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ａが単結合であり、Ｂが単結合である、請求項１−３から選択されるいずれか１項に記載
の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ａが、ビニレン基であり、Ｂが単結合である、請求項１−３から選択されるいずれか１項
に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ａｒが、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子から選択される基で置換されてい
てもよいフェニル基である、請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の化合物又
はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
ｍが、２、３、又は４である、請求項１−６から選択されるいずれか１項に記載の化合物
又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル基又はエチル基である、請求項１−７から選択されるいずれか１項に記載
の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｚが、−ＣＯＯＨである、請求項１−８から選択されるいずれか１項に記載の化合物又は
その薬理上許容される塩。
【請求項１０】
以下の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
（２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フル
オロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ
）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノイック  アシッド、
３−｛２-［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
−６−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
−５−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
−４−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−
フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オ
キシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛３−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−
フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オ
キシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−
フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オ
キシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
フェニル｝プロパノイック  アシッド、
４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
フェニル｝ブタノイック  アシッド、
５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
フェニル｝ペンタノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
フェニル｝プロパノイック  アシッド、
５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−
メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
フェニル｝ペンタノイック  アシッド
３−｛２−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−
フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オ
キシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３
−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝
オキシ）プロピル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−
メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］
−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロ
ベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−４，
５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−エチ
ルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−
メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フル
オロベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−４
−フルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（3−クロロ−4−メチル
ベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）プロピル]−４,
５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フル
オロベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）プロピル]−
４,５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
【請求項１１】
カルシウム受容体アンタゴニストとして用いるための請求項１−１０から選択されるいず
れか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１−１０から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容され
る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
カルシウム受容体拮抗剤として用いるための、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１４】
異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患を治療又は予防するために用いるための
、請求項１２に記載された医薬組成物。
【請求項１５】
異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、副甲状腺機能低下症；骨肉腫；歯周
疾患；骨折性治癒；変形性関節症；リウマチ様関節炎；パジェット病；悪性腫瘍および骨
折性治癒に付随する体液性高カルシウム血症；又は；骨粗鬆症である、請求項１４に記載
された医薬組成物。
【請求項１６】
異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、骨粗鬆症である、請求項１４に記載
された医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルシウム感知受容体（ｃａｌｃｉｕｍ−ｓｅｎｓｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＣａＳＲ、以下、単にカルシウム受容体と称することがある）拮抗作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨は、自らの形態変化や血中カルシウム濃度の維持のため、常に形成と吸収を繰り返し再構築を行う動的な器官として知られている。正常な骨では骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収とは平衡関係にあり、骨量は一定に保たれている。一方、骨形成と骨吸収との平衡関係が崩れると、骨粗鬆症などの骨代謝異常になる（非特許文献１、２）。【０００３】
骨代謝を調節する因子としては、全身性のホルモンや局所性のサイトカインが数多く報告されており、それらの因子の共同作用により骨の形成と維持が営まれている（非特許文献１、３）。加齢による骨組織の変化としては、骨粗鬆症の発症が広く知られているが、その発症機構は性ホルモンの分泌低下やそのレセプター異常、骨局所におけるサイトカイン発現の変動、老化遺伝子の発現、破骨細胞や骨芽細胞の分化あるいは機能不全など多岐にわたっており、加齢による単純な生理現象として理解するのは困難である。原発性骨粗鬆症はエストロゲンの分泌低下による閉経後骨粗鬆症と加齢による老人性骨粗鬆症に大別されているが、その発症機構の解明と治療薬開発の為には、骨吸収と骨形成の調節機構についての基礎的研究の進展が必須である。【０００４】
破骨細胞は、造血幹細胞に由来する多核の細胞であり、骨との接着面に塩素イオンと水素イオンを放出することによって、細胞と骨の接着面の間隙を酸性化すると共に酸性プロテアーゼであるカテプシンＫなどを分泌する（非特許文献４）。この結果、骨基質蛋白質およびリン酸カルシウムの分解が惹起され、血中へのカルシウム動員が起こる。【０００５】
正常な哺乳動物の血清カルシウム濃度は、厳格に約９〜１０ｍｇ／ｄｌ（約２．５ｍＭ）に維持されている（カルシウムホメオスタシス）。副甲状腺ホルモン（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ：ＰＴＨ）は、カルシウムホメオスタシスの維持に中心的な役割を果たすホルモンであり、血中Ｃａ２＋濃度が低下すると副甲状腺からのＰＴＨ分泌が直ちに促進される。このようにして分泌されたＰＴＨは、骨においては骨吸収を促進することにより血中へＣａ２＋を動員し、腎臓においては、遠位尿細管でのＣａ２＋の再吸収を促進することにより血中Ｃａ２＋濃度を上昇させる働きを有している。【０００６】
ＰＴＨはヒトや動物に間歇投与すると骨量を増加させることが知られており、骨粗鬆症治療薬として既に臨床応用されている。動物実験においても甲状腺／副甲状腺摘出ラットにウシＰＴＨ（１−８４）を持続投与すると大腿骨の海綿骨の骨形成と骨吸収がともに亢進し正味の骨量が減少するが、皮下に間歇投与すると骨吸収の亢進は見られず骨形成のみが亢進し、骨量が増加することが報告されている（非特許文献５）。また、卵巣摘出ラットに術後４週目から１５週間、ヒトＰＴＨ（１−３４）を間歇投与すると、投与開始後５週目から１０週目まで骨形成の亢進と骨吸収の抑制が認められ、骨量が疑似手術群の約２倍まで増加することが報告された（非特許文献６）。この報告は、ＰＴＨは骨粗鬆症モデルの骨量減少を予防するだけではなく、骨量減少が既に顕著に起こった動物に対しても骨量の回復効果を有することを示唆している。【０００７】
ＰＴＨ製剤は閉経後骨粗鬆症患者を対象とした臨床試験で顕著な骨折率低下効果が確認されている骨粗鬆症治療薬であるが、生物製剤であるが故のデメリットを有している。すなわち、投与手段として注射を採用しなければならず、多くの患者にとっては苦痛を伴うという問題が残っている。従って、血中のＰＴＨ濃度を間歇的に上昇させ得る経口投与可能な薬剤の開発が待ち望まれている。【０００８】
カルシウム受容体は主に副甲状腺細胞に発現しているＧ蛋白質共役型受容体であり、血中Ｃａ２＋濃度を感知してＰＴＨ分泌を調節している（非特許文献７）。ヒトカルシウム受容体は１０７８個のアミノ酸で構成され、副甲状腺以外にも、腎臓、甲状腺Ｃ細胞、脳、骨髄細胞での発現が報告されている。カルシウム受容体はリガンドであるＣａ２＋と結合すると、Ｇ蛋白と共役してホスホリパーゼＣを活性化し、イノシトール３リン酸の産生、細胞内Ｃａ２＋濃度の上昇をもたらし、その結果、ＰＴＨの分泌が抑制される（非特許文献８）。従って、カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞からのＰＴＨ分泌を促進させ、生体内における血中ＰＴＨ濃度を上昇させることが期待される。その際、血中ＰＴＨ濃度の上昇が持続的で無く一過性の上昇であるならば、ＰＴＨの間歇投与と同様に骨量を増加させる効果が期待できると考えられる。【０００９】
一方、環状アミン構造を有する化合物としては、以下に示す化合物が知られているが（特許文献１）、本発明の化合物とは、その他の構造的に異なる部分が多くある。【００１０】
【化１】
0005551614.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO2004/106295 (US 2004259860)
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Endocrinological Review,(1992)13,p66-80
【非特許文献２】Principles of Bone Biology, Academic Press, New York,(1996)p87-102
【非特許文献３】Endocrinological Review,(1996)17,p308-332
【非特許文献４】American Journal of Physiology,(1991)260,C1315-C1324
【非特許文献５】Endocrinology,1982,110,506-512
【非特許文献６】Endocrinology,1993,132,823-831
【非特許文献７】Brown,E.M.、「Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular calcium metabolism in the parathyroids」、(US)、Raven press,1994,19
【非特許文献８】Nature,1993,366,575-580
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
カルシウム受容体拮抗作用を示し、かつ安全性が高く経口投与が可能な新規な低分子化合物を提供することが課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
カルシウム受容体の活性化を阻害する薬剤、即ちカルシウム受容体に拮抗する薬剤は副甲状腺細胞からのＰＴＨ分泌を促進させ、生体内における血中ＰＴＨ濃度を上昇させることが期待される。その際、血中ＰＴＨ濃度の上昇が持続的で無く一過性の上昇であるならば、ＰＴＨの間歇投与と同様に骨量を増加させる効果が期待できると考えられる。
本発明者らは、カルシウム受容体拮抗作用を有する治療薬の開発を目的に鋭意研究した結果、安全性が高く経口投与が可能な新規な環状アミン化合物を見出し、本発明を完成した。
本発明の環状アミン化合物は、カルシウム受容体拮抗作用を有する化合物である。「カルシウム受容体拮抗作用を有する」とは、細胞外Ｃａ２＋により誘発される１つまたはそれ以上のカルシウム受容体活性を減少させることを意味する。
すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩である。【００１５】
【化２】
0005551614.tif 000003
【００１６】
[式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、アリール基
Ｒ２ａ及びＲ２ｂ：それぞれ同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、シアノ基
Ｒ３：Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基
Ａ：単結合、置換フェニレン基又はビニレン基
Ｂ：単結合、酸素原子又は硫黄原子
Ａｒ：ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基及びハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群より選択される基で置換されていてもよいアリール基
Ｚ：−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＲＺ又はテトラゾリル基
ＲＺ：水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基
ｍ：０、１、２、３、４、５、又は、６］
本発明として、好適には、以下の態様がある。
（２）
Ｒ１が、水素原子である、（１）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（３）
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である、（１）又は（２）に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（４）
Ａが単結合であり、Ｂが単結合である、（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（５）
Ａが、ビニレン基であり、Ｂが単結合である、（１）−（３）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）
Ａｒが、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子から選択される基で置換されていてもよいフェニル基である、（１）−（５）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（７）
ｎが、０又は１である、（１）−（６）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（８）
ｍが、２、３、又は４である、（１）−（７）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（９）
Ｒ３が、メチル基又はエチル基である、（１）−（８）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１０）
Ｚが、−ＣＯＯＨである、（１）−（９）から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
（１１）
以下の化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩。
（２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノイック  アシッド、
３−｛２-［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−５−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−４−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛３−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド、
３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタノイック  アシッド、
５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノイック  アシッド、
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド、
５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノイック  アシッド
３−｛２−クロロ−６−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）プロピル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−クロロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−［（１Ｒ）−１−  （｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３，４−ジクロロベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−４，５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−エチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−４−フルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（3−クロロ−4−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）プロピル]−４,５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）プロピル]−４,５−ジフルオロフェニル｝プロパノイック  アシッド
（１２）
カルシウム受容体アンタゴニストとして用いるための（１）−（１１）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
（１３）
（１）−（１１）から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１４）
カルシウム受容体拮抗剤として用いるための、（１３）に記載された医薬組成物。
（１５）
異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患を治療又は予防するために用いるための、（１３）に記載された医薬組成物。
（１６）
異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、副甲状腺機能低下症；骨肉腫；歯周疾患；骨折性治癒；変形性関節症；リウマチ様関節炎；パジェット病；悪性腫瘍および骨折性治癒に付随する体液性高カルシウム血症；又は；骨粗鬆症である、（１５）に記載された医薬組成物。
（１７）
異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患が、骨粗鬆症である、（１５）に記載された医薬組成物。
（１８）
哺乳動物に（１３）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする骨代謝の改善方法。
（１９）
哺乳動物に（１３）に記載された医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする、骨粗鬆症の予防方法又は治療方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、カルシウム受容体アンタゴニストとして作用することにより、異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患、例えば副甲状腺機能低下症、骨肉腫、歯周疾患、骨折性治癒、変形性関節症、リウマチ様関節炎、パジェット病、悪性腫瘍および骨折性治癒に付随する体液性高カルシウム血症および骨粗鬆症の治療又は予防に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下に本発明について説明する。
一般式（Ｉ）を有する化合物として、好適には、置換基として以下の組合せを有する化合物である。
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それぞれ同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基であり、
Ｒ３が、メチル基又はエチル基であり、
Ａが、単結合又はビニレン基であり、Ｂが単結合であり、
Ａｒが、メチル基、フッ素原子及び塩素原子から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｚが、−ＣＯＯＨであり、
ｎが、０又は１であり、ｍが、２、３、又は４である。
一般式（Ｉ）を有する化合物として、さらに好適には、実施例に記載の化合物である。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ−ブトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等があり、好適には、トリフルオロメチル基である。
「ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、上記Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基にハロゲン原子が置換した基であり、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基等があり、好適には、トリフルオロメトキシ基である。
「治療」とは、病気又は症状を治癒させること又は改善させること或いは症状を抑制させることを意味する。
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。本発明の化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができるので、その塩を示す。
本発明の化合物の薬理上許容される「塩基性塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
本発明の化合物の薬理上許容される「酸性塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本発明の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、置換基の種類や組み合わせによって、シス体、トランス体等の幾何異性体、互変異性体又はｄ体、ｌ体等の光学異性体等の各種異性体が存在し得るが、本発明の化合物は、特に限定していない場合はそれら全ての異性体、立体異性体及びいずれの比率のこれら異性体及び立体異性体混合物をも包含するものである。これらの異性体の混合物は、公知の分割手段により分離することができる。
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、本発明の化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
本発明には、本発明の化合物の薬理上許容されるプロドラッグも包含される。薬理上許容されるプロドラッグとは、加水分解により、若しくは、生理学的条件下で、本発明の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ基等に変換し得る基を有する化合物であり、このようなプロドラッグを形成する基としては、Prog. Med.、第5巻、2157-2161ページ、1985年や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻、分子設計163−198ページに記載の基である。当該プロドラッグとして、より具体的には、本発明の化合物に、アミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、本発明の化合物に、水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができる。また、本発明の化合物に、カルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
また、本発明には、本発明の化合物の官能基をいわゆる等価基で置き換えた化合物も包含する。いわゆる等価基としては、例えば、The Practice of Medicinal Chemistry (Camille Georges Wermuth, Academic Press, 1996)に記載されている。特に、カルボキシ基の等価基としては、The Practice of Medicinal Chemistryの２１５−２１７ページに記載されている。
（製造法）
本発明の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の合成法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS,INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等に記載された方法がある。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、カルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えばT.W. Greene及びP.G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基があり、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法によれば、当該置換基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた本発明の化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に本発明の化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
Ａ法は、化合物（ａ−７）を製造する方法である。
Ａ法
【００１９】
【化３】
0005551614.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｒ１、Ａｒ、ｎは、上記と同意義を示し、ＰＧaは、アミノ基の保護基を示す。］
Ａ−１工程：
カルボン酸とヒドロキシアミンの縮合反応であり、化合物（ａ−１）から化合物（ａ−２）を製造する工程である。
Ａ−２工程：
化合物（ａ−２）にグリニャール試薬を反応させて、ケトンである化合物（ａ−３）を製造する工程である。Ａ−３工程は、化合物（ａ−３）を還元して化合物（ａ−４）を得る工程である。
Ａ−１工程からＡ−３工程は、Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ.のＨｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，１４，６０３−６０６に記載の方法に準じて行う。
Ａ−４工程からＡ−６工程は、化合物（ａ−４）から化合物（ａ−７）を製造する工程である。Ａ−４工程及びＡ−５工程のＢａｒｔｏｎ−ＭｃＣｏｍｂｉｅ  Ｒｅａｃｔｉｏｎは、Ｍｕｌｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，５２９４−５２９９に記載の方法に準じて行う。
Ａ−６工程は、Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）に記載の方法に準じて保護基を脱保護することによって行う。
また、化合物（ａ−７）はＢ法でも合成できる。
Ｂ法
【００２１】
【化４】
0005551614.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ１、Ａｒ、ｎ、ＰＧａは、上記と同意義を示し、Ｐｈは、フェニル基を示す。］
Ｂ−１工程：
化合物（ｂ−１）をリン酸エステル化して化合物（ｂ−２）を製造する工程である。
Ｂ−２工程：
上述のＡ−２工程と同様にグリニャール試薬を用いることによって化合物（ａ−３）を製造する工程である。
Ｂ−３工程：
化合物（ａ−３）のケトンをベンジル化を行い化合物（ａ−６）を製造する工程である。
Ｂ−４工程：
上述のＡ−６工程と同様に、Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）に記載の方法に準じて保護基を脱保護することによって行う。
Ｂ−１工程からＢ−４工程は、ＷＯ２００４／１０６２９５の１６ページに記載の反応例及びＹａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．のＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５，１５，１２２５−１２２８に記載の方法に準じて行う。
Ｃ法は、本発明の化合物（ｃ−１０）を製造する方法である。
Ｃ法
【００２３】
【化５】
0005551614.tif 000006
【００２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａｒ、ｍ、ｎは、上記と同意義を示し、Ｒ２は、上記Ｒ２ａ又はＲ２ｂと同意義を示し、ＰＧｃは、カルボキシ基の保護基を示し、Ｌ１、Ｌ２は置換反応の脱離基を示す。］
Ｃ−１工程：
置換安息香酸である化合物（ｃ−１）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて化合物（ｃ−２）を製造する工程であり、Ｋｕｎｉｓｈｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．のＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１３１５９−１３１７０に記載の方法に準じて行う。
Ｃ−２工程：
上述のＡ−２工程と同様に行うことができ、化合物（ｃ−２）から化合物（ｃ−３）を製造する工程である。さらに、Ｃ−３工程で、化合物（ｃ−３）を還元して、化合物（ｃ−４）とした後、Ｃ−４工程で、化合物（ｃ−４）と化合物（ｃ−５）を反応させて、化合物（ｃ−６）を製造する。
Ｃ−２工程からＣ−４工程は、ＷＯ０２／１４２５９の４０ページに記載の反応例に準じて行う。より詳細には、Ｃ−２工程は、ＷＯ０２／１４２５９の４９ページに記載の実施例２３工程２に準じて行う。Ｃ−３工程は、ＷＯ０２／１４２５９の６６ページに記載の実施例２１工程１に準じて行う。Ｃ−４工程は、ＷＯ０２／１４２５９の５０ページに記載の実施例１工程２に準じて行う。
Ｃ−５工程からＣ−７工程は、化合物（ｃ−７）及び（ａ−７）を用いて、化合物（ｃ−６）から、化合物（ｃ−１０）を製造する工程であり、ＷＯ０４／１０６２８０の６１ページ記載の反応例に準じて行う。より詳細には、Ｃ−５工程は、ＷＯ０４／１０６２８０の６７ページ記載の実施例１工程２に準じて行う。Ｃ−６工程は、ＷＯ０４／１０６２８０の６８ページ記載の実施例１工程４に準じて行う。Ｃ−７工程は、ＷＯ０４／１０６２８０の６８ページ記載の実施例１工程５に準じて行う。
Ｄ法は、本発明の化合物（ｄ−２）を製造する方法である。
Ｄ法
【００２５】
【化６】
0005551614.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｍ、ｎ、ＰＧｃは、上記と同意義を示す。］
Ｄ−１工程：
化合物（ｃ−９）を還元して化合物（ｄ−１）とする工程であり、ＷＯ２００５／０７７８８６の１６ページに記載の実施例２に準じて行う。
Ｄ−２工程：
化合物（ｄ−１）を加水分解して化合物（ｄ−２）とする工程であり、先のＣ−７工程と同様に行う。
Ｅ法は、化合物（ｅ−２）を製造する方法である。
Ｅ法
【００２７】
【化７】
0005551614.tif 000008
【００２８】
［式中、Ａｒは、上記と同意義を示し、ＰＧｈは、水酸基の保護基を示す。］
Ｅ−１工程：
化合物（ｅ−１）の水酸基の保護基を、通常の方法により脱保護して、化合物（ｅ−２）を製造する工程である。
Ｆ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｃ−３）’を製造する方法である。
Ｆ法
【００２９】
【化８】
0005551614.tif 000009
【００３０】
［式中、Ｒ３、Ｌ１、ＰＧｈは、上記と同意義を示し、Ｒ２’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
Ｆ−１工程：
化合物（ｆ−１）の水酸基の保護基を脱保護して化合物（ｆ−２）を製造する工程である。
Ｆ−２工程：
化合物（ｆ−２）の水酸基をアルキル化試薬と反応させて、化合物（ｃ−３）’を製造する工程である。
Ｇ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｃ−１）を製造する方法である。
Ｇ法
【００３１】
【化９】
0005551614.tif 000010
【００３２】
［式中、Ｒ２、Ｌ１、ＰＧｃは、上記と同意義を示す。］
Ｇ−１工程：
化合物（ｇ−１）に対してパラジウム触媒の存在下、ＣＯ挿入反応を行って化合物（ｇ−２）を製造する工程である。
Ｇ−２工程：
化合物（ｇ−２）のアミノ基を脱離基に変換して化合物（ｇ−３）を製造する工程である。
Ｇ−３工程：
化合物（ｇ−３）のカルボキシ基の保護基を脱保護することによって化合物（ｃ−１）を製造する工程である。
Ｈ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｃ−３）’’を製造する方法である。
Ｈ法
【００３３】
【化１０】
0005551614.tif 000011
【００３４】
［式中、Ｒ２、Ｌ１、ＰＧｃは、上記と同意義を示し、Ｘはハロゲン基を示す。］
Ｈ−１工程：
化合物（ｈ−１）に対してパラジウム触媒の存在下、有機スズ化合物を反応させることによって化合物（ｈ−２）を製造する工程である。
Ｈ−２工程：
上述のＧ−２工程と同様に反応を行うことによって化合物（ｃ−３）’’を製造する工程である
。
Ｉ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｃ−３）を製造する方法である。
Ｉ法
【００３５】
【化１１】
0005551614.tif 000012
【００３６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１は、上記と同意義を示す。］
Ｉ−１工程：
化合物（c−１）のカルボキシ基を還元して化合物（ｉ−1）を製造する工程である。
Ｉ−２工程：
化合物（ｉ−1）の水酸基を酸化してアルデヒドとすることにより化合物（ｉ−２）を製造する工程である。
Ｉ−３工程：
化合物（ｉ−２）に対してグリニャール試薬を反応させることによって化合物（ｉ−３）を製造する工程である。
Ｉ−４工程：
化合物（ｉ−３）の水酸基を酸化してケトンとすることにより化合物（ｃ−３）を製造する工程である。
Ｊ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｃ−４）’を製造する方法である。
Ｊ法
【００３７】
【化１２】
0005551614.tif 000013
【００３８】
［式中、Ｒ２、Ｌ１は、上記と同意義を示す。］
Ｊ−１工程：
化合物（ｉ−２）のアルデヒド基に有機亜鉛試薬を反応させて化合物（ｃ−４）’を製造する工程である。
Ｋ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｄ−１）を製造する方法である。
Ｋ法
【００３９】
【化１３】
0005551614.tif 000014
【００４０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ＰＧｃ、ｍ、ｎは、上記と同意義を示す。］
Ｋ−１工程：
上述のＤ−１工程と同様の方法で、化合物（ｃ−８）を還元することにより化合物（ｋ−１）を製造する方法である。
Ｋ−２工程：
上述のＣ−６工程と同様の方法で、化合物（ｋ−１）と化合物（ａ−７）を反応させることにより化合物（ｄ−１）を製造する方法である。
Ｌ法は、本発明の化合物（ｌ−４）を製造する方法である。
Ｌ法
【００４１】
【化１４】
0005551614.tif 000015
【００４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、Ｌ１、ｍ、ｎは、上記と同意義を示し、Ｅは、カルボキシ基又はカルボキシ基の等価基を示し、ＰＧは、カルボキシ基又はカルボキシ基の等価基の保護基を示す。］
Ｌ−１工程：
化合物（ｃ−６）と化合物（ｌ−１）を反応させて化合物（ｌ−２）を製造する工程であり、上述のＣ−５工程と同様の方法で行うことができる。
Ｌ−２工程：
化合物（ｌ−２）と化合物（ａ−７）を反応させて化合物（ｌ−３）を製造する工程であり、上述のＣ−６工程と同様の方法で行うことができる。
Ｌ−３工程：
化合物（ｌ−３）の保護基を脱保護することにより化合物（ｌ−４）を製造する工程であり、上述のＣ−７工程と同様の方法で行うことができる。
Ｍ法は、本発明の化合物（ｍ−２）を製造する方法である。
Ｍ法
【００４３】
【化１５】
0005551614.tif 000016
【００４４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｍ、ｎ、Ｅ、ＰＧは、上記と同意義を示す。］
Ｍ−１工程：
化合物（ｌ−３）から化合物（ｍ−１）を製造する方法であって、Ｄ−１工程と同様の方法で行うことができる。
Ｍ−２工程：
化合物（ｍ−１）から化合物（ｍ−２）を製造する方法であって、Ｄ−２と同様の方法で行うことができる。
Ｎ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｎ−４）を製造する方法である。
Ｎ法
【００４５】
【化１６】
0005551614.tif 000017
【００４６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｍ、ｎ、ＰＧｃ、ＰＧｈ、Ｘは、上記と同意義を示し、Ａｌｋｙｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示す。］
Ｎ−１工程：
化合物（ｄ−１）の２級水酸基を保護して、化合物（ｎ−１）を製造する工程である。
Ｎ−２工程及びＮ−３工程：
化合物（ｎ−１）を段階的にアルキル化する工程であり、化合物（ｎ−３）を製造する工程である。
Ｎ−４工程：
化合物（ｎ−３）の２級水酸基の保護基を脱保護することによって化合物（ｎ−４）を製造する工程である。
Ｏ法は、本発明の化合物の製造中間体である化合物（ｏ−５）を製造する方法である。
Ｏ法
【００４７】
【化１７】
0005551614.tif 000018
【００４８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａｒ、ｍ、ｎ、ＰＧｈは、上記と同意義を示す。］
Ｏ−１工程：
化合物（ｃ−６）と化合物（ａ−７）を反応させて化合物（ｏ−１）を製造する方法であり、Ｃ−６工程と同様に行うことができる。
Ｏ−２工程：
化合物（ｏ−１）の２級水酸基を保護して化合物（ｏ−２）を製造する方法であり、Ｎ−１工程と同様に行うことができる。
Ｏ−３工程：
化合物（ｏ−２）に対してパラジウム触媒の存在下、有機スズ化合物を反応させることにより化合物（ｏ−３）を製造する工程である。
Ｏ−４工程：
化合物（ｏ−３）に対してヒドロホウ素化−酸化反応等を行うことにより１級水酸基を導入して化合物（ｏ−４）を製造する工程である。
Ｏ−５工程：
化合物（ｏ−４）の１級水酸基に基づいて、エーテル化反応を行ってカルボキシ基を導入することにより化合物（ｏ−５）を製造する工程である。
上記の方法で製造された本発明の化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特にヒト）に投与する場合には、全身的又は局所的に、経口又は非経口で投与することができる。
本発明の医薬組成物は、投与方法に応じて適当な形態を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって製造できる。
経口用の医薬組成物の形態としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、希釈剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用の医薬組成物の形態としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これら形態の医薬の調製は、添加剤として通常用いられている安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、溶解補助剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、緩衝化剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、症状、年齢、体重、組み合わせて投与する薬剤の種類や投与量等によって異なるが、通常、一般式（Ｉ）を有する化合物の換算量で、成人一人（体重約６０ｋｇとして）一回につき０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲で、全身的又は局所的に、一日一回から数回、経口又は非経口投与されるか、或いは一日１時間〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与されるのが好ましい。
さらに、本発明の医薬組成物には、本発明の効果を損なわない範囲において、必要に応じ、その他の有効成分を併用して用いることができる。
本発明には、本発明化合物又はその薬理上許容される塩を投与することを特徴とする前記疾患の防止方法及び／又は治療方法も含まれる。
さらに、本発明には、前記医薬組成物を製造するための本発明化合物、その薬理上許容される塩の使用も含まれる。
製剤例１（散剤）
本発明の化合物 ５ｇ、乳糖 ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤を得る。
製剤例２（顆粒剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。
製剤例３（錠剤）
本発明の化合物５ｇ、乳糖 ９０ｇ、トウモロコシデンプン ３４ｇ、結晶セルロース ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤を得る。
（試験例１）
細胞内カルシウム上昇を指標としたカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）に対する阻害活性の評価
ヒトカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）を安定発現するように形質転換したＣＨＯ細胞（ＣＨＯ／ｈＣａＳＲ）を用いて、細胞外カルシウム濃度を高めた際に誘導される細胞内カルシウム上昇が、被験化合物によりどれだけ抑制されたかを指標とすることにより、ＣａＳＲアンタゴニスト活性を評価した。
ＣＨＯ／ｈＣａＳＲを、１０％ウシ胎児血清を含むＦ１２培地（インビトロジェン社製）で２×１０５細胞／ｍｌに調製したものを３８４穴プレートに５０μｌ／穴まき、ＣＯ２インキュベーター中で一晩培養した。培養上清を完全に除去し、蛍光細胞内カルシウム指示薬であるＣａｌｃｉｕｍ  ３（モレキュラーデバイス社製）を含むアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ， ２．５ｍＭ ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ含有ＨＢＳＳ（Ｃａ、Ｍｇ不含）、ｐＨ  ７．４）を２５μｌ／穴添加し、ＣＯ２インキュベーター中で1時間静置した。なおＣａｌｃｉｕｍ  ３は、ＦＬＩＰＲ Ｃａｌｃｉｕｍ  ３ Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（モレキュラーデバイス社製）に添付のプロトコールに従って調製した。一時間静置後、被験化合物をアッセイバッファーで２．１〜２０，０００ｎＭ（終濃度１．０５〜１０，０００ｎＭ）となるように濃度調製した溶液を２５μｌ／穴添加し、ＣＯ２インキュベーター中で１５分間静置した。次にアッセイバッファーで８．１ｎＭ（終濃度２．７ｎＭ）となるように調製したＣａＣｌ２溶液を２５μｌ／穴添加し、惹起される細胞内Ｃａ上昇（蛍光強度）を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラーデバイス社製）を用いて経時的に測定した。得られたデータから、ＣａＣｌ２溶液を添加する前の蛍光強度と、ＣａＣｌ２溶液添加後の最大蛍光強度との差を計算し、被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
本試験において、実施例１、２、３、４、６、８、９、１３、１４、１５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３８、３９、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５３、５４、５５、５７、５８、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８に示した化合物は、ＩＣ５０  １．６μｇ／ｍｌ以下の阻害活性を示した。
（試験例２）
ラットを用いたＰＴＨ分泌促進作用の評価
一晩絶食させた１０〜１４週齢雌性Ｆ３４４ラット（日本チャールス・リバー）を、エーテル麻酔下で頚静脈より採血して投与前血清を調製した。続いて被験化合物を溶媒（５％ＤＭＡ含有０．５％メチルセルロース水溶液）を用いて３ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与した。被験化合物の投与５、１５、３０、６０、１２０、２４０分後にエーテル麻酔下で頚静脈採血を行い、血清を調製した。血清中のＰＴＨ濃度を、ラットＩｎｔａｃｔ  ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ社製）を用いて測定した。
本試験において、実施例２、３、４、６、８、９、１３、１４、１５、１８、１９、２１、２２、２３、２６、２７、２９、３４、４３、４４、４５、４６、４７、５３、５４、５５、５７、６３、６４、６５、６９、７８、８０、８４、８９、９０、９１、９２、９３、９５、９６、９７、１００、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３３、１３６、１４４、１４５、１４９、１５０、１５２、１５６、１５９、１６２、１６３、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７１、１７３、１７４、１７６、１７７に示した化合物は、０分時１００ｐｇ／ｍｌ以下の血清中ＰＴＨ濃度を、５分乃至１５分後に４００ｐｇ／ｍｌ以上に上昇させ、２４０分後には１５０ｐｇ／ｍｌ以下に低下させた。
【００４９】
【表１】
0005551614.tif 000019
【００５０】
【表２】
0005551614.tif 000020
【００５１】
Ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．，ｎ＝３
【実施例】
【００５２】
実施例１
（２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノイック  アシッド
（１ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．３５ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、ブロモ（３−フルオロ−４−メチルフェニル）マグネシウムの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて滴下した。滴下後、室温にて１６時間攪拌した後、飽和クエン酸水溶液（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）にて精製し、１．３５ｇの標記化合物（収率４８％）を褐色油状物として得た。
（１ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（１ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３５ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた後、室温で０．５時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、１．３０ｇの標記化合物（収率（９６％）を橙色油状物として得た。
（１ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛（３−フルオロ−４−メチルフェニル）［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（１ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）に溶解し、加熱還流下１６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、０．８３ｇの標記化合物（収率４７％）を黄色蝋状物として得た。
（１ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例１（１ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛（３−フルオロ−４−メチルフェニル）［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８３ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルすず（１．７３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．０７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を、加熱還流下６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、０．３３ｇの標記化合物（収率５７％）を無色油状物として得た。
（１ｅ）（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン
実施例１（１ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．９５ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．４０ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、塩化メチレン（２０ｍＬ×３）にて抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、０．４４ｇの標記化合物（収率７１％）を黄色油状物として得た。
（１ｆ）メチル  （２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエート
ＷＯ２００４／１０６２８０に記載のメチル  （２Ｅ）−３−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート（２３７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、実施例１（１ｅ）で得られた（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン（１６７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び過塩素酸リチウム（５５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）にて抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、２３８ｍｇの標記化合物（収率６１％）を黄色油状物として得た。
（１ｇ）（２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノイック  アシッド
実施例１（１ｆ）で得られたメチル  （２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエート（１１１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７２ｍＬ）及びメタノール（０．７２ｍＬ）の混合溶液に、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、次いで１Ｎ−塩化水素水溶液（０．７２ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、７１ｍｇの標記化合物（収率６７％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例２
３−｛２-［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
（２ａ）メチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
実施例１（１ｆ）で得られたメチル  （２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエート（１２７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．８ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（Ｗｅｔ、５０ｗｔ％、６３ｍｇ）を加え、常圧で３時間水素添加した。反応液をセライト濾過し、エタノールで洗浄後、減圧下にて溶媒を留去し、１１５ｍｇの標記化合物（収率９０％）を無色油状物として得た。
（２ｂ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例２（２ａ）で得られたメチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率６８％）を黄色アモルファス状物質として得た。
実施例３
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
（３ａ）（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノール
（＋）−Ｂ−クロロジイソプロピノカンフェイルボラン（８．４６ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解して−２０℃に冷却後、そこへＵＳ２００７／１６７５０６Ａ１出願特許記載の１−(２−ブロモ−３−メチルフェニル)エタノン（４．３０ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し１８時間攪拌した。ジエタノールアミン（６．３８ｇ，６０．８ｍｍｏｌ）を加えて反応液を室温まで放冷した後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加え析出した固体をろ去後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、４．３０ｇの標記化合物（収率９９％，９５．６％ｅｅ）を白色固体として得た。
（３ｂ）（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン
実施例３（３ａ）で得られた（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エタノール（２．００ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）及び３−ニトロベンゼンスルホン酸（Ｒ）−グリシジル（３．１３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０８ｍｇ，含量５５％，１４．０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、１．５１ｇの標記化合物（収率６０％）を無色油状物として得た。
（３ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−（２−メチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート
実施例３（３ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−メチルフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン（１５０５ｍｇ，５．５７ｍｍｏｌ）、エチル  プロプ−２−エノエート（９１０μＬ，８．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５３７ｍｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル−水（２：１）混合溶媒（２７．５ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流下５時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、Ｍｉｌｌｉｃｕｐ■−ＬＨを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、１０２５ｍｇの標記化合物（収率６３％）を淡黄色油状物として得た。
（３ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−メチルフェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例３（３ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（２−メチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７９％）を無色油状物として得た。
（３ｅ）エチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−メチルフェニル｝プロパノエート
実施例３（３ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−メチルフェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９０％）を無色油状物として得た。
（３ｆ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例３（３ｅ）で得られたエチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−メチルフェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７６％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例４
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−５−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
（４ａ）（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）エタノール
ＷＯ２００１／０４９６４９に記載の１−(２−ブロモ−４−メチルフェニル)エタノン（３．４７ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％，９５．３％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（４ｂ）（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン
実施例４（４ａ）で得られた（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５７％）を無色油状物として得た。
（４ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−（３−メチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート 
実施例４（４ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−メチルフェニル）エトキシ]メチル｝オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５１％）を淡黄色油状物質として得た。
（４ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−メチルフェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例４（４ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（３−メチル−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（定量的）を無色油状物として得た。
（４ｅ）エチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−メチルフェニル｝プロパノエート
実施例４（４ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−メチルフェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７３％）を無色油状物として得た。
（４ｆ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−５−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例４（４ｅ）で得られたエチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−メチルフェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９１％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例５
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−４−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
（５ａ）（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）エタノール
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６０，２５，１０１６−１０２０に記載の１−(２−ブロモ−５−メチルフェニル)エタノンを用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９６％，９５．４％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（５ｂ）（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン
実施例５（５ａ）で得られた（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率６６％）を無色油状物として得た。
（５ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−（４−メチル−２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート 
実施例５（５ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−メチルフェニル）エトキシ]メチル｝オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７８％）を淡黄色油状物として得た。
（５ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−４−メチルフェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例５（５ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（４−メチル−２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８４％）を淡黄色油状物として得た。
（５ｅ）エチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−４−メチルフェニル｝プロパノエート
実施例５（５ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−４−メチルフェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９２％）を無色油状物として得た。
（５ｆ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−４−メチルフェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例５（５ｅ）で得られたエチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−４−メチルフェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９２％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例６
３−｛２−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
（６ａ）（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノール
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，８８１−８８４記載の１−(２−ブロモ−３−フルオロフェニル)エタノンを用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％，９６．３％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（６ｂ）（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン
実施例６（６ａ）で得られた（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５５％）を無色油状物として得た。
（６ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−（２−フルオロ−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート      
実施例６（６ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）エトキシ]メチル｝オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
（６ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例６（６ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（２−フルオロ−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８２％）を淡黄色油状物として得た。
（６ｅ）エチル  ３−｛２−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエート
実施例６（６ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９３％）を無色油状物として得た。
（６ｆ）３−｛２−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例６（６ｅ）で得られたエチル  ３−｛２−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９４％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例７
３−｛３−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
（７ａ）（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノール
ＷＯ２００８／０２５５０９に記載の１−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)エタノンを用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％，９５．６％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（７ｂ）（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン
実施例７（７ａ）で得られた（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５８％）を無色油状物として得た。
（７ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−（３−フルオロ−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート
実施例７（７ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）エトキシ]メチル｝オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７８％）を淡黄色油状物として得た。
（７ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例７（７ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（３−フルオロ−６−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７６％）を無色油状物として得た。
（７ｅ）エチル  ３−｛３−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエート
実施例７（７ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛３−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９２％）を無色油状物として得た。
（７ｆ）３−｛３−フルオロ−６−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例７（７ｅ）で得られたエチル  ３−｛３−フルオロ−６−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９１％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例８
３−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
（８ａ）（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノール
１−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)エタノンを用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９６％，９５．７％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（８ｂ）（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン
実施例８（８ａ）で得られた（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７７％）を無色油状物として得た。
（８ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート      
実施例８（８ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エトキシ]メチル｝オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５４％）を淡黄色油状物として得た。
（８ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例８（８ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（４−フルオロ−２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
（８ｅ）エチル  ３−｛４−フルオロ−２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエート
実施例８（８ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛４−フルオロ−２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７８％）を無色油状物として得た。
（８ｆ）３−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例８（８ｅ）で得られたエチル  ３−｛４−フルオロ−２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９６％）を白色固体として得た。
実施例９
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド
（９ａ）１−[２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノン
２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５０ｇ，９．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２．１ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（３．７８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）混合液を室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に１Ｎ−塩化水素水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）に溶解し、−２０℃にてメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（０．９３Ｍ）（１３．０ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応液を１Ｎ−塩化水素水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、１．２７ｇの標記化合物（収率４４％）を無色油状物として得た。
（９ｂ）（１Ｒ）−１−[２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノール
実施例９（９ａ）で得られた１−[２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノンを用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％，９７．５％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（９ｃ）（２Ｒ）−２−（｛（１Ｒ）−１−[２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル]エトキシ｝メチル）オキシラン
実施例９（９ｂ）で得られた（１Ｒ）−１−［２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５５％）を無色油状物として得た。
（９ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−［２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝−６−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノエート      
実施例９（９ｃ）で得られた（２Ｒ）−２−（｛（１Ｒ）−１−[２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル]エトキシ｝メチル）オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率２５％）を淡黄色油状物として得た。
（９ｅ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例９（９ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−［２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝−６−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９１％）を無色油状物として得た。
（９ｆ）エチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノエート
実施例９（９ｅ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８８％）を無色油状物として得た。
（９ｇ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例９（９ｆ）で得られたエチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−６−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５６％）を白色固体として得た。
実施例１０
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド
（１０ａ）１−[２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノン
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いて、実施例９（９ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８４％）を無色油状物として得た。
（１０ｂ）（１Ｒ）−１−[２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノール
実施例１０（１０ａ）で得られた１−[２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]エタノンを用いて、実施例３（３ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％，９４．７％ｅｅ）を無色油状物として得た。
（１０ｃ）（２Ｒ）−２−（｛（１Ｒ）−１−[２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]エトキシ｝メチル）オキシラン
実施例１０（１０ｂ）で得られた（１Ｒ）−１−［２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７０％）を無色油状物として得た。
（１０ｄ）エチル  （２Ｅ）−３−［２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノエート    
実施例１０（１０ｃ）で得られた（２Ｒ）−２−（｛（１Ｒ）−１−[２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル]エトキシ｝メチル）オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８３％）を無色油状物として得た。
（１０ｅ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例１０（１０ｄ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−［２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロプ−２−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８９％）を無色油状物として得た。
（１０ｆ）エチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノエート
実施例１０（１０ｅ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％）を無色油状物として得た。
（１０ｇ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例１０（１０ｆ）で得られたエチル  ３−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例１１
３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
（１１ａ）（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］メチル｝オキシラン
（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタノールを用いて、実施例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率３５％）を淡黄色油状物として得た。
（１１ｂ）（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロパン−２−オール
実施例１１（１１ａ）で得られた（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］メチル｝オキシランを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７０％）を淡黄色油状物として得た。
（１１ｃ）エチル  （２Ｅ）−３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエート  
実施例１１（１１ｂ）で得られた（２Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エトキシ］−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロパン−２−オールを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７６％）を淡褐色油状物として得た。
（１１ｄ）エチル  ３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート  
実施例１１（１１ｃ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物を淡黄色油状物として得た。本化合物は精製せずに次の反応で用いた。
（１１ｅ）３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド  
実施例１１（１１ｄ）で得られたエチル  ３−｛４−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（二工程収率７２％）を淡褐色アモルファス状物質として得た。
実施例１２
４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタノイック  アシッド
（１２ａ）メチル  （３Ｅ）−４−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）ブタ−３−エノエート  
ＷＯ２００４／０９４３６２に記載の（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル｝オキシラン（２５７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とメチル  ブタ−３−エノエートを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率６５％）を黄色油状物として得た。
（１２ｂ）メチル  （３Ｅ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタ−３−エノエート  
実施例１２（１２ａ）で得られたメチル  （３Ｅ）−４−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）ブタ−３−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７４％）を淡褐色油状物として得た。
（１２ｃ）メチル  ４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタノエート  
実施例１２（１２ｂ）で得られたメチル  （３Ｅ）−４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタ−３−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率７９％）を無色油状物として得た。
（１２ｄ）４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタノイック  アシッド
実施例１２（１２ｃ）で得られたメチル  ４−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ブタノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９３％）を無色アモルファス状物質として得た。
実施例１３
５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノイック  アシッド
（１３ａ）エチル  （４Ｅ）−５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）ペント−４−エノエート  
ＷＯ２００４／０９４３６２に記載の（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル｝オキシランとエチル  ペント−４−エノエートを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８２％）を無色油状物として得た。
（１３ｂ）エチル  （４Ｅ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペント−４−エノエート  
実施例１３（１３ａ）で得られたエチル（４Ｅ）−５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）ペント−４−エノエートを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８５％）を淡褐色油状物として得た。
（１３ｃ）エチル  ５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノエート  
実施例１３（１３ｂ）で得られたエチル  （４Ｅ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペント−４−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率６１％）を無色油状物として得た。
（１３ｄ）５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノイック  アシッド  
実施例１３（１３ｃ）で得られたエチル  ５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９５％）を無色アモルファス状物質として得た。
実施例１４
３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
（１４ａ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシレート
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，３５，９７９−９８８．に記載のｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［メトキシ（メチル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（１ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（８７％）を淡黄色油状物として得た。
（１４ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート  
実施例１４（１４ａ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）カルボニル］アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（１ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物をジアステレオマーＡ（収率７９％）とジアステレオマーＢ（収率１６％）として、それぞれ無色油状物を得た。
（１４ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛（３−フルオロ−４−メチルフェニル）［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１４（１４ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−［（３−フルオロ−４−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ）を用いて、実施例１（１ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９２％）を無色アモルファス状物質として得た。
（１４ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−カルボキシレート
実施例１４（１４ｃ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ）−２−｛（３−フルオロ−４−メチルフェニル）［（１Ｈ−イミダゾール−１−イルカルボノチオイル）オキシ］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（１ｄ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８６％）を無色油状物として得た。
（１４ｅ）（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン  
実施例１４（１４ｄ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて、実施例１（１ｅ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９３％）を淡褐色固体として得た。
（１４ｆ）エチル  （２Ｅ）−３−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート
ＷＯ２００４／０９４３６２に記載の（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ］メチル｝オキシランを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９５％）を黄色油状物として得た。
（１４ｇ）エチル  （２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−トリフルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエート
実施例１４（１４ｆ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロプ−２−エノエート及び実施例１４（１４ｅ）で得られた（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジンを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率３１％）を淡黄色油状物として得た。
（１４ｈ）エチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
実施例１４（１４ｇ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−トリフルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロプ−２−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率５９％）を無色油状物として得た。
（１４ｉ）３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノイック  アシッド
実施例１４（１４ｈ）で得られたエチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９６％）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
実施例１５
５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノイック  アシッド
（１５ａ）エチル  （４Ｅ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペント−４−エノエート
実施例１３（１３ａ）で得られたエチル  （４Ｅ）−５−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）ペント−４−エノエート及び実施例１４（１４ｅ）で得られた（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジンを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率４６％）を無色油状物として得た。
（１５ｂ）エチル  ５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノエート  
実施例１５（１５ａ）で得られたエチル  （４Ｅ）−５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペント−４−エノエートを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９１％）を無色油状物として得た。
（１５ｃ）５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノイック  アシッド  
実施例１５（１５ｂ）で得られたエチル  ５−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アゼチジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝ペンタノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９６％）を無色アモルファス状物質として得た。
実施例１−１５に記載の化合物の構造式と物理化学的データを以下に示した。【００５３】
【表３】
0005551614.tif 000021
【００５４】
【表４】
0005551614.tif 000022
【００５５】
【表５】
0005551614.tif 000023
【００５６】
【表６】
0005551614.tif 000024
【００５７】
【表７】
0005551614.tif 000025
【００５８】
【表８】
0005551614.tif 000026
【００５９】
【表９】
0005551614.tif 000027
【００６０】
【表１０】
0005551614.tif 000028
【００６１】
【表１１】
0005551614.tif 000029
【００６２】
【表１２】
0005551614.tif 000030
【００６３】
【表１３】
0005551614.tif 000031
【００６４】
【表１４】
0005551614.tif 000032
【００６５】
【表１５】
0005551614.tif 000033
【００６６】
【表１６】
0005551614.tif 000034
【００６７】
【表１７】
0005551614.tif 000035
【００６８】
上記実施例１−３に記載の方法と同様の方法により、以下の合成中間体を製造した。
すなわち、実施例番号１（１ａ）−２であれば、実施例１（１ａ）の工程と同様に製造を行ったことを示す。以下同様に、枝番を付した実施例番号の化合物は、その対応する実施例に記載の工程と同様に製造を行ったことを示す。【００６９】
【表１８】
0005551614.tif 000036
【００７０】
【表１９】
0005551614.tif 000037
【００７１】
【表２０】
0005551614.tif 000038
【００７２】
【表２１】
0005551614.tif 000039
【００７３】
【表２２】
0005551614.tif 000040
【００７４】
【表２３】
0005551614.tif 000041
【００７５】
【表２４】
0005551614.tif 000042
【００７６】
【表２５】
0005551614.tif 000043
【００７７】
【表２６】
0005551614.tif 000044
【００７８】
【表２７】
0005551614.tif 000045
【００７９】
【表２８】
0005551614.tif 000046
【００８０】
【表２９】
0005551614.tif 000047
【００８１】
【表３０】
0005551614.tif 000048
【００８２】
【表３１】
0005551614.tif 000049
【００８３】
【表３２】
0005551614.tif 000050
【００８４】
【表３３】
0005551614.tif 000051
【００８５】
【表３４】
0005551614.tif 000052
【００８６】
【表３５】
0005551614.tif 000053
【００８７】
【表３６】
0005551614.tif 000054
【００８８】
【表３７】
0005551614.tif 000055
【００８９】
【表３８】
0005551614.tif 000056
【００９０】
【表３９】
0005551614.tif 000057
【００９１】
【表４０】
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【００９２】
【表４１】
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【００９３】
【表４２】
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【００９４】
【表４３】
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【００９５】
【表４４】
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【００９６】
【表４５】
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【００９７】
【表４６】
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【００９８】
【表４７】
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【００９９】
【表４８】
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【０１００】
【表４９】
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【０１０１】
【表５０】
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【０１０２】
【表５１】
0005551614.tif 000069
【０１０３】
【表５２】
0005551614.tif 000070
【０１０４】
【表５３】
0005551614.tif 000071
【０１０５】
【表５４】
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【０１０６】
【表５５】
0005551614.tif 000073
【０１０７】
【表５６】
0005551614.tif 000074
【０１０８】
以下に示す実施例１６−７７の化合物は、先に記載の実施例１−１５に記載の工程に準じて製造を行った。【０１０９】
【表５７】
0005551614.tif 000075
【０１１０】
【表５８】
0005551614.tif 000076
【０１１１】
【表５９】
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【０１１２】
【表６０】
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【０１１３】
【表６１】
0005551614.tif 000079
【０１１４】
【表６２】
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【０１１５】
【表６３】
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【０１１６】
【表６４】
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【０１１７】
【表６５】
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【０１１８】
【表６６】
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【０１１９】
【表６７】
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【０１２０】
【表６８】
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【０１２１】
【表６９】
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【０１２２】
【表７０】
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【０１２３】
【表７１】
0005551614.tif 000089
【０１２４】
【表７２】
0005551614.tif 000090
【０１２５】
【表７３】
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【０１２６】
【表７４】
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【０１２７】
【表７５】
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【０１２８】
【表７６】
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【０１２９】
【表７７】
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【０１３０】
【表７８】
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【０１３１】
【表７９】
0005551614.tif 000097
【０１３２】
【表８０】
0005551614.tif 000098
【０１３３】
【表８１】
0005551614.tif 000099
【０１３４】
【表８２】
0005551614.tif 000100
【０１３５】
【表８３】
0005551614.tif 000101
【０１３６】
【表８４】
0005551614.tif 000102
【０１３７】
【表８５】
0005551614.tif 000103
【０１３８】
【表８６】
0005551614.tif 000104
【０１３９】
【表８７】
0005551614.tif 000105
【０１４０】
【表８８】
0005551614.tif 000106
【０１４１】
【表８９】
0005551614.tif 000107
【０１４２】
【表９０】
0005551614.tif 000108
【０１４３】
【表９１】
0005551614.tif 000109
【０１４４】
【表９２】
0005551614.tif 000110
【０１４５】
以下に示す実施例７８−１５５の化合物は、先に記載の実施例１−１５に記載の工程に準じて製造を行った。実施例１−７７では、例えば、実施例３の製造工程３（ｃ）、３（ｄ）、３（ｅ）のように、（１）カップリング反応、（２）オレフィンの水素添加、（３）エステルの加水分解の順番に、製造工程を行うが、実施例７８−１５５では、（１）オレフィンの水素添加、（２）カップリング反応、（３）エステルの加水分解の順番に製造工程を行っていることだけが異なっている。【０１４６】
【表９３】
0005551614.tif 000111
【０１４７】
【表９４】
0005551614.tif 000112
【０１４８】
【表９５】
0005551614.tif 000113
【０１４９】
【表９６】
0005551614.tif 000114
【０１５０】
【表９７】
0005551614.tif 000115
【０１５１】
【表９８】
0005551614.tif 000116
【０１５２】
【表９９】
0005551614.tif 000117
【０１５３】
【表１００】
0005551614.tif 000118
【０１５４】
【表１０１】
0005551614.tif 000119
【０１５５】
【表１０２】
0005551614.tif 000120
【０１５６】
【表１０３】
0005551614.tif 000121
【０１５７】
【表１０４】
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【０１５８】
【表１０５】
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【０１５９】
【表１０６】
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【０１６０】
【表１０７】
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【０１６１】
【表１０８】
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【０１６２】
【表１０９】
0005551614.tif 000127
【０１６３】
【表１１０】
0005551614.tif 000128
【０１６４】
【表１１１】
0005551614.tif 000129
【０１６５】
【表１１２】
0005551614.tif 000130
【０１６６】
【表１１３】
0005551614.tif 000131
【０１６７】
【表１１４】
0005551614.tif 000132
【０１６８】
【表１１５】
0005551614.tif 000133
【０１６９】
【表１１６】
0005551614.tif 000134
【０１７０】
【表１１７】
0005551614.tif 000135
【０１７１】
【表１１８】
0005551614.tif 000136
【０１７２】
【表１１９】
0005551614.tif 000137
【０１７３】
実施例１５６
（１５６ｂ）
エチル  ３−｛４−クロロ−５−フルオロ−２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロパノエート
実施例１５６（１５６ａ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛４−クロロ−５−フルオロ−２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル]フェニル｝プロプ−２−エノエート（３２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ロジウム／アルミナ（９６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４５分間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、３１０ｍｇの標記化合物（収率９７％）を無色油状物質として得た。
なお、実施例１５６（１５６ａ）は、上述の実施例と同様の方法により製造を行った。
以下に示す実施例１５７−１６７の化合物は、上述の実施例１５６に記載の工程に準じて製造をを行った。【０１７４】
【表１２０】
0005551614.tif 000138
【０１７５】
【表１２１】
0005551614.tif 000139
【０１７６】
【表１２２】
0005551614.tif 000140
【０１７７】
【表１２３】
0005551614.tif 000141
【０１７８】
【表１２４】
0005551614.tif 000142
【０１７９】
【表１２５】
0005551614.tif 000143
【０１８０】
【表１２６】
0005551614.tif 000144
【０１８１】
実施例１６８
（１６８ｂ）
エチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］−６−メトキシフェニル｝プロパノエート
実施例１６８（１６８ａ）で得られたエチル  （２Ｅ）−３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル}オキシ)エチル]−６−メトキシフェニル｝プロプ−２−エノエート（５１６ｍｇ、９９２．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とエタノール（２ｍL）の混合溶液に、ニッケル(II)クロリド６水和物（１１７．９ｍｇ、４９６．１μｍｏｌ）と７、７、８、８‐テトラシアノキノジメタン（１０１．３ｍｇ、４９６．１μｍｏｌ）を加え、氷冷下で5分間攪拌した。攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）の混合溶液を氷冷下にてゆっくり滴下した。滴下後、室温にて１時間攪拌した後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて濾過し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ‐ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）にて精製し、２５３ｍｇの標記化合物（収率 ４９％）を無色油状物として得た。
なお、実施例１６８（１６８ａ）は、上述の実施例と同様の方法により製造を行った。
以下に示す実施例１６９−１７７の化合物は、上述の実施例１６８に記載の工程に準じて製造を行った。      【０１８２】
【表１２７】
0005551614.tif 000145
【０１８３】
【表１２８】
0005551614.tif 000146
【０１８４】
【表１２９】
0005551614.tif 000147
【０１８５】
【表１３０】
0005551614.tif 000148
【０１８６】
【表１３１】
0005551614.tif 000149
【０１８７】
【表１３２】
0005551614.tif 000150
【０１８８】
【表１３３】
0005551614.tif 000151
【０１８９】
実施例１７８
(２Ｒ)−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−３−[(１Ｒ)−１−｛２−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝エトキシ]プロパン−２−オール
（１７８ａ）５−エテニル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−２Ｈ−テトラゾール
ＷＯ２００９／１０５３０に記載の５−エテニル−２Ｈ−テトラゾール（５．８５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）、[２−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン（１２．９ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６．８ｇ、１２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温で２２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）および水を加え分液し、水層を酢酸エチル酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７０：３０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、６．３１ｇの標記化合物（収率４６％）を無色油状物として得た。
（１７８ｂ）５−[(Ｅ)−２−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）エテニル]−２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール
実施例１７８（１７８ａ）で得られた５−エテニル−２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−２Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例３（３ｃ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８８％）を黄色油状物として得た。
（１７８ｃ）(２Ｒ)−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−３−[（１Ｒ）−１−{２−[(Ｅ)−２−（２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エテニル]フェニル}エトキシ]プロパン−２−オール
実施例１７８（１７８ｂ）で得られた５−[(Ｅ)−２−（２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）エテニル]−２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾールを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９９％）を黄色油状物として得た。
（１７８ｄ）(２Ｒ)−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−３−[（１Ｒ）−１−{２−[２−（２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル]フェニル}エトキシ]プロパン−２−オール
実施例１７８（１７８ｃ）で得られた(２Ｒ)−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−３−[（１Ｒ）−１−{２−[(Ｅ)−２−（２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エテニル]フェニル}エトキシ]プロパン−２−オールを用いて、実施例２（２ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９０％）を無色油状物として得た。
（１７８ｅ）(２Ｒ)−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−３−[(１Ｒ)−１−｛２−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝エトキシ]プロパン−２−オールギ酸塩
実施例１７８（１７８ｄ）で得られた(２Ｒ)−１−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−３−[（１Ｒ）−１−{２−[２−（２−{[２−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル]フェニル}エトキシ]プロパン−２−オール（５３０ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドの１．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（２．９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で２７時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下にて溶媒を留去した後、酢酸エチルと１Ｎ−塩化水素水溶液を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ（ＮＯＭＵＲＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）２８ｍｍＸ１０ｃｍ；  流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；  移動相：０．１％ギ酸水溶液：０．１％ギ酸アセト二トリル溶液、５５：４５、Ｖ／Ｖ）にて精製し、２２９ｍｇの標記化合物（収率５０％）を無色アモルファス状物質として得た。
実施例１７９
３−｛２−［（１Ｒ）−１（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパノイック  アシッド
（１７９ａ）メチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート
実施例２（２ａ）で得られたメチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（５９６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にイミダゾール（２２１ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（２９４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え室温で撹拌した。２４時間攪拌した後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、６７６ｍｇの標記化合物（収率９１％）を淡黄色油状物として得た。
（１７９ｂ）メチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２−メチルプロパノエート
−７８℃にてジイソプロピルアミン（０．４５ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウムの２．６９Ｍ−ヘキサン溶液（１．２０ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え１５分撹拌し、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を加え、さらに−７８℃で１５分撹拌した。次いで実施例１７９（１７９ａ）で得られたメチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝プロパノエート（６１５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で０．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．６ｍＬ，６．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、４４６ｍｇの標記化合物（収率７０％）を無色油状物として得た。
（１７９ｃ）メチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパノエート
−７８℃にてジイソプロピルアミン（０．２１ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウムの２．６９Ｍ−ヘキサン溶液（０．５７ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した。これに無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を加え、−７８℃で１５分撹拌した。次いで実施例１７９（１７９ｂ）で得られたメチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２−メチルプロパノエート（４４５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）にて精製し、３０９ｍｇの標記化合物（収率６８％）を淡黄色油状物として得た。
（１７９ｄ）メチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパノエート
実施例１７９（１７９ｃ）で得られたメチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ-ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］プロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパノエート（３０８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ）にテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（０．７２ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２時間攪拌した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに４８時間撹拌した。反応終了後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）にて精製し、２０６ｍｇの標記化合物（収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
（１７９ｅ）３−｛２−［（１Ｒ）−１（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパノイック  アシッド
実施例１７９（１７９ｄ）で得られたメチル  ３−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロピル｝オキシ）エチル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパノエートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（定量的）をアモルファス状物質として得た。
実施例１８０
（２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３− [（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エトキシ）アセティック  アシッド
（１８０ａ）（２Ｒ）−１−[（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ]−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]プロパン−２−オール
ＷＯ２００４／１０６２８０に記載の（２Ｒ）−２−｛[（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ]メチル｝オキシラン及び実施例１（１ｅ）で得られた（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジンを用いて、実施例１（１ｆ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９２％）を無色油状物として得た。
（１８０ｂ）（２Ｓ）−１−[（２Ｒ）−３−[（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ]−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝プロピル]−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン
実施例１８０（１８０ａ）で得られた（２Ｒ）−１−[（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ]−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]プロパン−２−オールを用いて、実施例１７９（１７９ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率８５％）を無色油状物として得た。
（１８０ｃ）（２Ｓ）−１−｛(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−３−[（１Ｒ）−１−（２−エテニルフェニル）エトキシ]プロピル}−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン
実施例１８０（１８０ｂ）で得られた（２Ｓ）−１−[（２Ｒ）−３−[（１Ｒ）−１−（２−ブロモフェニル）エトキシ]−２−｛[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝プロピル]−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン（１７１２ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、トリブチル（ビニル）すず（１．３３ｍＬ，４．５５ｍＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、減圧下にて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、１２１０ｍｇの標記化合物（収率７８％）を無色油状物として得た。
（１８０ｄ）２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]プロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エタノール
実施例１８０（１８０ｃ）で得られた（２Ｓ）−１−｛(２Ｒ)−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−３−[（１Ｒ）−１−（２−エテニルフェニル）エトキシ]プロピル}−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン（１．２０ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナンの０．５Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（５．６ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温した後１６時間攪拌した。別途、過ホウ酸ナトリウム水和物（１．４０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、反応液を少しずつ滴下した後、室温にて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し、１．０５ｇの標記化合物（収率８４％）を無色油状物として得た。
（１８０ｅ）エチル  （２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]プロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エトキシ）アセテート
実施例１８０（１８０ｄ）で得られた２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]プロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エタノール（５４５ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、０℃にてロジウムジアセテートダイマー（４６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びエチルジアゾアセテート（２６７μＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を加え１．５時間攪拌した。反応液にエタノールを加え反応を停止し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、５６５ｍｇの標記化合物（収率８９％）を無色油状物として得た。
（１８０ｆ）エチル  （２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３− [（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エトキシ）アセテート
実施例１８０（１８０ｅ）で得られたエチル  （２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−２−{[ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル]オキシ｝−３−[（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]プロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エトキシ）アセテートを用いて、実施例１７９（１７９ｄ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率４５％）を無色油状物として得た。
（１８０ｇ）（２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３− [（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エトキシ）アセティック  アシッド
実施例１８０（１８０ｆ）で得られたエチル  （２−｛２−[（１Ｒ）−１−（｛（２Ｒ）−３− [（２Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロピル}オキシ）エチル]フェニル｝エトキシ）アセテートを用いて、実施例１（１ｇ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率４４％）を白色アモルファス状物質として得た。
実施例１７８−１８０に記載の化合物の構造式と物理化学的データを以下に示す。【０１９０】
【表１３４】
0005551614.tif 000152
【０１９１】
【表１３５】
0005551614.tif 000153
【０１９２】
【表１３６】
0005551614.tif 000154
【０１９３】
【表１３７】
0005551614.tif 000155
【０１９４】
【表１３８】
0005551614.tif 000156
【０１９５】
（参考例）
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−［メトキシ（メチル）カルボニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
（４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（６．４３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３４ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．１８ｍＬ，２４．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６５ｍＬ）に、氷冷下でＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．６０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）と１−ハイドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．６８ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えクエンチ後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４５／５５）にて精製し、７．１５ｇの標記化合物（収率９８％）を無色油状物として得た。
参考例２
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−３−オール塩酸塩
実施例１（１ｅ）−２０にしたがって合成した（２Ｒ，４Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（３−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン（１．４５ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）に２Ｍ−塩酸／エタノール溶液（１５ｍＬ）を加え懸濁液を生成した。これにメタノール（１０ｍＬ）を加え均一溶液とした後、２０％水酸化パラジウム−炭素（Ｗｅｔ、５０ｗｔ％、４８３ｍｇ）を加え常圧で１６時間水素添加した。反応液を濾過した後、減圧下にて溶媒を留去した。、得られた残渣にジエチルエーテルを加え懸濁液とした後、濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、１．１３ｇの標記化合物（収率９５％）を白色固体として得た。
参考例３
１−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）エタノン
（３ａ）２−ブロモ−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−ブロモ−３メトキシ安息香酸（１４．２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）をアセト二トリル（２５０ｍＬ）に溶解し、そこへ４−メチルモルホリン（１３．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（７．１９ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルフォリン−４−イウムクロリド（２０．４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩化水素水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５−２５：７５、Ｖ／Ｖ）にて精製し、１６．８ｇの標記化合物（定量的）を無色油状物として得た。
（３ｂ）１−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）エタノン
窒素雰囲気下、参考例３（３ａ）で得られた２−ブロモ−Ｎ，３−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１６．８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、０℃にてメチルマグネシウムブロミドの１．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（１２３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、反応液を室温まで昇温し１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び１Ｎ−塩化水素水を加え分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−６０：４０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、１２．７ｇの標記化合物（収率９０％）を無色油状物として得た。【０１９６】
（３ｃ）１−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン
窒素雰囲気下、参考例３（３ｂ）で得られた１−（２−ブロモ−３−メトキシフェニル）エタノン（３０．５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５００ｍＬ）に溶解し、−８０℃でトリブロモフォスフィンの１．０Ｍ−ジクロロメタン溶液（２９３ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を５時間かけて滴下し、滴下後−４０℃で１７時間攪拌した。次いで、反応液を−８０℃に冷却した後、メタノール（５００ｍＬ）を滴下し、滴下後−４０℃に昇温し３時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、溶液が緑色に変化するまで溶媒を減圧下で留去し、エタノールを加え、酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）で抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−５５：４５、Ｖ／Ｖ）にて精製し、１３．５ｇの標記化合物（収率４７％）を無色油状物として得た。
（３ｄ）１−（２−ブロモ−３−エトキシフェニル）エタノン
窒素雰囲気下、参考例３（３ｃ）で得られた１−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．５０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．３６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、室温で１０分攪拌した。次いでヨウ化エチル（３．１４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに２１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）および水を加え分液し、水層を酢酸エチル／ヘキサン（１：１、Ｖ／Ｖ）にて抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−８５：１５、Ｖ／Ｖ）にて精製し、４．８９ｇの標記化合物（収率６７％）を無色油状物として得た。
参考例４
１−[２−ブロモ−３−(ジフルオロメトキシ)フェニル]エタノン
参考例３（３ｃ）で得られた１−（２−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（６．５０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．５１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をアセト二トリル（１５０ｍＬ）に溶解し、次いでジフルオロ（フルオロスルホニル）酢酸（５０．０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を５５℃に温めながらアセト二トリル（５０ｍＬ）に溶解した溶液を、１時間３０分かけて滴下した。滴下後、反応液を５５℃で３時間攪拌した後、反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチル／ヘキサン（２：１、Ｖ／Ｖ）にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル、１００：０−７５：２５、Ｖ／Ｖおよび塩基性シリカゲル、へキサン：酢酸エチル、１００：０−５０：５０、Ｖ／Ｖ）にて精製し、１．５３ｇの標記目的化合物（収率１８％）を無色油状物として得た。
参考例５
１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン
（５ａ）２−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシアニリン
４−フルオロ−２−メトキシアニリン（８．２５ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃にてＮ−ブロモこはく酸イミド（１１．４ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌後、さらに０℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、４．８０ｇの標記化合物（収率３７％）を無色油状物として得た。
（５ｂ）１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン
参考例５（５ａ）で得られた２−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシアニリン（４．８０ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）の１−４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）すず（１１．１ｍＬ，３２．７ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．５２ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１６時間攪拌した。反応液を室温に放冷後、１Ｎ−塩化水素水溶液（１００ｍＬ）を加え２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、２．８０ｇの標記化合物（収率７０％）を黄色固体として得た。
（５ｃ）１−（２−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン
参考例５（５ｂ）で得られた１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン（２．６６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を１０％臭化水素水溶液(２２ｍＬ)に懸濁させ、９％亜硝酸ナトリウム水溶液（１１ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり滴下した。反応液を０℃にて１時間攪拌後、臭化銅（Ｉ）（２．２４ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）を４７％臭化水素水溶液（１５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、１１０℃にて２時間加熱還流した。反応液を室温に放冷後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、２．１５ｇの標記化合物（収率６１％）を淡黄色固体として得た。
参考例６
１−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタノン
（６ａ）６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルアニリン
２−フルオロ−３−メチルアニリンを用いて参考例５（５ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率６０％）を淡赤色固体として得た。
（６ｂ）２−フルオロ−３−メチルアニリン
参考例６（６ａ）で得られた６−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルアニリン（９．００ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの１：１混合液（１３０ｍＬ）に溶解し、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１０．８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３ｍＬ，１３２．３ｍｍｏｌ）を加え、一酸化炭素雰囲気下、８５℃にて２時間激しく攪拌した。反応液を室温に放冷した後、酢酸エチル及び水を加え、Ｍｉｌｌｉｃｕｐ（登録商標）−ＬＨを用いて濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）にて精製し、５．７０ｇの標記化合物（収率７１％）を無色固体として得た。
（６ｃ）２−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズミド
参考例６（６ｂ）で得られた２−フルオロ−３−メチルアニリン（５．７０ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）に溶解し、０℃にて亜硝酸ｔ−ブチル（４．８５ｍＬ）および臭化銅（ＩＩ）（７．６５ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）を加えた後、６５℃にて２時間攪拌した。室温に放冷した後、１Ｎ−塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン−メタノール−水の４：１：１混合溶液（２００ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム・１水和物（１．３８ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。１Ｎ−塩化水素水溶液を加え中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（３．８０ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（６．６ｍＬ，６０．０ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム  クロリド（１２．２ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣に１Ｎ−塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製し、５．５８ｇの標記化合物（収率６５％）を無色油状物として得た。
（６ｄ）１−（２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルフェニル）エタノン
参考例６（６ｃ）で得られた２−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルベンズミドを用いて、参考例３（３ｂ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率９２％）を無色油状物として得た。
参考例７
１−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ブタン−１−オン
（７ａ）（２−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノ−ル
２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（５．０ｇ，２１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の０．９９Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（３２．２ｍＬ，２１．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒を留去した後、氷冷下にて水（５０ｍＬ）を徐々に加えた。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）にて抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去し、４．７３ｇの標記化合物（定量的）を白色固体として得た。
（７ｂ）２−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド
参考例７（７ａ）で得られた（２−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノ−ル（４．７３ｇ，２１．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリス（アセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１０．８ｇ，２５．４９ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合液を加え、室温で０．５時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン（９０ｍＬ×２）にて抽出した後、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、４．３６ｇの標記化合物（収率９４％）を白色固体として得た。
（７ｃ）１−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ブタン−１−オ−ル
アルゴン雰囲気下、ｎ−プロピルマグネシウムクロリドの２．０Ｍ−ジエチルエ−テル溶液（１２．４２ｍＬ，２４．９３ｍｍｏｌ）に、塩化亜鉛（０．６８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。０．５時間攪拌後、氷冷下にて参考例７（７ｂ）で得られた２−ブロモ−３−クロロベンズアルデヒド（４．３６ｇ，１９．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。氷冷下で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、３．２３ｇの標記化合物（収率６２％）を黄色油状物として得た。
（７ｄ）１−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ブタン−１−オン
参考例７（７ｃ）で得られた１−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ブタン−１−オ−ルを用いて、参考例７（７ａ）に記載した方法と同様に反応を行い、標記化合物（収率 ９４％）を黄色油状物として得た。
参考例８
（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル)プロパン−１−オール
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２００５，１７，４７６−４８０を参考に、1−［（Ｓ）−（２−メトキシフェニル）｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝メチル］−２−ナフト−ル（０．３８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下にてジエチル亜鉛の１．０６Ｍ−ヘキサン溶液（１８．６ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。攪拌後、氷冷下にて２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩化水素水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製し、１．８１ｇの標記化合物（収率７９％）を透明油状物質として得た。
参考例９
１−ブロモ−２−[（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル]ベンゼン及び１−ブロモ−２−[（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル]ベンゼン
２−ブロモベンズアルデヒド（３．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、室温にてシクロプロピルマグネシウムブロミドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（１９ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を加え３時間攪拌した。反応液に１Ｎ−塩化水素水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製し、３．００ｇの標記化合物を無色油状ラセミ体混合物として得た。ラセミ体混合物を超臨界液体クロマトグラフィー（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ，２×２５ｃｍ；  移動相：１０％ＭｅＯＨ  ｉｎ  ＣＯ２；  流速；２０ｍｌ／ｍｉｎ）にて光学分割し、標記化合物１−ブロモ−２−[（１Ｒ）−１−シクロプロピルエチル]ベンゼンを１．２２ｇ（ＲＴ：８．５ｍｉｎ，収率３３％）及び標記化合物１−ブロモ−２−[（１Ｓ）−１−シクロプロピルエチル]ベンゼンを１．２０ｇ（ＲＴ：１２．５ｍｉｎ，収率３３％）を、それぞれ無色油状物として得た。
参考例１０
エチル  ３−（５−クロロ−２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）プロパノエート
実施例３（３ｃ）−１５で得られたエチル  （２Ｅ）−３−（５−クロロ−２−｛（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イルメトキシ］エチル｝フェニル）アクリレート（８２２ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ロジウム／アルミナ（２４６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、減圧下にて溶媒を留去し８１６ｍｇの標記化合物（収率９９％）を無色油状物として得た。
参考例に記載の化合物の構造式と物理化学的データを以下に示す。
また、参考例に記載の方法と同様の方法で製造した化合物についても、以下の表にその構造式と物理化学的データを示した。すなわち、参考例番号１−２から１−５の化合物は、参考例１と同様の方法で製造していることを示す。その他、枝番を付して記載された化合物についても、同様に参考例に記載の方法と同様の方法で製造されたことを示す。【０１９７】
【表１３９】
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【０１９８】
【表１４０】
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【０１９９】
【表１４１】
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【０２００】
【表１４２】
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【０２０１】
【表１４３】
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【０２０２】
【表１４４】
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【０２０３】
【表１４５】
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【０２０４】
【表１４６】
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【０２０５】
【表１４７】
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【０２０６】
【表１４８】
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【０２０７】
【表１４９】
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【０２０８】
【表１５０】
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【０２０９】
【表１５１】
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