(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
デバイス本体と、
デバイス本体上に配置された任意選択のプライマー層と、
デバイス本体上、又は選択された場合にはプライマー層上に配置された薬物貯蔵層と、
を備えた埋込型医療デバイスであって、
前記薬物貯蔵層がポリマー及び１種又は複数の治療薬剤を含み、更に、前記ポリマーの疎水性が前記治療薬剤の疎水性に一致しており、
前記ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）からなる群より選択され、
前記ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）の構造単位のモル比が７０：３０であり、前記ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）の構造単位のモル比が７０：３０であり、
前記治療薬剤がエベロリムスである、埋込型医療デバイス。
【請求項２】
前記ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）である、請求項１に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項３】
前記ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）が５０，０００〜５００，０００ダルトンの平均分子量を有する、請求項１に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項４】
前記ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）が、１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満の溶解度パラメーターを有する、請求項３に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項５】
前記薬物貯蔵層が、１μｍ〜１０μｍのコーティング厚を有する、請求項１に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項６】
ポリマーに対する前記薬物の重量比が、１．０：０．５〜１．０：１０．０である、請求項１に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項７】
前記薬物の用量が、５〜２００μｇ／ｃｍ２である、請求項１に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項８】
前記デバイスがステントである、請求項１に記載の埋込型医療デバイス。
【請求項９】
アテローム性動脈硬化症、再狭窄（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、不安定プラーク、末梢血管疾患及び遅発性ステント血栓症から選択される血管疾患を治療するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の埋込型医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、有機化学、高分子科学、材料科学、及び医療デバイスの分野に関する。特に、本発明は、血管疾患を治療するための調節可能な疎水性を備えた生物吸収性コーティングを有する医療デバイスに関する。
【０００２】
［発明の背景］
経皮経管冠動脈形成術（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）（ＰＴＣＡ）は、心臓疾患を治療するための一般的な手技である。ＰＴＣＡに関連する問題として、バルーンが収縮した後に導管（ｃｏｎｄｕｉｔ）を崩壊させ、また閉塞させるおそれのある、内膜フラップ又は破れた動脈上皮の形成が挙げられる。更に、動脈の血栓症及び再狭窄は、手術後数カ月において発現するおそれがあり、これは別の血管形成術又は外科的バイパス手術を必要とする場合がある。動脈上皮の崩壊による動脈の部分的又は全面的な閉塞を低減させ、また、血栓症及び再狭窄の発症を低減させるために、血管の開通性を維持するようにステントが血管内に埋め込まれる。
【０００３】
ステントは、機械的介入に留まらず、生物学的治療を行うための媒体としても使用される。機械的介入の場合、ステントは足場（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ）としての役割を果たし、物理的に開通した状態に保ち、希望する場合には流路壁を広げるように機能する。ステントに薬を施すことにより、生物学的治療を実現することができる。薬が施されたステントは、所望の部位に治療用物質を局所的に投与する。局所送達によって、より低減した副作用、及びより好ましい結果がもたらされる。
【０００４】
しかし、薬物溶出性ステント（ＤＥＳ）の使用は、新たな問題、すなわちステントを配置した後に、長時間経過してから凝血塊が形成される遅発性ステント血栓症を引き起こした。この凝血塊の形成は、治癒の遅延に起因する可能性が最も高いと推定されたが、この治癒の遅延は、細胞増殖抑制剤の使用に関する副作用によるものと仮定された。
【０００５】
薬が施されたステントによる上記方法に関する別の潜在的な欠点として、治療薬剤放出速度の制御が挙げられる。活性薬剤は、拡散、又は膨張後の拡散及び分解若しくは浸食のいずれかによってステントから放出されうる。
【０００６】
ポリマーの疎水性は、治療薬剤を溶解させる上で重要である。一般的に用いられる治療薬剤は、溶解度が限られている又は低く、ステントからの薬物放出動力学に関して重大な障害をもたらす。したがって、ポリマー中の治療薬剤の溶解度を最大にし、治療薬剤の放出速度を最適化する必要がある。
【０００７】
上記状況に対処するために、生体適合性があり、生分解性の、また望むならば、生体吸収性の材料からステントを製造することができる。最終目標は、ステント血栓症に関して優れた安全性を示す、生体適合性のあるコーティングをステントに持たせることである。理想的には、ステントコーティングは、好ましくは、急性及び亜急性の血栓症発生率を低減すべきである。選択されたコーティング材料は、十分な機械特性を有するだけでなく、優れたコーティングの完全性も示さなければならない。上記問題は、生体適合性が大幅に高められた材料、及び／又は生体適合性のあるコーティングの使用によって、少なくとも一部は改善された。
【０００８】
必要なものとして、ポリマー中にある治療薬剤の溶解度を最大にし、治療薬剤の放出速度を最適化するポリマーコーティングを備えた埋込型医療デバイスが挙げられる。このデバイスは、冠動脈ステントに関して特に有用であると考えられるが、これはまた、埋込型医療デバイスのあらゆる態様においても多大な利益をもたらすであろう。薬物送達システムとして用いられるこのような埋込型医療デバイスは、患者に埋め込まれたときにも、優れた機械特性を示す必要がある。本発明はそのような埋込型医療デバイスを提供する。
【０００９】
［発明の概要］
したがって、１つの態様において、本発明は、埋込型医療デバイスであって、
デバイス本体と、
デバイス本体上に配置された任意選択のプライマー層と、
デバイス本体、又は選択された場合にはプライマー層上に配置された薬物貯蔵層と、
を備えた埋込型医療デバイスに関し、
薬物貯蔵層はポリマー及び１種又は複数の治療薬剤を含み、更に、ポリマーの疎水性は前記１種又は複数の治療薬剤の疎水性に一致している。
【００１０】
本発明の１つの形態において、ポリマーは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、及びメソ−ラクチドからなる群より選択される第１のモノマーと、ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４，６−トリオキサスピロ［４，４］ノナン、及びトリメチルカーボネートからなる群より選択される第２のモノマーを含むコポリマーであり、
第１のモノマー、第２のモノマー、又は両方が、ポリマーの疎水性が治療薬剤の疎水性と一致するように、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、これら前者のいずれかの一部又は全部がフッ素化された誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された部分によって任意選択的に置換されている。
【００１１】
本発明の１つの形態において、治療薬剤はエベロリムスである。
【００１２】
本発明の１つの形態において、ポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）からなる群より選択される。
【００１３】
本発明の１つの形態において、ポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）ポリマーを含む。
【００１４】
本発明の１つの形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）の構成単位のモル比は、約７０：３０〜約５０：５０である。
【００１５】
本発明の１つの形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）は、約５０，０００〜約５００，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００１６】
本発明の１つの形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）は、約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満の溶解度パラメーターを有する。
【００１７】
本発明の１つの形態において、薬物貯蔵層は、約１μｍ〜約１０μｍのコーティング厚を有する。
【００１８】
本発明の１つの形態において、ポリマーに対する薬物の重量比は、約１．０：０．５〜約１．０：１０．０である。
【００１９】
本発明の１つの形態において、薬物の用量は、約５〜２００μｇ／ｃｍ２〜約２０〜１００μｇ／ｃｍ２である。
【００２０】
本発明の１つの形態において、埋込型医療デバイスはステントである。
【００２１】
本発明の１つの形態は、
埋込型医療デバイスを、これを必要とする患者の血管内に配置するステップを含む、血管疾患を治療する方法であり、デバイスは、
デバイス本体と、
デバイス本体上に配置された任意選択のプライマー層と、
デバイス本体上、又は選択された場合にはプライマー層上に配置された薬物貯蔵層と、
を備え、
薬物貯蔵層は、ポリマーと１種又は複数の治療薬剤を含み、更に、ポリマーの疎水性は前記１種又は複数の治療薬剤の疎水性に一致している。
【００２２】
本発明の１つの形態において、ポリマーは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、及びメソ−ラクチドからなる群より選択される第１のモノマーと、ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４，６−トリオキサスピロ［４，４］ノナン、及びトリメチルカーボネートからなる群より選択される第２のモノマーを含むコポリマーであり、
第１のモノマー、第２のモノマー、又は両方が、ポリマーの疎水性が治療薬剤の疎水性と一致するように、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、これら前者のいずれか一部又は全部がフッ素化された誘導体、及びそれらの組み合わせからなる群より選択された部分によって任意選択的に置換されている。
【００２３】
本発明の１つの形態において、治療薬剤はエベロリムスである。
【００２４】
本発明の１つの形態において、ポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）、及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）からなる群より選択される。
【００２５】
本発明の１つの形態において、ポリマーはポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）ポリマーを含む。
【００２６】
本発明の１つの形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）の構成単位のモル比は、約７０：３０〜約５０：５０である。
【００２７】
本発明の１つの形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）は、約５０，０００〜約５００，０００ダルトンの平均分子量を有する。
【００２８】
本発明の１つの形態において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）は、約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２未満の溶解度パラメーターを有する。
【００２９】
本発明の１つの形態において、薬物貯蔵層は、約１μｍ〜約１０μｍのコーティング厚を有する。
【００３０】
本発明の１つの形態において、ポリマーに対する薬物の重量比（ｗｔ／ｗｔ）は、約１．０：０．５〜約１．０：１０．０である。
【００３１】
本発明の１つの形態において、薬物の用量は、約５〜２００μｇ／ｃｍ２〜約２０〜１００μｇ／ｃｍ２である。
【００３２】
本発明の１つの形態において、埋込型医療デバイスはステントである。
【００３３】
本発明の１つの形態において、血管疾患はアテローム性動脈硬化症である。
【００３４】
本発明の１つの形態において、血管疾患は再狭窄である。
【００３５】
本発明の１つの形態において、血管疾患は不安定プラークである。
【００３６】
本発明の１つの形態において、血管疾患は末梢血管疾患である。
【００３７】
本発明の１つの形態において、血管疾患は遅発性ステント血栓症である。
【００３８】
［発明の詳細な説明］
本明細書中で用いる単数形には、別途明記しない限りその複数形が含まれ、その逆も成り立つ。すなわち、「１つの（ａ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、この単語が修飾する１つ又は複数のあらゆるものを指す。例えば、「ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ」には、１つのこのような薬剤、２つのこのような薬剤等が含まれる。同様に、「ｔｈｅ  ｌａｙｅｒ」は、１つ、２つ、又はこれよりも多い層を指し、また、「ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ」は、１つのポリマー又は複数のポリマーを意味しうる。同様に、「ｌａｙｅｒｓ」及び「ｐｏｌｙｍｅｒｓ」などの単語は、１つの層又はポリマーの他、複数の層又はポリマーを、そのようなことは意図していないと明記していない、又は文脈から明白でない限り指し、但し、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で用いる、「埋込型医療デバイス」とは、外科的若しくは内科的に患者体内に、又は医学的介入により体腔内に全体的又は部分的に導入されるあらゆる種類の器具であって、手技後にその場に留置することが意図されたデバイスを指す。移植の期間は本質的に永久でありえ、すなわち、患者の余命期間、デバイスが生分解されるまで、又は物理的に除去されるまで、その場に留めることが意図されうる。埋込型医療デバイスの例として、埋込型心臓ペースメーカー及び徐細動器、前者に用いるリード及び電極、神経、膀胱、括約筋及び横隔膜用刺激装置等の埋込型臓器刺激装置、蝸牛インプラント、プロテーゼ、血管グラフト、自己拡張型ステント、バルーン型拡張ステント、ステントグラフト、グラフト、人工心臓弁、及び脳脊髄液シャントが、これらに限定されずに挙げられる。
【００４０】
治療薬剤の局所送達専用に特別に設計され、意図された埋込型医療デバイスは、本発明の範囲に含まれる。
【００４１】
本明細書で用いる「デバイス本体」とは、デバイスそれ自身の製造に用いられた材料とは異なる材料のコーティング又は層が施されていない外部表面を有する、完全に組み立てられた埋込型医療デバイスを指す。「外部表面」とは、あらゆる表面でありながらも、身体組織又は体液と接触するように空間的に配置した表面を意味する。「デバイス本体」の一般的な例は、ＢＭＳ、すなわちベアメタルステントであり、これは、名称が示唆するように、身体組織又は体液と接触するあらゆる表面上を、このステントの作製に用いられた金属とは異なるいかなる材料の層でも被覆されていない完全組立て済みの使用可能なステントである。もちろん、デバイス本体は、ＢＭＳのみに留まらず、デバイス本体が何を用いて作製されているかにかかわらず、あらゆる非被覆デバイスを指す。
【００４２】
本質的に任意の材料、すなわち、埋込型医療デバイスの製造に有用であることが現在知られている材料、及び将来同様に有用であることが判明する可能性のある材料を用いて作製された埋込型医療デバイスは、本発明のコーティングと共に用いることができる。例えば、本発明で有用な埋込型医療デバイスは、１種又は複数の生体適合性を有する金属又はその合金から、これらに限定されることなく作製することができ、これには、コバルト−クロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ、Ｌ−６０５）、コバルト−ニッケル合金（ＭＰ−３５Ｎ）、３１６Ｌステンレス鋼、高窒素ステンレス鋼、例えば、ＢＩＯＤＵＲ１０８、ニッケル−チタン合金（ＮＩＴＩＮＯＬ）、タンタル、プラチナ、プラチナ−イリジウム合金、金、及びこれらの組み合わせが、これらに限定されずに含まれる。
【００４３】
埋込型医療デバイスは、生体適合性及び生体学的安定性を有し、又は生分解性のあるポリマーからも作製することができ、後者の用語には生体吸収性及び／又は生体侵食性が含まれる。
【００４４】
本明細書で用いる「生体適合性を有する」とは、ポリマーが合成された状態として完全なままで、及びポリマーの分解した状態、すなわちポリマーの分解生成物の状態の両方において、生体組織にまったく有害ではない、又は少なくとも最低限度で有害である；生体組織をまったく損傷しない、又は少なくとも最低限度でかつ回復可能に損傷する；及び／又は、生体組織に免疫反応を引き起こさない、又は少なくとも最低限度で、及び／又は制御可能に引き起こすポリマーを意味する。
【００４５】
生体適合性を有し、比較的生体安定性のある有用なポリマーとして、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリウレタン、ポリオレフィン、ハロゲン化ポリビニル、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、アルキド樹脂、ポリシロキサン、及びエポキシ樹脂が、これらに限定されずに挙げられる。
【００４６】
生体適合性、生分解性を有するポリマーとして、コラーゲン、キトサン、アルギン酸、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース誘導体、デンプン、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖類、及びエラスチンなどの天然のポリマーが、これらに限定されずに挙げられる。
【００４７】
生体適合性、生分解性を有する１つ又は複数の合成又は半合成ポリマーも、本発明で有用な埋込型医療デバイスを製造するのに用いることができる。本明細書で用いる合成ポリマーとは、実験室ですべて作製されるポリマーを指し、一方、半合成ポリマーは、実験室で科学的に修飾された天然のポリマーを指す。合成ポリマーの例として、ポリホスファゼン、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリアンヒドリド、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ（エステル−アミド）、及びポリイミドが、これらに限定されずに挙げられる。
【００４８】
上記ポリマーのブレンド及びコポリマーも使用することができ、それらも本発明の範囲に含まれる。本明細書の開示に基づき、当業者は、これら埋込型医療デバイス、及び本発明のコーティングとともに使用して有用と考えられる材料であって、前記医療デバイスの製造を可能にする材料を識別するであろう。
【００４９】
現時点において、本発明のコーティングとともに使用するのに好ましい埋込型医療デバイスはステントである。
【００５０】
ステントとは、一般的に、患者の体内においてその場で組織を保持するために用いられるあらゆるデバイスを指す。但し、特に有用なステントは、疾患又は障害により血管が狭窄又は閉塞したときに、患者体内の血管の開通性を維持するために用いられるものであり、前記疾患又は障害には、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支等の）、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頚動脈疾患、及び末梢動脈疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症など、再狭窄、及び不安定プラークが、これらに限定されずに含まれる。不安定プラーク（ＶＰ）は、炎症によって引き起こされたと考えられる動脈壁への脂肪の蓄積を指す。ＶＰは、破裂して凝血塊の形成を引き起こすおそれのある薄い線維性被膜で覆われている。ステントは、ＶＰ近傍の血管壁を強化するのに用いることができ、そのような破裂に対する防御物としての役割を果たすことができる。ステントは、神経、頚動脈、冠動脈、肺、大動脈、腎、胆管、腸骨、大腿骨、及び膝窩、並びにその他の末梢血管の脈管構造において、これらに限定されずに使用可能である。ステントは、血栓症、再狭窄、出血、血管の剥離又は穿孔、動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖（ａｎａｓｔｏｍｏｔｉｃ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、胆管閉塞、及び尿管閉塞の治療又は予防において、これらに限定されずに使用可能である。
【００５１】
上記使用に加えて、治療薬剤を患者体内の特定の治療部位に局所送達するためにも、ステントを用いることができる。実際、治療薬剤の送達をステントの唯一の目的とすることができ、又はステントは、付随的な利益をもたらす薬物送達機能を備えた上記で議論済みのものなどの、別の用途を主目的とすることができる。
【００５２】
開通性を維持するために用いられるステントは、通常、圧縮された状態で標的部位に送達され、次いでステントが挿入された血管に合わせて拡張される。標的位置に到達したら、ステントは自己拡張し、又はバルーンにより拡張することができる。どのような場合においても、ステントの拡張に起因して、その上のコーティング物はいずれも柔軟で、伸張することができなければならない。
【００５３】
本明細書で用いる、「任意選択で」とは、この用語により修飾された要素が存在しても、また存在しなくてもよいことを意味する。例えば、限定することなく、「任意選択の」プライマー層（ｐｌ）及び薬物貯蔵層（ｄｒ）をデバイス本体（ｄｂ）上にコーティングしたデバイス本体とは、ｄｂ＋ｐｌ＋ｄｒ、及びｄｂ＋ｄｒを指し、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書で用いる、「プライマー層」とは、デバイス本体の製造に用いられた材料に関して良好な接着特性を示し、このデバイス本体上にコーティングされることとなるあらゆる材料に関して良好な接着特性を示すポリマー又はポリマーブレンドからなるコーティングを意味する。したがって、プライマー層は、デバイス本体とデバイス本体に貼付される材料との間に位置する中間層としての役目を果たし、したがって、デバイス本体に直接施される。プライマーの例には、アクリレートポリマー及びメタアクリレートポリマーが、これらに限定されることなく挙げられ、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）が現時点で好ましいプライマーである。プライマーのいくつかの追加の例として、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アクリレート）、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、及びパリレンＣが、これらに限定されることなく挙げられる。
【００５５】
本明細書で用いる場合、指示した基材、例えば以下に限らず、デバイス本体又は別の層「の上に配置された」層として記述される材料とは、現時点において好ましくは、実質的に指示した基材の露出表面全体に直接塗布された材料の比較的薄いコーティングを意味する。「露出表面」とは、使用時に身体組織又は体液に接触すると考えられる基材表面を意味する。但し、「〜の上に配置された」とは、材料の薄い層が、基材に塗布された介在層に、介在層が存在しなかったとすれば、前記材料が実質的に基材の露出表面全体を被覆するように施されることを意味する。
【００５６】
本明細書で用いる場合、「薬物貯蔵層」とは、１種若しくは複数の治療薬剤が平滑に施された層、又は、層の３次元構造中に１種若しくは複数の治療薬剤を分散したポリマー若しくはポリマー混合物の層のいずれかを指す。ポリマーの薬物貯蔵層は、１つの機構又は別の機構によって、例えば以下に限定せず、溶出によって又はポリマーが生分解した結果、治療物質が前記層から周囲を取り巻く環境に放出されるように設計される。また、本発明の目的に照らせば、薬物貯蔵層は速度制御層としての役目も果たす。本明細書で用いる、「速度制御層」とは、環境への治療薬剤又は薬剤の放出を制御するポリマー層を指す。任意のポリマーを、本発明の薬物貯蔵層を形成するために用いることができるが、特に有用なポリマーとしては、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−トリメチレンカーボネート）が、これらに限定されずに挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いる、「疎水的」とは、水への親和性を欠いたポリマーを指す。すなわち、水を排斥する、水に溶解しない、水と混ざり合わない、又は水に濡れない、又はごく限られた程度にしかそのようにはならない傾向があり、水を吸収しない、又は、やはりごく限られた程度にしかそのようにはならない傾向がある。ポリマーについては、一般的に疎水性は、ポリマー骨格内のアルキル基の含量が増加すると、すなわち、ポリマーの構成単位の１つ又は複数においてアルキル基の含量が増加すると、増大する。ポリマーの疎水性は、ポリマー表面上に蒸留水の液滴を置いたときの静的接触角を求めることにより明らかにすることができる。接触角が大きいほど、ポリマーは高い疎水性を有する。一般的には、接触角が９０℃より大きければ、疎水的なポリマーであることを表している。当業者には周知されているので、本明細書では詳細内容又はそのような測定法は示されない。
【００５８】
本明細書で用いる、「接触角」とは、周囲条件下の固体表面上で平衡形をとる液相状態にある液滴の接線の角度として定義される。
【００５９】
本明細書の生分解性疎水性ポリマーは、ポリマーの構成単位同士を相互に結びつける水に不安定な結合を含む。水に不安定な結合には、エステル、オルトエステル、無水物、及びイミドが、これらに限定されずに含まれる。エーテル、アミド、ウレタン等、但しこれらに限定されない、その他の結合も、ポリマー内に存在することができるが、バルク侵食よりも表面侵食されやすいポリマーの傾向は、ポリマーの全体的な疎水性、及びポリマー内の水に不安定な結合の含量や反応性に関連する。すなわち、ポリマーの全体的な疎水的性質は、ポリマー内部への水の侵入を排除又は少なくとも阻害するが、一方、デバイスがデバイス上にポリマーコーティングからなるポリマーから作製されている場合には、ポリマー表面に露出した水に不安定な結合が加水分解して、その結果バルクモード侵食によるよりも、むしろバルクポリマーの最外表面から内側に向かってポリマーの分解を引き起こす。
【００６０】
適する疎水性ポリマーとして、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアセタール）、例えば、ポリ（ビニルブチラール）（例えば、ＢＵＴＶＡＲ）など、ポリ（メタ）アクリレート、例えばポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸イソ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ブチル）、非極性モノマーとｎ−メタクリル酸ブチルとのコポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸ｎ−ブチルなど））、ポリ（メタクリル酸イソ−ブチル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（アクリル酸イソ−プロピル）、ポリ（アクリル酸ｎ−ブチル）、ポリ（アクリル酸イソ−ブチル）、スチレン−ブタジエン−スチレン  トリブロックコポリマー、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレン  トリブロックコポリマー（例えば、テキサス州ヒューストンのＳｈｅｌｌ  Ｏｉｌ  Ｃｏ．から入手可能なＫＲＡＴＯＮ）、スチレン−イソブチレン−スチレン  トリブロックコポリマー、パリレンＣ、有機シリコンポリマー（例えば、ＥＬＡＳＴＥＯＮ）、及び、ハロゲン化（例えば、フッ素化又は塩素化）ポリマー、例えば、ポリ（塩化ビニル）、ポリ（フッ化ビニル）、ポリ（塩化ビニリデン）、ポリ（フッ化ビニリデン）（例えば、ペンシルバニア州、フィラデルフィアのＡｔｏｆｉｎａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＫＹＮＡＲ）、ポリ（ヘキサフルオロプロペン）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、ベルギー国、ブリュッセルのＳｏｌｖａｙ  Ｓ．Ａ．より入手可能なＳＯＬＥＦ）、ポリ（エチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）、及びポリテトラフルオロエチレン（デラウェア州、ウィルミントンのＥ．Ｉ．Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．より入手可能）を含む様々なグレードのアモルファスＴＥＦＬＯＮ、ＢＵＴＶＡＲはポリ（ビニルブチラール）（ミズーリ州、セントルイスのＳｏｌｕｔｉａ，Ｉｎｃ．より入手可能）の商標名であり、ＥＬＡＳＴＥＯＮは、メチレンジフェニルジイソシアネート、１，４−ブタンジオール、ポリヘキサメチレングリコール及び、末端がカルビノールであるポリジメチルシロキサン（オーストラリア、チャッツウッドのＡｏｒＴｅｃｈ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｃｏ．製造）のブロックコポリマーの商標名であり、ポリ［トリメリチルイミド−Ｌ−チロシン−ｃｏ−セバシン酸−ｃｏ−１，３−ビス（パラ−カルボキシフェノキシ）プロパン］ｐ（ＴＭＩＴ−ＳＢＡ−ＰＣＰＰ）、ポリ［１，６−ビス（パラ−カルボキシフェノキシ）−ヘキサン−ｃｏ−ジ−オルト−カルボキシフェノキシセバシン酸無水物］ｐ（ＰＣＰＸ−ＯＣＰＳＡ）、ポリ［１，３−ビス（パラ−カルボキシフェノキシ）プロパン−ｃｏ−サリチル酸−ｃｏ−セバシン酸］ｐ（ＰＣＰＰ−ＳＢＡ−ＳＡ）、ポリ（マレイン酸−ｃｏ−セバシン酸）、ｐ（ＭＡ−ＳＢＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−Ｌ−アスパラギン酸）ｐ（ＬＬＡ−ＬＡｓｐＡ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−Ｌ−アスパラギン酸）、ｐ（ＤＬＬＡ−ＬＡｓｐＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸��ｐＬＬＡ、ポリ（ＤＬ−乳酸）ｐＤＬＬＡ、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−エチレングリコール）ｐ（ＬＬＡ−ＥＧ）、ポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−エチレングリコール）ｐ（ＤＬＬＡ−ＥＧ）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−テレフタル酸ブチレン）ｐ（ＥＧ−ＢＴ）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）ｐ（ＨＯＸＰＥ）、ポリ（１，１０−デカンジオール−ｃｏ−Ｌ−乳酸）ｐ（ＤＣＤ−ＬＬＡ）、ポリ（１，１０−デカンジオール−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−乳酸）ｐ（ＤＣＤ−ＤＬＬＡ）、ポリ（１，２，６−ヘキサントリオール−ｃｏ−トリメチルオルト酢酸）ｐ（ＨＴＯＬ−ＴＭＡＣ）、ポリ（ヒドロキシ酪酸）（ＰＨＢ）、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）（ＰＨＶ）、ポリ（ヒドロキシ−酪酸−吉草酸）（ＰＨＢＶ）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）など、これらに限定されずに挙げられる。
【００６１】
本明細書で用いる「アルキル」とは、完全に飽和した（二重又は三重結合を有さない）直鎖又は分岐鎖炭化水素（炭素と水素のみ）基を指す。本発明のアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ２０、好ましくはＣ２〜Ｃ１０、及び現在最も好ましくはＣ３〜Ｃ８の範囲でありうる。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが、これらに限定されずに挙げられる。
【００６２】
本明細書で用いる「アルケニル」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖内に、１つ又は複数の二重結合を含むアルキル基を指す。本発明のアルキル基は、Ｃ２〜Ｃ２０、好ましくはＣ２〜Ｃ１０、及び現在最も好ましくはＣ３〜Ｃ８の範囲でありうる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル及びデセニルが、これらに限定されずに挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いる「シクロアルキル」基とは、アルキル鎖の末端炭素原子が環を形成するように、もう一方の末端と共有結合したアルキル基を指す。本発明のシクロアルキル基は、Ｃ３〜Ｃ８、好ましくはＣ３〜Ｃ６、及び現在最も好ましくはＣ３〜Ｃ５の範囲でありうる。アルキル基の例として、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基は３、４、５、６、７、また８員環と呼ばれる、すなわちシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンが、これらに限定されずに含まれる。
【００６４】
本明細書で用いる「アリール」とは、環（複数可）内に完全に非局在化したπ−電子系、及び６〜１４個の炭素原子を有する、１つの炭素（すべて炭素の）環、又は２つ以上の融合環（２つの隣り合う炭素原子を共有する環）を指す。本発明のアリール基は、Ｃ６〜Ｃ１４、好ましくはＣ６〜Ｃ１２、及び現在最も好ましくはＣ６〜Ｃ１０の範囲でありうる。アリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びアズレンが、これらに限定されずに含まれる。
【００６５】
本明細書で用いる、ポリマーの下記図解
［［−Ｙ−］ｎ／［−Ｚ−］ｍ］ｘ
は、規則的に変化する、ランダムコポリマー、又はブロックコポリマー、現時点で好ましくはランダムコポリマーを指す。本明細書で用いる文字「ｎ」及び「ｍ」は、構成単位Ｙ及びＺのモル分率を表しており、ｎ＋ｍ＝１である。文字「ｘ」は、ポリマー内の配列の多重度、すなわち外側カッコ内部分の反復数を表している。
【００６６】
本明細書に記載するように、ポリマーの疎水性と選択した治療薬剤の疎水性とが一致するように化学的に操作することができる任意のポリマーは、本発明の薬物貯蔵層を形成するのに用いることができる。本発明で用いられる現時点で好ましいポリマーは、少なくとも２種類のモノマーを含むコポリマーである。本発明の目的に照らし、有用な第１のポリマーの例には、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、及びメソ−ラクチドが、これらに限定されずに含まれる。第１のモノマーは、任意選択的に、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、部分的に又は全部がフッ素化されたこれら前者のいずれかの誘導体、及びこれらの組み合わせからなる群より選択された部分により、ポリマーの疎水性が治療薬剤の疎水性に一致するように置換される。
【００６７】
第２のモノマーは、ラクトン、ε−カプロラクトン、δ−バレロラクトン、１，４−ジオキサン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、１，４，６−トリオキサスピロ［４，４］ノナン、及びトリメチルカーボネートからなる群より選択される。第２のモノマーは、ポリマーの疎水性が治療薬剤の疎水性に一致するように、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、部分的に又は全部がフッ素化されたこれら前者のいずれかの誘導体、及びこれらの組み合わせからなる群より選択された部分により任意選択的に置換されている。本発明の目的に照らし、有用な第２のモノマーの例には、
【化１】
0005594534.tif 000002
が、これらに限定されず含まれる。
【００６８】
本発明の適するポリマーには、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）が、これらに限定されずに含まれる。
【００６９】
本明細書で用いる、「構成単位」は、ポリマー部分のモノマー成分単位を指す。本発明の現時点で好ましいポリマーとして、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）の構成単位のモル比は、約７０：３０〜約５０：５０である。
【００７０】
本明細書で用いる、「治療薬剤」とは、疾患に罹患した患者に治療上有効な量を投与したときに、患者の健康及び福祉に対して有益な治療効果を有するあらゆる物質を指す。患者の健康及び福祉に対する有益な治療効果には、（１）疾患の治癒、（２）疾患の進行遅延、（３）疾患の退化促進、又は（４）疾患の１つ又は複数の症状の緩和が、これらに限定されずに含まれる。また、本明細書で用いる治療薬剤には、ある疾患に特に罹患しやすいことが知られている、又は疑われている患者に、予防上有効な量を投与したときに、患者の健康及び福祉に対して有益な予防効果を有するあらゆる物質も含まれる。患者の健康及び福祉に対する有益な予防効果には、（１）最初に、疾患の発現の予防又は遅延、（２）予防上有効な量として用いられる物質と同じ、又は異なるであろう物質の治療上有効な量により退化したレベルが実現されたら、そのようなレベルに疾患を維持すること、（３）予防上有効な量として用いられる物質と同じ、又は異なるであろう物質の治療上有効な量で一連の治療が完了した後の疾患の再発防止又は遅延が、これらに限定されずに含まれる。
【００７１】
本明細書で用いる、用語「薬物」及び「治療薬剤」は交換可能に使用される。
【００７２】
本明細書で用いる、「治療」とは、血管疾患に罹患していることが知られている、又は疑われている患者に、治療薬剤の治療上有効な量を投与することを指す。「治療上有効な量」とは、患者が罹患していることが知られている、又は疑われている血管疾患に関して、治癒的又は緩和的でありうる有益な効果を患者の健康及び福祉に対して有することとなる治療薬剤の量を指す。治療上有効な量は、単回ボーラスとして、間欠的なボーラスチャージとして、短期、中期、若しくは長期的な持続放出製剤として、又はこれらの任意の組み合わせとして投与されうる。本明細書で用いる、短期持続放出とは、治療薬剤の治療上有効な量を約数時間〜約３日にわたり投与することを指す。中期持続放出とは、治療薬剤の治療上有効な量を約３日〜約１４日にわたり投与することを指し、長期とは、治療薬剤の治療上有効な量を、約１４日を超える任意の期間にわたり送達することを指す。
【００７３】
本明細書で用いる、「血管疾患」とは、心臓、脳、及び腕、脚、並びに腎臓及び肝臓などの、但し、これらに限定されない末梢器官に向けて及びこれらから血液を輸送する血管、主に動脈及び静脈の疾患を指す。特に、「血管疾患」は、冠動脈系、頚動脈系、及び末梢動脈系を指す。治療可能な疾患とは、単独の治療プロトコールとしての、又は外科的介入などのその他の手法に対する付加物としての、いずれか一方の治療薬剤を用いた治療に反応しやすいあらゆるものである。この疾患は、以下に限定せず、アテローム性動脈硬化症、不安定プラーク、再狭窄、又は末梢動脈疾患でありうる。
【００７４】
「アテローム性動脈硬化症」とは、脂肪性物質、コレステロール、細胞排出物、カルシウム、及びフィブリンが動脈の内層又は内膜上に堆積することを指す。平滑筋増殖及び脂質の集積の後に、堆積プロセスが続く。更に、動脈のアテローム硬化部位に移動する傾向のある炎症性物質が、この条件を助長すると考えられている。内膜上に物質が蓄積すると、その結果、狭窄と呼ばれるプロセスである、大動脈内腔を閉塞させる線維性（アテローム性）のプラーク形成が生じる。狭窄がかなり重篤になると、特定の動脈により器官に供給される血液供給が枯渇し、その結果、罹患動脈が頚動脈の場合には脳卒中、その動脈が冠動脈の場合には心臓発作、その動脈が末梢動脈である場合には臓器機能の喪失を引き起こす。
【００７５】
「再狭窄（Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）」とは、狭窄を取り除くために血管形成術又は他の外科手術が以前実施された部位で、又はその近傍で生じた動脈の再狭窄（ｒｅ−ｎａｒｒｏｗｉｎｇ）又は閉塞を指す。平滑筋増殖に起因するのが一般的であるが、時に血栓症を伴う。血管形成術により開通された血管の開通性を維持するための埋込型ステントが出現する前は、再狭窄は、手術後３〜６カ月以内に患者の４０〜５０％で生じた。ステント以前の血管形成術後の再狭窄は、主に平滑筋増殖に起因した。手術部位の血管痙攣、解離、及び血栓症に起因する急性再閉塞の問題もあった。ステントは血管痙攣に起因した急性閉塞をなくし、解離に起因した合併症を大幅に低減させた。一方、抗血栓性のアブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）及びエピファバチド（ｅｐｉｆａｂａｔｉｄｅ）などのＩＩｂ〜ＩＩＩａの抗血小板薬を使用したことにより、（ステント配置それ自体が、血栓症を引き起こす可能性があるものの）手術後凝固の発生が低減した。また、ステント配置部位は、移植部位における異常な組織増殖に起因して再狭窄も起こしやすい。更に、この再狭窄形成は、ステント配置後３〜６カ月に生じる傾向もあるが、抗凝固薬の使用によって影響を受けない。したがって、この種類の再狭窄を緩和し、好ましくは除去するための代替療法が継続して求められてきた。ステント配置部位において様々な治療薬剤を放出する、薬物溶出性ステント（ＤＥＳ）が、しばらく用いられてきた。今日まで、このようなステントは、長さ４０ｍｍ未満の送達界面（長さ）を含み、またいずれの場合においても、罹患部位周辺の非罹患部位の血管の管腔表面に接触しないことが意図され、またほとんどの場合、接触しない送達界面を有する。
【００７６】
「不安定プラーク」とは、血栓イベントを引き起こす可能性があり、通常、動脈内腔から分離した非常に薄い壁として特徴付けられるアテローム性のプラークを指す。壁が薄いが故に、プラークを破裂しやすくしている。プラークが破裂すると、通常、脂肪リッチなプラークからなる内核が血液に曝露され、曝露されたプラーク成分に対して血小板及び血漿タンパク質が接着し、活性化されることにより、致命的となりうる血栓イベントを引き起こす可能性がある。
【００７７】
「不安定プラーク」の現象は、近年心臓疾患の治療に関する新たな挑戦を生み出した。血流を阻害する閉塞性のプラークとは異なり、不安定プラークは動脈壁内部に発生するが、症状を生み出す動脈内腔を本質的に狭めてしまう特徴を有することなく発生することが多い。したがって、血管造影などの心臓疾患を検出する従来の方法では、動脈壁内部への不安定プラークの成長を検出することはできない。
【００７８】
不安定プラークを特徴付けうる固有の組織学的特徴として、脂質含量の増加、マクロファージ、泡沫細胞、及びＴリンパ球含量の増加、並びにコラーゲン及び平滑筋細胞（ＳＭＣ）含量の低下が挙げられる。この線維性アテローム型の不安定プラークは、線維性被膜に覆われたリポタンパク質の大きな脂質プールを有する「柔らかいもの（ｓｏｆｔ）」として呼ばれることが多い。線維性被膜は主にコラーゲンを含むが、コラーゲン濃度の低下とマクロファージ由来酵素による分解が組み合わされて、予期しえぬ状況下でそのような病変の線維性被膜の破裂を引き起こす可能性がある。破裂すると、組織因子を含むと考えられる脂質コア内容物が動脈の血流と接触し、動脈を完全に塞いで急性冠症候群（ＡＣＳ）イベントを引き起こすおそれのある凝血塊形成を引き起こす。この種類のアテローム性動脈硬化症は、プラーク破裂の予測不能な傾向から、「不安定（ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ）」という用語を生み出した。周方向応力、せん断応力、及び屈曲応力をもたらす血流力学及び心臓の力は、線維性アテローム型の不安定プラークの崩壊を引き起こす可能性がある。このような力は、血流や心臓の鼓動に関連したインビボの力の他、朝ベッドから起き上がるなどの単純な動作の結果として増大する可能性がある。線維性アテローム型におけるプラークの不安定性は、主として次の因子により求められる：（１）脂質コアの大きさと均一性；（２）脂質コアを覆う線維性被膜の厚さ；及び（３）線維性被膜内の炎症及び修復。
【００７９】
「血栓症」とは、血管又は心室内に生じた凝血塊（血栓）の形成又は存在を指す。破断し、身体の別の部分に移動する凝血塊を塞栓（ｅｍｂｏｌｕｓ）と呼ぶ。凝血塊（ｃｌｏｔ）が心臓に血液を送る血管を塞ぐ場合、心臓発作を引き起こし、凝血塊が脳に血液を送る血管を塞ぐ場合には、脳卒中を引き起こす。
【００８０】
末梢血管疾患は、一般的に、炎症及び組織損傷などの状態によって引き起こされた血管の構造変化により引き起こされる。末梢血管疾患のサブセットは末梢動脈疾患（ＰＡＤ）である。ＰＡＤは、それが動脈壁の内層又は内膜上への脂肪の蓄積に起因するということにおいて、頚動脈や冠動脈疾患と同様な状態である。ちょうど、頚動脈の閉塞が脳への血流を制限し、冠状動脈の閉塞が心臓への血流を制限するように、末梢動脈の閉塞は、腎臓、胃、上肢、下肢及び足への血流制限を引き起こす可能性がある。
【００８１】
適する治療薬剤として、抗増殖薬、抗炎症薬、抗新生物薬及び／又は抗分裂薬、抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン薬、及び抗トロンビン薬、細胞増殖抑制剤又は抗増殖薬、抗生物質、抗アレルギー薬、抗酸化薬、及び当業者に既知のその他の生物活性物質が、これらに限定されずに挙げられる。
【００８２】
適する抗増殖薬には、アクチノマイシンＤ、又はその誘導体若しくは類似体が、これらに限定されずに含まれ、すなわち、アクチノマイシンＤは、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＩＶ、アクチノマイシンＩ１、アクチノマイシンＸ１、及びアクチノマイシンＣ１としても知られている。抗増殖薬は、天然タンパク質系薬剤、例えば細胞毒素又は合成分子等であってもよく、すべてのタキソイド類、例えばタキソール、ドセタキセル、及びパクリタキセル、パクリタキセル誘導体など、すべてのオリムス薬、例えばマクロライド系抗生物質、ラパマイシン、エベロリムス、ラパマイシンの構造的誘導体及び機能的類似体、エベロリムスの構造的誘導体及び機能的類似体、ＦＫＢＰ−１２媒介ｍＴＯＲ阻害剤、バイオリムス、パーフェニドンなど、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ（ｃｏ−ｄｒｕｇ）、及びこれらの組み合わせであってもよい。代表的なラパマイシン誘導体及び類似体としては、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（エベロリムス）（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、又は４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００８３】
適する抗炎症薬として、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、又はこれらの組み合わせが、これらに限定されずに挙げられる。いくつかのの実施形態では、抗炎症薬としては、クロベタゾール、アルクロフェナク、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラク、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルキアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、グリセリン酸フェンブタゾンナトリウム、パーフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロカゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナク、ピバル酸チキ���コルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス（ｐｉｍｅｃｏｒｌｉｍｕｓ）、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、及びこれらの組み合わせが、これらに限定されずに挙げられる。また、抗炎症薬は、生物学的炎症シグナル分子などに対する抗体を含め、炎症促進性シグナル分子の生物学的阻害剤ともなりうる。
【００８４】
適する抗新生物薬及び／又は抗分裂薬として、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、塩酸ドキソルビシン、及びマイトマイシンが、これらに限定されずに挙げられる。
【００８５】
適する抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン薬、及び抗トロンビン薬として、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン及びトロンビン、Ａｎｇｉｏｍａｘ  ａ（マサチューセッツ州、ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．）などのトロンビン阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、コルヒチン、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール低下薬、ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なものなど）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、窒素酸化物又は窒素酸化物供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、抗癌剤、様々なビタミン類などの栄養補助食品、及びこれらの組み合わせが、これらに限定されずに挙げられる。細胞増殖抑制物質などの例としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル（例えば、コネチカット州、ＳｔａｍｆｏｒｄのＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．からのＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標））、シラザプリル又はリシノプリル（例えば、ニュージャージー州、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  ＳｔａｔｉｏｎのＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．からのＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標））などが挙げられる。抗アレルギー薬の一例は、ペルミロラストカリウムである。適切でありうるその他の生物活性物質又は薬剤としては、α−インターフェロン、及び遺伝子操作された上皮細胞が挙げられる。
【００８６】
適する細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤としては、アンギオペプチン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル又はリシノプリルなど、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピンなど；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（ω３−脂肪酸）；ヒスタミンアンタゴニスト；ロバスタチン、モノクローナル抗体、例えばこれに限定せず、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に特異的なもの；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、及び窒素酸化物が、これらに限定されずに挙げられる。
【００８７】
適する抗アレルギー剤としては、ペルミロラストカリウムが、これに限定されずに挙げられる。その他の適する生物活性剤として、α−インターフェロン、遺伝子操作された上皮細胞、デキサメタゾン及びその誘導体、ラパマイシン誘導体及び類似体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン（ＥＶＥＲＯＬＩＭＵＳ（登録商標））、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）］エチル−ラパマイシン、及び４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシンなど、合成無機及び有機化合物、タンパク質及びペプチド、多糖類及びその他の糖類、脂質、並びに治療活性、予防活性又は診断活性を有するＤＮＡ及びＲＮＡの核酸配列が、これらに限定されずに挙げられるが、核酸配列には、遺伝子、相補的ＤＮＡに結合して転写を阻害するアンチセンス分子、及びリボザイムが含まれる。適する生物活性剤のその他のいくつかの例としては、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害剤、又は血栓溶解薬、例えばストレプトキナーゼと組織プラスミノゲン活性化因子など、予防接種用の抗体、ホルモンと成長因子、オリゴヌクレオチド、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、及びリボザイム、及び遺伝子療法で用いられるレトロウィルスベクター；抗ウィルス剤；鎮痛剤及び鎮痛剤複合物；食欲減退薬；駆虫薬；抗関節炎薬；抗喘息剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗利尿薬；下痢止め薬；抗ヒスタミン薬；抗片頭痛製剤；抗嘔吐薬；抗パーキンソン薬；かゆみ止め；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経興奮剤；キサンチン誘導体；カルシウムチャネル遮断薬、及びβ遮断薬、例えばピンドロール及び抗不整脈薬など、を含む循環器官用薬；抗高血圧薬；利尿薬；冠動脈を含めた血管拡張薬；末梢及び脊椎；中枢神経系刺激剤；充血除去剤を含む鎮咳薬及び感冒薬：睡眠薬；免疫抑制剤；筋肉弛緩剤；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静薬；精神安定剤；天然由来の、又は遺伝子工学で作製されたリポタンパク；及び再狭窄低減薬が挙げられる。
【００８８】
好ましい治療薬剤としては、コルチコステロイド、エベロリムス、ゾタロリムス、シロリムス、シロリムス誘導体、パクリタキセル、ビスホスホネート、ＡｐｏＡ１、突然変異ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＡ１ミラノ、ＡｐｏＡ１模倣ペプチド、ＡＢＣ  Ａ１アゴニスト、抗炎症剤、抗増殖剤、血管新生阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、及びメタロプロテイナーゼの組織阻害剤が挙げられる。
【００８９】
本明細書で用いる、「疎水性」は、ヒルデブランド（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ）溶解度パラメーターδを用いて評価することができる。用語「ヒルデブランド溶解度パラメーター」とは、物質の凝集エネルギー密度を表すパラメーターを指す。δパラメーターは次式より求められる。
δ＝（ΔＥ／Ｖ）１／２
ここで、δは溶解度パラメーター、（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２であり、
ΔＥは、蒸発エネルギー、ｃａｌ／ｍｏｌｅであり、
また、Ｖはモル体積、ｃｍ３／ｍｏｌｅである。
【００９０】
したがって、本発明を実践する場合には、材料が疎水性か又は親水性かは相対的である。異なる材料間において、他方のδ値に比較してより低いヒルデブランド値（δ）値を有するものはいずれも疎水性とみなされ、より高いヒルデブランド値（δ）値を有する材料は親水性とみなされる。１つの実施形態では、疎水性と親水性との境界を規定するδ値は、約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２でありうる。この実施形態によれば、疎水性とは、約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以下のδ値を有するものとして定義され、また親水性とは約１１．５（ｃａｌ／ｃｍ３）１／２以上のδ値を有するものとして定義される。また、ヒルデブランド値以外の測定値も、材料の疎水性を求めるために用いることができる。
【００９１】
本発明において、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−トリメチレンカーボネート）は、現時点で好ましい薬物貯蔵層の疎水性ポリマーである。
【００９２】
本発明において、免疫抑制的なマクロライド系抗生物質であるエベロリムスが、現時点で好ましい治療薬剤剤である。
【００９３】
ポリマーのポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）及びポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−トリメチレンカーボネート）、並びに治療薬剤剤のエベロリムスの疎水性を計算し、表１に示した。
【００９４】
【表１】
0005594534.tif 000003
【００９５】
治療薬剤剤の放出を制御するために、少なくとも若干の混和性が存在することが好ましい。治療薬剤剤の放出は、浸透（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ、ポリマー中の薬物の溶解性と拡散性の産物）により最もうまく制御される。治療薬剤剤の載荷量が混和性を上回ると、相分離が起きる。治療薬剤剤の量が容量的な浸透（ｐｅｒｃｏｌａｔｉｏｎ）限界を上回る場合には、放出機構は、再現することが困難でありうる多孔質の機構によって更に影響を受ける。治療薬剤剤が、ポリマー内でまったく混和不能な場合には、当該ポリマーは、治療薬剤剤を封入（隔離）し、表面にある治療薬剤剤を除き、放出は生じない。治療薬剤剤の載荷量が浸透（ｐｅｒｃｏｌａｔｉｏｎ）に近づき、そしてこれを上回る場合、放出は、主として多孔質又はチャンネル機構による。したがって、エベロリムスなどの、但しこれに限定されない治療薬剤剤を溶解する際には、ポリマーの疎水性が重要である。例えば、ポリマーの疎水性を、エベロリムスの溶解性が最大となり、そして今度はステントからのエベロリムスの放出速度が最適になるように、エベロリムスの疎水性と一致させることができる。
【実施例】
【００９６】
本発明の実施形態は、次に記載する実施例により更に説明されうる。下記の実施例は説明目的に限り提示され、また、いかなる態様においても本発明の範囲を制限することを意図するものでもなく、またそのようにみなされるべきでもない。
【００９７】
［実施例１］
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（０．１２ｇｍ）を、密閉ガラス瓶内のクロロホルム（４．６８４８ｇ）及びトリクロロエタン（１．１７ｇ）中に添加することにより、組成物を調製した。この混合物を、２５０ｒｐｍで２時間攪拌した。エベロリムス（０．０２４５ｇ）を、この反応混合物に添加した。この反応混合物を、更に５００ｒｐｍで２分間攪拌した。
第１の組成物を、ステント上に施し、薬物−ポリマー層を形成するように乾燥させる。この組成物は、任意の従来の方法、例えば、噴霧又は浸漬によりステント上に施される。プライマー層（例えば、治療活性物質を含まない上記処方）を、薬物−ポリマー層を施す前に、任意選択的にベアステント表面上に施すことができる。ポリマーに対する薬物の重量比は１：５である。薬物の用量は約１００μｇ／ｃｍ２以上である。薬物貯蔵層のコーティングの厚みは、６μｍである。
【００９８】
［実施例２］
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ε−カプロラクトン）（０．１２ｇｍ）を、密閉ガラス瓶内のクロロホルム（４．６７ｇ）及びトリクロロエタン（１．１７ｇ）中に添加することにより組成物を調製した。この混合物を、２５０ｒｐｍで２時間攪拌した。エベロリムス（０．０４０８ｇ）を、この反応混合物に添加した。この反応混合物を、更に５００ｒｐｍで２分間攪拌した。
第１の組成物を、ステント上に施し、薬物−ポリマー層を形成するように乾燥させる。この組成物は、任意の従来の方法、例えば、噴霧又は浸漬によりステント上に施す。薬物−ポリマー層を施す前に、プライマー層（例えば、治療活性物質を含まない上記処方）を任意選択的にベアステント表面上に施すことができる。ポリマーに対する薬物の重量比は１：３である。薬物の用量は約１００μｇ／ｃｍ２以上である。薬物貯蔵層のコーティングの厚みは、４μｍである。
【００９９】
［実施例３］
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（０．０６ｇｍ）を、密閉ガラス瓶内のトリクロロエタン（２．９２８ｇ）中に添加することにより組成物を調製した。この混合物を、２５０ｒｐｍで２時間攪拌した。エベロリムス（０．０１２２４ｇ）を、この反応混合物に添加した。この反応混合物を、更に５００ｒｐｍで２分間攪拌した。
第１の組成物を、ステント上に施し、薬物−ポリマー層を形成するように乾燥させる。この組成物は、任意の従来の方法、例えば、噴霧又は浸漬によりステント上に施す。プライマー層（例えば、治療活性物質を含まない上記処方）を、薬物−ポリマー層を施す前に、任意選択的にベアステント表面上に施すことができる。ポリマーに対する薬剤の重量比は１：５である。薬物の用量は約１００μｇ／ｃｍ２以上である。薬物貯蔵層のコーティングの厚みは、６μｍである。
【０１００】
［実施例４］
ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（０．０６ｇｍ）を、密閉ガラス瓶内のトリクロロエタン（２．９２８ｇ）中に添加することにより組成物を調製した。この混合物を、２５０ｒｐｍで２時間攪拌した。エベロリムス（０．０１２２４ｇ）を、この反応混合物に添加した。この反応混合物を、更に５００ｒｐｍで２分間攪拌した。
第１の組成物を、ステント上に施し、薬物−ポリマー層を形成するように乾燥させる。この組成物は、任意の従来の方法、例えば、噴霧又は浸漬によりステント上に施す。プライマー層（例えば、治療活性物質を含まない上記処方）を、薬物−ポリマー層を施す前に、任意選択的にベアステント表面上に施すことができる。ポリマーに対する薬物の重量比は１：５である。薬物の用量は約５０μｇ／ｃｍ２以上である。薬物貯蔵層のコーティングの厚みは、６μｍである。
【０１０１】
本発明の具体的な実施形態が示され及び記載されてきたが、本発明から逸脱することなく、本発明のより広い態様において、諸変更及び諸修正を加えることができることは、当業者には明白であろう。したがって、添付の請求項は、その範囲内に本発明の精神と範囲に収まるようなすべての諸変更及び諸修正を包含するものとする。