(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）Δ８−テトラヒドロカンナビノール、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール、及びこれらの化合物の側鎖アルキル誘導体類から選択されたテトラヒドロカンナビノール化合物と、
（ｂ）油類と、Ｃ１−Ｃ４アルコール類との組み合わせである溶媒と、  
（ｃ）酸とを含んでなり、
前記酸が、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、及びリン酸からなる群から選択されてなるものである、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、前記Δ８−テトラヒドロカンナビノールの誘導体又は前記（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの誘導体が、１，１ジメチルヘプチル側鎖を有してなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記溶媒が、ゴマ油、オリーブ油、キャノーラ油、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されてなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール及びこれらの組み合わせからなる群から選択されてなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶媒がゴマ油である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記溶媒がエタノールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記酸の量が、前記組成物に対する重量パーセントとして０．０１〜２％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記組成物における（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの量が、前記組成物に対する重量パーセントとして０．１〜１５％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
抗微生物剤、防腐剤、及び抗酸化剤の少なくとも一つをさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
Δ８−テトラヒドロカンナビノール、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール、及びこれらの化合物の側鎖アルキル誘導体類から選択されたテトラヒドロカンナビノール化合物と、
油類と、Ｃ１−Ｃ４アルコール類との組み合わせである溶媒と、  
クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、及びリン酸からなる群から選択されてなる、酸とを含んでなる、組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールであり、  前記溶媒がゴマ油とエタノールとの組み合わせであり、
前記酸がクエン酸又はリン酸である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記溶媒がゴマ油を含んでなり、
前記酸がクエン酸を含んでなり、
前記組成物が、（ｉ）５℃、(ii)２５℃６０％相対湿度、又は（iii）４０℃／７５％相対湿度において、３ヶ月迄後に、４．１６％以上のカンナビノールを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記溶媒がエタノールを含んでなり、
前記酸がクエン酸を含んでなり、
前記組成物が、４０℃において、１ヶ月迄後に、０．６９％以上のカンナビノールを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記溶媒がゴマ油を含んでなり、
前記酸が、乳酸、シュウ酸、コハク酸、及び酒石酸からなる群から選択されてなり、
（ｉ）５℃、(ii)２５℃６０％相対湿度、又は（iii）４０℃／７５％相対湿度において、４週間迄後に、
前記組成物が、
ｂ’）前記酸が乳酸の場合に、０．６０％以上のカンナビノールを含んでなり、
ｃ’）前記酸がシュウ酸の場合に、０．１２％以上のカンナビノールを含んでなり、
ｄ’）前記酸がコハク酸の場合に、０．１％以上のカンナビノールを含んでなり、
ｆ’）前記酸が酒石酸の場合に、０．１２％以上のカンナビノールを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記溶媒がゴマ油を含んでなり、
前記酸がリン酸を含んでなり、
前記組成物が、(i)２５℃６０％相対湿度、又は(ii)４０℃／７５％相対湿度において、１６日迄後に、１．０８％以上のカンナビノールを含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
ａ）Δ８−テトラヒドロカンナビノール、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール、及びこれらの化合物の側鎖アルキル誘導体類から選択されたテトラヒドロカンナビノール化合物と、
ｂ）油類と、Ｃ１−Ｃ４アルコール類との組み合わせである溶媒と、  
クエン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、及びリン酸からなる群からなる群から選択されてなる、酸とを含んでなり、
必要に応じて、一以上の抗酸化剤、抗微生物剤及び防腐剤、又はこれらの組み合わせをさらに含んでなる、組成物。
【請求項１７】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記溶媒がゴマ油を含んでなり、
前記酸が、アスコルビン酸、リンゴ酸、又はフマル酸であり、
（ｉ）５℃、(ii)２５℃６０％相対湿度、又は（iii）４０℃／７５％相対湿度において、４週間迄後に、
前記組成物が、
ａ’）前記酸がアスコルビン酸の場合に、０．０５％以上のカンナビノールを含んでなり、
ｂ’）前記酸がフマル酸の場合に、１．４１％以上のカンナビノールを含んでなり、
ｃ’）前記酸がリンゴ酸の場合に、０．１８％以上のカンナビノールを含んでなる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記溶媒がＣ１−Ｃ４アルコール類の少なくとも一種であり、  
前記酸が、アスコルビン酸、リンゴ酸、及びフマル酸からなる群から選択されてなるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記油類がゴマ油を含んでなり、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコール類がエタノールを含んでなり、
前記酸がクエン酸を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記溶媒が、ゴマ油と、エタノールの組み合わせであり、
前記酸がクエン酸である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が液体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が液体である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が液体である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなり、
前記溶媒が、エタノールを含んでなり、
前記酸が、クエン酸である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２５】
前記テトラヒドロカンナビノール化合物が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールであり、
前記溶媒が、エタノールであり、
前記酸が、クエン酸である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２６】
前記酸が、前記組成物の安定性を改善するのに有効な量で添加されてなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記酸が、前記組成物の安定性を改善するのに有効な量で添加されてなる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記酸が、前記組成物の安定性を改善するのに有効な量で添加されてなる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記溶媒が、非精製のゴマ油を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記酸が、別個の成分として、前記テトラヒドロカンナビノール化合物の少なくとも一つと、前記溶媒とに添加されてなる、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記酸が、前記テトラヒドロカンナビノール化合物の少なくとも一つと、前記溶媒との中で形成されてなる、請求項２９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含んでなる組成物、又はこれに関連する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール化合物は、マリファナに含まれる活性物質である。（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールは、ＡＩＤＳや癌の化学療法を受ける患者達の間で、食欲を刺激する吸入剤又は経口薬として、治療的に用いられている。テトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣｓ）は、マリファナ（大麻植物の葉と頭花の混合物）から分離可能である。或いは、ＴＨＣｓは、ＷＯ０２／０９６８９９号に記載のような合成方法により得ることが可能である。
【０００３】
合成的に生産され、精製された、純粋な（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールは、不安定で、カンナビノール（これは不活性である）及びΔ８−テトラヒドロカンナビノール（これは効力が低い）等の生成物に分解しやすい。Δ８−テトラヒドロカンナビノールは、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールと同様の活性を有するが、効力は約７５％しかなく、しかもカンナビノールを含む他の化合物に分解しやすい。（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを溶媒や担体に溶解させることにより安定性は向上するが、このような溶液は分解を防ぐために例えば５℃の冷蔵状態で保存することが普通である。本発明者等は、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール及びΔ８−テトラヒドロカンナビノール溶液の安定性を改善するべく鋭意研究を行った。
【０００４】
ＷＯ２００６／０６３１０９号（Ｉｎｓｙｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ）は、油に分散させた（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール等のカンナビノイドを含んでなるゲルカプセルを開示しており、このゲルカプセルは出願人によれば少なくとも１年は安定である。この出願は、ゲルカプセルに含まれる抗酸化剤として使用し得る種々のタイプの化合物を列挙している。この出願は、弱酸類と弱塩基類を含む種種の好適な抗酸化剤を例示している。ＷＯ２００６／０６３１０９においては、その組成物の安定性が、簡易（ＵＳＰ）ＨＰＬＣ法により評価されている（段落  
【０００５】
参照）。すなわち、これらの組成物は純粋物質について評価されたのではなく、純度１００％未満と思われる、まさしく使用済みの製品（branded products）について評価されたものである。
【発明の概要】
【０００６】
従って、本発明は、
（ａ）Δ８−テトラヒドロカンナビノール、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール、及びいずれかの化合物の側鎖アルキル誘導体類から選択されたテトラヒドロカンナビノール化合物と、
（ｂ）油類及びＣ１−Ｃ４アルコール類から選択されてなる溶媒と、
（ｃ）酸とを含んでなる組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ここで、いずれかの化合物の側鎖アルキル誘導体類とは、図に示すいずれかの化合物の構造を備えた化合物を意味している。図において、Ｒはアルキル側鎖を表す。特に、Ｒが１，１ジメチルヘプチルである化合物である。
【０００８】
図は、アルキル置換された、（−）−Δ８−トランス−テトラヒドロカンナビノール誘導体類、及び（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール誘導体類の化学的構造を示している。
【０００９】
本件発明者等は、酸の添加により組成物の安定性が改善すること、すなわち、このようなテトラヒドロカンナビノール化合物が、その組成物の長期に亘る保存においても分解しにくいこと、を見出した。
【００１０】
本組成物は溶媒を含むものである。この溶媒は油類及びＣ１−Ｃ４アルコール類から選択することができる。好適な油類の例には、ゴマ油、オリーブ油、キャノーラ油、及びこれらの組み合わせが含まれる。好適なＣ１−Ｃ４アルコール類の例には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、及びブタノールが含まれる。
【００１１】
一実施形態によれば、溶媒はゴマ油である。ゴマ油は、精製、非精製のものであってよいが、好ましくは精製されているものである（米国食品医薬局（ＵＳ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の規格では、医薬品においては精製ゴマ油を使用することが求められている）。本組成物は他の溶媒を更に含んでいてもよいが、好ましくは溶媒としてはゴマ油のみを含んでなる。他の実施形態によれば、溶媒はエタノールである。
【００１２】
一実施形態において、本組成物は、油とＣ１−Ｃ４アルコールを含んでなる。
【００１３】
本組成物において使用される酸は、有機酸であってよい。有機酸が使用される場合、有機酸は、クエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、及び酒石酸から適宜選択されるが、好ましくはクエン酸である。
【００１４】
本組成物において使用される酸は、鉱酸であってよい。鉱酸が使用される場合、鉱酸は、リン酸、塩酸、硝酸、及び硫酸から適宜選択されるが、好ましくはリン酸である。
【００１５】
一実施形態において、本組成物は、他の酸の組み合わせ、選択的には少なくとも一種の有機酸と少なくとも一種の鉱酸の組み合わせを含んでなる。
【００１６】
弱酸類は、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール及びその誘導体類に対して特に積極的な安定効果をもたらし、これにより安定化された組成物を形成する。強酸の量又は濃度が多すぎる又は高すぎると、Δ９−異性体がΔ８−異性体に分解する。
【００１７】
酸を別個の成分として他の構成成分に添加してもよいし、或いは酸を他の構成成分からなる溶液内で形成してもよい。後者の一例は、エタノールに溶解したＣＯ２の使用である。エタノールに溶解したＣＯ２はΔ９−異性体を安定させるが、これはおそらく炭酸が形成されるためである。
【００１８】
酸の量は、組成物に対する重量パーセントとして、０．００１〜２％、更に好ましくは０．０２〜１％、最も好ましくは０．０５〜０．５％である。
【００１９】
組成物中の（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの量は、組成物に対する重量パーセントとして、好適には０．１〜１５％、好ましくは１〜１０％である。
【００２０】
本組成物は、メチルパラベン又はプロピルパラベン等の抗微生物剤を更に含んでもよい。本組成物は、アルファ−トコフェロール又はブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の防腐剤を更に含んでもよい。本組成物は、抗酸化剤を更に含んでもよい。これらの抗微生物剤、防腐剤、抗酸化剤は、単独で用いても組み合わせて用いてもよい。
【００２１】
好適な実施形態において、本発明の組成物は、本質的に、テトラヒドロカンナビノール化合物、油又はＣ１−Ｃ４アルコール、及びクエン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、リン酸、塩酸、硝酸、及び硫酸からなる群から選択され、その添加量としては０．０１〜２ｗｔ％である。添加成分（例えば、抗微生物剤、防腐剤、抗酸化剤）は、溶液の１ｗｔ％までを占めてもよい。特に好適な実施形態において、本発明の組成物は、本質的に（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール、ゴマ油、及び０．０５〜０．５ｗｔ％のクエン酸又はリン酸からなり、添加成分は溶液の１ｗｔ％までを占める。
【００２２】
本発明による組成物は、酸を、ゴマ油又はＣ１−Ｃ４アルコールに溶解したテトラヒドロカンナビノールの溶液に添加して混合することにより調製できる。ゴマ油に溶解した（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの溶液は、ゴマ油に純（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを溶解させることにより、又はエタノールに溶解した（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの溶液にゴマ油を混合し、その後エタノールを蒸留除去することにより調製できる。
【００２３】
以下の例は、本発明を例示するものであって限定するものではない。
【００２４】
組成物の調製：ゴマ油溶媒
真空蒸留下でゴマ油を脱気した後、窒素で覆った。このゴマ油は、Ｊｅｅｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（組成物１〜２、７〜１７）又はＤｉｐａｓａ（組成物３〜６）から入手した精製ゴマ油であった。エタノールに溶解した（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの溶液をこのゴマ油に添加し、そして酸を添加した。この溶液を混合した後、エタノールを回転蒸発器により除去した。
【００２５】
各組成物は、組成物の重量に基づく６．６５ｗｔ％の（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含有していた。各組成物中の添加成分を以下の表１に示す。
【００２６】
【表１】
0005453096.tif 000002
【００２７】
組成物の調製：エタノール溶媒
エタノールに溶解した（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの溶液（（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの濃度は６６．６ｍｇ／ｍｌであった）のサンプル２ｍｌごとに、クエン酸を添加した。これらの溶液は混合された。各溶液中のクエン酸量を以下の表２に示す。
【００２８】
【表２】
0005453096.tif 000003
【００２９】
安定性：ゴマ油溶媒
ゴマ油組成物（組成物１〜１８）の安定性を、３つの異なる条件、すなわち、５℃条件［標準保存（冷蔵）条件］と、２５℃６０％相対湿度条件（促進条件）と、４０℃／７５％相対湿度条件（高温／多湿条件）の下で評価した。（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの分解は、２２８ｎｍの紫外線検出による高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法によってモニターした。各検出された不純物ピークが、各クロマトグラムにつき（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールのピーク面積総数に対して、パーセントピーク面積（％  ＰＡ）を用いて測定した。すなわち、組成物の分解が、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールを含有する使用済みの製品（branded products）についてではなく、（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールについて評価した。各不純物ピークは、各クロマトグラムからの（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールのピーク溶出時間に対する相対保持時間（ＲＲＴ）により識別した。０．０５％ＰＡより大きい不純物ピークを記録した。
【００３０】
（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノールの分解の原因とされる不純物は、０．５６〜０．９５のＲＲＴウインドウと１．０６のＲＲＴで、ＨＰＬＣカラムから溶出する。カンナビノール及びΔ８−テトラヒドロカンナビノール不純物は、それぞれ、０．９５と１．０６のＲＲＴで、カラムから溶出する。
【００３１】
表３は、組成物１〜１８についての安定性テストの結果を示す。組成物の分解が評価された後の経過時間が、各表の横に表示されている。
【００３２】
【表３】
0005453096.tif 000004
0005453096.tif 000005
0005453096.tif 000006
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0005453096.tif 000009
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【００３３】
組成物１、３、５、７は全く有機酸を含有していない。そして、表は考慮すべき分解が観察期間中にあったことを示している。これに対し、組成物２，４、６（いずれも０．１ｗｔ％のクエン酸を含有）について観察された分解は非常に少ない。組成物５と６はいずれも抗微生物剤と保存剤を含有していたが、組成物６（０．１ｗｔ％のクエン酸を含有）の方が組成物５よりも安定していた。
【００３４】
組成物８〜１８は様々な酸類を含んでなり、組成物８、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８（それぞれ、０．１ｗｔ％のアスコルビン酸、０．１ｗｔ％のクエン酸、０．１ｗｔ％の乳酸、０．１ｗｔ％のフマル酸、０．１ｗｔ％のリンゴ酸、０．１ｗｔ％のシュウ酸、０．１ｗｔ％のコハク酸、０．１ｗｔ％の酒石酸、及び０．１ｗｔ％のリン酸を含有）の全ては、組成物７（有機酸を含有せず）に比較して、改善された安定性を示した。組成物９と１６（０．１ｗｔ％の酢酸と０．１ｗｔ％のサリチル酸を含有）は、組成物７に比較して目立った改善は示さなかったため、これらの酸は安定性の改善に関する効力が小さいと思われる（しかしながら、これらの酸であっても、他の濃度で使用された場合には、改善を提供し得るものと本件発明者等は確信している）。
【００３５】
安定性：エタノール溶媒
エタノール組成物（組成物１９〜２３）の安定性が、一種類のみの条件（４０℃）下で評価され、６０時間後と１ヶ月後に組成物が分析された他は、ゴマ油組成物に対する評価方法とほぼ同じ方法で評価した。
【００３６】
表４は、クエン酸を含有しなかった組成物（組成物１９）が最も分解したことを示す。クエン酸の含有量を増加させることと安定性が高まることとの間には、ある種の相関関係があると思われる。
【００３７】
【表４】
0005453096.tif 000011
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】アルキル代替（−）−Δ８−トランス−テトラヒドロカンナビノール誘導体類、及びアルキル代替（−）−Δ９−トランス−テトラヒドロカンナビノール誘導体類の化学的構造を示す図である。
【図１】
0005453096.tif 000012