(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性固体粉末の、式(I)：
【化１】
0005607746.tif 000005
式(I)
で示されるガドベネートジメグルミンの製造方法であって、該ガドベネートジメグルミンの液体組成物をスプレー乾燥することを含む方法。
【請求項２】
該液体組成物が少なくとも0.2Mの濃度を有する請求項1記載の方法。
【請求項３】
該濃度が0.45M〜0.55Mからなる請求項2記載の方法。
【請求項４】
該液体組成物が水性溶液である請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
該水性溶液が精製水溶液である請求項4記載の方法。
【請求項６】
スプレー乾燥機の注入口温度(T注入口)が140℃〜280℃からなり、排出口温度(T排出口)が70℃〜120℃からなる請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
圧または2つの流体ノズルを用いて請求項1記載の液体組成物を微粒子化することを含む請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
請求項1〜7のいずれかに記載の方法により得ることができる、水溶性固体粉末のガドベネートジメグルミン。
【請求項９】
該粉末の粒子サイズが1μm〜200μmであることを特徴とする請求項8記載の水溶性固体粉末のガドベネートジメグルミン。
【請求項１０】
粒子サイズ20μm〜70μmであることを特徴とする請求項9に記載の水溶性固体粉末のガドベネートジメグルミン。
【請求項１１】
スプレー乾燥された請求項8〜10のいずれかに記載の水溶性固体粉末のガドベネートジメグルミンを含む第1容器と、生理学的に許容される水性担体を含む第2容器を含む医薬キット。
【請求項１２】
該生理学的に許容される水性担体が注射用水である請求項11記載の医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スプレー乾燥法による固体のポリアミノポリカルボン酸ガドリニウム錯体の製造方法に関する。本発明は、例えば画像診断分野において造影剤として用いることができる固体のガドベネートジメグルミン錯体の回収を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
造影剤は、画像診断分野において体内の構造または流体のコントラストを増大するのに用いる物質である。現在用いられている画像診断技術のなかで、磁気共鳴画像診断(MRI)は、その有効性と安全性により最も適切なものの一つであり、このために種々の造影剤がこの数十年間に開発されてきた。該MRI造影剤には、基本的に環式または非環式ポリアミノカルボン酸キレートと錯体を形成した常磁性体金属(一般的にはガドリニウム)が含まれる。該常磁性体錯体の例にはGd-DTPA、Gd(HP-DO3A)、およびGd-BOPTAがある。特に、この後者の、下記式Iで示される生理学的に適合性の塩(すなわち、ジメグルミン塩。The Merck Index, XII版, 2001, Nr 4344参照)(ガドベネートジメグルミンともいう)は、MultiHance(登録商標)として市販されている最も一般的に用いられるMRI造影剤の一つの活性成分である。
【化１】
0005607746.tif 000002
式(I)
【０００３】
MultiHance(登録商標)は例えばEP0230893に開示のごとく得られる。精製度は一般に医薬化合物のみならず造影剤においても重要な問題であることに注意すべきである。特に注射する医薬化合物の品質基準は実際にすべての所轄官庁の要求を完全に満たすように非常に制限される。
【０００４】
したがって、画像診断の分野では、造影剤は純粋、安定で好都合な物理的形状で製造する必要があり、ほとんどの場合、これは非常に重要な点であり、あらゆる製造業者が直面する課題である。適切な物理形とは、例えば、まず最初に生成物の安全な長期保存を保証するために、投与する準備ができている最終形で化合物を確実に実用的に回収することができるものであるべきである。
【０００５】
この点で、可能であれば、固体の化合物が一般に好ましい。実際に、該生成物を、液体もしくは油状、またはその溶液もしくは懸濁液で得る場合は、種々の単離および精製技術をさらに用いてそのような生成物を対応する固体に変換する(例えば、Huang et al., Advanced Drug Delivery Reviews; 2004; 56; 321-334参照)。
【０００６】
既知の方法のうち、適切な溶液からの選択的沈殿、溶媒の蒸発、凍結乾燥、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化は、このために広く用いられる方法論の例である(例えば、TUMJ; 2001, 59(3), 53-59、およびPalermo et al. Chemical Reviews; 1968; Vol. 60; 65-93参照)。
【０００７】
記載した方法は、最終的な固体の化合物が望ましいか必要である場合、例えば作業的な理由、または好都合な固体剤形を製造するために、単独またはそれらのあらゆる組み合わせで、研究規模から産業規模で現在用いられている。典型的には、濾過および最終乾燥工程は、通常減圧下で、目的とする生成物を乾燥固体で回収するために行われる(一般的参考としてTakashi et al. Journal of the Society of Powdered Technology, 2006; Vol.43; No12; 882-889参照)。
【０００８】
スプレー乾燥技術は、上記に代わる方法であり、固体化合物をその適切な溶液(通常水性溶液)または懸濁液から出発し、スプレー乾燥装置により回収する。しかしながら、この技術は、特に、例えば有機錯体などのような特定の化学的特徴を有する分子に適用する場合欠点がある。実際に、とりわけ生成物の多形性変化、溶媒和物形成、または望ましくないガラス状形を含むいくつかの構造的および/または物理化学的変化が観察されよう(一般的参考として、例えばCorrigan et al., Thermochimica Acta 248; 1995; 245-258参照)。
【０００９】
本発明者らは、驚くべきことに、ガドベネートジメグルミン錯体の適切な液体組成物をスプレー乾燥にかけると、得られる固体を再現性のある高収量で好都合に回収することができ、該固体が、特に投与を意図する場合でも、実質的に出発液体組成物の仕様を維持し、安全性の理由で要求される制限および仕様に適合することが特筆すべきことであることをみいだした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、固体のガドベネートジメグルミン化合物の製造方法であって、該化合物の液体組成物がスプレー乾燥工程を受けることを特徴とする方法を開示する。
【００１１】
好ましくは、該液体組成物は、水性組成物、より好ましくは水溶液であり、濃度が少なくとも0.2M、より好ましくは0.25M〜0.6Mである。
【００１２】
該液体組成物をスプレー乾燥装置に入れ、好ましくは2つの流体ノズルまたは加圧ノズルを用いて微粒子化する。液体組成物の供給速度は、装置の種類と規模に依存し、例えば、好ましい態様において、該速度は研究室規模の装置で約5g/min〜約13g/min、パイロットプラント規模で約2.5〜8kg/h、産業規模のプラントで約30〜80kg/hである。
【００１３】
本方法は、スプレー乾燥装置の注入口温度(T-注入口)140℃〜280℃、排出口温度(T-排出口)70℃〜120℃で実施するのが好ましい。
【００１４】
別の局面において、本発明は、本スプレー乾燥法によって得ることができる固体のガドベネートジメグルミンに関する。好ましくは、このようにして得られる固体は平均粒子サイズが約1μm〜約200μm、より好ましくは約20μm〜70μmの粉末である。
【００１５】
さらなる局面において、本発明は、本発明の方法にしたがって固体として得られたガドベネートジメグルミンと生理学的に許容される水性担体を含む部分のキットに関する。
【００１６】
最後にさらなる局面において、本発明は、固体のBOPTAリガンドの製造方法であって、該化合物の溶液をスプレー乾燥することを特徴とする方法に言及する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、固体の、式(I)：
【化２】
0005607746.tif 000003
式(I)
で示されるガドベネートジメグルミン化合物の製造方法であって、該化合物の液体組成物のスプレー乾燥を含む方法に関する。
【００１８】
スプレー乾燥装置を用いる好ましい態様において、式Iの活性成分を含む液体組成物を、
i)微粒子化工程、
ii)選択した温度の並流乾燥ガスを用いることによりスプレー乾燥チャンバー内での乾燥操作、および最後に
iii)そのように形成された粒子の回収工程
にかける。
【００１９】
特記しないかぎり、用語「固体(固形)」はあらゆる媒質に溶解もしくは懸濁していないことを意図する。
【００２０】
用語「微粒子化工程」は、通常微小滴などの形の微粒子の形成を示すことを意図する。「微粒子」は、平均直径が約10μm〜600μmの粒子を意味する。
【００２１】
用語「並流」は、スプレーした組成物と乾燥ガスが乾燥機の中を同じ方向に通過する工程を表し、用語「液体組成物」は、例えば有機および無機溶媒、およびその混合物を含むあらゆる適切な溶媒系中の選択した化合物の溶液または懸濁液を表す。
【００２２】
該溶媒系の典型的例には、とりわけ、水性系、例えば精製水(例えば、脱塩、蒸留、または脱イオン水など)、または水と水混和性溶媒の混合物がある。水混和性溶媒の例には、例えば、限定されるものではないが、低級(例えばC1-C4)アルコール、アセトンなどを含む極性溶媒がある。好ましくは、該液体組成物は、水性組成物、より好ましくは水、さらにより好ましくは精製水である。
【００２３】
式Iのガドベネートジメグルミンは、例えばノズルの閉塞を防ぐためにあらゆる適切な量で上記液体組成物中に存在する。好ましい濃度は、少なくとも0.2M、より好ましくは約0.25M〜約0.6M、より好ましくは約0.45M〜約0.55M(Mは該溶液のモル濃度を意味する)である。
【００２４】
より詳細には、本プロセスにおいて、該液体組成物は、好ましくは該装置に温度15℃〜40℃、より好ましくは約20℃〜約25℃で供給され、既知の微粒子化装置(例えば該チャンバーの上端に位置する)を用いて上記工程i)に従ってスプレー乾燥チャンバー中で微粒子化プロセスにかけられる。適切な微粒子化装置の例には、特に、加圧ノズル、ロータリーノズル、または2流体ノズルが含まれる。2流体ノズルまたは加圧ノズルが特に好ましい。
【００２５】
液体組成物注入速度の好ましい値は、実験室規模の装置では約5〜13g/min、より好ましくは約8〜10g/minであり、パイロットプラントで本プロセスを用いる場合は、2500〜8000g/h、好ましくは約2800〜3200g/hであり、産業的に応用する場合は、注入速度は30〜80kg/h、好ましくは35〜45kg/hの範囲である。
【００２６】
「実験室規模」によって約1Kgまでの化合物の量を表すことを意図し、用語「パイロットプラント」および「産業プラント」は、典型的には前者が1Kg〜10kgの量を、後者が10Kgより大きい量を表す。
【００２７】
次に、そのようにして噴霧した液体組成物を、例えば空気または窒素などの当該分野で同様の方法に用いる乾燥ガスの並流を用いて該装置中で乾燥する。本発明によれば、該ガスの注入口温度(本明細書ではT-注入口という)は約140℃〜280℃であり、好ましくは注入口温度は160℃〜200℃である。したがって、該ガスの排出口温度(本明細書ではT-排出口という)は約70℃〜約120℃である。
【００２８】
ガドベネートジメグルミンは、下記の実験の部で詳述するように、好ましくはサイクロンを通すことにより、最終的に、約0.7%〜約5.5% (カールフィッシャー滴定により計算、本明細書ではKFで表す)の残存水量の高収率の変換物(98%以下)が固体で回収される。
【００２９】
該プロセスは、市販のもの、例えばLAB PLANT SD 04スプレー乾燥機、また産業規模の量の場合はMOBILE MINORTMパイロットプラントなどから選ばれるスプレー乾燥装置またはプラントを用いて行うことができる。出発物質については、ガドベネートジメグルミンの液体組成物は、例えばEP 0230893 (Bracco Ind Chimica)に記載のごとくポリアミノカルボン酸誘導体 4-カルボキシ-5,8,11-トリス(カルボキシメチル1)-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸 (BOPTA)をリガンドとし、Gd2O3およびN-メチル-グルカミン (メグルミン)と反応させることにより容易に製造することができよう。
【００３０】
Gd2O3およびメグルミンは共に、例えばSigma-Aldrich (それぞれPN 278513およびM9179)から市販されているが、BOPTAリガンドは、例えばWO 2007/031390 (Bracco Imaging SpA)に記載のごとく当業者に知られた方法により製造することができる。
【００３１】
スプレー乾燥形は、取り扱いが容易で、基本的にやっかいな健康または安全上の予防措置が必要でない水を溶媒に用いることにより得ることができるので、スプレー乾燥によるガドベネートジメグルミンを製造するための本プロセスが産業規模で特に有利であることは注目に値する。最後に、全体的処理時間も非常に好都合であり、実験室規模の装置の場合、スプレー乾燥プロセスで6〜7g/min以下の固体ガドベネートを得ることができるが、産業規模プラントでは40Kg/h以下を得ることができる。下記実験の部から明らかなように(特に実施例2：比較例参照)、本発明のプロセスは、その回収にやっかいで時間のかかる方法が必要であるため、取り扱いにくく、作業性が悪く(ゴム状、粘着性、またはガラス状の固体)、回収率が著しく低い固体をもたらす他の一般に用いられる方法論を用いることにより得ることができるものと異なる、固体の、適切な固体のガドベネートジメグルミンを好都合に製造することができる。
【００３２】
したがって、さらなる局面において、本発明は、本スプレー乾燥プロセスにより得ることができるスプレー乾燥形のガドベネートジメグルミンに関する。
【００３３】
本発明の固体は、特に、良好な流動性、良好な安定性(適切に保存した場合、すなわち不活性雰囲気下で2年間まで)、および良好な湿潤性、および溶解速度(該固体は室温でも非常に短時間、例えば数秒で溶解する)、ならびに制御された平均粒子サイズを有する(容量分布で表した50％のポピュレーションが同じ直径であることを意味するD(v,0.5)で示すレーザー光スキャッタリング技術を用いて測定した)という独特の特徴を示す。
【００３４】
実際に、上記のスプレー乾燥プロセスの好ましい範囲の捜査条件を用いて得られた固体のガドベネートジメグルミンは、粒子サイズ1μm〜200μmの安定な水溶性粉末であることを特徴とする。
【００３５】
好ましくは、粉末ガドベネートは、100℃〜250℃の注入口温度で、濃度0.2M〜0.8Mのガドベネートの溶液をスプレー乾燥することにより粒子サイズ10μm〜150μmの粉末として得られる。さらにより好ましくは、スプレー乾燥ガドベネートは、粒子サイズ約20μm〜約70μmの粉末として得られる。
【００３６】
該範囲は、好ましくは、加圧ノズルを用い、160℃〜180℃の注入口温度で濃度0.45M〜0.55Mのガドベネート溶液をスプレー乾燥することにより好都合に得られる。さらに、本プロセスにより得られる固体生成物は、高い最終品質(HPLCデータで純度99.9％以下)を示し、優れた水溶速度をもち、プロセス全体を通して不純物の形成や熱分解が検出されない。この点で、本発明に従って得られる粉末ガドベネートは最適な溶解特性を有し、室温(すなわち、20℃〜30℃の温度)で生成物1gに対して必要な水は1mL未満であり、1分間未満で容易に溶解する。
【００３７】
必要であれば、該固体生成物を当該分野で知られた予防措置(例えば、防湿バッグなどの保護包装)を用いて適切に保存し、該固体の物理化学的特性の変化や副産物の形成を適切に避けることができる。この点で、そのようにして得られた粉末固体は、必要な純度と初期物理特性、例えば色、溶解性などを維持しながら2年間でも好都合に保存することができることがわかった。本発明の固体は、MRI造影剤として用いる注射用製剤などの医薬組成物の製造に容易に用いることができる。
【００３８】
本発明のさらなる局面において、本発明の方法により得られる式Iの固体のガドベネートジメグルミンは、好ましくは注射投与用の2コンパートメントキットに包装される。該キットは、スプレー乾燥ガドベネートジメグルミンを含む第1容器と生理学的に許容される水性担体を含む第2容器を含むことができる。適切な担体の例には、水、典型的には無菌の発熱物質不含水(一般的に注射用水ともいう)、水性溶液、例えば生理食塩水(注射用の最終生成物が低張でないように好都合に平衡させることができる)、または1またはそれ以上の浸透圧調整物質、例えば塩もしくは糖、糖アルコール、グリコール、または他の非イオン性ポリオール物質(例えば、グルコース、ショ糖、グリセロール、グリコールなど)の水性溶液がある。該2コンポーネントキットは、2つの分離した容器または2腔(チャンバー)容器を含むことができる。前者の容器は、好ましくは常套的隔壁密封バイアルであり、固体残渣を含むバイアルは隔壁で密封され、該隔壁を通して液体担体を所望により充填済みシリンジを用いて注射することができる。その場合は、次に、第2コンポーネントの容器として用いるシリンジは、造影剤を注射するためにも用いられる。後者の場合の2腔容器は、好ましくは2腔シリンジであり、該固体が再構成されると、次いで適切に混合または静かに振盪し、該容器を造影剤の注射に直接用いることができる。さらなる局面において、本発明は、第1容器が上記プロセスにより得たスプレー乾燥ガドベネートジメグルミンのアリコートを含み、次いで適切な溶媒のアリコートを含む第2容器と組み合わせ、注射用造影剤の調製準備が整った部品のキットの態様を達成する、キットの製造に関する。
【００３９】
さらなる局面において、本発明は、固形の4-カルボキシ-5,8,11-トリス(カルボキシメチル1)-1-フェニル-2-オキサ-5,8,11-トリアザトリデカン-13-酸 (BOPTAリガンド、下記式II参照)の製造方法であって、該化合物の液体組成物をスプレー乾燥することを特徴とする方法に関する。
【化３】
0005607746.tif 000004
式(II)
【００４０】
この態様において、アセトン／水から複数回結晶化し、次いで例えばWO 2007/031390 (Bracco Imaging SpA)に記載のクロマトグラフィ樹脂を用いて溶出することによる固体のBOPTAの製造は当該分野で知られている。特に、該方法では、最初に湿固体BOPTAを単離し、次いで制御された温度下で最終乾燥工程により充分な溶媒含有率の最終固体生成物を得ることが予期される。
【００４１】
あるいはまた、本発明者らは、好都合に乾燥された固体のBOPTAの単離は、前記湿固体BOPTAを水性媒質に溶解して水性液体組成物を得、それをスプレー乾燥することにより達成することができることをみいだした。それにより、乾燥固体BOPTAを、先に記載したように乾燥工程を避けて短い時間枠で容易に回収することができる。特記しない限り、該プロセスは、ガドベネートジメグルミンスプレー乾燥について先に記載したのと同じ装置と条件を用いて実質的に好都合に実施することができる。
【００４２】
同様に、本発明のこのさらなる局面において用語「液体組成物」は、上記と同じ意味、すなわち、前記のあらゆる適切な溶媒系中の選択した化合物(この場合はBOPTA)の溶液または懸濁液である。
【００４３】
したがって、スプレー乾燥プロセスに適したBOPTA液体組成物は、ガドベネートジメグルミンスプレー乾燥プロセスのために先に予期された適切な溶媒系にWO2007/031390 (Bracco Imaging SpA)に従って得られた湿BOPTAを溶解することにより得ることができる。
【００４４】
すなわち、固体BOPTAの単離は、好ましくは選択した該装置の注入口温度約120℃〜160℃および排出口温度約60℃〜95℃で、好ましくは濃度7% w/w〜14% w/w (ここで、% w/wは組成物の全質量に対する該化合物の質量のパーセンテージを意味する)の対応する液体溶液をスプレー乾燥することにより行うことができる。
【００４５】
液体組成物の供給速度は、好ましくは、例えばMOBILE MINORTMパイロットプラントを用いて供給温度約40℃〜50℃で約1200g/h〜2400g/hとすることが好ましい。
【００４６】
回収した固体BOPTAを、常磁性体錯体の製造、例えば当該分野で知られた、先に報告された方法により先に記載のガドベネートジメグルミンの製造に好都合に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
下記の実験の部に記載するように、得られたすべてのデータは、対応する液体、好ましくは水性溶液をスプレー乾燥することにより固体の式Iのガドベネートジメグルミンを製造することを意図する、本発明のプロセスの一貫性と信頼性を明確に支持する。さらに、本発明のプロセスにより得られた固体は、それを容易に単離および保存し、医薬キットに包含させることを可能にする固有の特徴(例えば、高い安定性、純度、および溶解速度)を有する。本発明を以下の実験の部に記載の実施例でより詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４８】
(実験の部)
実施例1：スプレー乾燥により得られる固体のガドベネートジメグルミン(式I)
用いたスプレー乾燥装置：
2つの流体ノズルを備えた並流LAB PLANT SD04スプレー乾燥機。
2つの流体ノズルまたは加圧ノズルを備えた並流MOBILE MINORTMパイロットプラント。
加圧ノズルを備えた並流SDサイズ12.5プラント。
ガドベネートジメグルミン、一般的スプレー乾燥手順
【００４９】
該溶液を、チャンバーの上端に位置する2つの流体ノズルまたは加圧ノズルを介して室温でスプレー乾燥装置に供給し、チャンバー内に噴霧した。
同時に、熱気流をチャンバー内に吹き込み噴霧した粒子を乾燥させた。
次に、そのようにして製造した粉末をサイクロンを介した回収により排気気流(exhausted)から分離した。
固体をチャンバーの底に位置する試料回収機に集めた。
種々の条件(実施例1a-g)を試験し、プロセス変数を最適化し、本発明のプロセスの信頼性を裏付けた。
実施例1a
【００５０】
842gの式Iのガドベネートジメグルミンの0.485M水性溶液を、以下のパラメータを用いてLab Plant SD04に供給した。
T-注入口：160℃
T-排出口：87℃
供給速度：8 g/min
310gのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率85%; KF 2.23%)。
実施例1b
【００５１】
804gの式Iのガドベネートジメグルミンの0.530M水性溶液を、以下のパラメータを用いてLab Plant SD04に供給した。
T-注入口：160℃
T-排出口：88℃
供給速度：8.8 g/min
333gのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率91%; KF 1.74%)。
実施例1c
【００５２】
790gの式Iのガドベネートジメグルミンの0.348M水性溶液を、以下のパラメータを用いてLab Plant SD04に供給した。
T-注入口：160℃
T-排出口：88℃
供給速度：5.9 g/min
208gのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率81.5%; KF 1.36%)。
実施例1d
【００５３】
608gの式Iのガドベネートジメグルミンの0.535M水性溶液を、以下のパラメータを用いてLab Plant SD04に供給した。
T-注入口：195℃
T-排出口：95℃
供給速度：6.1 g/min
232gのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率83.4%; KF 2.95%)。
実施例1e
【００５４】
1300gの式Iのガドベネートジメグルミンの0.5M水性溶液を、以下のパラメータを用いてMOBILE MINORTMパイロットプラントに供給した。
T-注入口：190℃
T-排出口：100℃
供給速度：3.9 kg/h
406.1gのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率97%; KF 2.6%)。
実施例1f
【００５５】
1500gの式Iのガドベネートジメグルミンの0.5M水性溶液を、以下のパラメータを用いてMOBILE MINORTMパイロットプラントに供給した。
T-注入口：150℃
T-排出口：80℃
供給速度：3.0 kg/h
608.3gのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率94%; KF 2.2%)。
実施例1g
【００５６】
198kgの、ガドベネートジメグルミンの0.48M水性溶液を以下のパラメータを用いてスプレー乾燥機SDサイズ12.5プラントに供給した。
T-注入口：170℃
T-排出口：100℃
供給速度：40.0 kg/h
75.6kgのガドベネートジメグルミンを白色粉末として得た(収率91%; KF 1.7%)。
実施例1a〜gに従って得られた粉末ガドベネートは上記説明に記載のように非常に短い時間枠で水性溶液に容易に溶解するだろう。
実施例2：比較実施例
【００５７】
代替法により得られる固体の式Iのガドベネートジメグルミン
比較実施例2a：水の蒸発による単離
【００５８】
1Lのリアクター中、BOPTA (73.5 g；143 mmol), N-メチル-グルカミン (53.0 g；271 mmol)、および水(700 mL)を50℃で完全に溶解するまで撹拌した。Gd2O3 (26.15 g；72.1 mmol)を加え、懸濁液を80℃で75分間撹拌した。最後に混合物を濾過し、pHを7に調整し、次いで溶液を真空下で蒸発させて、粘着性接着剤様の残渣を得た。
残渣を25℃、真空下(1mmHg)でP2O5とともに乾燥し、その硬さのため回収および再溶解が困難なガラス状の硬い固体をえた。
比較実施例2b：凍結乾燥による単離
【００５９】
100mLのガドベネートジメグルミンの0.5M水性溶液(比較実施例2aに記載の方法に従って製造した)を、Christ Alpha 1-4凍結乾燥機を用いて24時間凍結乾燥し、ガラス状の固体を得た。この回収は、特に産業規模の量に適用するとやっかいで無益であった。
比較実施例2c：沈殿による単離
【００６０】
5mLの0.5Mガドベネートジメグルミン溶液(比較実施例2aに記載の方法に従って製造した)を、室温で撹拌下、100mLの2-プロパノールに滴加した。
粘着性のゴム状固体をリアクター中で沈殿により得た。その回収は、該固体の好ましくない粘度のためやっかいで面倒であった。
比較実施例2d：沈殿による単離
【００６１】
4 mLの0.5Mガドベネートジメグルミン溶液(比較実施例2aに記載の方法に従って製造した)を、室温で撹拌下、100mLのエタノールに滴加した。
白色ゴム状固体を沈殿により得たが、この場合、その回収は、該固体の好ましくない粘度のためやっかいで面倒であった。
実施例3：スプレー乾燥により得られた固体のBOPTAリガンド(式II)
【００６２】
スプレー乾燥装置：
2つの流体ノズルまたは加圧ノズルを取り付けた並流MOBILE MINORTMパイロットプラント。
BOPTAの一般的スプレー乾燥手順
【００６３】
上記ガドベネートジメグルミンのスプレー乾燥手順と同じ一般的手順に従った。
BOPTAリガンドの水性懸濁液または溶液を、2つの流体ノズルを取り付けた並気流の、温度約45〜50℃のスプレー乾燥機に供給した。
【００６４】
BOPTAリガンドの水性懸濁液または溶液を、適切な量の湿固体BOPTAを水性媒質に溶解して得た。湿固体BOPTAを、前記WO2007/031390の記載と同様に操作して得た。
【００６５】
一般的標準品として、452gのN-[2-[(2-アミノエチル)アミノ]エチル]-O-(フェニルメチル)セリン・カルボン酸ナトリウム塩の水性溶液(0.43 mol)を92mLの水を入れた3Lの容器に満たした。該溶液を55℃に加熱し、356gの80%ブロモ酢酸水性溶液と反応させた。30% (w/w)水酸化ナトリウム溶液でpHを11〜12に維持した。反応を、55℃、pH11〜12で約5時間で完結した。溶液を25℃に冷却し、pHを34％HClで5.5に調整し、標記化合物の水性溶液を得、これをクロマトグラフィ樹脂で溶出し、濃縮し、酸性化し、次いで結晶化した。濾過後、得られた湿固体を適切な量の水に溶解し、次いでスプレー乾燥して、最終乾燥固体BOPTAを得た。
実施例3a
【００６６】
920gの14.0% (w/w) BOPTA溶液を下記パラメータを用いて50℃でMOBILE MINORTMパイロットプラントに供給した。
T-注入口：160℃
T-排出口：73℃
供給速度：2400 g/h
121.5gのBOPTAを白色粉末として得た(収率94%；KF 1.5 %)。
実施例3b
【００６７】
930gのBOPTA懸濁液(14% w/w)を下記パラメータを用いて45℃でMOBILE MINORTMパイロットプラントに供給した。
T-注入口：140℃
T-排出口：72℃
供給速度：1750 g/h
93.8gのBOPTAを白色粉末として得た(収率72%；KF 1.9%)。