(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用可能な散剤吸入器の一体化構成部品であり、ブリスタストリップ、またはブリスタディスクを含む群から選択された一次包装に好適なブリスタであって、少なくとも一方の側に向かって開放されかつ横断部によって相互に分離され水分に対して敏感な吸入用処方物を収容する少なくとも２つのキャビティを備え前記キャビティの少なくとも一つの開口が封止されている基本エレメントを備えているブリスタにおいて、
前記基本エレメントの壁面は、少なくとも二つの層を含み、
内側の第１の層はブリスタキャビティの壁面を構成し、かつ、前記吸入用処方物と接触し、
前記内側の第１の層は脱水剤を含まない第１のポリマー組成物からなり、
第１の層を取り囲み前記吸入用処方物と接触していない第２の層は、脱水性物質からなり、前記脱水性物質は、第２のポリマー組成物であり、
前記第２のポリマー組成物は、
一又は二以上の熱可塑性ポリマーと、
一又は二以上のエラストマーと、
一又は二以上の脱水剤と、を含み、
さらに、合成、動物性、あるいは植物性の繊維物質、又は、一又は二以上の、可塑剤、安定剤、染料、あるいは顔料を含んでもよく、
前記脱水性物質は、分子篩を含み、前記分子篩の量は、前記脱水性物質の重量の３０％よりも少なく、
前記一又は二以上の熱可塑性ポリマーが、ポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニルまたはポリウレタン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレートから選択され、
前記一又は二以上の熱可塑性ポリマーの重量は、前記第２のポリマー組成物の５０〜８０％であり、
前記一又は二以上の脱水剤の重量は、前記第２のポリマー組成物の２０〜５０％である、ことを特徴とするブリスタ。
【請求項２】
前記一又は二以上のエラストマーが、スチレンブタジエンゴム、スチレンエチレンブチレンスチレンコポリマー、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、エチレンプロピレンジエンゴム、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレンアクリレートコポリマー、アクリロニトリルブタジエンコポリマー、ポリノルボルネン、ポリイソプレン、ポリクロロプレンおよびポリブタジエンを含む群から選択される、請求項１に記載のブリスタ。
【請求項３】
前記第２のポリマー組成物が、可塑剤、安定剤、染料または顔料を含む、請求項１に記載のブリスタ。
【請求項４】
前記吸入用処方物が、チオトロピウムブロミド一水和物を含む、請求項１に記載のブリスタ。
【請求項５】
ブリスタが、ブリスタディスクである、請求項１に記載のブリスタ。
【請求項６】
ブリスタが、５mmまでの高さおよび１５cmまでの径を持つディスク形状のブリスタであり、その外側端部に、かつディスク面に対して垂直に、前記キャビティが形成され、その開口部は、１以上の箔によって閉じられている、請求項１に記載のブリスタ。
【請求項７】
ブリスタが、前記キャビティを備えた、ストリップ形状を持つ弾性ブリスタであり、かつ相互に分離することができる、少なくとも２種の材料層を含む、請求項１に記載のブリスタ。
【請求項８】
材料層が、アルミニウム及び脱水性物質で作られた積層体を含む、請求項７に記載のブリスタ。
【請求項９】
請求項１に記載のブリスタを含む吸入器であって、吸入器が、一又は二以上の単位用量を含んでいることを特徴とする吸入器。
【請求項１０】
前記ブリスタは、４０℃及び相対湿度７５％の解放状態で、０．１〜１００mg/年のブリスタへの水の浸入率を有することを特徴とする請求項１記載のブリスタ。
【請求項１１】
前記一又は二以上の脱水剤の量は、前記脱水性物質の重量の２５％以下であることを特徴とする請求項１記載のブリスタ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、使用可能な散剤吸入器の一体化構成部品である吸入処方物用一次包装体に関し、詳細には、チオトロピウム(tiotropium)ブロミド一水和物を含む薬理組成物の製剤を保存する一次包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ネブライザー、計量投与用量のエーロゾル、無水散剤吸入器による、肺吸入を目的とした、医学的エーロゾル療法は、様々な肺疾患の治療において重要な役割を演じている。
【０００３】
散剤吸入器の分野において、単一投与および複数回投与装置が知られている。単一投与式散剤吸入器では、投薬は、粉末状製剤を収容したカプセルの形態で行うことができる。粉末状製剤は、微細化された形状の活性成分(粒径約１〜５μm)および一般的には１または２以上の助剤を含む。容器としてカプセルを使用する場合、吸入操作を開始する前に、穿孔、圧潰または切断によって、カプセルが散剤吸入器内で開放され、結果として散剤を、カプセルから患者の呼気中に搬送することができ、また患者が吸入する浮遊エーロゾルが生成される。散剤吸入器は、散剤供給源の形態の製剤を収容し組込まれている投薬ユニットによって供給源から各単位用量が取出される複数回投与式の散剤吸入器と、吸入器内に一緒に保存されているか、あるいは使用に際して吸入器内に個別に挿入される、予め計量され、包装された単位用量を含む散剤吸入器とに区別される。
【０００４】
本発明の範囲内において、ブリスタストリップ内にまたはブリスタディスク内に配列された、予め計量され、包装された単位用量を含む、複数回投与式の散剤吸入器は、特に興味深いものである。何れの場合においても、粉末製剤を装置内に装填する方法は、製品品質、そして吸入用途に対する適正さにおいて決定的である。
【０００５】
上記２つの原理に基いてつくられた吸入器の例が、公知技術として知られている。即ち、DE ３３４８３７０およびDE ３３３６４８６は、複数の円形状に配列されたキャビティを含むディスク型包装体を含む吸入器を開示している。キャビティ各々は、吸入される単位用量の薬物粉末を収容している。キャビティは、例えば封止用箔によって、その両側が封止されている。キャビティは、薬物粉末を投与するために開放される。エアダクトが、開放されたキャビティと吸入器のマウスピースとを接続している。DE ３３３６４８６吸入器は、実施例で一層詳しく説明されている。これはハウジングを含み、そこには空気の入口を含むチャンバ(供給チャンバ)が配置され、また包装された薬物用ポケットを備えたディスク形状の丸型ブリスタが配置されている。このブリスタは、丸型の回転可能なディスクと緩く結合されている。軸方向において薬物ポケットと接触した状態にある周辺の孔がディスク上に形成され、即ちポケットおよび孔は相互に上下に配置されている。チャンバーは、空気出口を含む。この吸入器はさらにプランジャーを含み、これは各薬物ポケットに開口を開けることができ、結果的に薬物をチャンバー内に放出し、またこれをマウスピースを介して吸入することができる。これについては、この特許出願および米国特許の明細書を参照されたい。
【０００６】
DE ４１０６３７９は、粉末形状の薬物のためのブリスタ等を導入することのできる吸入器を開示している。このブリスタは、相互に分離することができ、かつ薬物が配置される少なくとも一つの容器を形成する２つの材料層を含んでいる。この装置は、容器を開放するために、これら２つの材料層を開放ステーションにおいて、相互に分離するデバイスを備えている。ユーザーは、出口部分、例えば開放された容器と接続しているマウスピースを介して、開放された容器から、粉末状の薬物を吸入することができる。この方法では、材料層の一方は、複数のポケットを備えたキャリヤ層であってもよく、また他方の材料層は、被覆層であってもよい。従って、各ポケットおよび被覆層の隣接領域が、容器を形成する。キャリヤ層と被覆層とを相互に分離する駆動デバイスは、開放ステーションにおいて与えられている。この駆動デバイスは、例えば２つの駆動輪(例えば、歯車)を含み、これら駆動輪は、それらの間に被覆層を駆動する噛合い状態に維持する。各個々のブリスタは、供給チャンバーの型を規定し、これは、この場合にも、吸入器内でエアダクトを介してマウスピースと接続されている。
【０００７】
薬物粉末の包装は、一次包装と二次包装に区別される。
一次包装は、吸入製剤との直接的な接触状態にあることにより特徴付けられる。
この一次包装は、場合により保護用の第二の外部形状、即ち二次包装手段によって包囲されていてもよい。
一次包装手段は、この場合においては、例えばカプセル、キャビティを含む、剛性または可撓性のブリスタまたはキャビティを含むディスクであり得る。しかし、カプセルは、本発明の範囲から排除される。
【０００８】
二次包装手段は、ブリスタ、ポケット、バッグ、または異なる型の容器であり得る。この二次包装手段は、通常完全に一次包装手段を包囲する。二次包装手段は、特に、一次包装手段が、水分に対する十分な保護をもたらさない場合に、使用される。
一次包装は、合成プラスチック材料、例えばとりわけポリエチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレートから製造することができる。例えば、プラスチック材料とアルミニウムとから作られた複合材料または純アルミニウム材料も適している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一次包装手段、および場合により二次包装手段は、活性成分並びに吸入用製剤全体が化学的または物理的な変化を起こさないようにする機能を持つ。物理的な変化は、詳細には、予め定められた微粒子用量の投与を変更するような変化を包む。用語「微粒子用量」とは、この場合、患者の肺に到達する用量を意味するものとして使用される。これは、微細化された活性成分同士の相互作用およびこれらと助剤との間の相互作用によって影響を受ける。これらの相互作用は、具体的には包装体内部の含水率の変化によって、微粒子用量が詳細には著しく減少するように、変わることがある。このタイプ変化は、包装体内への水分の侵入、並びに包装体内部からの水分の除去を含む。
【００１０】
従って、包装体の主な機能は、活性成分組成物の物理的または化学的変動を防止し、かつ吸入処方物を安定に保つために、包装体内部における雰囲気の化学的組成を一定に維持することにある。これに関連して、吸入処方物自体が、包装手段によって十分に保護されていない場合においてさえ持っていなければならない、短期間を目的とする安定性(「使用中の安定性(in-use stability)」)と、長期間の安定性、即ち吸入処方物が、未開封の包装手段内にある限りにおいて保証されなければならない安定性とは区別される。
【００１１】
従って、包装は、吸入処方物を、長期間に亘り確実に安定させておかなければならない。一次包装手段の材料および構造上の配置が、このことを保証し得ない場合には、二次的な包装手段が必要となる。一次包装手段用の適当な材料の選択は、以下の２つのファクタによって決定される：即ち、第１には、材料は、議論している保護機能を満足できなければならないことであり、第２には、材料は、一次包装が散剤吸入器において使用されるのに必要な形状を持つことができ、しかも一次包装手段が、これに対して意図された機能を満たし得るようなものである必要があることである。
【００１２】
熱可塑性ポリマー、例えばポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニルまたはポリウレタンを含む群から選択されるプラスチック材料が、好ましいものとして使用される。これらは、一次包装手段の機械的な機能を満たすのに必要な剛性および移動度を有する。これらの欠点は、両方向に大気水分に対して透過性であることにある。従って、吸入用散剤を安定に保存する、包装体の能力を高める必要がある。
【００１３】
驚いたことに、活性成分として、チオトロピウムブロミド一水和物を含有する医薬製剤が、その物理化学的特性によって、含水率における変動に反応することが観測された。この問題に対する解決策が、脱水剤を配合した材料を一次包装手段のために使用することにあることを発見できた。
【００１４】
従って、本発明は、使用可能な散剤吸入器の一体化構成部品として使用するための、水分-感受性薬理組成物または水分-感受性処方物を含有する吸入用散剤に関連する、薬理組成物または処方物を湿分の吸収(例えば、水の吸収)から保護するための、ブリスタストリップ、またはブリスタディスク形状にある包装体に関する。
【００１５】
包装体の更なる目的は、包装体の内部とその環境との間における物質の交換を最小化することからなる。
容器は、好ましくはプラスチック物質からなり、物質には、脱水性物質が配合され、また物質は、基本的に医薬製剤の化学的および物理的安定性を改善する。
本発明の更なる目的は、予め決められた用量の各単位用量を含む複数回投与型散剤吸入器における、水分-感受性薬理組成物を含有する吸入用処方物を、水分の処方物への浸入が、従来技術において公知の容器と比較して、遅延されるように包装することからなる。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
即ち、本発明は、水分感受性薬理組成物または水分感受性薬理組成物の処方物を含有する吸入用処方物を包装するための、ブリスタストリップ、またはブリスタディスクを含む群から選択されるブリスタに係り、ブリスタは、まず熱可塑性ポリマーと、横断部によって相互に分離された少なくとも２つのキャビティとからなる基本エレメントを含む。キャビティは、少なくとも一方の側に向かって開放され、またキャビティは、場合により対向する２つの側に開放されている。これらの開口は、例えば基本エレメントと堅固に接続された封止箔によって、使用可能なブリスタ内で閉じられている。
【００１７】
ブリスタディスクが好ましい。
吸入用の散剤は、キャビティ中に位置する。閉じたキャビティを持つ充填されたブリスタは、使用可能な散剤吸入器の一体化構成部品である。
【００１８】
このブリスタは、基本エレメントの壁の少なくとも一部が、脱水剤からなることを特徴とする。
本発明によるブリスタの構成は、使用する散剤吸入器によって規定される。基本エレメントは、薬理処方物が、これと直接的または間接的に接触状態となるように、形成される。
【００１９】
本発明のブリスタによれば、好ましくは、場合によりアモルファス状態にある、水分感受性抗コリン作用薬を含有し、また利用する前に、比較的長期間に渡り、散剤吸入器内に保存する必要のある吸入用処方物は、従来技術から公知の比較ブリスタの場合よりも、外部環境からの水分の浸入から、良好に防御される。
ブリスタへの水分のこの低い浸入性は、長期間に及ぶ安定性および吸入処方物の開放後の安定性を改善する。
【００２０】
この長期間の安定性は、包装されかつ封止されたブリスタ、あるいは包装されかつ封止された散剤吸入器において、長期の保存例によって測定され、ここでは、水分に対する防御期間の延長は、mg/年で表されたブリスタまたは散剤吸入器の漏洩速度の関数として、分子篩の質量％によって例示される。
【００２１】
開放後の安定性は、もはや包装も封止もされていない(即ち、開放された)散剤吸入器において、あるいはブリスタユニットから取出されたカプセルについて測定される。これらの測定パラメータの詳細は、長期安定性の測定について示されたようなものに相当する。
【００２２】
長期安定性および吸入処方物の開放後の安定性は、例えばブリスタ包装体または吸入用散剤を充填したまたは充填してない散剤吸入器において、温度３０〜４０℃および湿度７５％にて測定される。
本発明によれば、キャビティの壁全体が同一の材料からなることは、必須ではないが好ましい。少なくとも開口を封止する壁は、キャビティ内の残りの壁とは、異なる材料で作ることができる。
【００２３】
この場合「吸入(用)処方物(Inhalation formulation)」とは、好ましくは活性成分としての抗コリン作用薬を含む医薬散剤処方物であって、その粒径が１００μm未満であるものを表す。
【００２４】
「使用可能な吸入器の一体化構成部品(Integral component of a serviceable inhaler)」とは、ブリスタが、吸入器のエレメントであって、それ無しには、吸入器への、吸入のための薬理組成物の処方物(吸入処方物)の充填が、不可能であるか、あるいはその充填が達成されないことを意味する。このエレメントは、直に利用可能な状態(使用可能な状態)で、吸入器にしっかりと接続することができ、結果として、これは、吸入器を破壊せずにまたは損傷を与えずに取外すことはできず、あるいはエレメントは、破壊とは無縁の様式で吸入器に緩く接続され、もしくは着脱自在形式でこれと接続されている。
【００２５】
「使用可能な(serviceable)」とは、本発明の容器が、吸入器に挿入されていることを意味する。この容器は、場合により吸入器の部品によって機械的に開放することができ、および/または吸入器内を利用サイトまで搬送される。これら２つの段階はその順序を変えることができる。
基本エレメントの材料は、好ましくは少なくとも１種の熱可塑性ポリマー、少なくとも１種の脱水剤および場合により少なくとも１種のエラストマーおよび/または場合により可塑剤および/または更に繊維を含む、ポリマー組成物である。材料は、ゼラチンも、セルロースまたはデンプンまたはその誘導体も含まない。
【００２６】
好ましいポリマー組成物は、例えば５０〜８０質量％なる範囲の、１または２以上の熱可塑性ポリマー；b) ２０〜５０質量％なる範囲の１または２以上の脱水剤；２〜８質量％なる範囲の１または２以上のエラストマー；場合により１〜４質量％なる範囲の、０.５〜４mmなる範囲の長さを持つ、合成および/または植物性および/または動物性繊維を含む。
【００２７】
脱水剤の量は、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは２５質量％までである。
熱可塑性ポリマー、例えばポリスチレン、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリ塩化ビニルまたはポリウレタンが、主としてプラスチック材料のポリマー成分であると考えられる。ポリエチレンが好ましく、特に９００〜１,０００kg/m3、好ましくは９４０〜９８０kg/m3、特に好ましくは９６０kg/m3を持つポリエチレン(高密度ポリエチレン)、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレートが好ましい。
特にシリカゲル、活性炭、ゼオライト、酸化アルミニウム、硫酸マグネシウム、分子篩が、使用可能な脱水剤の例である。
【００２８】
エラストマーとしては、例えばスチレンブタジエンゴム(SBR)、スチレンエチレンブチレンスチレンコポリマー(SEBS)、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム(EPR)、エチレンプロピレンジエンゴム(EPDM)、エチレン酢酸ビニルコポリマー(EVA)、エチレンアクリレートコポリマー、アクリロニトリルブタジエンコポリマー、ポリノルボルネン、ポリイソプレン、ポリクロロプレンおよびポリブタジエンを含む群から、１または２以上の物質を調達できる。
【００２９】
最後に、ポリマー組成物は、また以下のような機能を持つ、無機または有機添加剤を、更に含むことができる：可塑剤、安定剤、染料、顔料等。
脱水性のプラスチック材料、即ち脱水剤を含み、射出成型または吹込み成型可能な、プラスチック材料を使用することが好ましい。更に、プラスチック材料は、その加工のために、装填材料の金型壁への吸着をもたらす恐れのある、離型剤の使用を必要としないものであることが好ましい。このことは、例えば一次包装手段に対する離型剤の使用を制限する、公的な規定(例えば、DAB(ドイツ国の薬局方))を満たすために、容器の内部から離型剤を除去する必要がないという利点をもたらす。
【００３０】
好ましい一態様において、脱水性のプラスチック材料は、薬学-化学的物質、特に吸入可能なサイズを持つ粒子に対する顕著な接着を起こすことがなく、従って吸入器においてこのブリスタを使用した場合、キャビティの全内容物を、放出することができる。このことは、特に医薬製剤の吸入可能な微細部分の、殆どを正確に服用することを保証する。
【００３１】
組成物または加工の更なる詳細は、公知技術、特にEP５９９,６９０、EP４３２,４３８またはEP４００,４６０に見出すことができる。
【００３２】
一態様において、ブリスタの壁は、ポリマー/脱水剤を含む組成物とは異なる組成物を持つ領域を含むことができる。このようにして、容器のこれら領域を形成することができ、そこで吸入器一体化手段は、壁の残部とは異なる材料製のキャビティを開放するように作用する。脱水剤は、吸入用処方物等と接触しない領域においてのみ使用することも可能である。
【００３３】
他の態様では、壁キャビティの壁は、少なくとも２つの層、即ち内側層と、その上に設けられる少なくとも一つの外側層とを含む。この場合、内側層が、キャビティの壁そのものを構成し、従って吸入用の処方物と接触する。この場合、内側層は、好ましくは脱水剤を含まないポリマー組成物からなる。この第一の層を包囲し、吸入用の処方物とは接触しない第二の層は、脱水剤を含むポリマー組成物からなる。この場合において、内側層および第二の層の少なくとも一つのポリマーは、相互に一体的適合性を持って接続されることはなく、あるいは相互に一体的適合性を持って接続されるように、選択することができる。
【００３４】
更に別の態様では、これらのエレメントは、脱水剤を含まない材料から製造され、その上に、キャビティを満たし、かつ閉じた後に、脱水剤を含むポリマー組成物の層を適用する。
本発明のブリスタは、活性成分、助剤または処方物を、特に水の吸収から防御する必要がある場合に、幾つかの利点を与える。これは、一例として噴霧乾燥によって製造した、吸入用散剤に対して、および/またはアモルファス状態にある活性成分、助剤または処方物に対して適用される。
吸入による投与が効果的である、活性成分を使用することが好ましい。
【００３５】
この点に関して、特に好ましいものは、抗-コリン作用薬、β-模擬物質(betamimetics)、ステロイド、ホスホジエステラーゼIV-阻害剤、LTD４アンタゴニストおよびEGFRキナーゼ阻害剤、トリプタン、CGRPアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼV-阻害剤およびこれら活性成分の２またはそれ以上の組合せ、例えばβ-模擬物質+抗-コリン作用薬または同一の群の薬理組成物の２またはそれ以上の組合せ、例えば２またはそれ以上の抗-コリン作用薬の組合せを含む群から選択される、薬理組成物である。
上記有効成分およびその塩については、特に以下の例を挙げることができる：
【００３６】
使用する抗-コリン作用薬は、好ましくはチオトロピウムまたはチオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、フルトロピウムブロミド、イプラトロピウム(ipratropium)ブロミド、グリコピロニウム(glycopyrronium)塩、トロスピウムクロリド、トルテロジン(tolterodine)、２,２-ジフェニルプロピオン酸トロペノール(tropenol)エステルメトブロミド(methobromide)、２,２-ジフェニルプロピオン酸スコピン(scopine)エステルメトブロミド、２-フルオロ-２,２-ジフェニル酢酸スコピンエステルメトブロミド、２-フルオロ-２,２-ジフェニル酢酸トロペノールエステルメトブロミド、３,３',４,４'-テトラフルオロベンジル酸(benzillic acid)トロペノールエステルメトブロミド、３,３',４,４'-テトラフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド、４,４'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロミド、４,４'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド、３,３'-ジフルオロベンジル酸トロペノールエステルメトブロミド、３,３'-ジフルオロベンジル酸スコピンエステルメトブロミド、９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド、９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド、９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド、９-フルオロ-フルオレン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド、９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド、９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド、ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、２,２-ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、９-メチル-フルオレン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、９-ヒドロキシ-フルオレン-９-カルボン酸シクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、４,４'-ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステルメトブロミド、９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド、９-ヒドロキシ-キサンテン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド、９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド、９-メチル-キサンテン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド、９-エチル-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミド、９-ジフルオロメチル-キサンテン-９-カルボン酸トロペノールエステルメトブロミドおよび９-ヒドロキシメチル-キサンテン-９-カルボン酸スコピンエステルメトブロミド、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマーまたはジアステレオマー形状にあるもの、および場合によりこれらの酸付加塩、溶媒和物および/または水和物形状にあるものを含む群から選択される。
【００３７】
使用するβ-模擬物質は、好ましくは、アルブテロール、バムブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、インダクテロール(indacterol)、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール(levosalbutamol)、マブテロール、メルアドリン(meluadrine)、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソレテノット、スルフォンテノール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール(tolubuterol)、CHF-１０３５、HOKU-８１、KUL-１２４８、３-(４-{６-[２-ヒドロキシ-２-(４-ヒドロキシ-３-ヒドロキシメチルフェニル)エチルアミノ]ヘキシルオキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、５-[２-(５,６-ジエチルインダン-２-イルアミノ)-１-ヒドロキシエチル]-８-ヒドロキシ-１H-キノリン-２-オン、４-ヒドロキシ-７-[２-{[２-{[３-(２-フェニルエトキシ)プロピル]-スルホニル}エチル]アミノ}エチル]-２(３H)-ベンゾチアゾロン、１-(２-フルオロ-４-ヒドロキシフェニル)-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[３-(４-メトキシベンジルアミノ)-４-ヒドロキシフェニル]-２-[４-(１-ベンズイミダゾリル)-２-メチル-２-ブチルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-N,N-ジメチルアミノフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-メトキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-[３-(４-n-ブチルオキシフェニル)-２-メチル-２-プロピルアミノ]エタノール、１-[２H-５-ヒドロキシ-３-オキソ-４H-１,４-ベンゾキサジン-８-イル]-２-{４-[３-(４-メトキシフェニル)-１,２,４-トリアゾール-３-イル]-２-メチル-２-ブチルアミノ}エタノール、５-ヒドロキシ-８-(１-ヒドロキシ-２-イソプロピルアミノブチル)-２H-１,４-ベンゾキサジン-３-(４H)-オン、１-(４-アミノ-３-クロロ-５-トリフルオロメチルフェニル)-２-t-ブチルアミノ)エタノールおよび１-(４-エトキシカルボニルアミノ-３-シアノ-５-フルオロフェニル)-２-(t-ブチルアミノ)エタノール、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマーまたはジアステレオマー形状にあるもの、および場合によりこれらの、製薬上許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物形状にあるものを含む群から選択される。
【００３８】
使用するステロイドは、好ましくはプレドニゾロン、プレドニゾン、ブチクソコルト(butixocort)プロピオネート、RPR-１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン(beclomethasone)、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド(rofleponide)、ST-１２６、デキサメタゾン、６α,９α-ジフルオロ-１７α-[(２-フラニルカルボニル)オキシ]-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオン酸(carbothionic acid) (S)-フルオロメチルエステル、６α,９α-ジフルオロ-１１β-ヒドロキシ-１６α-メチル-３-オキソ-１７α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-１,４-ジエン-１７β-カルボチオン酸(S)-(２-オキソ-テトラヒドロフラン-３S-イル)エステルおよびエチプレドノール(etiprednol)-ジクロロアセテート(BNP-１６６)、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマーまたはジアステレオマー形状にあるもの、および場合によりこれらの、塩および誘導体、その溶媒和物および/または水和物形状にあるものを含む群から選択される。
【００３９】
使用するPDE IV-阻害剤は、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト(roflumilast)、アリフロ(ariflo(シロミラスト(cilomilast))、CP-３２５,３６６、BY３４３、D-４３９６(Sch-３５１５９１)、AWD-１２-２８１(GW-８４２４７０)、N-(３,５-ジクロロ-１-オキソ-ピリジン-４-イル)-４-ジフルオロメトキシ-３-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-６１３、プマフェンチン(pumafentine)、(-)p-[(４aR*,１０bS*)-９-エトキシ-１,２,３,４,４a,１０b-ヘキサヒドロ-８-メトキシ-２-メチルベンゾ[s][１,６]ナフチリジン-６-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-１-(４-ブロモベンジル)-４-[(３-シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル]-２-ピロリドン、３-(シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)-１-(４-N'-[N-２-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン、シス[４-シアノ-４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)シクロヘキサン-１-カルボン酸]、２-カルボメトキシ-４-シアノ-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-１-オン、シス[４-シアノ-４-(３-シクロプロピルメトキシ-４-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-１-オール]、(R)-(+)-エチル[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピロリジン-２-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[４-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニル)ピロリジン-２-イリデン]アセテート、CDP８４０、Bay-１９８００４、D-４４１８、PD-１６８７８７、T-４４０、T-２５８５、アロフィリン、アチゾラム(atizoram)、V-１１２９４A、Cl-１０１８、CDC-８０１、CDC-３０５２、D-２２８８８、YM-５８９９７、Z-１５３７０、９-シクロペンチル-５,６-ジヒドロ-７-エチル-３-(２-チエニル)-９H-ピラゾロ[３,４-c]-１,２,４-トリアゾロ[４,３-a]ピリジンおよび９-シクロペンチル-５,６-ジヒドロ-７-エチル-３-(t-ブチル)-９H-ピラゾロ[３,４-c]-１,２,４-トリアゾロ[４,３-a]ピリジン、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマーまたはジアステレオマー形状にあるもの、および場合によりこれらの、製薬上許容される酸付加塩、溶媒和物および/または水和物形状にあるものを含む群から選択される。
【００４０】
使用するLTD４アンタゴニストは、好ましくはモンテルカスト、１-(((R)-(３-(２-(６,７-ジフルオロ-２-キノリニル)エテニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシ-２-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン)酢酸、１-(((１(R)-３-(３-(２-(２,３-ジクロロチエノ[３,２-b]ピリジン-５-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-３-(２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)-シクロプロパン酢酸、プランルカスト、ザフィルルカスト、[２-[[２-(４-t-ブチル-２-チアゾリル)-５-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸、MCC-８４７ (ZD-３５２３)、MN-００１、MEN-９１５０７ (LM-１５０７)、VUF-５０７８、VUF-K-８７０７およびL-７３３３２１、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマーまたはジアステレオマー形状にあるもの、および場合によりこれらの、製薬上許容される酸付加塩、および場合によりこれらの塩および誘導体、その溶媒和物および/または水和物形状にあるものを含む群から選択される。
【００４１】
使用するEGFRキナーゼ阻害剤は、好ましくはセツキシマブ(cetuximab)、トラスツズマブ、ABX-EGF、Mab ICR-６２、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロプロピルメトキシキナゾリン、４-[(R)-(１-フェニルエチル)アミノ]-６-{[４-(モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-シクロペンチルオキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-((R)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(S)-(テトラヒドロフラン-３-イル)オキシ]キナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[２-((S)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)エトキシ]-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-({４-[N-(２-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロプロピルメトキシキナゾリン、４-[(R)-(１-フェニルエチル)アミノ]-６-({４-[N-(テトラヒドロピラン-４-イル)-N-メチルアミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロプロピルメトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-({４-[N-(２-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-１-オキソ-２-ブテン-１-イル}アミノ)-７-シクロペンチルオキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(R)-(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]キナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６,７-ビス(２-メトキシエトキシ)-キナゾリン、４-[(R)-(１-フェニルエチル)アミノ]-６-(４-ヒドロキシフェニル)-７H-ピロロ[２,３-d]ピリミジン、３-シアノ-４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(N,N-ジメチルアミノ)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-エトキシキノリン、４-[(R)-(１-フェニルエチル)アミノ]-６-{[４-((R)-６-メチル-２-オキソ-モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{[４-(モルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}-７-[(テトラヒドロフラン-２-イル)メトキシ]キナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６-{[４-(５,５-ジメチル-２-オキソモルホリン-４-イル)-１-オキソ-２-ブテン-１-イル]アミノ}キナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{２-[４-(２-オキソモルホリン-４-イル)ピペリジン-１-イル]エトキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(trans-４-アミノシクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(trans-４-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロフラン-３-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{１-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(ピペリジン-３-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[１-(２-アセチルアミノエチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロフラン-４-イルオキシ)-７-エトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{trans-４-[(モルホリン-４-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{１-[(ピペリジン-１-イル)カルボニル]ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(trans-４-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-(２-メトキシエトキシ)キナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[１-(２-メトキシアセチル)-ピペリジン-４-イルオキシ]-７-(２-メトキシエトキシ)キナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６-(テトラヒドロピラン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(cis-４-{N-[(ピペリジン-１-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{cis-４-[(モルホリン-４-イル)カルボニルアミノ]- シクロヘキサン-１-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{１-[２-(２-オキソピロリジン-１-イル)エチル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６-(１-アセチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(１-メチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-(２-メトキシエトキシ)-キナゾリン、４-[(３-エチニルフェニル)アミノ]-６-{１-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{１-[(N-メチル-N-２-メトキシエチルアミノ)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(１-エチル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[cis-４-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサン-１-イルオキシ]-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[cis-４-(N-アセチル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサン-１-イルオキシ]-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(trans-４-メチルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[trans-４-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)-シクロヘキサン-１-イルオキシ]-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(trans-４-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(trans-４-{N-[(モルホリン-４-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-１-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-[２-(２,２-ジメチル-６-オキソ-モルホリン-４-イル)-エトキシ]-７-[(S)-(テトラヒドロフラン-２-イル)-メトキシ]-キナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(１-メタンスルホニル-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-(１-シアノ-ピペリジン-４-イルオキシ)-７-メトキシキナゾリン、および４-[(３-クロロ-４-フルオロフェニル)アミノ]-６-{１-[(２-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-４-イルオキシ}-７-メトキシキナゾリン、場合によりこれらのラセミ体、エナンショマーまたはジアステレオマー形状にあるもの、場合によりこれらの、製薬上許容される酸付加塩、その溶媒和物および/または水和物形状にあるものを含む群から選択される。
【００４２】
吸入用の薬理組成物の上記活性成分は、同様に活性成分の塩、エステルおよびこれら活性成分、塩およびエステルの組合せをも含むものと考えられる。
吸入用散剤は、従来技術において公知の方法に従って、特に噴霧乾燥法によって製造する。
【００４３】
本発明のブリスタにおいて使用する、吸入用の散剤は、好ましくは活性成分に加えて、少なくとも１種の助剤を含む。助剤は、助剤粒子の平均径(例えば、１５〜８０μm)に関して均一な、助剤部分を含むことができ、あるいは場合により平均粒径１５〜８０μmを持つ粗い助剤粒子と、平均粒径１〜９μmの微細な助剤粒子との混合物であってもよい。粗いおよび微細な助剤粒子画分を含む助剤混合物および使用する場合、助剤粒子全量における微細な助剤粒子画分の量は、好ましくは１〜２０％なる範囲にある。
【００４４】
単糖類(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴ糖および多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)またはこれら助剤の混合物を、生理的に安全な助剤の例として挙げることができる。単糖類および二糖類を使用することが好ましく、ラクトースまたはグルコース、特にその水和物形状にあるものを使用することが好ましいが、これらに限定されるものではない。本発明の範囲内において、ラクトースを使用することが、特に好ましく、また特にラクトース一水和物を助剤として使用することが、極めて好ましい。
【００４５】
前に説明したブリスタは、通常、円筒状のディスクまたはストリップ-形状の弾性ブリスタとして存在し得る、一次包装体である。以下に説明するように、これらのブリスタは、穿孔エレメントを用いるか、あるいは上記の材料層を相互に分離することによって、吸入用処方物を放出すべく、開放することができる。これらのブリスタは、１またはそれ以上の単位用量を備えたものであり得る。これらは、更にポリマー層および/またはアルミニウム層を備えていてもよい。この使用可能な吸入器は、ポリマーまたはアルミニウム箔で作られたバッグ中に封止した状態で保存することも可能である。二次的包装手段の使用は、様々な利点をもたらす。他方において、本発明による一次包装体の機能性、特に脱水剤の機能性は、水に対する、時間的に限られた遮断作用が、二次包装体を開放した後においてのみ有効であるという点において、時間に関して延長され、またこのことは、製品の性能の付随的な信頼性をもたらす。他方において、保存時の水分からの保護および未開封の二次包装状態における、開放保存中の水分からの保護は、二次包装体に浸入する水分が、脱水性プラスチック材料により吸収されると言う点において、延長される。
【００４６】
本発明によるブリスタディスクは、５mmまでの高さおよび１５cmまでの径を持つ円筒状のディスクであり得る。トラフまたは孔(キャビティ)は、ディスク内に、ディスク面に対して垂直に形成される。これらのトラフまたは孔は、好ましくはディスクの外側端部上に形成され、また１または２以上の箔で封止することができる。吸入用の処方物は、これらのトラフまたは孔中に存在する。ディスク本体は、本発明によって使用される材料からなる。この型のディスクは、例えばDE ３３４８３７０またはDE ３３３６４８６の記載に従って使用することができる。この型の吸入器は、ハウジングを含んでおり、その内部に、充填された薬物ポケットを備えた、ディスク形状の、丸型ブリスタが配置される。吸入器は、特にピンを含み、これは各場合において、このピンが薬物ポケットを開放できるように、また結果として薬物が、チャンバー内に放出され、かつマウスピースを介して吸入できるように配置されている。
【００４７】
更なる態様において、容器は、DE ４１０６３７９に記載されているように、ストリップ-形状の弾性ブリスタである。ブリスタは、相互に分離できる、少なくとも２つの材料層を含み、これらは少なくとも２つの容器を画成し、また各場合において、容器には薬物が入れられる。この場合の材料は、本発明にとって適当なものとして、最初に記載した材料であり得る。この態様の変形において、一次包装体は、アルミニウム箔および本発明の材料製の箔が積層された、匹敵するブリスタである。この場合において、吸入用処方物と接触することになる側部は、アルミニウム製の側部並びに脱水剤を備えたポリマー製の側部であり得る。更に別の変形においては、これらは、以下のような層配列を持つ積層体である：アルミニウム層；脱水剤を含むポリマー層；アルミニウム層。関連する吸入器は、このブリスタを開放するために、開放ステーションにおいて、２つの材料層を相互に分離するデバイスを備えている。そのユーザーは、開放された容器から、マウスピース等の出口部分を介して、粉末状の薬物を吸入することができ、ここで出口部分は開放された容器と接続している。材料層の一方は、また複数のポケットを持つキャリヤ層であり得、かつ他方の材料層は、被覆層であり得る。このように、各ポケットおよび被覆層の隣接領域が、容器を形成する。キャリヤ層と、被覆層とを相互に分離する、駆動デバイスは、開放ステーションに設けることができる。この駆動デバイスは、例えば２つの駆動輪(例えば、歯車)を含み、これら駆動輪は、その間に被覆層を、駆動する噛合い状態に維持する。各個々のブリスタは、ある型の供給チャンバーを画成しており、これは、この場合においても、吸入器において、エアーダクトを介してマウスピースと接続している。
【００４８】
本発明の別の態様では、脱水特性を持つ、初めに記載したような、ポリマー材料で作られた物体を、吸入用処方物と混合する。これら成型体部分のサイズは、医薬組成物の処方における最大の粒子よりも大きく、従って物体は、篩によって処方物粒子から分離することができる。従って、これらの物体は、吸入されることはなく、また吸入中に篩別される必要がある。そのため、マウスピースまたは吸入器の他の領域は、対応する篩を備えることができる。他の態様では、物体は、容器のキャビティ内部において、少なくとも容器の壁に確実に接続される。更に別の態様では、物体は、重過ぎて、吸入過程中に、医薬組成物粒子と共に搬送できないように構築される。脱水性のプラスチック材料は、１または２以上の物体/物体として、カプセルに導入することができる。１種を越える物体を使用する場合、各場合において、単一のカプセルにおいて、同一のまたは異なる幾何学的形状の物体を使用することができる。回転形状を持つ球状または楕円形状のものが好ましい。
【００４９】
この場合、ブリスタの基本部分は、脱水剤を含有するポリマーから製造する必要はない。脱水剤を含有する材料で作った、自由に移動する成型体部分に関する一態様において、処方物および成型体部分は、適当な吸入器に挿入することのできる、２部品型の伸縮式カプセルとして存在し得る。この型のカプセルは、例えばEP １１００４７４に記載されており、この特許明細書の内容全体を本発明の参考とする。好ましいカプセルのサイズは、３である。適当な吸入器は、例えばEP １３４２４８３に記載されているような、ハンディーヘイラー(HandiHalerTM)を備えた装置である。本発明のこの局面に関する好ましい本発明の一態様は、粉末状の薬理組成物および２部品型カプセルを吸入するための、吸入器全体に関連し、カプセルは、本発明による成型体部分を含み、吸入器は、a) 上方に向かって開放され、ケーシングに２つの対向するウインドウを含み、また開口の端部部分に第一のヒンジエレメントを持つ、ビーカー状の下方部分；b) 下方部分の開口を覆い、また第二のヒンジエレメントを含むプレート；c) 下方部分を向いているプレートの側部において、プレートの面に対して垂直に形成された、カプセルを受取るための吸入チャンバー、その上にはバネに向かって移動できるヘッドが設けられており、このヘッドは、２本の鋭い針を備えている；d) マウスピースおよび第三のヒンジエレメントを備えた上方部分；およびe) 第四のヒンジエレメントを含むカバーによって特徴付けられ、これらヒンジエレメント、即ち下方部分の第一のエレメント、プレートの第二のエレメント、上方部分の第三のエレメントおよびカバーの第四のエレメントは、相互の接続されている。
【実施例】
【００５０】
実施例１：長期間に及ぶ、開放状態での、４０℃および７５％r.h.(チオトロピウム/ラクトース混合物を含む吸入用散剤で満たされた容器)における、ブリスタパックの、浸入する水分に対する保護性の延長
適当な測定方法を利用して、長期間に及び、開放状態で、４０℃および７５％r.h.(ここで、r.h.は相対湿度である)において、ブリスタパックが、これを通して水を、０.１〜１００mg/年なる速度にて通すことを確認した。吸収される水の量は、使用するブリスタ材料およびその封止の気密性に著しく依存する。以下の表は、本実施例の概略を含み、これは、mg/年単位で表した、ブリスタの漏洩速度およびｍｇ単位で表したブリスタ中の分子篩の量、質量％の関数としての、ブリスタパックの水分に対する保護性に関する延長性を示す。
【００５１】
【表１】
0005566576.tif 000002
*：MS = 分子篩
【００５２】
「水分に対する保護性の延長」と題する欄における値は、１mg/年またはそれ以下なる低いブリスタ漏洩速度では、６年またはそれ以上の保護性の延長が、４０℃および７５％r.h.という周囲条件の下で達成できることを示している。水１００mg/年なる高いブリスタ漏洩速度では、同一の周囲条件下で、７ヶ月という保護性の延長が達成される。この例は、この記載されたブリスタパックが、長期間の保存のために、気密密封された外装状態にある場合には、ブリスタパックの開放後における安定性の状況に、直接変換することができる。