(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0005566004.tif 000014
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を０〜７０℃で反応させた後、反応混合物に芳香族炭化水素を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を０〜７０℃で分解する、下記一般式（ＩＩ）
【化２】
0005566004.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）
【化３】
0005566004.tif 000016
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を０〜７０℃で反応させた後、反応混合物に芳香族炭化水素を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を０〜７０℃で分解しながら、反応生成物を芳香族炭化水素にて抽出し、抽出溶媒と同一の芳香族炭化水素を使用して晶析精製する、下記一般式（ＩＩ）
【化４】
0005566004.tif 000017
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【請求項３】
下記一般式（Ｉ）
【化５】
0005566004.tif 000018
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を０〜７０℃で反応させた後、反応混合物に芳香族炭化水素を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を０〜７０℃で分解しながら、反応生成物を芳香族炭化水素にて抽出し、反応生成物を抽出した有機層をアルカリ水溶液で洗浄することにより副生成物を除去した後、抽出溶媒と同一の芳香族炭化水素を使用して晶析精製する、下記一般式（ＩＩ）
【化６】
0005566004.tif 000019
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記縮合剤の使用量が前記アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体に対して、重量比で２〜１０倍である、請求項１〜３のいずれか１項記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記縮合剤がポリリン酸である、請求項１〜４のいずれか１項記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記芳香族炭化水素がトルエンである、請求項１〜５のいずれか１項記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体を原料とした、高純度のアルコキシインダノン誘導体の工業的に有利な製造方法に関する。本発明により得られるアルコキシインダノン誘導体は、認知症・アルツハイマー病の治療薬である塩酸ドネペジルの製造中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
ラボラトリースケールにおけるアルコキシインダノン誘導体の合成法はこれまでに種々の報告がなされているが、工業的製造法に関しての報告はほとんど知られていない。
【０００３】
例えば、非特許文献１には、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸１ｇとポリリン酸１０ｇを、温度６５℃で２５分反応させ、冷水を添加後、ジエチルエーテルあるいは酢酸エチルで抽出し、抽出有機層を１０％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、エタノールで晶析精製することによって、５，６−ジメトキシ−１−インダノン０．８１２ｇ（収率９０％）が得られたことが開示されている。しかし、この製造方法で反応時間を７０分に延長すると収率が７１％に低下したことも報告されている。一般に工業的規模での製造は個々の単位操作に時間がかかるものであり、僅か数十分にて反応終結させるという操作は困難であることから、当該文献に記載された方法は、工業的に効率の良い製造方法とは言い難い。
【０００４】
また、特許文献１には、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸３００ｇとポリリン酸１５００ｇを、窒素雰囲気下、温度６５℃で３０分反応させ、冷却後、脱イオン水２０００ｍＬを徐々に添加し、室温で２時間撹拌後、クロロホルム６００ｍＬで６回抽出し、抽出有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧下濃縮乾固することによって、５，６−ジメトキシ−１−インダノン１７０ｇ（収率６２％）が得られたことが開示されている。しかし、この製造方法では僅か１７０ｇの目的物を取得するのにおよそ３Ｌ以上の反応容器が必要であり容積効率が良くない。また抽出溶媒に人体・環境への有害性の高いクロロホルムを使っていることから工業化には難がある。
【０００５】
さらに、特許文献２には、１，２−ジメトキシベンゼンに、塩化アルミニウム存在下、３−クロロプロピオニルクロリドを反応させ、系内で３−クロロ−３’，４’−ジメトキシプロピオフェノンを発生させた後、濃硫酸を添加し、７０℃で反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、５，６−ジメトキシ−１−インダノンが収率４０％で得られたことが開示されている。しかしながら、この方法で使用しているシリカゲルクロマトグラフィーは手間の掛かる方法であり、また収率が低いという問題もある。
【０００６】
非特許文献２によれば、非特許文献１や特許文献１のようなポリリン酸を用いたアルコキシ化合物の製造方法は特許文献２のような塩化アルミニウムを用いた製造方法と比較して脱アルキル化反応が起こらない利点があることが知られている。したがって品質の良いアルコキシインダノン誘導体を得るためにはポリリン酸が有効である。しかし、前述のように、この製造方法は、反応時間が２５〜３０分と短時間でなければ高収率が望めなかったり、ポリリン酸の分解に大量の水を必要としたり、抽出に大量の有害性の高い有機溶媒を必要とする。従って、従来法により工業的規模で製造する場合には、使用設備や作業工程が増加してしまうため、製造効率が悪いという問題点と、大量の有機廃液や酸廃液が生じるという問題点がある。
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ．Ｋｏｏ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７５，１８９１−１８９５（１９５３）
【特許文献１】特開平１１−９２４２７号公報
【特許文献２】特開平１１−３０２２１６号公報
【非特許文献２】日本化学会編、実験化学講座、１８巻、有機化合物の反応ＩＩ（下）、２０５−２８９（１９５８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
0005566004.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させて下記一般式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
0005566004.tif 000003
【００１２】
（式中、各記号は前記と同義である）で表されるアルコキシインダノン誘導体を工業的規模で製造する方法を検討したところ、その収率及び品質に著しく影響を及ぼす不純物の存在を発見した。
【００１３】
その不純物を単離し、構造解析したところ、下記式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化３】
0005566004.tif 000004
【００１５】
（式中、各記号は前記と同義である）で表されるアルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体であることが判明した。この自己縮合２量体はアルコキシインダノン誘導体が酸によりアルドール縮合反応を起こし生成しているものと考えられる。このような不純物を多く含むアルコキシインダノン誘導体は医薬品の原料として使用すると医薬品中の不純物そのものになったり、不純物生成の原因となることから好ましくない。この問題の解決手段としては、自己縮合２量体を除去することが考えられるが、再晶析やシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの精製を繰返すことは収率の低下、すなわち製造効率の低下を招く。さらに、これらの精製操作は大量の有機廃液や使用済みシリカゲル廃棄物が生じる要因となる。従って、自己縮合２量体の生成を抑制し過剰な精製操作を必要としない工業的に優位なアルコキシインダノン誘導体の製造方法が切望される。
【００１６】
非特許文献２においては、β−フェニルプロピオン酸とフルオロスルホン酸との反応により、インダノンと共に、インダノンの自己縮合２量体である２−（１’−インダニリデン）インダノンが多く副生してくることが開示されているが、そのような自己縮合２量体を抑制する方法は述べられていない。一般に、アルドール縮合反応はその基質濃度と温度が高いほど反応速度が速くなる。従って、アルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の抑制方法として、基質濃度の希薄な条件にてできるだけ低い温度で実施することが有効であると推定される。しかしながら、工業的規模での製造においては基質濃度を希薄にすることは容積効率の悪化と直結しており望ましくない。また、ポリリン酸等の縮合剤は分解の際に発熱量が大きい為、内温制御が困難である。加えて、冷却を施すことで反応液の粘性が増し、反応装置の熱交換効率を著しく低減させることから単純な低温冷媒の使用では解決できない。従って、従来からの製造方法では、高純度のアルコキシインダノン誘導体を工業的規模で効率よく製造することは困難である。
【００１７】
ポリリン酸等の縮合剤を分解する際に発生する熱量は膨大であり、従来法では縮合剤を含んだ反応混合物へ大量の水を添加し縮合剤を分解している。大量の水の添加（例えば、ポリリン酸に対して体積比で約７倍）は水そのものが熱吸収することにより、反応混合物の温度上昇を制御することができる。しかしながら、大量の水の添加は容積効率が悪いことから工業的に優位な方法ではない。
【００１８】
また、容積効率を向上させるためには、反応後の溶媒抽出時の分配比（有機層中のアルコキシインダノン誘導体の濃度／水層中のアルコキシインダノン誘導体の濃度）が高いことが望まれる。分配比向上には縮合剤を中和することが有効であるが、中和は発熱を伴うことから温度制御を難しくする要因となる。すなわち、高純度のアルコキシインダノン誘導体を工業的規模で製造するためには温度制御の容易性並びに高い容積効率を両立させ得る製造方法が必要である。
【００１９】
上記観点の下に、本発明者らは鋭意検討した結果、自己縮合２量体の生成量が反応温度及び縮合剤を分解する際の温度に依存することが判明し、その温度をある一定の範囲に制御することによって、得られるアルコキシインダノン誘導体中の自己縮合２量体含量を低減できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、得られた反応混合物に有機溶媒を添加し伝熱面積を増やしながら、縮合剤をアルカリ水溶液により分解した結果、驚くべきことに、工業的に優位性の高い容積効率を保持しながら、反応混合物を一定温度にコントロールすることが容易となり、アルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成量を従来法と比較して大幅に低減できることを見出し、本発明を完成させた。
【００２１】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
下記一般式（Ｉ）
【化４】
0005566004.tif 000005
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解する、下記一般式（ＩＩ）
【化５】
0005566004.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［２］
下記一般式（Ｉ）
【化６】
0005566004.tif 000007
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解しながら、反応生成物を有機溶媒にて抽出し、抽出溶媒と同一の有機溶媒を使用して晶析精製する、下記一般式（ＩＩ）
【化７】
0005566004.tif 000008
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［３］
下記一般式（Ｉ）
【化８】
0005566004.tif 000009
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）
で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解しながら、反応生成物を有機溶媒にて抽出し、反応生成物を抽出した有機層をアルカリ水溶液で洗浄することにより副生成物を除去した後、抽出溶媒と同一の有機溶媒を使用して晶析精製する、下記一般式（ＩＩ）
【化９】
0005566004.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［４］
前記縮合剤の使用量が前記アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体に対して、重量比で２〜１０倍である、上記［１］〜［３］のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［５］
前記アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と前記縮合剤との反応温度が０〜７０℃である、上記［１］〜［４］のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［６］
前記縮合剤の分解温度が０〜７０℃である、上記［１］〜［５］のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［７］
前記縮合剤がポリリン酸である、上記［１］〜［６］のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
［８］
前記有機溶媒が芳香族炭化水素である、上記［１］〜［７］のいずれか記載のアルコキシインダノン誘導体の製造方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、工業的に優位性の高い容積効率を保持しながら、効率良く、高純度のアルコキシインダノン誘導体を製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、本発明を実施するための最良の形態（以下、本実施の形態）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々に変形して実施することができる。
【００２４】
本実施の形態のアルコキシインダノン誘導体の製造方法は、上記一般式（Ｉ）で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解する方法である。
【００２５】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中のＲで示される炭素数１〜６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基、エトキシ基である。
【００２６】
本実施の形態の製造方法においては、上記一般式（Ｉ）で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させ、前記一般式（ＩＩ）で表されるアルコキシインダノン誘導体を製造する方法において、縮合剤を分解する前に反応混合物に有機溶媒を添加し、伝熱面積を増加させることにより、冷却効率が向上し、縮合剤分解時の温度を０〜７０℃の範囲に容易に制御することが可能となる。結果として、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成が抑制される。
【００２７】
反応混合物に添加する有機溶媒としては、芳香族炭化水素が好ましく、中でも、後述する抽出工程における分配比が良好となる傾向にあるため、トルエンが好ましい。
【００２８】
また、本実施の形態の製造方法においては、反応後、反応混合物にアルカリ水溶液を添加し縮合剤を分解することで、アルカリ水溶液が縮合剤の酸性度を低下させるため、縮合剤分解時における前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成をさらに抑制し得る。
【００２９】
さらに、アルコキシインダノン誘導体を抽出する際の分配比を十分な大きさにするためには、従来法では水を使用して縮合剤を分解するため、縮合剤の使用量に対して体積比で２倍以上の水が必要であった。しかし、本実施の形態の製造方法においては、水の代わりにアルカリ水溶液を用いているため、縮合剤の使用量に対して体積比で１倍以下のアルカリ水溶液で、アルコキシインダノン誘導体を抽出する際の分配比を十分な大きさにすることができる。従って、アルコキシインダノン誘導体の抽出に要する溶液の体積が大幅に減少するため、反応容器の容積効率を向上させることができ、バッチ当たりの収量が増加し、製造効率を向上させることが可能となる。さらに、酸廃液の排出量を大幅に削減することができるというメリットもある。
【００３０】
縮合剤の分解に用いるアルカリ水溶液としては、特に限定されないが、安価であるため水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液が好ましい。
【００３１】
縮合剤の分解に用いるアルカリ水溶液の濃度は、特に制限されないが、好ましくは１０〜５０重量％であり、より好ましくは１５〜３０重量％である。アルカリ水溶液液の濃度が１０重量％未満である場合、縮合剤の使用量に対してアルカリ水溶液の使用量が体積比で１倍以下であると、抽出における分配比が低下するおそれがある。
【００３２】
縮合剤を分解する際のアルカリ水溶液は、必ずしも所望の濃度に予め調製されたアルカリ水溶液でなくてもよく、反応後の溶液に水を添加した後、アルカリ水溶液又は固体状のアルカリを、水溶液が所望の濃度になるように添加してもよい。
【００３３】
縮合剤の分解に使用するアルカリ水溶液の使用量は、アルカリの種類や濃度によっても変えられるが、縮合剤の使用量に対して、好ましくは体積比で０．３〜２倍であり、より好ましくは０．４〜１．２５倍である。
【００３４】
縮合剤の分解温度は、好ましくは０〜７０℃であり、より好ましくは３０〜６０℃である。反応温度が０℃未満であると、抽出における分配比が低下するため、有機溶媒の使用量が増加し容積効率が悪化する傾向にあり、７０℃を超えるとアルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成が増加し、目的物の純度が低下する傾向にある。
【００３５】
本実施の形態の製造方法において用いられる縮合剤としては、特に限定されず、例えば、ポリリン酸、五酸化リンとジエチルエーテルから得られるポリリン酸エチルエステル、五酸化リンとメタンスルホン酸の混合物、ポリリン酸とオキシ塩化リンの混合物、五酸化リンとジメチルスルホキシドの混合物、五酸化リンと硫酸の混合物、五酸化リンと三級アミンの混合物等が挙げられ、中でも、安価で工業的に入手が容易であるため、ポリリン酸が好ましい。
【００３６】
ポリリン酸としては、特に限定されず、例えば、リン酸濃度が好ましくは９５〜１２５重量％、より好ましくは１０５〜１２５重量％、さらに好ましくは１１０〜１１７重量％のポリリン酸が挙げられる。リン酸濃度が９５重量％より低濃度であると、縮合剤としての活性が低くなるため、反応の進行が遅くなる傾向にあり、１２５重量％より高濃度であると、粘度が高くなり過ぎて取扱いが困難となる傾向にある。リン酸濃度が１０５〜１２５重量％であれば、反応の進行も適度であり、取扱いも容易となる傾向にあるため好ましい。
【００３７】
ポリリン酸は、アルコキシインダノン誘導体の製造工程中に用事調製してもよく、例えば、市販のリン酸と五酸化リンを混合して調製したものや、リン酸を加熱脱水して調製したもの等を用いることができる。
【００３８】
また、ポリリン酸としては、市販品を用いてもよく、例えば、和光純薬工業株式会社製のポリリン酸を用いることができる。
【００３９】
縮合剤の使用量は、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体に対して重量比で２〜１０倍であり、より好ましくは４〜７倍である。縮合剤の使用量が上記範囲を超えると反応後の縮合剤の分解に大量のアルカリ水溶液を必要とするため、容積効率が低下する傾向にある。一方、縮合剤の使用量が上記範囲よりも小さいと、アルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成量が増加し、目的物の純度が低下する傾向にある。
【００４０】
アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤との反応温度は、好ましくは０〜７０℃であり、より好ましくは４０〜６０℃である。反応温度が０℃未満であると反応進行が遅くなる傾向にあり、７０℃を超えるとアルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成が増加し、目的物の純度が低下する傾向にある。
【００４１】
アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤の反応時間は、反応温度によって適宜変えられるが、好ましくは０．５〜１０時間、より好ましくは０．５〜２時間である。
【００４２】
さらに、本実施の形態のアルコキシインダノンの製造方法は、前記式（Ｉ）で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させた後、反応混合物に有機溶媒を添加して、アルカリ水溶液にて縮合剤を分解しながら、反応生成物を有機溶媒にて抽出し、抽出溶媒と同一の有機溶媒を使用して晶析精製してもよい。
【００４３】
縮合剤を分解しながら、反応生成物であるアルコキシインダノン誘導体を有機溶媒で抽出することで、アルコキシインダノン誘導体と縮合剤との反応が抑制されるため、アルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成をさらに抑制し得る。抽出回数としては、特に限定されないが、好ましくは１〜５回であり、より好ましくは２〜３回である。
【００４４】
さらに、本実施の形態の製造方法においては、反応生成物を抽出した有機層を、必要に応じてアルカリ水溶液で洗浄することにより、副生成物や原料残を除去し精製することができる。この際、使用されるアルカリ水溶液は、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等を用いることができる。
【００４５】
有機層の洗浄に使用されるアルカリ水溶液の濃度は好ましくは３〜５０重量％であり、より好ましくは３〜２５重量％である。アルカリ水溶液の濃度が３重量％未満であると不純物を十分に除去できないおそれがある。
【００４６】
また、アルカリ水溶液で洗浄した後の有機層は、さらに、水又は食塩水で洗浄し、有機層中に残ったアルカリやその塩を除去する操作を行ってもよい。
【００４７】
また、本実施の形態の製造方法においては、上記抽出工程の後、抽出に使用した有機溶媒と同一の有機溶媒を使用してアルコキシインダノン誘導体を晶析精製してもよい。同一の有機溶媒を用いることで、使用設備や作業工程を低減し、製造効率を向上させることが可能となる。さらには、２種類以上の有機溶媒が混合されないため、使用後の有機溶媒を精製蒸留し再利用することが容易となり、有機廃液の排出量を大幅に低減することが可能となる。
【００４８】
晶析精製の方法としては、例えば、抽出した有機層中の有機溶媒を留去し、濃縮した後又は濃縮しながらアルコキシインダノン誘導体を晶析させる方法等を用いることができる。抽出した有機層を濃縮する場合には、蒸留後の残留分中の有機溶媒が抽出有機層中に含まれるアルコキシインダノン誘導体の粗製品に対して、体積比で１〜１０倍、好ましくは１〜３倍になるまで濃縮し、アルコキシインダノン誘導体を晶析させる。残留分中の有機溶媒の量が３倍を超えると収率の低下を招くおそれがあり、１倍未満であるとスラリーとしての流動性に乏しく、取り扱いが困難となるおそれがある。
【００４９】
さらに、晶析精製においては、必要に応じて吸着剤を添加し、濾過で吸着剤を除いてから晶析させてもよい。吸着剤としては、特に限定されず、例えば、活性炭、活性白土、酸性白土、シリカゲル又はアルミナゲル等を用いることができる。
【００５０】
晶析温度としては、好ましくは−１０〜４０℃であり、より好ましくは−５〜１５℃である。−５℃未満であると目的物の純度低下を招くおそれがあり、１５℃を超えると目的物の収率低下を招くおそれがある。
【００５１】
本実施の形態において、使用される出発原料は一般式（Ｉ）
【００５２】
【化１０】
0005566004.tif 000011
【００５３】
（式中、Ｒは炭素数１〜６のアルコキシ基、ｎは１〜４の整数を示す）で表されるアルコキシフェニルプロピオン酸誘導体である。上記化合物は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。市販品としては、例えば、東京化成工業株式会社製の３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸等を用いることができる。
【００５４】
本発明により得られるアルコキシインダノン誘導体は、例えば、特許第２５７８４７５号に記載されているように、自体公知の方法によって、認知症・アルツハイマー病の治療薬として有用な、塩酸ドネペジルに導くことができる。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例を示して、本実施の形態をより詳細に説明する。
［実施例１］
冷却管と塩化カルシウム管、窒素導入管、メカニカルスターラー、温度計を備えた２Ｌ４口フラスコに、窒素気流下、８５％リン酸４５０ｇを投入し、攪拌を開始した。そこへ、五酸化リン５５０ｇを徐々に仕込み、１２０℃にて攪拌して、１０００ｇのポリリン酸を調製した。１時間攪拌後、冷却し、４０℃になったところで、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸（東京化成工業株式会社製）２００ｇを仕込み、６０℃にて攪拌した。２時間攪拌後、冷却し、４０℃になったところで、トルエン４３５ｇを仕込み、さらに３０℃まで冷却した後、７０℃以下を保持するように、水２８２ｇと２５％水酸化ナトリウム水溶液６５７ｇを滴下し、縮合剤を分解しながら抽出を行い、有機層を分離した。分離した水層へ、トルエン４３５ｇを仕込み、５０℃に加熱し、再度抽出を行い、有機層を分離し、もう一つの２Ｌ４口フラスコに移した。得られた２つの有機層を合わせ、５％水酸化ナトリウム水溶液２１０ｇで洗浄を行った。さらに、１０％食塩水と水で洗浄を行った。洗浄が終了した有機層からサンプリングした５，６−ジメトキシ−１−インダノン粗製品をＨＰＬＣで測定したところ、純度は９９．５５％であり、自己縮合２量体含量は０．０１％であった。得られた有機層を減圧下、内液量が約７３０ｍＬになるまでトルエンを蒸留した。得られた濃縮液に、活性炭２ｇを仕込み、６５℃に加熱し、３０分間攪拌後、濾過を行い、活性炭を除去した。さらに、得られた濾液を減圧下、内液量が約３７０ｍＬになるまでトルエンを蒸留し、５，６−ジメトキシ−１−インダノンを晶析させた。さらに、氷水浴にて５℃まで冷却することにより晶析させ、濾過し、得られた結晶を乾燥した。微黄色結晶性粉末として、５，６−ジメトキシ−１−インダノン精製結晶を１５９．５ｇ（収率８７％）得た。得られた５，６−ジメトキシ−１−インダノンの精製品をＨＰＬＣで測定したところ、純度は９９．９９％以上であり、自己縮合２量体含量は０．０１％以下であった。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）、
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、
移動相：アセトニトリル／メタノール＝４／６）、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
カラム温度：４０℃
【００５６】
［比較例１］
冷却管と塩化カルシウム管、メカニカルスターラー、温度計を備えた５Ｌ４口フラスコに、ポリリン酸（和光純薬工業株式会社製）１００２ｇを投入し、攪拌を開始した。そこへ、３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸２００ｇを仕込み、６５℃にて攪拌した。３０分間攪拌後、冷却し、３０℃になったところで、７℃の冷水２５００ｍＬの滴下を開始した。およそ３００ｍＬの冷水を滴下したところで、温度が８７℃まで急上昇した。その後、冷却し、７０℃以下を保持するように冷水を滴下した。冷水滴下後、室温で３０分間攪拌し、得られた反応混合物を、１０ｌ４口フラスコに移した。そこへ、トルエン２５００ｍＬを仕込み、５０℃に加熱、抽出し、有機層を分離した。分離した有機層へ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５００ｍＬを仕込み、５０℃に加熱し、洗浄を行った。さらに、食塩水と水で洗浄を行い、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下トルエンを蒸留乾固し、黄色固体として５，６−ジメトキシ−１−インダノンの粗製品１６８．２ｇを得た。得られた５，６−ジメトキシ−１−インダノンの粗製品をＨＰＬＣで分析したところ、純度は９９．８１％であり、自己縮合２量体含量は０．０７％であった。次いで、得られた粗製品をシリカゲルと活性炭を使用して吸着脱色しアセトン／ヘキサンから再晶析後、さらに得られた再晶析品をエタノールから再晶析させ、得られた結晶を乾燥した。微黄色結晶性粉末として、５，６−ジメトキシ−１−インダノン精製結晶を１１８ｇ（収率６４％）得た。得られた５，６−ジメトキシ−１−インダノン精製品をＨＰＬＣで測定したところ、純度は実施例１で得た５，６−ジメトキシ−１−インダノン精製品と同等であった。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）、
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、
移動相：アセトニトリル／メタノール＝４／６）、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
カラム温度：４０℃
【００５７】
［参考例１〜４］
（１）アルコキシインダノン誘導体の晶析精製における検討
所定量の自己縮合２量体を含む５，６−ジメトキシ−１−インダノン粗製品１ｇをトルエン１ｍＬから再晶析精製し、得られた精製品を上記と同様にＨＰＬＣにて分析し、自己縮合２量体含量を求めた。
本実験における５，６−ジメトキシ−１−インダノン粗製品と精製品中の自己縮合２量体含量を下記の表１に示す。
【００５８】
【表１】
0005566004.tif 000012
【００５９】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）、
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、
移動相：アセトニトリル／メタノール＝４／６）、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
カラム温度：４０℃
表１の結果から明らかなように、トルエンでの再晶析精製における検討の結果、粗製品中の自己縮合２量体含量が高くなればなるほど、再晶析による自己縮合２量体の除去が困難となることが確認された。高純度のアルコキシインダノン誘導体の製造において、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤との反応の段階で、自己縮合２量体の生成を抑制することの重要性が確認された。
【００６０】
［参考例５〜７］
（２）縮合剤分解時のアルカリ水溶液の濃度とアルコキシインダノン誘導体の抽出分配比との関係
１００ｍＬ４口フラスコにポリリン酸４０ｇと３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピオン酸８ｇを仕込み、５５〜６５℃で２時間加熱し攪拌した。攪拌後、冷却し、下記の表２に従って所定量の水あるいは所定濃度の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、温度５０〜６０℃において、トルエン２０ｍＬで抽出した。抽出分離後の水層及び有機層をＨＰＬＣにて定量分析し、５，６−ジメトキシ−１−インダノンの抽出の分配比（有機層中の５，６−ジメトキシ−１−インダノンの濃度／水層中の５，６−ジメトキシ−１−インダノンの濃度）を求めた。本実験における水酸化ナトリウム水溶液の濃度と使用量及び５，６−ジメトキシ−１−インダノンの抽出の分配比を下記の表２に示す。
【００６１】
【表２】
0005566004.tif 000013
【００６２】
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２４２ｎｍ）、
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ）、
移動相：リン酸バッファー／メタノール＝６／４）、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
カラム温度：４０℃
表２の結果から明らかなように、アルカリ水溶液の濃度を増加させるに従い、分配比が大きくなり、抽出が容易となることが確認された。即ち、従来法の水を使用して縮合剤を分解する場合は、縮合剤の使用量に対して水の使用量が体積比で数倍以上必要であったが、アルカリ水溶液を使用する場合は、縮合剤の使用量に対して体積比で１倍以下の使用量でもアルコキシインダノン誘導体を抽出する際の分配比を十分に大きくすることができることが確認された。また、分配比の向上によって抽出溶媒の使用量と抽出回数を低減にすることが可能であるため、従来法と比較して、容積効率を向上させることができる。
【００６３】
上記実施例、比較例及び参考例の結果から、以下の事項が分かる。
本実施の形態の製造方法によれば、アルコキシフェニルプロピオン酸誘導体と縮合剤を反応させてアルコキシインダノン誘導体を製造する方法において、工業的に優位性の高い容積効率を保持しながら、反応混合物を一定温度にコントロールすることが容易となり、アルコキシインダノン誘導体の自己縮合２量体の生成量をＨＰＬＣ分析において０．０３％以下に抑制することができる。さらに、生成したアルコキシインダノン誘導体の抽出液から晶析精製することによって高純度のアルコキシインダノン誘導体を効率よく製造できる。本実施の形態の製造方法は、特殊で高価な試薬や設備等を必要とせず、一般的な試薬類と製造設備にて効率良く高純度アルコキシインダノン誘導体を製造することができる工業的に極めて有利な方法である。