(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化３】
0005385150.tif 000040
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【化４】
0005385150.tif 000041
式（Ｘａ）で表される化合物と式（ＸＩａ）で表される化合物をペプチドカップリング剤の存在下の有機溶媒もしくは有機溶媒混合物中で反応させることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法において、硫酸モノ[２−（２−スルホオキシ−アミノ）−エチル]エステルとシクロプロピルアミンから化合物（ＸＩａ）を得ることを特徴とする方法。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化１０】
0005385150.tif 000042
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩を製造する方法であって、
【化１１】
0005385150.tif 000043
式（Ｘａ）で表される化合物に活性化を受けさせることでＬが脱離基である相当する式（ＸＩＩａ）で表される化合物を生じさせ；
【化１２】
0005385150.tif 000044
前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物と式（ＸＩａ）で表される化合物を第三級有機塩基もしくは無機塩基の存在下の溶媒もしくは溶媒混合物中で反応させることで相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る方法において、硫酸モノ[２−（２−スルホオキシ−アミノ）−エチル]エステルとシクロプロピルアミンから化合物（ＸＩａ）を得ることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミン受容体、好適にはＨ３受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用なピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体を製造する新規な方法に向けたものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミン受容体媒介障害の治療で用いるに有用な新規なピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体が特許文献１（これは引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。より具体的には、前記化合物はＨ３受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用である。より詳細には、前記化合物は睡眠（ｓｌｅｅｐ）／覚醒（ｗａｋｅ）および覚醒（ａｒｏｕｓａｌ）／不眠（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害［前認知症］、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などの治療または予防を必要としている被験体におけるそれの治療または予防、例えば、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎を予防するか、それらの進行を抑制するか或はそれらを治療する方法で用いるに有用である。
【０００３】
ピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミドの製造方法が特許文献１に開示されている。大規模／商業的用途に適したピペラジニルおよびジアゼパニルベンズアミド誘導体製造方法が必要とされているままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】２００５年４月２１日に公開された米国特許出願公開  ２００４−０１１０７４６  Ａ１（また２００４年５月６日にＰＣＴ  公開ＷＯ  ０４／０３７８０１としても公開された）
【発明の概要】
【０００５】
発明の要約
本発明は式（Ｉ）
【０００６】
【化１】
0005385150.tif 000002
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、好適にはＣ１−４アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され；
ｎは、１から２の整数であり、好適にはｎは１であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルおよびＣ１−３アルコキシから成る群より選択され、好適にはＲ２およびＲ３は各々水素であり；
ｍは、１から７の整数であり、好適にはｍは１から４の整数であり、より好適にはｍは１であり；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；かつ
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、３−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル、フェニル、（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群より選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル、フェニル、（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群より選択されるか；或は
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、かつ前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；かつ
ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合Ｑは、場合により、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル）、（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群より独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていない、即ちＲ２、Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑが前記フェニル環上の２−、３−および４−位に結合している、ことを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【０００８】
【化２】
0005385150.tif 000003
【０００９】
式（Ｘ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物をペプチドカップリング剤の存在下の有機溶媒もしくは有機溶媒混合物中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００１０】
本発明は、更に、式（Ｉ）
【００１１】
【化３】
0005385150.tif 000004
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、好適にはＣ１−４アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され；
ｎは、１から２の整数であり、好適にはｎは１であり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ニトロ、トリフルオロメチル、メチルおよびＣ１−３アルコキシから成る群より選択され、好適にはＲ２およびＲ３は各々水素であり；
ｍは、１から７の整数であり、好適にはｍは１から４の整数であり、より好適にはｍは１
であり；
Ｑは、ＮＲ８Ｒ９であり；かつ
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、３−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル、フェニル、（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群より選択され；そして
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニル、６−９員のカルボシクリル、３−１２員のヘテロシクリル、好適には５−９もしくは５−８員のヘテロシクリル、フェニル、（６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−６アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−６アルキレンから成る群より選択されるか；或は
Ｑは、Ｎで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルであり、かつ前記３−１２員のヘテロシクリルは、Ｎで連結する窒素に加えて、場合により、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１から３個の追加的ヘテロ原子を含有していてもよく；かつ
ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合Ｑは、場合により、ヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル）、（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から成る群より独立して選択される１−３個の置換基で置換されていてもよく；かつ
前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は、各々場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で更に置換されていてもよいが；但し
前記フェニル環上の５位および６位は置換されていない、即ちＲ２、Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑが前記フェニル環上の２−、３−および４−位に結合していることを条件とし；更に
Ｒ１がメチルの時には−（ＣＨ２）ｍ−Ｑがピペリジン−１−イルメチルではないことも条件とし；かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は、各々独立して、場合により、トリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはこれの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００１３】
【化４】
0005385150.tif 000005
【００１４】
式（Ｘ）で表される化合物に活性化を受けさせることでＬが脱離基である相当する式（ＸＩＩ）で表される化合物を生じさせ；
【００１５】
【化５】
0005385150.tif 000006
【００１６】
前記式（ＸＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩ）で表される化合物を第三級有機塩基もしくは無機塩基の存在下の溶媒もしくは溶媒混合物中で反応させることで相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００１７】
１つの態様において、本発明は、式（Ｉａ）
【００１８】
【化６】
0005385150.tif 000007
【００１９】
で表される化合物［これはまた（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］またはこれの製薬学的に許容される塩、好適には相当する二塩酸塩を製造する方法に向けたものである。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）
【００２１】
【化７】
0005385150.tif 000008
【００２２】
で表される化合物［また（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンとしても知られる］またはこれの製薬学的に許容される塩、好適には相当するモノこはく酸塩を製造する方法に向けたものである。
【００２３】
本発明は、更に、式（ＸＩ）
【００２４】
【化８】
0005385150.tif 000009
【００２５】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、好適にはＣ１−４アルキル、Ｃ３−８アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ１−６アルキル、（Ｃ３−８シクロアルキル）Ｃ３−８アルケニルおよび（Ｃ１−８アルキルカルボニル）Ｃ１−８アルキルから成る群より選択され；かつ
前記アルキル、アルキレン、アルケニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、カルボシクリルおよびアリール基の各々は各々独立して場合によりトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００２６】
【化９】
0005385150.tif 000010
【００２７】
式（ＸＸ）［式中、Ｘは水素または窒素保護基であり、そしてＺは脱離基である］で表される化合物と式（ＸＸＩ）で表される化合物を有機溶媒中で反応させることで相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせることを含んで成る。
【００２８】
１つの態様において、本発明は、更に、式（ＸＩａ）
【００２９】
【化１０】
0005385150.tif 000011
【００３０】
で表される化合物［また１−シクロプロピル−ピペラジンとしても知られる］を製造する方法にも向けたものである。前記式（ＸＩａ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を合成する時、より特別には式（Ｉａ）で表される化合物を合成する時の中間体として用いるに有用である。
【００３１】
別の態様において、本発明は、更に、式（ＸＩｂ）
【００３２】
【化１１】
0005385150.tif 000012
【００３３】
で表される化合物［また１−イソプロピル−ピペラジンとしても知られる］を製造する方法にも向けたものである。前記式（ＸＩｂ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を合成する時、より特別には式（Ｉｂ）で表される化合物を合成する時の中間体として用いるに有用である。
【００３４】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物にも向けたものである。
【００３５】
本発明の具体例は、製薬学的に許容される担体および本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の具体例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することで製造した製薬学的組成物である。本発明を具体化する方法は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物と製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法である。
【００３６】
本発明を具体化する方法は、ヒスタミン、好適にはＨ３ヒスタミン受容体が媒介する障害［睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、薬物乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含する神経学的障害ばかりでなく他のヒスタミンＨ３受容体媒介障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などから成る群より選択］を治療する方法であり、この方法は、それを必要としている被験体に本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物またはこの上に記述した如き製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００３７】
本発明の別の例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した生成物を（ａ）睡眠／覚醒障害、（ｂ）覚醒／不眠障害、（ｃ）不眠、（ｄ）時差ボケ、（ｅ）注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、（ｆ）学習障害、（ｇ）記憶障害、（ｈ）認識障害、（ｉ）片頭痛、（ｊ）神経性炎症、（ｋ）認知症、（ｌ）軽度認識障害（前認知症）、（ｍ）アルツハイマー病、（ｎ）てんかん、（ｏ）ナルコレプシー、（ｐ）摂食障害、（ｑ）肥満症、（ｒ）乗り物酔い、（ｓ）めまい、（ｔ）統合失調症、（ｕ）薬物乱用、（ｖ）双極性障害、（ｗ）躁病障害、（ｘ）鬱病、（ｙ）上気道アレルギー反応、（ｚ）喘息、（ａａ）かゆみ、（ｂｂ）鼻うっ血または（ｃｃ）アレルギー性鼻炎の治療を必要としている被験体におけるそれを治療するための薬剤を製造する時に用いる例である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）
【００３９】
【化１２】
0005385150.tif 000013
【００４０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、ｍおよびＱは、本明細書で定義する通りである］
で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩、エステル、互変異性体、溶媒和物またはアミドを製造する方法に向けたものである。本発明の式（Ｉ）で表される化合
物は、ヒスタミン受容体、好適にはＨ３受容体が媒介する障害および病気の治療で用いるに有用である。
【００４１】
特に、本化合物は、神経学的または神経精神病学的障害［睡眠／覚醒および覚醒／不眠障害（例えば不眠および時差ボケ）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、学習および記憶障害、認識障害、片頭痛、神経性炎症、認知症、軽度認識障害（前認知症）、アルツハイマー病、てんかん、ナルコレプシー（関連した脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、睡眠／疲労障害、疲労、睡眠時無呼吸に関連した眠気、閉経期ホルモンシフトによる睡眠障害、パーキンソン関連疲労、ＭＳ関連疲労、鬱病関連疲労、化学療法誘発疲労、摂食障害、肥満症、乗り物酔い、めまい、統合失調症、物質乱用、双極性障害、躁病障害および鬱病を包含］ばかりでなくヒスタミンＨ３受容体が関与する他の障害、例えば上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などの治療または予防を必要としている被験体におけるそれを治療または予防する方法で使用可能である。例えば、本発明は、上気道アレルギー反応、喘息、かゆみ、鼻うっ血およびアレルギー性鼻炎などを予防するか、それらの進行を抑制するか或はそれらを治療する方法を特徴とする。日中の異様な眠気（ＥＤＳ）は、関連した睡眠時無呼吸、交代勤務、線維筋痛、ＭＳなどを伴うか或は伴わないで起こり得る。
【００４２】
本発明の化合物は、認知障害、睡眠障害、精神障害および他の障害から成る群より選択される病気状態を治療もしくは予防する方法で使用可能である。
【００４３】
認知障害には、例えば認知症、アルツハイマー病（Ｐａｎｕｌａ、Ｐ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９５、２１、１９７７）、認識障害、軽度認識障害（前認知症）、注意力欠如多動障害（ＡＤＨＤ）、注意力欠如障害および学習および記憶障害（Ｂａｒｎｅｓ、Ｊ．Ｃ．他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９３、１９、１８１３）などが含まれる。学習および記憶障害には、例えば学習障害、記憶障害、加齢に伴う認識低下および記憶喪失などが含まれる。Ｈ３拮抗薬はいろいろな記憶試験で記憶を改善することが示され、そのような試験には、マウスを用いた高架式十字迷路（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１９９５、５７（２３）、２１３７−２１４４）、２試行場所認識課題（ｔｗｏ−ｔｒｉａｌ  ｐｌａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｔａｓｋ）（Ｏｒｓｅｔｔｉ、Ｍ．他  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００１、１２４（２）、２３５−２４２）、マウスを用いた受動回避試験（Ｍｉｙａｚａｋｉ、Ｓ．他  Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５、１７（１０）、６５３−６５８）およびラットを用いた放射状迷路（Ｃｈｅｎ、Ｚ．Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．２０００、２１（１０）、９０５−９１０）が含まれる。また、自然発生高血圧ラット、即ち注意力欠如障害における学習障害の動物モデルにおいて、Ｈ３拮抗薬が記憶を改善することも示された（Ｆｏｘ、Ｇ．Ｂ．他  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２、１３１（１−２）、１５１−１６１）。
【００４４】
睡眠障害には、例えば不眠、浅い眠り、ナルコレプシー（脱力発作を伴うか或は伴わない）、脱力発作、睡眠／覚醒恒常性の障害、突発性傾眠、日中の異様な眠気（ＥＤＳ）、概日リズム障害、疲労、嗜眠、ＲＥＭ−行動障害および時差ボケなどが含まれる。疲労および／または睡眠障害はいろいろな源、例えば睡眠時無呼吸、閉経期ホルモンシフト、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）、鬱病、化学療法または交替勤務スケジュールなどによって引き起こされるか或はそれに関連して可能性がある。
【００４５】
精神障害には、例えば統合失調症（Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ、Ｅ．およびＭａｒｒ、Ｉ．、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３５３、２９０−２９４）、双極性障害、躁障害、鬱病（Ｌａｍｂｅｒｔｉ、Ｃ．他  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８、１２３（７）、１３３１−１３３６；Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、Ｃ．他  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９９、１４２（２）、２１５−２２０）（またＳｔａｒｋ、Ｈ．他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９６、２１（５）、５０７−５２０；およびＬｅｕｒｓ、Ｒ．他、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９９５、４５、１０７−１６５およびそれらに引用されている文献も参照）、強迫性障害および外傷後ストレス障害などが含まれる。
【００４６】
他の障害には、例えば乗り物酔い、めまい（めまいおよび良性頭位めまい症を包含）、耳なり、てんかん（Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｈ．他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、２３４、１２９−１３３）、片頭痛、神経性炎症、摂食障害（Ｍａｃｈｉｄｏｒｉ、Ｈ．他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９２、５９０、１８０−１８６）、肥満症、物質乱用障害、運動障害（例えば下肢静止不能症候群）および眼関連症候群（例えば黄斑変性症および網膜色素変性症）などが含まれる。
【００４７】
本発明は、更に、式（ＸＩ）
【００４８】
【化１３】
0005385150.tif 000014
【００４９】
［式中、Ｒ１は本明細書で定義する通りである］
で表される化合物を製造する方法にも向けたものである。前記式（ＸＩ）で表される化合物は前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する時の中間体として用いるに有用である。
【００５０】
本明細書で用いる如き“Ｃａ−ｂ”（ここで、ａおよびｂは整数である）は、炭素原子を含めてａからｂ個含有する基を指す。例えばＣ１−３は、炭素原子を１、２または３個含有する基を表す。
【００５１】
本明細書で用いる如き“ハロ”または“ハロゲン”は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素の一価基を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる如き用語“アルキル”は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝飽和炭素鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、“低級”をアルキルに関して用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。“アルキレン”は二価のヒドロカルビル基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）またはプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などを指す。
【００５３】
本明細書で用いる如き用語“アルキレン”は、二価の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。適切な例には、これらに限定するものでないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレンなどが含まれる。
【００５４】
本明細書で用いる如き“アルケニル”は、特に明記しない限り、少なくとも２個の水素原子がパイ結合に置き換わっていることで炭素−炭素二重結合を形成しているアルキレン
基、例えばプロペニル、ブテニル、ペンテニルなどを意味する。アルケニル基がＲ８またはＲ９の場合の開放基（分子の残りとの結合点）は、アリルで例示するようにｓｐ３炭素であり、従って、その二重結合１個または２個以上は前記開放基に対して少なくともアルファ位に位置する（ベータ、ガンマなどでない場合）。
【００５５】
本明細書で用いる如き“アルキリデン”は、親アルカン、アルケンまたはアルキンの同じ炭素原子から２個の水素原子が取り除かれることで生じた飽和もしくは不飽和の分枝、直鎖もしくは環式の二価炭化水素基を指す。その二価基の中心部が分子の残りの１個の原子と一緒に二重結合を形成する。典型的なアルキリデン基には、これらに限定するものでないが、エタニリデン、プロピリデン、例えばプロパン−１−イリデン、プロパン−２−イリデン、シクロプロパン−１−イリデンなど；ブチリデン、例えばブタン−１−イリデン、ブタン−２−イリデン、２−メチル−プロパン−１−イリデン、シクロブタン−１−イリデンなどが含まれる。
【００５６】
本明細書で用いる如き「アルコキシ」は、特に明記しない限り、上述した直もしくは分枝鎖アルキル基の酸素エーテル基を表す。例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。
【００５７】
本明細書で用いる如き「シクロアルキル」は、特に明記しない限り、３から８員の飽和単環式炭素環式環構造を表す。適切な例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
【００５８】
本明細書で用いる如き「シクロアルケニル」は、特に明記しない限り、環が二重結合を少なくとも１つ含有する３から８員の部分不飽和単環式炭素環式環構造を表す。適切な例にはシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニルなどが含まれる。
【００５９】
本明細書で用いる如き「アリール」は、特に明記しない限り、炭素環式芳香基、例えばフェニル、ナフチルなどを指す。二価基にはフェニレン（−Ｃ６Ｈ４−）（これは好適にはフェン−１，４−ジイルであるが、また、フェン−１，３−ジイルであってもよい）が含まれる。
【００６０】
本明細書で用いる如き「アラルキル」は、特に明記しない限り、アリール基、例えばフェニル、ナフチルなどで置換されている「アルキル」基のいずれかを意味する。アラルキルの例にはベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが含まれる。
【００６１】
「カルボシクリル」を本明細書で用いる場合、特に明記しない限り、これは、骨格環１個または２個以上（炭素環が縮合もしくはスピロ二環式もしくは三環式基の場合）の中に炭素原子を３−１２個、好適には炭素原子を６−９個含有する環式基のいずれかを意味する。炭素環は飽和、不飽和、部分不飽和または芳香であり得る。その例にはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルが含まれ、具体例にはフェニル、ベンジル、インダニルおよびビフェニルが含まれる。炭素環は、本明細書のどこかで示すように、炭素でも水素でもない置換基、例えばヒドロキシ、ハロ、ハロメチルなどを持っていてもよい。
【００６２】
本明細書で用いる如き用語「複素環」、「ヘテロシクリル」および「ヘテロシクロ」は、特に明記しない限り、ＮＨ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ２、（Ｃ＝Ｏ）およびＳから成る群より選択されるヘテロ原子部分を少なくとも１個、好適にはＮＨ、ＯまたはＳを含有しかつ場合により追加的ヘテロ原子を各環の中に１から４個含有していてもよい３員、４員、５員、６員、７員または８員の単環式、９員または１０員の二環式、または１３員または１４員
の三環式環構造のいずれかを表す。いくつかの態様では、そのようなヘテロシクリルは追加的ヘテロ原子を１から３個または１から２個含有する。特に明記しない限り、ヘテロシクリルは飽和、部分不飽和、芳香または部分芳香であり得る。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が作り出されるように、ヘテロ原子または炭素原子のいずれの所で結合していてもよい。
【００６３】
典型的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアザオリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキサゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、４−ピペリジニル、ピリジル、Ｎ−オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキサイド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼチジニルなどが含まれ得る。
【００６４】
例えば、ＱがＮで連結する３−１２員の飽和ヘテロシクリルの場合、Ｑは必ず窒素を少なくとも１個含有し、そして炭素原子はｓｐ３混成している。Ｑが縮合二環式ヘテロシクリルの場合、Ｌと連結している環の炭素原子はｓｐ３混成しているが、但し隣接して位置する環（および共通の炭素原子）はｓｐ２であってもよい（例えば１個の炭素原子が窒素に置き換わっているインダニルの場合など）ことを条件とする。
【００６５】
典型的な二環式ヘテロシクリルには、一般に、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキサイド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロプリジル、フロピリジニル（例えばフロ｛２，３−ｃ｝ピリジニル、フロ｛３，１−ｂ｝ピリジニル、またはフロ｛２，３−ｂ｝ピリジニル），ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、テトラヒドロキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、テトラヒドロイソキノリニル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、イソインドリル、テトラヒドロインドアゾリル（例えば４，５，６，７−テトラヒドロインダゾリル）、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、
【００６６】
【化１４】
0005385150.tif 000015
【００６７】
などが含まれる。
【００６８】
典型的な三環式複素環基には、アクリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、カルボゾリル、ペルミニジニル、フェナントロリニル、カルボリニル、ナフトチエニル、チアントレニルなどが含まれる。
【００６９】
好適なヘテロシクリル基には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、アクリジニル、アゼピニル、ヘキサヒドロアゼピニル、アゼチジニル、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，３，４−トリヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロインダドリル（４，５，６，７−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄａｄｏｌｙｌ）、ベンゾオキサジニル、ベンゾアクスゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、
【００７０】
【化１５】
0005385150.tif 000016
【００７１】
などが含まれる。
【００７２】
本明細書で用いる如き用語「ヘテロシクリル−アルキル」または「ヘテロシクリル−アルキレン」は、特に明記しない限り、ヘテロシクリル基で置換されているアルキル基のいずれかを表し、ここで、ヘテロシクリル−アルキル基はアルキル部分を通して分子の中心部分と結合している。ヘテロシクリル−アルキル基の適切な例には、これらに限定するものでないが、ピペリジニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピロリルブチル、ピペリジニルイソブチル、ピリジルメチル、ピリミジニルエチルなどが含まれる。
【００７３】
個々の基が「置換されている」場合（例えばアルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールなどの場合）、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１個以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００７４】
ある分子中の個々の位置の所の如何なる置換基の定義も変項の定義もその分子中の他の場所の定義から独立していることを意図する。通常の当業者は当該技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に挙げた方法を用いて化学的に安定で容易に合成可能な化合物が得られるように本発明の化合物の置換基および置換様式を選択することができると理解する
。
【００７５】
本開示の全体に渡って用いる標準的命名法の下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述し、その後、それに隣接する官能性を結合点に向かって記述する。従って、例えば「フェニル（アルキル）アミド（アルキル）」置換基は、式：
【００７６】
【化１６】
0005385150.tif 000017
【００７７】
で表される基を指す。
【００７８】
特に明記しない限り、Ｒ２、Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ置換基が結合している式（Ｉ）で表される化合物の中心フェニル環上の位置に番号を以下
【００７９】
【化１７】
0005385150.tif 000018
【００８０】
に示すように−Ｃ（Ｏ）−基が結合している炭素原子から開始してフェニル環の回りを時計回りに付けると定義する。
【００８１】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物では、Ｒ２、Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑが結合している位置は２位、３位置および／または４位のみであり得る。その上、５位および６位は置換されていない。このように、式（Ｉ）で表される化合物では、Ｒ２、Ｒ３および−（ＣＨ２）ｍ−Ｑが結合している位置は以下に示す通りであり得る：
【００８２】
【表１】
0005385150.tif 000019
【００８３】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＢＯＣ                ＝  ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ                ＝  ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ                ＝  １，１−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ                ＝  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド
ＤＩＰＥＡ            ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ＝  ジメチルホルムアミド
ＥＣＦ                ＝  クロロ蟻酸エチル
ＥＤＡＣ              ＝  塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド
ＨＡＴＵ              ＝  ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチル
ウロニウム
ＨＢＴＵ              ＝  ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール
−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウ
ロニウム
ＨＯＢｔ              ＝  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              ＝  高性能液クロ
ＩＢＣＦ              ＝  クロロ蟻酸イソブチル
ＩＰＡ                ＝  イソプロピルアルコール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３  ＝  トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
ＮＭＲ                ＝  核磁気共鳴
ＯＢｔ                ＝  −Ｏ−（１−ベンゾトリアゾリル）
ＯＭｓ                ＝  −Ｏ−メシル（−Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３）
ＯＴｆ                ＝  −Ｏ−トリフリル（−Ｏ−ＳＯ２−ＣＦ３）
ＯＴｓ                ＝  −Ｏ−トシル（Ｏ−ＳＯ２−（４−メチルフェニル）
）
ＴＢＴＵ              ＝  テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル
ウロニウム
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ  ＝  トリエチルアミン
ＴＨＦ                ＝  テトラヒドロフラン
【００８４】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００８５】
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または障害の予防、発症の抑制または症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００８６】
用語「組成物」を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００８７】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語「約」による制限を受けさせていない。用語「約」を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（当該技術分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件によ
る前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【００８８】
本明細書で用いる如き用語「脱離基」は、特に明記しない限り、置換または置き換え反応中に脱離する帯電もしくは非帯電原子もしくは基を意味する。適切な例には、これらに限定するものでないが、Ｂｒ、Ｃｌ、イミダゾリルなどが含まれる。
【００８９】
本明細書で用いる如き用語“窒素保護基”は、特に明記しない限り、窒素原子が反応に参与しないように前記窒素原子と結合してそれを保護する能力を有しかつ反応後に容易に除去可能な基を意味する。適切な窒素保護基には、これらに限定するものでないが、カルバメート、即ち式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ［式中、Ｒは例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである］で表される基；アミド、即ち式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’［式中、Ｒ’は例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである］で表される基；Ｎ−スルホニル誘導体、即ち式−ＳＯ２−Ｒ”［式中、Ｒ”は例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである］で表される基が含まれる。他の適切な窒素保護基を教科書、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに見ることができる。
【００９０】
当業者は、本発明の反応段階をいろいろな溶媒もしくは溶媒系中で実施することができることを認識するであろうが、前記反応段階をまた適切な溶媒もしくは溶媒系の混合物中で実施することも可能である。
【００９１】
本発明に従う化合物を生じさせる過程で立体異性体の混合物がもたらされる場合には、通常の技術、例えば分取用クロマトグラフィーなどを用いてそのような異性体を分離することができる。このような化合物はラセミ形態で調製可能であるか、或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。標準的技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離塩基を再生させてジアステレオマー対を生じさせることなどで、そのような化合物を例えばそれらの成分である鏡像異性体に分割することも可能である。また、ジアステレオマーであるエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラル補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。
【００９２】
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は当該技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００９３】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとしても存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の
全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。本化合物が鏡像異性体として存在する場合、その鏡像異性体を好適には約８０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上の鏡像異性体過剰度で存在させる。同様に、本化合物がジアステレオマーとして存在する場合、そのジアステレオマーを約８０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、より好適には約９０％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９５％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、更により好適には約９８％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度、最も好適には約９９％に等しいか或はそれ以上のジアステレオマー過剰度で存在させる。
【００９４】
その上、本発明の化合物が示す結晶形態のいくつかは多形体として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本発明の化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００９５】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【００９６】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の「製薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を調製する時に他の塩を用いることも有用である。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これらは、例えば本化合物の溶液を製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液と一緒に混合することで調製可能である。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、これらの適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、そして適切な有機配位子と一緒にした時に生じる塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。
【００９７】
製薬学的に許容される塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：
酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【００９８】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−６アルキル、好適にはイソプロピル、およびＣ３−８シクロアルキル、好適にはシクロプロピルまたはシクロブチル、から成る群より選択され；ｎが１であり；Ｒ２およびＲ３が各々水素であり；Ｒ４が−（ＣＨ２）−Ｑであり；そしてＱがＮで連結する５から６員のヘテロシクリルでありかつ前記ヘテロシクリルがＮで連結する窒素に加えて場合によりＯ、ＳおよびＮＨから独立して選択される１から２個の追加的ヘテロ原子を含有していていてもよい式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【００９９】
１つの態様において、本発明は、
（ａ）ｎが１である；
（ｂ）Ｒ１がＣ１−１０アルキル、好適には分枝、である；
（ｃ）Ｒ１が分枝Ｃ３−５アルキルである；
（ｄ）Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中の１つがＧである；好適にはＲ３およびＲ４の中の１つがＧである；
（ｅ）Ｒ４がＧである；
（ｆ）Ｌが非分枝−（ＣＨ２）ｍ−、ここで、ｍは１から４の整数である、である；
（ｇ）Ｌが−ＣＨ２−である；
（ｈ）ＱがＮで連結する窒素含有飽和ヘテロシクリルである；
（ｉ）Ｑが置換もしくは非置換のピペリジニル、ジアゼパニル、アゼパニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペラジニル、ピロリニル、ピロリジニル、チオモルホリニルまたはモルホリニルである；
（ｊ）Ｑが非置換のジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、デカヒドロイソキノリン−２−イル、ピペリジニルまたはピロリジニルである；
（ｋ）置換ＱがＮ−（Ｃ１−６アルキル）ピペラジニル、Ｎ−フェニル−ピペラジニル、１，３，８−トリアザ−スピロ｛４．５｝デシルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−ス
ピロ｛４．５｝デシルから選択される；
（ｌ）Ｑがアジリジン、１，４，７−トリオキサ−１０−アザ−シクロドデカン、チアゾリジン、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ｛４．５｝デカン−４−オン、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミド、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−｛２，３’｝ビピリジニル、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン、２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン、ピペリジン−４−カルボン酸アミド、メチル−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン、｛２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル｝−メチル−アミン、チオモルホリニル、アリル−シクロペンチル−アミン、｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル｝−メチル−アミン、１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ピリミジン、ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−アミン、フェニルアミンおよびピリジン−２−イルアミンから選択される一価アミン基である；
（ｍ）Ｑがジアゼパニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニル［場合によりヒドロキシ、ハロ、カルボキサミド、Ｃ１−６アルキル、５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、−ＮＨ（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）、−Ｏ（５−９もしくは６−９員のヘテロシクリル）、（５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル）Ｃ１−３アルキレン、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ３−６シクロアルキル）−Ｏ−、フェニル、（フェニル）Ｃ１−３アルキレンおよび（フェニル）Ｃ１−３アルキレン−Ｏ−から独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記ヘテロシクリル、フェニルおよびアルキル基は各々場合によりトリフルオロメチル、メトキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−３アルキルから独立して選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］から選択される；
（ｎ）Ｑがピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される５−９員もしくは６−９員のヘテロシクリル基を包含する置換基で置換されている；
（ｏ）Ｑがピペリジニルである；
（ｐ）Ｒ８が水素である；
（ｑ）Ｒ９がＣ１−６アルキルである；
（ｒ）Ｒ９が非置換もしくは置換フェニルである；
（ｓ）Ｒ８およびＲ９が独立してＣ１−６アルキルである；
（ｔ）Ｒ８およびＲ９がメチルである；
（ｕ）Ｒ８およびＲ９がエチルである；
（ｖ）Ｒ９がフェニルまたは５−９員の芳香ヘテロシクリルから選択されかつ前記フェニルまたは芳香ヘテロシクリルが場合によりメトキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびＣ１−３アルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい；
（ｗ）Ｒ９が置換もしくは非置換のフェニル、ピリジル、ピリミジル、フリル、チオフリル、イミダゾリル、（イミダゾリル）Ｃ１−６アルキレン、オキサゾリル、チアゾリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、（テトラゾリル）Ｃ１−６アルキレン、テトラゾリル、（トリアゾリル）Ｃ１−６アルキレン、トリアゾリル、（ピロリル）Ｃ１−６アルキレン、ピロリジニルおよびピロリルから選択される；
（ｘ）Ｒ９が置換もしくは非置換のピリジルである；
（ｙ）ＸがＯである；そして
（ｚ）前記（ａ）から（ｚ）の組み合わせである、
式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１００】
別の態様において、本発明は、下記：
（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−｛（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−メチル−ヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−メチル−ヘプチル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−｛（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；および
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
から成る群より選択した式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０１】
好適には、本発明の方法は、下記：
（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（３−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（４−イソプロピル−ピペラジン
−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−｛（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−フェニルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−｛（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル｝−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；および
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
から成る群より選択した化合物の製造に向けたものである。
【０１０２】
好適には、本発明は、下記：
（４−｛［エチル−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ジエチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛［（２−メトキシ−エチル）−プロピル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−チオモルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−［４−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−フェニル］−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−｛４−（デカヒドロ−イソキノリン−２−イルメチル）−フェニル｝−メタノン；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（ベンジルアミノ−メチル）−フェニル｝−｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；および
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
から成る群より選択した式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０３】
より好適には、本発明は、下記：
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−｛４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−フェニル｝−メタノンの二塩酸塩；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；および
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フ
ェニル）−メタノン；
から成る群より選択した式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０４】
更により好適には、本発明は、下記：
（４−アゼパン−１−イルメチル−フェニル）−（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−ｓｅｃ−ブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
｛４−（１−エチル−プロピル）−ピペラジン−１−イル｝−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩；および
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン；
から成る群より選択した式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０５】
１つの態様において、本発明は、Ｒ１がシクロアルキル、好適にはシクロプロピルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を製造する方法に向けたものである。別の態様において、本発明は、Ｒ１が分枝アルキル、好適にはイソプロピルである式（Ｉ）で表される化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を製造する方法に向けたものである。
【０１０６】
本発明の１つの態様において、本発明は、式（Ｉａ）で表される化合物、式（Ｉｂ）で表される化合物およびこれらの製薬学的に許容される塩から成る群より選択した化合物を製造する方法に向けたものである。別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）で表される化合物、式（Ｉａ）で表される化合物の二塩酸塩、式（Ｉｂ）で表される化合物および式（Ｉｂ）で表される化合物のモノこはく酸塩から成る群より選択した化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０７】
本発明は、以下のスキーム１に概略を示すようにして（Ｉ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１０８】
【化１８】
0005385150.tif 000020
【０１０９】
従って、適切に置換されている式（Ｘ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］の反応を、前記式（ＸＩ）で表される化合物を好適には約０．９５から約１．２５モル当量の範囲もしくはその中のいずれかの範囲内の量、より好適には約１．１モル当量存在させ、適切に選択したペプチドカップリング剤、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＥＣＦ、ＩＢＣＦ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣなど、好適にはＨＯＢｔ／ＥＤＡＣをほぼ触媒量から約１モル当量の範囲の量［前記式（Ｘ）で表される化合物のモル量を基準］もしくはその中のいずれかの範囲内の量、好適には約１モル当量存在させて、有機溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンなど、好適にはトルエンとアセトニトリルが約４：１（体積：体積）の比率の混合物中で起こさせることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１０】
別法として、前記式（Ｘ）で表される化合物に活性化を公知方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、イミダゾリドなど、好適にはクロロである］で表される化合物を生じさせる。例えば、前記脱離基がクロロの場合、前記式（Ｘ）で表される化合物を適切に選択した塩素源、例えば塩化チオニル、塩化オクザリルなどと反応させることで活性化させる。
【０１１１】
前記（ＸＩＩ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］の反応を、前記式（ＸＩ）で表される
化合物を好適には約１から約３モル当量の範囲もしくはその中のいずれかの範囲内の量、好適には約１から約１．２モル当量存在させ、適切に選択した第三級有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３など、好適には無機塩基、より好適にはＮａＯＨとＮａ２ＣＯ３が１：１のモル比の混合物を好適には約４から約１０モル当量の範囲もしくはその中のいずれかの範囲内の量、より好適には約４から約６モル当量の範囲の量で存在させて、溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、水など、好適にはトルエンと水が好適には約２：１から約１：２の範囲のモル比のトルエンと水の混合物中で起こさせることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１２】
場合により、前記式（Ｉ）で表される化合物の単離を公知方法に従って、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留などで実施してもよい。場合により、前記式（Ｉ）で表される化合物にさらなる精製を公知方法に従って、例えば再結晶化、カラムクロマトグラフィーなどで受けさせてもよい。
【０１１３】
別法として、前記式（Ｉ）で表される化合物を適切に選択した酸と反応させることで相当する酸付加塩を生じさせてもよく、その塩の単離および／または精製を公知方法に従って実施してもよい。
【０１１４】
１つの態様において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に記述するようにして式（Ｉａ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１１５】
【化１９】
0005385150.tif 000021
【０１１６】
従って、適切に置換されている式（Ｘａ）で表される化合物［また４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸としても知られる公知化合物］と適切に置換されている式（ＸＩａ）で表される化合物［また１−シクロプロピル−ピペラジンとしても知られる公知化合物］の反応を、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を好適には約０．９５から約１．２５モル当量の範囲の量、より好適には約１．１モル当量存在させ、適切に選択したペプチドカップリング剤、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＥＣＦ、ＩＢＣＦ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣなど、好適にはＨＯＢｔ／ＥＤＡＣをほぼ触媒量から約１モル当量（式（Ｘ）で表される化合物のモル量を基準）の範囲の量、好適には約１モル当量存在させて、有機溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンなど、好適にはトルエンとアセトニトリルが約４：１（体積：体積）の比率の混合物中で起こさせることで、相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１７】
別法として、前記式（Ｘａ）で表される化合物に活性化を公知方法に従って受けさせることで相当する式（ＸＩＩａ）［式中、Ｌは適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、イミダゾリドなど、好適にはクロロである］で表される化合物を生じさせる。例えば、前記脱離基がクロロの場合、前記式（Ｘａ）で表される化合物を適切に選択した塩素源、例えば塩化チオニル、塩化オクザリルなどと反応させることで活性化させる。
【０１１８】
前記式（ＸＩＩａ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩａ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］の反応を、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を好適には約１から約３モル当量、好適には約１から約１．２モル当量の範囲の量で存在させ、適切に選択した第三級有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３など、好適には無機塩基、より好適にはＮａＯＨとＮａ２ＣＯ３が１：１のモル比の混合物を好適には約４から約１０モル当量の範囲の量、より好適には約４から約６モル当量の範囲の量で存在させて、溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、水など、好適にはトルエンと水が好適には約２：１から約１：２の範囲のモル比のトルエンと水の混合物中で起こさせることで、相当する式（Ｉａ）で表される化合物を生じさせる。
【０１１９】
場合により、前記式（Ｉａ）で表される化合物の単離を公知方法に従って、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留などで実施してもよい。場合により、前記式（Ｉａ）で表される化合物にさらなる精製を公知方法に従って、例えば再結晶化、カラムクロマトグラフィーなどで受けさせてもよい。好適には、前記式（Ｉａ）で表される化合物の単離を溶媒蒸発で実施した後に精製を以下に記述する如き塩形成で実施する。
【０１２０】
別法として、前記式（Ｉａ）で表される化合物を適切に選択した酸と反応させることで相当する酸付加塩を生じさせる。好適には、前記式（Ｉａ）で表される化合物とＨＣｌ酸を有機溶媒、好適にはアルコール、例えば酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、ジエチルエチル、ＩＰＡ、エタノールなど中で反応させ、好適には前記式（Ｉａ）で表される化合物をＩＰＡ中５／６ＮのＨＣｌと反応させることで相当する酸付加塩を生じさせる。当業者は、前記式（Ｉａ）で表される化合物と５／６Ｎ  ＨＣｌを反応させた時の相当する酸付加塩は二塩酸塩であることを理解するであろう。より具体的には、この方法によって結晶性の二塩酸塩が生じる。
【０１２１】
場合により、その式（Ｉａ）で表される化合物の結晶性二塩酸塩のさらなる単離および／または精製を公知方法に従って実施してもよく、例えば単離を濾過、溶媒蒸発など実施した後に精製を再結晶化、カラムクロマトグラフィーなどで実施してもよい。好適には、前記式（Ｉａ）で表される化合物の二塩酸塩の再結晶化をエタノールと水が９０Ｌ：１５Ｌの比率の混合物を用いて行うことで精製を実施する。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、以下のスキーム３により詳細に記述するようにして式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１２３】
【化２０】
0005385150.tif 000022
【０１２４】
従って、適切に置換されている式（Ｘｂ）で表される化合物［また４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸としても知られる公知化合物］と適切に置換されている式（ＸＩｂ）で表される化合物［また１−イソプロピル−ピペラジンとしても知られる公知化合物］の反応を、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を好適には約０．９５から約１．２５モル当量の範囲の量、より好適には約１．１モル当量存在させ、適切に選択したペプチドカップリング剤、例えばＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＥＣＦ、ＩＢＣＦ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣなど、好適にはＨＯＢｔ／ＥＤＡＣをほぼ触媒量から約１モル当量［式（Ｘ）で表される化合物のモル量を基準］の範囲の量、好適には約１モル当量存在させて、有機溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンなど、好適にはトルエンとアセトニトリルが約４：１（体積：体積）の比率の混合物中で起こさせることで、相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２５】
別法として、前記式（Ｘｂ）で表される化合物に活性化を公知方法に従って起こさせることで相当する式（ＸＩＩ）［式中、Ｌは適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、イミダゾリドなど、好適にはクロロである］で表される化合物を生じさせる。例えば、前記脱離基がクロロの場合、前記式（Ｘｂ）で表される化合物を適切に選択した塩素源、例えば塩化チオニル、塩化オクザリルなどと反応させることで活性化させる。
【０１２６】
前記式（ＸＩＩｂ）で表される化合物と適切に置換されている式（ＸＩｂ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］の反応を、前記式（ＸＩｂ）で表される化合物を好適には約１から約３モル当量、好適には約１から約１．２モル当量の範囲の量で存在させ、適切に選択した第三級有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３など、好適には無機塩基、より好適にはＮａＯＨとＮａ２ＣＯ３が１：１のモル比の混合物を好適には約４から約１０モル当量の範囲の量、より好適には約４から約６モル当量の範囲の量で存在させて、溶媒もしくは溶媒混合物、例えばトルエン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、水など、好適にはトルエンと水が好適には約２：１から約１：２のモル比の範囲のトルエンと水の混合物中で起こさせることで、相当する式（Ｉｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１２７】
場合により、前記式（Ｉｂ）で表される化合物の単離および／または精製を公知方法に従って、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶化などで実施してもよい。好適には、前記式（Ｉｂ）で表される化合物の単離を溶媒蒸発で実施した後に精製を本明細書に記述する如き塩形成で実施する。
【０１２８】
別法として、前記式（Ｉｂ）で表される化合物を適切に選択した酸と反応させることで相当する酸付加塩を生じさせる。好適には、前記式（Ｉｂ）で表される化合物とこはく酸を有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、アセトニトリルなど、好適にはこはく酸が可溶な有機溶媒、より好適にはＴＨＦ中で反応させることで相当するモノこはく酸付加塩を生じさせる。
【０１２９】
場合により、前記式（Ｉｂ）で表される化合物のモノこはく酸塩にさらなる単離および／または精製を公知方法に従って受けさせてもよい。好適には、前記式（Ｉｂ）で表される化合物のモノこはく酸塩に再結晶化による精製を適切な溶媒、例えば無水エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトニトリルなど、好適には無水エタノールを用いて受けさせる。
【０１３０】
式（Ｘ）で表される化合物は公知の化合物または公知方法に従って調製可能な化合物である。例として、以下のスキーム４に、式（Ｘａ）で表される化合物を製造する方法の概略を示す。
【０１３１】
【化２１】
0005385150.tif 000023
【０１３２】
従って、適切に置換されている式（ＸＶａ）で表される化合物［また４−ホルミル−安息香酸としても知られる公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］と適切に置換されている式（ＸＶＩａ）で表される化合物［またモルホリンとしても知られる公知化合物
］の反応を、前記式（ＸＶＩａ）で表される化合物を好適には約１から約５モル当量の範囲の量もしくはその中のいずれかの範囲内の量で存在、より好適には前記式（ＸＶＩａ）で表される化合物を約１．５から約２．５モル当量の範囲の量で存在、更により好適には前記式（ＸＶＩａ）で表される化合物を約１．２５から約１．５モル当量の範囲の量で存在させ、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４、シアノホウ水素化ナトリウムなど、好適にはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を好適には約１から約２当量の範囲の量もしくはその中のいずれかの範囲内の量、より好適には約１．２５から約１．５当量の範囲の量で存在させて、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、アセトニトリルなど、好適にはＴＨＦ中で起こさせることで、相当する式（Ｘａ）で表される化合物を生じさせる。好適には、前記式（Ｘａ）で表される化合物の単離を行わない。
【０１３３】
前記式（Ｘａ）で表される化合物と適切に選択した酸、例えばこの上に示した如きＨＣｌを公知方法に従って反応させることで相当する式（Ｘａ）で表される化合物の酸付加塩を生じさせる。場合により、前記式（Ｘａ）で表される化合物および／または相当する式（Ｘａ）で表される化合物の酸付加塩のさらなる単離および／または精製を公知方法、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留、カラムクロマトグラフィー、再結晶化などに従って実施してもよい。
【０１３４】
本発明は、更に、以下のスキーム５に概略をより詳細に示すようにして式（ＸＩ）で表される化合物を製造する方法にも向けたものである。
【０１３５】
【化２２】
0005385150.tif 000024
【０１３６】
従って、適切に置換されている式（ＸＸ）［式中、Ｘは水素または適切に選択した窒素保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、アセチル、ベンゾイル、ＢＯＣ、Ｃｂｚなどであり、好適には、Ｘは水素または−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３であり、そしてＺは適切な脱離基、例えば−ＯＭｓ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓなどから選択され、かつ両方のＺ置換基は同じであり、好適には各Ｚは−ＯＭｓである］で表される化合物［公知化合物または公知方法に従って調製可能な化合物］と式（ＸＸＩ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］の反応を、前記式（ＸＸＩ）で表される化合物を好適には約１から約２モル当量の範囲の量もしくはその中のいずれかの範囲の量で存在させて、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリルなど、好適にはＴＨＦ中で起こさせることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３７】
別法として、Ｘが水素の場合、前記式（ＸＸ）で表される化合物と前記式（ＸＸＩ）で表される化合物をそれの相当する酸付加塩、好適には相当するモノ硫酸塩として反応させる。従って、Ｘが水素である式（ＸＸ）で表される化合物の酸付加塩［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］と式（ＸＸＩ）で表される化合物［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］の反応を、前記式（ＸＸＩ）で表される化合物を好適には約２から約４モル当量の範囲の量もしくはその中のいずれかの範囲内の量、より好適には約２
から約３モル当量の範囲の量で存在させて水中で起こさせることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１３８】
前記式（ＸＩ）で表される化合物にさらなる単離を公知方法、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留などに従って受けさせそして／または場合によりさらなる精製を公知方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などに従って受けさせてもよい。
【０１３９】
１つの態様において、本発明は、以下のスキーム６により詳細に記述するようにして式（ＸＩａ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１４０】
【化２３】
0005385150.tif 000025
【０１４１】
従って、適切に置換されている式（ＸＸ）［式中、Ｘは水素または適切に選択した窒素保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、アセチル、ベンゾイル、ＢＯＣ、Ｃｂｚなどであり、好適には、Ｘは水素または−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３などであり、そしてＺは適切な脱離基、例えば−ＯＭｓ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓなどから選択され、かつ両方のＺ置換基が同じであり、好適には各Ｚは−ＯＭｓである］で表される化合物［公知化合物または公知方法に従って調製可能な化合物］と式（ＸＸＩａ）で表される化合物［またシクロプロピルアミンとしても知られる公知化合物］の反応を、前記式（ＸＸＩａ）で表される化合物を好適には約１から約２モル当量の範囲の量で存在させて、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリルなど、好適にはＴＨＦ中で起こさせることで、相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４２】
別法として、Ｘが水素の場合、前記式（ＸＸ）で表される化合物と前記式（ＸＸＩａ）で表される化合物をそれの相当する酸付加塩、好適には相当するモノ硫酸塩として反応させる。従って、Ｘが水素である式（ＸＸ）で表される化合物の酸付加塩［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］と式（ＸＸＩａ）で表される化合物［またシクロプロピルアミンとしても知られる公知化合物］の反応を、前記式（ＸＸＩａ）で表される化合物を好適には約２から約４モル当量の範囲の量、より好適には約２から約３モル当量の範囲の量で存在させて水中で起こさせることで、相当する式（ＸＩａ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４３】
前記式（ＸＩａ）で表される化合物にさらなる単離を公知方法、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留などに従って受けさせそして／または場合によりさらなる精製を公知方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などに従って受けさせてもよい。好適には、前記式（ＸＩａ）で表される化合物を蒸留で単離する。
【０１４４】
１つの態様において、本発明は、以下のスキーム７により詳細に記述するようにして式（ＸＩｂ）で表される化合物を製造する方法に向けたものである。
【０１４５】
【化２４】
0005385150.tif 000026
【０１４６】
従って、適切に置換されている式（ＸＸ）［式中、Ｘは水素または適切に選択した窒素保護基、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３、アセチル、ベンゾイル、ＢＯＣ、Ｃｂｚなどであり、好適にはＸは水素または−Ｃ（Ｏ）−ＣＦ３でありそしてＺは適切な脱離基、例えば−ＯＭｓ、−Ｏ−ＳＯ２−ＯＨ、−ＯＴｆ、−ＯＴｓなどから選択されかつ両方のＺ置換基は同じであり、好適には各Ｚは−ＯＭｓである］で表される化合物［公知化合物または公知方法に従って調製可能な化合物］と式（ＸＸＩｂ）で表される化合物［またイソプロピルアミンとしても知られる公知化合物］の反応を、前記式（ＸＸＩｂ）で表される化合物を好適には約１から約２モル当量の範囲の量で存在させて、有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、２−メチル−ＴＨＦ、アセトニトリルなど、好適にはＴＨＦ中で起こさせることで、相当する式（ＸＩｂ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４７】
別法として、Ｘが水素の場合、前記式（ＸＸ）で表される化合物と前記式（ＸＸＩｂ）で表される化合物をそれの相当する酸付加塩、好適には相当するモノ硫酸塩として反応させる。従って、Ｘが水素である式（ＸＸ）で表される化合物の酸付加塩［公知化合物または公知方法で調製可能な化合物］と式（ＸＸｂＩ）で表される化合物［またイソプロピルアミンとしても知られる公知化合物］の反応を、前記式（ＸＸＩ）で表される化合物を好適には約２から約４モル当量の範囲の量、より好適には約２から約３モル当量の範囲の量で存在させて水中で起こさせることで、相当する式（ＸＩ）で表される化合物を生じさせる。
【０１４８】
前記式（ＸＩｂ）で表される化合物にさらなる単離を公知方法、例えば濾過、溶媒蒸発、蒸留などに従って受けさせそして／または場合によりさらなる精製を公知方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶化などに従って受けさせてもよい。
【０１４９】
当業者は、前記スキーム５、６および７に記述した如き反応ではそれぞれ式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩａ）または（ＸＸＩｂ）で表される化合物が反応体と塩基の両方として働くことを理解するであろう。それぞれ式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩａ）または（ＸＸＩｂ）で表される化合物は適宜また溶媒としても働き得る。
【０１５０】
当業者は、更に、前記式（ＸＸ）で表される化合物と前記式（ＸＸＩ）で表される化合物の反応を別法として追加的第三級有機もしくは無機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの存在下で実施することも可能であり、かつ前記追加的塩基を用いると使用する前記式（ＸＸＩ）で表される化合物のモル量を追加的塩基を添加しない場合よりも少なくすることができることも理解するであろう。例えば、追加的第三級有機もしくは無機塩基を１モル当量用いる場合、必要な前記式（ＸＸＩ）で表される化合物の量が約１モル当量少なくなる。
【０１５１】
本発明は、更に、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する製薬学的組成物も包含する。本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物をとして含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１５２】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、本発明の１種以上の化合物を有効成分として製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口剤形で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位剤形に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。
【０１５３】
１日当たりの投与量（単一の投薬または分割した投薬として投与するかに拘わらず）は１日当たり０．０１から１０００ｍｇ、より一般的には１日当たり１から５００ｍｇ、最も一般的には１日当たり１０から２００ｍｇの範囲内であると予測する。単位体重当たりの投薬量として表した典型的な投与量は０．０００１ｍｇ／ｋｇから１５ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇから７ｍｇ／ｋｇ、最も特別には０．１５ｍｇ／ｋｇから２．５ｍｇ／ｋｇの範囲であると予測する。
【０１５４】
しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
【０１５５】
本組成物を好適には単位剤形にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体
状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な剤形、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位剤形にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１５６】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１５７】
本発明に記述するヒスタミン受容体が媒介する障害および病気を治療する方法は、また、本明細書で定義した如き化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を含んで成る製薬学的組成物を用いることでも実施可能である。この製薬学的組成物の本化合物含有量は約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約５０から１００ｍｇの範囲であってもよく、そしてこれを選択した投与様式に適した如何なる形態に構築してもよい。担体には、必要かつ不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、これには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料およびコーティングが含まれる。経口投与に適した組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル［各々に瞬時放出、好機放出および徐放製剤が含まれる］、顆粒および粉末など、そして液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与で用いるに有用な形態物には無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
【０１５８】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は当該技術分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１５９】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に許容される不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベー
タ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１６０】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１６１】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、式（Ｉ）で表される化合物を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与に必要な製剤の形態（例えば経口または非経口）に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に許容される担体は当該技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に許容される担体のいくつかの説明をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。
【０１６２】
製薬学的組成物を調製する方法は数多くの出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第２版、改定拡張版、１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、１−２巻、Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１−２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．出版などに記述されている。
【０１６３】
本発明の化合物はこの上に示した組成物のいずれかの状態でヒスタミン受容体が媒介する障害もしくは病気の治療が必要とされている時にはいつでも当該技術分野で確立された投薬療法に従って投与可能である。
【０１６４】
当業者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１６５】
当業者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験が試験化合物が所定疾患の治療または予防で示す能力の予測になることを認識するであろう。
【０１６６】
当業者は、更に、健康な患者および／または所定疾患に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（ヒトに関する用量範囲および効力を初めて示す試験を包含）を臨床および医学技術で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。
【０１６７】
以下に示す実施例は本発明の理解の補助で示すものであり、決して本明細書に示す請求の範囲に挙げる発明を限定することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきでない。
【０１６８】
以下の実施例では、いくつかの合成生成物を残留物として単離したと示す。通常の当業者は、用語“残留物”を当該生成物を単離した物理的状態に限定するものでなくかつそれには例えば固体、油、発泡体、ゴム、シロップなどが含まれ得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１６９】
実施例１
４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸メチルエステル
【０１７０】
【化２５】
0005385150.tif 000027
【０１７１】
２Ｌの３つ口フラスコに機械的撹拌機、滴下漏斗および熱電対探針を装備して、それに４−ホルミル−安息香酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．３１モル、１．０当量）および１，２−ジクロロエタン（７００ｍＬ）を仕込んだ。その結果として得た混合物を１０℃に冷却した。次に、モルホリン（５３ｍＬ、０．６１モル、２．０当量）を１０分かけて滴下した。５分後にトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（９０ｇ、０．４３モル、１．４当量）を分割して５分かけて加えた。撹拌を３０分間行った後の反応混合物を室温に温めた。その時点で温度がゆっくりではあるが一定して上昇することを観察したことで水浴を用いて反応混合物の温度を２５℃未満に維持した。その反応混合物を室温で２２時間撹拌した。その反応物に水／氷（１００ｍＬ）を加えた後、その反応混合物を１５分間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（水中１．０Ｍ、４００ｍＬ）を数分割して加えた後、水（２５０ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物を４５分間撹拌した。層分離を起こさせた後、その水層にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を粘性のある淡黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．０、１４３．４、１２９．６、１２９．１、１２８．９、７０．０、６３．０、５３．７、５２．０
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：２３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７２】
実施例２
塩化４−（４−カルボキシ−ベンジル）−モルホリン−４イウム
【０１７３】
【化２６】
0005385150.tif 000028
【０１７４】
２００ｍＬの丸底フラスコに４−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸メチルエステル（４．０ｇ、０．０１７モル、１．０当量）を仕込んだ。ＮａＯＨ（２．０ｇ、０．０５１モル、３．０当量）を水に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＣｌ（５．０ｇ）およびＨＣｌ（水中６．０Ｍ、１７ｍＬ、６．０当量）を加えた。その反応混合物を０℃に冷却した後、１時間撹拌した。固体を濾過で集め、ペンタンで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １３．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１１．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １６７．３、１３４．５、１３２．２、１３２．１、１３０．０、６３．４、５８．８、５１．２
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：２２２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７５】
実施例３
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン
【０１７６】
【化２７】
0005385150.tif 000029
【０１７７】
段階Ａ：２００ｍＬの丸底フラスコに還流冷却器を取り付けて、それに塩化４−（４−カルボキシ−ベンジル）−モルホリン−４イウム（１０．０ｇ、０．０３９モル、１．０当
量）、トルエン（５０ｍＬ）、ＤＭＦ（０．３ｍＬ、０．００３９モル、０．１当量）および塩化チオニル（７．１ｍＬ、０．０９７モル、２．５当量）を窒素雰囲気下で仕込んだ。その反応混合物を７０℃に６時間加熱した後、０℃に冷却した。その結果として得た混合物を濾過した後、固体をペンタンで洗浄することで塩化４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイルを得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０１７８】
段階Ｂ：２５０ｍＬの２口フラスコに滴下漏斗および熱電対探針を取り付けて、それに１−シクロプロピル−ピペラジンの二塩酸塩（７．１ｇ、０．０３６モル、１．０当量）およびトルエン（７０ｍＬ）を仕込んだ後、０℃に冷却した。ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、７０ｍＬ、２．０当量）を反応温度が１０℃を超えないような添加速度で添加した。次に、その反応混合物にＮａ２ＣＯ３粉末（７．５ｇ、０．０７１モル、２．０当量）を加えた。反応混合物の温度を５℃未満に維持しながら、前記段階Ａに示したようにして調製した塩化４−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイル（９．８ｇ、０．０３６モル、１．０当量）を分割して３分かけて加えた。次に、その反応混合物を２時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、層分離を起こさせ、その水層にトルエン（３０ｍＬ  ｘ  ２）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を粘性のある淡黄色の油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、３．７３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、１．６３（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３、６．７、３．７Ｈｚ）、０．４９−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．４２−０．３９（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７０．６、１４０．０、１３５．１、１２９．５、１２７．５、６７．４、６３．４、５４．０、３８．７、６．３
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１７９】
実施例４
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩
【０１８０】
【化２８】
0005385150.tif 000030
【０１８１】
２５０ｍＬの３つ口フラスコに機械的撹拌機、滴下漏斗、熱電対探針および加熱用マントルを取り付けて、それに（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モル
ホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン（１１．０ｇ、０．０３４モル、１．０当量）およびエタノール（７５ｍＬ）を仕込んだ。その結果として得た溶液を６０℃に加熱した。次に、濃塩酸（６．１ｍＬ、０．０７４モル、２．２当量）を８分かけて滴下した。次に、その反応混合物を６０℃に更に１０分間加熱した後、２０℃になるまで３時間かけてゆっくり冷却した。その結果として生じた固体を濾過で集め、ペンタンで濯いだ後、真空オーブンに入れて５０℃で３時間乾燥させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．６４（疑似ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（疑似ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．２０−３．１０（ｍ、１６Ｈ）、２．８８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．２、６．６、４．８Ｈｚ）、１．０３−０．９８（ｍ、４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  １７２．１、１３５．３、１３２．２、１３０．９、１２８．０、６４．０、６０．５、５２．６、５２．４、５１．７、４４．８、３９．７、３９．５、３．９
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：３３０．０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１８２】
実施例６
（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンの二塩酸塩
【０１８３】
【化２９】
0005385150.tif 000031
【０１８４】
段階Ａ：調製
１００−Ｌのグラスライニング反応槽にトルエン（４５．００ｋｇ）を仕込んだ後、〜２０−２５℃で撹拌した。その撹拌しているトルエンに４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸の塩酸塩（６．５０ｋｇ、９３．５％、２４．０４モル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物（２．３２ｋｇ、１５．１３モル）、１−シクロプロピルピペラジン（３．５０ｋｇ、２７．０７モル）およびアセトニトリル（９．００ｋｇ）を加えた。その結果として生じたオフホワイトのスラリーをＮ２下〜２０−２５℃で４０分間撹拌した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドの塩酸塩（３．５０ｋｇ、２７．０７モル）を添加した後、アセトニトリル（１．２０ｋｇ）で濯いだ。添加後の反応混合物を〜２０−２５℃で一晩撹拌した。次に、その撹拌している懸濁液に水（３２．５０ｋｇ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１９．５０Ｌ）を加えた。その懸濁液を更に３０分間撹拌した。その結果として生じた２相溶液を沈降させた。その水相を廃棄した後、有機相を５０％の食塩水溶液［水（１９．５０Ｌ）／食塩水（１９．５０Ｌ）］で洗浄した。次に、その有機相を撹拌しながらこれに無水硫酸ナトリウム（２．８６ｋｇ）を加えた後、その結果として得た混合物を〜２０−２５℃で１．５時間撹拌
した。固体状の硫酸ナトリウムを濾過で除去した後、その濾過ケーキをアセトニトリル（１５．３０ｋｇ）で洗浄した。その濾液を奇麗な１００Ｌのグラスライニング反応槽に移した後、〜２０−２５℃で撹拌した。水（０．４７ｋｇ）および２−プロパノール中５／６ＮのＨＣｌを加えることで表題の化合物を固体状の相当する二塩酸塩として沈澱させた。その固体を濾過で取り出し、アセトニトリル（１０．２ｋｇ）で洗浄した後、乾燥（６０トール、〜４０−４５℃）を一定重量になるまで行うことで表題の化合物を白色の固体として得た。
【０１８５】
段階Ｂ：精製
５０Ｌのガラス製反応槽内で前記段階Ａに示したようにして調製した白色固体（１５．０ｋｇ、３７．２８モル）をエタノール：水が１：１（体積／体積）の混合物（１５．０Ｌ：１５．０Ｌ）に〜２０−２５℃で溶解させた。その結果として得た混合物を４５分間撹拌した後、浄化濾過（いくらか存在する外来粒子を除去）して奇麗な１００Ｌのグラスライニング反応槽に入れた。その濾液を奇麗な反応槽に移した。撹拌後、（浄化濾過しておいた）エタノール（７５．０Ｌ）を加えると、表題の化合物がビス−ＨＣＬモノ−水化物塩として沈澱してきた。その結果として生じた白色のスラリーを〜２０−２５℃で一晩撹拌した。固体を濾過で取り出し、エタノール（７．５Ｌ）で洗浄した後、真空下〜２０−２５℃で乾燥させることで白色固体状の表題の化合物を一水化物二塩酸塩として得た。カールフィッシャー分析で水が３．４−３．６％存在することが分かった。
クロマトグラフィーによる純度（％重量／重量）は９６．６％であることが分かった。
【０１８６】
実施例７
トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド
【０１８７】
【化３０】
0005385150.tif 000032
【０１８８】
２，２’−イミノジエタノール（２０．５ｇ、１９５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を氷で冷却しつつ撹拌しながらこれにトリフルオロ酢酸メチル（２５ｇ、１９５．３ミリモル）を滴下した。その反応混合物を温度が自然に周囲温度になるまで温めた後、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させることで表題の化合物を透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．６５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．９５（（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ  、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０２．１４（ＭＨ＋）．
【０１８９】
実施例８
メタンスルホン酸２−［（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−エチルエステル
【０１９０】
【化３１】
0005385150.tif 000033
【０１９１】
トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド（２．０１ｇ、１０ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れて氷浴温度に冷却した。トリエチルアミン（２０．１モル、２．３ｇ＝１．５６モル）を５−１０℃で加えた。次に、その反応混合物にメタンスルホニルクロライドを５−１０℃の温度で加えた。その反応混合物を５−１０℃で１時間撹拌した後、周囲温度になるまで一晩かけて温めた。その結果として沈澱してきた固体を濾過で取り出し、その反応フラスコをＴＨＦ（２  Ｘ  １０ｍＬずつ）で濯いだ後、濾過した。その濾液を濃縮することで表題の化合物を濃密な透明な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：（ｍ、４．６７−４．３８、４Ｈ）、３．９１−３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）．
【０１９２】
実施例９
１−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１９３】
【化３２】
0005385150.tif 000034
【０１９４】
前記実施例８に示したようにして調製した生成物であるメタンスルホン酸２−［（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−エチルエステル（３．６ｇ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させた。次に、その反応混合物にシクロプロピルアミン（１．１４ｇ、２０ミリモル）を混ぜ物なしに加えた。次に、その反応混合物を４８℃に７２時間加熱した。次に、その反応混合物を濃縮することで濃密な油を得た後、その油をクロマトグラフィーにかけて２５−３５％の酢酸エチル−ヘキサン混合物を用いることで表題の化合物を後期の溶離画分として得ることで濃密な褐色の油として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．７０−３．５４（２ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．５３−０．３４（２ｍ、４Ｈ）
【０１９５】
実施例１０
１−シクロプロピルピペラジンの二塩酸塩：
【０１９６】
【化３３】
0005385150.tif 000035
【０１９７】
１−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４４４．４ｍｇ、２ミリモル）にＨＣｌ／ＩＰＡ混合物（５−６Ｎ、２ｍＬ）を加えた。前記ＨＣｌ／ＩＰＡを加えると直ちに固体が沈澱することを観察した。その結果として得た懸濁液を５時間撹拌した。次に、その反応混合物にヘプタン（２ｍＬ）を加えた後、ＩＰＡ（２ｍＬ）を加えた。その結果として得た懸濁液を周囲温度で０．５時間撹拌した。中程度のガラス焼結漏斗を用い、その上に濾紙を置くことで、固体を濾過で取り出した。反応フラスコをＩＰＡ（３ｍＬ）で濯いだ後、その濯ぎ液を用いて前記固体を洗浄した。その固体の２回目の洗浄を新鮮なＩＰＡ（２ｍＬ）を用いて実施した。その固体を研究室の真空下周囲温度で乾燥させることで表題の化合物を白色の結晶性固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．６７−３．２９（２ｍ、８Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、０．９１−０．８９（ｍ、４Ｈ）．
【０１９８】
実施例１１
硫酸モノ−［２−（２−スルホオキシ−エチルアミノ）−エチル］エステル
【０１９９】
【化３４】
0005385150.tif 000036
【０２００】
ジエタノールアミン（１０．８４ｇ）を濃Ｈ２ＳＯ４（２０．１３ｇ）と一緒にして約１０−１５ｍｍの真空（研究室の真空）下で約１７５−１８０℃の範囲の温度に５．５時間加熱した。その結果として得た溶液を周囲温度に冷却して窒素下で週末に渡って撹拌した。その結果として得た明褐色の溶液が表題の化合物を溶液中に含有することを１Ｈ  ＮＭＲで確かめた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．５（ｂｓ、１Ｈ）、３．４３、（ｔ、Ｊ＝  ６Ｈｚ、４Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、４Ｈ）．  
【０２０１】
実施例１２
１−シクロプロピルピペラジン
【０２０２】
【化３５】
0005385150.tif 000037
【０２０３】
カルーセル管に硫酸モノ−［２−（２−スルホオキシ−エチルアミノ）−エチル］エステル（１ｇ）およびＤ２Ｏ（３ｍＬ）を仕込んだ。次に、その結果として生じた溶液を撹拌しながらこれにシクロプロピルアミン（０．７ｍＬ）を加えた。その結果として得た混合物が撹拌可能な濃密なスラリーを形成することを観察し、それを５０℃に一晩加熱した。表題の化合物が示した１Ｈ  ＮＭＲと表題の化合物の二塩酸塩が示した１Ｈ  ＮＭＲを比較することで表題の化合物が生じて結果として得た溶液中に存在することを確認した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  １２７．２（ＭＨ＋）、２７５．１（２ＭＷ＋Ｎａ）．
【０２０４】
実施例１３
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンのこはく酸塩
【０２０５】
【化３６】
0005385150.tif 000038
【０２０６】
段階Ａ：遊離塩基の調製
１Ｌの３つ口フラスコに空気式撹拌機と熱電対を取り付けて、それに４−（４−モルホリニルメチル）安息香酸の塩酸塩（５０ｇ、０．１９４モル）、トルエン（４００ｍＬ）、アセトニトリル（１００ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物（１７．８ｇ、０．１１６モル）を仕込んだ。その結果として生じたオフホワイトのスラリーを約２０−２５℃で５分間撹拌した後、１−イソプロピル−ピペラジン（２７．４ｇ、０．２１３モル）を加えて、その反応混合物を２０分間撹拌した。次に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドの塩酸塩（４４．６ｇ、０．２３３モル）を加えた後の反応混合物を約２０−２５℃で一晩撹拌した。次に、その懸濁液を撹拌しながらこれに水（２５０ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて充分に混合した。その結果として生じた２相混合物を沈降させた。その水相を廃棄した後、有機相を５０％の食塩水溶液（水（１５０ｍＬ）／食塩水（１５０ｍＬ））で洗浄
した。その有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、アセトニトリルで洗浄した後、濃縮することで（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノンを明黄色の油である遊離塩基として得た。
【０２０７】
段階Ｂ：こはく酸塩の調製
前記段階Ａに示したようにして調製した遊離塩基（５６．２ｇ、０．１７モル）をエタノール（５６２ｍＬ）に溶解させた。その結果として得た混合物を約６０−６５℃に加熱した。次に、その反応混合物にこはく酸を加えた。室温に冷却すると固体が沈澱することを観察した。その懸濁液を３０分間撹拌した後、約０−１０℃に冷却して更に３０分間撹拌した。その懸濁液を濾過して固体を集めた後、乾燥させることで表題の化合物を得た。
【０２０８】
表題の化合物の存在をＨＰＬＣ分析で確認した。
【０２０９】
実施例１４
（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン）−二塩酸塩−一水化物
【０２１０】
【化３７】
0005385150.tif 000039
【０２１１】
１８Ｌの反応槽に塔頂撹拌機、窒素入り口付き冷却器、滴下漏斗および熱電対を取り付けて、それに２０℃で（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−メタノン）のこはく酸塩（９７６．４ｇ、２．１８モル）、２−メチル−テトラヒドロフリル（１０．８Ｌ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液を撹拌した。次に、その結果として得た混合物に４５％のＫＯＨ水溶液（５９７ｍＬ、４．８０モル）を液体滴下用漏斗経由で約１０分かけて加えた後、その懸濁液を撹拌することで完全に溶解させた。その結果として得た混合物に水（０．５Ｌ）を加えることで下部の濁った層を溶解させた。相分離を起こさせた後、下部の水層を廃棄した。上部の有機層に追加的水（３．８Ｌ）を加えた後、その結果として得た混合物を０．５時間撹拌した。層分離を起こさせた後、下部の水層を廃棄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４（５００ｇ）で乾燥させた後、１５分間撹拌した。その有機層を濾過することで固体を除去した。
【０２１２】
その濾過した有機層に５／６Ｎ  ＨＣｌ／ＩＰＡ混合物（７６５ｍＬ、３．９０モル）を反応槽を２０℃に維持しながら約１５分かけて加えた。固体が沈澱することを観察した。その結果として得た混合物を２０℃で３．５時間撹拌した。ダクロン布で覆っておいたブルナー漏斗を用いた濾過で固体を取り出した。反応槽を２−メチル−テトラヒドロフラン（０．５Ｌ）で濯いだ後、その濯ぎ液を用いて前記濾過で取り出した固体を洗浄した。その濾過ケーキを追加的２−メチル−テトラヒドロフラン（０．５Ｌ）で洗浄した。その濾過ケーキを空気で１時間乾燥させた後、真空（２８ｍｍ／Ｈｇ）下３０℃で一定重量になるまで乾燥させることで表題の化合物を白色の結晶性固体として得た。
解析的分析：Ｃ：５４．０５％、Ｈ：８．３２％、Ｎ：９．８６％、Ｃｌ−：１６．６５
％；
カール・フィッシャー：４．８２％
【０２１３】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。