(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005401652.tif 000142
又はその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｃｘは、ＣＯＯＨ及びＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンオキシ基、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、及び４−ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ２は、次式のベンゼンスルホニル基、
【化２】
0005401652.tif 000143
次式のチオフェンスルホニル基、
【化３】
0005401652.tif 000144
以下の群から選択される基、
【化４】
0005401652.tif 000145
次式の基、
【化５】
0005401652.tif 000146
次式の群から選択される基、
【化６】
0005401652.tif 000147
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、Ｒ２Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、４−モルホリニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル（非置換又はＨ、１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、
以下の群から選択されるピコリル基、
【化７】
0005401652.tif 000148
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化８】
0005401652.tif 000149
及び以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化９】
0005401652.tif 000150
からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は、Ｈを表わし、
Ｒ４は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ３は、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化１０】
0005401652.tif 000151
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化１１】
0005401652.tif 000152
及び式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化１２】
0005401652.tif 000153
からなる群から選択される）。
【請求項２】
Ｘ及びＹが、同じか異なり、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ１が、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ２が、式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基（式中、Ｒ２Ａが、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基から選択される）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基及び４−モルホリニルからなる群から選択され、
Ｒ４が、Ｈ及び１〜３個の炭素原子の直鎖アルキル基からなる群から選択される）
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘ及びＹが、それぞれ、Ｈ又は−ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ１が、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基であり、
Ｒ２が、式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基（式中、Ｒ２Ａが、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基から選択される）、４−モルホリニル及びＣＨ３Ｏからなる群から選択され、
Ｒ３が、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化１３】
0005401652.tif 000154
又は式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基
【化１４】
0005401652.tif 000155
であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｈである）
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化１５】
0005401652.tif 000156
である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
次式の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１６】
0005401652.tif 000157
【化１７】
0005401652.tif 000158
【化１８】
0005401652.tif 000159
又は
【化１９】
0005401652.tif 000160
【請求項６】
次式の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化２０】
0005401652.tif 000161
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
本出願は、全体が本明細書に参照により組み込まれる、２００６年９月２１日に出願された米国特許仮出願第６０／８４６，０８４号について優先権を主張するものである。
【０００２】
ＨＩＶウイルスプロテアーゼ阻害剤は、現在、ＨＩＶ感染に対し最も有効な薬物と考えられている。不運にも、現在のプロテアーゼ阻害剤のほとんどは、かなり低いバイオアベイラビリティを有する比較的大きな疎水性分子である。したがって、負担の大きい丸薬（pill）が、患者における治療用量を得るのに必要となる。これが抑止になり、非常に多くの場合、患者のコンプライアンスを得られないことや不十分な治療結果となる。このような状況により、治療薬物濃度は次善のものとなり、今度はこれがＨＩＶ耐性菌の発育をもたらす。結果として、プロテアーゼ阻害剤の溶解性及びバイオアベイラビリティを改善することに対して急ぐ必要性がある。
【０００３】
アミノ酸に基づくＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の特有のクラスが、２００２年８月２２日に第ＷＯ０２／０６４５５１号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＡ０２／００１９０号に記載されており、この内容全体を参照により本明細書に組み入れる。
【０００４】
芳香族誘導体も、Ｓｔｒａｎｉｘらの米国特許第６，６３２，８１６号に記載され、この内容すべてを参照により本明細書に組み込む。この特許には、より具体的には、効力のあるアスパルチルプロテアーゼ阻害特性を有するＮ−合成アミノ酸で置換されたＬ−リジン誘導体が含まれる。しかしながら、丸薬の負担を低減させ、患者のコンプライアンスに好ましいものとするため、水溶解性及びバイオアベイラビリティを高めることによってこれらの誘導体を改善することは有益であろう。耐性菌に対して特異的に指向される活性なプロテアーゼ阻害剤を作製することは困難であるので、耐性菌に対して活性であることが知られているＳｔｒａｎｉｘらの米国特許第６，６３２，８１６号に記載される阻害剤などの元のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の誘導体を形成することは、かなり利点を伴った実行可能な経路となる。より具体的には、高い水溶解性、経口バイオアベイラビリティ、保持時間、及び製剤特性、ならびにその他の利点を有する化合物の作製は、有効な薬物の開発において望ましい。
【０００５】
溶解性及びバイオアベイラビリティが改善された化合物は、Ｓｔｒａｎｉｘらの名で２００６年２月２日に第２００６−００２５５９２Ａ１号として公開された米国特許出願第１０／９０２，９３５号に記載されている。これらの化合物は、水溶液での経口投与に好適であることが見出されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するために用い得る新しい化合物を提供する。より具体的には，本発明は、その最初の態様において、式Ｉの化合物
【化１】
0005401652.tif 000002
及びその薬学的に許容される塩に関する
（式中、
Ｃｘは、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＭ’、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ７は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択されてもよく、Ｍ’は、Ｈ又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属であってもよく、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式Ｒ７Ａ−ＣＯ−の基であってもよく、Ｒ７Ａは、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化２】
0005401652.tif 000003
以下の群から選択されるピコリル基、
【化３】
0005401652.tif 000004
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化４】
0005401652.tif 000005
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化５】
0005401652.tif 000006
及び以下の基
【化６】
0005401652.tif 000007
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンオキシ基、又は式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
Ｒ１は、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、及び４−ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択されてもよく、
Ｒ２は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化７】
0005401652.tif 000008
次式のチオフェンスルホニル基、
【化８】
0005401652.tif 000009
以下の群から選択される基、
【化９】
0005401652.tif 000010
次式の基、
【化１０】
0005401652.tif 000011
次式の群から選択される基、
【化１１】
0005401652.tif 000012
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ２Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル（非置換又は置換）、３−ピリジル（非置換又は置換）、４−ピリジル−（非置換又は置換）、２−ピラジニル（非置換又はＨ、１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化１２】
0005401652.tif 000013
以下の群から選択されるピコリル基、
【化１３】
0005401652.tif 000014
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化１４】
0005401652.tif 000015
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化１５】
0005401652.tif 000016
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化１６】
0005401652.tif 000017
以下の群から選択される基、
【化１７】
0005401652.tif 000018
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＯＣＦ３、−ＣＮ及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、
Ｒ４は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ３は、例えば、次式のシクロヘキシル基、
【化１８】
0005401652.tif 000019
次式のフェニル基、
【化１９】
0005401652.tif 000020
式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化２０】
0005401652.tif 000021
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化２１】
0005401652.tif 000022
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化２２】
0005401652.tif 000023
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化２３】
0005401652.tif 000024
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基、
【化２４】
0005401652.tif 000025
からなる群から選択されてもよい）。
【０００７】
本発明によれば、Ｒ２は、例えば、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化２５】
0005401652.tif 000026
次式のチオフェンスルホニル基、
【化２６】
0005401652.tif 000027
以下の群から選択される基、
【化２７】
0005401652.tif 000028
次式の基、
【化２８】
0005401652.tif 000029
次式の群から選択される基、
【化２９】
0005401652.tif 000030
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ２Ａは、ピペロニル、２−ピラジニル（非置換又はＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、及び以下の群から選択される基、
【化３０】
0005401652.tif 000031
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ’、Ｙ’、Ｒ５、Ｒ６は、本明細書に記載される通りであり得る。
【０００８】
本発明の代表的な実施態様によれば、Ｃｘは、ＣＯＯＨであってもよい。
【０００９】
本発明の追加の実施態様によれば、Ｃｘは、ＣＯＮＲ５Ｒ６であってもよい。
【００１０】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｃｘは、ＣＨ２ＯＨであってもよい。
【００１１】
本発明のなおさらなる実施態様によれば、Ｃｘは、ＣＨ２ＯＲ７であってもよい。
【００１２】
本発明の代表的な実施態様によれば、Ｒ３は、本明細書に記載されるシクロヘキシル基であってもよい。
【００１３】
本発明の追加の実施態様によれば、Ｒ３は、本明細書に記載されるジフェニルメチル基であってもよい。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様によれば、Ｒ３は、本明細書に記載されるナフチル−ＣＨ２基であってもよい。
【００１５】
なおさらなる本発明の実施態様、Ｒ３は、本明細書に記載されるフェニル基であってもよい。
【００１６】
本発明によれば、Ｒ３は、次式のフェニル基であってもよく、
【化３１】
0005401652.tif 000032
式中、Ｘ’又はＹ’は、本明細書に規定の通りであってよく、Ｘ’又はＹ’の少なくとも一方は、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基である。
【００１７】
さらに本発明によれば、Ｒ３は、次式のフェニル基であってもよく、
【化３２】
0005401652.tif 000033
Ｃｘは、ＣＨ２ＯＲ７であってもよく、ここで、Ｒ７は、例えば、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択されてもよく、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式の基であってもよい。
【００１８】
さらに本発明によれば、Ｒ３は、（Ｃ６Ｈ５）２ＣＨ−、１−ナフチル−ＣＨ２−又は２−ナフチル−ＣＨ２−であってもよい。
【００１９】
追加の態様において、本発明は、式ＩＡの化合物
【化３３】
0005401652.tif 000034
及びその薬学的に許容される塩に関する
（式中、
Ｃｘは、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＭ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ７は、例えば、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択されてもよく、Ｍ’は、Ｈ又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式Ｒ７Ａ−ＣＯ−の基であってもよく、ここで、Ｒ７Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化３４】
0005401652.tif 000035
以下の群から選択されるピコリル基、
【化３５】
0005401652.tif 000036
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化３６】
0005401652.tif 000037
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化３７】
0005401652.tif 000038
及び以下の基
【化３８】
0005401652.tif 000039
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＯＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンオキシ基、又は式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−及び４−ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択されてもよく、
Ｒ２は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化３９】
0005401652.tif 000040
次式のチオフェンスルホニル基、
【化４０】
0005401652.tif 000041
以下の群から選択される基、
【化４１】
0005401652.tif 000042
次式の基、
【化４２】
0005401652.tif 000043
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択されてもよく、Ｒ２Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル−（非置換又は置換）、３−ピリジル−（非置換又は置換）、４−ピリジル−（非置換又は置換）、２−ピラジニル（非置換又はＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化４３】
0005401652.tif 000044
以下の群から選択されるピコリル基、
【化４４】
0005401652.tif 000045
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化４５】
0005401652.tif 000046
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化４６】
0005401652.tif 000047
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化４７】
0005401652.tif 000048
以下の群から選択される基、
【化４８】
0005401652.tif 000049
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＮ、−ＯＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい）。
【００２０】
本発明の実施態様によれば、Ｃｘは、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されてもよい。
【００２１】
本発明によれば、Ｒ２は、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化４９】
0005401652.tif 000050
次式のチオフェンスルホニル基、
【化５０】
0005401652.tif 000051
以下の群から選択される基、
【化５１】
0005401652.tif 000052
次式の基、
【化５２】
0005401652.tif 000053
次式の群から選択される基、
【化５３】
0005401652.tif 000054
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ２Ａは、ピペロニル、ＮＲ５Ｒ６（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−、２−ピラジニル（非置換又はＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、及び以下の群から選択される基
【化５４】
0005401652.tif 000055
からなる群から選択されてもよい。
【００２２】
本発明の特定の実施態様によれば、Ｒ２は、例えば、次式のベンゼンスルホニル基、
【化５５】
0005401652.tif 000056
次式のチオフェンスルホニル基、
【化５６】
0005401652.tif 000057
以下の群から選択される基、
【化５７】
0005401652.tif 000058
次式の基、
【化５８】
0005401652.tif 000059
及び次式の群から選択される基、
【化５９】
0005401652.tif 000060
からなる群から選択されてもよい。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、式Ｉｂの化合物
【化６０】
0005401652.tif 000061
及びその薬学的に許容される塩に関する
（式中、
Ｃｘは、例えば、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＭ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ７は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択されてもよく、Ｍ’は、Ｈ又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式Ｒ７Ａ−ＣＯ−の基であってもよく、ここで、Ｒ７Ａは、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化６１】
0005401652.tif 000062
以下の群から選択されるピコリル基、
【化６２】
0005401652.tif 000063
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化６３】
0005401652.tif 000064
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化６４】
0005401652.tif 000065
及び以下の基、
【化６５】
0005401652.tif 000066
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンオキシ基、又は式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
Ｒ１は、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、及び４−ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択されてもよく、
Ｒ２は、例えば、ピペロニル−ＣＯ−、２−ピリジル−ＣＯ−、３−ピリジル−ＣＯ−、４−ピリジル−ＣＯ−、２−ピラジニル−ＣＯ−（非置換又はＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、次式のカルボキシフェニル基、
【化６６】
0005401652.tif 000067
及び以下の群から選択されるピリジル−ＣＯ−基、
【化６７】
0005401652.tif 000068
からなる群から選択されてもよく、
Ｖ及びＷの少なくとも一方は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基であってもよく、Ｖ及びＷの他方は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨであってもよく、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、式Ｉｂの化合物
【化６８】
0005401652.tif 000069
及びその薬学的に許容される塩に関する
（式中、Ｒ７は、例えば、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式Ｒ７Ａ−ＣＯ−の基であってもよく、Ｒ７Ａは、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化６９】
0005401652.tif 000070
以下の群から選択されるピコリル基、
【化７０】
0005401652.tif 000071
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化７１】
0005401652.tif 000072
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化７２】
0005401652.tif 000073
及び以下の基、
【化７３】
0005401652.tif 000074
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−のエチレンオキシ基、又は式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
Ｒ１は、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−及び４−ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択されてもよく、
Ｒ２は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化７４】
0005401652.tif 000075
次式のチオフェンスルホニル基、
【化７５】
0005401652.tif 000076
以下の群から選択される基、
【化７６】
0005401652.tif 000077
次式の基、
【化７７】
0005401652.tif 000078
次式の群から選択される基、
【化７８】
0005401652.tif 000079
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ２Ａは、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル−、２−ピラジニル（非置換又はＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化７９】
0005401652.tif 000080
以下の群から選択されるピコリル基、
【化８０】
0005401652.tif 000081
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化８１】
0005401652.tif 000082
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化８２】
0005401652.tif 000083
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化８３】
0005401652.tif 000084
以下の群から選択される基、
【化８４】
0005401652.tif 000085
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、
Ｒ４は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよい。
【００２５】
追加の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【化８５】
0005401652.tif 000086
及びその薬学的に許容される塩に関する
（式中、
Ｃｘは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＭ’、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＲ７からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ７は、（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択されてもよく、Ｍ’は、Ｈ又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属であってもよく、Ｍは、アルカリ金属又はアルカリ土類金属及び式Ｒ７Ａ−ＣＯ−の基であってもよく、ここで、Ｒ７Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ（ＮＨ２）−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチル−１、４−ジヒドロ−３−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化８６】
0005401652.tif 000087
以下の群から選択されるピコリル基、
【化８７】
0005401652.tif 000088
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化８８】
0005401652.tif 000089
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化８９】
0005401652.tif 000090
次式の基、
【化９０】
0005401652.tif 000091
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ及びＹは、同じか異なり、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、あるいはＸ及びＹは、一緒に、式−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−又は−ＯＣＨ２ＣＨ２−のエチレンオキシ基、又は式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されるアルキレンジオキシ基を規定し、
Ｒ１は、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−からなる群から選択されてもよく、
Ｒ２は、例えば、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、２−ピリジル−ＣＨ２−、３−ピリジル−ＣＨ２−、４−ピリジル−ＣＨ２−、次式のベンゼンスルホニル基、
【化９１】
0005401652.tif 000092
次式のチオフェンスルホニル基、
【化９２】
0005401652.tif 000093
以下の群から選択される基、
【化９３】
0005401652.tif 000094
次式の基、
【化９４】
0005401652.tif 000095
次式の群から選択される基、
【化９５】
0005401652.tif 000096
及び式Ｒ２Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒ２Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子を有し、かつ、アルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピペロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル（非置換又は置換）、３−ピリジル（非置換又は置換）、４−ピリジル−（非置換又は置換）、２−ピラジニル（非置換又はＨ又は１〜４個の炭素原子のアルキルにより置換）、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、次式のフェニル基、
【化９６】
0005401652.tif 000097
以下の群から選択されるピコリル基、
【化９７】
0005401652.tif 000098
以下の群から選択されるピコリルアミン基、
【化９８】
0005401652.tif 000099
以下の群から選択されるピコリルオキシ基、
【化９９】
0005401652.tif 000100
以下の群から選択される置換ピリジル基、
【化１００】
0005401652.tif 000101
以下の群から選択される基、
【化１０１】
0005401652.tif 000102
からなる群から選択されてもよく、
Ｘ’及びＹ’は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣＯＲ５、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＮ、−ＯＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、同じか異なり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、及び３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択されてもよく、
Ｒ８は、以下の群から選択される基、
【化１０２】
0005401652.tif 000103
以下の群から選択される基、
【化１０３】
0005401652.tif 000104
次式の基、
【化１０４】
0005401652.tif 000105
及び次式の基、
【化１０５】
0005401652.tif 000106
からなる群から選択されてもよく、
Ｒ３は、次式のフェニル基、
【化１０６】
0005401652.tif 000107
式ＩＶのジフェニルメチル基、
【化１０７】
0005401652.tif 000108
式Ｖのナフチル−１−ＣＨ２−基、
【化１０８】
0005401652.tif 000109
式ＶＩのナフチル−２−ＣＨ２−基、
【化１０９】
0005401652.tif 000110
式ＶＩＩのビフェニルメチル基、
【化１１０】
0005401652.tif 000111
及び式ＶＩＩＩのアンスリル−９−ＣＨ２−基、
【化１１１】
0005401652.tif 000112
からなる群から選択されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明はさらに、医薬組成物、医薬、又は薬物を製造するための本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の使用に関する。本明細書に記載の化合物は、ＨＩＶ感染の治療及び／又は予防、及び／又は後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の発症の予防、及び／又はＨＩＶ複製及び／又はその細胞変性効果の低減、及び／又はＨＩＶプロテアーゼ酵素などの阻害（例えば、ＨＩＶプロテアーゼの活性の低減）のための薬物の製造に用いてもよい。
【００２７】
本発明はさらに、必要とする個人における、ＨＩＶ複製及び／又はその細胞変性効果の低減及び／又はＨＩＶプロテアーゼ酵素などの阻害、ＨＩＶ感染及び／又はＡＩＤＳの治療及び／又は予防のための本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明は、必要とする個人における、ＨＩＶ複製及び／又はその細胞変性効果の低減及び／又はＨＩＶプロテアーゼ酵素などの阻害のための、ＨＩＶ感染及び／又はＡＩＤＳの治療及び／又は予防（例えば、ＡＩＤＳの発症の遅延）のための本明細書に記載の少なくとも１つの化合物の方法にも関する。本発明によれば、本方法は、本明細書に記載の化合物（または医薬組成物、薬物など）をそれを必要とする個人に投与することを含んでもよい。
【００２９】
本発明は、より具体的には、ＨＩＶの複製の低減に関し、本方法は、本明細書に記載の化合物（又は医薬組成物、薬物など）を細胞に与えること又はそのような化合物をそれを必要とする個人に投与することを含んでもよい。
【００３０】
本発明は、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセス及び方法並びにそのような目的のための中間体化合物の使用にも関する。
【００３１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容できる誘導体を含んでもよい。「薬学的に許容できる誘導体」とは、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓなど）、アセタール（すなわち、ジメチルアセタール、ジエチルアセタールなど）、オキシム、アンモニウム又はエステル（例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルエステルなど）を意味する。
【００３２】
本発明の医薬組成物は、任意の本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩を任意の薬学的に許容できる担体、アジュバント、又はビヒクルとともに含む。本発明の医薬組成物で用い得る薬学的に許容できる担体、アジュバント、及びビヒクルには、限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清蛋白質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解液、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素ニナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸（colloidal silica）、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、経口により、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、膣による非経口により、又は植え込み型レザーバー（implanted reservoir）により、投与してもよい。経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の慣用的な非毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバント、又はビヒクルを含有してもよい。本明細書で用いられる「非経口」との用語には、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、滑液包内（intrasynovial）、胸骨内、鞘内、病変内（intralesional）、及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【００３４】
本医薬組成物は、無菌の注射可能な製剤の形態であってもよく、例えば、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁剤であってもよい。この懸濁剤は、好適な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）及び懸濁化剤を用いて、当該技術分野で既知の技術によって製剤化してもよい。無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口が許容される希釈液又は溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。用い得る許容されるビヒクル及び溶媒には、アミノ酸、水、Ｒｉｎｇｅｒの溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油（fixed oils）は、溶媒又は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性かつ無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。天然の薬学的に許容できる油分、例えば、オリーブ油又はヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化型のものと同様に、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用である。これらの油性の溶剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖ．又は類似のアルコールを含有してもよい。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、並びに水性懸濁剤及び溶剤を含むがこれらに限定するものではない、任意の経口が許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合では、一般的に使用される錠剤は、ラクトース及びコーンスターチが含まれる。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のため、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望の場合、ある種の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を添加してもよい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用に座剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体あるが、直腸温度では液体であり、ゆえに直腸では融解して活性成分を放出するための好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが含まれるが、限定するものではない。
【００３７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官に関与する場合、特に有用である。肌への局所適用のために、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性成分を含有する好適な軟膏とともに製剤化することが必要である。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定するものではないが、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が含まれる。あるいは、本医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する好適なローション又はクリームとともに製剤化することができる。好適な担体には、限定するものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックスセテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸への座剤により又は好適なニートでの製剤で、腸管下部に局所適用してもよい。典型的な経皮パッチも、本発明に含まれる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、経鼻エーロゾル又は吸入によって投与してもよい。そのような組成物は、医薬製剤化の分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当業界で既知の他の可溶化剤又は分散剤を含む食塩水中の溶液として調製してもよい。
【００３９】
１日あたり約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の活性成分化合物の投与量レベルが本発明及びＨＩＶ感染を含むウイルス感染の治療に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は。１日あたり約１〜約５回で投与してもよく、あるいは、連続注入として投与してもよい。そのような投与は、慢性又は急性の治療として用いることができる。単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療患者及び特定の投与形式によって変わる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。そのような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有することが好ましい。
【００４０】
患者の状態の改善に際、本発明の化合物、組成物、又は組み合わせの維持用量を必要に応じて投与する。続いて、投与量もしくは投与頻度又はその両方は、改善状態が維持されるレベルまで症状の相関として低減してもよい。症状が所望のレベルまで軽減した場合に、治療を終えなければならない。しかしながら、患者は、疾患症状の再発のいずれに際して、長期的には断続的な治療を必要とし得る。
【００４１】
当業者に理解されるように、上述のものよりも低い又は高い用量が必要としてもよい。任意の特定患者のための特定の投与量及び治療計画は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄の頻度、薬物の組み合わせ、感染の重篤度及び経路、患者の感染のしやすさ、及び治療医の判断を含む、種々の要因に依存する。
【００４２】
「範囲」又は「物質群」が本発明の特定の特徴（例えば、温度、濃度、時間など）について言及される場合、本発明は、各々及びすべての特定のメンバー、及び、含まれるものが何であれ、部分的範囲又はサブグループの組み合わせに関しており、これらを明白に本明細書に組み込むものと本明細書では理解する。したがって、任意の特定された範囲又は群は、範囲又は群に関して個々に各々及びすべてのメンバー、及び包含される各々及びすべての可能な部分的範囲又はサブグループを指し示す手短な方法であり、包含される任意の部分的範囲又はサブグループに関して同様であると理解する。したがって、例えば、炭素原子数に関して、１〜６個の炭素原子の範囲への言及は、本明細書では、各々及びすべての個々の炭素原子数、並びに、例えば、１個の炭素原子、３個の炭素原子、４〜６個の炭素原子などの部分的範囲を組み込むものと理解する。
【００４３】
各化合物式には、記される各々及びすべての個々の化合物、並びに、各々及びすべての可能なクラス又はサブグループ若しくはサブクラスの化合物（そのようなクラス又はサブクラスは、特定の化合物を含み、特定の化合物又はそれらの組み合わせを除くと積極的に規定されているかに関わらない）が含まれると特に本明細書で理解し、例えば、式（例えばＩ）についての除外的な定義は、以下のように読んでもよい：「ただし、Ａ及びＢのうちの一方が−ＣＯＯＨであり、他方がＨである場合、−ＣＯＯＨは４’位を占有しなくてもよい」。
【００４４】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から、従来の方法を用いて調製し得る。これらの手法の詳細な説明を本明細書に示す。
【００４５】
スキームは、本明細書に記載の化合物の合成の一般例を例示する。
【化１１２】
0005401652.tif 000113
【化１１３】
0005401652.tif 000114
【化１１４】
0005401652.tif 000115
【００４６】
当業者によって理解されるように、上記の合成スキームは、本願に記載され特許請求に記載された化合物を合成し得る手段のすべての包括的な列記ではなく、数あるうちの合成方法の例示として示しただけであることを意図している。さらなる方法は当業者に明らかとなろう。
【００４７】
本明細書に記載の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために追加の適当な官能基によって修飾してもよい。そのような修飾には、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射投与を可能とするもの、代謝を変化させるもの、及び排泄速度を変化させるものが含まれる。
【００４８】
本明細書の詳細な説明において、以下の略語を用いる：
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＡＰＣＩ                  大気圧化学イオン化
ＡＩＤＳ                  後天性免疫不全症候群
ＡＺＴ                    ３−アジド−３−デオキシチミン（ジドブジン（Zidovudine））
ＢＯＣ                    ベンジルオキシカルボニル
ｔ−ブチル                ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＡＭ                      モリブデン酸セリウムアンモニウム
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＮＡ                    デオキシリボ核酸
ＥＤＡＣ                  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エチルアルコール
ｇ                        グラム
ｈ                        時間
ＨＩＶ−１，−２          ヒト免疫不全ウイルス１型，２型
ＨＯＢｔ                  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                  高性能液体クロマトグラフィー
ＨＴＬＶ−Ｉ，−ＩＩ      ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型，ＩＩ型
ＩＬ−２                  インターロイキン−２
Ｋｇ                      キログラム
Ｌ                        リットル
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                        モル
ＭｅＯＨ                  メチルアルコール
ｍｇ                      ミリグラム
ｍｐ                      融点
ｍｉｎ                    分
Ｍｏｃ                    メトキシカルボニル
ｍｏｌ                    モル
ｍＬ                      ミリリットル
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ｎｍ                      ナノメートル
ｎＭ                      ナノモル
ｐｏ                      経口
ｒＥＰＯ                  組換えエリスロポエチン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
３ＴＣ                    ２’，３’−ジデオキシ−３−チアシチジン
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【００４９】
詳細な説明
実施例
このセクションは、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤として有用ないくつかの化合物及びそれらのプロドラッグの合成について記載する。これらの実施例は、例示目的のためだけであり、決して本発明の範囲を限定すると解するものではない。
【００５０】
材料及び方法
０．２５ｍｍシリカゲルＥ．Ｍｅｒｃｋ６０  Ｆ２５４プレートを用いて分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、示した溶媒系で溶出した。分取クロマトグラフィーを、シリカゲル６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、示した溶媒系及び正確な溶出速度を可能にするために空気の正圧により、フラッシュクロマトグラフィーにより行った。化合物の検出は、溶出プレート（分析又は分取）をヨウ素、ＵＶ光に曝露することによって行い、及び／又は分析プレートを３％ｓ硫酸及び１％酢酸を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒド２％溶液で処理し、続いて加熱した。あるいは、分析プレートを３％酢酸を含有するエタノール中の０．３％ニンヒドリン溶液及び／又は濃硫酸（９０ｍＬ）を含有する水（７５０ｍＬ）中の（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４２０ｇ及びＣｅ（ＳＯ４）２多価水和物（polyhydrate）８．３ｇからなるＣＡＭ溶液で処理することができる。
【００５１】
分取ＨＰＬＣをＣ１８カラム、２１５液体ハンドラーモジュール、及び２５ｍＬ／分の能力のヘッドポンプを備えるＧｉｌｓｏｎ機器上で行った。ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵｎｉＰｏｉｎｔシステムソフトウェアを用いて操作する。
【００５２】
試験化合物の精製のためのセミ分取（semi-preparative）ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ系：２Ｇｉｌｓｏｎ＃３０５−２５ｍＬポンプ、注入及び回収のためのＧｉｌｓｏｎ＃２１５液体ハンドラー、及びＧｉｌｓｏｎ＃１５５  ＵＶ−Ｖｉｓ吸光度検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｕｎｉｐｏｉｎｔ  Ｖ１．９１  ソフトウェアからすべて制御する。
カラム：Ａｌｌｔｅｃｈ（＃９６０５３）Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＰＥＰ、Ｃ−１８、１００Ａα、８μｍ、２２×２５０ｍｍ
流速：１５ｍＬ／分
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配：２５％〜８０％のＢｏｖｅｒ、４０分
検出器：吸光度；λ：２１０及び２６５ｎｍ
【００５３】
約５０〜８０ｍｇ／２ｍＬの濃度としたアセトニトリルに溶解した粗製の物質を各実施において注入した。フラクションを９ｍＬの量で回収し、付随の吸光度をＵＶ検出器で検出した。
【００５４】
別に指摘しない限り、すべての出発材料はＡｌｄｒｉｃｈ社又はＳｉｇｍａ社などの市販の供給元から購入した。
【００５５】
融点（ｍｐ）は、Ｂｕｃｈｉ５３０融点測定機器上でのキャピラリーチューブ中で測定し、修正は行わなかった。
【００５６】
質量スペクトルは、ＡＰＣＩ又はエレクトロスプレー源を負イオンモード（negative mode）又は正イオンモード（positive mode)のいずれかで用いてＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００システム上で記録した。
【００５７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、逆プローブ又はＱＮＰプローブを備えるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭＸ−ＩＩ−５００上で記録した。データ取得のため、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化アセトン（アセトン−ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、又は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）に試料を溶解した。化学シフト（＊）は１００万分の１（ｐｐｍ）で表し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表す一方、多重項について、一重項はｓ、二重項はｄ、２つの二重項は２ｄ、二重項の二重項はｄｄ、三重項はｔ、四重項はｑ、多重項はｍ、広域一重項はｂｒｓと表す。
【００５８】
発明の詳細な説明
一般手順
試験化合物の調製の一般手順
【００５９】
Ａ．ＨＯＢｔ及びＥＤＡＣを用いた一般的なカップリング手順
本発明のスキ−ム１で用いる方法
試薬を可溶化するための最小量である、ジクロロメタン１ｍＬ及び数滴のジメチルホルムアミドの溶液中の濃縮した酸（０．８等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．２等量）に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．９等量）を添加した。混合物を１５分間攪拌した後、ＤＭＦ１ｍＬ中のアミン（（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（４−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ、実施例１、工程Ｆ））（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、数時間、一般的には一晩攪拌した後、１．０Ｎ塩酸１５ｍＬ及び酢酸エチル３０ｍＬを含有する抽出漏斗に注ぎ、抽出した。有機層を水２０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を、材料及び方法のセクションで記載した条件下で逆相セミ分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含有するフラクションを合わせ、蒸発した。残渣を最小量のアセトニトリルに溶解し、水で溶出し、凍結乾燥した。
【００６０】
Ｂ．ＨＯＢｔ及びＥＤＡＣを用いた一般的なカップリング手順
本発明のスキ−ム２で用いる方法
好適な容器にＮ−置換アミノ酸１００ｍｇを添加し、１ｍＬのアリコートのＤＭＦ、ＥＤＡＣ１５０ｍｇ、ＨＯＢｔ７５ｍｇを添加した。４０℃で３０分後、１．５等量のアミノアミド／酸である（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキシルアミド−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（工程Ｄ）をＮ−メチルモルホリン１００ｍｇと一緒に添加した。次いで、溶液を２３℃で４〜１２時間攪拌した。１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬのアリコート）を添加し、１時間放置する。次いで、ＥｔＯＡｃを添加する（５０ｍＬ）。水相を分離し、クエン酸（１０％）５０ｍＬで抽出する。有機相を分離し、蒸発した。残渣をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥した。
【００６１】
Ｃ．酸塩化物及び塩化スルホニルを用いたアミド及びスルホンアミドの調製
試薬を溶解するための最小量である、ジクロロメタン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解したアミンに、１．５等量のプロピルエチルアミンを添加し、混合物を１０〜１５分間攪拌下において冷浴中で冷やした。酸／塩化スルホニル（１．１等量）を滴下した添加し、反応を０°Ｃで２０〜３０分間続け、室温でさらに２〜４時間続けた。反応混合物を１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃを含有する抽出漏斗に注ぎ込み、分離した。有機層を１．０Ｎ塩酸で洗浄し、食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発後に得られた粗製の生成物を一般に前述のセミ分取ＨＰＬＣにより精製した（材料及び方法セクションを参照のこと）。
【００６２】
Ｄ．酸塩化物アミドからの誘導体の調製のための代替手順
乾燥フラスコ中及び窒素雰囲気下で、乾燥アセトニトリル（１ｍＬ）、トリエチルアミン（４等量）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２等量）を添加し、室温で攪拌した。対応する酸塩化物（１．１等量）をゆっくりと添加し、混合物を３０分間攪拌した。次いでアミン（実施例８の生成物（１等量）又は他の適当なアミン）を添加し、ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）による完了まで混合物を攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬを含有する抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を１００％ＡｃＯＥｔを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００６３】
Ｅ．酸からのアミド誘導体の調製の一般手順
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９等量）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（２．５等量）及び対応するカルボン酸（０．８等量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに添加し、室温で３０〜６０分間攪拌した。次いでアミン（実施例８（１等量）の生成物又は他の適当なアミン）を添加し、混合物をＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）による完了まで攪拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬとともに抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発した。粗製の混合物を１００％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００６４】
Ｆ．第２級アミン誘導体ホルムアルデヒドの調製の一般手順
（５Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシル｝−３−ナフタレン−２−イル−プロピオンアミド（又はオルニチン誘導体のための実施例８の生成物又は他のアミン）（１．０等量）をジクロロメタン（１ｍＬ）に添加し、０℃で攪拌した。対応するアルデヒド（１．０等量）及び酢酸（１．０等量）を混合物に添加した。１０分間攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５等量）を添加し、ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）による完了まで混合物を攪拌した。溶媒を蒸発し、粗製の混合物を材料及び方法のセクションで記載した条件下で逆相セミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６５】
Ｇ．アルコールからのカルバメートの調製の一般手順
乾燥フラスコ中及び雰囲気下で、アルコールを乾燥ジクロロメタン（０．２Ｍ）に溶解し、炭酸ジスクシンイミジル（１．０等量）を添加した。混合物を室温で２〜３時間攪拌した後、固体アミンを添加した。混合物をさらなる時間攪拌し、次いで１．０Ｎ水酸化ナトリウム及び酢酸エチルを含有する抽出漏斗に注ぎこみ、抽出した。有機層を１．０Ｎ塩酸溶液（アルコール部分が塩基性部位を有しない場合）及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発して乾燥させた。次いで、粗製の残渣を材料及び方法のセクションで記載した条件を用いてセミ分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６６】
実施例：
工程Ａ．（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）の調製
Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（２２．０ｇ）を冷ジクロロメタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）に溶解した。イソブチルアルデヒド（１２．６ｇ）をゆっくりと添加し、発生した熱が放散する（水が表面で形成する）まで攪拌した。冷溶液をＤＣＭ（０．５Ｌ）中の粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３４６．５ｇに添加した。ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を溶液に添加した。少し濁った混合物を２０℃で４時間攪拌した。２ＭＮａＯＨの５００ｍＬ溶液をゆっくりと濁った混合物に添加し、濃ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを１１に調整し、次いで混合物をさらに２０分間攪拌した。抽出後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発した。このようにして得られた油分を放置してゆっくりと結晶化し（２７．８ｇ，８５％）、さらに精製を行わずに次工程で用いた。
【００６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝９．８，１Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝９．７，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ（ＮＨ））。ｍｐ５２−５４℃（ヘキサン）。
【００６８】
固体をＭｅＣＮ中のＳ−メチルベンジルイソシナネート溶液に添加することによって、小体積の試料をＳ−メチルベンジル尿素に変換した。ＮＭＲでは、９８％ｅｅを与える。
【００６９】
工程Ｂ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（Ｖ）の合成
Ｎα−イソブチル−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（ＩＶ）（遊離塩基４．１ｇ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン４．０ｇで処理し、続いて４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド（５．２ｇ）で処理した。０．１ｇのジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を５時間攪拌した。得られた厚いスラリーを０．５Ｍ  ＨＣｌ５００ｍＬに注ぎ込み、激しく振とうした。二相溶液中の固体を濾出し、冷アセトンで洗浄し、透明な生成物７．３ｇ（８７％）を得た。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ及びｓ，６Ｈ），２．９０−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．５，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）。ｍｐ２３０−２３３℃（ＥｔＯＨ）。
【００７１】
工程Ｃ．（３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ活性化）（ＶＩ）の調製
Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（Ｖ）４．２ｇをＭｅＣＮ３０ｍＬに懸濁し、簡単に超音波処理をして、いずれの大きな塊も破壊した。この白色の懸濁液に、ＭｅＣＮ１０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート６．７ｇ（３等量）を添加した。懸濁液を攪拌棒で攪拌し、１２０ｍｇのＤＭＡＰを添加した。数分後に、溶液は透明な淡い黄色となる。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、生成物Ｒｆ０．９が示される（出発物質Ｒｆ０．４）。溶液を蒸留水２０ｍＬ中に注ぎ、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発し、６．９０ｇを生ずる。試料をヘキサンから再結晶化した。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６σ０．６８（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），１．３９（ｓ，１０Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝４，１Ｈ），３．１０−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）。ｍｐ１２３−１２４℃。
【００７３】
工程Ｄ．（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−脱保護）の調製（還元的開環及び脱保護）
３．０ｇの（３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ，工程Ｃ）をＥｔＯＨ４０ｍＬ、続いてＮａＢＨ４７５０ｍｇに溶解する。ヒートガンでの簡単な加熱により、透明な溶液が得られる。ＴＬＣにより、２０分後に（ＥｔＯＡｃ）、１つのムラのある点が示される。溶液を濃縮してペースト状にし、１Ｎ  ＮａＯＨ４０ｍＬに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥し、蒸発し、生成物中間体（ＶＩＩ）；（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）２．８ｇが得られる。
【００７４】
上記の中間体生成物をＥｔＯＨ５ｍＬに溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬを添加する。激しい気体の発生が数分間観察される。２時間後、溶液を蒸発し、濃ＫＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、白色の粉末１．７５ｇを与える。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：σ０．８２（ｍ，６Ｈ），０．９７−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）。
【００７６】
工程Ａ．
標題物の調製は、本発明のスキーム４に基づく。
（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６９８ｍｇ，１．０８９ｍｍｏｌ）をエタノール６ｍＬ及びＨＣｌ６ｍＬに添加した。ＴＬＣによる完了まで混合物を室温で攪拌した。エタノールを蒸発し、酸性混合物を酢酸エチル７５ｍＬ及びＨＣｌ５０ｍＬを含有する抽出漏斗に注ぎ込み、分離した。水層を酢酸エチルで洗浄した。水相をＮａＯＨのペレットで塩基性とし、抽出漏斗に注ぎ込んだ。有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発し、真空下で乾燥して、黄色の固体５４４ｍｇ（９２％）を得た（Ｒｆ＝０，１００％ＥｔＯＡｃ，指標：ニンヒドリン）。
【００７７】
工程Ａ．Ｎα−イソブチル−Ｎα−（３，４−メチレンジオキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタムの調製
（２Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（実施例２８，工程Ａ）１．０ｇをＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン２ｍｌで処理し、続いて３，４−メチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド（９００ｍｇ）を添加した。０．０５ｇのＤＭＡＰを添加し、混合物を５時間攪拌した。得られた溶液を０．５Ｍ  ＨＣｌ  ｍＬに注ぎ込み、激しく振とうした。有機相を乾燥し、蒸発し、透明な生成物（１．３０ｍｇ）を得た。
【００７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：＊０．９３（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ），１．２６−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．２８（ｍ及びｓ，６Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．３３（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝６．６，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈ）。
【００７９】
工程Ｂ．一般式Ｉの誘導体の調製のための特定の実施例
本明細書に纏めた手順を用いて、以下のプロドラッグをＬ−リシン誘導体から調製した。
【００８０】
実施例１
（１Ｓ，５Ｓ）−［１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
【００８１】
工程Ａ．（２Ｓ）−３−（２−ブロモ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（又はＬ−Ｍｏｃ−２−ブロモフェニルアラニン）の調製
Ｌ−２−ブロモフェニルアラニン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社）１．０ｇを１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３６ｍＬ、続いてアセトン２０ｍＬ中のメトキシカルボニルオキシスクシニミド０．７７ｇに溶解する。得られた透明な二相溶液を４時間攪拌し、次いで濃縮して１０ｍＬとする。得られた塩基性溶液をエーテルで抽出し、水相を６Ｍ  ＨＣｌで酸性化する。油性の沈殿物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、蒸発して、透明な油分１．１６ｇを生成し、これを放置して結晶化する。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）４．５２（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）。
【００８３】
工程Ｂ．（１Ｓ，５Ｓ）−［１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
この化合物を、Ｌ−Ｍｏｃ−２−ブロモフェニルアラニン１００ｍｇ（本実施例の工程Ａ）を用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の調製と同様にして調製した。得られた沈殿残渣をさらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。標題化合物の収量は２５ｍｇであった。
【００８４】
ＬＣ−ＭＳ：６９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９−０．９８（ｍ，７Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７５
【００８５】
実施例２．（２Ｓ，２Ｓ）リン酸モノ−（２−［（４−アミノベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−｛３−（２−ブロモフェニル）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）エステルの調製
標題の誘導体を、３−（２−ブロモ−フェニル）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸１００ｍｇを用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の合成と同様にして調製した。標題化合物の収量は７０ｍｇであった。３−（２−ブロモフェニル）−２−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸出発物質をＬ−２−ブロモフェニルアラニン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社）及び２−メチル−ニコチノイルクロリドのカップリングから容易に調製した。
【００８６】
ＬＣ−ＭＳ：７６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８３−０．９９（ｍ，８Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．０３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．６８
【００８７】
実施例３：（２Ｓ，２Ｓ）リン酸モノ−（２−［（４−アミノベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−｛３−（２−ブロモフェニル）−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）エステルの調製
この化合物を、Ｌ−３−（２−ブロモフェニル）−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸１００ｍｇを用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の調製と同様にして行った。沈殿した残渣を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。所望の物質の収量は、６５ｍｇであった。Ｌ−３−（２−ブロモフェニル）−２−［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸出発物質をＬ−２−ブロモフェニルアラニン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社）及びイソニコチノイルクロリドモノ塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）の組み合わせから容易に調製した。
【００８８】
ＬＣ−ＭＳ：７５５．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８３−０．９９（ｍ，８Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．０３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．２８
【００８９】
実施例４：（１Ｓ，５Ｓ）−［１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
標題化合物を、Ｌ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（又はＬ−Ｍｏｃ−２−フルオロフェニルアラニン）１００ｍｇを用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の調製と同様にして合成した。所望の物質の収率は、１４．５ｍｇ  ３５％であった。Ｌ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸出発物質を、実施例４（工程Ａ）と同様に、Ｌ−２−フルオロフェニルアラニン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社）及びメトキシカルボニルオキシスクシニミドの組み合わせから容易に調製した。
【００９０】
ＬＣ−ＭＳ：６４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝３．５，６Ｈ），０．９５−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７５
【００９１】
実施例５：（１Ｓ，５Ｓ）［１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体は、Ｌ−３−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（又はＬ−Ｍｏｃ−２−クロロフェニルアラニン）１００ｍｇを用いて、実施例３（工程Ｄ）の生成物の調製と同様にして製造した。所望の物質の収率は、７１ｍｇであった。Ｌ−３−（２−クロロ−フェニル）−２−メトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸出発物質を、実施例４（工程Ａ）と同様に、Ｌ−２−クロロフェニルアラニン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社）及びメトキシカルボニルオキシスクシニミドの組み合わせから容易に調製した。
【００９２】
ＬＣ−ＭＳ：６６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９−０．９８（ｍ，８Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．４７
【００９３】
実施例６：（１Ｓ，５Ｓ）［１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−（４−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステルの調製
この誘導体は、（１Ｓ，５Ｓ）−［１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−（２−ブロモフェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（実施例４，工程Ａ及びＢ）の調製について記載した手順を用い、Ｌ−２−ブロモフェニルアラニンの代わりにＬ−４−ブロモフェニルアラニン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社）を用いて、調製した。所望の物質が収率２８％（２５ｍｇ）で得られた。
【００９４】
ＬＣ−ＭＳ：７０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９０（ｄ，Ｊ＝５．９，６Ｈ），１．００−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７４
【００９５】
実施例７
この化合物は、スキーム２に基づいて調製した。
（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−カルボキサミド−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミドの調製（還元的開環及び脱保護）
３．０ｇの（３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ，工程Ｃ）をＥｔＯＨ４０ｍＬに溶解し、続いて濃ＮＨ４ＯＨ１ｍＬに溶解する。ヒートガンによる簡単な加熱により、透明な溶液を得る。ＴＬＣにより、１つのムラのあるスポットが２０分後に（ＥｔＯＡｃ）示される。溶液を濃縮してペースト状とし、１Ｎ  ＮａＯＨ４０ｍＬに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥し、蒸発し、生成物中間体；（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）２．８ｇを得る。
【００９６】
上記の中間体生成物をＥｔＯＨ５ｍＬに溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌ５ｍＬを添加する。激しい気体の発生が数分間観察される。２時間後、溶液を蒸発し、濃ＫＯＨで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、白色の粉末１．７５ｇを与える。
【００９７】
上記のもの１００ｍｇを２等量のＥＤＡＣ及び１等量のＨＯＢｔを含有するＤＭＦ２ｍＬ中のＭｏｃ−Ｄｉｐ１００ｍｇの溶液に添加した。溶液を３０分間反応させ、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３に注ぎ込んだ。濁った溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して乾燥させた。次いで、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ−ＭＳ：６３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【００９８】
実施例８
アセチル−ＤＩＰを用いて、実施例７と同様に、この化合物は、スキーム２に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【００９９】
実施例９
この化合物は、スキーム２に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１００】
実施例１０
この化合物は、スキーム２に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０１】
実施例１１
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
該化合物を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ナフチル−プロピオン酸及び（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（上記）を用いて一般手順Ａから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ誘導体４９％を生成した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル｝−２−ナフチル−プロピオンアミドの調製について記載したのと同じ条件を用いて、アミンを収率９６％で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Ｃを用いて、生成物を塩化ベンゼンスルホニルと反応させた。
ＬＣ−ＭＳ：６８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０２】
実施例１２
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
２−チオフェン−スルホニルクロリドを用い、実施例１１と同様にして、一般手順Ｃにより調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０３】
実施例１３
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：５９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０４】
実施例１４
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０５】
実施例１５
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０６】
実施例１６
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６９７．９（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０７】
実施例１７
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：７１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０８】
実施例１８
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
該化合物を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ブロモフェニル−プロピオン酸及び（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（上記）を用いて一般手順Ａから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル｝−２ブロモフェニル−プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率９６％で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Ｅを用いて、生成物を３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸と反応させた。
ＬＣ−ＭＳ：７０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１０９】
実施例１９
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
６−ヒドロキシ−２−ピコリン酸を用いて、実施例１８と同様にして、一般手順Ｅによった。
ＬＣ−ＭＳ：６９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１０】
実施例２０
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
該化合物を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（２−メチル−フェニル）−プロピオン酸及び（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（上記）を用いて、一般手順Ａから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル｝−（２−メチル−フェニル）プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率９６％で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Ｅを用いて、生成物をニコチン酸と反応させた。
ＬＣ−ＭＳ：６１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１１】
実施例２１
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
６−メチル−ニコチン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例２０と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１２】
実施例２２
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
４−ピコリン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例２０と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１３】
実施例２３
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例２０と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１４】
実施例２４
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
該化合物を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（シクロヘキシル）−プロピオン酸及び（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（上記）を用いて、一般手順Ａから調製したが、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル｝−（シクロヘキシル）プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率９６％で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Ｃを用いて、生成物をクロロギ酸メチルと反応させた。
ＬＣ−ＭＳ：６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１５】
実施例２５
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
ニコチン酸を用い、一般手順Ｅを介して、実施例２４と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６０２．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１６】
実施例２６
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
６−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例２４と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１７】
実施例２７
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１８】
実施例２８
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
（１Ｓ）−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−スルホン酸（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−アミドの調製
この化合物を、（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例２８，工程Ｃ及びＤ）の調製について記載したのと同様にして、Ｎα−イソブチル−Ｎα−（３，４−メチレンジオキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（工程Ａ）から３工程反応シーケンス（Ｂｏｃ活性化、還元的開環、及び脱保護）で調製した。最終生成物が収率７５％で得られ、次工程でそのまま用いた。
ＬＣ−ＭＳ：７１７．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１１９】
実施例２９
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
該化合物を、（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロフェニル−プロピオン酸及び（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（上記）を用いて、一般手順Ａから調製し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この生成物をトリフルオロ酢酸で処理し、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−５−ヒドロキシ−ペンチル｝−２−クロロフェニル−プロピオンアミドの調製について記載されたのと同じ条件を用いて、アミンを収率９６％で得た。生成物をさらに精製を行わずに用いた。一般手順Ｅを用いて、生成物を４−ピコリン酸と反応させた。
ＬＣ−ＭＳ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２０】
実施例３０
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
２−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例２９と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２１】
実施例３１
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：７２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２２】
実施例３２
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２３】
実施例３３
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ピリジン−４カルバルデヒドを用いて、（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オンの合成と同様にして、（３Ｓ）−３−（４−ピリジルメチル）アミノ−アゼパン−２−オン中間体の調製を行った。
ＬＣ−ＭＳ：６６０．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２４】
実施例３４
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：７０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２５】
実施例３５
この化合物は、スキーム１に基づいて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：６８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２６】
実施例３６
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
３−メチル−２ピコリン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２７】
実施例３７
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：７０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２８】
実施例３８
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
４−ピリジンカルビノール酸を用いて、一般手順Ｇを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：７０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１２９】
実施例３９
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
２−メチルニコチン酸を用いて、実施例１８と同様に、一般手順Ｅによった。
ＬＣ−ＭＳ：６８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３０】
実施例４０
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
６−メチルニコチン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３１】
実施例４１
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
３，４メチレンジオキシ安息香酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：７１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３２】
実施例４２
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
４−ピコリン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３３】
実施例４３
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
５−メチル−ピラジンカルボン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６９０．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３４】
実施例４４
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
２−ピラジンカルボン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６７６．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３５】
実施例４５
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
２−ピリジンカルボン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３６】
実施例４６
この化合物は、スキーム１および３に基づいて調製した。
ニコチン酸を用いて、一般手順Ｅを介して、実施例１８と同様にして行った。
ＬＣ−ＭＳ：６７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋，純度９５％
【０１３７】
ＨＩＶプロテアーゼを標記とする合成化合物の阻害定数（Ｋｉ）を決定するための酵素アッセイ
これは、Ｍａｔａｙｏｓｈｉら（Ｓｃｉｅｎｃｅ２４７：９５４−９５４，１９９０）に記載される蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を介してともに相互作用する、開裂部位の各々の側にある供与基（ＥＤＡＮＳ）及び受容基（ＤＡＢＣＹＬ）を有する基質のプロテアーゼによる開裂に基づく蛍光アッセイである。
【０１３８】
Ｖｏ及びＶｉの計算後、化合物の阻害定数（Ｋｉ）をＨｅｎｄｅｒｓｏｎの等式を用いて決定する。
【数１】
0005401652.tif 000116
式中、
Ｖｏ＝酵素の初速度、
Ｖｉ＝阻害化合物存在下での酵素速度、
［Ｉ］＝阻害剤濃度、［Ｓ］＝基質濃度、
Ｋｍ＝ミカエリス−メンテン定数、及びＫｉａｐｐ＝見かけのＫｉ
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア  バージョン３．０を用いて、グラフを書き、Ｋｉを決定する。
【０１３９】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの抗ウイルス及び毒性アッセイ
・化合物のＥＣ５０を評価するため、種々の薬物濃度を感染細胞とともに６日間インキュベートし、次いで、細胞の代謝活性をＭＴＴアッセイによりモニタリングする（Ａ．Ｊ．Ｊａｐｏｕｒら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３７，１０９５−１１０１，１９９３、及びＲ．Ｐａｕｗｅｌｓら．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０，３０９−３２１，１９８８を参照のこと）
・野生型ウイルスとして実験用ウイルス株ＮＬ４．３を用い、使用する細胞系はＨＩＶ−１に高度に感受性であるＴ細胞系であるＭＴ−４である。いくつかのＷＴ臨床用株も用いる。抵抗性の問題を解決するために、特定の市販の阻害剤に抵抗性であるように設計されているＮＬ４．３変異株を用いて阻害剤をアッセイする。
・ウイルスが省かれることを除いて、同じＭＴＴアッセイを用いて、化合物のＣＣＩＣ５０（細胞培養物ＩＣ５０）を評価する。
【０１４０】
表１に列記した化合物を上記に通りに調製した。表１に列記した化合物の数（実施例番号）は、上述した実施例の数に対応する。
【０１４１】
化合物の活性は表２に列記され、それらの潜在的な有用性を実証している。ＣＣＩＣ５０は表中に示されていないが、本発明のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤についてのＣＣＩＣ５０平均値は、３０＋／−２０μＭであり、６〜１００μＭの範囲を有することが見出された。式Ｉの化合物のＫｉ、ＩＣ５０、及びＥＣ５０の結果は表２に示され、それらの潜在的な有用性を示している。
【表１】
0005401652.tif 000117
【表２】
0005401652.tif 000118
【表３】
0005401652.tif 000119
【表４】
0005401652.tif 000120
【表５】
0005401652.tif 000121
【表６】
0005401652.tif 000122
【表７】
0005401652.tif 000123
【表８】
0005401652.tif 000124
【表９】
0005401652.tif 000125
【表１０】
0005401652.tif 000126
【表１１】
0005401652.tif 000127
【表１２】
0005401652.tif 000128
【表１３】
0005401652.tif 000129
【表１４】
0005401652.tif 000130
【表１５】
0005401652.tif 000131
【表１６】
0005401652.tif 000132
【表１７】
0005401652.tif 000133
【表１８】
0005401652.tif 000134
【表１９】
0005401652.tif 000135
【表２０】
0005401652.tif 000136
【表２１】
0005401652.tif 000137
【表２２】
0005401652.tif 000138
【表２３】
0005401652.tif 000139
【表２４】
0005401652.tif 000140
【表２５】
0005401652.tif 000141