(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎖状若しくは環状のエチレン骨格を有する化合物又はその誘導体とジフルオロシクロプロパン化剤とを反応させることによるジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法において、ジフルオロシクロプロパン化剤としてブロモジフルオロ酢酸塩を用いることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
前記エチレン骨格を有する化合物又はその誘導体が下記一般式（１）：
【化２５】
0005504898.tif 000026
〔一般式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は、それぞれ互いに独立して、水素原子、あるいは、任意の基で置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、芳香環基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はボリル基を表す。また、Ｒ2とＲ4とは、互いに同一の脂肪族環若しくは脂肪族複素環の一部を構成するものであってもよいし、又は互いに単結合を形成していてもよい。〕
で表される化合物であり、ジフルオロシクロプロパン化合物が下記一般式（２）：
【化２６】
0005504898.tif 000027
〔一般式（２）中、Ｒ1〜Ｒ4は前記に同じ。〕
で表される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ブロモジフルオロ酢酸塩が下記式：
BrCF2CO2R5
（式中、R5はアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表す。）
で表されるものである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記アルカリ金属がナトリウム、リチウム又はカリウムであり、アルカリ土類金属がマグネシウムである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記反応の反応温度が１００〜２００℃である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記反応の反応時間が５〜６０分間である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法に関する。詳しくは、医薬又は農薬の中間体として有用なジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、ジフルオロシクロプロパン骨格を有する化合物は、医薬及び農薬並びに材料化学の分野で注目を浴びている（非特許文献１〜２参照）。例えば、gem-ジフルオロシクロプロパン化合物には、抗ガン作用やDNA切断作用などの特有の生物学的活性を示すものがあり、最近では、ヌクレオシド及びアミノ酸などの生体構成分子、液晶、高分子材料にgem-ジフルオロシクロプロパン骨格を導入する研究も行われている。
また、ジフルオロシクロプロパン類の環開裂反応を利用した多様なジフルオロメチレン化合物への変換が研究されている等、ジフルオロシクロプロパン類を用いた応用例が数多く報告されている。
【０００３】
従来、ジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法としては、クロロジフルオロ酢酸塩を用いて、熱分解反応によりジフルオロシクロプロパン類を製造する方法（特許文献１〜２及び非特許文献３参照）や、PhHgCF3/NaIを用いてジフルオロシクロプロパン類を製造する方法（非特許文献４参照）が知られている。
一方、ジフルオロシクロプロパン化合物の合成にあたり、反応系内でジフルオロカルベン種（:CF2）を発生させることは従来から広く知られており、例えば、さまざまな金属試薬を用いて該カルベン種を発生させる方法（非特許文献５〜７参照）が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表2003-524593号公報
【特許文献２】特開2001-213830号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ojima, I., Ed. Fluorine in Medicinal Chemistry and Chemical Biology; Wiley-Blackwell: London, UK, 2009; pp 313-334.
【非特許文献２】Kirsh, P., Modern Fluoroorganic Chemistry: Synthesis, Reactivity, Applications; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004; pp 135-141.
【非特許文献３】Birchall, J. M.; Cross, G. E.; Haszeldine, R. N. Proc. Chem. Soc. 1960, 81.
【非特許文献４】Wu, S.-H.; Yu, Q. Acta Chim. Sinica 1989, 253.
【０００６】
【非特許文献５】Tian, F.; Kruger, V. K.; Bautista, O.; Duan, J.-X.; Li, A.-R.; Dolbier, W. R., Jr.; Chen, Q.-Y. Org. Lett. 2000, 2, 563.
【非特許文献６】Xu, W.; Chen, Q.-Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 9421.
【非特許文献７】Seyferth, D.; Dentouzos, H.; Zuzki, R.; Muy, J. Y.-P. J. Org. Chem. 1967, 32, 2980.
【非特許文献８】Tissot, P.; Waefler, J. P. Thermochim. Acta 1983, 66, 315.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、クロロジフルオロ酢酸塩を用いる従来法（特許文献１〜２及び非特許文献３参照）は、クロロジフルオロ酢酸塩からのジフルオロカルベン種の発生温度が非常に高いため、環化付加反応を円滑に進行させるために高温条件（180℃程度）を要する。また、PhHgCF3/NaIを用いる従来法（非特許文献４）は、特に目的生成物が高温条件では分解しやすく、クロロジフルオロ酢酸塩を用いる方法として採用することは非常に難しい。
このように、従来のジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法は、十分に満足のいくものではなかった。
【０００８】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、より温和な反応条件により、高選択率かつ高収率で、ジフルオロシクロプロパン化合物を製造する方法を提供することにある。さらには、反応の後処理も簡便で（有害廃棄物が出ない）、多様な官能基を有するジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った。その結果、ジフルオロシクロプロパン化剤として、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムを使用すれば、上記課題を解決し得る高選択率かつ高収率のジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法を提供できることを見出した。
クロロジフルオロ酢酸塩を用いる従来法は、必ずしも変換率が高くなく（変換率：60％程度）、実際にジフルオロシクロプロパン化合物の製造を行ってみても、反応が途中で進行しにくくなり、さらに目的生成物と反応系内に残存している原料との分離が非常に困難であった。このことは、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた実験例（後述する比較例）により、目的生成物以外に副生成物が数多く生成されやすい結果が得られたことからも裏付けられる。
【００１０】
さらに、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムは、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムと比べて、より低温で熱分解を起こしやすいことも知られている（非特許文献８参照）。
このようなことから、当業者においては、ジフルオロシクロプロパン化合物の製造時にジフルオロシクロプロパン化剤としてブロモジフルオロ酢酸ナトリウムを用いたとしても、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合と同様に、変換率が低く、しかも低収率であろうと当然に予想されていた。
【００１１】
しかしながら、実際に本発明者らがブロモジフルオロ酢酸ナトリウムを用いてジフルオロシクロプロパン化合物の製造を行ってみたところ、驚くべきことに、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合に比べて、極めて高い選択性（変換率）及び収率で目的生成物を得ることができることを見出した。
また、本発明者らは、ある特定の反応条件下において、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた反応を行うことにより、さらに高い収率で目的生成物が得られることも見出した。
【００１２】
すなわち、本発明は以下の通りである。
鎖状若しくは環状のエチレン骨格を有する化合物又はその誘導体とジフルオロシクロプロパン化剤とを反応させることによるジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法において、ジフルオロシクロプロパン化剤としてブロモジフルオロ酢酸塩を用いることを特徴とする、前記方法。
【００１３】
本発明の製造方法においては、前記エチレン骨格を有する化合物又はその誘導体としては、例えば、下記一般式（１）：
【化１】
0005504898.tif 000002
〔一般式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は、それぞれ互いに独立して、水素原子、あるいは、任意の基で置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、芳香環基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はボリル基を表す。また、Ｒ2とＲ4とは、互いに同一の脂肪族環若しくは脂肪族複素環の一部を構成するものであってもよいし、又は互いに単結合を形成していてもよい。〕
で表される化合物が挙げられ、また、前記ジフルオロシクロプロパン化合物としては、例えば、下記一般式（２）：
【化２】
0005504898.tif 000003
〔一般式（２）中、Ｒ1〜Ｒ4は前記に同じ。〕
で表される化合物が挙げられる。
【００１４】
また、本発明の製造方法においては、前記ブロモジフルオロ酢酸塩としては、例えば、下記式：
BrCF2CO2R5
（式中、R5はアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子を表す。）
で表されるものが挙げられる。ここで、上記アルカリ金属としては、例えば、ナトリウム、リチウム及びカリウムが挙げられ、上記アルカリ土類金属としては、例えば、マグネシウムが挙げられる。
【００１５】
さらに、本発明の製造方法においては、前記反応の反応温度は、例えば、１００〜２００℃とすることができ、前記反応の反応時間は、例えば、５〜６０分間とすることができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、従来技術と比べてより温和な反応条件で、高変換率かつ高収率でジフルオロシクロプロパン化合物を製造することができる。また、副生成物を大幅に抑制し得ることにより、廃棄物を格段に軽減することができる。よって、本発明の製造方法は、工業的な実施が容易（工業的スケールでの採用が可能）であるため、極めて実用的かつ有用な方法である。また、ジフルオロシクロプロパン化剤としてのブロモジフルオロ酢酸塩が、安価かつ容易に入手でき、取り扱いが比較的容易（例えば、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムは、水分吸湿による潮解性的性質が見られ、取り扱いにいくぶん難がある一方、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムでは、潮解性的性質は一切見られない）である点でも、本発明の製造方法は有用なものであるといえる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００１８】
本発明に係るジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法は、ジフルオロシクロプロパン化剤としてブロモジフルオロ酢酸塩を用いることを特徴とする方法である。
より具体的には、本発明の製造方法は、鎖状若しくは環状のエチレン骨格を有する化合物又はその誘導体と、ジフルオロシクロプロパン化剤とを反応させることによるジフルオロシクロプロパン化合物の製造方法において、上述の通り、ジフルオロシクロプロパン化剤としてブロモジフルオロ酢酸塩を用いることを特徴とする方法である。
【００１９】
本発明の製造方法により得られるジフルオロシクロプロパン化合物は、ジフルオロシクロプロパンのみに限定はされず、化学構造中にジフルオロシクロプロパン由来の骨格構造を含む化合物がすべて含まれる。すなわち、本発明でいうジフルオロシクロプロパン化合物は、任意の基で置換されていてもよいジフルオロシクロプロパン化合物や、ジフルオロシクロプロパン化合物誘導体をすべて含む意味である。
【００２０】
本発明でいうジフルオロシクロプロパン化合物としては、具体的には、例えば、下記一般式（２）で表される化合物が挙げられる。
【化３】
0005504898.tif 000004
【００２１】
ここで、一般式（２）中、Ｒ1〜Ｒ4は、限定はされないが、それぞれ互いに独立して、例えば、水素原子、あるいは、任意の基で置換されていてもよい、炭素数１〜１０の直鎖若しくは分枝鎖の脂肪族炭化水素基、芳香環基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基又はボリル基を表す。
【００２２】
前記「脂肪族炭化水素基」としては、飽和又は不飽和のいずれであってもよく、限定はされないが、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、並びに２以上の炭素-炭素不飽和二重結合及び／又は三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基等が挙げられる。また、前記「脂肪族炭化水素基」は、該炭化水素基の任意の炭素原子に結合している水素原子が、それぞれ互いに独立して、例えば、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のハロアルコキシ基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミノ基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基（ＣＯＮＨ2）、芳香環基、核酸塩基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、及びカルボキシル基の保護体等から選ばれる基等により、任意の数及び組み合わせで、置換されていてもよい。
【００２３】
前記「芳香環基」としては、限定はされないが、例えば、フェニル基、ナフチル基及びアントリル基等の芳香族炭化水素基、並びにフリル基、ピロリル基、チエニル基、ベンゾフリル基、インドリル基及びベンゾチエニル基等の酸素原子、窒素原子若しくは硫黄原子等を含む芳香族複素環基等が挙げられる。またこれらの芳香族炭化水素基及び芳香族複素環基は、例えば、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のハロアルキル基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のハロアルコキシ基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミノ基、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基、シアノ基、アミノカルボニル基、不飽和基、芳香環基、芳香環オキシ基、脂肪族複素環基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、及びカルボキシル基の保護体等から選ばれる基等により、置換されていてもよい。
【００２４】
前記「アルコキシ基」としては、限定はされないが、例えば、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、芳香族エーテル基、トリアルキルシロキシ基、及びアシロキシ基等が挙げられる。
前記「アルコキシカルボニル基」としては、限定はされないが、例えば、炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基からなるアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
前記「トリアルキルシリル基」としては、限定はされないが、例えば、トリメチルシリル基及びトリエチルシリル基等が挙げられる。
前記「ボリル基」としては、限定はされないが、例えば、ジ（アルコキシ）ボリル基及びジアルキルボリル基等が挙げられる。
【００２５】
なお、前述した置換基に関しては、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等の原子が挙げられる。「炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。「炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のハロアルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等が挙げられる。「炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等が挙げられる。「炭素数１〜１０の直鎖又は分枝鎖のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。「核酸塩基」としては、例えば、アデニン残基、グアニン残基、ヒポキサンチン残基、キサンチン残基、ウラシル残基、チミン残基、シトシン残基等が挙げられる。「芳香環オキシ基」としては、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。「脂肪族複素環基」としては、例えば、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等が挙げられる。「ヒドロキシル基の保護体、アミノ基の保護体、カルボキシル基の保護体」としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を使用することができる。具体的には、「ヒドロキシル基の保護体」としては、例えば、トリチル基（トリフェニルメチル基）、テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ基）、テトラヒドロフラニル基（ＴＨＦ基）等が挙げられる。「アミノ基の保護体」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル［Ｚ（ＭｅＯ）］基等が挙げられる。「カルボキシル基の保護体」としては、例えば、メチル（Ｍｅ）基、エチル（Ｅｔ）基、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）基、トリクロロエチル（Ｔｃｅ）基、フェナシル（Ｐａｃ）基、ベンジル（Ｂｚｌ）基、４−ニトロベンジル［Ｂｚｌ（４−ＮＯ2）］基、４−メトキシベンジル［Ｂｚｌ（４−ＭｅＯ）］基等が挙げられる。
【００２６】
また、一般式（２）中、Ｒ1〜Ｒ4のうちＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに同一の脂肪族環の一部を構成するものであってもよい。具体的には、例えば、Ｒ2とＲ4とが前述した脂肪族炭化水素基（特にアルキル基）である場合に、当該炭化水素基中の任意の炭素原子同士が結合して環状構造の一部を構成し、脂肪族環を構成する態様が挙げられる。別の態様として、Ｒ2とＲ4とは、互いに同一の脂肪族複素環の一部を構成するものであってもよい。脂肪族複素環としては、例えば、上記脂肪族環の環状骨格を構成する炭素原子の一部が窒素原子又は酸素原子に置換した環状骨格を有するものが挙げられる。
さらに、Ｒ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに単結合を形成していてもよい。
【００２７】
一般式（２）で表される構造式において、シクロプロパン環を構成する炭素原子のうち２個のフッ素原子が結合している炭素原子以外の炭素原子は、不斉炭素原子であってもよいし、そうでなくてもよく、限定はされない。また、一般式（２）中のＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに単結合を形成していてもよく、この場合、具体的には、例えば下記一般式（２'）で表される化合物が例示できる。一般式（２'）で表される化合物は、一般式（２）で表されるジフルオロシクロプロパン化合物の誘導体ということができる。
【化４】
0005504898.tif 000005
【００２８】
さらに、一般式（２）中のＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに同一の脂肪族環の一部を構成するものであってもよい。具体的には、例えば、Ｒ2とＲ4とが前述した脂肪族炭化水素基（特にアルキル基）である場合に、当該炭化水素基中の任意の炭素原子同士が結合して環状構造の一部を構成し、脂肪族環を構成する態様が挙げられ、下記一般式（２''）で表される化合物等が例示できる。一般式（２''）で表される化合物等は、一般式（２）で表されるジフルオロシクロプロパン化合物の誘導体ということができる。なお、下記一般式（２''）の場合は、Ｒ2及びＲ4は、例えば、それぞれ互いに独立して、任意の基で置換されていてもよいメチレン基であることが好ましい。
【化５】
0005504898.tif 000006
【００２９】
別の態様として、一般式（２）中のＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに同一の脂肪族複素環の一部を構成するものであってもよい。脂肪族複素環としては、例えば、上記脂肪族環の環状骨格を構成する炭素原子の一部が窒素原子又は酸素原子に置換した環状骨格を有するものが挙げられる。
一般式（２）で表される化合物及びその誘導体（一般式（２'）及び一般式（２''）を含む）の好ましい具体例としては、後述する実施例において製造される各種ジフルオロシクロプロパン化合物が挙げられる。
本発明の製造方法により得られるジフルオロシクロプロパン化合物及びその誘導体は、限定はされないが、光学活性体及びメソ体であることが好ましい。
【００３０】
本発明の製造方法において原料化合物として使用される、鎖状又は環状のエチレン骨格（炭素-炭素不飽和二重結合）を有する化合物としては、限定はされず、化学構造中にエチレン骨格（エチレン基由来の骨格構造）を含む鎖状又は環状の化合物、及びその誘導体化合物がすべて含まれる。
【００３１】
本発明でいうエチレン骨格を有する化合物としては、例えば、下記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。
【化６】
0005504898.tif 000007
【００３２】
ここで、一般式（１）中、Ｒ1〜Ｒ4は前記に同じ（すなわち、一般式（２）の説明において述べた内容と同じ）である。
【００３３】
また、一般式（１）中のＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに単結合を形成していてもよく、この場合、具体的には、例えば下記一般式（１'）で表される化合物が例示できる。一般式（１'）で表される化合物は、Ｒ2とＲ4とが単結合を形成したことにより、結果としてアセチレン骨格（炭素-炭素不飽和三重結合）を有する化合物となったものであり、一般式（１）で表されるエチレン骨格を有する化合物の誘導体ということができる。
【化７】
0005504898.tif 000008
【００３４】
さらに、一般式（１）中のＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに同一の脂肪族環の一部を構成するものであってもよい。具体的には、例えば、Ｒ2とＲ4とが前述した脂肪族炭化水素基（特にアルキル基）である場合に、当該炭化水素基中の任意の炭素原子同士が結合して環状構造の一部を構成し、脂肪族環を構成する態様が挙げられ、下記一般式（１''）で表される化合物等が例示できる。一般式（１''）で表される化合物等は、一般式（１）で表されるジフルオロシクロプロパン化合物の誘導体ということができる。なお、下記一般式（１''）の場合は、Ｒ2及びＲ4は、例えば、それぞれ互いに独立して、任意の基で置換されていてもよいメチレン基であることが好ましい。
【化８】
0005504898.tif 000009
【００３５】
別の態様として、一般式（１）中のＲ2とＲ4とは（Ｒ1とＲ3とでもよい）、互いに同一の脂肪族複素環の一部を構成するものであってもよい。脂肪族複素環としては、前述した通り、例えば、上記脂肪族環の環状骨格を構成する炭素原子の一部が窒素原子又は酸素原子に置換した環状骨格を有するものが挙げられる。
一般式（１）で表される化合物及びその誘導体（一般式（１'）及び一般式（１''）を含む）の好ましい具体例としては、後述する実施例において使用されるエチレン骨格を有する各種化合物が挙げられる。
【００３６】
本発明の製造方法において、前記同様、原料化合物として使用されるブロモジフルオロ酢酸塩としては、具体的には、下記式で表されるものが挙げられる。
BrCF2CO2R5
ここで、上記式中、Ｒ5はアルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子であることが好ましい。アルカリ金属原子としては、例えば、ナトリウム、リチウム及びカリウム等が好ましく挙げられ、アルカリ土類金属としては、例えば、マグネシウム等が好ましく挙げられる。
【００３７】
ブロモジフルオロ酢酸塩は、反応系においてジフルオロカルベンを発生するものであり、前記エチレン骨格を有する化合物又はその誘導体に対してジフルオロシクロプロパン化の作用を有するものである。
【００３８】
本発明の製造方法においては、前記エチレン骨格を有する化合物又はその誘導体と、ブロモジフルオロ酢酸塩との反応条件は、限定はされないが、例えば、以下の条件で行うことが好ましい。
すなわち、反応溶媒としては、一般に有機化学合成において用いられる高沸点の溶媒（概ね１５０℃以上）であればよく、限定はされないが、例えば、ジグリム、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドンなどが好ましく使用できる。
【００３９】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式（１）で表される化合物及びその誘導体１モルに対して０．１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．１〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。なお、これらの有機溶媒は単独又は組み合わせて使用することができる。
原料化合物の配合割合は、使用する化合物の種類に応じて適宜設定すればよく、限定はされないが、例えば、ブロモジフルオロ酢酸塩を、一般式（１）で表される化合物及びその誘導体に対して、１〜１０当量使用することが好ましく、より好ましくは、１．２〜８当量である。
【００４０】
当該反応の反応温度は、例えば、１００〜２００℃であることが好ましく、より好ましくは１２０〜１８０℃である。
当該反応の反応時間は、基質及び反応条件等により異なる場合もあるため、特に制限はされないが、例えば、５〜６０分間であることが好ましく、より好ましくは５〜３０分間、さらに好ましくは１０〜２０分間である。なお、反応終点は、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により、反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失したと認められる時点とすることが好ましい。
【００４１】
当該反応の圧力条件は、特に制限はされないが、例えば、常圧（０．１ＭＰａ（絶対圧基準。以下、同じ。））〜２ＭＰａの範囲で行えばよく、この場合、０．１ＭＰａ〜１．５ＭＰａが好ましく、特に０．１ＭＰａ〜１ＭＰａがより好ましい。
本工程に用いられる反応器は、常圧若しくは加圧下で反応を行うことができるものであればよい。加圧下で反応を行う場合、圧力に耐えるものであれば材質に特に制限はなく、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングした反応器、若しくはガラス容器を使用することができる。なお、反応器に不活性ガスを導入しながら反応を行うこともできる。用いる不活性ガスとしては、窒素ガス、アルゴンガス等が好ましい。
【００４２】
後処理方法については特に制限はなく、反応終了後の反応物の処理は、通常の有機合成の処理法（抽出、蒸留、脱水等）に基づいて行えばよい。通常の手段に付して、ジフルオロシクロプロパン化合物を得ることができる。
本発明の製造方法は、従来のジフルオロシクロプロパン化合物の合成方法に比べて、低い温度条件（緩やかな反応条件）で反応を行うことができるため、コスト面、生産性に優れたものであり、高転化率で目的生成物であるジフルオロシクロプロパン化合物を得ることができる。このように高転化率で目的生成物が得られることにより、従来の合成方法では困難であった反応系からの目的生成物の単離精製が容易となり、結果として極めて高収率で目的生成物を得ることができる。
【００４３】
また、本発明の製造方法は、ジフルオロシクロプロパン化剤としてブロモジフルオロ酢酸塩を用いたことにより、従来方法に比べて、例えば、反応時のジフルオロシクロプロパン化剤の滴下速度を速くすることができる。このような理由により、目的生成物であるジフルオロシクロプロパン化合物の合成をより短時間で行うことができるため、本発明の製造方法は生産性に優れたものである。
【００４４】
なお、本発明の製造方法により得られるジフルオロシクロプロパン化合物及びその誘導体は、シクロプロパン環及びフッ素原子の２つの特異的な性質を付与し得る原子団及び原子を共に有するものであるため、例えば、医薬及び農薬等の生理活性物質やその合成中間体等として有用なものである。また、材料科学分野においては、例えば、液晶又はその原料として使用することも考えられる。
【００４５】
以下に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、本実施例（比較例も含む）においては、反応はすべて不活性ガス雰囲気下（アルゴン又は窒素雰囲気下）で行った。
また、反応溶媒として用いる乾燥ジグリム（diglyme）は市販品（Aldrich社）を用いた。
また、1H NMR 及び19F NMR測定はJEOL JNM-LA (1H NMR: 400 MHz, 19F NMR: 376 MHz)で行い、測定溶媒として重クロロホルム（CDCl3）を用いた。1H NMRの化学シフトδ(ppm)はテトラメチルシラン（TMS, δ 0 ppm）を基準にして求め、19F NMRの化学シフトδ(ppm)はヘキサフルオロベンゼン（C6F6, δ 0 ppm）を基準にして求めた。GC/MSはThermo TRACE GC ULTRAを用いて測定した。
【実施例１】
【００４６】
＜ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの調製＞
原料化合物であり且つジフルオロシクロプロパン化剤である、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムは、下記反応式に示す通り、ブロモジフルオロ酢酸と水酸化ナトリウムとを反応させて調製した。
【化９】
0005504898.tif 000010
【００４７】
具体的には、水酸化ナトリウム（1.1 g, 27.5 mmol）をメタノール（12.5 ml）に溶かし、0℃で攪拌しながらゆっくりとブロモジフルオロ酢酸（4.8 g, 27.5 mmol）のメタノール溶液を滴下し、その後室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、乾燥してから秤量したところ、収率88％で無色固体のブロモジフルオロ酢酸ナトリウムが（4.8 g, 24.3 mmol）得られた。以下、他の実施例において用いるブロモジフルオロ酢酸ナトリウムも、すべて本実施例で得られたものを用いた。
【００４８】
＜1,1-ジフルオロ-2,2-ジフェニルクロロプロパン(化合物2a)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2aを調製した。
【化１０】
0005504898.tif 000011
【００４９】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に1,1-ジフェニルエチレン（化合物1a; 54.0 mg, 0.3 mmol）、ジグリム（1.5 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（118 mg, 0.6 mmol）のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行った結果、目的化合物2aが99％の転化収率で生成していることがわかった。なお、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに、比較としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（ClCF2CO2Na）を用いた場合は、目的化合物2aは64％の転化収率で生成した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒はhexane:EtOAc = 100:1）、無色固体の目的化合物2aが単離収率82％（57.3 mg）で得られた。
【００５０】
化合物2a：
Mp 50-51 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 2.08 (t, JHF = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 4H); 19F NMR (CDCl3) δ 31.8 (d, JHF = 8.6 Hz, 2F); GC/MS m/z (%) 230 (M+, 80), 210 (80), 178 (39), 165 (100), 77 (16).
【実施例２】
【００５１】
＜1-(tert-ブチル)-4-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)ベンゼン(化合物2b)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2bを調製した。
【化１１】
0005504898.tif 000012
【００５２】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に1-tert-ブチル-4-ビニルベンゼン（化合物1b; 16.0 mg, 0.1 mmol）、ジグリム（0.5 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（78.7 mg, 0.4 mmol）のジグリム（1.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行った結果、目的化合物2bが100％の転化収率で生成していることがわかった。なお、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに、比較としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合は、目的化合物2bは61％の転化収率で生成した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣（15.9 mg）の1H NMR、及び19F NMRを測定した。
【００５３】
化合物2b：
1H NMR (CDCl3) δ 1.31 (s, 9H), 1.60 (dddd, JHF = 12.8, 3.8 Hz, JHH = 8.0, 7.0 Hz, 1H), 1.79 (dddd, JHF = 12.6, 5.0 Hz, JHH = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, JHF = 13.2 Hz, JHH = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ 19.3 (dd, JFF = 152 Hz, JHF = 12.8 Hz, 1F), 35.8 (ddd, JFF = 152 Hz, JHF = 13.2, 12.6 Hz, 1F); GC/MS m/z (%) 210 (M+, 1), 195 (22), 145 (17), 77 (20), 57 (100).
【実施例３】
【００５４】
＜1-ブチル-4-(3,3-ジフルオロシクロプロピレニル)ベンゼン(化合物2c)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2cを調製した。
【化１２】
0005504898.tif 000013
【００５５】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に1-ブチル-4-エチニル-ベンゼン（化合物1c; 15.8 mg, 0.1 mmol）、ジグリム（0.5 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（78.7 mg, 0.4 mmol）のジグリム（1.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行った結果、目的化合物2cが98％の転化収率で生成していることがわかった。なお、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに、比較としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合は、目的化合物2cは56％の転化収率で生成した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣（19.5 mg）の1H NMR、及び19F NMRを測定した。
【００５６】
化合物2c：
1H NMR (CDCl3) δ 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.3-1.4 (m, 2H), 1.64 (quint, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ 55.3 (s, 2F); GC/MS m/z (%) 208 (M+, 48), 165 (100), 151 (18), 115 (92).
【実施例４】
【００５７】
＜rac- [(1S,3S)-2,2-ジフルオロ-3-フェニル-シクロプロピル]メチルアセテート(化合物2d)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2dを調製した。
【化１３】
0005504898.tif 000014
【００５８】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に酢酸シンナミル（化合物1d; 52.8 mg, 0.3 mmol）、ジグリム（1.5 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（472 mg, 2.4 mmol）のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行った結果、目的化合物2dが93％の転化収率で生成していることがわかった。なお、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに、比較としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合は、目的化合物2dは35％の転化収率で生成した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒はhexane:EtOAc = 50:1）、無色油状の目的化合物2dが単離収率73％（49.5 mg）で得られた。
【００５９】
化合物2d：
1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 2.27 (dddd, 3JHF = 13.6 Hz, JHH = 7.7, 7.6, 7.5 Hz, 1H), 2.66 (dd, 3JHF = 14.6 Hz, JHH = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (ddd, 4JHF = 1.5 Hz, JHH = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 4.36 (dddd, 4JHF = 2.2, 1.0 Hz, JHH = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.3-7.4 (m, 3H); 19F NMR (CDCl3) δ 24.4 (dd, 1F, JFF = 158 Hz, JHF = 13.6 Hz), 26.3 (dd, 1F, JFF = 158 Hz, JHF = 14.6 Hz); GC/MS m/z (%) 166 (100).
【実施例５】
【００６０】
＜1,1-ジフルオロ-1,2-ジフェニルシクロプロパン(化合物2e)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2eを調製した。
【化１４】
0005504898.tif 000015
【００６１】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に1,2-ジフェニルエチレン（化合物1e; 18.0 mg, 0.1 mmol）、ジグリム（0.5 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（157 mg, 0.8 mmol）のジグリム（1.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行った結果、目的化合物2eが34％の転化収率で生成していることがわかった。なお、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに、比較としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合は、目的化合物2eは6％の転化収率で生成した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣の1H NMR、及び19F NMRを測定した。
【００６２】
化合物2e：
1H NMR (CDCl3) δ 3.04 (t, JHF = 7.6 Hz, 2H), 7.3-7.4 (m, 6H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 4H); 19F NMR (CDCl3) δ 27.7 (d, JHF = 7.6 Hz, 2F); GC/MS m/z (%) 230 (M+, 16), 210 (71), 178 (47), 165 (28), 152 (100), 133 (74), 89 (51), 77 (26).
【実施例６】
【００６３】
＜ベンジル 2,2-ジフルオロ-1-メチル-1-シクロプロパンカルボキシラート(化合物2f) の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2fを調製した。
【化１５】
0005504898.tif 000016
【００６４】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管にメタクリル酸ベンジル （化合物1f; 52.8 mg, 0.3 mmol）、ジグリム（1.5 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（236 mg, 1.2 mmol）のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行った結果、目的化合物2fが99％の転化収率で生成していることがわかった。なお、ブロモジフルオロ酢酸ナトリウムの代わりに、比較としてクロロジフルオロ酢酸ナトリウムを用いた場合は、目的化合物2fは66％の転化収率で生成した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒はhexane:EtOAc = 50:1）、無色油状の目的化合物2fが単離収率84％（57.0 mg）で得られた。
【００６５】
化合物2f：
1H NMR (CDCl3) δ 1.34 (ddd, 3JHF = 11.4 Hz, 4JHF = 5.0 Hz, JHH = 7.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 2.2-2.3 (m, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 5H); 19F NMR (CDCl3) δ 25.1 (dd, JFF = 150 Hz, 3JHF = 11.4, 1F), 26.6 (dd, JFF = 150 Hz, 3JHF = 9.4 Hz, 1F); GC/MS m/z (%) 91 (100).
【実施例７】
【００６６】
＜(2,2-ジフルオロ-1-フェニルシクロプロポキシ)トリメチルシラン(化合物2g) の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2gを調製した。
【化１６】
0005504898.tif 000017
【００６７】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に (1-フェニルビニロキシ)-トリメチルシラン（化合物1g; 192 mg, 1.0 mmol）、ジグリム（3.2 mL）を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（295 mg, 1.5 mmol）のジグリム（3.2 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（hexane:EtOAc=50:1）で精製した結果、無色油状の目的化合物2gを54％（130 mg, 0.54 mmol）の単離収率で得た。
【００６８】
化合物2g：
1H NMR (CDCl3) δ 0.02 (s, 9H), 1.72 (ddd, JHF = 15.8, 5.4 Hz, JHH = 8.9 Hz, 1H), 1.89 (ddd, JHF = 15.6, 6.0 Hz, JHH = 8.9 Hz, 1H), 7.3-7.5(m, 5H); 19F NMR (CDCl3) δ 23.1 (dd, JFF = 153 Hz, JHF = 15.8, 1F), 28.7 (dd, JFF = 153 Hz, JHF = 15.6, 1F); GC/MS m/z (%) 241 (100), 227 (2), 177 (18), 149 (41), 105 (53), 73 (85).
【実施例８】
【００６９】
＜(7,7-ジフルオロビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イルオキシ)トリメチルシラン(化合物2h)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2hを調製した。
【化１７】
0005504898.tif 000018
【００７０】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に（シクロヘキサ-1-エニロキシ）トリメチルシラン（化合物1h; 17.0 mg, 0.1 mmol）、ジグリム（0.5 mL）を入れ、窒素雰囲気下、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム（29.5 mg, 0.15 mmol）のジグリム（1.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液を19F NMR分析（基準物質はTFE）を行った結果、無色油状の目的化合物2hが96％の転化収率で生成していることがわかった。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣（24.4 mg）の1H NMR、及び19F NMRを測定した。
【００７１】
化合物2h：
1H NMR (CDCl3) δ 0.17(s, 9H), 1.2-1.4 (m, 4H), 1.4-1.6 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1-2.2 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ 15.4 (d, JFF = 154 Hz, 1F), 25.9 (dd, JFF = 154 Hz, JHF = 15.0, 1F); GC/MS m/z (%) 220 (M+, 2), 205 (7), 81 (31), 73 (100).
【実施例９】
【００７２】
＜(1,1-ジフルオロビシクロ[4.1.0]ヘプト-2-フェニル)シクロプロパン(化合物2i)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2iを調製した。
【化１８】
0005504898.tif 000019
【００７３】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に1-フェニル-1-シクロヘキセン（化合物1i; 47.8 mg, 0.30 mmol）、ジグリム(3.0 mL)を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム(178.4 mg, 0.90 mmol)のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行なった結果、目的化合物2iが99％の転化収率で生成していることがわかった。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒はhexane:EtOAc = 50:1）、無色油状の目的化合物2iが単離収率80%（50.2 mg）で得られた。
【００７４】
化合物2i：
1H NMR (CDCl3) δ 1.28-1.52 (m, 4H), 1.72-1.88(m, 3H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 7.21-7.36 (m, 5H); 19F NMR (CDCl3) δ 18.7 (d, JFF = 150 Hz, 1F), 33.9 (dd, JFF = 150 Hz, JHF = 15.0, 1F); GC/MS m/z (%) 208 (M+, 100), 77 (20).
【実施例１０】
【００７５】
＜1-クロロ-4-(1,1-ジフルオロ-2-メチルシクロプロピル)ベンゼン(化合物2j)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2jを調製した。
【化１９】
0005504898.tif 000020
【００７６】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に4-クロロ-α-メチルスチレン（1j, 46.7 mg, 0.3mmol）、ジグリム(3.0 mL)を入れ、180 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム(88.6 mg, 0.45 mmol)のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行なった結果、目的化合物2jが99％の転化収率で生成していることがわかった。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒はhexane:EtOAc = 30:1）、無色油状の目的化合物2jが単離収率79%（49.1 mg）で得られた。
【００７７】
化合物2j：
1H NMR (CDCl3) δ 1.48-1.54 (m, 3H), 1.41 (ddd, JHF = 12.0, 4.4 Hz, JHH = 8.0 Hz, 1H), 1.63 (ddd, JHF = 13.6, 4.0 Hz, JHH = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (CDCl3) δ 24.1 (dd, JFF = 150 Hz, JHF = 13.6, 1F), 29.2 (dd, JFF = 150 Hz, JHF = 12.0, 1F); GC/MS m/z (%) 201 (M-1+, 1), , 187(14), 167(100), 152(6), 147(38), 75(6).
【実施例１１】
【００７８】
＜1,1-ジフルオロ-2,3-ジフェニルシクロプロプ-2-エン(化合物2k)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2kを調製した。
【化２０】
0005504898.tif 000021
【００７９】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管にジフェニルアセチレン（化合物1k; 53.5 mg, 0.3 mmol）、ジグリム(3.0 mL)を入れ、180 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム(236.4 mg, 1.20 mmol)のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行なった結果、目的化合物2kが99％の転化収率で生成していることがわかった。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣を再結晶により精製し（溶媒はhexane-EtOAc）、無色固体の目的化合物2kが単離収率75%（51.7 mg）で得られた。
【００８０】
化合物2k：
Mp 44-46 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.47-7.57 (m, 6H), 7.79 (d, 4H, J = 7.8 Hz); 19F NMR (CDCl3) δ 49.5 (s, 2F); GC/MS m/z (%) 228(M+, 90), 227(96), 207(25), 178(100), 151(18), 76(8).
【実施例１２】
【００８１】
＜2-(2,2-ジフルオロ-1-フェニルシクロプロピル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(化合物2l)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2lを調製した。
【化２１】
0005504898.tif 000022
【００８２】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に1-フェニル-ビニルボロン酸ピナコールエステル（化合物1l; 71.5 mg, 0.3 mmol）、ジグリム(3.0 mL)を入れ、150 ℃で10分間かけてブロモジフルオロ酢酸ナトリウム(236.2 mg, 1.20 mmol)のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液をGC/MS測定を行なった結果、目的化合物2lが99％の転化収率で生成していることがわかった。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒はhexane:EtOAc = 50:1）、淡黄色固体の目的化合物2lが単離収率67%（58.1 mg）で得られた。
【００８３】
化合物2l：
Mp 97-99 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 2.06 (dd, JHF = 12.0 Hz, JHH = 6.4 Hz, 1H), 1.70 (ddd, JHF = 12.0, 2.4 Hz, JHH = 6.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.19 (s, 6H); 19F NMR (CDCl3) δ 36.6 (dd, JFF = 142.9 Hz, JHF = 12.0 Hz, 1F), 29.6 (dd, JFF = 142.9 Hz, JHF = 12.0 Hz, 1F); GC/MS m/z (%) 280 (M+, 4), 133 (10), 115 (13), 83 (100).
【００８４】
［比較例１］
比較例１においては、ジフルオロシクロプロパン化剤として、実施例で用いたブロモジフルオロ酢酸ナトリウムに代えて、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（ClCF2CO2Na）を用いた（他の比較例おいても同様。）
【００８５】
＜(2,2-ジフルオロ-1-フェニルシクロプロポキシ)トリメチルシラン(化合物2g)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2gを調製した。
【化２２】
0005504898.tif 000023
【００８６】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に (1-フェニルビニロキシ)-トリメチルシラン（化合物1g; 61.3 mg, 0.32 mmol）、ジグリム（1.0 mL）を入れ、180℃で55分間かけてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（292 mg, 1.9 mmol）のジグリム（3.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去したのち、残渣のGC/MS測定を行った結果、化合物2gを23%、化合物3を5%、化合物4を20%、アセトフェノン（化合物5）を6％の収率で得た。
【００８７】
化合物3：
1H NMR (CDCl3) δ 5.50 (dd, JHF = 8.2 Hz, JHH = 3.4 Hz, 1H), 5.58 (dd, JHF = 38.0 Hz, JHH = 3.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6Hz, 2H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87(d, 2H, J = 7.6 Hz); 19F NMR (CDCl3) δ 50.79(dd, 1F, JHF = 8.2, 38.0 Hz); GC/MS m/z (%) 150 (57), 130 (4), 105 (100), 77 (60).
【００８８】
化合物4：
1H NMR (CDCl3) δ 2.0-2.2 (m, 1H,), 2.7-2.9 (m, 1H), 7.4-8.0 (m, 5H); 19F NMR (CDCl3) δ 22.2-22.8 (m, 1F), 23.8-24.4 (m, 1F), 77.2-77.6 (m, 1F); GC/MS m/z (%) 200 (100), 180 (23), 151 (28), 105 (53), 77 (51).
【００８９】
［比較例２］
＜(2,2-ジフルオロ-1-フェニルシクロプロポキシ)トリメチルシラン(化合物2g)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2gを調製した。
【化２３】
0005504898.tif 000024
【００９０】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に (1-フェニルビニロキシ)-トリメチルシラン（化合物1g; 61.3 mg, 0.1 mmol）、ジグリム（0.5 mL）を入れ、150℃で10分間かけてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（18.3 mg, 0.12 mmol）のジグリム（1.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応混合物を水洗い後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去したのち、残渣のGC/MS測定を行った結果、化合物2gを4%、化合物3を4%、アセトフェノン（化合物5）を19％の収率で得た。
【００９１】
［比較例３］
＜(7,7-ジフルオロビシクロ[4.1.0]ヘプト-1-イルオキシ)トリメチルシラン(化合物2h)の合成＞
下記反応式に示す通り、化合物2hを調製した。
【化２４】
0005504898.tif 000025
【００９２】
具体的には、窒素雰囲気下、スリ付き２口試験管に（シクロヘキサ-1-エニロキシ）トリメチルシラン（化合物1h; 17.0 mg, 0.1 mmol）、ジグリム（0.5 mL）を入れ、窒素雰囲気下、150℃で10分間かけてクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（22.8 mg, 0.15 mmol）のジグリム（1.0 mL）溶液を滴下後、さらに5分間攪拌した。反応後の溶液を19F NMR分析（基準物質はTFE）を行った結果、無色油状の目的化合物2hが17％の転化収率で生成していることがわかった。