(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005631428.tif 000116
または
式：
【化３】
0005631428.tif 000117
の化合物あるいはその塩、立体異性体、立体異性体の混合物、ヒドロキノン、溶媒和物、または水和物の治療有効量を含む、ミトコンドリア障害を処置するための組成物であって、該ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病またはリー症候群、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ失調症（ＦＡ）からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
【化１】
0005631428.tif 000118
またはそのヒドロキノンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
【化１】
0005631428.tif 000119
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物が、
【化２】
0005631428.tif 000120
である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、
【化３】
0005631428.tif 000121
またはそのヒドロキノンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化３】
0005631428.tif 000122
である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ミトコンドリア障害が遺伝性ミトコンドリア病である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記ミトコンドリア障害がリー病またはリー症候群である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
前記ミトコンドリア障害がもじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ミトコンドリア障害が乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ミトコンドリア障害がレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ミトコンドリア障害がキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ミトコンドリア障害がフリードライヒ失調症（ＦＡ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ミトコンドリア障害が遺伝性ミトコンドリア病である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ミトコンドリア障害がリー病またはリー症候群である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ミトコンドリア障害がもじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ミトコンドリア障害が乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ミトコンドリア障害がレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ミトコンドリア障害がキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ミトコンドリア障害がフリードライヒ失調症（ＦＡ）である、請求項４に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ミトコンドリア障害が遺伝性ミトコンドリア病である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ミトコンドリア障害がリー病またはリー症候群である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２３】
前記ミトコンドリア障害がもじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ミトコンドリア障害が乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ミトコンドリア障害がレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ミトコンドリア障害がキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ミトコンドリア障害がフリードライヒ失調症（ＦＡ）である、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２００５年６月１日に出願された、米国仮特許出願第６０／６８６，８２６号、２００５年７月２１日に出願された、米国仮特許出願第６０／７０１，８１５号、および２００６年２月２２日に出願された、米国仮特許出願第６０／７７６，０２８号に対する利益を主張する。これらの出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本出願は、対象におけるフリードライヒ失調症、レーバー遺伝性視神経障害、キーンズセイアー症候群、および乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症などのミトコンドリア障害の治療または抑制に、ならびにエネルギーバイオマーカーの調節に有用な組成物および方法を開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ミトコンドリアは、真核細胞における細胞小器官であり、一般に細胞の「発電所」と呼ばれる。分子であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は細胞中のエネルギー「通貨」すなわちエネルギー担体として機能し、真核細胞は、ミトコンドリアによって遂行された生化学過程からそのＡＴＰの大部分を得る。これらの生化学過程には、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）を発生するクエン酸回路（トリカルボン酸回路またはクレブス回路）、およびＮＡＤＨ＋Ｈ＋がＮＡＤ＋に酸化し戻される酸化的リン酸化がある。（クエン酸回路は、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）をＦＡＤＨ２にも還元する。ＦＡＤＨ２もまた酸化的リン酸化に関与している。）
ＮＡＤＨ＋Ｈ＋の酸化により放出される電子は、呼吸鎖として知られている一連のタンパク質複合体（複合体Ｉ、複合体ＩＩ、複合体ＩＩＩ、および複合体ＩＶ）を下向きに移動する。これらの複合体はミトコンドリア内膜に埋め込まれている。呼吸鎖の最後にある複合体ＩＶは電子を酸素に伝達し、その酸素は水に還元される。これらの電子がこれらの複合体を行き来するときに放出されるエネルギーは、ミトコンドリア内膜を隔てたプロトン勾配を発生するために使用され、その勾配は内膜を隔てた電気化学的ポテンシャルを生み出す。別のタンパク質複合体である複合体Ｖ（この複合体は複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶと直接関連していない）は、電気化学的勾配により貯蔵されたエネルギーを使用してＡＤＰをＡＴＰに変換する。
【０００４】
クエン酸サイクルおよび酸化的リン酸化には解糖が先行し、解糖では１分子のグルコースが２分子のピルビン酸に分解され、グルコース１分子あたり２分子のＡＴＰが純発生する。次に、ピルビン酸分子はミトコンドリアに入り、そこでそれらの分子は酸化的リン酸化を介してＣＯ２およびＨ２Ｏに完全に酸化される（この全過程は好気的呼吸として知られている）。グルコースを２分子のピルビン酸に変換することにより発生した２分子のＡＴＰに加えて、２つのピルビン酸分子から二酸化炭素および水への完全な酸化は、少なくとも約２８〜２９分子のＡＴＰを生む。酸素が入手できないならば、ピルビン酸分子はミトコンドリアに入らず、それどころか嫌気的呼吸過程において乳酸に変換される。
【０００５】
したがって、グルコース１分子あたりの全体的な純収量は少なくとも約３０〜３１個のＡＴＰ分子である。ＡＴＰは、細胞におけるその他のほぼ全ての生化学的反応に直接または間接的に動力を供給するために使用される。したがって、好気的呼吸の間の酸化的リン酸化により与えられた余分の少なくとも（約）２８または２９分子のＡＴＰは、細胞が適切に機能するために重大である。酸素の欠如は、好気的呼吸を妨げ、その結果としてほぼ全ての好気的生物の最終的な死滅を招くものであるが、酵母などの少数の生物は好気的呼吸または嫌気的呼吸のいずれかを採用して生存することができる。
【０００６】
生物における細胞が一次的に酸素を欠乏した場合には、酸素を再び入手できるようになるか、またはその細胞が死滅するまでは、嫌気的呼吸が利用される。解糖の間に発生したピルビン酸は嫌気的呼吸の際に乳酸に変換される。乳酸の蓄積は、筋肉細胞に酸素を供給できない激しい活動期間の際の筋肉疲労の原因であると考えられる。酸素が再び利用できるようになると、酸化的リン酸化に使用するために乳酸はピルビン酸に変換し戻される。
【０００７】
呼吸鎖を構成するタンパク質の遺伝的欠損は、重症の病状を誘導する。そのような一疾患はフリードライヒ失調症（ＦＲＤＡまたはＦＡ）である。フリードライヒ失調症は、タンパク質であるフラタキシンのレベル減少によって起こる常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。フラタキシンはミトコンドリア呼吸鎖複合体における鉄−硫黄クラスターの集合に重要である。米国におけるＦＲＤＡの有病率の推定値は２２０００〜２９０００人に１人（ワールドワイドウェブのアドレス．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｍｅｄｌｉｎｅｐｌｕｓ／ｅｎｃｙ／ａｒｔｉｃｌｅ／００１４１１．ｈｔｍ参照）から５００００人に１人（ワールドワイドウェブのアドレス．ｕｍｃ−ｃａｒｅｓ．ｏｒｇ／ｈｅａｌｔｈ＿ｉｎｆｏ／ＡＤＡＭ／Ａｒｔｉｃｌｅｓ／００１４１１．ａｓｐ）の範囲である。この疾患は、進行性の随意運動協調性の喪失（運動失調）および心臓合併症を引き起こす。症状は典型的には小児期に始まり、患者が年をとるにつれて疾患は進行性に悪化し、患者はついには運動不能が原因で車いすに束縛されるようになる。
【０００８】
ミトコンドリアの機能不全に関連する別の疾患はレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である。この疾患は、平均年齢２７から３４歳に起こる視力喪失を特徴とする（ワールドワイドウェブのアドレス．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｄｉｓｐｏｍｉｍ．ｃｇｉ？ｉｄ＝５３５０００）。視力喪失は両方の眼に同時に、または連続して（一方の眼が視力喪失を発生し、続いて平均２カ月後にもう一方の眼が視力喪失を発生するものである）発生することがある。心臓異常および神経合併症などの他の症状が起こることもある。
【０００９】
ミトコンドリア欠損に起因して甚大な被害をもたらすなお別の症候群は、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）である。この疾患は乳児、小児、青少年に出現することがある。嘔吐およびけいれんを伴う脳卒中が最も重篤な症状の１つであり、虚血性脳卒中で起こる血流障害よりはむしろ脳のある領域におけるミトコンドリアの代謝障害が、細胞死および神経病変の原因であると推論されている。神経学的症状を含めたその他の重症の合併症が存在することが多く、血中乳酸濃度の上昇が起こる。
【００１０】
別のミトコンドリア病はキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）である。ＫＳＳは、（１）２０歳未満の若齢者に典型的な発症、（２）慢性進行性外眼筋麻痺、および（３）網膜色素変性を含む三主徴を特徴とする。加えて、ＫＳＳには心臓伝導系障害、小脳性運動失調、および脳脊髄液（ＣＳＦ）タンパク質濃度上昇（例えば＞１００ｍｇ／ｄＬ）が含まれることがある。ＫＳＳに伴うさらなる特徴には、筋症、ジストニア、内分泌異常（例えば、糖尿病、成長遅滞または低身長、および副甲状腺機能低下症）、両側感音難聴、認知症、白内障、および近位尿細管性アシドーシスが含まれることがある。このように、ＫＳＳは多数の器官系に影響するおそれがある。
【００１１】
上記の４つの疾患は呼吸鎖複合体Ｉの欠損により起こると思われる。複合体Ｉから残りの呼吸鎖への電子伝達は化合物である補酵素Ｑ（ユビキノンとしても知られている）により仲介される。酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘまたはユビキノン）は複合体Ｉにより還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄまたはユビキノール）に還元される。次に、還元された補酵素Ｑはその電子を（複合体ＩＩを跳ばして）呼吸鎖複合体ＩＩＩに伝達し、そこで補酵素Ｑは再びＣｏＱｏｘ（ユビキノン）に酸化される。次に、ＣｏＱｏｘは電子伝達のさらなる反復に関与することができる。
【００１２】
これらの疾患を患う患者にはごくわずかの治療しか利用できない。近年、化合物であるイデベノンがフリードライヒ失調症の治療に提案された。イデベノンの臨床効果は比較的小さかったが、ミトコンドリア病の合併症は非常に重症のことがあるため、わずかに有用な治療でさえも、治療されていない疾患の経過よりもましである。別の化合物であるがＭｉｔｏＱミトコンドリア障害の治療に提案された（特許文献１参照）が、ＭｉｔｏＱについての臨床結果はまだ報告されていない。ＫＳＳについて、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）およびビタミンサプリメントの投与は、個別の症例に一過性の有益効果だけを示した。
したがって、フリードライヒ失調症、レーバー遺伝性視神経障害、ＭＥＬＡＳ、およびキーンズセイアー症候群などのミトコンドリア障害の有効な治療法への深刻でまだ対処されていない必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００４３５５３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
エネルギーの生物学的生産を調整できることは、上記疾患を超えた適応を有する。様々な他の障害は、ＡＴＰレベルなどのエネルギーバイオマーカー（ときにエネルギー機能の指標とも呼ばれる）の不十分なレベルを生じることがある。これらの障害の治療は、患者の健康を改善するために１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するためにもまた必要とされる。他の適応では、ある種のエネルギーバイオマーカーを調節して、疾患を患っていない個体におけるそのバイオマーカーの正常値から離すことが望ましいことがある。例えば、個体が極端に激しい仕事を行っているならば、その個体のＡＴＰレベルを上昇させることが望ましいことがある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の開示
一実施形態では、本発明は、式Ｉ／ＩＩＩ：
【００１６】
【化２６】
0005631428.tif 000002
［式中、Ｒｈは、
【００１７】
【化２７】
0005631428.tif 000003
からなる群から選択され、ここで、＊はＲｈが分子の残りに結合する点を示し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、上記式Ｉ／ＩＩＩの１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【００２０】
【化２８】
0005631428.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【００２２】
【化２９】
0005631428.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、ここで、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４ｎ−アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つはメチルであり、残りの基はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。Ｃ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｃ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか２つはメチルであり、残りの基は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。Ｃ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｃ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ：
【００３１】
【化３０】
0005631428.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式Ｉ、式Ｉａ、および式Ｉａの全ての実施形態について上に定義された通りである］の化合物を包含する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉ、式Ｉａ、もしくは式Ｉｂ、または式Ｉ、式Ｉａ、もしくは式Ｉｂの実施形態の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【００３４】
【化３１】
0005631428.tif 000007
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、α−トコフェロールキノンの治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：
【００３７】
【化３２】
0005631428.tif 000008
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つは、Ｈでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は−Ｃ１〜Ｃ４ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩｂ：
【００４２】
【化３３】
0005631428.tif 000009
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、式ＩＩまたは式ＩＩａについて上に記載した通りである］の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ：
【００４４】
【化３４】
0005631428.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：
【００４６】
【化３５】
0005631428.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００４７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００５１】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つはメチルであり、残りの基はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。このＣ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、ここで、このＣ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【００５３】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか２つはメチルであり、残りの基はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。このＣ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、このＣ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【００５４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂ：
【００５５】
【化３６】
0005631428.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、および式ＩＩＩａの全ての実施形態について上に定義された通りである］の化合物を包含する。
【００５６】
別の実施形態では、本発明は、上記の式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、もしくは式ＩＩＩｂ、または式ＩＩＩ、式ＩＩＩａ、もしくは式ＩＩＩｂの実施形態の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶ：
【００５８】
【化３７】
0005631428.tif 000013
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００５９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶａ：
【００６０】
【化３８】
0005631428.tif 000014
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、−Ｃ１〜Ｃ４ｎ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶｂ：
【００６５】
【化３９】
0005631428.tif 000015
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、式ＩＶまたは式ＩＶａについて上に記載した通りである］の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００６６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖ：
【００６７】
【化４０】
0005631428.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではなく；Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ９）２で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択され、ここで、各Ｒ９はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択される。
【００６８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ：
【００６９】
【化４１】
0005631428.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではなく；Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ９）２で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択され、各Ｒ９は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択される。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が全てメチルならば、Ｒ８は、−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ９）２で置換されていてもよいＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。別の実施形態では、Ｒ８は、−ＯＲ９で置換されていてもよいＣ５アルキルまたはＣ６アルキルから独立して選択される。
【００７３】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００７４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４ｎ−アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つはメチルであり、残りの基はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。このＣ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、ここで、このＣ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖａ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか２つはメチルであり、残りの基は、Ｃ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。このＣ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、ここで、このＣ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【００７８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｖｂ：
【００７９】
【化４２】
0005631428.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８は、式Ｖ、式Ｖａ、および式Ｖａの全ての実施形態について上に定義された通りである］の化合物を包含する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、上記の式Ｖ、式Ｖａ、もしくは式Ｖｂ、または式Ｖ、式Ｖａ、もしくは式Ｖｂの任意の実施形態の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
【００８２】
【化４３】
0005631428.tif 000019
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択され；Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ９）２で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択され、各Ｒ９はＨおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもないという条件が付けられる。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩａ：
【００８４】
【化４４】
0005631428.tif 000020
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、分子の残りにＲ１１が結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ９）２で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択され、ここで、各Ｒ９は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択される。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもないという条件が付けられる。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩａ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は−Ｃ１〜Ｃ４ｎ−アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩｂ：
【００８９】
【化４５】
0005631428.tif 000021
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、式ＶＩまたは式ＶＩａについて上に記載した通りである］の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ：
【００９１】
【化４６】
0005631428.tif 000022
【００９２】
【化４７】
0005631428.tif 000023
【００９３】
【化４８】
0005631428.tif 000024
【００９４】
【化４９】
0005631428.tif 000025
【００９５】
【化５０】
0005631428.tif 000026
【００９６】
【化５１】
0005631428.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ５  式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はＣ２〜Ｃ４ｎ−アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ２は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ３は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか１つはメチルであり、残りの基はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。このＣ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、このＣ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩ−Ｒ、式ＶＩＩＩ−Ｏ、式ＶＩＩＩ−Ｒ、式ＩＸ−Ｏ、または式ＩＸ−Ｒ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のいずれか２つはメチルであり、残りの基はＣ２〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物を包含する。このＣ２〜Ｃ４アルキル基は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、このＣ２〜Ｃ４アルキル基が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよい。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、式Ｘ−Ｏ、式Ｘ−Ｒ、式ＸＩ−Ｏ、式ＸＩ−Ｒ、式ＸＩＩ−Ｏ、または式ＸＩＩ−Ｒ：
【０１０５】
【化５２】
0005631428.tif 000028
【０１０６】
【化５３】
0005631428.tif 000029
【０１０７】
【化５４】
0005631428.tif 000030
【０１０８】
【化５５】
0005631428.tif 000031
【０１０９】
【化５６】
0005631428.tif 000032
【０１１０】
【化５７】
0005631428.tif 000033
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１はＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、式Ｘ−Ｏ、式Ｘ−Ｒ、式ＸＩ−Ｏ、式ＸＩ−Ｒ、式ＸＩＩ−Ｏ、または式ＸＩＩ−Ｒ：
【０１１２】
【化５８】
0005631428.tif 000034
【０１１３】
【化５９】
0005631428.tif 000035
【０１１４】
【化６０】
0005631428.tif 000036
【０１１５】
【化６１】
0005631428.tif 000037
【０１１６】
【化６２】
0005631428.tif 000038
【０１１７】
【化６３】
0005631428.tif 000039
［式中、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１１が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１２が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよく；Ｒ１３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロプロピル−メチル、およびメチル−シクロプロパンから独立して選択され、Ｒ１３が分子の残りに結合する点はアルキル断片のいずれの位置でもよいが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。一実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は全てメチルである。別の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つはメチルではない。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｘ−Ｏ、式Ｘ−Ｒ、式ＸＩ−Ｏ、式ＸＩ−Ｒ、式ＸＩＩ−Ｏ、または式ＸＩＩ−Ｒ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、式Ｘ−Ｏ、式Ｘ−Ｒ、式ＸＩ−Ｏ、式ＸＩ−Ｒ、式ＸＩＩ−Ｏ、または式ＸＩＩ−Ｒ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｘ−Ｏ、式Ｘ−Ｒ、式ＸＩ−Ｏ、式ＸＩ−Ｒ、式ＸＩＩ−Ｏ、または式ＸＩＩ−Ｒ［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、−Ｃ１〜Ｃ４ｎ−アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｉ、またはＩＸ−ｉの１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を投与することにより、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法を包含する。化合物ＶＩＩ−ｉは、
【０１２２】
【化６４】
0005631428.tif 000040
であり、この化合物はα−トコトリエノールキノンである（代わりに２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニル）−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオンまたは２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−６，１０，１４−ヘキサデカトリエニル）−３，５，６−トリメチル−ｐ−ベンゾキノン（ＣＡＳ登録番号１４１０１−６６−７）と呼ばれる）。化合物ＶＩＩＩ−ｉは、
【０１２３】
【化６５】
0005631428.tif 000041
であり、この化合物は２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル）−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオンである（代わりに６−（３，７，１１，１５−テトラメチルセチル）−ｐ−プソイドクモキノン（ＣＡＳ登録番号７５９１７−９４−１）と呼ばれる）。化合物ＩＸ−ｉは、
【０１２４】
【化６６】
0005631428.tif 000042
であり、この化合物は２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオンである（代わりにトリメチル（３，７，ｌ  １，１５−テトラメチル−２，６，１０，１４−ヘキサデカテトラエニル）−ｐ−ベンゾキノン（ＣＡＳ登録番号６５６４７−３８−３）と呼ばれる）。
【０１２５】
前述の実施形態のいずれかを含めたその他の実施形態では、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される。
【０１２６】
前述の実施形態のいずれかを含めた別の実施形態では、ミトコンドリア障害は、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ失調症（ＦＡ）からなる群から選択される。
【０１２７】
前述の実施形態のいずれかを含めた別の実施形態では、ミトコンドリア障害はフリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）である。本発明の別の実施形態では、ミトコンドリア障害はレーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）である。本発明の別の実施形態では、ミトコンドリア障害は乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）である。本発明の別の実施形態では、ミトコンドリア障害はキーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）である。本発明の別の実施形態では、ミトコンドリア障害はもじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）である。本発明の別の実施形態では、ミトコンドリア障害はパーキンソン病である。
【０１２８】
前述の実施形態のいずれかを含めた本発明の別の実施形態では、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸（ピルビン酸）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸／ピルビン酸比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型チトクロームＣレベル；還元型チトクロームＣレベル；酸化型チトクロームＣ／還元型チトクロームＣ比；アセト酢酸レベル；β−ヒドロキシ酪酸レベル；アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比；８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ２）、二酸化炭素産出量（ＶＣＯ２）、呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）を非限定的に含む様々なエネルギーバイオマーカーのうち１つまたは複数を調節するために、および運動不耐性を調節するために（または逆に運動耐性を調節するために）、および無酸素性作業閾値を調節するために、本明細書に記載した化合物がミトコンドリア障害を患う対象に投与される。エネルギーバイオマーカーは、全血、血漿、脳脊髄液、脳室液、動脈血、静脈血、または他の任意の体液で測定することができ、身体ガスまたは測定に有用なその他の生体試料で測定することができる。一実施形態では、そのレベルは、健康対象における値から約２標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態では、そのレベルは、健康対象における値から約１標準偏差以内の値に調節される。別の実施形態では、対象におけるレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約１０％超えるか、または下回るだけ変化する。別の実施形態では、そのレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約２０％超えるか、または下回るだけ変化する。別の実施形態では、そのレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約３０％超えるか、または下回るだけ変化する。別の実施形態では、そのレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約４０％超えるか、または下回るだけ変化する。別の実施形態では、そのレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約５０％超えるか、または下回るだけ変化する。別の実施形態では、そのレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約７５％超えるか、または下回るだけ変化する。別の実施形態では、そのレベルは、調節前の対象におけるレベルから少なくとも約１００％超えるか、または少なくとも約９０％下回るだけ変化する。
【０１２９】
前述の実施形態のいずれかを含めた別の実施形態では、ミトコンドリア障害を治療もしくは抑制するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法が行われる対象は、激しい身体活動または持続する身体活動を行っている対象、慢性的なエネルギーの問題を有する対象、慢性的な呼吸の問題を有する対象、妊婦、分娩中の妊婦、新生児、未熟児、極限環境に曝されている対象、暑熱環境に曝されている対象、寒冷環境に曝されている対象、平均よりも低い酸素含量の環境に曝されている対象、平均よりも高い二酸化炭素含量の環境に曝されている対象、平均よりも高い大気汚染レベルの環境に曝されている対象、航空旅行者、旅客機の客室乗務員、高高度にいる対象、平均よりも低い大気質の都市に住む対象、空気の質が劣化している閉鎖環境で作業している対象、肺疾患を有する対象、平均よりも低い肺活量を有する対象、結核患者、肺癌患者、気腫患者、嚢胞性線維症患者、手術から回復中の対象、疾病から回復中の対象、高齢の対象、エネルギー減退を経験している高齢の対象、慢性疲労を患う対象、慢性疲労症候群を患う対象、急性外傷を受けている対象、ショック状態の対象、急性酸素投与を必要とする対象、慢性酸素投与を必要とする対象、または急性、慢性、もしくは持続的なエネルギー需要を有する、エネルギーバイオマーカーの強化から利益を受けることのできるその他の対象からなる群から選択される。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容できる賦形剤、担体、またはビヒクルと組み合わせた、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの１つまたは複数の化合物を包含する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、治療への式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの１つまたは複数の化合物の使用を包含する。別の実施形態では、本発明は、ミトコンドリア病の治療への式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの１つまたは複数の化合物の使用を包含する。別の実施形態では、本発明は、ミトコンドリア病の治療に使用するための薬剤の製造への、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの１つまたは複数の化合物の使用を包含する。
【０１３２】
上記の化合物および方法の全てについて、キノン形態は、所望によりその還元型（ヒドロキノン）形態でもまた使用することができる。同様に、ヒドロキノン形態は、所望によりその酸化型（キノン）形態でもまた使用することができる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式：
【化１】
0005631428.tif 000043
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物、ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を対象に投与することを含む方法。
（項目２）
前記１つまたは複数の化合物が、式：
【化２】
0005631428.tif 000044
の化合物から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記化合物が
【化３】
0005631428.tif 000045
である、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３のいずれもＨではなく、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３の少なくとも１つがメチルではない、項目１に記載の方法。
（項目５）
式：
【化４】
0005631428.tif 000046
［式中、Ｒｈは、
【化５】
0005631428.tif 000047
からなる群から選択され、ここで、＊はＲｈが分子の残りに結合している点を示し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物。
（項目６）
ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、項目５に記載の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を対象に投与することを含む方法。
（項目７）
式：
【化６】
0005631428.tif 000048
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物。
（項目８）
ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、項目７に記載の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を対象に投与することを含む方法。
（項目９）
式：
【化７】
0005631428.tif 000049
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物。
（項目１０）
ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、項目９に記載の化合物の治療有効量または有効量を対象に投与することを含む方法。
（項目１１）
ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式ＩＶ：
【化８】
0005631428.tif 000050
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他の２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を対象に投与することを含む方法。
（項目１２）
式：
【化９】
0005631428.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではなく、Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択され、Ｒ９は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物。
（項目１３）
項目１２に記載の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を対象に投与することにより、ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
（項目１４）
式ＶＩ：
【化１０】
0005631428.tif 000052
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択され、Ｒ８は、Ｈと、−ＯＲ９で置換されていてもよい−Ｃ１〜Ｃ６アルキルとから独立して選択され、Ｒ９は、Ｈおよび−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を対象に投与することにより、ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
（項目１５）
式：
【化１１】
0005631428.tif 000053
【化１２】
0005631428.tif 000054
【化１３】
0005631428.tif 000055
【化１４】
0005631428.tif 000056
【化１５】
0005631428.tif 000057
【化１６】
0005631428.tif 000058
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つはメチルではない］の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の群から選択される化合物。
（項目１６）
項目１５に記載の１つまたは複数の化合物の治療有効量または有効量を対象に投与することにより、ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法。
（項目１７）
ミトコンドリア障害を治療するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するか、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化するか、または１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化する方法であって、式Ｘ−Ｏ、式Ｘ−Ｒ、式ＸＩ−Ｏ、式ＸＩ−Ｒ、式ＸＩＩ−Ｏ、または式ＸＩＩ−Ｒ：
【化１７】
0005631428.tif 000059
【化１８】
0005631428.tif 000060
【化１９】
0005631428.tif 000061
【化２０】
0005631428.tif 000062
【化２１】
0005631428.tif 000063
【化２２】
0005631428.tif 000064
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉから独立して選択されるが、但し、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のいずれかがＨならば、その他２つの置換基の少なくとも１つはＨでもメチルでもない］の１つまたは複数の化合物ならびにその全ての塩、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、代謝物、溶媒和物、および水和物の治療有効量または有効量を対象に投与することを含む方法。
（項目１８）
前記化合物が、
【化２３】
0005631428.tif 000065
【化２４】
0005631428.tif 000066
および
【化２５】
0005631428.tif 000067
からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病；もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目２０）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、およびフリードライヒ失調症（ＦＡ）からなる群から選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸（ピルビン酸濃度）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸／ピルビン酸比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤレベル；ＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型チトクロームＣレベル；還元型チトクロームＣレベル；酸化型チトクロームＣ／還元型チトクロームＣ比；アセト酢酸レベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種レベル；酸素消費量（ＶＯ２）のレベル；二酸化炭素産出量（ＶＣＯ２）のレベル；呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）；運動耐性；および無酸素性作業閾値からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、項目５に記載の化合物。
（項目２３）
前記対象が、ミトコンドリア病を有する対象、激しい身体活動もしくは持続する身体活動を行っている対象、慢性的なエネルギーの問題を有する対象、慢性的な呼吸の問題を有する対象、妊婦、分娩中の妊婦；新生児、未熟児、極限環境に曝されている対象、暑熱環境に曝されている対象、寒冷環境に曝されている対象、平均よりも低い酸素含量の環境に曝されている対象、平均よりも高い二酸化炭素含量の環境に曝されている対象、平均よりも高い大気汚染レベルの環境に曝されている対象、肺疾患を有する対象、平均よりも低い肺活量を有する対象、結核患者、肺癌患者、気腫患者、嚢胞性線維症患者、手術から回復中の患者、疾病から回復中の対象；急性外傷を受けている対象、ショック状態の対象、急性酸素投与を必要とする対象、慢性酸素投与を必要とする対象、高齢の対象、エネルギー減退を経験している高齢の対象、および慢性疲労を患う対象からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２４）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２５）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症  ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目８に記載の方法。
（項目２６）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目２７）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目２８）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目２９）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目３０）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目３１）
前記ミトコンドリア障害が、遺伝性ミトコンドリア病、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ）、リー病、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症、心筋症、脳筋症、尿細管性アシドーシス、神経変性疾患、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、その他の神経系疾患、てんかん、遺伝性疾患、ハンチントン病、気分障害、統合失調症、双極性障害、加齢関連疾患、黄斑変性、糖尿病、および癌からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
発明を実施するための態様
本発明は、ミトコンドリア障害の治療または抑制に有用な化合物、およびエネルギーバイオマーカーの調節のために当該化合物を使用する方法を包含する。ミトコンドリア病の治療または抑制のための酸化還元活性治療薬および関連する本発明の態様を本明細書にさらに詳細に記載する。
【０１３４】
「対象」、「個体」、または「患者」により、個別の生物、好ましくは脊椎動物、さらに好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３５】
本明細書に論じた化合物および方法を用いて疾患を「治療」することは、その疾患またはその疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを低減または除去するために、あるいはその疾患またはその疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるために、あるいはその疾患またはその疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を低減するために、本明細書に論じた１つまたは複数の化合物を追加の治療剤と共にまたはその治療剤なしに投与することと定義される。本明細書に論じた化合物および方法を用いた疾患の「抑制」は、その疾患の臨床症状を抑制するために、またはその疾患の有害な症状の出現を抑制するために、本明細書に論じた１つまたは複数の化合物を追加的な治療剤と共にまたはその治療剤なしに投与することと定義される。治療および抑制の区別は、疾患の有害症状が対象に出現した後で治療が起こるが、疾患の有害症状が対象に出現する前に抑制が起こることである。抑制は、部分的、実質的に全体的、または全体的であってもよい。多くのミトコンドリア障害は遺伝性であることから、その疾患のリスクがある患者を同定するために遺伝的スクリーニングを使用することができる。次に、任意の有害症状の出現を抑制するために、その疾患の臨床症状を発現するリスクがある無症候性患者に本発明の化合物および方法を投与することができる。本明細書に論じた化合物の「治療的使用」は、上に定義された疾患を治療または抑制するために、本明細書に論じた１つまたは複数の化合物を使用することと定義される。化合物の「有効量」は、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するために十分な化合物の量である（ここで、調節、正常化、および増加は下に定義する）。化合物の「治療有効量」は、対象に投与した場合に、疾患または疾患の１つもしくは複数の症状のいずれかを低減または除去するために、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の進行を遅らせるために、あるいは疾患または疾患の１つもしくは複数の症状の重症度を低減するために、あるいは疾患の臨床症状を抑制するために、あるいは疾患の有害症状の出現を抑制するために十分な化合物の量である。治療有効量は、１回または複数回の投与で与えることができる。化合物の「有効量」は、治療有効量と、対象における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するために有効な量との両方を包含する。
【０１３６】
エネルギーバイオマーカーの「調節」またはエネルギーバイオマーカーを「調節する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを所望の値に変化させること、またはエネルギーバイオマーカーのレベルを所望の方向に変化させること（例えば増加または減少）を意味する。調節には、下に定義された正常化および強化が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０１３７】
エネルギーバイオマーカーの「正常化」またはエネルギーバイオマーカーを「正常化する」ことは、エネルギーバイオマーカーのレベルを病的値から正常値に変化させることと定義され、ここで、エネルギーバイオマーカーの正常値は、１）健常人もしくは健常対象におけるエネルギーバイオマーカーのレベル、または２）その人もしくは対象における１つもしくは複数の望ましくない症状を軽減するエネルギーバイオマーカーのレベルのことがある。すなわち、疾患状態において低下しているエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常（健常）値または望ましくない症状を軽減する値にそのエネルギーバイオマーカーのレベルを増加させることを意味し、疾患状態において上昇しているエネルギーバイオマーカーを正常化することは、正常（健常）値または望ましくない症状を軽減する値にエネルギーバイオマーカーのレベルを減少させることを意味する。
【０１３８】
エネルギーバイオマーカーの「強化」またはエネルギーバイオマーカーを「強化する」ことは、有益効果または所望の効果を達成するために、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させて、正常値または強化前の値のいずれかから意図的に離すことを意味する。例えば、重大なエネルギー需要が対象に課される状況では、その対象におけるＡＴＰレベルを、その対象におけるＡＴＰの正常レベルを超えて増加させることが望ましいことがある。エネルギーバイオマーカーを正常化することがその対象について最適な転帰を達成しないおそれがある点で、強化は、ミトコンドリア病などの疾患または病態を患う対象における有益な効果の強化のこともまたあるが、そのような場合には、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化が有益なことがあり、例えば正常よりも高いレベルのＡＴＰまたは正常よりも低いレベルの乳酸（乳酸塩）は当該対象に有益なことがある。
【０１３９】
エネルギーバイオマーカーである補酵素Ｑを調節、正常化、または強化することにより、関心対象の種において主要な補酵素Ｑ変異体を調節、正常化、または強化することを意味する。例えば、ヒトにおいて主要な補酵素Ｑ変異体は補酵素Ｑ１０である。種または対象が、有意な量存在する（すなわち調節、正常化、または強化された場合に、その種または対照に有益効果を有しうる量で存在する）１つを超える補酵素Ｑ変異体を有するならば、補酵素Ｑを調節、正常化、または強化することは、その種または対象に存在する補酵素Ｑの任意または全ての変異体を調節、正常化、または強化することを表すことがある。
【０１４０】
本明細書に記載した化合物は中性（非塩性）化合物として生じてもよいし、使用してもよいが、この説明は、本明細書に記載した化合物の全ての塩と、その化合物の当該塩を使用する方法とを包含することが意図される。一実施形態では、その化合物の塩は、薬学的に許容できる塩を含む。薬学的に許容できる塩は、ヒトおよび／または動物に薬物または医薬品として投与することのできる塩、ならびに投与したときに遊離化合物（中性化合物または非塩性化合物）の生体活性の少なくとも一部を保持する塩である。塩基性化合物の所望の塩は、その化合物を酸で処理することにより、当業者に公知の方法により調製することができる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸があるが、それに限定されるわけではない。有機酸の例には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸、およびサリチル酸があるが、それに限定されるわけではない。アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩などの、塩基性化合物とアミノ酸との塩もまた調製することができる。酸性化合物の所望の塩は、その化合物を塩基で処理することにより、当業者に公知の方法により調製することができる。酸化合物の無機塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；ならびにアルミニウム塩があるが、それに限定されるわけではない。酸化合物の有機塩の例には、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、およびトリエチルアミン塩があるが、それに限定されるわけではない。酸性化合物とリシン塩などのアミノ酸との塩もまた調製することができる。
【０１４１】
本発明は、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む、化合物の全ての立体異性体もまた含む。本発明は、ラセミ混合物を非限定的に含む、任意の比の立体異性体の混合物もまた含む。立体化学が構造に明確に示されない限り、その構造は、描写された化合物の全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。立体化学が分子の１つまたは複数の部分について明確に示され、分子の別の１つまたは複数の部分については示されていないならば、その構造は立体化学が明確に示されていない１つまたは複数の部分についての全ての可能な立体異性体を包含することが意図される。
【０１４２】
この化合物は、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、それ自体比較的不活性であるが、使用される対象に導入された場合に、酵素変換などの化学的課程またはｉｎ  ｖｉｖｏ生物学的過程により、活性化合物に変換する化合物誘導体である。適切なプロドラッグ製剤には、本発明の化合物のペプチド複合体および本発明の化合物のエステルがあるが、それに限定されるわけではない。適切なプロドラッグのさらなる論考は、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ、ニューヨーク：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年；Ｒ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２００４年；Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（編）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  （Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第５０７巻）、ニューヨーク：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９８７年；およびＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ  （フロリダ州オーランドでの１９７６年１１月の国際会議のＡＰｈＡ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓのＭｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｃｔｉｏｎ主催シンポジウム）、ワシントン：Ｔｈｅ  Ａｃａｄｅｍｙ、１９７７年に提供されている。
【０１４３】
本発明の様々な化合物、特に化合物Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、およびＶＩｂ、ならびにそれらの様々な実施形態は、それ自体治療剤として、または体内で他の治療有効物質もしくは有効物質に変換するものであるプロドラッグとしてのいずれかで投与することができる。
【０１４４】
化合物の代謝物もまた本発明に包含される。しかし、α−トコフェロールキノンの代謝物などの、対象において自然に存在する物質の代謝物は、請求された本発明の化合物から除外される。
【０１４５】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル（Ｂｕ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓＢｕ）、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、シクロプロピル（ｃｙｃｌＰｒ）、シクロブチル（ｃｙｃｌＢｕ）、シクロプロピル−メチル（ｃｙｃｌＰｒ−Ｍｅ）、およびメチル−シクロプロパン（Ｍｅ−ｃｙｃｌＰｒ）を包含することが意図され、ここでＣ１〜Ｃ４アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基上の任意の結合の手を経由して結合することができる。
【０１４６】
「ハロゲン」または「ハロ」置換基は、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【０１４７】
「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有する任意のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を包含すると意図され、そのハロゲンはＣ１〜Ｃ４アルキル基上の任意の結合の手を経由して結合することができる。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの一サブセットは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、および−ＣＩ３である。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別のサブセットは、正確に１つのハロゲン置換基を有するサブセットである。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別のサブセットはＣ１〜Ｃ４ペルハロアルキルのサブセット、すなわち利用できる全ての結合の手がハロゲンに置き換えられたＣ１〜Ｃ４アルキルである。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別のサブセットはＣ１〜Ｃ４ペルフルオロアルキルのサブセット、すなわち利用できる全ての結合の手がフッ素に置き換えられたアルキルである。Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルの別のサブセットはＣ１〜Ｃ４ペルクロロアルキルのサブセット、すなわち利用できる全ての結合の手が塩素に置き換えられたＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１４８】
本発明の方法のいずれかに使用することのできる関心対象の一化合物は、α−トコフェロールキノンである。α−トコフェロールキノン（Ｄ−α−トコフェロールキノン、α−トコフェリルキノン、２−［（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｒ）−３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（ＣＡＳ登録番号７５５９−０４−８））の構造は、
【０１４９】
【化６７】
0005631428.tif 000068
である。α−トコフェロールキノンの別名はα−トコフェリルキノンである。この化合物は、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が全てメチルの式ＩＩｂの化合物に対応する。ＦＲＤＡのヒト細胞培養モデルにおいて、α−トコフェロールキノンは、ＦＲＤＡ患者のためのえり抜きの最新治療剤であるイデベノンの１０５分の１のＥＣ５０を有する（すなわち１０万倍強力である）。実施例２参照。これと同じ細胞培養モデルにおいて、α−トコフェロールキノンは、一般的な形態のビタミンＥであるα−Ｄ−トコフェロールすなわち（２Ｒ）−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−［（４Ｒ，８Ｒ）−４，８，１２−トリメチルトリデシル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−オールの１０４分の１のＥＣ５０を有する（すなわち１万倍強力である）。
【０１５０】
別の群の関心対象の化合物は、式ＩＩｍ：
【０１５１】
【化６８】
0005631428.tif 000069
［式ＩＩｍの図に示すように位置３、７、および１１に２つの異なる配位が可能なことから、式中に立体化学の表示がないことは、この構造が８つの可能な立体異性体の全てを表すと意図されることを示すものである。式ＩＩｍは、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が全てメチルである式ＩＩに対応する。この構造の図に包含される８つの立体異性体には、［（３Ｒ，７Ｒ，１１Ｒ）−３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル］−３，５，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン）；３Ｒ、７Ｒ，１１Ｓ−化合物；３Ｒ，７Ｓ，１１Ｒ−化合物；３Ｓ，７Ｒ，１１Ｒ−化合物；３Ｒ，７Ｓ，１１Ｓ−化合物；３Ｓ，７Ｒ，１１Ｓ−化合物；３Ｓ，７Ｓ，１１Ｒ−化合物；および３Ｓ，７Ｓ，１１Ｓ−化合物がある。
式Ｉおよび式ＩＩの化合物の合成
式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、様々な方法により容易に合成することができる。α−トコフェロールキノンの合成は、いくつかの参考文献、例えばＵＳ３４０６１８８（ＧＢ１０５９１５５）およびＵＳ４３１０４６５に詳細に述べられている。ベンゾキノン型化合物の合成は、ＵＳ５２２９３８５およびＵＳ４３９３０７５に開示されている。
【０１５２】
以下の方法のいくつかでは、酸化剤が使用される。合成法に使用することのできる適切な酸化剤には、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）、ＦｅＣｌ３、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、または大気酸素（すなわち空気酸化）があるが、それに限定されるわけではない。
【０１５３】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＩＶｂの化合物を製造するためにいくつかの方法を使用することができる。当該方法の１つは、以下の通りオキシスルホニウム転位を利用する：
【０１５４】
【化６９】
0005631428.tif 000070
Ｗｅｉｃｈｅｔら、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３１巻：４５９８頁（１９６６年）に記載されているように、出発物質である４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニルアセテート５１を調製する。化合物５２を調製し、Ｉｎｏｕｅら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２巻：５４９５頁（１９８７年）にあるように化合物５１および塩化スルフリルと反応させ、化合物５３を得る。ラネーニッケルでイソプロピル−硫黄部分を除去し、続いて水素化アルミニウムリチウムでアセチル基を除去し、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がメチルである式ＩＶｂに対応するヒドロキノン化合物５４を得る。このヒドロキノン化合物５４を塩化鉄（ＩＩＩ）で酸化することにより（Ｓｈｉｒａｉｓｈｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２巻：２２１４〜２２２１頁（１９８９年））、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がメチルである式ＩＩｂに対応するキノン化合物５５を得る。
【０１５５】
５１の代わりに形態：
【０１５６】
【化７０】
0005631428.tif 000071
の出発物質を使用することにより、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＩＶｂの全範囲の化合物を合成することができる。（式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＩＶｂの化合物について、合成は、ラネーニッケルおよび水素化アルミニウムリチウム処理後に、ＦｅＣｌ３酸化前に完了する。）ジヒドロキノン出発物質は、多様な工程、例えば、米国特許第３９０９３７６号、第５１３２４６８号、および第６３０３８０１号、ならびに独国特許第ＤＥ３８１８６９６号に記載された工程により調製することができ、次に、Ｗｅｉｃｈｅｔら、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３１巻：４５９８頁（１９６６年）にあるように上記合成のためのアセチル化ジヒドロキノン前駆体を調製することができる。
【０１５７】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物を合成するための代替法は、Ｈｕｂｓｃｈｅｒら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ７３巻：１０６８〜１０８３頁（１９９０年）に記載されているようなエポキシドの開環を利用する。
【０１５８】
【化７１】
0005631428.tif 000072
２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチルベンジルリチウム６１をエポキシド化合物６２と反応させ、１，４−ジメトキシベンゼン誘導体６３を得る。それに続く硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）を用いた酸化により、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３がメチルである式ＩＩｂに対応する化合物６４を得る。
【０１５９】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物を合成する追加的な方法は、Ｇｒｅｅｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）１４２２頁（１９６６年）およびＺｈｅｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４巻：１５６頁（１９９９年）を改変した手順に、以下のようなクライゼン転位を利用する。
【０１６０】
【化７２】
0005631428.tif 000073
アリル基を７１に導入して７２を得て、次に、７３への転位を起こす条件にそれを供する（例えば、Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６４巻：１５６頁（１９９９年）のスキーム３に記載された方法で）。次に、（例えばパラジウム炭を用いた）７３の水素化により、プロピル置換ヒドロキノン（例えば式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、およびＩＶｂの化合物）を得て（図示せず）、それに続きＦｅＣｌ３を用いた酸化によりプロピル置換キノン７４（例えば式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物）を得る。
【０１６１】
式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物、ならびに式Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、およびＶＩｂの化合物を合成する別の方法は、以下の通りアルデヒド縮合（Ａｄｅｌｗｏｈｒｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ６１巻：９０７０頁（２００５年））を利用する。
【０１６２】
【化７３】
0005631428.tif 000074
γ−トコフェロール化合物８１から開始して、縮合ジオキサン−クロマン化合物８２を形成させる。パラジウム炭を用いた水素化により、クロマン化合物８３（例えば、式Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、およびＶＩｂの化合物）を得るが、その次の硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）酸化により、キノン化合物（例えば、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、およびＩＩｂの化合物）を得る。
【０１６３】
式：
【０１６４】
【化７４】
0005631428.tif 000075
［式中、デュロキノン９１を３，６−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラメチル−１，４−シクロヘキサジエン９２に変換するための化学反応は、Ｔｈｏｍａｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ５１巻（２２）：４１６０頁（１９８６年）に記載され、３，６−ジメトキシ−１，２，４，５−テトラメチル−１，４−シクロヘキサジエン９２を３，６−ジメトキシ−１−メチレンリチウム−２，４，５−トリメチル−１，４−シクロヘキサジエン中間体９３に変換するための化学反応は、Ｈｕｂｓｃｈｅｒら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ７３巻（４）：１０６８頁（１９９０年）に記載され、３，６−ジメトキシ−１−アルキル−２，４，５−トリメチル−１，４−シクロヘキサジエン９４を２−アルキル３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン９５に変換するための化学反応は、Ｓｈｉｒａｉｓｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２巻（９）：２２１４頁（１９８９年）に記載されている。この合成を容易に変更して、式ＩＩｍ：
【０１６５】
【化７５】
0005631428.tif 000076
の化合物を、以下の中間体：
【０１６６】
【化７６】
0005631428.tif 000077
［式中、ＰＧは、メチルメトキシメチル（ＭＯＭ）基またはメトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基などの保護基を示す］を使用することにより生産することができる。この反応および本明細書に記載したその他の反応についてのその他の適切な保護基は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ホーボーケン、ニュージャージー州：  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年によるテキストに詳細に述べられている。
【０１６７】
式９５の化合物を製造する別の方法は以下の通りである：
【０１６８】
【化７７】
0005631428.tif 000078
［ここで、１，４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルベンゼン１００を２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン１０１に変換する化学反応は、Ｐｅｌｔｅｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１巻、（１６）、１８９１頁（１９９３年）に記載され、ベンゾキノン化合物１０２を２−アルキル３，５，６−トリメチル−１，４−ベンゾキノン９５に変換する化学反応は、Ｆｉｅｓｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ６４巻（９）：２０６０頁（１９４２年）に記載され、塩化アルカノイル１０３をジアルカノイルペルオキシド１０４に変換する化学反応は、Ｓｉｌｂｅｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ８１巻（１０）：２３６４頁（１９５９年）に記載されている。塩化アルカノイル１０６
【０１６９】
【化７８】
0005631428.tif 000079
は、この経路を介して式ＩＩｍの化合物を調製するために使用することができる。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、適切な１，４−ジヒドロキシ−２，３，５−置換−１，４−ベンゾキノンから開始し、中間体１０６を使用することにより、この経路を介して調製することができる。
【０１７０】
キノン環にハロゲン置換基を有する本発明の化合物を製造するために適した方法を以下に示す。（さらなる情報についてはＦｕｊｉｓｈｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２９巻：２７〜３４頁（１９９６年）を参照されたい）。
【０１７１】
【化７９】
0005631428.tif 000080
亜ジチオン酸ナトリウムで２，６−ジメチルキノン１１１をヒドロキノン１１２に還元し、それを次に３，７，１１，１５−テトラメチル−３−ヒドロキシ−１−ヘキサデセン１１３およびＺｎＣｌ２と反応させて、６−クロマノール１１４を形成させる。保護された中間体１１５への変換に続いて、Ｂｒ２およびトリフルオロ酢酸銀で臭素化し、臭化物１１６を形成させる。最終的に、硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）で１１６を脱保護し、酸化して１１７を得る。
【０１７２】
以下のスキームに概略される手順を使用して、キノン環にヨウ素を導入することができる（さらなる情報についてはＫｕｍａｄａｋｉ，Ｉ．ら  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１９巻：１７３〜１７７頁（１９８９年）を参照されたい）。
【０１７３】
【化８０】
0005631428.tif 000081
保護されたクロマノール１２０をＩ２およびトリフルオロ酢酸銀で処理し、ヨウ素化誘導体１２１を得、続いて硝酸アンモニウムセリウムで脱保護／酸化して１２２を得る。
【０１７４】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩのニトリル含有化合物（式の全ての変形を含む）を合成するために適した方法を以下のスキームに示す。このスキームは、α−トコフェロールから開始し、シアノ−置換キノンに終わる合成を図示しているが、２−メチル基および３−メチル基の代わりに適切な基と適切な尾部基とを使用することにより、本発明のその他の化合物に容易に一般化することができる。
【０１７５】
【化８１】
0005631428.tif 000082
α−トコフェロール１３１から、アセテート保護６−ヒドロキシ基を有する５−ブロモメチル誘導体１３２への変換に続いて、無水Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＭＯ）を用いてアルデヒド中間体１３３への酸化を行う合成は、Ｍａｚｚｉｎｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ８１３〜８１７頁（２００５年）に記載されている。次に、ヒドロキシルアミンを使用してオキシム１３４を形成させ、続いて無水酢酸を用いてオキシムの脱水反応を行い（例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、コレクション３巻、６９０頁（１９５５年）；コレクション２０巻、７４頁（１９４０年）を参照されたい）、１３５を得る。アセテート保護基の除去および硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）を用いた酸化により、１３６を得る。
【０１７６】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、または式ＸＩＩのニトリル含有化合物（その式の全ての変形を含む）を合成するために適した別の方法を以下のスキームに示す。このスキームは、キノン環上にハロゲン置換基を有する本発明の化合物を製造するための上に示した合成の１つからの中間体１１４から開始する。
【０１７７】
【化８２】
0005631428.tif 000083
トリフルオロ酢酸中で化合物１１４をトリメチルシリルシアニドおよびトリフルオロメタンスルホン酸で処理してホルミル基を導入する結果、化合物１４２が生じる。フェノール基を保護し、ヒドロキシルアミンを使用してアルデヒド化合物１４２をオキシム化合物１４３に変換する。ニトリル１４４を得るためのオキシムの脱水反応に続いて、脱保護および酸化を行って、１４５を形成させることができる。あるいは、１４４を脱保護して６−クロマノール型化合物を得ることができる。（さらなる情報についてはＦｕｊｉｓｈｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２９巻：２７〜３４頁（１９９６年）を参照されたい）。
【０１７８】
位置異性体１５７
【０１７９】
【化８３】
0005631428.tif 000084
は、以下のスキームに概略するようにＤｅａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（５巻）１４３７〜４２頁（１９８１年）に記載されている化合物９の合成に類似した方法で、位置異性体１５４
【０１８０】
【化８４】
0005631428.tif 000085
を合成することにより調製することができる。
【０１８１】
【化８５】
0005631428.tif 000086
【０１８２】
【化８６】
0005631428.tif 000087
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物の合成
式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、「頭部基」が１，４−ベンゾキノンの代わりにベンゼン−１，４−ジオール部分である以外は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物と同様である。すなわち、式ＩＩＩおよびＩＶの頭部基は、式ＩおよびＩＩの頭部基の還元形態である。したがって、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物は、式ＩおよびＩＩの化合物の単純な還元により容易に調製することができる。この還元は、当技術分野で周知のように、化学的（例えばＮａ２Ｓ２Ｏ４を用いて）または電気化学的に行うことができる。
式Ｖおよび式ＶＩの化合物の合成
式Ｖおよび式ＶＩの化合物は、Ｏｍｕｒａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４巻：１９８７頁（１９８９年）に論じられたように以下の手順により合成することができる。
【０１８３】
【化８７】
0005631428.tif 000088
形態Ｒ８ＯＨのアルコールを使用することにより、図示したメトキシ基導入と同様の方法で他のアルコキシ基を導入することができる。代替的な合成は、Ｇｏｏｄｈｕｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４巻：８５４頁（１９６５年）に記載されている。
【０１８４】
対応するヒドロキシ化合物（一般式Ｖおよび一般式ＶＩの化合物についてＲ８＝Ｈ）は、アセトニトリル／水混合物中でのテトラクロロ−ｏ−キノンを用いたα−トコフェロールの酸化を伴うＤｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻：４３８８頁（１９６４年）に記載された手順により合成することができる：
【０１８５】
【化８８】
0005631428.tif 000089
式Ｖおよび式ＶＩの化合物は、以下のようにＲ８ＯＨ（Ｒ８ＯＨは例えばメタノールのことがある）の存在下でベンゼン中でｐ−トルエンスルホン酸を用いて式Ｉまたは式ＩＩの化合物を処理することによってもまた合成することができる（Ｃｏｈｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６巻：２４４５頁（１９８１年）の変形）。
【０１８６】
【化８９】
0005631428.tif 000090
式ＶＩＩ−ｉ、式ＶＩＩＩ−ｉ、および式ＩＸ−ｉの化合物
式ＶＩＩ−ｉの化合物に関する情報は、以下の刊行物に見い出すことができる：ＵＳ２００４／０１１６７１５；Ｓｔｏｒｏｚｈｏｋら、Ｂｉｏｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋａｙａ  Ｋｈｉｍｉｙａ（２００３年）、４９巻（１）、９６〜１０４頁；Ｂｅｒｔａｌａｎら、Ｏｌａｊ，Ｓｚａｐｐａｎ，Ｋｏｚｍｅｔｉｋａ（２０００年）、４９巻（Ｋｕｌｏｎｓｚａｍ）、４０〜４５頁；Ｄｏｍｐｅｒｔら、Ｆｅｔｔｅ，Ｓｅｉｆｅｎ，Ａｎｓｔｒｉｃｈｍｉｔｔｅｌ（１９７６年）７８巻（３）、１０８〜１１頁；Ｂｅｒｎｄｏｒｆｅｒ−Ｋｒａｓｚｎｅｒら、Ｅｌｅｌｍｅｚｅｓｉ  Ｉｐａｒ（１９７１年）、２５巻（１１）、３３９〜４５頁；およびＷｈｉｔｔｌｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ（１９６７年）１０３巻（３）、２１Ｃ〜２２Ｃ頁。
【０１８７】
式ＶＩＩＩ−ｉの化合物に関する情報は、以下の刊行物に見い出すことができる：ＪＰ  ５８−１９３６８９；Ｍａｈｍｏｏｄら、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）（１９８４年）、２３巻（８）、１７２５〜７頁；Ｈｕｇｈｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８０年）、２５５巻（２４）、１１８０２〜６頁；Ｄｅｕｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９４１年）、１３９巻、４７９〜８０頁；およびＴｉｓｈｌｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９４１年）、１３９巻、２４１〜５頁。この化合物の立体異性体の混合物に至る合成経路については下の実施例１（実施例１Ａ）を参照されたい。
【０１８８】
式ＶＩＸ−ｉの化合物に関する情報は、以下の刊行物に見い出すことができる：ＪＰ２００３−１３７７１６およびＪＰ５２−１１１５７６。この化合物の立体異性体の混合物に至る合成経路については下の実施例１（実施例１Ｂ）を参照されたい。
キノン、ジヒドロキノン形態の相互変換性
本明細書に開示されたキノンおよびジヒドロキノン型の化合物は、適切な試薬で容易に相互変換される。例えば、亜ジチオン酸ナトリウムなどの還元剤で、キノン形態の化合物をジヒドロキノン形態に還元することができる。硝酸アンモニウムセリウムまたは塩化第二鉄などの酸化剤で、ヒドロキノン形態をキノン形態に酸化することができる。当技術分野で周知のように、キノンおよびヒドロキノン形態もまた電気化学的に容易に変換することができる。例えば、Ｓｔｒｅｉｔｗｅｉｓｅｒ  ＆  Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ニューヨーク；Ｍａｃｍｉｌｌａｎ、１９７６年の３３．４節を参照されたい。
【０１８９】
本発明の化合物がキノンまたはヒドロキノン形態として描かれる場合には、特異的な型が意図される。しかし、キノン形態が描かれ、句「その還元対応物」または「還元型」などが続く場合には、構造およびその後の句は、キノンおよびヒドロキノンの両方を包含することが意図される。同様に、ヒドロキノン形態が描かれ、続いて句「その酸化対応物」または「その酸化型」などが続く場合には、構造およびその後の句は、ヒドロキノンおよびキノンの両方を包含することが意図される。
本発明の化合物および方法を用いて治療または抑制しやすい疾患
多様な疾患が、ミトコンドリア障害およびエネルギー処理障害により起きるか、または増悪すると考えられ、本発明の化合物および方法を使用し、それらの疾患を治療または抑制することができる。当該疾患には、もじゃもじゃ赤色線維ミオパシーを伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）、乳酸アシドーシスと脳卒中様症状を伴うミトコンドリア脳筋症（ＭＥＬＡＳ）、レーバー遺伝性視神経障害（ＬＨＯＮ、レーバー病、レーバー視神経萎縮（ＬＯＡ）、またはレーバー視神経症（ＬＯＮ）とも呼ばれる）、リー病またはリー症候群、キーンズセイアー症候群（ＫＳＳ）、フリードライヒ失調症（ＦＡ）、その他の筋症（心筋症および脳筋症を含む）、および尿細管性アシドーシスなどの遺伝性ミトコンドリア病；パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリッグ病とも知られている）、運動ニューロン疾患などの神経変性疾患；てんかんなどのその他の神経系疾患；アシドーシスなどの遺伝性疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルーゲーリッグ病とも知られている）、運動ニューロン疾患などの神経変性疾患；てんかんなどのその他の神経系疾患；ハンチントン病などの遺伝性疾患（神経系疾患でもある）；統合失調症および双極性障害などの気分障害；およびある種の加齢関連疾患、特に黄斑変性、糖尿病、ならびに癌などの、ＣｏＱ１０が治療に提案されている疾患があるが、それに限定されるわけではない。
ミトコンドリア機能不全および治療の有効性の臨床判定
ミトコンドリア障害を有する患者の代謝状態を判定するために、いくつかの容易に測定できる臨床マーカーが使用される。マーカーのレベルが病的値から健常値に移動するときに、これらのマーカーは与えられた治療法の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床マーカーには、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中の乳酸（乳酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかの中のピルビン酸（ピルビン酸塩）濃度；全血、血漿、脳脊髄液、または脳室液のいずれかにおける乳酸／ピルビン酸比；クレアチンリン酸レベル、ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；無酸素性作業閾値；還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化型チトクロームＣレベル；還元型チトクロームＣレベル；酸化型チトクロームＣ／還元型チトクロームＣ比；アセト酢酸レベル；β−ヒドロキシ酪酸レベル；アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比；８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；ならびに酸素消費量（ＶＯ２）のレベル、二酸化炭素産出量（ＶＣＯ２）のレベル、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）などのこれまでに論じたエネルギーバイオマーカーの１つまたは複数があるが、それに限定されるわけではない。これらの臨床マーカーのうちいくつかは、運動生理学の研究室で日常的に測定され、対象の代謝状態を便利に判定する。本発明の一実施形態では、フリードライヒ失調症、レーバー遺伝性視神経障害、ＭＥＬＡＳ、またはＫＳＳなどのミトコンドリア病を患う患者における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健常対象における平均レベルから２標準偏差内に改善する。本発明の別の実施形態では、フリードライヒ失調症、レーバー遺伝性視神経障害、ＭＥＬＡＳ、またはＫＳＳなどのミトコンドリア病を患う患者における１つまたは複数のこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健常対象における平均レベルから１標準偏差内に改善する。運動不耐性もまた、与えられた治療の有効性の指標として使用することができ、ここで、運動耐性の改善（すなわち運動不耐性の減少）は、与えられた治療法の有効性を示す。
【０１９０】
いくつかの代謝バイオマーカーは、すでにＣｏＱ１０の有効性を評価するために使用されており、これらの代謝バイオマーカーは、本発明の方法に使用するためのエネルギーバイオマーカーとしてモニターすることができる。グルコースの嫌気的代謝産物であるピルビン酸は、嫌気的状況で、または機能的ミトコンドリア呼吸鎖に依存する酸化的代謝により乳酸に還元されることにより除去される。呼吸鎖の機能不全は、循環からの乳酸およびピルビン酸の不完全な除去に至るおそれがあり、ミトコンドリア細胞症では乳酸／ピルビン酸比の上昇が観察される（Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ、Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、第７版、ニューヨーク：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１９９５年；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５巻（４）：４４８〜５５頁（１９９２年）参照）。したがって、血中ラクテート／ピルベート比（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１１８巻（７）：６９５〜７頁（１９９４年））は、ミトコンドリア細胞症（再度Ｓｃｒｉｖｅｒ  ＣＲ、Ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｉｓｅａｓｅ、第７版、ニューヨーク：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、１９９５年；およびＭｕｎｎｉｃｈら、Ｊ．Ｉｎｈｅｒｉｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓ．１５巻（４）：４４８〜５５頁（１９９２年）参照）および中毒性ミトコンドリア筋症（Ｃｈａｒｉｏｔら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３７巻（４）：５８３〜６頁（１９９４年））の検出のための非侵襲検査として広く使用されている。肝臓ミトコンドリアの酸化還元状態の変化は、動脈血中ケトン体比（アセト酢酸／３−ヒドロキシ酪酸：ＡＫＢＲ）を測定することにより研究することができる（Ｕｅｄａら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２９巻（２）：９５〜１０２頁（１９９７年））。８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の尿中排泄は、多くの場合、臨床状況および職業状況におけるＲＯＳ誘導性ＤＮＡ損傷の修復度を判定するためのバイオマーカーとして使用されてきた（Ｅｒｈｏｌａら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．４０９巻（２）：２８７〜９１頁（１９９７年）；Ｈｏｎｄａら、Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２４巻（６）：４６１〜８頁（２０００年）；  Ｐｉｌｇｅｒら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｒｅｓ．３５巻（３）：２７３〜８０頁（２００１年）；Ｋｉｍら、Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ１１２巻（６）：６６６〜７１頁（２００４年））。
【０１９１】
磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）は、プロトンＭＲＳ（１Ｈ−ＭＲＳ）を使用して脳脊髄液（ＣＳＦ）および皮質白質の乳酸の上昇を実証することにより、ミトコンドリア細胞症の診断に有用であった（Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６２巻（８）：１２９７〜３０２頁（２００４年））。リンＭＲＳ（３１Ｐ−ＭＲＳ）は、低レベルの皮質クレアチンリン酸（ＰＣｒ）（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９巻（４）：４３５〜８頁（１９９１年））、および骨格筋の運動後のＰＣｒの回復動態の遅延を実証するために使用されてきた（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２９巻（４）：４３５〜８頁（１９９１年）；Ｂａｒｂｉｒｏｌｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．２４２巻（７）：４７２〜７頁（１９９５年）；Ｆａｂｒｉｚｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１３７巻（１）：２０〜７頁（１９９６年））。直接生化学的測定により、低い骨格筋ＰＣｒはミトコンドリア細胞症を有する患者にもまた確認された。
【０１９２】
運動試験は、ミトコンドリア筋症における評価およびスクリーニング手段として特に役に立つ。ミトコンドリア筋症の顕著な特徴の１つは、全身の最大酸素消費量（ＶＯ２ｍａｘ）の減少である（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ１２６巻（第２部）：４１３〜２３頁（２００３年））。ＶＯ２ｍａｘが心拍出量（Ｑｃ）および末梢酸素摂取（動静脈総酸素含量）の較差により決定されるとすると、一部のミトコンドリア細胞症は、送達を変化させるおそれのある心機能に影響するが、大部分のミトコンドリア筋症は末梢酸素摂取（Ａ−ＶＯ２較差）の特徴的な欠損および酸素送達の強化（過剰拍動性循環（ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ））を示す（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ｂｒａｉｎ１２６巻（第２部）：４１３〜２３頁（２００３年））。これは、ＡＶバランスの直接測定を用いて（Ｔａｉｖａｓｓａｌｏら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．５１巻（１）：３８〜４４頁（２００２年））、および近赤外分光法により非侵襲的に（Ｌｙｎｃｈら、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ２５巻（５）：６６４〜７３頁（２００２年）；ｖａｎ  Ｂｅｅｋｖｅｌｔら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．４６巻（４）：６６７〜７０頁（１９９９年））、静脈血の運動誘導性脱酸素反応の欠如により実証することができる。
【０１９３】
これらのエネルギーバイオマーカーのいくつかを、以下のようにさらに詳細に論じる。ある種のエネルギーバイオマーカーを本明細書に論じ、列挙するが、本発明は、これらの列挙したエネルギーバイオマーカーのみの調節、正常化、またや強化に限定されないことを強調すべきである。
【０１９４】
乳酸（乳酸塩）レベル：ミトコンドリア機能不全は、典型的には異常レベルの乳酸を生じる。それは、ピルビン酸レベルが増加して、解糖能を維持するためにピルビン酸が乳酸に変換されるからである。ミトコンドリア機能不全は、異常レベルのＮＡＤＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋、ＮＡＤ、またはＮＡＤＰもまた生じるおそれがある。それは、減少したニコチンアミドアデニンジヌクレオチドが呼吸鎖により効率的に処理されないからである。乳酸濃度は、全血、血漿、または脳脊髄液などの適切な体液の試料を採取することにより測定することができる。磁気共鳴を使用して、脳などの、所望の身体の実質的に任意の体積中の乳酸濃度を測定することができる。
【０１９５】
ＭＥＬＡＳ患者における磁気共鳴を使用した脳乳酸アシドーシスの測定は、Ｋａｕｆｍａｎｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ６２（８）：１２９７（２００４）に記載されている。ＭＥＬＡＳを生じる２つの突然変異Ａ３２４３ＧおよびＡ８３４４Ｇについて、脳の側脳室中の乳酸濃度の値が提示されている。全血、血漿、および脳脊髄液の乳酸濃度は、ＹＳＩ２３００  ＳＴＡＴ  Ｐｌｕｓグルコースおよび乳酸分析装置（ＹＳＩ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、オハイオ州）などの市販されている装置により測定することができる。
【０１９６】
ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ、およびＮＡＤＰＨレベル：ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＮＡＤＨ
（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）の測定は、多様な蛍光技法、酵素技法、または電気化学的技法、例えばＵＳ２００５／００６７３０３に記載されている電気化学的アッセイにより測定することができる。
【０１９７】
酸素消費量（ｖＯ２またはＶＯ２）、二酸化炭素排出量（ｖＣＯ２またはＶＣＯ２）、および呼吸商（ＶＣＯ２／ＶＯ２）：ｖＯ２は、通常は安静時（安静時ｖＯ２）または最大運動強度で（ｖＯ２ｍａｘ）のいずれかで測定される。最適には、両方の値が測定されるものである。しかし、重度障害患者についてはｖＯ２ｍａｘの測定は非実際的なことがある。両方の型のｖＯ２の測定は、多様な供給元、例えばＫｏｒｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（ソルトレークシティ、ユタ州）からの標準的な装置を使用して容易に実現される。ＶＣＯ２もまた容易に測定することができ、同条件でのＶＣＯ２とＶＯ２との比（ＶＣＯ２／ＶＯ２、安静時または最大運動強度でのいずれか）は呼吸商（ＲＱ）を与える。
【０１９８】
酸化型チトクロームＣ、還元型チトクロームＣ、および酸化型チトクロームＣと還元型チトクロームＣとの比：酸化型チトクロームＣレベル（ＣｙｔＣｏｘ）、還元型チトクロームＣレベル（ＣｙｔＣｒｅｄ）、および酸化型チトクロームＣ／還元型チトクロームＣの比（ＣｙｔＣｏｘ）／（ＣｙｔＣｒｅｄ）などのチトクロームＣのパラメーターは、ｉｎ  ｖｉｖｏ近赤外分光法により測定することができる。例えば、Ｒｏｌｆｅ、Ｐ．「Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２巻：７１５〜５４頁（２０００年）およびＳｔｒａｎｇｍａｎら、「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｌｉｇｈｔ」Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ５２巻：６７９〜９３頁（２００２年）を参照されたい。
【０１９９】
運動耐性／運動不耐性：運動不耐性は、「呼吸困難または疲労の症状が原因の大きな骨格筋の動的運動を伴う活動を行う能力の減少」と定義される（Ｐｉｎａら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０７：１２１０（２００３））。運動不耐性は、筋組織の破壊およびそれに続く尿への筋ミオグロビンの排泄が原因のミオグロビン尿症を併発することが多い。消耗するまでにトレッドミル上でウォーキングまたはランニングに費やした時間、消耗するまでにエクササイズバイク（静置自転車）の上で費やした時間などの、運動不耐性の様々な尺度を使用することができる。本発明の化合物または方法を用いた治療は、運動耐性の約１０％以上の改善（例えば消耗するまでの時間の約１０％以上の、例えば１０分から１１分への増加）、運動耐性の約２０％以上の改善、運動耐性の約３０％以上の改善、運動耐性の約４０％以上の改善、運動耐性の約５０％以上の改善、運動耐性の約７５％以上の改善、または運動耐性の約１００％以上の改善を招くことができる。厳密に言うと、運動耐性はエネルギーバイオマーカーではないが、本発明のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化、または強化には、運動耐性の調節、正常化、または強化が含まれる。
【０２００】
同様に、ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル、乳酸／ピルビン酸比、ＡＴＰレベル、無酸素性作業閾値、還元型補酵素Ｑ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル、酸化型補酵素Ｑ（ＣｏＱｏｘ）レベル、総補酵素Ｑ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル、酸化型チトクロームＣレベル、還元型チトクロームＣレベル、酸化型チトクロームＣ／還元型チトクロームＣ比、アセト酢酸レベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセト酢酸／β−ヒドロキシ酪酸比、８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル、および活性酸素種のレベルの正常値および異常値のための検査は当技術分野において公知であり、その検査を使用して、本発明の化合物および方法の有効性を評価することができる。（本発明のために、エネルギーバイオマーカーの調節、正常化、または強化には、無酸素性作業閾値の調節、正常化、または強化が含まれる。）
次の表１は、様々な機能不全が生化学バイオマーカーおよびエネルギーバイオマーカーに及ぼしうる作用を示している。この表は、典型的には与えられた機能不全に伴う物理作用（疾患の症状または機能不全の他の作用など）もまた示す。他の箇所に列挙したエネルギーバイオマーカーに加えて、この表に挙げたエネルギーバイオマーカーのうち任意のものもまた、本発明の化合物および方法により調節、強化、または正常化できることに留意すべきである。ＲＱ＝呼吸商、ＢＭＲ＝基礎代謝率、ＨＲ（ＣＯ）＝心拍数（心拍出量）、Ｔ＝体温（好ましくは核心温度として測定されたもの）、ＡＴ＝無酸素性作業閾値、ｐＨ＝血液ｐＨ（静脈および／または動脈）。
【０２０１】
【表１】
0005631428.tif 000091
本発明の方法による、ミトコンドリア病に悩む対象の治療は、対象における症状の減少または軽減の誘導を招いて、例えばその障害のさらなる進行を止めることができる。
【０２０２】
ミトコンドリア病の部分または完全抑制は、その対象がさもなければ経験するであろう１つまたは複数の症状の重症度の減少を招くことができる。例えば、ＭＥＬＡＳの部分抑制は、生じる脳卒中様またはけいれんの発症数の減少を招くことができるであろう。
【０２０３】
本明細書に記載したエネルギーバイオマーカーの任意の１つまたは任意の組み合わせは、治療または抑制療法の有効性を判断するための、好都合に測定できるベンチマークとなる。さらに、その他のエネルギーバイオマーカーは当業者に公知であり、治療または抑制療法の有効性を評価するためにそのバイオマーカーをモニターすることができる。
エネルギーバイオマーカーの調節のための化合物の使用
ミトコンドリア病の治療または抑制の状態を判定するためにエネルギーバイオマーカーをモニターすることに加えて、本発明の化合物を対象または患者に使用して、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節することができる。エネルギーバイオマーカーの調節は、対象におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために行うことができるし、対象におけるエネルギーバイオマーカーを強化するために行うこともできる。
【０２０４】
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの正常化は、１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルが正常レベル（すなわち健常対象におけるレベル）と病的な差を示している対象において、１つもしくは複数の当該エネルギーバイオマーカーのレベルを正常レベルもしくは正常に近いレベルに回復すること、または１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを変化させて、対象における病的症状を軽減することのいずれかと定義される。エネルギーバイオマーカーの性質に応じて、当該レベルは、正常値を超えるか、または下回るかのいずれかの測定値を示すことがある。例えば、病的乳酸レベルは、典型的には正常（すなわち健常）人における乳酸レベルよりも高く、そのレベルの減少が望ましいことがある。病的ＡＴＰレベルは、典型的には正常（すなわち健常）人におけるＡＴＰレベルよりも低く、そのＡＴＰレベルの増加が望ましいことがある。したがって、エネルギーバイオマーカーの正常化は、対象における正常値から少なくとも約２標準偏差内に、さらに好ましくは対象における正常値から少なくとも約１標準偏差内に、正常値から少なくとも約２分の１標準偏差内に、または正常値から少なくとも約４分の１標準偏差内にエネルギーバイオマーカーのレベルを回復させることを含むことがある。
【０２０５】
あるエネルギーバイオマーカーのレベルを増加させて、１つまたは複数の当該エネルギーバイオマーカーを正常化することが望ましい場合には、本発明に記載の１つまたは複数の化合物の投与により、そのエネルギーバイオマーカーのレベルを対象における正常値から少なくとも約２標準偏差内に増加させることができ、さらに好ましくは対象における正常値から少なくとも約１標準偏差内に、正常値から少なくとも約２分の１標準偏差内に、または正常値から少なくとも約４分の１標準偏差内に増加させることができる。あるいは、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約１０％だけ超えて、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約２０％だけ超えて、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約３０％だけ超えて、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約４０％だけ超えて、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約５０％だけ超えて、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約７５％だけ超えて、または投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルを少なくとも約１００％だけ超えて増加させることができる。
【０２０６】
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを減少させて、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを正常化することが望ましい場合には、本発明に記載の１つまたは複数の化合物の投与により、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを対象における正常値から少なくとも約２標準偏差内のレベルに減少させることができ、さらに好ましくは対象における正常値から少なくとも約１標準偏差内に、正常値から少なくとも約２分の１標準偏差内に、または正常値から少なくとも約４分の１標準偏差内に減少させることができる。あるいは、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約１０％だけ下に、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約２０％だけ下に、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約３０％だけ下に、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約４０％だけ下に、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約５０％だけ下に、投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約７５％だけ下に、または投与前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約９０％だけ下に減少させることができる。
【０２０７】
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルの強化は、対象に有益効果または所望の効果を与えるレベルに、対象における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの実在のレベルを変化させることと定義される。例えば、登山などの激しい作業または持続する活発な身体活動を行っている者は、ＡＴＰレベルの増加または乳酸レベルの減少から利益を受けることができるであろう。上記のように、エネルギーバイオマーカーの正常化は、ミトコンドリア病を有する対象について最適な状態を達成できないおそれがあり、当該対象もまた、エネルギーバイオマーカーの強化から利益を受けることができる。１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベル強化から利益を受けることができるであろう対象の例には、激しい身体活動もしくは持続する身体活動を行っている対象、慢性的なエネルギーの問題を有する対象、または慢性的な呼吸の問題を有する対象が含まれるが、それに限定されるわけではない。当該対象には、妊婦、特に分娩中の妊婦；新生児、特に未熟児；極限環境、例えば暑熱環境（日常的に１日約４時間以上華氏約８５〜８６度またはセ氏約３０度を超える温度）、寒冷環境（日常的に１日約４時間以上華氏約３２度またはセ氏約０度未満の温度）、もしくは平均よりも低い酸素含量の環境、平均よりも高い二酸化炭素含量の環境、もしくは平均よりも高い大気汚染レベルの環境などに曝されている対象（航空旅行者、旅客機の客室乗務員、高高度にいる対象、平均よりも低い大気質の都市に住む対象、空気の質が劣化している閉鎖環境で作業している対象）；肺疾患もしくは平均よりも低い肺活量を有する対象、例えば結核患者、肺癌患者、気腫患者、および嚢胞性線維症の患者；手術もしくは疾病から回復中の対象；エネルギー減退を経験している高齢の対象を含む高齢の対象；慢性疲労症候群を含む慢性疲労を患う対象；急性外傷を受けている対象；ショック状態の対象；急性酸素投与を必要とする対象；慢性酸素投与を必要とする対象；または急性、慢性、もしくは持続的なエネルギー需要を有する、エネルギーバイオマーカーの高まりから利益を受けることのできるその他の対象があるが、それに限定されるわけではない。
【０２０８】
したがって、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルの増加が対象に有益である場合には、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの強化は、それぞれの１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、正常値よりも少なくとも約４分の１標準偏差超えて、正常値よりも少なくとも約２分の１標準偏差超えて、正常値よりも少なくとも約１標準偏差超えて、または正常値よりも少なくとも約２標準偏差超えて増加させることを含むことがある。あるいは、１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約１０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約２０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約３０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約４０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約５０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約７５％だけ、または強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約１００％だけ増加させることができる。
【０２０９】
１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを減少させて、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを強化することが望ましい場合には、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、対象の正常値よりも少なくとも約４分の１標準偏差の量だけ減少させることができ、対象の正常値よりも少なくとも約２分の１標準偏差だけ、対象の正常値よりも少なくとも約１標準偏差だけ、または対象の正常値よりも少なくとも約２標準偏差だけ減少させることができる。あるいは、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーのレベルを、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約１０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約２０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約３０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約４０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約５０％だけ、強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約７５％だけ、または強化前のそれぞれの１つもしくは複数のエネルギーバイオマーカーのその対象のレベルよりも少なくとも約９０％だけ減少させることができる。
研究応用、実験系、およびアッセイへの化合物の使用
本発明の化合物は、研究応用に使用することもまたできる。例えば、α−トコフェロールキノンをｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏ実験に使用して、実験系における１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節することができる。当該実験系は、細胞試料、組織試料、細胞成分もしくは細胞成分の混合物、部分器官、器官全体、または生物のことがある。式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの任意の１つまたは複数の化合物を実験系または研究応用に使用することができる。当該研究応用には、アッセイ試薬としての使用、生化学経路の解明、または本発明の１つもしくは複数の化合物の存在／不在下で他の薬剤が実験系の代謝状態に及ぼす効果の評価がありうるが、それに限定されるわけではない。
【０２１０】
さらに、本発明の化合物は、生化学検査またはアッセイに使用することができる。当該検査には、本発明の１つまたは複数の化合物の投与に対する対象の潜在的応答（または対象の特異的サブセットの応答）を評価するために、または本発明のどの化合物が特異的な対象もしくは対象のサブセットに最適な効果を生じるかを判定するために、対象由来の組織または細胞試料と共に前記１つまたは複数の化合物をインキュベートすることを含むことがある。当該検査またはアッセイの１つは、１）１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる、対象由来の細胞試料または組織試料を得ること、２）その細胞試料または組織試料に本発明の１つまたは複数の化合物を投与すること、および３）その１つまたは複数の化合物の投与後に、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、その１つまたは複数の化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態に比べて決定することを伴うであろう。別の当該検査またはアッセイは、１）１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節をアッセイすることができる、対象由来の細胞試料または組織試料を得ること、２）その細胞試料または組織試料に本発明の少なくとも２つの化合物を投与すること、３）その少なくとも２つの化合物の投与後に、その１つまたは複数のエネルギーバイオマーカーの調節の量を、その少なくともの化合物の投与前のエネルギーバイオマーカーの状態に比べて決定すること、および４）ステップ３）で決定された調節の量に基づき、治療、抑制、または調節に使用するための化合物を選択することを伴うであろう。
薬学的製剤
本明細書に記載した化合物は、薬学的に許容できる賦形剤、薬学的に許容できる担体、および薬学的に許容できるビヒクルなどの添加剤と共に製剤することにより医薬組成物として製剤することができる。薬学的に許容できる適切な賦形剤、担体、およびビヒクルには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ロウ、イオン交換樹脂など、およびその任意の２つ以上の組み合わせなどの加工剤および薬物送達調節剤および促進剤がある。その他の適切な薬学的に許容できる賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれている「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、ニュージャージー（１９９１年）および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、フィラデルフィア、第２０版（２００３年）および第２１版（２００５年）に記載されている。
【０２１１】
医薬組成物は単位量製剤を含むことがあり、単位量は、治療効果もしくは抑制効果を有するために十分な用量、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、もしくは強化するために有効な量である。単位量は、治療効果もしくは抑制効果を有するために１回量として、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、もしくは強化するために有効な量として十分であってもよい。あるいは、単位量は、障害の治療もしくは抑制過程で、またはエネルギーバイオマーカーを調節、正常化、または強化するために定期的に投与される用量であってもよい。
【０２１２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば液剤、懸濁剤、または乳剤を含む、意図された投与法に適した任意の形態であってもよい。液体担体は、典型的には液剤、懸濁剤、および乳剤の調製に使用される。本発明の実施に使用するために考慮されている液体担体には、例えば、水、食塩水、薬学的に許容できる有機溶媒、薬学的に許容できる油または脂肪など、およびその２つ以上の混合物がある。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、保存料、懸濁化剤、粘稠化剤、粘度調整剤、安定化剤などのその他の適切な薬学的に許容できる添加剤を含有してもよい。適切な有機溶媒には、例えばエタノールなどの１価アルコールおよびグリコールなどの多価アルコールがある。適切な油には、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油などがある。非経口投与のために、担体は、エチルオレエート、イソプロピルミリステートなどの油性エステルのこともある。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソーム封入物など、およびその任意の２つ以上の組み合わせの形態のこともまたある。
【０２１３】
例えば、「Ｔｒｅａｔｉｓｅ  ｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ａ．Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９２年の中のＬｅｅ、「Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１５５〜１９８頁ならびにＲｏｎおよびＬａｎｇｅｒ、「Ｅｒｏｄｉｂｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１９９〜２２４頁に記載されているように、拡散制御マトリックスシステムまたは侵食システム（ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ）などの徐放送達システムまたは制御放出送達システムを使用することができる。例えばそのマトリックスは、例えば加水分解または例えばプロテアーゼによる酵素的開裂によりｉｎ  ｓｉｔｕおよびｉｎ  ｖｉｖｏで自然分解することができる生分解性材料であってもよい。例えばその送達システムは、例えばヒドロゲルの形態の天然または合成のポリマーまたはコポリマーであってもよい。開裂できる結合を有するポリマーの例には、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、多糖、ポリホスホエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカーボネード）、およびポリホスファゼンがある。
【０２１４】
本発明の化合物は、所望により従来の無毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する単位投薬量製剤に入れて、経腸で、経口で、非経口で、舌下に、吸入により（例えばミストまたはスプレーとして）、直腸に、または局所に投与してもよい。例えば、適切な投与方式には、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオントフォレーシス、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸内、消化管など、および特異的器官または患部の器官または組織への直接投与がある。中枢神経系への送達のためには、脊髄および硬膜外投与、または脳室への投与を使用することができる。局所投与は、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置などの経皮投与の使用もまた含んでもよい。本明細書に使用する用語である非経口には、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技法がある。これらの化合物は、所望の投与経路に適した、薬学的に許容できる担体、アジュバント、およびビヒクルと混合される。経口投与は好ましい投与経路であり、経口投与に適した製剤は好ましい製剤である。使用するために本明細書に記載した化合物は、固体形態、液体形態、エーロゾル形態、または錠剤、丸剤、粉末混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、洗腸剤、乳剤、分散液、食品プレミックスの形態で、およびその他の適切な形態で投与することもまたできる。この化合物は、リポソーム製剤に入れて投与することができる。この化合物は、プロドラッグとして投与することもまたでき、ここで、そのプロドラッグは、治療された対象において治療上有効な形態に変換される。さらなる投与方法は、当技術分野において公知である。
【０２１５】
注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤とを使用して、公知の技術により製剤することができる。滅菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤、例えばプロピレングリコール中の溶液であってもよい。採用することのできる許容できるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁化媒質として好都合に採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射剤の調製に用途がある。
【０２１６】
薬物の直腸投与のための坐剤は、室温で個体であるが直腸温度で液体であるため、直腸で融解して薬物を放出するものであるカカオ脂およびポリエチレングリコールなどの適切な無刺激性の賦形剤とその薬物を混合することにより調製することができる。
【０２１７】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれることがある。当該固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。当該剤形は、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤もまた含んでもよい。錠剤および丸剤は追加的に腸溶性コーティングを用いて調製することができる。
【０２１８】
経口投与用の液体剤形は、水などの当技術分野で通常使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでもよい。当該組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、シクロデキストリンなどのアジュバント、ならびに甘味料、着香料、および香料などもまた含んでもよい。
【０２１９】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することもまたできる。当技術分野で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質またはその他の脂質物質から得られる。リポソームは水性媒質中に分散した１枚膜または多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成することのできる任意の無毒性の生理学的に許容できる代謝できる脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存料、賦形剤などを含有することがある。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成させる方法は当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、Ｎ．Ｗ．、３３頁〜参照（１９７６年）を参照されたい。
【０２２０】
本発明は、ミトコンドリア病を治療または抑制するために有用な材料が入った製品およびキットもまた提供する。この製品は、ラベルを有する容器を備える。適切な容器には、例えば瓶、バイアル、および試験管がある。この容器は、ガラスやプラスチックなどの多様な材料から形成されてもよい。この容器には、ミトコンドリア病を治療または抑制するために有効な活性薬剤を有する組成物が入っている。その組成物中の活性薬剤は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの１つまたは複数の化合物である。容器のラベルは、その組成物がミトコンドリア病を治療または抑制するために使用されることを示し、上記のようなｉｎ  ｖｉｖｏ使用またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用のいずれかのための説明もまた示すことがある。
【０２２１】
本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩ−Ｏ、ＶＩＩ−Ｒ、ＶＩＩＩ−Ｏ、ＶＩＩＩ−Ｒ、ＩＸ−Ｏ、ＩＸ−Ｒ、Ｘ−Ｏ、Ｘ−Ｒ、ＸＩ−Ｏ、ＸＩ−Ｒ、ＸＩＩ−Ｏ、および／またはＸＩＩ−Ｒの任意の１つまたは複数の化合物を含むキットもまた提供する。いくつかの実施形態では、本発明のキットは上記の容器を備える。他の実施形態では、本発明のキットは、上記の容器と、緩衝剤を含む第２容器とを備える。そのキットは、さらに他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書に記載された任意の方法を行うための説明を掲載した添付文書を含む、商業的立場およびユーザーの立場から望ましいその他の材料を含んでもよい。
【０２２２】
他の態様では、キットは、例えばミトコンドリア障害を有する個体を治療すること、または個体におけるミトコンドリア障害を抑制することを含む、本明細書に記載された任意の方法のために使用することができる。
【０２２３】
単回剤形を生産するために担体材料と組み合わせることのできる活性成分の量は、その活性成分が投与される宿主および特定の投与方式に依存して変動するものである。しかし、任意の特定の患者についての特異的用量レベルは、採用される特異的化合物の活性、年齢、体重、身体領域、ボディーマスインデックス（ＢＭＩ）、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物併用、ならびに治療を受けている特定の疾患の種類、進行度、および重症度を含む多様な要因に依存するものである。選択された薬学的単位薬用量は、通常は製作および投与されて、血液、組織、器官、または身体のその他の標的領域に確定した薬物最終濃度をもたらす。与えられた状況についての治療有効量または有効量は、日常的な実験により容易に決定することができ、通常の臨床家の技術および判断の範囲内に属する。
【０２２４】
使用することのできる薬用量の例は、約０．１μｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇの薬用量範囲内、または約１．０μｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０μｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０．０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１０ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ体重、または約５０ｍｇ／ｋｇから約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１００ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１５０ｍｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約２００ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重、または約２５０ｍｇ／ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重の有効量である。使用することのできるその他の薬用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重、または約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、１日１回投与してもよいし、合計１日薬用量を１日２、３、または４回の分割薬用量で投与してもよい。
【０２２５】
α−トコフェロールキノンは、血清（Ｐｏｌｌｏｋら、Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ．１０５６巻：２５７頁（２００４年））およびミトコンドリアの膜（Ｇｒｅｇｏｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７１巻：１５８９頁（２００６年））に通常みられる天然物質である。したがって、ミトコンドリア病を治療もしくは抑制するために、またはエネルギーバイオマーカーを調節するためにα−トコフェロールキノンを投与する場合には、α−トコフェロールキノンの投与前のα−トコフェロールキノンの濃度よりも、α−トコフェロールキノンの血清濃度、細胞内濃度、またはミトコンドリア膜濃度を少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、または少なくとも約２００％だけ上げるために十分な量で、α−トコフェロールキノンを投与することができる。還元型α−トコフェロールキノンもまた天然に存在する。したがって、ミトコンドリア病を治療もしくは抑制するために、またはエネルギーバイオマーカーを調節するためにα−トコフェロールキノンを投与する場合には、α−トコフェロールキノンの投与前の還元型α−トコフェロールキノンの濃度よりも、その還元対応物である還元型α−トコフェロールキノンの血清濃度、細胞内濃度、またはミトコンドリア膜濃度を少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、または少なくとも約２００％だけ上げるために十分な量でα−トコフェロールキノンを投与することができる。あるいは、ミトコンドリア病を治療もしくは抑制するために、またはエネルギーバイオマーカーを調節するためにα−トコフェロールキノンの代わりに還元型α−トコフェロールキノンを投与することができ、還元型α−トコフェロールキノンの投与前の還元型α−トコフェロールキノンの濃度よりも、還元型α−トコフェロールキノンの血清濃度、細胞内濃度、またはミトコンドリア膜濃度を少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、または少なくとも約２００％だけ上げるために十分な量で還元型α−トコフェロールキノンを投与することができる。
【０２２６】
本発明の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができるが、これらの化合物は、障害の治療または抑制に使用される１つまたは複数のその他の薬剤と併用することもまたできる。ミトコンドリア病の治療または抑制に本発明の化合物と組み合わせて有用な代表的な薬剤には、補酵素Ｑ、ビタミンＥ、イデベノン、ＭｉｔｏＱ、ビタミン、および抗酸化化合物があるが、それに限定されるわけではない。
【０２２７】
追加的な活性薬剤が本発明の化合物と併用される場合には、その追加的な活性薬剤は、一般に参照により本明細書に組み込まれているＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  （ＰＤＲ）第５３版（１９９９年）に示される治療量または当業者に公知であろう治療上有用な量で採用してもよい。
【０２２８】
本発明の化合物およびその他の治療活性薬剤は、推奨された最大臨床薬用量または低用量で投与することができる。本発明の組成物中の活性化合物の薬用量レベルは、投与経路、疾患の重症度、および患者の応答に依存した所望の治療応答を得るために変動させてもよい。他の治療剤と組み合わせて投与する場合には、その治療剤は、同時もしくは異なる時間に与えられる別々の組成物として製剤することができるし、その治療剤は単一の組成物として与えることもできる。
【０２２９】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに理解されよう。
【実施例】
【０２３０】
（実施例１）
化合物の合成
実施例１Ａ
化合物ＶＩＩＩ−ｉである（Ｒ／Ｓ，Ｒ，Ｒ）−２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−［１，４］ベンゾキノンの立体異性体混合物の合成
【０２３１】
【化９０】
0005631428.tif 000092
ステップ１：ＲＢＦ５０ｍＬに（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ａ−１）（２．０ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）をチャージし、この反応物を０℃に冷却した。  ニートのＰＯＣｌ３（５２０Ｌ、５．６０ｍｍｌ）を添加した。この反応物をＲＴまで加温させて、１６時間撹拌した。この反応物をＴＬＣ（３：１／ヘプタン：ＥＴＯＡｃ）によりモニターした。この反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で希釈し、次にＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層にシリカのプラグを通過させ、次に０．１ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次に、ＭＴＢＥ層をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、黄色油（１．９５ｇ、１００％）を得た。アルケン位置異性体および幾何異性体の混合物である粗物質をそれ以上精製せずに次のステップに移した。
【０２３２】
ステップ２：アルケン位置異性体および幾何異性体の粗混合物（１３．３ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、ステップ１に記載した通りに調製）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、５０ｐｓｉ  Ｈ２でＰｔＯ２（２５０ｍｇ）を使用して水素化した。６時間後に約３０％の不飽和物質が残留した（１Ｈ  ＮＭＲ）。追加のＰｔＯ２（２５０ｍｇ）を添加し、水素化を１６時間継続した。セライトを通過させて反応混合物を濾過し、次にそのセライトをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、ろう状白色固体（１２．７ｇ、９５％）として（Ｒ／Ｓ，Ｒ，Ｒ）−２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ベンゼン−１，４−ジオール（Ｅｘ−１Ａ−２）を得た。
【０２３３】
【数１】
0005631428.tif 000093
ステップ３：（Ｒ／Ｓ，Ｒ，Ｒ）−２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−ベンゼン−１，４−ジオール（Ｅｘ−１Ａ−２）（１０．２ｇ、０．２４ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）をＳｉＯ２（５００ｍｇ）の存在下で空気に曝して４日間撹拌させた。次に、この反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油（１０．０ｇ、９８％）を得た。粗生成物の一部（５．０ｇ）をＢｉｏｔａｇｅ自動クロマトグラフィー装置（ＤＣＭ：ヘプタン勾配で溶出）を使用して精製し、純粋な（Ｒ／Ｓ，Ｒ，Ｒ）−２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ａ−３、化合物ＶＩＩＩ−ｉの立体異性体混合物）（１．９８ｇ、４０％）を得た。
【０２３４】
【数２】
0005631428.tif 000094
（実施例１Ｂ）
化合物ＩＸ−ｉである２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０、１４−テトラエニル）−［１，４］ベンゾキノンの合成
【０２３５】
【化９１】
0005631428.tif 000095
ステップ１：２Ｌ容の３−Ｎフラスコに２，３，５−トリメチル−ベンゼン−１，４−ジオール（Ｅｘ−１Ｂ−１）（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＭＥＫ（７５０ｍＬ）をチャージし、琥珀色の溶液を得た。炭酸カリウム（２１０ｇ、１．６４ｍｏｌ）をこの溶液にチャージした。ＲＴで３０分後に、ＭｅＩ（８１．２ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）をこの褐色懸濁液に加えた。この反応混合物を６５℃に７２時間加熱した。ＲＴに冷却後、ロータリーエバポレーター処理により反応混合物を濃縮乾固し、白色ペーストを得た。このペーストをＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。このＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、ロータリーエバポレーター処理により濃縮した。得られた黄褐色油をクロマトグラフィー処理（８０：２０／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）し、１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−ベンゼン（Ｅｘ−１Ｂ−２）（４７．２ｇ、８０％）を得た。
【０２３６】
【数３】
0005631428.tif 000096
ステップ２：フラスコに１，４−ジメトキシ−２，３，５−トリメチル−ベンゼン（Ｅｘ−１Ｂ−２）（４７．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）、氷酢酸（２５０ｍＬ）、およびパラホルムアルデヒド（３９．３ｇ、１．３１ｍｏｌ）をチャージし、黄色懸濁液を得た。次に、無水ＨＣｌガスをゆっくりとこの反応混合物に１．５時間通気して透明な琥珀色溶液を生成させた。次に、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による粗生成物の精製により、１−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（Ｅｘ−１Ｂ−３）（８１％）４８．７ｇを得た。
【０２３７】
【数４】
0005631428.tif 000097
ステップ３：フラスコに１−クロロメチル−２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチル−ベンゼン（Ｅｘ−１Ｂ−３）（６．３７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１０ｍＬ）をチャージし、次に０℃に冷却した。ＣＡＮ（３１．３ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）をこのフラスコに加えた。１時間後に、この反応混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に、合わせたＭＴＢＥ層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨで摩砕することにより、鮮橙黄色固体として２−クロロメチル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｂ−４）（８１％）４．４９ｇを得た。
【０２３８】
【数５】
0005631428.tif 000098
ステップ４：１００ｍＬ容の３−ＮフラスコにＰＣｌ３（２．８ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（３２ｍＬ）をチャージし、次にＲＴで１時間撹拌した。別の５０ｍＬ容フラスコにファルネソール（Ｅｘ−１Ｂ−５）（１０．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）をチャージした。次に、ＰＣｌ３／ＤＭＦ溶液をファルネソール溶液に移し、得られた暗橙色溶液を１時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（２．５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）の添加により反応をクエンチした。高真空度ロータリーエバポレーター処理により溶媒を除去し、油性橙色残渣を得た。この残渣にＭＴＢＥ（４０ｍＬ）および（４０ｍＬ）を加えた。水相をＭＴＢＥ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。ＭＴＢＥ層を合わせ、食塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、最終的にロータリーエバポレーター処理により濃縮して、黄色油（９．８９ｇ、９２％）として１−クロロ−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン（Ｅｘ−１Ｂ−６）を得た。
【０２３９】
【数６】
0005631428.tif 000099
ステップ５：２５０ｍＬ容の３−Ｎフラスコを不活性化し、それにＴＭＳ−プロピン（６．９０ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９０ｍＬ）をチャージした。この反応物を−４０℃に冷却して、その後にＢｕＬｉ（１８．５ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、反応物をさらに冷却し（−７０℃）、予備冷却（−７０℃）した１−クロロ−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエン（Ｅｘ−１Ｂ−６）（８．９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。１時間後に、この反応物をＲＴまで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を分離し、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）で洗浄した。次に、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色液体（１０．３ｇ）を得た。粗油をさらにカラムクロマトグラフィー（９９：１／ヘプタン：ＭＴＢＥ）により精製し、トリメチル−（６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカ−５，９，１３−トリエン−１−イニル）−シラン（Ｅｘ−１Ｂ−７）をもたらした。
【０２４０】
【数７】
0005631428.tif 000100
ステップ６：２５０ｍＬ容の３−Ｎフラスコにトリメチル−（６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカ−５，９，１３−トリエン−１−イニル）−シラン（Ｅｘ−１Ｂ−７）（１９．３８ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ（２１％ｗ／ｗ溶液４２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）をチャージした。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＲＴで冷却後、反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、次に濾過し、相の界面に存在する固体を除去した。水層をＭＴＢＥ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮して、暗橙色油（９６％）として６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカ−５，９，１３−トリエン−１−イン（Ｅｘ−１Ｂ−８）１２．４３ｇを得た。
【０２４１】
【数８】
0005631428.tif 000101
ステップ７：温度計、撹拌バー、およびコックを取り付けた真空アダプターを備える２５０ｍＬ容の３−Ｎフラスコを脱気し、火炎乾燥し、シングルマニフォールド形式のシュレンクラインを通してＮ２（３×）を流した。次に、そのフラスコにビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムジクロリド（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２）（２．１６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＣＥ（４０ｍＬ）をチャージした。この反応混合物を−２０℃に冷却した。ＡｌＭｅ３（３６．８ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、黄色スラリーを発生させた。−２０℃で１５分後に、水（２２０μＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し、黄緑色溶液を得た。−２０℃で３０分間撹拌後に、６，１０，１４−トリメチル−ペンタデカ−５，９，１３−トリエン−１−イン（Ｅｘ−１Ｂ−８）（６．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液を５分間かけて滴加した。この反応混合物の色は濃褐色の次に琥珀色になった。この反応物をＲＴで２時間加温させた。ＤＣｌでクエンチした一定分量の１Ｈ  ＮＭＲ分析から、９５％の重水素取り込みであることが明らかになった。溶媒をＲＴで減圧下で除去した。得られた残渣は、ヘプタン（２×４０ｍＬ）を用いて焼結ガラスフリットを通過させて、撹拌バーおよびコックを取り付けた真空アダプターを備える２５０ｍＬ容の不活性化３−Ｎフラスコに入れて洗浄した。この反応物を一晩撹拌させた。
【０２４２】
溶媒は、減圧下で除去し、脱気した乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）の添加により交換した。１Ｈ  ＮＭＲ分光分析によると、クエンチした一定分量の反応混合物では＞９２％の重水素の取り込みが明らかになった。２−クロロメチル−３，５，６−トリメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｂ−４）（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の乾燥脱気ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をフラスコに加え、次にそのフラスコを０℃に冷却した。不活性化した別の５０ｍＬ容フラスコに、（ＰＰｈ３）２ＮｉＣｌ２（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および乾燥脱気ＴＨＦ（２０ｍＬ）をチャージした。ＢｕＬｉ（１．４ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）をこの褐色のＮｉ（ＩＩ）懸濁液に加え血赤色溶液を発生させた。この溶液を５分間撹拌し、次にビニララン（ｖｉｎｙｌａｌａｎｅ）／キノン（Ｅｘ−１Ｂ−９／Ｅｘ−１Ｂ−４）溶液を加えた。この琥珀色溶液の色は青灰色になった。クエンチした一定分量の１Ｈ  ＮＭＲ分析によると、５分後に反応は完了した。
【０２４３】
温度が１５℃を超えないように１Ｍ  ＨＣｌを非常にゆっくりと加えることにより、この反応をクエンチした（この手順は極めて発熱性であるため、大きな注意を払わなければならない）。この反応混合物をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過した。濾液の水層をＭＴＢＥ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、琥珀色油（１２ｇ）を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタンから１：２／ヘプタン：ＤＣＭ）による粗油の精製により、純粋な２，３，５−トリメチル−６−（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカ−２，６，１０，１４−テトラエニル）−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｂ−１１、または化合物ＩＸ−ｉ）（５．２５ｇ、８３％、ＨＰＬＣによると＞９６％  ａ／ａ）を得た。
【０２４４】
【数９】
0005631428.tif 000102
（実施例１Ｃ）
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−［１、４］ベンゾキノン
【０２４５】
【化９２】
0005631428.tif 000103
ステップ１：ＲＢＦ２５ｍＬにブチルアルデヒド（１５５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、およびＨ２ＳＯ４（１滴）をチャージした。次に、シリンジポンプを介してそのフラスコに（＋）−γ−トコフェロール（Ｅｘ−１Ｃ−１）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（３ｍＬ）を２時間かけて滴加した。次に、この反応物を１６時間撹拌し、ＴＬＣ（９：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。次に、この反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮して帯褐色油（４２５ｍｇ、＞１００％）として７，９，１０−トリメチル−２，４−ジプロピル−７−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，８−トリオキサ−フェナントレン（Ｅｘ−１Ｃ−２）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２４６】
ステップ２：７，９，１０−トリメチル−２，４−ジプロピル−７−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３，８−トリオキサ−フェナントレン（Ｅｘ−１Ｃ−２）（上記粗物質形態１８０ｍｇ）のＡｃＯＨ溶液（１０ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０滴）を５％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗ／ｗ水分を２０ｍｇ）を用いてＲＴで１６時間水素化した（Ｈ２、５０ｐｓｉ、ＲＴ）。次に、セライトを通過させてこの反応混合物を濾過した。このセライトをＤＣＭ（２×２ｍＬ）ですすいだ。ＤＣＭ層をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、淡褐色油を得た。この油をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、シリカのプラグを通過させた。ロータリーエバポレーター処理によりこのＤＣＭを濃縮し、濁った黄色油（１６５ｍｇ、＞１００％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−５−ブチル−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｃ−３）を得た。これをそれ以上精製せずに直接使用した。
【０２４７】
ステップ３：５０ｍＬ容ＲＢＦフラスコに（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−５−ブチル−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｃ−３）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２５ｍＬ）をチャージし、次に０℃に冷却した。ＣＡＮ（２６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）をこの反応物に１分間かけて滴加し、鮮橙色溶液を生じさせた。１０分後に、反応は完了したとみなした（ＴＬＣ−９：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を食塩水（５ｍＬ）で洗い、シリカのプラグを通過させ、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油（１０５ｍｇ、８５％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−ブチル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｃ−４）を得た。
【０２４８】
【数１０】
0005631428.tif 000104
実施例１Ｄ
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−３−プロピル−［１、４］ベンゾキノン
【０２４９】
【化９３】
0005631428.tif 000105
ステップ１：（＋）−γ−トコフェロール（Ｅｘ−１Ｄ−１）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、臭化アリル（１８２μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびアセトン（８ｍＬ）をＲＢＦ５０ｍＬにチャージした。この反応物を２０時間加熱還流し、その後でＴＬＣ（１：５／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により反応は完了したとみなした。この反応物を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、淡黄色油を得た。この油にシリカのプラグ（１：１：／ＤＣＭ：ヘプタン）を通過させて流した。溶出液の濃縮後に、（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−６−アリルオキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン（Ｅｘ−１Ｄ−２）を透明な無色油（３３４ｍｇ、＞１００％）として得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２５０】
ステップ２：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−６−アリルオキシ−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン（Ｅｘ−１Ｄ−２）（０．３３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を２００℃に１時間加熱し、その後に反応は完了したとみなした（ＴＬＣ）。次に、反応物をＲＴに冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１／ＤＣＭ：ヘプタン）により精製し、転位生成物である（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−５−アリル−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｄ−３）（１１２ｍｇ、３４％）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２５１】
ステップ３：５０ｍＬ容ＲＢＦフラスコに（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−５−アリル−２，７，８−トリメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｄ−３）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）をチャージし、次に０℃に冷却した。ＣＡＮ（２８５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）をこの反応物に１分間かけて滴加し、鮮橙色溶液を生じさせた。１５分後に反応は完了したとみなした（ＴＬＣ−９：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）。この反応物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮して橙色油を得た。この油をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、シリカのプラグを通過させた。ＤＣＭ溶出液をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油（１００ｍｇ、８０％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アリル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｄ−４）を得た。
【０２５２】
【数１１】
0005631428.tif 000106
ステップ４：ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）中でＰｔＯ２（５ｍｇ）を使用して（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アリル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｄ−４）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉで２時間水素化した。この懸濁液にセライトを通過させ、そのセライトをＤＣＭ（２×２ｍＬ）ですすいだ。ロータリーエバポレーター処理によりこの淡黄色溶液を濃縮し、淡黄色油（Ｅｘ−１Ｄ−５）を得た。この油をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、シリカ（約２０ｍｇ）と共に５日間撹拌した。コットンプラグを通過させてこの鮮黄色懸濁液を濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮して、鮮黄色油（３８ｍｇ、７６％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−３−プロピル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｄ−６）を得た。
【０２５３】
【数１２】
0005631428.tif 000107
（実施例１Ｅ）
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−２−プロピル−［１，４］ベンゾキノン
【０２５４】
【化９４】
0005631428.tif 000108
ステップ１：（＋）−δ−トコフェロール（Ｅｘ−１Ｅ−１）（１．０４ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７１５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、臭化アリル（４５０μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１０ｍＬ）をＲＢＦ５０ｍＬにチャージした。この反応物を１６時間加熱還流し、その後にＴＬＣ（１：５／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により反応は完了したとみなした。この反応物を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、淡黄色液体（１．０９ｇ）を得た。この液体をシリカのプラグに流した（１：１：／ＤＣＭ：ヘプタン）。溶出液の濃縮後に、透明な無色油（０．９７ｇ、８５％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−６−アリルオキシ−２，８−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン（Ｅｘ−１Ｅ−２）を得た。
【０２５５】
ステップ２：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−６−アリルオキシ−２，８−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン（Ｅｘ−１Ｅ−２）（０．９７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を２００℃に３時間加熱し、その後に反応は完了したとみなした（１Ｈ  ＮＭＲ−異性体の４：１混合物）。次に、この反応物をＲＴに冷却し、褐色油（０．９７ｇ、１００％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−５−アリル−２，８−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｅ−３）を得た。これをそれ以上精製せずに次のステップに続けた。
【０２５６】
ステップ３：５０ｍＬ容のＲＢＦフラスコに（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−５−アリル−２，８−ジメチル−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｅ−３）（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（１４ｍＬ）をチャージし、次に０℃に冷却した。ＣＡＮ（７１０ｍｇ、１．３０ｍｍｌ）の水溶液（２ｍＬ）をこの反応物に１分間かけて滴加し、鮮橙色溶液を生じさせた。１５分後に、反応は完了したとみなした（ＴＬＣ−５：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）。この反応物をＭＴＢＥ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油（２７０ｍｇ、９６％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アリル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｅ−４）を得た。
【０２５７】
【数１３】
0005631428.tif 000109
ステップ４：ＥｔＯＡｃ溶液（７ｍＬ）中でＰｔＯ２（６ｍｇ）を使用して（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−アリル−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｅ−４）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を  ５０ｐｓｉで３時間水素化した。シリカを通過させてこの懸濁液を濾過し、そのシリカをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）ですすいだ。この溶液をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、透明無色油（１１０ｍｇ、９６％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−２−プロピル−ベンゼン−１，４−ジオール（Ｅｘ−１Ｅ−５）を得た。これをそれ以上精製せずに次のステップに続けた。
【０２５８】
ステップ５：５０ｍＬ容ＲＢＦフラスコに（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−２−プロピル−ベンゼン−１，４−ジオール（Ｅｘ−１Ｅ−５）（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１５ｍＬ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）をチャージし、次に０℃に冷却した。ＣＡＮ（２６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）をこの反応物に１分間かけて滴加し、鮮橙色溶液を生じさせた。この反応物を１５分間撹拌し、次に水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（勾配−ヘプタンから２０：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して橙色油（５０ｍｇ、４４％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−３−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５−メチル−２−プロピル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｅ−６）を得た。
【０２５９】
【数１４】
0005631428.tif 000110
（実施例１Ｆ）
（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−３−イソブチル−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン
【０２６０】
【化９５】
0005631428.tif 000111
【０２６１】
【化９６】
0005631428.tif 000112
ステップ１：（＋）−γ−トコフェロール（Ｅｘ−１Ｆ−１）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−メチルプロペン（４５０μＬ、５．１７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（約１０ｍｇ）、およびアセトン（８ｍＬ）をＲＢＦ５０ｍＬにチャージした。この反応物を２０時間加熱還流し、その後にＴＬＣ（１：９／ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により反応は完了したとみなした。この反応物を水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮して淡黄色液体（Ｅｘ−１Ｆ−２）（３２４ｍｇ、９５％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２，７，８−トリメチル−６−（２−メチル−アリルオキシ）−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマンを得た。単離された生成物をそれ以上全く精製せずに使用した。
【０２６２】
ステップ２：（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２，７，８−トリメチル−６−（２−メチル−アリルオキシ）−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン（Ｅｘ−１Ｆ−２）（３２５ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を２００℃に４．５時間加熱し、その後に反応は完了したとみなした（ＴＬＣ−１０：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）。次に、この反応物をＲＴに冷却して（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２，７，８−トリメチル−５−（２−メチル−アリル）−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｆ−３）（３０２ｍｇ、９３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次のステップに採用した。
【０２６３】
ステップ３：５０ｍＬ容のＲＢＦフラスコに粗（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２，７，８−トリメチル−５−（２−メチル−アリル）−２−（４，８，１２−トリメチル−トリデシル）−クロマン−６−オール（Ｅｘ−１Ｆ−３）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＡＣＮ（２０ｍＬ）をチャージし、次に０℃に冷却した。ＣＡＮ（３６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を反応物に１分間かけて滴加し、鮮橙色溶液を生じさせた。１５分後に反応は完了したとみなした（ＴＬＣ−９：１／ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油を得た。この油をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、それにシリカのプラグを通過させた。ＤＣＭ溶出液をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、橙色油（１００ｍｇ、６１％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−３−（２−メチル−アリル）−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｆ−４）を得た。
【０２６４】
【数１５】
0005631428.tif 000113
ステップ４：ＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）中でＰｔＯ２（５ｍｇ）を使用して（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−５，６−ジメチル−３−（２−メチル−アリル）−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｆ−４）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５０ｐｓｉで３時間水素化した。セライトを通過させてこの懸濁液を濾過し、そのセライトをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）ですすいだ。この溶液をロータリーエバポレーター処理により濃縮し、透明な無色油を得た（Ｅｘ−１Ｆ−５）（４０ｍｇ）。この油をＣＤＣｌ３（１ｍＬ）に溶かし、シリカ（約２０ｍｇ）と共に５日間撹拌した。コットンプラグを通過させてこの鮮黄色懸濁液を濾過し、ロータリーエバポレーター処理により濃縮し、鮮黄色油（３８ｍｇ、７６％）として（Ｒ，Ｒ，Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデシル）−３−イソブチル−５，６−ジメチル−［１，４］ベンゾキノン（Ｅｘ−１Ｆ−６）を得た。
【０２６５】
【数１６】
0005631428.tif 000114
（実施例２）
有効な酸化還元化合物のための初回スクリーニング
酸化還元障害の改善に有効な化合物を同定するために初回スクリーニングを行った。Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１巻（２４）：３０５５頁（２００２年）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７巻：１９７２〜４頁（２００３年）、および国際特許出願ＷＯ２００４／００３５６５に記載されているように、被験試料、４つの参照化合物（イデベノン、デシルユビキノン、トロロックス、および酢酸α−トコフェロール）、および溶媒対照が、Ｌ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）の添加によりストレスを与えられたＦＲＤＡ線維芽細胞を救出する能力について試験した。フリードライヒ失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、グルタチオン（ＧＳＨ）シンテターゼの特異的阻害剤であるＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン（ＢＳＯ）を用いたＧＳＨのｄｅ  ｎｏｖｏ合成阻害に過敏であることが示されている（Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１１巻（２４）：３０５５頁（２００２年））。この特異的なＢＳＯ介在性細胞死は、抗酸化物経路に関与する、α−トコフェロール、短鎖キノン、セレン、またはグルタチオンペルオキシダーゼの小分子模倣体などの抗酸化物または分子の投与により阻止することができる。しかし、抗酸化物はその効力が様々であり、すなわち抗酸化物がＢＳＯによりストレスを与えられたＦＲＤＡ線維芽細胞を救出できる濃度は様々である。このアッセイでは被験化合物のＥＣ５０濃度を決定し、公知の参照抗酸化物と比較した。
【０２６６】
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミン強化培地、カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）と、アール平衡塩を含有し、フェノールレッド含有しない１９９培地（Ｍ１９９、カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）とをＢｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎児血清はＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得た。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子をＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン混合物、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシイミン、酢酸（＋）−α−トコフェロール、デシルユビキノン、およびウシ膵臓由来インスリンはＳｉｇｍａから購入した。トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）はＦｌｕｋａから得た。イデベノンはＣｈｅｍｏ  Ｉｂｅｒｉｃａから得た。カルセインＡＭはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから購入した。細胞培養用培地は、Ｍ１９９  ＥＢＳを１２５ｍｌ、ウシ胎児血清を５０ｍｌ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭグルタミン、１０μｇ／ｍｌインスリン、１０ｎｇ／ｍｌ  ＥＧＦ、および１０ｎｇ／ｍｌ  ｂＦＧＦを混合することにより作製し、ＭＥＭ  ＥＢＳを加えて体積を５００ｍｌに調整した。ＢＳＯ、４４４ｍｇを培地２００ｍｌに溶かし、続いて濾過滅菌することにより１０ｍＭ  ＢＳＯ溶液を調製した。実験過程の間に、この溶液を＋４℃で保存した。細胞はＣｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ、ニュージャージー州；容器番号ＧＭ０４０７８）から入手し、１０ｃｍ組織培養プレート中で成長させた。３日毎に細胞を１：３の比に分けた。
【０２６７】
被験試料を１．５ｍｌガラスバイアルに供給した。これらの化合物をＤＭＳＯ、エタノール、またはＰＢＳで希釈して５ｍＭ保存液を生じさせた。溶解し次第、バイアルを−２０℃で保存した。参照抗酸化物（イデベノン、デシルユビキノン、酢酸α−トコフェロール、およびトロロックス）をＤＭＳＯに溶解させた。
【０２６８】
以下のプロトコールに従って被験試料をスクリーニングした：液体窒素中に保存された約５０万個の細胞を有する１ｍｌバイアルからＦＲＤＡ線維芽細胞の培養を開始した。９枚のプレートが得られるまで１：３の比で３日毎に分割することにより、細胞を１０ｃｍ細胞培養用皿に入れて増殖させた。集密になり次第、線維芽細胞を収集した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）のために合計１４３０万個の細胞（継代８回目）を培地４８０ｍｌに再懸濁した。これは培地１００μｌが細胞３０００個／ウェルを有することに対応する。残りの細胞を増殖させるために１０ｃｍ細胞培養プレート（細胞５０万個／プレート）に蒔いた。湿度９５％およびＣＯ２５％の雰囲気中でこのプレートを３７℃で一晩インキュベートし、培養プレートに細胞を付着させた。
【０２６９】
ＭＴＰ培地（２４３μｌ）をマイクロタイタープレートのウェルに加えた。被験化合物を解凍し、培地２４３μｌが入ったウェルに５ｍＭ保存液７．５μｌを溶かし、１５０μＭ原液を生じさせた。この原液からの系列希釈を作製した。１回の希釈ステップの間の時間はできるだけ短く保った（一般に１秒未満）。
【０２７０】
プレートを細胞培養インキュベータ中で一晩保存した。翌日、１０ｍＭ  ＢＳＯ溶液１０μｌをウェルに加え、最終ＢＳＯ濃度１ｍＭにした。４８時間後に位相差顕微鏡でプレート３枚を検査し、０％対照（ウェルＥ１〜Ｈ１）の細胞が明らかに死滅していることを立証した。全てのプレートからの培地を捨て、紙タオルの上でプレートを逆さにして軽くたたくことにより残りの液体を除去した。
【０２７１】
次に、１．２μＭカルセインＡＭを含有するＰＢＳ１００μｌを各ウェルに加えた。プレートを室温で５０〜７０分間インキュベートした。その後、ＰＢＳを捨て、プレートをペーパータオルの上で軽くたたき、Ｇｅｍｉｎｉ蛍光読み取り装置で蛍光（励起／発光波長はそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）を読み取った。データーをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは表計算ソフトについてのＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）にインポートし、各化合物についてのＥＣ５０濃度を計算するために使用した。
【０２７２】
化合物を３回試験した。すなわち、実験を３回行い、細胞の継代数は繰り返しの度に１だけ増加した。
【０２７３】
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）でも非ＢＳＯ処理細胞の生存率に有害作用も有さず、ＢＳＯ処理した線維芽細胞に有益な影響も有さなかった。どの化合物も自己蛍光を示さなかった。ＢＳＯで処理していない線維芽細胞の生存率を１００％と定め、ＢＳＯ−および化合物−処理細胞の生存率をこの値に対して計算した。
【０２７４】
以下の表は、α−トコフェロールキノンおよび４つの対照化合物についてのＥＣ５０をまとめたものである。
【０２７５】
【表２】
0005631428.tif 000115
（実施例３）
本発明の化合物のスクリーニング
本発明の化合物がＦＲＤＡ患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救出する能力について、実施例２に記載したスクリーニングを使用して試験する。このデーターは、疾患治療薬としてのこれらの化合物の潜在性を推定するために使用する。
【０２７６】
（実施例４）
本発明の化合物の投与
α−トコフェロールキノンなどの本発明の化合物は、薬学的に許容できる担体中の化合物３００ｍｇを含有するカプセルに入れて提示される。カプセルは１日１回、好ましくは朝食または昼食時に経口服用される。ごく幼い小児の場合は、カプセルを割って、中身を食物と混合する。
【０２７７】
確認するための引用による、本明細書に参照された全ての刊行物、特許、特許出願、および公開された特許出願の開示は、これによってその全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０２７８】
理解を明確にするために、例示および実施例により前述の発明をある程度詳細に説明したが、ある種の小さな変化および変更が実施されるであろうことは当業者に明らかである。したがって、この説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。