(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）記載の化合物、及び／又はその互変異性型、N-オキシド誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物;並びにこのような化合物の医薬として許容し得る塩及び溶媒和物：
【化１】
0005566880.tif 000189
（式中、
R101は、以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、及び直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル；
R102は、以下からなる群から選択され:
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、N(C1-C4アルキル)2、及び-NO2;
R104は、以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、及び-NO2;
R103は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれの置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、置換又は非置換のC2-4アルケニルオキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の-O-ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-4アルキルスルホニル、置換又は非置換のモノ-及びジ-(C1-C4アルキル)スルホンアミド、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、-CO-O-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;
R105は、置換若しくは非置換のフェニルであり、式中それぞれの置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され;
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のC3-4アルケニル、置換又は非置換のC3-8シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2)q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか；又は
R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ；
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、式中、Lは、-NR101-に対してメタ位においてR105に連結されており、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり；
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択されるか；
又は、或いは、-L-R6は、共になったときに、
【化２】
0005566880.tif 000190
から選択される）。
【請求項２】
請求項1記載の化合物、並びに／又はこれらの互変異性型、及び／若しくは医薬として許容し得る塩
(式中、
R101は、以下を含む群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、又は直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルキニル；
R102、及びR104は、独立して：
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択され；
R103は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、
R105は、置換若しくは非置換のフェニルであり、
式中、R103及びR105のそれぞれの置換基は、独立して、直鎖若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換又は非置換のアミノから選択され；
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか；又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ；
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、式中、Lは、-NR101-に対してメタ位においてR105に連結されており、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり；かつ
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択される）。
【請求項３】
一般式（II）を有する、請求項2の化合物、並びに／又はこれらの互変異性型、及び／若しくは医薬として許容し得る塩：
【化３】
0005566880.tif 000191
(式中、
R101、及びR104は、水素であり；
R102は、水素、又は-NH2であり、
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、及び-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択され；又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ；
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、式中、Lは、-NR101-に対してメタ位において当該化合物のフェニル基に連結されており、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり；
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択され；
oは、0〜5から選択される整数であり；
pは、0〜4から選択される整数であり；
それぞれのR141、及びR142は、独立して、直鎖若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、若しくは分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択される)。
【請求項４】
少なくとも1つのR141がメトキシである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
少なくとも1つのR141がオルト位にある、請求項3、又は4記載の化合物。
【請求項６】
前記オルト位のR141がメトキシである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R150、及びR151が両方とも水素である、請求項3〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
Mが-NR140であり、かつR140が水素、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される、請求項3〜7のいずれか1項記載の化合物。
【請求項９】
R140が水素である、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
R140がメチルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１１】
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される、請求項3〜10のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２】
R106が水素である、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
R106が直鎖、又は分枝の非置換のC1-5アルキルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（IIIa）を有する、請求項1の化合物：
【化４】
0005566880.tif 000192
（式中、
R1は、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり；式中
Xは、メチレンであり；
R5、及びR6は、互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、若しくはC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか、又は
式中R5、及びR6は、またこれらが結合されるN-原子と共に5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
式中、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換されるか；
又は-XSO2NR5R6は：
【化５】
0005566880.tif 000193
であり；
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり；
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換され；かつ、
R3は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択され、式中上記した置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6から選択されるラジカルによって更に置換されることができる）。
【請求項１５】
R1が-XSO2NR5R6であり、R6が水素、又はメチルであり、かつR5がエチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-プロピル、tert-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジル、チオフェン-2-イル-メチルであるか、又はR5、及びR6は、両方とも水素、メチル、若しくはエチルであるか、又はR5、及びR6は、これらが結合するN-原子と共に、モルホリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン、若しくはアゼパンを形成するか、又は
-XSO2NR5R6は：
【化６】
0005566880.tif 000194
であることで特徴づけられる、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R1が-XSO2R8であり、かつR8がC1-4アルキル、又はヒドロキシC2-4アルキルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１７】
R3は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、及びC1-C4アルコキシカルボニル；又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1つの置換基；からなる群から選択され、式中前記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6からなる群から選択される1つ以上のラジカルによって更に置換されることができることで特徴づけられる、請求項14〜16のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１８】
R3がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N（CH3）SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、（エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルホリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ、又はピリジン-4-イル-メトキシからなる群から選択されることを特徴とする、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
以下からなる群から選択される、請求項1記載の化合物：
{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物1）；
{3-[6-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物2）；
{3-[6-(4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物3）；
{3-[6-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物4）；
{3-[6-(2-イソプロポキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物5）；
{3-[6-(3-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物6）；
{3-[6-(4-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物7）；
{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物8）；
{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物9）；
N-イソプロピル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物10）；
N-シクロプロピル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物11）；
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド（化合物12）；
N-シクロペンチル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物13）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド（化合物14）；
N-tert-ブチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物15）；
N-シクロペンチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物16）；
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物17）；
N-シクロプロピル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物18）；
N-tert-ブチル-C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物19）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物20）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-プロピル-メタンスルホンアミド（化合物21）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物22）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロプロピル-メタンスルホンアミド（化合物23）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物24）；
C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物25）
{3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物26）；
C-{3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物27）；
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物28）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロペンチル-メタンスルホンアミド（化合物29）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-tert-ブチル-メタンスルホンアミド（化合物30）；
C-{3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物31）
{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物32）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド（化合物33）；
N-シクロヘキシル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物34）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド（化合物35）；
N-(4-クロロ-ベンジル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物36）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド（化合物37）；
N,N-ジエチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物38）；
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物39）；
1-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニルメタンスルホニル}-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（化合物40）；
[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニル]-アミン（化合物41）；
[3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン（化合物42）；
C-{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物43）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物44）；
N-エチル-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物45）；
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物46）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミド（化合物47）；
C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物48）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物49）；
[3-(6-フェニル-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド（化合物50）；
{3-[6-(2-クロロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物51）；
2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノール（化合物52）；
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン（化合物53）；
{3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物54）；
{3-[6-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物55）；
{2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェニル}-メタノール（化合物56）；
（3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン（化合物57）；
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン（化合物58）；
（3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン（化合物59）
（3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン（化合物60）；
{3-[6-(2-フルオロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物61）；
{3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物62）；
{3-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物63）；
（3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミン（化合物64）；
（3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物65）；
{3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物66）；
[3-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-6-イル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン（化合物67）；
[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-[3-(2-メチル-1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-6-イル)-フェニル]-アミン（化合物68）；
{3-[6-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物69）；
（3-{6-[3-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物70）；
（3-{6-[3-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物71）；
[3-(6-{3-[3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニル}-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド（化合物72）；
1-{3-[6-(3-スルファモイルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ベンジル}-ピペリジン-3-カルボン酸アミド（化合物73）；
{3-[6-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物74）；
{3-[6-(3-ジエチルアミノメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物75）；
[3-(6-{3-[（エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリミジン-4-イルアミノ)-フェニル]-メタンスルホンアミド（化合物76）；
{3-[6-(3-モルホリン-4-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物77）；
（3-{6-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物78）；
{3-[6-(3-[1,2,4]トリアゾール-1-イルメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物79）；
C-{3-[6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物80）；
（3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物81）；
（3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物82）；
（3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物83）；
[3-(3-ジメチルアミノ-プロパン-1-スルホニルメチル)-フェニル]-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-アミン（化合物84）；
C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物85）；及び、
N-(2-メトキシ-エチル)-C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物86）。
【請求項２０】
医療用の、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物を、医薬として許容し得る担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜19のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
任意のタイプの疼痛には、慢性疼痛、炎症性、及び／又は神経障害性疼痛を含む、請求項22記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
生物学において最も重要であり、かつ基本的なプロセスの1つは、細胞周期の間の細胞の分裂である。このプロセスは、定義された生物学的機能をもつ細胞のその後の産生における制御された産生を保証する。これは、高度に調節された現象であるし、細胞内、及び外部源からの細胞シグナルの多様なセットに反応する。サイクリン依存性プロテインキナーゼ（「CDK」）は、細胞周期制御、及び転写調節など、細胞内で複数の役割を果たす十分に保存された酵素のファミリーを構成する（Science 1996、Vol. 274：1643-1677；Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 1997、13：261-291）。
【０００２】
CDK1、2、3、4、及び6などのファミリーのいくつかのメンバーは、G1の静止段階（有糸分裂と細胞分裂の新たなラウンドのためのDNA複製の開始との間の間隙）からS期（活発なDNA合成の期間）への進行、又は活発な有糸分裂、及び細胞分裂を生じるG2〜M期への進行など、細胞周期の異なる期の間の移行を調節する。CDK7、8、及び9を含むタンパク質のこのファミリーのその他のメンバーは、転写サイクルのキーポイントを調節するが、CDK5は、ニューロン細胞、及び分泌細胞機能において役割を果たす。
【０００３】
CDK複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンA、B1、B2、D1、D2、D3、及びE）、及び触媒キナーゼサブユニット（例えば、cdc2（CDK1）、CDK2、CDK4、CDK5、及びCDK6）の会合を介して形成される。現在までに、13のキナーゼサブユニットが、ヒトにおいて同定された（Chenらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 354：735-40；S. Maniらの文献、 Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000、9（8）：1849-1870；J.C. Sergereらの文献、Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 276：271-277；D. Huらの文献、J. Biochem. Chem., 2003、278の（10）：8623-8629）。名称通り、CDKは、これらの標的基質をリン酸化するために、サイクリンサブユニットに対して絶対依存性を示し、異なるキナーゼ／サイクリン対が細胞周期の特定部分を介した進行を調節するように機能する。
【０００４】
CDK9は、そのサイクリン・パートナー（サイクリンT1、T2a、T2b、又はK）に結合して、RNAポリメラーゼIIで最も大きなサブユニットのC末端ドメイン（CTD）をリン酸化することにより、転写の伸長期の間に機能するポジティブP-TEFbプロテインキナーゼ複合体の触媒成分を構成する。P-TEFbは、ポジティブ転写因子NfκB、並びにネガティブ転写因子と協力して作用し、こうして転写伸長のブロックを克服する（Liu、及びHerrmannの文献 2005）。
【０００５】
新生細胞の基本的な特徴の1つのである細胞周期調節不全は、CDK、及びこれらの制御因子の遺伝子変化、並びに調節解除と密接に関連することが知られており、CDKの阻害剤が癌などの増殖性疾患のための治療として有用であろうことを示唆している。従って、CDKをターゲットする小分子阻害剤は、癌療法における広範な関心の的であった（Current Opinion in Pharmacology、2003、3：362-370）。細胞周期進行を阻害する能力は、癌、神経線維腫症、乾癬、真菌感染、内毒素ショック、移植除去、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎,並びに術後狭窄、及び再狭窄などの増殖性疾患のための治療としてのCDKの小分子阻害剤の一般的な役割を示唆する（米国特許第6,114,365号）。細胞周期に関連したCDKの阻害は、腫瘍学適用において、明らかに関連するが、これは、RNAポリメラーゼを調節するCDKの阻害についての場合では、関連しないであろう。最近、CDK9／サイクリンT機能の阻害は、HIV複製の防止に関連しており、従って、新たなCDK生物学の発見は、CDK阻害剤に対して、例えばウイルス感染などの（WO02/100401）新たな治療指標を開き続ける（Sausville, E.A.の文献 Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37）。また、CDK阻害剤は、おそらく、数ある中で免疫学的疾患、及び神経変性疾患などのその他の状態を治療するためにも使用することができるであろう。
【０００６】
50を超える薬理学的CDK阻害剤が記述されており、その幾つかは、強力な抗腫瘍活性を有する（Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370）。公知のCDK阻害剤についての包括的な総説は、Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42(19): 2122-2138において見いだされるであろう。
【０００７】
例えば癌の治療のためのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤としての2-アニリノ-4-フェニルピリミジン誘導体の使用がWO2005/012262に報告されている。更にまた、癌の治療、その他のための2-ピリジニルアミノ-4-チアゾリル-ピリミジン誘導体がWO2005/012298に記述されている。プロテインキナーゼ阻害薬としての4,5-ジヒドロ-チアゾロ、オキサゾロ、及びイミダゾロ[4,5-h］キナゾリン-8-イルアミンの使用は、WO2005/005438から公知である。そのうえ、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤として有用であるインドリノン誘導体、及びインジュリビン（induribin）誘導体は、WO02/081445、及びWO02/074742に開示されている。加えて、種々の治療的適用のためのCDK阻害剤が、WO2005／026129に記述されている。
【０００８】
公知のCDK阻害剤は、一般にこれらがCDKを阻害する能力に従って、又は特異的なCDKに対するこれらの選択性に従って分類され得る。フラボピリドールは、例えば、「パン（pan）」CDKアンタゴニストとして作用し、特異的なCDKに対して特に選択的ではない（Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370）。オロモウシン（olomoucine）、ロスコビチン、プルバノロール（purvanolols）、及びCGP74514AなどのプリンベースのCDK阻害剤は、CDK 1、2、及び5に対してより高い選択性を示すが、CDK 4、及び6に対して阻害活性を示さないことが知られている（Current Opinion in Pharmacology, 2003(3): 362-370）。更にまた、ロスコビチンなどのプリンベースのCDK阻害剤は、神経系において抗アポトーシスの効果を及ぼすことができ（Pharmacol Ther 2002, 93:135-143）、又はアルツハイマー病などの神経変性疾患におけるニューロン死を妨げることができることが証明された（Biochem Biophys Res Commun 2002 (297): 1154-1158; Trends Pharmacol Sci 2002 (23): 417-425）。
増殖性疾患、免疫学的疾患、感染性疾患、心血管疾患、及び神経変性疾患などの状態の療法に対する、CDKをターゲットすることの相当な潜在性を考慮すると、特定のCDKの選択的阻害剤としての小分子の開発は、望ましい目的となる。
【０００９】
本発明は、サイクリン依存的キナーゼの新規小分子阻害剤を提供する。好ましくは、前記小分子阻害剤は、特定のCDK、特にCDK9を阻害する増大された能力を示す。前記小分子阻害剤は、増殖性疾患、免疫学的疾患、神経変性疾患、感染性疾患、及び心血管疾患などの状態の治療について、治療的有用性を有し得る。更にまた、本発明の小分子阻害剤は、驚くべきことに、炎症性疾患の治療において、及び任意のタイプの疼痛において有益効果を及ぼすことが示された。
【００１０】
疼痛のための現在の治療は、部分的に有効なだけであり、また、多くは衰弱させ、又は危険な副作用を生じさせる。例えば、激痛を治療するために使用される従来の鎮痛薬の多くは、悪心、眩暈、便秘、呼吸抑制、及び認知機能障害などの衰弱させる副作用を誘導する（Browerの文献、2000）。
【００１１】
非麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩剤、及び全身性副腎皮質ステロイドのような承認された疼痛薬物適用の幅広いパネルがすでに利用可能であるが、前記治療は、単に経験的なだけであり、これらが疼痛の症候を軽減し得ると共に、これらは、ほとんどの場合、完全な軽減には至らない。また、これは、疼痛の種々のタイプの発症の基礎をなすメカニズムが、いまだ十分に理解されているわけではないためである。研究者は、各タイプの疼痛に対して神経インパルスを中継するために使用されるシグナル伝達系の複雑さ、及び多様性をまさに認識し始めたところである。
【００１２】
一般に、疼痛は、実際の、又は潜在的な組織損傷に付随する不快な感覚、及び情動性の経験として定義されるか、又は疼痛の研究のための国際協会（IASP）により、このような損傷に関して記述されている。具体的には、疼痛は、急性、又は慢性の疼痛として生じ得る。
【００１３】
急性疼痛は、短期間、典型的には1月未満の間生じ、一時的な障害に付随する。これは、短期間のうちにさらなる損傷を生じることがあり得る生理学的、又は生化学的な変化に宿主を気づかせるための天然の体の反応である。これは、侵害刺激が末梢神経終末において高閾値の機械的、及び／又は温熱性侵害受容器を活性化して、薄く有髄化された（Aδ）、及び／又は無髄の（C）求心性線維において誘起された活動電位が、意識脳に到達するときに感じられる。前記侵害刺激は、傷害、外科手術、疾病、外傷、又は痛みを伴う医療手技によってもたらされ得る。急性疼痛は、通常根底にある原因が治療され、又は治癒されたときに消失する。しかし、急性疼痛が緩和されないと、長期病院滞在、再入院、外来診療所、及び救急治療部への訪問、並びに医療費の増加を生じさせるであろう慢性疼痛問題を引き起こし得る。
【００１４】
急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は、最初の傷害が治癒した後にもずいぶん持続し、体のその他の部分に伝播することが多く、多様な病理学的、及び精神医学の結果を伴う。慢性的な体性痛は、末梢組織における外傷（例えば、神経絞扼、外科手術、癌、又は関節炎）に対する炎症反応によって生じ、これが侵害受容器の過剰増感、及び通常は非侵害性刺激（痛覚過敏）に対する強度の激しい疼痛反応を引き起こす。慢性疼痛は、持続性かつ再発性であり、その強度は、軽度から生活の質を有意に減少させ得る重篤な何もできなくなるほどの疼痛（disabling pain）まで変化するであろう。
【００１５】
慢性疼痛は、現在、NSAID（イブプロフェン、ナプロキセン）、Cox-2阻害剤（セレコキシブ、バルデコキシブ（Valdecoxib）、ロフェコキシブ）、及びオピエート（コデイン、モルヒネ、テバイン、パパベリン、ノスカピン）などの従来の鎮痛薬で治療される。しかし、かなりの数の患者に対して、これらの薬物は、十分な疼痛寛解をもたらさない。
【００１６】
疼痛（炎症性疼痛）の別のサブタイプは、急性、並びに慢性疼痛として生じ得る。生じる組織、及びニューロンの傷害は、このような炎症性イベントを継承して、持続性の慢性神経障害性疼痛効果を発症する必要はないが、発症するかもしれない。
【００１７】
炎症性疼痛は、組織傷害、疾患、又は炎症、及びその他の侵害刺激（例えば、熱的、機械的、又は化学的刺激）に続いて放出される炎症伝達物質（例えばTNFα、プロスタグランジン、サブスタンスP、ブラジキニン、プリン、ヒスタミン、及びセロトニンなどのサイトカイン）のような侵害刺激によって媒介される。加えて、サイトカイン、及び成長因子は、ニューロン表現型、及び機能に影響を及ぼし得る（Bessonの文献 1999）。これらのメディエーターは、組織の周辺にわたって分布された侵害受容器（感覚受容器）によって検出される。前記侵害受容器は、侵害刺激（例えば機械的、熱的、又は化学的）に対して感受性であり、これは、延長された場合、組織に損傷を与えるであろう（Koltzenburgの文献 2000）。いわゆるC-侵害受容器の特別なクラスは、いずれのレベルの機械的、又は熱的刺激にも反応しないが、炎症のみの存在下で活性化される「サイレントな」侵害受容器のクラスである。
【００１８】
特に炎症性疼痛の治療のための現在のアプローチは、サイトカイン阻害（例えばIL1β）、及び炎症誘発性TNFαの抑制に狙いを定める。現在承認されている抗サイトカイン／抗TNFα治療は、血流におけるTNFα循環を減少させるインフリキシマブ、及びエタネルセプトなどのキメラ抗体に基づく。TNFαは、COX-2、MMP、iNOS、cPLa2、及びその他などの重要な酵素の合成を誘導する最も重要な炎症伝達物質の1つである。しかし、これらの「生物物質」の主な欠点は、付随する有効性の喪失の可能性があるこれらの免疫原性、及び多かれ少なかれ循環TNFαのデジタルな全か無かの減少を引き起こすこれらの動態にある。後者は、重篤な免疫性抑制性の副作用を生じ得る。
【００１９】
慢性疼痛、神経障害性（又は神経原性）疼痛の異なる形態は、末梢、又は中枢神経機能障害の結果として生じ、病因、並びに位置が異なる種々の状態を含む。一般に、神経障害性疼痛の原因は、多様であるが、末梢神経、又は中枢経路の成分に対する共通の損傷の症候を共有する。原因因子は、代謝性、ウイルス性、又は機械的な神経病変であるかもしれない。神経障害性疼痛は、末梢神経系、CNS、又は両方における異常な体性感覚過程によって持続されると考えられる。神経障害性疼痛は、侵害受容器の刺激に、直接連結されていないが、その代わりに、例えば脊髄の灰白質（後角）におけるシナプス後ニューロンに対するグルタミン酸受容体の過剰増感によって生じると考えられる。
【００２０】
神経障害性疼痛は、糖尿病における神経変性、及び帯状疱疹後神経痛（帯状ヘルペス）などの状態と関連する。神経障害性疼痛状態は、糖尿病、AIDS、多発性硬化症、切断術後のスタンプ、及び幻肢痛、癌関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、虚血性神経症、神経圧縮、脳卒中、脊椎損傷を含む多数の疾患、及び状態の結果である。
【００２１】
神経障害性疼痛の管理は、部分的には、神経障害性疼痛の発症、及び維持に関与するメカニズムの理解が不十分なため、主要な臨床課題のままである。多くの既存の鎮痛剤は、神経障害性疼痛を治療する際には効果がなく、大部分の現在の麻薬性、及び非麻酔性薬物は、疼痛を制御しない。現在の臨床治療には、神経障害性疼痛の管理のための多数の薬物種、例えば抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、及び全身性局部麻酔薬の使用を含む。しかし、このような治療の通常の結果は、部分的、又は不満足な疼痛寛解であり、場合によっては、これらの薬物の有害作用が、これらの臨床有用性を上回る。古典的な鎮痛剤は、神経障害性疼痛の治療には十分に有効ではなく、又は効果がないと広く考えられている。神経障害性疼痛の治療における非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、又はオピエートの使用に関する臨床研究は、ほとんど行われていないが、行われたものでは、NSAIDが十分に有効ではなく、又は無効であり、オピエートは、高用量においてのみ作用することを結果が示していると思われる。末梢神経障害性疼痛（PNP）に関する制御された臨床データを解析する総説（Pain, November, 1997 73(2), 123-39）は、NSAIDがおそらくPNPのための鎮痛薬として効果がなかったこと、及び任意の薬物の鎮痛有効性を支持する長期のデータがなかったことを報告した。
【００２２】
利用できる鎮痛薬は、たいてい十分な疼痛寛解を生じない。三環系抗うつ薬、及びいくつかの抗てんかん剤、例えばガバペンチン、ラモトリジン、及びカルバマゼピンは、一部の患者において効果があるが、これらの状態の治療のための効果のある薬物に対して未だ対処されていない多大な需要が残っている。
【００２３】
結論として、特に慢性炎症性、及び神経障害性疼痛の、疼痛治療の安全かつ有効な方法に対する未だ対処されていない需要がある。
【発明の概要】
【００２４】
（発明の要旨）
本発明は、サイクリン依存的キナーゼの阻害剤に、並びに任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療し、及び／又は予防するための方法、及び組成物に向けられ、その必要のある対象に対してサイクリン依存的キナーゼ（cdk、CDK）の少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含む。
【００２５】
本発明の阻害剤は、一般式（I）、及び／又はその互変異性型、N-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物；並びにこのような化合物の医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物（例えば、水和物）内に入る：
【００２６】
【化１】
0005566880.tif 000002
式中
R101は、以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、及び直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル；
R102は、以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、N（C1-C4アルキル）2、及び-NO2；
R104は、以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、及び-NO2；
R103は、置換若しくは非置換のフェニル、又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、置換又は非置換のC2-4アルケニルオキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のC3-7シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の-O-ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のC1-4アルキルスルホニル、置換又は非置換のモノ-、及びジ-(C1-C4アルキル）スルホンアミド、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、-CO-O-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくはは非置換のアミノから選択され；
R105は、置換若しくは非置換のフェニル又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、アセチル、又は置換若しくは非置換のアミノから選択され；
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のC3-4アルケニル、置換又は非置換のC3-8-シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか；又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ；
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり；
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択されるか；
又は或いは、- L-R6は、共になったときに、
【化２】
0005566880.tif 000003
から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（本発明の詳細な説明）
（定義）
本明細書に使用される「互変異性体」という用語は、本発明の化合物を示すために使用される構造の全ての可能な互変異性形態、並びにこれらの立体異性、四級アミン、N-オキシド、塩、多形、溶媒和物、及びプロドラッグ形態を含む。特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、単離されている。特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、例えば少なくとも80%、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、例えば少なくとも97%、少なくとも98%、又は更に少なくとも99%などの純度を有するように精製される。本明細書に使用される、純度は、絶対純度、又は相対純度のいずれにも言及することができる。絶対純度は、このような化合物を含む組成物の総量に対する、関心対象の化合物の量をいう。相対純度は、このような組成物に含まれる1つ以上のその他の物質、例えば1つ以上の、副産物、分解生成物（例えば、代謝産物、酸化、又は加水分解の産物、その他）、及び／又は分解して本発明の化合物を形成する化合物（例えば、前駆体、又はプロドラッグ）などの不純物の量と比較した、組成物中の関心対象の化合物の量をいう。このようなその他の物質（類）は、例えばこのような関心対象の化合物のための合成化学スキームの生成物中に存在してもよい。従って、絶対純度は、このような化合物を含む組成物の全てのその他成分と比較した、関心対象の化合物の量をいうが、一方、相対純度は、主に、密接に関連した物質に関して純度を記述するために使用され、従って、賦形剤、安定剤、又は同時投与のためのその他の医薬などの無関係な化合物の添加による影響を受けない。純度は、その他のものと比較した、1つの化合物の重量、体積、又はモル比に基づいて評価することができる。純度は、元素存在量、紫外可視分光測定法、HPLC、GC-MS、NMR、質量分析、及び薄層クロマトグラフィーを含む種々の解析技術によって、好ましくはHPLC、GC-MS、又はNMRによって、測定することができる。
【００２８】
特定の実施態様において、本発明の化合物、又はその塩は、合成的に生成される。「合成的に生成される」という用語は、このような化合物を得る目的で当業者に周知の合成技術を使用した化合物の生成をいう。
【００２９】
特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、非晶質形態である。
【００３０】
特定の実施態様において、本発明の化合物、医薬として許容し得る塩を含むその塩形態、又は水和物を含むその溶媒和物形態は、結晶形態である。
【００３１】
「アルキル」という用語は、直鎖、又は分枝の鎖飽和炭化水素基をいう。これらの基は、分枝でも、又は分枝でなくてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びs-ペンチルを含むが、限定されない。本明細書に開示したとおり、「C1-4アルキル」、「C1-C4アルキル」という用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、t-ブチルなどの1〜4炭素原子を有するアルキル基をいうことが意味される。「C1-3アルキル」「C1-5アルキル」「C1-6アルキル」、及び「C1-8アルキル」という用語は、同様の意味を有するが、それぞれ3、5、6、及び8炭素原子までを有する。「C0-4アルキル」に対する言及には、C1-4アルキル、及び水素の両方を含む。
【００３２】
特に明記しない限り、「置換されたアルキル」という用語は、1つ以上の水素原子が、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールなどの、しかし限定されない1つ以上の置換基によって置換されたアルキル基をいう。
【００３３】
また、適切な場合、その他の部分、又は基を対応する様式で同様に置換することができることは、当業者に理解されるであろう（例えば、下記の「アルケニル」「アルキニル」「アリール」、又は「ヘテロアリール」を記述する節を参照されたい）。適切な場合、置換された部分それ自体を同様に置換することができることは、当業者に更に理解されるであろう。
【００３４】
「アルケニル」、及び「アルキニル」という用語は、本明細書において、それぞれアルケニル、及びアルキニル基をいう。これらの基は、分枝でも、又は分枝でなくてもよい。アルケニル基の少なくとも1つの結合は、二重結合であり、その他のさらなる結合は、単結合、又は二重結合であってもよい。アルキニル基の少なくとも1つの結合は、三重結合であり、その他のさらなる結合は、単結合、二重結合、又は三重結合であってもよい。このようなアルケニル基の例には、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル、その他を含む。このようなアルキニル基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、その他を含む。「低級アルケニル」、及び「C2-6アルケニル」という用語は、例えばビニル、アリル、ブト-2-エニル、-ブト-3-エニル、又はイソプロペニルなどの2〜6炭素原子を有する直鎖、又は分枝鎖アルケン基をいい；「低級アルケニル」という用語は、好ましくはアリル、-ブト-2-エニル、又は-ブト-3-エニル表す。「C3-4アルケニル」、及び「C2-4アルケニル」という用語は、同様の意味を有するが、それぞれ3〜4、及び2〜4炭素原子をもつアルケニル基を含む。
【００３５】
本明細書において特に明記しない限り、「置換されたアルケニル」、又は「置換されたアルキニル」という用語は、それぞれ、式中1つ以上の水素原子が、限定ではないがハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルホニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール、又はヘテロアリールなどの1つ以上の置換基によって置換されているアルケニル基、又はアルキニル基をいう。また適切な場合、置換された部分それ自体を同様に置換することができることが、当業者に理解されるであろう。
【００３６】
本明細書に開示したとおり、「ハロ」という用語は、フルオロ-、クロロ-、ブロモ-、及びヨード-を含むことが意味される。
【００３７】
C3-C8シクロアルキルという用語は、以下のシクロアルキルを意味する：
【化３】
0005566880.tif 000004
「アリール」という用語は、任意の安定で、かつ環あたり3〜約12員を含んでいてもよい、任意に置換された単環、又は多環芳香族部分を意味することが意図される。これには、例えばアントラセン、フェナントレン、又はナフタレン環系を形成するように1つ以上のベンゼン環に融合されたか、若しくはヘテロアリール環に融合されたベンゼン環、又はベンゼン環系を含む。示された場合はいつでも、アリール部分は、1〜約10個の置換基の間、及び特定の実施態様において、10個よりも多くの置換基で置換されていてもよい。より具体的に本明細書に示されない限り、このような置換基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、(任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換された)アミノ、カルボキシ、テトラゾリル、カルボキシアミド、（ 任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換された）カルバモイル、アミノスルホニル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ウレイド、アリールウレイド、アルキルウレイド、シクロアルキルウレイド、アルキルチオウレイド、アリールオキシ、アラルコキシ、又は-O（CH2）nCOOH、-(CH2）nCOOH、-C（O）O（CH2）nR、-(CH2）nN（H）C（O）OR、若しくは-N（R'）S（O）2Rからなる群から選択してもよく、式中nは、1〜4であり、かつRは、-H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、複数の置換度が可能である。本明細書に使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、及びこれらの置換されたバージョンを含む。アリール基の例には、フェニル、p-トリル、4-メトキシフェニル、4-tert-ブトキシフェニル、3-メチルメトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニル、3-アセトアミドフェニル、4-アセトアミドフェニル、2-メチルアセトアミドフェニル、2-メチルアミノフェニル、3-メチルアミノフェニル、2-アミノメチルフェニル、2,4-ジメチルアミノフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-メチルヒドロキシフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-アミノ-l-ナフチル、2-メチルアミノナフチル、6-アミノナフチル、4,6-ジメトキシナフチル、その他を含む。
【００３８】
式（III）の化合物の詳細な実施態様において（下記を参照されたい）、アリールという用語は、フェニル、ナフチル、3-クロロフェニル、2,6-ジブロモ・フェニル、2,4,6トリブロモフェニル、4,7-ジクロロ・ナフチル、及び好ましくはフェニル、又はナフチルなどの芳香族単環、又は二環式の6〜10員の環系を意味する。
【００３９】
ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクリルという用語は、独立して酸素、硫黄、又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、かつ好ましくはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ・チオフェニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ・チオ・ピラニル、又はモルホリニルを含む群から選択される、5〜10員の単環、又は二環式の環系を含むことが意味される。
【００４０】
ヘテロシクロアルキルという用語は、対応するヘテロアリールの全ての二重結合が単結合によって置換された、下記に定義したとおりの全てのヘテロアリールを更に含む。
【００４１】
本明細書に使用される、「ヘテロアリール」という用語は、安定で、かつ任意に置換された、1つ以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素ヘテロ原子を含む単環、又は多環芳香族部分をいい、N-オキシド、及び硫黄酸化物、及び二酸化物が許容できるヘテロ原子置換である。ヘテロアリール部分は、環あたり3〜約12員を含んでいてもよい。示された場合はいつでも、ヘテロアリール部分は、1〜約10の間の置換基、及び特定の実施態様において、10よりも多くの置換基で置換されていてもよい。より具体的に本明細書に示されない限り、このような置換基は、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルスルファニル、C1-C6アルキルスルフェニル、C1-C6アルキルスルホニル、Cl-C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホノアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキシアミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換されたアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、カルボキサミド、任意にアルキル、アリール、又はヘテロアリールによって置換されたカルバモイル、アミノスルホニル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、ウレイド、アリールウレイド、アルキルウレイド、シクロアルキルウレイド、アルキルチオウレイド、アリールオキシ、アラルコキシ、又は-O（CH2）nCOOH、-(CH2）nCOOH、-C（O）O（CH2）nR、-(CH2）nN（H）C（O）OR、又は-N（R'）S（O）2Rからなる群から選択してもよく、式中nは、1〜4であり、かつRは、-H、アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、複数の置換度が可能である。本明細書に使用される「ヘテロアリール」基の例には、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ-ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリル、及びこれらの置換されたバージョンを含む。特定の実施態様において、ヘテロアリール部分は、非置換である。
【００４２】
式（III）の化合物の詳細な実施態様において（下記を参照されたい）、ヘテロアリールという用語は、独立して酸素、硫黄、又は窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、部分的、又は完全に不飽和の5〜10員の単環、又は二環式の環系を意味し、好ましくは以下からなる群から選択される：ピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピラジル、ピラジジニル、ピラジジル、3-メチルピリジル、ベンゾチエニル、4-エチルベンゾチエニル、3,4-ジエチルフラニル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、キノリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキシゾイル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、又はクロム-2-オニル。また、この文脈において、ヘテロアリールという用語は、環系の4つまでの二重結合の1つが単結合によって置換されており、かつ環系が少なくとも１つの二重結合を含む、部分的に不飽和の5〜10員の単環、又は二環式の環系を含むことが十分に理解される。
【００４３】
任意の変数が一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）（下記を参照されたい）において、又は任意の置換基において、二回以上生じる場合、それぞれの存在についてのその定義は、あらゆるその他の存在におけるその定義から独立する。例えば、化合物が2つ以上のR5、及び／又はR6置換基を含むときに、これらは同じか、又は異なることができる。
【００４４】
（本発明の化合物）
本発明の状況において、本発明の化合物の全ての立体異性形態、並びにこれらの第四級アミン、N-オキシド、塩、多形、溶媒和物、プロドラッグ、及び誘導体形態を含むことが意図される。本明細書に使用される「立体異性体」という用語は、具体的な立体化学、又は異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ体、及び全ての幾何異性体の形態を含む、全ての可能な立体異性の形態を含む。本発明の化合物が1つ以上のキラル中心を含む場合、全ての可能な鏡像異性、及びジアステレオ異性形態、並びにラセミ化合物が含まれる。ラセミ体の分割により、又は光学活性な出発材料からの合成によるなど、光学活性形態を調製するための方法は、当該技術分野において周知である。本発明の化合物を調製するために使用される全ての過程、及びその中で作製される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。
【００４５】
特定の実施態様において、式（I）の化合物は、保護された誘導体、誘導体形態、立体異性体以外の個々の異性体、及び立体異性体の混合物以外のその異性体の混合物を含まない。特定の実施態様において、式（I）の化合物は、互変異性形態を含まない。
【００４６】
本発明の一つの態様は、式（I）の化合物、並びに／又はこれらの互変異性型、及び／若しくは医薬として許容し得る塩に関し：
式中
R101は、以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、又は直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル；
R102、及びR104は、独立して以下からなる群から選択され：
水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2；
R103、及びR105は、独立して置換若しくは非置換のフェニル、又はピリジンから選択され、式中それぞれ置換基は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-NR20R21、-CO-R20、又は-CO-NR20R21からなる群から選択され、式中R20、及びR21は、互いに独立して水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル,アセチル、又は置換又は非置換のアミノから選択され；
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、又は-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか；又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M、及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ；
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり；
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択される。
【００４７】
本発明の本態様の詳細な実施態様において、R101は、メチル、及び水素から選択される。より詳細な実施態様において、R101は、水素である。
【００４８】
詳細な実施態様において、R102、及びR104は、メチル、アミノ、及び水素から独立して選択される。その他の詳細な実施態様において、R102は、-NH2、又は水素であり、かつR104は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R102は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R104は、水素である。更にその他の詳細な実施態様において、R102、及びR104は、両方とも水素である。
【００４９】
本発明の詳細な実施態様において、R103は、置換又は非置換のフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R103は、置換又は非置換のピリジンである。特定の実施態様において、R103は、置換された直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C6アルコキシ、特に直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシ、より詳細にはメトキシで置換される。特定の詳細な実施態様において、R103は、直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C6アルコキシ、より詳細には直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシ、特にメトキシで置換されたフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R103は、直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C6アルコキシ、より詳細には直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシ、特にメトキシで置換されたピリジンである。特定の実施態様において、R103は、オルト位において置換される。特定の詳細な実施態様において、R103は、オルト位において置換されたフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R103は、オルト位においてメトキシで置換されたフェニルである。
【００５０】
R103がピリジンである場合、前記ピリジンの窒素原子は、ピリジン基の任意の位置であってもよい。詳細な実施態様において、R103は、オルト-ピリジンである。その他の実施態様において、R103は、メタ-ピリジンである。更にその他の実施態様において、R103は、パラ-ピリジンである。
【００５１】
その他の詳細な実施態様において、R103は、1つ以上の残基R141で置換されている。
【００５２】
詳細な実施態様において、R105は、置換又は非置換のフェニルである。特定の詳細な実施態様において、R105は、置換されたフェニルである。その他の詳細な実施態様において、R105は、非置換のフェニルである。
【００５３】
その他の詳細な実施態様において、R105は、置換又は非置換のフェニルであり、かつLは、-NR101-に対してメタ位において前記フェニル基に連結される。
【００５４】
その他の詳細な実施態様において、R105は、置換又は非置換のピリジンである。特定の詳細な実施態様において、R105は、置換されたピリジンである。その他の詳細な実施態様において、R105は、非置換のピリジンである。R105がピリジンである場合、前記ピリジンの窒素原子は、ピリジン基の任意の位置であってもよい。詳細な実施態様において、R105は、ピリド-2-イルである。その他の実施態様において、R105は、ピリド-3-イルである。更にその他の実施態様において、R105は、ピリド-4-イルである。
【００５５】
R105の随意の置換基は、残基-L-R106に加えて、式（I）に示されており、これは、強制的である。詳細な実施態様において、R105の置換基は、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、イソプロピル、エチル、エトキシ、-NMe2、-NHAc、-NMeAc、-CO-Me、-CO-NH2、-CO-NH-Me、及び-CO-NMe2から選択される。詳細な実施態様において、R105のこのような随意の置換基は、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルキルである。更にその他の詳細な実施態様において、R105の置換基は、メチル、エチル、及びイソプロピルである。詳細な実施態様において、R105は、直鎖、又は分枝のC1SYMBOL 45 \f "Symbol" \s 10.5C4アルコキシである。更にその他の詳細な実施態様において、R105は、メトキシ、又はエトキシである。R105上の置換基は、-NR1-に対してオルト、メタ、又はパラ位であってもよい。詳細な実施態様において、R105は、オルト位である。その他の詳細な実施態様において、R105は、メタ位である。更にその他の詳細な実施態様において、R105は、パラ位である。特定の代わりの実施態様において、R105は、非置換である。
【００５６】
特定の本発明の態様において、R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜105から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される。特定の特定の本発明の態様において、R106は、水素である。その他の特定の本発明の態様において、R106は、直鎖、又は分枝の置換されていないC1-C5アルキルである。特定の特定の本発明の態様において、R106は、メチル、イソプロピル、又は3-メチルブチルである。いくつかの特定の本発明の態様において、R106は、メチルである。
【００５７】
特定の本発明の態様において、R106は、-(CH2）q-Aであり、式中qは、0〜3から選択される整数であり、かつAは、直鎖状の、置換されていないC1-C6アルコキシである。特定の特定の本発明の態様において、qは、2であり、かつAは、メトキシである。
【００５８】
その他の本発明の態様において、R106は、-(CH2）q-Aであり、式中qは、0〜3から選択される整数であり、かつAは、2つのC1-C3アルキル基で置換されたカルボキサミドである。特定の特定の本発明の態様において、qは、2であり、かつAは、2つのメチル基で置換されたカルボキサミドである。その他の本発明の態様において、R106は、-(CH2）q-Aであり、式中qは、0〜3から選択される整数であり、かつAは、置換又は非置換のヘテロシクリルである。特定の特定の本発明の態様において、前記置換又は非置換のヘテロシクリルは、置換若しくは非置換のピロリジン又はピペリジンである。その他の本発明の態様において、R106は、-(CH2）q-Aであり、式中qは、0であり、かつAは、非置換のヘテロアリールである。特定の特定の本発明の態様において、前記非置換のヘテロアリールは、チアゾール、又はオキサゾールである。
【００５９】
その他の特定の本発明の態様において、Mは、-NR140-であり、かつR106は、
【化４】
0005566880.tif 000005
から選択される。
【００６０】
特定の本発明の態様において、Mは、-NR140-であり、かつR140は、Mの窒素と共に複素環構造を形成する。本発明の特定の態様において、前記複素環式構造は：
【化５】
0005566880.tif 000006
から選択される。
【００６１】
詳細な実施態様において、R140は、水素、及び直鎖状のC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択される。詳細な実施態様において、R140は、水素、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される。特定の詳細な実施態様において、式中R140は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R140は、メチルである。
【００６２】
Lは、CR150R151-SO2-M-であり、
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-である。
【００６３】
疑いを回避するために、LのM-基ではなく、Lの-CR150R151-基が、式（I）の化合物のR105、又は式（II）の化合物のフェニル基に連結される。Lは、オルト、メタ、若しくはパラ位において式（I）の化合物のR105、又は式（II）の化合物のフェニル基に連結することができる。詳細な実施態様において、Lは、メタ位においてR105に連結される。
【００６４】
詳細な実施態様において、R150は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R151は、水素である。その他の詳細な実施態様において、R150、及びR151は、両方とも水素である。更にその他の実施態様において、R150、及びR151は、独立して水素、メチル、及びフッ素からなる群から選択される。詳細な実施態様において、R150、及びR151は、フッ素である。
【００６５】
Mは、結合、又は-NR140-である。詳細な実施態様において、Mは、-NR140-である。その他の詳細な実施態様において、R150、及びR151は、両方とも水素であり、かつMは、-NR140-である。本発明のその他の詳細な実施態様において、Mは、結合である。
【００６６】
本発明の更なる実施態様において、一般式（II）の化合物、並びに／又はこれらの互変異性型、及び／若しくは医薬として許容し得る塩が提供される、
【化６】
0005566880.tif 000007
R101、及びR104は、水素であり；
R102は、水素、又は-NH2である。
R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のC3-C8シクロアルキル、及び-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、水素、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のシクロアルキル、又は1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択されるか；又は、
R106は、Mが-NR140-であるときに、-M及びR140の窒素と共になったときに、複素環構造を形成することができ；
Lは、-CR150R151-SO2-M-であり,
式中R150、及びR151は、独立して水素、直鎖状のC1-C3アルキル、及びフッ素からなる群から選択され、式中Mは、結合、又は-NR140-であり；
R140は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び置換又は非置換のC3-C8シクロアルキルから選択され；
oは、0〜5から選択される整数であり；
pは、0〜4から選択される整数であり；
それぞれのR141、及びR142は、独立して直鎖、若しくは分枝のC1-C6置換又は非置換のアルキル、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、直鎖、又は分枝のC2-C6アルケニル、直鎖、又は分枝のC2-C6アルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、又は-NO2からなる群から選択される。
【００６７】
一般式（II）の特に適切な化合物において、R102は、水素である。
【００６８】
詳細な実施態様において、少なくとも１つのR141は、直鎖、又は分枝のC1-C6アルコキシである。その他の詳細な実施態様において、少なくとも１つのR141は、直鎖状のC1-C6アルコキシである。更にその他の詳細な実施態様において、少なくとも１つのR141は、メトキシである。詳細な実施態様において、少なくとも１つの残基R141の置換は、オルト位である。その他の詳細な実施態様において、少なくとも１つの残基R141は、メトキシであり、かつ前記メトキシ残基の置換は、オルト位である。
【００６９】
その他の詳細な実施態様において、oは、1、又は2であるが、最も適切には1である。
【００７０】
その他の詳細な実施態様において、pは、0、又は1であるが、最も適切には0である。
【００７１】
一般式（II）の化合物の特定の実施態様において、R150、及びR151は、両方ともフッ素である。
【００７２】
その他の実施態様において、R150は水素であり、更にその他の実施態様において、R151は、水素である。詳細な実施態様において、R150、及びR151は、両方とも水素である。
【００７３】
一般式（II）の化合物において、式中Mは、-NR140であり、R140は、水素、メチル、エチル、及びイソプロピル、特に水素、又はメチルから適切に選択される。
【００７４】
一般式（II）の適切な化合物において、R106は、水素、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C8アルキル、及び-(CH2）q-Aから選択され、式中qは、0〜5から選択される整数であり、かつAは、直鎖、若しくは分枝の置換又は非置換のC1-C6アルコキシ、置換又は非置換のヘテロシクリル、置換又は非置換のヘテロアリール、及び1つ、若しくは2つのC1-C6アルキルで置換されたカルボキサミドから選択される。
【００７５】
一般式（II）の特に適切な化合物において、R106は、水素、又は直鎖、又は分枝の非置換のC1-5アルキルである。
【００７６】
一般式（II）の詳細な実施態様において、Lは、メタ位において式（II）の化合物のフェニル基に連結される。
【００７７】
その他の詳細な実施態様において、Lは、-CH2-SO2-NR140-、特に-CH2-SO2-NH-である。
【００７８】
代わりの本発明の態様において、阻害剤は、一般式（III）記載の化合物、並びに、そのN-オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体、及び異性体の混合物、並びにこのような化合物の医薬として許容し得る塩、及び溶媒和物（例えば、水和物）の中で選択される：
【化７】
0005566880.tif 000008
式中
R1は、-XSO2NR5R6、又は-XSO2R8であり；式中
Xは、メチレンであり；
R5、及びR6は、互いに独立して、水素、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキル、C4-7-アリール-C0-4アルキル、C4-7-ヘテロアリール-C0-4アルキルであるか、又は、
式中R5、及びR6は、またこれらが結合されるN原子と共に5〜8員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換されるか；
、又は-XSO2NR5R6は：
【化８】
0005566880.tif 000009
であり、
R8は、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C2-4アルキル、若しくはC3-4アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキル-C1-4アルキル、又はC4-7-ヘテロシクロアルキル-C0-4アルキルであり；
式中前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、ヒドロキシ-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O-C1-4アルキル、C1-4アルキル-O、及び-NR5R6からなる群から選択される2つまでのラジカルによって更に任意に置換され；
nは、0、1、及び2から選択され；
R2は、独立してハロから選択され；
mは、0、1、2、及び3から選択され；
R3は、独立して：ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）アミノカルボニル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニルからなる群から選択され、式中上記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、アミノカルボニル、ハロ、及びNR5R6から選択されるラジカルによって更に置換することができ；
R4は、水素、C1-4アルキル、又は-NR'R''であり、式中R'、及びR''は、それぞれ独立して水素、及びC1-4アルキルから選択される。
【００７９】
特定の実施態様において、式（III）の化合物は、保護された誘導体、立体異性体以外の個々の異性体、及び立体異性体の混合物以外のその異性体の混合物を含まない。
【００８０】
一般式（III）の化合物において：
nは、好ましくは0であり；
mは、好ましくは1、2、及び3から選択され、式中R3は、好ましくは独立してハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C2-4アルケニルオキシ、-OCF3、C2-4アルカノイル、C1-4アルキルスルホニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）スルホンアミド、アミノカルボニル、モノ-及びジ-(C1-C4アルキル）アミノカルボニル、C1-4アルキルオキシメチル、ヒドロキシ-C1-4アルキルオキシメチル、シアノ、-COOH、並びにC1-C4アルコキシカルボニル；又はC3-7シクロアルキル、C1-4アルキル-シクロアルキル、C1-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、-O-ヘテロシクロアルキル、アリール-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4アルコキシ、ヘテロアリール-C1-4-アルキルから選択される1つの置換基;からなる群から選択され；式中前記置換基は、C1-4-アルキル、ヒドロキシル-C0-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、及びNR5R6の群から選択される1つ以上のラジカルによって更に置換することができる。
【００８１】
より好ましくは、mは、1、2、及び3から選択され、式中R3は、独立してメチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ベンジルオキシ、水素、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、2-メトキシ-エトキシ、メトキシメチル、2-メトキシ-エチル、テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ、テトラヒドロ-フラン-2-イル-メトキシ、-N（CH3）SO2CH3、ピペリジン-1-イル-メチル、2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル-メチル、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル-メチル、3-アミノカルボニル-ピペリジン-1-イル-メチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、（エチル-イソプロピル-アミノ)-メチル、モルフォリン-4-イルメチル、4-メチル-ピペラジン-1-イル-メチル、[1,2,4]トリアゾール-1-イル-メチル、ピリジン-3-イル-メトキシ、又はピリジン-4-イル-メトキシからなる群から選択される。
【００８２】
R3は、最も好ましくはメトキシ、又はエトキシである。
【００８３】
R4は、好ましくは水素、C1-4アルキル、又は-NH2、より好ましくは水素である。
【００８４】
R6は、好ましくは水素、又はメチルであり、かつR5は、エチル、2-ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、n-プロピル、tert-ブチル、3-メトキシ-プロピル、2-ジメチルアミノエチル、3-ジメチルアミノプロピル、ピペリジニル、及び特に4-ピペリジニル、ピリジニル、及び特にピリジン-3-イル、又はピリジン-4-イル、ピロリジニル、及び特にピロリジン-3-イル、テトラヒドロフラニル、及び特にテトラヒドロ-フラン-3-イル、テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル、4-クロロ-ベンジル、チオフェン-2-イル-メチルである。
【００８５】
R5、及びR6は、両方とも水素、メチル、又はエチルであることがより好ましく、又はR5、及びR6は、これらが結合するN原子と共にモルホリン、4-アミノカルボニル-ピペリジン、又はアゼパンを形成する。
【００８６】
R5、及びR6は、最も好ましくは水素である。
【００８７】
R8は、好ましくはC1-4アルキル、又はヒドロキシ-C-2-4アルキルであり；
R8は、より好ましくは、メチル、又は2-ヒドロキシエチルである。
【００８８】
式（III）の化合物の好ましい基は、一般式（IIIa）のものを含む：
【化９】
0005566880.tif 000010
式中
R1、及びR3は、一般式（III）について前述したのと同じ意味を有する。
【００８９】
特に本発明の好ましい化合物は、表1に収載したものである。
【００９０】
【表１】
0005566880.tif 000011
0005566880.tif 000012
0005566880.tif 000013
0005566880.tif 000014
0005566880.tif 000015
0005566880.tif 000016
0005566880.tif 000017
0005566880.tif 000018
0005566880.tif 000019
0005566880.tif 000020
0005566880.tif 000021
0005566880.tif 000022
0005566880.tif 000023
0005566880.tif 000024
0005566880.tif 000025
0005566880.tif 000026
0005566880.tif 000027
【００９１】
さらなる実施態様において、本発明は、医療用の、特に炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患,並びに炎症性疼痛、慢性疼痛、及び／又は神経障害性疼痛を含む疼痛の治療に使用するための、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）に記載の上述した化合物を提供する。
【００９２】
さらなる実施態様において、本発明は、医薬として許容し得る担体と共に、上記で概説したような化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
さらなる実施態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための医薬組成物を製造するための、上記で概説されるような化合物の使用を提供する。
【００９４】
さらなる実施態様において、本発明は、炎症性疼痛、慢性疼痛、及び／又は神経障害性疼痛を含む疼痛を治療するための医薬組成物を製造するための、上記で概説したような化合物の使用を提供する。
【００９５】
さらなる実施態様において、本発明は、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための方法であって、その必要のある対象に対して上述したような化合物の少なくとも１つのの有効量の投与を含む、方法を提供する。
【００９６】
さらなる実施態様において、本発明は、疼痛、例えば炎症性疼痛、慢性疼痛、及び／又は神経障害性疼痛を治療するための方法であって、その必要のある対象に対して上述したような化合物の少なくとも１つのの有効量の投与を含む、方法を提供する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様において、式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれかに記載のサイクリン依存的キナーゼ阻害剤は、以下からなる群から選択されるCDKを阻害する：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CrkRS（Crk7、CDC2関連されたプロテインキナーゼ7）、CDKL1（サイクリン依存的キナーゼ様1）；KKIALRE、CDKL2（サイクリン依存的キナーゼ様2）、KKIAMRE、CDKL3（サイクリン依存的キナーゼ様3）、NKIAMRE、CDKL4、サイクリン依存的キナーゼ様1に類似、CDC2L1（細胞分裂周期2様1）、PITSLRE B、CDC2L1（細胞分裂周期2様1）、PITSLRE A、CDC2L5（細胞分裂周期2様5）、PCTK1（PCTAIREプロテインキナーゼ1）、PCTK2（PCTAIREプロテインキナーゼ2）、PCTK3（PCTAIREプロテインキナーゼ3）、又はPFTK1（PFTAIREプロテインキナーゼ1）。
【００９８】
また、阻害剤は、前述の群から選択される一つ以上のサイクリン依存的キナーゼを阻害してもよい。
【００９９】
本発明の特定の好ましい実施態様において、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）記載の化合物は、CDK9を阻害する。
【０１００】
本発明のさらなる実施態様において、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）に記載の化合物は、1つ以上のCDKを、その他の酵素、又はタンパク質に対して実質的阻害作用を有することのなく選択的に阻害する。
【０１０１】
好ましい実施態様において、このような阻害性の化合物は、特定のCDKに対して増加した選択性を示す。本明細書に使用される「選択性の増加」は、阻害性化合物が上記の本明細書に詳述したようなCDKの群から選択される特定のCDKに対して少なくとも10〜100×選択的であることを意味する。本発明の好ましい実施実施態様において、阻害性化合物は、特定のCDKに対して20〜90×選択的である。特定の好ましい実施態様において、阻害性化合物は、特定のCDKに対して30〜80×選択的である。
【０１０２】
特定の好ましい実施態様において、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）記載の化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。
【０１０３】
本明細書に使用される「阻害すること」、又は「阻害」という用語は、サイクリン依存的キナーゼの細胞機能、すなわちサイクリン依存的キナーゼのその活性、又は発現を少なくとも部分的にダウンレギュレートし、減少させ、減らし、抑制し、不活性化し、又は阻害する化合物の能力をいう。
【０１０４】
更にまた、「サイクリン依存的キナーゼ阻害剤」という用語は、サイクリン依存的キナーゼの量、及び／又は活性をダウンレギュレートし、減少させ、抑制し、又はさもなければ調節することができる任意の化合物、又は化合物の群をいう。前記キナーゼの阻害は、キナーゼポリペプチドに直接結合すること、キナーゼを変性させ、若しくはさもなければ不活性化すること、又はキナーゼをコードする遺伝子の発現（例えば、mRNAへの転写、新生ポリペプチドへの翻訳、及び／又は成熟タンパク質への最終的なポリペプチド修飾）を阻害することを含むが、限定されない、当該技術分野において公知の任意の種々のメカニズムによって達成することができる。更にまた、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤は、CDK依存的経路においてCDKの下流に作用する分子の発現、修飾、制御、又は活性化を妨げ得る。一般に、キナーゼ阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、核酸、小分子、又はその他の化学物質部分であってもよい。具体的には、キナーゼ阻害剤は、また、サイクリン依存的キナーゼに向けられたモノクローナル抗体、又はポリクローナル抗体を含む。
【０１０５】
好ましい実施態様において、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤は、本明細書に開示したような一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つによって表される化合物から選択される。
【０１０６】
（治療的使用）
一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、サイクリン依存的キナーゼの阻害剤である。従って、これらは、異常に分裂している細胞における細胞周期を停止するか、又は制御を回復する能力を有することが予想される。結果的に、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載の化合物は、癌などの増殖性障害を治療し、及び／又は予防するのに役立つであろうことが示唆される。
【０１０７】
CDKは、アポトーシス、増殖、分化、及び転写において役割を果たすことが知られており、従って、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載の化合物は、感染症、免疫学的疾患、神経変性疾患、及び心臓血管疾患などの増殖性疾患以外の疾患治療にも有用であろう。
【０１０８】
更にまた、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載の化合物は、予想外の抗侵害受容性の抗炎症薬効果も示す。
【０１０９】
従って、好ましい実施態様において、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、慢性疼痛、神経障害性疼痛、及び／又は炎症性疼痛を含む任意のタイプの疼痛の治療のための方法、及び／又は医薬組成物に使用してもよい。
【０１１０】
さらなる好ましい実施態様において、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、炎症性障害の治療のための方法、及び／又は医薬組成物に使用してもよい。
【０１１１】
特定の好ましい実施態様において、任意のタイプの疼痛の治療に、又は炎症性障害の治療に使用するための一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。
【０１１２】
（疼痛）
神経病変に罹患しているマウスに対する一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のCDK阻害剤の投与は、特に、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛のマウスモデルにおいて、痛覚鈍麻効果を及ぼすことがわかった。
【０１１３】
サイクリン依存的キナーゼの阻害が痛覚鈍麻効果を媒介することに関与するという発見は、予想外であった。
【０１１４】
従って、好ましい実施態様において、本発明は、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの阻害剤の有効量を投与することを含む、任意のタイプの疼痛の治療方法に関する。具体的には、式Iの化合物を、慢性、神経障害性、及び／又は炎症性の疼痛の治療のために使用してもよい。特定の好ましい実施態様において、任意のタイプの疼痛の治療に使用するための一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。
【０１１５】
疼痛の発症におけるCDK9の役割は、以下の作用機序に基づくことができるであろう：サイクリンT1、及びCDK9がTNFαの基本的プロモーター作用を刺激する。TNFαは、炎症性遺伝子ネットワークの発現を制御する炎症誘発性サイトカイン、及び疼痛メディエーターである。細胞のTNF受容体反応の媒介のためには、核因子-κB（NFκB）経路が重要である。TNFαは、サイトカイン遺伝子へのその補充をトリガーし、一方NfκBは、遺伝子転写の刺激のためにp-TEFb複合体と相互作用する（Barboric Mらの文献、2001）。
【０１１６】
加えて、CDK9は、TNFα受容体複合体のメンバーであるTRAF2の結合パートナーであることが示されたが（MacLachlanらの文献、1998）、一方、炎症誘発性IL6受容体複合体のサブユニットであるGP130は、CDK9の別の潜在的結合パートナーとして最近同定されたCDK9（Falcoらの文献、2002）。TNFα、及びインターロイキンシグナリング、並びにいくつかの遺伝子のNfκBを媒介した発現における重要なプレーヤーとして（例えば、疼痛メディエーターとしてのサイトカイン）、CDK9は、従って、炎症性疼痛などの任意のタイプの疼痛の治療のための中心的標的と考えることができる（図2を参照されたい）。
【０１１７】
神経障害性疼痛の治療のためには、中枢神経系（CNS）における血液脳関門（BBB）を越えて薬理作用が起こらなければならない。CNSにおける主要な免疫細胞としての小グリア細胞は、例えば活性化により、サイトカイン（TNFα、IL1β、IL6）、及びその他の炎症誘発性分子などの種々の有害な因子を放出する（Huwe 2003）。ミクログリアは、TNFα受容体、又はToll様受容体の刺激によって活性化され、シグナルは、Iκキナーゼ（IKK）、及びNfκBを媒介して上記のサイトカインの転写活性化を引き起こす。ミクログリアの寄与は、慢性CNS疾患において役立つこと考察されており、疼痛知覚に寄与して得る（Watkinsらの文献、2003）。
【０１１８】
最近、転写因子NfκBは、脊髄においてインターロイキン1β（IL1β）を介してシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の発現を調節することが示された（Leeらの文献、2004）。脊髄プロスタグランジンE2の上昇の主要な一因として、疼痛メディエーターCOX-2は、種々の抗侵害受容性／抗炎症性の薬物のための標的として、すでに知られている。NfκB阻害剤は、これらが、動物モデルにおいてCOX-2レベル、及び機械的異痛症、並びに熱的痛覚過敏を有意に減少させる能力が証明されている。
【０１１９】
COX-2とは対照的に、CDK9作用の阻害は、たった一つのものの代わりに、種々の疼痛メディエーターの抑制を引き起こすであろう。従って、CDK9阻害剤の抗有害受容作用は、例えばCOX-2阻害剤と比較して優れているであろう。
【０１２０】
NfκBを媒介した遺伝子転写に対するその関連のため、CDK9との阻害性の相互作用は、従って、急性炎症性疼痛の治療のためだけでなく、慢性疼痛の治療のためにも合理的なアプローチであろう。
【０１２１】
本明細書に使用される「疼痛」という用語は、一般に任意のタイプの疼痛に関し、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの任意のタイプの疼痛を広く包含する。本発明の好ましい実施態様において、「疼痛」には、神経障害性疼痛、及び関連する状態を含む。疼痛は、慢性的、異痛症（通常、無害な刺激による疼痛の知覚）、痛覚過敏（任意の所与の疼痛刺激に対する反応の誇張）、受容野（すなわち、刺激が適用されたときに、「痛みを伴う」領域）の拡大、幻肢痛、又は炎症性疼痛であってもよい。
【０１２２】
急性疼痛型には、組織損傷と関連する疼痛、術後疼痛、疼痛外傷、火傷によって生じる疼痛、局部的、又は全身性の感染症によって生じる疼痛、以下を含む疾患と関連する内臓痛：膵臓炎、腸管膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、尿管疝痛、及び心筋梗塞を含むが、限定されない。
【０１２３】
更にまた、「疼痛」という用語には、以下を含むCNS障害と関連する疼痛を含む：多発性硬化症、脊椎損傷、外傷の脳外傷、パーキンソン病、及び脳卒中。
【０１２４】
好ましい実施態様において、「疼痛」は、頭痛（例えば、片頭痛障害、偶発性、及び慢性緊張型頭痛、緊張型様の頭痛、群発性頭痛、及び慢性発作性片頭痛）、腰痛、癌疼痛、骨関節炎疼痛、及び神経障害性疼痛を含む慢性疼痛型に関するが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書で定義したような炎症性疼痛（組織傷害、及び生じる炎症性過程に応答する疼痛）は、結合組織病、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び関節炎を含む疾患と関連する炎症性疼痛に関するが、これらに限定されない。
【０１２６】
神経障害性疼痛（末梢神経に対する、又は中枢神経系それ自体に対する損傷により生じる疼痛）には、代謝性神経障害（例えば、糖尿病性ニューロパシー）、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳神経痛、脳卒中後の神経障害性疼痛、多発性硬化症に関連する神経障害性疼痛、HIV/AIDSに関連する神経障害性疼痛、癌に関連する神経障害性疼痛、手根管に関連する神経障害性疼痛、脊椎損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所性疼痛症候群、線維筋痛に関連する神経障害性疼痛、反射交感神経ジストロフィー、幻肢症候群又は末梢神経若しくは脊髄外傷、外科手術を含む神経横切、肢切断術、及びスタンプ疼痛、抗癌療法及び抗AIDS療法の副作用によって生じる疼痛、術後神経障害性疼痛、特発性又は外傷後神経障害及び単発神経炎などにおける神経障害に関連する疼痛、並びにリウマチ様関節炎、ワレンベルグ症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は結節性多発性動脈炎などの結合組織病によって生じる神経障害性疼痛疼痛を含む状態を含むが、限定されない。神経障害は、神経根障害、単神経障害、多発性単神経障害、多発神経障害、又はプレキソパシー（plexopathy）として分類することができる。
【０１２７】
「異痛症」という用語は、通常痛みを伴わない刺激により生じる疼痛を意味する。異痛症の疼痛は、刺激された領域以外に生じ得る。
【０１２８】
「痛覚過敏」という用語は、痛みを伴う刺激に対する増大された感受性を意味する。
【０１２９】
「痛覚鈍麻」という用語は、痛みを伴う刺激に対する減少した感受性を意味する。
【０１３０】
（炎症性疾患）
驚くべきことに、本明細書に開示したような一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のCDK阻害化合物は、インビトロ、及びインビボでの炎症性アッセイにおいて、抗炎症効果を発揮することが示され得る。
【０１３１】
従って、好ましい実施態様において、本発明は、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの阻害剤の有効量を投与することを含む、炎症性疾患を治療する方法に関する。特定の好ましい実施態様において、炎症性疾患の治療に使用するための一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、その他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択性の増加を示す。
【０１３２】
炎症性疾患の発症におけるCDK9の役割は、以下の作用機序に基づくことがあり得る：リウマチ様関節炎（RA）；アテローム性動脈硬化症；喘息；炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、及びいくつかのその他の自己免疫疾患などの炎症性疾患は、前記疾患における炎症性経路、及び組織閉塞性経路の重要な制御因子である腫瘍壊死因子α（TNFα）によって媒介される。TNFαシグナルは、IκBキナーゼ（IKK）などのいくつかのトランスデューサーを媒介して、これがIκBタンパク質をリン酸化し、そのリン酸化によってNfκBから分離することが知られている。分離したNfκBは、サイトカイン転写のポジティブ制御因子であり、細胞核に転位置し、そこでこれがその認識部位に結合する。
【０１３３】
活性化されたNfκBは、RA患者の滑膜において見いだされた[Hanらの文献；2003、Autoimmunity、28、197-208］。これは、TNFα、IL-6、IL-8、NOS、及びCOX2などの炎症誘発性遺伝子を調節する。NfκB、及びその上流のシグナリングパートナーであるIKKをターゲットするととは、関節炎の多くの動物モデルにおいて効率的な治療ストラテジーであることがすでに判明している[Firesteinの文献、2003、Nature 423 356-361］。
【０１３４】
結合したNfκBは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼを含む共活性体複合体（CBP、p300、p／CAF、SRC-1、及びSRC-1関連タンパク質）と会合して、これがCDK9を補充し、活性化して、RNA Pol IIのCTDのリン酸化を触媒する[Westらの文献；2001、Journal of Virology 75（18）、8524-8537］。生じるRNA Pol II CTDの過剰リン酸化は、TNFαによって調節されるものとしても知られるIL-1β、IL-6、及びIL-8などの炎症誘発性サイトカインの転写活性化を引き起こす。
【０１３５】
いくつかの研究は、TNFαが炎症誘発性サイトカイン発現を調節する自己シグナリングカスケードの「マスター制御因子」であることを示した。この炎症誘発性カスケードを妨げるためには、特異的抗体（Ab）を首尾よく使用して、TNFαシグナルを遮断することができる。AbでのRAの抗TNFα治療は、いくつかの臨床研究において、その治療有効性がすでに証明されており、インフリキシマブ、及びエタネルセプトなどのFDA認可薬物が、市場に投入されている[Feldmann、及びMainiの文献、NatMed 2003、9（10）；356-61]。しかし、Abに基づいた療法の不利な点は、これらの免疫原性の可能性、連続治療の間の付随する有効性の喪失、及び高い治療コストを含む。加えて、Ab動態は、多かれ少なかれ、循環TNFαの全か無かの減少を可能にする。その結果、免疫応答の生理的機能も抑制されたるLauferらの文献, Inflammation and Rheumatic Diseases,2003；Thieme（pp. 104-5）］。
【０１３６】
p38 MAPK、又はIKKなどの標的を狙うキナーゼ阻害剤でのTNFαを媒介したシグナリングカスケードへの治療的介入は、ほとんどの場合それぞれの標的に対する特異性の欠如のために、重篤な有害作用を有することが示された。
【０１３７】
これに対して、本明細書に示したような一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のCDK特異的阻害剤は、TNFαシグナリング経路の非常にボトムエンドで介在して、生理機能との相互作用を減少させ得る。加えて、前記化合物は、優れた特異性によって有害作用を回避することにより、自己TNFαを媒介した炎症性ネットワークの妨害をとできるだろう。従って、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つのCDK特異的阻害剤での治療は、炎症性、及び自己免疫性の疾患の治療のための有望なストラテジーを構成する。
【０１３８】
従って、本明細書に示したような一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載の化合物は、炎症性疾患の治療、及び／又は予防のために使用できる。
【０１３９】
本明細書に使用される「炎症性疾患」という用語は、免疫系、又は組織の細胞性、又は非細胞性メディエーターによってトリガーされ、体組織の炎症を生じさせ、その後に急性、又は慢性の炎症性状態を生じる疾患に関する。
【０１４０】
このような炎症性疾患のための例は、I〜IV型過敏性反応、例えば、喘息を含む肺の過敏性疾患、アトピー性疾患、アレルギー性鼻炎又は結膜炎、まぶたの血管性浮腫、遺伝性血管浮腫、抗受容体過敏性反応、及び自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、重症筋無力症、グレーブス病、及びレイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、リウマチ様関節炎、乾癬、クローン病、強皮症、混合結合織疾患、多発性筋炎、サルコイドーシス、ヴェーゲナー肉芽腫症、糸球体腎炎、急性又は慢性宿主対移植片反応であるが、限定されない。
【０１４１】
更にまた、「炎症性疾患」という用語には、腹腔炎症、皮膚炎、胃腸の炎症（炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎）を含む）、線維症、眼球及び眼窩の炎症、乾燥眼疾、及びシェーグレン症候群により生じる重篤な乾燥眼疾、乳腺炎、耳炎、口炎症、筋骨格系炎症（痛風、骨関節炎を含む）、中枢神経系の炎症性疾患（多発性硬化症、細菌性髄膜炎、髄膜炎を含む）、尿生殖路炎症（前立腺炎、糸球体腎炎を含む）、心血管炎症（アテローム性動脈硬化症、心不全を含む）、気道炎症（慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患を含む）、甲状腺炎、真性糖尿病、骨髄炎、筋炎、多臓器不全（敗血症を含む）、多発性筋炎、並びに乾癬性関節炎を含むが、限定されない。
【０１４２】
（免疫学的疾患）
また、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載の化合物は、免疫学的疾患、例えば自己免疫疾患などの治療、及び／又は予防に有用であることが想定される。
【０１４３】
従って、本発明は、免疫学的疾患の治療、及び／又は予防のための方法であって、その必要のある対象に対して一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載の少なくとも１つのCDK阻害剤の有効量の投与を含む、方法を提供する。
【０１４４】
本明細書に使用される「免疫学的疾患」という用語は、アレルギー、喘息、移植片対宿主病、免疫欠損、及び自己免疫疾患を含むが、限定されない疾患に関する。
【０１４５】
具体的には、免疫学的疾患には、糖尿病、リウマチ病、AIDS、慢性肉芽腫症疾患、移植臓器及び組織の拒絶、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、骨粗鬆症、潰瘍性大腸炎、クローン病、副鼻腔炎、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、重症筋無力症、脱毛症、再発性感染、アトピー性皮膚炎、湿疹、及び重篤なアナフィラキシー反応を含むが、これらに限定されない。更にまた、「免疫学的疾患」には、また接触アレルギー、食事アレルギー、又は薬物アレルギーなどのアレルギーを含む。
【０１４６】
（増殖性疾患）
一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つの化合物は、細胞周期の制御に関与する重要な分子を表すサイクリン依存的キナーゼの阻害剤である。細胞周期の脱制御は、新生細胞の基本的特徴の1つである。従って、前記化合物は、異異常に分裂している細胞における細胞周期を停止するか、又は制御を回復するのに役立つことが予想される。従って、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載の化合物は、癌などの増殖性疾患の治療、及び／又は予防に有用であることが予想される。
【０１４７】
従って、本発明は、増殖性疾患の治療、及び／又は予防のための方法であって、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【０１４８】
本明細書に使用される「増殖性疾患」という用語は、良性新生物、異形成、過形成、並びに転移性増殖を示す新生物、又は任意のその他の形質転換を含むが、限定されない、癌障害に関連する。
【０１４９】
「癌」という用語には、良性、及び悪性の新形成様の癌腫、肉腫、癌肉腫、造血組織の癌、脳を含む神経組織の腫瘍、及び皮膚細胞の癌を含むが、限定されない。
【０１５０】
治療され得る癌の例には、以下を含むが、限定されない：癌腫、例えば以下の癌腫：膀胱、乳房、結腸（例えば、結腸腺癌、及び結腸腺腫などの大腸癌）、腎臓、表皮、肝臓、肺、例えば腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌腫、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば、外分泌膵癌、胃、頚部、甲状腺、前立腺、又は皮膚、例えば扁平上皮癌；リンパ様系統の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、又はバーケットリンパ腫；骨髄性系統の造血器腫瘍、例えば急性、及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群、又は前骨髄球性白血病；甲状腺濾胞性癌；間充織起源の腫瘍、例えば線維肉腫、又はハブドミオサルコーマ（habdomyosarcoma）；中枢神経系、又は末梢神経系の腫瘍、例えば星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、又はシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症（xenoderoma pigmentoum）；角膜種（keratoctanthoma）；甲状腺の濾胞性癌；カポジ肉腫、星細胞腫、基底細胞癌、小腸癌、小腸腫瘍、胃腸腫瘍、グリア芽細胞腫、脂肪肉腫、胚細胞腫瘍、頭部、及び頚部腫瘍（耳、鼻部、及びのど領域の腫瘍）、口、咽喉、喉頭、及び食道の癌、悪性又は良性骨腫瘍のような骨及びその支持組織及び結合組織の癌、例えば悪性骨原性肉腫、良性骨腫、軟骨腫瘍；悪性軟骨肉腫、又は良性軟骨腫のような、骨肉腫；膀胱、及び男女の泌尿生殖系の内外の器官、及び構造の腫瘍、軟部組織腫瘍、軟部組織肉腫、ウイルムス腫瘍、又は例えば甲状腺、副甲状腺、下垂体、副腎、唾液腺のような内分泌及び外分泌腺の癌。
【０１５１】
（感染症）
更にまた、本発明は、感染症を治療し、及び／又は予防するための方法であって、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つ記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１５２】
特定の宿主細胞CDK、すなわちCDK2、CDK7、CDK8、及びCDK9は、ウイルスの複製に関与することが知られている（J. Virol. 2001；75：7266-7279）。具体的には、HIV-1転写伸長、及びヒストンメチル化の制御におけるCDK9キナーゼ活性の役割が記述されている（J. Virol 2004、78（24）：13522-13533。
好ましい実施態様において、従って、本発明は、感染症を治療し、及び／又は予防する方法であって、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含み、前記化合物が、その他のCDKに対するよりもCDK9に対して選択性の増加を示す方法に関する。
【０１５３】
本明細書に使用される「感染症」という用語は、ウイルス、細菌、真菌、及び／又は寄生虫などの病原体によって引き起こされる感染を含む。
【０１５４】
ウイルスで誘導される感染症には、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、アデノウイルス、トガウイルス、及びポックスウイルスでの感染によって引き起こされる疾患を含む。具体的には、感染症は、HIV-1、HIV-2、HTLV-I、及びHTLV-II、HBVなどのヘパドナウイルス、単純ヘルペスウイルスI（HSV I）、単純ヘルペスウイルス11（HSV II）、エプスタインバーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ヒト−サイトメガロウイルス（HCMV）、若しくはヒトヘルペスウイルス8（HHV-8）などのヘルペスウイルス、HCV、西ナイルウイルス、若しくは黄熱病ウイルスなどのフラビウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス、シンドビスウィルス、又はアデノウイルスなどのウイルスを含むが、限定されないウイルスによって引き起こされる。
【０１５５】
感染症の例には、以下を含むが、限定されない：AIDS、ボレリア症、ボツリスム、下痢、BSE（ウシ海綿状脳症）、チクングンヤ熱、コレラ、CJD（クロイツフェルト−ヤーコプ病）、結膜炎、CMV感染症、デング／デング熱、脳炎、東部ウマ脳炎、西ウマ脳炎、エプスタインバーウイルス感染、大腸菌（Escherichia coli）感染、経口伝染病、口蹄疫、真菌皮膚炎、胃腸炎、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染、肝炎（HCV、HBV）、帯状疱疹（帯状ヘルペス）、HIV感染、インフルエンザ、マラリア、麻疹、髄膜炎、髄膜脳炎、伝染性軟属腫、蚊媒介疾患、パルボウイルス感染、疫病、PCP（ニューモシステイス・カリニ（Pneumocystis carinii）肺炎）、ポリオ、一次胃腸炎、Q熱、狂犬病、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）感染、リウマチ熱、鼻炎、リフトバレー熱、ロタウイルス感染、サルモネラ症、サルモネラ腸炎、疥癬、細菌性赤痢、天然痘、連鎖菌感染症、破傷風、毒素性ショック症候群t、結核、潰瘍（消化性潰瘍疾患）、出血熱、痘瘡、いぼ、西ナイルウイルス感染（西ナイル脳炎）、百日咳、黄熱病。
【０１５６】
（心臓血管疾患）
更にまた、本発明は、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含む、心臓血管疾患の治療、及び／又は予防に関連する。
【０１５７】
心臓血管疾患の分野は、CDK阻害剤のための可能性のある臨床応用を構成することが報告されている（Pharmacol Ther 1999, 82(2-3): 279-284）。更にまた、サイクリンT／CDK9複合体の阻害、及びより具体的にはCDK9の阻害は、心不全などの心臓血管疾患の治療において有益な役割を果たし得ることが知られている（WO2005／027902）。
【０１５８】
従って、好ましい実施態様において、本発明は、心臓血管疾患を治療し、及び／又は予防する方法であって、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含み、前記化合物が、その他のCDKに対するよりもCDK9に対する選択性の増加を示す、方法に関する。
【０１５９】
「心臓血管疾患」という用語には、鬱血性心不全、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症、及び無症候性虚血などの心臓の虚血性疾患、全ての種の心房、及び心室不整脈、高血圧血管病、末梢血管疾患、冠状動脈性心疾患、並びにアテローム性動脈硬化症のような、心臓、及び脈管系の障害を含むが、限定されない。更にまた、本明細書に使用される本用語には、以下を含むが、限定されない：成人先天性心疾患、動脈瘤、狭心症、脈管神経症性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、大動脈弁閉鎖不全、催不整脈性右心室異形成、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心肥大、うっ血性、肥大性、及び拘束性心筋症などの心筋症、頚動脈狭窄、脳溢血、チャーグ-ストラウス症候群、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、鬱血性心不全、弁機能不全又は弁狭窄などの心臓弁疾患、心臓麻痺、硬膜外又は硬膜下血腫、フォンヒッペル・リンダウ病、充血、高血圧症、肺性高血圧、肥大性成長、左室肥大、右室肥大、左心室発育不全症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心疾患、クリベル-トルノネー-ウェーバー症候群、外側髄症候群、僧帽弁脱出、遺伝性QT延長症候群僧帽弁脱出、心筋虚血、心筋炎、心膜の障害、心外膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、リウマチ性心疾患、スネッドン（Sneddon）症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈、遺伝性出血性毛細管拡張症、末梢血管拡張、側頭動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、静脈瘤症、道管病、血管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤症、及び下腿潰瘍障害、深部静脈血栓、並びにWPW症候群。
【０１６０】
更にまた、心臓血管疾患という用語には、先天性欠損、遺伝的な欠損、周囲条件の影響（すなわち、食餌性影響、生活様式、ストレス、その他）、及びその他の欠損、又は影響により生じる疾患を含む。
【０１６１】
（神経変性疾患）
CDK阻害剤は、神経保護効果を及ぼすことが記述されている。具体的には、CDK阻害剤は、アルツハイマー病などの神経変性疾患におけるニューロン死を予防することが報告されている（Biochem Biophys Res Commun 2002（297）：1154-1158；Trends Pharmacol Sci 2002 （23）：417-425；Pharmacol Ther 1999, 82（2-3））：279-284）。
【０１６２】
従って、CDK阻害剤である一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載の化合物は、神経変性疾患の治療的管理において有益効果を提供することが予想される。
【０１６３】
従って、本発明は、神経変性疾患を治療し、及び／又は予防する方法であって、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに従ってサイクリン依存的キナーゼの少なくとも１つの阻害剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。
【０１６４】
本明細書に使用される「神経変性疾患」という用語には、中枢神経系の障害、並びに末梢神経系の障害を含み、脳外傷、脳血管疾患、及びこれらの結果、パーキンソン病、コルチコ基質変性、運動ニューロン疾患、ALS、多発性硬化症、外傷性脳外傷、脳卒中、脳卒中後、外傷後脳外傷、及び小血管脳血管疾患を含む痴呆、アルツハイマー病、血管痴呆、レビ小体を伴う痴呆、前頭側頭骨の痴呆、及び染色体17にリンクしたパーキンソン症候群などの痴呆、ピック病、進行性核麻痺、コルチコ基質変性、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルト-ヤコブ痴呆、HIV痴呆、痴呆を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、及びAIDSに関連した痴呆を含む前頭側頭骨痴呆を含むが、限定されない。
【０１６５】
同様に、軽度認知障害、年齢関連記憶機能障害、年齢関連認知減退、血管性認知障害、多動症候群、注意力欠損高活動性異常、及び学習障害をもつ子供における記憶障害などの認知関連障害も、神経変性障害であると考えられる。
【０１６６】
具体的には、本発明は、上述したタイプの疼痛、及び関連する状態、並びに炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患を治療するための方法に関して、「治療すること」という用語は、疼痛、及び関連する状態、並びに炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、感染症、心臓血管疾患、及び神経変性疾患の予防、寛解、又は治療を含む。
【０１６７】
（医薬組成物）
本発明の好ましい実施態様には、少なくとも１つの医薬として許容し得る（すなわち、非毒性）担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に、活性成分として一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載の少なくとも１つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤を含む組成物の投与を含む。
【０１６８】
好ましくは、組成物は、活性成分として一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載の少なくとも１つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤を含み、前記少なくとも１つのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤はその他のCDKに対するよりも、CDK9に対する選択制の増加を有する。
【０１６９】
更にまた、本発明は、また、CDKの少なくとも2つの阻害剤、及び／又はその医薬として許容し得る塩を組み合わせた組成物を含む。前記少なくとも2つの阻害剤は、同じサイクリン依存的キナーゼを阻害しても、又は異なるタイプのサイクリン依存的キナーゼも阻害してもよく、例えば、組成物の一方の阻害剤は、CDK9を阻害でき、一方、他方の阻害剤は、例えばCDK2を阻害することができる。
【０１７０】
疼痛治療を顧慮して、個々の疼痛薬物適用は、多くのもののうちたった1つの疼痛伝達経路を妨げるため、これは、たいてい部分的に有効な疼痛軽減を提供するだけである。従って、疼痛知覚過程の異なる位置にて作用する疼痛減少薬（鎮痛薬）と組み合わせて、一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のCDK阻害剤を投与することも意図される。
【０１７１】
「鎮痛薬」には、疼痛知覚の減少を生じさせる分子、又は分子の組み合わせを含む。鎮痛薬は、CDKの阻害以外の作用機序を使用する。
【０１７２】
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）などの鎮痛薬の1つの種類は、侵害受容器によって検出される刺激の化学的メッセンジャをダウンレギュレートして、オピオイドなどの別の種の薬物は、CNSにおける侵害受容性情報のプロセシングを変化させる。その他の鎮痛剤は、局所麻酔薬、抗痙攣薬、及び三環系抗うつ薬などの抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて薬物の1つ以上のクラスを投与することにより、より有効な疼痛の寛解をもたらすことができる。
【０１７３】
本発明の方法、及び組成物に使用するための好ましいNSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びインドメタシンである。更にまた、特異的COX-2阻害剤（例えば、セレコキシブ、COX189、及びロフェコキシブ）などのシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤を、本発明の方法、又は組成物における鎮痛薬として使用してもよい。
【０１７４】
好ましい三環系抗うつ薬は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチリン、及びイミプラミンパモエートからなる群から選択される。
【０１７５】
そのうえ、鎮痛薬としての、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）、GABABアゴニスト（例えば、L-バクロフェン）、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト、及びカンナビノイド（CB）受容体アゴニスト、例えばCB1受容体アゴニストの使用は、また本発明の方法、及び組成物に好ましい。
【０１７６】
本発明のサイクリン依存的キナーゼ阻害剤組成物を製造する際に、レミントン：医薬品の科学、及び実務（Remington： The Science and Practice of Pharmacy）、19版、 (Mack Publishing, 1995））などの周知の医薬品供与源の標準的推奨に従うことができる。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、公知の方法における適切な投薬量レベルにて、従来の固体、若しくは液体の担体、又は希釈剤、及び従来の薬学的に作製されたアジュバント中に製造することができる。好ましい製剤は、経口適用のために適応される。これらの投与形態には、例えば、丸剤、錠剤、フィルム錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、及び沈着を含む。
【０１７８】
更に、本発明は、また、真皮、皮内、胃内、皮内、血管内、静脈内、筋肉内、腹膜内、鼻腔内、腟内、頬内、経皮的、直腸、皮下、舌下、局所的、又は経皮の適用を含む非経口的適用のための医薬品製剤を含み、前記製剤は、典型的な媒体、及び／又は希釈剤に加えて、活性成分として本発明に記載の少なくとも１つの阻害剤、及び／又はその薬学的許容し得る塩を含む。
【０１７９】
活性成分として本発明に記載の少なくとも１つの阻害剤、及び／又はその薬学的許容し得る塩を含む本発明に記載の医薬組成物は、意図される、すなわち錠剤、カプセル（満たされた固体、満たされた半固体、又は満たされた液体のいずれか）、構成」のための粉末、ゲル、エリキシル、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁液、その他の形態の経口投与のための投与形態に関して選択される適切な担体材料と共に、かつ従来の薬務に合わせて、典型的には投与されるであろう。例えば、錠剤、又はカプセルの形態での経口投与のためには、活性薬剤成分は、好ましくは乳糖、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体の満たされるカプセル）その他のような不活性担体と共に、任意の経口の無毒の医薬として許容し得る担体と組み合わせてもよい。
【０１８０】
更に、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤も、錠剤、又はカプセルに組み込んでもよい。粉末、及び錠剤は、活性成分として、約5〜約95重量％の、本明細書に詳述したような一般式（I）〜（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼ阻害剤、若しくはその類似体、又はそれぞれの医薬として活性な塩を含んでいてもよい。
【０１８１】
適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然、及び合成ガム、例えばアラビアガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスを包含する。適切な潤滑剤のうち、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、その他に言及してもよい。
【０１８２】
適切な崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、ガーゴム、その他を含む。
【０１８３】
適切な場合、甘味料、及び着香料、並びに防腐剤も、含まれていてもよい。崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤、その他は、下記に更に詳細に論議してある。
【０１８４】
更に、本発明の医薬組成物は、治療効果（類）、例えば抗ヒスタミン活性、その他を最適化するために、任意の1つ以上の成分、又は活性成分の速度制御放出を提供するように持効性形態で処方してもよい。持効性のための適切な剤形には、異なる壊変率、若しくは徐放の、活性成分を浸透させた重合体マトリックスの層を有し、かつ錠剤形態に成形された錠剤、又はこのような浸透性若しくはカプセル化された多孔性重合体マトリックスを含むカプセルを含む。
【０１８５】
液状製剤には、溶液、懸濁液、及びエマルションを含む。一例として、非経口注射のための水、又は水／プロピレングリコール溶液、又は経口液剤、懸濁液、及び乳剤のための甘味料、及び乳白剤の添加に言及してもよい。また、液体状態製剤には、鼻腔内投与のための溶液を含んでいてもよい。
【０１８６】
吸入法のために適したエアロゾル製剤には、溶液、及び粉末形態の固体を含んでいてもよく、これは、不活性な、圧縮ガス、例えば窒素などの医薬として許容し得る担体と組み合わせて存在していてもよい。
【０１８７】
坐薬を製造するためには、カカオ脂のような脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点の蝋を最初に溶解して、次いで、活性成分を、例えば攪拌によって、その中に均一に散在させる。次いで、融解した均一な混合物を都合のよい大きさの鋳型に注いで、冷却させ、これにより凝固させる。
【０１８８】
また、使用直前に経口、又は非経口投与のいずれかのための液体状態製剤に変換することが意図される、固体形態製剤も含まれる。このような液体状態には、溶液、懸濁液、及び乳剤を含む。
【０１８９】
また、本発明に記載の化合物は、経皮的に送達してもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、及び／又は乳剤の形態を有してもよいし、この目的のために当技術分野において公知のとおりのマトリックス、又は貯蔵型の経皮パッチに含まれてもよい。
【０１９０】
本明細書に詳述したようなカプセルという用語は、活性成分（類）を含む組成物を保持し、又は含むために、例えばメチルセルロース、ポリビニルアルコール、又は変性されたゼラチン、若しくはデンプンでできた特異的な容器、又は封入物をいう。硬質シェルをもつカプセルは、典型的には骨、又はブタ皮膚からの、混合されたか、又は比較的高いゲル強度のゼラチンでできている。カプセルそれ自体には、少量の色素、オペーキング薬剤、可塑剤（plasticisers）、及び／又は防腐剤を含んでいてもよい。錠剤下では、適切な希釈剤と共に活性成分を含む、圧縮、又は鋳造された固体投与形態が理解される。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法によって、若しくは当業者に周知の圧縮法によって得られた混合物、又は顕粒の圧縮によって製造してもよい。
【０１９１】
経口ゲルとは、親水性の半固体マトリックス中に分散され、又は可溶化される活性成分をいう。
【０１９２】
構成のための粉末は、活性成分、及び例えば水に、又はジュースに懸濁することができる適切な希釈剤を含む粉末ブレンドをいう。
適切な希釈剤は、通常組成物、又は剤形の主要部を構成する物質である。適切な希釈剤には、乳糖、スクロース、マンニトール、及びソルビトールなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモに由来するデンプン、並びに微結晶性セルロースなどのセルロースを含む。組成物における希釈剤の量は、総組成物の約5〜約95重量％、好ましくは約25から〜約75重量％、及びより好ましくは約30〜約60重量％の範囲であることができる。
【０１９３】
崩壊剤という用語は、医薬の医薬として活性な成分の壊変、及び放出を補助するために組成物に添加される材料をいう。適切な崩壊剤には、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの「冷水可溶」加工デンプン、イナゴマメ、カラヤゴム、グアー、トラガカント、及び寒天などの天然及び合成ガム、メチルセルロース、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、微結晶性セルロース、及びナトリウムクロスカルメロースなどの架橋された微結晶性セルロース、アルギン酸、及びアルギン酸ナトリウムなどのアルギナート、ベントナイトなどの粘土、並びに発泡性混合物を含む。組成物における崩壊剤の量は、組成物の約2〜約20重量％、より好ましくは約5〜約10重量％の範囲であってもよい。
【０１９４】
結合剤は、粉末粒子を結合し、又は共に「接着し」、顆粒を形成することによってこれらを粘着性にし、従って、製剤における「接着剤」として役立つ物質である。結合剤は、希釈剤、又は増量剤において、すでに利用可能な凝集力を付加する。適切な結合剤には、スクロースなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ、及びジャガイモに由来するデンプン、アカシア、ゼラチン、及びトラガカントなどの天然のゴム質、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、及びアンモニウムアルギン酸カルシウムなどの海藻の誘導体、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、及びケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機化合物を含む。組成物における結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量％、好ましくは約3から〜約10重量％、より好ましくは約3〜約6重量％の範囲であってもよい。
【０１９５】
潤滑剤は、圧縮された後に、錠剤顆粒などが摩擦、又は摩耗を減少することによって型、又は鋳型から放出することができる、剤形他に添加される物質の種類をいう。適切な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸、ステアリン酸、高融点ワックス類、並びに塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、及びD,L-ロイシンなどのその他の水溶性潤滑剤を含む。潤滑剤は、顆粒の表面に存在しなければならないので、これらは、通常圧縮前の最後の工程にて添加される。組成物における潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量％、好ましくは約0.5から〜約2重量％、及びより好ましくは組成物の約0.3〜約1.5重量％の範囲であってもよい。
【０１９６】
流動促進剤（Glidents）は、共に医薬組成物の成分のベーキングを防止して、顆粒の流量特性を流れが平滑かつ一様であるように改善する材料である。適切な流動促進剤には、二酸化ケイ素、及びタルクを含む。
【０１９７】
組成物における流動促進剤の量は、最終組成物の約0.1〜約5重量％、好ましくは約0.5から〜約2重量％の範囲であってもよい。
【０１９８】
着色剤は、組成物、又は剤形に呈色を提供する賦形剤である。このような賦形剤は、粘土、又は酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着される食品等級色素を含むことができる。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量％、好ましくは約0.1から〜約1重量％で変更してもよい。
【０１９９】
本発明は、任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、心臓血管疾患、又は神経変性疾患の治療のための、その必要のある対象に対する、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤を活性成分として含む組成物の投与に関する。
【０２００】
「その必要のある対象」には、近い将来任意のタイプの疼痛、炎症性障害、免疫学的疾患、増殖性疾患、心臓血管疾患、又は神経変性疾患を経験することが予想されるか、又は前記状態を経験中である動物、好ましくは哺乳類、及び最も好ましくはヒトを含む。例えば、このような動物、若しくはヒトは、現在疼痛を生じさせている状態が進行中であってもよく、また疼痛を生じさせ続ける可能性が高く、又は動物、若しくはヒトは、通常痛みを伴う結果を有する手技、又はイベントに耐えたか、又は耐えるであろう。糖尿病性神経障害性痛覚過敏、及びコラーゲン道管病などの慢性疼痛状態は、最初のタイプの例であり；特に炎症、又は神経損傷の領域におけるセメント充填、及び毒素曝露（化学療法薬に対する曝露を含む）は、後のタイプの例である。
【０２０１】
所望の治療効果を達成するためには、それぞれのサイクリン依存的キナーゼ阻害剤が、治療上有効量で投与されなければならない。
【０２０２】
「治療上有効量」という用語は、示された生物学的、又は医薬の反応を誘発する、活性化合物、又は医薬品の量を示すために使用される。この反応は、研究者、獣医師、医士、又はその他の臨床家によって探求される組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得るし、治療される疾患の症候の軽減を含む。本発明の状況において、治療上有効量は、例えば疼痛、特に炎症性、又は神経障害性疼痛を減少させる量を含む。具体的には、治療上有効量は、治療される対象において痛覚鈍麻効果を及ぼす量を意味する。
【０２０３】
このような有効量は、対象の標準感度、例えば疼痛、その身長、体重、年齢、及び健康、疼痛の供与源、CDKの阻害剤を投与する様式、投与される特定の阻害剤、及び他の要素に応じて、対象間で変化するであろう。その結果、特定の環境のセット下で、特定の対象に対する有効量を経験的に決定することが望ましい。
【０２０４】
（本発明の化合物の代わりの適用）
本発明の更なる実施態様において、本発明の化合物は、医薬として活性な薬剤として使用される。
【０２０５】
本発明の更なる実施態様は：癌などの細胞増殖性疾患；炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの疼痛；炎症；心肥大などの心臓血管疾患；並びにHIVを含むウイルスなどの感染感染症から選択される疾患の予防、及び／又は治療のために有用な医薬組成物の製造のための、本発明の化合物の使用に関する。
【０２０６】
その他の本発明の態様は、個体に対して本発明記載の化合物を投与することを含む、癌などの細胞増殖性疾患；炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの疼痛；炎症；心肥大などの心臓血管疾患；並びにHIVを含むウイルスなどの感染感染症から選択される疾患の予防、及び／又は治療のための方法に関する。
【０２０７】
本発明のこれらの態様の特定の実施態様において、予防、及び／又は治療のための疾患は、このような予防、及び／又は治療を必要とする患者などの、個体において見出すことができる。「個体」は、霊長類を含む哺乳類などの動物などの多細胞生物を意味する。霊長類に加えて、ヒトなどの、種々のその他の哺乳類も、本発明の1つ以上の化合物を利用する方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、ネコ種、イヌ種、若しくは齧歯類種を含むが、限定されないその他の哺乳類を使用することができる。これらの態様の1つの特定のこのような実施態様において、個体は、ヒトである。
【０２０８】
（日和見感染を含む感染症）
本発明の更に別の実施態様において、本発明の化合物は、日和見疾患、及び日和見感染を含む感染症の予防、及び／又は治療のための医薬組成物の製造のために使用することができる。感染症という用語には、ウイルス、細菌、プリオン、真菌、及び／又は寄生虫によって生じる感染を含む。
【０２０９】
日和見疾患を含むウイルスで誘導される感染症は、特定の本発明の態様において対処される。この態様の詳細な実施態様において、日和見疾患を含むウイルスで誘導される感染症は、レトロウイルス、ヒト内在性レトロウイルス（HERVs）、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、及び／又はアデノウイルスによって生じる。特定の実施態様において、レトロウイルスは、レンチウイルス、又はオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、HIV-1、HIV-2、ネコ免疫不全ウイルス（FIV）、ウシ免疫不全ウイルス（BIV）、サル免疫不全症ウイルス（SIV）、HIV及びSIV（SHIV）のキメラ、ヤギ関節炎脳炎ウイルス（CAEV）、ビスナ／マエディウイルス（VMV）、又はウマ伝染性貧血ウイルス（EIAV）、好ましくはHIV-1、及びHIV-2を含む群から選択することができ、オンコレトロウイルスは、HTLV-I、HTLV-II、又はウシ白血病ウイルス（BLV）、好ましくはHTLV-I、及びHTLV-IIから好ましくは選択される。詳細な実施態様において、ヘパドナウイルスは、HBV、地リス肝炎ウイルス（GSHV）、又はウッドチャック肝炎ウィルス（WHV）から選択され、特定の実施態様において、ヘパドナウイルスは、HBVである。その他の詳細な実施態様において、ヘルペスウイルスは、単純ヘルペスウイルスI（HSV I）、単純ヘルペスウイルスII（HSV II）、エプスタインバーウイルス（EBV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、ヒト−サイトメガロウイルス（HCMV）、又はヒトヘルペスウイルス8（HHV-8）を含む群から選択され、特定の実施態様において、ヘルペスウイルスは、HCMVである。その他の詳細な実施態様において、フラビウイルスは、HCV、西ナイル、又は黄熱病から選択される。
【０２１０】
それ故、本発明の更なる実施態様において、ヒトを含む哺乳類において日和見疾患を含む感染症を予防し、及び／又は治療するための方法であって、日和見疾患を含む前記感染症を予防し、及び／又は治療するために哺乳類に対して本発明の少なくとも１つの化合物の量を投与することを含む、方法が提供される。この方法の詳細な実施態様において、日和見疾患を含む感染症は、ウイルスで誘導される感染症を含む。日和見疾患を含むウイルスで誘導される感染症は、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、及び／又はアデノウイルスによって生じる。この方法の更に特定の実施態様において、レトロウイルスは、レンチウイルス、又はオンコレトロウイルスから選択され、レンチウイルスは、HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV、又はEIAVを含む群から選択され、レンチウイルスが、HIV-1、若しくはHIV-2であるか、又はオンコレトロウイルスがHTLV-I、HTLV-II、又はBLVからなる群から選択される特定の実施態様を含む。この方法の更に特定の実施態様において、ヘパドナウイルスは、HBV、GSHV、又はWHVから選択され、ヘパドナウイルスがHBVである特定の実施態様を含み、又はヘルペスウイルスは、HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV、又はHHV 8を含む群から選択され、ヘルペスウイルスがHCMVであるか、又はフラビウイルスが、HCV、西ナイル、若しくは黄熱病から選択される特定の実施態様を含む。
【０２１１】
（細胞増殖性疾患）
本明細書に使用される「細胞増殖性疾患」には、細胞の成長、分化、又は増殖プロセスに影響を及ぼす疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される「細胞の成長、分化、又は増殖プロセス」は、細胞の数、サイズ、又は量が増加することによるプロセスであり、これにより、細胞は、その他の細胞のものとは異なる特徴の分化したセットを発生し、又はこれにより、細胞は、特定の位置、若しくは刺激に、又はから更に近づく。細胞の成長、分化、又は増殖プロセスは、細胞のアミノ酸輸送、及び分解、並びにその他の代謝性プロセスを含む。細胞の増殖障害は、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、又は移行によって特徴づけられるであろう。細胞の増殖障害は、腫瘍形成性疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される、「腫瘍形成性疾患、又は障害」には、腫瘍の産生、又は産生する傾向を生じ得る、異常に調節された細胞の成長、増殖、分化、接着、若しくは遊走によって特徴づけられる疾患、又は障害を含む。本明細書に使用される「腫瘍」には、組織の良性、又は悪性の塊を含む。細胞の成長、又は増殖障害の例には、腫瘍、癌、自己免疫疾患、ウイルス疾患、菌類病、神経変性障害、及び心臓血管疾患を含むが、限定されない。
【０２１２】
特定の実施態様において、腫瘍は、血液、骨髄、又はリンパ系以外の体組織の癌である固形腫瘍であってもよい。その他の実施態様において、腫瘍は、白血病、及びリンパ腫などの血液学的腫瘍であってもよい。白血病は、悪性に変化した白血球の増殖によって特徴づけられる悪性疾患のための全体語である。リンパ組織から生じる疾患は、リンパ腫と呼ばれる。
【０２１３】
固形腫瘍は、肝臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、腎癌、骨癌、甲状腺癌、扁平上皮癌を含む皮膚癌、食道癌、腎臓癌、膀胱癌、胆癌、子宮頚癌、卵巣癌、肺癌、気管支癌、小、及び非小細胞性肺癌、胃癌、及び頭頚部癌から選択され得る。
血液学的腫瘍は、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、急性リンパ球性白血病、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病（CGL）、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病、共通型急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、結節外リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、単球性白血病、前リンパ球性白血病などの白血病であってもよい。
【０２１４】
また、血液学的腫瘍は、B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ハイグレードリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ローグレードリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、周辺帯リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（MALT）リンパ腫、T細胞リンパ腫、末梢T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、必須血小板血症、有毛細胞リンパ腫、延髄外骨髄腫、顆粒球肉腫などのリンパ腫であってもよい。
【０２１５】
また、血液学的腫瘍は、急性、及び慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常性症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系統の腫瘍であってもよい。
【０２１６】
また、腫瘍は、線維肉腫、及び横紋筋肉腫などの間充織起源であってもよい。更にまた、腫瘍は、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫などの中枢神経系、及び末梢神経系の腫瘍であってもよく；及び、腫瘍は、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentoum）、角膜種（keratoctanthoma）、甲状腺の濾胞性癌、及びカポジ肉腫などのその他の腫瘍であってもよい。
【０２１７】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導しても、又は阻害してもよい。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患の異常である。本明細書に記述した化合物は、アポトーシスモジュレーターとして、癌（先に言及したタイプを含むが、限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、及びアデノウイルスを含むが、限定されない）、HIV-感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患（全身紅はん性、エリテマトーデス、自己免疫を媒介した糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、及び自己免疫性真性糖尿病を含むが、限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、AIDS関連された痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮、及び小脳変性を含むが、限定されない）、脊髄形成異常性症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞、脳卒中、及び再灌流傷害と関連した虚血障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素で誘導される、又はアルコールに関連した肝疾患、血液学的疾患（慢性貧血、及び再生不良性貧血を含むが、限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症、及び関節炎を含むが、限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、並びに癌疼痛の治療に有用であろう。
【０２１８】
上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、癌を含む細胞増殖性疾患の予防、及び／又は治療のための医薬として活性な薬剤である。従って、これらの化合物は、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む、細胞増殖性疾患の予防、及び／又は治療のための医薬品製剤の製造のために使用することができる。
【０２１９】
また、本発明の化合物は、癌の化学防御にも有用であろう。化学防御は、すでに侵襲を被った腫瘍の成長を遮断すること、又は腫瘍再発を阻害することなどによって、変異原性イベントの開始を遮断することによって、又は前悪性細胞の進行を遮断することによって、浸潤癌の発症を阻害することとして定義される。
【０２２０】
また、本明細書に開示される化合物は、腫瘍血管形成、及び転移を阻害することにも有用であろう。
【０２２１】
（炎症）
上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、炎症性疾患の予防、及び／又は治療のための医薬として活性な薬剤である。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における炎症、及び炎症性疾患の予防、及び／又は治療のための医薬品製剤の製造のために使用することができる。
【０２２２】
更に別の詳細な実施態様において、前記炎症は、好ましくはサイトカインTNF-α、IL-1β、GM-CSF、IL-6、及び／又はIL-8によって媒介される。
【０２２３】
炎症性疾患は、以下の一覧に示すように侵入する生物体による感染によって、又は刺激、外傷、代謝、アレルギー、自己免疫、若しくは特発性の原因によって生じるであろう感染性、及び非伝染性の炎症性状態から生じることができる。
【表２】
0005566880.tif 000028
【０２２４】
従って、本発明の化合物は、ウイルス、細菌、プリオン、及び寄生虫などの侵入する生物体によって生じる炎症の予防、及び／又は治療のために、並びに刺激、外傷、代謝、自己免疫、アレルギー、若しくは特発性の理由によって生じる炎症の予防、及び／又は治療のために使用されることができる。
【０２２５】
結果的に、本発明の化合物は、炎症に関係し、若しくは関与するウイルス、寄生虫、及び細菌によって開始され、又は生じる炎症性疾患の予防、及び／又は治療のために使用することができる。
【０２２６】
以下の細菌は、炎症性疾患を生じさせることが知られている：マイコプラズマ肺（例えば、慢性肺疾患（CLD）、マウス慢性呼吸病を生じさせる）、ウレアプラズマウレアリティカム（ureaplasma urealyticum）（新生児において肺炎を生じさせる）、マイコプラズマ肺炎、及びクラミジア（chlamydia）肺炎（慢性喘息を生じさせる）、C.ニューモニア（C. pneumoniae）（アテローム性動脈硬化症、膿胸を伴うで咽頭炎から肺炎、ヒト冠状動脈性心疾患を生じさせる）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）（ヒト冠状動脈性心疾患、胃潰瘍）。
【０２２７】
以下のウイルスは、炎症性疾患を生じさせることが知られている：ヘルペスウイルス、特にサイトメガロウイルス（ヒト冠状動脈性心疾患を生じさせる）。
【０２２８】
本発明の化合物は、任意の前述の細菌、又はウイルスによって生じ、及び／若しくは誘導され、及び／若しくは開始され、及び／若しくは増強される、炎症性疾患の予防、並びに／又は治療のために使用することができる。
【０２２９】
更にまた、本発明の化合物は、中枢神経系（CNS）炎症性疾患、炎症性リウマチ病、血管の炎症性疾患、中耳の炎症性疾患、炎症性腸疾患、皮膚の炎症性疾患、炎症性疾患ブドウ膜炎、喉頭の炎症性疾患から選択される、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む疾患の予防、及び／又は治療のために使用することができる。
【０２３０】
中枢神経系（CNS）の炎症性疾患のための例は、以下である：藻類障害、プロトテコーシス、細菌障害、膿瘍動作、細菌性髄膜炎、特発性炎症性障害、好酸球性髄膜脳炎、ネコ脊髓灰白質炎、肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、髄膜炎、ステロイド応答性髄膜炎-動脈炎、種々の髄膜炎／髄膜脳炎、グレイハウンドにおける髄膜脳炎、壊死脳炎、パグ犬脳炎、膿肉芽腫性髄膜脳脊髄炎、シェーカーイヌ疾患、CNSの糸状菌疾患、寄生性脳脊髄炎、プリオンタンパク質で誘導される疾患、ネコ海綿状脳症、原生動物脳炎-脳脊髄炎、トキソプラスマ症、ネオスポラ症、肉胞子虫症、エンセファリトゾーン症（encephalitozoonosis）、トリパノソーマ症、アカントアメーバ症、バベシア症、レーシュマニア症、リケッチア性障害、ロッキー山脈斑点熱、イヌエールリヒア症、サケ中毒、ウイルス障害、オーエスキー病、ボルナ病、イヌヘルペスウイルス、脳脊髄炎、イヌジステンパー脳脊髄炎、未成熟動物におけるイヌジステンパー脳脊髄炎、成熟動物における多巣性のジステンパー脳脊髄炎、老犬脳炎、慢性再発性脳脊髄炎、ワクチン後のイヌジステンパー脳炎、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎、ネコ白血病ウイルス、伝染性イヌ肝炎、ラクロッセ（La Crosse）ウイルス脳炎、パルボウイルス脳炎、狂犬病、ワクチン後の狂犬病、イヌにおけるダニ媒介脳炎。
【０２３１】
炎症性リウマチ病のための例は、リウマチ様関節炎、強皮症、狼蒼、多発性筋炎、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、ライター症候群、若年性関節リウマチ、滑液包炎、腱炎（腱炎（tendonitis））、及び筋炎である。
【０２３２】
血管の炎症性疾患のための例は、血管炎、血管炎における自己抗体、顕微鏡学的多発性血管炎、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、中枢神経系の血管炎、閉塞性血栓性血管炎、(バージャー病)、細菌、真菌、及び寄生虫感染に二次性の血管炎、血管炎、及びリウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデスにおける血管炎、特発性の炎症性筋障害における血管炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシスにおける全身性脈管炎、血管炎、及び悪性腫瘍、並びに薬物で誘導される血管炎である。
【０２３３】
中耳の炎症性疾患のための例は、急性膿性中耳炎、水疱性鼓膜炎、粒状鼓膜炎、及び慢性化膿性中耳炎であり、これは粘膜症、胆脂腫、又は両方として明らかにすることができる。
【０２３４】
炎症性腸疾患のための例は、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
【０２３５】
皮膚の炎症性疾患のための例は、急性炎症性皮膚疾患、じんま疹（発疹）、海綿皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、紅斑多組版（EMマイナー）、スティーベンズ-ジョンソン症候群（SJS、EMメジャー）、中毒性表皮壊死症（TEN）、慢性炎症性皮膚疾患、乾癬、扁平苔癬、円板状エリテマトーデス、及び尋常性ざ瘡である
ブドウ膜炎は、眼に、及び／又は上に位置する炎症であり、体の他の炎症と関連し得る。大部分の環境において、体の他の疾患の一部としてブドウ膜炎を有する患者は、その疾病に気づいている。大部分のブドウ膜炎患者は、明らかな関連した全身性疾病を有さない。ブドウ膜炎の原因は、感染性の原因、マスカレード症候群、免疫を媒介したことが疑われる疾患、及び／又は主に眼に限られた症候群であり得る。
【０２３６】
以下のウイルスは、炎症と関連する：ヒト免疫不全症ウイルス-I、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス、及びサイトメガロウイルス。
【０２３７】
細菌、又はスピロヘータで引き起こされ、誘導され、開始され、及び／又は増強される炎症は、結核、ライ病、固有受容性細菌（proprionobacterium）、梅毒、ホイップル病、レプトスピラ症、ブルセラ症、及びライム病である。
【０２３８】
寄生虫（原生動物、又は寄生虫様）で引き起こされ、誘導され、開始され、及び／又は増強される炎症は、トキソプラスマ症、棘アメーバ、トキソカラ症、嚢虫症、回旋糸状虫症である。
【０２３９】
真菌によって引き起こされ、誘導され、開始され、及び／又は増強される炎症性疾患の例は、ヒストプラスマ症、コクシジウム症、カンジダ症、アスペルギルス症、スポロトリクム症、ブラストミセス症、及びクリプトコッカス症（cryptococcosis）である。
【０２４０】
マスカレード症候群は、例えば白血病、リンパ腫、網膜色素変性症、及び網膜芽細胞腫である。
【０２４１】
免疫を媒介したことが疑われる疾患は、強直性脊椎炎、ベーチェット病、クローン病、薬物又は過敏性反応、腎盂腎炎、若年性関節リウマチ、川崎病、多発性硬化症、乾癬性関節炎、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑、フォークト・コヤナギ・ハラダ症候群を含む群から選択することができる。
【０２４２】
主に眼に限られた症候群は、例えば急性の多巣性板状色素性上皮症、急性網膜壊死、バードショット脈絡膜症、フック（Fuch）異虹彩色性毛様体炎、緑内障毛様体炎発症、水晶体原性ブドウ膜炎、多巣性の脈絡膜炎、パースプラニティス（pars planitis）、蛇行状の脈絡膜炎、交感性眼炎、及び外傷である。
【０２４３】
喉頭の炎症性疾患のための例は、胃食道（喉頭咽頭）還流疾患、小児喉頭炎、成人急性喉頭感染、慢性（肉芽腫性）疾患、アレルギー、免疫、及び特発性障害、並びに種々の炎症性状態である。
【０２４４】
小児喉頭炎は、喉頭気管炎（クループ）、声門上部炎（喉頭蓋炎）、ジフテリアなどの急性（ウイルスの、又は細菌）感染として知られており、非伝染性原因は、例えば痙性クループ、及び外傷喉頭炎である。
【０２４５】
成人急性喉頭感染は、例えばウイルス性喉頭炎、一般的上気道炎、喉頭気管炎、単純ヘルペス、細菌喉頭炎、声門上部炎、喉頭の膿瘍、及び淋病である。
【０２４６】
慢性（肉芽腫性）疾患は、細菌病、結核、ライ病、硬化症、放線菌症、野兎病、鼻疽、スピロヘータ（梅毒）疾患、糸状菌（真菌）疾患、カンジダ症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症（coccidiomycosis）、アスペルギルス症、特発性疾患、サルコイドーシス、及びヴェーゲナー肉芽腫症を含む群から選択することができる。
【０２４７】
アレルギー、免疫、及び特発性障害は、例えば過敏性反応、血管性浮腫、スティーベンズ-ジョンソン症候群、免疫、及び特発性障害、免疫無防備状態の宿主感染、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、良性粘膜類天疱瘡、再発性多発性軟骨炎、シェーグレン症候群、及びアミロイド症である。
【０２４８】
種々の炎症性状態は、例えば、寄生虫感染、旋毛虫症、レーシュマニア症、住血吸虫症、シンガムス・ラリンゲウス（syngamus laryngeus）、吸入喉頭炎、急性（熱的）傷害、汚染、及び吸入薬アレルギー、発癌物質、放射線傷害、放射喉頭炎、放射線壊死、声乱用、声帯出血、筋肉張力発声障害、並びに接触潰瘍、及び肉芽腫である。
【０２４９】
（心臓血管疾患）
上記の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、以下から選択される、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む心臓血管疾患などの、心臓血管疾患の予防、及び／又は治療のために使用することができる：成人先天性心疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、脈管神経症性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右心室異形成、動脈硬化症、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心臓タンポナーデ、心肥大、鬱血性心筋症、肥大性心筋症、収縮性心筋症、心臓血管疾患予防、頚動脈狭窄、脳溢血、チャーグ-ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンガー複合体、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、繊維筋性異形成症、先天性心臓欠陥、心疾患、鬱血性心不全、心臓弁膜症、心臓麻痺、硬膜上血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル-リンダウ病、充血、高血圧症、肺性高血圧、肥大性成長、左心室肥大、右心室肥大、左心室発育不全症候群、低血圧、間欠性跛行、乏血性心疾患、クリベル-トルノネー-ウェーバー症候群、外側髄症候群、遺伝性QT延長症候群僧帽弁脱出、もやもや病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心外膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発性動脈炎、肺動脈閉鎖症、レイノー病、再狭窄、スネッドン（Sneddon）症候群、狭窄、上大静脈症候群、エックス症候群、頻脈、高安の動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、末梢血管拡張、側頭動脈炎、ファロー（fallot）の四徴候、閉塞性血栓性血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖症、静脈瘤症、道管病、血管炎、血管攣縮、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤症、及び下腿潰瘍、深部静脈血栓、WPW症候群。
【０２５０】
詳細な実施態様において、本発明の化合物は、以下から選択される、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む心臓血管疾患の予防、及び／又は治療のために使用することができる：成人先天性心疾患、動脈瘤、口峡炎、狭心症、不整脈、心臓血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺性高血圧、肥大性の成長、再狭窄、狭窄、血栓症、及び動脈硬化症。
【０２５１】
その他の詳細な実施態様において、本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疾患を含む、心肥大の予防、及び／又は治療のために使用することができる。
【０２５２】
心肥大は、増加した生体力学的ストレスを課す様々な外因性、及び内因性の刺激に対する心臓の反応である。肥大は、最終的には壁張力を正常化することができるが、それは、好ましくない結果と関連し、発症した患者は、急死、又は顕性心不全への進行に脅かされる。ヒト患者、及び動物モデルにおける研究からの証拠を蓄積すると、ほとんどの場合、肥大が機械負荷の変化に対する代償の反応ではなく、むしろ不適応プロセスであることを示唆する。心肥大、又は心筋（心筋層）の肥厚は、心臓に対するストレスの増加に応答して生じる。これは、典型的には、心室として知られる心臓の下房の1つのを含む。右心室は、肺に血液をポンピングし、左心室は、体に血液をポンピングする。肥大の最も一般的な原因は、肺、又は体の血圧の増加に関連する。圧力の増加に対して血液ポンピングの余分な作業により、体筋肉がウエートリフティングに応答して質量を増加させるのと同様に、次第に心室を厚くさせる。
【０２５３】
高血圧、又は高血圧症は、最も頻繁な左室肥大（LVH）の原因である。大動脈弁の狭窄は−種々の理由のために、この心臓弁は完全には開くことができない状態−、LVHの別の一般的原因である。肥大性心筋症（特発性肥厚性大動脈弁下部狭窄症、又はIHSSとして以前に知られている疾患）、及びコカインの進行中の使用は、LVHの最も一般的原因の一覧を完成する。肥大性心筋症は、心臓の個々の筋線維の弱さに関連した遺伝病である。これらの線維は、血液をポンピングするためにより激しく働く必要があり、時間とともに厚くなる。肥大性心筋症は、500人に1人において生じ、若年スポーツマンにおける急死の最も一般的な心臓原因である。
【０２５４】
右心室肥大（RVH）の最も一般的な原因は、肺気腫、及び嚢胞性線維症のような肺に損傷を与える疾患である。これらの疾患は、肺の血管を破壊して、残りの血管における圧力の増加を生じさせる。また、慢性気管支炎、及び睡眠時無呼吸などの酸素レベルを減少させる状態は、RVHを引き起こす。肺心臓弁の狭窄、肺に対して繰り返される血餅（慢性肺塞栓症）、及び原発性肺高血圧症は、RVHの残りの少数の原因である。
【０２５５】
CDK9は、心肥大に関与することが知られている（Sano、及びSchneiderの文献、Circulation Research、2004、95、867において概説）。CDK9の病態生理学的なレベルへの活性化は、ミトコンドリアタンパク質をコードする核及びミトコンドリア遺伝子の転写のための必須なコアクチベーターである、PGC-1の抑制を経て、ミトコンドリア機能障害、アポトーシス、及び心不全を引き起こし（Sanoらの文献、EMBO J., 2004、23、3559-3569）、及びそれ故、Cdk9活性の遮断は、心肥大の治療を補助することが予想される承認されれたストラテジーである。
【０２５６】
（疼痛）
上述の通り、本発明の特定の実施態様において、本発明の化合物は、また、本明細書において言及したものを含む1つ以上の任意のタイプの、ヒトなどの哺乳類におけるこのような疼痛を含む疼痛を治療するために使用してもよい。特に、このような実施態様において、前記疼痛には、炎症性疼痛、及び／又は神経障害性疼痛を含む。
【０２５７】
急性、又は慢性疼痛を弱らせることは、多くの人々のための日常生活の特定の背景となる。現在の概算では、10人の成人のうち1人が彼らの生命のいくつかの時点で慢性疼痛に罹患することを示唆する。失われる生産性、及び治療の両方に関して、米国単独における社会的コストは、毎年100,000,000,000ドルを凌ぐ。残念なことに、疼痛のための現在の治療は、部分的に有効なだけであり、かつ多くはまた衰弱を引きおこし、又は危険な副作用を生じさせる。例えば、激痛を治療するために使用される従来の鎮痛薬の多くは、悪心、眩暈、便秘、呼吸抑制、及び認知の機能障害などの衰弱させる副作用を誘導する（Browerの文献、New paths to pain relief, Nat Biotechnol, 2000, 18(4), 387-3）。
【０２５８】
非麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩剤、及び利用可能全身性副腎皮質ステロイドのような承認された疼痛薬物適用の幅広いパネルがすでに利用可能であるが、前記治療は、単に経験的なだけであり、これらが疼痛の症候を軽減し得ると共に、これらは、ほとんどの場合、完全な軽減には至らない。また、これは、疼痛の種々のタイプの発症の基礎をなすメカニズムが、いまだ十分に理解されているわけではないためである。研究者は、各タイプの疼痛に対して神経インパルスを中継するために使用されるシグナル伝達系の複雑さ、及び多様性をまさに認識し始めたところである。
【０２５９】
一般に、疼痛は、実際の、又は潜在的な組織損傷に付随する不快な感覚、及び感動的経験として定義されるか、又は疼痛の研究のための国際協会（IASP）により、このような損傷に関して記述されている。具体的には、疼痛は、急性、又は慢性の疼痛として生じ得る。
【０２６０】
急性疼痛は、短期間、典型的には1月未満の間生じ、一時的な障害に付随する。これは、短期間のうちにさらなる損傷を生じることがあり得る生理学的、又は生化学的な変化に宿主を気づかせるための天然の体の反応である。これは、侵害刺激が末梢神経終末において高閾値の機械的、及び／又は温熱性侵害受容器を活性化して、薄く有髄化され（AS）、及び／又は無髄の（C）求心性線維において誘起された活動電位が、意識脳に到達するときに感じられる。前記侵害刺激は、傷害、外科手術、疾病、外傷、又は痛みを伴う医学技法によってもたらされ得る。急性疼痛は、通常根底にある原因が治療され、又は治癒されたときに消失する。しかし、急性疼痛が緩和されないと、長期病院滞在、再入院、外来診療所、及び救急治療部への訪問、並びに医療費の増加を生じさせるであろう慢性疼痛問題を引き起こし得る。
【０２６１】
急性疼痛とは対照的に、慢性疼痛は、最初の傷害が治癒した後にもずいぶん持続し、体のその他の部分に伝播することが多く、多様な病理学的、及び精神医学の結果を伴う。慢性的な体性痛は、末梢組織における外傷（例えば、神経絞扼、外科手術、癌、又は関節炎）に対する炎症反応によって生じ、これが侵害受容器の過剰増感、及び通常は非侵害性刺激（痛覚過敏）に対する強度の激しい疼痛反応を引き起こす。慢性疼痛は、持続性かつ再発性であり、その強度は、軽度から生活の質を有意に減少させ得る重篤な何もできなくなるほどの疼痛（disabling pain）まで変化するであろう。慢性疼痛は、現在、非ステロイド型抗炎症薬（イブプロフェン、ナプロキセンなどのNSAID）、Cox-2阻害剤（セレコキシブ、バルデコキシブ（Valdecoxib）、ロフェコキシブ）、及びオピエート（コデイン、モルヒネ、テバイン、パパベリン、ノスカピン）などの従来の鎮痛薬で治療される。しかし、かなりの数の患者に対して、これらの薬物は、十分な疼痛寛解をもたらさない。
【０２６２】
疼痛（炎症性疼痛）の別のサブタイプは、急性、並びに慢性疼痛として生じ得る。生じる組織、及びニューロンの傷害は、このような炎症性イベントを継承して、持続性の慢性神経障害性疼痛効果を発症する必要はないが、発症するかもしれない。
【０２６３】
炎症性疼痛は、組織傷害、疾患、又は炎症、及びその他の侵害刺激（例えば、熱的、機械的、又は化学的刺激）に続いて放出される炎症伝達物質（例えばTNF、プロスタグランジン、サブスタンスP、ブラジキニン、プリン、ヒスタミン、及びセロトニンなどのサイトカイン）のような侵害刺激によって媒介される。加えて、サイトカイン、及び成長因子は、ニューロン表現型、及び機能に影響を及ぼし得る（Besson J.M.の文献、The neurobiology of pain, Lancet, 1999, 353(9164), 1610-1615）。これらのメディエーターは、組織の周辺にわたって分布された侵害受容器（感覚受容器）によって検出される。前記侵害受容器は、侵害刺激（例えば機械的、熱的、又は化学的）に対して感受性であり、これは、延長された場合、組織に損傷を与えるであろう（Koltzenburg Mの文献Neural mechanisms of cutaneous nociceptive pain, Clin J Pain, 2000, 16(3 Suppl), 131-138）。いわゆるC-侵害受容器の特別なクラスは、いずれのレベルの機械的、又は熱的刺激にも反応しないが、炎症のみの存在下で活性化される「サイレントな」侵害受容器のクラスである。
【０２６４】
特に炎症性疼痛の治療のための現在のアプローチは、サイトカイン阻害（例えばIL1）、及び炎症誘発性TNF の抑制に狙いを定める。現在承認されている抗サイトカイン／抗TNF 治療は、血流におけるTNF 循環を減少させるインフリキシマブ、及びエタネルセプトなどのキメラ抗体に基づく。TNF は、COX-2、MMP、iNOS、cPLa2、及びその他などの重要な酵素の合成を誘導する最も重要な炎症伝達物質の1つである。しかし、これらの「生物物質」の主な欠点は、付随する有効性の喪失の可能性があるこれらの免疫原性、及び多かれ少なかれ循環TNF のデジタルな全か無かの減少を引き起こすこれらの動態にある。後者は、重篤な免疫性抑制性の副作用を生じ得る。
【０２６５】
慢性疼痛、神経障害性（又は神経原性）疼痛の異なる形態は、末梢、又は中枢神経機能障害の結果として生じ、病因、並びに位置が異なる種々の状態を含む。一般に、神経障害性疼痛の原因は、多様であるが、末梢神経、又は中枢経路の成分に対する共通の損傷の症候を共有する。特定の理論に縛られず、原因因子は、代謝性、ウイルス性、又は機械的な神経病変であるかもしれない。神経障害性疼痛は、末梢神経系、CNS、又は両方における異常な体性感覚過程によって持続されると考えられる。神経障害性疼痛は、侵害受容器の刺激に、直接連結されていないが、その代わりに、例えば脊髄の灰白質（後角）におけるシナプス後ニューロンに対するグルタミン酸受容体の過剰増感によって生じると考えられる。神経障害性疼痛は、糖尿病における神経変性、及び帯状疱疹後神経痛（帯状ヘルペス）などの状態と関連する。神経障害性疼痛状態は、糖尿病、AIDS、多発性硬化症、切断術後のスタンプ、及び幻肢痛、癌関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経損傷、虚血性神経症、神経圧縮、脳卒中、脊椎損傷を含む多数の疾患、及び状態の結果である。
【０２６６】
神経障害性疼痛の管理は、部分的には、神経障害性疼痛の発症、及び維持に関与するメカニズムの理解が不十分なため、主要な臨床課題のままである。多くの既存の鎮痛剤は、神経障害性疼痛を治療する際には効果がなく、大部分の現在の麻薬性、及び非麻酔性薬物は、疼痛を制御しない。現在の臨床治療には、神経障害性疼痛の管理のための多数の薬物種、例えば抗痙攣薬、三環系抗うつ薬、及び全身性局部麻酔薬の使用を含む。しかし、このような治療の通常の結果は、部分的、又は不満足な疼痛寛解であり、場合によっては、これらの薬物の有害作用が、これらの臨床有用性を上回る。古典的な鎮痛剤は、神経障害性疼痛の治療には十分に有効ではなく、又は効果がないと広く考えられている。神経障害性疼痛の治療における非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、又はオピエートの使用に関する臨床研究は、ほとんど行われていないが、行われたものでは、NSAIDが十分に有効ではなく、又は無効であり、オピエートは、高用量においてのみ作用することを結果が示していると思われる。末梢神経障害性疼痛（PNP）に関する制御された臨床データを解析する総説（Pain 1997 73(2), 123-39）は、NSAIDがおそらくPNPのための鎮痛薬として効果がなかったこと、及び任意の薬物の鎮痛有効性を支持する長期のデータがなかったことを報告した。
【０２６７】
結論として、利用できる鎮痛薬は、たいてい十分な疼痛寛解を生じない。三環系抗うつ薬、及びいくつかの抗てんかん剤、例えばガバペンチン、ラモトリジン、及びカルバマゼピンは、一部の患者において効果があるが、これらの状態の治療のための効果のある薬物に対して未だ対処されていない多大な需要が残っている。結論として、特に慢性炎症性、及び神経障害性疼痛の、疼痛治療の安全かつ有効な方法に対する未だ対処されていない需要がある。
【０２６８】
本発明の一つの態様は、本明細書において言及したものを含む1つ以上の任意のタイプの疼痛を治療するための方法、及び組成物であって、その必要のある対象に本発明に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含み、このような対象がヒトなどの哺乳類である場合を含む、方法、及び組成物に関する。
【０２６９】
本明細書に使用される「疼痛」という用語は、一般に任意のタイプの疼痛に関し、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、及び神経障害性疼痛などの任意のタイプの疼痛を広く包含する。
【０２７０】
本発明の一つの態様は、鎮痛薬と組み合わせて、活性成分として本発明に記載の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの医薬として許容し得る担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物であって、前記鎮痛薬がCDKの阻害以外の作用機序を有する、医薬組成物に関する。
【０２７１】
本発明の詳細な実施態様において、疼痛には、神経障害性疼痛、及び関連する状態を含む。疼痛は、慢性的、異痛症（通常、無害な刺激による疼痛の知覚）、痛覚過敏（任意の所与の疼痛刺激に対する反応の誇張）、受容野（すなわち、刺激が適用されたときに、「痛みを伴う」領域）の拡大、幻肢痛、又は炎症性疼痛であってもよい。
【０２７２】
急性疼痛型には、組織損傷と関連する疼痛、術後疼痛、疼痛外傷、火傷によって生じる疼痛、局部的又は全身性の感染症によって生じる疼痛、以下を含む疾患と関連する内臓痛：膵臓炎、腸管膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、尿管疝痛、及び心筋梗塞を含むが、限定されない。
【０２７３】
更にまた、「疼痛」という用語には、以下を含むCNS障害と関連する疼痛を含む：多発性硬化症、脊椎損傷、外傷の脳外傷、パーキンソン病、及び脳卒中。
【０２７４】
特定の実施態様において、「疼痛」は、頭痛（例えば、片頭痛障害、偶発性、及び慢性緊張型頭痛、緊張型様の頭痛、群発性頭痛、及び慢性発作性片頭痛）、腰痛、癌疼痛、骨関節炎疼痛、及び神経障害性疼痛を含む慢性疼痛型に関するが、これらに限定されない。本明細書で定義したような炎症性疼痛（組織傷害、及び生じる炎症性過程に応答する疼痛）は、結合組織病、リウマチ様関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び関節炎を含む疾患と関連する炎症性疼痛に関するが、これらに限定されない。
【０２７５】
神経障害性疼痛（末梢神経に対する、又は中枢神経系それ自体に対する損傷により生じる疼痛）には、以下を含みうる：有痛性糖尿病性末梢神経疾患、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、脳神経痛、脳卒中後の神経障害性疼痛、多発性硬化症に関連する神経障害性疼痛、術後神経障害性疼痛、特発性又は外傷後神経障害及び単発神経炎におけるものなどの神経障害に関連する疼痛、HIV/AIDSに関連する神経障害性疼痛、癌に関連する神経障害性疼痛、手根管に関連する神経障害性疼痛、脊椎損傷に関連する神経障害性疼痛、複合性局所性疼痛症候群、線維筋痛に関連する神経障害性疼痛、腰椎及び頚部の疼痛、反射交感神経ジストロフィー、幻肢症候群又は末梢神、若しくは脊髄外傷、エントラップメント神経障害、外科手術、リッサウアー路切開、肢切断術、及びスタンプ疼痛を含む神経横切、神経腫／腫瘍圧縮、動静脈奇形、ビタミンB 12欠損、糖尿病性ニューロパシー、アルコール中毒、神経障害、抗癌療法、及び抗AIDS療法の副作用によって生じる疼痛、歯（歯痛）の炎症、又は感染と関連した疼痛、内臓痛、化学物質浮浪者によって生じる疼痛、局部的若しくは全身性の感染症によって生じる疼痛、又は結合組織病によって生じる疼痛。結合組織病は、以下の1つであってもよい：リウマチ様関節炎、ヴァレンベルク症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、又は結節性多発性動脈炎。神経障害は、神経根障害、単神経障害、多発性単神経障害、多発神経障害、又はプレキソパシー（plexopathy）として分類することができる。この種類の疾患は、外傷、脳卒中、脱髄性疾患、膿瘍、外科手術、切断術、神経炎症性疾患、灼熱痛、糖尿病、コラーゲン道管病、三叉神経痛、リウマチ様関節炎、毒素、癌、慢性アルコール中毒、ヘルペス感染、AIDS、及び化学療法を含むが、限定されない種々の神経に損傷を与える状態、又は手技によって生じ得る。神経損傷を生じさせる痛覚過敏は、末梢神経、又はCNS神経のものであることができる。
【０２７６】
「異痛症」という用語は通常痛みを伴わない刺激により生じる疼痛を意味する。異痛症の疼痛は、刺激された領域以外に生じ得る。「痛覚過敏症／痛覚過敏」という用語は、痛みを伴う刺激に対する増大された感受性を意味する。
【０２７７】
「痛覚鈍麻症／痛覚鈍麻」という用語は、痛みを伴う刺激に対する減少した感受性を意味する。
【０２７８】
本発明の一つの態様は、本明細書において言及した疼痛のタイプ、及び関連する状態などの1つ以上の任意のタイプの疼痛を治療するための方法に関し、方法であって、「治療すること」という用語は、疼痛、及び関連する状態任意のタイプの予防、寛解、又は治療を含む、方法に関する。具体的には、本発明の一つの態様は、神経障害性、及び／又は炎症性の疼痛の治療のための方法であって、その必要のある対象に対して本発明に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含み、このような対象がヒトなどの哺乳類である場合を含む、方法に関する。
【０２７９】
理論によって縛られないが、疼痛の発症におけるCDK9の役割は、以下の作用機序に基づくことがあり得る：サイクリンT1、及びCDK9の両方が、TNF の基礎のプロモーター作用を刺激する。TNF は、炎症性遺伝子ネットワークの発現を制御する炎症誘発性サイトカイン、及び疼痛メディエーターである。細胞のTNF 受容体反応の媒介のためには、核因子-KB（NF B）経路が重要である。TNFαは、サイトカイン遺伝子へのその補充をトリガーし、一方Nf Bは、遺伝子転写の刺激のためにp-TEFb複合体と相互作用する（Barboric M.らの文献、NF BはP-TEFbに結合し、RNAポリメラーゼIIによる転写伸長を刺激する(NF B Binds P− TEFb to Stimulate Transcriptional Elongation by RNA Polymerase II. )Molecular Cell, 2001, Vol. 8, 327-337）。
【０２８０】
加えて、CDK9は、TNFα受容体複合体のメンバーであるTRAF2の結合パートナーであることが示されたが（MacLachlanらの文献、TRAF2に対するCDK9の結合(Binding of CDK9 to TRAF2.) J Cell Biochem, 1998, 71(4), 467-478）、一方、炎症誘発性IL6受容体複合体のサブユニットであるGP130は、CDK9の別の潜在的結合パートナーとして最近同定された（Falcoらの文献、「cdc2様ファミリーのキナーゼのメンバーであるCDK9は、IL-6ファミリーのサイトカインの受容体であるgp130に結合する（CDK9, a member of the cdc2-like family of kinases, binds to gp130, the receptor of the IL-6 family of cytokines.）」Oncogene, 2002, 21(49), 7464-7470）。TNF 、及びインターロイキンシグナリング、並びにいくつかの遺伝子のNf Bを媒介した発現における重要なプレーヤーとして（例えば、疼痛メディエーターとしてのサイトカイン）、CDK9は、従って、炎症性疼痛などの任意のタイプの疼痛の治療のための中心的標的と考えることができる。
【０２８１】
本発明の一つの態様は、その必要のある患者に対して本発明に記載の化合物を投与することによってNF Bをダウンレギュレートするための方法であって、このような患者がヒトなどの哺乳類である場合を含む、方法に関する。
【０２８２】
神経障害性疼痛の治療のためには、中枢神経系（CNS）における血液脳関門（BBB）を越えて薬理作用が起こらなければならない。CNSにおける主要な免疫細胞としての小グリア細胞は、例えば活性化により、サイトカイン（TNF 、IL1、IL6）、及びその他の炎症誘発性分子などの種々の有害な因子を放出する（Huweらの文献、「サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としての小分子（Small molecules as inhibitors of cyclin-dependent kinases.）」Angew Chem Int Ed Engl, 2003, 42(19), 2122-2138）。ミクログリアは、TNF 受容体、又はToll様受容体の刺激によって活性化され、シグナルは、I キナーゼ（IKK）、及びNf Bを媒介して上記のサイトカインの転写活性化を引き起こす。ミクログリアの寄与は、慢性CNS疾患において役立つこと考察されており、疼痛知覚に寄与し得る（Watkinsらの文献、「グリア炎症誘発性サイトカインは悪化疼痛状態を媒介する：臨床疼痛についての関連性（Glial proinflammatory cytokines mediate exaggerated pain states: implications for clinical pain.）」Adv Exp Med Biol., 2003, 521, 1-21）。
【０２８３】
最近、転写因子Nf Bは、脊髄においてインターロイキン1（IL1）を介してシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）の発現を調節することが示された（Leeらの文献、「脊髄NF BはCOX-2アップレギュレーションを誘導し、炎症疼痛過敏症に寄与する（Spinal NFkB activation induces COX-2 upregulation and contributes to inflammatory pain hypersensitivity.）」European Journal of Neuroscience, 2004, Vol. 19, 3375-3381）。脊髄プロスタグランジンE2の上昇の主要な一因として、疼痛メディエーターCOX-2は、種々の抗侵害受容性／抗炎症性の薬物のための標的として、すでに知られている。Nf B阻害剤は、これらが、動物モデルにおいてCOX-2レベル、及び機械的異痛症、並びに熱的痛覚過敏を有意に減少させる能力が証明されている。
【０２８４】
COX-2とは対照的に、CDK9作用の阻害は、たった一つのものの代わりに、種々の疼痛メディエーターの抑制を引き起こすであろう。従って、CDK9阻害剤の抗有害受容作用は、例えばCOX-2阻害剤と比較して優れているであろう。
【０２８５】
NfκBを媒介した遺伝子転写に対するその関連のため、CDK9との阻害性の相互作用は、従って、急性炎症性疼痛の治療のためだけでなく、慢性疼痛の治療のためにも合理的なアプローチであろう。
【０２８６】
また、本発明は、その必要のある対象に対する投与のための少なくとも１つの医薬として許容し得る（すなわち、非毒性の）担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に、活性成分として本発明に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物であって、このような対象がヒトなどの哺乳類で場合を含む、医薬組成物に向けられる。
【０２８７】
更にまた、本発明は、また、CDKの少なくとも2つの阻害剤、及び／又はその医薬として許容し得る塩を組み合わせた組成物を含み、前記CDKの前記阻害剤の少なくとも1つは本発明による化合物である。前記少なくとも2つの阻害剤は、同じサイクリン依存的キナーゼを阻害しても、又は異なるタイプのサイクリン依存的キナーゼも阻害してもよく、例えば、組成物の一方の阻害剤は、CDK9を阻害してもよく、一方、他方の阻害剤は、例えばCDK2を阻害することができる。
【０２８８】
さらなる詳細な実施態様において、本発明は、一つ以上のさらなる疼痛を減少させる薬剤と組み合わせて、本発明に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物に、及びこのような組成物を投与する方法に向けられる。
【０２８９】
個々の疼痛薬物適用は、多くのもののうちたった1つの疼痛伝達経路を妨げるため、これは、たいてい部分的に有効な疼痛軽減を提供するだけである。従って、疼痛知覚過程の異なる位置にて作用する疼痛減少薬（鎮痛薬）と組み合わせて、本発明に記載の化合物を投与することも意図される。
【０２９０】
「鎮痛薬」には、疼痛知覚の減少を生じさせる分子、又は分子の組み合わせを含む。鎮痛薬は、CDKの阻害以外の作用機序を使用する。
【０２９１】
非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）などの鎮痛薬の1つの種類は、侵害受容器によって検出される刺激の化学的メッセンジャをダウンレギュレートして、オピオイドなどの別の種の薬物は、CNSにおける侵害受容性情報のプロセシングを変化させる。その他の鎮痛剤は、局所麻酔薬、抗痙攣薬、及び三環系抗うつ薬などの抗うつ薬である。CDK阻害剤に加えて薬物の1つ以上のクラスを投与することにより、より有効な疼痛の寛解をもたらすことができる。本発明の方法、及び組成物に使用するための特定のNSAIDは、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びインドメタシンを含む。更にまた、特異的COX-2阻害剤（例えば、セレコキシブ、COX189、及びロフェコキシブ）などのシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤を、本発明の方法、又は組成物における鎮痛薬として使用してもよい。特定の三環系抗うつ薬は、クロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミン、プロトリプチリン、及びイミプラミンパモエートからなる群から選択される。そのうえ、鎮痛薬としての、抗痙攣薬（例えば、ガバペンチン）、GABABアゴニスト（例えば、L-バクロフェン）、オピオイド、バニロイド受容体アンタゴニスト、及びカンナビノイド（CB）受容体アゴニスト、例えばCB1受容体アゴニストの使用は、また本発明の方法、及び組成物に好ましい。
【０２９２】
（その他の使用）
本発明の別の態様において、本発明の化合物、又はその医薬として許容し得る塩は、プロテインキナーゼのための阻害剤として、好ましくは細胞のプロテインキナーゼのための阻害剤として、使用することができる。
【０２９３】
これらの態様の詳細な実施態様において、前記細胞のプロテインキナーゼは、サイクリン依存的プロテインキナーゼ（CDK）である。サイクリン依存的プロテインキナーゼは、以下を含む群から選択することができる：CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CrkRS（Crk7、CDC2関連プロテインキナーゼ7）、CDKL1（サイクリン依存的キナーゼ様1）；KKIALRE、CDKL2（サイクリン依存的キナーゼ様2）、KKIAMRE、CDKL3（サイクリン依存的キナーゼ様3）、NKIAMRE、CDKL4、サイクリン依存的キナーゼ様1に類似、CDC2L1（細胞分裂周期2様1）、PITSLRE B、CDC2L1（細胞分裂周期2様1）、PITSLRE A、CDC2L5（細胞分裂周期2様5）、PCTK1（PCTAIREプロテインキナーゼ1）、PCTK2（PCTAIREプロテインキナーゼ2）、PCTK3（PCTAIREプロテインキナーゼ3）、又はPFTK1（PFTAIREプロテインキナーゼ1）。特にこのような実施態様において、前記サイクリン依存的プロテインキナーゼは、CDK9である。
【０２９４】
その他の態様において、本発明は、その必要のある患者における細胞などの、細胞におけるサイクリン依存的プロテインキナーゼを含む、サイクリン依存的プロテインキナーゼを阻害するための方法であって、患者がヒトなどの哺乳類である場合を含む、方法を提供する。特定のこのような態様において、本発明の方法は、その必要にある患者においてを含む、CDK9を阻害するための方法を提供する。
【０２９５】
さらなる態様において、本発明は、癌などの細胞増殖性疾患；炎症性疼痛、又は神経障害性疼痛などの疼痛；炎症；心肥大などの心臓血管疾患；及びHIVを含むウイルス感染などの感染症から選択される疾患の予防、及び／又は治療のための方法であって、哺乳類などの個体に対して、このような疾患を予防し、及び／又は治療するために有効な、本発明に記載の少なくとも１つの化合物、及び／又はその医薬として許容し得る塩の量を投与することを含む、方法を提供する。特定のこのような本発明の態様において、前記哺乳類は、ヒトである。
【０２９６】
（製剤、投薬量、パッケージ、及び適用）
本発明の組成物は、哺乳類の体における薬剤の作用点と活性成分の摂食を生じる任意の手段によって、必要にある個体を治療するために、製剤化すること、及び投与することができる。これらは、医薬との関連において使用するために利用可能な任意の従来の手段によって、個々の治療的な活性成分として、又は治療的活性成分の組み合わせのいずれかで、投与することができる。これらは、単独で投与することができるが、一般に選ばれた投与経路、及び標準的薬務をに基づいて選択される薬剤担体と共に投与される。
【０２９７】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、1つ以上の生理的に許容し得る担体、又は賦形剤を使用して、従来の様式で製剤化してもよい。本発明の医薬組成物は、全身的、及び局所的、又は局在化された投与を含む種々の投与経路のために製剤化することができる。技術、及び製剤は、一般にレミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）、Meade Publishing社、Easton、PAにおいて見出されるであろう。後述するように、本発明の医薬組成物は、以下のために適応したものを含む固体、又は液体の形態での投与のために特別に製剤化してもよい：（1）経口投与、例えば飲薬（水性、又は非水溶性の溶液、又は懸濁液）、錠剤、大量瞬時投与、粉末、顆粒、舌に対する適用のためのペースト；（2）非経口投与、例えば無菌の溶液、又は懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内、又は静脈内の注射による；（3）局所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏、又はスプレーとして；又は（4）腟内、又は直腸内、例えば、ペッサール、クリーム、又は泡として。特定の実施態様において、医薬品製剤は、非発熱性であってもよく、すなわち患者の体温を上昇させない。
【０２９８】
また、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムなどの、湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング薬、甘味料、香味料、及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤も、組成物に存在することができる。
【０２９９】
医薬として許容し得る抗酸化剤の例には、以下を含む：（1）アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、その他などの水溶性抗酸化剤；（2）アスコルビルパルミテート、ブチル化水酸化アニソール（BHA）、ブチル化水酸化トルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロール、その他などの油溶性抗酸化剤；及び（3）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、その他などの金属キレート剤。
【０３００】
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所的（頬側、及び舌下を含む）、直腸、膣内、及び／又は非経口的投与のために適したものを含む。製剤は、都合よく単位剤形において存在してもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって製造してもよい。単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて変化するであろう。単一剤形を生産するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果を生じる阻害剤のその量であるだろう。一般に、100パーセントのうち、この量は、活性成分の約1パーセント〜約99パーセント、好ましくは約5パーセント〜約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント〜約30パーセントの範囲であろう。
【０３０１】
これらの製剤、又は組成物を製造する方法には、担体、及び任意に1つ以上の付属成分と本発明の化合物を合わせる工程を含む。一般に、次いで、製剤は、本発明の化合物を液体担体、若しくは微細に分割した固体担体、又は両方と一様かつ親密にあわせて、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。
【０３０２】
全身投与のためには、筋肉内、静脈内、腹膜内、及び皮下（それぞれ、i.m.、i.v.、i.p.、及びi.c.）を含む注射が好ましい。本明細書に使用される「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」、及び「末梢投与される」という句は、それが患者の系に入って、従って代謝、及びその他の同様のプロセスに供されるように、中枢神経系内へ直接以外の、化合物、薬物、又はその他の材料の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０３０３】
注射のためには、本発明の医薬組成物は、液体溶液中に、好ましくはハンク溶液、又はリンゲル液などの生理的に適合性の緩衝液中に、製剤化することができる。加えて、医薬組成物は、固体形態に製剤化して、使用直前に再溶解し、又は懸濁してもよい。また、凍結乾燥された形態も含まれる。
【０３０４】
経口投与のために適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、サッシェ、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付け基材、通常スクロース、及びアカシア、若しくはトラガカントを使用する）、粉末、顆粒の形態で、又は水性、若しくは非水性液中の溶液、若しくは懸濁液として、又は水中油型、若しくは油中水型液状乳剤として、又はエリキシル、若しくはシロップとして、又はパステルとして（ゼラチン、及びグリセリン、又はスクロース、及びアカシアなどの不活性基材を使用する）、及び／又はマウスウォッシュとして、その他であってもよく、それぞれ、活性成分としての本発明の化合物の予じめ決定された量を含む。また、本発明の阻害剤は、大量瞬時投与、舐剤、又はペーストとして投与してもよい。
【０３０５】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖剤、粉末、顆粒、その他）において、活性成分は、1つ以上の、クエン酸ナトリウム、又はリン酸二カルシウムなどの医薬として許容し得る担体、及び／又は以下のいずれかと混合される：（1）デンプン、乳糖、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸などの充填剤、又はエクステンダ；（2）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；（3）グリセロールなどの湿潤薬；（4）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（5）パラフィンなどの溶液緩染剤；（6）第4アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（7）セチルアルコール、及びグリセロール・モノ・ステアラートなどの湿潤剤；（8）カオリン、及びベントナイト粘土などの吸光性；（9）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤；並びに（10）着色剤。また、カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝薬を含んでいてもよい。また、同様のタイプの固体組成物は、乳糖、又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール、その他を使用して、軟、及び硬充填ゼラチンカプセル充填剤として使用してもよい。
【０３０６】
ゼラチンカプセルには、活性成分と乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、その他同などの粉末状担体とを含む。同様の希釈剤を、圧縮錠剤を作製するために使用することができる。錠剤、及びカプセルは両方とも、数時間の期間にわたる薬物適用の連続的放出を提供する持効性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、任意の不快な味をマスキングし、及び錠剤を雰囲気から保護するために糖衣すること、若しくはフィルムコートすることができ、又は胃腸管における選択的な壊変のために腸溶コーティングすることができる。また、同様のタイプの固体組成物は、軟、及び硬充填ゼラチンカプセルを充填剤として使用し；この関連で好ましい物質は、ラクトース、又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含む。軟ゼラチンカプセルにおいて、特定の製剤は、油、例えばオリーブ油、Miglyol、又はCapmul中の溶液、又は懸濁液である。適切ならば、抗酸化剤を長期分解を防止するために添加してもよい。
【０３０７】
錠剤は、圧縮、又は成形によって、任意に1つ以上の付属成分と共に作製してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート、又は架橋されたカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、又は分散剤を使用して製造してもよい。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体の希釈剤で湿らせた粉末状阻害剤の混合物を成形することによって作製してもよい。
【０３０８】
糖衣剤、カプセル、丸剤、及び顆粒剤などの本発明の医薬組成物の錠剤、及びその他の固体剤形は、刻み目を入れても、又は任意に、腸溶性コーティング、又は製剤技術の当業者に周知のその他のコーティングなどのコーティング、及びシェルを使用して製造してもよい。また、これらは、例えば、所望の放出プロフィールを提供するように種々の比率でヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はその他の重合体マトリクス、リポソーム、及び／又は微粒子を使用して、その中の活性成分の緩徐、又は制御放出を提供するために、製剤化してもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過によって、又は使用直前に滅菌水、又はいくつかのその他の無菌の注射用媒体に溶解することができる無菌の固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよい。また、これらの組成物には、任意に不透明剤を含んでいてもよく、またこれらが活性成分のみを、又は好ましくは、胃腸管の特定の部分において、任意に遅延性の様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質、及びワックスを包含する。また、活性成分は、適切な場合、上記の賦形剤の1つ以上と共にマイクロカプセル化された形態であることができる。
【０３０９】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、医薬として許容し得る乳剤、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形には、例えば水、又はその他の溶媒などの当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤、可溶化薬、及び乳化剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生類、トウモロコシ、胚、オリーブ、キャスタ、及びゴマ油）グリセロール、テトラヒドロフリル・アルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物など含んでいてもよい。
【０３１０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物には、また湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味料、香味料、着色、芳香剤、及び保存剤などのアジュバントを含むことができる。
【０３１１】
懸濁液は、本発明の活性な阻害剤に加えて、例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、並びにこれらの混合物をとして、懸濁剤を含んでいてもよい。
【０３１２】
頬側投与のためには、治療組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、又はロゼンジの形をとってもよい。
【０３１３】
吸入法による投与のためには、本発明に記載の使用のための組成物は、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切なガスを用いて、加圧パック、又は噴霧器からのエアゾールスプレー提示の形態で都合よく送達される。加圧式エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることにより、測定することができる。治療薬と乳糖、又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含む、例えば吸入器、又は注入器に使用するためのゼラチンのカプセル、及びカートリッジを製剤化してもよい。
【０３１４】
医薬組成物は、大量瞬時投与、又は連続注入による注射による、例えば非経口投与のために製剤化してもよい。注射のための製剤は、単位剤形に、保存料と共に、例えばアンプルに、又は多投与容器（multi-dose container）に提示される。組成物は、油性、又は水性媒体中の懸濁液、溶液、又は乳剤などのような形態をとってもよく、懸濁剤を、及び安定化剤、及び／又は分散剤などの、製剤化薬（formulatory agnet）剤を含んでいてもよい。或いは、活性成分は、使用前に、適切な媒体、例えば、無菌の発熱性物質なしの水と共に構成するための粉末形態であってもよい。
【０３１５】
本明細書に使用される「非経口投与」、及び「非経口投与される」という句は、通常注射による、経腸、及び局所的投与以外の以外の投与様式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、及び胸骨内の注射、並びに注入を含む。
【０３１６】
非経口投与のために適した本発明の医薬組成物は、本発明の1つ以上の阻害剤を、一つ以上の医薬として許容し得る無菌の等張性の水性、若しくは非水系の溶液、分散（dispersions）、懸濁液、若しくは乳剤か、又は使用直前に無菌の注射用の溶液、又は分散剤に再構成され得る無菌の粉末と組み合わせて含み、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質、又は懸濁剤、若しくは粘稠化剤を含み得る。
【０３１７】
本発明の医薬組成物に使用してもよい適切な水性、及び非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、その他など）、及び適切なこれらの混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能有機エステルを含む。適当な流動度は、例えば、レシチンなどコーティング材料の使用によって、分散の場合、必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性物質の使用によって維持することができる。
【０３１８】
また、これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、種々の抗菌薬、及び抗真菌薬、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール・ソルビン酸、その他を包含することによって保証してもよい。また、糖、塩化ナトリウム、組成物へのその他などの等張薬を含むことも望ましいであろう。加えて、注射用の剤型の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウム、及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を包含することによってもたらしてもよい。
【０３１９】
以前に記述した製剤に加えて、医薬組成物は、また、デボー製剤として製剤化してもよい。このような長時間作用性の製剤は、移植（例えば、皮下、又は筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与してもよい。従って、例えば、やや溶けにくい塩として、例えば、治療的組成物は、適切な重合体材料、又は疎水性材料（例えば、許容し得る油中乳剤として）、若しくはイオン交換樹脂と共に、又はやや溶けにくい誘導体として製剤化してもよい。
【０３２０】
また、全身投与は、経粘膜、又は経皮手段によることができる。経粘膜、又は経皮投与のためには、透過させるバリアに適した透過剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般に当該技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体を含む。加えて、洗浄剤は、浸透を促進するために使用してもよい。経粘膜投与は、鼻内噴霧を介しても、又は坐薬を使用してもよい。局所的投与のためには、本発明の組成物は、一般に当該技術分野において公知のように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。洗浄液溶液を局所的に使用して傷害、又は炎症を治療し、治癒を促進することができる。
【０３２１】
場合によっては、阻害剤の治療効果を延長するために、皮下、又は筋肉内注射からの阻害剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難溶性を有する結晶性、又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成してもよい。次いで阻害剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、次に、結晶のサイズ、及び結晶形態に依存するであろう。或いは、非経口投与された阻害剤形態の遅延性吸収は、油媒体中に阻害剤を溶解し、又は懸濁することによって達成される。
【０３２２】
直腸、又は膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐薬として提示されてもよく、これは、1つ以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む1つ以上の適切な非刺激性の賦形剤、又は担体と調合することによって製造してもよく、及びこれは、室温で固体であるが、体温で液体であり、従って直腸、又は膣腔において融解して、活性な阻害剤を放出する。
【０３２３】
膣内投与のために適した本発明の製剤には、当業者に適切であることが知られている担体などを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤がある。
【０３２４】
本発明の化合物の局所的、又は経皮的投与の投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶剤、パッチ、及び吸入薬が含まれる。活性化合物は、無菌状態下で医薬として許容し得る担体と、及び必要とされるであろう任意の防腐剤、緩衝液、又は噴霧剤と混合していてもよい。
【０３２５】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の化合物に加えて、動物、及び植物脂、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物などの賦形剤を含んでいてもよい。
【０３２６】
粉末、及びスプレーには、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでいてもよい。スプレーには、更に、クロロフルオロハイドロカーボンのような一般的な噴霧剤、並びにブタン、及びプロパンなどの揮発性の置換されていない炭化水素を含むことができる。
【０３２７】
経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御された送達を提供するという付加された利点を有する。このような剤型は、適当な媒体に本発明の阻害剤を溶解し、又は分散させることによって作製することができる。また、吸収促進薬は、皮膚全体の薬物のフラックスを増加させるために使用することができる。このようなフラックスの割合は、律速膜を提供すること、又は重合体マトリクス、又はゲルに本発明の化合物を分散させることのいずれかによって、制御することができる。
【０３２８】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液、その他も、本発明の範囲内であることが想定される。
【０３２９】
医薬組成物は、必要に応じて、パック、又はディスペンサー装置に存在してもよく、これには、活性成分を含む1つ以上の単位剤形を含んでいてもよい。パックは、例えばブリスターパックなどの装金属、又はプラスチックの箔を含んでいてもよい。パック、又はディスペンサー装置は、投与のための説明書を伴っていてもよい。その他の実施態様において、パック、又はディスペンサーは、陳列用カートンに更にパックされていてもよい。
【０３３０】
また、本発明の医薬組成物は、持放、及び／又は時限放出製剤として製剤化することができる。このような持放、及び／又は時限放出製剤は、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第4,710,384号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第、及び5,733,566号（これらの開示は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる）に記述したものなどの、当業者に周知である持効性手段、又はデリバリー装置によって作製してもよい。本発明の医薬組成物は、種々の比率で所望の放出プロフィールを提供するために、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、その他の重合体マトリクス、ゲル、隔膜、浸透圧系、多層膜コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子、若しくは同様のもの、又はこれらの組み合わせを使用して、活性成分の1つ以上の緩徐放出、又は持効性放出を提供するために使用することができる。当業者に公知の適切な持効性製剤は、本明細書に記述したものを含み、本発明の医薬組成物で使用するために容易に選択され得る。従って、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、粉末、その他等の、しかし限定されない、持効性のために適応される経口投与のために適した単一の単位剤形は、本発明によって包含される。
【０３３１】
注射用のデポー形態は、ポリ乳酸-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内に本阻害剤のマイクロカプセル化したマトリックスを成形することによって作製される。重合体に対する薬物の比率、及び使用される特定の重合体の性質に応じて、薬剤放出速度は、制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）、及びポリ（無水物）を含む。また、デポー注射剤製剤は、体組織と適合性があるリポソーム、又はマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても製造される。
【０３３２】
本発明の化合物が、ヒト、及び動物などの個体に医薬として投与されるときは、これらは、それ自体で、又は例えば医薬として許容し得る担体と組み合わせて、0.1〜99.5%（特定の実施態様において、0.5〜90%）の活性成分を含む医薬組成物として、与えることができる。
【０３３３】
本発明は、本明細書に開示した化合物、又はその異性体、プロドラッグ、互変異性体、医薬として許容し得る塩、N-オキシド、若しくは立体異性形態の少なくとも1つの治療上有効量を投与することにより、癌を含む増殖性、退行性、及びその他の障害、又は疾患を治療する新たな方法を提供する。本発明は、これらの化合物と別の抗癌薬、又は抗増殖薬との少なくとも１つの治療的に有効な組み合わせを投与することにより、癌を含む増殖性、退行性、若しくはその他の障害、又は疾患を治療する方法を更に提供する。
【０３３４】
本明細書に使用される「プロドラッグ」という用語は、本明細書で定義したような化合物などの、インビボにおいて薬理活性親薬物に変換される薬剤をいう。「プロドラッグ」という用語は、このようなプロドラッグが個体に投与されるときに、インビボにおいて本発明の活性な親薬物を放出する任意の共有結合性に結合された担体を含む。プロドラッグは、多数の望ましい医薬の品質（すなわち、溶解度、生物学的利用能、製造、輸送、薬動力学、その他）を増強することが知られているので、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物が利用可能であってもよいが、親薬物は、そうではない。従って、本発明は、現在請求されている化合物のプロドラッグ、同じものを送達する方法、及び同じものを含む組成物を包含することが意図される。本発明のプロドラッグは、修飾が、ルーチン操作で、又はインビボで、いずれかで親化合物へと切断されるような方法で化合物に存在する官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されるときに、これを切断して、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基を形成する、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が任意の基に結合されている本発明の化合物を含む。プロドラッグの例には、本発明の化合物におけるアルコール、及びアミン官能基の酢酸、ギ酸、及び安息香酸誘導体を含むが、限定されない。
【０３３５】
一般的に言って、プロドラッグは、当然、投与後に生理的に活性な種への変換を受ける薬物の誘導体である。変換は、生理学的環境における加水分解などの、自発性であっても、又は酵素触媒されてもよい。プロドラッグは、活性化合物を産生するために、酸化されること、還元すること、アミノ化すること、脱アミノ化すること、ヒドロキシル化すること、脱ヒドロキシル化すること、加水分解すること、脱加水分解すること、アルキル化すること、脱アルキル化すること、アシル化すること、脱アシル化すること、リン酸化すること、及び／又は脱リン酸化することができる化合物を含む。
【０３３６】
一般のプロドラッグに当てられ多数の科学文献の中から、前述の例は引用される：Gangwarらの文献、「プロドラッグ、分子構造、及び経皮送達」（Prodrug, molecular structure and percutaneous delivery）、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, [Symp.] Meeting Date 1976, 409-21. （1977）；Nathwani、及びWoodの文献、（「ペニシリン：これらの臨床薬理学、及び治療的使用の現在の総説」（Penicillins: a current review of their clinical pharmacology and therapeutic use）、Drugs 45(6): 866-94 (1993)；Sinhababu、及びThakkerの文献、「抗癌薬のプロドラッグ」（Prodrugs of anticancer agents）、Adv. Drug Delivery Rev. 19(2): 241-273 (1996)；Stellaらの文献、「プロドラッグ。これらは、臨床診療において利点を有するか」（Prodrugs. Do they have advantages in clinical practice?）、 Drugs 29(5): 455-73 (1985)；Tanらの文献「抗HIVヌクレオシド類似体、及びプロドラッグの開発、及び最適化：これらの細胞薬理学、構造活性相関、及び薬物動態の総説」（Development and optimization of anti-HIV nucleoside analogs and prodrugs: A review of their cellular pharmacology, structure-activity relationships and pharmacokinetics）、Adv. Drug Delivery Rev. 39(1-3): 117-151 (1999)；プロドラッグのデザイン（Bundgaard H.編）、1985 Elsevier Science Publishers B. V. (Biomedical Division)第1章; Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities (Hans Bundgaard)；Bundgaardらの文献、Int. J. of Pharmaceutics 22（1984）45−56（Elsevier）；Bundgaardらの文献、Int. J. of Pharmaceutics 29（1986）19−28（Elsevier）；Bundgaardらの文献、J. Med. Chem. 32（1989）2503−2507のChem. Abstracts 93、137935y（Bundgaardらの文献）；Chem. Abstracts 95、138493f（Bundgaardらの文献）；Chem. Abstracts 95、138592n（Bundgaardらの文献）；Chem. Abstracts 110、57664p（Almingerらの文献）；Chem. Abstracts 115、64029s（Buurらの文献）；Chem. Abstracts 115、189582y（Hansenらの文献）；Chem. Abstracts 117、14347q（Bundgaardらの文献）；Chem. Abstracts 117、55790x（Jensenらの文献）；及びChem. Abstracts 123、17593b（Thomsenらの文献）。
【０３３７】
活性化合物は、個体に対する投与により、本明細書で定義したような化合物などの親化合物を直接、若しくは間接的にを提供することができるか、又はそれ自身活性を示す、塩、又はプロドラッグとして投与してもよい。非限定的な例には、医薬として許容し得る塩、或いは「生理的に許容し得る塩」とも呼ばれるものを含む。加えて、化合物になされる修飾は、その生物学的活性に影響を及ぼすことができ、いくつかの場合には、親化合物を上回って活性を増加させる。この活性は、化合物の塩、又はプロドラッグ形態を製造すること、及び本明細書に記述した方法、又は当業者に公知のその他の方法を使用することによりその活性を試験することによって評価することができる。
【０３３８】
当業者には明らかであろうとおり、所与の本化合物のプロドラッグを使用することにより、このようなプロドラッグで治療される個体は、本化合物に曝露され、及びそれ故間接的に投与されるであろう。このような手順により、癌を含む増殖性疾患、又は障害などの疾患と関連するこれらの細胞を本化合物に対して曝露してもよい。
【０３３９】
本発明は、本化合物上に存在する全ての原子の同位元素を含むことが意図される。同位元素は、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、及び限定されないが、水素の同位元素には、トリチウム、及び重水素を含む。炭素の同位元素には、12C、及び14Cを含む。
【０３４０】
本明細書に使用される「代謝産物」という用語は、代謝によって、又は代謝過程によって生じる任意の物質をいう。本明細書に使用される代謝は、細胞、組織、系、体、動物、個々、患者、又はヒトに存在する分子、又は化合物の変換に関与する種々の物理的／化学的／生化学的／薬理学的反応をいう。
【０３４１】
本発明の別の態様は、本発明に記載の化合物、及び／又はその立体異性形態、及び／又は医薬として許容し得る塩の医薬組成物を含むパックされた医薬であって、前記パックされた医薬は、癌などの細胞増殖性疾患、疼痛、炎症、心肥大などの心臓血管疾患、及び感染症、特にHIVなどのウイルス感染から選択される疾患に罹患している個体に医薬組成物の有効量を投与するための説明書を更に含む、医薬に関する。
【０３４２】
本発明の別の態様は、CDK9の阻害による影響を受ける疾患を治療するための、前記疾患に罹患している患者に本発明に記載の化合物を投与することによる方法に関する。
【０３４３】
本発明の別の態様は、本発明に記載の化合物でCDK9を阻害するための方法に関する。前記CDK9の阻害は、インビボ、又はインビトロのものであってもよい。インビボでのCDK9の阻害は、CDK9の阻害による影響を受ける疾患に罹患している患者におけるCDK9の阻害を含む。
【０３４４】
従って、本発明の1つの態様は、細胞増殖性疾患、疼痛、炎症、心臓血管疾患、及び感染症から選択される疾患の予防、及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための、本発明の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【０３４５】
詳細な実施態様において、前記疾患は、細胞増殖性疾患である。
【０３４６】
詳細な実施態様において、前記細胞増殖性疾患は、癌である。
【０３４７】
詳細な実施態様において、前記疾患は、感染症である。
【０３４８】
詳細な実施態様において、前記感染症は、ウイルス感染である。
【０３４９】
詳細な実施態様において、前記ウイルス感染は、HIVでの感染である。
【０３５０】
詳細な実施態様において、前記疾患は、心臓血管疾患である。
【０３５１】
詳細な実施態様において、前記心臓血管疾患は、心肥大である。
【０３５２】
詳細な実施態様において、前記疾患は、炎症である。
【０３５３】
詳細な実施態様において、前記疾患は、疼痛である。
【０３５４】
詳細な実施態様において、前記疼痛には、炎症性疼痛、及び／又は神経障害性疼痛を含む。
【０３５５】
詳細な実施態様において、前記医薬組成物は、ヒトに対する投与ためのものである。
【０３５６】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの医薬として許容し得る担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に、活性成分として本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【０３５７】
詳細な実施態様において、前記医薬組成物は、CDKの阻害以外の作用機序を有する鎮痛薬と組み合わせて使用するためのものである。
【０３５８】
詳細な実施態様において、前記医薬組成物は、CDKの阻害以外の作用機序を有する鎮痛薬を更に含む。
【図面の簡単な説明】
【０３５９】
【図１】坐骨神経部分損傷（spared nerve injury）モデルを模式的に示す（Decosterd、及びWoolfの文献（2000）によって開発されたとおりのSNIモデル、これは、腓腹神経を無傷のままにする坐骨神経（すなわち、脛骨、及び共通腓骨神経）の2つの枝分れの結紮、及び切開によって特徴づけられる。
【図２】疼痛の発症における標的としてのCDK9の可能性のある役割を模式的に示す。
【図３】媒体処理したマウスと比較した、CDKを阻害する化合物での処理後のLPS-マウスにおける%阻害として示したTNFαのタンパク質発現が表示したを示す。
【図４Ａ】LPSで誘導されるTHP-1マクロファージで行ったサイトカイン測定の結果を示す。TNFα発現は、DMSO対照と比較した%阻害として示した。化合物1、3、16、18、19、又は32で処理した細胞は、媒体（DMSO）と比較して、上清におけるTNFα発現の有意な阻害を示す。参照化合物SB203580（p38-阻害剤）、及びBMS345541（IKK-阻害剤）と比較して、これらの化合物は、このアッセイにおいてTNFα発現の、同様、又はより優れた阻害を示す。
【図４Ｂ】DMSO対照と比較した%阻害として示したIL6発現を示す。化合物1、3、5、16、18、19、又は32で処理した細胞は、媒体（DMSO）と比較して、上清におけるIL6発現の有意な阻害を示す。参照化合物SB203580、又はBMS345541と比較して、これらの化合物は、このアッセイにおいてIL6発現の、同様、又はより優れた阻害を示す。
【図５】CDK阻害化合物の投与後のSNIマウスにおける触覚異痛症の減少を示す。  本発明は、以下の非限の実施例によって更に例証してある。
【実施例】
【０３６０】
全ての試薬は、ACROS Organics、Aldrich、Lancaster、Maybridge、及びBoron Molecularから購入した。
【０３６１】
化合物のためのLC／MS解析は、Surveyor MSQ（Thermo Finnigan、USA）にてAPCI電離で行った。
【０３６２】
1H NMRスペクトルは、＜＜MERCURYplus400MHz＞＞分光計（Varian）で記録した。化学シフト値は、内標準としての残留溶剤陽子共鳴をもつテトラメチルシラン（TMS）と比較して、百万分率で与えてある。
融点は、Sanyo Gallenkamp装置で決定した。
【０３６３】
（実施例1：{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物1）の合成）
【化１０】
0005566880.tif 000029
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホニルアミドの合成。
塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（4.71g,20mmol）をアセトニトリル（20mL）に溶解し、次いでこの溶液に、炭酸アンモニウムで飽和した濃アンモニア水（20mL）を添加して、反応混合物を室温で1時間勢いよく撹拌した。次いで、アセトニトリルを蒸発させ、残渣を冷水（20mL）で希釈して、これを沈殿形成に導いた。沈殿されたものを濾過し、水（2×5mL）、及びエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させた。（3-ニトロフェニル）メタンスルホニルアミドの収率3.5 g（80%）。
【０３６４】
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホニルアミドの合成。
（3-ニトロフェニル）メタンスルホニルアミド（3.5g,16mmol）をメタノール中のラネーニッケル（0.5g）上で50℃、及び70psiにて4時間水素付加させて、次いで、触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせられた濾液を蒸発させ、2.83g （95%）の（3-アミノフェニル）メタンスルホニルアミドを与えた。
【０３６５】
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成
4,6-ジクロロピリミジン（6.0g,0.04mol）、及び2-エトキシフェニルボロン酸（4.81g,0.029mol）のジメトキシエタン（120mL）、及び水（18mL）の混合物中の溶液に、NaHCO3（6.72g,0.08mol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.84g）を添加して、反応混合物を8時間還流させ、次いで、これを減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2（100mL）に溶解し、生じる溶液を水（20mL）で洗浄し、無水K2CO3上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物は、シリカ（溶出剤CH2Cl2）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶した。4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの収率4.97g（73%）。
【０３６６】
d. {3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物1）の合成
DMFA（3mL）中の（3-アミノフェニル)-メタンスルホニルアミド（0.112g,0.60mmol）、及び4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジン（0.141g,0.60mmol）の混合物を、反応（TLC対照）の完了まで80℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣をイソプロパノールから再結晶させて、{3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物1）を与えた。
収率：0.180 g（78%）。
融点236.3-238.6℃
【化１１】
0005566880.tif 000030
【０３６７】
（実施例2：（3-[6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピリミジニル-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド（化合物2）の合成）
【化１２】
0005566880.tif 000031
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物 1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2,3-ジメトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. 3-[6-(2,3-ジメトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物2）の合成。
【０３６８】
化合物1と同じ手順。
収率：0.100 g（55%）。
融点146.9-150.0℃
【化１３】
0005566880.tif 000032
【０３６９】
（実施例3：（3-[6-(2-メトキシ-4-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル]-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド（化合物3）の合成）
【化１４】
0005566880.tif 000033
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシ-4-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-メトキシ-4-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド（化合物3）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.15 g（76%）。
融点232.5-234.2℃
【化１５】
0005566880.tif 000034
【０３７０】
（実施例4：（3-[6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド（化合物4）の合成）
【化１６】
0005566880.tif 000035
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］-アミノフェニル)-メタンスルホンアミド（化合物4）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.12 g（74%）。
融点237.9-240.4℃
【化１７】
0005566880.tif 000036
【０３７１】
（実施例5：（3-[6-(2-イソプロポキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物5）の合成）
【化１８】
0005566880.tif 000037
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-ピリミジンの合成。
4,6-ジクロロピリミジン（0.207g,1.38mmol）、及び2-イソプロポキシフェニルボロン酸（0.18g,1.0mmol）のジメトキシエタン（4mL）、及び水（0.6mL）の混合物中の溶液に、NaHCO3（0.231g,2.76mmol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.029g）を添加して、反応混合物を8時間還流して、次いで蒸発させた。残渣をCH2Cl2（10mL）に溶解して、水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカ（溶出剤CH2Cl2）上のカラムクロマトグラフィーによって油として単離した。4-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-ピリミジンの収率0.18g（72%）。
d. （3-[6-(2-イソプロポキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物5）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.075 g（32%）。
融点125.0-128.6℃
【化１９】
0005566880.tif 000038
【０３７２】
（実施例6：（3-[6-(3-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物6）の合成）
【化２０】
0005566880.tif 000039
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(3-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物6）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.11 g（84%）。
融点258.8-263.1℃
【化２１】
0005566880.tif 000040
【０３７３】
（実施例7：（3-[6-(4-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物7）の合成）
【化２２】
0005566880.tif 000041
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(4-フルオロフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(4-フルオロフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物7）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.11 g（67%）。
融点255.0-258.2℃
【化２３】
0005566880.tif 000042
【０３７４】
（実施例8：（3-[6-(3-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物8）の合成）
【化２４】
0005566880.tif 000043
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(3-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物8）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.10 g（65%）。
融点249-252.3℃
【化２５】
0005566880.tif 000044
【０３７５】
（実施例9：（3-[6-(3-ベンジルオキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物9）の合成）
【化２６】
0005566880.tif 000045
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(3-ベンジルオキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル）メタンスルホンアミド（化合物9）の合成。
化合物1と同じ手順。
収率：0.10 g（69%）。
融点233.2-234.8℃
【化２７】
0005566880.tif 000046
【０３７６】
（実施例10：（3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミド（化合物10）の合成）
【化２８】
0005566880.tif 000047
a. （3-ニトロフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミド（化合物10）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.102 g（50%）。
融点179.0-180.0℃
【化２９】
0005566880.tif 000048
【０３７７】
（実施例11：（3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミド（化合物11）の合成）
【化３０】
0005566880.tif 000049
a. （3-ニトロフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミド（化合物11）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.050 g（25%）。
融点216.5-218.0℃
【化３１】
0005566880.tif 000050
【０３７８】
（実施例12：（3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド（化合物12）の合成）
【化３２】
0005566880.tif 000051
a. （3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド（化合物12）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.117 g（55%）。
融点178.8-179.6℃
【化３３】
0005566880.tif 000052
【０３７９】
（実施例13：（3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミド（化合物13）の合成）
【化３４】
0005566880.tif 000053
a. （3-ニトロフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミド（化合物13）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.105 g（46%）。
融点178.5-179.1℃
【化３５】
0005566880.tif 000054
【０３８０】
（実施例14：（3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド（化合物14）の合成）
【化３６】
0005566880.tif 000055
a. （3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（0.6g,2.55mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、次いでこの溶液に、プロピルアミン（0.247mL,3mmol）、及びトリエチルアミン（1mL）を添加した。反応混合物を、室温にて3時間勢いよく撹拌させて、次いで冷水（30ml）で希釈して、沈殿形成を導いた。沈殿物を濾過し、水（2×10mL）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。（3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの収率0.63g（95%）。
【０３８１】
b. （3-アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド（化合物14）の合成。
DMFA（3mL）中の（3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミド（0.114g,0.5mmol）、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン（0.110g,0.5mmol）の混合物を、反応（TLC対照）の完了まで80℃にて撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。生じる残渣をシリカの上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル]アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドを得た。
収率：0.130 g（63%）。
融点190.4-190.9℃
【化３７】
0005566880.tif 000056
【０３８２】
（実施例15：（3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミド（化合物15）の合成）
【化３８】
0005566880.tif 000057
a. （3-ニトロフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミド（化合物15）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.054 g（25%）。
融点172.5-173.5℃
【化３９】
0005566880.tif 000058
【０３８３】
（実施例16：（3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミド（化合物16）の合成）
【化４０】
0005566880.tif 000059
a. （3-ニトロフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-メトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミド（化合物16）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.61 g（28%）。
融点204.6-205.7℃
【化４１】
0005566880.tif 000060
【０３８４】
（実施例17：（3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミド（化合物17）の合成）
【化４２】
0005566880.tif 000061
a. （3-ニトロフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミド（化合物17）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.137 g（64%）。
融点142.5-143.3℃
【化４３】
0005566880.tif 000062
【０３８５】
（実施例18：（3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミド（化合物18）の合成）
【化４４】
0005566880.tif 000063
a. （3-ニトロフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミド（化合物18）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.122 g（57%）。
融点を有さない：柔らかく、90℃超で融解する物質
【化４５】
0005566880.tif 000064
【０３８６】
（実施例19：（3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミド（化合物19）の合成）
【化４６】
0005566880.tif 000065
a. （3-ニトロフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物14と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物1と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物1と同じ手順。
d. （3-[6-(2-エトキシフェニル)-4-ピリミジニル］アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミド（化合物19）の合成。
化合物14と同じ手順。
収率：0.108 g（49%）。
融点170.5-171.5℃
【化４７】
0005566880.tif 000066
【０３８７】
【表３】
0005566880.tif 000067
【０３８８】
（実施例20：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物20）の合成）
【化４８】
0005566880.tif 000068
a. （3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（2.36g,10mmol）をベンゼン（30mL）に溶解し、次いでこの溶液に、40%ジメチルアミン水溶液（12.6mL、0.1mol）を添加して、反応混合物を室温で勢いよく2時間撹拌した。ベンゼン層を分離して、水層をCH2Cl2（2×25mL）で抽出した。再び合わせた有機物層を飽和NaHCO3水溶液（30mL）、水（30mL）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、結晶として2.32g （95%）の（3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドを与えた。
【０３８９】
b. （3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
（3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミド（2.32g,9.5mmol）を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル（0.5g）上で4時間水素付加させて、次いで触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせた濾液を蒸発させ、1.95g （96%）の（3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドを与えた。
【０３９０】
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
4,6-ジクロロピリミジン（6.0g,40mmol）、及び2-メトキシフェニルボロン酸（4.41g,29mmol）のジメトキシエタン（120mL）、及び水（18mL）の混合物中の溶液に、NaHCO3（6.72g,80mmol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.84g）を添加して、反応混合物を8時間還流して、減圧下で濃縮した。生じる残渣をCH2Cl2（100mL）に吸収させ、溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカ（溶出剤CH2Cl2）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶した。4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの収率4.78g（75%）。
【０３９１】
d. C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物20）の合成
（3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミド（0.107g,0.50mmol）、及び4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジン（0.110g,0.10mmol）のDMFA（3mL）中の混合物を、反応完了（TLC対照）まで80℃にて撹拌し、次いで真空中で濃縮して、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物20）を与えた。
収率：0.101 g（51%）。
融点187.5-188.8℃
【化４９】
0005566880.tif 000069
【０３９２】
（実施例21：C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-プロピル-メタンスルホンアミド（化合物21）の合成）
【化５０】
0005566880.tif 000070
a. （3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（0.6g,2.55mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、次いでこの溶液にプロピルアミン（0.247ml,3mmol）、及びトリエチルアミン（1mL）を添加して、反応混合物を室温で勢いよく3時間撹拌した。得られた混合物を冷水（30ml）で希釈して、これを沈殿物の形成に導いて、これを濾過し、水（2×10mL）で洗浄して、乾燥させた。（3-ニトロフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの収率0.63g（95%）。
b. （3-アミノフェニル)-N-プロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-プロピル-メタンスルホンアミド（化合物21）の合成。
化合物20と同じ手順。
収率：0.193 g（79%）。
融点114.7-116.0℃
【化５１】
0005566880.tif 000071
【０３９３】
（実施例22：C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物22）の合成）
【化５２】
0005566880.tif 000072
a. （3-ニトロフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物21と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物22）の合成。
化合物20と同じ手順。
収率：0.176 g（72%）。
融点：試料は、非晶質を生じ、80℃超で軟化する。
【化５３】
0005566880.tif 000073
【０３９４】
（実施例23：C-{3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-シクロプロピル-メタンスルホンアミド（化合物23）の合成）
【化５４】
0005566880.tif 000074
a. （3-ニトロフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物21と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-シクロプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-シクロプロピル-メタンスルホンアミド（化合物23）の合成。
化合物20と同じ手順。
収率：0.160 g（66%）。
融点164.5-166.0℃
【化５５】
0005566880.tif 000075
【０３９５】
（実施例24：C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物24）の合成）
【化５６】
0005566880.tif 000076
a. （3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物24）の合成
化合物20と同じ手順。
収率：0.097 g（41%）。
融点：試料は、非晶質を生じ、85℃超で軟化する。
【化５７】
0005566880.tif 000077
【０３９６】
（実施例25：｛3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物26）の合成）
【化５８】
0005566880.tif 000078
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホニルアミドの合成。
塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（4.71g,20mmol）をアセトニトリル（20mL）に溶解して、次いでこの溶液に、炭酸アンモニウムで飽和した濃アンモニア水（20mL）を添加して、反応混合物を室温で勢いよく1時間撹拌した。次いで、アセトニトリルを減圧下で除去して、残渣を冷水（20mL）で希釈して、これを沈殿物の形成に導いて、これを濾過し、水（2×5mL）、及びエーテルで洗浄した。（3-ニトロフェニル）メタンスルホニルアミドの収率3.5 g（80%）。
b.（3-アミノフェニル）メタンスルホニルアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エチルフェニル)-ピリミジンの合成
化合物20と同じ手順。
d. ｛3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物26）の合成
DMFA（3mL）中の（3-アミノフェニル）メタンスルホニルアミド（0.112g,0.60mmol）、及び4-クロロ-6-(2-エチルフェニル)-ピリミジン（0.131g,0.60mmol）の混合物を80℃にて反応完了（TLC対照）まで撹拌し、次いで真空中で濃縮して、残渣をイソプロパノールから再結晶して、3-[6-(2-エチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物26）を与えた。
収率：0.133 g（60%）。
融点：試料は、非晶質であり、140℃超で軟化する。
【化５９】
0005566880.tif 000079
【０３９７】
（実施例26：C-｛3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物27）の合成）
【化６０】
0005566880.tif 000080
a. （3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(3-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物27）の合成
化合物20と同じ手順。
収率：0.136 g（66%）。
融点177.6-178.4℃
【化６１】
0005566880.tif 000081
【０３９８】
（実施例27：C-｛3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物28）の合成）
【化６２】
0005566880.tif 000082
a. （3-ニトロフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N,N-ジメチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物28）の合成
化合物20と同じ手順。
収率：0.140 g（68%）。
融点123.7-124.6℃
【化６３】
0005566880.tif 000083
【０３９９】
（実施例28：C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-シクロペンチル-メタンスルホンアミド（化合物29）の合成）
【化６４】
0005566880.tif 000084
a. （3-ニトロフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物21と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-シクロペンチルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-シクロペンチル-メタンスルホンアミド（化合物29）の合成。
化合物20と同じ手順。
収率：0.163 g（63%）。
融点：試料は、非晶質であり、75℃超で軟化する。
【化６５】
0005566880.tif 000085
【０４００】
（実施例29：C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-(tert-ブチル)-メタンスルホンアミド（化合物30）の合成）
【化６６】
0005566880.tif 000086
a. （3-ニトロフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物21と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-(tert-ブチル）メタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-(tert-ブチル)-メタンスルホンアミド（化合物30）の合成。
化合物20と同じ手順。
収率：0.205 g（82%）。
融点：試料は、非晶質であり、75℃超で軟化する。
【化６７】
0005566880.tif 000087
【０４０１】
（実施例30：C-｛3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物31）の合成）
【化６８】
0005566880.tif 000088
a. （3-ニトロフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物21.aと同じ手順
b. （3-アミノフェニル)-N-イソプロピルメタンスルホンアミドの合成。
化合物20と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(3-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
化合物20と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-イソプロピル-メタンスルホンアミド（化合物31）の合成。
化合物20と同じ手順。
収率：0.070 g（39%）。
融点205.8-206.7℃
【化６９】
0005566880.tif 000089
【０４０２】
（実施例31：｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物32）の合成）
【化７０】
0005566880.tif 000090
【０４０３】
a. （3-ニトロフェニル）メタンスルホニルアミドの合成。
（化合物26）と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル）メタンスルホニルアミドの合成。
（化合物20）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物20）と同じ手順。
d. ｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物32）の合成。
（化合物26）と同じ手順。
収率：0.117 g（44%）。
融点：試料は、非晶質であり、105℃超で軟化する。
【化７１】
0005566880.tif 000091
【０４０４】
【表４】
0005566880.tif 000092
【０４０５】
（実施例32：C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド（化合物33）の合成）
【化７２】
0005566880.tif 000093
a. N-(3-メトキシ-プロピル)-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成。
3-メトキシプロピルアミン（0.184mL,1.80mmol）、及びトリエチルアミン（0.3mL）を塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（0.35g,1.50mmol）のアセトニトリル（10mL）中の溶液に添加した。生じる溶液を勢いよく室温で3時間撹拌して、次いで冷水（30ml）で希釈して、これを沈殿物の形成に導く。沈殿物を濾過し、水（2×10mL）で洗浄して、乾燥させた。N-(3-メトキシ-プロピル)-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミドの収率0.31g（72%）。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミドの合成。
N-(3-メトキシ-プロピル)-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.31g,1.08mmol）を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル（0.05g）上で4時間水素付加した。次いで、触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせた濾液を蒸発させ、0.14g （50%）のC-(3-アミノ-フェニル)-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミドを与えた。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
4,6-ジクロロピリミジン（6.0g,40mmol）、及び2-メトキシフェニルボロン酸（4.41g,29mmol）をジメトキシエタン（120mL）、及び水（18mL）の溶液に添加して、続いてNaHCO3（6.72g、80mmol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.84g）を添加した。この最後に、反応混合物を8時間還流させて、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（100mL）に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、濾過して、K2CO3無水物上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶出剤CH2Cl2）の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶させて、4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン（4.78g；75%）を得た。
d. C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド（化合物33）の合成
DMFA（3mL）中のC-(3-アミノ-フェニル)-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミド（0.129g、0.50mmol）、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン（0.110g、0.10mmol）の混合物を、80℃にて反応完了（TLC対照）まで撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N-(3-メトキシ-プロピル)-メタンスルホンアミドを得た。
収率：0.140 g（63%）。
融点：149.2-150.8℃
【化７３】
0005566880.tif 000094
【０４０６】
（実施例33：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-シクロヘキシルメタンスルホンアミド（化合物34）の合成）
【化７４】
0005566880.tif 000095
a. C-(3-ニトロフェニル)-N-シクロヘキシルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノフェニル)-N-シクロヘキシルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-シクロヘキシルメタンスルホンアミド（化合物34）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.150 g（71%）。
融点：198.4-201.0℃
【化７５】
0005566880.tif 000096
【０４０７】
（実施例34：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド（化合物35）の合成）
【化７６】
0005566880.tif 000097
a. C-(3-ニトロフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-メタンスルホンアミド（化合物35）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.120 g（53%）。
融点：157.4-159.0℃
【化７７】
0005566880.tif 000098
【０４０８】
（実施例35：N-(4-クロロ-ベンジル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物36）の合成）
【化７８】
0005566880.tif 000099
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N-(4-クロロ-ベンジル)-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(4-クロロ-ベンジル)-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. N-(4-クロロ-ベンジル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物36）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.230 g（93%）。
融点：182.0-184.4℃
【化７９】
0005566880.tif 000100
【０４０９】
（実施例36：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド（化合物37）の合成）
【化８０】
0005566880.tif 000101
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-チオフェン-2-イルメチル-メタンスルホンアミド（化合物37）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.150 g（65%）。
融点：180.2-181.7℃
【化８１】
0005566880.tif 000102
【０４１０】
（実施例37：N,N-ジエチル-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物38）の合成）
【化８２】
0005566880.tif 000103
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. N,N-ジエチル-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物38）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.100 g（47%）。
融点：107.7-110.5℃
【化８３】
0005566880.tif 000104
【０４１１】
（実施例38：N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物39）の合成）
【化８４】
0005566880.tif 000105
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物39）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.207 g（70%）。
融点：非晶質挙動、60℃超で軟化する。
【化８５】
0005566880.tif 000106
【０４１２】
（実施例39：1-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニルメタンスルホニル｝-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（化合物40）の合成）
【化８６】
0005566880.tif 000107
a. 1-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. 1-(3-アミノ-フェニルメタンスルホニル)-ピペリジン-4-カルボン酸アミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. 1-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニルメタンスルホニル｝-ピペリジン-4-カルボン酸アミド（化合物40）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.155 g（65%）。
融点136.2-139.0℃
【化８７】
0005566880.tif 000108
【０４１３】
（実施例40：[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-[3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニル］-アミン（化合物41）の合成）
【化８８】
0005566880.tif 000109
a. 4-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-モルホリンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. 3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニルアミンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. [6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-[3-(モルホリン-4-スルホニルメチル)-フェニル］-アミン（化合物41）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.200 g（90%）。
融点145.2-147.0℃
【化８９】
0005566880.tif 000110
【０４１４】
（実施例41：[3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニル］-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミン（化合物42）の合成）
【化９０】
0005566880.tif 000111
a. 1-(3-ニトロ-フェニルメタンスルホニル)-アゼパンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. 3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニルアミンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. [3-(アゼパン-1-スルホニルメチル)-フェニル］-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-アミン（化合物42）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.110 g（49%）。
融点：181.2-182.6℃
【化９１】
0005566880.tif 000112
【０４１５】
（実施例42：C-｛3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物43）の合成）
【化９２】
0005566880.tif 000113
a. （3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
40%の水性メチルアミン（10mL、0.1mol）をベンゼン（30mL）中の（3-ニトロフェニル）メタンスルホニルクロライド（2.36g、10mmol）の勢いよく撹拌した溶液に添加し、室温で2時間撹拌した。この最後に、ベンゼン層を分離して、水層をCH2Cl2（2×25mL）で抽出した。合わせた有機物層を飽和NaHCO3水溶液（30mL）、水（30mL）で洗浄して、Na2SO4無水物上で濾過しって、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、結晶として（3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの2.07g（90%）を与えた。
b. （3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-エトキシフェニル)-ピリミジンの合成
（化合物33）と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-エトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物43）の合成
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.209 g（76%）。
融点：155.9-156.5℃
【化９３】
0005566880.tif 000114
【０４１６】
（実施例43：C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物44）の合成）
【化９４】
0005566880.tif 000115
a. （3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物43）と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成
（化合物33）と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物44）の合成
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.110 g（49%）。
融点：非晶質挙動、80℃超で軟化する。
【化９５】
0005566880.tif 000116
【０４１７】
（実施例44：N-エチル-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物45）の合成）
【化９６】
0005566880.tif 000117
a. （3-ニトロフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物43）と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-エチルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
（化合物33）と同じ手順。
d. N-エチル-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物45）の合成
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.140 g（70%）。
融点190.0-193.0℃
【化９７】
0005566880.tif 000118
【０４１８】
（実施例45：N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物46）の合成）
【化９８】
0005566880.tif 000119
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物46）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.172 g（61%）。
融点：非晶質挙動、70℃超で軟化する。
【化９９】
0005566880.tif 000120
【０４１９】
（実施例46：N,N-ジエチル-C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物47）の合成）
【化１００】
0005566880.tif 000121
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジエチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. N,N-ジエチル-C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物47）の合成。
化合物33と同じ手順
収率：0.100 g（40%）。
融点：64.2-67.5℃
【化１０１】
0005566880.tif 000122
【０４２０】
（実施例47：N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物48）の合成）
【化１０２】
0005566880.tif 000123
a. C-(3-ニトロ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
b. C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-メチル-メタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジンの合成。
（化合物33）と同じ手順。
d. N-(2-ヒドロキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物48）の合成。
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.196 g（57%）。
融点：非晶質挙動、55℃超で軟化する。
【化１０３】
0005566880.tif 000124
【０４２１】
（実施例48：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物49）の合成）
【化１０４】
0005566880.tif 000125
a. （3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物43）と同じ手順。
b. （3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
（化合物33）と同じ手順。
c. 4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジンの合成
（化合物33）と同じ手順。
d. C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物49）の合成
（化合物33）と同じ手順。
収率：0.163 g（60%）。
融点213-214℃
【化１０５】
0005566880.tif 000126
【０４２２】
【表５】
0005566880.tif 000127
【０４２３】
（参照実施例49（本発明に従っていない）：2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル］-フェノールの合成）
【化１０６】
0005566880.tif 000128
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン（7.90g、18.3mmol）、及びトリフルオロ酢酸（100mL）の混合物を、反応の完了まで還流した。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶し、白色粉末として2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-フェノールを与えた。
収率：4.92 g（79%）。
融点：214.0-216.1℃
【化１０７】
0005566880.tif 000129
【０４２４】
（実施例50：2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル］-フェノール（化合物52）の合成）
【化１０８】
0005566880.tif 000130
2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル］-フェノール（参照実施例49）と同じ手順。無色固体。
収率：1.80 g（75%）。
融点：200.0-202.0℃
【化１０９】
0005566880.tif 000131
【０４２５】
（参照実施例51（本発明に従っていない）：[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミンの合成）
【化１１０】
0005566880.tif 000132
a. 4-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-6-クロロ-ピリミジンの合成。
4,6-ジクロロピリミジン（6.0g,40mmol）、及び2-ベンジルオキシフェニルボロン酸（6.61g,29mmol）をジメトキシエタン（120mL）、及び水（18mL）の溶液に添加して、続いてNaHCO3（6.72g,80mmol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.84g）を添加した。この終わりまで、反応混合物を8時間還流させて、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（100mL）に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶出剤CH2Cl2）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶し、白色粉末として4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジン（6.88g；80%）を得た。
CI MS m/z 297 (MH+)
b. [6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミンの合成
DMFA（50mL）中の塩化3-メタンスルホニル-フェニルアミン（4.98g、24mmol）、及び4-クロロ-6-(2-ベンジルオキシフェニル)-ピリミジン（6.88g、23.2mmol）の混合物を、反応完了（TLC対照）まで、80℃にて撹拌した。反応混合物を水（200mL）で希釈して、NaHCO3（4.2g、50mmol）で処理した。生じる沈殿物を濾過し、水（2×200mL）で洗浄して、乾燥させて、シリカ（溶出剤クロロホルム-エタノール20：1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル]-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミンを得た。
収率：8.10 g（81%）。
融点：199.0-205.0℃
【化１１１】
0005566880.tif 000133
【０４２６】
（実施例52：[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン（化合物53）の合成）
【化１１２】
0005566880.tif 000134
a. 1-メタンスルホニルメチル-3-ニトロ-ベンゼンの合成。
エタノール（50mL）中の1-ブロモメチル-3-ニトロ-ベンゼン（5.0g、23mmol）の溶液に、エタノール（30mL）中のナトリウムメタンスルフィナート（3.06g,30mmol）の溶液を添加して、混合物を室温で4時間撹拌して、次いで約20mL体積まで真空濃縮し、水（200mL）で希釈した。形成された沈殿物を濾過し、水（2×100mL）で洗浄して、乾燥させ、黄色がかった結晶性粉末として1-メタンスルホニルメチル-3-ニトロ-ベンゼンを与えた（4.3g；87%）。
CI MS m/z 216（MH+）
b.3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミンの合成。
1-メタンスルホニルメチル-3-ニトロ-ベンゼン（4.3g；20mmol）を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル（0.5g）上で4時間水素付加した。触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせられた濾液を蒸発させ、無色固体として3.33g （90%）の3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミンを与えた。
CI MS m/z 186（MH+）
c. [6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-アミン（化合物53）の合成。
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン（参照実施例51）と同じ手順。無色固体。
収率：3.17 g（71%）。
融点：145.0-146.5℃
【化１１３】
0005566880.tif 000135
【０４２７】
（参照実施例53（本発明に従っていない）：3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-ベンゼンスルホンアミドの合成）
【化１１４】
0005566880.tif 000136
a. 3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの合成。
塩化3-ニトロ-ベンゼンスルホニル（2.0g,9.0mmol）をアセトニトリル（20mL）に溶解した。この溶液に、炭酸アンモニウムで飽和した濃アンモニア水（20mL）を添加して、反応混合物を室温で1時間勢いよく撹拌した。次いで、アセトニトリルを減圧下で除去し、残渣を冷水（30mL）で希釈して、沈殿形成を導いた。沈殿物を濾過し、水（2×15mL）、エーテルで洗浄し、乾燥させた。3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドの収率1.46g（80%）。ベージュ粉末。
CI MS m/z 203（MH+）
b.3-アミノ-ベンゼンスルホンアミドの合成。
3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド（1.46g,7.2mmol）を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル（0.3g）上で4時間水素付加させて、次いで触媒を濾過し、温かいメタノールで洗浄して、合わせられた濾液を蒸発させ、無色固体として1.15g （93%）の3-アミノ-ベンゼンスルホンアミドを与えた。
CI MS m/z 173（MH+）
c.3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-ベンゼンスルホンアミドの合成
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン（b）（参照実施例51）と同じ手順。無色固体。
収率：1.75 g（70%）。
融点：210.0-211.5℃
【化１１５】
0005566880.tif 000137
【０４２８】
（実施例54：｛3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物54）の合成）
【化１１６】
0005566880.tif 000138
a. （3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成。
3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-ベンゼンスルホンアミド（a）（参照実施例53）と同じ手順。3.5g（82%）収率。ベージュ粉末。
CI MS m/z 217（MH+）
b.（3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミドの合成。
3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-ベンゼンスルホンアミド（b）（参照実施例53）と同じ手順。2.8g（93%）収率。無色固体。
CI MS m/z 187（MH+）
c.｛3-[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミドの合成。
[6-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イル］-(3-メタンスルホニル-フェニル)-アミン（b）（参照実施例51）と同じ手順。収率：1.0 g（72%）。無色固体。
CI MS m/z 447（MH+）
d.｛3-[6-(2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物54）の合成。
2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル］-フェノール（参照実施例49）と同じ手順。白色粉末。
収率：0.25 g（79%）。
融点：226.0-227.2℃
【化１１７】
0005566880.tif 000139
【０４２９】
（実施例55：｛3-[6-(2-ヒドロキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物55）の合成）
【化１１８】
0005566880.tif 000140
参照実施例51（b）と同じ手順。無色固体。
収率：0.035 g（16.5%）。
融点：192.0-194.0℃
【化１１９】
0005566880.tif 000141
【０４３０】
（実施例56：｛2-[6-(3-メタンスルホニルメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル］-フェニル｝-メタノール（化合物56）の合成）
【化１２０】
0005566880.tif 000142
参照実施例51（b）と同じ手順。無色固体。
融点：185.0-187.0℃。
収率：0.015 g（7.1%）。
【化１２１】
0005566880.tif 000143
【０４３１】
（参照実施例57（本発明に従わない：（3-メタンスルホニル-フェニル)-｛6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イル｝-アミンの合成）
【化１２２】
0005566880.tif 000144
2-[6-(3-メタンスルホニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル］-フェノール（参照実施例49）（0.31g、0.94mmol）、1-ブロモ-2-メトキシ-エタン（0.516g、3.75mmol）、炭酸カリウム（1.03g、7.5mmol）、及びアセトニトリル（15mL）の混合物を8時間還流した。次いで、反応混合物を蒸発させ、残渣を水で洗浄して、シリカ（溶出剤クロロホルム-エタノール20：1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として（3-メタンスルホニル-フェニル)-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イル}-アミンを与えた。
収率：0.030 g（7.9%）。
融点：153.0-154.4℃
【化１２３】
0005566880.tif 000145
【０４３２】
（実施例58：（3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-｛6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イル｝-アミン（化合物57）の合成）
【化１２４】
0005566880.tif 000146
参照実施例57と同じ手順。無色固体。
収率：0.11 g（31%）。
融点：141.0-142.9℃
【化１２５】
0005566880.tif 000147
【０４３３】
（実施例59：｛3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物62）の合成）
【化１２６】
0005566880.tif 000148
a. 4-クロロ-6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジンの合成。
参照実施例51（a）と同じ手順。無色の粉末として収率0.32g（80%）。
CI MS m/z 221（MH+）
b.｛3-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミドの合成）。
参照実施例51（b）と同じ手順。無色の粉末。
収率：0.25 g（78%）。
融点：228.0-229.0℃
【化１２７】
0005566880.tif 000149
【０４３４】
（実施例60：｛3-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物63）の合成）
【化１２８】
0005566880.tif 000150
a. 4-クロロ-6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジンの合成。
参照実施例51（a）と同じ手順。
無色油状物として0.30g（75%）収率。
CI MS m/z 259（MH+）
b.｛3-[6-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物63）の合成。
参照実施例51（b）と同じ手順。無色の粉末。
収率：0.24 g（72%）。
融点：221.5-223.0℃
【化１２９】
0005566880.tif 000151
【０４３５】
（実施例61：（3-メタンスルホニルメチル-フェニル)-｛6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イル｝-アミン（化合物64）の合成）
【化１３０】
0005566880.tif 000152
参照実施例57と同じ手順。無色固体。
収率：0.040 g（14.7%）。
融点：160.0-162.6℃
【化１３１】
0005566880.tif 000153
【０４３６】
（実施例62：｛3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物66）の合成）
【化１３２】
0005566880.tif 000154
a. 4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル）ピリミジン-2-イルアミンの合成
4,6-ジクロロピリミジン-2-イルアミン（1.0g,6.13mmol）、及び2-メトキシフェニルボロン酸（0.775g,5.1mmol）をジメトキシエタン（20mL）、及び水（3mL）の溶液に添加して、続いてこれにNaHCO3（1.03g,12.26mmol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.2g）を添加して、反応混合物を4時間還流させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（50mL）に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶出剤CH2Cl2）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサンから再結晶し、光黄色粉末として4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミン（0.76g；63%）を得た。
CI MS m/z 236（MH+）
b.｛3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミドの合成。
DMF（5mL）中の（3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.16g、0.85mmol）、及び4-クロロ-6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-イルアミン（0.2g、0.85mmol）の混合物を、80-90℃にて反応完了（TLC対照）まで撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ粉末として{3-[2-アミノ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物66）を得た。
収率：0.25 g（65%）。
融点：211.7-213.1℃
【化１３３】
0005566880.tif 000155
【０４３７】
（参照実施例63：プロパン-1-スルホン酸｛2-メチル-5-[6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-アミドの合成）
【化１３４】
0005566880.tif 000156
a. プロパン-1-スルホン酸（2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミドの合成。
【０４３８】
塩化プロパン-1-スルホニル（5.63mL、50mmol）を2-メチル-5-ニトロ-フェニルアミン（7.61g,50mmol）、及びトリエチルアミン（7mL）のアセトニトリル（100mL）中の溶液に添加した。生じる溶液を勢いよく室温で3時間撹拌して、冷水（500mL）で希釈して、これを沈殿物の形成に導いた。沈殿物を濾過して、1N HCl（100mL）、水（2×200mL）で洗浄し、乾燥させ、無色固体として10.2g （79%）のプロパン-1-スルホン酸（2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミドを与えた。
CI MS m/z 259（MH+）
b.プロパン-1-スルホン酸（5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミドの合成。
プロパン-1-スルホン酸（2-メチル-5-ニトロ-フェニル)-アミド（10g、39mmol）を50℃、及び70psiにてメタノール中のラネーニッケル（1.0g）上で4時間水素付加した。次いで、触媒を濾過して、温かいメタノールで洗浄して、合わせた濾液を蒸発させ、無色固体としてプロパン-1-スルホン酸（5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミドを与えた。
CI MS m/z 229（MH+）
c.4-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジンの合成。
4,6-ジクロロピリミジン（5.58g,37.4mmol）、及び3-ニトロフェニルボロン酸（5.00g,27.2mmol）をジメトキシエタン（112mL）、及び水（17mL）の撹拌混合物に添加して、続いてここでNaHCO3（6.28g,75mmol）、及び（PPh3）2PdCl2（0.787g,1.12mmol）を添加して、反応混合物を8時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2（100mL）に吸収させて、生じる溶液を水で洗浄して、K2CO3無水物上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカ（溶出剤CH2Cl2）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色がかった固体として4-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン（5.52g；86%）を得た。
CI MS m/z 236（MH+）
d.プロパン-1-スルホン酸｛2-メチル-5-[6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-アミド）の合成
DMFA（50mL）中のプロパン-1-スルホン酸（5-アミノ-2-メチル-フェニル)-アミド（5.5g、24mmol）、及び4-クロロ-6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン（5.52g、23.4mmol）の混合物を反応完了（TLC対照）まで80℃にて撹拌し、反応混合物を水（200mL）で希釈して、NaHCO3（4.2g、50mmol）で処理した。形成された沈殿物を濾過し、水（2×200mL）で洗浄して、乾燥させ、クロロホルム（2×50 ml）で洗浄して、乾燥させて、黄色の粉末としてプロパン-1-スルホン酸{2-メチル-5-[6-(3-ニトロ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-アミドを得た。
収率：9.0 g（89%）。
融点：202.0-203.5℃
【化１３５】
0005566880.tif 000157
【０４３９】
（実施例64：C-｛3-[6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物80）の合成）
【化１３６】
0005566880.tif 000158
a. （3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
40%の水性メチルアミン（10mL、0.1mol）をベンゼン（30mL）中の（3-ニトロフェニル）メタンスルホニルクロライド（1.18g、5mmol）の勢いよく撹拌した溶液に添加し、室温で2時間撹拌させた。この最後に、ベンゼン層を分離して、水層をCH2Cl2（2×25mL）で抽出した。合わせた有機物層を飽和NaHCO3水溶液（30mL）、水（30mL）で洗浄して、Na2SO4無水物上で濾過して、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、無色の結晶として1.01g （87%）の（3-ニトロフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドを与えた。
CI MS m/z 231（MH+）
b.（3-アミノフェニル)-N-メチルメタンスルホンアミドの合成。
参照実施例63（b）と同じ手順。収率0.83g（95%）。白色固体。
CI MS m/z 201（MH+）
c.4-クロロ-6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジンの合成。
参照実施例51（a）と同じ手順。収率0.51g（69%）。無色固体。
CI MS m/z 235（MH+）
d.C-｛3-[6-(2-メトキシメチル-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-Nメチル-メタンスルホンアミド（化合物80）の合成
参照実施例51（b）と同じ手順。白色粉末。
収率：0.220 g（74%）。
融点：171.0-172.0℃
【化１３７】
0005566880.tif 000159
【０４４０】
（実施例65：｛3-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物81）の合成）
【化１３８】
0005566880.tif 000160
a. 1-[2-2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-エタノンの合成。
Cs2CO3（12g、0.037mol）を2-ヒドロキシ-アセトフェノン（5g、0.037mol）、及び1-ブロモ-2-メトキシ-エタン（10g、0.072mol）のDMF（20mL）中の溶液に添加した。生じる混合物を90〜100℃にて5〜7時間勢いよく撹拌し、冷却して、次いで水（100mL）で希釈して、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物層を水（2×30mL）で洗浄し、Na2SO4無水物上で濾過して、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶出剤EtOAc-ヘキサン、1：5）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色油として1-[2-2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン（6.69g；94%）を与えた。
【化１３９】
0005566880.tif 000161
b. 3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルの合成。
トルエン無水物（20mL）中の1-[2-2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-エタノン（4.7g、0.024mol）、及びジエチルカルボナート（12.8g、0.11mol）の混合物を、トルエン無水物（30mL）中の懸濁NaH（1.87g、0.047mol）に滴下した。添加後、混合物を1時間還流して、冷却して、溶液にAcOH（3mL）、及び水（70mL）をゆっくり注いだ。有機物層を分離した後、水層を酢酸エチル（2×70mL）で抽出した。有機物層を合わせて、水（20mL）で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させて、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶出剤ヘキサン-CHCl3、1：1）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として3.5g （55%）の3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルを得た。
【化１４０】
0005566880.tif 000162
c. 6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンの合成。
3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル（0.5g,1.88mmol）の2-メトキシエタノール（5mL）中の溶液に、チオ尿素（0.22g、2.8mmol）、及びK2CO3（0.28g、2mmol）を添加した。反応混合物を3時間還流した。冷却後、混合物を水（10mL）に注いで、濃HClでpH3に調整した。形成された沈殿物を濾過し、水、及びジエチルエーテルで洗浄し、固体のクリームとして0.315g （60%）の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンを得た。
【化１４１】
0005566880.tif 000163
d. 6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンの合成
6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン（0.3g,1.08mmol）をEtOH （10mL）、及びアンモニア（25%、3mL）水溶液に溶解する。ラネー-ニッケル（0.3g）の添加後、反応混合物を1時間還流下で撹拌し、固体物質から濾過して、これをアンモニア、及びEtOHの混合物で洗浄する。合わせた溶液を蒸発させ、水（5mL）に溶解して、10%のHClで中和し、酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。有機物層を合わせて、水（5mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、白色粉末として0.2g （75%）の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンを得た。
CI MS m/z 247（MH+）
e.4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-ピリミジンの合成
POCl3（2mL）中の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-3H-ピリミジン-4-オン（0.2g、0.81mmol）の撹拌懸濁液を1時間還流させながら加熱した。反応混合物を約5℃に冷却して、10mlの氷水に慎重に注ぎ、アンモニア（10mL）を添加して、酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、有機物層を合わせ、水（5mL）で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、白色粉末として0.18g （84%）の4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジンを得た。
f. ｛3-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝−メタンスルホンアミド（化合物81）の合成
DMF（3mL）中の（3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.06g、0.34mmol）、及び4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-ピリミジン（0.09g、0.34mmol）の混合物を、反応完了（TLC対照）まで80℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し、クリームの固体として、{3-[6-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-メタンスルホンアミド（化合物81）を得た。
収率：0.09 g（64%）。
融点：143.3-145.5℃
【化１４２】
0005566880.tif 000164
【０４４１】
（実施例66：（3-｛6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イルアミノ｝-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物82）の合成）
【化１４３】
0005566880.tif 000165
a. 1-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-エタノンの合成。
K2CO3（4.5g、0.032mol）を2-ヒドロキシ-アセトフェノン（4g、0.03mol）、及び2-ブロモメチル-テトラヒドロ-フラン（10g、0.06mol）のDMF（20mL）中の溶液に添加した。生じる混合物を110℃にて勢いよく16時間撹拌し、冷却し、次いで水（100mL）で希釈して、EtOAc（3×50mL）で抽出した。合わせた有機物層を水（2×30mL）で洗浄し、Na2SO4無水物上で濾過し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（溶出剤EtOAc-ヘキサン、1：5）の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、褐色油として1-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-エタノン（2.22g；34%）を与えた。
b. 3-オキソ-3-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-プロピオン酸エチルエステルの合成。
トルエン無水物（20mL）中の1-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-エタノン（2.22g、0.01mol）、及びジエチルカルボナート（10mL、0.083mol）の混合物を、トルエン無水物（20mL）中の懸濁NaH（1.0g、0.025mol）に滴下した。添加後、混合物を2時間還流して冷却し、AcOH（3mL）、及び水（50mL）を溶液にゆっくりと注いだ。有機物層を分離した後、水層を酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。有機物層を合わせて、水（20mL）で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶出剤ヘキサン-酢酸エチル、1：5）の上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として1.85g （64%）の3-オキソ-3-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステルを得た。
c. 6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンの合成。
2-メトキシエタノール（5mL）中の3-オキソ-3-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル（0.9g,3.08mmol）の溶液に、チオ尿素（0.31g、4.08mmol）、及びK2CO3（0.56g、4mmol）を添加した。反応混合物を5-6時間還流した。冷却後、混合物を水（10mL）に注ぎ、10%のHClでpH 3に調整して、酢酸エチル（2×10mL）で抽出した。有機物層を合わせて、水（10mL）で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、ベージュの固体として0.6g （64%）の6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オンを得た。
d. 6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンの合成
6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリミジン-4-オン（0.6g,1.97mmol）をEtOH（12mL）、及びアンモニアの水溶液（25%、4mL）に溶解する。ラネー-ニッケル（0.5g）を添加後、反応混合物を1時間還流下で撹拌し、固体物質から濾過して、これをアンモニア、及びEtOHの混合物で洗浄する。合わせた溶液を蒸発させ、水（10mL）に溶解して、10%のHClで中和し、酢酸エチル（3×15mL）で抽出した。有機物層を合わせて、水（7mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、クリーム粉末として0.47g （87%）の6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オンを得た。
CI MS m/z 273（MH+）
e.4-クロロ-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジンの合成
ジクロロメタン（5mL）、及びジオキサン（5mL）中の6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-3H-ピリミジン-4-オン（0.375g,1.37mmol）の撹拌懸濁液に、DMF（0.05mL）を、続いて塩化オキサリル（0.5mL、4mmol）の溶液を添加した。1時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（25mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）との間で分けた。有機相を、硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、真空下で濃縮し無色油状物として0.4g （99%）の4-クロロ-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジンを与えた。
CI MS m/z 291（MH+）
f.（3-｛6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-ピリミジン-4-イルアミノ｝-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物82）の合成
DMF（3mL）中の（3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.18g、0.62mmol）、及び4-クロロ-6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル］-ピリミジン（0.115g、0.62mmol）の混合物を、反応完了（TLC対照）まで80-90℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として（3-{6-[2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物82）を得た。
収率：0.18 g（66%）。
融点：168.4-169.4℃
【化１４４】
0005566880.tif 000166
【０４４２】
（実施例67：（3-｛6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ｝-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物83）の合成）
【化１４５】
0005566880.tif 000167
a. 1-[2-2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-エタノンの合成。
実施例65（a）と同じ手順。
b. 3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステルの合成。
実施例65（b）と同じ手順。
c. 6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンの合成
無水エタノール（10mL）中の3-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル（0.26g,0.98mmol）の溶液に、塩酸アセトアミジン（0.3g、3.19mmol）、及びtBuOK（0.5g、4.46mmol）を添加した。反応混合物を12時間還流した。冷却後、混合物を水（10mL）に注ぎ、10%のHClでpH 3に調整して、CHCl3（3×20mL）で抽出した。有機物層を合わせて、水（10mL）で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥して、濃縮し、ヘキサンでトリチュレートし、白色粉末として0.17g （67%）の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンを得た。
d. 4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-2-メチル-ピリミジンの合成。
POCl3（2mL）中の6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-2-メチル-3H-ピリミジン-4-オンの（0.17g、0.66mmol）の撹拌懸濁液を1時間還流させながら加熱した。反応混合物を約5℃に冷却して、10mlの氷水に慎重に注ぎ、アンモニア（10mL）を添加して、酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、有機物層を合わせて、水（5mL）で洗浄して、次いで硫酸ナトリウム無水物上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（溶出剤CHCl3-EtOAc、10：1）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として0.16g （87%）の4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジンを得た。
e. （3-｛6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ｝-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物83）の合成
DMF（3mL）中の（3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.1g、0.54mmol）、及び4-クロロ-6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル］-2-メチル-ピリミジン（0.16g、0.0.57mmol）の混合物を、反応完了（TLC対照）まで90℃にて撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。生じる残渣を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ粉末として（3-{6-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-2-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-フェニル)-メタンスルホンアミド（化合物83）を得た。
収率：0.2 g（87%）。
融点：209.0-211.1℃
【化１４６】
0005566880.tif 000168
【０４４３】
【表６】
0005566880.tif 000169
【０４４４】
（実施例68：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物20）の代わりの合成）
【０４４５】
【化１４７】
0005566880.tif 000170
工程a）4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン
4,6-ジクロロピリミジン（0.98g）、2-メトキシ-ベンゼンボロン酸（1.0g）、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（11）（0.54g）、1,2-ジメトキシエタン（60ml）、ナトリウム水素カルボナート（1.1g）、及び水（20ml）の混合物を85℃にて16時間、共に加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、有機相を分けて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過して、蒸発して、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル）によって精製し、4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン、1.18gを得た。
【化１４８】
0005566880.tif 000171
【０４４６】
工程b）C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物20）
【０４４７】
4-クロロ-6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン（0.1g）、（3-アミノ-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（0.1g）、濃塩酸（3滴）のプロパン-2-オール（10ml）中の溶液を85℃にて16時間、共に加熱して、次いで冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル、及び炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。有機相を分離させ、硫酸マグネシウム上で濾過して、蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、C-{3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ]-フェニル}-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド（化合物#1）、0.12gを得た。
【化１４９】
0005566880.tif 000172
LCMS (炭酸水素アンモニウム) RT = 3.17 mins, 100%, MH+399。
【０４４８】
（実施例69：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物85）の合成）
【化１５０】
0005566880.tif 000173
C-｛3-[6-(2-メトキシフェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミドは、実施例68に使用したものと同様の方法で、しかし適切な開始材料を使用して製造した：
【化１５１】
0005566880.tif 000174
LCMS (炭酸水素アンモニウム) RT = 2.75 mins, 100%, MH+371。
【０４４９】
（実施例70：C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミド（化合物49）の代わりの合成）
【化１５２】
0005566880.tif 000175
C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-N-メチル-メタンスルホンアミドは、実施例68に使用したものと同様の方法で、しかし適切な開始材料を使用して製造した：
【化１５３】
0005566880.tif 000176
LCMS (炭酸水素アンモニウム) RT = 2.94 mins, 100%, MH+385。
【０４５０】
（実施例71：N-(2-メトキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミド（化合物86）の合成）
【化１５４】
0005566880.tif 000177
N-(2-メトキシ-エチル)-C-｛3-[6-(2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン-4-イルアミノ］-フェニル｝-メタンスルホンアミドは、実施例68に使用したものと同様の方法で、しかし適切な出発材料を使用して製造した：
【化１５５】
0005566880.tif 000178
LCMS (炭酸水素アンモニウム) RT = 3.00 mins, 97.66%, MH+429。
【０４５１】
実施例68-71のための中間体の製造
【化１５６】
0005566880.tif 000179
工程c）の中間体：
N,N-ジメチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン（25mls）中の塩化（3-ニトロフェニル）メタンスルホニル（1.0g、0.0042mol）の溶液に、室温で、ジメチルアミン（2MのTHF溶液、5.3ml、0.105mol）を滴状に添加した。混合物を3時間撹拌し、次いでシリカを通して濾過し、次いで蒸発させて、N,N-ジメチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド、1.0gを与えた、
【化１５７】
0005566880.tif 000180
【０４５２】
同じように製造した：
N-メチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド
【化１５８】
0005566880.tif 000181
【０４５３】
N,-2-メトキシエチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド
【化１５９】
0005566880.tif 000182
【０４５４】
工程d）の中間体：
C-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド
鉄粉（0.5g）、エタノール（20ml）、水（1ml）、及び濃塩酸（5滴）の撹拌混合物に、還流させながら、N,N-ジメチル-C-(3-ニトロ-フェニル)-メタンスルホンアミド（0.5g）を添加した。次いで、混合物を還流下で2時間加熱し、次いで過剰な炭酸ナトリウム溶液で塩基性にして、60℃に冷却して、次いで濾過した。濾過ケークをエタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルと水との間で分けて、分離し、有機相の蒸発により、使用のために十分に純粋なC-(3-アミノ-フェニル)-N,N-ジメチル-メタンスルホンアミド,0.4gを与えた。
【化１６０】
0005566880.tif 000183
【０４５５】
同じように製造した：
C-(3-アミノ-フェニル)-N-メチル-メタンスルホンアミド
【化１６１】
0005566880.tif 000184
【０４５６】
C-(3-アミノ-フェニル)-N-(2-メトキシ-エチル)-メタンスルホンアミド
【化１６２】
0005566880.tif 000185
【０４５７】
C-(3-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミドは、市販されている。
【０４５８】
（実施例72）
I. 炎症性、及び神経障害性の疼痛の解析のための行動動物モデル
炎症性、及び神経障害性の疼痛の解析のためのいくつかの動物モデルが知られている。前記モデルは、共通の特徴を共有しており、例えば、神経病変（例えば、坐骨神経部分損傷（spared nerve injury）、SNI）の誘導後、又は例えば侵害刺激（例えば、ホルマリン、又はカラゲナンの注射）に対して実験動物を曝露した後、前記介入により誘導される疼痛の徴候は、von Freyヘアーによる機械的刺激（又は、レーザ光源を使用した熱刺激、又はなめる行動（licking behaviour））に対する足を引っ込める（paw withdrawal）閾値などの、定量化可能な行動的成分によって測定される。これらの反応は、機械およびで熱的な異痛症（機械的刺激に対する過感受性）に対する、又はヒトにおける痛覚過敏と同等であると解釈される。
【０４５９】
坐骨神経部分損傷モデル（Decosterd and Woolf（2000）によって開発されたSNIモデル、図1を参照）は、臨床的に関連した神経病変の誘導、及び外科的介入後の、続く行動実験（例えば、von Freyアッセイ）によって特徴づけられる。前記モデルは、腓腹神経を無傷のままにする坐骨神経（すなわち、脛骨、及び共通腓骨神経）の2つの枝分れの結紮、及び切開からなる共通の神経損傷モデルを構成する。SNIモデルは、臨床的な神経障害性疼痛の特色をよく模倣する機械的、及び冷却感受性の、早期（24時間未満）、長期、及び実質的な変化を生じる。この種の神経損傷を有する動物は、神経障害性疼痛患者によって報告されたものと同様の機械的刺激（異痛症）に対して、異常な痛覚、及び過感受性を発症することが示された。
【０４６０】
或いは、マウスにおけるホルマリンアッセイは、炎症性、及び神経障害性の疼痛における痛覚の有効かつ信頼できる行動モデルである。これは、種々の種類の鎮痛薬に感受性である（Hunskaar S, Hole Kの文献、 Pain. 1987 Jul；30（1）：103-14）。侵害刺激は、左の後ろ足の背面の皮膚下での（左の後ろ足の皮下、又は内部（interplanter）への）、10μlの希釈したホルマリン（2%生理食塩水溶液）の注射からなる。反応は、注射された足をなめることやひるむこと（flinching）である。
【０４６１】
カラゲナンアッセイについては、マウスの片方の後ろ足（同じ側の足）への25μlの1%カラゲナン（生理食塩水溶液）の皮下注射を適用する。その後の炎症により、足の持続的な腫張、及び過感受性（機械的、及び熱的刺激に対して）を生じる。カラゲナンアッセイは、試験化合物の抗炎症薬活性を予測するために使用される標準的な研究室アッセイである。足の浮腫測定、及びハーグリーブズアッセイ（光源による熱刺激のために足をひっこめる）を読み取りのために使用する。
【０４６２】
本発明に関して、炎症、及び神経障害性の疼痛の発症に対する、式（I）から（III）（IIIaを含む）のいずれか1つに記載のサイクリン依存的キナーゼ（CDK)抑制化合物の投与の効果は、SNIモデル、カラゲナン、及びホルマリンアッセイでアッセイされる。実験手順、及び結果は、以下に詳細に記述してある。
【０４６３】
（実施例73）
A. 坐骨神経部分損傷（SNI)-慢性神経障害性疼痛のモデル
上記で概説したように、坐骨神経部分損傷（SNI）モデル（図1を参照）は、実験動物の坐骨神経（脛骨、及び共通の腓骨神経）の3つの末端枝分れのうちの2つの病変を含み、腓腹神経を無傷のままにした。SNIは、傷ついていない腓腹神経皮膚領域における機械的、及び熱的異痛症を生じる（Decosterd、及びWoolfの文献、Pain 2000；87：149-158.（2）Tsujinoらの文献、Mol. Cel. Neurosci. 2000；15：170-182）
【０４６４】
1. 野生型のマウスにおける坐骨神経部分損傷（神経病変）の誘導
野生型マウス（C3HeB/FeJ株）（年齢、性、及び重量を合わせた）を、外科的準備の前に、ヒプノルム(Hypnorm)（0.315mg/ml クエン酸フェンタニル +10mg/ml フルアニリン；Janssen）/ヒプノベル（Hypnovel）（5mg/ml ミダゾラム；Roche Applied Science）/水を4μl/gで1：1：2の比率にて麻酔した。
【０４６５】
その後、膝のレベルのちょうど上の、全てのマウスの同じ側の右後肢において、無菌的な注意の下で切開を行い、坐骨神経の3つの末端枝分れ：共通の腓骨、脛骨、及び腓腹神経を曝露した。共通の腓骨、及び脛骨神経は、7/0の絹でしっかりと結紮し、結紮の遠位で切断して、〜2mmの遠位神経断端を除去した。腓腹の枝分れは、手順の間、触れぬままであった（本明細書において「SNI ipsi」と記載した）。被さっている筋肉、及び皮膚を縫合し、動物を回復させ、創傷を治癒させた。同じマウスにおいて、反対側の左後肢の坐骨神経枝分れを曝露させたが、障害を起こしていなかった（本明細書において「反対側のSNI」と記載した）。坐骨神経部分損傷を受けたマウスは、以下、「SNIマウス」と記載する。
【０４６６】
2. SNIマウスに対するCDK阻害化合物の投与
外科手術、及び創傷治癒からの回復の後、SNIマウスは、CDK阻害化合物の経口注射（p.o.）を受けた。この実施例では、化合物43を投与した。
【０４６７】
400μlの2% ヒドロキシプロピルセルロース；0.25%乳酸（85%の溶液）に溶解した30mg/kgのCDK阻害剤を、von Frey測定（機械的異痛症）の30分前に、経口適用を介して投与した。負の対照として、同一量（400μl）の2% ヒドロキシプロピルセルロース；0.25%乳酸（85%の溶液）の溶媒を、von Frey測定の30分前に、経口適用を介して一度投与した。
【０４６８】
阻害剤、又は媒体の注射、及びその後のvon Freyアッセイにおける機械的刺激に対して足を引っ込める閾値の測定は、SNIの107日後に行った。機械的刺激に対する反射作用侵害反応は、それぞれの注射の30分後に、von Freyアッセイで定した。
【０４６９】
後述するように、機械的な異痛症を発症しているSNIマウスに対してCDK阻害剤を投与する効果は、von Freyアッセイにおいて解析した。
【０４７０】
3. CDK阻害化合物の投与後のSNIマウスの行動試験（von Freyアッセイ）
SNI、及びその後の本発明の化合物の投与を受けたマウスは、von Freyアッセイにて、神経損傷、及び投与後の機械的異痛症徴候について試験した。（Decosterd、及びWoolfの文献、Pain 2000；87：149-158）。このアッセイでは、通常痛みを伴わない刺激が動物によって不快、又は痛みとして認識される機械的閾値を決定する。SNI ipsi、及び反SNIベースラインをそれぞれ確立した。
【０４７１】
SNIマウスの機械的閾値は、Chaplanらの文献（1994）、並びにMalmberg 、及びBasbaumの文献（1998）に基づいたアップダウン法を使用して定量化した。
【０４７２】
上部、及びプレキシガラス蓋の所に4つの通気穴をもつ直径約9.5cmで14cmの高さのプレキシガラスシリンダにマウスを置いた。持ち上げられたメッシュ表面（7×7mmの正方形）の上にシリンダを置いた。試験日の前に、1〜2時間、マウスを試験シリンダに慣らした。試験日に、約1時間、マウスをシリンダに慣らし、慣らし時間は、マウスの系統や以前に試験した回数などの要因に依存する。一般に、一旦マウスが穏やかになり、新たな環境を探索するのを止めたら、試験を開始してもよい。
【０４７３】
マウスを試験するために、フィラメント2.44、2.83、3.22、3.61、3,84、4,08、及び4.31（力の範囲=0.04〜2.0g）を使用した。3,61 mNのフィラメントを最初に適用した。前記フィラメントを穏やかに一方の足の足底面に適用し、曲げて、2〜4秒間その状態を保持させた。刺激に対する陽性応答（屈曲反応）が生じたときは常に、次のより弱いvon Freyヘアーを適用した；陰性応答（反応無し）が生じたときは常に、次のより強力な力を適用した。応答における最初の変化後の4つのさらなる刺激に対する応答が得られるまで、試験を続けた。試験された最高の力は、4.31であった。カットオフ閾値は、2gであった。
【０４７４】
一連のスコア（すなわち、「屈曲反応」、及び「反応無し」）、及び適用した最後のフィラメントの力を、Chaplanらの文献、Journal of Neuroscience Method 53（1）：55-63, 1994 7月に記載されたように、機械的閾値を決定するために使用した。決定された閾値は、動物が時間のうちの50%に応答すると予想される値である。von Frey測定が達成された後、マウスを屠殺した。
【０４７５】
4.神経障害性疼痛の発症に対する化合物#43の投与効果
化合物#43を上記の通りにSNIマウスに投与した。Von Frey測定を上記の通りに行った。化合物#43は、SNIマウスに対して痛覚鈍麻効果を有した。SNIマウスに対する化合物#43の投与の結果を図5に示す。
【０４７６】
図5は、SNIマウスで行われたvon Frey測定の結果を示す。Von Frey測定は、手術後107日に、動物の同じ側の反対側の足にて行った。「ベースライン」は、SNI外科手術の後の、薬理学的治療のない行動測定を表す。これらの測定は、SNI外科手術の107日後でさえも安定な異痛症を示す。「治療」は、107日にて、30mg/kgの化合物#43、又は媒体のそれぞれでの経口的治療を受けたグループを示す。「ベースライン」測定において、両方の治療グループからの動物は、機械的刺激に対する応答において、高異痛症（=低閾値）を表す。しかし、107日では、測定の30分前に適用した30mg/kgの化合物#43による経口投与治療により、異痛症の寛解を示した。化合物#43で治療された動物は、閾値の有意な増大を示し、機械的刺激に対する感受性の減少（異痛症の減少）を示している。これと比較して、媒体の経口投与のみで治療された動物は、低閾値を表し、高異痛症を示している。
【０４７７】
これらの知見は、化合物#43が慢性神経障害性疼痛のモデルにおける痛覚鈍麻の薬物として有効なことを示す。
【０４７８】
（実施例74）
ホルマリンアッセイ−炎症性過程／炎症性、及び慢性神経障害性疼痛のモデル
マウスにおけるホルマリンアッセイは、有効で信頼できる痛覚の行動モデルであり、種々のクラスの鎮痛薬に感受性である（Hunskaar S, Hole Kの文献、Pain. 1987 7月；30（1）：103-14）。侵害刺激は、左後ろ足の皮下、又は足底内への10μl希釈ホルマリン（2%生理食塩水溶液）の注射である。応答は、注射した足をなめること、及びひるむことである。応答は、異なる部分の炎症性プロセス（Abbottらの文献、1995）を反映する二つの期であり、注射後の0〜5分の早期／急性期、及び注射後の5〜30分の後期／慢性期を示す。以下のプロトコルは、実験を行うための1つの可能な方法を記述する：
【０４７９】
1. ホルマリンの注射、及びCDK阻害化合物の投与
齢、性、及び重量が合った野生型マウス（C3HeB/FeJ）をこのアッセイにおいて使用する。ホルマリン注射の前に、動物を各々10匹の実験群にランダムに分ける。ホルマリン注射の30分前に、（400μlの）2% ヒドロキシプロピルセルロース；0.25%乳酸（85%の溶液）に溶解した適切な用量のCDK阻害剤をi.p.注射によって投与することができる。同様に、（400μlの）2% ヒドロキシプロピルセルロース；0.25%乳酸（85%の溶液）中のIκキナーゼ（IKK）阻害剤（30mg/kg）（正の対照）、又は媒体単独（（400μlの）2% ヒドロキシプロピルセルロース；0.25%乳酸（85%の溶液））（負の対照）を、ホルマリン注射の30分前にi.p.注射によって投与することができる。
【０４８０】
ホルマリン注射については、動くことによる注射の障害を回避するために、マウスを紙タオルで保持する。注射される後足を親指とひとさし指との間に保持し、10μlのホルマリン（2%）を、Hamilton注射器を使用して、後足の足底の2つの正面円環の間に皮下（s.c.）注射する。ホルマリン、及び阻害剤処理したマウスの行動を後述するように解析する。
【０４８１】
2. ホルマリン注射、及びCDK阻害化合物の投与の後のマウスの行動解析
ホルマリン処理したマウスの行動、すなわち、なめること、及びひるむことは、定義した期間の間、自動追跡システム（Ethovision 3.0 Color Pro, Noldus, Wageningen, Netherlands）によってモニターし：測定は、ホルマリン注射の5分後に開始し、ホルマリン注射の30分後に終結した。この時間枠は、痛覚過敏である、ホルマリンで誘導される痛覚（疼痛）の第二相をカバーする。
【０４８２】
2つの異なる蛍光色素を、注射された後足（黄色素）（ルモゲンイエロー(Lumogenyellow)；BASF Pigment, Cologne, Germany）、及び反対側の足（青色素）（ルモゲンバイオレット(Lumogenviolet)；Kremer Pigmente, Aichstetten, Germany）をそれぞれ局所的にマークするために使用する。なめる行動を決定するために、マウスをCCDカメラでモニターする。モニタリング、及び記録の後、ビデオを、EthoVisionソフトウェア（Ethovision 3.0 Color Pro, Noldus, Wageningen, Netherlands）を使用して、又は手動解析によって解析する。蛍光点の大きさ、及び蛍光強度を測定し、なめること、及び噛むことによる蛍光点の大きさの減少を算出した。全てのなめている時間の強度を、処理対未処理の足の点の大きさの減少を比較することによって自動的に算出した。
【０４８３】
アッセイ読み取り別の変形として、個々の動物の行動を、ビデオファイルに基づいて手動で追跡した。なめている時間は、ホルマリン注射後に30分にわたって記録し、3つの異なるなめるというゾーン（背部、足底、足指）に細分した。全てのなめている時間を、それぞれの動物、並びにそれぞれの実験群について算出することができるし、化合物の有効性の決定のためのパラメーターとして使用することができる。
【０４８４】
結果として、ホルマリン注射の前に媒体処理を受けたマウス（負の対照）は、ホルマリン処理した足において、遅延したなめ時間、及び蛍光点の大きさの有意な減少を示した。
【０４８５】
これに対して、試験化合物／ホルマリン処理したマウスにおいて、なめ時間の減少、及び結論的にはホルマリン処理した足の蛍光点の大きさの有意な減少は観察されなかった。同じ効果、すなわちなめ時間の減少、及び蛍光点の大きさの小幅な変化が、Iκキナーゼ阻害剤で処理した対照マウスにおいても観察された（IKK；IKKの機能については、図2の正の対照を参照）。
【０４８６】
この観察は、CDK9阻害剤で処理したマウスにおける減少した炎症性／慢性炎症性疼痛知覚、及び試験化合物の痛覚鈍麻効果を示す。
【０４８７】
（実施例75）
マウスにおけるカラゲナンアッセイ−炎症、及び炎症性疼痛のモデル
カラゲナンで誘導される足浮腫のモデルは、それぞれの化合物の抗炎症薬活性、及び炎症で誘導される疼痛知覚の減少を予測するために使用される標準的な研究室アッセイである。以下のプロトコルには、実験を行うための1つの可能性ある方法を記述する。
【０４８８】
基本測定値は、カラゲナンなどの刺激物に反応した浮腫、並びに機械的、及び熱的過感受性の測定を構成する。
【０４８９】
炎症、及びその結果生じる炎症性疼痛は、マウス後足（同側の足）への1%カラゲナン（生理食塩水溶液）の25μlの皮下注射によって誘導する。それぞれのグループの10匹のマウスは、カラゲナン注射の30分前にi.p.注射によって、kg体重あたり30mgの一般式（I）から（III）（式（IIIa）を含む）記載の化合物、媒体（（400μl）2% ヒドロキシプロピルセルロース；0.25 %乳酸（85%溶液））、及び生理食塩水（生理的NaCl）の投与を受ける。反対側の足は、カラゲナン注射を受けない。
【０４９０】
1.1  カラゲナン処理したマウスにおけるCDK阻害化合物の投与の効果
カラゲナン注射によって誘導される足の浮腫は、注射した（同じ側の）足の中足領域にて、背側から足底までを測定した足のサイズの増加によって検出される。同じ側、及び反対の足のサイズは、炎症のための代用マーカーとして役立ち、カラゲナン注射の後、いくつかの時点にて測定する：注射前（-1）、注射後2時間（2）,3時間（3）、4時間（4）、5時間（5）、6時間（6）、24時間（24）。
【０４９１】
全てのマウスの足のサイズは、カラゲナンの30分前に注射した処理物質のタイプとは無関係に、カラゲナン注射後の最初の1時間以内に、例えば、2〜3mm（+10%）増加するであろう。時間経過の間、カラゲナン注射の前にCDK阻害化合物による処理を受けたマウスは、カラゲナン注射の24時間後までに、浮腫の減少を示すであろうし：足のサイズの増加は、例えば10%から8%に下降し得る。対照的に、対照マウスの足のサイズは、この時点にて平均30%まで増加し得る。カラゲナン注射の24時間後に、カラゲナンで処理した全ての足のサイズは、注射後96時間で最大に到達するように増加し得る。
【０４９２】
カラゲナンアッセイの読み取りとして、ハルグリーブスアッセイを行ってもよく、前記アッセイにより、放射熱に対する熱感受性の測定が可能となる。ハルグリーブスアッセイ（Hargreavesらの文献、1988）は、プレキシガラスチャンバーに動物を立たせて、その後ろ足の足底の表面に放射熱源を集中させることにより、自由に移動する動物における侵害受容感受性を測定する。具体的には、足の下部側を光源に曝露し、例えば、55℃の温度を発生する。曝露の開始、及び曝露された足を上げる／引く間の待ち時間として、熱感受性を測定する。
【０４９３】
本明細書に開示したCDK9阻害剤、及びカラゲナン、若しくはナプロキセン、及びカラゲナン、又は溶媒、及びカラゲナンでそれぞれ処理したマウスをハルグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤、及びカラゲナンで処理したマウスは、負の対照マウスと比較して、より長い待ち時間を示しうる。この観察は、本明細書に開示したCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を指し示すであろう。
【０４９４】
（実施例76）
ラットにおけるカラゲナンアッセイ−炎症、及び炎症性疼痛のモデル
以下は、ラットにおけるカラゲナンアッセイを行う1つの可能性のある方法を示す。
【０４９５】
前記アッセイは、Winterらによって記述されるプロトコル（Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544-547, 1962）に従って、炎症性疼痛を有するラットにおける鎮痛／抗炎症活性を検出する。
【０４９６】
ラット（200〜250g）には、右後ろ足の下部表面にカラゲナン懸濁液を注射される（0.05mlの生理食塩水における1足あたり0.75mg）。2時間後、ラットを連続的に両方の後ろ足の触覚、及び熱刺激に供する。
【０４９７】
触覚刺激については、動物をグリッド床上の反転したアクリルプラスチック箱（18×11.5×13cm）下に置く。次いで、電子Von Freyプローブ（Bioseb, Model 1610）の先端を、最初に非炎症性の足に、次いで炎症性の足に力を強めて適用し、足を引っ込めるのを誘導するのに要する力を自動的に記録する。この手順を3回実施し、足あたりの平均の力を算出する。
【０４９８】
熱刺激については、装置（Ugo Basile, Reference：7371）は、高いガラス床に置いた個々のアクリルプラスチック箱（17×11×13cm）からなる。ラットを箱に置き、10分間、慣らすために自由にさせる。次いで、可動性の赤外線放射源（96±10mW/cm2）を、最初に非炎症性の後ろ足に、次いで炎症性の後ろ足に焦点を合わせ、足を引っ込める時間を自動的に記録する。組織の損傷を防止するために、熱源は、45秒後に自動的に切られる。
【０４９９】
行動測定の後、デジタルプレチスモメーター（Letica, Model 7500）を使用して、足が侵入することによって誘導される水の置換（mlにて）を示す、それぞれの後ろ足の体積を測定することによって足浮腫を評価する。
【０５００】
グループあたり、10匹のラットを研究する。試験は、盲目的に行われる。
【０５０１】
本明細書に示される、式（I）から（III）（式（IIIa）を含む）のいずれか一つに記載のCDK阻害剤などの試験物質を2つの用量（10、及び30mg/kg）にて評価し、試験の60分前に経口投与し、溶媒対照群と比較する。
【０５０２】
同じ実験条件下で投与したモルヒネ（128mg/kg、経口）、及びアセチルサリチル酸（512mg/kg、経口）が参照物質として使用されるであろう。
【０５０３】
従って、実験には、6群を含む。データは、独立スチューデントt検定を使用して、溶媒対照と処置群を比較することによって解析されるであろう。
【０５０４】
本明細書に開示したCDK9阻害剤、及びカラゲナン、又はナプロキセン及びカラゲナン、又は媒体及びカラゲナンでそれぞれ処理したラットをハルグリーブスアッセイに供する。CDK阻害剤、及びカラゲナンで処理したラットは、負の対照ラットと比較して、より長い待ち時間を示すはずである。この観察は、本明細書に開示したCDK阻害剤の痛覚鈍麻効果を指し示すであろう。
【０５０５】
（実施例77）
A. LPSのインビボアッセイ（LPS)-インビボでのサイトカイン抑制モデル
LPSで誘導される敗血症性ショックモデルについては、マウスは、生理食塩水における30μgの細菌のリポ多糖（LPS；L2630 SIGMA）の腹腔内（i.p.）注射を受ける。前記LPSが媒介する炎症性シグナリングカスケードの開始により、例えばTNFα、IL-6、及びIL1βなどのサイトカインの血清中濃度の増加が生じる。血液は、定義された時点にてこれらの動物から採取することができる。その後、血清を分離し、サイトカイン濃度を市販のELISAアッセイを使用して測定するまで、試料を-80℃にて貯蔵する（AL Moreiraらの文献-Braz J Med Biol Res 1997；30：1199-1207）。
【０５０６】
TNFα、IL-6、及びIL1βなどの炎症性メディエーターは、持続的な疼痛状態、並びに炎症性障害に寄与し得ることが認識されている。末梢マクロファージ、及びCNS組織のミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらのメディエーターは、炎症性、及び神経障害性の疼痛だけでなく、リウマチ様関節炎などの炎症性障害においても中心的な役割を果たすものと思われる（F Marchandらの文献、Nat Rev Neurosci 2005；6（7）；521-532）。 従って、腫瘍壊死因子α（TNFα) の阻害は、同様に、炎症性疾患の治療のための関連したターゲットを表す[Lavagnoらの文献、Eur J Pharmacol 2004；501, 199-208]。
【０５０７】
LPSのインビボアッセイを、薬理学的治療によるサイトカイン発現の抑制を対処するための強力なモデルとして使用することができる。
【０５０８】
（1. 野生型のマウスにおけるサイトカイン発現の誘導）
野生型マウス（C3HeB/FeJ株）（齢、性、及び重量を合わせた）には、腹腔内に30μg LPS（SIGMA）を注射した。LPS投与の90分後に、これらの動物を、0.1ml/10g体重のケタミン-ロムプン（Rompun）（50/20mg/ml）で麻酔し、血清調製のための血液を、心臓穿刺を介して採取した。
【０５０９】
（2. LPSマウスへのCDK阻害化合物の投与）
LPSマウスの薬理学的処理群（n=4）は、CDK阻害化合物、又は溶媒（負の対照）のそれぞれの経口注射を受けた。特に化合物1、5、10、及び84を投与した。
【０５１０】
20% DMSO、5% Tween 80、10% Tris 1M pH8、20% PEG400、45% PBSに溶解した10、又は30mg/kg（体重あたりの化合物）のCDK阻害剤を、LPS刺激の30分前に、単一経口投薬量として投与した。媒体対照を同じ方法で投与した。
【０５１１】
LPS刺激の90分後、血液試料をマウスから採取した。以前に、時間経過実験により、この動物モデルにおけるTNFα発現のピークとして90分の時点を同定した。
LPSマウスにおけるサイトカインレベルに対するCDK阻害剤での薬理学的処理の効果を、後述するように市販のELISAアッセイで解析した。
【０５１２】
（3. CDK阻害化合物の投与後のLPSマウスにおけるサイトカイン血液血清中濃度の決定）
LPS動物からの血液試料（動物あたり〜500μl）を、心臓穿刺後の30分間、湿った氷上でインキュベートした。その後、試料を13,000rpmにて15分間遠心分離した。血清を血餅から分離し、-80℃にて凍結貯蔵した。
試料中のTNFα、及びIL6の血清濃度を、製造業者の説明書に従って市販のELISAキット（Natutec）使用することにより測定した。
【０５１３】
（4. サイトカインのタンパク質発現に対する化合物 1、5、10、及び84の投与の効果）
化合物1、5、10、及び84を、上記の通りにLPSマウスに投与した。ELISAに基づいたサイトカイン血清中濃度の決定は、上記の通りに行った。溶媒処理した対照動物に対する化合物1、5、10、及び84で処理した動物の比較により、血清中のTNFα、及びIL6タンパク質濃度の有意な抑圧効果が示された。LPS誘導マウスに対する化合物1、5、10、及び84の投与の結果を図3に示してあり、LPS誘導マウスで行ったサイトカイン測定（TNFα）の結果を示す。
【０５１４】
これらの知見は、化合物1、5、及び84は、サイトカイン発現のモデルにおけるサイトカインTNFα、及びIL6の有効な抑制性薬物であることを示す。
【０５１５】
（実施例78）
A.インビトロでのTHP-1アッセイ−サイトカイン阻害のインビトロモデル
リポ多糖（LPS）、又は腫瘍壊死因子[TNFα］によって媒介されるサイトカイン発現のインビトロモデルとしてヒトTHP-1株化細胞を利用することができる。
【０５１６】
単球THP-1細胞（ATCC；TIB-202）を、LPS、又はTNFαそれ自体による誘導（自己分泌誘導）において、TNFα、IL6、及びIL1βのような炎症誘発性サイトカインを発現するマクロファージ様細胞に分化することができる。
【０５１７】
サイトカインTNFα、IL6、及びIL1βなどの炎症性メディエーターが、持続的疼痛状態、並びに炎症性障害に寄与し得ることが認識された。末梢マクロファージ、及びCNS組織のミクログリアのような免疫細胞から放出された後、これらのメディエーターは、炎症性、及び神経障害性の疼痛だけでなく、リウマチ様関節炎などの炎症性障害においても、中心的な役割を果たすようである（F Marchandらの文献、Nat Rev Neurosci 2005；6（7）；521-532）。従って、腫瘍壊死因子α（TNFα）の阻害は、同様に、炎症性障害の治療における関連したターゲットを表す（Lavagnoらの文献、Eur J Pharmacol 2004；501,199-208]。
【０５１８】
従って、THP-1のインビトロアッセイは、サイトカイン発現の薬理学的阻害に対処するための強力なスクリーニングモデルとして使用することができる（U Singhらの文献、Clin Chem 2005；51（12）；2252-6］K Rutaultらの文献、J Biol Chem 2001；276（9）；6666-74]。
【０５１９】
（1. THP-1細胞の増殖、及び分化）
10% FCS、及び1% Pen/Strepを補った修飾RPMI-1640培地（ATCC, Cat. No. 30-2001）においてTHP-1細胞を培養する。サイトカイン阻害アッセイについては、マクロファージ様細胞への分化を誘導するために100ng/ml PMA（Sigma, P1585）を補った標準的な増殖培地において、6ウェルプレートに5×105細胞/mlの密度にて細胞を播種する。24時間後に、培地を標準的な増殖培地（PMAなし）で置き換えて、細胞を完全に分化するまで更に48時間インキュベートする。
【０５２０】
（2. CDK阻害化合物、及びLPS刺激での分化したTHP-1細胞の処理）
72時間の分化の後、培地を無血清増殖培地に交換し、それぞれDMSOに溶解したCDK阻害化合物、並びに正、及び負の対照などの参照用化合物を、0.5〜5μMの範囲の濃度にて添加する（ウェルにおけるDMSOの終濃度は、0.1%である）。細胞を、化合物と共に60分間インキュベートし、その後更に4〜48時間、100ng/ml LPS（Sigma, L2630）で刺激する。上清を収集し、市販のサンドイッチELISAアッセイ（eBioscience, Cat No 88-7346, 88-7066, 88-7010）を使用して、サイトカイン発現、例えばTNFα、IL-6、及びIL-1βについて直ちにアッセイするか、又は評価まで-20℃にて凍結保持する。
【０５２１】
（3. CDK阻害化合物の投与後のTHP-1上清におけるサイトカイン濃度の決定）
細胞培養上清におけるTNFα、IL-6、及びIL1βの濃度を、製造業者の説明書に従って市販のELISAキット（eBioscience）を使用することにより測定する。
【０５２２】
（4. THP-1細胞上清におけるサイトカインのタンパク質発現に対するCDK阻害化合物での処理の効果）
CDK阻害化合物# 1、2、3、5、16、18、19、及び32を、上記したとおり（セクション2を参照）、三連で、分化したTHP-1細胞に投与した。試験化合物、又は参照化合物（p38阻害剤であるSB203580、及びIKK阻害剤であるBMS345541）単独での60分のプレインキュベーションの後、細胞をLPSで刺激した。4〜48時間のインキュベーションの後、上清を収集し、ELISAに基づいたサイトカイン上清濃度の決定を、上記のセクション3に記載したように行った。
【０５２３】
化合物#1、2、3、5、16、18、19、32、及び参照化合物で処理した細胞に対する媒体（DMSO）で処理した細胞の比較により、上清におけるTNFα、及びIL6タンパク質濃度に対する化合物#1、3、16、18、19、及び32の有意な阻害作用が示された。参照化合物SB203580、又はBMS3455541と比較して、これらの化合物は、TNFα/IL-6発現の同様の、又はより優れた阻害を示した。
【０５２４】
LPSで誘導されるTHP-1マクロファージにおけるTNFα、及びIL-6発現に対する化合物#1、2、3、5、16、18、19、及び32の投与の効果は、図4A、及び4Bに示してある。図4Aは、LPSで誘導されるTHP-1マクロファージにおけるTNFαの測定の結果を示し、一方、図4Bは、LPSで誘導されるTHP-1マクロファージにおけるIL-6の測定の結果を示す。
【０５２５】
これらの知見は、CDK阻害化合物#1、3、5、16、18、19、及び32がサイトカインTNFα、及びIL-6の発現の有効な抑制因子であることを示す。
【０５２６】
（実施例79）
A.インビトロでのキナーゼ阻害アッセイ
化合物1〜84のIC50プロフィールを、インビトロでの酵素のキナーゼ阻害アッセイにおいて、サイクリン依存的キナーゼCDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK ,CDK6/CycD1、及びCDK9/CycTについて決定した。これらのアッセイで得られるようなIC50値は、CDK9阻害に関して、化合物の特異的な選択性、及び能力を評価するために使用した。
【０５２７】
これらのアッセイで得られた結果は、CDK9に対する特異性を表す化合物を選択するために使用した。具体的には、これは、CDK9特異的な化合物を、その他のCDK、すなわちCDK 2、4、5、及び6のいくつか、又は全部に関しても有意な阻害能力を有するその他の化合物から区別することを意図した。この分離は、細胞周期に関連したCDK 2、4、5、及び6の阻害により生じるであろう有害な（細胞分裂停止／細胞障害性）効果を回避するために必須である。
【０５２８】
更に、これらのデータは、能力、及び選択度に関する新しく、更に改善された構造／化合物のデザインを補助する構造活性相関（SAR）を確立するためにも使用した。
【０５２９】
（1. 試験化合物）
化合物は、3つの96ウェルV型のマイクロタイタープレートのカラム2に、それぞれ100% DMSO、100μlの1×10-02 M保存液として使用した（以下において、前記プレートは、「マスタープレート」と呼ぶ）。
【０５３０】
その後、マスタープレートのカラム2における1×10-02 M保存液を、溶媒として100% DMSOを使用して、連続した片対数希釈に供して、10個の異なる濃度を生じ、希釈の終点は、カラム12における3×10-07 M/100%のDMSOである。カラム1、及び7は、対照として100% DMSOで満たした。その後、連続希釈したコピープレートのそれぞれのウェルの5μlを二度（2×5μlを）、96チャンネルピペッターを用いて、「化合物希釈プレート」の2つの同一のセットにおいて分注した。
【０５３１】
キナーゼ阻害アッセイの日に、45μlのH2Oを、化合物希釈プレートのセットのそれぞれのウェルに添加した。沈澱を最小にするために、アッセイプレートに化合物溶液を移すわずか数分前に、H2Oをプレートに添加した。プレートを徹底的に振盪し、片対数ステップの1×10-03 M/10% DMSO〜3×10-08 M/10% DMSOの濃度を有する「化合物希釈プレート/10% DMSO」を生じた。これらのプレートを、「アッセイプレート」に5μlの化合物溶液を移すために使用した。化合物希釈プレートは、実働日の終わりに廃棄した。アッセイについては（下記参照）、化合物希釈プレートのそれぞれのウェルからの5μl溶液をアッセイプレートに移した。アッセイの最終体積は、50μlであった。全ての化合物は、1×10-04 M〜3×10-09 Mの範囲の10個の最終アッセイ濃度にて試験した。反応混合物の最終DMSO濃度は、全ての場合において1%であった。
【０５３２】
（2. 組換えプロテインキナーゼ）
阻害プロフィールの決定については、以下の5つのプロテインキナーゼを使用した：CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35NCK、CDK6/CycD1、及びCDK9/CycT。前記プロテインキナーゼを、バキュロウイルス発現系によるヒト組換えGST-融合タンパク質、又はHisタグの付いたタンパク質としてSf9昆虫細胞において発現した。キナーゼを、GSH-アガロース（Sigma）、又はNi-NTH-アガロース（Qiagen）を使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。それぞれのキナーゼの純度を、SDS-PAGE/銀染色によって決定し、それぞれのキナーゼの同一性は、キナーゼ特異的抗体でのウエスタンブロット解析によって、又は質量分析によって検証した。
【０５３３】
（3. プロテインキナーゼアッセイ）
全てのキナーゼアッセイは、50μlの反応体積にて、Perkin Elmer/NEN（Boston, MA, USA）の96ウェルFlashPlates（商標）で行った。反応混合物は、以下の順序で4工程でピペットで加えた：
・20μlのアッセイ緩衝液（標準緩衝液）
・5μlのATP溶液（H2Oにおける）
・5μlの試験化合物（10% DMSOにおける）
・10μlの基質/10μlの酵素溶液（予混合した）
全ての酵素についてのアッセイには、60mM HEPES-NaOH, pH 7.5、3mM MgCl2、3mM MnCl2、3μM オルトバナジン酸ナトリウム、1.2mM DTT、50μg/ml PEG20000、1μM [-33P］-ATP（1ウェルあたり約5×1005cpm）を含んだ。
【０５３４】
酵素、及び基質の以下の量をウェルあたりに使用した：
【表７】
0005566880.tif 000186
【０５３５】
反応混合物を30℃にて80分間インキュベートした。反応を50μlの2%（v/v）H3PO4で停止し、プレートを吸引し、200μl H2O、又は200μl 0.9%（w/v）NaClで2回洗浄した。33Pの取り込みは、マイクロプレートシンチレーション計数装置（Microbeta, Wallac）で決定した。
【０５３６】
全てのアッセイは、BeckmanCoulter/Sagianロボットシステムで行った。
【０５３７】
（4. 生データの評価）
それぞれのアッセイプレートのカラム1（n=8）におけるカウントの中央値を、「低対照」として定義した。この値は、基質が存在しているがプロテインキナーゼが存在していないプレートへの、非特異的な放射活性の結合を反映する。それぞれのアッセイプレート（n=8）のカラム7におけるカウントの中央値は、「高対照」（すなわち、任意の阻害剤の非存在下での完全な活性）とした。高と低対照との間の差を100%活性と呼んだ。データ評価の一部として、特定のプレートからの低対照値を、高対照値、並びに対応するプレートの全ての80個の「化合物値」から引いた。特定のプレートのそれぞれのウェルについての残存活性（%）は、以下の式を使用することにより算出した：
残存活性（%）= 100×[（化合物-低対照cpm）/（高対照-低対照）］
それぞれの濃度の残存活性、及び化合物のIC50値を、Quattro Workflow V2.0.1.3（Quattro Research GmbH, Munich, Germany；www.quattro-research.com）を使用して算出した。使用するモデルは、100%に固定した「上部」、及び0%に固定した「底面」のパラメーターを有する「S字形の反応（可変勾配）」であった。
化合物1〜84のIC50値の全てのが1nM、及び10μMとの間に含まれることがわかる。
【０５３８】
（実施例80）
A. CDK9、及びサイクリンT1のクローニング、及び精製：
両方のcDNA断片は、製造業者の推奨に従ってゲートウェイ組換えシステム（Invitrogen）を使用して、pDONR201ベクターにPCRによってクローン化した。断片は、組換えアデノウイルスの産生のために、ゲートウェイに適したシャトルベクター（pPM7）にサブクローニングした。全てのプラスミドは、制限酵素消化、及びシーケンシング解析によって検証した。
【０５３９】
CDK9／サイクリンT1タンパク質の発現、及び精製は、原則としてCottenら（M. Cottenらの文献、Nucleic acids research, 2003, 31（28）128）によって記述されるように行った。
【０５４０】
CDK9／サイクリンT1を使用するキナーゼアッセイは、原則としてCotten ら（M. Cottenらの文献、Nucleic acids research, 2003, 31（28）128）によって記述されるように行った。
【０５４１】
結果：
HEK293細胞（ATCC number：CRL-1573）からのCDK9／サイクリンT1複合体を完全に可溶化した。CDK9／サイクリンT1タンパク質をストレプトアビジンビーズにより、ほぼ完全に沈殿させ、ストレプトアビジンビーズから溶出した（データ示さず）。濃縮は、PonceauSで染色したブロットから検証した。CDK9／サイクリンT1タンパク質は、溶出液において見られるのに対し、これらは、細胞、又は抽出物において見えない。CDK2、及びCDK4に対する抗体でのニトロセルロースの検出は、これらのキナーゼが精製標品に混入していないことを明らかにした（データ示さず）。
【０５４２】
基質（ATP、及びGST-CTDII）と共にインキュベートしたCDK9 wtタンパク質量を増加すると、放射活性のあるリン酸の取り込みが生じた。予想通りに、CDK9内の重要なキナーゼドメイン残基の突然変異（K48R、及びD167N）では、リン酸の取り込みがなかったことが明らかとなり、これらの突然変異により、キナーゼが不活性となることを確認した。加えて、EDTAとのプレインキュベーションは、完全に活性を阻害した。
【０５４３】
これらの結果は、アデノウイルスを使用するCDK9／サイクリンT1タンパク質の精製は、活性があり、かつ純粋な酵素を生じることを示す。変異型CDK9の精製は、ほとんどキナーゼ活性を生じなかったので、その他のプロテインキナーゼによる推定上の混入を除外することができる。
【０５４４】
B. キナーゼアッセイ：
CDK2／サイクリンA、及びCDK5/p35活性を決定するキナーゼアッセイは、製造業者の推奨によって記述されるように行った（CDK／サイクリンA についてはProQinase（Freiburg, Germany）、及びCDK5/p35についてはUpstate）。
【０５４５】
一般的キナーゼアッセイ：
本発明に記載の化合物のプロテインキナーゼ活性に対する阻害作用は、以下のプロトコルに従って測定することができる：
反応体積：40μl
反応時間：60分
反応温度：室温
アッセイプレート：96ウェルU底プレート（Greiner, 650161）
マルチスクリーンPHプレート：96ウェルMAPHフィルタプレート（Millipore, MAPHNOB50）
フィルタ洗浄溶液：0.75% H3PO4
シンチレーション液体：Supermix Liquid Scintillator（PerkinElmer, 1200-439）
対照：
負の対照（C-）：100mM EDTA（エチレンジアミン四酢酸）、阻害剤無し
正の対照（C+）：阻害剤無し
反応緩衝液：
20mM トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩）pH 7.5
10mM MgCl2 
1mM DTT
最終アッセイ濃度：
キナーゼ：10% ATPターンオーバーを生ずるキナーゼ濃度を使用する
ATP：1μM
アデノシン5'-[-33P］三リン酸：12.5μC/ml（Amersham biosciences, BF1000）
基質：ミエリン塩基性タンパク質、10μM（Invitrogen, 13228-010）。
【０５４６】
ピペット操作順序：
1）3倍に濃縮した反応緩衝液中の10μlの4倍に濃縮した基質 + 4倍に濃縮したATP
をそれぞれのアッセイプレートのウェルに添加する。
2）H2O中の4% DMSOにおける10μlの4倍に濃縮した阻害剤を、C-、及びC+ウェル以外のそれぞれのウェルに添加する。
3）H2O中の10μlの4% DMSOをC-、及びC+ウェルに添加する。
4）H2O中の10μlの500mM EDTAをC-ウェルに添加する。
5）H2O中の10μlの50 μCi/ml アデノシン5'-[-33P］三リン酸をそれぞれのウェルに添加する。
6）反応緩衝液中の10μlの4倍に濃縮したキナーゼをそれぞれのウェルに添加する。
7）室温で1時間インキュベートする。
8）H2O中の10μlの50mM EDTAをC-ウェル以外のそれぞれのウェルに添加する。
9）それぞれのウェルに200μl 0.75% H3PO4を添加することにより、MAPHプレートを用意する。
10）Millipore真空ステーションを使用して0.75% H3PO4を吸引する。
11）MAPHフィルタープレートのそれぞれのウェルに60μlの0.75% H3PO4を添加する。
12）アッセイプレートからウェルあたり30μlの試料を、MAPHフィルタープレートの相当するウェルに移した。
13）室温で30分インキュベートする。
14）Millipore真空ステーションを使用して、200μlの0.75% H3PO4で3回、MAPHフィルタープレートのそれぞれのウェルを洗浄する。
15）MAPHフィルタープレートのそれぞれのウェルに20μlのシンチレーション液を添加する。
16）MAPHフィルタープレートをシールする。
17）MAPHフィルタープレートを暗所に30分置く。
18）放射活性を定量する。
【０５４７】
結果：
段階希釈に基づいてそれぞれのキナーゼについてIC50を算出した。表6は、特定のプロテインキナーゼの活性に対する、本発明に記載の選択した化合物の阻害作用を示す。
【０５４８】
【表８】
0005566880.tif 000187
【０５４９】
これらのデータは、本発明に記載の化合物が、CDK1/CycB、CDK2/CycA、CDK4/CycD1、CDK5/p35、CDK6/CycD3、及びCDK9/CycT1などの種々のプロテインキナーゼのプロテインキナーゼ活性に対する阻害作用を有することを示す。
【０５５０】
（実施例81）
RNAポリメラーゼ IIのC末端ドメインのリン酸化の決定：
RNAポリメラーゼIIのC末端ドメインのリン酸化状態を、ウエスタンブロットによって決定する。PM1細胞（国立アレルギー感染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases）；NIH AIDS調査及び参照試薬プログラムを介するAIDS部門（Division of AIDS via the NIH AIDS Research & Reference Reagent Program）から入手可能）を、ウェルあたり約5x105個の密度にて、6ウェルプレートに播種する。一晩インキュベーション後に、細胞を本発明の化合物で処理する。細胞を沈殿、300μLの 3× Laemmli緩衝液に溶解し、その後65℃にて30分変性させる。SDS-PAGEにより、等しいライセート体積を分離した後、タンパク質をニトロセルロース膜（Schleicher&Schuell）に転写し、Eurogentec、及びSanta Cruzからそれぞれ購入した抗SER2（H5）、抗SER5（H14）、又はRNA Poll II-抗体でプローブした反応性タンパク質の量を、ECL検出方法（Amersham）によって視覚化する。
【０５５１】
結果：
本発明の化合物が細胞を透過し、CDK9などの細胞の標的タンパク質に対して作用するための内因性の能力を有するかどうかを見るために、CDK9依存的RNAポリメラーゼIIのリン酸化に対する本発明の化合物の効果を調査する。RNAポリメラーゼIIのリン酸化型に対する抗体でプローブしたブロットにより、特異的に、セリン2のリン酸化が減少したが、セリン5のリン酸化を認識する抗体は、何ら相違を示さないことが示される。これらの結果は、この部位のリン酸化に関与するキナーゼ、例えばCDK7が関与していないことを示す。加えて、RNAポリメラーゼIIの分子量における減少が観察されるが、これは、リン酸化が減少することを示している。
【０５５２】
（実施例82）
Alamar Blue（登録商標）を使用する増殖アッセイ：
細胞を、培地（RPMI + 10% FCS）に、ウェルあたり、30,000-40,000細胞の密度にて384-ウェルプレート（白、Greiner：781080）で播種した。
【０５５３】
細胞を25μl培地/ウェルでインキュベートし、37℃、6% CO2にて、一晩培養した。次の日に、化合物を、新鮮な培地中の連続段階希釈のDMSOに添加した。負の対照ウェルは、細胞なしでインキュベートした。正の対照のウェルは、阻害剤なしで（DMSOのみ）細胞と共にインキュベートした。これらのウェルは、相対増殖（DMSO対照[= 100%］の%で与えられる）を決定するためのデータポイントとして役立てた。細胞数は、それぞれのウェルに5μL Alamar Blue（商標）（Biosource DAL1100）を添加することによって決定した。蛍光は、560nmの励起波長、及び590nmの発光波長にて、Analyst GT machine（Molecular Devices）で計測した。
【０５５４】
以下の株化細胞を使用した：A2780（ECACCオーダー番号93112519；ヒト卵巣悪性腫瘍；Semin Oncol（1984）11：285；Cancer Res（1987）47：414）、B16F1（ATCCオーダー番号CRL-6323；黒色腫；Nat. New Biol. 242：148-149, 1973）；HCT116（ATCCオーダー番号CCL-247；大腸癌；Cancer Res（1981）41：1751；Cancer（1995）76：201）、HT29（ATTCオーダー番号HTB-38；結腸直腸腺癌；J. Biol. Chem. 271：9490-9496, 1996）、HepG2（ATCCオーダー番号HB-8065；肝臓癌；J. Biol. Chem. 271：10073-10078, 1996）、J774（ATCCオーダー番号TIB-67；細網肉腫；J. Biol. Chem. 271：18431-18436, 1996）；MCF7（ATCCオーダー番号HTB-22；乳癌；J Natl Cancer Inst（1973）51：1409；Cancer Res（1993）53：5193）、PM1（国立アレルギー感染病研究所；NIH AIDS調査及び参照試薬プログラムを介するAIDS部門から入手可能；Lusso Pらの文献（1995）, J Virol 69：3712-3720）、及びU373-MAGI-CCR5（国立アレルギー感染病研究所；NIH AIDS調査及び参照試薬プログラムを介するAIDS部門から入手可能；Kensinger RDらの文献（2004）, Antimicrob Agents Chemother 48：1614-1623）
結果：
IC50を、段階希釈に基づいて、それぞれの株化細胞について算出した。表7は、種々の株化細胞に対する本発明に記載の選択した化合物のIC50を示す。
【０５５５】
【表９】
0005566880.tif 000188
これらのデータは、本発明に記載の化合物が、試験した全ての株化細胞に対して増殖阻害活性を表すことを示す。
【０５５６】
（実施例83）
HIV複製アッセイ：
PM1細胞を、10% FCS、1% L-グルタミン、及び1% ピルビン酸ナトリウム（Sigma）を含むRPMI1640と共に、ウェルあたり約1.5×105の密度にて、12-ウェルプレートに播種する。細胞を、以前に、細胞あたり5×108μg p24／細胞の濃度にて、3時間、HIV-1 BaLで感染させた。本発明の化合物の添加の後、細胞を6〜10日間インキュベートした。このインキュベーションの間、細胞を継継し、化合物を含む培地を新しくする。細胞上清におけるp24の濃度を、前述したELISAアッセイ（Bevecらの文献、Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A. 1992, 89（20）, 9870-9874）を使用して、各々のこの時点にて決定する。
【０５５７】
結果：
PM1細胞の増殖は、本発明の化合物によって一般に影響を受けない。CDK9阻害と毒性との間の相関は、観察されない。
【０５５８】
本発明の化合物は、HIV複製の強力な阻害剤である。
【０５５９】
（実施例84）
NFκB依存的転写活性：
使用するNIH 3T3 75E11/300D8株化細胞は、他で記述されている（J. Eickhoffらの文献、Journal of Biological Chemistry, 2004, 279（10）, 9642-9652）。
【０５６０】
結果： 
CDK9は、NF B依存的転写活性を調節することが知られている。本発明の化合物は、TNF-で刺激されるNF B依存的プロモーター活性に影響を及ぼすことができる。刺激されない条件下では、阻害は観察されない。
【０５６１】
（実施例85）
HBV-複製：
本発明の化合物の抗-HBV-活性を試験するために、HBVを産生する株化細胞HepG2-2.2.15（M.A. Sells, PNAS 1987, 84, 1005-1009）を使用する。約1.0×104個の細胞を、10% FCSを補ったDMEM培地において、96ウェルマイクロタイタープレートに播種する。5% CO2の雰囲気において24時間、37℃でインキュベーションした後、培地を、適切に希釈した本発明の化合物を含む新鮮な培地で置換する。3日後，培地を、化合物を含む新たに調製した培地で置き換えて、細胞を更に3日間インキュベートする。その後、ウェルあたり200μlの溶解緩衝液（50mM Tris-Cl 7.5；1mM EDTA 8.0；0.5% NP40）を添加する。細胞片、及び核酸を除去するために、可溶化液を遠心分離する（15000rpm、10分、4℃）。細胞、及びウイルスRNAを、2μl RNaseの添加によって除去する。100μlの試料を、96well-ブロッティングチャンバー（MINIfold Dot-Blot, Schleicher&Schull）を使用して、予めPBS（リン酸塩緩衝食塩水）でしめらせた電荷のないナイロン膜上にスポットする。ウェルあたり200μlの PBSで更に洗浄した後、膜を0.5M NaOH、1.5M NaCl（2分）で2回、0.5M Tris 7.5、3M NaCl（1分）で4回処理する。核酸をUV-処理によって固定し、過度な長さの（overlength）HBVゲノムプラスミドpT-HBV1.3から調製した放射活性のあるHBV断片によるハイブリダイゼーションに使用する（L.G. Guidottiらの文献、Journal of Virology 1995, 69（10）, 6158−6169）。
【０５６２】
固定した膜を、42℃にて少なくとも3時間、標準的なハイブリダイゼーション緩衝液（50%ホルムアミド、5×SSPE、10×デンハルド(Denhards)、1% SDS、100μg/mlサケ精子DNA）においてプレハイブリダイズし、標識されたHBV-断片に対して、一晩ハイブリダイズした。「Random primers DNA labelling system」（Invitrogen）によるHBV-断片の調製は、製造業者の説明書に従って行う。ハイブリダイズしたフィルタを、室温にて2xSSCで、62℃にて2xSSC、0.5%SDSで、及び62℃にて0.5xSSC、0.5%SDSで洗浄する。それぞれの洗浄過程を2回実施する。HBV-DNAの強度を、ホスホイメージャー（Fuji）を使用して定量化する。細胞の生存度を試験するために、0.5×104個のHepG2-2.2.15細胞を、10%ウシ胎児血清を補充したDMEM培地において96-ウェル-マイクロタイタープレートに播種する。37℃にて24時間のインキュベーションの後、培地を、新鮮な化合物含む培地によって置換する。3日後、培地を、本発明の化合物を含む新たに調製した培地によって再び置き換えて、細胞を37℃にて更に3日間インキュベートする。インキュベーション期間の後、1/10体積の、増殖依存的指標を含むAlamar Blue（Serotec）溶液を添加し、細胞を37℃で3時間インキュベートする。吸光度を570nm、及び600nmの波長にてモニターする。
【０５６３】
結果：
本発明に記載の化合物をHBV複製アッセイにおいて試験する。本発明のいくつかの化合物は、これらの細胞の生存度に影響を及ぼすことなく、HBV複製を阻害する。本発明のいくつかの化合物は、これらのアッセイにおいて不活性であり、これは、CDK9以外のその他のプロテインキナーゼ標的（特に、さらなるCDKs）がHBV複製にとって重要かもしれないことを示している。これは、複製を阻害するがCDKの大方の非特異的阻害剤であることが知られている、フラボピリドールによって強調される。
【０５６４】
（実施例86）
HCMV複製：
ヒト包皮繊維芽細胞（HFF）細胞培養を、10% FCSを含むDMEMにおいて培養する。HCMV-複製アッセイのために、HFF細胞を、EGFPを産生するHCMV株AD169（HCMV AD169-GFP；27）で感染させる。感染の1時間後、培地を本発明の化合物を含む培地に変える。7日のインキュベーションの後、細胞を溶解し（25mM Tris、pH 7.5、2mM DTT、1% Triton X-100、及び10%グリセロールにおいて）、Wallac Victor蛍光検出器においてEGFP含量について解析する。
【０５６５】
結果：
本発明の化合物は、細胞培養におけるHCMV複製の強力な阻害剤であることが同定される：本発明に記載のいくつかの化合物は、HCMV複製の阻害を示す（HFF細胞において株AD 169を使用）。
【０５６６】
（実施例87）
HCVレプリコンアッセイ：
本発明の化合物を、Bartenschlager、及び共同研究者によって記述されたHCVレプリコン系において、活性について試験する（Lohmannらの文献、 「肝臓癌細胞株におけるサブゲノムC 型肝炎ウイルスRNAの複製（Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line.） 」Science 285, 110, 1999）。
【０５６７】
（参照文献）
Barboric M.らの文献、NfκBは、P-TEFbに結合してRNAポリメラーゼIIによる転写伸長を刺激する（NfκB Binds P-TEFb to Stimulate Transcriptional Elongation by RNA Polymerase II.） Molecular Cell, 2001, Vol. 8, 327-337）
Besson J.M.の文献、 疼痛の神経生物学（The neurobiology of pain.） Lancet, 1999, 353(9164), 1610-1615
Brower、疼痛寛解に対する新経路（New paths to pain relief.） Nat Biotechnol, 2000, 18(4), 387-391
Chao S.H.、及びPrice D.H.の文献、 フラボピリドールは、P-TEFbを不活性化し、インビボにおいて大部分のRNAポリメラーゼII転写を遮断する（Flavopiridol inactivates P-TEFb and blocks most RNA polymerase II transcription in vivo.） J Biol Chem, 2001, 276(34),31793-9
Chaplan SR、Bach FW、Pogrel JW、Chung JM、及びYaksh、TLの文献、(1994) ラット足における触覚異痛症の定量的評価（Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw）. J Neurosci Methods 53: 55-63. 
Dai Y.、及びGrant S.の文献、 サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（Cyclin-dependent kinase inhibitors.） Curr Opin Pharmacol, 2003, 3(4), 362-370
Falco G.D.らの文献、キナーゼのcdc2様ファミリーのメンバーのCDK9は、サイトカインのIL-6ファミリーの受容体であるgp130に結合する。（CDK9, a member of the cdc2-like family of kinases, binds to gp130, the receptor of the IL-6 family of cytokines.） Oncogene, 2002, 21(49), 7464-7470
Feldmann、及びMainiの文献、 NatMed、2003、9（10）；356-61
Firesteinの文献、2003、Nature 423、356-361
Hanらの文献、Autoimmunity, 28, 197-208
Hargreaves, Kの文献、Pain 32(1) (1988 Jan) 77-88
Huweらの文献、サイクリン依存的なキナーゼの阻害剤としての小分子（Small molecules as inhibitors of cyclin-dependent kinases.） Angew Chem Int Ed Engl, 2003, 42(19), 2122-2138
Kimらの文献、CDK9によるRNAポリメラーゼII C末端ドメインのリン酸化は、ヒト免疫不全症ウイルス1型Tatで活性化される転写伸長の直接原因である（Phosphorylation of the RNA polymerase II carboxyl-terminal domain by CDK9 is directly responsible for human immunodeficiency virus type 1 Tat-activated transcriptional elongation.） Mol Cell Biol, 2002, 22(13), 4622-4637 MolCell Biol、2002、22（13）4622-4637。
Koltzenburg Mの文献、皮膚の侵害受容性疼痛の神経メカニズム。（Neural mechanisms of cutaneous nociceptive pain.） Clin J Pain, 2000, 16(3 Suppl), 131-138
Laufer S., Gay S.及びBrune K.の文献、炎症、及びリウマチ病−新規療法の分子基礎（Inflammation and Rheumatic Diseases - The molecular basis of novel therapies,） Thieme, 2003
Lee K.M.らの文献、脊髄 NfκB活性化がCOX-2アップレギュレーションを誘導し、炎症性疼痛過感受性に寄与する（Spinal NfκB activation induces COX-2 upregulation and contributes to inflammatory pain hypersensitivity.） European Journal of Neuroscience, 2004, Vol. 19, 3375-3381
Liu H.、及びHerrmann C.の文献、CDK9 42k、及び55kのアイソフォームの異なる局在及び発現（Differential Localization and Expression of the CDK9 42k and 55k Isoforms.） J Cell Physiol, 2004, 203, 251-260
MacLachlan T.K.らの文献、TRAF2に対するCDK9の結合（Binding of CDK9 to TRAF2.） J Cell Biochem, 1998, 71(4), 467-478
Malmberg AB、及びBasbaum AIの文献（1998）、神経障害性疼痛のモデルとしてのマウスにおける部分的坐骨神経傷害：行動および神経解剖学的関連（Partial sciatic nerve injury in the mouse as a model of neuropathic pain: behavioral and neuroanatomical correlates.） Pain 76: 215-2
Meijer L、Leclerc S., Leost M.の文献、サイクリン依存的キナーゼの化学抑制剤の特性、及び可能な用途（Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases,） Pharmacol Ther 1999, 82(2-3):279-284
Sausville, E.A.の文献 Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37
Tian Bらの文献、TNFシグナリングを媒介するNfкB転写因子の下流の直接のゲノム標的の同定（Identification of direct genomic targets downstream of the NfкB transcription factor mediating TNF signaling.） JBC, 2005, as manuscript M500437200
Wang Dらの文献、化学サイクリン依存的キナーゼ阻害剤によるヒト免疫不全症ウイルス1型転写の阻害（Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 transcription by chemical cyclin-dependent kinase inhibitors.） J. Virol. 2001; 75: 7266-7279
Watkins L.R.らの文献、グリア炎症誘発性サイトカインは、疼痛状態の誇張を媒介する：疼痛に対する臨床的な意味（Glial proinflammatory cytokines mediate exaggerated pain states: implications for clinical pain.） Adv Exp Med Biol., 2003, 521, 1-21
Westらの文献、2001, Journal of Virology 75(18), 8524-8537
Zhou M.らの文献、ヒト免疫不全症ウイルスI型転写の間のP-TEFbキナーゼによる転写因子リン酸化及びヒストンメチル化の協調（Coordination of transcription factor phosphorylation and histone methylation by the P-TEFb Kinase during human immunodeficiency virus type I transcription,） J. Virol 2004, 78(24):13522-13533
【図１】
0005566880.tif 000195
【図２】
0005566880.tif 000196
【図３】
0005566880.tif 000197
【図４】
0005566880.tif 000198
【図５】
0005566880.tif 000199