(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物
【化１】
0005453437.tif 000131
（ＩＩ）
（式中、式（ＩＩ）の
【化２】
0005453437.tif 000132
は、表ＩのカラムＡ１〜Ａ１１から選択され、式（ＩＩ）の
【化３】
0005453437.tif 000133
は、表ＩのカラムＢ１〜Ｂ１１、Ｂ１５〜Ｂ２３、および、Ｂ２５〜Ｂ３６から選択される）、
【表１】
0005453437.tif 000134
0005453437.tif 000135
0005453437.tif 000136
0005453437.tif 000137
0005453437.tif 000138
0005453437.tif 000139
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
【化４】
0005453437.tif 000140
0005453437.tif 000141
0005453437.tif 000142
0005453437.tif 000143
0005453437.tif 000144
0005453437.tif 000145
0005453437.tif 000146
または薬学的に許容されるその塩から選択される化合物。
【請求項３】
【化５】
0005453437.tif 000147
0005453437.tif 000148
0005453437.tif 000149
0005453437.tif 000150
0005453437.tif 000151
またはその薬学的に許容される塩から選択される化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む、疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物を含む、肺疾患、リウマチ性疾患、自己免疫性疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管系疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝臓疾患、消化器系疾患、神経変性眼疾患、耳鼻咽喉疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌系疾患、器官および組織移植ならびに移植片対宿主病、重篤なショック状態、急性疼痛、内臓痛、消化管または子宮、大腸の痙攣、神経障害性疼痛、炎症性および侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器傷害、壊死性腸炎および血液透析、白血球フェレーシスおよび顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎および発熱から選択される疾患または状態を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願データ
本出願は、２００８年９月２５日に出願した米国仮出願第６１／１０００７７号の利益を主張する。
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規な化合物および薬物としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号は、ＣＢ２受容体、およびこれらの中に開示されているＣＢ２受容体アゴニスト化合物の治療的使用について考察している。アゴニストを用いたＣＢ２受容体の選択性の高い活性化は、デュアルＣＢ１／ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストに見られる有害作用を回避しながら（例えば、Expert Opinion on Investigational Drugs (2005), 14(6), 695-703を参照されたい）、有利な効果を利用する手段を提供し得ると考えられている。したがって、ＣＢ１活性を最小化しながら、ＣＢ２のアゴニストを提供することが望ましい。
国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号および国際公開第２００９０６１６５２号は、ＣＢ２アゴニスト活性を有するスルホン誘導体を開示している。本発明の化合物は、例えば本明細書中の以下に開示されている式（Ｉ）の本発明のＲ5など、上に開示されている化合物とは構造的に異なる。さらに、本発明の化合物は、引用された技術において開示されている化合物よりも低いＣＢ１活性を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合し、これを調節し、より低いＣＢ１受容体活性を有する新規な化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の治療量を投与することによる、炎症を治療するための方法および医薬組成物も提供する。最後に、本発明は、本発明の化合物の治療量を投与することによる、疼痛を治療するための方法および医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
最も広範な一般的実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005453437.tif 000002
（Ｉ）
（式中、
Ｈｅｔは、Ｃ1-5アルキルで置換されていてもよい５員のヘテロアリール環であり、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、３〜１０員の飽和複素環、５〜１０員の単環式または二環式ヘテロアリール環またはフェニルであり、これらは、それぞれ独立して、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-5アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ1-4アシル、オキソ、シアノ、フェニル、ヒドロキシルおよびハロゲンから選択される、１〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜６員のシクロアルキルもしくは複素環を形成し、
Ｒ4は、水素またはメチルであり、
【０００５】
Ｒ5は、
【化２】
0005453437.tif 000003
から選択されるか、または
Ｒ5は、１〜３つのＣ1-4アルキルで置換されていてもよい３〜１０員の飽和複素環であり、
ｍは、０、１、２または３であり、
各Ｒ6は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、３〜１０員の飽和複素環、アリール、ベンジルまたは−（ＣＨ2）1-3−Ｏ−（ＣＨ2）0-1−Ｘ（式中、Ｘは、アリールまたはＣＨ3である）であり、各複素環、ベンジル環またはアリール環は、１つもしくは複数のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、水素またはＣ1-4アルキルであり、ただし、Ｒ7およびＲ8の両方が水素であることはできず、Ｒ7およびＲ8は、環化することによって、Ｃ3-7シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ9は、−（ＣＨ2）n−上でメチレン水素に取って替わるＣ1-4アルキルであるか、または存在せず、
ｎは、０、１または２であり、
式（Ｉ）上の、または上に列挙されている任意のＲ置換基上の任意の炭素原子は、可能な場合、部分的にまたは完全にハロゲン化されていてもよい）、
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
別の実施形態２において、本発明は、上述した前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化３】
0005453437.tif 000004
であり、
Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピペリジニル；ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ジオキサラニル、ジオキサニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルまたはベンゾジオキソリルであり、それぞれが、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-5アルキルまたはオキソから選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、または水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成し、
【０００７】
Ｒ5は、
【化４】
0005453437.tif 000005
（式中、Ａｒは、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）、
【化５】
0005453437.tif 000006
（式中、Ｒ10は、水素またはメチルである）、
【化６】
0005453437.tif 000007
から選択されるか、または
Ｒ5は、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ6は、水素、ベンジル、フェニルまたはＣ1-4アルキルであり、各ベンジル環またはフェニル環は、１つまたは複数のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ7およびＲ8は、環化することによって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【０００８】
別の実施形態３において、本発明は、上記の前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサラニル、ジオキサニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ベンズイミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルであり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ3-10シクロアルキルＣ1-5アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシおよびオキソから選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは水素であり、ただし、Ｒ2およびＲ3の両方が水素であることはできず、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルの環を形成する。
ｎは、０または１であり、
Ｒ5は、
【化７】
0005453437.tif 000008
（式中、Ａｒは、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよい）、
【０００９】
【化８】
0005453437.tif 000009
（式中、Ｒ10は、水素またはメチルである）
から選択されるか、または
Ｒ5は、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルであり、それぞれ、Ｃ1-3アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ6は、水素、ベンジル、フェニルまたはＣ1-4アルキルであり、各ベンジル環またはフェニル環は、１つまたは複数のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロゲンで置換されていてもよく、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、Ｃ1-3アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルであり、Ｒ7およびＲ8は、環化することによって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【００１０】
別の実施形態４において、本発明は、上述した先行の実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、この中で、
Ｈｅｔは、
【化９】
0005453437.tif 000010
であり、
Ｒ1は、フェニルまたはベンズイミダゾイルであり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-3アルキルまたはオキソから選択される１〜２つの置換基で置換されていてもよいか、または
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニルまたはオキソから選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、メチルであるか、またはＲ2およびＲ3は、これらが結合している炭素と一緒になってシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成し、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ、Ｃ1-2アルキルであり、Ｒ7およびＲ8は、環化することによって、Ｃ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【００１１】
別の実施形態５において、本発明は、上記の前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｈｅｔは、
【化１０】
0005453437.tif 000011
である。
【００１２】
別の実施形態６において、本発明は、上記の前記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物を提供し、
Ｒ1は、フェニルまたはベンズイミダゾイルであり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-5シクロアルキルＣ1-3アルキルから選択される、１〜２つの置換基で置換されていてもよいか、または、
Ｒ1は、Ｃ1-5アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルであり、それぞれ、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはＣ1-4アルキルスルホニルから選択される置換基で置換されていてもよい。
【００１３】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される
【化１１】
0005453437.tif 000012
（ＩＩ）
（式中、式（Ｉ）の
【化１２】
0005453437.tif 000013
は、表Ｉの列Ａ１〜Ａ１１から選択され、式（Ｉ）の
【化１３】
0005453437.tif 000014
は、表Ｉの列Ｂ１〜Ｂ３５から選択される）。
【００１４】
【表１】
0005453437.tif 000015
【００１５】
0005453437.tif 000016
【００１６】
0005453437.tif 000017
【００１７】
0005453437.tif 000018
【００１８】
0005453437.tif 000019
別の実施形態において、本発明は、当分野で知られている一般スキーム、例および方法を考慮して生成することができる、表ＩＩの生成された化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
【表２】
0005453437.tif 000020
【００２０】
0005453437.tif 000021
【００２１】
0005453437.tif 000022
【００２２】
0005453437.tif 000023
【００２３】
0005453437.tif 000024
【００２４】
0005453437.tif 000025
【００２５】
0005453437.tif 000026
上記化合物の中で、以下が好ましいＣＢ２アゴニストである。
【００２６】
【表３】
0005453437.tif 000027
【００２７】
0005453437.tif 000028
【００２８】
0005453437.tif 000029
【００２９】
0005453437.tif 000030
【００３０】
0005453437.tif 000031
【００３１】
0005453437.tif 000032
【００３２】
0005453437.tif 000033
【００３３】
0005453437.tif 000034
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本出願の本明細書中の上に開示されているすべての化合物において、命名法が構造体と矛盾する場合には、化合物は構造体により定義されることを理解されたい。
本発明はまた、従来の添加剤および／または担体と組み合わせてもよい、１つもしくは複数の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、活性物質として含有する医薬品に関する。
【００３５】
本発明の化合物はまた、これらの同位体で標識された形態も含む。本発明の組合せの活性薬剤の同位体で標識された形態は、前記活性薬剤の１つまたは複数の原子が、通常天然に見出される、前記原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子（複数可）で置き換えられているという事実以外は、前記活性薬剤と等しい。商業的に容易に入手することができ、十分確立した手順に従い、本発明の組合せの活性薬剤に取り込むことのできる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが挙げられる。本発明の組合せの活性薬剤、そのプロドラッグ、または１つもしくは複数の上記同位体および／もしくは他の原子の他の同位体を含有するいずれかの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内であると想定される。
【００３６】
本発明は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物および個々のジアステレオマーとして生じ得る、１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する上述の任意の化合物の使用を含む。異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物のすべてのこのような異性体の形態は、本発明に明示により含まれている。各ステレオジェニック炭素は、Ｒ配置もしくはＳ配置、または配置の組合せであってよい。
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。本発明は、すべてのこのような互変異性体を用いた方法を含む。
すべての用語は、本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、当分野で知られている普通の意味で理解されたい。例えば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、末端酸素を有するＣ1-4アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、構造的に可能な場合、および特に指定しない限り、分枝であるか、または非分枝であると理解されたい。他のより具体的な定義は、以下の通りである。
【００３７】
炭素環は、３〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族環系または非芳香環系のいずれかであってよい。非芳香環系は、単価不飽和または多価不飽和であってよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニルおよびベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限らない。シクロアルキルに対するある特定の用語、例えばシクロブタニルおよびシクロブチルなどは、互換的に使用される。
【００３８】
「複素環」という用語は、飽和または不飽和のいずれかであってよい、安定した非芳香族の４〜８員の（ただし５または６員が好ましい）単環式複素環基または非芳香族の８〜１１員の二環式複素環基を指す。各複素環は、炭素原子および１つまたは複数の、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子からなる。複素環は、環の任意の原子により結合されることが可能で、その結果安定した構造体が生成されることになる。
「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子、例えばＮ、ＯおよびＳなどを含有する、芳香族の５〜８員の単環または８〜１１員の二環を意味すると理解されたい。
【００３９】
特に明記しない限り、複素環およびヘテロアリールとして、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキサラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニルおよびベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限らない。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素以外の原子、例えばＯ、Ｎ、ＳおよびＰなどを意味すると理解されたい。
【００４０】
すべてのアルキル基または炭素鎖において、１つまたは複数の炭素原子は、ヘテロ原子：Ｏ、ＳまたはＮで置き換えられていてもよく、Ｎが置換されていない場合、それはＮＨであると理解されたい。ヘテロ原子はまた、分枝または非分枝の炭素鎖内の、末端炭素原子または内部の炭素原子のいずれかを置き換えることができることも理解されたい。このような基は、本明細書中上に記載されている通り、オキソなどの基で置換することによって、結果として、例えばこれらだけに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソなどの定義となることができる。
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、本明細書中で定義された芳香族炭素環またはヘテロアリールを意味すると理解されたい。各アリールまたはヘテロアリールは、特に指定しない限り、部分的または完全に水素添加されたその誘導体を含む。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニルおよびテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、水素添加された誘導体、例えばテトラヒドロナフチルなどを含んでもよい。本明細書中に記載されているアリールおよびヘテロアリール化合物の部分的または完全に水素添加された他の誘導体は、当業者にとって明白である。
【００４１】
本明細書で使用する場合、「窒素」および「硫黄」は、窒素および硫黄の任意の酸化した形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化した形態を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基は、特に指定されていない限り、これは、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むと理解されたい。
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用される場合、臭素、塩素、フッ素またはヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されたい。「部分的または完全にハロゲン化した」、部分的または完全にフッ化した、「１個または複数のハロゲン原子で置換されている」などの定義は、例えば、１つまたは複数の炭素原子上のモノハロ誘導体、ジハロ誘導体またはトリハロ誘導体を含む。アルキルに関しては、非制限的例であれば、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などである。
【００４２】
本発明の化合物は、当業者において認識されることになる通り、「化学的に安定している」と想定される化合物のみである。例えば、「ダングリングしているイオン価」、または「カルバニオン」を有する化合物は、本明細書中に開示されている発明方法により想定される化合物ではない。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される誘導体を含む。「薬学的に許容される誘導体」は、患者へ投与された際に、本発明に有用な化合物、または薬理学的に活性のあるその代謝物または薬理学的に活性のあるその残留物を提供する（直接的または間接的に）ことが可能な任意の薬学的に許容される塩もしくはエステル、または他の任意の化合物を指す。薬理学的に活性のある代謝物とは、酵素によりまたは化学的に代謝されることが可能な本発明の任意の化合物を意味すると理解されたい。これは、例えば、式（Ｉ）のヒドロキシル化または酸化された誘導体化合物を含む。
【００４３】
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機酸および有機酸ならびに塩基に由来するものを含む。適切な酸の例として、塩酸、臭水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、これら自体は薬学的に許容されるものではないが、化合物および薬学的に許容されるこれらの酸付加塩を得る際に中間体として有用な塩の調製に使用することができる。適切な塩基に由来する塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内にあるのは、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用である。プロドラッグは、単純な化学的変換により、改質されて本発明の化合物を生成するような化合物を含む。単純な化学的変換として、加水分解、酸化および還元が挙げられる。具体的には、プロドラッグが患者に投与されると、プロドラッグは、本明細書中の上で開示されている化合物へと変換され、これによって所望の薬理学的効果を付与することができる。
式Ｉの化合物は、以下に記載の一般的合成方法を用いて生成することができ、これもまた本発明の一部を構成する。
【００４４】
一般的合成方法
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を生成するための方法を提供する。すべての方法において、特に指定のない限り、以下の式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＨｅｔは、本明細書中の上に記載されている本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＨｅｔの意味を有するものとする。
最適な反応条件および反応時間は、使用する特定の反応体に応じて異なり得る。特に指定しない限り、溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者が容易に選択することができる。合成例のセクションでは、特定の手順が提供される。通常、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターされ、必要に応じて、中間体および生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーおよび／または再結晶によって精製してもよい。
【００４５】
この後に続く例は、例示的なものであり、当業者により認識されている通り、不当な実験をせずに、特定の試薬または条件を個々の化合物に必要とされるように改質することもできる。使用する出発物質および中間体は、以下の方法において、市販のもの、または市販の物質から当業者により容易に調製されるもののいずれかである。国際公開第２００８０９８０２５号、国際公開第２００８０１４１９９号、国際公開第２００８０３９６４５号および国際公開第２００９０６１６５２号に開示されている合成方法を、本発明の化合物の調製に使用することもできる。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に図示した方法で合成することができる。
【化１４】
0005453437.tif 000035
スキーム１
スキーム１に示されている通り、式ＩＩまたはＩＩＡの酸と、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの試薬とを反応させることにより、酸塩化物を得る。次いでこれを、式ＩＩＩのアミンと、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）またはＩＡの化合物を得る。あるいは、式ＩＩまたはＩＩＡの酸を、式ＩＩＩのアミンと、標準的カップリング条件下でカップリングさせることによって、式（Ｉ）またはＩＡの化合物を得ることもできる。当分野で知られている標準的ペプチドカップリング反応（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）をこれらの合成に使用することもできる。適切なカップリング条件の例は、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、カルボン酸溶液を、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、続いて所望のアミンで処理することである。
【００４７】
標準的な反応条件下での、標準的な試薬を用いた式ＩＡの化合物の酸化により、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４８】
当分野では既知の、以下の例に図示されている方法による、式（Ｉ）の最初の生成物のさらなる改質を使用されることによって、本発明の追加の化合物を調製することができる。
【００４９】
中間の酸ＩＩまたはＩＩＡは、スキーム２において概要が述べられている方法で生成することができる。
【化１５】
0005453437.tif 000036
スキーム２
上に図示されている通り、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式ＩＶのチオールと、式Ｖのブロモエチルエステルとの反応により、式ＶＩのチオエーテルを得る。式ＶＩのチオエーテルと、適切な酸化剤とを反応させることにより、式ＶＩＩの対応するスルホンを得る。適切な溶媒中、水酸化リチウムなどの適切な塩基の存在下での、式ＶＩＩのスルホンのエステル基の加水分解により、式ＩＩの対応する酸を得る。
【００５０】
あるいは、適切な条件下、式ＶＩのチオエーテルのエステル基を加水分解することにより、式ＩＩＡの酸を得る。
中間の酸ＩＩまたはＩＩＡはまた、スキーム３に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化１６】
0005453437.tif 000037
スキーム３
適切な溶媒中、式Ｖの開始のブロモエステルと、チオ酢酸カリウムなどの試薬との反応により、式ＶＩＩＩのチオ酢酸エステルを得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式ＶＩＩＩのチオ酢酸エステルと式ＩＸのブロミドとの反応により、式ＶＩの対応するスルファニル酸エチルエステルを得る。あるいは適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式ＶＩＩＩのチオ酢酸エステルと、式Ｘのトシレートとの反応により、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを得る。スキーム２に示されているステップの順序により、式ＶＩのスルファニル酸エチルエステルを、式ＩＩまたはＩＩＡの中間の酸へと変換してもよい。
【００５１】
中間の酸ＩＩまたはＩＩＡは、スキーム４に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化１７】
0005453437.tif 000038
スキーム４
スキーム４に図示されている通り、適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式ＸＩのアルコールと、ｐ−トルエン塩化スルホニルとの反応により、式Ｘのトシレートを得る。適切な溶媒中、式Ｘの化合物と、チオ酢酸カリウムとの反応により、式ＸＩＩの化合物を得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での式ＸＩＩの中間体と、式Ｖのブロモエステルとの反応により、式ＶＩの中間体を得る。これを、スキーム２に示されている反応順序により、所望の式ＩＩまたはＩＩＡの中間の酸へと変換してもよい。
【００５２】
中間の酸ＩＩまたはＩＩＡは、スキーム５に概要が述べられている方法により調製することができる。
【化１８】
0005453437.tif 000039
スキーム５
スキーム５に図示されている通り、適切な溶媒中、式ＩＸのブロモ化合物と、チオ酢酸カリウムなどの試薬との反応により、式ＸＩＩのアセチルスルファニル化合物を得る。適切な溶媒中、適切な塩基存在下での、式ＸＩＩの化合物と、式Ｖのブロモエチルエステルとの反応により、式ＶＩのチオエーテルを得る。スキーム２に示されている反応順序により、式ＶＩのチオエーテルを対応する式ＩＩまたはＩＩＡの酸へと変換してもよい。
【００５３】
式ＩＩの中間の酸もまた、スキーム６に示されている通り合成することができる。
【化１９】
0005453437.tif 000040
スキーム６
スキーム６で概要を述べている通り、適切な塩基および触媒の存在下、適切な溶媒中で、式ＩＸのブロモ化合物と、メチルメルカプトアセテートを反応させることにより、式ＸＩＩＩのチオ酢酸を得る。適切な試薬、例えばｍ−クロロ過安息香酸を用いて、式ＸＩＩＩのチオ化合物を酸化することにより、式ＸＩＶの対応するスルホンを得る。適切な塩基の存在下、適切な溶媒中、アルキル化剤を用いて、式ＸＩＶのスルホンをアルキル化することにより、式ＸＶの化合物を得る。標準的条件下、式ＸＶの化合物を加水分解することによって、式ＩＩの酸を得る。
【００５４】
中間体アミンＩＩＩは、スキーム７に概要が述べられている方法により生成することができる。
【化２０】
0005453437.tif 000041
スキーム７
スキーム７に概要が述べられている通り、適切な塩基存在下、式ＸＶＩのエステルと、アセトニトリルとを反応させることにより、式ＸＶＩＩのニトリルを得る。適切な溶媒中、適切な塩基の存在下での、式ＸＶＩＩのニトリルと、ヒドロキシルアミンとの反応により、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｈｅｔ＝イソオキサゾリルであり、Ｒ4＝Ｈである）を得る。
【００５５】
あるいは、ステップ２においてｐＨを調整することによって、３−アミノイソキサゾール異性体を得る。
【００５６】
中間体アミンＩＩＩは、スキーム８に示した方法により調製することができる。
【化２１】
0005453437.tif 000042
スキーム８
スキーム８に示されている通り、クロロギ酸ベンジルと２−メチル−イソチオ尿素を反応させることによって、式ＸＶＩＩＩのベンジルオキシカルボニルイソチオ尿素を得る。標準的カップリング条件下で、式ＸＶＩＩＩの化合物と、式ＸＩＸの酸を反応させることにより、式ＸＸの中間体を得る。式ＸＸの中間体と、式ＸＸＩの適切なアルキルヒドラジン（式中、Ｒ＝Ｃ1−Ｃ3アルキルである）を反応させることによって、式ＸＸＩＩのトリアゾールを得る。適切な条件下、このトリアゾールを加水分解することによって、式ＩＩＩのアミン（式中、Ｈｅｔ＝トリアゾリルであり、Ｒ4＝Ｈである）を得る。
【実施例】
【００５７】
合成例
本発明の化合物の生成が可能な方法は、以下の例により、さらに理解されることになる。
酸の方法Ａ：
２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化２２】
0005453437.tif 000043
ステップ１：２−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：Brown et al. J. Med. Chem. 1999, 42, 3785-3788。
【００５８】
５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）のシクロペンチルチオールのエタノール（５０ｍＬ）中溶液に、２．７ｇ（４８．７５ｍｍｏｌ）のＫＯＨペレットを加え、これに続いて９．５ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加える。この反応物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。固体（ＫＢｒ）を濾過分離し、エタノール（２０ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での濃縮により、８．１ｇの２−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７７％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１７［Ｍ＋Ｈ］
この手順に従い、以下のチオエーテルを合成する。
【００５９】
【表４】
0005453437.tif 000044
ステップ２：２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Aranapakam, V. et al. J. Med. Chem., 2004, 47, 6255-6269。
【００６０】
６ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）の２−シクロペンチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのジオキサン／水（４／１、１００ｍＬ）中溶液に、５１．２ｇ（８３ｍｍｏｌ）の一過硫酸カリウムトリプル塩（ＯＸＯＮＥ（登録商標））を一度に加える。白色の懸濁液を室温で３時間撹拌する。白色の固体を濾過分離し、ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。生成した水溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、５．４ｇの２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４９［Ｍ＋Ｈ］
この手順に従い、以下のスルホンを合成する。
【００６１】
【表５】
0005453437.tif 000045
【００６２】
ステップ３：２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Troeger, Uhde., J. Prakt. Chem. 1899, 59, 320-349。
５．４ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）の２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（４／１、６０ｍＬ）中溶液に、２．３ｇ（５６．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応物を水（２０ｍＬ）でさらに希釈し、次いでＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で洗浄する。この塩基性の水層を氷浴内で冷却し、次いで２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化する。この酸性の水層を２−プロパノール／クロロホルム（１／４、１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。減圧下で濾液を濃縮することによって、４．３４ｇの２−シクロペンタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ＋Ｈ］
【００６３】
この手順に従い、以下の酸を合成する。
【表６】
0005453437.tif 000046
【００６４】
酸の方法Ｂ：
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸の合成
【化２３】
0005453437.tif 000047
ステップ１：（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの合成
２５０ｍＬのＬｉＡｌＨ4（ＴＨＦ中２．３Ｍ溶液、０．５７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、１３０ｍＬ（０．９７４ｍｏｌ）のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸メチルエステルのＴＨＦ（９００ｍＬ）中溶液を滴加する（発熱性の高い反応に注意！）。氷浴を用いて、温度を４０〜４５℃に維持する。完全に添加された時点で、この反応物を室温で１．５時間撹拌する。この反応物を氷浴で冷却し、水（２２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ）および水（６６ｍＬ）の添加により、クエンチする。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過により、生成した沈殿物を取り除き、ＴＨＦ（３００ｍＬ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮することによって、透明な油として、１０２．５ｇの（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールを得る。収率：９１％；1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 - 1.39 (2 H, m), 1.56 - 1.83 (3 H, m), 2.03 (1 H, br. s.), 3.29 - 3.52 (4 H, m), 3.89 - 4.05 (2 H, m)
【００６５】
ステップ２：トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Radziszewski, J.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 8401。
【００６６】
９７ｇ（８１０ｍｍｏｌ）の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールの２−メチルテトラヒドロフラン（１９０ｍＬ）中溶液に、１６５ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を加える。この撹拌懸濁液に、冷却しながら、ｐ−トルエン−スルホニルクロリド（２８３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中溶液を滴加する。この反応物を３０〜３５℃で１８時間撹拌する。この懸濁液を、氷水（２８０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（３７％、２０３ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れる。メチルシクロヘキサン（１．４Ｌ）およびさらなる氷水（０．２Ｌ）を添加後、この反応混合物を２時間氷浴内で撹拌する。生成した結晶性沈殿物を濾過で単離し、メチルシクロヘキサン（０．５Ｌ）および水（０．５Ｌ）で洗浄する。減圧下、４０℃で乾燥することによって、白色の結晶性固体として、２１６ｇのトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルを得る。収率：９９％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 - 1.35 (2 H, m), 1.54 - 1.63 (2 H, m), 1.85 - 2.02 (1 H, m), 2.45 (3 H, s), 3.28 - 3.39 (2 H, m), 3.86 (2H, d, J=6.60 Hz), 3.93 (2 H, dd, J=11.37, 4.52 Hz), 7.35 (2 H, d, J=9.29 Hz), 7.78 (2 H, d, J=8.31 Hz)
【００６７】
ステップ３：チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステルの合成
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Watson, R.J. et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 683-685。
２２４ｇ（０．８３ｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステルのメチルイソブチルケトン（１．６Ｌ）中溶液に、１８９ｇ（１．６６ｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加える。このベージュ色の懸濁液を７０℃で４．５時間撹拌する。この反応混合物を室温に冷却し、水（１．８Ｌ）を加える。有機層を１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１．８Ｌ）および水（１Ｌ）で洗浄する。有機層を、セライト（登録商標）（２０ｇ）を介して濾過し、木炭（２０ｇ）およびＮａ2ＳＯ4（２０ｇ）で活性化し、濾液を減圧下で濃縮する。残留油をメチルシクロヘキサン（２００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）で共沸混合することによって、黄色がかったオレンジ色の油として１３８ｇのチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステルを得る（悪臭に注意！）。収率：９６％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１７５［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23 - 1.40 (2 H, m), 1.59 - 1.78 (3 H, m), 2.33 (3 H, d, J=4.16 Hz), 2.82 (2 H, dd, J=6.24, 3.79 Hz), 3.27- 3.39 (2 H, m), 3.88 - 4.02 (2 H, m)
【００６８】
ステップ４：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
９０ｇ（５１６ｍｍｏｌ）のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）エステルのトルエン（５００ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却する。ナトリウムエトキシドのエタノール（２１％、２３１ｍＬ）中溶液を加え、この反応物を５０分間撹拌する。次いで、７６ｍＬ（５１６ｍｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加え、この反応物を１時間撹拌する。この反応混合物に、氷酢酸（８．９ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を加える。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄する。３口丸底フラスコに水（５００ｍＬ）、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４７７ｇ、７７５ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を仕込み、有機層を加える。この二相性反応混合物を２日間室温で撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液の層を分離する。有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄する。溶媒を減圧下で取り除き、さらにトルエンで共沸混合することによって、１２５ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２７９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.16 Hz), 1.39 - 1.59 (2 H, m), 1.64 (6 H, s), 1.81 - 1.97 (2 H, m), 2.29 - 2.53 (1 H, m),3.15 (2 H, d, J=6.55 Hz), 3.45 (2 H, dd, J=1.83, 0.30 Hz), 3.88 - 4.03 (2 H, m), 4.26 (2 H, d, J=7.16 Hz)
【００６９】
ステップ５：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸の合成
方法Ａ、ステップ３の適応によって、記載の通り調製。
１２３ｇ（０．４４ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、６６３ｍＬの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．３３ｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物に、ＴＢＭＥ（１．２５Ｌ）を加え、層を分離させる。水層を氷浴内で冷却し、次いで３７％ＨＣｌ水溶液（１２３ｍＬ）で酸性化する。生成した沈殿物を濾過で単離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させることによって、白色の結晶性固体として、１０１ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：９１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.45 (2 H, m), 1.49 (6 H, s), 1.70 - 1.79 (2 H, m), 2.13 - 2.28 (1 H, m), 3.24 (2 H, d, J=6.60 Hz), 3.28 - 3.38 (2 H, m), 3.76 - 3.85 (2 H, m), 13.65 (1 H, br. s.)
【００７０】
酸の方法Ｃ：
２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化２４】
0005453437.tif 000048
ステップ１：２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
α−ブロモイソ酪酸エチル（６２ｇ、０．３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３ｍｏｌ）を加える。この反応物を１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を２ＭＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機画分を合わせ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ＤＣＭで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーによる精製により、４４ｇの２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７３％；ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.18 - 1.30 (3 H, m), 1.57 (6 H, s), 2.27 (3 H, s), 4.19 (2 H, q, J=7.16 Hz)
【００７１】
ステップ２：２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、５．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続き４ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−メチルブタンを加える。マイクロ波中、この反応物を０．５時間１２０℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。
残留物をジオキサン／水（４／１、６０ｍＬ）の混合物中に溶解し、２９ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し直す。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、薄黄色の油として、３．７８ｇの２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率５７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５１［Ｍ＋Ｈ］；
【００７２】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表７】
0005453437.tif 000049
【００７３】
ステップ３：２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
方法Ａ、ステップ３の適応によって、記載の通り調製。
３．７８ｇ（１５．０９ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（４／１、５０ｍＬ）中溶液に、１．５８ｇ（３７．７４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、水（５０ｍＬ）で抽出する。水層を氷浴内で冷却し、次いで６Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化する。生成した沈殿物を濾過で単離し、減圧下、５０℃で乾燥させることによって、白色の結晶性固体として、３．３５ｇの２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：１００％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］。
【００７４】
本手順に従い、以下の酸を合成する。
【表８】
0005453437.tif 000050
【００７５】
２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化２５】
0005453437.tif 000051
ステップ１：２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
１４９ｇ（０．７８５ｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（方法Ｃ、ステップ１に記載の通り調製）のエタノール（１．２Ｌ、窒素下で１時間脱気）中溶液に、１６９．７ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、これに続いて、１５０ｇ（０．７８５ｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−ブタン溶液を加える。この反応物を３日間８５℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物をＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１７１ｇの２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：８４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.51 (6 H, s), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 2.12 - 2.27 (2 H, m), 2.69 (2 H, t, J=7.17 Hz), 4.18 (2 H, q, J=7.17 Hz)
【００７６】
ステップ２：２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
２２０ｇ（０．８５２ｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブチルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの１，４−ジオキサン／水（１／１、４Ｌ）中溶液に、１０４７ｇ（１．７０３ｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を０．５時間に渡り、室温で少しずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、ジオキサン（０．５Ｌ）ですすぐ。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。この水性残留物をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、暗黄色の油として、２２６ｇの２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.66 (6 H, s), 2.20 (2 H, 五重線, J=7.59 Hz), 2.28 - 2.41 (2 H, m), 3.34 (2 H, t, J=7.48 Hz), 4.27 (2 H, q, J=7.17 Hz)
【００７７】
ステップ３：２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
１７０ｇ（０．５９ｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ（３．４Ｌ）中溶液に、２２５．４ｇ（１．７６ｍｏｌ）のカリウムトリメチルシラノレートを少しずつ０．５時間に渡り加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２Ｌ）でｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の固体として、１４３ｇの２−メチル−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：９３％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６１［Ｍ−Ｈ］。1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.71 (6 H, s), 2.18 - 2.28 (2 H, m), 2.30 - 2.42 (2 H, m), 3.38 (2 H, t, J=7.48 Hz), 6.96 (1 H, br. s.)
【００７８】
酸の方法Ｄ：
２−（４−メトキシ−シクロヘキサンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化２６】
0005453437.tif 000052
ステップ１：２−（４−メトキシ−シクロヘキシルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
２．０当量のＮａＯＭｅ、１．５当量の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（ＥｔＯＨ中０．３Ｍ）を使用して、方法Ｃのステップ２に従い実施し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製する。収率：２１％。
【００７９】
ステップ２：２−（４−メトキシ−シクロヘキサンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
ジオキサン／水１／２中の２．０当量のＯｘｏｎｅを使用して、方法Ｃのステップ２に従い実施。
【００８０】
ステップ３：２−（４−メトキシ−シクロヘキサンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
カリウムトリメチルシラノレート（３．１ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）を、２−（４−メトキシ−シクロヘキサンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（３．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加える。反応混合物を室温で４時間撹拌後、溶媒を減圧下で取り除き、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出する。２つの相を分離し、水層を２ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２．６ｇの２−（４−メトキシ−シクロヘキサンスルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率：２つのステップに渡り、７３％。1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 - 1.37 (2 H, m), 1.64 - 1.81 (8 H, m), 2.19 - 2.32 (4 H, m), 3.18 - 3.28 (1 H, m), 3.40 (3 H, s), 3.45 (1 H, tt, J=11.96, 3.53 Hz); ES-MS: m/z 263 [M-H]
【００８１】
酸の方法Ｅ：
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化２７】
0005453437.tif 000053
ステップ１：テトラヒドロピラン−４−オールの合成
７５ｇ（０．７５ｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オンのＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、氷浴の補助により３０℃より低い温度を維持しながら、２８．４ｇ（０．７５ｍｏｌ）ＬｉＡｌＨ4のＴＨＦ（６００ｍＬ）中懸濁液を加える。次いでこの反応物を室温まで温めておき、５時間撹拌する。この反応物を、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を添加することにより、発泡が終わるまでクエンチする。生成した沈殿物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介した濾過で取り除き、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の油として、７１．１ｇのテトラヒドロピラン−４−オールを得る。収率：９２％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.54 (2 H, m, J=13.37, 9.55, 9.55, 4.22 Hz), 1.81 - 1.92 (2 H, m), 2.11 (1 H, br. s.), 3.38 - 3.47 (2 H, m), 3.83 (1 H, tt, J=9.10, 4.38 Hz), 3.94 (2 H, dt, J=11.88, 4.15 Hz)
【００８２】
ステップ２：トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの合成
１３３ｇ（１．３１ｍｏｌ）のテトラヒドロピラン−４−オールのピリジン（１．５Ｌ）中溶液に、３７３ｇ（１．９５ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを１０℃で滴加する。完全に添加した後、この反応物を室温まで温めさせ、１８時間撹拌する。この反応物を、水性ＨＣｌ／氷の撹拌混合物へと注ぎ入れる。生成した沈殿物を濾過で単離し、ＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解する。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１Ｌ）で洗浄し、これに続きＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１Ｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および濾液の減圧下での濃縮により、オレンジ色の油として、３００ｇのトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルを得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ：２５７［Ｍ＋Ｈ］、２７９［Ｍ＋Ｎａ］
【００８３】
本手順に従い、以下のエステルを合成する：
【表９】
0005453437.tif 000054
*[α]25578-12.36(3、CCl4)(lit.[α]25578-10.9(2-4、CCl4)、Allen et al. J. Org. Chem, 2003, 48, 4527-4530)
#3-テトラヒドロフランカルボン酸を、国際公開第2007/068739号(Glaxo Group Ltd.)に従い溶解することによって、(3S)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノールおよび(3R)-テトラヒドロ-3-フラニルメタノールを得る。これらを対応する出発物質として使用する。
【００８４】
ステップ３：チオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステルの合成
３００ｇ（１．１７５ｍｏｌ）のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルのＤＭＦ（３Ｌ）中溶液に、２６８ｇ（２．３５ｍｏｌ）チオ酢酸カリウムを加え、これに続き、触媒量のＮａＩ（０．１２ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全に添加した後、この反応物を２０時間５０℃に加熱する。この反応混合物を、ＴＢＭＥ（３Ｌ）と水（３Ｌ）との間で分配し、水層をＴＢＭＥ（２Ｌ）で抽出し、次いでＮａＣｌで飽和させ、ＴＢＭＥ（２×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、１５３ｇのチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステルを得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］。
【００８５】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表１０】
0005453437.tif 000055
【００８６】
ステップ４：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
１５３ｇ（０．９６ｍｏｌ）のチオ酢酸Ｓ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）エステルのエタノール（３．５Ｌ）中溶液を、窒素で０．５時間に渡り脱気し、１２５ｇ（２．２３ｍｏｌ）のＫＯＨを加える。次いで２５０ｍＬ（１．６８ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルのＥｔＯＨ（１Ｌ）中溶液を０．５時間に渡り加え、この間温度を４０℃に上昇させる。窒素雰囲気下でこの反応物を１８時間室温で撹拌する。この反応混合物を濾過し、固体をエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。粗製物質をシリカ上に乾式充填し、乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ｎ−ヘプタン、２〜１０％酢酸エチル）により精製することによって、オレンジ色がかった褐色の油として１５８ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：７１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３３［Ｍ＋Ｈ］
本手順に従い、以下のエステルを合成するが、以下の変更に注意されたい：１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−シクロブタンカルボン酸エチルエステルに対して、α−ブロモイソ酪酸エチルの代わりに、エチル−１−ブロモシクロブタンカルボキシレートを使用し、この生成物をさらなる精製なしで、次のステップで引き続き使用する。
【００８７】
【表１１】
0005453437.tif 000056
【００８８】
ステップ５：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
１５８ｇ（０．６８ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルのジオキサン／水（４／１，１．６Ｌ）中溶液に、８３５ｇ（１．３５ｍｏｌ）のｏｘｏｎｅ（登録商標）を５０分間に渡り少しずつ加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。固体を濾過で取り除き、ジオキサン（１Ｌ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（１．５Ｌ）中に溶解し、水（１Ｌ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、黄色の油として、１６６ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：９２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］、２８７［Ｍ＋Ｎａ］。
【００８９】
本手順に従い、以下のエステルを合成する。
【表１２】
0005453437.tif 000057
【００９０】
ステップ６：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
１６６ｇ（０．６３ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（４／１、１．６６Ｌ）中溶液に、５０．５ｇ（１．２６ｍｏｌ）のＮａＯＨペレットを２０分間に渡り少しずつ加える。この反応物を室温で２．５日間撹拌する。有機溶媒を減圧下で取り除き、水性残留物を水（２Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（２Ｌ）で洗浄する。水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ１〜２に酸性化し、次いでＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出する。この酸性水溶液をＮａＣｌでさらに飽和し、ＤＣＭ（６×２Ｌ）で再び抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として１２３ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸を得る。収率：８３％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３５［Ｍ−Ｈ］
【００９１】
本手順に従い、以下の酸を合成するが、以下の変更に注意されたい：１−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−シクロブタンカルボン酸および２−（ブタン−２−スルホニル）−２−メチルプロパン酸に対して、ＮａＯＨペレットの代わりに水酸化リチウム一水和物を使用する。
【表１３】
0005453437.tif 000058
【００９２】
酸の代替法Ｅ：
２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
【化２８】
0005453437.tif 000059
ステップ１：メタンスルホン酸テトラヒドロピラン−４−イルエステルの合成
１０ｋｇのテトラヒドロピラン−４−オールを、５０Ｌのトルエンと１０．４ｋｇのトリエチルアミンの混合物中に溶解する。冷却により内部温度を２０℃より低く維持しながら、１００ｍｌのトルエン中の１１．５５ｋｇのメタンスルホニルクロリドを加え、添加漏斗を５０ｍｌのトルエンですすぐ。撹拌を１時間継続する。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをそれぞれ２０Ｌのトルエンで２回洗浄する。濾液を真空蒸発で濃縮し（６０Ｌが蒸留された）、結晶を播種し、５０Ｌメチルシクロヘキサンを加える。懸濁液を２℃に冷却する。１時間後、この生成物を濾過で単離し、３０Ｌのメチルシクロヘキサンで洗浄し、３０℃で乾燥させる。白色の固体として、１６．６ｋｇの生成物を得る。収率：９４％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62-1.73 (2H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 3.77-3.83 (2H, m),  4.80-4.88 (1H, m).
【００９３】
ステップ２：２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の合成
３０ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートを、２７０ｍｌの脱気したエタノール中に溶解する。１９．９６ｇのチオ酢酸カリウムを加え、この反応混合物を７７℃で１２〜１８時間撹拌する。２０℃に冷却し、沈殿物を濾過し、９０ｍｌの脱気したエタノールで２回すすぐ。６．６６ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を濾液に加え、添加漏斗を１５ｍｌの水ですすぐ。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌する。３２．４７ｇの２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルエチルを混合物に加え、添加漏斗を３０ｍｌのエタノールですすぐ。撹拌を２５℃で１時間の間継続する。その後、４５０ｍｌの溶媒を真空蒸発で取り除く。２４０ｍｌのトルエンを加え、１２０ｍｌの溶媒を蒸留する。９０ｍｌの水を加え、相を分離する。その後、有機層に、９０ｍｌの水、２．７５ｇのタングステン酸ナトリウム二水和物および２．８３ｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素ナトリウムを加える．この反応混合物を８５℃に加熱し、１時間に渡り８０．８８ｇの過酸化水素溶液（３５％）を加える。添加漏斗を３０ｍｌの水ですすぐ。撹拌を８５℃で１時間の間継続する。この反応混合物を濾過し、相を分離する。その後有機相を、１１４ｍｌの水中に溶解した、１２．６６ｇのメタ重亜硫酸ナトリウムで洗浄し、１２６ｍｌの水で再び洗浄する。１９．９８ｇの水酸化ナトリウム溶液（５０％）を有機層に加え、添加漏斗を４５ｍｌの水ですすぐ。この反応混合物を５０℃で１時間温める。相を分離する。水相を５℃に冷却し、２７．０７ｇのＨＣｌ（３７％）で酸性化する。５℃での撹拌を１時間の間継続する。沈殿物を濾過し、３７．５ｍｌの水ですすぎ、５０℃で乾燥させる。白色の固体として、１４．０３ｇの生成物を得る。収率：３５％．ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (6H, s), 1.62-1.75 (2H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.39 (2H, dt, 3JH,H = 2.1 Hz, 3JH,H = 11.7 Hz), 3.88-3.98 (3H, m), 13.63 (1H. s).
【００９４】
酸の方法Ｆ：
２−［１−シクロプロピルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化２９】
0005453437.tif 000060
２−［１−シクロプロピルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−２−メチル−プロピオン酸の合成は、国際公開第２００７／１０２０５９号（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）に記載されている。
【００９５】
ステップ１：４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンの合成
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（９．２５ｇ、４２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（４．４９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を９６℃で１５時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：酢酸エチル）で精製することによって、１１．９６ｇの４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリンを得る。収率：１００％、ＥＳ−ＭＳ：２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］。
【００９６】
ステップ２：４−ブロモ−Ｎ1−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
４−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ニトロアニリン（１１．９６、４４ｍｏｌ）、鉄（１２．３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）中混合物を、１００℃で３時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解する。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、油として９．６ｇの４−ブロモ−Ｎ1−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを得る。収率：９０％、ＥＳ−ＭＳ：２４１／２４３［Ｍ＋Ｈ］。
【００９７】
ステップ３：Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３−３−ジメチルブタンアミドの合成
４−ブロモ−Ｎ1−（シクロプロピルメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（９．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７７ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル塩化アセチル（４．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温まで温め、３日間撹拌する。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ×２）およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチルで粉末にし、濾過し、固体を酢酸エチルですすぐことによって、表題化合物を得る。酢酸エチル洗浄物を濃縮し、残留物を上記の通り処理することによって、追加の生成物を得る。これを合わせることによって、８．８５ｇのＮ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３−３−ジメチルブタンアミドが生じる。収率：７４％、ＥＳ−ＭＳ：３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］
【００９８】
ステップ４：５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
Ｎ−｛５−ブロモ−２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル｝−３−３−ジメチルブタンアミド（８．８５ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．９７ｇ、２６ｍｍｏｌ）のトルエン（１７７ｍＬ）中混合物を、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置で、１３０℃の温度で２０時間撹拌する。この反応物を室温まで冷却し、さらに０℃まで冷却する。この混合物を３／４だけ濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜６０％酢酸エチル）で精製することによって紫色の油を得る。これをヘプタン中に取り上げ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、紫色の油として、５．８２ｇの５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得る。収率：６９％、ＥＳ−ＭＳ：３２１／３２３［Ｍ＋Ｈ］
【００９９】
ステップ５：メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテートの合成
５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．９５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、メチルメルカプトアセテート（０．９８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および４，５ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、窒素下、１１５℃で２０時間撹拌する。追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２４時間加熱する。追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２４時間加熱する。追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに２４時間加熱する。室温まで冷却後、セライト（登録商標）を介して、この混合物を濾過し、濾滓を酢酸エチルで洗浄する。濾液を濃縮乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：シクロヘキサン、０〜５０％酢酸エチル）で精製することによって、１．０４ｇの出発物質、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール、および１．９１ｇのメチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテートを単離する。収率：６０％（９３％、回収した出発物質に基づく）、ＥＳ−ＭＳ：３４７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１００】
ステップ６：メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートの合成
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チオ｝アセテート（２．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（３．３１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。この混合物を室温まで温め、３時間撹拌する。この混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：シクロヘキサン、３０〜５０％酢酸エチル）で精製することによって、２．０１ｇのメチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテートを得る。収率：８４％、ＥＳ−ＭＳ：３７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０１】
ステップ７：メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートの合成
メチル｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝アセテート（２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、０．４７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．６５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で６時間撹拌する。この混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（ａｃｔｅｔａｔｅ）（６０ｍＬ×４）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：シクロヘキサン、３０％酢酸エチル）で精製することによって、１．６７ｇのメチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエートを得る。収率：７６％、ＥＳ−ＭＳ：４０７［Ｍ＋Ｈ］
【０１０２】
ステップ８：２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸の合成
メチル２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパノエート（１．６５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）とＴＨＦ（７．５ｍＬ）中溶液に、室温で、２ＮのＮａＯＨ水溶液を加える。この反応物を３時間撹拌し、次いで２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、減圧下で濃縮する。残留物を水（７５ｍＬ）およびＤＣＭ（７５ｍＬ）の間に分配する。酸性の水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１．３１ｇの２−｛［１−（シクロプロピルメチル）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］スルホニル｝−２−メチルプロパン酸を得る。収量：８２％、ＥＳ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］
【０１０３】
酸の方法Ｇ：
２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
【化３０】
0005453437.tif 000061
ステップ１：４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５ｇ（０．０２ｍｏｌ）の４−ブロモピペリジン臭化水素酸塩のＤＣＭ（３５ｍＬ）中懸濁液に、７．０９ｍＬ（０．０４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で滴加する。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いで６．６７ｇ（０．３１ｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液をこの反応混合物に滴加する。この反応混合物を１８時間室温で撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、６．９ｇの４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。定量的収率；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (9 H, s), 1.79 - 2.00 (2 H, m), 2.00 - 2.16 (2 H, m), 3.31 (2 H, ddd, J=13.67, 7.73, 3.73 Hz), 3.68 (2 H, ddd, J=13.55, 6.85, 3.65 Hz), 4.34 (1 H, tt, J=7.69, 3.81 Hz)
【０１０４】
ステップ２：４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
６．９ｇ（０．０２ｍｏｌ）の４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、５．２５ｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のチオ酢酸カリウムを加え、これに続いて触媒量のＮａＩ（０．３５ｇ、１０ｍｏｌ％）を室温で加える。完全に添加した後、この反応物を２０時間５０℃に加熱する。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で取り除くことによって、褐色の油として、５．４１ｇの４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：８１％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ−ＣＨ3］、１６０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 - 1.64 (11 H, m), 1.78 - 1.99 (2 H, m), 2.25 - 2.35 (3 H, m), 3.06 (2 H, ddd, J=13.63, 10.43, 3.05 Hz), 3.61 (1 H, tt, J=10.28, 4.04 Hz), 3.76 - 3.96 (2 H, m)
【０１０５】
ステップ３：４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５．４１ｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエタノール（５０ｍＬ）中溶液を、窒素で０．５時間に渡り脱気し、２．３４ｇ（０．０４ｍｏｌ）のＫＯＨを加え、これに続いて８．１４ｇ（０．０４ｍｏｌ）のα−ブロモイソ酪酸エチルを加える。この反応物を、窒素雰囲気下、室温で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配する。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、５０％酢酸エチル）により精製することによって、褐色の油として、６．０５ｇの４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：８７％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｎａ］、２３２［［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ9Ｏ2］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.25 - 1.35 (3 H, m), 1.46 (9 H, s), 1.48 - 1.53 (2 H, m), 1.55 (6 H, s), 1.88 (2 H, dd, J=13.31, 3.47 Hz), 2.94 - 3.04 (3 H, m), 3.81 - 3.92 (2 H, m), 4.19 (2 H, q, J=7.10 Hz)
【０１０６】
ステップ４：２−メチル−２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
６．０５ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護を、ジオキサン（４０ｍＬ）中、室温で１８時間、４Ｍ  ＨＣｌ水溶液（９．１３ｍＬ）での処理により行う。この反応混合物を濃縮することによって、褐色の油として、４．４７ｇの２−メチル−２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルをその塩酸塩として得る。収率：９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.21 (3 H, t, J=7.13 Hz), 1.45 (6 H, s), 1.80 - 1.90 (2 H, m), 2.17 (2 H, ddd, J=10.78, 7.31, 3.66 Hz), 2.96 - 3.05 (2 H, m), 3.07 - 3.15 (1 H, m), 3.18 - 3.30 (2 H, m), 4.09 (2 H, q, J=7.12 Hz), 9.44 (1 H, br. s.), 9.54 (1 H, br. s.)
【０１０７】
ステップ５：２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
４．４７ｇ（１６．７４ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、１３．４５ｍＬ（７７．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌ）エチルアミンを加え、これに続き２．９８ｍＬ（３８．５８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを加える。この反応混合物を２日間６０℃に加熱する。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液（７５ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）との間で分配する。塩基性の水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、３０％酢酸エチル）で精製することによって、褐色の固体として、２．１７ｇの２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。収率：４２％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 (3 H, t, J=7.11 Hz), 1.47 (6 H, s), 1.59 - 1.69 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 2.70 (3 H, s), 2.90 - 2.99 (3 H, m), 3.39 - 3.47 (2 H, m), 4.10 (2 H, q, J=7.12 Hz)
【０１０８】
ステップ６：２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成
２．１７ｇ（７．０２ｍｍｏｌ）の２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２．３９ｍＬ（３５．１ｍｍｏｌ）の５０％過酸化水素水溶液を加える。この反応物を８０℃で１．５時間撹拌する。冷却後、この反応混合物を減圧下で濃縮することによって、白色の固体として、２．９１ｇの２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：定量的；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４２［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (3 H, t, J=7.14 Hz), 1.70 (6 H, s), 2.06 - 2.27 (4 H, m), 2.83 (3 H, s), 2.93 - 3.06 (2 H, m), 3.75 - 3.89 (3 H, m), 4.29 (2 H, q, J=7.13 Hz)
【０１０９】
ステップ７：２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成
２．９１ｇ（８．５３ｍｍｏｌ）の２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのＴＨＦ／水（１／１、６０ｍＬ）中懸濁液に、２．５６ｇ（３４．１３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で３日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物をブライン（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配する。水層を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ１にさらに酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮することによって、１．６８ｇの２−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る。収率６３％、ＥＳ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.66 (6 H, s), 1.86 - 1.97 (2 H, m), 2.24 (2 H, dd, J=13.64, 2.54 Hz), 2.87 (3 H, s), 2.92 (2 H, td, J=12.00, 2.59 Hz), 3.81 (2 H, dt, J=12.45, 3.13 Hz), 3.94 (1 H, tt, J=11.41, 3.79 Hz)
【０１１０】
酸の方法Ｈ：
２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸の合成
【化３１】
0005453437.tif 000062
ステップ１：エチル２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパノエートの合成
０．２７ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのエタノール（４ｍＬ、脱気済み）中溶液に、０．３１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、続いて窒素雰囲気下で、０．３９ｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル４−メチルベンゼン−１−スルホンネート（国際公開第２００８／１１９６６３号、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧに従い調製）を加える。この反応物を、マイクロ波中、０．５時間１３０℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。その残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、２０％酢酸エチル）で精製することによって、０．１７ｇのエチル２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパノエート（ＵＶ純度：７７％）を得る。収率：６１％、ｍ／ｚ２７１［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.49 - 1.54 (6 H, m), 2.59 - 2.66 (1 H, m), 2.70 - 2.77 (1 H, m), 3.28 - 3.36 (1 H, m), 3.55 - 3.63 (1 H, m), 3.64 - 3.76 (3 H, m), 3.77 - 3.85 (2 H, m), 4.18 (2 H, q, J=7.17 Hz)
【０１１１】
ステップ２：２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸の合成
１６９ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）のエチル２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパノエートのＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）中溶液に、１０２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８ｄｈの間撹拌する。次いで追加のＴＨＦ／水（１／１、１０ｍＬ）を加え、この反応物をさらに４８時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。水性の残留物をジエーテルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで６ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１４７ｍｇの２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸を得る。収率：８６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４３［Ｍ＋Ｎａ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.55 (6 H, s), 2.65 - 2.72 (1 H, m), 2.73 - 2.81 (1 H, m), 3.32 - 3.41 (1 H, m), 3.57 - 3.64 (1 H, m), 3.68 - 3.77 (3 H, m), 3.77 - 3.86 (2 H, m)
【０１１２】
酸の方法Ｉ：
２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸の合成
【化３２】
0005453437.tif 000063
ステップ１：２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールの合成
１．２０ｇ（９．２２ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］酢酸（Ghosh, A. K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、０．９３ｍｌのボラン（１４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を室温で４時間撹拌し、次いで３ＭのＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）を加え、この混合物を１時間撹拌する。次いで、６ＭのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを１１に調整し、この水性混合物を炭酸カリウムで飽和させる。塩基性水溶液をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、０．９２ｇの２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールを得る。収率：８６％、1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (1 H, m), 1.61 - 1.70 (1 H, m), 2.01 - 2.12 (1 H, m), 2.20 - 2.37 (2 H, m), 3.37 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.60 - 3.70 (2 H, m), 3.74 (1 H, q, J=7.88 Hz), 3.85 (1 H, td, J=8.32, 4.58 Hz), 3.91 (1 H, t, J=7.78 Hz).
【０１１３】
上記手順に従い、２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールを、２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］酢酸（Ghosh, A. K. et al. J. Med. Chem. 1993, 36, 2300-2310に記載の通り調製）から合成する。収率：７３％；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.47 - 1.73 (3 H, m), 1.98 (1 H, br. s.), 2.02 - 2.12 (1 H, m), 2.31 (1 H, dt, J=14.80, 7.40 Hz), 3.37 (1 H, t, J=7.78 Hz), 3.59 - 3.79 (3 H, m), 3.85 (1 H, td, J=8.32, 4.58 Hz), 3.91 (1 H, t, J=7.78 Hz).
【０１１４】
ステップ２：２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチルメタンスルホネートの合成
１．００ｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールの無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０７ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。この反応物を室温で２時間撹拌する。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１６７ｍｇの２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチルメタンスルホネートを得る。収率：１００％、1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40 - 1.60 (1 H, m), 1.70 - 1.87 (1 H, m), 1.95 - 2.12 (1 H, m), 2.16 - 2.37 (1 H, m), 2.96 (3 H, s), 3.32 (1 H, dd, J=8.22, 7.16 Hz), 3.62 - 3.91 (3 H, m), 4.13 - 4.24 (2 H, m).
【０１１５】
上記手順に従い、２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチルメタンスルホネートを、２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン−１−オールから合成する。収率：１００％；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.48 - 1.62 (1 H, m), 1.78 - 1.93 (1 H, m), 2.01 - 2.20 (1 H, m), 2.24 - 2.43 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 3.40 (1 H, t, J=7.69 Hz), 3.73 - 3.99 (3 H, m), 4.26 (2 H, t, J=6.47 Hz)
【０１１６】
ステップ３：エチル２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパノエートの合成
１．１３ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルのエタノール（２０ｍＬ、脱気済み）中溶液に、１．２８ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシドを加え、続いて窒素雰囲気下で１．１３ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチルメタンスルホネートを加える。この反応物を１６時間８０℃に加熱する。溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×１５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、酢酸エチル）で２回精製することによって、０．４３ｇのエチル２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパノエート（ＵＶ純度：７０％）を得る。収率：２１％、ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 (3 H, t, J=7.08 Hz), 1.43 - 1.81 (9 H, m), 1.95 - 2.16 (1 H, m), 2.20 - 2.35 (1 H, m), 2.53 - 2.67 (2 H, m), 3.34 (1 H, dd, J=8.38, 7.16 Hz), 3.66 - 3.98 (3 H, m), 4.17 (2 H, q, J=7.06 Hz)
上記手順に従い、エチル２−メチル−２−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパノエートを、２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチルメタンスルホネートから合成する。この中間体（６７％純度）を、次のステップで続けて使用する。収率：２９％、ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］
【０１１７】
ステップ４：２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸の合成
０．４３ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）のエチル２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパノエートのＴＨＦ／水（４／１、６．５ｍＬ）中溶液に、８４ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を加える。この反応物を室温で１８時間撹拌する。次いでメタノール（０．５ｍＬ）を加え、この反応物を１６時間４５℃に加熱する。追加の水酸化リチウム一水和物（８３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を３時間５５℃に加熱する。この反応混合物をＤＣＭ（８ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配する。水層を氷浴内で冷却し、６ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、３５１ｍｇの２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸を得る。収率：９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 - 1.76 (9 H, m), 1.96 - 2.16 (1 H, m), 2.31 (1 H, 五重線, J=7.31 Hz), 2.56 - 2.77 (2 H, m), 3.37 (1 H, dd, J=8.22, 7.16 Hz), 3.68 - 4.05 (3 H, m), 7.62 (1 H, br. s.)
【０１１８】
上記手順に従い、２−メチル−２−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸をエチル２−メチル−２−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパノエートから合成する。収率：８５％；ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.43 - 1.73 (9 H, m), 1.98 - 2.15 (1 H, m), 2.31 (1 H, 五重線, J=7.35 Hz), 2.58 - 2.74 (2 H, m), 3.37 (1 H, dd, J=8.30, 7.23 Hz), 3.68 - 3.99 (3 H, m), 7.71 (1 H, br. s.)
【０１１９】
アミンの方法Ａ：
３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【化３３】
0005453437.tif 000064
ステップ１：２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルの合成
６６．３ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）のヒドロキシピバル酸メチルエステルのＤＣＭ（３２５ｍＬ）中溶液に、９５．８ｍＬ（１．０４ｍｏｌ）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加える。この反応混合物を０℃に冷却し、シリカゲル（２．０４ｇ、０．２ｍＬ硫酸／１０ｇシリカゲル）上の硫酸を加え、この反応混合物を室温で２５分間撹拌する。この後、この反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することによって、黄色の油として、１２９ｇの２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルが生じる。これを、さらなる精製なしで次のステップで使用する。収率：定量的；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.6 (3H, s), 3.65 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, t).
【０１２０】
ステップ２：４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルの合成
１２９ｇ（０．６０ｍｏｌ）の２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸メチルエステルと４４ｍＬ（０．８４ｍｏｌ）のアセトニトリルのトルエン（２５０ｍＬ）中溶液を、３３ｇ（０．８４ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）のトルエン（６００ｍＬ）中還流懸濁液に２時間に渡り滴加する。添加後、この反応混合物を還流で３時間撹拌する。追加の１６．７ｇ（０．４２ｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）および２２ｍＬ（０．４２ｍｏｌ）のアセトニトリルをこの反応混合物に加え、還流をさらに１．５時間の間継続する。この後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（約０．８Ｌ）を加える。層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより、水層をｐＨ約６〜７に中和する。水層を酢酸エチル（３×０．８Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１３７ｇの４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.4-1.7 (6H, m), 3.3 (1H, m), 3.35 (1H, d), 3.4 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.7 (1H, m), 4.2 (1H, s); 4.55 (1H, t)..
【０１２１】
ステップ３：３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
１３４ｇ（０．６０ｍｏｌ）の４，４−ジメチル−３−オキソ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ペンタンニトリルと５１．３ｇ（１．２８ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（１．３Ｌ）中撹拌溶液に、４８．９ｇ（０．３０ｍｏｌ）のヒドロキシルアミンサルフェートを加える。この反応混合物を還流で１８時間撹拌する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×０．８Ｌ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。褐色の残留油を撹拌しながらヘキサン（０．８Ｌ）で粉砕し、生成した沈殿物を濾過で単離し、真空オーブン内で２日間乾燥させることによって、黄色の固体として、８５ｇの３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンが生じる。収率６０％；ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］、１５７［Ｍ＋Ｈ−８４］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.45-1.75(6H, m), 3.26 (1H, d, J = 9.3Hz), 3.4 (1H, m), 3.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.68 (1H, m), 4.5 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.43 (2H, s).
これらの手順に従い、以下のアミンを合成する。
【０１２２】
【表１４】
0005453437.tif 000065
【０１２３】
0005453437.tif 000066
【０１２４】
0005453437.tif 000067
a)2.0当量のNaHを一度に使用する;2.0当量のアセトニトリルを使用する。
b)1.4当量のNaHを一度に使用する;2.0当量のアセトニトリルを使用する。
#第3ステップの後で、クロマトグラフカラムを実施する。
【０１２５】
方法Ａのステップ２および３に従い、対応するメチルエステルから開始して、以下のアミンを合成する。
【表１５】
0005453437.tif 000068
【０１２６】
アミンの代替法Ａ：
１１．５ｋｇの３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルと８０．５ｇの濃縮ＨＣｌの３４．５Ｌトルエン中混合物に、７０℃で５分の間、５．７５Ｌトルエン中の７．４８ｋｇの３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを加える。滴下漏斗を５．７５Ｌトルエンですすぐ。１時間後、６．７９ｋｇのアセトニトリルおよび１１．５Ｌのトルエンを加える。３０分間の間、８３．４９ｋｇのカリウムｔｅｒｔ−アミレート（トルエン中２５％）を加える。滴下漏斗を１１．５Ｌのトルエンですすぐ。２時間後、この混合物を室温に冷却し、８０．５Ｌの水を加える。層を分離し、有機層を２３Ｌの水で抽出する。合わせた水層を１７．２５Ｌの水で希釈し、７．７１ｋｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を加える。この混合物を８０℃で２．５時間撹拌する。８０．５Ｌの溶媒を真空蒸留により蒸留し、６０℃まで冷却後、３４．５Ｌのメタノールを加える。種結晶を加え、１時間後、この混合物を２２℃に１時間以内で冷却する。１３時間撹拌後、懸濁液を１℃に冷却する。２時間後、懸濁液を遠心分離し、濾過ケーキを２３Ｌメタノール／水（１：１）で２回洗浄する。濾過ケーキを５０℃で乾燥後、１５．８８ｋｇを得る。収率：７６％。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ２４１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.36-1.53 (4H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 3.27 (1H, d, 3JH,H = 9.4 Hz), 3.37-3.44 (1H, m), 3.59 (1H, d, 3JH,H = 9.2 Hz), 3.64-3.73 (1H, m), 4.50-4.54 (1H, m), 4.88 (1H, s), 6.40 (2H, s).
【０１２７】
アミンの方法Ｂ：
５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
【化３４】
0005453437.tif 000069
ステップ１：３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを、以下の参照文献に従い調製する。
Johnstone, R.A.W.; Rose, M.E.; Tetrahedron, 1979, 35, 2169-2173。
３．５２ｇ（６３ｍｍｏｌ）の粉末化水酸化カリウムのＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中溶液に、２ｍＬ（１６ｍｍｏｌ）のヒドロキシピバル酸メチルエステルを加え、これに続き３．９ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。この反応混合物を０．５時間撹拌する。次いで水（３００ｍＬ）でクエンチする。この反応混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、淡黄色の油として、１．７６ｇの３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：７７％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (6H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (2H, s), 3.6 (3H, s).
【０１２８】
ステップ２：５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
１．７４ｇ（１２ｍｍｏｌ）の３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルと０．９ｍＬ（１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリルのトルエン（５ｍＬ）中溶液を、０．６７ｇ（１７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％）のトルエン（５ｍＬ）中還流懸濁液に滴加する。添加後、この反応混合物を還流で３時間撹拌する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を添加することでｐＨ約６〜７に中和する。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色の油として、１．６９ｇの５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルが生じる。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：９１％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.1 (6H, s), 3.2 (3H, s), 3.3 (sH, s), 4.2 (2H, s).
【０１２９】
ステップ３：５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンの合成
１．６８ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の５−メトキシ−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルおよび０．４９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムの水（１３ｍＬ）中撹拌溶液に、０．９８ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のヒドロキシアミンサルフェートの水（４ｍＬ）中溶液を加える。この反応混合物を１．５時間１００℃に加熱する。この後、この反応混合物を室温に冷却し、０．８ｍＬ（９．７ｍｍｏｌ）の３７％ＨＣｌ水溶液を加える。この反応物を０．５時間１００℃に加熱する。冷却後、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液の添加により、この反応混合物のｐＨをｐＨ約１２に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出させる。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。褐色の残留油を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶出液：ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）により精製することによって、黄色の油として、０．９４ｇの５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミンが生じる。収率５１％；ｍ／ｚ１７１［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (6H, 2), 3.22 (3H, s), 3.26 (2H, s), 5.40 (2H, m) 5.53 (1H, s).
この手順に従い、以下のアミンを合成する。
【０１３０】
【表１６】
0005453437.tif 000070
【０１３１】
アミンの方法Ｃ：
３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【化３５】
0005453437.tif 000071
ステップ１：３−（２−メトキシ−エトキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
【０１３２】
メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオネート（２．７２ｍＬ、２１．２８ｍｍｏｌ）の３ｍＬのＤＭＦ中溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．５６ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて２−ブロモエチルメチルエーテル（４．０ｍＬ、４２．５６ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、生成物をＤＣＭで２回抽出する。有機物を合わせて、水で４回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物が生じる。収率：７６％；1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19 (6H, s), 3.36 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.67 (3H, s).
【０１３３】
ステップ２：５−（２−メトキシ−エトキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリルの合成
３−（２−メトキシ−エトキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（３．０８ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１．１９ｍＬ、２２．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中溶液を、鉱油中６０％水素化ナトリウム（９０７．６ｍｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）中還流懸濁液に滴加する。添加後、この反応混合物を還流で３時間撹拌する。この後、反応混合物を室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加することによって、水層をｐＨ約７まで中和する。水層を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過する。濾液を減圧下で濃縮することによって、表題化合物が生じる。収率：９４．２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (6H, s), 3.38 (3H, s), 3.47 (2H, s), 3.50-3.55 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.80 (2H, s).
ステップ３：３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンの合成
【０１３４】
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタンニトリル（３．０４ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．３１ｇ、３２．８２ｍｍｏｌ）の水（３４ｍＬ）中撹拌溶液に、硫酸ヒドロキシルアミン（１．２５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を還流で１８時間撹拌する。この後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ＤＣＭを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物を得る。収率：３５．８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (6H, s), 3.39 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.50-3.57 (2H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.30-4.50 (2H, br), 5.16 (1H, s).
本手順に従い、以下のアミンを合成する。
【０１３５】
【表１７】
0005453437.tif 000072
#4.1当量のNaOHおよび1.1当量のヒドロキシルアミンサルフェートを使用する。この反応を還流で2.5時間行う。
【０１３６】
アミンの方法Ｄ：
Ｎ−［２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
【化３６】
0005453437.tif 000073
ステップ１：｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ジ−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．２７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を、室温で、３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミン（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のピリジン（４．０ｍＬ）中溶液に加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で４時間撹拌する。この後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチし、次いで酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得る。これを次のステップで粗製のまま使用する。ｍ／ｚ４４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３７】
ステップ２：｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ジ−カルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶解し、４０％の水酸化ナトリウム水溶液（４１６．１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、１．１５ｇの表題化合物を得る。収率：８１％．ｍ／ｚ３４１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
ステップ３：［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
９３３．０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１０３．０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸のエタノール（８．０ｍＬ）中溶液を、６５℃で１時間撹拌する。この後、反応混合物を減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘプタンを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、６０２．０ｍｇの表題化合物を得る。収率：８５．７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.3 (6H, s), 1.55 (9H, s), 2.35 (1H, t, J = 8.0Hz), 3.7 (2H, d, J = 8.0Hz), 6.5 (1H, s), 7.3 (1H, s).
【０１３９】
ステップ４：［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．３９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０２．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌する。この後、反応混合物を５０ｍＬ（１：１）のＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、５８７．０ｍｇの表題化合物を得る。収率：９８．３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.45 (6H, s), 1.55 (9H, s), 6.05 (1H, s), 7.25 (1H, s), 9.65 (1H, s).
【０１４０】
ステップ５：［３−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解し、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（０．３５ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭＰ−トリアセトキシボロハイドライド（５４６．０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ／ｇ）を加える。反応混合物を振盪機上に２時間乗せておく。この後、この反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、１６３．０ｍｇの表題化合物を得る。これを、次のステップで粗製のまま使用する。ｍ／ｚ２７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
ステップ６：｛３−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ピリジン（０．０５５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、［３−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に加え、続いて塩化アセチル（０．０４８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この後、追加のピリジン（０．０２８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）および追加の塩化アセチル（０．０２４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、もう１時間撹拌する。この後、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。この有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ＤＣＭを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、８７．０ｍｇの表題化合物を得る。収率：４７％。ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４２】
ステップ７：Ｎ−［２−（５−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
トリフルオロ酢酸（０．１０８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、｛３−［２−（アセチル−メチル−アミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１時間撹拌する。追加のトリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この反応混合物をもう１時間撹拌する。この後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチする。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、２８．０ｍｇの表題化合物を得る。収率：４７％。ＬＣ−ＭＳ保持時間：０．９４分。ＥＳＩ＋イオンモード。Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）。勾配：５％Ｂから８０％Ｂ（０分から１．７分）、８０％Ｂから９５％Ｂ（１．７分から２分）、９５％Ｂから９５％Ｂ（２分から２．１分）。流速：２．５ｍＬ／分。Ａ＝（水＋０．１％ギ酸）Ｂ＝（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）．ダイオードアレイ検出器、ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４３】
アミンの方法Ｅ：
１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミンの合成
【化３７】
0005453437.tif 000074
ステップ１：１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−イソチオ尿素の合成
クロロギ酸ベンジル（１００．０ｇ、５８８．０ｍｍｏｌ）および２ＮのＮａＯＨ水溶液（８８２．０ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−メチル−イソチオ尿素ヘミ硫酸塩（１９６．０ｇ、７０５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）中溶液に加える。この反応混合物を０℃で１時間撹拌後、水を加え、２つの相を分離する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成する。これを３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで粉末化することによって、白色固体として、３０ｇの１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−イソチオ尿素を得る。収率：３０％；ｍ／ｚ２２５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
ステップ２：１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−イソチオ尿素の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（５７．４ｍＬ、４４５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４．０ｇ、３５６．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（６８．０ｇ、３５６．０ｍｍｏｌ）を、室温で、１−ベンジルオキシカルボニル−２−メチル−イソチオ尿素（４０．０ｇ、１７８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４Ｌ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１４時間撹拌後、水を加え、混合物を濾過する。濾液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を生成する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として、１４ｇの１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−イソチオ尿素を得る。収率：２２％。1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.51 (3H, 2s), 3.87 (3H, 2s), 5.24 (2H, 2s), 6.90 (1H, d, 8.8 Hz), 7.01 (1H, d, 8.8 Hz), 7.33-7.45 (5H, m), 7.93 (1H, d, 8.8 Hz), 8.23 (1H, d, 9.2 Hz)
【０１４５】
ステップ３：［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルの合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（９．９ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を、１−ベンジルオキシカルボニル−３−（４−メトキシ−ベンゾイル）−２−メチル−イソチオ尿素（１１．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）およびエチルヒドラジンシュウ酸塩（１１．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０．０ｍＬ）中溶液に加え、この反応混合物を５０℃で１２時間加熱する。氷およびエーテルを反応混合物に加え、２つの相を分離する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、１０ｇの［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得る。これをさらなる精製なしで、次のステップで使用する。ｍ／ｚ３５３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
ステップ４：１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミンおよびＮ−［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−アセトアミドの合成
ＡｃＯＨ（４０．０ｍＬ）中臭化水素酸を、［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１０．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）に加え、この溶液を室温で３時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、残留物をエーテルで洗浄することによって、１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミンおよびＮ−［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−アセトアミド（８７％／１３％）の混合物として７．０ｇを得る。これを、いずれのさらなる精製なしに、次のステップで使用する。ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］、２６１［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４７】
ステップ５：１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミンの合成
水酸化ナトリウム（１０．７ｇ、２６９．２ｍｍｏｌ）を、７ｇの１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミンおよびＮ−［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−アセトアミドのメタノール（１００．０ｍＬ）中混合物に加え、この溶液を１２時間還流させる。溶媒を減圧下で取り除き、水を加え、残留物をＤＣＭで抽出する。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得る。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、オフホワイト色の固体として、１．７ｇの１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミンを得る。収率：３ステップに渡り２５％、ｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.40 (3 H, t, J=7.25 Hz), 3.87 (3 H, s), 4.04 (2 H, q, J=7.17 Hz), 7.04 - 7.11 (2 H, m), 7.49 - 7.57 (2 H, m).
【０１４８】
中間体の合成
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステルの合成
【化３８】
0005453437.tif 000075
この反応は、１００−ｍＬオートクレーブ内で行う。２，２−ジメチル−３−オキソ−酪酸メチルエステル（４．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、３５ｍＬの脱気したメタノールに溶解する。ジクロロ［（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（２３０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素で２回パージし、水素で１回パージする。オートクレーブを水素で５００ｐｓｉに加圧し、３０℃で４０時間撹拌する。この後、セライトを介して、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することによって、緑色の油として、ｅｅが９８％の、３．８ｇの表題化合物を得る。収率：９５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.2 (6H, d, J = 5.2Hz), 2.6 (1H, br. S), 3.7 (3H, s), 3.9 (1H, q, J = 6.4Hz).
【０１４９】
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−酪酸メチルエステルの合成
【化３９】
0005453437.tif 000076
この反応は、１００−ｍＬオートクレーブ内で行う。２，２−ジメチル−３−オキソ−酪酸メチルエステル（４．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、３５ｍＬの脱気したメタノールに溶解する。ジクロロ［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ルテニウム（ＩＩ）（２３０．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素で２回パージし、水素で１回パージする。オートクレーブを水素で５００ｐｓｉに加圧し、３０℃で４０時間撹拌する。この後、セライトを介して、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することによって、緑色の油として、ｅｅが９６％の、３．８ｇの表題化合物を得る。収率：９５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (3H, d, J =6.4Hz), 1.2 (6H, d, J=5.2Hz), 2.6 (1H, br. s), 3.7 (3H, s), 3.9 (1H, q, J = 6.4Hz).
【０１５０】
３−（２−メトキシ−エトキシ）−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルの合成
【化４０】
0005453437.tif 000077
鉱油中６０％水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４２．５６ｍｍｏｌ）を、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル（ｄｉｅｍｔｈｙｌ）−プロピオン酸（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ）メチルエステル（２．７１ｍＬ、２１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に加え、続いて２−ブロモエチルメチルエーテル（４．０ｍＬ、４２．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌する。この後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、次いでＤＣＭで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮することによって、表題化合物が生じる。収率：７６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.2 (6H, s), 3.4 (3H, s), 3.5 (2H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.7 (3H, s).
【０１５１】
中間体の方法Ａ
１−（２−メトキシ−エトキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの合成
【化４１】
0005453437.tif 000078
１−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、０℃で、６０％水素化ナトリウム（０．８６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に加え、この反応混合物を３０分間撹拌する。２−ブロモエチルメチルエーテル（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を１０分間に渡り加え、次いでこの反応混合物を室温で１４時間撹拌する。氷水および石油エーテル中の２０％酢酸エチルを加える。２つの相を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で取り除くことによって、黄色の液体として、２．０ｇの表題化合物を得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
中間体の方法Ａに従い、以下の中間体を合成する。
【表１８】
0005453437.tif 000079
【０１５３】
１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
【化４２】
0005453437.tif 000080
水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム１．０ＭのＴＨＦ（２８．５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）中溶液を、ジエチル１，１−シクロプロパンジカルボキシレート（２．０ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８５．０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を４時間撹拌後、１０ｍＬの水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を加え、溶液を１８時間撹拌する。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄する。無水Ｎａ2ＳＯ4上で有機相を乾燥後、減圧下での溶媒の除去により、１．６０ｇの１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得る。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する．収率：８５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.88 (2H, q, J = 4.1 Hz), 1.21-1.33 (5H, m), 2.59 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz).
【０１５４】
中間体の方法Ｂ：
１−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルの合成
【化４３】
0005453437.tif 000081
水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム１．０ＭのＴＨＦ（１００．０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）中溶液を、−７８oＣでジエチル１，１−シクロブタンジカルボキシレート（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で１４時間撹拌後、１０％ＫＨＳＯ4水溶液を加え、この反応混合物を酢酸エチルで希釈する。２つの相を分離させ、有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過および減圧下での溶媒の除去により、５．０ｇの１−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸エチルエステルを産生する。これをさらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：６３％；ｍ／ｚ１５９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
中間体の方法Ｂに従い、以下の中間体を合成する。
【表１９】
0005453437.tif 000082
【０１５６】
中間体の方法Ｃ：
メチル２−メチルテトラヒドロ−２−フランカルボキシレートの合成
【化４４】
0005453437.tif 000083
塩化チオニル（０．１５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、２−メチルテトラヒドロ−２−フランカルボン酸（２５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液に滴加する。反応混合物を室温まで戻した後、これを１時間加熱還流する。溶媒を減圧下で取り除き、粗原料をＤＣＭ中に溶解し、シリカのパッドを介して濾過する。溶媒を減圧下で除去することによって、２７６．０ｍｇのメチル２−メチルテトラヒドロ−２−フランカルボキシレートを産生する。これを、さらなる精製なしで、次のステップで使用する。収率：９３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.49 (3H, s), 1.78-1.85 (1H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.30-2.37 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m).
【０１５７】
以下の中間体を中間体の方法Ｃに従い合成する。
【表２０】
0005453437.tif 000084
【０１５８】
アミドの方法Ａ：
２−［１−シクロプロピルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例２１）の合成
【化４５】
0005453437.tif 000085
７５℃で２時間、塩化チオニル（１．５ｍＬ）で処理することによって、対応する酸塩化物としての、３００ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の２−［１−シクロプロピルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−２−メチル−プロピオン酸の活性化を行う。反応物を室温まで冷却し、過剰の塩化チオニルを減圧下で取り除く。粗製の酸塩化物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、５０℃に加熱する。次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イルアミン（１５６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を７５℃で１８時間撹拌する。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配する。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＤＣＭ、０〜２０％酢酸エチル）で精製することによって、３６８ｍｇの２−［１−シクロプロピルメチル−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホニル］−Ｎ−［５−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミドが生じる。収率：８８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ５４５［Ｍ＋Ｈ］
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ａを本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。例１９については、テトラヒドロピラン保護基の除去はまた、これらの条件下でも達成され、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＤＣＭ、０〜５０％酢酸エチル）で精製し、続いてＴＢＭＥで粉砕する。
【０１５９】
アミドの方法Ｂ：
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例７１）の合成
【化４６】
0005453437.tif 000086
トルエン（０．７２Ｌ）中の塩化チオニル（６３ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．、１０ｍｏｌ％）で、１００℃で２時間処理することによって、対応する酸塩化物としての、１０３ｇ（０．４４ｍｏｌ）の２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（０．３Ｌ）を加えながらトルエン（０．３Ｌ）を蒸留で取り除く。この工程を１回繰り返す。
【０１６０】
この酸塩化物溶液を、７０ｇ（０．２９ｍｏｌ）の３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンと１０１ｍＬ（０．５８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（０．２８Ｌ）中撹拌懸濁液に、３５℃で０．５時間に渡り滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（２．８Ｌ）中に溶解し、水（２×２．８Ｌ）、ブライン（２．８Ｌ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を、乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、１０〜４０％酢酸エチル）で２回精製することによって、１０３ｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：８０％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８１［Ｍ＋Ｎａ］、３７５［Ｍ＋Ｈ−Ｃ5Ｈ8Ｏ］
【０１６１】
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの代替の合成法
３７９１ｇの２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオン酸を２８．５Ｌのトルエン中に懸濁させる。５Ｌの溶媒を蒸留して微量の水を取り除く。５Ｌのトルエンおよび２０ｍＬのジメチルホルムアミドの添加後、１３９８ｍＬの塩化チオニルを５５℃で加える。混合物を３．５時間加熱還流する。次いで３５Ｌのトルエンを同時に添加しながら、３５Ｌの溶媒を蒸留する。溶液を４５℃に冷却後、１６Ｌのトルエン中に溶解した３８５４ｇの３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンおよび３２９５ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを７０℃で、３０分の間加える。滴下漏斗を２Ｌのトルエンで２回すすぐ。懸濁液を１６時間３０℃で撹拌する。この混合物を２０Ｌの水に加える（１Ｌのトルエンで再洗浄する）。相の分離後、有機層を２０Ｌの水で再び洗浄する。有機層をこの反応物容器に戻し（１Ｌのトルエンで２回再洗浄する）、３１．５Ｌの溶媒を蒸留する。溶液を５４℃で保ちながら、残留物に、４０Ｌのメチルシクロヘキサンを加える。この混合物を２３℃に冷却し、種結晶を加える。懸濁液を、１℃に冷却しながら、２．５時間撹拌する。懸濁液を濾過し、メチルシクロヘキサンとトルエンの４：１混合物５Ｌで濾過ケーキを洗浄する。濾過ケーキを乾燥させた後、６８６６ｇの生成物を得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５９［Ｍ＋Ｈ］；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.68 (6H, s), 1.35-1.72 (8H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 3.32-3.42 (4H, m), 3.60-3-69 (3H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.52-4.55 (1H, m), 6.35 (1H, s), 11.29 (1H, s).
【０１６２】
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（例３６）の合成。
【化４７】
0005453437.tif 000087
トルエン（０．７Ｌ）中、１００℃で６時間、塩化チオニル（５０ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．、１０ｍｏｌ％）で処理することにより、対応する酸塩化物としての７２ｇ（０．２７ｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、新鮮なトルエン（０．２Ｌ）を添加しながら、トルエン（０．２Ｌ）を蒸留で取り除く。この工程を２回繰り返す。
この酸塩化物溶液を、５６ｇ（０．２３ｍｏｌ）の３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミンおよび９２ｍＬ（０．５５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（０．３Ｌ）中撹拌懸濁液に、３５℃で０．５時間に渡り滴加する。完全に添加した後、この反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（０．７Ｌ）、ブライン（０．７Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を乾式フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ヘプタン、３０％酢酸エチル）で２回精製することによって、８５ｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミドが生じる。収率：６４％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (6 H, d, J=13.12 Hz), 1.45 - 1.73 (5 H, m), 1.74 - 1.87 (7 H, m), 2.15 - 2.25 (2 H, m), 2.27 - 2.40 (2H, m), 3.11 (2 H, t, J=7.55 Hz), 3.38 (1 H, d, J=9.31 Hz), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 3.75 - 3.84 (2 H, m), 4.59 (1 H, t, J=3.43 Hz), 6.37 (1 H, s), 9.24 (1 H, s)
【０１６３】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｂを、本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。例７２については、亜鉛粉（０．１当量）を反応混合物に加える。例８２については、反応をＴＨＦ中で実施する。例５６および５７は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム上で、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ分取カラム２×２５ｃｍ上での、例４９のキラルクロマトグラフィーを介して得る。移動相：６０％（エタノール：メタノール：イソプロパノールの１：１：１混合物）：４０％ヘプタン、流速：８ｍｌ／分、検出器：ＵＶ＠２５０ｎｍ。
本方法に従い、以下のアミドを生成する。
【０１６４】
【表２１】
0005453437.tif 000088
【０１６５】
0005453437.tif 000089
【０１６６】
0005453437.tif 000090
ａ）ＥＳＩ＋イオンモード、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ｐｌｕｓ  Ｃ１８カラム（１．８μｍ、３．０×５０ｍｍ）。勾配：１２％Ｂから３０％Ｂ（０分から０．２５分）、３０％Ｂから４０％Ｂ（０．２５分から０．３０分）、４０％Ｂから９５％Ｂ（０．３０分から１．１９分）、９５％Ｂから１００％Ｂ（１．１９分から１．７５分）。流速：１．５ｍＬ／分。Ａ＝（水＋０．１％ギ酸）、Ｂ＝（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）。ダイオードアレイ検出器。
【０１６７】
アミドの方法Ｂ１：ＰＰＴＳでの脱保護
Ｎ−［３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）プロピオンアミド（例６）の合成
【化４８】
0005453437.tif 000091
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（１．１４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１２０．６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１ｍＬ）中溶液を、６５oＣで３時間撹拌する。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配する。層を分離させ、水層を一度酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成した固体をエタノール中で粉末化し、濾過することによって、表題化合物が生じる。収率：７６．４％；(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (3H, d), 1.28 (6H, s), 1.72 (6H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.26 (1H, d), 3.32-3.43 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.29 (1H, s), 9.62 (1H, s).ES-MS: m/z 389 [M+H].
表ＸＸＩＩ、アミドの方法Ｂ１の化合物を本手順に従い生成する。
【０１６８】
アミドの方法Ｂ２：ＭＰ−ＴｓＯＨでの脱保護
Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−スルホニル）−２−メチルプロパンアミド（例７２）の合成
【化４９】
0005453437.tif 000092
１９２ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−スルホニル）−２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝プロパンアミドのＤＣＭ／メタノール（１／１、４ｍＬ）中溶液を、室温で１８時間、２４１ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（添加量３．３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理する。樹脂を濾過で取り除き、ＤＣＭおよびメタノールで交代に洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生成した残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、５０〜１００％酢酸エチル）で精製することによって、１６３ｍｇのＮ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−スルホニル）−２−メチルプロパンアミドを生じる。収率：７８％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６６［Ｍ＋Ｈ］
【０１６９】
アミドの方法Ｃ：
Ｎ−［１−エチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例３９）の合成
【化５０】
0005453437.tif 000093
以下の参考文献の適応によって、記載の通り調製：
Van Muijlwijk-Koezen et al. J. Med. Chem. 2001, 44, (749-762)。
【０１７０】
４４６ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＮ−［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドのエタンチオール（５ｍＬ）中溶液に、８０１ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）の三臭化アルミニウムを加える。この反応物を室温で３時間撹拌する。この反応物を６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチする。生成した沈殿物を濾過で単離し、メタノールで洗浄し、室温でさらに３時間、エタンチオール（５ｍＬ）中の８０１ｍｇ（３．０１ｍｍｏｌ）のアルミニウムトリブロミドで再び処理する。６ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の添加により、反応をクエンチする。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を質量分析による分取ＨＰＬＣ（中性の方法）で精製することによって、１１０ｍｇのＮ−［１−エチル−５−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドを得る。収率：２６％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７１】
表ＸＸＩＩ、アミドの方法Ｃの化合物を本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい：例２６、７６、７８、８１、８３、８５および８６に関しては、ＡｌＢｒ3の代わりにＡｌＣｌ3を使用する；例２２は、化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液：ＤＣＭ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製する。
【０１７２】
アミドの方法Ｄ：
Ｎ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例２０）の合成
【化５１】
0005453437.tif 000094
２３８ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（アミドの方法Ａに従い調製）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温で、９４ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）を加える。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで１４５μＬ（２．３２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。この反応物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をメタノールで粉末化し、生成した沈殿物を質量分析による分取ＨＰＬＣ（中性の方法）で精製することによって、９０ｍｇのＮ−［５−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドを得る。収率：９７％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２３［Ｍ＋Ｈ］。
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｄを、本手順に従い生成する。
【０１７３】
アミドの方法Ｅ：
２−シクロプロピルメタンスルホニル−Ｎ−［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（例３７）の合成
【化５２】
0005453437.tif 000095
塩化チオニル（３ｍＬ）で５０℃で３時間、処理することにより、対応する酸塩化物としての、０．４３ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピルメタンスルホニル−２−メチル−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温に冷却し、過剰な塩化チオニルを減圧下で取り除く。粗製の酸塩化物をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）溶液を加え、これに続いて０．３０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンを加える。完全に添加した後この反応物を１８時間７０℃に加熱する。この反応物を室温に冷却し、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ／エーテル（１／１、１０ｍＬ）中でスラリー状にすることによって、０．５２ｇの２−シクロプロピルメタンスルホニル−Ｎ−［１−エチル−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−２−メチル−プロピオンアミドが生じる。収率：９２％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０７［Ｍ＋Ｈ］
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｅを本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。実施１７については、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ＤＣＭ、０〜３０％酢酸エチル）で精製する。
【０１７４】
アミドの方法Ｆ：
酢酸２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピルエステル（例１）の合成
【化５３】
0005453437.tif 000096
無水酢酸（２４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中溶液に順に加える。この溶液を、出発物質が完全に消耗されるまで室温で撹拌する。溶媒除去後、減圧下で、この粗原料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、７１ｍｇの酢酸２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピルエステルを得る。収率：８０％；ｍ／ｚ４１７［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｆを、本手順に従い生成するが、以下の変更に注意されたい。例２については、２．３当量のピリジンおよび１．５当量の塩化ピバロイルを加える。
【０１７６】
アミドの方法Ｇ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例３）の合成
【化５４】
0005453437.tif 000097
ステップ１：Ｎ−［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）（アミドの方法Ｂ１またはＢ２を参照されたい）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加える。この反応混合物を室温で４０分間撹拌する。この後、反応混合物を、５０ｍＬ（１：１）のＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭで３回抽出する。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得る。収率：定量的。1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.4 (6H, s), 1.65 (2H, m), 1.7 (6H, s), 1.8 (2H, m), 3.4 (2H, m), 3.9 (3H, m), 6.4 (1H, s), 9.6 (1H, s), 11.5 (1H, s).
【０１７７】
ステップ２：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
Ｎ−［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（７９２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中冷却（−２０℃）溶液に、１．４Ｍのメチルマグネシウムブロミドトルエン／ＴＨＦ溶液（７５：２５）を１０分間に渡り、滴加する。１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドトルエン／ＴＨＦ溶液の１／３を添加後、ＤＣＭ（７ｍＬ）を添加する。添加後、この反応混合物を冷浴内で撹拌し、３０分後、ゆっくりと３℃まで温める。この後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。固体をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、ＰＳ−ＴｓＮＨＮＨ2（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を振盪機上に１時間置く。この後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣでの精製によって、表題化合物を得る。収率：８０％；ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７８】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｇを、本手順に従い生成する。例７は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステム上で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ分取カラム２×２５ｃｍ上での、例３のキラルクロマトグラフィーを介して得る。移動相：８５％ヘプタン：１５％イソプロパノール（０．５％ジエチルアミンと共に）、流速：０．８５ｍｌ／分、ダイオードアレイ検出器。
【０１７９】
アミドの方法Ｈ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例８）の合成
【化５５】
0005453437.tif 000098
ステップ１：２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸の合成
Ｊｏｎｅｓ試薬（１．２８ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）を、０℃で、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（５６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍＬ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物中溶液に滴加する。この反応混合物を０℃で３分間撹拌し、次いで室温で２．５時間撹拌する。この後、反応混合物をアセトンで希釈し、セライトを介して濾過し、セライトをアセトンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮する。残留物を水中に分散し、濾過することによって、表題化合物が生じる。収率：６４％；ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
ステップ２：２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステルの合成
２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸（２０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に分散させる。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（０．０９６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．０７３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌する。この後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することによって、表題化合物を得る。メタノール／ＤＣＭを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物を得る。収率：７９％；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８１】
ステップ３：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチル−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（１３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の冷却した（−１０℃）溶液に、窒素雰囲気下、メチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、０．５２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を３分に渡り滴加する。添加後、この反応混合物を室温で４時間撹拌する。この後、追加のメチル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、０．５２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１時間継続する。この後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ＤＣＭを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得る。収率：５３％；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８２】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｈを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｉ：
Ｎ−［３−（１，１−ジメチル−２−メチルアミノ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例７０）の合成
【化５６】
0005453437.tif 000099
Ｎ−［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（アミドの方法Ｇを参照されたい）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および２．４４ｍｍｏｌ／ｇのＭＰ−シアノボロハイドライド（１３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を振盪機の上に２時間乗せておく。この後、追加のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０．１３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）および２．４４ｍｍｏｌ／ｇのＭＰ−シアノボロハイドライド（１３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１８時間継続する。この後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。収率：２１％；ｍ／ｚ３８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８３】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｉを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｊ：
Ｎ−［３−（２−アセチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（例４３）の合成
【化５７】
0005453437.tif 000100
ステップ１：Ｎ−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
Ｎ−［３−（１，１−ジメチル−２−オキソ−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、４−メトキシベンジルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および２．７ｍｍｏｌ／ｇのＭＰ−トリアセトキシボロハイドライド（３２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を振盪機上に１８時間乗せておく。この後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。メタノール／ＤＣＭを用いたシリカゲルの上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物を得る。収率：８３％、ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．２３分。ＥＳＩ＋イオンモード。Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）。勾配：５％Ｂから８０％Ｂ（０分から１．７分）、８０％Ｂから９５％Ｂ（１．７分から２分）、９５％Ｂから９５％Ｂ（２分から２．１分）。流速：２．５ｍＬ／分。Ａ＝（水＋０．１％ギ酸）Ｂ＝（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）。ダイオードアレイ検出器；ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８４】
ステップ２：Ｎ−（３−｛２−［アセチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
Ｎ−｛３−［２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（１４３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０３５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で３．５時間撹拌する。この後、追加のピリジン（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を１時間継続する。この後、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。メタノール／ＤＣＭを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、表題化合物を得る。収率：７５％、ＬＣ−ＭＳ保持時間：１．６２分。ＥＳＩ＋イオンモード。Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）。勾配：５％Ｂから８０％Ｂ（０分から１．７分）、８０％Ｂから９５％Ｂ（１．７分から２分）、９５％Ｂから９５％Ｂ（２分から２．１分）。流速：２．５ｍＬ／分。Ａ＝（水＋０．１％ギ酸）、Ｂ＝（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）。ダイオードアレイ検出器；ｍ／ｚ５３６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
ステップ３：Ｎ−［３−（２−アセチルアミノ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
Ｎ−（３−｛２−［アセチル−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−１，１−ジメチル−エチル｝−イソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（１１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）の混合物中溶液に、硝酸セリウムアンモニウム（４７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を室温で４０分間撹拌する。この後、反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣでの精製により、表題化合物を得る。収率：４％；ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８６】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｊを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｋ：
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミド（例３５）の合成
【化５８】
0005453437.tif 000101
ステップ１：Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドの合成
０．４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメタンスルホニル）−プロピオンアミド（方法Ｂ、ステップ１に従い合成）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、窒素下で、−７８℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１ｍＬ）中２．５Ｍ溶液を滴加する。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、続いて０．１１ｍＬ（１．６９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加える。この反応物を室温まで温め、１８時間撹拌する。この混合物を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機溶媒を減圧下で取り除く。水性残留物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を質量分析による分取ＬＣ（中性の方法）で精製することによって、０．１ｇのＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドを得る。収率：２４％、ＥＳ−ＭＳ：４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
ステップ２：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドの合成
１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のＮ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドのＤＣＭ／エタノール（１／１、１０ｍＬ）中溶液を、室温で１８時間、１４５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（添加量３．３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理する。樹脂を濾過で取り除き、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、生成した残留物をヘプタン／酢酸エチル（７／３）中でスラリー化することによって、７４ｍｇのＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタンスルホニル］−プロピオンアミドが生じる。収率８７％：ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８８】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｋを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｌ：
２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピルエステル（例４０）の合成
【化５９】
0005453437.tif 000102
８０℃で４時間、トルエン（２ｍＬ）中の塩化チオニル（０．０８ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理することによって、対応する酸塩化物としての、０．１４ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸の活性化を行う。この反応物を室温まで冷却し、蒸留でトルエン（１ｍＬ）を取り除きながら、新鮮なトルエン（１ｍＬ）を添加する。この方法を一度繰り返す。
【０１８９】
この酸塩化物溶液を、０．２１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（方法Ｂに従い合成）および０．１８ｍＬ（１．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのトルエン（１ｍＬ）中撹拌懸濁剤に３５℃で滴加する。添加完了後、この反応物を１７時間８０℃に加熱する。この二相性反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解する。追加の１００ｍｇの２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸を上述のようにその酸塩化物として活性化させる。この酸塩化物溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ）を反応混合物に加え、１８時間９０℃に加熱する。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブラインで洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物を質量分析による分取ＬＣ（ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、０．０９ｇの２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオン酸２−メチル−２−｛５−［２−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−ブタン−１−スルホニル）−プロピオニルアミノ］−イソオキサゾール−３−イル｝−プロピルエステルが生じる。収率：２５％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ６４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９０】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｌを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｍ：
２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメタン］スルホニル｝−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミド（例８７）の合成
【化６０】
0005453437.tif 000103
ステップ１：２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝プロパンアミドの合成
室温で１６時間、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理することによって、その酸塩化物としての、１４５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチルプロパン酸の活性化を行う。溶媒を減圧下で取り除き、粗製の酸塩化物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、１４７ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−アミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に加える。この反応物を１８時間６０℃に加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜３０％酢酸エチル）で精製することによって、２２６ｍｇの２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝プロパンアミドを純度６３％で得る。この中間体を、さらなる精製なしで次のステップで続けて使用する。収率：５４％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７９［Ｍ＋Ｎａ］
【０１９１】
ステップ２：２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメタン］スルホニル｝−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドの合成
２２７ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル］スルファニル｝−２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝プロパンアミド（純度６７％）の１，４ジオキサン／水（１／１、１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３８５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＯＸＯＮ（一過硫酸カリウムトリプル塩）を加える。この反応混合物を室温で１８時間撹拌する（注意：この反応条件下、Ｏ保護基は切断する）。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液：ヘプタン、０〜５０％酢酸エチル）で精製し、続いてヘプタン／酢酸エチルから再結晶化することによって、９５ｍｇの２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメタン］スルホニル｝−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−メチルプロパンアミドを得る。収率：７５％、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４０５［Ｍ＋Ｈ］
【０１９２】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｍを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｎ：
Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン｝スルホニル）プロパンアミド（例８９）の合成
【化６１】
0005453437.tif 000104
ステップ１：２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドの合成
室温で３時間、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（ｃａｔ．、０．０１ｍＬ）で処理することによって、対応する酸塩化物としての、０．３５ｇ（１．６１ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸の活性化を行う。この反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をＴＨＦ（５ｍＬ）中で溶解し、減圧下で濃縮する。次いでこの方法を反復する。次いで粗製の酸塩化物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、０．３２ｍＬ（１．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、続いて０．１７ｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−アミンを加える。添加完了後、反応物を１７時間６０℃に加熱する。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×５ｍＬ）および１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液ヘプタン、３０％酢酸エチル）で精製することによって、１３３ｍｇの２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドが生じる。収率：５５％；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 約1:1ジアステレオ異性体の混合物: 1.00 (4 H, d, J=6.24 Hz), 1.14 - 1.20 (4 H, m), 1.22 - 1.39 (11 H, m), 1.41 - 1.91 (27 H, m), 1.94 - 2.13 (2 H, m), 2.20 - 2.36 (2 H, m), 2.48 - 2.67 (4 H, m), 3.26 - 3.38 (2 H, m), 3.41 - 3.55 (2 H, m), 3.63 - 3.98 (12 H, m), 4.53 - 4.59 (1 H, m), 4.74 (1 H, t, J=3.12 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.35 (1 H, s), 9.50 (2 H, s)
【０１９３】
上記手順に従い、２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドを、２−メチル−２−（｛２−［（３Ｓ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパン酸から合成する。収率：７８％；ｍ／ｚ４５３［Ｍ−Ｈ］；1H NMR (250 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 約1:1ジアステレオ異性体の混合物 0.99 (4 H, d, J=6.24 Hz), 1.16 (4 H, d, J=6.40 Hz), 1.21 - 1.39 (11 H, m), 1.41 - 1.89 (27 H, m), 1.92 - 2.14 (2 H, m), 2.16 - 2.36 (2 H, m), 2.46 - 2.67 (4 H, m), 3.27 - 3.38 (2 H, m), 3.41 - 3.53 (2 H, m), 3.64 - 3.99 (12 H, m), 4.51 - 4.58 (1 H, m), 4.73 (1 H, t, J=3.12 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.34 (1 H, s), 9.52 (2 H, s)
【０１９４】
ステップ２：Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン｝スルホニル）プロパンアミドの合成
１３３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の２−メチル−Ｎ−｛３−［（３Ｓ）−２−メチル−３−（オキサン−２−イルオキシ）ブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エチル｝スルファニル）プロパンアミドの１，４−ジオキサン／水（１／４、５ｍＬ）中溶液に、０．３６ｇ（０．５８５ｍｍｏｌ）のＯＸＯＮＥ（一過硫酸カリウムトリプル塩）を加える。この反応混合物を室温で３時間撹拌する（注意：この酸性反応条件下、Ｏ保護基も切断する）。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２×２ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶離液、ヘプタン、酢酸エチル）で精製することによって、６５ｍｇのＮ−｛３−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］−１，２−オキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（｛２−［（３Ｒ）−オキソラン−３−イル］エタン｝スルホニル）プロパンアミドを得る。収率：５５％；ｍ／ｚ４０３［Ｍ＋Ｈ］；
【０１９５】
表ＸＸＩＩの化合物、方法Ｎを、本手順に従い生成する。
アミドの方法Ｏ：
Ｎ−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（例６８）の合成
【化６２】
0005453437.tif 000105
ステップ１：トルエン−４−スルホン酸３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステルの合成
３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オール（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエン塩化スルホニル（２．３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で３日間撹拌し、次いで水の中へ注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物を１ＮのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、２．３４ｇの表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.47 (3H, s), 2.47-2.6 (2H, m), 4.22 (2H, t, J=6.4Hz), 7.36 (2H, d, J=8.08Hz), 7.8 (2H, d, J=7.8Hz)
【０１９６】
ステップ２：２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成
２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、トルエン−４−スルホン酸３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル（２．３ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１．９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１３ｍＬ）中溶液を封管内で４時間１３０℃に加熱する。この反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮することによって、褐色固体として、１．７６ｇの表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.28 (3H, t, J=7 Hz), 1.51 (3H, s), 2.26-2.42 (2H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=6.96Hz)
【０１９７】
ステップ３：２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステルの合成：
ジオキサン／水（１／１、１４ｍＬ）中の粗製の２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピルスルファニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）に、ＯＸＯＮＥ（一過硫酸カリウムトリプル塩、６．７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を１８時間室温で撹拌する。この反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除き、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮することによって、１．２８ｇの表題化合物を生成する。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.301 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.66 (3H, s), 2.58-2.77 (2H, m), 3.42-3.52 (2H, m), 4.26 (2H, q, J=6.8Hz)
【０１９８】
ステップ４：２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオン酸の合成
２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／水（１４ｍＬ、４：１比）中に溶解し、ＬｉＯＨ（０．２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、２当量）を加える。この混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮することによって、有機溶媒を取り除く。水性の残留物をさらに水で希釈し、ＤＣＭで洗浄し、次いで約ｐＨ２に酸性化し、ＤＣＭで抽出する。合わせた酸性の有機抽出物を濃縮することによって、０．９７ｇの表題化合物を得る。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.72 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 3.46-3.6 (2H, m)
【０１９９】
ステップ５：Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオン酸（３．７５ｍｍｏｌ）のトルエン１７．０ｍＬ中溶液に、塩化チオニル（７．４９ｍｍｏｌ、２当量）および触媒量のＤＭＦを加える。この混合物を封管内で１時間加熱還流する。混合物を冷却し、約５．０ｍＬの量まで濃縮する。追加の５．０ｍＬのトルエンを加え、混合物を約４．０ｍＬに濃縮する。
上記酸塩化物溶液（０．９４ｍｍｏｌ）を、０．５時間に渡り、３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イルアミン（０．２２６ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２７ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中撹拌懸濁剤に室温で滴加する。添加完了後、この反応物を６０℃で１時間加熱する。この反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で取り除く。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解し、重曹の飽和水溶液（２×５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、粗製のままその後の反応に使用する。ｍ／ｚ４７１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
ステップ６：Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
Ｎ−｛３−［１，１−ジメチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−スルホニル）−プロピオンアミド（４４１．０ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．０ｍＬ）中溶液を、７５℃で４０分間撹拌する。この後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得る。収率：５３％；ｍ／ｚ３８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０１】
ステップ７：Ｎ−｛３−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミドの合成
ＮａＨ（鉱油中６０％、１１．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−イソオキサゾール−５−イル］−２−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−スルホニル）−プロピオンアミド（５０．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０３７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加える。この反応物を５０℃で６時間撹拌し、ＬＣＭＳで監視する。追加のＮａＨ（鉱油中６０％、０．０１１ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．０３７ｍＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌する。この粗製混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣによる精製後、表題化合物を得ることによって、８ｍｇを得る。収率：１４％。ＥＳＩ  ｍ／ｚ４４５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０２】
表ＸＸＩＩの化合物、アミドの方法Ｏを、本手順に従い生成する。
【表２２】
0005453437.tif 000106
【０２０３】
0005453437.tif 000107
【０２０４】
0005453437.tif 000108
【０２０５】
0005453437.tif 000109
【０２０６】
0005453437.tif 000110
【０２０７】
0005453437.tif 000111
【０２０８】
0005453437.tif 000112
【０２０９】
0005453437.tif 000113
【０２１０】
0005453437.tif 000114
【０２１１】
0005453437.tif 000115
【０２１２】
0005453437.tif 000116
【０２１３】
0005453437.tif 000117
【０２１４】
0005453437.tif 000118
【０２１５】
0005453437.tif 000119
【０２１６】
0005453437.tif 000120
【０２１７】
0005453437.tif 000121
【０２１８】
0005453437.tif 000122
【０２１９】
0005453437.tif 000123
【０２２０】
0005453437.tif 000124
【０２２１】
0005453437.tif 000125
【０２２２】
0005453437.tif 000126
【０２２３】
0005453437.tif 000127
【０２２４】
0005453437.tif 000128
【０２２５】
0005453437.tif 000129
【０２２６】
0005453437.tif 000130
a不純物が存在
bＥＳＩ＋／−イオンモード、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ  ４．６×１５０ｍｍカラム、勾配：５％Ｂから５％Ｂ（０分から２分）、５％Ｂから９０％Ｂ（２分から７分）、９０％Ｂから９５％Ｂ（７分から９分）、９５％Ｂから５％Ｂ（９分から９．３分）、５％Ｂから５％Ｂ（９．３分から１０．０分）。流速：１．５ｍＬ／分。Ａ＝（水＋０．１％ギ酸）Ｂ＝（アセトニトリル＋０．１％ギ酸）。ダイオードアレイ検出器
【０２２７】
生物学的特性の評価
式Ｉの化合物の生物学的特性を、以下に記載のアッセイを用いて評価する。
【０２２８】
Ａ．ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体結合：
実験方法：
ＣＢ２膜は購入し、ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）で安定的に形質移入されたＨＥＫ２９３  ＥＢＮＡ細胞から生成する。ヒトＣＢ１受容体およびＧα１６ｃＤＮＡで安定的に共形質移入されたＨＥＫ細胞からＣＢ１膜を単離する。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、０．８％無脂肪酸ウシ血清アルブミンを含有するアッセイ緩衝液中で、室温で４時間膜調製物をシンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−Ｐｏｌｙ−１−ｌｙｓｉｎｅ  ＳＰＡビーズ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に結合させる。非結合膜をアッセイ緩衝液中で洗浄により取り除く。一穴当たり１５μｇの膜（ＣＢ２）または一穴当たり２．５μｇの膜（ＣＢ１）および一穴当たり１ｍｇのＳＰＡビーズという量で、膜ビーズ混合物を９６穴のアッセイプレートに加える。１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲の用量反応濃度で、最終的に０．２５％ＤＭＳＯとなるように、化合物を膜ビーズ混合物に加える。１．５ｎＭ（ＣＢ２）または２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で、3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加することにより競合反応を開始させる。この反応物を室温で１８時間インキュベートし、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴプレートリーダー上で読む。全結合および非特異性結合を、１．２５ｕＭ  Ｗｉｎ５５２１２（Ｓｉｇｍａ）の不在下および存在下で測定する。各化合物に対するＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔ４．１  ４パラメータロジスティックモデルを用いて、放射標識リガンドの受容体への特異結合を５０％阻害する化合物の濃度として計算する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を用いて、ＩＣ５０値を阻害定数（Ｋｉ）値に変換する。
【０２２９】
Ｂ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介による調節：
以下の実験方法に従い、本発明の化合物のＣＢ２アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価する。上述の結合アッセイにより、ＣＢ２に結合することが判明したが、本アッセイでは、ｃＡＭＰ合成のＣＢ２Ｒ媒介による調節を示さないことが判明した化合物を、ＣＢ２アンタゴニストであると推定する。
【０２３０】
実験方法：
ヒトＣＢ２Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ細胞を、一穴当たり５０００個の細胞という密度で３８４穴プレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する刺激緩衝液中で希釈した試験化合物で、細胞を処置する。アッセイは、３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成を減少させることになり、その一方でインバースアゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成をさらに増加させることになる。アゴニストのＥＣ５０を以下の通り計算する。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンにより生成されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度として測定する。４−パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを解析する。
【０２３１】
Ｃ．ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介による調節：
以下の実験方法に従い、本発明の化合物のＣＢ１アゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価する。上述の結合アッセイによりＣＢ１に結合することが判明したが、本アッセイでは、ｃＡＭＰ合成のＣＢ１Ｒ媒介による調節を示さないことが判明した化合物は、ＣＢ１アンタゴニストであると推定する。
【０２３２】
実験方法：
ヒトＣＢ１Ｒ（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ）を発現するＣＨＯ細胞を、一穴当たり５０００個の細胞という密度で３８４穴プレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートする。培地を除去後、１ｍＭ  ＩＢＭＸ、０．２５％ＢＳＡおよび１０ｕＭ  Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎを含有する刺激緩衝液中で希釈された試験化合物で、細胞を処置する。アッセイは、３７℃で３０分間インキュベートする。細胞を溶解し、製造者のプロトコールに従い、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定する。この設定において、アゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成を減少させることになり、その一方でインバースアゴニストは、フォルスコリン誘発性ｃＡＭＰ生成をさらに増加させることになる。アゴニストのＥＣ５０を以下の通り計算する。１ｕＭ  ＣＰ５５９４０により阻害されるｃＡＭＰのレベルと比較した、フォルスコリンにより生成されるｃＡＭＰの最大量を１００％と定義する。各試験化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ合成の５０％が阻害される濃度として測定する。４−パラメータロジスティックモデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを解析する。
【０２３３】
アゴニスト活性を有する化合物
上述のアッセイの使用を介して化合物は、アゴニスト活性を示し、したがって、疼痛の治療、ならびに炎症の治療に特によく適していることが判明している。好ましい本発明の化合物は、ＣＢ２（＜５００ｎＭ）およびＣＢ１（＞２００００）の範囲の活性を有することになる。
【０２３４】
治療目的の使用
上述のアッセイにより実証可能なように、本発明の化合物は、ＣＢ２受容体作用の調節に有用である。この事実により、これらの化合物は、ＣＢ２受容体作用により媒介される、またはＣＢ２受容体作用の調節により恩恵を受けることになる病状および状態の治療における治療目的での使用を有する。
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体作用を調節するので、これら化合物は、非常に有用な抗炎症性および免疫抑制性の活性を有し、これらは、病状および状態の治療のために、薬剤として、特に以下に記載の医薬組成物の形態で、患者に使用することができる。
前に述べたように、ＣＢ２アゴニストであるこれらの化合物は、疼痛の治療にも使用することができる。
【０２３５】
本発明によるアゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニスト化合物は、炎症過程を伴う以下の病状または適応症の治療のための薬剤として、患者に使用することができる：
（ｉ）肺疾患：例えば、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト愛好家疾患（ｐｉｇｅｏｎｆａｎｃｉｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）ならびに運動誘導性気管支収縮、職業性喘息、ウイルス性または細菌性の喘息悪化、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」などの喘息、じん肺症、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿症、石灰症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症など、
（ｉｉ）リウマチ性疾患または自己免疫性疾患または筋骨格疾患：すべての形態のリウマチ性疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱およびリウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、リウマチ性軟部組織疾患、他の原因による炎症性軟部組織疾患、変性関節疾患（関節症）の関節炎の症状、腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎、任意の原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病、フェルティー症候群および骨粗鬆症ならびに他の骨吸収疾患、
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：すべての形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺され、薬剤、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫および接触性皮膚炎、
（ｉｖ）血管系疾患：結節性汎動脈炎、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性動脈炎、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害および結節性紅斑、
（ｖ）皮膚疾患：例えば皮膚炎、乾癬、日焼け、火傷、湿疹、
（ｖｉ）腎疾患：例えばネフローゼ症候群、およびすべての種類の腎炎、例えば、糸球体腎炎など、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｓ）、
（ｖｉｉ）肝臓疾患：例えば急性肝細胞崩壊、様々な原因の急性肝炎、例えば、ウイルス性、毒性、薬剤誘導性および慢性侵攻性、ならびに／または慢性間欠性の肝炎、
（ｖｉｉｉ）消化器系疾患：例えば炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病疾患）、潰瘍性大腸炎、胃炎、アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎、胃食道逆流症、
（ｉｘ）神経保護：例えば、脳卒中、心停止、肺のバイパス、外傷性脳損傷、脊椎損傷などの後の神経変性の治療、
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎または虹彩炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、
（ｘｉ）耳鼻咽喉（ＥＮＴ）部位の疾患：例えば耳鳴、アレルギー性鼻炎または枯草熱、接触湿疹、感染などに起因する外耳炎、および中耳炎、
（ｘｉｉ）神経疾患：例えば脳浮腫、特に腫瘍関連性脳浮腫、多発性硬化症、急性脳脊髄炎、髄膜炎、急性脊椎損傷、外傷、認知症、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病およびクロイツフェルト／ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、ピック病、運動ニューロン疾患を含む）、脳血管性痴呆（多発硬化性認知症を含む）ならびに頭蓋内占拠性病変に伴う認知症、感染症および関連する状態（ＨＩＶ感染を含む）、ギランバレー症候群、重症筋無力症、脳卒中および様々な形態のてんかん、例えば、点頭痙攣など。
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血、再生不良性貧血および特発性血小板減少症、
（ｘｉｖ）腫瘍性疾患：急性リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍、広範な転移、
（ｘｖ）内分泌系疾患：内分泌性眼疾患、内分泌性眼窩症、甲状腺クリーゼ、ドゥケルヴァン甲状腺炎、橋本甲状腺炎、バセドウ氏病、肉芽腫性甲状腺炎、リンパ腫性甲状腺腫、グレイヴズ病、１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、
（ｘｖｉ）器官および組織の移植ならびに移植片対宿主病、
（ｘｖｉｉ）重篤なショック状態、例えば、敗血症性ショック、アナフィラキシーショックおよび全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
（ｘｖｉｉｉ）急性疼痛、例えば歯痛、手術前後、術後の疼痛、傷害痛、筋肉痛、やけどの皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼け、消化管または子宮、大腸の痙攣、
（ｘｉｘ）内臓痛、例えば慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎仙痛、アンギナ、月経困難症、月経、婦人科痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍消化不良、非心臓胸痛、心筋虚血に伴う疼痛、
（ｘｘ）神経障害性疼痛例えば腰痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害性疼痛、頭部外傷、有痛性傷害性単ニューロパチー（ｐａｉｎｆｕｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、毒素および化学療法誘導性疼痛、幻肢痛、有痛性多発ニューロパチー、視床症候群、脳卒中後中枢性疼痛、中枢神経系損傷、術後痛、断端痛、反復運動による疼痛、乳房切除後症候群、多発性硬化症、神経根引き抜き、開胸術後症候群に誘発される疼痛、痛覚過敏および異痛症に伴う神経障害性疼痛、
（ｘｘｉ）例えば変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎、痛風、外陰部痛、筋膜疼痛（筋肉の損傷、線維筋痛）、腱炎、変形性関節症、若年性関節炎、椎骨炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、筋骨格性疼痛、線維筋痛、捻挫および筋挫傷、交感神経依存性痛、筋炎、片頭痛に伴う疼痛、歯痛、インフルエンザおよび感冒などの他のウイルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデスなどの障害により誘発される、またはこれらに伴う炎症性／侵害受容性疼痛、
（ｘｘｉｉ）リンパ性白血病、ホジキン病、悪性リンパ腫、悪性リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫；固形悪性腫瘍、広範な転移などの腫瘍により誘発される、またはこれらに伴う癌性疼痛、
（ｘｘｉｉｉ）頭痛、例えば、群発性頭痛、前兆のあるまたは無い片頭痛、緊張型頭痛、異なる原因による頭痛など、予防薬および急性の使用を含めた頭痛障害、
（ｘｘｉｖ）経皮的冠動脈形成術に続く再狭窄、急性および慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再潅流障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続く多臓器傷害、壊死性腸炎ならびに血液透析、白血球フェレーシスおよび顆粒球輸血に伴う症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、火傷、捻挫または骨折に伴う外傷により起こる浮腫、脳浮腫および血管性浮腫、糖尿病、例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗（ｐｏｓｔ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）または膵島炎に伴う糖尿病の症状（例えば高血糖症、多尿、タンパク質尿ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの尿中排泄量の増加）を含めた様々な他の病状または状態。
【０２３６】
他の適応症として、てんかん、敗血症性ショック、例えば、抗血液減少性および／または抗血圧性薬剤などとして、癌、敗血症、骨粗鬆症、前立腺肥大および過活動膀胱、そう痒症、白斑症、一般的消化器疾患、呼吸器、尿生殖器、消化器または血管領域における内臓運動能（ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｍｏｔｉｌｉｔｙ）の障害、傷、火傷、組織損傷および手術後の発熱、そう痒症に伴う症候群が挙げられる。
【０２３７】
ヒトの治療に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを含めたペットの動物、外来動物および家畜の獣医学上の治療にも有用である。
上述の疾患および状態の治療のためには、治療有効量は一般的に、本発明の化合物の投与量当たり、体重１ｋｇ当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは、投与量当たり、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。例えば、７０ｋｇの人への投与に対して、投与量の範囲は、本発明の化合物の投与量当たり、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは投与量当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。最適な投薬レベルおよびパターンを決定するために、所定の投与量のある程度の最適化が必要となることもある。有効成分は、１日１〜６回投与してもよい。
【０２３８】
一般的投与および医薬組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、医薬品分野で周知の手順を用いて調製することができ、少なくとも１つの本発明の化合物を含む。本発明の化合物はまた、単独で投与するか、または本発明の化合物の安定性を強化し、特定の実施形態においてこれらを含有する医薬組成物の投与を促進させ、溶解性または分散性を向上させ、抑制活性を増強し、補助的治療などをもたらすアジュバントと組み合わせて投与してもよい。本発明による化合物は、これらだけで使用するか、または本発明による他の活性物質と一緒に、さらに他の薬理活性物質とも一緒に使用してもよい。一般的に、本発明の化合物は、治療上または医薬として有効量で投与するが、診断または他の目的のためにより低い量で投与してもよい。
【０２３９】
本発明の化合物の投与は、純粋な形態で、または適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与の許容される形式のいずれかを用いて行うことができる。したがって、投与は、例えば、経口、口腔内（例えば、舌下）、経鼻、非経口、局所、経皮、経膣または経腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形態で、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質の弾性ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、散剤、溶液剤、懸濁剤またはエアゾール剤など、好ましくは正確な投与量の簡単な投与に適した単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬としての担体または添加剤および本発明の化合物を前記／ある活性薬剤として一般的に含むことになり、加えて、他の医薬用薬剤、医薬品、担体、アジュバント、賦形剤、ビヒクルまたはこれらの組合せを含んでもよい。このような薬学的に許容される添加剤、担体または添加物ならびに様々な方式または投与のための医薬組成物を生成する方法は、当業者には周知である。最新技術は、最新技術をより良く記載するために、その全体が、それぞれ本明細書中に参考として組み込まれている、例えば、Remington:TheScience and Practice of Pharmacy、20th Edition, A. Gennaro (ed), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (ed)、American Pharmaceutical Ass'n、2000, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger, 1990において証明されている。
【０２４０】
当業者であれば予想されるように、ある特定の医薬製剤において利用されている本発明の化合物の形態（例えば、塩）は、製剤が効力を発揮するために必要とされる適切な物理的特徴（例えば、水溶性）を有するように選択されることになる。
口腔内（舌下）投与に適した医薬組成物として、味のついた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの中に本発明の化合物を含むロゼンジ、ならびに、不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの中にこの化合物を含むトローチが挙げられる。
【０２４１】
非経口投与に適した医薬組成物は、本発明の化合物の無菌水溶性調製物を含む。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内または皮内注射を用いて、投与することもできる。注射用医薬製剤は一般的に、注射用無菌生理食塩水、リン酸緩衝食塩水、油性懸濁剤または当分野で知られている他の注射用担体をベースとし、一般的に無菌で、血液と等圧の状態である。したがって注射用医薬製剤は、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液、不揮発性油、例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、脂肪酸、例えばオレイン酸などを含めた、無毒性の非経口的に許容可能な賦形剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤として提供してもよい。このような注射用医薬製剤は、適切な分散剤または硬化剤および懸濁剤を用いて、既知の技術に従い調合される。注射用組成物は、０．１〜５％ｗ／ｗの本発明の化合物を一般的に含有することになる。
【０２４２】
化合物の経口投与のための固形製剤として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。このような経口投与に対して、本発明の化合物（複数可）を含有する薬学的に許容される組成物は、通常使用される任意の添加剤、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピルなどを組み込むことによって形成される。このような固体医薬製剤は、当分野で周知のように、いくつもの機序により消化管に薬剤の長時間作用するまたは持続する送達をもたらす製剤を含んでもよく、これらの製剤として、小腸のｐＨ変化に基づく剤形からの、ｐＨ感受性放出、錠剤またはカプセル剤の緩徐な崩壊、製剤の物理的特性に基づく胃での滞留、腸管の粘膜内層への剤形の生体接着、または剤形からの活性薬剤の酵素による放出が挙げられるが、これらに限らない。
化合物の経口投与のための液体剤形として、乳剤、微乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられ、例えば、水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどの担体に入れた医薬としてのアジュバントを含有してもよい。これら組成物はまた、追加のアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などを含有することができる。
【０２４３】
化合物の局所投与用の剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、眼軟膏、点眼剤または点耳剤、浸透性ドレッシングおよびエアゾール剤が挙げられ、適切な従来の添加剤、例えば保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒ならびに緩和性の軟膏剤およびクリーム剤を含有し得る。局所的な適用は、通常の医学的考察に応じて、１日１回または１回より多くてもよい。さらに、本発明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して鼻腔内用の形態で投与することができる。製剤はまた、従来の相容性担体、例えば、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールなどを含有し得る。このような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよく、より一般的にこれらは、製剤の約８０％までを形成することになる。
【０２４４】
経皮投与もまた可能である。経皮投与に適した医薬組成物は、塗布された者の表皮に長時間密接に接触したままであるように適応させた分散パッチとして提示することができる。経皮デリバリーシステムの形態で投与するためには、用量の投与は、もちろん、投与計画を通して間欠的というよりも持続的であることになる。このようなパッチは、本発明の化合物を、緩衝されていてもよい水溶液中に適切に含有するか、接着剤の中に溶解および／または分散させているか、またはポリマー中に分散させて適切に含有している。活性化合物の適切な濃度は、約１％〜３５％、好ましくは約３％〜１５％である。
【０２４５】
吸入による投与のため、本発明の化合物は、エアゾールスプレー剤の形態で、噴射剤ガスを必要としないポンプスプレー装置から、または適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、テトラフルオロエタン、ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、または他の適切な気体などを使用して、加圧パックもしくはネブライザーから送達されるのが便利である。いずれにせよ、エアゾールスプレー剤投与単位は、得られた計量式吸入器（ＭＤＩ）が、再現性のある、制御された方法で本発明の化合物を投与するために使用されるよう、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定してもよい。このような吸入器、ネブライザー、またはアトマイザー装置は、例えば、本明細書により参照され、それぞれその全体が本明細書中に参考として組み込まれている、ＰＣＴ国際公開第９７／１２６８７号（特に、市販のＲＥＳＰＩＭＡＴ（登録商標）ネブライザーの基礎となっている図６）、国際公開第９４／０７６０７号、国際公開第９７／１２６８３号および国際公開第９７／２０５９０号など、従来技術において既知である。
直腸投与は、化合物が、低融点、水溶性または不溶性の固体、例えば脂肪、ココアバター、グリセリン処理ゼラチン、水素添加植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物またはポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどと混和されている単位投与量座剤を利用することで達成することができる。活性化合物は通常、多くの場合、約０．０５〜１０質量％と微量成分であり、残りの部分が基剤成分である。
【０２４６】
すべての上記医薬組成物において、本発明の化合物は、許容可能な担体または添加剤と共に調合される。使用される担体または添加剤はもちろん、組成物のもう一方の成分と相容性であるという意味で許容可能でなければならず、患者に有害であってはならない。担体または添加剤は、固体もしくは液体、または両方であることができ、本発明の化合物と共に、単位投与組成物として、例えば０．０５％〜９５質量％の活性化合物を含有できる錠剤として調合されることが好ましい。このような担体または添加剤は、不活性充填剤または賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解遅延剤、再吸収促進剤、吸収剤および着色剤を含む。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。滑沢剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０２４７】
薬学的に許容される担体および添加剤は、すべての前述の添加剤などを包含する。