(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉａ
【化１】
0005631009.tif 000053
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ
（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレ
ンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｘ9はＯであり、
Ｑは、Ｑ２
【化２】
0005631009.tif 000054
で表される窒素含有芳香族複素環であり；
ここで
Ｑ２は１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され；そしてここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１個又は２個がＮであり、残りがＣであり、そしてここで原子Ｘ1はＣであるとき、該ＣはＲ４で置換され；そしてここで原子Ｘ2はＣであるとき、該ＣはＲ５で置換され；
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）及びＧ１
【化３】
0005631009.tif 000055
より選択され；
Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルより選択され；
Ｇ２は、フルオロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ及びヨードより選択される１つの置換基で場合により置換される、フェニル又は５員若しくは６員の芳香族複素環であり；
Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
場合により、構成原子の１個又はそれ以上は検出可能な同位体である］
の化合物であって、
ただし、１個の構成原子が11Ｃ又は18Ｆより選択される検出可能な同位体であり、さらに、以下の化合物：
【化４】
0005631009.tif 000056
は除外される、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮ又はＣより独立して選択され、そしてＸ3及びＸ4の１つがＮであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りがＣであるピリジン環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、アミノ、ＮＨメチル及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、Ｈ及びフルオロより選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５は、Ｈ及びフルオロより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、
【化５】
0005631009.tif 000057
である、遊離塩基又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、
【化６】
0005631009.tif 000058
である、遊離塩基又はその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物として
の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容しうる担体と共に、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項において定義される化合物。
【請求項１２】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン及びベンゾフラン誘導体並びに上記化合物の治療的使用に関する。さらに、本発明は、生存患者においてアミロイド沈着を画像化するために適した新規な２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン及びベンゾフラン誘導体、それらの組成物、使用方法並びに上記化合物を製造する方法に関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病の生体診断を可能にし、さらにアルツハイマー病治療剤の臨床的有効性を測定することを可能にする、インビボでの脳中アミロイド沈着を画像化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミロイド症は、１つ又はそれ以上の臓器又は体組織における蛋白質の異常沈着を特徴とする、原因不明の進行性、不治の代謝性疾患である。アミロイド蛋白は、例えば、骨髄の機能不全によって形成される。蓄積したアミロイド沈着物が正常な身体機能を障害する場合に発症するアミロイド症は、臓器不全又は死を引き起こす可能性がある。これは１００万人につき約８人に発症する稀な疾患である。これは男性と女性で同等に罹患し、通常４０歳以後に発症する。少なくとも１５種類のアミロイド症が確認されている。各々は異なる種類の蛋白質の沈着を伴う。
【０００３】
アミロイド症の主要臨床型は、原発性全身性、続発性、及び家族性又は遺伝性のアミロイド症である。アルツハイマー病を伴う別の臨床型のアミロイド症もある。原発性全身性アミロイド症は、通常５０歳と６０歳の間に発症する。毎年診断される約２,０００の新たな症例では、原発性全身性アミロイド症は米国における本疾患の最も一般的な臨床型である。軽鎖関連アミロイド症としても知られているように、これは多発性骨髄腫（骨髄癌）に合併して発症する可能性もある。続発性アミロイド症は、慢性感染症又は炎症性疾患の結果である。またこれは、しばしば、家族性地中海熱（悪寒、衰弱、頭痛、及び回帰熱を特徴とする細菌感染症）、肉芽腫性回腸炎（小腸の炎症）、ホジキン病、ハンセン病、骨髄炎及び関節リウマチを伴う。
【０００４】
家族性又は遺伝性のアミロイド症は、本疾患の唯一の遺伝型である。これは大多数の人種群の構成員で発生し、各々の家族で異なるパターンの症状と臓器障害を呈する。遺伝性アミロイド症は常染色体優性と考えられ、ただ１つの欠損遺伝子のコピーが、その疾患の惹起に必要なことを意味する。家族性アミロイド症を有する親の子供は、本疾患発症の５０％のリスクを有する。
【０００５】
アミロイド症は体内のいずれの臓器又は器官系にも関わり得る。心臓、腎臓、胃腸系、及び神経系が最も頻繁に冒される。アミロイド蓄積の他の一般的な部位としては、脳、関節、肝臓、脾臓、膵臓、呼吸器系、及び皮膚が挙げられる。
【０００６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、正常な日常生活活動を妨げるほど重度の知能欠如、少なくとも６か月の持続、そして出生時には存在しないことを特徴とする神経疾患である、認知症の最も一般的な臨床型である。ＡＤは通常高齢で発症し、そして想起、推論及び計画などの認知機能の低下により特徴付けられる。
【０００７】
２００から４００万人のアメリカ人がＡＤに罹患し；その数は２１世紀の中頃までには全年代の人口として１，４００万人に増加すると予測されている。４０歳代や５０歳代で本疾患を発症する人の数は少ないが、ＡＤは主に高齢者で発症する。ＡＤは６５から７４歳の人全体の約３％、７５から８４歳の人の約２０％、そして８５歳以上の人の約５０％に発症する。女性が長寿傾向であることを考えても、男性よりやや多い数の女性がＡＤに罹患し、従って最大発症年齢層では女性が高めの割合である。
【０００８】
脳におけるアミロイドＡβ−ペプチドの蓄積は、ＡＤの全臨床型の病理学的特徴である。脳内のアミロイドＡβ−ペプチドの沈着は、ＡＤの病理を推進する主要な作用であることが一般的に認められている（非特許文献１）。
【０００９】
陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの画像化技術は、脳内のアミロイド沈着物の蓄積をモニタリングし、またそれをＡＤの進行に相関させるのに有効である（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。これらの技術の応用は、脳内に容易に進入してインビボでアミロイド沈着物に選択的に結合する、放射性リガンドの開発を必要とする。
【００１０】
血液脳関門を通過でき、そしてその結果診断に使用できるアミロイド結合性化合物の必要性が存在する。更に、ＡＤプラークレベルの変化を測定することにより上記処置の効果を測定することによって、ＡＤ患者に施される治療の有効性をモニターできることが重要である。
【００１１】
インビボでのアミロイド沈着物に対する高い親和性と高く速やかな脳への進入の他に、検出可能なアミロイド結合性化合物の特に注目する性質としては、正常組織への低い非特異性結合と同部位からの速やかな除去が挙げられる。これらの性質は、通常その化合物の疎水性に依存する（非特許文献４）。アミロイドプラークの画像化のために提案された低分子の中では、役立つ可能性のあるチオフラビンＴのいくつかの非荷電類縁体が合成されている（非特許文献６）。異なる等比体積の複素環が、有効なアミロイド結合リガンドとして報告されている（非特許文献７；非特許文献８）。ベンゾフラン誘導体は、アミロイド画像化剤としての使用について（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；特許文献１、そしてＡベータ凝集の予防における使用について（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；特許文献２）以前に記載されている。
【００１２】
ベンゾチオフェン誘導体は、アミロイド画像化剤としての使用について(非特許文献１６)、そしてβ−アミロイド毒性に対する神経保護薬としての使用について(特許文献３)以前に記載されている。全脳領域にわたるアミロイド沈着物の詳細検出を可能にするのに十分な、高い信号対雑音比を得るための改善された化合物、及び薬剤治療に関連したアミロイドプラーク負荷に関する定量的研究における、改善された信頼性を提供する必要性がある。本発明は、アミロイド画像化剤としての使用及びアミロイド関連疾患の処置のための新規な２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン及びベンゾフラン誘導体を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】WO2003051859
【特許文献２】WO9517095
【特許文献３】JP11116476
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Hardy J及びSelkoe D.J.、Science. 297: 353−356、2002
【非特許文献２】Shoghi−Jadidら The American journal of geriatric psychiatry 2002、10、24
【非特許文献３】Miller、Science、2006、313、1376
【非特許文献４】Coimbraら Curr. Top. Med. Chem. 2006、6、629；
【非特許文献５】Nordberg、Lancet Neurol. 2004、3、519
【非特許文献６】Mathisら J. Med. Chem. 2003、46、2740
【非特許文献７】Caiら J. Med. Chem. 2004、47、2208
【非特許文献８】Kungら J. Med. Chem. 2003、46、237
【非特許文献９】Onoら J. Med. Chem. 2006、49、2725
【非特許文献１０】Lockhartら J. Biol. Chem.  2005、280(9)、7677
【非特許文献１１】Kungら Nuclear Med. Biol. 2002、29(6)、633
【非特許文献１２】Twymanら Tetrahedron Lett. 1999、40(52)、9383
【非特許文献１３】Howlettら Biochemical Journal  1999、340(1)、283
【非特許文献１４】Choiら Archives of Pharmacal Research 2004、27(1)、19
【非特許文献１５】Twymanら Bioorg. Med. Chem. Lett.  2001、11(2)、255
【非特許文献１６】Changら Nuclear Medicine and Biology 2006、33、811
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
遊離塩基又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式(Ia):
【化１】
0005631009.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル（fluorolkyl）、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＯＣ1-3フルオロアルキル（fluorolkyl）、Ｃ1-3アルキレンＮＨ2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3アルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3フルオロアルキル）2、Ｃ1-3アルキレンＮ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、Ｃ1-5アルキルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3アルキル、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ4-6フルオロアルキレン）、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
【００１６】
Ｒ１及びＲ２は環
【化２】
0005631009.tif 000003
を共に形成し；
Ｘ9はＯ及びＳより選択され、
【００１７】
Ｑは、Ｑ１〜Ｑ１０
【化３】
0005631009.tif 000004
より選択される窒素含有芳香族複素環であり；
ここで
Ｑ２は１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4はＮ又はＣより独立して選択され；そしてここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4の１個又は２個がＮであり、残りがＣであり、そしてここで原子Ｘ1はＣであり、該ＣはＲ４で置換され；そしてここで原子Ｘ2はＣであり、該ＣはＲ５で置換され；
【００１８】
Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｇ２、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、Ｎ（Ｃ4-6アルキレン）及びＧ１
【化４】
0005631009.tif 000005
より選択され；
Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ、ＮＣ1-3アルキル及びＮ（ＣＯ）Ｏｔ−ブチルより選択され；
Ｇ２は、フルオロ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルコキシ及びヨードより選択される１つの置換基で場合により置換される、フェニル又は５員若しくは６員の芳香族複素環であり；
Ｒ４は、Ｈ及びハロより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択され；
Ｒ６は、Ｈ、メチル及び（ＣＨ2）0-4ＣＨ2Ｆより選択され；
場合により、構成原子の１個又はそれ以上は検出可能な同位体である］
の化合物が提供されるが、ただし、以下の化合物：
【化５】
0005631009.tif 000006
は除外される。
【００１９】
一局面において、Ｒ４がＨ、フルオロ、ブロモ及びヨードより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２０】
別の局面において、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-5フルオロアルキルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ3、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＮＨＳＯ2Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ニトロ及びＳＯ2ＮＨ2より選択され；又は
【００２１】
Ｒ１及びＲ２は、環
【化６】
0005631009.tif 000007
を共に形成する、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２２】
別の局面において、Ｒ１がＨ、フルオロ、ヨード、メチル、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、Ｃ1-5フルオロアルコキシ、メチルチオ、アミノ、ＮＨメチル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルコキシ、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２３】
別の局面において、Ｒ１がＨ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２４】
別の局面において、Ｒ２がＨ、フルオロ、ヨード、Ｃ1-5フルオロアルキル、ヒドロキシ、メトキシ、（ＣＯ）ＮＨ2、シアノ及びメチルチオより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２５】
別の局面において、Ｒ２がＨ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２６】
別の局面において、Ｒ２がＨである、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２７】
別の局面において、ＱがＱ１である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２８】
別の局面において、ＱがＱ２である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００２９】
別の局面において、ＱがＱ３〜Ｑ１０より選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３０】
別の局面において、Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮ又はＣより独立して選択され、そしてＸ3及びＸ4の１つがＮであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3及びＸ4のうちの残りがＣであるピリジン環である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３１】
別の局面において、Ｑ２は、Ｘ2及びＸ4がＮであり、そしてＸ1及びＸ3がＣであるピリミジン環である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３２】
別の局面において、Ｑ２は、Ｘ1及びＸ3がＮであり、そしてＸ2及びＸ4がＣであるピリミジン環である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３３】
別の局面において、Ｑ２は、Ｘ3及びＸ4がＮであり、そしてＸ1及びＸ2がＣであるピリダジン環である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３４】
別の局面において、Ｑ２は、Ｘ1及びＸ4がＮであり、そしてＸ2及びＸ3がＣであるか；又はＸ1及びＸ4がＣであり、そしてＸ2及びＸ3がＮである、ピラジン環である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３５】
別の局面において、Ｒ３は、メトキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、アミノ、ＮＨＣ1-3アルキル、ＮＨＣ1-3フルオロアルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）Ｃ1-3フルオロアルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ1-3フルオロアルキル、（ＣＯ）ＮＨ2、（ＣＯ）Ｃ1-3アルコキシ、メチルチオ、Ｃ1-6フルオロアルキルチオ、ＳＯ2ＮＨ2、及びＧ１より選択され；Ｘ5は、Ｏ、ＮＨ及びＮメチルより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３６】
別の局面において、Ｒ３が、アミノ、ＮＨメチル及び（ＣＯ）ＮＨ2より選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３７】
別の局面において、Ｒ４が、Ｈ及びフルオロより選択される式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３８】
別の局面において、Ｒ４がＨである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００３９】
別の局面において、Ｒ４がフルオロである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４０】
別の局面において、Ｒ５がＨ及びフルオロより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４１】
別の局面において、Ｒ５がＨである、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４２】
別の局面において、Ｒ５がフルオロである、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４３】
別の局面において、Ｒ６がＨ及びメチルより選択される、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４４】
別の局面において、Ｒ６がＨである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４５】
別の局面において、Ｒ６がメチルである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４６】
別の局面において、化合物が：
【化７】
0005631009.tif 000008
である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４７】
別の局面において、化合物が以下：
【化８】
0005631009.tif 000009
である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００４８】
別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体13Ｃであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である化合物であって：
【化９】
0005631009.tif 000010
より選択される化合物が提供される。
【００４９】
この局面の一実施態様において、１個の構成原子は検出可能な同位体11Ｃである。この局面の別の実施態様において、１個の構成原子は検出可能な同位体18Ｆである。
【００５０】
別の局面において、分子の１個又はそれ以上の原子が検出可能な同位体を表す式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５１】
別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が19Ｆ及び13Ｃより選択される検出可能な同位体であるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ及び14Ｃより選択される検出可能な同位体である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５２】
別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ、11Ｃ及び123Ｉより選択される検出可能な同位体である、式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５３】
別の局面において、１〜６個の構成原子が検出可能な同位体3Ｈであるか、又は１〜３個の構成原子が検出可能な同位体19Ｆであるか、又は１個の構成原子が18Ｆ及び11Ｃより選択される検出可能な同位体である式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５４】
別の局面において、１個の構成原子が検出可能な同位体11Ｃである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５５】
別の局面において、１個の構成原子が検出可能な同位体18Ｆである式（Ｉａ）の化合物が提供される。
【００５６】
別の局面において、遊離塩基又はその塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての、式Ｉｂ：
【化１０】
0005631009.tif 000011
［式中、
Ｚは、１個又は２個のＮ原子を含有する６員芳香族複素環であり、ここでＸ6、Ｘ7及びＸ8はＮ又はＣより独立して選択され、そしてＸ6、Ｘ7及びＸ8の１個又は２個がＮであり、残りがＣであり、そしてＸ6がＣである場合（wherein）、該ＣはＲ９で場合により置換され、そしてＸ7がＣである場合、該ＣはＲ９で場合により置換され；
Ｘ10はＯ及びＳより選択され；
Ｒ８は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、ジメチルアミノ、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；
Ｒ１１は、ＯＳｉ（Ｇ３）3、ＯＣＨ2Ｇ４、ＯＧ５、Ｈ、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択され；
Ｇ３は、Ｃ1-4アルキル及びフェニルより選択され；
Ｇ４は、２−（トリメチルシリル）エトキシ、Ｃ1-3アルコキシ、２−（Ｃ1-3アルコキシ）エトキシ、Ｃ1-3アルキルチオ、シクロプロピル、ビニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ニトロフェニル、及び９−アントリルより選択され；
Ｇ５は、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチル、フェナシル、４−ブロモフェナシル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルカルボニル及びトリフェニルメチルより選択され；
ＩＧ６+は、ヨードニウム塩の構成要素であり、ここでヨード原子は超原子価であり、そして正の形式電荷を有し、ここでＧ６は、メチル及びブロモより選択される１つの置換基で場合により置換されるフェニルであり；
Ｇ７は、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルより選択され、該フェニルはメチル又はブロモで場合により置換され；
式Ｉｂに関して、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１より選択される１つまたはいくつかの置換基は、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される官能基のうちの１つである］
の化合物が提供されるが、
【００５７】
ただし、以下の化合物：
【化１１】
0005631009.tif 000012
は除外される。
【００５８】
別の局面において、Ｘ7がＣであり、該ＣはＲ９で場合により置換され、そしてＸ8がＣであり、該ＣはＲ９で場合により置換される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００５９】
別の局面において、Ｒ９は、Ｈ、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+及びニトロより選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６０】
別の局面において、式Ｉｂに関して、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１より選択される１つ又はそれ以上の置換基は、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4 アルキル）3、Ｎ（ＣＨ3）3+、ＩＧ６+、Ｎ2+、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、（ＣＯ）ＮＨ2、Ｏ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、ＯＳｉ（Ｇ３）3及びＯＣＨ2Ｇ４より選択される官能基の１つである、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６１】
別の局面において、Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、ジメチルアミノ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシ、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６２】
別の局面において、Ｒ８はＨであり；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ及びＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3及びＮ2+より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６３】
別の局面において、Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨ、Ｆ、ＮＯ2であり；Ｒ１０は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＮＨ（ＣＨ2）2-4Ｇ７、Ｎ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル、（ＣＯ）ＮＨ2及びＯ（ＣＨ2）2-4Ｇ７より選択され；Ｒ１１は、ＯＳｉ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）3、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、ＯＣＨ2Ｇ４、Ｓｎ（Ｃ1-4アルキル）3及びＮ2+より選択される、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６４】
別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ7がＣであり、そしてＸ8がＮであるピリジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６５】
別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＣであり、そしてＸ7がＮであるピリジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６６】
別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ8がＮであり、そしてＸ7がＣであるピリミジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６７】
別の局面において、Ｚは、Ｘ6及びＸ7がＮであり、そしてＸ8がＣであるピラジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６８】
別の局面において、Ｚは、Ｘ7及びＸ8がＮであり、そしてＸ6がＣであるピリダジン環である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００６９】
別の局面において、化合物が以下：
【化１２】
0005631009.tif 000013
である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７０】
別の局面において、化合物が以下：
【化１３】
0005631009.tif 000014
である、式Ｉｂの化合物が提供される。
【００７１】
別の局面において、標識が１つの［11Ｃ］メチル基で構成される、標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供される。
【００７２】
別の局面において、標識が１個の18Ｆ原子で構成される、標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供される。
【００７３】
別の局面において、標識が120Ｉ、123Ｉ、125Ｉ及び131Ｉより選択される１個の原子で構成される、標識された化合物の製造方法における合成前駆体としての、式Ｉｂの化合物の使用が提供される。
【００７４】
別の局面において、薬学的に許容しうる担体と共に、式（Ｉａ）の化合物を含む、医薬組成物が提供される。
【００７５】
別の局面において、薬学的に許容しうる担体と共に、式（Ｉａ）の放射標識された化合物を含む、アミロイド沈着のインビボ画像化のための医薬組成物が提供される。
【００７６】
別の局面において、被験体においてアミロイド沈着をインビボで測定する方法であって：（ａ）式（Ｉａ）の放射標識された化合物を含む検出可能な量の医薬組成物を投与する工程、及び（ｂ）：被験体におけるアミロイド沈着への化合物の結合を検出する工程を含む方法が提供される。
【００７７】
この局面の一実施態様において、該検出は、ガンマ線画像化、磁気共鳴画像化及び磁気共鳴分光法より選択される技術の群により行われる。
【００７８】
この局面の別の実施態様において、該被験体は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体からなる群より選択される疾患又は症候群を有することが疑われる。
【００７９】
別の局面において、治療における使用のための、式（Ia)の化合物が提供される。
【００８０】
別の局面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置のための医薬の製造における、式(Ia)の化合物の使用が提供される。
【００８１】
別の局面において、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症候群及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体の予防及び／又は処置の方法であって、該予防及び／又は処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の式（Ia)の化合物を投与することからなる方法が提供される。
【００８２】
定義
本明細書で使用されるように、単独で、又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「アルキル」、「アルキレニル」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有するか、又は特定の炭素原子数が提示される場合はその特定の数が意図される、分枝鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキル基の位置において、水素原子が置換基として意図される。例えば、「Ｎ（Ｃ0アルキル）2」は、ＮＨ2（アミノ）と同等である。アルキレニル又はアルキレン基を表す特定の数が整数０（零）の場合、アルキレニル又はアルキレン基が置換される基を連結する結合を意図する。例えば、「ＮＨ（Ｃ0アルキレン）ＮＨ2」は、「ＮＨＮＨ2」（ヒドラジノ）と同等である。本明細書で使用されるアルキレン又はアルキレニル基により連結される基は、アルキレン又はアルキレニル基の最初の炭素原子及び最後の炭素原子に結合されることを意味する。メチレンの場合、最初及び最後の炭素原子が同一である。例えば、「Ｎ（Ｃ4アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ5アルキレン）」及び「Ｎ（Ｃ2アルキレン）2ＮＨ」は、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルとそれぞれ同等である。
【００８３】
アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８４】
アルキレン又はアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレンが挙げられるがそれらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用される、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」は、酸素架橋を経由して結合する指示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ及びプロパルギルオキシが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」又は「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を経由して結合される指示された数の炭素原子を有する、上記で定義されたアルキル基を表わす。
【００８６】
本明細書で、単独で又は接尾辞若しくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル」、「フルオロアルキレン」及び「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレン及びアルコキシ基の炭素に結合する１、２又は３個の水素がフッ素で置き換えられた基を意味する。フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル及び３−フルオロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８７】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレン及び２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８８】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ及び２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される「芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子、ここでｎは整数である）を有する１つ又はそれ以上の不飽和炭素環を有し、約１４個までの炭素原子を含む炭化水素基を意味する。加えて、「ヘテロ芳香族の」は、芳香族特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有し、炭素と窒素、酸素又は硫黄などの１つ又はそれ以上のヘテロ原子とを含む、１つ又はそれ以上の不飽和環を有する基を意味する。
【００９０】
本明細書で使用される用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から成る芳香族の環構造を意味する。５、６、７及び８個の炭素原子を含む環構造は、単環の芳香族基、例えば、フェニルであろう。８、９、１０、１１、１２、１３又は１４個を含む環構造は、多環構造、例えばナフチルであろう。芳香族環は、１つ又はそれ以上の環位置において上記に記載した置換基で置換できる。用語「アリール」はまた、２つ又はそれ以上の炭素を２つの隣接する環が共有する（環は「縮合環」である）２つ又はそれ以上の環式環を有する多環系を含み、ここで少なくとも１つの環が芳香族であり、他方の環は、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクルであってもよい。用語オルト、メタ及びパラは、１，２−、１，３−及び１，４−の二置換ベンゼンにそれぞれ適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンという名称は同意語である。
【００９１】
本明細書で使用されるように、用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する飽和の環基を含むことを意図される。これらは、縮合、又は橋架けの多環系を含んでもよい。好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、環構造中に３、４、５及び６個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ3-6シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの様な基を意味する。
【００９２】
本明細書で使用されるように、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。「対イオン」は、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェート、トシレート、ベンゼンスルホネートなどの負電荷を帯びた小さい化学種を表すために使用される。
【００９３】
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロシクリル」、「複素環式」又は「複素環」は、（特に指示のない限り）１、２、３、４又は５個の環原子が窒素、硫黄又は酸素から選択される、３〜２０個の原子を含む飽和、不飽和又は部分飽和の、単環式、二環式又は三環式の環を意味し、これは特に指示のない限り、炭素又は窒素で連結され、ここで−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられ；別の指示がない限り、環窒素原子又は環硫黄原子は、場合により酸化されて、Ｎ−オキシド又はＳ−オキシドを形成し、又は環窒素は、場合により第四級化され；ここで、環−ＮＨは、場合により、アセチル、ホルミル、メチル又はメシルで置換され；そして、環は場合により１つ又はそれ以上のハロで置換される。ヘテロシクリル中のＳ及びＯの合計数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことは理解される。該ヘテロシクリル基が二環式又は三環式である場合、少なくとも１つの環が非ヘテロ芳香族であるならば、該環の少なくとも１つは、場合により、ヘテロ芳香族又は芳香族環であってもよい。ヘテロシクリル基が単環式である場合、それは芳香族であってはならない。ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、Ｎ−アセチルピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、Ｎ−メシルピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル及び２，５−ジオキソイミダゾリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９４】
本明細書で使用されるように、「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員を有するヘテロ芳香族複素環を意味する。ヘテロアリール基は単環系及び多環系（例えば２、３又は４つの縮合環を有する）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわちピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
本明細書で使用されるように、語句「保護する基」又は「保護基」は、潜在的に反応性の高い官能基を、望ましくない化学変換から保護する一時的な置換基を意味する。その様な保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにそれぞれ、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基のサブグループは、求核性基（例えば、芳香族ヒドロキシ基）をアルキル化に対して保護し、それにより、塩基性条件下で同一分子内に存在するアミノ基の選択的Ｎ−アルキル化を可能とするものである。その様な保護基の例としては、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９６】
本明細書で用いられる「薬学的に許容しうる」は、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を起こすことなく、そして適度なベネフィット・リスク比に相応して、正常な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに適している化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するものとして用いられている。
【００９７】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を生成することにより修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容しうる塩の例としては、アミンの様な塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸の様な酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるがそれらに限定されない。薬学的に許容しうる塩としては、生成した親化合物の、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸からの従来型の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、その様な従来型の非毒性塩としては、塩酸、リン酸などの無機酸から誘導される塩；及び乳酸、マレイン酸、クエン 酸、安息香酸、メタンスルホン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
【００９８】
本発明の薬学的に許容しうる塩は、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法により合成することが可能である。一般的には、その様な塩は、 これらの化合物を遊離の酸又は塩基の形態で、化学量論量の適切な塩基又は酸と、水若しくは有機溶媒中、又は両者の混合物中で反応させることにより製造する ことができる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体が使用される。
【００９９】
本明細書で使用されるように、「インビボで加水分解可能な前駆体」は、カルボキシ基又はヒドロキシ基を含む本発明の化合物の、インビボで加水分解可能な（又は切断可能な）エステルを意味する。例えば、アミノ酸エステル、メトキシメチルの様なＣ1-6アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルの様なＣ1-6アルカノイルオキシメチルエステル；１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルの様なＣ3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ1-6アルキルエステル；アセトキシメトキシ又はホスホルアミド環状エステルなどがある。
【０１００】
本明細書で使用されるように、「互変異性体」は、水素原子の移動によって生じる平衡状態で存在する別の構造異性体を意味する。例えば、生じた化合物がケトン及び不飽和アルコールの両方の性質を有するケト−エノール互変異性がある。
【０１０１】
本明細書で使用されるように、「安定な化合物」及び「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度での単離、そしてその後の冷所又は室温での長期保存に耐え、そして場合により有効な治療薬又は診断薬へ処方するのに十分に堅牢な化合物であることを示すことを意味する。
【０１０２】
本発明の化合物はさらに、水和物及び溶媒和物を含む。
【０１０３】
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物を含む。「同位体で標識された」、「放射標識された」、「標識された」、「検出可能な」又は「検出可能なアミロイド結合性」化合物、又は「放射性リガンド」は、その１つ又はそれ以上の原子が、自然界に典型的に見出される（すなわち、「天然に存在する」）原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられた又は置換された本発明の化合物である。一つの非限定的な例外は19Fであり、これは天然に存在する程度より高い程度まで濃縮することなくこの元素を含有する分子の検出を可能にする。従って置換基19Fを有する化合物もまた、「標識された」などのように呼ばれ得る。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種（すなわち、「検出可能な同位体」）としては、2Ｈ（重水素についてはＤとも記載される）、3Ｈ（三重水素についてはＴとも記載される）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられるが、それらに限定されない。同位体で標識された本発明の化合物は、特定用途に適切な技術を用いる検出を可能にする程度まで又はそれ以上に、検出可能な同位体を濃縮することのみが必要であることを理解すべきであり、例えば、11Ｃで標識された本発明の検出可能な化合物において、標識された化合物の標識された基の炭素原子は、分子のほんの一部分を12Ｃ又は他の炭素同位体で構成され得る。即時の放射標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロのプラーク（plaque）又は受容体の標識及び競合アッセイには、3Ｈ、14Ｃ、又は125Ｉを組み込んだ化合物が一般的には最も有用である。インビボ画像化の用途には、11Ｃ、13Ｃ、18Ｆ、19Ｆ、120Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ又は76Ｂｒが、一般的には最も有用である。
【０１０４】
「有効量」の例としては、インビボでのアミロイド沈着の画像化を可能にする量、薬学的用途に対して許容される毒性及びバイオアベイラビリティレベルを生じ、かつ／又は細胞の変性及びフィブリル形成と関連のある毒性を防ぐ量が挙げられる。
【０１０５】
本発明はまた、アミロイド画像化剤及び、それらから上記誘導体が製造される合成前駆体化合物としての、放射標識された２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン及びベンゾフラン誘導体を提供する。
【０１０６】
使用の方法
本発明の化合物は、動物又はヒトの脳を含む臓器又は身体領域における１つ又はそれ以上のアミロイド沈着の存在、位置及び／又は量を決めるために使用することができる。アミロイド沈着は、限定されないが、Ａβの沈着物を含む。アミロイド沈着の時系列を追跡することができるように、本発明の化合物は更に、アミロイド沈着を疾患、障害又は状態に関連する臨床症状の発症と相関させるために使用することができる。本発明の化合物は、最終的に、ＡＤ、家族性ＡＤ、ダウン症候群、アミロイド症及びアポリポタンパク質Ｅ４対立遺伝子の同型接合体のようなアミロイド沈着を特徴とする疾患、障害又は状態を治療し、そして診断するために使用することができる。
【０１０７】
本発明の方法は、患者の臓器又は身体領域、好ましくは脳におけるアミロイド沈着物の存在と位置を決定する。本方法は、「検出可能な化合物」と呼ばれる本発明のアミロイド結合性化合物、又は薬学的に許容しうるその水溶性塩を含有する医薬組成物の検出可能量を患者に投与することを含む。「検出可能量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の検出を可能にするのに十分であることを意味する。「画像化有効量」とは、投与される検出可能な化合物の量が、アミロイドへの化合物の結合の画像化を可能にするのに十分であることを意味する。
【０１０８】
本発明は、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）若しくは画像化法（ＭＩＮＩ）、又は陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放出コンピュータ断層撮影法 （ＳＰＥＣＴ）などのガンマ線画像化などの非侵襲的神経画像化技術と併用して、インビボでアミロイド沈着を定量するために使用される、アミロイドプローブを 用いる。「インビボ画像化」又は「画像化」という用語は、本明細書に記載されているような標識されたへテロアリール置換ベンゾフラン又はベンゾチオフェン誘導体の検出を可能にする、いずれの方法も指す。ガンマ線画像化では、検査する臓器又は領域から放出される放射線が測定され、全結合としてか、または１つの組織における全結合を、同じインビボ画像化手順の間の同じ被検体の別の組織における全結合に標準化した（例えば、それで割ることによって）比として表わされる。インビボでの全結合は、大過剰の、標識されていないこと以外は化学的に同一の化合物と共に同一量の標識された化合物の第２の注入による補正の必要のない、インビボ画像化技術により組織に検出される全シグナルとして定義される。「被験体」とは哺乳動物、好ましくはヒトであり、最も好ましくは認知症が疑われるヒトである。
【０１０９】
インビボ画像化の目的のために、利用可能な検出装置のタイプは、所定の標識を選択する際の重要な要因となる。例えば、放射性同位体及び19Ｆは、本発明の方法におけるインビボ画像化に特に適している。使用する装置のタイプは、放射性核種又は安定同位体の選択に指針を与えるであろう。例えば、選択した放射性核種は、所定の型の装置で検出可能な減衰様式を有していなければならない。
【０１１０】
別の考慮すべき事項は、放射性核種の半減期に関する。半減期は、その標的による最大取り込みの時点でもそれが検出可能な程度に十分長くあるべきであるが、宿主が有害照射を持続しない程度に十分短くなければならない。本発明の放射標識された化合物はガンマ線画像化を用いて検出することができ、その場合は適切な波長の放出ガンマ線照射が検出される。ガンマ線画像化の方法には、ＳＰＥＣＴ及びＰＥＴが含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ＳＰＥＣＴ検出では、選択された放射標識は微粒子放射を欠くが、１４０〜２００ｋｅＶの範囲の多数のフォトンを生成する。
【０１１１】
ＰＥＴ検出に関して、放射標識は18Ｆ又は11Ｃのような陽電子放出放射性核種であり、これらは崩壊してＰＥＴカメラにより検出される２種のガンマ線を形成する。
【０１１２】
本発明において、アミロイド沈着のインビボ画像化及び定量に有用なアミロイド結合性化合物／プローブが作製される。これらの化合物は、磁気共鳴分光法 （ＭＲＳ）又は画像化法（ＭＲＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）、及び単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの非侵襲的神経画像化技術と併用して使用されるべきである。本発明に従って、２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン及びベンゾフラン誘導体類は、当該分野で公知の一般的な有機化学的技法により、ＭＲＳ／ＭＲＩ用に19Ｆ又は13Ｃで標識することができる。本化合物を、当該分野で周知でありそしてFowler、J.及びWolf、A.により「Positron Emisssion Tomography and Autoradiography」 391−450 (Raven Press、1986)に記載されている技法によりＰＥＴ用に18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、又は120Ｉで放射標識してもよい。本化合物をＳＰＥＣＴ用に、当該分野で公知の幾つかの技法のいずれかにより、123Ｉ及び131Ｉで放射標識してもよい。例えば、Kulkarni、Int. J. Rad. Appl. &Inst. (Part B) 18: 647 (1991)を参照されたい。本化合物をテクネチウム−９９ｍ（99mＴｃ） などの既知の金属放射標識で放射標識してもよい。そのような金属イオンを結合するリガンドを導入するための置換基の修飾は、放射標識の当業者により過度の実験なしに達成することができる。この金属放射標識された化合物は、次いでアミロイド沈着を検出するのに使用できる。Ｔｃ−９９ｍの放射標識された誘導体の製造は、当該分野で周知である。例えば、Zhuangら、Nuclear Medicine & Biology 26(2):217−24、(1999); Oyaら、Nuclear Medicine & Biology 25(2) :135−40、(1998)、及びHomら、Nuclear Medicine & Biology 24(6):485−98、(1997)を参照されたい。加えて、本化合物は、当業者に周知の方法により、インビトロ及び死後のサンプルにおけるアミロイドプラークの検出のために、3Ｈ、14Ｃ及び125Ｉで標識してもよい。さらに、本発明の蛍光性化合物は、蛍光検出に基づく周知の技術を使用することによるインビトロ及び死後のサンプル中に存在するプラークの検出のために使用され得る。
【０１１３】
本発明の方法は、インビボ画像化及び分光法の目的のために、核磁気共鳴分光法により検出可能な同位体を用いても良い。磁気共鳴分光法に特に有用な元素としては、19Ｆ及び13Ｃが挙げられる。
【０１１４】
本発明の目的に適切な放射性同位体としては、ベータ線エミッター、ガンマ線エミッター、ポジトロンエミッター、及びＸ線エミッターが挙げられる。これらの放射性同位体には、120Ｉ、123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、75Ｂｒ、及び76Ｂｒが含まれる。本発明によれば、磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）又は分光法（ＭＲＳ）で用いるのに適切な安定同位体には、19Ｆ及び13Ｃが含まれる。生検又は死後組織のホモジネートにおけるアミロイドの、インビトロ定量用の適切な放射性同位体には、125Ｉ、14Ｃ、及び3Ｈが含まれる。好ましい放射標識は、ＰＥＴインビボ画像化で用いられる11Ｃ及び18Ｆであり、ＳＰＥＣＴ画像化での使用には123Ｉであり、ＭＲＳ／ＭＲＩには19Ｆであり、そしてインビトロ研究用には3Ｈ及び14Ｃである。しかしながら、診断プローブを可視化するいずれの従来の方法も、本発明に従って利用可能である。
【０１１５】
本発明の化合物は、当業者に公知のいずれの手段で投与しても良い。例えば、動物への投与は、局所性又は全身性でもよく、そして経口、非経口、吸入スプ レーで、局所に、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込みリザーバー経由でもよい。本明細書で用いられる用語「非経口」は、皮下、静脈内、動脈 内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下、心室内、胸骨内、頭蓋内、及び骨内注射及び注入技法を含む。
【０１１６】
正確な投与プロトコールは、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事を含む種々の因子によって変動する；特定の投与手順の決定は、当業者には決まり切ったものであろう。
【０１１７】
本発明の化合物の約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０,０００ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーの用量レベルが、本発明の方法には有用である。１つの実施態様で は、用量レベルは約０.００１μｇ／ｋｇ／日から約１０ｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様では、用量レベルは約０.０１μｇ／ｋｇ／日から約 １.０ｇ／ｋｇ／日である。更に別の実施態様では、用量レベルは約０.１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１８】
あらゆる特定の患者の具体的な用量レベルは、用いた特定の化合物の活性及び毒性の可能性；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別及び食事；投与の時間；排泄速度；薬剤併用；及び投与形態を含む種々の因子に依存して変動する。典型的には、インビトロ用量−効果の結果は、患者管理のための適正用量に関する有用な手引きを提供する。動物モデルでの検討も有用である。適正量レベルを決定するための検討事項は当該分野で周知であり、通常の診療医師の技量の範囲内である。
【０１１９】
薬剤送達のタイミング及び順序を規制するいずれの公知の投与レジメンも使用してよく、また本発明の方法において処置を達成するために、必要に応じて反復してもよい。
【０１２０】
レジメンは、更なる治療薬による前処置及び／又は同時投与を含んでもよい。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、アミロイド沈着によって特徴付けられる疾患、障害又は状態を有することが疑われ、又はこれらを発症する危険性がある動物に投与される。例えば、その動物は高齢のヒトであってもよい。
【０１２２】
別の実施態様において、前駆体として有用な、化合物及びそれらの製造のための方法が提供される。このような前駆体は、アミロイド画像化剤としての放射標識された２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン及びベンゾフラン誘導体に至る標識された分子フラグメントの組み込みのために合成出発物質として使用され得る。
【０１２３】
アミロイド沈着をインビトロで検出するための方法
本発明は更に、(ｉ) 体組織を、組織内のあらゆるアミロイド沈着物に結合するであろう本発明の化合物の有効量と接触させること；及び(ｉｉ) 組織内のアミロイド沈着物へのその化合物の結合を検出すること；を含む、インビトロでアミロイド沈着物を検出する方法を提供する。
【０１２４】
その結合は当該分野で公知のいかなる手段によっても検出することができる。検出手段の例としては、明視野、蛍光、レーザー共焦点及び交差偏光顕微鏡などの顕微鏡技法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
医薬組成物
本発明は更に、(ｉ)有効量の少なくとも１つの本発明の化合物；及び(ｉｉ)薬学的に許容しうる担体；を含む医薬組成物を提供する。
【０１２６】
本組成物は、１つ又はそれ以上の更なる薬学的に許容しうる成分（１種又はそれ以上の湿潤剤、緩衝剤、懸濁化剤、滑沢剤、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、防腐剤、界面活性剤、着色剤、着香剤（flavorant）、甘味剤及び治療薬が挙げられるがこれらに限定されない）を含んでいてよい。
【０１２７】
本組成物は、（１）例えば、水薬（水溶液若しくは非水溶液又は懸濁液）、錠剤（例えば、口腔、舌下又は全身吸収を対象とする）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌塗布用ペースト剤、ゼラチン硬カプセル、ゼラチン軟カプセル、口腔スプレー剤、乳剤及びマイクロエマルジョンなどの経口投与、（２）例えば、滅菌溶液、懸濁剤又は徐放性製剤などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚適用のクリーム剤、軟膏剤、制御放出パッチ又は スプレー剤などの局所適用；（４）例えば、ペッサリー、クリーム剤又は泡沫剤などの腟内又は直腸内投与；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；又は(８)経鼻投与；のために固形、液体、ゲル又は懸濁液の形態に製剤化することができる。
【０１２８】
一実施態様において、本組成物は静脈内投与用に製剤化され、またその担体は流体及び／又は栄養補液を含む。別の実施態様において、本組成物はインビボで アミロイドに特異的に結合することができ、脳血液関門を通過でき、適切な用量レベルで非毒性であり及び／又は十分な薬効持続を有する。更に別の実施態様に おいて、本組成物は、ＮａＣｌを含むリン酸緩衝液１ｍＬ当たり、約１０ｍｇのヒト血清アルブミン及び約０.０００５から５００ｍｇまでの本発明の化合物を 含む。
【０１２９】
本発明はさらに、式Ｉａの化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１３０】
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉａの化合物を患者に投与することからなる、患者におけるＡβ関連病理を処置又は予防する方法を提供する。
【０１３１】
本発明はさらに、医薬としての使用のための本明細書中で記載される化合物を提供する。
【０１３２】
本発明はさらに、医薬の製造のための本明細書中で記載される化合物を提供する。
【０１３３】
式Ｉａ及びＩｂのいくつかの化合物は、不斉中心（stereogenic centres）及び／又は幾何異性体中心(Ｅ−異性体及びＺ−異性体)を有し得、そして本発明は全ての上記の光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体及び幾何異性体を包含することが理解されるべきである。
【０１３４】
本発明は、本明細書において以前に定義される式Ｉａの化合物、さらにそれらの塩の使用に関する。 医薬組成物における使用のための塩は薬学的に許容しうる塩であるが、他の塩が式Ｉａの化合物の製造において有用であり得る。
【０１３５】
本発明の化合物は、薬剤として使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉａの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、互変異性体若しくはインビボで加水分解可能な前駆体を提供する。幾つかの実施態様において、本発明は、Ａβ関連病理を処置又は予防するための医薬として使用のための、本明細書に記載の化合物を提供する。幾つかの更なる実施態様において、Ａβ関連病理はダウン症候群、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能障害随伴疾患、ＭＣＩ（「軽度認知機能障害」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に伴う注意欠陥症状、アルツハイマー病に伴う神経変性、混合血管性認知症、変性性認知症、初老性認知症、老人性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、進行性核上麻痺又は皮質基底変性である。
【０１３６】
製造方法
本発明はまた、式Ｉａ及びＩｂの化合物を、遊離の塩基、酸、又はそれらの塩として製造する方法に関する。その方法の以下の記述を通して、必要に応 じて、有機合成の分野
における当業者により容易に理解できる方法によって、種々の反応物及び中間体に適切な保護基が付加され、その後でそれらから除去されることは理解されるべきである。その様な保護基を用いる従来の手順、並びに適切な保護基の例は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T.W. Green、P.G.M. Wuts、Wiley−Interscience、New York (1999)に記載されている。化学的操作によるある基又は置換基から別の基又は置換基への転換は、最終生成物に至る合成経路でのあらゆる中間体又は最終生成物に対して実施することが可能であり、その合成経路において、転換の可能な様式は、分子が保持している他の官能基の、その転換で用いられるその段階での条件又は試薬に対する固有の不適合性のみに限定されるということも、また理解すべきである。その様な固有の不適合性、及び適切な転換及び合成工程を適切な順序で実施することによりその不適合性を回避する方法は、有機合成分野における当業者により容易に理解されるであろう。転換の例は以下に示されており、記載された転換が、転換を例示する一般的な基又は置換基のみに限定されないことを理解すべきである。他の適切な転換に関する参考文献及び説明は、「Comprehensive Organic Transformations−A Guide to Functional Group Preparations」, 2nd ed., R. C. Larock, Wiley−VCH, New York (1999)に見られる。他の適切な反応の参考文献及び説明は、有機化学の教本、例えば、「March's Advanced Organic Chemistry」, 5th ed., M. B. Smith, J. March, John Wiley & Sons (2001)又は「Organic Synthesis」, 2nd ed., M. B. Smith, McGraw−Hill, (2002)に記載されている。中間体及び最終生成物を精製する技法としては、例えば、カラム又は回転板上での順相及び逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留、及び液−液又は固−液抽出が挙げられ、これらは当業者に容易に理解されるであろう。置換基及び基の定義は、別に定義される場合を除いて、式Ｉa及びIbに示す通りである。用語「室温」及び「周囲温度」は、特に指示のない限り、１６〜２５℃の間の温度を意味する。用語「還流」は、特に指示のない限り、使用溶媒に関して、指定溶媒の沸点又はそれより若干高い温度を用いることを意味する。マイクロ波は反応混合物を加熱するために用いることができると理解される。用語「フラッシュクロマトグラフィー」又は「フラッシュカラムクロマトグラフィー」は、シリカ上で、移動相として有機溶媒又はその混合物を用いた分取クロマトグラフィーを意味する。
【０１３７】
略語
Ａｃ        アセテート；
ａｔｍ      気圧；
ａｑ．      水性；
Ｂｏｃ2Ｏ   ジ−tert−ブチルジカーボネート；
ＤＢＵ      １，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＭＥ      １，２−ジメトキシエタン；
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ｄｐｐｆ    １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＥｔＯＨ    エタノール；
Ｅｔ2Ｏ     ジエチルエーテル；
ｈ          時間；
ｈｅｐ      ヘプタン；
ｈｅｘ      ヘキサン；
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー；
ＭｅＣＮ    アセトニトリル；
ＭｅＯＨ    メタノール；
ｏ．ｎ．    終夜；
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモコハク酸イミド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ（ｄｂａ）2            ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）；
Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2      ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；
ｐｒｅｐ．  ＨＰＬＣ  分取ＨＰＬＣ；
ＰＴＳＡ    ｐ−トルエンスルホン酸；
ｒ．ｔ．    室温；
ｒ．ｍ．    反応混合物；
ｓａｔ．    飽和；
ＴＢＡＦ    フッ化テトラブチルアンモニウム；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
Ｔｏｓ      トシレート
ＯＴｆ      トリフルオロメタンスルホネート。
【０１３８】
中間体の製造
式ＩＩ〜ＶＩの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造における有用な中間体である。式ＩＩ〜ＶＩの化合物は、市販されているか、又は市販されているかもしくは文献に記載されているいずれかの化合物より製造することができる。例えば、Ｙ1〜Ｙ3、Ｒ１又はＲ２の１つ又はそれ以上が式ＩＩ〜ＶＩの定義に対応していない化合物を、置換基又は基の変換又は導入により式ＩＩ〜ＶＩの化合物の製造に使用することができる。そのような例を以下に示す：
【０１３９】
【化１４】
0005631009.tif 000015
【０１４０】
１）Ｙ1がＢ（Ｏアルキル）2又はＢ（ＯＨ）2である式ＩＩの化合物の製造：
対応するベンゾフランをＢｕＬｉで処理してホウ酸トリアルキルでクエンチし、続いて酸性加水分解を行うことによる。
対応するクロリド、ブロミド、ヨージド又はトリフレートから、例えばビス（ピナコラト）ジボラン又はジアルコキシボラン類を試薬として使用し、パラジウム触媒下で、例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、又はトリシクロヘキシルホスフィンを添加したＰｄ（ｄｂａ）2を触媒として使用して、化学量論量（stochiometric）の塩基（例えばＫＯＡｃ及びＮＥｔ3）と共に溶媒（例えばＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン）中にてｒ．ｔ．から８０℃の温度でのパラジウム触媒ボリル化により、あるいは続けて酸性加水分解を行うことによる(Ishiyamaら Tetrahedron 2001、57、9813;  Murataら J. Org. Chem. 2000、65、164)。
【０１４１】
２）Ｙ1がハロゲンである式ＩＩの化合物の製造：
ａ）ベンゾフラン誘導体の２位におけるハロゲン化を、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムを用いて、続いてＩ2で処理してハロゲンを導入することで行うことができる(Zhangら J. Org. Chem. 2002、67、7048)。
ｂ）対応するニトロ誘導体からＰＢｒ3で１７５℃にて処理することによる(Lin、S.−Y.ら J.Org.Chem. 2003、68、2968)。
ｃ）式ＩＶの化合物とトリメチルシリルアセチレンとのパラジウム−銅触媒反応による
【化１５】
0005631009.tif 000016
その後ＴＭＳ保護基の除去及び例えばＮ−ブロモコハク酸イミドを用いたハロゲン化(Aquila、B.M.、Tetrahedron Lett. 1997、38、2795)。
【０１４２】
３）Ｙ1がＳｎ（ｎ−Ｂｕ）3、Ｓｎ（Ｍｅ）3又はＳｎＰｈ3である式ＩＩの化合物の製造：
ａ）スズアルキル基の導入は、対応するハライドからのハロゲン−金属交換により達成することができる。例えばＢｕＬｉをリチウム源として使用して対応するハロゲン置換ベンゾフラン類（すなわちＹ1＝ハロゲンの場合）を処理する。続いてＳｎ（アルキル）3Ｃｌ試薬でクエンチする(Li、J.J.ら、Bioorg. Med. Chem.、2003、11、3777)。
ｂ）アルキルリチウム試薬を用いてＹ1＝Ｈである基質をメタル化し、続いてＳｎ（アルキル）3Ｃｌ試薬を使用してトランスメタル化し、スズ化（tinylation）を行う(Einhornら Synthesis 1984、11、978)。
【０１４３】
４）Ｙ3＝ＣＨ2ＣＯＣｌである式ＩＶの化合物の製造
式ＩＶの化合物の酸塩化物誘導体は、対応するベンジルアルコールから４工程の手順を経由して製造することができる。
【化１６】
0005631009.tif 000017
例えばＳＯＣｌ2を使用して塩素化し、続いてニトリル基を導入する。ニトリル基をカルボン酸に加水分解し、続いてＳＯＣｌ2で処理して式ＩＶの酸塩化物誘導体を得る(M. D. Colliniら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2004、14、4925)。
【０１４４】
５) 式Ｖの化合物の製造
式ＩＶの２−ヨードフェノール類を用いて標準的なSonogashira条件に従う式ＩＩＩのアリールアセチレンのパラジウム触媒カップリングによる(Yin、Y.; Liebscher、J.; Chem. Rev. 2007、107、133)。
【０１４５】
式Ｉａ及びＩｂの非標識化合物の製造方法
式Ｉａ及びＩｂの化合物の製造方法の非限定的な例を以下に示す：
【０１４６】
１）中間体（ＩＶ）とＹ2＝ＣＨＣＨ2である中間体（ＩＩＩ）とのパラジウム触媒クロスカップリングによる製造：
スチレン類と２−ヒドロキシアリールハライドとのパラジウム触媒カップリングによりスチルベン生成物が生成される。あるいはスチルベン生成物は、対応する臭化ホスホニウムとアルデヒドとの間のＷｉｔｔｉｇ反応により得ることができる。
【化１７】
0005631009.tif 000018
スチルベン中間体のエポキシ化、続いて穏やかな酸性条件下での環化によりベンゾフラン誘導体を得る(Aslamら、Tetrahedron、2006、62、4214)。
【０１４７】
２）中間体（ＩＶ）及びＹ2＝ＣＣＨである中間体（ＩＩＩ）のパラジウム触媒クロスカップリングによる製造：
エチレン類のクロスカップリングはベンゾフラン生成物へと進めるためにさらなる処理を必要とするが、ヒドロキシアリールヨージドとより反応性のアセチレン類とのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ条件下でのクロスカップリングは、直接ベンゾフラン誘導体へと進行する(Aslamら、Tetrahedron、2006、62、4214)。
【化１８】
0005631009.tif 000019
必要な場合、環化は金触媒を室温で溶媒（例えばＥｔ2Ｏ又はＥｔＯＨ）中にて使用することにより誘導され得る。金属はアルキンとπ錯体を形成し、次いでこれが酸素の求核攻撃の際にσ錯体へと変換され、そしてプロト脱メタル化（protodemetalation）によりベンゾフラン生成物を生じる(V. Beltingら Org. Lett.、2006、8、4489)。
【０１４８】
３）中間体（ＩＩＩ）からの製造：
適切なＱと式ＩＩＩの塩化アセチル誘導体との間のＦｒｅｉｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応、続いて例えばピリジン臭化水素酸塩を用いる高温での脱保護により環化が起こり、そして式Ｉの化合物を生じる (M. D. Colliniら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2004、14、4925)。
【化１９】
0005631009.tif 000020
【０１４９】
４）中間体（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のパラジウム触媒クロスカップリングによる製造：
式ＩＩＩの中間体のハロゲン化アリール又は擬ハロゲン化物（例えばＹ2＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はトリフレート）と式ＩＩのボロン酸若しくはボロン酸エステル（例えばＹ1＝Ｂ（ＯＨ）2又はＢ（Ｏアルキル）2）又は式ＩＩのスタンナン類（例えばＹ1＝Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）3）とのパラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリング又はＳｔｉｌｌｅカップリング。パラジウム触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2又はＰｄ（ＰＰｈ3）Ｃｌ2）は、溶媒（例えばＤＭＦ又はＥｔＯＨ）中、例えば８０℃の温度にて使用され得る。(Kothaら Tetrahedron 2002、58、9633(9695; Suzuki J. Organomet. Chem. 1999、576、147(168; Fugamiら Top. Curr. Chem. 2002、219、87(130.)
【０１５０】
式Ｉａの標識された化合物の製造方法
一般に、標識されていない試薬又は中間体からの式Ｉａの標識されていない化合物の組み立てに使用される同じ合成反応を、対応する標識された試薬又は中間体を使用することにより検出可能な同位体の類似した組み込みに使用することができる。
【０１５１】
特に標識が比較的短い半減期を有する同位体（例えば11Ｃ）である場合、式Ｉａの化合物への合成の最終段階で標識を導入することが好ましい。この導入を最後の合成工程として行うことが最も好ましい。
【０１５２】
長寿命又は非放射性の同位体で標識されたいくつかの有用な試薬、シントン又は中間体（例えば［2/3Ｈ］Ｈ2、［2/3Ｈ］ＣＨ3Ｉ、［13/14Ｃ］ＣＨ3Ｉ、［13/14Ｃ］ＣＮ-、［13/14Ｃ］ＣＯ2を含む）が市販されており、必要な場合は従来の合成方法によりさらに合成によって変換することができる。比較的より短い寿命の同位体、例えば11Ｃ及び18Ｆで標識された試薬は、サイクロトロンによって生成され、続いて適切に捕捉され、そして場合により所望の試薬を得るためにさらに合成操作される。標識された試薬及び中間体の生成及び合成操作、並びにより複雑な標識された分子の合成のためのこれらの中間体の使用及び化学は、放射合成及び標識の当業者に周知であり、そして文献で概説されている（Langstroemら Acta Chem. Scand. 1999、53、651)。追加の参考文献については、例えばハロゲンでの標識について: Aliら Synthesis 1996、423；PET用途のための標識についてはAntoni G.、Kihlberg T.、及びLangstroem B. (2003) Handbook of nuclear chemistry、Vertes A.、Nagy S.、及びKlenscar Z.編、Vol. 4、119−165；3Ｈでの標識についてはSaljoughianら Synthesis 2002、1781；14Ｃでの標識についてはMcCarthyら Curr. Pharm. Des. 2000、6、1057を参照のこと。
【０１５３】
本明細書で定義される式Ｉａの化合物の標識に有用な検出可能な同位体としては、ＰＥＴにおける使用には：11Ｃ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ及び120Ｉ、ＳＰＥＣＴにおける使用には：123Ｉ及び131Ｉ、ＭＲＩ用途には：19Ｆ及び13Ｃ、インビトロ及び死後サンプルにおける検出には：3Ｈ、14Ｃ及び125Ｉが挙げられる。標識に最も有用な同位体は11Ｃ、18Ｆ、123Ｉ、19Ｆ、3Ｈ及び14Ｃである。
【０１５４】
以下は、式Ｉａの標識された化合物の製造方法に関する非限定的な説明である：
ヒドロキシ−、アミノ−又はアミノアルキル基を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物は、それぞれ標識されたアルキル化剤、例えば、（例えばSolbachら Applied Radiation and Isotopes 2005、62、591及びMathisら J. Med. Chem. 2003、46、2740に記載されるような）［11Ｃ］ヨウ化メチル若しくは［11Ｃ］メチルトリフレート、又は［3Ｈ］−ヨウ化メチル、若しくは［14Ｃ］−ヨウ化メチルを用いたＯ−アルキル化及びＮ−アルキル化のための有用な前駆体である。
【０１５５】
例えば、Ｒ１及びＲ２の一方がヒドロキシ（他方が水素）である式Ｉａの化合物、又はＲ８及びＲ１１の一方がヒドロキシ（他方が水素）である式Ｉｂの化合物、又は標識のための構成前駆体。このような前駆体を塩基性条件下（例えば炭酸カリウムの存在下）、溶媒（例えばＤＭＳＯ）中にて［11Ｃ］ヨウ化メチルで処理する場合、Ｎ−求核試薬（例えばアミノ又はアミノメチル）の存在下で、脱保護後の酸素原子の比較的高い反応に起因して選択的Ｏ−アルキル化が起こり、従ってＯＨ基がＯ［11Ｃ］ＣＨ3基に変換されている式Ｉａ及びＩｂの化合物が形成される。Ｒ８又はＲ１１が（例えばＴＢＤＭＳで）保護されたヒドロキシ基であり、Ｘ8がＮであり、そしてＲ１０がヒドロキシである式Ｉｂの化合物は、11Ｃ−ヨウ化メチルの使用により塩基としてのＡｇ2ＣＯ3の存在下でＯアルキル化により標識するための有用な前駆体である(Shinzo K. Synth Comm 2006、36、1235)。
【０１５６】
Ｎ−アルキル化による11Ｃ−メチル基の選択的導入による標識に最も好ましい前駆体は、存在する競合求核性官能基（例えばヒドロキシ又は芳香族Ｎ−Ｈ官能基）のアルキル化の反応性がより低いか又は適切な保護基でブロックされている化合物である。保護基の機能は、この状況では、求核性官能基をアルキル化から保護することであり、好ましくは、所望のＮ−アルキル化が促進される非水性塩基性条件下で安定であるべきであるが、その任務を達成した後で他の手段により容易に除去されるべきである。このような保護基、並びにそれらの導入及び除去の方法は当業者に周知である。競合するアルキル化に対する芳香族ヒドロキシ基の保護に有用な保護基の例としては、限定されないが、メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、アルコキシメチル及びｔ−ブチルジメチルシリルが挙げれられる。アルキル化後のこのような保護基の除去は、当業者に周知であり、これらとしては、シリルベースの保護基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル）の場合、例えばフッ化物イオン源（例えばＴＢＡＦ）での処理、又は適切な溶媒中の塩基性条件下（例えばＤＭＳＯ中ＫＯＨの存在下室温）における水での処理が挙げられる。競合するアルキル化に対する芳香族Ｎ−Ｈ官能基の保護に有用な保護基の例としては、限定されないが、ＳＯ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＳＯ2（ｐ−メチル）フェニル、ＣＯ2ＣＨ2ＣＣｌ3、ＣＯ2（ＣＨ2）2Ｓｉ（ＣＨ3）2、ｔ−ブチルジメチルシリル及びＰ（＝Ｓ）フェニル2が挙げられる。芳香族ヒドロキシ官能基、及び芳香族Ｎ−Ｈ官能基がアルキル化に対して同時保護される場合、ｔ−ブチルジメチルシリルのような１つの保護基を使用するか、又は１つの脱保護試薬の使用により実験室での一工程で両方の官能基を同時に脱保護することを可能にする２つの異なる保護基を使用することが好ましい。
【０１５７】
芳香族アミノ基を有する式Ｉａ及びＩｂの化合物は、最初のジアゾ化（すなわち、アミノ基をＮ2+部分に変換する）と、適切な場合その後の対応するトリアジン誘導体への変換、続いて標準的反応に従う標識された求核試薬での処理により標識するために有用な前駆体である。このようにして導入され得る検出可能な同位体としては、限定されないが、18Ｆ、75Ｂｒ、123Ｉ、125Ｉ及び131Ｉが挙げられ、例えばZhuら J. Org. Chem. 2002、67、943；Maedaら J. Label Compd Radiopharm 1985、22、487；Berridgeら J. Label Compd Radiopharm 1985、22、687；Suehiroら J. Label Compd Radiopharm 1987、24、1143；Strouphauerら Int. J. Appl. Radiat. Isot. 1984、35、787；Kortyleviczら J. Label Compd Radiopharm 1994、34、1129；Khalajら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、235及びRzeczotarskiら J. Med. Chem. 1984、27、156に記載される。
【０１５８】
芳香族トリアルキルスズ基を有する式Ibの化合物において、標識された試薬でのハロゲン化により、例えばStaelensら J. Label Compd Radiopharm 2005、48、101；Hockeら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004、14、3963；Zhuangら J. Med. Chem. 2003、46、237；Fuechtnerら Appl. Rad. Isot. 2003、58、575及びKaoら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、889に記載されるように、トリアルキルスズ基の置換が生じる。例えばLidstroemら J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1997、2701及びTarkiainenら J. Label Compd Radiopharm 2001、44、1013に記載されるように、同じ前駆体はまた、対応する11Ｃ−標識されたケトン類及びメチル誘導体へのパラジウム触媒変換に有用である。次にトリアルキルスズ置換化合物は、好ましくは対応するハライド又は擬ハライド（例えばトリフレート）から、パラジウムを触媒として使用する周知の方法により、対応するジスタンナンとの反応において製造される。この方法論が使用される場合、トリアルキルスズ基は好ましくはトリメチルスズ又はトリブチルスズである。
【０１５９】
芳香族トリアルキルスズ基（好ましくはｎＢｕ3Ｓｎ）を有し、Ｘ６は炭素であり、Ｘ７又はＸ８は窒素（他方は炭素）であり、そしてＲ１０がメチルアミノ、ジメチルアミノ又はメトキシである式Ｉｂの化合物は、例えばZhuangら Nucl. Med. Biol. 2001、28、887に記載される方法に従って、標識されたヨージドの存在下で酸化的条件下でのヨード脱スタンニルによる123Ｉ又は125Ｉでの標識に適した前駆体である。
【０１６０】
前駆体中の複素環式置換基のいずれか１つが、芳香族求核置換に適した脱離基である場合、標識された求核試薬（例えばハロゲン化物又はシアニド）は、例えばZhangら Appl. Rad. Isot. 2002、57、145に記載されるように、標識された式Ｉａの化合物を生じるような置換により導入することができる。置換が起こる芳香族環は、容易な反応のために好ましくは比較的電子欠乏性であり、それ故シアノ、カルバルデヒド又はニトロのような電子吸引性活性化基で置換される必要があるかもしれない。求核芳香族置換と密接な関係があり、当業者に周知である有用な反応としては、例えばMusacioら J. Label Compd Radiopharm 1997、34、39及びAnderssonら J. Label Compd Radiopharm 1998、41、567にそれぞれ記載されるように、標識されたヨード−原子の導入のための化学量論量の銅塩の使用、及び11C−標識シアノ基の導入のためのパラジウム触媒の使用が挙げられる。また、18F−原子は、Karramkam、M.ら J. Labelled Compd. Rad. 2003、46、979に記載されるように、例えばＤＭＳＯ中マイクロ波照射下でＫ［18Ｆ］−Ｋ222を使用することにより導入され得る。脱離基が位置している芳香族環がベンゼンと比較してより電子欠乏性である場合（例えば２−ハロピリジン類及びピリミジン類）、一般的に、求電子芳香族置換が起こるために活性化基を使用する必要はない。
【０１６１】
ＱがＱ２である式Ｉａの化合物、並びにＲ３及びＲ１０がそれぞれ、脱離基フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はスルホネートエステルのいずれかであり、そしてＸ２及びＸ４のいずれか又は両方、並びにＸ６及びＸ８のいずれか又は両方が窒素である式Ｉｂの化合物は、求核芳香族置換を経由して標識するために適した前駆体である。消費されていない前駆体から標識された反応生成物を容易にクロマトグラフィーで分離するために、標識された求核試薬との反応により導入される基と化学的に異なる脱離基を使用することがさらに好ましい。
【０１６２】
Ｒ８又はＲ１１が保護されている（例えばＴＢＤＭＳ）ヒドロキシ基（他は水素）であり、そしてＲ１０がＯ（ＣＨ2）2ＯＴｏｓ又はＮＨ（ＣＨ2）2ＯＴｏｓである式Ｉｂの化合物は、形式的な脱離基ＯＴｏｓ-の求核置換のための求核性18Ｆ源として、ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２−［18Ｆ］フルオリド錯体(Schirrmacherら J. Labelled Compd. Rad. 2001、44、627)又は［18Ｆ］フッ化テトラブチルアンモニウムのいずれかをＣＨ3ＣＮ中加熱下で使用すること(Hamacherら Appl. Radiat. Isotopes 2002、 57、853)によるフッ素での標識に有用な前駆体である。使用され得る他の適切な脱離基は当業者に周知であり、限定されないが、ブロモ、ヨード、ＯＳＯ2ＣＦ3、ＯＳＯ2ＣＨ3及びＯＳＯ2フェニルが挙げられる。
【０１６３】
Ｒ８がＨであり、Ｒ１１がＯＳｉ（Ｇ３）3又はＯＣＨ2Ｇ４であり、Ｒ１０がＮ（ＣＨ3）ＣＨＯ、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）ＣＯ2−ｔ−ブチル又はＣＯＮＨ2であり、そしてＲ９がニトロ、Ｎ（ＣＨ3）3+、ブロモ、ヨード、クロロである式Ｉｂの化合物は、形式的な脱離基Ｒ９の求核置換のための求核性18Ｆ源としてのｋｒｙｐｔｏｆｉｘ２．２．２−［18Ｆ］フルオリド錯体(F. Dolle、Curr. Pharm. Design 2005、11、3221−3235)を使用することによりフッ素標識するための有用な前駆体である。
【０１６４】
適切な前駆体の官能基変換により式Ｉａの標識された化合物を製造するための、当業者に周知のさらなる有用な方法としては、［11Ｃ］、［14Ｃ］、又は［3Ｈ］塩化アシルを用いたアミンのＮ−アシル化、芳香族塩化物、臭化物又はヨウ化物のパラジウム触媒［11Ｃ］又は［14Ｃ］シアノ化、［3Ｈ］Ｈ2の存在下での適切なハロゲン化物の3Ｈへの遷移金属触媒置換、及び［11/14Ｃ］ＣＯを用いたパラジウム触媒カルボニル化(Perryら Organometallics 1994、13、3346)が挙げられる。
【実施例】
【０１６５】
化合物実施例
以下は本発明の化合物の多数の非限定的例である。前駆体だけではなくそれ故そのように示される、以下に例示される化合物又はそれらの非標識類縁体は全て、本明細書中に記載される競合結合アッセイにおいて２０μＭ未満のＩＣ50を示す。
【０１６６】
一般的方法
使用される全ての溶媒は分析用等級であり、通常は市販の無水溶媒を反応に使用した。反応は典型的に窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で行った。
【０１６７】
1ＨスペクトルはＺ軸グラジエントを用いる３ｍｍフローインジェクションＳＥＩ  1Ｈ／Ｄ−13Ｃプローブヘッドを備え、サンプル注入用にＢＥＳＴ２１５リキッドハンドラーを使用するＢｒｕｋｅｒ  ａｖ４００ＮＭＲ分光計で、プロトンについては４００ＭＨｚで操作して記録するか、又はＺ軸グラジエントを備えた５ｍｍ  ４−核プローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００  ＮＭＲ分光計でプロトンについては４００ＭＨｚで操作して記録した。
【０１６８】
実施例中に具体的に示されなければ、1Ｈスペクトルは溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ6中で４００ＭＨｚにて記録した。残留溶媒シグナルを参照として使用した。以下の参照シグナルを使用した：ＤＭＳＯ−ｄ6の中央の線δ２．５０；ＣＤ3ＯＤの中央の線δ３．３１；ＣＤＣｌ3  δ７．２６。スペクトルがＣＤＣｌ3及びＣＤ3ＯＤの混合物で記録される場合、参照は３．３１ｐｐｍに設定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロードシグナル）は記録に表れるとおりであり、又は
1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、プロトンについて４００ＭＨｚで、及び炭素−１３について１００ＭＨｚにて、Ｖａｒｉａｎ  ４００  ＡＴＢ  ＰＦＧプローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００  ＮＭＲ分光計で記録した。全ての重水素化溶媒は、典型的には０．０３％〜０．０５％  ｖ／ｖのテトラメチルシランを含有しており、これを参照シグナルとして使用した（1Ｈ及び13Ｃの両方についてδ０．００に設定）。
【０１６９】
3ＨスペクトルはＺ軸グラジエントを用いる５ｍｍ  3Ｈ／1Ｈ  ＳＥＸプローブヘッドを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ６００  ＮＭＲ分光計でトリチウムについては６４０ＭＨｚ、プロトンについては６００ＭＨｚで記録した。1Ｈデカップリング3Ｈスペクトルを、サンプルをＣＤ3ＯＤに溶解して記録した。3Ｈ  ＮＭＲスペクトルの参照については、Al−Rawiら J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1974、1635における記載に従って、3Ｈと1Ｈとの間のラーモア周波数比  （１．０６６６３９７５）を用いて1Ｈスペクトル中の内部ＴＭＳの周波数をかけ算することにより計算したゴースト参照周波数（ghost reference frequency）を使用した。
【０１７０】
質量スペクトルは、Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５又はＡｃｑｕｉｔｙシステム（ＬＣ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ２９９６、及びＥＬＳ検出器（Ｓｅｄｅｘ７５）から構成されるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳ並びにＺＭＤシングル四重極又はＺＱ質量分析計で記録した。質量分析計は、ポジティブ又はネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。キャピラリ電圧は３ｋＶであり、そしてコーン電圧は３０Ｖであった。質量分析計はｍ／ｚ  １００−６００の間を０．７ｓのスキャン時間でスキャンした。カラム温度を４０℃（Ａｌｌｉａｎｃｅ）又は６５℃（Ａｃｑｕｉｔｙ）に設定した。線形グラジエントを１００％  Ａ（Ａ：５％ＭｅＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ）で開始して１００％  Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終了して適用した。使用したカラムは１．０ｍＬ／分（Ａｌｌｉａｎｃｅ）で実行するＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８、３．０×５０；３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）、又は１．２ｍＬ／分で実行するＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣTMＢＥＨ  Ｃ8１．７μｍ  ２．１×５０ｍｍであった。
【０１７１】
質量スペクトル（ＥＳＭＳ）を、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）及びＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器で構成されるＷａｔｅｒｓ  ＭＳで１２０℃にて記録した。質量分析計は、ポジティブ又はネガティブイオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えていた。この質量分析計は、ｍ／ｚ１００−１０００の間を０．３ｓのスキャン時間でスキャンした。
【０１７２】
分取クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）を２つのＷａｔｅｒｓ自動精製ＨＰＬＣのいずれかで行った：（１）ダイオードアレー検出器及びＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８カラム、１９×３００ｍｍ、１０μｍを備えたもの。（２）ＥＳＩを用いて操作するＺＱ質量分光計検出器で構成され、ポジティブモードで３ｋＶのキャピラリ電圧及び３０Ｖのコーン電圧にてフラクション収集を決定するために混合トリガー（mixed triggering）（ＵＶ及びＭＳシグナル）を使用するもの。カラム：ＸＢｒｉｄｇｅTM  Ｐｒｅｐ  Ｃ８  ５μｍ  ＯＢＤTM  １９×１００ｍｍ。ＭｅＣＮ／（９５：５  ０．１Ｍ  ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）を用いるグラジエントを２０又は２５ｍＬ／分の流量で使用した。
【０１７３】
マイクロ波加熱を2450MHzで連続照射を生じるCreator, Initiator若しくはSmith Synthesizer単一モードマイクロ波キャビティで行うか、又は
マイクロ波加熱をCEM Discover LabMate若しくはBiotage Initiator Systemで示された温度にて推奨されるマイクロ波チューブにて行った。
【０１７４】
前駆体
以下の実施例は、式Ｉａの放射標識された化合物の製造のための前駆体として有用であり、そして本明細書中に記載される競合結合アッセイにおいて20μMより高いIC50を示す。
【０１７５】
5−メトキシベンゾフランボロン酸
【化２０】
0005631009.tif 000021
ヘキサン中2.5M n−ブチルリチウム(5.6mL)を、乾燥THF(30mL)中の5−メトキシベンゾフラン(13.5mmol)の溶液に−78℃でゆっくりと加えた。−78℃で１時間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(27.0mmol)を滴下し、そしてこの混合物をさらに20分間−78℃で撹拌した。ドライアイス浴を外し、そしてHCl 2N(40mL水溶液)を加え、そしてこの混合物を室温まで昇温させて、次いで水(50mL)に注いだ。生じた水溶液をエーテルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して表題化合物をベージュ色粉末として得た(2.40ｇ)。1H NMR δ ppm 8.49 (s、2 H) 7.45 (d、1 H) 7.38 (s、1 H) 7.18 (d、1 H) 6.93 (dd、1 H) 3.78 (s、3 H)。
【０１７６】
5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−オール
【化２１】
0005631009.tif 000022
5−メトキシベンゾフランボロン酸 (230mg、1.2mmol)、5−ヨード−2−ピリドン(221mg、1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (17mg、0.024mmol)及びNEt3(317mL、2.4mmol)をEtOH(10mL)中、20mLマイクロ波バイアル中で混合した。この混合物を140℃で10分間、マイクロ波反応器にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水を加え、そしてこの溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。粗製物質を分取HPLCで精製して表題化合物を白色固体として得た(20mg)。1H NMR  δ ppm 11.95 (br. s.、1 H) 7.94 (dd、1 H) 7.88 (s、1 H) 7.44 (d、1 H) 7.00−7.20 (m、2 H) 6.84 (dd、1 H) 6.48 (d、1 H) 3.78 (s、3 H); MS m/z 242 (M+H)。
【０１７７】
化合物
以下は本発明の化合物の多数の非限定的な実施例である。以下の例示された化合物又はそれらの対応する非標識類縁体（これらは前駆体だけではなく、従ってそのように示される）の全てが、本明細書に記載される競合結合アッセイにおいて20μM未満のIC50を示す。
【０１７８】
実施例１
5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド
【化２２】
0005631009.tif 000023
5−メトキシベンゾフランボロン酸 (1.2mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド(1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.024mmol)及びNEt3(317mL)をEtOH(10mL)中で20mLマイクロ波バイアル中にて混合した。この混合物を140℃で10分間マイクロ波反応器にて撹拌し、ろ過し、そして沈殿を水及びEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た(75mg)。1H NMR δ ppm 9.10 (d、1 H) 8.34 (dd、1 H) 8.21 (br. s.、1 H) 8.00 (d、1 H) 7.52−7.72 (m、3 H) 7.25 (d、1 H) 7.00 (dd、1 H) 3.82 (s、3 H); MS m/z 269 (M+H)。
【０１７９】
実施例２
5−(5−ヒドロキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド
【化２３】
0005631009.tif 000024
5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド (0.21mmol)をCH2Cl2(３mL)と０℃にてアルゴン雰囲気下で混合した。BBr3(CH2Cl2中1M) (1.0mL)を滴下し、そしてこの混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をH2O、続いてNaHCO3(sat. aq.)を用いて加水分解した。生じた混合物をろ過し、そして得られた沈殿をH2O及びEtOAcで洗浄した。固体を40℃で15時間真空下にて乾燥して表題化合物を得た(20mg)。1H NMR δ ppm 9.08 (d、1 H) 8.33 (dd、1 H) 8.20 (br. s.、1 H) 7.97 (d、1 H) 7.61 (br. s.、1 H) 7.54 (s、1 H) 7.47 (d、1 H) 7.02 (d、1 H) 6.85 (無し、1 H); MS m/z 255 (M+H)。
【０１８０】
実施例３
6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ニコチンアミド
【化２４】
0005631009.tif 000025
5−メトキシベンゾフランボロン酸(1.2mmol)、6−ブロモニコチンアミド (1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.024mmol)及びNEt3(317mL)をEtOH(10mL)中20mLマイクロ波バイアル中にて混合した。この混合物を140℃で10分間マイクロ波反応器中で撹拌した。混合物をろ過し、得られた沈殿を水及びEtOAcで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た(85mg)。1H NMR δ ppm 9.14 (d、1 H) 8.42 (dd、1 H) 7.97−8.25 (m、2 H) 7.63−7.80 (m、2 H) 7.58 (d、1 H) 7.22 (d、1 H) 6.98 (dd、1 H) 3.81 (s、3 H); MS m/z 269 (M+H)。
【０１８１】
実施例４
6−(5−ヒドロキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ニコチンアミド
【化２５】
0005631009.tif 000026
6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ニコチンアミド(0.25mmol)をCH2Cl2(３mL)と０℃にてアルゴン雰囲気下で混合した。BBr3(CH2Cl2中1M) (1.0mL)を滴下し、この混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をH2O、続いてNaHCO3(sat. aq.)を用いて加水分解した。生じた混合物をろ過し、そして得られた沈殿をH2O及びEtOAcで洗浄した。この固体を40℃にて15時間真空下で乾燥した(12mg)。1H NMR δ ppm 9.11 (d、1 H) 8.38 (dd、1 H) 8.01−8.23 (m、2 H) 7.63−7.76 (m、1 H) 7.59 (s、1 H) 7.46 (d、1 H) 7.00 (d、1 H) 6.83 (dd、1 H); MS m/z 256 (M+H)。
【０１８２】
実施例５
[5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチルアミン
【化２６】
0005631009.tif 000027
5−メトキシベンゾフランボロン酸(1.2mmol)、5−ブロモピリジン−2−メチルアミン (1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.024mmol)及びNEt3(317mL)をEtOH(10mL)中20mLマイクロ波バイアル中にて混合した。この混合物を140℃で10分間マイクロ波反応器中で撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を加えて溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。粗製物質を分取HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(100mg)。1H NMR δ ppm 8.53 (d、1 H) 7.84 (dd、1 H) 7.44 (d、1 H) 7.08
(d、1 H) 7.04 (s、1 H) 6.91 (d、1 H) 6.81 (dd、1 H) 6.55 (d、1 H) 3.78 (s、3 H)
2.83 (d、3 H); MS m/z 255 (M+H)。
【０１８３】
実施例６
2−(6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化２７】
0005631009.tif 000028
[5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチルアミン (0.24mmol)をCH2Cl2(３mL)と０℃でアルゴン雰囲気下で混合した。BBr3(CH2Cl2中1M)(1.0mL、1.0mmol)を滴下し、そして混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をH2O、続いてNaHCO3(sat. aq.)溶液を用いて加水分解した。生じた混合物をEtOAcで抽出し、そして有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒をエバポレートした後、粗製物質を分取HPLCで精製して表題化合物を白色固体として得た(21mg)。1H NMR δ ppm 9.10 (s、1 H) 8.50 (d、1 H) 7.81 (dd、1 H) 7.32 (d、1 H) 6.96 (s、1 H) 6.81−6.94 (m、2 H) 6.66 (dd、1 H) 6.54 (d、1 H) 2.82 (d、3 H); MS m/z 241 (M+H)。
【０１８４】
実施例７
6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリダジン−3−イルアミン
【化２８】
0005631009.tif 000029
5−メトキシベンゾフランボロン酸1.2mmol)、6−ブロモ−3−ピリダジンアミン (1.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.024mmol)及びNEt3(317mL)をEtOH(10mL)中、20mLのマイクロ波バイアル中で混合した。この混合物を140℃で10分間、マイクロ波反応器中で撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水を加え、そして溶液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を真空下で除去した。粗製物質を分取HPLCで精製して表題化合物を白色固体として得た(51mg)。1H NMR δ ppm 7.77 (d、1 H) 7.52 (d、1 H) 7.35 (s、1 H) 7.19 (d、1 H) 6.79−6.98 (m、2 H) 6.72 (s、2 H) 3.80 (s、3 H); MS m/z 242 (M+H)。
【０１８５】
実施例８
2−(6−アミノ−ピリダジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化２９】
0005631009.tif 000030
6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリダジン−3−イルアミン (0.14mmol)をCH2Cl2(３mL)と０℃でアルゴン雰囲気下にて混合した。BBr3(CH2Cl2中1M、1.0mL)を滴下し、そしてこの混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をH2O、続いてNaHCO3(sat. aq.)を用いて加水分解した。生じた混合物をEtOAcで抽出し、そして有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。ろ過して溶媒をエバポレートした後、粗製物質を分取HPLCで精製して表題化合物を黄色固体として得た(８mg)。1H NMR δ ppm 9.21 (s、1 H) 7.74 (d、1 H) 7.40 (d、1
H) 7.27 (s、1 H) 6.96 (d、1 H) 6.86 (d、1 H) 6.76 (dd、1 H) 6.69 (s、2 H); MS m/z 228 (M+H)。
【０１８６】
実施例９
5−(1−ベンゾチエン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３０】
0005631009.tif 000031
2−ベンゾチエニルボロン酸 (1.8mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド (1.2mmol)、2M K2CO3 (2.4mL)、Pd(dppf)Cl2 (0.12mmol)を混合してDMF中８０℃にて３時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、そしてろ液（filtrated）にEtOAc及びH2Oを加えた。層を分離し、そして水相をEtOAcで２回抽出した。有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。溶媒を真空でエバポレートして褐色固体を得た。粗製物を逆相HPLCにかけて表題化合物を淡褐色固体として得た(11mg)。1H NMR δ ppm 9.07 (d、1 H) 8.34 (dd、1 H) 8.24−8.02 (m、5 H) 7.73 (s br、1 H) 7.54−7.37 (m、2 H); MS m/z 255 (M+H)。
【０１８７】
実施例10
5−(1−ベンゾフラン−2−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
【化３１】
0005631009.tif 000032
2−ベンゾフランボロン酸 (3.1mmol)、5−ブロモピリジン−2−カルボキサミド (3.7mmol)、2M K2CO3(aq.、６mL)及びPd(dppf)Cl2(0.31mmol)を混合してDMF中で80℃にて２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、そしてH2O及びEtOAcで洗浄した。DMSOを固体残留物に加え、ろ過した。ろ液を集めて逆相HPLCにより精製して表題化合物を白色固体として得た(2.5mg)。1H NMR δ ppm 9.18 (d、1 H) 8.46 (dd、1 H) 8.13−8.19 (m、2 H) 7.68−7.78 (m、4 H) 7.43−7.30 (m、2 H); MS m/z 239 (M+H)。
【０１８８】
実施例11
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン
【化３２】
0005631009.tif 000033
ベンゾフランボロン酸(0.289mmol)、2−ブロモ−6−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン (0.263mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.013mmol)及びK2CO3(aq.)をDMF中80℃でアルゴン下にて１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで放冷させてブラインを加えた。反応混合物をCH2Cl2で抽出し、そして有機相をろ過した。溶媒を減圧下で除去して残留物を逆相HPLCにより精製して表題化合物を得た(0.5mg)。1H NMR δ ppm 7.95 (s、1 H) 7.67 (d、1 H) 7.65−7.60 (m、1 H) 7.58−7.51 (m、2 H) 7.33−7.20 (m、3 H) 7.03 (dd、1 H) 3.86 (s、3 H); MS m/z 265 (M+H)。
【０１８９】
実施例12
2−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化３３】
0005631009.tif 000034
【０１９０】
a) 6−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イルアミン
【化３４】
0005631009.tif 000035
酢酸(24mL)中の2−フルオロ−ピリジン−3−イルアミン(3.0ｇ、26.79mmol)の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム(2.17ｇ、26.46mmol)を加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、臭素(1.37mL、26.74mmol)の酢酸(８ml)溶液を滴下した。１時間後、反応混合物を０℃に冷却し、10％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH約５に調整し、生成物を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中20％ 酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イルアミン(3.9ｇ)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ：7.15 (d、J＝7.8 Hz、1H)、7.00 (dd、J＝10.1、7.8 Hz、1H)、3.80 (s、2H).  ESMS: m/z 191.32、193.34 [M+1]+
【０１９１】
b) 2−フルオロ−6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン
【化３５】
0005631009.tif 000036
5−メトキシベンゾフランボロン酸(345mg、1.80mmol)、6−ブロモ−2−フルオロ−ピリジン−3−イルアミン(286.5mg、1.50mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (25.2mg、0.036mmol)及びEt3N
(475.5μL、3.41mmol)をEtOH(10mL)中でマイクロ波バイアルにて混合した。反応混合物を140℃で10分間マイクロ波反応器で撹拌した。次いで揮発性物質を減圧下で除去し、そして水を加えた(20mL)。生成物を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。ヘキサン中25％ 酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して2−フルオロ−6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン (268mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ：7.58 (d、J＝7.6 Hz、1H)、7.39 (d、J＝9.0 Hz、1H)、7.15 (m、1H)、7.14 (s、1H)、7.04 (d、J＝2.6 Hz、1H)、6.88 (m、1H)、3.95 (s、2H)、3.85 (s、3H).  ESMS: m/z 259.47 [M+1]+
【０１９２】
c) [2−フルオロ−6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン
【化３６】
0005631009.tif 000037
MeOH(2mL)とジクロロエタン(1mL)の混合物中の2−フルオロ−6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−3−イルアミン (97mg、0.376mmol)の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド(37％水溶液、0.167mL、2.23mmol)及び酢酸(50μL、0.87mmol)を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次いでNaCNBH3 (94mg、1.50mmol)を一度に加えて撹拌を45分間継続した。次いで水(２mL)を加えることにより反応をクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。生成物をヘキサン中20％ 酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して[2−フルオロ−6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン (35.7mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ： 7.64 (d、J＝8.2 Hz、1H)、7.38 (d、J＝8.98 Hz、1H)、7.09 (s、1H)、7.03 (d、J＝2.34 Hz、1H)、6.99 (dd、J＝10.15、8.20 Hz、1H)、6.87 (dd、J＝8.78、2.54 Hz、1H)、4.21 (br. s、1H)、3.85 (s、3H)、2.94 (d、J＝5.07 Hz、3H)
【０１９３】
d) 2−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化３７】
0005631009.tif 000038
[2−フルオロ−6−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−3−イル]−メチル−アミン (31mg、0.114mmol)のジクロロメタン(３mL)中撹拌溶液に、０℃にて窒素雰囲気下でBBr3(1M CH2Cl2溶液、0.568mL、0.568mmol)を滴下した。反応混合物を1.5時間室温で撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え(５mL)、そして生じた混合物をジクロロメタン(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中30％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物2−(6−フルオロ−5−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−ベンゾフラン−5−オール (22mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−d4) δ： 7.62 (d、J＝7.90 Hz、1H)、7.28 (d、J＝8.78 Hz、1H)、7.08 (dd、J＝10.54、8.20 Hz、1H)、6.97 (s、1H)、6.92 (d、J＝2.34 Hz、1H)、6.74 (dd、J＝8.78、2.34 Hz、1H)、2.87 (s、3H). ESMS: m/z 259.47 [M+1]+
【０１９４】
実施例13
2−(2−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化３８】
0005631009.tif 000039
【０１９５】
a) 5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン
【化３９】
0005631009.tif 000040
6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.0ｇ、8.93mmol)のアセトニトリル(50mL)中撹拌溶液に、遮光して窒素雰囲気下でN−ブロモコハク酸イミド (0.79ｇ、4.46mmol)を加えた。１時間後、N−ブロモコハク酸イミド (0.79ｇ、4.46mmol)の追加分を加え、そして撹拌を３時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、そして粗製物質を、ヘキサン中25％〜30％酢酸エチルのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.45ｇ)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ：7.60 (t、J＝8.59 Hz、1 H) 6.15−6.36
(m、1 H) 4.58 (br. s.、2 H)
ESMS: m/z 193.34 [M+1]+ （81Br同位体について）
【０１９６】
b) 6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン
【化４０】
0005631009.tif 000041
5−メトキシベンゾフランボロン酸(230mg、1.20mmol)、5−ブロモ−6−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン (191mg、1.00mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (16.8mg、0.024mmol)及びEt3N (317μL、2.27mmol)をEtOH(10mL)中でマイクロ波バイアル中にて混合した。この反応混合物を140℃で15分間マイクロ波反応器で撹拌した。次いで揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を水中に懸濁させて生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、そして真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中25％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(130mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ：8.05−8.21 (m、1 H) 7.36 (d、J＝8.59 Hz、1 H) 7.03 (d、J＝1.95 Hz、1 H) 6.97 (d、J＝3.12 Hz、1 H) 6.86 (dd、J＝8.78、2.54 Hz、1 H) 6.45 (d、J＝6.63 Hz、1 H) 4.66 (br. s.、2 H) 3.86 (s、3 H)
【０１９７】
c) [6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４１】
0005631009.tif 000042
6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イルアミン(220mg、0.853mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に０℃でNaHMDS(1.02mL. 1.02mmol、1M THF溶液)を加え、そして15分間攪拌した。この後、THF(５mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(262mg、1.2mmol)を５分間かけて加えた。この反応混合物を２時間室温で撹拌した。EtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を加えて層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(81mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ： 8.31−8.38 (m、1 H) 7.93 (dd、J＝8.60、1.56 Hz、1 H) 7.41 (d、J＝8.99 Hz、1 H) 7.16 (s、1 H) 7.10 (d、J＝3.52 Hz、1 H) 7.06 (d、J＝2.74 Hz、1 H) 6.92 (dd、J＝8.99、2.74 Hz、1 H) 3.87 (s、3 H) 1.55 (s、9 H)
【０１９８】
d) [6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４２】
0005631009.tif 000043
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(78mg、0.218mmol)のDMF(５mL)中撹拌溶液に、０℃でNaH(11mg、0.26mmol、オイル中57％分散)を加え、生じた混合物を10分間攪拌した。次いでヨウ化メチル(15μL、0.24mmol)を加え、そして撹拌を３０分間室温で続けた。NaH(11mg、0.26mmol、オイル中57％分散)及びヨウ化メチル(15μL、0.24mmol)の追加分を加え、そしてこの溶液を１時間撹拌した。反応混合物を水(５mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中10％酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(66mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ：8.25−8.33 (m、1 H) 7.87 (m 1 H) 7.41 (d、J＝9.37 Hz、1 H) 7.14 (s、1 H) 7.06 (d、J＝2.34 Hz、1 H) 6.92 (d、J＝8.98 Hz、1 H) 3.86 (s、3 H) 3.43 (s、3 H) 1.56 (s、9 H)
【０１９９】
e) 2−(2−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化４３】
0005631009.tif 000044
[6−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(66mg、0.184mmol)のジクロロメタン(30mL)中撹拌溶液に０℃で窒素雰囲気下にてBBr3 (1M CH2Cl2溶液、0.92mL、0.92mmol)を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで０℃に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、生じた混合物を、ジクロロメタン中５％メタノールそして酢酸エチル５％メタノールで続けて抽出した。有機層をブラインで別々に洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ヘキサン中30％酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて2−(2−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール (19.9mg)をオフホワイト固体として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−d4) δ：8.02 (m、1H)、7.27 (d、J＝8.59 Hz、1H)、6.90 (d、J＝2.34 Hz、1H)、6.77 (d、J＝3.51 Hz、1H)、6.70 (dd、J＝8.59、2.34 Hz、1H)、6.43 (dd、J＝8.59、1.95 Hz、1H)、2.89 (s、3H). ESMS: m/z 259.47 [M+1]+
【０２００】
実施例14
2−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化４４】
0005631009.tif 000045
【０２０１】
a) 5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン
【化４５】
0005631009.tif 000046
アセトニトリル300mL中の3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.0ｇ、8.92mmol)の溶液に、NBS(794mg、4.46mmol)を０℃で加えた。反応混合物を15分間（遮光して）０℃で、次いで室温で１時間激しく撹拌した。NBS(794mg、4.46mmol)の追加分を０℃で加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。Na2S2O3(飽和水溶液、40mL)を加えることにより反応混合物をクエンチし、そして生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(2×50mL)、MgSO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。得られた粗製の黄色がかった固体を、ヘキサン中3−20％EtOAcを使用するBiotageにより精製して5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン(1.2ｇ)を得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ ppm 7.93 (d、J＝1.56 Hz、1 H) 7.37 (dd、J＝9.76、1.95 Hz、1 H) 4.63 (br. s.、2 H)
【０２０２】
b) (5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４６】
0005631009.tif 000047
5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イルアミン (1.2ｇ、6.28mmol)のTHF(100mL)溶液に、NaHMDS(THF中1M、6.2mL)を０℃で加えた。この溶液を、15分間激しく撹拌した（緑色になった）。THF(５mL)に溶解したBoc2O(1.3ｇ、5.95mmol)を反応混合物にゆっくりと30分かけて０℃で加えた。次いで反応混合物を室温まで昇温させて５時間撹拌してNaHCO3(飽和水溶液、40mL)でクエンチした。生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をヘキサン中３−10％ EtOAcを使用してBiotageで精製し、表題化合物(600mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ ppm 8.29 (br. s、1 H) 7.58 (dd、J＝9.37、1.95 Hz、1 H) 6.89 (br. s.、1 H) 1.53 (s、9 H)
【０２０３】
c) (5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４７】
0005631009.tif 000048
(5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(600mg、2.06mmol)の乾燥DMF(20mL)中溶液に、NaH(130mg、3.08mmol)を０℃で加えた。この溶液を、10分間０℃で激しく撹拌し、そしてMeI(180mL、2.88mmol)を加えた。30分後、反応混合物をNH4Cl(飽和水溶液)でクエンチし、そして生成物をEtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン中３−15 ％EtOAcを使用してBiotageにより精製し、表題化合物(470mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ ppm 8.23 (d、J＝1.95 Hz、1 H) 7.52 (dd、J＝8.59、1.95 Hz、1 H) 3.22 (s、3 H) 1.37 (s、9 H)
【０２０４】
d) [3−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化４８】
0005631009.tif 000049
EtOH(10mL)中の(5−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(310mg、1.01mmol)の脱気した溶液に、Pd(PPh3)2Cl2(142mg、0.20mmol)、ベンゾフランボロン酸(291mg、1.52mmol)及びEt3N(283mL、2.03mmol)を加えた。反応系をマイクロ波反応器中で30分間100℃にて撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、ヘキサン中10％ EtOAcを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(130mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、クロロホルム−d) δ ppm 8.68 (br. s、1 H) 7.80 (d、J＝11.71 Hz、1 H) 7.42 (d、J＝8.98 Hz、1 H) 7.04 (s、2 H) 6.93 (dd、J＝8.98、2.34 Hz、1 H) 3.85 (s、3 H) 3.35 (s、3 H) 1.46 (s、9 H). ESMS: m/z 359.41 (M+1)
【０２０５】
e) 2−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール
【化４９】
0005631009.tif 000050
乾燥CH2Cl2(400mL)中の[3−フルオロ−5−(5−メトキシ−ベンゾフラン−2−イル)−ピリジン−2−イル]−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(130mg、0.35mmol)の溶液に、BBr3(2.1mL、2.10mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を室温まで昇温させて撹拌を14時間続けた。次いで飽和NaHCO3水溶液を加えることにより反応をクエンチし、生成物をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製残留物を、CH2Cl2中30％ EtOAcを使用する分取TLCにより精製して2−(5−フルオロ−6−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−ベンゾフラン−5−オール (37mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、メタノール−d4) δ ppm 8.31 (br. s、1 H) 7.68 (dd、J＝12.10、1.95 Hz、1 H) 7.29 (d、J＝8.59 Hz、1 H) 6.86−6.94 (m、2 H) 6.72 (dd、J＝8.78、2.54 Hz、1 H) 2.99 (s、3 H). ESMS: m/z 259.41 (M+1)
【０２０６】
生物学的実施例
以下の化合物を比較化合物として使用し、そしてこれらの化合物は、以下の文章中ではそれらの示された対応する名称で呼ばれる。
【化５０】
0005631009.tif 000051
【０２０７】
本発明の化合物を、以下のアッセイ／実験／研究の１つ又はいくつかにおいて試験した:
【０２０８】
競合結合アッセイ
競合結合を、３８４ウェルのＦＢフィルタープレートでｐＨ７．５のリン酸緩衝液中２．７ｎＭの［3Ｈ］ＰＩＢ（又はそのように記載されている場合は別の3Ｈ 標識放射性リガンド）で合成Ａβ１〜４０を用いて、最初はＤＭＳＯ中に溶解した種々の濃度の非放射性化合物を添加することによって実施した。結合混合物を室温で３０分間インキュベートした後減圧濾過し、続いて１％Triton−X100で２回洗浄した。その後シンチレーション液を、フィルタープレート上に回収したＡβ１〜４０に添加し、そして結合した残存放射性リガンド（［3Ｈ］ＰＩＢ又は別の3Ｈ−標識化放射性リガンド）の活性を、PerkinElmer社の1450 Microbetaを用いて測定した。
【０２０９】
解離実験
解離実験を９６ウェルのポリプロピレン深ウェルプレートで実施した。ｐＨ７．５リン酸緩衝液中２μＭのヒト合成Ａβ１〜４０微小線維、又は対照として緩衝液単独を、９ｎＭの本発明の3Ｈ−標識された放射性リガンドと４時間室温でインキュベートした。解離は、ｐＨ７．５のリン酸緩衝液中４％ＤＭＳＯ中で、同体積の本発明の非標識化合物又は対照化合物（１０μＭ）を、種々の時点で添加することによって開始した。インキュベーションの終了時点でＡβ１〜４０微小線維になお結合していた放射活性を、０.１％Trito
n−X100を含有する洗浄緩衝液を用いてBrandel装置にて濾過後に、ＦＢフィルター上で検出した。
【０２１０】
インビボラット脳内進入試験
ｉ.ｖ.投与後の脳曝露を、カセット投与を用いてラット脳で測定した。４つの異なる化合物を投与した後、投与後２分後と３０分後に血漿及び脳をサンプリングした。３０分後に対する２分後の脳中濃度の比、及び２分後に脳で観測された値の総注射用量のパーセンテージを算出した。化合物濃度は、エレクトロスプレー・タンデム質量分析計に連結した逆相液体クロマトグラフィーによる、蛋白質沈殿血漿試料の分析によって決定した。
【０２１１】
死後のヒトＡＤ脳とトランスジェニックマウス脳におけるアミロイドプラークへの結合スライドに取り付けられたＡＰＰ／ＰＳ１トランスジェニックマウス由来の脳切片（１０μｍ）を外側中隔のレベルで採取した（ブレグマ＋０.９８ｍｍ；Paxinos and Franklin, 2001を参照）。２名のＡＤ患者と１名の対照被験者由来のヒト大脳皮質切片（７μｍ）を、オランダ組織バンクから取得した。
切片を、１μＭのＰＩＢの存在下又は不在下にて室温で３０分間５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ（ｐＨ７.４）中にてプレインキュベートした。切片をＰＩＢ（１μＭ）の有り又は無しの条件下にて、トリチウム標識した化合物（１ｎＭ）を含む緩衝液に移して、そして室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションを、緩衝液中（１℃）３回の１０分間の連続洗浄によって終了させ、次いで蒸留水（１℃）で迅速洗浄した。切片をファンの前で風乾した。乾燥した切片と プラスチックのトリチウム標準（Amersham microscales−3Ｈ）は、カセット内のホスホイメージプレート （Fuji）に併置され一夜曝露された。翌朝、イメージプレートをFuji撮像装置（BAS 2500）でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。得られた画像をAidaソフトウェアを用いてＴＩＦフォーマットへ変換し、Adobe Photoshop (v 8.0)で最適化し、そしてＩｍａｇｅ−Ｊ（ＮＩＨ）を用いて定量した。データはExcelを用いて統計的に解析した。
【０２１２】
インビボでの化合物投与後のＡＰＰ／ＰＳ１マウス脳への結合
実験未使用の覚醒マウスを拘束し、尾静脈を介して本発明のトリチウム標識した化合物か又はトリチウム標識した対照化合物を静脈内注入した。実験の一様式では、動物をイソフルオランで急速麻酔し、そして化合物の投与（１ｍＣｉ）後２０分に断首した。別の様式の実験では、マウスに１ｍＣｉの化合物を投与し、そして麻酔して投与後２０分、４０分又は８０分の時点で断首した。脳を摘出して粉末ドライアイスで凍結した。低温保持装置を用いて線条体のレベルで前頭面において脳を切片化（１０μｍ）し、超凍結顕微鏡スライド上に解凍して載せ、更に風乾した。
その後、インビボ投与後に結合したリガンドの画像化を最適化するために設計された方法を使用した。非結合放射活性レベルを選択的に低減するために、切片の半分を冷却（１℃）したトリス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中で洗浄処理し（３×１０分）、次いで冷却（１℃）した脱イオン水中で急速洗浄した。切片をその後ファンの前で風乾した。洗浄した切片及び非洗浄切片並びにトリチウム標準を、ホスホイメージプレート（Fuji）に曝露した。ホスホイメージプレートを富士フイルムのBAS 2500撮像装置でＢＡＳリーダーソフトウェアを用いて現像した。
【０２１３】
生物学的実施例１
新規な２−ヘテロアリール置換ベンゾチオフェン誘導体及びベンゾフラン誘導体のＡβアミロイド微小線維に対するインビトロでの特異的結合（bindning）のキャラクタリゼーション
本明細書に記載される競合結合アッセイに従って特異的結合を決定した。競合結合アッセイ([3H]PIBを放射性リガンドとして使用する)において決定された本発明の化合物のIC50を表１に示す。
【０２１４】
【表１】
0005631009.tif 000052