(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0005385263.tif 000237
で表される化合物が除外されることを条件として、如何なる立体異性体も包含する式
【化２】
0005385263.tif 000238
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、
Ｚ1は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｙは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−Ｏ−を表し、
Ｚ2は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ2の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒyは、水素；場合によりＣ3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、
Ｒ1は、Ｃ3-6シクロアルキル；アダマンタニル；アリール1；アリール1Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ1；またはＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｒ3を表し、
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記環は各々が場合により１から５個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ1-4アルキル；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、または前記化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
如何なる立体異性体も包含する下記の式
【化３】
0005385263.tif 000239
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、
Ｚ1は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｙは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−Ｏ−を表し、
Ｚ2は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ2の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒyは、水素；場合によりＣ3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、
Ｒ1は、Ｃ3-6シクロアルキル；アリール1；アリール1Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ1；またはＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｒ3を表し、
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニルを表し、かつ前記フェニル、ナフタレニルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される請求項１記載の化合物、または前記化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）p−を表す請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表す請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表す請求項４記載の化合物。
【請求項６】
ＡがＮを表す請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がアリール1またはＨｅｔ1を表す請求項１および３〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｈｅｔ1がモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニルを表しかつ前記複素環の各々が場合により各置換基がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル、アリール、アリールＣ1-4アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項７記載の化合物。
【請求項９】
アリール1がフェニル、ナフタレニル、または各置換基がヒドロキシル、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたはＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルを表す請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1がＣ1-6アルキルオキシで置換されているフェニルを表す請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がフェニル、ナフタレニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルを表しかつ前記環の各々が場合により各置換基がハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１から５個の置換基で置換されていてもよい請求項１、３〜５および７〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が各々がハロまたはＨｅｔＣ1-4アルキルから独立して選択される３個の置換基で置換されているフェニルを表す請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）
【化４】
0005385263.tif 000240
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロを表し、そしてＲ3cは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す］
で表される化合物である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ”）
【化５】
0005385263.tif 000241
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロを表し、そしてＲ3cは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す］
で表される化合物である請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3aおよびＲ3bが各々独立してハロ、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルキルオキシを表す請求項１３または１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ3aおよびＲ3bが各々独立してハロを表す請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ3cがＲ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；ＨｅｔＣ1-4アルキルまたはＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表す請求項１３、１４、１５または１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ3cがＨｅｔＣ1-4アルキルを表す請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
ｐが２を表す請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ2がＣ1-6アルカンジイルまたはＣ2-6アルケンジイルを表す請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−を表しそしてＺ2がメチレンを表す請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒxが水素を表す請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒyが水素またはＣ1-4アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表す請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
下記の式
【化６】
0005385263.tif 000242
［式中、
ＡはＣＨまたはＮを表し、Ｘは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、Ｚ1はＣ1-6アルカンジイルを表しかつ前記Ｃ1-6アルカンジイルは場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよくかつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、Ｙは−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−Ｏ−を表し、Ｚ2はＣ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表しかつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよくかつＺ2の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、Ｒxは水素またはＣ1-4アルキルを表し、Ｒyは水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、Ｒ2はＲ3を表し、Ｒ3はフェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ4は水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、Ｒ5は水素またはＣ1-4アルキルを表し、Ｒ6はＣ1-4アルキルまたはＣ1-4アルキルカルボニルを表し、Ｒ7は水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或はＲ6とＲ7がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、Ｒ8は水素；ハロ；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、アリールはフェニル、または各置換基がハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；ニトロから独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニルを表し、アリール1はフェニルまたはナフタレニルを表しかつフェニルは場合により各置換基がヒドロキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニルまたはＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔは少なくともＮ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環は、場合により、場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルカルボニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ1は各々がＮ、ＯまたはＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または少なくともＯ原子を含有する二環式の非芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二環式複素環は場合により各置換基がハロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；アリールまたはアリールＣ1-4アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは２を表す］
で表される請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
下記：
【化７】
0005385263.tif 000243
【化８】
0005385263.tif 000244
から選択される請求項１記載の化合物、または前記化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
製薬学的に許容される塩または溶媒和物を包含する
【化９】
0005385263.tif 000245
である化合物。
【請求項２７】
薬剤として用いるための請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病の治療で用いるための請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
２型糖尿病の治療で用いるための請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
製薬学的に許容される担体および請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３１】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を予防または治療する薬剤を製造するための化合物の使用であって、前記化合物が如何なる立体異性体も包含する式
【化１０】
0005385263.tif 000246
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、
Ｚ1は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｙは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−Ｏ−を表し、
Ｚ2は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ2の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒyは、水素；場合によりＣ3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、
Ｒ1は、Ｃ3-6シクロアルキル；アダマンタニル；アリール1；アリール1Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ1；またはＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｒ3を表し、
Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記環は各々が場合により１から５個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ1-4アルキル；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、または前記化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くして疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることに関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有するピペリジン／ピペラジン誘導体にも関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有して成る製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１が媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で前記化合物を用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドは真核生物が貯蔵するエネルギーの主要な形態に相当する。トリグリセリド代謝の障害または不均衡が肥満症、インスリン耐性症候群および２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心臓病の病因および危険性増大に関係していると思われている（非特許文献１および２を参照）。加うるに、高トリグリセリド血症はしばしば癌療法の悪影響としても起こる（非特許文献３を参照）。
【０００３】
トリグリセリド合成における鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、即ちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳動物の組織内に幅広く発現して小胞体の所で１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）と脂肪アシルＣｏＡからトリグリセリド（ＴＧ）をもたらす接合に触媒作用を及ぼすミクロソーム酵素である（非特許文献４および５の論評）。トリグリセリド合成の２つの主要な経路であるグリセロール燐酸経路およびモノアシルグリセロール経路の中の最終的段階であるジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらすアシル化の触媒作用をＤＧＡＴが独自に制御すると元々は考えられていた。トリグリセリドは生存に必須であると見なされておりかつそれらの合成は単一の機構によって起こると考えられていたことから、ＤＧＡＴの活性を抑制してトリグリセリド合成を阻害することはほとんど探求されていなかった。
【０００４】
今日では、マウスＤＧＡＴ１および関連ヒト同族体ＡＲＧＰ１（ヒトＤＧＡＴ１）およびＡＲＧＰ２（ヒトＡＣＡＴ２）をエンコードする遺伝子がクローン化されかつ特徴づけられた（非特許文献６、７）。ＤＧＡＴ１遺伝子の機能をより明らかにする目的でマウスＤＧＡＴ１の遺伝子を用いてＤＧＡＴノックアウトマウスが作り出された。予想外に、機能的ＤＧＡＴ１酵素を発現する能力も持たないマウス（Ｄｇａｔ１−／−マウス）は生存しかつ引き続いてトリグリセリドを合成する能力を有し、このことは、複数の触媒作用機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示している（非特許文献８）。また、トリグリセリド合成に触媒作用を及ぼす他の酵素、例えばＤＧＡＴ２およびジアシルグリセロールトランスアシラーゼなども同定された（非特許文献９）。マウスを用いた遺伝子ノックアウト研究により、ＤＧＡＴ２が哺乳動物のトリグリセリド合成で基本的役割を果たしていて生存に必要であることが分かった。ＤＧＡＴ２欠損マウスは脂肪低下状態にありかつ誕生後直ぐに死亡し、これは明らかにエネルギー代謝用基質の顕著な低下および皮膚透過バリヤー機能の障害によるものである（非特許文献１０）。
【０００５】
重要な点は、Ｄｇａｔ１−／−マウスが食餌誘発肥満に抵抗を示して痩せたままである点にある。Ｄｇａｔ１−／−マウスに高脂餌（脂肪が２１％）を与えたとしても普通の餌（脂肪が４％）を与えたマウスに匹敵する体重を維持しかつ体内総トリグリセリド濃度がより低い。そのようにＤｇａｔ１−／−マウスが肥満に抵抗することはカロリー摂取が低いことによるものでなく、エネルギー消費量が高くかつインスリンおよびレプチンへの抵抗性が低いことの結果である（非特許文献１１、１２および１３）。加うるに、Ｄｇａｔ
１−／−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い（非特許文献１４）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い（非特許文献１５）。
【０００６】
ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす合成の触媒作用に複数の酵素が寄与していることを見つけだしたことは重要である、と言うのは、それによって個体における治療的結果を不利な副作用を最小限にしながら達成するようにそのような生化学的反応の中の１つの触媒作用機構をモジュレートする機会が与えられるからである。ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす変換を阻害する化合物、例えばＤＧＡＴ１の活性を特異的に抑制することで阻害する化合物は、トリグリセリドの身体的濃度および吸収を低くすることで肥満症、インスリン耐性症候群および顕性２型糖尿病、うっ血性心不全およびアテローム性動脈硬化症における異常なトリグリセリド代謝によって引き起こされる発病の影響および癌療法の結果として引き起こされる発病の影響に治療的に対抗しようとする時に使用可能である。
【０００７】
世界中の社会で肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌の罹病率が絶えず増加していることから、そのような病気を有効に治療および予防する新規な療法を開発する緊急な必要性が存在する。従って、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の触媒作用活性を特異的に強力に阻害し得る化合物の開発に興味が持たれている。
【０００８】
我々は、ここに、本発明の化合物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を示し、従ってＤＧＡＴが関係または媒介する疾患、例えば肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌などを予防または治療する目的で使用可能であることを予想外に見いだした。本発明の化合物は、構造、薬理学的活性、薬理学的効力および／または薬理学的プロファイルの点で従来技術の化合物とは異なる。
【０００９】
我々は、また、ＤＧＡＴ阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモン、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の濃度を高くすることができ、従ってＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いてまた満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療することも可能であることも予想外に見いだした。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、一般に高血糖中のインスリン分泌を刺激し、グルカゴンの分泌を抑制し、（プロ）インスリン生合成を刺激しかつ胃内容排出および酸分泌を減速させる腸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、脂肪および蛋白質を摂取した後に小腸および大腸内のＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１は、とりわけ、インスリン非依存性２型糖尿病ばかりでなく関連代謝障害、例えば肥満症などを管理する目的で使用可能な治療薬であるとして提案されている。
【００１０】
従って、このように見いだしたことによって、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を低分子（高分子、例えば蛋白質または蛋白質様化合物、例えばＧＬＰ−１類似物などに比べて）を用いて治療することが可能になる。
【００１１】
複素環式誘導体およびそれらをステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（ＳＣＤ−１阻害剤）として用いることが特許文献１に開示されている。
【００１２】
特許文献２は、不利な体重上昇を治療するためのＳＣＤ−１阻害剤と別の薬剤の組み合わせ療法に関する。
【００１３】
特許文献３および４は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する尿素およびアミノ誘導体に関する。
【００１４】
特許文献５は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する縮合二環式窒素含有複素環に関する。
【００１５】
特許文献６は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物が示す食欲抑制作用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／０３４４４１
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／０８６４４５
【特許文献３】ＷＯ  ２００６／００４２００
【特許文献４】ＪＰ  ２００７１３１５８４
【特許文献５】ＷＯ  ２００４／０４７７５５
【特許文献６】ＷＯ  ２００５／０７２７４０
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３：２０１
【非特許文献２】ＭａｌｌｏｙおよびＫａｎｅ、Ａｄｖ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００１）４７：１１  １
【非特許文献３】Ｂａｓｔ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５版、（２０００）Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣＡ
【非特許文献４】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献５】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０００）１１：２２９
【非特許文献６】Ｃａｓｅｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）９５：１３０１８
【非特許文献７】Ｏｅｌｋｅｒｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：２６７６５
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献９】Ｃａｓｅｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：３８８７０
【非特許文献１０】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９：１１７６７
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献１２】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：１０４９
【非特許文献１４】Ｂｕｈｍａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：２５４７４
【非特許文献１５】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１に、化合物２２３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）に測定を本明細書の以下に示す薬理学的実施例Ｄ．Ｂ）に記述するプロトコルに従って受けさせた時にそれが示した食後血漿中ＧＬＰ−１プロファイルを記述する。
【発明の概要】
【００１９】
発明の説明
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤を用いることに関する。
【００２０】
本発明は、更に、
【００２１】
【化１】
0005385263.tif 000002
【００２２】
を除くことを条件として、如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００２３】
【化２】
0005385263.tif 000003
【００２４】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−を表し、
Ｚ１は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個
の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｙは、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚ２は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ
−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合に
よりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合にはＲ２がＲ３を表すことを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【００２５】
本発明は、また、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００２６】
本発明は、更に、ＤＧＡＴが媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物は、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００２７】
【化３】
0005385263.tif 000004
【００２８】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−を表し、
Ｚ１は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｙは、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚ２は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝
Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−
６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合にはＲ２がＲ３を表すことを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であ
る。
【００２９】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きＣ０−３アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が０（この場合には直接結合を表す）から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１または２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−５アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から５の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルおよびＣ１−５アルキルで定義した基およびヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ１−１２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、２−メチルヘプチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から４の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−４アルケニルで定義した基およびペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル、１，５−ペンテンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキンジイルは、基または基の一部として、三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブチンジイル、１，５−ペンチンジイルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００３０】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これは１個以上、例えば２、３、４または５個のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でＣ１−６アルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。オキソは＝Ｏを意味する。
【００３２】
本明細書の上で明記した如き基ＨｅｔまたはＨｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２または３個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香
複素環、または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環であってもよい。そのような非置換単環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、４、５、６もしくは７員の単環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記非置換二環式もしくは三環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、８員から１７員の二環式もしくは三環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばデカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾインダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。Ｈｅｔ複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルである。Ｈｅｔ１置換基の
任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００３３】
Ｒ３の定義において、Ｎ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００３４】
いずれかの変項がいずれかの成分（例えばアリール、Ｈｅｔ）に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００３５】
用語「Ｈｅｔ」または「Ｈｅｔ１」に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００３６】
例えば用語「アリール」、「アリール１」、「Ｈｅｔ」、「Ｈｅｔ１」または「Ｒ３」に含まれる炭素環もしくは複素環は、特に明記しない限り、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。このように、例えば複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよく、或は炭素環がナフタレニルの場合、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであり得る。
【００３７】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００３８】
Ｘが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がＲ２置換基と結合しそしてＣ（＝Ｏ）の炭素原子が
【００３９】
【化４】
0005385263.tif 000005
【００４０】
環の窒素と結合していることを意味する。このように、Ｘの定義において二価の基の左部分がＲ２置換基と結合しそしてＸの定義において二価の基の右部分が
【００４１】
【化５】
0005385263.tif 000006
【００４２】
環部分と結合している。
【００４３】
Ｙが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がフェニル環と結合しそしてＺ２がＲ１置換基と結合していることを意味する。このように、Ｙの定義における二価の基の左部分がフェニル環と結合しそしてＹの定義における二価の基の右部分がＲ１置換基と結合している。
【００４４】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４５】
置換基、例えばＲ４およびＲ５などの置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせを意図する。
【００４６】
治療用途の場合の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００４８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形成物（塩基付加塩形成物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンなどの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノ
リン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態物を酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００４９】
用語「塩」にはまた式（Ｉ）で表される化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライドまたはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００５０】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくそれの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００５１】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００５２】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００５３】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。このように、式（Ｉ）で表される化合物が例えば（Ｅ）であるとして示す場合、このことは、その化合物に（Ｚ）異性体が実質的に存在しないことを意味する。
【００５４】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
【００５５】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合にはＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的
記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、１番目のＲ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００５６】
（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００５７】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」またはこれらのサブグループのいずれかを本明細書の以下で用いる時にはいつでも、これらにまたこれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５８】
本発明の１番目の態様は、
【００５９】
【化６】
0005385263.tif 000007
【００６０】
を除くことを条件として、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００６１】
【化７】
0005385263.tif 000008
【００６２】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲ
ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−を表し、
Ｚ１は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｙは、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚ２は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モ
ノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００６３】
本発明の２番目の態様は、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す、特にＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す、より特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表す、更により特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、更により特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６４】
本発明の３番目の態様は、ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６５】
本発明の４番目の態様は、ＡがＣＨを表し、特にＡがＣＨを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６６】
本発明の５番目の態様は、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル；アリール１、特にアリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル、
より特別にはアリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表しかつ前記アリール１またはＨｅｔ１がフェニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジルを表しかつアリール１またはＨｅｔ１を表す前記環の各々が場合により１または２個の置換基、特にアリール、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、より特別にはアリール、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。より特別には、Ｒ１はアリール１を表しかつアリール１は好適には場合により置換されていてもよいフェニルを表す。更により特別には、Ｒ１はＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニル、例えばメトキシなどを表す。
【００６７】
本発明の６番目の態様は、Ｒ１が場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とする本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６８】
本発明の７番目の態様は、Ｒ２がＣ１−１２アルキル、特にＣ１−６アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６９】
本発明の８番目の態様は、Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＲ３を表し、特にＲ２がＲ３を表しかつ前記Ｒ３がフェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表しかつ前記環の各々、特にフェニルが場合により１から５個の置換基［前記置換基は特にハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である、より特別には前記置換基はハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキルである］で置換されていてもよく、より特別にはＲ２が各置換基がハロ、例えばクロロなどまたはＨｅｔＣ１−４アルキル、例えばピロリジニルメチルなどから選択される１、２または３個の置換基、好適には３個の置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７０】
本発明の９番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）
【００７１】
【化８】
0005385263.tif 000009
【００７２】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ａは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７３】
本発明の１０番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ”）
【００７４】
【化９】
0005385263.tif 000010
【００７５】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ａは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；
Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７６】
本発明の１１番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ａおよびＲ３ｂが各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ、特にハロまたはＣ１−６アルキルを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がハロを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がクロロを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７７】
本発明の１２番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ｃがアミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか或はＲ３ｃが水素を表す、より特別にはＲ３ｃがアミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか或はＲ３ｃが水素を表す、更により特別にはＲ３ｃがＨｅｔＣ１−４アルキル、例えばピロリジニルメチルなどを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７８】
本発明の１３番目の態様は、ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７９】
本発明の１４番目の態様は、Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表すか、或はＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表すか、或はＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙを表すか、或はＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。より特別には、Ｙは−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表す。
【００８０】
本発明の１５番目の態様は、ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８１】
本発明の１６番目の態様は、Ｚ２がＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイル、特にＣ１−６アルカンジイル、より特別にはメチレンを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８２】
本発明の１７番目の態様は、Ｚ１が場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルカンジイルを表すか、或はＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよい、特にＺ１がＣ１−６アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８３】
本発明の１８番目の態様は、Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８４】
本発明の１９番目の態様は、Ｒｙが水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８５】
本発明の２０番目の態様は、Ｒ８が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８６】
本発明の２１番目の態様は、Ｒ８がハロ、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８７】
本発明の２２番目の態様は、アリールがフェニルまたは１または２個の置換基、好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはニトロから独立して選択される置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００８８】
本発明の２３番目の態様は、Ｈｅｔ１が単環式の非芳香もしくは芳香複素環または二環式の非芳香複素環を表しかつ前記環の各々が場合により置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。特に、Ｈｅｔ１はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニルを表しかつ前記複素環は各々が場合により１または２個の置換基、好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロから独立して選択、より好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルから独立して選択
される置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
本発明の２４番目の態様は、アリール１がフェニル、ナフタレニルまたは１または２個の置換基、好適には各置換基がヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＨｅｔから独立して選択される置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００９０】
本発明の２５番目の態様は、Ｈｅｔが単環式の非芳香もしくは芳香複素環でありかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。特に、Ｈｅｔはピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニルであり、前記複素環は各々が場合により１個の置換基で置換されていてもよく、その置換基を好適にはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ置換Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルから選択する。
【００９１】
本発明の２６番目の態様は、下記の制限：
ａ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＲ３を表しかつＲ３がフェニル、ナフタレニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを表しかつ前記環の各々が場合により１から５個の置換基で置換されておりかつ前記置換基が特にハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキルである；
ｃ）ＡがＮを表す；
ｄ）ＡがＣＨを表す；
ｅ）ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表す；
ｆ）Ｚ１が場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｇ）Ｒｙが水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す；
ｈ）アリール１がフェニルを表し、前記フェニルが場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい；
ｉ）Ｈｅｔ１が５員もしくは６員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジルを表しかつ前記５員もしくは６員の複素環が場合によりアリール、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００９２】
本発明の２７番目の態様は、下記の式
【００９３】
【化１０】
0005385263.tif 000011
【００９４】
［式中、下記の制限：
ａ）ＡがＣＨまたはＮを表す；
ｂ）Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｃ）Ｚ１がＣ１−６アルカンジイルを表しかつ前記Ｃ１−６アルカンジイルが場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよくかつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよい；
ｄ）ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−を表す；
ｅ）Ｚ２がＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価の基を表しかつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々が場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよくかつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよい；
ｆ）Ｒｘが水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｇ）Ｒｙが水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す；
ｈ）Ｒ１が場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とする；
ｉ）Ｒ２がＣ１−１２アルキルまたはＲ３を表す；
ｊ）Ｒ３がフェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表しかつ前記フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキ
ル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ｋ）Ｒ４が水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す；
ｌ）Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｍ）Ｒ６がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表す；
ｎ）Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
ｏ）Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよい；
ｐ）Ｒ８が水素；ハロ；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表す；
ｑ）アリールがフェニル、または各置換基がハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ニトロから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されているフェニルを表す；
ｒ）アリール１がフェニルまたはナフタレニルを表しかつ前記フェニルが場合により各置換基がヒドロキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルまたはＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｓ）Ｈｅｔが各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特にＮを含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環が場合により置換基が場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい；
ｔ）Ｈｅｔ１が各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＮ、ＯまたはＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特にＯを含有する二環式の非芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｕ）ｐが２を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる］
で表される式（Ｉ）で表される化合物である。
【００９５】
式（Ｉ）で表される好適な化合物を下記
【００９６】
【化１１】
0005385263.tif 000012
【００９７】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【００９８】
好適には、式（Ｉ）で表される好適な化合物を下記
【００９９】
【化１２】
0005385263.tif 000013
【０１００】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【０１０１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は以下の手順に従って実施可能である。示さない場合、当業者は、Ｒ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−６アルケニルを表すか、或はＲ２がＲ３を表すか、或はＲ２が水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＲ３を表す場合の以下の手順を理解するであろう。
【０１０２】
ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を含んで成る式（Ｉ）で表される化合物［この化合物をＹ１が直接結合を包含するリンカーＹの残りを表す式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は一般に式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１
−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能である。
【０１０３】
【化１３】
0005385263.tif 000014
【０１０４】
前記反応を迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。
【０１０５】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製をまた式（ＩＩ）で表される化合物とＷ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＩＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１０６】
【化１４】
0005385263.tif 000015
【０１０７】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−１）で表す］の調製は、Ｗ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式（Ｖ）で表される中間体と式（ＶＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０８】
【化１５】
0005385263.tif 000016
【０１０９】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表しそしてＲ１が窒素原子を通してＺ２と結合している場合により置換されていてもよい単環式の飽和複素環を表す（前記Ｒ１をＲ１ａで表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−２）で表す］の調製は、式（Ｖ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１０】
【化１６】
0005385263.tif 000017
【０１１１】
Ｒ１がＮＨ２で置換されている（前記Ｒ１をＲ１’−ＮＨ２で表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、Ｐが適切な保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＶＩＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。前記式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は前記反応の中の１つに従って実施可能である。
【０１１２】
【化１７】
0005385263.tif 000018
【０１１３】
Ｘが−Ｘ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺ１を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。式（ＩＸ）で表される中間体は商業的に入手可能であるか或はＲ２−Ｘ１−ＮＨ２とホスゲンを適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの存在下で場合により適切な酸、例えば塩酸などを存在させて反応させることで調製可能である。
【０１１４】
【化１８】
0005385263.tif 000019
【０１１５】
前記反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体を用いることができ、例えば反応混合物を精製する目的などでエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体およびポリスチレンと結合させておいたトリス−２−アミノエチルアミンなどを用いることができる。
【０１１６】
Ｘ１が直接結合を表す式（Ｉ−ｃ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ−１）で表す］の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体をＣｌ３ＣＯＣ（＝Ｏ）−ＣｌまたはＣ（＝Ｏ）Ｃｌ２と場合によりジエチルエーテル中のＨＣｌを存在させて適切な溶媒、例えばアセトニトリルまたはトルエンなどの存在下で反応させた後に式（Ｘ）で表される中間体と適切な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１７】
【化１９】
0005385263.tif 000020
【０１１８】
Ｘが−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺ１を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この式（ＸＩ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能で
ある。
【０１１９】
【化２０】
0005385263.tif 000021
【０１２０】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｅ）で表す］の調製は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＩＩ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２１】
【化２１】
0005385263.tif 000022
【０１２２】
ＸがＣ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｆ）で表す］の調製は、Ｗ４が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＩＩＩ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２３】
【化２２】
0005385263.tif 000023
【０１２４】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｇ）で表す］の調製は、式（ＸＩＶ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２５】
【化２３】
0005385263.tif 000024
【０１２６】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺ１を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｈ）で表す］の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２７】
【化２４】
0005385263.tif 000025
【０１２８】
Ｒ２がＲ３を表しかつ前記Ｒ３がＲ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキルで置換されている（このＲ２をＲ３’−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５で表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｉ）で表す］の調製は、Ｗ５が適切な脱離基、例えばＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−などを表す式（ＸＶＩ）で表される中間体とＮＨＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。式（ＸＶＩ）で表される中間体の調製は、相当するＯＨ誘導体とＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃｌ−を適切な塩基、例えばピリジンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２９】
【化２５】
0005385263.tif 000026
【０１３０】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｙ２を表しかつＹ２がＹリンカーの残りを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｊ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体と式（ＸＸＸＶ）で表される中間体をＤＥＣＰ、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３１】
【化２６】
0005385263.tif 000027
【０１３２】
Ｒ８がヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｋ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＶＩ）で表される中間体と適切な酸、例えばＨＣｌなどを適切な溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１３３】
【化２７】
0005385263.tif 000028
【０１３４】
ＸがＺ１を含有しかつ前記Ｚ１がアミノで置換されている（前記ＸをＺ１（ＮＨ２）−Ｘ２で表しかつＸ２はリンカーＸの残りを表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｌ）で表す］の調製は、Ｐが適切な脱離基、例えば第三ブトキシカルボニルなどを表す式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１３５】
【化２８】
0005385263.tif 000029
【０１３６】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を更に式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１３７】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオ
キシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１３８】
Ｒ１またはＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物をＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｗ６［ここで、Ｗ６は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］と適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどを存在させて反応させることでＲ１またはＲ２がＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−置換基を含有する化合物に変化させることができる。
【０１３９】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどと適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１４０】
また、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＬｉＢＨなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＣＨ２−ＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１４１】
また、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでＲ１またはＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１４２】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−５アルキル−カルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＣ１−５アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１４３】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＢＢｒ３などと適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１４４】
Ｒ１またはＲ２がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物をＮ原子を少なくとも１個含有していて場合により置換されていてもよい単環式飽和複素環［この複素環はＮ原子を通してＣ（＝Ｏ）基と結合している］と適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在
させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を含有しかつＨｅｔが前記複素環を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。この反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。
【０１４５】
Ｒｙがアリルを表す式（Ｉ）で表される化合物を適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４などおよび適切な求核剤、例えば
【０１４６】
【化２９】
0005385263.tif 000030
【０１４７】
などと適切な溶媒、例えばジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲｙが水素を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１４８】
Ｒｙが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表しかつアリールがニトロ置換フェニルである式（Ｉ）で表される化合物をＬｉＯＨおよびＨＳ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨと適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることでＲｙが水素を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１４９】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有する可能性がある。当該技術分野で公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いた物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【０１５０】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロまたはＳＣＦ（超粒界流体）クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。
【０１５１】
前記中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【０１５２】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺ１を表す式（ＩＩ）
で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体とＰが適切な保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。この脱保護反応を実施する前に、場合により、前記式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＶＩＩＩ’）で表される中間体に変化させておいてもよい。
【０１５３】
【化３０】
0005385263.tif 000031
【０１５４】
Ｒｘが水素を表す式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ−１）で表す］の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体と式（ＩＸＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＸＸ）で表される中間体に水添（Ｈ２またはＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金またはラネーニッケルなど、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。この水添反応を実施する前に、場合により、前記式（ＸＸ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＸ’）で表される中間体に変化させておいてもよい。
【０１５５】
【化３１】
0005385263.tif 000032
【０１５６】
Ｒｘが水素を表しそしてＸ１が直接結合を表す式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ−２）で表す］の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体をＣｌ３ＣＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌと反応させた後に式（ＩＸＸ）で表される中間体と適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させそして次にその結果として生じた式（ＸＸＩＩ）で表される中間体に水添（Ｈ２またはＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金またはラネーニッケルなど、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。この水添反応を実施する前に、場合により、前記式（ＸＸＩＩ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＩＩ’）で表される中間体に変化させておいてもよい。
【０１５７】
【化３２】
0005385263.tif 000033
【０１５８】
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＬＩＩ）で表される中間体とＷ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＬＩＩＩ）で表される中間体をＮａＨ、および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させた後に次の段階でその結果として生じた式（ＬＩＶ）で表される生成物に水添をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されている白金など、適切な触媒毒、例えばチオフェンなどおよび適切な溶媒、例えば酢酸などの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１５９】
【化３３】
0005385263.tif 000034
【０１６０】
式（Ｖ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体とＷ７が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６１】
【化３４】
0005385263.tif 000035
【０１６２】
ＹがＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を含んで成る式（Ｘ）で表される中間体［この中間体をＹ１が直接結合を包含するリンカーＹの残りを表す式（Ｘ−ａ）で表す］の調製は、下記の反応スキームに従って実施可能であり、このスキームでは、Ｐが適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたは第三ブチルオキシまたはベンジルなどを表しそしてＷ８が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＩＶ）で表される中間体と式（ＩＸＸ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＶ）で表される中間体を生じさせそして次の段階で前記式（ＸＸＶ）で表される中間体に水添（Ｈ２）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせて式（ＸＸＶＩ）で表される中間体を生じさせることで実施することも可能である。次の段階で、前記式（ＸＸＶＩ）で表される中間体と式（ＩＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体を生じさせそして次の段階でそれに脱保護をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で場合により適切な酸、例えばメタンスルホン酸などを存在させてか或は適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下でか或は蟻酸アンモニウム、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせてもよい。
【０１６３】
【化３５】
0005385263.tif 000036
【０１６４】
前記反応スキームでは、また、式（ＸＸＶＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表さ
れる中間体を適切な活性化剤、例えばＳＯＣｌ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることも可能である。さもなければ、式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＶＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることも可能である。
【０１６５】
また、式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を生じさせることも可能であり、それに脱保護を上述したプロトコルに従って受けさせることで式（Ｘ−ａ’）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１６６】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｙ１−を表しかつＹ１が本明細書の上で定義した通りである式（Ｘ）で表される中間体［この中間体を式（Ｘ−ｂ）で表す］の調製は、Ｐが適切な脱離基、例えば第三ブチルオキシカルボニルまたはベンジルなどを表す式（ＸＬＩＶ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノールなどまたはジクロロメタンなどを存在させてか或はＨ２および適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。式（ＸＬＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＬＶ）で表される中間体と式（ＸＬＶＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６７】
【化３６】
0005385263.tif 000037
【０１６８】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＸＸＸ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えば水、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１６９】
【化３７】
0005385263.tif 000038
【０１７０】
Ｒ１がＨｅｔ１を表しかつ前記Ｈｅｔ１が場合により置換されていてもよくかつ更に場合により置換されていてもよいフェニルもしくは場合により置換されていてもよい複素環のいずれかで置換されていてもよい複素環である式（ＩＸＸＸ）で表される中間体の調製は、保護されていて場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよいフェニルを適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス［１，１’−ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させるか、或は
保護されていて場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよくて適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つフェニルを適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸セシウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させるか、或は
保護されていて場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよくて適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つ複素環を適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸セシウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させる、
ことで実施可能である。
【０１７１】
Ｒ１が場合により置換されていてもよくかつ更に場合により置換されていてもよいフェ
ニルもしくは場合により置換されていてもよい複素環のいずれかで置換されていてもよいフェニルを表す式（ＩＸＸＸ）で表される中間体の調製も相当して実施可能である。
【０１７２】
Ｙ１がＮＲｙを含有しかつＲｙがＣ２−４アルケニルを表す式（ＩＸＸＸ）で表される中間体の調製は、Ｒｙが水素を表す相当する中間体とＣ２−４アルケニル−Ｗ９［ここで、Ｗ９は適切な脱離基、例えばハロ、例えばヨードなどを表す］を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１７３】
Ｙ１がＮＲｙを含有しかつＲｙが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す式（ＩＸＸＸ）で表される中間体の調製は、Ｒｙが水素を表す相当する中間体とＷ１０−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリール［ここで、Ｗ１０は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１７４】
Ｙ１が−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−を表す式（ＩＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸ）で表される中間体と式（ＸＸＸＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させた後に結果として生じた式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な塩基、例えばＫＯＨなどを用いて適切な溶媒、例えば水およびアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１７５】
【化３８】
0005385263.tif 000039
【０１７６】
Ｘ１が直接結合を表しそしてＲ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキル置換基を含有しかつＨｅｔが式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるＮ含有単環式飽和複素環を表す式（ＩＸ）で表される中間体［この式（ＩＸ）で表される中間体を式（ＩＸ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＸＩＸ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロ
フランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。その後、次の段階で、その結果として生じた式（ＸＬ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばボランなどの存在下で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどを存在させて受けさせることで式（ＸＬＩ）で表される中間体を生じさせることができ、その後、それにホスゲンを用いた変換をＨＣｌを存在させてジエチルエーテルおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなど中で受けさせることで式（ＩＸ−ａ）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１７７】
また、式（ＸＬ）で表される中間体にホスゲンを用いた変換をジエチルエーテル中のＨＣｌおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで式（ＩＸ−ｂ）で表される中間体を生じさせることも可能である。
【０１７８】
【化３９】
0005385263.tif 000040
【０１７９】
式（ＩＸ−ａ）で表される中間体の調製をまた式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体とＷ４が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＬＸＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで式（ＸＬＩ’）で表される中間体を生じさせた後にそれに変換を中間体（ＸＬＩ）に関して本明細書の上に記述したようにして受けさせて式（ＩＸ−ａ）で表される中間体を生じさせることで実施することも可能である。
【０１８０】
【化４０】
0005385263.tif 000041
【０１８１】
Ｘが−Ｘ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸＸＩＶ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＬＩＩ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で適切な溶媒、例えばジオキサンおよび場合によりアルコール、例えばメタノールなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＸＬＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体と式（ＸＬＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１８２】
【化４１】
0005385263.tif 000042
【０１８３】
Ｘが−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸＸＩＶ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＸＬＩＩ−ａ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で適切な溶媒、例えばジオキサンおよび場合によりアルコール、例えばメタノールなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＸＬＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体と式（ＸＬＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１８４】
【化４２】
0005385263.tif 000043
【０１８５】
式（ＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＬＶＩＩ）で表される中間体に加水分解をＬｉＯＨ、酸、例えばＨＣｌなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルを置換基として含有する式（ＸＬＶＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＬＶＩＩ−ａ）で表す］の調製は、Ｗ５が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。以下に示す如き式（ＸＬＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＬＩＸ）で表される中間体とＮ−ブロモスクシニミドを２，２’−（１，２−ジアゼンジイル）ビス［２−メチルプロパンニトリル］および適切な溶媒、例えばＣＣｌ４などの存在下で反応させることで実施可能である。Ｘ１がＣＨ２を表す式（ＸＬＩＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＬＩＸ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＬＸ）で表される中間体とナトリウム金属を適切なＣ１−４アルキル−ＯＨの存在下で反応させた後に適切な酸、例えば硫酸などを添加することで実施可能である。式（ＸＬＸ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩ−ａ）で表される中間体を１，１−ジメチルエチル−亜硝酸エステル、ＣｕＣｌ２、１，１−ジクロロエテンと適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで実施可能である。
【０１８６】
【化４３】
0005385263.tif 000044
【０１８７】
式（ＸＸＸＶＩ−ａ）で表される中間体の調製は下記の反応スキームに従って実施可能である。１番目の段階で、Ｗ１１が適切な脱離基、例えばフルオロなどを表す式ＬＶで表される中間体と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを４−メチル−ベンゼンスルホン酸および適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＬＶＩ）で表される中間体を生じさせる。次の段階で、前記中間体とＰが適切な保護基、例えばベンジルなどを表す式（ＬＶＩＩ）で表される中間体をＮａ２ＣＯ３および適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＬＶＩＩＩ）で表される中間体を生じさせる。次の段階で、前記中間体にＨ２を用いた水添を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金など、触媒毒、例えばチオフェンなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで式（ＬＩＸ）で表される中間体を生じさせる。次に、この中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させる。この式（ＬＩＸ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能である。この反応を迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例え
ばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。次の段階で、式（ＬＸ）で表される中間体にＨ２を用いた脱保護を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで式（ＬＸＩ）で表される中間体を生じさせ、次の段階で、それと式（ＩＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＸＶＩ−ａ）で表される中間体を得ることができる。
【０１８８】
【化４４】
0005385263.tif 000045
【０１８９】
式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、Ｘ１が保護（Ｐ、例えば第三ブチルオキシカルボニル）されているアミノ基で置換されている式（ＸＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩ−ａ）で表す］と式（Ｘ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウ
ム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１９０】
【化４５】
0005385263.tif 000046
【０１９１】
Ｘ１がＣＨＯＨを表す式（ＸＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＩ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＬＸＩＩ）で表される中間体に還元をＺｎＢｒ２、Ｓｉ（ＣＨ３）３−ＣＮおよび酸、例えばＨＣｌなどの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＬＸＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｗ１２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＬＸＩＩＩ）で表される中間体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１９２】
【化４６】
0005385263.tif 000047
【０１９３】
薬理学的部分
この上に既に示したように、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモンの濃度、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることに関する。本発明は、また、１種以上の満腹ホルモンの濃度を高くすることが有効であり得る疾患、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることにも関する。特に、血漿または門脈血、より特別には血漿中のＧＬＰ−１濃度が高くなる。ＧＬＰ−１濃度が高い、例えば血漿中ＧＬＰ−１濃度が高いか或は門脈血中ＧＬＰ−１濃度が高いは、ＤＧＡＴ１阻害剤を摂取した被験体のＧＬＰ−１濃度が同じ条件下であるがＤＧＡＴ１阻害剤を摂取していない被験体に比べて高いか或は増加することを意味する。特に、空腹状態または食後、より特別には食後にＧＬＰ−１の濃度が高くなる。ＧＬＰ−１の濃度を高くする化合物の治療的用途には、これらに限定するものでないが、学習の改善、神経保護の強化および／または中枢神経系の疾患もしくは障害の症状の軽減、例えば神経発生のモジュレーションなどによる軽減、および例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、卒中、大出血、脳血管発作、ＡＤＤおよび神経精神病学的症候群の軽減、肝臓幹細胞／前駆細胞から機能的膵臓細胞への変換、ベータ細胞劣化の防止およびベータ細胞増殖の刺激、膵炎の治療、肥満症の治療、食欲の抑制および満腹の誘
発、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療、心筋梗塞および卒中に関連した罹病率および／または死亡率の低下、Ｑ波心筋梗塞が存在しないことで特徴づけられる急性冠不全症候群の治療、術後異化作用変化の軽減、冬眠心筋または糖尿病性心筋症の治療、血漿血中ノルエピネフリン濃度の抑制、尿ナトリウム排泄の増加、尿カリウム濃度の低下、毒性循環血漿量過多に関連した疾患もしくは障害、例えば腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫および高血圧などの治療、強心応答の誘発および心筋収縮能の向上、多嚢胞性卵巣症候群の治療、呼吸困難の治療、消化管以外の経路、即ち静脈内、皮下、筋肉内、腹腔または他の注射もしくは輸液による栄養の改善、腎症の治療、左心室の収縮機能障害、例えば左心室駆出率異常などによる障害の治療、十二指腸後運動性の抑制（例えば消化管障害、例えば下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの治療または予防および内視鏡手術における前投薬として）、重症疾患多発神経障害（ＣＩＰＮ）および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療、トリグリセリド濃度のモジュレートおよび脂質異常症の治療、虚血後の血流再潅流によって引き起こされる器官組織損傷（例えば脳組織損傷）の治療、虚血性および再潅流脳組織の機能の改善、冠動脈心疾患リスク因子（ＣＨＤＲＦ）症候群の治療が含まれる。ＧＬＰ−１濃度を高くすることが有効であり得るさらなる病気には、これらに限定するものでないが、虚血性気絶心筋、虚血性／再潅流障害、急性心筋梗塞、左心室機能障害、血管疾患、神経障害（２型糖尿病に関連した末梢感覚神経障害を包含）、骨関連疾患（骨粗しょう症を包含）、肥満症、糖尿病が含まれる。ＤＧＡＴ阻害剤は、ＧＬＰ−１に作用することから、また、心臓保護を与える目的でも使用可能である。この上に示した適応症を裏付ける引用文献には、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０３（２）巻、２９３−３０１頁（２００７）；米国特許第７，１８６，６８３号；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１２巻、Ｎｏ．１、３０３−３０８頁（２００５）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４巻、１４６−１５１頁（２００５）；ＵＳ２００７／００２１３３９（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）が含まれる。
【０１９４】
式（Ｉ）で表される本化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を薬剤として用いること、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることに関する。特に、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患、例えば上述した疾患および障害などを予防または治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１９５】
ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤が上述した有用性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、そのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）にＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１９６】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１９７】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、それを薬剤として用いること、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることにも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を用いることにも関する。ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害には、これらに限定するものでないが、代謝障害、例えば肥満症および肥満症関連障害（末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、およびそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄など、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌など、およびＤＧＡＴ機能、特にＤＧＡＴ１機能のモジュレーション、特に阻害に敏感または反応する他の病気および疾患が含まれる。
【０１９８】
ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る個々の疾患または障害は、肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病、特に２型糖尿病から選択される。
【０１９９】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそれに苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０２００】
本発明は、また、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための組成物も提供する。前記組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に許容される担体を含有して成る。
【０２０１】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により塩の形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のい
ずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０２０２】
本発明の化合物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
【０２０３】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０２０４】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０２０５】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０２０６】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物に含有させる式（Ｉ）で表される化合物の量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０２０７】
ＤＧＡＴ阻害剤が上述した効果を示しそして／またはＤＧＡＴ阻害剤がＧＬＰ−１の濃度に対して示す効果を鑑み、本発明は、また、
ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とジペプチジルペプチダーゼ−４−阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）の組み合わせ［ＤＰＰ−４は、いろいろな組織、例えば肝臓、肺、腎臓、消化管刷子縁膜、リンパ球、内皮細胞など中に幅広く発現する膜貫通細胞表面アミノペプチダーゼである。ＤＰＰ−４は、２番目のアミノ末端位置にプロリンまたはアラニン残基を有するペプチドを開裂させる。いろいろな消化管ホルモンがＤＰＰ−４、中でもＧＬＰ−１の基質である。このようにＤＰＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１の開裂を抑制することでＧＬＰ−１の濃度上昇をもたらす。従って、この上に示した如き組み合わせは、ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤とＤＰＰ４阻害剤の活性を組み合わせる目的で使用可能である。ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物をＤＰＰ４阻害剤と一緒に投与することで様々な機構を標的にすることができる。このようにして、前記組み合わせを用いると、ＤＧＡＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤を単一治療薬として投与した時に比べて、ＧＬＰ−１の濃度を所望通り高くするに必要なＤＧＡＴ阻害剤およびＤＰＰ４阻害剤の投薬量を低くすることができる。従って、そのような組み合わせを用いるとＧＬＰ−１の濃度を高くする活性を妨害することなく単一治療薬が示す副作用を軽減またはなくすことが可能になる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＤＰＰ４阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＤＰＰ４阻害剤をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＤＰＰ４阻害剤は、公知のＤＰＰ４阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチンなどであり得る］、
ｂ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせ［前記ＧＬＰ−１類似物は、ＧＬＰ−１受容体の作動薬であるとして見なすことができる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＧＬＰ−１類似物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＧＬＰ−１類似物は、公知のＧＬＰ−１類似物、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲまたはリラグルチドなどであり得る］、
ｃ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化
合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗糖尿病薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗糖尿病薬は、公知の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリベンクラミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、レパグリニド、グリメピリド、アカルボース、グリカジド、グリピジド、ナテグリニド、トルブタミド、蛋白質チロシンホスファターゼ１阻害剤または１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤などであり得る］、
ｄ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせ［ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、インスリン分泌促進剤でありかつｃＡＭＰの加水分解を抑制することでＧＬＰ−１のシグナル伝達を向上させることが知られている。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、公知のＰＤＥ阻害剤、例えばパパベリン、ＰＱ−１０、ジピリダモール、イブジラストまたはタダラフィルなどであり得る］、
ｅ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）食欲抑制剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記食欲抑制剤は、公知の食欲抑制剤、例えばシブトラミンおよびフェンテルミンなどであり得る］、
ｆ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、
これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬、例えばＣＢ１拮抗薬またはインバースアゴニストなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬は、公知の抗肥満薬、例えばリモナバント、オルリスタット、ＳＬＶ−３１９またはＭＫ−０３６４などであり得る］、
ｇ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸およびアスピリンなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）脂質低下薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記脂質低下薬は、公知の脂質低下薬、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどであり得る］、
ｈ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどをＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である］、
ｉ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗高血圧薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗高血圧薬は、公知の抗高血圧薬、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシンなど、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラット、サンパトリラットおよびファシドトリルなど、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど、特にバルサルタン、レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８など、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなど、強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなど、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなど、アルドステロン受容体拮抗薬およびアルドステロン合成酵素阻害剤などであり得る］、
にも関する。
【０２０８】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものである。
【０２０９】
実験部分
本明細書では以降、用語「ｍ．ｐ．］は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」または「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＰＰＥＮＴ」は１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス［１，１’−ジフェニルホスフィン］を意味し、「樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ」はイソシアナト基で官能化されたポリスチレンが基になった樹脂、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを意味し、「ＰＳ−カルボジイミド」はポリスチレン樹脂結合Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＴＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムテトラフルオロボレート（１−）３−オキサイドを意味し、「ＭＰ−カーボネート」は巨視孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（炭酸テトラアルキルアンモニウムの樹脂結合相当品である巨視孔性ポリスチレンアニオン交換樹脂）であり、「ＤＥＣＰ」はシアノホスホン酸ジエチルを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドを意
味し、「ＡＩＢＮ」は２，２’−アゾビス［イソブチロニトリル］を意味し、そして「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイドを意味する。
【０２１０】
ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（商標）（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）は、並行合成の目的で考案された使用が容易な軟質ツールである。
【０２１１】
ＡｒｇｏＳｃｏｏｐ（商標）樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ）ディスペンサーは、重合体捕捉剤および反応体を便利に分与する目的で考案された容量可変樹脂スクープである。
【０２１２】
いくつかの化合物の精製を逆相高性能液クロ（ＨＰＬＣ）で実施し、その使用した方法を以下に記述する（ＨＰＬＣ方法Ａを用いた化合物手順に示す）。必要ならば、当業者は分離に関してより最適な結果が得られるようにそのような方法を若干調整することができるであろう。
【０２１３】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。２種類の可動相を用いた（相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、流量を４０ｍｌ／分にしてＡが８５％でＢが１５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分間かけてＡが１０％でＢが９０％になるように勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分間かけてＢが１００％になるように勾配をかけそして４分間保持した。
【０２１４】
Ａ．中間体の製造
（実施例Ａ１）
ａ）中間体１の製造
【０２１５】
【化４７】
0005385263.tif 000048
【０２１６】
４−［４−（ピペリジニル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却しながら撹拌した。１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０２７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を室温に温めた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体１を６．２ｇ。相当する濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１を４．２ｇ。
ｂ）中間体２の製造
【０２１７】
【化４８】
0005385263.tif 000049
【０２１８】
中間体１（Ａ１．ａに従って調製）（０．０２２モル）とトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させた。その画分（１１．２ｇ）をアンモニア水溶液の添加で遊離塩基に変化させた。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２を７．６ｇ。
ｃ）中間体３の製造
【０２１９】
【化４９】
0005385263.tif 000050
【０２２０】
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸（０．００１モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させることでストック溶液（Ｉ）を得た。ストック溶液（Ｉ）の一部（１．２ｍｌ、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸が０．０００２４モル入っている）をＭｉｎｉＢｌｏｃｋに入れた。ＡｒｇｏＳｃｏｏｐを用いてＰＳ−カルボジイミドを１．９ミリモル／ｇ（０．０００４モル）加えた。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００３０モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を３０分間振とうした。中間体２（Ａｌ．ｂに従って調製）（０．０００２モル）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を一晩振とうした。ＡｒｇｏＳｃｏｏｐを用いてＭＰ−カーボネートを２．８ミリモル／ｇ（０．０００９０モル）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを１．８ミリモル／ｇ（０．０００２モル）加えた。その反応混合物を一晩振とうした後、濾過した。ＤＣＭ（４ｍｌ）を加えた後の混合物を２時間振とうした。その混合物を濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた［Ｇｅｎｅｖａｃ］。その残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：中間体３（Ｓ−鏡像異性体）を０．０６６ｇ。
ｄ．中間体２５の製造
【０２２１】
【化５０】
0005385263.tif 000051
【０２２２】
中間体２（Ａ１．ｂに従って調製）（０．０００２７モル）とＥｔ３Ｎ（０．０００４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌しながら冷却した。ブロモアセチルクロライド（０．０００２７モル）を滴下した。その反応混合物を氷浴で冷却しながら１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥ下で磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２５を得た（そのまま次の反応段階で使用）。
【０２２３】
（実施例Ａ２）
ａ．中間体４の製造
【０２２４】
【化５１】
0005385263.tif 000052
【０２２５】
１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（０．０２４１３モル）をＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。次に、その反応混合物を氷浴上で撹拌しながら、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０２６６０モル）をＤＣＭ  ｐ．ａ．（２０ｍｌ）に入れて滴下した。その反応混合物を２時間かけて室温に温めた後、室温で撹拌した。その反応混合物を濾過で取り出した後、ＤＩＰＥ（適量）で洗浄した。その沈澱物を真空下で乾燥させた。収量：中間体４を８．９２３ｇ（９４％；黄色の粉末）。
ｂ．中間体５の製造
【０２２６】
【化５２】
0005385263.tif 000053
【０２２７】
中間体４（Ａ２．ａに従って調製）（０．０４７モル）をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した後、それに５％のＰｔ／Ｃ（４ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（３ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）を存在させて室温（大気圧）下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した（また生成物も沈澱したことから、濾過残留物をＤＣＭで洗浄することでそれを溶解させた）。その濾液を一緒にして溶媒を蒸発させた。収量：中間体５を１４．６１６ｇ。
ｃ．中間体２６の製造
【０２２８】
【化５３】
0005385263.tif 000054
【０２２９】
中間体５（０．００６０２３モル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＥｔ３Ｎ（１１００ｍｌ）を加えた。撹拌を行いながら２−ブロモアセチルブロマイド（０．００７２２８モル）を滴下した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水を５０ｍｌ加えた。生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。収量：中間体２６を２．４５４ｇ（８４％）（明緑色の結晶）。
【０２３０】
（実施例Ａ３）
ａ．中間体６の製造
【０２３１】
【化５４】
0005385263.tif 000055
【０２３２】
塩酸２−クロロ−４，６−ジメトキシベンゼンアミン（０．００８モル）とＥｔ３Ｎ（４．１ｍｌ）を無水トルエン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにトリクロロメチルカルボノクロリド酸エステル（０．００８モル）を滴下した。その反応混合物を６０℃で出発アニリンが完全に反応（ＴＬＣで監視）するまで２時間撹拌した。その反応混合物を６０℃で撹拌しながらこれに１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（１．６３ｇ、０．００８モル）をＤＣＭ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。撹拌を６０−７０℃で１時間継続した。次に、その反応混合物を真空下で濃縮した。生じた黄色の沈澱物を水で処理した後、濾過で取り出した。次に、それを水そしてエーテルで洗浄した後、空気で２４時間乾燥させた。収量：中間体６を３．１９ｇ（９８％、黄色の粉末）。
ｂ．中間体７の製造
【０２３３】
【化５５】
0005385263.tif 000056
【０２３４】
中間体６（０．００７５７モル）とヒドラジン・Ｈ２Ｏ（３．５ｍｌ）をメタノール（１７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に４５℃でラネーニッケルを少量加えた後、撹拌を激しい反応が起こらないような様式で実施した。反応が完了（ＴＬＣで監視）した時点で触媒を濾過で取り出した後、熱メタノール（５０ｍｌ）そしてクロロホルム（７０ｍｌ）で洗浄した。洗浄液と濾液を真空下で濃縮した。その残留物をベンゼンで希釈した後、濃縮した。この手順を２回繰り返した。最終的化合物をヘキサンと一緒にして磨り潰した後、濾過で取り出した。収量：中間体７を２．７０５ｇ（９１％、暗色の結晶性粉末）。
【０２３５】
（実施例Ａ４）
ａ．中間体８の製造
【０２３６】
【化５６】
0005385263.tif 000057
【０２３７】
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．２４４モル）とＮａＨＣＯ３（０．２６９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷水浴上で撹拌した。フェニルメチルカルボノクロリド酸エステル（０．２５７モル）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を１時間かけて滴下した。その反応混合物を更に２０時間撹拌した。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）を加えた。水（２５０ｍｌ）を加えた。その混合物を週末に渡って撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（２５０ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体８を７７．５ｇ（９３％）。
ｂ．中間体９の製造
【０２３８】
【化５７】
0005385263.tif 000058
【０２３９】
中間体８（０．２３モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に５％のＰｔ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いた水添を５０℃で受けさせた。Ｈ２（１７  ｌ）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発に続いてトルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥ（２５０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）下で磨り潰し、濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：中間体９を５４．９ｇ（７７％）。
ｃ．中間体１０の製造
【０２４０】
【化５８】
0005385263.tif 000059
【０２４１】
中間体９（０．１１５モル）とＮａＨＣＯ３（０．１３モル）をＣＨ３ＣＮ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を水浴上で撹拌した。塩化ベンゼンブタノイル（０．１２モル）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温で更に３日間撹拌した。その混合物を水（２  ｌ）の中に注ぎ出した後、１時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、エタノールを用いて再結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出し、エタノールで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体１０を４５．９ｇ（８７％）。
ｃ−１．中間体３７の製造
【０２４２】
【化５９】
0005385263.tif 000060
【０２４３】
４−メトキシベンゼン酢酸（１．０００ｇ、０．００６０２モル）とＳＯＣｌ２（４．４ｍｌ、０．０６０２モル）の血液赤色溶液を６０℃で４５分間撹拌した。その溶液に蒸発そしてトルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を氷浴上で冷却した。次に、中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）（１．８７５ｇ、０．００６０２モル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミン（１．５０ｍｌ、０．００９０３モル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液に５％のクエン酸（２０ｍｌ）を用いた処理を受けさせた後、ＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。次に、その有機層を一緒にして１０％のＮａ２ＣＯ３（２０ｍｌ）で処理すると有機層に入っている懸濁液が生じ、それを分離した後、蒸発そして共蒸発を実施した。収量：中間体３７を２．８６２ｇ（オフホワイトの固体、高純度、融点：１７３℃（ＤＳ
Ｃ方法））。
ｄ．中間体１１の製造
【０２４４】
【化６０】
0005385263.tif 000061
【０２４５】
中間体１０（０．０９５モル）をＣＨ３ＯＨ、ｐ．ａ．（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（５ｇ）を触媒として用いた水添をＰａｒｒ装置（８ポンドの圧力）内で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させた。油状残留物を放置すると固化した。１ｇを除いた残留物を乾燥機に入れてポンプ真空下室温で乾燥させた。収量：中間体１１を３０．４ｇ（９８．９％）。
ｄ−１．中間体３８の製造
【０２４６】
【化６１】
0005385263.tif 000062
【０２４７】
中間体３７（Ａ４．ｃ−１に従って調製）（２．３５ｇ、０．００５１１モル）と１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）とメタンスルホン酸（０．５ｇ、０．００５２０モル）とＨ２（適量）とＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）の混合物に水添を室温で一晩受けさせた。その生成物を処理した。収量：中間体３８（メタンスルホン酸塩）（融点：２０２℃（ＤＳＣ方法））を１．９８２ｇ。
【０２４８】
（実施例Ａ５）
ａ．中間体１２の製造
【０２４９】
【化６２】
0005385263.tif 000063
【０２５０】
ベンゼンブタン酸（０．０１１３モル）とＳＯＣｌ２（１．１７ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後にトルエンと一緒に蒸発させることを２回実施した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解させた。その混合物を４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００９４モル）とＥｔ３Ｎ（１．８ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に室温で２０分かけて滴下した後、室温で９１時間撹拌した。その反応混合物にＨ２Ｏを用いた抽出を受けさせた後、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を用いた洗浄を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：
水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏに溶解させた。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１２を２．０１２ｇ。
ｂ．中間体１３の製造
【０２５１】
【化６３】
0005385263.tif 000064
【０２５２】
中間体１２（０．００１４モル）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にパラフィン中６０％のＮａＨ（０．００１６モル）を加えた後、室温で１時間撹拌した。その反応混合物にＣＨ３Ｉ（０．００２７モル）を加えた後、２１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮと一緒に蒸発させた。収量：中間体１３を０．４４４ｇ。
ｃ．中間体１４の製造
【０２５３】
【化６４】
0005385263.tif 000065
【０２５４】
中間体１３（０．０００７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．５５０ｍｌ）を加えた後、その混合物を室温で４０時間撹拌した。その反応混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１４を０．２００ｇ。
【０２５５】
（実施例Ａ６）
ａ．中間体１５の製造
【０２５６】
【化６５】
0005385263.tif 000066
【０２５７】
化合物である塩酸Ｎ−メチルグリシンエチルエステル（７．００ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．０３３ｍｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０分間撹拌した。その反応混合物に化合物である２−イソシアナトプロパン（６．６５ミリモル）を滴下した後、撹拌を室温で５時間継続した。次に、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）で精製した。収量：中間体１５を０．９０８ｇ（６４％、黄色がかった油）。
ｂ．中間体１６の製造
【０２５８】
【化６６】
0005385263.tif 000067
【０２５９】
中間体１５（０．００３モル）をエタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＫＯＨ（６ミリモル）をＨ２Ｏ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、その反応混合物にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を用いた希釈を受けさせた後、ＤＣＭ（５ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ＝３−４になるまで酸性にした後、ジクロロメタン／エタノールが１０／１の混合物（３ｘ５ｍｌ）を用いた抽出を実施した。有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。収量：中間体１６を０．２７５ｇ（５８％、黄色がかった油）。それを追加的精製無しに次の合成段階で用いた。
ｃ．中間体１７の製造
【０２６０】
【化６７】
0005385263.tif 000068
【０２６１】
中間体１６（０．００２３４２モル）とＥＤＣＩ（０．００２２５３モル）とＥｔ３Ｎ（０．５８２ｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、化合物である４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（０．００１８０２モル）およびＨＯＢＴ（０．００２２５３モル）を加えた後、撹拌を室温で２４時間継続した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、その残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。その洗浄した沈澱物をＤＣＭ／エタノールが１０／１の混合物（５０ｍｌ）に溶解させた。その溶液をＳｈｏｔｔフィルター上のシリカゲルに通した。その濾液に蒸発を真空下で受けさせた。その残留物を酢酸エチルと一緒にして磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、酢酸エチルで洗浄した。収量：中間体１７を０．２３９ｇ（３１％）。
ｄ．中間体１８の製造
【０２６２】
【化６８】
0005385263.tif 000069
【０２６３】
中間体１７（０．４９６ミリモル）と蟻酸アンモニウム（１．９８３ミリモル）と１０％のＰｄ／Ｃ（０．１０６ｇ）の混合物にアルゴン下でＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。触媒を濾過で取り出した後、メタノールで洗浄した。濾液を一緒にして真空下で濃縮した。その残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させた後、水（１０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物を水と一緒にして磨り潰し、得た沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：中間体１８を０．０９１ｇ（５５％）。
【０２６４】
（実施例Ａ７）
ａ．中間体１９の製造
【０２６５】
【化６９】
0005385263.tif 000070
【０２６６】
［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に入れて撹拌した。二塩化エタンジオイル（０．０９モル）を滴下した。その混合物を１時間撹拌することで混合物１を得た。塩酸４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−ベンゼンアミン（０．０４６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（２０ｍｌ）に入れて氷浴上で撹拌することで混合物２を得た。混合物１を混合物２に滴下した。その結果として得た混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却しそして水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１９を５．６ｇ。
ｂ．中間体２０の製造
【０２６７】
【化７０】
0005385263.tif 000071
【０２６８】
中間体１９（Ａ７．ａに従って調製）（０．０２５モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いた水添を５０℃で一晩受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出し後、乾燥させた。収量：中間体２０を７．７ｇ（７３％）。
【０２６９】
（実施例Ａ８）
ａ．中間体２１の製造
【０２７０】
【化７１】
0005385263.tif 000072
【０２７１】
ベンゼンブタン酸（０．０１３１モル）とＳＯＣｌ２（１２ｍｌ）の混合物を撹拌しながら１時間還流させた。余分なＳＯＣｌ２を真空下で除去した。その残留物を無水ベンゼン（１５ｍｌ）で希釈した後、濃縮した（２回繰り返した）。次に、４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（０．００９４モル）とＥｔ３Ｎ（２．８ｍｌ）と無水ベンゼン（４５ｍｌ）の混合物を撹拌しながらこれに塩化アシルをベンゼン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を撹拌しながら３時間還流させた。沈澱を観察した。生じた沈澱物が入っている反応混合物を濃縮した。次に、残留物をＤＣＭ（６０ｍｌ）と１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）の間で分離させた。その有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をエーテル−ヘキサン混合物と一緒にして磨り潰した。生じた沈澱物を濾過で取り出した後、空気で乾燥させた。収量：中間体２１を３．７１ｇ（９６％）。
ａ−１．中間体２２の製造
【０２７２】
【化７２】
0005385263.tif 000073
【０２７３】
中間体２２の調製をベンゼンブタン酸の代わりに４−メトキシベンゼン酢酸を用いる以外はＡ８．ａに従って実施した。収量：中間体２２を３．９ｇ（１００％）。
ｂ．中間体２３の製造
【０２７４】
【化７３】
0005385263.tif 000074
【０２７５】
中間体２１（Ａ８．ａに従って調製）（０．０８９７モル）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶解させた後、還流下で１時間撹拌した（溶解の度合が悪い）。次に、その反応混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（４ｇ）を加えた。その結果として得た混合物を４時間還流させた。追加的量の１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（２ｇ）を加えた。その結果として得た混合物を更に４時間還流させた。次に、触媒を濾紙を用いた濾過で除去した。その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で希釈した後、Ｋ２ＣＯ３（１０％の溶液を５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。収量：中間体２３（緑色がかった固体状化合物）を２．４３７ｇ（８０％）［ＬＣ／ＭＳに従い、目標の生成物中にＮ−ホルミル誘導体が約７％存在することを確認した］。
ｃ．中間体２４の製造
【０２７６】
【化７４】
0005385263.tif 000075
【０２７７】
中間体２２（０．０９３９モル）（Ａ８．ａ−１に従って調製）をメタノール（３５０ｍｌ）に溶解させた後、還流下で１時間撹拌した。次に、その反応混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）およびＮＨ４ＨＣＯ３（０．０８８モル）を加えた。その結果として得た混合物を４時間還流させた。触媒を濾紙を用いた濾過で除去した。その濾液を真空下で濃縮した。その残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した後、Ｋ２ＣＯ３（１０％の溶液を５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。収量：粗中間体２４を固体として２．５０３ｇ（８１％）得た。ＬＣ／ＭＳに従い、目標の生成物中にＮ−ホルミル誘導体が約１２％混入していることを確認した。その粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてアセトンに続いてメタノールで溶離させることで精製した。目標生成物に適切な溶離剤はＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（３／１）の混合物である。所望画分を集めた後、処理した。収量：中間体２４を２．０８ｇ（６７％）。
【０２７８】
（実施例Ａ９）
ａ．中間体２７の製造
【０２７９】
【化７５】
0005385263.tif 000076
【０２８０】
中間体４（Ａ２．ａに従って調製）（０．００２５モル）と６０％のＮａＨ（０．０００３０モル）をＤＭＦ（５０ｍｌ、３Åのモレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた混合物を室温で２５分間撹拌した。次に、その反応混合物にＣＨ３Ｉ（０．１７３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を４５分間撹拌した後、再びＣＨ３Ｉ（０．０３２ｍｌ）を加えた。その反応混合物を２７０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒をトルエンそしてＣＨ３ＣＮと一緒に蒸発させた。収量：中間体２７を０．４１０ｇ（黄色の粉末）。
ｂ．中間体２８の製造
【０２８１】
【化７６】
0005385263.tif 000077
【０２８２】
中間体２７（Ａ９．ａに従って調製）（０．００１モル）をＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）とＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に５％のＰｔ／Ｃ（０．２ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（０．２ｍｌ、ＤＩＰＥ中４％）の存在下室温で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに入れて懸濁させた後、セライトを用いた濾過を再び行った（残留物にまだ存在する少量の触媒を除去する目的でカラムを前以てＣＨ３ＯＨで洗浄しておいた）。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：中間体２８を０．３７６ｇ。
【０２８３】
（実施例Ａ１０）
中間体２９の製造
【０２８４】
【化７７】
0005385263.tif 000078
【０２８５】
化合物２９（Ｂ１７に従って調製）（０．０００４モル）をピリジン、ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥）（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上で撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０００７モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液の滴下をシリンジを用いて実施した。滴下後の反応混合物を０℃で更に１時間そして室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収穫：中間体２９。残留物をそのまま用いた。
【０２８６】
（実施例Ａ１１）
中間体３０の製造
【０２８７】
【化７８】
0005385263.tif 000079
【０２８８】
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−４−ベンゾフランアミン（０．００１９モル）とトルエン中２０％のホスゲン（３ｍｌ）の混合物を加圧槽に入れて１４０℃で１８時間反応させた。加熱段階中に混合物が溶液になり始めた。その反応混合物を室温に到達させ、揮発物を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。粗中間体３０をそのまま次の反応段階で用いた。
【０２８９】
（実施例Ａ１２）
ａ．中間体３１の製造
【０２９０】
【化７９】
0005385263.tif 000080
【０２９１】
Ｎ−（２−クロロフェニル）−β−アラニンメチルエステル（０．０１３７モル）と３−ヨード−１−プロペン（０．０４２モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（６．９０ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で６時間撹拌した。次に、揮発物を３０ｍｍＨｇの減圧下９５℃で蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＫ２ＣＯ３（７％の水溶液、２０ｍｌ）の混合物で処理した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル−１０／１）で精製した。収率：中間体３１（黄色の油）を８４％。
ｂ．中間体３２の製造
【０２９２】
【化８０】
0005385263.tif 000081
【０２９３】
中間体３１（０．０１１４モル）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＫＯＨ（０．０１６モル）を水（９ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、溶媒を真空下で乾固まで蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解させた後、濃ＨＣｌで中和した（ｄ＝１．１９；Ｖ＝１．３０ｍｌ）。沈澱してきたＫＣｌを濾過で取り出した後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。その濾液の溶媒を減圧下で除去した。その残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ３／アセトン−２５／１）で精製した。収量：中間体３２を１．９５４ｇ（７２％）。
【０２９４】
（実施例Ａ１３）
ａ．中間体３３の製造
【０２９５】
【化８１】
0005385263.tif 000082
【０２９６】
Ｎ−（ｏ−クロロベンジル）−β−アラニンメチルエステル（０．０１２７モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．０１２７モル）を加えた。その反応混合物を還流下で８時間撹拌した。反応が完了した時点で反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサンを添加すると目標の生成物が結晶化した。収量：中間
体３３を３．６２７ｇ（９４％、白色結晶性粉末）。
ｂ．中間体３４の製造
【０２９７】
【化８２】
0005385263.tif 000083
【０２９８】
中間体３３（０．０１１７モル）をジオキサン（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に濃ＨＣｌ（７．００ｍｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で８時間撹拌した。反応が完了した時点で反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した後、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍｌ）を用いた抽出を実施した。有機抽出液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ヘキサンを添加すると目標の生成物が結晶化した。収量：中間体３４を３．６２７ｇ（９４％、白色結晶性粉末）。
【０２９９】
（実施例Ａ１４）
ａ．中間体３５の製造
【０３００】
【化８３】
0005385263.tif 000084
【０３０１】
２，４−ジメチルベンゼン酢酸（０．５ｇ、０．００３モル）とＤＣＭ（２０ｍｌ）とＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＳＯＣｌ２（１ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。溶媒を蒸発させた（２ｘＤＣＭ）。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、その溶液を４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（０．８１３ｇ、０．００３モル）とＤＣＭ（３０ｍｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ）の混合物に１０℃で滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを加えた後の混合物を１５分間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて処理した。固体を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体３５を０．７８０ｇ。
ｂ．中間体３６の製造
【０３０２】
【化８４】
0005385263.tif 000085
【０３０３】
中間体３５（０．００１８モル）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）を触媒として用いた水添を受けさせた。Ｈ２（４７ｍｌ）吸収後、その混合物の濾過をジカライトを用いて実施した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。固体を濾過で取り出した後、乾燥させた
。収量：中間体３６を０．４８３ｇ。
【０３０４】
（実施例Ａ１５）
ａ．中間体３９の製造
【０３０５】
【化８５】
0005385263.tif 000086
【０３０６】
ピロリジン（１４．８ｍｌ、０．１８モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上で冷却しつつ撹拌しながらこれに４−アミノ−３，５−ジクロロベンゾイルクロライド（０．０６８０モル）をＣＨ２Ｃｌ２、ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下後の反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍｌ）で洗浄した。その有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物（１９ｇ）をシリカの上に置いて９９／１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨを溶離剤として用いて濾過した。所望画分を一緒にした後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体３９を１６．５ｇ（９４％）。
ｂ．中間体４０の製造
【０３０７】
【化８６】
0005385263.tif 000087
【０３０８】
中間体３９（Ａ１５．ａに従って調製）（１６．５ｇ、０．０６３６モル）とＴＨＦ中１Ｍのボラン−ＴＨＦ（１７５ｍｌ）の溶液を撹拌しながら４時間還流させた。その反応混合物を室温に到達させ、更にＴＨＦ中１Ｍのボラン−ＴＨＦ（２００ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を撹拌しながら更に３時間還流させた。その反応混合物を室温に到達させた後、１Ｌの氷水の中に撹拌しながらゆっくり注ぎ込んだ。撹拌を１８時間継続した。ＮａＨＣＯ３（３５ｇ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離してＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４でさせ、濾過し、蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をｉＰｒＯＨ（７５ｍｌ）に入れて磨り潰し、固体を濾過で取り出し、２ｘ  ｉＰｒＯＨで洗浄し、その濾液に６ＮのＨＣｌ−ｉＰｒＯＨ（２５ｍｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１０．５ｇ）をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）と一緒にして撹拌した後、傾斜法を実施した。その残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）と一緒にして磨り潰し、濾過で取り出した後、２ｘ  ＥｔＯＡｃで洗浄した。その結果として生じた固体をフィルター上でＣＨ２Ｃｌ２＋飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶解させた後、その結果として生じた２相溶液を３０分間撹拌した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体４０を３．５ｇ（２２％）。
ｃ．中間体４１の製造
【０３０９】
【化８７】
0005385263.tif 000088
【０３１０】
中間体４０（Ａ１５．ｂに従って調製）（０．５７ｇ、０．００２３モル）をＣＨ３ＣＮ  ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥（２０ｍｌ））に入れることで生じさせた溶液をＮ２流下で撹拌しながらこれにジエチルエーテル中の１ＭのＨＣｌ（４．９ｍｌ、０．００４９モル）を加えた。その反応混合物を氷浴の上に置いた後、トルエン中２０％のホスゲン（１．７５ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した（添加後直ちに氷浴を取り外した）。更にトルエン中２０％のホスゲン（０．６ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で更に６５時間撹拌した。粗中間体４１をそのまま次の反応段階で用いた。
ｄ．中間体４２の製造
【０３１１】
【化８８】
0005385263.tif 000089
【０３１２】
中間体４０（４．６ｇ、０．０１８８モル）をＣＨ３ＣＮ  ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥（７５ｍｌ））とＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌ（１０．３２ｍｌ、０．０２０６モル）を加えた。撹拌を１時間継続した。沈澱物が生じた。その反応混合物を氷浴上で冷却した後、トルエン中２０％のホスゲン（１４ｍｌ）を添加した。その反応混合物を更に３時間撹拌した。追加的トルエン中２０％のホスゲン（７ｍｌ）を加えた後、その反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。生成物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ）で洗浄した後、真空下５０℃で１時間乾燥させた。収量：中間体４２を５．４５ｇ（９４％）。
ｅ．中間体４３の製造
【０３１３】
【化８９】
0005385263.tif 000090
【０３１４】
中間体４２（４．９ｇ、０．０１５９モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しながらこれに４−（１−ピペラジニル）安息香酸エチルエステル（３．７３２ｇ、０．０１５９モル）を加えた。ＴＥＡ（４．４７８ｍｌ、０．０３１９モル）を加えた後、その結果として生じた溶液を室温で更に１８時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出し、３ｘＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：中間体４３を６．５５ｇ（８１．３５％、融点１６１−１６７℃）。
ｆ．中間体４４の製造
【０３１５】
【化９０】
0005385263.tif 000091
【０３１６】
１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）に中間体４３（５．８８ｇ、０．０１１６モル）を加えて撹拌した。ＮａＯＨ（３５ｍｌ、０．０３５モル）を穏やかに加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。濁った混合物が生じた。その反応混合物を室温で更に７２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を更に７２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（３５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を１８時間撹拌した。濾過そしてＨ２Ｏを用いた洗浄を実施した。乾燥を真空下５０℃で２４時間実施した。収量：中間体４４を４．８８ｇ（８８％）。
【０３１７】
（実施例Ａ１６）
ａ．中間体４６の製造
【０３１８】
【化９１】
0005385263.tif 000092
【０３１９】
２，６−ジクロロベンゼン酢酸（３．０６３ｇ、０．０１４９４モル）と４−（１−ピペラジニル）安息香酸エチルエステル（３．５ｇ、０．０１４９４モル）とＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＤＥＣＰ（３．１６８ｇ、０．０１９４２モル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体状生成物が沈澱し、それを濾過で取り出し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：中間体４６を６ｇ（９５％）。
ｂ．中間体４７の製造
【０３２０】
【化９２】
0005385263.tif 000093
【０３２１】
中間体４６（６ｇ、０．０１４２モル）をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）とジオキサン（９０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液にＮａＯＨ（３．４１８ｇ、０．０８５４ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物を室温で４日間撹拌した。次に、その反応混合物に１ＮのＨＣｌを加えた（ｐＨ≦３）。固体状生成物が沈澱し、それを濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：中間体４７を５．２ｇ（９３％）。
【０３２２】
（実施例Ａ１７）
ａ．中間体４８の製造
【０３２３】
【化９３】
0005385263.tif 000094
【０３２４】
４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン酢酸（２．８６ｇ、０．０１３モル）にＤＣＭ（７５ｍｌ）を加えて撹拌すると濁った混合物が生じた。Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍｌ、０．０３９１）を加えた後、ピロリジン（１．３ｍｌ、０．０１５８モル）を加えた。ＤＥＣＰ（２．５ｍｌ、０．０１５モル）を加えた。Ｎ２流を数分間加えた後に容器を密封した。１８時間後に反応混合物のＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した後にＣＨ２Ｃｌ２層の抽出を行うことで抽出を実施した。その層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させることで４．３１７ｇ得た。その残留物をシリカ使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：９７／３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体４８を３．１０４ｇ（８７％）。
ｂ．中間体４９の製造
【０３２５】
【化９４】
0005385263.tif 000095
【０３２６】
中間体４８（２．８８ｇ、０．０１０５モル）をＴＨＦ（無水）（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＴＨＦ中１Ｍのボラン（３０ｍｌ、０．０３モル）を加えた後、１８時間還流させた。その反応混合物を室温に冷却した。その反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）とＨＣｌ（濃）（３００ｍｌ）の溶液に氷浴上で撹拌しながら加えた後、３０分間還流させた。その反応混合物を再び冷却した後、氷浴の上に置いた。Ｋ２ＣＯ３粉末をゆっくり加えた。その反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた後、水をいくらか加えた。そのＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、１ＮのＨＣｌを用いた抽出を実施し、層分離を起こさせた後、１ＮのＨＣｌを用いた２回目の抽出を実施した。ＨＣｌ層を分離した後、１番目の画分と一緒にした。それをＮａＨＣＯ３でｐＨが８になるまで中和した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。水をいくらか加えることで、沈澱した固体を溶解させた。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。乾燥を真空下５０℃で１８時間実施した。その残留物をＥｔ２Ｏに１ＭのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）と一緒に入れて撹拌し、濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。収量：中間体４９（・ＨＣｌ）を３．０５ｇ（９８％）。
ｃ．中間体５０の製造
【０３２７】
【化９５】
0005385263.tif 000096
【０３２８】
Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１０ｍｌ、０．０１モル）と無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ）に中間体４９（３ｇ、０．０１０１モル）を室温で溶解させて３０分間撹拌した。その混合物を撹拌しながらこれにトルエン中２０％のホスゲン（７０６ｍｌ、０．０１５２モル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で穏やかに２０時間撹拌した。次に、その反応混合物に蒸発そしてトルエン（無水）を用いた共蒸発を受けさせた。収量：中間体５０を２．８９ｇ（９９％）。
【０３２９】
（実施例Ａ１８）
ａ．中間体５１の製造
【０３３０】
【化９６】
0005385263.tif 000097
【０３３１】
（３−ピロリジン−１−イルフェニル）メチルアミン（８ｇ、０．０４０８モル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させた。溶液を撹拌しながらこれにＥｔ３Ｎ（２５ｍｌ、０．１７８モル）を加えた。１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（４−カルボキシフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸エステル（１０．４２９ｇ、０．０３４モル）を加えた後の混合物を撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた後にＤＥＣＰ（１１．９ｍｌ、０．０７９６モル）を加えた。その反応混合物を１８時間撹拌した。次に、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れて撹拌した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体５１を１５．８１５ｇ（９９％）。
ｂ．中間体５２の製造
【０３３２】
【化９７】
0005385263.tif 000098
【０３３３】
中間体５１（１ｇ、０．００２１５モル）をｉＰｒＯＨ（１２５ｍｌ）に溶解させた後、ＨＣｌ  ｉＰｒＯＨ（２．１５２ｍｌ、０．０１２９モル）を加えた。その反応混合物を６０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＨＣｌ  ｉＰｒＯＨ（０．３６ｍｌ、１当量）を加えた。その反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。その反応混合物に蒸発そしてトルエンを用いた共蒸発を受けさせた。その反応混合物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した後、濾過した。その残留物をＮａＨＣＯ３溶液に入れて１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、濾過で取り出した。乾燥を真空下５０℃で１８時間行った。収量：中間体５２を０．５１４ｇ（６６％）。
【０３３４】
（実施例Ａ１９）
ａ．中間体５３の製造
【０３３５】
【化９８】
0005385263.tif 000099
【０３３６】
１−（１，１−ジメチルエチル）−４−（４−カルボキシフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸エステル（１０ｇ、０．０３２６モル）と４−メトキシベンジルアミン（４．７ｍｌ、０．０３６モル）をＥｔ３Ｎ（９．２ｍｌ、０．０６５５モル）とＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＤＥＣＰ（５．９ｍｌ、０．０３９５モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍｌ）を加えた後の混合物を３０分間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた後の混合物を３０分間撹拌した。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた後、真空下５０℃で３時間乾燥させた。収量：中間体５３を１５．２１ｇ（１０７％）。
ｂ．中間体５４の製造
【０３３７】
【化９９】
0005385263.tif 000100
【０３３８】
中間体５３（０．９９８ｇ、０．００２３５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に加えて撹拌した後、ＴＦＡ（１．７５ｍｌ、０．０２３６モル）をゆっくり加えて、その混合物を１８時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２およびいくらか余分なＴＦＡを蒸発させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解させた。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）を加え、その混合物を激しく撹拌した後、いくらかのＮａＨＣＯ３をＣＯ２が更に生じることもなくかつ水層が塩基性になるまで加えた。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた（収量：０．６８２ｇ）。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、真空下５０℃で７２時間乾燥させた。収量：中間体５４を０．５６３ｇ（７４％）。
【０３３９】
（実施例Ａ２０）
ａ．中間体５５の製造
【０３４０】
【化１００】
0005385263.tif 000101
【０３４１】
４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼン酢酸（０．７５４ｇ、０．００３４３モル）にＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えて撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍｌ、０．０１０３モル）を
加えた後、メチルピペラジン（０．４６ｍｌ、０．００４１５モル）を加えた。ＤＥＣＰ（０．６５ｍｌ、０．００３９１モル）を加えた後、Ｎ２をいくらか用いてフラッシュ洗浄しそして容器を密封した。撹拌を室温で７２時間行った後の反応混合物を水中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れて撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：１．１７２ｇ。その乾燥させた化合物をＤＣＭに飽和Ｋ２ＣＯ３溶液と一緒に入れて撹拌した。層分離を起こさせた後、水をいくらか加えた。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてキシレンと一緒に蒸発させた。生成物からＤＥＣＰを除去する目的で、その残留物を６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（３ｍｌ）に入れて撹拌することでそのＨＣｌ塩を反応させた。その残留物をＤＩＰＥに溶解させた。撹拌を１５時間行った後、残留物（固体）を濾過で取り出してＤＩＰＥで洗浄した。それを真空下５０℃で１時間乾燥させた。収量：中間体５５を１．３ｇ（９９％）。
ｂ．中間体５６の製造
【０３４２】
【化１０１】
0005385263.tif 000102
【０３４３】
中間体５５（１．３ｇ、０．００３８４モル）をＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（４．２ｍｌ、０．００４２モル）と無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に０℃で溶解させた後、その溶液を撹拌しながらこれにトルエン中２０％のホスゲンを注意深く加えた。その反応混合物を２時間撹拌した後、氷を取り除き、そして撹拌を室温で更に５０時間実施した。トルエン中２０％のホスゲン（１．９２ｍｌ、１当量）を加えた後の反応混合物を更に３６時間撹拌した。次に、トルエン中２０％のホスゲン（１．０ｍｌ、０．５当量）を加えた。その反応混合物を更に１８時間撹拌した。その反応混合物に蒸発そして無水トルエンを用いた共蒸発を受けさせた。収量：中間体５６を１ｇ（７９％）。残留物を次の反応段階で直接用いた。
【０３４４】
（実施例Ａ２１）
ａ．中間体５７の製造
【０３４５】
【化１０２】
0005385263.tif 000103
【０３４６】
亜硝酸１，１−ジメチルエチルエステル（２０．０ｍｌ、０．１６７モル）と無水ＣｕＣｌ２（１７．６ｇ、０．１３１モル）を１００ｍｌの無水アセトニトリルに入れることで生じさせた混合物を氷浴で充分に冷却しながらこれに１，１−ジクロロエテン（２６．０ｍｌ、０．３２７モル）を滴下した。その反応の温度を１０℃未満に保持した。次に、２，６−ジクロロ−４−メチルベンゼンアミン（１９．２ｇ、０．１０９モル）を無水アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解させて１５℃未満の温度で滴下した。その結果として得た混合物を室温でガスの発生が止むまで撹拌した後、その混合物を室温に一晩放置した。その反応混合物を２０％のＨＣｌ（２００ｍｌ）の中に注意深く注ぎ込んだ後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）を用いた抽出を実施した。その有機相を一緒にして２０％のＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た油
をヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した後、濾過することで２−（２，６−ジクロロ−４−メチル−フェニル）−アセトアミドの結晶性生成物を得た。その濾液を真空下５０℃未満の温度で濃縮した。収量：中間体５７を２９．３６ｇ（粗生成物を追加的精製無しに次の段階で用いた）。
ｂ．中間体５８の製造
【０３４７】
【化１０３】
0005385263.tif 000104
【０３４８】
中間体５７（２９．３６１ｇ、０．１０モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にナトリウム金属（１１．５ｇ、０．５０２モル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解させて滴下した。その混合物を５時間還流させた。その反応混合物を冷却しながらこれに硫酸（９５％、２０ｍｌ）を加えた。その混合物を１時間還流させ、室温に冷却した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その得た生成物（２８．０８８ｇ）の蒸留を真空下で実施した。収量：溜分１：２．９９９ｇ、溜分２：１．９５１ｇおよび溜分３：１３．１２７ｇ。溜分２と溜分３を一緒にして蒸留をもう一度実施した。収量：溜分４：２．６４９ｇおよび中間体５８（溜分５）を１１．６１０ｇ。
ｃ．中間体５９の製造
【０３４９】
【化１０４】
0005385263.tif 000105
【０３５０】
２，６−ジクロロ−４−メチルベンゼン酢酸メチルエステル（１０．２７ｇ、０．０４４モル）をＣＣｌ４（１００ｍｌ）に溶解させた。次に、その溶液にＮＢＳ（９．４１ｇ、０．０５３モル）およびＡＩＢＮ（０．３６３ｇ、０．００２２モル）を加えた。その結果として得た混合物を撹拌しながら１０時間還流させた。その溶液を冷却した後、シリカゲルの層に通した。シリカゲルをＣＣｌ４（１００ｍｌ）およびヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を一緒にして真空下で濃縮した。その得た残留物を冷却すると結晶になった。収量：１２．８５ｇ。その残留物の再結晶化をヘキサンを用いて実施した。収量：中間体５９を１０．３０ｇ（混合物、そのまま次の段階で使用）。
ｄ．中間体６０の製造
【０３５１】
【化１０５】
0005385263.tif 000106
【０３５２】
中間体５９（８．６８２ｇ）とピロリジン（６．８６ｍｌ、０．０８３５モル）を混合した後、９０−１００℃に５分間加熱した。水（５０ｍｌ）を加え、その結果として得た混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その得た残留物（褐色
の油として８．１７８ｇ）をＨＣｌのエーテル溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）で処理した。半結晶性の沈澱物を得た。余分なＨＣｌエーテル溶液を傾斜法で除去し、その沈澱物にエーテル（３０ｍｌ）を加えた後、撹拌を行いながらアセトンを結晶性生成物が生じるまで滴下した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、アセトンで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：中間体６０を５．３４７ｇ（４３％）。
ｅ．中間体６１の製造
【０３５３】
【化１０６】
0005385263.tif 000107
【０３５４】
中間体６０（５．００ｇ、１４．７６ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２４ｍｌ、２９．５３ミリモル）を水（２０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）の混合物に溶解させて２０分間還流させた。濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた後の混合物に蒸発を真空下で受けさせた。濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液をアセトン（２０ｍｌ）で希釈した。その懸濁液を５分間還流させた後、室温になるまで冷却した。生じた黄色がかった結晶性生成物を濾過で取り出し、アセトンで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：中間体６１を３．７９１ｇ（７９％）。
ｆ．中間体６２の製造
【０３５５】
【化１０７】
0005385263.tif 000108
【０３５６】
中間体６１（０．７００ｇ、２．１５６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＴＥＡ（１．２０ｍｌ、８．６２ミリモル）を加えた。直ちに透明な溶液が生じた。その反応混合物にＤＥＣＰ（０．４００ｍｌ、２．５８７ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で１０分間撹拌した。その反応混合物に１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（０．５３６ｇ、２．５８７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌した。その反応混合物を２％の炭酸カリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、シリカゲルの詰め物に通した。その得た溶液を真空下で濃縮した。その得た残留物をヘキサンで処理した。生じた結晶性生成物を濾過で取り出した後、空気で乾燥させた。収量：中間体６２を０．５２５ｇ（５１％）。
ｇ．中間体６３の製造
【０３５７】
【化１０８】
0005385263.tif 000109
【０３５８】
中間体６２（０．５００ｇ、１．０４７ミリモル）と一水加ヒドラジン（０．２６５ｇ、５．２３７ミリモル）とＨ２Ｏ中５０％のスラリーであるラネーニッケル（商標）（０
．５０ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に溶解させて還流下で１０分間撹拌した。その熱溶液を濾過して触媒を取り出した後、熱メタノールで洗浄した。その濾液を真空下で濃縮した。その残留物を水とｉ−ＰｒＯＨ（１／１）の混合物で処理した。生じた結晶性生成物を濾過で取り出し、少量のｉ−ＰｒＯＨそしてヘキサンで洗浄した後、空気で乾燥させた。中間体６３の収量は０．２７２ｇ（５８％）であった。目標化合物の単離で得た濾液の全部を一緒にし、水（２０ｍｌ）で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いた抽出を実施した。ＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物から中間体６３を０．１５０ｇ得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０３５９】
中間体８５
【０３６０】
【化１０９】
0005385263.tif 000110
【０３６１】
の調製を同様な様式で実施した。
【０３６２】
（実施例Ａ２２）
ａ．中間体６４の製造
【０３６３】
【化１１０】
0005385263.tif 000111
【０３６４】
１−メチルスルホニルピペラジン（２．９７１ｇ、０．０１８１モル）とジイソプロピルアミン（８．２ｍｌ、０．０５８モル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌（水浴内で）しながらこれに２，６−ジクロロ−４−クロロメチルフェニルアミン（３．６８ｇ、０．０１４９モル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて２種類の画分Ｐ１およびＰ２を精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、処理した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体６４を２．２４ｇ（４４％）。
ｂ．中間体６５の製造
【０３６５】
【化１１１】
0005385263.tif 000112
【０３６６】
中間体６２（７５０ｍｇ、０．００２２２モル）をＣＨ３ＣＮ  ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥｔ
２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１．２２ｍｌ、０．００２４４モル）を加えた。撹拌を１５分間継続した。沈澱物が生じた。その反応混合物を氷浴で冷却した後、トルエン中２０％のホスゲン（１．６６ｍｌ、０．００３３２モル）を加えた。その反応混合物を更に１８時間撹拌した。その混合物を濾過で取り出し、無水ＣＨ３ＣＮで３回洗浄した後、真空下５０℃で１８時間乾燥させた。収量：中間体６５を０．３６５ｇ（４５％）。
【０３６７】
（実施例Ａ２３）
ａ．中間体６６の製造
【０３６８】
【化１１２】
0005385263.tif 000113
【０３６９】
２，６−ジクロロフェノール（１．６１４ｇ、０．００９９モル）をＴＨＦ  ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥）（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌しながらこれに６０％のＮａＨ（０．３９６ｇ、０．００９９モル）を分割して添加した。添加後に撹拌を１５分間継続した。４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボニルクロライド（０．８９ｇ、０．００３３モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。その反応混合物を還流下で更に１７時間３０分撹拌した。その反応混合物を室温に到達させた後、２００ｍｌの氷水の中に注ぎ込んだ。撹拌を１５分間継続した。生成物を濾過で取り出し、３ｘＨ２Ｏで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：中間体６６を１．３ｇ（９９％）。
ｂ．中間体６７の製造
【０３７０】
【化１１３】
0005385263.tif 000114
【０３７１】
中間体６６（１．３ｇ、０．００３２８モル）を酢酸（５０ｍｌ）とチオフェン（６．９０１ｍｌ、０．００３２８モル）に入れることで生じさせた溶液に水添を５％のＰｔ／Ｃ（０．３ｇ）を用いて受けさせた。計算した量のＨ２（０．００９８４モル）の吸収が起こった後、触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発そしてトルエンを用いた共蒸発を２回受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出し、３ｘのＥｔ２Ｏで洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：中間体６７を０．９４ｇ（７８％）。
【０３７２】
（実施例Ａ２４）
ａ．中間体８３の製造
【０３７３】
【化１１４】
0005385263.tif 000115
【０３７４】
４−メトキシベンゼン酢酸（５．０ｇ、０．０３００９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（８．３５ｇ、０．０３００９モル）およびＥｔ３Ｎ（６．３ｍｌ、０．０４５１４モル）を加えた。次に、その混合物にＥＤＣＩ（５．７７ｇ、０．０３００９モル）およびＨＯＢＴ（４．０７ｇ、０．０３００９モル）を加えた。その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をメタノールで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体８３を１１．９ｇ（９３％）。
ｂ．中間体８４の製造
【０３７５】
【化１１５】
0005385263.tif 000116
【０３７６】
中間体８３（１１．９ｇ、０．０２８モル）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。その混合物に１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ、０．２００モル）を加えた。次に、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。収量：中間体８４を１０．０ｇ（９９％）。
【０３７７】
（実施例Ａ２５）
ａ．中間体６８の製造
【０３７８】
【化１１６】
0005385263.tif 000117
【０３７９】
４−アミノ−３，５−ジクロロベンゼンアセトニトリル（３．４１ｇ、０．０１７モル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させた後、ＴＨＦ中１Ｍのボラン（２５ｍｌ、０．０２５モル）を加えた。７２時間後に反応混合物が濁った黄色のゲルになった。その反応混合物をＮａＨＣＯ３（粉末）で中和しておいた１ＭのＨＣｌ溶液（水中）（２００ｍｌ）にこれを氷の中で撹拌しながら加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：２．９０ｇ。水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を再び受けさせ、分離を起こさせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その水層に再び抽出を前記と同様に受けさせた。いろいろなバッチを一緒にすることで３．９３ｇ得た。その生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類
の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、処理した。所望画分に蒸発、メタノールを用いた共蒸発を３回そしてトルエンを用いた共蒸発を受けさせた。乾燥を真空下５０℃で１８時間実施した。収量：中間体６８を１．０６５ｇ（３１％）。
ｂ．中間体６９の製造
【０３８０】
【化１１７】
0005385263.tif 000118
【０３８１】
中間体６８（１．０６５ｇ、０．００５１９モル）をＤＩＰＥＡ（２．１４６ｍｌ、０．０１３モル）とＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で撹拌しながらこれにｐ−トシル酸メチル（２．１２８ｇ、０．０１１４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍｌ）に溶解させて滴下した。その反応混合物を０℃に８時間維持した後、その混合物を室温に温めた。１５２時間後の反応混合物を濾過した後、ＣＨ２Ｃｌ２で１回洗浄した。乾燥を真空下５０℃で１８時間実施した。収量：中間体６９を１．２３０ｇ（５６％）。
ｃ．中間体７０の製造
【０３８２】
【化１１８】
0005385263.tif 000119
【０３８３】
中間体６９（０．５ｇ、０．００１１９モル）をＣＨ３ＣＮ  ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上で撹拌しながらこれにトルエン中２０％のホスゲン（８９５μｌ、１．５当量）を加えた。トルエン中２０％のホスゲン（６００μｌ、１当量）を加えた後の反応混合物を室温で更に撹拌した。その反応混合物に蒸発をホスゲンがなくなるまで受けさせた後、その反応混合物を濃縮した。その粗反応混合物を次の反応段階で用いた。
【０３８４】
（実施例Ａ２６）
ａ．中間体７１の製造
【０３８５】
【化１１９】
0005385263.tif 000120
【０３８６】
２−フルオロ−５−ニトロベンゼンメタノール（８．０ｇ、０．０４６８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２７ｍｌ、０．０４６８モル）および４−メチル−ベンゼンスルホン酸（０．０
２ｇ、０．０００１１６モル）を加えて１時間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）そして食塩水（２０ｍｌ）で洗浄した。２層の分離を実施した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体７１（粗生成物をそのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ．中間体７２の製造
【０３８７】
【化１２０】
0005385263.tif 000121
【０３８８】
中間体７１（０．０４６８モル）と１−（フェニルメチル）ピペラジン（８．２ｇ、０．０４６８モル）とＮａ２ＣＯ３（１１．８ｇ、０．０９３６モル）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃に温めて一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）とＨ２Ｏ（４００ｍｌ）の間で分離させた。２層の分離を実施した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１００／０から５／２）。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体７２を１３．２ｇ（６８％）。
ｃ．中間体７３の製造
【０３８９】
【化１２１】
0005385263.tif 000122
【０３９０】
中間体７２（１３．０ｇ、０．０３２モル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％のＰｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（３当量）の吸収が起こった後、触媒を濾過で除去し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。その反応混合物に濃縮を乾固まで受けさせた。収量：中間体７３を１２ｇ（９８％）。
ｄ．中間体７４の製造
【０３９１】
【化１２２】
0005385263.tif 000123
【０３９２】
ベンゼンブタン酸（０．２４ｇ、０．００１４モル）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。ＰＳ−カルボジイミド樹脂（１．４ｇ、０．００２６モル）に続いてＨＯ
ＢＴ（０．２７０ｇ、０．００２モル）を加えた後の反応混合物を室温で３０分間撹拌した。中間体７３（０．５ｇ、０．００１３モル）をＤＭＦ（１８ｍｌ）に入れて加えた後の反応混合物を一晩振とうした。その反応混合物にＭＰ−カーボネート樹脂（１．４ｇ、０．００４モル）に続いて樹脂結合Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（０．７ｇ、０．００１３モル）を加えた。その反応混合物を一晩振とうした。その反応混合物を濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。収量：中間体７４を０．７ｇ。
ｅ．中間体７５の製造
【０３９３】
【化１２３】
0005385263.tif 000124
【０３９４】
中間体７４（０．７ｇ、０．００１３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、０．２ｇ）を触媒として用いてＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）の存在下５０℃で受けさせた。Ｈ２（１当量）の吸収が起こった後、触媒を濾過で除去し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。収穫：中間体７５（そのまま次の反応段階で使用）。
ｆ．中間体７６の製造
【０３９５】
【化１２４】
0005385263.tif 000125
【０３９６】
中間体７５（０．７ｇ、０．００１６モル）と１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．３４ｇ、０．００１８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収穫：中間体７６（そのまま次の反応段階で使用）。
【０３９７】
（実施例Ａ２７）
ａ．中間体７７の製造
【０３９８】
【化１２５】
0005385263.tif 000126
【０３９９】
γ−オキソ−ベンゼンブタン酸（０．６０２ｇ、３．３８ミリモル）と中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）とＨＯＢＴ（０．０４１ｇ、０．３ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．６７ｍｌ、４．０６ミリモル）を１：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（モレキュラーシーブで乾燥）（
２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＥＤＣＩ（０．７１３ｇ、３．７２ミリモル）を加えて室温で週末に渡って撹拌した。その反応物に蒸発乾固を受けさせることで４．８９７ｇ得た。その残留物に１％のクエン酸とＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた後、その抽出液を一緒にしてＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。その有機相から１．７９８ｇ得た。それには生成物が８６％と出発材料が１４％入っている。その残留物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製する目的でＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１体積／体積）に溶解させながらそれに１２ＮのＨＣｌを数滴に続いて水を水／有機溶媒の比率が１／４になるように添加することで酸性にすると結晶性材料がいくらか得られ、それを単離した後、乾燥させることで８３０ｍｇ得た。その濾液から同じ方法で２番目の収穫物である結晶性材料を２３３ｍｇの収穫量で回収したが、それもまた高純度の化合物であった。その２つの画分を一緒にした後、逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、処理した。溶媒をある程度蒸発（蒸発を開始する前にＮａ２ＣＯ３溶液を少量加えることでアルカリ性のｐＨを得ておいた）させた後、その溶液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出、乾燥（ＭｇＳＯ４）そして処理を受けさせることで中間体７７を１６７ｍｇ得た。
ｂ．中間体７８の製造
【０４００】
【化１２６】
0005385263.tif 000127
【０４０１】
中間体７７（１．０５２ｇ、２．２３ミリモル）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を触媒として用いて室温で一晩受けさせた。処理後の中間体７８の収量は６８５ｍｇ（９１％）であった。
【０４０２】
（実施例Ａ２８）
中間体７９の製造
【０４０３】
【化１２７】
0005385263.tif 000128
【０４０４】
中間体３８（Ａ４．ｄ−１に従って調製）と２−クロロ−α−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−ベンゼン酢酸（４．００ｇ、１４ミリモル）とＤＩＰＥＡ（９．３ｍｌ、５６ミリモル）をＤＭＦ（モレキュラーシーブで乾燥）（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＨＢＴＵ（６．３７ｇ、１６．８０ミリモル）を加える。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物に蒸発を受けさせることで２２．５３ｇ得た。その生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２種類の相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、処理した。蒸発を３０−３５℃である程度起こさせた後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ４００ｍｌ）を用いた抽出に続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍ
ｌ）を用いた抽出、有機相の乾燥（ＭｇＳＯ４）そして処理を行うことで、ＣＨ２Ｃｌ２から残留物を４５１２ｍｇ得かつＥｔＯＡｃから４５ｍｇ得た。収量：４５１２ｍｇ（５４．３％）（Ｒ鏡像異性体とＳ鏡像異性体の混合物）。この画分にＳＦＣ（カラムＯＪ−Ｈ、イソプロピルアミンが０．２％入っている３０％のＣＨ３ＯＨ）を用いた分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。画分Ａから１７８０ｍｇ（Ｒ＊鏡像異性体）得そして画分Ｂから中間体７９（Ｓ＊鏡像異性体）を１７７０ｍｇ得た。
【０４０５】
（実施例Ａ２９）
ａ．中間体８０の製造
【０４０６】
【化１２８】
0005385263.tif 000129
【０４０７】
１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１６８ｇ、０．５９０モル）とＥｔ３Ｎ（９８ｍｌ、０．７０８モル）をＴＨＦ（適量）（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にピロリジン（４５．２ｇ、０．６５０モル）を滴下した。その反応混合物を一晩撹拌した。その混合物を水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体８０を５０ｇ（３１％）。
ｂ．中間体８１の製造
【０４０８】
【化１２９】
0005385263.tif 000130
【０４０９】
Ｎ２雰囲気下の反応。中間体８０（１４．０ｇ、０．０５０９９モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。その混合物にＴＨＦ中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（２０ｍｌ、０．０５０９９モル）を１５分かけて加えた。３０分後の混合物にＤＭＦ（３．９５ｍｌ、０．０５０９９モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。反応の温度を室温になるまでゆっくり上昇させた後の混合物を一晩撹拌した。水を０℃で添加することで反応を消滅させた。その混合物に酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。収量：中間体８１を１０．４ｇ。その粗生成物をさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
ｃ．中間体８２の製造
【０４１０】
【化１３０】
0005385263.tif 000131
【０４１１】
中間体８１（６ｇ、０．０２６８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリメチルシランカルボニトリル（６ｍｌ）およびＺｎＢｒ２（０．３ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、その混合物を５０℃に加熱して一晩撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却した後、濃ＨＣｌ（適量）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した後、撹拌しながら１時間還流させた。その反応混合物を冷却した後、水の中に注ぎ込み、そして酢酸エチルを用いた抽出を実施した。溶媒を蒸発させることで粗生成物を３．０ｇ得た。０．８ｇの粗生成物を調製用ＨＰＬＣ［Ｙｍｃ：２５０ｘ２０ｍｍ  可動相：Ｈ２Ｏ（トリフルオロ酢酸が０．１％）中０−２５％のＣＨ３ＣＮ、流量：１５ｍｌ／分、終了までの時間：１７．２分］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体８２を０．１ｇ。
【０４１２】
Ｂ．最終化合物の製造
（実施例Ｂ１）
化合物１の製造
【０４１３】
【化１３１】
0005385263.tif 000132
【０４１４】
シクロヘキサン酢酸（０．０００１２モル）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解させた。ＰＳ−カルボジイミド（２．１ミリモル／ｇ）およびＨＯＢＴ（０．０００１５モル）を加えた。その反応混合物を３０分間振とうした。中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０００１モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を一晩振とうした。ＭＰ−カーボネートを６．２ミリモル／ｇ（０．０００４５モル）および樹脂結合−ＮＣＯを１．８ミリモル／ｇ（０．０００１モル）加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を加えた。その混合物を１時間振とうした後、再び濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた［ＧｅｎｅＶａｃ］。その残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：化合物１を０．０１２８ｇ。
【０４１５】
（実施例Ｂ２）
ａ．化合物２の製造
【０４１６】
【化１３２】
0005385263.tif 000133
【０４１７】
中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０００２７５モル）と１−（アセチルアミノ）−シクロペンタンカルボン酸（０．０００２７５モル）とＨＯＢＴ（０．００００２８モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０００３２９モル）をＴＨＦ（３Åのモレキュラーシーブで乾燥）（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＥＤＣＩ（０．０００３０２モル）を加えた後、室温で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）に溶解させた。その溶液の溶媒を蒸発させた（Ｎ２下）。その乾燥させた残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５
％のＮＨ４ＨＣＯ３；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそして次にＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物２を０．０３８ｇ。
ｂ．化合物３の製造
【０４１８】
【化１３３】
0005385263.tif 000134
【０４１９】
中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．００１４モル）と３−フェノキシプロパン酸（０．００１４モル）とＨＯＢＴ（０．０００１モル）と１／１の無水ＴＨＦ／ＤＭＦ（１０ｍｌ）をＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２７２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＥＤＣＩ（０．００１５モル）を加えた後、室温で１１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮが９０／１０；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、溶媒を処理した。収量：化合物３を０．２９３ｇ。
ｃ．化合物４の製造
【０４２０】
【化１３４】
0005385263.tif 000135
【０４２１】
Ｎ−（２−クロロフェニル）グリシン（０．３７７ミリモル）とＥＤＣＩ（０．３７７ミリモル）とＥｔ３ＮをＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．３４２ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．３７７ミリモル）を加えた後、撹拌を室温で２４時間継続した（ＬＣ／ＭＳで監視）。溶媒を減圧下で除去した。その残留物を水で処理し、生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。目標の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−５０／１）に続いてＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ−９／１）で精製した。所望画分を集めた後、処理した。収量：化合物４（ベージュ色の結晶性粉末）を０．０２１ｇ（１１．５％）。
ｄ．化合物５の製造
【０４２２】
【化１３５】
0005385263.tif 000136
【０４２３】
中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（２．７３ミリモル）と１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸（２．７５ミリモル）とＨＯＢＴ（２．８ミリモル）をＥｔ３Ｎ（０．４ｍｌ）とＤＭＦ、ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥）（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＥＤＣ
Ｉ（２．８ミリモル）を加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気下室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水（５０ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過し、水で洗浄した後、５０℃で乾燥させた（真空、空気流）。生成物を沸騰エタノール（６０ｍｌ）に入れて撹拌し、ジカライトに通して熱濾過した後、その濾液を３日間放置した。生成物を濾過で取り出し、エタノール（３ｘ）で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：化合物５を０．４４ｇ（２８％）。
ｅ．化合物６の製造
【０４２４】
【化１３６】
0005385263.tif 000137
【０４２５】
中間体３４（Ａ１３．ｂに従って調製）（１．５０ミリモル）とエタンジオイルジクロライド（２．００ミリモル）をＤＣＭ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＤＭＦ（０．２ｍｌ）を加えた。次に、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）に入れて再懸濁させた後、溶媒を再び蒸発させた。その残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させて、それを中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）とＥｔ３Ｎ（０．２８０ｍｌ）をＣ６Ｈ６（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に加えた。その反応混合物を４時間還流させた後、室温に一晩保持した。次に、溶媒を減圧下で除去した後、その残留物を水で洗浄した。沈澱物を濾過で取り出した後、水そしてエーテル−エタノール混合物で洗浄した。収量：化合物６を０．３８０ｇ（５１％）。
ｆ．化合物７の製造
【０４２６】
【化１３７】
0005385263.tif 000138
【０４２７】
中間体３２（Ａ１２．ｂに従って調製）（１．２００ミリモル）とＴＢＴＵ（１．４００ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．０３１ｍｌ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）を加えた後、撹拌を室温で１８時間継続した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、エーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物７を０．４７９ｇ（８２％）。
【０４２８】
（実施例Ｂ３）
化合物８の製造
【０４２９】
【化１３８】
0005385263.tif 000139
【０４３０】
中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．００１４モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２１０ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）と無水ＤＭＦ（０．１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にヘプタノイルクロライド（０．００１４モル）を加えた後、室温で１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）に入れて撹拌した。その混合物にＮａ２ＣＯ３（０．３ｇ）を加えた後、１時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、ＥｔＯＡｃで洗浄しそしてＥｔ２Ｏで洗浄した。その残留物と濾液を再び一緒にした。有機溶媒を蒸発させると水性濃縮液が残存した。その混合物を撹拌し、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。その残留物を乾燥（真空）させた。収量：化合物８を０．３９５ｇ。
【０４３１】
（実施例Ｂ４）
ａ．化合物９の製造
【０４３２】
【化１３９】
0005385263.tif 000140
【０４３３】
中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．４１０ミリモル）と塩酸２−ピリジンプロパノイルクロライド（当該技術分野で公知の手順に従って調製）（０．４３５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（０．１３３ｍｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解させて８０℃で５時間撹拌した。次に、水を５ｍｌ加えた後の反応混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール−１０／１）で精製した。収量：化合物９を０．０１４ｇ（７％）。
ｂ．化合物３５１の製造
【０４３４】
【化１４０】
0005385263.tif 000141
【０４３５】
中間体６３（Ａ２１．ｇに従って調製）（０．２７２ｇ、０．６０８ミリモル）とＴＥＡ（０．１３０ｍｌ、０．９１２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させることで生じさせた溶液に４−メトキシベンゼンアセチルクロライド（０．１３５ｇ、０．７３０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その反応混合物を真空下で濃縮した。その残留物をｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン（３／１）で処理した。生じた結晶性生成物を濾過で取り出し、少量のｉ−ＰｒＯＨそしてヘキサンで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物３５１を０．０９８ｇ（４５％）。
【０４３６】
（実施例Ｂ５）
化合物１０の製造
【０４３７】
【化１４１】
0005385263.tif 000142
【０４３８】
中間体２８（Ａ９．ｂに従って調製）（０．０００１６６モル）をＤＭＦ（２ｍｌ、３Åのモレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた混合物に６０％のＮａＨ（０．０００１８３モル）を加えて１５５分間撹拌した。その混合物をＴＨＦ（１ｍｌ、３Åのモレキュラーシーブで乾燥）中のヘプタノイルクロライド（０．０００３３２モル）に加えた後、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。生成物画分を集めた後、処理した。収量：化合物１０（明褐色の油状ゴム）を０．０４３ｇ。
【０４３９】
（実施例Ｂ６）
ａ．化合物１１の製造
【０４４０】
【化１４２】
0005385263.tif 000143
【０４４１】
中間体１１（Ａ４．ｄに従って調製）（０．０００２モル）と１−ブロモ−２−イソシアナト−３，５−ジメチルベンゼン（０．０００２モル）をＤＣＭ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：化合物１１を０．０６０ｇ。
ｂ．化合物１２の製造
【０４４２】
【化１４３】
0005385263.tif 000144
【０４４３】
中間体１１（Ａ４．ｄに従って調製）（０．０００５モル）と中間体３０（Ａ１１に従って調製）（０．０００５モル）とＤＣＭ（３ｍｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。固体部分を濾過で取り出し、３ｘＤＣＭで洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：０．２４ｇ。この画分を９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に入れて５時間撹拌し、濾過で取り出した後、９０／１０のＤＣＭ／ＭｅＯＨで２回洗浄した。その濾液に蒸発を受けさせ、それを５ｍｌの沸騰ＥｔＯＨに入れて撹拌し、熱濾過で取り出し、熱ＥｔＯＨで３回洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物１２を０．０３ｇ（１３％）。
ｃ．化合物１３の製造
【０４４４】
【化１４４】
0005385263.tif 000145
【０４４５】
１，３−ジクロロ−２−イソシアナト−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．００１２５モル）とＤＣＭ（３ｍｌ）の溶液を撹拌しながらこれに中間体１１（Ａ４．ｄに従って調製）（０．０００５モル）を加えた。その反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。更に１，３−ジクロロ−２−イソシアナト−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．００１２５モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカの上に置いて９８／２のＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶離剤として用いて濾過した。所望画分を一緒にした後、蒸発させそしてＭｅＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物１３を０．０５１ｇ（１７％）。
ｄ．化合物１４の製造
【０４４６】
【化１４５】
0005385263.tif 000146
【０４４７】
中間体１８（Ａ６．ｄに従って調製）（０．２７０モル）をアセトニトリル（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．２５６モル）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＤＣＭで洗浄した後、空気で乾燥させた。ＬＣ／ＭＳに従い、反応混合物中に中間体１８が約１０％残存していた。従って、前記沈澱物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈した後、その懸濁液に１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．００８ｇ）を加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＤＣＭで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物１４を０．０９５ｇ（６７％）。
ｅ．化合物２２３の製造
【０４４８】
【化１４６】
0005385263.tif 000147
【０４４９】
中間体４１（Ａ１５．ｃに従って調製）（粗、０．００２３モル）とＣＨ３ＣＮ（モレキュラーシーブで乾燥）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに中間体３８（Ａ４．ｄ−１に従って調製）（０．９７ｇ、０．００２３モル）とＥｔ３Ｎ（２．８ｍｌ、０．０２００モル）とＣＨ３ＣＮ（モレキュラーシーブで乾燥）（２０ｍｌ）とＤＭＦ（モレキュラーシーブで乾燥）（５ｍｌ）の混合物を加えた。その反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。その反応混合物を２００ｍｌのＨ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、生成物を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を分離して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌し、濾過で取り出し、３ｘＣＨ３ＣＮで洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物２２３を０．７５ｇ（５４．７％）。
【０４５０】
【化１４７】
0005385263.tif 000148
【０４５１】
化合物２２３（４ｇ、６．７１ミリモル）にメタノール（７０ｍｌ、１．７３モル）に加えた後、メタンスルホン酸（１当量、６．７１ミリモル）を加えることで化合物２２３をメタンスルホン酸塩（メシル酸塩）に変化させた。撹拌を室温で３０分間行った後の溶液に蒸発を乾固まで受けさせた。次に、その固化させた材料をアセトン（６０ｍｌ）と一緒にして磨り潰し、濾過で取り出し、アセトンそしてＤＩＰＥで洗浄した後、真空オーブンに入れて４５℃で３時間乾燥させることで化合物２２３ａ（メタンスルホン酸塩）を０．８７ｇ得た。このようにして調製した化合物２２３ａ（３．３ｇ）（いろいろなバッチを組み合わせた）をＰＧＭＥＥ（ポリエチレングリコールモノメチルエーテルまたは１−メトキシ−２−プロパノール）に入れて９０℃で更に懸濁させた。室温に冷却した後、撹拌を２日間行うと生成物が結晶化した。その結晶化した材料を濾過で取り出し、ＰＧＭＥＥ（５ｍｌ）で洗浄した後、真空オーブンに入れて４５℃で乾燥させることで化合物２２３ａを０．８７ｇ得た。
ｆ．化合物２２７の製造
【０４５２】
【化１４８】
0005385263.tif 000149
【０４５３】
中間体５２（Ａ１８．ｂに従って調製）（０．５１４ｇ、１．４１ミリモル）をＴＥＡ（１ｍｌ、７．１１５ミリモル）とＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、中間体５０（Ａ１７．ｃに従って調製）（０．４０２ｇ、１．４１ミリモル）を加えた後、１００ｍｌのＤＣＭ（５０ｍｌ、２５００ミリモル）に溶解させた。その反応混合物を４８時間撹拌した。その反応混合物をＨ２Ｏ中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れて撹拌した。その層に９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨおよび水を加えた。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発そして共蒸発を実施した。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した後、ＤＩＰＥで１回洗浄した。その濾液から沈澱物が生じ、それを濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、真空下５０℃で１８時間乾燥させた。収量：化合物２２７を０．３６９ｇ（４０％）。
ｇ．化合物２２８の製造
【０４５４】
【化１４９】
0005385263.tif 000150
【０４５５】
中間体５６（Ａ２０．ｂに従って調製）（０．５ｇ、０．００１５２モル）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させて撹拌した。その溶液を中間体５４（Ａ１９．ｂに従って調製）（０．５ｇ、０．００１５２モル）をＴＥＡ（１ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に撹拌しながら加えた。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れて撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させることで１．３３ｇ得た。生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、蒸発を乾固まで起こさせ、ＭｅＯＨを用いた共蒸発の後にトルエンを用いた共蒸発を実施した。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、真空下５０℃で１８時間乾燥させた。収量：化合物２２８を０．３３０ｇ（３３％）。
ｈ．化合物２６８の製造
【０４５６】
【化１５０】
0005385263.tif 000151
【０４５７】
中間体３８（Ａ４．ｄ−１に従って調製）（０．３２６ｇ、０．００１モル）をトリエチルアミン（０．７０４ｍｌ、０．００５０１モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに中間体６５（Ａ２２．ｂに従って調製）（０．３６５ｇ、０．００１モル）を加えた。撹拌を３時間継続すると沈澱物が生じることを観察した。撹拌速度を遅くした。遅い撹拌を３６時間実施した後の反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した後、真空下５０℃で２０時間乾燥させた。収量：化合物２６８を０．３３５ｇ（４８％）。
ｉ．化合物３１７の製造
【０４５８】
【化１５１】
0005385263.tif 000152
【０４５９】
中間体３８（Ａ４．ｄ−１に従って調製）（１．１８３ｇ、０．００２８１モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた後、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いた抽出を実施した。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濾過した。その濾液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）にＤＩＰＥＡ（０．５５７ｍｌ、０．００３３７モル）に入れてこれに中間体７０（Ａ２５．ｃに従って調製）（粗反応混合物をＣＨ３ＣＮに入れた）を加えた。１８時間後に沈澱物が生じ、それを濾過で取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦで１回そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した後、真空下５０℃で２０時間乾燥させた。収量：化合物３１７を０．５７３ｇ（８０％）。
【０４６０】
（実施例Ｂ７）
ａ．化合物１５の製造
【０４６１】
【化１５２】
0005385263.tif 000153
【０４６２】
２，６−ジクロロ−４−メトキシベンゼンアミン（０．００１モル）とＥｔ３Ｎ（０．４ｍｌ）を無水トルエン（１６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリクロロメチルカルボノクロリド酸エステル（０．００６５モル）を加えた。その反応混合物を６０℃で出発アニリンが完全に反応（ＴＬＣで監視）するまで２時間撹拌した。次に、中間体２４（Ａ８．ｃに従って調製）をＤＣＭ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を前記反応混合物に６０℃で撹拌しながら加えた。沈澱物の生成を観察した。撹拌を６０−７０℃で１時間継続した。次に、その反応混合物を真空下で濃縮した。生じた沈澱物を水で処理した後、濾過で取り出した。次に、それを水、酢酸エチルそしてエーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物１５を０．３６０ｇ（６６％）。
ｂ．化合物１６の製造
【０４６３】
【化１５３】
0005385263.tif 000154
【０４６４】
４−アミノ−３，５−ジクロロフェノール（０．００２モル）を無水酢酸エチル（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を冷却しながらこれにトリクロロメチルカルボノクロリド酸エステル（０．００１モル）を加えた後、その反応混合物を２時間還流させ、次に中間体２４（Ａ８．ｃに従って調製）（０．００１５４モル）をクロロホルムに入れて加えた。その反応混合物を１９時間還流させた。生じた固体を濾過で取り出した後、空気で乾燥させた。その沈澱物を熱メタノールで洗浄することで生成物を精製した。生じた沈澱物をメタノール（１０ｍｌ）と一緒にして還流させた後、濾過で取り出した。収量：化合物１６を０．２６０ｇ（３２％、白色固体状の化合物）。
【０４６５】
（実施例Ｂ８）
化合物１７の製造
【０４６６】
【化１５４】
0005385263.tif 000155
【０４６７】
中間体３６（Ａ１４．ｂに従って調製）（０．２ミリモル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（適量）をＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１０℃で撹拌した。２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を滴下した後の反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。その残留物をＤＣＭに溶解させた後、Ｉｓｏｌｕｔｅフィルターの上で乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物１７を０．０５７ｇ。
【０４６８】
（実施例Ｂ９）
化合物１８の製造
【０４６９】
【化１５５】
0005385263.tif 000156
【０４７０】
中間体１１（Ａ４．ｄに従って調製）（０．４３３ミリモル）と１−（２，６−ジクロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−プロペン−１−オン（０．４７６ミリモル）をＥｔＯＨ、ｐ．ａ．（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて１１０℃で８５時間撹拌した。その反応混合物を室温に到達させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８：２）を溶離剤として用いて濾過することで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＥｔＯＨと一緒に蒸発させた。その残留物を放置すると固化した。その生成物をＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄し、再び濾過で取り出した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物１８を０．１２７ｇ（５６％）。
【０４７１】
（実施例Ｂ１０）
ａ）化合物１９の製造
【０４７２】
【化１５６】
0005385263.tif 000157
【０４７３】
２−クロロ−α−ヒドロキシベンゼン酢酸（０．００１１モル）と中間体１１（Ａ４．ｄに従って調製）（０．００１１モル）とＨＯＢＴ（０．０００１モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２１３ｍｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ（１／１、モレキュラーシーブで乾燥）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の混合物にＥＤＣＩ（０．００１２モル）を加えた。０．０５０ｇの２−クロロ−α−ヒドロキ
シベンゼン酢酸を用いた２番目の反応混合物を組み立てた（同じ条件）後、両方の混合物を一緒にして蒸発乾固させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。回収した画分に蒸発を２２℃である程度受けさせることで揮発物を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過そして蒸発を行うことで黄色の油状残留物を３８０ｍｇ得た。それを沸騰ＤＩＰＥに数滴のＭｅＯＨと一緒に入れて懸濁させた後、室温で一晩撹拌した。濾過そして真空下５０℃の乾燥を実施することで白色粉末状の材料を回収した。収量：化合物１９（ＲＳ）を３２８ｍｇ。
ｂ）中間体３５２の製造
【０４７４】
【化１５７】
0005385263.tif 000158
【０４７５】
中間体２９（Ａ２９．ｃに従って調製）（０．２ｇ、０．０００７４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、０．００２２２モル）を加えた後、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．０００７４モル）およびＨＯＢＴ（０．１ｇ、０．０００７４モル）を加えた。その混合物に中間体８４（Ａ２４．ｂに従って調製）（０．２ｇ、０．０００７４モル）を加えた。その結果として得た反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えた後の混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にし、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物を高性能液クロ［カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ２５０ｘ２１．５ｍｍ、可動相：２１−５１％のＣＨ３ＣＮ％（０．１％のＴＦＡ）、流量：１５ｍｌ／分、完了までの時間：２０分］で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させることでＣＨ３ＣＮを除去した。その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで中和した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出（３ｘ１０ｍｌ）を実施した。その有機層を一緒にし、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、その濾液の溶媒を真空下で蒸発させた。収量：化合物３５２を０．０５０ｇ（１２％）。
【０４７６】
（実施例Ｂ１１）
ａ．化合物２０の製造
【０４７７】
【化１５８】
0005385263.tif 000159
【０４７８】
中間体２５（Ａ１．ｄに従って調製）（０．０００１モル）と２−プロペン−１−アミン（０．０００１モル）とＮａ２ＣＯ３（０．０００１モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒をＮ２流下５０℃で蒸発させた。その残留物を水（２ｍｌ）に入れて撹拌した。その混合物にＤＣＭ（１０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離してＩｓｏｌｕｔｅフィルターに通して濾過した（乾燥目的）。その濾液の溶媒をＮ２流下５０℃で蒸発させた。収量：化合物２０を０．０１５ｇ。
ｂ．化合物２１の製造
【０４７９】
【化１５９】
0005385263.tif 000160
【０４８０】
中間体２６（Ａ２．ｃに従って調製）（０．０００２４７ミリモル）とベンゼンアミン（０．０００２４７モル）とＫ２ＣＯ３（０．０００３７１モル）の混合物をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れて室温で２４時間撹拌した。次に、その反応混合物を５０℃に加熱して撹拌を５０℃で８時間継続した（ＬＣ／ＭＳで監視）。その後の反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／アセトン−１／１）で精製した。収量：化合物２１（白色結晶）を０．０５０ｇ（４１％）。
ｃ．化合物２２の製造
【０４８１】
【化１６０】
0005385263.tif 000161
【０４８２】
中間体２６（Ａ２．ｃに従って調製）（０．０００４１１ミリモル）と２，４−ジメチルベンゼンアミン（０．０００４３２モル）とＥｔ３Ｎ（０．０７０ｍｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れて室温で２０時間撹拌した（ＬＣ／ＭＳで監視）。反応が完了した時点で溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物にカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−２０／１）による分離を受けさせた。収量：化合物２２（白色結晶）を０．０４２ｇ（２１％）。
【０４８３】
（実施例Ｂ１２）
化合物２３の製造
【０４８４】
【化１６１】
0005385263.tif 000162
【０４８５】
中間体３（Ａ１．ｃに従って調製）（最大で０．０００２モル）とトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間振とうした。溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共沸させた。収量：化合物２３（Ｓ鏡像異性体）を０．０６８ｇ。
【０４８６】
（実施例Ｂ１３）
化合物２４の製造
【０４８７】
【化１６２】
0005385263.tif 000163
【０４８８】
中間体２９（Ａ１０に従って調製）（０．０００３モル）とＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）の混合物を氷浴上で撹拌しながらこれにＨ２Ｏ中４０％のＣＨ３ＮＨ２（１ｍｌ）を加えた。その結果として生じた溶液を０℃で更に５分間そして室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。所望画分を一緒にした後、有機揮発物を蒸発させた。生成物を濾過で取り出し、３ｘＨ２Ｏで洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物２４を０．０５ｇ（３３％）。
【０４８９】
（実施例Ｂ１４）
ａ．化合物２５の製造
【０４９０】
【化１６３】
0005385263.tif 000164
【０４９１】
化合物２２２（Ｂ１１．ｃに従って調製）（０．０００１６１モル）をＨＣｌ（１５％の水溶液を５ｍｌ）に溶解させて室温で４時間撹拌した。その反応混合物を一晩保持した。不溶な沈澱物を折り畳んだフィルターに通す濾過で除去した。その濾液に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液をｐＨ＝１０になるまで加えた。生じた沈澱物を濾過で取り出し、水そして３％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。次に、それをカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／アセトン−１／１）で精製した。収量：化合物２５（白色結晶性粉末）を０．０２４ｇ（３０％）。
ｂ．化合物２６の製造
【０４９２】
【化１６４】
0005385263.tif 000165
【０４９３】
化合物２５（Ｂ１４．ａに従って調製）をＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＥｔ３Ｎ（０．０９３ｍｌ）を加えた後、その混合物を４０℃で１０分間撹拌した。次に、撹拌を行いながらメタンスルホニルクロライド（０．０２３ｍｌ）を滴下した。その反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた（ＬＣ／ＭＳで監視）。溶媒を減圧下で除去した。目標生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ−１０／１）で精製した。収量：化合物２６（白色結晶性粉末）を０．０５５ｇ（３６％）。
【０４９４】
（実施例Ｂ１５）
化合物２７の製造
【０４９５】
【化１６５】
0005385263.tif 000166
【０４９６】
化合物４７（Ｂ６．ａに従って調製）（０．０００１モル）と１，４−ジオキサン（２ｍｌ）の混合物を撹拌しながらこれに１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．４ｍｌ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で更に２時間撹拌した。その反応混合物を氷浴で冷却しながらこれに１ＮのＨＣｌを０．４ｍｌ加えた。濃縮で体積を約０．５ｍｌにした後、Ｈ２Ｏを４ｍｌ加えた。その混合物を１時間撹拌し、濾過で取り出し、３ｘＨ２Ｏで洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物２７を０．０６７ｇ（９１％）。
【０４９７】
（実施例Ｂ１６）
化合物２８の製造
【０４９８】
【化１６６】
0005385263.tif 000167
【０４９９】
化合物４７（Ｂ６．ａに従って調製）（０．０００５モル）とＴＨＦ  ｐ．ａ．（６ｍｌ）（モレキュラーシーブで乾燥）の混合物を撹拌しながらこれにＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（２ｍｌ）を加えた。その結果として生じた溶液を室温で更に１８時間撹拌した。更にＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（０．８ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で更に２４時間撹拌した。更にＴＨＦ中２ＭのＬｉＢＨ４（０．４ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で更に６５時間撹拌した。その反応混合物に２０ｍｌのＨ２Ｏに続いて２０ｍｌのＤＣＭをゆっくり加えた。撹拌を５時間継続した。固体部分を濾過で取り出し、２ｘＨ２Ｏそして２ｘＤＣＭで洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させた。収量：化合物２８を０．１２ｇ（４２％）。
【０５００】
（実施例Ｂ１７）
化合物２９の製造
【０５０１】
【化１６７】
0005385263.tif 000168
【０５０２】
化合物５３（Ｂ６．ａに従って調製）（０．００６０モル）とＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しながらこれにＮａＢＨ４（０．００７２モル）を分割して加えた。そ
の反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。その反応混合物を冷水浴で冷却しながらこれに４０ｍｌのＨ２Ｏを滴下した。滴下後に撹拌を１時間継続した後の混合物を２時間放置した。固体部分を濾過で取り出し、１／２のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを１５ｍｌずつ用いて３回洗浄した後、５０℃で乾燥（真空、空気流）させた。収量：化合物２９を２．８５ｇ（８６％）。
【０５０３】
（実施例Ｂ１８）
化合物３０の製造
【０５０４】
【化１６８】
0005385263.tif 000169
【０５０５】
化合物１９０（Ｂ７．ａに従って調製）（０．００１１７モル）とＢＢＲ３（０．００４７モル）を無水ジクロロエタン（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２０℃で１０時間撹拌した後、室温に一晩保持した。次に、その反応混合物を冷アンモニア水溶液（７％の溶液を５０ｍｌ、５℃）の上に撹拌を行いながら注ぎ出した。その混合物を濾過し、沈澱物を水、エーテル／エタノール（４／１）の混合物そしてエーテルで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物３０を０．４８０ｇ（７８％）。
【０５０６】
（実施例Ｂ１９）
化合物３１の製造
【０５０７】
【化１６９】
0005385263.tif 000170
【０５０８】
化合物２２１（Ｂ２．ｆに従って調製）（０．００２１６モル）と１，３−ジメチル−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジントリオン（０．０１１モル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００２６モル）を無水ジクロロエタン（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をアルゴン雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させた。その結果として得た溶液を濾過することで不溶な成分を除去した後、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％の溶液を４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。暗赤色の残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ３／Ｍｅ２ＣＯ−７／１）で精製した。目標生成物が入っている画分を濃縮した。収量：化合物３１（白色−ピンク色の粉末）を０．７８ｇ。
【０５０９】
（実施例Ｂ２０）
化合物３２の製造
【０５１０】
【化１７０】
0005385263.tif 000171
【０５１１】
化合物１７３（Ｂ２．ｃに従って調製）（０．０００４５８モル）と２−メルカプト酢酸（０．０６４ｍｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０００４５６モル）をＤＭＦ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、空気で乾燥させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを２０／１）で精製した。収量：化合物３２（結晶性粉末）を０．０４０ｇ（１６％）。
【０５１２】
（実施例Ｂ２１）
ａ）化合物２２４の製造
【０５１３】
【化１７１】
0005385263.tif 000172
【０５１４】
中間体４４（Ａ１５．ｆに従って調製）（０．９４ｇ、０．００１９７モル）と３−（１−ピロリジニル）−ベンゼンメタンアミン（０．４８２ｇ、０．００２４６モル）とＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（２０ｍｌ）とＴＥＡ（０．５５３ｍｌ、０．００３９４モル）の混合物を撹拌しながらこれにＤＥＣＰ（０．４１２ｍｌ、０．００２７６モル）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。固体部分を濾過で取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させた。収量：化合物２２４を０．９４ｇ（７５％、融点：２２４−２３０℃）。
ｂ）化合物２２５の製造
【０５１５】
【化１７２】
0005385263.tif 000173
【０５１６】
中間体４７（Ａ１６．ｂに従って調製）（０．２ｇ、０．０００５０９モル）と３，５−ジメトキシベンゼンメタンアミン（０．１０２ｇ、０．０００６１モル）とＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の溶液にＤＥＣＰ（０．１０８ｇ、０．０００６６モル）を加えた。次に、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、その反応混合物を濃縮乾固させた後、その残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。収量：化合物２２５を１５９ｍｇ（５８％）。
【０５１７】
（実施例Ｂ２２）
化合物２６７の製造
【０５１８】
【化１７３】
0005385263.tif 000174
【０５１９】
中間体６１（Ａ２１．ｅに従って調製）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＴＥＡ（０．８４ｍｌ、６．０４ミリモル）を加えた。その反応混合物にＤＥＣＰ（０．２７５ｍｌ、１．８１１ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌した。その反応混合物に中間体５２（Ａ１８．ｂに従って調製）（０．６６０ｇ、１．８１１ミリモル）を加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。結晶性生成物を濾過で取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物２６７を０．３１３ｇ（２７％）。
【０５２０】
（実施例Ｂ２３）
化合物２７０および２７１の製造
【０５２１】
【化１７４】
0005385263.tif 000175
【０５２２】
化合物２９（Ｂ１７に従って調製）（０．０８ｇ、０．０００１モル）にＡＳ−Ｈカラム（直径：２０ｍｍｘ長さ：２５０ｍｍ）使用超臨界流体クロマトグラフィーによる分離［方法：（２−プロピルアミンが０．２％入っている２０−６０％の２−プロパノール）／ＣＯ２（１．６の速度そして０．１分間保持）による勾配溶離；流量：４０ｍｌ／分；カラムヒーター：４０℃；ノズル圧力：１００バール；注入：４ｍｇ／ｍｌ；収集方法：固定時間］を受けさせることで鏡像異性体を得た。２グループの生成物画分を集めた。
【０５２３】
最初に溶離してきたグループの画分［（Ａ）グループ、立体中心に＊Ｒ印を付けた；相対立体化学］の溶媒を蒸発させた後、ＭｅＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物２７０を０．０１９ｇ。
【０５２４】
２番目に溶離してきたグループの画分［（Ｂ）グループ、立体中心に＊Ｓ印を付けた；相対立体化学］の溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物２７１を０．０１７ｇ。
【０５２５】
（実施例Ｂ２４）
化合物２７５の製造
【０５２６】
【化１７５】
0005385263.tif 000176
【０５２７】
化合物２７（Ｂ１５に従って調製）（０．１３３ｇ、０．０００２モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させた。ＰＳ−ＣＤＩを１．９ミリモル／ｇ（０．３２０ｇ、０．０００６モル）を加えた後、ＨＯＢＴ（０．０４１ｇ、０．００３モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れて加えた。その反応混合物を室温で１時間振とうした。１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．０００２モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れて加えた。その反応混合物を一晩振とうした。ＭＰ−カーボネートを１ミリモル／ｇ（０．５ｇ）および重合体結合イソシアネート（０．１１１ｇ、０．０００２モル）を加えた。その反応混合物を一晩振とうした。その反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）を加え、その混合物を２時間振とうした後、再び濾過した。その濾液にＧｅｎｅｖａｃを用いた蒸発を受けさせた。生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２７５を２２ｍｇ。
【０５２８】
（実施例Ｂ２５）
化合物２９９および３００の製造
【０５２９】
【化１７６】
0005385263.tif 000177
【０５３０】
化合物２２３（Ｂ６．ｅに従って調製）（８８６ｍｇ、１．４８５ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に３−クロロ−過安息香酸（３３３３．１８ｍｇ、１．９３１ミリモル）を加えて室温で撹拌した。その反応物を３０℃で蒸発乾固させた。生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。２種類の所望画分を集めた後、処理した。その２種類の画分に蒸発を３５℃である程度受けさせた後、最初にＥｔＯＡｃを用いた抽出に続いてＤＣＭを用いた抽出を実施し、乾燥（ＭｇＳＯ４）そして処理を行うことで、画分ＡのＥｔＯＡｃ抽出液から残留物を９ｍｇそしてＤＣＭ抽出液から残留物を７ｍｇ得た。画分ＢのＥｔＯＡｃ抽出液から残留物を１５ｍｇ得たが、ＤＣＭ抽出液からは残留物が得られなかった。残りの２種類の水層に蒸発乾固そしてＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた共蒸発を３０℃で受けさせることで、画分Ａから１０６ｍｇそして画分Ｂから２００ｍｇ得た。画分Ａと画分ＢにＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた共蒸発を５０℃で受けさせた。収量：化合物２９９を１９５ｍｇおよび化合物３００を１００ｍｇ。
【０５３１】
（実施例Ｂ２６）
化合物３０８の製造
【０５３２】
【化１７７】
0005385263.tif 000178
【０５３３】
中間体６７（Ａ２３．ｂに従って調製）（０．３７ｇ、０．００１０１モル）とＮａＨＣＯ３（０．０９３４ｇ、０．００１１１モル）とＣＨ３ＣＮの混合物を撹拌しながらこれに４−メトキシベンゼンアセチルクロライド（０．１６２ｍｌ、０．００１０６モル）を加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気下で更に１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）を加えて撹拌を１０分間継続した。生成物を濾過で取り出し、３ｘＨ２Ｏで洗浄した後、真空下５０℃でさせた。収量：化合物３０８を０．４６ｇ（８９％）。
【０５３４】
（実施例Ｂ２７）
中間体３２６の製造
【０５３５】
【化１７８】
0005385263.tif 000179
【０５３６】
中間体７６（Ａ２６．ｆに従って調製）（０．００１６モル）を２−プロパノール中のＨＣｌ（２ｍｌ）と２−プロパノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２ＯとＮＨ４ＯＨ（適量）に入れて撹拌した。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液を用いた標準的勾配溶液）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３２６を０．１６０ｇ。
【０５３７】
（実施例Ｂ２８）
中間体３３３の製造
【０５３８】
【化１７９】
0005385263.tif 000180
【０５３９】
２，６−ジクロロフェニル酢酸（３２５．５８７ｍｇ、１．５８８ミリモル）と中間体
７８（Ａ２７．ｂに従って調製）（５３９ｍｇ、１．５８８ミリモル）とＤＩＰＥＡ（７８９．３５３ｍｇ、４．７６４ミリモル）をＤＭＦ（モレキュラーシーブで乾燥）（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＨＢＴＵ（７２２．６５４ｍｇ、１．９０６ミリモル）を加えて室温で撹拌した。その反応物に蒸発を受けさせることで２２０４ｍｇ得た。生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、３０℃である程度蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、処理した。収量：化合物３３３を４３４ｍｇ（５２％）。
【０５４０】
（実施例Ｂ２９）
中間体３３７の製造
【０５４１】
【化１８０】
0005385263.tif 000181
【０５４２】
中間体７９（Ａ２８に従って調製）（１２０３ｍｇ、２．０２８ミリモル）をＴＦＡ（２．５ｍｌ、３３．６５５ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（２２．５ｍｌ）の混合物で処理した後、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで２．６５６ｇ得た。その残留物に１ＭのＮａＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。乾燥（ＭｇＳＯ４）そして処理を実施することで得た生成物をジエチルエーテルに入れて撹拌することで一晩磨り潰した。収量：化合物３３７を９４４ｍｇ。
【０５４３】
（実施例Ｂ３０）
中間体３５１の製造
【０５４４】
【化１８１】
0005385263.tif 000182
【０５４５】
中間体６３（Ａ２１．ｇに従って調製）（０．２７２ｇ、０．６０８ミリモル）とＴＥＡ（０．１３０ｍｌ、０．９１２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解させることで生じさせた混合物に４−メトキシベンゼンアセチルクロライド（０．１３５ｇ、０．７３０ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じた結晶性生成物を濾過で取り出し、水、ｉ−ＰｒＯＨそしてヘキサンで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：化合物３５１を０．２４２ｇ（６７％）。
【０５４６】
（実施例Ｂ３１）
中間体２９２の製造
【０５４７】
【化１８２】
0005385263.tif 000183
【０５４８】
化合物であるモノ（フェニルメチル）ペンタン二酸エステル（１．４７８ｇ、６．７５ミリモル）とＴＢＴＵ（２．５６ｇ、７．８４ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．７１ｍｌ、１２．２ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、中間体８５（Ａ２１．ｇに従って調製）を加えた後、その結果として得た混合物を２０℃で更に２４時間撹拌した。その溶液に蒸発を受けさせ、その残留物を１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。得た粗生成物（２．８４３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ−１３００：１）で精製した。収量：化合物２９２を１．２６２ｇ（３４％）。
【０５４９】
表１に、前記実施例の中の１つに従って調製した化合物を挙げる。
【０５５０】
【表１−１】
0005385263.tif 000184
【０５５１】
【表１−２】
0005385263.tif 000185
【０５５２】
【表１−３】
0005385263.tif 000186
【０５５３】
【表１−４】
0005385263.tif 000187
【０５５４】
【表１−５】
0005385263.tif 000188
【０５５５】
【表１−６】
0005385263.tif 000189
【０５５６】
【表１−７】
0005385263.tif 000190
【０５５７】
【表１−８】
0005385263.tif 000191
【０５５８】
【表１−９】
0005385263.tif 000192
【０５５９】
【表１−１０】
0005385263.tif 000193
【０５６０】
【表１−１１】
0005385263.tif 000194
【０５６１】
【表１−１２】
0005385263.tif 000195
【０５６２】
【表１−１３】
0005385263.tif 000196
【０５６３】
【表１−１４】
0005385263.tif 000197
【０５６４】
【表１−１５】
0005385263.tif 000198
【０５６５】
【表１−１６】
0005385263.tif 000199
【０５６６】
【表１−１７】
0005385263.tif 000200
【０５６７】
【表１−１８】
0005385263.tif 000201
【０５６８】
【表１−１９】
0005385263.tif 000202
【０５６９】
【表１−２０】
0005385263.tif 000203
【０５７０】
【表１−２１】
0005385263.tif 000204
【０５７１】
【表１−２２】
0005385263.tif 000205
【０５７２】
【表１−２３】
0005385263.tif 000206
【０５７３】
【表１−２４】
0005385263.tif 000207
【０５７４】
【表１−２５】
0005385263.tif 000208
【０５７５】
【表１−２６】
0005385263.tif 000209
【０５７６】
【表１−２７】
0005385263.tif 000210
【０５７７】
【表１−２８】
0005385263.tif 000211
【０５７８】
【表１−２９】
0005385263.tif 000212
【０５７９】
【表１−３０】
0005385263.tif 000213
【０５８０】
【表１−３１】
0005385263.tif 000214
【０５８１】
【表１−３２】
0005385263.tif 000215
【０５８２】
Ｃ．分析部分
本発明の化合物を（ＬＣ）ＭＳで特徴付ける目的で下記の方法を用いた。
【０５８３】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０５８４】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）（超性能液クロ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドゥエル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した（ＤＳＣ）。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０５８５】
一般的手順Ｃ
いろいろな化合物のＬＣＭＳ分析を光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ；１９０−８００ｎｍ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ、米国）を用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化、＋または−イオン）が備わっていた。０．３秒間に４５から１０００（原子質量単位の）まで走査することで質量スペクトルを取得した。典型的なＡＰＣＩ条件では１０μＡのコロナ放電電流および３０Ｖのコーン電圧を用いる。ＡＰＣＩプローブの温度を６４０℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＸｃａｌｉｂｕｒ（商標）データシステムを用いて実施した。
【０５８６】
方法１
一般的手順Ｂに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（超性能液クロ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール］を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは１０Ｖにしそして負イオン化モードでは２０Ｖにした。
【０５８７】
方法２
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０５８８】
方法３
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣが４９％にし、０．３分かけてＢが１００％にして２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０５８９】
方法４（ＭＳのみ）
数種の化合物に関しては質量スペクトルのみを記録した（Ｒ（ｔ）無し）。そのＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０５９０】
方法５
一般的手順Ｃに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：０．１％の蟻酸水溶液；可動相Ｂ：アセトニトリル］を用いた。最初に、Ａが１００％を０．１分間保持した。次に、３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．８分間保持する勾配をかけた。注入体積を１μｌにした。カラムを室温にした。
【０５９１】
方法６
一般的手順Ａに加えて、カラムヒータを６０℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いて
Ａが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０５９２】
方法７
前記一般的手順に加えて、カラムヒータを４５℃に設定した。Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールを９５／５］を用いてＢが１００％から９分かけてＢが５％＋Ａが９５％にしてその条件を３分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０５９３】
融点
値はピークの値または溶融範囲のいずれかであり、その得た値は分析方法に通常関連した実験不確実さを伴う。
【０５９４】
数種の化合物が示す融点の測定をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて実施した。融点の測定を３０℃／分の温度勾配を用いて実施した。最大温度を３００℃にした（表２にＤＳＣで示す）。
【０５９５】
数種の化合物が示す融点をＫｏｆｌｅｒホットベンチ［線形温度勾配を有する加熱プレート、スライディングポインター（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および摂氏度の温度目盛で構成されている］を用いて得た（表２にＫｏｆｌｅｒで示す）。
【０５９６】
数種の化合物が示す融点の測定をＳａｎｙｏ  Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置を用いて実施した（表２にＳａｎｙｏ  Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐで示す）。
【０５９７】
【表２−１】
0005385263.tif 000216
【０５９８】
【表２−２】
0005385263.tif 000217
【０５９９】
【表２−３】
0005385263.tif 000218
【０６００】
【表２−４】
0005385263.tif 000219
【０６０１】
【表２−５】
0005385263.tif 000220
【０６０２】
【表２−６】
0005385263.tif 000221
【０６０３】
【表２−７】
0005385263.tif 000222
【０６０４】
【表２−８】
0005385263.tif 000223
【０６０５】
【表２−９】
0005385263.tif 000224
【０６０６】
【表２−１０】
0005385263.tif 000225
【０６０７】
【表２−１１】
0005385263.tif 000226
【０６０８】
【表２−１２】
0005385263.tif 000227
【０６０９】
【表３】
0005385263.tif 000228
【０６１０】
旋光
本発明の化合物が示す旋光を測定する場合には下記の方法を用いた。
【０６１１】
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１偏光計を用いて旋光の測定を実施した。［α］Ｄ２０は、波長がナトリウムのＤ線（５８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した旋光を示す。セルの路長は１ｄｍである。実際の値の後方に旋光の測定で用いた溶液の濃度および溶媒を記述する。その結果を表４に示す。
【０６１２】
【表４】
0005385263.tif 000229
【０６１３】
Ｄ．薬理学的実施例
Ａ）本化合物がＤＧＡＴ１の活性を抑制する度合の測定
本化合物がＤＧＡＴ１活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているＤＧＡＴ１およびミセルを構成しているＤＧＡＴ１基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
【０６１４】
前記検定はＷＯ２００６／０６７０７１（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に詳述されている。
【０６１５】
ＤＧＡＴ１活性は、補酵素Ａで活性化された脂肪酸が１，２−ジアシルグリセロールの３位に移動してトリグリセリド分子が酵素であるＤＧＡＴ１によって生じることを意味する。
【０６１６】
検定の段階１：ＤＧＡＴ１の発現
ヒトＤＧＡＴ１（ＮＭ０１２０７９．２）をｐＦａｓｔＢａｃベクター［翻訳開始部位であるＦＬＡＧ−タグを文献に記述されているようにＮ末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスＫｏｚａｋ配列（ＡＡＸ）をＡＴＧの前方に含有する］にクローン化した。発現をＳＦ９細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した［Ｃａｓｅｓ，Ｓ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．、Ｚｈｅｎ，Ｙ．、Ｍｙｅｒｓ  Ｈ．Ｍ．、Ｌｅａｒ，Ｓ．Ｒ．、Ｓａｎｄｅ，Ｅ．、Ｎｏｖａｋ，Ｓ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．、Ｗｅｌｃｈ，Ｃ．Ｂ．、Ｌｕｓｉｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．およびＦａｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、１３０１８−１３０２３］。
【０６１７】
検定の段階２：ＤＧＡＴ１膜の調製
トランスフェクションを７２時間受けさせたＳＦ９細胞を遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１５分、４℃）で集めた後、２ｘ５００ｍｌの溶解用緩衝液（０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、４０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、３０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離（１３８０ｒｐｍ、１５分、４℃）を実施（ＳＮを廃棄）した後、沈澱物を５００ｍｌの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、３４０００ｒｐｍ（１０００００ｇ）の超遠心分離を６０分間（４℃）実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、１０％のグリセロールと一緒にして使用時まで−８０℃で貯蔵した。
【０６１８】
検定の段階３：ミセルを構成しているＤＧＡＴ基質の調製
材料
ａ）１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール：１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をアセトニトリルに１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるように入れて戻す。ｂ）Ｌ−α−ホスファチジルコリン：ホスファチジルコリン（ＰＣ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
ｃ）Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン：ホスファチジルセリン（ＰＳ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
【０６１９】
方法
厚いガラス製の容器の中で１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジルコリン（１ｍｇ／ｍｌ）と１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（１ｍｇ／ｍｌ）にジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（１０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷の上に１５分間置く。氷上で１０ｍｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で１０秒間処理した後に氷浴上で１０秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す（約１５分間要する）。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−２０℃で貯蔵し、そしてそれはＤＡＧを最終濃度が１．６１ｍＭであるように含有する。
【０６２０】
検定の段階４：ＤＧＡＴ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）検定
材料
ａ）検定用緩衝液
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡ。
ｂ）５ＭのＮ−エチルマレイミド
５ｇを最終体積が８ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−２０℃で貯蔵する。
ｃ）基質混合物（１個の３８４穴プレート＝３８４０μｌ）
ミセルストックを６１２μｌ（最終的に５１μＭ）
９．７ｍＭのオレオイルＣｏＡを１６．６μｌ
［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを２３μｌ（４９Ｃｉ／ミリモル、５００μＣｉ／ｍｌ）
１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を３１８８．４μｌ
ｄ）酵素混合物（１個の３８４穴プレート＝３５２０μｌ）（５μｇ／ｍｌ）
３５０８μｌの検定用緩衝液にＤＧＡＴ膜ストック（１５００μｇ／ｍｌのストック）を１１．７３μｌ加える。
ｅ）停止用混合物（１個の３８４穴プレート＝７．６８ｍｌ）（２５０ｍＭ）
３．４５６ｍｌの１００％ＤＭＳＯにＮ−エチルマレイミド（５Ｍ）を３８４μｌ加えた後、３．８４ｍｌの前記溶液を３．８４ｍｌの１０％ＤＭＳＯで更に希釈する。
【０６２１】
方法
膜調製物が示すＤＧＡＴ活性の検定をレッドシフトＢａｓｉｃ  Ｉｍａｇｅ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＳＭＰ４００）を用いて３８４穴フォーマット中の最終体積が５０μｌになるように５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１５０ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＤＴＡと０．２％のＢＳＡ［ＤＡＧを５０μＭ、ＰＣ／ＰＳを３２μｇ／ｍｌおよび［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを８．４μＭ（穴１個当たりの比放射能が３０ｎＣｉになるように）入れておいた］中で実施した。
【０６２２】
詳細には、場合により１μｌのＤＭＳＯ（ブランクおよび対照）または１μｌの試験化合物の存在下で３０μｌの検定用緩衝液に酵素混合物を１０μｌおよび基質混合物を１０μｌ加えた。その反応混合物を３７℃で１２０分間インキュベートした後、停止用混合物を２０μｌ加えることで酵素反応を停止させた。プレートを密封した後、ベシクルを室温で一晩放置した。プレートを１５００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた後、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒを用いた測定を実施した。試験化合物をいろいろな濃度で用いた実験を実施した後、％ＣＴＲＬｍｉｎ（正規化対照に対する％）を基にして曲線を計算して引いた。％ＣＴＲＬｍｉｎの計算を式１：
式１：％ＣＴＲＬｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）
［式中、ＨＣ（高対照）は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、ＬＣ（低対照）は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す］
に従って実施した。
【０６２３】
計算％ＣＴＲＬｍｉｎ値は、用量に反応して降下するＳ字状曲線を形成し、そしてこの曲線からｐＩＣ５０値［−ｌｏｇＩＣ５０（ＩＣ５０は試験化合物がＤＧＡＴ１活性の５０％阻害をもたらす時の濃度に相当する）］を計算した。表５に、式（Ｉ）で表される化合物が示したｐＩＣ５０値を示す。
【０６２４】
本化合物がＤＧＡＴ１に対して示す選択性（ＤＧＡＴ２に対して比較）を測定する目的で、また、ＤＧＡＴ２にとって最適な検定条件が得られるように若干修飾した前記検定を用いて当該化合物がＤＧＡＴ２に対して示す阻害活性も測定した。試験を受けさせた化合
物はＤＧＡＴ２に対しては阻害活性を示さなかった［Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．２７６（４２）３８８７０−３８８７６頁（２００１）に記述されているようにしてヒトＤＧＡＴ２（ＮＭ０３２５６４）をクローン化して発現させた］。
【０６２５】
【表５−１】
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【０６２６】
【表５−２】
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【０６２７】
【表５−３】
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【０６２８】
【表５−４】
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【０６２９】
【表５−５】
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【０６３０】
【表５−６】
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【０６３１】
【表５−７】
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【０６３２】
Ｂ）試験化合物が血漿中ＧＬＰ−１濃度に対して示す効果に関するインビボ検定
ＤＧＡＴ阻害剤が血漿中ＧＬＰ−１濃度を高くする度合の検定を以下に示すようにして実施した：
イヌに餌を２２時間に渡って与えなかった。０時の時、動物に脂肪含有量が１８％（重量／重量）の液状餌を胃管による強制飼養で与えた。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与した。その後、ＧＬＰ−１に関する食後血漿プロファイルを測定した。従って、０時間（餌を与える直前）および投与から０．５、１、２、４、６、８および２４時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ  ＥＤＴＡ−血漿管に入れそして採取したサンプル中のＧＬＰ−１濃度を測定した。投与グループ毎に６匹のイヌ（３匹のオスおよび３匹のメス）を含めて、血漿中ＧＬＰ−１プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のＧＬＰ−１プロファイルと比較した。
【０６３３】
血漿中ＧＬＰ−１測定をＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのグルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡキット９６穴プレートを用いて実施した。
【０６３４】
化合物２４、３０および２２３に試験を受けさせそしてＧＬＰ−１の濃度が高くなることを確認した（化合物２２３に関しては図１を参照）。
【０６３５】
血漿中ＧＬＰ−１プロファイルに加えて、また、血漿中トリグリセリドプロファイルも測定しそして当該試験化合物を投与しない以外は同じ条件下で前以て測定しておいたそれら自身のトリグリセリドプロファイルと比較することができる。化合物２２３を投与するとトリグリセリド濃度が低下した。
【０６３６】
Ｅ．組成物実施例
本実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」（ａ．ｉ．）は、如何なる立体化学異性体形態物も包含する式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、特に例示した化合物の中のいずれか１つに関する。
【０６３７】
本発明の製剤の処方の典型的な例は下記の通りである：
１．錠剤
有効成分                  ５から５０ｍｇ
燐酸ジカルシウム          ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
タルク                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉            ２００ｍｇになる量
２．懸濁液
経口投与用水性懸濁液の調製を１ミリリットル当たりの有効成分含有量が１から５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム含有量が１ｍｇ、ソルビトール含有量が５００ｍｇになるように水（１ｍｌになる量）に加えることで実施する。
３．注射液
非経口用組成物の調製を０．９％のＮａＣｌ溶液に有効成分を１．５％（重量／体積）入れて撹拌することで実施する。
４．軟膏
有効成分                  ５から１０００ｍｇ
ステアリルアルコール      ３ｇ
ラノリン                  ５ｇ
ホワイトペトロリアム      １５ｇ
水                        １００ｇになる量
【図１】
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