(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IVAまたはIVBの化合物またはその医薬上許容される塩形態:
【化１】
0005492565.tif 000079
IVA
【化２】
0005492565.tif 000080
IVB
［式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2およびQ3 は、CRQ およびNから独立に選択される;
RQ は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S(O)2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3C(O)NRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3S(O)NRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3S(O)2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは 、 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここで、L は、Cybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している; 
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただし、Y1およびY2の少なくとも１つはN以外である;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC (O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル はそれぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC (O)Rb5、OC (O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の１以上 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共にそれぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい、4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1;および、
qは、0または1である］。
【請求項２】
Y1がNであり、Y2がCR4である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Y2がNであり、Y1がCR3である、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Y2がNである、請求項1-3のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Y2 が CR4である、請求項1-3のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Y3がNである、請求項1-5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Y3 がCR5である、請求項1-5のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Z1 がNである、請求項1-7のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
Z1 がCR6である、請求項1-7のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Z2がNである、請求項1-9のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Z2 が CR7である、請求項1-9のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
R1 が、 H、C1-6 アルキル、またはC(O)C1-6 アルキルである、請求項1-11のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
R1 がHである、請求項1-11のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
R2 がHである、請求項1-13のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
R が、H、ハロ、CN、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、およびORa1から選択され; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル が、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
R が、ハロスルファニル、NO2、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
R が、H、ハロ、CN、C1-6 アルキル およびORa1から選択される、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Q1がCRQである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Q2が CRQである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Q3がCRQである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Q3がNである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
RQがHである、請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
Cybが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
Cybが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである、請求項1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
Cybが、それぞれハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、およびNRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである、請求項1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
Cybが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
Cybが、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-22のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
Cyb が、式IFによる置換アリールまたは 置換ヘテロアリール環である、請求項1-22のいずれかの化合物:
【化３】
0005492565.tif 000081
IF
［式中: 
W1 およびW2は、CRW およびNから独立に選択される;
A1およびA2は、CRW およびNから独立に選択される; あるいは基、A1=A2、は、S、O、またはNHである; および、 
各 RW は、 H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい］。
【請求項２９】
W1がCRWである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
W1がNである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３１】
W2がCRWである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３２】
W2がNである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３３】
A1がCRWである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３４】
A1がNである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３５】
A2がCRWである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３６】
A2がNである、請求項28の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３７】
L が、C1-6 アルキレン、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここでC1-6 アルキレンは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３８】
L が、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q および(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで、C1-6 アルキレンが、 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項３９】
L が、 (C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q および(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分である、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４０】
L が、C(O)NH、C(O)NH-(C1-6 アルキレン) およびNHCONHから選択される二価の部分である、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
L がC(O)NHである、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４２】
L がC(O)NH-(C1-6 アルキレン)である、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４３】
L がNHCONHである、請求項1-36のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４４】
以下から選択される請求項1の化合物、またはその医薬上許容される塩:
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-1-イル-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド; 
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル) ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド; 
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア; 
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア; 
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-シアノ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-メトキシ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-フルオロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[3-(9H-ピリミド[4,5-b]-インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(ペンタフルオロ-λ(6)-スルファニル)-ベンズアミド;
N-[4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボキサミド;
3-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{4-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-1-イル}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-モルホリン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-ピペラジン-1-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-[(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{[3-(1H-イミダゾール-1-イル)-プロピル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[3-(ジメチルアミノ)-ピロリジン-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]ベンズアミド;
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-2,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-クロロ-2-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド-[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メチル-N-(3-メチル-フェニル)-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ベンズアミド;
N-(2,5-ジフルオロベンジル)-4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]ベンズアミド;
4-メチル-N-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メトキシ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]ベンズアミド;
4-メチル-N-[3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-N-[(1S)-1-フェニルエチル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド;
4-メチル-N-[3-(ペンタフルオロ-λ(6)-スルファニル)フェニル]-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ベンズアミド; 
4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド;
N-[3-(2-アミノ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-4-メチルフェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリド[2,3-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;
4-メチル-3-(9H-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド; 
N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-フルオロ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド;
3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。
【請求項４５】
請求項1〜44のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４６】
局所投与に適した請求項45の組成物。
【請求項４７】
患者における１以上のキナーゼの異常な活性に関連する疾患を治療するための医薬の製造を目的とする、式IVAまたはIVBの化合物またはその医薬上許容される塩形態の使用:
【化４】
0005492565.tif 000082
IVA
【化５】
0005492565.tif 000083
IVB
［式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2およびQ3 は、CRQ およびNから独立に選択される;
RQ は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、 C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここでL は、Cybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している; 
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただし、Y1 およびY2の少なくとも１つはN以外である;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、それぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5 から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の１以上 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1; および、
qは、0または1］。
【請求項４８】
疾患が、ABLの異常な 活性によって特徴づけられる請求項47の使用。
【請求項４９】
疾患が、JAKの異常な 活性によって特徴づけられる請求項47の使用。
【請求項５０】
疾患が、ABLおよびJAKの異常な 活性によって特徴づけられる請求項47の使用。
【請求項５１】
２以上の 式IVAまたはIVBの化合物が投与される請求項47の使用。
【請求項５２】
化合物が別のキナーゼ 阻害剤と組み合わせて投与される請求項47の使用。
【請求項５３】
該疾患が同種移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項47の使用。
【請求項５４】
該疾患が自己免疫疾患である請求項47の使用。
【請求項５５】
該自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、または 自己免疫性甲状腺障害である、請求項54の使用。
【請求項５６】
該自己免疫疾患が水疱性 皮膚障害である請求項54の使用。
【請求項５７】
該 水疱性 皮膚障害が尋常性天疱瘡 (PV) または水疱性類天疱瘡 (BP)である請求項56の使用。
【請求項５８】
該疾患が皮膚障害である請求項54の使用。
【請求項５９】
該 皮膚障害が、 アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚炎、発疹、接触性皮膚炎 またはアレルギー性接触感作である請求項58の使用。
【請求項６０】
該疾患がウイルス性疾患である請求項54の使用。
【請求項６１】
該 ウイルス性疾患が、 エプスタイン・バー・ウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)またはヒト パピローマウイルス (HPV)である請求項60の使用。
【請求項６２】
該疾患が癌である請求項54の使用。
【請求項６３】
該癌が固形腫瘍である請求項62の使用。
【請求項６４】
該癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓癌である請求項62の使用。
【請求項６５】
該癌が、前立腺癌である請求項62の使用。
【請求項６６】
該癌が、血液のものである請求項62の使用。
【請求項６７】
該癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である請求項62の使用。
【請求項６８】
該癌が、急性リンパ芽球性白血病 (ALL)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、慢性骨髄性白血病 (CML)、非定型 CMLまたはCMMLである請求項62の使用。
【請求項６９】
該癌が皮膚癌である請求項62の使用。
【請求項７０】
該皮膚癌が皮膚 T-細胞 リンパ腫 または皮膚 B-細胞 リンパ腫である請求項69の使用。
【請求項７１】
該癌が多発性骨髄腫である請求項62の使用。
【請求項７２】
該疾患が突然変異体 JAK2により特徴づけられる請求項54の使用。
【請求項７３】
該 突然変異体 JAK2 の少なくとも１つの 突然変異が該 JAK2の偽-キナーゼ ドメインに存在する請求項72の使用。
【請求項７４】
該疾患が突然変異体 ABLにより特徴づけられる請求項47の使用。
【請求項７５】
該突然変異体 ABLの少なくとも１つの 突然変異 が該 突然変異体 ABLのキナーゼ ドメインに存在する請求項74の使用。
【請求項７６】
該疾患が骨髄増殖性疾患である請求項54の使用。
【請求項７７】
該骨髄増殖性疾患 (MPD) が、真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)、特発性 骨髄線維症 (IMF)、または全身性肥満細胞症 (SMCD)である請求項76の使用。
【請求項７８】
該疾患が炎症性疾患である請求項54の使用。
【請求項７９】
該疾患が眼の炎症性疾患である請求項78の使用。
【請求項８０】
該疾患が、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、または結膜炎である請求項79の使用。
【請求項８１】
該疾患が呼吸器の炎症性疾患である請求項78の使用。
【請求項８２】
該炎症性疾患が上気道に関わるものである請求項81の使用。
【請求項８３】
該炎症性疾患が下気道に関わるものである請求項81の使用。
【請求項８４】
該炎症性疾患が炎症性筋症である請求項78の使用。
【請求項８５】
該炎症性疾患が心筋炎である請求項78の使用。
【請求項８６】
該疾患が、虚血再灌流であるかまたは虚血事象に関連するものである請求項54の使用。
【請求項８７】
該疾患が、癌に起因するか癌に関連する食欲不振または悪液質である請求項54の使用。
【請求項８８】
該疾患が、癌に起因するか癌に関連する疲労である請求項54の使用。
【請求項８９】
患者における自己免疫疾患、皮膚障害、ウイルス性疾患、癌、または骨髄増殖性疾患の治療のための医薬の製造を目的とする、式IVAまたはIVBの化合物またはその医薬上許容される塩形態の使用:
【化６】
0005492565.tif 000084
IVA
【化７】
0005492565.tif 000085
IVB
［式中:
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2およびQ3 は、CRQ およびNから独立に選択される;
RQ は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;  Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q. (C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここでL は、Cybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している; 
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただしY1 および Y2の少なくとも１つはN以外である;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、それぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5 から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の１以上 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい 4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1; および、
qは、0または1］。
【請求項９０】
２以上の式IVAまたはIVBの化合物が用いられる請求項89の使用。
【請求項９１】
式IVAまたはIVBの化合物が別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて用いられる請求項89の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、キナーゼ活性を調節し、キナーゼ活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用な、例えば、ピリジノインドール、ピリミジノインドールおよびトリアジノインドールを含む置換三環式 ヘテロアリール 化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
タンパク質キナーゼ(PK)は、多様な重要な生物学的過程、例えば特に細胞増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、血管新生、組織修復および再生を制御する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質(即ち基質)のリン酸化の触媒を介してその生理機能を発揮し、それによって様々な生物学的状況において基質の細胞活性を調節する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのタンパク質キナーゼは、癌を含むヒト疾患の宿主においてより特化した役割も果たしている。タンパク質キナーゼのサブセット(発癌性タンパク質キナーゼとも称される)は、制御を失うと、腫瘍形成および増殖を引き起こし得、さらに腫瘍維持および進行に寄与する(Blume-Jensen P et al、Nature 2001、411(6835):355-365)。これまで、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および創薬のためのもっとも大きく、もっとも魅力的なタンパク質標的の群の一つを表している。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、受容体型および非受容体型に分類することが出来、Ser/Thr 残基または Tyr 残基のいずれかのリン酸化に対する特異性を示しうる。したがって、キナーゼは、受容体 Ser/Thr キナーゼ、非受容体 Ser/Thr キナーゼ、受容体 Tyr キナーゼ、または非受容体 Tyr キナーゼとして記載することが出来る。TGFβ ファミリーの増殖因子からのリガンドに結合する受容体はSer/Thr キナーゼであり、TGFβRと称される。非受容体 Ser/Thr キナーゼの例としては、 PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼ キナーゼ、MAPK (ERK)、MEKK、Akt、および mTORが挙げられる。 
【０００４】
受容体 Tyr キナーゼ(RTK)は、細胞外部分、膜貫通ドメイン、および細胞内部分を有するが、非受容体チロシンキナーゼは完全に細胞内である。RTKに媒介されるシグナル伝達は、典型的には特異的増殖因子 (リガンド)との細胞外相互作用によって惹起され、典型的には、続いて受容体二量体化、固有のタンパク質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体トランスリン酸化が起こる。結合部位がしたがって細胞内シグナル伝達分子のために作られ、適当な細胞応答、例えば、細胞分裂、分化、代謝作用、細胞外微小環境の変化を促進する一連の細胞質内シグナル伝達分子との複合体形成を導く。
【０００５】
現在、少なくとも19種類の異なるRTK サブファミリーが同定されている。HER サブファミリーと称される１つのRTKサブファミリーには、 EGFR、HER2、HER3およびHER4が含まれる。インスリンサブファミリーと称されるRTKの第二のファミリーには、INS-R、IGF-1R およびIR-Rが含まれる。「PDGF」サブファミリーと称される第三のファミリーは、PDGF アルファおよびベータ受容体、CSFIR、c-kitおよびFLK-IIを含む。FLK サブファミリーと称されるもう一つのRTKのサブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン-受容体胎児肝 キナーゼ-1 (KDR/FLK-1)、胎児肝キナーゼ 4 (FLK-4) およびfms-様チロシンキナーゼ 1 (flt-1)を含む。RTKの２つのその他のサブファミリーは、FGF 受容体ファミリー (FGFR1、FGFR2、FGFR3 およびFGFR4) およびMet サブファミリー (c-Met、Ron および Sea)と名付けられている。さらなるRTKは、VEGFR/Flt2、FLT4、Eph ファミリー RTK (A1、A2、A3、B2、B4)、および Tie2である。タンパク質キナーゼの詳細な議論については、例えば、Blume-Jensen、P. et al.、Nature. 2001、411(6835):355-365、および Manning、G. et al.、Science. 2002、298(5600):1912-1934を参照。TRK ファミリー キナーゼの概説は、引用により本明細書にその内容を含めるCancer Letter 169 (2001) 107-114にみることができる。Eph ファミリー キナーゼの概説は、Genes & Development、17:1429-1450にみることができ、これは引用により本明細書にその内容を含める。 Tie2 キナーゼに関する情報は、K.G. Peters et al. “Functional Significance of Tie2 Signaling in the Adult Vasculature”、2004、(c) The Endocrine Societyにみることができる。
【０００６】
非受容体 Tyr キナーゼは多数のサブファミリーに分けることが出来、Src、Btk、ABL、Fak、およびJAKが挙げられる。これらのサブファミリーはそれぞれさらに発癌としばしば関連している多数のメンバーに分けることが出来る。ABL ファミリーにはABL1 およびARG (ABL2)が含まれる。JAK ファミリーには JAK1、JAK2、JAK3、およびTYK2が含まれる。Src ファミリーは最大であり、特にSrc、Fyn、Lck およびFgrが含まれる。これらのキナーゼの詳細な議論については、Bolen JB.Nonreceptor thyrosine protein kinases. Oncogene. 1993、8(8):2025-31を参照されたい。
【０００７】
キナーゼ 活性の不適切な調節は疾患状態に寄与しうる。調節を失ったキナーゼ 活性は、突然変異(即ち、染色体転座に起因する遺伝子融合、キナーゼ活性に影響する点突然変異)またはキナーゼ遺伝子の発現の変化(即ち、遺伝子増幅を介する発現上昇)を介して起こることが知られている。遺伝子融合を導く40を超える染色体転座、および12種類のTyr キナーゼの調節不全が、様々な血液系腫瘍と関連している。血液系腫瘍に関与するタンパク質 チロシン キナーゼとしては、ABL (ABL1)、ARG (ABL2)、PDGFβR、PDGFαR、JAK2、SYK、TRKC、FGFR1、FGFR3、FLT3、およびFRKが挙げられる。これらのキナーゼにおける突然変異と関連している疾患の範囲には、骨髄増殖性疾患、MPD; 慢性骨髄性白血病、CML; 急性骨髄性白血病、AML; 急性リンパ芽球性白血病、ALL; 慢性骨髄単球性白血病、DMML; 8p13 骨髄増殖性症候群、EMS; 未分化大細胞リンパ腫、ALCL; 炎症性筋線維芽細胞腫瘍、IMF; 末梢性T細胞リンパ腫、PTL; 真性多血症、PV; および本態性血小板血症、ET が含まれる(Y. Chalandon and J. Schwaller、Haematologica、2005; 90(7):949-968)。様々な キナーゼの低分子 阻害剤の、疾患状態の治療のための使用が成功している。タンパク質 チロシン キナーゼである ABL、ALK、PDGFαR、PDGFβR、KIT、FLT3、FGFR1、およびFGFR3の低分子 阻害剤は血液系腫瘍の治療に用いられている(Y. Chalandon and J. Schwaller、Haematologica、2005; 90(7):949-968)。
【０００８】
具体的には、ABLおよびJAK 非受容体 Tyr キナーゼの不適切な 活性がヒト 疾患に関係している。不適切な ABL キナーゼ 活性は癌の特徴であり、骨髄増殖性疾患および線維性症状、例えば、 肺線維症 (Daniels CE et al.、J Clin Invest、2004 Nov;114(9):1308-16)に寄与している可能性がある。不適切な JAK キナーゼ 活性は、癌、骨髄増殖性障害および免疫系障害に寄与している。
【０００９】
非受容体 Tyr キナーゼのABL ファミリーにはABL1およびARG (ABL2)が含まれる(Kruh GD et al.、PNAS、1990 Aug;87(15)5802-6)。以後、ABL ファミリーは単にABLと称する。ABL1の研究により、複数のシグナル伝達系路、例えば、 Ras-依存性、Rac-依存性、JNK-依存性、PI3K-依存性、PKC-依存性、mTOR、およびJAK/STATにおける関与が実証された。これらのシグナル伝達系路は、細胞周期進行、細胞周期停止、細胞増殖、細胞分化およびアポトーシスを含む過程を調節している (MG Kharas and DA Fruman、Cancer Research、65:2047-2053; X. Zou and K. Calame、JBC、274(26):18141-18144)。
【００１０】
ABL キナーゼ 活性の調節不全は疾患と関連しており、遺伝子増幅および突然変異を介して起こりうる。例えば、ABL キナーゼの遺伝子融合は血液癌と関連している。TEL、NUP214、EMS、および SFQとのABL1の融合はCMLおよびALLと相関しており、ARG (ABL2) とBCRおよびTELとの融合はCMLと相関している(Y. Chalandon and J. Schwaller、Haematologica、2005; 90(7):949-968)。フィラデルフィア染色体 (Ph)を作る染色体転座に起因するBCR/ABL1 融合遺伝子は、白血病における原因因子であると広く考えられている:フィラデルフィア染色体は、CML症例の95%およびALL症例の10% と関係している(X. Zou and K. Calame、JBC、274(26):18141-18144)。
【００１１】
ABL1 キナーゼ 活性の低分子 阻害剤である、低分子 阻害剤 メシル酸イマチニブ (グリベック（商標）)は、 CMLの治療に広く用いられてきた。しかし、イマチニブに対する臨床抵抗性が問題視されるようになってきている。抵抗性はもっとも一般的にはBCR/ABL1のキナーゼ ドメインにおける突然変異体のクローン増殖を介して起こる (Gorre ME et al.、Science、293(5531):876-80) 。多数の突然変異が、T315D、F359D、D276G、E255K、M351T、G250E、H396R、Q252H、Y253H、E355G、F317L、G250E、Y253F、F359V、Q252R、L387M、M244V、M343T/F382L、およびV379Iを含む臨床分離株からマッピングされている (Shah NP et al.、Cancer Cell、2:117-25)。したがって、イマチニブ 抵抗性 ABL1 突然変異体を標的とする代替の低分子 阻害剤が必要とされている。さらに、ABL1を標的とする多数の低分子 阻害剤による併用療法は、ABL1の突然変異、次いでクローン増殖を介して単一の細胞において起こる抵抗性の可能性を低減すると予測される。
【００１２】
タンパク質チロシンキナーゼのJanus キナーゼファミリー(JAK) およびシグナル伝達性転写因子(STAT)が関与する経路は広範なサイトカインおよび増殖因子のシグナル伝達に関与している。サイトカインは、実質的にすべての細胞タイプにおける生物学的応答を刺激する低分子量 ポリペプチドまたは糖タンパク質である。例えば、サイトカインは、敗血症に対する宿主炎症応答に関与する多くの経路を制御している。サイトカインは、細胞分化、増殖および活性化に影響を及ぼし、それらは宿主が病原体に対して適切に反応することを可能とするように、炎症誘発性および抗炎症応答の両方を調節することが出来る。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さないため、受容体-関連キナーゼがリン酸化カスケードを伝播することを必要とする。JAKはこの機能を満たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体二量体化を引き起こし、これによってJAKが互いに、そしてサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。かかるホスホチロシンモチーフを認識するSTATが受容体に動員され、JAK-依存的チロシンリン酸化事象によってそれ自体が活性化される。活性化すると、STATは受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特異的DNA部位に結合し、転写を変化させる(Scott、M. J.、C. J. Godshall、et al. (2002). “ JAKs、STATs、Cytokines、and Sepsis.” Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9)。
【００１３】
JAK ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。現在、４つの既知の哺乳類 JAK ファミリーメンバーが存在する: JAKl (Janus キナーゼ- 1としても知られる)、JAK2 (Janus キナーゼ-2としても知られる)、JAK3 (Janus キナーゼ、白血球; JAKL; L-JAKおよびJanus キナーゼ-3としても知られる)およびTYK2 (タンパク質-チロシンキナーゼ 2としても知られる)。JAK タンパク質はサイズが120〜140 kDaの範囲であり、７つの保存されたJAK ホモロジー (JH) ドメインを含む; それらの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは制御機能を果たす可能性がある、および/または、STATのためのドッキング部位として作用する可能性がある偽キナーゼドメインである(Scott、Godshall et al. 2002、前掲)。JAK1、JAK2 およびTYK2は普遍的に発現しているが、JAK3はリンパ球において優先的に発現していると報告されている。
【００１４】
サイトカインに刺激される免疫および炎症反応は正常の宿主防御に寄与しているだけでなく、疾患の病状においても役割を果たしている: 病状、例えば、重症複合免疫不全症(SCID)は免疫系の機能低下および抑制に起因し、機能亢進性または不適切な免疫/炎症反応は自己免疫疾患の病状、例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、喘息および全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、I型糖尿病、重症筋無力症、甲状腺炎、免疫グロブリン腎症(mmunoglobulin nephropathies)、心筋炎ならびに強皮症および骨関節炎といった病気に寄与する(Ortmann、R. A.、T. Cheng、et al. (2000). “Janus kinases and signal transducers and activators of transcrption: their roles in cytokine signalling、development and immunoregulation.” Arthritis Res 2(1): 16-32)。さらに、自己免疫および免疫不全疾患の併発を伴う症候群は非常に一般的である(Candotti、F.、L. Notarangelo、et al. (2002). “Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signalling pathways.” J Clin Invest 109(10): 1261-9)。したがって、治療薬は免疫および炎症経路の増強または抑制を典型的には目的としている。
【００１５】
JAK ファミリーメンバーの発現の欠損は疾患状態に関連している。JAK1-/- マウスは出生時に発育が止まり、育てることが出来ず、周産期に死亡する (Rodig、S. J.、M. A. Meraz、et al. (1998). “Disruption of the JAK1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the JAKs in cytokine-induced biologic responses.” Cell 93(3): 373-83)。 JAK2-/- マウス胚は貧血性であり、交尾後約12.5日で最終的な赤血球形成が起こらないために死亡する。JAK2-欠損線維芽細胞はIFNアルファ/ベータには応答するがIFNガンマに応答せず、IL-6には影響はない。特定の群のサイトカイン受容体のシグナル伝達におけるJAK2 機能は最終的な赤血球形成に必要である(Neubauer、H.、A. Cumano、et al. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas、E.、D. Wang、et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.)。JAK3は BおよびT リンパ球の正常の発達および機能に役割を果たしているようである。JAK3の突然変異がヒトにおける常染色体劣性重症複合免疫不全症 (SCID)の原因であると報告されている(Candotti、F.、S. A. Oakes、et al. (1997). “Structural and functional basis for JAK3 -deficient severe combined immunodeficiency .” Blood 90(10): 3996-4003)。
【００１６】
JAK/STAT 経路、特にJAK ファミリーの４つのすべてのメンバーが、喘息性応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、およびその他の関連する下気道の炎症性疾患の病原に役割を果たしていると考えられている。例えば、喘息を特徴づける不適切な免疫応答はT ヘルパー 2 (Th2)細胞と称されるCD4+ T ヘルパー細胞のサブセットによって編成される。サイトカイン 受容体 IL-4を介するシグナル伝達はJAKl およびJAK3を刺激してSTAT6を活性化し、IL- 12を介するシグナル伝達はJAK2および TYK2の活性化、次いでSTAT4のリン酸化を刺激する。STAT4およびSTAT6はCD4+ T ヘルパー 細胞分化の複数の側面を制御する(Pernis、A. B. and P. B. Rothman (2002). “JAK-STAT signalling in asthema.” J Clin Invest 109(10): 1279-83)。さらに、TYK2-欠損マウスはTh2 細胞媒介アレルギー性気管支炎が増強されることが判明した (Seto、Y.、H. Nakajima、et al. (2003). “Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice.” J Immunol 170(2): 1077-83)。さらに、JAK キナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが上気道の炎症性疾患または症状、例えば、古典的なアレルギー反応であるにしろないにしろ、鼻および副鼻腔(例えば、鼻炎、副鼻腔炎)に影響する疾患または症状と関連している。
【００１７】
JAK/STAT 経路はまた、眼の炎症性疾患/症状、例えばこれらに限定されないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、および慢性アレルギー応答においても役割を果たしていると考えられてきた。それゆえ、JAK キナーゼの阻害は、これら疾患の治療的処置において有益な役割を有しうる。
【００１８】
JAK/STAT 経路はまた、癌においても関係してきた。STAT3の活性化は子宮内膜および子宮頸癌について報告されている (C. L. Chen et al. (2007). British Journal of Cancer 96: 591-599)。さらに、JAK/STAT 経路の成分、特にJAK3は、免疫系の癌において役割を果たしている。成人T細胞白血病/リンパ腫 (ATLL)において、ヒト CD4+ T細胞は形質転換表現型を獲得し、これはJAKおよびSTATの恒常的リン酸化の獲得と相関する事象である。さらにJAK3およびSTAT- 1、STAT-3、およびSTAT-5 活性化および細胞周期進行の間の関係が、ヨウ化プロピジウム染色および試験した４名のATLL患者の細胞におけるブロモデオキシウリジン取り込みによって示された。これらの結果は、JAK/STAT 活性化が白血病細胞の複製と関連していること、およびJAK/STAT 阻害を目的とする治療アプローチが腫瘍増殖を停止させうることを意味する (Takemoto、S.、J. C. Mulloy、et al. (1997). “Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins.” Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902)。
【００１９】
JAK キナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害により、ヒトの癌の治療の進展が期待される。シグナル伝達因子 gpl30を活性化する、インターロイキン 6 (IL-6) ファミリーのサイトカインは、ヒト 多発性骨髄腫 (MM)細胞の主な生存および増殖因子である。gp 130のシグナル伝達にはJAKl、JAK2およびTyk2ならびに 下流エフェクターSTAT3 および分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路が関与すると考えられている。JAK2 阻害剤 チロホスチン AG490で処理されたIL-6-依存的MM 細胞株では、JAK2 キナーゼ 活性および ERK2およびSTAT3 リン酸化が阻害された。さらに、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された(De Vos、J.、M. Jourdan、et al. (2000). “JAK2 throsine kinase inhibotor tyrphostin AG490 downregulates the mytogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells.” Br J Haematol 109(4): 823-8)。しかし、場合によっては、AG490は腫瘍細胞の休止状態を誘導し得、実際に死亡から保護する。
【００２０】
癌におけるJAK/STATの活性化は、サイトカイン刺激 (例えば、IL-6またはGM-CSF) を含む複数の機構あるいはJAK シグナル伝達の内在性抑制因子、例えば SOCS (抑制因子またはサイトカインシグナル伝達)またはPIAS (活性化STATのタンパク質阻害剤) (Boudny、V.、and Kovarik、J.、Neoplasm. 49:349-355、2002)の減少によって起こりうる。重要なことに、STAT シグナル伝達、ならびにその他の JAKの下流の経路(例えば、Akt)の活性化が、多くの癌のタイプにおける不良な予後と相関づけられている(Bowman、T.、et al. Oncogene 19:2474-2488、2000)。 さらに、JAK/STATを介してシグナル伝達する循環サイトカインレベルの上昇は、悪液質および/または慢性疲労において原因となる役割を果たしていると考えられるため、患者の健康に悪影響を与えうる。したがって、JAK 阻害は潜在的抗腫瘍活性の範囲を超える理由により癌患者の治療において有効であり得る。悪液質の兆候は、満腹因子であるレプチンがJAKを介してシグナル伝達するという認識によりさらに機械論的な支持を得る可能性がある。
【００２１】
Janus キナーゼ 3 (JAK3)の薬理学的標的化を用いて同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患 (GVHD)の制御が成功している。サイトカイン受容体のシグナル伝達におけるその関与に加えて、JAK3は末梢血単球のCD40 シグナル伝達経路にも関与している。骨髄樹状細胞 (DC)のCD40-誘導性成熟の際に、JAK3 活性が誘導され、同時刺激分子発現の上昇、IL- 12 産生、および強力な同種刺激能力が観察される。合理的に設計されたJAK3 阻害剤 WHI-P- 154はDCを未成熟レベルに停止させるこれらの効果を妨げ、これはチロシンキナーゼ JAK3を標的化する免疫抑制療法が骨髄細胞の機能にも影響を与えうることを示唆する(Saemann、M. D.、C. Diakos、et al. (2003). “Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of Tcell hyporeacivity by targeting of Janus kinase 3.” Am J Transplant 3(11): 1341-9)。マウスモデル系において、JAK3は自己免疫インスリン依存的 (1型) 真性糖尿病の治療の重要な分子標的であることが示された。合理的に設計された JAK3 阻害剤 JANEX-Iは強力な免疫調節活性を示し、自己免疫 1型糖尿病のNOD マウスモデルにおける糖尿病の発症を遅延させた (Cetkovic-Cvrlje、M.、A. L. Dragt、et al. (2003). “Targeting JAK3 with JANEX-I for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice.” Clin Immunol 106(3): 213-25)。
【００２２】
JAK2 チロシンキナーゼの阻害が骨髄増殖性疾患患者に有益であり得るということが示唆されてきた (Levine、et al.、Cancer Cell、vol. 7、2005: 387-397)。骨髄増殖性疾患 (MPD)には真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病  (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)および全身性マスト細胞疾患  (SMCD)が含まれる。骨髄増殖性疾患 (例えば PV、ETおよびMMM)は造血前駆細胞における後天性体細胞性突然変異により起こると考えられているが、これら疾患の遺伝的基礎は知られていない。しかし、PV患者の大多数および ETおよび MMM患者のかなりの数からの造血細胞がJAK2 チロシンキナーゼにおいて回帰体細胞性活性化突然変異を有していることが報告されている。低分子阻害剤によるJAK2V617F キナーゼの阻害が造血細胞の増殖阻害を導くことも報告されており、JAK2 チロシン キナーゼがPV、ETおよびMMM患者の薬理学的阻害の有望な標的であることが示唆される。
【００２３】
JAKキナーゼの阻害は、皮膚免疫障害、例えば、乾癬、および皮膚感作を患う患者においても治療的利益を有することが予測される。乾癬のもっとも一般的な形態である尋常性乾癬において、活性化T リンパ球が疾患およびそれに伴う乾癬性プラークの維持に重要であることが一般に受け入れられている(Gottlieb、A.B.、et al、Nat Rev Drug Disc、4:19-34)。乾癬性プラークはかなりの免疫浸潤物(immune infiltrate)、例えば、白血球および単球、ならびにケラチノサイト増殖が増加した複数の表皮層を含む。乾癬における免疫細胞の最初の活性化は不明な機構により起こるが、維持は様々なケモカインおよび増殖因子(JCI、113:1664-1675)に加えて多数の炎症性サイトカインに依存すると考えられている。それらの多く、例えば、インターロイキン-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、および-23 ならびにGM-CSFおよびIFNgはJanus (JAK) キナーゼを介してシグナル伝達する(Adv Pharmacol. 2000;47: 113-74)。したがって、JAK キナーゼレベルでのシグナル伝達の阻害は乾癬またはその他の皮膚の免疫障害を患う患者に治療的利益をもたらしうる。
【００２４】
患者によっては特定の治療薬が免疫反応、例えば、発疹または下痢を起こしうることが知られている。 例えば、いくつかの新しい標的化抗癌剤、例えばイレッサ、エルビタックス、およびタルセバの投与により患者によってはざ瘡様発疹が起こった。別の例としては局所的に用いられたいくつかの治療薬が皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作(allergic contact sensitization)を誘導する。患者のなかには、これら免疫反応が厄介にすぎないものもあるが、なかには、免疫反応、例えば、発疹または下痢の結果治療が継続できなくなるものもある。これら免疫反応の推進力は現在まだ完全には解明されていないが、これら免疫反応はおそらく免疫浸潤物(immune infiltrate)と関連している。
【００２５】
Janusキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤は広く探索されており、いくつかの刊行物が有効な化合物のクラスを報告している。例えば、特定の阻害剤は、WO 99/65909、US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205;および WO 01/42246に報告されている。ヘテロアリール置換ピロールおよびその他の化合物はWO 2004/72063 およびWO 99/62908に報告されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
したがって、部分的には、抵抗性突然変異体に立ち向かうためにキナーゼを阻害する新規かつ改良された薬剤が必要とされ続けている。併用療法 (新規に同定された薬剤を用いる)は、薬物抵抗性 キナーゼ 突然変異体の発達の可能性を低減し得、既存の薬物抵抗性 キナーゼ 突然変異体 (即ち、イマチニブに抵抗性のABL1 突然変異体)を治療する新規な薬剤が必要とされている。数例を挙げると、臓器移植のための免疫抑制剤として、および自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病)、機能亢進炎症反応を伴う疾患 (例えば、湿疹)、アレルギー、癌 (例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫)、およびいくつかのその他の治療薬によって起こる免疫反応(例えば、発疹または接触性皮膚炎または下痢)の予防および治療薬として作用するJAK キキナーゼを阻害する薬剤が要求され続けている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこれらの要求およびその他の目的に関する。 
【課題を解決するための手段】
【００２７】
発明の概要
本発明は式Iの化合物またはその医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを提供する:
【化１】
0005492565.tif 000002
I
［式中、構成メンバーは本明細書に定義する通りである］。
【００２８】
本発明はさらに、式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、JAKと、式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、患者に治療上有効量の式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、患者におけるJAK 活性に関連する疾患の治療方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩の治療における使用を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、治療における使用のための医薬の調製のための式Iの化合物、またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００３３】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、１以上の JAKの活性を調節し、かつ、例えば、様々な疾患、例えば、 JAK 発現または活性に関連する疾患の治療に有用な化合物を提供する。その医薬上許容される塩形態またはプロドラッグを含む 本発明の化合物は式Iを有する:
【化２】
0005492565.tif 000003
I
［式中:
Cyaは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレンから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cyb は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
L は、C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分、ここで該C1-6 アルキレン、C2-6 アルケニレン、C2-6 アルキニレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
ここでLは、CyaおよびCybとのその結合に関していずれかの方向にて配向している;
Y1 は、CR3 およびNから選択される;
Y2 は、CR4 およびNから選択される;
Y3 は、CR5 およびNから選択される;
ただし、Y1およびY2の少なくとも１つは、N以外;
Z1 は、CR6 およびNから選択される;
Z2 は、CR7 およびNから選択される;
R1 は、H、C1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、およびC(O)アリールから選択される;
R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立に、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy1、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、CN、NO2、Cy1、Cy1-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Cy、Cy1、およびCy2は、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、それぞれ、ハロ、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、N3、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5C(O)ORa5、C(=NRi)NRc5Rd5、NRc5C(=NRi)NRc5Rd5、P(Rf5)2、P(ORe5)2、P(O)Re5Rf5、P(O)ORe5ORf5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5、NRc5S(O)2Rb5、および S(O)2NRc5Rd5から独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra1、Ra2、およびRa4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、およびC(O)-C1-7 ヒドロカルビルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C1-7 ヒドロカルビル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb1、Rb2、およびRb4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc1、Rc2、およびRc4 は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ヒドロキシアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rd1、Rd2、およびRd4は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニルは、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい; あるいは、
Rc1およびRd1、Rc2およびRd2、および Rc4 およびRd4の１以上は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成していてもよい;
Rc3 およびRd3は、H、Cy2、-(C1-6 アルキル)-Cy2、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニルから独立に選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、OH、C1-6 アルコキシ、CN、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Ra5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rb5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;
Rc5およびRd5は、H、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立に選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル は、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい;あるいは、
Rc5およびRd5 は、それらが結合するN原子と共に、それぞれ、OH、CN、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、C1-6 ハロアルキル、およびC1-6 ハロアルコキシから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい4-、5-、6-または7-員環 ヘテロシクロアルキル基またはヘテロアリール基を形成する;
Re5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、(C1-6 アルコキシ)-C1-6 アルキル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル;
Rf5は、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル;
Riは、H、CN、NO2、C(O)NH2、またはC1-6 アルキル;
pは、0または1; および、
qは、0または1］。
【００３４】
ある態様において、Cyaがピペラジン環である場合、R2はハロ以外である。
【００３５】
ある態様において、Y1は Nであり、Y2はCR4である。
【００３６】
ある態様において、Y2はNであり、Y1はCR3である。
【００３７】
ある態様において、Y2はNである。
【００３８】
ある態様において、Y3はNである。
【００３９】
ある態様において、Y3はCR5である。
【００４０】
ある態様において、Y1、Y2 およびY3の少なくとも１つはNである。
【００４１】
ある態様において、Y1およびY3の両方がNである。
【００４２】
ある態様において、Y2およびY3の両方がNである。
【００４３】
ある態様において、Y1はCR3、Y2はCR4、およびY3はCR5である。
【００４４】
ある態様において、Z1はNである。
【００４５】
ある態様において、Z1はCR6である。
【００４６】
ある態様において、Z2はNである。
【００４７】
ある態様において、Z2はCR7である。
【００４８】
ある態様において、Z1およびZ2の少なくとも１つはNである。
【００４９】
ある態様において、Z1およびZ2の両方がNである。
【００５０】
ある態様において、Z1はCR6であり、Z2はCR7である。
【００５１】
ある態様において、Cyaは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい アリール、またはヘテロアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００５２】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００５３】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールである。
【００５４】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、およびNRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールである。
【００５５】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6およびORa1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールである。
【００５６】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいフェニルであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００５７】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリールであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００５８】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいシクロアルキルであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００５９】
ある態様において、Cyaは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００６０】
ある態様において、Cyaは、式IAによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である:
【化３】
0005492565.tif 000004
IA
［式中: 
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2 およびQ3 は、 独立にCRQ およびNから選択される; 
RQは、独立にH、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、またはS(O)2NRc1Rd1から選択され; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、およびC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;そして、
式IAの環の右手側における結合点はLに結合している］。
【００６１】
ある態様において、Cya は、式IB による置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である:
【化４】
0005492565.tif 000005
IB
［式中: 
R は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
Q1、Q2 およびQ3は独立にCRQ およびNから選択される; 
RQは独立に、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1C(=NRi)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1、および S(O)2NRc1Rd1から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;そして、 
式IBの環の右手側の結合点はLに結合している］。
【００６２】
ある態様において、R は、H、C1-6 アルキル、ハロおよびORa1から選択される。
【００６３】
ある態様において、R は、C1-6 アルキル、ハロ およびORa1から選択される。
【００６４】
ある態様において、R は、C1-6 アルキルおよびORa1から選択される。
【００６５】
ある態様において、R は、C1-6 アルキルおよびハロから選択される。
【００６６】
ある態様において、Q1は、Nである。
【００６７】
ある態様において、Q1は、CRQである。
【００６８】
ある態様において、Q2は、Nである。
【００６９】
ある態様において、Q2は、CRQである。
【００７０】
ある態様において、Q3は、Nである。
【００７１】
ある態様において、Q3は、CRQである。
【００７２】
ある態様において、Q1、Q2およびQ3の少なくとも１つはNである。
【００７３】
ある態様において、Q1、Q2 およびQ3の少なくとも２つはNである。
【００７４】
ある態様において、Q1、Q2およびQ3はすべてNである。
【００７５】
ある態様において、Q1、Q2およびQ3はすべてCRQである。
【００７６】
ある態様において、RQは、H、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ORa1、ハロスルファニル、Cy、NRc1Rd1、C(O)Rb1、およびC(O)NRc1Rd1から独立に選択される。
【００７７】
ある態様において、Cyaは、式ICによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環であり:
【化５】
0005492565.tif 000006
IC;
式ICの環の右手側の結合点はLに結合している。
【００７８】
ある態様において、Cyaは、式IDによる 置換アリールまたは置換ヘテロアリール環であり:
【化６】
0005492565.tif 000007
ID;
式IDの環の右手側の結合点はLに結合している。
【００７９】
ある態様において、Cybは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００８０】
ある態様において、Cybは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである。
【００８１】
ある態様において、Cybは、それぞれハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、およびNRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリール、またはヘテロアリールである。
【００８２】
ある態様において、Cybは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいアリールである; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００８３】
ある態様において、Cyb は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいフェニルである; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００８４】
ある態様において、Cyb は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいヘテロアリールである; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００８５】
ある態様において、Cybは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよいシクロアルキルである; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００８６】
ある態様において、Cybは、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい ヘテロシクロアルキルである; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【００８７】
ある態様において、Cybは、式IEによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である:
【化７】
0005492565.tif 000008
IE
［式中: 
W1、W2およびW3は、CRW およびNから独立に選択される;
A1 およびA2は、CRW およびNから独立に選択される; あるいは基、A1=A2、はS、O、またはNHである; そして 
各RWは、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい;
ただし、A1 およびA2がCRW およびNから独立に選択される場合; W1、W2、W3、A1 およびA2 の少なくとも３つはCRWである］。
【００８８】
ある態様において、Cyb は、式IFによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である:
【化８】
0005492565.tif 000009
IF
［式中: 
W1 およびW2は、CRW およびNから独立に選択される;
A1およびA2は、CRW およびNから独立に選択される; または、
基、A1=A2、は、S、O、またはNHである; そして、 
各RWは、H、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、および S(O)2NRc2Rd2から独立に選択される; ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、またはC2-6 アルキニル は、ハロ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2C(=NRi)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2、またはS(O)2NRc2Rd2から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい］。
【００８９】
ある態様において、Q1は、CRQである。
【００９０】
ある態様において、W1は、Nである。
【００９１】
ある態様において、W1は、CRWである。
【００９２】
ある態様において、W2は、Nである。
【００９３】
ある態様において、W2は、CRWである。
【００９４】
ある態様において、W1およびW2の少なくとも１つはNである。
【００９５】
ある態様において、W1およびW2の両方はNである。
【００９６】
ある態様において、W1およびW2の両方はCRWである。
【００９７】
ある態様において、A1は、Nである。
【００９８】
ある態様において、A1は、CRWである。
【００９９】
ある態様において、A2は、Nである。
【０１００】
ある態様において、A2は、CRWである。
【０１０１】
ある態様において、W1 およびW2の少なくとも１つはNである。
【０１０２】
ある態様において、W1およびW2の両方はNである。
【０１０３】
ある態様において、W1およびW2の両方はCRWである。
【０１０４】
ある態様において、基 A1=A2 はSである。
【０１０５】
ある態様において、基 A1=A2はOである。
【０１０６】
ある態様において、基 A1=A2はNHである。
【０１０７】
ある態様において、RW は、H、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、ORa1、ハロスルファニル、Cy、NRc1Rd1、C(O)Rb1、およびC(O)NRc1Rd1から独立に選択される。
【０１０８】
ある態様において、Cybは、式IGによる置換アリールまたは置換ヘテロアリール環である:
【化９】
0005492565.tif 000010
IG。
【０１０９】
ある態様において、L は、C1-6 アルキレン、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)q、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)q、および(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで該C1-6 アルキレンは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１０】
ある態様において、L は、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q および(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分であり、ここで該C1-6 アルキレンは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
【０１１１】
ある態様において、L は、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)q および(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qから選択される二価の部分である。
【０１１２】
ある態様において、L は、C(O)NH、C(O)NH-(C1-6 アルキレン) およびNHCONHから選択される二価の部分である。
【０１１３】
ある態様において、Lは、C(O)NHである。
【０１１４】
ある態様において、Lは、C(O)NH-(C1-6 アルキレン)である。
【０１１５】
ある態様において、Lは、NHCONHである。
【０１１６】
ある態様において、Lは、C1-6 アルキレンである。
【０１１７】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 シクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)qである。
【０１１８】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロシクロアルキレン)-( C1-6 アルキレン)qである。
【０１１９】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-(C6-10 アリーレン)-( C1-6 アルキレン)qである。
【０１２０】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-(C3-10 ヘテロアリーレン)-( C1-6 アルキレン)qである。
【０１２１】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-O-( C1-6 アルキレン)qである。
【０１２２】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-S-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２３】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-NRc3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２４】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-C(O)-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２５】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２６】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-C(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２７】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-OC(O)NRc3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２８】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-SO-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１２９】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-SO2-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１３０】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-SONRc3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１３１】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-SO2NRc3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１３２】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-NRc3CONRd3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１３３】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SONRd3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１３４】
ある態様において、Lは、(C1-6 アルキレン)p-NRc3SO2NRd3-(C1-6 アルキレン)qである。
【０１３５】
ある態様において、L の上記態様における、C1-6 アルキレン、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロシクロアルキレン、およびヘテロアリーレンのそれぞれは、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ヒドロキシアルキル、C1-4 シアノアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、CN、NO2、SCN、OH、C1-4 ハロアルキル、ハロスルファニル、C1-4 アルコキシ-C1-4 アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3の置換基によって置換されていてもよい。
【０１３６】
ある態様において pは0である。
【０１３７】
ある態様において pは1である。
【０１３８】
ある態様において qは0である。
【０１３９】
ある態様において qは1である。
【０１４０】
ある態様において pおよびqはともに0である。
【０１４１】
ある態様において pおよびqはともに1である。
【０１４２】
ある態様において、Lは、Oである。
【０１４３】
ある態様において、Lは、NRc3CONRd3である。
【０１４４】
ある態様において、Lは、NRc3SO2NRd3である。
【０１４５】
ある態様において、pは0である。
【０１４６】
ある態様において、pは1である。
【０１４７】
ある態様において、qは0である。
【０１４８】
ある態様において、qは1である。
【０１４９】
ある態様において、pおよびqはともに0である。
【０１５０】
ある態様において、pおよびqはともに1である。
【０１５１】
ある態様において、pおよびqは、合計した場合、計1である。
【０１５２】
ある態様において、R1 は、H、C1-6 アルキル、または C(O)C1-6 アルキルから選択される。
【０１５３】
ある態様において、R1は、Hである。
【０１５４】
ある態様において、R1は、C1-6 アルキルである。
【０１５５】
ある態様において、R1は、C(O)C1-6 アルキルである。
【０１５６】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立にH、ハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される; ここで該 C1-6 アルキル は、CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【０１５７】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立にH、ハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)Rb4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される; ここで該 C1-6 アルキル は、CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【０１５８】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立にH、ハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される; ここで該 C1-6 アルキル は、CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【０１５９】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7は、独立にH、ハロ、C1-6 アルキル、Cy、C1-6 ハロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、OC1-6 アルキル、SC1-6 アルキル、C(O)C1-6 アルキル、NH2、NRc4C(O)C1-6 アルキル、NRc4S(O)2C1-6 アルキル、S(O)2C1-6 アルキルから選択される; ここで該 C1-6 アルキル は、CN、NO2、Cy、Cy-(C1-6 アルキル)-、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、C(=NRi)NRc4Rd4、NRc4C(=NRi)NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4、および S(O)2NRc4Rd4から選択される1、2、3、4または5の置換基によって置換されていてもよい。
【０１６０】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも１つはHである。
【０１６１】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも２つはHである。
【０１６２】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも３つはHである。
【０１６３】
ある態様において、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7の少なくとも４つはHである。
【０１６４】
ある態様において、R1およびR2の少なくとも１つはHである。
【０１６５】
ある態様において、R1 およびR2はともにHである。
【０１６６】
ある態様において、Riは、Hである。
【０１６７】
ある態様において、Riは、CNである。
【０１６８】
ある態様において、Riは、C(O)NH2である。
【０１６９】
ある態様において、Riは、C1-6 アルキルである。
【０１７０】
ある態様において、Riは、H またはC1-6 アルキルである。
【０１７１】
ある態様において、化合物は式IIを有する:
【化１０】
0005492565.tif 000011
II。
【０１７２】
ある態様において、化合物は式IIAを有する:
【化１１】
0005492565.tif 000012
IIA。
【０１７３】
ある態様において、化合物は式IIBを有する:
【化１２】
0005492565.tif 000013
IIB。
【０１７４】
ある態様において、化合物は式IICを有する:
【化１３】
0005492565.tif 000014
IIC。
【０１７５】
ある態様において、化合物は式IIDを有する:
【化１４】
0005492565.tif 000015
IID。
【０１７６】
ある態様において、化合物は式IIEを有する:
【化１５】
0005492565.tif 000016
IIE。
【０１７７】
ある態様において、化合物は式IIFを有する:
【化１６】
0005492565.tif 000017
IIF。
【０１７８】
ある態様において、化合物は式IIGを有する:
【化１７】
0005492565.tif 000018
IIG。
【０１７９】
ある態様において、化合物は式IIHを有する:
【化１８】
0005492565.tif 000019
IIH。
【０１８０】
ある態様において、化合物は式IIIを有する:
【化１９】
0005492565.tif 000020
III。
【０１８１】
ある態様において、化合物は式IIIAを有する:
【化２０】
0005492565.tif 000021
IIIA。
【０１８２】
ある態様において、化合物は式IIIBを有する:
【化２１】
0005492565.tif 000022
IIIB。
【０１８３】
ある態様において、化合物は式IIICを有する:
【化２２】
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IIIC。
【０１８４】
ある態様において、化合物は式IIIDを有する:
【化２３】
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IIID。
【０１８５】
ある態様において、化合物は式IIIEを有する:
【化２４】
0005492565.tif 000025
IIIE。
【０１８６】
ある態様において、化合物は式IIIFを有する:
【化２５】
0005492565.tif 000026
IIIF。
【０１８７】
ある態様において、化合物は式IIIGを有する:
【化２６】
0005492565.tif 000027
IIIG。
【０１８８】
ある態様において、化合物は式IIIHを有する:
【化２７】
0005492565.tif 000028
IIIH。
【０１８９】
ある態様において、化合物は式IIIJを有する:
【化２８】
0005492565.tif 000029
IIIJ。
【０１９０】
ある態様において、化合物は式IIIKを有する:
【化２９】
0005492565.tif 000030
III K。
【０１９１】
ある態様において、化合物は式IVAまたはIVBを有する:
【化３０】
0005492565.tif 000031
IVA
【化３１】
0005492565.tif 000032
IVB。
【０１９２】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１９３】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１９４】
本明細書における様々な箇所において、結合置換基が記載される。それは特に結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含む各結合置換基を意図している。例えば、-NR(CR’R’’)n-は、-NR(CR’R’’)n-および-(CR’R’’)nNR-の両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し、かかる可変部についてのマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を挙げている場合、「アルキル」または「アリール」は結合アルキレン基またはアリーレン基を、それぞれ表すと理解される。
【０１９５】
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
【０１９６】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約3の炭素原子を含みうる。結合アルキル基 は本明細書において「アルキレン」と称する。
【０１９７】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。結合アルケニル基は本明細書において「アルケニレン」と称する。
【０１９８】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。結合アルキニル基は、本明細書において「アルキニレン」と称する。
【０１９９】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０２００】
本明細書において用いる場合、「ハロスルファニル」は、１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5が挙げられる。 
【０２０１】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。結合アリール基は本明細書において「アリーレン」と称する。
【０２０２】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)の基でもスピロ環でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子はオキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、結合を共有する)１以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合していてもよい。結合シクロアルキル基は本明細書において「シクロアルキレン」と称する。
【０２０３】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール部分のあらゆる環形成Nはオキソによって置換されていてもよい。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜 約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。結合ヘテロアリール基は本明細書において「ヘテロアリーレン」と称する。
【０２０４】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、１以上の環形成ヘテロ原子、例えば、O、N、またはS原子を有する非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環および多環(例えば、2、3 または4の縮合環を有する)系ならびにスピロ環を含む。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合しうる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は縮合芳香環の環形成原子を含むいずれの環形成原子を介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。結合ヘテロシクロアルキル基は本明細書において「ヘテロシクロアルキレン」と称する。
【０２０５】
本明細書において用いる、「ヒドロカルビル」は、水素および炭素原子のみを含むあらゆる部分をいう。「ヒドロカルビル」基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル基が挙げられる。 
【０２０６】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０２０７】
本明細書において用いる、「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０２０８】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【０２０９】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０２１０】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０２１１】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０２１２】
本明細書において用いる、「アルコキシ」は、-O-アルキル基をいう。アルコキシ 基の例としては、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ (例えば、n-プロポキシ、イソプロポキシ)、t-ブトキシ等が挙げられる。
【０２１３】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-(ハロアルキル) 基をいう。
【０２１４】
本明細書において用いる場合、「ヒドロキシルアルキル」はヒドロキシルにより置換されたアルキル基をいう。
【０２１５】
本明細書において用いる場合、「シアノアルキル」は、シアノにより置換されたアルキル基をいう。シアノ基の炭素は典型的には炭素数が用語に先行する場合、カウントされない。例えば、シアノメチルは本明細書において C1 シアノアルキル基とみなされる。
【０２１６】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０２１７】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸であるキラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０２１８】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０２１９】
本発明の化合物は互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
【０２２０】
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
【０２２１】
本明細書において用いる、「化合物」という語は、示された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含む意味である。
【０２２２】
すべての化合物、およびその医薬上許容される塩は、その他の物質、例えば、 水および溶媒とともに見いだされうるし (例えば、水和物および溶媒和物)または、単離されうる。
【０２２３】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０２２４】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離されている。「実質的に単離」とは、化合物が少なくとも部分的または実質的にそれが形成または検出された環境から分離されていることを意味する。部分的分離には、例えば、本発明の化合物に富む組成物が含まれうる。実質的分離は少なくとも 約 50重量%、少なくとも 約 60重量%、少なくとも 約 70重量%、少なくとも 約 80重量%、少なくとも 約 90重量%、少なくとも 約 95重量%、少なくとも 約 97重量%、または少なくとも 約 99重量%の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含みうる。化合物およびその塩を単離する方法は当該技術分野において常套的である。
【０２２５】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０２２６】
「周囲温度」および「室温」という表現は、本明細書において用いる場合、当該技術分野で理解されており、反応が実施される部屋のおよその温度、例えば、約20℃〜約 30℃の温度である反応温度などの温度を一般にいう。
【０２２７】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル (ACN)などの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０２２８】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように、化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、“Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０２２９】
合成
その塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
【０２３０】
本発明の化合物の調製反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者により選択することができる。
【０２３１】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts、Protective Group in Organic Chemistry、3rd. Ed.、Wiley ＆ Sons、Inc, New York(1999)にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０２３２】
反応は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０２３３】
本発明の化合物は文献に公知の多数の調製経路にしたがって調製できる。本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を以下のスキームに記載する。
【０２３４】
LがNHCOであり、NがCyaに結合している本発明の特定の化合物は、例えば、スキーム 1に記載の合成順序にしたがうことにより合成することが出来る。
【０２３５】
スキーム 1によると、置換アニリン 1-1を、酸塩化物 1-2 (Y=Cl)によって、塩基の存在下で、またはカルボン酸 1-2 (Y=OH)によって、カップリング剤、例えば、 HATUの存在下で処理することによって、対応する ジアリールアミド 1-3を得ることが出来る。
【０２３６】
アミド 1-3は、適当な メタ-またはパラ-ニトロフェニル ボロン酸またはボロン酸エステル 1-4と、パラジウム触媒の存在下で、例えば、スズキカップリング条件下でカップリングさせることにより、ビアリール 1-5が得られる。ニトロ 基は、例えば、還元剤、例えば、鉄、SnCl2、またはNa2S2O4の使用により還元することが出来る。 あるいはニトロ 基はH2 および触媒によって還元することにより対応する アニリンが得られる。還元工程は、アミノフェニル ボロン酸を1-4の代わりに用いると除くことが出来る。
【０２３７】
アニリン 中間体は、加熱、酸性または塩基性条件下で4-クロロ-5-ヨードピリミジンとカップリングさせると、アニリノピリミジン 1-6が得られる。中間体 1-6を、例えば、Heck 反応条件下で、例えば、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィン(phoshine)および塩基、例えば、 酢酸ナトリウムの存在下で、極性非プロトン性 溶媒、例えば、 ジメチルホルムアミド (DMF)中で閉環させると、式 1-7のピリミド[4,5-b]インドールが得られ、ここで、ピリミドインドール環に結合している部分の向きは、ニトロ ボロン酸またはボロン酸エステル 1-4の置換パターンに依存する。
【化３２】
0005492565.tif 000033
【０２３８】
スキーム 1における中間体 1-2に由来する芳香環 部分 (式I におけるCyb)に別の置換基を有する化合物は、例えば、以下の合成 スキーム 2によって直接合成することが出来る。 
【０２３９】
スキーム 2によると、3-フルオロ-5-トリフルオロメチル 芳香族アミド 2-1a 誘導体と、様々な 脂肪族、複素環、および芳香族複素環 アミン、例えば、 モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、3-ジメチルアミノ プロピルアミン 、イミダゾール、トリアゾールおよびそれらの置換類縁体のいずれかとの反応により、対応する 3-アミノ-5-トリフルオロメチル 芳香族アミド 類縁体2-2aが得られる。あるいは、3-ブロモ-5-トリフルオロメチル 芳香族アミド 2-1b 誘導体から、SuzukiまたはNegishiまたはBuchwaldカップリングを経て、対応する 3-アリールまたはヘテロアリール 類縁体2-2bが得られる。
【０２４０】
【化３３】
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【０２４１】
芳香族アミド、例えば、スキーム 2にしたがって調製されるものを、例えば、塩基、例えば、 LiOH、NaOHまたはKOHを用いて加水分解することにより、対応する 芳香族 アミンが得られる。形成したアミド (例えば、2-2a および 2-2b)は、例えば、スキーム 3を介して、異なるアミド 3-1に、または安息香酸、酸塩化物またはイソシアネートを用いてウレア 3-1に変換することが出来る。
【０２４２】
【化３４】
0005492565.tif 000035
【０２４３】
位置異性体 アミド1-7 (LはCONH、ここで、CONHのCがCyaに結合している)は、スキーム 4における合成順序にしたがって合成することが出来る。
【０２４４】
スキーム 4によると、カルボン酸または酸塩化物 4-1 (Y = Cl、OH)は、スキーム 1に記載の条件下でアミン 4-2とカップリングすると、アミド 4-3が得られる。このアミドは、例えば、スズキカップリング条件下でスキーム 1と同様にメタ-またはパラ-ニトロフェニル ボロン酸またはボロン酸エステル 4-4とカップリングさせると、対応する ビフェニル 化合物 4-5が得られる。4-5のニトロ 基は、例えば、触媒的水素化条件下、例えば、Fe および酸、またはNa2S2O4で還元すると、アミン 類縁体 4-6が得られ、これは4-クロロ-5-ヨードピリミジンとカップリングすると、アニリノピリミジン 4-7が得られる。アニリノピリミジン 4-7をスキーム 1 と同様にHeck 閉環に供すると、4-8が得られ、ここでピリミドインドール環系上の置換位置は、中間体 4-4の置換パターンにより決定される。
【０２４５】
【化３５】
0005492565.tif 000036
【０２４６】
アミド 4-8への代替的経路をスキーム 5に示す。スキーム 5によると、ハロゲン置換安息香酸 5-2を、例えば、スズキカップリング条件下でボロン酸またはボロン酸エステル 5-1とカップリングさせると、対応する ビフェニル 5-3が得られた。このビフェニル 化合物は、例えば、スキーム 1に記載の条件下でのニトロ 基の還元によりアニリン ビフェニル 5-4へと変換された。中間体 5-4を4-クロロ-5-ヨードピリミジンとカップリングさせると、アニリノピリミジン 5-5が得られ、これを分子内 Heck 反応条件に供すると、対応する カルボン酸 5-6が得られる。カルボン酸 5-6を様々な 芳香族 アミンのいずれかとカップリングさせると、式 4-8の化合物が得られる。
【０２４７】
【化３６】
0005492565.tif 000037
【０２４８】
2-アミノピリミジン 置換を有する化合物は、例えば、合成 スキーム 6にしたがって合成することが出来る。中間体 6-1、ここで、ニトロ 基はメタ- またはパラ-、を2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジンとカップリングさせると対応する 4-アニリノ-2-クロロ-5-ヨードピリミジン 6-2が得られる。2-クロロ 置換基は、溶媒、例えば、イソプロパノール中のチオール塩、例えば、 ナトリウム チオメトキシドでの処理によりチオメチルと置換することができ、チオエーテル、6-4が得られる。2-チオメチル 基は、酸化剤、例えば、 m-クロロ過安息香酸 (mCPBA)、オキソン、H2O2、KMnO4 またはその他の既知の酸化剤による処理により対応する スルホンへと酸化することができる。スルホン 基は次いで所望の アミンの溶液との加熱によってアミンまたは アンモニアによって置換され得、式 6-3の化合物が得られる;ここで、ピリミドインドール環系上での置換位置は、6-1上のニトロ 基の置換位置によって決定される。
【０２４９】
【化３７】
0005492565.tif 000038
【０２５０】
特定のピリド[4,5-b]インドール、ここでLはCONH、は、例えば、スキーム 7に記載の合成順序にしたがって合成することが出来る。
【０２５１】
スキーム 7によると、置換安息香酸 7-1は対応する 酸塩化物に変換することが出来、それは次いで塩基の存在下で置換アニリン 7-2で処理されると、対応する ジアリールアミド 7-3が得られる。
【０２５２】
アミド 7-3は、例えば、スズキカップリング条件下でパラジウム触媒 の存在下で適当な メタ-またはパラ-ニトロフェニル ボロン酸またはボロン酸エステル 7-4とカップリングさせると、ビアリール 7-5が得られる。ニトロ 基は、例えば、還元剤、例えば、 鉄、SnCl2、またはNa2S2O4の使用により還元することが出来る。あるいは、ニトロ 基はH2 および触媒により還元することが出来、対応する アニリン 7-6が得られる。還元工程は、アミノボロン酸をニトロフェニルボロン酸 7-4の代わりに用いた場合は除かれる。 
【０２５３】
アニリン 中間体を、加熱、酸性または塩基性条件下で2-クロロ-3-ブロモピリジンとカップリングさせると、アニリノピリジン 7-7が得られる。中間体 7-7は、例えば、Heck 反応条件下で、例えば、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィン(phoshine)および塩基、例えば、 酢酸ナトリウムの存在下で、極性非プロトン性 溶媒、例えば、 DMF中で閉環すると、式 7-8のピリド[4,5-b]インドールが得られ、ここで、ピリジノインドール環に結合する部分の向きは、ニトロ ボロン酸またはボロン酸エステル 7-4の置換パターンに依存する。
【０２５４】
【化３８】
0005492565.tif 000039
【０２５５】
L = CONH、およびZ2 はNである特定の三環式 化合物は、例えば、スキーム 8に記載する合成順序にしたがって合成することが出来る。
【０２５６】
スキーム 8によると、置換ジアリールアミド 8-1 を、例えば、スズキカップリング条件下でパラジウム触媒の存在下で、4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン 8-2、およびブロモアミノピリジン 化合物 8-3と反応させるとビアリール 8-4が得られる。
【０２５７】
ビアリール 化合物 8-4は、加熱、酸性または塩基性条件下で4-クロロ-5-ヨードピリミジン 8-5とカップリングさせると、ジ-ヘテロアリール アミン 8-6が得られる。中間体 8-6を、例えば、Heck 反応条件下で、例えば、酢酸パラジウム、トリアリールホスフィン(phoshine)および塩基、例えば、 酢酸ナトリウムの存在下、極性非プロトン性 溶媒、例えば、 DMF中で閉環させると式 8-7の複素環が得られる。 
【０２５８】
【化３９】
0005492565.tif 000040
【０２５９】
式Iによる特定のトリアジノインドール 化合物の合成は、例えば、スキーム 9に記載のようにして行うことが出来る。スキーム 9によると、塩基性条件下での6-ブロモイサチン 9-1とH2NC(S)NHNH2 との反応により、トリアジノインドール 9-2が得られ、これをDoleschall、G. and Lempert、K. Tetrahedron 1974、30、3997に記載のように塩基性条件下でアルキル化することにより9-3が得られる。トリアジノインドール 9-3は、例えば、スズキカップリング条件下でボロネート 9-4とカップリングさせると、式 9-5の化合物が得られる。式 9-5の化合物は、例えば、ラネーニッケル 脱硫処理のような条件下で非置換化合物9-6に変換することも出来るし、または、チオアルキルを対応する スルホンへと酸化し、様々な アミンのいずれかで置換すると式 9-7の化合物が得られる。
【０２６０】
【化４０】
0005492565.tif 000041
【０２６１】
式Iの特定のその他のトリアジノインドール 化合物の合成は、例えば、スキーム 10に記載のようにして行うことが出来る。スキーム 10によると、Bell、Malcolm R.; Zalay、Andrew W. Journal of Heterocyclic Chemistry 1975、12、1001の手順にしたがった、6-ブロモイサチン 10-1とPOCl3、次いでH2NC(S)NHNH2 との反応および閉環によりトリアジノインドール 10-2が得られる。化合物 10-2は Doleschall、G. and Lempert、K. Tetrahedron 1974、30、3997に記載のように塩基性条件下でS-アルキル化すると10-3が得られる。トリアジノインドール 10-3を、例えば、スズキカップリング条件下でボロネート 10-4とカップリングさせると、式 10-5のトリアジノインドール 化合物が得られる。式 10-5の化合物は、様々な条件下、例えば、ラネーニッケル下でのチオアルキル基の除去によりトリアジノインドール10-6へと変換することが出来る。あるいは、10-5のチオアルキル基は、例えば、直接置換により、または、対応する スルホンへの酸化および置換プロトコールにより、アルキルアミンにより置換すると、10-7が得られる。
【０２６２】
【化４１】
0005492565.tif 000042
【０２６３】
本明細書に記載するすべてのスキームにおいて、置換基、例えば、 Y1、Y2、W1、A1、R、R1、R5、等の上に存在する官能基がある場合、適当および所望であればさらなる修飾を行うことが出来る。例えば、CN 基を加水分解するとアミド 基が得られる;カルボン酸はエステルへと変換でき、これは次いで還元するとアルコールが得られ、さらにそれを修飾することが出来る。別の例において、OH 基はよりよい脱離基、例えば、メシレートへと変換することが出来、それは、例えばCNによる求核 置換に好適である。当業者であればかかるさらなる修飾を認識しているであろう。
【０２６４】
方法
本発明の化合物は、１以上の様々な キナーゼ、例えば、Janus キナーゼ(JAK)およびABLまたはそれらの変異体(例えば、JAK2 V617F および ABL1 T315I)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、キナーゼの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はキナーゼと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりキナーゼ、例えば、JAKキナーゼまたはABLを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は１以上のキナーゼの阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてキナーゼの活性を調節するのに用いることが出来る。
【０２６５】
ある態様において、本発明の化合物は、JAKとABLとの両方を調節することができる。二重のキナーゼ 阻害剤であることの潜在的な利点としては、以下が含まれる。癌細胞増殖 および生存が複数のシグナル伝達系路によって影響される。一例として、マウス v-Abl およびBCR/ABL1の形質転換作用が複数の経路(Ras、Rac、JNK、PI3K、PKC、および mTOR) を無効にすることにより遮断または阻害された。構成的STAT 活性化がABL 形質転換細胞において観察されているが、これはJAK キナーゼとは独立におこっている可能性があり、複数のシグナル伝達系路が疾患状態にどのように寄与しうるのかを説明している (MG Karas et al.、Blood、2004、103:4268-4275; X. Zou and K. Calame、JBC、274(26):18141-18144; MG Kharas and DA Fruman、Cancer Research、65:2047-2053)。したがって異なるシグナル伝達系路に作用して２つのキナーゼを標的とする単一の化合物を有することは、治療効率を高め、薬物抵抗性 細胞が生じクローン性に拡張する可能性を低める可能性がある。
【０２６６】
癌 細胞増殖および生存が複数のシグナル伝達系路に影響を受けているので、本発明は、薬物抵抗性 キナーゼ 突然変異体によって特徴づけられる疾患状態の治療に有用である。さらに、それらがその活性を調節するキナーゼに異なる優先度を示す異なるキナーゼ 阻害剤を、組み合わせて用いることが出来る。このアプローチは、複数のシグナル伝達系路を標的化することにより疾患状態の治療において高度に有効であることが判明し、細胞におこる薬物抵抗性の可能性を低め、疾患の治療の毒性を低減する。 
【０２６７】
本発明の化合物が結合および/または調節するキナーゼには、受容体および非受容体 Ser/Thr キナーゼ、例えば、 TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-キナーゼ、ホスホリラーゼ キナーゼ、MEKK、ERK、MAPK、Akt、およびmTOR; 受容体 Tyr キナーゼ、例えば、 EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2; および非受容体 Tyr キナーゼ、例えば、 Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、またはABLが挙げられる。特定のJAKはJAK1、JAK2、JAK3またはTYK2を含む。ある態様において、JAKはJAK1またはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAKは突然変異体である。ある態様において、突然変異体 JAKは、JAK2における突然変異において V617F、F537-K539delinsL、H538QK539L、K539L、またはN542-E543delを担持する。ある態様において、非受容体 Tyr キナーゼは、ABL、例えば、 ABL1またはARG (ABL2)である。ある態様において、ABLは突然変異体である。ある態様において、突然変異体 ABL はT315I 突然変異を担持する。ある態様において、突然変異体 ABLは、T315D、F359D、D276G、E255K、M351T、G250E、H396R、Q252H、Y253H、E355G、F317L、G250E、Y253F、F359V、Q252R、L387M、M244V、M343T/F382L、またはV379I 突然変異を担持する。ある態様において、JAKおよびABL キナーゼ活性の両方が調節される。ある態様において、キナーゼは複数の遺伝子の融合に起因し、例えば、 融合は以下のように２つの遺伝子の間で起こる: BCR/ABL1、TEL/ABL1、NUP214/ABL1、EMS/ABL1、SFQ/ABL1、BCR/ARG、TEL/ARG、TEL/PDGFβR、HIP1/PDGFβR、RAB5/PDGFβR、H4/PDGFβR、Myomegalin/PDGFβR、CEV14/PDGFβR、NIN1/PDGFβR、HCMOGT/PDGFβR、KIAA1509/PDGFβR、TP53BP1/PDGFβR、FIIP1L1/PDGFαR、BCR/PDGFαR、BCR/JAK2、TEL/JAK2、PCM1/JAK2、TEL/SYK、TEL/TRKC、ZNF198/FGFR1、FOP/FGFR1、CEP110/FGFR1、HERVK/FGFR1、BCR/FGFR1、FGFR10P2/FGFR1、TIF1/FGFR1、TEL/FGFR3、TEL/FLT3、TEL/FRK、NPM/ALK、TPM3/ALK、TFG/ALK、ATIC/ALK、CLTC/ALK、MSN/ALK、TPM4/ALK、ALO17/ALK、RANBP2/ALK、MYH9/ALK、CARS/ALK。
【０２６８】
本発明の化合物が結合および/または 調節するキナーゼには、JAK ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAK1またはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK3である。本発明の化合物が結合および/または 調節するキナーゼには、ABL ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、ABL はABL1またはARG (ABL2)である。ある態様において、ABLはABL1である。
【０２６９】
ある態様において、化合物は二重阻害剤であり、ABL1とJAK2との両方を阻害する。
【０２７０】
ある態様において、２以上の 式Iの化合物が１つのキナーゼの活性の阻害に用いられる。
【０２７１】
ある態様において、２以上の 式Iの化合物が、２以上の キナーゼ、例えば、少なくとも２つのキナーゼ(例えば、ABL1およびJAK2)の阻害に用いられる。
【０２７２】
ある態様において、化合物は、１つのキナーゼの活性を阻害するために別のキナーゼ 阻害剤と組み合わせて用いられる。
【０２７３】
ある態様において、化合物は、２以上の キナーゼの活性を阻害するために別のキナーゼ 阻害剤と組み合わせて用いられる。
【０２７４】
本発明の化合物は、選択的でありうる。「選択的」とは、化合物が少なくとも１つのその他のキナーゼと比較してより大きい親和性または強度でそれぞれキナーゼに結合または阻害すること意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3 および/または TYK2と比べてJAK1またはJAK2の選択的 阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物は(例えば、JAK1、JAK3 および TYK2と比べて)JAK2の選択的 阻害剤である。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制作用を導きうるので、JAK3よりもJAK2に選択的であって癌 (例えば、 多発性骨髄腫)の治療に有用な化合物は、免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を提供しうる。選択性は、少なくとも約 5-倍、10-倍、少なくとも約 20-倍、少なくとも約 50-倍、少なくとも約 100-倍、少なくとも約 200-倍、少なくとも約 500-倍または少なくとも約 1000-倍でありうる。選択性は当該技術分野において常套的な方法によって測定することが出来る。 ある態様において、選択性は各酵素のKm ATP濃度にて試験されうる。ある態様において、本発明の化合物のJAK3よりもJAK2に対する選択性は、細胞内 ATP濃度にて測定することが出来る。ある態様において、本発明の化合物の選択性は、特定のJAK キナーゼ 活性に関連する細胞アッセイによって判定することが出来る。
【０２７５】
ある態様において、化合物は、ARG (ABL2)よりもABL1の選択的 阻害剤である。
【０２７６】
本発明の別の側面は、治療を必要とする個体に、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる、個体 (例えば、患者)におけるキナーゼ-関連疾患または障害を治療する方法に関する。キナーゼ-関連疾患には、過剰発現 および/または 異常な活性レベルを含むキナーゼの発現または活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または症状が含まれうる。異常な 活性 レベルは、正常の健康な組織または細胞における活性 レベルと疾患細胞における活性 レベルを比較することによって判定することが出来る。キナーゼ-関連疾患にはまた、キナーゼ 活性を調節することによって予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状が含まれうる。ある態様において、疾患は、JAK、ABL、またはその両方の異常な 活性によって特徴づけられる。ある態様において、疾患は、突然変異体 JAK2、例えば、突然変異が偽-キナーゼ ドメインに存在する突然変異体 JAK2によって特徴づけられる。ある態様において、疾患は、例えば、突然変異がキナーゼ ドメインに存在する突然変異体 ABLによって特徴づけられる。
【０２７７】
キナーゼ-関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病) が挙げられる。
【０２７８】
キナーゼ-関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡 (PV)または水疱性類天疱瘡 (BP)である。
【０２７９】
キナーゼ-関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。 キナーゼ- 関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、 エプスタイン・バーウイルス (EBV)、 B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV I、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)およびヒト パピローマウイルス (HPV)による疾患が挙げられる。
【０２８０】
キナーゼ-関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬(例えば、尋常性乾癬)、アトピー性皮膚炎、発疹、皮膚刺激、皮膚感作 (例えば、接触性皮膚炎 またはアレルギー性接触性皮膚炎) が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。ある態様において、少なくとも１つの本発明のキナーゼ阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の治療に有用であり得る。ある態様において、皮膚障害は、少なくとも１つの本発明のキナーゼ阻害剤の局所投与により治療される。
【０２８１】
さらなる態様において、キナーゼ-関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの (例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病、または多発性骨髄腫)、および皮膚癌、例えば、皮膚 T-細胞リンパ腫 (CTCL)および皮膚 B-細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚 T-細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。さらなる態様において、キナーゼ-関連疾患は、子宮内膜および子宮頸癌である。
【０２８２】
キナーゼ-関連疾患はさらに、JAK キナーゼからのシグナル伝達の上昇をもたらす突然変異 (遺伝的または後成的)の存在によって特徴づけられるものも含みうる。これらには突然変異したサイトカインおよび増殖因子受容体を有する疾患が含まれる(例えば、突然変異体 EpoRまたはMPL)。さらに、JAK 経路 活性化の正味の上昇をもたらしうるJAKの下流の突然変異(例えば、SOCSまたはPIAS タンパク質)もキナーゼ-関連であるとみなすべきである。
【０２８３】
キナーゼ-関連疾患はさらに、突然変異体 キナーゼの発現によって特徴づけられるものも含みうる。これらには、突然変異体 JAK2、例えば、 少なくとも１つの 突然変異を偽-キナーゼ ドメインに有する突然変異体 JAK2 (例えば、JAK2V617F) または偽-キナーゼ ドメイン近くに有する突然変異体 JAK2 (エキソン12) の発現によって特徴づけられる疾患(NEJM、356:459-468;2007))および突然変異体 ABL1の発現によって特徴づけられる疾患(例えば、BCR-ABLまたはABL1T315I)が含まれる。
【０２８４】
キナーゼ-関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、 真性多血症(PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis)(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)、全身性マスト細胞疾患 (SMCD)等を含みうる。 
【０２８５】
さらにキナーゼ-関連疾患は炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患(例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器の炎症性疾患(例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道 、例えば、鼻炎または副鼻腔炎あるいは下気道、例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等)、炎症性筋疾患、例えば、心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。
【０２８６】
本明細書に記載する キナーゼ阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するキナーゼ阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの治療にも用いることが出来る。本明細書に記載するキナーゼ 阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の治療にも用いることが出来る。線維症の例は、腎臓線維形成および肺線維症である。本明細書に記載するキナーゼ阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の治療にも有用であり得る。例えば、Dudley、A.C.et、al. Biochem. J. 2005、390(Pt 2):427-36およびSriram、K、et.,al. J. Biol. Chem. 2004、279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2を参照。
【０２８７】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、キナーゼと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、キナーゼを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、キナーゼを含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０２８８】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。本明細書において用いる、「若年」という語は、疾患状態または障害の発生が18歳より前に起こるヒト 患者をいう。
【０２８９】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいう。
【０２９０】
本明細書において用いる、「治療する」または「治療」の語は、1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)または、3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)をいう。
【０２９１】
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびにBCR-ABL1、Flt-3、EGFR、HER2、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF およびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、キナーゼ-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。１以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。治療抗体を、キナーゼ-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。
【０２９２】
併用療法に使用される抗体の例としては、これらに限定されないが、トラスツズマブ(例えば、 抗-HER2)、ラニビズマブ (例えば、抗-VEGF-A)、ベバシズマブ (商品名、アバスチン）、例えば、抗-VEGF、パニツムマブ (例えば、抗-EGFR)、セツキシマブ (例えば、抗-EGFR)、およびc-METに対する抗体が挙げられる。
【０２９３】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム(proteosome)阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レブリミド、およびDNA-傷害薬、例えば、 メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
【０２９４】
１以上の以下の薬剤を本発明の化合物と組み合わせて用いてもよく、非限定的なリストとして表す；細胞分裂阻害剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、5-フルオロウラシル、メトトレキサート(methoxtrexate)、テモゾロミド、シクロホスファミド、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、イレッサ、タルセバ、EGFRに対する抗体、グリベック、イントロン、シタラビン(ara-C)、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン(leucovirin)、エロキサチン（商標）、ペントスタチン(Pentostatine)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン-C、L-アスパラギナーゼ、テニポシド 17.アルファ.-エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン プロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルビン(Navelbene)、アナストロゾール(Anastrazole)、レトロゾール(Letrazole)、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、ロポソーマル(Liposomal)、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レトロゾール(Lerozole)、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスフォミド(Ifosfomide)、リツキシマブ、C225、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコロン(aphidicolon)、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Sml1、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、3-AP、およびMDL-101,731。
【０２９５】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤 (例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レブリミド、およびDNA-傷害薬、例えば メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
【０２９６】
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
【０２９７】
Bcr-ABL1阻害剤の例としては、米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408、および米国特許出願60/578,491に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０２９８】
好適な Flt-3 阻害剤の例としては、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０２９９】
好適な RAF 阻害剤の例としては、WO 00/09495およびWO 05/028444 に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０３００】
好適な FAK 阻害剤の例としては、WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、および WO 01/014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０３０１】
ある態様において、１以上の本発明のキナーゼ阻害剤は、癌の治療において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して治療応答を改善することが出来る。癌、例えば、多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン [MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド (ボルテゾミブ) が挙げられる。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる薬剤としては、Bcr- ABL1、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のキナーゼ阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、癌細胞 (例えば、多発性骨髄腫、肺癌、等)の治療薬(例えば、デキサメタゾン、メルファラン、エルロチニブ/タルセバ、イマチニブ、ダサチニブ等)に対する抵抗性は本発明のキナーゼ阻害剤による治療により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
【０３０２】
ある態様において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも１つのキナーゼ阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンまたはその他の治療薬は連続的ではなく間欠的に投与される。
【０３０３】
さらなる態様において、１以上の本発明のキナーゼ阻害剤とその他の治療薬の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および/または後に患者に投与することが出来る。
【０３０４】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
【０３０５】
本発明は、１以上の医薬上許容される担体(賦形剤)と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０３０６】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０３０７】
本発明の化合物は、公知の粉砕手順、例えば、 湿式粉砕を用いて粉砕して錠剤形成およびその他の製剤タイプに適当な粒径を得てもよい。本発明の化合物の微粉化した(ナノ粒子) 調製物は当該技術分野で公知の方法によって調製することが出来、例えば、国際特許出願公開 WO 2002/000196を参照されたい。
【０３０８】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０３０９】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約1000 mg (1 g)、より通常には約100〜約500 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０３１０】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０３１１】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約0.1〜 約1000  mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０３１２】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０３１３】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０３１４】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０３１５】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０３１６】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０３１７】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０３１８】
本発明の組成物はさらに１以上のさらなる医薬品、例えば 化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
【０３１９】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるキナーゼの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるキナーゼリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むキナーゼアッセイも包含する。
【０３２０】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０３２１】
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０３２２】
本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
【０３２３】
本発明の標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、そのキナーゼと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってキナーゼへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、キナーゼに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、キナーゼに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
【０３２４】
キット
本発明はまた、例えば、キナーゼ-関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０３２５】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は本明細書に記載する少なくとも１つのアッセイにしたがってJAK 阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０３２６】
実施例 1: N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート
【化４２】
0005492565.tif 000043
【０３２７】
工程 1:  N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
3-ヨード-4-メチルアニリン (500.0 mg、2.145 mmol)に、ジクロロメタン (DCM) (10 mL)、次いで N,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA)(520 μL、3.0 mmol) および 3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (0.36 mL、2.4 mmol) を添加した。反応を25℃で16 時間撹拌し、分液漏斗に移し、水とジクロロメタン (DCM)とに分配した。有機相を 順次、0.1N HCl、NaHCO3飽和水溶液、水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を次いで MgSO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。 粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、生成物をオフホワイトの固体(797 mg、92%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.10 (m、2H)、8.04 (d、1H)、7.84 (bs、1H)、7.81 (d、1H)、7.63 (m、1H)、7.58 (dd、1H)、7.22 (d、1H)、2.42 (s、3H)
MS (EI) m/z = 274 (M+H)
【０３２８】
工程 2: N-(6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (400 mg、0.99 mmol)に、 (3-ニトロフェニル)ボロン酸 (180 mg、1.1 mmol)、次いで、トルエン (8.2 mL)、エタノール (1.1 mL)、およびK2CO3 (1.1 mL 水中、270 mg、2.0 mmol) を添加した。その結果得られた混合物をN2で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60 mg、0.05 mmol) を添加した。混合物を 再び脱気し、次いで、還流冷却器およびN2 雰囲気下で90℃でLCMSおよびTLCが反応の完了を示すまで、典型的には16 時間加熱した。反応を次いで周囲温度に冷却し、分液漏斗に移し、 水とEtOAcとに分配した。相を分離し、有機相を水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄した。洗浄した有機相を次いで 乾燥させ (MgSO4)、蒸発させて乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して生成物 (402 mg、102%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.23 (m、2H)、8.12 (s、1H)、8.07 (d、1H)、7.88 (bs、1H)、7.82 (d、1H)、7.6 (m、4H)、7.32 (d、1H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 401 (M+H)
【０３２９】
工程 3: N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-(6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1.00 g、2.50 mmol)に、エタノール (18 mL)および酢酸 (1.7 mL)および鉄(770 mg) を添加した。その結果得られた混合物を LCMSが還元の完了を示すまで、典型的には 2-4 時間加熱して還流した。反応を 周囲温度に冷却し、未反応の鉄を ろ過により除いた。エタノール性ろ液を 蒸発させて乾燥させ、EtOAc を残渣に添加した。 その結果得られた 錆様 粒子を珪藻土の小さいパッドでろ過することにより除き、ろ液を 蒸発させて乾燥させて粗 アニリンを得た。 化合物を定量的収率で回収し、次の反応にさらに精製せずに用いた。
MS (EI) m/z = 371 (M+H)
【０３３０】
工程 4: N-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (61.0 mg、0.135 mmol)に、4-クロロ-5-ヨードピリミジン (32 mg、0.14 mmol)およびエタノール (0.4 mL) を添加した。その結果得られた混合物をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 1-2 時間密封管中で80℃で加熱した。 反応を 周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとに分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、 蒸発させて粗生成物を得、これを次いでカラムクロマトグラフィーで精製して最終化合物 (52.9 mg、68.2%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ 8.61 (s、2H)、8.10 (m、3H)、7.80 (d、1H)、7.71 (s、1H)、7.4-7.7 (m、6H)、7.29 (d、1H)、2.29 (s、3H)
MS (EI) m/z = 575 (M+H)
【０３３１】
工程: N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート
[N-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (1.85 g、3.22 mmol)に、トリ-o-トリルホスフィン (200 mg、0.64 mmol)、および酢酸ナトリウム (400 mg、4.8 mmol)、次いで DMF (36 mL) を添加した。反応をN2で脱気し、次いで酢酸パラジウム (68 mg、0.30 mmol) を添加した。反応を 再び脱気し、次いでLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間N2下で加熱して還流した。反応を 周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4) 、ろ過し、濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。黄褐色固体を連続して、エーテルおよび 1:1 エーテル:CH2Cl2 でトリチュレートし、所望の生成物(800 mg、60%)を得た。この物質の一部をさらに分取LCMSで精製し、凍結乾燥して 生成物を TFA塩として回収した。
1H NMR (300 MHz、DMSO、TFA 塩): δ13.0 (bs、1H)、10.5 (s、1H)、9.64 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.38 (d、1H)、8.29 (s、1H)、8.26 (d、1H)、7.96 (d、1H)、7.7-7.8 (m、3H)、7.56 (s、1H)、7.43 (dd、1H)、7.34 (d、1H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 447 (M+H)
【０３３２】
実施例 2: 3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド ビス(トリフルオロアセテート)
【化４３】
0005492565.tif 000044
【０３３３】
工程 1: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)アニリン
N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (442 mg、0.990 mmol)に、1,4-ジオキサン (2.0 mL)および水 (2.0 mL) および水酸化ナトリウム (790 mg、19.8 mmol) を添加した。その結果得られた混合物をLCMSが加水分解の完了を示すまで、典型的には 14-16 時間100℃に加熱した。反応を 周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発により除いた。残渣を水で洗浄し、残っている固体をろ過により回収し、さらなる水で洗浄し、減圧下で乾燥させて生成物 (207 mg、76%)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 9.42 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.22 (d、1H)、7.39 (s、1H)、7.23 (d、1H)、6.94 (d、1H)、6.52 (m、2H)、4.95 (s、2H)、2.08 (s、3H)
MS (EI) m/z = 275 (M+H)
【０３３４】
工程2: 3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド ビス(トリフルオロアセテート)
3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)安息香酸 (39 mg、0.14 mmol、WO2004005281にしたがって調製)に、DMF (0.93 mL)、次いで N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (66.5 mg、0.175 mmol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA) (30.5 μL、0.175 mmol) を添加した。この溶液を周囲温度で15分間撹拌し、次いで4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)アニリン (40.0 mg、0.146 mmol) を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 1-2 時間周囲温度に維持した。反応を水とEtOAcとに分配し、有機相を 水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、蒸発させて乾燥させ、粗生成物を得た。これを分取LCMSにより精製し、 生成物をビス-TFA塩 (60.3 mg、55%)として回収した。
1H NMR (400 MHz、DMSO): δ 13.0 (bs、1H)、10.67 (s、1H)、9.63 (s、1H)、9.60 (s、1H)、9.12 (s、1H)、8.60 (s、1H)、8.42 (m、2H)、8.37 (d、1H)、8.15 (s、1H)、7.77 (m、2H)、7.56 (s、1H)、7.43 (dd、1H)、7.37 (d、1H)、2.33 (s、3H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 527 (M+H) 
【０３３５】
実施例 19: 3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
【化４４】
0005492565.tif 000045
【０３３６】
工程 1: 3-フルオロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
3-ヨード-4-メチルアニリン (2.42 g、10.4 mmol) をDCM (20.00 mL)に溶解し、トリエチルアミン (TEA) (1.70 mL、12.2 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃に冷却した。混合物に  3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (1.60 mL、10.5 mmol) を滴下し、その結果得られた混合物を0℃で45分間および25℃で16 時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。反応生成物 を次の反応に精製せずに用いた。
1H NMR(CDCl3): δ8.98 (d、1H)、7.78 (s、1H)、7.72 (m、2H)、7.55 (m、2H)、7.23 (d、1H)、2.42 (s、3H)
MS (EI) m/z = 424 (M+H) 
【０３３７】
工程 2: 3-フルオロ-N-(6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
(3-ニトロフェニル)ボロン酸 (1.7 g、10.0 mmol) をトルエン (75.00 mL)、エタノール (11.00 mL)および水 (10.00 mL)中の3-フルオロ-N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.30 g、10.2 mmol)および炭酸カリウム (2.5 g、18 mmol)と混合し、脱気した。混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.50 g、0.43 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を18 時間加熱して還流した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、次いで減圧下で濃縮した。残渣を20% EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(4.09 g、96%収率)を得た。
MS (EI) m/z = 419 (M+H)
【０３３８】
工程 3: N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
3-フルオロ-N-(6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.09 g、9.78 mmol)にエタノール (93.2 mL)、次いで鉄(3.0 g、54 mmol)および酢酸 (9.32 mL、164 mmol) を添加した。溶液をロータリーエバポレーター モーター/加熱浴を用いて92℃で2時間加熱した。 反応混合物にEtOAcを添加し、混合物を次いで ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を 精製せずに次の反応に用いた。
MS (EI) m/z = 389 (M+H) 
【０３３９】
工程 4: 3-フルオロ-N-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (3.80 g、9.78 mmol) をエタノール (54.4 mL)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン (2.35 g、9.78 mmol) と混合し、2 時間加熱して還流した。反応に飽和Na2CO3 溶液を添加し、その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaCl で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(4.31 g、74%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ 8.46 (s、1H)、8.57 (s、1H)、7.90 (brs、1H)、7.81 (m、2H)、7.60 (m、1H)、7.56 (m、2H)、7.51 (m、2H)、7.44 (t、1H)、7.30 (d、1H)、7.15 (m、2H)、2.31 (s、3H)
MS (EI) m/z = 593 (M+H)
【０３４０】
工程 5: 3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
3-フルオロ-N-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (4.30 g、7.26 mmol) をジメチルホルムアミド (DMF) (42.0 mL)中の酢酸パラジウム (0.16 g、0.72 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.44 g、1.4 mmol)および酢酸ナトリウムと混合し、脱気し、5分間撹拌した。反応を147℃で16 時間(油浴 温度)および160℃で8 時間(油浴 温度) 加熱し、その時点でLCMS 分析は出発物質が存在しないことを示した。反応を最小体積 (~2 mL) に濃縮し、濃縮物を トリチュレートし、エーテルで洗浄し生成物(1.70 g、50%)を得た。
1H NMR(DMSO-d6): δ12.40 (s、1H)、10.52 (s、1H)、9.47 (s、1H)、8.93 (s、1H)、8.30 (d、1H)、8.29 (s、1H)、8.00 (m、1H)、7.95 (m、1H)、7.73 (m、2H)、7.48 (d、1H)、7.34 (m、2H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 465 (M+H)
【０３４１】
実施例 20: 3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート (6C) 
【化４５】
0005492565.tif 000046
【０３４２】
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.030 g、0.064 mmol) をDMF (0.7 mL)中の1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド (0.031 g、0.32 mmol)および炭酸カリウム (0.045 g、0.32 mol) と混合し、120℃で16 時間加熱した。反応を次いでTHFで希釈し、ろ過し、ろ液を 減圧下で濃縮した。残渣を 分取LCで精製し、生成物(14 mg、33%収率)を得た。
1H NMR(DMSO-d6):δ 13.13 (brs、1H)、10.57 (s、1H)、9.84 (s、1H)、9.67 (s、1H)、9.16 (s、1H)、8.88 (d、1H)、8.71 (d、1H)、8.62 (m、1H)、8.44 (m、1H)、8.40 (d、1H)、8.29 (m、1H)、7.75 (m、2H)、7.58 (s、1H)、7.47 (m、1H)、7.39 (m、1H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 541 (M+H)
【０３４３】
実施例 21: 3-[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド ビス(トリフルオロアセテート) (塩) (7B)
【化４６】
0005492565.tif 000047
【０３４４】
3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (20.00 mg、0.037 mmol) をメタノール (1.00 mL) に溶解し0℃で冷却した。反応にナトリウム テトラヒドロボレート (4.0 mg、0.00010 mol) を添加し、その結果得られた混合物を0℃で30 分間、25℃ で1 時間撹拌した。反応混合物を 減圧下で濃縮し、分取LCで精製し、生成物(6.8 mg、24%収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.84 (brs、1H)、10.60 (s、1H)、9.59 (s、1H)、9.27 (brs、1H)、9.07 (s、1H)、8.57 (s、1H)、8.40 (s、1H)、8.36 (m、2H)、8.15 (s、1H)、7.76 (m、2H)、7.54 (s、1H)、7.42 (m、2H)、4.52 (s、2H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 543 (M+H)
【０３４５】
実施例 22: 3-4-[(メチルアミノ)メチル]-1H-イミダゾール-1-イル-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリス(トリフルオロアセテート) (8B)
【化４７】
0005492565.tif 000048
【０３４６】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム (7.0 mg、0.11 mmol) を二塩化亜鉛 (15 mg、0.11 mmol) と混合し、混合物を5分間撹拌した。混合物に3-(4-ホルミル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (20.00 mg、0.037 mmol)およびメチルアンモニウム クロリド (9.99 mg、0.148 mmol) を添加し、 混合物を密封容器中で75℃で6 時間加熱した。反応を次いで 減圧下で濃縮し、生成物を 分取LCで精製した(２回) (4 mg、12%収率)。
1H NMR (DMSO-d6): δ12.80 (brs、1H)、10.57 (s、1H)、9.58 (s、1H)、9.06 (d、1H)、8.82 (brs、2H)、8.62 9d、1H)、8.48 s、1H)、8.35 (m、2H)、8.29 (s、2H)、8.08 (s、1H)、7.75 (m、2H)、7.54 (s、1H)、7.39 (m、2H)、4.10 m、2H)、2.58 (m、3H)、2.27 (s、3H)
MS (EI) m/z = 556 (M+H)
【０３４７】
実施例 26: 3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド ビス(トリフルオロアセテート)
【化４８】
0005492565.tif 000049
【０３４８】
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (20.0 mg、0.0431 mmol) に1-メチルピペラジン (300.0 uL、2.705 mmol)および炭酸カリウム (7.1 mg、0.052 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を 密封し、140℃で48 時間加熱した。反応を放置して冷却し、次いでTHF および MeOHで希釈し、pH 2分取LCMSにより精製し、生成物をビス-TFA塩 (20.5 mg、62%収率)として回収した。
1H NMR (DMSO-d6): 12.8 (brs、1H)、10.40 (s、1H)、9.81 (brs、1H)、9.58 (s、1H)、9.06 (s、1H)、8.34 (d、1H)、7.74 (m、4H)、7.51 (d、2H)、7.37 (dd、2H)、4.10 (m、2H)、3.53 (m、2H)、3.12 (m、4H)、2.86 (s、3H)、2.25 (s、3H)
MS (EI) m/z = 545 (M+H)
【０３４９】
実施例 40: N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル) ベンズアミド
【化４９】
0005492565.tif 000050
【０３５０】
工程 1: N-(6-メチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (400.0 mg、0.99 mmol)に 4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (270 mg、1.1 mmol)、次いで トルエン (8.2 mL) 、そしてエタノール (1.15 mL)、およびK2CO3 (1.1 mL 水中270 mg、2.0 mmol) を添加した。 反応をN2で脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (60 mg、0.05 mmol) を添加した。反応を 再び脱気し、次いでN2雰囲気下で90℃で LCMSおよびTLCが反応の完了を示すまで、約 16 時間還流して加熱した。反応を次いで 周囲温度まで冷却し、分液漏斗に移し、水とEtOAcとに分配した。相を分離し、有機相を水、次いでNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、次いで蒸発させて乾燥させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して生成物(379 mg、95.79%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.29 (m、2H)、8.12 (s、1H)、8.07 (d、1H)、7.82 (m、2H)、7.5-7.7 (m、5H)、7.33 (d、1H)、2.26 (s、3H)
MS (EI) m/z = 401 (M+H)
【０３５１】
工程 2: N-(4'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-(6-メチル-4'-ニトロビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (375 mg、0.937 mmol)に、1,4-ジオキサン (12 mL)および水 (6.2 mL)、次いで水酸化アンモニウム (220 μL、5.6 mmol)、次いで 亜ジチオン酸ナトリウム (1.4 g、7.9 mmol) を添加した。反応を周囲温度でLCMSが還元の完了を示すまで、典型的には 30-60 分間撹拌した。反応には黄色 から無色への色の変化が伴う。反応を水とEtOAcとに分配し、有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO4)、蒸発させ 粗生成物(155 mg、44.8%)を得、これを次の反応にさらに精製せずに用いた。
MS (EI) m/z = 371 (M+H)
【０３５２】
工程 3:  N-4'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-(4'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (60.0 mg、0.162 mmol)に、4-クロロ-5-ヨードピリミジン (39 mg、0.16 mmol)、次いで エタノール (0.47 mL) を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 1-2 時間80℃で密封管中で加熱した。反応を 周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をNaHCO3飽和水溶液とEtOAcとに分配し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、蒸発させ 粗生成物を得、これを次いでカラムクロマトグラフィーで精製し、最終化合物 (39.9 mg、42.88%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 8.61 (s、2H)、8.14 (s、1H)、8.08 (d、1H)、7.95 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.5-7.7 (m、5H)、7.40 (m、3H)、7.29 (d、1H)、2.29 (s、3H)
MS (EI) m/z = 575 (M+H)
【０３５３】
工程 4:  N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
N-4'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (35.0 mg、0.061 mmol)に、トリ-o-トリルホスフィン (7.0 mg、0.02 mmol)、および酢酸ナトリウム (7.5 mg、0.091 mmol)、次いで DMF (0.42 mL) を添加した。反応をN2で脱気し、酢酸パラジウム (3.0 mg、0.01 mmol) を添加した。反応を 再び脱気し、次いでLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間N2下で加熱して還流した。反応を 周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配した。有機相を水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、ろ過し、ろ液を 濃縮して乾燥させ、粗生成物を得た。生成物を逆相 分取LCMS により精製し、生成物を遊離塩基 (2.50 mg、9.2%)として回収した。
1H NMR (500 MHz、CD3OD): δ 9.36 (s、1H)、8.90 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.21 (m、2H)、7.87 (d、1H)、7.5-7.8 (m、5H)、7.33 (d、1H)、2.30 (s、3H)
MS (EI) m/z = 447 (M+H)
【０３５４】
実施例 41: 4-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
【化５０】
0005492565.tif 000051
【０３５５】
工程 1: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)アニリン
3-フルオロ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]ベンズアミド (205 mg、0.517 mmol)に、1,4-ジオキサン (3.1 mL)および水酸化ナトリウム水溶液 (3.8M、2.72 mL、10.0 mmol)、次いで 固体 水酸化ナトリウム (1.67 g、41.7 mmol) を添加した。反応を LCMSが加水分解の完了を示すまで、典型的には 16-24 時間100℃に加熱した。反応を 周囲温度に冷却し、水とEtOAcとに分配し、その結果固体が形成された。これら固体を EtOAcおよび3:1 CHCl3:IPAでの連続的抽出により溶解した。有機相を別々に水およびNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、乾燥させた溶液を合わせて、蒸発させて乾燥させ、粗生成物(133 mg、93.8%)を得た。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 12.33 (bs、1H)、9.46 (s、1H)、8.91 (s、1H)、8.16 (s、1H)、7.57 (d、1H)、7.44 (dd、1H)、6.94 (d、1H)、6.4-6.6 (m、2H)、5.00 bs、2H)、2.08 (s、3H)
MS (EI) m/z = 275 (M+H)
【０３５６】
工程 2: 4-メトキシ-N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール- 6-イル)フェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (11.0 μL、0.070 mmol)に、テトラヒドロフラン (THF) (0.4 mL)中の4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)アニリン (17.5 mg、0.064 mmol)および DIPEA (16 μL、0.089 mmol)の溶液を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をTHF およびMeOHにより合計2 mLとなるまで希釈し、分取LCMSにより精製し、 生成物をTFA塩(18.6 mg、49.4%)として回収した。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 13.0 (bs、1H)、10.33 (s、1H)、9.64 (s、1H)、9.13 (s、1H)、8.35 (s、1H)、8.24 (m、2H)、7.7-7.8 (m、3H)、7.63 (dd、1H)、7.41 (d、1H)、7.32 (d、1H)、2.25 (s、3H)
MS (EI) m/z = 477 (M+H)
【０３５７】
実施例 47: N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 
【化５１】
0005492565.tif 000052
【０３５８】
1-イソシアネート-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (8.7 μl、0.062 mmol) に、THF (0.4 mL)中の4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)アニリン (17.0 mg、0.062 mmol) およびDIPEA (16 μL、0.089 mmol) の溶液を添加した。反応をLCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 3-4 時間周囲温度で撹拌した。反応混合物をTHFおよびMeOHにより合計2 mLとなるまで希釈し、分取LCMSにより精製し、生成物をTFA塩(16.7 mg、46.9%)として回収した。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 13.0 (bs、1H)、9.65 (s、1H)、9.15 (s、2H)、8.93 (s、1H)、8.37 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.4-7.6 (m、5H)、7.2-7.4 (m、3H)、2.21 (s、3H)
MS (EI) m/z = 462 (M+H)
【０３５９】
実施例 48: N-[4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)フェニル]-N'-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア 
【化５２】
0005492565.tif 000053
【０３６０】
1-イソシアネート-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン (9.8 μl、0.070 mmol)に、THF (0.4 mL)中の4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)アニリン (17.5 mg、0.064 mmol)およびDIPEA (16 μL、0.089 mmol) の溶液を添加した。反応を LCMSが反応の完了を示すまで、典型的には 16 時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を THFおよびMeOHにより合計2 mLとなるまで希釈し、分取LCMSにより精製し、生成物をTFA塩(17.1 mg、46.6%)として回収した。
1H NMR (300 MHz、DMSO): δ 13.1 (bs、1H)、9.66 (s、1H)、9.15 (s、2H)、8.92 (s、1H)、8.33 (s、1H)、8.01 (s、1H)、7.72 (d、1H)、7.62 (dd、1H)、7.4-7.6 (m、3H)、7.2-7.4 (m、3H)、2.21 (s、3H)
MS (EI) m/z = 462 (M+H)
【０３６１】
実施例 49: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
【化５３】
0005492565.tif 000054
【０３６２】
工程1:  6-メチル-4'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (0.35 g、0.0014 mol) をトルエン (15.00 mL)、エタノール (2.10 mL) および水 (2.00 mL)中の3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.73 g、0.0018 mol) および炭酸カリウム (0.50 g、0.0036 mol) と混合し、混合物を 脱気した。反応に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.10 g、0.000086 mol)を添加し、混合物を8 時間加熱して還流した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(0.32 g、57%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ8.33 (dd、2H)、7.76-7.93 (m、5H)、7.43-7.54 (m、5H)、2.35 (s、3H)
MS (EI) m/z = 401 (M+H)
【０３６３】
工程 2: 4'-アミノ-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド 
6-メチル-4'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド を1,4-ジオキサン (10.00 mL、0.1281 mol)および水 (5.00 mL、0.278 mol) に溶解し、水酸化アンモニウム (0.18 mL、0.0045 mol) を添加した。反応に、亜ジチオン酸ナトリウム (1.10 g、0.00632 mol) を添加し、この混合物を25℃で2 時間撹拌し、その時点でHPLC 分析は、アニリン 形成を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
MS (EI) m/z = 371 (M+H)
【０３６４】
工程 3: 4'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド 
4'-アミノ-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.26 g、0.00070 mol) をエタノール (3.00 mL、0.0514 mol)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン (0.17 g、0.00070 mol) と混合し、混合物を2 時間加熱して還流し、その時点でLCMS 分析は主に生成物を示した。反応に、飽和Na2CO3 溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(178 mg、44%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ8.66 (s、1H)、8.62 (s、1H)、7.96 (m、2H)、7.70-7.89 (m、5H)、7.37-7.50 (m、5H)、7.20 (s、1H)、2.38 (s、3H)
MS (EI) m/z = 575 (M+H)
【０３６５】
工程 4: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-6-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド 
4'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.168 g、0.000292 mol) をDMF (2.0 mL、0.026 mol)中の酢酸パラジウム (0.013 g、0.000058 mol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.036 g、0.00012 mol)および酢酸ナトリウム (0.036 g、0.00044 mol) と混合し、混合物を4 時間加熱して還流した。質量スペクトル解析は、~60% 変換を示した。反応を2.5 時間継続し、その時点で LCMS 分析は 〜75% 変換を示した。 反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を2:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(75 mg、57%収率)を得た。
1H NMR(CDCl3): δ9.23 (s、1H)、9.10 (brs、1H)、9.06 (s、1H)、8.08 (s、1H)、7.80-8.00 (m、5H)、7.39-7.84 (m、5H)、2.39 (s、3H)
MS (EI) m/z = 447 (M+H)
【０３６６】
実施例 50: 4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
【化５４】
0005492565.tif 000055
【０３６７】
工程 1: 4-クロロ-3-ヨード-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
4-クロロ-3-ヨード安息香酸 (1.00 g、0.00354 mol) をDCM (9 mL)中でスラリーにし、0℃で冷却した。混合物にDMF (27 μL、0.00035 mol)、次いで、塩化オキサリル (0.449 mL、0.00531 mol) を添加した。その結果得られた混合物を0℃で30 分間撹拌し、次いで、20℃まで昇温させ、60 分間撹拌し、その時点までには溶液が生じていた。メタノール中でクエンチしたサンプルのLCMSは、メチル エステル (M+H 297/299、3:1)の混入のない形成を示した。反応混合物を 濃縮して過剰の 塩化オキサリルを除き、酸塩化物を黄色 固体酸として得た。生成物にDCM (10mL)、3-(トリフルオロメチル)ベンゼンアミン (0.484 mL、0.00389 mol)、次いでDIPEA (0.925 mL、0.00531 mol) を添加した。16時間後、LCMSは予測される M+H 426/428 (3:1)への混入のない変換を示した。 反応を10% クエン酸へとクエンチし、その結果得られた混合物をDCMで抽出した。 有機層を 水、次いで飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。乾燥させた有機層に等体積の ヘキサンを添加し、この混合物をロータリーエバポレーターを用いて濃縮して、DCMのほとんどまたはすべてを除いた。その結果得られた 固体をろ過し、ヘキサンですすぎ、風乾し、1.29 g のオフホワイトの固体 アミドを得た。
【０３６８】
工程 2:  6-クロロ-3'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (0.40 g、0.0016 mol) を4-クロロ-3-ヨード-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.600 g、0.00141 mol)、炭酸カリウム (0.39 g、0.0028 mol)、トルエン (10 mL)、エタノール (1.7 mL)、および水 (1.1 mL) と混合した。混合物をそれに窒素で気泡させることにより脱気した。反応に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.078 g、0.000068 mol) を添加した。反応を16 時間加熱して還流した。LCMSは、M+H 421/423 (3:1)への約 80%の変換を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaCl で洗浄し、次いで乾燥させた(Na2SO4)。溶媒を減圧下で除き、0.87gの油状物を得た。生成物をシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。40 g カラム; 流速40 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc]、 A、4分; 30分で20% Bまでのグラジエントを使用。生成物は23-28 分にて溶出した (出発物質は16-18分)。 減圧下で溶媒を除き、0.46 gの白色 固体を得た。
【０３６９】
工程 3: 3'-アミノ-6-クロロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
6-クロロ-3'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.46 g、0.0011 mol) をメタノール (40 mL)に溶解し、炭素上の水酸化パラジウム (20%; 88 mg; 50% 湿気; 0.000063 mol) を添加した。その結果得られた混合物を60 psi、20℃で20時間水素化し、その時点で LCMSはほとんど完全なアニリンへの変換を示した ( 3% 脱塩素を伴う)。反応混合物を ろ過し;徹底的にすすいだ。ろ液を減圧下で濃縮して0.33 gの生成物を得た。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより精製した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 35%CH3CN-H2O (0.1%TFA)、1分、6分で55%まで; 60 mL/分; 検出器設定m/z 391; 保持時間、5.5 分。その結果得られた混合物を 凍結乾燥させ、258 mg の白色 固体 TFA 塩を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 10.62 (br s、1H、アミド NH); 8.20 (s、1H); 8.04 (d、1H); 8.00 (m、2H); 7.75 (d、1H); 7.59 (t、1H); 7.45 (d、1H); 7.35 (t、1H); 7.00 (m、3H)
【０３７０】
工程 4: 6-クロロ-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
ねじ口容器中で、3'-アミノ-6-クロロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (240 mg TFA 塩、0.476 mmol) を4-クロロ-5-ヨードピリミジン (0.131 g、0.543 mmol)およびイソプロピルアルコール (2.0 mL) と混合し、混合物を80℃に加熱した。16時間後、反応は LCMSにより完了していた (M+H 595/597、3:1)。反応混合物に炭酸カリウム 溶液を添加した。その結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、次いで飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥させ (Na2SO4)、減圧下で濃縮して残渣 (0.3g)を得た。TLC (30% EtOAc-ヘキサン) Rf 0.19。残渣を以下を用いるシリカゲルでの自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製した：12 g カラム; 流速 30 mL/分; [A= ヘキサン] [B= EtOAc ]. A、4 分; 30分で30% Bまでのグラジエント。生成物は26-32 分に溶出し、フラクションを濃縮して 0.19g の精製 生成物を得た。
【０３７１】
工程 5: 4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
トリ-o-トリルホスフィン (2.0E1 mg、0.064 mmol)をDMF (2 mL)中で撹拌した。すべての添加が完了するまで混合物をそれに窒素で気泡させることにより脱気した。混合物に酢酸パラジウム (7.2 mg、0.032 mmol)を添加し、その結果得られた混合物を20℃で5分間撹拌した。その結果得られた混合物に酢酸ナトリウム (39.5 mg、0.482 mmol)および6-クロロ-3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.191 g、0.321 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を 加熱して還流した。4時間後、LCMSは反応の完了を示し、 所望の生成物、M+H 467; および少量の 還元生成物 (M+H 469) および脱塩素 生成物 (M+H 433) を得た。生成物を以下を用いる分取HPLCにより単離した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 35%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.5分、6分で55%まで; 60 mL/分; 検出器設定 285 nm; 保持時間、4.9分; 脱塩素 生成物の保持時間、4.5分。HPLC フラクションを凍結乾燥させ、生成物 TFA 塩、白色 固体を得た; 
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.0 (s、1H、NH); 10.7 (s、1H、アミド NH); 9.63 (s、1H、NH); 9.11 (s、1H); 8.44 (d、1H); 8.36 (s、1H); 8.27 (s、1H); 8.09 (d、1H); 8.02 (t、2H); 7.95 (s、1H); 7.84 (d、1H); 7.70 (t、1H); 7.62 (t、1H); 7.47 (d、1H)
【０３７２】
実施例 51: 4-シアノ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
【化５５】
0005492565.tif 000056
【０３７３】
4-クロロ-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (60 mg TFA 塩、0.103 mmol)、シアン化亜鉛 (121 mg、1.03 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (59 mg、0.051 mmol)をDMF (3 mL)中で撹拌し、混合物に窒素を流した。混合物をマイクロ波反応器で175℃で1時間加熱した。LCMSは、所望の 生成物、M+H 458への65%の変換を示した。生成物を以下を用いる分取LCMSにより単離した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 35%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1分、6分にて55%まで; 60 mL/分; 検出器設定 m/z 458。HPLC フラクションをロータリーエバポレーターにかけ、23 mgの生成物をTFA塩として得た。生成物を以下を用いる分取HPLCにより精製した：19 mm x 100mm C18 カラム; 50% CH3CN-H2O (0.1% AcOH)、1分、6分にて75%まで; 30 mL/分; 検出器設定 254 nm; 保持時間、3.9分。純粋な生成物を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥させ、4 mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.88 (s、1H、NH); 10.83 (s、1H、アミド NH); 9.61 (s、1H、NH); 9.07 (s、1H); 8.48 (d、1H); 8.29 (d、1H); 8.23 (s、1H); 8.20 (d、1H); 8.14 (dd、1H); 8.06 (d、1H); 7.89 (d、1H); 7.68 (dd、1H); 7.62 (t、1H); 7.49 (d、1H)
【０３７４】
実施例 66: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド
【化５６】
0005492565.tif 000057
【０３７５】
工程 1: 6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-カルボン酸
4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (5.16 g、0.0207 mol) をトルエン (100 mL)、1-ブタノール (20 mL)および水 (15 mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸 (4.94 g、0.0188 mol)、および炭酸カリウム (10.4 g、0.0753 mol)と混合し、その結果得られた混合物をそれに窒素を散布することによって脱気した。反応にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.0 g、0.00091 mol) を添加した。混合物を迅速に撹拌し、1.5 時間加熱して還流した。LCMS 分析は反応が完了したことを示した、M+H 258。混合物を次いで 20℃に冷却した。水層を 棄てた。有機層に飽和NaHCO3を添加した。トルエン 層を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、次いで棄てた。炭酸水素ナトリウム水溶液およびアルコール層を合わせて、HCl でpH 2.5まで酸性にした。白色 固体が沈殿し、ろ過により分離し、水ですすぎ、風乾し、4.3gの生成物を得た。ろ液は微量のみの 生成物を含んでいた。
【０３７６】
工程 2: 3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-カルボン酸
6-メチル-3'-ニトロビフェニル-3-カルボン酸 (4.30 g、16.7 mmol) を40℃に加熱することによって水 (12.0 mL)、1-ブタノール (100 mL)、および水酸化カリウム (0.95 g、14 mmol) の混合物に溶解した。この混合物にギ酸カリウム (14.1 g、167 mmol) および炭素上の10% パラジウム(2.8g、50%湿気、1.34 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を迅速に撹拌し、75℃で16時間加熱し、その時点で LCMSは、アニリンへの完全な変換を示した(UVmax 205 & 230 nm)。混合物を珪藻土で熱い状態でろ過して触媒を除き、フィルターパッドを熱BuOHですすいだ。層を分離した。 BuOH をロータリーエバポレーターにかけ、5.0 gの固体残渣を得た。固体 を50 mLの水に20℃で溶解した(透明溶液; pH 9-10)。濃HCl を滴下して pHを5.0 に調整した(1.45 mL使用)。両性イオン形態の生成物が沈殿し、ろ過により分離し、次いで少量の 水ですすいだ; 風乾し、次いで高減圧下で乾燥させて3.1 gの生成物をオフホワイトの粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78 (dd、1H); 7.68 (d、1H); 7.38 (d、1H); 7.06 (t、1H); 6.55 (ddd、1H); 6.50 (t、1H); 6.44 (dt、1H); 2.27 (s、3H)
【０３７７】
工程 3: 3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-カルボン酸
3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-カルボン酸 (3.00 g、0.0132 mol) を4-クロロ-5-ヨードピリミジン (3.30 g、0.0137 mol)およびイソプロピルアルコール (60 mL) と混合した。その結果得られた混合物を80℃に加熱し、その温度で溶液が生じた。短時間後、生成物が沈殿し始めた。2時間後、HPLC は生成物への95%の変換を示した。HPLC 方法: Zorbax SB C18、5 μm、15 cm、35 C、流速 1.2 mL/分、25% CH3CN-H20 (0.05% TFA)から8.0分で100% CH3CNまで; 停止時間11分; 検出器 254 &220 nm; 保持時間 出発物質、2.8分 (UVmax 205 & 230 nm); ピリミジン、4.8分(UVmax 240 & 270nm); 生成物、4.9分(UV max 204、228、& 290 nm)。 反応を20℃に冷却した。生成物をろ過により単離し、iPrOHですすぎ、次いで減圧乾燥させた。5.35g の淡褐色粉末を得た。生成物は、HCl 塩または部分塩であると考えられる。
1H NMR (300MHz、DMSO) δ 9.62 (br s、1H、NH); 8.83 (s、1H); 8.69 (s、1H); 7.83 (dd、1H); 7.76 (d、1H); 7.42-7.58 (m、4H); 7.25 (dt、1H); 2.33 (s、3H)
【０３７８】
工程 4: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)安息香酸
トリ-o-トリルホスフィン (18 mg、0.060 mmol)をDMF (3 mL)中で撹拌した。混合物をすべての添加が完了するまでそれに窒素で気泡させることにより脱気した。混合物に酢酸パラジウム (6.8 mg、0.030 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を20℃で5分間撹拌した。この混合物に酢酸ナトリウム (37.1 mg、0.452 mmol)および3'-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-カルボン酸 (0.13 g、0.30 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を2時間加熱して還流した。LCMSは反応の完了を示し、所望の生成物、M+H 304; および少量の 還元生成物 (M+H 306) を得た。混合物を20℃に冷却した。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより単離した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 25%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1.75 分、6分で40% まで; 60 mL/分; 検出器設定m/z 304; 保持時間、3.2分; 還元生成物、4.3分。HPLC フラクションを凍結乾燥させて45 mg のTFA 塩、白色 固体を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ 13.0 (br s、1H、NH); 9.6 (s、1H); 9.1 (s、1H); 8.3 (d、1H); 7.8 (m、2H); 7.5 (s、1H); 7.4 (m、2H); 2.3 (s、3H)
【０３７９】
工程 1a: 5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン
2-クロロ-3-ニトロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン (0.850 g、3.75 mmol) をメタノール (17 mL)に溶解し、炭素上のパラジウム(800 mgの10%、50%湿気、0.375 mmol) を添加した。混合物を60 psiで20℃で16時間水素化した。LCMSは、出発物質またはヒドロキシルアミン (M+H 213/215、3:1) 中間体が残っていないことを示し、部分的に還元された生成物 (M+H 163; UVmax 214、258、& 332nm) および完全に還元された生成物 (M+H 169; UV無し) の混合物を示した。混合物を ろ過し;ろ液を 徹底的にすすぎ、減圧下で濃縮して0.74gの生成物をHCl 塩として得た。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより精製した：30 mm x 100 mm C18 カラム; 20% CH3CN-H2O (0.1% NH4OH)、1分、6分で40%まで; 60 mL/分; 検出器設定m/z 163; 保持時間、4.4分。純粋な生成物を含むフラクション を合わせて濃縮し、油状物、52 mg、8%収率を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (s、1H); 8.24 (d、1H); 7.15 (t、1H); 4.00 (s、2H)
【０３８０】
工程 5: 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ベンズアミド
容器に 4-メチル-3-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)安息香酸 (15.2 mg、0.0501 mmol)、DMF (0.32 mL)、および N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート (22.9 mg、0.0601 mmol) を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌した。混合物に次いで5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン (10.6 mg、0.0651 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を70℃で18時間撹拌した。LCMSは活性化エステル (M+H 422)の完全な消費および生成物 (M+H 448)を示した。生成物を以下を用いる分取HPLC/MSにより単離した：19 mm x 100 mm C18 カラム; 28%CH3CN-H2O (0.1% TFA)、1分、6分で48%まで; 30 mL/分。生成物を含むHPLC フラクションを凍結乾燥させ、淡黄色 固体、5.6 mg、20%収率を得た。FMR は、それはモノTFA 塩であること; およびいくらかの残余のPF6を含むことを示した。
1H NMR (DMSO-d6) δ 13.29 (s、1H、NH); 10.76 (s、1H、アミド NH); 9.72 (s、1H); 9.22 (s、1H); 9.20 (s、1H); 8.69 (s、1H); 8.62 (s、1H); 8.44 (d、1H); 7.98 (m、2H); 7.66 (s、1H); 7.56 (d、1H); 7.53 (d、1H)
【０３８１】
実施例 67: N-[3-(2-アミノ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-4-メチルフェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート
【化５７】
0005492565.tif 000058
【０３８２】
工程 1: N-3'-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-(3'-アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.27 g、0.73 mmol) をエタノール (5.00 mL、85.6 mmol)中の2,4-ジクロロ-5-ヨードピリミジン (0.22 g、0.80 mmol)および炭酸水素ナトリウム (0.067 g、0.80 mmol) と混合し、混合物を62℃で16 時間加熱した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。濃縮物を33% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、 生成物 (0.25 g、57%収率) を得た。 
1H NMR(CDCl3): δ8.45 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.06 (d、1H)、7.87 (s、1H)、7.81 (d、1H)、7.64 (m、5H)、7.46 (t、1H)、7.32 (d、1H)、7.17 (m、1H)、2.35 (s、3H)
MS (EI) m/z = 609 (M+H)
【０３８３】
工程 2: N-(3'-[5-ヨード-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-3'-[(2-クロロ-5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]-6-メチルビフェニル-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (250 mg、0.41 mmol) をイソプロピルアルコール (2.00 mL) および ナトリウム メチル メルカプチド (34 mg、0.49 mmol) に溶解した。混合物を70℃で2 時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
1H NMR(CDCl3): δ8.39 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.06 (d、1H)、7.81 (m,、2H)、7.53-7.66 (m、5H)、7.42 (t、1H)、7.30 (d、1H)、7.14 (m、2H)、2.44 (s,3H)、2.31 (s、3H)
MS (EI) m/z = 621 (M+H)
【０３８４】
工程 3: N-4-メチル-3-[2-(メチルチオ)-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル]フェニル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-(3'-[5-ヨード-2-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル]アミノ-6-メチルビフェニル-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.215 g、0.346 mmol) をDMF (2.00 mL、25.9 mmol)中の酢酸パラジウム (0.016 g、0.069 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.042 g、0.14 mmol)および酢酸ナトリウム (0.043 g、0.52 mmol) と混合し、混合物を4 時間加熱して還流した。質量スペクトル解析は ~40%の変換を示した。反応を16 時間継続し、その時点で LCMS 分析は ~100% 変換を示した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、次いで減圧下で濃縮した。濃縮物を30% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物を得たが、脱ヨウ素化 出発物質が混入していた。この生成物をエーテルで洗浄して純粋な生成物 (17.2 mg、10%収率)を得た。
1H NMR(CD3OD): δ9.11 (s、1H)、8.26 (s、1H)、8.22 (d、1H)、8.15 (d、1H)、7.88 (d、1H)、7.72 (t、1H)、7.70 (s、1H)、7,64 (d、1H)、7.49 (s、1H)、7.32 (m、2H)、2.65 (s、3H)、2.29 (s、3H)
MS (EI) m/z = 493 (M+H)
【０３８５】
工程 4: N-4-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル]フェニル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-4-メチル-3-[2-(メチルチオ)-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル]フェニル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (16.0 mg、0.0000325 mol) をクロロホルム (2.00 mL、0.0250 mol) およびメタノール (1.0 mL、0.025 mol) に溶解し、mCPBA (2.0E1 mg、0.000071 mol) を添加した。その結果得られた混合物を25℃で16 時間撹拌し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示した。 反応をNaHSO3でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をNaHCO3、水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4) 、減圧下で濃縮した。
MS (EI) m/z = 525 (M+H)
【０３８６】
工程 5: N-[3-(2-アミノ-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)-4-メチルフェニル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリフルオロアセテート 
N-4-メチル-3-[2-(メチルスルホニル)-9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル]フェニル-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (14.0 mg、0.0267 mmol) をエタノール (0.722 mL) に溶解し、水中のアンモニア(16 M、0.260 mL) を添加した。反応を75℃で3 日間加熱し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示し、 〜30%の出発物質が存在し、２つの副生物も存在した。反応を ロータリーエバポレーターにかけ、濃縮物を 分取LCで精製し 生成物 (4 mg、26%収率) を得た。 
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.41 (brs、1H)、10.48 (s、1H)、9.04 (s、1H)、8.28 (s、1H)、8.25 (d、1H)、8.09 (d、1H)、7.68-7.79 (m、5H)、7.27-7.35 (m、3H)、2.24 (s、3H)
MS (EI) m/z = 462 (M+H)
【０３８７】
実施例 68: 4-メチル-3-(9H-ピリド[2,3-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、トリフルオロアセテート 塩
【化５８】
0005492565.tif 000059
TFA
【０３８８】
工程 1: 3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
DCM (30 mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸 (3.00 g、11.4 mmol) の懸濁液に 0℃で塩化オキサリル (1.45 mL、17.2 mmol)、次いで ２滴の DMFを添加した。反応を0℃で30 分間撹拌し、次いで40 分間周囲温度まで昇温させた。混合物を 減圧下で濃縮した。その結果得られた 残渣にDCM (30mL)、DIPEA (2.99 mL、17.2 mmol)および3-(トリフルオロメチル)-ベンゼンアミン (1.42 mL、11.4 mmol) を添加した。反応を周囲温度で1 時間撹拌した。混合物を次いで水に注ぎ、生成物をDCMで抽出した。 合わせた有機抽出物を水、次いで 飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。等体積の ヘキサン を添加し、ほとんどのDCMを次いで減圧下で除いた。その結果得られた 黄色 固体をろ過し、ヘキサンですすぎ、風乾した(4.27 g、92%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.30 (d、1H)、7.93 (s、1H)、7.89-7.84 (m、2H)、7.76 (dd、1H)、7.50 (t、1H)、7.41 (d、1H)、7.35 (d、1H)、2.50 (s、3H);
MS(ES) (M+H) = 405.9
【０３８９】
工程 2: 6-メチル-3'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン (1.4 g、5.6 mmol) を3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (2.00 g、4.94 mmol)、炭酸カリウム (1.4 g、9.9 mmol)、トルエン (40 mL)、エタノール (6.0 mL)、および水 (4.0 mL) と混合した。混合物を 脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.27 g、0.24 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を16 時間加熱して還流した。反応を次いで 冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、濃縮した。生成物を、ヘキサン中の20-50% 酢酸エチルのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した (1.92 g、91%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.26 (dt、1H)、8.22 (t、1H)、7.99 (s、1H)、7.88 (d、1H)、7.83 (dd、1H)、7.76 (d、1H)、7.69 (dt、1H)、7.65 (q、1H)、7.53-7.38 (m、3H)、2.34 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 401.0
【０３９０】
工程 3: 3'-アミノ-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
エタノール (22 mL)中の6-メチル-3'-ニトロ-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.90 g、2.2 mmol)に、酢酸 (2 mL) および鉄 (0.90 g、16 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を1 時間加熱して還流した。溶媒を減圧下で除いた。酢酸エチル を添加し、固体をろ過により除いた。ろ液を順次、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、次いで 濃縮した。 生成物を さらに精製せずに用いた (850 mg、95%)。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.36 (s、1H)、7.93 (s、1H)、7.86 (d、1H)、7.74 (d、1H)、7.66 (s、1H)、7.48-7.23 (m、3H)、7.17 (t、1H)、6.70-6.62 (m、2H)、6.57 (s、1H)、3.79-3.29 (br s、2H)、2.30 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 371.1
【０３９１】
工程 4: 3'-[(3-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド
3'-アミノ-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (150 mg、0.41 mmol)および 3-ブロモ-2-クロロピリジン (90 mg、0.47 mmol) の混合物を油浴中で無水で180℃に加熱した。温度を200℃まで昇温させ、次いで 加熱を中止し 、反応混合物を 72時間撹拌して放置した。その結果得られた 固体 をメタノールに溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー (ヘキサン中の0-40% 酢酸エチルのグラジエントで溶出する)により精製し、生成物 (87 mg、39%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3): δ8.45 (s、1H)、8.15 (dd、1H)、8.00 (s、1H)、7.90 (d、1H)、7.81-7.74 (m、3H)、7.58 (t、1H)、7.55-7.50 (m、1H)、7.44 (t、1H)、7.39-7.33 (m、3H)、7.13 (s、1H)、6.99 (dt、1H)、6.67 (dd、1H)、2.36 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 526.0/528.0
【０３９２】
工程 5: 4-メチル-3-(9H-ピリド[2,3-b]インドール-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド トリフルオロアセテート 塩
DMF (4 mL)中の3'-[(3-ブロモピリジン-2-イル)アミノ]-6-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ビフェニル-3-カルボキサミド (0.085 g、0.16 mmol)および酢酸ナトリウム (20 mg、0.24 mmol) の脱気混合物にトリ-o-トリルホスフィン (9.8 mg、0.032 mmol)および酢酸パラジウム (3.6 mg、0.016 mmol) を添加した。混合物を 再び脱気し、次いで激しく還流しながら3 時間加熱した。混合物を次いで 冷却し、ろ過し、分取HPLC-MSにより精製し (0.1% TFAを含有するMeCN/H2Oのグラジエントで溶出するC18)、次いで凍結乾燥して生成物 (50 mg、55%)を得た。
1H NMR (400 MHz、d6 -DMSO): δ12.03 (s、1H)、10.54 (s、1H)、8.62 (d、1H)、8.46 (dd、1H)、8.28 (d、1H)、8.25 (s、1H)、8.08 (d、1H)、8.01-7.98 (m、1H)、7.95 (dd、1H)、7.59 (t、1H)、7.55-7.49 (m、2H)、7.45 (d、1H)、7.33-7.26 (m、2H)、2.35 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 446.1
【０３９３】
実施例 69: 4-メチル-3-(9H-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
【化５９】
0005492565.tif 000060
【０３９４】
工程 1: 3-(6-アミノピリジン-2-イル)-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
3-ヨード-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.500 g、1.23 mmol)、酢酸カリウム (424 mg、4.32 mmol)、DMF (15 mL)、および4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.329 g、1.30 mmol) の脱気混合物にDCMと (1:1)の錯体を形成した[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (101 mg、0.123 mmol) を添加した。反応を80℃で3 時間加熱し、その時点でボロン酸エステルへの変換が完了した。混合物を 冷却し、炭酸カリウム (512 mg、3.70 mmol)、水 (2.24 mL)、および 6-ブロモピリジン-2-アミン (214 mg、1.23 mmol) を添加した。 混合物を脱気した後、それを85℃で1 時間加熱した。溶媒を次いで 減圧下で除いた。水 を添加し、生成物を３部の 酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。精製をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-50% 酢酸エチルのグラジエントで溶出する)により行い、生成物 (254 mg、50%)を得た。
1H NMR (300 MHz、CD3ODを含有するCDCl3): δ7.94-7.87 (m、2H)、7.83-7.77 (m、2H)、7.49 (dd、1H)、7.42 (t、1H)、7.36-7.29 (m、2H)、6.70 (dd、1H)、6.50 (dd、1H)、2.35 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 372.0
【０３９５】
工程 2: 3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド 
THF (8 mL)中の3-(6-アミノピリジン-2-イル)-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.15 g、0.42 mmol) の0℃の溶液をTHF (1.00 M、1.0 mL)中のナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミドで処理した。この混合物を25 分間撹拌し、次いで4-クロロ-5-ヨードピリミジン (0.100 g、0.416 mmol)をTHF (3 mL)中の溶液として添加した。その結果得られた混合物を1.5 時間徐々に昇温させながら撹拌した。さらに一部のTHF中のナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.00 M、0.3 mL)を添加した。混合物を 15 分間かけて室温に達するまで放置した。反応混合物を 水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。固体 を少量の 酢酸エチル中でスラリーにし、ろ過して140 mgの3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを固体 生成物として得た。母液をフラッシュカラムクロマトグラフィー (0-50% 酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出する) により精製し、さらに65 mgの3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドをフィルム (205 mg、80%)として得た。
MS(ES) (M+H) = 576.0
【０３９６】
工程 3: 4-メチル-3-(9H-ピリド[3',2':4,5]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド
TEA (0.1 mL、0.8 mmol)およびDMF (1.3 mL)中の上記で生成した 3-6-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]ピリジン-2-イル-4-メチル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド (0.070 g、0.11 mmol) の脱気混合物に、DCM (1:1)と錯体形成した [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (9.2 mg、0.011 mmol) を添加し、その結果得られた混合物を 再び脱気した。反応を7 時間加熱して還流した。反応を次いで 冷却し、ろ過し、分取HPLC-MSにより精製し(0.15% NH4OHを含有するMeCN/H2Oのグラジエントで溶出するC18) 、凍結乾燥して生成物 (1 mg、2%)を得た。
1H NMR (500 MHz、d6-DMSO): δ10.54 (s、1H)、9.38 (s、1H)、8.89 (s、1H)、8.64 (s、1H)、8.24 (s、1H)、8.14 (d、1H)、8.08 (d、1H)、7.96 (d、1H)、7.64-7.41 (m、5H);
MS(ES) (M+H) = 448.1
【０３９７】
実施例 70: N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化６０】
0005492565.tif 000061
【０３９８】
工程1: 2-クロロ-3-ヨード-5-ニトロピリジン 
3-ヨード-5-ニトロピリジン-2-オール (3.00 g、0.0113 mol)を塩化ホスホリル (15 mL、0.1609 mol)中で4 時間加熱して還流した。反応を氷/水中でクエンチし、Na2CO3で中和した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させ、生成物を得、それを次の反応に精製せずに用いた。
【０３９９】
工程 2: ジエチル (3-ヨード-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネート 
テトラヒドロフラン (25 mL) に懸濁した水素化ナトリウム (0.56 g、0.014 mol)を含む丸底フラスコに、エチル マロネート (2.0 mL、0.013 mol)を滴下し、25℃で5分間撹拌した。この反応混合物に 2-クロロ-3-ヨード-5-ニトロピリジン (2.5 g、0.00879 mol) を添加し、25℃で4 時間撹拌した。反応をEtOAcおよび水で希釈し、数滴の AcOHにより酸性にした。次いでそれをEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応を10% EtOAc/ヘキサン、次いで 20% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物(2.66 g、74%)を得た。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3): δ 9.35 (d、1H)、8.89 (d、1H)、5.27 (s、1H)、4.31 (q、4H)、1.30 (t、6H); 
MS(ES) (M+H) = 409
【０４００】
工程 3. 3-ヨード-2-メチル-5-ニトロピリジン
ジエチル (3-ヨード-5-ニトロピリジン-2-イル)マロネート (0.250 g、0.000612 mol)を6 M 硫酸 (3 mL)中で100℃で16 時間加熱した。反応を固体 Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。NMR 分析は、次の反応に十分に混入がないことを示した。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3): δ 9.27 (d、1H)、8.82 (d、1H)、2.87 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 265
【０４０１】
工程 4: 5-ヨード-6-メチルピリジン-3-アミン 
エタノール (3 mL)中の 3-ヨード-2-メチル-5-ニトロピリジン (125 mg、0.4734 mmol) の溶液に酢酸 (0.50 mL、8.8 mmol) および鉄 粉末 (140 mg、2.6 mmol) を添加した。反応を85℃で30 分間加熱し、EtOAc、水、および飽和Na2CO3で希釈した。次いでそれをろ過し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。
1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 7.96 (d、1H)、7.44 (d、1H)、3.57 (br s、2H)、2.61 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 235
【０４０２】
工程 5: N-(5-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
塩化メチレン (1 mL) 中の5-ヨード-6-メチルピリジン-3-アミン (125 mg、0.534 mmol) の溶液にトリエチルアミン (0.087 mL、0.627 mmol) を添加し、0℃で冷却した。反応に3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル クロリド (0.0812 mL、0.538 mmol) を滴下し、0℃で45分間、25℃で16 時間撹拌した。反応をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水 飽和Na2CO3、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。生成物を 精製せずに次の反応に用いた。
【０４０３】
工程 6: N-[6-メチル-5-(3-ニトロフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
(3-ニトロフェニル)ボロン酸 (0.086 g、0.52 mmol) をトルエン (3.8 mL)、エタノール (0.56 mL)および水 (0.5 mL)中のN-(5-ヨード-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.21 g、0.52 mmol)および炭酸カリウム (0.13 g、0.91 mmol) と混合し、溶液を脱気した。反応にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.025 g、0.022 mmol) を添加し18 時間還流した。反応をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。残渣を40% EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、 生成物(0.156 g、75%収率)を得た。
1H NMR(400 MHZ、CDCl3):δ 8.67 (d、1H)、8.28 (m、2H)、8.16 (brs、1H)、8.11 (m、1H)、7.99 (brs、1H)、7.85 (m、1H)、7.69 (m、4H)、2.52 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 402
【０４０４】
工程 7: N-[5-(3-アミノフェニル)-6-メチルピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
エタノール (3 mL)中のN-[6-メチル-5-(3-ニトロフェニル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.150 g、0.000374 mol) の溶液に、酢酸 (0.5 mL、0.009 mol) および鉄 粉末 (0.11 g、0.0020 mol) を添加した。反応を87℃で2 時間加熱した。それを次いでNa2CO3で中和し、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。残渣を 精製せずに次の反応に用いた。
MS(ES) (M+H) = 372
【０４０５】
工程 8: N-(5-3-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]フェニル-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-[5-(3-アミノフェニル)-6-メチルピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (135 mg、0.3635 mmol)をエタノール (4.0 mL)中の4-クロロ-5-ヨードピリミジン (96 mg、0.40 mmol)とともに16 時間還流し、その時点で LCMS 分析は主に生成物を示した。反応を飽和Na2CO3でクエンチし、EtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応を1:1 EtOAc/ヘキサンおよび2%Et3Nを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、生成物 (0.151 mg、72%収率) を得た。 
1H NMR(400 MHZ、CDCl3): δ 8.65 (s、1H)、8.64 (m、1H)、8.59 (s、1H)、8.16 (m、2H)、8.10 (m、1H)、7.99 (brs、1H)、7.84 (m、1H)、7.66 (m、3H)、7.48 (m、1H)、7.18 (m、2H)、2.56 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 576
【０４０６】
工程 9: N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
N-(5-3-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]フェニル-6-メチルピリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (150 mg、0.2607 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.6 mL)中の酢酸パラジウム (6.2 mg、0.028 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (16.8 mg、0.0552 mmol)および酢酸ナトリウムと混合した。混合物を 脱気し、5分間撹拌した。反応を148℃(油浴 温度) で16 時間加熱した。反応の３分の１を 蒸発させ、分取LCで精製し、脱ヨウ素化物質が混入した生成物を得た。反応をEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応をエーテルでトリチュレートし、エーテルで洗浄し、混入物のない物質 (37 mg)を得、これを分取LCで精製した。
1H NMR(400 MHZ、DMSO-D6): δ 13.11 (brs、1H)、10.90 (s、1H)、9.67 (s、1H)、9.15 (s、1H)、9.02 (d、1H)、8.45 (d、1H)、8.34 (m、3H)、8.00 (m、1H)、7.82 (t、1H)、7.68 (s、1H)、7.52 (m、1H)、2.53 (s、3H); 
MS(ES) (M+H) = 448
【０４０７】
実施例 71: 3-フルオロ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 
【化６１】
0005492565.tif 000062
【０４０８】
実施例 70におけるものと類似の方法で合成した3-フルオロ-N-(5-3-[(5-ヨードピリミジン-4-イル)アミノ]フェニル-6-メチルピリジン-3-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (2.80 g、4.72 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中の酢酸パラジウム (0.11 g、0.50 mmol)、トリ-o-トリルホスフィン (0.30 g、1.0 mmol)および酢酸ナトリウムと混合し、脱気し、5分間撹拌した。反応を155℃ (油浴 温度)で16 時間、165℃ (油浴 温度)で 6 時間加熱した。次いでそれをEtOAcで抽出し、有機抽出物を水、飽和NaCl で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で揮散させた。反応をエーテルでトリチュレートし、エーテルで洗浄し、混入物のない物質 (1.02 g)を得た。
1H NMR(400 MHZ、DMSO-D6): δ 12.46 (s、1H)、10.73 (s,1H)、9.50 (s、1H)、8.95 (s、1H)、8.87 (d、1H)、8.35 (d、1H)、8.20 (s、1H)、8.13 (s、1H)、8.00 (m、1H)、7.93 (m、1H)、7.54 (s、1H)、7.40 (d、1H);
MS(ES) (M+H) = 466
【０４０９】
実施例 72: 3-(1H-イミダゾール-1-イル)-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド トリス(トリフルオロアセテート) 
【化６２】
0005492565.tif 000063
【０４１０】
N,N-ジメチルホルムアミド (0.50 mL)中の3-フルオロ-N-[6-メチル-5-(9H-ピリミド[4,5-b]インドール-7-イル)ピリジン-3-イル]-5-(トリフルオロメチル)ベンズアミド (0.023 g、0.049 mmol) の溶液に1H-イミダゾール (0.016 g、0.24 mmol)および炭酸カリウム (0.034 g、0.25 mmol) を添加し、120℃で16 時間加熱した。反応をTHFで希釈し、ろ過し、ロータリーエバポレーターにかけ、分取LCにより精製し、生成物を得た。
1H NMR(400 MHZ、DMSO-D6): δ 13.06 (brs、1H)、10.99 (s、1H)、9.65 (s、1H)、9.54 (brs、1H)、9.13 (s、1H)、8.99 (d、1H)、8.64 (s、1H)、8.44 (m、3H)、8.36 (s、1H)、8.25 (d、1H)、7.78 (s、1H)、7.66 (s、1H)、7.50 (m、1H)、2.52 (s、1H); 
MS(ES) (M+H) = 514
【０４１１】
表1、2、3、および4における以下の化合物は、示されるように上記の手順に類似の方法によって製造した。
【０４１２】
表 1
【化６３】
0005492565.tif 000064
【表１−１】
0005492565.tif 000065
【表１−２】
0005492565.tif 000066
【表１−３】
0005492565.tif 000067
【表１−４】
0005492565.tif 000068
【０４１３】
表 2
【化６４】
0005492565.tif 000069
【表２】
0005492565.tif 000070
【０４１４】
表 3
【化６５】
0005492565.tif 000071
【表３−１】
0005492565.tif 000072
【表３−２】
0005492565.tif 000073
【０４１５】
表 4
【化６６】
0005492565.tif 000074
【表４】
0005492565.tif 000075
【０４１６】
実施例 A：インビトロ JAK キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物をPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJAK標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒトJAK1 (a.a. 837-1142)、JAK2 (a.a. 828-1132)およびJAK3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJAK1については 90 μM、JAK2については30 μM、JAK3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー (Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJAK 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
【０４１７】
実施例 B：細胞アッセイ
本明細書に記載の１以上の化合物をJAK標的の阻害活性について少なくとも１つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。 
【０４１８】
増殖についてサイトカインおよびしたがって JAK /STAT シグナル伝達に依存する癌細胞株を、6000 細胞/ウェル (96 ウェルプレート形式) で RPMI 1640、10% FBS、および1 nG/mLの適当なサイトカインに播いた。化合物をDMSO/培地 (終濃度 0.2% DMSO)中で細胞に添加し、37℃、5% CO2で72 時間インキュベートした。細胞生存率に対する化合物の効果をCellTiter-Glo Luminescent-Cell Viability Assay(Promega) を用いて評価し、次いでTopCount  (Perkin Elmer、Boston、MA)で定量した。化合物の潜在的なオフターゲット効果をJAK非駆動細胞株を用いて並行して測定し、アッセイの読み取りは同じであった。JAK駆動増殖についての選択性に関してIC50 が10 μM以下の化合物を活性であるとみなした。すべての実験は二連で行った。
【０４１９】
上記細胞株は、JAK キナーゼまたは潜在的な下流の基質、例えば STAT タンパク質、Akt、Shp2またはErkのリン酸化に対する化合物の効果を調べるのにも用いることが出来る。これらの実験は一晩のサイトカイン飢餓の後に行うことが出来、次いで化合物 (2 時間以下)とともに短時間プレインキュベーションし、そしておよそ 1 時間以下サイトカインで刺激する。タンパク質を細胞から抽出し、当業者に周知の技術、例えば、リン酸化タンパク質と全タンパク質とを識別できる抗体を用いるウェスタンブロッティングまたは ELISAにより分析する。これらの実験は、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるために正常または癌細胞を用いることが出来る。例えば、後者に関しては、サイトカイン、例えば IL-6、IL-12、IL-23、またはIFNを用いて JAK 活性化を刺激し、STAT タンパク質のリン酸化を導き、転写プロファイル(アレイまたはqPCR技術によって評価)、 またはタンパク質、例えば IL-17の生成および/または分泌を導く可能性がある。化合物がこれらサイトカインに媒介される効果を阻害する能力を当業者に周知の技術を用いて測定することが出来る。
【０４２０】
本明細書に記載する化合物は突然変異体 JAK、例えば、骨髄増殖性障害においてみられるJAK2V617F 突然変異に対するその効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することも出来る。これらの実験では野生型または突然変異体 JAK キナーゼが異所的に発現する血液系列のサイトカイン依存細胞(例えば BaF/3)をしばしば用いる (James、C.、et al. Nature 434:1144-1148; Staerk、J.、et al. JBC 280:41893-41899)。 エンドポイントには、化合物の細胞生存、増殖、および リン酸化 JAK、STAT、Akt、またはErk タンパク質に対する効果が含まれる。
【０４２１】
本明細書に記載する特定の化合物はT-細胞増殖を阻害するその活性について評価され、またすることが出来る。例えばアッセイとしては第二サイトカイン(即ち、JAK) 駆動増殖アッセイおよび免疫抑制または免疫活性化の阻害の簡便化アッセイが考えられる。以下はかかる実験をどのようにして行うことが出来るかの簡単な説明である。末梢血単核細胞(PBMC)をヒト全血サンプルからFicoll Hypaque 分離方法を用いて調製し、T-細胞 (画分 2000) をPBMCから水簸によって得ることが出来る。新たに単離したヒトT-細胞は、培地 (10% ウシ胎児血清、100 U/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシンを追加したRPMI 1640)中 2 x 106 細胞/mlの密度で37℃で2日間まで維持することが出来る。IL-2 に刺激される細胞増殖分析については、T-細胞をまずフィトヘマグルチニン (PHA) 終濃度10 μg/mLで72時間処理する。PBSで１回洗浄した後、6000 細胞/ウェルを96-ウェルプレートに播き、100 U/mL ヒト IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot、Israel) の存在下で培地中で様々な濃度の化合物で処理する。プレートを37℃で72時間インキュベートし、増殖指数を製造業者が推奨するプロトコール(Promega; Madison、WI)にしたがってCellTiter-Glo 発光試薬を用いて評価する。
【０４２２】
実施例 C：インビボ抗腫瘍抗力
本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA-6 形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCID マウスの皮下に接種することが出来る (Burger、R.、et al. Hematol J. 2:42-53、2001)。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記(実施例 B)のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK 活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼ (例えば、BCR-ABL1)によって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えば  K562 腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。
【０４２３】
実施例 D：マウス皮膚接触遅延型過敏症応答試験
本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(JAK 標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
【０４２４】
0および1日目に、Balb/c マウスを剪毛した腹部への抗原 2,4,ジニトロ-フルオロベンゼン (DNFB)の局所塗布により感作させる。5日目に、技術者用マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。動物の両方の耳をDNFB合計20μL (10 μLを内側耳介、10 μLを外側耳介) 0.2%濃度の局所塗布により攻撃する。攻撃の24〜72時間後、耳を再び測定する。被験化合物による処理は、感作および攻撃相(-1〜7日目)にわたって、または攻撃相の前およびその間にわたって (4日目〜7日目の通常午後)施した。被験化合物での(様々な濃度での)処理は全身的または局所的投与とした(耳に対する処理の局所塗布)。被験化合物の有効性は無処理の状態と比較しての耳の膨潤の低下によって示す。20%以上の低下をもたらす化合物を有効であるとみなした。いくつかの実験では、マウスに攻撃を与えたが感作しなかった (ネガティブコントロール)。
【０４２５】
被験化合物の(JAK -STAT 経路の活性化を阻害する) 阻害効果は免疫組織化学分析により確認できる。JAK -STAT 経路の活性化は、機能的な転写因子の形成および転位置をもたらす。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の上昇は、耳における特有の発現プロファイル変化をもたらすはずであり、それを調べて定量することが出来る。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片 (DTH モデルにおいて攻撃相の後に収集) をリン酸化 STAT3 (クローン58E12、Cell Signaling Technologies)と特異的に相互作用する抗体を用いた免疫組織化学分析に供する。マウスの耳を被験化合物、媒体、またはデキサメタゾン (乾癬についての臨床的に有効な処理)で処理するかあるいは比較のためにDTHモデルにおいてまったく処理をしない。被験化合物およびデキサメタゾンは定性的および定量的に類似の転写変化をもたらし得、被験化合物とデキサメタゾンはともに浸潤細胞の数を減らすことが出来る。被験化合物の全身および局所投与の両方が阻害効果、即ち、浸潤細胞の数の低下および転写変化の阻害をもたらすことが出来る。
【０４２６】
実施例 E：インビボ抗炎症活性
本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント-誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体-誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作 (喘息)、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している (Current Protocols in Immunology、Vol 3.、Coligan、J.E. et al、Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
【０４２７】
実施例 F: ABL1およびT315I 細胞に基づく アッセイ
本明細書に記載の１以上の化合物を、以下の細胞アッセイの少なくとも１つにしたがってABL1 標的の阻害活性について試験した。
【０４２８】
増殖 および/または 生存についてABL1 キナーゼ 活性に依存する癌 細胞株を、RPMI 1640、および10% FBS中にウェル(96 ウェル プレート形式)あたり3000 細胞にて播種した。化合物をDMSO/培地 (終濃度 0.2% DMSO)中にて細胞に添加し、 72 時間37℃、5% CO2にてインキュベートした。化合物の細胞生存度に対する効果を、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability アッセイ (Promega)、次いで TopCount (Perkin Elmer、Boston、MA) 定量を用いて評価した。ABL1-依存性細胞株には、ABL1 活性に天然に依存性のものまたは操作されてABL1 活性に依存性となったものまたは操作されてABL1 活性に依存性となったもの(例えば、BaF/3 細胞)が含まれうる。後者は、野生型 ABL1または突然変異体 ABL1 (例えば、 T315I ABL1)を用いて化合物の活性がABL1 キナーゼの異なる変異体に対して評価されうるように作成することが出来る。化合物の可能性のあるオフターゲット効果は、同じアッセイ 読み取りを有する非-ABL1由来細胞株を用いて並行して測定した。IC50 が 10 M 以下のJAK に駆動される増殖について選択性を有する化合物を活性であるとみなした。すべての実験は二連またはそれ以上で行った。
【０４２９】
上記細胞株は、ABL1 および/または ABL1 基質、例えば、 STAT タンパク質、Akt、Erk、またはCrklのリン酸化に対する化合物の効果を調べるために用いることも出来る。これらの実験は、多数の因子(例えば、目的のリン-タンパク質の半減期)に応じて様々な期間(通常10 分間から4 時間) 化合物と細胞とをインキュベーションすることによって行うことが出来る。タンパク質を次いで細胞から抽出し、当業者に周知の技術、例えば、リン酸化および全タンパク質の間を識別できる抗体を用いるウェスタンブロッティングまたは ELISAによって分析する。これらの実験は、癌および正常細胞の両方に対する化合物の活性を調べるために正常または癌細胞を利用することが出来る。
【０４３０】
これら同じ細胞株を、特有または同じ化合物によるABLおよびJAK キナーゼの両方の阻害の効果を調べるために用いることが出来る。例えば、BCR-ABL1 (突然変異体または野生型)を発現するBaF/3 細胞を、ABL1-キナーゼによって駆動される細胞の増殖、生存およびシグナル伝達に対する化合物の影響を評価するために用いることが出来る。しかし、これら同じ細胞がJAK キナーゼを活性化する特定のサイトカイン (例えば、IL-3)の存在下で培養されると、化合物の影響は、ABLおよび JAK キナーゼの両方が腫瘍細胞 の生存度および増殖に寄与する細胞において評価されうる。
【０４３１】
実施例 G: ABL1 およびT315I ABL1 HTRF アッセイ
本明細書に記載する化合物を、以下に記載するようにABL1 キナーゼ (野生型およびT315I 突然変異体)の阻害活性について試験した。ABL1 キナーゼの触媒ドメイン(残基 27からC-末端)にN-末端 Hisタグ付加し、昆虫細胞においてバキュロウイルスにより発現させ、精製した。これらは精製形態において Upstate Cell Signaling Solutionsから購入した。 ABL1および T315I ABL1はp28のリン酸化を触媒する。リン酸化p28は、ホモジニアス時間分解蛍光(Homogeneous Time Resolved Fluorescence)(HTRF)によって検出される。化合物のIC50を、以下を含む反応において各キナーゼについて測定した: 50 mM トリス、pH 7.8、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、5 mM DTT、0.6 mg/mL BSAを含むアッセイバッファー中、1-2 nM ABL1または T315I ABL1、500 nM ペプチド、ABL1については35 μM ATPおよびT315I ABL1については10 μM ATP、2.0% DMSO。反応を室温で1.5時間進行させ、アッセイバッファー中に20 μL のさらなる 50 mM NaCl、0.4 mg/mL BSA、45 mM EDTA、200 nM SA-APC、4 nM Eu-Py20を添加することにより停止させた。プレートを室温で40分間インキュベートし、 次いでHTRFをプレートリーダーで測定した。
【０４３２】
その他のキナーゼアッセイは、市販のキナーゼおよび基質を用いておよび/またはサービス会社、例えば、 Invitrogen、Cerep、またはUpstate Biosciencesに問い合わせて同様に実行することが出来る。
【０４３３】
実施例 H: インビボ 抗-腫瘍効力
本明細書に記載の化合物は、免疫適格性または免疫不全 マウスにおけるヒト 腫瘍 異種移植モデルにおいて評価することが出来る。 例えば、BCR-ABL1 (野生型または突然変異体)で形質転換されたBaF/3 細胞株の腫瘍原性 変異体をBalb/c またはBalb/c nu/nu マウスの皮下または静脈内に接種するために用いることが出来る。腫瘍 細胞担持動物を次いで薬物または媒体処理群にランダムに分けることが出来、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内または埋め込みポンプを用いる持続注入のいずれの数によっても投与することが出来る。 腫瘍細胞増殖をノギス(皮下接種について)を用いて経時的に追跡し、動物の生存をも追跡することが出来る(静脈内接種について)。さらに、腫瘍 細胞 サンプルは、キナーゼ 活性 (JAK、ABL、またはその他)および下流のシグナル伝達系路に対する化合物の効果を評価するために上記のように分析 のための処理の開始の後いずれの時点で回収することも出来る。さらに、化合物の選択性はその他の「オフターゲット」キナーゼによって駆動される異種移植腫瘍モデルを用いて評価できる。
【０４３４】
実施例 I: 生物学的データ
示されたアッセイによる選択活性データを、本発明の特定の化合物について以下の表1および2に提供する。
表 1: IC50 データa 
【表５−１】
0005492565.tif 000076
【表５−２】
0005492565.tif 000077
a + = ≦ 500 nM; ++ = 500 - 1000 nM; +++ = > 1000 nM
【０４３５】
表 2
【表６】
0005492565.tif 000078
【０４３６】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求の範囲内に含まれると意図される。本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。