(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
触媒又は触媒前駆体をクリックケミストリーによりシリカ系メソセル発泡体（ＭＣＦ）にグラフトすることを含む、不均一化触媒の調製方法。
【請求項２】
グラフトすることが、少なくとも部分的に１，３−双極子環状付加反応によって達成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１，３−双極子環状付加反応がアルキン基とアジド基の間の反応である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
１，３−双極子環状付加が銅触媒の存在下で実施される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
銅触媒が、
（ａ）銅（Ｉ）の供給源（例えば、臭化第一銅又はヨウ化第一銅）、又は
（ｂ）銅（ＩＩ）の供給源（例えば、硫酸銅（ＩＩ））及び還元剤（例えばアスコルビン酸ナトリウム）
を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
触媒又は触媒前駆体が、１，２，３−トリアゾールを通してシリカ系ＭＣＦにグラフトされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
触媒又は触媒前駆体が、リンカー部分を介してシリカ系ＭＣＦにグラフトされる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
触媒又は触媒前駆体がアルキン基を有し、
リンカー部分が、アジド基、及びシリカ系ＭＣＦと反応できる基を有し、
グラフトすることが、触媒又は触媒前駆体を１，３−双極子環状付加反応によってリンカー部分に反応させて中間体を生成し、次いで、この中間体をシリカ系ＭＣＦと反応させることによって実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
触媒又は触媒前駆体がアルキン基を有し、
リンカー部分が、アジド基、及びシリカ系ＭＣＦと反応できる基を有し、
グラフトすることが、シリカ系ＭＣＦをリンカー部分に反応させて中間体を生成し、次いで、この中間体を１，３−双極子環状付加反応によって触媒又は触媒前駆体と反応させることによって実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
シリカ系ＭＣＦと反応できる基が、トリアルコキシシリル基、例えばトリメトキシシリル基である、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
リンカー部分が、次の式、
Ｎ３−Ｘ−Ｓｉ（ＯＭｅ）３
［式中、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−である］
を有する、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
触媒又は触媒前駆体がアジド基を有し、
リンカー部分が、アルキン基、及びシリカ系ＭＣＦと反応できる基を有し、
グラフトすることが、触媒又は触媒前駆体を１，３−双極子環状付加反応によってリンカー部分に反応させて中間体を生成し、次いで、この中間体をシリカ系ＭＣＦと反応させることによって実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
触媒又は触媒前駆体がアジド基を有し、
リンカー部分が、アルキン基、及びシリカ系ＭＣＦと反応できる基を有し、
グラフトすることが、シリカ系ＭＣＦをリンカー部分に反応させて中間体を生成し、次いで、この中間体を１，３−双極子環状付加反応によって触媒又は触媒前駆体と反応させることによって実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
シリカ系ＭＣＦと反応できる基がトリアルコキシシリル基である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
触媒前駆体が、閉環メタセシス有機金属触媒を生成するのに適するリガンドである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
触媒前駆体が、アルキン基又はアジド基を含む、ホベイダ−グラブス型リガンド誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
触媒前駆体が、シクロプロパン化有機金属触媒を生成するのに適するリガンドである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
触媒前駆体が、アルキン基又はアジド基を含むビスオキサゾリン誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
触媒が、アルキン基又はアジド基を含む、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
触媒が、アルキン基又はアジド基を含む、イミダゾリジン−４−オン誘導体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
触媒前駆体を触媒に変換するさらなるステップを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
触媒前駆体がリガンドであり、変換するステップが、触媒前駆体と、金属化学種、及び場合によってはさらなるリガンド分子とを反応させて、不均一化有機金属触媒を生成させることを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
触媒又は触媒前駆体をクリックケミストリーによりシリカ系メソセル発泡体（ＭＣＦ）にグラフトすることによって得られる不均一化触媒であり、
１，２，３−トリアゾールを通してシリカ系メソセル発泡体（ＭＣＦ）にグラフトされたものであり且つ
（ｉ）    閉環メタセシス触媒；
（ｉｉ）  シクロプロパン化触媒；
（ｉｉｉ）有機触媒；
のいずれかである、不均一化触媒。
【請求項２４】
触媒化学種が、１，２，３−トリアゾールの１，４−付加物又は１，５−付加物を通してシリカ系ＭＣＦにグラフトされる、請求項２３に記載の不均一化触媒。
【請求項２５】
触媒が閉環メタセシス触媒である、請求項２３又は２４に記載の不均一化触媒。
【請求項２６】
触媒がルテニウムを含む、請求項２５に記載の不均一化触媒。
【請求項２７】
触媒がホベイダ−グラブス型リガンドを含む、請求項２５又は２６に記載の不均一化触媒。
【請求項２８】
次の式：
【化１】
0005551062.tif 000014
［式中、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−である］
を有する閉環メタセシス触媒である、請求項２３に記載の不均一化触媒。
【請求項２９】
触媒がシクロプロパン化触媒である、請求項２３又は２４に記載の不均一化触媒。
【請求項３０】
シクロプロパン化触媒がビスオキサゾリンである、請求項２９に記載の不均一化触媒。
【請求項３１】
シクロプロパン化触媒がアザビスオキサゾリンである、請求項２９に記載の不均一化触媒。
【請求項３２】
シクロプロパン化触媒が、次の式：
【化２】
0005551062.tif 000015
［式中、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−である］
を有する、請求項２９に記載の不均一化触媒。
【請求項３３】
触媒が有機触媒である、請求項２３又は２４に記載の不均一化触媒。
【請求項３４】
触媒がアミノ酸又はアミノ酸誘導体である、請求項３３に記載の不均一化触媒。
【請求項３５】
触媒が、プロトン化フェニルアラニン由来の環状アミンである、請求項３３に記載の不均一化触媒。
【請求項３６】
触媒がイミダゾリジン−４−オンである、請求項３３に記載の不均一化触媒。
【請求項３７】
次の式：
【化３】
0005551062.tif 000016
［式中、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−である］
を有する、請求項３３に記載の不均一化触媒。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００７年３月２２日に出願された米国特許仮出願第６０／９０７１３４号明細書の利益、及び優先権を主張し、その出願の内容は参照によって本明細書に全体として組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、シリカ系メソセル発泡体（ｍｅｓｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｏａｍ、ＭＣＦ）への触媒の固定に対する「クリックケミストリー」の応用に関する。
【０００３】
［発明の背景］
シャープレス（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ）等は、初めて、「クリックケミストリー」の概念を導入したが［１］、これは、複素芳香族リンク、例えば、アジドとアルキンとのフイスゲン（Ｈｕｉｓｇｅｎ）１，３−双極子環状付加［２］を通じての、関心のある化合物及び材料の効率的な合成のための強力で選択的な反応を用いる。このモジュール方式は、信頼でき、広く適用でき、高収率であり、簡単な反応及び精製条件のみを必要とする。それは、取り扱いの難しい試薬を含まず、強い塩基に対して安定である［３］。
【０００４】
最近、化学的及び生物学的に有用な材料の合成における「クリックケミストリー」の応用が報告された［４、５］。しかし、不均一化触媒の開発が、化学及び製薬業界に最も重大な影響を生じたように見える［６、７］。様々な担体に均一触媒錯体を固定化する（クリックケミストリー通じてではない）試みが、報告されているが［７Ａ］、これらは、工業的用途にとって十分に効果的な不均一化触媒をいつも生成したわけではなかった。固定化触媒（本明細書では、不均一化触媒とも呼ばれる）は、かなりの数の利点、例えば、触媒回収及び生成物分離の容易さ、製造コストの低減、並びに生成物の触媒汚染の減少などをもたらすことができる［８、９］。このような系は、費用の掛からないグリーンケミストリーが益々求められていることを考えると、非常に興味のあるものである。
【０００５】
［発明の簡単な概要］
一態様において、本発明は、触媒又は触媒前駆体を、クリックケミストリーにより、シリカ系メソセル発泡体（ＭＣＦ）にグラフトすることを含む、不均一化触媒の調製方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、１，２，３−トリアゾールを通してシリカ系メソセル発泡体（ＭＣＦ）にグラフトされた触媒化学種を含む不均一化触媒を提供する。
【０００７】
本発明の上のまた他の特徴と利点は、例として本発明の好ましい実施形態を示す添付図に関連させて考慮すれば、以下の説明から明らかになるであろう。
【０００８】
本発明の実施形態は、次の図を参照して記載される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】４つの不均一化有機触媒の構造を示す図である。
【００１０】
［発明の詳細な説明］
クリックケミストリーは、シリカを含めて様々な担体に、いくつかのタイプの化合物を固定化するために採用された。しかし、クリックケミストリーとシリカ系メソセル発泡体（ＭＣＦ）との有益な組合せは、高い費用効率、環境適合性、及び触媒活性を有する不均一化触媒の開発のためには、これまで探求されてこなかった。本発明は、効率的で再使用可能な触媒系の容易で費用の掛からない調製方法を提供し、この方法は、様々なリガンド、触媒、溶媒、及び担体に広く適用できる。ＭＣＦ微粒子もまた、微細構造、細孔サイズ及び表面の化学的性質に関して、容易に特定の用途に合わせて製造できる。
【００１１】
［クリックケミストリー］
クリックケミストリーは、小さな単位を一緒に結び付けることによって、物質を迅速に確実に生成するように、目的に合わせて適用される化学を記述する化学的原理である。通常、クリックケミストリーは、範囲の広いモジュール式応用を有し、高い化学収率を有し、害のない副生成物を生成し、立体特異性であり、簡単な反応条件を必要とし、容易に入手できる出発物質及び試薬を用い、溶媒を用いないか又は水のような良性の溶媒を用い、分取クロマトグラフィーでなく晶析又は蒸留により容易に生成物が分離され、単一の反応生成物を有する反応に有利である大きな熱力学的駆動力を有し、また高いアトムエコノミー（ａｔｏｍ  ｅｃｏｎｏｍｙ）を有する反応を奨励する。前記の一般的規準のあるものは特質が主観的であり、すべての規準が満たされる必要はないが、いくつかの反応が、「クリックケミストリー」の反応として一般に認められている。このようなものの例には、フイスゲン１，３−双極子環状付加及びその変形形態が含まれる。
【００１２】
アジド−アルキンのフイスゲン環状付加は、１，２，３−トリアゾールを生じる、アジドと末端又は内部アルキンとの１，３−双極子環状付加である。この反応は、次のように例示できる。
【化１】
0005551062.tif 000002
【００１３】
上の反応において、アジドはアルキンと反応して、１，４−付加物及び１，５−付加物の混合物としてトリアゾールを与える。
【００１４】
フイスゲン１，３−双極子環状付加の注目に値する変形形態は、銅（Ｉ）触媒による変形形態であり、この変形形態では、有機アジド及び末端アルキンが一体化して、唯一の生成物として、１，２，３−トリアゾールの１，４−位置異性体を与える。この反応は、市販の銅（Ｉ）供給源、例えば、臭化又はヨウ化第一銅、或いは他の銅供給源、例えば、ｉｎ  ｓｉｔｕにＣｕ（Ｉ）を生成する、銅（ＩＩ）（例えば、硫酸銅（ＩＩ））と還元剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）との混合物を用いて実施できる。Ｃｕ（Ｉ）は、水性溶媒中で不安定であるから、安定化リガンド、例えば、トリス−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（ＴＢＴＡ）が使用され得る。反応は様々な溶媒中で実施でき、溶媒の例には、水と様々な混和性又は部分混和性有機溶媒（例えば、アルコール、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ｔＢｕＯＨ及びアセトン）との混合物が含まれる。
【００１５】
上の反応の一実施形態において、末端アルキンが、トリメチルシリル保護基により保護され、ラジカル反応が完了した後、続いて脱保護されてもよい。
【００１６】
［シリカ系メソセル発泡体］
シリカ系ＭＣＦ微粒子は優れた担体材料として役立ち、クリックケミストリーは、触媒錯体のグラフト化のための非常に信頼でき広く適用できる手段を提供する。
【００１７】
シリカ系メソセル発泡体（ＭＦＣ）［１０］は、不均一化触媒にとって非常に有用な担体材料であることが見出された［１１］。ＭＣＦの物理的及び化学的強靭さのおかげで、実験室及び生産規模の両方でこの材料は容易に取り扱える。これらの発泡体は、拡散限界なしに、嵩高い基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を含む反応を容易にし、立体障害なしに、大きな触媒錯体を留めるのに使用できる［１２］。したがって、新規不均一化触媒を開発するために、クリックケミストリーと組み合わせて、固体担体として、このメソセルシリカ材料を用いると有利である［１３、１４］。
【００１８】
シリカ系メソセル発泡体は、国際公開第２００６／１３５３３９号（この内容は参照によって本明細書に組み込まれる）に教示される方法のような、知られている方法に従って調製できる。
【００１９】
前記発泡体は、一層小さなサイズの窓によって連なったセル様メソ細孔を含み得る。平均の細孔サイズ（例えば、セル細孔サイズ）は、約５ｎｍを超える、又は約１０ｎｍを超え得る。それは、約５と約１００ｎｍの間、或いは約５と５０、５と２０、１０と３０、５０と１００、２０と３０、２０と２５、２と２２、２４と４２、２５と３０、２７と３０、２７と２９、又は１０と５０ｎｍの間であり得る。細孔サイズは、約５、１０、１５、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｎｍであり得る。メソ細孔のサイズと窓のサイズの比は、約１０：１と約１．５：１の間、或いは約１０：１と２：１、１０：１と５：１、５：１と１．５：１、３：１と１．５：１、５：１と３：１又は８：１と４：１の間であり得る、また、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４．５：１、４：１、３．５：１、３：１、２．５：１、２：１又は１．５：１であり得る、或いは、何らかの他の比であり得る。窓のサイズ（即ち、窓の細孔サイズ）は、約２ｎｍを超える、５ｎｍを超える、又は約１０ｎｍを超え得る。それは、約２と約１００ｎｍの間、或いは約２と５０、２と１０、５と５０、５と２０、１０と２０、１０と１５、１０と１２、１５と２０、１５と１８、１５と１７、１０と１００、５０と１００又は１０と５０ｎｍの間であり得る。窓のサイズは、約２、３、４、５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５又は１００ｎｍであり得る。粒子は様々な窓のサイズの分布を有し得る。様々な窓のサイズは約２と１００ｎｍの間であり得る。一実施形態において、平均の細孔サイズは、２４と４２ｎｍの間であり、細孔を繋ぐ窓は、９から２２ｎｍの直径を有する。
【００２０】
通常の形の固体発泡体の粒子は、約１と約２０ミクロンの間、又は約２と約５０、２０と５０、１０と５０、２と４０、１と１０、１と５、１と２、２と２０、２と１０、３と８、４と７、４と６、５と２０、１０と２０、２と１０若しくは５と１０ミクロンの間の平均粒子直径を有し得る、また、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５若しくは５０ミクロンの平均粒子直径を有し得る、或いは１ミクロン未満又は５０ミクロン超であり得る。固体発泡体の粒子は狭い粒子サイズ分布を有し得る、又は、粒子は様々な細孔サイズの分布を有し得る。平均粒子サイズから１０％を超えて異なる（より大きい又はより小さい）粒子サイズを有する約５０％未満の粒子が存在し得る、或いは、平均粒子サイズから１０％を超えて異なる粒子サイズを有する約４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０又は５％未満の粒子が存在し得る、また、平均粒子サイズから１０％を超えて異なる粒子サイズを有する約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０％の粒子が存在し得る。
【００２１】
粒子は、約０．５と約５ｃｍ３／ｇの間、或いは約０．５と４、０．５と３、０．５と２、１と５、２と５、３と５、１と３、１と２、２と３、１．５と２、１．５と１．７、２と２．５、２．２と２．４又は２と２．４の間の細孔容積を有し得る、また、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７．２．８、２．９、３、３．５、４、４．５又は５ｃｍ３／ｇ、或いは約５ｃｍ３／ｇを超える細孔容積を有し得る。粒子は、約１００と約１０００ｍ２／ｇの間、又は約１００と５００、１００と２００、２００と１０００、５００と１０００、２００と８００、２００と５００、５００と８００、５００と７００、５００と６００、５５０と６００、５５０と５７０、６００と８００、６５０と７５０、６７０と７３０若しくは６９０と７１０ｍ２／ｇの間の比表面積を示し得る、また、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７５０、７５０、８００、８５０、９００、９５０若しくは１０００ｍ２／ｇの比表面積を有し得る、或いは、約１００未満又は約１０００ｍ２／ｇを超える比表面積を有し得る。
【００２２】
発泡体には、シリカ、アルミノケイ酸塩、又はアルミニウム、スズ若しくは鉛のような金属によりドーピングされたシリカが含まれ得る。発泡体はメソ細孔シリカを含み得る。
【００２３】
固体発泡体の粒子は球状であり得る、又はそれらは何らかの他の形状、例えば、卵形、楕円形、立方体、偏菱形、斜方晶、又は平行六面体（例えば、直角平行六面体）であり得る。粒子は親水性であり得る、又はそれらは疎水性であり得る。それらが疎水性である場合、それらは、それらの表面に、アルキル基（例えば、アルキルシリル基）又はアリール基（例えば、アリールシリル基から）を有し得る。このアルキル基には、Ｃ１からＣ２０の直鎖又は分岐状アルキル基、例えば、メチル、エチル、オクチル、オクタデシル又はイソプロピルが含まれ得る。アリールシリル基には、例えば、フェニル又はトリル基が含まれ得る。固体発泡体の粒子は、それらの表面にトリメチルシリル基を有し得る。
【００２４】
［不均一化触媒を得る方法］
本発明の方法は、化学品及び医薬品のための、環境に調和した、しばしばより低コストである合成の選択肢を提供する。さらに、この方法によって得られる不均一化触媒は、優れた活性及び再使用性を示し、ある範囲の基質及び反応媒体が許容される。
【００２５】
本発明の方法は、不均一化された様々な触媒；金属系触媒（即ち、有機金属触媒）及び非金属触媒（即ち、有機触媒）の両方を得るために使用できる。
【００２６】
一実施形態において、１種又は複数の金属原子を含む不均一化触媒は、クリックケミストリーによって、リガンド（クリックケミストリーに適する化学基を有する、又は有するように誘導体化されている）のような触媒前駆体を、シリカ系ＭＣＦにグラフトして、次いで、場合によってはさらなるリガンド分子と一緒に、金属化学種を、固定化されたリガンドに結び付けることによって調製される。別の実施形態において、完全に又は部分的に生成した金属含有触媒（これは、クリックケミストリーに適する化学基を有するリガンドを含む）が、シリカ系ＭＣＦにグラフトされる（部分的に生成した金属含有触媒がグラフトされる場合、その触媒化学種を完成させるために、場合によっては、その後、さらに反応が行われる）。さらなる実施形態において、金属原子を含まない触媒（本明細書では、有機触媒とも呼ばれる）は、それがクリックケミストリーに適する化学基を有するように誘導体化され、次いで、シリカ系ＭＣＦにグラフトされ得る。
【００２７】
一実施形態において、触媒又は触媒前駆体が、リンカー部分を介してシリカ系ＭＣＦにグラフトされ得る。例えば、リンカー部分は、シリカ系ＭＣＦと反応できる基と共に、アルキン基又はアジド基を有し得る。この場合、そのリンカーは、触媒又は触媒前駆体（これは、適宜、アルキン基又はアジド基を有するであろう）と、１，３−双極子環状付加反応によって反応して、中間体を生成でき、次いで、この中間体がシリカ系ＭＣＦと反応させられる。別法として、リンカー部分がシリカ系ＭＣＦと反応して中間体を生成でき、次いで、この中間体が、１，３−双極子環状付加反応によって、触媒又は触媒前駆体と反応させられる。
【００２８】
適切なリンカー部分の例には、アジド又はアルキン基を、シリカ系ＭＣＦと反応できる基と共に含む分子が含まれる。このような基の例には、トリアルコキシシリル基、例えば、トリメトキシシリルが含まれる。一実施形態において、リンカー部分は、次の式を有し得る。
Ｎ３−Ｘ−Ｓｉ（ＯＭｅ）３
式中、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２−又は−Ｃ６Ｈ４−である。
【００２９】
本発明では、どのようなタイプの触媒も、それがクリックケミストリーに適する化学基を含む又は含むように誘導体化され得る限り、使用できる。適切なタイプの触媒の例には、閉環メタセシス触媒、シクロプロパン化触媒、及びアミノ酸のような有機触媒が含まれる。本発明の方法で使用される適切な触媒の具体例は下で記載される。
【実施例】
【００３０】
次の実施例は本発明を例示するために記載される。しかし、各実施例に記載される具体的詳細は、例示のために選択されており、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことが理解されるであろう。通常、実験は、特に断らなければ、類似の条件下に実施された。
【００３１】
［実施例１：閉環メタセシス］
閉環メタセシス（ＲＣＭ）は、様々な環状モチーフ（ｍｏｔｉｆ）の生成において重要な役割を果たしてきた［１５］。しかし、主に、ルテニウム含有化合物の高コスト、及び重大な金属浸出問題のせいで、製薬業界は、大規模な製造にＲＣＭをまだ広く利用していない。例えば、欧州医薬品審査庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のガイドラインによれば、残留ルテニウムレベルは、経口及び非経口医薬品で、５ｐｐｍ及び０．５ｐｐｍ未満でなければならない［１６］。多くの研究グループが様々な担体への第１−及び第２−世代グラブス（Ｇｒｕｂｂｓ）触媒の固定化について報告しているが［１７］、これらの不均一化触媒は、拡散に関連する問題点に帰因する低い活性、再使用での活性の低下、及びさらなる精製の必要性のような欠点がある［１８］。
【００３２】
ＲＣＭのための固定化ルテニウム触媒の調製が、スキーム１に示されている。
【化２】
0005551062.tif 000003
【００３３】
アルキン２を、穏やかな条件下でのプロパルギル化によって、知られているフェノール１［１８］から直ちに調製した。対応するブロミドから新たに調製した３ａ／ｂによる２の処理は、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の存在下で、トリアゾール４ａ／ｂを生成した。これらのホベイダ（Ｈｏｖｅｙｄａ）−グラブス型リガンドは、トルエン中１００℃で、トリメチルシリル（ＴＭＳ）で部分的にプレキャッピングしたＭＣＦに円滑にグラフトされて、固定化リガンド６ａ／ｂを与え、これらの構造は光音響フーリエ変換赤外（ＰＡ−ＦＴＩＲ）及び交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによって確認した。
【００３４】
市販の第２世代グラブス触媒及び官能化ＭＣＦの６ａ／ｂを、環流ジクロロメタン（ＤＣＭ）中、塩化Ｃｕ（Ｉ）の存在下で処理し［１９］、その後の濾過及び乾燥によって、緑色の粉末を分離した。固定化リガンドの６ａ／ｂへのルテニウムの取込みは、良好な収率で達成された。
【００３５】
表１は、６ａ／ｂにおけるリガンド、及び７ａ／ｂにおけるルテニウムの担持密度をそれぞれ要約する。
【表１】
0005551062.tif 000004
【００３６】
これらの数字は、４ａ／ｂとグラブス触媒の比によって容易に制御できるであろう。不均一化ルテニウム触媒の７ａ／ｂは、良好な活性及びリサイクル性を示し、活性の低下なしに数カ月を超える期間貯蔵された［２０］。
【００３７】
不均一化触媒の７ａ／ｂの活性は、ＲＣＭについて、ジアリルマロン酸ジエチル８を標準の基質として用いて試験した。ジエン８は、周囲温度で、ＤＣＭ中５ｍｏｌ％の７ａ／ｂを用いることによって、ＮＭＲ分光法によって示されるように、目立った副生成物を生成しないで、１．５ｈ以内に、環化生成物９に円滑に、また完全に転化された（表２）。
【００３８】
表２
【化３】
0005551062.tif 000005
【表２】
0005551062.tif 000006
【００３９】
不均一化触媒の７ａ／ｂは、市販の第２世代ホベイダ−グラブス触媒（１０）より効率が劣ることが立証された。しかし、反応速度は、７ａ／ｂのリンカー部分を適合させることによって増大させ得るであろう。一層柔軟なプロピルリンカーでは、転化はより速くなったが、一方、より堅いベンジルリンカーでは、より遅い転化を示した。しかし、これらの相違は著しくはなかった。
【００４０】
７ａ／ｂの優れたリサイクル性（特に、短い反応時間に伴う高温での）を表３に示した。
【００４１】
表３
【化４】
0005551062.tif 000007
【表３】
0005551062.tif 000008
【００４２】
これらの結果は、カルバマートリンカーによる以前の出願者等の結果に互いによく関連していた［１１ｅ］。
【００４３】
［実施例２：ＲＣＭリガンド２の調製］
シュレンクフラスコに、アルゴンの下で、フェノール１（１０．０ｍｍｏｌ）、プロパルギルブロミド（１２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．０ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）を投入した。反応混合物を６０℃で１２時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により調べて１が完全に転化した時、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈し、水（２×５０ｍｌ）及び塩水（５０ｍｌ）により順次洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、アルキン２（８．２０ｍｍｏｌ）を無色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．４２（七重線，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１．２Ｈｚ）、６．８５（ｂｓ，２Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ）、７．１３（ｂｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２２．２、５５．５、７２．１、７５．４、７８．８、１１２．７、１１４．４、１１５．２、１１６．５、１２９．２、１３１．６、１５０．１、１５１．８。
【００４４】
［実施例３：ＲＣＭ触媒７ａ及び７ｂの調製］
［クリックケミストリー反応］
シュレンクフラスコに、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、アルキン２（０．５０ｍｍｏｌ）、トリメトキシシラン３ａ（０．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）（５μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１．００ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物をアルゴン下に周囲温度で１２時間攪拌した。揮発性成分を減圧下に完全に除去して、トリアゾール４ａを定量的収率で無色のオイルとして得て、これをさらなる精製なしに次のステップに用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６１〜０．６５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、２．０４（五重線，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．５７（ｓ，９Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．４０（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ）、５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１．２Ｈｚ）、６．８５（ｂｓ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ）、７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．２、２２．２、２４．０、５０．７、５２．５、６２．７、７２．１、１１２．５、１１４．４、１１４．９、１１６．７、１２２．６、１２９．３、１３１．６、１４４．３、１４９．８、１５２．５。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ（％）４２２（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］、４５３（１０）、２６８（１４）。
【００４５】
２（０．５０ｍｍｏｌ）及び３ｂ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いるクリックケミストリーの通常の手順により４ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）、３．６３（ｓ，９Ｈ）、４．４０（七重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，１．２Ｈｚ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、５．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１．２Ｈｚ）、６．８３（ｂｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ）、７．１１（ｂｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６７（ｄ，２Ｈ，７．６Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２２．２、５０．９、５４．１、６２．７、７２．１、１１２．６、１１４．４、１１４．９、１１６．６、１２２．６、１２７．５、１２９．３、１３０．４、１３１．６、１３５．６、１３６．８、１４５．０、１４９．９、１５２．４。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ（％）４７０（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］、２６４（１０）、２１１（７３）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ３Ｏ５Ｓｉの計算値：４７０．２１０６［Ｍ＋＋Ｈ］、実測値  ４７０．２０９８。
【００４６】
［リガンドのグラフト化］
シュレンクフラスコに、ＴＭＳをプレキャッピングしたＭＣＦである５（２．００ｇ、０．６０ｍｍｏｌＴＭＳ／ｇ）を投入し、１２０℃で２４時間真空下に置いた。フラスコを室温でアルゴンによりパージし、乾燥トルエン（４０ｍｌ）及びトリメトキシシラン４ａ（０．５０ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を９０℃で２４時間加熱した。室温に冷却し、固体をトルエン、ＤＣＭ、メタノール、及びＤＣＭ（各５０ｍｌ）により徹底的に洗った。白色の固体をシュレンクフラスコに移し、真空下に８０℃で１２時間乾燥した。室温まで冷却した後、フラスコを液体窒素浴に１０分間入れ、ＨＭＤＳ（１ｍｌ）を真空下に−２００℃で加えた。フラスコを密封し、次いで、８０℃に５時間保った。得られた固体を室温に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）により徹底的に洗い、次に、真空下に２４時間乾燥して、固定化リガンド６ａを白色粉末として得た。１３Ｃ  ＣＰ−ＭＡＳ  ＮＭＲ：δ  ３．６４、１３．３、２３．８、２７．３、５４．５、６５．７、７４．５、１１５．０、１１９．５、１２４．８、１３２．９、１３５．４、１４７．８、１５３．２、１５６．５。元素分析、実測値：Ｃ，９．１６；Ｈ，１．９０；Ｎ，０．８７。リガンドの負荷量：０．１９ｍｍｏｌ／ｇ。
【００４７】
５（２．００ｇ、０．６０ｍｍｏｌＴＭＳ／ｇ）及び４ｂ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いるリガンドグラフト化の通常の手順により、６ｂを得た。元素分析、測定値：Ｃ、９．９８；Ｈ、１．８５；Ｎ、０．８５。リガンドの担持：０．１９ｍｍｏｌ／ｇ。
【００４８】
［ルテニウムの担持］
環流冷却器を備えた２口フラスコに、アルゴン中、リガンド６ａ（２．００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ／ｇ）、第２世代グラブス触媒（０．３８ｍｍｏｌ）、塩化銅（０．３８ｍｍｏｌ）、及び乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）を投入した。反応混合物を、アルゴン中、５時間加熱還流した。反応混合物は暗茶色から深緑色に徐々に変化した。室温まで冷却した後、細かい粉末を、空気中で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）により徹底的に洗い、真空下に２４時間乾燥して、固定化触媒７ａを緑色の粉末として得た。元素分析、測定値：Ｃ、１２．６５；Ｈ、２．１５；Ｎ、１．２３。ルテニウムの担持：０．１６ｍｍｏｌ／ｇ。
【００４９】
６ｂ（２．００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ／ｇ）を用いる、ルテニウム担持の通常の手順により、７ｂを得た。元素分析、測定値：Ｃ、１３．４７；Ｈ、２．１３；Ｎ、１．２９。ルテニウムの担持：０．１６ｍｍｏｌ／ｇ。
【００５０】
［ＲＣＭでの触媒活性試験］
反応は、アルゴン中、室温で、磁気攪拌棒を入れたバイアル中で行った。バイアルに、触媒６ａ／ｂ（５μｍｏｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）を投入した。基質８（０．１０ｍｍｏｌ）を注射器により注入した。転化は、ＤＣＭによる溶離によって、シリカゲルの短いパッドを通して濾過した後、ＧＣによってモニターした。
【００５１】
［ＲＣＭでの触媒リサイクル性試験］
反応は、前記と同様に行った。各試行が完了すると、反応バイアルを４０００ｒｐｍで３分間遠心した。上澄みは、転化についてＧＣによって特性決定した。バイアルに、ＤＣＭの別のアリコートを投入し、１分間攪拌し、再び遠心した。もう１回の洗いを実施し、その後、新鮮な基質により次の試行を実施した。
【００５２】
［実施例４：シクロプロパン化］
キラルなビスオキサゾリン（ＢＯＸ）は、様々な不斉触媒反応で高い選択性を示した［２１］。しかし、対応する有機金属触媒は、高いエナンチオ選択性の達成において、ターンオーバー数（ＴＯＮ）が低いという欠点があった。このため、これらの触媒を様々な担体に固定することに大きな関心があった［２２、２３］。クリックケミストリーが、２つの小さい分子を結び付ける単なる手段としてでなく、グラフト化のプロトコルとして、ＭＣＦにアザビスオキサゾリン（ａｚａＢＯＸ）を固定化するために採用された。
【００５３】
知られているアミン１１［２４］は容易に調製され、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の水素化ナトリウムに媒介されプロパルギルブロミドと反応して、アルキン１２を与えた。この比較的不安定なリガンドは、ヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の存在下で、直ちに３ａ／ｂと「クリック」されて、トリアゾール１３ａ／ｂを定量的収率で与え、その構造は、ＰＡ−ＦＴＩＲ及びＣＰＭＡＳ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルによって明らかにされた（スキーム２）。
【化５】
0005551062.tif 000009
【００５４】
前駆体１３ａ／ｂは、トルエン中高温で、ＴＭＳをプレキャッピングしたＭＣＦ（５）に、円滑にグラフトされた。ＭＣＦ担持ａｚａＢＯＸである１４ａ／ｂの調製は、気相におけるヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）による処理により残りのシラノールをポストキャッピングすることによって完了した。
【００５５】
１１から出発して、１４ａ／ｂの通算収率は７０％を超えていた。金属の導入は、１４ａ／ｂのＴＨＦ懸濁液に、Ｃｕ（ＩＩ）トリフラートを加えることによって達成した。１時間の攪拌後、懸濁液を濾過し、ＴＨＦにより徹底的に洗い、真空下に乾燥して、対応するＣｕ（ＩＩ）錯体（１５ａ／ｂ）を生成した。
【００５６】
シクロプロパン化はＣｕ（Ｉ）錯体で実施し、この錯体は、フェニルヒドラジン（ＰｈＮＨＮＨ２）によりＣｕ（ＩＩ）錯体を還元することによって、ｉｎ  ｓｉｔｕに生成させた（スキーム３）。
【化６】
0005551062.tif 000010
【００５７】
シクロプロパン１７ａ／ｂの生成において、優れたエナンチオ選択性及びリサイクル性が、本発明者等による固定化Ｃｕ−ａｚａＢＯＸ錯体を用いることによって実現された。
【００５８】
化学量論量のＣｕ（Ｉ）を用いるワンポットで、グラフト化及び錯化を実施することによって、１５ａ／ｂのより容易な合成を検討した。固定化アジド１９ａ／ｂは、トルエン中での３ａ／ｂと５との縮合、その後のＴＭＳ基によるポストキャッピングによって容易に調製された（スキーム４）。
【化７】
0005551062.tif 000011
【００５９】
錯体１５ａ／ｂは、ＴＨＦ中で、＞０．５当量のヨウ化Ｃｕ（Ｉ）の存在下で、１２と１９ａ／ｂとを反応させることによって円滑に生成した。トリアゾールの生成及びＣｕ（Ｉ）の錯化というタンデム反応により、エナンチオ選択性シクロプロパン化のためのａｚａＢＯＸ系不均一化触媒の調製はかなり容易になった。
【００６０】
［実施例５：ＢＯＸリガンド１２の調製］
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアミン１１（１０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液としての水素化ナトリウム（１２．０ｍｍｏｌ）を投入したシュレンクフラスコに、周囲温度でゆっくりと加えた。得られた混合物を、６０℃で１時間攪拌し、次いで、周囲温度まで冷却し、その後、アルゴン中で、プロパルギルブロミド（１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間攪拌した。ＴＬＣによって調べて１が完全に転化すると、得られた混合物をセライト（商標）の短いパッドを通して濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により、アルキン１２（７．８０ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｓ，１８Ｈ）、２．２５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２４．５、３４．１、３９．９、７０．７、７１．５、７３．２、７９．４、１５６．５。
【００６１】
［実施例６：ＢＯＸリガンド１４ａ及び１４ｂの調製］
１２（０．８０ｍｍｏｌ）及び３ａ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いるクリックケミストリーの通常の手順により、１３ａを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６０〜０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｓ，１８Ｈ）、１．９７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，９Ｈ）、３．７９〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８〜４．４０（ｍ，４Ｈ）、５．１５（ｂｓ，２Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．２、２４．０、２４．８、２５．５、３４．０、５０．６、５２．３、７０．２、７３．４、１２２．９、１４４．５、１５７．０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ（％）５１１（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］、４５３（１０）、２６８（１４）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２３Ｈ４３Ｎ６Ｏ５Ｓｉの計算値：５１１．３０５９［Ｍ＋＋Ｈ］、実測値５１１．３０４７。
【００６２】
１２（０．８０ｍｍｏｌ）及び３ｂ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いるクリックケミストリーの通常の手順により、１３ｂを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７９（ｓ，１８Ｈ）、３．６３（ｓ，９Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．４９（ｂｓ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２４．８、２５．５、３３．９、５０．９、５４．０、７０．２、７３．４、１２２．９、１２７．６、１３０．２、１３５．５、１３７．０、１４５．０、１５７．０。ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ（％）５５９（１００）［Ｍ＋＋Ｈ］、３０６（１０）、２６８（２３）。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ２７Ｈ４３Ｎ６Ｏ５Ｓｉの計算値：５５９．３０５９［Ｍ＋＋Ｈ］、実測値５５９．３０５１。
【００６３】
５（２．５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌＴＭＳ／ｇ）及び１３ａ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いるリガンドのグラフト化の通常の手順により、１４ａを得た。元素分析、測定値：Ｃ、９．３６；Ｈ、１．９９；Ｎ、２．００。リガンドの担持：０．２４ｍｍｏｌ／ｇ。
【００６４】
５（２．５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌＴＭＳ／ｇ）及び１３ｂ（０．７５ｍｍｏｌ）を用いるリガンドのグラフト化の通常の手順により、１４ｂを得た。元素分析、測定値：Ｃ、１０．２９；Ｈ、１．９４；Ｎ、１．７０。リガンドの担持：０．２１ｍｍｏｌ／ｇ。
【００６５】
［シクロプロパン化の手順］
Ｃｕ（ＩＩ）トリフラート（１０μｍｏｌ）を、ＴＨＦに分散させた１４ａ（２０μｍｏｌ）に加えた。１時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、ＴＨＦにより洗い、次いで、真空下に乾燥して、１５ａを得た。ドデカン（０．５ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン（５％溶液の２５μｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の１５ａの懸濁液に加えた。スチレン（１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＭ（２ｍｌ）中のジアゾ酢酸エチル（１．０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを用い、５時間かけて滴下して導入した。混合物をさらに２時間攪拌し、遠心した。溶液の部分を捕集し、トランス／シスの比及び収率をＧＣによって求めた。鏡像異性体過剰率を、Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ−Ｂカラムを用いるＧＣによって求めた。析出物をＤＣＭ（５ｍｌ）により洗い、遠心した。同じ洗いの手順を３回繰り返した。回収した触媒は次の試行で直ちに再使用した。
【００６６】
［実施例７：有機触媒］
有機触媒［２５］は、それらがより低コストで環境に良いプロセスを提供するので、魅力的である。それらはまた、触媒の再使用のために、金属系触媒より容易に担体に固定され得る［２５］。金属系触媒の担体への固定（通常、有機リガンドの固定と、その後の金属の付加によって達成される）は、しばしば、金属の浸出問題によって悩まされ、再使用の前の金属の補充による触媒の再生を必要とする［２６］。
【００６７】
アミノ酸及びそれらの誘導体は、キラルな有機触媒の明らかな供給源を代表する［２５］。それらの有用性及び残基における様々な官能基により、担持触媒作用の分野において多数の応用がある［２７］。
【００６８】
最近、プロトン化フェニルアラニン由来環状アミンが、用途の多い有機触媒として出現した［２８］。イミダゾリジン−４−オン（元々は、マクミラン（ＭａｃＭｉｌｌａｎ）等によって有機触媒として提案された）は、多数のプロセスにおいて広範囲に及ぶ用途を見出した［２９］。それらの妥当性により、いくつかのグループは、エナンチオ選択性ディールス−アルダー環状付加、１，３−双極子環状付加、及びフレーデル−クラフツアルキル化などを促進するために、可溶及び不溶の担持触媒を開発するに至った［２７、３０］。
【００６９】
固定化イミダゾリジン−４−オンの調製がスキーム５に例示される。
【化８】
0005551062.tif 000012
【００７０】
チロシンメチルエステル塩酸塩（２０）（この遊離のヒドロキシル基がＭＣＦへの結合として重要な役割を果たすであろう）から出発して、報告されたスキーム（スキーム５）に従うことによって、アルキン２３及び２４を良好な収率で合成した［２８ａ、３１］。フェニルアラニンは、固定化されるキラルなイミダゾリジノンの別の供給源として使えた。３重結合は、溶媒を用いない条件下に、２５とプロパルギルアミンとの縮合によってうまく導入された（スキーム６）。
【化９】
0005551062.tif 000013
【００７１】
本発明者等の先の合成方法に従って、アルキン２３／２４／２７／２８は、ＭＣＦにグラフトする前に、３ａ／ｂとの「クリッキング」によって、さらに修飾されて、トリメトキシシラン基が付けられた。これらの不均一化有機触媒２９〜３２（図１）は、いくつかの反応で、良好な効率及び選択性、さらには高いリサイクル性を示し、有用であることが立証された。
【００７２】
［実施例８：固定化有機触媒２９〜３２の調製］
５（２．００ｇ、０．６０ｍｍｏｌＴＭＳ／ｇ）と、対応する前駆体２３及び３ａ（それぞれ、０．５０ｍｍｏｌ）からのクリックケミストリー生成物とを用いる、リガンドのグラフト化の通常の手順により、２９ａを得た。元素分析、測定値：Ｃ、９．０３；Ｈ、１．８９；Ｎ、１．１４。触媒の担持：０．１６ｍｍｏｌ／ｇ。
【００７３】
５（２．００ｇ、０．６０ｍｍｏｌＴＭＳ／ｇ）と、対応する前駆体２７及び３ａ（それぞれ、０．５０ｍｍｏｌ）からのクリックケミストリー生成物とを用いる、リガンドのグラフト化の通常の手順により、３１ａを得た。元素分析、測定値：Ｃ、８．８２；Ｈ、１．９１；Ｎ、１．１５。触媒の担持：０．１６ｍｍｏｌ／ｇ。
【００７４】
本明細書に引用されたすべての出版物、特許及び特許出願は、それぞれの個々の出版物、特許又は特許出願が参照によって組み込まれると明確に個別に示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。何らかの出版物の引用は、出願日に先立つその開示のためであり、本発明が、先行する発明によってこのような出版物に先行する、権利を付与されないことを認めるものと解釈されるべきでない。
【００７５】
上述の発明は、明確な理解のために、実例及び実施例によっていくらか詳細に説明されたが、本発明の教示に照らして、当業者には、ある変更及び修正が、添付の特許請求の精神及び範囲から逸脱することなく、それらになされ得ることが容易に認められる。
【００７６】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、複数の意味を（意味内容が明らかにそうでないことを示しているのでなければ）含む。特に断らなければ、本明細書において用いられているすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に普通に理解されているものと同じ意味を有する。
【００７７】
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［７］  Ｆｏｒ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ  ｃａｔａｌｙｓｔｓ，ｓｅｅ：Ｍ．Ｂｅｎａｇｌｉａ，Ａ．Ｐｕｇｌｉｓｉ，Ｆ．Ｃｏｚｚｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，３４０１．
［７Ａ］  ｅ．ｇ．Ｄ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｓ．Ｂｌｅｃｈｅｒｔ；Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００５，３４７，１３２９．
［８］  Ａ．Ｃｏｒｍａ，Ｈ．Ｇａｒｃｉａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００３，１０３，４３０７．
［９］  Ａ．Ｃｏｒｍａ，Ｈ．Ｇａｒｃｉａ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，３８３７．
［１０］  ａ）Ｐ．Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｗｉｎｋｅｌ，Ｗ．Ｗ．  Ｌｕｋｅｎｓ，Ｊｒ．，Ｄ．Ｚｈａｏ，Ｐ．Ｙａｎｇ，Ｂ．Ｆ．Ｃｈｍｅｌｋａ，Ｇ．Ｄ．Ｓｔｕｃｋｙ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，２５４；  ｂ）Ｐ．Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｗｉｎｋｅｌ，Ｗ．Ｗ．Ｌｕｋｅｎｓ，Ｊｒ．，Ｐ．Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｉ．Ｍａｒｇｏｌｅｓｅ，Ｊ．Ｓ．Ｌｅｔｔｏｗ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｇ．Ｄ．Ｓｔｕｃｋｙ，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２０００，１２，６８６；  ｃ）Ｊ．Ｓ．Ｌｅｔｔｏｗ，Ｙ．Ｊ．Ｈａｎ，Ｐ．Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｗｉｎｋｅｌ，Ｐ．Ｙａｎｇ，Ｄ．Ｚｈａｏ，Ｇ．Ｄ．Ｓｔｕｃｋｙ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２０００，１６，８２９１；  ｄ）Ｊ．Ｓ．Ｌｅｔｔｏｗ，Ｔ．Ｍ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｃ．Ｊ．Ｇｌｉｎｋａ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｌａｎｇｍｕｉｒ  ２００５，２１，５７３８；  ｅ）Ｈ．Ｙｕ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００５，４４，２８８．  ｆ）Ｙ．Ｈａｎ，Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
［１１］  ａ）Ｔ．Ｍ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３５７７．  ｂ）Ｙ．Ｈａｎ，Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．２００６，１８，６４３．  ｃ）Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈａｄｉｎｏｔｏ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００６，３４８，１２４８．  ｄ）Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｊ；Ｍｏｌ．Ｃａｔａｌ．Ａ：Ｃｈｅｍ．２００６，２５６，２１９．  ｅ）Ｊ．Ｌｉｍ，Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｎ．Ｒｉｄｕａｎ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
［１２］  ａ）Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｃ．Ｐ．Ｍｅｈｎｅｒｔ，Ｍ．Ｓ．Ｗｏｎｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９９，３８，５６；  ｂ）Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｓｃｉ．２００６，６１，１５４０．
［１３］  Ｆｏｒ  ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｐｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｎ  ｓｉｌｉｃａ，ｓｅｅ：  ａ）Ｚ．Ｇｕｏ，Ａ．Ｌｅｉ，Ｘ．Ｌｉａｎｇ，Ｑ．Ｘｕ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６，４５１２；  ｂ）Ｍ．Ｏｒｔｅｇａ−Ｍｕｎｏｚ，Ｊ．Ｌｏｐｅｚ−Ｊａｒａｍｉｌｌｏ，Ｆ．Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｍａｔｅｏ，Ｆ．Ｓａｎｔｏｙｏ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，２４１０．
［１４］  Ｆｏｒ  ｒｅｃｅｎｔ  ｐａｐｅｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｉｃｋ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｎ  ｐｏｌｙｍｅｒ，ｓｅｅ：  ａ）Ｓ．Ｌｏｂｅｒ，Ｐ．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｌｏａｉｚａ，Ｐ．Ｇｍｅｉｎｅｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，１７５３；  ｂ）Ｄ．Ｆｏｎｔ，Ｃ．Ｊｉｍｅｎｏ，Ｍ．Ａ．Ｐｅｒｉｃａｓ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，４６５３．
［１５］  Ｆｏｒ  ａ  ｒｅｃｅｎｔ  ｒｅｖｉｅｗ，ｓｅｅ：Ａ．Ｄｅｉｔｅｒｓ，Ｓ．Ｆ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００４，１０４，２１９９．
［１６］  Ａ．Ｔｈａｙｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ  ２００５，８３，５５．
［１７］  Ｆｏｒ  ａｎ  ｅｘａｍｐｌｅ，ｓｅｅ：Ｑ．Ｙａｏ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ：２０００，３９，３８９６．
［１８］  Ｊ．Ｓ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｓ．Ｂ．Ｇａｒｂｅｒ，Ｊ．Ｍ．Ｇｉｆｔｏｓ，Ｂ．Ｌ．Ｇｒａｙ，Ｍ．Ｍ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｒ．Ａ．Ｆａｒｒｅｒ，Ｊ．Ｔ．Ｆｏｕｒｋａｓ，Ａ．Ｈ．Ｈｏｖｅｙｄａ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，４２５１．
［１９］  Ｊ．Ｓ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｊ．Ｐ．Ａ．Ｈａｒｒｉｔｙ，Ｐ．Ｊ．Ｂｏｎｉｔａｔｅｂｕｓ，Ｊｒ．，Ａ．Ｈ．Ｈｏｖｅｙｄａ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，７９１．
［２０］  Ｆｏｒ  ｏｔｈｅｒ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｒｕ  ｃａｔａｌｙｓｔ  ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ，ｓｅｅ［１９］ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｃｉｔｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ．
［２１］  ａ）  Ａ．Ｋ．Ｇｏｓｈ，Ｐ．Ｍａｔｈｉｖａｎａｎ，Ｊ．Ｃａｐｉｅｌｌｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．１９９８，９，１；  ｂ）Ａ．Ｐｆａｌｔｚ，Ｓｙｎｌｅｔｔ  １９９９，８３５；  ｃ）Ｊ．Ｓ．Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０００，３２，３２５；  ｄ）Ｆ．Ｆａｃｈｅ，Ｅ．Ｓｃｈｕｌｚ，Ｍ．Ｌ．Ｔｏｍｍａｓｉｎｏ，Ｍ．Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１００，２１５９．
［２２］  Ｄ．Ｒｅｃｈａｖｉ，Ｍ．Ｌｅｍａｉｒｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０００，１００，２１５９．
［２３］  ａ）  Ｍ．Ｇｌｏｓ，Ｏ．Ｒｅｉｓｅｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００，２，２０４５；  ｂ）Ｈ．Ｗｅｒｎｅｒ，Ｃ．Ｉ．Ｈｅｒｒｅｒｉａｓ，Ｍ．Ｇｌｏｓ，Ａ．Ｇｉｓｓｉｂｉ，Ｊ．Ｍ．Ｆｒａｉｌｅ，Ｉ．Ｐｅｒｅｚ，Ｊ．Ａ．Ｍａｙｏｒａｌ，Ｏ．Ｒｅｉｓｅｒ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，１２５．
［２４］  Ｈ．Ｗｅｒｎｅｒ，Ｒ．Ｖｉｃｈａ，Ａ．Ｇｉｓｓｉｂｌ，Ｏ．Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，１０１６６．
［２５］  Ｆ．Ｃｏｚｚｉ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，１３６７．
［２６］  Ｆｏｒ  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ，ｓｅｅ：Ｓ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｒ．Ａｋｉｙａｍａ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３，４４９．Ｆｏｒ  ｒｅｃｅｎｔ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｏｎｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ，ｓｅｅ：Ｂ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｓ．Ｍａｈａｊａｎ，Ｋ．Ｄ．Ｊａｎｄａ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５，４６，８０７．
［２７］  Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｌ．Ｚｈａｏ，Ｓ．Ｓ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．Ｙｉｎｇ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，２０２７．
［２８］  Ｋ．Ａ．Ａｈｒｅｎｄｔ，Ｃ．Ｊ．Ｂｏｒｔｈｓ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４２４３；  ｂ）Ｗ．Ｓ．Ｊｅｎ，Ｊ．Ｊ．Ｍ．Ｗｉｅｎｅｒ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，９８７４．
［２９］  Ｆｏｒ  Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｅｅ［２８ａ］；  ａ）Ａ．Ｂ．Ｎｏｒｔｈｒｕｐ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，２４５８．Ｆｏｒ  ｎｉｔｒｏｎｅ  ｃｙｃｌｏａｄｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｅｅ［２８ｂ］．Ｆｏｒ  Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎｓ，ｓｅｅ：  ｂ）Ｎ．Ａ．Ｐａｒａｓ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７８９４，ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｃｉｔｅｄ  ｔｈｅｒｅｉｎ；  ｃ）Ｊ．Ｆ．Ａｕｓｔｉｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，１１７２．Ｆｏｒ  Ｍｕｋａｉｙａｍａ−Ｍｉｃｈａｅｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｓｅｅ：  ｄ）Ｓ．Ｐ．Ｂｒｏｗｎ，Ｎ．Ｃ．Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，１１９２．
［３０］  Ｂｅｓｉｄｅｓ  ［２７］，ｓｅｅ：  ａ）Ａ．Ｐｕｇｌｉｓｉ，Ｍ．Ｂｅｎａｇｌｉａ，Ｍ．Ｃｉｎｑｕｉｎｉ，Ｆ．Ｃｏｚｚｉ，Ｇ．Ｃｅｌｅｎｔａｎｏ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，５６７；  ｂ）Ｍ．Ｂｅｎａｇｌｉａ，Ｇ．Ｃｅｌｅｎｔａｎｏ，Ｍ．Ｃｉｎｑｕｉｎｉ，Ａ．Ｐｕｇｌｉｓｉ，Ｆ．Ｃｏｚｚｉ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４，１４９；  ｃ）Ｓ．Ａ．Ｓｅｌｋａｌａ，Ｊ．Ｔｏｉｓ，Ｐ．Ｍ．Ｐｉｈｋｏ，Ａ．Ｍ．Ｐ．Ｋｏｓｋｉｎｅｎ，Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００２，３４４，９４１．
［３１］  Ｎ．Ａ．Ｐａｒａｓ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，７８９４．
［３２］  ａ）Ｐ．Ｔ．Ａｎａｓｔａｓ，Ｌ．Ｂ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｍ．Ｍ．Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ，Ｔ．Ｃ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｃａｔａｌ．Ｔｏｄａｙ  ２０００,５５,１１；  ｂ）Ｒ．Ａ．Ｓｈｅｌｄｏｎ，Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍ．２０００，２，Ｇ１．
【図１】
0005551062.tif 000017