(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
0005504252.tif 000105
［式中、
−Ｒ1は、水素又は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができるアルキル（Ｃ1-4）基から選ばれ、
−Ｒ2及びＲ3は、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により：ハロゲン、アルキル（Ｃ1-4）、アルケニル（Ｃ2-4）、アルキニル（Ｃ2-4）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル（Ｃ1-4）、Ｎ［アルキル（Ｃ1-4）］2、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−アルキル（Ｃ1-4）又はＯＣＦ3から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるアルキル（Ｃ1-4）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、‘ａ’及び‘ｂ’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアルキル（Ｃ1-4）基で置換されていることができるＣ5-8−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ2及びＲ3は、‘ｂ’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ3-8−シクロアルキル又はＣ4-8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ4及びＲ5は、独立して水素又は場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるアルキル（Ｃ1-4）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ4及びＲ5は独立して、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれ、但し、芳香環上でＱは＝Ｏ（ケト）であることができないか、あるいは
Ｒ3及びＲ4は、‘ｂ’及び‘ｃ’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ3-8−シクロアルキル又はＣ5-8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ6及びＲ7は、独立して水素又は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはジアルキル（Ｃ1-3）−アミノ−アルキル（Ｃ1-3）基で置換されていることができるアルキル（Ｃ1-4）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ6及びＲ7は独立して、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれるか、あるいは
Ｒ6及びＲ7は独立して、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ5-8−シクロアルキル基又はＣ5-8−ヘテロシクロアルキル基であるか、あるいは
Ｒ6及びＲ7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ5-8−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−Ｒ8は：
【化２】
0005504252.tif 000106
及び４−アミノフェニル
から選ばれ、
ここで：
−星印（＊）はＳ−原子への結合をマークし、
−ｎは０（ゼロ）又は１であり、
−
【化３】
0005504252.tif 000107
はアリール又はヘテロアリール基であり、
−Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれ、Ｘ、Ｙ又はＺを含有する環中の結合は単結合又は二重結合であることができ、且つＣ及びＮはＨ−原子のみで置換されていると理解され、
−Ｒ及びＲ’は、独立してハロゲン、アルキル（Ｃ1-4）、アルケニル（Ｃ2-4）、アルキニル（Ｃ2-4）、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル（Ｃ1-4）、Ｎ［アルキル（Ｃ1-4）］2、ＯＨ、ＳＨ、ケト、Ｏ−アルキル（Ｃ1-4）、Ｓ−アルキル（Ｃ1-4）、ＳＯ−アルキル（Ｃ1-4）、ＳＯ2−アルキル（Ｃ1-4）、ＯＣＦ3、ニトロ及びシアノから選ばれ、
但し、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が水素である場合、Ｒ2及びＲ7はエチルであり、Ｒ8は４−アミノフェニル又は３−クロロ−４−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである］
で表される化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩。
【請求項２】
−Ｒ1、Ｒ4及びＲ6が水素であり、
−Ｒ2及びＲ3が、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により：ハロゲン、アルキル（Ｃ1-4）、ＮＨ2、ＮＨアルキル（Ｃ1-4）、Ｎ［アルキル（Ｃ1-4）］2又はＯＨから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基Ｑ*で置換されていることができるアルキル（Ｃ1-4）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑ*置換されていることができるＣ3-8−シクロアルキル又はＣ5-8−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ5が水素又は場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑ*で置換されていることができるアルキル（Ｃ1-4）基あるいは場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑ*で置換されていることができる単環式芳香族又はヘテロ芳香族基から選ばれ、
−Ｒ7が水素又は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができる非置換アルキル（Ｃ1-4）基から選ばれ、
−Ｒ8が：
【化４】
0005504252.tif 000108
及び４−アミノフェニル
から選ばれ、
ここで記号は請求項１において示したと同じ意味を有し、但し、Ｒ3及びＲ5が水素である場合、Ｒ2及びＲ7はエチルであり、Ｒ8は４−アミノフェニル又は３−クロロ−４−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである
請求項１に記載の一般式（１）の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩。
【請求項３】
光学的に活性なエナンチオマーである請求項１又は請求項２に記載の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩。
【請求項４】
化合物１、（＋）−エナンチオマー
【化７】
0005504252.tif 000109
化合物２、（−）−エナンチオマー
【化８】
0005504252.tif 000110
化合物５
【化１１】
0005504252.tif 000111
化合物８
【化１４】
0005504252.tif 000112
化合物９
【化１５】
0005504252.tif 000113
化合物１０
【化１６】
0005504252.tif 000114
から選ばれる化合物又はそのいずれかの薬理学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式
【化１７】
0005504252.tif 000115
で表される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式
【化１８】
0005504252.tif 000116
で表される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式
【化１９】
0005504252.tif 000117
で表される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式
【化２０】
0005504252.tif 000118
で表される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式
【化２１】
0005504252.tif 000119
で表される化合物又はその薬理学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬理学的に許容され得るその塩を含んでなる薬剤。
【請求項１１】
少なくとも１種の追加の治療薬をさらに含んでなる請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬理学的に許容され得るその塩、及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１３】
パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、年齢関連認知減退、穏やかな認知損傷、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、浮かれ摂食障害（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、パニック発作、正座不能、注意力欠損高活動性異常、注意不足障害、コカイン、エタノール、ニコチン又はベンゾジアゼピンの乱用からの禁断症状、痛み、脊髄外傷又は頭部損傷と関連する障害、水頭、機能性腸障害、過敏性腸症候群、肥満及び２型糖尿病の処置又は予防用の製薬学的組成物の調製のための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１４】
一般式（１）の化合物の合成において有用な一般式（１x）
【化５】
0005504252.tif 000120
［式中、Ａはハロゲン又はＳ−アルキル（Ｃ1-4）を示し、他の記号は請求項１で示した意味を有する］
の化合物あるいはその互変異性体又は立体異性体。
【請求項１５】
Ｒ7が水素である請求項１に記載の式（１）、したがってすべての記号が請求項１で示した意味を有する式（１’）を有する化合物を製造する方法であって：
（ｉ）式（ＩＸ）の化合物をアルキルハライドと反応させることにより得ることができる式（Ｘ）の化合物を、塩基の存在下でピラゾリンと反応させて式（１z）の化合物を与え、
（ｉｉ）式（１z）の化合物を、ＸがＢｒ、Ｃｌ又はＦである式Ｒ8−ＳＯ2−Ｘのスルホニルハライドと、塩基の存在下に、非プロトン性溶媒中で反応させる
【化６】
0005504252.tif 000121
段階を含んでなる方法。
【請求項１６】
アルキルハライドがメチルヨーダイドである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、請求項１５又は１６に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ｉｉ）における塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術的分野
本発明は、製薬化学及び有機化学の分野に関し、アリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体、中間体、調剤及び方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景の技術
末梢及び中枢神経系の重要な伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン又は５−ＨＴ）は、広範囲の生理学的及び病理学的機能を調節し、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６及び５−ＨＴ７と呼ばれる複数の受容体群に媒介される。後者の３つの機能は他のものの機能ほど十分に理解されていないが、一般に５−ＨＴ−媒介シグナル伝達を選択的に妨げる化合物が重要な新規薬剤標的であることは受け入れられている。
【０００３】
ラット５−ＨＴ６受容体は２つの異なるグループによりクローニングされ（非特許文献１；非特許文献２）、そのすぐ後に、８９％の配列同一性を共有するヒトの５−ＨＴ６受容体がクローニングされた（非特許文献３）。５−ＨＴ６受容体における最近の興味の多くは、いくつかの向精神薬がヒト５−ＨＴ６受容体における高親和性アンタゴニストである故である（非特許文献３；非特許文献４）。これらの化合物にはアミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｋｉ＝６５ｎＭ）及び非定型抗精神病薬であるクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）（Ｋｉ＝９．５ｎＭ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）（Ｋｉ＝１０ｎＭ）及びクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）（Ｋｉ＝３３ｎＭ）が含まれる。しかしながら、これらの化合物のいずれも選択的でない。報告された最初の選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストは、Ｒｏ  ０４−６７９０及びＲｏ  ６３−０５６３である。それらの有用性は、それらの中程度の親和性（それぞれＫｉ＝５０ｎＭ及び１２ｎＭ）及び劣った薬物動態学により制限される（非特許文献５）。選択的５−ＨＴ６受容体アンタゴニストＲｏ−０４−６７９０及びＳＢ−２７１０４６の最近の開発と共に、認知機能のモデルにおけるそれらの化合物の活性についてのいくつかの報告があった。ＳＢ−２７１０４６は、Ｍｏｒｒｉｓの水迷路（Ｍｏｒｒｉｓ  ｗａｔｅｒ  ｍａｚｅ）における能力（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を向上させた（非特許文献６）。これらの結果は、５−ＨＴ６受容体配列に指向された（ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｔｏｗａｒｄ）アンチセンスオリゴヌクレオチドの慢性的大脳室内投与がＭｏｒｒｉｓの水迷路における能力のいくつかの測定値を向上させるという発見と一致する（非特許文献７）。最近、ラットにおける食物摂取を減少させる５−ＨＴ６アンタゴニスト及び５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告された（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。肥満は、受容される基準を超える過剰な体重を生ずる体脂肪率における増加により特徴付けられる状態である。肥満は、西洋（ｗｅｓｔｅｒｎ  ｗｏｒｌｄ）における最も重要な栄養障害であり、すべての工業国における主な健康上の問題を表わす。この障害は、心臓血管病、消化器病、呼吸器病、ガン及び２型糖尿病のような疾患の出現率の向上の故に死亡率を向上させる。
【０００４】
５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病及び／又は精神分裂病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の強化）、年齢関連認知減退、穏やかな認知損傷、損なわれたニューロン成長を特徴とする神経変性疾患、睡眠障害、食欲不振及び過食症のような摂食障害、浮かれ摂食障害（ｂｉｎｇｅ  ｅａｔｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、パニッ
ク発作、正座不能、注意力欠損高活動性異常（ＡＤＨＤ）、注意不足障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬剤乱用からの禁断症状及び痛み、ならびに又、脊髄外傷及び／又は頭部損傷と関連する障害、例えば水頭のようなある種の中枢神経系の障害の処置又は予防においておそらく有用であると同定された。５−ＨＴ６選択的リガンドは、機能性腸障害及び過敏性腸症候群のようなある種の胃腸障害の処置において、ならびに肥満及び２型糖尿病の処置又は予防において体重減少及び体重増加の低下を達成するために有用であることも期待される。体重減少及び体重増加の低下（例えば体重障害の処置）は、中でも食物摂取の減少により達成される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｒｕａｔ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９３：１９９３年，２６８−２７６
【非特許文献２】Ｓｅｂｂｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．著，ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ５：１９９４年，２５５３−２５５７
【非特許文献３】Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ６６（１）：１９９６年，４７−５６
【非特許文献４】Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２６８（３）：１９９４年，１４０３−１０
【非特許文献５】Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２４（３）：１９９８年，５５６−６２
【非特許文献６】Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２７（ｓｕｕｐｌ．）．１９９９年，２２Ｐ
【非特許文献７】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２６（７）：１９９９年，１５３７−４２
【非特許文献８】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．Ａ６４，１９９７年，２５５
【非特許文献９】Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｕｐｐｌ．１２６，１９９９年，Ｐ６６
【非特許文献１０】Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４１：２００１年，２１０−２１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、既知の化学的に関連する５−ＨＴ６アンタゴニスト（国際公開第２００８／０３４８６３号パンフレット中で開示されているような）より代謝的に安定な、ある種のＣＮＳ障害の処置のために有用な化合物である有力且つ選択的な５−ＨＴ６アンタゴニストを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
開示
驚くべきことに、アリールスルホニル部分の上又はその中にＨ−結合ドナー官能基を有するある種のアリールスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体が、既知の化学的に関連する５−ＨＴ６アンタゴニストより有力且つ代謝的により安定な５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることが見出された。本発明は、一般式（１）：
【０００８】
【化１】
0005504252.tif 000002
【０００９】
［式中、
−Ｒ１は、水素又は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができるアルキル（Ｃ１−４）基から選ばれ、
−Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により：ハロゲン、アルキル（Ｃ１−４）、アルケニル（Ｃ１−４）、アルキニル（Ｃ１−４）、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキル（Ｃ１−４）、Ｎ［アルキル（Ｃ１−４）］２、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−アルキル（Ｃ１−４）又はＯＣＦ３から独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるアルキル（Ｃ１−４）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ１及びＲ２は、‘ａ’及び‘ｂ’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアルキル（Ｃ１−４）基で置換されていることができるＣ５−８−シクロアルキル環を形成するか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、‘ｂ’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ３−８−シクロアルキル又はＣ４−８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ４及びＲ５は、独立して水素又は場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるアルキル（Ｃ１−４）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ４及びＲ５は独立して、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれ、但し、芳香環上でＱは＝Ｏ（ケト）であることができないか、あるいは
Ｒ３及びＲ４は、‘ｂ’及び‘ｃ’とマークされた炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ３−８−シクロアルキル又はＣ５−８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ６及びＲ７は、独立して水素又は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基もしくはジアルキル（Ｃ１−３）−アミノ−アルキル（Ｃ１−３）基で置換されていることができるアルキル（Ｃ１−４）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は独立して、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができる単環式又は縮合二環式芳香族又はヘテロ−芳香族基から選ばれるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は独立して、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ５−８−シクロアルキル基又はＣ５−８−ヘテロシクロ
アルキル基であるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑで置換されていることができるＣ５−８−ヘテロシクロアルキル基を形成し、
−Ｒ８は：
【００１０】
【化２】
0005504252.tif 000003
【００１１】
から選ばれ、
ここで：
−星印（＊）はＳ−原子への結合をマークし、
−ｎは０（ゼロ）又は１であり、
−
【００１２】
【化３】
0005504252.tif 000004
【００１３】
はアリール又はヘテロアリール基であり、
−Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれ、Ｘ、Ｙ又はＺを含有する環中の結合は単結合又は二重結合であることができ、且つＣ及びＮはＨ−原子のみで置換されていると理解され、
−Ｒ及びＲ’は、独立してハロゲン、アルキル（Ｃ１−４）、アルケニル（Ｃ１−４）、アルキニル（Ｃ１−４）、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨアルキル（Ｃ１−４）、Ｎ［アルキル（
Ｃ１−４）］２、ＯＨ、ＳＨ、ケト、Ｏ−アルキル（Ｃ１−４）、Ｓ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＯ−アルキル（Ｃ１−４）、ＳＯ２−アルキル（Ｃ１−４）、ＯＣＦ３、ニトロ及びシアノから選ばれ、
但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素である場合、Ｒ２及びＲ７はエチルであり、Ｒ８は４−アミノフェニル又は３−クロロ−４−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである（両ラセミ混合物は国際公開第２００８／０３４８６３号パンフレットに開示された）］
の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩に関する。
【００１４】
本発明は、式（１）を有する化合物のラセミ体、ジアステレオマーの混合物ならびに個々の立体異性体に関する。本発明は、式（１）を有する化合物のＥ異性体、Ｚ異性体及びＥ／Ｚ混合物にも関する。
【００１５】
本発明は特に：
−Ｒ１、Ｒ４及びＲ６が水素であり、
−Ｒ２及びＲ３が、独立して水素、ヒドロキシル基あるいは場合により：ハロゲン、アルキル（Ｃ１−４）、ＮＨ２、ＮＨアルキル（Ｃ１−４）、Ｎ［アルキル（Ｃ１−４）］２又はＯＨから独立して選ばれる１個もしくはそれより多い置換基Ｑ＊で置換されていることができるアルキル（Ｃ１−４）基から選ばれるか、あるいは
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑ＊で置換されていることができるＣ３−８−シクロアルキル又はＣ５−８−ヘテロシクロアルキル環を形成し、
−Ｒ５が水素又は場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑ＊で置換されていることができるアルキル（Ｃ１−４）基あるいは場合により上記で定義した１個もしくはそれより多い置換基Ｑ＊で置換されていることができる単環式芳香族又はヘテロ芳香族基から選ばれ、
−Ｒ７が水素又は場合により１個もしくはそれより多いハロゲン原子もしくはヒドロキシル基で置換されていることができる非置換アルキル（Ｃ１−４）基から選ばれ、
−Ｒ８が：
【００１６】
【化４】
0005504252.tif 000005
【００１７】
から選ばれ、
ここで記号は請求項１において示したと同じ意味を有し、但し、Ｒ３及びＲ５が水素である場合、Ｒ２及びＲ７はエチルであり、Ｒ８は４−アミノフェニル又は３−クロロ−４−アミノフェニルであり、化合物はラセミ混合物ではなくて純粋なエナンチオマーである
一般式（１）の化合物あるいは前記のいずれかの互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド又は薬理学的に許容され得る塩に関する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、ピラゾリン環中の２個の可能性のある（ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ）不斉炭素原子のいずれか一方又は両方が左旋性もしくは右旋性エナンチオマーである式（１）の化合物に関する。
【００１９】
式（１）の本発明の化合物ならびにその薬理学的に許容され得る塩は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有する。それらは、５−ＨＴ６受容体を含むか、あるいはこれらの受容体の操作により処置可能な障害の処置において有用である。例えば：パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病、年齢関連認知減退、穏やかな認知損傷、睡眠障害、摂食障害、食欲不振、過食症、浮かれ摂食障害、パニック発作、正座不能、注意力欠損高活動性異常、注意不足障害、コカイン、エタノール、ニコチン又はベン
ゾジアゼピンの乱用からの禁断症状、痛み、脊髄外傷又は頭部損傷と関連する障害、水頭、機能性腸障害、過敏性腸症候群、肥満及び２型糖尿病において。
【００２０】
本発明の他の態様には：
例えば５−ＨＴ６受容体の遮断により処置可能な障害又は状態の処置のための製薬学的組成物であって、式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる組成物；
５−ＨＴ６受容体の遮断により処置可能な障害又は状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる方法；
例えば本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置のための製薬学的組成物；
本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる方法；
本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置のための製薬学的組成物であって、式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる組成物；
本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置方法であって、そのような処置の必要な患者に式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる方法；
５−ＨＴ６受容体に拮抗する方法であって、その必要のある患者に式（１）の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法
が含まれる。
【００２１】
本発明は、薬剤の製造のための式（１）に従う化合物又は塩の使用も提供する。
【００２２】
本発明はさらに、挙げられた状態の１つもしくはそれより多くの処置のために、本発明の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩あるいは本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物もしくは調剤を、他の単数種もしくは複数種の治療薬と同時に、又は逐次的に、又はそれらとの組み合わせ調剤として投与する組み合わせ治療に関する。そのような他の治療薬を、本発明の化合物の投与の前に、それと同時に、あるいはそれに続いて投与することができる。
【００２３】
本発明は、本明細書に挙げられる障害から選ばれる障害又は状態の処置のための化合物、製薬学的組成物、キット及び方法も提供し、その方法は、そのような処置の必要な患者に式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩を投与することを含んでなる。
【００２４】
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有する。本発明の化合物のこの活性は、例えば本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知のアッセイの１つもしくはそれより多くを用いて容易に示される。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物の製造方法及びそれらの方法において用いられる中間体も提供する。
【００２６】
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製を、必要なら、適した分離又は精製法、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄−層クロマトグラフィー、厚−層クロマトグラフィー、調製的低もしくは高−圧液体クロマトグラフィーあるいはこれらの方法の組み合わせにより行うことができる。適した分離及び単離法の特定的な例を、製造及び実施例から理解することができる。しかしながら、もちろん他の同等の
分離又は単離法を用いることもできる。
【００２７】
本発明の化合物は、１個もしくはそれより多い不斉中心を含有し得、かくしてラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。
【００２８】
種々の置換基の性質に依存して、分子は追加の不斉中心を有し得る。そのような不斉中心のそれぞれは、独立して２つの光学異性体を生じる。混合物における、ならびに純粋な又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明に属する。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を包含する。式（１）は、好ましい立体化学のない種類の化合物の構造を示す。これらのジアステレオマーの独立した合成あるいはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な修正により、当該技術分野において既知の通りに行なわれ得る。それらの絶対立体化学を、必要なら、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学により決定することができる。当該技術分野において周知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離することにより、化合物のラセミ混合物を個々のエナンチオマーに分離することができる。カップリングは多くの場合に、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を用いる塩の形成から成る。次いでジアステレオマー誘導体を、付加したキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーに転換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法：当該技術分野において周知の方法により、直接分離することもできる。あるいはまた、当該技術分野において周知の方法によって、光学的に純粋な出発材料又は既知の立体配置の試薬を用いる立体選択的合成により、化合物のエナンチオマーを得ることができる。
【００２９】
式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩のシス及びトランス異性体も本発明に属し、これは式（１）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の互変異性体にも当てはまる。
【００３０】
化合物に関する結晶形のいくつかは多形相として存在し得る：従って本発明内に属することが意図されている。さらに、化合物のいくつかは水と（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。
【００３１】
ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴにより検出可能であるように同位体−標識された式（Ｉ）の化合物を含む、同位体−標識された式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩も、本発明の範囲内に含まれる。受容体結合又は代謝研究に適した［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−又は他の同位体濃縮原子を用いて標識された式（Ｉ）の化合物に、同じことが当てはまる。
【００３２】
本発明の化合物を、神経学的機能、機能不全及び疾患の生化学的研究における試薬又は標準として用いることもできる。
【００３３】
定義
本発明の範囲内で、「５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト」という用語は、別の受容体に対する実質的な交差−活性なくして−国際公開第２００８／０３４８６３号パンフレットに記載されているようなアッセイを含む明瞭且つ十分に受け入れられた薬理学的アッセイ
により測定される−この活性を示す化合物を指す。
【００３４】
本明細書で開示される化合物の記載において用いられる一般的用語は、それらの通常の意味を有する。本明細書で用いられるアルキルという用語は、１価の飽和分枝鎖状もしくは直鎖状炭化水素鎖を示す。他にことわらなければ、そのような鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。そのようなアルキル基の代表なものは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシルなどである。「低級」と限定される場合、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有するであろう。同じ炭素含有数が親用語「アルカン」及び誘導用語、例えば「アルコキシ」に当てはまる。種々の炭化水素含有部分の炭素含有数は、その部分中の炭素原子の最小数及び最大数を示す接頭辞（ｐｒｅｆｉｘ）により示され、すなわち接頭辞Ｃｘ−ｙは、ｘ及びｙを含む整数“ｘ”から整数“ｙ”までの、存在する炭素原子の数を定義する。例えば「アルキル（Ｃ１−３）」はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルを意味し、「アルキル（Ｃ１−４）」は「メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル又は２−メチル−ｎ−プロピル」を意味する。「アルケニル」という用語は、１個もしくはそれより多い炭素−炭素二重結合を有する直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばビニル、アリル、ブテニルなどを示し、例えば（Ｃ２−４）−アルケニルを示す。「アルキニル」基において、直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基は、エチニル、プロパルギル、１−ブチニル、２−ブチニルなどのように１個もしくはそれより多い炭素−炭素三重結合を有し、例えば（Ｃ２−４）アルキニルを示す。他にことわらなければ、「アルケニル」及び「アルキニル」鎖は１〜１８個の炭素原子を含有することができる。
【００３５】
「アシル」という用語は、アルキル（Ｃ１−３）カルボニル、アリールカルボニル又はアリール−アルキル（Ｃ１−３）−カルボニルを意味する。「アリール」は、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、ナフタセニル及びアズレニルを含む単−もしくは多環式芳香族基を包含する。「ヘテロアリール」は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インダゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリニル、インダニル、インデニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル、ベンズイミダゾリル、シンノリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チア−ジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル及びプテリジニルを含む、単−もしくは多環式ヘテロ−芳香族を包含する。
【００３６】
「ハロ」及び「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを意味する；「ヘテロアルキル、ヘテロ芳香族」などにおけるような「ヘテロ」は、１個もしくはそれより多いＮ、Ｏ又はＳ原子を含有することを意味する。「ヘテロアルキル」は、いずれかの位置にヘテロ原子を有するアルキル基を含み、かくしてＮ−結合、Ｏ−結合又はＳ−結合アルキル基を含む。
【００３７】
「置換された」という用語は、特定の基又は部分が１個もしくはそれより多い置換基を有することを意味する。いずれかの基が複数の置換基を保有することができ、且つ多様な可能な置換基が与えられ得る場合、置換基は独立して選ばれ、且つ同じである必要はない
。「非置換の」という用語は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。
【００３８】
置換基に関して、「独立して」という用語は、１個より多いそのような置換基が可能な場合に、それらが互いに同じかもしくは異なることができることを意味する。
【００３９】
「シクロアルキル（Ｃ３−８）」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味し；「ヘテロシクロアルキル（Ｃ４−８）」は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルを含むヘテロ原子含有環を指す。
【００４０】
別の基の一部として本明細書で用いられる「オキシ」、「チオ」及び「カルボ」という用語はそれぞれ、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどのように、２個の基の間のリンカーとして働く酸素原子、硫黄原子及びカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。単独で又は別の基の一部として本明細書で用いられる「アミノ」という用語は、末端であるか又は２個の他の基の間のリンカーであることができる窒素原子を指し、ここで基は第１級、第２級又は第３級（それぞれ２個の水素原子が窒素原子に結合している、１個の水素原子が窒素原子に結合している、及び水素原子が窒素原子に結合していない）アミンであることができる。別の基の一部として本明細書で用いられる「スルフィニル」及び「スルホニル」という用語は、それぞれ−ＳＯ−又は−ＳＯ２−基を指す。
【００４１】
より簡潔な記述を与えるために、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」という用語は、明確に言及されていない場合も、互変異性体、立体異性体、Ｎ−オキシド、同位体標識された類似物又は薬理学的に許容され得る塩を含む。
【００４２】
上記で挙げた化合物のＮ−オキシドは、本発明に属する。第３級アミンは、Ｎ−オキシド代謝物を生じ得るか又は生じ得ない。Ｎ−酸化が起こる程度は、微量からほとんど定量的な転換まで変わり得る。Ｎ−オキシドは、それらの対応する第３級アミンより活性であり得るか、あるいは活性がより低いかも知れない。Ｎ−オキシドは化学的手段によりそれらの対応する第３級アミンに容易に還元され得るが、人間の体内でこれは様々な程度まで起こる。いくつかのＮ−オキシドはほとんど定量的に対応する第３級アミンへの還元的転換を受け、他の場合には転換はほんの微量の反応であるか、又は全くない（Ｂｉｃｋｅｌ，１９６９）。
【００４３】
「形態」という用語はすべての固体：多形相、溶媒和物及び非晶質形態を包含する。「結晶形」は、同じ化合物の種々の固体形態、例えば多形相、溶媒和物及び非晶質形態を指す。「非晶質形態」は、長距離秩序のない非−結晶性材料であり、一般に特色のある粉末Ｘ−線回折パターンを与えない。結晶形は一般にＢｙｒｎ（１９９５）及びＭａｒｔｉｎ（１９９５）により記載されている。「多形相」は、化合物が異なる結晶充填配置で結晶化できる結晶構造であり、それらのすべては同じ元素組成を有する。多形はしばしば起こる現象であり、温度、過飽和の程度、不純物の存在、溶媒の極性、冷却の速度のようないくつかの結晶化条件により影響される。異なる多形相は通常、異なるＸ−線回折パターン、固体状態ＮＭＲスペクトル、赤外又はラーマンスペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状（ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｈａｐｅ）、光学的及び電気的性質、安定性及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、保存温度及び他の因子は、１つの結晶形を優勢にさせることができる。
【００４４】
より簡潔な記述を与えるために、本明細書に示される量の表現のいくつかは、「約（ａｂｏｕｔ）」又は「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」で限定されない。これらの用語
のいずれかが明白に用いられても用いられなくても、示されるすべての量は、実際の値ならびに又、そのような示される値に関する実験もしくは測定条件の故の近似を含む、当該技術分野における通常の熟練に基づいて合理的に推論されるそのような示される値への近似を指すことを意味すると理解される。
【００４５】
「選択的」及び「選択性」という用語は、他の受容体（例えば他の５−ＨＴ受容体サブ−タイプ）に対する実質的な交差−反応性を示さずに、特定の受容体（例えば５−ＨＴ６受容体）に対する反応性を示す化合物を指す。
【００４６】
本明細書の記述及び請求項全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語及び「含んでなる」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」のようなその用語の変形は、他の添加物、成分、整数又は段階を排除することを意図していない。
【００４７】
式（１）の化合物を未加工の化学品（ｒａｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）として投与することができるが、それらを「製薬学的組成物」として与えるのが好ましい。さらなる側面に従い、本発明は、式（１）の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物を、１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得るその担体ならびに場合により１種もしくはそれより多い他の治療成分と一緒に含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体は、調剤の他の成分と適合性であり、その受容者に有害でないという意味で、「許容され得」なければならない。
【００４８】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は、あらかじめ決められた量又は割合の特定の成分を含んでなる生成物（ｐｒｏｄｕｃｔ）、ならびに特定の量における特定の成分を組み合わせることから間接的又は直接に生ずる生成物を包含する。製薬学的組成物に関連して、この用語は、１種もしくはそれより多い活性成分及び不活性成分を含んでなる場合による担体ならびに成分のいずれか２つもしくはそれより多くの組み合わせ、錯体化又は凝集から、あるいは１種もしくはそれより多い成分の解離から、あるいは１種もしくはそれより多い成分の他の型の反応もしくは相互作用から直接もしくは間接的に生ずる生成物を含んでなる生成物を包含する。一般に製薬学的組成物は、活性成分を液体担体又は微粉砕された固体担体あるいはそれら両方と均一且つ緊密に合せ（ｂｒｉｎｇ  ｉｎｔｏ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、次いで必要なら生成物を所望の調剤に成形することにより調製される。製薬学的組成物は、疾患の進行又は状態に所望の効果を生むのに十分な活性目的化合物を含む。従って本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製されるいずれの組成物も包含する。「製薬学的に許容され得る」により、担体、希釈剤又は賦形剤が調剤の他の成分と適合性でなくてはならず、且つその受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
本出願の範囲内で、「組み合わせ調製物」という用語は、錠剤又は注入用流体のような１つ調製物において物理的に合された式（１）の化合物と１種もしくはそれより多い他の薬剤を意味する真の組み合わせ、ならびに別々の投薬形態物における式（１）の化合物及び１種もしくはそれより多い他の薬剤を、使用のための指示と一緒に、場合により成分化合物の投与へのコンプライアンスを助長するためのさらなる手段、例えばラベル又は図面と一緒に含んでなる「部品のキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）」の両方を含む。真の組み合わせを用いると、薬物療法は定義により同時的である。「部品のキット」の内容物は、同時的に又は異なる時間間隔で投与され得る。同時的又は逐次的である治療は、用いられる他の薬剤の特性、作用の開始及び持続時間のような特性、血漿レベル、クリアランスなどならびに疾患、その段階及び個々の患者の特性に依存するであろう。
【００５０】
５−ＨＴ６受容体に関する本発明の化合物の親和性を上記の通りに決定した。与えられる式（１）の化合物に関して測定される結合親和性から、理論的最低有効投薬量を見積も
ることができる。測定されるＫｉ−値の２倍に等しい化合物の濃度において、５−ＨＴ６受容体のほとんど１００％がおそらく化合物により占有されるであろう。その濃度の、患者のｋｇ当たりの化合物のｍｇへの転換は、理想的なバイオアベイラビリティーを仮定すると、理論的最低有効投薬量を与える。薬物動態学的、薬物力学的及び他の考慮は、実際に投与される投薬量をそれより高い、又は低い値に変えることができる。活性成分の典型的な１日の投薬量は広い範囲内で変わり、関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重及び性別のような種々の因子に依存し、医師が決定することができる。一般に、１回の又は個々の投薬における患者への合計の１日の投薬量投与は、例えば１日に体重のｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇの量における投与であることができ、より普通には、１日当たり０．０１〜１，０００ｍｇの合計活性成分であることができる。そのような投薬量は、処置の必要な患者に毎日１〜３回、あるいは有効性のために必要なだけ頻繁に、且つ少なくとも２ヶ月間、より典型的には少なくとも６ヶ月、あるいは慢性的に投与されるであろう。
【００５１】
「治療的に有効な量」という用語は、本発明の組成物の投与により処置可能な状態を処置する治療薬の量を指す。その量は、人間の組織系において検出可能な治療的又は改善的反応を示すのに十分な量を含む。効果は、本明細書に挙げられた状態の処置を含むことができる。ある患者に関する正確な製薬学的に有効な量は、患者の大きさ及び健康状態、処置されている状態の性質及び程度、医師の勧告及び投与のために選ばれる治療薬又は治療薬の組み合わせに依存するであろう。かくして、前もって正確な製薬学的に有効な量を特定することは、有用でない。「製薬学的に許容され得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなくして人間及び下級動物（ｌｏｗｅｒ  ａｎｉｍａｌｓ）の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／危険比と釣り合った（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｔｅ）塩を指す。製薬学的に許容され得る塩は、当該技術分野において周知である。それらは、本発明の化合物を最終的に単離及び精製する時にその場で、あるいはそれらを無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む製薬学的に許容され得る無−毒性の塩基又は酸と反応させることにより別に製造することができる（Ｂｅｒｇｅ，１９７７）。塩を塩基又は酸と接触させ、通常の物質における（ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｍａｔｔｅｒ）親化合物を単離することにより、「遊離の塩基」形態を再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒中における溶解度のようなある種の物理的性質において種々の塩形態と異なるが、本発明の目的のために他の点で、塩は化合物の親形態と同等である。
【００５２】
「処置」という用語は、人間の状態又は疾患のいずれかの処置を指し：（１）疾患又は状態を妨げること、すなわちその進展（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）をはばむこと、（２）疾患又は状態を軽減すること、すなわち状態を戻すこと、あるいは（３）疾患の症状を止めることを含む。「妨げる」という用語は一般的に受け入れられているその意味を含み、それには進行、重度又は結果としての症状を抑制すること、緩和すること、改善すること及び遅くするか、止めるか、又は逆転させること（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）が含まれる。本明細書で用いられる場合、「医療」という用語は、人間に生体内又は生体外で行われる診断的及び治療的管理を含むことが意図されている。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「体重障害」という用語は、エネルギー摂取とエネルギー消費の間の不均衡により引き起こされ、異常な（例えば過剰の）体重を生ずる障害を指す。そのような体重−障害には肥満（Ｒｏｔｈ，１９９４；Ｓｉｂｌｅｙ，１９９３；Ｓｌｅｉｇｈ，１９９５，１９９７）が含まれる。「肥満」は、人が身長の二乗当たりの体重（ｋｍ／ｍ２）として計算される少なくとも２５．９のボディー・マス指数（ＢＭＩ）を有する状態を指す。通常、正常な体重を有する人は、１９．９〜２５．９未満のＢＭＩを有する。本明細書で肥満は、遺伝的又は環境的ないずれかの原因の故であり得る。肥満を生じ得るか又は肥満の原因であり得る障害の例には、過食及び過食症、多のう胞性卵巣疾
患、頭蓋咽頭腫、プラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＩＩ−型糖尿病、ＧＨ−欠損患者、正常変異短身長（ｎｏｒｍａｌ  ｖａｒｉａｎｔ  ｓｈｏｒｔ  ｓｔａｔｕｒｅ）、ターナー症候群及び代謝活性の低下又は合計無脂肪質量（ｔｏｔａｌ  ｆａｔ−ｆｒｅｅ  ｍａｓｓ）のパーセンテージとしての静止エネルギー消費の減少を示す他の病理学的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病に罹った子供が含まれる。
【００５４】
略語
ＡＣＥ−Ｃｌ    １−クロロエチルクロロホルメート
ＡＣＮ          アセトニトリル
ＡＤＤ          注意不足障害
ＡＤＨＤ        注意力欠損高活動性異常
ＡＰＩ          大気圧イオン化
ＢＥＭＰ        ２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル
−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン
ＢＭＩ          ボディー・マス指数
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣＨＯ          チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＣＮＳ          中枢神経系
ＣＵＲ          カーテンガス
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤｉＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＣ          ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＡ            酢酸エチル
ＳＩ            電子スプレーイオン化
ＦＣＳ          胎児ウシ血清
ＦＰ            焦点電位（ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）
ｇ              グラム
ｈ              時間
ＨＰＬＣ        高圧（性能）液体クロマトグラフィー
５−ＨＴ        ５−ヒドロキシトリプタミン、セロトニン
ＭｅＩ          ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ        メタノール
ｍｇ            ミリグラム
ｍｉｎ          分
ｍｌ又はｍＬ    ミリリットル
ｍ．ｐ．        融点又は（ｃ．ｑ．）融解範囲
ＭＳ            質量分析
ＭＴＢＥ        メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＰＡ            石油エーテル（４０−６０）
Ｒｆ            保持因子（薄層クロマトグラフィー）
Ｒｔ            保持時間（ＬＣ／ＭＳ）
ＲＴ            室温
ＳＩＭ          単イオン監視（Ｓｉｎｇｌｅ  Ｉｏｎ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）
ＳＣＸ          強カチオン交換（Ｓｔｒｏｎｇ  Ｃａｔｉｏｎ  ｅＸｃｈａｎｇｅ）
ＳＰＥ          固相抽出
ｔ１／２        半減期
ＴＢＡＦ        テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ      ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＦＡＡ        トリフルオロ酢酸無水物
ＴＭＳ          トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ      トリメチルシリルクロリド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＷＭＥ          ウィリアム培地Ｅ
Ｘ−Ｐｈｏｓ    ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピ
ルビフェニル
【００５５】
実施例１：分析法
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、他にことわらなければＢｒｕｋｅｒ  ＡＲＸ  ４００（１Ｈ：４００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ  ＶＸＲ２００（１Ｈ：２００ＭＨｚ）測定器を用いて３００Ｋにおいて、示される溶媒中で決定された。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄから得たジューテリウム化クロロホルム又はＤＭＳＯ中でスペクトルを決定した。テトラメチルシラン（１Ｈ）から下方磁場へのｐｐｍで化学シフト（δ）を示す。カップリング定数ＪをＨｚで示す。ＮＭＲスペクトルにおけるピーク形を記号「ｑ」（四重項）、「ｄｑ」（二重四重項（ｄｏｕｂｌｅ  ｑｕａｒｔｅｔ））、「ｔ」（三重項）、「ｄｔ」（二重三重項）、「ｄ」（二重項）、「ｄｄ」（二重二重項）、「ｄｄｄ」（二重二重二重項）、「ｓ」（一重項）、「ｂｓ」（ブロード一重項）及び「ｍ」（多重項）で示す。試料を１滴のＤ２Ｏと混合した後に、ＮＨ及びＯＨシグナルを同定した。
【００５６】
フラッシュクロマトグラフィーは、示される溶離剤及びシリカゲル（Ｍｅｒｃｋシリカゲル  ６０：０．０４０−０．０６３ｍｍ）を用いる精製を指す。融点は、Ｂｕｅｃｈｉ
Ｂ−５４５融点装置上で記録された。水分及び／又は酸素に敏感な化合物を含むすべての反応は、無水窒素雰囲気下で行なわれた。シリカがコーティングされたガラスプレート（Ｍｅｒｃｋ  予備コーティングされたシリカゲル  ６０  Ｆ２５４）上で、指示される溶離剤を用いる薄−層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）の使用により、反応を監視した。ＵＶ光（２５４ｎｍ）又はＩ２によりスポットを視覚化した。
【００５７】
液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）：ＬＣ−ＭＳ系は、２つのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００マイクロポンプから成る。ポンプは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結された５０μｌのティーミキサーにより互いに連結される。方法は以下の通りである：
【００５８】
【表１】
0005504252.tif 000006
【００５９】
オートサンプラーは、２μｌの注入ループを有し、３μｍの粒子を含むＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結された。カラムは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  シリーズ  ２００カラムオーブン中で４０℃において温度調節された。カラムは、２．７μｌのフローセルを有するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  シリーズ  ２００  ＵＶメーターに連結された。波長は２５４ｎｍに設定された。ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析計に連結された。質量分析計は以下のパラメーターを有した：
走査範囲：１５０−９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：正；走査様式：プロフィール（ｐｒｏｆｉｌｅ）；分解能（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）  Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；走査当たりの時間：０．５００秒；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０  ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５及びＥＰ：１０。光散乱検出器をＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結した。光散乱検出器は、５０℃及び３バールのＮ２において運転されるＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５であった。系全体は、Ｇ３  ｐｏｗｅｒｍａｃにより制御された。
【００６０】
実施例２：合成の一般的側面
特許請求される化合物及びピラゾリン部分を含有する中間体の適した合成は、以前に国際公開第２００８／０３４８６３号パンフレットに開示された経路に類似の経路に従い、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ビラゾール又は４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール構成単位を使用し、それらは商業的に入手可能であるか又は下記に記載する通りに製造される。
【００６１】
【化５】
0005504252.tif 000007
【００６２】
経路１は一般式（Ｖ）のＮ−（ビス−アルキルスルファニル−メチレン）−スルホンアミド構造を用い、それはスルホンアミドからＫＯＨの存在下におけるＣＳ２との反応及び続くヨウ化メチルのようなアルキルアライドとの反応により製造され得る。２個のＳ−アルキル官能基を続いてアミンにより置換することができ、好ましくはピラゾリン構成単位を用いて開始して一般式（ＶＩ）の構造を得、一般式（ＩＶ）のスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体で終わる。
【００６３】
【化６】
0005504252.tif 000008
【００６４】
経路２は、チオウレア構成単位とヨウ化メチルのようなアルキルハライドの反応により簡単に製造される一般式（ＩＸ）のアルキル−イソチオウレアフラグメント又はその適した塩形態を用い、それを塩基の存在下でピラゾリンと反応させて一般式（Ｘ）のピラゾリンカルボキシアミジン誘導体を得ることができる。後者を塩基の存在下でスルホニルハライド（Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、好ましくはＣｌ）と反応させ、一般式（ＩＶ）のスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体を得ることができる。
【００６５】
【化７】
0005504252.tif 000009
【００６６】
経路３は一般式（Ｉ）のスルホニルカルバメートを用い、それは例えば塩基の存在下におけるスルホンアミドとメチルクロロホルメート又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの反応により製造され得る。一般式（ＩＩ）のそれらのピラゾリンとの反応生成物を、
続いてＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３／ＤＭＡＰ又は２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムクロリド（ＤＭＣ）のようなハロゲン化剤を用いて一般式（ＩＩＩ）のクロロイミン中間体に転換し、続いてアミンと反応させて一般式（ＩＶ）のスルホニルピラゾリンカルボキシアミジン誘導体を得ることができる。
【００６７】
特定の合成法の選択は、官能基と用いられる試薬の適合性、保護基、触媒、活性化及びカップリング試薬を用いる可能性ならびに製造されている最終的な化合物中に存在する最終の（ｕｌｔｉｍａｔｅ）構造的特徴のような当該技術分野における熟練者に既知の因子に依存する。
【００６８】
当該技術分野において周知の標準的な方法を用いて、例えば本発明の化合物を適した酸、例えば無機酸又は有機酸と混合することにより、製薬学的に許容され得る塩を得ることができる。
【００６９】
実施例３：ピラゾリン中間体の合成
以下のピラゾリン中間体を、国際公開第２００８／０３４８６３号パンフレットに記載されている通りに合成した。
【００７０】
【化８】
0005504252.tif 000010
【００７１】
実施例４：特定の化合物の合成
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］ベンゼン−スルホンアミド（化合物４）
４−アミノ−Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−ベンゼンスルホンアミド：
【００７２】
【化９】
0005504252.tif 000011
【００７３】
１００ｇのスルファニルアミドを３７５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、ＮａＯＨの５０％水溶液の３３．２ｍＬを滴下し、撹拌を室温で１０分間続けた。白色懸濁液に１９．２ｍＬの二硫化炭素を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。１８．１ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液及び９．６ｍＬの二硫化炭素の連続的添加で混合物をさらに２回、２回のサイクルの間に１０分間撹拌する間隔を以て処理した。最後に混合物を３０分間撹拌した後、オレンジ／赤色の溶液を氷浴で冷却し、混合物の温度が２５℃より低く保たれるような速度で、７２．３ｍＬのヨードメタンを滴下した。混合物を撹拌可能に保つために２５ｍＬの量のＤＭＦを加え、撹拌を１時間続けた。まだ冷却しながら、２５０ｍＬの水を混合物に加え、懸濁液を室温で終夜機械的に撹拌した。沈殿を濾過し、水及び冷エタノールで洗浄した。残留物を酢酸エチルから再結晶し、真空中で５０℃において乾燥した後、６４．９ｇ（４０％）の白色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．３８（ｓ，６Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）．
【００７４】
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【００７５】
【化１０】
0005504252.tif 000012
【００７６】
２５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、２．００ｇの４−アミノ−Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）ベンゼン−スルホンアミド及び１．００ｇの２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−２−エンを１５ｍＬのピリジン中に溶解した。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で１８０℃において２時間加熱した。８回の連続的なこれらの実験から生ずる混合物を合せ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ  ９５：５→９０：１０）に供し、純粋な画分を蒸発させて、５．２０ｇ（２５％）の黄色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．６３−１．９２（ｍ，８Ｈ），２
．２３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ）．
【００７７】
【化１１】
0005504252.tif 000013
【００７８】
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の４．０５ｇの４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、エチルアミンの７０％水溶液の７．８６ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を最少量のＤＣＭ中に溶解し、ＭＴＢＥを用いて磨砕した。沈殿を濾過し、真空中で乾燥し、続いて酢酸ｎ−ブチルから再結晶して、真空中で８０℃において乾燥した後に、２．４０ｇ（６７％）の４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイト色の微結晶性材料として与えた；融点  １４１−１４２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．８９（ｍ，８Ｈ），３．３５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）．
【００７９】
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）
３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【００８０】
【化１２】
0005504252.tif 000014
【００８１】
氷浴中で冷却された２０ｍＬのアセトニトリル中の５．００ｇの３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの溶液に、４．４０ｍＬの３０％水酸化アンモニウム溶液を滴下した。氷浴を除去した後、室温で３０分間撹拌を続けた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、４．６５ｇ（９９％）の黄色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１（ｓ，２Ｈ），７．８９（
ｄ，Ｊ＝９．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３，１．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．２１（ｍ，１Ｈ）．
【００８２】
４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【００８３】
【化１３】
0005504252.tif 000015
【００８４】
１０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．００ｇの３−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、１０モル％のパラジウムカーボンを加えた。５０ｐｓｉのＨ２圧において、混合物を３０分間水素化した。Ｈｙｆｌｏ上の濾過の後、真空中における濃縮は、６３０ｍｇ（７４％）の暗−褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．８３（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）［ＮＨ２’ｓ  不可視］．
【００８５】
４−アミノ−Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【００８６】
【化１４】
0005504252.tif 000016
【００８７】
１．１５ｇの４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、ＮａＯＨの５０％水溶液の０．３３ｍＬを滴下し、撹拌を室温で３０分間続けた。混合物に０．１６ｍＬの二硫化炭素を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。０．１６ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液及び０．０８ｍＬの二硫化炭素の連続的添加で混合物をさらに２回、２回のサイクルの間に３０分間撹拌する間隔を以て処理した。最後に混合物を１時間撹拌した後、紫色の溶液に０．７２ｍＬのヨードメタンを滴下し、撹拌を１時間続けた。混合物を氷浴中で冷却した後、１００ｍＬの水を混合物にゆっくり加え、懸濁液を室温で終夜機械的に撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥して、０．６０ｇ（３５％）の褐色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ２．５５（ｓ，６Ｈ），４．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）．
【００８８】
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−
メチルスルファニル−メチレン］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
【００８９】
【化１５】
0005504252.tif 000017
【００９０】
１０ｍＬのマイクロ波バイアル中で、５３０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド及び３２５ｍｇの２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−２−エンを５ｍＬのピリジン中に溶解し、１滴のイオン性液体（１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で１８０℃において２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、真空中で乾燥し、粗生成物（８４０ｍｇ）を続く段階において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．６０−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９１】
【化１６】
0005504252.tif 000018
【００９２】
２５ｍＬのＭｅＯＨ中の８４０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（粗）の溶液に、エチルアミンの７０％水溶液の３．４３ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＡ  ３：１）により精製し、２６０ｍｇ（２段階を経て３３％）の４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを褐色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．８７（ｍ，７Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ
，２Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ）［ＮＨ２  不可視］．
【００９３】
Ｎ−［エチルアミノ−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−ヒドロキシベンゼン−スルホンアミド（化合物２５）
Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【００９４】
【化１７】
0005504252.tif 000019
【００９５】
１０．００ｇの４−メトキシベンゼンスルホンアミドを９０ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、５．１６ｍＬの二硫化炭素を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、続いてＮａＯＨの５０％水溶液の６．４７ｍＬを滴下した。暗−赤色の混合物を３０分間撹拌し、７．６５ｍＬのヨードメタンを滴下し、氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。続いて３３ｍＬの水を混合物にゆっくり加え、懸濁液を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過し、水で３回洗浄し、真空中で乾燥した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製し、８．００ｇ（４４％）の非晶質油性白色材料を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ２．５３（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｑ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｑ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）．
【００９６】
４−メトキシ−Ｎ−［メチルスルファニル−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］ベンゼン−スルホンアミド
【００９７】
【化１８】
0005504252.tif 000020
【００９８】
Ｎ２雰囲気下に、３．２６ｇのＮ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド及び４．３４ｇの５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを２５ｍＬのピリジン中に溶解し、３日間還流させた。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ中に取り上げ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。純粋な画分の蒸発は、２．３０ｇ（４０％）の黄色の油を与えた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．８５分（ＭＨ＋  ３９０）．
【００９９】
Ｎ−［エチルアミノ−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０１００】
【化１９】
0005504252.tif 000021
【０１０１】
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の２．３０ｇの４−メトキシ−Ｎ−［メチルスルファニル−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、エチルアミンの７０％水溶液の３．８０ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＥＡ中に取り上げ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、残留物を調製的ＨＰＬＣにより精製し、１．２０ｇ（６２％）の白色非晶質固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），５．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）［グアニジン  ＮＨ  不可視］．
【０１０２】
【化２０】
0005504252.tif 000022
【０１０３】
Ｎ２雰囲気下に、２５ｍＬのＤＣＭ中の１．０５ｇのＮ−［エチルアミノ−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液の１２．９１ｍＬを加えた。混合物をＮ２雰囲気下に室温で終夜撹拌し、水でクエンチングし、さらに３０分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製した。純粋な画分を濃縮し、Ｅｔ２Ｏを用いて磨砕した。固体を濾過し、真空中で乾燥して、０．３４ｇ（３４％）のＮ−［エチルアミノ−（５−フェニル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを灰色の結晶性材料として与えた、融点  １５８−１６０℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．５１（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ）［グアニジン  ＮＨ  不可視］．
【０１０４】
Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
４−スルファモイル−安息香酸メチルエステル
【０１０５】
【化２１】
0005504252.tif 000023
【０１０６】
１５０ｍＬのメタノール中の５．１６ｇの４−カルボキシベンゼンスルホンアミドの混合物に、６．８４ｍＬの硫酸を加えた。混合物を終夜還流させ、室温に冷ました。混合物を蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏを用いて残留物を磨砕した。生成する沈殿を濾過し、Ｅｔ２Ｏを用いて洗浄し、乾燥して、５．２グラム（９２％）の白色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９０（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１０７】
４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０１０８】
【化２２】
0005504252.tif 000024
【０１０９】
１００ｍＬのＴＨＦ及び１．４４ｍＬのＭｅＯＨ中の５．２ｇの４−スルファモイル−安息香酸メチルエステルの溶液に、０．７７ｇの水素化ホウ素リチウムを１０分かけて分けて加えた。混合物を終夜加熱還流し、室温に冷まし、１００ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを含有する氷上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製し、０．７５グラム（１７％）の生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１０】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１１１】
【化２３】
0005504252.tif 000025
【０１１２】
５０ｍＬのＤＭＦ中の７５０ｍｇの４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミドの混合物に、１．５５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン及び５３９ｍｇのイミダゾールを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製し、０．５グラムの純粋な生成物及び０．６グラムの汚染された生成物画分からの材料を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１３】
Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０１１４】
【化２４】
0005504252.tif 000026
【０１１５】
５０ｍＬのＤＭＦ中の５００ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミドの混合物に０．１１ｍＬの二硫化炭素を加え、混合物を１０℃に冷却した。撹拌下に、０．１４ｍＬの５０％ＮａＯＨ水溶液を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。続いて０．１６ｍＬのヨードメタンを滴下し、室温における撹拌を３０分間続けた。１０ｍＬの水を加えた後、混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、０．４グラムの生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０４−１．０８（ｍ，９Ｈ），２．５７（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｄ
，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１１６】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０１１７】
【化２５】
0005504252.tif 000027
【０１１８】
１５ｍＬのピリジンに４００ｍｇのＮ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ベンゼンスルホンアミド及び１１１ｍｇの２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−２−エンを加えた。混合物を９０℃で２夜加熱し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥して７００ｍｇの生成物（ＬＣ−ＭＳ  Ｒｔ  ３．９１分）を与え、それを精製せずに続く段階において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１０−１．１２（ｍ，９Ｈ），１．６３−１．９４（ｍ，８Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０１１９】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０１２０】
【化２６】
0005504252.tif 000028
【０１２１】
５０ｍＬのメタノール中の７００ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、エチルアミ
ンの７０％水溶液の１．８４ｍＬを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）により精製し、７３０ｍｇの生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，８Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２１，５．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．８１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０１２２】
【化２７】
0005504252.tif 000029
【０１２３】
６９４ｍｇの４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを４０ｍＬのＴＨＦ中に取り上げ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液の１．０４ｍＬを滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）に供し、得られる粗生成物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回抽出した。乾燥及び濃縮の後、残留物を５ｍＬのＭＴＢＥと一緒に撹拌し、得られる白色の固体を濾過し、乾燥して４０ｍｇの生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．８６（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０１２４】
４−アミノ−Ｎ−［エチルアミノ−（２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物４７）
４−アミノ−Ｎ−［（８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド：
【０１２５】
【化２８】
0005504252.tif 000030
【０１２６】
２５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、１．５０ｇの４−アミノ−Ｎ−（ビス−メチルスルファニル−メチレン）ベンゼン−スルホンアミド及び１．３７ｇの８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−２−エンを２０ｍＬのピリジン中に懸濁させた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で１８０℃（６バール）において１時間加熱した。反応混合物をシリカ上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８：２）を用いる精製は、１．０３ｇ（４１％）のベージュ色の非晶質物質を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．５７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，５Ｈ），２．６６−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．６４−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，２Ｈ）．
【０１２７】
４−アミノ−Ｎ−［（８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド：
【０１２８】
【化２９】
0005504252.tif 000031
【０１２９】
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の１．３５ｇの４−アミノ−Ｎ−［（８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−メチルスルファニル−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、エチルアミンの７０％水溶液の２．２６ｍＬ（１０当量）を加えた。混合物を週末の間、室温で撹拌し、シリカ上で濃縮した。フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）を用いる精製は、１．１６ｇ（８７％）の淡黄色のガラスを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）．
【０１３０】
（４−｛［（８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３１】
【化３０】
0005504252.tif 000032
【０１３２】
１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の５１０ｍｇの４−アミノ−Ｎ−［（８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液に、４９０ｍｇ（２当量）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを加えた。混合物を終夜還流において撹拌、冷却し、シリカ上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→９５：５）を用いる精製は、５５０ｍｇ（８７％）の黄色のガラスを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，１１Ｈ），１．７３−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０１３３】
（４−｛［エチルアミノ−（２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【０１３４】
【化３１】
0005504252.tif 000033
【０１３５】
１０ｍＬの１，２−ジクロロエタン中の５５０ｍｇの（４−｛［（８−ベンジル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を氷浴中で冷却し、０．１２ｍＬ（１．１当量）の１−クロロエチルクロロホルメート及び０．０３ｍＬのＤｉＰＥＡを滴下した。１５分後、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、トルエンと一緒に３回共−蒸発させた。残留物を１０ｍＬのＭｅＯＨ中に取り上げ、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥＡ中に取り上げ、２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカ上で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ５０：４５：５）を用いる精製は、３６０ｍｇ（７２％）のオレンジ色のガラスを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７４（ｍ，３Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）．
【０１３６】
【化３２】
0005504252.tif 000034
【０１３７】
３６０ｍｇの（４−｛［エチルアミノ−（２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デセ−３−エン−２−イル）−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１０ｍＬのエタノール中に懸濁させ；０．４４ｍＬ（５当量）のベラトロールを加え、続いてエタノール中の１Ｍ  ＨＣｌの３．４９ｍＬ（５当量）
を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。冷却後、ＳＰＥ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２，ＭｅＯＨを用いて状態調節、サンプリング及び洗浄，ＭｅＯＨ中の１Ｍ
ＮＨ３を用いて溶離）を用いて混合物を精製し、１５０ｍｇ（５３％）の黄色のガラスを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．５０−６．６１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，３Ｈ）．
【０１３８】
この合成経路により製造される化合物を下記の表において「経路１」と記す。
【０１３９】
４−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
１−エチル−２−メチル−イソチオウレア  ヒドロヨーダイド：
【０１４０】
【化３３】
0005504252.tif 000035
【０１４１】
２０．５ｇのエチル−チオウレアを１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解した。氷浴を用いて混合物を冷却し、１３．５ｍＬ（１．１当量）のＭｅＩを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、４８．３ｇの明−黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１０（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）．
【０１４２】
Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリド
【０１４３】
【化３４】
0005504252.tif 000036
【０１４４】
１２．０ｇの４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾールを１００ｍＬのピリジン中に溶解した。５０ｍＬのピリジン中の３０．０ｇの１−エチル−２−メチル−イソチオウレア  ヒドロヨーダイドの溶液を加え、混合物を２０時間還流させた。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に取り上げた。有機相を２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出し、水（１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、１６．３ｇ（７９％）のオレンジ色の油を与えた。油（１０．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り上げ、６０℃に加熱した。熱源の除去の後、イソプロパノール中のＨＣｌの５〜６Ｎ溶液（２０ｍＬ）を４分かけて加えた
。室温に冷ました後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を４分かけて加え、混合物を２０℃で９０分間撹拌した。生成する結晶を濾過により集め、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて穏やかに加熱しながら減圧下で乾燥し、６．５２ｇ（５４％）の所望の生成物を黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０１４５】
Ｎ−（４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）アセトアミド：
【０１４６】
【化３５】
0005504252.tif 000037
【０１４７】
５００ｍｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを１０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、０．８８ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて５７１ｍｇの４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。さらに０．４４ｍＬの塩基及び２９０ｍｇのスルホニルクロリドを加えた後に終夜反応させることにより、さらに転換を行った。５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いて混合物を連続的に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物（ＬＣ−ＭＳに基づいて＞９５％の予想される生成物を含有する９００ｍｇの紫色の油）を続く段階において用いた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．３４分（ＭＨ＋  ３６６）．
【０１４８】
【化３６】
0005504252.tif 000038
【０１４９】
９００ｍｇのＮ−（４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）アセトアミドを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。
２Ｍ  ＮａＯＨを用いて混合物を塩基性とし、ＤＣＭを用いて２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製し、４００ｍｇ（５０％）の４−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを非晶質の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．００（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，２Ｈ）．
【０１５０】
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
Ｎ−（２−クロロ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）アセトアミド
【０１５１】
【化３７】
0005504252.tif 000039
【０１５２】
５００ｍｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを１０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、０．８８ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて６５５ｍｇの４−アセチルアミノ−３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。さらに０．４４ｍＬの塩基及び２９０ｍｇのスルホニルクロリドを加えた後に終夜反応させることにより、さらに転換を行った。５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いて混合物を連続的に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、粗生成物（ＬＣ−ＭＳに基づいて８５％の予想される生成物を含有する６８０ｍｇ）を続く段階において用いた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．４６分（ＭＨ＋  ４００）．
【０１５３】
【化３８】
0005504252.tif 000040
【０１５４】
６８０ｍｇのＮ−（２−クロロ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）アセトアミドを５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、５ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨを用いて混合物を塩基性とし、ＤＣＭを用いて２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製し、２４０ｍｇ（４０％）の４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドをオレンジ色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２及び８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５５】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物１６）
４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリド
【０１５６】
【化３９】
0005504252.tif 000041
【０１５７】
１９．３６ｇの４−エチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾールを１００ｍＬのトルエン中に溶解した。４８．５ｇの１−エチル−２−メチル−イソチオウレア  ヒドロヨーダイド及び３３．８ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、混合物を４８時間還流させた。混合物を濃縮し、２Ｍ  ＮａＯＨを加え、続いてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で溶媒を蒸発させ、ＮＭＲに従って７５％の所望の生成物を含有する３２．７ｇ（９９％）の赤色の油を与えた。油をＥｔＯＨ中に溶解し、ＥｔＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌの１９４ｍＬを滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃
縮した。ＣＨ３ＣＮ：ＭＴＢＥ＝１：１からの結晶化は、１１．５２ｇ（２９％）の所望の生成物をベージュ色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．７２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５及び７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１５８】
１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド
【０１５９】
【化４０】
0005504252.tif 000042
【０１６０】
５．７６ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを１００ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、１３．１０ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて５．００ｇの１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を用いて混合物を連続的に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ  ３：１→ＥＡ）により精製し、１．８５ｇ（２５％）の黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７５（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２１（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）［グアニジン  ＮＨ  不可視］．
【０１６１】
【化４１】
0005504252.tif 000043
【０１６２】
１．７４ｇの１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを１００ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解し、２２．２ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を還流下で５時間撹拌した。室温に冷ました後、５％ＮａＨＣＯ３溶液を用いて混合物を塩基性とし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥＡ  ４：１）により精製し、０．６６ｇ（４３％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ）［ＮＨ  不可視］．
【０１６３】
１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物１８）
【０１６４】
【化４２】
0005504252.tif 000044
【０１６５】
０．４２ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを２５ｍＬのトルエン中に溶解し、１０モル％のパラジウムカーボンを加えた。２日後に新鮮な触媒（１０モル％）を加えて、混合物を５０℃で５日間撹拌した。混合物を室温に冷まし、Ｈｙ
ｆｌｏ上で濾過した。濾液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥＡ  ９：１）により精製し、０．２６ｇ（６６％）の１Ｈ−インドール−５−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを青色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，１．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１６６】
Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（化合物１９）
Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０１６７】
【化４３】
0005504252.tif 000045
【０１６８】
Ｎ２雰囲気下に、０．５０ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを５０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、０．４３ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて０．６１ｇの４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を週末に及んで室温で撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で連続的に抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製し、０．２８ｇ（２８％）の生成物を与えた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１）．ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ  １．５８分（ＭＨ＋  ３３９）．
【０１６９】
【化４４】
0005504252.tif 000046
【０１７０】
２０ｍＬのＤＣＭ中に、０．２８ｇのＮ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを溶解し、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液の３．３２ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製し、０．１８６ｇ（５９％）のＮ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝１４．２０，７．００Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄｑ，Ｊ＝１４．２２，７．００Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，２Ｈ）［グアニジン  ＮＨ
不可視］．
【０１７１】
３−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）
３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド
【０１７２】
【化４５】
0005504252.tif 000047
【０１７３】
Ｎ２雰囲気下に、４１．２５ｍＬのクロロスルホン酸を氷浴中で冷却し、撹拌下で２２．２６ｍＬの２−クロロアニソールを滴下した。混合物を５５℃に加熱し；１０分後に熱源を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＡ／ＥＡ  ９：１）により精製し、２４．９４ｇ（５０％）のベージュ色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ４．０３（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ
，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７４】
３−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０１７５】
【化４６】
0005504252.tif 000048
【０１７６】
２．００ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを１００ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、１０．７６ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて３．７９ｇの３−クロロ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を週末に及んで室温で撹拌し、続いて蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（段階的勾配ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥＡ  ９：１続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ
９８：２）により精製し、１．３８ｇ（２４％）の無色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２９，７．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１７７】
【化４７】
0005504252.tif 000049
【０１７８】
２５ｍＬのＤＣＭ中に、１．０９ｇの３−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを溶解し、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液の１１．６９ｍＬを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発
乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ  ９５：５）により精製し、０．８９ｇ（８４％）の３−クロロ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１４，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１２（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，１Ｈ）．
３−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３０）
【０１７９】
Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【０１８０】
【化４８】
0005504252.tif 000050
【０１８１】
１．５０ｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを５０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、５．０２ｍｌのＤｉＰＥＡを加え、続いて１．９５ｇの３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。１Ｍ  ＨＣｌを用いて水層を酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、２．１８ｇ（８４％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．２０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１８２】
【化４９】
0005504252.tif 000051
【０１８３】
５０ｍＬのＥｔＯＨ及び２５ｍＬの水の混合物中に１．１１ｇのＮ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを溶解した。１．０５ｇの鉄及び１．０８ｍＬの酢酸を加え、混合物を４時間還流させた。室温に冷ました後、Ｈｙｆｌｏ上で混合物を濾過し、ＨｙｆｌｏをＭｅＯＨで濯いだ。濾液からアルコールを蒸発させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを加えた。これらの相中に不溶性の材料を濾過し、有機相を分離し、水相をＤＣＭでもう一回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して、１．０２ｇ（１００％）の３−アミノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを褐色の泡として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７１−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ）．
【０１８４】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物３２）１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【０１８５】
【化５０】
0005504252.tif 000052
【０１８６】
Ｎ２雰囲気下に、２５．００ｍＬのクロロロスルホン酸を氷浴中で冷却し、撹拌下で５．００ｇの１−アセチル−５−ブロモインドリンを分けて加えた。撹拌を２０分間続け、その後氷浴を除去し、混合物を７０℃に加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷水中に注意深く注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固し、６．５７ｇ（９３％）のベージュ色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．
【０１８７】
１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド
【０１８８】
【化５１】
0005504252.tif 000053
【０１８９】
１．９４ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを５０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、４．５８ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて２．３４ｇの１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、続いて蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ／ＥＡ  ９５：５→７５：２５）により精製し、０．６５ｇ（１６％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．２７（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）．［グアニジン  ＮＨ  不可視］．
【０１９０】
【化５２】
0005504252.tif 000054
【０１９１】
０．６５ｇの１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＨＣｌの２０．７ｍＬを加えた。混合物を還流下で終夜撹拌した。室温に冷ました後、５％ＮａＨＣＯ３溶液を用いて混合物を塩基性とし、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ  ９：１→８：２）により精製し、０．３５ｇ（６４％）の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．１４，７．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物３３）
【０１９３】
【化５３】
0005504252.tif 000055
【０１９４】
５０ｍＬのＥｔＯＨ中の０．３０ｇの５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドの溶液に、０．９４ｍＬのトリエチルアミンを加えた。混合物を十分に脱ガスし、１０モル％のパラジウムカーボンを加えた。１気圧のＨ２圧において混合物を終夜水素化した。Ｈｙｆｌｏ上で混合物を濾過し、ＨｙｆｌｏをＥｔＯＨで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥＡ  ９５：５→ＤＣＭ／ＥＡ  ９：１）により精製し、０．２０ｇ（７６％）の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを赤色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．６７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，３Ｈ），３．４２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ）．［ＮＨ’ｓ
不可視］．
【０１９５】
１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミド（化合物３４）
【０１９６】
【化５４】
0005504252.tif 000056
【０１９７】
０．１４ｇの２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを２５ｍＬのトルエン中に溶解し、混合物を脱ガスし、１０モル％のパラジウムカーボンを加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷まし、Ｈｙｆｌｏ上で濾過し、Ｈｙｆｌｏをトルエンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＥＡ  ９５：５→ＤＣＭ／ＥＡ  ８：２）により精製し、７０ｍｇの１Ｈ−インドール−６−スルホン酸エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレンアミドを白色非晶質固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．３２−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０１９８】
Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３６）
Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０１９９】
【化５５】
0005504252.tif 000057
【０２００】
２．５ｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを２０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、４．３９ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて２．５２ｇの３−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を週末に及んで室温で撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で連続的に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５→９９：１）により精製し、２．９５ｇ（７１％）のオレンジ色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８及び２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２０１】
【化５６】
0005504252.tif 000058
【０２０２】
２０ｍＬのＤＣＭ中に、２．３２ｇのＮ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドを溶解し、ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液の１３．７ｍＬを加えた。混合物を週末に及んで室温で撹拌した。５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて粘着性の沈殿を含有する混合物をクエンチングした；クエンチングの後、混合物を穏やかに加熱することによりこれを溶解した。有機層を分離し、水層をＤＣＭでもう一回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→９８：２）により精製し、１．２４ｇ（５６％）のＮ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ヒドロキシベンゼンスルホンアミドをベージュ色の粉末として与えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９７−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０２０３】
３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３８）
３−ブロモ−５−クロロ−フェノール
【０２０４】
【化５７】
0005504252.tif 000059
【０２０５】
乾燥窒素の雰囲気下で、１０３ｍｇの１，５−シクロオクタジエン（Ｈ５−インデニル
）イリジウム（Ｉ）を２５ｍＬのパイレックスビン中に入れた。続いて０．０４ｍＬの１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、０．６１ｍＬの３−ブロモクロロベンゼン及び１．５２ｍＬのピナコールボランを加えた。混合物を１５０℃で３．５時間撹拌した。室温に冷ました後、ボラン付加物を１７ｍＬのアセトン中に取り上げ、透明な溶液を与えた。この溶液を、氷浴中で冷却された水中のオキソンの０．３０Ｍ溶液の１７．４１ｍＬにゆっくり加えた。混合物を室温で１５分間激しく撹拌し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製し、７５０ｍｇ（６２％）のベージュ色の固体を与えた。１Ｈ  ＮＭＲは既知のデータに従った（化合物（１），Ｍａｌｅｃｚｋａ，２００３）。
【０２０６】
１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼン
【０２０７】
【化５８】
0005504252.tif 000060
【０２０８】
２．５４ｇの３−ブロモ−５−クロロ−フェノールを５０ｍＬのアセトン中に溶解した。続いて８．０４ｇの炭酸カリウム、１．５２ｍＬのベンジルブロミド及び０．８６ｇのテトラブチルアンモニウムヨーダイドを加えた。混合物を２時間還流させ、室温に冷まし、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をシリカの短カラム上でクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＰＡ  １：４を用いて溶離させ、活性炭を用いて生成物画分（前における（ａｔ  ｔｈｅ  ｆｒｏｎｔ））のピンク色を除去した。濾過及び蒸発の後、３．１１ｇ（９０％）の淡黄色の油が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．０３（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ）．
【０２０９】
３−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド
【０２１０】
【化５９】
0005504252.tif 000061
【０２１１】
Ｎ２雰囲気下に、２．２３ｇの１−ベンジルオキシ−３−ブロモ−５−クロロ−ベンゼンを５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体の１Ｍ溶液の１４．８４ｍＬを滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。−４０℃に冷却した後、２．４１ｍＬの塩化スルフリルを一度に加え（温度は１０℃に上昇）、混合物を室温で１５分間撹拌した。氷浴を用いて冷却した後、水を用いて混合物をクエンチングし、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。混合物をＭＴＢＥで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＡ→ＰＡ／Ｅｔ２Ｏ  ９５：５）により精製し、１．５３ｇ（６
２％）の無色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．１４（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１２】
３−ベンジルオキシ−５−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２１３】
【化６０】
0005504252.tif 000062
【０２１４】
０．９３ｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドを１０ｍＬのＤＣＭ中に懸濁させ、１．７１ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて１．５２ｇの３−ベンジルオキシ−５−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を週末に及んで室温で撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で連続的に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン  ９９：１）により精製し、１．２８ｇ（６２％）のオレンジ色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ）．
【０２１５】
【化６１】
0005504252.tif 000063
【０２１６】
１０ｍＬのＤＣＭ中に１．２８ｇの３−ベンジルオキシ−５−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを溶解し、氷浴中で冷却した後にＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液の５．６４ｍＬを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液を用
いてクエンチングした。有機層を分離し、水層をＤＣＭでもう一回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→９８：２）により精製し、０．９３ｇ（９２％）の３−クロロ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−５−ヒドロキシ−ベンゼンスルホンアミドを白色非晶質固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２及び１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１７】
４−アミノメチル−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物３９）
Ｎ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−カルボキシアミジン
【０２１８】
【化６２】
0005504252.tif 000064
【０２１９】
４０．８９ｇの１−エチル−２−メチル−イソチオウレア  ヒドロヨーダイドを１５０ｍＬのピリジン中に４０℃で溶解した。続いて２０．００ｇの２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−２−エンを加え、混合物を還流下で終夜撹拌した。混合物を６０℃に冷まし、減圧下で濃縮し、オレンジ色の残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中に取り上げた。有機相を水で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。減圧下に６０℃における水との共沸蒸留により残留ピリジンを除去し、減圧下に６０℃におけるイソプロパノールとの共沸蒸留により残留水を除去した。これは、〜８０％の予期される生成物を含有する３１．５ｇの黄色／褐色の油を与え、それをさらなる精製なしで続く段階において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．９９（ｍ，８Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ）［グアニジン  ＮＨ２  不可視］．
【０２２０】
４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルクロリド
【０２２１】
【化６３】
0005504252.tif 000065
【０２２２】
Ｎ２雰囲気下に、１１．２６ｍＬのクロロスルホン酸を氷浴中で冷却し、撹拌下で１０．００ｇのｎ−ベンジルフタルイミドを２０分かけて分けて加えた。氷浴を除去し、混合物を６０℃に３０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を氷浴中に注意深く注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、小体積に濃縮した。ＰＡを用いる濃縮物の磨砕により生成物が得られ、１０．４４ｇ（７３％）の白色の粉末を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２２３】
Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２２４】
【化６４】
0005504252.tif 000066
【０２２５】
３．０７ｇのＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−カルボキシアミジンを２００ｍＬのＤＣＭ中に取り上げ、１０．８３ｍＬのＤｉＰＥＡを加え、続いて５．００ｇの４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ溶液で連続的に抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＡ／ＥＡ  １：１）により精製し、２．５１ｇ（３８％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）［グアニジン  ＮＨ  不可視］．
【０２２６】
【化６５】
0005504252.tif 000067
【０２２７】
２．５１ｇのＮ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミドを５０ｍＬのＥｔＯＨ中に取り上げた。０．７０ｍＬのヒドラジン水和物の添加の後、混合物を２時間還流させた。室温に冷ました後、生成する沈殿を濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭを用いて残留物を磨砕した。固体を濾過し、濾液を蒸発乾固して、１．２０ｇ（６７％）の４−アミノメチル−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを赤色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１４（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．８３（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｑ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，２Ｈ）［ＮＨ２  及びグアニジン  ＮＨ  不可視］．
【０２２８】
４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−ベンズアミジン（化合物４１）
４−シアノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２２９】
【化６６】
0005504252.tif 000068
【０２３０】
５００ｍｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カ
ルボキシアミジンを１０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた；０．９２ｍＬ（２．２当量）のＤｉＰＥＡを加え、続いて０．４９ｇ（１．０当量）の４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、６８０ｍｇ（８２％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０２３１】
【化６７】
0005504252.tif 000069
【０２３２】
１．０８ｇ（１０当量）の塩化アンモニウムを１０ｍＬのトルエン中に懸濁させ、混合物を氷浴中で冷却した。トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の１０．１２ｍＬ（１０当量）を滴下し、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて１０ｍＬのトルエン中の０．７１ｇの４−シアノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液を滴下し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｍ  ＮａＯＨで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９７：３）を用いる精製は、３１０ｍｇ（４３％）のオフ−ホワイト色の非晶質物質を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０２（ｍ，２Ｈ）．
【０２３３】
３−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−ベンズアミジン（化合物４２）
３−シアノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２３４】
【化６８】
0005504252.tif 000070
【０２３５】
５００ｍｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを１０ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させた；０．９２ｍＬ（２．２当量）のＤｉＰＥＡを加え、続いて０．４９ｇ（１．０当量）の３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、６８０ｍｇ（８２％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），３．４１−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２６（ｍ，１Ｈ）．
【０２３６】
【化６９】
0005504252.tif 000071
【０２３７】
５３５ｍｇ（１０当量）の塩化アンモニウムを１０ｍＬのトルエン中に懸濁させた。混合物を氷浴中で冷却した。トリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の５．００ｍＬ（１０当量）を滴下し、氷浴を除去し、混合物を室温で３０分間撹拌した。続いて５ｍＬのトルエン中の３４０ｍｇの３−シアノ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドの溶液を滴下し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物をクロロホルムで希釈し、Ｈｙｆｌｏ上で濾過した。ＨｙｆｌｏをＭｅＯＨで洗浄し、ＳＰＥ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２，ＭｅＯＨを用いて状態調節、サンプリング及び洗浄，ＭｅＯＨ中の１Ｍ  ＮＨ３を用いて溶離）を用いて濾液を精製し、蒸発の後に２８０ｍｇの黄色の油を与えた。これをさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ９７：３）を用いて精製し、２１０ｍｇ（５９％）のオフ−ホワイト色の非晶質物質を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．
２０（ｍ，１Ｈ）．
【０２３８】
４−｛［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−スルファモイル｝−ベンズアミド（化合物４３）
４−シアノ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２３９】
【化７０】
0005504252.tif 000072
【０２４０】
Ｎ２雰囲気下に、２．５０ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、５．６９ｍＬのＤｉＰＥＡ及び３．０ｇの４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン  ９７：３）により精製し、１．４７ｇ（３０％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４１】
【化７１】
0005504252.tif 000073
【０２４２】
１．３７ｇの４−シアノ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドに、２．０８ｍＬのＴＭＳＣｌを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で０．３ｍＬの水をゆっくり加えた。溶液がゆっくり室温に温まるのを許した（〜３時間）。固体ＮａＨＣＯ３を用いて混合物を塩基性とし、次いでＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し
、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製し、０．７９ｇ（５２％）の黄色の油を与え、それは放置すると固化した；融点  １４６−１４９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０２４３】
３−｛［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−スルファモイル｝−ベンズアミド（化合物４４）
３−シアノ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２４４】
【化７２】
0005504252.tif 000074
【０２４５】
Ｎ２雰囲気下に、３．０ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを３５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、６．８３ｍＬのＤｉＰＥＡ及び３．６ｇの３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリドを加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン  ９８：２）により精製し、１．７８ｇ（２７％）の褐色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ）．
【０２４６】
【化７３】
0005504252.tif 000075
【０２４７】
１．７８ｇの３−シアノ−Ｎ−［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドに、４．８６ｍＬのＴＭＳＣｌを加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、この温度で０．３５ｍＬの水をゆっくり加えた。溶液がゆっくり室温に温まるのを許した（〜３時間）。固体ＮａＨＣＯ３を用いて混合物を塩基性とし、次いでＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸  ９６：３．７５：０．２５）により精製し、１．３９ｇ（７４％）のオフ−ホワイト色の粉末を与えた；融点  １６４−１６８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４４−１．７１（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０２４８】
４−｛［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−スルファモイル｝−安息香酸（化合物４５）
【０２４９】
【化７４】
0005504252.tif 000076
【０２５０】
Ｎ２雰囲気下に、２．２７ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを３０ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、５．１７ｍＬのＤｉＰＥＡ及び２．９８ｇの４−（クロロスルホニル）安息香酸を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５を用いて第１カラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸  ９２：７．５
：０．５を用いて第２カラム）により精製し、０．２６ｇ（４％）の生成物（モノ−ＤｉＰＥＡ塩）をオフ−ホワイト色の非晶質粉末として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．８１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３０（ブロードピーク，１Ｈ），３．４３−３．６６（ブロードピーク，３Ｈ），４．０１−４．２０（ブロードピーク，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２５１】
３−｛［エチルアミノ−（４−エチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−メチレン］−スルファモイル｝−安息香酸（化合物４６）
【０２５２】
【化７５】
0005504252.tif 000077
【０２５３】
Ｎ２雰囲気下に、１．０ｇの４，Ｎ−ジエチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジンを１５ｍＬの乾燥ＤＣＭ中に溶解し、１．１４ｍＬのＤｉＰＥＡ及び１．３１ｇの３−（クロロスルホニル）安息香酸を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／酢酸  ８４：１５：１を用いて第１カラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８４：１５：１を用いて第２カラム）により精製し、０．０８ｇ（４％）のオフ−ホワイト色の粉末を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．８９−４．１７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
【０２５４】
３−アミノメチル−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド（化合物６１）
３−シアノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２５５】
【化７６】
0005504252.tif 000078
【０２５６】
１５０ｍＬのＤＣＭ中の３．５０ｇの３−シアノベンゼンスルホニルクロリドの溶液に、１７．６９ｍＬ（６．０当量）のＤｉＰＥＡ及び４．００ｇ（１．０当量）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−カルボキシアミジンを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ  １：１）により精製し、３．５４ｇ（５７％）の淡黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２５７】
３−アミノメチル−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノニ−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２５８】
【化７７】
0005504252.tif 000079
【０２５９】
３．５４ｇの３−シアノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを５０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体の１Ｍ溶液の４９．２４ｍＬを滴下した。混合物を３０℃で１時間撹拌し、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３．６当量）でクエンチングし、さらに１時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＮａＯＨ水溶液（７当量）を用いて塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５）により精製し、０．８０ｇ（２２％）の黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．７６（ｍ，８Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，２
Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．５０（ｂｒ．ｍ．，１Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２６０】
【化７８】
0005504252.tif 000080
【０２６１】
０．１ｇの３−アミノメチル−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノニ−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミドを１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０．５ｍｇの酢酸銅（ＩＩ）を加えた。室温で撹拌される溶液を介して、Ｏ２を２０秒間に及んで泡立て、撹拌を１０分間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２：７．５：０．５）により精製し、５０ｍｇ（５０％）の淡黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．８４（ｂｒ．ｍ．，１０Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０２６２】
Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）
３−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−安息香酸メチルエステル
【０２６３】
【化７９】
0005504252.tif 000081
【０２６４】
１５０ｍＬのＤＣＭ中の４．０７ｇの３−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステルの溶液に、１７．６９ｍＬ（６．０当量）のＤｉＰＥＡ及び４．００ｇ（１．０当量）のＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−カルボキシアミジ
ンを加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下で室温において終夜撹拌し、水で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ  １：１）により精製し、４．８０ｇ（７１％）の黄色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．８６（ｍ，８Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８３−６．９５（ブロードピーク，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０２６５】
Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノニ−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２６６】
【化８０】
0005504252.tif 000082
【０２６７】
３．０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の０．５０ｇの３−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−安息香酸メチルエステルの溶液に、０．１１ｇ（２．０当量）の乾燥ＬｉＣｌ及び続いて０．１０ｇ（２．０当量）のＮａＢＨ４を加え、続いて５．０ｍＬのＥｔＯＨを加えた。混合物をＮ２雰囲気下に室温で終夜撹拌し、氷浴中で冷却し、１０％クエン酸水溶液の添加によりｐＨ４．０に酸性化した。混合物を濃縮し、残留物を６ｍＬの水中に溶解し、水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカ上で蒸発させた。自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６：３．７５：０．２５）による精製は、０．２４ｇ（５１％）の白色の固体を与えた、融点  １４２−１４４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６９（ｍ，８Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）．
【０２６８】
【化８１】
0005504252.tif 000083
【０２６９】
０．１ｇのＮ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノニ−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホンアミドを１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、０．１ｍｇの酢酸銅（ＩＩ）を加えた。室温で撹拌される溶液を介して、Ｏ２を５秒間に及んで泡立て、撹拌を１０分間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を自動化フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製し、８０ｍｇ（８０％）の無色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．８０−７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０２７０】
１Ｈ−インダゾール−５−スルホン酸（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン−アミド（化合物６３）
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド
【０２７１】
【化８２】
0005504252.tif 000084
【０２７２】
６００ｍＬのＤＣＭ中の４８．７５ｍＬのｏ−トルイジン及び４５．９０ｍＬ（１．２５当量）の乾燥ピリジンの溶液を氷／アセトン浴中で−５〜０℃に冷却し、６９．４６ｍＬ（１．１０当量）のトリフルオロ酢酸無水物を、反応混合物の温度を５℃より低く保ちながら、１時間かけて滴下した。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌し、続いて２Ｌの水中に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を５００ｍｌの０．５Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて９０．３ｇ（９７％）の淡黄色の固体を与え、それを精製せずに次の反応において用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２７３】
３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニル
クロリド
【０２７４】
【化８３】
0005504252.tif 000085
【０２７５】
１６．４３ｍＬ（５．００当量）のクロロスルホン酸をアセトン／氷−浴中で冷却し、反応混合物の温度を５℃より低く保ちながら、１０．００ｇの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミドを３回に分けて加えた。氷−浴を除去し、淡黄色の混合物が室温に温まるのを許し、次いで７０℃の油浴上で５．５時間加熱した。油浴を除去し、約３０〜３５℃において褐色の混合物を、氷を含むビーカー中に非常に注意深く注ぎ（発熱、おびただしい量のＨＣｌが発生）、濃厚、ゴム状且つ粘着性の沈殿を与えた。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカ上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ  １：９→１：４）を用いる精製は、１０．３ｇ（６９％）の白色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  ２．４６（ｓ，３Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２７６】
Ｎ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０２７７】
【化８４】
0005504252.tif 000086
【０２７８】
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の０．２３ｇのＮ−エチル−２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−カルボキシアミジンの溶液に、０．８７ｍＬ（３．０当量）のＢＥＭＰを加え、明褐色の混合物を室温で１０分間撹拌した。続いて０．３３ｇ（１．１当量）の３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロリドを一度に加え、得られる明黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を氷浴
中で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ  １：１を用いて３回抽出した。合わせた有機層を水で１回、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカ上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ
４：６→５：５）を用いる精製は、０．１８ｇ（３９％）の白色の固体を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．８６（ｍ，８Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），６．７７−６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２７９】
４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノニ−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２８０】
【化８５】
0005504252.tif 000087
【０２８１】
０．３６ｇのＮ−（４−｛［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノネ−３−エン−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−２−メチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを１５．００ｍＬのＭｅＯＨに加え、すべての固体が溶解するまで（〜５−１０分）混合物を撹拌した。次いで２．００ｍＬの水及び０．５４ｇ（５．０当量）のＫ２ＣＯ３を加え、得られる懸濁液を４．５時間還流させた。混合物を冷まし、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ中に取り上げ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカ上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＡ  １：１→３：１）を用いる精製は、０．１６ｇ（５６％）の淡黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．８２（ｍ，８Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２８２】
【化８６】
0005504252.tif 000088
【０２８３】
０．１６ｇの４−アミノ−Ｎ−［（２，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノニ−２−イル）−エチルアミノ−メチレン］−３−メチル−ベンゼンスルホンアミドを２．５０ｍＬの酢酸中に溶解し、０．２ｍＬの水中の３０．３７ｍｇ（１．０当量）の亜硝酸ナトリウムの溶液を一度に加えた。得られる黄／オレンジ色の混合物を室温で３時間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ（過剰の発泡が起こる）、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカ上で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）を用いる精製は、１０ｍｇ（６％）の黄色の油を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ-３）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．８２（ｍ，８Ｈ），３．４１−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）．
【０２８４】
２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレンアミド（化合物６４）Ｎ−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０２８５】
【化８７】
0005504252.tif 000089
【０２８６】
２４．９ｇの２−ブロモアニリンを２００ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。２８．０ｍＬ（１．４当量）のトリエチルアミンを加え、反応混合物を０℃に冷却した。次いで反応混合物の温度を１０℃より低く保ちながら、２４．０ｍＬ（１．２当量）のトリフルオロ酢酸無水物を滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、２時間撹拌し、水でクエンチングした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ＰＡ  １：６）による精製は、３４．６ｇ（８９％）の白色の結晶性化合物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２８７】
３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロリド
【０２８８】
【化８８】
0005504252.tif 000090
【０２８９】
氷浴中における冷却下に、３．０ｇのＮ−（２−ブロモ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを３．７４ｍＬ（５．０当量）のクロロスルホン酸に３回に分けて加えた。氷浴を除去し、混合物を室温に温め、続いて８０℃で１時間撹拌した。冷却後、透明な褐色の反応混合物を氷中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して３．３６ｇ（８０％）の油を得、それは放置すると固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２９０】
Ｎ−（２−ブロモ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０２９１】
【化８９】
0005504252.tif 000091
【０２９２】
３５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の１．２０ｇのＮ−エチル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン  ヒドロクロリドの溶液に、５．１ｍＬ（３．０当量）のＢＥＭＰを加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２．１５ｇ（１．０当量）の３−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニルクロリドを一度に加え、得られる明黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応混合物を酸性化し、ＥＡで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ／ＰＡ  １：１→Ｅｔ２Ｏ）による精製は、２．２９ｇ（７８％）の生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２９３】
４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−ピラゾリジン−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド
【０２９４】
【化９０】
0005504252.tif 000092
【０２９５】
２．１８ｇのＮ−（２−ブロモ−４−｛［（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−スルファモイル｝−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを７５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。３．０ｇ（５．０当量）の炭酸カリウム及び１０ｍＬの水を加え、反応混合物を２．５時間還流させた。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物をＥＡ中に取り上げ、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、シリカ上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ２Ｏ）による精製は、１．５４ｇ（８３％）の生成物を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．２３（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９６】
【化９１】
0005504252.tif 000093
【０２９７】
磁気撹拌棒が備えられ、２２ｍｇ（０．１０当量）の酢酸パラジウム（ＩＩ）、７１．
５ｍｇ（０．１５当量）のＸ−Ｐｈｏｓ（７１．５ｍｇ；０．１５当量）及び０．３９ｇ（１．２当量）の炭酸セシウムを含有するスクリューストッパー付きパイレックス−ガラス試験管に、２．０ｍＬの脱ガスされたトルエンを加えた。０．４２ｇの４−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−［（４，４−ジメチル−ピラゾリジン−１−イル）−エチルアミノ−メチレン］−ベンゼンスルホンアミド及び０．２１ｇ（１．２当量）の２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペンの添加の後、密閉された反応器を１２５℃で１５時間加熱した。混合物をＥＡ中に取り上げ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルプレート上における厚層クロマトグラフィーによる精製（Ｅｔ２Ｏ）は、１０ｍｇ（１．６％）の生成物を与えた。
ＨＲ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６．１３４６（Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに関する計算値：４１６．１３６８）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２９８】
同じ合成経路により製造される化合物を、下記の表中で「経路２」と記す。
【０２９９】
【表２】
0005504252.tif 000094
【０３００】
【表３】
0005504252.tif 000095
【０３０１】
【表４】
0005504252.tif 000096
【０３０２】
【表５】
0005504252.tif 000097
【０３０３】
【表６】
0005504252.tif 000098
【０３０４】
【表７】
0005504252.tif 000099
【０３０５】
【表８】
0005504252.tif 000100
【０３０６】
【表９】
0005504252.tif 000101
【０３０７】
上記に合成を記載した特定の化合物は、本発明をさらに詳細に例示することが意図されており、従っていかようにも本発明の範囲を制限するとみなされない。本発明の他の態様は、明細書の考察及び本明細書に開示される本発明の実施から、当該技術分野における熟練者に明らかになるであろう。かくして明細書及び実施例は例としてのみ考えられることが意図されている。
【０３０８】
実施例５：薬理学的方法
ヒト５−ＨＴ６受容体に関する試験管内親和性
ヒト５−ＨＴ６受容体に関する親和性を、ヒト５−ＨＴ６受容体がトランスフェクションされたＣＨＯ−細胞の膜標本（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）において、リガンドとして［３Ｈ］−Ｎ−メチル−リゼルグ酸ジエチルアミド（［３Ｈ］−ＬＳＤ）を用いる結合研究により測定した。Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｂｒｕｓｓｅｌｓ）により供給される細胞から膜標本を調製した。ＣＨＯ／Ｇα１６／ｍｔＡＥＱ／ｈ５ＨＴ６−Ａ１細胞をＴ−フラスコにおいて、１％の透析されたＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  ５００μｇ／ｍｌ及びＺｅｏｃｉｎ  ２００μｇ／ｍｌが補足されたＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ  ＩＩ培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）中で生育させた。０．２５％のトリプシン（１ｍｌ／Ｔ１７５−フラスコ）を用いて細胞を収穫し、遠心し、続いてＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ  ＩＩ培地中に懸濁させ、−８０℃で凍結させた。解凍後、細胞を４℃で１５００ｇにおいて３分間遠心した。ペレットから、均質化（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ  １０ストローク（ｓｔｒｏｋｅｓ），６００ｒｐｍ）及び遠心（４０，０００ｇで１５分間，４℃）の２回のサイクルにより細胞膜を調製した。定常状態条件を達成するように、且つ特異的結合を最適化するようにアッセイを確立した。５−ＨＴ６受容体のために、５．１０５個の細胞からの膜を５．０ｎＭの［３Ｈ］−ＬＳＤと一緒に３７℃で３０分間インキュベーションした。１０−５Ｍのセロトニンを用いて非特異的結合を決定した。０．５％のポリエチレンイミンで予備処理されたガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ）を介する真空濾過により、アッセイを停止した。液体シンチレーションカウンティングにより、全及び結合放射性を決定した。これらのアッセイのそれぞれにおいて、８０％より高い特異的結合が達成された。４対数濃度範囲（４  ｌｏｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｎｇｅ）において化合物を調べた：すべての決定を三重に行った。Ｈｉｌｌ式曲線フィッティング（Ｈｉｌｌ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｃｕｒｖｅ  ｆｉｔｔｉｎｇ）を用いる非−線形回帰分析により、ＩＣ５０値を決定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｅｕｓｈｏｆｆ式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０：（１＋Ｌ／Ｋｄ）
から阻害定数（Ｋｉ−値）を計算し、ここでＬはアッセイにおける［３Ｈ］−ＬＳＤの濃度を示し、Ｋｄは受容体に関するその親和性を示す。結果を、少なくとも３回の個別の実験の平均±ＳＤであるｐＫｉ−値として表わす。
【０３０９】
ヒト５−ＨＴ６受容体への試験管内機能的活性（（アンタ）アゴニズム）
ＣＨＯ−ヒト−５ＨＴ６−エクオリンアッセイをＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，Ｂｒｕｓｓｅｌｓから購入した（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ，技術書類一式（Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｄｏｓｓｉｅｒ）、ヒト組み換えセロトニン５−ＨＴ６−Ａ１受容体、ＤＮＡクローン及びＣＨＯ  ＡｅｑｕｏｓｃｒｅｅｎＴＭ  組み換え細胞系，カタログ番号：ＥＳ−３１６−Ａ，２００３年２月）。ヒト−５−ＨＴ６−エクオリン細胞は、ミトコンドリア標的アポ−エクオリンを発現する。活性なエクオリンを再構築するために、細胞にコエランテラジン（ｃｏｅｌａｎｔｅｒａｚｉｎｅ）を負荷しなければならない。ヒト５−ＨＴ６受容体へのアゴニストの結合の後、細胞内カルシウム濃度は上昇し、アポ−エクオリン／コエランテラジン錯体へのカルシウムの結合はコエランテラジンの酸化反応に導き、それはアポ−エクオリン、コエランテラジン、ＣＯ２及び光（λｍａｘ  ４６９ｎｍ）を生産させる。このルミネセンス反応は、アゴニスト濃度に依存する。ルミネセンスはＭｉｃｒｏＢｅｔａ
Ｊｅｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定される。化合物のアゴニスト効果はｐＥＣ５０として表わされる。化合物のアンタゴニスト効果を、１０−８Ｍ  α−メチルセロトニン誘導ルミネセンスの阻害として決定し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｅｕｓｈｏｆｆ式に従ってｐＡ２を計算した。化合物を５対数濃度範囲（５  ｌｏｇ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｎｇｅ）において調べ、３つの独立した実験を二重に行った。
【０３１０】
ヒト／ラット肝細胞の存在下における代謝安定性の試験管内決定
生物学的半減期（ｔ１／２）の試験管内見積もりを得るために、水浴中で４〜７％のＣＯ２を含有する酸素の雰囲気下に、９６−ウェルプレートにおいて５μｇ／ｍｌのインスリンを含有するＷＭＥ−培地中で、ヒト又はラット肝細胞と一緒に（ウェル当たり５０，０００個）、化合物を３７℃で０、１０、２０、４０又は６０分間インキュベーションした。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解した（１ｍｇ／ｍｌ）。試験濃度は１μｇ／ｍｌであった。肝細胞への毒性効果を避けるために、ＤＭＳＯの試験濃度は試験体積の０．１％を決して超えなかった。インキュベーション期間の後、９６−ウェルプレートを氷上に置き、各ウェルに１００μｌの氷冷ＣＡＮを加え、その後プレートを渦動させ、４℃において２，５００ｒｐｍで５分間遠心した。次に、各ウェルからの上澄み液をピペットで取り出し、氷上に置かれた収集プレート中に入れ、ゴムカバーで覆い、ＨＰＬＣ−ＭＳによる分析まで−８０℃で保存した。
【０３１１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析：
Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＬＣ−ＭＳＤを用いて、起こり得る試験化合物の濃度の低下を測定した。試験化合物の構造に依存して、ＭＨ＋または（Ｍ−Ｈ）−を測定した。分析の前に、試料が室温に温まるのを許し（−８０℃から）、その後それらを数秒間渦動させることにより均質化した。次に、試料を４℃において１０分間、３，５００ｒｐｍで遠心した。試料を１つの四極ＨＰＬＣ−ＭＳ系中に、クロマトグラフィー分離を達成するために勾配を用いて注入した。質量分析器において、ＥＳＩによりイオン化を達成し、続いて生成するイオンをＳＩＭにより分析した。各化合物に関し、全走査（１００−１０００ｍ／ｚ）を測定した。種々のインキュベーション時間における「曲線下の面積」を積分し、（インキュベーション）時間に対してプロットし、ｔ１／２を与えた。実験の詳細は以下の通りであった：
溶離剤Ａ：０．７７ｇの酢酸アンモニウム＋８００ｍｌの水＋１００ｍｌのメタノール＋１００  アセトニトリル
溶離剤Ｂ：０．７７ｇの酢酸アンモニウム＋１００ｍｌの水＋１００ｍｌのメタノール＋８００  アセトニトリル
ポンプ勾配表：
【０３１２】
【表１０】
0005504252.tif 000102
【０３１３】
カラム：プレ−カラム  Ｃｈｒｏｍｓｅｐ  Ｇｕａｒｄ  Ｃｏｌｕｍｎ  ＳＳ  １０ｘ２ｍｍ（ＣＰ２８１４１）
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ５  ＯＤＳ−３  １００ｘ３．０ｍｍ（ＣＰ２２２３４）
カラム温度  ２５℃
注入：ウェルプレート温度  ４℃
注入体積：２０μｌ
スプリッター（後カラム（ｐｏｓｔ  ｃｏｌｕｍｎ））  １：４
合計実験時間  １１．０分
検出ＳＩＭ：全走査記録から得られるＭＨ＋，（Ｍ−Ｈ）−
ＥＳＩ（正／負）スプレー  ４．０ｋＶ
フラグメンター  ７０
ゲイン  ２．０
滞留時間  ７００ミリ秒
ネブライザー圧  ４２ｐｓｉ
乾燥ガス温度  ３２５℃
キャピラリー温度  ３２５℃
【０３１４】
実施例６：活性及び代謝安定性へのＨ−結合ドナーの効果
【０３１５】
【表１１】
0005504252.tif 000103
【０３１６】
上記の表中に示す比較データは、フェニル環において追加のＨ−結合供与基、例えば−ＮＨ２又は−ＯＨで置換された本発明の化合物が、Ｈ−結合供与基のない国際公開第２０
０８／０３４８６３号明細書中で開示された構造的に密接に関連する化合物より長い肝細胞の存在下におけるより半減期（ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ  ｔｉｍｅｓ）ならびに／あるいはより高い親和性及び機能的活性を有することを明白に示している。
【０３１７】
実施例８：製薬学的組成物
臨床的使用のために、式（１）の化合物は製薬学的組成物に調製され、それらは本明細書に開示される化合物、さらに特定的に特定の化合物を含有するので、本発明の重要且つ新規な態様である。用いることができる製薬学的組成物の型には、錠剤、チュワブル錠、カプセル（マイクロカプセルを含む）、溶液、非経口用溶液、軟膏（クリーム及びゲル）、座薬、懸濁剤ならびに本明細書に開示されるか、あるいは明細書から又は当該技術分野における一般的な知識から当該技術分野における熟練者に明らかな他の型が含まれる。活性成分は、例えばシクロデキストリン、それらのエーテル又はそれらのエステル中の包接錯体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ）の形態にあることもできる。組成物は、経口的、静脈内、皮下、気管的、気管支的、鼻内、肺的、経皮的、頬的、直腸的、非経口的又は他の投与方法のために用いられる。製薬学的調剤は、製薬学的に許容され得る助剤、希釈剤及び／又は担体と混合された少なくとも１種の式（１）の化合物を含有する。活性成分の合計量は、適切には調剤の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／ｗ）、適切には０．５％〜５０％（ｗ／ｗ）そして好ましくは１％〜２５％（ｗ／ｗ）の範囲内である。
【０３１８】
液体又は固体、粉末成分のような補助物質、例えば製薬学的に通例の液体又は固体充填剤及び伸展剤、溶媒、乳化剤、滑沢剤、風味剤、着色剤及び／又は緩衝物質を用いて、通常の方法により、本発明の化合物を投与に適した形態にすることができる。頻繁に用いられる補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール及び他の糖類及び糖アルコール、タルク、乳タンパク、ゼラチン、デンプン、アミロペクチン、セルロース及びその誘導体、動物及び植物油、例えば魚肝油、ヒマワリ、ラッカセイもしくはゴマ油、ポリエチレングリコール及び溶媒、例えば無菌水及び一−もしくは多価アルコール、例えばグリセロール、ならびに崩壊剤及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔｅａｒｙｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）及びポリエチレングリコールワックスが含まれる。次いで混合物を顆粒剤に加工するか、又は錠剤に圧縮することができる。錠剤は下記の成分を用いて調製される：
【０３１９】
【表１２】
0005504252.tif 000104
【０３２０】
成分を配合し、圧縮して、それぞれ２３０ｍｇの重さの錠剤を形成する。
【０３２１】
活性成分を他の非−活性成分と別々に予備混合してから、混合して調剤を形成することができる。活性成分を互いに混合してから、非−活性成分と混合して調剤を形成することもできる。
【０３２２】
本発明の活性成分の混合物、植物油、脂肪又は軟質ゼラチンカプセルに適した他のビヒクルを含有するカプセルを用いて、軟質ゼラチンカプセルを調製することができる。硬質ゼラチンカプセルは、活性成分の顆粒を含有することができる。硬質ゼラチンカプセルは、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトデンプン、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンのような固体の粉末成分と一緒に活性成分を含有することもできる。
【０３２３】
直腸的投与に適した投薬単位を、（ｉ）天然の脂肪基剤と混合された活性物質を含有する座薬の形態で；（ｉｉ）植物油、パラフィン油又はゼラチンレクタルカプセルに適した他のビヒクルとの混合物において活性物質を含有するゼラチンレクタルカプセルの形態で；（ｉｉｉ）既製の微小浣腸剤（ｍｉｃｒｏ  ｅｎｅｍａ）の形態で；又は（ｉｖ）投与の直前に適した溶媒中で再構築されるべき乾燥微小浣腸調剤の形態で調製することができる。
【０３２４】
シロップ、エリキシル剤、濃厚滴剤又は懸濁剤の形態、例えば活性成分ならびに例えば糖もしくは糖アルコール及びエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物から成る残りのものを含有する溶液又は懸濁剤の形態で、液体調製物を調製することができる。
【０３２５】
必要なら、そのような液体調製物は着色剤、風味剤、防腐剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の増粘剤を含有することができる。使用前に適した溶媒を用いて再構築される乾燥粉末の形態で、液体調製物を調製することもできる。非経口的投与のための溶液を、製薬学的に許容され得る溶媒中の本発明の調剤の溶液として調製することができる。これらの溶液は安定化成分、防腐剤及び／又は緩衝成分も含有することができる。非経口的投与のための溶液を、使用前に適した溶媒を用いて再構築される乾燥調製物として調製することもできる。
【０３２６】
本発明に従い、１種もしくはそれより多い本発明の製薬学的組成物の成分が充填された１個もしくはそれより多い容器を含んでなる、医療において用いるための調剤及び「部品のキット」も提供する。使用のための指示又は製薬学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された書式における注意書（ｎｏｔｉｃｅ）のような種々の説明書（ｗｒｉｔｔｅｎ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）がそのような容器に伴っていることができ、その注意書は、人間への投与のための製造、使用もしくは販売の機関による承認を反映する。５−ＨＴ６受容体の拮抗が必要であるか又は望ましい状態の処置における使用のための薬剤の製造における本発明の調剤の使用ならびに５−ＨＴ６受容体の拮抗が必要であるか又は望ましい状態に苦しんでいるか又はその状態に罹りやすい患者に、少なくとも１種の式（１）の化合物の治療的に有効な合計量を投与することを含んでなる医学的処置方法。
【０３２７】
制限ではなくて例として、全身的使用又は局所的適用に好ましい活性化合物を含んでなるいくつかの製薬学的組成物を示す。該化合物の代わりに（又はそれに加えて）、本発明の他の化合物又はそれらの組み合わせを用いることができる。活性成分の濃度は、本明細書で議論した通りに広い範囲に及んで変わることができる。含まれることができる成分の量及び型は、当該技術分野において周知である。
【０３２８】
参考文献目録
当該技術分野における熟練者に、あるいは本発明をさらに十分に記載するために以下の参考文献が有用である程度まで、それらは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる。これらも、あるいは本明細書で引用される他の文書又は引用文も、あるいはいずれかの参考文献への引用も、先行技術の文書又は引用であると認められない。
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国際公開第２００８／０３４８６３号（＝ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９９４４）