(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンまたはその互変異性体、またはその製薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ヒトまたは動物の体を処置する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な有機化合物、その製造方法、ヒトまたは動物の体の処置方法におけるその利用、喘息のような炎症性疾患または閉塞性気道疾患、移植に伴って一般的によく起こる疾患、または固形または液性であり得る腫瘍疾患のような増殖性疾患の処置のための単独でのまたは一つまたはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせてのその使用；動物、特にヒトにおけるこうした疾患の処置方法、および前記疾患を処置する医薬製剤の製造のための、単独または一つまたはそれ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせての化合物の使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
0005508485.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、ナフチルまたはフェニル(ここで前記のフェニルは、
ハロゲン；
無置換またはハロゲン、シアノ、イミダゾリルもしくはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル；
シクロアルキル；
低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノから成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されているアミノ；
無置換または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルから成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されているピペラジニル；
２−オキソ−ピロリジニル；
低級アルコキシ低級アルキル；
イミダゾリル；
ピラゾリル；
およびトリアゾリル
から成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換される)であり、
【０００３】
Ｒ２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、低級アルキルであり、
Ｒ４は、無置換またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはピペラジニル（該ピペラジニルは無置換または低級アルキルによって置換されている）によって置換されているピリジル；
無置換または低級アルコキシによって置換されているピリミジル；
無置換またはハロゲンによって置換されているキノリニル；
キノキサリニル；
またはアルコキシで置換されているフェニル
であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、オキシド(ただし、ｎ＝１の場合は、ラジカルＲ６を有しているＮ原子は、正電荷を有する)であり、
Ｒ７は、水素またはアミノである〕
の化合物またはその互変異性体、またはその製薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物に関する。
【０００４】
上記および下記に使用されている一般的用語は、別途指示しない限り、本明細書に関連して次の意味を有する：
接頭辞“低級”は、７個までおよび最大７個を含む、特に、４個までおよび最大４個の炭素原子を有するラジカルを意味し、当該ラジカルは直線状または一つまたは複数の分枝を有する分枝状である。
【０００５】
化合物(compounds)、塩(salts)などとして複数形が用いられる場合は、一つだけの化合物(compound)、塩(salt)なども意味するものとみなされる。
【０００６】
好ましい実施態様では、アルキルは、最大１２個までの炭素原子を有し、そして特に低級アルキルである。
【０００７】
低級アルキルは、好ましくは、１〜７個まで(１および７を含む)、好ましくは、１から４個まで(１および４を含む)のアルキルであり、そして直線状または分枝状である；低級アルキルは、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのようなブチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルのようなプロピル、エチルまたは好ましくはメチルが好ましい。
【０００８】
シクロアルキルは、好ましくは、環の中に３〜６個まで(３および６を含む)の炭素原子を有するシクロアルキルである；シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが好ましい。
【０００９】
ハロゲンによって置換されているアルキルは、トリフルオロメチルのようなペルフルオロアルキルが好ましい。
【００１０】
ハロゲンは、特にフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、特にフッ素、塩素、または臭素である。
【００１１】
遊離形態の新規化合物と、中間体として使用することができるこうした塩(例えば、新規化合物の精製または同定において)を含むその塩の形態の化合物の間の密接な関係に鑑みて、上記および下記の遊離の化合物のいかなる言及も、適当であり、好都合である限り、対応する塩をも言及しているものと理解されねばならない。
【００１２】
塩は、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、例えば、酸付加塩(好ましくは、有機または無機酸との)として、特に製薬的に許容される塩である。適切な無機酸は、例えば、塩酸のようなハロゲン酸、硫酸、またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸のようなアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロへキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタン−またはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピルスルファミン酸、またはアスコルビン酸のような他の有機プロトン酸である。
【００１３】
単離または精製の目的のためには、製薬的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途のためには、製薬的に許容される塩または遊離の化合物のみが使用され(医薬製剤の形で適用できる場合)、それ故こうしたものが好ましい。
【００１４】
Ｒ１は、好ましくは、フェニル(ここで前記のフェニルは、
ハロゲン；
ハロゲン、シアノ、イミダゾリルまたはトリアゾリルによって置換されている低級アルキル；
低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルから成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されているアミノ；
無置換または一つまたは二つの低級アルキル置換基によって置換されているピペラジニル；
イミダゾリル；
ピラゾリル；
およびトリアゾリル
から成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されている)であり、
Ｒ２は、好ましくは、Ｏであり、
Ｒ３は、好ましくは、メチルであり、
Ｒ４は、好ましくは、ピリミジニルまたはピリジル（無置換またはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシもしくはピペラジニル（該ピペラジニルは無置換または低級アルキルによって置換されている）によって置換されている）；
無置換またはハロゲンによって置換されているキノリニル；
キノキサリニル；
またはアルコキシで置換されているフェニル
であり、
Ｒ５は、好ましくは、水素であり、
ｎは、好ましくは、０であり、
Ｒ７は、好ましくは、水素である。
【００１５】
好ましい化合物は、
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピオニトリル；
２−{４−[８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピオニトリル；
２−メチル−２−{４−[３−メチル−２−オキソ−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−プロピオニトリル；
２−メチル−２−(４−{３−メチル−８−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ピリジン−４−イル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル}−フェニル)−プロピオニトリル；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−{４−[８−(２−フルオロ−キノリン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピオニトリル；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−６−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−５−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノキサリン−６−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−エチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ブチロニトリル；
【００１６】
２−エチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ブチロニトリル；
１−[３−フルオロ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−フルオロ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−３−フルオロ−フェニル}−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−３−フルオロ−フェニル}−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−フェニル}−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−フェニル}−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−ｏ−トリル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−ｏ−トリル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００１７】
１−(２−エチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−エチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−メトキシメチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−メトキシメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−クロロ−４−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−クロロ−４−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
【００１８】
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド；
メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
エタンスルホン酸 メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アミド；
エタンスルホン酸 メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド；
【００１９】
Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド；
２−[４−(３−エチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
１−[３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００２０】
１−(４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００２１】
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００２２】
１−[３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
２−メチル−２−[４−(３−メチル−８−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル；
【００２３】
２−メチル−２−{４−[３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−２−プロピオニトリル；
５−{１−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−２−カルボニトリル；
２−[４−(４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル；
１−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボニトリル；
１−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボニトリル；
１−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル；
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００２４】
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[３−メチル−２−オキソ−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル；
３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００２５】
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
５−[３−メチル−２−オキソ−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル；
８−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
【００２６】
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；
１−(４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン；および
１−(４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オンから成る群より選択される化合物またはその互変異性体、またはその製薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物である。
【００２７】
式Ｉａ：
【化２】
0005508485.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、ナフチルまたはフェニル(ここで前記のフェニルは、
ハロゲン；
無置換またはハロまたはシアノによって置換されている低級アルキル；
低級アルキル、低級アルキルスルホニル、低級アルコキシおよび低級アルコキシ低級アルキルアミノから成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されているアミノ；
無置換または低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルから成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されているピペラジニル；
２−オキソ−ピロリジニル；
低級アルコキシ低級アルキル；
イミダゾリル；
ピラゾリルおよびトリアゾリル；
から成る群より、独立して選択される一つまたは二つの置換基によって置換されている)であり、
Ｒ２は、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、低級アルキルであり、
Ｒ４は、無置換または低級アルコキシもしくはピペラジニル（該ピペラジニルは無置換または低級アルキルによって置換されている）によって置換されているピリジル；
または無置換またはハロゲンによって置換されているキノリニル；
またはキノキサリニル；
であり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ６は、オキシド(ただし、ｎ＝１の場合は、ラジカルＲ６を有しているＮ原子は、正電荷を有する)である〕
の化合物またはその互変異性体、またはその製薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物もまた好ましい。
【００２８】
驚くべきことに、本発明により式Ｉの化合物が、有利な薬理学的特性を有し、そしてＰＩ３−キナーゼおよび／またはＤＮＡプロテイン−キナーゼのようなＰＩ３−キナーゼ関連プロテインキナーゼファミリーのメンバー(ＰＩＫＫとも呼ばれており、そしてＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｈＳＭＧ−１およびｍＴＯＲを含んでいる)のような脂質キナーゼ活性を阻害し、そして前記キナーゼ活性に依存する疾患または異常を処置するのに使用され得ることが見出された。
【００２９】
ホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ酵素のこうした阻害を考慮すると、遊離または製薬的に許容される塩の形での式(Ｉ)の化合物は、増殖性、炎症性またはアレルギー性症状、または移植に伴って一般的によく起こる異常のようなＰＩ３キナーゼ酵素の活性が介在する症状の処置に有用である。
【００３０】
本発明に従う処置は、対症的であってもよいし、または予防的であってもよい。
【００３１】
式(Ｉ)の化合物は、良性または悪性腫瘍、脳のがん、腎臓がん、肝臓がん、副腎がん、膀胱がん、乳がん、胃がん、胃腫瘍、直腸がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、膵臓がん、肺がん、膣がんまたは甲状腺がん、肉腫、神経グリア芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸のがん、特に結腸がんまたは結腸直腸腺腫または頭頸部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物形成、新生上皮的特性(neoplasia epithelial character)の新生物形成、リンパ腫、乳がんまたは白血病より選択される増殖性疾患の処置における使用に好ましい。他の疾患には、カウデン症候群、レールミット−デュドス病(Lhermitte-Dudos disease)およびバナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患が含まれる。
【００３２】
本発明による化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、リモデリングまたは疾患の進行の減少をもたらす。本発明が適応できる炎症性または閉鎖性気道疾患には、内因性(非アレルギー性)の喘息および外因性(アレルギー性)の喘息の両方を含むあらゆる型または起源の喘息、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業喘息、および細菌感染後に誘発される喘息が含まれる。喘息の処置はまた、ぜいぜいと息をしている症状を示しており、“喘鳴幼児”(主要な医療懸念のうち確立した患者カテゴリーであり、初期または早期の喘息患者として現在しばしば認定されている)であるとして診断されるかまたは診断できる対象、例えば、４または５歳以下の対象の処置を含む物として理解されなければならない(便宜上、こうした特別の喘息症状は、“喘鳴幼児症候群”と呼ばれる)。
【００３３】
喘息の処置における予防のための有効性は、症候性発作、例えば、急性喘息性または気管支収縮性発作の頻度減少または重篤度低下、肺機能の改善または気道過敏性の改善によって明白に示される。更に他の対症療法、すなわち、症候性発作が起こる時に、症候性発作を制止するか、または止めることを意図する治療(例えば、抗炎症剤(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張剤)の要求が減少することによって明白に示される。喘息において予防する利点は、特に“モーニング・ディップ”の傾向のある対象において明白でありうる。“モーニング・ディップ”は、かなりのパーセンテージの喘息患者に共通に認められる喘息症候群であり、例えば、午前４時から６時ごろの間、すなわち、何らかの以前に施された喘息の対症状療法から、通常、実質的に隔たっている時間の喘息発作によって特徴付けられる。
【００３４】
式Ｉによる化合物は、本発明が適応できる、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む他の炎症性または閉塞性気道疾患および症状のために使用することができる。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含むどんなタイプであれ、起源であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、どんなタイプであれ、起源であれ、例えば、アルミニウム症、炭粉症、アスベスト肺、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄塵肺症、珪肺症、タバコ症(tabacosis)および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
【００３５】
こうした抗炎症作用、特に好酸球活性化阻害の関連を考慮すると、本発明化合物はまた、好酸球関連疾患、例えば、好酸球増多症、特に気道の好酸球関連疾患(例えば、肺組織の疾患性の好酸球浸潤を含む)の処置に有用であり、例えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)体内侵入(熱帯性好酸球増多症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ−ストラウス症候群を含む)、好酸球肉芽腫および薬物反応により生ずる気道に作用する好酸球関連疾患の結果として起きるかまたはそれらに伴う気道の好酸球性疾患だけではなく気道および／または肺に作用する過好酸球性増多症を含む。
【００３６】
本発明化合物はまた、例えば、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑(erythema multiforma)、疱疹状皮膚炎、強皮症、白班、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリスマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、表皮剥離、後天性表皮水疱症のような皮膚の炎症性またはアレルギー性症状、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性症状の処置に有用である。
【００３７】
本発明化合物はまた、例えば、炎症要素を有する疾患または症状のような他の疾患または症状の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎のような眼の疾患および症状、アレルギー性鼻炎を含む鼻を冒す疾患、および自己免疫性血液病(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、純赤血球性貧血、および特発性血小板減少性紫斑病)、全身性エリスマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼病、グレイヴス病、サルコイドーシス、肺胞炎(alveolitis)、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症(minal change nephropathy)を含むネフローゼ症候群随伴および非随伴)を含む、自己免疫作用が関連しているかまたは自己免疫の要素または病因を有している炎症性疾患の処置に有用でありうる。
【００３８】
更に、本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患または閉塞性呼吸疾患、または移植に関連して通例起こる異常の処置をする薬剤を製造するための本明細書中の定義による化合物、またはその製薬的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００３９】
式Ｉの化合物およびその塩のＰＩ３キナーゼ阻害剤としての有効性は、次の通り示すことができる：
【００４０】
キナーゼ反応は、９６ウェルハーフエリアプレート(ＣＯＳＴＡＲ)の各ウェルあたり、最終容量５０μL中で行われた。アッセイでのＡＴＰおよびホスファチジルイノシトールの終濃度は、それぞれ５μMおよび６μg／mLであった。反応は、ＰＩ３キナーゼ ｐ１１０βを添加することによって開始された。アッセイ成分は次のようにウェルあたり加えられた：
・カラム２−１でウェルあたり５％ＤＭＳＯ中に１０μLの試験化合物。
・総活性は、カラム１の最初の４個のウェルおよびカラム１２の最後の４個のウェルに１０μLの５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを加えることによって決定された。
・バックグラウンドは、１０μMの対照化合物をカラム１の最後の４個のウェルおよびカラム１２の最初の４個のウェルに加えることによって決定された。
・２mLの‘アッセイ混合物’は、プレートごとに調製された：
ＨＥＰＥＳアッセイバッファー１.９１２mL
ウェルあたり５μMの終濃度を付与する３mMストックＡＴＰ ８.３３μL
活性がある日の、ウェルあたり０.０５μCiを付与する[３３Ｐ]ＡＴＰ １μL
ウェルあたり６μg／mLの終濃度を付与する１mg／mL  ＰＩストック ３０μL
ウェルあたり１mMの終濃度を付与する１ＭのＭｇＣｌ２ストック ５μL
・２０μLのアッセイ混合物がウェルあたり加えられた。
・２mLの‘酵素混合物’がプレートあたり調製された(２mLのキナーゼバッファー中にｘ＊μLのＰＩ３キナーゼｐ１１０β)。この‘酵素混合物’は、アッセイプレートに加える間、氷の上に置かれた。
・ウェルあたり２０μlの‘酵素混合物’が、この反応をスタートさせるために加えられた。
・次いでこのプレートを室温で９０分間インキュベートした。
・この反応は、ウェルあたり５０μLのＷＧＡ−ＳＰＡビーズ懸濁液を加えることによって終了させた。
・このアッセイプレートは、ＴｏｐＳｅａｌ−Ｓを用いて密封し、室温で少なくとも６０分間インキュベートした。
・次いでこのアッセイプレートは、１５００rpmでJouan bench top centrifugeを用いて２分間遠心分離された。
・アッセイプレートは、Packard TopCountを用いてカウントされた(各ウェルは、２０秒間カウントされた)。
＊酵素の容量は、使用時のバッチの酵素活性に依存するであろう。
【００４１】
いくつかの化合物が、異なったパラログＰＩ３Ｋアルファ、ガンマおよびデルタに対して一定のレベルの選択性を示す。
【００４２】
ＤＮＡ−ＰＫの有無の生化学アッセイの説明：
このアッセイは、精製酵素調製液および細胞核抽出物中で、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性の量を計る、プロメガ(Promega)からのキットＶ７８７０を用いてなされた。ＤＮＡ−ＰＫは、活性のためには二本鎖ＤＮＡ(ｄｓＤＮＡ)を必要とする、核のセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ｄｓＤＮＡを酵素に結合させると、活性な酵素の形成に至り、そしてまた、基質が酵素により近づいてリン酸化反応が進行することが可能となる。
【００４３】
ＤＮＡ−ＰＫ Ｘ５反応バッファー(２５０mM ＨＥＰＥＳ、５００mM ＫＣｌ、５００mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、０.５mM ＥＤＴＡ、５mM ＤＴＴ、ＫＯＨでｐＨ ７.５にする)を、脱イオン水中に１／５希釈し、そしてＢＳＡ(ストック＝１０mg／ml)を終濃度０.１mg／mlまで加えた。
この活性化バッファーは、コントロールバッファー(１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.４)、１mM ＥＤＴＡ(ｐＨ ８.０))中の１００μg／mlの仔牛胸腺ＤＮＡから作製される。
管あたり、この反応ミックスは、次から構成された：２.５μlの活性化またはコントロールバッファー、５μlのＸ５反応バッファー、２.５μlのｐ５３由来ビオチン化ペプチド基質(ストック＝４mM)、０.２μlのＢＳＡ(１０mg／mlでストック)および５μlの[γ−３２Ｐ]ＡＴＰ(５μlの０.５mM 非標識ＡＴＰ(cold ATP)＋０.０５μlのRedivue [γ−３２Ｐ]ＡＴＰ＝Amersham ＡＡ００６８−２５０μCi、３０００Ci／mmol、１０μCi／μl)。
【００４４】
ＤＮＡ−ＰＫ酵素(Promega Ｖ５８１１、濃度＝１００Ｕ／μl)をＸ１反応バッファー中に１／１０希釈し、そしてすぐあとの使用時まで氷の上に置いた。１０.８μlの希釈酵素を１００μMの化合物(純粋のＤＭＳＯ中の１０mMストックから、水に１／１００希釈する)１.２μlと共に、室温で１０分間インキュベートした。この時間の間、１５.２μlの反応ミックスをパースペクスガラス(Perspex glass)の背後にあるスクリューキャップ管に加える。次いで９.８μlの酵素を反応ミックスの入っている管に移し、そして３０℃で５分間インキュベートした後、この反応を１２.５μlのターミネーションバッファー(７.５Ｍ グアニジン塩酸塩)を加えることによって停止させた。
【００４５】
よく混和した後、各管への１０μl分注をＳＡＭ２Ｒビオチンキャプチャー膜(SAM2R biotin capture membrane)上にスポットし、それを数分間乾燥のために放置する。次いでこの膜を以下のごとく広い範囲にわたって洗浄し、過剰の遊離[γ−３２Ｐ]ＡＴＰおよび非ビオチン化タンパク質を除いた：２００mlの２Ｍ ＮａＣｌ中で３０秒間ずつ１回、２００mlの２Ｍ ＮａＣｌ中で２分間ずつ３回、１％Ｈ３ＰＯ４中の２Ｍ ＮａＣｌ中で２分間ずつ４回そして１００mlの脱イオン化水中で３０秒間ずつ２回。次いでこの膜を室温で３０〜６０分間空気乾燥した。
各膜切片(membrane square)を、ピンセットおよびはさみを用いて分離し、そしてシンチレーションバイアルに入れ、この後、８mlのシンチレーション液(Perkin-ElmerからのFlo-Scint 6013547)を加えた。次いでＤＮＡ−ＰＫビオチン化ペプチド基質に組み入れられた３２Ｐの量が、液体シンチレーションカウンティングによって決定された。
【００４６】
ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の活性化をブロックする際の本発明化合物の有効性は、次の通りの細胞セッティングで示すことができる：
ホスホ−ＰＫＢ(phospho-PKB)およびホスホ−ＧＳＫ３βの検出のためのプロトコール。
１日目に、８７ＭＧ細胞(ＡＴＣＣ Ｎｏ.ＨＴＢ−１４)をトリプシン処理し、ノイバウエル・チャンバー(Neubauer chamber)でカウントし、そして新鮮な完全ＲＰＭＩ １６４０培地中で終濃度が６×１０５細胞／mLまで希釈する。次いで１０cmの組織培養皿に１０mL細胞懸濁液を入れ、そして１８時間インキュベートする。
【００４７】
２日目に、プレート中の培地を捨て、ＤＭＳＯまたは阻害剤[式(I)の化合物]のどちらかを包含する完全ＲＰＭＩ １６４０培地と置き換える。３０分間の接触後、この培地を吸引によって速やかに除去し、細胞をあらかじめ冷却したＰＢＳで２回濯ぐ。次いで細胞を氷の上に置き、次にすぐに溶解させる。次いでタンパク質サンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥによって溶解し、内因性ＧＳＫ３β、ＰＫＢ、ホスホＴ３０８−ＰＫＢおよびホスホＳ９−ＧＳＫ３βのレベルをウェスタンブロット法によって検出するために、イムビロン−Ｐ膜(Immbilon-P membrane)に移す。次いで膜を乾燥し、ポリエチレンフィルムで被覆し、次に化学ルミネセンスを、FluorChem(商標)ソフトウエア(Alpha Innotech Corp)で制御されているMultilmage(商標)Light Cabinet(Alpha Innotech Corp)で測定する。
【００４８】
このデータは、AlphaEasyソフトウエアで解析され、SigmaPlot(登録商標)(SSPI Inc,Version 7)を回帰曲線(Four Parameter Logistic Cubic)として用いて、対照(キナーゼ阻害剤に使用される条件と同一条件でＤＭＳＯで処理される細胞)の％としてプロットし、それに応じてＩＣ５０値が決定される。
【００４９】
この式(Ｉ)の化合物のイン・ビボの抗腫瘍活性を示す実験もまた存在する。
皮下移植ヒト神経グリア芽細胞腫(glioblastoms)Ｕ８７ＭＧ腫瘍を有している雌ハーラン胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスを、ＰＩ３キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を測定するために使用することができる。０日目に、経口フォレン麻酔下の動物に、約２５mgの腫瘍断片を左わき腹の皮膚下に入れ、小さな切開傷を縫合クリップによって閉じる。腫瘍が１００mm３の体積に達した時、マウスをランダムに６−８匹の動物群に分割し、処置を開始する。この処置は、適切な媒体中の式(Ｉ)化合物の経口、静脈または腹腔内投与を規定投与量で１日に１回(またはそれより少なく)にして２−３週間行われる。腫瘍をノギスを用いて週に２回測定し、この腫瘍の体積を計算する。
【００５０】
細胞株Ｕ８７ＭＧの代替として、他の細胞株もまた同一の方法で使用することができ、例えば、次のものがある。
・ＭＤＡ−ＭＢ４６８乳房腺がん細胞株(ATCC No.HTB-132；In Vitro 14, 911-15 [1978]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ２３１乳がん細胞株(ATCC No. HTB-26；In Vitro 12,331 [1976]も参照)；
・ＭＤＡ−ＭＢ４５３乳がん細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・Ｃｏｌｏ２０５結腸がん細胞株(ATCC No. CCL 222；Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]も参照)；
・ＤＵ１４５ 前立腺がん細胞株ＤＵ１４５(ATCC No. HTB81；Cancer Res. 37,4049-58 [1978]も参照)；
・ＰＣ−３ 前立腺がん細胞株ＰＣ−３(特に好ましい；ATCC No. CRL 1435; Cancer Res. 40, 524-34 [1980]も参照)およびＰＣ−３Ｍ 前立腺がん細胞株；
・Ａ５４９ ヒト肺がん(ATCC No. CCL 185; Int. J. Cancer 17,62-70 [1976]も参照)；
・ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞株(ATCC No. HTB 178; Science 246,491-4 [1989] も参照);
・膵臓がん細胞株ＳＵＩＴ−２(Tomioka et al.,Cancer Res. 61,7518-24 [2001]参照)；
【００５１】
本発明化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より詳しくは、本発明化合物は、例えば、次の試験方法に従って示されるように、例えば、水溶液中でＴ細胞活性および／または増殖を妨害する。二方向性ＭＬＲ(two-way MLR)が標準方法(J. Immunol. Methods,1973,2,279およびMeo T. et al.,Immunological Methods,New York,Academic Press,1979,227-39)に従って行われる。手短に言えば、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスに起源する脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートにおいて、ウェルあたり各株から１.６×１０５細胞、全部で３.２×１０５)を１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ml ペニシリン、１００μg／ml ストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、５０μM ２−メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および段階希釈した化合物を含んでいるＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。試験化合物につき、７回の３倍希釈工程が二連で行われる。インキュベーションの４日後に、１μCiの３Ｈ−チミジンが加えられる。細胞は、さらに５時間のインキュベーション期間後に集められ、次に結合された３Ｈ−チミジンが、標準的な方法によって決定される。ＭＬＲのバックグランド値(低コントロール(low control))は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞だけの増殖である。低コントロールは、全体の値から差し引かれる。サンプルなしの高コントロール(high control)は、１００％増殖とみなされる。サンプルによる阻害パーセントが計算され、５０％阻害に必要な濃度(ＩＣ５０値)が決定される。このアッセイでは、本発明化合物は、１nM〜１０μM、好ましくは１０nM〜１００nMの範囲のＩＣ５０値を有する。
【００５２】
式(Ｉ)の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用することができる。こうした抗増殖性化合物には、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物性代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物および更に抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン物質；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調整剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発ガン性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液系悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；１７−ＡＡＧ(１７−アリルアミノゲルダナマイシン, ＮＳＣ３３０５０７)のようなＨｓｐ９０阻害剤；１７−ＤＭＡＧ(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−脱メトキシ−ゲルダナマイシン,ＮＳＣ７０７５４５)、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０(Conforma Therapeuticsから)；テモゾロマイド(テモダール(登録商標))；GlaxoSmithKlineからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１のようなキネシンスピンドルプロテイン阻害剤、またはペンタミジン／クロルプロマジン(CombinatoRxから); Array PioPharmaからのＡＲＲＹ１４２８８６、AstraZenecaからのＡＺＤ６２４４、PfizerからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンのようなＭＥＫ阻害剤が含まれる(ただしこれらには限定されない)。
【００５３】
本明細書で使用されている“アロマターゼ阻害剤”という用語は、エストロゲン産生物を阻害する、すなわち、基質アンドロステンジオンおよびテストステロンをエストロンおよびエストラジオールにそれぞれ変換する化合物に関連する。この用語には、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタンそして、殊に、非ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる(ただしこれらには限定されない)。エキセメスタンは、例えば、商標アロマシン(AROMASIN)のもとで市販されているような方式で投与することができる。ホルメスタンは、例えば、商標レンタロン(LENTARON)のもとで市販されているような方式で投与することができる。ファドロゾールは、商標アフェマ(AFEMA)のもとで市販されているような方式で投与することができる。アナストロゾールは、例えば、商標アリミデックス(ARIMIDEX)のようなもとで市販されているような方式で投与することができる。レトロゾールは、例えば、商標フェマーラ(FEMARA)またはフェマー(FEMAR)のもとで市販されているような方式で投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば、商標オリメテン(ORIMETEN)のもとで市販されているような方式で投与することができる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を包含する本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳がんの処置に特に有用である。
【００５４】
本明細書で使用されている“抗エストロゲン”という用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関連する。この用語には、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンが含まれるがこれらには限定されない。タモキシフェンは、例えば、商標ノルバデクス(NOLVADEX)のもとで市販されているような方式で投与することができる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商標エビスタ(EVISTA)のもとで市販されているような方式で投与することができる。フルベストラントは、米国特許４,６５９,５１６に開示されているように製剤化することができ、または例えば、商標ファスロデックス(FASLODEX)のもとで市販されているような方式で投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含んでなる本発明の組み合わせは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳がんの処置に有用である。
【００５５】
本明細書で使用されている“抗アンドロゲン物質”という用語は、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することができる任意の物質に関連し、例えば、米国特許４,６３６,５０５に開示されているように製剤化することができるビカルタミド(カソデックス(CASODEX))を含む(但しこれには限定されない)。
【００５６】
本明細書で使用されている“ゴナドレリンアゴニスト”という用語は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む(但し、これらには限定されない)。ゴセレリンは、米国特許４,１００,２７４に開示されており、例えば、商標ゾラデックス(ZOLADEX)のもとで市販されているような方式で投与することができる。アバレリクスは、例えば、米国特許５,８４３,９０１に開示されているように製剤化することができる。
【００５７】
本明細書で使用されている“トポイソメラーゼＩ阻害剤”という用語は、トポテカン、ジマテカン、イリノテカン、カンプトテカン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテカンおよび高分子カンプトテカン抱合体ＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１)を含む(但し、これらには限定されない)。イリノテカンは、例えば、商標カンプトサル(CAMPTOSAR)のもとで市販されているような方式で投与することができる。トポテカンは、例えば、商標ハイカムチン(HYCAMTIN)のもとで市販されているような方式で投与することができる。
【００５８】
本明細書で使用されている“トポイソメラーゼII阻害剤”という用語は、ドキソルビシン(リポソーム製剤、例えば、カエリックス(CAELYX)を含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン系のミトキサントロンおよびイオソキサントロン(Iosoxantrone)、およびポドフィロトキシン系のエトポシドおよびテニポシドのようなアントラサイクリン系類を含む(但し、これらには限定されない)。エトポシドは、例えば、商標エトポフォス(ETOPHOPHOS)のもとで市販されているような方式で投与することができる。テニポシドは、例えば、商標VM 26-BRISTOLのもとで市販されているような方式で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、商標アドリブラスチン(ADRIBLASTIN)またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)のもとで市販されているような方式で投与することができる。エピルビシンは、例えば、商標ファルモルビシン(FARMORUBICIN)のもとで市販されているような方式で投与することができる。イダルビシンは、例えば、商標ザベドス(ZAVEDOS)のもとで市販されているような方式で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、商標ノバントロン(NOVANTRON)のもとで市販されているような方式で投与することができる。
【００５９】
“微小管活性剤”という用語は、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサン系類、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、ジスコデルモリド類、コルヒシン(cochicine)および例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはその誘導体のようなエポチロン類およびその誘導体を含む(但しこれらには限定はされない)微小管安定化、微小管不安定化化合物およびマイクロチューブリンポリメリゼーション阻害剤(microtublin polymerization inhibitors)に関連する。パクリタキセルは、例えば、市販(例えば、タキソール(TAXOL))されているような方式で投与することができる。ドセタキセルは、例えば、市販(例えば、商標タキソテール(TAXOTERE)のもとで)されているような方式で投与することができる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、市販(例えば、商標ビンブラスチンR.P.(VINBLASTIN R.P.)のもとで)されているような方式で投与することができる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、市販(例えば、商標ファルミスチン(FARMISTIN)のもとで)されているような方式で投与することができる。ジスコデルモリドは、例えば、米国特許５,０１０,０９９に開示されているように得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、米国特許６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体もまた含まれる。特に、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
【００６０】
本明細書で使用されている“アルキル化剤”という用語は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル(Gliadel))を含むが、これらには限定されない。シクロホスファミドは、例えば、市販(例えば、商標シクロスチン(CYCLOSTIN)のもとで)されているような方式で投与することができる。イホスファミドは、例えば、市販(例えば、商標ホロキサン(HOLOXAN)のもとで)されているような方式で投与することができる。
【００６１】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその製薬的に許容される塩が含まれる。更に、特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が含まれる。
【００６２】
本明細書で使用されている“抗腫瘍性代謝拮抗物質”という用語は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキセートおよびエダトレキセートのようなＤＮＡ脱メチル化化合物、およびペメトレキセドのような葉酸拮抗物質を含むが、これらには限定されない。カペシタビンは、例えば、市販(例えば、商標ゼローダ(XELODA)のもとで)されているような方式で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、市販(例えば、商標ジェムザール(GEMZAR)のもとで)されているような方式で投与することができる。
【００６３】
本明細書で使用されている“白金化合物”という用語は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチニウムおよびオキサリプラチンを含むが、これらには限定されない。カルボプラチンは、例えば、市販(例えば、商標カルボプラット(CARBOPLAT)のもとで)されているような方式で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、市販(例えば、商標エロキサチン(ELOXATIN)のもとで)されているような方式で投与することができる。
【００６４】
本明細書で使用されている“タンパク質または脂質キナーゼ活性；またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性；を標的とする／低下させる化合物；または更に抗血管形成化合物”という用語は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤を含む(但しこれらには限定されない)が、例えば、以下のものである。
ａ)血小板由来成長因子受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物で、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１である；
ｂ)線維芽細胞成長因子受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様成長因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的とし、低下させるか、または阻害する化合物であり、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特にＩＧＦ−Ｉ受容体キナーゼ活性を阻害する化合物であり、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に開示されているそうした化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体またはその成長因子の細胞外領域を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ；
【００６５】
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、例えば、ｃ−ｋｉｔ受容体キナーゼファミリーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特にこのｃ−ｋｉｔ受容体を阻害する化合物で、例えば、イマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーメンバー、その遺伝子融合産物(例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であって、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ(ＡＭＮ１０７)；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；パークデイビスからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ(ＢＭＳ−３５４８２５)；
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であり、特に米国特許５,０９３,３３０に開示されているそうしたスタウロスポリン誘導体であり、例えば、ミドスタウリン；更なる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Isis３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているようなイソチノリン化合物類；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７(ＰＩ３Ｋ阻害剤)またはＡＴ７５１９(ＣＤＫ阻害剤)が含まれる；
ｋ)タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物であって、例えば、メシル酸イマチニブ(グリベック(GLEEVEC))またはチルホスチンを含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的とし、低下させるかまたは阻害する化合物。チルホスチンは、低分子量(Mr＜1500)化合物、またはその製薬的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル系、またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン系化合物より選択される化合物が好ましく、とりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルオスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４(＋)エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５、ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン)から成る群より選択される任意の化合物が好ましい；
【００６６】
ｌ)上皮細胞増殖因子ファミリー受容体チロシンキナーゼ(ホモ−またはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびその変異体の活性を標的とし、低下させるか、阻害する化合物であり、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そして特に、一般的かつ殊にＷＯ９７／０２２６６に開示されているそうした化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例３９の化合物、またはＥＰ ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ ０５２０７２２、ＥＰ ０５６６２２６、ＥＰ ０７８７７２２、ＥＰ ０８３７０６３、米国特許５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３、そして特にＷＯ９６／３０３４７(例えば、ＣＰ３５８７７４と呼ばれている化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば、ＺＤ１８３９の化合物)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば、ＺＭ１０５１８０の化合物)；例えば、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、セツキシマブ(エルビタックス(商標))、イレッサ、ターセバ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３、またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示されている７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体のような上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；および
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物であって、例えば、ｃ−Ｍｅｔ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物であって、ｃ−Ｍｅｔの細胞外領域を標的とする、あるいはＨＧＦに結合する化合物または抗体のキナーゼ活性を阻害する化合物。
【００６７】
更に、抗血管形成化合物には、その活性に関して別のメカニズムを有する化合物、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連のない化合物、例えば、サリドマイド(サロミド(THALOMID))およびＴＮＰ−４７０が含まれる。
【００６８】
タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする、低下させまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤であり、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００６９】
細胞分化プロセスを誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−、γ−またはδ−トコフェロールまたはα−、γ−またはδ−トコトリエノールである。
【００７０】
本明細書で使用されている“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”という用語は、例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤、セレコキシブ(セレブレックス(CELEBREX))、ロフェコキシブ(バイオックス(VIOXX))、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブのような５−アルキル置換 ２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体を含むが、これらには限定されない。
【００７１】
本明細書で使用されている“ビスホスホネート剤”という用語は、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれるが、これらに限定はされない。“エトリドン酸”は、例えば、市販(例えば、商標ダイドロネル(DIDRONEL)のもとで)されているような方式で投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標ボネホス(BONEFOS)のもとで)されているような方式で投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標スケリド(SKELID)のもとで)されているような方式で投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標アレディア(AREDIA)(商標)のもとで)されているような方式で投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標フォサマックス(FOSAMAX)のもとで)されているような方式で投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標ボンドラナット(BONDRANAT))されているような方式で投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標アクトネル(ACTONEL)のもとで)されているような方式で投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば、市販(例えば、商標ゾメタ(ZOMETA)のもとで)されているような方式で投与することができる。
【００７２】
“ｍＴＯＲ阻害剤”という用語は、ラパマイシン(ｍＴＯＲ)の哺乳類の標的を阻害し、シロリムス(ラパミュン(Rapamune)(商標)、エベロリムス(サーティカン(Certican)(商標)、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８のような抗増殖性活性を有する化合物に関する。
【００７３】
本明細書で使用されている“ヘパラナーゼ阻害剤”という用語は、ヘパリン硫酸分解を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。この用語は、ＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用されている“生物学的応答調整剤”という用語は、リンホカインまたはインターフェロン(例えば、インターフェロンγ)を意味する。
【００７５】
本明細書で使用されている“Ｒａｓ腫瘍形成アイソフォーム、例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−ＲａｓまたはＮ−Ｒａｓの阻害剤”という用語は、Ｒａｓの腫瘍形成活性を標的とし、低下させ、阻害する化合物、例えば、“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７(Zarnestra)を意味する。
【００７６】
本明細書で使用されている“テロメラーゼ阻害剤”という用語は、テロメラーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【００７７】
本明細書で使用されている“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【００７８】
本明細書で使用されている“プロテアゾーム阻害剤”という用語は、プロテアゾーム活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物を意味する。プロテアゾーム活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド(ベルケイド(Velcade)(商標)およびＭＬＮ３４１が含まれる。
【００７９】
本明細書で使用されている“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)という用語には、コラーゲンペプチド擬似物および非ペプチド擬似物阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサマートペプチド擬似物阻害剤バチマスタットおよびその経口的に生物学的利用可能アナログ マリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(ＡＧ３３４０)、メタスタット(ＮＳＣ６８３５５１)、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれるが、これらには限定されない。
【００８０】
本明細書で使用されている“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物”という用語には、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的とし、低下させまたは阻害する化合物が含まれるが、これらには限定されない。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【００８１】
本明細書で使用されている“ＨＳＰ９０阻害剤”という用語は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的とし、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これには限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体であり、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【００８２】
本明細書で使用されている“抗増殖性抗体”という用語には、トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))、トラスツズマブ−ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ(アバスチン(商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、ＰＲＯ６４５５３(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体が含まれるが、これらには限定されない。抗体とは、例えば、インタクト(intact)モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つの完全抗体から形成される多重特異性抗体(multispecific antibodies)、およびそれらが所望の生物学的活性を示す限りその抗体フラグメントを意味する。
【００８３】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のためには、式(Ｉ)の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用されている治療と組み合わせて使用することができる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有効な、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン(Mitoxantrone)、イダルビシン、カルボプラチニウム(Carboplatinum)およびＰＫＣ４１２のような他の薬物と組み合わせて投与することができる。
【００８４】
“抗白血病性化合物”という用語には、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ(これはデオキシシチジンの２'−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体である)が含まれる。また、ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびフルダラビンホスフェートも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)のようなヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の活性を標的とし、低下させまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼと呼ばれている酵素の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８(以前はＦＲ９０１２２８)、トリコスタチンＡおよび米国特許６,５５２,０６５に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその製薬的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその製薬的に許容される塩、特に乳酸塩が含まれる。
【００８５】
本明細書で使用されている“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０のようなソマトスタチン受容体を標的とし、処置しまたは阻害する化合物を意味する。
【００８６】
腫瘍細胞を損傷させる方法は、電離放射線曝露(ionizing radiation)のような方法を意味する。上記および後に言及する“電離放射線”という用語は、電磁波(Ｘ線およびガンマ線のような)または粒子(アルファおよびベータ粒子のような)として起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法で提供され、そしてこの分野で知られているが、これには限定されない。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【００８７】
本明細書で使用されている“ＥＤＧ結合剤(EDG binders)”という用語は、ＦＴＹ７２０のようなリンパ球再循環を調節する免疫抑制剤類を意味する。
【００８８】
“リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤”という用語は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特に、ＡＬＬに対するａｒａ−Ｃと組み合わせて)および／またはペントスタチンを含むが、これらには限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体であって、例えば、Nandy et al. Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8、pp. 953-961 (1994)に言及されているＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【００８９】
本明細書で使用されている“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”という用語には、米国特許５,４６１,０７６に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されない。また、特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されているＶＥＧＦの化合物類、タンパク質類またはモノクローナル抗体類であって、例えば、１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその製薬的に許容される塩、例えば、琥珀酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ ０７６９９４７に開示されている；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59,pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998);およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に述べられているもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示されている；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)に述べられているアンジオスタチン(ANGIOSTATIN)；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)に述べられているエンドスタチン(ENDOSTATIN)；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクゴン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ ＩｇＧ１抗体、アンジオザイム(Angiozyme)(ＲＰＩ ４６１０)およびベバシズマブ(アバスチン(Avastin)(商標))も含まれる。
【００９０】
本明細書で使用されている光線力学療法は、がんを処置または防止するための光感受性化合物と呼ばれているある薬物を使用する療法を意味する。光線力学療法の実例には、例えば、ビスダイン(VISUDYNE)およびポルフィマーナトリウムのような化合物を用いる処置が含まれる。
【００９１】
本明細書で使用されている血管新生抑制ステロイド(angiostatic steroids)は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンのような血管新生をブロックし、または阻害する化合物を意味する。
【００９２】
コルチコステロイドを含むインプラントは、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンのような化合物を意味する。
【００９３】
他の化学療法化合物には、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；好ましくは、リンホカインまたはインターフェロンである生物学的応答調整剤；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または別のまたは知られていない作用メカニズムを有している化合物が含まれるが、これらには限定されない。
【００９４】
本発明化合物は、また、特に上記に言及したような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、抗炎症、気管支拡張または抗ヒスタミン薬物物質のような他の薬物物質と組み合わせて使用する共治療化合物として有用であり、例えば、こうした薬物の治療活性の増強剤として、または必要な投与量またはこうした薬物の可能性のある副作用を減少させる手段として、有用である。本発明化合物は、固定された医薬組成物において他の薬物物質と一緒に混和することもできるし、または他の薬物物質の前に、他の薬物物質と同時または他の薬物物質の後に、別々に投与することができる。従って、本発明は、上記に述べられたように、抗炎症、気管支拡張、抗ヒスタミンまたは鎮咳薬物物質と本発明化合物の組み合わせを含み、前記本発明化合物および前記薬物物質は、同一または異なる医薬組成物中に存在している。
【００９５】
適切な抗炎症薬物には、ステロイド、特に、ブデソニド、二プロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン(fluticasone)、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン(mometasone furoate)のようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のステロイド類)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に述べられているステロイド類、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に述べられているような非ステロイドグルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＹ ２９３１１１、ＣＧＳ ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢIIＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７および米国特許５４５１７００に述べられているようなＬＴＢ４アンタゴニスト；モンテルカストおよびザフィルルカストのようなＬＴＤ４アンタゴニスト；シロミラスト(アリフロ(Ariflo)(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Ａsta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(TM) ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(Tanabe)、ＫＷ−４４９０(Kyowa Hakko Kogyo)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示されているようなＰＤＥ４阻害剤；ＥＰ ４０９５９５Ａ２、ＥＰ １０５２２６４、ＥＰ １２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８���４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示されているようなＡ２ａアゴニスト；ＷＯ０２／４２２９８に開示されているようなＡ２ｂアンタゴニスト；およびアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特にフォルモテロールおよびその製薬的に許容される塩、およびＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩またな溶媒和物形態で)(この文書は、引用によって本明細書に組み込まれる)、好ましくは、この実施例の化合物、特に式：
【化３】
0005508485.tif 000004
の化合物およびその製薬的に許容される塩、およびＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態で)および、またＷＯ０４／０３３４１２の化合物のようなベータ−２ アドレノセプターアゴニストが含まれる。
【００９６】
適切な気管支拡張剤には、抗コリン作動性または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ４２２６(Chiesi)、およびグリコピロレートが含まれるが、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ ４２４０２１、米国特許５１７１７４４、米国特許３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に述べられている化合物も含まれる。
【００９７】
適切な抗ヒスタミン薬物物質には、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクチバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジン(tefenadine)およびＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ ２００４１０７２９９に述べられているものが含まれる。
【００９８】
本発明化合物の抗炎症剤との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特に、Schering-Ploughのアンタゴニスト、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−ＤのようなＣＣＲ−５アンタゴニスト、Ｎ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウム クロリド(ＴＡＫ−７７０)のようなTakedaのアンタゴニスト、および米国特許６１６６０３７(特に、請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に、請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に、請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に述べられているＣＣＲ−５アンタゴニストとの組み合わせである。
【００９９】
コード番号、一般または商標名によって特定化されている活性化合物の構造は、標準的な大要の現行版である“The Merck Index”からまたはデータベース類、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から得ることができる。
【０１００】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて用いることができる上記に記載した化合物は、本技術分野で述べられている(例えば、上記に引用されているドキュメント中で)ように製造し、そして投与することができる。
【０１０１】
式(Ｉ)の化合物は、また、公知の治療方法(例えば、ホルモン類の投与、あるいは特に放射線)と組み合わせて、有利に使用することができる。
式(Ｉ)の化合物は、特に、放射線増感剤として、特に放射線治療に感受性が乏しい腫瘍の処置に使用することができる。
【０１０２】
“組み合わせ”とは、一つの投与単位形態での固定された組み合わせか、あるいは、式(Ｉ)の化合物および組み合わせの相手を、同時に、独立して投与するか、または特に、組み合わせの相手が、例えば、相乗的効果である協同的な効果を示す、時間間隔内で別々に投与することができる、組み合わせ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【０１０３】
本発明は、また本明細書で定義されている式Ｉの化合物、またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはこうした化合物の製薬的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物と、少なくともひとつの製薬的に許容される担体とを含んでなる医薬製剤を提供する。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、単独もしくは一つまたはそれ以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な組み合わせ療法は、固定された組み合わせの形態、または互いに独立して、時間を少しずらせるか、または任意に本発明化合物と一つまたはそれ以上の他の治療化合物を投与する形態をとるか、または固定された組み合わせと一つまたはそれ以上の治療化合物の組み合わせ投与形態をとる。更に、あるいは加うるに、式Ｉの化合物は、特に、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的処置、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、腫瘍治療のために投与することができる。長期間療法は、上記に述べられているように、他の処置手段との状況の中で補助療法として同様に可能である。他の可能性のある処置は、がんの退縮、または例えば、危険な患者の一様な予防的化学療法後、患者の状態を維持するための治療である。
【０１０５】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療される状態の重篤さ；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および使用される特定の化合物を含む種々の因子による。通常の知識の医師、臨床医または獣医は、症状の進展を防止し、これに対処しまたはこれを阻むために、必要である薬物の有効量を速やかに決定し、処方することができる。有効性をもたらす範囲内での薬物濃度を得る際の最適な精度のためには、標的場所に対する薬物利用性速度に基づく投与計画が必要とされる。これには、薬物の分布、平衡、および排泄を考慮することが含まれる。
【０１０６】
温血動物、例えば、約７０kgの体重のヒトに投与される式Ｉの化合物またはその製薬的に許容される塩の投与量は、一日、一人につき、好ましくは、約３mg〜約５ｇ、より好ましくは、約１０mg〜約１.５ｇ、最も好ましくは、約１００mg〜約１０００mgであり、好ましくは、例えば、同一の大きさであってもよい、１〜３回の単独の投与量に分割して投与する。通例、子供は、大人の投与量の半分を与えられる。
【０１０７】
本発明化合物は、任意の一般に行われている経路、特に、例えば、注射可能な溶液または懸濁液である非経腸的に、例えば、経口的、例えば、錠剤またはカプセルの形である経腸的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形である局所的に、あるいは鼻腔内または坐剤の形で投与することができる。局所的投与は、例えば、皮膚に対してである。別の形の局所投与は、目に行う。本発明化合物を少なくとも一つの製薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に含んでなる医薬組成物は、製薬的に許容される担体または希釈剤と混和することによって従来一般に行われている方法で製造することができる。
【０１０８】
本発明は、また有効量、特に上記の障害の一つの処置に有効な量の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体を、局所的、経腸的(例えば、経口または直腸)、または無機または有機の固体または液体であってもよい非経口的投与に適した製薬的に許容される担体と一緒に含んでなる医薬組成物に関する。例えば、乳糖、デキストロース、マンニトールおよび／またはグリセロールおよび／または滑沢剤および／またはポリエチレングリコールである希釈剤と一緒に活性成分を含んでなる、特に、錠剤またはゼラチンカプセルが、経口投与のために使用される。錠剤は、また、結合剤、例えば、珪酸マグネシウムアルミニウム、とうもろこし、小麦または米澱粉のような澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン、および、所望ならば、崩壊剤、例えば、澱粉、寒天、アルギン酸またはその塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)、および／または発泡性混合物、または吸着剤、着色剤、香味料および甘味剤を含んでいてもよい。また、本発明の薬理学的に活性な化合物を、非経口的に投与できる組成物の形で、または注入溶液の形で使用することも可能である。この医薬組成物は、滅菌してもよく、および／または、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝液である賦形剤を含んでいてもよい。所望ならば、他の薬理学的に活性な物質を含んでもよい本医薬組成物は、それ自体公知の方法、例えば、一般に行われている混合、顆粒化、糖付加(confectioning)、溶解または凍結乾燥方法によって調製し、そして、約１％〜９９％、特に約１％〜約２０％の活性成分を含む。
【０１０９】
加えて、本発明は、ヒトまたは動物の体の処置方法に使用するための式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはこうした化合物の製薬的に許容される塩を提供する。
【０１１０】
本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患、または閉塞性気道疾患、または移植に関連して通常起こる障害を処置する薬剤の製造のための、式Ｉの化合物またはその互変異性体、またはこうした化合物の製薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１１１】
更に、本発明は、脂質キナーゼおよび／またはＰＩ３−キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼ、および／またはＤＮＡプロテインキナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患の処置方法であって、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体、またはその製薬的に許容される塩、またはその水和物もしくは溶媒和物(ここで、ラジカルおよび記号は、上記に定義されている意味を有する)を、こうした処置を必要とする温血動物、特にヒトに、前記疾患に対して有効な量で投与することを含んでなる方法に関する。
【０１１２】
更に、本発明は、抗腫瘍的に有効量の、上記に述べられている式Ｉの化合物またはこうした化合物の製薬的に許容される塩を、薬学的担体と一緒に含んでなる、ヒトを含む温血動物の固形または液性腫瘍の処置のための医薬組成物に関する。
【０１１３】
本発明は、また、式IIのイミダゾキノリン誘導体を用いることを特徴とする、請求項１による式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容される塩の製造方法を提供する。
【０１１４】
本発明化合物は、本発明の新規な化合物にはこれまで適用されていないけれども、それ自体公知である方法、特に、式Ｉ(ここで、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式Ｉの化合物の場合の定義と同様である)の化合物の合成の場合、式II：
【化４】
0005508485.tif 000005
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、式Ｉの化合物の定義と同様である)
の化合物を、式III：
【化５】
0005508485.tif 000006
または、式IIIａ：
【化６】
0005508485.tif 000007
(式中、Ｒ４は、式Ｉの化合物の定義と同様である)
のボロン酸と、適切な溶媒中で塩基および触媒の存在下で反応させることを特徴とする方法によって製造することができる；前記において、上記の出発化合物、式IIおよびIIIは、必要ならば、官能基が保護された形で、および／または塩形成基が存在し、塩の形でこの反応が可能であれば、塩の形で存在してもよい；保護された誘導体の式Ｉの化合物中の任意の保護基は、除去される；そして、所望ならば、得ることができる式Ｉの化合物を、別の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシドに変換し、遊離の式Ｉの化合物を、塩に変換し、得ることができる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または別の塩に変換し、および／または異性体の式Ｉの化合物の混合物を個々の異性体に分離する。
【０１１５】
方法の詳細な説明：
下記の方法のより詳細な説明では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは、別途指示がない限り、式Ｉの化合物の場合の定義と同様である。
【０１１６】
式IIおよびIIIの化合物の反応は、Suzuki反応の条件のもと、好ましくは、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒と水の混合液中、触媒、特に、パラジウム(II)(ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドが好ましい)のような貴金属触媒の存在下；炭酸カリウムのような塩基の存在下で行うのが好ましい。
【０１１７】
保護基
例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトである、一つまたはそれ以上の別の官能基が、式IIまたはIIIの化合物中で保護されるべきかあるいは保護される必要がある場合は、これらは、反応に関与すべきでないので、こうしたものは、通例、ペプチド化合物、および、またセファロスポリンおよびペニシリン、および核酸誘導体および糖類の合成に使用されている基である。
【０１１８】
この保護基は、前駆体に既に存在していてもよく、そして、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および同様な反応のような、望まれていない副反応に対して関係する官能基を保護するものである。これらは、すなわち、所望ではない副反応を伴わずに、例示的には、酢化分解、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解によるか、あるいはまた酵素活性(例えば、生理学的条件に類似した条件のもとで)によって容易に除去することができ、最終産物には存在しないということが、保護基の特徴である。専門家であれば、上記および下記に言及された反応にどの保護基が適切かを知っており、また容易に確定することができる。
【０１１９】
そうした保護基によるこうした官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981, in “The Peptides”; Volume 3 (編集者: E. Gross および J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15／I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke および H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, および in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準的な引用著作物に述べられている。
【０１２０】
付加的方法工程
付加的な方法工程では、所望により行われる場合、反応に関与しない出発化合物の保護基が、保護されていない形で存在してもよいし、あるいは、例えば、一つまたはそれ以上の上記に“保護基”のもとで言及されている保護基によって保護されていてもよい。次いでこの保護基は、そこに述べられている方法の一つに従って、全体または一部が除去される。
【０１２１】
塩形成基との式Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造することができる。すなわち、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適切な陰イオン交換剤と処理することによって得ることができる。二つの酸分子(例えば、式Ｉの化合物のジハロゲン化物)との塩は、また化合物につき一つの酸分子を有する塩(例えば、モノハロゲン化物)に変換することもできる；これは、加熱溶融するか、または例えば、高温度、例えば、１３０℃〜１７０℃で高真空のもとで固体として加熱することによって行うことができ、式Ｉの化合物の分子につき酸の一分子が放出される。
【０１２２】
塩は、通例、例えば、適切な塩基化合物、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物(炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムが代表的である)で処理することによって遊離の化合物に変換できる。
【０１２３】
例えば、ジアステレオマーの混合物である立体異性体混合物は、適切な分離方法によってそれ自体公知の方法でその対応する異性体に分離することができる。例えば、ジアステレオマー混合物は、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分配(solvent distribution)、および同様な手順によってそれぞれのジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物の段階で行ってもよいし、あるいは式Ｉ自体の化合物でおこなってもよい。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して(例えば、純粋なエナンチオマーキラル酸との塩形成あるいは、クロマトグラフィーによって(例えば、ＨＰＬＣによって))、キラルリガンドを有するクロマトグラフィーの基質を用いて分離することができる。
【０１２４】
式Ｉの化合物(式中、Ｒ２はＯである)は、例えば、しかるべき硫黄化合物、例えば、ジオキサンのような適切な溶媒中でローソン試薬(２,４−ビス−(４−メトキシフェニル)２,４−ジチオキソ−１,２,３,４−ジチアホスフェタン)との反応を用いて、Ｒ２がＳであるそれぞれの化合物に変換することができる。
【０１２５】
この章で言及された変換に類似した反応は、また該当する中間体のレベルで行うこともできるということが強調されるべきである。
【０１２６】
一般的な方法条件
本明細書で述べられている方法工程のすべては、公知の反応条件のもとで行うことができ、好ましくは、明確に言及され条件のもとで、好ましくは、使用する試薬に不活性な、そしてこれらを溶解することができる溶媒または希釈剤の不存在下または通例存在下で、触媒、濃縮剤または中和剤の不存在下または存在下で、例えば、イオン交換剤、例示的には、陽イオン交換剤、例えば、Ｈ＋の形で、反応の種類および／または反応物に応じて、低温、常温、高温で、例えば、−１００℃〜約１９０℃までの範囲で、好ましくは、約−８０℃〜約１５０℃まで、例えば、−８０℃〜−６０℃で、室温で、−２０℃〜４０℃で、または使用する溶媒の沸点で、大気圧のもとでまたは密閉容器中で、適宜、圧力の下で、および／または不活性雰囲気中で、例えば、アルゴンまたは窒素下で、行うことができる。
【０１２７】
塩は、そうしたものが、塩形成基を含んでいる場合は、出発物質および一過性中間体のすべてにおいて存在しうる。塩は、反応がそれによって邪魔されない場合は、またこうした化合物の反応期間にも存在しうる。
【０１２８】
反応段階のすべてにおいて、生じる異性体混合物は、個々の異性体、例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、あるいは、任意の異性体混合物、例えば、ラセミ体またはジアステレオマー混合物に、一般的に“付加的方法工程”のもとで述べられている通りに分離することができる。
【０１２９】
当該反応に適切なものを選択することができる溶媒には、方法の説明中で別途述べない限り、例えば、水、エステル、例示的には、低級アルキル−低級アルカノアート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例示的には、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、液体芳香族炭化水素、例示的には、ベンゼン、またはトルエン、アルコール類、例示的にはメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、１−ブタノール、ニトリル類、例示的にはアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例示的には、ジクロロメタン、酸アミド類、例示的には、ジメチルホルムアミド、塩基類、例示的には、複素環窒素塩基類、例えば、ピリジン、カルボン酸、例示的には、低級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸、カルボン酸無水物類、例示的には、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環状、直線状、または分枝状炭化水素、例示的には、シクロヘキサン、ヘキサン、またはイソペンタン、またはこうした溶媒の混合物、例えば、水溶液が含まれる。こうした溶媒混合物は、また、例えば、クロマトグラフィーあるいは、分配を介して方法手順中に使用することができる。
【０１３０】
こうした塩を含む式Ｉの化合物は、また水和物の形で得ることもでき、あるいは、その結晶は、例えば、結晶化に用いられる溶媒を含むことができる(溶媒和物として存在)。
【０１３１】
好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、実施例に明示されている方法および方法工程に従って、または準じて製造することができる。
【０１３２】
出発物質
新規な出発物質および／または中間体、およびその製造方法は、同様に本発明の対象である。好ましい実施態様では、こうした出発物質が使用され、反応条件は、好ましい化合物が得られることが可能であるように選択される。
【０１３３】
式IIおよびIIIの出発物質は、公知であり、商業上入手可能であるか、または当技術分野で知られている方法に準じるかもしくは従って合成することができる。
【０１３４】
例えば、ｎが０である式IIの化合物は、式IV：
【化７】
0005508485.tif 000008
(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、式Ｉのもとで与えられた意味を有する)
のアミノ化合物を、適切な溶媒中、例えば、ジクロロメタンと水の混合物中で、塩基の存在下で、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で、好ましくは、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウム ブロミドの存在下で、０℃と５０℃の間の温度で、好ましくは室温で、
式Ｖ：
【化８】
0005508485.tif 000009
(式中、Ｒ３は、式Ｉのもとで与えられた意味を有し、Ｘは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基である)
の化合物と、アルキル化をおこなうことによって製造することができる。
【０１３５】
ｎが０である式IIの化合物は、ｎが１であるそれぞれの化合物に変換することができ、例えば、適切な酸化剤を用いて、例えば、室温で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でメタクロロ過安息香酸との反応を用いて変換することができる。
【０１３６】
Ｒ２がＯである式IVの化合物は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中でトリエチルアミンのような塩基の存在下で、
式VI：
【化９】
0005508485.tif 000010
(式中、Ｒ１およびＲ５は、式Ｉのもとで与えられた意味を有する)
のジアミノ化合物を、クロロギ酸トリクロロメチルと環化を行うことによって製造することができる。
【０１３７】
式VIの化合物は、式VII：
【化１０】
0005508485.tif 000011
(式中、Ｒ１およびＲ５は、式Ｉのもとで与えられた意味を有する)
のニトロ化合物を還元することによって製造することができる。
【０１３８】
この還元は、例えば、メタノールまたはテトラヒドロフランまたはその混合物のようなアルコールまたはエーテルである適切な溶媒中で、例えば、１.１から２バールの加圧下のもとでラニーニッケルのような適切な触媒の存在下で水素のような適切な還元剤の存在下で行うのが好ましい。反応温度は、０℃から８０℃、特に１５〜３０℃が好ましい。
【０１３９】
式VIIの化合物は、式VIII：
【化１１】
0005508485.tif 000012
(式中、Ｒ５は、式Ｉの化合物での定義と同様であり、Ｙは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基である)
の化合物を、すなわち、酢酸である適切な溶媒中で、０℃と５０℃の間の温度、好ましくは室温で、
式IX：
【化１２】
0005508485.tif 000013
(式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物での定義と同様である)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１４０】
式III、IVおよびＶの出発物質のような残りの出発物質は、すべて、公知であり、公知方法によって、製造することができるか、あるいは商業上得ることができる；特に、これらは、実施例中に述べられている方法を用いて製造することができる。
【０１４１】
略語：
【表１】
0005508485.tif 000014
【０１４２】
次の実施例は、本発明をその範囲の限定をすることなく、本発明を例示することに役立つ。
温度は、摂氏度(℃)で測定される。別途指示がない限り、反応は室温(ＲＴ)で行われる。溶媒の比率(例えば、溶出剤または溶媒混合物において)は、容量で割った容量で(ｖ／ｖ)与えられる。
【０１４３】
ＨＰＬＣ直線勾配Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ １０００：１およびＢ＝アセトニトリル／ＴＦＡ １０００：１の間
Ｇｒａｄ １：２−１００％Ｂ ４.５分および１分 １００％Ｂ；カラム：Chromolith Performance １００mm×４.５mm(Merck, Darmstadt, Germany)；流速 ２ml／分。検出 ２１５nM。
Ｇｒａｄ２：２−１００％Ｂ ５分および２分 １００％Ｂ；カラム：NucleosilC１８逆相；１５０mm×４.６mm(SMT, Burkard Instruments, Dietikon, Switzerland)；流速：２.０ml／分。検出 ２１５nm。
【実施例】
【０１４４】
実施例１
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
【化１３】
0005508485.tif 000015
４−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)３７mg(０.３mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩酸塩(Fluka, Buchs, Switzerland)８mgおよびＮａ２ＣＯ３の１Ｍ溶液０.５mlを、２mlのＤＭＦ中の２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｉ)８４mg(０.２mmol)の溶液に加える。この混合物を１００℃で１時間撹拌する。この後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させる。この残渣をシリカゲル上に充填し、そして、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９３：３から１８：１まで)によって精製すると、表題化合物がオフホワイト固体として生成する。
ＥＳ−ＭＳ：４２０(Ｍ＋Ｈ)＋；分析HPLC：ｔｒｅｔ＝２.４０分(Grad 1)。
【０１４５】
実施例１ａ
５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸
【化１４】
0005508485.tif 000016
Ｈ２Ｏ−ＨＣｌ(３７％)(１０：１)中の２−アミノ−５−ブロモ−安息香酸(Fluka, Buchs, Switzerland)２５ｇ(１６mmol)の懸濁液を８時間撹拌し、次いでろ過する(溶液Ａ)。ニトロメタン(Fluka, Buchs, Switzerland)８.１７ｇ(２５５mmol)を１０分間にわたって、氷３５ｇとＮａＯＨ  １５.３ｇ(３８２mmol)の氷浴で冷却した混合物に加える。０℃で１時間および室温で１時間撹拌後、この溶液を０℃で氷２８ｇおよび４２mlのＨＣｌ(３７％)に加える(溶液Ｂ)。溶液ＡとＢを混合し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。黄色析出物をろ別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、４０℃で真空中で乾燥すると、表題化合物が生成される。
ES-MS: 287,289 (M + H)＋, Br pattern; １H NMR (DMSO-d６): δ 13.7-14.6／br s (1H),12.94／d (1H),8.07／d (1H),8.03／dd (1H),7.83／dd (1H),7.71／d (1H),6.76／d (1H)。
【０１４６】
実施例１ｂ
６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール
【化１５】
0005508485.tif 000017
無水酢酸１２９ml(１５２mmol)中の５−ブロモ−２−(２−ニトロ−ビニルアミノ)−安息香酸(実施例１ａ)２９ｇ(１０１mmol)および酢酸カリウム１１.９ｇ(１２１mmol)を、１２０℃で１.５時間撹拌する。析出物をろ別し、次にろ液が無色になるまで酢酸で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥すると、表題化合物が生成される。
ES-MS: 269,271 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ＝ 2.70分 (Grad 1)。
【０１４７】
実施例１ｃ
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン
【化１６】
0005508485.tif 000018
１５０ml(１.６３mol)のＰＯＣｌ３中の６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−オール(実施例１ｂ)２０ｇ(７４.３mmol)を、１２０℃で４５分間撹拌する。この混合物を室温に冷却し、そしてゆっくり氷水の中に注ぐ。析出物をろ別し、氷冷却水で洗浄し、次にＣＨ２Ｃｌ２に溶解する。有機相を冷却した塩水で洗浄し、次に水相を捨てる。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機溶媒を蒸発乾固すると、表題化合物が提供される。
１H NMR (CDCl３): δ 9.20／s (1H),8.54／d (1H),8.04／d (1H),7.96／dd (1H); 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 4.32分 (Grad 1)。
【０１４８】
実施例１ｄ
２−メチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル
【化１７】
0005508485.tif 000019
１２５mLのＣＨ２Ｃｌ２中の(４−ニトロ−フェニル)−アセトニトリル(Fluka, Buchs, Switzerland)１５ｇ(９２.５mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(Fluka, Buchs, Switzerland)１.６４mg(５.０９mmol)およびヨードメタン４３.３ｇ(３０５mmol)に、１２５mlの水の中のＮａＯＨ １０ｇ(２５０mmol)を加える。この反応混合物を室温で２０時間撹拌する。この後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、次に３０分間黒炭で処理し、セライトでろ過し、そして真空中で蒸発すると、表題化合物が淡黄色固体として生成される。
分析HPLC: ｔｒｅｔ = 3.60分 (Grad 1)。
【０１４９】
実施例１ｅ
(２−(４−アミノ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル
【化１８】
0005508485.tif 000020
２−メチル−２−(４−ニトロ−フェニル)−プロピオニトリル(実施例１ｄ)１６ｇ(８４.１mmol)とラネーニッケル４.１６ｇを、室温で１２時間、１.１バールのＨ２のもとで１６０mlのＴＨＦ−ＭｅＯＨ(１：１)中で混合撹拌する(shacked)。反応終了後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固する。この残渣をシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１〜１：２)によって精製すると、表題化合物が油状物として提供される。
ES-MS: 161 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.13分 (Grad 1)。
【０１５０】
実施例１ｆ
２−[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
【化１９】
0005508485.tif 000021
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)１８ｇ(６２.６mmol)と(２−(４−アミノ−フェニル)−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｅ)１１ｇ(６８.９mmol)を、３５０mlの酢酸に溶解し、次に２時間撹拌する。この後、水を加え、黄色析出物をろ別し、次に水で洗浄する。この固形物をＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ(１：１)に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。有機相を蒸発乾固すると、表題化合物が黄色固体として生成される。
ES-MS: 411,413 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ＝ 3.69分 (Grad 1)。
【０１５１】
実施例１ｇ
２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
【化２０】
0005508485.tif 000022
２−[４−(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｅ)２４ｇ(５８.４mmol)を、ラネーニッケル８.３５ｇの存在下、１.１バールのＨ２のもとで、３００mlのＭｅＯＨ−ＴＨＦ(１：１)中で１時間混合撹拌する。反応終了後、触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固すると、表題化合物が黄色泡状物として生成される。
ES-MS: 381,383 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 3.21分 (Grad 1)。
【０１５２】
実施例１ｈ
２−[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
【化２１】
0005508485.tif 000023
１２０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の２−[４−(３−アミノ−６−ブロモ−３−キノリン−４−イルアミノ)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｇ)５ｇ(１３.１mmol)とトリエチルアミン１.５９ｇ(１５.７mmol)溶液を、０℃、氷浴で、８０mlのＣＨ２Ｃｌ２中のクロロギ酸トリクロロメチル(Fluka, Buchs, Switzerland)２.８５ｇ(１４.４mmol)の溶液に４０分にわたって加える。この反応混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、５分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させると、粗表題化合物が褐色固体として生成される。
ES-MS: 407,409 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 3.05分 (Grad 1)。
【０１５３】
実施例１ｉ
２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
【化２２】
0005508485.tif 000024
１７０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の２−[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｈ)３.４５ｇ(８.４７mmol)、ヨードメタン(Fluka, Buchs, Switzerland)１.８ｇ(１２.７mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(Fluka, Buchs, Switzerland)２７３mg(０.８４７mmol)溶液に、８５mlのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ(Fluka, Buchs, Switzerland)５０８mg(１２.７mmol)溶液を加える。この反応物を２日間撹拌し、次に５mlのＨ２Ｏ中のヨードメタン９００mg(６.３５mmol)とＮａＯＨ ２５４mg(６.３５mmol)を加える。この反応混合物を室温で１日撹拌する。この後、この反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２(２×)で抽出する。この有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で蒸発させると、表題化合物がベージュ色の固体として生成される。
ES-MS: 421,423 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 3.15分 (Grad 1).
【０１５４】
次の化合物(表１)が、実施例１の記載の記載と同様にして、２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｉ)を該当するボロン酸:
実施例２：３−ピリジンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)、
実施例３：４−メトキシ−３−ピリジルボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)、
実施例４：３−メトキシピリジン−５−ボロン酸ピネコールエステル(Frontier Scientific, Logan, USA)、
実施例５：４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CB Research & Development, New Castle, USA)、
実施例６：１−メチル−４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン(Oakwood Products, West Columbia, USA)、
実施例７：３−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)、
実施例８：２−フルオロキノリン−３−ボロン酸(Lancaster, Morecambe, UK)
実施例９：６−キノリンボロン酸(Asychem, Durham, USA)、
実施例１０：５−キノリンボロン酸(Asychem, Durham, USA)、および
実施例１１：６−ベンゾピラジンボロン酸・塩酸塩(Asychem, Durham, USA)
と反応させることによって製造される。
【０１５５】
【表２】
0005508485.tif 000025
【０１５６】
次の化合物(表２)が、実施例１の記載の記載と同様にして、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−(４−アミノ−フェニル)−２−エチル−ブチロニトリル(実施例１２ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表３】
0005508485.tif 000026
【０１５７】
実施例１２ａ
２−(４−アミノ−フェニル)−２−エチル−ブチロニトリル
この表題化合物は、実施例１ｄのヨードエタン(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例１ｅに述べられている方法と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 189 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.50分 (Grad 1)。
【０１５８】
次の化合物(表３)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、１−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(実施例１４ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表４】
0005508485.tif 000027
【０１５９】
実施例１４ａ
１−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(実施例１４ｂ)６５０mg(２.９mmol)とＰｄ／Ｃ １０％ ６５mgを、室温で２時間、１.１バールのＨ２のもとで１５mlのＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１)中で混合撹拌する。反応終了後、触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発させると、表題化合物がオフホワイトの固体として生成される。
ES-MS: 195 (M+H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 1.91分 (Grad 1)。
【０１６０】
実施例１４ｂ
１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
０℃で１０mlのＤＭＦ中の２−ピロリドン(Fluka, Buchs, Switzerland)４６８mg(５.５mmol)に、オイル中の５５％ＮａＨ  ２４０mg(５.５mmol)を加える。この反応混合物を０℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌する。この後、３,４−ジフルオロニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)７９５mg(５mmol)を加え、次にこの反応混合物を室温で１時間撹拌する。この反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ(２×)で抽出する。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水(３×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ５：１〜１：３)によって精製すると、表題化合物が固体として生成される。
ES-MS: 225 (M+H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.99分 (Grad 1)。
【０１６１】
次の化合物(表４)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、１−(４−アミノ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(実施例１６ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表５】
0005508485.tif 000028
【０１６２】
実施例１６ａ
１−(４−アミノ−フェニル)−ピロリジン−２−オン
この表題化合物は、１−(４−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−２−オン(Acros,Basel,Switzerland)から出発して、実施例１４ａに述べられている方法と同様の方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 177 (M+H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.71分(Grad 1)。
【０１６３】
次の化合物(表５)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−フルオロ−Ｎ１,Ｎ１−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン−１,４−ジアミン(実施例１８ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表６】
0005508485.tif 000029
【０１６４】
実施例１８ａ
２−フルオロ−Ｎ１,Ｎ１−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン−１,４−ジアミン
この表題化合物は、(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミン(実施例１８ｂ)から出発して、実施例１４ａに述べられている方法と同様の方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 243 (M+H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 1.98分 (Grad 1)。
【０１６５】
実施例１８ｂ
(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミン
７mlのＤＭＳＯ中の３,４−ジフルオロニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)１.１３ｇ(７.１mmol)、ビス(２−メトキシエチル)アミン(Fluka, Buchs, Switzerland)１.０４ｇ(７.８１mmol)およびＫ２ＣＯ３ １.９６ｇ(１４.２mmol)を、室温で１.５時間撹拌し、次いで８０℃で４時間加熱する。この反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡＣ(２×)で抽出する。この有機層を塩水(３×)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ６：１〜５：１)によって精製すると、表題化合物が黄色油状物として生成される。
ES-MS: 273 (M+H)＋。
【０１６６】
次の化合物(表６)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン−１,４−ジアミン(実施例２０ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表７】
0005508485.tif 000030
【０１６７】
実施例２０ａ
Ｎ,Ｎ−ビス−(２−メトキシ−エチル)−ベンゼン−１,４−ジアミン
この表題化合物は、４−フルオロニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して、実施例１８ｂと同様の方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 225 (M+H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 1.94分 (Grad 1)。
【０１６８】
次の化合物(表７)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−ナフチルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表８】
0005508485.tif 000031
【０１６９】
次の化合物(表８)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−クロロアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表９】
0005508485.tif 000032
【０１７０】
次の化合物(表９)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−トルイジン(Fluka, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１０】
0005508485.tif 000033
【０１７１】
次の化合物(表１０)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−エチルアニリン (Aldrich, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１１】
0005508485.tif 000034
【０１７２】
次の化合物(表１１)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−トリフルオロメチルアニリン(Fluka, Buchs,Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１２】
0005508485.tif 000035
【０１７３】
次の化合物(表１２)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、４−フルオロ−２−メチルアニリン(Aldrich, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１３】
0005508485.tif 000036
【０１７４】
次の化合物(表１３)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−クロロ−２−フルオロアニリン(Aldrich, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１４】
0005508485.tif 000037
【０１７５】
次の化合物(表１４)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、３−クロロアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１５】
0005508485.tif 000038
【０１７６】
次の化合物(表１５)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、３−トリフルオロメチルアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１６】
0005508485.tif 000039
【０１７７】
次の化合物(表１６)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、４−メトキシメチルアニリン(実施例３８ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１７】
0005508485.tif 000040
【０１７８】
実施例４０ａ
４−メトキシメチルアニリン
この表題化合物は、文献中で知られている(Journal of Chemical Society. Perkin Trans I,2001,p. 955に述べられている)。
表題化合物：ES-MS: 138 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 1.76分 (Grad 1)。
【０１７９】
次の化合物(表１７)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、２−クロロ−４−(２−メトキシ−エチル)−フェニルアミン(実施例４２ａ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１８】
0005508485.tif 000041
【０１８０】
実施例４２ａ
２−クロロ−４−(２−メトキシ−エチル)−フェニルアミン
２６mlのイソプロパノール中の４−(２−メトキシ−エチル)−フェニルアミン(実施例４２ｂ)２ｇ(１３.２mmol)およびＮ−クロロスクシンイミド(Aldrich, Buchs, Switzerland)１.８５ｇ(１３.９mmol)を室温で３０分間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾固し、この残渣をＥｔＯＡｃ中に加える。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し(２×)、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ５：１〜２：１)で精製すると、表題化合物が油状物として提供される。
ES-MS: 186 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.42分 (Grad 1)。
【０１８１】
実施例４２ｂ
４−(２−メトキシ−エチル)−フェニルアミン
この表題化合物は、文献中で知られている(Synthetic communications, 1985, 15, p.1131に述べられている)。
表題化合物：ES-MS: 152 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 1.84分 (Grad 1).
【０１８２】
次の化合物(表１８)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、４−(２−メトキシ−エチル)−フェニルアミン(実施例４２ｂ)、および該当するボロン酸と反応させることによって製造される：
【表１９】
0005508485.tif 000042
【０１８３】
次の化合物(表１９)が、実施例１の記載と同様な方法で、２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例４６ａ)を、該当するボロン酸と共に用いて製造される：
【表２０】
0005508485.tif 000043
【０１８４】
実施例４６ａ
２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
４０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｉ)８８０mg(２.０９mmol)およびｍ−クロロ過安息香酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)６９６mg(２.３mmol)を、室温で２時間撹拌する。この反応混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。この有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を高温のＥｔＯＡｃ中でトリチュレート(triturate)し、次いで−１８℃に冷却し、ろ過すると、表題化合物が黄色固体として生成される。
ES-MS: 437, 439 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 3.45分 (Grad 1)。
【０１８５】
次の化合物(表２０)が、実施例１の記載と同様な方法で、６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン(実施例４８ａ)、および必要となるボロン酸を用いて製造される：
【表２１】
0005508485.tif 000044
【０１８６】
実施例４８ａ
６−ブロモ−４−クロロ−７−フルオロ−３−ニトロ−キノリン
この表題化合物は、２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸から出発して、実施例１ｃに述べられている方法と同様の方法で製造される(ＥS-MS:232, 234 M-H, Br pattern; 合成は、Macromolecules: 1997,30,p. 1964に述べられている)。
表題化合物：分析HPLC: ｔｒｅｔ = 4.07分 (Grad 1)。
【０１８７】
実施例５０
Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５０ａ)６２mg(０.１２８mmol)を、室温で１時間、ジオキサン中の１Ｍ ＨＣｌ ２.５mlで処理し、次いでこの溶液を蒸発乾固する。この残渣を２mlのＣＨ２Ｃｌ２中に４１４μl(５.１３mmol)のピリジンおよびメシルクロリド(Fluka, Buchs, Switzerland)６６mg(０.５７９mmol)と一緒に加える。この溶液を室温で１７.５時間撹拌し、次いでメシルクロリド１５mg(０.１２９mmol)を加え、そしてこの反応混合物を室温で５.５時間撹拌する。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。この有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物が黄色固体として生成する。
ES-MS: 460 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.25分 (Grad 1)。
【０１８８】
実施例５０ａ
メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロ−キノリン(実施例１ｃ)を、(４−アミノ−フェニル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Fluka, Buchs, Switzerland)と反応させ、そして、３−ピリジンボロン酸(3-pyrineboronic acid)(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例１に述べられている方法と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 482 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.77分 (Grad 1)。
【０１８９】
実施例５１
メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて実施例５０に述べられている方法と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 510 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.65分 (Grad 1)。
【０１９０】
次の化合物(表２１)が、実施例５０の記載と同様な方法で、エタンスルホニルクロリド(Fluka, Buchs, Switzerland)および該当するボロン酸を用いることによって製造される。
【表２２】
0005508485.tif 000045
【０１９１】
次の化合物(表２２)が、実施例５０の記載と同様な方法で、それぞれ、エチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ES-MS: 496 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.88分 (Grad 1))またはエチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ES-MS: 546 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.29分 (Grad 1))を用いることによって製造される。
【表２３】
0005508485.tif 000046
【０１９２】
実施例５６
２−[４−(３−エチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
この表題化合物は、２−[４−(８−ブロモ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｈ)を、ヨードエタン(Fluka, Buchs, Switzerland)と反応させ、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で製造される。
ES-MS: 434 (M + H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 2.55分 (Grad 1)。
【０１９３】
実施例５７
１−[３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例５７ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 583.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.12分 (Grad 2)。
【０１９４】
実施例５７ａ
３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン
この表題化合物は、１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−４−メタンスルホニル−ピペラジン(実施例５７ｂ)を用いて、実施例１４ａの記載と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 274.3 (M+H)＋; 分析HPLC: ｔｒｅｔ = 3.50分 (Grad 2)。
【０１９５】
実施例５７ｂ
１−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−４−メタンスルホニル−ピペラジン
この表題化合物は、１−メタンスルホニル−ピペラジン(ChemBridge Corporation,San Diego,USA)を用いて、実施例１８ｂの記載と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 304.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.94分 (Grad 2)。
【０１９６】
実施例５８
１−[３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例５７の記載と同様な方法で製造される。
表題化合物：ES-MS: 533.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.75分 (Grad 2)。
【０１９７】
実施例５９
１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５９ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で製造される。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、本技術分野で知られているプロトコールに従って、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを用いることによって行われる(The peptides,Vol. 3; ed. Edhard Gross and Johannes Meienhofer,Academic Press,New York)。
表題化合物：ES-MS: 505.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.63分 (Grad 2).
【０１９８】
実施例５９ａ
４−(４−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、４−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５９ｂ)を用いて、実施例１４ａの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 296.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.18分 (Grad 2).
【０１９９】
実施例５９ｂ
４−(２−フルオロ−４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用い、そして室温で反応を進行させることによって、実施例１８ｂの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 326.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 5.84分 (Grad 2)。
【０２００】
実施例６０
１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例５９の記載と同様にして製造される。
表題化合物：ES-MS: 455.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.39分 (Grad 2)。
【０２０１】
実施例６１
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(Acros Morris Plains, New Jersey, USA)と３−キノリンボロン酸を用いて実施例１の記載と同様にして製造される。
表題化合物：ES-MS: 501.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.78分 (Grad 2)。
【０２０２】
実施例６２
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 451.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.49分 (Grad 2)。
【０２０３】
実施例６３
１−[２−クロロ−(４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン(実施例６３ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 535.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.93分 (Grad 2)。
【０２０４】
実施例６３ａ
(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−アミン
Ｎ−メチルピペラジン５mlを、２mlのＤＭＳＯ中の(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−アミン(実施例６３ｂ)６００mg(１.５mmol)溶液に加える。この反応は、マイクロウエーブオーブン(Emrys Optimizer, Personal Chemistry)中、１８０℃で１時間加熱する。この後、この溶液を濃縮・乾燥し、そして粗化合物を分取ＭＰＬＣによって精製する。
表題化合物：ES-MS: 476.3, 478.3, 480.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.28分 (Grad 2)。
【０２０５】
実施例６３ｂ
(６−ブロモ−３−ニトロ−キノリン−４−イル)−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−アミン
この表題化合物は、２−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例１ｆの記載と同様の方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 396.1, 398.1, 400.1 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 5.69分 (Grad 2)。
【０２０６】
実施例６４
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６３の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 485.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.58分 (Grad 2)。
【０２０７】
実施例６５
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例６５ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 536.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.78分 (Grad 2)。
【０２０８】
実施例６５ａ
３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン
[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６５ｂ)２９８mg(０.９２mmol)を、ジオキサン中の５mlの４Ｎ ＨＣｌに溶解する。この溶液を５０℃で４時間撹拌し、そしてこの後、水を加え、ｐＨをＮａＨＣＯ３で８に調整する。この懸濁液をｎ−ブタノールで抽出する。この有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次に蒸発乾固すると、表題化合物が提供される。
表題化合物：ES-MS: 226.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.09分 (Grad 2)。
【０２０９】
実施例６５ｂ
[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例６５ｃ)５８３mg(２mmol)を、１０mlのイソプロパノールに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド２８６mg(２.１mmol)を加える。この溶液を室温で１時間撹拌し、次に１００mlの水を加える。この懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、この有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固する。この残渣をＭＰＬＣによって精製すると表題化合物が提供される。
表題化合物：ES-MS: 326.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.43分 (Grad 2)。
【０２１０】
実施例６５ｃ
[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(４−メチルピペラジノ)アニリン(Acros, New Jersey, USA)４７８mg(２.５mmol)を、１０mlのＴＨＦに溶解し、そして０.６７ml(３mmol)のＢｏｃ２Ｏおよび０.４９ml(３.５ml)のトリエチルアミンを加える。室温で１６時間撹拌後、この溶液を蒸発乾固し、残渣を１００mlのＥｔＯＡｃに溶解する。この懸濁液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると、表題化合物が提供される。
表題化合物：ES-MS: 292.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.15分 (Grad 2)。
【０２１１】
実施例６６
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 485.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.53分 (Grad 2)。
【０２１２】
実施例６７
１−(４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニルアミン(実施例６８ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 483.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.78分 (Grad 2)。
【０２１３】
実施例６７ａ
４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニルアミン
この表題化合物は、５−フルオロ−２−ニトロトルエン(Aldrich, Buchs, Switzerland)および１Ｈ−ピラゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例１８ａ／ｂの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 174.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.20分 (Grad 2)。
【０２１４】
実施例６８
１−(４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６７の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 433.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.46分 (Grad 2)。
【０２１５】
実施例６９
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミン(実施例６９ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 469.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.18分 (Grad 2)。
【０２１６】
実施例６９ａ
４−ピラゾール−１−イル−フェニルアミン
この表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)および１Ｈ−ピラゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例１８ａ／ｂの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 160.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.61分 (Grad 2)。
【０２１７】
実施例７０
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６９の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 419.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.80分 (Grad 2)。
【０２１８】
実施例７１
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニルアミン(実施例７１ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 470.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.99分 (Grad 2)。
【０２１９】
実施例７１ａ
４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニルアミン
この表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)および１,２,４−トリアゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例１８ａ／ｂの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS:161.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.29分 (Grad 2)。
【０２２０】
実施例７２
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例７１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 420.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.68分 (Grad 2)。
【０２２１】
実施例７３
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例７３ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 569.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.08分 (Grad 2)。
【０２２２】
実施例７３ａ
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびＮ−メチルピレザリン(N-methylpyrezarine)を用いて、実施例１８ａ／ｂの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 260.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.59分 (Grad 2)。
【０２２３】
実施例７４
３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例７３の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 519.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.78分 (Grad 2)。
【０２２４】
実施例７５
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７５ａ)および３−キノリンボロン酸を用い実施例１の記載と同様にして、そしてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を実施例５９の記載と同様な方法で除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 521.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.68分 (Grad 2)。
【０２２５】
実施例７５ａ
４−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、２−クロロ−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７５ｂ)を出発物質として用いて、実施例１ｅの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 312.2, 314.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.58分 (Grad 2)。
【０２２６】
実施例７５ｂ
２−クロロ−４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mlのイソプロパノール中の４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例７５ｃ)１.２５ｇ(４mmol)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド０.７２ｇ(４.２mmol)を加える。この溶液を５０℃で６時間撹拌する。この後、この溶液を蒸発乾固し、残渣を１００mlのＥｔＯＡｃ中に溶解する。この溶液を水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると、表題化合物が提供される。
ES-MS: 342.2, 344.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 5.70分 (Grad 2)。
【０２２７】
実施例７５ｃ
４−(４−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mlのＤＭＳＯ中の４−フルオロニトロベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)０.４５ml(４mmol)の溶液に、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(Aldrich, Buchs, Switzerland)１.１２ｇ(６mmol)およびＫ２ＣＯ３ １.１ｇ(８mmol)を加える。この懸濁液を１００℃で１時間撹拌する。この後、１００mlのＡｃＯＥｔを加え、次にこの懸濁液を水で抽出する。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固すると表題化合物が提供される。
ES-MS: 307.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 5.72分 (Grad 2)。
【０２２８】
実施例７６
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 471.3 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.42分 (Grad 2)。
【０２２９】
実施例７７
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 501.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.76分 (Grad 2)。
【０２３０】
実施例７８
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA)を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 501.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.55分 (Grad 2)。
【０２３１】
実施例７９
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例７３の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 549.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.89分 (Grad 2)。
【０２３２】
実施例８０
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて実施例７３の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 549.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.67分 (Grad 2)。
【０２３３】
実施例８１
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６３の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 515.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.73分 (Grad 2)。
【０２３４】
実施例８２
１−[２−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンを用いて、実施例６３の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 515.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.58分 (Grad 2)。
【０２３５】
実施例８３
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、ベンゾピラジン−５−ボロン酸・ＨＣｌ(Asymchem, Durham, NC, USA)を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 522.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.70分 (Grad 2)。
【０２３６】
実施例８４
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８４ａ)を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 555.0 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.86分 (Grad 2)。
【０２３７】
実施例８４ａ
４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、４−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８４ｂ)を出発物質として用いて、実施例１ｅの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 346.2 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.95分 (Grad 2)。
【０２３８】
実施例８４ｂ
４−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを出発物質として用いて、実施例７５ｃの記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 375.3 (M-H)−。
【０２３９】
実施例８５
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 505.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.61分 (Grad 2)。
【０２４０】
実施例８６
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 535.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.93分 (Grad 2)。
【０２４１】
実施例８７
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジンを用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 535.4 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.71分 (Grad 2)。
【０２４２】
実施例８８
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、ベンゾピラジン−５−ボロン酸・ＨＣｌを用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 556.0 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.92分 (Grad 2)。
【０２４３】
実施例８９
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８９ａ)および３−ピリジンボロン酸を用い実施例１の記載と同様にして、そして実施例５９の記載と同様な方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 499 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.24分 (Grad 1)。
【０２４４】
実施例８９ａ
４−(４−アミノ−２−クロロ−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、４−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例８９ｂ)から出発して、実施例１ｅの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 340 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.35分 (Grad 1)。
【０２４５】
実施例８９ｂ
４−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−３,５−シス−ジメチル−ピペラジン(実施例８９ｃ)９８３mg(３.６４mmol)、５mlのＴＨＦのＢｏｃ−無水物(Fluka, Buchs, Switzerland)１.５９ｇ(７.２９mmol)および５.４７ml(５.４７mmol)の１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液を室温で７２時間撹拌する。この反応混合物を塩水でクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。集められた有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １：０〜３９：１)によって精製すると、薄桃色の固体として表題化合物が生成される。
ES-MS: 370 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.73分 (Grad 1)。
【０２４６】
実施例８９ｃ
１−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−３,５−シス−ジメチル−ピペラジン
２０mlのＥｔＯＨ中の３,４−ジクロロニトロベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)１.０ｇ(５.２１mmol)、シス−２,６−ジメチルピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)６２４mg(５.４７mmol)およびトリエチルアミン５８０mg(５.７３mmol)を、１７０℃で６時間そして１８０℃で２時間マイクロウエーブオーブン中で加熱する。この反応混合物を蒸発乾固し、次いでＥｔＯＡｃ中に加える。この有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出し(５×)そして集められた水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出し(３×)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発乾固すると、表題化合物が黄色固体として生成される。
ES-MS: 270 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.72分 (Grad 1)。
【０２４７】
実施例９０
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸を用い、実施例８９に記載と同様な方法で、そしてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を実施例５９の記載と同様な方法で除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 549 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.60分 (Grad 1)。
【０２４８】
実施例９１
１−[３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(Zerenex, Greater Manchester, UK)と３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 499 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.24分 (Grad 1)。
【０２４９】
実施例９２
１−[３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(Zerenex, Greater Manchester, UK)と３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 549 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.58分 (Grad 1)。
【０２５０】
実施例９３
１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例９３ａ)および３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 513 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.32分 (Grad 1)。
【０２５１】
実施例９３ａ
３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン
この表題化合物は、１−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−４−イソプロピル−ピペラジン(実施例９３ｂ)を用いて、実施例１ｅの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 254 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 1.80分 (Grad 1)。
【０２５２】
実施例９３ｂ
１−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−４−イソプロピル−ピペラジン
この表題化合物は、Ｎ−イソプロピルピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例８９ｃの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 284 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.76分 (Grad 1)。
【０２５３】
実施例９４
１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニルアミン(実施例９３ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 563 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.68分 (Grad 1)。
【０２５４】
実施例９５
１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例９５ａ)と３−ピリジンボロン酸を用い実施例１の記載と同様な方法で、そして実施例５９の記載と同様な方法でこのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 533 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.37分 (Grad 1)。
【０２５５】
実施例９５ａ
４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、４−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例９５ｂ)から出発して実施例１ｅの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 374 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.79分 (Grad 1)。
【０２５６】
実施例９５ｂ
シス−２,６−ジメチル−４−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この表題化合物は、シス−３,５−ジメチル−１−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン(実施例８９ｃ)から出発して、実施例８９ｂの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 404 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.76分 (Grad 1)。
【０２５７】
実施例９５ｃ
シス−３,５−ジメチル−１−(４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン
この表題化合物は、シス−２,６―ジメチルピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)と２−フルオロ−５−ニトロベンゾトリフルオリド(Aldrich, Buchs, Switzerland)から出発して、実施例１８ｂの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 304 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.89分 (Grad 1)。
【０２５８】
実施例９６
１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例９５ａ)と３−キノリンボロン酸を用い実施例１の記載と同様な方法で、そして実施例５９の記載と同様な方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去し、得られる。
表題化合物：ES-MS: 583 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.71分 (Grad 1)。
【０２５９】
実施例９７
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例９７ａ)と３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 533 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.38分 (Grad 1)。
【０２６０】
実施例９７ａ
４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、Ｎ−エチルピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例９５ａ／ｃの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 274 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.01分 (Grad 1)。
【０２６１】
実施例９８
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例９７ａ)と３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 583 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.73分 (Grad 1)。
【０２６２】
実施例９９
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例９９ａ)および３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 547 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.45分 (Grad 1)。
【０２６３】
実施例９９ａ
４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、Ｎ−イソプロピルピペラジン(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例９５ａ／ｃの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 288 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.17分 (Grad 1)。
【０２６４】
実施例１００
１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例９９ａ)と３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 597 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.82分 (Grad 1)。
【０２６５】
実施例１０１
３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−トリフルオロメチルアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)および４−[５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−２−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(CB Research & Development, New Castle, USA)を用い実施例１の記載と同様な方法で、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を実施例５９の記載と同様な方法で除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 505 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.47分 (Grad 1)。
【０２６６】
実施例１０２
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−トリフルオロメチルアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸(lancaster, Morecambe, UK)を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 451 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.28分 (Grad 1)。
【０２６７】
実施例１０３
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−トリフルオロメチルアニリン(Fluka, Buchs, Switzerland)および６−ベンゾピラジンボロン酸・塩酸塩(Asychem, Durham, USA)を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 472 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.15分 (Grad 1)。
【０２６８】
実施例１０４
１−(３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン(実施例１０４ａ)および３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 453 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.09分 (Grad 1)。
【０２６９】
実施例１０４ａ
３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン
この表題化合物は、１−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール(実施例１０４ｂ)から出発して実施例１ｅの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 194 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 1.84分 (Grad 1)。
【０２７０】
実施例１０４ｂ
１−(２−クロロ−４−ニトロ−フェニル)−１Ｈ−イミダゾール
４mlのＤＭＡ中の３,４−ジクロロニトロベンゼン(Fluka, Buchs, Switzerland)１.０ｇ(５.２１mmol)、５３２mg(７.８１mmol)のイミダゾール(Aldrich, Buchs, Switzerland)および１.３５ｇ(１０.４mmol)のヒューニッヒ塩基(Huenig's base)を１８０℃で１時間４０分間マイクロウエーブオーブン中で加熱する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次にＥｔＯＡｃで抽出する(２×)。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３×)、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １：０〜９３：７)によって精製すると、表題化合物が油状物として提供される。
ES-MS: 224 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.11分 (Grad 1)。
【０２７１】
実施例１０５
１−(３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニルアミン(実施例１０４ａ)と３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 503 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.44分 (Grad 1)。
【０２７２】
実施例１０６
２−メチル−２−[４−(３−メチル−８−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
１mlのジオキサン中の２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例７)１００mg(０.２１３mmol)およびローソン試薬(Fluka, Buchs, Switzerland)９５mg(０.２３４mmol)を１００℃で９６時間加熱する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として提供される。
ES-MS: 486 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.29分 (Grad 1)。
【０２７３】
実施例１０７
２−メチル−２−{４−[３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル}−プロピオニトリル
この表題化合物は、２−メチル−４−ピリジルボロン酸(Asymchem, Durham, USA)を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 434 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.44分 (Grad 1)。
【０２７４】
実施例１０８
５−{１−[４−(シアノ−ジメチル−メチル)−フェニル]−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル}−ピリジン−２−カルボニトリル
この表題化合物は、２−シアノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン(Frontier Scientific, Logan, USA)を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 445.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.42分 (Grad 2)。
【０２７５】
実施例１０９
２−[４−(４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
１.１mlのＴＦＡ中の２−{４−[４−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１０９ａ)１１０mg(０.１８２mmol)を室温で２４時間、次いで３５℃で５時間撹拌する。この反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、表題化合物がオフホワイトの固体として提供される。
ES-MS: 485 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.86分 (Grad 1)。
【０２７６】
実施例１０９ａ
２−{４−[４−(４−メトキシ−ベンジルアミノ)−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−２−メチル−プロピオニトリル
アルゴン下で、０.４mlの脱ガス処理したトルエン中の２−[４−(４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１０９ｂ)１００mg(０.１９８mmol)、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブタノレート２７mg(０.２７８mmol)、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ触媒 １１mg(０.０２mmol)および４−メトキシベンジルアミン３３mg(０.２３８mmol)を、１００℃で２２時間加熱する。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると、表題化合物が粗褐色固体として提供される。
ES-MS: 605 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.29分 (Grad 1)。
【０２７７】
実施例１０９ｂ
２−[４−(４−クロロ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
２５mlのトルエン中の２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル(実施例１０９ｃ)１ｇ(２.０６mmol)およびＰＯＣｌ３ ９４８mg(６.１８mmol)を、１００℃で５時間加熱する。ＰＯＣｌ３ ９４８mg(６.１８mmol)を加え、次にこの反応混合物を１００℃で１５.５時間加熱する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。この有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させると、粗表題化合物が提供される。
ES-MS: 504 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.56分 (Grad 1)。
【０２７８】
実施例１０９ｃ
２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
この表題化合物は、２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１０９ｄ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 486 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.14分 (Grad 1)。
【０２７９】
実施例１０９ｄ
２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル
９０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の２−[４−(８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル(実施例１ｉ)２ｇ(４.７５mmol)および３−クロロ過安息香酸１.５８ｇ(５.２２mmol)を、室温で２時間撹拌する。この反応混合物を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この固体を酢酸エチル中でトリチュレート(triturated)すると、粗表題化合物が提供される。
ES-MS: 337,339 (M + H)＋, Br pattern; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.47分 (Grad 1)。
【０２８０】
実施例１１０
１−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボニトリル
この表題化合物は、１−(４−アミノ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(実施例１１０ａ)および３−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 418 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.82分 (Grad 2)。
【０２８１】
実施例１１０ａ
１−(４−アミノ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル
２０mlのｔｅｒｔ−ブタノール中の４−(１−シアノ−シクロプロピル)−安息香酸(実施例１１０ｂ)７５０mg(４mmol)を、０.８６ml(４mmol)のジフェニルホスホリルアジド(DPPA, Fluka, Buchs, Switzerland)および０.５９ml(４mmol)のトリエチルアミンの存在下、９５℃で３時間撹拌する。０.４３ml(２mmol)のＤＰＰＡおよび０.２９ml(２mmol)のトリエチルアミンを加え、次にこの反応混合物を９５℃で３０分間撹拌する。この反応混合物を蒸発乾固し、次いでＥｔＯＡｃ中に加え、そしてＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９９：１)によって分離する。この精製化合物を、室温で２時間、ジオキサン中の５mlの４Ｍ ＨＣｌ中で処理する。この粗脱保護された生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９８：２)によって精製する。この生成物をＭｅＯＨ中でトリチュレートすると、表題化合物が生成される。
分析HPLC: tｒｅｔ = 3.68分 (Grad 2)。
【０２８２】
実施例１１０ｂ
４−(１−シアノ−シクロプロピル)−安息香酸
氷浴で０℃に冷却された、４−(シアノメチル)安息香酸(Ubichem,Eastleigh,UK)２ｇ(１２.４mmol)および１０.９ml(１２４mmol)の１,２−ジブロモエタン(Fluka, Buchs, Switzerland)に、５０mlの８Ｍ ＮａＯＨ水溶液中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド１４.４ｇ(６２mmol)溶液を加える。この反応混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ １−２に酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出する。この有機層をＨ２Ｏで洗浄し(２×)、次に蒸発乾固する。この固形物を、ＭｅＯＨ中でトリチュレートすると、粗表題化合物が提供される。
ES-MS: 186 (M - H)−; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.43分 (Grad 2)。
【０２８３】
実施例１１１
１−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボニトリル
この表題化合物は、１−(４−アミノ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(実施例１１０ａ)および３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 468 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.14分 (Grad 2)。
【０２８４】
実施例１１２
１−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル
この表題化合物は、１−(４−アミノ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(実施例１１０ａ)および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 448.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.42分 (Grad 2)。
【０２８５】
実施例１１３
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例６５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 515 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.83分 (Grad 2)。
【０２８６】
実施例１１４
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いて、実施例６５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 515.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.60分 (Grad 2)。
【０２８７】
実施例１１５
１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、６−ベンゾピラジンボロン酸・塩酸塩を用いて、実施例６５の記載と同様にして得られる。
表題化合物： ES-MS: 536.6 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.80分 (Grad 2)。
【０２８８】
実施例１１６
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリミジンボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 502 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.40分 (Grad 1)。
【０２８９】
実施例１１７
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、５−ピリミジンボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 472 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.26分 (Grad 1)。
【０２９０】
実施例１１８
１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−ピコリン−４−ボロン酸を用いて、実施例７５の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 485 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.14分 (Grad 1)。
【０２９１】
実施例１１９
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い実施例８９の記載と同様な方法で、そして実施例５９の記載と同様な方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 529 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.66分 (Grad 1)。
【０２９２】
実施例１２０
１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用い実施例８９の記載と同様な方法で、そして実施例５９の記載と同様な方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 529 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.40分 (Grad 1)。
【０２９３】
実施例１２１
１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例９５ａ)および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用い実施例１の記載と同様な方法で、そして実施例５９の記載と同様な方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 563 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.76分 (Grad 1)。
【０２９４】
実施例１２２
１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−(４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル)−２,６−シス−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例９５ａ)および３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用い実施例１の記載と同様な方法で、そして実施例５９の記載と同様な方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して得られる。
表題化合物：ES-MS: 563 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.50分 (Grad 1)。
【０２９５】
実施例１２３
８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 536.5 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.78分 (Grad 2)。
【０２９６】
実施例１２４
３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、５−ピリミジンボロン酸を用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 506 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.66分 (Grad 2)。
【０２９７】
実施例１２５
５−[３−メチル−２−オキソ−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル
この表題化合物は、２−シアノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 530.6 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.89分 (Grad 2)。
【０２９８】
実施例１２６
３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メチル−４−ピリジルボロン酸を用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 519 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.63分 (Grad 2)。
【０２９９】
実施例１２７
８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３,４−ジメトキシフェニルボロン酸(Aldrich, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例８４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 564 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.68分 (Grad 1)。
【０３００】
実施例１２８
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチルフェニルアミン(実施例１２８ａ)を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 488 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.72分 (Grad 2)。
【０３０１】
実施例１２８ａ
４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)および１,２,４−トリアゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例７１ａと同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 229 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.14分 (Grad 2)。
【０３０２】
実施例１２９
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 538 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.03分 (Grad 2)。
【０３０３】
実施例１３０
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 518 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.25分 (Grad 2)。
【０３０４】
実施例１３１
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 518 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.85分 (Grad 2)。
【０３０５】
実施例１３２
５−[３−メチル−２−オキソ−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−８−イル]−ピリジン−２−カルボニトリル
この表題化合物は、２−シアノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 513.6 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.21分 (Grad 2)。
【０３０６】
実施例１３３
８−(６−フルオロ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 506 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.19分 (Grad 2)。
【０３０７】
実施例１３４
８−(２,６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２,６−ジメトキシ−３−ピリジンボロン酸(Lancaster, Morecambe, UK)を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 548.6 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.54分 (Grad 2)。
【０３０８】
実施例１３５
３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、５−ピリミジンボロン酸を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 489.6 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.93分 (Grad 2)。
【０３０９】
実施例１３６
８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 519 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.12分 (Grad 2)。
【０３１０】
実施例１３７
８−(２,４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２,４−ジメトキシ−５−ピリジンボロン酸(Frontier Scientific, Logan, USA)を用いて、実施例１２８の記載と同様にして得られる。
表題化合物： ES-MS: 549 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.19分 (Grad 2)。
【０３１１】
実施例１３８
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例１３７ａ)を用いて、実施例１の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 487 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.92分 (Grad 2)。
【０３１２】
実施例１３８ａ
４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、１−フルオロ−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン(Aldrich, Buchs, Switzerland)およびピラゾール(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて、実施例７１ａと同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 228 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.58分 (Grad 2)。
【０３１３】
実施例１３９
３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１３８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 537 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.29分 (Grad 2)。
【０３１４】
実施例１４０
８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１３８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 517 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.57分 (Grad 2)。
【０３１５】
実施例１４１
８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いて、実施例１３８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS ：517 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 4.07分 (Grad 2)。
【０３１６】
実施例１４２
１−(３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニルアミン(実施例１４２ａ)から出発して、実施例１の記載の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 454 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.28分 (Grad 1)。
【０３１７】
実施例１４２ａ
３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニルアミン
この表題化合物は、１,２,４−トリアゾールから出発して実施例１０４ａ／ｂの記載の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 195 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.09分 (Grad 1)。
【０３１８】
実施例１４３
１−(３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸から出発して、実施例１４２の記載の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 504 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.67分 (Grad 1)。
【０３１９】
実施例１４４
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−ピラゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン(実施例１４４ａ)を用いて、実施例１の記載の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 487 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.54分 (Grad 2)。
【０３２０】
実施例１４４ａ
４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、イミダゾールを用いて、実施例１３８ａと同様の方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 228 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.73分 (Grad 2)。
【０３２１】
実施例１４５
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１４４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 537 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.83分 (Grad 2)。
【０３２２】
実施例１４６
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１４４の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 517 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.90分 (Grad 2)。
【０３２３】
実施例１４７
１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−メトキシ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジンを用いて、実施例１４４と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 517 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 3.64分 (Grad 2)。
【０３２４】
実施例１４８
３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニルアミン(実施例１４８ａ)から出発して、実施例１の記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 434 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.13分 (Grad 1)。
【０３２５】
実施例１４８ａ
４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール(実施例１４８ｂ)から出発して、実施例１ｅの記載と同様な方法で得られる。
表題化合物：ES-MS: 175 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ=分 (Grad 2)。
【０３２６】
実施例１４８ｂ
１−(４−ニトロ−ベンジル)−１Ｈ−[１,２,４]トリアゾール
１０mlのＣＨ２Ｃｌ２中の４−ニトロベンジルブロミド(Fluka, Buchs, Switzerland)１.０ｇ(４.６３mmol)、１,２,４−トリアゾール７９９mg(１１.６mmol)および１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]−５−ウンデセン(Fluka, Buchs, Switzerland)０.６９２mL(４.６３mmol)を室温で１.５時間撹拌する。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する(２×)。この有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させる。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ４９：１〜１９：１)によって精製すると、表題化合物が淡黄色固体として提供される。
ES-MS: 205 (M + H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.54分 (Grad 1)。
【０３２７】
実施例１４９
３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１４８の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 484 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.49分 (Grad 1)。
【０３２８】
実施例１５０
１−(４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミン(実施例１５０ａ)から出発して、実施例１の記載の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 433 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 1.96分 (Grad 1)。
【０３２９】
実施例１５０ａ
４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミン
この表題化合物は、イミダゾールから出発して実施例１４７ａ／ｂの記載の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 174 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ=分 (Grad 2)。
【０３３０】
実施例１５１
１−(４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン
この表題化合物は、３−キノリンボロン酸を用いて、実施例１５０の記載と同様にして得られる。
表題化合物：ES-MS: 483 (M+H)＋; 分析HPLC: tｒｅｔ = 2.33分 (Grad 1)。
【０３３１】
実施例１５２
次の４−トルエンスルホン酸塩が、本技術分野で公知である方法に準じるか、または従って、標準的な反応条件に従って、化学量論比１：１で製造される：
１５２−１)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−４−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−６−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノキサリン−６−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６)２−エチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ブチロニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−７)２−エチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−ブチロニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−８)１−[３−フルオロ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−９)１−[３−フルオロ−４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１０)３−メチル−１−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１１)３−メチル−１−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
【０３３２】
１５２−１２)１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−３−フルオロ−フェニル}−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１３)１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−３−フルオロ−フェニル}−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１４)１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−フェニル}−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１５)１−{４−[ビス−(２−メトキシ−エチル)−アミノ]−フェニル}−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１６)３−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１７)３−メチル−１−ナフタレン−２−イル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１８)１−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−１９)１−(２−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２０)３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−ｏ−トリル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２１)３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−ｏ−トリル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
【０３３３】
１５２−２２)１−(２−エチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２３)１−(２−エチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２４)３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２５)３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(２−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２６)１−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２７)１−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２８)１−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−２９)１−(２−クロロ−４−フルオロ−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３０)１−(３−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３１)１−(３−クロロ−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
【０３３４】
１５２−３２)１−(４−メトキシメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３３)１−[２−クロロ−４−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３４)１−[４−(２−メトキシ−エチル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３５)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３６)２−メチル−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−５−オキシ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３７)２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３８)２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−３９)Ｎ−メチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド・４−トルエンスルホン酸塩；
【０３３５】
１５２−４０)４−トルエンスルホン酸エタンスルホン酸メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アミド塩；
１５２−４１)４−トルエンスルホン酸エタンスルホン酸メチル−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−アミド塩；
１５２−４２)Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４３)Ｎ−エチル−Ｎ−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４４)２−[４−(３−エチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−２−メチル−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４５)１−[３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４６)１−[３−フルオロ−４−(４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４７)１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−４８)１−[３−クロロ−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
【０３３６】
１５２−４９)１−(４−イミダゾール−１−イル−２−メチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５０)３−メチル−１−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５１)１−(３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５２)１−(３−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５３)２−メチル−２−[４−(３−メチル−８−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５４)２−メチル−２−{４−[３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−プロピオニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５５)１−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−ピリジン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５６)１−[４−(３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル)−フェニル]−シクロプロパンカルボニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５７)１−{４−[８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−シクロプロパンカルボニトリル・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５８)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−５９)８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６０)１−(３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６１)１−(３−クロロ−４−[１,２,４]トリアゾール−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
【０３３７】
１５２−６２)１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６３)１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６４)１−(４−イミダゾール−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６５)３−メチル−８−キノリン−３−イル−１−(４−[１,２,４]トリアゾール−１−イルメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩；
１５２−６６)１−(４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・４−トルエンスルホン酸塩。
【０３３８】
実施例１５３
次のマレイン酸塩が、本技術分野で公知である方法に準じるか、または従って、標準的な反応条件に従って、化学量論比１：１で製造される：
１５３−１)２−メチル−２−{４−[３−メチル−２−オキソ−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−１−イル]−フェニル}−プロピオニトリル・マレイン酸塩；
１５３−２)１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−３)１−(３−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−４)３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−５)３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−６)３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−７)３−メチル−１−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−８)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−９)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１０)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
【０３３９】
１５３−１１)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１２)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１３)３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１４)３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１５)８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１６)８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１７)３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−キノキサリン−６−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１８)１−[３−クロロ−４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−１９)１−[３−クロロ−４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
【０３４０】
１５３−２０)１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２１)１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−キノリン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２２)１−[４−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−３−メチル−８−ピリジン−３−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２３)３−メチル−８−(６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル)−１−(３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２４)１−(３−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−フェニル)−３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２５)１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２６)１−[３−クロロ−４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２７)１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
【０３４１】
１５３−２８)１−[４−(シス−３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−３−トリフルオロメチル−フェニル]−８−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−３−メチル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−２９)８−(２−メトキシ−ピリミジン−５−イル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−３０)３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−８−ピリミジン−５−イル−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−３１)３−メチル−８−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩；
１５３−３２)８−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−３−メチル−１−(４−ピペラジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−フェニル)−１,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−２−オン・マレイン酸塩。
【０３４２】
実施例１５４：ソフトカプセル
活性成分として０.０５ｇの上記実施例で言及されている式Ｉの化合物の一つをそれぞれ含んで成る５０００個のソフトゼラチンカプセルが次のように調製される；
組成
活性成分                ２５０ｇ
ラウログリコール        ２リットル
調製方法：粉末化された活性成分をラウログリコール(登録商標)(プロピレングリコールラウラート, Gattefosse S.A., Saint Priest, France)中に懸濁させ、次に湿式粉砕機(wet pulverizer)で粉砕して、約１〜３μmの粒子径を製造する。次いで０.４１９ｇ部の混合物を、カプセル充填機を用いてソフトゼラチンカプセル中に挿入する。