(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化１】
0005566692.tif 000035
(式中、Yは、‐CO2(CH2)2OHまたは下記：
【化２】
0005566692.tif 000036
であり；
Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターチエニレンまたはインターフリレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり；そして、
Bは、アルキルフェニルまたはヒドロキシアルキルフェニルであり、フェニル基の置換基は、12個までの非水素原子を有する)。
【請求項２】
Bが、アルキルフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Bが、p‐t‐ブチルフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Bが、ヒドロキシアルキルフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
下記の式を有する請求項１の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化３】
0005566692.tif 000037
(式中、R7は、3、4、5、6または7個の炭素原子を有する線状アルキルである)。
【請求項６】
下記の式を有する請求項１の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化４】
0005566692.tif 000038
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Xは、CH2であり；そして、
Gは、インターチエニレンまたはインターフリレンである)。
【請求項７】
下記の式を有する請求項６の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化５】
0005566692.tif 000039
(式中、X1は、CH2であり、X2は、OまたはSであり；そして、
R7は、3〜7個の炭素原子を含む線状アルキルである)。
【請求項８】
下記の構造を含む請求項１の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化６】
0005566692.tif 000040
【請求項９】
下記の式を有する請求項８の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
【化７】
0005566692.tif 000041
(式中、X1は、CH2であり、X2は、OまたはSである)。
【請求項１０】
Yが、‐CO2(CH2)2OHである、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Yが、下記である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物：
【化８】
0005566692.tif 000042
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物と眼科的に許容し得る担体とを含み、かつ液体である眼科用医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む緑内障または高眼圧症の治療用医薬組成物。
【請求項１５】
下記式で表される化合物。
【化９】
0005566692.tif 000043
【請求項１６】
下記式で表される化合物。
【化１０】
0005566692.tif 000044
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2007年1月31日に出願された米国出願第60/887,415号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【背景技術】
【０００２】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。
【０００３】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００４】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
【０００５】
ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる。
【化１】
0005566692.tif 000002
【０００６】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００７】
本明細書においては、下記の構造を含む化合物、またはその製薬上許容し得る塩を開示する：
【化２】
0005566692.tif 000003
(式中、Yは、‐CO2(CH2)2OHまたは下記：
【化３】
0005566692.tif 000004
であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得；そして、
Bは、アリールまたはヘテロアリールである)。
【０００８】
Yは、‐CO2(CH2)2OHまたは下記である：
【化４】
0005566692.tif 000005
従って、下記の化合物を意図する：
【化５】
0005566692.tif 000006
【０００９】
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
従って、限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。
【００１０】
また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置換されているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化６】
0005566692.tif 000007
【００１１】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子を置換している下記の１つ等のような成分であり得る。
【化７】
0005566692.tif 000008
【００１２】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。
【化８】
0005566692.tif 000009
【００１３】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり；Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置換し得、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個のCH2成分、またはb) 0、1または2個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み；
【００１４】
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) O；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) O；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) S；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) S；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、
2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。
【００１５】
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置換し得；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置換し得る。
【００１６】
インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。
【００１７】
１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有する線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびそれらの組合せを含む炭素と水素のみからなる成分；C3までのヒドロカルビルオキシ、即ち‐O‐ヒドロカルビル；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH2およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。
【００１８】
１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ph‐(CH2)o‐であり；mとoの和は、1、2または3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。
【化９】
0005566692.tif 000010
【００１９】
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個のCH2はSまたはOによって置換し得る。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置換し得；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。
【００２０】
他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。
【化１０】
0005566692.tif 000011
【００２１】
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Arである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。
【００２２】
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。
【００２３】
もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。
【００２４】
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。
【００２５】
Bは、アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、環炭素が、N、OまたはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、非置換または置換チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾロリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
【００２６】
アリールまたはヘテロアリールの置換基は、各々12個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルを含むアルキル、アルケニル、アルキニル等およびこれらの組合せのような炭素と水素のみからなる成分；OCH3、OCH2CH3、O‐シクロヘキシル等のようなO‐ヒドロカルビルを意味する、11個までの炭素原子を意味するヒドロカルビルオキシ；CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；S‐ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロカルビル‐OHを意味する、11個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノを包含する11個までの炭素原子の窒素置換基；CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；PO32‐等のようなリン置換基；S‐ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2‐ヒドロカルビル、SO3‐ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基であり得る。
【００２７】
ある実施態様においては、非水素原子の数は、1個の置換基において6個以下である。他の実施態様においては、非水素原子の数は、1個の置換基において3個以下である。他の実施態様においては、1個の置換基上の非水素原子の数は、1である。
ある実施態様においては、置換基は、水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素およびイオウのみを含有する。他の実施態様に置おいては、置換基は、水素、炭素、酸素およびハロゲンのみを含有する。
【００２８】
特に断らない限り、アリール、ヘテロアリール、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル等に対する関係は、置換および非置換成分の双方を意味するものとする。
置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りまでの1個以上の置換基を有し、これらの置換基は、同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らしてあらゆる考えられる置換基または可能性ある置換基の組合せを含み得る。
従って、Bが上記の分類または種のアリールまたはヘテロアリールのいずれかである化合物を、本明細書において意図する。
【００２９】
さらに、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Bは、フェニルである。もう１つの実施態様においては、Bは、1個以上のクロロ置換基を有するフェニルを意味するクロロフェニルである。もう１つの実施態様においては、Dは、3,5‐ジクロロフェニルである。もう１つの実施態様においては、Bは、非置換フェニルである。もう１つの実施態様においては、Bは、アルキルフェニルである。もう１つの実施態様においては、Bは、t‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、非置換フェニルではない。もう１つの実施態様においては、Bは、クロロフェニルではない。もう１つの実施態様においては、Bは、フルオロフェニルではない。もう１つの実施態様においては、Bは、ジメチルアミノフェニルではない。もう１つの実施態様においては、Bは、非置換フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニルまたはジメチルアミノフェニルではない。
もう１つの実施態様においては、Bは、Ph-CH(OH)C(CH3)3のようなヒドロキシアルキル置換基を有するフェニルを意味するヒドロキシアルキルフェニルである。
【００３０】
また、Bは、分子の残余がフェニル環に結合している下記に示す群のいずれかである。これらの成分の名称は、各構造の右側に示している。
【００３１】
【化１１】
0005566692.tif 000012
【化１２】
0005566692.tif 000013
【００３２】
１つの化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化１３】
0005566692.tif 000014
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルである)。
【００３３】
もう１つの実施態様は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化１４】
0005566692.tif 000015
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
R3、R4およびR5は、個々に、HまたはC1-6アルキルである)。
【００３４】
点線は結合の存在または不存在を示すので、R4およびR5は、２つの別々の成分であり得る。例えば、限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、R4とR5はメチルであり、点線によって示される結合は存在しない。
例えば、下記の式に従う化合物、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を意図する：
【化１５】
0005566692.tif 000016
【００３５】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、R4およびR5は、環を形成し得る。換言すれば、下記に示す化合物のような化合物が可能であり、式中、xは1〜6である。
【化１６】
0005566692.tif 000017
また、その製薬上許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝物も意図する。
【００３６】
もう１つの実施態様は、下記の構造体を含む：
【化１７】
0005566692.tif 000018
また、その製薬上許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝物も意図する。
【００３７】
他の有用な化合物は、下記の構造体を含む：
【化１８】
0005566692.tif 000019
また、その製薬上許容し得る塩、プロドラッグまたは代謝物も意図する。
【００３８】
他の有用な例の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化１９】
0005566692.tif 000020
【００３９】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２０】
0005566692.tif 000021
(式中、R6は、3〜10個の炭素原子を含むシクロアルキルである)。
【００４０】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２１】
0005566692.tif 000022
(式中、R7は、3〜7個の炭素原子を含む線状アルキルである)。
【００４１】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２２】
0005566692.tif 000023
(式中、X1およびX2は、個々に、CH、OまたはSであり；そして、
R7は、3〜7個の炭素原子を含む線状アルキルである)。
【００４２】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２３】
0005566692.tif 000024
【００４３】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２４】
0005566692.tif 000025
(式中、X1およびX2は、個々に、CH、OまたはSである)。
【００４４】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２５】
0005566692.tif 000026
【００４５】
他の化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２６】
0005566692.tif 000027
【００４６】
もう１つの有用な化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２７】
0005566692.tif 000028
【００４７】
もう１つの有用な化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２８】
0005566692.tif 000029
【００４８】
もう１つの化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化２９】
0005566692.tif 000030
(式中、Gは、1,3‐インターアリールもしくはインターヘテロアリール、または‐(CH2)3‐である)。
【００４９】
もう１つの化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化３０】
0005566692.tif 000031
(式中、Gは、1,3‐インターアリールもしくはインターヘテロアリール、または‐(CH2)3‐である)。
【００５０】
もう１つの化合物は、下記の構造体、またはその製薬上許容し得る塩、プロドラッグもしくは代謝物を含む：
【化３１】
0005566692.tif 000032
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Rは、1〜12個の炭素原子を有するヒドロカルビルまたはヒドロキシヒドロカルビルであり；
Xは、CH2、OまたはSであり；そして、
Gは、1,3‐インターアリールもしくはインターヘテロアリール、または‐(CH2)3‐である)。
【００５１】
１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phは、インターフェニレンであり、Bは、フェニルである。
【００５２】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bはフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bはフェニルである。
前述したように、上記実施態様におけるフェニルは、特に断らない限り、置換または非置換のフェニルを意味する。
【００５３】
１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
【００５４】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(1‐ヒドロキシヘキシル)フェニルである。
【００５５】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは、(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
【００５６】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2,2‐ジメチルプロピル)フェニルである。
【００５７】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
【００５８】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐メチルプロピル)フェニルである。
【００５９】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
【００６０】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(ヒドロキシメチル)フェニルである。
【００６１】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
【００６２】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは[(1‐プロピルシクロブチル)ヒドロキシメチル]フェニルである。
【００６３】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
【００６４】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは、t‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bはt‐ブチルフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bはt‐ブチルフェニルである。
【００６５】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
【００６６】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり、Bは(シクロヘキシルヒドロキシメチル)フェニルである。
【００６７】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
【００６８】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(シクロヘキシルメチル)フェニルである。
【００６９】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはインダニルである。
【００７０】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bはインダニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bはインダニルである。
【００７１】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはインダノリルである。
【００７２】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bはインダノリルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bはインダノリルである。
【００７３】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bはインダノニルである。
【００７４】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bはインダノニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bはインダノニルである。
【００７５】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
【００７６】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(1‐ヒドロキシシクロブチル)フェニルである。
【００７７】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００７８】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(2‐メチル‐3‐ヒドロキシプロピル)フェニルである。
【００７９】
もう１つの実施態様においては、Aは‐S(CH2)3S(CH2)2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)4OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aはシス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐(CH2)2S(CH2)3‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
【００８０】
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐(CH2)4‐であり、Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンであり；Bは(1‐ヒドロキシ‐2‐フェニルエチル)フェニルである。
【００８１】
本明細書において開示した化合物は、哺乳類における緑内障または高眼圧症の予防または治療において、或いは緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造において有用である。“製薬上許容し得る塩”は、親化合物の活性を保持し、且つ、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
【００８２】
また、これらの化合物は、個々の毛髪数を増大させる、個々の毛髪の長さを増大させる、さらには、個々の毛髪の幅または厚さを増大させることの１以上を含む育毛においても有用である。また、これらの化合物は、その光沢(gloss)、輝き(shine)または光の反射もしくは分散に関連する他の特性を向上させること、並びに、毛髪を、灰色または白色から、灰色または白色に変わる前の髪の色合、例えば、赤色、茶色または黒色へ変化させるような髪の色合を変えることのような髪の外観の改善においても有用である。
【００８３】
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ‐、ジ‐およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
本開示の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置、予防における使用を称する。
【００８４】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。
【００８５】
合成方法
以下で例示するエステル化方法は、種々のカルボン酸において有用である。例えば、2006年9月18日に出願された米国仮特許出願第10/599046号(本明細書に参考として合体させる)に記載されているようにして調製したカルボン酸はいずれも使用することができる。
【００８６】
スキーム１
【化３２】
0005566692.tif 000033
【００８７】
5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5‐オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐ヒドロキシエチルエステル(１)
トリエチルアミン(17.5μL、0.13ミリモル)とクロロギ酸エチル(6μL、0.063ミリモル)とを、0℃のCH2Cl2 (0.6mL)中の5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(先に溶出する[HPLC]エステルジアステレオマーから誘導、米国出願第10/599,046号または2006年2月28日に出願された米国仮特許出願第60/777,506号参照(本明細書に参考として合体させる)；18mg、0.042ミリモル)の溶液に連続添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、エチレングリコール(25μL、0.45ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc (20mL)で希釈し、H2O (2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、8.5mg (43%)の標示化合物(１)を得た。
【００８８】
5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐モルホリン‐4‐イル‐エチルエステル(２)
トリエチルアミン(17.5μL、0.13ミリモル)とクロロギ酸エチル(6μL、0.063ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.6mL)中の5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸(先に溶出する[HPLC]エステルジアステレオマーから誘導、米国出願第10/599046号または米国出願第60/777,506号参照；18mg、0.042ミリモル)の溶液に0℃で連続添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、4‐(2‐ヒドロキシエチル)モルホリン(51μL、0.42ミリモル)を添加した。室温で１夜撹拌した後、反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc (20mL)で希釈し、H2O (2×5mL)と塩水(5mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮させた。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、8.5mg (37%)の標示化合物(２)を得た。
【００８９】
スキーム２
【化３３】
0005566692.tif 000034
【００９０】
(S)‐5‐(3‐(1‐(4‐ヘキシルフェニル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)プロピル)チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐ヒドロキシエチルエステル(３)
工程１：５を得るための４のアリール化
ヨウ化第１銅(106mg、0.56ミリモル)とN,N'‐ジメチルエチレンジアミン(120μL、1.11ミリモル)を、アセトニトリル(12.6mL)中の(R)‐5‐(ヒドロキシメチル)ピロリジン‐2‐オン(4、776mg、6.74ミリモル)、1‐ブロモ‐4‐n‐ヘキシルベンゼン(1.34g、5.56ミリモル)および炭酸カリウム(1.53g、11.07ミリモル)の混合物に迅速に連続して添加した。混合物を還流下に加熱した。3日後、混合物を室温に冷却し、EtOAc (100mL)で希釈し、セライトで濾過して、過剰のEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を120gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、960mg (63%)の化合物５を得た。
【００９１】
工程２：６を得るための５の酸化
DMSO (315μL、4.44ミリモル)を、塩化オキサリル(1.1mLのCH2Cl2中2.0M溶液、2.2ミリモル)とCH2Cl2 (15mL)との−78℃溶液に添加した。−78℃で15分後、CH2Cl2 (15mL)中の５(489mg、1.78ミリモル)の溶液をカニューレで添加した。−78℃で15分後、トリエチルアミン(1.98mL、14.2ミリモル)を滴下して添加し、混合物を0℃に温めた。0℃で45分後、反応物をCH2Cl2 (50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)を添加した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物、即ち、化合物６を、さらなる精製を行うことなく次の工程で使用した。
【００９２】
工程３：６のウィッティヒ反応および７を得るためアルキル化
ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.60mLのTHF中1.0M溶液、3.60ミリモル)を、0℃の1‐メチル‐2‐ピロリジノン(NMP、3.6mL)中の[2‐(5‐カルボキシ‐チオフェン‐2‐イル)‐エチル]‐トリフェニルホスホニウムブロマイド(2007年3月12日に出願された米国仮特許出願第60/894,267号(本明細書に参考として合体させる)参照；895mg、1.80ミリモル)の溶液に添加した。得られた深赤色溶液を0℃で30分撹拌し、その後、−20℃に冷却した。THF(3.6mL)中の６(およそ1.78 ミリモルの粗生成物)の溶液を、上記赤色イリド溶液にカニューレで添加した。−20℃で30分後、混合物を0℃に温めた。0℃で30分後、反応物を、飽和NH4Cl(50mL)水溶液を添加することによって失活させ、EtOAc (3×100mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物をTHF (18mL)中に溶解し、0℃に冷却した。(トリメチルシリル)ジアゾメタン(4.4mLのEt2O中2.0M溶液、8.8ミリモル)を添加し、混合物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を真空中で濃縮した。残留物を80gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、256mg (５から34%)の化合物７を得た。
【００９３】
工程４：８を得るための７の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、53mg)を、MeOH (5.0mL)中の７(213mg、0.50ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素の再充填(5×)によって確立し、混合物を水素バルーン下に撹拌した。42時間後、反応混合物をセライトで濾過して、過剰のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して182mg (85%)の８を得た。
【００９４】
工程５：９を得るための８の鹸化
水酸化リチウム(2.1mLの水中1.0M溶液、2.1ミリモル)を、THF (4.2mL)中の８(182mg、0.42ミリモル)の溶液に添加し、混合物を40℃で加熱した。40℃で18時間後、混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残留物を水(5mL)で希釈し、1N HCl水溶液(3mL)で酸性化した。混合物をEtOAc (3×30mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(CH2Cl2→15%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、140mg (80%)の９を得た。
【００９５】
工程６：３を得るための９のエステル化
トリエチルアミン(60μL、0.43 ミリモル)とクロロギ酸エチル(21μL、0.22ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (2mL)中の９(60mg、0.145ミリモル)の溶液に連続添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、エチレングリコール(81μL、1.45ミリモル)を添加した。室温で3日間撹拌した後、反応混合物を窒素流下に濃縮した。残留物をEtOAc (50mL)で希釈し、H2O (2×25mL)と塩水(25mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を4gのシリカゲル上でのクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、28mg (42%)の標示化合物(３)を得た。
【００９６】
生体内試験
米国特許第7,091,231号に、これらの生体内試験において使用する方法が記載されている。
5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐ヒドロキシエチルエステル(１)を、5日間１日１回投与して、正常血圧のイヌにおいて0.003％にて試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、30時間で586.617Pa (4.4mmHg) (32%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、30時間で0.9であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.003%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で1786.515Pa (13.4mmHg) (38%)であった。また、化合物１を、5日間１日１回投与して、正常血圧のイヌにおいて0.001％にても試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、76時間で499.958Pa (3.75mmHg) (23%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、74時間で1.1であった。また、化合物１を、レーザー誘発高血圧サルにおいても１回の単回投与日量を使用して試験した。0.001%においては、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間でPa1693.189 (12.7mmHg) (31%)であった。
【００９７】
5‐(3‐{(S)‐1‐[4‐(1‐ヒドロキシヘキシル)‐フェニル]‐5-オキソ‐ピロリジン‐2‐イル}‐プロピル)‐チオフェン‐2‐カルボン酸 2‐モルホリン‐4‐イル‐エチルエステル(２)を、5日間１日１回投与して、正常血圧のイヌにおいて0.003％にて試験した。ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、52時間で786.600Pa (5.9mmHg) (36%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、50時間で1.1であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいても、１回の単回投与日量を使用して試験した。0.003%において、ベースラインからの最高IOP降下は、24時間で2666.44Pa (20mmHg) (53%)であった。