(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜画像分析方法であって、
（ｉ）プロセッサにより、網膜画像の１つ以上の血管を自動的にトレースする段階と、
（ｉｉ）１つ以上のトレースされた血管を含むトレース画像を前記プロセッサにより、自動的に生成する段階と、
（ｉｉｉ）血管セグメントを使用して、前記プロセッサにより、複数のパラメータを自動的に計算する段階と、
（ｉｖ）前記複数のパラメータを出力する段階と
を含み、
前記プロセッサにより、前記トレースした血管のそれぞれに沿った直径線上にあるピクセルのピクセル明暗度のヒストグラムの形式での明暗度プロファイルに基づき、前記トレースした血管を、動脈と静脈に分類する段階と、
をさらに含み、
前記複数のパラメータは、動脈及び／又は静脈に関連するパラメータを具備することを特徴とする網膜画像分析方法。
【請求項２】
前記プロセッサにより、前記直径線上にあるピクセルについてピクセル明暗度のヒストグラムの平均値が取得され、
前記平均値は、動脈と静脈にそれぞれ対応する２つのクラスにまとめられる
ことを特徴とする請求項１に記載の網膜画像分析方法。
【請求項３】
それぞれ動脈と静脈とラベルされた対応する平均値の直径線の数に従って、前記トレースした血管を動脈と静脈とに分類するために、前記プロセッサにより、多数決投票方式を使用する段階
をさらに含むことを特徴とする請求項２に記載の網膜画像分析方法。
【請求項４】
各血管は、ルートセグメント及び前記ルートセグメントに接続された複数の派生セグメントを複数の分岐点において前記血管セグメントの内の１つが２つの前記派生セグメントに分岐する血管の２分木の中に含む血管セグメントのグループを具備する
ことを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項５】
前記パラメータが、前記血管セグメントの内の対応する１つを説明すると共に、
前記血管の平均の幅と、
前記血管セグメントの長さの少なくとも一部分に沿った前記血管セグメントの幅における変化を表している値と、
前記血管セグメントの長さと、
前記血管セグメントの屈曲度
の内の１つ以上を含むパラメータを有する
ことを特徴とする請求項１から４のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項６】
前記網膜画像の複数のゾーンを抽出する段階を含み、前記段階（ｉｉｉ）が、前記ゾーンのそれぞれに存在する前記血管セグメントのあらゆる部分に関して１つ以上の前記パラメータを抽出する段階を含む
ことを特徴とする請求項１から５のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項７】
前記ゾーンが、前記網膜画像の視神経円板領域を取り囲むと共に、異なるそれぞれの直径を有する
ことを特徴とする請求項６に記載の網膜画像分析方法。
【請求項８】
前記パラメータが、
分岐係数と、
非対称率と、
接合部の指数偏差と、
派生セグメントの拡張方向とルートセグメントの拡張方向との間の角度の平均を表す分岐角度と、
前記角度における分散を表す角度のひずみ値と、
前記トレース画像のフラクタル容量次元
の内の１つ以上を含む前記血管セグメントのグループの特性を示すパラメータを有する
ことを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項９】
前記フラクタル容量次元が、自動的に計算され、ベンチマークフラクタル容量次元と比較され、そして前記比較に基づいて血管疾患の将来のリスクに関する推定値を生成するために使用される
ことを特徴とする請求項８に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１０】
前記血管セグメントのグループが前記ゾーンの内の１つの中で広がる
ことを特徴とする請求項６または請求項７のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１１】
請求項６または請求項７に従属している場合に、少なくとも１つの前記ゾーンに関して、前記ゾーンにおける複数の最も広い静脈の幅、または前記ゾーンにおける複数の最も広い動脈の幅を表している前記パラメータを獲得する段階を更に含む
ことを特徴とする請求項８に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１２】
前記段階（ｉｉ）において生成された前記トレース画像及び／または前記血管セグメントのグループを編集するために、ユーザと情報をやり取りする編集段階を含み、前記段階（ｉｉｉ）及び（ｉｖ）が、前記編集段階の後で実行されるか、及び／または繰り返される
ことを特徴とする請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１３】
それらの幅においてしきい値を超える変化を有すると前記段階（ｉｉｉ）において判定された前記血管セグメントのいずれかを示す段階を含む
ことを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１４】
前記網膜画像の特徴のユーザ注釈を獲得する段階を含む
ことを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１５】
前記複数のパラメータを使用して将来の循環器疾患のリスクに関する推定値を生成する段階を更に含む
ことを特徴とする請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の網膜画像分析方法。
【請求項１６】
網膜画像分析システムであって、
（ｉ）網膜画像の１つ以上の血管を自動的にトレースし、
（ｉｉ）１つ以上のトレースされた血管を含むトレース画像を自動的に生成し、
（ｉｉｉ）血管セグメントを使用して、複数のパラメータを自動的に計算し、
（ｉｖ）前記複数のパラメータを出力する
ためのプロセッサを備え、
前記プロセッサは、前記トレースした血管のそれぞれに沿った直径線上にあるピクセルのピクセル明暗度のヒストグラムの形式での明暗度プロファイルに基づき、前記トレースした血管を、動脈と静脈に分類するようにさらに構成され、
前記複数のパラメータは、動脈及び／又は静脈に関連するパラメータを具備する
ことを特徴とする網膜画像分析システム。
【請求項１７】
網膜画像分析システムであって、
（ｉ）網膜画像の１つ以上の血管を自動的にトレースするように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、
（ｉｉ）１つ以上のトレースされた血管を含むトレース画像を自動的に生成するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、
（ｉｉｉ）血管セグメントを使用して、複数のパラメータを自動的に計算するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、
（ｉｖ）前記複数のパラメータを出力するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと
を備え、
前記トレースした血管のそれぞれに沿った直径線上にあるピクセルのピクセル明暗度のヒストグラムの形式での明暗度プロファイルに基づき、前記トレースした血管を、動脈と静脈に分類するようにさらに構成されているコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントをさらに具備し、
前記複数のパラメータは、動脈及び／又は静脈に関連するパラメータを具備することを特徴とする網膜画像分析システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜画像を分析するための、そして、それらから医学的状態の診断を行う際に有益であり得る網膜の血管の特性を示す情報を獲得するための、システム及び方法に関係する。
【背景技術】
【０００２】
心臓血管疾患を監視するための現存する非侵入性の方法は、血圧を利用する（例えば米国特許番号第５９６１４６７号、第４６６９４８５号、第５３６５９２４号、第６１３５９６６号、第５６３４４６７号、第５１７８１５１号を参照）。しかしながら、臨床研究は、網膜の血管系における変化（例えば、網膜細動脈の狭窄、及び網膜細静脈の拡張）が、高血圧症及び糖尿病のような循環器疾患（ＣＶＤ）及び他の状態の先行指標であり得るという徴候を提供した。網膜の細動脈及び細静脈の状態は、体の残りの部分における血管の状態を反映する。網膜の血管の特性を定量化する能力は、網膜細動脈の狭窄及び他の状態の重大度を判定するために重要である。
【０００３】
細動脈及び細静脈は、それぞれ、主要な網膜の動脈及び静脈の小さな支脈であると共に、それらの状態は、体における更に小さな血管を表している。詳細なデジタル網膜画像から細動脈及び細静脈の直径または幅を測定すると共に、動脈対静脈直径比（arteriolar-to-venular diameter ratio：ＡＶＲ）を計算することは、網膜の細動脈の内径サイズと細静脈の内径サイズとの間の不均衡を定量化する１つの方法である。この測定値は、計算に用いられた異なる網膜の血管によって異なり得る。更に重要なことに、ＡＶＲは、網膜の血管の変化の１つの特徴のみに関する情報、すなわち網膜の血管の内径を提供すると共に、網膜血管系における多くの構造上の変化をあまり考慮しない。しかしながら、そのプロセスが、訓練された人間の評価者による網膜画像における細動脈及び細静脈の直径の反復測定を包含することになるので、網膜の血管の上述の特性を大規模に定量化することは難しい。これは、労働集中的であると共に、異なる人間の評価者が使用されるとき、結果が変化し得る。そのような理由のために、我々の知る限りでは、網膜画像分析を使用する心臓血管の状態の非侵入性の観測のためのプラットフォームは、現在存在しない。
【０００４】
更に、網膜の動脈系及び網膜の静脈系の分岐しているパターンは、フラクタル特性を有しているということが知られている。フラクタルは、より大きな全体と類似する、より小さな部分または単位から構成される幾何学模様である。フラクタルは、網膜の微小循環と同様に、木の分岐しているパターン、海岸線の形状、心電計の軌跡のパターンのような種々な自然の形状の特性を示すために使用された。フラクタルの（もしくは小部分の）次元（Ｄ）は、フラクタルと関連付けられた１つの測定値であると共に、さまざまな範囲の定義を有する。しかしながら、それは、ますます細かいスケールで画像が徐々に拡大されるので、フラクタルによって占有された空間を、どのように完全にフラクタルが満たすように思われるかの指標を与える統計的量として見なされ得る。すなわち、フラクタル次元は、そのより大きな単位に適合した、より大きな単位を含む更に小さな単位の数と考えられ得る。フラクタル次元は、考察されたフラクタルが存在する次元の数より常に小さい。
【０００５】
“Patton N”、“Aslam T”、“MacGillivray T”、“Pattie A”、“Deary IJ”、“Dhillon B.”、「Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures)」、J Anat.(Journal of Anatomy)、2005;206:319-348において、そのフラクタルは、それらが網膜の血管の内径の変化及び分岐しているパターンの変化の両方を考慮するので、網膜の血管ツリーの自然で、広範囲の、包括的な説明を提供するということが示唆された。
【０００６】
“Mainster M.A.”、「The fractal properties of retinal vessels: embryological and clinical implications」、Eye、1990、4(Pt 1):235-241において、デジタル化されたフルオレセイン血管撮影図コラージュ（fluorescein angiogram collage）の分析は、網膜の動脈パターン及び静脈パターンが、それぞれ、１．６３±０．０５、及び１．７１±０．０７のフラクタル次元を有していることを明らかにすると共に、それは、拡散律則凝集（diffusion limited aggregation）から分かっている１．６８±０．０５の次元と一致している。
【０００７】
“Daxer A”、「The fractal geometry of proliferative diabetic retinopathy: implications for the diagnosis and the process of retinal vasculogenesis.」、Curr Eye Res.、1993;12:1103-1109において、視神経円板（ＮＶＤ）における、もしくは視神経円板の近くの、新血管形成による網膜の血管パターンが、正常な目の血管のパターンと比較された。目におけるＮＶＤの存在は、レーザー療法を必要とする重大な視力障害に関する高リスクの特性である。フラクタル次元が、密度−密度相関関数（density-density correlation function）方法を使用して、デジタル化された写真から計算された。ＮＶＤを有する血管パターンに関する平均フラクタル次元“Ｄ”は、対照群（Ｄ＝１．７０８±０．０７３）と比較すると、著しく高かった（Ｄ＝１．８４５±０．０５６）。増殖性の変化を表している、より高い値に関して、フラクタル次元に関する切り捨て値（cut-off value）は、“１．８”であることが提案される。
【０００８】
従って、フラクタル幾何学は、古典幾何学より広範囲でより正確な、目の解剖学の説明を提供する。フラクタルパターンは、どのように血管のパターンが網膜に広がるかを描写すると共に、従って、血管のパターンと網膜の疾患との間の関係に関する情報を提供し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許番号第５９６１４６７号
【特許文献２】米国特許番号第４６６９４８５号
【特許文献３】米国特許番号第５３６５９２４号
【特許文献４】米国特許番号第６１３５９６６号
【特許文献５】米国特許番号第５６３４４６７号
【特許文献６】米国特許番号第５１７８１５１号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】“Patton N”、“Aslam T”、“MacGillivray T”、“Pattie A”、“Deary IJ”、“Dhillon B.”、「Retinal vascular image analysis as a potential screening tool for cerebrovascular disease: a rationale based on homology between cerebral and retinal microvasculatures)」、J Anat.(Journal of Anatomy)、2005;206:319-348
【非特許文献２】“Mainster M.A.”、「The fractal properties of retinal vessels: embryological and clinical implications」、Eye、1990、4(Pt 1):235-241
【非特許文献３】“Daxer A”、「The fractal geometry of proliferative diabetic retinopathy: implications for the diagnosis and the process of retinal vasculogenesis.」、Curr Eye Res.、1993;12:1103-1109
【非特許文献４】“P.M.D.S Pallawala”、“Wynne Hsu”、“Mong Li Lee”、“Kah-Guan Au Eong”、「Automated Optic Disc Localization and Contour Detection Using Ellipse Fitting and Wavelet Transform」、第8回コンピュータビジョン欧州会議（European Conference on Computer Vision：ＥＣＣＶ）、プラハ（Prague）、チェク・リパブリック（Czech Republic）、2004年5月
【非特許文献５】“S.Garg”、“J.Sivaswamy”、“S.Chandra”、「Unsupervised Curvature-Based Retinal Vessel Segmentation」、技術報告書、情報技術学会（Institute of Information Technology）、ハイデラバード（Hyderabad）、インド（India）、2007年
【非特許文献６】“W.E. Hart”、“M. Goldbaum”、“B. Cote”、“P. Kube”、“M.R. Nelson”、「Automated measurement of retinal vascular tortuosity」、Proceedings AMIA Fall Conference、1997
【非特許文献７】“M.D. Knudtson”、“K.E. Lee”、“L.D. Hubbard”、“T.Y. Wong”、“R. Klein”、“B.E. Klein”、「Revised formulas for summarizing retinal vessel diameters」、Curr Eye Res., 2003; 27: 143-149
【非特許文献８】“M. Zamir”、“J.A. Medeiros”、“T.K. Cunningham”、「Arterial Bifurcations in the Human Retina」、Journal of General Physiology, 1979 Oct, 74(4): 537-48
【非特許文献９】“R. Maini”、“T. MacGillivary”、“T. Aslam”、“I. Deary”、“B. Dhillon”、「Effect of Axial Length on Retinal Vascular Network Geometry」、American Journal of Ophthalmology, Volume 140, Issue 4, Pages 648.e1-648.e7
【非特許文献１０】“N. Witt”、“T. Y. Wong”、“A. D. Hughes”、“N. Chaturvedi”、“B. E. Klein”、“R. Evans”、“Ma. McNamara”、“S. A. McG Thom”、“R Klein”、「Abnormalities of Retinal Microvascular Structure and Risk of Mortality From Ischemic Heart Disease and Stroke」、Hypertension, 2006, 47:975-981
【非特許文献１１】“Liew,G.”等、「Measurement of retinal vascular calibre: issues and alternatives to using the arteriole to venule ratio.」、Invest Ophthalmol Vis.、Sci. 48, 52-57 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースすることを含むと共に、それらから医学的状態の診断を行う際に有益であり得る網膜の血管の特性を示す情報を獲得するための、網膜画像の自動解析のためのプラットフォームを提供することを目標にする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の第１の特徴は、心臓血管のリスク予測の評価、もしくは、心臓血管の状態の診断さえも可能にするのに有益であるデータを提供するために、一般論として、網膜の複数の特性が抽出されることを可能にする、自動化された網膜画像分析システム及び／または方法を提案する。本発明の好ましい実施例は、イントラ評価者（intra-grader）及びインター評価者（inter-grader）の高い信頼性を伴う心臓血管のリスク予測のための、網膜画像の大きな評価尺度を可能にする。
【００１３】
１つの表現において、本発明の第１の特徴は、（ｉ）網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースする段階と、（ｉｉ）１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を自動的に生成する段階と、（ｉｉｉ）前記血管の一部分である複数の血管セグメントを自動的に識別する段階と、（ｉｖ）前記血管セグメントを使用して、複数のパラメータを自動的に計算する段階と、（ｖ）前記複数のパラメータを出力する段階と
を含む網膜画像分析方法を提案する。
【００１４】
別の表現において、本発明の第１の特徴は、（ｉ）網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースし、（ｉｉ）１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を自動的に生成し、（ｉｉｉ）前記血管の一部分である複数の血管セグメントを自動的に識別し、（ｉｖ）前記血管セグメントを使用して、複数のパラメータを自動的に計算し、（ｖ）前記複数のパラメータを出力するためのプロセッサを備える網膜画像分析システムを提案する。
【００１５】
別の表現において、本発明の第１の特徴は、（ｉ）網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースするように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、（ｉｉ）１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を自動的に生成するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、（ｉｉｉ）前記血管の一部分である複数の血管セグメントを自動的に識別するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、（ｉｖ）前記血管セグメントを使用して、複数のパラメータを自動的に計算するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、（ｖ）前記複数のパラメータを出力するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントとを備える網膜画像分析システムを提案する。
【００１６】
本発明の第２の特徴は、一般論として、例えば、それに限定されないが、糖尿病及び高血圧症のような疾患のリスク予測を提供するために、網膜画像のフラクタル分析を使用する、自動化された網膜画像分析システム及び／または方法を提案する。
【００１７】
１つの表現において、本発明の第２の特徴は、網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースする段階と、１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を自動的に生成する段階と、前記トレース画像のフラクタル容量次元を自動的に計算する段階と、前記計算されたフラクタル容量次元をベンチマークフラクタル容量次元と比較する段階と、前記比較に基づいて、（循環器疾患のような）疾患の将来のリスクに関する推定値を生成する段階とを含む網膜画像分析方法を提供する。
【００１８】
前記方法は、前記トレース画像におけるエラーを取り除くように前記トレース画像を洗練する段階と、前記洗練されたトレース画像の洗練されたフラクタル容量次元を計算する段階とを含み得る。
【００１９】
好ましくは、前記フラクタル容量次元は、モノフラクタル容量次元より優れているマルチフラクタル容量次元である。
【００２０】
好ましくは、前記方法は、前記網膜画像を自動的にトレースする前に、前記網膜画像の視神経円板の半径を設定する段階を含む。
【００２１】
好ましくは、前記網膜画像を自動的にトレースする前に、前記方法は、前記網膜画像の有害な外観を最小限にすると共に、網膜画像比較を可能にするように、前記網膜画像をトリミングするか、または大きさを増減する段階を含む。
【００２２】
適切には、前記方法は、もし前記トレース画像におけるエラーが前の洗練の後で残るならば、前記トレース画像の洗練を繰り返す段階を含む。
【００２３】
適切には、前記方法は、データストアに問い合わせを行う段階と、前記計算された洗練されたフラクタル容量次元に基づいて、診断データを選択する段階とを含む。
【００２４】
適切には、前記方法は、前記検索された診断データを含むレポートを自動的に生成する段階を含む。
【００２５】
別の表現において、本発明の第２の特徴は、網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースし、１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を自動的に生成し、前記トレース画像のフラクタル容量次元を自動的に計算し、前記計算されたフラクタル容量次元をベンチマークフラクタル容量次元と比較し、前記比較に基づいて、疾患の将来のリスクに関する推定値を生成するためのプロセッサを備える網膜画像分析システムを提供する。
【００２６】
好ましくは、前記システムは、トレース画像及び洗練されたトレース画像を表示するためにプロセッサと通信するように連結された出力装置を更に備える。
【００２７】
好ましくは、前記システムは、診断データを格納するためにプロセッサと通信するように連結されたデータストアを更に備える。
【００２８】
適切には、前記プロセッサは、前記データストアに問い合わせを行うと共に、前記計算されたフラクタル容量次元に基づいて、診断データを選択する。
【００２９】
適切には、前記プロセッサは、前記検索された診断データを含むレポートを自動的に生成する。
【００３０】
更なる表現において、本発明の第２の特徴は、網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースするように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を自動的に生成するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、前記トレース画像のフラクタル容量次元を自動的に計算するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、前記計算されたフラクタル容量次元をベンチマークフラクタル容量次元と比較するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、前記比較に基づいて、疾患の将来のリスクに関する推定値を生成するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントとを備える網膜画像分析システムを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の実施例による、診断に用いる網膜画像システムの構成図である。
【図２】本発明の第１の特徴の実施例である方法のフローチャートである。
【図３】図２の方法を実行するためのコンピュータプログラムの構造及び動作を例証する図である。
【図４ａ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｂ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｃ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｄ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｅ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｆ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｇ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｈ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｉ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｊ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図４ｋ】図２の方法における視神経円板検出の３つの方法を示す一連のスクリーンショットである。
【図５】割り当てられた視神経円板を示す、図２の実施例によって生成されたデジタル網膜画像のスクリーンショットである。
【図６】それぞれ、網膜の経路が割り当てられると共に、トレース画像の拡張された部分が図２の方法において強調表示された血管セグメントを編集するために使用される、トレース画像を示す（ａ）及び（ｂ）から成る図である。
【図７】ユーザが、画像を検査していると共に図２の方法における血管のツリー構造を構成する中心線を編集しているときに、視覚の障害物を取り除くことを可能にするトグリング（toggling）機能を示すスクリーンショットである（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から成る図である。
【図８】それぞれのゾーンに関するＣＲＡＥ測定値及びＣＲＶＥ測定値のような要約した属性と同様に、血管に関する図２の方法によって生成された情報を示すスクリーンショットである。
【図９】図２の方法によって生成された、それぞれのゾーンにおける血管とそれらの血管幅の標準偏差のリストを示すスクリーンショットである。
【図１０】図２の方法における血管幅の標準偏差の大きな変化を引き起こすトレース画像からの線の除去を示すスクリーンショットである（ａ）及び（ｂ）から成る図である。
【図１１】本発明の実施例による、自動的に悪いセグメント幅を隠す図２の方法における最適化の効果を示すスクリーンショットである（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から成る図である。
【図１２】本発明の第２の特徴の実施例による方法を例証する一般的なフローチャートである。
【図１３】本発明の第２の特徴の実施例による、視神経円板の半径を設定することを示すデジタル網膜画像のスクリーンショットである。
【図１４】本発明の第２の特徴の実施例による、デジタル網膜画像から生成されたトレース画像のスクリーンショットである。
【図１５】本発明の第２の特徴の実施例による、トレース画像、デジタル網膜画像の拡大を部分的に示すと共に、網膜画像及びトレース画像に関する保存されたデータを示すスクリーンショットである。
【図１６】本発明の第２の特徴の実施例による、トレース画像、及びトレース画像の洗練の間に拡大されたデジタル網膜画像を示すスクリーンショットである。
【図１７】本発明の第２の特徴の実施例による、トレース画像の洗練の間の、トレース画像からの乳頭周囲の（peripapillary）萎縮の除去を示す一連のスクリーンショットである。
【図１８】本発明の第２の特徴の実施例による、トレース画像の洗練の間の、トレース画像からの血管に対応しない短い線の除去を示す一連のスクリーンショットである。
【図１９】本発明の第２の特徴の実施例による、トレース画像の洗練の間の、トレース画像からの脈絡膜血管の除去を示す一連のスクリーンショットである。
【図２０】本発明の第２の特徴の実施例による、トレース画像の洗練の間の、トレース画像からの不自然な結果（artefact）の除去を示す一連のスクリーンショットである。
【図２１】本発明の第２の特徴の実施例による、網膜画像及び段階的でないトレース画像を示す一組のスクリーンショットである。
【図２２】本発明の第２の特徴の実施例に従って作られたレポートの例を示す図である。
【図２３】洗練されたマルチフラクタル次元“Ｄ０”の分布を示す図である。
【図２４】収縮期血圧に対してプロットされた、参加者の全てのサンプルにおける洗練されたマルチフラクタル容量次元のグラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
ほんの一例として、本発明の好ましい実施例が、添付図面を参照して、更に十分に以下に説明されることになる。
【００３３】
図１を参照すると、本発明の実施例による、診断に用いる網膜画像システム１００が提供される。システム１００は、本発明の好ましい実施例に従って、一組の表示装置１３０の形式の出力装置１２０と通信するように連結されたプロセッサ１１０を備える。システム１００は、プロセッサ１１０と通信するように連結された、マウス及び／またはキーボード及び／またはポインタのような１つ以上の入力装置１４０を備える。いくらかの実施例において、表示装置１３０の内の１つ以上は、データと、例えばポインタによるユーザからの受信入力との両方を表示し得るタッチスクリーンの形式であり得る。
【００３４】
システム１００は、更に、プロセッサ１１０と通信するように連結されたデータストア１５０を備える。データストア１５０は、そのいくらか、またはその全てが、以下で更に詳細に説明される本発明を実行するのに必要とされる構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネント１６０を保存するための十分な容量を有する、あらゆる適当な既知のメモリであり得る。
【００３５】
一実施例によれば、プロセッサ１１０は、２．８０ＧＨｚのペンティアム（登録商標）ＤのＣＰＵの形式であり、そして、データストア１５０は、１ＧＢのＲＡＭ及び２３２ＧＢのローカルなハードディスクの空き容量からなる。表示装置１３０のペアは、１２８０×１０２４の解像度で画像表示を可能にする２つの２１インチモニタの形式である。“ＮＶＩＤＩＡ  Ｑｕａｄｒｏ  ＦＸ  １４００”グラフィックスカードが、同様に使用される。当業者は、本発明が、この特定の実装に限定されないと認識することになる。
【００３６】
データストア１５０は、構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネント１６０を保存すると共に、そのいくらか、またはその全ては、プロセッサ１１０によって検索されて、実行される。本発明の実施例は、網膜画像の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースするように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントを備える、診断に用いる網膜画像システム１００に属する。システム１００は、同様に、１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像を生成するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントを備える。システムは、更に、トレース画像におけるエラーを取り除くようにトレース画像を洗練するためのコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントを備える。
【００３７】
以下で説明されたように、システム１００は、概して、視神経円板を自動的に識別するためにプログラムコードコンポーネントを備える。同じ画像の視神経円板サイズに関連する定義された領域は、写真の大画面表示や異なる角度によって影響を受けないでの、視神経円板サイズに関連して一貫して定義された領域のトリミングは、同じ個人から異なる時刻に取得された異なる画像の比較を可能にすると共に、異なる個人からの画像の比較を可能にする。システム１００は、更に、網膜画像及び報告を類別する効率が向上することを可能にする、臨床医と患者との両方によって使用できるレポートを自動的に生成すると共に、人間の介入の度合いを減少させる包括的なレポート機能を備える。本発明の実施例は、患者の複数の網膜画像が１つのレポート上で連結されることを可能にする。
【００３８】
網膜画像システムは、以下で説明されるように、本発明の特徴のいずれに従ってでも動作するように構成され、それによって、それぞれ図２及び図１２のいずれかに示される一連のステップを実行する。
【００３９】
「１．  本発明の第１の特徴」
図２を参照すると、本発明の第１の実施例である方法のステップが例証される。（例えば図１のシステム１００によって実行されるような）方法を実行するためのコンピュータプログラムの構造は、１から１１の参照符号が付けられたステップが図２のそれらのステップに対応する図３において例証される。そのプログラムは、ＧＵＩ（グラフィカルユーザインタフェース）モジュール１２、画像検出モジュール１３、及び属性抽出モジュール１４を含む。
【００４０】
図２の方法に対する入力は、例えば、デジタル化された“Ｚｅｉｓｓ  ＦＦ３  眼底カメラ”によって作られ得る種類の、円板を中心に置いた網膜の写真である。
【００４１】
「１．１  視神経円板の検出（ステップ１）」
図２の方法の第１のステップにおいて、視神経円板に対応する写真の領域が、網膜画像の信頼性のある評価のために検出される。我々は、ここで、どれもが使用され得る視神経円板検出のための３つのモードについて論じる。その処理は、モードの内のどちらが使用されるかに応じたユニット１２ａ及び１３ａのそれぞれによって実行された仕事の割合に対応して、ＧＵＩ１２のユニット１２ａ、及び画像検出モジュール１３の視神経円板検出器１３ａによって実行される。
【００４２】
第１のモードは、ウェーブレット処理（wavelet processing）、及び楕円フィッティング（ellipse fitting）に基づく、完全に自動的な検出である。そのシステムは、視神経円板領域を概算するために、Ｄａｕｂｅｃｈｉｅｓウェーブレット変換（Daubechies wavelet transform）を使用する。次に、視神経円板の抽象的画像は、明暗度に基づくテンプレート（intensity-based template）を用いて獲得される。視神経円板の明暗度が非常に一様ではない場合、これは、強い結果をもたらす。楕円フィッティングアルゴリズムが、その場合に、この抽象的画像から視神経円板形状を検出するために利用される。（“P.M.D.S Pallawala”、“Wynne Hsu”、“Mong Li Lee”、“Kah-Guan Au Eong”、「Automated Optic Disc Localization and Contour Detection Using Ellipse Fitting and Wavelet Transform」、第8回コンピュータビジョン欧州会議（European Conference on Computer Vision：ＥＣＣＶ）、プラハ（Prague）、チェク・リパブリック（Czech Republic）、2004年5月を参照）。
【００４３】
第２のモードは、そのユーザがカップ（cup）領域を概算するために円を位置決めする半自動的な検出である。上述の方法を使用する視神経円板検出は、その場合に、ユーザによって指定されたカップ領域を越えて実行される。
【００４４】
視神経円板検出の第３のモードは、主として、ユーザが、視神経円板の中心及び端部を正確に示すと共に、それに続いて網膜画像上で視神経円板のアウトラインがトレースされることを必要とする手動である。これは、ＧＵＩ１２の視神経円板ガイド部分１２ａを用いて行われ得る。
【００４５】
図４（図４ａから図４ｋ）は、ＧＵＩが視神経円板検出の３つのモードの間に何を表示するかを示す一連のスクリーンショットである。
【００４６】
図４ａ及び図４ｂは、完全に自動化された方法を示す。そのユーザは、画面図４ａを初めに表示されると共に、命令によって、ユニット１３ａは、画面図４ｂを生成する。視神経円板は、半径ｒを有する円形領域４０として検出される。視神経円板半径ｒに基づいて、以下のように、ユニット１３ａは、視神経円板の中心から、３つのゾーンＡ、Ｂ、Ｃを定義する。ゾーンＡは、半径２ｒを有する円４１の中の領域である。ゾーンＢは、半径３ｒを有する円４２からゾーンＡを減じることによって形成された同心の領域である。ゾーンＣは、半径５ｒを有する円４３からゾーンＡを減じることによって形成された同心の領域であって、従ってゾーンＢとオーバラップする。
【００４７】
図４ｃから図４ｆは、半自動化されたモードにおける一連のステップを示す。図４ｃは、図４ａに相当する。図４ｄは、そのユーザが、円４４を視神経円板の中心の近くにどのように手動で位置決めするかを示す。図４ｅは、そのユーザが、マウスをドラッグすることによってどのように円４４のサイズを変更するかを示す。そのようにすると共に、それによってサイズが変更された円で視神経円板のカップを覆った後で、彼は、ＧＵＩ１２上の“ＯＤの発見（Find OD）”ボタンをクリックし、そのシステムは、図４ｆに示された、上述の意味を有する円４０、４１、４２、４３を生成する。
【００４８】
図４ｇから図４ｋは、手動モードを示す。この場合もやはり、図４ｇは、図４ａに相当する。図４ｈは、そのユーザが、（まだサイズの変更が行われない）視神経円板の中心に円４４を配置するために、どのようにマウスを使用するかを示す。図４ｉは、そのユーザが、次に、命令“ＯＤエッジ（OD edge）”をどのように指示するかを示す。図４ｊは、そのユーザが、次に、彼が描くことを望む視神経円板の端点（edge point）を、どのようにクリックするかを示す。図４ｋは、その時に画面が示していること、すなわち選択された視神経円板の中心、及び選択された端点から生成される円４０、４１、４２、４３を示す。
【００４９】
「１．２  血管の構造抽出及びトレース」
血管の構造抽出のためのアルゴリズムは、ＧＵＩ１２の血管探知機ユニット１２ｂによって制御されて、ユニット１３ｂによって実行されると共に、“S.Garg”、“J.Sivaswamy”、“S.Chandra”、「Unsupervised Curvature-Based Retinal Vessel Segmentation」、技術報告書、情報技術学会（Institute of Information Technology）、ハイデラバード（Hyderabad）、インド（India）、2007年における研究に基づいている。網膜の血管は、掘り割り（trench：トレンチ）としてモデル化されると共に、掘り割りの中心線は、湾曲の情報を用いて抽出される（図２のステップ２）。その結果は、掘り割りの各々が中心線によって示される（図３において参照符号１５が付けられた）画像である。
【００５０】
完全な血管の構造は、その場合に、修正された領域拡張法（region growing method）を使用して、属性抽出モジュール１４によって抽出される（図２のステップ３）。元の点が、血管セグメントのトレースを開始するために、ゾーンＢの始まりに置かれる。ユニット１４ａによって、血管は、分岐点または交差路に遭遇するときはいつでも、深さ優先方式（depth first manner）でトレースされる。各血管セグメントの幅のサンプルは、固定した間隔で自動的に決定される。これは、ユニット１４ｃによって行われる。
【００５１】
「１．３  網膜の細動脈及び細静脈の分類（ステップ４）」
属性抽出モジュール１４のユニット１４ｂは、以下のように動脈及び静脈を識別する（この明細書において、用語「動脈」及び「細動脈」と同様に、用語「静脈」及び「細静脈」は、ほとんど同じ意味で使用される）。まず最初に、我々は、各血管に関して、最初の１５本の直径線を選択する。これは、明暗度における局所変化の影響を最小限にするためである。その次に、それぞれ選択された直径線に関して、我々は、ヒストグラムの形式でその明暗度のプロファイルを獲得する。そのヒストグラムから、我々は、上位５つの最も頻繁に発生している値を選択すると共に、平均値を計算する。
【００５２】
次に、我々は、全ての血管のこれらの平均値を、２つのクラス、静脈及び動脈に集めるために、ｋ−平均アルゴリズム（k-means algorithm）を適用する。ｋ−平均アルゴリズムは、２つの値を種として初めに選ぶ。それは、その次に、各点から２つの中心まで距離を、反復して計算する。各点は、最も近い中心の集団（cluster：クラスタ）に再び割り当てられる。いくらかの反復の後で、それらの集団は、収束することになる。
【００５３】
２つの集団の中心を獲得した後で、我々は、１５本の直径線を、２つの中心に対するその距離に従って、静脈または動脈のいずれかに分類する。我々は、各々静脈及び動脈として分類された直径線の数を計数する。多数決投票方式（majority voting system）が、最終的にある血管を静脈か動脈のいずれかとして分類するために使用される。
【００５４】
ステップ５において、図６に示されたように、その結果が、ＧＵＩによって表示される（これが図３において参照符号１６として示された画像である）。図６（ａ）は、血管セグメントを示す線によって全体の網膜画像を示す。いくらかの細静脈が、参照符号６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７によって分類される。いくらかの細動脈が、参照符号７１、７２、７３によって分類される。細動脈８１は、それがユーザによって選択されたので、より明るく表示される。図６（ｂ）は、そのユーザが、血管セグメントの更に大きなバージョンを、どのように表示し得るかを示すと共に、もしそうであるならば、血管セグメントに沿った各点の幅は、血管セグメント４４の長さ方向に対して直角の線によって表示される。システムは、等間隔で幅の標本を抽出する（sample）ことを試みる。抽出されて、追跡された血管の構造を洗練するために、いくらかの操作が、ユーザに提供される。そのユーザは、ＧＵＩ１２の血管編集ユニット１２ｃを使用して、受信ユーザ入力（“edit vessels”）として図３に示されるデータを編集し得る（ステップ６）。これは、気付かれなかった血管セグメントを追加すること、ぶら下がっている血管セグメントを削除すること、血管セグメントを分割すること、交差する血管セグメントにマークを付けること、及びマークをはずすこと、血管タイプを変更すること、の内のいずれか１つ以上を含み得る。
【００５５】
その結果は、血管セグメント検出器１３ｂに戻される。その方法は、そのユーザが満足するまで、（随意に何度も）ステップ３にループバックする。ＧＵＩによってこの時点でユーザに示されるいくらかの様々な表示が、図７において示される。ユーザは、これらの表示の間で、画面を切り替えることができる。
【００５６】
「１．４  測定値の計算（ステップ８）」
ユニット１４ｄは、標準偏差を改善するように特有の発見的問題解決法（heuristic）に基づいて悪い標本を廃棄することによって、幅の標本を最適化する（ステップ７）。この発見的問題解決法は、幅の標準偏差（低い程更に良い）と、保持されたサンプルの数（大きい程更に良い）との間のバランスを保つ目的関数を最大限にする形で提供される。標準の最適化技術が、目的関数を最大限にする幅を保持するために使用される。図１１が例証するのは、幅の最適化を適用する効果である。
【００５７】
図１１（ａ）において、（線８３のような）セグメントに沿った輝線（bright line）は、保持される標本の幅であると共に、（線８５のような）暗線（dark line）は、幅の最適化によって廃棄された標本の幅である。廃棄された標本の幅がセグメントの幅の不正確な描写であることに注意が必要である。幅の最適化は、全てのセグメントに適用される。図１１（ｂ）は、暗いボックスを使用して標本化された幅において幅広い変化を有する血管を示す、図９（図１１（ｂ）の右部分の拡大）に関係する、この手順の前のスクリーンショットを示す。図１１（ｃ）は、図の右側が暗いボックスを含んでいない、この手順が適用された後のスクリーンショットを示す。これが示すのは、標本をとられた幅の現在の変化が、過度に広くないということである。
【００５８】
その次に、ユニット１４ｅは、識別されると共に編集されたセグメントの属性を計算する。血管は、各ノードが正確にゼロの子供ノード、または２つの子供ノードを持つ属性を有する２分木である点に注意が必要である。血管２分木における各ノードは、セグメントを表す。セグメントは、分岐している点を全く含まない線上の点のリストである。血管のルートノードのセグメントは、ルートセグメントと呼ばれると共に、ルートノードのセグメントにおける最初の点は、ルートポイントである。セグメントは、２つの派生セグメントに分岐するであろう。
【００５９】
「１．４．１  セグメント測定値」
“ｓ”がセグメントであると仮定すると、以下の測定値は、“ｓ”の関数として定義される。
【００６０】
−平均幅“ω（ｓ）”：“ｓ”の標本の幅は、固定した間隔で取得される。“ｓ”の平均の幅は、標本の幅の単純平均である。ωＢ（ｓ）及びωＣ（ｓ）は、それぞれ、ゾーンＢ及びゾーンＣにおける標本の幅の平均を表す。
【００６１】
−標準偏差“σ（ｓ）”：“ｓ”の標本の幅は、固定した間隔で取得される。“ｓ”の幅の標準偏差は、それらの標本から計算される。σＢ（ｓ）及びσＣ（ｓ）は、それぞれ、ゾーンＢ及びゾーンＣにおける標本の標準偏差を表す。
【００６２】
−長さ“λ（ｓ）”：“ｓ”の長さは、“ｓ”における２つの隣接点の間の一対のユークリッド距離の和として計算されると共に、すなわちそれはセグメントの弧（arc）である。λＢ（ｓ）及びλＣ（ｓ）は、それぞれ、ゾーンＢ及びゾーンＣにおける長さを表す。
【００６３】
−単純な屈曲度（Simple Tortuosity）“τ（ｓ）”：単純な屈曲度は、弧−弦比率（arc-chord ratio）、“τ（ｓ）＝λ（ｓ）／Ｃ（ｓ）”として計算されると共に、ここで“Ｃ”は“ｓ”の弦、すなわち最初の点と最後の点との間のユークリッド距離である。同様に、ゾーンＢ及びゾーンＣに関して、それぞれ、“τＢ（ｓ）＝λＢ（ｓ）／ＣＢ（ｓ）”及び“τＣ（ｓ）＝λＣ（ｓ）／ＣＣ（ｓ）”が計算されると共に、ここでゾーンＢ及びゾーンＣの中の弦は、それらの中の“ｓ”における最初の点と最後の点を用いて測定される。
【００６４】
【数１】
0005492869.tif 000002
【００６５】
これは、“W.E. Hart”、“M. Goldbaum”、“B. Cote”、“P. Kube”、“M.R. Nelson”、「Automated measurement of retinal vascular tortuosity」、Proceedings AMIA Fall Conference、1997において与えられた数式τ４から計算される。セグメントにおける点は分離しているので、以下の数式を与えるために、全体が加算を用いて見積られる。
【００６６】
【数２】
0005492869.tif 000003
【００６７】
ここで“ｔｉ”は、“ｓ”におけるｉ番目の点であり、そして、“｜ｓ｜”は、“ｓ”における点の数である。一次のパラメータの差は、“ｆ’（ｔｉ）＝ｆ（ｔｉ＋１）−ｆ（ｔｉ−１）”を用いて見積られると共に、二次のパラメータの差は、“ｆ”（ｔｉ）＝ｆ’（ｔｉ＋１）−ｆ’（ｔｉ−１）”を用いて見積られ、ここで“ｆ”は、パラメータの関数“ｘ”または“ｙ”である。ゾーンＣの屈曲度に関して、我々は、以下の数式を得る。
【００６８】
【数３】
0005492869.tif 000004
【００６９】
ここで“｜ｓＣ｜”は、ゾーンＣの中の最後のセグメントの点である。
【００７０】
「１．４．２  ゾーンＢの血管測定値」
全てのゾーンＢの測定値は、ゾーンＢの中のルートセグメントのみを考察し、すなわち、もしルートセグメントがゾーンＢの外に伸びているならば、ゾーンＢの中のセグメントの部分のみが計算されることになる。“ｖ”が血管であると仮定すると、以下のゾーンＢの測定値が提供される。
【００７１】
−平均の幅“ωＢ（ｖ）”：ゾーンＢにおける血管“ｖ”の平均の幅は、ルートセグメントの平均の幅である。
【００７２】
−標準偏差“σＢ（ｖ）”：ゾーンＢにおける血管“ｖ”の標準偏差は、ルートセグメントの標準偏差である。
【００７３】
−“ＣＲＶＥＢ”：最も大きい６つの細静脈の幅は、“M.D. Knudtson”、“K.E. Lee”、“L.D. Hubbard”、“T.Y. Wong”、“R. Klein”、“B.E. Klein”、「Revised formulas for summarizing retinal vessel diameters」、Curr Eye Res., 2003; 27: 143-149において与えられた式を用いて結合される。これは、ゾーンＢの全体に関して１つの値を与える。
【００７４】
−“ＣＲＡＥＢ”：最も大きい６つの細動脈の幅は、（上で引用される）“M.D. Knudtson”、“K.E. Lee”、“L.D. Hubbard”、“T.Y. Wong”、“R. Klein”、“B.E. Klein”によって与えられた式を用いて結合される。これは、同様に、ゾーンＢの全体に関して１つの値を与える。
【００７５】
−“ＡＶＲＢ”：この比率は、ＣＲＶＥＢ／ＣＲＡＥＢによって与えられる。
【００７６】
「１．４．３  ゾーンＣの血管測定値」
“ｖ”が血管であると仮定する。以下の血管のゾーンＣの測定値は、新奇な方法で結合される、ゾーンの中のルートセグメントの全ての派生したセグメントを含む。
【００７７】
−平均の幅“ωＣ（ｖ）”：ゾーンＣにおける血管“ｖ”の平均の幅は、ルートセグメント及びその派生セグメントの再帰的結合であり、以下の式が与えられる。
【００７８】
【数４】
0005492869.tif 000005
【００７９】
ここで“ｓ１”及び“ｓ２”は、“ｓ”の派生セグメントであると共に、ａｖは以下のように与えられる
【００８０】
【数５】
0005492869.tif 000006
【００８１】
−標準偏差“σＣ（ｖ）”：ゾーンＣにおける血管“ｖ”の標準偏差は、以下のように与えられる。
【００８２】
【数６】
0005492869.tif 000007
【００８３】
−“ＣＲＶＥＣ”：ゾーンＣにおける最も大きい６つの細静脈の幅は、（上で引用される）“M.D. Knudtson”、“K.E. Lee”、“L.D. Hubbard”、“T.Y. Wong”、“R. Klein”、“B.E. Klein”によって与えられた式を用いて結合される。これは、ゾーンＣの全体に関して１つの値を与える。
【００８４】
−“ＣＲＡＥＣ”：ゾーンＣにおける最も大きい６つの細動脈の幅は、（上で引用される）“M.D. Knudtson”、“K.E. Lee”、“L.D. Hubbard”、“T.Y. Wong”、“R. Klein”、“B.E. Klein”によって与えられた式を用いて結合される。これは、同様に、ゾーンＣの全体に関して１つの値を与える。
【００８５】
−“ＡＶＲＣ”：この比率は、ＣＲＶＥＣ／ＣＲＡＥＣによって与えられる。
【００８６】
−単純な屈曲度“ｓｔ（ｖ）”：以下の数式によって与えられたように、その測定値は、ゾーンＣにおける“ｖ”の血管セグメントの単純な屈曲度（simple tortuotisty）の加重平均である。
【００８７】
【数７】
0005492869.tif 000008
【００８８】
−湾曲の屈曲度“ｃｔ（ｖ）”：以下の数式によって与えられたように、その測定値は、ゾーンＣにおける“ｖ”の血管セグメントの湾曲の屈曲度（curvature tortuotisty）の加重平均である。
【００８９】
【数８】
0005492869.tif 000009
【００９０】
「１．４．４  分岐部分の測定値」
以下の測定値は、ルートセグメント及びその派生セグメントの分岐部分の特質を示す。
【００９１】
−分岐係数“ｂｃ（ｖ）”、ここで“ｂｃ（ｖ）”は血管に関して定義される。“ｂｃ（ｖ）＝ｂｅｔａ（ｒｏｏｔ（ｖ））”であり、ここで、“ｒｏｏｔ（ｖ）”は“ｖ”のルートセグメントのことを指し、一方、“Ｂｅｔａ（ｓ）”は“ｓ”の関数であり、“ｓ”は全てのセグメントのセットからの要素である。セグメント“s”のベータ（Beta）は、以下のように定義される。
【００９２】
【数９】
0005492869.tif 000010
【００９３】
“ｓ１”及び“ｓ２”は、“ｓ”の派生物であると共に、
【数１０】
0005492869.tif 000011
は、“M. Zamir”、“J.A. Medeiros”、“T.K. Cunningham”、「Arterial Bifurcations in the Human Retina」、Journal of General Physiology, 1979 Oct, 74(4): 537-48において説明された面積比から引用されている。
【００９４】
−非対称率ａｒ（ｖ）：（上で引用される）“M. Zamir”、“J.A. Medeiros”、“T.K. Cunningham”によって提示された非対称率は、“ａｒ（ｖ）＝α（ｒｏｏｔ（ｖ））”として与えられると共に、ここで“ｒｏｏｔ（ｖ）”は“ｖ”のルートセグメントのことを指す。
【００９５】
【数１１】
0005492869.tif 000012
【００９６】
ここで“ｓ１”及び“ｓ２”は、“ｓ”の派生物である。
【００９７】
−接合部の指数偏差“ｊｅ（ｖ）”：接合部の指数は、“R. Maini”、“T. MacGillivary”、“T. Aslam”、“I. Deary”、“B. Dhillon”、「Effect of Axial Length on Retinal Vascular Network Geometry」、American Journal of Ophthalmology, Volume 140, Issue 4, Pages 648.e1-648.e7において示されると共に、それは、３つの理論値を有している。接合部の指数偏差は、ルートセグメントのパーセンテージとしての３つの値からの偏差を表し、以下の式が与えられる。
【００９８】
【数１２】
0005492869.tif 000013
【００９９】
ここで“ｓ１”及び“ｓ２”は、“ｓ”の派生物であると共に、“ｊｅ（ｖ）＝ρ（ｒｏｏｔ（ｖ））”である。
【０１００】
−（（上で引用される）“M. Zamir”、“J.A. Medeiros”、“T.K. Cunningham”によって説明される）分岐角度ｂａ（ｖ）：血管の分岐角度は、セグメント“ｓ”の中心線と、分岐点の近傍のその派生セグメント“ｓ１”、“ｓ２”との間の角度を測定することによって計算される。各セグメント“ｓ”、“ｓ１”、“ｓ２”に関して、勾配を測定するために、９組の点が使用されると共に、その和が分岐角度を与える派生物の角度を計算するために、平均勾配が使用される。
【０１０１】
−角度のひずみ（非対称性）“ａａ（ｖ）”：これは、派生物の角度における絶対的な差異を測定する。
【０１０２】
「１．４．５  他の測定値」
直接ゾーンＢ及びゾーンＣ、または血管に関係しない他の測定値が、獲得され得る。１つの可能性は、（“N. Witt”、“T. Y. Wong”、“A. D. Hughes”、“N. Chaturvedi”、“B. E. Klein”、“R. Evans”、“Ma. McNamara”、“S. A. McG Thom”、“R Klein”、「Abnormalities of Retinal Microvascular Structure and Risk of Mortality From Ischemic Heart Disease and Stroke」、Hypertension, 2006, 47:975-981において説明される）長さ対直径比率（length Diameter Ratio）“ｌｄｒ（ｖ）”である。セグメント“ｓ”は、比率に関与するのに、それが、血管“ｖ”の最初の分岐点の後で、しかし２番目の分岐点の前で発生するセグメントであると共に、その限定されたセグメントが全てゾーンＣの中にある場合、かつその場合に限る、という条件が付けられる。血管“ｖ”の長さ対直径比率は、条件が付けられたセグメントの長さ対セグメントの平均直径の比率と定義された比率である。
【０１０３】
「１．５  更なる編集」
図８及び図９において例証されたように、血管に関して、属性生成関数部１４ｅによって生成されたデータのセットが表示される（ステップ９）。図９は、ユーザが編集するために、幅測定において、幅広いバリエーションによって血管を強調する。そのデータセットは、図３において、参照符号１７として示される。それは、ステップ「１．４．１」において生成されたセグメント測定データを含む。
【０１０４】
図５は、輪状線５１、５２、５３によって示されたゾーンＡ、Ｂ、及びＣの外側境界線、及び図８のデータセットのはめ込みと共に、この時点のＧＵＩ１２の全体の外観を示す。
【０１０５】
その場合に、セグメントエディタ１２ｄを使用した、データの洗練のユーザ対話型処理が存在すると共に、セグメントの幅を編集するように、それによってセグメントを編集する（ステップ１０）。図１０は、ステップ１０におけるセグメントを編集することの一部として、ユーザによる悪い幅の手動の廃棄を例証する。測定値を計算することに関連している幅は、セグメントに沿った輝線によって示される。図１０（ａ）では、全ての幅が使用される。図１０ｂは、ユーザによって除去された、廃棄された悪い幅を、暗線として示す。そのユーザは、幅を、それらを横断してマウスをドラッグするか、もしくはそれらをクリックすることによって、廃棄し得るか、または算入し得る。更なる制御に関して、そのユーザは、各幅を、それらを手動で入れ換えるか、またはそれらの長さを変更することによって修正することを選択し得る（図１０（ａ）における輝線）。幅に関して許容し得る標準偏差の中に入らない血管は、そのユーザが更にそれらを編集するかどうかを決定し得るように、強調される。編集処理は、ユーザが、画像を検査していると共に、トレースされた経路の中心線を編集しているときに、視覚の障害物を取り除くことを可能にする。ステップ８、ステップ９、及びステップ１０を通じたループは、十分な幅測定が行われると共に、各血管に関して標準偏差が許容し得るとユーザが満足するまで、実行され得る。
【０１０６】
「１．６  データの送出（ステップ１１）」
ＧＵＩのデータ送出ユニット１２ｅの制御下で、図９において例証されたように、（例えば“セーブする”という命令を入力するユーザに応えて、）属性抽出モジュール１４の抽出器ユニット１４ｆは、その場合に、血管のリスト及びそれぞれのゾーンにおけるそれらの標準の幅を出力する。データは、次の分析のためのデータストアに送信され得る。
【０１０７】
この集められたデータは、図３では参照符号１８が付与されると共に、“出力属性（output attribute）”としてシステムから出力される。それは、ＣＳＶ形式（comma separated value (csv) format）における値のテーブルである。
【０１０８】
これらの出力属性は、例えば以下の方法で医学的状態を予測するために使用され得る。
【０１０９】
１．その出力は、各画像がテーブルにおけるインスタンス（行）であり、それらの属性がそれらの列である、テーブル形式である。
【０１１０】
２．各インスタンスは、病気にかかっているか、または病気にかかっていないかによって分類される。
【０１１１】
３．標準の統計的相関法（standard statistical correlation method）、もしくは、（例えばサポートベクターマシン（Support Vector Machine）、ベイジアンネットワーク（Bayesian network）のような）最新の分類法が、トレーニングデータとして分類されたデータによって予測モデルを生成するために使用され得る。
【０１１２】
「２．  本発明の第２の特徴」
ここに示された例において、糖尿病性網膜症の研究分野２（円板が中心に置かれた）の網膜の写真が、フラクタル次元を計算するために使用される。カラーの網膜の写真は、“Ｚｅｉｓｓ  ＦＦ３  眼底カメラ”を使用して、瞳孔拡張の後で撮影され、そしてデジタル化された。フラクタル次元は、増幅差異、画角、及び網膜の写真領域に対して反応しやすいと共に、フラクタル次元を比較する場合に、これらの要因は、留意されるべきである。本発明の実施例は、領域１のような、そして斑点が中心に置かれた他の網膜の写真領域に関してフラクタル次元を計算し得るが、しかし、フラクタル次元は、同じ目についてとられた他の領域と異なるであろう。
【０１１３】
本発明の実施例である診断網膜画像方法２００は、図１２に示された一般的なフローチャート、及び図１３から図２２を参照して、ここで説明されることになる。
【０１１４】
方法２００は、ステップ２１０において、データストア１５０から網膜画像を取り出す段階を含み得る、分析されるべき網膜画像を獲得する段階を含む。網膜画像のサイズは、調整され得ると共に、表示装置１３０の内の１つを満たすように寸法が決定され得る。
【０１１５】
方法２００は、ステップ２２０において、網膜画像の視神経円板の半径を設定する段階を含む。図１３において示される網膜画像３００を参照すると、視神経円板３２０の中心３１０は、適切なアルゴリズムを用いて自動的に、あるいは例えば図１３において示されたような十文字によってユーザが中心３１０を強調することを含む手動で、推定される。中心３１０の垂直に上方の視神経円板３２０の上端３３０は、適切なアルゴリズムを用いて自動的に、あるいは例えば図１３において示されたような十文字によってユーザが上端３３０を強調することを含む手動で、定義される。上端３３０は、視神経円板３２０が明確に終わる場所であると定義されると共に、その配色は、バックグラウンド網膜、もしくは、乳頭周囲の（peripapillary）萎縮の配色になる。もし視神経円板にハロー（halo）があるならば、アルゴリズム或いはユーザによって、ハローの存在は無視される。
【０１１６】
方法２００は、ステップ２３０において、網膜画像の有害な外観を最小限にすると共に、網膜画像比較を可能にするように、網膜画像３００をトリミングするか、または大きさを増減する段階を含む。これは、網膜画像３００を視神経円板の半径の倍数にトリミングするか、または大きさを増減する半径係数を設定する段階を含む。いくらかの実施例によれば、半径係数は、２．０〜５．０の範囲にあり得る。好ましい実施例において、網膜画像の大きさが視神経円板半径の３．５倍であるように、半径係数は、３．５に設定される。視神経円板の大きさと比較して定義された一貫した領域に網膜画像をトリミングすることによって、異なる時刻に取得された同じ個人からの異なる画像が比較され得る。トリミングすること／大きさを増減することは、幾分、画像増幅における差異、屈折異常、及び写真の異なる角度を修正するので、異なる個人からの画像が、同様に比較され得る。装置によってこの半径係数を越える半径係数が使用されると、画像の品質を低下させる、シャドウイング（shadowing）、写真ハロー（photograph halo）等のような不自然な結果が発生するということが分かったので、視神経円板半径の３．５倍という半径係数が、いくらかの実施例に関して使用される。
【０１１７】
段階２４０において、図１２に表された方法２００は、網膜画像３００の１つ以上の血管の１つ以上の経路を自動的にトレースする段階を含む。いくらかの実施例によれば、血管の開始点は、マッチドガウシアンフィルタを用いて検出され得ると共に、検出された血管は、カルマンフィルタ及びガウシアンフィルタのような統計の再帰的推定量の組み合わせを用いてトレースされる。他の実施例によれば、血管のネットワークは、網膜画像３００を正規化するために非線形の投射を行うことによって検出される。続いて、最適なしきい値処理が、画像を２値化する（binarize）ために適用される。検出されたネットワークは、その場合に、距離ベースの中心線検出アルゴリズムを適用することによって間引かれる。
【０１１８】
方法２００は、更に、ステップ２５０において、１つ以上のトレースされた経路を含むトレース画像４００を自動的に生成する段階を含むと共に、その例は、網膜画像３００に部分的に覆いかぶされる図１４に示される。
【０１１９】
ステップ２６０において、その方法は、トレース画像の未加工のフラクタル容量次元を自動的に計算する段階を含む。いくらかの実施例によれば、例えば“Stosic, T.”及び“Stosic, B.D.”、「Multifractal analysis of human retinal vessels」、IEEE Trans. Med. Imaging 25、1101-1107 (2006)から知られているボックスカウント法（box-counting method）が使用される。各トレース画像４００に関して、その方法は、各トレース画像の構造上で任意に１０００点を自動的に選択する段階を含む。各構造は、３０，０００ピクセルの典型的な大きさ“Ｍ０”、及び６００ピクセルの典型的な線の大きさ“Ｌ”を有している。各点を中心としたボックスの内部のピクセル“Ｍｉ”の数は、その場合に自動的に計数される。その方法は、ｑ（−１０＜ｑ＜１０）の異なる値に関して、“ｌｏｇ（Ｒ／Ｌ）”の関数としての“ｌｏｇ｛［Ｍ（Ｒ）／Ｍ０］ｑ−１｝／（ｑ−１）”の最小自乗フィッティング（minimum squares fitting）によって獲得された線の勾配として、これらの数から一般化された次元“Ｄｑ”を抽出することを含み、ここで、“Ｒ”は、増大するボックスの線寸法（linear dimension）である。例えば、方法の好ましい実施例は、例えば１００回処理を繰り返すことを含み、点の無作為抽出が毎回繰り返されると共に、“Ｄｑ”の最終値が繰返しの平均から計算される。当然のことながら、フラクタル容量次元“Ｄ０”は、“ｑ＝０”に対応する。
【０１２０】
図１４において表示されたように、この例において、フラクタル容量次元“Ｄ”は、“１．４７６８０６”である。その画像が、左の目または右の目の画像であるか否か、及び視神経円板半径の画像であるか否かに拘らず、全ての小数位の値を含む未加工のフラクタル容量次元は、固有ファイル名、網膜画像が属する患者の識別番号のような網膜画像ファイルに関する識別子と一緒に、データストア１５０に記録される。図１５において示された例において、このデータは、スプレッドシート（spreadsheet）５００に記録されるが、しかし、機械読み取り可能な“．ｃｓｖ”ファイルのような他の適当なファイルが使用され得ると共に、そこから、以下で更に詳細に説明されたように、レポートが編集されることができ、それは、次の研究のために使用されることができる。トレース画像４００、及び／または、網膜画像３００は、大きさが変更されて、比較の容易さのために、例えば各表示装置１３０に１つの画像を表示することによって、並んで表示され得る。
【０１２１】
いくらかの方法２００は、ステップ２６５において、トレース画像におけるエラーを取り除くために、トレース画像４００を洗練する段階を含む。本発明の血管トレース機能は、敏感であると共に、微細な細動脈及び細静脈の他に、例えば乳頭周囲の（peripapillary）萎縮、脈絡膜血管、または神経線維層（nerve fibre layer）から反射した光のような、血管ではない不自然な結果（artefact）を捕らえる（pick up）ことになる。トレース画像に関する用語“エラー”は、ここでは、血管ではない不自然な結果を指すために使用される。トレース画像の洗練は、適切なアルゴリズムによって自動的に、または手動で実行され得る。トレース画像４００の洗練は、更に詳細に、図１６から図２０を参照してここから説明されることになる。
【０１２２】
洗練は、トレース画像４００におけるそれぞれの線の軌跡を、網膜画像３００における対応する領域と比較する段階を含む。手動で、ユーザは、例えばトレース画像４００上の１２時の位置から始めると共に、画像の周りを右回りに動くことができる。各軌跡がそこから得られる特徴は、血管か、あるいはそうではないものと識別されるべきである。線の軌跡が血管か、または不自然な結果かを判定することが困難である場合、改良された比較のために必要とされるので、網膜画像３００、及び／または、トレース画像４００は、拡大され得る。１０時の位置の血管の軌跡は、それらが不自然な結果か、または真の血管であるかを判定するために、更に詳しい調査を必要とする一例が図１６において示される。図１６において、１０時の位置の血管の軌跡は、真の網膜の血管である。
【０１２３】
トレース画像４００における線の軌跡が網膜画像３００における網膜の血管と関連付けることができないならば、誤った線の軌跡またはエラーは、トレース画像４００から消され得る。これは、自動、または手動で実行され得る。手動で実行された場合に、電子図面パッケージ（electronic drawing package）から知られている消去機能が、誤った線の軌跡を消去するために使用され得る。トレース画像４００において残されたあらゆる小さな白いピクセルは、同様に消去されなければならないと共に、軌跡の全てが取り除かれたことを保証するために、トレース画像４００を拡大することが必要であり得る。
【０１２４】
トレース画像４００を洗練する場合に、一連の不自然な結果が発生し得ると共に、それらがフラクタル次元計算に影響を及ぼさないことを保証するために、それはトレース画像から除去されなければならない。例えば、洗練されたトレース画像７００を生成するために、乳頭周囲の（peripapillary）萎縮のような視神経円板３２０の周辺の異常は、図７における一連の画像において示されたように、取り除かれなければならない。同じく除去されなければならない他の不自然な結果は、血管と対応しない異常な線の軌跡、特に短く太い線、画像の上や下における水平線のようなあらゆる明確な不自然な結果、異常な角度における、あらゆる主要な血管に由来しないあらゆる孤立した短い線を含む。特に不十分に焦点が合った網膜画像に関して、あらゆる色素異常は、血管として、誤ってトレースされ得る。そのような軌跡は、網膜の出血と同様に、トレース画像４００から同じく除去されるべきである。
【０１２５】
図１８における一連の画像は、洗練されたトレース画像８００を生成するために、血管に対応しない短い線の除去を示す。それらの短い長さ、異常な幾何学的配置、及び現存する血管に対する接続の欠如に注意が必要である。図１９における一連の画像は、洗練されたトレース画像９００を生成するための、６時の位置の脈絡膜血管の除去を示す。図２０における一連の画像は、洗練されたトレース画像１０００を生成するための、５時の位置の不自然な結果の除去を示す。
【０１２６】
一度トレース画像４００における全ての誤った軌跡またはエラーが消去されたならば、方法２００の実施例は、ステップ２７０において、洗練されたトレース画像の洗練されたフラクタル容量次元を計算する段階を含む。洗練されたフラクタル次元“Ｄ０”は、未加工のフラクタル次元と等しいか、それを下回ることになる。前述の例において、１．４７６８０６の未加工のフラクタル次元と比較される洗練されたフラクタル次元は、１．４７２８５７である。洗練されたフラクタル次元及びあらゆるコメントは、同じくデータストア１５０に記録される。
【０１２７】
方法２００は、前の洗練の後でトレース画像におけるエラーが残るならば、ステップ２７５において、トレース画像４００の洗練を繰り返すことを含み、すなわち、洗練されたフラクタルトレース画像に残存するあらゆる誤った軌跡が消去され得ると共に、別の洗練されたフラクタル次元と同調して、更に洗練されたトレース画像が生成され得る。更に洗練されたトレース画像と更に洗練されたフラクタル次元の両方は、同様に、データストア１５０に、例えば前のデータと同じテキストファイルに保存される。
【０１２８】
いくらかの実施例によれば、トリミングされるか、または大きさを増減された画像ファイル、及び洗練されたフラクタルトレース画像ファイルが、保存され得る。いくらかの実施例において、未加工のフラクタル線の軌跡は、トリミングされるか、または大きさを増減された画像ファイルから生成され得るので、それらは廃棄され得る。これは、必要とされるならば、後の結果の再調査を可能にすることになる。
【０１２９】
そのプログラムが主要な血管の１つ以上をトレースすることができないならば、画像は、段階的ではないと定義される。図２１は、段階的でない網膜画像１１００、及び最初のトレース画像１１１０の例を示す。網膜画像が段階的ではないことがデータストア１５０に記録される。
【０１３０】
ステップ２８０において、方法２００は、計算されたフラクタル容量次元をベンチマークフラクタル容量次元と比較する段階を含む。ベンチマークフラクタル容量次元は、高血圧症や糖尿病等でない正規母集団からのフラクタル容量次元の多数の測定から決定される。
【０１３１】
ステップ２８５において、方法２００は、データストアに問い合わせを行うと共に、計算された未加工の、もしくは洗練されたフラクタル容量次元と、ベンチマークフラクタル容量次元との比較に基づいて、もしくは比較と関連付けて、診断データを選択することによって、診断結果を生成する段階を含む。計算されたフラクタル容量次元は、網膜の血管系の正確な説明を提供すると共に、網膜の血管系の微かな変化は、フラクタル容量次元の変化に反映される。そのような変化は、高血圧症及び糖尿病のような循環器疾患及び他の状態と関連付けられることができると共に、そのような循環器疾患及び他の状態の指標になり得る。
【０１３２】
図１２を参照すると、ステップ２９０において、方法２００の実施例は、プロセッサ１１０が検索された診断データ１２８０を有するレポートを自動的に生成する段階を含むと共に、それは、ここで更に詳細に論じられる。レポート１２００の概要の例は、図２２において示される。いくらかの実施例によれば、レポート１２００は、名前、年齢、生年月日、性、アドレス、ＩＤ番号等のような、患者データ１２１０を含む。患者のデータは、ユーザにより入力され得るか、またはデータフィールドは、例えばプロセッサ１１０と通信するように接続されたデータストア１５０または専用の患者データベース（図示せず）から情報を検索することによって、プロセッサ１１０により自動的にデータが投入され得る。レポート１２００は、更に、患者が糖尿病患者であるか否か、彼らの喫煙状態、及び病歴等に拘らず、彼らの血圧のような、患者に関する医療情報１２２０を含む。施術者詳細１２３０を要求することが同様に含まれ得ると共に、網膜画像が撮影された日付、及びレポートの日付１２４０が含まれ得る。患者の１つ以上の網膜画像１２５０、１つ以上のトレース画像、及び／または、１つ以上の洗練されたトレース画像が含まれ得る。フラクタル分析から判定される関連する測定値１２６０が、同じく含まれ得る。
【０１３３】
データストア１５０から検索されると共に、レポート１２００に含まれる特定の診断データ１２８０は、計算されたフラクタル容量次元と、ベンチマークフラクタル容量次元との比較に基づいているか、もしくは比較と関連付けられている。例えば、計算された洗練されたフラクタル容量次元に基づく箇条書きまたは報告書の形式の診断データ１２８０がデータストア１５０から検索されると共に、レポート１２００に挿入される。検索された特定の診断データは、同様に、例えば、患者の年齢、血圧、彼らが喫煙者であるかどうか、または喫煙者であったかどうか、彼らが糖尿病患者であるかどうか、及び／または、彼らの家族の病歴ようなものであるが、しかし、それに限定されない、患者の１つ以上の他の特性によって決まり得る。恐らくは前述の患者データ１２１０の内の１つ以上の項目と結合された、例えば、特定の範囲内の、及び／または、特定のしきい値以上の、もしくは、特定のしきい値以下の、計算された洗練されたフラクタル容量次元は、特定の診断データ１２８０が、データストア１５０から検索されると共に、レポート１２００に挿入されることを可能にする。比較に基づく循環器疾患及び他の疾患の将来のリスクに関する推定値は、このように提供される。特定の診断データ１２８０の例は、それに限定されないが、“高血圧症、及び冠動脈性心疾患のリスクの増加”、“糖尿病性網膜症、腎臓病の進行、及び発作による死の増加”“発作の高いリスク、冠動脈性心疾患及び心臓血管の死亡率”、そして“緑内障の高いリスク”を含む。診断をサポートする医学レポート及び医学論文への参照が同じく含まれ得る。
【０１３４】
他の病状１２９０が、レポート１２００に同じく含まれ得る。いくらかの実施例において、これは、データストア１５０より検索された診断データから、そして患者に関して記録されたデータから生成され得る。診断データ１２８０及び他の病状１２９０は、例えば、参照テーブル（look-up table）に、もしくは、当業者に知られている他の適当な手段によって格納され得る。
【０１３５】
フラクタル容量次元は、モノフラクタル容量次元であり得るが、しかし、好ましい実施例において、フラクタル容量次元は、それが網膜の血管系のフラクタル特性を更に適切に示すので、マルチフラクタル容量次元である。マルチフラクタルは、単一のフラクタル次元よりもむしろ指数の階層を有し、お互いに埋め込まれた複数のモノフラクタルと考えられ得る。
【０１３６】
本発明の実施例によって獲得された結果は、高血圧症及び糖尿病ではない３０人の参加者、高血圧症のみの１５人の参加者、及び糖尿病のみの１５人の参加者を含む研究からの、６０枚の白黒の視神経円板の中軸を有する右の目の網膜の写真のランダムなサンプルに基づいていた。その網膜の写真が取られた同じ診察で、各参加者の収縮期血圧（ＳＢＰ）及び拡張期血圧（ＤＢＰ）が、適切な成人の袖口サイズを有する同じ水銀血圧計を使用して、少なくとも１０分間参加者を着席させた後で、測定された。世界保健機関（ＷＨＯ）／国際高血圧学会（ＩＳＨ）の２００３年のガイドラインは、高血圧を定義するように構成される。もし被験者が以前に高血圧であると診断されたと共に、現在降圧薬を使用していたか、または検査において、ＳＢＰが１６０ｍｍＨｇ以上、あるいは、ＤＢＰが１００ｍｍＨｇ以上であるならば、その被験者は、高血圧の等級が２以上（ひどい高血圧）であると考えられた。糖尿病は、糖尿病の医者診断、または空腹時血糖値７ｍｍｏｌ／Ｌ以上に基づいて定義された。
【０１３７】
以下のテーブル１は、サンプル集団（ｎ＝６０）の基線特性を示す。年齢幅は、５０〜８６歳であり、そして、サンプルの５２％は、男性であった。
【０１３８】
【表１】
0005492869.tif 000014
【０１３９】
図２３を参照すると、洗練されたマルチフラクタル次元“Ｄ０”の値は、おおよそ通常分散される。この研究サンプルにおける中間のマルチフラクタル次元は、０．０１７の標準偏差を有する１．４４７である。本発明の実施例が１．７の拡散粒子の凝集モデル（diffusion limited aggregation）（モノフラクタル）次元より低いマルチフラクタル容量次元を計算するので、これは１．７のしばしば引用されたフラクタル次元より低い。
【０１４０】
本発明の実施例の信頼度推定値は、前述の研究サンプルから決定された。高血圧症及び糖尿病でない３０人の参加者の同じ右の目の網膜の領域のカラー写真は、同じく類別されると共に、結果は、同じ目ではあるが白黒の写真と比較された。３人の評価者の間で比較が行われ、そして、ピアソン相関係数を使用して一致が評価された。以下のテーブル２は、イントラ評価者及びインター評価者の信頼度推定値が、０．９０以上の相関関係で、一般的に高かったことを示す。信頼度推定値は、未加工のフラクタル次元と比べると、洗練されたフラクタル次元“Ｄ０”に関しては、更に高かった。
【０１４１】
【表２】
0005492869.tif 000015
【０１４２】
本発明の実施例が、カラー画像と白黒画像の両方に適用され得ることに注意が必要である。計算されたフラクタル次元の間には小さな矛盾があるが、しかし、カラー写真から計算された未加工のフラクタル次元と、白黒写真から計算された未加工のフラクタル次元との間の相関は、適度に高い（０．７０〜０．７９）。ＴＩＦＦフォーマット写真とＪＰＥＧフォーマット写真には、０．９７の非常に高い相関があった。本発明の実施例は、異なるユーザ（評価者）によって使用するための頑健性を示す。未加工のマルチフラクタル次元と同等で、すなわち、視神経円板半径をセットした後で、しかし不自然な結果を除外する前に、イントラ評価者の信頼性は高く（相関０．９３）、一方、洗練された次元は、すなわち、不自然な結果を除外するためにトレース画像４００を洗練した後で、同じ相関を示す。
【０１４３】
未加工のマルチフラクタル次元及び洗練されたマルチフラクタル次元“Ｄ０”の、年齢、ＳＢＰ、ＤＢＰ、屈折異常、及び細動脈の内径と細静脈の内径を含むさまざまな全身性要因及び目の要因との相関が調査された。屈折異常は、球状屈折誤差（spherical equivalent refractive error：ＳＥＲ）＝球面屈折力（spherical power）＋１／２円筒屈折力（cylindrical power）として計算される。細動脈の内径及び細静脈の内径は、中央の網膜の細動脈等価物及び細静脈等価物（それぞれＣＲＡＥ及びＣＲＶＥ）によって表される。細動脈の内径及び細静脈の内径は、“Liew,G.”等、「Measurement of retinal vascular calibre: issues and alternatives to using the arteriole to venule ratio.」、Invest Ophthalmol Vis.、Sci. 48, 52-57 (2007)において示されたような、コンピュータ支援の方法を用いて計算された。その結果は、以下のテーブル３に示されると共に、テーブルにおける数字は、ピアソン相関係数のことを指す。
【０１４４】
【表３】
0005492869.tif 000016
【０１４５】
洗練された“Ｄ０”及び未加工の“Ｄ０”は、年齢、ＳＢＰ及びＤＢＰとの穏やかな相関を示した。注目すべきは、洗練された“Ｄ０”は、細動脈の内径より、ＳＢＰとＤＢＰの両方と更に関連付けられていることである。屈折異常は、未加工の“Ｄ０”及び洗練された“Ｄ０”と非常に低い相関を有していた。
【０１４６】
以下のテーブル４を参照すると、洗練された“Ｄ０”は、高血圧症の参加者、及び高血圧症でない参加者と比較された。高血圧症の参加者においては、平均の洗練された“Ｄ０”は、高血圧症でない参加者のそれと比較して、０．０２０（９５％信頼区間は０．０１３〜０．０２８）低いと共に、この差分は非常に重要であった（ｐ＜０．０００１）。テーブル４において、“ＣＩ”は信頼区間のことを指すと共に、“＊”はｔ−検定（t-test）を使用することを表す。
【０１４７】
【表４】
0005492869.tif 000017
【０１４８】
図２４は、ＳＢＰに対してプロットされた、全サンプルにおける洗練された“Ｄ０”のグラフを示す。ＳＢＰに対する洗練された“Ｄ０”の反比例関係（逆相関）は、ＳＢＰが１０［ｍｍＨｇ］増加すると０．００４ずつ減少する“Ｄ０”を示す。
【０１４９】
マルチフラクタル次元は、ＣＲＡＥ及びＣＲＶＥと強い相関関係を示すのと同様に、ＳＢＰ、ＤＢＰ、及び年齢と強い相関関係を示す。実際には、マルチフラクタル次元のＳＢＰ及びＤＢＰとの相関は、ＣＲＡＥのＳＢＰ及びＤＢＰとの相関より、なお一層高く、マルチフラクタル容量次元を計算することが、ＣＶＤの早期の変化を検出することに関して、ＣＲＡＥより良いことを示唆している。本発明の実施例は、更に、この小標本においてさえも、高血圧症の人及び高血圧症でない人のマルチフラクタル次元における差分を検出することができる。
【０１５０】
詳細なデジタル網膜画像３００の細動脈及び細静脈が分離されるであろうと共に、未加工のフラクタル容量次元と洗練されたフラクタル容量次元が、細動脈のみ、及び細静脈のみのために計算され、従って、フラクタル容量次元と、例えば、それに限定されないが、糖尿病及び高血圧症のような血管疾患との間の更に強い相関を潜在的に提供する、ということが構想される。
【０１５１】
図１を参照すると、本発明の第２の特徴を実行するようにシステムが構成される場合、それは、洗練されたトレース画像の洗練されたフラクタル容量次元を計算するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントを更に備える。システムは、同様に、計算されたフラクタル容量次元をベンチマークフラクタル容量次元と比較するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントと、比較に基づいて、循環器疾患の将来のリスクに関する推定値を生成するように構成されたコンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネントとを備える。従って、本発明の第２の特徴の診断に用いる網膜画像システム及び方法は、例えば、それに限定されないが、糖尿病及び高血圧症のような血管疾患の将来のリスクに関する予測を提供するために、自動的に網膜画像のフラクタル容量次元を正確に測定する。目の生体構造を示す際のフラクタルの優れた正確度は、フラクタル容量次元の正確な測定が、網膜の血管系のかすかな変化を明らかにし、そして、血管疾患の指標を与えることを可能にする。本発明の第２の特徴の実施例は、未加工のフラクタル容量次元とさえも強い相関関係を示し、方法及びシステムが評価者の間違いに強いことを論証する。
【０１５２】
「定義」
明細書を通して、その目的は、本発明をいずれか１つの実施例または特定の特徴の集合に限定せずに、本発明を説明することであった。当業者は、特定の実施例から、変形物を実現し得ると共に、それは、それでもなお本発明の範囲内に入るであろう。
【０１５３】
構成要素のリストを含む方法、システム、または装置が、単独でそれらの構成要素を含まないが、しかしリストされなかった他の構成要素を良く含み得るように、この明細書において、用語“含む”、“含んでいる”、“包含する”、または同様の用語は、非排他的含有物を意味することが意図される。用語“自動の”は、ここでは、（人間が操作を開始するかもしれないが、）操作が人間との対話なしで行われることを意味するために使用され、一方、用語“半自動の”は、コンピュータ処理システムとの人間の対話を包含する操作を説明するために使用される。“自動化された”処理は、１つ以上の自動的操作、及び／または、１つ以上の半自動的操作を含み得ると共に、従って、用語“自動化された”は、用語“コンピュータによって実行された”に相当する。
【符号の説明】
【０１５４】
１２    ＧＵＩ（グラフィカルユーザインタフェース）モジュール
１２ａ    視神経円板ガイド部分
１２ｂ    血管探知機ユニット
１２ｄ    セグメントエディタ
１２ｅ    ＧＵＩのデータ送出ユニット
１３    画像検出モジュール
１３ａ    視神経円板検出器
１４    属性抽出モジュール
１４ｆ    抽出器ユニット
１７    データセット
４０    円形領域
４１    半径２ｒを有する円
４２    半径３ｒを有する円
４３    半径５ｒを有する円
４４    円
５１、５２、５３    輪状線
６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７    細静脈
７１、７２、７３    細動脈
１００    網膜画像システム
１１０    プロセッサ
１２０    出力装置
１３０    表示装置
１４０    入力装置
１５０    データストア
１６０    コンピュータ読み取り可能なプログラムコードコンポーネント
３００    網膜画像
３１０    視神経円板の中心
３２０    視神経円板
３３０    視神経円板の上端
４００    トレース画像
５００    スプレッドシート（spreadsheet）
８００    洗練されたトレース画像
９００    洗練されたトレース画像
１０００    洗練されたトレース画像
１１００    段階的でない網膜画像
１１１０    最初のトレース画像
１２００    レポート
１２１０    患者データ
１２２０    患者に関する医療情報
１２３０    施術者詳細
１２４０    網膜画像が撮影された日付、及びレポートの日付
１２５０    患者の１つ以上の網膜画像
１２６０    フラクタル分析から判定される関連する測定値
１２８０    診断データ
１２９０    他の病状
【図１】
0005492869.tif 000018
【図２】
0005492869.tif 000019
【図３】
0005492869.tif 000020
【図５】
0005492869.tif 000021
【図６（ａ）】
0005492869.tif 000022
【図６（ｂ）】
0005492869.tif 000023
【図７】
0005492869.tif 000024
【図８】
0005492869.tif 000025
【図９】
0005492869.tif 000026
【図１０（ａ）】
0005492869.tif 000027
【図１０（ｂ）】
0005492869.tif 000028
【図１１（ａ）】
0005492869.tif 000029
【図１１（ｂ）】
0005492869.tif 000030
【図１１（ｃ）】
0005492869.tif 000031
【図１２】
0005492869.tif 000032
【図１４】
0005492869.tif 000033
【図１５】
0005492869.tif 000034
【図１６】
0005492869.tif 000035
【図１８】
0005492869.tif 000036
【図２０】
0005492869.tif 000037
【図２１】
0005492869.tif 000038
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図４ｅ】
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【図４ｆ】
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【図４ｇ】
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【図４ｈ】
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【図４ｉ】
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【図４ｊ】
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【図４ｋ】
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【図１３】
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【図１７】
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【図１９】
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