(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの脂肪相、少なくとも１つの水相、並びに、イベルメクチンを含む医薬組成物であって、前記脂肪相が、前記イベルメクチンを可溶化した、アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物から選択される少なくとも１つの油性溶媒を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
水中油型エマルジョンの形態であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記イベルメクチンの量が、組成物の総重量に対して、０．００１重量％から１０重量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記イベルメクチンの量が、組成物の総重量に対して、０．００１重量％から５重量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項５】
前記脂肪相が、アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物以外の少なくとも１つの油性溶媒も含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物以外の少なくとも１つの前記油性溶媒が、シリコーン油、ミネラル油、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ワックス、バター、及び、それらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記水相が、組成物の総重量に対して３０重量％と９５重量％の間の量で存在することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物から選択される少なくとも１つの油性溶媒を含む０．０１％から２５％の脂肪相と、
アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物以外の少なくとも１つの油性溶媒を含む０％から２０％の脂肪相と、
１％から８％の乳化剤と、
０％から５％のゲル化剤と、
０．００１％から５％のイベルメクチンと、
５０％から７５％の水相と
を含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物から選択される少なくとも１つの油性溶媒を含む５％から２０％の脂肪相と、
アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物以外の少なくとも１つの油性溶媒を含む０％から１０％の脂肪相と、
２％から５％の乳化剤と、
０％から３％のゲル化剤と、
０．００１％から２％のイベルメクチンと、
５５％から７０％の水相と
を含むことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法であって、
ａ）イベルメクチンを、前記イベルメクチンが可溶化されるまで、アジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物から選択される少なくとも１つの油性溶媒と混合して、脂肪相を形成する段階と、
ｂ）水相の成分を、均質になるまで混合する段階と、
ｃ）脂肪相を水相に入れて、エマルジョンを形成する段階と
を含む方法。
【請求項１１】
段階ａ）と段階ｂ）の間に、脂肪相をアジピン酸ジイソプロピル、ＰＰＧ１５ステアリルエーテル、オクチルドデカノール、安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、及び、それらの混合物以外の少なくとも１つの油性溶媒と混合する段階を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、口周囲皮膚炎、ざ瘡様発疹、一過性棘融解性皮膚炎および粟粒状壊死性ざ瘡の治療で使用するための製剤の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
前記製剤が、酒さの治療で使用するための製剤であることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの脂肪相および少なくとも１つの水相を含む、アベルメクチンファミリー化合物に基づく医薬組成物であって、前記アベルメクチンファミリー化合物が前記脂肪相に可溶化されている医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は、より具体的には、少なくとも１つの脂肪相および少なくとも１つの水相を含む、イベルメクチンに基づく医薬組成物であって、イベルメクチンが前記脂肪相に可溶化されている医薬組成物に関する。
【０００３】
本発明は、皮膚病態、特に酒さの治療で使用するための製剤の製造におけるその調整法、およびその使用にも関する。
【背景技術】
【０００４】
イベルメクチンは、アベルメクチンクラスに属する２種類の化合物、５−Ｏ−デメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＡ１ａおよび５−Ｏ−デメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＡ１ｂの混合物である。両化合物は、２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａおよび２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂの名称でも知られている。イベルメクチンは、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａおよび２０％未満の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂを含有する。この活性剤は、細菌である放線菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ａｖｅｒｍｉｔｉｌｉｓ(Reynolds JEF(Ed)(1993)Martindale, The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London）によって産生される大環状ラクトンの一群であるアベルメクチンクラスの一部を成す。アベルメクチンは、特に、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチンおよびセラメクチンを含む。
【０００５】
イベルメクチンは、さらに具体的には、駆虫薬である。回旋糸状虫（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ  ｖｏｌｖｕｌｕｓ）によって引き起こされる回旋糸状虫症、胃腸糞線虫症（鰻状線虫症）（製品Ｓｔｏｍｅｃｔｏｌ（登録商標））およびヒト疥癬（Meinking TL et al.,N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1)26~30 The treatment of scabies with ivermectin）の治療におけるヒトについて、また、バンクロフト糸状虫（Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ）によるリンパ管フィラリア症に罹患している個人で診断されたまたは疑われるミクロフィラリア血症の治療について、すでに、記載されている。
【０００６】
皮膚病態は、しばしば、皮膚の感受性の増加を伴い、特に酒さの場合、主に顔面の中央部に発現し、とりわけ、顔面の発赤、ホットフラッシュおよび顔面紅斑を特徴とする炎症性皮膚疾患である。この種の病変は、特に、延びの良い、使用者に心地よい使用感を与える医薬配合物の使用を必要とする。
【０００７】
そのため、少なくとも１種類のアベルメクチンファミリーの化合物、さらに具体的にはイベルメクチン、を含有する局所用医薬組成物であって、前記病態、具体的には敏感皮膚に完全に適合し、産業的に許容可能であり、即ち、その配合物が物理的に安定であり（相分離を起こさない）、化学的に安定であり（当該活性剤の安定性の変化を伴わない）、イベルメクチンの皮膚への浸透を最適化する局所用医薬組成物を有することが求められている。
【特許文献１】欧州特許出願第００４５６５５号
【特許文献２】ＷＯ０１／６０３８０
【特許文献３】ＷＯ９７／２６８９５
【特許文献４】ＷＯ２００４／０９３８８６
【特許文献５】ＷＯ２００５／０８９８０６
【非特許文献１】Reynolds JEF(Ed)(1993)Martindale, The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London
【非特許文献２】Meinking TL et al.,N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1)26~30 The treatment of scabies with ivermectin
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
イベルメクチンは、水との接触時に化学的に不安定になる化合物であることが確認されている。それを安定化するために、先行技術で、様々な解決策が提供されている：欧州特許出願第００４５６５５号は、水からイベルメクチンを保護するためにイベルメクチンを囲む界面活性剤のミセルの形成を提案している；ＷＯ０１／６０３８０またはＷＯ９７／２６８９５などの他の特許出願は、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどの活性剤への水性溶媒の使用を提案している。最後に、出願ＷＯ２００４／０９３８８６およびＷＯ２００５／０８９８０６は、油相および水相を含むエマルジョンであって、前記水相が、イベルメクチンを含有するミセル活性相を含むエマルジョンを説明している。不運なことに、これらの概念は、イベルメクチンの至適安定性を実現できない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
しかし、本出願人は、これらの期待を完全に満たす、特に水中油型エマルジョンの形態のイベルメクチン系組成物であって、水相に分散された脂肪相を含み、イベルメクチンが前記脂肪相に可溶化されているイベルメクチン系組成物を開発した。
【００１０】
この配合物は、好ましくは高い割合の水を含むエマルジョンである。
【００１１】
本発明による組成物中では、イベルメクチンは、前記エマルジョンの内部油相に完全に可溶化されており、エマルジョンの油球中のこの可溶化は、イベルメクチンと、当業者がイベルメクチン溶媒を含まないように配慮する水相の間の接触を制限することを可能にする。さらに、かかる組成物は、非常に良好な認容性を示す。有利なことに、これは、高い割合の水分を保ち、それによって、対象の病態に適した水性製品を保護することを可能にする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
そのため、本発明の対象は、少なくとも１つの脂肪相、少なくとも１つの水相および少なくとも１つのアベルメクチンファミリー化合物を含む医薬組成物であって、前記アベルメクチンファミリー化合物が前記脂肪相に可溶化されている医薬組成物である。そのため、当該脂肪相は、活性剤用溶媒相である。
【００１３】
用語「医薬組成物」とは、皮膚、粘膜および／または付属器官への塗布に適合する化合物を含む組成物を指すことを意図する。
【００１４】
本発明によって使用可能なアベルメクチンファミリー化合物は、イベルメクチン、インベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エピノメクチンおよびセラメクチンから選択される。好ましくは、アベルメクチンファミリー化合物は、イベルメクチンである。
【００１５】
好ましくは、本発明による組成物は、単一の水相と単一の脂肪相を含み、水中油型エマルジョンの形態であり、即ち、水相中に脂肪相が分散されている。本発明によれば、用語「水中油型エマルジョン」とは、別の液体（この場合は水相）に微小液滴の形態で分散されている液体（この場合は脂肪相）から成り、当該２種の液体が互いに不溶性である、あるいは、かろうじて可溶性であると考えられる系を指すことを意図する。粒度は、１０００ｎｍ（１μｍ）の範囲である。
【００１６】
本発明による組成物は、当該組成物が、以下の実施例に示されるように、周囲温度よりも高い温度（例えば、４０℃）でさえ、経時的に良好な物理的および化学的安定性を示すという点で、安定なエマルジョンとして記載される。
【００１７】
本発明による組成物では、イベルメクチンは、組成物の総重量に対して、０．００１重量％と１０重量％の間、好ましくは０．００１重量％と５重量％の間、好ましくは０．００３重量％と２重量％の間の量で存在する。
【００１８】
本発明による組成物では、前記水相は、組成物の総重量に対して、３０重量％と９５重量％の間の量で存在する。
【００１９】
本発明による組成物の脂肪相は、活性剤用溶媒である少なくとも１つの脂肪相、または、活性剤用溶媒である油相、または、活性相を含む。ここで活性剤は、アベルメクチンファミリー化合物、好ましくはイベルメクチンであると理解される。
【００２０】
前記活性剤用溶媒である油相は、好ましくは、植物油およびミネラル油とは異なる、活性剤用の少なくとも１つの油性溶媒を含む。よって、前記活性剤用の溶媒である油相は、好ましくは合成油から選択される、活性剤用の少なくとも１つの油性溶媒を含む。
【００２１】
これは、一方で、活性成分、特にイベルメクチンがミネラルまたは植物油中よりも合成油中で十分に可溶化され、他方で、この種の溶媒で得られる組成物が改良された安定性を有するためである。
【００２２】
よって、前記活性剤用の溶媒である油相は、特に、Ｃｒｏｄａ社によってＣｒｏｄａｍｏｌ  ＤＡの商品名で販売されているアジピン酸ジイソプロピル、Ｕｎｉｑｅｍａ社によってＡｒｌａｍｏｌ  Ｅの商品名で販売されているＰＰＧ１５ステアリルエーテル、Ｃｏｇｎｉｓ社によってＥｕｔａｎｏｌ  Ｇの商品名で販売されているオクチルドデカノールおよびＤｅｇｕｓｓａ社によってＴｅｇｏｓｏｆｔ  ＴＮの商品名で販売されている安息香酸Ｃ１２〜Ｃ１５アルキル、およびそれらの混合物から選択される活性剤用の少なくとも１つの油性溶媒を含む。
【００２３】
はるかに好ましくは、アジピン酸ジイソプロピルまたはＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、または、これらの２個の化合物の混合物が使用される。
【００２４】
好ましくは、本発明による組成物の活性相は、上記の油性溶媒と異なるいずれの溶媒も含まず、いずれの乳化剤も含まない。特に、当該相は、アルコールまたはグリコールタイプのいずれの溶媒も含まない。これは、上記の油性溶媒が、それ自体、活性成分を可溶化するのに十分であるためである。
【００２５】
好ましくは、本発明による活性相は、少なくとも１つの上記油性溶媒および少なくとも１つのアベルメクチンファミリー化合物のみを含有する。
【００２６】
好ましくは、前記脂肪相は、前記活性剤用の溶媒である少なくとも１つの油相（または、前記活性剤用の溶媒である少なくとも１つの脂肪相）を含む。当該脂肪相は、前記活性剤用の溶媒でない少なくとも１つの脂肪相を含むこともできる。好ましくは、当該脂肪相は、前記活性剤用の溶媒である油相および前記活性剤用溶媒でない脂肪相を含む；あるいは、当該脂肪相は、好ましくは、前記活性剤用の溶媒である油相のみを含む。
【００２７】
「前記活性剤用の溶媒でない脂肪相」という表現は、前記活性剤用の溶媒でない、即ち、アベルメクチンファミリー化合物が、非溶媒脂肪相の総重量に対して１重量％以下の溶解度を有する１個または複数の親油性化合物を含む親油相を指すことを意図する。
【００２８】
前記活性剤用の溶媒でない脂肪相は、特に、非溶媒油、脂肪物質、前記油相の増粘剤およびそれらの混合物から選択される、前記活性剤用の溶媒でない少なくとも１つの親油性化合物を含む。
【００２９】
非溶媒油の中でも、２０ｃｓｔと３５０ｃｓｔの間の粘度を有するシクロメチコン、ジメチコンを含むシリコーン油；Ｅｓｓｏ社により製造されるＰｒｉｍｏｌ  ３５２およびＭａｒｃｏｌ  １５２を含むミネラル油、および、それらの混合物を挙げることができる。
【００３０】
増粘脂肪物質の中でも、Ｃｏｇｎｉｓ社によってＳｐｅｚｉｏｌ  Ｃ１８の商品名で販売されているステアリルアルコール、または、Ｃｏｇｎｉｓ社によってＳｐｅｚｉｏｌ  Ｃ１６の商品名で販売されているセチルアルコール、ワックス、バター、および、それらの混合物を挙げることができる。
【００３１】
本発明による組成物は、エマルジョンを安定化するために、少なくとも１つの乳化剤も含む。
【００３２】
これらの乳化剤は、油に対して親和性を有する疎水性部分と、水に対して親和性を有する親水性部分を有する両親媒性化合物であり、よって、前記２相間に結合を生じる。そのため、イオン系または非イオン系乳化剤は、界面で吸着し、液晶のラメラ層を形成することによって、水中油型エマルジョンを安定化する。それらの乳化能は、分子の極性と密接に関連する。この極性は、ＨＬＢ（親水／親油バランス）によって規定される。
【００３３】
これらのエマルジョンは、特に、ＵｎｉｑｅｍａによってＢｒｉｊ  ７２１の商品名で販売されているマクロゴール２１ステアリルエーテル、ＵｎｉｑｅｍａによってＢｒｉｊ  ７２Ｐの商品名で販売されているマクロゴール２ステアリルエーテル、ＵｎｉｑｅｍａによってＡｒｌａｃｅｌ  １６５ＦＬの商品名で販売されているグリセリル／ＰＥＧ  １００ステアレート、Ｃｏｇｎｉｓ社によってＥｕｍｕｌｇｉｎ  Ｂ２の商品名で販売されているセテアレス２０、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅによってＴｅｆｏｓｅ  １５００の商品名で販売されているＰＥＧ−６およびＰＥＧ  ３２パルミトステアレート、ＡｍｅｒｃｈｏｌによってＧｌｕｃａｍａｔｅ  ＳＳＥ  ２０の商品名で販売されているＰＥＧ  ２０メチルグルコースセスキステアレート、ＩＣＩ社からの非イオン系Ａｒｌａｔｏｎｅ  ９８３もしくはＡｍｅｒｃｈｏｌによってＧｌｕｃａｔｅ  ＳＳの商品名で販売されているメチルグルコースセスキステアレートなどのポリオキシエチレン化脂肪酸エステルから選択される。
【００３４】
この種の乳化剤は、組成物の総重量に対して、０．１重量％と８重量％の間の濃度、好ましくは１重量％と８重量％の間の濃度で使用される。
【００３５】
本発明によるエマルジョンは、共乳化剤も含むことができる。これらの化合物の中でも、特に、ＩＣＩ社によってＡｒｌａｃｅｌ  ８０の商品名で販売されている、もしくは、Ｃｒｏｄａ社によってＣｒｉｌｌ  ４の商品名で販売されているオレイン酸ソルビタン、ＩＣＩ社によってＡｒｌａｃｅｌ  ８３の商品名で販売されている、もしくは、Ｓｅｐｐｉｃ社によってＭｏｎｔａｎｅ  ８３の商品名で販売されているセスキオレイン酸ソルビタン、または、他にイソステアリン酸ソルビタンなどの非イオン系ソルビタンエステル；セテアレス−２０もしくはセテアレス−１２などの、高ＨＬＢ、即ち、７以上のＨＬＢを有する非イオン系脂肪アルコールエーテル、または、ステアレス−２などの、低ＨＬＢ、即ち、７未満のＨＬＢを有する脂肪アルコールエーテルである。
【００３６】
本発明による組成物は、ゲル化剤も含むことができる。
【００３７】
使用可能なゲル化剤として、ＮｏｖｅｏｎによってＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８０ＮＦおよびＣａｒｂｏｐｏｌ  ９８１ＮＦの商品名で販売されているカルボマー、Ｎｏｖｅｏｎ社によってＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ１の商品名で販売されているＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリレートクロスポリマー、ＳｅｐｐｉｃによってＳｉｍｕｌｇｅｌ  ６００の商品名で販売されているアクリルアミドゲル、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ−Ａｑｕａｌｏｎ社によってＮａｔｒｏｓｏｌの商品もしくはＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社によってＭｅｔｈｏｃｅｌの商品名で販売されている変性セルロース、または、他にＳＰＣＩによってＸａｎｔｕｒａｌの商品名で販売されているサッカライド生体ポリマーを挙げることができる。
【００３８】
好ましくは、本発明による組成物は、
活性剤用の溶媒である０．０１％から２５％の脂肪相と、
活性剤用の溶媒でない０％から２０％の脂肪相と、
１％から８％の乳化剤と、
０％から５％のゲル化剤と、
０．００１％から５％のイベルメクチンと、
５０％から７５％の水相と
を含む。
【００３９】
はるかに好ましくは、本発明による組成物は、
活性剤用の溶媒である５％から２０％の脂肪相と、
活性剤用の溶媒でない０％から１０％の脂肪相と、
２％から５％の乳化剤と、
０％から３％のゲル化剤と、
０．００１％から２％のイベルメクチンと、
５５％から７０％の水相と
を含む。
【００４０】
本発明による組成物は、
−グリセロール、ソルビトールまたはプロピレングリコールなどの保湿剤、
−パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、パラ−ヒドロキシ安息香酸ブチル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、クロルヘキシジンジグルコネートまたはクロルエフェネシンなどの防腐剤、
−アラントイン、１８β−グリチルレチン酸または酢酸ＤＬ−α−トコフェリルなどの抗刺激剤、
−湿潤調節剤、
−クエン酸または水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤、
−浸透圧調整剤、
−ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮断剤、
−α−トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＥ、没食子酸プロピルまたはクエン酸などの抗酸化剤
などの、化粧品または医薬品の分野で普通に使用される添加剤も含む。
【００４１】
当然、当業者は、添加剤またはこれらの組成物に添加する任意選択の化合物の選択を、また、本発明に本来伴う有利な特性が、想定される添加によって損なわれない、または実質的に損なわれないような手順をも適合させることができる。
これらの添加剤は、組成物の総重量に対して、０．００１重量％〜２０重量％で組成物に存在できる。
【００４２】
本発明の対象は、組成物を調製する方法であって、
ａ）イベルメクチンを、イベルメクチンが可溶化されるまで、少なくとも１つの油性溶媒と混合して、脂肪相を形成する段階と、
ｂ）水相の成分を、均質になるまで混合する段階と、
ｃ）脂肪相を水相に入れて、エマルジョンを形成する段階と
を含む組成物の調製法でもある。
【００４３】
前記脂肪相は、活性剤用の溶媒である油相および活性剤用の溶媒でない脂肪相を含むことができる。この場合、本方法は、上記の段階ａ）とｂ）の間に、ａ）で得られた油相を、活性剤用の溶媒でない少なくとも１つの（補助的）親油性化合物と混合する段階であって、前記化合物が特に上記のとおりである段階を含む。
【００４４】
本発明の対象は、皮膚病態の治療での使用を目的にした、製剤の製造における本発明による組成物の使用でもある。
【００４５】
用語「皮膚病態」とは、さらに具体的には、酒さ、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、口周囲皮膚炎、ざ瘡様発疹、一過性棘融解性皮膚炎および粟粒状壊死性ざ瘡を指すことを意図する。
【００４６】
本発明による組成物は、酒さの治療に特に適している。
【００４７】
ここで、例として、本発明によるイベルメクチンを含む各種のエマルジョンタイプ配合物を示すが、それは制約する性質のものではない。その中での量は、別段の言及がない限り、重量％として表示される。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
活性剤の溶解度／安定性の検討
各種油相賦形剤中の周囲温度（ＡＴ）下、１時間のイベルメクチンの最大溶解度、および、ＡＴおよび４０℃の温度での１カ月安定性
【００４９】
【表１】
0005567329.tif 000002
【００５０】
（実施例２）
組成物１
【００５１】
【表２】
0005567329.tif 000003
【００５２】
組成物１の手順
非化学作用光（ｉｎａｃｔｉｎｉｃ  ｌｉｇｈｔ）下での生産
【００５３】
相調製：
Ａ相
Ａ相の出発材料をビーカーに入れ、７５℃まで加熱する。
Ｂ相
Ｂ相の出発材料を入れ、次いで、７５℃まで加熱する。
活性相Ｃ
前記活性剤を溶媒油中に可溶化し、活性相ＣをＢ相に添加する。
【００５４】
乳化および中和：
乳化は、Ｒａｙｎｅｒｉ攪拌下で、Ｂ相をＡ相に導入して実施する。
Ｄ相、次いで、Ｅ相を５０℃で導入する。
周囲温度下、水酸化ナトリウム溶液によって中和を実施し、それによって、ｐＨ６．３を得て、続いて、均質化する。
【００５５】
（実施例３）
組成物２
【００５６】
【表３】
0005567329.tif 000004
【００５７】
組成物２の手順は、組成物１（実施例２）の手順と同一である。
【００５８】
（実施例４）
組成物３
【００５９】
【表４】
0005567329.tif 000005
【００６０】
組成物３の手順は、組成物２（実施例３）の手順と同一である。
【００６１】
（実施例５）
組成物４
【００６２】
【表５】
0005567329.tif 000006
【００６３】
組成物４の手順は、組成物３（実施例４）の手順と同一である。
【００６４】
（実施例６）
組成物５
【００６５】
【表６】
0005567329.tif 000007
【００６６】
組成物５の手順は、組成物４（実施例５）の手順と同一である。
【００６７】
（実施例７）
組成物６
【００６８】
【表７】
0005567329.tif 000008
【００６９】
組成物６の手順は、組成物５（実施例６）の手順と同一である。
【００７０】
（実施例８）
物理的および化学的安定性
本発明による配合物の物理的安定性を、周囲温度（ＡＴ）（２０℃〜３０℃）、４０℃および４℃で１カ月目、２カ月目、３カ月目および６カ月目に当該配合物の肉眼および顕微鏡観察によって測定する。
【００７１】
ＡＴでは、肉眼観察は、製品の物理的統合性を保証できる。
【００７２】
最終製品の特徴付けは、流動点の測定によって達成される。
ＳＶＤＩＮ測定センサー付きＨａａｋｅ  ＶＴ５５０レオメーターを使用する。
２５℃、剪断速度４ｓ−１（γ）で、剪断応力を測定することによって、レオグラムを作成する。用語「流動点」（τ０  パスカルで表示）は、ファンデルワールスタイプ凝集力を克服し、流動を引き起こすのに必要な力（最小剪断応力）を指すことを意図する。流動点は、剪断速度４ｓ−１で認められる値に匹敵する。
これらの測定は、２４時間目、１カ月目、２カ月目、３カ月目および６カ月目に実施する。
【００７３】
組成物の化学的安定性は、ＡＴおよび４０℃で、０カ月、１カ月目、２カ月目、３カ月目および６カ月目にＨＰＬＣによってイベルメクチン活性剤を検査することによっても測定する。それを、出願ＷＯ  ２００４／０９３８８６から誘導したクリーム配合物、および出願ＷＯ２００５／０８９８０６から誘導したクリーム−ゲル配合物で得られる安定性と、以下で比較する。
得られた結果：Ｒ、％として。
【００７４】
組成物１
【００７５】
【表８】
0005567329.tif 000009
【００７６】
【表９】
0005567329.tif 000010
【００７７】
組成物２
【００７８】
【表１０】
0005567329.tif 000011
【００７９】
【表１１】
0005567329.tif 000012
【００８０】
組成物３
【００８１】
【表１２】
0005567329.tif 000013
【００８２】
【表１３】
0005567329.tif 000014
【００８３】
組成物４
【００８４】
【表１４】
0005567329.tif 000015
【００８５】
【表１５】
0005567329.tif 000016
【００８６】
組成物７
（活性剤０．０３％入り組成物１）
【００８７】
【表１６】
0005567329.tif 000017
【００８８】
【表１７】
0005567329.tif 000018
【００８９】
組成物８
（活性剤０．０３％入り組成物２）
【００９０】
【表１８】
0005567329.tif 000019
【００９１】
【表１９】
0005567329.tif 000020
【００９２】
（実施例９）
組成物
【００９３】
【表２０】
0005567329.tif 000021
【００９４】
物理的および化学的安定性
【００９５】
【表２１】
0005567329.tif 000022
【００９６】
【表２２】
0005567329.tif 000023
【００９７】
（実施例１０）
組成物
【００９８】
【表２３】
0005567329.tif 000024
【００９９】
物理的および化学的安定性
【０１００】
【表２４】
0005567329.tif 000025
【０１０１】
【表２５】
0005567329.tif 000026
【０１０２】
（実施例１１）
組成物
【０１０３】
【表２６】
0005567329.tif 000027
【０１０４】
物理的および化学的安定性
【０１０５】
【表２７】
0005567329.tif 000028
【０１０６】
【表２８】
0005567329.tif 000029
【０１０７】
（実施例１２）
本発明によるエマルジョンの化学的安定性対特許出願ＷＯ２００４／０９３８８６に記載のクリームの化学的安定性の比較
組成物ＡおよびＢは、特許出願ＷＯ２００４／０９３８８６の記載どおりの組成物である。
【０１０８】
組成物Ａ
【０１０９】
【表２９】
0005567329.tif 000030
【０１１０】
組成物Ｂ
【０１１１】
【表３０】
0005567329.tif 000031
【０１１２】
【表３１】
0005567329.tif 000032
【０１１３】
本発明による配合物で得られる結果は、前記脂肪相用の溶媒である油に可溶化されるイベルメクチンが、周囲温度（ＡＴ）（２５℃）では、イベルメクチンをミセル相に可溶化したクリーム配合物よりもはるかに安定であることを明らかに示している。
【０１１４】
（実施例１３）
本発明によるエマルジョンの化学的安定性対特許出願ＷＯ２００５／０８９８０６に記載されるクリーム−ゲルの化学的安定性の比較
組成物ＣおよびＤは、特許出願ＷＯ２００５／０８９８０６に記載のとおりのクリーム−ゲルである。
【０１１５】
組成物Ｃ
【０１１６】
【表３２】
0005567329.tif 000033
【０１１７】
組成物Ｄ
【０１１８】
【表３３】
0005567329.tif 000034
【０１１９】
【表３４】
0005567329.tif 000035
【０１２０】
本発明による配合物で得られる結果は、前記脂肪相用の溶媒である油に可溶化されるイベルメクチンが、４０℃では、イベルメクチンをミセル相に可溶化したクリーム−ゲルよりもはるかに安定であることを明らかに示している。しかし、イベルメクチンは、他の温度（４℃および周囲温度）で、両タイプの配合物において安定を保つ。
【０１２１】
（実施例１４）
放出−浸透試験：
放出−浸透試験は、以下の３種類の配合物で実施する：
−基準クリーム：実施例９の組成物Ａ、
−クリーム−ゲル：１％のイベルメクチンを含有する実施例１０の組成物Ｃ、
−本発明によるエマルジョン：本発明による組成物４
【０１２２】
目的：前記３配合物において、０．１％（重量／重量）での放射能標識イベルメクチンのヒト皮膚を通過するｉｎ  ｖｉｔｒｏ経皮吸収を比較する。
【０１２３】
表皮および角質層中のイベルメクチンの量は、それぞれ、基準クリーム配合物（組成物Ａ）が０．５６％、クリーム−ゲル配合物（１％のイベルメクチンを含有する組成物Ｃ）が０．６５％、および、本発明によるエマルジョン（組成物４）が０．９７％である。
これらの結果に基づいて、イベルメクチンの放出／浸透に対して、たとえ前記エマルジョンが高分子量を有しても、配合効果が存在する、と推測できる。
【０１２４】
本発明によるエマルジョンは、前記基準クリームまたはクリーム−ゲルで得られる放出−浸透よりも良好なイベルメクチン活性剤の放出−浸透を得ることを可能にする。
【０１２５】
（実施例１５）
局所認容性試験：
基準クリーム（実施例９の組成物Ａ）、クリーム−ゲル（ベンジルアルコールの代わりに１％のフェノキシエタノールを含有する実施例１１の組成物Ｃ）のプラセボと、本発明によるエマルジョン（実施例７の組成物６）の各配合物について、認容性試験を実施した。
【０１２６】
投与：前記配合物２０μｌをＢａｌｂ／ｃマウスの右耳への１日目から６日目まで連日塗布。
評価法：２日目から１２日目までのマウスの耳の臨床観察および厚さの測定
１日目と１２日目の動物の体重計測。
【０１２７】
３種類の検討した基準クリーム、クリーム−ゲルのプラセボと、本発明によるエマルジョンは、２日目から１２日目までの期間中に、耳の厚さをそれぞれ１４％、８％および９％軽度に増加させる。基準クリーム、クリーム−ゲルおよび本発明によるエマルジョンの配合物は、マウスでは、比較的刺激性がなく、ヒトへの刺激性がないはずである。