(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体であって、
前記誘導体が、下記の［化１］に表される化合物の遊離アルカリ或いは塩、又は、前記［化１］に表される化合物の光学異性体の遊離アルカリ或いは塩であることを特徴とする誘導体。
【化１】
0005486008.tif 000018
(式中、Ar1はベンゼン、置換フェニル、Ｎ、Ｏ、或いはＳ含有５員或いは６員芳香族ヘテロ環、又は、シンナメニルであり、
ｍは、０〜５の整数であり、
R1は、水素、C1‐C5アルキル、C5或いはC6脂環式環、ベンゼン、置換フェニル、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4アシル、ハロゲン、カルボン酸、又は、カルボン酸エステルである。）
【請求項２】
前記Ar1が、置換フェニルであり、前記置換フェニルにおけるベンゼン環が、１〜４の置換基を有し、かつ、前記置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ニトロ、アルコキシ、又は、アミノである、請求項１に記載の誘導体。
【請求項３】
前記R1が、置換アミノであり、前記置換アミノにおけるアミノが置換基としてC1‐C4アルキル、C5或いはC6脂環式環、ベンゼン、又は、置換フェニルを有し、前記置換フェニルが、ベンゼン環に１〜４の置換基を有するフェニルであり、前記置換基がハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、又は、アミノ基である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項４】
前記C1‐C5アルキル、C1‐C4アルコキシ、C1‐C4アシル、および、C5或いはC6脂環式環におけるアルキル部分が、１〜３のフッ素原子によって置換され得る、請求項３に記載の誘導体。
【請求項５】
構造における非対称炭素原子が、アキラル又はキラル炭素原子であり、
キラル炭素原子につき、キラル炭素原子Ｃ1及びＣ2の配置が、それぞれ(1S,2R)、(1S,2S)、(1R,2S)、又は、(1R,2R)であり、そして、
(1SR,2RS)がエリトロ異性体で、(1SR,2SR)がトレオ異性体である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項６】
前記塩が、医薬的に許容可能なアニオンを含む塩である、請求項１に記載の誘導体。
【請求項７】
前記塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又は、メタンスルホン酸塩である、請求項６に記載の誘導体。
【請求項８】
前記塩が、０．５〜４分子の結晶水を有する、請求項１に記載の誘導体。
【請求項９】
前記誘導体が、
ＶＩＩＩ‐１ (1SR,2RS)‐N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐2 (1SR,2SR)‐N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐3 (1SR,2RS)‐N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐4 (1SR,2SR)‐N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐5 (1SR,2RS)‐N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐6 (1SR,2SR)‐N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐7 (1SR,2RS)‐N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐8 (1SR,2SR)‐N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐9 (1SR,2RS)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐10 (1SR,2SR)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐11 (1SR,2RS)‐N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐12 (1SR,2SR)‐N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐13 (1SR,2RS)‐N1‐p‐アミノlベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐14 (1SR,2SR)‐N1‐p‐アミノlベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐15 (1SR,2RS)‐N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐16 (1SR,2SR)‐N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐17 (1SR,2RS)‐N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐18 (1SR,2SR)‐N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐19 (1SR,2RS)‐N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐20 (1SR,2SR)‐N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐21 (1SR,2RS)‐N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐22 (1SR,2SR)‐N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐23 (1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐24 (1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐25 (1R,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、および、
IX‐26 (1R,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の誘導体。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシル アラルキルピペラジン誘導体と、医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１１】
抗鬱剤の製造における請求項１〜９のいずれか一項に記載の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１‐ブチル‐ヒドロキシアルアキルピペラチン誘導体、および、広範囲な抗鬱剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
うつ病は、主に情動障害（affective disorder）として現れる重大かつ永続的な気分の落ち込み（low mood）を特徴とする症候群である。その症状には、気分の落ち込み、口数が少ない（less speech）、衰えた知能および動き、さらには自殺未遂等が挙げられる。うつ病は、慢性的な精神疾患として、長期にわたる治療過程、効果の遅発性（slow effect onset）、再発率、障害、および自殺率が高い、といった、理由から、保健当局を悩ませる問題の一つになっている。世界保健機構（ＷＨＯ）の報告書によれば、うつ病は、世界で４番目に多い病気であり、２０２０年には心臓病に次いで２番目に多い病気になるとされているので、人間の健康を脅かす重大な問題となりつつある。
【０００３】
抗鬱剤の作用機序は依然として明らかにされていない。明確な効果を有する薬剤は、実質的に、神経終末のシナプスに作用し、シナプス間隙の神経伝達物質のレベルを調整することでその治療効果を発揮する。病因の生化学研究では、うつ病が主にヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴT）、ノルアドレナリン（ＮＡ）、ドーパミン（ＤＡ）、アセチルコリン（ＡＣＨ）、及び、γ‐アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、といった、五種の神経伝達物質に関与することが示唆された。
【０００４】
抗鬱剤は、初期の非選択的抗鬱剤や新規の選択的再取り込み阻害薬の２つのカテゴリに分けることができる。非選択的抗鬱剤には、主にモノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）と三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）が含まれ、そして、選択的再取り込み阻害薬には、主に選択的５‐ヒドロキシトリプタミン（５‐ＨＴ）の再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）再取り込み阻害薬（ＮＲＩ）、ノルアドレナリン作動性および特異的５‐ＨＴ再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）、５‐ＨＴ及びＮＡ二重再取り込み阻害薬（ＳＮＲ）、５‐ＨＴの再吸収促進剤などが挙げられる。
【０００５】
初期モノアミン酸化酵素阻害薬と三環系抗鬱剤は、重篤な副作用を有し、それ以降の選択的ＮＡ再取り込み阻害薬と選択的５‐ＨＴ再取り込み阻害剤は、その副作用こそは少ないものの、効果の遅発性、解明されていない有効性、などの欠点がある。したがって、うつ病の治療に前述した薬すべての効果が満足できる程度のものではない。これまでのところ、既存の抗鬱剤はまだ臨床治療の需要を満たすことができない。
【０００６】
フルオキセチン（fluoxetine）などの選択的５‐ヒドロキシトリプタミン再取り込み阻害剤、レボキセチン（reboxetine）などのノルアドレナリン再取り込み阻害剤に比べて、１９９７年にアメリカで販売された最初の５‐ＨＴ及びＮＡの二重再取り込み阻害剤であるベンラファキシン（venlafaxine）、及び、2004年に販売されたデュオキセチン（dutoxetine）は、迅速に作用し、かつ、重度のうつ病及び難治性うつ病の両方に有意な効果をもたらす。ベンラファキシン以後の新規５‐ＨＴ及びＮＡの二重取込み阻害抗鬱剤は、より早く作用し、副作用もより少なく、より強い効果を有するので、そこに研究開発の焦点が当てられるようになった。
【０００７】
これまで行われた多くの研究では、二重再取り込み阻害薬にＤＡ取り込み阻害剤を追加することでより良い抗うつ効果が得られることが分かった。二重再取込み阻害剤に基づいて開発された５‐ＨＴ、ＮＡ、及び、ＤＡ三重選択的再取込み阻害剤（「広範囲な抗鬱剤」として知られている。）は、臨床研究の段階に入っている。例えば、ＤＯＶ製薬によって開発された三重選択的再取込み阻害剤ＤＯＶ‐２１６３０３は、第ＩＩＩ相臨床試験に入っていて、グラクソスミスクライン社とニューロサーチ社が共同開発したＮＳ‐２３５９は、第II相臨床試験に入っている。これらのモノアミンのトランスミッタ選択的再取込み阻害剤は、高い有効性を有するとともに、迅速に作用するので、抗鬱剤開発のホットポイントとなっている。
【０００８】
出願人は、中国特許ZL02111934.1において、アリールアルカノールピペラジン誘導体および抗鬱剤の製造におけるその使用について開示した。そこに記載された好ましい化合物、N1‐ベンジル‐N4‐[1‐メチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(ＩＶ‐１９、SIPIyy24，以下の［化１］を参照)は、５‐ＨＴ及びＮＡの再取り込みに対し二重阻害効果を有するとともに、動物に強い抗うつの生物学的活性を有する。しかし、その後のさらなる研究によって、その抗うつ効果は、それほど満足できるものでもなく、その副作用もあることが分かった。
【０００９】
【化１】
0005486008.tif 000002
【００１０】
また、出願人は、中国特許ZL200510030354.1において化合物SIPIyy24の光学異性体及び、その使用について開示した。かかる研究では、SIPIyy24（コードSIPI5286）の（１Ｓ、２Ｒ）光学異性体が３種のモノアミントランスミッタ（即ち、５‐ＨＴ，ＮＡ，及び、ＤＡ）の再取込みに対し阻害効果を有することが示唆された。これは、新規の三重再取込み阻害剤であり、より良い抗うつ活性を有し、ラセミ化合物よりも安全であるので、新規抗鬱剤の価値がある。しかしながら、その後のさらなる研究によって、SIPI5286の半減期が非常に短いために、医薬への製剤化にふさわしくないことが分かった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明が解決しようとする課題は、従来技術の欠点、即ち、低い有効性、著しい副作用を克服して、臨床における問題を解決するとともに臨床適用に求められる条件を満たす 1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体を提供することである。
【００１２】
本発明のもう一つの課題は、抗鬱剤の製造における前記誘導体の使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明における1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体は、以下の［化２］に表される化合物の遊離アルカリ或いはその塩であるか、又は、以下の［化２］に表される化合物の光学異性体の遊離アルカリ或いはその塩である。
【００１４】
【化２】
0005486008.tif 000003
【００１５】
式中、Ar1はベンゼン、置換フェニル、Ｎ、Ｏ、或いはＳ含有５員或いは６員芳香族ヘテロ環、又は、シンナメニル（cinnamenyl）である。Ar1が、置換フェニルであり、前記置換フェニルにおけるベンゼン環が、１〜４の置換基を有し、かつ、前記置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ニトロ、アルコキシ、又は、アミノである。
【００１６】
ｍは、０〜５の整数であり、好ましくは、０又は１である。
【００１７】
R1は、水素、C1‐C5アルキル(好ましくは、C1‐C3アルキル、より好ましくは、メチル)、C5或いはC6 脂環式環、ベンゼン、置換フェニル、ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、C1‐C4 アルコキシ、C1‐C4 アシル、ハロゲン、カルボン酸、又は、カルボン酸エステルである。ここで、置換アミノは、C1‐C4アルキル、C5或いはC6脂環式環、ベンゼン、又は、置換フェニルによって置換され、置換フェニルは、ベンゼン環上に１〜４の置換基を有するフェニルであり、その置換基はハロゲン(好ましくは、クロロ)、ヒドロキシル、アルキル（好ましくは、C1‐C3アルキル、より好ましくは、C1‐C3直鎖アルキル）、ニトロ、アルコキシ、又は、アミノである。C1‐C5アルキル（好ましくは、C1‐C3アルキル）、C1‐C4 アルコキシ、C1‐C4アシル、および、C5或いはC6脂環式環におけるアルキル部分(好ましくは、直鎖アルキル)が、１〜３のフッ素原子によって置換され得る。
【００１８】
構造における非対称炭素原子が、アキラル又はキラル炭素原子であり、キラル炭素原子におけるキラル炭素原子Ｃ1及びＣ2の配置は、それぞれ(1S,2R)、(1S,2S)、(1R,2S)又は(1R,2R)である。このうち、(1SR,2RS)がエリトロ異性体で、(1SR,2SR)がトレオ異性体である。
【００１９】
前記[化２]の化合物が遊離アルカリであれば、さまざまな有機酸又は無機酸とさまざまな塩を形成できる。
【００２０】
実施形態において、その塩は、医薬的に許容可能なアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩, 臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸（sulfate）或いは硫酸塩（hydrosulfate）、リン酸塩或いは過リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又は、p -トルエンスルホン酸塩であり、好ましくは、塩酸塩、 臭化水素酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又は、メタンスルホン酸塩である。
【００２１】
実施形態において、その塩は、０．５〜４分子の結晶水を有する。
【００２２】
好ましくは、1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体は、次の化合物からなる群から選択される：
ＶＩＩＩ‐１ (1SR,2RS)‐N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐2 (1SR,2SR)‐N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐3 (1SR,2RS)‐N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐4 (1SR,2SR)‐N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル] ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐5 (1SR,2RS)‐N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐6 (1SR,2SR)‐N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン,
ＶＩＩＩ‐7 (1SR,2RS)‐N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐8 (1SR,2SR)‐N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐9 (1SR,2RS)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐10 (1SR,2SR)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐11 (1SR,2RS)‐N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐12 (1SR,2SR)‐N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐13 (1SR,2RS)‐N1‐p‐アミノlベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐14 (1SR,2SR)‐N1‐p‐アミノlベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐15 (1SR,2RS)‐N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル] ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐16 (1SR,2SR)‐N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐17 (1SR,2RS)‐N1‐α‐フェネミル（フェネミル）‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐18 (1SR,2SR)‐N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐19 (1SR,2RS)‐N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐20 (1SR,2SR)‐N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐21 (1SR,2RS)‐N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐22 (1SR,2SR)‐N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐23 (1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル] ピペラジン、
IX‐24 (1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐25 (1R,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、および、
IX‐26 (1R,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン。
【００２３】
最も好ましい化合物は、次のとおりである：
ＶＩＩＩ‐9 (1SR,2RS)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン、
ＶＩＩＩ‐10 (1SR,2SR)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐23 (1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐24 (1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、
IX‐25 (1R,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン、および、
IX‐26 (1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン。
【００２４】
その化合物の構造を以下の表１及び表２に示す。
【００２５】
【表１】
0005486008.tif 000004
【００２６】
【表２】
0005486008.tif 000005
【発明の効果】
【００２７】
本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体は、臨床において広く使われている二重標的抗鬱剤（dual targets depressants）、例えば、ベンラファキシンよりも、(抗鬱効果が)より強く、より広い適応証に使用でき、毒性が少なく、かつ、神経毒副作用が少ない。その誘導体は、中国特許 ZL02111934.1に記載されたアリールアルカノールピペラジン誘導体および中国特許ZL200510030354.1に記載された光学異性体よりも 強い抗鬱活性、低い毒性、高い生物学的利用能、長い半減期、および、より良いドラガビリティを有する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
一態様において、ＶＩＩＩ‐１〜ＶＩＩＩ‐２２の化合物（エリトロ又はトレオ配置である。）は次の方法によって合成され得る。
【００２９】
【化３】
0005486008.tif 000006
【００３０】
ピペラジンは出発物質として用いられる。先ず、相応するハロゲン化アリールアルカン（ハロゲン化アリールアルカン）との親核性置換反応によって、Ｎ‐モノアルキル化化合物（ＩＩ）を得る。この反応は相転移触媒条件下で行われる。ピペラジンのＮ‐モノアルキル化は、相転移触媒としてセチルトリメチル臭化アンモニウ（ＣＴＡＢ）を用いるベンゼン／水の反応媒体中でＫＯＨとの反応によって行われ得る。その収率は、８６％まで上り得る。その相転移触媒は中国特許ZL02111934.1に報告された触媒である。
【００３１】
化合物（ＩＩ）と相応する塩化アシルとのフリーデル・クラフツ反応を行って、アリールアルカノン（アリールアルカノン）（ＩＶ）を得る。この反応は、溶媒としてジクロロメタン、触媒として無水塩化アルミニウムを用いて室温にて行われる。その収率は約８０％である。
【００３２】
化合物（ＩＶ）を臭化してハロゲン化アリールアルカノン（Ｖ）を得た。この反応は、臭化剤としてＣｕＢｒ2、溶媒としてクロロホルムおよび酢酸エチルの混合溶媒を用いて還流下で加熱することによって行われる。この収率は約８５％である。
【００３３】
化合物（ＩＩ）と化合物（Ｖ）とのＮ4‐アルキル化反応を通じてアリールアルカノンピペラジン化合物（ＶＩ）を提供することも可能である。この反応は、反応系としてＫ2ＣＯ3／アセトンを用いて８〜２４時間還流下で行われる。収率は８０％である。
【００３４】
化合物（ＶＩ）を、室温にて０．５〜１時間メタノール中でＮａＢＨ4と反応させるか、または、イソプロパノール中でアルミニウム・イソプロポキシドと６０〜６５℃にて２４〜４８時間反応させることでカルボニル基を還元して、相応するアリールアルカノールピペラジン化合物（ＶＩＩ）を得る。
【００３５】
その化合物（ＶＩＩ）をカラムクロマトグラフィによって分離し、相応する1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体のエリトロおよびトレオ異性体（ＶＩＩＩ）を得た。前述の手順に基づいて、目的とする化合物ＶＩＩＩ‐１〜ＶＩＩＩ２２を得ることができる。
【００３６】
ステップａにおけるハロアリールアルカン化合物、並びにステップｂにおける化合物ＩＩＩおよび塩化アシルは、市販されるものを用いるか、又は、文献等に報告された従来の方法を用いて製造することができる。
【００３７】
化合物ＩＸ‐２３〜ＩＸ‐２６の光学異性体は、次の方法によって合成される。
【００３８】
化合物３は、キラルノルロイシン（norleucine）１から出発し、フタロイル（phthaloyl）でアミノ基を保護するとともに、塩化オキサリルでカルボニル基をアシル化することによって得られる。その後、化合物３を化合物４と反応させることでフリーデル・クラフツ反応を行い、化合物５を得る。化合物５は、アルミニウム・イソプロポキシドによって還元され、加水分解され、化合物７が得られる。化合物７は、化合物８と縮合されて、化合物９となり、カラムクロマトグラフィによって目的とする純粋な光学生成物を分離する。その合成概要を次に示す。
【００３９】
【化４】
0005486008.tif 000007
【００４０】
本発明は、化合物N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジンの４つの光学異性体を合成するためにプロキラル法（prochiral method）を用いる。
【００４１】
(1S,2R)異性体と(1S,2S)異性体の混合物は、出発物質としてＬ‐ノルロイシンを用いて合成され、キャリアとしてシリカゲル又はアルミナ、および、溶離剤（eluant）として塩化メチレンおよびメタノールの溶液（２００：１）を用いるカラムクロマトグラフィによって分離され、(1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(IX‐24)、及び、(1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル] ピペラジン(IX‐23)が得られる。前記方法においてＤ‐ノルロイシンが出発物質として用いられると、(1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(IX‐25)、及び、(1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(IX‐26 )が得られる。
【００４２】
前述の合成に用いられる物質(材料)は市販され、その生成物は分解（resolution）を要せず、高純度および高収率を有する。4つの光学異性体の純度は、キラルカラムを用いる高性能液体クロマトグラフィによって決められるが、その鏡像体過剰率は、９９％以上である。[検出条件：ＯＪ‐Ｈキラルカラム(ダイセル社製)４．６×２５０ｎｍ；移動相：ｎ‐ヘキサン：エタノール：ジエチルアミン＝４０：６０：０．１（ｖ：ｖ：ｖ）；紫外線の波長：ＵＶ２２０ｎｍ；カラムの温度：３５℃]
【００４３】
４つのキラル異性体の配置は、出発物質の配置、および、生成物の結合定数によって推定され得る。反応において、キラル中心につながる結合は壊れず、そのつなげられた基の相対的な大きさは変わらないため、最終生成物におけるＮにつながるＣ１の配置は出発物質であるノルロイシンと同じである。また、Ｃ２の配置は、キラル中心につながるＨαとＨβ間の結合定数によって決められる。より詳細に、より小さい結合定数Ｊαβはエリトロ形を示し、それに相当する配置は(1S,2R)又は(1R,2S)である。より大きい結合定数Ｊαβは、トレオ形を示し、それに相当する配置は(1S,2S)又は(1R,2R)である。その詳細は、表３に示す。
【００４４】
(1S,2R)および(1S,2S)異性体は、出発物質としてＬ‐ノルロイシンを用いて製造される。(1R,2S)および(1R,2R)異性体は、出発物質としてＤ‐ノルロイシンを用いて製造される。
【００４５】
表３は、４つの光学異性体の推定配置を示す。
【００４６】
【表３】
0005486008.tif 000008
【００４７】
インビトロにおけるモノアミン伝達物質再取込み阻害実験によれば、本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体およびその光学異性体は三重（トリプル）再取込み阻害剤（モノアミン伝達物質ＤＡ、ＮＥ、および、５‐ＨＴの再取込みに対し強い阻害効果を有する。）である。好ましい化合物ＶＩＩＩ‐１０は、ベンラファキシン及びSIPIyy24に比べて、５‐ＨＴおよびＮＡの再取込みに対しより強いインビトロ阻害効果を奏し、そして、ベンラファキシン、SIPIyy24及びSIPI5286に比べて、ＤＡの再取込みに対しより強い阻害効果を奏する。化合物ＶＩＩＩ‐９は、ベンラファキシン、SIPIyy24及びSIPI5286に比べて、モノアミン伝達物質の再取込みに対しより強い阻害効果を奏する。
【００４８】
動物におけるインビボ抗うつ活性実験によれば、化合物ＶＩＩＩ‐９は、ベンラファキシン及びSIPI5286と同じレベルのインビボ抗鬱剤活性を示し、ブランク群に対し有意な差を示した。化合物ＶＩＩＩ‐１０のインビボ抗鬱剤活性は、ベンラファキシン及びSIPI5286より強いものであった。
【００４９】
急性毒性実験によれば、好ましい化合物ＶＩＩＩ‐１０のＬＤ50（９５％信頼限界)は１０４８．５（751.33〜1433.7）mg/kgであり、ＶＩＩＩ‐９のＭＬＤ(最少致死量)は2844.7mg/kgを超える。その急性毒性は、SIPIyy24（中国特許ZL02111934.1における好ましい化合物）およびSIPI5286（中国特許ZL200510030354.1における好ましい化合物）より少ない。
【００５０】
薬物動態実験によれば、経口投与された化合物ＶＩＩＩ‐１０の半減期は１６．４１時間である（ＶＩＩＩ‐９（５．８９時間）およびSIPI5286 （５．７１時間）より長い）。経口投与された化合物ＶＩＩＩ‐１０の生物学的利用能は、６３．７８％である（ＶＩＩＩ‐９(16.32%) 及び SIPI5286 (51.63%)より高い）。したがって、化合物ＶＩＩＩ‐１０は良い薬剤になり得る。
【００５１】
本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体は、５‐ＨＴ、ＮＡ、および、ＤＡの再取込に対しトリプル阻害効果を有するので、抗鬱剤を製造するために用いられる。
【００５２】
本発明の誘導体は、それを必要とする患者に経口投与、注射等によって組成物の形態で投与され得る。
【００５３】
本発明は、治療的有効量（therapeutically effective amount）の本発明の誘導体又はそれを含む組成物を患者に投与することを含む、うつ病患者を治療するための方法に関する。その投与経路は、経口投与又は注射であり得る。
【００５４】
組成物は、１以上の医薬的に許容可能な担体と、活性成分（主成分）として治療量の本発明の誘導体と、を含む。
【００５５】
担体は、医薬分野における通常の担体、例えば、希釈剤、水のような賦形剤、セルロース誘導体、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどの接着剤（adhesive）、スターチなどのフィラー、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムなどのような崩壊剤をいう。その他、風味剤、甘味剤のようなその他の助剤をもその組成物に加えてもよい。
【００５６】
経口投与のために、錠剤、散剤、又は、カプセル剤のような固体製剤として、そして、注射投与のために、注射溶液として製造され得る。
【００５７】
医薬分野に知られた従来の方法を用いて本発明の組成物をさまざまな製剤に製造することができる。ここで、活性成分の含量は、０．１％〜９９．５％（重量）である。
【００５８】
本発明における投与量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療すべき疾病のタイプおよび重症度などに基づいて異なり得る。日容量は５〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）（経口）又は１〜１０ｍｇ／ｋｇ（体重）（注射）である。本発明の誘導体は、動物実験におけるうつ病に対し拮抗作用を示した。
【００５９】
ＳＩＰＩ５２８６の欠点を克服するために、リード化合物としてＳＩＰＩ５２８６を用いて構造変更を行った。本発明者は、Ｃ１の置換基が脂肪族炭化水素であるとき、炭素鎖が１から４まで増加するにつれて、その化合物のエリトロ（erythro）およびトレオ（threo）異性体が、SIPIyy2 及び陽性対照群（positive control）ベンラファキシンに比べて、５‐ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの再取込みをよりよく阻害することが分かった。置換体がブチルである本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体において、 ５‐ＨＴ、ＮＡ及びDAの再取込みに対するそのエリトロおよびトレオ異性体の阻害活性は、最大に達し、SIPIyy24、SIPI5286及び陽性対照ベンラファキシンの阻害活性よりも高かった。しかし、Ｃ１置換体がフェンチル（pentyl）であるときに、阻害活性は著しく落ちた。中国特許ZL02111934.1に記載されたその他の化合物に対し構造分析（structure qualification）を行う際に、本発明者は、Ｃ１がブチルであるとき、５‐ＨＴ、ＮＡ及びＤＡの再取込みに対する阻害活性が最大に達することを見出した。したがって、本発明者は、1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体がアリールアルカノールピペラジン誘導体の中で最も強い活性を有すると考えた。
【００６０】
また、その後の動物におけるインビボ実験によって、中国特許 ZL02111934.1に記載されたアリールアルカノールピペラジン誘導体および中国特許ZL200510030354.1に記載された光学異性体に比べて、本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体がより強い抗鬱活性、低い毒性、高い生物学的利用能、長い半減期、および、より良いドラガビリティ（druggablity）を有することが明らかになった。
【００６１】
結論として、本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシルアラルキルピペラジン誘導体は、臨床において広く使われている二重標的抗鬱剤（dual targets depressants）、例えば、ベンラファキシンよりも、(薬効が)より強く、より広い適応証に使用でき、毒性が少なく、かつ、神経毒副作用が少ない。その誘導体は、中国特許ZL02111934.1に記載されたアリールアルカノールピペラジン誘導体および中国特許ZL200510030354.1に記載された光学異性体よりも 強い抗鬱活性、低い毒性、高い生物学的利用能、長い半減期、および、より良いドラガビリティを有する。
【００６２】
一般法１：N‐アルアルキルピペラジン塩酸塩（II）の合成
ピペラジン六水和物（350mmol、Shanghai chemical reagent station社製）、固体ＫＯＨ(100mmol)及びCTAB(臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、1mmol)を１８ｍｌの水に加えて、溶けるまで加熱した。１４０ｍｌの塩化アラルキル（100mmol、市販)のベンゼン溶液を７０℃で滴下した。その後、反応物（reactant）を１．５時間還流し、放置して分離し、その有機相を５０ｍｌの水、および、５０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液でそれぞれ洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。減圧下でその溶媒を蒸発させ、(乾燥された)その濃縮物を５０ｍｌの無水アルコールに溶かし、HCl/C2H5OH溶液を滴下してｐＨ３に調整した。その後、沈殿された固体をろ過して乾燥させた。エタノールにおける再結晶化によってN‐アラルキルピペラジン塩酸塩が得られた(収率：８０〜８６％)。
【００６３】
一般法２：
2‐ヘキサノン‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(IV)の合成
化合物（ＩＩＩ） (28.4mmol)をジクロロメタン (30ml)に溶かした。AlCl3 (30.8mmol) を加えて、反応物を室温にて１時間撹拌した。AlCl3 が徐々に溶けるにつれて、溶液は淡茶色に変わってきた。その混合物に塩化ヘキサノイル(23.7mmol)を滴下した(その時、温度は１０℃未満に制御された)。その後、(自然的に)反応物の温度を室温に上げ、１時間撹拌した。反応溶液は茶色とより濃くなった。反応溶液を、撹拌しながら、塩酸(20ml)/クラッシュ・アイス(50g)の混合物に加えると、有機相が淡黄色〜黄色とより淡い色に変わった。有機相を分離し、水相が中性となるまで水(20ml×3)で洗浄し、無水Na2SO4を用いて一晩乾燥させた。その乾燥剤をろ過し、その残渣を少量のジクロロメタンで洗浄した。そのろ液の溶媒を蒸発させて、淡黄色の油状の物質を得た。カラムクロマトグラフィ(酢酸エチル：石油エーテル＝1:400〜1:60)によって、その生成物ＩＶを淡黄色の油状の生成物として分離し、放置し、固体化した。その収率は、約８０％であった。
【００６４】
一般法３：
2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(V)の合成
化合物（ＩＶ）(21mmol)を酢酸エチル(50ml)とクロロホルム(50ml)の混合物に溶かして、CuBr2 (40.2mmol)を加え、還流下で３時間反応させた。生成されたCuBrをろ過した。そのろ液を水で洗浄し(20ml×3)、一晩無水Na2SO4 で乾燥させた。その乾燥剤をろ過し、その残渣を少量の酢酸エチルで洗浄した。そのろ液の溶媒を蒸発させた。エタノールを用いた再結晶化を通じて淡黄色の結晶性固体が得られた。その収率は約８５％であった。
【００６５】
一般法４：
N1‐アラルキル‐N4‐[1‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフトイル)ペンチル] ピペラジン塩酸塩(VI)の合成
N‐アラルキルピペラジン塩酸塩(II)(10mmol)、2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(V)(12mmol)、ヨウ化カリウム(1mmol)および無水K2CO3 (35mmol)をアセトン(50ml)に加えた。８〜１２時間の還流条件下で反応させた。ろ過後、減圧下で乾燥するまで溶媒を蒸発させた。５０ｍｌの水を加え、反応物をEtOAc (100ml×3)で抽出した。エステル層を合わせて、２０ｍｌの水および３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、その後、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を蒸発させた。エタノール３０ｍｌを加えて濃縮物を溶かし、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール／水又はメタノールにおける再結晶化を通して化合物（ＶＩ）を得た(収率：60%〜85%)。
【００６６】
一般法５：
N1‐アラルキル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン塩酸塩(VII)の合成
アルミニウム・イソプロポキシド(35mmol)を８０ｍｌのイソプロパノールに溶かし、無水 AlCl3 (3.5mmol)を加えた。４５〜５０℃に加熱した後，その混合物が透明な状態になるまで３０分間攪拌し、N1‐アラルキル‐N4‐アラルキルアシルアルキルピペラジンのイソプロパノール溶液(10mmol)を加えた。温度は６０〜６５℃に上がり、物質のスポットが消えるまで反応を続けた(TLC検出、６〜４８時間)。その後、15%のＮａＯＨ溶液（重量）を加えて、約ｐＨ７に調整した。ジクロロメタン又は酢酸エチルを用いて抽出を行い、その抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、減圧下でろ液の溶媒を蒸発させた。その残渣を２０ｍｌのエタノールに溶かし、HCl/C2H5OHを用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過した（収率：８５〜９５％）。
【実施例１】
【００６７】
ＶＩＩＩ‐１ (1SR,2RS)‐N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4．2gのN1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、N1‐p‐メトキシフェニルピペラジン(10mmol) 及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(10mmol)を用いて合成された(収率 79%、m．p=231．5‐233．6℃(dec))。その後、一般法５に基づいて、N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.78gのN1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：９０％)。その化合物をその遊離アルカリ（free alkari）形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１）を得た。元素分析によれば、その化合物には０．５分子の結晶水（crystal water）が含まれていた。
m.p=221.6‐223.2℃(dec)   MS : m/z 483 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.73‐1.66(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.65‐2.91(m, 9H, CH+ピペラジン‐H), 3.76(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.0), 5.17(d, 1H, OH), 6.84‐8.04(m,9H, Ar‐H)
【実施例２】
【００６８】
ＶＩＩＩ‐2 (1SR,2SR)‐N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.2gのN1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐p‐メトキシフェニルピペラジン(10mmol) 及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 79%、m.p=231.5‐233.6℃(dec))。その後、一般法５に基づいて、 N1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル減少を行い、3.78gのN1‐p‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：９０％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐２）を得た。元素分析によれば、その化合物には２分子の結晶水が含まれていた。
m.p=220.4‐222.8℃(dec)   MS: m/z 483 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.65‐1.51(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.49‐2.97(m, 9H, CH+ピペラジン‐H), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 4.6 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.14(d, 1H, OH), 6.86‐8.06(m, 9H, Ar‐H)
【実施例３】
【００６９】
ＶＩＩＩ‐3 (1SR,2RS)‐N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4.03ｇの N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐o‐メトキシフェニルピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 7８%、m.p=232.4‐234.1℃(dec))。
【００７０】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.58gのN1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８９％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐３）を得た。その化合物の元素分析によれば、その化合物には２分子の結晶水が含まれていた。
m.p=227.3‐229.1℃(dec)   MS: m/z 483 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.73‐1.66(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.65‐2.91(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.76(s, 3H, OCH3), 3.98(s, 3H, OCH3), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.0), 5.17(d, 1H, OH), 6.84‐8.04(m, 9H, Ar‐H)
【実施例４】
【００７１】
ＶＩＩＩ‐4 (1SR,2SR)‐N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.03ｇの N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐o‐メトキシフェニルピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 7８%、m.p=232.4‐234.1℃(dec))。
【００７２】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.58gのN1‐o‐メトキシフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８９％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐４）を得た。その化合物の元素分析によれば、その化合物には２分子の結晶水が含まれていた。
m.p=223.5‐225.0℃(dec)   MS: m/z 483 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.65‐1.51(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.49‐2.97(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.6 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.14(d, 1H, OH), 6.86‐8.06(m, 9H, Ar‐H)
【実施例５】
【００７３】
ＶＩＩＩ‐5 (1SR,2RS)‐N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4.20gの N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐m‐クロロフェニルピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 7９%、 m.p=231.5‐233.6℃(dec))。
【００７４】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.78gのN1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：９０％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐５）を得た。
m.p=224.2‐226.8℃(dec)   MS: m/z 487 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.73‐1.66(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.65‐2.91(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.76(s, 3H, OCH3), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.0), 5.17(d, 1H, OH), 6.84‐8.04(m, 9H, Ar‐H)
【実施例６】
【００７５】
ＶＩＩＩ‐6 (1SR,2SR)‐N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.20ｇの N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐m‐クロロフェニルピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 7９%、 m.p=231.5‐233.6℃(dec))。
【００７６】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.78gのN1‐m‐クロロフェニル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：９０％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐６）を得た。
m.p=220.4‐222.8℃(dec)   MS: m/z 487 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.65‐1.51(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.49‐2.97(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.78(s, 3H, OCH3), 4.6 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.14(d, 1H, OH), 6.86‐8.06(m, 9H, Ar‐H)
【実施例７】
【００７７】
ＶＩＩＩ‐7 (1SR,2RS)‐N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
3.80g のN1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)ピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(10mmol)を用いて合成された(収率８０%、 m.p=232.5‐235.6℃(dec))。
【００７８】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.34gのN1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８８％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐７）を得た。
m.p=218.5‐220.8℃(dec)   MS: m/z 481 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.74‐0.77(m, 3H, CH2CH2CH3), 1.13‐2.11(m, 6H, CH2CH2CH2CH3), 2.15 (s, 3H, CH3), 2.20(s, 3H, CH3), 2.50‐2.87(m, 9H, ピペラジン‐CH), 3.99(s, 3H, OCH3), 5.06‐5.07(m, 1H, CH, J=4.0), 5.18‐5.19(d, 1H, OH), 6.83‐8.05(m, 8H, Ar‐H)
【実施例８】
【００７９】
ＶＩＩＩ‐8 (1SR,2SR)‐N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
3.80g のN1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)ピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(10mmol)を用いて合成された(収率８０%、 m.p=232.5‐235.6℃(dec))。
【００８０】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.34gのN1‐(2,3‐ジメチルフェニル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８８％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐８）を得た。
m.p=220.4‐222.8℃(dec)   MS: m/z 481 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.66‐0.69(m, 3H, CH2CH2CH3), 0.96‐1.53(m, 6H, CH2CH2CH2CH3), 2.17(s, 3H, CH3), 2.21(s, 3H, CH3), 2.80‐2.96(m, 9H, ピペラジン‐CH), 3.99(s, 3H, OCH3), 4.59‐4.61(m, 1H, CH, J=8.4), 5.14 (d, 1H, OH), 6.83‐8.05(m, 8H, Ar‐H)
【実施例９】
【００８１】
ＶＩＩＩ‐9 (1SR,2RS)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
４．２０gの N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐ベンジルピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 7８%、 m.p=241.7‐243.3℃ (dec))。
【００８２】
その後、一般法５に基づいて、N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩に対しカルボニル還元を行い、3.73gのN1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８９％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐９）を得た。元素分析によれば、その化合物には２分子の結晶水が含まれていた。
m.p=225.0‐225.8℃(dec)   MS: m/z 467 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.72‐1.60(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.27‐2.70(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.40(s, 2H, CH2 Ph), 3.98(s, 3H, OCH3), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.4), 5.10(s, 1H, OH), 7.20‐8.02(m, 10H, Ar‐H)
【実施例１０】
【００８３】
ＶＩＩＩ‐10 (1SR,2SR)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
４．２０gの N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、 N1‐ベンジルピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率 7８%、 m.p=241.7‐243.3℃ (dec))。
【００８４】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩に対しカルボニル還元を行い、3.73gのN1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８９％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１０）を得た。元素分析によれば、その化合物には２分子の結晶水が含まれていた。
m.p=223.1‐224.3℃(dec)  MS: m/z 467 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.66‐1.50(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.42‐2.84(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.49(s, 2H, CH2 Ph), 4.02(s, 3H, OCH3), 4.5(d, 1H, CH, J=8.8), 5.10(s, 1H, OH), 7.26‐8.08(m, 10H, Ar‐H)
【実施例１１】
【００８５】
ＶＩＩＩ‐11 (1SR,2RS)‐N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシlエチル]ピペラジン(エリトロ形）
3.94gのN1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩 は、一般法2〜4に基づいて、N1‐p‐ニトロベンジルピペラジン(10mmol)および2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率７７％、m.p=233.5‐235.7℃(dec))。
【００８６】
その後、一般法５に基づいて、N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.47gのN1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８８％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１１）を得た。
m.p=228.7‐221.0℃(dec)   MS: m/z 512 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.72‐1.60(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.27‐2.70(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.40(s, 2H, CH2 Ph), 3.98(s, 3H, OCH3), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.4), 5.10(s, 1H, OH), 7.20‐8.02(m, 9H, Ar‐H)
【実施例１２】
【００８７】
ＶＩＩＩ‐12 (1SR,2SR)‐N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
3.94gのN1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩 は、一般法2〜4に基づいて、N1‐p‐ニトロベンジルピペラジン(10mmol)および2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率７７％、m.p=233.5‐235.7℃(dec))。
【００８８】
その後、一般法５に基づいて、N1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.47gのN1‐p‐ニトロベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８８％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１２）を得た。
m.p=226.8‐229.0℃(dec)   MS: m/z 512 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.65‐1.51(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.49‐2.97(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H),3.78(s, 3H, OCH3), 4.6 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.14(d, 1H, OH), 6.96‐8.16(m, 9H, Ar‐H)
【実施例１３】
【００８９】
ＶＩＩＩ‐13 (1SR,2RS)‐N1‐p‐アミノlベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
3.76gのN1‐p‐アミノベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、N1‐p‐アミノベンジルピペラジン(10mmol)および2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７８％、m.p=233.6‐235.9℃(dec))。
【００９０】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐p‐アミノベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.27gのN1‐p‐アミノベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８７％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１３）を得た。
m.p=219.4‐221.0℃(dec)   MS: m/z 482 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.72‐1.60(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.27‐2.70(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.40(s, 2H, CH2 Ph), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.0(m, 2H, NH2), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.4), 5.10(s, 1H, OH), 7.20‐8.02(m, 9H, Ar‐H)
【実施例１４】
【００９１】
ＶＩＩＩ‐14 (1SR,2SR)‐N1‐p‐アミノlベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
3.76gのN1‐p‐アミノベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜４に基づいて、N1‐p‐アミノベンジルピペラジン(10mmol)および2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７８％、m.p=233.6‐235.9℃(dec))。
【００９２】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐p‐アミノベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.27gのN1‐p‐アミノベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８７％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１４）を得た。
m.p=215.2‐218.0℃(dec)   MS: m/z 482 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.65‐1.51(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.49‐2.97(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 4.0(m, 2H, NH2), 4.6 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.14(d, 1H, OH), 6.86‐8.06(m, 9H, Ar‐H)
【実施例１５】
【００９３】
ＶＩＩＩ‐15 (1SR,2RS)‐N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4.18gのN1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩 は、一般法２〜4に基づいて、N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)ピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７５％、m.p=235.5‐238.6℃(dec))。
【００９４】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.63gのN1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８７％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１５）を得た。
m.p=221.3‐223.6℃(dec)   MS: m/z 557 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.72‐1.60(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.27‐2.70(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.40(s, 2H, CH2 Ph), 3.70(m, 9H, OCH3), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.0(m, 2H, NH2), 5.0 (d, 1H, CH, J=4.4), 5.10(s, 1H, OH), 7.20‐8.02(m, 7H, Ar‐H)
【実施例１６】
【００９５】
ＶＩＩＩ‐16 (1SR,2SR)‐N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.18gのN1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩 は、一般法２〜4に基づいて、N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)ピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７５％、m.p=235.5‐238.6℃(dec))。
【００９６】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.63gのN1‐(3',4',5'‐トリメトキシベンジル)‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８７％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１６）を得た。
m.p=226.5‐228.8℃(dec)   MS: m/z 557 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.65‐1.51(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.49‐2.97(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.70(m, 9H, OCH3), 3.78(s, 3H, OCH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 4.6 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.14(d, 1H, OH), 6.86‐8.06(m, 7H, Ar‐H)
【実施例１７】
【００９７】
ＶＩＩＩ‐17 (1SR,2RS)‐N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4.22g のN1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法2〜4に基づいて、N1‐α‐フェネミル ピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７８％、m.p=241.7‐243.3℃(dec))。
【００９８】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.75gのN1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８９％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１７）を得た。
m.p=235.0‐237.6(C (dec)   MS: m/z 481.1 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.54‐0.63(m, 3H, CH2CH2CH3), 0.78‐1.24(m, 6H, CH2CH2CH2CH3), 1.57‐1.75(m, 3H, CHCH3), 1.83‐1.86(m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 3.44‐3.59(m, 8H, ピペラジン‐H), 3.99(s, 3H, OCH3), 4.57(m,1H, CH3‐CH‐Ph), 4.57(m, 1H, CH), 5.66‐5.67(d, 1H, CH, J=4.8), 7.48‐8.11(m, 10H, Ar‐H)
【実施例１８】
【００９９】
ＶＩＩＩ‐18 (1SR,2SR)‐N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.22g のN1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法2〜4に基づいて、N1‐α‐フェネミル ピペラジン(10mmol)及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７８％、m.p=241.7‐243.3℃(dec))。
【０１００】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、3.75gのN1‐α‐フェネミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８９％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１８）を得た。
m.p=224.0‐226.1(C. MS: m/z 481 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.61‐0.65(m, 3H, CH2CH2CH3), 0.88‐1.06(m, 6H, CH2CH2CH2CH3), 1.28‐1.29(m, 3H, CHCH3), 2.33‐2.76(m, 8H, ピペラジン),  2.50‐2.510(m, 1H, CH‐N), 3.25‐3.39(m, 1H, CH3‐CH‐Ph), 3.99(s, 3H, OCH3), 4.47‐4.51(m, 1H, CH, J=8.4), 5.05(d, 1H, OH), 7.23‐8.03(m, 10H, Ar‐H)
【実施例１９】
【０１０１】
ＶＩＩＩ‐19 (1SR,2RS)‐N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4.68g の N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜4に基づいて、N1‐ベンズヒドリル ピペラジン(10mmol)および2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシル ナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７６％、m.p=212.9‐215.2℃(dec))。
【０１０２】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、4.83gのN1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８５％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐１９）を得た。
m.p=183.0‐184.6℃(dec)   MS : m/z 543 (M+)。
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.71‐1.60(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.24‐2.74(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 4.22(s, 1H, CH Ph2), 3.98(s, 3H, OCH3), 5.0 (d, 1H, CH, J=3.6), 5.11(d, 1H, OH), 7.14‐8.01(m, 15H, Ar‐H)。
【実施例２０】
【０１０３】
ＶＩＩＩ‐20  (1SR,2SR)‐N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル)ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.68g の N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜4に基づいて、N1‐ベンズヒドリル ピペラジン(10mmol)および2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシル ナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：７６％、m.p=212.9‐215.2℃(dec))。
【０１０４】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、4.83gのN1‐ベンズヒドリル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：８５％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐２０）を得た。
m.p=179.3‐181.1℃(dec)   MS: m/z 543 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.63‐1.46(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.33‐2.82(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 4.28(s, 1H, CH Ph2), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.5 (d, 1H, CH, J=8.4), 5.06(s, 1H, OH), 7.16‐8.03(m, 15H, Ar‐H)
【実施例２１】
【０１０５】
ＶＩＩＩ‐21 (1SR,2RS)‐N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(エリトロ形）
4.61g のN1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜4に基づいて、N1‐シンナミルピペラジン(10mmol) 及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：８２％、m.p=232.2‐234.0℃(dec))。
【０１０６】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、4.19gのN1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：９１％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してエリトロ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐２１）を得た。
m.p=228.8‐230.1℃(dec)  MS : m/z 493 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.73‐1.60(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.31‐3.04(m, 11H, CH+ CH2+ ピペラジン‐H), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.9 (d, 1H, CH, J=4.0), 5.11(d, 1H, OH), 6.23‐6.52(m, 2H, CH=CH), 7.22‐8.02(m, 10H, Ar‐H)
【実施例２２】
【０１０７】
ＶＩＩＩ‐22 (1SR,2SR)‐N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2'‐ナフチル) ヒドロキシエチル]ピペラジン(トレオ形)
4.61g のN1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩は、一般法２〜4に基づいて、N1‐シンナミルピペラジン(10mmol) 及び2‐(α‐ブロモ‐ヘキサノン)‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (10mmol)を用いて合成された(収率：８２％、m.p=232.2‐234.0℃(dec))。
【０１０８】
その後、一般法５に基づいて、 N1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐カルボニル‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)] エチルピペラジンに対しカルボニル還元を行い、4.19gのN1‐シンナミル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシナフタレン‐2‐イル)]エチルピペラジン塩酸塩を得た(収率：９１％)。その化合物をその遊離アルカリ形に転換させ、カラムクロマトグラフィによって分離してトレオ形を得た。その後、エタノールに溶かして、HCl/C2H5OH(5N)を用いてｐＨ２に調整した。沈殿された固体をろ過し、エタノール/水、又は、メタノール中での再結晶化を通じて化合物（ＶＩＩＩ‐２２）を得た。
m.p=194.1‐195.6℃(dec)   MS : m/z 493 (M+)
1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.36‐1.49(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 2.43‐3.27(m, 11H, CH+ CH2+ ピペラジン‐H), 3.98(s, 3H, OCH3), 4.5 (d, 1H, CH, J=8.0), 5.18(s, 1H, OH), 6.24‐6.55(m, 2H, CH=CH), 7.21‐8.05(m, 10H, Ar‐H)
【実施例２３】
【０１０９】
(S)‐2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)ヘキサン酸(2)の合成
6.55gのL‐ノルロイシン(0.05mol)、7.40gの無水フタル酸(0.05mol)、0.8mlのトリエチルアミンを150mlのトルエンに加えた（１１０℃、攪拌）。２４時間還流（reflux）させることによって反応を完了した。放置して冷却した後、溶媒を蒸発させ、５０ｍｌの水を加えた。酢酸エチル(50ml×3)を用いて抽出を行い、その酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。その混合物をろろ過して、そのろ液中の溶媒を蒸発させた。12.28gの白色の固体を得た（収率：９０．３％）。
MS：m/z 262(M+)  1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.86‐1.37(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 4.46 (m, 1H, CH), 7.25‐7.86 (m, 4H, Ar‐H)
【実施例２４】
【０１１０】
(R)‐2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)ヘキサン酸は、(S)‐2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)ヘキサン酸(2)と同様に製造された（収率：87.6%）。
MS：m/z 262(M+)   1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.90‐1.25(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 4.68 (m, 1H, CH), 7.42‐7.91 (m, 4H, Ar‐H)
【実施例２５】
【０１１１】
(S)‐2‐[2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)ヘキサノイル]‐5‐chloo‐6‐メトキシル ナフタレン (5)の合成
10.45gの化合物２(0.04mol)を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かし（０℃）、氷槽に8.15ml (0.1mol)の塩化オキサリルを滴下した。その後、８滴のピリジンを加えた。温度は室温まで徐々に上がり、その混合物を２０分間攪拌した。
【０１１２】
３５℃の回転蒸発（rotary evaporation）によって余分な塩カアシル及び溶媒を蒸発させた。その濃縮物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶かした。9.25gの化合物４(0.048mol)及び6.41gの無水AlCl3 (0.048mol)を加えて、室温にて３０時間反応させた。反応物をゆっくり1NのHCl(100ml)/氷/ジクロロメタン(100ml)の混合物にあわせ、攪拌し、放置して層分離を行った。その水層をジクロロメタン(100ml×2)を用いて抽出した。ジクロロメタン層をあわせて、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた。それをろ過し、そのろ液中の溶媒を蒸発させた。茶色の油状の物質を得、カラムクロマトグラフィ (中性アルミナ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１)によって分離した。4.68gの淡黄色の油状の物質を得た（収率：２６．８％）
MS：m/z 438(M+)   1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.96‐1.77(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.73(s,3H,OCH3),5.09 (m, 1H, CH), 7.64‐8.34 (m, 9H, Ar‐H)
【実施例２６】
【０１１３】
(R)‐2‐[2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)ヘキサノイル]‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレンは(S)‐2‐[2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)ヘキサノイル]‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン(5)と同様に製造された（収率：28.4%）。
MS：m/z 438(M+)   1HNMR(DMSO‐d6): δ 1.03‐1.62(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.10(s,3H,OCH3),5.14 (m, 1H, CH), 7.35‐8.11 (m, 9H, Ar‐H)
【実施例２７】
【０１１４】
(2S)‐2‐[1‐ヒドロキシ‐2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)へキシル]‐5‐クロロ‐6‐メトキシル ナフタレン (6)の製造
4.36 gの化合物５(0.01mol)を、19.2mlのトルエン及び12.6mlのイソプロパノールの混合物中に溶かし、10.2g (0.05mol)のアルミニウム・イソプロポキシドを加えて１００℃で４時間反応させた。その反応の終了後、その混合物を冷却させ、溶媒を蒸発させ、1NのHCl (50ml)を加えた。酢酸エチル(50ml×3)を用いて抽出を行った。その酢酸エチル層を少量の水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水MgSO4乾燥させた。その混合物をろろ過して、そのろ液中の溶媒を蒸発させた。４．３２ｇの淡黄色の固体を得た（収率：９８．６％）。
MS: m/z 439(M+)  1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.96‐1.58(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.73(s,3H,OCH3),4.05(m, 1H, CHN), 5.12 (m, 1H, CHOH), 7.34‐8.08 (m, 9H, Ar‐H)
【実施例２８】
【０１１５】
(2R)‐2‐[1‐ヒドロキシ‐2‐(1,3‐ジカルボニルイソインドール)へキシル]‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレンは(2S)‐2‐[1‐ヒドロキシ‐2‐(1,3‐ジカルボニル イソインドール)へキシル]‐5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン (6)と同様に製造された（収率：97.4%）。
MS: m/z 439(M+)  1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.89‐1.44 (m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.70(s,3H,OCH3), 4.19(m, 1H, CHN), 5.07 (m, 1H, CHOH), 7.12‐8.00 (m, 9H, Ar‐H)
【実施例２９】
【０１１６】
(1S)‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン)‐2‐ヒドロキシ‐1‐ブチル  エチルアミン (7)の製造
2.15gの化合物６(0.005mol)を、15mlのメタノールに溶かし、5mlの抱水ヒドラジン(0.01mol)を加えた。その混合物を室温で３時間攪拌し、白色の固体を得た。ろ過後、ろ液の溶媒を蒸発させ、水(20ml)/ジクロロメタン(20ml×3)を用いた抽出を行った。合わせたジクロロメタン層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水MgSO4乾燥させた。ろ過後、ろ液の溶媒を蒸発させ、１．１３ｇの白色の固体を得た（収率：７３．４％）。
MS: m/z 309 (M+)  1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.93‐1.54(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.08(m, 1H, CHN), 3.77(s,3H,OCH3), 4.75 (m, 1H, CHOH), 7.50‐8.17 (m, 5H, Ar‐H)
【実施例３０】
【０１１７】
(1R)‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン)‐2‐ヒドロキシ‐1‐ブチルエチルアミンは(1S)‐2‐(5‐クロロ‐6‐メトキシルナフタレン)‐2‐ヒドロキシ‐1‐ブチルエチルアミン (7)と同様に製造された（収率：70.1％）。
MS: m/z 309 (M+)  1HNMR(DMSO‐d6): δ 1.11‐1.77(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.14(m, 1H, CHN), 3.58(s,3H,OCH3), 4.69 (m, 1H, CHOH), 7.75‐8.29 (m, 5H, Ar‐H)
【実施例３１】
【０１１８】
(1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2')‐ナフチルエチル]ピペラジン塩酸塩 (IX‐23)及び(1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2')‐ナフチルエチル]ピペラジン塩酸塩 (IX‐24)の製造
0.924gの化合物７(0.003mol)に１０ｍｌのアセトニトリル、2mlのトリエチルアミン、及び、1.624gの化合物８(0.007mol、米国特許第4748726号に基づいて製造。)を加え、ＴＬＣにより反応の完了が確認されるまでその混合物を加熱・還流した（２０時間）。アセトニトリルを蒸発させ、クロロホルム(50ml×3)及び水を用いて抽出を行った。クロロホルム層を合わせて、MgSO4によって乾燥させた。クロロホルムを蒸発させ、黄色の油状の物質を得た。それは、２つの異性体の混合物（９）であった。MS: m/z 465(M+)
溶離剤として ジクロロメタン: methanol=200:1を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって、混合物（９）を分離した。先に溶出された0.47gの黄色の油状の(1S,2S)異性体(収率：34%)を２０ｍｌのメタノールに溶かした。塩酸／エタノールを用いてｐＨ２に調整した。白色の固体が沈殿される。ろ過によって０．２５ｇの白色の生成物を得た。
【０１１９】
0.12gの油状の(1S,2R)異性体(収率:8.5%)を溶出（溶離）させ、１０ｍｌのメタノールに溶かした。塩酸／エタノールを用いて、ｐＨ２に調整した。淡黄色の固体が沈殿され、ろ過及び加熱乾燥によって０．０５ｇの黄色の生成物を得た。
IX‐23: mp: 225.0〜225.8℃(dec); MS: m/z 467 (M+); 1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.36‐1.86(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.54‐3.80(m, 9H, CH+ピペラジン‐H), 3.96(s, 2H, CH2‐Ph), 4.42(s, 3H, OCH3), 5.519‐5.524 (d, 1H, CH, J=2.0), 7.43‐8.14(m, 10H, Ar‐H)
IX‐24: mp: 223.1〜224.3℃(dec)；MS: m/z 467 (M+); 1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.33‐1.58(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.62‐3.79(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.95(s, 2H, CH2‐Ph), 4.42(s, 3H, OCH3), 4.913‐4.937(d, 1H, CH, J=9.6), 7.43‐8.17(m, 10H, Ar‐H)
【実施例３２】
【０１２０】
(1S,2S)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2')‐ナフチルエチル]ピペラジン塩酸塩 (IX‐25)及び(1S,2R)‐N1‐ベンジル‐N4‐[1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ‐2‐(5'‐クロロ‐6'‐メトキシル‐2')‐ナフチルエチル]ピペラジン塩酸塩(IX‐26)を、実施例３１と同様に製造した。
IX‐25: mp: 225.0〜225.8℃(dec); MS: m/z 467 (M+)；1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.36‐1.86(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.54‐3.80(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.96(s, 2H, CH2‐Ph), 4.42(s, 3H, OCH3), 5.519‐5.524 (d, 1H, CH, J=2.0), 7.43‐8.14(m, 10H, Ar‐H)
IX‐26: mp: 223.1〜224.3℃(dec); MS: m/z 467 (M+); 1HNMR(DMSO‐d6): δ 0.33‐1.58(m, 9H, CH2CH2CH2CH3), 3.62‐3.79(m, 9H, CH+ ピペラジン‐H), 3.95(s, 2H, CH2‐Ph), 4.42(s, 3H, OCH3), 4.913‐4.937(d, 1H, CH, J=9.6), 7.43‐8.17(m, 10H, Ar‐H)
【実施例３３】
【０１２１】
錠剤：
本発明の誘導体                  10mg
スクロース                      150mg
コーンスターチ                  38mg
ステアリン酸カルシウム          2mg
製造：活性成分をすくロース及びコーンスターチと混合し、その混合物を（水を加えて）水に濡らした。そして、攪拌し、乾燥し、つぶし、ふるいにかけて、ステアリン酸カルシウムを加えた。それにより得られた混合物を攪拌し、錠剤に圧縮した。その錠剤の重量は、１個あたり２００ｍｇ（活性成分１０ｍｇを含む。）であった。
【実施例３４】
【０１２２】
注射剤：
本発明の誘導体                  20mg
注射用水                        80mg
製造：活性成分を溶かし、注射用水とよく混合し、ろ過した。それにより得られた混合物を滅菌条件下でアンプルに入れた。アンプルの重量（１個は、１０ｍｇであり、活性成分２ｍｇを含んでいた。
【実施例３５】
【０１２３】
脳シナプトゾームによる５‐ＨＴ，ＮＡ，及び、ＤＡの再取込みに対する化合物の効果
脳シナプトゾームによるモノアミン神経伝達物質（neurotransmitter）の再取込みに関する研究を行った。これは、現在中枢神経の薬物動態研究において全世界的に採用されている重要な手段である。この方法は、薬物の 作用機序 を研究するために用いられるだけではなく、この作用機序に基づいて作用する新しい薬剤をスクリーンするために用いられる。本発明において、脳シナプトゾームによる５‐ＨＴ、ＮＡ、及び、ＤＡの再取込みに対する化合物の阻害効果に関する研究は、ベンラファキシン（５‐ＨＴ及びＮＡの再取込みを効果的に阻害する二重阻害剤である。）及び陽性対照群としての６‐ヒドロキシＤＡを用いて行った。
【０１２４】
１．ラットの脳シナプトゾームの作製
雄のＳＤラットを頸椎脱臼によって致死させ、迅速にその脳を取り出して、氷上においた。必要とする脳組織([3H]５‐ＨＴおよび[3H]ＮＡ再取込み実験については、前頭前野を、[3H]DA 再取込み実験については、線条体をそれぞれ取り出した)を分離し、その重量を量った。0.32mol/Lの氷のように冷たいスクロース溶液を10回(V/W)加えて、ガラス‐テフロン（登録商標）で電気的に均質化させた。その均質物を1000g×10分(４℃)にて遠心分離にかけた。その上清をとって、 17000g×20min(４℃)にて遠心分離にかけた。その沈殿物を30体積（volume）のKRH緩衝液(125mM のNaCl、4.8mMの KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM のMgSO4、1.0mMの KH2PO4、22mMのNaHCO3、25mMのHEPES、10mMのグルコース、10 μΜのパルギリン、0.2mg/mlのアスコルビン酸)に懸濁させ、使用するまで氷槽に保管した(NA再取込み実験については、その皮質を20体積のKRH緩衝液に懸濁させた)。
【０１２５】
２．[3H]5‐HT/NA/DA再取込み実験
使用直前にテスト物質のストック溶液（母液）を解凍し、KBH緩衝液で100μmol/Lまで希釈し、そのうち50μlを500μlの反応系に加え、その最終濃度を10μmol/Lに調整した。その後、前述のように用意した50μlのシナプス懸濁液を加えて、均一に混合し、水槽（３７℃）で３０分間インキュベートした。その後、10nmol/L [3H] 5‐HT (50nmol/L [3H]DA又は60nmol/L [3H]NA)を加えた。３７℃で１０分間インキュベートした後、迅速にその反応系を取り出して、氷のように冷たい150mmol/L Tris‐HCl緩衝液２ｍｌを加えることで反応を停止させた。円形の繊維ガラス膜上で真空濾過によってそのサンプルを収集し、得られた膜を氷のように冷たいTris‐HCl緩衝液（３ｍｌ）を用いて洗浄した(３回)。ろ過膜を回収し、遠赤外線オーブンで１０分間バークし、ＥＰチューブに入れた。一晩中1.5mlのシンチレーション（scintillation fluid）を加え、液体シンチレーションカウンター（scintillation counter）によってテストした。溶媒対照群全結合チューブおよび非特異的結合チューブにおいては、テスト物質を使用せず、全結合チューブにおいては、 50μlの溶媒を加えた
【０１２６】
３．結果
モノアミンの再取込みに対する0.1mMのベンラファキシン及び6‐ヒドロキシDAの阻害率を１００％と想定した場合の、ベンラファキシン及び6‐ヒドロキシDAに対する本発明の化合物の阻害強度を表４に示す。
【０１２７】
【表４】
0005486008.tif 000009
【０１２８】
４．結論
本発明の1‐ブチル‐2‐ヒドロキシ アラルキルピペラジン誘導体は三重（triple）再取込み阻害剤であった。つまり、モノアミントランスミッタであるＤＡ、ＮＥ、及び、５‐ＨＴの再取込みに対し強いインビトロ阻害活性を示す。好ましい化合物ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩＩ‐１０の三重再取込み‐阻害活性は、陽性対照ベンラファキシンよりも強いものであった。
【実施例３６】
【０１２９】
脳シナプトゾームによる５‐ＨＴ，ＮＡ，及び、ＤＡの再取込みを阻害する好ましい化合物ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩＩ‐１０のＩＣ50の測定
【０１３０】
１．脳シナプトゾームの製造（実施例３５を参照）
【０１３１】
２．[3H]5‐HT/NA/DAに対する再取込み阻害（ＩＣ50）に間する研究
[3H]5‐HT/NA/DAの再取込みに対する阻害効果（ＩＣ50）に関する研究に前記化合物を用いた。各テスト化合物に対し少なくとも５つの濃度（時間ごと）を用意した。各々の濃度は、二重ツインチューブ（double twin tube）の平均によって決められ、そして、テストは３回以上繰り返された。化合物の一連の濃度は、使用前に勾配希釈（gradient dilution）によって用意した。そのうち５０μｌを全反応系（total reaction system）に加えた。その後、５０μｌの懸濁されたシナプス膜を加え、攪拌し、水槽（３７℃）で３０分間インキュベートした。その後、10nmol/L [3H] 5‐HT (又は、50nmol/L [3H]DA 或いは40nmol/L [3H]NA)を加え、水槽（３７℃）で１０分間([3H]NAについては、５分)インキュベートした。[3H]5‐HT再取込み実験においては、50μLのフルオキセチン (100μmol/L)を非特異的結合結合チューブに加え、[3H]DA再取込み実験においては、50μLのコカイン(600μmol/L)を非特異的結合チューブに加え、[3H]NA再取込み実験においては、50μLのデシプラミン（desipramine）(100μmol/L)を非特異的結合チューブに加え、そして、溶媒対照群においては、テスト化合物は加えずに溶媒を全結合チューブに加えた。
【０１３２】
３．データ処理
各テストサンプルチューブの特異的結合ＣＰＭ値＝各テストサンプルチューブの総結合ＣＰＭ値‐各テストサンプルチューブの非特異的結合ＣＰＭ値； 前頭前野及び線条体による[3H]5‐HT/NA/DAの再取込みに対する化合物（％）の阻害率（％）＝１００％‐各テストサンプルチューブの特異的結合（ＣＰＭ値）／溶媒特異的結合（ＣＰＭ値）×１００％。テストされた全ての薬物から得られたデータに対し、Ｏｒｉｇｉｎ６．１に基づいてＳ字形曲線当てはめが行われ、ＩＣ50値が計算された。
【０１３３】
４．ＩＣ50の測定結果
前頭前野及び線条体による５‐ＨＴ、ＮＡ、及び、ＤＡの再取込みに対する化合物の阻害(ＩＣ50)を表５に示す。
【０１３４】
【表５】
0005486008.tif 000010
【０１３５】
５．結論
化合物ＶＩＩＩ‐10は５‐ＨＴ及びＮＡの再取込みに対しベンラファキシン及びSIPIyy24に匹敵するインビボ阻害活性を示し、ベンラファキシン、ＤＡの再取込みに対しSIPIyy24及びSIPI5286よりも強い阻害活性を示した。化合物９は、３種のモノアミントランスミッタの再取込みに対しベンラファキシン、SIyy24及びSIPI5286よりも強い阻害活性を示した。
【実施例３７】
【０１３６】
３つのモノアミントランスミッタに対する４つの光学異性IX‐23〜IX‐26のインビトロ阻害効果
１．実験材料及び方法
【０１３７】
【表６】
0005486008.tif 000011
【０１３８】
２．実験条件
【表７】
0005486008.tif 000012
【０１３９】
３．実験結果（ＩＣ50値は、阻害率／濃度反応曲線の非線形回帰分析によって得られた）
【表８】
0005486008.tif 000013
【０１４０】
４．結論
４つの異性体IX‐23〜IX‐26は、モノアミントランスミッタＤＡ、ＮＥ、及び、５‐ＨＴの再取込みに対し強いインビトロ阻害活性を示す三重再取込み阻害剤であった。.
【実施例３８】
【０１４１】
好ましい化合物ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩＩ‐１０の動物におけるインビボ抗うつ活性に関する研究
学習性無力感実験におけるマウススイミングテストに基づいて、化合物ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩ‐１０のインビボ抗うつ効果に関する実験（陽性対照：ベンラファキシン）を行った。文献［Zhang Juntian, Modern Pharmacological Experiments Mothods (first volume) Beijing Medical University及びPeking Union Medical University Joint Publishing House, 1998:1064‐1066)］参照。
【０１４２】
【表９】
0005486008.tif 000014
【０１４３】
ＩＣＲマウスに対する単一経口投与の結果によれば、化合物ＶＩＩＩ‐9及びＶＩＩＩ‐10は、ベンラファキシン及びSIPI5286に匹敵するインビボ抗うつ活性を示し、ブランク対照群に対し有意な差異を示した。ＶＩＩＩ‐９のED50は34.3mg/kgであり、ＶＩＩＩ−１０のED50は11.8mg/kgであり、SIPI5286のED50は28.9mg/kgであった。ＶＩＩＩ‐10は最も高いインビボ抗うつ活性を示した。
【０１４４】
【表１０】
0005486008.tif 000015
【０１４５】
１週間連続的に経口投与されたＩＣＲマウスにおけるスイミングテストの結果によれば、化合物ＩＩＩ‐９はベンラファキシン及びSIPI5286に匹敵するインビボ抗うつ活性を示し、ブランク対照群とは有意な差異を示した。化合物ＶＩＩＩ‐１０のインビボ抗うつ活性は、ベンラファキシン及びSIPI5286よりも強いものであった。
【実施例３９】
【０１４６】
化合物ＶＩＩＩ‐9及びＶＩＩＩ‐10の急性毒性に関する研究
マウスにおいて経口投与された化合物ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩＩ‐１０の急性毒性に関する実験を行った。文献［Zhang Juntian, Modern Pharmacological Experiments Mothods (last volume), Beijing Medical University and Peking Union Medical University Joint Publishing House, 1998:1818‐1821］参照。 その結果は、次のとおりである。
【０１４７】
【表１１】
0005486008.tif 000016
【０１４８】
結果：ブリス法（Bliss method）に基づいて統計処理したとこと、ＶＩＩＩ‐10のLD50(95%信頼限界)は1048.5(751.33〜1433.7) mg/kgであり、ＶＩＩＩ‐９の最小致死量（ＭＬＤ）は2844.7mg/kgを超えた。その急性毒性は、中国特許ZL02111934.1に記載された好ましい化合物SIPIyy24、及び、中国特許ZL200510030354.1に記載された好ましい化合物SIPI5286よりも低いものであった。
【実施例４０】
【０１４９】
化合物ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩＩ‐１０の薬物動態に関する研究
【０１５０】
１．テストの目的
ＳＤラットに単一（single）静脈、及び、経口投与されたときの、ＶＩＩＩ‐９及びＶＩＩＩ‐１０、並びに、SIPI5286の薬物動態パラメーター及び生物学的利用能（bioavailibility）を調べる。
【０１５１】
２．実験方法
１８匹の雄ラットをランダムに６つのグループに分けて、３つの化合物を静脈、及び、経口投与した。その容量は、10mg/kg (IV) 及び50mg/kg (PO)であった。テストしようとする物質を5%DMSO/95%HP‐β‐CD水溶液（３０％）に溶かし、動物に静脈及び経口投与した。静脈及び経口投与後一連の時点で血漿を収集して、血中薬物濃度をLC/MS/MSに基づいて決めた。その後、血中薬物濃度に基づいて薬物動態パラメーター及び生物学利用能を計算した。
【０１５２】
３．実験結果
【表１２】
0005486008.tif 000017
【０１５３】
４．結論
経口投与された化合物ＶＩＩＩ‐１０の半減期は、16.41時間で、化合物ＶＩＩＩ‐９(5.89時間)及びSIPI5286(5.71時間)よりも長かった。化合物ＶＩＩＩ‐１０の生物学的利用能は63.78%であり、化合物ＶＩＩＩ‐９(16.32%)及びSIPI5286 (51.63%)よりも高かった。化合物ＶＩＩＩ‐１０は優れたドラガビリティを有する。