(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）
【化１】
0005508027.tif 000312
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ2は、（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4、又はＣＯ−Ｒ4'であり、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール及びＣ3−Ｃ18へテロアリール基から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、及びＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択される１〜５個の基により置換されてもよく、
Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ4'は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキルから選択され、
ｍは、１〜６から選択される整数である）
のキノキサリン化合物、或いは、その幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーである光学活性体、互変異性体、若しくはそのラセミ体、又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ1がメチルである、請求項１に記載のキノキサリン化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、及びヘテロアリール基から選択される、請求項１又は２に記載のキノキサリン化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、メチル、エチル、ブチル、又はプルピル基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項５】
Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基で任意に置換される、イミダゾール又はピリジン基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、ハロゲン原子又はアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基から選択される少なくとも１つで任意に置換される、フェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項７】
Ｒ2が、（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4であって、ｍが１又は２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基である、請求項７のキノキサリン化合物。
【請求項９】
Ｒ4が、ヒドロキシ基で任意に置換される、シクロへキシル又はシクロペンチル基である、請求項７に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が、アルキル、アシル、スルホン又はジオキシ基で任意に置換される、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、及び８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタンから選択される、請求項７に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、ＣＯ−Ｒ4'であり、ここでＲ4'は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又は任意に置換されたＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１２】
Ｒ4'がメトキシ又はエトキシ基である、請求項１１に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１３】
Ｒ4'が、アルキル、アシル又はアルキルスルホニル基で任意に置換される、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、及びピペリジンから選択される、請求項１１に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１４】
Ｒ4又はＲ4'が、以下の基、
【化２】
0005508027.tif 000313
から選択される、請求項１に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１５】
Ｒ3が、以下の基、
【化３】
0005508027.tif 000314
から選択される、請求項１に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１６】
４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル、
４−メトキシ−２−（｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル、
４−メトキシ−２−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル、
Ｎ−［３−（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−｛［（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（２−イソプロピル−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド、
４−シアノ−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ―２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
３−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ）キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド１,１−ジオキシド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ）ベンザミド、
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−[（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（２Ｒ,２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル））−１−メチル−２−[（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−[（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（メトキシメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−（２−ヒドロキシエチル））−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１７】
医薬品としての、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、心臓血管障害、神経変性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、臓器移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶又は肺損傷の処置用の医薬品の調製のための、使用。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、多発性硬化症、乾癬、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis）、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症又は脳感染症／炎症、からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ傷害、多発性硬化症、脳卒中及び虚血症状からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
【請求項２１】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、アテローム、心臓肥大、心筋梗塞、心筋細胞機能不全、血圧上昇及び血管収縮からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
【請求項２２】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中又は虚血症状、虚血再かん流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、ガン組織における白血球動員、Ｂ細胞悪性疾患、造血性ガン、Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ−ＣＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ、ＣＴＣＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ−ＣＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫（mulitple myeloma）、形質細胞腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、新脈管形成、侵襲性転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌性及びウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎性線維症、肺及び一般的な肺気道炎症における内皮及び上皮の損傷、からなる群から選択される疾患の処置用の医薬品の調製のための、使用。
【請求項２３】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の使用であって、ＰＩ３キナーゼ活性の、調節用の医薬品の調製のための、使用。
【請求項２４】
医薬組成物であって、少なくとも１つの請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物、及びその医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の調製のための方法であって、式（II）の化合物を式（III）のアニリンと反応させるステップ、
【化４】
0005508027.tif 000315
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は請求項１〜１４のいずれか１項の定義と同義である）
を含んでなる、方法。
【請求項２６】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載のキノキサリン化合物の調製のための方法であって、塩基の存在下で、式（XI）のアミノ化合物と式（IX）の塩化スルホニルを反応させるステップ、
【化５】
0005508027.tif 000316
（式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は請求項１〜１６のいずれか１項の定義と同義である）
を含んでなる、方法。
【請求項２７】
前記塩基がピリジンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（XI）
【化６】
0005508027.tif 000317
（式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１〜１７のいずれか１項の定義と同義である）
の化合物。
【請求項２９】
請求項２５において定義される式（II）の化合物であって、以下の、
４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
からなる群から選択される、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のキノキサリン化合物及びその使用であって、自己免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、特に造血性ガン、臓器移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶又は肺損傷の処置用の使用に関する。特に、本発明は、特にホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋの活性又は機能の調節、特に阻害のためのキノキサリン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、細胞生存、血管新生、膜輸送、グルコース輸送、神経突起伸長、膜ラフリング、超酸化物生成、アクチン再構成及び走化性において重要なシグナル伝達の役割を担っている（Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657）。
ＰＩ３Ｋなる語は、哺乳類において、８つの同定ＰＩ３Ｋからなり、その構造及び基質特異性に従って３つのサブファミリーに分類される、脂質キナーゼのファミリーである。
【０００３】
ＰＩ３ＫのクラスＩには、２つサブグループ、クラスＩＡ及びクラスＩＢがある。クラスＩＡは、85kDaの調節ユニット（他のタンパク質のホスホチロシン残基と、Ｓｒｃ相同体２（ＳＨ２）ドメインとの相互作用を介するタンパク質−タンパク質相互作用に関与する）と110kDaの触媒サブユニット（チロシンキナーゼの下流に第二メッセンジャーシグナルを産生し、その結果細胞の代謝、成長、増殖、分化、運動性及び生存を制御する）からなる、ヘテロ二量体の脂質キナーゼのファミリーである。３つの触媒フォーム（ｐ110α、ｐ110β及びｐ110δ）及び５つの調節アイソフォーム（ｐ85α、ｐ85β、ｐ55γ、ｐ55α及びｐ50α）がこのクラスに存在する。
【０００４】
クラスＩＢは、ヘテロ二量体Ｇタンパク質のＧタンパク質βγサブユニットにより刺激される。クラスＩＢの中で特徴付けがなされているのは、ＰＩ３Ｋγ (101kDa調節タンパク質であるｐ101とのｐ101γ触媒的サブユニット錯体）だけである。
【０００５】
クラス１Ａ ＰＩ３Ｋは、およそ170 kDaで、Ｃ末端のＣ２ドメインの存在を特徴とする、α、β及びδアイソフォームを含んでなる。
【０００６】
クラスIIIＰＩ３Ｋには、ホスファチジルイノシトール特異的３−キナーゼが含まれる。進化的に保存されたアイソフォームｐ110α及びβは遍在的に発現されるが、δ及びγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞及び内皮細胞においてより特異的に発現する（Vanhaesebroeck et ah, 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602）。この発現は、細胞種、組織種及び刺激並びに疾患の状況により、誘導的に調節される場合もある。
【０００７】
ＰＩ３Ｋはリン脂質シグナル伝達に関与する酵素であり、様々な細胞外シグナル、例えばマイトジェン、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルス及び神経伝達物質に対する応答において、並びに他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここで元のシグナルは、第二ステップにおいて細胞内シグナル伝達事象によるＰＩ３Ｋへシグナルを伝達するいくつかの並行する経路を活性化できる）、例えば小ＧＴＰアーゼ、キナーゼ又はホスファターゼ等による細胞内交差的調節によっても活性化される。
【０００８】
ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）は、真核細胞における細胞内イノシトール脂質のための基礎的な構成成分（building block）であり、ジアシルグリセロールにそのリン酸基を介して連結されるＤ−ｍｙｏ−イノシトール−１−リン酸（Ｉｎｓ１Ｐ）からなる。ＰｔｄＩｎｓのイノシトール頭部基は、５つの遊離ヒドロキシ基を有し、このうちの３つは異なる組み合わせで細胞においてリン酸化されることが明らかになっている。ＰｔｄＩｎｓ及びそのリン酸化誘導体は、イノシトールリン脂質又はホスホイノシチド（ＰＩ）と総称される。真核細胞においては８種のＰＩが報告されている（上記、Vanhaesebroeck et ah, 2001）。ＰＩは全て膜に存在し、キナーゼ、ホスファターゼ及びリパーゼの基質である。
【０００９】
インビボで（in vivo）、ＰＩ３Ｋは、３つの異なる基質で、イノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化する。この３つとは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ（４）Ｐ）及びホスファチジルイノシトール−４,５−二リン酸（ＰＩ（４,５）Ｐ2）であり、それぞれ３つの脂質産物、すなわち、ホスファチジルイノシトール３−一リン酸（ＰＩ（３）Ｐ）、ホスファチジルイノシトール３,４−二リン酸（ＰＩ（３,４）Ｐ2）及びホスファチジルイノシトール３,４,５−三リン酸（ＰＩ（３,４,５）Ｐ3）を生成する（以下のスキームＡを参照）。
【化１】
0005508027.tif 000002
【００１０】
クラスＩ ＰＩ３Ｋのための好ましい基質は、ＰＩ（４,５）Ｐ2である。クラスII ＰＩＫは基質として、ＰＩ（４）Ｐ及びＰＩ（４,５）Ｐ2よりも、ＰｔｄＩｎｓを強力に優先する。クラスIII ＰＩ３Ｋは、基質として、インビボにおいてはＰｔｄＩｎｓのみ使用でき、細胞においてはほとんどのＰＩ（３）Ｐ生成に寄与する可能性がある（上記、Vanhaesebroeck et al, 2001）。
【００１１】
ホスホイノシチド細胞内シグナル伝達経路は、形質膜に組み込まれた膜貫通受容体と連結したＧタンパク質へ、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激因子、受容体ディミディエイション（dimidiation）、異種受容体による相互活性化因子（例えば受容体チロシンキナーゼ））が結合することで開始し、ＰＩ３Ｋの活性化をもたらす。
【００１２】
ＰＩ３Ｋは活性化されると、５'−特異的ホスホイノシチドホスファターゼにより、ホスホイノシチドの別の３'リン酸化状態にさらに順番に変換でき、ＰＩ（４,５）Ｐ2を、ＰＩ（３,４,５）Ｐ3に変換する。すなわち、ＰＩ３Ｋ酵素活性が、細胞内シグナル伝達において第二メッセンジャーとして機能する、２つの３'−ホスホイノシチドのサブタイプを、直接的にも間接的にも生成することになる（Toker et al., 2002, Cell MoL Life Sci. 59(5) 761- 79）。
【００１３】
ＰｔｄＩｎｓ作用のリン酸化生成物の第二メッセンジャーとしての役割は、様々なシグナル伝達経路に関与し、例えば細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動性、細胞移動、走化性、侵襲性、細胞骨格再配列、細胞形状変化、小胞輸送及び代謝経路等がある（Stein, 2000, MoL Med. Today 6(9) 347-57）。走化性は、ケモカインとも呼ばれる化学的誘引物の濃度勾配に関する細胞の有向的運動であり、多くの重要な疾患、例えば炎症／自己免疫、神経変性、新脈管形成、侵襲／転移及び創傷治療等に関与する（Wyman et al., 2000, Immunol Today 21(6) 260-4 及び Gerard et al., 2001, Nat Immunol. 2(2) 108-15）。
【００１４】
従って、ＰＩ３キナーゼの活性化は、様々な細胞応答、例えば細胞成長、分化、移動及びアポトーシス等に関与すると考えられている（Parker et al., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao et al., 1995, Science, 267, 2003-05）。
【００１５】
最近の生物化学的研究により、クラスＩ ＰＩ３Ｋ（例えば、クラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が、二重特異性キナーゼ酵素、すなわち、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）及びタンパク質キナーゼ活性の両方を示し、例えば分子内調節メカニズムとしての自動リン酸化等の、基質として他のタンパク質のリン酸化を誘導できることが明らかとなった。
【００１６】
ＰＩ３Ｋは、白血球活性化の多数の態様に関与するようである。ｐ85関連ＰＩ３キナーゼ活性が、抗原に対する応答におけるＴ細胞の活性化のための重要な同時刺激分子であるＣＤ28の細胞形質ドメインに、物理的に関連することを示した。これらの影響は、例えば重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ−２）等の多数の遺伝子の転写の増加に関連する（Fraser et al., 1991, Science, 251, 313- 16）。ＰＩ３キナーゼとより長く相互作用できるようなＣＤ28の変異導入は、ＩＬ−２産生の開始を失敗に導いたことにより、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの役割が重要であることが示されている。
【００１７】
ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞プロセスには、アポトーシス、アクチン骨格の再編成、心筋増殖、インスリンによるグリコーゲン合成刺激、ＴＮＦα介在好中球予備刺激及び超酸化物生成、並びに白血球遊走及び内皮細胞への接着がある。
【００１８】
近年は、ＰＩ３Ｋγが、様々なＧ（ｉ）共役受容体を通して炎症シグナルを伝達し（Laffargue et al., 2002, Immunity 16(3) 441-51）、白血球に関する刺激因子であるマスト細胞機能の、その主要な免疫学としては、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルス又はホルモン等がある（Lawlor et al., 2001, J. Cell. ScL, 114 (Pt 16) 2903-10）ことが報告されている。
【００１９】
２つの化合物、ＬＹ２９４００２及びワートマニン（以下を参照）は、ＰＩ３キナーゼ阻害因子として広く使用されている。これら化合物は、非特異的なＰＩ３Ｋ阻害因子であり、クラスＩ ＰＩ３キナーゼの４つにおいて区別されない。
【化２】
0005508027.tif 000003
【００２０】
様々なクラスＩ ＰＩ３キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜10nMであり、様々なクラスＩ ＰＩ３キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は、15〜20μMであり（Fruman et al., 1998, Ann. Rev. Biochem., 67, 481-507）、ＣＫ２タンパク質キナーゼでは５〜10mM及びホスホリパーゼではいくらかの阻害活性がある。
ワートマニンは、本酵素の触媒ドメインに共有的に結合することによりＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する、真菌代謝物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、その後に起きる細胞外因子への細胞応答をなくす（Thelen et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 91, 4960-64）。ワートマニンでの実験は、造血系の細胞、特に好中球、単球及び白血球の他の種類におけるＰＩ３Ｋ活性は、急性及び慢性炎症に関連する非記記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
ワートマニンを使った研究に基づくと、ＰＩ３キナーゼ機能は、Ｇタンパク質共役受容体を通る白血球シグナル伝達のいくつかの態様も必要とすることが示される（上記、Thelen et al., 1994）。さらに、ワートマニン及びＬＹ２９４００２は、好中球移動及び超酸化物の放出を妨害する。
いくつかの結果からは、ＰＩ３Ｋ阻害因子、例えばＬＹ２９４００２は特定の細胞毒剤（例えばパクリタキセル）のインビボでの抗腫瘍活性を高められることが示された（Grant, 2003, Current Drugs, 6(10), 946-948）。
【００２１】
ただし、これらの化合物は様々なＰＩ３Ｋアイソフォーム間で区別されないため、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォーム又は複数のアイソフォームがこれらの現象に関与するかが依然として不明である。酵素ファミリーの個々の酵素に対する特異的な阻害因子は、各酵素の機能を解釈するための有益な手段となり、疾患によってはＰＩ３Ｋアイソフォームへの選択性を変化させる応用に注目することができる。
【００２２】
ｐ110δは、例えば白血球等の造血系由来の細胞において優先的に発現する。ＰＩ３Ｋのｐ110触媒サブユニットのδアイソフォームの役割を調べるために、ＰＩ３Ｋδヌルマウスが近年開発され（Jou et al, 2002, Molecular and Cellular biology, 22(4), 8580-8591）、その特異的な免疫学的表現型が十分に特徴付けられた（Vanhaesebroeck et al., 2005, Trends in Biochemical Sciences, 30(4), 194-204）。この実験は、ＰＩ３Ｋδヌル動物は生存可能であり、ＰＩ３Ｋδにおける欠損が、Ｂ細胞抗原特異的な受容体錯体の機能を非常に特異的に減少させることを示す（上記、Jou et al, 2002）。
【００２３】
マスト細胞におけるＰＩ３Ｋのｐ110δアイソフォームの不活性化は、欠陥幹細胞因子介在性のインビトロ増殖、接着及び移動を導くとともに、不対アレルゲン−ＩｇＥ誘導脱顆粒及びサイトカイン放出を導くことも示した。ｐ110δの不活性化は、アナフィラキシー性アレルギー応答に対してマウスを保護するため、アレルギー及びマスト細胞関連病因における治療的介入のための標的としてのｐ110δが提案された（AH. et al., 2004, Nature, 431, 1007-1010）。
【００２４】
マスト細胞は、神経系（例えば多発性硬化症）、皮膚、関節並びに心肺系、腸管系及び尿系における様々な炎症性疾患に関与する、独特な免疫細胞として現れたものである（Theoharides et al., 2004, J. of Neuroimmunology, 146, 1-12）。
【００２５】
広範に及ぶいくつかの疾患でＰＩ３Ｋ経路の関連性が高いことにより、各アイソザイムの機能がより良好に特徴づけられるため、ＰＩＫアイソザイムの阻害因子、例えば選択的阻害因子の開発の必要性が強調される。
【００２６】
セリン−スレオニンタンパク質キナーゼＡｋｔ（タンパク質キナーゼＢ、ＰＫＢとしても知られる）は、ＰＩ３Ｋの下流の多くに影響を及ぼす。
【００２７】
近年、ＰＩ３Ｋ阻害因子が開発されており、チアゾール誘導体（国際公開第2005/021519号及び国際公開第04/078754号）、チアゾリジン誘導体（国際公開第2004/007491号及び国際公開第2004/056820号）及びキナゾリノン誘導体（国際公開第03/035075号）がある。
【発明の概要】
【００２８】
本発明のある態様によって、キノキサリン化合物を提供する。
本発明の別の態様によって、ホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋ、例えばＰＩ３Ｋアルファ又はＰＩ３Ｋガンマ又はＰＩ３Ｋデルタ又はＰＩ３Ｋベータ等に関連する疾患の処置及び／又は予防に適するキノキサリン化合物を提供する。
【００２９】
本発明の別の態様によって、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態において、ホスホイノシチド−３−キナーゼの活性又は機能を調節、特に阻害できる、キノキサリン化合物を提供する。
【００３０】
本発明の別の態様によって、自己免疫、炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性障害、細菌性及びウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶、肺損傷、呼吸器系疾患及び虚血症状から選択される障害の処置及び／又は予防のための、方法を提供する。
【００３１】
本発明の別の態様によって、自己免疫、炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性障害、細菌性及びウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶、肺損傷、呼吸器系疾患及び虚血症状から選択される障害が介在する疾患の処置のための、医薬製剤を提供する。
【００３２】
第一の態様によれば、本発明は、式（I）
【化３】
0005508027.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は以下の詳細な説明で定義する）
のキノキサリン化合物を提供する。
【００３３】
第二の態様によれば、本発明は、医薬品としての使用のための、式（I）による化合物を提供する。
【００３４】
第三の態様によれば、本発明は、医薬組成物の調製のための式（I)による化合物の使用を提供する。当該組成物は、自己免疫、炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性障害、細菌性及びウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶、肺損傷、呼吸器系疾患及び虚血症状並びにＰＩ３Ｋα、γ、δ又はβを含んでなる、ホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋに関連する他の障害、から選択される障害の処置のための医薬組成物である。
【００３５】
第四の態様によれば、本発明は、少なくとも１つの式（I）による化合物とともに、その医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３６】
第五の態様によれば、本発明は、患者を処置するための方法を提供する。当該患者は、自己免疫、炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性障害、細菌性及びウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶、肺損傷、呼吸器系疾患及び虚血症状並びにホスホイノシチド−３−キナーゼ、ＰＩ３Ｋに関連する他の障害、から選択される障害に罹患しており、ここで、当該方法は式（I）による化合物の治療有効量を、その必要な対象に投与することを含んでなる。
【００３７】
第六の態様によれば、本発明は、式（I）による化合物の合成の方法を提供する。
第七の態様によれば、本発明は、式（II)による化合物を提供する。
第八の態様によれば、本発明は、式（XI）による化合物を提供する。
【００３８】
以下の段落は、本発明による化合物を作成する様々な化学部分の定義を提供するとともに、より広い定義を提供する定義を表現として示さない限り、明細書及び請求の範囲を通して一様に適用することを意図する。
【００３９】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６の炭素原子を有するアルキル基のことを言う。この語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基により例示される。
「アルコキシ」は、残りの分子に酸素原子が付加したＣ1〜Ｃ6アルキル基を意味する。
「Ｃ2〜Ｃ6アルキル」は、好ましくは２〜６の炭素原子を有するとともに、少なくとも１又は２のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基のことを言う。
「アリール」又は「Ｃ6〜Ｃ18アリール」は、単環（例えばフェニル）を有する、６〜18個、好ましくは６〜14個の炭素原子の６員芳香族炭素環基のことを言う。
「ヘテロアリール」又は「Ｃ6〜Ｃ18ヘテロアリール」は、６〜18個、好ましくは３〜５個の炭素原子を含んでなるとともに、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１又は複数のヘテロ原子により置換されている、任意の芳香族基のことを言う。より具体的には、単環ヘテロ芳香族基のことを言う。ヘテロ芳香族基の具体的な例には、ピリジル及びイミダゾリルがある。
「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロへキシル）又は多重縮合環を有する、３〜８個の炭素原子の飽和炭素環のことを言う。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ノルボルニル等がある。
「ヘテロシクロアルキル」又は「Ｃ3〜Ｃ8−ヘテロシクロアルキル」は、上記定義のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル基であって、最大で３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ（ＳでもＳＯ2でもよい）、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され、ここでＲは、水素、メチルアセチル、アシル（ＣＯＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）2）又はスルホン（ＳＯ2Ｍｅ）と定義される。ヘテロシクロアルキルには、より好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロピラン、１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオピラン、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタン等がある。
【００４０】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ'のことを言い、ここでＲ及びＲ'は、各々独立に水素又は「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であるとともに、Ｒ及びＲ'は、付加する窒素原子と共に、任意に上記定義の３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し得る。
「アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」は、アミノ置換基、例えばジメチルアミノメチル、２−（１−ピロリジニル）エチル等を有する、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基のことを言う。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子のことを言う。
「アルコキシカルボニル」は、Ｒが「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」である、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを言う。
「ハロゲンアルキル」は、少なくとも１のハロゲン原子により置換された上記定義のアルキルのことを言い、例えばトリフルオロメチルがある。
「アシル」は、ＲがＨ、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」「アミノＣ1〜Ｃ6アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」である、基−Ｃ（Ｏ）Ｒのことを言う。アシル基は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2である。
「スルホン基」は、ＲがＨ、「Ｃ1〜Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」、「アミノ」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ」、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」である基−ＳＯ2Ｒのことを言う。スルホン基は、より好ましくは、−ＳＯ2ＣＨ3である。
「アルキル−ヘテロアリール」は、アルキル基で置換されたヘテロアリールのことを言い、例えば１−メチル−１Ｈ−イミダゾールがある。
「アルキル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」は、アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキルに連結されたＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えば１−メチル−ピペリジン−４−イルメチルがある。
「アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、Ｒがアルキルである「スルホン基」で置換された、ヘテロシクロアルキルに連結されたＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えば１−メタンスルホニル−ピペリジン-ーイルメチルがある。
「アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、アシル基で置換されたヘテロシクロアルキルと連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えば１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチルがある。
「ジアルキルアミノ−アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、Ｒがジアルキルアミノ基であるアシル基で置換されたヘテロシクロアルキルと連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えば２−ジメチルアミノ−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンがある。
「シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基と連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えばメチルシクロヘキサン又はメチルシクロペンタンがある。
「ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、ヘテロシクロアルキルと連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えば４−メチル−ピペリジン又は４−メチル−ピペラジンがある。
【００４１】
「ヒドロキシ−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、ヒドロキシ基で置換されたＣ3〜Ｃ8シクロアルキルと連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えば４−メチル−シクロヘキサノルがある。
「ヒドロキシ−アルキル」は、ヒドロキシ基と連結したＣ1〜Ｃ6アルキル基のことを言い、例えばブタン−１−オル又はエタノルがある。
「ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル」は、アルキル基で置換された、Ｒがヘテロシクロアルキルであるアシル基のことを言い、たとえば１−メチル−ピペラジンがある。
「アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル」は、Ｒがアルキル基であるスルホン基で置換されたヘテロシクロアルキルのことを言い、例えば１−メタンスルホニル−ピペリジン又は１−メタンスルホニル−ピペラジンがある。
「ジメチルアミノベンジル」は、以下の（Ｍｅ）2Ｎ−ＣＨ2−フェニルに従うジメチルアミノ基を有するベンジル基のことを言う。
「ジアルキルアミノベンジル」は、ジアルキルアミノ基を有するベンジル基のことを言う。
「アリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、アリール基を有するＣ1〜Ｃ6アルキルのことを言い、例えばベンジルがある。
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル−アリール」は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基を有するアリール基のことを言い、例えばトルエンがある。
「ハロゲノフェニル」は、ハロゲノ基で置換されたフェニルのことを言い、例えばフルオロフェニルがある。
「置換され又は置換されず」：個々の置換基の定義による他の制約がなければ、上記設定の基、「アルキル」、「アルコキシ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」等の基を、「ハロゲン」、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「カルボキシ」、スルホン、オキシ、ハロゲノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ等からなる群から選択される１〜５個で任意に置換できる。
【００４２】
「医薬的に許容可能な塩又は錯体」は、所望の生物的活性を保持する、以下で同定される式（I）の化合物の塩又は錯体のことを言う。当該塩の例としては、制限されるものではないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）で形成された酸付加塩、及び有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクトロン酸）で形成された塩がある。当該化合物としては、当業者に既知の医薬的に許容可能な四級塩であって、特に式−ＮＲ、Ｒ'、Ｒ"、Ｚ-の四級アンモニウム塩であり、ここでＲ、Ｒ'、Ｒ"は独立に、水素、アルキル、又はベンジル、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、Ｚは対イオンであり、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、又はカルボン酸塩（例えば安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデロエート、及びジフェニル酢酸）が認められる。
【００４３】
式（I）の化合物と、有機塩又は無機塩、例えば、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネシウム）からなる群から選択される金属カチオンの水酸化物塩、炭酸塩又は重炭酸塩との反応、又は有機的な一級、二級又は三級アルキルアミンとの反応により形成される塩も含まれる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、アンモニウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ,Ｎ'−ビス（フェニルメチル）−１,２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジン等から誘導されたアミン塩は、本発明の範囲内であると考える。
「医薬的に活性な誘導体」は、受容者への投与が、本明細書に開示した活性を直接的又は間接的に提供できる任意の化合物のことを言う。「間接的」なる語は、内因性酵素又は代謝を介して、薬物を活性状態へ変換し得るプロドラッグも包含する。式（I）の化合物としての「プロドラッグ」なる語は、式（I)の親化合物を生成させるため、例えば血中における加水分解によるなど、インビボで急速に変換される誘導化合物のことを言う。「Pro-drugs as Novel Delivery Systems", VoI 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)」中で、T. Higuchi 及び V. Stellaが、プロドラッグ概念の議論を通じて提供している。プロドラッグとして、カルボキシル基を含有する化合物に有用なエステルの例としては、「Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987)」の14〜21頁に記載がある。
【００４４】
これらの参考文献、及び本明細書全体で引用する他の文献は、参照により本明細書中に組み込まれることを意図する。本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋα、γ、δ又はβを含んでなる、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ)の、調節因子、特に阻害因子であることが明らかになった。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害されると、ＰＩ３Ｋはその酵素的、生物的及び／又は医薬的効果を与えることができない。
【００４５】
従って本発明の化合物は、免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、臓器移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶又は肺損傷の、処置及び予防のために有用である。
【００４６】
本発明による一般式（I）は、互変異性体、立体異性体、光学活性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容可能なその塩も含んでなる。好ましい、医薬的に許容可能な式（I）の塩には、式（I)の化合物と、医薬的に許容可能な塩基、例えば水酸化物、アンモニウム又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミンのナトリウム、カリウム又はカルシウム等の塩との反応により形成される塩基付加塩、又は式（I）の化合物と、医薬的に許容可能な酸、例えばＨＣｌ又はトリフルオロメタンスルホン酸等との反応により形成される酸付加塩がある。
【００４７】
式（I）による化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性の調節、特に阻害に適する。従って本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋα及び／又はＰＩ３Ｋγ及び／又はＰＩ３Ｋβ及び／又はＰＩ３Ｋδが介在する障害の、処置及び／又は予防のために特に有用でもある。当該処置には、ホスホイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害又は下向制御が含まれる。
【００４８】
特に、驚くべきことに発明者らは、本発明の化合物を使用することにより、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害するとともに、Ａｋｔ作用も調節、特に阻害する可能性があることを発見した。発明者らは、この手法により、本明細書で述べられた疾患において正の効果を達成し得る、つまり予防又は処置をし得ること、特にガン、具体的には造血性ガンを処置し得ることを発見した。これは以下に記載の実施例により明らかになる。
【００４９】
式（I）による化合物は、医薬品としての使用に、特に以下に記述する治療に適する。
【００５０】
ある実施態様によれば、本発明は、式（I)
【化４】
0005508027.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ2は、（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4、（ＣＨ2）ｍ−（Ｒ4）2、ＣＨ（Ｒ4）2、ＣＨ（（ＣＨ）2ｍ０Ｈ）2、ＣＨ（（ＣＨ）2ｍ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）2、ＣＯ−Ｒ4'及びＳＯ2−Ｒ4'基から選択され、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ8ヘテロシクロアルキル、Ｃ6−Ｃ18アリール及びＣ3−Ｃ18へテロアリール基、（ＣＨ2）ｍ−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）ｍ−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）ｍ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、（ＣＨ2）ｍＮＨ2、（ＣＨ2）ｍＮＨ-（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、（ＣＨ2）ｍＮ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、（ＣＨ2）ｍＯＨ、（ＣＨ2）ｍ−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ｍＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ2）ｍ−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、からなる群から選択される１又は複数により置換されてもよく、又はＲ3は、以下の基、
【化５】
0005508027.tif 000006
ここで、
Ｘ1は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘ2は、ＣＨ2、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＱＹ、ＣＨＯＱＹを意味し、
Ｑは、（ＣＨ2）ｐ、（ＣＨ2）ｐＣＯ（ＣＨ2）ｐ'、（ＣＨ2）ｐＳＯ2（ＣＨ2）ｐ'であり、
Ｙは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ＯＣＨ2アリール、Ｏアリールを意味し、ここでｐ、ｐ'は独立に０、１、３、４、５又は６から選択され、
Ｒ4は、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）ｍＯＨ、Ｎ（（ＣＨ2）ｍＯＨ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＯＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）、ＮＨ（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ、ＮＨ−（ＣＨ2）ｍ−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ＣＨ2）ｍＯＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ＣＨ2）ｍ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｎ（（ＣＨ2）ｍＯＨ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、ＯＣＯＣＨ（ＮＨ2）（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、ＯＣＯＣＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）ＮＨＣＯＯＣＨ2−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）又は以下の基、
【化６】
0005508027.tif 000007
ここで、
Ｘ1、Ｘ2、Ｑ、Ｙ、及びｐは、上記Ｒ3の定義と同義であり、及び
Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4は、Ｈ又はＣＨ3、並びにＷ1及びＷ3は共にＣＨ2ＣＨ2でもよく、
Ｒ4'は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ2）ｍＯＨ、Ｎ（（ＣＨ2）ｍＯＨ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、ＮＨ（ＣＨ2）ｍ−ＯＨ、ＮＨ−（ＣＨ2）ｍ−（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ＣＨ2）ｍＯＨ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）（ＣＨ2）ｍ（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）、Ｎ（（ＣＨ2）ｍＯＨ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル、から選択され、又は以下の基
【化７】
0005508027.tif 000008
ここで、
Ｘ1、Ｘ2、Ｑ，Ｙ、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3、Ｗ4及びｐは上記の定義と同義であり、
ｍは、１〜６、好ましくは１、２、及び３から選択される整数である）
のキノキサリン化合物、並びに、その幾何異性体、光学活性体、例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、及びそのラセミ体、並びに医薬的に許容可能なその塩。
【００５１】
Ｒ1は、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
Ｒ2は、好ましくは（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4又は（ＣＨ2）ｍ−（Ｒ4）2である。Ｒ2は、特に（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4である。Ｒ2は、好ましくは基Ｒ1−Ｏに対してパラ位に位置する。
別の実施態様によれば、本発明は、Ｒ1がメチルである、式（I）のキンキサリン化合物を提供する。
【００５２】
ｐ及び／又はｐ'は、好ましくは０、１又は２である。より好ましくは、ｐ及びｐ'のうちの１つが０である。
【００５３】
一般的に、Ｒ4及びＲ4'は独立に、好ましくは以下の基
【化８】
0005508027.tif 000009
から選択される。
また、Ｒ4は、以下の基
【化９】
0005508027.tif 000010
でもよい。
【００５４】
一般的に、Ｒ3は、好ましくは以下の基
【化１０】
0005508027.tif 000011
【化１１】
0005508027.tif 000012
【化１２】
0005508027.tif 000013
から選択される。
【００５５】
別の特定の実施態様によれば、本発明は、式（I）のキノキサリン化合物であって、ここでＲ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、フェニル、及びヘテロアリール基から選択され、前記基は、置換され又は置換されず、より具体的には少なくとも１のＣ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子、アミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基により置換される。
【００５６】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2、Ｑ，Ｙ、ｍ、ｐ等の基のいずれかが、化学化合物において複数回出現する場合、それはそれぞれ独立である。
【００５７】
Ｒ3がＣ1〜Ｃ4アルキル基の場合、より具体的には、メチル、エチル、ブチル、又はプロピル基を含む。Ｒ3がヘテロアリール基の場合、より好ましくは、任意にＣ1〜Ｃ4アルキル基で、好ましくはメチル又はエチルで置換される、イミダゾール又はピリジンである。任意に置換されたヘテロアリールの例には、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル及びピリジンがある。
【００５８】
Ｒ3がフェニルの場合、より具体的には、少なくとも１のハロゲン原子、特にフッ素、又はアミノ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、特にジメチルアミノメチルにより置換されてもよい。置換されたフェニルの例としては、４−フルオロフェニル及び４−ジメチルアミノメチルフェニルがある。
【００５９】
具体的な実施態様によれば、本発明は、Ｒ2が（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4で、ｍが１又は２である、式（I）のキノキサリン化合物を提供する。
【００６０】
別の特定の実施態様によれば、本発明は式（I）のキノキサリン化合物を提供し、ここでＲ2は（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4であり、Ｒ4はヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基であり、より具体的にはｍは１又は２であり、より特別にはｍは１である。特定の実施態様によると、Ｒ4がＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基の場合、任意に置換され、より特別にはヒドロキシにより置換されたシクロヘキシル又はシクロペンチル基が好ましく、例えば４−ヒドロキシシクロヘキシル基がある。
【００６１】
この特定の実施態様によると、Ｒ4がＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基の場合、任意に置換された、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピペリジン、及び８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクタンから選択されることが好ましい。当該置換基はより好ましくは、少なくとも１のアルキル、アシル、スルホン又はジオキシ基である。置換されたヘテロシクロアルキル基の例としては、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、又は１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イルがある。
【００６２】
さらなる別の特定の実施態様によれば、本発明は式（I）のキノキサリン化合物を提供し、ここでＲ2はＣＯ−Ｒ4であり、ここでＲ4は任意に置換されている、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基である。
この特定の実施態様によれば、Ｒ4がＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基である場合、アルキル（例えばメチル）、アシル又はアルキルスルホニル基により任意に置換された、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、及びピペリジン、より好ましくはピペラジン又はモルホリン基から選択されることが好ましい。置換されたヘテロシクロアルキル基の例としては、１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルスルホニルピペリジン−４−イルがある。
【００６３】
別の特定の実施態様によれば、本発明は式（I）のキノキサリン化合物を提供し、ここでＲ1はメチルであり、Ｒ2及びＲ3は、例えば特定の実施態様及びその組み合わせから選択される任意の上記定義の通りである。
【００６４】
好ましい実施態様によると、本発明による化合物は一般式（I）に対応し、ここで、
−Ｒ1は、メチルであり、及び／又は
−Ｒ2は、（ＣＨ2）ｍ−Ｒ4であり、ここでＲ4は、ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基、より特別にはｍが１、２又は３であり、より具体的にはｍは２又は３であり、より特別にはＲ4は、上記定義の通りであり、又はＲ2はＣＯ−Ｒ4であり、ここでＲ4及びＲ4'はＣ1〜Ｃ6アルコキシ、又はＣ3〜Ｃ8ヘテロシクロアルキル基であり、より具体的にはＲ4及びＲ4'は、上記定義の通りであり、及び／又は、
−Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、及びヘテロアリール基であり、より特別にはＲ3が上記定義の通りである。
【００６５】
別の好ましい実施態様によると、本発明による化合物は、一般式（I）に対応し、ここで、
Ｒ1及びＲ3は、式（I）での上記定義の通りであり、
Ｒ2は、アルキル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジアルキルアミノ−アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−アルキル、カルボン酸、ＣＯＯアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、又はアルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル、であり、
ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、好ましくは５〜８員の、より好ましくは６〜８員のヘテロシクロアルキルであり、ここで好ましくはシクロアルキルは５〜６員のシクロアルキルから選択される。
【００６６】
より好ましい実施態様によれば、Ｒ2は、
−ＣＨ2−メチルピペラジン、−ＣＨ2−テトラヒドロピラン、−ＣＨ2−１,１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラン、−ＣＨ2−テトラヒドロチオピラン、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯ−メチルピペラジン、−ＣＯ−モルホリノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−メチルピペリジン、−ＣＨ2−アセチルピペリジン、ヒドロキシエチル、−ＣＨ2−メチルピペラジン、−ＣＨ2−テトラヒドロピラン、−ＣＨ2−モルホリノ、−ＣＨ2−シクロヘキサン、−ＣＨ2−シクロヘキサノール、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン、−ＣＨ2−ジメチルアミノ−アセチル−ピペリジン、−ＣＨ2−ピペリジン−メタンスルホニル、−ＣＨ2−（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、及び−ＣＨ2−シクロペンタンから選択される。
より好ましい実施態様によれば、Ｒ1は、式（Ｉ）での上記の通りに定義され、Ｒ2及びＲ3は、以下の、
１．Ｒ3がアルキル−ヘテロアリールの場合、Ｒ2が、
ＣＯＯアルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ジアルキルアミノ−アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アルキル−スルホニル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びヒドロキシ−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
ここで、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、好ましくは５〜８員の、より好ましくは６〜８員のヘテロシクロアルキルである。
【００６７】
１．１．Ｒ3がメチルイミダゾール、例えばＣＨ2−Ｎ（Ｍｅ）2で置換されたメチルイミダゾールの場合、Ｒ2は、ＣＯＯＭｅ、ヒドロキシ−メチル、−ＣＨ2−メチルピペラジン、−ＣＨ2−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン、−ＣＨ2−アセチルピペリジン、−ＣＨ2−ジメチルアミノ−アセチル−ピペリジン、−ＣＨ2−ピペリジン−メタンスルホニル、−ＣＨ2−テトラヒドロピラン、−ＣＨ2−（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３.２.１］オクチル、−ＣＨ2−テトラヒドロチオピラン、−ＣＨ2−１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、−ＣＨ2−シクロヘキサン、−ＣＨ2−シクロヘキサノール、及び−ＣＨ2−シクロペンタンから選択される。
【００６８】
２．Ｒ3がアルキルの場合、Ｒ2は、
ＣＯＯアルキル、アルキル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００６９】
２．１．Ｒ3がメチルの場合、Ｒ2は、ＣＯＯＭｅ、−ＣＨ2−メチルピペリジン、−ＣＨ2−アセチルピペリジン、−ＣＯ−モルホリノ、−ＣＨ2−テトラヒドロピラン、及び−ＣＨ2−シクロヘキサンから選択される。
【００７０】
３．Ｒ3がヘテロアリールの場合、Ｒ2は、ＣＯＯアルキル、ＣＯ−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＣＯ−ヘテロシクロアルキル、カルボン酸、アルキル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシ−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びヒドロキシ−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００７１】
３．１．Ｒ3がピリジンの場合、Ｒ2は、ＣＯＯＭｅ、ＣＯ−メチルピペラジン、ＣＯ−モルホリノ、ＣＯＯＨ、−ＣＨ2−メチルピペリジン、−ＣＨ2−アセチルピペリジン、ヒドロキシ−エチル、−ＣＨ2−メチルピペラジン、−ＣＨ2−テトラヒドロピラン、−ＣＨ2−モルホリノ、−ＣＨ2−シクロヘキサン、及び−ＣＨ2−シクロヘキサノールから選択される。
【００７２】
４．Ｒ3がジアルキルアミノ−ベンジルの場合、Ｒ2は、
ヒドロキシ−シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、及びヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｓ、Ｏから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００７３】
４．１．Ｒ3がジメチルアミノ−ベンジルの場合、Ｒ2は、−ＣＨ2−シクロヘキサノル、−ＣＨ2−シクロヘキサン、−ＣＨ2−１,１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオピラン、−ＣＨ2−テトラヒドロチオピラン、及び−ＣＨ2−テトラヒドロピランから選択される。
【００７４】
５．Ｒ3がハロゲノフェニルの場合、Ｒ2は、
アルキル−ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され、ここでヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する、６員のヘテロシクロアルキルである。
【００７５】
５．１．Ｒ3がフルオロフェニルの場合、Ｒ2は、−ＣＨ2−メチルピペラジン、及び−ＣＨ2−テトラヒドロピランから選択される。
【００７６】
より好ましい実施態様によれば、Ｒ2及びＲ3は上記の通りであり、Ｒ1がメチルと等しい。
【００７７】
本発明の化合物は、特に
４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル、
４−メトキシ−２−（｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル、
４−メトキシ−２−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル、
Ｎ−［３−（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−｛［（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４Ｈ−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
Ｎ−［３−（｛２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロへキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（２−イソプロピル−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド、
４−シアノ−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ―２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
３−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ）キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル）アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド、
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキエチル）−３−メトキシ−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ）ベンザミド、
２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−[（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛２−［（２Ｒ,２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ）キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル））−１−メチル−２−[（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、 
３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［（３−｛［（ｌ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−[（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
４−メトキシ−２−（｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、
１−アセチル−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、
２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
２−｛４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート、
２−｛４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル−Ｌ−バリネート、からなる群に含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、医薬品として有用である。これらは、免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、臓器移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶又は肺損傷の、処置のために使用してよい。
【００７９】
ある実施態様によれば、式（I）の化合物は、自己免疫障害又は炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis）、炎症性腸疾患、肺炎、血栓症又は脳感染症／炎症、例えば髄膜炎及び脳炎の処置のために有用である。
【００８０】
別の実施態様によれば、式（I）の化合物は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ傷害、脳卒中及び虚血症状の処置のために有用である。
【００８１】
本発明によるさらなる実施態様によれば、式（I）の化合物は、循環器系疾患、例えばアテローム、心臓肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇又は血管収縮の処置のために有用である。
【００８２】
本発明によるさらなる実施態様によれば、式（I）の化合物は、赤血球欠損、例えば貧血、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血及び赤芽球癆等の処置のために有用である。
【００８３】
本発明によるさらなる実施態様によれば、式（I）の化合物は、ガン、例えば非小細胞肺（ＮＳＣＬ）ガン、Ｂ細胞悪性疾患、造血性ガン、例えばリンパ腫、ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ−ＣＬＬ、Ｔ−ＡＬＬ、ＣＴＣＬ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ−ＣＬＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫（mulitple myeloma）、形質細胞腫、ワルデンストローム・マクログロブリン血症、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、慢性骨髄単球性白血病、若年性骨髄単球性白血病、膵臓ガン、子宮内膜ガン、卵巣ガン、膀胱ガン、セミノーマ、甲状腺ガン、乳ガン（breast cancer）、グリア芽腫、乳ガン（mammary carcinoma）、胃ガン、及びリンパ腫、肺ガン、前立腺ガン、肝臓ガン、結腸ガン、胸部ガン、腎臓ガン脳ガン、皮膚ガン、例えば悪性メラノーマ、精巣又は卵巣のガン、又は白血病、例えば骨髄性及びリンパ球性白血病、骨髄多発性骨髄腫関連の骨障害、転移性メラノーマ及び悪性メラノーマ及びカポジ肉腫の処置のために有用である。
【００８４】
本発明によるさらなる別の実施態様によれば、式（I）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中又は虚血症状、虚血再かん流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、ガン組織における白血球動員、新脈管形成、侵襲性転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌性及びウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎性線維症、肺及び一般的な肺気道炎症における内皮及び上皮の損傷の処置のために有用である。
【００８５】
本発明によるさらなる別の実施態様によれば、免疫障害及び／又は炎症性疾患、循環器系疾患、神経変性疾患、細菌性又はウイルス性感染症、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、ガン、臓器移植、精子運動機能、赤血球欠損、移植拒絶又は肺損傷、呼吸器系疾患及び虚血症状、好ましくは、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、脳卒中又は虚血症状、虚血再かん流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、ガン組織における白血球動員、新脈管形成、侵襲性転移、特にメラノーマ、カポジ肉腫、急性及び慢性の細菌性及びウイルス性感染症、敗血症、移植拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎性線維症、肺及び一般的な肺気道炎症における内皮及び上皮の損傷の予防及び／又は処置の方法を提供するもので、当該方法は、式（I）による化合物を含んでなる医薬組成物を、適切な投薬形態及び適切な投薬経路で、対象に投与することを含んでなる。
【００８６】
本発明によるさらなる別の実施態様によれば、ガン、特に造血ガンの予防及び／又は処置の方法を提供するもので、当該方法は、式（I）による化合物を含んでなる医薬組成物を、適切な投薬形態及び適切な投薬経路で、対象に投与することを含んでなる。
【００８７】
本発明の文脈の範囲内で、処置とは、治癒的な、対症状的な、及び予防的な処置を意味する。本発明の化合物を、疾患を発生している対象に、特にヒトにおいて、例えば疾患の進行の初期又は後期に使用できる。本発明の化合物は、必ずしも疾患に罹患する患者を治癒する必要はないが、疾患の進行を遅延又は低速化させ、又はさらなる進行を予防し、その結果患者の症状を改善する。本発明の化合物はまた、疾患に罹患していないが、疾患が通常に発症するか、又は疾患の危険性が増加するものへ投与することができ、その結果それらは疾患を発症しない。処置には、年齢、家族歴、遺伝又は染色体異常のため、及び／又は疾患の１又は複数の生物マーカー、例えば組織又は体液における、既知の遺伝子変異により、最終的に疾患を発症するか、疾患への危険性がある個体において、疾患の発症を遅延させることも含まれる。疾患の発症を遅延させることにより、本発明の化合物は、個体が通常であれば疾患に罹患する期間に、個体が疾患に罹患することを妨ぐか、本発明の化合物の投与がなかった場合に、個体が最終的に疾患を発症する時までの、疾患又はその影響のいくつかの発症速度を低減させる。処置には、疾患に罹患しやすくなると考えられる個体に本発明の化合物を投与することも含まれる。上記疾患の処置において、本発明の化合物は、治療有効量で投与される。
【００８８】
本発明の別の実施態様によれば、式（I）によるキノキサリン化合物の調製のためのプロセスが提供され、当該プロセスは、従来の熱的方法でも、後述の実施例に記載の超音波技術を用いてもよく、式（II）のクロロ誘導体を、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の適切な溶媒中で、塩基の不存在下、式（III）のアニリンと反応させるステップを含んでなる。
【化１３】
0005508027.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の定義と同義である）
【００８９】
本発明の別の実施態様によれば、式（I）によるキノキサリン化合物の調製のためのプロセスが提供され、当該プロセスは、式（XI）のアミノ誘導体及び式（IX）のスルホニルクロリドを、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）等の塩基の存在下、任意に１,２−ジクロロベンゼン等の共溶媒を存在させて反応させるステップを含んでなる。好ましい塩基はピリジンである。
【化１４】
0005508027.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の定義と同義である）
【００９０】
本発明による別の実施態様によれば、式（II）
【化１５】
0005508027.tif 000016
の化合物が提供され、
ここでＲ3は、上記の定義と同義であり、より好ましくは、式（II）の化合物は、
４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−スアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド、
（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル、
３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル、
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（ベンゾイルオキシ）−Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−２−ジメチルアミノ−アミド
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド、
２−［（４（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２−オコソエチルアセテート、
Ｎ−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド、である。
【００９１】
非常に好ましくは、以下の化合物、
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、である。
【００９２】
本発明による別の実施態様によれば、式（XI）
【化１６】
0005508027.tif 000017
（式中、Ｒ1及びＲ2は、例えば上記で詳述した特定の実施態様等の、上記の定義と同義である）
の化合物が提供される。
【００９３】
本明細書で例示されるキノキサリン化合物は、以下の一般的な方法及び手法を用いて、容易に利用可能な出発物質から調製してもよい。典型的か、好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が提供されれば、他の実験条件は特段記述しなくても使用できると理解する。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用される溶媒を変更してもよいが、当該条件は定常の最適な手法を用いて、当業者が決定できる。
【００９４】
医薬として使用する場合、本発明の化合物は、典型的には医薬組成物の形態で投与される。それ故、式（I）の化合物及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を製剤化するために適した、様々な当該担体、希釈剤又は賦形剤の化合物についての知識がある。
【００９５】
本発明の化合物を、従来から使用されるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物の形態及びその投薬単位中に入れてもよく、錠剤又は充填カプセル等の固体、又は溶液、懸濁剤、エマルション剤、エリキシル剤、又は同等物を充填したカプセル等の液体の形態で、全ての経口用途で使用してもよく、又は滅菌注入可能溶液の形態で、非経口（例えば、皮下投与）として使用してもよい。当該医薬組成物及びその投薬形態単位は、追加の活性化合物又は原理（principle）の存在下又は不存在下で、従来の比率で成分を含んでもよい。また、当該投薬形態単位には、使用される所望の一日用量の範囲で、任意の適切な活性成分の有効量と同量を含有させてもよい。
【００９６】
本発明のキノキサリン化合物を含有する医薬組成物は、医薬業界で周知の手法で調製することができるとともに、少なくとも１の活性化合物を含むことができる。一般的には、本発明の化合物は、医薬的有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には医師により、関連する状況、例えば処置される症状、選択された投与経路、実際の投与化合物、年齢、体重、及び患者個々の応答、患者の症状の重篤性などの観点から、決定される。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、様々な経路で投与することができ、例えば、経口、経直腸、経皮、経皮下、経静脈内、経筋及び経鼻腔がある。経口投与のための組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁、又はバルク粉末の形態をとることができる。ただし、より一般的には、組成物は正確な用量投与（dosing）を促進するため、投薬形態単位で存在する。「投薬形態単位」とは、ヒト対象又は他の哺乳類のための投薬単位として適する、物理的に分離した単位のことを言い、活性物質の規定量を含有する各単位は、適切な医薬賦形剤との関連で、所望の治療有効性を生み出すよう計算される。典型的な投薬形態単位には、液体組成物を予備充填・予備処理したアンプルもしくはシリンジがあり、固体組成物の場合には、丸薬、錠剤、カプセル又は同等物がある。当該組成物において、キノキサリン化合物は、通常少量の構成要素（約0.1〜約50質量％又は好ましくは約１〜約40質量％）であり、残りの成分は、様々な媒体又は担体及び加工助剤であり、これらは所望の投与形態を形成するために役立つ。
【００９８】
経口投与に適した液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色剤、香料等を伴う、適切な水溶性又は非水溶性媒体があり得る。固体形態は、例えば以下の任意の成分又は同様な性質の化合物があり得る。微結晶セルロース、ゴムのトラガカント又はゼラチン等の結合剤、スターチ又は乳糖等の賦形剤、アルギン酸、プリモジェル、又はコーンスターチ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、コロイド状シリコンジオキシド等の流動化剤、スクロース又はサッカリン等の甘味剤、又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料等の香味剤がある。
【００９９】
注入可能組成物は、典型的には注入可能な滅菌生理食塩水又はリン酸バッファ化生理食塩水、又は当業界で既知の他の注入可能な担体をベースとする。上記の通り、当該組成物中において、式（I）のキノキサリン化合物は、少量の構成要素であり、0.05〜10質量％の間の範囲であることが多く、残りは注入可能な担体等である。
【０１００】
上記の経口投与又は注入可能な組成物用として記載された構成要素は、単に例示に過ぎない。さらなる物質及び処理技術等は、Part 5 of Remington 's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaで設定されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、持続放出形態か、持続放出薬物送達系からも投与することができる。代表的な持続放出物質については、Remington's Pharmaceutical Sciencesに、その組み込み物質での記載がある。
【０１０２】
発明の化合物の合成：
式（I）によるキノキサリン化合物は、以下の一般的な方法及び手法を用いて、容易に利用可能な出発物質から調製してもよい。典型的か、好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒等）が提供されれば、他の実験条件は特段記述しなくても使用できると理解する。最適な反応条件は、特定の反応物又は使用される溶媒を変更してもよいが、当該条件は定常の最適な手法を用いて、当業者が決定できる。
【０１０３】
以下の略記は、それぞれ以下の定義である。
min (分)、hr (時間)、g (グラム)、mmol (ミリモル)、m.p. (融点)、eq. (当量)、mL (ミリリットル)、μL (マイクロリットル)、ＡＣＮ (アセトニトリル)、ＡｃＯＨ (酢酸)、ＣＣｌ4 (四塩化炭素)、ＣＤＣｌ3 (重クロロホルム)、ＣｓＣＯ3 (炭酸セシウム)、ｍＣＰＢＡ (３−クロロ過安息香酸)、ＣｕＩ (ヨウ化銅)、ＤＣＭ (ジクロロメタン)、ＤＣＥ (ジクロロエタン)、ＤＩＢＡＬ−Ｈ (水素化アルミニウムジイソブチル)、ＤＭＥ (ジメトキシエタン)、ＤＭＡ (ジメチルアセトアミド）、ＤＭＦ (ジメチルホルムアミド)、ＤＭＳＯ (ジメチルスルホキシド)、ＤＭＳＯ−ｄ6 (重水素化ジメチルスルホキシド)、Ｅｔ3Ｎ (トリエチルアミン)、ＥｔＯＡｃ (酢酸エチル)、ＥｔＯＨ (エタノール）、Ｅｔ2Ｏ (ジエチルエーテル)、ＨＣｌ (塩酸)、ＨＰＬＣ (高性能液体クロマトグラフィ)、ｉＰｒＯＨ (イソプロパノール)、Ｋ2ＣＯ3 (炭酸カリウム)、ＭＳ (質量分析)、ＭｇＳＯ4 (硫酸マグネシウム)、ＮａＨＣＯ3 (炭酸水素ナトリウム)、ＭｅＯＨ（メタノール)、ＮＨ4Ｃｌ (塩化アンモニウム)、（ＮＨ4）2ＣＯ3 (炭酸アンモニウム)、ＮａＩ (ヨウ化ナトリウム)、Ｎａ2ＳＯ4, (硫酸ナトリウム)、ＮＭＰ (Ｎ−メチルピロリドン)、ＮＭＲ (核磁気共鳴)、ＭｅＯＨ (メタノール)、ＰＩs (ホスホイノシチド)、ＰＩ３Ｋs (ホスホイノシチド３−キナーゼ）、ＰＩ（３）Ｐ (ホスファチジルイノシトール３−一リン酸)、ＰＩ（３,４）Ｐ2 (ホスファチジルイノシトール３,４−二リン酸)、ＰＩ（３,４,５）Ｐ3 (ホスファチジルイノシトール３,４,５−三リン酸)、ＰＩ（４）Ｐ (ホスファチジルイノシトール−４−リン酸)、ＰＩ（４,５）Ｐ2 (ホスファチジルイノシトール−４,５−二リン酸)、ＰＯＣｌ3 (オキシ塩化リン)、Ｐｔｄｌｎｓ (ホスファチジルイノシトール)、ＴＤＢｐｏｌ (ポリスチレン上の７−メチル−１,５,７−トリアザビシクロ［４.４.０］デク−５−エン)、ＴＦＡ (トリフルオロ酢酸)、ＴＨＦ (テトラヒドロフラン)、ＴＬＣ （薄層クロマトグラフィ)、ｒｔ (室温)、Ｒｔ (保持時間)、ＵＰＬＣ (超高機能液体クロマトグラフィ)。
【０１０４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の性質に応じて、式（I）の合成のため異なる合成戦略を選択してもよい。以下のスキームで説明するプロセスにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、前記の定義と同義である。
【０１０５】
一般的に、一般式（I）によるキノキサリンスルホンアミド化合物は、溶液相化学プロトコルを用いる、複数のプロセスによって得ることができる。１のプロセスによって、一般式（I）によるキノキサリンスルホンアミド化合物（ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記定義と同義である）を、式（II）のクロロ化合物及び式（III）のアニリンから、例えば以下のスキーム１に示すような周知の溶液相化学プロトコルにより調製する。典型的な手法によれば、従来の熱的方法でも、後述の実施例に記載の超音波技術を用いてもよく、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨ等の適切な溶媒中で、塩基の不存在下であるか、ＡｃＯＨ等の酸の存在下で、求核置換反応を行う。
スキーム１
【化１７】
0005508027.tif 000018
【０１０６】
式（III）のアニリン化合物は、市販の原料から得ても、後述の実施例に記載の手法、又は当業者に既知の従来の手法を用いて既知の化合物から調製してもよい。
【０１０７】
式（II）のクロロ化合物（ここで、置換基Ｒ3は上記定義と同義である）を、式（IV）のジクロロ化合物及び式（V）のスルホンアミドから、以下のスキーム２（Litvinenko et al, 1994, Chemistry of heterocyclic compounds, 30 (3), 340-344）等の周知の溶液相化学プロトコルにより調製する。典型的な手法によれば、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒中で、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＴＤＢpol等の塩基の存在下で、求核置換反応を行う。式（IV）のジクロロ化合物及び式（V）のスルホンアミドの本来の反応性次第では、従来の熱的方法でも、後述の実施例に記載の超音波技術を用いてもよく、様々な温度で、ＮａＩ又はＣｕＩの存在下又は非存在下で、反応を行うことができる。
スキーム２
【化１８】
0005508027.tif 000019
【０１０８】
式（IV）のジクロロ化合物は、市販の原料から得ても、以下のスキーム３に示す当業者に既知の、従来の手法を用いて、式（VI）のビスアミノ化合物に対応するものから調製してもよい。典型的な手法によれば、第一のステップは還流させながらＨＣｌ溶液中で行う。続くステップでは、式（VIII）のジオンを、Ｅｔ3Ｎ等の有機塩基の存在下で、ＰＯＣｌ3で処理し、後述の実施例で記載するような、所望の式（IV）のジクロロ化合物を得る。
スキーム３
【化１９】
0005508027.tif 000020
【０１０９】
式（V）のスルホンアミドは、市販のスクロースから得ても、以下のスキーム４に示す、当業者に既知の従来手法を用いて、対応する式（IX）の塩化スルホニルから調製してもよい。典型的な手法によれば、式（X）のアンモニアの存在下、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又は水等の溶媒中で、後述の実施例に記載の通りに、反応を行う。
スキーム４
【化２０】
0005508027.tif 000021
【０１１０】
別のプロセスによると、一般式（I）によるキノキサリンスルホンアミド化合物（ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記定義と同義である）は、式（XI）のアミノ化合物及び式（IX)の塩化スルホニルから、以下のスキーム５に示す、周知の溶液相化学プロトコルにより調製する。典型的な手法によれば、ピリジンの存在下、１,２−ジクロロベンゼン等の共溶媒の存在下又は不存在下で、スルホン化を行う。式（IX)の塩化スルホニルの本来の反応性次第では、従来の熱的方法でも、後述の実施例に記載の超音波技術を用いてもよく、様々な温度で反応を行うことができる。
スキーム５
【化２１】
0005508027.tif 000022
【０１１１】
式（XI)のアミノ化合物は、式（XII）の２−アミノ ３−クロロ化合物及び式（III）のアニリンから、以下のスキーム６に示す、周知の溶液相化学プロトコルにより調製する。典型的な手法によれば、塩基の不存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒を用いて、後述の実施例に記載の通り、求核置換反応を行う。
スキーム６
【化２２】
0005508027.tif 000023
【０１１２】
式（XII）の２−アミノ ３−クロロ化合物は、式（IV）のジクロロ化合物から、以下のスキーム７に示す、周知の溶液相化学プロトコルにより調製する。典型的な手法によれば、（ＮＨ4）2ＣＯ3（XIII）又はアンモニア水溶液を用い、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はジオキサン等の適切な溶媒中で、後述の実施例に記載の通り、求核置換反応を行う。
スキーム７
【化２３】
0005508027.tif 000024
【０１１３】
上記設定の一般的な合成方法が、式（I）の化合物の獲得に適さない場合、当業者に既知の調製のための適切な方法を使用してもよい。
【０１１４】
本発明の化合物の医薬的に許容可能なカチオン塩は、その酸状態と通常１当量の適切な塩基との共溶媒中での反応により、容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン（benethamine）、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンがある。当該塩は、乾燥させる濃縮又は非溶媒の添加により単離される。いくつかの場合では、所望のカチオン塩が沈殿する溶媒を使用する、酸溶液をカチオン溶液（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）と混合するか、又は濃縮又は非溶媒の添加による単離以外でも塩を調製できる。
【０１１５】
さらなる一般的なプロセスによると、式（I）の化合物は、当業者に周知の適切な相互変換技術を使用し、式（I）の代替化合物に変換することができる。
【０１１６】
本発明の化合物及び中間体の調製に適する方法は、それを使用する当業者には既知である。一般的に、式（I）の任意の個々の化合物の合成経路は、各分子に特異的な基質と、必要な中間体の入手しやすさに依存し、この場合もまた、当該因子は通常の能力を有する当業者に理解される。全ての保護及び脱保護法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis'", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【０１１７】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子との関連で単離できる。式（I)の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩で、塩基性中心を含むものは、従来の手法で調製してよい。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な酸で直接処理しても、適切な溶液中で処理してもよく、その後得られた塩の単離を、濾過でも反応溶媒の真空下での蒸発によって行ってもよい。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、式（I）の化合物の溶液を、適切な塩基で処理する同様な手順で得ることができる。いずれの塩も、イオン交換樹脂技術を用いて、形成又は相互変換することができる。
【０１１８】
式（I）によるキノキサリン化合物の調製のためのプロセスは、従来の熱的方法でも、ここで説明の記載の超音波技術を用いてもよく、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ又は水等の適切な溶媒中で、塩基の不存在下であるか、又はＡｃＯＨ等の酸の存在下で、式（II）のクロロ誘導体を式（III）のアニリンと反応させるステップを含んでなる。
【化２４】
0005508027.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記の定義と同義である）
【０１１９】
式（II）のクロロ化合物（ここでＲ3は、上記の定義と同義である）は、式（IV）のジクロロ化合物及び式（V)のスルホンアミドから、スキーム２の下（Litvinenko et al., 1994, Chemistry of heterocyclic compounds, 30 (3), 340-344)）に示すような、周知の溶液相化学プロトコルにより調製する。典型的な手法によれば、ＤＭＦ又はＤＭＡ等の適切な溶媒中、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3又はＴＤＢpol等の塩基の存在下で、求核置換反応を行う。式（IV）のジクロロ化合物及び式（V）のスルホンアミド化合物の本来の反応性に応じて、従来の熱的方法でも、後述の実施例に記載の超音波技術を用いてもよく、様々な温度で反応を行うことができる。
【０１２０】
【化２５】
0005508027.tif 000026
（式中、Ｒ3は上記の定義と同義にここでも記載される。）
以下のリストから選択される、式（II）の化合物、
４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−２−キノキサリニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド
（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル、
３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル、
４−アミノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−２−ジメチルアミノ−アミド、
２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド、
４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド、
２−［（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート、
Ｎ−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド、
の調製のための方法は、実施例により詳細に記載する。
【０１２１】
アニリン化合物III（ここで、Ｒ1及びＲ2は上記の定義と同義である）は、市販の原料から得ても、当業者に既知の、従来の手法を用いる既知の化合物から調製してもよい。特に、アニリン化合物IIIａ、それ自身は以下のスキームで記載される１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（Bioorg. Chem, 2002）上でのアルブゾフ（Arbuzov）反応（Bioorg. Med. Chem, 2005）から得られる、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）ホスホン酸ジエチルから得られる、ホルネル−ウィティッヒ生成物IVａの触媒的水素付加により調製してもよい。アニリン化合物IIIａは、当業者に既知の従来の手法を用いて、さらに誘導化することができる。アニリン化合物IIIａにおいて、ＡはＣ又はＮ，Ｓ、ＳＯ2、Ｏから選択されるヘテロ原子であり、ｎは１又は２に等しく、ＢはＨ、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、アシル、アセチル、又はスルホンから選択される。
【０１２２】
特に、アニリン化合物IIIｂ（ここで、置換基Ａは上記の定義と同義である）は、当業者に既知の、従来の手法を用いて得られたニトロ化合物IVｂの触媒的水素化により調製してもよい。
【化２６】
0005508027.tif 000027
【０１２３】
特に、３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オールは、マロン酸と４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドとの縮合結果物である、（２Ｅ)−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸の還元により得られる、３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オールの水素付加により調製できる。後者は、４−メチル ３−ニトロアニソールのジブロモ化により得られる１−（ジブロモエチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンの加水分解により調製できる。同様に、２−［３−（ジメチル−アミノ）プロピル］−５−メトキシアニリンは、ジメチルアミンと３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロピルメタンスルホネートとの間の反応から得られる生成物の水素付加により調製できる。後者は、以下のスキームに記載の２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロピルメタンスルホネートのメタンスルホン化により得ることができる。
【化２７】
0005508027.tif 000028
【０１２４】
特に、５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］アニリンは、５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］アニリンの酸化（アニリン部分の一時的な保護を経由して）により調製できる。５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］アニリンは、ナトリウムチオメトキシドと１−［３−ブロモプロプ−１−エニル］−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンとの間の反応から得られる、４−メトキシ−１−［（３−（メチルチオ）プロプ−１−エニル］−２−ニトロベンゼンの水素付加により調製できる。後者は、以下のスキームに記載の、対応する酸（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸から調製した、メチル（２Ｚ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリレートの選択的還元により得られる、（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロプ−２−エン−１−オールから調製できる。
【化２８】
0005508027.tif 000029
【０１２５】
特に、アニリン化合物IIIｃ（ここで置換基Ａは上記の定義と同義である）は、酸塩化物又は活性化エステルを通す、従来のカップリング条件を用いて、３−ニトロ−５−安息香酸から得られたニトロ化合物IVｃの触媒的水素付加により調製してもよい。
【化２９】
0005508027.tif 000030
【０１２６】
特に、２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノールは、当業者に既知であるとともに文献（Bioorg. Med. Chem, 2004）に記載されている、従来の手法を用いて、１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンから調製できる。同様に、２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−１,３−ジオールは、（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチルの還元により得られる、２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１,３−ジオールの水素付加により調製できる。また、５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）アニリンは、２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノールのメチル化から得られる生成物の還元により調製できる。５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリンは、４−メトキシ−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−ニトロベンゼンの酸化から得られる生成物の水素付加により調製できる。後者は、以下のスキームに記載の通り、ナトリウムチオメトキシドと２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノールの臭素脱水酸化により得られる中間体との反応により調製できる。
【化３０】
0005508027.tif 000031
【０１２７】
特に、２−｛（４Ｓ,４Ｒ）−２,２−ジメチル−（１,３）ジオキソラン−４−イルメチル｝−５−メトキシ−フェニルアミンは、１−アリル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンのジヒドロキシル化から得られるジオールの保護により得られる（４Ｓ,４Ｒ）−４−（４−メトキシ−２−ニトロベンゼン）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソランの水素付加により調製できる。後者は、アリルボロン酸ピナコールエステルと、当業者に既知の従来の手法を用いて、４−メトキシ−２−ニトロアニリンから出発するサンドマイヤー反応から得られる、１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンとの、パラジウム触媒カップリングにより調製できる。
【化３１】
0005508027.tif 000032
【０１２８】
特に、２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミドは、当業者に既知の従来の手法を用いるエタノールアミンとの反応により、４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから得られる、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの水素付加により調製できる。
【化３２】
0005508027.tif 000033
【０１２９】
特に、２−イソプロピル−５−メトキシアニリンは、当業者に既知の従来の手法を用いて、臭化メチルマグネシウムと２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステルとの間の反応により得られる、２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オルの、脱水酸化とさらなる水素付加により調製できる。
【化３３】
0005508027.tif 000034
【０１３０】
クロロ化合物II（ここでＲ3は上記の定義と同義である）は、実施例に記載があり、かつ以下のスキームに示すとおりの、周知の溶液相化学プロトコルにより、ジクロロ化合物V及びスルホンアミドVIから調製する。
【化３４】
0005508027.tif 000035
【０１３１】
スルホンアミドVI（ここで置換基Ｒ3は上記の定義と同義である）は、市販の原料から得ても、以下のスキームに示す通り、当業者に既知である従来の手法を用いて、対応する塩化スルホニル（VII）から調製してもよい。スルホンアミドVIは、当業者に既知の従来手法、例えばアミド結合形成を用いてさらに置換してもよい。
【化３５】
0005508027.tif 000036
【０１３２】
本発明による別の実施態様によれば、式（VI）の化合物、
【化３６】
0005508027.tif 000037
が提供され、ここでＲ3は上記の定義と同義であり、式（VI）の化合物は以下のリスト、
ピリジン−３−スルホンアミド、
５−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド、
４−（アミノスルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド、
４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド、
プロパン−１−スルホンアミド、
プロパン−２−スルホンアミド、
シクロヘキサンスルホンアミド、
テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド、
３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド、
３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド、
４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル、
３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］プロパン酸メチル、
Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド、
２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（スルファモイル）フェニル］−アセトアミド、
［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］酢酸メチル、
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド、
３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド、
から選択される。
【０１３３】
特に、５−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシドは、当業者に既知の従来の酸化手法を用いて、５−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジンから調製できる。
【化３７】
0005508027.tif 000038
【０１３４】
特に、４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミドは、酸塩化物又は活性化エステルを通って従来のカップリング条件を用いる、４−カルボキシベンゼンスルホンアミドから調製できる。
【化３８】
0005508027.tif 000039
【０１３５】
特に、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミドは、ナトリウムチオメトキシドでの開環と、その後のスルホニルクロリド形成及びアンモニアとのさらなる反応として当業者に既知の従来の手法と用いて、［１,２］オキサチオラン２,２−ジオキシドから得られた３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミドの酸化により調製できる。
【化３９】
0005508027.tif 000040
【０１３６】
特に、Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド及び２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（スルファモイル）フェニル］−アセトアミドは、酸塩化物又は活性化エステルと通して従来のカップリング条件を用いる、１−アミノベンゼン−３−スルホンアミドから調製できる。
【化４０】
0005508027.tif 000041
【０１３７】
特に、［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］酢酸メチルは、当業者に既知の従来の手法を用いて、４−フルオロベンゼンスルホンアミド及びグリコール酸メチルをから調製できる。
【化４１】
0005508027.tif 000042
【０１３８】
特に、２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドは、ジメチルアミンと、塩素化とさらなるアンモニアとの反応の後、スルホン化により（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールから調製された２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドとの間の反応により得てもよい。同様に、２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドは、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドの加水分解とその後の遊離アルコールの保護により得てもよい。また、１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドは、２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミドとチオメトキシドとの間の反応により得られる中間体の酸化により調製できる。
【化４２】
0005508027.tif 000043
【０１３９】
さらなる一般的なプロセスによれば、式(I）の化合物を、当業者に周知の適切な相互変換技術を使用して式(I）の代替化合物に変換できる。
【０１４０】
一般的な合成方法の上記セットが式（I）による化合物及び／又は式（I）の化合物の合成に必要な中間体を得るのに適さない場合、当業者に既知の適切な調製方法が使用されるべきである。一般的に、式（I)の任意の個々の化合物の合成経路は、各分子に特異的な基質と、必要な中間体の入手しやすさに依存し、この場合もまた、当該因子は通常の能力を有する当業者に理解される。全ての保護及び脱保護法については、Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis'", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
【０１４１】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子との関連で単離できる。式（I)の化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩で、塩基性中心を含むものは、従来の手法で調製してよい。例えば、遊離塩基の溶液を、適切な酸で直接処理しても、適切な溶液中で処理してもよく、その後得られた塩の単離を、ろ過でも反応溶媒の真空下での蒸発によって行ってもよい。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、式（I）の化合物の溶液を、適切な塩基で処理する同様な手順で得ることができる。いずれの塩も、イオン交換樹脂技術を用いて、形成又は相互変換することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】図１は、本発明の代表的な化合物（例Ｃ）の全血の存在下で、Ｂ細胞におけるＩｇＧ誘導Ａｋｔリン酸化の測定するために実施した、典型的なＦＡＣＳ分析を示す。
【図２】図２は、本発明の代表的な化合物（実施例２８の化合物）の経口投与後、マウスにおいて、エキソビボ（ex vivo）でのＩｇＧ誘導Ａｋｔリン酸化を示す。（実施例Ｄ）。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
以下において、いくつかの例によって本発明を説明するが、これは本発明の範囲を制限するものと解釈されない。
【０１４４】
以下の実験記載において使用した市販の出発物質は、好ましくは、Aldrich、Fluka、ABCR、Impamex又はFluorochemから購入した。以下の実施例の記載中で提供する、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ及びＭＳのデータは、以下の通りに取得した。ＨＰＬＣ：カラム Waters Symmetry Ｃ８ 50×4.6 mm、条件：ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ、５〜100％ (8 分)、最大プロット230〜400 nm；ＬＣ／ＭＳスペクトル： Waters ZMD (ES)； 1Ｈ−ＮＭＲ： 特に記載のない場合、Bruker DPX-300MHz。 ＵＰＬＣ／ＭＳ： Waters Acquity、 カラム Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1×50 mm、条件： 溶媒Ａ(10 mM 酢酸アンモニウム水溶液＋５％ ＡＣＮ)、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、グラジエント ５％ Ｂ〜100％ Ｂ、３分間、 ＵＶ検出器 (ＰＤＡ, 230〜400 nm) 及びＭＳ 検出器(SQ 検出器、ポジティブ及びネガティブ ＥＳＩ モード、 コーン電圧 30Ｖ）。
【０１４５】
調製用ＨＰＬＣ精製を、カラム プレップＭＳ（PrepMS（登録商標））C18 10μm, 50×300mmを装備した、ＨＰＬＣ Waters Prep LC 4000システムで行った。全ての精製はＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（0.1％）のグラジエントで行った。
【０１４６】
超音波化学を、シングルモードの超音波発生器（reactor）、Personal Chemistry社製のEmrys（商標）Optimiserで実施する。
【０１４７】
水素付加反応は、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）連続式フロー水素化リアクターで実施する。連続式水素化反応は、フロー系で実施する。反応に必要な水素ガスは、インサイツ（in situ）で発生させる。反応は、従来のＨＰＬＣ系を模倣した触媒充填カラムである、専用ディスポーザブル品のＣａｔＣａｒｔｓ（商標）で行う。Ｈ−Ｃｕｂｅでの操作の全態様は、タッチスクリーンパネルを用いて、制御及びモニターする。
【０１４８】
中間体
中間体１：１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化４３】
0005508027.tif 000044
ＣＣＵ（500 mL）中の４−メチル−３−ニトロアニソール（16.53 mL; 119.64 mmol; （液体）leq）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（21.29 g; 119.64 mmol; 液体）及びアゾイソブチロニトリルを添加する。混合物を85℃で20時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、スクシンイミドの沈殿物を濾液から除去する。濾液は黄色オイルを得るよう濃縮する。オイルを、一晩−25℃で結晶化させる。これを、ＥｔＯＡｃ（15 mL）中で再溶解させ、石油エーテルを添加する。２時間−25℃に置いた後、化合物を再結晶化する。濾過及び石油エーテルでの洗浄後、固体を真空下で乾燥させ、表題化合物の17.4 g（59％）を液体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.09 分。
【０１４９】
中間体２：４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル
【化４４】
0005508027.tif 000045
ＭｅＯＨ（200 mL）中の４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（12 g; 61mmol; 1 当量; Aldrichから市販）の溶液に、塩化チオニル（13 mL, 178 mmol, 2.9 当量）を添加し、その混合物を室温で15時間攪拌する。溶媒を真空下で除去し、残存物をＥｔＯＡｃ（150 mL）で希釈し、重炭酸ナトリウムの10％水溶液、水で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の11 g（85％）を白色固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.81- 7.79 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
【０１５０】
方法Ａ
中間体３：１−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン
【化４５】
0005508027.tif 000046
乾燥ＤＣＭ（150 mL）中のＮ−メチルピペラジン（5.7 g; 57 mmol; 2 当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（）及び１−(ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（7 g; 28.5 mmol; 1 当量）を添加する。混合物を室温で８時間攪拌し、その後水（150 mL）で希釈する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、表題化合物の6.5 g（86％）を粘稠液体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46-7.44 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.54-2.46 (非常に幅広い s, 8H), 2.29 (s, 3H)。 LC/MS (ES+): 266.0。
【０１５１】
中間体４：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）モルホリン
【化４６】
0005508027.tif 000047
方法Ａで概説したプロトコルに続いて、中間体４を、ＤＣＭ（150 mL）中の、モルホリン（5 g; 57 mmol; 2 当量）、Ｅｔ3Ｎ（5.75 g; 57 mmol; 2 当量）及び１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（7 g; 28.5 mmol; 1 当量）から得て、表題化合物の6.5 g（84％）を粘稠液体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47-7.45 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.67-3.65 (m, 4H), 2.43-2.41 (m, 4H)。 LC/MS: (ES+): 252.9。
【０１５２】
方法Ｂ
中間体５：５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］アニリン
【化４７】
0005508027.tif 000048
メタノール（100 mL）中の１−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（6 g; 25.5 mmol; 1 当量）の溶液に、パラジウム木炭（0.6 g; 10%）に添加し、混合物を水素雰囲気下で３時間水素化する。触媒を濾別し、濾液を真空下で蒸発させる。粗残存物を、クロマトグラフィカラムを介して精製し（溶離液 クロロホルム／メタノール ［９／１］）、表題化合物の4.5 g（84％）を粘稠液体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.90-6.88 (m, 1H), 6.24-6.22 (m, 2H), 5.32 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.46-2.30 (m, 8H), 2.25 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%. LC/MS(ES+): 236.0。
【０１５３】
中間体６：５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン
【化４８】
0005508027.tif 000049
方法Ｂで概説したプロトコルに続いて、中間体６を、４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）モルホリン（6 g; 23.8 mmol, 1 当量）及びメタノール中のパラジウム木炭（）から得て、表題化合物の2.5 g (48%)を粘稠液体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 6.90-6.88 (m, 1H), 6.24-6.22 (m, 2H), 4.76 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69- 3.67 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 2.41 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット): 97%. LC/MS: (ES+): 222.9。
【０１５４】
中間体７：（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル
【化４９】
0005508027.tif 000050
１−（ブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（14.2 g; 57.71 mmol; 1 当量）及びリン酸トリエチル（9.49 mL; 54.82 mmol; 0.95 当量）を120℃で１時間加熱する。溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ［１／１］を用いるＴＬＣ分析が反応の完了を示した。反応混合物を、室温まで冷却する。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、オレンジオイルの16.2 g (93%)として得る。−25℃で保存し、生成物を結晶化させる。その後、石油エーテルで洗浄し、濾過して、表題化合物の14.4 g (82%) を得る。1H NMR (DMSOd6) δ 7.50 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.14 (t, J= 7.0 Hz, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.29 分。 LC/MS: (ES+): 304.3, (ES-): 302.2。
【０１５５】
方法Ｃ
中間体８：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジルジエン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化５０】
0005508027.tif 000051
ＴＨＦ（30 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（3 g; 9.89 mmol; 1 当量）及び15−クラウン−５（196.31 μL; 0.99 mmol; 0.1 当量）を、水素化ナトリウム（431.65 mg, 9.89 mmol; 1 当量）に、０℃で少しずつ添加する。15分後、ＴＨＦ（30 mL）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オン（990.43 mg; 9.89 mmol; 1 当量）の溶液を０℃で滴下しながら添加する。室温で３時間攪拌後、反応を完了する。０℃で、混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａＨＣＯ3飽和水溶液及びブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、黄色残存物をペンタンで（ＮａＨからオイルを除去するために）洗浄し、表題化合物の1.8 g (73%)をオレンジ粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 2H), 2.19- 2.16 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 87%; Rt 3.96 分。
【０１５６】
中間体９：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−１−メチルピペリジン
【化５１】
0005508027.tif 000052
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体９を、０℃のＴＨＦ（2mL）中の、１−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（100 mg; 0.33 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（6.54 μL; 0.03 mmol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（14.39 mg; 0.33 mmol; l当量）から得る。ＴＨＦ（2mL）中の１−メチル−４−ピペリドン（38.08 μL; 0.33 mmol; l当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、表題化合物の74 mg (85%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60-7.50 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40-2.23 (m, 6H), 2.16-2.13 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 2.38 分。 LC/MS: (ES+): 263.4.
【０１５７】
中間体１０：１−（シクロヘキシリデンメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化５２】
0005508027.tif 000053
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１０を、０℃のＴＨＦ（30 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（3.48 g; 11.48 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（227.72 μL; 1.15 mmol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（500.71 mg; 11.48 mmol; 1 当量）から得る。ＴＨＦ（30 mL）中の、シクロヘキサン（1.42 mL; 13.77 mmol; 1.2 当量）溶液を添加し、反応混合物を一晩室温で攪拌し、表題化合物の1.15 g (41%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.50 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 1.5 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 4H), 1.46- 1.44 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 5.42 分。 LC/MS: (ES+): 248.4。
【０１５８】
中間体１１：１−アセチル−４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）ピペリジン
【化５３】
0005508027.tif 000054
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１１を、０℃のＴＨＦ（100 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（10 g; 32.98 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（654.36 μL; 3.3 mmol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（1.4 g; 32.98 mmol; 1 当量）から得る。ＴＨＦ（100 mL）中の、１−アセチル−４−ピペリジン（6.07 mL; 49.46 mmol; 1.5 当量）を添加し、反応混合物を60℃で一晩攪拌し、表題化合物の3.9 g (41%)を黄色粉末として得る。その後、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで結晶化する。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.59-7.50 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 6.50-6.40 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.55-3.20 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.30- 2.15 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.48 分。 LC/MS: (ES+): 291.1。
【０１５９】
中間体１２：tert−ブチル｛［４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）シクロヘキシル］オキシ｝ジメチルシラン
【化５４】
0005508027.tif 000055
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１２を、０℃のＴＨＦ（50 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（5 g; 16.49 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（0.33 mL; 1.65 mmol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（0.72 g; 16.49 mmol; 1 当量）から得る。ＴＨＦ（50 mL）中の、４−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキサン（4.97 mL; 19.79 mmol; 1.2 当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、表題化合物の5.25 g (84%)をオレンジオイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 6.98 分。 LC/MS: (ES+): 378.2。
【０１６０】
中間体１３：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン)テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン
【化５５】
0005508027.tif 000056
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１３を、０℃のＴＨＦ（5 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（500 mg; 1.65 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（0.03 mL; 0.16 mmol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（72.54 mg; 1.81 mmol; 1.1 当量）から得る。ＴＨＦ（2.5 mL）中の、テトラヒドロチオピラン−４−オン（249.03 mg; 2.14 mmol; 1.3 当量）を添加し、反応混合物を10℃で1.5時間攪拌し、表題化合物の450 mg (100%)をオレンジ黄色オイルとして得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (br d, 1H), 7.16-7.08 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.98-2.94 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 2 H), 2.65-2.58 (m, 4 H), 2.46-2.42 (m, 2 H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 87.7%; Rt 4.82 分。 LC/MS: (ES+): 266.1。
【０１６１】
中間体１４：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン
【化５６】
0005508027.tif 000057
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１４を、０℃のＴＨＦ（40 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（5 g; 16.49 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（6.5 mL; 32.98 mmol; 2当量）及び水素化ナトリウム（1.44 g; 32.98 mmol; 2 当量）から得る。ＴＨＦ（40 mL）中の、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリドン（3.84 g; 24.73 mmol; 1.5 当量）を添加し、反応混合物を室温で24時間攪拌し、表題化合物の3.24 g (58%)を茶色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 2.92 分。 (ES+): 305.1。
【０１６２】
中間体１５：（１Ｒ,３Ｚ,５Ｓ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン
【化５７】
0005508027.tif 000058
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１５を、０℃のＴＨＦ（10 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（2.5 g; 8.24 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（3.3 mL; 16.49 mmol; 2 当量）及び水素化ナトリウム（400 mg; 8.24 mmol, 1.2 当量）から得る。ＴＨＦ（6 mL）中の、トロピノン（1.7 g; 12.37 mmol; 1.5当量）を添加し、反応混合物を60℃で一晩攪拌し、表題化合物の1.6 g (67%)をオレンジ色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 81%; Rt 2.55 分。 LC/MS: (ES+): 289.1。
【０１６３】
中間体１６：１−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化５８】
0005508027.tif 000059
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１６を、０℃のＴＨＦ（10 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（3 g; 9.89 mmol; 1 当量）、15−クラウン−５（198.09 μL; 0.99 mmol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（431.65 mg; 9.89 mmol; 1 当量）から得る。ＴＨＦ（20 mL）中の、シクロペンタノン（1.05 mL; 11.87 mmol; 1.2 当量）を添加し、反応混合物を室温で６時間攪拌し、表題化合物の1.8 g (78%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.40-7.39 (m, 2H), 7.08 (dd, J= 8.6, 3 Hz, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 5.19 分。
【０１６４】
中間体１７：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【化５９】
0005508027.tif 000060
方法Ｃで概説したプロトコルに続いて、中間体１７を、０℃のＴＨＦ（100 mL）中の、（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）リン酸ジエチル（12 g, 39mmol, 1 当量）、15−クラウン−５（0.78 mL, 0.0039mol; 0.1 当量）及び水素化ナトリウム（1.89 g, 39mmol; 1 当量）から得る。ＴＨＦ（50 mL）中の、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（7.87 g, 39mmol; 1 当量）を添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌し、表題化合物の12 g (88%)を濃黄色液体として得る。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.43 (s,lH), 3.83 (s, 3H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 2H),1.40 (s, 9H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 0.6 分。 LC/MS: (ES+): 348.9。
【０１６５】
方法Ｄ
中間体１８：５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン
【化６０】
0005508027.tif 000061
ＥｔＯＨ (100 mL)中の、４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（1.8 g; 7.22 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（180 mg, 10%）を、アルゴン下室温で添加する。溶液を大気圧下で、水素で処理する。室温で７時間後、反応を完了する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物の1.5 g (94%)をオレンジ色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.72 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.19 (td, J= 11.7, 1.8 Hz, 2H), 2.29 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.24-1.10 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 88%; Rt 1.83 分。 LC/MS: (ES+): 222.4。
【０１６６】
中間体１９：５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アニリン
【化６１】
0005508027.tif 000062
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体１９を、ＥｔＯＨ（5 mL）中の、４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−１−メチルピペリジン（74 mg; 0.28 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（7.4 mg, 10%）（２時間室温）から得て、表題化合物の58 mg (88%)をＥｔＯＡｃ中で再結晶化後の結晶として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.70 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.69 (d, J= 11.3 Hz, 2H), 2.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.71 (dt, J= 11.6, 2.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.14 (dq, J= 12.0, 3.4 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 1.16 分。 LC/MS: (ES+): 235.4。
【０１６７】
中間体２０：２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシアニリン
【化６２】
0005508027.tif 000063
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２０を、ＥｔＯＨ（40 mL）中の、１−（シクロヘキシリデンメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（1.15 g; 4.67 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（115 mg, 10%）（一晩室温）から得て、表題化合物の1.02 g (99%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.03 (dd, J= 8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.73 (br s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.20 (s, 1H), 1.63-1.60 (m, 5H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.11-1.08 (m, 3H), 0.93-0.86 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 3.28 分。 LC/MS: (ES+): 220.5。
【０１６８】
中間体２１：２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン
【化６３】
0005508027.tif 000064
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２１を、ＥｔＯＨ（100 mL）中の、１−（シクロヘキシリデンメチル）−４−（４−メトキシ−２−ニトロベンゼン）ピペリジン（1.48 g; 5.1 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（150 mg, 10%）（２時間室温）から得て、表題化合物の650 mg (48.5%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.72 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J= 7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.30 (br s, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.02-2.85 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.74-1.55 (m, 3H), 0.97-0.88 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 87%; Rt 1.78 分。 LC/MS: (ES+): 263.5。
【０１６９】
中間体２２：２−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシアニリン
【化６４】
0005508027.tif 000065
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２２を、ＥｔＯＨ（170 mL）中の、tert−ブチル｛［４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）シクロヘキシル］オキシ｝ジメチルシラン（5.25 g; 13.91 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（525 mg, 10%）（７時間室温）から得て、表題化合物の4.7 g (97.5%)を黄色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 66%; Rt 5.19 分。 LC/MS: (ES+): 350.2。
【０１７０】
中間体２３：５−メトキシ−２−（１−boc−ピペリジン−４−イルメチル）アニリン
【化６５】
0005508027.tif 000066
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２３を、ＥｔＯＨ（75 mL）中の、｛［４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（12 g; 37.45 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（800 mg, 10%）（４時間室温、５気圧下）から得て、表題化合物の(6 g, 54%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.72-6.70 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.05-6.02 (m, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.15-1.03 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.11 分。 LCMS: (ES+): 220 (BOC 脱保護)。
【０１７１】
中間体２４：２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノール
【化６６】
0005508027.tif 000067
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２４を、ＥｔＯＨ（5 mL）中の、２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノール（100 mg; 0.5 mmol, 1 当量）及びパラジウム木炭（40 mg; 10%）（３時間室温、１気圧下）から得て、表題化合物の100 mg (90 %)をオレンジ色オイルとして得る。1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.73 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.60 (t, J= 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 1.09 分。 LC/MS: (ES+): 168。
【０１７２】
中間体２５：２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル
【化６７】
0005508027.tif 000068
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２５を、ＭｅＯＨ（250 mL）中の、４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（11 g, 52.13 mmol, 1 当量）及びパラジウム木炭（1 g; 10%）（４時間室温、50 psi下）から得て、表題化合物の9 g (95%)を固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.62-7.60 (m, 1H), 6.71 (br s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット): 97%; Rt 1.12 分。 LC/MS: (ES+) 182.8。
【０１７３】
中間体２６：２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−１,３−ジオール
【化６８】
0005508027.tif 000069
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２６を、ＥｔＯＨ（15 mL）中の、２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１,３−ジオール（220 mg; 1 当量）及びパラジウム木炭（75 mg; 10%）（３時間室温、5 bar下）から得て、表題化合物の170 mg (90%)を粉末として得る。1H NMR (DMSG-d6) δ 6.89 (d. J= 9.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J - 3.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J - 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.10-4.85 (m. 2H), 3.80 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.60-3.55 (m, 2H), 4.53 (t, J = 9.0, 2.0 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 9.0 Hz, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%; Rt 0.86 分。 LC/MS: (ES+) 198.5, (ES-) 196.4。
【０１７４】
中間体２７：３−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−１−オール
【化６９】
0005508027.tif 000070
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２７を、ＥｔＯＨ（150 mL）中の、（２Ｚ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（12 g）及びパラジウム木炭（2 g; 10%）（12時間、5 kg/cm2下）から得て、表題化合物の7 g (80%)を淡茶色固体として得る。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) 5 6.75-6.78 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04-6.07 fra. 1H). 4.80 (bs, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.38-3.42 (m, 2H), 2.35-2.38 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H)。 LC/MS: (ES+) 182.0。
【０１７５】
中間体２８：２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−メトキシアニリン
【化７０】
0005508027.tif 000071
メチルスルホニルクロリド（0.71 mL; 9.16 mmol; 1.5 当量）を、ＤＣＭ（）中の３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オール（1.29 g; 6.11 mmol; 1 当量）及びトリエチルアミン（2.54 mL; 18.32 mmol; 3 当量）溶液に添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌する。溶液を、１M ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3及びブラインで連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＤＭＦ（10 mL）中で採取される粗メシル酸塩の1.02 g (58%)を得る。この溶液にジメチルアミン（4.41 mL; 2 M; 8.81 mmol; 2.5 当量）を添加し、反応混合物を65℃で16時間攪拌する。溶液を水（20 mL）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出する（４×20 mL）。混合した有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの756 mg (90%)を得る。方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２８を、ＥｔＯＨ（20 mL）中の、３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（756 mg; 3.17 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（150 mg, 10%）（１気圧下）から得て、表題化合物の590 mg (89%)を茶色がかったオイルとして得る。生成物を以下のステップで使用した。1H NMR (DMSO-d6 δ 6.75 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 6.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 4.90 fbr s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.61-1.52 (ni, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 85%; Rt 0.95 分。 LC/MS:(ES+-) 210.0。
【０１７６】
中間体２９：５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリン−ヒドロクロリド塩
【化７１】
0005508027.tif 000072
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体２９を、ＥｔＯＨ（300 mL）中の、２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルメチルスルホン（9 g, 0.033 mol）及びパラジウム木炭（1.8 g, 10%）（12時間25℃、2 Kg/cm2下）から得て、表題化合物の7.6 g (82%)を淡黄色固体として得る。1H NMR (DMSO d6 : 400MHz) O 7.28-7.26 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 3H)。 LC/MS: (ES+) 229.8。
【０１７７】
中間体３０：５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）アニリン
【化７２】
0005508027.tif 000073
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体３０を、ＥｔＯＨ（15 mL）中の、４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼン（200 mg, 0.95 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（50 mg; 0.05 mmol; 0.1 当量）（５時間室温、１気圧下）から得て、表題化合物の180 mg (100%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.80 (d. J = 9.0 H/, 1H), 6.20 (d. J = 3.0 Hz, 1H). 6.07 (dd. J = 9.0, 3.0 H/. 1H), 5.09-4.69 (m, 2H). 3.63 (s. 3H). 3.43 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.58 (t. J = 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 92%: Rt 1.56 分。
【０１７８】
中間体３１：３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシベンザミド
【化７３】
0005508027.tif 000074
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体３１を、ＡｃＯＥｔ（40 mL）及びＥｔＯＨ（10 mL）中の、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンザミド（830 mg; 3.46 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（200 mg: 10%）（16時間、１気圧下）から得て、表題化合物の700 mg (96%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 it, J= 5.5 Hz, 1H), 6.63 ft. J= 1.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 6.24 ft. J= 2.1 Hz, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.69 (t, J -- 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 1.09 分。 LC/MS (ES+) 211.2; (ES-) 209.2。
【０１７９】
中間体３２：３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンザミド
【化７４】
0005508027.tif 000075
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体３２を、３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロベンザミド（1.3 g; 5 11 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（18時間室温、１気圧下）から得て、表題化合物の12 g (100%)を淡いピンク色のオイルとして得る。これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用する。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 6.70-6.35 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.28-5.20 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.16-0.90 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 90%; Rt 1.07 分。 UPLCMS: (ES+) 225; (ES-) 223。
【０１８０】
中間体３３：２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【化７５】
0005508027.tif 000076
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体３３を、ＭｅＯＨ(100 mL)中の、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（2.9 g; 10.5 mmol; 1 当量）及びパラジウム木炭（600 mg, 10％）（72時間、１気圧下）から得て、表題化合物の(1.53 g, 59%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.39 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.31 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.9 (br s, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz. 2H), 2.70 (t, J = 6.6 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット): 98%; Rt 1.97 分。 UPLC/MS : (ES-) 247.1 ; (ES-) 245.2。
【０１８１】
中間体３４：３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化７６】
0005508027.tif 000077
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体３４を、ＥｔＯＨ(10 mL)中の、３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンズアミド（850 mg; 3.79 mmoi; 1 当量）及びパラジウム木炭（40 mg; 0.38 mmol; 0.1 当量）（1.5日、１気圧下）から得て、表題化合物の550 mg (75%)を白色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H). 6.16 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 3.0 Hz. 1H), 5.39-5.19 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.95 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 93.8%; Rt 1.21 分。
【０１８２】
中間体３５：２−｛（４Ｓ,４Ｒ）−２,２−ジメチル−（１,３）ジオキソラン−４−イルメチル｝−５−メトキシ−フェニルアラニン
【化７７】
0005508027.tif 000078
方法Ｄで概説したプロトコルに続いて、中間体３５を、ＥｔＯＨ(300 mL)中の、（４Ｓ,４Ｒ）−４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン（1.8 g; 6.7 mmol）及びパラジウム木炭（0.18 g 10%）（24時間室温、4 Kg/cm2下）から得て、表題化合物の1.2 g (75%)を茶色濃縮液体として得る。1H NMR (DMSO- d6, 400MHz) δ 6.81-6.79 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H) 1.31 (s. 3H), 1.23 (s. 3H)。 LC/MS: (ES+) 238.2。
【０１８３】
方法Ｅ
中間体３６：２−（シクロペンチルメチル）−５−メトキシアニリン
【化７８】
0005508027.tif 000079
ＭｅＯＨ（80 mL）中の１−（シクロペンチリデンメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（1.8 g; 0.09 M, 7.72 mmol; 1 当量）の溶液を、１barで25℃に加熱し、完全な水素を任意に使用可能な、10 mol％ Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（30×４mm）を充填したＨ−Ｃｕｂｅ（商標）フローハイドロゲネーターを通すようポンプ送液する。流速は、１ mL/分に設定する。触媒を、基質通過の前に２分間水素ガスで事前飽和させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物をＨＣｌ及びＥｔＯＡｃ中に溶解させる（take up、さっきもあった）。有機相をブラインで洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物の1.02 g (64%)を茶色オイルとして得る。1H NMR (CDCl3) δ 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.45-6.35 (m, 2H), 4.45-3.90 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.12 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 1.78-1.45 (m, 6H), 1.35-1.05 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 2.86 分。 LC/MS: (ES+): 206.1。
【０１８４】
中間体３７：５−メトキシ−２−［（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）メチル］アニリン
【化７９】
0005508027.tif 000080
方法Ｅで概説したプロトコルに続いて、中間体３７を、ＭｅＯＨ（22 mL）中、４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン（525 mg; 0.075 M; 1.65 mmol; 1 当量）溶液を、任意に使用可能な制御圧力で、60 barで25℃に加熱して得る。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物の394 mg (82%)を無色オイルとして得る（精密測定は必要ない）。1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.53 (幅広い s, 2H), 2.32-2.05 (m, 5H), 2.00- 1.80 (m, 1H), 1.65-1.35 (m, 4H), 1.30-0.70 (m, 12H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%; Rt 1.53 分。 LC/MS: (ES+): 291.2。
【０１８５】
中間体３８：５−メトキシ−２｛［（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］メチル｝アニリン（シス／トランス異性体の混合物）
【化８０】
0005508027.tif 000081
方法Ｅで概説したプロトコルに続いて、中間体３８を、ＭｅＯＨ（100 mL）中、（１Ｒ,３Ｚ,５Ｓ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクタン（1.86 g; 0.065 M; 6.45 mmol; 1 当量）溶液を、任意に使用可能な制御圧力で、50 barで25℃に加熱して得る。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物の1.26 g (75%)を茶色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 90%; Rt 1.31 分。 LC/MS: (ES+): 261.2。
【０１８６】
中間体３９：５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）アニリン
【化８１】
0005508027.tif 000082
水素化ホウ素ナトリウム（63.58 mg; 1.68 mmol; 0.07 当量）をＤＭＥ（6.5 mL）中に室温で懸濁させる。ボロン酸−硫化メチル錯体（39.61 mL; 2 M; 79.22 mmol; 3.3 当量）を滴下して添加する。室温で30分間攪拌後、ＤＭＥ（100 mL）中の、４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン（6.37 g; 24.01 mmol; 1 当量）溶液を30分間で滴下して添加し、そのオレンジ色溶液を、室温で30分間攪拌し、その後、還流しながら3.5日間加熱する。反応混合物をＭｅＯＨ（40 mL）で急冷し（quench）、黄茶色がかった溶液を得る。溶媒を蒸発させる前に、溶液を室温で１時間攪拌する。得られた油状の茶色がかった残存物をＭｅＯＨ（10 mL）に溶解させ、溶液を氷浴で０度に冷却しながら５Ｎ ＨＣｌ（10 mL〜２当量）を滴下して添加する。ＨＣｌの２／３を添加後に沈殿が開始する。懸濁物を４℃に30分間保存する。沈殿物を濾別し、その後冷ＥｔＯＡｃ（10 mL）で２回洗浄し、表題化合物の2.39 g (36%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.61 (br s, 2H), 7.09-7.06 (m, 1H), 9.95-6.87 (m, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.54-2.47 (m, 6H), 1.87-1.81 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%; Rt 2.57 分。 LC/MS: (ES+): 238.1; (ES-): 236.1。
【０１８７】
中間体４０：４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン
【化８２】
0005508027.tif 000083
４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）−２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（1.1 g; 3.23 mmol; 1 当量）をＭｅＯＨ（10 mL）中に溶解させ、その後ホルムアルデヒド（0.19 g; 6.45 mmol; 2 当量）及びシアノボロヒドライド（0.41 g; 6.45 mmol; 2 当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物をＥｔＯＡｃに溶解させ、その後ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を添加する。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で序初させ、表題化合物の320 mg (31%)を黄色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.53 (d, j = 2.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 6H), 1.20-1.10 (m, 6H), 1.00-0.90 (m, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99.5%; Rt 2.84 分。 LC/MS: (ES+): 319.1。
【０１８８】
中間体４１：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アセトアミド
【化８３】
0005508027.tif 000084
５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）アニリン（1.16 g; 4.24 mmol; 1 当量）をＤＣＭ (20 mL)中に室温で懸濁させる。黄色懸濁物を氷浴で冷却し、その後トリエチルアミン（2.07 mL; 14.85 mmol; 3.5 当量）、トリフルオロ酢酸無水物（1.26 mL; 8.91 mmol; 2.1 当量）を滴下して添加する。得られた茶色がかった溶液を室温まで加温しながら一晩攪拌させる。反応混合物を水（10 mL）で洗浄し、両層を分離し、生成物をＤＣＭ（10 mL）で水相から抽出する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物の1.6 gをオレンジ−茶色がかったオイルとして得る。これを静置し固化させる。シリカプラグでの精製（溶離液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ［１／１］）後、表題化合物の1.17 g (83%)をオフホワイト固体として得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.71 (幅広い s, 1H), 7.43 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.44- 2.42 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 4.49 分。 LC/MS: (ES+): 334.1, (ES-): 332.1。
【０１８９】
中間体４２：Ｎ−｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシ］フェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化８４】
0005508027.tif 000085
ＤＣＭ（8 mL）中の、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アセトアミド（800 mg; 2.4 mmol; 1 当量）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（869.63 mg; 5.04 mmol; 2.1 当量）を５分割にして室温で添加する。２分間攪拌後、懸濁物を得る。室温で10分間攪拌を続ける。懸濁物をＤＣＭ（5 mL）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液（10 mL）を添加する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗生成物の791 mgを、茶色がかった固化状態（スルホキシドとスルホンの混合物）として得る。混合物をＤＣＭ（10 mL）中に溶解させる。追加の３−クロロペルオキシ安息香酸（207.05 mg; 1.2 mmol; 0.5 当量）を添加し、得られた赤茶がかった溶液を連続的に室温で一晩攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ3飽和溶液（10 mL）で希釈する。両層を分離し、有機相をＮａＨＣＯ3飽和溶液（10 mL）で５回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物の740 mg (84%)を、オフホワイト固体として得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.75 (br s, 1H), 7.23 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04-2.85 (m, 4H), 2.53 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.74 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 3.00 分。 LC/MS: (ES-): 364.0.。
【０１９０】
中間体４３：２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン
【化８５】
0005508027.tif 000086
Ｎ−｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（890 mg; 2.44 mmol; 1 当量）をＭｅＯＨ（15 mL）中に懸濁させる。黄茶色懸濁物に、水（４ mL）中の炭酸カリウム（403.98 mg; 2.92 mmol; 1.2 当量）溶液を滴下して添加する。すぐに、懸濁物に照明を当てる。室温で１時間攪拌を続ける。変換は観察されない。水酸化リチウム一水和物（112.44 mg; 2.68 mmol; 1.1 当量）を混濁液にさせながら添加する。室温で一晩攪拌を継続させる。変換は観察されない。追加の水酸化リチウム一水和物（511.08 mg; 12.18 mmol; 5 当量）を水（５ mL）中の溶液として添加する。室温で４日間攪拌を継続する。懸濁物を氷浴で冷却し、５Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝１まで添加する。得られた溶液を減圧下で沈殿が開始するまで濃縮する（およそ、残存溶液が５ mL）。ｎ−ヘプタンを反溶媒として添加し、二相系を氷浴で冷却する。得られたベージュの固体を濾別し、ジエチルエーテルで２回すすぎ、高真空下で乾燥させ、表題化合物の580 mg (78%)をオフホワイト固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.80 (br s, 2H), 7.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.7 Hz, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.03-2.99 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.10- 1.98 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95.5%; Rt 1.55 分。 LC/MS: (ES+): 270.1。
【０１９１】
中間体４４：１−（３−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）−４−メチルピペラジン
【化８６】
0005508027.tif 000087
３−ニトロ−５−メトキシ安息香酸（1 g; 5.07 mmol; 1 当量；IMPAMEXから市販）を、ＤＣＭ（40 mL）及びＴＨＦ（10 mL）の混合物中に、室温で溶解させる。その後、０℃に冷却し、二塩化チオニル（(1.1 mL; 15.22 mmol; 3 当量）をゆっくりと添加する。30分後、トリエチルアミン（2.11 mL; 15.22 mmol; 3 当量）及び１−メチルピペラジン（1.64 mL; 15.22 mmol; 3 当量）を０℃で添加し、反応混合物を徐々に室温まで加温し、48時間攪拌する。水を添加し、溶媒を蒸発させる。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を、減圧下で濃縮し、表題化合物の900 mg (63.5%)を得る。次のステップは粗生成物で直接行った。LC/MS: (ES+): 280.3; (ES-): 278.5。
【０１９２】
中間体４５：４−（３−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）モルホリン
【化８７】
0005508027.tif 000088
３−ニトロ−５−メトキシ安息香酸（900 mg; 4.57 mmol; 1 当量、IMPAMEXから市販）を、ＴＨＦ (5 mL)中に室温で溶解させる。１−エチル−３−（３−ジエチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（1.05 g; 5.48 mmol; 1.2 当量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（987 mg; 7.3 mmol; 1.6 当量）をＤＣＭ（20 mL）中に添加する。モルホリン（795.44 mg; 9.13 mmol; 2 当量）を添加する前に、反応混合物を室温で25分間攪拌する。３時間後、反応混合物を、水で急冷し、有機相を回収し、クエン酸（５％）で洗浄する。水相はＤＣＭで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色固体として1.2 g (99%)を得る。次のステップは、粗生成物に対して直接実施する。LC/MS: (ES+): 267.3; (ES-): 265.3。
【０１９３】
方法Ｆ
中間体４６：３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アニリン
【化８８】
0005508027.tif 000089
１−（３−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）−４−メチルピペラジン（900 mg; 3.22 mmol; 1 当量）及び鉄粉（719.82 mg; 12.89 mmol; 4 当量）を、ＡｃＯＨ (10 mL)及びＥｔＯＨ (10 mL)の混合物中、100℃で１時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で塩基性にする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物の500 mg (62%)をオレンジ色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.20-6.17 (m, 1H), 6.11- 6.10 (m, 1H), 6.01-5.99 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.30-2.28 (m, 4H), 2.18 (s, 3H)。 LC/MS: (ES+): 250.4。
【０１９４】
中間体４７：３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン
【化８９】
0005508027.tif 000090
方法Ｆで概説したプロトコルに続いて、中間体４７を、ＡｃＯＨ（10 mL）及びＥｔＯＨ（10 mL）混合物中、４−（３−メトキシ−５−ニトロベンゾイル）モルホリン（1.2g; 4.51 mmol; 1 当量）及び鉄粉（1 g; 18.03 mmol; 4 当量）（85℃で２時間）から得て、表題化合物の820 mg (77%)をオレンジイルオイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.25-6.20 (m, 1H), 6.15-6.12 (m, 1H), 6.05- 5.99 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 59%; Rt 1.03 分。 LC/MS: (ES+): 237.4。
【０１９５】
中間体４８：（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル
【化９０】
0005508027.tif 000091
ＤＭＦ（35 mL）中の水素化ナトリウム（2.81 g; 117.28 mmol; 2.2 当量）の溶液に、マロン酸ジエチル（17.89 mL; 117.28 mmol; 2.2 当量）を０℃で20分間かけゆっくりと添加し、その後フッ化セシウム（404.91 mg; 2.67 mmol; 0.05 当量）及び１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（10 g; 53.31 mmol; 1 当量；ACROSから市販）を添加する。得られた反応混合物を、室温で45分攪拌し、その後一晩105℃で加熱する。水の添加により反応物を冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去する。得られた残存物をＥｔＯＡｃに溶解させ、その後ＮａＨＣＯ3の水溶液を添加する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、茶色オイルとして25 gを得て、これを溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（95／５）を用いてシリカゲル（800 g）で精製し、表題化合物の4.7 g (28%)を黄色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 4.25 分。 LC/MS: (ES+): 312.1, (ES-): 310.1。
【０１９６】
中間体４９：（４−メトキシ−１−ニトロフェニル）酢酸
【化９１】
0005508027.tif 000092
ＥｔＯＨ（25 mL）及び水酸化ナトリウム（25 mL; 1 M; 25 mmol; 7.07 当量）の混合物中の、（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル（1.1 g; 3.53 mmol; 1 当量）溶液を、１時間90℃で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、オレンジ黄色粉末をＴＨＦ（20 mL）中に懸濁させる。０℃に冷却した後、５M ＨＣｌ（20 mL）を添加する。反応混合物を85℃で１時間還流する。室温まで冷却後、２相を分離し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させる。水相をＥｔＯＡｃ（50 mL）で２回処理し、混合した有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後乾燥のため濃縮し、表題化合物の850 mg (100%)を茶色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20-8.10 (m, 1H), 7.45 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 2.54 分。 LC/MS: (ES+): 229.0 (M+NH4+)。
【０１９７】
中間体５０：２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノール
【化９２】
0005508027.tif 000093
ＴＨＦ（10 mL）中の（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）酢酸（400 mg; 1.9 mmol; 1 当量）溶液に、窒素下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（4.74 mL; 1 M; 4.7 mmol; 2.5 当量）を添加し、反応物を一晩室温で攪拌する。変換は観察されない。反応混合物を70℃に２時間加熱する。反応物を水の添加により急冷させ、所望の生成物をＥｔＯＡＣで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残存物を、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７／３）を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、表題化合物の350 mg (94 %)を黄色オイルとして得る。1H NMR (CDCl3) δ 7.20 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J= 8.0, 3.0 Hz, 1H), 3.66 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.86 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 1.88 (幅広い s, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 2.48 分。
【０１９８】
中間体５１：４−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−２−ニトロベンゼン
【化９３】
0005508027.tif 000094
ＴＨＦ（50 mL）中の２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノール（1 g; 5.07 mmol: 1 当量）溶液に、水素化ナトリウム（406 mg; 10.14 mmol; 2 当量）を０℃で添加し、ヨードメタン（0.63 mL; 10,14 mmol; 2 当量）の添加前に、反応混合物を０℃で10分間攪拌する。反応混合物を一晩攪拌する。これを水の添加により反応停止させ（quench）る。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物を、溶離液として石油エーテル及びＥｔＯＡｃ（70／30）混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製する。溶媒を蒸発させ、表題化合物の680 mg (63%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6） δ 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.0 Hz. 1H), 6.98 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (t. J = 9.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 4.18 分。
【０１９９】
中間体５２：２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１,３−ジオール
【化９４】
0005508027.tif 000095
ＴＨＦ（25 mL）中の（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジエチル（1 g; 3.21 mmol; 1 当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（16 mL; 1 .2 M; 19.3 mmol; 6 当量）を不活性雰囲気下、０℃でゆっくりと添加する。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、さらにもう１時間室温で攪拌し、その後水で慎重に反応停止する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。粗残存物をフラッシュクロマトグラフィで精製し（溶離液：ＤＣＭ／アセトン［８／２］）、表題化合物の220 mg (30%)を赤色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d. J= 3.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (m. 2H), 3.62 (ra, 2H), 3.15 (q, J = 9.0 Hz. 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98.5%; Rt 1.81 分。 LCVMS: (ES-O: 227.1。
【０２００】
中間体５３：１−（ジブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化９５】
0005508027.tif 000096
ＣＵＵ（500 mL）中の、４−メチル ３−ニトロアニソ−ル（50 g, 0.30 mol）、ベンゾイルペルオキシド（7.22 g, 0.030 mol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（111.8 g, 0.63 mol）の混合物を、80℃で24時間還流させる。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、その後、ＣＣｌ4で洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残存物を、シリカゲル（60〜120メッシュ）及び溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いてクロマトグラフィで精製し、表題化合物の42 g (43%)をオレンジ黄色液体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.15-8.13 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 3.80 (s, 3H)。
【０２０１】
中間体５４：４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
【化９６】
0005508027.tif 000097
水（400 mL）中の、１−（ジブロモメチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（42 g, 0.23 mol）及びＮａＨＣＯ3（３当量）の混合物を、22時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２×150 mL）。有機層を1.5ＮのＨＣｌ（２×100 mL）、水（２×100 mL）及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の20 g (85%)を茶色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.03 (s, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40- 7.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H)。
【０２０２】
中間体５５：（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸
【化９７】
0005508027.tif 000098
ピリジン（200 mL）中の４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（20 g, 0.11 mol）及びマロン酸（28.8 g, 0.28 mol）の混合物に、ピペリジン（1 mL、触媒量）を添加し、混合物を125℃で窒素下12時間還流する。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残存物を1.5 Ｎ ＨＣｌで酸性にする。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を、減圧下で除去し、表題化合物の16 g (65%)を淡茶色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.59 (bs, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.68-7.72 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 3.87 (s, 3H)。
【０２０３】
中間体５６：（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチル
【化９８】
0005508027.tif 000099
乾燥ＭｅＯＨ（150 mL）中の（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸（16 g, 0.067 mol）の混合物に、塩化チオニル（12.3 mL, 0.169 mol）を窒素下、０℃で滴下して添加する。反応混合物を３時間還流させ、その後室温まで冷却する。溶媒を減圧下で除去し、残存物をＥｔＯＡｃに溶解させる。有機層をＮａＨＣＯ3 10％水溶液、水及びブラインで洗浄し、その後乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の14 g (88%)を黄色固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.03-8.07 (m, 1H), 7.58-7.60 fro, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 6.29-6.33 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)。
【０２０４】
中間体５７：（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール
【化９９】
0005508027.tif 000100
ＭｅＯＨ（150 mL）中の、（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（14 g, 0.06 mol）の溶液を攪拌させ、そこにＤＩＢＡＬ−Ｈ（63 mL, 0.19 mol, 3 M）を、窒素下、０℃で添加する。室温で３時間攪拌後、反応混合物をＭｅＯＨ（60 mL）で反応停止させ、その後1.5 Ｎ ＨＣｌ（60 mL）を添加する。さらに100 mLの1.5 Ｎ ＨＣｌを添加後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水及びブラインで洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の10 g（81％）を黄色固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52-7.54 （m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.1 1- 7.14 (m, 1H), 7.0-7.04 (m, 1H), 6.22-6.29 (m, 1H), 4.35-4.37 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０２０５】
中間体５８：３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１−オール
【化１００】
0005508027.tif 000101
ＴＨＦ（30 mL）中の（２Ｅ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アクリル酸メチル（450 mg; 1.9 mmol; 1 当量）溶液に、水素化ホウ素リチウム（25 mg; 1 .14 mmol: 0.6 当量）を０℃で攪拌しながら添加する。冷却浴を除去し、室温で一晩攪拌を継続させる。さらに水素化ホウ素リチウム（10 mg: 0.47 mmol; 0.25 当量）を室温で添加する。混濁黄色溶液を、氷浴で冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（10 mL）で反応停止させる。水（ｐＨ＝12）、その後５Ｎ ＨＣｌをｐＨ＝２まで添加する。生成物をＭＴＢＥで抽出し（３×25 mL）、混合有機層をブライン（30 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、茶色オイルを得る。これをフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３：１、２：１）で精製し、表題化合物及び対応するアリルアルコールを含む混合物の240 mg（60％）を黄オレンジ色のオイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 99% (混合物); Rt 2.85 分。
【０２０６】
中間体５９：１−［３−ブロモプロプ−１−エニル］−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化１０１】
0005508027.tif 000102
乾燥ＤＣＭ（150 mL）中のリン酸トリフェニル（16.4 g, 0.627 mol）のスラリーを攪拌させながら、０℃窒素下で、ＤＣＭ（30 mL）中の臭素（3.2 mL, 0.0627 mol）溶液を滴下して添加する。15分間攪拌後、乾燥ＤＣＭ（100 mL）中の（２Ｅ)−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロプ−２−エン−１−オール（10 g. 0.044 mol）を反応混合物に滴下して添加し、その後ピリジン（5.05 mL, 0.06 mol）を０℃で添加する。室温でさらに４時間攪拌後、反応混合物を氷で急冷（氷→冷やす（反応停止しているか否かは問わない））し、生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残存物を、シリカゲル（60〜120メッシュ）及び溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィにより精製し、表題化合物の（7 g, 53%)を黄色個体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52-7.55 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 4.15-4.18 (m, 2H), 3.88 (s, 3H)。
【０２０７】
中間体６０：４−メトキシ−１−［（３−（メチルチオ）プロプ−１−エニル］−２−ニトロベンゼン
【化１０２】
0005508027.tif 000103
乾燥ＤＣＭ（100 mL）中の１−［３−ブロモプロプ−１−エニル］−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（5 g. 0.03 mol）の溶液を攪拌しながら、ナトリウムチオメトキシド（2.6 g, 0.04 mol）を少しずつ添加する。室温で12時間攪拌後、反応混合物をＤＣＭ（100 mL）で希釈し、有機相を水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物の(4 g, 97%)を茶色液体として得る。1H NMIl (CDCl3, 400MHz) δ 7.52-7.55 (m, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 6.85- 6.90 (m, 1H), 6.06-6.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27-3.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H)。
【０２０８】
中間体６１：５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］アニリン
【化１０３】
0005508027.tif 000104
乾燥ＥｔＯＨ（300 mL）中の、４−メトキシ−１−［（３−（メチルチオ）プロプ−１
−エニル］−２−ニトロベンゼン（5 g）の溶液に、パラジウム木炭（5 g, 10%）を添加し、混合物を、水素圧7 Kg/cm2で12時間水素化する。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残存物を、（60〜120メッシュ）及び溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを用いるクロマトグラフィにより精製し、表題化合物の(3 g, 66%)を黄色濃縮液体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.74-6.77 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.03- 6.06 (m, 1H), 4.83 (幅広い s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 1.66-1.71 (m, 2H)。
【０２０９】
中間体６２：５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］フェニルカルバミン酸tert−ブチル
【化１０４】
0005508027.tif 000105
乾燥ＴＨＦ（100 mL）中の、５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］アニリン（5 g, 0.02 mol）の溶液を攪拌させながら、ジ−tertブチルジカルボネート（5.1 g, 0.03 mol）を添加し、反応混合物を窒素下で４時間還流させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の(7 g, 90%)を茶色液体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.05-7.07 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65-6.67 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.49-2.50 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２１０】
中間体６３：５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］フェニルカルバミン酸tert−ブチル
【化１０５】
0005508027.tif 000106
乾燥ＤＣＭ（200 mL）中の、５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］フェニルカルバミン酸tert−ブチル（7 g , 0.02 mol）の溶液を攪拌させながら、ｍ−ＣＰＢＡ(15.91 g , 0.09 mol)を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を12時間室温で攪拌する。反応混合部を濾別し、濾液をＮａＯＨの２％水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の(6 g, 77%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.54 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.67-6.69 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00-3.04 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０２１１】
中間体６４：５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］アニリン−ＨＣｌ塩
【化１０６】
0005508027.tif 000107
ジオキサン（10 mL）中の、５−メトキシ−２−［３−（メチルチオ）プロピル］フェニルカルバミン酸tert−ブチルの溶液を攪拌させながら、ジオキサン（150 mL）中の３Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、茶色固体を得る。固体をアセトニトリル（30 mL）中に溶解させ、得られた懸濁物を濾過する。固体を真空下で乾燥させ、表題化合物の(2.1 g, 45%)を淡茶色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.50-10.2 (m, 3H), 7.19- 7.21 (ni, 1H), 6.84 (s, 1H), 6,78-6.80 (m, 1H), 3.80 (s. 3H), 3.08-3.12 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.63-2.67 Cm, 2H), 1.93-1.96 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 93%, Rt 4.98 分。 LC/MS: (ES+): 244。
【０２１２】
中間体６５：１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化１０７】
0005508027.tif 000108
窒素雰囲気下、25〜26℃での、ＤＣＭ（100 mL）中のトリフェニルホスフィン（26 g, 1 mol）の懸濁物を、０〜５℃に冷却する。ＤＣＭ（150 mL）中の臭素（15.9 g, 0.1 mol）溶液を、30分間にわたり同じ温度で添加する。反応混合物を０〜５℃で15分間攪拌する。ＤＣＭ（100 mL）中の２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エタノール（14 g, 0.07 mol）及びピリジン（7.8 g, 0.1 mol）の溶液を、30分間にわたり、０〜５℃で、上記反応混合物に添加する。得られた反応混合物を25〜26℃に加温し、３時間攪拌する。反応物を冷水（250 mL）の添加により急冷する。粗生成物をＤＣＭで抽出する（２×200 mL）。有機層を水及びブラインで洗浄し（各々200 mL）、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、乾燥のために濃縮する。得られた粗残存物を、カラムクロマトグラフィで精製し（60〜120メッシュシリカゲル、溶離液として石油エーテル中の５％ ＥｔＯＡｃ）、表題化合物の14.7 g（79%）を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H)。
【０２１３】
中間体６６：４−メトキシ−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−ニトロベンゼン
【化１０８】
0005508027.tif 000109
ＥｔＯＨ（150 mL）中の１−（２−ブロモエチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（14.7 g. 0,06 mol）の懸濁物を、窒素雰囲気下25〜26℃で攪拌する。ナトリウムチオメトキシド（7.9 g, 0.1 mol）を、25〜26℃で少しずつ添加し、反応混合物を12時間還流させながら加熱する。溶媒を減圧下で除去し、茶色残存物を冷水（100 mL）に溶解させる。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２×200 mL）。有機層を水及びブライン（各々200 mL）で抽出し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、茶色オイルを得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製し（60〜120メッシュシリカゲル、溶離液として石油エーテル中の２％ ＥｔＯＡｃ）、表題化合物の8.3 g (67%)を明茶色の液体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.81 (s, 3H). 3.01-2.97 (m, 2H), 2.69-2.66 (m, 2H). 2.05 (s. 3H)。 LC/MS; (ES +) 227.9。
【０２１４】
中間体６７：２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルメチルスルホン
【化１０９】
0005508027.tif 000110
４−メトキシ−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−ニトロベンゼン（5 g, 22 mmol）を、ＤＣＭ（120 mL）中に、窒素雰囲気下、25〜26℃で溶解させ、その後、−10℃まで冷却する。ｍ−ＣＰＢＡ(8.7 g, 35 mmol)を少しずつ添加し、−10℃で３時間攪拌する。反応物を冷水（150 mL）の添加により急冷する。粗生成物をＤＣＭで抽出する（２×250 mL）。有機層を重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し（各々150 mL）、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の4.6 g (78%)を明黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7,53-7.50 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.00 (s, 3H)。
【０２１５】
中間体６８：１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化１１０】
0005508027.tif 000111
水（30 mL）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（20 g, 0.12 mol）及び濃ＨＣｌ（30 mL）の混合物を15分間還流する。反応混合物を氷浴で０℃に冷却する。水（30 mL）中の亜硝酸ナトリウム（10 g. 0.14 mol）の溶液を、30分間にわたって滴下しながら添加する。得られた溶液を０℃で30分間攪拌し、その後、水（30 mL）中のヨウ化カリウム（30 g, 0.18 mol）の冷溶液を滴下しながら添加する。反応混合物を２時間還流させながら加熱し、室温まで冷却させ、ＥｔＯＨ（200 mL）で希釈する。有機相を３Ｎ ＨＣｌ（100 mL）その後水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、溶離液としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物の16 g (88％）を黄色結晶固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.93-7.91 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０２１６】
中間体６９：１−アリル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン
【化１１１】
0005508027.tif 000112
ＴＨＦ（500 mL）中の１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（5 g, 18 mmol）の溶液に、フッ化セシウム（11 g, 72 mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（0.56 g, 48 mmol）を添加する。得られた混合物を、30分間室温で攪拌する。ＴＨＦ（15 mL）中の、ボロン酸ピナコールアリルエステル（5.6 mL, 33 mmol）溶液を、滴下しながら添加する。得られた混合物を24時間還流させ、その後ヘキサン（100 mL）、その後水（100 mL）で希釈する。生成物をヘキサンで抽出する（２×100 mL）。混合有機層を水（150 mL)、その後ブライン（150 mL)で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残存物を、溶離液としてヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物の1.8 g (48%)を茶色液体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.93-7.91 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.0-4,9 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.8l (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H)。
【０２１７】
中間体７０：（２Ｓ,２Ｒ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１,２−ジオール
【化１１２】
0005508027.tif 000113
tert−ブタノール（30 mL）及び水（30 mL）の混合物中の、ＡＤ−Ｍｉｘ−アルファ（5 g）及びメタンスルホンアミド（500 mg, 5 mmol）の溶液を攪拌しながら、１−アリル−メトキシ−２−ニトロベンゼン（1 g, 5 mmol）を０℃で添加する。反応混合物を０℃で５時間攪拌し、その後室温で14時間攪拌する。亜硫酸ナトリウム（5 g）を添加し、混合物をさらぶ２時間攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ（50 mL）で希釈し、水（２×30 mL）その後ブライン（２×30 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、溶離液としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（８：２）を用いるカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物の0.3 g (40%)を茶色液体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400Mf Hz) δ 7.62-7,60 (m, 1H), 7.33-7.60 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H)。
【０２１８】
中間体７１：（４Ｓ,４Ｒ）−４−（４−メトキシ−２−ニトロベンジル）−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
【化１１３】
0005508027.tif 000114
２,２−ジメトキシプロパン（30 mL）中の、（２Ｓ,２Ｒ）−３−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）プロパン−１,２−ジオール（3 g, 13.2 mmol）溶液を攪拌しながら、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加する。反応混合物を６時間攪拌し、形成された固体を濾別する。濾液を減圧下で濃縮し、その後ＥｔＯＡｃ中に溶解させる。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の2.2 g(62%)を濃厚茶色液体として得る。1H NMR (DMSO-d6. 400MHz) δ 7.44-7.42 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.08-2.9 (m, 2H), 2.42 (s, 6H)。
【０２１９】
中間体７２：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１１４】
0005508027.tif 000115
４−メトキシ−２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（3.1 g; 12.3 mmol; 1 当量）を、トリエチルアミン（1.7 mL; 12.3 mmol; 1 当量）の存在下、０℃でＤＣＭ（60 mL）に溶解させる。その後エタノールアミン（0.6 mL; 13.6 mmol; 1.1 当量）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌する。水、その後Ｎａ2ＣＯ3水溶液を反応混合物に添加する。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物の2.9 g (85%)をオレンジ色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H). 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H). 4.79-4.71 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42- 3.46 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 52.3%; Rt 2.28 分。 ＵＯＬＣ／ＭＳ: (ES+) 277.2, (ES-) 275.2。
【０２２０】
中間体７３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−５−ニトロベンザミド
【化１１５】
0005508027.tif 000116
塩化オキサル（6.4 g; 50.7 mmol; 5 当量）を、ＤＣＭ（50 mL）中の、３−ニトロ−５−メトキシ安息香酸（2 g; 10 mmol: 1 当量）及びＤＭＦ（触媒）の懸濁物に添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後蒸発乾固させる。残存物をＴＨＦ（20 mL）に溶解させ、ＴＨＦ（40 mL）中の、エタノールアミン（3.1 g: 50.7 mmol; 5 当量）及びＤＩＥＡ（6.6 g; 50.7 mmol; 5 当量）溶液を添加する。得られた混合物を室温で２時間攪拌する。溶液を蒸発乾固させ、残存物をＥｔＯＡｃと0.5 Ｎ ＨＣｌに分ける。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、混合した有機層を0.5 Ｎ ＨＣｌ（２×）その後ブライン（２×）で連続的に洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥後、溶液を真空下で濃縮し、黄色固体を得る。ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯの混合物中で倍散し、その後濾過して、表題化合物の1.35 g (55%)をオフホワイトの固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (t. J= 5.6 Hz, 1H), 8.29 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 1.7 Hz, 2H), 4.77 (t. J= 5.6 Hz, 1H). 3.93 (s, 3H), 3.54 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 (q, J = 5.6 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 1.73 分。 
【０２２１】
中間体７４：３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−ニトロベンゼンアミド
【化１１６】
0005508027.tif 000117
ＤＣＭ（40 mL）中の、３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（1 g: 5.1 mmol; 1 当量）溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルホジイミドヒドロクロリド（972 mg; 5.1 mmol; 1 当量）を添加する。５分後、２−メトキシエチルアミン（381 mg; 5.1 mmol; 1 当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌する。その後反応混合物を水で急冷し、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発乾固させ、表題化合物の1.3 g (100%)をオレンジ色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 73.0%; Rt 2.98 分。
【０２２２】
中間体７５：３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロベンザミド
【化１１７】
0005508027.tif 000118
３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（1 g; 5.1 mmol; 1 当量）を、ＤＣＭ（30 mL）中の、ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−ｎ'−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（1.2 g; 6,1 mmol; 1.2 当量）で10分間、事前に活性化する（preactivate）。その後ジメチルアミン（343 mg; 7.6 mmol; 1.5 当量）を添加し、反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物を水で急冷後、有機相を水及びクエン酸（５％）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発乾固させ、表題化合物の1.1 g (97%)を赤色オイルとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83-7.77 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.27-7.21 Im, 1H), 3.87 (&, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91.9%; Rt 2.52 分。
【０２２３】
中間体７６：２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
【化１１８】
0005508027.tif 000119
臭化メチルマグネシウム（9.2 mL; 27.6 mmol; 5 当量）をＴＨＦ（30 mL）中に０℃で希釈させ、窒素で10分間脱気する。ＴＨＦ（10 mL）中の２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（1 g; 5.5 mmol; 1 当量）溶液を０℃でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。水（1 mL）をゆっくりと添加し、所望の化合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗残存物の1.1 gを得る。これを、溶離液としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（80／20）を用いるシリカゲルで精製し、表題化合物の700 mgを白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 3.0 Hz. 1H), 6.05 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz. 1H), 5.46-5.40 (in, 2H), 5.10-5.05 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 1.49 分。
【０２２４】
中間体７７：２−イソプロピル−５−メトキシアニリン
【化１１９】
0005508027.tif 000120
ＥｔＯＨ（10 mL）、ＥｔＯＡｃ（3 mL）及び５Ｎ ＨＣｌ（1 mL）の混合物中の、２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（210 mg; 1.2 mmol; 1 当量）溶液に、窒素雰囲気下、木炭パラジウム（130 mg;10%）を添加し、反応混合物を、室温１気圧で１週間、水素化する。触媒をセライトを通して濾過し、有機溶媒を真空下で除去する。残存物をＥｔＯＡｃ中に溶解させる。有機相をＮａ2ＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物の160 mg (84%)を赤色オイルとして得る。化合物はさらなる精製を行わずに次のステップで使用する。1H NMR (DMSO-d6) δ 6.89 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 6.05 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m. 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 1H), 1.97 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 70%; Rt 1.88 分。
【０２２５】
中間体７８：ピリジン−３−スルホンアミド
【化１２０】
0005508027.tif 000121
ＴＨＦ（5mL）中の、ピリジン−３−スルホニルクロリド（1 g, 5.6 mmol, 1 当量、Davosから市販）溶液に、ジオキサン（23.9 mL, 2 M, 47.9 mmol, 8.5 当量）中のアンモニアを添加する。得られた懸濁物を室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、残存物をＤＣＭ中に溶解させる。有機相をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液、その後ブラインで洗浄し、ＤＣＭを減圧下で除去し、真空下40℃で乾燥後、表題化合物の637 mg (71%)を黄色がかった粉末として得る。1H NMR (DMSO- d6) δ 9.20-8.90 (m, 1H), 8.85-8.75 (m, 1H), 8.40-8.05 (m, 1H), 7.80-7.40 (m, 3H)。
【０２２６】
中間体７９：５−（アミノスルホニル）−２−メチルピリジン−Ｎ−オキシド
【化１２１】
0005508027.tif 000122
クロロホルム（40 mL）中の６−メチルピリジン−３−スルホンアミド（0.5 g, 3 mmol）溶液に、ｍＣＰＢＡ（1.5 g; 8.7 mmol）を添加し、反応混合物を窒素下で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残存物をＡＣＮに溶解させ、沈殿物を濾別し、その後真空下で乾燥させ、表題化合物の0.4 g (73%)をオフホワイトの固体として得る。1H NMR (DMSG-d6, 400MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.74 (3, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 2.4 (s, 3H)。
【０２２７】
中間体８０：４−（アミノスルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１２２】
0005508027.tif 000123
ＴＨＦ（75 mL）中の、４−カルボキシベンゼンスルホンアミド（5 g; 24.8 mmol; 1 当量）溶液に、１,１'−カルボニル−ジイミダゾール（4.8 g; 29.8 mmol; 1.2 当量）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌する。ＴＨＦ中のジメチルアミン（37.3 mL; 2 M; 74.6 mmol; 3 当量）溶液を20分間にわたって滴下して添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残存物をＥｔＯＡｃ（100 mL）で希釈し、有機相をＮａＨＣＯ3の10％溶液（30 mL）で洗浄する。水相に形成された白色沈殿を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物の4.1 g (72%)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.45 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 1.07 分。 LC/MS: (ES+):229.0。
【０２２８】
中間体８１：４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
0005508027.tif 000124
ＴＨＦ（30 mL）中の、４−カルボキシベンゼンスルホンアミド（2 g; 9.9 mmol; 1 当量）溶液に、１,１'−カルボニルジイミダゾール（1.9 g; 11.9 mmok 1.2 当量）を少しずつ添加し、混合物を室温で３時間攪拌する。ＴＨＦ（3 mL）及びＤＭＦ（10 mL）中の４−フルオロピペリジン（3.1 g; 29.8 mmol; 3 当量）を滴下して添加し、混合物を室温で２時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、ＮａＨＣＯ3飽和溶液を添加し、沈殿物として無色のオイルを得る。個体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物の2.6 g (91 %)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.87 (d, J= 8.3, 2H), 7.58 (d, J= 8.3. 2H), 7.37 (幅広い s, 2H), 4.92 (d, J = 48.2, 1H), 3.67 (幅広い s, 2H), 3.25 (幅広い s, 2H), 1.87 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ1 (最大プロット) 99%; fit 1.77 分。 ＬＣ／ＭＳ: (ES +) 287.0; (ES-) 285.0。
【０２２９】
中間体８２：プロパン−１−スルホンアミド
【化１２４】
0005508027.tif 000125
ジエチルエーテル（20 mL）をアンモニアで飽和させ、溶液を０℃に冷却し、その後１−プロパンスルホニルクロリド（0.8 mL; 7 mmol; 1 当量）を溶液に滴下して添加し、溶液及びアンモニアを10分間０℃で泡立てる。溶媒を蒸発させ、残存物をＤＣＭ中に懸濁させる。超音波処理後、固体を濾別し、濾液を蒸発させ、表題化合物の878 mg（100％）を無色液体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.64 (幅広い s, 2H), 3. 13-3.08 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.08 (t, J= 7.4 Hz, 3H)。
【０２３０】
中間体８３：プロパン−２−スルホンアミド
【化１２５】
0005508027.tif 000126
ジエチルエーテル無水物（20 mL)をアンモニアで飽和させ、その後塩化イソプロピルスルホニル（0.8 mL; 7 mmol; 1 当量）を、溶液に０℃で滴下しながら添加する。さらに30分間、溶液全体にアンモニアをバブリングさせ、その後室温で２日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残存物をＤＣＭに懸濁させる。形成されたＮＨ4Ｃｌを濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、固体残存物を得る。これを、溶離液としてＤＣＭを用いるＳＰＥ ＮＨ2（2 g）カラムを使用して精製し、溶媒を蒸発させた後、乾燥させ、表題化合物の750 mg (87%)をオフホワイト固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 4.66 (幅広い s, 2H), 3.22 (sept., J= 6.8 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
【０２３１】
中間体８４：シクロヘキサンスルホンアミド
【化１２６】
0005508027.tif 000127
ジエチルエーテル（20 mL）をアンモニアに飽和させ、その後塩化シクロヘキサンスルホニル（909 mg; 5 mmol; 1 当量）を、０℃で反応混合物に滴下して添加する。さらに10分間、溶液全体にアンモニアをバブリングさせる。得られた溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を蒸発させ、残存物をＤＣＭで倍散する。形成されたＮＨ4Ｃｌを濾別し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残存物を乾燥させ、シリカプラグを用いて精製する。生成物をＤＣＭで希釈し、その後溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の743 mg (91%)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ. 4.39 (幅広い s, 2H), 2.92 (u, J - 11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 2H), 1.38- 1.14 (m, 3H)。
【０２３２】
中間体８５：テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド
【化１２７】
0005508027.tif 000128
ジオキサン（30 mL）をアンモニアで飽和させ、０℃に冷却する。その後、ジオキサン（5 mL）中の、テトラヒドロチオフェン−３−スルホニルクロリド １,１−ジオキシド（0.5 g; 2.3 mmol; 1 当量）溶液を10分間にわたって滴下して添加する。反応混合物を室温に戻し、アンモニアをバブリングさせながら３時間攪拌する。懸濁物を、溶離液としてジオキサンを用いるシリカの短プラグを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮し、わずかに黄色いオイルを得る。オイルをＭｅＯＨに溶解させ、溶媒を蒸発乾固させ、表題化合物の0.37 g (81%)をベージュの固体として得る。1H MMR (DMSO-d6) δ 7.25 (s, 2H), 3.98 (quint, J= 8.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 14.0, 9.1 Hz, 1H), 3.38-3.14 (m. 3H), 2.50-2.24 (m, 2H)。
【０２３３】
中間体８６：３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸−ナトリウム塩
【化１２８】
0005508027.tif 000129
乾燥ＭｅＯＨ（250 mL）中のナトリウムチオメトキシド（22.95 g, 0.38 mol）の懸濁物に、ＭｅＯＨ中の１,３−プロパンスルホン（20 g, 0.16 mol）の溶液を、０℃で滴下して添加する。白色固体を凝結させ、室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物の40 g (55%)を白色の吸湿性固体として得る。1H NMR (D2O 400MHz) δ 2.86-2.9 (m, 2H), 2.51-2.54 (m, 2H), 2.16 (s, 3H)。 1.88-1.94 (m, 2H)。
【０２３４】
中間体８７：３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１２９】
0005508027.tif 000130
乾燥ＤＣＭ中の、３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホン酸ナトリウム（20 g）の攪拌させた溶液に、０℃でオキサリルクロリド（80 mL）を滴下しながら添加する。室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮させ、氷（100 g）を添加する。生成物をＤＣＭで抽出し（２×200 mL）、有機相をブラインで洗浄し、その後乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、12 gの３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホニルクロリドを無色液体として得る。乾燥ＴＨＦ（100 mL）中の、３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホニルクロリド（12 g）溶液を、乾燥ＴＨＦ（250 mL）中のアンモニア溶液に、−78℃で滴下しながら添加する。室温で３時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残存物をシリカゲル（60〜120メッシュ）及び溶離液としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィにより精製し、表題化合物の9 g (84%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.80 (幅広い s, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.55-2.59 (m, 2H). 2.03 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 2H)。
【０２３５】
中間体８８：３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド
【化１３０】
0005508027.tif 000131
ＡｃＯＨ（70 mL）中の、３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（7 g, 0.04 mol）の攪拌させた溶液に、過酸化水素30％（21 mL, 0.21 mol）の溶液を０℃で添加する。80℃で12時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物の6 g (72%)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 6.90 (幅広い s, 2H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.08-2.12 (m, 2H)。
【０２３６】
中間体８９：４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１３１】
0005508027.tif 000132
ジオキサン（250 mL）をアンモニアで飽和させ、０℃に冷却する。ジオキサン（25 mL）中の、４−（アミノスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（10 g; 31.5 mmol; 1 当量）溶液を、10分間に渡って滴下しながら添加する。反応混合物を、アンモニアをバブリングさせながら、室温で３時間攪拌する。懸濁物を、溶離液としてジオキサンを用いるシリカの短プラグを通して濾過し、得られた溶液を真空下で濃縮し、無色オイルを得る。オイルをＭｅＯＨ中に溶解させ、真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔ2Ｏから結晶化する白色発泡体を得て、表題化合物の8.1 g (86%)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.79 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.10 (幅広い d, J=13.3 Hz. 2H), 3.05 (tt, J=11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.0 (dd, ,J = 1.8, 11.5 Hz, 2H), 1.46 (dq, J = 12.5, 4.4 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 82%: Rt 3.55 分。
【０２３７】
中間体９０：３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］プロパン酸メチル
【化１３２】
0005508027.tif 000133
ＴＨＦ（5 mL）中の、３−（４−クロロスルホニル）フェニルプロピオン酸メチル（2 g; 7.6 mmol; 1 当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中のアンモニア（19 mL; 2 M; 38 mmol; 5 当量）を添加する。得られた懸濁物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残存物をＤＣＭに溶解させる。有機相をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液、その後ブラインで洗浄し、ＤＣＭを減圧下で除去し、真空下40℃で乾燥後、表題化合物の1.5 g (82%)を白色粉末として得る。これは次の実験で使用する。ＨＰＬＣ (最大プロット) 93%; Rt 2.07 分。 LC/MS: (ES-) 241 9。
【０２３８】
中間体９１：Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド
【化１３３】
0005508027.tif 000134
アセトン（10 mL）及び水（10 mL）混合物中の、１−アミノベンゼン−３−スルホンアミド（1 g; 5.8 mmol; 1 当量）の懸濁物を、室温で、完全に溶解するまで攪拌する。ベンジルオキシアセチルクロリド（1.4 mL; 8.7 mmol; 1.5 当量）を０℃で添加し、その後15分間にわたってＮａＨＣＯ3を添加する。30分後、反応混合物を室温で2時間攪拌させる。その後反応混合物を濾別し、固体残存物をＭｅＯＨ及びＡＣＮで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、表題化合物の1.8 g (97%)を茶色発泡体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (幅広い s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.55-7.48 (m. 2H), 7.42-7.28 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 4.13 (s, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 2.53 分。ＵＰＬＣ／ＭＳ: (ES+) 321.2; (ES-) 319.2。
【０２３９】
中間体９２：２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（スルファモイル）フェニル］−アセトアミド
【化１３４】
0005508027.tif 000135
アセトン（10 mL）及び水（10 mL）混合物中の、１−アミノベンゼン−３−スルホンアミド（1.5 g; 8.7 mmol; 1 当量）の溶液を、室温で攪拌する。ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸（2.1 g; 13.1 mmol; 1.5 当量）を０℃で添加し、その後ＮａＨＣＯ3（2.2 g）を15分間にわたって添加する。30分後、反応混合物を室温で15時間攪拌する。ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸（1.9 g; 12.02 mmol: 1.4 当量）の添加により、反応を完了させる。その後反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ及びＡＣＮで洗浄する。濾液を蒸発乾固させ、溶離液としてＭｅＯＨを用いるクロマトグラフィにより精製し、表題化合物の1.9 g (85%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.33 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.28 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 68%; Rt 1.56 分。 UPLC/MS: (ES+): 258.1, ( ES-): 256.2。
【０２４０】
中間体９３：［４−（アミノスルホニル）フェノキシ］酢酸メチル
【化１３５】
0005508027.tif 000136
ＤＭＦ（50 mL）中のＮａＨ（2.8 g, 0.07 mol、ミネラルオイル中50％）の懸濁物を攪拌させた中に、グリコール酸メチル（5.5 g, 0.06 mol）を10分間にわたって滴下しながら添加する。混合物を、３時間50℃まで加熱し、その後室温まで冷却する。４−フルオロベンゼンスルホンアミド（2 g, 0.0114 mol）を少しずつ添加する。50℃で10時間攪拌後、反応混合物を冷却し、ＨＣｌ含有の氷水中に注ぐ。生成物をＤＣＭで抽出する（２×100 mL）。混合した有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残存物を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（９／１）を用いるクロマトグラフィ（シリカゲル60〜120メッシュ）で精製し、表題化合物の900 mg (32%)を固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.21 (in, 211), 7.10-7.12 (m, 2H), 6.45 (br s, 2H), 4.51 fs, 2H), 3.86 (s, 3H)。
【０２４１】
中間体９４：２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３６】
0005508027.tif 000137
クロロスルホン酸（104 g, 0.9 mol）を（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（10 g, 0.09 mol）に、０〜５℃で窒素雰囲気下、添加する。反応混合物を150℃に加熱し、その後同じ温度で３時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、その後０〜５℃にし、塩化チオニル（105 g, 0.9 mol）をゆっくりと添加する。反応混合物を100℃で３時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、冷水（150 mL）中に注ぐ。粗塩化スルホニルをＥｔＯＡｃで抽出する（３×200 mL）。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮させ、粗塩化スルホニルを茶色オイルとして得る（7.8 g）。粗中間体を０〜５℃に冷却し、冷アンモニア水（20 mL）を10分間にわたって滴下しながら添加し、反応混合物を１時間同じ温度で攪拌する。沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、その後乾燥させ、表題化合物の2.5 g (12.5%)を茶色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.20 (s. 2H). 4.88 (s. 2H). 3.71 (s. 3H)。 LC/MS: (ES+) 209.7。
【０２４２】
中間体９５：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３７】
0005508027.tif 000138
ＴＨＦ（80 mL）中の、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンスルホンアミド（2.9 g; 13.9 mmol: 1 当量）の懸濁物に、ジメチルアミン（139.2 mL; 2 M; 278.5 mmol: 20 当量）の溶液を添加し、得られた懸濁物を室温で一晩攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残存物をＤＣＭに溶解させ、還流させながら加温し、残った不溶物質を濾別し、その後熱ＤＣＭ（×３）で洗浄し、表題化合物の2.4 g（79%）をベージュ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (s. 2H), 2.15 (s. 6H)。ＣＨＮ分析: [C7H14N4O2S-0.015 CH2Cl2] 計算値（Calculated）: C38.38%, H6.44%, N25.52%: 測定値（Found）: C38.73%, H6.41%, N25.25%。
【０２４３】
中間体９６：２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３８】
0005508027.tif 000139
水（5 mL）中の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（300 mg; 1 4 mmol; 1 当量）の懸濁物を攪拌した中に、炭酸カリウム（300 mg; 2.2 mmol; 1.5 当量）を少しずつ添加し、反応混合物を60℃で３時間加熱する。反応混合物を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去する。得られた懸濁物を凍結乾燥し、表題化合物の320 mg（カリウム塩の不純物である）を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.10-6.40 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 68%: Rt 0.96 分。 LC/MS: (ES +) 191.8; (ES-) 189.9。
【０２４４】
中間体９７：２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１３９】
0005508027.tif 000140
ＴＨＦ（5 mL）中、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（250 mg; 1.3 mmol; 1 当量）、tert−ブチルジメチルクロロシラン（394 mg; 2.6 mmol; 2 当量）及びトリエチルアミン（0.36 ml.; 2.6 mmol; 2 当量）を、室温で18時間攪拌する。ＥｔＯＡｃ（50 mL）、その後水（5 mL）を添加する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発乾固させ、表題化合物の160 mg (40%)を白色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6 δ 7.50 (s, 1H), 7.10-7.0 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.10 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 84%; Rt 3.57 分。 LC/MS: (ES+) 305.9; (ES-) 304.5。
【０２４５】
中間体９８：１−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１４０】
0005508027.tif 000141
ＤＣＭ（500 mL）中の２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（7.3 g, 0.03 mol）の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（3.7 g, 52 mmol）を少しずつ室温で添加する。得られた懸濁物を反応の完了まで攪拌する。混合物をＤＣＭ（100 mL）で希釈し、有機相を水（50 mL）で洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、表題化合物の6 g (78%)を茶色固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.10 (幅広い s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。
【０２４６】
中間体９９：１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１４１】
0005508027.tif 000142
ＤＣＭ（500 mL）中の１−メチル−２−［（メチルチオ）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（6.1 g, 30 mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（18.9 g, 110 mmol）を少しずつ室温で添加する。得られた懸濁物を５時間攪拌する。沈殿物を濾別し、濾液を５％ＮａＯＨ水溶液（２×100 mL）、その後水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を蒸発させ、表題化合物の3 g (43%)を茶色固体として得る。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.21 (幅広い s. 2H), 4.78 (s. 2H), 3.68 (s. 3H), 3.06 (s. 3H)。
【０２４７】
中間体１００：３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化１４２】
0005508027.tif 000143
３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド（4.3 g; 21.8 mmol; 1 当量）をＴＨＦ（10 mL）中に溶解させ、ＭｅＯＨ中のアンモニア（55 mL; 2 M; 109 mmol; 5 当量）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残存物をＥｔＯＡｃの100 mL中に溶解させる。有機相をＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（100 mL）で洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の2.6 g (67%)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6 δ 7.59 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.34 (s. 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96.5%; Rt 1.22 分。
【０２４８】
方法Ｇ
中間体１０１：４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１４３】
0005508027.tif 000144
２,３−ジクロロキノキサリン（3.5 g; 17.6 mmol; 1 当量）、４−（アミノスルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（4 g; 17.6 mmol; 1 当量）及び無水Ｋ2ＣＯ3（2.4 g; 17.6 mmol; 1 当量）をＤＭＡ（35 mL）中に溶解させ、得られた懸濁物を135℃で１時間攪拌する。減圧下でＤＭＡを蒸発させた後、水（20 mL）の添加により反応を停止させ、その後懸濁物をクエン酸の25％水溶液（70 mL）で酸性にする。４℃で一晩静置後、黄色沈殿物を濾別し、ｐＨ＝６になるまで水で複数回洗浄し、真空下40℃で一晩乾燥させ、黄色固体を5.73 g得る。これをＥｔＯＨ（25 mL）中に溶解させ、懸濁物を数分間加熱する。沈殿物を濾別し、ＥｔＯＨ（10 mL）で２回洗浄し、その後真空下40℃で一晩乾燥させ、表題化合物の3.96 g (57.6%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.27-8.24 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.91 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.73-7.66 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.88 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%; Rt 3.18 分。 LC/MS: (ES+): 391.3, (ES-): 389.2。
【０２４９】
中間体１０２：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド
【化１４４】
0005508027.tif 000145
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０２を、ＤＭＡ（21 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（1.5 g; 10.6 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（2.1 g; 10.6 mmol; 1 当量）、４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンゼンスルホンアミド（3 g; 10.6 mmol: 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の2.2 g (47%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.22 (d. J = 8.3 Hz, 2H). 7.87 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 5.0-4.81 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 3H), 3.42-3.28 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 1H), 1.99-1.60 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 3.64 分。 LC/MS: (ES+) 449.2,(ES-) 447.2。
【０２５０】
中間体１０３：Ｎ−（３−クロロ−２−キノキサリニル）ベンゼンスルホンアミド
【化１４５】
0005508027.tif 000146
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０３を、ＤＭＡ（10 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（694.4 mg, 5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（1 g, 5 mmol, 1 当量）、ベンゼンスルホンアミド（790 mg, 5 mmol; 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の1.3 g (80%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.80 (幅広い s, 1H), 8.25-8.08 (m, 2H), 7.95-7.50 (m, 7H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 90%; Rf 3.54 分。 LC/MS: (ES+) 32(5.0, (ES-) 318.0。
【０２５１】
中間体１０４：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【化１４６】
0005508027.tif 000147
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０４を、ＤＭＡ（5 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（694.3 mg, 5 mmol, 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（1 g, 5 mmol, 1 当量）、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（880.1 mg, 5 mmol, 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の540 mg (32%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 2H), 7.88 (幅広い dd, 2H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.69- 7.64 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 3.87 分。 LC/MS: (ES+): 338.1, (ES-):336.1。
【０２５２】
中間体１０５：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノベンゼンスルホンアミド
【化１４７】
0005508027.tif 000148
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０５を、ＤＭＡ（10 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（694.4 mg; 5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（1 g; 5 mmol :1 当量）、４−シアノベンゼンスルホンアミド（915.4 mg; 5 mmol: 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の1.37 g (79%)を白色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.29 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.90-7.79 (m. 2H), 7.74 (dt, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 3.60 分。 LC/MS: (ES+-) 345.17, (ES-) 343.20。
【０２５３】
中間体１０６：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１４８】
0005508027.tif 000149
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０６を、ＤＭＡ（1.6 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（114.6 mg, 0.8 mmol, 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（165 mg, 0.8 mmol, 1 当量）及びピリジン−３−スルホンアミド（131 mg, 0.8 mmol, 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の200 mg (75%)をオレンジ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95.-7.55 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 2.54 分。 LC/MS: (ES+):321.2, (ES-): 319.1。
【０２５４】
中間体１０７：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１４９】
0005508027.tif 000150
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０７を、ＤＭＡ（5 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（347.2 mg; 2.5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（500 mg; 2.5 mmol; 1 当量）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（404.9 mg; 2.5 mmol; 1 当量）から得る。表題化合物の3.5 g (65.5%)を得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.79- 7.71 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 3.73 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 92%; Rt 2.41 分。 LC/MS: (ES+): 324.0, (ES-): 321.9。
【０２５５】
中間体１０８：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド
【化１５０】
0005508027.tif 000151
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０８を、ＤＭＡ（6 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（347 mg; 2.5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（500 mg; 2.5 mmol; 1 当量）及び６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド（473 mg; 2.5 mmol; 1 当量）から得る。表題化合物の460 mg (52%)を明茶色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.05-7.52 (m, 7H), 2.38 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 2.44 分。 LC/MS: (ES+) 350.9, (ES-) 348.9。
【０２５６】
中間体１０９：（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル
【化１５１】
0005508027.tif 000152
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１０９を、ＤＭＡ（10 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（694.4 rag; 5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（1 g: 5 mmol; 1 当量）及び（４−スルファモイル−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（1.3 g: 5.3 mniol; 1.05 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の1.4 g (68%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 68.5%; Rt 3.23 分。 LC/MS: (ES+) 407.8, (ES-) 405.8。
【０２５７】
中間体１１０：３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル
【化１５２】
0005508027.tif 000153
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１０を、ＤＭＡ（12 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（694.4 mg; 5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（1 g: 5 mmol; 1 当量）及び３−［４−（アミノスルホニル）フェニル］プロパン酸メチル（1.2 g; 5.02 mmol; 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の1 g (51 %)を明黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.32 (幅広い s, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 1H), 7.37-7.28 (m. 2H), 3.53 (s. 3H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.64-2.54 (m. 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94.0%; Rt 4.04 分。 UPLC/MS: (ES+) 406.2, (ES-) 404.2。
【０２５８】
中間体１１１：４−アミノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１５３】
0005508027.tif 000154
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１１を、ＤＭＡ（150 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（3.5 g; 25 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（5 g; 25 mmol; 1 当量）及びスルファニルアミド（4.3 g; 25 mmol; 1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の5 g (59%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 75.2%; Rt 3.11 分。 UPLC/MS: (ES+) 335.1, (ES-) 333.2。
【０２５９】
中間体１１２：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
【化１５４】
0005508027.tif 000155
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１２を、ＤＭＡ（12 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（347 mg; 2.5 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（500 mg; 2.5 mmol; 1 当量）及びＮ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（ベンジルオキシ）アセトアミド（885 mg; 2.8 mmol; 1.1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の776 mg (64%)を黄色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 55%; Rt 4.60 分。 UPLC/MS: (ES+) 483.2, (ES-) 481.3。
【０２６０】
中間体１１３：Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−２−ジメチルアミノアミド
【化１５５】
0005508027.tif 000156
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１３を、ＤＭＡ（12 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（291.6 mg; 2.1 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（420 mg; 2.1 mmol; 1 当量）及び２−ジメチルアミノ−Ｎ−［３−（スルファモイル）フェニル］−アセトアミド（597.3 mg; 2.3 mmol; 1.1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の880 mg (99%)を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 2.79 分。 UPLC/MS: (ES+) 420.1, (ES-) 418.2。
【０２６１】
中間体１１４：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５６】
0005508027.tif 000157
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１４を、ＤＭＡ（18 mL）中、Ｋ2ＣＯ3（833 mg; 6 mmol; 1 当量）の存在下で、２,３−ジクロロキノキサリン（1.2 g; 6 mmol; 1 当量）及び２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（1.5 g; 6.6 mmol; 1.1 当量）を、170℃で30分間超音波条件下にすることにより得る。表題化合物の1.2 g (53%)をベージュ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6 δ 10.26 (幅広い s. 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 7.35-7.15 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.65 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 1.97 分。 UPLC/MS (ES+) 381.1 ; (ES-) 379.2。
【０２６２】
中間体１１５：２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５７】
0005508027.tif 000158
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１５を、２,３−ジクロロキノキサリン（150 mg; 0.75 mmol; 1 当量）及び２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（299.3 mg; 0.98 mmol; 1.3 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（104.2 mg; 0.75 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（4 mL）中、100℃で２時間の条件から得る。表題化合物の115 mg (33%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.18-7.61 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 0.86 (s. 9H). 0.05 (s. 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 72%; Rt 5.16 分。 UPLC/MS (ES+) 468.2, (ES-) 466.3。
【０２６３】
中間体１１６：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１５８】
0005508027.tif 000159
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１６を２,３−ジクロロキノキサリン（400 mg: 2 mmol; 1 当量）及び２−メタンスルホニルメチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸アミド（610,9 mg; 2.4 mmol; 1.2 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（277.7 mg; 2 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＡ（5 mL）中、150℃で20分間の条件から得る。表題化合物の500 mg (60%)を灰色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.98-7,62 (m, 4H). 4.81 (s. 2H). 3.79 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95.5%; Rt 2.62 分。 LC/MS: (ES+) 416.1。 UPLC/MS (ES+) 416.1, (ES-) 413,9。
【０２６４】
中間体１１７：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化１５９】
0005508027.tif 000160
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１７を２,３−ジクロロキノキサリン（2.66 g; 13.4 mmol; 1 当量）及び３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド（2.6 g; 14,7 mmol: 1.1 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（1.8 g; 13.4 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＡ（26 mL）中、160℃で20分間の超音波条件から得る。表題化合物の3.8 g (85%)を白色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.90 (幅広い s, 1H), 7.94-7.86 (d, J= 8.0 Hz. 1H), 7.82-7,72 (m, 1H), 7.72-7.61 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.47 (s. 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 90,5%: Rt 3.69 分。 UPLC/MS: (ES+) 339.5, (ES-) 337.8。
【０２６５】
中間体１１８：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１６０】
0005508027.tif 000161
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１８を２,３−ジクロロキノキサリン（300 mg, 1.5 mmol, 1 当量）及びメタンスルホンアミド（143.4 mg, 1.5 mmol; 1 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（208.3 mg, 1.5 mmol, 1 当量）の存在下で、ＤＭＡ（3 mL）中、から得る。表題化合物の234.2 mg (60%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (幅広い s, 1H), 8.04-7.88 (m, 2H), 7.85-7.61 (m, 2H), 3.49 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 90% Rt 2.35 分。 LC/MS: (ES+): 258.0, (ES-): 256.0。
【０２６６】
中間体１１９：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド
【化１６１】
0005508027.tif 000162
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１１９を２,３−ジクロロキノキサリン（2 g; 10 mmol; 1 当量）及びエタンスルホンアミド（1.15 g; 10.6 mmol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（1.4 g; 10.1 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（40 mL）中、170℃で30分間の超音波条件から得る。表題化合物の1.2 g (78%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.01-7.98 (m, 2H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 3.75 (幅広い s, 2H), 1.36 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ＨＰＬＣ (最大プロット) 78%; Rt 2.53 分。 LC/MS: (ES+) 271.8, (ES-) 269.9。
【０２６７】
中間体１２０：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化１６２】
0005508027.tif 000163
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１２０を２,３−ジクロロキノキサリン（1.90 g; 9.6 mmol; 1 当量）及びプロパン−１−スルホンアミド（1.23 g; 10 mmol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（1.3 g; 9.6 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（40 mL）中、170℃で30分間の超音波条件から得る。表題化合物の2.06 g (75%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.19 (幅広い s, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.89-7.73 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.79 (幅広い s, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 81%; Rt 3.43 分。
【０２６８】
中間体：１３０：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化１６３】
0005508027.tif 000164
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１３０を２,３−ジクロロキノキサリン（2 g; 10 mmol; 1 当量）及びプロパン−２−スルホンアミド（1.4 g: 10.6 mmol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（1.4 g; 10.1 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（40 mL）中、170℃で45分間の超音波条件から得る。表題化合物の1.73 g (60%)を黄色固体として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 84%; Rt 3.33 分。 UPLC/MS: (ES+) 286.1 , (ES-) 284.2。
【０２６９】
中間体１３１：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド
【化１６４】
0005508027.tif 000165
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１３１を２,３−ジクロロキノキサリン（650 mg; 3.3 mmol; 1 当量）及びシクロヘキサンスルホンアミド（560 mg; 3.4 mmol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（451.3 mg; 3.3 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（8 mL）中、から得る。表題化合物の527 mg (50%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.05 (br s, 1H), 8.02-7.36 (m, 4H), 3.98 (幅広い s, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 1.89-1.85 (m 2H), 1.71-1.24 (m, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 84%; Rt 4.09 分。 UPLC/MS : (ES-) 324.2。
【０２７０】
中間体１３２：４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１６５】
0005508027.tif 000166
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１３２を２,３−ジクロロキノキサリン（1.5 g; 7.5 mmol; 1 当量）、４−（アミノスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸（2.5 g; 8.3 mmol; 1.1 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（1 g; 7.5 mmol; 1 当量）の存在下で、ｉＰｒＯＨ（12 mL）中、160℃で25分間の超音波条件から得る。表題化合物の2.2 g (63%)を淡黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.22 (幅広い s, 1H), 8.12-7.84 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.20-405 (m, 3H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.70-1.43 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 82%; Rt 4.38 分。 UPLC/MS (ES+) 461.1, (ES-) 459.2。
【０２７１】
中間体１３３：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド
【化１６６】
0005508027.tif 000167
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１３３を２,３−ジクロロキノキサリン（2 g; 10 mmol; 1 当量）及び３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（1.8 g; 10.5 mmol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（1.4 g; 10 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（15 mL）中、170℃で30分間の超音波条件から得る。表題化合物の957 mg (29%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.05-7.91 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz. 1H), 3.80 (s. 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 (quint., J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.67 分。 UPLC/MS: (ES+) 332.1, (ES-) 330.2。
【０２７２】
中間体１３４：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド
【化１６７】
0005508027.tif 000168
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１３４を２,３−ジクロロキノキサリン（250 mg; 1.2 mmol; 1 当量）及び３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（265.4 mg; 1 .3 mmol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（174 mg; 1 .2 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＡ（2.5 mL）中、160℃で30分間の超音波条件から得る。表題化合物の250 mg (55%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97-7.93 (m, 2H), 7.84-7.66 (m, 2H), 3.88-3.82 (m. 2H), 3.37-3.32 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 91%; Rt 2.75 分。 UPLC/MS: (ES+) 364.1. (ES-) 362.2。
【０２７３】
中間体１３５：Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド
【化１６８】
0005508027.tif 000169
方法Ｇで概説したプロトコルに続いて、中間体１３５を２,３−ジクロロキノキサリン（340 mg; 1.7 mmol; 1 当量）及びテトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド（357.4 rag; 1 .8 nimol; 1.05 当量）を、Ｋ2ＣＯ3（236 mg; 1.7 mmol; 1 当量）の存在下で、ＤＭＦ（4 mL）中、170℃で30分間の超音波条件から得る。表題化合物の348 mg (24%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, .7 = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (幅広い s, 1H), 3.64 (dd. J = 13.9, 9.2 Hz, 1H), 3.50-3.21 (m, 3H), 2.56 (sept, J= 7.7 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 92.5%; Rt 2.62 分。 UPLC/MS (ES+) 362.2, (ES-) 360.2。
【０２７４】
中間体１３６：２−［（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート
【化１６９】
0005508027.tif 000170
ＤＣＭ（100 mL）中の４−アミノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（2 g; 4.49 mmol; 1 当量）に、アセトキシアセチルクロリド（1.23 mL; 9 mmol; 2 当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（2.3 mL; 13.5 mmol; 3 当量）を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌する。ＤＣＭを減圧下で除去し、粗残存物をＥｔＯＡｃ中に溶解させる。有機相を、10％クエン酸、その後ブラインで２回洗浄する。溶媒を蒸発させ、残存物をｉＰｒＯＨに溶解させ、還流させ、沈殿するまで室温に置く。沈殿物を濾別し、その後減圧下で乾燥させ、表題化合物号物の1.9 g (95%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.09 (m, 4H), 7.88 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%: Rt 4.03 分。 UPLC/MS (ES+) 435.2。
【０２７５】
中間体１３７：Ｎ−［（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
【化１７０】
0005508027.tif 000171
ＤＣＭ（100 mL）中の４−アミノ−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（2 g; 4.5 mmol; 1 当量）に、ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸（710 mg; 4.5 mmol; 1 当量）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（2.3 mL; 13.5 mmol; 3 当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応を完了させるため、ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸（1.06 g: 6.74 mmol; 1.5 当量）を添加し、反応混合物をさらに２日攪拌する。形成された沈殿を濾別し、濾液をクエン酸溶液で処理する。有機相中の沈殿を濾過し、水相をＮａ2ＣＯ3で塩基性にする。生成物をＤＣＭで抽出し、有機相をほぼ乾固状態まで濃縮し、表題化合物号物の1.5 g (80%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 85%; Rt 2.37 分。 UPLC/MS (ES+) 420.2, (ES-) 418.3。
【０２７６】
方法Ｈ
中間体１３８：Ｎ−（３−（［５−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１７１】
0005508027.tif 000172
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド (1 g; 3.1 mmol; 1 当量）及び４−（２−アミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル (1.1 g; 3.4 mmol; 1.1 当量）を水（12.5 mL）及びＥｔＯＨ（12.5 mL）中に懸濁させ、その後ＡｃＯＨ（2.5 mL）を添加する。得られた懸濁物を90℃で３日間加熱する。反応中にＢｏｃが脱保護される。溶媒を減圧下で除去し、得られた油状茶色残存物を水に溶解させる。過剰なトリエチルアミンをｐＨ＝８まで添加し、反応物中に形成されたＨＣｌを捕捉する。沈殿物を濾別し、その後水で中性になるまで全体を洗浄する。真空下、40℃で２日間乾燥させ、表題化合物の544 mg (35%)を灰色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.35-6.97 (m, 3H), 6.48 (dd, J= 8.3, 2.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.45-3.15 (m, 2H), 2.97-2.78 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.56-1.32 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 3.08 分。 LC/MS: (ES+) 508.1, (ES-) 506.1。
【０２７７】
中間体１３９：４−｛［（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１７２】
0005508027.tif 000173
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１３９を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（500 mg; 1.3 mmol; 1 当量）及び２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシアニリン（364.7 mg; 1.7 mmol; 1.3 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）、水（0.6 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中、150℃で13分間超音波処理することにより得る。表題化合物の615 mg (55%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 63%; Rt 5.50 分。 LC/MS: (ES+): 574.5, (ES-): 572.5。
【０２７８】
中間体１４０：４−｛［（３−（｛２−［４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１７３】
0005508027.tif 000174
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４０を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（600 mg; 1.5 mmol; 1 当量）及び２−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシアニリン（590.3 mg; 1.7 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（15 mL）、水（15 mL）及びＡｃＯＨ（3 mL）中、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の248 mg (27%)を黄色粉末として得る（反応中にＴＢＤＭＳは脱保護される）。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 6.64-6.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 2H), 1.65-0.85 (m, 10H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 86%; Rt 4.28 分。 LC/MS: (ES+): 590.1, (ES-): 588.0。
【０２７９】
中間体１４１：４−｛［（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１７４】
0005508027.tif 000175
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４１を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（600 mg; 1.5 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）アニリン（420.4 mg; 1.5 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の220 mg (24%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 72%; Rt 3.99 分。 LC/MS: (ES+): 592.1, (ES-): 590.1。
【０２８０】
中間体１４２：４−（｛［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１７５】
0005508027.tif 000176
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４２を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（250 mg; 0.64 mmol; 1 当量）及び２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン (195.62 mg; 0.64 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の191.5 mg (48%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 79%; Rt 4.02 分。 LC/MS: (ES+): 624.0, (ES-): 622.0。
【０２８１】
中間体１４３：４−｛［（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化１７６】
0005508027.tif 000177
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４３を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（660 mg; 1.7 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン (448.43 mg; 2 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（10 mL）、水（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（4 mL）中、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の220 mg (23%)を得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80-8.70 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 8.10 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.02-7.81 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.05-2.94 (m, 4H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 2H), 1.15-0.93 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 89%; Rt 4.46 分。 LC/MS: (ES+): 576.4, (ES-): 574.4。
【０２８２】
中間体１４４：４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化１７７】
0005508027.tif 000178
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］（400 mg; 0.9 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール (164 mg; 1 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（153 μL; 2.7 mmol; 3 当量）中、165℃で15分間、超音波処理することにより得る。表題化合物の190 mg (37%)を黄色粉末として得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 83%; Rt 4.06 分。 LC/MS: (ES+) 580.2, (ES-) 577.7。
【０２８３】
中間体１４５：（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル
【化１７８】
0005508027.tif 000179
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４５を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル（300 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール (135.3 mg; 0.8 mmol; 1.1 当量）を、ＭｅＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（91 μL; 2.2 mmol; 3 当量）中、80℃で９時間処理することにより得る。表題化合物の75 mg (19%)を黄色粉末として得る。これをさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。ＨＰＬＣ (最大プロット) 72%; Rt 4.31 分。 UPLC/MS (ES+) 539.2, (ES-) 537.3。
【０２８４】
中間体１４６：（４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１７９】
0005508027.tif 000180
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４６を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（300 mg; 0.65 ramol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール(124 mg; 0.7 mmol; 1.05 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）中、160℃で15分間超音波処理することにより得る。表題化合物の245 mg (62%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.29 (幅広い s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.70 (幅広いs, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7,36-7.27 (m, 7H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H). 6.63 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (br s, 1H), 4.13 (br d, J= 12.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.86 (m, 2H). 2.62 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 5.32 分。 LC/MS: fES+) 606.1, (ES-) 604.2。
【０２８５】
中間体１４７：４−｛［（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化１８０】
0005508027.tif 000181
方法Ｈで概説したプロトコルに続いて、中間体１４７を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（700 mg; 1.5 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（２−メトキシ−エチル）−フェニルアラニン(303 mg; 1.7 mmol; 1.1 当量）を、ｉＰｒＯＨ（7 mL）中、160℃で20分間超音波処理することにより得る。表題化合物の158 mg (17%)を黄色オイルとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 76.5%; Rt 5.21 分。 UPLC/MS (ES+) 472.2, (ES-) 470.3。
【０２８６】
中間体１４８：３−［４−メトキシ−２−（｛３−［（ピペリジン−４−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）フェニル］プロピル トリフルオロ酢酸−ＴＦＡ塩
【化１８１】
0005508027.tif 000182
ＤＣＭ（30 mL）中の４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（220 mg; 0.4 mmol; 1 当量）に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を添加し、得られた溶液を０℃で攪拌し、その後50℃で加熱する。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物の245 mg（100％）を茶色オイルとして得る。
【実施例】
【０２８７】
方法Ｉ
実施例１：４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル
【化１８２】
0005508027.tif 000183
Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（2 g; 6.2 mmol; 1 当量）及び２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（1.2 g; 6.8 mmol; 1.1 当量）を、水（60 mL）に溶解させ、酢酸（160 μL; 3.65 mmol; 0.6 当量）を添加する。懸濁物を170℃に加熱し、通常の吸収で、20分間超音波処理する。反応を、固体を濾過することにより停止させ、水で中性まで洗浄する。得られたオレンジ色粉末を真空下、40℃で一晩乾燥させ、ＤＣＭに溶解させる。トリエチルアミン（1.72 mL）を添加する。超音波処理の後、溶媒を減圧下で処理し、得られた残存物を水で洗浄し、その後真空下40℃で一晩乾燥させる。粉末をＭｅＯＨに溶解させ、還流させ、その後懸濁物を４℃に１時間置く。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後真空下40℃で２日間乾燥させ、表題化合物の1.68 g (58%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.05 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.73-7.60 (m, 1H), 7.55-7.35 (m, 2H), 6.73 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.72 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 4.12 分。 LC/MS: (ES+): 469.0, (ES-): 467.1。
【０２８８】
実施例２：４−メトキシ−２−（｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル
【化１８３】
0005508027.tif 000184
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（4 g; 12.5 mmol; 1 当量）及び２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（2.7 g; 15 mmol; 1.2 当量）を、水（100 mL）、ＥｔＯＨ（100 mL）及び酢酸（40 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の2.5 g (44%)を黄緑色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.67 (bs, 1H), 11.96 (s, 1H), 9.24 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (dt, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.68- 7.63 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 4.48 分。 LC/MS: (ES+): 466.4, (ES-): 464.3。
【０２８９】
実施例３：４−メトキシ−２−（｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル
【化１８４】
0005508027.tif 000185
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（979 mg; 3.8 mmol; 1 当量）及び２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（757.2 mg; 4.2 mmol; 1.1 当量）を、水（20 mL）、ＥｔＯＨ（100 mL）及び酢酸（500 μl, 11.4 mmol, 3 当量）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の1 g (67%)を緑色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.31 (br s, 1H), 12.01 (s, 1H), 9.06 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s , 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 4.49 分。 LC/MS: (ES+): 403.3, (ES-): 401.3。
【０２９０】
実施例４：Ｎ−［３-（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
【化１８５】
0005508027.tif 000186
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（50 mg; 0.16 mmol; 1 当量）及び３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アニリン（38.9 mg; 0.16 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）中で、150℃で30分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の27 mg (32.5%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.10 (幅広い s, 1H), 9.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 9.20-9.10 (m, 1H), 8.80-8.75 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 4H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40-3.10 (m, 8H), 2.82 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 2.65 分。 LC/MS: MS (ES+): 534.3, (ES-): 532.2。
【０２９１】
実施例５：Ｎ−（３-｛［３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【化１８６】
0005508027.tif 000187
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（115 mg; 0.36 mmol; 1 当量）及び３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン（254.1 mg; 1.08 mmol; 3 当量）を、ＥｔＯＨ（5 mL）中で、160℃で50分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の120 mg (64%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30-9.21 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.79-8.76 (m, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.90- 7.82 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.66-6.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 4H), 3.48-3.25 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%; Rt 3.34 分。 LC/MS: (ES+): 521.2, (ES-): 519.2。
【０２９２】
実施例６：Ｎ−（３-｛［３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド
【化１８７】
0005508027.tif 000188
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（212.7 mg; 0.83 mmol; 1.5 当量）及び３−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）アニリン（130 mg; 0.55 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）中で、150℃で１時間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の100 mg (40%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.16 (幅広い s, 1H), 9.30-9.10 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 2H), 7.45- 7.26 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78-3.55 (m, 8H), 3.25 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 3.19 分。 LC/MS: (ES+): 458.4, (ES-): 456.4。
【０２９３】
実施例７：Ｎ−（３-｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化１８８】
0005508027.tif 000189
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（20 mg; 0.06 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（16.4 mg; 0.07 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（0.5 mL）、水（0.5 mL）及びＡｃＯＨ（0.2 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の5.6 mg (18%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.34 (幅広い s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 8H), 3.15-3.07 (m, 2H), 2.47 (幅広い s, 2H), 1.65 (幅広い s, 1H), 1.48- 1.43 (m, 2H), 1.22-1.10 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 4.11 分。 LC/MS: (ES+): 509.3, (ES-): 507.2。
【０２９４】
実施例８：Ｎ−（３-｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド−カリウム塩
【化１８９】
0005508027.tif 000190
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（100 mg; 0.39 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（103 mg; 0.47 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（2.5 mL）、水（2.5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の84 mg (49%)を親として得る。水（10 mL）中の水酸化カリウム水溶液（82.5 mg; 0.19 mmol; 1 当量）で親(82.5 mg; 0.19 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の89 mg (99%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 5H), 3.21 (t, J= 11.1 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.56- 2.54 (m, 2H), 1.83 (br s, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 4.32 分。 LC/MS: (ES+): 443.3, (ES-): 441.2。
【０２９５】
実施例９：Ｎ−（３-｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド−カリウム塩
【化１９０】
0005508027.tif 000191
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（200 mg; 0.62 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（165.6 mg; 0.75 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（5 mL）、水（5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の122 mg (39%)を親として得る。水（3 mL）中の水酸化カリウム水溶液（474.7 μL; 0.5 M; 0.24 mmol; 1 当量）で親(120 mg; 0.24 mmol; l .当量）を処理することにより、表題化合物の126 mg (97.5%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 9.14 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 7.46- 7.29 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 1.88- 1.73 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.28 分。 LC/MS: (ES+): 506.4, (ES-): 504.4。
【０２９６】
実施例１０：４−フルオロ−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−カリウム塩
【化１９１】
0005508027.tif 000192
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（200 mg; 0. 59 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アニリン（157.3 mg; 0.71 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（5 mL）、水（5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の122 mg (39%)を親として得る。水（3 mL）中の水酸化カリウム水溶液（482.2 μL; 0.5 M; 0.24 mmol; 1 当量）で親(126 mg; 0.24 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の138 mg (100%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.45 (s, 1H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99.5%; Rt 5.22 分。 LC/MS: (ES+): 523.4, (ES-): 521.4。 ＣＨＮ分析: [Ｃ27Ｈ26Ｎ4Ｏ4ＳＦ- Ｋ-4.0 Ｈ2Ｏ] 補正値（Corrected）: Ｃ51.17%, Ｈ5.41%, Ｎ8.84%; 測定値（Found）: Ｃ50.83%, Ｈ5.03%, Ｎ8.50%。
【０２９７】
実施例１１：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−ＴＦＡ塩
【化１９２】
0005508027.tif 000193
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（200 mg; 0. 62 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アニリン（173.7 mg; 0.74 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（5 mL）、水（5 mL）及びＡｃＯＨ（2 mL）中で、90℃で２日間処理することにより得る。0.1%ＴＦＡ存在下での調製ＨＰＬＣによる精製の後、表題化合物の95 mg (20.5%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (幅広い s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.79- 2.71 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.46-1.28 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.19 分。 LC/MS: (ES+): 522.4, (ES-): 520.4。
【０２９８】
実施例１２：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化１９３】
0005508027.tif 000194
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（324 mg; 1 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アニリン（236.7 mg; 1 mmol; 1 当量）を、水（7 mL）及びＡｃＯＨ（0.02 mL; 0.46 mmol; 0.45 当量）中で、170℃で20分間、マイクロ波処理することにより得る。0.1%ＴＦＡ存在下での調製ＨＰＬＣによる精製の後、表題化合物の71 mg (9.4%)をＴＦＡ塩として得る。ＭｅＯＨ（0.5 mL）中で、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（400 μL; 1.25 M; 0.5 mmol; 5 当量）でＴＦＡ塩（71 mg, 0.11 mmol, 1 当量）を処理することにより、表題化合物の24 mg (4%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.26 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.77-8.70 (m, 1H), 8.47 (dt, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.14-8.08 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.11 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.69- 6.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 5H), 2.43-2.41 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.36-1.23 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 3.13 分。 LC/MS: (ES+): 519.1, (ES-): 517.1。
【０２９９】
実施例１３：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド−ＴＦＡ塩
【化１９４】
0005508027.tif 000195
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（200 mg; 0.8 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］アニリン（218.3 mg; 0.9 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（5 mL）、水（5 mL）及びＡｃＯＨ（2 mL）中で、90℃で２日間処理することにより得る。0.1%ＴＦＡ存在下での調製ＨＰＬＣによる精製の後、表題化合物の64.7 mg (15%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.28 (幅広い s, 1H), 9.30 (幅広い s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22 (幅広い s, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.70 (d, J= 6 Hz, 3H), 2.61-2.59 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.46-1.37 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.01 分。 LC/MS: (ES+): 456.5, (ES-): 454.4。
【０３００】
実施例１４：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化１９５】
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方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（323.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）メチル］アニリン（290.5 mg; 1 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。0.1%ＴＦＡ存在下での調製ＨＰＬＣによる精製の後、表題化合物の62 mg (9 %)を黄色粉末として得る。ＤＣＭ（8 mL）中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（110 μL; 1 M; 0.11 mmol; 1 当量）でＴＦＡ塩を処理することにより、表題化合物の48.8 mg (72%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.86 (m, 2H), 8.10 (幅広い s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.62-2.61 (m, 3H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.35 (s, 6H), 1.14 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 3.41 分。 LC/MS: (ES+): 578.1, (ES-): 576.1。
【０３０１】
実施例１５：Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−｛［（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（ＨＣｌ塩）−シス／トランス異性体の混合物
【化１９６】
0005508027.tif 000197
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（323.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［（１Ｒ,５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３−イル］メチル｝アニリン（260.4 mg; 1 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。0.1%ＴＦＡ存在下での調製ＨＰＬＣによる精製の後、表題化合物の21.7 mgをＴＦＡ塩として得る。ＤＣＭ（1.5 mL）中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（44 μl, IM, 1.1 当量）でＴＦＡ塩を処理することにより、表題化合物の22.1 mg (4%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.63 (幅広い s, 1H), 8.82 (br s, 1H), 8.20 (幅広い s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 9H), 3.45 (幅広い s, 2H), 2.59 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 2.05-2.02 (m, 3H), 1.68-1.65 (m, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 3.17 分。 LC/MS: (ES+): 548.1, (ES-): 546.1。
【０３０２】
実施例１６：Ｎ−［３−（｛２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（カリウム塩）
【化１９７】
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方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（325 mg; 1 mmol; 1 当量）及び２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン（289.7 mg; 1.1 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で５時間処理することにより得る。表題化合物の115.9 mg (21 %)を親として得る。水（3 mL）中の水酸化カリウム水溶液（409 μL; 0.5 M; 0.2 mmol; 1 当量）で親（112.4 mg; 0.2 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の122 mg (100%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.70 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.80 分。 LC/MS: (ES+): 550.5, (ES-): 548.4。
【０３０３】
実施例１７：Ｎ−［３−（｛２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（カリウム塩）
【化１９８】
0005508027.tif 000199
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（400 mg; 1.25 mmol; l当量）及び２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン（359.9 mg; 1.4 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（10 mL）、水（10 mL）及びＡｃＯＨ（2 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の88 mg (13%)を親として得る。水（2 mL）中の水酸化カリウム水溶液（424.4 μL; 0.5 M; 0.2 mmol; 1 当量）で親（116 mg; 0.2 mmol; l当量）を処理することにより、表題化合物の120 mg (98%)を淡黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.18-9.14 (m, 2H), 8.68 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J= 4.9, 3.0 Hz, 1H), 8.35 (dt, J= 7.9, 1.9 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.32- 7.29 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.59-2.57 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 3H), 1.27-1.00 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.90 分。 LC/MS: (ES+): 547.0, (ES-): 545.0。
【０３０４】
実施例１８：Ｎ−［３−（｛２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド−カリウム塩
【化１９９】
0005508027.tif 000200
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（350 mg; 1.4 mmol; 1 当量）及び２−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン（392 mg; 1.5 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の160 mg (24%)を親として得る。水（10 mL）中の水酸化カリウム水溶液（644.8 μL; 0.5 M; 0.32 mmol; 1 当量）で親（116 mg; 0.2 mmol; l当量）を処理することにより、表題化合物の162.7 mg (97%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.24 (幅広い s, 1H), 8.89 (幅広い  s, 1H), 8.35 (幅広い  s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.97-1.73 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.19-1.01 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.92 分。 LC/MS: (ES+): 484.1; (ES-): 482.2。
【０３０５】
実施例１９：Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド−カリウム塩
【化２００】
0005508027.tif 000201
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例１９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（200 mg; 0.62 mmol; l当量）及び２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシアニリン（150.4 mg; 0.7 mmol; l. l当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）、水（0.3 mL）及びＡｃＯＨ（0.75 mL）中で、150℃で10分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の66.2 mg (21%)を親として得る。水（20 mL）中の水酸化カリウム水溶液（470 μL; 0.5 M; 0.23 mmol; 1 当量）で親（118.2 mg; 0.23 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の119 mg (94%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.14-9.13 (m, 2H), 8.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.55-8.52 (m, 1H), 8.38-8.34 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.19- 7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.66-1.51 (m, 4H), 1.23-0.96 (m, 6H), 0.88-0.70 (m, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 5.47 分。 LC/MS: (ES+): 504.5, (ES-): 502.4。
【０３０６】
実施例２０：Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２０１】
0005508027.tif 000202
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（280 mg; 0.86 mmol; l当量）及び２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシアニリン（208.65 mg; 0.95 mmol; l.l当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）、水（0.3 mL）及びＡｃＯＨ（0.75 mL）中で、150℃で10分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の109 mg (25%)を親として得る。水（20 mL）中の水酸化カリウム水溶液（430 μL; 0.5 M; 0.22 mmol; 1 当量）で親（109 mg; 0.22 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の117.4 mg (100%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.6Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.49-2.46 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.20-0.89 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 5.35 分。 LC/MS: (ES+): 507.5, (ES-): 505.4。
【０３０７】
実施例２１：Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド−カリウム塩
【化２０２】
0005508027.tif 000203
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（100 mg; 0.4 mmol; 1 当量）及び２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシアニリン（110.6 mg; 0.5 mmol; 1.3 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）、水（0.3 mL）及びＡｃＯＨ（0.75 mL）中で、150℃で13分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の226 mg (26%)を親として得る。水（30 mL）中の水酸化カリウム水溶液（900 μL; 0.5 M; 0.45 mmol; 1 当量）で親（198 mg; 0.45 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の211.3 mg (98%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.22-0.92 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 5.59min. LC/MS: (ES+): 441.5, (ES-): 439.4。
【０３０８】
実施例２２：Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２０３】
0005508027.tif 000204
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（647.5 mg; 2 mmol; 1 当量）及び２−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシアニリン（769 mg; 2.2 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（16 mL）、水（16 mL）及びＡｃＯＨ（3 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の68.7 mg (6.5%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (幅広い s, 1H), 8.33 (幅広い s, 1H), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.23 (幅広い  s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 4H), 3.48 (幅広い s, 1H), 2.46- 2.44 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.35-1.22 (m, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 3.94 分。 LC/MS: (ES+): 523.1, (ES-): 521.1。
【０３０９】
実施例２３：Ｎ−［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
【化２０４】
0005508027.tif 000205
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（320 mg; 1 mmol; 1 当量）及び２−［（４−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］−５−メトキシアニリン（472.8 mg; 1.35 mmol; 1.35 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理し、その後フラッシュクロマトグラフィで精製することにより得る。表題化合物の105 mg (20%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.58 (幅広い s, 1H), 9.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.95 (幅広い d, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (幅広い s, 1H), 2.35 (幅広い d, 2H), 1.48-1.08 (m, 9H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 4.11 分。 LC/MS: (ES+): 520.1, (ES-): 518.1。
【０３１０】
実施例２４：Ｎ−（３−｛［２−（シクロペンチルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２０５】
0005508027.tif 000206
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（150 mg; 0.46 mmol; 1 当量）及び２−（シクロペンチルメチル）−５−メトキアニリン（95.1 mg; 0.46 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の73 mg (32%)を親として得る。水（10 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（285.8 μL; 0.5 M; 0.14 mmol; 1 当量）で、親（70 mg; 0.14 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の37.5 mg (49%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.21 (幅広い s, 1H), 8.68 (幅広い s, 1H), 7.62 (幅広い s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.59 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.21- 2.08 (m, 1H), 1.73-1.44 (m, 6H), 1.23-1.11 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.99 分。 LC/MS: (ES+): 493.1, (ES-): 491.1。
【０３１１】
実施例２５：Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ）キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２０６】
0005508027.tif 000207
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（323.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び５−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）アニリン（273.8 mg; 1 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の102 mg (19%)を親として得る。水（10 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（381.2 μL; 0.5 M; 0.19 mmol; l当量）で、親（100 mg; 0.19 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の114.5 mg (100%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (幅広い s, 1H), 8.72 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 2.05- 2.02 (m, 2H), 1.72-1.57 (m, 1H), 1.33-1.18 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.77 分。 LC/MS: (ES+): 525.1, (ES-): 523.1。 ＣＨＮ分析: [Ｃ25Ｈ27Ｎ6Ｏ3Ｓ2- K-5.4 Ｈ2Ｏ] 補正値（Correcte）: Ｃ45.42%, Ｈ5.76%, Ｎ12.71%; 測定値（Found）: Ｃ45.78%, Ｈ5.41%, Ｎ12.43%。
【０３１２】
実施例２６：Ｎ−［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２０７】
0005508027.tif 000208
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（150 mg; 0.46 mmol; 1 当量）及び２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシアニリン（141.7 mg; 0.46 mmol; 1 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の66 mg (26%)を親として得る。水（10 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（232 μL; 0.5 M; 0.12 mmol; 1 当量）で、親（64.6 mg; 0.12 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の31 mg (45%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.35 (幅広い s, 1H), 8.73 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.1, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.15-2.11 (m, 3H), 1.67-1.63 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.73 分。 LC/MS: (ES+): 557.0, (ES-): 555.0。
【０３１３】
実施例２７：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド−カリウム塩
【化２０８】
0005508027.tif 000209
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（250 mg; 0.8 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノール（143.4 mg; 0.86 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（1.5 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の180 mg (40%)を親として得る。水（1 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（0.8 mL; 0.5 M; 0.4 mmol; 1 当量）で、親（180 mg; 0.4 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の190 mg (97%)を淡黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 8.98-8.94 (m, 1H), 8.52 (dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 8.44-8.27 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.52 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.62 (幅広い s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.45 分。 LC/MS: (ES+): 452.1, (ES-): 450.0。
【０３１４】
実施例２８：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２０９】
0005508027.tif 000210
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（3 g; 9.3 ramol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（1.9 g; 10.2 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（60 mL）中で、170℃で20分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の1.99 g (46%)を親として得る。水（40 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（6.3 mL; 0.5 M; 3.1 mmol; 1 当量）で、親（1.5 g; 3.1 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の1.44 g (91%)をオフホワイト色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.68-8.60 (m, 1H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.44-7.28 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 3H), 6.50 (dd, J= 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.58-4.48 (m. 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.57-3.45 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 1.83- 1.68 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 3.52 分。 LC/MS: (ES+) 469.0, (ES-) 467.0。 ＣＨＮ分析: [Ｃ22Ｈ23Ｎ6Ｏ4Ｓ- K- 0.02 Ｃ2Ｈ3Ｎ-1.2 Ｈ2０] 補正値（Corrected）: Ｃ49.94%, Ｈ4.84%, Ｎ15.91%; 測定値（Found）: Ｃ49.64%, Ｈ4.65%, Ｎ15.91%。
【０３１５】
実施例２９：Ｎ−［３−（［２−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２１０】
0005508027.tif 000211
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例２９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（50 mg; 0.15 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１,３−ジオール（33.5 mg; 0.17 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（0.5 mL）及びＡｃＯＨ（0.01 mL）中で、160℃で20分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の44 mg (59%)を親として得る。水（2 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（0.15 mL; 0.5 M; 0.07 mmol; 1 当量）で、親（36 mg; 0.07 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の30 mg (77%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.30-9,22 (m, 1H), 8.28 Cs, 1H), 7.67 Cs, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.30 (m. 2H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4.87 (m. 2H), 3.77 (s. 3H), 3.66 (s. 3H), 3.65-3.60 Cm, 3H), 3.09-3.05 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 2.79 分。 LC/MS: (ES+) 485.4, (ES-) 483.4。
【０３１６】
実施例３０：Ｎ−｛３−［（２−イソプロピル−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２１１】
0005508027.tif 000212
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（35 mg; 0.11 mmol; 1 当量）及び２−イソプロピル−５−メトキシアニリン（20 mg; 0.13 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）及びＡｃＯＨ（0.02 mL）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の20 mg (41%)を親として得る。水（2 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（0.09 mL; 0.5 M; 0.04 mmol: 1 当量）で、親（20 mg; 0.04 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の20 mg (92%)を赤色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.99-7.95 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.03-6.90 (m, 5H), 6.62 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.19 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 9.0 Hz, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 3.33 分。 LCTMS: (ES+) 453.5。
【０３１７】
実施例３１： Ｎ−［３−（｛２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２１２】
0005508027.tif 000213
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（300 mg; 0.93 mmol; 1 当量）及び２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−メトキシアニリン（231.6 mg; 1.1 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）、水（8 mL）及びＡｃＯＨ（0.75 mL）中で、90℃で２日間処理することにより得る。表題化合物の169 mg (37%)を親として得る。ＥｔＯＨ（5 mL）中で、ジエチルエーテル中の塩化水素（0.78 mL; 1 M; 0.78 mmol; 1.5 当量）で、親（169 mg; 0.34 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の125 mg (27%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.07 (幅広い s, 1H), 8.83 (s. 1H), 8.02 (幅広い s, 1H), 7.97 (幅広い s, 2H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11-3.04 (m. 2H), 2.73 (s. 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61-2.56 (m, 2H), 3.97-1.86 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99.1%; Rt 2.95 分。 LC/MS: (ES+) 496.1, (ES-) 494.1。
【０３１８】
実施例３２：４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル］アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド
【化２１３】
0005508027.tif 000214
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３２を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（210 mg; 0.54 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノール（98.8 mg; 0.6 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）及びＡｃＯＨ（0.1 mL）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の200 mg (71%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 9.33 Cs, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.59 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz. 1H), 4.94 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (t, J= 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%; Rt 3.80 分。 LC/MS: MS: (ES+) 522.1, (ES-) 520.1。
【０３１９】
実施例３３：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド
【化２１４】
0005508027.tif 000215
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−スルホンアミド １−オキシド（200 mg; 0.57 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（104.9 mg; 0.63 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及び酢酸（75 μL; 1 .7 mmol; 3 当量）中で、90℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の31 mg (11%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.37 (幅広い s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00-7.45 (m, 4H), 7.44-6.85 (m, 4H), 6.70-6.45 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.55-3.25 (m. 3H), 2.60-2.15 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.20 分。 LC/MS: (ES+) 482.2, (ES-) 479.9。
【０３２０】
実施例３４：４−シアノ−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
0005508027.tif 000216
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−シアノ−ベンゼンスルホンアミド（300 mg; 0.87 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（160 mg; 0.96 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及びＡｃＯＨ（0.16 mL）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の48 mg (12%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.61 (幅広い s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.71-6.68 （m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%: Rt 4.22 分。 LC/MS: (ES+) 475.8, (ES-) 474.0。
【０３２１】
実施例３５：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２１６】
0005508027.tif 000217
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（250 mg; 0.77 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（148.5 mg; 0.9 mmol; 1.15 当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（0.14 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の220 mg (63%)を親として得る。水（1 mL）中、水酸化カリウム水溶液（0.53 mL; 0.5 M; 0.26 mmol; 1 当量）で親（120 mg; 0.26 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の130 mg (100%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (m, 5H), 2.74 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.37 分。 LC/MS: (ES+) 455.05, (ES-) 453.1。
【０３２２】
実施例３６：４−フルオロ−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−カリウム塩
【化２１７】
0005508027.tif 000218
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（300 mg: 0.89 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（163.4 mg; 0.98 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及びＡｃＯＨ（160 μL）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の111 mg (27%)を親として得る。水（5 mL）中、水酸化カリウム水溶液（445.7 μL; 0.5 M; 0.22 mmol; 1 当量）で親（104.4 mg; 0.22 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の110 mg (97%)を黄色綿状粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.50-8.30 (m, 1H), 8.15-8.00 (m, 2H), 7.45-7.00 (m, 7H), 6.52 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (q, J= 7.8, 3.9 Hz. 2H), 2.85-2.68 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 4.41 分。 LC/MS: (ES+) 468.8, (ES-) 466.9。
【０３２３】
実施例３７：Ｎ−（３−｛［２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド−カリウム塩
【化２１８】
0005508027.tif 000219
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（128.9 mg, 0.5 mmol, 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（92 mg; 0.55 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）及びＡｃＯＨ（91 μL; 1.5 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の53 mg (27%)を親として得る。水（3 mL）中、水酸化カリウム水溶液（264.6 μL; 0.5 M; 0.13 mmol; 1 当量）で親（51 mg; 0.13 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の52 mg (92%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 3H), 6.57 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (t. J = 5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.32 分。 LC/MS: (ES+) 388.6, (ES-) 386.9。
【０３２４】
実施例３８：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド−カリウム塩
【化２１９】
0005508027.tif 000220
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド（250 mg; 0.9 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（169.2 mg; 1 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（166 μL; 2.76 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の101 mg (27%)を親として得る。水（5 mL）中、水酸化カリウム水溶液（492.5 μL; 0.5 M; 0.25 mmol: 1 当量）で親（99 mg; 0.25 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の104.3 mg (96%)を黄色綿状粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.60-6.58 (m, 1H), 4.68 (m. 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (q. J = 6.4 Hz, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.82 (t. J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98.3%; Rt 3.19 分。 LC/MS: (ES+) 402.9, (ES-) 400.9。
【０３２５】
実施例３９：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド−カリウム塩
【化２２０】
0005508027.tif 000221
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例３９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド（250 mg; 0.87 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（161 mg; 0.96 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（158 μL; 2.62 mmol; 3 当量）中で懸濁させ、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の130 mg (36%)を親として得る。水（5 mL）中、水酸化カリウム水溶液（613.2 μL; 0.5 M; 0.3 mmol; 1 当量）で親（128 mg; 0.3 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の134 mg (96%)を黄色綿状粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.9, 1.7, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 6.58 (dd, J= 8.3, 2.8 Hz, 1H), 4.66 (幅広い s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.86 分。 LC/MS: (ES+) 416.9, (ES-) 434.9。
【０３２６】
実施例４０：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２２１】
0005508027.tif 000222
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４０を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−クロロキノキサリン−２−イル）−アミド（400 mg; 1.2 mmol; 1 当量）及び２−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアミン ＨＣｌ（394 mg; 1.5 mmol; 1.2 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の380 mg (60%)を親として得る。０℃で、水（5 mL）中、水酸化カリウム水溶液（1.5 mL; 0.5 M; 0.74 mmol; 1 当量）で親（380 mg; 0.74 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の400 mg (98%)を白色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 3H), 7.25-7.10 (m, 3H), 6.58 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.21 分。 LCVMS: (ES+) 516.7, (ES-) 514.8。
【０３２７】
実施例４１：３−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル
【化２２２】
0005508027.tif 000223
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４１を、３−（４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸メチル（300 mg; 0.74 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（136 mg; 0.8 mmol; 1.1 当量）を、ＭｅＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（97 μL; 2.2 mmol; 3 当量）中で、80℃で９時間処理することにより得る。表題化合物の161 mg (41%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.34 (幅広い s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.10-7.75 (m, 4H), 7.55-7,23 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 4.91 (幅広い s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65- 3.50 (m, 5H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.73-2.53 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 4.46 分。 UPLC/MS (ES+) 537.3, (ES-) 535.4。
【０３２８】
実施例４２：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２２３】
0005508027.tif 000224
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド（300 mg; 0.9 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（192.6 mg; 1.1 mmol; 1.2 当量）を、ＭｅＯＨ（4 mL）中で、170℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の170 mg (40%)を親として得る。水（4 mL）中の、水酸化カリウム水溶液（680 μL; 0.50 M; 0.34 mmol: 1 当量）で親（167.7 mg; 0.34 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の86 mg (53%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.64 (幅広い s, 1H), 8.76 (幅広い s, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61-1.57 (m. 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.84 分。 UPLC/MS (ES+) 484.3, (ES-) 482.4。
【０３２９】
実施例４３：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化２２４】
0005508027.tif 000225
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド（300 mg; 0.9 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（162. 88 mg; 1 mmol; 1.1 当量）を、ＭｅＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（116.5 μL; 2.66 mmol; 3 当量）中で、80℃で一晩処理することにより得る。表題化合物の247 mg (59%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.60 (幅広い s, 1H). 9.36 (幅広い s, 1H). 7.90-7.78 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 1H), 5.76 (brs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.59 f(m. 2H), 2.39 (s. 3H). ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 4.04 分。 UPLC/MS (ES+) 470.2, (ES-) 468.3。
【０３３０】
実施例４４：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］メタンスルホンアミド−カリウム塩
【化２２５】
0005508027.tif 000226
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（200 mg; 0,78 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリン（195.8 mg; 0.85 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（140 μL; 2.33 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の27.5 mg (8%)を親として得る。水（2 mL）中、水酸化カリウム水溶液（107.8 μL; 0.5 M; 0.05 mmol; 1 当量）で親（25 mg; 0.05 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の27 mg （100％）を白色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 3H), 6.62 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 8H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.52 分。 UPLC/MS (ES+) 451.3, (ES-) 449.3。
【０３３１】
実施例４５：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド−カリウム塩
【化２２６】
0005508027.tif 000227
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）シクロヘキサンスルホンアミド（150 mg; 0.46 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）エタノール（84.7 mg; 0.5 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（83 μL; 1.38 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の83 mg (39%)を親として得る。水（4 mL）中、水酸化カリウム水溶液（347 μL; 0.5 M; 0.17 mmol; 1 当量）で親（79 mg; 0.17 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の84 mg (98%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.47-7.13 (m, 5H), 6.60-6.56 (m, 1H), 4.67 (幅広い s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.56-1.14 (m. 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99 %; Rt 4.52 分。 UPLC/MS (ES+) 457.3, (ES-) 455.5。
【０３３２】
実施例４６：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド−カリウム塩
【化２２７】
0005508027.tif 000228
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）メタンスルホンアミド（200 mg; 0.8 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−１−オール（154.7 mg; 0.85 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（139.8 μL; 2.33 mmol; 3 当量）中に懸濁させ、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の128 mg (41%)を親として得る。水（4 mL）中、水酸化カリウム水溶液（564.5 μL; 0.5 M; 0.28 mmol; 1 当量）で親（114.4 mg; 0.28 mmol: 1 当量）を処理することにより、表題化合物の107 mg (86%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.19 (s. 1H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51-7 47 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.11 (s. 3H), 2.74-2,65 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 3.62 分。 LC/MS: (ES+) 402.9, (ES-) 400.9。
【０３３３】
実施例４７：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２２８】
0005508027.tif 000229
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（1.2 g; 3.15 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−１−オール（599.58 mg; 3.31 mmol; 1.05 当量）を、１−ブタノール（15 mL）中で、170℃で２×45分間処理することにより得る。表題化合物の750 mg (45%)を親として得る。水（10 mL）中、塩酸（2.8 mL; 1 M; 2.82 mmol; 2 当量）で親（740 mg; 1.41 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の665 mg (84%)を黄緑色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.42 (幅広い s, 1H), 10.71 (幅広い s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25-8.00 (m, 2H), 7.99-7.82 (m, 1H), 7.63-7.18 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.75-6.60 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90-3.65 (m, 6H), 3.60-3.20 (m, 3H), 2.78 (s, 6H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.01 分。 UPLC/MS(ES+) 526.3, ( ES-) 524.3。
【０３３４】
実施例４８：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド
【化２２９】
0005508027.tif 000230
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド（200 mg; 0.74 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−１−オール（146.7 mg; 0.81 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（133 μL; 2.2 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の88 mg (29%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.58 (幅広い s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.28 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz. 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1 .38 (t. J = 7.3 Hz, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 3.86 分。 UPLC/MS: (ES+) 417.3, (ES-) 415.4。
【０３３５】
実施例４９：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２３０】
0005508027.tif 000231
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例４９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド（200 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−１−オール（139.5 mg; 0.77 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（126.1 μL; 2.1 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の74 mg (24%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (幅広い s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.28 (m, 4H), 2.69 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95-1.70 (ra, 4H), 1.07 (i, J = 7.4 Hz, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 4.16 分。 UPLC/MS: (ES+) 431.3, (ES-) 429.4。 ＣＨＮ分析: [Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ-0.06 ＣＨ2Ｃ１2-0.1 Ｈ2０] 補正値（Corrected）: Ｃ57.83%, Ｈ6.06%, Ｎ12.81%; 測定値（Found）: Ｃ57.78%, Ｈ5.95%. Ｎ12.67%。
【０３３６】
実施例５０：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド
【化２３１】
0005508027.tif 000232
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（200 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）プロパン−１−オール（139.5 mg; 0.77 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（126.1 μL; 2.1 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の43 mg (14%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.29 (s, 3H), 8.85 (s, 1H), 8.25-8.18 (m. 1H), 7.96- 7.88 (m, 1H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5; 2.6 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.36 (m, 3H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz. 2H). 1.76 (quint, J = 6.9 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.07 分。 UPLC/MS: (ES+) 431.3, (ES-) 429.4。 ＣＨＮ分析: [Ｃ21Ｈ26Ｎ4Ｏ4Ｓ-0.01 ＣＨ2Ｃ１2-0.1 Ｈ2０] 補正値（Corrected）: Ｃ58.26%, Ｈ6.10%, Ｎ12.93%; 測定値（Found）: Ｃ58.45%, Ｈ6.05%, Ｎ12.75%。
【０３３７】
実施例５１：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］エタンスルホンアミド−カリウム塩
【化２３２】
0005508027.tif 000233
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタンスルホンアミド（200 mg; 0.74 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリン（185.65 mg; 0.81 mmol; 1.1 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（132.6 μL; 2.2 mmol; 3 当量）中で、165℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の31 mg (9%)を親として得る。水（4 mL）中、水酸化カリウム水溶液（102.2 μL; 0.5 M; 0.05 mmol; 1 当量）で親（23.9 mg; 0.05 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の27 mg (100%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (幅広い s, 1H), 7.50-7.36 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 3H), 6.65-6.59 (m. 1H). 3.84 (s. 3H). 3.48-3.32 (m, 4H), 3.16-3.04 (m, 5H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.70 分。 UPLC/MS: (ES+) 465.3, (ES-) 463.4。
【０３３８】
実施例５２：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］プロパン−２−スルホンアミド−カリウム塩
【化２３３】
0005508027.tif 000234
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（200 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］アニリン（176.5 mg; 0.77 mmol; 1.1 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（4 mL）及びＡｃＯＨ（126 μL; 2.1 mmol; 3 当量）中で、70℃で45分間処理することにより得る。表題化合物の62 mg (19%)を親として得る。水（4 mL）中、水酸化カリウム水溶液（233.6 μL; 0.5 M; 0.12 mmol; 1 当量）で親（56.7 mg; 0.12 mmol; 1 当量））を処理することにより、表題化合物の59 mg (98%)をオフホワイト色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m. 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.61 fdd, J = 2.7; 8.3 Hz, 1H), 4.06 (quint., J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 5H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz. 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99.4%; Rt 3.92 分。 UPLC/MS: (ES+) 479.4, (ES-) 477.4。
【０３３９】
実施例５３：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］プロパン−１−スルホンアミド
【化２３４】
0005508027.tif 000235
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）プロパン−１−スルホンアミド（200 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び２−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアミン（192.6 mg; 0.84 mmol; 1.2 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（1 mL）及びＡｃＯＨ（650 μL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の51 mg (15%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 6.82-6.78 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.08-2.90 (m. 2H), 2.90 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz. 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.84 分。 UPLC/MS: (ES+) 479,3, (ES-) 477.3。
【０３４０】
実施例５４：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
【化２３５】
0005508027.tif 000236
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド（210 mg; 0.6 mmol; 1 当量）及び２−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアミン ＨＣｌ（181 mg; 0.7 mmol: 1.1 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及びＡｃＯＨ（112 μL）中で、170℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の99 mg (30%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 -7.38 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 4.01 分。 UPLC/MS: (ES+) 532.3, (ES-) 530.4。 ＣＨＮ分析: [Ｃ23Ｈ25Ｎ5Ｏ6Ｓ2-0.2 Ｈ2０] 補正値（Corrected）： Ｃ51.62%, Ｈ4.78%, Ｎ13.09%; 測定値（Found）: Ｃ51.21%, Ｈ4.51%, Ｎ12.87%。
【０３４１】
実施例５５：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
【化２３６】
0005508027.tif 000237
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（220 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び２−（２−メチルスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアミン ＨＣｌ（201 mg; 0,76 mmol; 1.1 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（2 mL）及びＡｃＯＨ（124 μL）中で、170℃で16分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の94 mg (27%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.77 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.24 分。 UPLC/MS: (ES+) 513.3, (ES-) 511.4。
【０３４２】
実施例５６：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド
【化２３７】
0005508027.tif 000238
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド（120 mg; 0.33 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（66.5 mg; 0.4 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）及びＡｃＯＨ（660 μL; 0.33 mol; 1 当量）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の27 mg (17%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.81 (幅広い d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.35 (quint, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1H), 3.50-3.32 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 2.63 (幅広い t, J = 7.5 Hz. 2H), 2.64-2.40 (m, 2H), 1.70 (quint, J = 7.2 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 3.57 分。 UPLC/MS: (ES+) 493.3, (ES-) 491.4。
【０３４３】
実施例５７：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド
【化２３８】
0005508027.tif 000239
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５７を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（332 mg; 1 mmol; 1 当量）及び２−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアミン ＨＣｌ（319 mg: 1.2 mmol; 1.2 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の89 mg (17%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.89 (s. 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.45-7.38 (in, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (t, J= 7.2 Hz. 2H). 2.14-2.02 (m, 2H), 2.04 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 4.08 分。 UPLC/MS: (ES+) 525.3, (ES-) 523.4。 ＣＨＮ分析: [Ｃ22Ｈ28Ｎ4Ｏ5Ｓ3] 補正値（corrected）: Ｃ50.36%; Ｈ5.38%; Ｎ10.68%; 測定値（found）: Ｃ50.20%; Ｈ5.24%; Ｎ10.58%。
【０３４４】
実施例５８：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド
【化２３９】
0005508027.tif 000240
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５８を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（331.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（200.6 mg; 1.2 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の31 mg (7%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 7.95-7.80 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3,39-3.28 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 2.05 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97.4%; Rt 4.14 分。 UPLC/MS: (ES+) 463.3, (ES-) 461.3。
【０３４５】
実施例５９：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２４０】
0005508027.tif 000241
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例５９を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルチオ）プロパン−１−スルホンアミド（331.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び２−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアミン ＨＣｌ（319 mg; 1.2 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の155 mg (28%)を淡黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.86 (幅広い s, 1H), 7.55 (幅広い s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.34-7.26 (m. 3H), 6.81 (dd, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.25 (m, 6H), 3.05-2.94 (m, 2H), 3.00 (s 3H), 2,88 (s, 3H), 2,27 (quint, J = 6.9 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98.%; Rt 3.30 分。 UPLC/MS: (ES+) 557.4, (ES-) 555.4。
【０３４６】
実施例６０：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メタンスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２４１】
0005508027.tif 000242
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６０を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（363.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（217.5 mg; 1.2 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（1.5 mL）及びＡｃＯＨ（1 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の140 mg (28%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.03 (幅広い s, 1H), 7.89 (幅広い d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (dd. J = 8.4, 2,6 Hz, 1H), 4.55 (幅広い s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.23 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.72 (quint, J = 7.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.38 分。 UPLC/MS: (ES+) 509.4, (ES-) 507.5。
【０３４７】
実施例６１：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−３−（メタンスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド
【化２４２】
0005508027.tif 000243
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６１を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（210 mg; 0.58 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（106.2 mg; 0.63 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及びＡｃＯＨ（0.1 mL）中で、170℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の71 mg (25%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.46 (dd, J= 4.9. 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.18 (d. J= 8.2 Hz, 1H). 6.72-6.69 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.45-3.38 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.49 分。 UPLC/MS (ES+) 495.4, (ES-) 493.5。
【０３４８】
実施例６２：Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２４３】
0005508027.tif 000244
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６２を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（2 g; 6.2 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−フェニルアラニン（1.2 g; 6.8 mmol; 1.1 当量）を、ｉＰｒＯＨ（30 mL）中で、160℃で20分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の1.7 g (58%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.75 (幅広い s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.10-7.88 (m. 2H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.60- 7.28 (m, 3H), 7.30-7.10 (m, 1H), 6.80-6.65 (m, 1H), 3.85-3.65 (m. 6H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.83-2.68 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 4.52 分。 UPLC/MS (ES+) 469.2, (ES-) 467.3。 ＣＨＮ分析: [Ｃ22Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ-0.02 Ｃ4Ｈ10Ｏ-0.15 Ｈ2Ｏ］ 補正値（Corrected）: Ｃ56.10%, Ｈ5.22%, Ｎ17.78%; 測定値（Found）: Ｃ56.06%, Ｈ5.16%, Ｎ17.82%。
【０３４９】
実施例６３：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド
【化２４４】
0005508027.tif 000245
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）テトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド １,１−ジオキシド（300 mg; 0.83 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（157.8 mg; 0.87 mmol; 1.05 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の129 mg (31%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.43-4.28 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (dd. J= 13.9, 9.1 Hz, 1H), 3.49-3.15 (m, 5H), 2.68-2.39 (m, 4H), 1.70 (quint, J = 6.9 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.25 分。 UPLC/MS (ES+) 507.2, (ES-) 505.3。 ＣＨＮ分析: [Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ6Ｓ2.0.15Ｈ2Ｏ] 補正値（Corrected）: Ｃ51.88, Ｈ5.20, Ｎ11.00; 測定値（found）： Ｃ51.53, Ｈ5.10, Ｎ10.91。
【０３５０】
実施例６４：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−２−｛［３−（［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド
【化２４５】
0005508027.tif 000246
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６４を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（250 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び２−アミノ−Ｎ−（ヒドロキシエチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（186 mg; 0.76 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及びＡｃＯＨ（0.1 mL）中で、170℃で３時間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の34 mg (9%)を明黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 7.92 (br s. 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz. 1H), 7,69-7,58 (m, 2H). 7.39 (幅広い s. 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 3.70 分。 UPLC/MS (ES+) 574.3, (ES-) 572.4。
【０３５１】
実施例６５：２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２４６】
0005508027.tif 000247
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（50 mg; 0.13 mmol; 1 当量）及び２−（２−メタンスルホニル−エチル）−５−メトキシ−フェニルアラニン ＨＣｌ（52.3 mg; 0.2 mmol; 1.5 当量、脱塩化）を、ＥｔＯＨ（1 mL）中で、165℃で２時間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の10 mg (13%)をベージュ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.50 (幅広い s. 1H), 8.98- 8.89 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63-7.23 (m, 6H), 6.75 (s, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.20-2.70 (m, 7H), 2.30-2.13 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95%: Rt 3.01 分。 UPLC/MS (ES+) 574.4。
【０３５２】
実施例６６：４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２４７】
0005508027.tif 000248
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６６を、４−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（300 mg; 0.65 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（123.8 mg: 0.68 mmol; 1.05 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の245 mg (62%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.29 (幅広い s, 1H), 8.92 (幅広い s, 1H), 8.27 (幅広い s, 1H). 7.70 (幅広い s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 7H), 7.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.63 (幅広い d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (幅広い s, 1H), 4.13 (幅広い d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.86 (m, 2H). 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 5.32 分。 LC/MS: (ES+) 606.1, (ES-) 604.2。
【０３５３】
実施例６７：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン２−イル）アミノ］ベンザミド
【化２４８】
0005508027.tif 000249
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６７を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 （３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アミド（400 mg: 1.24 mmol; 1 当量）及び３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシベンザミド（272.7 mg; 1.3 mmol; 1.05 当量）を、ｉＰｒＯＨ（3 mL）中で、170℃で20分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の102 mg (17%)を黄色発泡体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.74 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (幅広い s, 2H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.13 - 7.12 (m. 1H), 7.13 (dd, J= 2.1, 1.3 Hz. 1H), 4.74 (幅広い s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.54 - 3.50 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.33 (dd, J= 11.9, 5.7 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 2.78 分。 UPLC/MS (ES+) 498.3. (ES-) 496.3。
【０３５４】
実施例６８：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２４９】
0005508027.tif 000250
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６８を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸 （３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アミド（400 mg: 1.24 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−［３−（メチルスルホニル）プロピル］アニリン（481 mg; 2 mmol; 1.6 当量）を、ＥｔＯＨ（8 mL）及びＡｃＯＨ（3.7 mg; 0.06 mmol; 0.05 当量）中で、170℃で20分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の350 mg (53%)をベージュ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.90-8.88 (m, 1H), 8.03-7.79 (m, 4H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.66 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 3.60 分。 UPLC/MS (ES+) 531.3, (ES-) 529.4。
【０３５５】
実施例６９：２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
【化２５０】
0005508027.tif 000251
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例６９を、２−［（４−｛［（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート（300 mg; 0.69 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（121 mg; 0.72 mmol; 1.05 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理することにより得る。表題化合物の45 mg (12%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.29 (幅広い s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.89 (m. 4H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 9.0 Hz, 1H), 5.69 (br s, 1H), 4.93 (幅広い s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz. 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99.5%; Rt 3.43 分。 UPLC/MS (ES+) 524.3, (ES-) 522.4。
【０３５６】
実施例７０：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド ＨＣｌ塩
【化２５１】
0005508027.tif 000252
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７０を、２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−｛［（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）アセトアミド（215 mg; 0.51 mmol; 1 当量）及び２−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−エタノール（94.2 mg; 0.56 mmol; 1.1 当量）を、ｉＰｒＯＨ（3 mL）中で、170℃で20分間マイクロ波処理し、調製ＨＰＬＣで精製後に、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。ＴＦＡ塩を１Ｎ ＨＣｌの溶液で処理し、その後凍結乾燥し、表題化合物の25 mg (8%)をオレンジ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.35 (幅広い s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.96 (幅広い s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (m, 2B), 7.13 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 6.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.56 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.86 (d, J= 3.0 Hz, 6H), 2.59 (t, J= 6.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rlt 3.30 分。 UPLC/MS (ES+) 551.3, (ES-) 549.4。
【０３５７】
実施例７１：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド−ＨＣｌ塩
【化２５２】
0005508027.tif 000253
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７１を、２−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−｛［（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）アセトアミド（200 mg; 0.48 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（95 mg; 0,52 mmol; 1.1 当量）を、ｉＰｒＯＨ（2 mL）中で、170℃で15分間マイクロ波処理し、調製ＨＰＬＣで精製後に、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。ＴＦＡ塩を１Ｎ ＨＣｌの溶液で処理し、その後凍結乾燥し、表題化合物の37 mg (13%)をオレンジ色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.42 (幅広い s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.93 (幅広い s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d. J = 9.0 Hz, 2H), 7.94 (幅広い s, 1H), 7.81 (d J = 9.0 Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.45 (m. 2H), 4.18 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.87 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.54 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.52 分。 UPLC/MS (ES+) 565.3. (ES-) 563.4。
【０３５８】
実施例７２：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−｛［３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
【化２５３】
0005508027.tif 000254
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７２を、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド（345 mg; 0.7 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（136 mg; 0.75 mmol; 1.05 当量）を、ｉＰｒＯＨ（9 mL）中で、170℃で20分間マイクロ波処理し、表題化合物の100 mg (22%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.56 (幅広い s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.0-7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.6-7.50 (m, 2H), 7.45-7.27 (m. 7H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 6.66 (dd, J= 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.61 (s. 2H), 4.11 (s. 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1.59-1.46 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 4.98 分。 UPLC/MS (ES+) 628.3, (ES-) 626.4。
【０３５９】
実施例７３：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−５−｛［３−（｛［３−（メチルスルホニル）プロピル］スルホニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝ベンザミド
【化２５４】
0005508027.tif 000255
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７３を、Ｎ−（３−｛［（３−クロロキノキサリン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）プロパン−１−スルホンアミド（400 mg; 1.1 mmol; 1 当量）及び３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシベンザミド（242.7 mg; 1.15 mmol; 1.05 当量）を、ｉＰｒＯＨ（9 mL）中で、170℃で20分間マイクロ波処理し、表題化合物の30 mg (5%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (幅広い s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.38 (tr, J = 5.7 Hz, 1H), 8.12-8.03 (m, 1H), 8.00-7.95 (m, 1H), 7.92-7.84 (m. 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 7.13 (幅広い s, 1H), 4.8-4.71 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58-3.45 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 2.83 分。 UPLC/MS (ES+) 538,2, (ES-) 536.3。
【０３６０】
実施例７４：２−（ヒドロキシエメチル）−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−テトラブチルアンモニウム塩
【化２５５】
0005508027.tif 000256
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７４を、２−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（125 mg; 0.27 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（72.6 mg; 0.4 mmol; 1.5 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）及びＡｃＯＨ（0.1 mL）中で、160℃で20分間マイクロ波処理し、表題化合物及び対応する保護されたアルコールの混合物を得る。ＴＨＦ中の混合物の懸濁物に、ＴＢＡＦ（500 μL, 1 M）及び反応混合物を室温で18時間攪拌し、調製ＨＰＬＣでの精製後、表題化合物の10 mg（8％）を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H). 6.44 (dd. J = 9.0, 3.0 Hz. 1H), 4.51 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (t, J = 9.0 LIz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.05-3,01 (m, 8H), 2.75-2.70 (m, 2H), 1.89- 1.84 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 16H), 0.81 (t, J = 9.0 Hz, 12H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.73 分。 UPLC/MS (ES+) 499.3。
【０３６１】
実施例７５：３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド
【化２５６】
0005508027.tif 000257
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７５を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（300 mg; 0.93 mmol; 1 当量）及び３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（198 mg; 3 mmol; 1.1 当量）を、ｉＰｒＯＨ（3 mL）中で、160℃で20分間マイクロ波処理し、表題化合物の220 mg (49%)を白色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.10-9.05 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 92%,; Rt 3.18 分。 UPLC/MS (ES+) 482.2, (ES-) 480.3。
【０３６２】
実施例７６：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２５７】
0005508027.tif 000258
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７６を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−１−メチル−−２−［（メチルスルホニル）メチル］−［１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（200 mg; 0.5 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（104.6 mg; 0.6 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（2 mL）及びＡｃＯＨ（0.1 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理し、表題化合物の50 mg (19%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.75-12.70 (m, 1H), 8.85-8.80 (m, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 3H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.42 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 2.58 (t. J = 9.0 Hz, 2H), 1.66 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.65 分。 UPLC/MS (ES+) 561.2. (ES-) 559.3。
【０３６３】
実施例７７：Ｎ−［３−（｛２−［（２Ｒ,２Ｓ）−２,３−ジヒドロキシプロピル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２５８】
0005508027.tif 000259
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７７を、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−アミド（323.8 mg; 1 mmol; 1 当量）及び２−（２,２−ジメチル−［１,３］ジオキソラン−４−イルメチル）−５−メトキシ−フェニルアミン（284.8 mg; 1.2 mmol; 1.2 当量）を、ｉＰｒＯＨ（1.5 mL）中で、160℃で15分間マイクロ波処理する。反応混合物を、ＥｔＯＨ（10 mL）及びＡｃＯＨ（0.2 mL）で希釈し、室温で16時間攪拌し、表題化合物の72 mg (15%)を淡黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.7 (dd, J = 14.1. 3.6 Hz, 1H), 2.61 -2.52 (m, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 97%; Rt 3.00 分。 UPLC/MS (ES+) 485.2, (ES-) 483.2。
【０３６４】
実施例７８：２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド
【化２５９】
0005508027.tif 000260
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７８を、２−ジメチルアミノ−Ｎ−（３−｛［（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）］スルファモイル｝フェニル）−アセトアミド（462 mg; 1.1 mmol; 1 当量）及び３−（２−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（219.4 mg; 1.2 mmol; 1.1 当量）を、ｉＰｒＯＨ（12 mL）中で、170℃で60分間マイクロ波処理し、表題化合物の62 mg (10%)を黄色発泡体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.55 (幅広い s, 1H), 10.00-9.64 (m, 1H), 9.16-9.02 (m, 1H), 8.66 Cm, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz. 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.20- 7.14 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 3.61 分。 UPLC/MS (ES+) 565.3, (ES-) 563.4。
【０３６５】
実施例７９：Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２６０】
0005508027.tif 000261
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例７９を、Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−１−メチル−２［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（200 mg; 0.5 mmol; 1 当量）及び５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）アニリン（104.6 mg; 0.58 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（3 mL）及びＡｃＯＨ（50 μL）中で、160℃で20分間マイクロ波処理し、表題化合物の100 mg (37%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 32.64 (s, 1H), 9.45-9.41 (s, 1H), 8.07 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 3H), 7.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.0, 3,0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.75 (t, J = 9.0 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 90%; Rt 4.44 分。 UPLC/MS (ES+) 561.2, (ES-) 559.2。
【０３６６】
実施例８０：３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド
【化２６１】
0005508027.tif 000262
方法Ｉで概説したプロトコルに続いて、実施例８０を、Ｎ−（３−クロロ−キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（240 mg; 0.74 mmol; 1 当量）及び３−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンザミド（220 mg; 0.89 mmol; 1.2 当量）を、ＥｔＯＨ（1 mL）及びＡｃＯＨ（50 μL）中で、160℃で20分間マイクロ波処理し、表題化合物の130 mg (34%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.60-8.40 (m, 1H), 8.07-7.92 (m, 5H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.10 (m, 7H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%: Rt 3.77 分。 UPLC/MS (ES+) 512.2. (ES-) 510.2。
【０３６７】
方法Ｊ
実施例８１：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチルフェニル］アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド−ジ ＨＣｌ塩
【化２６２】
0005508027.tif 000263
Ｎ−（３−キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（500 mg; 1.6 mmol; l当量）及び５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（403.5 mg; 1.7 mmol; 1.1 当量）を、乾燥ＥｔＯＨ（7.5 mL）中に溶解させ、懸濁物を50℃５日間加熱する。ＥｔＯＨの蒸発により反応を停止させる。固体残存物をＤＭＦ（4 mL）中に溶解させ、調製ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をジＴＦＡ塩（明黄色粉末）として得る。生成物をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（2.5 mL; 1.25 M; 3.1 mmol; 2当量）に溶解させ、ジエチルエーテルを溶液に添加する。４℃で１時間後、形成した沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下、40℃で２日間乾燥させ、表題化合物の278 mg (30%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.42 (幅広い s, 1H), 10.50-0.95 (m, 2H), 9.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.83 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (dt, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.39-8.10 (m, 1H), 8.05-7.86 (m, 1H), 7.65 (dd, J= 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 1H), 7.47-7.18 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76-2.65 (m, 13H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.13 分。 LC/MS: (ES+): 520.4, (ES-): 518.2。 ＣＨＮ分析: [Ｃ26Ｈ29Ｎ7Ｏ3Ｓ-3.0 ＨＣｌ-2.5 Ｈ2Ｏ] 計算値（Calculated）: Ｃ46.33%, Ｈ5.53%, Ｎ14.55%; 測定値（Found）: Ｃ46.44%, Ｈ5.37%, Ｎ14.50%。
【０３６８】
実施例８２：４−フルオロ−Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド−ジ ＨＣｌ塩
【化２６３】
0005508027.tif 000264
方法Ｊで概説したプロトコルに続いて、実施例８２を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド(300 mg; 0.9 mmol; l当量）及び５−メトキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン（229.9 mg; 0.98 mmol; 1.1 当量）を、ＥｔＯＨ（7.5 mL）中で処理し、表題化合物をジＴＦＡ塩として得る。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（4.3 mL; 1.25 M; 5.3 mmol; 6 当量）で処理し、表題化合物の184 mg (34%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.43 (幅広い s, 1H), 11.17 (幅広い s, 1H), 10.16(幅広いs, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 8.14-8.12 (m, 1H), 7.67-7.49 (m, 7H), 6.91-6.89 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.40-3 (m, 4H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.88 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.73 分。 LC/MS: (ES+): 537.2, (ES-): 535.3。 ＣＨＮ分析: [Ｃ27Ｈ29Ｎ6Ｏ3ＳＦ-2.4 ＨＣｌ-1.3 Ｈ2Ｏ] 計算値（Calculated）: Ｃ50.08%, Ｈ5.29%, Ｎ12.98%; 測定値（Found）: Ｃ49.95%, Ｈ5.12%, Ｎ12.89%。
【０３６９】
実施例８３：Ｎ−［３−（｛５−メトキシ−２−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２６４】
0005508027.tif 000265
方法Ｊで概説したプロトコルに続いて、実施例８３を、Ｎ−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミド(300 mg; 0.9 mmol; l当量）及び５−メトキシ−２−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミン（270.3 mg; 1.22 mmol; 1.3 当量）を、ＥｔＯＨ（6 mL）中で処理し、表題化合物をＴＦＡ塩として得る。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（243 μL; 1.25 M; 0.3 mmol; 1.2 当量）で処理し、表題化合物の46 mg (29%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.50 (幅広い s, 1H), 9.60-8.90 (m, 2H), 8.80 (dd, J= 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.00 -7.80 (m, 1H), 7.70-6.80 (m, 7H), 4.40-2.80 (m, 14H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 2.58 分。 LC/MS: (ES+): 507.3, (ES-): 505.3。
【０３７０】
方法Ｋ
実施例８４：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛２−［４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２６５】
0005508027.tif 000266
４−（｛［３−（｛２−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（228 mg; 0.39 mmol; 1 当量）をＴＨＦ（5 mL）中に０℃で溶解させ、その後水素化リチウムアルミニウム（774 μL; 1 M; 0.77 mmol; 2 当量）を滴下しながら添加する。反応混合物を０℃で１時間攪拌する。反応物を、水（30 μL）、ＮａＯＨ １Ｎ（30 μL）、その後水（90 μL）で連続的に急冷する。懸濁物をセライトのパッドを通して濾過する。セライトをＴＨＦ／ＭｅＯＨ［１／１］でリンスし、濾液を減圧下で乾燥濃縮させる。残存物を水（3 mL）中に溶解させ、得られた溶液を0.1 Ｎ ＨＣｌの添加により中和させる。４℃で一晩後、沈殿物を濾過し、その後フラッシュクロマトグラフィで精製し（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ［8.5／1.5］）、表題化合物の147 mg (65.5%)を親として得る。ＤＣＭ（5 mL）中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（248.3 μL; 1 M; 0.25 mmol; 1 当量）で親(147 mg; 0.25 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の154.5 mg (75%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.30 (幅広い s, 1H), 10.16 (幅広い s, 1H), 8.49 (幅広い s, 1H), 8.11 (幅広い s, 1H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (幅広い s, 1H), 7.55 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.18 (幅広い s, 2H), 6.84 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.56-3.46 (m, 5H), 2.28 (s, 6H), 2.14-2.12 (m, 2H), 1.28-0.63 (m, 9H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 3.56 分。 LC/MS: (ES+): 576.2, (ES-): 574.2。 ＣＨＮ分析: [Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ4Ｓ-ＨＣｌ-O.O13 ＣＨ2Ｃｌ2] 計算値（Corrected）: Ｃ59.00%, Ｈ6.39%, Ｎ11.09%; 測定値（Found）: Ｃ59.11%, Ｈ5.99%, Ｎ10.72%。
【０３７１】
実施例８５：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２６６】
0005508027.tif 000267
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例８５を、−15℃のＴＨＦ（5 mL）中の４−（｛［３−（｛２−［（１,１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンゼンアミド（190 mg; 0.3 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（609 μL; 1 M; 0.61 mmol; 2 当量）を５分間にわたって添加し、調製ＨＰＬＣ後に、表題化合物の82 mg (43%)をＴＦＡ塩として得る。ＤＣＭ(3.5mL)中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（148 μL; 1 M; 0.15 mmol; 1.1 当量）でＴＦＡ塩（81.9 mg; 0.13 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の83 mg (99 %)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.52 (幅広い s, 1H), 10.09 (幅広い s, 1H), 8.69 (幅広い s, 1H), 8.27 (幅広い s, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (幅広い s, 1H), 7.72 (幅広い s, 2H), 7.54 (幅広い s, 1H), 7.35 (幅広い s, 2H), 7.12 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.92 (幅広い s, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.43 (幅広い s, 2H), 1.77 (幅広い s, 3H), 1.53 (幅広い s, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.38 分。 LC/MS: (ES+): 610.1, (ES-): 608.1。
【０３７２】
実施例８６：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２６７】
0005508027.tif 000268
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例８６を、０℃のＴＨＦ（50 mL）中の４−（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（220 mg; 0.38 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（0.57 mL; 1 M; 0.57 mmol; 1.5当量）を25分間にわたって添加する。セライトを通す濾過の後、溶媒を蒸発させ、残存物をＤＣＭ中に溶解させ、ＨＣｌ 1Ｎ（15 mL）を添加する。形成された沈殿物を濾過し、真空下、40℃で乾燥させ、表題化合物の82 mg (43%)をＴＦＡ塩として得る。ＤＣＭ(3.5mL)中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（148 μL; 1 M; 0.15 mmol; 1.1 当量）でＴＦＡ塩（81.9 mg; 0.13 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の150 mg (66%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.55-12.45 (m, 1H), 10.44-10.42 (m, 1H), 8.74-8.72 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.15 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.75 (d, J= 7.9Hz, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.03-1.01 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 3.78 分。 LC/MS: (ES-): 560.4, (ES+): 562.5。
【０３７３】
実施例８７：Ｎ−（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−［（ジメチルアミノ）メチル］ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２６８】
0005508027.tif 000269
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例８７を、−15℃のＴＨＦ（70 mL）中の４−｛［（３−｛［２−（シクロヘキシルメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（380 mg; 0.66 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（1.32 mL; 1 M; 1.32 mmol; 2 当量）を２時間にわたって添加し、フラッシュクロマトグラフィによる精製（溶離液、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ［１／１］）後、表題化合物の101 mg (27%)を親として得る。ＤＣＭ（1.5 mL）中で、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（173.2 μL; 1.25 M; 0.22 mmol; 1.2当量）で親（101 mg; 0.18 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の34 mg (34%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.47 (幅広い s, 1H), 9.98 (幅広い s, 1H), 8.87 (幅広い s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.67-7.29 (m, 6H), 7.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.70 (s, 6H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.56-1.40 (m, 6H), 1.05-0.85 (m, 5H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 4.52 分。 LC/MS: (ES+): 560.1, (ES-): 558.0。
【０３７４】
実施例８８：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−（［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２６９】
0005508027.tif 000270
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例８８を、−15℃のＴＨＦ（5 mL）中の４−｛［（３−｛［５−メトキシ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（200 mg; 0.34 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（675.96 μL; 1 M; 0.68 mmol; 2 当量）を−15℃で５分間で添加し、その後10分間室温で処理し、ＥｔＯＨ中で再結晶化した後に、表題化合物の45.5 mg (23%)を親として得る。ＥｔＯＨ（3 mL）中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（86 μL; 1 M; 0.087 mmol; 1.1 当量）で親（45.5 mg; 0.079 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の 445 mg (92%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.52 (幅広い s, 1H), 10.40 (幅広い s, 1H), 8.69 (幅広い s, 1H), 8.30 (幅広い s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.96 (幅広い s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.37 (幅広い s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.72 (幅広い s, 6H), 2.41-2.35 (m, 6H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.41 (幅広い s, 1H), 1.16-1.08 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96%; Rt 4.15 分。 LC/MS: (ES+): 578.1, (ES-): 576.1。
【０３７５】
実施例８９：４−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−（［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２７０】
0005508027.tif 000271
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例８９を、０℃のＴＨＦ（20 mL）中の４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチルベンザミド（160 mg; 0.31 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（0.46 mL; 1 M; 0.46 mmol; 1.5 当量）を１時間で添加し、表題化合物の80 mg (51%)を親として得る。ＭｅＯＨ（5 mL）中で、ＨＣｌ溶液（0.13 mL; 1.25 M; 0.16 mmol; 1 当量）で親（80 mg; 0.16 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の61 mg (71%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92-7.72 (m, 4H). 7.46-7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3,60-3.55 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.65-2.55 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.08 分。 LC/MS (ES+) 508.0. (ES-) 506.0。
【０３７６】
実施例９０：４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２７１】
0005508027.tif 000272
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例９０を、０℃のＴＨＦ（7 mL）中の４−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（270 mg; 0.47 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（0.93 mL; 1 M; 0.93 mmol; 2 当量）を１時間で添加し、調製ＨＰＬＣによる２回の精製後、Ｅｔ2Ｏ中のＨＣｌでＴＦＡ塩を処理することにより、表題化合物の61 mg (23%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.49 (幅広い s, 1 H), 10.81 (幅広い s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.03-7.70 (m, 4H), 7.57-7.47 (m、 1H), 7.43-7.27 (m, 2H), 7.22-7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.0, 2.6 Hz, 1H), 5.15-4.80 (m, 1H), 4.55-4.30 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65-3.49 (m, 2H), 3.45-2.75 (m, 4H), 2.70-2.45 (m, 2H), 2.35-1.85 (m, 4H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.28 分。 LC/MS: (FiSt) 566.1, (ES-) 563.9。
【０３７７】
実施例９１：Ｎ−（３−｛［２−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２７２】
0005508027.tif 000273
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例９１を、０℃のＴＨＦ（4 mL）中の４−メトキシ−２−［（２−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］｝キノキサリン−２−イル）アミノ］安息香酸メチル（150 mg; 0.32 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（0.64 mL; 1 M; 0.64 mmol; 2 当量）を１時間で添加し、ＥｔＯＨ、その後ＡＣＮ中で再結晶化し、表題化合物の36.7 mg (26 %)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.70 (幅広い s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10-7.70 (m, 3H), 7.65-7.10 (m, 4H), 6.70-6.54 (m, 1H), 5.68-5.45 (m, 1H), 4.65-4.42 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 3.39 分。 LC/MS: (ES+): 441.1, (ES-): 439.1。
【０３７８】
実施例９２：Ｎ−［３−（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド
【化２７３】
0005508027.tif 000274
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例９２を、０℃のＴＨＦ（20 mL）中のＮ−［３−（｛３−メトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド（180 mg; 0.34 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（0.67 mL; 1 M; 0.67 mmol; 2 当量）を１時間で添加し、表題化合物の40 mg (16%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.22 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 9.02-8.99 (m, 1H), 8.76 (dd, J= 6.0, 1.5 Hz, 1H), 8.55-8.40 (m, 1H), 7.90-7.75 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.54-7.35 (m, 3H), 6.67-6.64 (m, 1H), 4.70-4.05 (m, 4H), 3.75 (s, 5H), 3.40-3.06 (m, 4H), 2.75 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 95.5%; Rt 2.46 分。 LC/MS: (ES+): 520.4, (ES-): 518.3。
【０３７９】
実施例９３：Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド−カリウム塩
【化２７４】
0005508027.tif 000275
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例９３を、０℃のＴＨＦ（9 mL）中の３−（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）プロパン酸（155 mg; 0.29 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（578 μL; 1 M; 0.58 mmol; 2 当量）を３時間で添加し、表題化合物の93.5 mg (64%)を親として得る。水（3 mL）中で、水酸化カリウム水溶液（337 μL; 0.5 M: 0.17 mmol; 1 当量）で親（85.7 nig; 0.17 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の88.6 mg (96%)を黄色粉末として得る。1H KMR (DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.05-7.85 (m, 2H), 7.50-7.00 (m, 7H), 6.65-6.55 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 5H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.68-2.55 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.84 分。 LC/MS: (ES-) 508.9, (ES-) 506.9。
【０３８０】
実施例９４：４−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド−カリウム塩
【化２７５】
0005508027.tif 000276
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例９４を、０℃のＴＨＦ（4 mL）中の（４−｛［（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェノキシ）酢酸メチル（111.2 mg: 0.2 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（413 μ L; 1 M; 0.4 mmol; 2 当量）を３時間で添加し、表題化合物の45.5 mg (43%)を親として得る。水（3 mL）中で、水酸化カリウム水溶液（178.2 μL; 0.5 M; 0.09 mmol; 1 当量）で親（45.5 mg; 0.09 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の48.8 mg (100%)を明黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.25 (m, 2H), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.53 (dd, J= 8.4. 2.1 Hz, 1H), 4.85 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H). 3.85-3.60 (m, 7H), 2.85-2.68 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.64 分。 UPLC/MS (ES+): 511.3, (ES-): 509.4。
【０３８１】
実施例９５：Ｎ−｛３−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−５−メトキシフェニル｝アミノ）キノキサリン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２７６】
0005508027.tif 000277
方法Ｋで概説したプロトコルに続いて、実施例９５を、０℃のＴＨＦ（50 mL）中の３−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド（350 mg; 0.73 mmol; 1 当量）に、水素化アルミニウムリチウム（1.45 mL; 1 M; 1.45 mmol; 2 当量）を４時間で添加し、表題化合物の350 mg (96%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H). 9.07 (s, 1H). 7.97-7.36 (m, 8H), 6.91 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (s, 6H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 96.7%; Rt 2.70 分。 UPLC/MS: CES+): 468.2, (ES-): 466,3。
【０３８２】
実施例９６：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２７７】
0005508027.tif 000278
ＤＣＭ（2.5 mL）及びＤＭＦ（2.5 mL）中の、Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（175 mg; 0.34 mmol; 1 当量）、４−ジメチルアミノピリジン（50.5 mg; 0.41 mmol; 1.2 当量）、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン（42.7 mg; 0.41 mmol; 1.2 当量）に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド ＨＣｌ（72.7 mg; 0.38 mmol; 1.1 当量）を添加する。反応混合物を室温で一晩攪拌し、暗茶色溶液を得る。これを濃縮乾燥（concentrated to dryness）させ、残存物をＤＣＭ中に溶解させ、生成物を５Ｎ ＨＣｌ（25 mL）で抽出する。酸性相をＤＣＭで３回洗浄し、その後、５Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ 14）にする。生成物をＤＣＭで２回抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。残存物を調製ＨＰＬＣで精製し、表題化合物の105.8 mg (44%)をＴＦＡ塩として得る。ＥｔＯＨ（3 mL）中で、ジエチルエーテル中のＨＣｌ（165 μl, IM, 0.15 mmol, 1.1 当量）でＴＦＡ塩を処理することにより、表題化合物の98 mg (100%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.76 (幅広い s, 1H), 9.49 (幅広い s, 1H), 8.85 (幅広い s, 1H), 8.31 (幅広い s, 1H), 7.98 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J= 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.31-4.23 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.79 (t, J= 5.3 Hz, 6H), 2.54 (幅広い s, 4H), 1.79-1.66 (m, 3H), 1.26- 1.16 (m, 1H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 100%; Rt 3.27 分。 LC/MS: (ES+): 593.1, (ES-): 591.1。
【０３８３】
実施例９７：Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド−カリウム塩
【化２７８】
0005508027.tif 000279
Ｎ−｛３−［（５−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（120 mg; 0.24 mmol; 1 当量）をＤＣＭ（3 mL）中に懸濁させ、懸濁物を−15℃に冷却する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（141.02 μL; 0.85 mmol; 3.6 当量）を添加し、ＤＣＭ（1 mL）中、メタンスルホニルクロリド溶液（141.02 μL; 0.85 mmol; 3.6当量）を滴下しながら添加する。変換は完了しない。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（137.1 μL; 0.83 mmol; 3.5 当量）及びメタンスルホニルクロリド（64.04 μL; 0.83 mmol; 3.5 当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌する。反応物を水の添加により急冷し、有機相を水で２回洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を、減圧下で除去し、得られた残存物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ［１／１］）により精製し、表題化合物の114.2 mg (82.5%)を親として得る。水（10 mL）中、水酸化カリウム水溶液（389.3 μL; 0.5 M; 0.19 mmol; 1 当量）で親（114 mg; 0.19 mmol; 1 当量）を処理することにより、表題化合物の120 mg (99%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.17 (幅広い s, 1H), 8.62 (幅広い s, 1H), 7.72 (幅広い s, 1H), 7.57 (幅広い s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.21 (幅広い s, 2H), 7.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.57-2.55 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.23-1.19 (m, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.08 分。 LC/MS: (ES+): 586.1, (ES-): 584.0。
【０３８４】
比較例９８：４−メトキシ−２−（｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸
【化２７９】
0005508027.tif 000280
４−メトキシ−２（｛３−［（ピリジン−３−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）安息香酸メチル（2200 mg; 4.73 mmol; 1 当量）及びＫ2ＣＯ3（8.5 g; 61.44 mmol; 13 当量）をＭｅＯＨ（100 mL）及び水（25 mL）中に溶解させ、60℃で一晩加熱する。反応混合物を半量になるまで濃縮し、いくつかの黒色残存物を濾過により除去する。透明溶液をクエン酸10％で中性化しする。４℃で１時間後、形成した沈殿物を濾別し、水で洗浄する。真空下、40℃で一晩乾燥させた後、表題化合物の2.01 g (94%)を黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 12.49 (幅広い s, 1H), 12.27 (s, 1H), 9.25 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.81-8.79 (m, 1H), 8.47-8.43 (m, 1H), 7.98 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.93 (幅広い s, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 6.70 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 4.04 分。 LC/MS: (ES+): 452.3, (ES-): 450.3。
【０３８５】
実施例９９：Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２８０】
0005508027.tif 000281
ＴＨＦ（3 mL）中の３−［４−メトキシ−２−（｛３−［（ピペリジン−４−イルスルホニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝アミノ）フェニル］プロピルトリフルオロ酢酸（100 mg; 0.2 mmol; 1 当量）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（1.8 mL; 0.5 M; 0.9 mmol; 5 当量）を滴下しながら添加し、反応混合物を室温で攪拌する。ＥｔＯＡｃ、その後水を添加し、水相を0.1 Ｎ ＨＣｌでｐＨ 6.5まで酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、黄色残存物を得る。これをＥｔ2Ｏ中に溶解させ、Ｅｔ2Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌ（3 mL）を添加する。黄色沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させ、表題化合物の11 mg (12%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.39 (s. 1H), 8.77 (幅広い s, 2H), 8.48-8.31 (m, 1H), 8.02 (幅広い s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38- 7.30 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66-3.50 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.04-2.85 (m, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.02- 1.85 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 2.98 分。 LC/MS: (ES+) 471.9. (ES-) 470.0。
【０３８６】
実施例１００：Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド−ＨＣｌ塩
【化２８１】
0005508027.tif 000282
ＴＦＡ（5 mL）及びＤＣＭ（5 mL）中の４−｛［（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの溶液を室温で４時間、その後さらに60℃で20時間攪拌する。暗黄色溶液を蒸発乾固させ、残存物をＥｔ2Ｏ中に倍散させる。沈殿物を濾別し、Ｅｔ2Ｏ、その後ｎ−ペンタンで洗浄し、黄色固体を得る。これをＡＣＮ（25 mL）で還流させ、その後室温まで戻す。形成した沈殿を濾別し、その後0.5 Ｎ ＨＣｌに懸濁させ、10分間攪拌し、凍結乾燥させる。残存物をＡＣＮから再結晶化し、表題化合物の76 mg （19%)を淡黄色粉末として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 9.07 (幅広い s, 1H), 8.63 (幅広い s, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.51 -7,44 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 2,6, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.47 (m. 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (br q, J= 11 .8 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.34 (d, J = 12.8 Hz, 2H). 1.96 (q, J= 11.7 Hz, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.23 分。 UPLC/MS (ES+) 472.3, (ES-) 470.3。
【０３８７】
実施例１０１：１−アセチル−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２８２】
0005508027.tif 000283
ＤＣＭ（10 mL）中のＮ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド溶液に、無水酢酸（21 mg; 0.2 mmol; 1.2 当量）、その後Ｅｔ3Ｎ（0.06 mg; 0.43 mmol; 2.5 当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌する。溶液をＤＣＭで30 mLに希釈し、連続的に0.1 Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色固体を得る。残存物を、ＤＣＭ／ｎ−ペンタンの混合物から再結晶させ、表題化合物の59 mg (67%)を淡黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.95-7.81 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4. 2.6 Hz, 1H), 4.53 (幅広い d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 (幅広い d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.36 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (幅広い t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.78 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.58 (幅広い t, J = 12.7 Hz, 1H). 2.19 (幅広い d, J= 12.7 Hz. 2H), 2.02 (s. 3H), 1.80-1.50 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.85 分。 UPLC/MS (ES+) 512.2, (ES-) 512.3。
【０３８８】
実施例１０２：２−ヒドロキシ−Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド
【化２８３】
0005508027.tif 000284
ＥｔＯＨ（12 mL）中の２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−｛［（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝フェニル）アセトアミド（69 mg; 0.1 mmol; 1 当量）の混合物に、ギ酸アンモニウム（69.3 mg; 1.1 mmol; 10 当量）及び木炭パラジウム（10 mg, 10%）を添加する。反応混合物を２時間還流させながら攪拌する。結晶をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色残存物を得る。これをＥｔＯＨ（2 mL）中に懸濁させ、超音波処理し、濾別し、ＥｔＯＨ（400 μL）で洗浄する。固体を真空下で乾燥させ、表題化合物の41 mg (70%)を黄色固体として得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.53 (幅広い s, 1H), 10.00 (s, 1H). 8.73 (s, 1H), 8.45 (s. 1H), 8.19 (幅広い s, 1H), 7.99-7,91 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.42-7.32 (m, 2H ), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.75-5.62 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 2H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 99%; Rt 3.71 分。 UPLC/MS (ES+) 538.2, (ES-) 536.3。
【０３８９】
実施例１０３：２−｛４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート
【化２８４】
0005508027.tif 000285
ＤＣＭ（10 mL）及びＤＭＦ（1 mL）の混合物中の、Ｎ−（３−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（200 mg; 0.44 mmol; 1 当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸（92.8 mg; 0.48 mmol: 1.1 当量）及びＮ,Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（59 mg; 0.48 mmol; 1.1 当量）の懸濁物に、ｆｍｏｃ−1−バリン（164 mg; 0.48 mmol; 1.1 当量）を添加する。反応混合物を室温で18時間攪拌する。水を添加し、有機相を10％のクエン酸で数回洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製した残存物を、表題化合物の200 mg (59%)の黄色ゴムとして得る。ＨＰＬＣ (最大プロット) 98%; Rt 5.46 分。 LC/MS: ( ES+): 775.7, (ES-): 773.9。
【０３９０】
実施例１０４：２−｛４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル−Ｌ−バリネート
【化２８５】
0005508027.tif 000286
ＤＣＭ（2 mL）中の２−｛４−メトキシ−２−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］フェニル｝エチル Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート（300 mg; 0.4 mmol; 1 当量）の懸濁物に、ジエチルアミン（2 mL; 27.4 mmol; 71 当量）を添加し、混合物を室温で18時間攪拌する。溶媒を、減圧下で除去し、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（70／30／1）を用いるフラッシュクロマトグラフィによって残存物を精製し、表題化合物の185 mg (86%)を黄色ゴムとして得る。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.33 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.58 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70-4.40 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 0.85-0.60 (m, 7H)。 ＨＰＬＣ (最大プロット) 94%; Rt 3.23 分。 LC/MS: (ES+): 554.0, (ES-): 552.0。
【０３９１】
以下の追加の実施例は、上記実施例に記載の実験方法に従って得ることができる。
【０３９２】
Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２８６】
0005508027.tif 000287
Ｎ−（３−｛［３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２８７】
0005508027.tif 000288
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２８８】
0005508027.tif 000289
【０３９３】
１−グリコロイル−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２８９】
0005508027.tif 000290
１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２９０】
0005508027.tif 000291
１−（Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシル）−Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２９１】
0005508027.tif 000292
【０３９４】
Ｎ−（３−｛［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２９２】
0005508027.tif 000293
１−（メトキシアセチル）−Ｎ−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【化２９３】
0005508027.tif 000294
４−（３−｛［５−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド
【化２９４】
0005508027.tif 000295
【０３９５】
Ｎ−｛３−メトキシ−５−［（３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンジル｝アセトアミド
【化２９５】
0005508027.tif 000296
Ｎ−｛３−［（３−メトキシ−−５−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２９６】
0005508027.tif 000297
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２９７】
0005508027.tif 000298
【０３９６】
Ｎ−（３−｛［３−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２９８】
0005508027.tif 000299
Ｎ−（３−｛［３−メトキシ−５−（２−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化２９９】
0005508027.tif 000300
Ｎ−（３−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシエチル）フェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化３００】
0005508027.tif 000301
【０３９７】
２−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（３−｛［３−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化３０１】
0005508027.tif 000302
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（３−｛［（−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］アミノ｝キノキサリン−２−イル）アミノ］ベンザミド
【化３０２】
0005508027.tif 000303
Ｎ−｛３−［（３−メトキシ−５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］キノキサリン−２−イル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【化３０３】
0005508027.tif 000304
【０３９８】
実施例Ａ：生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの誘導性脂質リン酸化の阻害における、本発明の化合物の有効性は、以下の結合アッセイで試験してもよい。本アッセイは、シンチレーション近接アッセイ技術（SPA, Amersham）と高い親和性及び特異性でリン脂質に結合するネオマイシン（ポリカチオン抗生物質）の能力との組み合わせである。シンチレーション近接アッセイは、弱放射性同位体（例えば、3Ｈ, 125Ｉ, 33Ｐ）の特性に基づいている。ネオマイシンでＳＰＡビーズ被覆することにより、同じウェル中で組み換えＰＩ３Ｋ及び放射性ＡＴＰと共にインキュベーション後、ネオマイシンへの特異的な結合を通じてＳＰＡビーズに結合する、放射性リン脂質を捕捉することにより、リン酸化脂質基質の検出が可能になる。
式（Ｉ）の試験化合物の10μLを含有する96ウェルＭＴＰ（以下の試験化合物濃度を得るため10％ＤＭＳＯに可溶化される。100、25、5.0、1.25、0.312、0.078、0.0195、0.00488、0.00122及び0.0003μM）に、以下のアッセイ成分を添加する。１）10μLの脂質ミセル、２）20μLのキナーゼバッファ（([33Ｐ]γＡＴＰ 162μM/300 nCi, ＭｇＣｌ2 2.5mM, ＤＴＴ 2.5mM, Ｎａ3ＶＯ4 25 μM、ヘペス 40 mM中、ｐＨ 7.4）及び３）10μL（100 ng）のヒト組み換えＧＳＴ−ＰＩ３Ｋ（ヘペス 40 mM中、ｐＨ 7.4、エチレングリコール４％）。室温で120分間インキュベーション後、穏やかに攪拌（agitation）し、ＰＢＳ中、250μgのネオマイシン被覆ＰＶＴ ＳＰＡビーズ、ＡＴＰ60 mM及びＥＤＴＡ 6.2 mM含有溶液の200μLを添加することにより、反応を停止させる。本アッセイは、ネオマイシン−ＳＰＡビーズへリン脂質が結合するよう、さらに室温で60分間、温和な攪拌を行いながらインキュベートする。1500×gで５分間処理で、ネオマイシン被覆のＰＶＴ ＳＰＡビーズを沈殿させた後、放射性ＰｔｄＩｎｓ（３）ＰをWallac MicroBeta（商標）プレートカウンターでのシンチレーションカウントにより定量する。以下の表Ｉに示した値は、ＰＩ３ＫについてのＩＣ50（μM）、すなわち当該標的の50％の阻害を達成するために必要な量である。当該値は、ＰＩ３Ｋに関してキノキサリン化合物の非常に高い阻害力価を示す。
【０３９９】
本発明による化合物の阻害活性の例は、以下の表Ｉに列記する。
表Ｉ：本発明によるキノキサリン化合物のＰＩ３Ｋに対するＩＣ50値
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【０４００】
実施例Ｂ：Ｂ細胞におけるＩｇＭ−誘導性Ａｋｔリン酸化
プロトコル：
インビボ刺激：
ヒトＰＢＭＣを、Ficoll gradient(Ficoll-Paque（商標） Plus PHARMACIA 参照: 17-1440-03)後に、Buffy coat (Geneve Hospital)から調製した。
細胞濃度を血清なしのＲＰＭＩ（GIBCO 参照: 72400-21）中、１mL当たり106細胞に調整した。刺激の前に、96ウェルの丸底プレート中で、ＰＢＭＣ懸濁物の90μlを希釈した化合物の10μlで、37℃で20分間インキュベートした。
Ｂ細胞の活性化のために、Ｆａｂ'２ヤギＩｇＧ（Jackson Immuno -research）の30μlを10μg/mLで各ウェルに添加した。５分後、細胞活性化を、４％パラホルムアルデヒド（室温で10分間）で停止させた。その後固定したＰＢＭＣを、20分間0.15％のTritonで処理し、ＰＢＳで２回洗浄し、50％メタノールで15分間透過化処理した。
【０４０１】
表面染色：
ＰＢＭＣをＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ−４％ＦＣＳに再懸濁し、抗Ｐ−Ａｋｔ（1/100希釈）で、室温で１時間インキュベーションした。
１回洗浄後、ＰＢＭＣを、抗−ＣＤ１９−ＰＥ（BD Biosciences）、抗−ＩｇＧ−ＦＩＴＣ（BD Biosciences）及びヤギ抗ウサギＩｇＧ−Ａｌｅｘａ647（Molecular probe）の混合物でさらに30分間染色した。
【０４０２】
フローサイトメトリー分析
洗浄後、ＰＢＭＣ（抹消血単核細胞：Peripheral Blood Mononuclear Cells）を,
633 ヘリウム−ネオンレーザーを備えたＦＡＣＳ Calibur instrument(BD Biosciences)で分析するか、又はさらなる分析のために４℃で保存した。ＣＤ１９陽性領域においてサンプル当たり５ 103のＢ細胞事象を集めた。
分析のために、非刺激サンプルからのＣＤ１９＋ＩｇＭ＋リンパ球のＰ−Ａｋｔヒストグラムに閾値を適用し、この閾値以上の細胞の割合を各サンプルに定義した。
【０４０３】
結果：Ｍ−誘導性Ａｋｔリン酸化の阻害
本発明による化合物の阻害活性の例は、以下の表IIに示す。
表II
【表５】
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【０４０４】
実施例Ｃ：全血の存在下での、Ｂ細胞におけるＩｇＭ−誘導性Ａｋｔリン酸化
プロトコル：
細胞活性化：
100μlの血液をファルコンチューブ（352063）で、37℃で20分間予備インキュベートする。
Ｂ細胞活性化のため、Ｆａｂ'２ヤギ抗ヒトＩｇＭ（終濃度30μg/mL）の100μlを、各チューブに添加し、細胞を37℃に維持する。
５分後、細胞活性化を、10％ホルムアルデヒドを130μl（終濃度４％）で停止させ、細胞を10分間室温に置く。その後固定化した細胞を0.1%終濃度 Tritonで30分間処理する（0.15％ Tritonを１mL添加する）。ＰＢＳで数回洗浄（洗浄の間に次第に赤血球が溶解するため、３〜４回の洗浄が必要である）後、細胞を96ウェルプレートに移植し、50％の氷冷メタノールで透過化処理し、（はじめに、80μlPBBSで細胞を再懸濁し、その後80μlの100％氷冷メタノールで透過化処理する）、氷上に15分間置く。プレートは、−20℃で、メタノール中に保存でき、表面染色は別の日に実施できる。
【０４０５】
表面染色：
細胞を、ＰＢＳで２回洗浄し、染色バッファであるＰＢＳ−４％ＦＣＳで１回洗浄する。
細胞を、抗Ｐ−Ａｋｔ（1/70希釈）で、染色バッファ中で１時間インキュベートする。
染色バッファで洗浄後、細胞を、抗ＣＤ１９−ＰＥ（3ul/ウェル）、抗−ＩＧＭ−ＦＩＴＣ（3ul/ウェル）、ヤギ抗ウサギＩｇＧ−Ａｌｅｘａ 647（1/500）、ヤギＩｇＧ（1/200）の混合物で30分間染色する。
洗浄後、細胞を染色バッファ又はＰＢＳで再懸濁し、冷蔵庫に置くか、又は633ヘリウム−ネオンレーザー（赤色レーザー）を備えるＦＡＣＳ Calibur instrument（BD Biosciences）を迅速に通過させる。
【０４０６】
Ｆａｃｓ分析：
ＣＤ１９Ｌ＋ＩＧＭ＋細胞のＰ−ａｋｔヒストグラムを表し、閾値を非刺激サンプルで設定する。各サンプルについて報告されたパラメータは、このカーソルより上の陽性細胞の％である。代表的な例を図１に示す。
【０４０７】
結果：全血の存在下、ＩｇＭ−誘導性Ａｋｔリン酸化の阻害
本発明の化合物の阻害活性の例を以下の表IIIに示す。
表III
【表６】
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【０４０８】
実施例Ｄ：経口投与後のマウスにおける、エキソビボ（ex-vivo）でのＩｇＭ誘導性Ａｋｔリン酸化
プロトコル：
マウス投与及び血液採取：
化合物を、水中、0.25％Tween 20含有の0.5％カルボキシメチルセルロース中に溶解させ、各マウス（６〜８週齢、オスC57B1/6、Janvier）に10mL/kgの量で経口投与する。血液採取の30分前に、各マウスに対し100U/kgでヘパリンを腹腔内注入する。適切なＴｍ（最大暴露）で、マウスを犠牲にし、ヘパリン化チューブ内の心臓穿孔により血液採取する。
【０４０９】
ＢＣＲ架橋によるＢ細胞活性化：
血液を、37℃で20分間の予備インキュベートし、その後60μg/mLで同容量のＦａｂ'２ヤギ抗−マウスＩｇＭ（μ specific, Jackson ImmunoResearch）を、各チューブに添加する。Ｂ細胞活性化を、終濃度４％のホルムアルデヒドを用いて３分後に終了させ、赤血球を、さらに30分間の0.1％のTriton X-100処理で溶解させる。ＰＢＳでの数回のさらなる洗浄後、細胞を96ウェルプレートに移植し、50％の氷冷メタノールで透過化処理をし、15分間氷上に置く。
【０４１０】
細胞内Ｐ−Ａｋｔ及び表面染色：
細胞をＰＢＳで洗浄後、ＰＢＳ−４％ＦＣＳ中のウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ抗体（細胞シグナル伝達から4058）で１時間インキュベートした。洗浄後、細胞を、抗Ｂ２２０−ＰＥ、抗−ＩＧＭ−ＦＩＴＣ（Pharmingen）、ヤギ抗ウサギＩｇＧ−Ａｌｅｘａ647、ヤギＩｇＧ（Invitrogen）の混合物で標識化する。
【０４１１】
Ｆａｃｓ分析：
細胞を、633ヘリウム−ネオンレーザー（赤色レーザー）を備えるＦＡＣＳ Calibur instrument (BD Biosciences)で分析し、５．103のＢ細胞を採集する。閾値を、非刺激チューブからのＢ２２０＋ＩｇＭ＋リンパ球のＰ−Ａｋｔヒストグラムに適用し、この閾値より上の細胞の割合を各サンプルに定めた。
【０４１２】
結果：経口投与後のマウスにおける、エキソビボＩｇＭ誘導性Ａｋｔリン酸化。図２は本発明の代表的な化合物（実施例８１の化合物）の阻害活性を示す。媒体（ｎ＝４）、化合物（ｎ＝６）、ＩＣ50 ＷＢ＝1.9μM、Ｔmax 15分。
【０４１３】
実施例Ｅ：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤
式（I）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の質量比率で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレスで、240〜270mgの錠剤に成形する（錠剤当たり、有効キノキサリン化合物が80〜90mg）。
【０４１４】
製剤２−カプセル
式（I）の化合物を乾燥粉末として、スターチ希釈剤とおよそ１：１の質量比率で混合する。混合物を250mgカプセルに充填する（カプセル当たり、有効キノキサリン化合物が125mg）。
【０４１５】
製剤３−液体
式（I）の化合物（1250mg）、スクロース（1.75g）及びキサンタンガム（4 mg）を混合し、10番メッシュU.S.篩を通過させ、その後、水中で、事前に調製した微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（11:89、50mg）の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（10 mg）、香料、及び着色料を、水で希釈して攪拌しながら添加する。その後5 mLの総容量となるよう、十分な水を添加する。
【０４１６】
製剤４−錠剤
式（I）の化合物を乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤とおよそ１：２の質量比率で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレスで、450〜900mgの錠剤に成形する（錠剤当たり、有効キノキサリン化合物が150〜300mg）。
【０４１７】
製剤５−注入物
式（I）の化合物を、およそ5 mg/mLの濃度で、滅菌生理食塩水で緩衝させた注入可能水溶液媒体に溶解させる。
【０４１８】
参考文献リスト
【表７】
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【図１】
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【図２】
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