(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0005571665.tif 000013
から選択される化合物または、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／または、それらの薬学的に使用可能な塩、立体異性体、水和物または溶媒和物、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに、任意に補形剤および／または補助剤を含む、医薬。
【請求項３】
糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または予防のための、ならびに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防、ならびに耳鳴の処置のための、請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
糖尿病が、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
心血管疾患が、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である、請求項３に記載の医薬。
【請求項６】
腎疾患が、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である、請求項３に記載の医薬。
【請求項７】
線維症および炎症プロセスが、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕およびアルツハイマー病である、請求項３に記載の医薬。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な水和物、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項９】
（ａ）有効量の請求項１に記載の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な水和物、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性を有する新規な化合物、特に医薬の製造のために用いることができる化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼ、特に細胞容積調整ヒトキナーゼｈ−ｓｇｋ（ヒト血清および糖質コルチコイド依存性キナーゼまたはＳＧＫ）によるシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する化合物、さらにこれらの化合物を含む医薬組成物、ならびに当該化合物の、ＳＧＫにより誘発された疾患の処置のための使用に関する。
【０００３】
アイソフォームＳＧＫ−１、ＳＧＫ−２およびＳＧＫ−３を有するＳＧＫは、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼファミリーである(WO 02/17893)。
本発明の化合物は、好ましくは、ＳＧＫ−１の選択的な阻害剤である。これらはさらに、ＳＧＫ−２および／またはＳＧＫ−３の阻害剤であり得る。
【０００４】
詳細には、本発明は、ＳＧＫシグナル伝達を阻害、調整および／または調節する化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびにＳＧＫにより誘発された疾患および状態、例えば、糖尿病（例えば、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）ならびに腎疾患（例えば、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの（例えば、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置のためのこれらの使用方法に関する。
本発明の化合物はまた、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
【０００５】
本発明の化合物はまた、特にストレスによって引き起こされる形態の場合における消化性潰瘍の処置において用いられる。
【０００６】
本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば、異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた、神経興奮性、例えば、てんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および、感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、細胞老化およびストレスに対抗し、したがって高齢者における平均余命および健康を増大させる。
本発明の化合物はさらに、耳鳴の処置において用いられる。
【０００７】
したがって、ＳＧＫシグナル伝達を特異的に阻害、調整および／または変調する小さい化合物の同定が、所望されており、本発明の目的である。
【０００８】
本発明の化合物およびこれらの塩は、極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分に耐容されることが見出された。
特に、これらは、ＳＧＫ阻害特性を示す。
【０００９】
本発明の化合物はさらに、他のキナーゼ、例えばAurora-B、ＭＡＰＫ２、ＭＳＫ１、ＰＲＫ２、ＤＹＲＫ１、ＣＨＫ２、ＧＳＫ３−ベータ、ＰＫＢ（ＡＫＴ）、ＲＯＣＫＩＩまたはＳ６Ｋ１、Ｌｉｍｋ１、ＴＧＦ−ベータ、ＭＡＰＫ８、ＰＬＫ１、ＰＤＫ１、ＭＫＫ１、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１−アルファ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１−ベータ、ＡＭＰＫ、ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＰＫＡ、ＰＩＭ−２、ＭＮＫ−１、ＭＡＲＫ３、ＨＩＰＫ２、ＰＩＭ１、ＰＩＭ３、ＢＲＳＫ２、ＭＥＬＫ、ＦＧＦＲ１またはＥｐｈＡ２に対する活性を示す。
【００１０】
ＧＳＫ３−ベータに対して阻害作用を有する複素環式化合物は、例えばWO 2008/078196に記載されている。
当該化合物は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病、タウオパシーなど、例えばアルツハイマー病、大脳皮質基底核変性症、ピック病、ウィルソン病、ハンチントン病、さらに血管性認知症、急性脳卒中、末梢神経障害、網膜症または緑内障、さらに躁うつ病などを処置するために有用である。ＧＳＫ３−ベータの阻害によって、当該化合物をまた、癌および腫瘍疾患を処置するために用いることができる。
【００１１】
本発明の化合物をさらにまた、自己免疫疾患、炎症性疾患および増殖性疾患、エイズ、喘息、鼻炎ならびにクローン病を処置するために用いることができる。
【００１２】
したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物、ならびに前述の疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用、ならびにまた本発明の１種または２種以上の化合物の、このような投与を必要としている患者への投与を含む、前述の疾患の処置方法に関する。
【００１３】
宿主または患者は、すべての哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてもよい。動物モデルは、実験的調査のために興味深く、ここでこれらは、ヒト疾患の処置についてのモデルを提供する。
【００１４】
シグナル伝達経路を同定するため、および種々のシグナル伝達経路間の相互作用を検出するために、種々の科学者は、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物のモデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおけるいくつかの段階の決定のために、相互作用する化合物を用いて、シグナルを変調させることができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95-105）。本発明の化合物をまた、動物および／または細胞培養モデルにおける、または本出願において述べる臨床的疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として、用いることができる。
【００１５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の手法である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, ３３３〜３３８頁）または塩基性ミエリンタンパク質を用いるキナーゼ活性の決定のための一般的な試験系は、文献中に記載されている（例えば、Campos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, １４５３５頁）。
【００１６】
種々のアッセイ系は、キナーゼ阻害剤を同定するために有用である。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレートアッセイにおいて、基質としてのタンパク質またはペプチドの放射活性リン酸化を、γＡＴＰを用いて測定する。阻害化合物の存在下で、低下した放射活性シグナルを検出することができるか、または全く検出することができない。さらに、均一な時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、アッセイ法として有用である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００１７】
他の放射活性でないＥＬＩＳＡアッセイ法は、特定のホスホ抗体（ホスホＡＢ）を用いる。ホスホＡＢ単独は、リン酸化された基質に結合する。この結合を、第二ペルオキシダーゼ結合抗ヒツジ抗体を用いて、化学発光により検出することができる（Ross et al., Biochem. J., 2002, 366, 977-981）。
【００１８】
本発明の化合物が異種移植腫瘍モデルにおいてインビボで抗増殖性作用を有することを示すことができる。例えば腫瘍増殖を阻害し、リンパ増殖性疾患と関連する炎症を低減し、組織修復による移植片拒絶反応または神経学的障害を阻害するなどするために、本発明の化合物を、過剰増殖性疾患を有する患者に投与する。本化合物は、予防目的または治療目的に適する。本明細書中で用いる用語「処置」を、疾患の予防および既存の状態の処置の両方に言及するために用いる。増殖の予防を、顕性疾患の発症の前に本発明の化合物を投与することによって達成して、例えば腫瘍増殖を予防し、転移成長を予防し、心血管手術に関連する再狭窄を軽減するなどする。あるいはまた、当該化合物を、患者の臨床症状を安定化させるかまたは改善することによって進行中の疾患を処置するために用いる。
【００１９】
本発明の化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験によって決定することができる。典型的には、種々の濃度にて、活性剤が細胞死を誘発するかまたは移動を阻害するのを可能にするのに十分である期間、通常約１時間〜１週間にわたり、細胞の培養物を本発明の化合物と合わせる。インビトロ試験を、生検試料から培養した細胞を用いて行うことができる。次に、処置の後に残存する生存細胞を、計数する。
【００２０】
用量は、用いる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して異なる。治療用量は、典型的には、患者の生存能を維持する一方で、目標の組織において所望されない細胞集団を顕著に減少させるのに十分である。一般的には、顕著な低減、例えば細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が発生するまで処置を継続し、本質的に所望されない細胞がもはや体内で検出されなくなるまで継続してもよい。
【００２１】
従来技術
他のアミノアリール化合物は、WO 2006/064375 A2において、癌、アレルギー性および炎症性疾患、関節リウマチおよび自己免疫疾患を処置するためのチロシンキナーゼ阻害剤として記載されている。
真性糖尿病および肥満を処置するための他のオキサジアゾール誘導体は、WO 2006/064189 A1に開示されている。
とりわけ癌および炎症を処置するための他の複素環式誘導体は、WO 2006/024034 A1に記載されている。
【００２２】
キナーゼ阻害剤としてのインドールおよび他の複素環式誘導体は、US 2005/250829に開示されている。
他の複素環式オキサジアゾール誘導体は、WO 2002/72549 A1から既知である。
WO 00/62781には、細胞容積が調節されたヒトキナーゼＨ−ＳＧＫの阻害剤を含む医薬を用いることが記載されている。
糖尿病および／または癌疾患を処置するための複素環式インダゾール誘導体は、WO 2006/044860およびWO 2005056550から既知である。
US 2005090529には、糖尿病性網膜症を処置するためのインダゾール誘導体が開示されている。
【００２３】
腫瘍を処置するためのインダゾール誘導体は、WO 2005000813に開示されており、心血管疾患を処置するためのものは、WO 2004060318に開示されている。
腫瘍を処置するための他の複素環式化合物は、WO2004052280から既知である。
さらに、精神病性疾患を処置するための他の複素環式化合物は、EP 328200に開示されている。
インダゾール誘導体は、WO 03/064397においてプロテインキナーゼ阻害剤として記載されている。
【００２４】
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2003) 3059-3062において、J. Witherington et al.は、インダゾール誘導体の調製を記載している。
インダゾール誘導体は、WO 2003097610においてキナーゼ阻害剤として記載されている。
インダゾール誘導体は、WO 2003051847においてＧＳＫ−３阻害剤として開示されている。
トリアゾロピリダジン誘導体は、WO 2007/064797、WO 2007/075567、WO 2007/138472、WO 2008/008539、WO 2008/051805においてＭｅｔキナーゼ阻害剤として記載されている。
【００２５】
キナーゼ阻害剤を抗感染療法において用いることは、C.DoerigによってCell. Mol. Biol. Lett. 第８巻、No. 2A, 2003, 524-525に記載されている。
キナーゼ阻害剤を肥満において用いることは、N.PerrottiによってJ. Biol. Chem. 2001, March 23; 276(12):9406-9412に記載されている。
【００２６】
以下の文献には、疾患の処置においてＳＧＫ阻害剤を用いることが示唆および／または記載されている：
1:  Chung EJ, Sung YK, Farooq M, Kim Y, Im S, Tak WY, Hwang YJ, Kim YI, Han HS, Kim JC, Kim MK.  Gene expression profile analysis in human hepatocellular carcinoma by cDNA microarray. Mol Cells. 2002;14:382-7. 
2:  Brickley DR, Mikosz CA, Hagan CR, Conzen SD. Ubiquitin modification of serum and glucocorticoid-induced protein kinase-1(SGK-1). J Biol Chem. 2002;277:43064-70. 
【００２７】
3:  Fillon S, Klingel K, Warntges S, Sauter M, Gabrysch S, Pestel S, Tanneur V, Waldegger S, Zipfel A, Viebahn R, Haussinger D, Broer S, Kandolf R, Lang F.  Expression of the serine/threonine kinase hSGK1 in chronic viral hepatitis. Cell Physiol Biochem. 2002;12:47-54. 
4: Brunet A, Park J, Tran H, Hu LS, Hemmings BA, Greenberg ME. Protein kinase SGK mediates survival signals by phosphorylating the forkhead transcription factor FKHRL1 (FOXO3a). Mol Cell Biol 2001;21:952-65
【００２８】
5:  Mikosz CA, Brickley DR, Sharkey MS, Moran TW, Conzen SD.  Glucocorticoid receptor-mediated protection from apoptosis is associated with induction of the serine/threonine survival kinase gene, sgk-1. J Biol Chem. 2001;276:16649-54. 
6:  Zuo Z, Urban G, Scammell JG, Dean NM, McLean TK, Aragon I, Honkanen RE.  Ser/Thr protein phosphatase type 5 (PP5) is a negative regulator of glucocorticoid receptor-mediated growth arrest. Biochemistry. 1999;38:8849-57.
【００２９】
7:  Buse P, Tran SH, Luther E, Phu PT, Aponte GW, Firestone GL. Cell cycle and hormonal control of nuclear-cytoplasmic localization of the serum- and glucocorticoid-inducible protein kinase, Sgk, in mammary tumor cells. A novel convergence point of anti-proliferative and proliferative cell signalling pathways. J Biol Chem. 1999;274:7253-63. 
8:  M. Hertweck, C. Goebel, R. Baumeister: C.elegans SGK-1 is the critical component in the Akt/PKB Kinase complex to control stress response and life span. Developmental Cell, Vol. 6, 577-588, April, 2004.
【発明の概要】
【００３０】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005571665.tif 000002
式中、
Ｒ、Ｒ’は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、Ｌ−ＡｒまたはＬ−Ｈｅｔを示し、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１１を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、各々、互いに独立してＨ、Ｈａｌ、ＡまたはＡｒを示し、
Ｌは、欠如しているかまたはＣＲ７Ｒ８、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｃ（ＯＲ９）Ｒ１０、ＯＣＲ７Ｒ８、ＯＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０、ＣＲ７Ｒ８Ｏ、ＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０ＯもしくはＣＲ７Ｒ８ＳＯ２を示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｒ１１は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
【００３１】
Ａ、Ａ’は、各々、互いに独立して１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、それは、非置換であるか、またはＲ３、＝Ｓ、＝ＮＲ７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換もしくは三置換されており、またここで、１つ、２つまたは３つのＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲ１１によって、および／または−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
あるいは３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを示し、
【００３２】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ’、ＯＡｒ’、Ｈｅｔ、ＯＨｅｔ、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ’、ＳＨｅｔ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ’、Ｎ（Ａｒ’）２、ＮＨＨｅｔ、Ｎ（Ｈｅｔ）２、ＮＡＡｒ’、ＮＡＨｅｔ、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯＨｅｔ、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ’、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＯＨｅｔ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＨｅｔおよび／またはＳＯ２Ｎ（Ｈｅｔ）２によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されており、
【００３３】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ、ＯＡｒ、Ｈｅｔ’、ＯＨｅｔ’、ＳＨ、ＳＡ、ＳＡｒ’、ＳＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨＡｒ’、Ｎ（Ａｒ’）２、ＮＨＨｅｔ’、Ｎ（Ｈｅｔ’）２、ＮＡＡｒ’、ＮＡＨｅｔ’、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯＨｅｔ’、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ’、ＳＯ２Ｈｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＣＯＨｅｔ’、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ’）２、ＳＯ２ＮＨＨｅｔ’またはＳＯ２Ｎ（Ｈｅｔ’）２、＝Ｓ、＝ＮＲ７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００３４】
Ａｒ’は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、Ｏ−フェニル、ＳＨ、ＳＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＮＨ−フェニル、ＳＯＡ、ＳＯ−フェニル、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２−フェニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯ−フェニル、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ−フェニルおよび／またはＳＯ２Ｎ（フェニル）２によって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
【００３５】
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡＡ’、ＳＯＡ、ＳＯＡｒ’、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａｒ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＡＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＡ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＡｒ’、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ａｒ’）２、＝Ｓ、＝ＮＲ７および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す、
で表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００３６】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩ならびに、式Ｉで表される化合物ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005571665.tif 000003
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ、Ｒ’およびＹは、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を環化し、
あるいは、
【００３７】
ｂ）式ＩＩＩ
【化３】
0005571665.tif 000004
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、請求項１において示した意味を有する、
で表される化合物を、ハロゲン化シアンと反応させ、
あるいは、
【００３８】
ｃ）式Ｉａ
【化４】
0005571665.tif 000005
で表され、式中Ｒ１が１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキル基を示す化合物を、式Ｉで表される化合物にエーテル切断によって変換し、
かつ／または式Ｉで表される塩基または酸を、その塩の１種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
【００３９】
本発明はさらに、式Ｉで表される化合物の水和物および溶媒和物、さらに薬学的に使用可能な誘導体に関する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、これらの相互の引力のために形成される、化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００４０】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性な化合物を形成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００４１】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により、組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とする、生物学的または薬学的応答を生じる医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、状況、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防(prevention)もしくは解消、またはまた疾患、状態もしくは障害の進行の低減
を有する量を意味する。
「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００４２】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーまたは鏡像体の、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物であり、特に、本発明の化合物は、ラセミ体の形態にある。
１回よりも多く出現するすべての基について、これらの意味は、互いに独立している。
本明細書中、基およびパラメーターＲ、Ｒ’、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、他に明確に示さない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００４３】
Ａ、Ａ’は、各々の場合において互いに独立してアルキルを示し、非分枝状（直線状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａ、Ａ’は、好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを示す。
Ａ、Ａ’は、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
Ａは、特に好ましくは１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよいアルキルを示す。
【００４４】
Ｒは、好ましくはＨを示す。
Ｒ’は、好ましくはＨまたはＬ−Ａｒを示す。
Ｌは、好ましくはＣＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０を示す。Ｌは、特に好ましくはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）を示す。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨ、ＨａｌまたはＡを示す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨまたはＲ１１を示す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、特に好ましくは、各々の場合において互いに独立してＨまたはＣＨ３を示す。
【００４５】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、
【００４６】
さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４７】
Ａｒは、好ましくは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニル、例えばｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジフルオロフェニルまたは３−クロロ−４−フルオロフェニルを示す。
【００４８】
Ａｒ’は、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、
【００４９】
さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−３−クロロ、２−アミノ−４−クロロ、２−アミノ−５−クロロまたは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノまたは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００５０】
他の置換基とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００５１】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニルもしくは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００５２】
Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示す。
【００５３】
Ｈｅｔは、特に好ましくは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示す。
Ｈｅｔは、極めて特に好ましくはピロリル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チエニルを示す。
【００５４】
Ｈｅｔ’は、好ましくは、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、これは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
他の態様において、Ｈｅｔ’は、特に好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、この各々は、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００５５】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有することができ、したがって種々の立体異性体形態で存在し得る。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５６】
したがって、本発明は特に、少なくとも１つの前述の基が前に示した好ましい意味の１つを有する、式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい群の化合物を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｌにより表すことができ、これは、式Ｉに適合し、ここで、一層詳細に表していない基は、式Ｉについて示した意味を有するが、ここで、
【００５７】
Ｉａにおいて、Ｒは、Ｈを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ’は、ＨまたはＬ−Ａｒを示し；
Ｉｃにおいて、Ｌは、ＣＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０を示し；
Ｉｄにおいて、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）を示し；
【００５８】
Ｉｅにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、各々、互いに独立してＨ、ＨａｌまたはＡを示し；
Ｉｆにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく；
【００５９】
Ｉｇにおいて、Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し；
Ｉｈにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し；
【００６０】
Ｉｉにおいて、Ｈｅｔは、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニルまたはピラジニルを示し；
【００６１】
Ｉｊにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立してＨまたはＲ１１を示し；
Ｉｋにおいて、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立してＨまたはＣＨ３を示し；
【００６２】
Ｉｌにおいて、Ｒは、Ｈを示し、
Ｒ’は、ＨまたはＬ−Ａｒを示し、
Ｙは、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１１を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３は、各々、互いに独立してＨ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ｌは、ＣＲ７Ｒ８またはＣＲ７Ｒ８ＣＲ９Ｒ１０を示し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、各々、互いに独立してＨまたはＲ１１を示し、
Ｒ１１は、１〜６個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆによって置き換えられていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有するアルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、
Ａｒは、非置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡによって単置換、二置換、三置換もしくは四置換されているフェニルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示す；
ならびに、それらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００６３】
本発明の化合物およびまたこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、周知の、前述の反応に適する反応条件の下で、製造される。また、ここで、自体公知であり、ここでは一層詳細には述べない変法を用いてもよい。
【００６４】
所望により、出発物質をまた、これらを反応混合物から単離せずに、代わりに直ちにこれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成することができる。
出発化合物は、一般的に周知である。しかし、これらが新規である場合には、これらを、自体公知の方法により調製することができる。
【００６５】
式Ｉで表される化合物を、好ましくは、式ＩＩで表される化合物を環化することによって得ることができる。環化を、好ましくは、水銀塩を添加して不活性溶媒中で行う。
水銀塩は、特に好ましくは酢酸水銀（ＩＩ）である。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常０°〜１００°、特に約６０°〜約９０°である。
【００６６】
好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなど；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなど；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなど；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）など；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノンなど；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；ニトリル、例えばアセトニトリルなど；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸など；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼンなど；エステル、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
メタノールまたはエタノールが、特に好ましい。
【００６７】
さらに、好ましくは、式ＩＩＩで表される化合物をハロゲン化シアン、好ましくはＢｒＣＮと反応させることによって、式Ｉで表される化合物を得ることができる。
当該反応を、上記で示したように、不活性溶媒中で、好ましくは水および／またはＤＭＦ中で行う。
用いる条件に依存して、反応時間は、数分〜１４日であり、反応温度は、約−３０°〜１４０°、通常０°〜１００°、特に約１５°〜約７０°である。
【００６８】
当該反応を、一般的に、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属のまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリ金属のまたはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの他の弱酸塩の存在下で行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどを加えることもまた、有利であり得る。
【００６９】
式Ｉで表される化合物を、さらに、好ましくは、式Ｉａで表される化合物中のエーテルを切断することによって得ることができる。
【００７０】
式Ｉａで表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有するアルキルを示す。
エーテルの切断を、当業者に公知の方法の下で行う。
エーテル、例えばメチルエーテルの切断の標準的な方法は、三臭化ホウ素を用いることである。
水素化分解的に除去可能な基、例えばベンジルエーテルの切断を、例えば触媒（例えば有利には支持体、例えば炭素上の貴金属触媒、例えばパラジウム）の存在下で水素で処理することにより、切断して除去することができる。ここで好適な溶媒は、上記に示したもの、特に例えばアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノール、またはアミド類、例えばＤＭＦである。水素化分解を、一般的には、約０〜１００°の温度および約１〜２００ｂａｒの圧力にて、好ましくは２０〜３０°および１〜１０ｂａｒにて行う。
【００７１】
エステルを、例えば酢酸を用いて、または水中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ、水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサンを用いて、０〜１００°の温度にて鹸化することができる。
【００７２】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において公知の手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００７３】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、酸付加塩を、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、生成することができる。
【００７４】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエイト（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００７５】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００７６】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミンルイもまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７７】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００７８】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００７９】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００８０】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００８１】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００８２】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００８３】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるこの治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【００８４】
本発明の式Ｉで表される化合物は、これらの分子構造のために、キラルであり得、したがって種々の鏡像体形態で存在し得る。したがって、これらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在し得る。
【００８５】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性が、異なり得るため、鏡像体を用いるのが望ましい場合がある。これらの場合において、最終生成物またはさらには中間体を、鏡像体化合物に、当業者に公知の化学的もしくは物理的手段により分離するかまたは、さらには、それ自体で合成において用いることができる。
【００８６】
ラセミ体アミン類の場合において、ジアステレオマーが混合物から、光学的に活性な分割剤との反応により生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸類のＲ体およびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定された、キラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー類）の補助によるクロマトグラフィー鏡像体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば、８２：１５：３の比率での、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【００８７】
本発明はさらに、化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらをここで、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体補形剤または補助剤と共に、および、所望により１種または２種以上の他の活性成分と組み合わせて、好適な投薬形態に変換することができる。
【００８８】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明の化合物および／または、これらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこれらの混合物を含む）、ならびに任意に補形剤および／または補助剤を含む医薬に関する。
【００８９】
医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬処方物を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【００９０】
医薬処方物を、すべての所望の好適な方法による、例えば口腔内（頬側もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような処方物を、薬学分野において公知のすべての方法を用いて、例えば活性成分を補形剤（１種もしくは２種以上）または補助剤（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【００９１】
経口投与に適合する医薬処方物を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、投与することができる。
【００９２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性補形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的補形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、粉末を製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同時に存在してもよい。
【００９３】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻をこれで充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。
【００９４】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、処方する。
【００９５】
粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および任意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【００９６】
顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性補形剤と混ぜ合わせ、次に圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を直接得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、これらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【００９７】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【００９８】
経口投与用の投与単位処方物を、所望により、マイクロカプセル中にカプセル封入することができる。処方物をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなど中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【００９９】
本発明の化合物およびそれらの塩をまた、リポソーム送達系、例えば小さい単層のベシクル(small unilamellar vesicles)、大きい単層のベシクル(large unilamellar vesicles)および多層のベシクル(multilamellar vesicles)の形態で、投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１００】
本発明の化合物およびそれらの塩をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパラートアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋、または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１０１】
経皮的投与用に適合する医薬処方物を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１０２】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油クリームベースまたは油中水ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１０３】
目への局所的適用に適合する医薬処方物には、点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
口における局所的適用に適合する医薬処方物は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１０４】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する処方物は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１０５】
吸入による投与に適合する医薬処方物は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
【０１０６】
非経口投与に適合する医薬処方物には、処方物が処置されるべきレシピエントの血液と等張になる酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性の、および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性の、および非水性の無菌懸濁液が含まれる。処方物を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
レシピに従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１０７】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、処方物はまた、処方物の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する処方物は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１０８】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な状態、ならびにこの重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または一層通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはこの生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１０９】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、この薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１１０】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）有効量の他の医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【０１１１】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、各々は、有効量の本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのこの混合物を含む）、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、有効量の他の医薬活性成分を含む。
【０１１２】
使用
本発明の化合物は、ＳＧＫにより誘発された疾患の処置における、哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性成分として適する。
【０１１３】
したがって、本発明は、キナーゼシグナル伝達の阻害、調整および／または変調が作用を奏する疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の使用に関する。
好ましいのは、ここでは、ＳＧＫである。
【０１１４】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、請求項１に記載の化合物によるＳＧＫの阻害により影響される疾患の処置のための医薬の製造のための使用である。
【０１１５】
本発明は、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはこれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、糖尿病（例えば真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害）、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患（例えば心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大および心不全、動脈硬化）ならびに腎疾患（例えば糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症、電解質排泄障害）、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの（例えば肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病）の処置または予防のための医薬の製造のための使用を包含する。
本発明の化合物はまた、癌、腫瘍細胞の成長および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍療法に適する。
【０１１６】
本発明の化合物はさらに、凝固障害、例えば異常フィブリノーゲン血症、低プロコンバーチン血症、血友病Ｂ、スチュアート−プラウアー欠損症、プロトロンビン複合体欠乏症、消費性凝固障害、線溶亢進、免疫性凝固障害または複合凝固障害、およびまた神経興奮性、例えばてんかんの処置のために用いられる。本発明の化合物をまた、緑内障または白内障の処置において、治療的に用いることができる。
本発明の化合物はさらに、細菌感染の処置において、および感染防止療法において用いられる。本発明の化合物をまた、学習能力および注意力を増大させるために、治療的に用いることができる。
【０１１７】
好ましいのは、請求項１に記載の化合物ならびに、これらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのこれらの混合物の、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム（異脂肪血症）、全身および肺高血圧症、心血管疾患および腎疾患、一般的にすべてのタイプの線維症および炎症プロセスにおけるもの、癌、腫瘍細胞、腫瘍転移、凝固障害、神経興奮性、緑内障、白内障、細菌感染の処置または予防のための、ならびに感染防止療法における、学習能力および注意力を増大させるための、ならびに細胞老化およびストレスの処置および予防のための医薬の製造のための使用である。
【０１１８】
糖尿病は、好ましくは、真性糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性血管障害および微小血管障害である。
心血管疾患は、好ましくは、心筋梗塞の後の心臓性線維症、心臓肥大、心不全および動脈硬化である。
【０１１９】
腎疾患は、好ましくは、糸球体硬化症、腎硬化症、腎炎、腎症および電解質排泄障害である。
線維症および炎症プロセスは、好ましくは、肝硬変、肺線維症、線維性膵炎、リウマチおよび関節症、クローン病、慢性気管支炎、放射線線維症、硬化性皮膚炎、嚢胞性線維症、瘢痕、アルツハイマー病である。
【０１２０】
アッセイ
例に記載する本発明の化合物を、以下に記載するアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有すると見出された。他のアッセイは、文献から公知であり、当業者により容易に行うことができる（例えば、Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照）。
ＳＧＫ１プロテインキナーゼの阻害を、フィルター結合法において決定することができる。
【０１２１】
本明細書中、すべての温度を、℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを所要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１２２】
ＨＰＬＣ法
Ａ（極性）：以下の特徴を有するHewlett Packard HP 1100シリーズシステム：イオン源：ＥＳ（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｅ；断片化電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6
流量：２．４ｍｌ／分。
用いるスプリッターは、ＤＡＤの後の流量を、ＭＳについて０．７５ｍｌ／分まで減少させた。
【０１２３】
溶媒Ａ：水＋０．０１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％のＴＦＡ
勾配：
０．０分、４％のＢ
２．６分、１００％のＢ
３．３分、１００％のＢ
【０１２４】
Ｂ：
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e, 50-4.6 
流量：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．１％のＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ
勾配：
０．０分、４％のＢ
２．６分、１００％のＢ
３．３分、１００％のＢ
【０１２５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ法 ： Esi1.rod.m/polar.m/unpolar.m
カラム ： Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6mm
流量 ： ２．４ｍｌ／分
緩衝液Ａ ： ０．０１％のＴＦＡ／水
緩衝液Ｂ ： ０．００８％のＴＦＡ／アセトニトリル
波長 ： ２２０ｎｍ
勾配Esi1.rod.m ： ０．０〜２．８分、２０％〜１００％の緩衝液Ｂ；２．８〜３．３分、１００％の緩衝液Ｂ；３．３〜３．４分、１００％〜２０％の緩衝液Ｂ；３．４〜３．８分、２０％の緩衝液Ｂ
勾配polar.m ： ０．０〜３．０分、５％〜１００％の緩衝液Ｂ；３．０〜３．５分、１００％の緩衝液Ｂ；３．５〜３．６分、１００％〜５％の緩衝液Ｂ；３．６〜３．８分、２０％の緩衝液Ｂ
勾配unpolar.m ： ０．０〜２．５分、４０％〜９０％の緩衝液Ｂ；２．５〜３．８分、９０％の緩衝液Ｂ；３．８〜３．９分、９０％の緩衝液Ｂ：３．９〜４．１分、９０％〜４０％の緩衝液Ｂ
【０１２６】
略語：
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＥＡ＝酢酸エチル
ＰＥ＝石油エーテル
ＲＴ＝室温
ＤＡＰＥＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【０１２７】
合成例
方法１：（化合物「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」）
【化５】
0005571665.tif 000006
３−エチル−４−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルフェノール（「Ａ１」）の調製
段階１：メチル  ２−エチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾエート：
５．０ｇの２−エチル−４−メトキシ−３−メチル安息香酸を、丸底フラスコ中で２日間、０．５ｍｌの濃硫酸および５０ｍｌのメタノールと共に還流する。溶媒を留去し、１００ｍｌの水を残留物に加え、沈殿した固体を吸引により濾別し、乾燥し、５．２ｇのメチル  ２−エチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾエート（定量的）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２０９．１；Ｒｆ（極性法（polar method））：２．４６分。
【０１２８】
段階２：メチル  ２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート：
２．０ｇのメチル  ２−エチル−４−メトキシ−３−メチルベンゾエートを、１００ｍｌの丸底フラスコ中で５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＢＢｒ３を、０℃にて注意深く滴加する。混合物を、ＲＴにて４時間放置して撹拌する。溶媒を真空において留去し、メタノールを、残留物に０℃にて注意深く加え、混合物をロータリーエバポレーター中で再び濃縮する。この操作をさらに２回繰り返し、１．８８ｇのメチル  ２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエートを油として得、それをさらに精製せずに次の段階のために用いる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１９５．２；Ｒｆ（極性法）：１．９６分。
【０１２９】
段階３：２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾヒドラジド：
１ｍｌのブタノールおよび４．５ｍｌのヒドラジン水和物を、スクリュー−リッド(screw-lid)バイアル中の１．８８ｇのメチル２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエートに加え、混合物を、ヒドラジド生成が完了するまで１００℃にて撹拌する。冷却した反応混合物を水上に注ぎ、沈殿物を吸引により濾別し、乾燥する。水／１−プロパノールからの再結晶による精製により、１．２８ｇの２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾヒドラジドが無色結晶として得られる（６８％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１９５．１；Ｒｆ（極性法）：０．９９分。
【０１３０】
段階４：１−フルオロ−３−（イソチオシアナトメチル）ベンゼンへのカップリング
１９４ｍｇの２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾヒドラジドおよび１６７ｍｇの１−フルオロ−３−（イソチオシアナトメチル）ベンゼンを、スクリュー−リッドバイアル中で、１０ｍｌのＤＣＭ中で５０℃にて一晩撹拌する。反応混合物を冷却し、沈澱した結晶を吸引により濾別し、乾燥し、３２０ｍｇのカップリング生成物（８９％）を得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３６２．３；Ｒｆ（極性法）：１．９６分。
【０１３１】
段階５：３−エチル−４−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルフェノール（「Ａ１」）を得るための環化
３２０ｍｇの段階４からのカップリング生成物を、スクリュー−リッドバイアル中で、２８７ｍｇの酢酸水銀（ＩＩ）と共に１０ｍｌのメタノール中で、６０℃にて１時間撹拌する。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、加温したメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。シリカゲル（ヘプタン／ＥＡ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、１８６ｍｇの３−エチル−４−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−２−メチルフェノールが固体として得られる（６４％）。
【化６】
0005571665.tif 000007
ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２８．２；Ｒｆ（極性法）：２．００分。
【０１３２】
化合物Ａ２およびＡ３を、１−イソチオシアナトメチル−３−メトキシベンゼンまたは１−（（Ｒ）−１−イソチオシアナトエチル）−３−メトキシベンゼンを段階４においてそれぞれ用いて、この方法によって調製することができる。
【表１】
0005571665.tif 000008
【０１３３】
方法２：（化合物「Ａ６」）
【化７】
0005571665.tif 000009
２，３−ジフルオロ−４−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール（「Ａ６」）の調製
段階１：カップリング
５００ｍｇの２，３−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸、６１１ｍｇのＤＡＰＥＣＩ、４３１ｍｇのＨＯＢＴ水和物および５３０ｍｇの４−（３−フルオロベンジル）−３−チオセミカルバジドを、スクリュー−リッドバイアル中で５ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、沈澱した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥し、７７２ｍｇのカップリング生成物を得る（収率：７９％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３７０．２；Ｒｆ（極性法）：２．０４分。
【０１３４】
段階２：５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−フルオロベンジル）アミンを得るための環化
７７２ｍｇの段階１からのカップリング生成物を、スクリュー−リッドバイアル中で、６６６ｍｇの酢酸水銀（ＩＩ）と共に２０ｍｌのメタノール中で、６０℃にて１時間撹拌する。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、加温したメタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、６５０ｍｇの５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−フルオロベンジル）アミンを無色固体として得る（９２％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３３６．２；Ｒｆ（極性法）：２．１２分。
【０１３５】
段階３：２，３−ジフルオロ−４−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール
０．７４ｍｌのＢＢｒ３を、０℃にて、１００ｍｌの丸底フラスコ中の５０ｍｌのＤＣＭに溶解した６５０ｍｇの５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−（３−フルオロベンジル）アミンに加え、混合物をＲＴにて一晩撹拌する。反応を完了させるために、さらに０．５０ｍｌのＢＢｒ３を、次に加え、混合物を、さらに１日撹拌する。３ｍｌのメタノールを、０℃にて反応溶液に注意深く加え、混合物をロータリーエバポレーター中で濃縮する。メタノールを再び加え、混合物を再び真空において濃縮する。この操作を、３回繰り返す。残留物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてｐＨ６〜７に調整し、得られた固体を吸引により濾別する。シリカゲルＲＰ１８（アセトニトリル、水）上の分取ＨＰＬＣによる精製により、６５ｍｇの２，３−ジフルオロ−４−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］フェノール「Ａ６」（１０．４％）が得られる；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２２．１；Ｒｆ（極性法）：１．８６分。
【０１３６】
方法３：（化合物Ａ５）
【化８】
0005571665.tif 000010
６−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−オール（「Ａ５」）の調製
段階１：カップリング
５００ｍｇの５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸、８２７ｍｇのＤＡＰＥＣＩ、５８３ｍｇのＨＯＢＴ水和物および７１６ｍｇの４−（３−フルオロベンジル）−３−チオセミカルバジドを、スクリュー−リッドバイアル中で５ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＲＴにて一晩撹拌する。反応混合物を水上に注ぎ、水相をＥＡで抽出する。分離した有機相を乾燥し、濃縮して約５０ｍｌとし、粘着性の沈殿物が分離するまでヘプタンを加える。溶液を、この沈殿物からデカンテーションして除去し、ヘプタンを加え、再びデカンテーションして除去する。乾燥により、５４４ｍｇの帯赤色油（純度７５％、収率４７％）が得られ、それを、さらに精製せずに次の段階のために用いる。ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝３２１．２。Ｒｆ（極性法）：１．７０分。
【０１３７】
段階２：６−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−オールを得るための環化
５４４ｍｇの段階１からのカップリング生成物を、スクリュー−リッドバイアル中で、３１２ｍｇの酢酸水銀（ＩＩ）と共に１５ｍｌのメタノール中で、８０℃にて２時間撹拌する。反応溶液を、珪藻土を通して濾過し、加温したメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する。シリカゲルＲＰ１８（溶離剤：アセトニトリル、水）上の分取ＨＰＬＣによる精製により、５４ｍｇの６−［５−（３−フルオロベンジルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ピリジン−３−オールが固体として得られる（１６％）；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２８７．１；Ｒｆ（極性法）：１．５５分；
【０１３８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8.36 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.8), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35-7.43 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.6 Hz, J = 2.8 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.10 (1H, “pseudo”dt, J = 8.6 Hz, J = 2.5 Hz), 4.46 (2H, d, J = 6.3 Hz). 
【０１３９】
方法４：（化合物Ａ４）
【化９】
0005571665.tif 000011
４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−エチル−２−メチルフェノール（「Ａ４」）の調製：
１９６ｍｇの臭化シアンを、５０ｍｌの水中の３００ｍｇの２−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾヒドラジド、１３０ｍｇの炭酸水素ナトリウムおよび４ｍｌのＤＭＦの溶液に滴加する。ガスが発生し、沈殿物が沈澱する。後者を吸引により濾別し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４０ｍｇの４−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−エチル−２−メチルフェノールを無色粉末として得る；ＭＳ−ＦＡＢ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２２０；Ｒｆ（極性法）：１．４３分；
【０１４０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 9.87 (1H, s, br), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, s, br), 6.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz).
【０１４１】
薬理学的データ
表１
【表２】
0005571665.tif 000012
【０１４２】
以下の例は、医薬組成物に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０１４３】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０１４４】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０１４５】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０１４６】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１４７】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０１４８】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０１４９】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。