(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合時に複合流体流を形成する少なくとも２つの個別成分流を混合するデバイスであって、該デバイスは、
該少なくとも２つの個別流の一方と連通するように適合された第１の流路と、
該少なくとも２つの個別流の他方と連通するように適合された第２の流路と、
該第１および第２の流路の各々と連通し、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備える多孔質混合部材であって、平均流孔径、厚さ、および孔隙率から選択される１つ以上を含む該複合流体流の成分流を混合するための物理的特徴を有する多孔質混合部材と、
を備え、
該多孔質混合部材は、ガラス、セラミック、金属、および重合体からなる群から選択される多孔質焼結材料を含む、デバイス。
【請求項２】
前記多孔質混合部材の平均流孔径と、厚さと、孔隙率の積は、１６〜５５×１０−６ｍ２の範囲内である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記多孔質混合部材は、ダーシーの法則：
Ｋ＝Ｑ＊η＊Ｌ／（Ｓ＊ΔＰ）
［式中、Ｑ＝前記複合流体流の流量、
η＝前記２つの成分のより粘度が高い成分の粘度、
Ｌ＝該多孔質混合部材の厚さ、
Ｓ＝該多孔質混合部材の表面積、
ΔＰ＝該多孔質混合部材の上流および下流位置間の圧力変化］
により測定される５〜１７×１０−６ｍ２の範囲内のＫ値を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記デバイスが組織シーラントデバイスである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
選択される量のフィブリノゲンおよびトロンビンを有するフィブリン混合物を混合時に生成するフィブリノゲン成分およびトロンビン成分を個別に入れた少なくとも２つの容器をさらに備え、前記第１の流路は、該少なくとも２つの容器の一方と連通し、前記第２の流路は、該少なくとも２つの容器の他方と連通し、該フィブリノゲンおよびフィブリン混合物の各々は、少なくとも１つのアルファモノマー鎖、アルブミン、およびベータモノマー鎖を含み、該フィブリン混合物は、Ｑ値で測定したＸｎ／Ｘ１（ここで、Ｘ１およびＸｎは各々、それぞれ、該フィブリノゲンおよび該混合物について、該アルファ鎖とアルブミンおよび該ベータ鎖の総量の比を表す）の架橋率を有する、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
フィブリノゲン成分およびトロンビン成分を個別に入れた少なくとも２つの容器をさらに備え、前記第１の流路は、該少なくとも２つの容器の一方と連通し、前記第２の流路は、該少なくとも２つの容器の他方と連通し、前記複合流体流は、それぞれ、第１および第２の光学特性を有する選択される量のフィブリノゲンおよびトロンビンのフィブリン混合物であり、該複合流体流により、前記第１および第２の成分が混合されて該フィブリン混合物を形成するときを示す比較的均質な光学特性が得られる、請求項４に記載のデバイス。
【請求項７】
前記第１および第２の光学特性の一方は蛍光性である、請求項６に記載のデバイス。
【請求項８】
前記多孔質混合部材のうちの少なくとも２つが直列に配置されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記多孔質混合部材は、互いに間隔を空けた関係にある、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記多孔質混合部材は、ポリプロピレンまたはポリエチレンから選択される材料を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記多孔質混合部材は、前記少なくとも２つの個別流が最初に組み合わされる場所の下流にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第１および第２の流路と、それらの下流において流体連通し、前記少なくとも２つの個別流を選択位置で合流させる第３の流路と、
前記多孔質混合部材の下流に位置し該複合流体流の流出を可能にする出口と、
をさらに備え、該多孔質混合部材が該選択位置に隣接して該選択位置の下流にある、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記２つの成分の少なくとも一方は液体を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記２つの成分の少なくとも一方は固体を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記２つの成分の少なくとも一方は気体を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記２つの成分は、ディーゼル、オイル、ガソリン、水、および空気から選択される少なくとも２つを含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記２つの成分は卵白および空気を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１８】
フィブリノゲン成分およびトロンビン成分を個別に入れた少なくとも２つの容器をさらに備える、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１９】
直列に配置された前記多孔質混合部材を少なくとも２つ備える、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記多孔質混合部材が第１の側面および第２の側面を有する、請求項１に記載のデバイスであって、該デバイスは、
該多孔質混合部材の該第１の側面と流体連通し、第１の成分の供給源と連通するように適合された第１のポートと、
該多孔質混合部材の該第２の側面と流体連通し、第２の成分の供給源と連通するように適合された第２のポートと、をさらに備え、
各ポートは、該多孔質混合部材を介して他方のポートと流体連通し、該第１および第２の成分の一方を、該多孔質混合部材の該第１および第２の側面のうち選択した一方から他方の側面に流し、該第１および第２の成分の両方を該多孔質混合部材を介して他方の側面から還流させるようにした、デバイス。
【請求項２１】
前記複合流体流を回収する容器をさらに備える、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
少なくとも２つの個別成分流を混合して複合流体流を形成する方法であって、該方法は、
第１の成分流を第１の流路に通して流す工程と、
第２の成分流を第２の流路に通して流す工程と、
該第１の成分流および該第２の成分流を、該第１の流路および第２の流路から、内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備える多孔質混合部材に通す工程であって、該多孔質混合部材は、平均流孔径、厚さ、および孔隙率から選択される１つ以上を含む該複合流体流の成分流を混合するための物理的特徴を有する、工程と、
を包含し、
該多孔質混合部材は、ガラス、セラミック、金属、および重合体からなる群から選択される多孔質焼結材料を含む、方法。
【請求項２３】
前記多孔質混合部材の平均流孔径と、厚さと、孔隙率の積は、１６〜５５×１０−６ｍ２の範囲内である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記多孔質混合部材は、ダーシーの法則：
Ｋ＝Ｑ＊η＊Ｌ／（Ｓ＊ΔＰ）
［式中、Ｑ＝前記複合流体流の流量、
η＝前記２つの成分のより粘度が高い成分の粘度、
Ｌ＝該多孔質混合部材の厚さ、
Ｓ＝該多孔質混合部材の表面積、
ΔＰ＝該多孔質混合部材の上流および下流位置間の圧力変化］
により測定される５〜１７×１０−６ｍ２の範囲内のＫ値を有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記第１の成分流および第２の成分流が組織シーラント組成物の成分である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第１の成分流および第２の成分流がフィブリノゲンおよびトロンビンを含む、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００６年１月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／７５９，６９５号の利益およびそれへの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
背景
本開示は、一般に、シーラント等の複合流体流または複数の成分から構成される他の複合流体流中の複数の成分を混合する直列混合機に関する。より詳細には、本開示は、そのような直列混合機、そのような直列混合機を利用するシステム、ならびに、例えば、フィブリンを用いて創傷および組織を封止する分野における直列混合法に関する。さらにより詳細には、本発明は、そのような直列混合により調製したフィブリン組成物に関する。
【０００３】
粘度が異なる流体流を含む複合流体流の直列混合は、医療分野、食品産業、電子工学、自動車、エネルギー、石油、医薬、化学産業、製造、およびその他の産業を含む幅広い条件において有用である。医療分野での適用例では、２つ以上の複合流体流の直列混合を用いて、ヒトおよび動物組織に塗布する組織シーラント等のシーラントを形成する。そのようなシーラントは、組織の手術または創傷部位の封止または処置、止血、創傷の封止、火傷または植皮片の治療、ならびに各種の他の目的のために用いることができる。食品産業では、２つ以上の成分の直列混合は、食品および飲料組成物のブレンドに有用である。電子工学および／または製造産業では、２つ以上の成分の組み合わせを用いて、特定の用途に所望されるコーティングまたはシーラントを生成することができる。これには、任意で、透明、導電性もしくは絶縁性、熱伝導性、または耐熱性であるか、または極低温もしくは低温用途で有用なコーティングまたはシーラントが含まれる。眼科分野では、２つ以上の成分の直列混合は、眼の治療のために相対的に少量のまたは低流量の治療薬を提供する際に所望される。燃料またはエネルギー産業では、空気、水、または他の成分と燃料を直列混合することが、環境的に安全またはクリーンな燃料の生成に役立つ。直列混合はまた、医療（薬物送達等）の分野で用いるナノサイズまたは微小サイズの粒子、および粒子懸濁液の製造にも役立つ。
【０００４】
医療分野、より詳細には、生物組織を封止または処置するために用いられる組織シーラントの分野では、そのようなシーラントは、典型的には、混合時に、皮膚もしくは他の組織の封止または処置等の所望の用途において十分な密着性を有するシーラントを形成する２つ以上の成分から形成される。そのようなシーラント成分は、生体適合性を有することが好ましく、体に吸収することが可能であるか、または吸収できなくても体に無害であるため、後で除去する必要がない。例えば、フィブリンは、温度に応じてそれぞれ約２００ｃＰおよび１５ｃＰの異なる粘度を有する少なくとも２つの主要成分（フィブリノゲンおよびトロンビン）の組み合わせから構成される周知の組織シーラントである。フィブリノゲンおよびトロンビン成分は、相互に接触すると相互作用を起こし、粘度が高い組織シーラントであるフィブリンを形成する。
【０００５】
シーラント成分は、別々の容器に収納してもよく、塗布前に組み合わせてもよい。しかしながら、フィブリノゲンおよびトロンビン等のシーラント成分は粘度が異なるため、完全かつ徹底した混合が困難であることが多い。これらの成分の混合が不十分であれば、組織の作用表面を封止または結合するシーラントの有効性が損なわれる。
【０００６】
上記のようなタイプの不十分な混合は、相対的に粘度が異なる２つ以上の成分を混合する必要がある他の医療および／または非医療分野に存在する問題でもある。このような成分は、少なくとも部分的には、それらの粘度および流量が異なることに起因して、そのような混合物が使用前に収納される際の温度および時間によっては、使用前に相互に分離するか、混合流が徹底的に混合されないまま排出される傾向がある。
【０００７】
医療分野では、組織シーラントを提供する際に粘度が高いフィブリンを形成するという困難を克服するために、作用表面への塗布の直前に、それらの成分を一括してまたはタンク内で混合する代わりに、２つ以上の成分を直列混合して組織シーラントを形成することが一般的である。そのようなシーラントは、組織または他の基材もしくは作用表面上に直接シーラントを吐出するディスペンサーによって塗布してもよい。組織シーラントディスペンサーの例は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０、ならびに特許文献１１に示されており、これらの全てを本明細書において参考として援用する。そのようなディスペンサーのさらなる例としては、Ｂａｘｔｅｒ  ＡＧによって市販されているＴｉｓｓｏｍａｔ（登録商標）およびＤｕｐｌｏｊｅｃｔ（登録商標）という商標名で販売されているものがある。典型的には、これらの先行技術によるデバイスでは、フィブリノゲンおよびトロンビンの２つの個々の成分流を組み合わせ、その複合流が作用表面に排出される。これらフィブリノゲンおよびトロンビンの流れを組み合わせることにより、フィブリンシーラントを形成する反応が開始される。フィブリンの形成には徹底的に混合することが重要であるが、ディスペンサー先端の汚染または目詰まりによって、フィブリンを適切に排出することが妨げられる可能性がある。そのような目詰まりまたは汚染は、排出端からシーラント成分を吐出する前に、シーラント成分がディスペンサー内で長時間接触するかまたは混合されることにより生じる。
【０００８】
現在の混合システムでは、粘度が異なる２つ以上の成分の混合品質は、流量に応じて変化する。例えば、特定の流動条件下では、これらの成分は、混合が徹底されていない混合流として排出されることがある。従って、流量に依存することなく十分な混合を行なう混合システムを提供することが所望されている。
【０００９】
先行デバイスは、程度の違いはあるが、混合物の形成および排出に関して機能していたが、（例えば、組織シーラント用等の）少なくとも２つの成分を、所望の作用表面への塗布のためまたは他の分野における他の用途のために、確実かつ徹底して混合する混合排出システムが引き続き必要とされている。そのような混合システムを、その目的とする使用または塗布の直前にまたは少なくともできるだけ寸前に混合物を排出するために提供することが可能である。そのような混合排出システムはまた、ディスペンサーの過度の汚染または目詰まりを回避することが好ましい。
【特許文献１】米国特許第４，６３１，０５５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，８４６，４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１１６，３１５号明細書
【特許文献４】米国特許第５，５８２，５９６号明細書
【特許文献５】米国特許第５，６６５，０６７号明細書
【特許文献６】米国特許第５，９８９，２１５号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４６１，３６１号明細書
【特許文献８】米国特許第６，５８５，６９６号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６２０，１２５号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，８０２，８２２号明細書
【特許文献１１】国際公開第９６／３９２１２号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
要旨
１つの局面では、本開示は、混合時に複合流体流を形成する少なくとも２つの個別成分流を混合する組織シーラントデバイスに関する。このデバイスは、少なくとも２つの個別流の一方と連通するように適合された第１の流路、および少なくとも２つの個別流の他方と連通するように適合された第２の流路を含む。第１および第２の流路の各々と連通する混合機が提供される。上記混合機は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を含む。上記混合機は、複合流体流中の成分流を十分に混合するために選択される物理的特徴を有する。特徴としては、小さな孔径、厚さ、および孔隙率のうちの１つ以上が挙げられる。
【００１１】
他のより特定的な局面では、上記混合機の特徴は、全体に均質な混合流を可能にする孔隙率および平均孔径を含む。例えば、平均流孔径は、約５〜３００ミクロンであってもよい。他の特定の例では、上記混合機は、約１５〜１００ミクロンの範囲内の平均流孔径を有する。さらなる例では、上記混合機は、約２０％〜６０％の孔隙率、より詳細には、約２０％〜４０％の範囲内の孔隙率を有する。他の例では、上記混合機は、約１.５〜３.０ミリメートルの範囲内の厚さを有する。他の例では、上記混合機の平均流孔径、厚さ、および孔隙率の積は、約０.０１６〜０.０５５の範囲内である。
【００１２】
上記のデバイスは、下記でさらに詳細に説明するダーシーの法則で決定される約５〜１７の範囲内のＫ値をさらに有してもよい。
【００１３】
他の局面では、本開示は、選択される量のフィブリノゲンとトロンビンの混合物であるフィブリンの複合流体流を提供するデバイスに関する。このフィブリン混合物は、当該フィブリン混合物中の構成鎖の量とフィブリノゲン中に存在する同じ構成鎖の量の比で測定した架橋度または架橋率を特徴としてもよい。上記構成鎖は、アルファモノマー鎖を含んでもよい。さらに、上記フィブリノゲンおよびフィブリン混合物は、少なくとも１つのアルファモノマー鎖、アルブミン、およびベータモノマー鎖を含み、Ｘｎ／Ｘ１（ここで、Ｘ１およびＸｎは、それぞれ、上記フィブリノゲンおよび混合物について、アルファ鎖とアルブミンおよびベータ鎖の総量との比を表す）の商であるＱ値で測定される架橋率を有する。例えば、構成鎖がアルファモノマー鎖である場合のフィブリノゲン中の構成鎖の量は、上記フィブリン混合物中の構成鎖の量より多くてもよい。他の例では、上記複合流体流が選択される量のフィブリノゲンとトロンビンのフィブリン混合物である場合、上記フィブリンおよび／または成分の混合度は、第１の光学特性を特徴としてもよい。上記複合流体流により、第１および第２の成分が十分に混合されフィブリン混合物を形成することを示す比較的均質な光学特性が得られる。上記第１および第２の光学特性の一方は、蛍光性であってもよい。
【００１４】
他の局面では、本開示は、直列に位置する２つの混合機を含むデバイスに関する。さらなる例では、上記混合機は多孔質部材であってもよく、さらなる例では、複数の混合機を相互に離れた関係で配置してもよい。他の例では、上記混合機を相互に隣接して配置してもよい。さらなる例では、上記混合機は、少なくとも２つの個別流が最初に組み合わされる場所の下流にあってもよい。他の例では、上記混合機は、ガラス、セラミック、金属、または重合体からなる群から選択される多孔質材料を含んでもよい。さらなる例では、上記混合機は、ガラス、セラミック、金属、または重合体からなる群から選択される焼結材料であってもよい。上記混合機は、焼結重合体であってもよく、より詳細には、上記混合機は、センターポリプロピレンまたはポリエチレン（ｃｅｎｔｅｒｅｄ  ｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｏｒ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）から構成されてもよい。
【００１５】
他の局面では、本開示は、フィブリン組成物に関する。上記フィブリン組成物は、選択される量のフィブリノゲンとトロンビンの混合物であり、上記混合物は選択される量の構成鎖を含んでおり、この構成鎖はフィブリノゲン中にも存在する。上記混合物は、Ｘｎ／Ｘ１（ここで、Ｘｎは、少なくとも部分的に、上記混合物中の構成鎖の量に基づいており、Ｘ１は、少なくとも部分的に、上記フィブリノゲン中に存在する構成鎖の量に基づく）の商で測定されるＱ値で測定した架橋率を有する。上記Ｑ値は、少なくとも約０.９１未満である。
【００１６】
他の局面では、上記フィブリノゲンおよび混合物は、少なくとも、アルファモノマー鎖、アルブミン、およびベータモノマー鎖を含み、Ｘ１およびＸｎは、それぞれ、上記フィブリノゲンおよび混合物について、アルファ鎖とアルブミンおよびベータ鎖の総量の比を表す。さらなる局面では、上記構成鎖は、アルファモノマーである。他の局面では、フィブリノゲンのアルファモノマー鎖の量は、上記フィブリン混合物中のアルファモノマー鎖の量よりも多い。特定の例では、上記Ｑ値は約０.９未満であり、約０.８未満であってもよい。
【００１７】
さらなる局面では、本開示は、第１の光学特性を有するフィブリノゲンからなる第１の成分、および第２の光学特性を有するトロンビンからなる第２の成分を含むフィブリン組成物に関する。これら第１および第２の成分は、混合時に第１および第２の成分が十分に混合されたことを示す比較的均質な光学特性を与える複合流体流を形成する。１つの例では、上記第１および第２の光学特性は蛍光性であってもよい。上記フィブリン組成物のより特定的な例では、上記トロンビンは高い蛍光性を有し、上記フィブリノゲンは低い蛍光性を有する。上記フィブリン組成物では、上記フィブリノゲンは蛍光性を有さなくてもよい。さらなる例では、上記フィブリンの蛍光性は複合流体流全体に分布し、当該流体流の選択中間地点で観察される蛍光性の度合いがより大きくなるようにしてもよい。
【００１８】
本開示はまた、組織シーラント組成物の少なくとも２つの個別成分を組み合わせる方法にも関する。上記方法は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備えた混合機を提供する工程を含む。上記方法は、上記混合機の材料を、当該材料の物理的特徴に基づいて選択する工程を含む。上記特徴は、平均流孔径、厚さ、および孔隙容積から選択される１つ以上を含む。
【００１９】
さらなる局面では、上記方法は、全体に均質な混合流を形成するために十分な平均孔径の孔隙率を選択する工程を含む。１つの例では、上記方法は、約５〜３００ミクロンの平均流孔径、より詳細には、約１５〜１００ミクロンの範囲内の孔径を選択する工程を含む。
【００２０】
他の局面では、上記方法は、約２０％〜６０％の孔隙率、より詳細には、約２０％〜４０％の範囲内の孔隙率を選択する工程を含む。最後に、上記方法は、約１.５〜３.０ミリメートルの範囲内の厚さを選択する工程を含んでもよい。他の局面では、上記方法は、混合機の平均流孔径、厚さ、および孔隙率の積が約０.０１６〜０.０５５の範囲内である混合機を選択する工程を含む。
【００２１】
さらなる局面では、上記方法は、上記２つの成分のうちの少なくとも一方が液体、固体、または気体を含み、各成分は、固体、液体、または気体の組み合わせであってもよい。他の局面では、上記２つの成分は、フィブリノゲンおよびトロンビンを含んでもよい。さらなる局面では、上記方法は、直列に配置された少なくとも２つの混合機を含み、上記混合機を介して上記２つの成分を流し、上記第１および第２の成分を混合する工程をさらに含む。またさらなる局面では、上記方法は、下記でより詳細に説明するＫ値を決定することにより、または上記混合機の平均流孔径、厚さ、および孔隙率の積を決定することにより上記混合機を選択する工程を提供する。さらに、上記方法は、上記組織シーラントがフィブリン混合物であり、かつＱ値を測定する場合、下記で前述した他の局面に従って、上記組織シーラントの架橋度を決定することにより上記混合機を選択する工程を含んでもよい。また、上記方法の他の局面は、下記でさらに詳細に説明するように、上記２つの成分が順次１回以上、複数回に限定されない回数だけ上記混合機を通過する工程を含んでもよい。さらに他の局面では、上記方法は、上記混合機の近傍であって当該混合機の上流の選択位置で上記２つの成分を組み合わせる工程を含んでもよい。
【００２２】
他の局面では、本開示は、複合流体流を組み合わせて排出する組織シーラントシステムであって、それぞれが個別に１つ以上の成分を入れた少なくとも２つの容器を備えるシステムに関する。上記システムは、少なくとも２つの容器の一方と連通する第１の流路、および上記少なくとも２つの容器の他方と連通する第２の流路を含む。上記第１および第２の流路の各々と連通する混合機は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備えるかまたは含む。上記混合物は、Ｋ＝Ｑ＊η＊Ｌ／（Ｓ＊ΔＰ）であるダーシーの法則によって定義される約５〜１７の範囲内のＫ値を有する。
【００２３】
他の局面では、本開示は、混合時に複合流体流を形成する少なくとも２つの個別成分流を混合するデバイスに関する。上記デバイスは、上記少なくとも２つの個別流の一方と流体連通状態にある第１の流路、および上記少なくとも２つの個別流の他方と流体連通状態にある第２の流路を含む。上記デバイスは、少なくとも２つの相互に離れた関係で配置された混合機を含み、一方の混合機は他方の混合機の上流に位置し、上記第１および第２の流路の各々と連通する。各混合機は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を有する。上記少なくとも２つの混合機の下流にある第３の流路により、上記複合流体流の流出が可能になる。さらなる局面では、上記混合機の少なくとも一方は多孔質部材を備える。他の局面では、上記混合機の少なくとも一方は、上記少なくとも２つの個別流が最初に組み合わされる場所の下流にある。上記混合機は、ガラス、セラミック、金属、または重合体からなる群から選択される多孔質材料で構成されてもよく、より詳細には、上記混合機の少なくとも一方は、ガラス、セラミック、金属、または重合体からなる群から選択される焼結材料であってもよい。より特定的な例では、上記混合機の少なくとも一方は、例えば、焼結ポリプロピレンまたはポリエチレン等の焼結重合体で構成される。
【００２４】
他の局面では、本開示は、１つ以上の成分を組み合わせる方法に関する。上記方法は、少なくとも２つの混合機を相互に離された関係で提供する工程であって、一方の混合機は他方の上流に位置し、各混合機は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備える、工程を含む。上記方法は、混合機を介して第１の成分および第２の成分を同時に流して上記第１および第２の成分を混合する工程をさらに含む。
【００２５】
さらなる局面では、本開示は、混合時に複合流体流を形成する少なくとも２つの個別成分を混合するデバイスに関する。上記デバイスは、第１および第２の側面を有し、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備えた少なくとも１つの混合機を含む。上記デバイスは、上記混合機の第１の側面と流体連通し、第１の成分の供給源と連通するように適合された第１のポートを含む。上記デバイスは、上記混合機の第２の側面と流体連通し、第２の成分の供給源と連通するように適合された第２のポートをさらに含む。各ポートは、混合機を介して他方のポートと流体連通し、上記第１および第２の成分の一方を、上記混合機の第１および第２の側面のうち選択した一方から他方の側面に流し、上記第１および第２の成分の両方を当該他方の側面から混合機に還流（return flow）させることができる。上記デバイスは、複合流体流を排出または回収するディスペンサーまたは容器をさらに含んでもよい。１つの局面では、上記２つの成分のうちの少なくとも一方は液体、固体、または気体を含み、各成分は、さらに、固体、液体、または気体の組み合わせであってもよい。他の局面では、上記２つの成分は、ディーゼル、オイル、ガソリン、水、および空気から選択される少なくとも１つを含んでもよい。さらなる局面では、上記２つの成分は、卵白および空気を含んでもよい。またさらなる局面では、上記２つの成分は、フィブリノゲンおよびトロンビンを含んでもよい。
【００２６】
他の局面では、本開示は、２つ以上の成分を組み合わせる方法に関する。上記方法は、上記第１および第２の流路の間に位置し、それらと流体連通状態にある少なくとも１つの混合機を提供する工程を含む。上記第１および第２の流路は、それぞれ、上記第１および第２の成分と流体連通状態にある。上記方法は、上記第１の成分が順次上記混合機を上記第１の流路から第２の流路に向かって通過し、上記第１および第２の成分の両方が上記混合機を上記第２の流路から第１の流路に向かって通過する工程を含む。この方法に従って、上記第１および第２の成分が混合物を複数回（例えば、少なくとも３回）通過するようにしてもよいがこれに限定されない。上記方法のさらなる局面では、組み合わせた第１および第２の成分を、それらの組み合わせた成分を排出する出口と接続するように構成された上記第１および第２の流路の一方に収納する。１つの局面では、上記第１および第２の成分の少なくとも一方は液体、固体、または気体である。他の局面では、上記第１および第２の成分はともに液体、固体、または気体である。さらなる局面では、上記成分の少なくとも一方は、液体、固体、または気体の組み合わせであってもよく、上記第１および第２の成分の他方は液体、固体、もしくは気体またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００２７】
さらなる局面では、本開示は、混合時に複合流体流を形成する少なくとも２つの個別成分流を組み合わせるデバイスに関する。上記デバイスは、上記少なくとも２つの個別流の一方と流体連通状態にある第１の流路を含む。上記デバイスは、上記少なくとも２つの個別流の他方と流体連通状態にある第２の流路をさらに含む。上記デバイスは、第１および第２の流路と、それらの下流において流体連通し、少なくとも２つの個別流を選択位置で合流させる第３の流路をさらに含んでもよい。上記デバイスは、上記選択位置の下流であり、かつその近傍の少なくとも１つの混合機を含む。上記混合機は、その内部を通る上記複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子、および上記混合機の下流に位置し上記複合流体流の流出を可能にする出口を備える。１つの局面では、上記２つの成分の少なくとも一方は液体、固体、または気体を含み、各成分は、さらに、固体、液体、または気体の組み合わせであってもよい。他の局面では、上記２つの成分は、ディーゼル、オイル、ガソリン、水、および空気から選択される少なくとも１つを含んでもよい。さらなる局面では、上記２つの成分は、卵白および空気を含んでもよい。またさらなる局面では、上記２つの成分は、フィブリノゲンおよびトロンビンを含んでもよい。
【００２８】
他の局面では、本開示は、少なくとも２つの個別成分流を混合する方法に関する。上記方法は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備えた混合機を提供する工程を含む。上記方法は、上記混合機の近傍において、該混合機に対して上流の選択位置で少なくとも２つの個別成分流を組み合わせ、上記少なくとも２つの個別成分流が上記混合機を通過する工程を含む。上記方法はまた、上記第１の混合機の下流に、上記成分流がその内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を備えた第２の混合機を通過する工程を含む。
【００２９】
他の局面では、上記方法は、上記組み合わせた少なくとも２つの流体流を所望の作用表面に塗布する工程を含む。上記混合機は、平均孔径が約５〜３００ミクロンの複数の孔を有する多孔質部材であってもよい。上記混合機はまた、約２０％〜４０％の孔隙率を有する多孔質部材であってもよい。上記混合機は、ガラス、セラミック、金属、または重合体からなる群から選択される多孔質材料を含んでもよく、より詳細には、ガラス、セラミック、金属、または重合体からなる群から選択される焼結材料であってもよい。上記方法はまた、上記混合機を介した上記少なくとも２つの成分流を停止させた後、上記少なくとも２つの成分流が上記混合機を繰り返し通過する工程を含んでもよい。
【００３０】
本開示のデバイス、システム、方法、および組成物のこれらおよび他の局面を下記においてより詳細に説明する。
【００３１】
本発明のデバイス、システム、および方法の特定の構造について後述するが、記載するものと同一の構造に限定するものではなく、本発明の範囲は、出願時または出願後の請求項によって規定されることは言うまでもない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
好適な実施形態の説明
本発明の一実施形態に従って、図１は、シーラントまたは組織シーラント等の複合流体流または他の複合流体流の少なくとも２つの成分を混合する全体において２で示すディスペンサーを示す。ディスペンサー、システム、および方法を、一般に、組織シーラントディスペンサーに関して例示説明するが、本発明がそのようなディスペンサーまたは組織シーラント成分の混合に限定されるものではなく、本発明が成分流体流の混合が所望される様々な分野に適用されることは言うまでもない。
【００３３】
図１に示すように、ディスペンサー２は、中空のシリンダー、すなわち、円筒６および８として示される少なくとも２つの流体成分源を含むが、流体成分を提供する他の供給容器を用いてもよい。図１の実施形態では、各円筒は、フィブリノゲンまたはトロンビン等、フィブリン組織シーラントを形成する流体成分の一方を収納する全体にシリンダー形状の内部または孔を有する。各円筒のそれぞれの遠位端７、９は、それぞれ、全体において４で示す排出端構造と連通する出口１１、１３を有する。
【００３４】
図１では、各円筒６、８の孔は、それら孔のそれぞれからシーラント成分を吐出するために、それぞれ、ピストンまたはプランジャ１０、１２を摺動自在に収容することが好ましい。プランジャまたはプッシャ１４、１６は、各ピストンと関連づけられ、それぞれの孔の近位に延在している。親指当て１８、２０は、各プランジャ１４、１６と関連づけられることが好ましく、成分を吐出するために手動または自動のいずれで作動または押動されてもよい。親指当て１８、２０は、個別または同時のいずれで作動させてもよく、例えば、共通アクチュエータまたはヨークによってプランジャを結合して同時に移動させてもよい。
【００３５】
図１に示すように、例示する先端組立部または構造は、多数の部品からなる組立部であり、フローディレクタ２６を含む。このフローディレクタ２６は、近位端２２および遠位端２４を有し、それぞれ、第１および第２の流路２８および３０を画定する。各流路２８、３０は、それぞれ、円筒６、８の孔と連通することにより、それぞれの成分を遠位端２４から流出することができる。図１に示すように、各流路２８および３０への入口は、例えば、ルアーフィッティング、または関連分野の当業者には明白な他の取り付け具による円筒から６、８への出口の一方への取り付けに適している。
【００３６】
流体成分を排出するために手動で作動させるプランジャを例示しているが、本発明とともに、手動または電動で作動させるディスペンサーを含む他のタイプのデバイスを用いてもよい。さらに、上述したように、本発明は、シーラント用ディスペンサーに限定されるものではなく、医療分野内外の他の用途における他の複合流体流として２つ以上の成分を組み合わせるために用いることが企図される。
【００３７】
図１において、第１および第２の流路２８、３０の各々は、個別流体流である上記成分の一方と、そのような流体流が遠位端２４に接近または到達するまで連通する。図１に示すように、第１および第２の流路２８、３０は、組み合わせた第３の流路３２に対して、各成分流を、それら２つの成分流の組み合わせが助長されるような角度で方向づけるように、互いに平行でなく、かつ相互接続しないようにしてもよい。例えば、図１に示すように、上記流路は、上記成分流がそれぞれの流路から流出するまで別々の状態（一方の流路２８または３０が他方からずれた相互接続しない状態）にする。図１では、それら流出流は、最初に、個別流を偏向させ、かつそれらを収束させる第３の流路３２の対向する表面に向けて、互いに離れていくように方向づけられる。遠位端２４の下流に位置する第３の流路３２内の流体成分流の流動は乱流であってもよく、それ以外の場合には、この領域において流体成分の流出流がある程度混合されるような流体流動条件を与える。
【００３８】
図５〜図８では、各図は、フローディレクタの成分流路に関して代替的な方向づけがなされているが、他の向きを用いてもよい。図５および図８におけるそれぞれの代替的な排出デバイス５０、６０、および７０は、直線的かつ平行する向きを示しており、流体成分流は、フローディレクタから、一般に平行する経路に沿って流出する。図６は、図１と同様の流路を、平行でなく、かつ相互接続していない状態で示している。図７は、デバイスの遠位端で直角をなす平行な流路を示している（図７では、一方の流路が他方の前に位置しており、１つの流路だけが示されている）。他の向きも可能である。
【００３９】
上記およびさらには図１〜図４に示すように、第３の流路３２は、第１および第２の流路２８、３０と連通する。第３の流路３２の最遠位にある排出端３４は、混合成分流の流出を可能にし、複合混合物を塗布する際の所望の形態および／または作用表面に応じて、任意の所望形状の開口部または管状部、カニューレ、噴霧デバイス、噴霧ヘッド、もしくは他のタイプの排出デバイス等の排出構造を備えてもよい。
【００４０】
本発明に従って、全体として３６で示す混合機は、第３の流路３２の排出端３４の上流に位置し、成分流を混合する。成分流は、混合機３６を介して流れる際に混合されることにより２つ以上の成分が徹底して混合され、実質的に均質な複合流体流が生成されて排出端３４から排出される。
【００４１】
本明細書に記載の混合機３６は、当該混合機を通る複数の蛇行相互接続流路を画定する３次元格子またはマトリックスで形成されることが好ましい。この構造により、成分流体流は、混合機を通過する際に密に混合される。混合機３６は、流体成分流の層流を可能にし、流体成分流の混合を促進するか、または、それ以外の場合には、好ましくは流体成分流の有意な混合を助長する流体流動条件を与えてもよい。
【００４２】
混合機の１つの好適な材料を図９〜図１６の断面図に示す。図示した材料は、焼結により形成され一体多孔質構造を画定する重合体材料である。この重合体材料の格子またはマトリックスは、混合機を通る複数の本質的に不規則形状をなす蛇行相互接続流路を形成する。混合機３６の材料は、例えば、以下の１つ以上から選択してもよい：ポリエチレン（ＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ナイロン、ポリ四フッ化エチレン（ＰＴＦＥ）、ＰＶｄＦ、ポリエステル、環状オレフィン共重合体（ＣＯＣ）、ＥＶＡを含む熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）、ポリエチルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ガラス、セラミック、金属、ポリエチレンもしくはポリプロピレン以外の重合体材料、または他の同様の材料。混合機３６はまた、吸収分子を有する炭素粒またはリン酸カルシウム微粒子等の活性粉状材料を含有する重合体材料から構成されてもよい。他のタイプの材料も利用可能である。本発明に適した焼結ポリプロピレン材料は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、Ｐｏｒｅｘ  ＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇのＰｏｒｅｘ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｇｒｏｕｐ（Ｆａｉｒｂｕｍ，Ｇｅｏｒｇｉａ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ）、Ｐｏｒｖａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗｒｅｘｈａｍ，Ｕｎｉｔｅｄ  ＫｉｎｇｄｏｍのＰｏｒｖａｉｒ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．の一事業部（Ｐｏｒｖａｉｒ  Ｖｙｏｎ  Ｐｏｒｖｅｎｔ、ＰＰＦ、またはＰＰＨＰ材料を含む））、またはＭｉｃｒｏｐｏｒｅ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．（５３５７  Ｒｏｙａｌ  Ｗｏｏｄｓ，Ｐａｒｋｗａｙ，Ｔｕｃｋｅｒ，ＧＡ  ３００８４、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｉｃｒｏｐｏｒｅｐｌａｓｔｉｃｓ．ｃｏｍ／）等の商業供給源から入手可能である。
【００４３】
混合機３６を、成分流の混合を助長する１つ以上の特徴を有する１つ以上の材料から構成することも可能である。限定ではなく一例として、上記材料は、本質的に水を吸収するかまたは結合する親水性材料、本質的に水に溶解しない疎水性材料、本質的にオイル等を吸収しない疎油性材料であってもよく、および／または成分の混合を促進するために所望される他の特徴を有してもよい。
【００４４】
上記のように、混合機３６は、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子またはマトリックスの全体または一部であることが好ましい。図９〜図１６では、成分流が複数の蛇行相互接続通路を画定する図中の３次元格子またはマトリックスを通過することにより、当該成分流が徹底して混合され、本質的に均質な複合流体流を生成することができる。図９〜図１２では、走査電子写真が、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約３０倍、１００倍、３５０倍、および２００倍に拡大した横断面をそれぞれ示している。図１３〜図１６では、走査電子写真が、図９〜図１２に示したものと同じ材料を約３０倍、１００倍、２５０倍、および３５０倍にした縦断面をそれぞれ示しており、３次元格子の他の図を示している。図９〜図１６に示すように、図示した経路は、混合機全体における１つ以上の無作為な位置で相互接続し、それによって、上記２つの成分流が混合機を流動する際にそれらの位置で無作為に組み合わせられるようにすることが好ましい。３次元格子またはマトリックスは、各種の方法で形成可能であり、図９〜図１６に示すような焼結重合体材料の不規則構造に限定されないことは言うまでもない。
【００４５】
図１〜図４に図示した混合機３６は、多孔質材料から構成されており、用途に応じて異なる孔隙率を有してもよい。そのような多孔質材料は、成分流が通過することにより徹底的に混合した状態で複合流体流を生成できる孔隙率を有することが好ましい。材料の孔隙率は、当該材料の総容積に対する空隙容積の割合をパーセンテージで表してもよい。材料の孔隙率は、使用材料およびその流体流動に対する抵抗（流動抵抗による過剰な背圧の生成は通常回避しなければならない）、使用混合成分の粘度および他の特徴ならびに数、所望の混合品質、ならびに所望の塗布および／または作用表面を含むがこれらに限定されないいくつかの要因に応じて選択してもよい。限定ではなく一例として、フィブリン成分の混合に使用可能な材料の孔隙率は、約２０％〜６０％、好ましくは、約２０％〜５０％、より好ましくは、約２０％〜４０％としてもよい。
【００４６】
図１７には、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）によって製造された製品であるＡｕｔｏｐｏｒｅ  ＩＩＩ装置で水銀孔隙率試験を行って得た選択材料（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）の孔隙率測定値が示されている。選択材料の孔隙率を他の方法または他の試験を用いて判定することも可能である。図１７では、そのような孔隙率測定値により、約３３％の孔隙率、約０.６６の見かけ密度、および約６４.７５ミクロンの平均孔径を得る材料サンプルに対する水銀侵入の総容積が示されている。所望の用途に応じて、フィブリンの混合またはフィブリン以外の複合流体流の混合に他の性質を有する材料を用いてもよい。
【００４７】
また、混合機の平均孔径範囲を変更してもよい。図９〜図１６に示す３次元格子では、混合機３６は、成分流が流動する流路の少なくとも一部を画定する複数の孔を画定してもよい。平均孔径範囲は、そのような成分流に対する流動抵抗が必要以上に大きくならないように選択してもよい。さらに、平均孔径範囲は、孔隙率に関して上述したものを含むいくつかの要因に応じて変更してもよい。混合機の異なる材料について、表１に平均孔径範囲をいくつか示すが、１６番は混合機を用いない「対照」例を示している。
【００４８】
【表１】
0005492419.tif 000002
表１は、ＰｏｒｅｘまたはＰｏｒｖａｉｒによってＰｏｒｖｅｎｔまたはＶｙｏｎという商標名で製造された市販の焼結ポリエチレン（ＰＥ）またはポリプロピレン（ＰＰ）材料をいくつか含んでいる。この表は、対照実験である混合機を用いない１つの実験（ＩＤ２６）を除いて、フィブリノゲンおよびトロンビン（４国際単位（ＩＵ）／ｍｌ）が図１に示すような単一の混合機を有するデバイスを通過した後に得られたフィブリンの品質に基づいて各材料から得た混合結果をまとめている。平均孔径範囲としては、約５〜３００ミクロンまでのものが示されている。表１では、２番、２１番、６番、１９番、２２番、２４番、８番〜９番、１６番、１８番、２０番、１４番、１７番、および２７番の材料の範囲が、それぞれ、フィブリンについて、一般に良好な混合品質を示している。表１は、そのような平均孔径範囲が完全なものであることを示すものではなく、他の平均孔径範囲も可能であり、かつ混合に有用である。表１に示す平均孔径範囲は、記載した材料について、供給元であるＰｏｒｖａｉｒおよびＰｏｒｅｘによって提供された技術データシートから得たものである。
【００４９】
混合機は、さらに、成分流を十分に徹底して混合できる大きさに構成されてもよい。混合機の大きさは、ディスペンサーの大きさおよび／もしくは構成、混合機孔隙率および平均孔径、使用混合機材料、所望の混合度、混合成分、ならびに／または所望の用途を含む要因等に応じて変更してもよい。上記の例示的な範囲の孔隙率および平均孔径を有する混合機については、表１に示すように、混合機の厚さを約１.５ｍｍ〜３.０ｍｍの範囲にしてもよい。変化するまたは不均一な厚さを含む他の厚さも可能である。
【００５０】
また、混合機の形状および構成は、図１〜図４に示す全体に円形状の断面または円盤形状から変更してもよい。混合機が、楕円形、長円形、四辺形、または他の形状を含むがこれらに限定されない他の形状または構成を有することも可能である。図１〜図４に示す実施形態では、混合機の半径を約３ｍｍ〜５ｍｍの範囲としているが、他の寸法も可能である。
【００５１】
図１に示すように、混合機３６は、遠位端２４の下流において個別成分流が最初に合流する場所から約Ｌの距離に位置することが好ましいが、合流する位置にあってもよい。設計要件および必要とされる混合の程度に応じて距離Ｌを変更することが企図される。一例としては、フィブリンの送達に用いられる図１〜図４に示すタイプの携帯用ディスペンサーでは、距離Ｌは、約０〜６ｍｍ以上、好ましくは、約１〜６ｍｍの範囲としてもよい。一般的に言えば、例示した混合機によって生成されるフィブリンの均質性は、図１〜図４に示すタイプのディスペンサーを使用することによって、距離Ｌが減少する（例えば、４ｍｍ以下）につれて低減する。より好ましくは、図１〜図４に示す実施形態には約５〜６ｍｍの距離Ｌが好ましいが、他の距離も可能である。上記に示すＹ形状の流路構造以外の設計を使用し、かつ／またはそのような構造に、図５〜図８に示すような他の直径、長さ、流路数、および／または流路方向等の他の物理的パラメータを使用して、距離Ｌの値を上記範囲に限定することなく上記と異なる範囲とすることが企図される。
【００５２】
また、混合機は、混合機に用いる１つまたは複数の材料の所望する形状、厚さ、および／または他の特徴に応じて、各種の方法で製造してもよい。限定ではなく一例として、混合機は、当該混合機に対して所望の大きさ、厚さ、および／または他の特徴を有する１つ以上の材料片から作製または区分されてもよい。あるいは、混合機は、所望の大きさ、厚さ、および／または他の特徴を有する混合機を形成する１つ以上の成形加工を含む処理によって予め作製されてもよい。他の方法で混合機を製造することも可能である。混合機は、カニューレ、ルアー、噴霧端、管、または他のデバイスの一部として、例えば、成形超音波溶接、機械継手、または他の取付技術によって予め組立てられてもよい。限定ではなく一例として、図１８は、カニューレ型デバイス８２内に位置する図１の混合機３６と類似の混合機８０を示す。あるいは、この混合機は、使用前にユーザによって適切なデバイスの一部として組み立てられてもよいが、他の用途に用いてもよい。
【００５３】
混合機の材料は、１つ以上の物理的特徴に基づいて、所与の用途のために、当該混合機の下流において、成分流が当該混合機を通る際に十分かつ相対的に均質な複合流体流を得ることを特徴とし、そのように選択されてもよい。一例として、表２は、本明細書に記載のディスペンサーシステムおよび方法での使用に適した混合機について、各種の焼結重合体材料およびそれらの物理的特徴を示す。表２に示す特定の材料は、例えば、ＰｏｒｖａｉｒＦｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．（Ｈａｍｐｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、またはＰｏｒｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆａｉｒｂｕｒｎ，Ｇｅｏｒｇｉａ，ＵＳＡ）によって製造される。この表に表すデータは、下記式に示すようなダーシーの法則によるＫ値を含む：
Ｑ＝（Ｋ＊Ｓ＊ΔＰ）／（η＊Ｌ）
ここで、Ｑは、材料を通る流動流の流量であり；
Ｓは、材料の表面積であり；
ΔＰは、材料の上流と下流位置間の圧力の変化であり；
Ｌは、材料の厚さであり；
ηは、材料を流れる流体の粘度であるか、または１つより多くの流体が流れる場合には、より粘度が高い成分の粘度である。
【００５４】
Ｋ値は、典型的には、浸透性の値を表し、表２では、μｍ２の単位で表されるＫ値とともに漸増する浸透性の値を表している。表２はまた、最小孔径（ｍｉｎ．）、平均流孔径、最大孔径（ｍａｘ．）、平均泡立ち点（または液体に気泡を生成させる圧力）、厚さ、および孔隙率に対する相対値を含む材料の物理的特徴のいくつかをまとめている。表２の材料各々の物理的特徴は、当業者に公知の方法を用いた試験に基づいて得られた。
【００５５】
限定ではなく一例として、表２のＫ値は、水が記載する物理的特徴を有する材料を通過する浸透性試験によって得られた。浸透性試験は、材料をそれらのＫ値に基づいて特徴付ける際に役立っており、表２では、それらの材料をＫ値の昇順で示している。浸透性の測定のために、使用した材料について、ＰｏｒｖａｉｒおよびＰｏｒｅｘによる焼結多孔質材料シートが与えられた。浸透性試験は、水を充填したシリンジで行った。減圧弁を閉じて、シリンジの下流の全ての接続部を開いた。次いで、シリンジの上下間の圧力降下が約０になるまでシリンジに水を流した。次いで、減圧弁を開き、圧縮空気を注入し、シリンジから一定の流量で水を押し出した。シリンジ上の上側と下側の容積表示間の水流を監視して、注入した空気の容積を判定した。水のメニスカスが上側の印を越えるとすぐに、その時間および圧力を記録した（Ｐ１）。水のメニスカスがシリンジ本体の下側の印を越えたときに、合計時間（ｔ）、圧力（Ｐ２）、および水の容積（Ｖ）を記録した。既知の値であるＰ１、Ｐ２、ｔ、およびＶ以外で浸透性の計算に用いた残りのパラメータで既知であったものには以下の物が含まれていた：焼結材料円盤の直径は約１０ｍｍ、厚さは約１.５ｍｍ、焼結材料円盤の表面は約７８.５４ｍｍ２、水の動的粘度１０−３パスカル秒（Ｐａ．ｓ）。この試験を用いて表２のＫ値を決定した。
【００５６】
本明細書に記載するように、他の液体、気体、および固体を用いて、それらの材料または他の材料についてダーシーの法則によりＫ値を決定することが企図される。異なる液体、気体、および固体がダーシーの法則の粘度値（η）を変化させることにより、使用可能な材料の所与の物理的特徴（厚さＬおよび表面積Ｓ）の組、流量Ｑ、および圧力差ΔＰについて異なるＫ値またはその範囲が得られることが分かる。さらに、粘度が一定となるように同じ液体、気体、または固体を用いる場合であっても、他のパラメータを変更して異なるＫ値を得てもよい。限定ではなく一例として、流量、表面積、厚さ、および／または圧力差のうちのいずれか１つ以上を変更することにより、結果的に決定されるＫ値を変更してもよい。
【００５７】
図６４〜図６５を手短に見てみると、３次元曲線において、一方の軸に沿って浸透性またはＫ値が示され、第２の軸に沿って圧力値が示され、第３の軸に沿って粘度値が示されている（図６５は、曲線をより見やすくするために浸透性および圧力の軸を右回りに回転させていることを除いて図６４と同一である）。一般的に言えば、図示した曲線は、所与の材料の浸透性試験に使用可能なあらゆる液体、気体、または固体に適用可能である。一例として、図６４〜図６５は、浸透性またはＫ値、圧力値、および粘度について、表面積Ｓ、流量Ｑ、および材料厚さＬ等、ダーシーの法則の他のパラメータが一定に保たれると仮定して場合の変化を示している。図６４〜図６５に示すように、所与の粘度および圧力値に対する浸透性またはＫ値は、図示した曲線に従って知ることができる。浸透性、圧力、または粘度値のうちの１つだけが一定である場合でも、上記曲線は、上述したダーシーの法則に基づくそれらの相互関係により、その図示した曲線に沿って変化し得る他の２つの値を示す。
【００５８】
【表２】
0005492419.tif 000003
【００５９】
【表３】
0005492419.tif 000004
表３には、表に記載の材料のＫ値が表されている。限定ではなく一例として、表２〜表３における概ね５〜１７の間のＫ値を有する材料から作られた混合機または円盤を用いて、フィブリノゲンとトロンビンを組み合わせた混合物の良好で均質な混合が観察された。また、表３は、平均流孔径（ＭＦＰ）と、厚さと、孔隙率容積（ＰＶ）の積に（この積の漸増値に基づいて）１０００を掛けた数値を含んでいる。約１６〜５５の範囲内のＭＦＰ＊厚さ＊ＰＶ＊１０００の値を有する混合機を用いることで、フィブリンが良好かつ均質に混合されることも観察された。混合機材料はまた、上記物理的特徴または他の特徴のうちの１つ以上に基づいて選択してもよい。上述したように、浸透性またはＫ値は、例えば、水以外の液体を用いる場合、または浸透性試験に気体および固体を使用する場合、または異なる物理的特徴もしくはパラメータを使用する場合には、上記表２〜３において示した値から変更してもよい。そのような場合、適切なＫ値の範囲が決定され、混合機の材料が、十分な混合品質が得られると判定されるＫ値の範囲に基づいて適切に選択できることが企図される。
【００６０】
図１９〜図２１は、全体に１０２で示す組織シーラントディスペンサーを含む本発明の他の実施形態を示す。図１〜図４に示すディスペンサー２と同様に、図１９〜図２１のディスペンサー１０２は、一対の中空円筒または管１０６、１０８、ピストン１１０、１１２、プランジャ１１４、１１６、および親指当て１１８、１２０、ならびにフローディレクタ１２６を含む。フローディレクタ１２４は、遠位端１２４、ならびに第１、第２、および第３の流路１２８、１３０、および１３２を有する。図２１に示すように、第１および第２の流路１２８、１３０のそれぞれの開口部Ａ、Ｂは、上述したように、２つの個別流が遠位端１２４から流出するときにそれらの組み合わせを助長するように配置される。より詳細には、図１９〜図２１では、出口が相対的にずれた関係で位置し、管１３２の壁部に向かうように外側に向かって流動が生じるが、他の位置および／または向きを用いてもよい。
【００６１】
図１９を参照して、ディスペンサーは、混合を促進するために２つ以上の混合機を有することが好ましく、第１および第２の混合機１３６Ａおよび１３６Ｂの２つを有することが好ましい。図１９では、そのような混合機１３６Ａおよび１３６Ｂは、排出端１３４の上流において流路１３２に沿って相互に距離Ｖだけ離れた直列に間隔を空けた関係で配置される。一般的に言えば、フィブリンの混合の均質性または品質は、例えば、混合機を２つにする等、混合機の台数の増加とともに向上するが、任意の数の混合機を用いてもよい。
【００６２】
流路１３２は、一体構成のものかまたは個別の部分もしくは管状区間１３２Ａ、１３２Ｂ、および１３２Ｃから構成されてもよく、この場合、混合機１３６Ａ、１３６Ｂは、図１９に示すように、混合機１３６Ａ、１３６Ｂの間、上流混合機１３６Ａと遠位端１２４の間、および下流混合機１３６Ｂと排出端１３４の間に確実に所望の間隔が空けられるように区間１３２Ａ、１３２Ｂ、および１３２Ｃの間に位置する。外部筐体１３８は、混合機１３６Ａ、１３６Ｂ、および管状区間１３２Ａ、１３２Ｂ、１３２Ｃを支持し、位置決めするために、管状区間１３２Ａ、１３２Ｂ、および１３２Ｃ、ならびに混合機１３６Ａおよび１３６Ｂ上に密着するような大きさにしてもよい。
【００６３】
混合機１３６Ａ、１３６Ｂ間の距離Ｖは、それら混合機が相互に隣接する約０ｍｍ〜６ｍｍ以上の間で変更してもよい。図２２〜図２７は、混合機１３６Ａ、１３６Ｂ間で実現可能な異なる間隔距離をいくつか示している。２つの混合機１３６Ａ、１３６Ｂ間の距離Ｖとしては、約０ｍｍ、１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、および５ｍｍ（それぞれ、図２２〜図２７に示す）が示されている。一般的に言えば、組織シーラント用途で使用する場合、２つの混合機間に存在するフィブリンは、それらの間の距離Ｖの増加とともに増加することが分かった。図示する実施形態において距離Ｖが約３ｍｍ以上になると、良好なフィブリンが形成され、十分に均質な複合流体流が形成された。上述したように、第１の混合機の上流の長さＬは、約０ｍｍ〜６ｍｍ以上の間で選択してもよい。例えば、上記の範囲の大きさを有する２つの混合機を用いる場合、１つの組み合わせとしては、混合機１３６Ａ、１３６Ｂのいずれの側面におけるフィブリン形成、および／または混合機１３６Ａ、１３６Ｂの孔の目詰まりを抑えるように、混合機１３６Ａ、１３６Ｂ間の距離Ｖが約４ｍｍ以下で、上流混合機１３６Ａと遠位端１２４の間の長さＬが約６ｍｍ以下としたものが挙げられる。距離Ｖおよび長さＬの他の変形例または組み合わせも可能である。値Ｌについて先に述べたように、異なる設計および／またはそのような設計に使用する異なるパラメータに基づいて値Ｖを変更してもよく、値Ｖは上記の値または範囲に限定されない。
【００６４】
本明細書に記載の混合および排出システムは、流体成分流の流動が間欠的に開始および停止される「ストップ・アンド・ゴー（Ｓｔｏｐ  ａｎｄ  Ｇｏ）」デバイスまたはプロセスを可能にする。そのような「ストップ・アンド・ゴー」デバイスまたはプロセスには、長さＬおよび／または距離Ｖが、１つまたは複数の混合機の上に、または１つより多くの混合機を使用する場合には、それら混合機間に顕著なフィブリン形成を発生させないことが好ましい。少なくとも２つの混合機を使用する「ストップ・アンド・ゴー」デバイスについては、長さＬおよび距離Ｖを変更してもよい。限定ではなく一例として、２つの混合機デバイスについては、約３ｍｍの長さＬおよび約４ｍｍの距離Ｖにより、十分に徹底して混合を行なうことができ、２つの混合機の上にまたはそれらの間における顕著なフィブリンの発生を回避することができる。長さＬおよび距離Ｖについては、所望の用途および／または使用可能な他の設計およびパラメータに応じて、上述したもの以外の変更も可能であり、それらを使用してもよい。
【００６５】
図２８〜図２９は、２つの混合機を示しおり、それらの間の距離Ｖは、それぞれ、約２ｍｍと３ｍｍであり、長さＬは約６ｍｍである。流動が過度に制限されなければ、任意の適当な数の混合機によって混合を促進することも可能である。また、図３０〜図３２は、それぞれ、１つの混合機１３６Ａ、２つの混合機１３６Ａおよび１３６Ｂ、ならびに３つの混合機１３６Ａ、１３６Ｂ、および１３６Ｃを有する混合機構成を示しており、それらの間に距離または間隔（Ｖ）がなく、長さＬは約６ｍｍである。１つより多くの混合機を用いる場合、それらの混合機は、上述したように同じ特徴（例えば、孔隙率、平均孔径、または長さ）を有さなくてもよい。混合機の特徴を変更して、流体流がディスペンサーを通過する際に、さらに徹底して混合を行なうことが望ましい。
【００６６】
図３３では、本発明のさらなる実施形態が、全体に２０２で示すディスペンサーを含む。先に説明した実施形態と同様に、ディスペンサー２０２は、一対の中空円筒または管２０６、２０８、ピストン２１０および２１２、プランジャ２１４および２１６、親指当て２１８、２２０、ならびにフローディレクタ２２６を備える。ディスペンサー２０２の近位端２２２は、プランジャ２１４および２１６の近位端を端部２２２で結合し、成分を遠位端２２４から同時に排出する共通アクチュエータを提供する。遠位端２２４は、単一の混合機２３６が排出端２３４の上流に位置し、かつ遠位端２２４の下流から長さＬの地点に配置される第３の流路２３２内に、それぞれの成分を個別に吐出する個別流路２２８および２３０を画定する。上記のように、混合機の数および長さＬの変更を含めた他の変更も可能である。
【００６７】
図３３では、遠位端２２４に第４の流路２４０が画定されており、導管（例えば、図１０に３４２で示す導管）を介して遠位端と連通する空気等の無菌気体の供給源と流体連通するように適合されている。この気体の供給源は、２００６年１月１２日に出願され、本明細書中において参考として援用する米国特許出願シリアル番号１１／３３１，２４３号に記載説明されるように、空気圧、機械、電気、および／またはそれらの組み合わせにより作動してもよい。
【００６８】
図３３では、上記のようなディスペンサー２０２は、２つの成分が気体に助力されてデバイスから吐出され、ディスペンサー２０２の遠位端２３４から気体と混合された成分流体流が与えられることを除いて、図１〜図４で説明したディスペンサー２と同様に動作する。流路２４０が気体または水を導入し、混合機の流路および／または排出端２３４および／または下流に位置する他の導管またはカニューレ構造を洗浄することも可能であり、これによって、間欠的な流体流動の開始および停止中に、「ストップ・アンド・ゴー」デバイスの動作が容易になる。
【００６９】
図３４では、全体において３０２で示す改変ディスペンサーは、第３の流路３３２が排出端３３４の上流で間隔を空けながら直列するように配置された２つの混合デバイス３３６Ａ、３３６Ｂを含むことを除いて、図３３に関して上述したものと同一の部材を有する。先に説明した本発明の局面に従って、上流混合機３３６Ａと遠位端３２４間の長さＬ、ならびに上流および下流混合機３３６Ａおよび３３６Ｂ間の距離Ｖについて変更が可能である。
【００７０】
他の改変も可能である。例えば、図３３〜図３４または上記実施形態のいずれかに示すガスアシスト式噴霧ディスペンサーを、例えば、図５〜図８に示す向きを含むがこれらに限定されない各種の代替的な向きの成分流路を含むように改変してもよい。例えば、改変ディスペンサーは、腹腔鏡噴霧デバイス、または他の低侵襲性手術器具および／もしくは手順の一部として用いられるような所望の長さを有するカテーテルまたは他の同様の構造を用いるような個別成分流体流のための平行成分流路を提供することができる。ガスアシスト方式を使用する場合、混合機の上流もしくは下流、および／または流体成分流が合流する場所の上流もしくは下流のいずれかの位置に気体流体流を配置させてもよい。上記の改変に他の変更を加えることも可能である。
【００７１】
図３５〜図３６は、上記図１、図１９、図３３または図３４に関して上述したものと同様の部材を含み、全体に４０２で示す他のディスペンサーを示しているが、当該デバイスは、空気および／または水とともに成分（例えば、フィブリノゲンおよびトロンビン）を噴霧可能であり、本明細書中において参考として援用する米国特許第６，８３５，１８６号に記載説明されるＭＢＵとして公知のメカニカルブレークアップユニットを含む噴霧ヘッド４３８を使用可能である。他の実施形態に関して上述したように、図３５のコネクター４３８は、フィブリノゲンまたはトロンビンを組み合わせる流路４３２に位置する１つ以上の混合デバイス４３６を使用してもよい。上記空気および／または水は、そのような混合の上流または下流のいずれかにおいて複合流に導入可能である。
【００７２】
本発明の他の局面に従って、図３７〜図４０は、内部に混合デバイス５０２が配置され、全体において５００で示すコネクターを示す。図３７では、コネクター５００は、本明細書において先に述べたように、単一または複数の円筒を有する排出デバイス等の排出デバイスと流体連通状態となるような位置にあってもよいが、他のデバイスを利用することも可能である。図３７に示すように、上記コネクターは、単一の容器を有する回収／排出デバイス５０４の遠位端に設けられるが、このデバイスは、例えば、十分に混合された成分が混合機を通過した後にそれらを収納または回収するために、図１〜図４の排出デバイスの下流に配置してもよい。他の構成も可能であり、説明記載したデバイスに限定されない。
【００７３】
先行する実施形態において示したように、混合デバイス５０２は、相互に間隔を空けた関係で直列に配置してもよい。コネクター５００はまた、図３９〜図４０に示すような、それぞれが図示する排出デバイス５０４および／または他の排出デバイスとの接続のために雄および／または雌ルアーロック機構と関連する第１および第２の端部（それぞれ、５０６および５０８）を含む。図３９〜図４０では、５００で示すコネクターは、混合デバイスが挿入される流体流路５１２がその内部で画定されるスリーブ５１０を含む。スリーブ５１０は、デバイス５０４と流体連通状態となるチャネルまたは導管を画定する延長部５１６の一部が挿入されるように当該スリーブの内部表面上に画定される溝５１４を含んでもよい。それらの溝は、例えば、延長部５１６内に画定される突起５１８を備えてもよく、この延長部は、溝５１４（図中において５１４示す）の曲面に沿って突起を回転させることにより挿入されルアーロック方式で接続される。所望であれば、コネクター５００のいずれかの端部において、流体流路が不用意に取り外されることを防ぐ他の形状、構成、および／またはタイプの接続を行なうことが可能であり、上記で説明記載した接続に限定されない。
【００７４】
図４１および図４２は、代替的なコネクター６００を示しており、当該コネクター６００内に画定される流体流路６０４内には単一の混合デバイス６０２が配置されている。コネクター６００は、当該コネクターの両側において、シリンジまたは他のデバイス等の排出デバイスに取付可能な２つの雌ルアーロックが可能な第１および第２の端部（それぞれ、６０６および６０８）を含む。
【００７５】
図４３〜４６は、さらに他の改変コネクター７００を示しており、当該コネクター内に画定される流体流路７０４内に直列に配置される２つの混合デバイス７０２が使用されている。図４４に示すように、コネクター７００は、それぞれ、雌および雄ルアーロック機構に関連する第１および第２の端部７０６および７０８を含む。このコネクターは、図４４〜図４６に示すように、例えば、機械接続または超音波溶接によって結合可能な１つ以上の導管区間７１０、７１２、および７１４から構成されてもよい。例えば、導管区間７１０の内部表面は、導管区間７０６に取付可能なロックシステムを含み、導管区間７１０のそれぞれの端部７１４は、導管区間７０６とカニューレ、針、シリンジ、または他のデバイスとのロック式接続を行なうことができる。一般的に言えば、医療用途に使用する場合、上記コネクターがルアーロック機構を有することが好ましいが、他の用途には他の接続が可能である。
【００７６】
本発明のさらなる局面に従った方法によって、例えば、シーラント成分等の少なくとも２つの個別成分流が混合される。この方法は、上記実施形態のいずれかのように、その内部を通る複数の蛇行相互接続通路を画定する３次元格子またはマトリックスを含む少なくとも１つの混合機３６、２３６、または１つより多くの混合機１３６Ａ、１３６Ｂ、３３６Ａ、３３６Ｂ等の混合機を設けることによって行ってもよい。この方法では、さらに、シーラント成分等の少なくとも２つの個別成分流が混合機を通過する。
【００７７】
上記のように、この方法は、少なくとも１つの混合機または複数の混合機（例えば、相互に隣接するかまたは間隔を空けるかのいずれかの状態で直列に配置した２つ以上の混合機）を用いて行ってもよい。この方法を複数回繰り返して行い、２つの成分流の流動を停止した後、それら成分流の流動を再開して、それらの成分流が混合機の目詰まりを抑えながら混合機を通過するようにしてもよい。
【００７８】
図１〜図２１、図３３〜図３５のディスペンサー２、１０２、２０２、３０２、４０２の動作中、２つの個別流が、それぞれの第１および第２の流路２８、３０、１２８、１３０、２２８、２３０（図３４には１つの流路３３０のみを示す）から第３の流路３２、１３２、２３２、３３２、４３２まで流動する。それらの個別流が、単一の混合機３６、２３６、４３６、または直列する混合機１３６Ａ、１３６Ｂ、３３６Ａ、３３６Ｂ内を通る蛇行相互接続通路を画定する３次元格子を通過すると、それらの個別流が混合されて本質的に均質な複合流体流となる。
【００７９】
一例として、図４７は、コネクター８００（例えば、上記した少なくとも１つの混合機を有するもののいずれか）を使用して少なくとも２つの個別成分を混合する方法を示しており、このコネクターは、一端が、２つの個別容器８０６および８０８を有するデバイス８０２に取り付けられ、他端がディスペンサー８０４に取り付け可能である。上述したように、上記成分は、個別容器８０６および８０８から対応する個別流路８１０および８１２を介して、コネクター８００まで延在する複合流路８１４まで流動することが可能である。上記成分の混合物は、所望であれば、少なくとも内部に混合機が配置されたコネクター８００を介してコネクター８００の反対側に取り付けられたディスペンサーの流路８１６まで流動して排出される。
【００８０】
図４８を見ると、混合／排出システムの他の実施形態が示されている。図４８に見られるように、混合デバイス９００が、各々が流体（液体または気体）を保持する２つの容器（例えば、ディスペンサー）の間に配置されている。複合デバイスにおける混合デバイス９００を保持する部分は、ディスペンサーの一方と一体化することができるか、またはコネクターとすることができ、内部に少なくとも１つの混合機９０１を配置している。そのようなコネクターは、各々がそれぞれ単一の容器９１０および９１２を有するディスペンサー９０６および９０８に接続された第１および第２の端部９０２および９０４を有するように示されている。限定ではなく一例として、本発明は、流体成分の少なくとも２つの個別流を混合する方法を提供するが、ここで、各成分は、ディスペンサー９０６および９０８の一方に別々に配置される。各容器は、それぞれ、各々が図４８に示すように、２つの雌ルアー取付を行う混合デバイス９００の一方の側面と流体連通する遠位流路９１４および９１６を含むが、他の取付を所望する場合、混合デバイス９００は、その端部９０２および９０４および／またはそれらの組み合わせに２つの雄ルアーを備えてもよい。成分を混合することが所望される場合、例えば、左ディスペンサーに位置するフィブリノゲン等の一方の成分は、混合機の一方の（または第１の）側面から混合機の他の（または第２の）側面に、これによって、例えば、トロンビンが位置する混合機の右側に位置する他方の容器９０８に流れ込むことが可能である。上記容器のいずれか一方または両方が、混合前に部分的に満たされ、他方の成分の容積を付加的に収容することが企図される。上記２つの成分は、容器９０８から混合機を介して混合機の左側に流動可能であることが好ましい。上記成分が混合デバイス９００を通過するごとに、それらの成分がさらに混合される。所望であれば、または十分な混合を得るために必要に応じて、上記成分が混合デバイス９００を少なくとも１回通過するか、好ましくは、数回通過することが企図される。
【００８１】
例えば、フィブリノゲンおよびトロンビンを使用する場合、成分を十分に混合するために、２つの容器間を少なくとも２、３回行き来しながら混合デバイスを通過させることが所望される場合がある。次いで、混合物を容器９０６、９０８の一方に収納し、他方から取り外して、所望の位置で排出してもよい。あるいは、図５０Ａ〜図５０Ｃに示し下記で説明するようなデバイスは、混合流体を排出可能な個別のノズルまたは吐出口移動部を含んでもよい。さらに、図４８の混合デバイスを使用して、フィブリノゲンおよびトロンビンと空気を混合することが所望される場合がある。例えば、容器９１０、９１２の一方には、約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のフィブリノゲンを１ｍｌ入れ、他方には、例えば、４ＩＵトロンビン濃度のトロンビンを１ｍｌと、空気を２.５ｍｌ入れ、混合デバイスをそれら２つの容器に間に配置した状態で、それらの成分を当該２つの容器間を少なくとも１回、好ましくは、数回、より好ましくは、少なくとも４回行き来させて、相対的に容積が高く（例えば、上記例では１２５気積％）、空気なしで混合したフィブリンより密度が低い空気を有するフィブリン混合物である「フィブリンムース」を生成させてもよい。フィブリンムースは、例えば、足部潰瘍等の急性または慢性損傷の治療のために、患者の体の下側への塗布を可能にする。他の容積のフィブリノゲンおよびトロンビンを異なる相対量で、異なる容積の空気と組み合わせて、複合フィブリン混合物に含有される空気のパーセンテージを増減させてもよい。このようにして得たフィブリンムースを、本明細書において参考として援用する米国特許第７，１３５，０２７号に記載されるように、凍結乾燥してスポンジを形成するか、またはそれらを挽いて止血パウダー（ｈｅｍａｏｓｔａｔｉｃ  ｐｏｗｄｅｒ）（乾燥フィブリン接着剤）を得てもよい。例えば、食品産業については卵白とオイルおよび／または水、自動車産業についてはオイルおよび水またはディーゼルおよび水等、他の適用分野およびさらに後述する他の用途については、異なる液体成分の混合を含む他の変形例も可能である。あるいは、図４８の混合デバイスを使用して２つ以上の気体を混合することも可能である。
【００８２】
先に説明したように、本明細書に記載のデバイスおよびシステムは、液体成分の混合に限定されない。上記成分の一方または両方は、実際、空気等の気体、または他の気体であってもよい。図４８に示す実施形態は、特に、液体と気体の混合によく適している。フィブリン形成を伴う例では、フィブリン形成成分は、選択される量の空気を含んでもよく、それらのいくつかについてはさらに後述するが、他の液体−気体混合物も利用可能である。上記成分の１つ以上を、本明細書に記載のデバイスおよびシステムのいずれか１つにおける混合機を通過可能な固体とすることも可能である。この固体を、混合機の最小孔径よりも相対的に小さい大きさまたは直径を有する粒子で構成することで、そのような固体が混合機を通過できるようにすることができる。例えば、１つ以上の固体を、例えば、ナノまたはマイクロサイズの粒子およびそれらの懸濁液を作成する方法で、他の固体、液体、または気体と混合してもよい。
【００８３】
本発明の他の局面に従って、上述の実施形態等のいずれかを用いて、３つ以上の成分を混合してもよい。例えば、図４９は、内部に配置された少なくとも１つの混合機１００８を使用する混合デバイス１００６を介して互いに接続された第１および第２のデバイス１００２および１００４を示す。上記のディスペンサー２、１０２、２０２、および３０２と類似する第１のデバイス１００２は、各々が個別の成分（例えば、フィブリノゲンまたはトロンビンの一方）を入れた少なくとも２つの容器を混合に用いてもよい。第２のデバイス１００４は、二相性リン酸カルシウム微粒子を入れていてもよい。混合が所望される場合、フィブリノゲンおよびトロンビンを、第１のデバイス１００２から混合デバイス１００６の混合デバイスを介して流動させ、上記２つの成分を混合してフィブリン混合物を得た後、第２のデバイス１００４に流れ込むようにして、粒子周囲の孔状の隙間を埋めるようにしてもよい。第２のデバイス１００４は、例えば、患者の骨成長を助長する等の用途のために取り外してもよい。本発明の他の混合法も利用可能である。
【００８４】
図５０Ａ〜図５０Ｃを見ると、改変混合デバイス１０５０は、２つの容器１０５２および１０５４の間に設けられているため、図４８に示す混合デバイスと類似しているが、第３の容器１０５６をさらに含んでいる。容器１０５２、１０５４、および１０５６は各々、三方弁、止水栓、または選択した時点において少なくとも２つの容器間の連通を選択的に可能にする他の適切な弁構造等の弁１０５８を介して接続される（混合デバイス１０５０は弁の左側に示されている）。例示した構成に対して他の変更を行なうことも可能である。例えば、弁のいずれかの側面に１つ以上の混合デバイスを使用すること、および／または弁のいずれか一方の側面に２つ以上の混合デバイスを使用することが可能である。
【００８５】
一例として、図５０Ａは、流体流路１０６０を介して弁１０５８を渡って相互に流体連通状態にある第１の容器１０５２および第２の容器１０５４を示す。図５０Ａでは、弁を開放して上記２つの容器間の流体流動を可能にする一方で、弁１０５８を渡った第３の容器１０５６への流体流動は閉鎖されている。各容器１０５２および１０５４は、それぞれ、ＡおよびＢとして特定する複合混合物に混合するための少なくとも一方の成分を含んでいる。
【００８６】
図５０Ａおよび図５０Ｂに示すように、容器１０５４からの成分Ａは、弁１０５８を渡って開放された流体流路１０６０および混合デバイス１０５０を通過して、混合デバイス１０５０の反対側の容器１０５２に流動し、成分Ａ＋Ｂの両方が同じ容器内に存在するようにすることが可能である。図５０Ａ〜図５０Ｃでは、成分Ａ＋Ｂは、第１および第２の容器１０５２および１０５４間を複合混合物として少なくとも１回（すなわち、容器１０５４に対して）、場合によっては、数回流動し（すなわち、容器１０５２および１０５４の間を行き来し）、混合デバイスを用いてそのような成分を十分に混合する流動方向を所望の回数だけ変更可能にしてもよい。単一の混合デバイスが使用される図５０Ａ〜図５０Ｃでは、流動方向を数回切り替えることが所望される場合があるが、流動方向の変更回数は使用可能な混合デバイスの数の増加に応じて低減してもよい。流動方向を所望の回数変更したときに、成分Ａ＋Ｂが、成分Ａ＋Ｂを同じ容器１０５２内に示す図５０Ｂに示すように、容器１０５２および１０５４の一方に存在することが好ましい。
【００８７】
図５０Ｃでは、弁１０５８の位置を回転して、容器１０５２の一方と第３の容器１０５６との間に流体流路１０６２を設ける。次に、複合混合物Ａ＋Ｂの流動が、貯水槽または複合混合物を利用する他の構造物であり得る第３の容器１０５６内に流れ込むようにすることができる。限定ではなく一例として、第３の容器１０５６は、エンジンの気筒、またはエンジンと流体連通状態にある貯水槽であってもよく、各成分Ａ、Ｂは、液体もしくは気体、または水、空気、アルコール、ガソリンオイル、および／もしくはディーゼルオイル等の液体もしくは気体の混合物、またはそれらの組み合わせから１つを選択したものである。このような適用は、バイオディーゼル燃料、高含酸素燃料（ｓｕｐｅｒ  ｏｘｙｇｅｎａｔｅｄ  ｆｕｅｌ）、燃料添加剤、または他の所望の自動車用混合物を直列混合する場合に有効である。図５０Ａ〜図５０Ｃに示すデバイスを用いてバイオディーゼル燃料を形成する一例としては、０.１３ｍｌの水および０.７７ｍｌガソリンオイルまたはディーゼルを容器ＡおよびＢの間を「勢いよく」行き来させた後、直ちに利用するために第３の容器に回収するかまたは後で使用するために第３の容器に収納するようにすることができる。図５０Ａ〜図５０Ｃのデバイスで使用する高含酸素燃料の一例としては、２.０ｍｌの空気および１.０ｍｌのディーゼルを同様に「勢いよく」２つの容器間を所望の回数だけ行き来させた後、使用のために第３の容器に移するようにすることができる。他の分野への適用も可能である。自動車内に配置され、運転手が家またはガソリンスタンドで満水にすることが可能な貯水槽から水を得たり、空調システム、雨、および／または他の方法によって水を回収することがさらに企図される。
【００８８】
使用者が燃料成分を使用するために自動車内に入れる直前にそれらの成分を混合するサービスまたは給油ステーションで上述の混合システムを利用できるようにすることが好ましい。あるいは、上記混合システムを、燃料成分を自動車で使用する直前に（例えば、燃料混合物を気筒または他の内燃デバイスに導入する直前に）混合する自動車給油システムの一部とすることがより好ましい。
【００８９】
本明細書に記載の直列混合デバイスいずれかを、すでに上述した医療および自動車用途以外の他の用途に使用してもよい。そのような他の用途の例としては、航空宇宙（例えば、宇宙推進）、化学（例えば、化粧品、塗料、洗剤の混合物）、食品（例えば、飲料混合物、食品添加剤）、ＰＶＣまたは重合体エマルジョン化粧品、歯科用、健康または医薬接着剤および水処理（水添加剤）、オイル掘削流体（混合加圧水）が挙げられる。さらに、そのような直列混合デバイスを、典型的には、患者に対して相対的に遅い流量で投薬することを必要とする眼科用途に使用してもよく、混合および投薬を相対的に少量（例えば、約５０マイクロリットル）で行なうようにしてもよい。下記で記載説明するように、本明細書に記載の混合機を１つまたは２つ使用するディスペンサーは、使用流量とは別に、相対的に良好な混合品質を達成した。この点で、本明細書中に記載の混合機を他の医療および非医療用途に使用し、使用可能な流量が相対的に高くても低くても十分に良好な混合品質を得ることが企図される。
【００９０】
例えば、図４８または図５０Ａ〜図５０Ｃのような混合デバイスを用いて卵白と空気を混合し、卵白ムースを生成してもよい。そのような例では、容器ＡおよびＢの一方に２.５ｍｌの空気を入れ、他方に０.５ｍｌの卵白を入れてもよい。あるいは、卵黄とオリーブオイル等の他の食品混合物に対して混合デバイスを用いてマヨネーズ混合物を作ったり、植物油および酢でビネグレットソースまたは他の食品混合物を作ってもよい。
【００９１】
図５１〜図５２は、例えば、患者に対する点滴送達中に２つ以上の液体を混合するための直列導管装置または方法において使用可能なさらに他のコネクター１１００を示す。図５１では、２つの容器またはバッグ１１０２および１１０４は、患者に対する送達または点滴のために、各々個別に異なる流体を入れている。限定ではなく一例として、それらの流体は、デキストロースおよび重炭酸塩を含んでもよいが、他の流体も利用可能である。点滴は、重力、ポンプ、および／または他の従来法によって助力されてもよい。各容器は、コネクター１１００に向かって下流へと延在するそれぞれの流路１１０６および１１０８と流体連通する。上記実施形態について先に説明したように、コネクター１１００は、少なくとも１つ以上の混合デバイスを備えてもよく、図５２では、一例として、２つの混合デバイス１１１０を示している。個別流路１１０６および１１０８は、コネクター１１００の上流における選択位置１１１２で合流可能であることが好ましい。流体流は、混合デバイス１１１０を介してコネクター１１００の下流に位置する流路１１１４に流れて患者に混合物を送達する。
【００９２】
本明細書中に記載のデバイスおよびシステムのいずれかを、医療用途の無菌使い捨てキット等の使い捨てキットの一部として使用してもよい。このキットは、例えば、図１〜図８および図１８〜図５２に示す排出／回収デバイスまたは容器であって、図１〜図４または図１８〜５２に示すように混合機構成とともにパッケージ化されたデバイスまたは容器の１つ以上を備えていてもよい。上記混合機は、排出／回収デバイスと予め接続するか、またはそのようなデバイスに組み立て可能な個別にパッケージ化した物品もしくは独立した物品であってもよい。
【００９３】
上述のデバイスおよびシステムを用いてフィブリン組織シーラントを調製する場合、高品質な複合フィブリン流体流の混合は、本質的に均質な品質（低トロンビン濃度で得たフィブリンの場合には白色であり、トロンビン濃度が相対的に高いフィブリンの場合には、外観がより透明である）およびフィブリノゲン成分がトロンビン成分と本質的に均質に重合化された場合に発生する最小量の透明な自由液体を特徴とする。従って、図５３に示すように、フィブリンの混合品質は、フィブリンマトリックスの光吸収度をグラフで表す比濁測定によって推定することができる。図５２では、横座標は、フィブリン等の排出成分の光学濃度（ＯＤ）に基づく濁度の変化を表しており、これは、分光光度計を用いて４０５ナノメートル（ｎｍ）で観測され、縦座標は、時間を分の単位で表す。フィブリン複合流体流の比濁測定については、本明細書において参考として援用するＡｎｄｒａｓ  Ｇｒｕｂｅｒらによる「Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｉｂｒｉｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｂｙ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃ」、Ｂｌｏｏｄ，Ｖｏｌ．８３，Ｎｏ．９（１９９４年５月１日）；２５４１〜２５４８ページにおいてさらに説明されている。
【００９４】
図５３に示すように、このような比濁測定を、例えば、４国際単位（ＩＵ）等の本質的に同等の濃度のフィブリノゲンおよびトロンビンで作ったフィブリンマトリックスに基づいて行ったが、各成分について他の濃度または異なる濃度の組み合わせを使用してもよい。混合は、基本的に、例えば、約１５〜２５℃の室温で行った。図５３では、曲線番号１は、いずれの混合機（すなわち、混合デバイス）も有さない対照ディスペンサーを表す。曲線番号２〜４は、図１〜図４に示すような混合機３６を含む３つのディスペンサーを表しており、当該混合機は、それぞれ、サンプル２（ＰＥ、Ｐｏｒｖａｉｒにより販売される製品）（曲線番号２）；Ｐｏｒｖａｉｒにより販売されるような他のＰＰ製品（曲線番号３）；およびサンプル７（Ｐｏｒｅｘにより販売される商品）（曲線番号４）の３つの異なる材料から構成される。図５３のグラフは、基本的に、混合機の使用（曲線番号２〜４）と本質的に均質な混合に必要な時間の低減の相関関係を示す。図５３では、曲線番号２、３、および４は、混合機を有するディスペンサーについては、一定した光学濃度を表すプラトーに達するまでに必要な時間、すなわち、本質的に均質な混合を達成するためにに必要な時間が、そのような混合機を有さない対照ディスペンサーが必要とする時間（＞１０分）と比較して少ない（２〜３分）ことを示す。
【００９５】
図５４では、図１９〜図２１に示し、先に説明したように、約４ｍｍの間隔を空け、上流混合機１３６Ａと遠位端１２４の間の長さＬが約６ｍｍである２つの混合機を表す比濁曲線により、フィブリンの混合品質を特徴付けて判定する。図５３の比濁曲線は、上記で示した混合機の実施形態と同様に、複合フィブリン流体流の光吸収度が約２〜３分で本質的に均質な混合を示すプラトーに達することを示す。
【００９６】
本発明はまた、温度に関わらず一定した粘度を有することが好ましい複合流体流を提供可能である。一般に、温度上昇により、フィブリノゲンおよびトロンビン等の成分の混合が改善される。フィブリノゲンの粘度は、温度に応じて約１０〜２０センチポアズ（ｃＰ）または約０.１〜０.２ｇ／（ｃｍ＊秒）となるトロンビンの粘度と大きく異なり（概ね一桁程度）、温度に応じて約１５０〜２５０センチポアズ（ｃＰ）または約１.５〜２.５ｇ／（ｃｍ＊秒）の間で変化することに留意されたい。本発明は、例えば、上述の実施形態を使用することにより、成分を一切加熱する必要なくほぼ室温で本質的に均質な混合を行なうことができる。
【００９７】
フィブリン等の複合流体流の混合品質はまた、成分の混合前に、例えば、ｌｏｈｅｘｏｌ等の造影剤または放射線不透剤をトロンビン濃度に添加することにより特徴付けて判定される。例えば、５０、１００、２００、３００、４００、５００、および６００ｍｇ／ｍｌ濃度のｌｏｈｅｘｏｌを個別に、７５ＩＵ等の本質的に同様のトロンビン濃度に添加したが、ｌｏｈｅｘｏｌ等の造影剤または放射線不透剤の濃度は、約５０〜１２００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、約３００〜４００ｍｇ／ｍＬの範囲としてもよい。各トロンビン／ｌｏｈｅｘｏｌの組み合わせを、距離Ｖが約４ｍｍで長さＬが約６ｍｍの２つの混合機を用いた構成等の混合機を用いてフィブリノゲン成分と混合してもよい。上記成分がそのような混合機を通過した後、ｌｏｈｅｘｏｌとフィブリンサンプルを並べて配置することにより、白色で濁度が大きく示されている（「＋」と示すか、または６００ｍｇ／ｍｌサンプルと並べて配置される）混合機を用いてｌｏｈｅｘｏｌと組み合わせずに得たフィブリンサンプルと比較して、より透過度の高い均質に混合されたフィブリン流動が得られる。上述のサンプルはまた、ｌｏｈｅｘｏｌおよび混合機を用いない「対照」フィブリンサンプルとも比較した。ここに示す対照サンプルでは、不十分な混合に典型的な一定しない濁度、粘度、および色を有するフィブリン流が得られる。所望の用途および使用する複合流体流に応じて、他の造影剤または放射線不透剤を用いることが可能である。
【００９８】
抗生物質、医薬品、またはホルモン等の他の添加剤を１つ以上の流体成分流に添加することも可能である。例えば、Ｋｕｒｏｓ  Ｂｉｏｓｕｒｇｅｒｙ  ＡＧ（Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で製造されるような血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）または副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）等の添加剤を、フィブリノゲン等のフィブリン形成成分の１つに添加してもよい。骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）を使用してもよい。限定ではなく一例として、他の薬剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、キトサン、トロンビンおよびトロンビン様分子の感光性阻害剤、凝集コラーゲン繊維（細胞外基質）を模倣するように設計された自己集合性両親媒性ペプチド、第１３因子、架橋剤、顔料、繊維、重合体、共重合体、抗体、抗菌剤、構造の生体適合性を改善する薬剤、タンパク質、抗凝固剤、抗炎症性化合物、組織不適合性を低減する化合物、生体細胞、細胞増殖阻害剤、内皮細胞を刺激する薬剤、抗生物質、防腐剤、鎮痛薬、抗新生物薬、ポリペプチド、プロテアーゼ阻害剤、ビタミン、サイトカイン、細胞毒素、ミネラル、インターフェロン、ホルモン、多糖、遺伝素材、架橋フィブリン上での内皮細胞の増殖および／または癒着を促進または刺激するタンパク質、増殖因子、ヘパリン結合のための増殖因子、抗コレステロール物質、痛み止め、コラーゲン、骨芽細胞、医薬品等、およびそれらの混合物が挙げられる。そのような薬剤の更なる例としては、テトラサイクリン、シプロフロキサシン等の抗生物質を含む抗菌性組成物；抗筋原性組成物（ａｎｔｉｍｙｃｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｙｃｌｏｖｉｒ）、ジドブジン、アマンチジン、ビダラビン、リバラビン（ｒｉｂａｒａｖｉｎ）、トリフルリジン、アシクロビル、ジデオキシウリジン等、およびウイルス成分または遺伝子産物に対する抗体等の抗ウイルス剤；ダイフルカン、ケタコニゾール（ｋｅｔａｃｏｎｉｚｏｌｅ）、ナイスタチン等の抗真菌剤；ならびにペンタミジン等の駆虫剤が挙げられるがこれらに限定されない。他の医薬品としては、さらに、アルファ−またはベータ−またはガンマ−インターフェロン、アルファ−またはベータ−腫瘍壊死因子、およびインターロイキン等の抗炎症薬が挙げられる。
【００９９】
そのような１つまたは複数の薬剤を、フィブリノゲンおよび／またはトロンビン等の１つ以上の流体成分とそれぞれの成分容器において予め混合することが可能である。あるいは、そのような１つまたは複数の薬剤を液体として個別容器に収納するか、またはディスペンサーおよび／または混合機の使用中に１つ以上の成分と凍結乾燥混合することが可能である。１つ以上の薬剤を使用する上述の実施形態のいずれかのディスペンサーまたは混合機については、複合流体流によって、抗生物質、医薬品、ホルモン、または他の薬剤が本質的にシーラント全体に渡って十分に分散可能な十分に徹底的に混合したシーラント（例えば、フィブリンシーラント）を提供することが好ましい。そのような抗生物質、医薬品、ホルモン、または他の薬剤は、塗布作用表面に対して経時的な制御放出を行なって、例えば、術後または外科治療に役立てることができる。所望の用途および複合流体流に応じて各種の医薬品を使用することが企図される。
【０１００】
本発明について、混合機の上流に少なくとも２つの個別の流体源を使用すると説明したが、そのような流体源の一方を省略し、１つ以上の混合デバイスの形成にそのような供給源を用いてもよい。例えば、フィブリン等の組織シーラントを形成するために、トロンビンを液体として浸すか、または固体として組み込んで１つ以上の混合機に吸着させ、凍結乾燥させてトロンビンの供給源を提供してもよい。そのような混合デバイスは、４５ｍｇ／ｍＬのフィブリノゲンを入れた単一のシリンジ等のフィブリノゲンの単一の供給源と接続するかまたは流動連通状態して、フィブリノゲンが混合機を通過させられる際に発生する混合により組織シーラントを生成することが可能である。他の湿潤または乾燥成分を１つ以上の混合機とともに使用したり、または１つより１つの混合機を使用する場合には、異なる成分を異なる混合機上で用いてもよい。
【０１０１】
混合品質を判定および特徴付ける他の方法としては、複合流体流の機械式試験が挙げられる。そのような試験としては、張力または圧縮力等の力に対する複合流体流の反応性試験が挙げられる。一般的に言えば、十分に徹底的に混合して重合体化した均質なフィブリン流は、混合、重合体化、および均質性が不十分なフィブリン流よりも耐張力および耐圧縮力が大きくすることができる。例えば、フィブリン流については、張力をフィブリン流の長さ方向に沿って与えて、流れが分離しないフィブリン伸張の範囲を判定してもよい。一例としては、距離Ｖが約０〜５ｍｍ、好ましくは、約３〜４ｍｍ、長さＬが約２〜６ｍｍ、好ましくは、約５〜６ｍｍの２つの混合機については、結果的に得られるフィブリン流によって、約１００％〜１３０％のフィブリン伸張が得られるが、他の伸張も可能である。他のタイプの試験を使用して混合品質を判定してもよい。
【０１０２】
図５５〜図６０は、例えば、本発明の混合デバイスによるフィブリン混合物の混合品質を特徴付け、判定する他の方法、および好適と思われる方法を示す。架橋度は、混合前に、フィブリン混合物に含有される構成成分鎖の選択される量を、例えば、フィブリノゲンに含まれる同じ構成成分の選択される量に対して測定することが可能である。フィブリノゲンは、選択される量のアルファ（α）モノマー鎖、アルブミン、ベータ（β）鎖、およびガンマ（γ）鎖を含有する。トロンビンと混合してフィブリンを形成した後、当該フィブリンは、発生した架橋により、上記のような成分鎖を異なる量で含有する。典型的には、フィブリンは、重合化によってアルファ−アルファ対または重合体、およびガンマ−ガンマ対または重合体（またはガンマ二量体）鎖となったアルファモノマーおよびガンマモノマー鎖の含有量が低減している。限定ではなく一例として、架橋度または架橋率は、フィブリン混合物に存在するアルファモノマー鎖について、混合前にフィブリノゲンに存在するそのようなアルファモノマーの量と比較して低減した量を測定することができる。
【０１０３】
図５５では、フィブリンの３つの流量について架橋率が示されており、グループ１は２ｍｌ／分、グループ２は４ｍｌ／分、グループ３は６ｍｌ／分である。各流量では、少なくとも１つのフィブリンサンプルを、以下のデバイス各々について個別に分析した：混合デバイスを有さない対照デバイス；ポリエチレン（ＰＥ）から構成され、厚さが１.５ｍｍ、遠位端から２ｍｍの位置に配置された単一の混合デバイス（例えば、単一の混合機を有する針またはカニューレ上に遠位端を被覆させた排出ハウジング）；およびポリエチレン（ＰＥ）から構成され、厚さが１.５ｍｍ、混合デバイス間の距離が約４ｍｍ、排出遠位端の端部と第１の混合デバイスの間の距離が約４ｍｍである２台の混合デバイス。図５５に示すように、非混合デバイスの架橋率は、約０〜２％の範囲である。単一の混合デバイスの架橋率は、約１０〜２０％、好ましくは、１０〜１６％の範囲である。２台の混合デバイスの架橋率は、約２０〜３０％、好ましくは、２３〜３６％の範囲である。図５５に示すように、各流量において１つまたは２つの混合デバイスから得たフィブリンの架橋率は、使用流量に関わらず一般に一定している。
【０１０４】
アルファ（α）鎖の架橋度は、アルファ（α）鎖バンドの経時的な低減を、フィブリン−β鎖およびアルブミンを含むバンドと比較して測定することにより判定される。ＵＲＥＡ／ＳＤＳ電気泳動技術に基づいて、５％アクリルアミッド（ａｃｒｙｌ  ａｍｉｄ）分離ゲルを装填したＤＥＳＡＧＡ電気泳動システム（Ｓａｒｓｔｅｄｔ−Ｇｒｕｐｐｅ）で電気泳動法を行い、異なるフィブリノゲン鎖を特定した。フィブリノゲンおよびトロンビン成分を１：１の比で混合した後、その混合物を３７Ｃで培養した。記載するサンプルの各々に使用したフィブリノゲン成分は、約３ＩＵの第１３因子（ＦＸＩＩＩ）を含有していたが、他の濃度のＦＸＩＩＩを使用して異なる架橋率を得ることも考えられる。一般に、架橋は、ＦＸＩＩＩの量の増加とともに増大する。０〜１２０分の培養時間の後、変性剤サンプル緩衝剤を添加して反応を停止し、７０Ｃで５分間加熱した。凝固物を一晩留置してサンプル緩衝剤中において室温で溶解させた。それらのサンプルを５％ポリアクリルアミド／尿素ゲル上に乗せた。図５６に示すように、このゲルをＣｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  Ｂｌｕｅ  Ｒ２５０で着色し、Ｆｕｒｌａｎの方法に従って脱色した。次いで、図５５〜図６０のサンプルにおけるアルファ（α）鎖、ベータ（β）鎖、ガンマ（γ）鎖、フィブロネクチンおよびアルブミンを濃度測定により判定し、図５７、図５８、図５９、および図６０によって表される図面上に描画した。
【０１０５】
図５６では、上記の電気泳動手順に従って準備した１２レーンの水平バンドが示されており、そのような手順の品質管理のために第１２レーンにはマーカーまたは基準線が含まれている。図５６では、「ゼロサンプル１」および「ゼロサンプル２」が、０培養時間、つまり、トロンビンとの架橋が発生する前のフィブリノゲン中の構成成分の存在を分子量で示す。サンプル１０〜１８は、図５５のグループ２に表される異なるデバイスによる１２０分の培養時間が経過した後にフィブリン混合物中に存在する構成成分を示す。より詳細には、サンプル１０〜１２は、混合デバイスを使用せずに得た結果に対応し（図５５の４ｍｌ／分における「対照」に対応）、サンプル１３〜１５は、１つの混合デバイスを使用して得た結果を示し（図５５の４ｍｌ／分における「ディスク１」に対応）、サンプル１６〜１８は、２つの混合デバイスを使用して得た結果を示す（図５５の４ｍｌ／分の「ディスク２」に対応）。図５６に示すように、「ゼロサンプル」およびサンプル１０〜１８の各々は、各サンプルについて示されるそれぞれのバンドによって示されるように、選択される量のアルファ（α）モノマー鎖、複合アルブミン＋ベータ（β）鎖、およびガンマ（γ）鎖を含有する。図５６ではまた、サンプル１０〜１８の各々について、サンプル１０〜１８の上側に示すようにアルファ（α）重合体鎖が存在し、ガンマ（γ）重合体（またはガンマ二量体）鎖がαモノマー鎖の上に存在する。このような鎖は、典型的には、フィブリノゲンおよびトロンビン成分の混合によって架橋が発生した後に存在するため、図５６に示す「ゼロサンプル」では、一般には存在しないか、またはごく僅かである。典型的には、より暗いバンドは、より多くの量の構成鎖を示す。図５６では、少なくとも１より多くの混合デバイスを使用するサンプル１３〜１８は、図５５に示すより大きな架橋値に対応するより暗いアルファ（α）重合体およびガンマ（γ）重合体（またはガンマ二量体）鎖を有する。
【０１０６】
図５７を見ると、グラフに沿って１、２、および３と表示された３つのピークを含む「ゼロサンプル」に含有される構成鎖の相対量が示されている。これらのピークは、それぞれ、ピーク１のガンマ（γ）モノマー鎖の量、ピーク２のアルブミン＋ベータ（β）鎖の量、およびピーク３のアルファ（α）鎖の量に対応する。存在する場合には、ガンマ重合体またはガンマ二量体鎖の量がピーク４の表示の上に表され、α重合体鎖の量がピーク５の表示の上に示される（トロンビンとの混合がまだ発生していないため、測定可能なピークを見ることが可能であったとしても僅かである）。図５７に表すデータに基づいて、下記のように各ピークのそれぞれの下の面積を積分することにより、アルファ（α）モノマー鎖とベータ（β）モノマー鎖およびアルブミンの相対量を計算することができる：
【０１０７】
【表４】
0005492419.tif 000005
図５８〜図６０は、サンプル１２（図５６の対照サンプルの１つ）、サンプル１３（単一の混合デバイスを用いたサンプルの１つ）、およびサンプル１７（２つの混合デバイスを用いたサンプルの１つ）に含有される選択構成成分の相対量、ならびにそれら各々のピーク１、２、３、および４（それぞれ、ピーク１のガンマモノマー鎖の量、ピーク２のアルブミン＋ベータ（β）鎖の量、およびピーク３のアルファ（α）モノマー鎖の量、ならびにピーク４のガンマ重合体またはガンマ二量体鎖の量に対応し、フィブリノゲンおよびトロンビンの混合による架橋反応を表す）を示している。図５８〜図６０のそれぞれのピーク下の面積の積分に基づいて、上記のような鎖の相対量を次のように計算する。
【０１０８】
【表５】
0005492419.tif 000006
架橋度をＱ値として表してもよい：
Ｑ＝Ｘｎ／Ｘ１、
ここで、Ｘ１は、培養時間ゼロ（０）（時間）、すなわち、トロンビンとの混合前のフィブリノゲンについて、表４のアルファα鎖の合計（ピーク３の合計）とアルブミン＋β鎖の合計（ピーク２の合計）の比または商を表し；
Ｘｎは、培養時間ｎ、すなわち、トロンビンとの混合後のフィブリン混合物について、表５のアルファα鎖の合計（ピーク３の合計）とアルブミン＋β鎖の合計（ピーク２の合計）の比または商を表す。
【０１０９】
上記サンプルに基づいて、推定架橋値またはＱ値を以下のように表してもよい：
【０１１０】
【表６】
0005492419.tif 000007
上記例に基づいて、Ｘ１は、「ゼロサンプル」、すなわち、混合前のフィブリノゲンから、Ｘ１＝アルファ（α）鎖／アルブミン＋β鎖と表すことができる。例えば、Ｘ１は、上記のように、約２６.６１９／８４.７７１、すなわち、約０.３１４の値を有し得る。Ｘｎは、上記に示すように、サンプル１２、１３、または１７のフィブリン混合物のいずれか１つについて、Ｘｎ＝アルファ（α）鎖／アルブミン＋β鎖と表すことができ、例えば、サンプル１７では、Ｘｎは、約１９.４４４／７７.３７８、すなわち、約０.２５１の値を有し得る。上記例で使用する培養時間は約１２０分であり、３７℃の温度で観察したが、他の培養時間および温度を使用してもよい。架橋率は、さらに、上記表でも示されるパーセンテージで表すことができ、以下のように計算することができる：
架橋率［％]：１００×（１−Ｑ）
上記表６に示すように、アルファ鎖の架橋率によって判定される混合品質は、少なくとも１つの混合機を用いるデバイスにおいて改善され、２つの混合機を用いる場合にはさらに改善された。表６に示すように、報告された架橋％は概ね１１％であり、典型的には、概ね１０〜１６％の範囲内であった。２つの混合機を用いるデバイスにおける架橋％は概ね２１％であり、約２０％〜３０％の範囲内であった。
【０１１１】
図６１に示されたデータは、図１９〜図２１に示すような２つの混合機を用いたデバイスで形成されたフィブリンの混合品質に対する温度の影響を示す。例えば、上記混合機間の距離を４ｍｍとし、断片ｙから第１の混合機までの距離を４ｍｍとし、厚さを１.５ｍｍとしてもよい。このデータは、上述のように、混合機を有さない対照デバイス各々について、４℃、１８℃、２２℃、および３７℃の各温度におけるフィブリン混合物の架橋率を、混合デバイスを用いる場合と比較して表している。
【０１１２】
図６１に表すように、混合デバイスによって得たフィブリンの架橋％は約２４〜３３％の範囲であり、最大弁（ｈｉｇｈｅｓｔ  ｖａｌｖｅ）は４℃（フィブリノゲンが約５００〜６００ｃＰの推定粘度を有する温度）で得られた。１８℃および２２℃では、フィブリノゲンの粘度は、約１６０ｃＰ〜１２０ｃＰの範囲であり、３７℃では、フィブリノゲンの粘度は、約７０〜８０ｃＰの範囲であり、トロンビンは約５ｃＰである。図示するように、上述の混合デバイスを用いた場合の架橋％は、上記各温度では、より低い４〜２２℃の温度で架橋不良となる対照デバイスと比較して、相対的に一定している。
【０１１３】
表６に表すように、混合品質は、混合デバイスを用いた場合、架橋の値が２１％となる３７℃まで温度上昇する必要がある対照デバイスとは異なり、温度に依存しない。一例として、表６の混合デバイスを用いた場合のフィブリン混合物は、約１８℃〜２２℃の典型的な手術室温度を超える加熱または加温を必要としないが、これは、そのような温度範囲では２７％〜３３の架橋％が得られるためである。さらに、上述した架橋％は、一般に、医療分野に適用されるようなガンマ線照射または滅菌にによる影響を受けることはない。
【０１１４】
他の方法を用いて架橋度を測定してもよく、例えば、他の構成鎖の増減を測定してもよい。限定ではなく一例として、上記に加えてまたはその代わりに、ガンマ（γ）重合体（またはガンマ（γ）二量体）鎖およびアルファ（α）重合体鎖の一方または両方の増加を測定することにより架橋度を測定することもできるが、これは、いずれの成分も、一般に、架橋度の増加とともに増加し、フィブリノゲンおよびトロンビンの混合を示すことができるためである。架橋度を測定する他の方法は、架橋度の増加とともに減少するガンマ（γ）モノマー鎖の減少を測定するものであってもよい。
【０１１５】
図６２〜図６３は、例えば、フィブリン混合物について、本発明の混合デバイスによる混合品質を推定するさらに他の方法を示す。例えば、混合度は、フィブリノゲンの光学特性およびトロンビンの光学特性を、フィブリン混合物中に存在するそのような光学特性と比較して観測することにより判定してもよい。図６２〜図６３に示すように、そのような光学特性の１つとしては、流体流路内の複合フィブリノゲンおよびトロンビン流体流から、それらの成分の個別流を合流させた後に発せされる蛍光度が挙げられる。
【０１１６】
図６２は、混合デバイスを有さない装置について、トロンビンおよびフィブリノゲンの複合流体流ならびに約０〜２５０の範囲の相対階調レベルに関して、（導管区間高さ１.２〜１.５ｍｍの間の２本の黒線間に表される）導管断面における蛍光分布を示す。対照的に、図６３は、混合デバイス（例えば、先に述べた混合デバイスのいずれかを用いる）の下流で観察される同様の導管区間における蛍光分布を示す。図６２では、１、３、および２０秒の流量について蛍光分布を評価している。約２２０〜２５０の相対的に高い蛍光分布は、一般に、Ｙ軸に沿った導管区間の一方の側面において約０〜１.２の間に集中するが、これは、一般に蛍光度が高いトロンビンが存在することを意味する。相対的に低い蛍光分布は、当該導管区間の反対側において約０〜−１.５の間に示されるが、これは、一般に蛍光度が低いフィブリノゲンが存在することを意味する。図６２に表すように、導管区間が一方の側面に沿って蛍光分布が高くなり、同じ導管区間の反対側で蛍光分布が低くなることは、一般に、トロンビンとフィブリノゲン流体流の混合が相対的にほとんど発生しないことを示している。
【０１１７】
対照的に、図６３は、混合デバイスの下流におけるフィブリノゲンおよびトロンビンの複合流の蛍光分布を示しており、分布曲線は、それぞれ、１、３、および２０秒について示されている。図６３から分かるように、各曲線は、一般に、導管区間高さの約１.２〜−１.５ｍｍの範囲において導管区間全体に渡って十分に分布している。例えば、上記成分の他の光学または物理的特徴等の混合品質を他の方法を用いて測定することも可能である。
【０１１８】
上記説明から分かるように、本発明は、添付図面の特定の構造に限定されない異なる局面をいくつか有している。これらの概念または構造に変更を加え、他の構造に組み込むことにより、付属する請求の範囲に規定するような本発明から逸脱することなく、医療または他の分野に組織シーラントを適用するかまたは他の適用を行なうことができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】図１は、本開示において説明する組織シーラントディスペンサーの一実施形態の部分断面図である。
【図２】図２は、図１のディスペンサーの遠位端部分の拡大断面図であり、ディスペンサーの各部を省略して示している。
【図３】図３は、図２の遠位端部分の拡大遠位端図である。
【図４】図４は、図２に示す遠位端部分の斜視図である。
【図５】図５は、混合部を省略した図１と類似する代替的なディスペンサーの上面図であり、ディスペンサーの遠位端部分で画定される流体流路を示すために各部を断面で示している。
【図６】図６は、混合部を省略した図１のディスペンサーの上面図であり、ディスペンサーの遠位端部分で画定される流体流路を示すために各部を断面で示している。
【図７】図７は、混合部を省略した図１と類似する他の代替的なディスペンサーの上面図であり、ディスペンサーの遠位端部分で画定される流体流路を示すために各部を断面で示している。
【図８】図８は、図５のディスペンサーの遠位端図である。
【図９】図９は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約３０倍に拡大した横断面を示す走査電子写真である。
【図１０】図１０は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約１００倍に拡大した横断面を示す走査電子写真である。
【図１１】図１１は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約３５０倍に拡大した横断面を示す走査電子写真である。
【図１２】図１２は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約２００倍に拡大した横断面を示す走査電子写真である。
【図１３】図１３は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約３０倍に拡大した縦断面を示す走査電子写真である。
【図１４】図１４は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約１００倍に拡大した縦断面を示す走査電子写真である。
【図１５】図１５は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約２５０倍に拡大した縦断面を示す走査電子写真である。
【図１６】図１６は、概ね８.０ミリメートル（ｍｍ）の幅、および約１.０ｍｍの厚さを有する焼結ポリプロピレン材料を約３５０倍に拡大した縦断面を示す走査電子写真である。
【図１７】図１７は、水銀孔隙率試験を行って得た焼結ポリプロピレンからなる選択材料の孔隙率測定値を示す。
【図１８】図１８は、改変遠位端部分を使用する組織シーラントディスペンサーの部分断面図である。
【図１９】図１９は、本開示において説明する組織シーラントディスペンサーの他の実施形態の部分断面図である。
【図２０】図２０は、図１９に示すディスペンサーの遠位部分の拡大断面図である。
【図２１】図２１は、混合部分を省略した図２０の線２１−２１に沿った断面である。
【図２２】図２２は、図２と類似するが、２つの混合機間に間隔がない拡大側面図である。
【図２３】図２３は、図２と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を有する異なる混合機構成を示す拡大側面図である。
【図２４】図２４は、図２と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を有する異なる混合機構成を示す拡大側面図である。
【図２５】図２５は、図２と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を有する異なる混合機構成を示す拡大側面図である。
【図２６】図２６は、図２と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を有する異なる混合機構成を示す拡大側面図である。
【図２７】図２７は、図２と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を有する異なる混合機構成を示す拡大側面図である。
【図２８】図２８は、図２０と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を用いた構成を有するいくつかの異なるディスペンサー先端部を示す側面図である。
【図２９】図２９は、図２０と類似するが、混合機間の間隔が相対的に異なる２つの混合機を用いた構成を有するいくつかの異なるディスペンサー先端部を示す側面図である。
【図３０】図３０は、図２０と類似するが、混合機間に間隔がない１つ、２つ、または３つの混合機を有する混合器構成を有するいくつかの異なるディスペンサー先端部を示す側面図である。
【図３１】図３１は、図２０と類似するが、混合機間に間隔がない１つ、２つ、または３つの混合機を有する混合器構成を有するいくつかの異なるディスペンサー先端部を示す側面図である。
【図３２】図３２は、図２０と類似するが、混合機間に間隔がない１つ、２つ、または３つの混合機を有する混合器構成を有するいくつかの異なるディスペンサー先端部を示す側面図である。
【図３３】図３３は、本開示において説明するディスペンサーの他の実施形態の部分断面図である。
【図３４】図３４は、本開示において説明する組織シーラントディスペンサーのさらなる実施形態の部分断面図である。
【図３５】図３５は、本開示において説明する組織シーラントディスペンサーのまたさらなる実施形態の上面図である。
【図３６】図３６は、図３５の線３６−３６に沿った断面である。
【図３７】図３７は、本開示において説明する単一の容器を備えた排出デバイスに接続された単一の混合デバイスを有する組織シーラントディスペンサーの改変実施形態の上面図である。
【図３８】図３８は、図３７の組織シーラントディスペンサーの断面である。
【図３９】図３９は、図３７のディスペンサーの一部の拡大断面であり、他の部分を省略して示している。
【図４０】図４０は、図３９のディスペンサーの一部の側面図であり、一部をさらに省略して示している。
【図４１】図４１は、排出装置から取り外した状態で示された改変混合デバイスの側面図である。
【図４２】図４２は、図４１の線４２−４２に沿った断面である。
【図４３】図４３は、排出装置から取り外した状態で示された他の混合デバイスの側面図である。
【図４４】図４４は、図４３の線４４−４４に沿った断面である。
【図４５】図４５は、図４４のディスペンサーの一部の側面図であり、一部をさらに省略して示している。
【図４６】図４６は、図４５の右端部の図である。
【図４７】図４７は、図３９〜図４６に示す混合デバイスのうちの１つによって接続された２つの排出デバイスを含む構成の上面図である。
【図４８】図４８は、図３９〜図４６に示す混合デバイスのうちの１つによって接続された２つの排出デバイスを含む代替構成の上面図である。
【図４９】図４９は、異なる混合デバイスによって接続された２つの排出デバイスをさらに他の構成の上面図である。
【図５０】図５０は、各種用途のために複合流体流を受け取るまたは収納する貯水槽をさらに含む図４８と類似する改変実施形態の概略図である。
【図５１】図５１は、混合デバイスを使用する点滴システムを示す本開示において説明するさらなる実施形態の平面図である。
【図５２】図５２は、図５０のシステムの一部の拡大断面であり、他の部分を省略して示している。
【図５３】図５３は、異なる排出装置を使用する異なるフィブリンマトリックスの比濁測定をグラフで示す。
【図５４】図５４は、異なる排出装置を使用する異なるフィブリンマトリックスの比濁測定をグラフで示す。
【図５５】図５５は、それぞれが異なる流量（２ｍｌ／分、４ｍｌ／分、および６ｍｌ／分）を使用し、３つの異なる排出デバイスに基づく結果で構成される３つの異なるグループについて、異なるフィブリン混合物中のアルファ（α）モノマー鎖の架橋％を示す。
【図５６】図５６は、フィブリノゲンまたはフィブリン混合物からなる１０個の異なるサンプルについて、異なる構成成分の有無をそれらの成分の分子量に従って特定する電気泳動パターンを示す。
【図５７】図５７は、各々が異なる排出装置を用いるフィブリノゲンおよび３つの異なるフィブリン混合物からなるそれぞれのサンプル中に存在する構成成分の量を示すグラフである。
【図５８】図５８は、各々が異なる排出装置を用いるフィブリノゲンおよび３つの異なるフィブリン混合物からなるそれぞれのサンプル中に存在する構成成分の量を示すグラフである。
【図５９】図５９は、各々が異なる排出装置を用いるフィブリノゲンおよび３つの異なるフィブリン混合物からなるそれぞれのサンプル中に存在する構成成分の量を示すグラフである。
【図６０】図６０は、各々が異なる排出装置を用いるフィブリノゲンおよび３つの異なるフィブリン混合物からなるそれぞれのサンプル中に存在する構成成分の量を示すグラフである。
【図６１】図６１は、異なる温度（４℃、１８℃、２２℃、３７℃）における異なるフィブリン混合物中のアルファ（α）モノマー鎖の架橋％を示す。
【図６２】図６２〜図６３は、それぞれ、混合機を有さない装置（図６２）および少なくとも１つの混合機を有する装置（図６３）のフィブリン混合物について、導管の断面に沿った蛍光度を示すグラフである。
【図６３】図６２〜図６３は、それぞれ、混合機を有さない装置（図６２）および少なくとも１つの混合機を有する装置（図６３）のフィブリン混合物について、導管の断面に沿った蛍光度を示すグラフである。
【図６４】図６４は、ダーシーの法則に基づいて、浸透性のＫ値、圧力値、および粘度値の相互関係のプロットを、残りの変数を一定に維持した状態で示すグラフである。
【図６５】図６５は、ダーシーの法則に基づいて、浸透性のＫ値、圧力値、および粘度値の相互関係のプロットを、残りの変数を一定に維持した状態で示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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