(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
0005551604.tif 000063
［式中、
Ｒ1は、
１〜１５個のアルキル炭素を有するアルキルエステルであって、前記アルキル部位は分岐していてもよく、そして１〜１５個のエチレングリコール繰り返し単位で置換された、前記アルキルエステル；
１〜１５個のアルキル炭素を有するアルキルエステルであって、前記アルキル部位は分岐していてもよく、そして少なくとも１個のヒドロキシル基で置換された、前記アルキルエステル；及び
シュウ酸エスエルであって、ここでシュウ酸の一方のカルボキシル基が、前記式と連結しており、他方のカルボキシル基が、１〜１５個のエチレングリコール繰り返し単位でペグ化された、前記シュウ酸エステル
からなる群から選択される］
で表される化合物。
【請求項２】
【化２】
0005551604.tif 000064
【化３】
0005551604.tif 000065
【化４】
0005551604.tif 000066
からなる群から選択される、化合物。
【請求項３】
（ａ）請求項１に記載の化合物；及び
（ｂ）医薬上許容される賦形剤
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
（ａ）請求項２に記載の化合物；並びに
（ｂ）医薬賦形剤
を含む医薬組成物。
【請求項５】
拒食症、悪心、嘔吐、疼痛、消耗症候群、ＨＩＶ−消耗、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐、アルコール使用障害、抗腫瘍、筋萎縮性側索硬化症、多形性膠芽腫、神経膠腫、眼内圧上昇、緑内障、カンナビス使用障害、トゥレットシンドローム、ジストニア、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、抗炎症、抗けいれん、抗精神病、抗酸化、神経保護、抗癌、免疫調節効果、末梢性疼痛、ヘルペス後神経痛に関与する神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹、熱傷、光線性角化症、口腔内疼痛及び潰瘍、会陰切開術後の疼痛、乾癬、そう痒症、接触性皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、深刻な多形性紅斑（例えばスティーブンス・ジョンソン症候群）、脂漏性皮膚炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、軟骨石灰化症、月経困難症に続発する関節痛、線維筋痛、筋骨格系疼痛、神経病性術後合併症、多発性筋炎、急性非特異的腱滑膜炎、滑液包炎、上顆炎、外傷後変形性関節症、滑膜炎、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される、哺乳動物における病状を処置するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物を含み、経皮経路によって投与される、前記医薬組成物。
【請求項６】
拒食症、悪心、嘔吐、疼痛、消耗症候群、ＨＩＶ−消耗、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐、アルコール使用障害、抗腫瘍、筋萎縮性側索硬化症、多形性膠芽腫、神経膠腫、眼内圧上昇、緑内障、カンナビス使用障害、トゥレットシンドローム、ジストニア、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、抗炎症、抗けいれん、抗精神病、抗酸化、神経保護、抗癌、免疫調節効果、末梢性疼痛、ヘルペス後神経痛に関与する神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹、熱傷、光線性角化症、口腔内疼痛及び潰瘍、会陰切開術後の疼痛、乾癬、そう痒症、接触性皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、深刻な多形性紅斑（例えばスティーブンス・ジョンソン症候群）、脂漏性皮膚炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、軟骨石灰化症、月経困難症に続発する関節痛、線維筋痛、筋骨格系疼痛、神経病性術後合併症、多発性筋炎、急性非特異的腱滑膜炎、滑液包炎、上顆炎、外傷後変形性関節症、滑膜炎、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される、病状を処置するための医薬組成物であって、請求項２に記載の化合物を含み、経皮経路によって投与される、前記医薬組成物。
【請求項７】
以下のステップ：
（ａ）請求項１に記載の化合物と医薬賦形剤とを組み合わせて医薬組成物を形成し；
（ｂ）前記医薬組成物から、哺乳動物への投与に好適な剤形を製造すること
を含む、経皮経路によって投与される剤形の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
以下のステップ：
（ａ）請求項２に記載の化合物を、医薬賦形剤と組み合わせて医薬組成物を形成し；
（ｂ）前記医薬組成物から、哺乳動物への投与のために好適である剤形を製造すること
を含む、経皮経路によって投与される剤形の製造のための、請求項２に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００７年１１月３０日に出願された米国仮出願番号第６０／９９１，５５５号、及び２００８年３月１８日に出願された米国仮出願番号第６１／０３７，５６８号の利益を請求し、そしてそれらは参照により本明細書において援用される。
【０００２】
技術分野
医薬用途、例えば哺乳動物への経皮送達に好適である、医薬として活性のある薬剤、医薬として活性のある薬剤の経皮送達のための組成物、並びに疾患及び障害の処置におけるかかる組成物の使用が本明細書に記載されている。
【背景技術】
【０００３】
背景
疼痛は、最も頻繁に報告されている症状であり、そしてそれは臨床医が直面する一般的な臨床問題である。米国の数百万の人々は、多くの近年の報告によると、慢性的に処置不十分であるか又は適切に処置されていない深刻な疼痛に苦しんでいる。同様に、数百万の人々はまた、深刻な悪心、及び／又は頻繁な嘔吐に苦しんでいる。さらに、ひどく頻繁に、慢性的であり、処置不十分又はおさまらない疼痛に苦しんでいる多くの患者がまた、食欲不振、悪心、及び／又は頻繁な嘔吐に苦しんでおり、その結果患者は、疼痛に対する有効な治療用量の経口薬を服薬することができず、それにより疼痛を悪化させている。
【０００４】
鎮痛をもたらし、悪心及び嘔吐を緩和し、そして食欲を刺激する、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）を含むカンナビノイドの臨床的有用性は、十分に認識されている。
【０００５】
「消耗症候群」は、活動性感染なしに、又は体重減少の任意の他の同定可能な原因なしに、個体が１０％超の体重が失われる臨床的症候群であると一般的に説明される。消耗症候群において例示される体重減少は、吸収不良、下痢、食物摂取の減少、又は代謝の変化に起因し得る。消耗症候群は、多くの疾病及び疾患に副次的に存在し得るが、それは高頻度で合併性症状として、化学療法に対して、及びヒト免疫不全ウィルス感染に対して（別名ＨＩＶ消耗）続発的に発症する。カンナビノイド、例えばΔ9−ＴＨＣは、限定されないが、ＨＩＶ消耗及び化学療法誘発性消耗を含む消耗症候群の処置及び軽減において効果的である。実際この症状を処置するために、Δ9−ＴＨＣは現在、経口投与において利用され、マリノル（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標））という商品名で売られている。
【０００６】
拒食症は、食欲の低下した感覚である。深刻な場合において、拒食症の個体は、臨床的に著しい体重減少を経験し得る。拒食症は、深刻な欝病、癌、クローン病、潰瘍性大腸炎、認知症、上腸間膜動脈症候群、及び慢性腎不全を含む多くの障害に対する二次的症状として発症し得る。拒食症はまた、特定の薬剤、特に覚せい剤及び麻薬、例えばコカイン及びヘロインの使用に起因し得る。神経性無食欲症は、拒食症の特定のタイプであり、精神疾患であり、摂食障害と説明され、低体重及び身体イメージの歪みによって特徴付けられ、体重増加に対して強迫観念的なおそれを伴う。Δ9−ＴＨＣの投与は、神経性無食欲症を患う個体、及び別の診断又は薬剤使用のいずれかに続発する拒食症を患う個体を含めて、臨床的に著しい体重減少をもたらす、拒食症を患う個体の食欲を増大させ得る。
【０００７】
多くのパーセンテージの米国の人々は、アルコール使用障害（「ＡＵＤ」）の診断基準を満たす。過剰量のアルコール消費は、疾患を処置する能力に直接的に影響を及ぼす、複雑な多くの薬理効果をもたらす。これらの効果は、脳に直接的に影響を及ぼし、そして進行性の神経変性、実行機能の低下、及び離脱により誘発される悪影響につながる依存症を含む。Δ9−ＴＨＣ及びΔ9−ＴＨＣプロドラッグを含むカンナビノイドは、神経防護作用、抗不安及び抗けいれん効果を有し、そしてそれは、ＡＵＤを患うヒトにおけるさらなる脳への損傷を防止するために有効であり得、同時に再発頻度を減少させることが知られている。
【０００８】
ジストニアは、多くの既知の原因を有する神経学的運動障害であり、体のよじれ及び連続的運動又は異常な姿勢を引き起こす、無意識での継続的筋肉収縮によって特徴付けられる。カンナビノイドは、この疾患を特徴付ける筋肉収縮症状の減少を示した。
【０００９】
多くの疾患の病因病理は、個体の免疫系によって引き起こされる炎症性過程に関連する。炎症は：（１）外傷、例えば閉鎖性頭部外傷に続発する脳腫脹に対する他の好適な免疫応答；（２）例えばアレルギー反応又は皮膚炎を引き起こす、過活動的な免疫応答；又は（３）例えば特定の形態の多発性硬化症、炎症性腸疾患、及び関節炎を引き起こす、不適な自己免疫応答に起因する。炎症原因の根底をなすことに関係なく、免疫系を制御し、そして炎症応答を減少させることは、これらの状況下において治療的に望ましい。カンナビノイドは、免疫応答において種々のステップを制御することが示され、そして特定の炎症性障害、例えば皮膚炎及び乾癬の処置において幾らかの臨床的利益を示す。
【００１０】
関節リウマチは、米国人口の約０．５〜１％が患っており、そして一般的に２０００万人超のアメリカ人が患っている自己免疫疾患である。関節リウマチに関連する疼痛は通常、無力化され得ない。カンナビノイド、例えばΔ9−ＴＨＣは、関節リウマチ、並びに他の自己免疫疾患、例えば炎症性大腸炎、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスに続発する関節痛の補助的治療として有用であることが見出された。
【００１１】
大麻の慢性乱用者は、依存症を発症し得、そして当該薬物の使用の中断を試みるときに離脱症状を経験する。総括すると、大麻依存症及び離脱症状は、本明細書において大麻使用障害（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）のことである。Δ9−ＴＨＣを含むカンナビノイドは、大麻使用障害の処置において有用であることが当業者に既知である。
【００１２】
上で説明した治療的利益に加えて、カンナビノイド、例えばΔ9−ＴＨＣ、及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグは、限定されないが、抗炎症効果、抗けいれん効果、抗精神病効果、抗酸化効果、精神防護効果、マリファナ乱用に対する置換療法、及び免疫調節効果を含む、種々の薬理学的利益を提供する。
【００１３】
治療的利益を考慮すると、Δ9−ＴＨＣが全身に送達されて治療的な有効量を達成する組成物を開発することが有利であろう。残念ながら、他のカンナビノイドと同様に、Δ9−ＴＨＣは、経口投与後にヒトの消化管から吸収されるときにかなりの初回通過代謝を受ける。さらに、患者が悪心及び嘔吐を患うときに、当該患者は経口投薬を避けるか、又は経口投与量が胃腸管中に、治療用量を達するために十分な時間残存しないために、任意のΔ9−ＴＨＣ含有製造物の経口バイオアベイラビリティはさらに減少する。さらにその高い疎水性のために、Δ9−ＴＨＣは、膜、例えば哺乳動物、例えばヒトの皮膚を通じて十分に吸収されない。したがって、治療的に有効な量のΔ9−ＴＨＣの、かかる治療を必要とする哺乳動物への妥当な期間内かつ好適な表面領域における経皮投与の成功は、実質的に制限されている。
【００１４】
したがって、先の観点において、一つ以上の病状、例えば疼痛、悪心、又は食欲刺激の処置のために、哺乳動物の消化管からの吸収に依存せず、かつ消化管からの吸収における初回通過代謝を受けない投与経路によって、それを必要とする哺乳動物へ治療的に有効な量のΔ9−ＴＨＣを送達することが所望である。Δ9−ＴＨＣの全身送達のための一つのかかる投与経路は、経皮である。
【００１５】
残念ながら、その高い疎水性のために、Δ9−ＴＨＣは、膜、例えば哺乳動物、例えばヒトの皮膚を通じて十分に吸収されない。したがって、治療的に有効な量のΔ9−ＴＨＣの、かかる治療を必要とする哺乳動物への妥当な期間内かつ好適な表面領域における経皮投与の成功は、実質的に制限されている。
【発明の概要】
【００１６】
多くの哺乳動物、例えばヒト及びテンジクネズミの上皮及び真皮は、角質層を通過する活性医薬品を代謝することができる酵素を含む。哺乳動物、例えばヒトの皮膚で起こる当該代謝過程は、医薬として有効な量のΔ9−ＴＨＣを、それを必要とする哺乳動物へ送達するために利用され得る。哺乳動物、例えばヒトへ経皮投与され、その結果、皮膚での代謝に起因する代謝産物が、病状、例えば疼痛、悪心、又は食欲刺激の処置のために全身的に利用可能なΔ9−ＴＨＣである、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグが本明細書に記載されている。それを必要とする哺乳動物への経皮送達に好適であるΔ9−ＴＨＣプロドラッグを含む組成物、及びΔ9−ＴＨＣプロドラッグを使用する方法がまた、本明細書に記載されている。
【００１７】
したがって、経皮送達可能なΔ9−ＴＨＣのプロドラッグ、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む経皮送達に好適である組成物、及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを使用する方法が開発され、それにより生じる代謝産物が、治療的に有効な量で哺乳動物に全身的に利用可能であるΔ9−ＴＨＣであるならば、当技術分野において著しい進歩が生じる。
【００１８】
さらに、医薬組成物は、経口、口腔、舌下、注射、直腸、膣及び鼻腔内投与を含む他の手段によって全身的に投与され得る。哺乳動物、例えばヒトにおいて起こる代謝過程はまた、医薬として有効な量のΔ9−ＴＨＣを、それを必要とする哺乳動物の体循環へ送達するために利用され得る。哺乳動物、例えばヒトへ投与され得、その結果皮膚中の代謝に起因する代謝産物が、病状、例えば疼痛、悪心又は食欲刺激の治療のために利用されるΔ9−ＴＨＣである、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグが、本明細書に記載されている。それを必要とする哺乳動物への送達に好適であるΔ9−ＴＨＣプロドラッグを含む組成物、及びΔ9−ＴＨＣプロドラッグを使用する方法がまた、本明細書に記載されている。
【００１９】
したがって、経口、口腔、舌下、注射、局所、濾胞、経鼻、眼球、直腸、又は膣送達を行うことができる、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグ；経口、口腔、舌下、注射、局所、濾胞、経鼻、眼球、直腸、又は膣送達に好適である、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む組成物；及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを使用する方法であって、それにより生じる代謝産物が、治療的に有効な量で哺乳動物に全身的に利用可能なΔ9−ＴＨＣである前記方法を開発することができるならば、当技術分野において著しい進歩が起こるだろう。
【００２０】
上で説明された、全身的に投与されるΔ9−ＴＨＣの利益に加えて、Δ9−ＴＨＣを含むカンナビノイドは、局所投与によって、局部的な利益を有することが見出された。例えば、局所投与されたカンナビノイドは、皮膚表面近辺で生じる疼痛及び、ヘルペス後神経痛、帯状疱疹、熱傷、光線性角化症、口腔内疼痛及び潰瘍、会陰切開術後の疼痛、乾癬、そう痒症、接触性皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎（ｂｕｌｌｏｕｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｈｅｒｐｅｔｉｆｏｒｍｉｓ）、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、深刻な多形性紅斑（例えばスティーブンス・ジョンソン症候群）、脂漏性皮膚炎、及び乾癬性関節炎に関連する疼痛を含む、他の疾患症状の緩和に有用であることが見出された。さらに、局所投与されたカンナビノイドは、疼痛、及び他の深部組織に関連する疾患症状、例えば、限定されないが、糖尿病性神経障害に関連する末梢性神経因性疼痛、強直性脊椎炎、ライター症候群、痛風、軟骨石灰化症、月経困難症に続発する関節痛、線維筋痛、筋骨格系疼痛、神経病性術後合併症、多発性筋炎，急性非特異的腱滑膜炎，滑液包炎，上顆炎、外傷後変形性関節症、変性性関節炎、滑膜炎、及び若年性関節リウマチを含む末梢性神経因性疼痛を緩和するために有用であることが見出された。カンナビノイドが、疼痛、及び末梢性神経因性疼痛深部組織に関連する他の疾患状態を処置するために局所的に投与されるとき、カンナビノイドを全身的に同時投与することが有用であり得る。
【００２１】
これらの局部的利益を達成するために、Δ9−ＴＨＣ又はそのプロドラッグは、角質層を通り抜けるが、全身的に吸収されないことが有利である。かかる場合において、Δ9−ＴＨＣは、皮膚中及び／又は毛包皮脂腺単位（ｐｉｌｏｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｕｎｉｔ）に凝縮し、したがってその局所効果を最大化する。当該局所効果は、潜在的な治療的利益を増大させるのみならず、患者中に循環する活性化合物の量が最小化されるために、カンナビノイド関連性の副作用の頻度及び深刻度を軽減する。Δ9−ＴＨＣは、皮膚の外見及び／又は水和を改善するだろう活性部位を有するプロドラッグへと組みこまれ得る。
【００２２】
したがって、局所送達が可能であり、皮膚の外層を通り抜けるが、血液循環中へは吸収されないΔ9−ＴＨＣプロドラッグ；Δ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む局所送達のために好適である組成物、及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを使用する方法であって、それにより生じる代謝産物が、治療的に有効な量で哺乳動物の投与部位において利用可能であるが全身的に吸収されない前記方法の開発により、当技術分野において著しい進歩が生じるだろう。
【００２３】
概要
Δ9−ＴＨＣのプロドラッグ、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグの製造方法、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む組成物、及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを使用する方法が本明細書において記載されている。
【００２４】
他の実施形態、対象、特徴、及び利点は、以下の発明の詳細な説明中で説明することとし、そして一部においては、特許請求の範囲の記載から明らかであるか、または当該記載の実施により理解される。これらの対象及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲中で特に指摘された方法及び組成物によって理解されかつ実現されるであろう。前述の概要は、本明細書において開示された幾つかの実施形態の簡潔かつ一般的な大意であると理解され、そしてそれは読者の利益及び便宜のためのみに提供され、そして本発明の均等物の範囲をいかなる方法によっても限定することを意図しておらず、そして添付の特許請求の範囲は適法に権利を有する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、ＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏが２．３６：１．１８：１であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２０（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１２１（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２３（ｎ＝３）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図２】図２は、ゲル製剤を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２１（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２３（ｎ＝３）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図３】図３は、ｐＨ５．５のＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏが２．３６：１．１８：１であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２２（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２４（ｎ＝２）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図４】図４は、ｐＨ５．５のＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏが２．３６：１．１８：１であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１２４（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２５（ｎ＝３）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図５】図５は、ゲル製剤を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１５３（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１５４（ｎ＝１）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図６】図６は、ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭが９０：８：２であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１１７（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１１８（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１２６（ｎ＝２）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図７】図７は、ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭが９０：８：２であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝１）、ＡＬＬ００１２９（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１３８（ｎ＝２）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図８】図８は、ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭが９０：８：２であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２７（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１３４（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１４４（ｎ＝２）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図９】図９は、ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭが９０：８：２であるドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１５３（ｎ＝３）の代表的な浸透プロファイルのプロットであり、ここで「ｎ」は、試験した試料の数である。
【図１０】図１０は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグの、ＬｏｇＰ値の表である。ＬｏｇＰ値は、水／オクタノール分配係数を意味し、そしてＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０２（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）によって計算される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、種々の形態において具体化され得るが、幾つかの実施形態の以下の記載は、本開示が特許請求の範囲の対象の例示として考えられるべきであり、そして説明された特定の実施形態に当該特許請求の範囲を限定することを意図するものではないという理解を持ってなされる。本開示を通じて使用される表題は、便宜のためのみに提供され、そして当該特許請求の範囲を限定するものであるとは決して解釈されるべきではない。任意の表題の下で説明された実施形態は、任意の他の表題の下で説明された実施形態と共に組み合わされ得る。
【００２７】
本明細書に記載される化合物は、医薬上許容されるΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む。本明細書において記載される一つの実施形態は、経皮投与に好適であり、そしてΔ9−ＴＨＣへと代謝される、医薬上許容されるΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む。さらなる実施形態は、任意の投与経路に好適である、医薬上許容されるΔ9−ＴＨＣを含む。医薬上許容されるΔ9−ＴＨＣのプロドラッグは、哺乳動物への投与のための任意の好適な形態、例えば遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、誘導体などの形態で存在し得、ただし、当該遊離塩基、塩、エステル、水和物、無水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、又は任意の他の薬理学的に好適な誘導体が、治療的に活性であるか、或いは体内又は体外においてΔ9−ＴＨＣの治療的に活性な形態へと変換されることを条件とする。
【００２８】
本明細書に記載された組成物は、少なくとも一つの医薬上許容されるΔ9−ＴＨＣのプロドラッグを含む。当該医薬上許容されるΔ9−ＴＨＣのプロドラッグは、哺乳動物への投与のための任意の形態で、例えば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形、誘導体などの形態で存在し得、ただし、当該遊離塩基、塩、エステル、水和物、無水和物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、又は任意の他の薬理学的に好適な誘導体が、治療的に活性であるか、或いは体内又は体外においてΔ9−ＴＨＣの治療的に活性な形態へと変換されることを条件とする。
【００２９】
本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグの、経皮、経口、口腔、舌下、注射、濾胞、局所、経鼻、眼球、直腸、又は膣内投与に好適であるものを含む。本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグの経皮投与のためのビヒクル又は担体を場合により含み、そして溶媒、増粘剤、浸透促進剤、湿潤剤、滑剤、軟化剤、不快な臭気、芳香を遮断又は中和するために添加される物質、並びに当該組成物の外見及び質感を改善するために添加される物質を場合により含む。
【００３０】
本明細書において使用される用語、プロドラッグは、当該化合物を摂取した哺乳動物の代謝過程を通じて、又は体内で、医薬的効果を有する活性形態への化学変換が進行する化合物のことである。
【００３１】
一つの実施形態において、実例となるΔ9−ＴＨＣのプロドラッグは、式（Ｉ）：
【００３２】
【化１】
0005551604.tif 000002
【００３３】
［式中、
Ｒ1は、生物分解性リンカー（例えば、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート又は他の好適な生物分解性連結構造）を含み、そしてさらに、吸収及び代謝、例えば経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために選択され得る部分をさらに含む］
の化合物を含む。Ｒ1の幾つかの選択肢が本明細書に開示されている。式Ｉの化合物の遊離酸、遊離塩基、塩、エステル、水和体、無水物、アミド、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形又はそれらの誘導体がまた、本明細書に含まれる。
【００３４】
本開示において意図されるさらなる実施形態は、限定されないが、国際公開第２００７０４４２１５号、国際公開第２００７０３５９４５号、米国特許出願公開第２００７０６６６５７号明細書、国際公開第２００７０２６２１５号、国際公開第２００７０２０５０２号、国際公開第２００７０１７２６４号、国際公開第２００７００９７２０号、米国特許出願公開第２００７００４７７２号明細書、米国特許出願公開第２００６２８７３２４号明細書、米国特許出願公開第２００６２８７３２３号明細書、米国特許出願公開第２００６２８７３４２号明細書、米国特許出願公開第２００６２８７３４１号明細書、米国特許出願公開第２００６０８９３７８号明細書、米国特許出願公開第２００６０７９５５６号明細書、米国特許出願公開第２００５１４３４４１号明細書、米国特許第７１０９２１６号明細書、米国特許出願公開第２００４２３５８５４号明細書、米国特許出願公開第２００５２６７１６１号明細書、米国特許出願公開第２００５０５４６５９号明細書、米国特許出願公開第２００７０９９９９０号明細書、米国特許出願公開第２００６１２２２２９号明細書、米国特許出願公開第２００６１２２２３０号明細書、米国特許出願公開第２００４０７７６５０号明細書、米国特許第６９７４８１０号明細書、米国特許出願公開第２００４２４８９４４号明細書、米国特許第６９７７２６６号明細書、及び米国特許出願公開第２００６０５２４１１号明細書、並びに米国特許出願番号第１０／０３２，１６３号明細書に記載されたものを含む。
【００３５】
「医薬上許容される塩」又は「塩」は、哺乳動物への投与のために好適であるΔ9−ＴＨＣプロドラッグの塩を含み、そしてギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸から調製されるものである。医薬上許容される塩の以下のリストは、網羅的なものを意味せず、当業者が、Δ9−ＴＨＣ及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグの他の医薬上許容される塩が調製され得ると理解するように、実例を挙げているにすぎない。
【００３６】
一つの実施形態において、酸付加塩は、遊離塩基と好適な酸との反応に関する従来の方法を使用して、遊離塩基体から調製される。酸付加塩を調製するために好適な酸は、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など、及び無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの両方を含む。有機酸及び無機酸の以下のリストは、網羅的なものを意味せず、当業者が、Δ9−ＴＨＣ及びΔ9−ＴＨＣのプロドラッグの他の医薬上許容される塩を調製するために、他の酸を使用し得ると理解するように、実例を挙げているにすぎない。他の実施形態において、酸付加塩は、好適な塩基を用いて処理することによって、遊離塩基へと再度変換される。さらに他の実施形態において、塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。
【００３７】
一つの実施形態において、Ｒ1はエステルである。Δ9−ＴＨＣエステルの製造は、Δ9−ＴＨＣの分子構造内に存在するヒドロキシル基を官能基化することに関する。別の実施形態において、Ｒ1のエステルは酸素化されている。別の実施形態において、Ｒ1はオキサエステルである、酸素化されたエステルである。別の実施形態において、Ｒ1はペグ化されたオキサエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のエチレングリコール繰り返し単位、２個のエチレングリコール繰り返し単位、３個のエチレングリコール繰り返し単位、４個のエチレングリコール繰り返し単位、５個のエチレングリコール繰り返し単位、６個のエチレングリコール繰り返し単位、７個のエチレングリコール繰り返し単位、８個のエチレングリコール繰り返し単位、９個のエチレングリコール繰り返し単位、１０個のエチレングリコール繰り返し単位、１１個のエチレングリコール繰り返し単位、１２個のエチレングリコール繰り返し単位、１３個のエチレングリコール繰り返し単位、１４個のエチレングリコール繰り返し単位、及び１５個のエチレングリコール繰り返し単位を有し得る、ペグ化されたオキサエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、ヒドロキシル化されたエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、分岐したヒドロキシル化されたエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1はアルキルエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、１０個のアルキル炭素、１１個のアルキル炭素、１２個のアルキル炭素、１３個のアルキル炭素、１４個のアルキル炭素、及び１５個のアルキル炭素を有するアルキルエステルである。
【００３８】
他の実施形態において、Ｒ1は、１個のアミノ基、２個のアミノ基、３個のアミノ基、４個のアミノ基、及び５個のアミノ基を有するアミノエステルである。別の実施形態において、Ｒ1は、アミノアルキルエステルである。別の実施形態において、Ｒ1は、環状アミノエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のアミノ基、２個のアミノ基、３個のアミノ基、４個のアミノ基、及び５個のアミノ基を有し、並びに１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、１０個のアルキル炭素、１１個のアルキル炭素、１２個のアルキル炭素、１３個のアルキル炭素、１４個のアルキル炭素、及び１５個のアルキル炭素を有するアミノアルキルエステルである。別の実施形態において、Ｒ1は、アシル化されたアミノエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、コハク酸モノエステルである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステルである。
【００３９】
一つの実施形態において、Ｒ1はカルバメートである。Δ9−ＴＨＣカルバメートの製造は、Δ9−ＴＨＣの分子構造中に存在するヒドロキシル基を官能基化することに関する。さらなる実施形態において、Ｒ1はアルキルカルバメートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、１０個のアルキル炭素、１１個のアルキル炭素、１２個のアルキル炭素、１３個のアルキル炭素、１４個のアルキル炭素、及び１５個のアルキル炭素を有するアルキルカルバメートである。他の実施形態において、Ｒ1は、１個のアミノ基、２個のアミノ基、３個のアミノ基、４個のアミノ基、及び５個のアミノ基を有するアミノカルバメートである。別の実施形態において、Ｒ1はアルキルアミノカルバメートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のアミノ基、２個のアミノ基、３個のアミノ基、４個のアミノ基、及び５個のアミノ基を有し、並びに独立して、１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、１０個のアルキル炭素、１１個のアルキル炭素、１２個のアルキル炭素、１３個のアルキル炭素、１４個のアルキル炭素、及び１５個のアルキル炭素を有するアルキルアミノカルバメートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は環状アルキルアミノカルバメートである。別の実施形態において、Ｒ1は、酸素化されたカルバメートである。別の実施形態において、Ｒ1は、オキサカルバメートである、酸素化されたカルバメートである。別の実施形態において、Ｒ1は、ペグ化されたオキサカルバメートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のエチレングリコール繰り返し単位、２個のエチレングリコール繰り返し単位、３個のエチレングリコール繰り返し単位、４個のエチレングリコール繰り返し単位、５個のエチレングリコール繰り返し単位、６個のエチレングリコール繰り返し単位、７個のエチレングリコール繰り返し単位、８個のエチレングリコール繰り返し単位、９個のエチレングリコール繰り返し単位、１０個のエチレングリコール繰り返し単位、１１個のエチレングリコール繰り返し単位、１２個のエチレングリコール繰り返し単位、１３個のエチレングリコール繰り返し単位、１４個のエチレングリコール繰り返し単位、及び１５個のエチレングリコール繰り返し単位を有し得る、ペグ化されたオキサカルバメートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、ヒドロキシル化されたカルバメートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、分岐したヒドロキシル化されたカルバメートである。別の実施形態において、Ｒ1はヒドロキシカルボニルカルバメートである。
【００４０】
一つの実施形態において、Ｒ1はカーボネートである。Δ9−ＴＨＣカーボネートの製造は、Δ9−ＴＨＣの分子構造中に存在するヒドロキシル基を官能基化することに関する。別の実施形態において、Ｒ1のカーボネートは酸素化される。別の実施形態において、Ｒ1はオキサカーボネートである、酸素化されたカーボネートである。別の実施形態において、Ｒ1はペグ化されたオキサカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のエチレングリコール繰り返し単位、２個のエチレングリコール繰り返し単位、３個のエチレングリコール繰り返し単位、４個のエチレングリコール繰り返し単位、５個のエチレングリコール繰り返し単位、６個のエチレングリコール繰り返し単位、７個のエチレングリコール繰り返し単位、８個のエチレングリコール繰り返し単位、９個のエチレングリコール繰り返し単位、１０個のエチレングリコール繰り返し単位、１１個のエチレングリコール繰り返し単位、１２個のエチレングリコール繰り返し単位、１３個のエチレングリコール繰り返し単位、１４個のエチレングリコール繰り返し単位、及び１５個のエチレングリコール繰り返し単位を有し得る、ペグ化されたオキサカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1はヒドロキシル化されたカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1はヒドロキシル化されたカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は分岐したヒドロキシル化されたカーボネートである。別の実施形態において、Ｒ1はヒドロキシカルボニルカーボネートである。他の実施形態において、Ｒ1は１個のアミノ基、２個のアミノ基、３個のアミノ基、４個のアミノ基、及び５個のアミノ基を有するアミノカーボネートである。別の実施形態において、Ｒ1は、アルキルアミノカーボネートである。さらなる実施形態において、Ｒ1は、１個のアミノ基、２個のアミノ基、３個のアミノ基、４個のアミノ基、及び５個のアミノ基を有し、並びに独立して、１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、１０個のアルキル炭素、１１個のアルキル炭素、１２個のアルキル炭素、１３個のアルキル炭素、１４個のアルキル炭素、及び１５個のアルキル炭素を有する、アミノアルキルカーボネートである。
【００４１】
一つの実施形態において、Ｒ1はホスフェートである。Δ9−ＴＨＣホスフェートの製造は、Δ9−ＴＨＣの分子構造中に存在するヒドロキシル基を官能基化することを含む。この場合において、Δ9−ＴＨＣホスフェートは、アンモニウム塩の形態で単離された。しかし当業者は、Δ9−ＴＨＣホスフェートを、医薬上許容されるアミンの塩へと変換し得る。さらに当業者は、異なるホスフェート：アミン比率で塩を調製し得る。以下の構造において示されるように、Δ9−ＴＨＣホスフェートは：
【００４２】
【化２】
0005551604.tif 000003
【００４３】
［式中、
Ｘ及びＹは、同一か又は異なり得、そして：水素；アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）を含む塩形成カチオン；及び医薬上許容される有機塩基のカチオン（例えば、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、モノアミン、ジアミン、及び天然に存在するアミンを含むアミンの、四級化又はプロトン化アミン）からなる群から選択される］
の構造を有する。かかる医薬上許容される有機塩基の例は、コリン、ベタイン、カフェイン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン，グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ピペラジン、グルコサミン、アルギニン、リシン、及びヒスチジンを含む。さらなる実施形態において、Ｘ及びＹは異なる置換基である。別の実施形態において、Ｘ及びＹは同一の置換基である。さらなる実施形態において、Ｘ及びＹはいずれも同一の官能基、例えばピペラジンの一部であり得る。
【００４４】
さらなる実施形態において、ホスフェートは、ジホスフェート及びトリホスフェートからなる群から選択される。別の実施形態において、当該化合物は、ジ又はトリホスフェートの塩形態である。
【００４５】
式Ｉのさらなる実施形態は：
【００４６】
【化３】
0005551604.tif 000004
【００４７】
【化４】
0005551604.tif 000005
【００４８】
【化５】
0005551604.tif 000006
【００４９】
［式中、
Ｘ及びＹは：水素；アルカリ金属、アルカリ土類金属を含む塩形成カチオン；及び医薬上許容される有機塩基のカチオンからなる群から選択される］
を含む。
【００５０】
本明細書に記載されたさらなる実施形態は：
（ａ）
【００５１】
【化６】
0005551604.tif 000007
【００５２】
［式中、
Ｒ1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される］
からなる群から選択されるΔ9−ＴＨＣプロドラッグ；並びに
（ｂ）医薬上の賦形剤
を含む医薬組成物である。
【００５３】
哺乳動物へ化合物を投与する方法であって、以下のステップ：
（ａ）
【００５４】
【化７】
0005551604.tif 000008
【００５５】
［式中、
Ｒ1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される］
からなる群から選択される化合物を、医薬賦形剤と混合して、医薬組成物を形成し；
（ｂ）前記医薬組成物から、哺乳動物へ投与するために好適な剤形を製造し；そして
（ｃ）前記剤形を哺乳動物へ投与すること
を含む、前記方法である。
【００５６】
さらなる実施形態は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグを哺乳動物へ経皮送達する方法であって、以下のステップ：
（ａ）
【００５７】
【化８】
0005551604.tif 000009
【００５８】
［式中、
Ｒ1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される］
からなる群からΔ9−ＴＨＣプロドラッグを選択し、
（ｂ）前記選択されたΔ9−ＴＨＣプロドラッグを、医薬上許容される賦形剤と混合して、医薬組成物を形成し；そして
（ｃ）前記医薬組成物を、哺乳動物の皮膚へ接触させること
を含む、前記方法を含む。
【００５９】
本明細書に記載されるさらなる実施形態は、哺乳動物の病状を処置するための方法であって：
【００６０】
【化９】
0005551604.tif 000010
【００６１】
［式中、
Ｒ1は、エステル、酸素化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、分岐したヒドロキシル化されたエステル、コハク酸モノエステル、シュウ酸が混合されたペグ化されたエステル、アミノエステル、環状アミノエステル、アシル化されたアミノエステル、カーボネート、酸素化されたカーボネート、オキサカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、分岐したヒドロキシル化されたカーボネート、アミノアルキルカーボネート、環状アミノアルキルカーボネート、アシル化されたアミノアルキルカーボネート、ヒドロキシカルボニルアルキルカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノアルキルカルバメート、アシル化されたアミノアルキルカルバメート、環状アミノアルキルカルバメート、オキサカルバメート、ペグ化されたカルバメート、ヒドロキシル化されたカルバメート、分岐したヒドロキシル化されたカルバメート、ヒドロキシカルボニルアルキルカルバメート、ジハイドロジェンホスフェート、アルカリ金属ホスフェート塩、アルカリ土類金属ホスフェート塩、及び有機塩基のホスフェート塩から選択される］
からなる群から選択されるΔ9−ＴＨＣプロドラッグを投与するステップを含む、前記方法である。
【００６２】
一つの実施形態において、生じる式ＩのΔ9−ＴＨＣプロドラッグは、Δ9−ＴＨＣよりも親水性であり、したがって、水に対してより溶解性を有する。Δ9−ＴＨＣ、及びΔ9−ＴＨＣの種々のプロドラッグに関する、水／オクタノール分配係数のｌｏｇ10値（ｌｏｇＰ）を、図１０に示す。さらなる実施形態は、Δ9−ＴＨＣのものよりも小さいｌｏｇＰ値を有する、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグである。さらなる実施形態は、Δ9−ＴＨＣのものよりも大きいｌｏｇＰ値を有する、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグである。さらなる実施形態は、Δ9−ＴＨＣのものとほぼ同等のｌｏｇＰ値を有する、Δ9−ＴＨＣのプロドラッグである。
【００６３】
医薬賦形剤
本明細書において記載された医薬組成物は、所望であれば、一つ以上の医薬上許容される賦形剤を含む。本明細書において用語「賦形剤」は、それ自体治療薬ではなく、対象への治療剤の送達のための担体又はビヒクルとして使用される、或いは例えば、その取り扱い若しくは貯蔵特性を改善するために、又は組成物の投与量単位の形成を可能とするために若しくは容易とするために添加される、任意の物質を意味する。賦形剤は、限定的ではない実例として、溶媒、増粘剤、浸透促進剤、湿潤剤、滑剤、軟化剤、不快な臭気、芳香を遮断又は中和するために添加される物質、並びに当該組成物の外見及び質感を改善するために添加される物質を含む。任意のかかる賦形剤は、本開示の任意の剤形において使用され得る。賦形剤の先のリストは、網羅的なものを意味せず、追加の賦形剤が、Δ9−ＴＨＣプロドラッグの送達のための所望の目標を達成するために使用され得ると当業者が理解するように、実例を挙げているにすぎない。
【００６４】
賦形剤を含む本開示の組成物は、薬学、薬剤学、薬物送達、薬物動態、医学、又は賦形剤と薬剤若しくは治療剤とを混合することを含む、他の関連する分野における当業者に既知の任意の方法によって調製され得る。
【００６５】
一つの実施形態において、本明細書において記載されたΔ9−ＴＨＣプロドラッグは、浸透促進剤と共に混合され得る。浸透促進剤の非限定の例は、Ｃ８−Ｃ２２の脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸、及びオレイン酸；Ｃ８−Ｃ２２の脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール、及びラウリルアルコール；Ｃ８−Ｃ２２脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、及びラウリン酸メチル；Ｃ６−Ｃ２２の二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えば、アジピン酸ジイソプロピル；Ｃ８−Ｃ２２の脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート；テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール；２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル；ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル；ポリエチレンオキシドジメチルエーテル；ジメチルスルホキシド；グリセロール；酢酸エチル；アセト酢酸エステル；Ｎ−アルキルピロリドン；及びテルペンを含む。使用のために好適なさらなる浸透促進剤はまた、２００２年８月１５日に米国特許出願公開第２００２−０１１１３７７Ａ１号として公開された、米国特許出願番号第１０／０３２，１６３号明細書において見られる。
【００６６】
一つの実施形態において、本明細書において記載されたΔ9−ＴＨＣプロドラッグは、増粘剤（別名ゲル化剤）と混合され得る。本明細書において使用される増粘剤は、アニオン性ポリマー、例えば、ポリアクリル酸（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）、Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ社製，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏ）、カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロースなどを含み得、そしてそれは、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーの誘導体、例えばＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ  １０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９４１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９５４、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＴＤ２００１、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＺ−２、及びＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ＥＺ−３、並びに他のポリマー、例えばＰｅｍｕｌｅｎ（登録商標）高分子乳化剤、並びにＮｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルを含む。さらなる増粘剤、促進剤及び補助剤は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、及び「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」Ａｒｔｈｕｒ  Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、２０００年、に通常見られ得る。増粘剤又はゲル化剤は、組成物の所望のレオロギー的特性を提供するために十分な量で存在する。具体的には、一つ以上の医薬上許容される増粘剤又はゲル化剤が、全体量中に、約０．１重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２．０重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、約３．０重量％、約３．２５重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、約４．０重量％、約４．２５重量％、約４．５重量％、約４．７５重量％、約５．０重量％、約５．２５重量％、約５．５重量％、約５．７５重量％、約６．０重量％、約６．２５重量％、約６．５重量％、約６．７５重量％、約７．０重量％、約７．２５重量％、約７．５重量％、約７．７５重量％、約８．０重量％、約８．２５重量％、約８．５重量％、約８．７５重量％、約９．０重量％、約９．２５重量％、約９．５重量％、約９．７５重量％、約１０重量％、約１０．５重量％、約１１重量％、約１１．５重量％、約１２重量％、約１２．５重量％、約１３重量％、約１３．５重量％、約１４重量％、約１４．５重量％、又は約１５重量％で存在する。
【００６７】
一つの実施形態において、中和剤は、ゲル形成時に補助するために場合により存在する。好適な中和剤は、水酸化ナトリウム（例えば水性混合物として）、水酸化カリウム（例えば水性混合物として）、水酸化アンモニウム（例えば水性混合物として）、トリエタノールアミン、トロメタミン（２−アミノ２−ヒドロキシメチル−１、３プロパンジオール）、アミノメチルプロパノール（ＡＭＰ）、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｅｔｈｏｍｅｅｎ  Ｃ−２５（Ａｒｍａｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、Ｄｉ−２（エチルヘキシル）アミン（ＢＡＳＦ−Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、トリアミルアミン、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ  Ｄ−１０００（Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ｂ−ジメチルアミノプロピオナイトライト（ｂ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｉｏｎｉｔｒｉｔｅ）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｃｏ．）、Ａｒｍｅｅｎ  ＣＤ（Ａｒｍａｃ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）、Ａｌａｍｉｎｅ  ７Ｄ（Ｈｅｎｋｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ドデシルアミン、及びモルホリンを含む。当該中和剤は、哺乳動物の皮膚と接触するために好適なゲルを形成するために十分な量で存在する。
【００６８】
一つの実施形態において、製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、又はパッチであり、そしてΔ9−ＴＨＣプロドラッグ、場合により浸透促進剤、増粘剤、低級アルコール、例えばエタノール又はイソプロパノール；及び水を含む。別の実施形態において、製剤は、ゲル、軟膏、クリーム、又はパッチであり、水酸化ナトリウム、又はトリエタノールアミン、又は水酸化カリウム、又はそれらの組み合わせを、ゲル形成時にゲル化剤を補助するために、当技術分野で既知である十分量をさらに含む。
【００６９】
一つの実施形態において、水酸化ナトリウムの溶液、例えば０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液、２．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液、又は当該組成物へ水酸化ナトリウムの十分量を提供する任意の他の好適な溶液が使用される。一つの実施形態において、当該組成物は、約１％〜約１０％の０．１Ｎ水酸化ナトリウムを含む。
【００７０】
さらなる実施形態は、以下の組成物を含む：
【００７１】
【表１】
0005551604.tif 000011
【００７２】
本明細書に記載された組成物は、一つ以上の医薬上許容される湿潤剤を賦形剤として場合により含む。本開示の組成物中で湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定の例は、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及び塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール（ｎｏｎｏｘｙｎｏｌ）９、ノノキシノール１０、及びオクトキシノール（ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロック共重合体）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ及びジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、及びポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（４０）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びそれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール、並びにそれらの混合物を含む。かかる湿潤剤は、存在するならば、当該組成物の全重量中、約０．２５％〜約１５％、約０．４％〜約１０％、又は約０．５％〜約５％を構成する。具体例として、一つ以上の医薬上許容される湿潤剤が、全量中、約０．２５重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約１．２５重量％、約１．５重量％、約１．７５重量％、約２．０重量％、約２．２５重量％、約２．５重量％、約２．７５重量％、約３．０重量％、約３．２５重量％、約３．５重量％、約３．７５重量％、約４．０重量％、約４．２５重量％、約４．５重量％、約４．７５重量％、約５．０重量％、約５．２５重量％、約５．５重量％、約５．７５重量％、約６．０重量％、約６．２５重量％、約６．５重量％、約６．７５重量％、約７．０重量％、約７．２５重量％、約７．５重量％、約７．７５重量％、約８．０重量％、約８．２５重量％、約８．５重量％、約８．７５重量％、約９．０重量％、約９．２５重量％、約９．５重量％、約９．７５重量％、又は約１０重量％で存在する。
【００７３】
本明細書に記載された組成物は、一つ以上の医薬上許容される（固結防止剤及び／又は流動促進剤を含む）滑剤を賦形剤として場合により含む。好適な賦形剤は、ベハピン酸グリセリン（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｐａｔｅ）（例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）；ステアリン酸、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びナトリウムを含むその塩；水素化植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））；コロイド状シリカ；タルク；ワックス；ホウ酸；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；塩化ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ＰＥＧ（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００、及びＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；及びラウリル硫酸マグネシウムを、個別か又は組み合わせてのいずれかで含む。存在するならば、かかる滑剤は、当該組成物全量の約０．１重量％〜約１０重量％、約０．２重量％〜約８重量％、約０．２５重量％〜約５重量％を構成する。具体例として、一つ以上の医薬上許容される滑剤が、全量中、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１．０重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２．０重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、約３．０重量％、約３．１重量％、約３．２重量％、約３．３重量％、約３．４重量％、約３．５重量％、約３．６重量％、約３．７重量％、約３．８重量％、約３．９重量％、約４．０重量％、約４．１重量％、約４．２重量％、約４．３重量％、約４．４重量％、約４．５重量％、約４．６重量％、約４．７重量％、約４．８重量％、約４．９重量％、約５．０重量％、約５．１重量％、約５．２重量％、約５．３重量％、約５．４重量％、約５．５重量％、約５．６重量％、約５．７重量％、約５．８重量％、約５．９重量％、約６．０重量％、約６．１重量％、約６．２重量％、約６．３重量％、約６．４重量％、約６．５重量％、約６．６重量％、約６．７重量％、約６．８重量％、約６．９重量％、約７．０重量％、約７．１重量％、約７．２重量％、約７．３重量％、約７．４重量％、約７．５重量％、約７．６重量％、約７．７重量％、約７．８重量％、約７．９重量％、約８．０重量％、約８．１重量％、約８．２重量％、約８．３重量％、約８．４重量％、約８．５重量％、約８．６重量％、約８．７重量％、約８．８重量％、約８．９重量％、約９．０重量％、約９．１重量％、約９．２重量％、約９．３重量％、約９．４重量％、約９．５重量％、約９．６重量％、約９．７重量％、約９．８重量％、約９．９重量％又は約１０．０重量％で存在する。
【００７４】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、軟化剤を場合により含む。具体的な軟化剤は、鉱油とラノリンアルコールとの混合物、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ワセリン、ワセリン及びラノリンアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、グリセリン、グリセリルモノステアレート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、レシチン、アリルカプロエート、アルテア・オフィシナリス（ａｌｔｈｅａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）抽出物、アラキジルアルコール、ａｒｇｏｂａｓｅＥＵＣ、ブチレングリコールジカプリレート／ジカプレート、アカシア、アラントイン、カラギーナン、セチルジメチコーン、シクロメチコン、コハク酸ジエチル、ジヒドロアビエチルベハネート（ｄｉｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌ  ｂｅｈｅｎａｔｅ）、アジピン酸ジオクチル、ラウリン酸エチル、パルミチン酸エチル、ステアリン酸エチル、ラウリン酸イソアミル、オクタン酸エステル、ＰＥＧ−７５ラノリン、ラウリン酸ソルビタン、くるみ油、小麦胚種油、スーパーリファインド（ｓｕｐｅｒ  ｒｅｆｉｎｅｄ）アーモンド、スーパーリファインドごま油、スーパーリファインド大豆、パルミチン酸オクチル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、及びヤシ脂肪酸グリセリルを含む。存在するならば、軟化剤は、本明細書に記載された組成物中に、約１重量％〜約３０重量％、約３重量％〜約２５重量％、又は約５重量％〜約１５重量％の量で存在する。具体的には、一つ以上の軟化剤が、全量中、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、又は約３０重量％で存在する。
【００７５】
一つの実施形態において、組成物は、抗菌性保存剤を含む。具体的な抗菌性保存剤は、限定されないが、安息香酸、フェノール酸、ソルビン酸、アルコール、塩化ベンゼトニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミドウレア、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム、又はチメロサールを含む酸を含む。存在するならば、抗菌性保存剤は、全量中、約０．１重量％〜約５重量％、約０．２重量％〜約３重量％、又は約０．３重量％〜約２重量％で、例えば約０．２重量％、０．４重量％、０．６重量％、０．８重量％、１重量％、１．２重量％、１．４重量％、１．６重量％、１．８重量％、２重量％、２．２重量％、２．４重量％、２．６重量％、２．８重量％、３．０重量％、３．２重量％、３．４重量％、３．６重量％、３．８重量％、４重量％、４．２重量％、４．４重量％、４．６重量％、４．８重量％、又は５重量％で存在する。
【００７６】
本明細書に記載された組成物は、一つ以上の乳化剤を場合により含む。用語「乳化剤」は、無極性層と極性層との間の表面張力を下げることができる薬剤のことであり、そして他では「自己乳化」剤として定義される化合物を含む。好適な乳化剤は、炭水化物、タンパク質、高分子量アルコール、湿潤剤、ワックス、及び微粉化した固体を含む、医薬上許容される乳化剤の任意の分類由来であり得る。存在するならば、任意の乳化剤は、組成物全量中、約１重量％〜約１５重量％、約１重量％〜約１２重量％、約１重量％〜約１０重量％、又は約１重量％〜約５重量％で存在する。具体的には、一つ以上の乳化剤が、全量中、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、又は約１５重量％で存在する。
【００７７】
別の実施形態において、水非混和性溶媒は、プロピレングリコールを含み、そして当該組成物中に約１重量％〜約９９重量％で存在し、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、又は約９９重量％で存在する。
【００７８】
本明細書に記載された組成物は、一つ以上の結合剤を場合により含み得る。結合剤は、乾燥しているか又は湿っているかのいずれかであり得る。乾燥性結合剤は、単純及び複合炭水化物（例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マルトース、ラクトース、マルトデキストリン、デンプン、修飾デンプン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、及びエリスリトール）、セルロース、及びセルロース性誘導体（例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシエチルセルロース）を含む。湿性結合剤は、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カラギーナンガム、ローカストビーンガム、アルギン酸塩、及びアカシアを含む。所望の結果に応じて、薬学、薬剤学、薬物送達、薬物動態、医学、又は、賦形剤を薬剤若しくは治療剤と混合して組成物とすることを含む他の関連する分野における当業者は、好適な結合剤、及び当該結合剤の相対濃度を選択することができるであろう。
【００７９】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、微結晶セルロース、及びデンプンを含み得る。所望の結果に応じて、薬学、薬剤学、薬物送達、薬物動態、医学、又は、賦形剤を薬剤若しくは治療剤と混合して組成物とすることを含む他の関連する分野における当業者は、好適な崩壊剤、及び当該崩壊剤の相対濃度を選択することができるであろう。
【００８０】
さらなる実施形態において、本明細書において開示された組成物は、滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びその医薬上許容される塩、タルク、植物油、及びワックスを含み得る。所望の結果に応じて、薬学、薬剤学、薬物送達、薬物動態、医学、又は、賦形剤を薬剤若しくは治療剤と混合して組成物とすることを含む他の関連する分野における当業者は、好適な滑剤、及び当該滑剤の相対濃度を選択することができるであろう。
【００８１】
本明細書に記載された組成物はまた、場合により一つ以上の味覚増強剤、例えば、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、スクラロース、及びサッカリンを含む甘味剤、或いは矯味剤、例えば香味剤を場合により含み得る。所望の結果に応じて、薬学、薬剤学、薬物送達、薬物動態、医学、又は、賦形剤を薬剤若しくは治療剤と混合して組成物とすることを含む他の関連する分野における当業者は、好適な味覚増強剤又は矯味剤、及び当該味覚増強剤又は矯味剤の相対濃度を選択することができるであろう。
【００８２】
治療的使用
一つの実施形態において、本明細書に開示された組成物は、一つ以上のΔ9−ＴＨＣプロドラッグを、当該組成物全量の約０．１重量％〜約９５重量％で含み、例えば、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％で含む。
【００８３】
本明細書において使用される用語「治療上有効な量」又は「治療上及び／又は予防上有効な量」は、特定の処置状況を必要とし得る、必要とされる若しくは所望の治療的及び／又は予防的応答を生じさせるために十分である化合物量若しくは薬剤量のことである。
【００８４】
対象に対する治療上及び／又は予防上有効な薬剤量は、対象の体重、及び当業者に周知の他の要因にとりわけ依存することが理解されるだろう。治療剤又はその組成物が投与され得る、本明細書における「対象」は、哺乳動物、例えばいずれかの性別のヒト対象、任意の年齢のヒト対象を含み、同様に任意の非ヒト動物、特に家畜又はコンパニオンアニマル、具体的にはネコ、イヌ、又はウマを含み、並びに実験動物、例えばテンジクネズミを含む。
【００８５】
用語「処置する」、「処置した」、「処置している」及び「処置」は、哺乳動物、特にヒトの病状に対する任意の応答、又はその病状の予想のことであると広範囲に理解され得、そして限定されないが、以下を含む：
（ｉ）当該病状が、当該病状を患い易いか又は患いにくく、しかしなお当該病状を診断されていない対象中に生じることを防ぐこと、したがって、当該処置は当該病状のための予防的処置を構成する；
（ｉｉ）当該病状を阻害すること、すなわち、当該病状の発現、発症、又は進行を抑止し、減速させ、遅延させること；或いは
（ｉｉｉ）当該病状を軽減すること、すなわち、当該病状の退行を生じさせること。
【００８６】
一つの実施形態において、Δ9−ＴＨＣプロドラッグの治療上有効な量は：拒食症、悪心、嘔吐、疼痛、消耗症候群、ＨＩＶ−消耗、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐、アルコール使用障害、抗腫瘍、筋萎縮性側索硬化症、多形性膠芽腫、神経膠腫、眼内圧上昇、緑内障、カンナビス使用障害、トゥレットシンドローム、ジストニア、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節炎、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、抗炎症性、抗けいれん性、抗精神病性、抗酸化性、神経保護性、抗癌性、免疫調節性効果、末梢性疼痛、ヘルペス後神経痛に関与する神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、帯状疱疹、熱傷、光線性角化症、口腔内疼痛及び潰瘍、会陰切開術後の疼痛、乾癬、そう痒症、接触性皮膚炎、湿疹、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、深刻な多形性紅斑（例えばスティーブンス・ジョンソン症候群）、脂漏性皮膚炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、軟骨石灰化症、月経困難症に続発する関節痛、線維筋痛、筋骨格系疼痛、神経病性術後合併症、多発性筋炎、急性非特異的腱滑膜炎、滑液包炎、上顆炎、外傷後変形性関節症、滑膜炎、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される病状を処置するために投与される。
【００８７】
医薬剤形
一つの実施形態において、任意の製剤の単一の投与量単位は、治療上有効な量、又は治療上及び／又は予防上有効な量のΔ9−ＴＨＣプロドラッグを含む。
【００８８】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、経皮投与のために好適である。別の実施形態において、経皮に投与可能な組成物は、腹部、背部、胸部、脚部、腕部、頭皮部、又は他の好適な皮膚表面の中、及び／又は周辺への投与のために適応され、そしてΔ9−ＴＨＣプロドラッグが、パッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、又はオイルで投与される。
【００８９】
別の実施形態において、経皮投与可能な本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグがグリコール製剤又はゲル製剤の形態である製剤を含む。
【００９０】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、局所投与に好適である。別の実施形態において、局所投与可能な組成物は、腹部、背部、胸部、脚部、腕部、頭皮部、又は他の好適な皮膚表面の中、及び／又は周辺への投与のために適応され、そしてΔ9−ＴＨＣプロドラッグが、パッチ、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、又はオイルで投与される。
【００９１】
別の実施形態において、本明細書に記載された組成物は、経口投与に好適である。別の実施形態において、経口投与可能な本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが錠剤、カプセル、懸濁液、シロップ、又は液体形態で投与される製剤を含む。さらなる実施形態において、当該組成物は、持続放出、又は長時間作用する錠剤又はカプセルとして製剤化され得る。さらなる実施形態において、経口用剤形は、組成物及び当業者に既知の技術を使用して、腸溶性コーティングされ得る。
【００９２】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、口腔投与のために好適である。別の実施形態において、口腔投与される本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、ロゼンジ、スプレー、ゲル、ペースト、溶解可能錠剤、又は溶解可能片の形態で投与される製剤を含み得る。
【００９３】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、舌下投与に好適である。別の実施形態において、舌下投与可能である本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、ロゼンジ、スプレー、ゲル、ペースト、溶解可能錠剤、又は溶解可能片の形態で投与される製剤を含み得る。
【００９４】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、注射投与に好適である。別の実施形態において、注射投与可能である本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、静脈内、髄腔内、皮下、又はデポ注射で投与される製剤を含み得る。
【００９５】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、直腸投与に好適である。別の実施形態において、直腸投与可能である本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、坐剤、軟膏、クリーム、懸濁液、溶液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、又はオイルの形態である製剤を含み得る。
【００９６】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、膣内投与に好適である。別の実施形態において、膣内投与可能である本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、坐剤、軟膏、クリーム、懸濁液、溶液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、フォーム、又はオイルの形態である製剤を含み得る。
【００９７】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、眼球投与に好適である。別の実施形態において、眼球投与可能である本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、軟膏、懸濁液、ゲル、又はスプレーの形態である製剤を含み得る。
【００９８】
一つの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、経鼻投与に好適である。別の実施形態において、経鼻投与可能である本明細書に記載された組成物は、Δ9−ＴＨＣプロドラッグが、軟膏、懸濁液、溶液、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、又はミストの形態である製剤を含み得る。
【実施例】
【００９９】
実施例１
第Ｉ節  概要  
本目的は、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成することであり、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグのインビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。９個のΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そして試験した。潜在的な候補品の化学的安定性をスクリーニングするために、及び拡散試験の間に剤形を保つプロドラッグの能力を決定するために、拡散試験におけるドナー溶液と比較した製剤の化学的安定性について、合成されたΔ9−テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを分析した。Δ9−テトラヒドロカンナビノールへの変換率を測定するために、血漿中の安定性について、合成されたΔ9−テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを分析した。血漿中で、潜在的候補品は、速やかにΔ9−テトラヒドロカンナビノールへと変換されたが、一方で安定なプロドラッグはほとんど変換されなかった。当該手順は、親分子へと生物変換されない化合物を選別して排除するために実施された。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバーは、２５％エタノール水溶液、又は４０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００水溶液のいずれかであった。ドナー溶液は、１００％ＰＧ（プロピレングリコール）、ＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏ＝１：１：１、ＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏ＝２．３６：１．１８：１のものを含むか、またはゲル製剤中にすり込まれた。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。２４時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μｍｏｌ／ｇ湿組織重量として決定された。
【０１００】
第ＩＩ節  手順
１．０．目的：Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価した。以下の化合物が合成され、そして評価された：
【０１０１】
【化１０】
0005551604.tif 000012
【０１０２】
【化１１】
0005551604.tif 000013
【０１０３】
２．０  皮膚の詳細
以下の実験で使用される皮膚試料は、腹部縮小手術（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｕｒｇｅｒｙ）から得られ、そして約２００μｍの厚さに切られた。ここで使用される皮膚試料を、６か月未満、−２０℃で凍結した。
【０１０４】
３．０  化学薬品
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、硫酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、アセトン、４−ジメチルアミノピリジン、テトラエチレングリコールモノメチルエーテル、１−オクタンチオール、及び水酸化ナトリウムをＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）から購入した。メタノール（ＨＰＬＣグレード）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、モノ−Ｆｍｏｃ−１，４−ブタンジアミン塩酸塩、及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を、ＶＷＲ（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）から購入した。プロピレングリコール（ＰＧ）、トリエチレングリコール、トリホスゲン、Δ9−テトラヒドロカンナビノール、及び無水エタノール、チオフェノール、無水コハク酸、Ｎ−ホルミルグリシン、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−Ｌ−プロリンジシクロヘキシルアンモニウム塩をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。石油エーテル、酢酸エチル、ヘキサン、クロロホルム、無水硫酸ナトリウム、塩化メチレン、及びジクロロメタンを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｋｅｎｔｕｃｋｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｏｒｅｓ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から購入した。アルゴン及びプレ精製された窒素を、Ｓｃｏｔｔ  Ｇｒｏｓｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から購入した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０を、Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から得た。Ｎａｎｏｐｕｒｅ水を、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  ＮＡＮＯｐｕｒｅ（登録商標）Ｄｉａｍｏｎｄ（商標）Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ水ろ過システム（Ｄｕｂｕｑｕｅ、ＩＡ）．から得た。以下の化合物を文献の手順に従って合成した：３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ３９（１２），３９７８−３９７９，２００６．）、及びＮ−ホルミルサルコシン（米国特許第５，６８４，１６１号明細書（１９９７））。
【０１０５】
４．０  Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）プロドラッグの合成
【０１０６】
４．１  ＡＬＬ００１１７（Δ9−テトラヒドロカンナビノール３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイルエスエル）の合成
【０１０７】
ＴＨＣ（６８．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。次に、３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸（６３．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）液を加え、その後４−ジメチルアミノピリジン（４．５ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７６．５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で２時間攪拌した。当該混合物をヘキサン（６ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント４：１、２：１、１：１、０：１）にてシリカゲルクロマトグラフィーを行った。製造物を含む画分を減圧下濃縮し、数滴の酢酸エチルを用いてヘキサン中に溶解し、ろ過し、そして再度濃縮してＡＬＬ００１１７（８３ｍｇ、７３％）を油状物として得た。
【０１０８】
ＡＬＬ００１１７に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１０９】
【化１２】
0005551604.tif 000014
【０１１０】
４．２  ＡＬＬ００１１８（Δ9−テトラヒドロカンナビノールＮ，Ｎ−ジメチルグリシルエステル）の合成
【０１１１】
ジクロロメタン（４．５ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６０．３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＣ（１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５８ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（９．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）から出発して、ＡＬＬ００１１７と同一の手順で１４３ｍｇ（８０％）のＡＬＬ００１１８を油状物として得た。
【０１１２】
ＡＬＬ００１１８に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１１３】
【化１３】
0005551604.tif 000015
【０１１４】
４．３  ＡＬＬ００１１９（Δ9−テトラヒドロカンナビノール３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルカーボネート）の合成
【０１１５】
テトラエチレングリコールモノメチルエーテル（２０８ｍｇ、０．０００６５ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、そして当該溶液を氷浴中で冷却した。トリホスゲン（５６ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶液をテトラエチレングリコールモノメチルエーテル溶液へ、０℃に維持しつつ、攪拌しながらゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下で維持し、そして３時間攪拌した。
【０１１６】
テトラヒドロカンナビノール（１７０ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（８２ｍｇ、０．０００８１ｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。当該溶液にアルゴンを封入し、密閉し、そして３時間攪拌した。
【０１１７】
当該２つの溶液を合わせ、そして室温に戻した。当該混合物をアルゴン下で維持し、そして一晩攪拌した。当該溶媒を窒素下で少量へと減らし、そしてヘキサンを加えた。形成された沈澱物をろ過により除去した。ろ液を真空下で乾燥させた。粗生成物をヘキサン：塩化メチレンの１：１液に再度溶解した。
【０１１８】
溶出液としてヘキサン：酢酸エチル１：１を使用するシリカゲルカラムを用いて当該粗生成物を精製し、１１２ｍｇ（３８％）のＡＬＬ００１１９を得た。精製された製造物の外観は、透明な明るい琥珀色の粘性油状物であった。
【０１１９】
ＡＬＬ００１１９に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１２０】
【化１４】
0005551604.tif 000016
【０１２１】
４．４  ＡＬＬ００１２０（Δ9−テトラヒドロカンナビノールＮ−ホルミルグリシルエステル）の合成
【０１２２】
テトラヒドロカンナビノール（１３４ｍｇ、０．０００４３ｍｏｌ）、Ｎ−ホルミルグリシン（５６ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．３ｍｇ、０．００００４ｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン中で混合した。当該溶液を、室温で２０分間攪拌した。ＤＣＣ（１２４ｍｇ、０．０００６０ｍｏｌ）を当該混合物へ加えた。当該混合物を室温で一晩攪拌した。
【０１２３】
当該溶液を窒素下で少容量とし、そしてヘキサンを加えた。形成される沈殿物をろ過により除去した。ろ液を真空下乾燥させた。粗生成物をヘキサン：塩化メチレンの１：１液に再度溶解した。
【０１２４】
溶出液としてヘキサン：酢酸エチル１：１を使用するシリカゲルカラムを用いて当該粗生成物を精製した。精製された製造物の外観は、透明な明るい琥珀色の粘性油状物であった（１３６．８ｍｇ、８０％）。
【０１２５】
ＡＬＬ００１２０に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１２６】
【化１５】
0005551604.tif 000017
【０１２７】
４．５  ＡＬＬ００１２１（Δ9−テトラヒドロカンナビノールＮ−ホルミルサルコシルエステル）の合成
【０１２８】
ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中、Ｎ−ホルミルサルコシン（７３．２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、ＴＨＣ（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４４．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）から出発して、ＡＬＬ００１１７と同一の手順で（反応時間３時間）１６１ｍｇ（７８％）のＡＬＬ００１２１を油状物として得た。
【０１２９】
ＡＬＬ００１２１に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１３０】
【化１６】
0005551604.tif 000018
【０１３１】
４．６  ＡＬＬ００１２２（Δ9−テトラヒドロカンナビノール３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルオキサレート）の合成
【０１３２】
テトラエチレングリコールモノメチルエーテル（４０２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ、オキサリルクロリド（１．６３ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）へと氷水中攪拌しながら加えた。当該混合物を室温へと昇温し、２０分間攪拌し、そして減圧下濃縮した。ベンゼン（０．３ｍＬ）を加え、そして当該混合物を再度濃縮して５７１ｍｇの粗生成物のシュウ酸モノ−３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルエステルクロリドを得た。
【０１３３】
シュウ酸モノ−３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルエステルクロリドの粗生成物（２６９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＣ（１８８．６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（２２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）溶液へ一滴ずつ加えた。
【０１３４】
シュウ酸モノ−３，６，９，１２−テトラオキサトリデシルエステルクロリドの粗生成物を、アルゴン雰囲気下、攪拌しながら及び氷水中で冷却しながら、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液へと一滴ずつ加えた。当該混合物を室温で２時間攪拌し、そして４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ）及びシュウ酸モノエステルクロリドの粗成生物（５４ｍｇ）の両方のさらに２回分を、２時間ごとに冷却しながら加えた。当該混合物を一晩攪拌し、ヘキサンで希釈し、そして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（グラジエント２：１、１：１、０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１８９ｍｇ（３９％）のＡＬＬ００１２２を油状物として得た。
【０１３５】
ＡＬＬ００１２２に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１３６】
【化１７】
0005551604.tif 000019
【０１３７】
４．７  ＡＬＬ００１２３（Δ9−テトラヒドロカンナビノールヘミサクシネート）の合成
【０１３８】
ＴＨＣ（２０４．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（９１．１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８７．８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン（３．２５ｍＬ）液を、室温で４時間攪拌した。追加で、無水コハク酸（４３ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１０２ｍｇ）を加え、そして一晩攪拌を続けた。氷酢酸（３５１ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、そしてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント２：１、１：１、０：１）を用いて、当該反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにて直接精製し、１３３．８ｍｇ（５０％）のＡＬＬ００１２３を油状物として得た。
【０１３９】
ＡＬＬ００１２３に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１４０】
【化１８】
0005551604.tif 000020
【０１４１】
４．８  ＡＬＬ００１２４（Δ9−テトラヒドロカンナビノール4-アミノブチルカルバメート）の合成
【０１４２】
モノ−Ｆｍｏｃ−１，４−ブタンジアミン塩酸塩（４６１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３３．３ｍＬ）及びジクロロメタン（２２．２ｍＬ）の溶液を攪拌しながら、トリホスゲン（５９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）液を室温で加えた。１時間攪拌後、当該製造物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出し、そしてジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを加えることによって当該製造物を沈澱させた。Ｆｍｏｃ−４−アミノブチルイソシアネートを、白色固体として、ろ過により回収した（３０５ｍｇ、６８％）。
【０１４３】
トリエチルアミンを、ＴＨＣ（１４１．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液へと加えた。アルゴン雰囲気下、室温で５分間攪拌し、Ｆｍｏｃ−４−アミノブチルイソシアネートの乾燥ＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液を加え、そして一晩攪拌を継続した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を、シリカゲルクロマトグラフィーにてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント１０：１、５：１、４：１、２：１）を用いて精製し、２１６ｍｇ（７４％）のＴＨＣ Ｆｍｏｃ−４−アミノブチルカルバメートを得た。
【０１４４】
ＴＨＣ Ｆｍｏｃ−４−アミノブチルカルバメート（２０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を攪拌しながら、１−オクタンチオール（２２７ｍｇ、１．５５ｍｍｌ）を加え、その後ＤＢＵ（６．２８ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０５分攪拌後、当該反応混合物をヘキサン（３ｍＬ）で希釈し、そしてジクロロメタン−メタノール（グラジエント１：０、２０：１、１０：１、５：１、３：１、２：１、１：１）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにて直接精製し、１２０ｍｇ（９０％）のＡＬＬ００１２４を油状物として得た。ＴＨＣへの分解を避けるために、当該化合物は、濃縮後に速やかに−２０℃にて貯蔵されるべきである。
【０１４５】
ＡＬＬ００１２４に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１４６】
【化１９】
0005551604.tif 000021
【０１４７】
４．９  ＡＬＬ００１２５（Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロリルエステル）の合成
【０１４８】
ｐＨ３．５のクエン酸バッファーとジクロロメタンを用いた抽出により、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−Ｌ−プロリンを、そのジシクロヘキシルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）から遊離の状態とした。
【０１４９】
ジクロロメタン中、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−Ｌ−プロリン、ＴＨＣ（７６．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７０．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から出発して、ＡＬＬ００１１７と同一の手順にて（反応時間１時間）、１０２．７ｍｇ（７４．５％）のＴＨＣ Ｎ−Ｆｍｏｃ−プロリルエステルを黄色油状物として得た。
【０１５０】
ＴＨＣ Ｎ−Ｆｍｏｃ−プロリルエスエル（９９．７ｍｇ）を、１０％（ｖ／ｖ）のチオフェノール及び１．５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含有する乾燥ジクロロメタンに溶解した。１５分後、当該混合物を冷却した飽和炭酸水素ナトリウムへと注ぎ、そしてジクロロメタン（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を、冷水（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして濃縮して約２ｍＬとした。
【０１５１】
粗生成物の溶液を、シリカゲルクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン−メタノール（グラジエント１００：０、１００：１、５０：１、４０：１、３０：１）を用いて精製した。生成物を含有する合わせたフラクションを、クロロホルムで希釈し、２５℃にて約１０ｍＬへと濃縮し、クロロホルムを用いて希釈し、そして約１ｍＬへと再度濃縮した。当該生成物の溶液をクロロホルム（約２０ｍＬ）で再度希釈し、そして乾燥するまで濃縮した。残存する油を速やかに１ｍＬのクロロホルムに溶解し、乾燥するまで濃縮し、そして速やかに２ｍＬのクロロホルムに溶解し、ＡＬＬ００１２５（約３０ｍｇ／ｍＬ）のストック溶液を得、そしてそれを−２０℃で貯蔵した。データ回収のために必要とされる試料は、実験の直前に当該ストック溶液を濃縮することによって調製した。
【０１５２】
ＡＬＬ００１２５に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０１５３】
【化２０】
0005551604.tif 000022
【０１５４】
５．０  血漿における安定性試験
【０１５５】
約１ｍｇ／ｍＬの各々のプロドラッグのストック溶液を、１００μＬのエタノール、及び９００μＬのアセトニトリルで調製した。次に、１０μＬのストックを１ｍＬの血漿へと加え、そしてボルテックスにかけた。当該試料をアンバー・バイアル中に封入し、そして親薬剤への生物変換を分析するための試料を得た。
【０１５６】
６．０  インビトロにおける皮膚透過試験
【０１５７】
６．１  レシーバー流体の調製
最初に２５％のエタノール水溶液をレシーバー流体のために使用したが、当該プロファイルは標準的なものではなく、そして直線的な薬剤プロファイルを得るために十分な時点を有さなかった。２５％エタノール水溶液のレシーバー流体及び４０％ＰＥＧ４００のレシーバー流体との間の比較が試験された。４０％ＰＥＧ４００は、標準的なプロファイルを与え、そして各々の薬剤においてより高い濃度を有し、そしてそれは拡散試験の残りのために使用されるレシーバー流体であった。レシーバー流体は、９００ｍＬのｎａｎｏｐｕｒｅ水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水は０．２μのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）でろ過された。さらに、当該ろ過された水へ７５ｍｇのゲンタマイシンを加え、そして６００ｍＬのＰＥＧ４００を加えた。
【０１５８】
６．２  製剤の調製
４つの異なる製剤が、ドナー部を満たすために使用された。薬剤は、１００％ＰＧ、１：１：１のＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏ、２．３６：１．１８：１のＰＧ：エタノール：Ｈ2Ｏ、又はゲル製剤のいずれかで作製された。当該溶液に関して、好適な量の薬剤を、ガラスをシリル化処理したカルチャーチューブへと秤量し、そしてエタノールを加えて当該薬剤を溶液とし、その後ＰＧを加え、そして水を最後に加えた。ゲル製剤は、無水エタノール、水、ミリスチン酸イソプロピル、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、及び各々の薬剤を含んだ。
【０１５９】
６．３  透過試験
【０１６０】
（ｉ）腹部形成術において採取され、そして−２０℃で貯蔵された皮膚を、当該実験のために使用した。ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ（Ｉｎ−Ｌｉｎｅ，Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）拡散セルシステムを皮膚透過試験のために使用した。
【０１６１】
（ｉｉ）水浴を循環させながら、拡散セルを３２℃で維持した。ドナー部に面する角質層（皮膚の上層）と共に、拡散セル中にヒト表皮を配置した。皮膚の浸透面積は０．９５ｃｍ2であった。一つの処置あたり３つの拡散セルを用いて、ヒト皮膚ドナーからデータを回収した。
【０１６２】
（ｉｉｉ）レシーバー溶液は２５％エタノール水溶液、又は４０％ＰＥＧ４００水溶液であり、そして流速は０．８ｍＬ／時に調節された。各々のセルは、各々の製剤の５０若しくは１００μＬ（ドナー溶液）でチャージされ、又はテフロン（登録商標）コーティングされた棒を用いて１５秒間皮膚へと擦られる３５μＬのゲル製剤を用いてチャージされた。当該製剤を適用して完全な被覆を確保した。当該試験の継続のために、ストッパーを用いて拡散セルを覆った。
【０１６３】
（ｉｖ）３時間の増大で２４時間の後に、試料をシンチレーションバイアルへと回収した。抽出されるまで全試料を４℃で貯蔵した。２５％エタノール拡散試料の１ｍＬのアリコートが、シリル化されたＨＰＬＣバイアルへ配置されるか、又は４０％ＰＥＧ４００拡散試料のアリコート（５００μＬ）が、シリル化されたＨＰＬＣバイアルへ配置され、そして５００μＬのアセトニトリルを当該試料中に加え、キャップし、そしてボルテックスにかけた。
【０１６４】
（ｖ）当該実験の最後に、皮膚組織を拡散セルから除去し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水で洗い、そしてペーパータオルを用いてふき取って乾燥させた。組織表面に吸着している製剤を除去するために、ブックテープ（Ｓｃｏｔｃｈ（商標），３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を使用して、皮膚に対して２回テープストリッピングを行った。当該薬剤と接触する皮膚領域を切除し、細かく切り、そしてあらかじめ重量を量っておいたシンチレーションバイアル中に入れた。１０ｍＬのアセトニトリルを当該バイアルへ加え、そして室温で一晩振とうすることによって薬剤を皮膚から抽出した。試料をＨＰＬＣによって分析した。
【０１６５】
（ｖｉ）当該実験の最後に、ドナー溶液の１０μＬのアリコートを除去し、そして１０ｍＬのアセトニトリルを含むシンチレーションバイアルへと加えた。バイアルをボルテックスにかけ、その後１５分間ソニケーションした。１ｍＬのアリコートを除去し、そしてシリル化されたＨＰＬＣバイアルへと分析のために移した。
【０１６６】
７．０  分析方法
【０１６７】
【表２】
0005551604.tif 000023
【０１６８】
８．０  データ分析
レシーバー画分で回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分のＸ切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び／又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
【０１６９】
第ＩＩＩ節  表
【０１７０】
表１．Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグ
【０１７１】
【表３】
0005551604.tif 000024
【０１７２】
表２．１００％ＰＧドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）及びＡＬＬ００１１７（ｎ＝３）の浸透データ
【０１７３】
【表４】
0005551604.tif 000025
【０１７４】
表３．ＰＧ：エタノール：水＝１：１：１のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝３）及びＡＬＬ００１１８（ｎ＝３）の浸透データ
【０１７５】
【表５】
0005551604.tif 000026
【０１７６】
表４．ゲル製剤を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１１７（ｎ＝１）、及びＡＬＬ００１１８（ｎ＝３）の浸透データ
【０１７７】
【表６】
0005551604.tif 000027
【０１７８】
表５．ＰＧ：エタノール：水＝１：１：１の溶液、及びより速い流速を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）の浸透データ
【０１７９】
【表７】
0005551604.tif 000028
【０１８０】
表６．ＰＧ：エタノール：水＝１：１：１のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）の浸透データ、及び２つの異なるレシーバー流体の比較
【０１８１】
【表８】
0005551604.tif 000029
【０１８２】
表７．ＰＧ：エタノール：水＝２．３６：１．１８：１のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２０（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１２１（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２３（ｎ＝３）の浸透データ
【０１８３】
【表９】
0005551604.tif 000030
【０１８４】
表８．ゲル製剤を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２０（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１２１（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２３（ｎ＝３）の浸透データ
【０１８５】
【表１０】
0005551604.tif 000031
【０１８６】
表９．ｐＨ＝５．５ ＰＧ：エタノール：水＝２．３６：１．１８：１のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１１９（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１２２（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２４（ｎ＝２）の浸透データ
【０１８７】
【表１１】
0005551604.tif 000032
【０１８８】
表１０．ｐＨ＝５．５ ＰＧ：エタノール：水＝２．３６：１．１８：１のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１２４（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１２５（ｎ＝３）の浸透データ
【０１８９】
【表１２】
0005551604.tif 000033
【０１９０】
表１１．Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの、血漿における安定性
【０１９１】
【表１３】
0005551604.tif 000034
【０１９２】
実施例２
第Ｉ節  概要
本目的は、さらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノール プロドラッグを合成することであり、そしてΔ9-テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグの、インビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。４つのさらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、その内３つを試験した。合成されたΔ9-テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグは、テトラヒドロカンナビノールへの変換率を測定して、血漿における安定性を分析した。潜在的な候補品は、血漿中でΔ9-テトラヒドロカンナビノールへと速やかに変換されるが、一方で安定なプロドラッグはわずかに変換されるのみである。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバーは、４０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００水溶液であった。ドナー溶液は、ゲル製剤中にすり込まれた。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。２４時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μｍｏｌ／ｇ湿組織重量として決定された。
【０１９３】
第ＩＩ節  手順
１．０．目的：Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価した。以下の化合物が合成された：
【０１９４】
【化２１】
0005551604.tif 000035
【０１９５】
２．０  皮膚の詳細
以下の実験で使用される皮膚試料は、腹部縮小手術から得られ、そして約２００μｍの厚さに切られた。ここで使用される皮膚試料を、６か月未満、−２０℃で凍結した。
【０１９６】
３．０  化学薬品
トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、硫酸ゲンタマイシン、アセトン、（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酢酸、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及び炭酸水素ナトリウムを、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）を通じて購入した。メタノール（ＨＰＬＣグレード）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、酢酸エチル、ヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、３−ジメチルアミノプロピオン酸  塩酸塩、及び  ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を、ＶＷＲ（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）を通じて購入した。無水エタノールＵＳＰ、トリエチルアミン三フッ化水素塩、リボン酸ジアセトニド、及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。無水硫酸ナトリウムを、ＵＫ  Ｓｔｏｒｅｓ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から購入した。アルゴン、及びプレ精製した窒素を、Ｓｃｏｔｔ  Ｇｒｏｓｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から購入した。Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０を、Ｎｏｖｅｏｎ、Ｉｎｃ．（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）から購入した。Ｎａｎｏｐｕｒｅ水を、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  ＮＡＮＯｐｕｒｅ（登録商標）Ｄｉａｍｏｎｄ（商標）Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ水ろ過システム（Ｄｕｂｕｑｕｅ、ＩＡ）から得た。
【０１９７】
４．０Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの合成
【０１９８】
４．１  ＡＬＬ００１５３（Δ9−テトラヒドロカンナビノール３−（ジメチルアミノ）プロピオネート）の合成
ＴＨＣ（４６ｍｇ、０．０００１５ｍｏｌ）、３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（２８ｍｇ、０．０００１８ｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２７ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）を、１ｍＬの乾燥ジクロロメタン中で混合した。溶液を室温で５分間撹拌した。ＤＣＣ（４５ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）を当該混合物へ加えた。当該混合物を室温で３時間撹拌した。窒素気流下で反応混合物からジクロロメタンを除去した。当該試料にアセトニトリルを加え、そして固体をろ過により除去した。溶液を窒素下で少量へと減らした。移動相としてＡＣＮ：ｐＨ３バッファー（８０：２０）を用いて、セミ分取Ｃ8ＨＰＬＣカラムを使用してＡＬＬ００１５３を単離した。減圧下、ロータリーエバポレーターによってＡＬ００１５３を含む溶出フラクションからＡＣＮを除去した。残存する水層のｐＨを、１％炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ８に調節した。ＤＣＭを用いて３回水層を抽出し、そして合わせたＤＣＭを硫酸ナトリウムで乾燥した。ＤＣＭをロータリーエバポレーターによって除去した。精製産物の外観は、透明な、明るい琥珀色の粘性油状物であった。
【０１９９】
ＡＬＬ００１５３を、エレクトロスプレー・陽イオンモードでＬＣ／ＭＳにより分析した。４１４．３４２（Ｍ＋１，１００％）の分子イオンを観測することにより、当該化合物の分子量を同定した。
【０２００】
ＡＬＬ００１５３に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２０１】
【化２２】
0005551604.tif 000036
【０２０２】
４．２  ＡＬＬ００１５４（Δ9−テトラヒドロカンナビノールグリコレート）の合成
【０２０３】
ＴＨＣ（７８．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酢酸（７１．４ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン（６．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１０３．２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で２時間撹拌した。追加量の（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）酢酸（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１時間継続した。当該混合物をヘキサン（１．５ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント５０：１，４０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（６９．９ｍｇ，５７．４％）を油状物として得た。
【０２０４】
次に、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（６７．８ｍｇ）をジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解し、−１５℃へと冷却し、そして０．２５ｍＬの冷やした２Ｎトリエチルアミン三フッ化水素塩−ジクロロメタン溶液で処理した。当該反応混合物を５℃で４８時間放置した。当該混合物を過剰量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチルへと注ぎ、０℃に冷却し、激しく撹拌した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層抽出物を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（グラジエント３０：１、２０：１、１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、３８．５ｍｇ（７４％）のΔ9−テトラヒドロカンナビノールグリコレート（ＡＬＬ００１５４）を油状物として得た。
【０２０５】
ＡＬＬ００１５４に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２０６】
【化２３】
0005551604.tif 000037
【０２０７】
４．３  ＡＬＬ００１５５（Δ9−テトラヒドロカンナビノールＤ−リボネート）の合成
ＴＨＣ（６３．８ｍｇ，０．０００１８ｍ）及びリボン酸ジアセトニド（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３，４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４，５−テトラヒドロキシペンタン酸）（６３．８ｍｇ，０．０００２６ｍ）を、０．５ｍＬのＤＣＭ中で混合した。ＤＭＡＰ（２．１ｍｇ，０．００００２ｍ）を加え、そして当該溶液を短時間撹拌した。ＤＣＣ（５３５．５ｍｇ，０．０００２６ｍ）を加え、そして当該混合物を２時間撹拌した。ヘキサン（１．５ｍＬ）を加え、そして当該混合物をろ過した。ろ液を窒素下で少量へと減らした。製造物（６２．５ｍｇ）を、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して単離した。
【０２０８】
Δ9−テトラヒドロカンナビノールＤ−リボネートジアセトニドに関して、1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２０９】
【化２４】
0005551604.tif 000038
【０２１０】
当業者が、多くの利用可能なアセトニド脱保護法の一つを使用して、Δ9−テトラヒドロカンナビノールＤ−リボネートジアセトニドを脱保護してＡＬＬ００１５５を形成することができると理解される。
【０２１１】
４．４  ＡＬＬ００１５６（Δ9−テトラヒドロカンナビノールホスフェートアンモニウム塩）の合成
【０２１２】
ＴＨＣ（１０．９ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を撹拌しながら、アルゴン雰囲気下０℃で、トリエチルアミン（０．０３１４ｍＬ，０．２２５３ｍｍｏｌ）を加え、その後オキシ塩化リン（０．００６３５ｍＬ，０．０６９３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて２時間撹拌後、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ）を加え、その後水（０．０３０ｍＬ）を加えた。当該混合物を室温で２４時間撹拌し、そして当該製造物を、Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＰｒｅｐ（登録商標）Ｃ８カラム（７．８×３００ｍｍ，７μｍ粒子サイズ）を使用して、７０：３０（０．５％炭酸アンモニウム：ＡＣＮ）からなる移動相、及び２３０ｎｍのＵＶ検出で精製した（ＲＴ１５分）。
【０２１３】
ＡＬＬ００１５６に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ；約１０：１）は以下の通りであった：
【０２１４】
【化２５】
0005551604.tif 000039
【０２１５】
ＬＣ／ＭＳのエレクトロスプレー・陰イオンモードでＡＬＬ００１５６を分析した。当該化合物の分子量は、３９３．０９０（Ｍ−１、１００％）のＴＨＰ-Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ-イオン、及び７８７．７０９（１３．５％）の二量体の観測により確認された。
【０２１６】
５．０  血漿における安定性試験
【０２１７】
約１ｍｇ／ｍＬの各々のプロドラッグのストック溶液を、１００μＬのエタノール、及び９００μＬのアセトニトリルで調製した。次に、１０μＬのストックを１ｍＬの血漿へと加え、そしてボルテックスにかけた。当該試料をアンバー・バイアル中に封入し、そして親薬剤への生物変換を分析するために試料を得た。
【０２１８】
６．０  インビトロにおける皮膚透過試験
【０２１９】
６．１  レシーバー流体の調製
レシーバー流体は、６００ｍＬのｎａｎｏｐｕｒｅ水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水は０．２μのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）でろ過された。次に、当該ろ過された水へ５０ｍｇのゲンタマイシンを加え、そして４００ｍＬのＰＥＧ４００を加えた。
【０２２０】
６．２  製剤の調製
薬剤をゲル製剤とした。ゲル製剤は、無水エタノール、水、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、及び各々の薬剤を含んだ。
【０２２１】
６．３  透過試験
【０２２２】
腹部形成術において採取され、そして−２０℃で貯蔵された皮膚を、当該実験のために使用した。ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ（Ｉｎ−Ｌｉｎｅ，Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）拡散セルシステムを皮膚透過試験のために使用した。
【０２２３】
水浴を循環させながら、拡散セルを３２℃で維持した。ドナー部に面する角質層（皮膚の上層）と共に、ヒト表皮を拡散セル中に配置した。皮膚の浸透面積は０．９５ｃｍ2であった。一つの処置あたり３つの拡散セルを用いて、ヒト皮膚ドナーからデータを回収した。
【０２２４】
レシーバー溶液は４０％ＰＥＧ４００水溶液であり、そして流速は０．８ｍＬ／時に調節された。各々のセルは、テフロン（登録商標）コーティングされた棒を用いて１５秒間皮膚へと擦られた５０μＬのゲル製剤を用いてチャージされた。当該製剤を適用して完全な被覆を確保した。当該試験の継続のために、キャップを用いて拡散セルを覆った。
【０２２５】
３時間の増大で２４時間の後に、試料をシンチレーションバイアルへと回収した。抽出されるまで全試料を４℃で貯蔵した。４０％ＰＥＧ４００拡散試料のアリコート（５００μＬ）が、シリル化されたＨＰＬＣバイアルへ配置され、そして５００μＬのアセトニトリルを当該試料中に加え、キャップし、そしてボルテックスにかけた。
【０２２６】
当該実験の最後に、皮膚を７００μＬのアセトニトリルで洗浄し、そしてその７００μＬのアセトニトリルから、１０μＬのアリコートが、１０ｍＬのアセトニトリルを含むシンチレーションバイアルへと希釈された。当該バイアルをボルテックスにかけ、その後１５分間ソニケーションした。１ｍＬのアリコートを除去し、そしてシリル化されたＨＰＬＣバイアルへと分析のために移した。
【０２２７】
当該実験の最後に、皮膚組織を拡散セルから除去し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水で３０秒間ゆすぎ、そしてアルコールパッドを用いて２回ふき取った。組織表面に吸着している製剤を除去するために、ブックテープ（Ｓｃｏｔｃｈ（商標），３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を使用して、皮膚に対して２回テープストリッピングを行った。当該薬剤と接触する皮膚領域を切除し、細かく切り、そしてあらかじめ重量を量っておいたシンチレーションバイアル中に入れた。１０ｍＬのアセトニトリルを当該バイアルへ加え、そして室温で一晩振とうすることによって薬剤を皮膚から抽出した。試料をＨＰＬＣによって分析した。
【０２２８】
７．０  分析方法
【０２２９】
【表１４】
0005551604.tif 000040
【０２３０】
８．０  データ分析
レシーバー画分に回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分のＸ切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び／又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
【０２３１】
第ＩＩＩ節  表
【０２３２】
表１２  Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグ
【０２３３】
【表１５】
0005551604.tif 000041
【０２３４】
表１３  ４０％ＰＥＧ４００水溶液レシーバー流体を用いた、ゲル製剤における、ＴＨＣ（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１５３（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１５４（ｎ＝１）の浸透データ
【０２３５】
【表１６】
0005551604.tif 000042
【０２３６】
表１４  Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの血漿における安定性
【０２３７】
【表１７】
0005551604.tif 000043
【０２３８】
実施例３
第Ｉ節．概要
本目的は、さらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成することであり、そしてΔ9-テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグの、インビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。１０個のさらなるΔ9-テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、その内８個を試験した。合成されたΔ9-テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグは、テトラヒドロカンナビノールへの変換率を測定して、血漿における安定性を分析された。潜在的な候補品は、血漿中でΔ9-テトラヒドロカンナビノールへと速やかに変換されるが、一方で安定なプロドラッグはわずかに変換されるのみである。当該手順は、親薬剤へ生物変換されない化合物を選別して除くために行われた。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバー流体は、４０％ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００水溶液であった。ドナー溶液は、プロピレングリコール（ＰＧ）：水：ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）＝９０：８：２を含んだ。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。２４時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μｍｏｌ／ｇ湿組織重量として決定された。
【０２３９】
第ＩＩ節  手順
１．０．目的：Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価した。以下の化合物が合成された：
【０２４０】
【化２６】
0005551604.tif 000044
【０２４１】
【化２７】
0005551604.tif 000045
【０２４２】
２．０  皮膚の詳細
以下の実験で使用される皮膚試料は、腹部縮小手術から得られ、そして約２００μｍの厚さに切られた。ここで使用される皮膚試料を、６か月未満、−２０℃で凍結した。
【０２４３】
３．０  化学薬品
トリフルオロ酢酸、トリエチルアミン、硫酸ゲンタマイシン、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、ジクロロメタン、炭酸水素ナトリウム、４−ジメチルアミノピリジン、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、１−オクタンチオール、Ｒ−（＋）−１−ベンジルグリセロール、及びＦｍｏｃ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバメートを、ＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）を通じて購入した。メタノール（ＨＰＬＣグレード）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、イミダゾール、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、及びポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）を、ＶＷＲ（ＷｅｓｔＣｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）を通じて購入した。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、プロピレングリコール（ＰＧ）、トリエチレングリコール、メチル（Ｓ）−（−）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート、メチル（Ｒ）−（＋）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート、（Ｒ）−（−）−ソルケタール、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）グリシンジシクロヘキシルアンモニウム塩、トリホスゲン、トリエチルアミン三フッ化水素塩、及びチオフェノールを、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。クロロホルム及び無水硫酸ナトリウムを、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＫｅｎｔｕｃｋｙＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔｏｒｅｓ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から得た。アルゴン及びプレ精製された窒素を、Ｓｃｏｔｔ  Ｇｒｏｓｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＫＹ）から購入した。Ｎａｎｏｐｕｒｅ水を、Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  ＮＡＮＯｐｕｒｅ（登録商標）Ｄｉａｍｏｎｄ（商標）Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ水ろ過システム（Ｄｕｂｕｑｕｅ、ＩＡ）から得た。以下の化合物を、文献の手順に従って合成した：５−カルボキシ−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３１，４０６１，１９９８）、３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸（Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，３９（１２），３９７８−３９７９，２００６．）、及びＮ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−β−アラニン（ＪＡＣＳ，８５，３６６０，１９６３）。
【０２４４】
４．０  Δ9-テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）プロドラッグの合成
【０２４５】
４．１  ＡＬＬ００１１７（Δ9-テトラヒドロカンナビノール３，６，９，１２−テトラオキサトリデカノイルエステル）の合成
【０２４６】
ＴＨＣ（２００ｍｇ，０．０００４ｍｏｌ）を、約１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した。当該混合物を室温で約５分攪拌した。次に、３，６，９，１２−テトラオキサトリデカン酸（４３．３ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７５ｍＬ）液を加え、そして４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温で一晩攪拌した。当該混合物をろ過し、減圧下濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント；４：１，２：１，１：１，０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した。製造物を含むフラクションを減圧下濃縮し、数滴の酢酸エチルを加えたヘキサンに溶解し、ろ過し、そして再度濃縮してＡＬＬ００１１７（６５．５ｍｇ、６５％）を油状物として得た。
【０２４７】
ＡＬＬ００１１７に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２４８】
【化２８】
0005551604.tif 000046
【０２４９】
４．２  ＡＬＬ００１１８（Δ9-テトラヒドロカンナビノールＮ，Ｎ−ジメチルグリシルエステル）の合成
【０２５０】
Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、ＴＨＣ（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９．５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．７５ｍＬ）液から出発して、ＡＬＬ００１１７（反応時間）と同一の手順で、８ｍｇ（４％）のＡＬＬ００１１８を油状物として得た。
【０２５１】
ＡＬＬ００１１８に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２５２】
【化２９】
0005551604.tif 000047
【０２５３】
４．３  ＡＬＬ００１２６（Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネート）の合成
【０２５４】
（Ｒ）−（＋）−１−ベンジルグリセロールを、イミダゾール存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドと反応させ、その後触媒的脱ベンジル化（１０％Ｐｄ／Ｃ、酢酸エチル）を経由して、（Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オールを調製した。
【０２５５】
（Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−１−オール（１２９ｍｇ，０．３８３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）液をアルゴン雰囲気下０℃にて攪拌しながら、トリエチルアミン（３８．８ｍｇ，５３．５μＬ，０．３８３６ｍｍｏｌ）を加え、その後トリホスゲン（３７．９ｍｇ，０．１２７９ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を０℃にて３時間継続した。当該混合物をその後、攪拌されているＴＨＣ（８８．０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８．８ｍｇ，５３．５μＬ，０．３８３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍＬ）溶液へと、アルゴン雰囲気下０℃にて移した。攪拌を室温で３時間継続した。当該混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、そして再度濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（ｇｒａｄｉｅｎｔ４０：１，３０：１，２０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにて残渣を精製し、１２０．１ｍｇ（６５％）のＴＨＣ（Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカーボネートを油状物として得た。
【０２５６】
ＴＨＣ（Ｓ）−２，３−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルカーボネートをジクロロメタン（２００μＬ）に溶解し、−１５℃に冷却し、そして２００μＬの冷やした２Ｎトリエチルアミン三フッ化物で処理した。反応混合物を５℃にて６５時間放置した。当該混合物を、激しく攪拌されている過剰の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチルへと０℃にて注いだ。水層を酢酸エチルにて２度抽出した。合わせた有機層抽出物を、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、そして濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント３：１，２：１，１：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにて残渣を精製し、６０．５ｍｇ（７７％）のＴＨＣ（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネート（ＡＬＬ００１２６）を、油状物として得た。
【０２５７】
ＡＬＬ００１２６に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２５８】
【化３０】
0005551604.tif 000048
【０２５９】
４．４  ＡＬＬ００１２７（Δ9−テトラヒドロカンナビノール４−アミノブチルカーボネート）の合成
【０２６０】
Ｆｍｏｃ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（４０．２ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下０℃にて攪拌しながら、トリエチルアミン（１３．０５ｍｇ，１８μＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加え、その後トリホスゲン（１３．４ｍｇ，０．０４５１５ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を０℃にて２時間継続した。その後当該混合物を、攪拌しているＴＨＣ（４７．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５．２ｍｇ，２０．９μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液へ、アルゴン雰囲気下０℃にて移した。攪拌を室温にて２時間継続した。混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、そして再度濃縮して８７．３ｍｇの粗生成物を得た。当該粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いて、分取順相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸＲＸ−ＳＩＬ，９．４ｘ２５０ｍｍ，５μｍ）で精製し、４１．８ｍｇ（５０％）のＴＨＣ４−（Ｆｍｏｃ−アミノ）ブチルカーボネートを油状物として得た。
【０２６１】
ＴＨＣ４−（Ｆｍｏｃ−アミノ）ブチルカーボネート（６５．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬの１０％（ｖ／ｖ）１−オクタンチオール−アセトニトリル溶液に溶解した。ＤＢＵ（１０％（ｖ／ｖ），３７．２μＬ）の溶液を加え、そして当該混合物を室温で５分間攪拌した。２回目のＤＢＵ溶液（３７．２μＬ）を加え、そして攪拌を室温で１５分間継続した。混合物をシリカゲルに直接ロードし、そしてジクロロメタン−メタノール（グラジエント１：０，３０：１，２０：１，１０：１，５：１）を用いたクロマトグラフィーにて精製した。製造物（Δ9−テトラヒドロカンナビノール４−アミノブチルカーボネート）を含む、合わせたフラクションをクロロホルムで希釈し、２５℃にて約０．３ｍＬまで濃縮し、クロロホルムで希釈し、そして濃縮した。残余の油（２９ｍｇ，６７％）をクロロホルムに溶解し、そして−２０℃にて貯蔵した。
【０２６２】
ＡＬＬ００１２７に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２６３】
【化３１】
0005551604.tif 000049
【０２６４】
４．５  ＡＬＬ００１２９（Δ9−テトラヒドロカンナビノール３−ヒドロキシ−２−  （ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート）の合成
【０２６５】
ＴＨＣ（２３．１ｍｇ，０．０７３４６ｍｍｏｌ）、及び５−カルボキシ−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（１５．４ｍｇ，０．０８８１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｇ，０．００７３４６ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２０．５ｍｇ，０．０９９１７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を、室温で２時間攪拌した。追加で、５−カルボキシ−２，２，５−トリメチル−１，３−ジオキサン（１５ｍｇ，０．０８６１１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，０．０１４５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１８ｍｇ，０．０８７２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらに３．５時間攪拌した。当該混合物をヘキサン（０．４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下濃縮し、ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント１０：１，８：１，５：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ＴＨＣ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエートアセトニド（２５．７ｍｇ，５５％）を、油状物として得た。
【０２６６】
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２５ｍｇ）を、ＴＨＣ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエートアセトニド（２０．５６ｍｇ，０．０４３６９ｍｍｏｌ）及び１−オクタンチオール（１００μＬ）のクロロメタン（１．４ｍＬ）溶液へ加えた。当該混合物を室温で３時間攪拌した。当該混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残渣を順相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸＲＸ−ＳＩＬ，５μｍ，９．４ｘ２５０ｍｍ，ヘキサン−酢酸エチル（１：１））で精製して、８．３６ｍｇ（４４％）のＴＨＣ３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（ＡＬＬ００１２９）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳは以下の通りであった：４３１．２０１（Ｍ＋Ｈ+，１００％），３１５．１５８（９２％）。
【０２６７】
４．６  ＡＬＬ００１３０（Δ9-テトラヒドロカンナビノールグリシネート）の合成
【０２６８】
ｐＨ３．５のクエン酸バッファー及びジクロロメタンを用いた抽出によって、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）グリシンを、ジシクロヘキシルアンモニウム塩から遊離の状態にした。
【０２６９】
ＡＬＬ００１３４（全反応時間８時間）と同一の手順で、ＴＨＣ（２０．６ｍｇ）、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）グリシン（１８．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１９ｍｇ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．８ｍｇ）のジクロロメタン液から出発して、その後（３回分の）Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）グリシン（２５ｍｇ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６ｍｇ）を加え、順相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸＲＸ−ＳＩＬ，５μｍ，９．４ｘ２５０ｍｍ，ヘキサン−酢酸エチル７０：３０）の後に、５．１ｍｇのＴＨＣ Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）グリシネートを黄色油状物として得た。
【０２７０】
ＴＨＣ Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）グリシネート（６．１ｍｇ，０．０１１６ｍｍｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）のチオフェノール及び１．５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む（１００μＬ）乾燥ジクロロメタンに室温で溶解した。５分後、１２０μＬの３％トリエチルアミン−ＤＣＭ液を（０℃で）加えることによって、当該混合物をクエンチした。粗生成物の溶液を直接、シリカゲルクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン−メタノール（グラジエント１：０，２０：１，１０：１，５：１）を用いて精製した。当該生成物を含む合わせたフラクションをクロロホルムで希釈し、２５℃で約３ｍＬまで濃縮し、クロロホルムで希釈し、そして約０．５ｍＬまで再度濃縮した。生産物の溶液をクロロホルムで再度希釈し（約５ｍＬ）、そして乾燥するまで濃縮した。残存する油状物を速やかにクロロホルムに溶解し、乾燥するまで濃縮し（２．４９ｍｇ、５８％）、そして速やかにクロロホルムに溶解し、ＴＨＣグリシネート（ＡＬＬ００１３０）のストック溶液を得、そしてそれを−２０℃で貯蔵した。
【０２７１】
ＡＬＬ００１３０に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２７２】
【化３２】
0005551604.tif 000050
【０２７３】
４．７  ＡＬＬ００１３３（Δ9-テトラヒドロカンナビノールβ-アラニネート）の合成
【０２７４】
ＡＬＬ００１３４（全反応時間３時間）と同一の手順で、ＴＨＣ（３１．４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−β−アラニン（３６．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３４ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）液から出発して、ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント１０：１，６：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に、４２．２ｍｇ（７８％）のＴＨＣ Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−β−アラニネートを黄色油状物として得た。
【０２７５】
ＴＨＣ Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）−β−アラニネート（３５．８ｍｇ，０．０６６５ｍｍｏｌ）を、１０％（ｖ／ｖ）のチオフェノール及び１．５％（ｖ／ｖ）のＴＦＡを含む（１５０μＬ）乾燥ジクロロメタンに室温で溶解した。１０分後、１８０μＬの３％トリエチルアミン−ＤＣＭ液を（０℃で）加えることによって、当該混合物をクエンチした。粗生成物の溶液を直接、シリカゲルクロマトグラフィーにて、ジクロロメタン−メタノール（グラジエント１：０，３０：１，２０：１，１０：１，７：１）を用いて精製した。当該生成物を含む合わせたフラクションをクロロホルムで希釈し、２５℃で約３ｍＬまで濃縮し、クロロホルムで希釈し、そして約０．５ｍＬまで再度濃縮した。生産物の溶液をクロロホルムで再度希釈し（約５ｍＬ）、そして乾燥するまで濃縮した。残存する油状物を速やかにクロロホルムに溶解し、乾燥するまで濃縮し（１１．４７ｍｇ，４５％）、そして速やかにクロロホルムに溶解し、ＴＨＣ β−アラニネート（ＡＬＬ００１３３）のストック溶液を得、そしてそれを−２０℃で貯蔵した。
【０２７６】
ＡＬＬ００１３３に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２７７】
【化３３】
0005551604.tif 000051
【０２７８】
４．８  ＡＬＬ００１３４（Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエート）の合成
【０２７９】
ＴＨＣ（３１．４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−カルボキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２２．１ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液を攪拌しながら、４−ジメチルアミノピリジン（５．２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、その後Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３４．０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を室温にて２時間攪拌した。当該混合物をヘキサン（０．４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、減圧下濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにて、ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント３０：１，２０：１）を用いて精製して、ＴＨＣ（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエートアセトニド（２２．７ｍｇ，５１％）を油状物として得た。
【０２８０】
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１０ｍｇ，０．０２７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＣ（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエートアセトニド（２６．９ｍｇ，０．０５３２ｍｍｏｌ）及び１−オクタンチオール（９３．４ｍｇ，１１１μＬ，０．６３８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へ加え、そして当該混合物を室温で２１時間攪拌した。当該混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーを用いて、ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント４：１，３：１，２：１）にて残渣を精製して、１８．１ｍｇ（８４％）のＴＨＣ（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエート（ＡＬＬ００１３４）を油状物として得た。
【０２８１】
ＡＬＬ００１３４に関して、1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２８２】
【化３４】
0005551604.tif 000052
【０２８３】
４．９  ＡＬＬ００１３８（Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネート）の合成
【０２８４】
（Ｒ）−（−）−ソルケタール（２２．２ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、０℃にて攪拌しながら、トリエチルアミン（１７．７ｍｇ，２４．４μＬ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、その後トリホスゲン（１６．６ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて４時間攪拌を継続した。当該混合物をその後、攪拌しているＴＨＣ（４４．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．４ｍｇ，２５．４μＬ，０．１８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）溶液へ、アルゴン雰囲気下、０℃にて移した。攪拌を室温にて２時間継続した。当該混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、そして再度濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（グラジエント３０：１，２０：１，１０：１）にて残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、３４．５ｍｇ（５２％）のＴＨＣ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネートアセトニドを得た。
【０２８５】
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１２．１ｍｇ，０．０３３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＣ（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネートアセトニド（３０．５ｍｇ，０．０６４４７ｍｍｏｌ）及び１−オクタンチオール（９４．３ｍｇ，１１２μＬ，０．６４４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へ加え、そして当該混合物を室温にて１７時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチル（グラジエント３：１，２：１，１：１）にて残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１８．８ｍｇ（６７％）のＴＨＣ （Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネート（ＡＬＬＯＯ１３８）を油状物として得た。
【０２８６】
ＡＬＬ００１３８に関して、1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は以下の通りであった：
【０２８７】
【化３５】
0005551604.tif 000053
【０２８８】
４．１０  ＡＬ００１４４（Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピルカーボネート）の合成
【０２８９】
ＡＬＬ００１３４と同一の手順で、ＴＨＣ（４２．７９ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−カルボキシ−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２３．８５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３９．２ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（３．３ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン液から出発して、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１を用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に、４６．９６ｍｇ（７８％）のＴＨＣ （Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエートアセトニドを油状物として得た。
【０２９０】
トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２５ｍｇ）を、ＴＨＣ（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエートアセトニド（４６．９６ｍｇ）及び１−オクタンチオール（１００μＬ）のクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液へ加え、そして当該混合物を室温で一晩攪拌した。当該混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、そして残渣を順相ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸＲＸ−ＳＩＬ，５μｍ，９．４ｘ２５０ｍｍ，ヘキサン−酢酸エチル（６５：３５））で精製して、１１．８５ｍｇ（２８％）のＴＨＣ （Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノエート（ＡＬＬ００１４４）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳは以下の通りであった：４０３．１３７（Ｍ＋Ｈ+，１００％），３１５．１４２（６１％）。
【０２９１】
５．０  血漿における安定性試験
【０２９２】
約１ｍｇ／ｍＬの各々のプロドラッグのストック溶液を、１００μＬのエタノール、及び９００μＬのアセトニトリル中で調製した。１０μＬのストックを１ｍＬの血漿へと加え、そしてボルテックスにかけた。当該試料をアンバー・バイアル中に封入し、そして親薬剤への生物変換を分析するために試料を得た。
【０２９３】
６．０  インビトロにおける皮膚透過試験
【０２９４】
６．１  レシーバー流体の調製
レシーバー流体は、６００ｍＬのｎａｎｏｐｕｒｅ水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水を０．２μのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）でろ過した。さらに、当該ろ過された水へ５０ｍｇのゲンタマイシンを加え、そして６００ｍＬのＰＥＧ４００を加えた。
【０２９５】
６．２  製剤の調製
４つの異なる製剤は、ドナー部を満たすために使用された。薬剤は、ＰＧ：水：ＩＰＭ＝９０：８：２の溶液で作製された。この溶液に関して、好適な量の薬剤を、ガラスをシリル化処理したカルチャーチューブへと秤量し、そしてＩＰＭを加え、その後５０μＬのＰＧを加えて薬剤をコーティングし、その後追加で２４７μＬのＰＧを加えて、ドナー溶液を再度ボルテックスにかけた。最終的に２６μＬの水を加えた。
【０２９６】
６．３  透過試験
【０２９７】
（ｉ）腹部形成術において採取され、そして−２０℃で貯蔵された皮膚を、当該実験のために使用した。ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ（Ｉｎ−Ｌｉｎｅ，Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）拡散セルシステムを皮膚透過試験のために使用した。
【０２９８】
（ｉｉ）水浴を循環させながら、拡散セルを３２℃で維持した。ドナー部に面する角質層（皮膚の上層）と共に、ヒト表皮を拡散セル中に配置した。皮膚の浸透面積は０．９５ｃｍ2であった。一回の処置あたり３つの拡散セルを用いて、ヒト皮膚ドナーからデータを回収した。
【０２９９】
（ｉｉｉ）レシーバー溶液は４０％ＰＥＧ４００水溶液であり、そして流速は０．８ｍＬ／時に調節された。各々のセルは、各々の製剤の５０若しくは９０〜１００μＬ（ドナー溶液）でチャージされた。当該製剤を適用して完全な被覆を確保した。当該試験の継続のために、ストッパーを用いて拡散セルを覆った。
【０３００】
（ｉｖ）３時間の増大で２４時間後に、又は１．５時間の増大で１２時間後に、そして３時間の増大で２４時間までで、試料をシンチレーションバイアルへと回収した。抽出されるまで全試料を４℃で貯蔵した。４０％ＰＥＧ４００拡散試料のアリコート（５００μＬ）が、シリル化されたＨＰＬＣバイアルへ配置され、そして５００μＬのアセトニトリルを当該試料中に加え、キャップし、そしてボルテックスにかけた。
【０３０１】
（ｖ）当該実験の最後に、皮膚組織を拡散セルから除去し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水で洗い、そしてペーパータオルを用いてふき取って乾燥させた。組織表面に吸着している製剤を除去するために、ブックテープ（Ｓｃｏｔｃｈ（商標），３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を使用して、皮膚に対して２回テープストリッピングを行った。当該薬剤と接触する皮膚領域を切除し、細かく切り、そしてあらかじめ重量を量っておいたシンチレーションバイアル中に入れた。１０ｍＬのアセトニトリルを当該バイアルへ加え、そして室温で一晩振とうすることによって薬剤を皮膚から抽出した。試料を直接ＨＰＬＣに注入するか、又はＨＰＬＣによる分析の前に追加のアセトニトリルで１０倍に希釈した。
【０３０２】
（ｖｉ）当該実験の最後に、ドナー溶液の１０μＬのアリコートを除去し、そして１０ｍＬのアセトニトリルを含むシンチレーションバイアルへと加えた。バイアルをボルテックスにかけ、その後１５分間ソニケーションした。１ｍＬのアリコートを除去し、そしてシリル化されたＨＰＬＣバイアルへと分析のために移した。
【０３０３】
７．０  分析方法
【０３０４】
【表１８】
0005551604.tif 000054
【０３０５】
８．０  データ分析
レシーバー画分に回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分のＸ切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び／又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
【０３０６】
第ＩＩＩ節  表
【０３０７】
表１５  Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの血漿における安定性
【０３０８】
【表１９】
0005551604.tif 000055
【０３０９】
表１６  Δ9−テトラヒドロカンナビノール、及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグ
【０３１０】
【表２０】
0005551604.tif 000056
【０３１１】
表１７  ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭ＝９０：８：２のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１１７（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１１８（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１２６（ｎ＝２）の浸透データ
【０３１２】
【表２１】
0005551604.tif 000057
【０３１３】
表１８  ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭ＝９０：８：２のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝１）、ＡＬＬ００１２９（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１３８（ｎ＝３）の浸透データ
【０３１４】
【表２２】
0005551604.tif 000058
【０３１５】
表１９  ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭ＝９０：８：２のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、ＡＬＬ００１２７（ｎ＝３）、ＡＬＬ００１３４（ｎ＝３）、及びＡＬＬ００１４４（ｎ＝２）の浸透データ
【０３１６】
【表２３】
0005551604.tif 000059
【０３１７】
実施例４
第Ｉ節．概要
本目的は、Δ9-テトラヒドロカンナビノール プロドラッグを合成することであり、そしてΔ9-テトラヒドロカンナビノール及びそのプロドラッグの、インビトロにおけるヒト腹部皮膚への浸透を評価することであった。１つのΔ9-テトラヒドロカンナビノール プロドラッグを合成し、そして試験した。拡散セルへの流入を、浸透試験のために使用した。当該浸透試験のために使用されるレシーバーは、４０％ＰＥＧ４００水溶液であった。ドナー溶液は、ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭ＝９０：８：２を含んだ。Δ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグの流束及び遅延時間の値が、当該浸透プロファイルから得られた。２４時間の拡散試験後における皮膚への薬剤の蓄積は、μｍｏｌ／ｇ湿組織重量として決定された。
【０３１８】
第ＩＩ節  手順
１．０．目的：目的は、Δ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグを合成し、そしてΔ9−テトラヒドロカンナビノール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノールプロドラッグのインビトロにおけるヒト皮膚への浸透を評価することであった。以下の化合物が合成された：
【０３１９】
【化３６】
0005551604.tif 000060
【０３２０】
２．０  皮膚の詳細
以下の実験で使用される皮膚試料は、Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｎｅｔｗｏｒｋによって供給された。ここで使用される皮膚試料を、６か月未満、−２０℃で凍結した。
【０３２１】
３．０  インビトロにおける皮膚浸透試験
【０３２２】
３．１  レシーバー流体の調製
レシーバー流体は、６００ｍＬのｎａｎｏｐｕｒｅ水をメスシリンダーで測定することによって調製された。当該水を０．２μのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）でろ過した。次に、当該ろ過された水へ５０ｍｇのゲンタマイシンを加え、そして４００ｍＬのＰＥＧ４００を加えた。
【０３２３】
３．２  製剤の調製
薬剤は、ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭ＝９０：８：２で調製された。この溶液に関して、好適な量の薬剤を、ガラスをシリル化処理したカルチャーチューブへと秤量し、そして７μＬのＩＰＭを加えた。次に、５０μＬのＰＧを加え、そしてボルテックスをかけて、薬剤を溶液とし、その後残りのＰＧ（２４７μＬ）を加えた。水を最後に加えた。両方のドナー溶液を飽和させた。
【０３２４】
３．３  透過試験
【０３２５】
腹部形成術において採取され、そして−２０℃で貯蔵された皮膚を、当該実験のために使用した。ＰｅｒｍｅＧｅａｒ  ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ（Ｉｎ−Ｌｉｎｅ，Ｈｅｌｌｅｒｔｏｗｎ，ＰＡ）拡散セルシステムを皮膚透過試験のために使用した。
【０３２６】
水浴を循環させながら、拡散セルを３２℃で維持した。ドナー部に面する角質層（皮膚の上層）と共に、拡散セル中にヒト表皮を配置した。皮膚の浸透面積は０．９５ｃｍ2であった。一つの処置あたり３つの拡散セルを用いて、ヒト皮膚ドナーからデータを回収した。
【０３２７】
レシーバー溶液は４０％ＰＥＧ４００水溶液であり、そして流速は０．８ｍＬ／時に調節された。各々のセルは、１００μＬの各々の薬剤（ドナー溶液）を用いてチャージされた。当該製剤を適用して完全な被覆を確保した。当該試験の継続のために、ストッパーを用いて拡散セルを覆った。
【０３２８】
３時間の増大で２４時間の後に、試料をシンチレーションバイアルへと回収した。抽出されるまで全試料を４℃で貯蔵した。４０％ＰＥＧ４００拡散試料のアリコート（５００μＬ）が、シリル化されたＨＰＬＣバイアルへ配置され、そして５００μＬのアセトニトリルを当該試料中に加え、キャップし、そしてボルテックスにかけた。
【０３２９】
当該実験の最後に、皮膚組織を拡散セルから除去し、ｎａｎｏｐｕｒｅ水で３０秒間ゆすぎ、そしてペーパータオルでふき取って乾燥させた。組織表面に吸着している製剤を除去するために、ブックテープ（Ｓｃｏｔｃｈ（商標），３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を使用して、皮膚に対して２回テープストリッピングを行った。当該薬剤と接触する皮膚領域を切除し、細かく切り、そしてあらかじめ重量を量っておいたシンチレーションバイアル中に入れた。１０ｍＬのアセトニトリルを当該バイアルへ加え、そして室温で一晩振とうすることによって薬剤を皮膚から抽出した。試料をＨＰＬＣによって分析した。
【０３３０】
当該実験の最後に、ドナー溶液の１０μＬのアリコートを除去し、そして１０ｍＬのアセトニトリルを含むシンチレーションバイアルへ加えた。当該バイアルをボルテックスにかけ、その後１５分間ソニケーションした。１ｍＬのアリコートを除去し、そしてシリル化されたＨＰＬＣバイアルへと分析のために移した。
【０３３１】
４．０  分析方法
【０３３２】
【表２４】
0005551604.tif 000061
【０３３３】
５．０  データ分析
レシーバー画分に回収された薬剤の蓄積量を、時間の関数としてプロットした。所定の実験における流束値は、浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分の傾きから得られた。浸透した薬剤の蓄積量ｖｓ．時間プロットの、定常状態部分のＸ切片から遅延時間を得た。送達されるプロドラッグ、及びプロドラッグ由来のΔ9−テトラヒドロカンナビノールを合わせた結果を、「全Δ9−テトラヒドロカンナビノール」としてリスト化した。これらの値は、Δ9−テトラヒドロカンナビノール及び／又はプロドラッグの形態で送達される、全Δ9−テトラヒドロカンナビノール等価物としてのデータを表す。
【０３３４】
第ＩＩＩ節  表
【０３３５】
表２０  ＰＧ：Ｈ2Ｏ：ＩＰＭ＝９０：８：２のドナー溶液を用いた、Δ9−テトラヒドロカンナビノール（ｎ＝２）、及びＡＬＬ００１５３（ｎ＝３）の浸透データ
【０３３６】
【表２５】
0005551604.tif 000062
【０３３７】
本明細書において引用されている、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、各々の参考文献が個々にかつ具体的に参照により援用されることを意図されているのと同程度に、及び本明細書にその全体が記載されているのと同程度に、本明細書において参照により援用される。
【０３３８】
本開示との関連で（特に以下の特許請求の範囲との関連で）、用語「ある（ａ）」、「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」、並びに同様の言及は、本明細書において他に示されない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を包含するものとして解釈される。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示されない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順番で行われ得る。本明細書において与えられる任意の及び全ての実施例、又は例示的用語（例えば、「のような」、「好ましい」、「好ましくは」）の使用は、本開示の内容をさらに説明することのみを意図しており、そして特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。明細書中のいかなる用語も、本明細書の開示の実施のために必須な、特許請求の範囲に記載されていない任意の要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０３３９】
特許請求の範囲に記載された開示の代替的実施形態は本明細書に記載されており、そしてそれは、特許請求の範囲に記載された発明を実施するために発明者にとって既知の最良の形態を含む。これらの中で、開示された実施形態の変形は、当業者が先の開示を読むことで明白となるであろう。発明者は、必要に応じてかかる変形を行う（たとえば、特徴又は実施形態を変更又は組み合わせる）ための技術を有する者であることが期待され、そして当該発明者は、当該発明が具体的に本明細書に記載されていること以外の他のことに使用されることを意図する。
【０３４０】
したがって本発明は、適用法によって許容される通りに、本明細書に添付された特許請求の範囲中に記載された対象の全ての改良物、及び均等物を含む。さらに、全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書において他に示されない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に含まれる。
【０３４１】
個々の数値の使用は、あたかもそれらの値に「約」又は「おおよそ」なる用語が先に付加されているように、概算値として記載される。同様に、本出願において定められている種々の範囲の数値は、他において明確に示されない限り、言及された範囲内の最小値及び最大値に、あたかも「約」又は「おおよそ」なる用語が先に付加されているように、概算値として記載される。このように、上及び下で言及された範囲の変形は、当該範囲内の値と同一の結果を実質的に実現するために使用され得る。数値について言及する場合において、本明細書において使用される用語「約」及び「おおよそ」は、当該開示された対象が最も密接に関連している技術分野、又は問題となる範囲又は要素に関連する技術分野における当業者にとって、それらの通常かつ一般的な意味を有するものとする。厳密な数値限界から拡張される量は、多くの要因に依存する。例えば、考え得る幾つかの要因は、所定の変動量が特許請求の範囲の対象の実施において存在する、要素及び／又は効果の臨界点を含み、並びに当業者に既知である他の考慮を含む。本明細書で使用されるように、異なる数値に関する、異なる量の有意な数字の使用は、いかにして用語「約」又は「おおよそ」の使用が、特定の数値又は範囲を拡張するために有用であるかを限定することを意図していない。したがって、一般的な事項として、「約」又は「おおよそ」は、数値を拡張する。同様に、範囲の開示は、最小値と最大値との間の個々の値を含む連続的な範囲に加えて、当該用語「約」又は「おおよそ」の使用により提供される範囲を拡張することを意図されている。したがって、本明細書における数値範囲の記載は、本明細書中において他に示されない限り、個々の分離した値を当該範囲内に落とし込むための簡潔な方法として役に立つことを単に意図しており、そして個々の分離した値は、本明細書においてあたかも個別に記載されているかのように本明細書中に組み込まれる。
【０３４２】
本明細書において開示されたデータによって形成され得る、若しくは由来され得る任意の範囲、比率、及び比率の範囲は、本発明の開示のさらなる実施形態を示し、そしてそれらはあたかも明確に記載されているかのごとく、当該開示の一部として含まれる。これは、有限の上方境界及び／若しくは下方境界を含んで、又は含まないで形成され得る範囲を含む。したがって、最も関連のある分野における当業者は、特定の範囲、比率、及び比率の範囲が、本明細書において示されたデータから明確に導き出すことができると理解するだろう。
【図１】
0005551604.tif 000067
【図２】
0005551604.tif 000068
【図３】
0005551604.tif 000069
【図４】
0005551604.tif 000070
【図５】
0005551604.tif 000071
【図６】
0005551604.tif 000072
【図７】
0005551604.tif 000073
【図８】
0005551604.tif 000074
【図９】
0005551604.tif 000075
【図１０】
0005551604.tif 000076