(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを含有する混合物に塩基を作用させる工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、ヒドラジンと混合する工程とを有する一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法により製造した一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、
一般式（８）で表される化合物もしくはその互変異性体、あるいはそれらの塩とを、溶媒の存在下において反応させることを特徴とする、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【化１】
0005453026.tif 000024
上記一般式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【化３】
0005453026.tif 000025
上記一般式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表し、Ｙは酸素原子又はＮＨを表す。
【請求項２】
前記工程（ａ）で得られた反応液に、一般式（４）で表される化合物が含まれることを特徴とする請求項１に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【化２】
0005453026.tif 000026
式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【請求項３】
前記工程（ａ）における塩基が、一般式（５）または（６）で表される化合物であることを特徴とする請求項１または２に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
ＭＯＨ  （５）
Ｒ１−ＯＭ  （６）
式中、Ｍはアルカリ金属を表し、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【請求項４】
前記工程（ａ）における前記混合物が水をさらに含有するとともに、
［該混合物中に含まれる水／該混合物中に含有される一般式（３）で表される化合物］（体積／体積）が、７分の３以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項５】
酸存在下で反応を行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、又は、これらの２種以上の混合溶媒であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記溶媒が、前記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【請求項８】
一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体、その互変異性体、それらの塩および溶媒和物。
【化４】
0005453026.tif 000027
式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法、５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、及び、５−アミノピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノピラゾール誘導体の製造方法として、特許文献１には、ヒドラジン誘導体とアシルアセトニトリルとを反応させる方法が記載されている。
より具体的には、下記反応スキームに示すように、塩化シアヌルと炭酸水素ナトリウムとを水中で反応させ、次いでヒドラジンを添加することにより、ヒドラジノトリアジン誘導体を合成し、さらに、ピバロイルアセトニトリルを添加することにより、水酸基で置換されたトリアジン環を有する５−アミノピラゾール誘導体を得る方法が開示されている。
【０００３】
【化１】
0005453026.tif 000002
【０００４】
このような方法によれば、ヒドラジノトリアジン誘導体、及び、５−アミノピラゾール誘導体を、簡便、高収率かつ安価に合成できるとされている。
【０００５】
ところで、上記５−アミノピラゾール誘導体において、トリアジン環に結合する水酸基がアルコキシ基に置き換わった５−アミノピラゾール誘導体（すなわち、アルコキシ基で置換されたトリアジン環を有する５−アミノピラゾール誘導体）は、工業・農業・医療・学術などの各分野に有用となり得る。しかしながら、特許文献１には、アルコキシ基で置換されたトリアジン環を有する５−アミノピラゾール誘導体については、何ら記載されていない。
【０００６】
一方、非特許文献１には、塩化シアヌルを、メタノール中、水酸化ナトリウムと反応させることにより、２,４,６−トリメトキシ−１,３,５−トリアジンを合成し、精製・単離工程を経た後に、ヒドラジンと反応させることによって、ヒドラジノトリアジン誘導体として、２,４−ビス（ヒドラジノ）−６−メトキシ−１,３,５−トリアジンを合成する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００６−２６５１８５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ２００５，  ５４（７），  １７１０−１７１４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
アルコキシ基で置換されたトリアジン環を有する５−アミノピラゾール誘導体について、特許文献１に記載の上記反応スキームで製造すると、例えば、ヒドラジノトリアジン誘導体の合成における溶媒として水以外に例示されている、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、あるいは、ジメチルスルホキシドを主溶媒とし、アルコールを併用した場合には、溶媒の高い溶解性のために生成物の単離に高い負荷がかかる場合があり、収率・純度・工程管理上のさらなる改良を必要としていた。
一方、上記反応スキームのヒドラジノトリアジン誘導体の合成において、主溶媒としての水に、アルコールを併用した場合には、トリアジン環のアルコキシ基が加水分解されてしまう場合があり、アルコキシ基で置換されたトリアジン環を有する５−アミノピラゾール誘導体を製造する上で、やはり収率・純度・工程管理上のさらなる改良を必要としていた。
【００１０】
また、通常、非特許文献１のように、中間体である２,４,６−トリメトキシ−１,３,５−トリアジンを精製・単離することによって純度を高めれば、この化合物から合成される２,４−ビス（ヒドラジノ）−６−メトキシ−１,３,５−トリアジンを高収率で得ることができるものと考えられる。しかしながら、非特許文献１には、塩化シアヌルからの２,４,６−トリメトキシ−１,３,５−トリアジンの収率は６５％、２,４,６−トリメトキシ−１,３,５−トリアジンからの２,４−ビス（ヒドラジノ）−６−メトキシ−１,３,５−トリアジンの収率は８４％であることが記載されており、２,４−ビス（ヒドラジノ）−６−メトキシ−１,３,５−トリアジンの塩化シアヌルからの収率は約５５％となることから、高収率と言えるものではなかった。
【００１１】
本発明は、前記従来の問題点を解決し、ヒドラジノトリアジン誘導体を、高収率で、さらには高い安全性で得ることのできる製造方法、及び、この製造方法で得られたヒドラジノトリアジン誘導体から５−アミノピラゾール誘導体を製造する方法を提供することにある。
また、本発明は、本発明の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法から製造できる新規な５−アミノピラゾール誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意検討の結果、
（ｉ）アルコールを溶媒として、塩化シアヌルと塩基とを反応させて、中間体としてのトリアルコキシトリアジンを得る工程と
（ｉｉ）トリアルコキシトリアジンとヒドラジンとを反応せることにより、５−アミノピラゾール誘導体の前駆体としての“ヒドラジノアルコキシトリアジン”を得る工程と
を有する製造方法において、上記中間体を敢えて単離・精製せず、上記（ｉ）の工程で得られた反応液を、そのまま、上記（ｉｉ）の工程に供することにより、意外にも、ヒドラジノアルコキシトリアジンを高い収率で得ることを見出し、本発明を完成させたものである。
また、上記中間体は生理活性を有しうることから、中間体を単離しない上記方法は、作業者に対する安全性を向上できるという利点もあることが分かった。
すなわち、前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
【００１３】
＜１＞
（ａ）式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを含有する混合物に塩基を作用させる工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、ヒドラジンと混合する工程とを有する一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法により製造した一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、
一般式（８）で表される化合物もしくはその互変異性体、あるいはそれらの塩とを、溶媒の存在下において反応させることを特徴とする、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【化１】
0005453026.tif 000003
上記一般式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【化３】
0005453026.tif 000004
上記一般式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表し、Ｙは酸素原子又はＮＨを表す。
＜２＞
前記工程（ａ）で得られた反応液に、一般式（４）で表される化合物が含まれることを特徴とする＜１＞に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【化２】
0005453026.tif 000005
式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
＜３＞
前記工程（ａ）における塩基が、一般式（５）または（６）で表される化合物であることを特徴とする＜１＞または＜２＞に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
ＭＯＨ  （５）
Ｒ１−ＯＭ  （６）
式中、Ｍはアルカリ金属を表し、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。
＜４＞
前記工程（ａ）における前記混合物が水をさらに含有するとともに、
［該混合物中に含まれる水／該混合物中に含有される一般式（３）で表される化合物］（体積／体積）が、７分の３以下であることを特徴とする＜１＞〜＜３＞のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
＜５＞
酸存在下で反応を行うことを特徴とする、＜１＞〜＜４＞のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
＜６＞
前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール、又は、これらの２種以上の混合溶媒であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
＜７＞
前記溶媒が、前記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
＜８＞
一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体、その互変異性体、それらの塩および溶媒和物。
【化４】
0005453026.tif 000006
式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表す。  本発明は、上記＜１＞〜＜８＞に関するものであるが、その他の事項（たとえば下記［１］〜［９］に記載した事項など）についても参考のために記載した。
［１］  （ａ）式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを含有する混合物に塩基を作用させる工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、ヒドラジンと混合する工程とを有する一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法。
【００１４】
【化２】
0005453026.tif 000007
【００１５】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００１６】
［２］  前記工程（ａ）で得られた反応液に、一般式（４）で表される化合物が含まれることを特徴とする上記［１］に記載のヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法。
【００１７】
【化３】
0005453026.tif 000008
【００１８】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００１９】
［３］  前記工程（ａ）における塩基が、一般式（５）または（６）で表される化合物であることを特徴とする上記［１］または［２］に記載のヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法。
ＭＯＨ  （５）
Ｒ１−ＯＭ  （６）
式中、Ｍはアルカリ金属を表し、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００２０】
［４］  前記工程（ａ）における前記混合物が水をさらに含有するとともに、
［該混合物中に含まれる水／該混合物中に含有される一般式（３）で表される化合物］（体積／体積）が、７分の３以下であることを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれかに記載のヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法。
【００２１】
［５］  上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法により製造した一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、一般式（８）で表される化合物もしくはその互変異性体、あるいはそれらの塩とを、溶媒の存在下において反応させることを特徴とする、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【００２２】
【化４】
0005453026.tif 000009
【００２３】
式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表し、Ｙは酸素原子又はＮＨを表す。
【００２４】
［６］  酸存在下で反応を行うことを特徴とする、上記［５］に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【００２５】
［７］  前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、又は、これらの２種以上の混合溶媒であることを特徴とする、上記［５］又は［６］に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【００２６】
［８］  前記溶媒が、前記一般式（３）で表される化合物であることを特徴とする、上記［５］又は［６］に記載の５−アミノピラゾール誘導体の製造方法。
【００２７】
［９］  一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体、その互変異性体、それらの塩および溶媒和物。
【００２８】
【化５】
0005453026.tif 000010
【００２９】
式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表す。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、ヒドラジノトリアジン誘導体を、高収率で、さらには高い安全性で得ることのできる製造方法、及び、この製造方法で得られたヒドラジノトリアジン誘導体から５−アミノピラゾール誘導体を製造する方法を提供できる。
また、本発明によれば、新規な５−アミノピラゾール誘導体を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」はその前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
【００３２】
本発明に係る一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の製造方法は、
（ａ）式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを含有する混合物に塩基を作用させる工程と、
（ｂ）前記工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、ヒドラジンと混合する工程とを有している。
【００３３】
【化６】
0005453026.tif 000011
【００３４】
式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００３５】
Ｒ１は、メチル基、エチル基、イソプロピル基又はｔ−ブチル基であることが好ましく、メチル基である場合がより好ましい。
すなわち、一般式（３）で表される化合物としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール又はｔ−ブタノールを、安価であることもあり、好適に用いることができる。
一般式（３）で表される化合物は、式（２）で表される化合物と反応する反応試薬として、及び、反応溶媒として、機能する。
【００３６】
工程（ａ）において、塩基としては、無機塩基、及び、有機塩基を挙げることができる。無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムなどが挙げられる。有機塩基としては、アンモニア、ヒドラジン、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
塩基としては、式（２）で表される化合物と塩基とが直接反応するといった副反応を抑制するために塩基そのものの求核性が低いことが好ましく、また工程（ａ）において発生する塩化水素を速やかに中和するために反応溶媒に対する溶解性が高いことが好ましい。この観点から、塩基は、下記一般式（５）で表される化合物、又は、式（３）で表される化合物に対応する下記一般式（６）で表される化合物であることが好ましい。
【００３７】
ＭＯＨ  （５）
Ｒ１−ＯＭ  （６）
【００３８】
式中、Ｍはアルカリ金属を表し、具体的には、ナトリウム、カリウム等を好適に挙げることができる。Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表し、具体例及び好ましい例は、一般式（１）、（３）で表される化合物で説明したものと同様である。
すなわち、一般式（５）で表される化合物としては、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムであることが好ましく、水酸化ナトリウムであることがより好ましい。
また、一般式（６）で表される化合物としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔ−ブトキシドが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドがより好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドがさらに好ましく、ナトリウムメトキシドが最も好ましい。
【００３９】
塩基の使用量としては、式（２）で表される化合物（塩化シアヌル）の使用量に対して０．５〜３０．０当量であり、好ましくは２〜１０当量であり、さらに好ましくは２．５〜３．５当量である。工程（ａ）において発生する塩化水素は塩化シアヌルに対して３当量分であるが、これよりも塩基の量が少ない場合には工程（ｂ）に供される反応液が酸性となり、工程（ｂ）におけるヒドラジンが中和に消費されてしまうためにヒドラジンが多く必要となってしまい好ましくない。また塩基の量が３当量よりも相当多い場合には、過剰の塩基を取り除く工程にかかる負荷が増大してしまうので好ましくない。
【００４０】
工程（ａ）において得られた反応液には、一般式（４）で表される化合物が高純度で含有されているのが好ましい。これにより、一般式（４）で表される化合物を単離・精製することなく工程（ｂ）に供することができ、一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体を高収率で合成することができる。
【００４１】
【化７】
0005453026.tif 000012
【００４２】
式中、Ｒ１は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。
【００４３】
Ｒ１の具体例及び好ましい例は、一般式（１）、（３）で表される化合物で説明したものと同様である。
【００４４】
工程（ａ）において得られた反応液に含まれる一般式（４）で表される化合物の量は、はじめに用いた式（２）の塩化シアヌルの量に対して、５０モル％〜１００モル％であることが好ましく、７０モル％〜１００モル％であることがより好ましく、９０モル％〜１００モル％であることが特に好ましい。一般式（４）で表される化合物の量は、検量線法を用いてＨＰＬＣにより測定できるほか、簡易的な方法としてＨＰＬＣにおける各成分の面積比から見積もることも可能である。
【００４５】
工程（ａ）において、溶媒は、一般式（３）で表される化合物が主体（全溶媒の１０質量％〜１００質量％、好ましくは５０〜１００質量％）であることが好ましいが、所望により、一般式（３）で表される化合物以外で反応剤に対して不活性な他の溶媒を含んでいても良い。そのような溶媒としては、水、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を挙げることができる。
ここで、該溶媒が水を含有する場合、すなわち、式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とを含有する混合物が水を含む場合、［該混合物中に含まれる水／該混合物中に含有される一般式（３）で表される化合物］（体積／体積）が、７分の３以下であることが好ましく、８分の２以下であることがより好ましく、９分の１以下であることが更に好ましい。このような範囲とすることにより、ヒドロキシル置換体などの副生成物が生成することをより確実に抑制できる。すなわち、工程（ａ）において得られた反応液に一般式（４）で表される化合物をより高純度で存在させることができる。
【００４６】
工程（ａ）において、反応温度としては、−２０℃〜８０℃が好ましく、−１０℃〜６０℃がより好ましく、−５℃〜５０℃であることが更に好ましく、０℃〜３０℃であることが特に好ましい。
工程（ａ）における反応時間としては、３０分〜６時間が好ましく、１時間〜３時間が更に好ましい。
【００４７】
引き続き、工程（ｂ）として、工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、ヒドラジンと混合し、ヒドラジノトリアジン誘導体を製造する。ここで、「工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、ヒドラジンと混合し」とは、工程（ａ）で得られた反応液から一般式（４）で表される化合物を単離・精製することなく工程（ｂ）に供することを意味し、工程（ａ）で得られた反応液に対して、通常、為され得る任意の処置（脱水，濃縮，調温など）については包含するものである。
工程（ｂ）で使用するヒドラジンの量は、例えば、工程（ａ）で使用した式（２）で表される化合物に対して２〜１０当量であることが好ましく、４〜８当量であることがより好ましい。
【００４８】
工程（ｂ）における反応温度は、１０℃〜１００℃であり、好ましくは２０℃〜８０℃であり、更に好ましくは４０℃〜７０℃である。１０℃未満では反応速度が顕著に遅くなり合成に要する時間が著しく長くなるため経済的でなく、また１００℃を超える高温で合成する場合には、副生成物の生成量が増加するため好ましくない。
【００４９】
工程（ｂ）における反応時間は、３０分〜２４時間が好ましく、２時間〜１５時間が更に好ましい。
【００５０】
工程（ａ），（ｂ）の反応スキームを以下に示す。
【００５１】
【化８】
0005453026.tif 000013
【００５２】
以上のように、工程（ａ）で得られた反応液を、そのまま、工程（ｂ）に供することにより、ヒドラジノアルコキシトリアジンを高い収率で得ることができる。
【００５３】
本発明に係る５−アミノピラゾール誘導体の製造方法は、以上のようにして製造した一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、一般式（８）で表される化合物もしくはその互変異性体あるいはそれらの塩とを、溶媒の存在下において反応させることにより、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法である（以下、この反応を工程（ｃ）とも言う）。
【００５４】
【化９】
0005453026.tif 000014
【００５５】
式中、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基又はヘテロ環基を表し、Ｙは酸素原子又はＮＨを表す。
【００５６】
Ｒ１、Ｒ２における炭素数１〜４のアルキル基の具体例及び好ましい例は、一般式（１）、（３）で表される化合物で説明したものと同様である。
【００５７】
Ｒ２における置換基を有していてもよいフェニル基における置換基としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基を挙げることができる。
Ｒ２におけるヘテロ環基としては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、１，３，５−トリアジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基などが挙げられる。
【００５８】
一般式（８）で表される化合物は、一般に試薬として入手できるほか、Ｃｈｅｍｉｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ  １９４９年第８２巻２５４頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９４６年第６８巻７６０頁、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １９４７年第６９巻９９０頁などに記載の方法によって製造することができる。
Ｒ２は、一般式（８）で表される化合物の入手容易性を考慮する場合、メチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ヘテロ環基であることが好ましい。
すなわち、一般式（８）で表される化合物またはその互変異性体もしくはそれらの塩としては、以下に挙げる化合物が好ましい。
【００５９】
【化１０】
0005453026.tif 000015
【００６０】
一般式（８）で表される化合物としては、アミノクロトンニトリル（Ｃ−８）、ピバロイルアセトニトリル（Ｃ−４）、ベンゾイルアセトニトリル（Ｃ−６）がより好ましい。
【００６１】
反応溶媒としては、水、メタノール，エタノール，プロパノール，2-プロパノール，ブタノール，ｔ−ブチルアルコール，アミルアルコール等のアルコール性有機溶媒、アセトン，メチルエチルケトン等のケトン系有機溶媒、エチレングリコール，ジエチレングリコール，トリエチレングリコール，プロピレングリコール，ジプロピレングリコール，１，３−プロパンジオール等のジオール系有機溶媒、エチレングリコールモノメチルエーテル，エチレングリコールモノエチルエーテル，エチレングリコールジエチルエーテル等のエーテル系有機溶媒、ジメチルスルホキシド，ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド等の非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は２種類以上の混合液であってもよい。
【００６２】
以上に溶媒の具体例を例示したが、５−アミノピラゾール誘導体の製造における溶媒としては、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、又は、これらの２種以上の混合溶媒は、極性が高く、これにより、一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の一般式（８）で表される化合物に対する求核反応が促進されることから、好ましい。
【００６３】
さらに、水、メタノール、エタノール、2-プロパノール、又は、これらの２種以上の混合溶媒は、安価であるとともに、後述する酸の添加によって、一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体を溶解しやすいことから、より好ましい。
【００６４】
また、５−アミノピラゾール誘導体の製造における溶媒を、工程（ａ）で使用する一般式（３）で表される化合物とすることにより、中間物質を取り出すことなく、工程（ａ）〜（ｃ）を一貫して行うことができるため、５−アミノピラゾール誘導体をより簡便に製造すること可能となる。工程（ｃ）における、溶媒としての一般式（３）で表される化合物は、メタノール、エタノール又は2-プロパノールであることが好ましい。
【００６５】
溶媒の使用量は一般式（１）で表される化合物の１〜１００質量倍、好ましくは１〜５０質量倍であり、更に好ましくは１〜２０質量倍である。
【００６６】
一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、一般式（８）で表される化合物との反応においては、反応（一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の一般式（８）で表される化合物に対する求核反応、及び、脱水反応）を促進するために、酸又は塩基を添加するのが好ましく、ｐＫａが低い一般式（８）で表される化合物の分解を抑制するためには、酸を添加するのがより好ましい。
【００６７】
酸としては、特に限定されるものではないが、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸などの無機酸や、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸も有効である。中でも、塩酸、酢酸が安価で好ましい。酸の添加量は上記一般式（１）で表される化合物の０．１〜１００質量倍、好ましくは０．５〜２０質量倍であり、更に好ましくは１〜１０質量倍である。酸の量が少ないと、中間体の溶解性が悪く、反応時間が長くなり、酸の量が多すぎると副成分が多く生成し、収率悪化を招く場合がある。
【００６８】
一般式（８）で表される化合物は、一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体におけるヒドラジノ基のモル数を１とした場合、１〜５、好ましくは１〜３の割合で添加するのがよい。
【００６９】
一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、一般式（８）で表される化合物との反応において、反応温度は、０℃〜１２０℃であり、好ましくは０℃〜１００℃であり、更に好ましくは０℃〜７５℃である。反応時間は、１時間〜２０時間であり、好ましくは１時間〜１５時間であり、更に好ましくは１時間〜１０時間である。
【００７０】
一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体と、一般式（８）で表される化合物との反応（工程（ｃ））における反応スキームを下記に示す。
【００７１】
【化１１】
0005453026.tif 000016
【００７２】
以上の方法によれば、一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体が、本発明の製造方法によって高い収率で得られているので、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の収率を向上できる。
【００７３】
また、本発明は、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体にも関する。一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体は、本発明の一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の製造方法により好適に得られる。
【００７４】
本発明における一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体は、塩の形態であっても良い。具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸の塩、酢酸、シュウ酸などの有機酸の塩、窒素原子に結合した水素原子のひとつがナトリウムまたはカリウムに置き換えられた塩が挙げられる。このような塩は、一般式（７）で表される化合物の製造におけるｐＨ、溶媒の種類、もしくは温度の条件により安定な結晶として得られることがあるほか、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体に別途酸や塩基を作用させることによって得ることもできる。
【００７５】
また、本発明における一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体もしくはその塩は、溶媒和物であっても良い。具体的には、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体もしくはその塩１モルに対して、０．５〜１０モルの水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール）、非プロトン性有機溶剤（たとえば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン）を含むものが挙げられる。このような溶媒和物は、一般式（７）で表される化合物の製造におけるｐＨ、溶媒の種類、もしくは温度の条件により安定な結晶として得られることがあるほか、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体を別途特定の溶媒から再結晶させることによって得ることもできる。
【００７６】
以下、一般式（７）で表される５−アミノピラゾール誘導体の具体例を例示するが、本発明はこれに限るものではない。
【００７７】
【化１２】
0005453026.tif 000017
【実施例】
【００７８】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、試薬、物質量とその割合、操作等は本発明の主旨から逸脱しない限り適宜変更することができる。従って本発明の範囲は以下の具体例に制限されるものではない。
なお、実施例１〜１０は、それぞれ、合成例１〜１０に読み替えるものとする。
【００７９】
実施例及び比較例においてＨＰＬＣの分析は、以下の測定条件に基づき行った。
（ＨＰＬＣ測定条件）
溶離液：メタノール／水＝２５／７５
検出波長：２１０ｎｍ
カラムの種類：ＴＳＫｇｅｌ  ８０Ｔｓ（東ソー（株）製）
標品：２，４，６−トリメトキシ−１，３，５−トリアジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）
２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）
【００８０】
（実施例１：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
【００８１】
【化１３】
0005453026.tif 000018
【００８２】
炭酸水素ナトリウム２．５２ｇ、メタノール１８ｍＬ、水２ｍＬを含む混合物に、３０℃を超えないように塩化シアヌル２．７７ｇを分割添加し、室温で１時間攪拌した。得られた懸濁液を少量取り、水で希釈して溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４−ジクロロ−６−メトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。（工程（ａ））
この４−ジクロロ−６−メトキシトリアジンを含む懸濁液に水１０ｍＬを加えてから３℃に冷却し、ヒドラジン一水和物２．０５ｇを、３０℃以下の液温を保ちながら滴下した。得られた均一溶液を５℃に冷却し、さらに２時間攪拌すると固体が析出した。この固体をろ取し、水２０ｍＬ、ついでメタノール１０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させて化合物（Ｂ−１）を１．２３ｇ（収率７２％）得た。（工程（ｂ））
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．９０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）
融点：２３４℃（文献値：２３１〜２３２℃）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法；ｃｍ−１）：３３２２、３２７４、１５８０、１５０５、１４００、１３５９
【００８３】
（実施例２：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
【００８４】
【化１４】
0005453026.tif 000019
【００８５】
炭酸カリウム２２．５ｇとメタノール１００ｍＬの混合物を３℃で１時間攪拌した後、３０℃以下の液温を保ちながら塩化シアヌル１０．０ｇを分割添加した。この際、激しい発熱と発泡があった。得られた混合物をさらに２０℃で１時間攪拌した。得られた懸濁液を少量取り、水で希釈して溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。（工程（ａ））
この２，４，６−トリメトキシトリアジンを含む懸濁液にヒドラジン一水和物１６．２ｇを滴下した。得られた混合物を６０℃にて３時間攪拌した。室温に冷却した後水１００ｍＬを加え、固体をろ取し、水５０ｍＬ、ついでメタノール５０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させて化合物（Ｂ−１）を７．２１ｇ（収率７８％）得た。（工程（ｂ））
【００８６】
（実施例３：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
３℃に冷却したメタノール２０ｍＬに塩化シアヌル２．００ｇを加えて３０分間攪拌した。この懸濁液に、トリエチルアミン３．３ｇを、液温２０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、得られた溶液を少量取り、メタノールにより希釈したものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。（工程（ａ））
この２，４，６−トリメトキシトリアジンを含む溶液を２０℃において攪拌しながら、ヒドラジン一水和物３．２６ｇを滴下した。得られた混合物を６０℃にて４時間攪拌すると固体が析出した。室温まで冷却したあと水１０ｍＬを加え、固体をろ取し、水１０ｍＬ、ついでメタノール１０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させて化合物（Ｂ−１）を１．４９ｇ（収率８０％）得た。（工程（ｂ））
【００８７】
（実施例４：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
３℃に冷却したメタノール２０ｍＬに塩化シアヌル２．００ｇを加えて３０分間攪拌した。この懸濁液に、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液６．２８ｇを、液温２０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。（工程（ａ））
この２，４，６−トリメトキシトリアジンを含む懸濁液を２０℃において攪拌しながら、ヒドラジン一水和物３．２６ｇを滴下した。得られた混合物をメタノールが還流する温度にて４時間攪拌した。室温まで冷却したあと水１０ｍＬを加え、さらに１５分間攪拌した。固体をろ取し、水１０ｍＬ、ついでメタノール１０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させて化合物（Ｂ−１）を１．６７ｇ（収率９０％）得た。（工程（ｂ））
【００８８】
（実施例５：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
実施例４における２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液６．２８ｇに代えて、８規定水酸化ナトリウム水溶液４．１ｍＬを用いた以外、実施例４に記載の方法と同じ方法で行った。水酸化ナトリウム水溶液を滴下した後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
最終的に得られた化合物（Ｂ−１）は１．６０ｇ（収率８６％）であった。
【００８９】
（実施例６：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
実施例４におけるメタノール２０ｍＬに代えて、メタノール１８ｍＬおよび水２ｍＬを用いた以外、実施例４に記載の方法と同じ方法で行った。水酸化ナトリウム水溶液を滴下した後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
最終的に得られた化合物（Ｂ−１）は１．６０ｇ（収率８６％）であった。
【００９０】
（実施例７：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
実施例４におけるメタノール２０ｍＬに代えて、メタノール１６ｍＬおよび水４ｍＬを用いた以外、実施例４に記載の方法と同じ方法で行った。ナトリウムメトキシド溶液を滴下した後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
最終的に得られた化合物（Ｂ−１）は１．６０ｇ（収率８６％）であった。
【００９１】
（実施例８：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
実施例４におけるメタノール２０ｍＬに代えて、メタノール１４ｍＬおよび水６ｍＬを用いた以外、実施例４に記載の方法と同じ方法で行った。ナトリウムメトキシド溶液を滴下した後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
最終的に得られた化合物（Ｂ−１）は１．４５ｇ（収率７８％）であった。
【００９２】
（実施例９：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
【００９３】
【化１５】
0005453026.tif 000020
【００９４】
３℃に冷却したエタノール６０ｍＬに塩化シアヌル２．７７ｇを加えて３０分間攪拌した。この懸濁液に、２０％ナトリウムエトキシド・エタノール溶液１５．３ｇを、液温２０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリエトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
この２，４，６−トリエトキシトリアジンを含む懸濁液を２０℃において攪拌しながら、ヒドラジン一水和物４．５ｇを滴下した。得られた混合物をエタノールが還流する温度にて７時間攪拌した。室温まで冷却したあとエタノール１０ｍＬを加え、さらに１５分間攪拌した。固体をろ取し、水１０ｍＬ、ついでエタノール１０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させて化合物（Ｂ−２）を２．１４ｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：３．８ｐｐｍ（ｂｒ，２Ｈ）、１．３ｐｐｍ（ｂｒ，３Ｈ）
【００９５】
（実施例１０：ヒドラジノトリアジン誘導体の合成）
【００９６】
【化１６】
0005453026.tif 000021
【００９７】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール９０ｍＬと水１０ｍＬの混合物を３℃に冷却し、塩化シアヌル１０．０ｇを加えて３０分間攪拌した。この懸濁液に、８規定水酸化ナトリウム２０ｍＬを、液温２０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、さらに２０℃以下を保ちながら１時間攪拌した。得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリ−ｔ−ブトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
この２，４，６−トリ−ｔ−ブトキシトリアジンを含む懸濁液を５℃に冷却し、液温２０℃以下を保ちながら、ヒドラジン一水和物１６．４ｇを滴下した。得られた混合物を６０℃にて５時間攪拌した。室温まで冷却したあと水２００ｍＬを加え、さらに１５分間攪拌した。固体をろ取し、水１００ｍＬ、ついでメタノール１００ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させて化合物（Ｂ−４）を９．４８ｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＣｌ−Ｄ２Ｏ）：１．３ｐｐｍ（ｂｒ，６Ｈ）
【００９８】
（比較例１）
３℃に冷却したメタノール２０ｍＬに塩化シアヌル４．６１ｇを加えて３０分間攪拌した。この懸濁液に、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液１４．４７ｇを、液温２０℃以下を保ちながら滴下した。滴下終了後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークのみが観測された。
この２，４，６−トリメトキシトリアジンを含む懸濁液に水４０ｍＬを加え、固体をろ別し、さらに水５０ｍＬで洗浄した。得られた固体を室温において乾燥させたところ、２，４，６−トリメトキシトリアジン２．７６ｇ（収率６５％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：４．０２ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）
融点：１３５〜１３７℃（文献値：１３４〜１３５℃）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒペレット法；ｃｍ−１）：３４４０、２９５８、１５７０、１４６５、１３５４、１２０６、１１１４、９４０、８１８、４５５
【００９９】
ヒドラジン一水和物６．０ｇとメタノール７５ｍＬを混合した溶液に、上記の方法にて単離した２，４，６−トリメトキシトリアジン２．５７ｇを加えた。得られた混合物をメタノールが還流する温度にて８時間攪拌した。室温まで冷却し、析出した固体をろ別し、メタノール２０ｍＬによって洗浄した。室温にて乾燥させて化合物（Ｂ−１）２．４２ｇ（収率９４％）を得た。
【０１００】
（比較例２）
非特許文献１の実験項に従い、以下のように行った。
水酸化ナトリウム６．０ｇをメタノール５０ｍＬに溶解し、この溶液を冷却しながら、塩化シアヌル９．３ｇを温度が３０℃を超えないように少量ずつ加えた。この際、激しい発熱と発煙が見られた。添加終了後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成した食塩の結晶をろ過で除き、さらにろ過された固体をメタノール１０ｍＬで洗浄した液と一緒にして濃縮した。濃縮残渣に水を加えて再結晶して２，４，６−トリメトキシトリアジン５．６ｇ（収率６５％）を得た。
次いで、得られた２，４，６−トリメトキシトリアジン３．３ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、さらにヒドラジン一水和物２．８ｇを加えた。これを７０℃にて９時間攪拌した。室温まで冷却した後、析出した固体をろ別してメタノール１０ｍＬで洗浄した。室温にて乾燥させて、化合物（Ｂ−１）２．３ｇ(収率８４％)を得た。通し収率は５５％であった。
【０１０１】
（比較例３）
イオン交換水１５０ｍＬに代えて、イオン交換水１３５ｍＬとメタノール１５ｍＬの混合物を用いたことを除いて、特許文献１（特開２００６−２６５１８５）の実施例１に記載の方法で行ったところ、特許文献１に記載のヒドラジン誘導体ａを含む化合物（Ｂ−１）が２２．３ｇ得られた。ここに含まれる化合物（Ｂ−１）はＨＰＬＣ分析により２１モル％であり、ここから計算される化合物（Ｂ−１）の収率は１４％であった。
【０１０２】
（参考例１）
実施例４におけるメタノール２０ｍＬに代えて、メタノール１２ｍＬおよび水８ｍＬを用いた以外、実施例４に記載の方法と同じ方法で行った。ナトリウムメトキシド溶液を滴下した後、得られた懸濁液を少量取り、試験管の水に加えて溶解させたものをＨＰＬＣにて分析したところ、２，４，６−トリメトキシトリアジンに相当するピークが４６％、それ以外のピークの合計が５４％あった。
最終的に得られた化合物（Ｂ−１）は０．４３ｇ（収率２３％）であった。
【０１０３】
【表１】
0005453026.tif 000022
【０１０４】
表１の“工程（ａ）＋（ｂ）”に記載の収率の値から明らかなように、実施例１〜１０は、比較例１〜３と比較して、ヒドラジノトリアジン誘導体を高収率で得られることが分かった。また、実施例１〜１０は、トリアルコキシトリアジンを単離しないため、高い安全性を有する製造方法である。
一方、比較例１，２は、トリアルコキシトリアジンを単離・精製したものの、ヒドラジノトリアジン誘導体を高収率で得ることはできなかった。また、比較例３は、特許文献１の条件に反応試剤としてメタノールを添加した例であるが、主たる溶媒として水が使用されており、目的の一般式（１）で表されるヒドラジノトリアジン誘導体の収率は高くないものであった（収率：１４％）。
また、実施例４，６，７，８及び参考例１との比較により、工程（ａ）において、溶媒が水を含む場合には、［水／アルコール］（体積／体積）が、７分の３以下であることが好ましいことが確認された。
【０１０５】
（実施例１１：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇと３−アミノクロトンニトリル１．７２ｇとを水３０ｍＬに懸濁させ、室温で攪拌しながら濃塩酸（１２規定）１ｍＬを加えた。このとき発熱が見られた。７０℃において１時間反応させた後、室温に冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７．０とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−１）が２．２０ｇ（収率７３％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１０ｐｐｍ（ｓ，６Ｈ）、４．０
６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、５．２８ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、７．０１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）
【０１０６】
（実施例１２：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇを水３０ｍＬに懸濁させ、室温で攪拌しながら濃塩酸（１２規定）１ｍＬを加えた。７０℃において１．５時間反応させた後、室温に冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７．０とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−２）が３．１６ｇ（収率８２％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３０ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）、４．１９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、５．４１ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、６．０２ｐｐｍ（ｂｒｓ，４Ｈ）
【０１０７】
（実施例１３：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとベンゾイルアセトニトリル３．０５ｇを水３０ｍＬに懸濁させ、室温で攪拌しながら濃塩酸（１２規定）１ｍＬを加えた。７０℃において１．５時間反応させた後、室温に冷却し、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７．０とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−３）が３．７５ｇ（収率８８％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）、５．９５ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、７．３−７．５ｐｐｍ（ｍ，８Ｈ）、７．８７ｐｐｍ（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
【０１０８】
（実施例１４：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇと３−アミノクロトンニトリル１．７２ｇとをメタノール２０ｍＬに加え、さらに酢酸２ｍＬを加えた。４０℃において３時間反応させた後、室温に冷却し、水４０ｍＬを加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−１）が２．３５ｇ（収率７８％）得られた。
【０１０９】
（実施例１５：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとをメタノール２０ｍＬに加え、さらに氷酢酸１．６ｍＬを加えた。６０℃において２時間反応させた後、室温に冷却し、水８０ｍＬを加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−２）が２．９３ｇ（収率７６％）得られた。
【０１１０】
（実施例１６：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとベンゾイルアセトニトリル３．０５ｇとを、水１８ｍＬおよび２−プロパノール２ｍＬの混合物に懸濁させた。ここに氷酢酸１．６ｍＬを加え、６０℃において２時間反応させた。得られたオイル状の混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈すると、固体が析出した。析出物をろ取し、水、ついでメタノールで洗浄した。室温にて乾燥させたところ、化合物（Ａ−３）が３．２０ｇ（収率７５％）得られた。
【０１１１】
（実施例１７：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）５．１３ｇとピバロイルアセトニトリル７．５１ｇとを、水５４ｍＬおよび２−プロパノール６ｍＬの混合物に懸濁させた。ここに酢酸５ｍＬを加え、６０℃において２．５時間反応させた。室温まで冷却した後、固体をろ取し、水４０ｍＬで洗浄した。７０℃において乾燥させたところ、化合物（Ａ−２）が１０．９６ｇ（収率９５％）得られた。
【０１１２】
（実施例１８：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇを水３０ｍＬに懸濁させ、室温で攪拌しながら氷酢酸１．６ｍＬを加えた。６０℃において２時間反応させた後、室温に冷却し、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−２）が３．２４ｇ（収率８４％）得られた。
【０１１３】
（実施例１９：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇを水３０ｍＬに懸濁させ、室温で攪拌しながら氷酢酸１．６ｍＬを加えた。６０℃において２時間反応させた後、室温に冷却し、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。室温で乾燥させたところ化合物（Ａ−２）が３．５１ｇ（収率９１％）得られた。
【０１１４】
（実施例２０：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとを、メタノール３０ｍＬに懸濁させた。この混合物を６０℃において８時間反応させた。室温まで冷却した後、水３０ｍＬを加え、固体をろ取し、水２０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させたところ、化合物（Ａ−２）が１．７７ｇ（収率４６％）得られた。
【０１１５】
（実施例２１：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとを、メタノール３０ｍＬに懸濁させ、８規定水酸化ナトリウム１ｍＬを加えた。この混合物を６０℃において８時間反応させた。室温まで冷却した後、水３０ｍＬを加え、固体をろ取し、水２０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させたところ、化合物（Ａ−２）が０．７７ｇ（収率２０％）得られた。
【０１１６】
（実施例２２：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとを、ジメチルスルホキシド２０ｍＬに懸濁させ、濃塩酸（１２規定）１ｍＬを加えた。この混合物を４０℃において５時間反応させた。室温まで冷却した後、水８０ｍＬを加え、固体をろ取し、水２０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させたところ、化合物（Ａ−２）が１．８５ｇ（収率４８％）得られた。
【０１１７】
（実施例２３：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−１）１．７１ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとを、ジメチルアセトアミド２０ｍＬに懸濁させた。この混合物を６０℃において４時間反応させた。室温まで冷却した後、水１２０ｍＬを加え、固体をろ取し、水２０ｍＬで２回洗浄した。室温において乾燥させたところ、化合物（Ａ−２）が０．８５ｇ（収率２２％）得られた。
【０１１８】
（実施例２４：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−２）１．８５ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとを、エチレングリコール２０ｍＬに懸濁させた。ここに氷酢酸３ｍＬを加え、８０℃にて５時間反応させた。室温に冷却し、水１００ｍＬを加えた。析出した固体をろ取し、さらに水３０ｍＬに懸濁させてからろ過し、水１０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させたところ、化合物（Ａ−５）が１．９９ｇ（収率５０％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）、１．４３ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．２０ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、６．１ｐｐｍ（ｂｒｓ，４Ｈ）
【０１１９】
（実施例２５：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
化合物（Ｂ−４）２．１３ｇとピバロイルアセトニトリル２．５１ｇとを、エチレングリコール２０ｍＬに懸濁させた。ここに濃塩酸（１２規定）２ｍＬを加え、８０℃にて７時間反応させた。室温に冷却し、水１００ｍＬを加えた。析出した固体をろ取し、さらに水４０ｍＬに懸濁させてからろ過し、水１０ｍＬで洗浄した。室温において乾燥させたところ、化合物（Ａ−１１）が１．８４ｇ（収率４３％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２７ｐｐｍ（ｓ，１８Ｈ）、１．３４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）、５．４２ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）、６．１ｐｐｍ（ｂｒｓ，４Ｈ）
【０１２０】
実施例１１〜２５における５−アミノピラゾール誘導体の収率を表２に示す。
【０１２１】
【表２】
0005453026.tif 000023
【０１２２】
実施例１１〜２５により、工程（ｃ）を経て、所望の５−アミノピラゾール誘導体が得られることが確認された。前記したように、工程（ａ）と工程（ｂ）とを一貫して行うことによって、ヒドラジノトリアジン誘導体の収率を向上できることから、５−アミノピラゾール誘導体の塩化シアヌル（工程（ａ）における出発物質）からの収率も向上できる。
【０１２３】
（実施例２６：５−アミノピラゾール誘導体の合成）
塩化シアヌル（一般式（２）で表される化合物）１０ｇを、メタノール１０６ｍＬに懸濁させ、氷水で冷却した。混合物の温度を５〜１５℃に保ちながら、３２ｇの２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（塩基）を添加して、そのままの温度で１時間攪拌した（工程（ａ））。
工程（ａ）で得られた溶液に、そのまま、ヒドラジン１６ｇを添加し、６０℃、４時間の条件で攪拌した（工程（ｂ））。
工程（ｂ）で得られた反応液に、水９４ｇを加え、ついで氷酢酸（１５０ｇ）を加えてｐＨ＝３．５とした。続いて、ピバロイルアセトニトリル１３．６ｇを添加し、４０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝７．５に調節した。析出した結晶を濾別し、５−アミノピラゾール誘導体として化合物（Ａ−２）を１２．５ｇ得た（工程（ｃ））。
化合物（Ａ−２）の、塩化シアヌル（工程（ａ）における出発物質）からの収率は、６０モル％であった。
【０１２４】
実施例２６の製造方法によれば、工程（ａ）〜（ｃ）を一貫して実施するので、製造が簡便であるとともに、最終生成物の収率も満足のいくものとなった。