(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005508738.tif 000008
（式中、
ｎおよびｍは１〜６の範囲の数であり、
Ｍ（ｍ＋）は陽イオンであり、そして
Ｒは式（ＩＩＩ）で示す意味を有する）
のアルファ−オキソカルボキシレートを、触媒としての２つの遷移金属またはそれらの化合物の存在下に一般式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｂｒ      （ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は式（ＩＩＩ）で示す意味を有する）
の臭化アリールと反応させることによる一般式（ＩＩＩ）
【化２】
0005508738.tif 000009
（式中、
Ｒは、６〜２４個の炭素原子を有する場合により置換された炭素環芳香族基かまたは５〜２４個の炭素原子を有する場合により置換されたアルキル基もしくは場合により置換された複素芳香環基であり、そして
Ｒ１は、６〜２４個の炭素原子を有する場合により置換された炭素環芳香族基かまたは５〜２４個の炭素原子を有する場合により置換された複素芳香環基である）
のケトンの製造方法であって、
前記触媒は、
１，１０−フェナントロリンを有する臭化銅（Ｉ）とトリス（ｏ−トリル）ホスフィンを有するビス（１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトナト）−パラジウムとの組み合わせを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃｕ／Ｐｄ触媒脱炭酸クロス−カップリングによるアルファ−オキソカルボキシレート及び臭化アリールからのケトンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリールケトンは、活性物質および機能性材料での重要な構造要素である（（非特許文献１））。工業的規模で実施されているが不利なことに異性体の混合物に通常つながる古典的なＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化に加えて、それらはまた、例えば、ＷｅｉｎｒｅｂアミドをＧｒｉｇｎａｒｄ化合物となど、活性化カルボン酸誘導体を有機金属試薬と反応させることによっても製造される（（非特許文献２））。かかるクロス−カップリングの効率は、低い反応性の炭素求核試薬、例えば有機亜鉛化合物またはボロン酸でさえも変換されるように、遷移金属触媒を使用することによってさらに高めることができる（（非特許文献３）、（非特許文献４）、（非特許文献５））。
【０００３】
より便利な変形は、例えば、酸無水物（（非特許文献６））またはカップリング剤（（非特許文献７））の存在下でのアリールボロン酸及びカルボン酸からのアリールケトンのパラジウム触媒直接合成においてなど、カルボン酸がその場で活性化される反応である。官能基の許容度はこれらの方法によって明らかに改善されるが、この手順は、ボロン酸を得ること（ハロゲン化アリールの金属化およびその後のホウ酸トリアルキルとの反応）が困難なためにまたは有機亜鉛化合物の取扱いが難しいために重大な欠点を有する。
【０００４】
アシルアニオン等価体を炭素求電子試薬とカップリングさせる逆の手順がアルキルケトンを合成するために一方では主として用いられる（（非特許文献８）、（非特許文献９））。一方、Ｈａｒｔｗｉｇらによって記載された、臭化アリールとＮ−第三ブチルヒドラゾンとのカップリングをはじめとする、アシルアニオン等価体の触媒アリール化については数例があるにすぎない（（非特許文献１０））。この種類の全ての反応の欠点は、追加の誘導体化および加水分解工程、ならびに強塩基の使用である。Ｃ−Ｈ活性化を使ったアルデヒドのアリール化は、原子経済的な代替案を提供するが、現在では限定された範囲の費用のかかるヨウ化アリールでのみ可能である（（非特許文献１１）、（非特許文献１２）、（非特許文献１３））。
【０００５】
脱炭酸クロス−カップリングが有機金属化合物の相当する反応の有益な代替案を提示するかもしれないことは、安息香酸塩及びハロゲン化アリールからのビアリールの合成で以前に実証されている（（特許文献１））。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／１３６１３５号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｐ．Ｊ．Ｍａｓｓｏｎ、Ｄ．Ｃｏｕｐ、Ｊ．Ｍｉｌｌｅｔ、Ｎ．Ｌ．Ｂｒｏｗｎ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（１９９４年）、２６６２−２６６８ページ
【非特許文献２】Ｓ．Ｎａｈｍ、Ｓ．Ｍ．Ｗｅｉｎｒｅｂ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８１年、２２、３８１５−３８１８ページ
【非特許文献３】Ｅ．Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｖ．Ｂａｇｈｅｒｉ、Ｓ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ、Ｆ．Ｔ．Ｌｕｏ、Ｊ．Ａ．Ｍｉｌｌｅｒ、Ａ．Ｔ．Ｓｔｏｌｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３年、２４、５１８１−５１８４ページ
【非特許文献４】Ｐ．Ｋｎｏｃｈｅｌ、Ｍ．Ｃ．Ｐ．Ｙｅｈ、Ｓ．Ｃ．Ｂｅｒｋ、Ｊ．Ｔａｌｂｅｒｔ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１９８８年）、２３９２−２３９４ページ
【非特許文献５】Ｍ．Ｈａｄｄａｃｈ、Ｊ．Ｒ．ＭｃＣａｒｔｈｙ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、３１０９−３１１２ページ
【非特許文献６】Ｌ．Ｊ．Ｇｏｏｓｓｅｎ、Ｌ．Ｗｉｎｋｅｌ、Ａ．Ｄｏｅｈｒｉｎｇ、Ｋ．Ｇｈｏｓｈ、Ｊ．Ｐａｅｔｚｏｌｄ、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００２年、８、１２３７−１２４０ページ
【非特許文献７】Ｌ．Ｊ．Ｇｏｏｓｓｅｎ、Ｋ．Ｇｈｏｓｈ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２００１年、２０８４−２０８５ページ
【非特許文献８】Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ、Ｄ．Ｓｅｅｂａｃｈ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７７（１９６５年）、１１３４−１１３５ページ
【非特許文献９】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４（１９６５年）、１０７５−１０７７ページ
【非特許文献１０】Ａ．Ｔａｋｅｍｉｙａ、Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８（２００６年）、１４８００−１４８０１ページ
【非特許文献１１】Ｙ．Ｃ．Ｈｕａｎｇ、Ｋ．Ｋ．Ｍａｊｕｍｄａｒ、Ｃ．Ｈ．Ｃｈｅｎｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７（２００２年）、１６８２−１６８４ページ
【非特許文献１２】Ｓ．Ｋｏ、Ｂ．Ｋａｎｇ、Ｓ．Ｃｈａｎｇ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１１７（２００５年）、４５９−４６１ページ
【非特許文献１３】Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４４（２００５年）、４５５−４５７ページ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
容易に入手可能な化合物から出発する、かつ、扱い易くそして低費用の触媒を用いる、ケトン、特にアリールケトンの製造方法を見いだすことが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式（ＩＩ）の臭化アリールとのＰｄ−媒介クロス−カップリングと組み合わせてＣｕ触媒の存在下での式（Ｉ）のアルファ−オキソカルボン酸の脱炭酸は、式（ＩＩＩ）のケトンをもたらす：
【化１】
0005508738.tif 000002
【００１０】
ケトンを製造するためのこの脱炭酸クロス−カップリングの利点は、従来のクロス−カップリング反応とは対照的に、有機金属試薬が全く必要ではないことである。その代わりに、その幾つかがアミノ酸の製造での中間体として工業的に入手可能である、取り扱いが容易で、容易に入手できるアルファ−オキソカルボン酸の安定な塩がアシル求核試薬として使用される。
【００１１】
本発明はそれ故、一般式（Ｉ）
【化２】
0005508738.tif 000003
（式中、
ｎおよびｍは１〜６の範囲の数であり、
Ｍ（ｍ＋）は陽イオンであり、そして
Ｒは式（ＩＩＩ）で示す意味を有する）
のアルファ−オキソカルボキシレートを触媒としての２つの遷移金属またはそれらの化合物の存在下に一般式（ＩＩ）
Ｒ１−Ｂｒ      （ＩＩ）
（式中、
Ｒ１は式（ＩＩＩ）で示す意味を有する）
の臭化アリールと反応させることによる一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0005508738.tif 000004
（式中、
Ｒは、６〜２４個の炭素原子を有する場合により置換された炭素環芳香族基かまたは５〜２４個の炭素原子を有する場合により置換されたアルキル基もしくは場合により置換された複素芳香環基であり、そして
Ｒ１は、６〜２４個の炭素原子を有する場合により置換された炭素環芳香族基かまたは５〜２４個の炭素原子を有する場合により置換された複素芳香環基である）
のケトンの製造方法に関する。
【００１２】
本発明による方法での触媒系は２つの金属成分を含む。第１成分は、特に好ましくは一連のＡｇ（０、Ｉ）、Ｃｕ（０、Ｉ、ＩＩ）、Ｍｎ（ＩＩ、ＩＩＩ）、Ｆｅ（ＩＩ、ＩＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ、ＩＩＩ）、Ｎｉ（ＩＩ、ＩＩＩ）、Ｍｏ（ＩＶ、Ｖ）、Ｒｕ（ＩＩ、ＩＩＩ）（括弧内に一例として酸化状態の好適な組み合わせ）由来の、１単位だけ異なる２つの酸化状態を取ることができる金属を含む。金属は場合により元素形態で、錯体としてまたは塩として用いることができる。遷移金属成分として銅（Ｉ）化合物が特に好ましくは用いられ、臭化銅（Ｉ）が非常に特に好ましくは用いられる。
【００１３】
本触媒系の第２成分は、好ましくは一連のＰｄ（０、ＩＩ）、Ｎｉ（０、ＩＩ）、Ｆｅ（−ＩＩ、０、ＩＩ）、Ａｕ（Ｉ、ＩＩＩ）、Ｒｈ（Ｉ、ＩＩＩ）、Ｐｔ（０、ＩＩ、ＩＶ）、Ｒｕ（０、ＩＩ）、Ｉｒ（Ｉ、ＩＩＩ）（括弧内に一例として酸化状態の好適な組み合わせ）由来の、２単位だけ異なる２つの酸化状態を取ることができる遷移金属を含む。金属は場合により元素形態で、錯体としてまたは塩として用いることができる。第２遷移金属成分として白金金属が特に好ましくは用いられ、パラジウム化合物が非常に特に好ましくは用いられ、パラジウム（ＩＩ）ビス（１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトナト）（Ｐｄ（Ｆ６−ａｃａｃ）２）がさらにより好ましくは用いられる。
【００１４】
両金属とも、互いに独立に、好ましくは一連のアミン、ホスフィン、Ｎ−複素環カルベン、ニトリルまたはオレフィン由来のさらなる配位子によって任意に安定化させることができる。環式アミンが特に好ましくは配位子として使用され、一連のフェナントロリン、ビピリジンおよびターピリジンまたはそれらの置換誘導体由来のキレート化環式アミンが非常に特に好ましくは使用される。
【００１５】
ホスフィン配位子の添加は反応に有利な影響を与え、トリアルキルホスフィン配位子が好ましくは、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ）が特に好ましくは用いられる。
【００１６】
実際の触媒が上述された成分（配位子）を加えることによって好適な金属前駆体から反応混合物中で生み出されることは場合により可能である。
【００１７】
本発明による方法のために特に好ましくは用いられる触媒系は、配位子として１，１０−フェナントロリンを有する臭化銅（Ｉ）と配位子としてトリス（ｏ−トリル）ホスフィンを有するＰｄ（Ｆ６ａｃａｃ）２との組み合わせである。
【００１８】
本発明による方法では、２つの触媒が炭素求電子試薬（Ｒ１−Ｂｒ）を基準として０．００１モル％〜１００モル％の量で互いに独立して用いられ、０．０１モル％〜１５モル％の量が好ましくは用いられる。
【００１９】
本発明による方法は、２０℃〜２２０℃の温度で、好ましくは８０℃〜２００℃で、特に好ましくは１２０〜１８０℃で実施される。
【００２０】
本発明による方法は、普通は溶媒の存在下に実施される。例えば用いることができる溶媒は、出発原料、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン）、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル）、アミド（例えばジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド）、芳香族アミン（キノリン、ピリジン）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、アセトニトリル、イソブチロニトリル、プロピオニトリル、プロピレンカーボネートならびに塩素化脂肪族および芳香族炭化水素の１つまたは混合物である。アミド（例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン）および芳香族アミン（例えばキノリン、ピリジン）またはアミド／アミン混合物が好ましくは用いられる。
【００２１】
本発明による方法は好ましくは、微量の水を反応の間ずっと連続共沸蒸留によって除去できるような方法で実施することができる。必要な反応温度を達成するために圧力下に操作することもまた可能である。
【００２２】
ＲおよびＲ１は、本発明との関連で好ましくは、各環の骨格中のゼロ、１個、２個または３個の炭素原子、しかし完全分子中の少なくとも１個の骨格炭素原子が窒素、硫黄または酸素の群から選択されたヘテロ原子によって置き換えられてもよい、６〜２４個の骨格炭素原子を有する炭素環芳香族基または５〜２４個の骨格炭素原子を有する複素芳香族基である。炭素環芳香族基または複素芳香族基はさらに各環で、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メルカプト、シアノ、遊離のまたは保護されたホルミル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルチオ、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニルの群から選択された、５つ以下の同一のまたは異なる置換基で置換されていてもよい。Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、メルカプトおよびシアノの群から互いに独立してそれぞれ選択される基で１、２または３回場合により置換されている例えばフェニル、トリル、チエニルまたはナフチルである。Ｒ１は好ましくはトリル、シアノフェニルまたはメトキシフェニル基である。
【００２３】
Ｒはさらに本発明との関連で好ましくはアルキル、各場合に独立して場合により置換された直鎖、環式、分岐または非分岐アルキル基である。アルキル基に好適な置換基の例は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１５アリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシまたはハロゲンである。アルキルは特に好ましくは例えばｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第三ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチルまたはシクロヘキシルである。Ｒは好ましくはフェニル、シアノフェニルまたは第三ブチル基である。
【００２４】
式（Ｉ）由来の対イオンＭ（ｍ＋）はこの文脈では、好ましくは一連の金属Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｂ、Ａｌ、Ａｇ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｍｏ、Ｒｕ由来の、特に好ましくは一連のナトリウムまたはカリウム（ｎ＝１）由来の、電荷の等化につながる金属陽イオンである。
【００２５】
式（Ｉ）のアルファ−オキソカルボン酸塩は場合によりあらかじめ形成された形態で加えられるか、またはアルファ−オキソカルボン酸と好適な塩基とからその場で生み出される。
【実施例】
【００２６】
実施例１：第三ブチル（４−トリル）ケトンの製造
３，３，３−トリメチルピルビン酸カリウム（５．０５ｇ、３０．０ミリモル）、ビス（１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトナト）−パラジウム（１０４．１ｍｇ、０．２０ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（４３０．４ｍｇ、３．００ミリモル）を窒素下に反応容器へ導入し、３６ｍｌのＮＭＰおよび８．５ｍｌのピリジン中の４−ブロモトルエン（３．４２ｇ、２．４６ｍｌ、２０ミリモル）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（１８２．６ｍｇ、０．６ミリモル）および１，１０−フェナントロリン（５４１ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を還流（１７０℃）下に３６時間加熱し、冷却後に、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。得られた溶液を１Ｍ塩酸で３回洗浄し、水相をジエチルエーテルで２回抽出した。組み合わせた有機相を１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去後に、生成物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（１０５℃／４×１０−３ミリバール）によって精製し、黄色オイルとして得た（３．１７ｇ、９０％収率）。分光分析データは第三ブチル（４−トリル）ケトンのそれらに一致した。
【００２７】
実施例２：４−メチルベンゾフェノンの製造
ベンゾイルギ酸カリウム（２２５．９ｍｇ、１．２ミリモル）、ビス（１，１，１，５，５，５−ヘキサフルオロアセチルアセトナト）−パラジウム（５．２ｍｇ、０．０１ミリモル）および臭化銅（Ｉ）（２１．５ｍｇ、０．１５ミリモル）を窒素下に反応容器へ導入し、１．５ｍｌのＮＭＰおよび０．５ｍＬのキノリン中の４−ブロモトルエン（１７１．０ｍｇ、１．０ミリモル）、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン（６．１ｍｇ、０．０２ミリモル）および１，１０−フェナントロリン（２７ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を還流（１７０℃）下に１６時間加熱し、そして冷却後に、２０ｍｌの１Ｍ塩酸を加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。生成物を黄色オイルとして得た（１６３ｍｇ、８３％収率）。分光分析データは４−メチルベンゾフェノンのそれらに一致した。
【００２８】
実施例３〜２８
多数の臭化アリールを様々なアルファ−オキソカルボン酸でケトンへ成功裡に変換する次の触媒系：ＮＭＰ／キノリン混合物中１７０℃で、１５モル％の臭化銅（Ｉ）、１５モル％の１，１０−フェナントロリン、２モル％の（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐおよび１モル％のＰｄ（Ｆ６−ａｃａｃ）２を実施例３〜２８について見いだした（表１）。
【００２９】
反応のコース：
【化４】
0005508738.tif 000005
【００３０】
【表１−Ａ】
0005508738.tif 000006
【表１−Ｂ】
0005508738.tif 000007
【００３１】
アルファ−オキソカルボン酸由来の置換基は、表１でカルボニル基の左側に描かれている。
【００３２】
アルファ−オキソカルボン酸が電子の豊富なおよび電子不足の臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの両方と、多くの官能基、とりわけエステル、ケトンおよびニトリルが許容されて、反応して良好な収率でフェニルケトンを与えることは表１から推論することができる。一方、４−ブロモトルエンは、様々なアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−置換アルファ−オキソカルボン酸と良好な収率でカップリングすることができ、それ故、アリールケトンを製造するための広く適用できる新規な合成方法が実証された。