(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、または医薬的に許容され得るその塩：
【化２５９】
0005504259.tif 000331
（式中、
環原子ＸおよびＹを示されているように有する環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＮＲであり；
Ｙは、ＮまたはＮＲであり；
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｑは、ＮＲであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＷであり、ここで、Ｗは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、フェニルである：シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、−アルキル−アリール、アミノアルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アリール、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、該フェニルが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく、該Ｒ１フェニル上の、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル置換基が、それぞれ、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してよい）；
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員アリールを形成し、該６員アリールがフェニルであり、該フェニルが隣接する炭素原子上に置換基を有し、該置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成するか、または該６員アリールがフェニルであり、該フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、アミノアルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＮＲ５Ｒ６、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４；
ｎは、０〜２であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から成る群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルから成る群から選択される）。
【請求項２】
ＸがＮであり、ＹがＮＲである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項３】
ＸがＮＲであり、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項４】
環Ａがピラゾリルある、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項５】
Ｌが共有結合である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項６】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項７】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項８】
Ｚが−ＯＲ４である、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項９】
Ｙが、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（４−メトキシベンジル）から成る群から選択される、請求項２に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項１０】
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（４−メトキシベンジル）から成る群から選択される、請求項３に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項１１】
Ｚが、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから成る群から選択される、請求項８に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項１２】
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（２−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、および−ＣＨ２−フェニル−フェニル、および−ＣＨ２ＣＦ３から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩。
【請求項１３】
Ｒ１フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（エチル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、トリアゾリル、−（１，２，３−トリアゾリル）、−ＣＨ２−（１，２，３−トリアゾリル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−フェニル、２−メトキシピリジル−、ピリミジニル、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ピリジル−ＣＮ、ジメトキシピリジル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジル、−ＣＨ２−ピペリジン、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル、メチル、エチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−エチルフェニル、３−メチルフェニル−、２−メトキシフェニル−、３−メトキシフェニル−、４−メトキシフェニル−、（３−アミノメチル）フェニル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、３，５−ジメチルフェニル−、４−メチルフェニル−、３−クロロフェニル−、４−クロロフェニル−、２−シアノフェニル−、３−シアノフェニル−、４−シアノフェニル、２−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、３−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、３−メチルスルホニルフェニル−、４−メチルスルホニルフェニル−、３−トリフルオロメトキシフェニル−、４−トリフルオロメトキシフェニル−、２−クロロフェニル−、３，５−ジクロロフェニル−、３，５−ジメトキシフェニル−、３，４−ジヒドロキシフェニル−、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）、−フェニル−（４−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル−メチル、−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、Ｎ−ピペリドン、Ｎ−ピロリドン、
【化２６１】
0005504259.tif 000332
【請求項１４】
前記Ｒ２およびＲ３により形成されるフェニルが、下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容され得るその塩：メチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３。
【請求項１５】
式Ｉの化合物が、下記から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩：
【化２６７】
0005504259.tif 000333
（式中、各Ｒ７は、独立して、下記から成る群から選択される：水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−アルキル−Ｏ−ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６。）
【請求項１６】
下記から成る群から選択される請求項１に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩：
【化２６９】
0005504259.tif 000334
【化２７０】
0005504259.tif 000335
【化２７１】
0005504259.tif 000336
【化２７２】
0005504259.tif 000337
【化２７３】
0005504259.tif 000338
【化２７４】
0005504259.tif 000339
【化２７５】
0005504259.tif 000340
【化２７６】
0005504259.tif 000341
【化２７７】
0005504259.tif 000342
【化２７８】
0005504259.tif 000343
【化２７９】
0005504259.tif 000344
【化２８０】
0005504259.tif 000345
【化２８１】
0005504259.tif 000346
【化２８２】
0005504259.tif 000347
【化２８３】
0005504259.tif 000348
【化２８４】
0005504259.tif 000349
【化２８５】
0005504259.tif 000350
【化２８６】
0005504259.tif 000351
【化２８７】
0005504259.tif 000352
【化２８８】
0005504259.tif 000353
【化２８９】
0005504259.tif 000354
【化２９０】
0005504259.tif 000355
【化２９１】
0005504259.tif 000356
【化２９２】
0005504259.tif 000357
【化２９３】
0005504259.tif 000358
【化２９４】
0005504259.tif 000359
【化２９５】
0005504259.tif 000360
【化２９６】
0005504259.tif 000361
【化２９７】
0005504259.tif 000362
【化２９８】
0005504259.tif 000363
【化２９９】
0005504259.tif 000364
【化３００】
0005504259.tif 000365
【化３０１】
0005504259.tif 000366
【化３０２】
0005504259.tif 000367
【化３０３】
0005504259.tif 000368
【化３０４】
0005504259.tif 000369
【化３０５】
0005504259.tif 000370
【化３０６】
0005504259.tif 000371
【化３０７】
0005504259.tif 000372
【化３０８】
0005504259.tif 000373
（式中、Ｂｎ＝ベンジルである）。
【請求項１７】
下記の化合物から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩である、請求項１に記載の化合物：
【化３１６】
0005504259.tif 000374
【化３１７】
0005504259.tif 000375
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、セリンプロテアーゼ阻害剤、調節剤またはモジュレーター、特に、凝固カスケードおよび／または接触活性化系、例えば、トロンビン、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、第ＶＩＩａ因子および／または血漿カリクレインの、セリンプロテアーゼ酵素として有用な、複素環式化合物に関する。本発明は、特に、選択的第ＩＸａ因子阻害剤である化合物、該化合物を含む医薬組成物、ならびに種々の血栓塞栓性障害、例えば、急性冠動脈症候群、心房細動、心筋梗塞、およびアテローム性動脈硬化症を処置するために該化合物および組成物を使用する処置法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
第ＩＸａ因子は、血液凝固の調節に関与している血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生体ホメオスタシスの調節の必要かつ重要な部分であるが、異常血液凝固は有害作用も有しうる。例えば、血栓症は、心臓の血管または腔内における血餅の形成または存在である。そのような血餅が血管に留まって、循環をさえぎり、心臓発作または脳卒中を誘発しうる。血栓塞栓性障害は、工業世界における死亡および障害の最大原因である。
【０００３】
血液凝固は、３つの明確な段階を含む：開始、準備および伝播１、２、３。開始は、組織因子（ＴＦ）の、活性化第ＶＩＩ因子（循環凝固因子）への結合を含む。血液は、一般に、血管外細胞において発現される膜内外タンパク質であるＴＦに暴露されない。血管損傷が、ＴＦ所持細胞を血液に暴露させ、凝固過程を開始させる１。
【０００４】
ＴＦ／ＶＩＩａ複合体が、第ＩＸ因子および第Ｘ因子を活性化させる１、４。第ＩＸａ因子は、血漿中で比較的不安定であり、活性化血小板へ拡散する。一方、第Ｘａ因子は、血漿中で不安定であり、ＴＦ経路抑制因子およびアンチトロンビンＩＩＩによって急速に阻害される１、５、６。第Ｘａ因子は、ＴＦ所持細胞の表面で第Ｖａ因子に結合する１、７。次に、Ｘａ／Ｖａ複合体は、少量だが充分な量のトロンビンを産生して、血小板活性化を生じる１、８、９。
【０００５】
トロンビンは、準備段階において、血小板および凝固因子を活性化する１、２。トロンビンは、血小板プロテアーゼ−活性化受容体（ＰＡＲ１およびＰＡＲ４）に結合し、開裂して、血小板活性化および血小板α顆粒からの第Ｖ因子の放出を触媒するシグナリングカスケードを誘発する。トロンビンは、第Ｖ、ＶＩＩＩおよびＸＩ因子も活性化する１。
【０００６】
トロンビン産生が血小板の表面で最大化されるのは、伝播段階の間である。準備され、活性化された血小板が、ＩＸａ／ＶＩＩＩａ「テナーゼ」複合体に結合する。付加的ＩＸａが、血小板表面の第ＸＩａ因子によって産生される１０。Ｖａに物理的近接しているＩＸａ／ＶＩＩＩａ複合体は、第Ｘ因子を、活性化のために、血小板表面に補充する。血小板表面上のＸａ／Ｖａ複合体は、ＴＦ経路抑制因子およびアンチトロンビンＩＩＩから保護される１１、１２。
【０００７】
酵素学研究は、ＩＸａ／ＶＩＩＩａによる第Ｘ因子の活性化が、第ＶＩＩａ因子／ＴＦによる活性化より、約５０倍効率的であることを示している１３。血小板Ｘａ／Ｖａ複合体は、トロンビンの「バースト」を生じ、安定なフィブリン−血小板凝塊を生じる１。
【０００８】
細胞に基づく凝固モデルは、凝塊形成におけるＩＸａ／ＶＩＩＩａ複合体の重要性を強調している。従って、第ＩＸａ因子は、抗凝固療法の優れた標的である１。血栓塞栓性障害の処置または予防のために、第ＩＸａ因子の有効な阻害剤が必要とされている。
【０００９】
非特許文献１は、ヒドロキシピラゾールに基づく第ＩＸａ因子阻害剤を開示している。
参考文献
【００１０】
【数１】
0005504259.tif 000002
【００１１】
【数２】
0005504259.tif 000003
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｖｉｊａｙｋｕｍａｒら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）、１６（１０）、２７９６−２７９９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル：
【化２５９】
0005504259.tif 000004
（式中、
環原子ＸおよびＹを示されているように有する環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＮＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｑは、ＮＲ、ＳまたはＯであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＷであり、ここで、Ｗは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびアリールオキシから成る群から選択され、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシの「アリール」部分のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から成る群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルから成る群から選択され；
但し、式Ｉの化合物は、
【化２６０】
0005504259.tif 000005
でないものとする）。
（項目２）
ＸがＮであり、ＹがＮＲである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸがＮＲであり、ＹがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ａがピラゾリルある、項目１に記載の化合物。
（項目５）
ＱがＮＲである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
ＱがＯである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｌが共有結合である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
ｎが０である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
ｎが１である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｚが、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｚが−ＯＲ４である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｙが、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（４−メトキシベンジル）から成る群から選択される、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘが、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（４−メトキシベンジル）から成る群から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚが、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから成る群から選択される、項目１１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒが、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（２−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、および−ＣＨ２−フェニル−フェニル、および−ＣＨ２ＣＦ３から成る群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１がアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１アリールがフェニルであり、上記フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目１６に記載の化合物：シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、−アルキル−アリール、アミノアルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アリール、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、上記Ｒ１フェニルの、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）置換基が、それぞれ、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してよい）。
（項目１８）
Ｒ１フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目１４に記載の化合物：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（エチル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、トリアゾリル、−（１，２，３−トリアゾリル）、−ＣＨ２−（１，２，３−トリアゾリル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−フェニル、２−メトキシピリジル−、ピリミジニル、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ピリジル−ＣＮ、ジメトキシピリジル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジル、−ＣＨ２−ピペリジン、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル、メチル、エチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、シクロペンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）、シクロヘキシル、３−エチルフェニル、３−メチルフェニル−、２−メトキシフェニル−、３−メトキシフェニル−、４−メトキシフェニル−、（３−アミノメチル）フェニル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、３，５−ジメチルフェニル−、４−メチルフェニル−、３−クロロフェニル−、４−クロロフェニル−、２−シアノフェニル−、３−シアノフェニル−、４−シアノフェニル、２−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、３−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、３−メチルスルホニルフェニル−、４−メチルスルホニルフェニル−、３−トリフルオロメトキシフェニル−、４−トリフルオロメトキシフェニル−、２−クロロフェニル−、３，５−ジクロロフェニル−、３，５−ジメトキシフェニル−、３，４−ジヒドロキシフェニル−、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）、−フェニル−（４−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル−メチル、−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、Ｎ−ピペリドン、Ｎ−ピロリドン、
【化２６１】
0005504259.tif 000006
（項目１９）
Ｒ１がヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１ヘテロアリールがピリジルであり、上記ピリジルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目１９に記載の化合物：シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＳＲ４、および−アルキルアリール。
（項目２１）
Ｒ１ピリジルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目２０に記載の化合物：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３。
（項目２２）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員アリールを形成し、上記６員アリールが隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
６員アリールがフェニルであり、上記フェニルが隣接する炭素原子上に置換基を有し、上記置換基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
６員アリールがフェニルであり、上記フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目２２に記載の化合物：ハロ、アルキル、アミノアルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＮＲ５Ｒ６、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４。
（項目２５）
フェニルが、下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目２４に記載の化合物：メチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３。
（項目２６）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員ヘテロアリールを形成し、上記６員ヘテロアリールが隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基が、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
６員ヘテロアリールがピリジルであり、上記ピリジルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目２６に記載の化合物：ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４。
（項目２８）
ピリジルが、下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目２７に記載の化合物：メチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３。
（項目２９）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である、項目１に記載の化合物：
【化２６２】
0005504259.tif 000007
（項目３０）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である、項目１に記載の化合物：
【化２６３】
0005504259.tif 000008
（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）アリールから成る群から選択される）。
（項目３１）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である、項目１に記載の化合物：
【化２６４】
0005504259.tif 000009
（項目３２）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である、項目１に記載の化合物：
【化２６５】
0005504259.tif 000010
（項目３３）
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である、項目１に記載の化合物：
【化２６６】
0005504259.tif 000011
（項目３４）
Ｒ２およびＲ３の一方がアリールであり、他方がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ２またはＲ３アリールが、ハロで任意に置換されたフェニルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ２またはＲ３アリールが、クロロで任意に置換されたフェニルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
式Ｉの化合物が、下記から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目１に記載の化合物：
【化２６７】
0005504259.tif 000012
（式中、各Ｒ７は、独立して、下記から成る群から選択される：水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−アルキル−Ｏ−ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＯＲ５）Ｎ（Ｒ６）２、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６。）
（項目３８）
式Ｉの化合物が、式（ＩＥ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルで表わされる、項目１に記載の化合物：
【化２６８】
0005504259.tif 000013
（式中、各Ｒ７は、独立して、下記から成る群から選択される：水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）。
（項目３９）
下記から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物またはエステルである、項目１に記載の化合物：
【化２６９】
0005504259.tif 000014
【化２７０】
0005504259.tif 000015
【化２７１】
0005504259.tif 000016
【化２７２】
0005504259.tif 000017
【化２７３】
0005504259.tif 000018
【化２７４】
0005504259.tif 000019
【化２７５】
0005504259.tif 000020
【化２７６】
0005504259.tif 000021
【化２７７】
0005504259.tif 000022
【化２７８】
0005504259.tif 000023
【化２７９】
0005504259.tif 000024
【化２８０】
0005504259.tif 000025
【化２８１】
0005504259.tif 000026
【化２８２】
0005504259.tif 000027
【化２８３】
0005504259.tif 000028
【化２８４】
0005504259.tif 000029
【化２８５】
0005504259.tif 000030
【化２８６】
0005504259.tif 000031
【化２８７】
0005504259.tif 000032
【化２８８】
0005504259.tif 000033
【化２８９】
0005504259.tif 000034
【化２９０】
0005504259.tif 000035
【化２９１】
0005504259.tif 000036
【化２９２】
0005504259.tif 000037
【化２９３】
0005504259.tif 000038
【化２９４】
0005504259.tif 000039
【化２９５】
0005504259.tif 000040
【化２９６】
0005504259.tif 000041
【化２９７】
0005504259.tif 000042
【化２９８】
0005504259.tif 000043
【化２９９】
0005504259.tif 000044
【化３００】
0005504259.tif 000045
【化３０１】
0005504259.tif 000046
【化３０２】
0005504259.tif 000047
【化３０３】
0005504259.tif 000048
【化３０４】
0005504259.tif 000049
【化３０５】
0005504259.tif 000050
【化３０６】
0005504259.tif 000051
【化３０７】
0005504259.tif 000052
【化３０８】
0005504259.tif 000053
【化３０９】
0005504259.tif 000054
【化３１０】
0005504259.tif 000055
（式中、Ｂｎ＝ベンジルである）。
（項目４０）
単離および精製形態の、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
少なくとも１つの項目１に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目４２）
第ＩＸａ因子によって媒介される障害または疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物またはエステルを投与することを含む方法。
（項目４３）
上記障害または疾患が血栓塞栓性障害である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
血栓塞栓性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
（項目４５）
上記血栓塞栓性障害が、動脈性心臓血管性血栓閉塞性障害、静脈性心臓血管性血栓塞栓性障害、および心臓の内腔における血栓塞栓性障害から成る群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
上記血栓塞栓性障害が、下記から選択される、項目４４に記載の方法：不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、初発性心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および下記から生じる血栓症：（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓を助長する人工面に、血液が暴露される他の処置。
（項目４７）
患者に、下記から成る群から独立して選択される抗凝固剤を投与することをさらに含む、項目４４に記載の方法：トロンビン阻害剤、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗剤、項目１に記載の化合物と異なる第ＩＸａ因子阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＶＩＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標）、およびＰｌａｖｉｘ（登録商標）。
（項目４８）
第ＩＸａ阻害剤が、モノクローナル抗体、合成活性部位遮断競合阻害剤、経口阻害剤、およびＲＮＡアプタマーから成る群から選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
式（ＩＩ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル：
【化３１１】
0005504259.tif 000056
（式中、
環原子Ｘ１およびＹ１を示されているように有する環Ｂは、ヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、ＮまたはＮＲであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
ｍは、０〜２であり；
Ｚ１は、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され；
但し、下記を条件とする：（ｉ）Ｒ１１がフェニルであるとき、上記フェニルは非置換であるか、または−（Ｃ＝ＮＲ）ＮＲ２以外の基によって置換され、（ｉｉ）Ｌ１が窒素原子を介してＢ環に結合している−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｒ１１は非置換フェニル以外である）。
（項目５０）
Ｘ１がＮであり、Ｙ１がＮＲである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
Ｘ１がＮＲであり、Ｙ１がＮである、項目４９に記載の化合物。
（項目５２）
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である、項目４９に記載の化合物。
（項目５３）
Ｌ１が−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−である、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
Ｌ１が−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ１０がアリールである、項目４９に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ１０アリールがフェニルであり、上記フェニルが、下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目５５に記載の化合物：シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６。
（項目５７）
Ｒ１０フェニルが、クロロおよびメトキシから成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｙ１が、ＮＨおよびＮ（ベンジル）から成る群から選択される、項目５０に記載の化合物。
（項目５９）
Ｘ１が、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（ｐ−メトキシベンジル）から成る群から選択される、項目５１に記載の化合物。
（項目６０）
ｍが０である、項目４９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｚ１がＯＲ４である、項目４９に記載の化合物。
（項目６２）
Ｚ１が、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、およびベンジルオキシから成る群から選択される、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ１１がアリールである、項目５２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ１１アリールがフェニルであり、上記フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目６３に記載の化合物：シアノ、アルキル、−アルキルアミノ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール。
（項目６５）
Ｒ１１アリールがフェニルであり、上記フェニルが、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている、項目６４に記載の化合物：シアノ、−ＣＨ２ＮＨ２、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（フェニル、ベンジルおよびベンジルオキシ成分で置換されたピラゾリル）、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３。
（項目６６）
式ＩＩの化合物が式ＩＩＡの化合物である、項目４９に記載の化合物：
【化３１２】
0005504259.tif 000057
（式中、
環原子Ｘ１およびＹ１を示されているように有する環Ｂは、ヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、ＮまたはＮＲであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｇは、ＯＲまたはＮＲＲ’であり；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ハロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、上記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
ｍは、０〜２であり；
Ｚ１は、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択される）。
（項目６７）
Ｌ１が、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌ１の−Ｃ（＝Ｏ）−を介してＢ環に結合している、項目６６に記載の化合物。
（項目６８）
各Ｒ７が、独立して、メトキシ、シアノ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される、項目６６に記載の化合物。
（項目６９）
下記の化合物から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目４９に記載の化合物：
【化３１３】
0005504259.tif 000058
【化３１４】
0005504259.tif 000059
【化３１５】
0005504259.tif 000060
【化３１６】
0005504259.tif 000061
【化３１７】
0005504259.tif 000062
（項目７０）
単離および精製形態の、項目４９に記載の化合物。
（項目７１）
少なくとも１つの項目４９に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目７２）
第ＩＸａ因子によって媒介される障害または疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目４９に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
（項目７３）
上記障害または疾患が血栓塞栓性障害である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
血栓塞栓性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目４９に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
（項目７５）
上記血栓塞栓性障害が、動脈性心臓血管性血栓閉塞性障害、静脈性心臓血管性血栓塞栓性障害、および心臓の内腔における血栓塞栓性障害から成る群から選択される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
上記血栓塞栓性障害が、下記から選択される、項目７４に記載の方法：不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、初発性心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および下記から生じる血栓症：（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓を助長する人工面に、血液が暴露される他の処置。
（項目７７）
上記患者に、下記から成る群から独立して選択される抗凝固剤を投与することをさらに含む、項目７４に記載の方法：トロンビン阻害剤、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗剤、項目１に記載の化合物と異なる第ＩＸａ因子阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＶＩＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標）、およびＰｌａｖｉｘ（登録商標）。
（項目７８）
上記第ＩＸａ阻害剤が、モノクローナル抗体、合成活性部位遮断競合阻害剤、経口阻害剤、およびＲＮＡアプタマーから成る群から選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
式ＩＩＩの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル：
【化３１８】
0005504259.tif 000063
（式中、
Ｒ１５は、アリールであり、ここで、上記アリールが、隣接する炭素原子上に２個の置換基を有する場合、上記置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１６は、ベンゼン環に縮合した５または６員ヘテロアリール、キノリン−２−オン、および５または６員ヘテロアリールに縮合したフェニルから成る群から選択され；但し、Ｒ１６がピリジン環に縮合したフェニルであるとき、Ｒ１５は非置換アリールであるものとし；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
（項目８０）
Ｒ１７およびＲ１８がそれぞれＨである、項目７９に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ１５アリールがフェニルであり、該フェニルが、非置換であるか、または下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されている、項目８０に記載の化合物：シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたはアルキルである）。
（項目８２）
Ｒ１５アリールが非置換フェニルである、項目８１に記載の化合物。
（項目８３）
Ｒ１６がベンゾイミダゾリルである、項目７９に記載の化合物。
（項目８４）
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩＡの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目７９に記載の化合物：
【化３１９】
0005504259.tif 000064
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
（項目８５）
各Ｒ７が、独立して、水素、クロロ、シアノ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から成る群から選択される、項目８４に記載の化合物。
（項目８６）
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目７９に記載の化合物：
【化３２０】
0005504259.tif 000065
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
（項目８７）
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩＣの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目７９に記載の化合物：
【化３２１】
0005504259.tif 000066
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１９は、アルキルである）。
（項目８８）
式ＩＩＩの化合物が、式ＩＩＩＤの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目７９に記載の化合物：
【化３２２】
0005504259.tif 000067
（式中、
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
（項目８９）
下記から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである、項目７９に記載の化合物：
【化３２３】
0005504259.tif 000068
【化３２４】
0005504259.tif 000069
【化３２５】
0005504259.tif 000070
（項目９０）
単離および精製形態の、項目７９に記載の化合物。
（項目９１）
少なくとも１つの項目７９に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（項目９２）
第ＩＸａ因子によって媒介される障害または疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目７９に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
（項目９３）
上記障害または疾患が血栓塞栓性障害である、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
血栓塞栓性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目７９に記載の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む方法。
（項目９５）
上記血栓塞栓性障害が、動脈性心臓血管性血栓閉塞性障害、静脈性心臓血管性血栓塞栓性障害、および心臓の内腔における血栓塞栓性障害から成る群から選択される、項目９４に記載の方法。
（項目９６）
上記血栓塞栓性障害が、下記から選択される、項目９４に記載の方法：不安定狭心症、急性冠動脈症候群、心房細動、初発性心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および下記から生じる血栓症：（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓を助長する人工面に、血液が暴露される他の処置。
（項目９７）
患者に、下記から成る群から独立して選択される抗凝固剤を投与することをさらに含む、項目９４に記載の方法：トロンビン阻害剤、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗剤、項目１に記載の化合物と異なる第ＩＸａ因子阻害剤、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第ＶＩＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標）、およびＰｌａｖｉｘ（登録商標）。
（項目９８）
上記第ＩＸａ阻害剤が、モノクローナル抗体、合成活性部位遮断競合阻害剤、経口阻害剤、およびＲＮＡアプタマーから成る群から選択される、項目９７に記載の方法。
（発明の要旨）
本発明は、多くの実施形態において、新規種類の複素環式化合物、１つまたはそれ以上の該化合物を含む医薬組成物、および血栓塞栓性障害を処置または予防するために該化合物を使用する方法を提供する。
【００１４】
従って、１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得その塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
【００１５】
【化１】
0005504259.tif 000071
（式中、
環原子ＸおよびＹを示されているように有する環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＮＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｑは、ＮＲ、ＳまたはＯであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＷであり、ここで、Ｗは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびアリールオキシから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシの「アリール」部分のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から成る群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）アルキルから成る群から選択され；
但し、式Ｉの化合物は、
【００１６】
【化２】
0005504259.tif 000072
でないものとする）。
【００１７】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
【００１８】
【化３】
0005504259.tif 000073
（式中、
環原子ＸおよびＹを示されているように有する環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＮＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｑは、ＮＲ、ＳまたはＯであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＷであり、ここで、Ｗは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびアリールオキシから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシの「アリール」部分のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｚは、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され；
但し、式Ｉの化合物は、
【００１９】
【化４】
0005504259.tif 000074
でないものとする）。
【００２０】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
【００２１】
【化５】
0005504259.tif 000075
（式中、
環原子Ｘ１およびＹ１を示されているように有する環Ｂは、ヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、ＮまたはＮＲであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
ｍは、０〜２であり；
Ｚ１は、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され；
但し、下記を条件とする：（ｉ）Ｒ１１がフェニルであるとき、該フェニルは非置換であるか、または−（Ｃ＝ＮＲ）ＮＲ２以外の基によって置換され、（ｉｉ）Ｌ１が窒素原子を介してＢ環に結合している−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、Ｒ１１は非置換フェニル以外である）。
【００２２】
他の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
【００２３】
【化６】
0005504259.tif 000076
（式中、
Ｒ１５は、アリールであり、ここで、該アリールが、隣接する炭素原子上に２個の置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１６は、ベンゼン環に縮合した５または６員ヘテロアリール、キノリン−２−オン、および５または６員ヘテロアリールに縮合したフェニルから成る群から選択され；但し、Ｒ１６がピリジン環に縮合したフェニルであるとき、Ｒ１５は非置換アリールであるものとし；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
【００２４】
他の態様において、式Ｉ〜式ＩＩＩのいずれか１つで示される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルは、第ＩＸａ因子によって媒介される障害または疾患、または血栓塞栓性障害（各障害は「症状」である）を処置または予防するのに有用となり得る。
【００２５】
他の態様において、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つで示される少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステル、および医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。該組成物は、該症状を処置または予防するのに有用となりうる。
【００２６】
さらに他の態様において、本発明は、該症状を処置する方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つで示される少なくとも１つの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを、患者に投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩのいずれか１つで示される化合物、およびまたは医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグを提供する。式Ｉの化合物は、患者における該症状を処置または予防するのに有用となり得る。
【００２８】
前記において、かつ本開示の全体を通して、使用されている下記の用語は、他に指示しない限り、下記の意味を有するものと理解される。
【００２９】
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を包含する。
【００３０】
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３１】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、１個またはそれ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、アルキル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分枝鎖鎖であってよい鎖に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なってもよい１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから成る群から選択される。好適なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。
【００３２】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝鎖は、１個またはそれ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、アルケニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖または分枝鎖であってよい鎖における約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なってもよい１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）から成る群から選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルである。
【００３３】
「アルキレン」は、先に定義したアルキル基から１個の水素原子を除去することによって得られる二官能価基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンである。
【００３４】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、直鎖または分枝鎖であってよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖は、１個またはそれ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、アルキニル直鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分枝鎖鎖であってよい鎖における約２〜約６個の炭素原子を意味する。好適なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルである。「アルキニル」は、非置換であってもよく、または同じであっても異なってもよい１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群から選択される。
【００３５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであって異なってもよい、本明細書に定義される１個またはそれ以上の「環系置換基」によって任意に置換することができる。好適なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルである。
【００３６】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を有し、１個またはそれ以上の環原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄の単独または組合せである芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なってもよい、本明細に定義される１個またはそれ以上の「環系置換基」によって任意に置換することができる。ヘテロアリール母体名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。「ヘテロアリール」は、先に定義したアリールに縮合した前記のように定義されるヘテロアリールも包含しうる。好適なヘテロアリールの非限定的な例は、下記の基である：ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを包含する）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等。「ヘテロアリール」という用語は、部分飽和ヘテロアリール成分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も包含する。
【００３７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル基を意味し、該アリールおよびアルキルは先に述べた通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を有する。好適なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルである。親成分への結合は、アルキルを介する。
【００３８】
「アルキルアリール」は、アルキル−アリール基を意味し、該アルキルおよびアリールは先に述べた通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を有する。好適なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親成分への結合は、アリールを介する。
【００３９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を有する。シクロアルキルは、同じであって異なってもよい前記のように定義される１個またはそれ以上の「環系置換基」によって任意に置換することができる。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。好適な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等である。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル成分（前記に定義）を介して親核に結合した前記のように定義されるシクロアルキル成分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等である。
【００４１】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を有する。シクロアルケニルは、同じであって異なってもよい前記のように定義される１個またはそれ以上の「環系置換基」によって任意に置換することができる。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等である。好適な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【００４２】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル成分（前記に定義）を介して親核に結合した前記のように定義されるシクロアルケニル成分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等である。
【００４３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。
【００４４】
「環系置換基」は、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基であって、例えば、環系の使用可能水素と置き換わっている置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なってもよく、それぞれ独立して、下記から成る群から選択される：アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルから成る群から選択される）。「環系置換基」は、環系の２個の隣接する炭素原子上の２個の使用可能水素（各炭素上に１個のＨ）と同時に置き換わっている単一成分も意味しうる。そのような成分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等であり、それらは、例えば下記の成分を形成する：
【００４５】
【化７】
0005504259.tif 000077
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル成分（前記に定義）を介して、親核に結合した前記のように定義されるヘテロアリール成分を意味する。好適なヘテロアリールの非限定的な例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等である。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を有する非芳香族飽和単環式または多環式環系であって、環系の１個またはそれ以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、単独または組合せの、窒素、酸素または硫黄である環系を意味する。環系において隣接する酸素および／または硫黄原子は存在54しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を有する。ヘテロシクリル母体名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等のように、保護されて存在しうる；そのような保護も、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なってもよい本明細に定義されている１個またはそれ以上の「環系置換基」によって任意に置換することができる。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化することができる。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等である。「ヘテロシクリル」は、環系の同一炭素原子上の２個の使用可能水素と同時に置き換わる単一成分（例えば、カルボニル）も意味しうる。そのような成分の例はピロリドンである：
【００４７】
【化８】
0005504259.tif 000078
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル成分（前記に定義）を介して親核に結合した前記のように定義されるヘテロシクリル成分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等である。
【００４８】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を有する非芳香族単環式または多環式環系であって、環系の１個またはそれ以上の原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄原子単独または組合せであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を有する環系を意味する。環系において隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を有する。ヘテロシクレニル母体名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１個の窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個またはそれ以上の環系置換基によって任意に置換することができ、「環系置換基」は先に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化することができる。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、下記の基である：１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等。「ヘテロシクレニル」は、環系の同一炭素原子上の２個の使用可能水素と同時に置き換わる単一成分（例えば、カルボニル）も意味しうる。そのような成分の例は、ピロリジノンである：
【００４９】
【化９】
0005504259.tif 000079
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル成分（前記に定義）を介して親核に結合した前記のように定義されるヘテロシクレニル成分を意味する。
【００５０】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基が存在せず、ならびに他のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。従って、例えば、環：
【００５１】
【化１０】
0005504259.tif 000080
において、２および５の番号のついた炭素に直接結合した−ＯＨが存在しない。
【００５２】
互変異性形、例えば、成分：
【００５３】
【化１１】
0005504259.tif 000081
は、本発明の特定の実施形態において同等とみなされることにも注目すべきである。
【００５４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基を意味し、アルキニルおよびアルキルは先に述べた通りである。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を有する。親成分への結合は、アルキルを介する。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルである。
【００５５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ヘテロアリールおよびアルキルは先に述べた通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキルを有する。好適なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルである。親成分への結合は、アルキルを介する。
【００５６】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基を意味し、アルキルは先に定義した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルである。
【００５７】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、それらにおいて、種々の基は先に述べた通りである。親成分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを有する。好適なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルである。
【００５８】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アリール基は先に述べた通りである。親成分への結合は、カルボニルを介する。好適な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび１−ナフトイルである。
【００５９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、アルキル基は先に述べた通りである。好適なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシである。親成分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６０】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、アリール基は先に述べた通りである。好適なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシである。親成分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６１】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ−基を意味し、アラルキル基は先に述べた通りである。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシである。親成分への結合は、エーテル酸素を介する。
【００６２】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、アルキル基は先に述べた通りである。好適なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオである。親成分への結合は、硫黄を介する。
【００６３】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、アリール基は先に述べた通りである。好適なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオである。親成分への結合は、硫黄を介する。
【００６４】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、アラルキル基は先に述べた通りである。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親成分への結合は、硫黄を介する。
【００６５】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。親成分への結合は、カルボニルを介する。
【００６６】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルである。親成分への結合は、カルボニルを介する。
【００６７】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親成分への結合は、カルボニルを介する。
【００６８】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルである基である。親成分への結合は、スルホニルを介する。
【００６９】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親成分への結合は、スルホニルを介する。
【００７０】
「置換」という用語は、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が、指定群からの選択物で置き換えられ、但し、存在する条件下で指定原子の標準原子価を超えず、置換が安定化合物を生じるものとする。置換および／または可変物の組合せは、そのような組合せが安定化合物を生じる場合にのみ、許される。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物からの有用純度への分離、および有効治療薬への配合に耐えるのに充分に強固な化合物を意味する。
【００７１】
「任意に置換」という用語は、特定の基、遊離基または成分での任意の置換を意味する。
【００７２】
化合物に関する「精製」、「精製形態」または「単離および精製形態」という用語は、合成工程（例えば、反応混合物）、または天然源またはそれらの組合せからの分離後の、該化合物の物理的状態を意味する。従って、化合物に関する「精製」、「精製形態」または「単離および精製形態」という用語は、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の１つのまたは複数の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から得られた後の、本明細書に記載されているかまたは当業者に周知の標準分析法によって特性決定できる充分な純度の、該化合物の物理的状態を意味する。
【００７３】
本明細書の本文、反応式、実施例および表における、不満足原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満足させるのに充分な数の水素原子を有するものと想定されることにも注目すべきである。
【００７４】
化合物中の官能基が「保護」と記載されている場合、これは、化合物が反応を受ける際に保護部位での望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾形態にあることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに、標準教本、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版（２００７）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照することによって、認識される。
【００７５】
任意の可変物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が任意の構成成分または式Ｉ〜ＶＩにおいて２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現におけるその定義から独立している。
【００７６】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００７７】
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本発明において考えられる。プロドラッグの記述は、下記文献に示されている：Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換して、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤先駆物質）を意味する。変換は、種々のメカニズムによって（例えば、代謝的または化学的過程によって）、例えば、血液中での加水分解によって、生じうる。プロドラッグの使用の記述は、下記文献に示されている：Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ第１４巻、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７。
【００７８】
例えば、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば下記のような基で置換することによって形成されたエステルを含むことができる：（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル等。
【００７９】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば下記のような基で置換することによって形成できる：（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去によって生じる基）等。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば下記のような基で置換することによって形成することができる：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）等。
【００８１】
１つまたはそれ以上の本発明化合物が、非溶媒和形態ならびに医薬的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態で存在してもよく、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明化合物と、１つまたはそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を包含する）を含む。ある場合に、溶媒和物は、例えば、１個またはそれ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離し得る。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート、メタノレート等である。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８２】
１つまたはそれ以上の本発明化合物は、溶媒和物に任意に変換しうる。溶媒和物の製造は、一般に既知である。即ち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）は、酢酸エチル中の、ならびに水からの、抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的方法は、本発明化合物を、所望量の所望溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解させ、結晶を形成するのに充分な速度で溶液を冷却し、次に、標準法によって結晶を分離することを含む。分析法、例えば、Ｉ．Ｒ．分光法は、溶媒和物（水和物）としての結晶における溶媒（または水）の存在を示す。
【００８３】
「有効量」または「治療有効量」は、前記の疾患を抑制し、それによって、所望の治療的、回復的、抑制的または予防的作用を生じるのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００８４】
式Ｉ〜ＶＩの化合物は、塩を形成することができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における式Ｉ〜ＶＩの化合物への言及は、特に指示されない限り、その塩への言及も包含するものと理解される。本明細書において使用される「塩」という用語は、無機および／または有機酸を使用して形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基を使用して形成される塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉ〜ＶＩの化合物が塩基性成分、例えば、限定されないがピリジンまたはイミダゾール、および酸性成分、例えば、限定されないがカルボン酸の両方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され、それは本明細書において使用される「塩」という用語に含まれる。医薬的に許容され得る（即ち、非毒性、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ〜ＶＩの化合物の塩は、例えば、式Ｉ〜ＶＩの化合物を、媒質、例えば塩がその中で沈殿する媒質、または水性媒質中において、ある量、例えば当量の、酸および塩基と反応させ、次に、凍結乾燥することによって形成し得る。
【００８５】
例示的な酸付加塩は、下記の塩を包含する：酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても既知）等。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに好適であると一般に考えられる酸が、例えば下記文献に記述されている：Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．、（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブ・サイト上）。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に組み入れられる。
【００８６】
例示的な塩基性塩は、下記の塩を包含する：アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩；有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンとの塩；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシン等との塩。塩基性窒素含有基は、下記のような物質で四級化し得る：ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）他。
【００８７】
全てのそのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内の医薬的に許容され得る塩であるものとし、全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００８８】
本発明化合物の医薬的に許容され得るエステルは、下記の群を包含する：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；該エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル成分は、下記から選択される：直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、任意に置換されたフェニルであって、例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシまたはアミノで任意に置換されたフェニル）；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；および（５）一−、二−または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によるかまたは２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化されてもよい。
【００８９】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。全てのそのような互変異性形は、本明細書において、本発明の一部であるものとする。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、不斉またはキラル中心を有する場合があり、従って、種々の立体異性形で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する）は、本発明の一部を構成するものとする。さらに、本発明は、全ての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス−およびトランス−形の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００９１】
ジアステレオ異性体混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって、それらの物理化学的違いに基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラル補助剤、例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。さらに、いくつかの式（Ｉ）の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、それらは本発明の一部とみなされる。鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物が種々の互変異性形で存在することもでき、全てのそのような形態は、本発明の範囲に含まれる。さらに、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。
【００９３】
本発明化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステル）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体（鏡像異性形（これは不斉炭素の非存在下にも存在し得る）、回転異性形、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性形を包含する）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲に含まれるものとする。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス−およびトランス−形の両方、ならびに混合物が、本発明の範囲に含まれる。さらに、例えば、化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。）本発明化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含有しなくてもよく、または、例えば、ラセミ化合物として混合されてもよく、または全ての他の立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されるＳまたはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明化合物の、鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの、塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【００９４】
本発明は、本発明の同位体標識化合物も包含し、該化合物は、１個またはそれ以上の原子が、天然に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている以外は、本明細書に記載されている化合物と同一である。本発明の化合物に組み組むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉである。
【００９５】
式（Ｉ）で示される特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識した化合物）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造容易性および検出性により、特に好ましい。式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物は、医学用画像目的に有用である。例えば、１１Ｃまたは１８Ｆのような陽電子放射同位体で標識された化合物は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）における適用に有用であり、１２３Ｉのようなガンマ線放射同位体で標識された化合物は、単一光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）における適用に有用である。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加した生体内半減期、または減少した投与量要求）を与え、従って、いくつかの状況において好ましい。さらに、より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（即ち、２Ｈ）での置換は、より高い代謝安定性から生じる特定の治療的利点（例えば、増加した生体内半減期、または減少した投与量要求）を与え、従って、いくつかの状況において好ましい。さらに、エピマー化が生じている部位における同位体置換は、エピマー化過程を遅くするかまたは減少させ、それによって、化合物のより活性または有効な形態を、より長く維持し得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物、特に、より長い半減期（Ｔ  １／２＞１日）を有する同位体を含有する化合物は、一般に、下記の反応式および／または実施例に記載されているのと類似した手順に従って、適切な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに使用して、製造することができる。
【００９６】
式Ｉ〜ＶＩの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドロラッグの多形形態は、本発明に含まれるものとする。
【００９７】
本発明の複素環式化合物
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
：
【００９８】
【化１２】
0005504259.tif 000082
（式中、
環原子ＸおよびＹを示されているように有する環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＮＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌは、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｑは、ＮＲ、ＳまたはＯであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＷであり、ここで、Ｗは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびアリールオキシから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシの「アリール」部分のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２から成る群から選択され；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキルから成る群から選択され；
但し、式Ｉの化合物は、
【００９９】
【化１３】
0005504259.tif 000083
でないものとする）。
【０１００】
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグもしくは立体異性体を提供する：
【０１０１】
【化１４】
0005504259.tif 000084
（式中、
環原子ＸおよびＹを示されているように有する環Ａは、ヘテロアリール環であり；
Ｘは、ＮまたはＮＲであり；
Ｙは、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌは、共有結合（即ち、式Ｉが、
【０１０２】
【化１５】
0005504259.tif 000085
に対応する）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｑは、ＮＲ、ＳまたはＯであり；
各Ｒは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または−（ＣＲ５Ｒ６）ｎＷであり、ここで、Ｗは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６から成る群から選択され；
Ｒ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、およびアリールオキシから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、ヘテロアリール、またはアリールオキシの「アリール」部分のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され；
但し、式Ｉの化合物は、
【０１０３】
【化１６】
0005504259.tif 000086
でないものとする）。
【０１０４】
１つの実施形態において、式Ｉにおいて、ＸはＮであり、ＹはＮＲである。
【０１０５】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ＸはＮＲであり、ＹはＮである。
【０１０６】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、環Ａはピラゾリルである。
【０１０７】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ＱはＮＲである。
【０１０８】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ＱはＯである。
【０１０９】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｌは共有結合である。
【０１１０】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ｎは０である。
【０１１１】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ｎは１である。
【０１１２】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｚは、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択される。
【０１１３】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｚは−ＯＲ４である。
【０１１４】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ＸはＮであり、ＹはＮＲであり、ここで、Ｙは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（４−メトキシベンジル）から成る群から選択される。
【０１１５】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、ＸはＮＲであり、ＹはＮであり、ここで、Ｘは、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（４−メトキシベンジル）から成る群から選択される。
【０１１６】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｚは−ＯＲ４であり、ここで、Ｚは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、ベンジルオキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、および−ＯＣ（＝Ｏ）−ヘテロシクリルから成る群から選択される。
【０１１７】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｚは−ＯＲ４であり、ここで、Ｚは、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、およびベンジルオキシから成る群から選択される。
【０１１８】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）、−ＣＨ２−（２−メトキシフェニル）、−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）および、−ＣＨ２−フェニル−フェニル、および−ＣＨ２ＣＦ３から成る群から選択される。
【０１１９】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はアリールである。
【０１２０】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はアリールであり、該Ｒ１アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、−アルキル−アリール、アミノアルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アリール−Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アリール、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；ここで、該Ｒ１フェニルの、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）置換基が、それぞれ、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してよい。
【０１２１】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はアリールであり、該Ｒ１アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６。
【０１２２】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（エチル）、−ＣＨ２−（１，２，３−トリアゾール）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−フェニル、−（２−メトキシ）ピリジル、フルオロフェニル、ピリジル、および−ＣＨ２−ピペリジン。
【０１２３】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はアリールであり、該Ｒ１アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）（ＯＨ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２−フェニル、−ＣＨ２ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（エチル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（フェニル）、トリアゾリル、−（１，２，３−トリアゾリル）、−ＣＨ２−（１，２，３−トリアゾリル）、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−フェニル、２−メトキシピリジル−、ピリミジニル、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ピリジル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ピリジル−ＣＮ、ジメトキシピリジル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジル、−ＣＨ２−ピペリジン、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル、メチル、エチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−エチルフェニル、３−メチルフェニル−、２−メトキシフェニル−、３−メトキシフェニル−、４−メトキシフェニル−、（３−アミノメチル）フェニル−、３−トリフルオロメチルフェニル−、３，５−ジメチルフェニル−、４−メチルフェニル−、３−クロロフェニル−、４−クロロフェニル−、２−シアノフェニル−、３−シアノフェニル−、４−シアノフェニル、２−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、３−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、４−（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）フェニル−、３−メチルスルホニルフェニル−、４−メチルスルホニルフェニル−、３−トリフルオロメトキシフェニル−、４−トリフルオロメトキシフェニル−、２−クロロフェニル−、３，５−ジクロロフェニル−、３，５−ジメトキシフェニル−、３，４−ジヒドロキシフェニル−、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２）、−フェニル−（４−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ３）、−フェニル−（４−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２）、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２−ピペラジニル−メチル、−フェニル−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２フェニル、Ｎ−ピペリドン、Ｎ−ピロリドン、
【０１２４】
【化１７】
0005504259.tif 000087
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０１２５】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジルであり、該ピリジルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、−ＳＲ４、および−アルキルアリール。
【０１２６】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジルであり、該ピリジルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３。
【０１２７】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ１はヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはピリジルであり、該ピリジルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ブロモ、クロロ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３。
【０１２８】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員アリールを形成し、該６員アリールが隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【０１２９】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員アリールを形成し、該６員アリールはフェニルであり、該フェニルは隣接する炭素原子上に置換基を有し、該置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成する。
【０１３０】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員アリールを形成し、該６員アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、アミノアルキル、−ＣＲ５Ｒ６ＮＲ５Ｒ６、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４。
【０１３１】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員アリールを形成し、該６員アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：メチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＮＨ２、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３。
【０１３２】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員ヘテロアリールを形成し、該６員アリールが隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【０１３３】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員ヘテロアリールを形成し、該６員ヘテロアリールはピリジルであり、該ピリジルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：ハロ、アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４。
【０１３４】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、６員ヘテロアリールを形成し、該６員アリールはピリジルであり、該ピリジルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：メチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３。
【０１３５】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である：
【０１３６】
【化１８】
0005504259.tif 000088
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である：
【０１３７】
【化１９】
0005504259.tif 000089
（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル−アリール、および−Ｃ（＝Ｏ）アリールから成る群から選択される）。
【０１３８】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である：
【０１３９】
【化２０】
0005504259.tif 000090
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である：
【０１４０】
【化２１】
0005504259.tif 000091
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である：
【０１４１】
【化２２】
0005504259.tif 000092
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、下記の基である：
【０１４２】
【化２３】
0005504259.tif 000093
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３の一方はアリールであり、他方はＨである。
【０１４３】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３の一方はアリールであり、他方はＨであり、該Ｒ２またはＲ３アリールは、ハロで任意に置換されているフェニルである。
【０１４４】
他の実施形態において、式Ｉにおいて、Ｒ２およびＲ３の一方はアリールであり、他方はＨであり、該Ｒ２またはＲ３アリールは、クロロで任意に置換されているフェニルである。
【０１４５】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０１４６】
【化２４】
0005504259.tif 000094
（式中、各Ｒ７は、独立して、下記から成る群から選択される：水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−アルキル−Ｏ−ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−アリール、−アルキル−ＮＲ５Ｓ（＝Ｏ）２−アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−アルキル、−アルキル−ヘテロアリール、−アルキル−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−アルキル−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール、アルコキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌｙｌ）、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６）。
【０１４７】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（ＩＥ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０１４８】
【化２５】
0005504259.tif 000095
（式中、各Ｒ７は、独立して、下記から成る群から選択される：水素、ハロ、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４）。
【０１４９】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、下記から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０１５０】
【化２６】
0005504259.tif 000096
【０１５１】
【化２７】
0005504259.tif 000097
【０１５２】
【化２８】
0005504259.tif 000098
【０１５３】
【化２９】
0005504259.tif 000099
【０１５４】
【化３０】
0005504259.tif 000100
【０１５５】
【化３１】
0005504259.tif 000101
【０１５６】
【化３２】
0005504259.tif 000102
【０１５７】
【化３３】
0005504259.tif 000103
【０１５８】
【化３４】
0005504259.tif 000104
【０１５９】
【化３５】
0005504259.tif 000105
【０１６０】
【化３６】
0005504259.tif 000106
【０１６１】
【化３７】
0005504259.tif 000107
【０１６２】
【化３８】
0005504259.tif 000108
【０１６３】
【化３９】
0005504259.tif 000109
【０１６４】
【化４０】
0005504259.tif 000110
【０１６５】
【化４１】
0005504259.tif 000111
【０１６６】
【化４２】
0005504259.tif 000112
【０１６７】
【化４３】
0005504259.tif 000113
【０１６８】
【化４４】
0005504259.tif 000114
【０１６９】
【化４５】
0005504259.tif 000115
【０１７０】
【化４６】
0005504259.tif 000116
【０１７１】
【化４７】
0005504259.tif 000117
【０１７２】
【化４８】
0005504259.tif 000118
【０１７３】
【化４９】
0005504259.tif 000119
【０１７４】
【化５０】
0005504259.tif 000120
【０１７５】
【化５１】
0005504259.tif 000121
【０１７６】
【化５２】
0005504259.tif 000122
【０１７７】
【化５３】
0005504259.tif 000123
【０１７８】
【化５４】
0005504259.tif 000124
【０１７９】
【化５５】
0005504259.tif 000125
【０１８０】
【化５６】
0005504259.tif 000126
【０１８１】
【化５７】
0005504259.tif 000127
【０１８２】
【化５８】
0005504259.tif 000128
【０１８３】
【化５９】
0005504259.tif 000129
【０１８４】
【化６０】
0005504259.tif 000130
【０１８５】
【化６１】
0005504259.tif 000131
【０１８６】
【化６２】
0005504259.tif 000132
【０１８７】
【化６３】
0005504259.tif 000133
【０１８８】
【化６４】
0005504259.tif 000134
【０１８９】
【化６５】
0005504259.tif 000135
【０１９０】
【化６６】
0005504259.tif 000136
【０１９１】
【化６７】
0005504259.tif 000137
（式中、Ｂｎ＝ベンジルである）。
【０１９２】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、単離および精製形態である。
【０１９３】
他の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物またはエステルを提供する：
【０１９４】
【化６８】
0005504259.tif 000138
（式中、
環原子Ｘ１およびＹ１を示されているように有する環Ｂは、ヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、ＮまたはＮＲであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
ｍは、０〜２であり；
Ｚ１は、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択され；
但し、下記を条件とする：（ｉ）Ｒ１１がフェニルであるとき、該フェニルは非置換であるか、または−（Ｃ＝ＮＲ）ＮＲ２以外の基によって置換され、（ｉｉ）Ｌ１が窒素原子を介してＢ環に結合している−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）であるとき、Ｒ１１は非置換フェニル以外である）。
【０１９５】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｘ１はＮであり、Ｙ１はＮＲである。
【０１９６】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｘ１はＮＲであり、Ｙ１はＮである。
【０１９７】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である。
【０１９８】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１９９】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｌ１は−ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。
【０２００】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｒ１０はアリールである。
【０２０１】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｒ１０はアリールであり、該Ｒ１０アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６。
【０２０２】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｒ１０はアリールであり、該Ｒ１０アリールはフェニルであり、該フェニルは、クロロおよびメトキシから成る群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている。
【０２０３】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｘ１はＮであり、Ｙ１はＮＲであり、Ｙ１は、ＮＨ、およびＮ（ベンジル）から成る群から選択される。
【０２０４】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｘ１はＮＲであり、Ｙ１はＮであり、Ｘ１は、ＮＨ、Ｎ（メチル）、Ｎ（エチル）、Ｎ（ベンジル）、およびＮ（ｐ−メトキシベンジル）から成る群から選択される。
【０２０５】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、ｍは０である。
【０２０６】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＯＲ４である。
【０２０７】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｚ１はＯＲ４であり、Ｚ１は、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、４−メトキシベンジルオキシ、およびベンジルオキシから成る群から選択される。
【０２０８】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｒ１１はアリールである。
【０２０９】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｒ１１はアリールであり、該Ｒ１１アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）アリール。
【０２１０】
他の実施形態において、式ＩＩにおいて、Ｒ１１はアリールであり、該Ｒ１１アリールはフェニルであり、該フェニルは、下記から成る群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意に置換されている：シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（フェニル、ベンジルおよびベンジルオキシ成分で置換されたピラゾリル）、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３。
【０２１１】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡの化合物である：
【０２１２】
【化６９】
0005504259.tif 000139
（式中、
環原子Ｘ１およびＹ１を示されているように有する環Ｂは、ヘテロアリール環であり；
Ｘ１は、ＮまたはＮＲであり；
Ｙ１は、Ｎ、ＮＲ、ＯまたはＳであり；
Ｌ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ−および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（＝Ｏ）２−から成る群から選択され；
Ｇは、ＯＲまたはＮＲＲ’であり；
各Ｒは、独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ハロアルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリールから成る群から選択され；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、およびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリールまたはヘテロアリール環のそれぞれが、隣接する炭素原子上に置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
ｍは、０〜２であり；
Ｚ１は、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）２から成る群から選択され；
Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから成る群から選択される）。
【０２１３】
他の実施形態において、式ＩＩＡにおいて、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｌ１の−Ｃ（＝Ｏ）−を介してＢ環に結合している。
【０２１４】
他の実施形態において、式ＩＩＡにおいて、各Ｒ７は、独立して、メトキシ、シアノ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２から成る群から選択される。
【０２１５】
他の実施形態において、式ＩＩＡの化合物は、下記の化合物から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０２１６】
【化７０】
0005504259.tif 000140
【０２１７】
【化７１】
0005504259.tif 000141
【０２１８】
【化７２】
0005504259.tif 000142
【０２１９】
【化７３】
0005504259.tif 000143
【０２２０】
【化７４】
0005504259.tif 000144
他の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルを提供する：
【０２２１】
【化７５】
0005504259.tif 000145
（式中、
Ｒ１５は、アリールであり、ここで、該アリールが、隣接する炭素原子上に２個の置換基を有する場合、該置換基は、任意に、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜６員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール、またはヘテロアリールを形成してもよく；
Ｒ１６は、ベンゼン環に縮合した５または６員ヘテロアリール、キノリン−２−オン、および５または６員ヘテロアリールに縮合したフェニルから成る群から選択され；但し、Ｒ１６がピリジン環に縮合したフェニルであるとき、Ｒ１５は非置換アリールであるものとし；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
【０２２２】
他の実施形態において、式ＩＩＩにおいて、Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれＨである。
【０２２３】
他の実施形態において、式ＩＩＩにおいて、Ｒ１５アリールはフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、または下記から成る群から選択される１〜４個の置換基で置換されている：シアノ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたはアルキルである）。
【０２２４】
他の実施形態において、式ＩＩＩにおいて、Ｒ１５アリールは非置換フェニルである。
【０２２５】
他の実施形態において、式ＩＩＩにおいて、Ｒ１６はベンゾイミダゾリルである。
【０２２６】
他の実施形態において、式ＩＩＩにおいて、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＡの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０２２７】
【化７６】
0005504259.tif 000146
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
【０２２８】
他の実施形態において、式ＩＩＩＡにおいて、各Ｒ７は、独立して、水素、クロロ、シアノ、フルオロ（ｆｌｕｒｏ）、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、および−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２から成る群から選択される。
【０２２９】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＢの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０２３０】
【化７７】
0005504259.tif 000147
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
【０２３１】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＣの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０２３２】
【化７８】
0005504259.tif 000148
（式中、
Ｒは、Ｈまたはアルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１９は、アルキルである）。
【０２３３】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩＤの化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０２３４】
【化７９】
0005504259.tif 000149
（式中、
各Ｒ７は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ５）Ｎ（Ｒ６）２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４から成る群から選択され、ここで、Ｒ４は、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）。
【０２３５】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、下記から成る群から選択される化合物、または医薬的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはエステルである：
【０２３６】
【化８０】
0005504259.tif 000150
【０２３７】
【化８１】
0005504259.tif 000151
【０２３８】
【化８２】
0005504259.tif 000152
本発明化合物の製造法
一般法
使用される略語
μＷ                        マイクロ波
１０％Ｐｄ（Ｃ）            炭素上１０％パラジウム
Ａｃ                        アセチル
ＡｃＯＨ                    酢酸
Ａｇ２ＣＯ３                  炭酸銀
ＢＢｒ３                    三臭化ホウ素
ＢＦ３・ＯＥｔ２                三フッ化ホウ素エーテレート
ＢＨ３・ＳＭｅ２                ボランジメチルスルフィド錯体
ｎ−ＢｕＯＨ                ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ                ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ                カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ      塩化メチレン
Ｃｓ２ＣＯ３                  炭酸セシウム
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                      １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ                    ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ                    ジフェニルホスホニルアジド
ＥＤＣＩ                    １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド
Ｅｔ                        エチル
Ｅｔ３Ｎ                    トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ                    エタノール
Ｈ２Ｏ                      水
ＨＡＴＵ                    ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェート
ＨＣｌ                      塩化水素
ＨＰＬＣ                    高性能液体クロマトグラフィー
ｈｒまたはｈ                時
ＫＯＨ                      水酸化カリウム
ＬｉＯＨ                    水酸化リチウム
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭｅＩ                      ヨードメタン
ＭｇＳＯ４                    硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３                炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ                      水素化ナトリウム
ＮａＮ３                    アジ化ナトリウム
ＮａＯＡｃ                  酢酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３                  炭酸ナトリウム
ＮａＯＥｔ                  ナトリウムエトキシド
ＮＨ４ＯＡｃ                酢酸アンモニウム
ＮＨ３                      アンモニア
ＮＨ４Ｃｌ                  塩化アンモニウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３            トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））
ＰｈＳＮａ                  ナトリウムチオフェノレート
ＰＭＢ                      パラ−メトキシベンジル
ＲＴまたはｒｔ              室温
ＳＧＣ                      シリカゲルクロマトグラフィー
ＴＢＡＦ                    テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＳ                      ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
商業的に入手される溶媒、試薬および中間体は、入手した状態のまま使用した。商業的に入手可能でない試薬および中間体は、下記に記載の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＡＳ−４００（４００ＭＨｚ）で得、括弧内のプロトン数、多重度および結合定数（Ｈｚ）と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として示す。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、分析は、下記を使用して行なわれた：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈプラチナＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止。ＭＳデータは、下記を使用して得た：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬまたは１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤ質量分析計。
【０２３９】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を製造するのに有用な方法は、下記の種々の反応式に示されている。
【０２４０】
【化８３】
0005504259.tif 000153
式Ｉの化合物は、ａから、活性化し、次に、縮合してｂを得ることによって、合成することができる。次に、この化合物を、求電子ヘテロ原子源でさらに官能化して、ｃを得、これを標準条件下に環化して、複素環核ｄを得る。化合物型ｄを加水分解し、標準アミドカップリング条件下にカップリングして、ｆを得る。次に、化合物型ｆを、酸性条件下に環化して、式Ｉの化合物を得る。
【０２４１】
【化８４】
0005504259.tif 000154
式ＩＩの化合物は、ｇから、活性化し、次に、縮合してｈを得ることによって、合成することができる。次に、この化合物を、求電子ヘテロ原子源でさらに官能化して、ｉを得、これを標準条件下に環化して、複素環核ｊを得る。化合物型ｊを加水分解して、型ｋを得、これを官能基操作に付して、式ＩＩの化合物を得る。
【０２４２】
【化８５】
0005504259.tif 000155
式ＩＩＩの化合物は、ｍから、Ｉへの求核付加、次に、カルボニル源（カルボニルジイミダゾールに限定されない）での処理によって、ＩＩＩを得ることによって合成することができる。同様に、ｐをｏでアルキル化して、式ＩＩＩの化合物を得ることもできる。
【実施例】
【０２４３】
（実施例１）
段階１
【０２４４】
【化８６】
0005504259.tif 000156
ピリジン（１０．４６ｍＬ、１２９．３７ｍｍｏｌ、２当量）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（９．３ｇ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）に０℃で溶解させた。２−フェニルアセチルクロリド（１０ｇ、６４．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、４時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、揮発性物質を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物６．４ｇを得た。
【０２４５】
段階２
【０２４６】
【化８７】
0005504259.tif 000157
化合物Ｐ１（５．４ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）および４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（６．２９、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１３１ｍＬ）に０℃で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１０９ｍＬ、３当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮して、油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｐ２（４．９ｇ）を得た。
【０２４７】
段階３
【０２４８】
【化８８−１】
0005504259.tif 000158
ＴＨＦ（５４ｍＬ）中の化合物Ｐ２（５ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５４ｍＬ）中のＮａＨ（４．３ｇ、５当量、鉱油中６０％懸濁液）の懸濁液に、０℃でゆっくり添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。０℃に冷却した後、ＡｃＯＨ（４．１ｍＬ、３．３当量）を添加し、混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に取った。追加のＡｃＯＨを添加して、溶液を中和し、得られた沈殿物を濾過によって収集し、乾燥して、生成物（５ｇ）を得た。
【０２４９】
【化８８−２】
0005504259.tif 000159
段階４
【０２５０】
【化８９】
0005504259.tif 000160
化合物Ｐ３（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン（３５ｍｇ、１当量）、およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、１当量）を、ｍ−キシレン中で混合し、２００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ８９．９１：９．９９：０．１〜９．９９：８９．９１：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、化合物１（１４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３３．２。
【０２５１】
（実施例２〜１１）
類似の手順によって、下記の化合物を合成した。
【０２５２】
【化９０】
0005504259.tif 000161
【０２５３】
【化９１】
0005504259.tif 000162
【０２５４】
【化９２】
0005504259.tif 000163
（実施例１２）
段階１
【０２５５】
【化９３】
0005504259.tif 000164
化合物Ｐ３  ３（５．３ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、ＮａＨ（２．０１ｇ、鉱油中６０％懸濁液、２．２当量）を添加した。１０分間撹拌した後、４−メトキシベンジルブロミド（７．２１ｍＬ、２．２当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、溶離順に、Ｐ４（５．８７ｇ）、およびＰ５（１．２８ｇ）を得た。
【０２５６】
段階２
【０２５７】
【化９４】
0005504259.tif 000165
段階１からの生成物Ｐ４（４．３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４５．５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨの２Ｍ水溶液（１６ｍＬ、３．５当量）を添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、水性残渣を、氷水浴中で、濃ＨＣｌでＰＨ１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、Ｐ６（３．８ｇ）を得た。
【０２５８】
段階３
【０２５９】
【化９５】
0005504259.tif 000166
Ｐ７は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２、１２、２０１９−２０２２に概説されている手順によって製造した。
【０２６０】
段階４
【０２６１】
【化９６】
0005504259.tif 000167
化合物Ｐ６（１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および段階３からの生成物（Ｐ７）（３４０ｍｇ、１当量）を、ＤＭＦ（１１．２５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（１．２８ｇ、１．５当量）、次に、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体９４２ｍｇを得、これをＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧除去した。残渣を、ＮａＨＣＯ３（飽和）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１２（３１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２０．２。
【０２６２】
（実施例１３〜２２）
実施例１２と類似の手順によって、下記の実施例を合成した。
【０２６３】
【化９７】
0005504259.tif 000168
【０２６４】
【化９８】
0005504259.tif 000169
【０２６５】
【化９９】
0005504259.tif 000170
Ｐ８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、１８７３−１８８５に概説されている手順によって製造し、実施例２３の合成に使用した。
【０２６６】
（実施例２４）
【０２６７】
【化１００】
0005504259.tif 000171
化合物Ｐ６（０．３５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＰ８（１１９ｍｇ、１．２当量）をＤＭＦ（３．９４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（４４９ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体４５８ｍｇを得、その３４８ｍｇをＡｃＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１３５℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ８９．９１：９．９９：０．１〜９．９９：８９．９１：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、２４（２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４０．２。
【０２６８】
（実施例２５）
段階１
【０２６９】
【化１０１】
0005504259.tif 000172
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、Ｐ３（２．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、０℃で、鉱油中のＮａＨの６０％懸濁液（１．３ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、臭化ベンジル（３．９ｍＬ、３２．７９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した。それを、ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％の酢酸エチルを溶離剤として使用）によって精製して、Ｐ９（２．６ｇ）およびＰ１０（０．５４ｇ）を得た。Ｐ９のＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２（ＭＨ＋）、Ｐ１０のＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．２（ＭＨ＋）。
【０２７０】
段階２
【０２７１】
【化１０２】
0005504259.tif 000173
各４ｍＬのＴＨＦ、メタノールおよび水における、Ｐ９（１．０３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４２０ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間加熱した。その溶液を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わした有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、酸０．８６ｇを得た。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、この酸（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノベンゾニトリル（２７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（７６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．１当量）、次に、トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％の酢酸エチルを溶離剤として使用）によって精製して、Ｐ１１（０．５６ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５００．３（ＭＨ＋）。
【０２７２】
段階３
【０２７３】
【化１０３】
0005504259.tif 000174
封管における、氷酢酸２０ｍＬ中のＰ１１（０．８３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、１３０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液に懸濁し、酢酸エチルで４回抽出した。合わした有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。もう１つのバッチの反応を、５（２００ｍｇ）を使用して行なった。両方のバッチからの粗生成物を合わし、ジエチルエーテル中の懸濁液として取った。固形物を濾過によって取り、エーテルで濯ぎ、真空炉で乾燥して、２５（０．７３ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８２．３（ＭＨ＋）。
【０２７４】
（実施例２６）
【０２７５】
【化１０４】
0005504259.tif 000175
各２ｍＬのＴＨＦおよびメタノール中の、２５（１０５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、水素バルーン下に２時間撹拌した。それをＣＥＬＩＴＥパッドで濾過し、蒸発させて、２６（８５ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．２（ＭＨ＋）。
【０２７６】
（実施例２７）
【０２７７】
【化１０５】
0005504259.tif 000176
各０．５ｍＬのＴＨＦ、メタノールおよび水における、２６（６５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４７ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、封管において８０℃で１４時間加熱し、次に、１００℃で４時間加熱した。混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノールを溶離剤として使用）によって精製して、２７（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１０．２（ＭＨ＋）。
【０２７８】
（実施例２８）
【０２７９】
【化１０６】
0005504259.tif 000177
実施例２８は、２５の製造に使用したのと同様の手順によって、Ｐ６および２−アミノ−５−メトキシ−フェノールから製造した。
【０２８０】
（実施例２９）
【０２８１】
【化１０７】
0005504259.tif 000178
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１３（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、純ＢＢｒ３（３７μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、懸濁液がすぐに透明溶液になった。室温で２時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（酢酸エチルを使用）に付して、２９（２７ｍｇ）を得た。ＭＳ：３７３．２（ＭＨ＋）。
【０２８２】
（実施例３０）
【０２８３】
【化１０８】
0005504259.tif 000179
各１ｍＬの酢酸エチルおよびメタノール中の、２９（４０ｍｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の懸濁液を、水素バルーン下に一晩撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥパッドで濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％の７Ｎアンモニア−メタノールを使用）によって精製して、３０（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ：２９３．２（ＭＨ＋）。
【０２８４】
（実施例３１）
【０２８５】
【化１０９】
0005504259.tif 000180
実施例１２（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＢｕＯＨ（１．５７ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（０．４９ｍＬ、１００当量）を添加し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ８９．９１：９．９９：０．１〜９．９９：８９．９１：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、３１（８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３２．２。
【０２８６】
（実施例３２）
段階１
【０２８７】
【化１１０】
0005504259.tif 000181
化合物Ｐ１２およびＰ１３は、Ｐ４およびＰ５と同様の方法によって、ＭｅＩを４−メトキシベンジルブロミドの代わりに使用して製造した。
【０２８８】
段階２
【０２８９】
【化１１１】
0005504259.tif 000182
Ｐ１４は、Ｐ６と同様の手順によって、Ｐ１３から合成した。
【０２９０】
段階３
【０２９１】
【化１１２】
0005504259.tif 000183
化合物Ｐ１４（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰ８（７８ｍｇ、１．２当量）を、ＤＭＦ（２．１５ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ＥｔＯＡｃ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体１４０ｍｇを得、これをＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、マイクロ波において１５０℃で４０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ８９．９１：９．９９：０．１〜９．９９：８９．９１：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、３２（８４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４８．２。
【０２９２】
（実施例３３）
段階１
【０２９３】
【化１１３】
0005504259.tif 000184
Ｐ１５は、Ｐ６と同様の手順によって、Ｐ１２から合成した。
【０２９４】
段階２
【０２９５】
【化１１４】
0005504259.tif 000185
Ｐ１５（１５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、メチル３，４−ジアミノベンゾエート（１６１ｍｇ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１６９ｍＬ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、１．５当量）を添加した、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体２０５ｍｇを得、これをＡｃＯＨ（３．８ｍＬ）に懸濁し、９０℃で一晩加熱した。懸濁液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ約７になるまでゆっくり添加した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３（１６１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（実施例３４〜３６）
下記の化合物は、３３と同様の手順によって、Ｐ１５から、適切なジアミノベンゼンを使用して合成した。
【０２９７】
【化１１５】
0005504259.tif 000186
【０２９８】
【化１１６】
0005504259.tif 000187
（実施例３７）
【０２９９】
【化１１７】
0005504259.tif 000188
実施例３３（７２０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨの２．０Ｍ水溶液（３．４８ｍＬ、３．５当量）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。大部分のＭｅＯＨを減圧除去し、水性残渣を、氷水浴において０．１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、３７（６４５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（実施例３８）
【０３０１】
【化１１８】
0005504259.tif 000189
実施例３７（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（２３ｍｇ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍＬ、２．５当量）およびＨＡＴＵ（１６４ｍｇ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３８（８２ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
下記の化合物は、３８と同様の手順によって、３７から、適切なアミンヒドロクロリドを使用して合成した。
【０３０３】
【化１１９】
0005504259.tif 000190
（実施例４１）
【０３０４】
【化１２０】
0005504259.tif 000191
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例３８（７１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＢＢｒ３（８７μＬ、４．５当量）を添加した。４時間後、Ｈ２Ｏを慎重に添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（１０：９０〜９０：１０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、４１（１１ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（実施例４２）
【０３０６】
【化１２１】
0005504259.tif 000192
実施例３２（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（９．２１ｍＬ）に溶解し、ＢＢｒ３（０．１ｍＬ、４．５当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、減圧濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ８９．９１：９．９９：０．１〜９．９９：８９．９１：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、４２（４３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３４．２。
【０３０７】
（実施例４３）
【０３０８】
【化１２２】
0005504259.tif 000193
実施例４３は、実施例３９から、実施例４１と同様の方法で合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（実施例４４）
【０３１０】
【化１２３】
0005504259.tif 000194
実施例４４は、実施例４０から、実施例４１と同様の方法で合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例４５）
【０３１２】
【化１２４】
0005504259.tif 000195
実施例４５は、実施例３４から、実施例４１と同様の方法で合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
（実施例４６）
【０３１４】
【化１２５】
0005504259.tif 000196
実施例４６は、実施例３６から、実施例４１と同様の方法で合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
（実施例４７〜５７）
下記の化合物は、先に概説した手順によって製造した。
【０３１６】
【化１２６】
0005504259.tif 000197
【０３１７】
【化１２７】
0005504259.tif 000198
（実施例５８）
【０３１８】
【化１２８】
0005504259.tif 000199
エタノール（７５ｍＬ）中の５２（２８８ｍｇ）に、−７８℃で、ＨＣｌガスを約１０分間泡立たせた。フラスコをゴムセプタムで密封し、撹拌しながら室温に温めた。約１６時間後、反応混合物を蒸発乾固した。残渣に、メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３（１５ｍＬ）を添加し、フラスコをゴムセプタムで密封し、約１６時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発乾固し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、５８（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６７．２（ＭＨ＋）。
【０３１９】
（実施例５９）
【０３２０】
【化１２９】
0005504259.tif 000200
実施例３７（８２ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、ｔＢｕＯＨ／ＰｈＭｅ（１：１、１．４ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（０．１６４ｍＬ、５当量）を、室温で撹拌しながら添加した。得られた溶液に、ＤＰＰＡを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、１００℃に一晩温めた。次に、混合物を冷まし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５９（８５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
（実施例６０）
【０３２２】
【化１３０】
0005504259.tif 000201
実施例６０は、実施例５９から、実施例４１と同様の方法で合成した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
（実施例６１）
段階１
【０３２４】
【化１３１】
0005504259.tif 000202
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の、４−（ヒドロキシメチル）フェニル酢酸（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびイミダゾール（４１ｇ、０．６０２ｍｏｌ、５当量）の溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４５．５ｇ、０．３０２ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。室温で１．５時間撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨを約３に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。合わした有機層を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を８０℃に維持した真空炉で乾燥して、油状物３６．４ｇを得た。ジクロロメタン４００ｍＬ中の前記生成物、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、１７．３ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（２．９ｇ、０．０２４ｍｏｌ、０．２当量）の溶液を、０℃に冷却し、ＥＤＣｌ（２５．３ｇ、０．１３２ｍｏｌ、１．１当量）、次に、トリエチルアミン（３３．５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）、ブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、メルドラム酸エステルを得た。これをメタノール３００ｍＬに溶解し、４時間にわたって加熱還流し、濃縮し、クロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離剤として使用）によって精製して、Ｐ１６（１３．８ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０５．１（Ｍ−ＯＴＢＳ＋）。
【０３２５】
段階２
【０３２６】
【化１３２】
0005504259.tif 000203
Ｐ１２およびＰ１３の製造に関して先に記載したのと類似の手順によって、中間体Ｐ１６を、Ｐ１７およびＰ１８に変換した。
【０３２７】
段階３
【０３２８】
【化１３３】
0005504259.tif 000204
メタノール１５ｍＬおよび水５ｍＬ中のＰ１７（１．８５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２３０ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、１時間にわたって加熱還流し、次に、さらに２当量のＬｉＯＨを添加し、さらに１時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、ＴＨＦを蒸発させ、水で希釈し、氷浴で冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。そのスラリーを酢酸エチルで３回抽出し、合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、酸１．６ｇを得た。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、この酸（１．６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および３，４−ジアミノ−ベンズアミド（７１０ｍｇ、１．１当量）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次に、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、次に、酢酸エチルで希釈した。それを水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノールを溶離剤として使用）によって精製して、Ｐ１９（１．２９ｇ）を固形物として得た。ＭＳ：５１０．３（ＭＨ＋）。
【０３２９】
段階４
【０３３０】
【化１３４】
0005504259.tif 000205
氷酢酸１５ｍＬ中のＰ１９（１．２８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波炉において１５０℃で３０分間加熱した。混合物を蒸発乾固し、ＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、これに、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液５ｍＬ（２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜１０％メタノールを溶離剤として使用）によって精製して、６１（５０３ｍｇ）を固形物として得た。ＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）。
【０３３１】
（実施例６２〜６３）
【０３３２】
【化１３５】
0005504259.tif 000206
ジクロロメタン３ｍＬ中の実施例６１（９０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で、ＢＢｒ３（１１５μＬ、１．２２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。それを水でクエンチし、溶媒を蒸発し、固形物を濾過し、乾燥した。これをエタノール１．５ｍＬに取り、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（２滴）を添加し、マイクロ波炉において１００℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、６２（１４ｍｇ）および６３（２３ｍｇ）を得た。６２のＭＳ：３６４．２（ＭＨ＋）、６３のＭＳ：３９２．２（ＭＨ＋）。
【０３３３】
（実施例６４）
【０３３４】
【化１３６】
0005504259.tif 000207
氷酢酸１００ｍＬ中のＰ１９（約２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、封管において１４０℃で５時間加熱した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノールを使用）によって精製して、Ｐ２０（５．８６ｇ）を得た。
ＭＳ：４２０．２（ＭＨ＋）。
【０３３５】
【化１３７】
0005504259.tif 000208
ジクロロメタン３０ｍＬ中のＰ２０（１．１５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＢＢｒ３（１．３ｍＬ、１３．７５ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られたスラリーを、０℃で１時間、次に、室温で４時間撹拌した。それを、水の添加によってクエンチし、ジクロロメタンを蒸発し、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を、約４０℃に維持した真空炉で一晩乾燥して、Ｐ２１（１．１９ｇ）を得た。
【０３３６】
【化１３８】
0005504259.tif 000209
エチレングリコール０．５ｍＬ中のＰ２１（４５ｍｇ）の溶液に、ｔＢｕＯＫ（１０ｍｇ）を添加し、混合物をマイクロ波炉において１００℃で２０分間加熱した。混合物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、６４（４ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０８．２（ＭＨ＋）。
【０３３７】
（実施例６５）
【０３３８】
【化１３９】
0005504259.tif 000210
メタノール３ｍＬ中の、Ｐ６２（１５ｍｇ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２バルーン下に撹拌し、ＣＥＬＩＴＥパッドで濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用）によって精製して、６５（１．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４８．２（ＭＨ＋）。
【０３３９】
（実施例６６）
段階１
【０３４０】
【化１４０】
0005504259.tif 000211
Ｐ２２は、Ｐ６と同様の手順によって、Ｐ５から合成した。
【０３４１】
段階２
【０３４２】
【化１４１】
0005504259.tif 000212
化合物Ｐ２２（４５６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、Ｃｓ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、１当量）を添加し、その混合物を、透明溶液が得られるまで７０℃で加熱した。ＥｔＯＨを減圧除去し、残渣をＤＭＦに取り、２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノン（２４０ｍｇ、１当量）を添加した。残留混合物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｐ２３（２７１ｍｇ）を得た。
【０３４３】
段階３
【０３４４】
【化１４２】
0005504259.tif 000213
段階２からの生成物（Ｐ２３）（２７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＡｃ（８００ｍｇ、３０当量）を添加し、その混合物を１３５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、溶離順に、Ｐ２４（２６ｍｇ）およびＢ  Ｐ２５（    ｍｇ）を得た。
【０３４５】
段階４
【０３４６】
【化１４３】
0005504259.tif 000214
生成物Ｐ２４（段階２より）（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６６（４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３８．２。
【０３４７】
（実施例６７）
【０３４８】
【化１４４】
0005504259.tif 000215
実施例６７は、Ｐ２５から、実施例６６と同様の手順によって合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３７．２。
【０３４９】
（実施例６８〜７２）
下記の化合物は、実施例６６および６７に関して概説した手順によって製造した。
【０３５０】
【化１４５】
0005504259.tif 000216
【０３５１】
【化１４６】
0005504259.tif 000217
（実施例７３）
【０３５２】
【化１４７】
0005504259.tif 000218
化合物Ｐ６（０．３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミン（１０８ｍｇ、０．８１ｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（３．３７ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３８５ｍｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を添加し、得られた固形物を収集し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７３（２３４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５６０．３。
【０３５３】
（実施例７４）
【０３５４】
【化１４８】
0005504259.tif 000219
実施例７３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ８９．９１：９．９９：０．１〜９．９９：８９．９１：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、７４（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４４０．２。
【０３５５】
（実施例７５）
【０３５６】
【化１４９】
0005504259.tif 000220
実施例７３（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で微粉化し、固形物を収集して、７５（２１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３２０．２。
【０３５７】
（実施例７６）
【０３５８】
【化１５０】
0005504259.tif 000221
実施例７６は、Ｐ１５から、実施例７３と同様の方法で合成した。
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３４８．２。
【０３５９】
（実施例７７）
【０３６０】
【化１５１】
0005504259.tif 000222
実施例７７は、実施例７６から、実施例４２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３３４．２。
【０３６１】
（実施例７８）
【０３６２】
【化１５２】
0005504259.tif 000223
実施例７８は、実施例７３と同様の方法で、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミンをアミンとして使用して合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝５９４．３。
【０３６３】
（実施例７９）
【０３６４】
【化１５３】
0005504259.tif 000224
実施例７９は、実施例７８から、実施例７４と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝４７４．３。
【０３６５】
（実施例８０）
【０３６６】
【化１５４】
0005504259.tif 000225
実施例８０は、実施例７８から、実施例７５と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３５４．２。
【０３６７】
（実施例８１）
【０３６８】
【化１５５】
0005504259.tif 000226
実施例８１は、Ｐ１５から、実施例７６と同様の方法で、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−アミンをアミンとして使用して合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３８２．２。
【０３６９】
（実施例８２）
【０３７０】
【化１５６】
0005504259.tif 000227
実施例８２は、実施例８１から、実施例４２と同様の方法で合成した。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３６８．２。
【０３７１】
（実施例８３）
【０３７２】
【化１５７】
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封管中の、２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルエチレンジアミン（１１０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の純混合物を、１１０℃で一晩加熱した。混合物を直接的にシリカゲルカラムに装填し、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶離して、Ｎ１−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−Ｎ２−フェニルエタン−１，２−ジアミン（１４４ｍｇ）を得た。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の前記生成物（５０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（３７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を、封管において７０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、分取クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールを使用）によって精製して、８３（３２ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３．２（ＭＨ＋）。
【０３７３】
（実施例８４〜８７）
下記の化合物は、同様の手順によって製造した。
【０３７４】
【化１５８】
0005504259.tif 000229
【０３７５】
【数３】
0005504259.tif 000230
（実施例８８〜９０）
【０３７６】
【化１５９】
0005504259.tif 000231
無水エタノール５ｍＬ中の実施例８４（９０ｍｇ）の溶液を、０℃において、ＨＣｌ（気体）で３０分間泡立たせた。フラスコに栓をし、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮し、エーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、固形物１１０ｍｇを得た。この固形物を、無水エタノール５ｍＬに取り、炭酸アンモニウム（１１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、５当量）と共に一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（９：１  ジクロロメタン−メタノール中の７Ｎアンモニアを使用）によって精製して、２ｍｇの８８（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．２（ＭＨ＋））、２０ｍｇの８９（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２．２（ＭＨ＋））および４７ｍｇの９０（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．２（ＭＨ＋））を得た。
【０３７７】
（実施例９１）
段階１
【０３７８】
【化１６０】
0005504259.tif 000232
酢酸１００ｍＬ中の６−クロロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１）（１ｇ）に、臭素１．４３ｍＬおよび酢酸ナトリウム３６５ｍｇを添加した。混合物を、圧力管において８０℃に１６時間加熱し、次に、蒸発乾固した。粗生成物を沸騰エタノール中で微粉化し、次に濾過して、Ｐ２６（１．５１ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０．１（ＭＨ＋）。
【０３７９】
段階２
【０３８０】
【化１６１】
0005504259.tif 000233
トルエン中のＰ２６（４５０ｍｇ）に、ヨードメタン４３３ｕＬ、炭酸銀９６０ｍｇを添加し、混合物を、ゴムセプタムで密封し、箔で覆ったフラスコにおいて撹拌した。１４日後、反応混合物を蒸発乾固し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｐ２７（２６９ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７４．２（ＭＨ＋）。
【０３８１】
段階３
【０３８２】
【化１６２】
0005504259.tif 000234
Ｐ２８は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６、１６、１４８６−１４９０に概説されている手順によって製造した。
【０３８３】
無水ジオキサン（２ｍＬ）中のＰ２７（２００ｍｇ）に、Ｐ２８（１２０ｍｇ）、炭酸セシウム（５６０ｍｇ）、キサントホス（２１ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ）を添加した。アルゴンで１分間泡立たせた後、反応混合物を圧力管において１００℃に１２時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わした抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｐ２９（８６ｍｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２（ＭＨ＋）。
【０３８４】
段階４
【０３８５】
【化１６３】
0005504259.tif 000235
メタノール（３ｍＬ）中のＰ２９（４０ｍｇ）に、濃ＨＣｌ水溶液（１６μＬ）を添加し、混合物を圧力試験管において７０℃に１６時間加熱し、次に、蒸発乾固した。粗生成物を沸騰イソプロパノール中で微粉化し、９１（７ｍｇ）を濾過によって収集した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４０．２（ＭＨ＋）。
【０３８６】
（実施例９２）
段階１
【０３８７】
【化１６４】
0005504259.tif 000236
４−ブロモフェニル酢酸（７．４６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６．６６ｇ、１当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０６ｇ、０．２５当量）を、室温で窒素下に、ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）（５．００ｇ、１当量）を一度に添加し、次に、室温に温め、一晩撹拌した。溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、１６時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ヘキサン中０〜５０％）によって精製して、Ｐ３０（５．９８ｇ）を得た。
【０３８８】
段階２
【０３８９】
【化１６５】
0005504259.tif 000237
Ｐ３１は、Ｐ２と同様の手順によって、Ｐ３０から合成した。
【０３９０】
段階３
【０３９１】
【化１６６】
0005504259.tif 000238
Ｐ３２は、Ｐ３と同様の手順によって、Ｐ３１から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９２】
段階４
【０３９３】
【化１６７】
0005504259.tif 000239
化合物Ｐ３３およびＰ３４は、Ｐ４およびＰ５と同様の方法で、４−メトキシベンジルブロミドの代わりにヨウ化メチルを使用して製造した。Ｐ３３：ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３２５．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｐ３４：ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
段階５
【０３９５】
【化１６８】
0005504259.tif 000240
Ｐ３３（７７．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８４．２、８．５当量）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波において１００℃で１５分間加熱した。溶液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、Ｐ３５（７１．７ｍｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
段階６
【０３９７】
【化１６９】
0005504259.tif 000241
Ｐ３５（７１．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノベンゾニトリル（３４．２ｍｇ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ、２当量）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で窒素下に、ＨＡＴＵ（１０５．７ｍｇ、１．２当量）を添加した。１６時間撹拌した後、酢酸エチルおよび１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。１５分間撹拌し、次に、２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２回）で逆抽出した。次に、合わした有機層を、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、結合生成物を得た。次に、生成物を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波において１５０℃で４５分間加熱した。次に、溶液を減圧濃縮して、Ｐ３６（４３．５ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
段階７
【０３９９】
【化１７０】
0005504259.tif 000242
９２は、実施例４１と同様の手順によって、Ｐ３６から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
（実施例９３）
段階１
【０４０１】
【化１７１】
0005504259.tif 000243
塩化アセチル（１．６２ｍＬ、２１３当量）を、９２（４２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ、３２０当量）懸濁液に、０℃で窒素下に滴下した。反応を密封し、室温で３日間撹拌した。反応を減圧濃縮して、灰色固形物を得、これを０℃に冷却後、メタノール中の７Ｎアンモニア（３ｍＬ）で処理した。反応を密封し、室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧濃縮した。次に、追加のメタノールを添加し、溶液を再び減圧濃縮した。これを合計３回繰り返し、次に、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９３（１７．６ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
（実施例９４）
段階１
【０４０３】
【化１７２】
0005504259.tif 000244
Ｐ３３（９７．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３．９ｍｇ、１．２当量）、炭酸カリウム（５０．２ｍｇ、１．２当量）およびポリマー担持ジ（アセト）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（約５％Ｐｄ、９０ｍｇ）の、（１０：１）エタノール−水（２．２ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波において１１０℃で３０分間加熱した。次に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、６．６当量）を添加し、混合物をマイクロ波において１００℃で１５分間加熱した。生成物を濾過し、溶媒を減圧除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｐ３７（４６．１ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
段階２
【０４０５】
【化１７３】
0005504259.tif 000245
Ｐ３８は、Ｐ３６と同様の手順によって、Ｐ３７から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
段階３
【０４０７】
【化１７４】
0005504259.tif 000246
９４は、実施例４１と同様の手順によって、Ｐ３８から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
（実施例９５）
段階１
【０４０９】
【化１７５】
0005504259.tif 000247
９５は、実施例９３と同様の手順によって、９４から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
（実施例９６）
段階１
【０４１１】
【化１７６】
0005504259.tif 000248
Ｐ３９は、Ｐ３７と同様の手順によって、Ｐ３３から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
段階２
【０４１３】
【化１７７】
0005504259.tif 000249
Ｐ４０は、Ｐ３６と同様の手順によって、Ｐ３９から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
段階３
【０４１５】
【化１７８】
0005504259.tif 000250
ジクロロメタン中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（０．４ｍＬ、６当量）を、Ｐ４０（２７．０ｍｇ、０．０６６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で窒素下に滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、懸濁液を室温に温め、２時間撹拌した。反応を水（１ｍＬ）でクエンチし、次に、減圧濃縮した。残渣を、メタノール中の２Ｎアンモニア（３ｍＬ）に取り、１０分間撹拌した。次に、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水との間に分配した。黄色固形物をつぶし、これを濾過によって収集し、Ｐ４１であることが分かった。次に、２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２回）で逆抽出した。次に、合わした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、Ｐ４１を得た。次に、Ｐ４１の２つのバッチを合わした。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
段階４
【０４１７】
【化１７９】
0005504259.tif 000251
９６は、実施例９３と同様の手順によって、Ｐ４１から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
（実施例９７）
段階１
【０４１９】
【化１８０】
0005504259.tif 000252
２−クロロピリジン−５−酢酸（１０．００ｇ、５８．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、室温で窒素下に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１０．８７ｇ、１．１５当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、マグネシウム３−エトキシ−３−オキソプロパネート（２０．０４ｇ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。酢酸エチルおよび１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、室温で１５分間撹拌した。次に、２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２回）で逆抽出した。次に、有機層を合わし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ、ジクロロメタン中０〜５％の２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｐ４２（１１．０９ｇ）を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
段階２
【０４２１】
【化１８１】
0005504259.tif 000253
Ｐ４３は、Ｐ２と同様の手順によって、Ｐ４２から合成した。
【０４２２】
段階３
【０４２３】
【化１８２】
0005504259.tif 000254
Ｐ４４は、Ｐ３と同様の手順によって、Ｐ４３から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
段階４
【０４２５】
【化１８３】
0005504259.tif 000255
化合物Ｐ４５およびＰ４６は、Ｐ４およびＰ５と同様の方法で、４−メトキシベンジルブロミドの代わりにヨウ化メチルを使用して製造した。Ｐ４５：ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｐ４６：ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
段階５
【０４２７】
【化１８４】
0005504259.tif 000256
Ｐ４７は、実施例Ｐ３５と同様の手順によって、Ｐ４５から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２８】
段階６
【０４２９】
【化１８５】
0005504259.tif 000257
Ｐ４８は、実施例Ｐ３６と同様の手順によって、Ｐ４７から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
段階７
【０４３１】
【化１８６】
0005504259.tif 000258
Ｐ４９は、Ｐ４１と同様の手順によって、Ｐ４８から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
段階８
【０４３３】
【化１８７】
0005504259.tif 000259
９７は、実施例９３と同様の手順によって、Ｐ４９から合成した。ＭＳ：（ｍ／ｚ）＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３４】
（実施例９８〜９９）
【０４３５】
【化１８８】
0005504259.tif 000260
３ｍＬの１：１  エタノール／ＤＭＥ中の、２５ｍｇの９８（先に記載した化合物と同様の方法で合成）に、３−フルオロフェニルボロン酸（１１ｍｇ）、炭酸セシウム（２５ｍｇ）およびポリマー担持ジ（アセタト）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ）を添加した。アルゴンで１分間泡立たせた後、マイクロ波炉を使用して、反応混合物を封管において１１０℃に５０分間加熱した。反応混合物をシリカゲル５００ｍｇで濾過し、これをメタノールで洗浄した。次に、濾液を蒸発乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、９９（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ：４２８．２（ＭＨ＋）。
【０４３６】
（実施例１００〜１０１）
【０４３７】
【化１８９】
0005504259.tif 000261
ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の、１００ｍｇの１００（先に記載した化合物と同様の方法で合成）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ）およびトリブチルビニルスタナン（１０３ｕＬ）を添加した。アルゴンで１分間泡立たせた後、マイクロ波炉を使用して、反応混合物を封管において１００℃に６０分間加熱した。反応混合物をＣ−１８樹脂（２５０ｍｇ）で濾過し、これをメタノールで洗浄した。次に、濾液を蒸発乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０１（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ：３７４．２（ＭＨ＋）。
【０４３８】
（実施例１０２）
段階１
【０４３９】
【化１９０】
0005504259.tif 000262
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の、Ｐ２１（０．９８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を、７０℃で１０時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、合わした有機層をブラインで洗浄し、蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル上に乾燥装填し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％〜２０％のＭｅＯＨを使用）に付して、生成物Ｐ５０（３１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：３８９．２（ＭＨ＋）。
【０４４０】
段階２
【０４４１】
【化１９１】
0005504259.tif 000263
酢酸エチル２０ｍＬおよび水１ｍＬ中のＰ５０（０．８８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のトリメチルホスフィンの１Ｍ溶液（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０２（３６５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：３６３．２（ＭＨ＋）。
【０４４２】
（実施例１０３）
【０４４３】
【化１９２】
0005504259.tif 000264
ピリジン（０．５ｍＬ）中の、１０２（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で、エチルイソシアネート（８μＬ、０．１０２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０３（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ：４３４．２（ＭＨ＋）。
【０４４４】
前記と同様の手順によって、下記の化合物を製造した。
【０４４５】
【化１９３】
0005504259.tif 000265
【０４４６】
【化１９４】
0005504259.tif 000266
（実施例１０８）
【０４４７】
【化１９５】
0005504259.tif 000267
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．５ｍＬ）中の、Ｐ５０（２５０ｍｇ）の溶液を、封管において１００℃で約２４時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＴＨＦ中のＴＢＡＦの１Ｍ溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、３当量）で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発して、生成物１０８（１００ｍｇ）を得た。いくらかの不溶性物質を含有する水性相を濾過し、固形物を真空炉で真空乾燥して、さらに６５ｍｇの１０８を得た。
ＭＳ：４１５．２（ＭＨ＋）。
【０４４８】
（実施例１０９）
【０４４９】
【化１９６】
0005504259.tif 000268
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１０８（９５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３．ＳＭｅ２錯体の２Ｍ溶液（１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、１０当量）、次に、ＢＦ３．ＯＥｔ２錯体（０．２８ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を６時間にわたって加熱還流し、室温に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮乾固した。残渣を６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で１時間にわたって加熱還流し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１０９（４７ｍｇ）を得た。
ＭＳ：４０１．２（ＭＨ＋）。
【０４５０】
（実施例１１０〜１１１）
【０４５１】
【化１９７】
0005504259.tif 000269
前記の還元条件を使用して、６２（９０ｍｇ）を還元して、１１０（１４ｍｇ）および１１１（２ｍｇ）を得た。
【０４５２】
（実施例１１２）
【０４５３】
【化１９８】
0005504259.tif 000270
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、６１（５４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＮａ（９５０ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで泡立たせ、封管において１６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、過酸化水素水溶液２０ｍＬと共に約２分間撹拌し、水で希釈した。溶液を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで４回抽出し、合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、先ず、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびジクロロメタンを使用）によって精製し、次に、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１１２（９ｍｇ）を得た。
ＭＳ：４８８．３（ＭＨ＋）。
【０４５４】
出発化合物Ｐ５１は、Ｐ１５から、実施例３３の段階２および実施例４１に関して記載した方法を使用して合成した。
【０４５５】
（実施例１１３）
【０４５６】
【化１９９】
0005504259.tif 000271
Ｐ５１（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（６ｍＬ）中でラネーニッケル（５５０ｍｇ）の存在下に周囲温度で５０ｐｓｉにおいて水素化した。２時間後、触媒を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、試料をＨＰＬＣ精製用に透明溶液にするのを助けるために、ＤＭＳＯおよび２滴の蟻酸を添加して。逆相ＨＰＬＣ（１０：９０〜９０：１０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）に付して、１１３（１３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
（実施例１１４）
出発化合物Ｐ５２は、３７から、実施例４１に関して記載した方法によって合成した。
【０４５８】
【化２００】
0005504259.tif 000272
Ｐ５２（８０ｍｇ、０．２３９）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５９８ｍＬ、２．５当量）に、０℃で添加した。溶液を、室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏをゆっくり添加し、得られた溶液を回転蒸発器で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を希薄水酸化ナトリウムで洗浄し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わした抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（１０：９０〜９０：１０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、１１４（７．０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
（実施例１１５〜１１６）
段階１
【０４６０】
【化２０１】
0005504259.tif 000273
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、Ｐ５３（０．５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびＰ１５（０．６５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０４６１】
段階２
【０４６２】
【化２０２】
0005504259.tif 000274
Ｐ５４（０．５６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の試料に、酢酸（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１５０℃で１時間加熱した。固体粗生成物を濾過し、メタノール、次に、メタノール性ジクロロメタンの溶液（１：９  ｖ／ｖ）で洗浄した。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０４６３】
段階３
【０４６４】
【化２０３】
0005504259.tif 000275
ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のＰ５５（０．２３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１．０Ｍ、４．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０４６５】
段階４
【０４６６】
【化２０４】
0005504259.tif 000276
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、１１５（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の試料に、０℃で、ボラン−ジメチルスルフィドのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。塩酸（１２Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。粗生成物溶液を、水酸化アンモニウムで塩基性化した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の１１６（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣＭＳ  ＭＨ＋＝３３２．２。
【０４６７】
下記の化合物は、先に概説したのと同様の手順によって合成した。
【０４６８】
【化２０５】
0005504259.tif 000277
【０４６９】
【化２０６】
0005504259.tif 000278
付加的実験詳細：
【０４７０】
【化２０７】
0005504259.tif 000279
（注：Ｍ１は、本出願に記載されている手順によって製造した）
各１．５ｍＬのジクロロメタンおよびアセトニトリル中の、Ｍ１（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１６０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルアミン（８５μＬ、０．６１０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、室温で２日間撹拌した。それを酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｃｅｔａｔｅ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノールを使用）によって精製して、トリフレート誘導体７０ｍｇを得た。
【０４７１】
封管におけるＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の前記トリフレート（６８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、蟻酸（２８μＬ、０．７４２ｍｍｏｌ、５当量）、トリエチルアミン（１０３μＬ、０．７３９ｍｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を添加した。混合物をアルゴンで泡立たせ、１１０℃で一晩加熱し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中３％のメタノールを使用）によって精製して、還元生成物３１ｍｇを得た。
【０４７２】
前記生成物を、メタノール中の２Ｎ  ＮＨ３（５ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ水素添加器においてＲａ−Ｎｉカートリッジに通した（６０ｐｓｉ  Ｈ２、５０℃、流量  ０．５ｍＬ／分）。生成物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、Ｍ２（１９ｍｇ）を蟻酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：３１８．２（ＭＨ＋）
【０４７３】
【化２０８】
0005504259.tif 000280
（注：  Ｍ３は、本特許出願に記載されている手順によって製造した）
トリフルオロ酢酸１５ｍＬ中のＭ３（６５０ｍｇ）の溶液を、封管中において１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３水溶液に取り、酢酸エチルで３回抽出した。合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを使用）によって精製した。得られた生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって再精製して、Ｍ４（１１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３４．２（ＭＨ＋）
【０４７４】
【化２０９】
0005504259.tif 000281
この化合物は、Ｍ４から、１０９の製造に使用したのと類似の手順によって製造した。
ＬＣＭＳ：３３４．２（ＭＨ＋）
【０４７５】
【化２１０】
0005504259.tif 000282
化合物Ｍ６およびＭ７は、化合物２６を１０９の製造に関して記載した還元条件に付した際に、生成物として得た。同様に、Ｍ８は４８から製造した。
Ｍ６のＬＣＭＳ：３９６．２（ＭＨ＋）
Ｍ７のＬＣＭＳ：３０６．２（ＭＨ＋）
Ｍ８のＬＣＭＳ：３９６．２（ＭＨ＋）
【０４７６】
【化２１１】
0005504259.tif 000283
ＲＢフラスコにおける、エタノール（０．７５ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）中の２６（１００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でフラッシュし、セプタムで蓋をした。溶液を０℃に冷却し、次に、塩化アセチル（０．６１ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。それを濃縮し、エーテルで希釈し、沈殿した固形物を濾過し、乾燥して、エチルイミデート誘導体を得た。この固形物を、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（２ｍＬ）と共に一晩撹拌した。溶液を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣによって精製して、Ｍ９（２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：４３７．２（ＭＨ＋）
下記の化合物は、同様の手順によって製造した：
【０４７７】
【化２１２】
0005504259.tif 000284
【０４７８】
【化２１３】
0005504259.tif 000285
各２０ｍＬのジクロロメタンおよびアセトニトリル中の、Ｍ１５（３．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離）によって精製して、Ｍ１６（４．４ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３７９．２（ＭＨ＋）
【０４７９】
【化２１４】
0005504259.tif 000286
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、Ｍ１６（４．３ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１ｇｍ、２２．７８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、室温で、ヨードメタン（１．４ｍＬ、２２．４９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅｄ）で希釈し、水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、Ｍ１７（２．９７ｇ）およびＭ１８（０．９８ｇ）を得た。
Ｍ１７のＬＣＭＳ：３９３．２（ＭＨ＋）
Ｍ１８のＬＣＭＳ：３９３．２（ＭＨ＋）
【０４８０】
【化２１５】
0005504259.tif 000287
トルエン２５ｍＬ中の、Ｍ１７（２．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（３．０ｍＬ、１０．２７ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混合物を、アルゴンで泡立たせ、封管において１００℃で６時間加熱した。５時間後、さらに２９５ｍｇの触媒を添加し、一晩加熱した。その溶液を、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用）によって精製して、Ｍ１９（１．０２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：２７１．１（ＭＨ＋）
【０４８１】
【化２１６】
0005504259.tif 000288
Ｍ１９を、先に記載した手順によって、Ｍ２０に変換した。
ＬＣＭＳ：３４０．２（ＭＨ＋）
【０４８２】
【化２１７】
0005504259.tif 000289
アセトン４ｍＬおよび水３ｍＬ中の、Ｍ２０（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、オスミウム酸カリウムを添加した。これに、過ヨウ素酸ナトリウムを１時間にわたって添加した。２時間撹拌した後、スラリーを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アルデヒドを得た。これを、各２ｍＬのテトラヒドロフラン、メタノールおよび水に取り、０℃に冷却し、過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。２０分間撹拌した後、それをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わした有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ジクロロメタン中３％のメタノールを使用）によって精製して、Ｍ２１（７４ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３４４．２（ＭＨ＋）
【０４８３】
【化２１８】
0005504259.tif 000290
エタノール（１．４ｍＬ）中のＭ２１（５０ｍｇ）の溶液に、０℃で、塩化アセチル（１．１ｍＬ）を添加した。混合物を、０℃で２時間、次に、室温で２日間撹拌した。それを濃縮し、メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３溶液（３ｍＬ）と共に一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＲＰＨＰＬＣによって精製して、Ｍ２２（３．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３６０．２（ＭＨ＋）
【０４８４】
【化２１９】
0005504259.tif 000291
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４１（６０ｍｇ）に、０℃で、９１μＬ（３当量）のＢＢｒ３を添加し、混合物をＮ２下に１０分間撹拌し、次に、室温に温めた。３時間後、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次に、室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを真空蒸留によって除去し、残留混合物を濾過し、白色固形物４９ｍｇを収集した。ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、Ｍ２４（４ｍｇ）およびＭ２３（１６ｍｇ）を得た。
Ｍ２４のＬＣＭＳ：ＭＨ＋３７８．２（ＬＣＭＳ）
Ｍ２４のＬＣＭＳ：ＭＨ＋３６０．２（ＬＣＭＳ）
【０４８５】
【化２２０】
0005504259.tif 000292
メタノール３ｍＬ中のＭ２３（１５ｍｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２バルーン下に３０分間撹拌し、次に、Ｃ−１８樹脂（２５０ｍｇ）で濾過した。濾液を蒸発乾固して、Ｍ２５（１３．５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：３６２．２（ＭＨ＋）
【０４８６】
【化２２１】
0005504259.tif 000293
Ｍ２６は、５２から、１０９の製造に使用したのと同じ手順によって製造した。
ＬＣＭＳ：３３７．２（ＭＨ＋）
出発物質
ＰＸ１
【０４８７】
【化２２２】
0005504259.tif 000294
化合物ＰＸ１は、化合物Ｐ１２に類似した手順によって合成した。
【０４８８】
ＰＸ２およびＰＸ３
【０４８９】
【化２２３】
0005504259.tif 000295
化合物ＰＸ２およびＰＸ３は、化合物Ｐ１２に類似した手順によって合成した。
【０４９０】
ＰＸ４およびＰＸ５
【０４９１】
【化２２４】
0005504259.tif 000296
ＰＸ４およびＰＸ５は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２、１２、２０１９−２０２２に記載されているのと類似した手順によって製造した。
【０４９２】
（実施例Ｘ２〜Ｘ６）
【０４９３】
【化２２５】
0005504259.tif 000297
実施例Ｘ２（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３９３．２）は、Ｘ１から、化合物３３に類似した手順によって合成した。
実施例Ｘ３（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３７９．２）は、Ｘ２から、化合物３７に類似した手順によって合成した。
実施例Ｘ４（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３７８．２）は、Ｘ３から、化合物３８に類似した手順によって合成した。
実施例Ｘ５（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３５０．２）は、Ｘ４から、化合物４１に類似した手順によって合成した。
実施例Ｘ６（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３３６．２）は、Ｘ５から、化合物１１３に類似した手順によって合成した。
【０４９４】
（実施例Ｘ７）
【０４９５】
【化２２６】
0005504259.tif 000298
実施例Ｘ７（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３１９．２）は、Ｐ１５から、化合物７５に類似した手順によって合成した。
【０４９６】
（実施例Ｘ８）
【０４９７】
【化２２７】
0005504259.tif 000299
実施例Ｘ８（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３０６．２（Ｍ−１７））は、Ｘ７から、化合物１１３に類似した手順によって合成した。
【０４９８】
（実施例Ｘ９）
【０４９９】
【化２２８】
0005504259.tif 000300
実施例Ｘ９（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３３８．２）は、実施例１２から、実施例２７に関して記載した手順によって合成した。
【０５００】
（実施例Ｐ１０〜Ｐ１１）
【０５０１】
【化２２９】
0005504259.tif 000301
実施例Ｘ１０（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３６６．２）および実施例Ｘ１１（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３５２．２）は、Ｐ７およびＰ１２から、本明細書において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５０２】
（実施例Ｘ１２）
【０５０３】
【化２３０】
0005504259.tif 000302
実施例Ｘ１２（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３３０．２）は、ＰＸ５およびＰ１２から、実施例９４に関して本明細書において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５０４】
（実施例Ｘ１３）
【０５０５】
【化２３１】
0005504259.tif 000303
実施例Ｘ１３（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３５０．２）は、ＰＸ４およびＰ１２から、実施例９４に関して本明細書において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５０６】
（実施例Ｘ１４）
【０５０７】
【化２３２】
0005504259.tif 000304
実施例Ｘ１４（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３４８．２）は、Ｐ７およびＰＸ２から、実施例９４に関して本明細書において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５０８】
（実施例Ｘ１５）
【０５０９】
【化２３３】
0005504259.tif 000305
実施例Ｘ１５（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３３５．２）は、実施例Ｘ１２から、実施例１１３に関して本明細書において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５１０】
（実施例Ｘ１６）
【０５１１】
【化２３４】
0005504259.tif 000306
実施例Ｘ１６（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝３５２．２）は、実施例Ｘ１４から、実施例１１３に関して本明細書において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５１２】
（実施例Ｘ１７）
【０５１３】
【化２３５】
0005504259.tif 000307
段階１
ＰＸ３（２ｇ、０．００８１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ水和物（０．６８１ｇ、２当量）、次に、ＰＭＢＢｒ（１．４ｍＬ、１．２当量）を添加し、混合物を５０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＰＸ６（２．３９ｇ）を得た。
【０５１４】
段階２
ＰＸ６をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．５４７ｇ、２当量）、次に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．８ｍＬ、２当量）を添加し、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＰＸ７（１．９１ｇ）を得た。
【０５１５】
段階３
ＰＸ７（０．５ｇ、０．００１１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５８ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＫＯＨ（１．９５ｍＬ、３．５当量）を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。室温に冷却し、水を添加し、混合物をｐＨ３に酸性化し、固形物を濾過によって収集して、ＰＸ８（４００ｍｇ）を得た。
【０５１６】
段階４
ＰＸ８（０．３ｇ、０．０００７１４ｍｏｌ）および３，４−ジアミノベンゾニトリル（０．１０４ｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（３．５７ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．２４９、２当量）およびＨＡＴＵ（０．３５３ｇ、１．３当量）を添加した。３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮して、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を得、これをＴＦＡに溶解し、９０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＰＸ９（３０ｍｇ）を得た。
【０５１７】
段階５
実施例Ｘ１７（ＬＣＭＳ、ＭＨ＋＝４０２．２）は、ＰＸ９から、実施例１１３に関して本明細において先に概説した方法を使用して合成した。
【０５１８】
製造例１
Ｎ５，２−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）イソインドリン−５，６−ジアミン  Ｔ−０４の製造
【０５１９】
【化２３６】
0005504259.tif 000308
段階１
無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）およびトリフルオロメチルベンゼン（１６ｍＬ）中の、４−クロロ−５−ニトロフタルイミド  Ｔ−０１（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（７．１ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１６０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機層を、塩化アンモニウム飽和溶液、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン  Ｔ−０２（６．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２０】
段階２
氷浴で冷却した無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、２−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン  Ｔ−０２（６．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（１０Ｍ、３６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間にわたって加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、メタノール（７５ｍＬ）を滴下した。反応混合物に、トリエチルアミン（６ｍＬ）、酢酸（９ｍＬ）、および無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のヨウ素（１ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機層を、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のＮ，２−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロイソインドリン−５−アミン  Ｔ−０３（２．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２１】
段階３
Ｎ，２−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロイソインドリン−５−アミン  Ｔ−０３（２．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびヒドロ亜硫酸ナトリウム（１５．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の混合物を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウムで塩基性化し、塩化ナトリウムで飽和した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発して、所望のＮ５，２−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）イソインドリン−５，６−ジアミン  Ｔ−０４（２．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の段階に使用した。
【０５２２】
製造例２
５−（４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−（１，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド  Ｔ−１６の製造
【０５２３】
【化２３７】
0005504259.tif 000309
段階１
氷浴で冷却した無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の、メチル３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  Ｔ−１１（１０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機層を、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗固体生成物をヘキサンで洗浄して、所望のメチル３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  Ｔ−１２（７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２４】
段階２
エタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の、３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  Ｔ−１２（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（Ｎ−メチルアミドカルボキシ）−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（２５４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびポリエチレン担持パラジウム触媒（ＦｉｂｒｅＣａｔ  ＦＣ  １００７、３％Ｐｄ、３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１１５℃で１５分間加熱した。反応混合物に、水酸化リチウム一水和物（１２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１１５℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧蒸発した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−３−（４−（６−メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  Ｔ−１３（３０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２５】
段階３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−３−（４−（６−メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  Ｔ−１３（３０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ５，２−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）イソインドリン−５，６−ジアミン  Ｔ−０４（３４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機層を、水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の５−（４−（５−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）イソインドリン−５−イルカルバモイル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド  Ｔ−１４（４１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２６】
段階４
酢酸（４ｍＬ）中の、５−（４−（５−（２−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）イソインドリン−５−イルカルバモイル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド  Ｔ−１４（４１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波炉において１５０℃で５０分間加熱した。溶媒を減圧蒸発し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の５−（４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−（１，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド  Ｔ−１５（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２７】
製造例３
１−メチル−３−（４−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（１，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イルジエチルカルバメート  Ｔ−１７の製造
【０５２８】
【化２３８】
0005504259.tif 000310
段階１
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の、５−（４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−５−（１，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド  Ｔ−１５（１１３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。残留固形物をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望のｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−６（１Ｈ）−カルボキシレート  Ｔ−１６（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を得た。
【０５２９】
段階２
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−５，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−６（１Ｈ）−カルボキシレート  Ｔ−１６（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびジエチルカルバモイルクロリド（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。残渣に、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の３０％溶液（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の１−メチル−３−（４−（６−（メチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）フェニル）−５−（１，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドル−２−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イルジエチルカルバメート  Ｔ−１７（４８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３０】
製造例４
２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシイミダミド  Ｔ−２４の製造
【０５３１】
【化２３９】
0005504259.tif 000311
段階１     
無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  Ｔ−１２（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下に、２−ピペリドン（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７５５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波炉において１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧蒸発した。残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のメチル４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  Ｔ−２１（０．４４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３２】
段階２
メタノール（１０ｍＬ）中の、メチル４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート  Ｔ−２１（４４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化リチウム一水和物（１２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を減圧除去した。酢酸エチルおよび０．１Ｎ塩酸を添加した。有機層を飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  Ｔ−２２（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３３】
段階３
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の、４−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸  Ｔ−２２（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジアミノベンゾニトリル（６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水および飽和ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製画分（１５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１５０℃で５５分間加熱した。溶媒を減圧蒸発した。残渣にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波炉において１２０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル  Ｔ−２３（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３４】
段階４
氷浴で冷却したエタノール（５ｍＬ）中の、２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル  Ｔ−２３（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル（４．０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発した。残渣に、メタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧蒸発した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の２−（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−（４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシイミダミド  Ｔ−２４（３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３５】
先に概説したのと同様の手順によって、下記の化合物も合成した。下記の表におけるいくつかの化合物の合成は前記に別に示されている。
【０５３６】
【化２４０】
0005504259.tif 000312
【０５３７】
【化２４１】
0005504259.tif 000313
【０５３８】
【化２４２】
0005504259.tif 000314
【０５３９】
【化２４３】
0005504259.tif 000315
【０５４０】
【化２４４】
0005504259.tif 000316
【０５４１】
【化２４５】
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【０５４２】
【化２４６】
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【０５４３】
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【０５４４】
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【０５４５】
【化２４９】
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【０５４６】
【化２５０】
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【０５４７】
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【０５４８】
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【０５５２】
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【０５５３】
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【０５５４】
【化２５８】
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有用性
本発明の化合物は、第ＩＸａ因子の阻害剤であり、哺乳動物における血栓塞栓性障害（即ち、第ＩＸａ因子関連障害）の処置または予防用の抗凝固剤として有用である。一般に、血栓塞栓性障害は、血餅によって生じる循環器系疾患（即ち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集に関わる疾患）である。
【０５５５】
本明細書において使用される「血栓塞栓性障害」という用語は、動脈性心臓血管性血栓閉塞性障害、静脈性心臓血管性または脳血管性血栓閉塞性障害、および心臓の内腔における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書において使用される「血栓塞栓性障害」という用語は、下記から選択されるがそれらに限定されない特定の障害も包含する：不安定狭心症または他の急性冠動脈症候群、初発または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢性閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、および下記から生じる血栓症：（ａ）人工弁または他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析、または（ｆ）血栓を助長する人工面に、血液が暴露される他の処置。血栓症は、閉塞（例えば、バイパス後）および再閉塞（例えば、経皮経管冠動脈形成術の間または後）を包含するものとする。
【０５５６】
血栓閉塞性障害は、下記を包含するがそれらに限定されない状態から生じうる：アテローム性動脈硬化症、手術または手術合併症、長期不動化、動脈原線維形成、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、薬物またはホルモンの作用、および妊娠の合併症。本発明化合物の抗凝固作用は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系に関与しているセリンプロテアーゼの阻害、特に、凝固因子：第ＸＩａ因子、第ＶＩＩａ因子、、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害によるものと考えられる。
【０５５７】
本発明化合物は、血漿カリクレインの阻害剤でもあり、接触活性化系の活性化に関連した疾患（即ち、血漿カリクレイン関連障害）の処置または予防用の抗炎症剤として有用である。一般に、接触活性化系障害は、人工面における血液の活性化によって生じる疾患であり、それは、下記を包含する：人工弁または他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析、微生物（例えば、細菌、ウイルス）、または接触活性化を助長する人工面に血液が暴露される他の処置、血餅（即ち、フィブリン形成、血小板活性化、および／または血小板凝集に関わる疾患）。それは、下記も包含する：全身性炎症性反応症候群、敗血症、急性呼吸窮迫（ｄｙｓｔｒｅｓｓ）症候群、遺伝性血管浮腫、または接触活性化成分またはそれらのインヒビター（血漿カリクレイン、第ＸＩＩａ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害因子）の遺伝性または後天性欠乏症。それは、関節、血管、または他の哺乳類器官の、急性および慢性炎症も包含しうる。
【０５５８】
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての、本発明化合物の有効性は、それぞれ、関連する精製セリンプロテアーゼ、および適切な合成基質を使用して測定することができる。関連セリンプロテアーゼによる、色素生成または蛍光原基質の加水分解の速度を、本発明化合物の不存在および存在の両方において測定した。基質の加水分解は、ｐＮＡ（パラニトロアニリン）の放出を生じ（これは、４０５ｎｍにおける吸光度の増加を測定することによって分光光度的にモニターした）、またはＡＭＣ（アミノメチルクマリン）の放出を生じた（これは、３８０ｎｍにおける励起での４６０ｎｍにおける発光の増加を測定することによって分光蛍光光度的にモニターした）。阻害剤の存在下における、吸光または蛍光変化の速度の減少は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に既知である。このアッセイの結果は、阻害定数Ｋｉとして表わされている。
【０５５９】
第ＸＩａ因子測定は、１４５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、および０．１％ＰＥＧ８０００（ポリエチレングリコール；ＪＴ  ＢａｋｅｒまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含有する５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４において行なうことができる。測定は、最終濃度７５〜２００ｐＭにおける精製ヒト第ＸＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および濃度０．０００２〜０．０００２５Ｍにおける合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して行なうことができる。第ＸＩａ因子アッセイにおいて試験した化合物は、それらが１５μＭまたはそれ未満のＫｉを示す場合に、活性であると考えられる。好ましい本発明化合物は、１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する。より好ましい本発明化合物は、０．１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する。さらに好ましい本発明化合物は、０．０１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する。
【０５６０】
第ＶＩＩａ因子測定は、０．００５Ｍ  塩化カルシウム、０．１５Ｍ  塩化ナトリウム、０．５％ＰＥＧ８０００含有０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４において行なうことができる。測定は、最終アッセイ濃度２〜５ｎＭにおける精製ヒト第ＶＩＩａ因子（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）または組換えヒト第ＶＩＩａ因子（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、濃度１８〜３５ｎＭにおける組換え可溶性組織因子、および濃度０．００１Ｍにおける合成基質Ｈ−Ｄ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（Ｓ−２２８８；ＣｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘまたはＢＭＰＭ−２；ＡｎａＳｐｅｃ）を使用して行なうことができる。第ＶＩＩａ因子アッセイにおいて試験した化合物は、それらが１５μＭまたはそれ未満のＫｉを示す場合に、活性であると考えられる。
【０５６１】
第ＩＸａ因子測定は、下記のアッセイ手順に従って行なった：
緩衝液：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０
５ｍＭ  ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ
１００ｍＭ  ＮａＣｌ
１５％  ｖｏｌ／ｖｏｌ  エチレングリコール
酵素：
ヒト血漿第ＩＸａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｉｎｃ．製品）。
酵素を、アッセイに使用するために、緩衝液において１：８００に希釈して、０．００５７ｕｇ／ｍＬの使用液を得る。反転によって混合。
【０５６２】
基質：
スペクトロザイム第ＩＸａ因子蛍光原基質（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｉｎｃ．）。基質（１０ｕｍｏｌ凍結乾燥）を、水１ｍＬで再構成して、１０ｍＭ  保存溶液を得る。次に、基質を、アッセイにおける使用のために、緩衝液において３００ｕＭにさらに希釈する。反転によって混合。
【０５６３】
３８４ウェルプレートにおける手順：
１０ｕＬ  賦形剤または化合物を添加
１０ｕＬ  第ＩＸａ因子酵素を添加
１０ｕＬ  蛍光原基質を添加
反応を室温で２時間インキュベート
５ｕＬ  ５０％酢酸でクエンチ
蛍光読取り−吸光度３６０ｎｍ；発光４４０ｎｍ
第Ｘａ因子測定は、下記のアッセイ手順に従って行なう：
緩衝液：
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０
２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ
２００ｍＭ  ＮａＣｌ
酵素：
ヒト血漿第Ｘａ因子（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｉｎｃ．）。
酵素を水に再懸濁して、８０ｕｇ／ｍＬにする。
酵素を緩衝液において、０．１３３ｕｇ／ｍＬに希釈する。反転によって混合。
【０５６４】
基質：
スペクトロザイム第ＩＸａ因子蛍光原基質（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  Ｉｎｃ．）。水１ｍＬで再構成して、１０ｍＭ  保存溶液を得る。次に、基質を、アッセイにおける使用のために、緩衝液において３００ｕＭにさらに希釈する。反転によって混合。
【０５６５】
３８４ウェルプレートにおける手順：
１０ｕＬ  賦形剤または化合物を添加
１０ｕＬ  第Ｘａ因子酵素を添加
１０ｕＬ  蛍光原基質を添加
反応を室温で２時間インキュベート
５ｕＬ  ５０％酢酸でクエンチ
蛍光読取り−吸光度３６０ｎｍ；発光４４０ｎｍ
第ＩＸａおよびＸａ因子のＩＣ５０測定を、本発明化合物について下記のように行なった。
【０５６６】
ＩＣ５０の計算
化合物を、１００ｕＭから開始し、半対数間隔で減少する多くの濃度で試験した。次に、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ内の非線形曲線適合ソフトウェア（ＩＤＢＳソフトウェア）を使用して、各凝固因子での化合物のＩＣ５０値を得た。試験した各化合物は、少なくとも２つの別個のアッセイで試験された（各実験につき４反復）。得られた最終ＩＣ５０値は、全ての測定の平均値を表わす。
【０５６７】
１つの実施形態において、本発明化合物は、０．１未満（＜０．１μＭ）〜１００より大（＞１００μＭ）の第ＩＸａ因子  ＩＣ５０（μＭ；マイクロモル）値を有する。他の実施形態において、いくつかの化合物について、その数値は、０．１μＭ未満（＜０．１μＭ）〜５０μＭ、および他の実施形態において０．１μＭ未満〜３０μＭ、および他の実施形態において０．１μＭ未満〜２０μＭ、ならびに他の実施形態において０．１μＭ未満〜１０μＭ、他の実施形態において０．１μＭ未満〜５μＭである。
【０５６８】
他の実施形態において、本発明化合物は、１（１μＭ）未満〜１００より大（＞１００μＭ）の第Ｘａ因子  ＩＣ５０（μＭ；マイクロモル）値を有する。他の実施形態において、いくつかの化合物について、その数値は、１μＭ未満（＜０．１μＭ）〜５０μＭ、および他の実施形態において１μＭ未満〜３０μＭ、および他の実施形態において１μＭ未満〜２０μＭ、および他の実施形態において１μＭ未満〜１０μＭ、ならびに他の実施形態において１μＭ未満〜１０μＭ未満である。
【０５６９】
他の実施形態において、本発明化合物は、選択的第ＩＸａ因子阻害剤であり、即ち、他の凝固因子、例えば第Ｘａ因子に対するより、第ＩＸａ因子に対して選択的である。
【０５７０】
選択性の計算
第Ｘａ因子活性に対するより、第ＩＸａ因子活性に対しての選択性は、下記の計算によって求めることができる：（ＩＣ５０  第Ｘａ因子）／（ＩＣ５０  第ＩＸａ因子）。同様の計算を、他の凝固因子と比較した第ＩＸ因子に対する化合物の選択性について行なうことができる。
【０５７１】
血漿カリクレイン測定は、０．２Ｍ  塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４において行なうことができる。測定は、最終アッセイ濃度２００ｐＭにおける精製ヒトカリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および濃度０．００００８〜０．０００４Ｍにおける合成基質Ｓ−２３０２（Ｈ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して行なうことができる。Ｋｉの計算に有用なＫｍ値は、０．００００５〜０．００００７Ｍである。血漿カリクレインアッセイにおいて試験した化合物は、それらが１５μＭまたはそれ未満のＫｉを示す場合に、活性であると考えられる。好ましい本発明化合物は、１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する。より好ましい本発明化合物は、０．１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する。さらに好ましい本発明化合物は、０．０１μＭまたはそれ未満のＫｉを有する。
【０５７２】
トロンビン測定は、０．２Ｍ  塩化ナトリウムおよび０．５％ＰＥＧ８０００を含有する０．１Ｍ  リン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４において行なうことができる。測定は、最終アッセイ濃度２００〜２５０μＭにおける精製ヒトアルファトロンビン（Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓまたはＥｎｚｙｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）および濃度０．０００２Ｍにおける合成基質Ｓ−２３６６（ｐｙｒｏＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ；Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）を使用して行なうことができる。トロンビンアッセイにおいて試験した化合物は、それらが１５μＭまたはそれ未満のＫｉを示す場合に、活性であると考えられる。
【０５７３】
本発明化合物は、凝固カスケードおよび／または接触活性化系の有効な阻害剤として有用であり、哺乳類における血栓塞栓性障害の予防または処置用の抗凝固剤として、および／または哺乳動物における炎症性障害の予防または処置用の抗炎症剤として有用である。
【０５７４】
各プロテアーゼによる基質加水分解についてのミカエリス定数Ｋｍは、２５℃において、ラインウィーバー・バーク法を使用して求めることができる。Ｋｉの値は、阻害剤の存在下にプロテアーゼを基質と反応させることによって求められる。反応を、２０〜１８０分間（プロテアーゼに依存する）にわたって進め、速度（時間に対する、吸光または蛍光変化の速度）を測定する。下記の関係式を使用して、Ｋｉ値を計算した：
・  １つの結合部位を有する競合的阻害剤について、（ｖ０−ｖｓ）／ｖｓ＝Ｉ／（Ｋｉ（１＋Ｓ／Ｋｍ））；または
・  ｖｓ／ｖ０＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（ＩＣ５０／（Ｉ）ｎ）））および
・  競合的阻害剤について、Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ）
ここで、
・  ｖ０は、阻害剤の不存在下の対照の速度であり；
・  ｖｓは、阻害剤の存在下の速度であり；
・  Ｉは、阻害剤の濃度であり；
・  Ａは、残留する最少活性であり（通常、ゼロで固定）；
・  Ｂは、残留する最大活性であり（通常、１．０で固定）；
・  ｎは、ヒル係数、潜在的阻害剤結合部位の数および協同性の測度であり；
・  ＩＣ５０は、アッセイ条件下に５０％阻害を生じる阻害剤の濃度であり；
・  Ｋｉは、酵素：阻害剤複合体の解離定数であり；
・  Ｓは、基質の濃度であり；
・  Ｋｍは、基質のミカエリス定数である。
【０５７５】
凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａまたはトロンビンの阻害剤としての、本発明化合物の有効性は、関連する生体内血栓症モデル（生体内電気的誘発頸動脈血栓症モデルおよび生体内ウサギ動静脈シャント血栓症モデルを包含する）を使用して測定することができる。
【０５７６】
生体内電気的誘発頸動脈血栓症モデル：本発明化合物の抗血栓作用を、ウサギの電気的誘発頸動脈血栓症（ＥＣＡＴ）モデルにおいて実証することができる。このモデルにおいて、ウサギに、ケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）の混合物で麻酔する。大腿静脈および大腿動脈を単離し、カテーテルを挿入する。頸動脈も単離し、それによって、流量計につないだ校正フロープローブによってその血流を測定できる。ステンレス鋼双極フック電極を、頸動脈に置き、電気刺激印加手段として、フロープローブに対して尾側に配置する。周囲組織を保護するために、一片のパラフィルムを電極の下に配置する。
【０５７７】
試験化合物は、電気刺激による血栓誘発後に、頸動脈の血流を維持する能力に基づいて、抗凝固剤として有効であると考えられる。試験化合物または賦形剤は、連続静脈内輸液として大腿静脈を経て与えられ、電気刺激の１時間前に開始して、試験の終了まで継続する。血栓症は、定電流ユニットおよび直流刺激器を使用して、外動脈面に４ｍＡの直流を３分間印加することによって誘発される。頸動脈血流をモニターし、閉塞（血栓症の誘発後の、血流のゼロへの減少）までの時間（分）を記録する。観察血流の変化を、血栓症の誘発前の血流のパーセンテージとして計算し、化合物を投与していない場合と比較して、試験化合物の作用の測度を与える。この情報を使用して、ＥＤ５０値、対照（血栓症の誘発前の血流）の５０％に血流を増加させる用量、を推定し、非線形最小自乗回帰によって行なう。
【０５７８】
生体内ウサギ動静脈シャント血栓症モデル：本発明化合物の抗血栓作用を、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルにおいて実証することができる。このモデルにおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）の混合物で麻酔した体重２〜３ｋｇのウサギを使用する。生理食塩水充填ＡＶシャント装置を、大腿動脈および大腿静脈カニューレの間につなぐ。ＡＶシャント装置は、１本の蚕糸を含有する１個の６ｃｍタイゴン管から成る。血液は、大腿動脈から、ＡＶシャントを経て、大腿静脈に流れる。蚕糸への流血の暴露は、有意な血栓の形成を誘発する。４０分後、シャントを分離し、血栓で覆われた蚕糸の重さを量る。試験物質または賦形剤は、ＡＶシャントの開放前に与える（静脈内、腹腔内、皮下、または経口的）。血栓形成のパーセンテージ阻害を、各処置群に関して求める。ＩＤ５０値（血栓形成の５０％阻害を生じる用量）を、線形回帰によって推定する。
【０５７９】
これらの化合物の抗炎症作用は、Ｃ１−エステラーゼ阻害因子欠乏マウスを使用するエバンスブルー染料血管外遊出アッセイにおいて、実証することができる。このモデルにおいて、マウスに、本発明化合物を投与し、エバンスブルーを尾静脈から注射し、青色染料の血管外遊出を、組織抽出物から分光光度的手段によって測定する。
【０５８０】
例えばオンポンプ心臓血管処置の間に観察されるような、全身性炎症性反応症候群を軽減または予防する本発明化合物の能力は、生体外灌流システムにおいて、またはイヌおよびヒヒを包含するより大きい哺乳類におけるオンポンプ外科的処置によって、試験することができる。本発明化合物の有用性を評価するための読取り情報は、例えば、下記の情報である：減少した血小板損失、減少した血小板／白血球複合体、血漿における減少した好中球エラスターゼレベル、補体因子の減少した活性化、および接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩ因子、高分子量キニノーゲン、Ｃ１−エステラーゼ阻害因子）の減少した活性化および／または消費。
【０５８１】
敗血症の罹患率および／または死亡率を減少または予防する本発明化合物の有用性は、哺乳類ホストに、細菌またはウイルスまたはそれらの抽出物、および本発明化合物を注射することによって評価できる。有効性の典型的読取り情報は、ＬＤ５０および血圧維持の変化を包含する。
【０５８２】
本発明化合物は、付加的セリンプロテアーゼ、特に、ヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用となりうる。それらの阻害作用により、これらの化合物は、血液凝固、フィブリン溶解、血圧調節および炎症を包含する生理学的反応の予防または処置、ならび前記種類の酵素によって触媒される創傷治癒における使用が示されている。特に、該化合物は、前記セリンプロテアーゼの高トロンビン活性から生じる疾患、例えば心筋梗塞の処置薬として、ならびに診断および他の商業目的のために血液を血漿に加工する際の抗凝固剤として使用される試薬として、有用性を有する。
【０５８３】
本発明化合物は、単独で、または１つまたはそれ以上の付加的治療薬と組み合わせて、投与することができる。これらは、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板または血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害剤、または血栓溶解またはフィブリン溶解剤を包含する。
【０５８４】
該化合物は、治療有効量で哺乳類に投与される。「治療有効量」は、単独でまたは付加的治療薬と組み合わせて哺乳類に投与した場合に、血栓塞栓性および／または炎症性疾患の症状を処置する（即ち、予防、抑制または改善する）かまたはホストにおける疾患の進行を処置するのに有効な、本発明化合物の量を意味する。
【０５８５】
本発明化合物は、好ましくは単独で、治療有効量において哺乳類に投与される。しかし、本発明化合物は、下記に定義する付加的治療薬と組み合わせて、治療有効量で哺乳類に投与することもできる。組み合わせて投与する場合、化合物の組合せは、必ずではないが、好ましくは相乗作用的組合せである。相乗作用は、例えばＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．１９８４、２２、２７−５５に記載されているように、組み合わせて投与された場合の化合物の作用（この場合は、所望標的の阻害）が、単一薬として単独で投与された場合の化合物の相加作用より大きい場合に存在する。一般に、相乗作用は、化合物の最適以下濃度において、最も明らかに示される。相乗作用は、個々の成分と比較した場合の、組合せの、より低い細胞毒性、増加した抗凝固作用、または他のいくつかの有益作用に関して存在し得る。
【０５８６】
「組合せ投与」または「併用療法」は、本発明化合物および１つまたはそれ以上の付加的治療薬が、処置される哺乳類に同時的に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは順次に、任意の順序で種々の時点で投与し得る。従って、各成分は、別々であるが、所望の治療効果を与えるのに充分に近い時点で投与し得る。
【０５８７】
本発明化合物と組み合わせて投与できる化合物は、下記を包含するが、それらに限定されない：抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、フィブリン溶解剤、抗高脂血症剤、抗高血圧剤、および抗虚血剤。
【０５８８】
本発明化合物と組み合わせて使用し得る他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）は、下記を包含する：ワルファリン、ヘパリン（非分割ヘパリン、または任意の商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えばＬＯＶＡＮＯＸ（登録商標））、アプロチニン、合成五糖、直接作用トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンを包含する）、ならびに、当分野で既知の他の第ＶＩＩａ、第ＶＩＩＩａ、第ＩＸａ、第Ｘａ、第ＸＩａ因子、トロンビン、ＴＡＦＩ、およびフィビリノーゲン阻害剤。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と異なる第ＩＸａ因子阻害剤は、モノクローナル抗体、合成活性部位遮断競合阻害剤、経口阻害剤およびＲＮＡアプタマーを包含する。これらは、先に引用したＨｏｗａｒｄらの文献（Ｈｏｗａｒｄ，ＥＬ、Ｂｅｃｋｅｒ  ＫＣ、Ｒｕｓｃｏｎｉ，ＣＰ、Ｂｅｃｋｅｒ  ＲＣ．、Ｆａｃｔｏｒ  ＩＸａ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｃｏａｇｕｌｅｎｔｓ、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．、２００７；２７：７２２−７２７）に記載されている。
【０５８９】
本明細書において使用される抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、例えば、血小板の凝集、粘着または顆粒分泌を阻害することによって、血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤は、下記を包含するが、それらに限定されない：種々の既知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、およびピロキシカム（医薬的に許容され得るそれらの塩またはプロドラッグを包含する）。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）、およびピロキシカムが好ましい。他の好適な血小板阻害剤は、下記を包含する：ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例えば、チロフィバン、エプチフィバチド、およびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−シンテターゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、および医薬的に許容され得るそれらの塩またはプロドラッグ。
【０５９０】
本明細書において使用される抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬、好ましくは、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２（Ｐ２Ｙ１２がより好ましい）の拮抗薬も包含するものとする。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬は、チクロピジンおよびクロピドグレル（医薬的に許容され得るそれらの塩またはプロドラッグを包含する）を包含する。クロピドグレルはより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用において胃腸管に優しいことが既知であるので、好ましい化合物である。本発明の化合物は、アプロチニンと組み合わせて投与してもよい。
【０５９１】
本明細書において使用されるトロンビン阻害剤（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、種々のトロンビン媒介過程、例えば、トロンビン媒介血小板活性化（即ち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子抑制因子−Ｉおよび／またはセロトニンの顆粒分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応、および／またはフィブリン形成が阻害される。多くのトロンビン阻害剤が当業者に既知であり、これらの阻害は、本発明化合物と組み合わせて使用し得るものと考えられる。そのような阻害剤は、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアルガトロバン（医薬的に許容され得るそれらの塩およびプロドラッグを包含する）を包含するが、それらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、ボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよび対応するそれらのイソチオウロニウム類似体の、Ｃ末端アルファ−アミノボロン酸誘導体を包含する。本明細書において使用されるヒルジンという用語は、ヒルジンの好適な誘導体または類似体（本明細書においてヒルログと称される）、例えばジスルファトヒルジンを包含する。
【０５９２】
「トロンビン受容体拮抗薬」という用語は、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）拮抗薬またはＰＡＲ−１拮抗薬としても既知であり、血栓性、炎症性、アテローム性動脈硬化性および線維増殖性の障害、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理的役割を担っている他の障害の処置に有用である。
【０５９３】
トロンビン受容体拮抗ペプチドは、トロンビン受容体上のアミノ酸の置換に関する構造−活性試験に基づいて同定されている。Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３９巻、ｐｐ．４８７９−４８８７（１９９６）において、テトラ−およびペンタペプチドが有効なトロンビン受容体拮抗薬として開示され、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２、およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２である。ペプチドトロンビン受容体拮抗薬は、１９９４年２月１７日公開のＷＯ  ９４／０３４７９にも開示されている。
【０５９４】
置換三環式トロンビン受容体拮抗薬は、米国特許第６０６３８４７号、第６３２６３８０号、ならびにＷＯ  ０１／９６３３０および１０／２７１７１５に開示されている。
【０５９５】
他のトロンビン受容体拮抗薬は、米国特許第７３０４０７８号、第７２３５５６７号、第７０３７９２０号、第６６４５９８７号、ならびに欧州特許ＥＰ  １４９５０１８号およびＥＰ  １２９４７１４に開示されているものを包含する。
【０５９６】
本明細書において使用される血栓溶解性（またはフィブリン溶解性）薬剤（または血栓溶解剤またはフィブリン溶解剤）は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤は、下記を包含する：組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組換え）およびそれらの修飾形、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、第ＶＩＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−Ｉ阻害剤（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子抑制因子の失活剤）、アルファ−２−抗プラスミン阻害剤、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（医薬的に許容され得るそれらの塩またはプロドラッグを包含する）。本明細書において使用されるアニストレプラーゼという用語は、例えば、欧州特許出願第０２８４８９号（その開示は、参照により本明細書に組み入れられる）に記載されているように、アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を意味する。本明細書において使用されるウロキナーゼという用語は、二重鎖および単鎖ウロキナーゼの両方を意味するものとし、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
【０５９７】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗不整脈剤の例は、下記の薬剤である：クラスＩ剤（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ剤（例えば、カルバジオールおよびプロプラノロール）；クラスＩＩＩ剤（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドおよびイブチリド）；クラスＩＶ剤（例えば、ジチアゼムおよびベラパミル）；Ｋ＋チャンネルオープナー、例えば、ＩＡｃｈ阻害剤、およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、ＷＯ  ０１／４０２３１に開示されている化合物）。
【０５９８】
本明細書において使用される抗高血圧剤は、下記の薬剤である：アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミリニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンギオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（例えば、イルベスタチン、ロサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン、ならびに米国特許第５６１２３５９号および第６０４３２６５号に開示されている化合物）；二重ＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、ＷＯ  ００／０１３８９に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えば、オマパトリラト、ゲモパトリラト、ニトレート）；およびβ−遮断薬（例えば、プロパノロール、ナドロール（ｎａｄｏｌｏ）、またはカルベジロール）。
【０５９９】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインである。
【０６００】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の例は、スプリオノラクトンおよびエプリリノンである。
【０６０１】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール療法の例は、下記の薬剤である：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、またはニスヴァスタチンもしくはニスバスタチン）およびＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブリン酸；胆汁酸セクエストラント（例えば、クエストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）。
【０６０２】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗糖尿病剤の例は、下記の薬剤である：ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インスリン（インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤を包含する）；メグリチニド（例えば、レパグリニド）；スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリド組合せ（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重作用薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤（例えば、ＷＯ  ００／５９５０６に開示されている阻害剤）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤。
【０６０３】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗鬱剤の例は、ネファゾドンおよびセルトラリンである。
【０６０４】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗炎症剤の例は、下記の薬剤である：プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤ、およびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を包含する）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブ。
【０６０５】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗骨粗鬆症剤の例は、アレンドロネートおよびラロキシフェンである。
【０６０６】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、ホルモン置換療法の例は、エストロゲン（例えば、共役エストロゲン）およびエストラジオールである。
【０６０７】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗肥満剤の例は、オルリスタットおよびａＰ２阻害剤（例えば、ＷＯ  ００／５９５０６に開示されている阻害剤）である。
【０６０８】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗不安剤の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートである。
【０６０９】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗不安剤の例は、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモエートである。
【０６１０】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗増殖剤の例は、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エピチロン、シスプラチン、およびカルボプラチンである。
【０６１１】
本発明化合物と組み合わせて使用するのに好適な、抗潰瘍および胃食道逆流性疾患剤の例は、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールである。
【０６１２】
少なくとも１つの付加的治療薬（即ち、第二治療薬）と組み合わせた本発明化合物（即ち、第一治療薬）の投与は、好ましくは、該化合物および薬剤だけの場合と比較して有効性の点で有利であり、好ましくは、それと同時にそれぞれのより低い用量の使用を可能にする。より低い用量は、副作用の可能性を最小限にし、それによって増加した安全限界を与える。少なくとも１つの治療薬を治療用量以下で投与するのが好ましい。全ての治療薬を治療用量以下で投与するのがさらに好ましい。治療用量以下は、それ自体では、処置される症状または疾患に所望の治療効果を与えない治療薬の量を意味する。相乗作用的組合せは、組合せの観察効果が、単独で投与された個々の薬剤の合計より優れていることを意味するものとする。
【０６１３】
本発明化合物は、標準または基準化合物として、例えば、品質標準または対照として、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの阻害に関係した試験またはアッセイにおいても有用である。そのような化合物は、商業キットにおいて、例えば、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関係した医薬研究における使用のために、提供し得る。例えば、本発明化合物は、その既知の活性を、未知活性を有する化合物と比較するために、アッセイにおいて基準として使用し得る。これは、実験者にアッセイが適切に行なわれたことを保証し、特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合に、比較のための基準を提供する。新しいアッセイまたはプロコルを開発する場合に、それらの有効性を試験するために本発明化合物を使用できる。
【０６１４】
本発明化合物は、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインに関係した診断アッセイにおいても有用であり得る。例えば、試験試料および任意に本発明化合物の１つを含有する一連の溶液に、関連する色素形成基質、例えば第ＸＩａ因子用のＳ２３６６を添加することによって、未知試料における、トロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの存在を、確認することができる。ｐＮＡの産生が、試験試料を含有する溶液において観察されるが、本発明化合物の存在下において観察されない場合、第ＸＩａ因子が存在していたと推定される。
【０６１５】
標的プロテアーゼに対して０．００１μＭまたはそれ未満、他のプロテアーゼに対して０．１μＭまたはそれより大のＫｉ値を有する極めて有効かつ選択的な本発明化合物は、血清試料中のトロンビン、第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、第Ｘａ因子、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの定量化に関係した診断アッセイにも使用し得る。例えば、本発明の有効かつ選択的な第ＩＸａ因子阻害剤を使用して、血清試料中の第ＩＸａ因子の量を、関連する色素形成基質Ｓ２３６６の存在下のプロテアーゼ活性の注意深い滴定によって測定できる。
【０６１６】
本発明は、製品も包含する。本明細書において使用される製品は、キットおよびパッケージを包含するが、それらに限定されない。本発明の製品は、下記を含む：（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に配置された医薬組成物であって、第一治療薬（本発明化合物または医薬的に許容され得るその塩形態を含む）を含む医薬組成物；（ｃ）添付文書であって、該医薬組成物を血栓塞栓性および／または炎症性の障害（前記に定義）の処置に使用できることを記載した添付文書。他の実施形態において、添付文書は、医薬組成物を、血栓塞栓性および／または炎症性障害の処置のために、第二治療薬と組み合わせて（前記に定義）使用できることを記載している。製品は、下記をさらに含むことができる：（ｄ）第二容器であって、それにおいて、成分（ａ）および（ｂ）が第二容器内に配置され、成分（ｃ）が第二容器内または外に配置されている。第一および第二容器内に配置されているとは、各容器がその境界内に物品を保持していることを意味する。
【０６１７】
第一容器は、医薬組成物を保持するために使用される容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／全量販売に使用できる。第一容器は、ボトル、広口ビン、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えばクリーム製剤のための）、または医薬製品の製造、保持、貯蔵または分配に使用される任意の他の容器を包含するものとする。
【０６１８】
第二容器は、第一容器および任意に添付文書を保持するために使用される容器である。第二容器の例は、箱（例えば、板紙またはプラスチック）、枠組箱、カートン、バッグ（例えば、紙またはプラスチックバッグ）、パウチおよび袋であるが、それらに限定されない。添付文書は、テープ、接着剤、ステープルまたは他の付着方法によって、第一容器の外側に物理的に付着させることができ、または、第一容器へのどのような物理的付着手段もなしに、第二容器内に配置することもできる。または、添付文書は、第二容器の外側に配置される。第二容器の外側に配置する場合、添付文書を、テープ、接着剤、ステープルまたは他の付着方法によって、物理的に付着させるのが好ましい。または、物理的に付着させずに、第二容器の外側に近接させるかまたは接触させることもできる。
【０６１９】
添付文書は、ラベル、タグ、マーカー等であって、それは、第一容器内に配置されている医薬組成物に関する情報が記載されている。記載される情報は、一般に、製品が販売される領域を管理している規制機関（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は、特に、医薬組成物が承認されている適応症を記載している。添付文書は、その中または上に含有されている情報を読むことができる任意の材料で製造し得る。好ましくは、添付文書は、印刷可能材物質（例えば、紙、プラスチック、板紙、箔、片面粘着紙またはプラスチック等）であり、その上に、所望の情報が形成される（例えば、印刷または塗布される）。
【０６２０】
用量および配合
本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持続放出または徐放性配合物を包含する）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口投与形態で投与することができる。それらは、静脈内（ボーラスまたは輸液）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与することもでき、全て、当業者に周知の投与形態を使用する。それらは、単独で投与できるが、一般に、選択投与経路および標準医薬慣行に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
【０６２１】
本発明化合物の投与計画は、既知の要素、例えば、特定薬剤の薬力学的特性、ならびにその投与方法および経路；被投与者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症候の種類および程度；併用処置の種類；処置頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能ならびに所望効果に依存して、当然、変化し得る。医師または獣医は、血栓塞栓性障害の進行を予防、阻止または停止するために必要な薬剤の有効量を決定し、処方することができる。
【０６２２】
一般的指導として、指示効果のために使用する場合に各活性成分の１日経口用量は、約０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、最も好ましくは約１．０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内的には、最も好ましい用量は、定速輸液中に、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。本発明化合物は、単一１日用量で投与してもよく、または全１日用量を、１日に２回、３回または４回の分割用量で投与してもよい。
【０６２３】
本発明化合物は、鼻腔内形態において、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用によって、または経皮経路によって、経皮皮膚貼付剤を使用して、投与することができる。経皮送達システムの形態で投与する場合、用量投与は、当然、投与計画を通して間欠的ではなく連続的である。
【０６２４】
化合物は典型的に、意図する投与形態、即ち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等に関して適切に選択され、かつ従来の医薬慣行に適合した、好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において集合的に医薬担体と称す）と混合して、投与される。
【０６２５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での投与形態のために、活性薬剤成分を、経口、非毒性の医薬的に許容され得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わすことができ；液体形態での経口投与のために、経口薬剤成分を、任意の経口、非毒性の医薬的に許容され得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と組み合わすことができる。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合に、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、混合物に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの投与形態に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含するが、それらに限定されない。
【０６２６】
本発明化合物は、リポソーム送達システム、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル、および多層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。
【０６２７】
本発明化合物は、目標設定できる薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを包含し得る。さらに、本発明化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸コポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させてもよい。
【０６２８】
投与に好適な投与形態（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有し得る。これらの医薬組成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて約０．５〜９５ｗｔ％の量で存在する。
【０６２９】
ゼラチンカプセルは、活性成分および粉末状担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有し得る。同様の希釈剤を使用して、圧縮錠剤を形成することができる。錠剤およびカプセル剤の両方は、数時間にわたって薬剤の連続放出を与える持続放出製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、シュガーコーティングまたはフィルムコーティングして、どのような不快な味も遮断することができ、かつ錠剤を環境から保護することができ、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶コーティングすることができる。
【０６３０】
経口投与用の液体投与形態は、着色剤および香味剤を含有させて、患者の受容を高めることができる。
【０６３１】
一般に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）、および関連する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールが、非経口溶液に好適な担体である。非経口投与用の溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、および必要であれば緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えば、単独または組合せの亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸が、好適な安定剤である。クエン酸およびその塩、ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口溶液は、防腐剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールを含有することもできる。
【０６３２】
好適な医薬担体が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（この分野の標準参考書）に記載されている。
【０６３３】
本発明化合物を、他の抗凝固剤と組み合わす場合、例えば、１日用量は、患者体重１ｋｇ当たり、約０．１〜１００ｍｇの本発明化合物、および１〜７．５ｍｇの第二抗凝固剤であってよい。錠剤投与形態のために、本発明化合物は、一般に、投与単位当たり約５〜１０ｍｇの量で存在してよく、第二抗凝固剤は、投与単位当たり約１〜５ｍｇの量で存在してよい。
【０６３４】
本発明化合物を、抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的指示により、典型的には、１日用量は、患者体重１ｋｇ当たり、約０．０１〜２５ｍｇの本発明化合物、および約５０〜１５０ｍｇの抗血小板剤、好ましくは約０．１〜１ｍｇの本発明化合物、および約１〜３ｍｇの抗血小板剤である。
【０６３５】
本発明化合物を、血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、１日用量は、患者体重１ｋｇ当たり約０．１〜１ｍｇの本発明化合物であり、血栓溶解剤の場合、単独で投与される場合の血栓溶解剤の通常用量は、本発明化合物と共に投与する場合に約７０〜８０％減少し得る。
【０６３６】
２つまたはそれ以上の前記第二治療薬を、本発明化合物と共に投与する場合、一般に、典型的１日用量および典型的投与形態における各成分の量は、組合せて投与した場合の治療薬の相加または相乗作用に照らして、単独で投与された場合の薬剤の通常用量と比較して減少し得る。
【０６３７】
特に、単一投与単位として与えた場合、組み合わせた活性成分間の化学的相互作用の可能性が存在する。この理由により、式Ｉの化合物および第二治療薬が単一投与単位において組み合わされている場合、それらは、活性成分が単一投与単位において組み合わされているにもかかわらず、活性成分間の物理的接触が最小限にされる（即ち、減少される）ように配合される。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。１つの活性成分を腸溶コーティングすることによって、組み合わされた活性成分間の接触を最小限にしうるだけでなく、これらの成分の１つが胃で放出されずに腸で放出されるように、胃腸管におけるこれらの成分の放出を制御することもできる。胃腸管における持続放出に作用し、かつ、組み合わした活性成分間の物理的接触を最小限にする役割を果たす物質で、１つの活性成分をコーティングしてもよい。さらに、この成分の放出が腸のみで起こるように、持続放出成分を、付加的に、腸溶コーティングすることができる。さらに他の方法は、１つの成分が持続および／または腸内放出ポリマーでコーティングされ、かつ他の成分も、活性成分をさらに分離するために、低粘度品質のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または当分野で既知の他の適切な物質でコーティングされている、組合せ製剤の配合を含む。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する付加的バリヤーを形成する役割を果たす。
【０６３８】
本発明の組合せ製剤の成分（単一投与形態で投与されるか、または分離形態であるが同時に同じ方法で投与される）間の接触を、最小限にするこれらならびに他の方法は、本開示を理解すれば、当業者に容易に明らかである。
【０６３９】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示することを意図した実施例に記載されている特定の実施形態によって範囲を限定されものではなく、機能的に同等のどのような実施形態も本発明の範囲に含まれる。実際に、本明細書に示され説明されている変更の他に、本発明の種々の変更が、当業者に明らかであり、付属の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【０６４０】
多くの文献が引用されており、それらの開示全体が本明細書に組み入れられる。