(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
−０．００５〜５重量％のオクテニジン二塩酸塩（ｏｃｔｅｎｉｄｉｎｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、
−グリセロールモノステアラート
−セチルアルコール、
−少なくとも９５重量％の８〜１０個の炭素原子をもつ飽和脂肪酸を含む中鎖脂肪酸トリグリセリド
−白色ワセリン、および
−マクロゴール１０００グリセロールモノステアラート
を含む、アトピー性皮膚炎、真菌性皮膚疾患、膣感染症の治療のための、および／または
多剤耐性病原体を抑制するためのＯ／Ｗクリーム状の半固体薬剤組成物。
【請求項２】
−０．１重量％のオクテニジン二塩酸塩、
−４重量％のグリセロールモノステアラート、
−６重量％のセチルアルコール、
−７．５重量％の少なくとも９５重量％の８〜１０個の炭素原子をもつ飽和脂肪酸を含む中鎖脂肪酸トリグリセリド
−２５．５重量％の白色ワセリン
−７．０重量％のマクロゴール１０００グリセロールモノステアラートおよび
−残部水
からなる、請求項１に記載の半固体薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、創傷、アトピー性皮膚炎、感染性湿疹（infected eczema）、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および／または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物を製造するためのオクタニジン二塩酸塩（octenidine dihydrochloride）の使用に関する。
【０００２】
創傷、感染性湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および／または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物の使用は知られている。アトピー性皮膚炎および感染性湿疹の治療についての技術的現状は、例えば、抗生物質およびブフェキサマック（bufexamac）の使用であり、これらは耐性の獲得をもたらすことが知られている。耐性の獲得は抗生物質の頻繁な使用により進み、よく知られるＭＲＳＡ問題が生ずる。イミダゾール（例えば、クロトリマゾール）は、真菌性皮膚疾患の治療に用いられるが、しばしば再発の高まりをもたらす。膣感染症の治療に用いられる製品は、膣真菌症に特異的なもの（この場合にもまた、述べた不利点を有する上記のイミダゾール）、または細菌感染に特異的な製品（例えば、下着類に染みを付けるという不利点を有するＰＶＰ−ヨウ素）である。にきびの治療における技術的現状は、抗生物質（例えば、エリスロマイシン、ネオマイシン、テトラサイクリン、不利点：耐性の獲得の危険）、過酸化ベンゾイル（不利点：皮膚炎、皮膚の乾燥）、トレチノイン（ビタミンＡ酸、不利点：皮膚炎）、およびサリチル酸、サルファーまたはレゾルシノール等のさらなる活性成分であり、これらは不十分な認容性の結果としての不利点を有する。ヘルペスの治療に今日用いられているウイルス抑止薬（virustatics）（例えばアシクロビル）は発赤および鱗屑の形で、皮膚との不相容性を示す。多剤耐性病原体（例えばＭＲＳＡ）の治療に今日抗生物質が用いられているが、上記した通り、耐性の獲得をもたらす。
【０００３】
つまり、抗微生物活性成分を有する既知の半固体製品は、多くの不利点を伴う。とりわけ、
耐性の獲得（例えば、抗生物質）
製品の強い固有の色、これはしばしば、使用者に受け入れられない（ＰＶＰ−ヨウ素、抗微生物活性を有する染料、例えばゲンチアナバイオレットおよびブリリアントグリーン）、
毒物学的な容認不可能性、
限られた作用範囲（例えば、トリクロサン）
である。
【０００４】
従って、これらの不利点を有さず、多くの微生物に対して活性があり、薬剤組成物のための多くの配合基剤と共に配合することができ、かつ創傷、アトピー性皮膚炎、感染性湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療に適する、および／または多剤耐性病原体の抑制に適する薬剤組成物を提供することが本発明の目的であった。当該組成物は毒物学的に容認され、耐性を獲得しにくいということが特に意図される。
【０００５】
本目的は、創傷、アトピー性皮膚炎、感染症湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきび、ヘルペスの治療のための、および／または多剤耐性病原体を抑制するための半固体薬剤組成物を製造するためのオクテニジン二塩酸塩の使用により達成されることがここに驚くべきことに見出され、ここで、当該組成物は０．００５〜５重量％のオクテニジン二塩酸塩を含む。本発明は、さらに、創傷、感染症湿疹、真菌性皮膚疾患、膣感染症、にきびの治療のための、および／または多剤耐性病原体を抑制するための、０．００５〜５重量％の含有量のオクテニジン二塩酸塩を含有する半固体薬剤組成物に関する。ここで「半固体」なる語は、固体（タブレット、カプセル）でなく、かつ液体（ドロップ、シロップ）でない全ての剤形を指す。
【０００６】
半固体薬剤形態
軟膏剤（ointment）（ラテン語：unguentum）は、塗り広げられる製剤であり、塗布または擦り込むことにより皮膚に使用することが意図される。これらは１種以上の軟膏基剤（例えば、ペトロラタム、羊毛脂、ラノリン等）から成り、この中に活性成分を取り込む。活性成分は溶解するか、非常に微細に分散する必要がある。溶解度を高めるために、軟膏はしばしば水または油を含む。しかしながら、軟膏剤中の脂／油含有量は水含有量よりも高い。
【０００７】
クリームは軟膏とほぼ同類であるが、その中での水含有量が、脂／油含有量よりも高い。
【０００８】
ＣｒｅＳａは、クリームと軟膏との組合せの短い名称である。
【０００９】
本発明による軟膏およびクリームの粘度は、一般的に、９５ｓ-1および２０℃において回転式粘度計（例えば、Thermo Haake 社製のＲＶ２０タイプ、Ｍ５システム、ＳＶ１測定ユニット）により測定して、５００〜１５０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１０００〜１００００ｍＰａ・ｓである。
【００１０】
ペーストは軟膏の意味であり、パウダー形態にある成分（例えば、酸化亜鉛、タルク等）が多量に分散している。ペーストは水を含まず、高い割合のパウダーのために、実質的に軟膏よりも固めである。
【００１１】
水性アルコールゲル（ヒドロゲル）は、その透明性およびベタベタしない特性について評価される。親油性ゲル（オレオゲル（oleogel））も同様に、その美的外観と稠度付与性のために用いられる。ゲルは、主に、外用として意図され、薄く塗布するべきである。
【００１２】
ヒドロゲルは通常、半透明の組成物であり、ゼラチン、トラガカント、Carbopol、または同様の膨張剤を用いて、水およびグリセロールを添加して製造される。これらは、水の蒸発を通じての冷却効果を有する。
【００１３】
親油性ゲルは親油層を含む。脂質層の高分子量の同族化合物に加えて用いられるマトリックス形成剤は、有機修飾されたベントナイト（Benton（登録商標））、およびコロイド状二酸化ケイ素である。
【００１４】
エマルジョンは、不混和性の液体、例えば油と水から成る製剤を意味する。Ｗ／Ｏ（油中水滴）またはＯ／Ｗ（水中油滴）エマルジョンと、両親媒性（ambiphilic）エマルジョンとは区別される。後者は使用前に激しく振る必要がある。乳化剤の添加は脂質が互いに非常に微細に分散することを可能とし、従ってエマルジョンは安定であり、すなわち、油と水とが再び分離しない。塗布の様式によって、エマルジョンは内用とも外用とも意図される。外用のエマルジョンは、しばしば、ローションと呼ばれる。これは、水中油滴エマルジョンの形をとる。
【００１５】
ＣｒｅＬｏは、クリームとローションの組合せを意味する。
【００１６】
坐剤（ラテン語：sappositorium）は、単回投与の医薬品であり、種々の形態を有し、直腸中への導入を対象とし、ここで溶融または溶解後に活性成分を放出する。これらはハードファット（例えば Stadimol）またはポリエチレングリコールから成り、活性成分は熱の導入を伴って取り込まれる。続いて、この加熱された組成物を型に注ぎ入れる。ハードファット坐剤は感熱性であり、従って２５℃以上で貯蔵してはならない。成人のための通常の坐剤サイズは約２ｇであり、子供用は１ｇである。坐剤は排便後に、仰臥位で導入することが最もよい。予め坐剤を水に軽く浸すことにより導入を促進することができる。クリームまたは軟膏の擦り込みは避けるべきである。というのは、これは坐剤の活性を損なうことがあるためである。
【００１７】
膣に導入される坐剤は、膣坐剤（vaginal suppository）と膣坐薬（vaginal pessary）（ラテン語：ovulum）に区別される。膣坐剤は、「通常の」坐剤と製造および基本組成において同様である。膣坐剤は、ゼラチン、水およびグリセロールから主に成り、球状の形を有する。双方の剤形の重量は約３ｇである。導入は可能であれば、夜に、仰臥位で行うべきである。この場合にも、クリームなしで導入すべきである。導入補助器具（introduction aid）は種々の坐剤と共に業者により供給されている。２５℃以下での貯蔵がここでも重要である。
【００１８】
オクテニジン二塩酸塩は以下の式に相当する：
【化１】
0005631932.tif 000002
【００１９】
活性成分は、長年、粘膜および創傷消毒剤中で水溶液の形態で用いられてきた（Schuelke & Mayr Gmbh、Noderstedt, Germany の製品 Octenisept（登録商標）を参照されたい）。しかしながら、この投与形態の薬は、いくつかの適応症については使用を制限する。製品が治療上の理由のために処置する表面上（例えば皮膚または粘膜）に非常に長い時間とどまる必要がある場合には、製剤は塗り広げられなければならない。しかしながら、活性成分としてのオクテニジン二塩酸塩と共に、様々な半固体の薬剤組成物を配合することが可能であることは驚くべきことであり、これは、個々の適応症に従っての成分の選択を通じて良好な認容性を確実にするために必要なことである。
【００２０】
好ましい実施形態において、組成物は０．０１〜２重量％、好ましくは０．０２〜１重量％、より好ましくは０．０３〜０．８重量％、特には０．０５〜０．５重量％のオクテニジン二塩酸塩を含む。
【００２１】
組成物は、好ましくは、ゲル、Ｏ／Ｗクリーム、Ｗ／Ｏクリーム、Ｏ／Ｗ／Ｏクリーム、Ｗ／Ｏ／Ｗクリーム、両親媒性クリーム、軟膏または坐剤の形態にある。ここで好ましい実施形態は、組成物が、局所的に（外部的に）または直腸にまたは膣に用いることができる組成物として配合されているものである。
【００２２】
本発明によれば、組成物はさらなる活性成分を含むことが可能であり、この活性成分はオクテニジン二塩酸塩の活性を補完し、またこれらがオクテニジン二塩酸塩を組み合わされる場合には、既知の市販製品におけるものよりも非常に低い濃度で必要に応じて用いることができる。つまり、場合によって、関連した不利点を確実に減じることを可能にする。これらさらなる活性成分は、クロトリマゾールおよび局所活性を有する他の抗真菌剤、コルチゾン、トレチノイン、過酸化ベンゾイル、アシクロビル、局所麻酔薬（例えば、特に、ベンゾカイン、リドカイン、ポリドカノール）、抗生物質、ブフェキサマック等を含む。
【００２３】
１．創傷治療
第１の実施形態において、本発明による製剤を創傷の治療に用いる。これは、好ましくは、高い程度の水分係数を有する乳化剤フリーの配合物（例えば、ゲル）を選択することを必要とする。
【００２４】
２．アトピー性皮膚炎と感染症湿疹
感染症湿疹の治療のための、本発明により用いるオクテニジン二塩酸塩を含む製剤の剤形は、好ましくは皮膚のタイプにより、水中油滴（Ｏ／Ｗ）、油中水滴（Ｗ／Ｏ）、または両親媒性エマルジョン（クリーム）である。
【００２５】
３．真菌性皮膚疾患
ゲルとクリームが、好ましくは、真菌症の治療のための半固体製剤の剤形として用いられる。
【００２６】
４．膣感染症
膣感染症の治療に適切で、好ましい剤形は、クリームと坐剤である。これらのタイプの製剤中でのオクテニジン二塩酸塩はとりわけ有利な効果を示す。というのは、菌類およびバクテリアの双方に活性があり、２つの異なる製品の使用を必要としないためである。
【００２７】
本発明の利点は、特に以下の例から明らかである。
【００２８】
例１
フシジン（Fucidin）クリーム（比較）
１ｍｌに、フシジン酸（抗生物質）１９．７２ｍｇを含み、さらなる成分：セチルアルコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、グリセロール、ソルビン酸カリウム、ポリソルベート６０、塩酸、ペトロラタム、水を含む。
【００２９】
本発明による以下の配合物を製造した。
【００３０】
１．ゲル
０．０５ｇのオクテニジン二塩酸塩
９．９０ｇのプロピレングリコール
２．５０ｇのヒドロキシエチルセルロース
水を加えて１００．００ｇ
このゲルの粘度は、一般的に、約４５００〜５５００ｍＰａ・ｓ（Thermo Haake 社製のＲＳ６００回転式粘度計、Ｚ４０  ＤＩＮ  Ｔｉセンサ、３４ｓ-1、２０℃）である。
【００３１】
２．軟膏
０．２ｇのオクテニジン二塩酸塩
６．０ｇの羊毛脂アルコール（羊毛脂からのステロールと高級脂肪族アルコールの混合物、３３．５重量％のコレステロール）
０．５ｇのセチルステアリルアルコール
３．０ｇの流動パラフィン
白色ワセリンを加えて１００．００ｇ。
【００３２】
３．Ｏ／Ｗクリーム
０．１ｇのオクテニジン二塩酸塩
４．０ｇのグリセロールモノステアラート４０−５０
６．０ｇのセチルアルコール
７．５ｇの中鎖脂肪酸トリグリセリド（少なくとも９５重量％の飽和脂肪酸（８〜１０個の炭素原子を含む））
２５．５ｇの白色ワセリン
７．０ｇのマクロゴール１０００グリセロールモノステアラート
このクリームの粘度は、約５０００〜６５００ｍＰａ・ｓ（Thermo Haake 社製のＲＶ２０回転式粘度計、Ｍ５システム、ＳＶ１測定ユニット、９５-1、２０℃）の範囲内にある。
【００３３】
４．Ｗ／Ｏクリーム
０．５０ｇのオクテニジン二塩酸塩
４．００ｇのＬａｍｅｆｏｒｍ  ＴＧＩ（トリグリセロールジイソステアラート）
２．００ｇのＭｏｎｏｍｕｌｓ９０−０１８（グリセロールオレアート）
３．００ｇの蜜ろう
２．００ｇのステアリン酸亜鉛
１０．００ｇのＥｕｔａｎｏｌ  Ｇ（２−オクチルドデカノール）
１０．００ｇのミリスチン酸イソプロピル
５．００ｇの８５重量％のグリセロール
１．００ｇのＭｇ硫酸塩
水を加えて１００．００ｇ。
【００３４】
５．Ｗ／Ｏクリーム
０．３０ｇのオクテニジン二塩酸塩
２．６３ｇのＭｏｎｏｍｕｌｓ９０−０１８
２．１１ｇの蜜ろう、白色
２．１１ｇのステアリン酸亜鉛
３．１６ｇの８５重量％のグリセロール
０．７４ｇのＭｇ硫酸塩
５．２６ｇの低粘度パラフィン
１０．５３ｇのＣｅｔｉｏｌ  Ｖ（オレイン酸デシル）
水を加えて１００．００ｇ。
【００３５】
６．抗真菌ゲル
０．１ｇのオクテニジン二塩酸塩
０．５ｇのクロトリマゾール
３０．６ｇの１−プロパノール
１０．０ｇのＤｅｈｙｔｏｎ  Ｋ（ココアミドプロピルベタイン）
２．５ｇのＮａｔｒｏｓｏｌ  ２５０  ＨＨＸ  Ｐｈａｒｍ、Ｔｙｌｏｓｅ  Ｈ  １０００００ｐ（ヒドロキシエチルセルロール）
水を加えて１００．００ｇ
この抗真菌ゲルの粘度は通常約２５００００〜４０００００ｍＰａ・ｓ（Thermo Haake 社製のＲＶ２０回転式粘度計、Ｍ５システム、ＳＶ２測定ユニット、０．４５ｓ-1、２０℃）である。
【００３６】
配合物６Ｂは配合物６Ａに対応するが、オクテニジン二塩酸塩を含まない。
【００３７】
７．抗真菌クリーム
０．１ｇのオクテニジン二塩酸塩
０．５ｇのクロトリマゾール
０．６ｇのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ａ  ２５（セテアレス−２５）
５．０ｇのＣｕｔｉｎａ  ＧＭＳ（グリセロールステアラート）
１０．０ｇのＥｕｔａｎｏｌ  Ｇ（オクチルドデカノール）
８．０ｇのＬａｎｅｔｔｅ  Ｏ（セチルステアリルアルコール）
０．５ｇのシリコンオイル
１．０ｇのフェノキシエタノール
４．０ｇのソルビトール
水を加えて１００．００ｇ
このクリームの粘度は、典型的に、約１０００〜２０００ｍＰａ・ｓ（Thermo Haake 社製のＲＶ２０回転式粘度計、Ｍ５システム、ＳＶ２測定ユニット、１６０ｓ-1、２０℃）である。
【００３８】
８．膣坐剤
０．２ｇのオクテニジン二塩酸塩
マクロゴール１０００を加えて１００ｇ。
【００３９】
例２
方法
殺菌活性と殺真菌活性を、Deutsche Gesellschaft fuer Hygiene and Mikrobiologie e.V.の化学消毒法を試験するための標準方法（日付：２００１年９月１日）に定められている通りに、高タンパク添加（汚れた状態）での定量的懸濁試験において決定した。方法論的な理由のために、使用可能な製品を≦８０重量％の濃度であれば試験することができる。
【００４０】
試験生体
黄色ブドウ球菌          ＡＴＣＣ  ６５３８
緑膿菌                  ＡＴＣＣ  １５４２２
大腸菌                  ＡＴＣＣ  １０５３８
腸内連鎖球菌            ＡＴＣＣ  １０５４１
カンジダアルビカンス    ＡＴＣＣ  １０２３１
２．１  配合物１（ゲル）を用いた高タンパク添加での定量的懸濁試験
【表１】
0005631932.tif 000003
【００４１】
この配合物は、速い活性と、湿性の創傷治療との関係において要求される高い割合の保湿因子を伴う創傷治療用の創傷ゲルである。結果は、使用可能なゲルは、高いタンパク添加でもわずか１分での作用後に全ての試験生体に対して十分な活性を有することを示す。
【００４２】
２．２  配合物３（Ｏ／Ｗクリーム）を用いた定量的懸濁試験
１０ｇの配合物３を量りとり、黄色ブドウ球菌と表皮ブドウ球菌微生物の０．１ｍｌの懸濁液と混合した。良好な、均一の分配を達成するために、ガラス棒を用いて微生物懸濁液をクリーム中に十分に取り込んだ。６時間後、１ｇのクリームをいずれの場合にも取り、９ｍｌの中和剤溶液と十分に撹拌した。中和剤を２０分間作用させた後に、０．１ｍｌを取り、スパチュラで、カゼイン、大豆ペプトン寒天の寒天プレートに移した。
【表２】
0005631932.tif 000004
【００４３】
配合物３は完全な結果を示す。すなわち、コロニー形成単位（ＣＦＵ）は見出されず、これに対して、プラシーボでは、オクテニジンが存在しないために、芝状の増殖（lawn growth）が見られた（プラシーボ）。ＣＦＵを数えるのは完全に不可能であった。
【００４４】
２．３  配合物３を用いた皮膚試験
この目的のために、表皮ブドウ球菌微生物（黄色ブドウ球菌を用いた皮膚試験は許可されていない）の０．１ｍｌの懸濁液を前腕の５ｃｍ2につけ、乾燥するまで放置した。続いて、０．１ｇの配合物３を片方の前腕につけ、０．１ｇのフシジンクリームを他方の腕につけた。クリームを指サックを用いて十分に広げ、吸収させた。その後、処置した位置をパッド（pad stuck）により所定の位置で、透明な包帯（Ｔｅｇａｄｅｒｍ  ３Ｍ社製）を用いて覆った。２および６時間後、なお存在する微生物を中和剤溶液を用いて、リング法（ｄ＝３ｃｍ）により除去した。皮膚の他の領域を水で処理し、対照として用いた。Ｔｗｅｅｎ  ８０、サポニン、ヒスチジン、およびシステインの混合物を移動組成物として用いた。
【表３】
0005631932.tif 000005
【００４５】
配合物３は、２時間後および６時間後の双方で、フシジンクリームよりも優れた効果を示す。
【００４６】
配合物６に関して
方法：プレート拡散試験
１．寒天ウエル試験（well test）
溶液および培養液
ＣＳＡ（カゼインペプトン−大豆ペプトン寒天）
ＳＡ（Sabouraud's デキストロース寒天）
ＣＳＬ（カゼインペプトン−大豆ペプトン溶液）
ＮａＣｌ（生理食塩水、０．８５重量％）
Ｍａｌｔ（ビール麦芽汁−ペプトン寒天）
試験生体
黄色ブドウ球菌          ＡＴＣＣ  ６５３８
緑膿菌                  ＡＴＣＣ  １５４２２
大腸菌                  ＡＴＣＣ  １１２２９
カンジダアルビカンス    ＡＴＣＣ  １０２３１
黒色アスペルギルス      ＡＴＣＣ  ６２７５
接種溶液の培養および調製
バクテリア：２４時間１０ｍｌＣＳＬ培養物を、２４時間ＣＳ斜面寒天培養物から生ずる。バクテリア懸濁液の滴定濃度は、〜１０9ＣＦＵ／ｍｌである。
【００４７】
酵母：７２時間１０ｍｌＣＳＬ培養物を、７２時間麦芽平面培養物から生ずる。酵母懸濁液の滴定濃度は、〜１０8ＣＦＵ／ｍｌである。
【００４８】
カビ：Sabouraud's 寒天上の７日目および１４日目の黒色アスペルギルス培養物を、５ｍｌの生理ＮａＣｌ溶液ですすぎ、ガラスウールを有する滅菌ガラス漏斗を通してろ過し、１００ｍｌにする。これを、使用前に生理ＮａＣｌ溶液で１：１００に希釈する。カビの懸濁液の滴定濃度は、〜１０6ＣＦＵ／ｍｌである。
【００４９】
手法
０．１ｍｌのバクテリア懸濁液をスパチュラでＣＳＡに移す。  
０．１ｍｌのカンジダアルビカンス懸濁液をスパチュラでＳＡに移す。  
０．２ｍｌの黒色アスペルギルス懸濁液をスパチュラでＳＡに移す。
【００５０】
直径９ｍｍの穴を、火炎殺菌した穿孔器で寒天プレートの中央に開ける。この穴に、試験する製品を表面まで充填する。プレートを、室温で予備拡散（prediffusion）のために２時間放置する。
【００５１】
バクテリアと酵母を３６℃で２４〜４８時間インキュベートする。カビを２５℃で３日間インキュベートする。
【００５２】
評価
抑制領域を、穴の端部から生体成長の開始点までで測定する。結果をｍｍで示す。生体が穴の端部で成長した場合には、抑制領域は０ｍｍである。
【表４】
0005631932.tif 000006