(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式によって示される化合物：
【化１】
0005566912.tif 000026
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、CO2R10であり、R10はHまたはC1‐6アルキルであり；
Xは、ハロであり；
Zは‐OHであり；
各R1は、CH2であり、或いは、R1が他のR1と二重結合を形成する場合には、これら２つのR1はCHであり；そして、
各Rは、個々に、‐H、C1‐6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキル、またはC1‐6アシルで
ある)。
【請求項２】
Xが、ClまたはFである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記の式によって示される請求項２に記載の化合物：
【化２】
0005566912.tif 000027
(式中、R10は、HまたはC1‐6アルキルである)。
【請求項４】
下記の式によって示される、請求項３に記載の化合物：
【化３】
0005566912.tif 000028
【請求項５】
下記の式によって示される、請求項３に記載の化合物：
【化４】
0005566912.tif 000029
【請求項６】
下記の式によって示される化合物：
【化５】
0005566912.tif 000030
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；そして、
Yは、CO2(CH2)2OH、または下記：
【化６】
0005566912.tif 000031
である)。
【請求項７】
下記の式によって示される化合物：
【化７】
0005566912.tif 000032
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の、眼内圧の効果の為の医薬品の製造における使用。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の、育毛用または毛髪外観の改良用の医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。
【０００２】
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
【０００３】
続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
【０００４】
手術が適応でない場合においては、最近、プロスタグランジン類およびプロスタミド類が緑内障の第一の選択治療となってきている。ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：
【化１】
0005566912.tif 000002
【０００５】
種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書においては、下記の式によって示さされる化合物を開示する：
【化２】
0005566912.tif 000003
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；
Yは、0〜14個の炭素原子を有し、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステル、ヒドロキシメチルまたはそのエーテル、またはテトラゾリル官能基であり；
Xは、ハロ、=O、=S、‐SH、‐CF3、‐CN、=CH2、1〜6個の炭素原子を有する=CHアルキルまたは=C(アルキル)2であり；
Zは、ハロ、‐OH、‐OR、‐SH、‐CF3、または‐CNであり；
各R1は、個々に、O、SまたはCH2であり、或いは、R1が他のR1と二重結合を形成する場合には、これら２つのR1はCHであるが、O‐O、S‐OおよびO‐Sが存在しないことを条件とし；そして、
各Rは、個々に、‐H、C1‐6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキル、またはC1‐6アシルである)。
【０００７】
これらの化合物は、眼内圧を降下させるのに有用である。眼内圧を低下させることは、原発性開放隅角緑内障の発症を遅らせるかまたは予防すること、さらに、原発性開放隅角緑内障患者における失明を遅らせるかまたは予防することが証明されている。従って、これらの化合物は、緑内障の治療においても有用である。また、これらの化合物は、以下の１以上を含む育毛においても有用である：個々の毛髪の数を増大させること、個々の毛髪の長さを増大させること、および個々の毛髪の幅および厚さを増大させること。また、これらの化合物は、毛髪の光沢、艶または光の反射もしくは分散に関連する他の性質を増強させること、並びに、毛髪を、灰色または白色から、毛髪が灰色または白色に変わる前の、赤色、褐色または黒色のような色合に変化させることを含む毛髪の色を変化させることのような、毛髪の外観を改良するのにも有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
種々のタイプの適切な投与剤形および医薬品が、当該技術において周知であり、本明細書において開示する化合物の伝達において容易に適応化し得る。例えば、上記化合物は、適切なpHに緩衝した水溶液または水性エマルジョン中に溶解または懸濁させ、哺乳類の眼に局所投与し得る(US 7,091,231号参照)。
【０００９】
本開示の目的においては、“治療する(treat)”、“治療(treating)”または“治療(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、処置または予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
【００１０】
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の化合物、製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物、非共有複合体およびそれらの組合せを包含するものと広く解釈すべきである。
【００１１】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、1個以上の相応する対イオンと結合した、共役酸または塩基のような1個以上のイオン形の上記化合物を含む。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
【００１２】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。例えば、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。特に、メチル、エチル、イソプロピル等を有するようなアルキルエステルを意図する。また、ヒドロキシルまたはモルフォリンのような極性基を含有するプロドラッグも意図する。そのようなプロドラッグの例としては、‐CO2(CH2)2OH成分または下記の式の成分等を含有する化合物がある：
【化３】
0005566912.tif 000004
【００１３】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。例えば、互変体は、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動に関連し得る。
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
【００１４】
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と、上記化合物とさらなる化学種間の共有結合相互作用に関与しない１種以上のさらなる化学種との間で形成し得る複合体である。これらの非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１５】
点線は、結合の存在または不存在を示す。従って、下記の構造式に従う化合物を意図する：
【化４】
0005566912.tif 000005
【００１６】
Yは、有機酸官能基またはそのアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはそのエーテルであるか、；或いは、Yは、テトラゾリル官能基である。本開示の目的においては、Yは、0〜14個の炭素原子、0〜5個の酸素原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜1個のリン、および任意数の必要な水素原子に限られる。
【００１７】
有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
【００１８】
有機酸官能基のエステルおよびアミドは、酸性コア原子に直接結合した窒素または酸素原子を含有し、その酸素原子は‐OH成分の一部ではない。上記酸性コア原子は、有機酸官能基内の‐OHまたは‐SH成分に結合している原子である。例えば、カルボン酸、スルホン酸またはリン酸官能基のエステルまたはアミドを下記に示す。
【化５】
0005566912.tif 000006
【００１９】
また、アミドは、‐SO2‐成分も有し得る。例えば、アミド‐CONHSO2R3 (式中、R3は、1〜14個の炭素原子を有するヒドロカルビルである)を意図する。R、R1、R2およびR3は、Yが14個よりも多い炭素原子は有し得ないという限定を条件として、ヒドロカルビルである。
【００２０】
ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のような炭素と水素からなる成分である：
a. 下記のような、二重結合または三重結合を含有しないヒドロカルビルであるアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. 線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビルであるアルケニル；
c. 線状、枝分れまたはシクロアルキニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビルであるアルキニル；
d. 非置換またはヒドロカルビル置換フェニル；および、
e. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００２１】
C1‐6ヒドロカルビルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロカルビルである。
C1‐6アルキルは、メチル、エチル、各プロピル異性体、各ブチル異性体、各ペンチル異性体および各ヘキシル異性体等のような1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキルである。
【００２２】
非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変体を下記に示す。
【化６】
0005566912.tif 000007
【００２３】
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C14までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化７】
0005566912.tif 000008
【００２４】
１つの実施態様においては、Yは、‐CO2R4、‐CONR5R6、‐CON(CH2CH2OH)2、‐CONH(CH2CH2OH)、‐CH2OH、‐P(O)(OH)2、‐CONHSO2R4、‐SO2NR5R6、下記である：
【化８】
0005566912.tif 000009
(式中、R4、R5およびR6は、個々に、H、C1〜C6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルであるが、Yが14個よりも多い炭素原子は有さないことを条件とする)。
【００２５】
また、Xは、ハロ、=O、=S、‐SH、‐CF3、‐CN、=CH2、1〜6個の炭素原子を有する=CHアルキルまたは=C(アルキル)2である。従って、下記の構造式に従う化合物を意図する。
【化９】
0005566912.tif 000010
(式中、Alk = アルキルである)。
【００２６】
Zは、ハロ、‐OH、‐OR、‐SH、‐CF3、または‐CNである。従って、下記の構造式に従う化合物を意図する。
【化１０】
0005566912.tif 000011
【００２７】
各R1は、個々に、O、S、CH2であり、或いは、R1が他のR1と二重結合を形成する場合には、これら２つのR1はCHであるが、O‐O、S‐OおよびO‐Sが存在しないことを条件とする。従って、これらのR1基によって形成される連鎖は、下記に示す連鎖の１つであり得る。
【化１１】
0005566912.tif 000012
【００２８】
各Rは、個々に、‐H、C1‐6アルキル、C1‐6ヒドロキシアルキル、またはC1‐6アシルである。
ヒドロキシアルキルは、結合したヒドロキシルを有するアルキルである。ヒドロキシルは、任意の位置で結合させ得る。C1‐6ヒドロキシアルキルは、1〜6個の炭素原子を有する。
【００２９】
アシルは、下記：
【化１２】
0005566912.tif 000013
(式中、Rxは、ヒドロカルビルである)
である。C1‐6アシルは、1〜6個の炭素原子を有する。
【００３０】
有用な実施態様の構造的代表例を下記に示す。
【化１３】
0005566912.tif 000014
【００３１】
１つの実施態様においては、XはClである。
もう１つの実施態様においては、ZはOHである。
もう１つの実施態様においては、ZはOHである。
【００３２】
もう１つの実施態様は、下記の式によって示される化合物である：
【化１４】
0005566912.tif 000015
(式中、R10は、HまたはC1‐6アルキルである)。
【００３３】
もう１つの実施態様は、下記の式によって示される化合物である：
【化１５】
0005566912.tif 000016
【００３４】
もう１つの実施態様は、下記の式によって示される化合物である：
【化１６】
0005566912.tif 000017
【００３５】
もう１つの実施態様は、下記の式によって示される化合物である：
【化１７】
0005566912.tif 000018
(式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；そして、
Yは、CO2(CH2)2OH、または下記：
【化１８】
0005566912.tif 000019
である)。
【００３６】
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む眼内圧の降下方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または高眼圧症の治療方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む育毛方法または毛髪外観の改良方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、育毛用または毛髪外観の改良用の医薬品の製造における使用である。
【００３７】
有用な化合物の他の想定例を、下記に示す。
【化１９】
0005566912.tif 000020
【００３８】
【化２０】
0005566912.tif 000021
【００３９】
合成方法
【化２１】
0005566912.tif 000022
【００４０】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2S,3R,5S)‐2‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐(メチルスルホニルオキシ)‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (２)
40mLの0℃のジクロロメタン中のシリルエーテル１(５g、10ミリモル)とトリエチルアミン(5g、49.5ミリモル)の溶液に、急速撹拌しながら、2mL (25.8ミリモル)の塩化メシルを滴下して添加した。添加終了後、氷浴を取除き、反応混合物を室温で1時間に亘って撹拌した。TLC分析は、出発物質が残存していないことを示した(20％EtOAc‐ヘキサン中でRf = 0.5)。混合物を50gのシリカゲルで濾過し、250mLの1：1 ヘキサン：EtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、幾分かの溶媒およびトリエチルアミン塩酸塩を含有する6.2g (107%の収率)の粗メシレート２を得た。1H NMR (CDCl3)：0.04(s、6H)、0.87(s、9H)、1.25(m、1H)、1.44〜1.84(m、9H)、1.85〜2.38(m、10H)、2.99(s、1.3H)、3.03(s、1.3H)、3.14(s、1.7H)、3.48(m、1H)、3.68(m、2H)、3.85(m、1.5H)、4.10(m、0.6H)、4.20(m、0.6H)、4.58(m、3H)、5.06(m、1H)、5.26(m、2H)、5.42(m、2H)、5.91(m、1H)。
【００４１】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐2‐((tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)‐5‐クロロ‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (３)
200mLのトルエン中の10ミリモルのメシレート２と11.15g (40ミリモル)のテトラ‐n‐ブチルアンモニウムクロリドの溶液を、45℃で20時間、次いで、23℃で40時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(250mL)で希釈し、1Lのサイズ分離漏斗に移した。有機相を、水(2×500mL)、塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(100g)上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、4.7gの粗生成物を得た。5%EtOAc‐95% ヘキサン(1.5L)、10%EtOAc‐90%ヘキサン(500mL)、次いで、無混合酢酸エチルで溶出させる120gのサイズシリカゲルカートリッジでの粗生成物のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製によって、1.48g (29%)のクロリド３を得た；1H NMR (CDCl3)：0.04 (s、6H)、0.89 (s、9H)、3.4〜3.77 (m、3H)、3.78〜4.2 (m、3H)、4.3〜4.7 (m、3H)、5.2-5.58 (m, 4H), 5.93 (m、1H)。また、2.2gのより極性の副生成物も得られた。この副生成物を、20%EtOAc‐80%ヘキサン、次いで、1Lの40%EtOAc‐ヘキサンで溶出させる120gのシリカゲル上でのFCCによってさらに精製して、690mgの脱シリル化クロリド３を得た；1H NMR (CDCl3)：1.42〜1.98 (m、12H)、2.0〜2.48 (m、8H)、3.45〜4.44 (m、6H)、4.54〜4.76 (m、3H)、5.20〜5.55 (m、4H)、5.91 (m、1H)。
【００４２】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(ヒドロキシメチル)‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (４)
10mLの1.0M TBAF/THF中の1,46g (2.8ミリモル)のシリルエーテル３の溶液を25℃で3時間撹拌した。その後、THF溶媒を真空中で除去し、残留油状物を酢酸エチル(100mL)中に溶解し、2×75mLの飽和塩化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(50g)上で乾燥させた。その後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、次の工程において精製することなく使用した1.18g (定量収率)のアルコール４を得た；1H NMR (CDCl3)：1.42〜1.98 (m、12H)、2.0〜2.48 (m、8H)、3.45〜4.44 (m、6H)、4.54〜4.76 (m、3H)、5.20〜5.55 (m、4H)、5.91 (m、1H)。
【００４３】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐ホルミル‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (５)
4mLのジクロロメタン中の690mg (1.72ミリモル)のアルコールの溶液を、ピペットにより、7mLのDCM中のPCC (650mg、3.0ミリモル)、酢酸ナトリウム(325mg、3.96ミリモル)およびセライト(1.23g)の混合物に添加した。ピペットをさらなる3mLのDCMですすいで添加を完了させた。混合物を25℃で3時間撹拌し、密封した。混合物を25gのシリカゲルで濾過することによって処理し、200mLの1：4 EA：ヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、500mg (72%の収率)の粗アルデヒド５を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：1.45〜1.85 (m、10H)、2.04〜3.00 (m、10H)、3.51 (m、1H)、3.81 (m、1H)、4.07 (m、1H)、4.59 (m、4H)、5.26 (m、1H)、5.45 (m、1H)、5.92 (m、1H)、9.75 (dd、J=2.1、9Hz、1H)。
【００４４】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((R,E)‐8‐(tret‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐7‐メチル‐3‐オキソオクテ‐1‐エニル)‐5‐クロロ‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (６)
1mLの0℃のTHF中の56mg (1.35ミリモル)の水素化ナトリウム(60％オイル分散液)の懸濁液に、1mLのTHF中のジメチル(6R)‐6‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐2‐オキソヘプチルホスホネート(550mg、1.57ミリモル)の溶液を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、1mlのTHF中のアルデヒド５(500mg、1.25ミリモル)の溶液を滴下して添加した。アルデヒド５を収容していたシリンジを2mLのTHFですすいで添加を完了させ、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加することによって処理し、水性層を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。酢酸エチル層を混ぜ合せ、塩水で洗浄し、30gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して920mgの粗生成物を得た。10%EtOAc‐ヘキサンで溶出させる40gのシリカゲルカートリッジを使用してのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、490mg (63%)の精製エノン６を得た；1H NMR (CDCl3)：0.04 (s、6H)、0.88 (s、9H)、1.12 (d、J=6Hz、3H)、1.36〜1.80 (m、13H)、1.98〜2.42 (m、9H)、2.54 (t、J=7.2Hz、2H)、3.44 (m、1H)、3.78 (m、2H)、3.90〜4.30 (m、2H)、4.57 (m、3H)、5.20〜5.52 (m、4H)、5.91 (m、1H)、6.14 (m、1H)、6.74 (m、1H)。LC‐MS 625.48 [M++CH3CN]。
【００４５】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((3S,7R,E)‐7‐(tret‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐3‐ヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐5‐クロロ‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (７)
7mLのジクロロメタン中のエノン６(398mg、0.64ミリモル)の溶液を、−20℃に冷却し、急速撹拌し、その間に、固形の(R)‐メチルCBS‐ボラン複合体(290mg、1.0ミリモル)を一度に添加した。得られた溶液を−20℃〜−10℃で1時間撹拌した。この段階でのTLC分析は出発物質の残存がないことを示し、反応混合物を2mLのメタノールで失活させ、冷却浴を取除き、混合物を20℃で60分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留生成物をシリカゲル(40gのSilicycleカートリッジ)上でのFCCによって精製して、270mgの(15S)‐アルコール７を得た；1H NMR (CDCl3)：0.03 (s、6H)、0.87 (s、9H)、1.10 (d、J=6Hz、3H)、1.20〜1.97 (m、18H)、2.0〜2.4 (m、8H)、3.45 (m、1H)、3.80 (m、2H)、3.90〜4.15 (m、3H)、4.59 (m、3H)、5.20〜5.70 (m、6H)、5.92 (m、1H)。
【００４６】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3S,7R,E)‐3,7‐ジヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (８)
シリルエーテル７(270mg、0.43ミリモル)の溶液を、30℃で、2mL (2ミリモル)の1.0M TBAF/THFと一緒にバイアル内で20時間撹拌した。TLCは出発物質がほぼ脱シリル化されていることを示し、反応物を真空中で濃縮した。残留粗生成物を50mLの酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム(50mL)、塩水(50mL)で連続洗浄し、10gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留生成物を、1：1ヘキサン：EtOAc、次いで無混合EtOAc中で溶出させる20gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混ぜ合せ、溶媒を除去することによって、175mg (79%)の純粋ジオール８を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：1.18(d、J=6Hz、3H)、1.38〜1.84(m、13H)、1.91(m、1H)、2.00〜2.40(m、11H)、3.47(m、1H)、3.81(m、2H)、3.99(m、1H)、4.09(m、2H)、4.54〜4.72 (m、3H)、5.21〜5.66 (m、6H)、5.92 (m、1H)。
【００４７】
(Z)‐アリル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3S,7R,E)‐3,7‐ジヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エノエート (９)
磁性撹拌棒を備えた20mLのバイアルに、5mLのメタノール中に溶解した175mg (0.34ミリモル)のTHP‐エーテル８を装填した。その後、これに300mg (1.20ミリモル)のp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加し、混合物を22℃で7.5時間に亘って撹拌した。反応物をTLCによってサンプリングし(生成物のRfはEtOAc中で0.6であった)、真空中での濃縮によって処理してメタノールを除去した。残留生成物を酢酸エチル中に溶解し、極性生成物を塩から酢酸エチル(350mL)によって溶離するシリカゲルの22gプラグで濾過した。濾液を濃縮して、125mgの生成物トリオール９を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：1.18(d、J=6.3hz、3H)、1.34〜1.62(m、5H)、1.69(m、2H)、1.84〜2.38(m、11H)、2.47 (br s、1H)、3.53(br s、1H), 3.70(br s、1H), 3.79(br m、1H)、3.99(m、1H)、4.08(m、2H)、4.57(m、2H)、5.18〜5.60(m、6H)、5.91(m、1H)。
【００４８】
(Z)‐7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3S,7R,E)‐3,7‐ジヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプテ‐5‐エン酸 (１０)
1.4mLのTHF中の77mg (0.18ミリモル)のエステル９の溶液を、400μL (0.18ミリモル)の水酸化リチウム水溶液(0.5M)と0.4mLのメタノールによって25℃で5時間加水分解させた。混合物を、200μLの1.0M 塩酸を添加することによって酸性化し、残留水を真空中で除去した。残留生成物を、100％EtOAc、5％メタノール：95％EtOAc、さらに、10％メタノール：90％酢酸エチルで溶出させる10gのシリカゲル上でのFCCによって精製した。適切な画分から49mgの遊離酸１０を油状物として単離した(70％収率)；1H NMR (アセトン‐d6)：1.11(d、J=6.3 Hz、3H)、1.45(m、6H)、1.67(m、2H)、1.91(m、1H)、2.09〜2.37(m、8H)、2.86(br s、4H)、3.71(m、1H)、4.12(m、3H)、5.54(m、4H)。
【００４９】
【化２２】
0005566912.tif 000023
【００５０】
プロピル 7‐((1R,2S,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐(ヒドロキシメチル)‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート (１１)
13mLのEtOAc中のアルコール４の溶液とアダム(Adam's)触媒(22mg)を、パー(Parr)装置内で、207kPa (30psi)の水素ガス下に21時間に亘って撹拌した。その後、混合物を濾過して、触媒を、溶媒としてのEtOAcによるシリカゲルのプラグによって除去した。その後、濾液を真空中で濃縮してプロピルエステル１１(990mg)を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：0.94(t、J=7.3Hz、3H)、1.20〜1.94(m、31H)、2.17(m、2H)、2.32(m、4H)、3.46〜4.12(m、8H)、4.03(t、J=6.6Hz、2H)、4.13〜4.38(m、2H)、4.59(m、1H)、4.73(m, 1H)。
【００５１】
プロピル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐ホルミル‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート (１２)
4mLのジクロロメタン中の700mg (1.73ミリモル)のアルコール１１の溶液を、7mLのDCM中のPCC (700mg、3.23ミリモル)、酢酸ナトリウム(350mg、4.26ミリモル)およびセライト(1.3g)の混合物にピペットによって添加した。ピペットをさらなる3mLのDCMですすいで添加を完了させた。混合物を30℃で1.5時間撹拌し、密封した。混合物を20gのシリカゲルで濾過することによって処理し、200mLの1：4 EA：ヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、500mgの粗アルデヒド１２を得た。さらなる10gのシリカゲル上でのFCC精製によって、380mgの精製アルデヒド１２(54％収率)を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：0.93(t、J=7.2Hz、3H)、1.31(m、10H)、1.42〜1.90(m、17H)、1.94〜2.44(m、4H)、2.28(t、J=7.5Hz、2H)、2.52 (m、1H)、2.68(m、1H)、3.48(m、2H)、3.81(m、2H)、4.01(t、J=6.6Hz、3H)、4.06(m、1H)、4.5〜4.64(m、2H)、9.75 (m、J=2.1、9Hz、1H)。
【００５２】
プロピル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((R,E)‐7‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐3‐オキソオクテ‐1‐エニル)‐5‐クロロ‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート (１３)
1mLの0℃のTHF中の56mg (1.35ミリモル)の水素化ナトリウム(60％オイル分散液)の懸濁液に、1mLのTHF中のジメチル(6R)‐6‐{[tert‐ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}‐2‐オキソヘプチルホスホネート(550mg、1.57ミリモル)の溶液を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後、1mlのTHF中のアルデヒド１２(380mg、0.94ミリモル)の溶液を滴下して添加した。アルデヒド１２を収容していたシリンジを2mLのTHFですすいで添加を完了させ、混合物を25℃で3時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)を添加することによって処理し、水性層を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した。酢酸エチル層を集め、塩水で洗浄し、30gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して880mgの粗生成物を得た。10%EtOAc‐ヘキサンで溶出させる30gのシリカゲルカートリッジを使用してのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、425mg (71%)の精製エノン１３を得た；1H NMR (CDCl3)：0.04 (s、6H)、0.88 (s、9H)、0.93 (t、J=7.5Hz、3H)、1.12(d、J=6.3Hz、3H)、1.22〜1.84 (m、24H)、1.97 (m、1H)、2.19 (t、J=6.3Hz、1H)、2.24〜2.58 (m、6H)、3.45 (m、1H)、3.79 (m、2H)、4.02(m、3H)、4.19(m、1H)、4.57 (m、1H)、6.14 (m、1H)、6.75 (m、1H)。
【００５３】
プロピル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐2‐((3S,7R,E)‐7‐(tert‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐3‐ヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐5‐クロロ‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート (１４)
7mLのジクロロメタン中のエノン１３(425mg、0.67ミリモル)の溶液を、−30℃に冷却し、急速撹拌し、その間に、固形の(R)‐メチルCBS‐ボラン複合体(350mg、1.20ミリモル)を一度に添加した。得られた溶液を−30℃〜−20℃で1時間撹拌した。この段階でのTLC分析は出発物質の残存がないことを示し、反応混合物を2mLのメタノールで失活させ、冷却浴を取除き、混合物を25℃で60分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して溶媒を除去し、残留生成物をシリカゲル(40gのSilicycleカートリッジ、500mLの10％EA‐ヘキサン、次いで、500mLの20％EA‐ヘキサン)上でのFCCによって精製して、316mg (74%収率)の(15S)‐アルコール１４を得た；1H NMR (CDCl3)：0.04(s、6H)、0.87(s、9H)、0.93(t、J=6Hz、3H)、1.10(d、J=4.8Hz、3H)、1.24〜1.88(m、24H)、2.10〜2.32(m、4H)、3.45(m、1H)、3.80(m、2H)、4.03(m、4H)、4.61(dt、J=2.4、14.4Hz、1H)、5.56(m、2H)。
【００５４】
プロピル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3S,7R,E)‐3,7‐ジヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐3‐(テトラヒドロ‐2H‐ピラニ‐2‐イルオキシ)シクロペンチル)ヘプタノエート (１５)
シリルエーテル１４(316mg、0.50ミリモル)の溶液を、35℃で、2mLの1.0M TBAF/THFと一緒にバイアル内で9.5時間撹拌した。TLCは出発物質がほぼ脱シリル化されていることを示し、反応物を真空中で濃縮した。残留粗生成物を50mLの酢酸エチル中に溶解し、飽和塩化アンモニウム(50mL)、塩水(50mL)で連続洗浄し、10gの無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留生成物を、1：1ヘキサン：EtOAc、次いで無混合EtOAc中で溶出させる40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混ぜ合せ、溶媒を除去することによって、218mg (84%)のジオール１５を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：0.94(t、J=7.5 Hz、3H)、1.18(d、J=6.3Hz、3H)、1.31(m、6H)、1.42〜1.90(m、19H)、2.10〜2.50(m、7H)、3.48(m、1H)、3.72〜4.16(m、7H)、4.64(dt、1H)、5.57(m、2H)。
【００５５】
プロピル 7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3S,7R,E)‐3,7‐ジヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプタノエート (１６)
磁性撹拌棒を備えた20mLのバイアルに、5mLのメタノール中に溶解した218mg (0.42ミリモル)のTHP‐エーテル１５を装填した。その後、これに350mg (1.39ミリモル)のp−トルエンスルホン酸ピリジニウムを添加し、混合物を25℃で8時間に亘って撹拌した。反応物をTLCによってサンプリングし(生成物のRfはEtOAc中で0.5であった)、真空中での濃縮によって処理してメタノールを除去した。残留生成物を酢酸エチル中に溶解し、300mLのEtOAcによって溶出させる20gのシリカゲルで濾過した。濾液を濃縮して156mgの生成物を得、さらに、これを、1：1 EA‐ヘキサン、次いで、100％EAで溶出させる25gのシリカゲルによるFCCによって精製して、140mgの生成物トリオール１６を油状物として得た；1H NMR (CDCl3)：0.94(t、J=7.2Hz、3H)、1.17(d、J=6Hz、3H)、1.22〜1.72(m、18H)、1.91(m、2H)、2.05〜2.36(m、4H)、3.30(br s、1H)、3.78(m、1H)、4.02(m、5H)、4.5(m、2H)、5.50(m、2H)。13C NMR：10.53、21.52、22.09、23.74、25.03、26.83、29.08、29.49、32.90、34.42、36.75、38.52、43.59、53.53、57.75、60.98、66.06、67.50、72.56、74.98、133.27、135.79、174.24。
【００５６】
7‐((1R,2R,3R,5R)‐5‐クロロ‐2‐((3S,7R,E)‐3,7‐ジヒドロキシオクテ‐1‐エニル)‐3‐ヒドロキシシクロペンチル)ヘプタン酸 (１７)
2mLのTHF中の137mg (0.31ミリモル)のエステル１６の溶液を、800μL (0.40ミリモル)の水酸化リチウム水溶液(0.5M)と1mLのメタノールによって25℃で6時間加水分解した。混合物を、400μLの1.0M 塩酸を添加することによってpH 5〜6に酸性化し、残留水を真空中で除去した。残留生成物を、8％メタノール：92％EtOAc、さらに、10％メタノール：90％酢酸エチルで溶出させる10gのシリカゲル上でのFCCによって精製した。適切な画分から110mgの遊離酸１７を油状物として単離した(88%収率)；1H NMR (アセトン‐d6)：1.13(d、J=6.3Hz、3H)、1.16〜1.68(m、13H)、1.86(m、1H)、2.0〜2.24(m、3H)、2.29(t、J=7.5Hz、2H)、3.73(m、1H)、4.09(m、3H)、5.56(m、2H)。LC‐MS 373.3 [M++1‐H2O]。
【００５７】
生体内試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書に参考として合体させる)は、下記の表１および２における生体内データを得るのに使用する方法を記載している。
【表１】
0005566912.tif 000024
【表２】
0005566912.tif 000025