(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005492770.tif 000038
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、炭素又は窒素原子から互いに独立して選ばれ、そしてそれらが結合している炭素原子と共に安定な芳香族又は芳香族複素環を形成し、
Ｑは、フェニルであり、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；
Ｊは、
共有結合、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、ここにおいてアルキレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、ここにおいてアルケニレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレン、ここにおいてアルキニレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって互
いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；又は
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、非置換又
はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−、ここにおいてフェニルオキシは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｇ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によっ
て互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｈ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、非置換又は
Ｒ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｉ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｊ）窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｋ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｍ）−ＮＯ2、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｗ）−ＳＯn−Ｒ１０、ここにおいてｎは、１又は２であり、
ｘ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２であるか、若しくは
ｙ）Ａ１、Ａ２、Ａ３若しくはＡ４の１つ若しくはそれ以上が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３若しくはＲ４の少なくとも１つは存在せず、又は
Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３若しくはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に窒素、硫黄若しくは酸素から選ばれる０、１、２、３若しくは４個までのヘテロ原子を含む５若しくは８員環を形成し、ここにおいて前記環は、非置換若しくはＲ１４によって一、二、三若しくは四回置換されており、
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によ
って互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、非置
換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、又は
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ
（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０、ここにおいてｎは１若しくは２であり、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは非置換若
しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、又は窒素、硫黄若しくは酸素から選ばれる１、２、３若しくは４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は、非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、又は
−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−又は
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールである］
の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体、及び／又はあらゆる比率におけるこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造方法であって、
前記方法は、式II
【化２】
0005492770.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、式Ｉにおいて定義された通りであり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はノナフラートである）の化合物を、銅触媒、塩基、配位子、ここにおいて配位子は、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン  Ｎ−ブチルエチレン−ジアミン、Ｎ,Ｎ−ジ−メチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラ−メチレン−ジアミン、トランス−１,２−シクロヘキサノジアミ
ン、シス−１,２−シクロヘキサノジアミン、シス／トランス−１,２−シクロヘキサノジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−１,２−シクロヘキサノジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−１,２−シクロヘキサノジアミン、１,３−プロピレンジアミン、１,２−ベンゼンジアミン、フェナントリジン、アクリジン、アクリジンオレンジ、９−アミノアクリジン、９−ヒドロキシ−４−メトキシアクリジン、プロフラビン、４−（２−ピリラゾ）レゾルシノール、１,２−ジヒドロ−１−（２−（２−ピリジル）−エチル）−３,６−ピリダジンジオン、［１,１０］フェナントロリン、５−ニトロ−［１,１０］フェナントロリン、バソフェナントロリン、スピラマイシン、ビシンコニン酸ナトリウム塩（ｂｃａ）、１−（４−ピリジル）ピリジニウムクロリド、２−ピリジル酢酸塩酸塩、８−メルカプトキノリン塩酸塩、ジメチルアミノ酢酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、３−ヒドロキシピコリンアミド、グリコール、ピリジン、２−アミノピリジン、２−ヒドロキシピリジン、３−シアノ−ピリジン、４−シアノピリジン、２−エチルピリジン、２−アミノ−６−メチルピリジン、２−（アミノ−メチルピリジン）、２−（ヒドロキシメチルピリジン）、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、３−アセトキシピリジン、２−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、４−ベンゾイルピリジン、２−（２−チエニル）ピリジン、２−ベンジルピリジン、２−アニリノピリジン、３−ピリジンプロパノール、１−（２−ピリジル）ピペラジン、ジ−２−ピリジルケトン、２−ピリジル酢酸エチル、２−（２−ジエチルアミノエチル）−ピリジン、４−（２−ジエチルアミノエチル）−ピリジン、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、（Ｓ,Ｓ）−２,６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン、２,３−ピリジンジカルボン酸、２,６−ピリジンジカルボン酸、３,５−ピリジンジカルボン酸、１,３−ジ（４−ピリジル）プロパン、２,３−ジ−３−ピリジル−２,３−ブタンジオール、２,２'−ビピリジン、２,２−ジピリジル、４,４'−ジメチル−２,２'−ジピリジル、３−ヒドロキシピリジン、２−メルカプトピリジン、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン、３−ヒドロキシピコリンアミン、３−ヒドロキシピコリン酸、２,２'：６',２''−テルピリジン、２−ピコリン、６,６'−ビ−２−ピコリン、２,４−ルチジン、２,６−ルチジン−α−２,３−ジオール、２,６−ルチジン  ２,４,６−コリジン、ピコリンアミド、ピコリン酸エチル、イソニコチン酸エチル、キノリン、２−フェニルキノリン、８−ヒドロキシキノリン、８−アセトキシキノリン、２−メチル−８−ニトロキノリン、７,８−ベンゾキノリン、２−キノリノール、２−キノリンチオール、キノリン−４−カルボン酸、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２,４−ヒドロキシ−キノリン一ナトリウム塩、８−エトキシキノリン−５−スルホン酸ナトリウム塩、８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン、４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−キノリン、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸一水���物、５−ニトロキナルジン酸、イソキノリン、イソキノリン−３−カルボン酸水和物、１,４,５−トリアザナフタレン、キナルジン、４−クロロキナルジン、ニコチン、イソニコチンアミン、ネオクプロイン、リシン、シスチン、α−アラニン、アルギニン、システイン及びβ−アラニンの群から選ばれ、
及び非プロトン性溶媒の存在下、ここにおいて非プロトン性溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロロジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、（２−メトキシエチル）エーテル及びピリジンの群から選ばれ、
６０℃から１５０℃までの温度範囲で式III
【化３】
0005492770.tif 000040
（式中、Ｑ、Ｊ、Ｒ０及びＲ５は、式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物と反応させて式IV
【化４】
0005492770.tif 000041
の化合物を得、そして式IVの化合物を還元剤及び第二の溶媒の存在下、ここにおいて第二の溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン及びアセトニトリルの群から選ばれ、８０℃から１４０℃の温度範囲で式Ｉの化合物に転換し、
そして場合により、式Ｉの化合物をその生理学的に許容しうる塩に転換することを含む前記方法。
【請求項２】
以下：
２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２,７−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベン
ゾイミダゾール；５−メトキシ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド；１,２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−フェニル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−フェニル−２−トリデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル；１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２,４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、２,４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；５−フルオロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；５−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル）−エタノン；６−フルオロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン；２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン；５−メトキシ−２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン；３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル；１−（２−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール又は２,５−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジンの式Ｉの化合物の１つが製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
銅触媒が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）及び酸化銅（Ｉ）：から選ばれる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
銅触媒がヨウ化銅（Ｉ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
塩基が、対イオンとして適切な金属を有する炭酸塩、リン酸塩、フッ化物、アルコキシド及び水酸化物の群から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
塩基が、炭酸カリウム、リン酸カリウム及び炭酸セシウム：の群から選ばれる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応を、９０℃から１１０℃までの温度範囲で実施
する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
還元剤が、Ｈ2／ラネー−Ｎｉ、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2／ＰｔＯ2、Ｈ2／Ｒｕ、ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2、ＮａＢＨ4／ＦｅＣｌ2、Ｈ3ＰＯ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｆｅ／ＨＣｌ、ＦｅＳＯ4／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＦｅＳＯ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ及びＮａ2Ｓ2Ｏ4：の群から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
式IVの化合物から式Ｉの化合物への還元反応を１１０℃から１２０℃までの温度範囲で実施する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な薬学的活性成分を製造するための中間体として有用である式Ｉ
【化１】
0005492770.tif 000002
（式中、Ｒ０；Ｒ１；Ｒ２；Ｒ３；Ｒ４；Ｒ５；Ａ１；Ａ２；Ａ３；Ａ４、Ｑ及びＪは、下記の意味を有する）の化合物の位置選択的合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、２−ハロ−ニトロアレーン及びＮ−置換されたアミドから出発して式Ｉの多様な非対称の多官能性Ｎ−置換されたベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールを製造するための直接的な銅触媒による位置選択的方法に関する。
【０００３】
ベンゾイミダゾールは、創薬において重要な役割を果たしており、薬剤研究において特別な構造とみなすことができることは間違いない（非特許文献１）。さまざまな生物学的ターゲットとの相互作用に介在するこのベンゾイミダゾール骨格の能力は、観察された生物活性における多くの報告だけでなく、いくつかのベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールをベースとする化合物が開発中であるか又は薬物として市販されているという事実によって十分に実証されており、このタイプの複素環は有益な薬学的活性成分にとって重要な要素となっている（非特許文献２；非特許文献３）。
【０００４】
もちろん、ベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールの使用は、上記の薬学的用途に制限されるわけではない。例えば、ベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールは、農業用途などにおいて、例えば除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生生物剤（parasiticides）、殺虫剤、殺ダニ剤及び殺節足動物剤（arthropodicides）として、又は診断剤、液晶及びポリマーとして有用でありうることがよく知られている。
【０００５】
場合によって、ベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールは非対称であり、イミダゾール部分の窒素原子の一つで選択的に置換される。この骨格の重要性の大きさとは対照的に、Ｎ−置換されたベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールへの一般的な位置選択的経路は、まだ記載されていない。これまで入手可能な多くの方法は、複数工程の方法であり、多くの場合、厳しい反応条件を必要とし、基質（substrate）範囲が制限されており、費用効果が低く、そのため使用が制限されている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６；非特許文献７）。さらに、前記方法は、ベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールを製造するために式ＩＶの化合物を使用していない。さらにまた、驚くべきことに銅触媒反応がＮ−置換されたベンゾイミダゾール骨格を位置選択的に構成するために用いられることはほとんどなく、そしてその場合、記載された欠点がなくなることはなかった。
【０００６】
ハロゲン化アリールとアミドとの間のクロスカップリングのための銅触媒によるプロトコールは報告されているが、２−ハロ−ニトロアレーンを用いる例は非常に少ない。Wei Deng、Ye-Feng Wang、Yan Zou、Lei Liu、Qing-Xiang Guoは、３つの例において１−ヨード−２−ニトロベンゼンとベンズアミド、アセトアニリド及びピロリジン−２−オンとのカップリングを記載しており（非特許文献８）、そしてArtis Klapars、Xiaohua Huang、Stephen L. Buchwaldは、１つの例において１−ヨード−２−ニトロベンゼンとベンズアミドとのカップリングを記載している（非特許文献９）。しかし、前記参考文献には、前記方法の生成物をベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールの位置選択的合成に用いることができるというヒントはほとんどない。さらに、２−ハロ−ニトロアレーンとＮ−置換されたアミドとの銅触媒によるクロスカップリングの一般的な適用性は示されていない。
【０００７】
Ｎ−置換されたベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールへの位置選択的アクセスが制限されると、多くの場合、潜在的薬物物質又は例えば農業用途に用いる物質の最適化が妨げられ、費用効果が低くなる。従って、本発明は、薬剤及び農業用途における生物学的活性化合物の中間体又は最終生成物の製造に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】D. A. Horton, G. T. Bourne, M. L. Smythe, Chem. Rev. 2003, 103, 893-930.
【非特許文献２】W. Wienen, M. Entzeroth, J. C. A.Van Meel, J. Stangier, U. Busch, T. Ebner, J. Schmid, H. Lehmann, K. Matzek, J. Kempthorne-Rawson, V. Gladigau, N. H. Hauel, Cardiovascular Drug Rev. 2000, 18, 127-156.
【非特許文献３】N. H. Hauel, H. Nar, H. Priepke, U. Ries, J-M. Stassen, W. Wienen, J. Med. Chem. 2002, 45, 1757-1766.
【非特許文献４】P. N. Preston, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 第40巻 (A. Weissberger, E. C. Taylor：編), John Wiley & Sons, New York, 1981.
【非特許文献５】P. L. Beaulieu, B. Hache, E. von Moos, Synthesis 2003, 1683-1692.
【非特許文献６】D. Yang, D. Fokas, J. Li, L. Yu, C. M. Baldino, Synthesis 2005, 47-56.
【非特許文献７】Y. M. Yutilov, Adv. Heterocycl. Chem., 2005, 89, 159-270.
【非特許文献８】Wei Deng, Ye-Feng Wang, Yan Zou, Lei Liu, Qing-Xiang Guo, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2311-2315.
【非特許文献９】Artis Klapars, Xiaohua Huang, Stephen L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421-7428.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、式ＩＩの２−ハロ−ニトロアレーン及び式ＩＩＩの置換されたアミドから出発する式Ｉの多様な非対称の多官能性Ｎ−置換されたベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールへの直接的な銅触媒による位置選択的合成経路を提供する。従って本発明の一態様は、置換された２−ハロ−ニトロアレーンのための式ＩＶの中間体への有効かつ一般的な銅触媒カップリング方法（工程１）である。本発明の別の態様では、還元剤を用いることによる式ＩＶの中間体のその後の還元的アミノ環化（工程２）に有効な方法を提供する。方法は、工程１の粗反応混合物を中間精製することなくワンポットで（ワンポット反応）又は場合によりセライトのパッドを通して工程１の粗生成物を単純に濾過した後、実施することができる。この方法の経済的な利点は、精製工程の回避にあることは明白であり、それにより全体的な廃棄物の量が減少する。また、提供される方法の利点は、Ｎ−置換されたベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾールを合成するための新規の直接的、位置選択的な、触媒による温和で一般的な方法を含むことである。ワンポット反応は、その方法が非常に時間及び費用的に有効であるため、この重要な骨格種へのより容易なアクセスを提供する。さらに、反応条件は、広範囲の官能基及び多種の出発物質に適合し、それらは容易に利用できるか又はさらに商業的に入手可能である。
【００１０】
【化２】
0005492770.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の詳述
従って、本発明は、式Ｉ
【化３】
0005492770.tif 000004
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、炭素又は窒素原子から互いに独立して選ばれ、そしてそれらが結合している炭素原子と共に安定な芳香族又は芳香族複素環を形成し、
Ｑは、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、ここにおいてアルキレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；又は
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；
【００１２】
Ｊは、
共有結合、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、ここにおいてアルキレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、ここにおいてアルケニレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレン、ここにおいてアルキニレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；又は
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）フェニルオキシ−、ここにおいてフェニルオキシは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｇ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｈ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｉ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｊ）窒素、硫黄又は酸素から選ばれる１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基、ここにおいて前記環式残基は、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｋ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｌ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｍ）−ＮＯ2、
ｎ）−ＣＮ、
ｏ）−ＯＨ、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｔ）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
ｖ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｗ）−ＳＯn−Ｒ１０、ここにおいてｎは、１又は２であり、
ｘ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２であるか、若しくは
ｙ）Ａ１、Ａ２、Ａ３若しくはＡ４の１つ若しくはそれ以上が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３若しくはＲ４の少なくとも１つは存在せず、又は
【００１３】
Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３若しくはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に窒素、硫黄若しくは酸素から選ばれる０、１、２、３若しくは４個までのヘテロ原子を含む５若しくは８員環を形成し、ここにおいて前記環は、非置換若しくはＲ１４によって一、二、三若しくは四回置換されており、
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−、ここにおいてアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、又は
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１３は、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０、ここにおいてｎは１若しくは２であり、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ここにおいてアリールは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、又は窒素、硫黄若しくは酸素から選ばれる１、２、３若しくは４個までのヘテロ原子を含む３〜７員環式残基であり、ここにおいて前記環式残基は、非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１４は、ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
ｃ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−又は
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールである］
の化合物及び／又は式Ｉの化合物のすべての立体異性体、及び／又はあらゆる比率におけるこれらの形態の混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩の製造方法であって、
【００１４】
前記方法は、式ＩＩ
【化４】
0005492770.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおいて定義された通りであり、そしてＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート又はノナフラートである）の化合物を、銅触媒、塩基、配位子及び非プロトン性溶媒の存在下で式ＩＩＩ
【化５】
0005492770.tif 000006
（式中、Ｑ、Ｊ、Ｒ０及びＲ５は、式Ｉにおいて定義された通りである）の化合物と反応させて式ＩＶ
【化６】
0005492770.tif 000007
の化合物を得、そして式ＩＶの化合物を還元剤及び第二の溶媒の存在下で式Ｉの化合物に転換し、そして場合により、式Ｉの化合物をその生理学的に許容しうる塩に転換することを含む前記方法。
【００１５】
２）また、本発明は、式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、それらが結合している炭素原子と共にベンゼン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、トリアジン又はテトラジンを形成し、
Ｑは、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、ここにおいてアルキレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；又は
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、アクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、３,３−ジオキソ［１,３,４］オキサチアジニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,４−オキサゼピニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−ト���アジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル及びキサンテニルから選ばれ、そしてここにおいてヘテロアリールは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；
【００１６】
Ｊは、
共有結合、
−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、ここにおいてアルキレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン、ここにおいてアルケニレンは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ここにおいてシクロアルキルは、非置換又はＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており；
フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；又は
−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、上記定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ又はＢｒ
ｄ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
ｆ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｇ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは、上記定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｈ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換されており、
ｉ）アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン  チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールから選ばれ、そして非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二、三若しくは四回置換された３〜７員環式残基、
ｊ）−Ｏ−ＣＦ3、
ｋ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｌ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｍ）−ＣＮ、
ｎ）−ＯＨ、
ｏ）フェニルオキシ−、ここにおいてフェニルオキシは、非置換又はＲ１３によって一から三回置換されており、
ｐ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｒ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｓ）−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
ｔ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｖ）−ＳＯn−Ｒ１０、ここにおいてｎは、１又は２であり、
ｗ）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
ｘ）−ＣＯ−Ｒ１０であるか、又は
ｙ）Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の１つ又はそれ以上が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つは存在せず、
【００１７】
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、ここにおいてアルキルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
ｃ）フェニル、ここにおいてフェニルは、非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、ここにおいてヘテロアリールは、上記定義された通りであり、そして非置換又はＲ１３によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１３は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、−ＣＦ3、フェニルオキシ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、−Ｓ−Ｒ１０、−ＳＯn−Ｒ１０、ここにおいてｎは１若しくは２であり、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１７）−Ｒ１８、フェニル、ここにおいてフェニルは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール、ここにおいてヘテロアリールは上記定義された通りであり、そして非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、ここにおいて前記シクロアルキルは非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、又は３〜７員環式残基であり、これは上記定義された通りであり、そして非置換若しくはＲ１４によって互いに独立して一、二若しくは三置換されており、
Ｒ１４は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又は−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2であり、
Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｃ）フェニル又は
ｄ）−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリールであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、
選ばれた式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１８】
３）また、本発明は、式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は、それらが結合している炭素原子と共にベンゼン又はピリジンから選ばれる安定な芳香族又は芳香族複素環を形成し、
Ｑは、フェニルであり、
Ｊは、共有結合、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン、ここにおいてアルキレンは、非置換又はＲ１４によって一、二若しくは三置換されており；フェニル又はピリジルであり；
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して同一又は異なり、そして
ａ）水素原子、
ｂ）Ｆ、
ｃ）Ｃｌ、
ｄ）Ｂｒ、
ｅ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｆ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
ｇ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
ｈ）−Ｓ−Ｒ１０、
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０であるか、又は
ｈ）Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の１つ又はそれ以上が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１０は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１は、
ａ）水素原子、又は
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである、
式Ｉの化合物の製造方法に関する。
【００１９】
本発明の方法における工程１に有用な非プロトン性溶媒は、式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物、銅触媒、塩基及び配位子が可溶性又は少なくとも部分的に可溶性で、適合性があり（compatible）、反応条件下で化学的に不活性であり、そして不純物として水又は酸素を含まない溶媒でなければならない。
【００２０】
前記非プロトン性溶媒の例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロロジノン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、（２−メトキシエチル）エーテル又はピリジンである。好ましいのは、ベンゼン、メシチレン又はトルエンである。最も好ましいのは、トルエンである。
【００２１】
本発明のこの方法において有用な塩基は、塩基性の有機又は無機の化合物であり、そして使用する銅種の触媒活性を阻害することなく又は式ＩＶの化合物のカップリングした中間体種が還元的アミノ環化を受けるのを妨げることなくプロトン受容体として作用する。このような塩基の適切な種類は、例えば対イオンとして適切な金属を有する炭酸塩、リン酸塩、フッ化物、アルコキシド及び水酸化物である。炭酸塩及びリン酸塩は、本発明の方法において好ましい塩基である。炭酸カリウム又はリン酸カリウム、そして特に炭酸セシウムは、好ましい塩基である。
【００２２】
塩基は、一般に式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて適度に過剰に使用される。有用な範囲は、式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて１．１〜２倍過剰である。塩基は、式Ｉの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて１．４倍過剰で好都合に使用することができる。
【００２３】
この方法に有用な銅触媒は、以下の種類：銅（Ｉ）ハロゲン塩及び酸化銅から選ぶことができる。代表的な例としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）及び酸化銅（Ｉ）が含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましい触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）である。
【００２４】
銅触媒は、一般に式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて０．１〜３０モルパーセントの範囲の量で使用される。有用な範囲は、式Ｉの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて銅触媒１〜９モルパーセントである。
【００２５】
この方法に有用な配位子は、単又は二座アミン配位子であり、そして以下の化合物：エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−エタン−１,２−ジアミン  Ｎ−ブチルエチレン−ジアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ'−トリメチレンジアミン、Ｎ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'−テトラメチレンジアミン、トランス−１,２−シクロヘキサノ−ジアミン、シス−１,２−シクロヘキサノジアミン、シス／トランス−１,２−シクロヘキサノジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−１,２−シクロヘキサノジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−１,２−シクロヘキサノジアミン、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−１,２−シクロヘキサノジアミン、１,３−プロピレンジアミン、１,２−ベンゼンジアミン、フェナントリジン、アクリジン、アクリジンオレンジ、９−アミノアクリジン、９−ヒドロキシ−４−メトキシアクリジン、プロフラビン、４−（２−ピリラゾ）レゾルシノール、１,２−ジヒドロ−１−（２−（２−ピリジル）−エチル）−３,６−ピリダジンジオン、［１,１０］フェナントロリン、５−ニトロ−［１,１０］フェナントロリン、バソフェナントロリン、スピラマイシン、ビシンコニン酸ナトリウム塩（ｂｃａ）、１−（４−ピリジル）ピリジニウムクロリド、２−ピリジル酢酸塩酸塩、８−メルカプトキノリン塩酸塩、ジメチルアミノ酢酸、ピコリン酸、３−ヒドロキシピコリン酸、３−ヒドロキシピコリンアミド、グリコール、ピリジン、２−アミノピリジン、２−ヒドロキシピリジン、３−シアノピリジン、４−シアノピリジン、２−エチルピリジン、２−アミノ−６−メチルピリジン、２−（アミノメチルピリジン）、２−（ヒドロキシメチルピリジン）、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン、２−ジメチルアミノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、４−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、３−アセトキシピリジン、２−フェニルピリジン、４−フェニルピリジン、４−ベンゾイルピリジン、２−（２−チエニル）ピリジン、２−ベンジルピリジン、２−アニリノピリジン、３−ピリジンプロパノール、１−（２−ピリジル）ピペラジン、ジ−２−ピリジルケトン、２−ピリジル酢酸エチル、２−（２−ジエチルアミノエチル）−ピリジン、４−（２−ジエチルアミノエチル）ピリジン、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、（Ｓ,Ｓ）−２,６−ビス（４−イソプロピル−２−オキサゾリン−２−イル）ピリジン、２,３−ピリジンジカルボン酸、２,６−ピリジンジカルボン酸、３,５−ピリジンジカルボン酸、１,３−ジ（４−ピリジル）プロパン、２,３−ジ−３−ピリジル−２,３−ブタンジオール、２,２'−ビピリジン、２,２−ジピリジル、４,４'−ジメチル−２,２'−ジピリジル、３−ヒドロキシピリジン、２−メルカプトピリジン、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジン、３−ヒドロキシピコリンアミン、３−ヒドロキシピコリン酸、２,２'：６',２''−テルピリジン、２−ピコリン、６,６'−ビ−２−ピコリン、２,４−ルチジン、２,６−ルチジン−α−２,３−ジオール、２,６−ルチジン  ２,４,６−コリジン、ピコリンアミド、ピコリン酸エチル、イソニコチン酸エチル、キノリン、２−フェニルキノリン、８−ヒドロ��シキノリン、８−アセトキシキノリン、２−メチル−８−ニトロキノリン、７,８−ベンゾキノリン、２−キノリノール、２−キノリンチオール、キノリン−４−カルボン酸、２−フェニル−４−キノリンカルボン酸、２,４−ヒドロキシ−キノリン一ナトリウム塩、８−エトキシキノリン−５−スルホン酸ナトリウム塩、８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン、４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）−キノリン、８−ヒドロキシキノリン−５−スルホン酸一水和物、５−ニトロキナルジン酸、イソキノリン、イソキノリン−３−カルボン酸水和物、１,４,５−トリアザナフタレン、ニコチン、イソニコチンアミン、キナルジン、４−クロロキナルジン、ネオクプロイン、グリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン、グリシンヘキシルエステル、リシン、シスチン、α−アラニン、アルギニン、システイン又はβ−アラニンから選ぶことができる。
【００２６】
最も好ましい配位子は、トランス−１,２−シクロヘキサノジアミン及びＮ−メチルエチレンジアミンである。
【００２７】
アミン配位子は、一般に式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいて０．１〜６０モルパーセントの範囲の量で使用される。有用な範囲は、式ＩＩの化合物の２−ハロ−ニトロアレーンに基づいてアミン配位子５〜１５モルパーセントである。アミン配位子は銅供給源に対して２の比率で使用することが最も好都合である。
【００２８】
反応工程１は、６０℃〜１５０℃の温度範囲で実施する。有用な温度は、約９０℃〜１１０℃である。一般に、反応は、空気及び水分排除下、例えばアルゴン又は窒素雰囲気中のような不活性雰囲気下、大気圧で実施する。工程１の反応時間は、３〜４８時間（ｈ）の範囲である。
【００２９】
式ＩＶの化合物を第二の工程で反応させる前に濾過又は単離することは可能である。また、なんらかの分離工程なしに同じ反応容器中で反応工程２を行うことも可能である。
【００３０】
工程２に有用な溶媒、すなわち本発明の方法における第二の溶媒は、式ＩＶ又はＩの化合物が可溶性又は少なくとも部分的に可溶性であり、そして反応条件並びに関与する構造及び試薬と適合しうる非プロトン性又はプロトン性溶媒である。前記非プロトン性又はプロトン性溶媒の例は、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ｐ−キシレン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン又はアセトニトリルである。好ましいのは、メタノール、エタノール、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ｐ−キシレン及びイソプロパノールである。最も好ましいのは、酢酸である。
【００３１】
本発明の方法の工程２における還元的アミノ環化に有用な還元剤は、以下の例：Ｈ2／ラネー−Ｎｉ、Ｈ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2／ＰｔＯ2、Ｈ2／Ｒｕ、ＮａＢＨ4／ＮｉＣｌ2、ＮａＢＨ4／ＦｅＣｌ2、Ｈ3ＰＯ2／Ｐｄ−Ｃ、Ｓｎ／ＨＣｌ、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＨＯＡｃ、Ｆｅ／ＨＣｌ、ＦｅＳＯ4／ＨＣｌ、Ｆｅ／ＦｅＳＯ4、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ、及びＮａ2Ｓ2Ｏ4から選ぶことができるが、それらに制限されるわけではない。還元的アミノ環化の試薬としては、Ｆｅ／ＨＯＡｃが好都合である。
【００３２】
反応工程２は、８０℃〜１４０℃の温度範囲で実施する。有用な温度は、約１１０℃〜１２０℃である。工程２の反応時間は、１５分〜１２０分間の範囲である。
【００３３】
各反応工程の進行は、例えば薄層シリカゲルクロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィ、核磁気共鳴、赤外分光法、及び紫外検出又は質量分析と組み合わせた高圧液体クロマトグラフィのような当業者に知られている方法によってモニターすることができる。薄層シリカゲルクロマトグラフィ及び質量分析と組み合わせた高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いることが好ましい。
【００３４】
本発明の方法によって得られた化合物の有用な単離及び精製方法は、例えばカートリッジを含むセライトを通しての濾過、水性処理、有機溶媒による抽出、蒸留、結晶化、シリカにおけるクロマトグラフィ、及び順相又は逆相における高圧液体クロマトグラフィのように当業者によく知られている。好ましい方法は、例示されたものに含まれるが、それらに制限されるわけではない。
【００３５】
「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル」又は「−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン」の例は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、これは、例えばメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピレン、プロピル、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル、すべてのこれらの残基のｎ−異性体、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２,２−ジメチル−ブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルである。
【００３６】
「−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニル」又は「−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニレン」の例は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むアルケニルであり、これは、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１,３−ペンタジエニルである。
【００３７】
「−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニル」又は「−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレン」の例は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を含むアルキニルであり、これは、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル又は２−ブチニルである。
【００３８】
「−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」という用語は、環式アルキル残基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのような３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含む環式アルキル残基であるものとして理解され、それらはまた置換されている及び／又は不飽和であることができる。不飽和環式アルキル基及び不飽和シクロアルキル基は、例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルである。
【００３９】
「Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、炭素又は窒素原子から互いに独立して選ばれ、そしてそれらが結合している炭素原子と共に安定な芳香族又は芳香族複素環を形成する」という用語は、ベンゼン、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、トリアジン又はテトラジンのような化合物から誘導することができる残基のことである。
【００４０】
「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」という用語は、環中に６〜１４個の炭素原子を含む芳香族炭化水素基を意味するものとして理解される。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例は、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、アントリル又はフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、そして特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
【００４１】
「アリールスルホナート」という用語は、スルホナートによって置換された本明細書に定義されたアリールとして理解される。このような化合物の例は、ベンゼンスルホナート、トシラート、ニトロベンゼンスルホナート又はブロモベンゼンスルホナートである。
【００４２】
「−（Ｃ4−Ｃ14）−ヘテロアリール」という用語は、４〜１４個の環炭素原子の１つ又はそれ以上が窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられた単、二又は三環系のことである。例としては、例えばアクリジニル、アザインドール（１Ｈ−ピロロピリジニル）、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロシンノリニル、４,５−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１,３−ジオキソラニル、１,３−ジオキソレニル、３,３−ジオキソ［１,３,４］オキサチアジニル、６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２−オキサ−チエパニル、１,２−オキサチオラニル、１,４−オキサゼパニル、１,４−オキサゼピニル、１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル、１,４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、１,２−チアジニル、１,３−チアジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,３,５−トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル及びキサンテニルである。
【００４３】
「１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む３〜７員環式残基」という用語は、例えばアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、１,３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン  チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、１,３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールである複素環の構造のことである。
【００４４】
「Ｒ１及びＲ２、Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と共に窒素、硫黄又は酸素から選ばれる０、１、２、３又は４個までのヘテロ原子を含む５又は８員環を形成する」という用語は、例えばアゼピン、アジリン、アゾカン、アゾカン−２−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、１,４ ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、［１,２］ジアゾカン−３−オン、［１,３］ジアゾカン−２−オン、［１,４］ジアゾカン、ジオキサジン、ジオキサゾール、［１,４］ジオキソカン、１,３−ジオキソラン、ジオキソール、１,３−ジオキソレン、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、イソオキサゾリン、２−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、１,２−オキサ−チエパン、１,２−オキサチオラン、１,４−オキサゼパン、１,２−オキサジン、１,３−オキサジン、１,４−オキサジン、オキサジリジン、［１,４］オキサゾカン、［１,３］オキサゾカン−２−オン、オキソカン、オキソカン−２−オン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、フェニル、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾールピロール、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−アゾシン−２−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、１,２−チアジン、１,３−チアジン、１,４−チアジン、チアゾール、１,３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールである残基のことである。
【００４５】
「−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル」という用語は、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆといったような残基から誘導することができる部分的に又は完全にフッ化されたアルキル残基である。
【００４６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特に好ましくは塩素又は臭素である。
【００４７】
「トリフラート」という用語は、トリフルオロ−メタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホナートのことである。
【００４８】
「ノナフラート」という用語は、１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホン酸エステル又は１,１,２,２,３,３,４,４,４−ノナフルオロ−１−ブタンスルホナートのことである。
【００４９】
「Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４の１つ又はそれ以上が窒素原子である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つは存在しない」という用語は、窒素原子がなんらかの残基によって置換されていない残基のことであり、例えばＡ１が窒素原子であり、そしてＡ２、Ａ３及びＡ４がそれぞれ炭素原子であり、そしてＲ４は存在せず、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素原子である場合、残基ピリジンが形成される。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ水素原子ではないが、ｂ）〜ｘ）の下で明記された残基の１つである場合、置換されたピリジン残基が形成される。Ａ１及びＡ２がそれぞれ窒素原子であり、そしてＡ３及びＡ４がそれぞれ炭素原子であり、そしてＲ４及びＲ３が存在せず、そしてＲ１及びＲ２がそれぞれ水素原子である場合、残基ピリダジンが形成される。Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素原子ではないが、ｂ）〜ｘ）の下で明記された残基の１つである場合、置換されたピリダジン残基が形成される。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物中に存在する光学活性な炭素原子は、互いに独立してＲ配置又はＳ配置を有することができる。式（Ｉ）の化合物は、純粋なエナンチオマー若しくは純粋なジアステレオマーの形態で又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、例えばラセミ体の形態で存在することができる。本発明は、純粋なエナンチオマー及びエナンチオマーの混合物と同様に純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、２つ又は２つを超える式（Ｉ）の立体異性体の混合物を含み、そして混合物におけるすべての比率の立体異性体を含む。式（Ｉ）の化合物がＥ異性体又はＺ異性体（すなわちシス異性体又はトランス異性体）として存在することができる場合、本発明は、純粋なＥ異性体及び純粋なＺ異性体並びにすべての比率におけるＥ／Ｚ混合物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体の形態を含む。
【００５１】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えば、クロマトグラフィによって個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、慣用の方法によって、例えばキラル相におけるクロマトグラフィによって、又は分割によって、例えば光学活性な酸若しくは塩基により得られたジアステレオマー塩の結晶化によって２つのエナンチオマーに分離することができる。また、式（Ｉ）の立体化学的に一様な化合物は、立体化学的に一様な出発物質を使用することによって又は立体選択反応を用いることによって得ることができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の製造に適用することができる一般的な合成方法に使用するための出発物質又は構成ブロックは、当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは商業的に入手可能であるか又は文献に記載されている。別途、それらは、容易に入手可能な前駆体化合物から、文献に記載された方法と類似したように又は本明細書に記載された方法によって若しくはそれに類似したように製造することができる。
【００５３】
さらにまた、式（Ｉ）中のベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾール環系のベンゼン核中及び複素環の核中に所望の置換基を得るために、ベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾール合成中に環系に導入する官能基を化学的に修飾することができる。また、例えば、２位に水素原子を担持するベンゾイミダゾールは、２−メチルベンゾイミダゾールをベンゾイミダゾール−２−カルボン酸に酸化し、続いて脱カルボキシルことによって又はそれぞれの位置にエステル基を担持するベンゾイミダゾールから得ることができる。２位のカルボン酸基及び酢酸基は、カルボン酸を鎖伸長するための通常の反応によってそれらの同族体に転換することができる。
【００５４】
特に、ベンゾイミダゾール又はアザベンゾイミダゾール環系中に存在する基は、さまざまな反応によって修飾することができ、こうして所望の残基Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が得られる。例えば、ニトロ基は、記載された反応条件下で又はスルフィド、ジチオナイト、錯体ヒドリドのような種々の還元剤によって又は接触水素化によってアミノ基に還元することができる。また、ニトロ基の還元は、式（Ｉ）の化合物の合成における後の段階で実施してもよく、そしてニトロ基のアミノ基への還元は、別の官能基において実施する反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させるとき、又は基を水素化するときに行ってもよい。ベンゼン核中に存在するエステル基は、対応するカルボン酸に加水分解することができ、次いで、これを活性化した後、標準条件下でアミン又はアルコールと反応させることができる。ベンゼン核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基又は他の容易に切断可能なエーテル基は、切断してヒドロキシル基を得ることができ、次いでこれをさまざまな試薬、例えばエーテル化剤又は活性化剤と反応させてヒドロキシル基を他の基によって置き換えることができる。硫黄含有基は、類似したように反応させることがきる。
【００５５】
本願の場合、官能基がベンゾイミダゾール又はアゼベンゾイミダゾール環に結合しているという事実のため、ある種の場合には、反応条件を具体的に適応させるか、又は原則として転換反応に使用することができるさまざまな試薬から特異的な試薬を選ぶか、又は別途、所望の転換を達成するために特定の手段をとる、例えば保護基技術を用いる必要がある。しかし、そのような場合における適切な反応の別法及び反応条件を見出すことは、当業者にとってなんら問題はない。
【００５６】
式Ｉの化合物の製造過程において、一般に、合成中の望ましくない反応若しくは副反応を低減若しくは防止する官能基を、所望の官能基に後で転換される前駆体基の形態で導入するか、又は合成問題に適した保護基の戦略によって一時的に官能基をブロックすることは有益又は必要でありうる。このような戦略は、当業者によく知られている（例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, 又は P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照）。前駆体基の例として、シアノ基を挙げることができ、これは後の工程でカルボン酸誘導体に又は還元によりアミノメチル基に変換することができる。保護基は、固相のことであってもよく、固相からの切断は保護基の除去を表す。このような技術の使用は、当業者に知られている（Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis , New York: Wiley, 2000）。例えば、フェノール性ヒドロキシル基は、トリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、それは保護基として役割を果たしており、分子は合成の後の段階でＴＦＡによる処理によってこの樹脂から切断される。
【００５７】
合成過程において、多くの場合、反応を高速化、促進又は可能にするためマイクロ波で補助することは有益又はさらに必要でありうる。いくつかの反応は、例えばJ. L. Krstenansky, I. Cotteril, Curr. Opin. Drug. Disc. & Development., 4(2000), 454; P. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, Tetrahedron, 57(2001), 9225; M. Larhed, A. Hallberg, Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S. Caddick, Tetrahedron, 51 (1995) 10403によって記載されている。
【００５８】
式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は、生理学的に許容しうる非毒性塩、特に薬学的に利用できる塩である。酸性基、例えばカルボキシル基（ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物のこのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩と同様にテトラメチルアンモニウム又はテトラエチルアンモニウムのような生理学的に許容しうる第四級アンモニウムイオンとの塩、及びアンモニアとの酸付加塩及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許容しうる有機アミンが含まれる。式Ｉの化合物中の含まれる塩基性基、例えばアミノ基又はグアニジノ基は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリン酸のような無機酸、又はギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸若しくはｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性基及び酸性基、例えばグアニジノ基及びカルボキシル基を同時に含む式Ｉの化合物は、両性イオン（ベタイン）として存在することもでき、それは本発明の範囲に同様に含まれる。
【００５９】
式Ｉの化合物の塩は、当業者に知られている慣用の方法によって、例えば、溶媒若しくは分散媒中で式Ｉの化合物を無機若しくは有機の酸若しくは塩基と合わせることによって、又は他の塩から陽イオン交換若しくは陰イオン交換によって得ることができる。また、本発明は、生理学的認容性が低いため薬剤に使用するのに直接適していないが、例えば、式Ｉの化合物をさらに化学修飾するための中間体として又は生理学的に許容しうる塩を製造するための出発物質として適した式Ｉの化合物のすべての塩を含む。
【００６０】
本発明のさらなる態様は、薬剤、診断剤、液晶、ポリマー、除草剤、殺菌剤、殺線虫剤、殺寄生生物薬、殺虫剤、殺ダニ剤及び殺節足動物剤を製造するための、本発明による方法によって製造された式Ｉの化合物の使用である。
【００６１】
さらにまた、式Ｉの化合物は、他の化合物、特に、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式Ｉの化合物から入手可能である他の薬学的活性成分を製造するための合成中間体として用いることができる。
【００６２】
本発明における有用な化合物を製造するための一般的な合成順序を以下に記載された実施例において説明する。本発明の種々の態様についての説明及び実際の方法の両方を必要に応じて記載した。実施例に記載された条件及び方法の知られている変法を用いて本発明の化合物を合成することができることは当業者に容易に理解される。
【００６３】
実施例
化合物の合成の最終工程においてトリフルオロ酢酸若しくは酢酸のような酸を使用したとき、例えばｔＢｕ基を除去するためにトリフルオロ酢酸を使用したとき、又はこのような酸を含む溶離液を用いて化合物をクロマトグラフィによって精製したとき、場合によっては、処理方法、例えば凍結乾燥法の詳細に応じて、化合物は、部分的に又は完全に、使用した酸の塩の形態で、例えば酢酸塩又はトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形態で得られた。
【００６４】
使用した略語：
計算値                                ｃａｌ
ジメチルスルホキシド                  ＤＭＳＯ
酢酸エチル                            ＥｔＯＡｃ
高速原子衝撃                          ＦＡＢ
酢酸                                  ＨＯＡｃ
高圧液体クロマトグラフィ              ＨＰＬＣ
質量分析を伴う液体クロマトグラフィ    ＬＣ−ＭＳ
融点                                  ｍｐ
フェニル                              Ｐｈ
ｔｅｒｔ−ブチル                      ｔＢｕ
トリフルオロ酢酸                      ＴＦＡ
【００６５】
実施例１：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化７】
0005492770.tif 000008
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の２−ヨードニトロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエチレンジアミン（４．４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の含む反応管を乾燥アルゴンで３分間パージした。次いで、混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応物を水３ｍＬで加水分解し、そしてVarian カートリッジChem Elut 12198007を通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。粗混合物を氷酢酸１０ｍＬ中に溶解し、鉄粉（２７９ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の存在下で３０分間還流させた。酸を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁し、そして酢酸エチルで抽出した。得られた粗生物を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物（８２ｍｇ，収率７８％）として表題化合物を得た。融点４６〜４８℃1H NMR δ 2.63 (m, 3 H), 7.32 (d, J = Hz, 1 H), 7.47 (t, J = Hz, 1 H), 7.53 (t, J = Hz, 1 H), 7.66-7.72 (m, 5 H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 2 H); 13C NMR δ 12.6, 111.8, 115.1, 125.3, 127.1, 130.2, 130.3, 132.9, 133.8, 152.2, 158.3. HRMS (FAB): C14H13N2 [M+H+]についての計算値: 209.1079; 実測値: 209.1072. また、同じ反応を２５ｍｍｏｌスケールで実施し、最終生成物を収率７５％（３．９ｇ）で得た。同じ生成物を、２−ブロモニトロベンゼン（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）から収率８０％（８３ｍｇ）で得た。
【００６６】
実施例２：５−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化８】
0005492770.tif 000009
出発物質として４−クロロ−１−ブロモ−２−ニトロベンゼン（１１８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（６８ｍｇ，収率５６％）として表題化合物を得た。融点１０９〜１１１℃ 1H NMR (DMSO) δ 2.52 (s, 3 H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.48-7.59 (m, 5 H), 7.86 (s, 1 H); 13C NMR δ 13.5, 112.2, 116.4, 123.9, 126.9, 127.9, 129.7, 130.1, 133.9, 138.5, 154.0, 157.0. HRMS (FAB): C14H12N2Cl [M+H+] についての計算値: 243.0689; 実測値: 243.0684.
【００６７】
実施例３：２,７−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化９】
0005492770.tif 000010
乾燥トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ニトロトルエン（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びトランス−１,２−シクロヘキサノジアミン（６μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（９．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を含む反応管を乾燥アルゴンで３分間パージした。次いで、混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応物を水３ｍＬで加水分解し、そしてVarian カートリッジ Chem Elut 12198007を通して濾過さし、酢酸エチルですすいだ。粗混合物を氷酢酸１０ｍＬ中に溶解し、そして鉄粉（２７９ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の存在下で３０分間還流した。酸を減圧下で除去し、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に懸濁し、そして酢酸エチルで抽出した。得られた粗生物を分取ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色の固形物（４６ｍｇ，４１％）として表題化合物を得た。融点１０７〜１０９℃ 1H NMR (DMSO) δ 1.83 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55-7.63 (m, 5 H); 13C NMR δ 13.3, 17.1, 114.8, 121.7, 123.0, 125.5, 128.6, 129.4, 129.9, 136.0, 144.5, 151.2, 157.2. HRMS (FAB): C15H15N2 [M+H+] についての計算値: 223.1235; 実測値: 223.1231.
【００６８】
実施例４：５−メトキシ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１０】
0005492770.tif 000011
出発物質として４−ヨード−３−ニトロアニソール（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して淡黄色の固形物（８０ｍｇ，６７％）として表題化合物を得た。融点８８〜９０℃ 1H NMR (DMSO) δ 2.61 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.65-7.73 (m, 5 H); 13C NMR δ 12.5, 55.9, 97.7, 112.6, 114.7, 126.9, 127.8, 130.2, 130.3, 132.8, 133.1, 151.2, 157.6, 157.8. HRMS (FAB): C15H15N2O [M+H+] についての計算値: 239.1184; 実測値: 239.1180.
【００６９】
実施例５：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１１】
0005492770.tif 000012
出発物質として４−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して無色の結晶（７８ｍｇ，５９％）として表題化合物を得た。融点１０８〜１１０℃ 1H NMR (DMSO) δ 2.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.52-7.71 (m, 5 H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 8.30 (br s, 1 H); 13C NMR δ 13.6, 52.1, 110.8, 118.5, 124.7, 124.8, 127.0, 129.7, 130.1, 134.0, 137.9, 153.7, 157.8, 166.2. HRMS (FAB): C16H15N2O2 [M+H+] についての計算値: 267.1134; 実測値: 267.1128.
【００７０】
実施例６：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１２】
0005492770.tif 000013
出発物質として４−ジメトキシメチル−１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１５５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して淡黄色の油（３０ｍｇ，収率２５％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.50 (s, 3 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.61-7.68 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 10.10 (s, 1 H); 13C NMR δ 13.6, 111.4, 120.1, 124.2, 127.0, 129.8, 130.2, 132.3, 139.1, 154.7, 158.3, 192.4. HRMS (FAB): C15H13N2O [M+H+] についての計算値: 237.1028; 実測値: 237.1024.
【００７１】
実施例７：１,２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ａ）２工程の方法
【化１３】
0005492770.tif 000014
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びベンズアニリド（１１８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して淡黄色の固形物（９５ｍｇ，７０％）として表題化合物を得た。融点１０５〜１０７℃ 1H NMR (DMSO) δ 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.35-7.62
(m, 12 H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); 13C NMR δ 111.0, 118.1, 123.7, 124.1, 127.5, 127.9, 128.4, 129.2, 129.3, 130.0, 130.2, 135.5, 136.2, 139.3, 151.3. HRMS (FAB):  C19H15N2 [M+H+] についての計算値: 271.1235; 実測値: 271.1230.
ｂ）ワンポット反応
乾燥トルエン（１．５ｍＬ）中に１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニル−ベンズアミド（１１８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエチレンジアミン（４．４μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を含む反応管を乾燥アルゴンで３分間パージした。１００℃で１８時間加熱した後、鉄粉（１０ｍｏｌ相当（−eq.））及び氷酢酸（５ｍＬ）を直接加えた。次いで、反応混合物を還流で３０分間加熱した。さらに１０ｍｏｌ相当の鉄粉を加え、そして反応混合物を還流でさらに３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に対して酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレータで除去した。次いで、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、固形物（９０ｍｇ，収率６７％）として表題化合物を得た。
【００７２】
実施例８：１−フェニル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１４】
0005492770.tif 000015
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びニコチンアニリド（１１９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の固形物（９１ｍｇ，６７％）として表題化合物を得た。融点１１０〜１１２℃ 1H NMR (DMSO) δ 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.32-7.63
(m, 8 H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.72 (br s, 1 H); 13C NMR δ 111.0, 118.7, 123.8, 124.0, 124.4, 125.4, 127.6, 129.5, 130.2, 135.2, 136.4, 137.7, 140.3, 148.6, 149.6, 158.3. HRMS (FAB): C18H14N3 [M+H+] についての計算値: 272.1188; 実測値: 272.1180.
【００７３】
実施例９：１−フェニル−２−トリデシル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１５】
0005492770.tif 000016
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びミリストアニリド（１８２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して無色の油（１６０ｍｇ，８５％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 0.74 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.14-1.28 (m, 20 H), 1.68 (p, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1 H), 7.56-7.68 (m, 5 H), 7.74
(d, J = 7.7 Hz, 1 H); 13C NMR δ 13.9, 22.0, 26.3, 26.4, 28.3, 28.4, 28.7, 28.8, 28.9, 29.9, 31.2, 110.7, 116.9, 123.5, 123.7, 127.2, 129.6, 130.1, 134.2, 135.0, 137.6, 154.7. HRMS (FAB): C26H36N2 [M+H+] についての計算値: 377.2957; 実測値: 377.2953.
【００７４】
実施例１０：５−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ペンタン酸メチルエステル
【化１６】
0005492770.tif 000017
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び５−フェニルカルバモイル−ペンタン酸メチルエステル（１４１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の油（６６ｍｇ，４３％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 1.50-1.74 (m, 4 H), 2.27 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.89 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 7.22 (d , J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (見掛け上(apparent) t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (見掛け上t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52-7.72 (m, 5 H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 13C NMR δ 23.3, 25.3, 25.4, 32.2, 50.9, 111.3, 115.6, 124.3, 124.4, 126.8, 130.0, 132.4, 133.2, 133.4, 153.9, 172.3. HRMS (FAB): C19H21N2O2 [M+H+] についての計算値: 309.1603; 実測値: 309.1595.
【００７５】
実施例１１：１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１７】
0005492770.tif 000018
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びｐ−アセトアニシジド（９９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して無色の固形物（８６ｍｇ，７２％）として表題化合物を得た。融点１２１〜１２３℃ 1H NMR (DMSO) δ 2.61 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 7.23
(d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.4 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 13C NMR δ 12.6, 55.6, 111.7, 115.1, 115.3, 125.1, 125.3, 128.4, 132.5, 134.1, 152.3, 158.2, 160.2. HRMS (FAB): C15H15N2O [M+H+] についての計算値: 239.1184; 実測値: 239.1179.
【００７６】
実施例１２：２,４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：
【化１８】
0005492770.tif 000019
出発物質として３−ブロモ−２−ニトロトルエン（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の固形物（３７ｍｇ，３３％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.46 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 6.88 (d, J =  7.3 Hz,
1 H), 7.04-7.11 (m, 2 H), 7.50-7.64 (m, 5 H); 13C NMR δ 13.8, 16.3, 107.5, 122.5, 122.6, 126.8, 129.9, 135.1, 135.3, 150.3, 158.3.
【００７７】
実施例１３：１−（２−メトキシ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１９】
0005492770.tif 000020
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−メトキシフェニル）−アセトアミド（９９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（６０ｍｇ，５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.29 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.08-7.18 (m, 3 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.54-7.58 (m, 2 H); 13C NMR δ 13.5, 55.6, 109.6, 112.9, 118.2, 121.0, 121.5, 121.9, 123.5, 129.0, 130.7, 136.2, 142.4, 151.9, 154.6.
【００７８】
実施例１４：１−（２−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２０】
0005492770.tif 000021
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロフェニル）−アセトアミド（１０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（７４ｍｇ，６１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.63 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).
【００７９】
実施例１５：２−メチル−１−（４−メチルスルファニルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２１】
0005492770.tif 000022
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−メチルスルファニルフェニル）−アセトアミド（１０９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（７４ｍｇ，５８％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.58 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 13C NMR δ 12.6, 14.3, 111.8, 115.1, 125.2, 126.7, 127.5, 129.3, 132.7, 133.8, 141.5, 152.2, 158.2.
【００８０】
実施例１６：１−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２２】
0005492770.tif 000023
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−ブロモフェニル）−アセトアミド（１２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（１０９ｍｇ，７６％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.63 (s, 3 H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1 H),  7.48  (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 13C NMR δ 12.8, 111.7, 115.4, 123.6, 125.1, 125.2, 129.3, 132.5, 133.3, 134.5, 152.8, 157.6.
【００８１】
実施例１７：２,４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化２３】
0005492770.tif 000024
出発物質として４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルエステル及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.49 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.52-7.61 (m, 6 H); 13C NMR δ 13.5, 14.7, 51.8, 108.0, 123.7, 125.9, 126.9, 129.7, 130.1, 130.2, 134.0, 136.5, 138.0, 152.8, 167.2.
【００８２】
実施例１８：５−フルオロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２４】
0005492770.tif 000025
出発物質として１−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の固形物（６９ｍｇ，６１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.49 (s, 3 H), 7.17-7.32 (m, 2 H), 7.61-7.73 (m, 6 H).
【００８３】
実施例１９：５−ブロモ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２５】
0005492770.tif 000026
出発物質として２,５−ジブロモニトロベンゼン（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（８７ｍｇ，６１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.52 (s, 3 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.58-7.68 (m, 5 H), 7.98 (br s, 1 H); 13C NMR δ 13.5, 112.5, 115.5, 119.5, 126.4, 126.9, 129.6, 130.1, 134.0, 139.0, 154.2, 156.8.
【００８４】
実施例２０：１−（２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５イル）−エタノン
【化２６】
0005492770.tif 000027
出発物質として１−（４−ブロモ−３−ニトロフェニル）−エタノン（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（７８ｍｇ，６２％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.54 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.58-7.71 (m, 5 H), 7.92 (d, J = 8.86 Hz, 1 H), 8.35 (br s, 1 H); 13C NMR δ 13.8, 27.0, 110.4, 117.9, 123.5, 126.7, 129.7, 130.0, 132.4, 133.9, 137.9, 153.8, 157.2, 197.0.
【００８５】
実施例２１：６−フルオロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２７】
0005492770.tif 000028
出発物質として１−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンゼン及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の固形物（７５ｍｇ，６６％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.50 (s, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.59-7.69 (m, 5 H), 7.79 (br s, 1 H).
【００８６】
実施例２２：１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ａ）２工程の方法
【化２８】
0005492770.tif 000029
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ホルムアミド（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（７０ｍｇ，７２％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.59-7.68 (m, 5 H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 8.56 (br s, 1 H); 13C NMR δ 110.6, 119.9, 122.4, 123.6, 123.9, 127.6, 130.0, 133.1, 135.9, 143.8.
ｂ）ワンポット反応
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ホルムアミド（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７（ワンポット反応）に記載された類似の方法により表題化合物を製造して黄色固形物（７０ｍｇ，７２％）として表題化合物を得た。
【００８７】
実施例２３：６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化２９】
0005492770.tif 000030
出発物質として２−ヨード−４−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニル−ホルムアミド（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１に記載された類似の方法により表題化合物を製造して粘稠な油（６２ｍｇ，５６％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.58 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1 H), 7.48-7.52 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1 H).
【００８８】
実施例２４：２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化３０】
0005492770.tif 000031
出発物質として２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチルエステル及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して粘稠な油（４０ｍｇ，３０％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.41 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 7.39-7.63 (m, 7 H), 7.96 (br s, 1 H); 13C NMR δ 14.1, 51.8, 117.2, 121.1, 123.0, 124.9, 137.0, 139.3, 139.6, 137.0, 140.2, 155.2, 165.7.
【００８９】
実施例２５：２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【化３１】
0005492770.tif 000032
出発物質として３−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の粘稠な油（４９ｍｇ，収率４７％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.54 (s, 3 H), 7.35-7.68 (m, 6 H), 7.77 (d, J
= 8.8 Hz, 1 H), 8.58 (br s, 1 H); 13C NMR δ 14.0, 118.9, 120.1, 126.8, 128.5, 129.6, 130.1, 133.9, 143.0, 151.6, 156.7. HRMS (FAB): C13H12N3 [M+H+] についての計算値: 210.1031; 実測値: 210.1026.
【００９０】
実施例２６：２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【化３２】
0005492770.tif 000033
出発物質として２−ブロモ−３−ニトロピリジン（１０１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して淡黄色の粘稠な油（５５ｍｇ、５３％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.48 (s, 3 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.53-7.63 (m, 5 H), 8.02 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H); 13C NMR δ 14.6, 118.3, 125.9, 127.4, 128.7, 129.3, 134.1, 134.3, 143.0, 148.7, 152.9. HRMS (FAB): C13H12N3 [M+H+] についての計算値: 210.1031; 実測値: 210.1027.
【００９１】
実施例２７：５−メトキシ−２−メチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【化３３】
0005492770.tif 000034
出発物質として２−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（１１６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して淡黄色の固形物（１１２ｍｇ，９４％）として表題化合物を得た。融点１１４〜１１６℃ 1H NMR (DMSO) δ 2.56 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.53-7.68 (m, 5 H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1 H). 13C NMR δ 13.8, 53.4, 107.7, 122.9, 127.0, 128.0, 128.4, 129.2, 132.6, 144.1, 150.3, 161.1. HRMS (FAB): C14H14N3O [M+H+] についての計算値: 240.1237; 実測値: 240.1234.
【００９２】
実施例２８：２,５−ジメチル−３−フェニル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
【化３４】
0005492770.tif 000035
出発物質として２−ブロモ−６−メチル−３−ニトロピリジン（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルアセトアミド（８１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例３に記載された類似の方法により表題化合物を製造して褐色の粘稠な油（５７ｍｇ，５１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 2.42 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51-7.63 (m, 5 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 13C NMR δ 14.6, 23.8, 118.0, 126.1, 127.7, 128.7, 129.4, 132.1, 134.8, 148.3, 150.9, 151.1. HRMS: C14H14N3 [M+H+] についての計算値: 224.1188; 実測値: 224.1184.
【００９３】
実施例２９：３−（１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロピオン酸エチルエステル
【化３５】
0005492770.tif 000036
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４−フェニル−カルバモイル−酪酸エチルエステル（１３３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７（ワンポット反応）に記載された類似の方法により表題化合物を製造して固形物（６８ｍｇ，４６％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 1.12 (t, 3H), 2.88 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.72 (m, 3H), 7.78 (d, 1 H). [M+H+]: 295.15.
【００９４】
実施例３０：１−（２−クロロ−フェニル）−２−（（Ｅ）−スチリル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化３６】
0005492770.tif 000037
出発物質として１−ヨード−２−ニトロベンゼン（１２４．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロ−フェニル）−３−フェニルアクリルアミド（１５４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を用いて実施例７（ワンポット反応）に記載された類似の方法により表題化合物を製造して固形物（３５ｍｇ，２１％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO) δ 6.73 (d, 1 H), 7.03 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.58 (d, 2 H), 7.70 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.88 (dd, 2H). [M+H+] についての計算値: 331.08.