(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005486492.tif 000053
［式中、
ＲＡは、式
【化２】
0005486492.tif 000054
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１およびＬ２は、相互に独立して、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、または、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メチルチオメチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、３−グアニジノプロパン−１−イル、３−ウレイドプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルであり、
Ｒ５およびＲ７は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｌ３は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、アミノによりさらに置換されており、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
ｍは、２、３、４、５または６の数であり、
Ｌ４は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、カルボキシルによりさらに置換されており、
Ｒ１１は、水素またはメチルであり、
そして、
ｎは、１、２、３または４の数である｝
の基を表す］
の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
ＲＡが、式
【化３】
0005486492.tif 000055
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルまたは２−カルバモイルエチルであり、
Ｒ６は、水素、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｌ３は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、アミノによりさらに置換されており、
Ｒ８およびＲ１０は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
ｍは、２、３または４の数であり、
Ｌ４は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、カルボキシルによりさらに置換されており、
Ｒ１１は、水素またはメチルであり、
そして、
ｎは、２、３または４の数である｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
ＲＡが、式
【化４】
0005486492.tif 000056
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１およびＬ２は、各々、結合であり、
Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルまたは２−カルバモイルエチルであり、
Ｒ６は、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｌ３は、式−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−の基であり、
ｍは、２、３または４の数であり、
Ｌ４は、式＊＊−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−または＊＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（式中、＊＊は、隣接するカルボニル基への結合点を表す）の基であり、
ｎは、２または３の数である｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
式中、
ＲＡが、式
【化５】
0005486492.tif 000057
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１およびＬ２は、各々、結合であり、
Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
そして、
Ｒ６は、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルである｝
の基である、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項５】
式中、
ＲＡが、式
【化６】
0005486492.tif 000058
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ３は、式−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−の基であり、
そして、
ｍは、２または３の数である｝
の基である、
請求項１、請求項２または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項６】
式
【化７】
0005486492.tif 000059
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル−Ｌ−バリネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化８】
0005486492.tif 000060
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−バリネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式
【化９】
0005486492.tif 000061
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化１０】
0005486492.tif 000062
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化１１】
0005486492.tif 000063
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル−Ｌ−フェニルアラニネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化１２】
0005486492.tif 000064
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル−Ｌ−セリネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化１３】
0005486492.tif 000065
（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル−Ｌ−リジル−Ｌ−ロイシネート二塩酸塩）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
化合物（Ａ）
【化１４】
0005486492.tif 000066
を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、先ず、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化１５】
0005486492.tif 000067
（式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は、各々、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、そして、
ＰＧ１は、一時的なアミノ保護基であり、
そして、
ＰＧ２は、一時的なカルボキシル保護基である）
のカルボン酸を用いてエステル化し、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１６】
0005486492.tif 000068
【化１７】
0005486492.tif 000069
（式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ＰＧ１およびＰＧ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、保護基ＰＧ１またはＰＧ２の除去後、不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、化合物（Ｖ）の場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、化合物（ＶＩ）の場合、式（ＩＸ）の化合物と、そして、化合物（ＶＩＩ）の場合、式（Ｘ）の化合物
【化１８】
0005486492.tif 000070
（式中、Ｌ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＰＧ２、ｍおよびｎは、各々、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、
Ｒ２ａおよびＲ３ａ、並びに、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、各場合で同一であるかまたは異なり、各々、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載のＲ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基である）
とカップリングし、続いて、必要に応じて存在する保護基を再度除去し、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１４】
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
化合物（Ａ）
【化１９】
0005486492.tif 000071
を、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）
【化２０】
0005486492.tif 000072
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、ｍおよびｎは、各々、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
Ｒ２ａおよびＲ３ａ、並びに、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、各場合で同一であるかまたは異なり、各々、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載のＲ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基であり、
そして、
ＰＧ２は、一時的なカルボキシル保護基である）
の化合物とカップリングし、続いて、必要に応じて存在する保護基を再度除去し、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項１５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物を、必要に応じて１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１８】
請求項１ないし請求項１２のいずれかに記載の化合物を、１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項１９】
心血管障害の処置および／または予防のための、請求項１７または請求項１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルのプロドラッグ誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロドラッグは、実際の有効成分が遊離する前に１つまたはそれ以上の段階においてインビボで酵素的かつ／または化学的な生物変換を受ける、有効成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎となる有効成分の特性のプロフィールを改善するために使用される［P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393-2404 (2004)］。これに関して、最良の効果のプロフィールを達成するために、プロドラッグの残基の設計および所望の遊離メカニズムが、個々の有効成分、適応症、作用部位および投与経路と非常に正確に適合することが必要である。多数の医薬が、基礎となる有効成分と比較して改良されたバイオアベイラビリティーを示すプロドラッグとして投与され、それは、例えば、物理化学的プロフィール、特に、溶解性、能動的または受動的吸収特性または組織特異的分布を改良することにより達成される。プロドラッグに関する広範な文献から言及し得る例は、H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985 である。
【０００３】
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激のもとで放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解の際に中間体として細胞内で産生されるが、細胞から放出され得、次いで、特定の受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質としての効果を発揮する。特に、様々な組織の興奮性および／または作業性（working）細胞における必須の機能は、アデノシンＡ１受容体の影響を受ける [cf. K. A. Jacobson and Z. G. Gao, Nat. Rev. Drug Discover. 5, 247-264 (2006)]。
【０００４】
化合物２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［化合物（Ａ）］は、経口で活性なアデノシンＡ１受容体アゴニストであり、現在、特に心血管障害の予防および処置用の可能性のある新規活性医薬成分として、徹底的な臨床試験が行われている［WHO Drug Information Vol. 20, No. 2 (2006); 製造および使用には、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６参照］。
【化１】
0005486492.tif 000002
【０００５】
しかしながら、化合物（Ａ）は、水、生理的媒体および有機溶媒において限られた溶解性しかなく、結晶性物質の懸濁剤の経口投与後に、低いバイオアベイラビリティーしかない。一方で、このことは、有効成分の静脈内投与を非常に低い投与量でしか可能にしない；生理食塩水をベースとする点滴液は、従来の可溶化剤が有する困難さを伴ってしか製造できない。他方で、錠剤の形態での製剤化は困難である。従って、上述の媒体における改善された溶解性、および／または、改善された経口投与後のバイオアベイラビリティーを有し、同時に、投与後に患者の体内での有効成分（Ａ）の遊離の制御を可能にする、化合物（Ａ）の誘導体またはプロドラッグを同定することが、本発明の目的であった。加えて、静脈内投与の可能性の改善により、この有効成分のさらなる治療的使用の領域が開かれ得る。
【０００６】
カルボン酸エステルをベースとするプロドラッグ誘導体およびそのような化合物の潜在的な特性の総説は、例えば、K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003) で与えられる。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化２】
0005486492.tif 000003
［式中、
ＲＡは、式
【化３】
0005486492.tif 000004
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１およびＬ２は、相互に独立して、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４およびＲ６は、同一であるかまたは異なり、相互に独立して、水素、または、天然αアミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基であり、
Ｒ５およびＲ７は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｌ３は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、アミノによりさらに置換されており、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
ｍは、２、３、４、５または６の数であり、
Ｌ４は、直鎖または分枝鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、カルボキシルによりさらに置換されており、
Ｒ１１は、水素またはメチルであり、
そして、
ｎは、１、２、３または４の数である｝
の基を表す］
の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述する式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含され、後述する化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）である。
【０００９】
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性的に純粋な構成分を既知の方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１０】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
単塩（monosalt）の他に、本発明は、必要に応じて、二または三塩（di- or trisalt）などの存在し得る多塩（polysalt）も含む。
【００１１】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１２】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、通常の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、ピペリジンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００１３】
本発明の目的上、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している、本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１４】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価アルキルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖のアルカンジイルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は、エタン−１,２−ジイル（１,２−エチレン）、エタン−１,１−ジイル、プロパン−１,３−ジイル（１,３−プロピレン）、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、ブタン−１,４−ジイル（１,４−ブチレン）、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイルである。アルカンジイルラジカルは、基Ｌ３の場合アミノ基により、基Ｌ４の場合カルボキシル基により、さらに置換されている。
【００１５】
Ｒ４およびＲ６の意味におけるα−アミノ酸の側鎖の基は、天然産生α−アミノ酸の側鎖の基およびこれらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖の基の両方を含む。α−アミノ酸は、これに関して、ＬおよびＤ配置の両方を有し得るか、または、Ｌ体およびＤ体の混合物であり得る。言及し得る側鎖の基の例は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）である。Ｒ４の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）である。Ｒ６の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各場合でＬ配置が好ましい。
【００１６】
好ましいのは、式中、
ＲＡが、式
【化４】
0005486492.tif 000005
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｌ２は、結合または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１およびＲ３は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルまたは２−カルバモイルエチルであり、
Ｒ６は、水素、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｌ３は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、アミノによりさらに置換されており、
Ｒ８およびＲ１０は、相互に独立して、水素またはメチルであり、
ｍは、２、３または４の数であり、
Ｌ４は、直鎖の（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、これは、カルボキシルによりさらに置換されており、
Ｒ１１は、水素またはメチルであり、
そして、
ｎは、２、３または４の数である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１７】
特に好ましいのは、式中、
ＲＡが、式
【化５】
0005486492.tif 000006
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１およびＬ２は、各々、結合であり、
Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、カルバモイルメチルまたは２−カルバモイルエチルであり、
Ｒ６は、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルであり、
Ｌ３は、式−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−の基であり、
ｍは、２、３または４の数であり、
Ｌ４は、式＊＊−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−または＊＊−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（式中、＊＊は、隣接するカルボニル基への結合点を表す）の基であり、
ｎは、２または３の数である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１８】
ことさら特に好ましいのは、式中、
ＲＡが、式
【化６】
0005486492.tif 000007
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ１およびＬ２は、各々、結合であり、
Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イル、ベンジル、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチルであり、
そして、
Ｒ６は、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１９】
ことさら特に好ましいのは、また、式中、
ＲＡが、式
【化７】
0005486492.tif 000008
｛式中、
＊は、Ｏ原子への結合点を意味し、
Ｌ３は、式−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−、−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−の基であり、
そして、
ｍは、２または３の数である｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２０】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、その方法は、化合物（Ａ）
【化８】
0005486492.tif 000009
を、
【００２１】
［Ａ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、先ず、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化９】
0005486492.tif 000010
（式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は、各々上記の意味を有し、そして、
ＰＧ１は、一時的なアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
そして、
ＰＧ２は、一時的なカルボキシル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルである）
のカルボン酸を用いてエステル化し、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）
【化１０】
0005486492.tif 000011
【化１１】
0005486492.tif 000012
（式中、Ｌ１、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、ＰＧ１およびＰＧ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
【００２２】
次いで、保護基ＰＧ１またはＰＧ２の除去後、不活性溶媒中、縮合剤の存在下で、化合物（Ｖ）の場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、化合物（ＶＩ）の場合、式（ＩＸ）の化合物と、そして、化合物（ＶＩＩ）の場合、式（Ｘ）の化合物
【化１２】
0005486492.tif 000013
（式中、Ｌ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＰＧ２、ｍおよびｎは、各々上記の意味を有し、
そして、
Ｒ２ａおよびＲ３ａ、並びに、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、各場合で同一であるかまたは異なり、各々上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである）
とカップリングし、続いて、必要に応じて存在する保護基を再度除去するか、
または、
【００２３】
［Ｂ］不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）
【化１３】
0005486492.tif 000014
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、ｍおよびｎは、各々上記の意味を有し、
Ｒ２ａおよびＲ３ａ、並びに、Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、各場合で同一であるかまたは異なり、各々上記のＲ２、Ｒ３、Ｒ９およびＲ１０の意味を有するか、または、一時的なアミノ保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、
そして、
ＰＧ２は、一時的なカルボキシル保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルである）
の化合物とカップリングし、続いて、必要に応じて存在する保護基を再度除去し、
そして、得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
【００２４】
このように、変形（Ａ）→（Ｉ）は、必要に応じて適切に保護された個々のカルボン酸またはアミン成分の連続的カップリング（変法［Ａ］）により、または、適当な保護ジペプトイド誘導体を用いる直接的アシル化（変法［Ｂ］）により行う。カップリング反応（エステルまたはアミド形成）は、この場合、既知のペプチド化学の方法により実施する［例えば, M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, aminosaeuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, 1982].
【００２５】
カップリング反応用の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物が好ましい。
【００２６】
これらのカップリング反応において適する縮合剤の例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と組み合わせ、塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基である。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、好ましくは、エステル変形に用いる。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および、必要に応じて、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、好ましくは、アミド形成に使用する。
【００２７】
カップリングは、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは、＋２０℃ないし＋４０℃で実施する。これらの反応は、常圧、加圧または減圧下で行うことができる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。それらは、一般的に、大気圧で実施する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、また、上記の方法による製造において、それらの塩の形態で直接生じ得る。これらの塩は、必要に応じて、不活性溶媒中での塩基または酸による処理により、クロマトグラフィー的方法により、または、イオン交換樹脂により、各々の遊離塩基または酸に変換できる。本発明による化合物のさらなる塩は、必要に応じて、イオン交換クロマトグラフィー、例えば、Amberlite（登録商標）樹脂を利用する対イオンの交換により、製造することもできる。
【００２９】
ラジカルＲ４、Ｒ６、Ｌ３および／またはＬ４中に必要に応じて存在する官能基、例えば、特に、アミノ、グアニジン、ヒドロキシ、メルカプトおよびカルボキシル基は、好都合または必要であれば、上記の反応順序において、一時的な保護形態にあってもよい。そのような保護基の導入および除去は、これに関して、ペプチド化学から知られている従来の方法で行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984]。
【００３０】
好ましく使用されるアミノおよびグアニジン保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。ヒドロキシまたはカルボキシル官能基に好ましく用いられる保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基の除去は、常套の方法により、好ましくは塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との、ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中での反応により実施する；除去は、必要に応じて、さらなる不活性溶媒を用いずに行うこともできる。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下での水素化分解により除去することもできる。上述の保護基の除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で、実施し得る。
【００３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献中の常套の方法により製造できる。従って、例えば、Ｌ１またはＬ２が−ＣＨ２−である式（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、カルボン酸の鎖延長のための既知の方法、例えば、アルント・アイステルト（Arndt-Eistert）反応 [Eistert et al., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 1364-1370 (1927); Ye et al., Chem. Rev. 94, 1091-1160 (1994); Cesar et al., Tetrahedron Lett. 42, 7099-7102 (2001)]、または、Ｎ−ヒドロキシ−２−チオピリドンとの反応［Barton et al., Tetrahedron Lett. 32, 3309-3312 (1991)参照］により、Ｌ１またはＬ２が結合である対応する化合物から出発して、入手できる。
【００３２】
化合物（Ａ）、即ち、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルの製造は、ＷＯ０３／０５３４４１に実施例６として記載されている。
【００３３】
本発明による化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１４】
0005486492.tif 000015
【００３４】
スキーム２
【化１５】
0005486492.tif 000016
【００３５】
スキーム３
【化１６】
0005486492.tif 000017
【００３６】
本発明による化合物およびそれらの塩は、有効成分化合物（Ａ）の有用なプロドラッグである。一方では、それらは、様々なｐＨ値で良好な安定性を示し、他方では、それらは、生理的ｐＨおよび特にインビボで、有効成分化合物（Ａ）への効率的な変換を示す。本発明による化合物は、さらに、水性または他の生理的に耐容される媒体中での改善された溶解性を有し、それらを特に静脈内投与での治療的使用に適するものにしている。加えて、経口投与後の懸濁液からのバイオアベイラビリティーは、親の物質（Ａ）と比較して改善されている。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種もしくはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、そして特に、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置、並びに、心臓の病変後の心臓の保護、および、代謝障害に適する。
【００３８】
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：高血圧症（高血圧）、末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンスメタル型狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
【００３９】
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の顕在化、並びに、この疾患の特異的または関連のタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全が含まれる。
【００４０】
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも、特に適する。
【００４１】
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）経皮経管冠動脈形成（ＰＴＣＡ）、血栓症後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、また、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に、特に適する。
【００４２】
本発明による化合物を使用できるさらなる適応症の領域は、例えば、急性腎不全、不安定膀胱、尿失禁、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖領域の障害の予防および／または処置であるが、炎症性皮膚疾患および関節炎、特にリウマチ性関節炎などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中後の症状、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、ハンチントン舞踏病、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛症状および片頭痛、肝線維症および肝硬変の、癌の、並びに、癌治療に関連する悪心および嘔吐の予防および／または処置、並びに、創傷の治癒でもある。
【００４３】
さらなる適応症の領域は、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎）、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器障害の予防および／または処置である。
【００４４】
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害などの代謝障害、メタボリックシンドローム、高血糖症、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症）などの代謝障害、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
【００４５】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００４６】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。
【００４７】
例として、そして好ましく言及し得る適する組み合わせの有効成分は、脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる物質、血流を促進し、かつ／または、抗血栓効果を有する物質、抗不整脈剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、抗炎症剤（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、並びに、鎮痛薬、例えば、アスピリンである。
【００４８】
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分、抗不整脈剤、および／または、抗血栓効果を有する物質との組合せに関する。
【００４９】
好ましくは、本発明による化合物を、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を変更する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬＰＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
【００５０】
・Rote Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インシュリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のものの群からのもの；
・血圧を下げる有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；
【００５１】
・抗血栓効果を有する物質、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・抗不整脈剤、特に、上室性不整脈および頻脈症の処置用のもの；
・虚血および再灌流障害の予防および処置用の物質；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性の変力性活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロストおよびシカプロスト；
【００５２】
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯおよびヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；
・心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・鎮痛剤；および／または
・悪心および嘔吐の予防および処置用の物質。
【００５３】
脂質代謝を変更する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００５４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
【００６１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ、ＪＴＴ−７０５、ＢＡＹ６０−５５２１、ＢＡＹ７８−７４９９またはＣＥＴＰワクチン（Avant）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
【００６８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００６９】
抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体並びに経口で活性な低血糖有効成分を意味する。これに関して、インシュリンおよびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で活性な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびＰＰＡＲ−γアゴニストが含まれる。
【００７０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インシュリンと組み合わせて投与される。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンまたはビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどの、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
【００７７】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００７８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ−アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、および、ベータ−アドレナリンおよびドーパミンアゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力活性を有する化合物と組み合わせて投与される。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、投与される。
【００９０】
抗血栓効果を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９７】
抗不整脈剤は、好ましくは、クラスＩａ抗不整脈剤（例えば、キニジン）、クラスＩｃ抗不整脈剤（例えば、フレカイニド、プロパフェノン）、クラスＩＩ抗不整脈剤（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール、オクスプレノロールおよび他のベータ受容体遮断薬）、クラスＩＩＩ抗不整脈剤（例えば、ソタロール、アミオダロン）およびクラスＩＶ抗不整脈剤（例えば、ジゴキシン、および、ベラパミル、ジルチアゼムおよび他のカルシウムアンタゴニスト）の群からの物質を意味する。
【００９８】
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、カルシウム拮抗薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤および抗不整脈剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
【００９９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１００】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口、非経腸、肺、鼻腔、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０１】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶および／または無定形および／または溶解形態で含有する投与形であり、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤などである。
【０１０２】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０３】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、眼または耳用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１０４】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。
【０１０５】
一般に、非経腸投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになり、経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０６】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る数個の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１０７】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１０８】
Ａ. 実施例
略号および頭字語：
【表１】
0005486492.tif 000018
【０１０９】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１３】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
ＨＰＬＣ装置タイプ：Abimed/Gilson Pump 305/306; Manometric Module 806; UV Knauer Variable Wavelength Monitor；カラム：Gromsil C18, 10 nm, 250 mm x 30 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋９９％トリフルオロ酢酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ；グラジエント：０.０分２％Ｂ→１０分２％Ｂ→５０分９０％Ｂ；流速：２０ｍｌ／分；体積：６２８ｍｌのＡおよび３７２ｍｌのＢ。
【０１１４】
方法６ａ（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002；溶離剤Ａ：水／０.０１％トリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル／０.０１％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０分０％Ｂ→２０分２０％Ｂ→４０分２０％Ｂ→６０分３０％Ｂ→８０分３０％Ｂ→９０分１００％Ｂ→１３２分１００％Ｂ；流速：５ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法６ｂ（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：VP 250/21 Nukleodur 100-5 C18 ec, Macherey & Nagel Nr. 762002；溶離剤Ａ：水１ｌ／９９％トリフルオロ酢酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ／９９％トリフルオロ酢酸１ｍｌ；グラジエント：０分３０％Ｂ→２０分５０％Ｂ→４０分８０％Ｂ→６０分１００％Ｂ；流速：５ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法７（分析ＨＰＬＣ）：
カラム：XTerra 3.9 x 150 WAT 186000478；溶離剤Ａ：水２.５ｌ中の７０％過塩素酸１０ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０.０分２０％Ｂ→１分２０％Ｂ→４分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ；温度：室温；流速：１ｍｌ／分。
【０１１７】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１８】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２０】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２１】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２２】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquity を備えた Micromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.１分１００％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２３】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−バリネートトリフルオロ酢酸塩
【化１７】
0005486492.tif 000019
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６］１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン０.４６０ｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２３ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。澄んだ溶液が得られる。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント１０：１→７：１→５：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、Ｂｏｃ−保護中間体０.８５ｇ（理論値の６２％）が残る。
【０１２４】
残渣をジクロロメタン５ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸５ｍｌに取り、溶液を室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルと撹拌する。析出した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。表題化合物９３５ｍｇ（定量的）を、無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.5 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+.
【０１２５】
実施例２Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロ酢酸塩
【化１８】
0005486492.tif 000020
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１.５ｇ（２.８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン１.６４ｇ（８.６６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.７１９ｇ（３.７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.１７６ｇ（１.４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍｌおよびＤＭＦ２５ｍｌ中で混合し、室温で２時間撹拌する。次いで、混合物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。溶液を５％濃度クエン酸で２回、重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出する。有機相を濃縮し、残渣をジエチルエーテル５０ｍｌおよびペンタン５０ｍｌと撹拌する。沈殿を吸引濾過し、ペンタンで洗浄する。残渣を高真空下で乾燥させた後、Ｂｏｃ−保護中間体１.２３ｇ（理論値の６２％）が残る。
【０１２６】
残渣をジクロロメタン１８ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸２ｍｌに取り、溶液を超音波浴で、室温で１時間処理する。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、残っている残渣をジエチルエーテルと撹拌する。析出する沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。表題化合物１２００ｍｇ（理論値の９６％）を、無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.3 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 591 (M+H)+.
【０１２７】
実施例３Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリネート
【化１９】
0005486492.tif 000021
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｌ−セリン０.６１２ｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２４ｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を、半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、ジエチルエーテルと混合する。析出する沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.２５ｇ（理論値の８５％）が残る。
【０１２８】
残渣をジクロロメタン１００ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸１０ｍｌに取り、溶液を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を、半飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１０２０ｍｇ（理論値の９５％）を無色粉末として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.4 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 663 (M+H)+.
【０１２９】
実施例４Ａ
Ｎ２−（ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−α−グルタミン
【化２０】
0005486492.tif 000022
（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸１.５ｇ（４.４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート７８３ｍｇ（４.８９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９３８ｍｇ（４.８９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７４９ｍｇ（０.４８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１４０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルと撹拌する。析出する沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。保護中間体１.９ｇ（理論値の８９％）が残る。
LC-MS (方法 12): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+.
【０１３０】
得られる中間体１.９ｇ（３.９６ｍｍｏｌ）を、メタノール１２５ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／活性炭２５０ｍｇの添加後、大気圧下に室温で２時間水素化する。次いで、触媒を濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物１５００ｍｇ（理論値の９７％）を無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 10): Rt = 1.94 分; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
【０１３１】
実施例５Ａ
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−グルタミン
【化２１】
0005486492.tif 000023
（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸１.５ｇ（４.４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート７８３ｍｇ（４.８９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９３８ｍｇ（４.８９ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７４９ｍｇ（０.４８９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１４０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルと撹拌する。析出する沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。保護中間体２.１ｇ（理論値の９８％）が残る。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 480 (M+H)+.
【０１３２】
得られる中間体２.１ｇ（４.３８ｍｍｏｌ）を、メタノール１４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／活性炭２５０ｍｇの添加後、大気圧下、室温で２時間水素化する。次いで、触媒を濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物１５４０ｍｇ（理論値の９０％）を無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
【０１３３】
実施例６Ａ
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ.−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｌ−アスパラギン
【化２２】
0005486492.tif 000024
（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソ酪酸１.５ｇ（４.６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−アミノエチル）カルバメート８１８ｍｇ（５.１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９７８ｍｇ（５.１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７８１ｍｇ（５.１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７５ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルと撹拌する。析出する沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。保護中間体２.１ｇ（理論値の８１％）が残る。
LC-MS (方法 10): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 466 (M+H)+.
【０１３４】
得られる中間体２.１ｇ（４.５１ｍｍｏｌ）をメタノール１４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／活性炭２５０ｍｇの添加後、大気圧下、室温で２時間水素化する。次いで、触媒を濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物１６９０ｍｇ（理論値の９９％）を無色泡状物として得る。
LC-MS (方法 11): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+.
【０１３５】
実施例７Ａ
５−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル）１−ｔｅｒｔ−ブチルＬ−グルタメート
【化２３】
0005486492.tif 000025
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル３.１１７ｇ（６ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタノエート２ｇ（６.５９ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１.３８ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０７３ｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８０ｍｌおよびＤＭＦ２０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンから石油エーテルで沈殿させる。生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。４.４４ｇ（理論値の９２％）の保護中間体が残る。
LC-MS (方法 10): Rt = 3.38 分; MS (ESIpos): m/z = 805 (M+H)+.
【０１３６】
得られる中間体５７ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌおよび無水トリフルオロ酢酸０.６ｍｌに取り、溶液を室温で２.５時間撹拌する。次いで、混合物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。高真空下で乾燥させ、表題化合物５０ｍｇ（定量的）を無色粉末として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.4 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.72 分; MS (ESIpos): m/z = 705 (M+H)+.
【０１３７】
実施例８Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ロイシネートトリフルオロ酢酸塩
【化２４】
0005486492.tif 000026
表題化合物を、実施例１Ａと同様に、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよびＢｏｃ−Ｌ−ロイシンから出発して製造する。
HPLC (方法 7): Rt = 5.5 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+.
【０１３８】
実施例９Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＤ−アラニネートトリフルオロ酢酸塩
【化２５】
0005486492.tif 000027
実施例２Ａと同様に、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよびＢｏｃ−Ｄ−アラニンから出発して、表題化合物を製造する。
HPLC (方法 7): Rt = 5.2 分;
LC-MS (方法 13): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 591 (M+H)+.
【０１３９】
実施例１０Ａ
Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−Ｄ−α−グルタミン
【化２６】
0005486492.tif 000028
実施例４Ａと同様に、（２Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸から出発して、表題化合物を製造する。
HPLC (方法 7): Rt = 4.4 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+.
【０１４０】
実施例１１Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシネートトリフルオロ酢酸塩
【化２７】
0005486492.tif 000029
実施例２Ａと同様に、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよびＢｏｃ−グリシンから出発して、表題化合物を製造する。
HPLC (方法 7): Rt = 5.1 分;
LC-MS (方法 13): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
【０１４１】
実施例１２Ａ
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−フェニルアラニネートトリフルオロ酢酸塩
【化２８】
0005486492.tif 000030
実施例２Ａと同様に、２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルおよびＢｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンから出発して、表題化合物を製造する。
HPLC (方法 7): Rt = 5.1 分;
LC-MS (方法 13): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 577 (M+H)+.
【０１４２】
例示的実施態様：
実施例１
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−バリネート二塩酸塩
【化２９】
0005486492.tif 000031
実施例１Ａの化合物１.５ｇ（１.７７ｍｍｏｌ）、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル−Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジネート２.３６ｇ（５.３１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.５ｍｌをＤＭＦ２０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント３：１→２：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.２ｇ（理論値の６６％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.7 分.
【０１４３】
得られる中間体１.２ｇ（１.２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに取り、撹拌しながら、ジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液５０ｍｌを添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、その間に、標的生成物が沈殿する。溶媒を蒸発させ、残っている残渣をジエチルエーテル７０ｍｌと撹拌する。それを濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。表題化合物８９３ｍｇ（理論値の８６％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.1 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 747 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.94 および 0.95 (2d, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.8 (d, 1H).
【０１４４】
実施例２
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルβ−アラニル−Ｌ−バリネート塩酸塩
【化３０】
0005486492.tif 000032
実施例１Ａの化合物０.１ｇ（０.１２ｍｍｏｌ）、２,５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニネート０.０５１ｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８２μｌを、ＤＭＦ６ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント４：１→３：１→２：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.０５２ｇ（理論値の５６％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.3 分.
【０１４５】
得られる中間体０.０５ｇ（０.０６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌに取り、撹拌しながら、ジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液１５ｍｌを添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、その間に、標的化合物が沈殿する。溶媒を蒸発させ、残っている残渣をジエチルエーテル１０ｍｌで撹拌する。それを濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させる。表題化合物４１ｍｇ（理論値の８５％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.2 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 2.1 分; MS (ESIpos): m/z = 690 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.89 および 0.9 (2d, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 2H), 4.2 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.35-4.5 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.5 (d, 1H).
【０１４６】
実施例３
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アルギニル−Ｌ−バリネート二塩酸塩
【化３１】
0005486492.tif 000033
Ｎ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（イミノ）メチル｝−Ｌ−オルニチン２.２４ｇ（４.７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.９６ｇ（７.０８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩１.０９ｇ（５.６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２００ｍｌ中で混合する。３０分間撹拌した後、実施例１Ａの化合物２ｇ（２.３６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.６５ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、それを濃縮し、残っている残渣を水と撹拌する。それを吸引濾過し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント４：１→３：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.１２ｇ（理論値の４４％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.1 分.
【０１４７】
中間体１.１２ｇ（１.０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸１０ｍｌと混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をＴＨＦで２回洗い落とす。それを濾過し、フィルター上の残渣をＴＨＦ２５ｍｌとメタノール５ｍｌの混合物に取る。撹拌しながら、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２０ｍｌを添加する。さらなる短時間の撹拌の後、析出した沈殿を吸引濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させた後、表題化合物９２０ｍｇ（理論値の９９％）が無色結晶として残る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.1 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.7 分; MS (ESIpos): m/z = 775 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 および 0.97 (2d, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.25 (t, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.4-4.5 (2m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.4 (m, 2H), 8.9 (d, 1H).
【０１４８】
実施例４
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化３２】
0005486492.tif 000034
実施例２Ａの化合物１.２ｇ（１.７ｍｍｏｌ）、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル−Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジネート１.１３ｇ（２.５５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.５ｍｌを、ＤＭＦ４０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水とに分配する。有機相を分離し、５％濃度クエン酸で２回、５％濃度重炭酸ナトリウム溶液で２回、連続的に抽出する。次いで、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント３：１→２：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣をジエチルエーテル５０ｍｌおよびペンタン５０ｍｌと撹拌し、吸引濾過する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.１４ｇ（理論値の７３％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.4 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 2.64 分; MS (ESIpos): m/z = 919 (M+H)+.
【０１４９】
中間体１.１４ｇ（１.２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに取り、撹拌しながら、ジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液６０ｍｌを添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、その間に、標的化合物が沈殿する。溶媒を体積の約３分の１に濃縮し、得られる懸濁液をジエチルエーテル２００ｍｌと混合する。固体を濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。表題化合物１.０ｇ（定量的）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.0 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 719 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.9-8.0 (m, 5H), 8.3 (m, 2H), 9.05 (d, 1H).
【０１５０】
実施例５
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−セリネート二塩酸塩
【化３３】
0005486492.tif 000035
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン０.５８ｇ（１.６７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.２８ｇ（１.８３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.３５ｇ（１.８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ４０ｍｌ中で混合し、次いで、実施例３Ａの化合物１.０１ｇ（１.５２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、先ずジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて（グラジエント３：１→２：１）；次いで、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（１５０：５０：５）で溶離し、精製する。適当な画分を合わせ、濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.２３ｇ（理論値の８１％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.5 分;
LC-MS (方法 12): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 991 (M+H)+.
【０１５１】
中間体１.２１６ｇ（１.４８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸６ｍｌと混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンで洗い落とす。それを濾過し、フィルター上の残渣をジクロロメタン２５ｍｌと酢酸エチル２５ｍｌの混合物に取る。撹拌しながら、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２０ｍｌを添加する。さらに短時間撹拌した後、析出する沈殿を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。次いで、残渣をメタノール２０ｍｌおよび酢酸エチル２０ｍｌから再結晶する。沈殿を再度吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。表題化合物８４５ｍｇ（理論値の７０％）を、無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.62 分; MS (ESIpos): m/z = 735 (M+H)+.
【０１５２】
実施例６
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｌ−α−グルタミネート二塩酸塩
【化３４】
0005486492.tif 000036
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、実施例４Ａの化合物０.８２４ｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２４ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、先ず、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いて；続いて、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（グラジエント３００：１００：５→３００：１００：１０）で溶離して、精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.５２ｇ（理論値の８９％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.0 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
【０１５３】
中間体１.５１８ｇ（１.７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸５ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンで洗い落とす。次いで、残渣を酢酸エチル２０ｍｌに溶解する。撹拌しながら、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２０ｍｌを添加する。続いて短時間撹拌し、その後、吸引濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。表題化合物１３００ｍｇ（理論値の９９％）を得る。次いで、それをメタノール２５ｍｌおよび酢酸エチル２５ｍｌから再結晶する。沈殿を再度吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。表題化合物１０８０ｍｇ（理論値の８３％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.85 および 2.95 (2m, 2H), 3.25 および 3.5 (2m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.1 (m, 3H), 8.45 (m, 3H), 8.95 (t, 1H).
【０１５４】
実施例７
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｌ−グルタミネート二塩酸塩
【化３５】
0005486492.tif 000037
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、実施例５Ａの化合物０.８２４ｇ（２.１１ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２４ｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させる。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。保護中間体１.５ｇ（理論値の８７％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.0 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 3.12 分; MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
【０１５５】
中間体１.５ｇ（１.７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸５ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をトルエンで数回洗い落とす。次いで、残渣をジクロロメタン１５ｍｌ、酢酸エチル５ｍｌおよびメタノール１ｍｌに取る。撹拌しながら、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２０ｍｌを添加する。続いて短時間撹拌し、その後、吸引濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥させる。次いで、残渣を希塩酸（ｐＨ３）５０ｍｌに溶解し、凍結乾燥する。表題化合物１２６５ｍｇ（理論値の９８％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+.
【０１５６】
実施例８
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｌ−アスパラギネート二塩酸塩
【化３６】
0005486492.tif 000038
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１ｇ（１.９２ｍｍｏｌ）、実施例６Ａの化合物０.７９４ｇ（２.１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４４２ｇ（２.３１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０２４ｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４０ｍｌおよびＤＭＦ１０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタンからジエチルエーテルで沈殿させる。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。保護中間体１.２８ｇ（理論値の７４％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.0 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 3.13 分; MS (ESIpos): m/z = 877 (M+H)+.
【０１５７】
中間体１.２８ｇ（１.４６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸５ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をトルエンで数回洗い落とす。次いで、残渣をジクロロメタン１５ｍｌ、酢酸エチル５ｍｌおよびメタノール１ｍｌに取る。撹拌しながら、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液５ｍｌを添加する。続いて短時間撹拌し、その後吸引濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥させる。表題化合物１０９６ｍｇ（定量的）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 677 (M+H)+.
【０１５８】
実施例９
（２Ｓ）−５−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−２−［（３−カルボキシプロパノイル）アミノ］−５−オキソペンタン酸
【化３７】
0005486492.tif 000039
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソ酪酸０.４３２ｇ（２.４８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４７５ｇ（２.４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.３８０ｇ（２.４８ｍｍｏｌ）および実施例７Ａの化合物１.５９ｇ（２.２５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７０ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルとの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として精製する（グラジエント１０：１→５：１→３：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。次いで、残渣を再度少しずつ分取ＨＰＬＣ（方法６ｂ）により精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.６３ｇ（理論値の８４％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.3 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 2.71 分; MS (ESIpos): m/z = 861 (M+H)+.
【０１５９】
中間体１.２８５ｇ（１.４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸１０ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣をトルエンで数回洗い落とす。次いで、残っている残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させた後、表題化合物１.０６ｇ（理論値の９５％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.4 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 749 (M+H)+.
【０１６０】
実施例１０
（２Ｓ）−５−（２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エトキシ）−２−［（３−カルボキシプロパノイル）アミノ］−５−オキソペンタン酸二ナトリウム塩
【化３８】
0005486492.tif 000040
実施例９の化合物０.５ｇ（０.６６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１２.５ｍｌに溶解し、水６２.５ｍｌおよび０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１３ｍｌを添加する。短時間撹拌した後、混合物を凍結乾燥する。高真空下で乾燥させた後、表題化合物０.５３ｇ（定量的）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.4 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 749 (M+H)+.
【０１６１】
実施例１１
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−ロイシネート二塩酸塩
【化３９】
0005486492.tif 000041
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン０.９２８ｇ（２.６８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.３６２ｇ（２.６８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.４１１ｇ（２.１４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２００ｍｌ中で混合する。次いで、実施例８Ａの化合物１.３３５ｇ（１.７８７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９３５μｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。続いてそれを真空で濃縮し、残渣を酢酸エチルに取り、水、５％濃度クエン酸、および５％濃度重炭酸ナトリウム溶液で２回、連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント３：１→２：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体１.３９ｇ（理論値の８１％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.8 分.
【０１６２】
得られる中間体１.３８５ｇ（１.４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍｌに取り、撹拌しながら、ジクロロメタン中の塩化水素の飽和溶液５０ｍｌを添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、その間に標的生成物が沈殿する。溶媒を蒸発させ、残っている残渣をペンタン７０ｍｌと混合し、短時間撹拌し、次いで吸引濾過する。高真空下で乾燥させ、表題化合物１.１７ｇ（理論値の９７％）を得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.17 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 761 (M+H)+.
【０１６３】
実施例１２
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｄ−アラニネート二塩酸塩
【化４０】
0005486492.tif 000042
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン０.５９ｇ（１.７０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.３４５ｇ（２.５５３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.３９１ｇ（２.０４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２４ｍｌ中で混合する。室温で５分間撹拌した後、実施例９Ａの化合物１.２ｇ（１.７０２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.５ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、それを濃縮し、残渣を酢酸エチル５００ｍｌと水５００ｍｌとに分配する。有機相を分離し、５％濃度クエン酸で３回、１０％濃度重炭酸ナトリウム溶液で３回、連続的に抽出する。次いで、有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する（グラジエント２：１→１：１）。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル３０ｍｌと撹拌し、次いでジエチルエーテル１００ｍｌと混合する。生成物を吸引濾過し、残っている残渣をジエチルエーテルで洗浄する。高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.７７３ｇ（理論値の４９％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.1 分.
【０１６４】
得られる中間体０.７４ｇ（０.８０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍｌに取る。塩化水素ガスをこの溶液に撹拌しながら通気する。脱保護された表題化合物がこの間に沈殿する。撹拌を室温で継続すると、反応は１時間後に完了する。混合物を真空で半分の体積に濃縮し、沈殿を濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で、１００℃で乾燥させる。かくして、表題化合物５３９ｍｇ（理論値の８５％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.0 分;
LC-MS (方法 13): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 719 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (d, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.8-8.0 (m, 5H), 8.25 (m, 2H), 9.0 (d, 1H).
【０１６５】
実施例１３
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｄ−α−グルタミネート二塩酸塩
【化４１】
0005486492.tif 000043
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル０.５２２ｇ（１.０ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａの化合物０.４３０ｇ（１.１０４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.２３１ｇ（１.２０４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０.０１２ｇ（０.１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２０ｍｌおよびＤＭＦ５ｍｌ中で混合し、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物を半飽和塩化アンモニウム溶液とジクロロメタンの混合物に注ぐ。有機相を分離し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、最初にジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いて；続いて、ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（グラジエント３００：１００：５→３００：１００：１０）で溶離して、精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.７１１ｇ（理論値の７９％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.0 分;
LC-MS (方法 13): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
【０１６６】
得られる中間体０.７１１ｇ（０.７９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン４ｍｌに取り、無水トリフルオロ酢酸４ｍｌと混合し、室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を濃縮し、残渣を再度ジクロロメタンで洗い落とす。次いで、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解する。撹拌しながら、ジエチルエーテル中の２Ｍ塩化水素溶液２０ｍｌを添加する。続いて短時間撹拌し、その後、吸引濾過し、フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。表題化合物５９０ｍｇ（理論値の９７％）を得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.05 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.85 および 2.95 (2m, 2H), 3.25 および 3.5 (2m, 2H), 3.7 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.1 (m, 3H), 8.45 (m, 3H), 8.93 (t, 1H).
【０１６７】
実施例１４
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アルギニル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化４２】
0005486492.tif 000044
Ｎ５−［Ｎ,Ｎ'−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバミドイル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン０.２６９ｇ（０.５６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.１１５ｇ（０.８５１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１３１ｇ（０.６８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌ中で混合する。３０分間撹拌した後、実施例２Ａの化合物０.２ｇ（０.２８４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００μｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、５％濃度重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン／酢酸エチル（３：１）を溶離剤として用いて残渣を精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.１７９ｇ（理論値の６０％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.8 分.
【０１６８】
得られる中間体０.１７８ｇ（０.１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の飽和塩化水素溶液３０ｍｌに取り、室温で終夜撹拌する。混合物を真空で半分の体積に濃縮し、得られる沈殿を濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。かくして、表題化合物１１９ｍｇ（理論値の８２％）を、無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.9 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 747 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.3-4.5 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.3 (m, 3H), 9.1 (d, 1H).
【０１６９】
実施例１５
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ヒスチジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化４３】
0005486492.tif 000045
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン０.１４５ｇ（０.５６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.１１５ｇ（０.８５１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１３１ｇ（０.６８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌ中で混合する。３０分間撹拌した後、実施例２Ａの化合物０.２ｇ（０.２８４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００μｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いでそれを真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、５％濃度重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、トルエン／エタノール（３：１）を溶離剤として用いて精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.２０６ｇ（理論値の８８％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.3 分.
【０１７０】
得られる中間体０.２０６ｇ（０.２４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の飽和塩化水素溶液３０ｍｌに取り、室温で２時間撹拌する。混合物を真空で半分の体積に濃縮し、得られる沈殿を濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。かくして、表題化合物１７１ｍｇ（理論値の９０％）を、無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.59 分; MS (ESIpos): m/z = 728 (M+H)+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 3.15 および 3.25 (2dd, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.3-4.5 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.5 (m, 3H), 9.05 (s, 1H), 9.2 (d, 1H).
【０１７１】
実施例１６
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−［（２Ｓ）−２,４−ジアミノブタノイル］−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
【化４４】
0005486492.tif 000046
（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］酪酸０.１８１ｇ（０.５６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.１１５ｇ（０.８５１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１３１ｇ（０.６８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２０ｍｌ中で混合する。室温で３０分間撹拌した後、実施例２Ａの化合物０.２ｇ（０.２８４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２００μｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、５％濃度クエン酸、５％濃度重炭酸ナトリウム溶液および水で連続的に抽出する。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより、トルエン／エタノール（１０：１）を溶離剤として用いて精製する。適当な画分を合わせ、溶媒を真空で除去する。残渣を高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.２１７ｇ（理論値の８６％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.3 分.
【０１７２】
得られる中間体０.２１２ｇ（０.２３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の飽和塩化水素溶液２５ｍｌに取り、室温で１.５時間撹拌する。混合物を真空で半分の体積に濃縮し、得られる沈殿を濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。かくして、表題化合物１７１ｍｇ（理論値の９４％）を、無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 691 (M+H)+.
【０１７３】
実施例１７
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジルグリシネート二塩酸塩
【化４５】
0005486492.tif 000047
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン０.１８５ｇ（０.５３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.１０８ｇ（０.８０３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１２３ｇ（０.６４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌ中で混合し、室温で５分間撹拌する。次いで、実施例１１Ａの化合物０.３７ｇ（０.５３５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４６６μｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル５００ｍｌと水２００ｍｌとに分配する。有機相を分離し、５％濃度クエン酸で３回、５％濃度重炭酸ナトリウム溶液で３回、連続的に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌと１０分間撹拌する。次いで、ジエチルエーテル１００ｍｌをゆっくりと添加し、沈殿を吸引濾過する。高真空下で乾燥させた後、保護中間体０.３０３ｇ（理論値の６３％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.1 分.
【０１７４】
得られる中間体０.２７９ｇ（０.３０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２０ｍｌに取る。塩化水素ガスをこの溶液に撹拌しながら通気し、その間に、脱保護された表題化合物が沈殿する。次いで、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、それを真空で半分の体積に濃縮し、無水ＴＨＦ３０ｍｌをゆっくりと添加する。さらに１５分間撹拌した後、沈殿を濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。かくして、表題化合物２１２ｍｇ（理論値の８８％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 4.8 分;
LC-MS (方法 10): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 705 (M+H)+.
【０１７５】
実施例１８
２−｛４−［２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−フェニルアラニネート二塩酸塩
【化４６】
0005486492.tif 000048
Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン０.１６６ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.０９７ｇ（０.７２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩０.１１０ｇ（０.５７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７ｍｌ中で混合し、室温で５分間撹拌する。次いで、実施例１２Ａの化合物０.３７５ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１８μｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、それを真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌに取り、１０％濃度クエン酸で２回、１０％濃度重炭酸ナトリウム溶液で２回、連続的に抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル１０ｍｌに取り、生成物をジエチルエーテルの添加により沈殿させる。沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。保護中間体０.３３８ｇ（理論値の７１％）が残る。
HPLC (方法 7): Rt = 6.7 分.
【０１７６】
得られる中間体０.３２ｇ（０.３２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍｌに取る。塩化水素ガスをこの溶液に撹拌しながら通気し、その間に、脱保護された表題化合物が沈殿する。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次いで真空で半分の体積に濃縮し、無水ＴＨＦ１０ｍｌをゆっくりと添加する。さらに１５分間撹拌した後、沈殿を濾過する。フィルター上の残渣をジエチルエーテルで洗浄し、次いで高真空下で乾燥させる。かくして、表題化合物１８８ｍｇ（理論値の６７％）を無色結晶として得る。
HPLC (方法 7): Rt = 5.0 分;
LC-MS (方法 11): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 795 (M+H)+.
【０１７７】
Ｂ. 溶解性、安定性および遊離挙動の測定
ａ）溶解性の決定：
試験物質を５％濃度デキストロース水溶液に懸濁する。この懸濁液を室温で２４時間振盪する。２２４０００ｇで３０分間の超遠心の後、上清をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。
【０１７８】
酸用のＨＰＬＣの方法：
DAD (G1315A)、quat. ポンプ (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A) を備えた Agilent 1100; カラム: Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１７９】
塩基用のＨＰＬＣの方法：
DAD (G1315A)、quat. ポンプ (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置(G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A) を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１８０】
５％濃度デキストロース水溶液中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表１に示す：
表１
【表２】
0005486492.tif 000049
【０１８１】
これらの溶液中で例示的化合物の分解は観察されない。
基礎となる活性物質［化合物（Ａ）］の５％濃度デキストロース水溶液中での溶解性は、この試験で、＜０.１ｍｇ／ｌであると測定される。
【０１８２】
ｂ）様々なｐＨ値のバッファー中での安定性：
試験物質０.３ｍｇを、２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、アセトニトリルまたはアセトニトリル／ＤＭＳＯ（９：１）０.５ｍｌを添加する。物質を、サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより溶解させる。次いで、各バッファー溶液０.５ｍｌを添加し、サンプルを再度超音波浴で処理する。
【０１８３】
用いる（バッファー）溶液：
ｐＨ２：クエン酸０.０３ｍｏｌ、塩化ナトリウム０.０６１ｍｏｌおよび塩酸０.００８２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ４：Millipore 水１ｌを、１Ｎ塩酸でｐＨ４.０に調節する；
ｐＨ５：クエン酸０.０９６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ６：クエン酸０.０６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.１６ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ７.４：塩化ナトリウム９０.０ｇ、リン酸二水素カリウム１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８３.３５ｇを、水で１ｌとする；次いで、この溶液をさらに Millipore 水で１：１０に希釈する。
ｐＨ８：ホウ砂０.０１３ｍｏｌおよび塩酸０.０２１ｍｏｌ、水で１ｌとする。
【０１８４】
試験溶液５μｌ分を、ＨＰＬＣにより、未変化の試験物質および産生される親物質（Ａ）の含有量について、２４時間にわたり１時間毎に、３７℃で分析する。適切なピークのパーセントの面積を定量に使用する。
【０１８５】
ＨＰＬＣの方法：
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm x 4.6 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−２.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２.０−１８.０分６４％Ａ、３６％Ｂ；１８.０−２０.０分６４％Ａ、３６％Ｂ；２０.０−２１.０分１０％Ａ、９０％Ｂ；２１.０−２３.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２３.０−２６.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
【０１８６】
代表的な例示的実施態様について、各時点でのピーク面積（Ｆ）の出発時のピーク面積に対する比を、表２に示す：
表２
【表３】
0005486492.tif 000050
【０１８７】
この試験では、有効成分の化合物（Ａ）の増加と同時に、試験物質の含有量の減少があることが見出された。
【０１８８】
ｃ）ラットおよびヒト血漿におけるインビトロの安定性：
試験物質１ｍｇを２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、ＤＭＳＯ１.５ｍｌおよび水１ｍｌを添加する。サンプル容器を超音波浴に約１０秒間入れることにより物質を溶解させる。ラットまたはヒト血漿０.５ｍｌを３７℃でこの溶液０.５ｍｌに添加する。サンプルを振盪し、約１０μｌを最初の分析用に取り出す（時点ｔ０）。４個ないし６個のさらなるアリコートを、インキュベーション開始後２時間までの期間中に、定量用に取り出す。試験時間中、サンプルを３７℃で維持する。特徴解析および定量は、ＨＰＬＣにより行う。
【０１８９】
ＨＰＬＣの方法：
DAD (G1314A)、バイナリーポンプ (G1312A)、オートサンプラー (G1329A)、カラムオーブン (G1316A)、サーモスタット (G1330A) を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；８.０−１８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；１８.０−２０.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２０.０−２１.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２１.０−２２.５分９８％Ａ、２％Ｂ；２２.５−２５.０分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
【０１９０】
表３は、代表的な例示的実施態様について、ラット血漿とのインキュベーション後に、有効成分の化合物（Ａ）の可能性のある最大量の５０％が産生された各々の時間を示す（ｔ５０％Ａ）。評価のために、開始時点と比較した個々の時点でのピーク面積の比を各場合で使用する。
【０１９１】
表３
【表４】
0005486492.tif 000051
【０１９２】
ｄ）Wistar ラットにおけるｉ.ｖ.薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、Hamilton（登録商標）ガラスシリンジを使用して、溶液として尾静脈に投与する（ボーラス投与、投与期間＜１０秒）。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の期間にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質、および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
【０１９３】
実施例４、実施例５、実施例６および実施例７の化合物のｉ.ｖ.投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。また、有効成分（Ａ）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
【０１９４】
ｅ）Wistar ラットにおける経口での薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（オスの Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、液剤として胃管栄養法により胃に投与する。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の経過にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質および、必要に応じて、試験物質の既知の切断生成物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
【０１９５】
実施例４、実施例５および実施例６の化合物の経口投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。また、有効成分（Ａ）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
【０１９６】
ｆ）麻酔されたラットの心拍数に対する影響の測定：
体重約２５０ｇのオスの Wistar ラットを用いる。実験前夜に、動物は飼料を与えられないが、飲料水には依然として自由に接近できる。調製および調査は、トラパナール（Trapanal）（登録商標）麻酔下で実施する（１００ｍｇ／ｋｇｉ.ｐ.）。注射と点滴は、頸静脈のカテーテルを通して行い、大腿動脈のカテーテルにより血圧を記録する（トランスデューサー：Braun, Melsungen）。調製後、流体の損失を補償するために、動物を生理食塩水の継続的点滴に繋ぐ。試験物質またはプラセボ溶液を、約１時間の平衡化時間の後に、ボーラスとして投与する。平衡化の間、そして、ボーラス注射後少なくとも３０分間にわたり、デジタルの評価プログラムを利用して、心拍数および動脈圧を記録する。
【０１９７】
表４は、１００μｇ／ｋｇの有効成分（Ａ）または同等の投与量の代表的な例示的実施態様のｉ.ｖ.ボーラス後の最初の３０分間における、最大心拍数の減少を挙げる：
表４
【表５】
0005486492.tif 000052
【０１９８】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０１９９】
経口懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (キサンタンガム、FMC, Pennsylvania, USA より) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量と同等である。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２００】
経口液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。本発明の化合物１００ｍｇの単回用量は、経口液剤２０ｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０２０１】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液、各場合でｐＨ３−５に調節する）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を場合により濾過滅菌し、かつ／または、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分配する。