(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二官能性化合物により官能化された磁性ナノメートル粒子と、ポリマーと、表面剤の外側保護層とを含む構造体であって、前記二官能性化合物が１２−（ヒドロキシアミノ）−１２−オキソドデカン酸エチルである構造体。
【請求項２】
前記ポリマーが薬理学的活性分子を含有する、請求項１に記載の構造体。
【請求項３】
前記薬理学的活性分子は、存在するとき、前記ポリマーに結合するか、または、前記ポリマー中に分散している、請求項２に記載の構造体。
【請求項４】
前記磁性ナノメートル粒子が、ＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４タイプ（式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒ）のスピネル型物質および酸化物である、請求項１に記載の構造体。
【請求項５】
前記磁性ナノメートル粒子が、コバルトフェライト、マグネタイトおよびマグヘマイトの中から選ばれる、請求項４に記載の構造体。
【請求項６】
前記ポリマーが水溶性ポリマーであるか、または、表面剤によって安定化される水不溶性ポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の構造体。
【請求項７】
前記ポリマーが、高分子電解質、ポリペプチドおよび水溶性タンパク質の中から選ばれる、請求項６に記載の構造体。
【請求項８】
前記ポリマーが、ポリエステル、ポリアミド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ペプチド、ポリアミンアミド、または、不溶性有機分子の中から選ばれる、請求項６に記載の構造体。
【請求項９】
前記表面剤が、高分子電解質、ポリペプチドおよび水溶性タンパク質；ブロックコポリマー、変性ポリエチレングリコール、変性多糖、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質の中から選ばれる、請求項１に記載の構造体。
【請求項１０】
前記薬理学的活性分子が、抗腫瘍剤、抗菌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、中枢神経系に作用する分子、または、診断的検出の通常の手段による細胞の特定を可能にするように細胞を標識することができる分子の中から選ばれる、請求項２に記載の構造体。
【請求項１１】
官能化された磁性ナノメートル粒子および薬理学的活性分子を水不溶性ポリマーマトリックスに取り込み、続けて、得られる構造体を表面剤により被覆する工程を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の構造体の調製方法。
【請求項１２】
前記官能化された磁性ナノメートル粒子および前記薬理学的活性分子が、水不溶性ポリマーマトリックスへの取り込みの際に、磁性粒子および薬物のための「キャリア」溶媒と併用され、ここで、少なくとも１０％の量で水に混和し得る有機溶媒が、磁性粒子および薬物のための「キャリア」溶媒として使用される、請求項１１に記載の構造体の調製方法。
【請求項１３】
前記有機溶媒が、アセトン、ジエチレングリコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、メチルエチルケトン、ジメチルカルボナート、メタノール、エタノール、プロパノールを含む群から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
平均直径が５０ｎｍ〜３００ｎｍの範囲にある、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の構造体。
【請求項１５】
平均直径が３０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にある、請求項１４に記載の構造体。
【請求項１６】
前記磁性ナノメートル粒子がコバルトフェライトである、請求項１４又は１５に記載の構造体。
【請求項１７】
前記磁性ナノメート粒子がコバルトフェライトであり、前記ポリマーがＰＬＧＡであり、前記表面剤がブロックコポリマーである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の構造体。
【請求項１８】
温熱療法処置のために有用な医薬組成物を調製するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の構造体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノメートル粒子（具体的には、磁気的性質を有する金属酸化物）の分野、および、薬理学的分野におけるその使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ナノ粒子は、直径が３００ｎｍ未満の物体（ｏｂｊｅｃｔ）である。近年では、科学界および工学界における関心が、これらの材料の特有の化学物理的性質のために大きくなっている。
【０００３】
具体的には、磁性ナノ粒子は、画像化技術（磁気共鳴）における造影剤としての診断領域において、また、磁気局在化技術において、また、主として、磁場によって媒介される温熱療法の特異的治療分野において、その潜在的な適用分野を有する。
【０００４】
これらの材料の主たる特徴は本質的には、下記の４つの要素にある：
（磁気的特性を有する材料を含まなければならない）粒子の中心コアの組成；
（数十ナノメートル以下の程度である）磁性中心コアのサイズ；
生理学的環境における安定性；
生体適合性。
【０００５】
磁性ナノ粒子の実際の有用性が、元素分析では、磁性ナノ粒子が外部の電磁場と相互作用するとき、磁性ナノ粒子が閉じ込められる媒体の温度を上げるその能力に関連づけられる。
【０００６】
多くの特許が、直径が５ｎｍ〜５００ｎｍの範囲にある複合粒子を得るように生体適合性材料により被覆される磁性ナノ粒子で、安定な懸濁液を水系において形成することができる磁性ナノ粒子を議論する。米国特許第５４２７７６７号（Ｋｒｅｓｓｅ）、米国特許第２５４１０３９号（Ｌｅｓｎｉａｋ）、米国特許第６５４１０３９号（Ｌｅｓｎｉａｋ）を参照のこと。
【０００７】
そのような粒子のコアを形成する金属酸化物を得るための方法には特に関心が向けられており、これらのすべてが、酸化鉄を得ることに集中している。米国特許第４６７７０２７号（Ｐｏｒａｔｈ）、米国特許第５１６０７２５号（Ｐｉｌｇｒｉｍ）、米国特許第４３２９２４１号（Ｍａｓｓａｒｔ）、米国特許第４１０１４３５号（Ｈａｓｅｇａｗａ）を参照のこと。
【０００８】
これらの引用特許のすべてにおいて、いくつかの場合に、それらが「金属酸化物」または「他の金属元素がドープされた酸化鉄」として一般に示されるとしても、示される実例は酸化鉄をその様々な形態で具体的に示すだけであり、他の種類の金属酸化物に関連づけられる温熱療法効果の事例は全く言及されていない。
【０００９】
一般に、これらのナノ粒子状酸化物は温熱療法効率が低く、したがって、治療的結果を得るためには、その多くの量を導入することが要求される。
【００１０】
さらには、磁性粒子のための様々な種類の被覆、安定剤および保護を種々の方法によって得るための方法に関連する幅広い一連の特許が存在する。米国特許第４２８０９１８号（Ｈｏｍｏｌａ）、米国特許第６５７６２２１号（Ｋｒｅｓｓｅ）、米国特許第４４５２７７３号（Ｍｏｌｄａｙ）、米国特許第４８２７９４５号（Ｇｒｏｍａｎ）、米国特許第５５４５３９５号（Ｔｏｕｒｎｉｅｒ）、欧州特許第０２７２０９１号（Ｅｌｅｙ）を参照のこと。
【００１１】
薬理学的に活性な製造物を内部に取り込むポリマーナノ粒子を調製するための一連の異なる技術が記載される。これらの技術は下記の４つのクラスに分けることができる：
ａ）薬物が、水に不溶性であるポリマー、および、水と混和し得る溶媒に可溶性であるポリマーに捕捉される技術。
ｂ）（水溶性）薬物が、水に可溶性であるタンパク質またはポリマーによりコアセルベート化され、その後、タンパク質またはポリマーが不溶性である溶媒を用いた希釈によるナノ粒子の形成、適切な結合剤によるナノ粒子状構造の安定化、および、「沈殿化」剤の除去が行われる技術。
ｃ）（水溶性または水不溶性の）薬物が、マイクロメートル粒子の形成をもたらす表面剤存在下での乳化により取り込まれ、その後、粒子のサイズをナノメートルレベルに縮小するための溶媒の除去が行われる技術。
ｄ）（水溶性または水不溶性の）薬物が、マイクロメートル粒子の形成をもたらすタンパク質存在下での乳化により取り込まれ、その後、粒子のサイズをナノメートルサイズに縮小するための溶媒の除去が行われる技術。
【００１２】
そのような多数の方法（それぞれがその特定の変形を有する）が記載されていることは既に、使用に好適なサイズ（これは一般に、１００ｎｍ〜３００ｎｍの範囲である）、制限されたサイズ分布、および、生理学的環境において安定なままであり得ることを有する所望の製造物を得るために遭遇する様々な困難を示すものであることが指摘されるかもしれない。
【００１３】
検討された技術を考慮に入れると、下記の問題が指摘されるかもしれない：
【００１４】
−水に不溶性であるポリマー、および、適切な有機溶媒に可溶性であるポリマーにおける「活性物質」のための捕捉技術は、ナノ粒子の「単純な」形成をもたらし、この場合、ナノ粒子のサイズが主に、ポリマーおよび薬物の濃度によって、また、溶媒／水の希釈比率によって決定される。主たる問題が、この様式で得られるナノメートル粒子は水において安定であるが、生理学的溶液においては既に不安定であり、したがって、バイオメディカル分野におけるその使用がほとんど許容できないということにある。
【００１５】
−（水溶性）薬物が、水に可溶性であるタンパク質によりコアセルベート化され、その後、溶媒を用いた希釈によるナノ粒子の形成、適切な結合剤によるナノ粒子状構造の安定化、および、「沈殿化」溶媒の除去が行われる技術は明らかに、水に不溶性である製造物については用いることができない。一方で、ナノ粒子システムを使用することの利点は、水性環境において既に可溶性である製造物については低下する。これは、これらの活性物質はまた、ナノ粒子システムにより得られる効果と類似する効果を伴って直接に投与され得るからある。
【００１６】
−表面剤存在下での乳化技術は常に、この乳化システムは、ヒト生物との適合性を有する小さい十分なミセルを用いられた濃度で形成する能力を併せ持つことがほとんどできないという問題を露呈する。
【００１７】
−（水溶性または水不溶性の）薬物をタンパク質存在下での乳化によって取り込む技術は、生産タイプの用途が関係する限り、大きな技術的困難を露呈する。これらの場合における乳化は非常に困難であり、低い工業的生産性を有する、そのため、非常に費用のかかる複雑な技術（例えば、高圧乳化技術）を使用することを強いている。
【００１８】
上記で示されていることを考慮すれば、大きい温熱療法効率を有するナノ粒子状の磁性酸化物と、温熱療法および薬理学の観点から効果的であり、そのうえ、しかも、安定であり、かつ、生物学的に適合性である構造体の調製をもたらす、磁気システムおよび薬理学的成分のための取り込み方法とを有しなければならないことが明らかである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第５４２７７６７号
【特許文献２】米国特許第２５４１０３９号
【特許文献３】米国特許第６５４１０３９号
【特許文献４】米国特許第４６７７０２７号
【特許文献５】米国特許第５１６０７２５号
【特許文献６】米国特許第４３２９２４１号
【特許文献７】米国特許第４１０１４３５号
【特許文献８】米国特許第４２８０９１８号
【特許文献９】米国特許第６５７６２２１号
【特許文献１０】米国特許第４４５２７７３号
【特許文献１１】米国特許第４８２７９４５号
【特許文献１２】米国特許第５５４５３９５号
【特許文献１３】欧州特許第０２７２０９１号
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、磁性の金属酸化物ナノメートル粒子、および、二官能性化合物により官能化され得る前記磁性ナノメートル粒子と、薬理学的活性分子を含有し得るポリマーと、前記ポリマーが水に不溶性であるときには表面剤の外側保護層とからなる構造体、および、温熱療法処置におけるその使用に関連する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、官能化された粒子および対応する最終的構造体の温熱療法効率を比較し、前記効率がΔＴ（℃）として表される図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、二官能性化合物により官能化され得る磁性ナノメートル粒子と、薬理学的活性分子を含有し得るポリマーと、前記ポリマーが水に不溶性であるときには表面剤の外側保護層とを含む構造体の結果、上記の問題を克服することを可能にする。
【００２３】
上記の前記薬理学的活性分子は、存在するとき、ポリマーに結合させることができるか、または、ポリマーに分散させることができる。
【００２４】
本発明によるナノメートル粒子は、ナノメートル形態でのＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４タイプ（式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒ）のスピネル型物質および酸化物である。
【００２５】
上記スピネル型物質の中では、予想外であったが、コバルトフェライトが大きい温熱療法効率を有することが見出されている。
【００２６】
他のスピネル型物質および酸化鉄の中では、同様に予想外であったが、制御されたサイズのマグネタイトおよびマグヘマイトが、これらが本発明において記載される方法に従って調製される場合、文献に記載される類似した製造物よりも良好な温熱療法効率を有することも発見されている。
【００２７】
本発明による二官能性化合物によって、第２の官能基を（ωと称される）末端位置に有する脂肪族鎖を有するチオール、カルボン酸、ヒドロキサム酸、リン酸、それらのエステルおよび塩が意図される。
【００２８】
より具体的には、二官能性化合物は下記の一般式の化合物である：
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２
式中、
ｎは、２〜２０の範囲における整数である；
Ｒ１は、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＲ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＨ、ＳＲから選ばれる；
Ｒ２は外側基であり、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲから選ばれる；
Ｒはアルキル基またはアルカリ金属である。
【００２９】
好ましいアルカリ金属には、Ｋ、ＮａまたはＬｉが挙げられ、一方、好ましいアルキル基には、Ｃ１〜６アルキル基が挙げられ、より具体的にはエチルが挙げられる。
【００３０】
上記の前記二官能性基の中で特に好ましいものが１２−（ヒドロキシアミノ）−１２−オキソドデカン酸エチルである。
【００３１】
構造体を構成するポリマーは、水溶性ポリマー、または、表面剤によって安定化される水不溶性ポリマーが可能である。
【００３２】
本発明による水溶性ポリマーは、例えば、高分子電解質、ポリペプチドおよび水溶性タンパク質であり、ブロックコポリマー、変性ポリエチレングリコール、変性多糖、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質から選ばれる水溶性ポリマーが好ましい。
【００３３】
水不溶性ポリマーは、例えば、ポリエステル、ポリアミド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ペプチド、ポリアミンアミド、または、例えば、コレステロールのような不溶性有機分子の中から選ばれ、ポリエステルおよびコレステロールが好ましい。
【００３４】
本発明による表面剤は、高分子電解質、ポリペプチドおよび水溶性タンパク質、ならびに、ブロックコポリマー、変性ポリエチレングリコール、変性多糖、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質である場合があり、好ましいものがヒト血清タンパク質およびプルロニック型ブロックコポリマーである。
【００３５】
ポリマーは公知であるか、あるいは、第一級モノアミンまたは第二級ジアミンを、例えば、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、２００２、２３、Ｎｏ．５／６、ｐ．３３２〜３５５において報告されるように、室温で、数時間〜数日に含まれる期間、ビスアクリルアミド系化合物と重付加することによるようなこの技術分野で公知である方法に従って容易に得ることができる。
【００３６】
本発明によるポリマー（水溶性および表面剤の両方）の例には、下記のものが挙げられる：
【００３７】
【化１】
0005607368.tif 000002
【化２】
0005607368.tif 000003
【化３】
0005607368.tif 000004
【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
0005607368.tif 000009
【化９】
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【化１０】
0005607368.tif 000011
【００３８】
式中、ｎは３〜３００の間に含まれ、好ましくは１０〜１００の間である。
【００３９】
本発明による薬理学的活性分子は、様々な治療法において通常に使用される生物学的に活性な分子であり、例えば、抗腫瘍剤（例えば、アントラサイクリン）、抗菌剤、抗炎症剤、免疫調節剤、中枢神経系に作用する分子など、または、診断的検出の通常の手段によるその特定を可能にするように細胞を標識することができる分子（例えば、蛍光染色剤）である。
【００４０】
本発明において記載される構造体を調製するための方法は極めて柔軟である。
【００４１】
さらには、それらのサイズを制御すること、したがって、それらの温熱療法特性を制御することが可能であるということの結果、本発明による磁性ナノ粒子は、極めて順応性があり、かつ、磁性ナノ粒子の低い濃度においてさえ活性である生体適合性のナノ粒子状構造体を調製するためにとりわけ適している。
【００４２】
このことは確かに、すべての潜在的なバイオメディカル用途における利点である。構造体が、界面活性剤として使用される親水性ポリマーに基づく場合には、薬理学的に活性な製造物に対して３００％を超える量の界面活性剤を使用することが要求されることが知られている。だが、本発明によるナノ粒子の使用によって、不良な生体適合性を周知のように有する界面活性剤の量をかなり減らすことができる。
【００４３】
具体的には、コバルトフェライトに関して、サイズが等しい場合、コバルトフェライトは、酸化鉄の温熱療法効率よりもおよそ一桁大きい温熱療法効率を有すること；さらには、文献に記載される酸化鉄により生じる温熱療法特性とは対照的ではあったが、コバルトフェライトの物理的に固定化されたナノ粒子の温熱療法特性が、流体マトリックスに分散される材料に関して変化しないことが、予想外ではあったが、見出されている。このことにより、コバルトフェライトのそのようなナノ粒子は、細胞外マトリックスまたは細胞質ゾルマトリックスがそれらの回転のための障害となるそのような場合においてより効率化される。
【００４４】
１０ｋＨｚ〜１０００ｋＨｚ、好ましくは５０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚの範囲における振動数を有する電磁波が照射されるとき、コバルトフェライトのナノ粒子は、はるかにより良好な温熱療法挙動を、同等なナノ粒子サイズを有する酸化鉄（これにはまた、Ｃｏ、Ｎｉまたは他の金属元素の不純物がドープされる）に対して有する。上記振動数において、本発明者らが調製したマグネタイト粒子およびマグヘマイト粒子はまた、文献に記載される同等物よりも良好な温熱療法効率を示した。
【００４５】
本発明による磁性ナノ粒子は、例えば、文献に広く記載されるポリオールプロセス（これは本質的には、簡単に記載すると、高い温度で操作し、形成中の粒子を複合体にさせ、したがって、その成長を妨げることを可能する高沸点のアルコールの使用にある）のような既知のプロセスに従って調製することができる。
【００４６】
通常、所望される金属前駆体（好ましくは、酢酸塩、炭酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、塩化物）が既知体積のアルコール（例えば、ジエチレングリコール、ＤＥＧ）に加えられる。その後、溶液は、前駆体の完全な可溶化に至るまで混合を行いながら加熱され、水が、必要に応じて、前駆体の加水分解を促進させるために適量で加えられ、溶液が、１５０℃を超える温度で数時間加熱され、その後、冷却され、このようにして、制限されたサイズ分布を有する単分散ナノ粒子の安定な懸濁液を得る。
【００４７】
そのうえ、コバルトフェライトの温熱療法効果は、マグネタイトまたはマグヘマイトについて生じる温熱療法効果よりもはるかに大きくナノ粒子のサイズに依存するので、ナノ粒子のサイズを再現可能な様式で制御すること、したがって、その温熱療法効果を制御することを可能にする新しい合成方法が設計されており、これらの新しい合成方法もまた本発明の一部である。サイズ制御はまた、コバルトフェライトの代替となり、かつ、温熱療法の観点からそれらの同等物よりも効率的である製造物を得ることを可能にするマグネタイトおよびマグヘマイトの合成における様々な大きな利点をもたらしている。
【００４８】
懸濁液で常に得られる磁性ナノ粒子のサイズ制御（したがって、温熱療法）を可能にすることができる様々な新しい合成方法が本明細書中下記に報告される。
【００４９】
連続プロセス
この場合、手順が、ポリオールプロセスについて上記で記載されるように行われ、しかし、合成が、以前に合成されたナノ粒子からなる「プライマー」の（試薬に対する等モルの量での）添加により行われる。このようにして、反応終了時に、合成開始時に導入されたナノ粒子よりも大きいサイズを有する磁性ナノ粒子が得られる。
【００５０】
実際には、最初の調製のための手順がポリオールプロセスの場合のように行われ、その後、新しい反応が、使用済みの量と同一の量での出発物質のすべてを用いて、かつ、最初の反応から得られる生成物の添加により、最初と同じ条件で行われる。このようにして得られる磁性ナノ粒子（これは、合成開始時に導入されたナノ粒子に関して２倍であり、かつ、より大きいサイズを有する）を次回の反応のための「プライマー」として再び使用することができる。このサイクルを、所望されるサイズを示す粒子が得られるまで不特定の回数、繰り返すことができる。
【００５１】
半連続的置換プロセス
実際には、ポリオールプロセスに従った最初の合成が行われ、しかし、１８０℃での定常的加熱期間が終了したとき、生成物は冷却されるのではなく、むしろ、出発物質のすべてが、反応済みである生成物と同一の量で入れられている、２倍のサイズを有するフラスコに注がれる。温度が再び１８０℃にされ、温度が３時間維持され、その後、このサイクルが、所望されるサイズを有する生成物が得られるまで変更可能な回数にわたって繰り返される。
【００５２】
成長プロセス
この場合、合成が上記のポリオールプロセスに従って行われ、しかし、生成物が１８０℃の温度で維持される期間が、変更可能な時間数にわたって延ばされる。したがって、温度持続時間にその大きさが依存する生成物が得られる。
【００５３】
そのうえ、磁性ナノ粒子はさらに、上記のポリオールプロセスと類似するプロセスによって調製することができ、だが、この場合、加熱が、反応時間をかなり減らすこと、ならびに、より良好な制御をサイズおよび形態学に対して有することを可能にするマイクロ波オーブンにおいてもっぱら行われる。
【００５４】
上記プロセスのさらなる利点として、これらの調製技術によって、ナノ粒子の化学量論が変更され得ることが考慮されなければならない：例えば、マグヘマイトを、前記プロセスのいずれかに従って得られたマグネタイトから、酢酸性の酸化環境における制御された温度でのその酸化、したがって、はるかにより長い時間によるものとはいえ、自然に生じるであろう酸化プロセスを促進させることによって製造することができる。この場合、磁性ナノ粒子のサイズ制御が、磁性前駆体のサイズ制御を前記方法のいずれかに従って行う間接的様式で行われる。
【００５５】
記載された方法に従って得られるナノ粒子状のコバルトフェライト、マグネタイトおよびマグヘマイトは、ＤＬＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ｎａｎｏ−Ｓ）によって粒子のサイズについて制御されている。
【００５６】
そのようにして得られるナノ粒子はサイズが４ｎｍ〜２００ｎｍ（好ましくは１０ｎｍ〜７０ｎｍ）の範囲にある。
【００５７】
ナノ粒子の官能化は、既知の方法に従って、または、特許ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５００３６に記載されるように、すなわち、エタノールに溶解された二官能性誘導体を上記で規定されるようなナノ粒子と反応させて、その結果、その表面を被覆するようにすることによって得られた。
【００５８】
調製のためのプロセスが、有機溶媒（例えば、エチレングリコール）におけるナノ粒子分散液を、下げられた温度で数時間、混合を行いながら、選ばれた結合剤と反応させることによって行われる。その後、生成物は場合により、特定の溶媒による抽出によって分離されるか、または、例えば、アセトンにより沈殿化させられ、遠心分離器において回転させられ、分離され、そして、場合により、適切な溶媒に再分散される。
【００５９】
上記のポリマー構造体は、その調製のために用いられるポリマーのタイプに依存して、異なる特性を有する。
【００６０】
具体的には、ポリマーは水に不溶性または可溶性であってもよく、本発明による構造体の合成におけるそれらの使用が本明細書中下記に報告される。
【００６１】
水不溶性ポリマーに基づく構造体
水不溶性ポリマーに基づく構造体は本質的には、前記で規定されるような水不溶性ポリマーに取り込まれ、次いで、前記で規定されるような表面剤によって安定化される薬理学的活性剤との組合せでの、上記で述べられるように官能化される磁性ナノ粒子にある。
【００６２】
本発明による表面剤は、高分子電解質、ポリペプチドおよび水溶性タンパク質であり得る。ブロックコポリマー、変性ポリエチレングリコール、変性多糖、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質の中から選ばれる表面剤が好ましい。本発明によるこれらの構造体を調製するためのプロセスは、磁性ナノ粒子を水不溶性マトリックスに取り込み、かつ、この構造物を好適な表面剤により被覆するための連続かつ一段階のプロセスである。
【００６３】
この手順では、（表面剤が前もって溶解される）水の使用、および、上記のように官能化される磁性ナノ粒子と、ポリマーマトリックスとが前もって可溶化される、（１０％を超える程度に）水と混和し得る有機溶媒の使用が暗示される。これら２つの液体はその後、制御されたサイズの構造体を形成させるためにこれらの相に前もって可溶化された成分の自己集合を得るように、適切な条件において混合される。
【００６４】
構造体における薬物の取り込みが、水または有機溶媒における可溶化によってこの集合工程において生じる。このようにして、構造体に導入され得る薬理学的に活性な化学種の数が増大する。
【００６５】
この方法は、最終的な製造物を９０％〜９９％の範囲での収率により得ることを可能にし、予想外ではあったが、このようにして組み立てられた構造体の温熱療法効率は、出発無機粒子の温熱療法効率と類似している。
【００６６】
構造体の平均直径は５０ｎｍ〜３００ｎｍの範囲であり、また、おそらくは検討中の薬物の濃度と、磁性粒子の濃度との比率を集合時に容易に変えることができる。
【００６７】
磁性粒子および薬物の近接した会合は、磁性ナノ粒子が外部の電磁場と相互作用することによって誘導される熱効果による薬剤の制御された放出を得ることを可能にする。
【００６８】
このような様式で、磁気による温熱療法を一方では得ることができ、薬理学的に活性な化学種による相乗効果を他方では得ることができる。
【００６９】
磁性粒子が薬物に対して変更可能な百分率で存在することは、温熱療法効果を高めること、すなわち、特定の病理が処置されるための最も適応される様式での厳密に薬理学的な効果を高めることを可能にする。
【００７０】
得られる構造体は生理学的な溶液環境において安定であり、したがって、治療的使用のために好適であることが分かる。
【００７１】
水溶性ポリマーに基づく構造体：
水溶性ポリマーに基づく構造体は、本質的には前記で規定されるような水溶性ポリマーまたは表面剤に取り込まれる薬理学的活性剤とおそらくは組み合わされる、上記で述べられるように官能化される磁性ナノ粒子に存する。
【００７２】
本発明によるプロセスでは、１０％を超える程度に水に混和し得る有機溶媒が、磁性粒子および薬物のための「キャリア」溶媒として暗示される。
【００７３】
この手順では、（水溶性ポリマーが前もって溶解される）水の使用、および、官能化された磁性ナノ粒子が前もって可溶化される、（１０％を超える程度に）水と混和し得る液体の使用が暗示される。これら２つの液体はその後、制御されたサイズの構造体を形成させるための工程において前もって可溶化された成分の自己集合を得るように、適切な条件において混合される。
【００７４】
構造体における薬物の取り込みが、水または有機溶媒における可溶化によってこの集合工程において生じる。このような様式で、構造体に導入され得る薬理学的に活性な化学種の数が増大し、また、薬物の濃度と、磁性粒子の濃度との比率を容易に変えることができる。
【００７５】
このような様式で、３０ｎｍ〜１００ｎｍの間の平均直径および非常に制限されたサイズ分布（多分散インデックスＰＤＩ＝０．１０〜０．１５）を有する構造体を得ることができ、これに対して、（より複雑で、かつ、スケール変更がほとんどできない方法による）文献に記載される方法による場合には、より広い多分散インデックス（約０．２５）とともに約２００ｎｍのサイズを有する粒子が得られる。本方法は、最終的な製造物を８０％〜９８％の範囲での収率により得ることを可能にし、予想外ではあったが、このようにして組み立てられた構造体の温熱療法効率が、出発無機粒子の温熱療法効率と類似している。
【００７６】
得られた構造体は生理学的な溶液環境において安定であり、したがって、治療的使用のために好適であることが分かる。
【００７７】
一様に分布し、かつ、生理学的環境において安定であるそのような小さい構造体を得ることが可能であるということは、可能な治療用途のための大きな利点となる。これは、粒子が、処置されるべき身体領域においてより良好に拡散し得るからであり、また、免疫系によって検出され、したがって、排除されることがより困難であり、また、より容易に標的細胞内に取り込まれるからである（Ｉ．Ｂｒｉｇｇｅｒ、Ｃ．Ｄｕｂｅｒｎｅｔ、Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、Ａｄｖ．Ｄｅｌ．Ｒｅｖ．、２００２、５４、６３１、ガンの治療および診断におけるナノ粒子）。
【００７８】
合成されたナノ粒子、官能化されたナノ粒子および上記で規定されるような構造体についての全データが、下記のように分けられる表１に示される：
表１（ａ）および表１（ｂ）：磁性粒子；
表１（ｃ）：官能化された磁性粒子；
表１（ｄ）：ポリマー被覆を伴う構造体。
【００７９】
表２において、得られた粒子のサイズが本発明によるプロセスとともに示され、一方、対応する温熱療法効果が表３に示される。
【００８０】
官能化されたナノ粒子の全データが表４に示され、表４には、出発用製造物、官能化のタイプ、ならびに、同じ測定条件における前駆体および最終的製造物の温熱療法効果（ΔＴとして表される）が示される。
【００８１】
図１から、構造体の温熱療法効果が常に、前駆体の温熱療法効果と類似していることが明らかである。
【００８２】
サンプルの結晶構造が、１０°〜７０°の範囲における反射を、０．０５°（２θ）の散乱範囲により５秒間、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計（Ｃｕ  Ｋａ放射線）で記録するＸ線回折（ＸＲＤ）によって特定されている。クリスタリットのサイズが、Ｓｃｈｅｒｒｅｒ法を使用することにより回折ピークによって求められている。
【００８３】
このようにして特徴づけられるサンプル（非官能化粒子、官能化粒子、最終的構造体）が温熱療法試験に供されている。この試験のために、サンプルは様々な媒体に分散されており、また、Ａｍｅｒｉｔｈｅｒｍによって提供される振動磁場放射装置Ｎｏｖａｓｔａｒ  ５Ｗ  ｔｏ  ５Ｋｗが使用されている。
【００８４】
試験は、好適な溶媒におけるサンプルの分散液で完全に満たされる０．３０ｍｌの容量を有するアルミナるつぼを使用して、１７０ｋＨｚの電磁波を用い、かつ、２１ｋＡ／ｍ２の磁場強度を有する断熱条件において行われている。分散媒体中の（金属酸化物における濃度として表される）サンプルの濃度が０．１％〜３％の範囲にある。
【００８５】
分散液の初発温度および最終温度が、ＦＬＩＲ  Ｅ６５サーモカメラによって測定されている。
【実施例】
【００８６】
本発明をより良く例示するために、下記の実施例を報告する。
【００８７】
実施例１
既知プロセス（ポリオールプロセス）に従うナノメートル・コバルトフェライトの調製
生成物式：ＮＦｅＣｏ３１
使用試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ（ｐａｓｔａ）；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を可溶化工程のために１１０℃の温度にする（時間：１ｈ）。その後、温度を１８０℃に上げ、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、黒色懸濁液の形成がもたらされる。
【００８８】
実施例２
既知プロセス（ポリオールプロセス）に従うナノメートル・マグネタイトの調製
生成物式：Ｆｅ７４
試薬：
Ｆｅ（ＩＩＩ）：Ｆｅ（ＩＩ）比＝２：１
３０．３２ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（７％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝２．１２２ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、還流・蒸留両用系を備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を安定化工程のために１２０℃の温度にし、そのような温度で１時間維持する。その後、混合物を１８０℃に加熱し、これにより、蒸留工程を維持する。１８０℃の内部温度に達したら、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、褐色懸濁液の形成がもたらされる。
【００８９】
実施例３
既知プロセス（ポリオールプロセス）に従うナノメートル混合型ＦｅＩＩＩ／ＦｅＩＩ／Ｎｉスピネルの調製
生成物式：Ｆｅ  Ｄｏ  Ｎｉ  ０３
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３          ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）２          ＭＷ＝１７３．９３ｇ／モル
Ｎｉ（ＣＨ３ＣＯＯ）２          ＭＷ＝１７６．７８ｇ／モル
Ｆｅ                          ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
Ｎｉ                          ＭＷ＝５８．６９ｇ／モル
ＤＥＧ                        ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ：Ｎｉ比＝８：３：１
２２．３４ｇのＦｅ（Ａｃ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．４６８ｇ＝８０ミリモル
２３．９４ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（Ｃｏにおいて７％ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝１．６７５ｇ＝３０ミリモル
１．７７ｇのＮｉ（Ａｃ）２
Ｎｉ＝０．５８８ｇ＝１０ミリモル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、還流・蒸留両用系を備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を安定化工程のために１１０℃の温度にし、そのような温度で１時間維持する。その後、混合物を１８０℃に加熱し、これにより、蒸留工程を維持する。１８０℃の内部温度に達したら、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、褐色懸濁液の形成がもたらされる。
【００９０】
実施例４
本発明に従う連続プロセスによるナノメートル・コバルトフェライトの調製
生成物式：ＮＦｅＣｏ３６  第１段階（生成物式：ＮＦｅＣｏ３５）
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（ＮＦｅＣｏ３１）    ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                            ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
２８７ｇのＮＦｅＣｏ３１
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を可溶化工程のために１１０℃の温度する（時間：１ｈ）。その後、温度を１８０℃に上げ、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、黒色懸濁液の形成がもたらされる。５７０ｇの生成物が得られる。
【００９１】
工程２（生成物式：ＮＦｅＣｏ３６）
試薬仕様：上記の通り
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
１９．０６ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝４．５１８ｇ＝０．０７６モル
４２．８４ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝８．５６８ｇ＝０．１５４モル
５３８ｇのＤＥＧ
５７０ｇのＮＦｅＣｏ＿３５
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を可溶化工程のために１１０℃の温度する（時間：１ｈ）。その後、温度を１８０℃に上げ、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、黒色懸濁液の形成がもたらされる。１１０５ｇの生成物が得られる。
【００９２】
実施例５
本発明に従う連続プロセスを用いたナノメートル・マグネタイト（生成物式Ｆｅ７６）の調製
第１段階（生成物式  Ｆｅ７５）
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３          ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）２          ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｆｅ３Ｏ４（Ｆｅ７４）          ＭＷ＝２３１．５３ｇ／モル
Ｆｅ                          ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                        ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ比＝２：１
３０．３２ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（７％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝２．１２２ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
２７９ｇのＦｅ７４
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、還流・蒸留両用系を備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を安定化工程のために１２０℃の温度にし、そのような温度で１時間維持する。その後、混合物を１８０℃に加熱し、これにより、蒸留工程を維持する。１８０℃の内部温度に達したら、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、褐色懸濁液の形成がもたらされる。
得られた総量：５５２ｇ
【００９３】
第２段階（生成物式：Ｆｅ７６）
試薬仕様：上記の通り
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ比＝２：１
６０．６４ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（７％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝４．２４４ｇ＝０．０７６モル
４２．８４ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝８．５６８ｇ＝０．１５４モル
５３８．０８ｇのＤＥＧ
５５２ｇのＦｅ７５
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、還流・蒸留両用系を備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を安定化工程のために１２０℃の温度にし、そのような温度で１時間維持する。その後、混合物を１８０℃に加熱し、これにより、蒸留工程を維持する。１８０℃の内部温度に達したら、系を還流状態で３時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、褐色懸濁液の形成がもたらされる。
得られた総量：１１１３ｇ
【００９４】
実施例６
本発明に従う半連続的置換の方法を用いたコバルトフェライトの調製のためのプロセス。生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３
第１段階（生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ１）
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（ＮＦｅＣｏ３１）    ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                            ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
２８５ｇのＮＦｅＣｏ＿３１
合成：
１リットルの４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。酢酸コバルトおよび酢酸鉄をＤＥＧとともに反応フラスコに入れ、ＮＦｅＣｏ３１（これは事前の反応から依然として暖かい）を加える。温度を１８０℃にし、系を還流状態で３時間放置する。５７５ｇの生成物が得られる。
【００９５】
第２段階（生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ２）
試薬仕様：上記の通り
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
１９．０６ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝４．５１８ｇ＝０．０７６モル
４２．８４ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝８．５６８ｇ＝０．１５４モル
５３８ｇのＤＥＧ
５７５ｇのＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ１
合成：
２リットルの４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。酢酸コバルトおよび酢酸鉄をＤＥＧとともに反応フラスコに入れ、ＮｆｅＣｏＣｏｎｔ＿３１Ｂ１（これは事前の反応から依然として暖かい）を加える。温度を１８０℃にし、系を還流状態で３時間放置する。１１０５ｇの生成物が得られた。
【００９６】
第３段階（生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３）
試薬仕様：上記の通り
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
３８．１２ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝９．０３６ｇ＝０．１５２モル
８５．６８ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝１７．１３６ｇ＝０．３０８モル
１０７６ｇのＤＥＧ
１１０５ｇのＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ２
合成：
５リットルの４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。酢酸コバルトおよび酢酸鉄をＤＥＧとともに反応フラスコに入れ、ＮＦｅＣｏＣｏｎｔ＿３１Ｂ２（これは事前の反応から依然として暖かい）を加える。温度を１８０℃にし、系を還流状態で３時間放置する。２２１０ｇの生成物が得られた。
【００９７】
実施例７
本発明に従う成長プロセスを用いたナノメートル・コバルトフェライトの調製
生成物式：ＮＡＭＡ０６  ６０２
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                            ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を可溶化工程のために１１０℃の温度する（時間：１ｈ）。その後、温度を１８０℃に上げ、系を還流状態で５時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、黒色懸濁液の形成がもたらされる。
得られた総量：２８２ｇ。
【００９８】
実施例８
本発明に従う成長プロセスを用いたナノメートル・コバルトフェライトの調製
生成物式：ＮＡＭＡ０６  ６０１
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                            ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を可溶化工程のために１１０℃の温度する（時間：１ｈ）。その後、温度を１８０℃に上げ、系を還流状態で９時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、黒色懸濁液の形成がもたらされる。
得られた総量：２８０ｇ。
【００９９】
実施例９
本発明に従う成長プロセスを用いたナノメートル・コバルトフェライトの調製
生成物式：ＮｆｅＣｏ６６
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                            ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄパスタ；ｃ．２０％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
合成：
４つ口フラスコに、ブレード攪拌機と、蒸留を可能にするためのバルブを備える玉入り冷却器と、プローブと、栓（添加口）とを備え付ける。試薬をＤＥＧとともに反応フラスコに入れる。系を可溶化工程のために１１０℃の温度する（時間：１ｈ）。その後、温度を１８０℃に上げ、系を還流状態で２４時間放置する。混合しながら行われるプロセスにより、黒色懸濁液の形成がもたらされる。
得られた総量：２８０ｇ。
【０１００】
実施例１０
本発明に従うマイクロ波加熱を用いたコバルトフェライトの調製のためのプロセス
生成物式：ＮＦｅＣｏＭＷ０１
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                            ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
１１．１０ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．６３２ｇ＝０．０４４７モル
１９．２３ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄ粉末；ｃ．２６％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．９９８ｇ＝０．０８９５モル
３１９．６７ｇのＤＥＧ
合成：
試薬のすべてを５００ｍｌの１つ口フラスコに入れる。フラスコに玉入り冷却器を備え付ける。フラスコを、玉入り冷却器をマイクロ波チャンバーの外側に維持してマイクロ波チャンバーに入れる。出力を、還流状態を維持しながら７分間加える。
【０１０１】
実施例１１
本発明に従うマイクロ波加熱を用いたコバルトフェライトの調製のためのプロセス
生成物式：ＮＦｅＣｏＭＷ０３
試薬仕様：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３              ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                              ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                              ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比＝２：１
１１．１０ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％のＣｏ  ｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．６３２ｇ＝０．０４４７モル
１９．２３ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（Ｓｈｅｐｅｒｄ粉末；ｃ．２６％のＦｅ  ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．９９８ｇ＝０．０８９５モル
３１９．６７ｇのＤＥＧ
合成：
試薬のすべてを５００ｍｌの１つ口フラスコに入れる。フラスコに玉入り冷却器を備え付ける。フラスコを、玉入り冷却器をマイクロ波チャンバーの外側に維持してマイクロ波チャンバーに入れる。出力を、還流状態を維持しながら３０分間加える。
【０１０２】
実施例１２
本発明に従う酢酸性酸化によるマグヘマイトの調製のプロセス
生成物式：Ｆｅ５９．１．１．１
試薬仕様：
ＣＨ３ＣＯＯＨ                    ＭＷ＝６０．０５ｇ／モル
Ｆｅ３Ｏ４（Ｆｅ７４）            ＭＷ＝２３１．５３ｇ／モル
ＮａＨＣＯ３                      ＭＷ＝８４．００ｇ／モル
試薬：
４０ｇのＦｅ３Ｏ４（Ｆｅ７４）溶液／ＤＥＧ  Ｆｅ３Ｏ４において０．５％（ｗ／ｗ）
Ｆｅ３Ｏ４  ２００ｍｇ          ０．８６４ミリモル
１．００ｇのＣＨ３ＣＯＯＨ      ６．７ミリモル
１．２ｇのＮａＨＣＯ３          １４．３ミリモル
合成：
ＤＥＧにおけるマグネタイト溶液と、酢酸とを、混合を行いながら、バブリング用毛細管および玉入り冷却器を備えるフラスコに入れる。全体を８０℃に加熱し、その温度で２．５時間維持する。
反応が終了したとき、室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムを加える。全体を混合しながら１時間維持し、その後、残留する固体生成物をろ過する。透明な暗褐色溶液を、マグヘマイトの完全な形成を調べるためにメスバウア分光分析によって特徴づけする。その後、この溶液を所望の濃度に真空ロータリーエバポレータでエバポレーションする。
【０１０３】
実施例１３
本発明に従うパルミチン酸を用いたコバルトフェライトナノ粒子の官能化
生成物式：ＣｏＦｅ１４
試薬仕様：
パルミチン酸                                  ＭＷ＝２５６．４２ｇ／モル
Ｅｔ−ＯＨ                                    ＭＷ＝４６０７ｇ／モル
ｎ−ヘキサン                                  ＭＷ＝８６．１７ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３）  ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
試薬：
２０ｇのＮＡＭＡ０６溶液／ＤＥＧ（３％  Ｃｏ  ｗ／ｗ  Ｆｅ２Ｏ４）
２．５６ミリモル
０．４５ｇのパルミチン酸
１．７６ミリモル
４０ｇのＥｔ−ＯＨ
４０ｇのｎ−ヘキサン
合成：
エタノールおよびパルミチン酸を磁石撹拌の三角フラスコに入れる。フラスコを、混合を行いながら、加熱プレート上で４５℃〜５０℃に注意深く加熱する。その後、三角フラスコを、パルミチン酸の完全な溶解に至るまで、混合を行いながら維持する。ナノ粒子状コバルトフェライトの溶液を加える。温度が約４０℃に落ち着く。三角フラスコを、混合を行いながら１時間放置する。
【０１０４】
内容物を三角フラスコから分液ロートに注ぎ、ヘキサンを抽出する。その後、非極性相を４０ｍｌの薄い炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌの水に０．６ｇ）により２回洗浄し、その後、４０ｍｌの水により洗浄する。得られる有機相を所望の体積にまで真空下で濃縮する。
【０１０５】
実施例１４
本発明に従う１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカン酸エチルを用いたコバルトフェライトナノ粒子の官能化
生成物式：ＣｏＦｅ３８Ｈ
試薬仕様：
１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカン酸エチル
ＭＷ＝２７３．３７ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３）  ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
ブタノール                                    ＭＷ＝７４．１２
水
試薬：
６０ｇのＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３溶液／ＤＥＧ（３％のＣｏＦｅ２Ｏ４  ｗ／ｗ）  ７．６７ミリモル
０．９０ｇの１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカン酸エチル  ３．２９ミリモル
１２０ｇのブタノール
合成：
１２０ｇのブタノールおよび０．６０ｇの１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカン酸エチルを５００ｍｌのフラスコに入れる（数分後における完全な可溶性）。コバルトフェライトナノ粒子のグリコールにおける分散液の６０ｇをこの溶液に加え、２時間、混合しながら放置する。
【０１０６】
サンプルが２００ｇの水により洗浄され（ブタノール／水−グリコールの二重相の形成）、分液ロートを用いて水相から分離された。固体生成物は、ブタノールを真空下で除いた後アセトンに再分散することによって得られた。
【０１０７】
実施例１５
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライト、ＰＬＧＡおよびアルブミンから構成される構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ１
試薬：                  量              分子量
水ＵＰ                  １０００ｍｌ    １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                ２５ｍｌ        ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５    ０．０５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．０２ｇ
ＢＳＡ  第Ｖ分画物      １ｇ
合成：
ＰＬＧＡのアセトンにおける溶液（２５ｍｌのアセトンに０．０５グラム）と、ＢＳＡの超純水における溶液（１０００ｍｌの水に１グラムのＢＳＡ）とを前もって調製する。アセトンにおける５％のＣｏＦｅ３８Ｈ懸濁液（ｗ／Ｖ）の０．４ｍｌをＰＬＧＡ溶液に加える。
【０１０８】
二連の蠕動ポンプを、（ＰＬＧＡおよびＣｏＦｅ３８Ｈを含有する）アセトン性溶液を、ＢＳＡを含有する水流に連続的に加えるために用意する（アセトン／水の体積比＝１／４０）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。
【０１０９】
２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／４０に設定する。最終混合の生成物をメスシリンダーに集める。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるように設定する。
【０１１０】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くように真空下で処理する。得られた最終溶液を、所望の濃度が得られるまで、Ｔ＜４５℃において高真空下で濃縮するか、または、限外ろ過によって濃縮する。
【０１１１】
【表１】
0005607368.tif 000012
【０１１２】
実施例１６
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライト、パクリタキセル、ＰＬＧＡおよびアルブミンを含む構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ１Ｆ１
試薬：                  量              分子量
ＵＰ水                  ９５６ｍｌ      １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                １０４ｍｌ      ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５    ０．５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．２ｇ
ＢＳＡ  第Ｖ分画物      １ｇ
パクリタキセル          １０ｍｇ        ８５３．９１
合成：
ＰＬＧＡのアセトンにおける溶液（１００ｍｌのアセトンに０．５グラム）と、ＢＳＡの超純水における溶液（８００ｍｌの水に１グラムのＢＳＡ）とを前もって調製する。１０ｍｇのパクリタキセルと、アセトンにおける５％のＣｏＦｅ３８Ｈ懸濁液（ｗ／Ｖ）の４ｍｌとを、アセトンにおけるＰＬＧＡ溶液に加える。
【０１１３】
二連の蠕動ポンプを、（ＰＬＧＡ、ＣｏＦｅ３８Ｈおよびパクリタキセルを含有する）アセトン性溶液を、ＢＳＡを含有する水流に連続的に加えるために用意する（アセトン／水の体積比＝１／８）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／８に設定する。最終混合の生成物をメスシリンダーに集める。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるように設定する。
【０１１４】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くために真空下で処理する。
【０１１５】
得られた最終溶液を、所望の濃度が得られるまで、Ｔ＜４５℃において高真空下で濃縮するか、または、限外ろ過によって濃縮する。
【０１１６】
実施例１７
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライト、９−ニトロカンプトテシン、ＰＬＧＡおよびアルブミンを含む構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ１Ｆ２
試薬：                  量              分子量
ＵＰ水                  １３５６ｍｌ    １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                １０４ｍｌ      ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５    ０．５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．２ｇ
ＢＳＡ  第Ｖ分画物      １ｇ
ＮａＣｌ                １４．４ｇ      ５８．４４
９−ニトロカンプトテシン  ２５ｍｇ
グルタルアルデヒド      １．５６ｍｇ        １００．１
合成：
ＰＬＧＡのアセトンにおける溶液（１００ｍｌのアセトンに０．５グラム）と、ＢＳＡの超純水における溶液（８００ｍｌの水に１グラムのＢＳＡ）とを前もって調製する。２５ｍｇの９−ニトロカンプトテシンと、アセトンにおける５％のＣｏＦｅ３８Ｈ懸濁液（ｗ／Ｖ）の４ｍｌとを、アセトンにおけるＰＬＧＡ溶液に加える。
【０１１７】
二連の蠕動ポンプが、（ＰＬＧＡ、ＣｏＦｅ３８Ｈおよび９−ニトロカンプトテシンを含有する）アセトン性溶液を、ＢＳＡを含有する水流に連続的に加えるために用意される（アセトン／水の体積比＝１／８）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／８に設定する。最終混合の生成物を、３．６％のＮａＣｌを含有する４００ｍｌの水が既に存在するメスシリンダーに集める。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるように設定する。
【０１１８】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くために真空下で処理する。
【０１１９】
その後、グルタルアルデヒドの水溶液の１５６ｍｌ（濃度、１０ｍｇ／ｍｌのグルタルアルデヒド）を加え、１０時間静置させる。
【０１２０】
得られた最終溶液を、所望の濃度が得られるまで、Ｔ＜４５℃において高真空下で濃縮するか、または、限外ろ過によって濃縮する。
【０１２１】
実施例１８
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライトおよびブロックポリマーを含む構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ２
試薬：                  量              分子量
ＵＰ水                  ４００ｍｌ      １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                ２００ｇ        ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＣｏＦｅ３８Ｈ          １ｇ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８    ５．６ｇ
合成：
ＣｏＦｅ３８Ｈのアセトンにおける溶液（２００ｍｌのアセトンに１グラム）を前もって調製する。
【０１２２】
二連の蠕動ポンプが、（ＣｏＦｅ３８Ｈを含有する）アセトン性溶液を、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８を含有する水流に連続的に加えるために用意される（アセトン／水の体積比＝１／２）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／２に設定する。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるために設定する。
【０１２３】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くために真空下で処理する。
【０１２４】
【表２】
0005607368.tif 000013
【０１２５】
ＤＬＳにより、水溶液および生理学的溶液でのナノ粒子の安定性が確認される。
【０１２６】
未処理画像の分析では、約１７ｎｍ〜４５ｎｍの非常に明瞭な暗いコアがＳＴＥＭの場合には示され、分離が明確であり、平均で約５ｎｍ〜１５ｎｍに等しい（界面活性剤層）。
【０１２７】
実施例１９
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライト、ｃｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド、ＰＬＧＡおよびアルブミンを含む構造体の調製
生成物式：生成物式：ＮＢＲ１Ｆ３
試薬：                  量              分子量
ＵＰ水                  １３５６ｍｌ    １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                １０４ｍｌ      ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５    ０．５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．２ｇ
ＢＳＡ  第Ｖ分画物      １ｇ
ＮａＣｌ                １４．４ｇ      ５８．４４
ｃｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド  １００ｍｇ    ３００．１
合成：
下記の溶液を前もって調製する：
アセトンにおけるＰＬＧＡ溶液（１００ｍｌのアセトンに０．５グラム）；
超純水におけるＢＳＡ溶液（８００ｍｌの水に１グラムのＢＳＡ）；
超純水におけるＮａＣｌ溶液（４００ｍｌの水に１４．４ｇのＮａＣｌ）。
【０１２８】
アセトンにおける５％のＣｏＦｅ３８Ｈ懸濁液（ｗ／Ｖ）の４ｍｌをアセトンにおけるＰＬＧＡ溶液に加え、その一方で、１００ｍｇのｃｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリドをアルブミン水溶液に溶解する。
【０１２９】
二連の蠕動ポンプが、（ＰＬＧＡおよびＣｏＦｅ３８Ｈを含有する）アセトン性溶液を、ＢＳＡおよび薬物を含有する水流に連続的に加えるために用意される（アセトン／水の体積比＝１／８）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。
【０１３０】
２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／８に設定する。最終混合の生成物を、３．６％のＮａＣｌを含有する４００ｍｌの水が既に存在するメスシリンダーに集める。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるように設定する。
【０１３１】
得られた最終溶液を、所望される濃度が得られるまで、Ｔ＜４５℃において高真空下で濃縮するか、または、限外ろ過によって濃縮する。
【０１３２】
実施例２０
ナノメートル・コバルトフェライト、パクリタキセルおよびブロックポリマーを含む構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ２Ｆ１
試薬：                  量              分子量
水                      ８０ｍｌ        １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                ４０ｇ          ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．２ｇ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８    １．１２ｇ
パクリタキセル          １０ｍｇ        ８５３．９
合成：
ＣｏＦｅ３８Ｈのアセトンにおける溶液（４０ｍｌのアセトンに０．２グラム）を前もって調製し、１０ｍｇのパクリタキセルをこの混合物に可溶化する。
【０１３３】
二連の蠕動ポンプを、（ＣｏＦｅ３８Ｈおよび薬物を含有する）アセトン性溶液を、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８を含有する水流に連続的に加えるために用意する（アセトン／水の体積比＝１／２）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／２に設定する。ポンプ送液速度を、溶液の混合が６分間で行われるように設定する。
【０１３４】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くように真空下で処理する。
【０１３５】
【表３】
0005607368.tif 000014
【０１３６】
ＤＬＳにより、水溶液および生理学的溶液でのナノ粒子の安定性が確認される。
【０１３７】
実施例２１
本発明に従う、ナノメートル・マグネタイトおよび式（Ａ）の水溶性ポリアミンアミドポリマー（ＢＡＣ−ＥＤＤＡ）を含む構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ４
試薬：                  量              分子量
水                      ２００ｍｌ      １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
ジエチレングリコール    ４０ｇ          １０６．１    ｄ＝１．１２ｇ／ｃｍ３
Ｆｅ７７                ０．２ｇ
ＢＡＣ−ＥＤＤＡポリマー  １．１２ｇ
エチレンジアミン二酢酸に基づく水溶性ステルス（ｓｔｅａｌｔｈ）ポリマー
合成：
下記の溶液を前もって調製する：
マグネタイトのジエチレングリコールにおける溶液（４０ｍｌの溶媒に０．２グラム）；
ＢＡＣ−ＥＤＤＡポリマーの水における溶液（２００ｍｌの溶媒に１．１２グラム）。
【０１３８】
二連の蠕動ポンプが、（マグネタイトを含有する）有機溶液を、ＢＡＣ−ＥＤＤＡポリマーを含有する水流に連続的に加えるために用意される（ジエチレングリコール／水の体積比＝１／５）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／５に設定する。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１２分間で行われるように設定する。
【０１３９】
得られた最終溶液を、有機溶媒のほとんどを除き、かつ、多くても０．１％のジエチレングリコールを含有する溶液を得るように超純水を用いて透析する。
【０１４０】
【表４】
0005607368.tif 000015
【０１４１】
ＤＬＳにより、水溶液および生理学的溶液でのナノ粒子の安定性が確認される。
【０１４２】
実施例２２
本発明に従う、ナノメートル・マグネタイト、水溶性ポリマー（ＢＡＣ−ＥＤＤＡ）およびＣｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリドを含む構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ４Ｆ１
試薬：                  量            分子量
水                      ２００ｍｌ    １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
ジエチレングリコール    ４０ｇ        １０６．１    ｄ＝１．１２ｇ／ｃｍ３
Ｆｅ７７                ０．２ｇ
ＢＡＣ−ＥＤＤＡポリマー  １．１２ｇ
ｃｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド  １００ｍｇ    ３００．１
・エチレンジアミン二酢酸に基づく水溶性ステルスポリマー
合成：
下記の溶液を前もって調製する：
マグネタイトのジエチレングリコールにおける溶液（４０ｍｌの溶媒に０．２グラム）；
１００ｍｇのＣｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリドを含む、ＢＡＣ−ＥＤＤＡポリマーの水における溶液（２００ｍｌの溶媒に１．１２グラム）。
【０１４３】
二連の蠕動ポンプを、（マグネタイトを含有する）有機溶液を、ＢＡＣ−ＥＤＤＡポリマーおよびＣｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリドを含有する水流に連続的に加えるために用意する（ジエチレングリコール／水の体積比＝１／５）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／５に設定する。ポンプ送液速度を、溶液の混合が８分間で行われるように設定する。
【０１４４】
得られた最終溶液を、有機溶媒のほとんどを除き、かつ、多くても０．１％のジエチレングリコールを含有する溶液を得るように超純水を用いて透析する。
【０１４５】
【表５】
0005607368.tif 000016
【０１４６】
ＤＬＳにより、水溶液および生理学的溶液でのナノ粒子の安定性が確認される。
【０１４７】
実施例２３
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライト、ＰＬＧＡおよびブロックポリマーから構成される構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ３２
試薬：                  量              分子量
ＵＰ水                  ８００ｍｌ      １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                ２０ｇ          ５８．０８    ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．０２ｇ
ＰＬＧＡ                ０．０５ｇ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８    ０．８ｇ
合成：
ＰＬＧＡのアセトンにおける溶液（２０ｍｌのアセトンに０．０５グラム）と、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８の超純水における溶液（８００ｍｌの水に０．８グラムのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−６８）とを前もって調製する。アセトンにおける５％のＣｏＦｅ３８Ｈ懸濁液（ｗ／Ｖ）の０．４ｍｌをＰＬＧＡ溶液に加える。
【０１４８】
二連の蠕動ポンプが、（ＰＬＧＡおよびＣｏＦｅ３８Ｈを含有する）アセトン性溶液を、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−６８を含有する水流に連続的に加えるために用意される（アセトン／水の体積比＝１／４０）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。
【０１４９】
２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／４０に設定する。最終混合の生成物をメスシリンダーに集める。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるように設定する。
【０１５０】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くように真空下で処理する。得られた最終溶液を、所望の濃度が得られるまで、Ｔ＜４５℃において高真空下で濃縮するか、または、限外ろ過によって濃縮する。
【０１５１】
実施例２４
本発明に従う、ナノメートル・コバルトフェライト、ＰＬＧＡおよびブロックポリマーから構成される構造体の調製
生成物式：ＮＢＲ５
試薬：                  量              分子量
ＵＰ水                  ８００ｍｌ      １８          ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
エタノール              ２０ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ          ０．０２ｇ
コレステロール          ０．０５ｇ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ−６８    ０．８ｇ
合成：
コレステロールのエタノールにおける溶液（２０ｍｌのアセトンに０．０５グラム）と、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８の超純水における溶液（８００ｍｌの水に０．８グラムのＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−６８）とを前もって調製する。アセトンにおける５％のＣｏＦｅ３８Ｈ懸濁液（ｗ／Ｖ）の０．４ｍｌをコレステロール溶液に加える。
【０１５２】
二連の蠕動ポンプを、（コレステロールおよびＣｏＦｅ３８Ｈを含有する）アセトン性溶液を、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ−６８を含有する水流に連続的に加えるために用意する（アセトン／水の体積比＝１／４０）。対応する液浸チューブにより、溶液が、これら２つの溶液を含有するリザーバーから直接に取り出される。
【０１５３】
２つの蠕動ポンプのポンプ送液比を、これら２つの溶液が同時に消費されるように１／４０に設定する。最終混合の生成物をメスシリンダーに集める。ポンプ送液速度を、溶液の混合が１０分間で行われるように設定する。
【０１５４】
得られた最終溶液を、アセトンを完全に除くように真空下で処理する。得られた最終溶液を、所望の濃度が得られるまで、Ｔ＜４５℃において高真空下で濃縮するか、または、限外ろ過によって濃縮する。
【０１５５】
加えて、完璧さのために、上記で述べられるように本発明のために有用であるいくつかのポリマーの調製例が本明細書中下記に報告される。
【０１５６】
実施例２３
ＢＡＣ−ＥＤＤＳの合成
【化１１】
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水酸化リチウム一水和物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの２つ口フラスコに含有される（Ｓ，Ｓ）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二コハク酸三ナトリウム塩（ＥＤＤＳ）の（使用直前に滴定法により求められるような）３７．３６％溶液（２ｍｌ、２．６５７６ｍｍｏｌ）に撹拌下で加えた。その後、２，２−ビス−アクリルアミド酢酸（ＢＡＣ）（５３０．６ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌下、１８℃〜２０℃で７日間維持した。この後、２−プロパノール（２５ｍｌ）を加えた。粗生成物を遠心分離によって単離し、新鮮な２−プロパノール（１５ｍｌで２回）およびエーテル（１５ｍｌで１回）により抽出し、最後に、室温Ｔ°および０．１トール（ｔｏｒ）で、一定重量になるまで乾燥した。収率：６１．２８％。バーＭｗ＝６９００、バーＭｎ＝５３００。
【０１５７】
実施例２４
ＢＰ−ＥＤＤＳの合成
【化１２】
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水酸化リチウム一水和物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの２つ口フラスコに含有されるＥＤＤＳの（使用直前に滴定法により求められるような）３７．３６％溶液（２ｍｌ、２．６５７６ｍｍｏｌ）に撹拌下で加えた。その後、１，４−ビスアクリロイルピペラジン（ＢＰ）（５１６．１９ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、ちょうど上記実施例に記載されるように処理し、最終生成物を単離した。収率：９１．８％。バーＭｗ＝６５００、バーＭｎ＝４５００。
【０１５８】
ＢＡ−ＥＤＤＳの合成
【化１３】
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水酸化リチウム一水和物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの２つ口フラスコに含有されるＥＤＤＳの（使用直前に滴定法により求められるような）３７．３６％溶液（２ｍｌ、２．６５７６ｍｍｏｌ）に撹拌下で加えた。その後、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）（５１６．１９ｍｇ、２．６５７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。この後、水（１．５ｍｌ）を、懸濁液を溶解するために、穏やかに加温される濁った混合物に加えた。
【０１５９】
その後、反応混合物を、ちょうど上記実施例に記載されるように処理し、最終生成物を単離した。収率：９０．１％。バーＭｗ＝２６００、バーＭｎ＝１９００。
【０１６０】
【表６】
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【０１６１】
【表７】
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【０１６２】
【表８】
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【０１６３】
【表９】
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【０１６４】
【表１０】
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【０１６５】
【表１１】
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【０１６６】
【表１２】
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【０１６７】
【表１３】
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【０１６８】
【表１４】
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【０１６９】
【表１５】
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【図１】
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