(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
第三リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水素化カリウム（ＫＨ）及び第二級又は第三級カリウムアルコレートから選択された塩基の存在下、式（ＩＩ）：
【化１】
0005594743.tif 000007
で表される４−ターシャリーブチル−Ｎ−［６−クロロ−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］ビピリミジニル−４−イル］−ベンゼンスルホンアミドと、エチレングリコールとを反応させることを含んでなる式（ＩＩＩ）：
【化２】
0005594743.tif 000008
で表されるボセンタンカリウム塩の製造方法であって、前記反応を、不活性雰囲気中、過剰量のエチレングリコールを使用して行うことを特徴とするボセンタンカリウム塩の製造方法。
【請求項２】
前記反応を９０℃〜１３０℃の温度で行うことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応を約１１０℃の温度で行うことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、第三リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）及び炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）から選択された塩基の存在下、エチレングリコール中で結晶化することにより精製することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基は第三リン酸カリウム（Ｋ３ＰＯ４）であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基はカリウムターシャリーブチレートであることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩＩ）の化合物をボセンタン又はボセンタン一水和物に転化することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物を、水及び水と混和しない溶媒との二相性混合物でなる溶媒中における酸との反応によって、ボセンタン一水和物に転化することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記酸は塩酸であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ボセンタン一水和物を、エタノールと水の混合溶媒中で結晶化することを特徴とする請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ボセンタンの新規な製造方法、及びその新規な塩に関する。特に本発明は、少なく、かつ容易な反応工程により、高純度の化合物を高収率で生成させることが可能であり、かつ工業的に実施可能なボセンタン、又はボセンタン一水和物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
用語「ボセンタン」は、化合物4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドの国際一般名である。ボセンタンは、エンドセリン-1に対する受容体拮抗薬であり、肺高血圧症患者の治療に用いられている。
【０００３】
幾つかのボセンタンの合成方法が公知である。
【０００４】
特許文献１には、化合物4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドと、2-ヒドロキシナトリウムエタノレートとを反応させるボセンタンの合成方法が記載されている。しかし、その後の特許文献２で報告されているように、上記の合成では、二分子のスルホンアミド誘導体と一分子のエチレングリコールとの間の反応生成物である二量体化合物のような、かなりの量の副生成物が形成される。この副生成物の分離は困難であり、そのためのコストも高い。
【０００５】
上記の問題を改善するために、特許文献２には、上記のベンゼンスルホンアミド誘導体と、式：
【化１】
0005594743.tif 000002
で表されるターシャリーブチル基で保護された遊離ヒドロキシ基を有する2-ヒドロキシナトリウムエタノレートとの反応を含むボセンタンの合成方法が提案されている。しかし、ボセンタンを得るためには、形成した保護中間体を脱保護化する必要があり、例えばターシャリーブチル保護基をホルミル基に変え、塩基でホルミル基を除去することにより脱保護化する。
【０００６】
この方法によれば、二量体の形成を回避できるので、特許文献１に記載の問題を克服できるのは明らかであるが、この方法は少なくとも２つの付加工程を含んでいる。工業的な観点からは、２つの付加工程により、明らかに製造コストが増加するので、この方法は非経済的である。
【０００７】
さらに出願人は、特許文献２に記載されているところとは異なり、記載されている反応条件で操作しても、保護中間体を沈降により分離することができず、最終的な収率は、この特許で主張している数値よりも低いことを確認した。
【０００８】
さらに出願人は、特許文献１における方法に従って得られたボセンタンのナトリウム塩の分離が、技術的にかなり困難であることを確認した。
【０００９】
一方、特許文献３には、エチレングリコール及び水酸化物イオン（特にナトリウム，カリウム又はリチウムの水酸化物）の混合物に、4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを添加する工程を含むボセンタンの製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ヨーロッパ特許第526,708号明細書
【特許文献２】ヨーロッパ特許第1,254,121号明細書
【特許文献３】国際公開第2009/004374号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、少ない反応工程からなり、高純度のボセンタンを高収率で製造する容易で経済的な方法を提供することにより、従来技術の問題を改善しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
予期しないことであり、かつ驚くべきことに、特定の塩基の存在下で、4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドと、保護していないエチレングリコールとを反応させることにより、高収率で、かつ不要な副生成物の生成を伴わずに、ボセンタンが得られることを発見した。以下詳細に述べるように、事前における塩基の選択は、ランダムではなく、水酸化物等の他の塩基を用いても得られない高純度のボセンタンを高収率で得るために行った。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の一実施態様は、式(I)：
【化２】
0005594743.tif 000003
で表されるボセンタン、その塩又は水和物の製造方法に関し、第三リン酸カリウム（K3PO4）、炭酸カリウム（K2CO3）、水素化カリウム（KH）及び第二級又は第三級カリウムアルコレートから選択された塩基の存在下、式(II)：
【化３】
0005594743.tif 000004
で表される4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドと、エチレングリコールとを反応させ、式(III)：
【化４】
0005594743.tif 000005
で表されるボセンタンのカリウム塩を生成させる工程を含む方法に関する。
【００１４】
本発明において、用語「第二級又は第三級カリウムアルコレート」は、式：Alk-OK（Alkは、炭素数３〜５の第二級又は第三級アルキル基である）で表される塩基を意味する。好ましいアルコレートとして、例えば、カリウムイソプロピレート，カリウムイソブチレート，カリウムターシャリーブチレート及びカリウムターシャリーアミレートが挙げられる。
【００１５】
上記塩基の選択は、ボセンタンを高収率で製造し、かつ工業スケールでの製造を容易に実現するために重要である。
【００１６】
特に好ましい実施態様では、塩基として第三リン酸カリウムを用いる。
【００１７】
本発明における別の好ましい塩基は、カリウムターシャリーブチレートであるが、この塩基は、上記の他の塩基より高価であり、工業レベルにおける取り扱い容易性に劣っている。
【００１８】
好ましい実施態様では、反応は、不活性雰囲気中、例えば窒素雰囲気中、80℃〜150℃、好ましくは90℃〜130℃、より有利には100℃〜120℃、例えば約110℃の温度で、完結するまで行う。出発化合物(II)に対して過剰であれば、エチレングリコール及び塩基の各々の量には制限はない。
【００１９】
通常、反応は12〜36時間で完結する。当業者であれば、一般的な方法で、その進行を確認することができる。
【００２０】
反応が完結した後、好ましくは得られた混合物を水で希釈し、冷却して式(III)のボセンタンのカリウム塩を得る。
【００２１】
好ましい実施態様では、式(III)の化合物を結晶化により精製する。例えば、第三リン酸カリウム（K3PO4）及び炭酸カリウム（K2CO3）から選択された塩基の存在下、好ましくは不活性雰囲気中、エチレングリコール中で結晶化させる。塩基としては、第三リン酸カリウムが好ましい。反応及び結晶化の例は、本明細書の実施例の欄に記載されている。
【００２２】
式(III)のボセンタンのカリウム塩は、新規化合物であり、本発明の対象物である。ボセンタン及びボセンタン一水和物の製造におけるその使用もまた、本発明の主題である。
【００２３】
上記カリウム塩は、ボセンタンのナトリウム塩より沈殿しやすく、容易に濾別することができ、そのため容易に精製できることを、予期せず発見した。
【００２４】
ボセンタンを得るために、溶媒中又は適切な溶媒の混合物中で、式(III)の塩を、無機又は有機の酸、例えば塩酸で処理してもよい。
【００２５】
本発明の好ましい実施態様では、式(III)のカリウム塩は、好ましくは（必須ではない）不活性雰囲気中で、水と、メチルイソブチルケトン,トルエン又はイソプロピルアセテートのような水に対して非混和性の溶媒との二相性混合物中で回収する。次いで、塩酸を添加し、二相性系溶媒が透明になるまで加熱する。相分離した後、ボセンタン一水和物を冷却により沈殿させる。この反応において、好ましい混合物は水／メチルイソブチルケトン混合物である。
【００２６】
必要に応じて、得られた化合物を結晶化により精製してもよい。例えば、本明細書の実施例の項に記載してあるように、ボセンタン一水和物を、エタノールと水の混合溶媒を用いて結晶化することにより調製する。
【００２７】
式(II)の出発化合物は、従来技術について述べたように公知であり、公知の方法に従って調製することができる。その調製例は、下記の実施例の項において、具体的に記載してある。
【００２８】
実施例の項には、本発明の好ましい具体例に加えて、本発明の塩基による改善された効果を実証するために、従来技術に記載されている塩基を用いた非限定的な方法による比較例も記載してある。
【００２９】
実施例
実施例１
式(II)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド
不活性雰囲気（窒素）中で、44 g（0.21 モル）の4-ターシャリーブチル-ベンゼンスルホンアミド、72 g（0.21 モル）の4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジン及び0.7 gのテトラブチルアンモニウムブロミドを、35g （0.25 モル）の炭酸カリウム及び720 mLのメチルイソブチルケトン（MIBK）からなる懸濁液に添加した。次いで、懸濁液を加熱し、反応中に生成する水を共沸蒸留により留去しながら５時間還流した。反応が完結した後、懸濁液を50℃に冷却し、0.2リットルの水で希釈し、pHが2.0〜3.0になるまで35％塩酸を添加した。さらに5℃〜10℃に冷却し、生成物を10時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、120 gの湿潤状態の題記化合物を得た［乾燥状態において100 g（0.19モル）、収率92％、純度99.6％（HPLC）］。
【００３０】
実施例２
第三リン酸カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気（窒素）中で、161 g（0.76 モル）の第三リン酸カリウム及び1.5リットルのエチレングリコールからなる溶液に、実施例１で調製した固体化合物を添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持し、反応が完結した溶液を得た。この溶液を90℃に冷却し、1.5 リットルの水で希釈し、さらに15℃に冷却し、得られた生成物を５時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、120 gの湿潤状態の題記化合物を得た［乾燥状態において100 g（0.17モル）、収率89％、純度98.8％（HPLC）］。
【００３１】
実施例３
式(III)の化合物の精製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気（窒素）中で、1.0リットルのエチレングリコールに、実施例２で調製した固体化合物を添加し、さらに36 g（0.17 モル）の第三リン酸カリウムを添加した  。得られた懸濁液を加熱し、完全に溶解させた後、90℃に冷却し、1.0リットルの水で希釈した。この溶液を15℃に冷却し、生成物を５時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、105   gの湿潤状態の精製した題記化合物を得た［乾燥状態において95 g（0.16モル）、収率95％、純度99.6％（HPLC）］。
【００３２】
実施例４
式(I)の化合物（ボセンタン一水和物）の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミド・一水和物
不活性雰囲気（窒素）中で、0.57リットルのメチルイソブチルケトン及び0.2 リットルの水からなる混合物に、実施例３で調製した固体化合物を添加した。得られた懸濁液に、17g （0.16 モル）の35%塩酸を添加し、75℃に加熱し、二相を完全に透明にした。水相を注ぎ出した後、15℃に冷却し、生成物を12時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過した。得られた湿潤状態の固体を、不活性雰囲気（窒素）中で、0.4リットルの無水エタノールに添加した。得られた懸濁液を加熱し、還流し、完全に溶解した溶液を得た。還流を続けながら、0.4リットルの水で希釈した。得られた溶液を15℃に冷却し、生成物を２時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、得られたボセンタン一水和物を、真空下60℃で乾燥した［純度99.9%（HPLC）］。
【００３３】
実施例５
炭酸カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気（窒素）中で、20 g（38ミリモル）の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを、26 g（188ミリモル）の炭酸カリウム及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持し、反応が完結した溶液を得た。この溶液を90℃に冷却し、300 mLの水で希釈し、さらに15℃に冷却し、生成物を５時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、20   gの湿潤状態の題記化合物を得た［乾燥状態において17 g（29ミリモル）、収率約76％］。
【００３４】
実施例６
カリウムターシャリーブチレートを用いた式(III)の化合物の調製
4-ターシャリーブチル-N-[6-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドのカリウム塩
不活性雰囲気（窒素）中で、20 g（38ミリモル）の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-l]-ベンゼンスルホンアミドを、20 g（178ミリモル）のカリウムターシャリーブチレート及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持し、反応が完結した溶液を得た。この溶液を90℃に冷却し、300 mLの水で希釈し、さらに15℃に冷却し、生成物を５時間放置して結晶化させた。この懸濁液を濾過し、24   gの湿潤状態の題記化合物を得た［乾燥状態において19 g（32ミリモル）、収率85％］。
【００３５】
実施例２,５及び６の反応では、同程度の純度の粗生成物が得られた。特に、「水酸化物誘導体」不純物（下記式）の含有率は、いずれも1.0％未満であった。
【化５】
0005594743.tif 000006
【００３６】
比較例
以下の比較例では、塩基として水酸化物を用いた以外、本発明と同様にして、化合物を調製した。
【００３７】
比較例A
95％の水酸化カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
不活性雰囲気（窒素）中で、20 g（38ミリモル）の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを、11 g（186ミリモル）の95％水酸化カリウム及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持した。得られたサンプルをTLCで分析したところ、約10％の水酸化物誘導体不純物が検出された。そのため反応生成物の調製を続行することは適切でないと判断した。
【００３８】
比較例B
99％の水酸化カリウムを用いた式(III)の化合物の調製
不活性雰囲気（窒素）中で、20 g（38ミリモル）の4-ターシャリーブチル-N-[6-クロロ-5-(2-メトキシ-フェノキシ)-[2, 2']ビピリミジニル-4-イル]-ベンゼンスルホンアミドを、7.6 g（190ミリモル）の99％水酸化カリウム及び300 mLのエチレングリコールからなる溶液に添加した。得られた懸濁液を110℃に加熱し、24時間保持した。得られたサンプルをTLCで分析したところ、約10％の水酸化物誘導体不純物が検出された。そのため反応生成物の調製を続行することは適切でないと判断した。