(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
0005453258.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、並びに、
Ｒ４及びＲ５は、独立に、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい］
の化合物、又はその塩。
【請求項２】
構造式ＩＩ
【化２】
0005453258.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい］
の化合物、又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される、治療上有効な量の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項４】
【化３】
0005453258.tif 000073
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
【化４】
0005453258.tif 000074
である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年７月１３日出願の米国特許出願第６０／９４９５３６号及び２００８年３月１３日出願の米国特許出願第６１／０３６３２１号に基づく優先権を主張する。これらの出願は、参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、疾患を治療するための新規な複素環式化合物、組成物、及びそれらの医薬としての適用を対象とする。疾患を治療するために、ヒト又は動物対象におけるカンナビノイド受容体の活性を調節する方法が提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＣＢ１及びＣＢ２は、ＧＰＣＲファミリーに属する２つのカンナビノイド受容体であり、極めて異なる機能及び分布を有する。これらの受容体に関するＸ線構造は利用できないが、ＧＰＣＲに属するタンパク質であり視覚における感光性の原因であるロドプシンのＸ線構造をベースにして種々のモデルが発表されている。Ｍａｔｓｕｄａ  ＬＡ，Ｌｏｌａｉｔ  ＳＪ，Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ  ＭＪ，Ｙｏｕｎｇ  ＡＣ，Ｂｏｎｎｅｒ  ＴＩ「カンナビノイド受容体の構造及びクローン化ｃＤＮＡの機能発現（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｌｏｎｅｄ  ｃＤＮＡ）」Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４６：５６１〜４。
【０００４】
ＣＢ１は、中枢神経系において豊富に発現され、基底核、小脳、海馬、皮質中で最も密であり、末梢神経系では、精巣、眼、膀胱、及び脂肪細胞のような部位中で発現される。ＣＢ２は、免疫組織中、胸腺、骨髄、脾臓、膵臓の細胞などの細胞中、並びに神経膠腫及び皮膚腫瘍細胞中で主として発現される。最近、ＣＢ２受容体及びそれらの遺伝子転写物は、脳中に広範に分布していることが立証された。
【０００５】
いくつかの化学類似体が、ＣＢ１及びＣＢ２を活性化しないでカンナビノイド（様）生物学的活性を示すので、第３のカンナビノイド受容体が、存在すると思われる。Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  Ｖ，Ｂｉｆｕｌｃｏ  Ｍ，Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  Ｌ「内因性カンナビノイドシステム及びその治療的利用（Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ）」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００４，３：７７１〜８４。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｄａ  ＬＡ，Ｌｏｌａｉｔ  ＳＪ，Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ  ＭＪ，Ｙｏｕｎｇ  ＡＣ，Ｂｏｎｎｅｒ  ＴＩ「カンナビノイド受容体の構造及びクローン化ｃＤＮＡの機能発現（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｌｏｎｅｄ  ｃＤＮＡ）」Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４６：５６１〜４
【非特許文献２】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  Ｖ，Ｂｉｆｕｌｃｏ  Ｍ，Ｄｅ  Ｐｅｔｒｏｃｅｌｌｉｓ  Ｌ「内因性カンナビノイドシステム及びその治療的利用（Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ）」Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００４，３：７７１〜８４
【非特許文献３】Ｏｎａｉｖｉ  ＥＳ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ  Ｈ，Ｇｏｎｇ  Ｊ−Ｐ，Ｐａｔｅｌ  Ｓ，Ｐｅｒｃｈｕｋ  Ａ，Ｍｅｏｚｚｉ  ＰＡ，Ｍｙｅｒｓ  Ｌ，Ｍｏｒａ  Ｚ，Ｔａｇｌｉａｆｅｒｒｏ  Ｐ，Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｅ，Ｂｒｕｓｃｏ  Ａ，Ａｋｉｎｓｈｏｌａ  ＢＥ，Ｌｉｕ  Ｑ−Ｒ，Ｈｏｐｅ  Ｂ，Ｉｗａｓａｋｉ  Ｓ，Ａｒｉｎａｍｉ  Ｔ，Ｔｅａｓｅｎｆｉｔｚ  Ｌ，Ｕｈｌ  ＧＲ「脳中でのカンナビノイドＣＢ２受容体の存在及び機能発現の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ）」Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６，１０７４：５１４〜５３６
【非特許文献４】Ｂｅｒｇｈｕｉｓ  Ｐ，Ｒａｊｎｉｃｅｋ  ＡＭ，Ｍｏｒｏｚｏｖ  ＹＭ，Ｒｏｓｓ  ＲＡ，Ｍｕｌｄｅｒ  Ｊ，Ｕｒｂａｎ  ＧＭ，Ｍｏｎｏｒｙ  Ｋ，Ｍａｒｓｉｃａｎｏ  Ｇ，Ｍａｔｔｅｏｌｉ  Ｍ，Ｃａｎｔｙ  Ａ，Ｉｒｖｉｎｇ  ＡＪ，Ｋａｔｏｎａ  Ｉ，Ｙａｎａｇａｗａ  Ｙ，Ｒａｋｉｃ  Ｐ，Ｌｕｔｚ  Ｂ，Ｍａｃｋｉｅ  Ｋ，Ｈａｒｋａｎｙ  Ｔ「脳の配線：内在性カンナビノイド型神経接続（Ｈａｒｄｗｉｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ：Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｓｈａｐｅ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，３１６：１２１２〜１２１６
【非特許文献５】Ｋａｌｓｉ  Ｖ，Ｆｏｗｌｅｒ  ＣＪ「治療洞察：多発性硬化症に付随する膀胱機能不全（Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｓｉｇｈｔ：Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｕｒｏｌ  ２００５，２：４９２〜５０１
【非特許文献６】Ｋａｔｈｕｒｉａ  Ｓ，Ｇａｅｔａｎｉ  Ｓ，Ｆｅｇｌｅｙ  Ｄ，Ｖａｌｉｎｏ  Ｆ，Ｄｕｒａｎｔｉ  Ａ，Ｔｏｎｔｉｎｉ  Ａ，Ｍｏｒ  Ｍ，Ｔａｒｚｉａ  Ｇ，Ｒａｎａ  ＧＬ，Ｃａｌｉｇｎａｎｏ  Ａ，Ｇｉｕｓｔｉｎｏ  Ａ，Ｔａｔｔｏｌｉ  Ｍ，Ｐａｌｍｅｒｙ  Ｍ，Ｃｕｏｍｏ  Ｖ，Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  Ｄ「アナンダミド加水分解の遮断を介する不安の調節（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００３，９：７６〜８１
【非特許文献７】Ｂａｋｅｒ  Ｄ，Ｐｒｙｃｅ  Ｇ，Ｃｒｏｘｆｏｒｄ  ＪＬ，Ｂｒｏｗｎ  Ｐ，Ｐｅｒｔｗｅｅ  ＲＧ，Ｈｕｆｆｍａｎ  ＪＷ，Ｌａｙｗａｒｄ  Ｌ「多発性硬化症モデルにおけるカンナビノイド調節性痙縮及び振戦（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔｒｅｍｏｒ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ）」Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０４：８４〜８７
【非特許文献８】Ｋａｒｓａｋ  Ｍ，Ｇａｆｆａｌ  Ｅ，Ｄａｔｅ  Ｒ，Ｗａｎｇ−Ｅｃｋｈａｒｄｔ  Ｌ，Ｒｅｈｎｅｌｔ  Ｊ，Ｐｅｔｒｏｓｉｎｏ  Ｓ，Ｓｔａｒｏｗｉｃｚ  Ｋ，Ｓｔｅｕｄｅｒ  Ｒ，Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ  Ｅ，Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  Ｒ，Ｂｕｅｔｔｎｅｒ  Ｒ，Ｗｅｒｎｅｒ  Ｓ，Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  Ｖ，Ｔｕｔｉｎｇ  Ｔ，Ｚｉｍｍｅｒ  Ａ「内在性カンナビノイド系を介するアレルギー性接触皮膚炎の減弱（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，３１６：１４９４〜７
【非特許文献９】Ｆｒｉｄｅ  Ｅ．「中枢神経系における内在性カンナビノイド−概観（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ−ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ２００２，６６：２２１〜３３
【非特許文献１０】Ｖａｎ  Ｇａａｌ  ＬＦ，Ｒｉｓｓａｎｅｎ  ＡＭ，Ｓｃｈｅｅｎ  ＡＪ，Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｏ，Ｒｏｓｓｎｅｒ  Ｓ「カンナビノイド−１受容体遮断薬リモナバントの体重低下に対する効果、及び過体重患者における心血管のリスク因子：ＲＩＯ−欧州研究からの１年間の成果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ  Ｏｎ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：１−Ｙｅａｒ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  ＲＩＯ−Ｅｕｒｏｐｅ  Ｓｔｕｄｙ）」Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００５，３６５：１３８９〜１３９７
【非特許文献１１】Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  Ｓ，Ｖｅｉｌｌａｒｄ  ＮＲ，Ａｒｎａｕｄ  Ｃ，Ｐｅｌｌｉ  Ｇ，Ｂｕｒｇｅｒ  Ｆ，Ｓｔａｕｂ  Ｃ，Ｚｉｍｍｅｒ  Ａ，Ｆｒｏｓｓａｒｄ  Ｊ−Ｌ，Ｍａｃｈ  Ｆ「低用量経口カンナビノイド療法はマウスでのアテローム性動脈硬化症の進行を低下させる（Ｌｏｗ  Ｄｏｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ）」Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３４：７８２〜７８６
【非特許文献１２】Ｇｕｚｍａｎ  Ｍ「カンナビノイド：潜在的抗癌薬（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ）」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３：７４５〜７５５
【非特許文献１３】Ｍａｒｅｓｚ  Ｋ，Ｐｒｙｃｅ  Ｇ，Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ  ＥＤ，Ｍａｒｓｉｃａｎｏ  Ｇ，Ｃｒｏｘｆｏｒｄ  ＪＬ，Ｓｈｒｉｖｅｒ  ＬＰ，Ｌｅｄｅｎｔ  Ｃ，Ｃｈｅｎｇ  Ｘ，Ｃａｒｒｉｅｒ  ＥＪ，Ｍａｎｎ  ＭＫ，Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｉ  Ｇ，Ｐｅｒｔｗｅｅ  ＲＧ，Ｙａｍａｍｕｒａ  Ｔ，Ｂｕｃｋｌｅｙ  ＮＥ，Ｈｉｌｌａｒｄ  ＣＪ，Ｌｕｔｚ  Ｂ，Ｂａｋｅｒ  Ｄ，Ｄｉｔｔｅｌ  ＢＮ「神経上のカンナビノイド受容体ＣＢ１及び自己反応性Ｔ細胞上のＣＢ２を介するＣＮＳ自己免疫性炎症の直接抑制（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｖｉａ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＢ１  ｏｎ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ＣＢ２  ｏｎ  Ａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００７，１３：４９２〜４９７
【非特許文献１４】Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＶＥＦ，Ｙｅｏ  ＧＳＨ，Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ  Ｓ「肥満療法：エネルギー摂取／消費バランスシートの変更（Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｉｎｔａｋｅ−ａｎｄ−Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓｈｅｅｔ）」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，１：２７６〜２８６
【非特許文献１５】Ｔｒａｎｇ  Ｔ，Ｓｕｔａｋ  Ｍ，Ｊｈａｍａｎｄａｓ  Ｋ「オピオイド耐性の発生及び維持におけるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）−Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，１４６：１２７５〜１２８８
【非特許文献１６】Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｃｌｅｒｃ  Ｆ，Ｊｕｌｉｅｎ  Ｂ，Ｇｒｅｎａｒｄ  Ｐ，Ｖａｎ  Ｎｈｉｅｕ  ＪＴ，Ｄｅｖｅａｕｘ  Ｖ，Ｌｉ  Ｌ，Ｓｅｒｒｉｅｒｅ−Ｌａｎｎｅａｕ  Ｖ，Ｌｅｄｅｎｔ  Ｃ，Ｍａｌｌａｔ  Ａ，Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ  Ｓ「ＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗作用：肝線維症治療のための新戦略（ＣＢ１  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００６，１２：６７１〜６７６
【非特許文献１７】Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  Ｖ，Ｇｏｐａｒａｊｕ  ＳＫ，Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｂａｔｋａｉ  Ｓ，Ｊａｒａｉ  Ｚ，Ｆｅｚｚａ  Ｆ，Ｍｉｕｒａ  ＧＩ，Ｐａｌｍｉｔｅｒ  ＲＤ，Ｓｕｇｉｕｒａ  Ｔ，Ｋｕｎｏｓ  Ｇ「レプチン調節性内因性カンナビノイドは食物摂取の維持に関与している（Ｌｅｐｔｉｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ａｒｅ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  Ｉｎ  Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ）」Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１０：８２２〜５
【非特許文献１８】Ｍａｌｄｏｎａｄｏ  Ｒ，Ｖａｌｖｅｒｄｅ  Ｏ，Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ  Ｆ「薬物依存症における内因性カンナビノイド系の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２９：２２５〜３２
【非特許文献１９】Ｋｅｈｌ  ＬＪ，Ｈａｍａｍｏｔｏ  ＤＴ，Ｗａｃｎｉｋ  ＰＷ，Ｃｒｏｆｔ  ＤＬ，Ｎｏｒｓｔｅｄ  ＢＤ，Ｗｉｌｃｏｘ  ＧＬ，Ｓｉｍｏｎｅ  ＤＡ「カンナビノイドアゴニストは、癌及び炎症性筋痛の動物モデルにおいて深部組織痛覚過敏を特異的に減弱する（Ａ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｄｅｅｐ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｐａｉｎ）」Ｐａｉｎ  ２００３，１０３：１７５〜８６
【非特許文献２０】Ｉｄｒｉｓ  ＡＩ，ｖａｎ’ｔ  Ｈｏｆ  ＲＪ，Ｇｒｅｉｇ  ＩＲ，Ｒｉｄｇｅ  ＳＡ，Ｂａｋｅｒ  Ｄ，Ｒｏｓｓ  ＲＡ，Ｒａｌｓｔｏｎ  ＳＨ「カンナビノイド受容体による骨量、骨損失及び破骨細胞活性の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｓｓ，Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂｙ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００５，１１：７７４〜９
【非特許文献２１】Ｓｚｃｚｅｓｎｉａｋ  ＡＭ，Ｋｅｌｌｙ  ＭＥ，Ｗｈｙｎｏｔ  Ｓ，Ｓｈｅｋ  ＰＮ，Ｈｕｎｇ  Ｏ．「ラットにおける気管内で送達されたδ−９−テトラヒドロカンナビノールリポソーム製剤の眼圧降下効果（Ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｅｌｔａ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ）」Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００６  Ｊｕｎ；２２（３）：１６０〜７
【非特許文献２２】Ｗａｎｇ  Ｈ，Ｇｕｏ  Ｙ，Ｗａｎｇ  Ｄ，Ｋｉｎｇｓｌｅｙ  ＰＪ，Ｍａｒｎｅｔｔ  ＬＪ，Ｄａｓ  ＳＫ，ＤｕＢｏｉｓ  ＲＮ，Ｄｅｙ  ＳＫ「異所性カンナビノイドシグナル伝達は受精卵の卵管輸送を障害する（Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｉｍｐａｉｒｓ  Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｅｍｂｒｙｏｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４，１０：１０７４〜１０８０
【非特許文献２３】Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ  Ｍ，Ｄｉ  Ｒｉｅｎｚｏ  Ｍ，Ｂａｔｔｉｓｔａ  Ｎ，Ｇａｓｐｅｒｉ  Ｖ，Ｇｕｅｒｒｉｅｒｉ  Ｐ，Ｒｏｓｓｉ  Ａ，Ｆｉｎａｚｚｉ−Ａｇｒｏ  Ａ「ヒト角化細胞中の内因性カンナビノイド系。アナンダミドが、プロテインキナーゼＣ、活性化プロテイン−１、及びトランスグルタミナーゼのＣＢ１受容体依存性阻害を介して表皮分化を阻害する証拠（Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｔｈａｔ  Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣＢ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１，Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ）」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８：３３８９６〜９０３
【非特許文献２４】Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ＪＤ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ＥＭ「カンナビノイドは、非−ＣＢ１／ＣＢ２機構を介してヒト角化細胞の増殖を阻害し、乾癬の治療において潜在的な治療上の価値を有する（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ａ  Ｎｏｎ−ＣＢ１／ＣＢ２  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ａｎｄ  Ｈａｖｅ  Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｖａｌｕｅ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）」Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ２００７，４５：８７〜９２
【非特許文献２５】Ｂｌａｚｑｕｅｚ  Ｃ，Ｃａｒｒａｃｅｄｏ  Ａ，Ｂａｒｒａｄｏ  Ｌ，Ｒｅａｌ  ＰＪ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ  ＪＬ，Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｇ，Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ  Ｍ，Ｇｕｚｍａｎ  Ｍ「黒色腫の治療のための新たな標的としてのカンナビノイド受容体（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｍｅｌａｎｏｍａ）」Ｆａｓｅｂ  Ｊ  ２００６，２０：２６３３〜５
【非特許文献２６】Ｋｉｍ  ＳＨ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ．「ラットにおける部分脊髄神経結紮によって作り出された末梢神経障害用実験モデル（Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ）」Ｐａｉｎ  １９９２；５０：３５５〜６３
【非特許文献２７】Ｙａｋｓｈ  ＴＬ，Ｒｕｄｙ  ＴＡ「脊髄クモ膜下腔の長期カテーテル法（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｓｐａｃｅ）」Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  １９７６；１７：１０３１〜６
【非特許文献２８】Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ，Ｂａｃｈ  ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ，Ｙａｋｓｈ  ＴＬ．「ラットの足における接触性痛覚症の定量的評価（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ）」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４；５３：５５〜６３
【非特許文献２９】Ｓｚｌｏｓｅｋ−Ｐｉｎａｕｄ，Ｍ．ら「各種パラジウムで触媒されるタンデム反応を介する３，３−二置換−２，３−ジヒドロベンゾフラン骨格を有する複素環の効率的合成法（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ３，３−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ  Ｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｖｉａ  Ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３：３３４０〜９
【非特許文献３０】Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｓ．ら「ラット及びヒトＣＢ２カンナビノイド受容体の種間比較及び薬理学的特徴付け（Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｔ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，５０５：１〜９
【非特許文献３１】Ｐｏｌｏｍａｎｏ，Ｒ．Ｃ．ら「化学療法薬、パクリタキセルによって作出されるラットの痛みを伴う末梢神経障害（Ａ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）」Ｐａｉｎ，２００１，９４：２９３〜３０４
【非特許文献３２】Ｄｉｘｏｎ，Ｗ．「小型サンプルのためのアップ−ダウン法（Ｔｈｅ  Ｕｐ−ａｎｄ−Ｄｏｗｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｍａｌｌ  Ｓａｍｐｌｅｓ）」Ｊ．Ａｍ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．，１９６５，６０：９６７〜７８
【非特許文献３３】Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｙ．ら「マウスの脳におけるカンナビノイドで刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のＡＭ６３０アンタゴニズム（ＡＭ６３０  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ［３５Ｓ］ＧＴＰ  Ｇａｍｍａ  Ｓ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ）」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９７，３２１：Ｒ１〜３
【非特許文献３４】Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．ら「Ｌ７５９６３３、Ｌ７５９６５６、及びＡＭ６３０のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体でのアゴニスト−インバースアゴニストの特徴付け（Ａｇｏｎｉｓｔ−Ｉｎｖｅｒｓｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｔ  ＣＢ１  ａｎｄ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｌ７５９６３３，Ｌ７５９６５６，ａｎｄ  ＡＭ６３０）」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，１２６：６６５〜７２
【非特許文献３５】Ｇａｔｌｅｙ，Ｓ．Ｊ．ら「１２３Ｉ−標識化ＡＭ２５１：インビボでマウスの脳カンナビノイドＣＢ１受容体に結合する放射性ヨード化リガンド（１２３Ｉ−ｌａｂｅｌｅｄ  ＡＭ２５１：Ａ  Ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎａｔｅｄ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｗｈｉｃｈ  Ｂｉｎｄｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｔｏ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，３０７：３３１〜８
【非特許文献３６】Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．「ＡＭ１２４１によるＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化は、実験的神経因性疼痛を抑制する：ＣＮＳ中に存在しない受容体による疼痛抑制（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ＡＭ１２４１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ：Ｐａｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｎｏｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ）」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３，１００：１０５２９〜３３
【非特許文献３７】Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら「ＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化は内因性オピオイドの末梢放出を刺激することによって抗侵害受容をもたらす（ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｅｓ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｏｐｉｏｉｄｓ）」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００５，１０２：３０９３〜８
【非特許文献３８】Ｍｉｅｌｋｅ，Ｓ．ら「末梢神経障害：パクリタキセルをベースにした治療方式における持続する難題（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ａ  ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｒｅｇｉｍｅｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００６，４２：２４〜３０
【非特許文献３９】Ｔｕｒｋ，Ｄ．Ｃ．「慢性疼痛患者に対する治療の臨床的有用性及び費用的有用性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ）」Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ，２００２，１８：３５５〜６５
【非特許文献４０】Ｗａｒｍｓ，Ｃ．Ａ．ら「脊髄損傷に付随する慢性疼痛の治療：試みは多いが有用なものはほとんどない（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ：ｍａｎｙ  ａｒｅ  ｔｒｉｅｄ，ｆｅｗ  ａｒｅ  ｈｅｌｐｆｕｌ）」Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ，２００２，１８：１５４〜６３
【非特許文献４１】Ｃｏｘ，Ｍ．Ｌ．「関節炎ラットにおける［デルタ］９−テトラヒドロカンナビノールの抗侵害受容効果には、ＣＢ２カンナビノイド受容体が関与している（Ｔｈｅ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ［Ｄｅｌｔａ］９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｒａｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｔｈｅ  ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５７０：５０〜５６
【非特許文献４２】Ｂｅｌｔｒａｍｏ，Ｍ．ら「Ｃ２受容体介在性抗痛覚過敏：神経性機序の直接的関与の可能性（Ｃ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２３：１５３０〜８
【非特許文献４３】Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．「抗侵害受容のＣＢ２カンナビノイド受容体介在（ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）」Ｐａｉｎ，２００６，１２２：３６〜４２
【非特許文献４４】Ｇｕｉｎｄｏｎ，Ｊ．ら「カンナビノイドＣＢ２受容体：炎症性及び神経因性疼痛の治療のための治療標的（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）」Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７
【非特許文献４５】Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ，Ｇ．「末梢神経損傷は、ラットの感覚神経でカンナビノイド受容体２のタンパク質発現を誘発する（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，１３５：２３５〜４５
【非特許文献４６】Ａｓｈｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．「クラスＭ：炎症依存性神経変性の標的としてのカンナビノイドＣＢ２受容体（Ｃｌａｓｓ  Ｍ：Ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５：７３〜８０
【非特許文献４７】Ｒｏｍｅｒｏ−Ｓａｎｄｏｖａｌ，Ａ．ら「脊髄カンナビノイド受容体２型の活性化は、足切開後の過敏性及び脊髄神経膠の活性化を低下させる（Ｓｐｉｎａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｐｅ  ２  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｇｌｉａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｐａｗ  Ｉｎｃｉｓｉｏｎ）」Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００７，１０６：７８７〜７９４
【非特許文献４８】Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．ら「脱髄疾患のための新たな標的としてＣＢ（２）カンナビノイド受容体：細胞置換戦略に対する神経免疫相互作用から（ＣＢ（２）  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｆｒｏｍ  ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）」Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７
【非特許文献４９】Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．ら「多発性硬化症のマウスモデルにおけるカンナビノイドの治療作用（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３，２３：２５１１〜６
【非特許文献５０】Ｓａｇｒｅｇｏ，Ｏ．ら「大脳基底核障害におけるカンナビノイド及び神経保護（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００７，３６：８２〜９１
【非特許文献５１】Ｖｅｒａ，Ｇ．ら「ＷＩＮ５５，２１２−２は、ラットにおいて機械的異痛症を予防するが、慢性シスプラチンによって誘発される摂食行動の変化を予防しない（ＷＩＮ５５，２１２−２  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ）」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２００７，８１：４６８〜７９
【非特許文献５２】Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ら「神経因性疼痛のラットモデルにおける、高親和性カンナビノイドアゴニストＲ（＋）−ＷＩＮ５５，２１２−２メシレートの鎮痛効果（Ｔｈｅ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５，２１２−２  Ｍｅｓｙｌａｔｅ，ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１９９７，２２１：１５７〜６０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＢ１及びＣＢ２を調節する新規な複素環式化合物及び医薬組成物が、該化合物の合成方法、及び該化合物を投与することによって患者におけるカンナビノイド受容体介在性疾患を治療する方法を含む該化合物の使用方法と共に見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
カンナビノイド受容体介在性の障害及び状態を治療するのに有用な複素環式化合物のクラスは、構造式Ｉ：
【化１】
0005453258.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、並びに、
Ｒ４及びＲ５は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
並びに、構造式ＩＩＩ：
【化２】
0005453258.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
Ｒ５及びＲ６は、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２が水素である場合、Ｒ３は、ｔ−ブチル、ブロモ、メトキシ、又は
【化３】
0005453258.tif 000004
ではない］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
によって提示され定義される。
【０００９】
本明細書中で提示される複素環式化合物は、有用なカンナビノイド受容体調節活性を所持し、カンナビノイド受容体が積極的役割を果たす疾患又は状態を治療又は予防するのに使用される可能性がある。したがって、広い態様において、１種又は複数の該化合物を薬学的に許容される担体と共に含有する医薬組成物、並びに該化合物及び該組成物の製造方法及び使用方法が提供される。
【００１０】
複素環式化合物を用いてカンナビノイド受容体を調節する方法も提供される。このような治療を必要とする患者における神経因性疼痛又は依存症などのカンナビノイド受容体介在性障害を治療する方法は、前記患者に、治療上有効な量の本明細書中で提示される複素環式化合物又は組成物を投与することを含む。本明細書中で開示される化合物の使用は、カンナビノイド受容体を調節することによって改善される疾患又は状態を治療するための薬剤を製造するのに利用できる。
【００１１】
前述の要約、及び本発明の好ましい実施形態に関する以下の詳細な説明は、添付の図面と関連させて解釈すると、よりよく理解されるであろう。しかし、本発明は、本明細書中で示される通りの配列及び手段に限定されないことを理解するべきである。
【００１２】
そこで、本発明及びその利点についてより完全に理解するために、付随の図面と関連させて以下の説明が参照される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】例２の化合物に関する作用活性データを示す図である。
【図１Ｂ】例２の化合物に関する作用活性データを示す図である。
【００１４】
【図２Ａ】例３の化合物に関する作用活性データを示す図である。
【図２Ｂ】例３の化合物に関する作用活性データを示す図である。
【００１５】
【図３Ａ】例５の化合物に関する作用活性データを示す図である。
【図３Ｂ】例５の化合物に関する作用活性データを示す図である。
【００１６】
【図４】腹腔内（ＩＰ）で投与された例３の化合物に関する足逃避閾値／時間を示す図である。
【００１７】
【図５】髄腔内（ＩＴ）で投与された例３の化合物に関する足逃避閾値／時間を示す図である。
【００１８】
【図６】腹腔内で投与された例３の化合物及び腹腔内で投与されたモルフィンでの作用時間としての異痛症の反転を示す図である。
【００１９】
【図７】インビトロ及びインビボ生物学的試験で使用する例３の化合物を製造する合成ステップを示す図である。
【００２０】
【図８Ａ】組換えヒトＣＢ１及びＣＢ２のＧＴＰγ［３５Ｓ］アッセイ系におけるＣＰ５５９４０の特徴を示す図である。受容体活性化のレベルは、１μＭ  ＣＰ５５９４０の応答に比較したパーセンテージとして計算され、表現される。
【図８Ｂ】組換えヒトＣＢ１及びＣＢ２のＧＴＰγ［３５Ｓ］アッセイ系における例３の化合物の特徴を示す図である。受容体活性化のレベルは、１μＭＣＰ５５９４０の応答に比較したパーセンテージとして計算され、表現される。
【００２１】
【図９Ａ】異なる投与量（腹腔内）での例３の化合物の、未処置ラット（ｎ＝１０／群）における熱で喚起される後足逃避潜時に対する効果を示す図である。１．０、３．０及び１０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物及びビヒクルに関する最大可能効果パーセント（％ＭＰＥ）を示す。＃：ビヒクルに対比してＰ＜０．０１。＊：１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物及びビヒクルに対比してＰ＜０．００１。＋：１．０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物及びビヒクルに対比してＰ＜０．０５。各点は、平均±標準誤差を表す。
【図９Ｂ】異なる投与量（腹腔内）での例３の化合物の、未処置ラット（ｎ＝１０／群）における熱で喚起される後足逃避潜時に対する効果を示す図である。１．０、３．０及び１０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物及びビヒクルに関する曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。＃：ビヒクルに対比してＰ＜０．０１。＊：１．０又は３．０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物及びビヒクルに対比してＰ＜０．００１。＋：１．０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物及びビヒクルに対比してＰ＜０．０５。各点は、平均±標準誤差を表す。
【００２２】
【図１０Ａ】脊髄神経結紮後の接触性異痛症の発症を示す図である。各点は、平均±標準誤差を表す。
【図１０Ｂ】パクリタキセルを４日間腹腔内投与した後の接触性異痛症の発症を示す図である。各点は、平均±標準誤差を表す。
【００２３】
【図１１Ａ】例３の化合物（腹腔内）の、反対側が正常、同側が損傷されたラット（ｎ＝６／群）の脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおける接触性異痛症に対する効果を示す図である。例３の化合物は、神経を損傷した足の逃避閾値を用量依存的に増大させる。５．０、１０及び１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物に関する時間推移を示す。５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の選択的ＣＢ２アンタゴニストであるＡＭ６３０での事前治療は、例３の化合物の効果を弱めた。データは、平均±標準誤差として表現される。
【図１１Ｂ】例３の化合物（腹腔内）の、反対側が正常、同側が損傷されたラット（ｎ＝６／群）の脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおける接触性異痛症に対する効果を示す図である。例３の化合物は、神経を損傷した足の逃避閾値を用量依存的に増大させる。曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の選択的ＣＢ２アンタゴニストであるＡＭ６３０での事前治療は、例３の化合物の効果を弱めた。データは、平均±標準誤差として表現される。＊：すべての他の群に対してＰ＜０．００１。＋：１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物に対してＰ＜０．０５。
【図１１Ｃ】例３の化合物（腹腔内）の、反対側が正常、同側が損傷されたラット（ｎ＝６／群）の脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおける接触性異痛症に対する効果を示す図である。例３の化合物は、神経を損傷した足の逃避閾値を用量依存的に増大させる。脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおける例３の化合物の３０分の時点での抗異痛効果の用量反応曲線を示す（ＥＤ５０＝７．４８（信頼区間５．６〜９．９）ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）。５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の選択的ＣＢ２アンタゴニストであるＡＭ６３０での事前治療は、例３の化合物の効果を弱めた。データは、平均±標準誤差として表現される。
【００２４】
【図１２】ＣＢ１及びＣＢ２に選択的なアンタゴニストの、ラット（ｎ＝６／群）の脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおける、１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物の抗異痛効果に対する影響を示す図である。５ｍｇ／ｋｇのＣＢ１アンタゴニストであるＡＭ２５１、又は５ｍｇ／ｋｇの選択的ＣＢ２アンタゴニストであるＡＭ６３０の単独の腹腔内投与は効果を有さなかった。１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物を投与する１５分前に５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＡＭ６００を投与すると、例３の化合物の抗異痛効果が反転された（ＡＭ６３０＋例３の化合物の群）。５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＡＭ２５１で事前治療し、続いて１５分後に１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物で治療すると、例３の化合物の抗異痛効果に影響はなかった（ＡＭ２５１＋例３の化合物の群）。＊：ビヒクル、ＡＭ２５１、ＡＭ６３０、及びＡＭ６３０＋例３の化合物からなる群と対比してＰ＜０．００１。＋：ビヒクル及びＡＭ２５１群と対比してＰ＜０．００１。
【００２５】
【図１３】ラット（ｎ＝６／群）の脊髄神経結紮神経因性疼痛モデルにおけるオピオイドアンタゴニストであるナロキソンの、例３の化合物及びＡＭ１２４１誘発性抗異痛効果に対する効果を示す図である。例３の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、接触性異痛症閾値を、ＣＢ２選択的アゴニストであるＡＭ１２４１（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）のそれに比べ有意に減弱した。オピオイドアンタゴニストであるナロキソン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の投与は、それ自体、足逃避閾値に影響を及ぼさなかった。１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のナロキソンで事前治療し、続いて１５分後に１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物を治療しても、例３の化合物の抗異痛効果に影響を及ぼさなかった（ノロキソン＋例３の化合物）。１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＡＭ２５１の抗異痛効果は１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のナロキソンでの事前治療によって反転した。＊：ビヒクル及びＡＭ１２４１と対比してＰ＜０．００１。＋：ビヒクル、ナロキソン、及びナロキソン＋ＡＭ１２４１の群と対比してＰ＜０．００１。＃：ビヒクル及びナロキソン＋ＡＭ１２４１の群と対比してＰ＜０．０１。
【００２６】
【図１４Ａ】例３の化合物（腹腔内）の、ラット（ｎ＝８／群）のパクリタキセル誘導性神経因性疼痛モデルにおける熱痛覚過敏及び接触性異痛症に対する効果を示す図である。例３の化合物が、パクリタキセルで喚起される熱痛覚過敏を用量依存的に抑制したことを示す。ＡＭ６３０＋例３の化合物の群において、５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＡＭ６３０で事前治療し、続いて１５分後に１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物で治療すると、例３の化合物の抗痛覚過敏効果が反転された（Ｐ＜０．００１）。５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＡＭ１２４１の熱痛覚過敏反転に対する効果は、１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物について示された効果に比べて有意に低かった（Ｐ＜０．０５）。＊：５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物群と対比してＰ＜０．０５又はそれ未満。＋：１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物群に対比してＰ＜０．０５又はそれ未満。
【図１４Ｂ】例３の化合物（腹腔内）の、ラット（ｎ＝８／群）のパクリタキセル誘導性神経因性疼痛モデルにおける熱痛覚過敏及び接触性異痛症に対する効果を示す図である。２０分の時点での例３の化合物の熱痛覚過敏抑制について計算されたＥＤ５０が、１３．５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）（９５％信頼区間＝８．２〜２２ｍｇ／ｋｇ）であることを示す。
【図１４Ｃ】例３の化合物（腹腔内）の、ラット（ｎ＝８／群）のパクリタキセル誘導性神経因性疼痛モデルにおける熱痛覚過敏及び接触性異痛症に対する効果を示す図である。例３の化合物が、このモデルにおける接触性異痛症を用量依存的に減弱したことを示す。＋：１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物群に対比してＰ＜０．０５又はそれ未満。＊＊：１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物群と対比してＰ＜０．０５又はそれ未満。
【図１４Ｄ】例３の化合物（腹腔内）の、ラット（ｎ＝８／群）のパクリタキセル誘導性神経因性疼痛モデルにおける熱痛覚過敏及び接触性異痛症に対する効果を示す図である。％ＭＰＥ逃避閾値ＡＵＣの２４ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＥＤ５０での増加を示す。
【００２７】
【図１５】パクリタキセルの投与開始と共に例３の化合物を１４日間［４日間はパクリタキセルに付随して投与、さらに１０日間継続］投与すると、１００％のラットでパクリタキセル誘発性神経障害が予防されたことを示す図である。パクリタキセルだけを４日間投与すると、１００％のラットで神経障害が発症した。例３の化合物を４日間だけ投与すると、パクリタキセル誘発性神経障害が短期間予防された。メラトニンは、このモデルにおいて神経障害に対していかなる防護も提供しなかった。
【００２８】
【図１６Ａ】例３の化合物に、精神に影響を及ぼすカンナビノイド効果が存在しないことを示す図である。オープンフィールドで、ビヒクル、例３の化合物、ＷＩＮ５５２１２−２、及びハロペリドールの腹腔内投与に続く探索行動を試験した（ｎ＝６／群）。移動距離のパラメーターを６０分間記録した。＋：ビヒクル及び例３の化合物に対してＰ＜０．０５。
【図１６Ｂ】例３の化合物に、精神に影響を及ぼすカンナビノイド様効果が存在しないことを示す図である。オープンフィールドで、ビヒクル、例３の化合物、ＷＩＮ５５２１２−２、及びハロペリドールの腹腔内投与に続く探索行動を試験した（ｎ＝６／群）。歩行時間のパラメーターを６０分間記録した。＊：例３の化合物に対してＰ＜０．０５。
【図１６Ｃ】例３の化合物に、精神に影響を及ぼすカンナビノイド様効果が存在しないことを示す図である。オープンフィールドで、ビヒクル、例３の化合物、ＷＩＮ５５２１２−２、及びハロペリドールの腹腔内投与に続く探索行動を試験した（ｎ＝６／群）。直立活動のパラメーターを６０分間記録した。＋：ビヒクル及び例３の化合物に対してＰ＜０．０５。
【図１６Ｄ】例３の化合物に、精神に影響を及ぼすカンナビノイド様効果が存在しないことを示す図である。オープンフィールドで、ビヒクル、例３の化合物、ＷＩＮ５５２１２−２、及びハロペリドールの腹腔内投与に続く探索行動を試験した（ｎ＝６／群）。ゾーン立ち入り回数のパラメーターを６０分間記録した。＋：ビヒクル及び例３の化合物に対してＰ＜０．０５。
【００２９】
【図１７】ラット（右足）におけるパクリタキセル誘発性神経障害に対する、例３の化合物の効果を示す図である。末梢神経障害は、パクリタキセル投与から数日以内に発症し始めたが、例３の化合物の投与によって予防された。
【００３０】
【図１８】ラットのパクリタキセル誘発性末梢神経障害を例示する図である。末梢神経障害は、パクリタキセル投与から数日以内に発症し始め、１０日目までに安定期に到達した。
【００３１】
【図１９Ａ】ラットのパクリタキセル誘発性神経障害に対する、例３の化合物の効果を示す図である。群１のラットには、図１８のラットで行なったように、パクリタキセルを４日間与えた。群２〜４では、０．２５ｍＬの例３の化合物又はビヒクル（無菌水中のＮＭＰ、プロピレングリコール、及びｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬＰ（２５％、２５％、１０％）からなる混合物）を、パクリタキセル投与の３０分前に投与した。群２及び４には、毎日、ビヒクル（群２）又は例３の化合物（群４）のどちらかをさらに１１日間与え続けた。足逃避閾値を、較正されたホンフレイモノフィラメントを使用して、アップ−ダウン法により各動物の両後足で毎日測定した。示したように、毎日１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物を腹腔内（ＩＰ）で連続投与すると、パクリタキセルで喚起される機械的異痛症の発症が完全に予防された。１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物を４日間だけ投与すると、パクリタキセルで喚起される機械的異痛症は予防されなかったが、その重症度が有意に抑制された。
【図１９Ｂ】ラットのパクリタキセル誘発性神経障害に対する、例３の化合物の効果を示す図である。群１のラットには、図１８のラットで行なったように、パクリタキセルを４日間与えた。群２〜４では、０．２５ｍＬの例３の化合物又はビヒクル（無菌水中のＮＭＰ、プロピレングリコール、及びｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬＰ（２５％、２５％、１０％）からなる混合物）を、パクリタキセル投与の３０分前に投与した。群２及び４には、毎日、ビヒクル（群２）又は例３の化合物（群４）のどちらかを１１日以上与え続けた。足逃避閾値を、較正されたホンフレイモノフィラメントを使用して、アップ−ダウン法により各動物の両後足で毎日測定した。示したように、毎日１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物を腹腔内（ＩＰ）で投与すると、パクリタキセルで喚起される機械的異痛症の発症が完全に予防された。１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物を４日間だけ投与すると、パクリタキセルで喚起される機械的異痛症は予防されなかったが、その重症度が有意に抑制された。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
提示される新規化合物には、構造式ＩＩ：
【化４】
0005453258.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
及び構造式ＩＶ：
【化５】
0005453258.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から独立に選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２が水素である場合、Ｒ１は、ＮＨ２、
【化６】
0005453258.tif 000007
及び
【化７】
0005453258.tif 000008
ではない］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
及び構造式Ｖ：
【化８】
0005453258.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、シクロヘキシルアミノ、ピペリジニル、及びｏ−ヨードアニリノからなる群から選択され、
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルである］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
構造式ＶＩ：
【化９】
0005453258.tif 000010
［式中、
ｑは、０〜２の範囲の整数であり、
Ｘは、存在しない又は存在して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、ＮＲ６、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−を表し、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−、又はＮＲ７を表し、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよい］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
で定義される化合物が含まれる。
【００３３】
提示される新規化合物にはさらに、構造式ＶＩＩ：
【化１０】
0005453258.tif 000011
［式中、
ｑは、０〜２の範囲の整数であり、
Ｘは、存在しない又は存在して−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓｅ−、ＮＲ６、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−を表し、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓｅ−、又はＮＲ７を表し、
Ｒ１は、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、独立に変化し、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ６は一緒になってシクロアルキルを形成してもよく、該シクロアルキルは３〜１０個の炭素原子を含み及び１つ又は複数のへテロ原子で、又は−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨＯＨ−若しくは−ＮＲ１３−によって中断されていてもよく、
Ｒ７は、水素、アリール、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群から選択され、それらのいずれの炭素原子も置換されていてもよく、
Ｒ８及びＲ９は、水素、アルキル、アルコキシルからなる群から選択され、又は一緒になってカルボニルを形成することができる］
又はその塩、エステル若しくはプロドラッグ、
で定義される化合物が含まれる。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、以下の用語は、指示された意味を有する。
【００３５】
用語「アシル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は任意の他の部分（カルボニルに連結されている原子は炭素である）に連結されているカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に連結されているアルキル基を指す。このような基の例には、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが含まれる。アシル基の例には、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが含まれる。
【００３６】
用語「アルケニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、１つ又は複数の二重結合を有し、２〜２０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。アルケニレンは、エテニレン［（−ＣＨ＝ＣＨ−）、（−Ｃ：：Ｃ−）］のように、２ヶ所以上の位置で連結されている炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、２−メチルプロペニル、１，４−ブタジエニルなどが含まれる。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルキルエーテル基を指し、ここで、用語アルキルは、下記で定義する通りである。適切なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれる。
【００３８】
用語「アルキル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、１〜２０個、好ましくは１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル，ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが含まれる。用語「アルキレン」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、メチレン（−ＣＨ２−）のように、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される２ヶ所以上の位置で連結されている飽和脂肪族基を指す。
【００３９】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アミノ基を介して親分子部分に連結されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ又はジアルキル化され、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−エチルメチルアミノなどの基を形成することができる。
【００４０】
用語「アルキリデン」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、炭素−炭素二重結合の一方の炭素原子が、アルケニル基が連結されている部分に属するアルケニル基を指す。
【００４１】
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、ここで、用語アルキルは前に定義した通りであり、硫黄は一重に又は二重に酸化されていてもよい。適切なアルキルチオエーテル基の例には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが含まれる。
【００４２】
用語「アルキニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、１つ又は複数の三重結合を有し、２〜２０個、好ましくは２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を指す。「アルキニレン」は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−）のように、２ヶ所の位置で連結されている炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが含まれる。
【００４３】
用語「アミド」及び「カルバモイル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、カルボニル基を介して、又はその逆で親分子部分に連結されている下記で説明する通りのアミノ基を指す。用語「Ｃ−アミド」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２基（Ｒは本明細書中で定義する通り）を指す。用語「Ｎ−アミド」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基（Ｒは本明細書中で定義する通り）を指す。用語「アシルアミノ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アミノ基を介して親部分に連結されているアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の例が、アセチルアミノ（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）である。
【００４４】
用語「アミノ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、へテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、そのいずれも、それ自体、置換されていてもよい。
【００４５】
用語「アリール」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、１、２又は３つの環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような環群は、垂下式で一緒に連結されていてもよいし、或いは縮合されていてもよい。用語「アリール」は、ベンジル、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリル、インダニル、インデニル、アニュレニル、アズレニル、テトラヒドロナフチル、及びビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００４６】
用語「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルケニル基を介して親分子部分に連結されているアリール基を指す。
【００４７】
用語「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルコキシ基を介して親分子部分に連結されているアリール基を指す。
【００４８】
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に連結されているアリール基を指す。
【００４９】
用語「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルキニル基を介して親分子部分に連結されているアリール基を指す。
【００５０】
用語「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、ベンゾイル、ナプトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【００５１】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、オキシを介して親分子部分に連結されているアリール基を指す。
【００５２】
本発明によれば、表現「アルキル基」は、線状の随意的に分枝の、及び随意的にフッ素化された基を意味すると解される。いくつかの実施形態において、６〜１２個の炭素原子を有するアルキル基は、２−メチル−ペンタン−２−イル、３，３−ジメチル−ブタン−１−イル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシルである。１〜３個の炭素原子を含む「アルキル基」は、それぞれ１〜３個の炭素原子を含む線状又は分枝の基である。好ましくは、１〜３個の炭素原子を含むアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又は２−プロピル基である。表現「アルコキシル基」は、メトキシル、エトキシル、プロピルオキシ又はイソプロピルオキシル基などの、１〜３個の炭素原子を含む基を意味すると解される。
【００５３】
用語「アリール基」は、少なくとも１つのハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルキル、アルコキシル、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル又はベンゾイル基で随意的に保護されるヒドロキシル、或いはアセチル又はベンゾイル基で随意的に保護される又は１〜１２個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキルで随意的に置換されるアミノ官能基で単置換又は二置換されることになるフェニル又はナフチル基を意味する。
【００５４】
用語「ヘテロアリール」は、チオフェニル、チアゾリル又はイミダゾリル基のように、１つ又は複数のへテロ原子で中断され、少なくとも１つのハロゲン、１〜３個の炭素原子を含むアルキル、アルコキシル、アリール基、ニトロ官能基、ポリエーテル基、ヘテロアリール基、ベンゾイル基、アルキルエステル基、カルボン酸、アセチル又はベンゾイル基で随意的に保護されるヒドロキシル、或いはアセチル又はベンゾイル基で随意的に保護される又は１〜６個の炭素原子を含む少なくとも１つのアルキルで随意的に置換されるアミノ官能基で随意的に置換されるアリール基を意味する。
【００５５】
用語「ポリエーテル基」は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ又はメトキシエトキシメトキシ基のように、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの酸素原子で中断されているポリエーテル基を意味する。
【００５６】
用語「ハロゲン原子」には、限定はされないが、フッ素、塩素又は臭素原子が含まれる。
【００５７】
用語「ベンゾ」及び「ベンズ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ６Ｈ４＝を指す。例には、ベンゾチオフェン及びベンズイミダゾールが含まれる。
【００５８】
用語「カルバメート」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、窒素又は酸末端のどちらかで親分子部分に連結されることのできる、本明細書中で定義されるように置換されていてもよい、カルバミン酸（−ＮＨＣＯＯ−）のエステルを指す。
【００５９】
用語「Ｏ−カルバミル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通り）を指す。
【００６０】
用語「Ｎ−カルバミル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基（Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通り）を指す。
【００６１】
用語「カルボニル」は、本明細書中で使用される場合、単独でならホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］を包含し、組合せ中でなら−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００６２】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又はカルボン酸塩での様に対応する「カルボン酸」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−基（Ｒは本明細書中で定義される通り）を指す。「Ｃ−カルボキシ」基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（Ｒは本明細書中で定義される通り）を指す。
【００６３】
用語「シアノ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＣＮを指す。
【００６４】
用語「シクロアルキル」又は代わりに「炭素環」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式のアルキル基（各環状部分は、３〜１２個、好ましくは５〜７個の炭素原子の環員を含む）を指し、本明細書中で定義されるように随意的に置換されるベンゾ縮合環系でもよい。このようなシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、オクタヒドロナフチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、アダマンチルなどが含まれる。「二環式」及び「三環式」は、本明細書中で使用される場合、デカヒドナプタレン、オクタヒドロナプタレンなどの縮合環系、及び多環式（多中心性）の飽和又は部分不飽和型の双方を包含すると解釈される。後者のタイプの異性体は、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、カンファー、アダマンタン、及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって概括的に例示される。
【００６５】
用語「エステル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、炭素原子の位置で連結された２つの部分を架橋しているカルボキシ基を指す。
【００６６】
用語「エーテル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、炭素原子の位置で連結された２つの部分を架橋しているオキシ基を指す。
【００６７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００６８】
用語「ハロアルコキシ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に連結されているハロアルキル基を指す。
【００６９】
用語「ハロアルキル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、前に定義された通りの意味を有するアルキル基であって、その１つ又は複数の水素がハロゲンで置き換えられているアルキル基を指す。具体的に包含されるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基である。モノハロアルキル基は、一例として、その基内に、ヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子を有することができる。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同一ハロゲン原子又は異なるハロゲン基の組合せを有することができる。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが含まれる。「ハロアルキレン」は、２ヶ所以上の位置で連結されているハロアルキル基を指す。例には、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ２−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが含まれる。
【００７０】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、完全に飽和されているか、或いは１〜３の不飽和度を含み、指定数の炭素原子及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、その窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は第４級化されていてもよい、安定な直鎖又は分枝鎖の、又は環状の炭化水素基、或いはそれらの組合せを指す。へテロ原子（単数又は複数）であるＯ、Ｎ及びＳは、該へテロアルキル基の任意の内部位置に配置されていてもよい。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、最大で２つまでのへテロ原子が連続していてもよい。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、３〜７員環、好ましくは５〜７員環の不飽和へテロ単環式環、或いは縮合環の少なくとも１つが不飽和である縮合多環式環であって、その少なくとも１つの原子がＯ、Ｓ及びＮからなる群から選択される縮合多環式環を指す。該用語は、また、そのヘテロ環式基がアリール基と縮合され、そのヘテロアリール基が他のヘテロアリール基と縮合されているか、或いはそのヘテロアリール基がシクロアルキル基と縮合されている、縮合多環式基を包含する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソキノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニルなどが含まれる。典型的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンジドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【００７２】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「ヘテロシクリル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、それぞれ、環員として少なくとも１つ、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜２個のへテロ原子を含み、その各前記へテロ原子が、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択することができ、且つ各環中に好ましくは３〜８個の環員、より好ましくは３〜７個の環員、最も好ましくは５〜６個の環員が存在する、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環式基を指す。「ヘテロシクロアルキル」及び「ヘテロシクリル」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ−オキシド、並びに炭素環式縮合環系及びベンゾ縮合環系を包含すると解釈され；さらに、双方の用語は、また、複素環式環が、本明細書中で定義される通りのアリール基、又はさらなる複素環式基に縮合されている系を包含する。本発明のヘテロシクリル基は、アジリジニル、アゼチジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどで例示される。ヘテロシクリル基は、特別に禁止されない限り、置換されていてもよい。
【００７３】
用語「ヒドラジニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、単結合で接合された２つのアミノ基、即ち−Ｎ−Ｎ−を指す。
【００７４】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＯＨを指す。
【００７５】
用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、アルキル基を介して親分子部分に連結されているヒドロキシ基を指す。
【００７６】
用語「イミノ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、＝Ｎ−を指す。
【００７７】
用語「イミノヒドロキシ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ−Ｏ−を指す。
【００７８】
句「主鎖中」は、ある基の本発明の化合物への連結点で始まる最長の繋がった又は近接した炭素原子鎖を指す。
【００７９】
用語「イソシアナト」は、−ＮＣＯ基を指す。
【００８０】
用語「イソチオシアナト」は、−ＮＣＳ基を指す。
【００８１】
句「線状原子鎖」は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される原子からなる最長の直鎖を指す。
【００８２】
用語「低級」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、１〜６個の炭素原子を含むことを意味する。
【００８３】
用語「メルカプチル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、ＲＳ−基（Ｒは本明細書中で定義される通りである）を指す。
【００８４】
用語「ニトロ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＮＯ２を指す。
【００８５】
用語「オキシ」又は「オキサ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−Ｏ−を指す。
【００８６】
用語「オキソ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、＝Ｏを指す。
【００８７】
用語「ペルハロアルコキシ」は、そのすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルコキシ基を指す。
【００８８】
用語「ペルハロアルキル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、そのすべての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。
【００８９】
用語「スルホネート」、「スルホン酸」及び「スルホニック」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＳＯ３Ｈ基、及びそのアニオン（スルホン酸は塩形成で使用されるので）を指す。
【００９０】
用語「スルファニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−Ｓ−を指す。
【００９１】
用語「スルフィニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−Ｓ（Ｏ）−を指す。
【００９２】
用語「スルホニル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００９３】
用語「Ｎ−スルホンアミド」は、ＲＳ（＝Ｏ）２ＮＲ’−基（Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである）を指す。
【００９４】
用語「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである）を指す。
【００９５】
用語「チア」及び「チオ」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−Ｓ−基、又はその酸素が硫黄で置き換えられているエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、即ちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に包含される。
【００９６】
用語「チオール」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、−ＳＨ基を指す。
【００９７】
用語「チオカルボニル」は、本明細書中で使用される場合、単独ではチオフォルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈを包含し、組合せでは−Ｃ（Ｓ）−基である。
【００９８】
用語「Ｎ−チオカルバミル」は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’−基（Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである）を指す。
【００９９】
用語「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基（Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである）を指す。
【０１００】
用語「チオシアナト」は、−ＣＮＳ基を指す。
【０１０１】
用語「トリハロメタンスルホンアミド」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２ＮＲ−基（Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである）を指す。
【０１０２】
用語「トリハロメタンスルホニル」は、Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２−基（Ｘはハロゲンである）を指す。
【０１０３】
用語「トリハロメトキシ」は、Ｘ３ＣＯ−基（Ｘはハロゲンである）を指す。
【０１０４】
用語「三置換シリル」は、本明細書中で単独又は組み合わせて使用される場合、その３つの自由原子価の位置で、本明細書中で置換アミノの定義下で挙げられている通りの基で置換されているシリコーン基を指す。例には、トリメチシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが含まれる。
【０１０５】
本明細書中のいずれの定義も、任意の他の定義と組み合わせて、混成構造基を記述するのに使用できる。慣例により、任意のこのような定義の後方の要素は、親部分に連結される要素である。例えば、混成基であるアルキルアミドは、アミド基を介して親分子に連結されているアルキル基を意味し、用語アルコキシアルキルは、アルキル基を介して親分子に連結されているアルコキシ基を意味する。
【０１０６】
基が「存在しない」と定義される場合、前記基が不在であることを意味する。
【０１０７】
用語「置換されていてもよい（随意的に置換される）」は、先行基が、置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。置換されているなら、「置換されていてもよい（随意的に置換される）」基の置換基としては、限定はされないが、次の基、又は特定の指定された基の組から、単独又は組み合わせて独立に選択される１つ又は複数の置換基を挙げることができる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級へテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、アリールチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、スルホネート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、及び低級ウレア。２つの置換基を、一緒に連結して、縮合された５、６、又は７員の、０〜３個のへテロ原子からなる炭素環式又は複素環式環、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシを形成できる。随意的に置換される基は、非置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、−ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全置換と一置換とのいずれか中間のレベル（例えば、−ＣＨ２ＣＦ３）で置換されていてよい。置換基が置換に関する限定なしに列挙される場合には、置換形態及び非置換形態の双方が包含される。置換基が「置換された」と限定されている場合には、置換形態が、特定的に指定される。さらに、必要なら、特定の部分に対して随意的な置換基の別な組を定義することができ；これらの場合、随意的な置換は、しばしば次の句「〜で置換されていてもよい」で定義される通りである。
【０１０８】
単独且つ番号指定なしで現れる用語「Ｒ」又は用語「Ｒ’」は、別途定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選択される部分を指し、それらのいずれも置換されていてよい。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように随意的に置換されるものと理解されるべきである。Ｒ基が、番号指定を有するか否かにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、・・・ｎ））を含むあらゆるＲ基、あらゆる置換基、及びあらゆる用語は、群からの選択に関して互いに独立であると理解されるべきである。任意の変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒなど）は、式又は一般構造中で１回を超えて出現し、各出現時におけるその定義は、あらゆる他の出現時における定義から独立であるものとする。当業者は、さらに、いくつかの基が、親分子に連結され得るか、或いは記載されたようなどちらかの末端から元素鎖中の位置を占めることができることを認識している。したがって、単なる例としては、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−などの非対称基は、炭素又は窒素のどちらかの位置で親部分に連結することができる。
【０１０９】
本発明の化合物中には、非対称中心が存在する。これらの中心は、キラルな炭素原子の周辺における置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」によって明示される。本発明は、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、並びにｄ−異性体及びｌ−異性体、及びこれらの混合物を含むすべての立体化学的異性形態を包含すると理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含む市販の出発原料から合成的に、或いはエナンチオマー生成物の混合物の調製、それに続くジアステレオマー混合物への転換などの分離、それに続く分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルなクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離、又は当技術分野で周知の任意のその他適切な方法によって調製できる。特定の立体化学を有する出発化合物は、市販されているか、或いは当技術分野で周知の技術で調製し、分割できる。さらに、本発明の化合物は、幾何異性体として存在できる。本発明は、シス、トランス、シン、アンチ、反対側（Ｅ）、及び同側（Ｚ）異性体、並びにこれらの適切な混合物のすべてを包含する。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、すべての互変異性体は、本発明により提供される。さらに、本発明の化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒で溶媒和された形態で存在できる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的に関して非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１１０】
光学異性体は、同一の分子式を有するが、それらが平面偏光を回転させる方向を異にする化合物である。２種の光学異性体が存在する。第１の光学異性体は、互いに鏡像である、互いに重ね合わせることのできない化合物である。これらの異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。第２の光学異性体は、鏡像ではないが、各分子が平面偏光を回転させ、光学活性と考えられる分子である。このような分子は、「ジアステレオマー」と呼ばれる。ジアステレオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向のみならず、それらの物理的特性をも異にする。用語「光学異性体」は、より詳細には、純粋な形態での、又は混合物の形態でのエナンチオマー及びジアステレオマーを包含する。
【０１１１】
用語「結合」は、２つの原子間の、又は結合によって接合される原子が、より大きな下位構造の部分と考えられるなら２つの部分間の共有結合性連結を指す。結合は、特記しない限り、単結合、二重結合、又は三重結合でよい。分子図形における２つの原子間の断続線は、その位置にさらなる結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【０１１２】
用語「併用療法」は、本開示に記載の治療を要する状態又は障害を治療するために２種以上の治療薬を投与することを意味する。このような投与は、これらの治療薬を実質上同時方式で、例えば、固定された活性成分比率を有する単一カプセルでの、又は各活性成分用の複数の別個のカプセルで共投与することを包含する。加えて、このような投与は、また、それぞれの種類の治療薬を逐次的方式で使用することを包含する。どちらの場合においても、治療計画は、本明細書に記載の状態又は障害を治療する上で薬物併用の有益な効果を提供する。
【０１１３】
本明細書中で、「カンナビノイド受容体モジュレーター」は、後に本明細書中で概略的に説明するカンナビノイド受容体アッセイで測定した場合に、約１００μＭを超えない、より典型的には約５０μＭを超えない、カンナビノイド受容体の活性に関するＥＣ５０又はＩＣ５０を示す化合物を指すのに使用される。「ＥＣ５０」は、カンナビノイド受容体の活性を最大半量レベルまで活性化するモジュレーター濃度である。「ＩＣ５０」は、カンナビノイド受容体の活性を最大半量レベルまで低下させるモジュレーター濃度である。この試験は、例示段階中に行なわれる。
【０１１４】
本明細書に記載の用語「モジュレーター」は、任意の周知の、又は今なお未発見／未同定のカンナビノイド受容体における、完全アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニストとして、又はアンタゴニストとして作用する任意の化合物を意味する。
【０１１５】
本明細書に記載の化合物は、カンナビノイド受容体に対して調節活性を示すことが発見されており、本明細書に記載のアッセイで測定すると、約１０μＭを超えない、より好ましくは約５μＭを超えない、さらにより好ましくは約１μＭを超えない、最も好ましくは約２００ｎＭを超えない、カンナビノイド受容体に関するＥＣ５０又はＩＣ５０を示す。
【０１１６】
句「治療上有効な」は、疾患又は障害を治療するのに使用される活性成分の量を限定することを意図している。この量は、前記疾患又は障害を弱める又は排除する目標を達成するであろう。
【０１１７】
用語「治療上許容される」は、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な便益／リスク比と釣り合い、且つそれらの意図した使用に対して効果的である化合物（又は、塩、プロドラッグ、互変異性体、対イオンの形態など）を指す。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、患者の「治療」に対する言及は、予防を包含すると解釈される。用語「患者」は、ヒトを含むすべての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギが含まれる。好ましくは、患者はヒトである。
【０１１９】
用語「プロドラッグ」は、インビボでより活性になる化合物を指す。本発明のいくつかの化合物は、「薬物の加水分解及びプロドラッグの代謝：化学、生化学、及び酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＨＣＡ、チューリッヒ、スイス、２００３中に記載されているように、プロドラッグとしても存在できる。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて当該化合物を提供する、構造的に修飾された形態の化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外の環境中で化学的又は生化学的方法で当該化合物に転化され得る。例えば、プロドラッグは、経皮パッチ型貯蔵器中に適切な酵素又は化学試薬と共に配置された場合に、ある化合物に徐々に転化され得る。プロドラッグは、いくつかの状況で、当該化合物又は親薬物よりも投与するのが容易である可能性があるので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物がそうでないのに、経口投与によって生体内で利用できる可能性がある。プロドラッグは、医薬組成物中で、親薬物に優る改善された溶解性を有する可能性もある。プロドラッグの加水分解又は酸化活性化に依拠するものなどの広範な種類のプロドラッグ誘導体が、当技術分野で周知である。限定はされないが、プロドラッグの一例が、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。さらなる例には、化合物のペプチジル誘導体が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物は、治療上許容される塩として存在できる。本発明は、塩、特に酸付加塩の形態での前に挙げた化合物を包含する。適切な塩には、有機及び無機酸のどちらを用いて形成される塩も含まれる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容される。しかし、医薬として許容し得ない塩も、当該化合物を調製及び精製する上で有用性を有する可能性がある。塩基付加塩も、形成することができ、薬学的に許容される可能性がある。塩の調製及び選択に関するより完全な考察については、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ「医薬用塩：特性、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨＡ、チューリッヒ、スイス、２００２を参照されたい。
【０１２１】
用語「治療上許容される塩」は、本明細書中で使用される場合、水溶性若しくは油溶性又は分散性であり、且つ本明細書中で定義されるように治療上許容される、本発明化合物の塩又は対イオン形態を表す。塩は、化合物の最後の単離及び精製中に、或いは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製できる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ−アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重亜硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ−マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（ｐ−トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また、本発明化合物中の塩基性基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物で；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸で；及びデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル（ｓｔｅｒｙｌ）の塩化物、臭化物、及びヨウ化物で；並びにベンジル及びフェネチルの臭化物で第４級化することができる。治療上許容される付加塩を形成するのに採用できる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸が含まれる。塩は、化合物にアルカリ金属又はアルカリ土類金属のイオンを配位させることによっても形成できる。それゆえ、本発明は、本発明化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩などを企図している。
【０１２２】
塩基付加塩は、化合物の最終の単離及び精製中に、カルボキシ基と、水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基の金属カチオンとの、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンとの反応によって調製することができる。治療上許容される塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムなどの非毒性第４級アミンカチオン、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンが含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用なその他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。
【０１２３】
化合物の塩は、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製できる。本特許に記載の新規な化合物は、限定はされないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを始めとする非毒性の無機又は有機塩基から調製される薬学的に許容される塩の形態で調製できる。薬学的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級、第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及びアルグミン（ａｒｇｍｉｎｅ）などの塩基性イオン交換樹脂、ベタイン、カフェイン、コリン、エチルアミン、２−ジエチルアミノエタノ（２−ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏ）、１，２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリスヒドロキシルメチルアミノメタン、トリプロピルアミン、及びトロメタミンの塩が含まれる。
【０１２４】
本特許に記載の新規化合物が塩基性であるなら、塩は、限定はされないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、フマル酸、アルキルスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファー酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、イセチオン酸（ｉｓｅｔｈｏｎｉｃ）、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、及びコハク酸を始めとする非毒性の無機又は有機酸から調製される薬学的に許容される塩の形態で調製できる。
【０１２５】
本発明の化合物をそのままの化学物質として投与することも可能性であるが、それらを医薬製剤として提供することもできる。したがって、本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物を、その１種以上の薬学的に許容される担体及び随意的に１種以上のその他の治療用成分と共に含有する医薬製剤を提供する。担体（単数又は複数）は、製剤中の他の成分と適合性があり、且つその受容者に対して有害でないという意味において、「許容される」ものでなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。当技術分野、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ中で判っているような、適切な任意の周知の技術、担体、及び賦形剤を使用できる。本発明の医薬組成物は、それ自体周知である方式で、例えば、通常的な混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、摩砕、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮処理の手段によって製造できる。
【０１２６】
製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下、及び眼内を含む）投与に適した製剤が含まれるが、最も適切な経路は、例えば、受容者の状態及び障害に左右される可能性がある。製剤は、好都合には単位剤形で提供され、製薬の技術分野で周知の任意の方法で調製できる。すべての方法が、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物（「活性成分」）を１種以上の補助成分を構成する担体と合わせるステップを包含する。一般に、製剤は、活性成分を液状担体又は微細に粉砕された固体担体と、或いはその双方と均一且つ完全に合わせ、次いで必要なら、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【０１２７】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を、粉末又は顆粒として；水性液若しくは非水性液中の溶液又は懸濁液として；或いは水中油型乳液若しくは油中水型乳液として含有する、カプセル、カシェ剤又は錠剤などの別々の単位として提供できる。活性成分は、ボーラス剤、舐剤又はペーストとして提供することもできる。
【０１２８】
経口で使用できる医薬調製物には、錠剤、ゼラチンから作られる押嵌式カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤から作られる軟質密閉カプセルが含まれる。錠剤は、随意的に１種以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって作製できる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を、結合剤、不活性希釈剤、滑沢剤、界面活性又は分散剤と随意的に混合して圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液状希釈剤で湿らした粉末化合物の混合物を成形することによって作製できる。錠剤は、随意的に、被覆するか、或いは切り込みを入れることができ、且つその中の活性成分の徐放出又は制御放出を提供するように製剤することができる。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に適した用量であるべきである。押嵌式カプセルは、活性成分を、乳糖などの増量剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び随意的に、安定剤、との混合物の状態で含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁することができる。加えて、安定剤を添加できる。糖衣錠の芯は、適切な被覆で提供される。この目的の場合、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒若しくは溶媒混合物を含んでいてもよい濃縮糖溶液を使用できる。活性化合物の用量の様々な組合せを識別する又は特徴付けるために、錠剤又は糖衣錠の被覆に染料又は顔料を添加することができる。
【０１２９】
経口経路を介して投与するのに適切な製剤の一例は、０．６０ｇの例１６の化合物、１０．００ｇのＮＭＰ、６４．４０ｇのＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ１９４４ＣＳ、及び２５．００ｇのＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）を含有する。
【０１３０】
化合物は、注射、例えばボーラス注射又は連続点滴による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、例えば、アンプル中の単位剤形で、又は保存剤を添加した多回投与容器で提供できる。該組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又は乳液などの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤用薬剤を含有することができる。該製剤は、単回投与又は多回投与容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル瓶で提供することができ、無菌の液状担体、例えば、生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水を使用直前に添加することだけが必要とされる、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵できる。即席注射用の溶液及び懸濁液は、前に説明した類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製できる。
【０１３１】
非経口投与用の製剤には、活性化合物の、水性及び非水性（油性）無菌注射溶液（抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び該製剤に意図した受容者の血液との等張性を付与する溶質を含有していてもよい）、並びに水性及び非水性無菌懸濁液（懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい）が含まれる。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、或いはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を高める物質を含有することができる。随意的に、該懸濁液は、適切な安定剤、又は化合物の溶解性を高めて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有することもできる。
【０１３２】
非経口経路を介して投与するのに適切な製剤の一例は、１．００ｇの例３の化合物、３０．００ｇのＮＭＰ、３０．００ｇのプロピレングリコール、１０．００ｇのＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬＰ、１０．００ｇのＥｔＯＨ（９５％）、及び１９．００ｇの生理食塩水溶液を含有する。
【０１３３】
前に説明した製剤に加え、化合物は、デポ製剤としても製剤できる。このような長期作用製剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋内）で、又は筋内注射で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー性若しくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳液として）又はイオン交換樹脂を用いて、或いは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤できる。
【０１３４】
頬側又は舌下投与の場合、組成物は、通常方式で製剤された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、又はゲルの形態を取ることができる。このような組成物は、活性成分を、蔗糖及びアラビアゴム若しくはトラガカントゴムなどの風味基材中に含有することができる。
【０１３５】
化合物は、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、又はその他のグリセリドなどの通常的坐剤基材を含む、坐剤又は留置浣腸剤などの直腸用組成物の状態に製剤することもできる。
【０１３６】
本発明の化合物は、局所で、即ち非全身投与で投与することができる。これには、本発明の化合物の表皮又は口腔への外部的適用、及びこのような化合物の耳、眼及び鼻への点滴注入が含まれ、その結果、化合物は血流に有意には流入しない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹膜内、及び筋内投与を指す。
【０１３７】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなど、皮膚を通って炎症部位に浸透するのに適した固形、液体又は半液体の製剤、及び眼、耳又は鼻へ投与するのに適した点滴薬が含まれる。活性成分は、局所投与の場合、該製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％を占めることができる。しかし、活性成分は、該製剤の１０％ｗ／ｗのような多くを占めることができるが、好ましくは該製剤の５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．０１％〜１％ｗ／ｗを占める。
【０１３８】
本発明による医薬組成物は、より詳細には、局所経路を介して皮膚及び粘膜を治療することを意図しており、液体形態、軟膏又はクリームなどの半液体形態、或いは粉末などの固体形態でよい。それは、制御放出を可能にするポリマー性微小球又はポリマーパッチ、及びヒドロゲルなどの懸濁液の形態でもよい。この局所用組成物は、無水形態、水性形態、又は乳液の形態でよい。化合物は、該組成物の総重量に対して一般には０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％の濃度で局所的に使用される。
【０１３９】
局所経路を介する投与に適切な製剤の一例は、３．００ｇの例１３の化合物、３５．００ｇのＮＭＰ、２５．００ｇのＬＡＢＲＡＳＯＬ（登録商標）、１５．００ｇのオレイン酸、１２．００ｇのＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標）８８８ＡＴＯ、及び１０．００ｇのＥｔＯＨを含有する。
【０１４０】
本明細書中で提供される化合物は、また、化粧料、特に身体及び毛髪の衛生での、より詳細には皮膚の脂質代謝を調節及び／又は回復するための応用を提供することができる。
【０１４１】
生理学的に許容される支持体中に、身体又は毛髪の衛生のための本明細書に記載の化合物の少なくとも１種を含有する組成物の化粧料としての使用が提供される。化粧上許容される支持体中、少なくとも１種の化合物並びに／或いはその光学若しくは幾何異性体又はそれらの塩を含有する化粧用組成物は、液体形態、軟膏、クリームなどの半液体形態、又は粉末などの固体形態でよい。それは、制御放出を可能にするポリマー性微小球若しくはポリマーパッチ、及びヒドロゲルなどの懸濁液の形態でもよい。この局所組成物は、無水形態、水性形態、又は乳液の形態でよい。該化粧用組成物中の化合物濃度は、該組成物の総重量に対して０．００１重量％〜５重量％である。最後に、本発明の一主題は、少なくとも１種の本明細書中で提供される化合物を含有する組成物を皮膚に塗布することにある、皮膚の質を高めるための化粧方法である。
【０１４２】
吸入で投与する場合、本発明による化合物は、好都合には、吹込み器、加圧ネブライザーパック、又はエアロゾル噴霧を送達するのに好都合なその他の手段から送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適切な気体などの適切な噴射剤を含有することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって定めることができる。別法として、吸入又は吹込みによって投与する場合、本発明による化合物は、乾燥粉末組成物の形態、例えば、該化合物と乳糖又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を取ることができる。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックの形態で提供することができ、それらの形態から、吸入器又は吹込み器の助けで粉末を投与できる。
【０１４３】
好ましい単位投与製剤は、活性成分の本明細書中に後で挙げるような有効投与量又はその適切な画分を含有する製剤である。
【０１４４】
特に前に言及した成分に加え、本発明の製剤は、当該製剤型に関連する当技術分野で通常的なその他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、風味剤を含むことができることを理解されるべきである。
【０１４５】
本発明の化合物は、経口又は注射を介して、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与できる。ヒト成人に対する投与量範囲は、一般に５ｍｇ〜２ｇ／日である。個別的単位で提供される錠剤又はその他の提供形態は、好都合には、そのような投与量の、又は例えば５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する単位の複数回での同量として有効である量の本発明の化合物を含有し得る。
【０１４６】
本発明によるいくつかの化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日量を１〜３回に分けて投与できる。さらに、いくつかの化合物は、組成物の重量に対して一般には０．００１重量％〜１０重量％、好ましくは０．０１重量％〜１重量％の濃度で、全身性で使用できる。
【０１４７】
単一剤形を製造するのに担体材料と合わせることのできる活性成分量は、治療される宿主及び個々の投与方式に応じて異なる。
【０１４８】
本発明の化合物は、各種方式、例えば、経口、局所、又は注射によって投与できる。患者に投与される化合物の正確な量については、担当医師が責任を負う。任意の個々の患者に対する具体的な投与量レベルは、採用される具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬物、治療される正確な障害、及び治療される徴候又は状態の重症度を含む各種の因子によって左右される。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて変更できる。
【０１４９】
いくつかの例で、本明細書に記載の複素環式化合物（又はその薬学的に許容される塩、エステル、若しくはプロドラッグ）の少なくとも１種を別の治療薬と併用して投与することが適切である可能性がある。単なる例として、本明細書中の化合物の１つを服用することによって患者が体験する副作用の１つが、高血圧であるなら、当初の治療薬と併用して抗高血圧薬を投与することが適切である可能性がある。或いは、単なる例として、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性を、アジュバントを投与することによって高めることができる。（即ち、アジュバントは、独力では微小な治療上の利益を有するだけであるが、別の治療薬と併用すると、患者に対する総合的な治療上の利益を高める）。或いは、単なる例として、患者が体験する利益を、本明細書に記載の化合物の１つを、やはり治療上の利益を有する別の治療薬（治療計画も含む）と共に投与することによって高めることができる。単なる例として、本明細書に記載の化合物の１つを投与することを含む疼痛の治療において、高められた治療上の利益を、患者に別の疼痛治療薬を提供することによってももたらすことができる。いずれの場合も、治療される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が体験する総合的利益は、単純に、２つの治療薬を相加したものでもよいし、或いは患者は、相乗的な利益を体験する場合もある。
【０１５０】
可能な併用療法の具体的な非制限的例は、本発明化合物を、不活性又は活性化合物、或いは湿潤剤、風味増強剤、保存剤、安定剤、湿度調節剤、ｐＨ調整剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂ遮蔽剤、抗酸化剤、脱色剤（ヒドロキノン又は麹酸など）、皮膚軟化剤、保湿剤（例えば、グリセロール、ＰＥＧ４００、又は尿素）、抗脂漏又は抗アクネ剤（過酸化ベンゾイルなど）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン及びテトラサイクリン）、抗真菌剤（ケトコナゾールなど）、毛髪再生促進剤（例えば、Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノピリミジン３−オキシド））、非ステロイド性抗炎症薬、カロテノイド（特にｐ−カロテン）、抗乾癬薬（アントラリン及びその誘導体など）、レチノイド（即ち、ＲＡＲ又はＲＸＲ受容体リガンド）、コルチコステロイド又はエストロゲン、α−ヒドロキシ酸及びα−ケト酸又はその誘導体（乳酸、リンゴ酸、クエン酸、さらにはこれらの塩、アミド又はエステルなど）、或いはｐ−ヒドロキシ酸又はその誘導体（サリチル酸及びその塩、アミド又はエステルなど）、イオンチャネル遮断薬（カリウムチャネル遮断薬など）を始めとする他の薬剤と一緒に使用することを含み、或いは代わりに、より詳細には、免疫系を妨害することが知られている薬剤と併用する医薬組成物の場合、抗痙攣薬には、限定はされないが、トピラメート、トピラメートの類似体、カルバマゼピン、バルプロン酸、ラモトリジン、ガバペンチン、フェニトインなど、及びその混合物又は薬学的に許容される塩が含まれる。言うまでもなく、当業者は、これらの組成物に添加される他の化合物（単数又は複数）を、複素環式化合物に本質的に付随する有利な特性が、考えた添加によって有害な影響を受けない、又は実質的に受けないように選択するよう配慮するであろう。
【０１５１】
いずれの場合も、複数の治療薬（その少なくとも１種は本発明の化合物である）は、任意の順序で、或いはさらには同時的に投与できる。同時なら、複数の治療薬は、単一の一体化した形態で、又は複数の形態（単なる例として、単一のピルとして又は２種の別個のピルとして）で提供できる。治療薬の一方を、複数回投与で与えることができ、或いは双方を複数回投与として与えることができる。同時でないなら、複数の投与間のタイミングは、数分から４週間までの範囲の任意の継続時間でよい。
【０１５２】
したがって、別の態様において、このような治療を必要とするヒト又は動物対象におけるカンナビノイド受容体介在性障害の治療方法が、本明細書中で提供され、該方法は、それを必要とする対象に、障害を低減又は予防するのに有効な量の複素環式化合物を、前記障害を治療するための当技術分野で周知の少なくとも１種の付加的薬剤と併用して投与するステップを含む。
【０１５３】
関連する態様において、少なくとも１種の本明細書に記載の新規複素環式化合物を有する治療用組成物は、カンナビノイド介在性障害を治療するための１種以上の付加的薬剤と併用して投与できる。
【０１５４】
さらに、このような治療を必要とするヒト又は動物対象におけるいくつかの疾患及び症状の治療方法が、本明細書中で提供される。本明細書に記載の複素環式化合物は、神経因性疼痛、依存症（ニコチン、コカイン、オピオイド、ハシシュ、マリファナ、アルコール依存、食物を含む）、癌（黒色腫、リンパ腫、及び神経膠腫を含む）、自己免疫性炎症を含む炎症、心血管疾患、肝線維症、肥満、骨粗鬆症及びその他の骨疾患の治療において、単独で、又は他の薬剤及び化合物と併用して使用できる。本明細書中で開示される化合物を使用するさらなる症状には、ざ瘡、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、不安、痙縮及び振戦、膀胱機能不全、流産及び子宮外妊娠の予防、トゥーレット病、パーキンソン病、脳卒中、緑内障及び眼内圧を含む眼のその他の疾患、下痢、並びに悪心が含まれる。このような上記の治療のそれぞれは、このような疾患又は症状を低減又は予防するために、それを必要とする対象に治療上有効な量の本明細書に記載の複素環式化合物を投与するステップを含む。
【０１５５】
本発明の化合物及び製剤は、ヒトの治療に有用であるうえに、哺乳動物、げっ歯動物などの伴侶動物、外来動物及び農場動物の獣医学的治療でも有用である。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、及びネコが含まれる。本発明の複素環式化合物は、神経の増殖及び発生でも有用である。
【０１５６】
したがって、本明細書に記載の化合物は、カンナビノイド受容体が関連する症候群、障害又は疾患、例えば、限定はされないが、緑内障などの眼の病訴、疼痛、食欲制御、代謝調節、糖尿病、社会及び気分障害、発作関連障害、物質乱用障害、学習、認知及び／又は記憶障害、腸障害、胃腸障害、呼吸障害、歩行活動障害、運動障害、免疫障害又は炎症障害、並びに器官収縮及び筋痙攣の制御を治療、改善又は予防する方法において、単独で、又は別の薬剤若しくは化合物と併用して使用できる。
【０１５７】
本明細書中で提供される化合物は、また、学習、認知及び／又は記憶を高めること、細胞増殖を調節すること、神経保護を提供することなどにおいて有用であり得る。本明細書中で提供される化合物は、また、細胞の分化及び増殖に関連している角化障害に付随する皮膚科学的病訴の治療、特にざ瘡の治療、細胞増殖障害を伴う又は伴わないその他の皮膚科学的病訴、特にすべての形態の乾癬の治療、すべての皮膚又は表皮増殖の治療、免疫学的要素を伴う皮膚科学的又は一般的病訴の処置、ＵＶ照射線への曝露によって引き起こされる皮膚障害の処置における瘢痕形成障害の予防又は治療、さらには、皮脂分泌機能障害の抑制、皮膚の老化の修復又は抑制、色素形成障害の処置における瘢痕形成障害の予防又は治療に使用できる。
【０１５８】
歴史的に、カンナビノイド製剤は、何世紀もの間、医療及び英気回復のために使用されてきた。カンナビノイドは、大麻（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ  Ｌ．）中に存在する。主な活性成分であるテトラヒドロカンナビノール（Δ９−ＴＨＣ）の同定は、１９６４年になされている。Ｇａｏｎｉ  Ｙ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  Ｒ「ハシシュの活性成分の単離、構造、及び部分合成（Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ａｎｄ  Ｐａｒｔｉａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｏｆ  Ｈａｓｈｉｓｈ）」Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １９６４，８６：１６４６〜７。内在性カンナビノイド系は、１９９０年代初期に解明された。現在、ＧＰＣＲファミリーに属する２つの受容体ＣＢ１及びＣＢ２、５つの内因性脂質リガンド、並びにそれらの合成及び代謝に関与する酵素が同定されている。Ｍａｔｓｕｄａ  ＬＡ，Ｌｏｌａｉｔ  ＳＪ，Ｂｒｏｗｎｓｔｅｉｎ  ＭＪ，Ｙｏｕｎｇ  ＡＣ，Ｂｏｎｎｅｒ  ＴＩ「カンナビノイド受容体の構造及びクローン化ｃＤＮＡの機能発現（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｌｏｎｅｄ  ｃＤＮＡ）」Ｎａｔｕｒｅ  １９９０，３４６：５６１〜４。
【０１５９】
ＣＢ１は、中枢神経系中（大脳基底核、小脳、海馬及び皮質に最高の密度レベルで）、並びに末梢神経系中（精巣、眼、膀胱及び脂肪細胞など）で豊富に発現される。ＣＢ２は、免疫組織、並びに胸線、骨髄、脾臓、膵臓などの細胞、並びに神経膠腫及び皮膚腫瘍細胞中で主として発現される。
【０１６０】
ＣＢ２受容体及びそれらの遺伝子転写物は、脳中に広範に分布されていることが最近立証されている。脳中でのＣＢ２免疫反応性の多巣性発現は、ＣＢ２受容体が脳中で役割を演じ、鬱病及び物質乱用に関連している可能性があることを示唆している。例えば、Ｏｎａｉｖｉ  ＥＳ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ  Ｈ，Ｇｏｎｇ  Ｊ−Ｐ，Ｐａｔｅｌ  Ｓ，Ｐｅｒｃｈｕｋ  Ａ，Ｍｅｏｚｚｉ  ＰＡ，Ｍｙｅｒｓ  Ｌ，Ｍｏｒａ  Ｚ，Ｔａｇｌｉａｆｅｒｒｏ  Ｐ，Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｅ，Ｂｒｕｓｃｏ  Ａ，Ａｋｉｎｓｈｏｌａ  ＢＥ，Ｌｉｕ  Ｑ−Ｒ，Ｈｏｐｅ  Ｂ，Ｉｗａｓａｋｉ  Ｓ，Ａｒｉｎａｍｉ  Ｔ，Ｔｅａｓｅｎｆｉｔｚ  Ｌ，Ｕｈｌ  ＧＲ「脳中でのカンナビノイドＣＢ２受容体の存在及び機能発現の発見（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ）」Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００６，１０７４：５１４〜５３６；Ｂｅｒｇｈｕｉｓ  Ｐ，Ｒａｊｎｉｃｅｋ  ＡＭ，Ｍｏｒｏｚｏｖ  ＹＭ，Ｒｏｓｓ  ＲＡ，Ｍｕｌｄｅｒ  Ｊ，Ｕｒｂａｎ  ＧＭ，Ｍｏｎｏｒｙ  Ｋ，Ｍａｒｓｉｃａｎｏ  Ｇ，Ｍａｔｔｅｏｌｉ  Ｍ，Ｃａｎｔｙ  Ａ，Ｉｒｖｉｎｇ  ＡＪ，Ｋａｔｏｎａ  Ｉ，Ｙａｎａｇａｗａ  Ｙ，Ｒａｋｉｃ  Ｐ，Ｌｕｔｚ  Ｂ，Ｍａｃｋｉｅ  Ｋ，Ｈａｒｋａｎｙ  Ｔ「脳の配線：内在性カンナビノイド型神経接続（Ｈａｒｄｗｉｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｂｒａｉｎ：Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｓｈａｐｅ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，３１６：１２１２〜１２１６；Ｋａｌｓｉ  Ｖ，Ｆｏｗｌｅｒ  ＣＪ「治療洞察：多発性硬化症に付随する膀胱機能不全（Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｉｎｓｉｇｈｔ：Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  Ｕｒｏｌ  ２００５，２：４９２〜５０１；Ｋａｔｈｕｒｉａ  Ｓ，Ｇａｅｔａｎｉ  Ｓ，Ｆｅｇｌｅｙ  Ｄ，Ｖａｌｉｎｏ  Ｆ，Ｄｕｒａｎｔｉ  Ａ，Ｔｏｎｔｉｎｉ  Ａ，Ｍｏｒ  Ｍ，Ｔａｒｚｉａ  Ｇ，Ｒａｎａ  ＧＬ，Ｃａｌｉｇｎａｎｏ  Ａ，Ｇｉｕｓｔｉｎｏ  Ａ，Ｔａｔｔｏｌｉ  Ｍ，Ｐａｌｍｅｒｙ  Ｍ，Ｃｕｏｍｏ  Ｖ，Ｐｉｏｍｅｌｌｉ  Ｄ「アナンダミド加水分解の遮断を介する不安の調節（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００３，９：７６〜８１；Ｂａｋｅｒ  Ｄ，Ｐｒｙｃｅ  Ｇ，Ｃｒｏｘｆｏｒｄ  ＪＬ，Ｂｒｏｗｎ  Ｐ，Ｐｅｒｔｗｅｅ  ＲＧ，Ｈｕｆｆｍａｎ  ＪＷ，Ｌａｙｗａｒｄ  Ｌ「多発性硬化症モデルにおけるカンナビノイド調節性痙縮及び振戦（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｔｒｅｍｏｒ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ）」Ｎａｔｕｒｅ  ２０００，４０４：８４〜８７を参照されたい。さらに、内在性カンナビノイド系は、アレルギー性接触皮膚炎に関連している。Ｋａｒｓａｋ  Ｍ，Ｇａｆｆａｌ  Ｅ，Ｄａｔｅ  Ｒ，Ｗａｎｇ−Ｅｃｋｈａｒｄｔ  Ｌ，Ｒｅｈｎｅｌｔ  Ｊ，Ｐｅｔｒｏｓｉｎｏ  Ｓ，Ｓｔａｒｏｗｉｃｚ  Ｋ，Ｓｔｅｕｄｅｒ  Ｒ，Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒ  Ｅ，Ｃｒａｖａｔｔ  Ｂ，Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  Ｒ，Ｂｕｅｔｔｎｅｒ  Ｒ，Ｗｅｒｎｅｒ  Ｓ，Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  Ｖ，Ｔｕｔｉｎｇ  Ｔ，Ｚｉｍｍｅｒ  Ａ「内在性カンナビノイド系を介するアレルギー性接触皮膚炎の減弱（Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，３１６：１４９４〜７。
【０１６１】
加えて、ＣＢ１受容体の活性化が、食物摂取の増加及び体重増加につながるとの研究は、食物摂取及び体重を含むいくつかの生理学的機能におけるカンナビノイド系の役割に対する支持を提供する。Ｆｒｉｄｅ  Ｅ．「中枢神経系における内在性カンナビノイド−概観（Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ−ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ  Ｅｓｓｅｎｔ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ２００２，６６：２２１〜３３。続いて、ＣＢ１受容体の遮断は、食物摂取を低下させ、体重低下につながる。Ｖａｎ  Ｇａａｌ  ＬＦ，Ｒｉｓｓａｎｅｎ  ＡＭ，Ｓｃｈｅｅｎ  ＡＪ，Ｚｉｅｇｌｅｒ  Ｏ，Ｒｏｓｓｎｅｒ  Ｓ「カンナビノイド−１受容体遮断薬リモナバントの体重低下に対する効果、及び過体重患者における心血管のリスク因子：ＲＩＯ−欧州研究からの１年間の成果（Ｅｆｆｅｃｔｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ  Ｏｎ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｉｓｋ  Ｆａｃｔｏｒｓ  Ｉｎ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ：１−Ｙｅａｒ  Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  ＲＩＯ−Ｅｕｒｏｐｅ  Ｓｔｕｄｙ）」Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ２００５，３６５：１３８９〜１３９７。
【０１６２】
ＣＢ１／ＣＢ２受容体のモジュレーターは、様々な臨床又は前臨床研究において使用されている。Ｓｔｅｆｆｅｎｓ  Ｓ，Ｖｅｉｌｌａｒｄ  ＮＲ，Ａｒｎａｕｄ  Ｃ，Ｐｅｌｌｉ  Ｇ，Ｂｕｒｇｅｒ  Ｆ，Ｓｔａｕｂ  Ｃ，Ｚｉｍｍｅｒ  Ａ，Ｆｒｏｓｓａｒｄ  Ｊ−Ｌ，Ｍａｃｈ  Ｆ「低用量経口カンナビノイド療法はマウスでのアテローム性動脈硬化症の進行を低下させる（Ｌｏｗ  Ｄｏｓｅ  Ｏｒａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ）」Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３４：７８２〜７８６。例えば、ＣＢ１アゴニストが、悪心、トゥーレット病、パーキンソン病、緑内障、癌、下痢、及び脳卒中の治療に使用されている。Ｇｕｚｍａｎ  Ｍ「カンナビノイド：潜在的抗癌薬（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ）」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３：７４５〜７５５。さらに、ＣＢ２アゴニストは疼痛、神経膠腫、リンパ腫、及び炎症の治療に使用されている。Ｍａｒｅｓｚ  Ｋ，Ｐｒｙｃｅ  Ｇ，Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ  ＥＤ，Ｍａｒｓｉｃａｎｏ  Ｇ，Ｃｒｏｘｆｏｒｄ  ＪＬ，Ｓｈｒｉｖｅｒ  ＬＰ，Ｌｅｄｅｎｔ  Ｃ，Ｃｈｅｎｇ  Ｘ，Ｃａｒｒｉｅｒ  ＥＪ，Ｍａｎｎ  ＭＫ，Ｇｉｏｖａｎｎｏｎｉ  Ｇ，Ｐｅｒｔｗｅｅ  ＲＧ，Ｙａｍａｍｕｒａ  Ｔ，Ｂｕｃｋｌｅｙ  ＮＥ，Ｈｉｌｌａｒｄ  ＣＪ，Ｌｕｔｚ  Ｂ，Ｂａｋｅｒ  Ｄ，Ｄｉｔｔｅｌ  ＢＮ「神経上のカンナビノイド受容体ＣＢ１及び自己反応性Ｔ細胞上のＣＢ２を介するＣＮＳ自己免疫性炎症の直接抑制（Ｄｉｒｅｃｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ＣＮＳ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｖｉａ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＣＢ１  ｏｎ  Ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ＣＢ２  ｏｎ  Ａｕｔｏｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｔ  Ｃｅｌｌｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００７，１３：４９２〜４９７。
【０１６３】
さらに、ＣＢ１アンタゴニストは、肥満及び依存症の治療に使用されている。Ｃｒｏｗｌｅｙ  ＶＥＦ，Ｙｅｏ  ＧＳＨ，Ｏ’Ｒａｈｉｌｌｙ  Ｓ「肥満療法：エネルギー摂取／消費バランスシートの変更（Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａｌｔｅｒｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｉｎｔａｋｅ−ａｎｄ−Ｅｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓｈｅｅｔ）」Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２，１：２７６〜２８６；Ｔｒａｎｇ  Ｔ，Ｓｕｔａｋ  Ｍ，Ｊｈａｍａｎｄａｓ  Ｋ「オピオイド耐性の発生及び維持におけるカンナビノイド（ＣＢ１）受容体の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ（ＣＢ１）−Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｏｆ  Ｏｐｉｏｉｄ  Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００７，１４６：１２７５〜１２８８；Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｃｌｅｒｃ  Ｆ，Ｊｕｌｉｅｎ  Ｂ，Ｇｒｅｎａｒｄ  Ｐ，Ｖａｎ  Ｎｈｉｅｕ  ＪＴ，Ｄｅｖｅａｕｘ  Ｖ，Ｌｉ  Ｌ，Ｓｅｒｒｉｅｒｅ−Ｌａｎｎｅａｕ  Ｖ，Ｌｅｄｅｎｔ  Ｃ，Ｍａｌｌａｔ  Ａ，Ｌｏｔｅｒｓｚｔａｊｎ  Ｓ「ＣＢ１カンナビノイド受容体拮抗作用：肝線維症治療のための新戦略（ＣＢ１  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  Ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００６，１２：６７１〜６７６。例えば、ＣＢ１アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、マウスの食物摂取を低下させる。Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  Ｖ，Ｇｏｐａｒａｊｕ  ＳＫ，Ｗａｎｇ  Ｌ，Ｌｉｕ  Ｊ，Ｂａｔｋａｉ  Ｓ，Ｊａｒａｉ  Ｚ，Ｆｅｚｚａ  Ｆ，Ｍｉｕｒａ  ＧＩ，Ｐａｌｍｉｔｅｒ  ＲＤ，Ｓｕｇｉｕｒａ  Ｔ，Ｋｕｎｏｓ  Ｇ「レプチン調節性内因性カンナビノイドは食物摂取の維持に関与している（Ｌｅｐｔｉｎ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ａｒｅ  Ｉｎｖｏｌｖｅｄ  Ｉｎ  Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｔａｋｅ）」Ｎａｔｕｒｅ  ２００１，４１０：８２２〜５。また、ＣＢ１カンナビノイドアンタゴニストは、薬物依存症を治療するのに引用されている。Ｍａｌｄｏｎａｄｏ  Ｒ，Ｖａｌｖｅｒｄｅ  Ｏ，Ｂｅｒｒｅｎｄｅｒｏ  Ｆ「薬物依存症における内因性カンナビノイド系の関与（Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）」Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６，２９：２２５〜３２。カンナビノイドは、癌及び炎症状態の双方で生じる深部組織痛覚過敏を減弱する。Ｋｅｈｌ  ＬＪ，Ｈａｍａｍｏｔｏ  ＤＴ，Ｗａｃｎｉｋ  ＰＷ，Ｃｒｏｆｔ  ＤＬ，Ｎｏｒｓｔｅｄ  ＢＤ，Ｗｉｌｃｏｘ  ＧＬ，Ｓｉｍｏｎｅ  ＤＡ「カンナビノイドアゴニストは、癌及び炎症性筋痛の動物モデルにおいて深部組織痛覚過敏を特異的に減弱する（Ａ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  Ｄｅｅｐ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  Ｉｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａ��ｏｒｙ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｐａｉｎ）」Ｐａｉｎ  ２００３，１０３：１７５〜８６。カンナビノイドは、また、骨粗鬆症及びその他の骨疾患を治療するための優れた潜在能力を有する。Ｉｄｒｉｓ  ＡＩ，ｖａｎ’ｔ  Ｈｏｆ  ＲＪ，Ｇｒｅｉｇ  ＩＲ，Ｒｉｄｇｅ  ＳＡ，Ｂａｋｅｒ  Ｄ，Ｒｏｓｓ  ＲＡ，Ｒａｌｓｔｏｎ  ＳＨ「カンナビノイド受容体による骨量、骨損失及び破骨細胞活性の調節（Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｓｓ，Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂｙ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００５，１１：７７４〜９。カンナビノイドは、眼内圧を低下させることができる。Ｓｚｃｚｅｓｎｉａｋ  ＡＭ，Ｋｅｌｌｙ  ＭＥ，Ｗｈｙｎｏｔ  Ｓ，Ｓｈｅｋ  ＰＮ，Ｈｕｎｇ  Ｏ．「ラットにおける気管内で送達されたδ−９−テトラヒドロカンナビノールリポソーム製剤の眼圧降下効果（Ｏｃｕｌａｒ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌｌｙ  ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｄｅｌｔａ９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ）」Ｊ  Ｏｃｕｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００６  Ｊｕｎ；２２（３）：１６０〜７。ＣＢ１は、また、マウスにおける子宮外妊娠に関連していることが示されている。Ｗａｎｇ  Ｈ，Ｇｕｏ  Ｙ，Ｗａｎｇ  Ｄ，Ｋｉｎｇｓｌｅｙ  ＰＪ，Ｍａｒｎｅｔｔ  ＬＪ，Ｄａｓ  ＳＫ，ＤｕＢｏｉｓ  ＲＮ，Ｄｅｙ  ＳＫ「異所性カンナビノイドシグナル伝達は受精卵の卵管輸送を障害する（Ａｂｅｒｒａｎｔ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｉｍｐａｉｒｓ  Ｏｖｉｄｕｃｔａｌ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｅｍｂｒｙｏｓ）」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００４，１０：１０７４〜１０８０。
【０１６４】
いくつかの公表されたデータは、ヒト角化細胞が、末梢の内因性カンナビノイド系に参画することを立証している。ＣＢ１受容体は、表皮の分化及び皮膚の発生に影響を与えていた。Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ  Ｍ，Ｄｉ  Ｒｉｅｎｚｏ  Ｍ，Ｂａｔｔｉｓｔａ  Ｎ，Ｇａｓｐｅｒｉ  Ｖ，Ｇｕｅｒｒｉｅｒｉ  Ｐ，Ｒｏｓｓｉ  Ａ，Ｆｉｎａｚｚｉ−Ａｇｒｏ  Ａ「ヒト角化細胞中の内因性カンナビノイド系。アナンダミドが、プロテインキナーゼＣ、活性化プロテイン−１、及びトランスグルタミナーゼのＣＢ１受容体依存性阻害を介して表皮分化を阻害する証拠（Ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  Ｔｈａｔ  Ａｎａｎｄａｍｉｄｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  ＣＢ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１，Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｇｌｕｔａｍｉｎａｓｅ）」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００３，２７８：３３８９６〜９０３。それゆえ、カンナビノイドモジュレーターは、皮膚疾患の治療で有用であり得る。
【０１６５】
最近、カンナビノイドが、角化細胞の増殖を阻害することが示され、それゆえ乾癬の治療におけるカンナビノイドの潜在的役割を支持している。Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  ＪＤ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ＥＭ「カンナビノイドは、非−ＣＢ１／ＣＢ２機構を介してヒト角化細胞の増殖を阻害し、乾癬の治療において潜在的な治療上の価値を有する（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｈｕｍａｎ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ａ  Ｎｏｎ−ＣＢ１／ＣＢ２  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  Ａｎｄ  Ｈａｖｅ  Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｖａｌｕｅ  Ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）」Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｃｉ  ２００７，４５：８７〜９２。カンナビノイド受容体は、また、黒色腫の治療のための新たな標的として報告されている。Ｂｌａｚｑｕｅｚ  Ｃ，Ｃａｒｒａｃｅｄｏ  Ａ，Ｂａｒｒａｄｏ  Ｌ，Ｒｅａｌ  ＰＪ，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ  ＪＬ，Ｖｅｌａｓｃｏ  Ｇ，Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ  Ｍ、Ｇｕｚｍａｎ  Ｍ「黒色腫の治療のための新たな標的としてのカンナビノイド受容体（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｍｅｌａｎｏｍａ）」Ｆａｓｅｂ  Ｊ  ２００６，２０：２６３３〜５。
【０１６６】
（化合物を調製するための一般的合成法）
本発明を実施するために次のスキームを使用できる。
【０１６７】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物のための一般的合成スキーム：
【化１１】
0005453258.tif 000012
【０１６８】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ及び式Ｖの化合物は、例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用して対応するヨードフェノールａ（Ｚ＝Ｏ、インドール類似体のためにはヨードアニリン（Ｚ＝Ｎ）を使用できる）をアルキル化し、フェノールエーテルｂを準備することによって得ることができる。該フェノールエーテルを、ギ酸アンモニウムなどのヒドリド供与体又は有機金属誘導体の存在下に遷移金属（ニッケル又はパラジウムなど）で触媒される環化に付し、環化された２，３−ジヒドロベンゾフラン（又はインドール）生成物ｃを得る。エステルを鹸化して、対応するカルボン酸ｄを得た後、例えば、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡを使用するペプチドカップリング法により、対応するアミド誘導体ｅ（Ｒ１＝ＮＨＲ）を得る。ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミド（Ｒ１＝ＮＨＯＭｅ）を使用すると、例えばヘキシルリチウムなどの有機金属の付加が可能になり、ケトン生成物ｆ（ここで、Ｒ１は、例えばアルキル又はアリール基である）が得られる。
【実施例】
【０１６９】
本発明は、さらに、次の実施例によって例示される。
【０１７０】
（例１）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド
【化１２】
0005453258.tif 000013
Ａ）４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水メチルエチルケトン（６０ｍＬ）溶液に、微粉砕炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．８１ｍＬ、１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で４時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。Ｍ：１．４ｇ、収率：７８％。
【０１７１】
【化１３】
0005453258.tif 000014
【０１７２】
Ｂ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
例４（Ａ）で得られた４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）、及びフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１１５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、淡褐色オイルとして３６８ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。該オイルは結晶化する。Ｍｐ：５２℃。
【０１７３】
【化１４】
0005453258.tif 000015
【０１７４】
Ｃ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸
例４（Ｂ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌する。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物は、白色固体として得られる（３００ｍｇ、１００％）。Ｍｐ：１６５℃。
【０１７５】
【化１５】
0005453258.tif 000016
【０１７６】
Ｄ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２−ヨード−フェニル）−アミド
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードアニリン（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製する。カラムがあまりにも小さかったので、より大きなカラム（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）を選択して、淡黄色固体として２２ｍｇの所望するアミドを得た（１６％）。
【０１７７】
【化１６】
0005453258.tif 000017
【０１７８】
（例２）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化１７】
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Ａ）４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル
３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水メチルエチルケトン（６０ｍＬ）溶液に、微粉砕炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．８１ｍＬ、１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で４時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。Ｍ：１．４ｇ、収率：７８％。
【０１７９】
【化１８】
0005453258.tif 000019
【０１８０】
Ｂ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
例４（Ａ）で得られた４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）、及びフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１１５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、淡褐色オイルとして３６８ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。該オイルは結晶化する。Ｍｐ：５２℃。
【０１８１】
【化１９】
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【０１８２】
Ｃ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸
例４（Ｂ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌する。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物は、白色固体として得られる（３００ｍｇ、１００％）。Ｍｐ：１６５℃。
【０１８３】
【化２０】
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【０１８４】
Ｄ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド
すでに例４（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（３３ｍｇ、３８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製して、７０ｍｇの白色固体を得る（収率：６７％）。
【０１８５】
【化２１】
0005453258.tif 000022
【０１８６】
（例３）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−カルボン酸−ピペリジンアミド
【化２２】
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すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２８ｍｇ、３３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍｇ、７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製して、５０ｍｇの白色固体を得る。（収率：５０％）。
【０１８７】
【化２３】
0005453258.tif 000024
【０１８８】
（例４）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸−ｏ−ヨードアニリド
【化２４】
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Ａ）４−ヒドロキシ−３−ヨード−安息香酸
４−ヒドロキシ安息香酸（０．０３７ｍｏｌ、５．１ｇ）を１００ｍＬのメタノールに溶解した。それぞれ１当量のヨウ化ナトリウム（０．０３７ｍｏｌ、５．５４ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．０３７ｍｏｌ、１．４８ｇ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６４ｍＬ、４．０％ＮａＯＣｌ）を０〜３℃で７５分間にわたって滴加した。各小滴が溶液に落下すると、赤色が現れ、ほとんど即時に退色した。生じた無色のスラリーを０〜２℃で１時間撹拌し、次いで、４０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水で処理した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水で酸性化した。生成物を、結晶化し、濾別して１．１ｇを得た。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水（２４０ｍＬ）、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、４．３ｇの白色粉末を得た。水相をｐＨ１まで酸性化した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水（２４０ｍＬ）、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、８．２２ｇの白色粉末を得た。
【０１８９】
Ｂ）４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル
３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸（７．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）と硫酸（１．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）とのメタノール溶液を５５℃で６時間撹拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン）：出発原料の３０％。溶液を室温で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン）：出発原料の１０％。溶液を５５℃で２時間撹拌する。冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を、重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ３に調整した。有機層を、水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、４０℃で回転蒸発させると、白色の固体が得られた。該固体を、ヘキサンと共に摩砕し、濾別し、減圧下で乾燥した。Ｍ＝４．４７ｇ。収率：５９％。
【０１９０】
Ｃ）３−ヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水メチルエチルケトン（６０ｍＬ）溶液に、微粉砕炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．８１ｍＬ、１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。Ｍ：１．７７、収率：９８％。
【０１９１】
【化２５】
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【０１９２】
Ｄ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
３−ヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液、及びフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１１５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、淡褐色オイルとして２０２ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【０１９３】
【化２６】
0005453258.tif 000027
【０１９４】
Ｅ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌する。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物が、淡褐色オイルとして得られる（１１６ｍｇ、９７％）。
【０１９５】
【化２７】
0005453258.tif 000028
【０１９６】
Ｆ）−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸−ｏ−ヨードアニリド
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードアニリン（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：３／７）で精製して、１０ｍｇ（１０％）の淡褐色固体を得る。
【０１９７】
【化２８】
0005453258.tif 000029
【０１９８】
（例５）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸−シクロヘキシルアミド
【化２９】
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Ａ）４−ヒドロキシ−３−ヨード−安息香酸
４−ヒドロキシ安息香酸（０．０３７ｍｏｌ、５．１ｇ）を１００ｍＬのメタノールに溶解した。それぞれ１当量のヨウ化ナトリウム（０．０３７ｍｏｌ、５．５４ｇ）及び水酸化ナトリウム（０．０３７ｍｏｌ、１．４８ｇ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６４ｍＬ、４．０％ＮａＯＣｌ）を０〜３℃で７５分間にわたって滴加した。各小滴が溶液に落下すると、赤色が現れ、ほとんど即時に退色した。生じた無色のスラリーを０〜２℃で１時間撹拌し、次いで、４０ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水で処理した。混合物を４Ｍ  ＨＣｌ水で酸性化した。生成物を、結晶化し、濾別して１．１ｇを得た。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水（２４０ｍＬ）、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、４．３ｇの白色粉末を得た。水相をｐＨ１まで酸性化した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を、食塩水（２４０ｍＬ）、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、８．２２ｇの白色粉末を得た。
【０１９９】
Ｂ）４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル
３−ヨード−４−ヒドロキシ安息香酸（７．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）と硫酸（１．９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）とのメタノール溶液を５５℃で６時間撹拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン）：出発原料の３０％。溶液を室温で１２時間撹拌する。ＴＬＣ（ジクロロメタン）：出発原料の１０％。溶液を５５℃で２時間撹拌する。冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を、重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ３に調整した。有機層を、水で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し、４０℃で回転蒸発させると、白色の固体が得られた。該固体を、ヘキサンと共に摩砕し、濾別し、減圧下で乾燥した。Ｍ＝４．４７ｇ。収率：５９％。
【０２００】
Ｃ）３−ヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の無水メチルエチルケトン（６０ｍＬ）溶液に、微粉砕炭酸カリウム（１．４９ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．８１ｍＬ、１．１ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒及び残留ブロモプロペンを真空で蒸発させると、黄色オイルとして必要なアルキル化エステルが得られた。Ｍ：１．７７、収率：９８％。
【０２０１】
【化３０】
0005453258.tif 000031
【０２０２】
Ｄ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル
３−ヨード−４−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液、及びフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、１１５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、淡褐色オイルとして２０２ｍｇ（５２％）の表題化合物を得た。
【０２０３】
【化３１】
0005453258.tif 000032
【０２０４】
Ｅ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌する。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。生成物が、淡褐色オイルとして得られる（１１６ｍｇ、９７％）。
【０２０５】
【化３２】
0005453258.tif 000033
【０２０６】
Ｆ）３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸シクロヘキシルアミド
すでに例４（Ｅ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（２５ｍｇ、２９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、白色固体としてアミドを得る。該固体を、ヘプタンとジクロロメタンとの９／１混合物で洗浄し、３８ｍｇの白色固体を得た（収率：４８％）。濾液を濃縮し、得られた白色固体を、ヘプタンとジクロロメタンとの（９／１）混合物で洗浄して１３ｍｇの白色固体を得た。
【０２０７】
【化３３】
0005453258.tif 000034
【０２０８】
（例６）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸−ピペリジンアミド
【化３４】
0005453258.tif 000035
すでに例４（Ｅ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２１ｍｇ、２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）とＤＭＦ（１ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、外界温度で１８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミドを得る。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製して、無色のオイルとして５４ｍｇ（７１．５％）の所望のアミドを得る。
【０２０９】
【化３５】
0005453258.tif 000036
【０２１０】
（例７）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−アミド
【化３６】
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例６と同様の方法で、すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のネオペンチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化３７】
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【０２１１】
（例８）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
【化３８】
0005453258.tif 000039
例６と同様の方法で、すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（アミノメチル）テトラヒドロピラン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化３９】
0005453258.tif 000040
【０２１２】
（例９）
【化４０】
0005453258.tif 000041
例６と同様の方法で、すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のモルホリン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化４１】
0005453258.tif 000042
【０２１３】
（例１０）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（２，２−ジメチル−プロピル）−メチル−アミド
【化４２】
0005453258.tif 000043
例６と同様の方法で、すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化４３】
0005453258.tif 000044
【０２１４】
（例１１）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（（Ｓ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【化４４】
0005453258.tif 000045
例６と同様の方法で、すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化４５】
0005453258.tif 000046
【０２１５】
（例１２）
３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロピル）−アミド
【化４６】
0005453258.tif 000047
例６と同様の方法で、すでに例１（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−３，３−ジメチル−２−ブチルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【０２１６】
（例１３）
［３−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化４７】
0005453258.tif 000048
Ａ）３−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）、及び４−クロロフェニルボロン酸（２５６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で２１分間マイクロ波照射に付した。生じた混合物を、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：５／５）により、淡褐色オイルとして１６０ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。
【０２１７】
Ｂ）３−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸
３−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、白色固体として得られた（Ｍ：８９ｍｇ、９２％）。
【０２１８】
Ｃ）［３−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
例６と同様の方法で、すでに例１３（Ｂ）で得られた３−（４−クロロ−ベンジル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化４８】
0005453258.tif 000049
【０２１９】
（例１４）
（３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化４９】
0005453258.tif 000050
Ａ）３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）、及び１−ナフチルボロン酸（２８２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１０分間マイクロ波照射に付したが、反応が完結しなかったので、さらに１５０℃で１５分間照射した。生じた混合物を、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、淡褐色オイルとして１９６ｍｇ（４３％）の表題化合物を得た。
【０２２０】
Ｂ）３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸
３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、褐色オイルとして得られた（Ｍ：１２８ｍｇ、８９％）。
【０２２１】
Ｃ）（３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
例６と同様の方法で、すでに例１４（Ｂ）で得られた３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液によって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化５０】
0005453258.tif 000051
【０２２２】
（例１５）
（３−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化５１】
0005453258.tif 000052
Ａ）３−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（４５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）、及び２−ナフチルボロン酸（２８２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、１５０℃で１６分間マイクロ波照射に付した。生じた混合物を、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、淡褐色オイルとして１００ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。該オイルは結晶化した。
【０２２３】
Ｂ）３−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸
ＰｈＤ００１．１２５（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、白色固体として得られた（Ｍ：５２ｍｇ、収率：６８％）。
【０２２４】
Ｃ）（３−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
例６と同様の方法で、すでに例１５（Ｂ）で得られた３−メチル−３−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化５２】
0005453258.tif 000053
【０２２５】
（例１６）
［３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化５３】
0005453258.tif 000054
Ａ）３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル
４−ヨード−３−（２−メチル−アリルオキシ）−安息香酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（５ｍＬ）、及び１−ペンテン−１−イルボロン酸（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、マイクロ波照射下で撹拌し（１６０℃、１５分間）、室温まで冷却し、シリカ上で濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２：４／６）により、ほとんど無色のオイルとして表題化合物を得た。
【０２２６】
Ｂ）３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸
３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、エタノール（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物が、無色のオイルとして得られた（Ｍ：１５５ｍｇ、８２％）。該オイルは結晶化した。
【０２２７】
Ｃ）［３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
例６と同様の方法で、すでに例１６（Ｂ）で得られた３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化５４】
0005453258.tif 000055
【０２２８】
（例１７）
３−（（Ｅ）ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化５５】
0005453258.tif 000056
例６と同様の方法で、すでに例１６（Ｂ）で得られた３−（（Ｅ）−ヘキセ−２−エニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化５６】
0005453258.tif 000057
【０２２９】
（例１８）
３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化５７】
0005453258.tif 000058
例６と同様の方法で、すでに例１４（Ｂ）で得られた３−メチル−３−ナフタレン−１−イルメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させることによって、予想した誘導体が、無色のオイルとして得られた。
【化５８】
0005453258.tif 000059
【０２３０】
（例１９）
３−ベンジル−３−メチル−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【化５９】
0005453258.tif 000060
Ａ）４−ヨード−３−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−安息香酸メチルエステル
３−アミノ−４−ヨード安息香酸メチル（１．６７ｇ、６ｍｍｏｌ）及びメタクリル酸（５６８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）とＤＭＦ（６０ｍＬ）との撹拌された懸濁液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ｇ、１５６０μＬ、９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を外界温度で２４時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してアミドを得た。該アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：５／５）で精製した。
【０２３１】
Ｂ）３−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル
例１（Ｂ）と同様の方法で、例１９（Ａ）で得られた４−ヨード−３−（２−メチル−アクリロイルアミノ）−安息香酸メチルエステル（１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３８０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製して、予想した誘導体を無色のオイルとして得た。
【０２３２】
Ｃ）３−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
例１Ｃと同様の方法で、例１９（Ｂ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１．０６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２６０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中で反応させることによって、予想した誘導体を白色固体として得た。
【０２３３】
Ｄ）３−ベンジル−３−メチル−６−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
例６と同様の方法で、すでに例１９（Ｃ）で得られた３−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（０．２２５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（０．２５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、５９μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：７／３）で精製して、予想した誘導体を無色のオイルとして得た。
【０２３４】
（例２０）
（３−ベンジル−３−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
【化６０】
0005453258.tif 000061
Ａ）［３−（２−クロロメチル−アリルオキシ）−４−ヨード−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
炭酸セシウム（９４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−４−ヨード−安息香酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−クロロメチル−１−プロペン（３６０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、室温で４８時間撹拌した。反応媒質を、１．２Ｍ塩酸溶液を添加して酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３５】
Ｂ）１−（４−ヨード−３−｛［２−（メトキシメチル）プロプ−２−エニル］オキシ｝ベンゾイル）ピペリジン
［３−（２−クロロメチル−アリルオキシ）−４−ヨード−フェニル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水メチルエチルケトン（５．３ｍＬ）溶液に、ナトリウムメチラート（１２４．４６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。ナトリウムメチラートをさらに０．１ｍＬ添加した後、反応物を８０℃で５時間加熱した。室温で一夜反応させた。混合物を、希釈し、濾過し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒及び残留プロモプロペンを真空で蒸発させると、必要なアルキル化エステルが黄色オイルとして得られた。Ｍ：２１０ｍｇ、粗収率：１００％。所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製した。
【０２３６】
Ｃ）（３−ベンジル−３−メトキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
例１（Ｂ）と同様の方法で、例２０（Ｂ）で得られた１−（４−ヨード−３−｛［２−（メトキシメチル）プロプ−２−エニル］オキシ｝ベンゾイル）ピペリジン（０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１１１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン：４／６）で精製して、予想した誘導体を無色のオイルとして得た。
【０２３７】
さらなる式Ｉ〜Ｖの化合物には以下が含まれる：
【化６１】
0005453258.tif 000062
【０２３８】
さらなる式ＶＩの化合物には以下が含まれる：
【化６２】
0005453258.tif 000063
【０２３９】
（生物学的活性のアッセイ）
ＣＢ１結合アッセイ
細胞膜ホモジネート（２５μｇタンパク質）を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む緩衝液中、試験化合物の不在又は存在下に０．５ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ５５９４０（参照標準品［Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ、１９９６＃１３２０］）と共に３７℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭのＷＩＮ５５２１２−２の存在下で測定した。インキュベートした後、サンプルを、９６サンプル細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して、０．３％ＰＥＩで予浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ；Ｐａｃｋａｒｄ社）を通して真空下で速やかに濾過し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び０．５％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターを乾燥し、次いでシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０；Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ社）で放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンドの特異的結合を阻害するパーセントとして表現した。参照標準化合物を、実験毎にいくつかの濃度で試験して競合曲線を取得し、それからそのＩＣ５０を計算した。
【０２４０】
ＣＢ２結合アッセイ
細胞膜ホモジネート（１５μｇタンパク質）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、及び０．１％ＢＳＡを含む緩衝液中、試験化合物の不在又は存在下に０．８ｎＭ［３Ｈ］ＷＩＮ５５２１２−２（参照標準品［Ｍｕｎｒｏ、１９９３＃１３２１］）と共に３７℃で１２０分間インキュベートした。非特異的結合は、１０μＭのＷＩＮ５５２１２−２の存在下で測定した。インキュベートした後、サンプルを、９６サンプル細胞ハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ；Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して、０．３％ＰＥＩで予浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ；Ｐａｃｋａｒｄ社）を通して真空下で速やかに濾過し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び０．５％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液で数回洗い流した。フィルターを乾燥し、次いでシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０；Ｐａｃｋａｒｄ社）を使用して、シンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ；Ｐａｃｋａｒｄ社）で放射能を計数した。結果を、対照放射性リガンドの特異的結合を阻害するパーセントとして表現した。参照標準化合物を、実験毎にいくつかの濃度で試験して競合曲線を取得し、それからそのＩＣ５０を計算した。
【０２４１】
ＣＢ１／ＣＢ２機能アッセイ
用量反応曲線を、対照アゴニストを考慮してＣＢ１及びＣＢ２について２組の８種の濃度で作出した。カンナビノイド受容体に対する対照アゴニストは、ＣＰ５５，９４０とした。図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ及び３Ｂを参照されたい。
【０２４２】
膜（ＣＢ１、ＥＳ−１１０−ＭＧ又はＣＢ２、ＥＳ−１１１−ＭＧ）を、ＧＤＰ（容積：容積）と混合し、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。並行して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］を、反応開始の直前にビーズ（容積：容積）と混合した。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅのウェルに、次の試薬：５０μＬのリガンド、２０μＬの膜：ＧＤＰのミックス、１０μＬのアゴニスト試験用アッセイ緩衝液、及び２０μＬのＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズのミックスを継続的に添加した。プレートをトップシールで覆い、オービタルシェーカー上で２分間振とうし、次いで室温で３０〜６０分間インキュベートした。次いで、プレートを、２０００ｒｐｍで１０分間遠心し、室温で１〜４時間インキュベートし、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーで１分間計数した。
【０２４３】
上で確認したアッセイを使用して、いくつかの複素環式化合物についてＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する結合データを得た。該データを下表１及び表２に示す。
表１：ＣＢ１−結合データ
【表１】
0005453258.tif 000064
表２：ＣＢ２−結合データ
【表２】
0005453258.tif 000065
【０２４４】
上で確認された機能アッセイを使用して、ＣＢ１及びＣＢ２受容体の活性が得られた。該活性を、下表３及び４に示す。このデータは、また、図１〜３でグラフ化する。
表３：ＣＢ１機能活性
【表３】
0005453258.tif 000066
表４：ＣＢ２機能活性データ
【表４】
0005453258.tif 000067
【０２４５】
（インビボ試験）
Ｉ．ラットにおける機械的異痛症の評価
実験は、すべて、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）で実施した。ラットを、柔らかい床敷を備えたプラスチック製ケージ中に室温で個々に収容し、食餌及び水への接近を自由にして１２時間の明暗サイクルで飼育した。
【０２４６】
外科処置
外科処置は、すべて、１００％酸素中に５％で誘導され２％で維持される吸入イソフルランで麻酔されたラットで実施した。術後に神経脱落を示す動物は、研究から排除した。予防用抗生物質（エンロフロキサンを５ｍｇ／ｋｇ、皮下）及び鎮痛薬（ブプレノルフィンを０．２〜０．５ｍｇ／ｋｇ、又はモルフィンを２．５ｍｇ／ｋｇ、双方とも皮下で投与）を、１日１回、３日間投与した。
【０２４７】
腰部５／６脊髄神経結紮（神経結紮モデル）
Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇの方法に従って、神経因性疼痛を誘発した。Ｋｉｍ  ＳＨ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ．「ラットにおける部分脊髄神経結紮によって作り出された末梢神経障害用実験モデル（Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ）」Ｐａｉｎ  １９９２；５０：３５５〜６３。ラットを、麻酔し、顕微手術装置下に伏臥位で配置した。背部で正中線切開し、右傍脊柱筋群をＬ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離した。Ｌ６横突起を注意して取り出し、Ｌ４／５脊髄神経を確認した。Ｌ５神経を６−０絹縫合糸でしっかり結紮した。次いで、右Ｌ６脊髄神経を、仙骨接合部に対してちょうど尾側内側に配置し、絹縫合糸でしっかり結紮した。
【０２４８】
髄腔内カテーテル法
脊髄神経結紮の２週間後に、髄腔内カテーテル（ＰＥ−１０パイプ）を、Ｙａｋｓｈ及びＲｕｄｙによって報告されているように、イソフルランで麻酔しながらラット中に挿入した。Ｙａｋｓｈ  ＴＬ，Ｒｕｄｙ  ＴＡ「脊髄クモ膜下腔の長期カテーテル法（Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｓｐａｃｅ）」Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  １９７６；１７：１０３１〜６。首背部で正中線切開した。筋を、頭蓋への付着部位で自由にして大槽膜を曝露した。膜を穿刺刃で切開し、次いで大槽開口部を通して８．５ｃｍのポリエチレン（ＰＥ−１０）カテーテルを挿入し、Ｌ１−Ｌ３脊髄部分で髄腔内空間中に尾側に注意深く通した。カテーテルの終端を前頭骨上の皮下空間を通してトンネル化し、１０μＬの生理食塩水を流し、次いで短いワイヤーで栓をした。髄腔内カテーテルを設置して５〜７日後に動物試験を実施した。
【０２４９】
結果
機械的痛覚症を評価するために、機械的足逃避閾値を、一連のフォンフレイ触毛（範囲０．４〜１５ｇ）を用いて測定した。ラットを、金網状の底を備えた高架のＰｅｒｓｐｅｘ囲い（２８ｃｍ×１５ｃｍ×１８ｃｍ）中に入れ、試験環境に順化させるために、１５〜２０分間放置した。ラットを、金網状の底を備えた透明プラスチックケージ中で３０分間順化させる。薬物注射（腹腔内又は髄腔内）の前及び後における足逃避閾値を測定するために、較正されたフォンフレイフィラメント繊維を、後足に一時的に６秒間当てた。急激に漸増する堅さ（０．４、０．７、１．２、２．０、３．６、５．５、８．５、及び１５ｇ）を有する一連のフォンフレイフィラメントを使用して、目覚めて束縛されていないラットにおける後足逃避に関する５０％閾値を測定した。Ｃｈａｐｌａｎ  ＳＲ，Ｂａｃｈ  ＦＷ，Ｐｏｇｒｅｌ  ＪＷ，Ｃｈｕｎｇ  ＪＭ，Ｙａｋｓｈ  ＴＬ．「ラットの足における接触性痛覚症の定量的評価（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ）」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４；５３：５５〜６３。徐々に足底に向けられたフィラメントの圧力からの鋭い足逃避を積極的応答と、６秒以内に逃避しないのを消極的応答と定義した。フィラメントを、逐次的な昇順又は降順で、応答の閾値を超えるまで後足に接触させた（フォンフレイフィラメントの各増分の間に約１０秒間の余裕をみて）。閾値を超える各時間に、刺激供与の方向を逆にし、手順を再開した。最初の閾値を検出した後に、４回の応答を集め、５０％逃避閾値を内挿した。応答閾値が検出領域外なら、刺激限界に対する連続的な消極的又は積極的応答に対して、それぞれ１５．００及び０．２５ｇを割り当てた。
【０２５０】
薬物
例３の化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製した。
【０２５１】
結果
３０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物０．５ｍＬをＩＰ投与すると、図４に示すように、機械的足逃避閾値の増大が生じた。双方の薬物でのピーク効果は、ＩＰ投与に続いて５分以内に認められた。例３の化合物の場合、高い閾値（１５ｇ）が、２時間の観察時間を超えて維持された。
【０２５２】
例３の化合物をＩＴ投与すると、図５に示すように、９０分の観察時間にわたって持続する機械的足逃避閾値の増大が生じた。行動異常又は副作用は、動物で認められなかった。
【０２５３】
例３の化合物の腹腔内（ＩＰ）投与について、モルフィンと対比して図６に示す。
【０２５４】
結論
例３の化合物は、ＩＰで投与された場合に、神経因性疼痛の動物モデルにおいて極めて強力な鎮痛薬である。例３の化合物は、長期持続性化合物であると思われる。
【０２５５】
ＩＩ．インビトロでの受容体と放射性リガンドとの結合研究
ＡＭ６３０及びＡＭ２５１は、Ｔｏｃｒｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ミシガン州、米国）から購入した。ＡＭ１２４１及びナロキソンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国）から購入した。ＷＩＮ５５，２１２−２、ＡＭ１２４１、パクリタキセル、及び例３の化合物を合成するのに使用されるすべての化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州）から購入した。
【０２５６】
例３の化合物は、図７に示すように合成した。簡潔には、ｍ−ヒドロキシ安息香酸をヨード化（ＮａＩ、ＮａＯＣｌ、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ）して３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸を得た（収率８０％）。エステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）して対応する安息香酸メチルを得た。次いで、該フェノール誘導体を、メチルエチルケトン中、炭酸カリウムを使用し、３−ブロモ−２−メチル−プロペンと収率９８％でカップリングさせた。生じた化合物を、Ｐｄで触媒されるタンデム環化／鈴木カップリング反応に付し、対応する複素環を９５％の収率で得た。Ｓｚｌｏｓｅｋ−Ｐｉｎａｕｄ，Ｍ．ら「各種パラジウムで触媒されるタンデム反応を介する３，３−二置換−２，３−ジヒドロベンゾフラン骨格を有する複素環の効率的合成法（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  Ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ３，３−Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２，３−Ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ  Ｓｋｅｌｅｔｏｎ  Ｖｉａ  Ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｔａｎｄｅｍ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３：３３４０〜９。鹸化（収率９７％）し、ピペリジンとカップリング（収率７１％）させて、例３の化合物が得られた。
【０２５７】
例３の化合物の分析データ
１−［（３−ベンジル−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）カルボニル］ピペリジン
【化６３】
0005453258.tif 000068
【０２５８】
ヒトＣＢ１受容体を選択的に発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）の膜を使用し、例３の化合物を、２つ組の異なる濃度で、競合結合実験でスクリーニングした。Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｓ．ら「ラット及びヒトＣＢ２カンナビノイド受容体の種間比較及び薬理学的特徴付け（Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｔ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，５０５：１〜９。競合結合実験は、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％プロテアーゼ不含ＢＳＡ、サポニン１０μｇ／ｍＬ）、組換え膜抽出物（２μｇタンパク質／ウェル）、及び１ｎＭ［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＴＲＫ１０２８、４２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、結合緩衝液で希釈）を含む９６穴プレート（Ｍａｓｔｅｒｂｌｏｃｋ（登録商標）、カタログ番号７８６２０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社）中で実施した。非特異的結合は、１０μＭ  ＣＰ５５，９４０（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ミシガン州、米国）の存在下で測定する。サンプルを、０．１ｍＬの最終容積で、２５℃で６０分間インキュベートし、次いで０．０５％Ｂｒｉｊ中に室温で２時間予浸したＧＦ／Ｃ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、カタログ番号６００５１７７）上で濾過する。フィルターを、４ｍＬの冷結合緩衝液で６回洗浄し、拘束された［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａを、液体シンチレーション計数で測定する。１サイト競合式を使用する非線形回帰によってＩＣ５０を決定した。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））ここで、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を使用して計算した。
【０２５９】
ヒトＣＢ２受容体を選択的に発現しているチャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）の膜を使用して、例３の化合物を、２つ組の異なる濃度で、競合結合実験でスクリーニングした。Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｓ．ら「ラット及びヒトＣＢ２カンナビノイド受容体の種間比較及び薬理学的特徴付け（Ｓｐｅｃｉｅｓ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｔ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００４，５０５：１〜９。競合結合実験は、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％プロテアーゼ不含ＢＳＡ）、組換え膜抽出物（０．２５μｇタンパク質／ウェル）、及び１ｎＭ［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、ＮＥＸ−１０５１、１６１Ｃｉ／ｍｍｏｌ、結合緩衝液で希釈）を含む９６穴プレート（Ｍａｓｔｅｒｂｌｏｃｋ（登録商標）、カタログ番号７８６２０１、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ社）中で実施した。非特異的結合は、１０μＭ  ＣＰ５５９４０（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ミシガン州、米国）の存在下で測定する。サンプルを、０．１ｍＬの最終容積で、３０℃で６０分間インキュベートし、次いで０．５％ＰＥＩ中に室温で２時間予浸したＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒマイクロプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社、カタログ番号６００５１７７）上で濾過する。フィルターを、４ｍＬの冷緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．５％プロテアーゼ不含ＢＳＡ）で６回洗浄し、拘束された［３Ｈ］ＣＰ５５９４０を、液体シンチレーション計数で測定する。１サイト競合式を使用する非線形回帰によってＩＣ５０を決定した。阻害定数（Ｋｉ）は、Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（ここで、Ｌ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度、ＫＤ＝受容体に対する放射性リガンドの親和性）を使用して計算した。
【０２６０】
ＧＴＰγ［３５Ｓ］機能アッセイ
機能活性は、組換えｈＣＢ１（ヒトＣＢ１）受容体又はｈＣＢ２（ヒトＣＢ２）受容体を発現しているＣＨＯ膜抽出物中でのＧＴＰγ［３５Ｓ］アッセイを使用して評価した。該アッセイは、アゴニストのＧタンパク質共役型受容体への結合による、非加水分解性の放射能標識化ＧＴＰ類似体であるＧＴＰγ［３５Ｓ］のＧタンパク質への結合に依拠する。この系で、アゴニストは、ＧＴＰγ［３５Ｓ］の結合を刺激し、一方、中性アンタゴニストは、その効果を有さず、インバースアゴニストは、ＧＴＰγ［３５Ｓ］の基礎的結合を低下させる。
【０２６１】
例３の化合物を、最初の試験セッションの４時間以内に、１００％ＤＭＳＯで１０ｍＭの濃度に可溶化した（原液）。用量反応曲線のための事前希釈は、１００％ＤＭＳＯで実施し、次いでアッセイ緩衝液で１００倍に希釈し、被試験濃度より２倍濃い濃度とした。例３の化合物を、ＣＰ５５，９４０（Ｔｏｃｒｉｓ，Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ、ミシガン州、米国）を参照アゴニストとして用いて、８種の濃度、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００１μＭで、アゴニスト及びアンタゴニスト活性について２つ組で試験した。ＧＴＰγＳの場合、膜をアッセイ緩衝液で希釈したＧＤＰと混合して３０μＭ溶液（容積：容積）を得て、氷上で少なくとも１５分間インキュベートした。並行して、ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、カタログ番号ＳＪ１３０８）を、ビーズ（ＰＶＴ−ＷＧＡ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＲＰＮＱ００１））と混合し、反応を開始する直前にアッセイ緩衝液で５０ｍｇ／ｍＬ（０．５ｍｇ／１０μＬ）（容積：容積）に希釈した。Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）のウェルに次の試薬：５０μＬのリガンド又は参照アンタゴニスト（ＡＭ２５１）、２０μＬの膜：ＧＤＰの混合物、歴史的ＥＣ８０の１０μＬの参照アゴニスト（ＣＰ５５，９４０）（３０ｎＭ）、及び２０μＬのＧＴＰγ［３５Ｓ］：ビーズの混合物を続いて添加した。プレートを、トップシールで覆い、オービタルシェーカー上で２分間振とうし、次いで室温で１時間インキュベートした。次いで、プレートを２０００ｒｐｍで１０分間遠心し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔリーダーを用い１分／ウェルで計数した。アッセイの再現性は、参照化合物ＣＰ５５，９４０を使用して監視した。繰返し測定に関して、試験で許容される最大変動は、繰返しの平均の±２０％であった。ＣＢ１又はＣＢ２に対する効力（Ｅｍａｘ）は、ＣＰ５５，９４０の効力と比較したパーセンテージとして表現される。
【０２６２】
ｃＡＭＰ活性化アッセイ
例３の化合物を、８種の濃度、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００１μＭで、ラットのＣＢ１（ｒＣＢ１）及びｒＣＢ２受容体でのアゴニスト活性について２つ組で試験した。抗生物質を含まない培養培地中で対数期中（ｍｉｄ−ｌｏｇ  ｐｈａｓｅ）まで成長した組換え細胞を、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含むＰＢＳで引き離し、遠心し、アッセイ緩衝液に１６．６×１０５細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。試験は、９６穴プレート中で実施した。試験では、１２μＬの細胞（２×１０３細胞／ウェル）をアゴニスト１２μＬとその濃度を上げながら混合した。室温で１０分間インキュベートした後、６μＬの参照アゴニスト（ＣＰ５５，９４０）を添加し、歴史的ＥＣ８０に対応する最終アゴニスト濃度とした。次いで、プレートを室温で３０分間インキュベートした。溶解緩衝液を添加した後、ｃＡＭＰ濃度を、Ｃｉｓ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（カタログ番号６２ＡＭ２ＰＥＢ）からのＨＴＲＦキットを用いて、製造業者の仕様書に従って評価した。
【０２６３】
インビボでの生物学的活性の研究
テキサス大学Ｍ．Ｄ．アンダーソン癌センター（Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ）の動物のケア及び使用に関する委員会（ｔｈｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｅｅ）によって承認された実験手順で、体重が１２０〜１５０ｇの成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ社、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、インディアナ州）を使用した。動物を、水及びペレット食餌を随意で利用可能とし、１ケージに３尾、１２／１２時間の明／暗サイクルで収容した。
【０２６４】
腰部５／６脊髄神経結紮疼痛モデル
外科的処置は、すべて、１００％Ｏ２中のイソフルラン深麻酔下で実施した。脊髄神経結紮（ＳＮＬ）を前記のように実施した。Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．ら「ラットにおける部分脊髄神経結紮によって作出される末梢神経障害のための実験モデル（Ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ）」Ｐａｉｎ，１９９２，５０：３５５〜６３。簡潔には、腰部脊柱上の正中線切開により左Ｌ６横突起を曝露した。次いで、突起を取り去り、左Ｌ５及びＬ６脊髄神経を単離し、双方の神経を６−０絹糸でしっかり結紮した。予防用抗生物質（ノルフロキサシン５ｍｇ／ｋｇを皮下で）及び鎮痛薬（ブプレノルフィンを０．２〜０．５ｍｇ／ｋｇ、又はモルフィンを２．５ｍｇ／ｋｇ、皮下で）を、１日１回、３日間投与した。実験は、すべて、脊髄神経結紮の１０〜１４日後に実施した。
【０２６５】
パクリタキセルで誘発される神経障害モデル
ラット群に、ビヒクル又は１．０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルのどちらかの腹腔内注射を、毎日、連続４日間、４ｍｇ／ｋｇの最終累積投与量で、１ｍＬ／ｋｇの注射容積を採用して投与した。Ｐｏｌｏｍａｎｏ，Ｒ．Ｃ．ら「化学療法薬、パクリタキセルによって作出されるラットの痛みを伴う末梢神経障害（Ａ  Ｐａｉｎｆｕｌ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ，Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）」Ｐａｉｎ，２００１，９４：２９３〜３０４。本発明者らの実験で使用されるビヒクルは、パクリタキセル注射で臨床的に使用されるビヒクルと同一とし、１０％生理食塩水とＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）とエチレンオキシドとの混合物から構成される。機械的刺激に対する後足のベースライン応答（下記参照）を、０日目に確立し、神経障害の発症が確認されるまで毎日継続した。
【０２６６】
機械的逃避閾値の評価
ラットを、金網の底を備えた区画中に配置し、試験前に少なくとも３０分間順化した。対数の堅さ（０．４１、０．７０、１．２０、２．００、３．６３、５．５０、８．５０及び１５．１ｇ）を備えた一連のフォンフレイフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、イリノイ州）を使用して、前に記載したように機械的感受性を評価し、アップ−ダウン法で逃避閾値の５０％確率を計算した。Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．ら「ラットの足における接触性異痛症の定量的評価（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔａｃｔｉｌｅ  Ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒａｔ  Ｐａｗ）」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４，５３：５５〜６３；Ｄｉｘｏｎ，Ｗ．「小型サンプルのためのアップ−ダウン法（Ｔｈｅ  Ｕｐ−ａｎｄ−Ｄｏｗｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｓｍａｌｌ  Ｓａｍｐｌｅｓ）」Ｊ．Ａｍ．Ｓｔａｔ．Ａｓｓｏｃ．，１９６５，６０：９６７〜７８。簡潔には、２．０ｇのプローブで開始し、消極的又は積極的逃避応答の後にそれぞれ上昇又は下降の順で６〜８秒間、フィラメントを後足の足底表面に当てた。最初の応答変化から６回の連続的応答を使用して、逃避閾値（ｇ）を計算した。応答閾値が検出範囲外である場合には、刺激限界に対する連続的な消極的又は積極的応答に対してそれぞれ、１５．００及び０．２５ｇを割り当てた。パーセント最大可能効果（％ＭＰＥ）を、（［薬物投与後閾値−ベースライン閾値］／［カットオフ閾値（１５ｇ）−ベースライン閾値］）×１００として計算した。
【０２６７】
熱による足逃避潜時の評価
不快な熱に対する感受性を測定するために、ラットを、３０℃に維持された透明ガラス表面上のプレキシグラスの囲い中に配置し、３０分間順化させた。熱放射用プロジェクターランプ及び電子タイマーからなる熱試験装置を使用した。後足の足底表面の直下にランプを配置して装置を作動させた。放射熱に応答した足逃避潜時をデジタルタイマーで記録した。３０秒のカットオフを採用して潜在的な組織傷害を防止した。ベースラインを測定した後、３群の未処置ラット（ｎ＝１０）に、１．０、３．０、又は１０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物を腹腔内で投与した。応答潜時を、薬物注射の前、腹腔内注射の５、１０、１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分後に、各ラットについて２回測定した。パーセント最大可能効果（％ＭＰＥ）を、（［薬物投与後の潜時−ベースライン潜時］／［カットオフ時間（３０秒）−ベースライン潜時］）×１００として計算した。
【０２６８】
オープンフィールドチャンバー試験
動物の運動を継続的に監視する１６本の赤外アレイを３対備えた４３．２×４３．２×３０．５ｃｍ（Ｌ×Ｗ×Ｈ）の自動化オープンフィールドチャンバー（Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社、ＥＮＶ−５１５  Ｔｅｓｔ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、バーモント州）を使用して、例３の化合物、ＷＩＮ５５２１２−２、及びハロペリドールの潜在的ＣＮＳ効果を未処置ラットで測定した。腹腔内での薬物投与の１５分後に、ラットを個々に試験した。赤外光線を、２．５ｃｍ離して水平に床上３ｃｍの高さに設定し、立ち上がり用のアレイを床から１２ｃｍに設定した。箱内の領域を４つの等しい象限（区域）に分割し、データを、各象限内で及び象限通過（区域への立ち入り）で収集した。歩行運動を、少なくとも５ｃｍの移動と定義し、象限によってコード化した。垂直運動は、ラットが床から少なくとも１２ｃｍ垂直に移動した場合に計数された。区域への立ち入りを、（別の区域からの）ある区域への立ち入りと定義した。区域への立ち入りは、ラットが、歩行運動中に新たな区域ビームに向かって２セットの光電ビームを遮断するほど十分遠くに存在した場合に計数された。
【０２６９】
データ解析
統計解析は、ＢＭＤＰ２００７（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ社、Ｓａｕｇｕｓ、マサチューセッツ州、米国）及びＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン４．０３；Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、カリフォルニア州、米国）を使用して実施した。データは、一元ＡＮＯＶＡ、反復測定によるＡＮＯＶＡ、又は適切ならｔ検定を使用して解析した。ＡＮＶＯＡが有意なら、多重群比較にターキークラマー事後解析を使用した。台形公式を使用して曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。結果を平均±標準誤差で示し、Ｐ＜０．０５で有意と考えた。Ｔａｌｌａｒｉｄａ及びＭｕｒｒａｙの薬理学ソフトウェアプログラムを使用して、用量−反応曲線及び統計を解析し、その解析には、ＥＤ５０値及びそれらの９５％信頼区間（ＣＩ）の計算を含めた。Ｔａｌｌａｒｉｄａ，Ｒ．Ｊ．ら「Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ」第２版、ニューヨーク：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９８７。
【０２７０】
結果
例３の化合物のインビトロでの特徴付け
ｈＣＢ２受容体を選択的に発現しているＣＨＯの膜で実施された競合結合アッセイにおいて、例３の化合物は、ヒト受容体から４２２±１２３ｎＭのＫｉ値で［３Ｈ］ＣＰ５５，４９０を置換した。例３の化合物は、ｈＣＢ１受容体で、放射性リガンドの検出可能な置換（１０μＭまで）を示さなかった。すぐ下の表５を参照されたい。
表５
放射性リガンドの競合結合アッセイ
【表５】
0005453258.tif 000069
【０２７１】
ＧＴＰγ［３５Ｓ］機能アッセイにおける例３の化合物のＥＣ５０値は、８８％のＥｍａｘを有するｈＣＢ２で１２８±３２ｎＭであった。例３の化合物は、ｈＣＢ１受容体でアゴニスト又はアンタゴニストとしてのいかなる活性も生じなかった。ｃＡＭＰ活性化アッセイにおいて、例３の化合物は、ｒＣＢ２受容体で２１．７±７．９ｎＭのＥＣ５０を有した。例３の化合物は、ｒＣＢ１受容体でいかなる活性をも示さなかった。すぐ下の表６を参照されたい。
表６
ＧＴＰγ［３５Ｓ］機能アッセイ及びｃＡＭＰ活性化アッセイ
【表６】
0005453258.tif 000070
【０２７２】
未処置ラットにおける例３の化合物の効果
１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇでの例３の化合物の腹腔内投与は、未処置ラットの後足に印加された熱刺激の侵害受容効果を遮断しなかった。例３の化合物の投与量を１０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）に増加すると、短時間持続する抗侵害受容効果が生じた（図９）。
【０２７３】
ＳＮＬ神経因性疼痛モデルにおける例３の化合物の接触性異痛症に対する効果
ラットにおいて、ＳＮＬは、フォンフレイフィラメントを使用した機械的刺激に対する足逃避閾値の２．５±０．１９ｇへの低下によって示されるように、手術の１週間後に接触性異痛症をもたらした（図１０Ａ）。例３の化合物での治療は、７．４８ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＥＤ５０で接触性異痛症を投与量に関連した仕方で減弱した（９５％ＣＩ＝５．６〜９．９ｍｇ／ｋｇ）。より高い投与量（１０ｍｇ／ｋｇ及び１５ｍｇ／ｋｇ）は、５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物で示されたものに比べて有意に抗異痛効果をもたらした（図１１Ａ、１１Ｂ及び１１Ｃ）。
【０２７４】
例３の化合物の受容体特異性を、受容体選択的アンタゴニストを使用してＳＮＬモデルで調査した（図１２）。ＣＢ２受容体選択的アンタゴニストであるＡＭ６３０（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）での前治療は、１０ｍｇ／ｋｇでの例３の化合物の腹腔内投与によって誘発された抗異痛効果を有意に反転させた（Ｐ＜０．００１）。Ｈｏｓｏｈａｔａ，Ｙ．ら「マウスの脳におけるカンナビノイドで刺激された［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のＡＭ６３０アンタゴニズム（ＡＭ６３０  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ−Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ［３５Ｓ］ＧＴＰ  Ｇａｍｍａ  Ｓ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ）」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９７，３２１：Ｒ１〜３；Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ａ．ら「Ｌ７５９６３３、Ｌ７５９６５６、及びＡＭ６３０のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド受容体でのアゴニスト−インバースアゴニストの特徴付け（Ａｇｏｎｉｓｔ−Ｉｎｖｅｒｓｅ  Ａｇｏｎｉｓｔ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｔ  ＣＢ１  ａｎｄ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｌ７５９６３３，Ｌ７５９６５６，ａｎｄ  ＡＭ６３０）」Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，１２６：６６５〜７２。対照的に、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストであるＡＭ２５１（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）での前治療は、例３の化合物で誘発される抗異痛効果に対して影響しなかった。Ｇａｔｌｅｙ，Ｓ．Ｊ．ら「１２３Ｉ−標識化ＡＭ２５１：インビボでマウスの脳カンナビノイドＣＢ１受容体に結合する放射性ヨード化リガンド（１２３Ｉ−ｌａｂｅｌｅｄ  ＡＭ２５１：Ａ  Ｒａｄｉｏｉｏｄｉｎａｔｅｄ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｗｈｉｃｈ  Ｂｉｎｄｓ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ｔｏ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，３０７：３３１〜８。本研究中で使用される投与量のＣＢ１又はＣＢ２受容体アンタゴニストの単独で治療されたラットは、ビヒクルで治療された動物と比較して足逃避閾値のいかなる変化も示さなかった（図１２）。
【０２７５】
ＣＢ２のリガンドである１５ｍｇ／ｋｇのＡＭ１２４１の腹腔内投与は、ビヒクルとは有意（Ｐ＜０．００１）に異なる抗異痛効果をもたらした（図１３）。Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．「ＡＭ１２４１によるＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化は、実験的神経因性疼痛を抑制する：ＣＮＳ中に存在しない受容体による疼痛抑制（Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ＡＭ１２４１  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ：Ｐａｉｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｎｏｔ  Ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ）」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００３，１００：１０５２９〜３３。しかし、１０ｍｇ／ｋｇの例３の化合物（腹腔内）の抗異痛効果は、１５ｍｇ／ｋｇのＡＭ１２４１（腹腔内）で観察される効果よりも有意（Ｐ＜０．００１）に大きかった。ＡＭ１２４１の抗侵害受容効果は、β−エンドルフィン及びμ−オピオイド受容体系に依存することが示され、ナロキソン又はβ−エンドルフィンに対する抗血清の投与によって遮断された。Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．ら「ＣＢ２カンナビノイド受容体の活性化は内因性オピオイドの末梢放出を刺激することによって抗侵害受容をもたらす（ＣＢ２  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｅｓ  Ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  Ｏｐｉｏｉｄｓ）」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００５，１０２：３０９３〜８。例３の化合物の抗異痛効果がμ−オピオイド受容体依存性活性を介して仲介されるかどうかを調べるために、ＳＮＬラットに、例３の化合物を投与する１５分前に、オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソン（１０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）を注射した。ナロキソンでの前治療は、例３の化合物の抗異痛効果に影響を与えなかった（図１３、Ｐ＜０．００１）。しかし、類似の条件下で、ナロキソンでの前治療は、１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）でのＡＭ１２４１によって誘発される鎮痛効果を有意に反転させた（図１３、Ｐ＜０．０１）。
【０２７６】
カンナビノイド受容体サブタイプ２（ＣＢ２）モジュレーターによる化学療法誘発性末梢神経障害の予防
ＣＢ２アゴニストは、化学療法薬によって誘発される神経因性侵害受容を抑制できる。ＣＢ２モジュレーター（又は、任意の他の薬物）の前投与、又はＣＢ２モジュレーターと化学療法薬との共投与によるこの末梢神経障害の発症予防が、本明細書中で提供される。
【０２７７】
パクリタキセルは、癌の化学療法で使用される抗腫瘍薬である。パクリタキセルは、肺、卵巣、乳、頭頚部癌、並びにカポジ肉腫の進行した形態を有する患者を治療するのに使用される。神経因性疼痛は、パクリタキセルの使用に付随する副作用の１つである。Ｍｉｅｌｋｅ，Ｓ．ら「末梢神経障害：パクリタキセルをベースにした治療方式における持続する難題（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ：ａ  ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｉｎ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｒｅｇｉｍｅｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ，２００６，４２：２４〜３０。衰弱性状態である神経因性疼痛は、伝統的な痛覚脱失に不応性である厳しい持続性の疼痛を特徴とする。この副作用は、また、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン）、他のタキサン誘導体、又は白金誘導体（例えば、シスプラチン）などのその他の抗腫瘍薬の使用に付随している。米国において、神経因性疼痛に帰すことのできる年間ヘルスケア費用は、ほぼ４００億ドルである。Ｔｕｒｋ，Ｄ．Ｃ．「慢性疼痛患者に対する治療の臨床的有用性及び費用的有用性（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ）」Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ，２００２，１８：３５５〜６５。神経因性疼痛に対する効果的な又は満足できる治療は存在しない。Ｗａｒｍｓ，Ｃ．Ａ．ら「脊髄損傷に付随する慢性疼痛の治療：試みは多いが有用なものはほとんどない（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｉｎｊｕｒｉｅｓ：ｍａｎｙ  ａｒｅ  ｔｒｉｅｄ，ｆｅｗ  ａｒｅ  ｈｅｌｐｆｕｌ）」Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ，２００２，１８：１５４〜６３。
【０２７８】
化学療法で誘発される神経因性疼痛は、用量依存性であり、その機序には、形態学的機序から重要な求心性機序まで付随している可能性がある。最近、ＣＢ２が、ＣＢ１アゴニストの使用で通常的に観察される向精神性副作用がないという利点を付加した、神経因性疼痛を治療するための新たな標的として出現している。Ｃｏｘ，Ｍ．Ｌ．「関節炎ラットにおける［デルタ］９−テトラヒドロカンナビノールの抗侵害受容効果には、ＣＢ２カンナビノイド受容体が関与している（Ｔｈｅ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ［Ｄｅｌｔａ］９−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｒａｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｔｈｅ  ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５７０：５０〜５６；Ｂｅｌｔｒａｍｏ，Ｍ．ら「Ｃ２受容体介在性抗痛覚過敏：神経性機序の直接的関与の可能性（Ｃ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２３：１５３０〜８；Ｉｂｒａｈｉｍ，Ｍ．Ｍ．「抗侵害受容のＣＢ２カンナビノイド受容体介在（ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅｄｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）」Ｐａｉｎ，２００６，１２２：３６〜４２；Ｇｕｉｎｄｏｎ，Ｊ．ら「カンナビノイドＣＢ２受容体：炎症性及び神経因性疼痛の治療のための治療標的（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）」Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７。
【０２７９】
末梢神経損傷は、ラットの感覚神経でＣＢ２タンパク質の発現を誘発する。Ｗｏｔｈｅｒｓｐｏｏｎ，Ｇ．「末梢神経損傷は、ラットの感覚神経でカンナビノイド受容体２のタンパク質発現を誘発する（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５，１３５：２３５〜４５。ＣＢ２のｍＲＮＡは、神経障害ラットの後根神経節（ＤＲＧ）中で発現され、神経障害ラットの脊髄中で上向き調節される。ＣＢ２のｍＲＮＡ発現は、また、培養された脊髄ミクログリア中で示され、反応性ミクログリア中で上向き調節される。Ｂｅｌｔｒａｍｏ，Ｍ．「ＣＢ２受容体介在性抗痛覚過敏：神経構の直接的関与の可能性（ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｔｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００６，２３：１５３０〜８；Ａｓｈｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．「クラスＭ：炎症依存性神経変性の標的としてのカンナビノイドＣＢ２受容体（Ｃｌａｓｓ  Ｍ：Ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５：７３〜８０；Ｒｏｍｅｒｏ−Ｓａｎｄｏｖａｌ，Ａ．ら「脊髄カンナビノイド受容体２型の活性化は、足切開後の過敏性及び脊髄神経膠の活性化を低下させる（Ｓｐｉｎａｌ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｐｅ  ２  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  Ｇｌｉａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  Ｐａｗ  Ｉｎｃｉｓｉｏｎ）」Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００７，１０６：７８７〜７９４。
【０２８０】
ＣＢ２アゴニストは、神経保護性であり、多発性硬化症などの脱髄疾患を治療するための標的として出現している。Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．ら「脱髄疾患のための新たな標的としてＣＢ（２）カンナビノイド受容体：細胞置換戦略に対する神経免疫相互作用から（ＣＢ（２）  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｆｒｏｍ  ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｃｅｌｌ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）」Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７。例えば、選択的ＣＢ２アゴニストＪＷＨ−０１５での治療は、タイラーマウス脳脊髄炎ウイルスに感染したマウスの脊髄中で、ミクログリア細胞の組織形態を正常に変えるのみならず、神経学的回復及び髄鞘再形成の過程を有意に改善した。Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．ら「多発性硬化症のマウスモデルにおけるカンナビノイドの治療作用（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）」Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３，２３：２５１１〜６。カンナビノイドは、主要組織適合複合体クラスＩＩ抗原の発現を排除し、ＣＤ４−浸潤Ｔ細胞の数を減少する。ＣＢ２アゴニストのこの保護機序は、炎症性サイトカイン又は反応性酸素種の放出低減、並びに／或いはＴＧＦａなどの保護分子又はＩＬ−１０などの抗炎症性サイトカインの産生増加に帰せられている。Ｓａｇｒｅｇｏ，Ｏ．ら「大脳基底核障害におけるカンナビノイド及び神経保護（Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂａｓａｌ  ｇａｎｇｌｉａ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００７，３６：８２〜９１。
【０２８１】
ＣＢ２アゴニストの使用は、パクリタキセルで治療されるラットにおける機械的異痛症及び機械的痛覚過敏症の用量依存性減弱をもたらし、効果の持続期間は、研究されるＣＢ２アゴニストの作用持続期間に左右される。ＣＢ１及びＣＢ２活性の双方を有する非特異的カンナビノイドアゴニストは、シスプラチンによって誘発される機械的異痛症を予防することができる証拠が存在する。Ｖｅｒａ，Ｇ．ら「ＷＩＮ５５，２１２−２は、ラットにおいて機械的異痛症を予防するが、慢性シスプラチンによって誘発される摂食行動の変化を予防しない（ＷＩＮ５５，２１２−２  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ）」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ，２００７，８１：４６８〜７９。本明細書中では、化学療法で誘発される末梢神経障害の発症を予防する治療が提供される。新規なＣＢ２選択的アゴニストである例３の化合物の投与は、パクリタキセルによって誘発される神経因性疼痛の発症を予防した。
【０２８２】
（Ａ）パクリタキセル誘発性神経障害
最初に、パクリタキセルが、パクリタキセル誘発性神経障害のラットモデルを作出できることを立証するための実験を実施した。生理食塩水及びＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬＰ１０％の混合物を、パクリタキセル用ビヒクルとして使用した。それを、１．０ｍｇ／ｋｇの濃度で、化学療法で治療された１８尾のラット群に、連続４日間、４ｍｇ／ｋｇの最終累積投与量で、腹腔内注射した。
【０２８３】
神経因性疼痛の評価。足逃避閾値を、較正されたフォンフレイ単フィラメントを使用し、アップ−ダウン法により、各動物の両後足で毎日測定した。急激に漸増する堅さ度を有する一連のフォンフレイフィラメント（０．４、０．７、１．２、２．０、３．６、５．５、８．５及び１５．１ｇ）を使用して、目覚めて拘束されていないラットにおける両後足の逃避に関する５０％閾値を測定した。Ｃｈａｐｌａｎ，Ｓ．Ｒ．「ラットの足における接触性異痛症の定量的評価（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｃｔｉｌｅ  ａｌｌｏｄｙｎｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｐａｗ）」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９９４，５３：５５〜６３。徐々に足底に向けられたフィラメントの圧力からの鋭い足逃避を、積極的応答と、６秒以内に逃避がないのを消極的応答とみなした。一連のフィラメントを、逐次的な上昇又は下降順の堅さで、応答の閾値を超えるまで後足に接触させた（各増分の間に約１０秒間の余裕をみて）。閾値を超える各時間に、刺激供与の方向を逆にし、手順を再開した。最初の閾値を検出した後に、４回の応答を集め、５０％逃避閾値を内挿した。応答閾値が検出領域外なら、刺激限界に対する連続的な消極的又は積極的応答に対して、それぞれ１５．１及び０．２５ｇを割り当てた。図１７及び図１８は、これらの実験の結果を示し、末梢神経障害が、数日以内に発症し始めたことを示している。図１８は、１０日目までに安定期に到達したことを反映している。
【０２８４】
Ｂ）パクリタキセルで誘発される神経障害の予防
これらの実験は、パクリタキセル投与の３０分前に例３の化合物を投与すると、神経障害の発症が予防されること示すために設計された。群１のラットには、「パクリタキセル誘発性神経障害」と題するすぐ上のサブパート（Ａ）に記載したように、パクリタキセルを４日間与えた。群２では、パクリタキセル投与の３０分前に、例３の化合物を１５ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内注射により投与した。群３では、パクリタキセル投与の３０分前に、例３の化合物のビヒクルを投与した。足逃避閾値を、すぐ上の「パクリタキセル誘発性神経障害」と題するサブパート（Ａ）に記載したように、較正されたフォンフレイ単フィラメントを使用し、アップ−ダウン法により、各動物の両後足で、毎日測定した。結果を図１７に示す。
【０２８５】
図１９Ａ及び１９Ｂは、３群のラットに、パクリタキセル投与の３０分前に、０．２５ｍＬの例３の化合物、又はビヒクル（無菌水中のＮＭＰ、プロピレングリコール、ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬＰ（２５％、２５％、１０％）からなる混合物）を投与した実験からの結果を示す。３実験群中の２つの群には、ビヒクル又は例３の化合物のどちらかをさらに１１日間にわたって毎日与え続けた。足逃避閾値を、すぐ上の「パクリタキセル誘発性神経障害」と題するサブパート（Ａ）に記載したように、較正されたフォンフレイ単フィラメントを使用し、アップ−ダウン法により、各動物の両後足で毎日測定した。第４群のラットには、「パクリタキセル誘発性神経障害」と題するすぐ上のサブパート（Ａ）に記載したように、パクリタキセルを４日間与えた。図１９Ａ及び１９Ｂに示すように、１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物を毎日腹腔内（ＩＰ）で連続投与すると、パクリタキセルで引き起こされる機械的異痛症の発症が完全に予防された。１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物を４日間だけ投与すると、パクリタキセルで引き起こされる機械的異痛症を予防しなかったが、その重症度を有意に抑制した。
【０２８６】
パクリタキセル誘発性神経因性疼痛モデルにおける例３の化合物の接触性異痛症に対する効果
接触性異痛症は、フォンフレイフィラメントを使用する機械的刺激に対する足逃避閾値の右及び左足でのそれぞれ２．９±０．１９ｇ及び２．８±０．１５ｇへの低下で立証されるように、パクリタキセル投与を開始して１０日後に１００％のラットで発症した（図１０Ｂ）。例３の化合物は、パクリタキセルで引き起こされる熱痛覚過敏症（図１４Ａ及び１４Ｂ）及び機械的異痛症（図１４Ｃ及び１４Ｄ）を、ビヒクルでの治療に比較して用量依存的に抑制した。この抑制は、２０分の時点で最大であった。２０分の時点での熱痛覚過敏の抑制に関して計算された例３の化合物のＥＤ５０は、腹腔内で１３．５ｍｇ／ｋｇであった（９５％ＣＩ＝８．２〜２２ｍｇ／ｋｇ）（図１４Ｂ）。ＡＭ６３０での事前治療（５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）は、１５分後に投与された１５ｍｇ／ｋｇの例３の化合物の腹腔内投与によって誘発される抗痛覚過敏効果を有意に反転させた（Ｐ＜０．００１）（図１４Ａ）。５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＡＭ１２４１の熱痛覚過敏反転に対する効果は、１５ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）の例３の化合物について示されたものよりも有意に低かった（Ｐ＜０．０５）（図１４Ａ）。例３の化合物は、このモデルでの接触性異痛症を用量依存的に減弱し、それは２４ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＥＤ５０を有する（図１４Ｄ）％ＭＰＥ逃避閾値ＡＵＣの増加として認められる（図１４Ｃ）。
【０２８７】
例３の化合物の投与は、パクリタキセル投与に付随する神経障害の発症を予防する
パクリタキセル投与の開始と共に例３の化合物を１４日間［パクリタキセルの投与に付随して４日間、さらに１０日間継続］投与すると、１００％のラットでパクリタキセル誘発性神経障害が予防された（図１５）。例３の化合物を４日間だけ投与すると、パクリタキセル誘発性神経障害が一時的に予防された。メラトニンは、このモデルでの神経障害に対していかなる予防も提供しなかった。
【０２８８】
オープンフィールドチャンバー試験
例３の化合物（１５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）と対照的に、７ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のＷＩＮ５５，２１２−２及び１ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のハロペリドールの投与は、総移動距離の減少によって証明されるように、ラットにおける探索行動（図１０Ａ）、歩行消費時間（図１０Ｂ）、オープンフィールド中での立ち上がり行動（図１０Ｃ）、及び区域立ち入り（図１０Ｄ）を有意（Ｐ＜０．０５）に低下させた。Ｈｅｒｚｂｅｒｇ，Ｕ．ら「神経因性疼痛のラットモデルにおける、高親和性カンナビノイドアゴニストＲ（＋）−ＷＩＮ５５，２１２−２メシレートの鎮痛効果（Ｔｈｅ  Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｒ（＋）−ＷＩＮ５５，２１２−２  Ｍｅｓｙｌａｔｅ，ａ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ）」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ，１９９７，２２１：１５７〜６０。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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