(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水、有効量の（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩、および（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩の分解を阻害するに十分な量の水分封鎖剤を含む湿式顆粒化処方物であって、ここで該処方物は、乾燥後、６ｋｐ〜３０ｋｐの範囲の硬度を有する錠剤を形成するに十分なバルク密度を有し、該水分封鎖剤はデンプンである、処方物。
【請求項２】
乾燥後、前記処方物は、０．３５〜０．６５ｇ／ｍＬの間のバルク密度を有する、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記デンプンは、部分的にα化されている、請求項１に記載の処方物。
【請求項４】
前記デンプンは、トウモロコシ由来である、請求項３に記載の処方物。
【請求項５】
充填剤、滑沢剤、懸濁／分散剤、結合剤、および崩壊剤のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項６】
水、治療上有効な量の（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩、および（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩の分解を阻害するに十分な量の水分封鎖剤を含む錠剤であって、ここで該錠剤は、６ｋｐ〜３０ｋｐの範囲の硬度を有し、該水分封鎖剤はデンプンである、錠剤。
【請求項７】
前記錠剤は、ｐＨ７．４で維持された水溶液、３７℃±０．５℃の温度、および７５ｒｐｍの攪拌棒速度において、４５分未満で少なくとも７５％溶解を示す、請求項６に記載の錠剤。
【請求項８】
充填剤、滑沢剤、懸濁／分散剤、結合剤、および崩壊剤のうちの少なくとも１種をさらに含む、請求項６に記載の錠剤。
【請求項９】
前記錠剤は、２５ｍｇより多くから２００ｍｇまでの（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む、請求項６、７または８のいずれか１項に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記錠剤は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む、請求項９に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記錠剤は、１００ｍｇの（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む、請求項１０に記載の錠剤。
【請求項１２】
（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を、錠剤圧縮のための処方物へと処方するための方法であって、該方法は、
ａ）（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を、デンプンおよび必要に応じて、充填剤、滑沢剤、懸濁／分散剤、結合剤および崩壊剤のうちの少なくとも１種と、乾燥後に６ｋｐ〜３０ｋｐのバルク密度を有する均質な粉末混合物を形成するに十分なインペラー速度においてブレンドする工程；
ｂ）１５重量％〜４０重量％の水を、該ａ）の均質な粉末混合物にスプレーし、混合して、大きくした顆粒を形成する工程；ならびに
ｃ）該ｂ）の大きくした顆粒を、５％〜１１％の間のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて、乾燥させた顆粒を提供する工程、
を包含する、方法。
【請求項１３】
前記乾燥させた顆粒は、２５μｍ〜９００μｍ直径の間の大きさにされる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記乾燥させた顆粒を粉砕して、粉砕された顆粒を提供する工程をさらに包含する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥させた顆粒は、前記粉砕された顆粒のうちの９０重量％が、２５〜９００μｍ直径の間の粒径を有するように粉砕される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記粉砕された顆粒と、滑沢剤とを、均質になるまで混合する工程、次いで、該得られた処方物を錠剤化する工程をさらに包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
湿式顆粒化プロセスであって、該プロセスは、
ａ）（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む組成物および水分封鎖剤をブレンドして、ブレンドした混合物を形成する工程；
ｂ）該ａ）のブレンドした混合物を、水を添加している間に顆粒化して、湿式顆粒を形成する工程であって、該水分封鎖剤はデンプンである、工程；
ｃ）該ｂ）の湿式顆粒を、５％〜１１％の間のＬＯＤが達成されるまで、６５℃未満において乾燥させて、乾燥させた顆粒を提供する工程；および
ｄ）滑沢剤を、該ｃ）の乾燥させた顆粒にブレンドして、ブレンドした顆粒を提供する工程、
を包含する、プロセス。
【請求項１８】
ｅ）前記ブレンドした顆粒を圧縮して、錠剤を形成する工程、
をさらに包含する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
治療上有効な量の（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩、水分封鎖剤、滑沢剤、および５％〜１１％の水を含む、湿式顆粒化処方物であって、該水分封鎖剤はデンプンである、湿式顆粒化処方物。
【請求項２０】
前記処方物は、０．３５〜０．６５ｇ／ｍＬの間のバルク密度を有する、請求項１９に記載の湿式顆粒化処方物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の湿式顆粒化処方物を圧縮することによって形成される、錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（緒言）
（関連出願の引用）
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００７年１１月７日に出願された出願第６０／９８６，２３７号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、製薬化学／処方化学に関する。本発明は、加水分解に不安定な化合物の処方物に一般に適用されることが理解される。好ましい実施形態として、湿式顆粒化プロセスによって調製される、（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩（化合物１）のより高密度の、加水分解に安定な処方物が提供される。このような処方物は、周囲条件下での長期の貯蔵の間に化合物１の分解を阻害する。上記処方物は、種々の疾患（リンパ腫、免疫（突発性）血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、および関節リウマチ（ＲＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために有用である。
【背景技術】
【０００３】
（技術水準）
化合物１は、現在、種々の疾患（例えば、リンパ腫、ＩＴＰおよびＲＡ）の処置のための臨床研究中である。投与は、経口送達される錠剤で現在行われている。使用される２セットの錠剤は、比較的高濃度の化合物１（すなわち、５０ｍｇおよび１００ｍｇの活性化合物（ａｃｔｉｖｅ））を含む。
【０００４】
化合物１は、合成される場合、非常に低いバルク密度（約０．１５〜０．３０ｇ／ｍＬ）を有するコットン様のふわふわした凝集物を形成する。この特徴は、不十分な粉末流動を付与し、上記活性化合物の錠剤への直接圧縮を非現実的にする。不十分な粉末流動はまた、錠剤ダイなどの可変性の充填物のせいで、最終生成物内で広範な重量バリエーションを生じる。従って、化合物１を、上記バルク密度を増やし、流動特性を錠剤への圧縮のために適切にする、より高密度の賦形剤（例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤など）と処方することは、望ましい。
【０００５】
顆粒化は、製薬産業において周知のプロセスであり、微細な物質粒子の集合物（「顆粒」）の調製を包含する。このような顆粒は、しばしば、錠剤を形成するために成形（ｃｏｍｐａｃｔ）される。薬学的粉末の処方物は、種々の理由から顆粒化され、これら理由は、主要な２つのクラスに入る：処理および処方。処理の理由は、高密度化（ｄｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）および集合物の必要性によって例示される。高密度の粒状物質は、より均等に流れ、梗塞打錠機のダイをより良好に満たし、単純な混合物より高い粘稠度を有する。
【０００６】
顆粒を作製する１つの方法は、いわゆる「湿式顆粒化」である。その最も単純な形態において、湿式顆粒化は、顆粒化液体として機能する顆粒化液体（一般には、水）を、上記顆粒化されるべき物質を含む攪拌粉末に添加することを包含する。上記顆粒化液体は、単独で使用され得るか、または一旦上記顆粒が乾燥すると、粒子接着を確実にするために使用される結合剤（「可溶化接着剤（ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）」ともいわれる）を含む溶媒として使用され得る。上記乾燥する工程およびその語の取り扱いが注意しながら行われる場合、上記集合物は、それらの完全性を保持し、このことは、元来の物質より高密度でかつより自由に流動する物質を与える。湿式顆粒化はまた、有機溶媒もしくは水−有機溶媒混合物で行われてきたが、有機溶媒は、火気もしくは毒性の危険を示し得る。
【０００７】
湿式顆粒化は、顕著な程度の困難性を付加する。特に、ここで上記活性薬剤は、水もしくは熱に感受性である。本発明は、一般に、加水分解に不安定な化合物について企図される。化合物１（その六水和物を含む）は、水感受性であり、以下の反応スキームに従って分解を受ける。
【０００８】
【化１】
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化合物１は、化合物２のプロドラッグである。次いで、水を使用する任意の湿式顆粒化プロセスが、化合物２の適切な全身レベルが達成されることを確実にするように、顆粒化、錠剤形成、もしくは貯蔵の間に、化合物１の分解がほとんどもしくは全く起こらない様式で行われることが好ましい。
【０００９】
さらに、上記形成される錠剤が、破損なく手で操作され得るが、投与の際には迅速に崩壊するように、十分な硬度であることが好ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、一般に、加水分解に不安定な化合物の加水分解に安定な処方物、特に、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する錠剤を形成するに十分なバルク密度を有する化合物１の加水分解に安定な処方物に関し、ここで上記処方物は、湿式顆粒化プロセスにおいて調製される。次いで、上記処方物は、従来の比較技術によって錠剤に変換される。いくつかの実施形態において、上記錠剤は、約１２ｋｐ〜約２０ｋｐの範囲、より好ましくは、約１４ｋｐ〜約１８ｋｐの間の硬度を有する。いくつかの好ましい実施形態において、上記錠剤は、約１６ｋｐの硬度を有する。本発明はさらに、化合物１のこれら加水分解に安定な処方物から形成される錠剤に関する。
【００１１】
特に、本発明は、より高いバルク密度の包含、上記処方物における化合物１に対する水分封鎖剤（ｗａｔｅｒ  ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が、化合物１の加水分解不安定性にも拘わらず、湿式顆粒化プロセスにおける水の使用を可能にするという驚くべきかつ予測外の結果に関する。
【００１２】
本発明はさらに、上記得られた均質の処方物のバルク密度が、圧縮された錠剤硬度に相関し、そして約０．３５ｇ／ｍＬ〜約０．６５ｇ／ｍＬの間、および好ましくは、約０．３５ｇ／ｍＬ〜約０．６０ｇ／ｍＬの間のバルク密度の制御が、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する錠剤を提供するという発見に関する。このような錠剤はまた、ｐＨ７．４および３７℃±０．５℃の温度において維持された水溶液において４５分未満で少なくとも７５％溶解を示す。
【００１３】
本発明はなおさらに、周囲条件下での貯蔵の間に、化合物１の最小限の分解で、驚くほど長い貯蔵寿命を有するという発見に関する。従って、このように形成された上記錠剤は、経口送達に適している。
【００１４】
上記に鑑みると、その処方物局面のうちの１つにおいて、本発明は、水、有効量の化合物１、化合物１の分解を阻害するに十分な量の水分封鎖剤を含む湿式顆粒化処方物に関し、ここで上記処方物は、乾燥後に、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する錠剤を形成するに十分なバルク密度を有する。
【００１５】
一実施形態において、上記乾燥された処方物のバルク密度は、約０．３５ｇ／ｍＬ〜約０．６５ｇ／ｍＬの間、および好ましくは、約０．３５ｇ／ｍＬ〜約０．６０ｇ／ｍＬの間である。
【００１６】
別の実施形態において、上記より高いバルク密度のための水分封鎖剤は、デンプン（例えば、特にα化された（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン）、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、シリカゲル、カオリンなどからなる群より選択される。好ましくは、デンプンが使用され、より好ましくは、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡから市販されているＳｔａｒｃｈ  １５００が使用される。いくつかの実施形態において、上記デンプンは、トウモロコシ（Ｍａｉｚｅ）（ｃｏｒｎ）由来である。好ましい実施形態において、上記α化されたデンプンは、トウモロコシ由来である。
【００１７】
別の実施形態において、上記処方物は、１種以上の充填剤（例えば、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２（ＦＭＣ  Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ  １９７１１）、Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，ＮＹ  １２５６３）など）および／もしくは１種以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および／もしくは１種以上の懸濁／結合剤（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２（ＩＳＰ  Ｗａｙｎｅ，ＮＪ  ０７４７０））および／もしくは１種以上の崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）など）を含む。
【００１８】
別の局面において、本発明は、水、有効量の化合物１、および化合物１の分解を阻害するに十分な量の水分封鎖剤を含む錠剤に関し、ここで上記錠剤は、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明の錠剤は、ｐＨ７．４および３７℃±０．５℃の温度において維持される水溶液において４５分未満で少なくとも７５％  溶解を示す。
【００２０】
別の実施形態において、上記錠剤は、１種以上の充填剤（例えば、微結晶性セルロース（例えば、ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２、Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍなど）および／もしくは１種以上の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および／もしくは１種以上の懸濁／結合剤（例えば、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２）および／もしくは１種以上の崩壊剤（例えば、ＥｘｐｌｏＴａｂ）などをさらに含む。
【００２１】
その方法の局面のうちの１つにおいて、本発明は、化合物１を、錠剤圧縮に適した処方物へ処方するための方法に関し、上記方法は、
ａ）化合物１と、デンプンおよび充填剤とを、ならびに必要に応じて、１種以上の懸濁／分散剤および／もしくは１種以上の崩壊剤の存在下で、十分なインペラー速度（例えば、ＫＧ−５高剪断造粒機で１５５〜４０５ｒｐｍ）でブレンドして、乾燥後に、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する錠剤を形成するに十分なバルク密度を有する均質な混合物を形成する工程；
ｂ）約１５重量％〜４０重量％の間の水を、上記ａ）の均質な粉末混合物に噴霧し、混合して、大きくした顆粒を形成する工程；ならびに
ｃ）上記ｂ）において生成した大きくした顆粒を、約５％〜約１１％の間のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて、乾燥させた顆粒を提供する工程、
を包含する。
【００２２】
上記方法において調製された乾燥させた顆粒は、代表的には、約２５μｍ〜約９００μｍ直径の間である。
【００２３】
その方法の局面のうちの別のものにおいて、本発明は、上記乾燥させた顆粒を粉砕する工程をさらに包含する。一実施形態において、上記乾燥させた顆粒は、約９０重量％が、約２５μｍ〜約９００μｍ直径の間の粒径を有するように、粉砕される。
【００２４】
なお別の局面において、上記乾燥され、粉砕された顆粒は、滑沢剤と、均質になるまで混合され、次いで、得られた処方物を錠剤化される。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、コロイド性シリカおよびタルクが挙げられる。
【００２５】
本発明の錠剤は、好ましくは、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの化合物１を含む。より好ましくは、上記錠剤は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの間の化合物１、およびさらにより好ましくは、約１００ｍｇの化合物１を含む。
【００２６】
別の局面において、本発明は、湿式顆粒化プロセスを提供し、上記プロセスは、以下に示される順序において：
ａ）化合物１を含む組成物および水分封鎖剤をブレンドして、ブレンドされた混合物を形成する工程；
ｂ）上記ａ）のブレンドされた混合物を、水を添加している間に顆粒化して、湿式顆粒を形成する工程；
ｃ）上記ｂ）の湿式顆粒を、＜６５℃において、約５％〜１１％の間のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて、乾燥させた顆粒を提供する工程；ならびに
ｄ）滑沢剤を、上記ｃ）の乾燥させた顆粒へブレンドして、ブレンドした顆粒を提供する工程、
を包含する。
【００２７】
別の局面において、上記方法は、（ｅ）上記ブレンドした顆粒を圧縮して、錠剤を形成する工程、をさらに包含する。
【００２８】
別の局面において、本発明は、治療上有効な量の化合物１、水分封鎖剤、滑沢剤、および約５％〜約１１％の水を含む湿式顆粒化処方物を提供する。別の局面において、上記処方物は、約０．３５〜約０．６０ｇ／ｍＬの間のバルク密度を有する。別の局面において、本発明は、上記処方物を圧縮することによって形成される錠剤を提供する。また、本発明は以下を提供する。
（１）  水、有効量の（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩、および（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル−アミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩の分解を阻害するに十分な量の水分封鎖剤を含む湿式顆粒化処方物であって、ここで該処方物は、乾燥後、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する錠剤を形成するに十分なバルク密度を有する、処方物。
（２）  乾燥後、前記処方物は、約０．３５〜約０．６５ｇ／ｍＬの間のバルク密度を有する、項目１に記載の処方物。
（３）  前記水分封鎖剤は、デンプン、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、シリカゲル、およびカオリンからなる群より選択される、項目１に記載の処方物。
（４）  前記水分封鎖剤はデンプンである、項目３に記載の処方物。
（５）  前記デンプンは、部分的にα化されている、項目４に記載の処方物。
（６）  前記デンプンは、トウモロコシ由来である、項目５に記載の処方物。
（７）  充填剤、滑沢剤、懸濁／分散剤、結合剤、および崩壊剤のうちの少なくとも１種をさらに含む、項目１に記載の処方物。
（８）  水、治療上有効な量の（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩、および（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩の分解を阻害するに十分な量の水分封鎖剤を含む錠剤であって、ここで該錠剤は、約６ｋｐ〜約３０ｋｐの範囲の硬度を有する、錠剤。
（９）  前記錠剤は、ｐＨ７．４で維持された水溶液、３７℃±０．５℃の温度、および７５ｒｐｍの攪拌棒速度において、４５分未満で少なくとも７５％溶解を示す、項目８に記載の錠剤。
（１０）  充填剤、滑沢剤、懸濁／分散剤、結合剤、および崩壊剤のうちの少なくとも１種をさらに含む、項目８に記載の錠剤。
（１１）  前記錠剤は、２５ｍｇより多くから約２００ｍｇまでの（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む、項目８、９または１０のいずれか１項に記載の錠剤。
（１２）  前記錠剤は、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む、項目１１に記載の錠剤。
（１３）  前記錠剤は、約１００ｍｇの（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を含む、項目１２に記載の錠剤。
（１４）  （６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を、錠剤圧縮のための処方物へと処方するための方法であって、該方法は、
ａ）（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩を、デンプンおよび必要に応じて、充填剤、滑沢剤、懸濁／分散剤、結合剤および崩壊剤のうちの少なくとも１種と、乾燥後に約６ｋｐ〜約３０ｋｐのバルク密度を有する均質な粉末混合物を形成するに十分なインペラー速度においてブレンドする工程；
ｂ）約１５重量％〜約４０重量％の水を、該ａ）の均質な粉末混合物にスプレーし、混合して、大きくした顆粒を形成する工程；ならびに
ｃ）該ｂ）の大きくした顆粒を、約５％〜約１１％の間のＬＯＤが達成されるまで乾燥させて、乾燥させた顆粒を提供する工程、
を包含する、方法。
（１５）  前記乾燥させた顆粒は、約２５μｍ〜約９００μｍ直径の間の大きさにされる、項目１４に記載の方法。
（１６）  前記乾燥させた顆粒を粉砕して、粉砕された顆粒を提供する工程をさらに包含する、項目１４に記載の方法。
（１７）  前記乾燥させた顆粒は、前記粉砕された顆粒のうちの約９０重量％が、約２５〜約９００μｍ直径の間の粒径を有するように粉砕される、項目１６に記載の方法。
（１８）  前記粉砕された顆粒と、滑沢剤とを、均質になるまで混合する工程、次いで、該得られた処方物を錠剤化する工程をさらに包含する、項目１７に記載の方法。
（１９）  湿式顆粒化プロセスであって、該プロセスは、
ａ）化合物１を含む組成物および水分封鎖剤をブレンドして、ブレンドした混合物を形成する工程；
ｂ）該ａ）のブレンドした混合物を、水を添加している間に顆粒化して、湿式顆粒を形成する工程；
ｃ）該ｂ）の湿式顆粒を、約５％〜１１％の間のＬＯＤが達成されるまで、＜６５℃において乾燥させて、乾燥させた顆粒を提供する工程；および
ｄ）滑沢剤を、該ｃ）の乾燥させた顆粒にブレンドして、ブレンドした顆粒を提供する工程、
を包含する、プロセス。
（２０）  ｅ）前記ブレンドした顆粒を圧縮して、錠剤を形成する工程、
をさらに包含する、項目１９に記載の方法。
（２１）  治療上有効な量の化合物１、水分封鎖剤、滑沢剤、および約５％〜約１１％の水を含む、湿式顆粒化処方物。
（２２）  前記処方物は、約０．３５〜約０．６５ｇ／ｍＬの間のバルク密度を有する、項目２１に記載の湿式顆粒化処方物。
（２３）  項目２１に記載の湿式顆粒化処方物を圧縮することによって形成される、錠剤。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、湿式顆粒化プロセスによって調製された、より高密度の加水分解に安定な化合物１の処方物を提供する。このような処方物は、周囲条件下での長期の貯蔵の間に化合物１の分解を阻害する。
【００３０】
（定義）
用語「化合物１」とは、以下の化合物およびおよびその水和物（その六水和物を含む）：
【００３１】
【化２】
0005567487.tif 000003
をいう。
【００３２】
化合物１は、ときおり、本明細書で、（６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩といわれる。上記二ナトリウム塩が、例示的目的でのみ使用され、その他の薬学的に受容可能な塩（例えば、二カリウム塩もしくはカルシウム塩、またはマグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない）がその代わりに使用され得ることが理解される。化合物１は、このような他の塩のうちのいずれかを含む。化合物１はまた、その水和物（化合物１の六水和物が挙げられるが、これらに限定されない）を含む。
【００３３】
化合物１は、米国特許出願第１１／４５３，７３１号（ＵＳ  ２００６−０２３４９８３  Ａ１として公開（これはその全体が本明細書に参考として援用される））で開示されている。
【００３４】
用語「化合物２」とは、以下の化合物およびその水和物：
【００３５】
【化３】
0005567487.tif 000004
をいう。
【００３６】
化合物２は、ときおり、本明細書で、６−（５−フルオロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンといわれる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「水分封鎖剤」とは、水を吸収し得る薬学的に受容可能な薬剤をいう。適切な水分封鎖剤の例としては、デンプン、塩化カルシウム、シリカゲル、カオリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「懸濁／分散剤」とは、化合物１の上記処方物の固体粒子の沈澱を防止もしくは遅らせる薬学的に受容可能な化合物もしくは組成物をいう。適切な懸濁／分散剤の例としては、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２、Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０、ヒドロプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「充填剤」とは、処方物に添加されて嵩を付加する、薬学的に受容可能な不活性物質もしくは組成物をいう。適切な充填剤としては、例えば、微結晶性セルロースが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「滑沢剤」とは、表面摩擦を低減し、上記顆粒の表面をなめらかにし、静電気が蓄積する傾向を低下させ、そして／または上記顆粒の砕けやすさを低減する、任意の薬学的に受容可能な薬剤をいう。滑沢剤はまた、上記コーティングにおける結合剤の粘着性を軽減することによって、上記コーティングプロセスを改善することにおいて関連した役割を果たし得る。従って、滑沢剤は、抗凝集剤および湿潤剤として働き得る。適切な滑沢剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または他の水素化植物性油もしくはトリグリセリドである。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「崩壊剤」とは、上記医薬をばらばらにして（ｂｒｅａｋ  ａｐａｒｔ）（崩壊させて）放出するのを助けるために、上記組成物に添加される物質である。崩壊剤の例としては、サッカリドではない水溶性ポリマー（例えば、架橋ポピドン（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｐｏｖｉｄｉｎｅ））が挙げられるが、これらに限定されず、崩壊速度をさらに高めるために、上記処方物に添加され得る。同様に使用され得る他の崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられる；例えば、Ｋｈａｔｔａｂ（１９９２）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４５：６８７−６９１を参照のこと。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「バルク密度」とは、滑らかな金属容器（例えば、５００ｍＬ容積のシリンダー）に漏斗を介して過剰の粉末サンプルを注ぎ入れ、上記過剰分を、上記容器の縁の上の塊からすり切り、残りの粉末質量を測定し、上記質量を上記溶液の体積で除算することによって測定される場合に、上記圧縮されていない、非タップ（ｕｎｔａｐｐｅｄ）粉末バルク密度をいう。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「タップ密度（ｔａｐｐｅｄ  ｄｅｎｓｉｔｙ）」とは、一定容積における密度をいう。すなわち、緩い粉末化サンプル（対応する「バルク密度」を有する）は、容器中に（例えば、メモリ付きシリンダーに）入れられ、容器は、例えば、数十回〜数百回の程度で表面をタップして、上記サンプルを一定の容積になるまで圧縮する。上記サンプルの密度は、一旦開始容積がタッピングを介して達成されると、タップ密度である。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「流動指数」とは、粉末流動特性の決定のための単純な技術に言及する。
【００４５】
用語「乾燥」および「乾燥された」とは、所望のレベルまで、組成物の水分含有量を低下させるプロセスをいう。
【００４６】
用語「圧縮する」、「押し込む」、「成形する」、および「圧縮成形」とは、ダイの中で錠剤を形成するような、処方物（粉末もしくは顆粒）に圧縮力を付与するプロセスをいう。用語「圧縮された錠剤」および「押し込まれた錠剤」とは、このようなプロセスによって形成された任意の錠剤を意味する。
【００４７】
用語「錠剤」とは、その一般的状況において使用され、嚥下もしくは任意の体腔への適用のために都合の良い形態で、組成物の混合物を圧縮および／もしくは成形によって作製される固体組成物をいう。
【００４８】
（処方物）
錠剤化の前に、湿式顆粒化処方物が調製され、乾燥され、粉砕され、混合される、など。
【００４９】
上記湿式顆粒化処方物は、水、化合物１、および上記湿式処方物を乾燥させた後に、上記処方物の上記バルク密度が、約８ｋｐ〜約２４ｋｐの間の硬度を有する錠剤を提供するに十分であるように、十分な量のより高いバルク密度水分封鎖剤を含む。
【００５０】
上記湿式顆粒化処方物は、好ましくは、湿式顆粒化の前に、上記乾式処方物の総重量に基づいて、約１０〜約５０重量％の間の化合物１、化合物１の量に基づいて、約１００〜約１４０重量％の水分封鎖剤、および約９０〜約１２０重量％の間の水を含む。
【００５１】
上記処方物に添加され得る選択肢的添加剤は、以下のうちの１種以上を含む：
ａ）使用される場合、好ましくは、湿式顆粒化の前に、約３０〜約４５重量％の上記乾式処方物の間の範囲に及ぶ、充填剤；
ｂ）使用される場合、湿式顆粒化の前に、好ましくは、約２〜約５重量％の上記乾式処方物の範囲に及ぶ、懸濁／分散剤もしくは結合剤；
ｃ）使用される場合、湿式顆粒化の前に、約０．２５〜２．０重量％の上記乾式処方物の間の範囲に及ぶ、滑沢剤；ならびに
ｄ）使用される場合、湿式顆粒化の前に、約０．５〜１０．０重量％の間の上記乾式処方物の間の範囲に及ぶ、崩壊剤；
これらの内の各々は、上記に記載されている。
【００５２】
好ましくは、上記湿式顆粒化処方物は、化合物１、水分封鎖剤、水、充填剤、懸濁／分散剤および崩壊剤を含む。
【００５３】
上記湿式処方物は、ＦＤＡによって承認されかつ確認されている限りにおいて、さらにそして必要に応じて、着色剤を含む。例えば、例示的な色としては、いくつか挙げると、アルラレッド、酸性フクシンＤ、ナフタレンレッド（ｎａｐｈｔａｌｏｎｅ  ｒｅｄ）Ｂ、食用橙色（ｆｏｏｄ  ｏｒａｎｇｅ）８、エオシンＹ、フロキシン（ｐｈｙｌｏｘｉｎｅ）Ｂ、エリスロシン、プルプリン（ｎａｔｕｒａｌ  ｒｅｄ）４、カルミンが挙げられる。
【００５４】
甘味剤はまた、甘みを作り出すかもしくは甘くなるまで上記処方物または上記錠剤の外側コアに添加され得る。サッカリド充填剤、および結合剤（例えば、マンニトール、ラクトースなど）は、この効果を付加し得る。例えば、シクラメート、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムＫ（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ（１９９７）Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３５：１１７７−１１７９）など（Ｒｏｌｌｓ（１９９１）Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．５３：８７２−８７８）が、使用され得る。糖以外の甘味剤は、上記錠剤（コア錠剤および／もしくはコーティング）のバルク容積を減らし、上記錠剤の物理的特性をもたらさないという利点を有する。
【００５５】
（製造プロセス）
湿式顆粒化のための本発明の好ましい製造プロセスは、均質になるまで、水以外の必要とされる処方物成分の全てを予めブレンドする工程を包含する。１つの好ましい実施形態において、予めブレンドすることは、３６インチインペラー直径を備えたＦｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ  ３００  高剪断造粒機のような造粒機で行われ、予めブレンドすることは、約３０〜約７０ｒｐｍの間の範囲に及ぶインペラー速度において約０．５〜約５分の間の期間にわたって、上記成分を一緒に混合する工程を包含する。
【００５６】
次いで、水は、上記乾式組成物の上／中にスプレーされて、本明細書で記載される湿式顆粒化処方物を形成する。上記水は、添加の間に一定して混合しながら、もしくは添加後に混合しながら、好ましくは、約１ｋｇ／分〜約５ｋｇ／分の期間にわたって一定速度で添加される。いずれにしても、混合は、上記湿式顆粒化組成物が均質になるまで継続される。
【００５７】
次いで、上記湿式顆粒化処方物は、所定のレベルまで水分含有量を減少させるために、従来の技術を使用して乾燥させられる。好ましくは、上記乾燥された湿式処方物の水分含有量は、約５重量％〜約１１重量％の間である。乾燥は、種々の温度および時間において行われ得る。当業者は、最初の水分含有量、所望の最終水分含有量、および使用される乾燥温度に基づいて、適切な乾燥時間を容易に決定し得る。
【００５８】
上記乾燥された顆粒化処方物は、従来の技術および機械を使用して粉砕される。一実施形態において、上記処方物は、市販の粉砕装置（例えば、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９６Ｓ（Ｑｕａｄｒｏ，Ｍｉｌｌｂｕｍ，ＮＪ））を使用して、適切なメッシュスクリーンを通して粉砕される。
【００５９】
一実施形態において、上記粉砕し、乾燥された顆粒化処方物は、化合物１から化合物２への分解の程度について、同様に、上記処方物の上記バルク密度が、圧縮の際に約８〜約２４ｋｐの間の錠剤硬度を提供することを確認するために評価される。驚くべきことに、上記湿式顆粒化プロセスにおけるおよび上記乾燥プロトコルの間に高温での水の使用は、上記処方物における化合物１の量を顕著に変化させないことが見いだされた。代表的には、わずか１重量％の化合物１が、上記顆粒化および乾燥プロセスの間に分解し、さらにより好ましくは、わずか０．５重量％が分解する。
【００６０】
上記乾燥し、顆粒化されかつ粉砕された処方物の押し込みもしくは圧縮は、任意の錠剤プレスを使用して達成され得る。この工程をもたらすための多くの代替手段が利用可能であり、本発明は、任意の特定の装置の使用によって制限されない。好ましい実施形態において、上記圧縮工程は、ロータリータイプ錠剤プレスを使用して行われる。上記ロータリータイプ錠剤形成機は、錠剤を形成するために、複数の貫通穴、もしくはダイとともに、ロータリーボードを備える。上記処方物は、上記ダイに挿入され、その語、圧縮成形される。
【００６１】
上記錠剤の直径および形状は、上記粉砕されかつ混合された処方物の圧縮のために選択されたダイおよび押し抜き具に依存する。錠剤は、円盤形、卵形、長円形、丸形、円筒形、三角形などであり得る。上記錠剤は、破壊を容易にするために刻み目が入れられ（ｓｃｏｒｅ）得る。上側面もしくは下側面は、希望もしくは文字でエンボス加工もしくはデボス加工され得る。
【００６２】
上記圧縮力は、プレス、約８ｋｐ〜約２４ｋｐという得られる錠剤の望ましい硬度、および他の属性（例えば、破砕性、崩壊もしくは溶解特性など）のタイプ／モデルに基づいて、選択され得る。好ましい実施形態は、以下の実施例において記載される。
【００６３】
（錠剤特性の測定）
錠剤硬度は、錠剤の物理的強度測定値である。使用前の貯蔵、移動および取り扱いの条件下でのたたききること、摩擦、もしくは破壊に対する錠剤の抵抗性は、その硬度もしくは「破壊強度」に依存する。上記錠剤の「破壊」もしくは「伸縮（ｔｅｎｓｉｌｅ）」強度は、半径方向の圧縮によって、錠剤を破壊するために必要とされる力として定義される。この強度は、代表的には、多くの一般に利用可能な錠剤硬度試験器のうちの１つを用いて測定される。例えば、「Ｓｔｏｋｅｓ」および「Ｍｏｎｓａｎｔｏ」硬度試験器は、コイルバネによって生成される力が、上記錠剤に対して正反対に付与されるときに、上記錠剤を破壊するために必要とされる力を測定する。「Ｓｔｒｏｎｇ−Ｃｏｂｂ」硬度試験器はまた、錠剤を破壊するために必要とされる、正反対に付与される力を測定し、上記力は、アンビル上に配置された上記錠剤に対してプランジャーを押し出すエアポンプによって付与される。電子制御された硬度試験器（例えば、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ装置（「Ｈｅｂｅｒｌｅｉｎ」としても公知）が使用され得る。ＴＳ−５０Ｎ，Ｏｋａｄａ  Ｓｅｉｋｏ  Ｃｏ．，Ｊａｐａｎ；Ｂｉ（１９９６）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（Ｔｏｋｙｏ）４４：２１２１−２１２７も参照のこと。
【００６４】
錠剤破砕性は、錠剤の物理的強度測定値であり、上記圧縮された錠剤が、摩擦および摩耗に耐える能力として定義される。これは、代表的には、錠剤を回転容器中で転倒させ、重量損失を決定することによって、測定される（Ｄｅ  Ｊｏｎｇ（１９８７）Ｐｈａｒｍ  Ｗｅｅｋｂｌ（Ｓｃｉ）９：２４−２８を参照のこと）。これら回転デバイスは、「破砕性測定器（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒｓ）」といわれる。上記破砕性測定器は、上記錠剤サンプルに対する摩擦摩耗を提供し、錠剤の摩擦もしくは摩耗に対する抵抗性を測定するために使用される。重量損失は、制御された速度で回転するドラムの固定された回転数後に測定される。
【００６５】
破砕性測定器は、破砕性測定装置は、代表的には、磨かれた内表面とともに、透明な合成ポリマーの２８５ｍｍドラムを使用する。上記ドラムの一方の側面は、取り外し可能である。上記錠剤は、上記ドラムの中央から外側壁へと延びる湾曲した突出部によって、上記ドラムの各回転で転倒させられる。上記ドラムは、約２５〜３０ｒｐｍにおいて回転するデバイスの水平軸に取り付けられる。従って、各回転において、上記錠剤は、上記ドラム壁もしくは互いの上を滑り落ちる。多くのこのようなパラメーターは、一般に利用されている（例えば、Ｒｏｃｈｅタイプ破砕性測定器（Ｖａｎ  Ｋｅｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；Ｅｒｗｅｋａ粉砕性測定器装置（Ｅｒｗｅｋａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）（Ｂｉ（１９９６）（前出）、Ｃｈｏｗｈａｎ（１９８２）Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．７１：１３７１−１３７５）など）。
【００６６】
1つの例示的プロトコルにおいて、粉砕性を測定するための標準的米国局方（ＵＳＰ）プロトコルが使用される。簡潔には、上記錠剤は、透明な同姓ポリマーの２８５ｍｍドラム、約３９ｍｍ深さである粉砕性測定器に入れられる。上記錠剤は、上記ドラムの中央から延びる湾曲した突出部によって、上記ドラムの各回転において「転倒」させられる。上記ドラムを、約４分間にわたって約２５ｒｐｍで回転させ、合計１００回転を生じさせる。最小量で約２０個の錠剤が、上記錠剤重量が６５０ｍｇを超えなければ（超える場合には、１０個の錠剤のみが使用される）、任意の試験において使用される。上記割り当てられた時間後に、上記錠剤は、上記粉砕性測定器から取り出され、任意の空気圧もしくはブラシの助けを借りて、接着している粒子および粉じんを取り出し、残りの錠剤を、正確に秤量する。重量の損失％を計算する。
【００６７】
錠剤溶解は、ｐＨ７．４に緩衝化し、３７℃±０．５℃に維持され、７５ｒｐｍで攪拌棒混合された水溶液中で、上記錠剤の７５％が溶解する時間によって測定される。
【００６８】
錠剤形成のさらなる例は、米国特許第６，６６９，９５６号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）において提供される。
【実施例】
【００６９】
本発明は、以下の実施例に言及することによってさらに理解される。以下の実施例は、本発明の純粋な例示であることが意図される。本発明は、例示された実施形態による範囲に限定されない。例示された実施形態は、本発明の単一の局面の例示として意図されるに過ぎない。機能的に透過である任意の方法が、本発明の範囲内である。本明細書で記載されるものに加えて、本発明の種々の改変は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかになる。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に入る。
【００７０】
以下の実施例において、および本願全体を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていなければ、それら用語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。
【００７１】
【数１】
0005567487.tif 000005
（材料および装置）
・化合物１
・微結晶性セルロース  Ａｖｉｃｅｌ  １０２（Ｐａｔｈｅｏｎ）
・Ｅｍｃｏｃｅｌ  ９０Ｍ，ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｅ９Ｂ４Ｂ１１Ｘ
・Ｓｔａｒｃｈ  １５００，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，（Ｐａｔｈｅｏｎ）
・Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ−６３０，ＩＳＰ
・Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｋ２９／３２，ＩＳＰ（Ｐａｔｈｅｏｎ）
・Ｅｘｐｌｏｔａｂ  ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ（Ｐａｔｈｅｏｎ）
・ステアリン酸マグネシウム，Ｍａｌｌｉｎｋｒｏｄｔ
・５００ｍｇ  錠剤のための押し抜きとダイ，０．３５１０インチ×０．６２９９インチ、卵形
・Ｂａｌａｎｃｅ，ＡＸ１０５，Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｃ．
・Ｂａｌａｎｃｅ，ＰＧ３００１−Ｓ，Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｃ．
・錠剤破砕性測定器（ＵＳＰ），Ｐｈａｒｍａ  Ａｌｌｉａｎｃｅ
・ミニブレンドＶ字形ブレンダー，Ｇｌｏｂｅ  Ｐｈａｒｍａ
・ＵＳＡ標準試験シーブ
・ＭｉｎｉＧｌａｔｔ  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｄｒｙｅｒ，Ｔｙｐｅ  ３，Ｇｌａｔｔ
・錠剤硬度試験器，Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｃ４０  錠剤硬度試験器，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
・ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによる示差式走査熱量測定器，ＤＳＣ  Ｑ１００
・実験室湿度チャンバモデルＬＨ−１．５，Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ
・Ｘ線粉末回折，Ｍｉｎｉｆｌｅｘ  Ｔａｂｌｅｔｏｐ  ＸＲＤ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸによる）
・Ｓｔｏｋｅｓ  Ｂ−２  回転式錠剤プレス
・フォトダイオードアレイ検出器を備えたＨＰＬＣシステム，Ｗａｔｅｒｓ
・溶解試験器，Ｓｏｔａｘ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｒａｉｎｂｏｗ  Ｍｏｎｉｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ
・水分分析器ＨＢ４３，Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｃ．
・Ｆｌｏｄｅｘ粉末流動試験器，Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｐ．
・高剪断造粒機，モデルＫＧ−５，Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．。
【００７２】
（実施例１）
（最終ブレンドの調製）
１２５ｇバッチの化合物１顆粒を、化合物１と、ステアリン酸マグネシウムを除いた成分全て（表１に列挙）とを、スパチュラを用いてペーパートレイ上で混合することによって調製し、約１３０ｇの水で顆粒化した。顆粒を６０℃において流動床において乾燥させ、７．３％および６．５％  ＬＯＤにおいて集めた。次いで、それらを粉砕し、２％  ステアリン酸マグネシウムと、２分間にわたってブレンドして、最終ブレンドを作製した。上記処方物を、表１に示す。上記最終ブレンドを特徴付けし、錠剤へと圧縮した。上記錠剤を、効力および不純物、硬度および溶解について試験した。実施例２は、ＫＧ−５高剪断造粒機を使用する最終ブレンド組成物（表２）を示す。
【００７３】
【表１】
0005567487.tif 000006
（実施例２：ＫＧ−５高剪断造粒機を使用する最終ブレンドの調製）
【００７４】
【表２】
0005567487.tif 000007
（実施例３：化合物１粉末ブレンドの調製）
３つの５００ｇバッチの化合物１粉末ブレンド（表３を参照のこと）を、以下の方法に従って調製した。８インチインペラー直径を有するＫＧ−５高剪断造粒機を使用して、１２００ｒｐｍのチョッパー速度で２分間にわたって、低（１５５ｒｐｍ）、中（４０５ｒｐｍ）、もしくは高（６００ｒｐｍ）インペラー速度で、全ての成分（ステアリン酸マグネシウムを除く）を予めブレンドした。水を、３０〜３１．５ｇ／分の速度で、上記粉末混合物に添加した。全量の水を添加した後、上記混合物を、さらに２分間にわたってブレンドした。上記湿式顆粒を、ＭｉｎｉＧｌａｔｔ流動床乾燥機で、６０℃において、目標としたＬＯＤ、顆粒質感、大きさ、形状、硬さなどになるまで乾燥させ、肉眼で観察した。種々の温度および時間での乾燥を同様に評価した。上記顆粒を、０  ３２Ｒメッシュスクリーン（０．０３３１インチ直径の穴）を有するＣｏＭｉｌｌ  Ｕ３を通して粉砕し、１．５％  ステアリン酸マグネシウムを添加し、Ｖ字形ブレンダー中で２分間にわたって混合して、最終ブレンドを作製した。上記最終ブレンドを、ＨＰＬＣにより分解についてチェックし、物理的特性（例えば、バルク密度、タップ密度、Ｃａｒｒ指数、Ｈａｕｓｎｅｒ比、およびＦｌｏｄｅｘによる流動指数）を決定した。上記最終ブレンドを、０．３０７１×０．６１０２インチ改変卵形押し抜き器を備えるＳｔｏｋｅｓ  Ｂ−２回転式プレスを用いて、５００ｍｇ錠剤へと圧縮した。上記錠剤を、最大／達成可能な錠剤硬度を得るために、同じ圧力設定で圧縮した。
【００７５】
【表３】
0005567487.tif 000008
Ｃａｒｒ指数は、粉末の圧縮度の尺度であり、（タップ密度−バルク密度）／タップ密度のパーセントとして定義される。上記指数が高くなるほど、上記粉末の圧縮度は高くなり、流動性は低くなる。５〜１５％の指数は、優れた〜良好な流動性を示す。上記Ｈａｕｓｎｅｒ比は、タップ密度  対  バルク密度の比であり、粒子間摩擦の評価である。＜１．６の比は、受容可能な摩擦の示度であり、言い換えると、良好な粉末流動である。最大の達成可能な硬度は、上記最大圧縮力で達成された硬度として定義される。
【００７６】
（実施例４：最終ブレンドの物理的特性）
化合物１（六水和物として）を、表４中の賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを除く）と顆粒化した。化合物１を、全ての上記賦形剤と一緒に顆粒化し、６．５％  ＬＯＤになるまで乾燥させることによって作製した上記最終ブレンドの物理的特性を測定した。これを表５に示す。
【００７７】
【表４】
0005567487.tif 000009
【００７８】
【表５】
0005567487.tif 000010
１５％のＣａｒｒ指数および１６ｍｍの流動指数は、上記最終ブレンドの優れた粉末流動を示す。
【００７９】
（実施例５：最大達成可能な錠剤硬度）
７．２７％および６．４７％のＬＯＤを有する、実施例４に記載されるように調製した最終ブレンドからの錠剤を圧縮し、その硬度を決定した。結果を表６に提供する。上記錠剤硬度は、達成可能な最大値であった。実証されるように、２７．９〜３３．８ｋｐの硬度を有する錠剤を得た。これら最終ブレンドからの全ての上記錠剤は、灰白色で非常に均質であるように見えた。６．４７％を有する上記最終ブレンドを、２０ｋｐおよび３０ｋｐの硬度を有する錠剤へと圧縮した。上記錠剤は、３０分後に、＞７５％溶解を示した。このことは、錠剤の硬度に関して、大きな抵抗性を示す。
【００８０】
【表６】
0005567487.tif 000011
（実施例６：錠剤中の化合物１の安定性）
実施例５からの錠剤を、強化した貯蔵寿命条件（４０℃および７５％  相対湿度で１ヶ月）の下で貯蔵し、ＨＰＬＣによって、純度および効力について分析した。上述での１ヶ月後の錠剤についての分析結果は、９８．８〜９９．１％の純度を示した。
【００８１】
（実施例７：ブレンドの密度に対する錠剤硬度の依存性）
実施例３に記載される方法によって生成した顆粒の選択バッチを、表７に示される種々の顆粒化パラメーターにさらに供した。上記インペラー速度を変化させたところ、低インペラー速度が、低密度の顆粒をもたらすことを観察した。さらに、上記プロセスの間にスプレーされた水の量を評価し、スプレーされた水が少ないと、顆粒の密度を低くするように助け得ることを見いだした。
【００８２】
【表７】
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Ｈａｕｓｅｒ比、Ｃａｒｒ指数、および流動指数によって測定されるように、上記顆粒は全て、優れた流動特性を有する。乾燥顆粒のＬＯＤ（６．０〜６．６％）は、出発ブレンドにおけるように、７．１％に近い。これらブレンドは、錠剤圧縮に理想的であるようであった。
【００８３】
錠剤を、ステアリン酸マグネシウムとのブレンドの後に、これらブレンドから最大圧縮力で圧縮した。結果は、表８にまとめる。ブレンドの密度を低くすると、上記錠剤はより硬くなる。０．６５ｇ／ｍＬの密度を有するブレンドは、５〜８ｋｐの最大硬度を有する錠剤を生じた。
【００８４】
【表８】
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（実施例８：水分含有量（ＬＯＤ）  対  ＜０．５５ｇ／ｍＬのブレンドの密度を有する錠剤硬度）
バッチＡ（実施例７）からの顆粒を、５０℃、６０℃および７０℃において、６．４〜６．８％のＬＯＤになるまで乾燥させた。上記乾燥させた顆粒を、ＨＰＬＣによって評価した。上記純度／不純物プロフィールは、３つの乾燥条件について同じままであった。ＡＰＩと比較すると、純度は０．１５％の低下、化合物２における増大の量が存在した。バッチＡから圧縮した上記錠剤を乾燥させ、ＨＰＬＣを介して分析し、上記顆粒に類似の結果を与えた。上記錠剤の溶解は、30分後に＞７５％であった。
【００８５】
（実施例９：水分含有量（ＬＯＤ）  対  硬度）
バッチＣ（実施例７）を、４．７％、５．６％、６．７％、７．６％、８．７％および９．３％のＬＯＤへと、６×６５ｇロットにさらに分けた（ｄｒｉｅｄ）（Ｃ−１〜Ｃ−６と表示）。上記乾燥させた顆粒を全て、＃２５メッシュスクリーンを備えるＣｏＭｉｌを介して粉砕し、１．５％  ステアリン酸マグネシウムと、２分間にわたって混合した。上記最終ブレンドの物理的特性を、表９にまとめる。
【００８６】
【表９】
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表９からの上記最終ブレンドＣ−１〜Ｃ−６を、同じ最大圧縮力下で、５００ｍｇ錠剤にへと別個に圧縮した。上記最終ブレンドのＬＯＤ、上記錠剤の重量、硬度および厚みを、表１０に提供する。
【００８７】
【表１０】
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本明細書で言及されそして／または出願データシートに列挙される米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物の全ては、それらの全体が、本明細書に参考として援用される。
【００８８】
前述の発明は、理解を容易にするためにある程度詳細に記載されてきたが、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることは明らかである。従って、上記記載される実施形態は、例示としてみなされるべきであり、限定としてみなされるべきではなく、本発明は、本明細書で示される詳細に限定されるべきでないが、添付の特許請求の範囲の範囲および等価物内で改変され得る。