(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩａの化合物、または薬理学的に許容されるその塩であって、
【化１】
0005385133.tif 000102
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）であり、
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換Ｃ５シクロアルキル基を形成し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１個の置換基Ｊ４を有するメチルであり、
Ｊは、各場合に独立して、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍ−であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５〜１０環原子ヘテロアリールであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＯ２、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルキルオキシカルボニル、５〜１０環原子ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｊ４は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、４−モルホリン−４−イル、または４−メチルピペラジン−１−イルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、
置換または非置換フェニル基（該置換フェニル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
置換または非置換５〜１０環原子ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−Ｎ−オキシドである）、
を形成するものである、化合物。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成するものである、化合物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、Ｊは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、化合物。
【請求項４】
請求項１記載の化合物であって、Ｊ４は、４−メチルピペラジン−１−イルである、化合物。
【請求項５】
請求項４記載の化合物であって、Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成するものである、化合物。
【請求項６】
請求項５記載の化合物であって、Ｊは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、化合物。
【請求項７】
下記から選択される請求項１記載の化合物、
【化２】
0005385133.tif 000103
または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項８】
下記から選択される請求項１記載の化合物、
【化３】
0005385133.tif 000104
または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項９】
下記から選択される化合物、
【化４】
0005385133.tif 000105
または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
薬剤の製造において使用されるための、請求項１〜９のいずれか記載の化合物、または薬理学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
癌の治療において使用されるための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
下記の式で示される化合物、
【化５】
0005385133.tif 000106
または薬理学的に許容されるその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
癌の治療において使用されるための、請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規多環式化合物およびその使用に関する。本発明は、特に、新規多環式化合物、および、例えば酵素活性を媒介するのためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ；ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンテターゼまたはＰＡＲＳとも称される）は、ＤＮＡ修復過程の一部としての一本鎖ＤＮＡ切断に応答して、ＮＡＤ＋からのポリ（ＡＤＰ−リボース）鎖の合成を触媒する核酵素である（ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓｃｉ．１９９４，１９，１７２；Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９９４，１３８，３３）。ＡＤＰ−リボシル化のためのクロマチン関連タンパク質基質（ヒストンを包含する）、ＤＮＡ代謝酵素およびＰＡＲＰ自体は、表面グルタミン酸残基で修飾されている。ＰＡＲＰは、１個のＡＤＰ−リボース単位のタンパク質への付着（開始）、次に、２'−１''グリコシド結合による２００個ものＡＤＰ−リボースモノマーの重合（延長）を触媒する。さらに、ＰＡＲＰは、より低い頻度で、ポリマーの分岐を触媒する。
【０００３】
ＤＮＡ修復過程におけるＰＡＲＰの役割は、不完全に定義されている。切れ目が入った二本鎖ＤＮＡへのＰＡＲＰの結合が、ＤＮＡ複製または組換えを過渡的に遮断することによって修復過程を促進することが示唆されている。続くＰＡＲＰおよびヒストンのポリ（ＡＤＰ−リボシル）化が、実質的陰電荷の導入を生じ、ＤＮＡからの修飾タンパク質の相反を生じうる。次に、クロマチン構造を弛緩させて、損傷部位へのＤＮＡ修復酵素の接近を促進することが提示されている。
【０００４】
細胞損傷またはストレスに応答したＰＡＲＰの過剰活性化は、細胞死をもたらすという仮説が立てられている（Ｓｉｍｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８３，２２，５１８８；Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８１，２９４，２８４）。ＤＮＡ鎖切断によるＰＡＲＰの活性化は、一酸化窒素（ＮＯ）または種々の活性酸素中間体によって媒介される。ＤＮＡ損傷の程度が大きい場合、ＰＡＲＰは、大量のポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を触媒し、ＮＡＤ＋の細胞レベルを激減させる。細胞がＮＡＤ＋の再合成によってホメオスタシスを維持しようとする際に、ＡＴＰレベルが急激に減少し（１分子のＮＡＤ＋の合成が４分子のＡＴＰを必要とするので）、細胞がそのエネルギー蓄積の枯渇によって死滅する。
【０００５】
ＰＡＲＰの活性化は、多くの疾患状態における細胞死において役割を担っていることが報告されており、ＰＡＲＰ阻害剤が、それらの状態において治療有効性を有しうることを示唆されている。促進されたポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、ラットにおける局限性脳虚血後に観察されており、脳卒中におけるＰＡＲＰの活性化と一致している（Ｔｏｋｉｍｅら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１９９８，１８，９９１）。多くの公開されている薬理学的および遺伝学的データによると、ＰＡＲＰ阻害剤が脳虚血または脳卒中後に神経保護性であるという仮説を裏付けている。ＰＡＲＰ阻害剤は、ラット大脳皮質培養物においてＮＭＤＡ−またはＮＯ−誘発神経毒性に対して保護した（Ｚｈａｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４，２６３，６８７；Ｅｌｉａｓｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９９７，３，１０８９）。一連の化合物に関して観測された神経保護の程度は、ＰＡＲＰ阻害剤としてのそれらの活性に正比例的に相関していた。
【０００６】
ＰＡＲＰ阻害剤は、脳卒中の動物モデルにおいても神経保護効果を示す。強力なＰＡＲＰ阻害剤ＤＰＱ（３，４−ジヒドロ−５−［４−（１−ピペリジニル）ブトキシ）−１（２Ｈ）−イソキノリノン）（Ｓｕｔｏら、米国特許第５１７７０７５号）は、虚血の開始前２時間および開始後２時間における腹腔内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後に、局限性脳虚血のラットモデルにおいて梗塞体積（ｉｎｆａｒｃｔ  ｖｏｌｕｍｅ）の５４％減少を示した（総頸動脈の永久ＭＣＡｏおよび９０分間の両側閉塞）（Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９７，８２９，４６）。弱いＰＡＲＰ阻害剤、３−アミノベンズアミド（３−ＡＢ）の脳室内投与は、縫合糸法によるＭＣＡの２時間の閉塞後に、マウスにおける梗塞体積の４７％減少が得られた（Ｅｎｄｒｅｓら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１９９７，１７，１１４３）。３−ＡＢでの処置も、虚血から２４時間後に機能回復を促進し、虚血組織におけるＮＡＤ＋レベルの減少を和らげ、免疫組織化学によって測定されるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリマーの合成を減少させた。同様に、３−ＡＢ（１０ｍｇ／ｋｇ）は、ラットにおける局限性虚血の縫合閉塞モデルにおいて、梗塞体積を有意に減少させた（Ｌｏら、Ｓｔｒｏｋｅ  １９９８，２９，８３０）。３−ＡＢ（３〜３０ｍｇ／ｋｇ、脳室内）の神経保護作用も、ラットにおける虚血の永久中大脳動脈閉塞モデルにおいて観測された（Ｔｏｋｉｍｅら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１９９８，１８，９９１）。
【０００７】
ＰＡＲＰ遺伝子が機能しないことを示すマウスの有効性もまた（Ｗａｎｇ，Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１９９５，９，５０９）、神経変性におけるＰＡＲＰの役割を実証するのを補助している。ＮＭＤＡ、ＮＯまたは酸素−グルコース欠乏による神経毒性は、ＰＡＲＰ−／−マウスからの一次大脳皮質培養物において実質的に消滅した（Ｅｌｉａｓｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９９７，３，１０８９）。マウス縫合糸虚血モデルにおいて、梗塞体積の８０％減少がＰＡＲＰ−／−マウスにおいて観測され、６５％減少がＰＡＲＰ＋／−マウスにおいて示された。Ｅｎｄｒｅｓら（１９９７）において、ＰＡＲＰ−／−マウスにおける梗塞体積の３５％減少、およびＰＡＲＰ＋／−動物における３１％減少が報告されている。神経保護に加えて、ＰＡＲＰ−／−マウスは、神経学的評点における向上を示し、虚血後に増加したＮＡＤ＋レベルを示した。
【０００８】
ＰＡＲＰ阻害剤が、パーキンソン病の治療に有効でありうることを示唆する臨床前証拠も存在する。これは、黒質におけるドーパミン作用性ニューロンの減少がパーキンソン病の特徴であるからである。神経毒１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）での実験動物またはヒトの処置は、ドーパミン作用性ニューロンの減少、およびパーキンソン病の運動症状を再現する。ＭＰＴＰは黒質におけるＰＡＲＰを活性化し、ＰＡＲＰ欠失マウスはＭＰＴＰの神経変性作用に耐性である（Ｍａｎｄｉｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９９，９６，５７７４）。同様に、ＰＡＲＲ阻害剤３−アミノベンズアミドが、マウスへのＭＰＴＰ投与後に線条におけるＮＤＡ＋の減少を和らげることが報告されている（Ｃｏｓｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９８，８０９，５８）。
【０００９】
ＰＡＲＰの活性化は、外傷性の脳損傷および脊髄損傷から生じうる機能障害に関係づけられている。外傷性脳損傷の管理皮質衝撃モデル（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｉｍｐａｃｔ  ｍｏｄｅｌ）において、ＰＡＲＰ−／−マウスは、ＰＡＲＰ＋／＋マウスと比較して、有意に向上した運動および認知機能を示した（Ｗｈａｌｅｎら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．１９９９，１９，８３５）。過酸化亜硝酸産生およびＰＡＲＰ活性化も、脊髄損傷ラットにおいて示されている（Ｓｃｏｔｔら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９９，４５，１２０）。これらの結果は、ＰＡＲＰ阻害剤が、頭部または脊髄外傷後の機能損失に対する保護を与えうることを示唆している。
【００１０】
虚血および再灌流後の細胞死の媒介物質としてのＰＡＲＰの役割は、神経系に限定されない。これに関して、最近の刊行物は、種々の構造的に異なるＰＡＲＰ阻害剤（３−ＡＢおよび関連化合物を包含する）が、ウサギにおける心臓虚血および再灌流後の梗塞の大きさを減少させることを報告している（Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，６７９）。単離した灌流ウサギ心臓モデルにおいて、ＰＡＲＰの阻害が、全虚血および再灌流後の梗塞体積および収縮性機能障害を減少させた。虚血および再灌流後の骨格筋壊死も、ＰＡＲＰ阻害剤によって減少した。ラット心筋虚血／再灌流モデルにおける３−ＡＢの同様の心臓保護作用が、Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｌｉおよび共同研究者によって報告されている（Ｓｉｎｇａｒｅｌｌｉら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９７，３６，２０５）。これらのインビボでの結果は、培養ラット心筋細胞の実験データによって、さらに裏付けられている（Ｇｉｌａｎｄら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．１９９７，２９，２５８５）。ＰＡＲＰ阻害剤（３−ＡＢおよびニコチンアミド）は、酸化剤、例えば、過酸化水素、過酸化亜硝酸または一酸化窒素供与体での処置後に観察されたミトコンドリア呼吸の減少から、筋細胞を保護した。マウスにおけるＰＡＲＰの遺伝子破壊が、心筋虚血および再灌流後の保護遅延細胞損傷および炎症性媒介物質の産生を生じることが最近示された（Ｙａｎｇら、Ｓｈｏｃｋ  ２０００，１３，６０）。これらのデータは、ＰＡＲＰ阻害剤の投与が、心筋梗塞後のプラスの結果に寄与しうるという仮説を裏付けている。ＰＡＲＰ阻害剤の特に有用な適用は、心臓の罹患領域を再灌流するように設計された治療（血管形成術、またはｔＰＡ等の血餅溶解薬を包含する）と並行して行われる投与を含みうる。
【００１１】
ＰＡＲＰの活性は、種々の炎症性疾患において生じる細胞損傷にも関係づけられている。炎症誘発性刺激によるマクロファージの活性化は、一酸化窒素およびスーパーオキシドアニオンの産生を生じ、これらが化合して過酸化亜硝酸を生成し、その結果、ＤＮＡ一本鎖切断の形成およびＰＡＲＰの活性化を生じうる。炎症性疾患の媒介物質としてのＰＡＲＰの役割は、ＰＡＲＰ−／−マウスを使用するかまたは多くの動物モデルにおいてＰＡＲＰ阻害剤を使用する実験によって裏付けられている。例えば、コラーゲン誘発関節炎に付されたマウスの関節はニトロチロシンを含有し、これは過酸化亜硝酸の生成と一致している（Ｓｚａｂｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８，１００，７２３）。ＰＡＲＰ阻害剤５−ヨード−６−アミノ−１，２−ベンゾピロンは、これらの動物における関節炎の発生率および重症度を減少させ、組織学的検査によって示されるように滑膜の壊死および過形成の重症度を減少させた。急性局所炎症のカラゲナン誘発胸膜炎モデルにおいて、３−ＡＢが、炎症過程に特徴的な、組織学的損傷、胸膜滲出物形成および単核細胞浸潤を阻害した（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，３４２，６７）。
【００１２】
大腸炎のげっ歯類モデルからの結果は、ＰＡＲＰ活性化が、炎症性腸疾患の病因に関係していると考えうる（Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９９，１１６，３３５）。腸の管腔へのトリニトロベンゼンスルホン酸の投与は、粘膜びらん、好中球浸潤、およびニトロチロシンの生成を生じる。ＰＡＲＰ遺伝子の欠失、または３−ＡＢによるＰＡＲＰの阻害は、組織損傷を減少させ、好中球浸潤およびニトロチロシン生成を減少させ、ＰＡＲＰ阻害剤が炎症性腸疾患の治療に有用でありうることを示唆している。
【００１３】
内毒素性ショックのモデルにおける内皮性機能不全の病因における、ＰＡＲＰの役割も提案されている（Ｓｚａｂｏら、Ｊ．Ｃｌｉｎ，Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，７２３）。これは、ＰＡＲＰ阻害剤、またはＰＡＲＰの遺伝子欠失が、過酸化亜硝酸での内皮細胞の処置後に生じるミトコンドリア呼吸の減少に対して保護しうるからである。
【００１４】
ＰＡＲＰの活性化は、選択的β細胞毒素ストレプトゾシン（ＳＺ）によって開始される実験的糖尿病の誘発に関係している。ＤＮＡの実質的切断をＳＺによって誘発でき、その結果、前記のＹａｍａｍｏｔｏら（１９８１）に記載されているようにＰＡＲＰの活性化および細胞エエルギー蓄積の枯渇を生じる。ＰＡＲＰ−／−マウスに由来する細胞において、活性酸素中間体への暴露は、野生型細胞と比較して、減少したＮＡＤ＋欠乏および増加した細胞生存度を生じる（Ｈｅｌｌｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，１１１７６）。同様の作用が、３−ＡＢで処置された野生型細胞において観察された。ＳＺで処置されたマウスにおける次の試験は、ＰＡＲＰ遺伝子の欠失が、β細胞の減少に対する保護を与えることを示した（Ｂｕｒｋａｒｔら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９９９，５，３１４；Ｐｉｅｐｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９９９，９６，３０５９）。これらの観察は、ＰＡＲＰ阻害剤が、Ｉ型糖尿病の治療において治療有用性を有しうるという仮説を裏づけている。
【００１５】
ＰＡＲＰ阻害剤の他の潜在的治療有用性は、放射線またはＤＮＡ損傷化学療法剤の抗腫瘍活性の増強を含む（Ｇｒｉｆｆｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｅ  １９９５，７７，４０８）。ポリＡＤＰ−リボシル化は、これらの治療に反応して生じ、ＤＮＡ修復過程の一部であるので、ＰＡＲＰ阻害剤は相乗効果を与えると考えうる。
【００１６】
ＰＡＲＰと同様に、タンパク質キナーゼも細胞の制御において重要な役割を果たしている。特に、キナーゼは、細胞成長および分化に関係していることが既知である。タンパク質キナーゼの異常発現または突然変異が、非制御細胞増殖、例えば悪性腫瘍増殖、および発生過程での種々の欠陥（細胞移動および侵入、および血管新生）を生じることが示されている。従って、タンパク質キナーゼは、異常細胞増殖に関連した疾患および障害における細胞増殖の制御、調整および調節に重要である。タンパク質キナーゼは、中枢神経系疾患、例えばアルツハイマー病、炎症性疾患、例えば乾癬、骨疾患、例えば骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血栓症、代謝障害、例えば糖尿病、および感染症、例えばウイルスおよび真菌感染症に、標的として関係している。
【００１７】
キナーゼ調整に関わる最も一般的な研究経路の１つは、細胞表面の受容体から核への細胞シグナル伝達である。一般に、特定の受容体によって活性化される発現のパターン、リガンド利用能（ｌｉｇａｎｄ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）および下流シグナル伝達経路の配列が、各受容体の機能を決定する。経路の一例は、成長因子受容体チロシンキナーゼのメンバーが、燐酸化を経て他のキナーゼ、例えばＳｒｃチロシンキナーゼならびにＲａｆ、ＭｅｋおよびＥｒｋセリン／トレオニンキナーゼファミリーにシグナルを伝達するキナーゼのカスケードを包含する。これらのキナーゼのそれぞれは、関連しているが機能的に異なる役割を果たすいくつかのファミリーメンバーによって代表される。成長因子シグナル伝達経路の調整の減少は、癌ならびに他の疾患状態における頻発事象である（Ｆｅａｒｏｎ，Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １９９６，１４３−１７８）。
【００１８】
１つの受容体チロシンキナーゼシグナル伝達経路は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体キナーゼを包含する。受容体ＶＥＧＦＲ２へのＶＥＧＦの結合は、細胞増殖に影響を与えることが示されている。例えば、内皮細胞に主に発現されるＶＥＧＦＲ−２／ｆｌｔ−１受容体へのＶＥＧＦの結合は、受容体の二量体化および新血管の成長を生じる複合カスケードの開始を生じる（ＫｏｒｐｅｌａｉｎｅｎおよびＡｌｉｔａｌｏ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９８，１０，１５９）。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害による新血管形成の抑制は、種々の疾患における有用性（固形腫瘍、糖尿病性網膜症、および他の眼内血管新生症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症の治療を包含する）を有しうる。
【００１９】
他のキナーゼシグナル伝達は、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）経路である（ＩｐおよびＤａｖｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９８，１０，２０５）。刺激、例えば、サイトカイン、浸透圧性ショック、熱ショックまたは他の環境ストレスに反応して、その経路が活性化され、ｃ−ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）のＴｈｒ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒモチーフ内のＴｈｒおよびＴｙｒ残基の二重燐酸化が観察される。燐酸化は、次の燐酸化および種々の転写因子（ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ２およびＥＬＫ−１を包含する）の活性化のために、ＪＮＫを活性化する。
【００２０】
ＪＮＫは、選択的にスプライシングして種々のＪＮＫアイソフォームを生じることができる３つの異なる遺伝子ｊｎｋ１、ｊｎｋ２およびｊｎｋ３によってコード化されるミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）である（Ｇｕｐｔａら、ＥＭＢＯ  Ｊ  １９９６，１５，２７６０）。アイソフォームは、それらの標的基質と相互作用し、それらを燐酸化する能力において異なる。ＪＮＫの活性化は、２つのＭＡＰＫキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）、ＭＫＫ４およびＭＫＫ７によって行われる。ＭＫＫ４は、ＪＮＫならびに他のＭＡＰＫ、ｐ３８の活性化物質であり、ＭＫＫ７は、ＪＮＫの選択的活性化物質である。多くのＭＡＰＫＫキナーゼが、ＭＫＫ４およびＭＫＫ７の活性化に関与しており、それらはＭＥＫＫファミリーおよび混合系列キナーゼ、またはＭＬＫファミリーを包含する。ＭＬＫファミリーは、ＭＬＫ１、ＭＬＫ２、ＭＬＫ３、ＭＬＫ６、二重ロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）およびロイシンジッパー−ベアリングキナーゼ（ｌｅｕｃｉｎｅ  ｚｉｐｐｅｒ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ）（ＬＺＫ）を包含する６つのメンバーから成る。ＭＬＫ２はＭＳＴとしても既知である（Ｋａｔｏｈら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９４，１０，１４４７）。多くのキナーゼがＭＡＰＫＫＫの上流であることが提示されており、それらは、胚中心キナーゼ（ＧＣＫ）、造血前駆キナーゼ（ＨＰＫ）、およびＲａｃ／ｃｄｃ４２を包含するが、それらに限定されない。経路内の特異性は、少なくとも部分的に、カスケードの選択メンバーに結合する足場タンパク質（ｓｃａｆｆｏｌｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）によって付与される。例えば、ＪＮＫ相互作用タンパク質−１（ＪＩＰ−１）は、ＨＰＫ１、ＤＬＫまたはＭＬＫ３、ＭＫＫ７およびＪＮＫに結合して、ＪＮＫ活性化を促進するモジュールを生じる（Ｄｉｃｋｅｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７７，６９３）。
【００２１】
ＳＡＰＫ経路の活性化の操作は、広範囲の作用（種々の前アポトーシス刺激（ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｔｉｍｕｌｉ）に応答した細胞死および細胞生存の両方の促進を包含する）を有しうる。例えば、マウスにおけるＪＮＫ３をコード化する遺伝子の遺伝子破壊による経路の下方制御は、カイニン酸誘発痙攣に対する保護を与え、海馬ニューロンのアポトーシスを阻止した（Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８９，８６５）。同様に、ＪＮＫ経路の阻害物質、例えばＪＩＰ−１も、アポトーシスを阻害する（前記Ｄｉｃｋｅｎｓ）。対して、ＪＮＫ経路の活性は、ある場合に保護性であると考えられる。ＭＫＫ４が欠失された胸線細胞は、ＣＤ９５−およびＣＤ３媒介アポトーシスに対する感受性増加を示す（Ｎｉｓｈｉｎａら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８５，３５０）。ＭＬＫ３の過剰発現は、ＮＩＨ  ３Ｔ３線維芽細胞の変換を生じる（Ｈａｒｔｋａｍｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９９，５９，２１９５）。
【００２２】
本発明が指向する分野は、ＳＡＰＫ経路のＭＬＫメンバーを調節し、細胞死または細胞生存を促進する化合物の同定である。ＭＬＫファミリーメンバーの阻害剤は、細胞生存に導き、種々の疾患において治療活性を示すと考えられ、該疾患は、慢性神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、ならびに神経学的症状、例えば、脳虚血、外傷性の脳損傷および脊髄損傷を包含する。ＳＡＰＫ経路（ＪＮＫ活性）の阻害を生じるＭＬＫメンバーの阻害剤は、炎症性疾患および癌においても活性を示しうる。
【００２３】
タンパク質のＭＡＰキナーゼファミリーの他のメンバーは、ｐ３８キナーゼである。このキナーゼの活性化は、炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−１およびＴＮＦの産生に関係づけられている。従って、このキナーゼの阻害は、非調整サイトカイン産生が関係している疾患状態の治療法を提供しうる。
【００２４】
キナーゼによって媒介されるシグナルが、細胞周期の過程を調整することによって、細胞増殖、細胞死および細胞分化を制御することも示されている。サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるキナーゼのファミリーは、真核細胞周期を介して進行を制御する。ＣＤＫ調整の制御の低下は、過剰増殖性疾患および癌における頻発事象である。
【００２５】
特定の疾患状態を媒介または維持することに関与しているキナーゼの阻害剤は、これらの疾患の新規治療法を与える。そのようなキナーゼの例は、以下のものである：癌におけるＳｒｃ、ｒａｆ、サイクリン依存キナーゼ（ＣＤＫ）１、２および４ならびにチェックポイントキナーゼＣｈｋ１およびＣｄｓ１、再狭窄におけるＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼ、アルツハイマー病におけるＣＤＫ５およびＧＳＫ３キナーゼ、骨粗鬆症におけるｃ−Ｓｒｃキナーゼ、ＩＩ型糖尿病におけるＧＳＫ３キナーゼ、炎症におけるｐ３８キナーゼ、血管新生におけるＶＥＧＦＲ１−３およびＴＩＥ−１および２−キナーゼ、ウイルス感染におけるＵＬ９７キナーゼ、骨および造血性疾患におけるＣＳＦ−１Ｒキナーゼ、および自己免疫疾患および移植拒絶反応におけるＬｃｋキナーゼ。
【００２６】
ＰＡＲＰまたはキナーゼ阻害剤として記載されている種々の化合物が、Ｂａｎａｓｉｋら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７，１５６９およびＢａｎａｓｉｋら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９４，１３８，１８５を包含する文献に示されている。他の多くのＰＡＲＰ阻害化合物が、特許の主題となっている。例えば、ＰＡＲＰ阻害剤として記載されている化合物が、以下に開示されている：ＷＯ９９／０８６８０、ＷＯ９９／１１６２２、ＷＯ９９／１１６２３、ＷＯ９９／１１６２４、ＷＯ９９／１１６２８、ＷＯ９９／１１６４４、ＷＯ９９／１１６４５、ＷＯ９９／１１６４９、ＷＯ９９／５９９７３、ＷＯ９９／５９９７５および米国特許第５５８７３８４号。
ＰＡＲＰ阻害以外の活性を有するとして記載されている構造的に関連した化合物が、ＷＯ９９／４７５２２、ＥＰ０６９５７５５およびＷＯ９６／２８４４７に開示されている。他の構造的に関連した化合物、それらの合成および前駆体が、以下に開示されている：Ｐｉｅｒｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，５３０；Ｂｅｒｌｉｎｃｋら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，９８５０；ＭｃＣｏｒｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，６２１１；Ｍａｈｂｏｏｂｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９６，５２，６３６３；Ｒｅｗｃａｓｔｌｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，９１８；Ｈａｒｒｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，８３６１；Ｍｏｏｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，２１０５，；Ｏｈｎｏら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９１，３２，１１９９；Ｅｉｔｅｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，５３６８；Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａら、Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，５３，１７７０；Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，３４５３；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９８４，２５４１；Ｎｏｌａｎｄら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，２４８８；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，４５１５；Ｌｅｏｎａｒｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７６，９８，３９８７；Ｒａｓｈｉｄａｎら、Ａｒｍ  Ｋｈｉｍ．Ｚｈ．１９６８，２１，７９３；Ａｂｒａｓｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９６５，４，９９；米国特許第５７２８７０９号、米国特許第４９１２１０７号、ＥＰ０７６８３１１、ＪＰ０４２３０３８５、ＷＯ９９／６５９１１、ＷＯ９９／４１２７６、ＷＯ９８／０９９６７およびＷＯ９６／１１９３３。
神経変性疾患、癌および他のＰＡＲＰおよびキナーゼ関連疾患を治療的に処置する潜在的役割により、ＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤は、さらなる発見、調査および開発を必要とする重要な化合物種である。種々のＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤が既知であるが、それらの多くは、毒性、低溶解性および限定された有効性等の課題を有し、それらの課題が実際の治療使用を妨げ、有効薬剤へのさらなる開発を妨げている。従って、ＰＡＲＰおよびキナーゼ関連疾患の治療用の新規ＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤が、現在、緊急に必要とされている。本発明はこの目的および他の重要な目的に関する。
【先行技術文献】  
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】  
米国特許第５，５８７，３８４号明細書
【特許文献２】  
米国特許第４，９１２，１０７号明細書
【特許文献３】
米国特許第５，１７７，０７５号明細書
【特許文献４】  
欧州特許第０６９５７５５号明細書
【特許文献５】  
国際公開第９６／２８４４７号パンフレット
【特許文献６】  
国際公開第９９／１１６２２号パンフレット  
【特許文献７】  
国際公開第９９／１１６２３号パンフレット  
【特許文献８】  
国際公開第９９／１１６２４号パンフレット
【特許文献９】  
国際公開第９９／１１６２８号パンフレット
【特許文献１０】  
国際公開第９９／１１６４４号パンフレット
【特許文献１１】  
国際公開第９９／１１６４５号パンフレット
【特許文献１２】  
国際公開第９９／１１６４９号パンフレット
【特許文献１３】  
国際公開第９２／１４４５３号パンフレット
【特許文献１４】  
国際公開第９９／４７５２２号パンフレット
【特許文献１５】  
国際公開第９９／５９９７３号パンフレット
【特許文献１６】  
国際公開第９９／０８６８０号パンフレット
【特許文献１７】  
特公平０４−２３０３８５号公報
【特許文献１８】  
国際公開第９５／２４３７９号パンフレット
【特許文献１９】  
国際公開第９６／１１９３３号パンフレット
【特許文献２０】  
米国特許第５，７２８，７０９号明細書
【特許文献２１】  
欧州特許第０７６８３１１号明細書
【特許文献２２】  
国際公開第９９／５９９７５号パンフレット
【特許文献２３】  
国際公開第９９／６５９１１号パンフレット
【特許文献２４】  
国際公開第９８／０９９６７号パンフレット
【特許文献２５】  
国際公開第９９／４１２７６号パンフレット
【特許文献２６】  
米国特許第５，１６６，２０４号明細書
【特許文献２７】  
米国特許第６，０６３，８０３号明細書
【特許文献２８】  
米国特許第７，１２２，６７９号明細書
【特許文献２９】  
米国特許第７，１６９，８０２号明細書
【特許文献３０】  
米国特許第７，２４１，７７９号明細書
【特許文献３１】  
国際公開第０１／８５６８６号パンフレット
【特許文献３２】  
国際公開第０５／０６３７６３号パンフレット
【特許文献３３】  
国際公開第０５／０６３７６４号パンフレット
【特許文献３４】  
米国特許第６，２１９，４４７号明細書
【非特許文献】
【００２８】
【非特許文献１】Ｂｒｏｗｎ，  Ｄ．  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．，  １９８４，  １０，  １６６５−１６６８
【非特許文献２】Ｂｒｏｗｎ，  Ｊ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９１，  ５９（３），  ７３９−７４８
【非特許文献３】Ｈｏｒｓｍａｎ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．，  １９８６，  １２，  １３０７−１３１０
【非特許文献４】Ｈｕａ，  Ｊｉａｎｙｉ；  Ｐｅｒｏ．  Ｒｏｎａｌｄ  Ｗ．，  Ａｃｔａ  ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，  １９９７，  ３６（８），  ８１１−８１６
【非特許文献５】Ｋａｔｏ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９８８，  ８，  ２３９−２４３
【非特許文献６】Ｍａｓｉｅｌｌｏ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｔ．，  Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，  １９８５，  ２８，  ６８３−６８６
【非特許文献７】Ｔｓｕｊｉｕｃｈｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９２，  ８３，  ９８５−９８８．
【非特許文献８】Ｔｓｕｊｉｕｃｈｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｐｎ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９１，  ８２，  ７９３−７９９
【非特許文献９】Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  １９８０，  ９５（１），  ４７４−４８１
【非特許文献１０】Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，  １９９９，  １１６，  ３３５−３４５
【非特許文献１１】Ｄ'Ａｍｏｕｒｓ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９７，  ２４９，  １０６−１０８
【非特許文献１２】Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９９２，  ２０６，  ２４−３５
【非特許文献１３】Ｂｕｒｔｓｃｈｅｒ，  Ｈ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １９８６，  １５２，  ２８５−２９０
【非特許文献１４】Ｉｋｅｊｉｍａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １９８９，  １６３，  ７３９−７４５
【非特許文献１５】Ｋｕｅｈｎｅ，  Ｍ．  Ｅ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９８９，  ８１，  ５４００−５４０４
【非特許文献１６】Ｙａｎｇ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｈｏｃｋ，  ２０００，  １３（１），  ６０−６６
【非特許文献１７】Ｐｉｔｔ，  Ａ．Ｄ．，  Ｌｅｅ，  Ｃ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，  １９９６，  １（１），  ４７−５１
【非特許文献１８】Ｈｏｄｇｅ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８４，  ２４５１−２４５５
【非特許文献１９】Ｓｉｍｓ，  Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｍｉｓｔｒｙ，  １９８３，  ２２，  ５１８８−５１９４
【非特許文献２０】ｆ，  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９９，  １９，  ８３５−８４２
【非特許文献２１】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９７，  １７，  １１３７−１１４２
【非特許文献２２】Ｅｎｄｒｅｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９７，  １７，  １１４３−１１５１
【非特許文献２３】Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  １３８，  ３３−３７
【非特許文献２４】Ｏｈｎｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９９１，  ３２（６），  １１９９−１２０２
【非特許文献２５】Ｔａｓｈｉｒｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，  １９７４，  ２（５），  ５７５−５８４
【非特許文献２６】Ｓｕｔｏ，  Ｍ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  １９９１，  ７，  １０７−１１７
【非特許文献２７】Ｙａｍａｍｏｔｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９８１，  ２９４，  ２８４−２８６
【非特許文献２８】Ｂａｎａｓｉｋ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ２６７，（３），  １５６９−１５７５
【非特許文献２９】Ｍｅｎｄｏｚａ−Ａｌｖａｒｅｚ，  Ｈ．；  Ａｌｖａｒｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｒ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９３，  ２６８（３０），  ２２５７５−２２５８０
【非特許文献３０】Ａｂｒａｓｈ，  Ｈ．  Ｉ．；  Ｎｉｅｍａｎｎ，  Ｃ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６５．  ４（１），  ９９−１０４
【非特許文献３１】Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，  １９８８，  ９（７），  １１６７−１１７１
【非特許文献３２】Ｃｈｅｒｎｅｙ，  Ｂ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １９８７，  ８４，  ８３７０−８３７４
【非特許文献３３】Ｋｕｒｏｓａｋｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８７，  ２６２（３３），  １５９９０−１５９９７
【非特許文献３４】Ｅｉｔｅｌ，  Ｍ．；  Ｐｉｎｄｕｒ，  Ｕ．，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８９，  ３６４−３６７
【非特許文献３５】Ｐｉｎｄｕｒ，  Ｕ．；Ｅｉｔｅｌ，  Ｍ．，  Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  １９８８，  ７１，  １０６０−１０６４
【非特許文献３６】Ｔｓｃｈａｅｎ，  Ｄ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９９４，  ２４（６），  ８８７−８９０
【非特許文献３７】Ｇｉｎｅｒ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅ，  １９９２，  １１４，  ２７９−２８３
【非特許文献３８】Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，  Ａ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ，  １９８４，  ４９，  ３２３９−３２４０
【非特許文献３９】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ，  Ｓ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｏｇｙ，  １９９８，  ３４２，  ６７−７６
【非特許文献４０】Ｋｏｒｐｅｌａｉｎｅｎ，  Ｅ．  Ｉ．；  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，  １９９８，  １０，  １５９−１６４
【非特許文献４１】Ｉｐ，  Ｙ．  Ｔ．；Ｄａｖｉｓ，  Ｒ．Ｊ．，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９８，  １０，  ２０５−２１９
【非特許文献４２】Ｏｒｔｅｇａ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９，  ４，  ｄ１４１−１５２
【非特許文献４３】Ｋａｔｏｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １９９５，  １０，  １４４７−１４５１
【非特許文献４４】Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９７，  ３６，  ２０５−２１５
【非特許文献４５】Ｐａｎｚｅｔｅｒ，  Ｐ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ，  １９９４，  ６７８，  ３５−４０
【非特許文献４６】Ｍａｈｂｏｏｂｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  １９９６，  ５２（１８），  ６３７３−６３８２
【非特許文献４７】ＭｃＣｏｒｔ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，  １９９９，  ４０，  ６２１１−６２１５
【非特許文献４８】Ｋａｔｏｈ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  １９９５，  １０，  １４４７−１４５１
【非特許文献４９】Ｐｕｒｎｅｌｌ，  Ｍ．  Ｒ．；  Ｗｈｉｓｈ，  Ｗ．Ｊ．Ｄ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  １９８０，  １８５，  ７７５−７７７
【非特許文献５０】Ｔｏｋｉｍｅ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，  １９９８，  １８，  ９９１−９９７
【非特許文献５１】Ｋｒｕｔｏｓｉｋｏｖａ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｏｌｌ．  Ｃｚｅｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９８８，  ５３，  １７７０−１７７８
【非特許文献５２】Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｓｃｈｅｌｌｅｒ，  Ｍ．Ｅ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９８７，  ２８（３０），  ３４５３−３４５６
【非特許文献５３】Ｍａｓｉｅｌｌｏ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｐａｔｈｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １９９０，  ６９（１），  １７−３２
【非特許文献５４】Ｈａｒｒｉｓ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，  １９９３，  ３４（５１），  ８３６１−８３６４
【非特許文献５５】Ｅｉｔｅｌ，  Ｍ．；  Ｐｉｎｄｕｒ，  Ｕ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９０，  ５５，  ５３６８−５３７４
【非特許文献５６】Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，  Ｇ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６，  ３９，  ９１８−９２８
【非特許文献５７】Ｌｅｏｎａｒｄ，  Ｎ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍｅｒ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １９７６，  ９８，  ３９８７−３９９４
【非特許文献５８】Ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａ，  Ｇ．；  ｄｅ  Ｍｕｒｃｉａ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｃｉ．，  １９９４，  １９，  １７２−１７６
【非特許文献５９】Ｚｈａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４，  ２６３，  ６８７−６８９
【非特許文献６０】Ｅｌｉａｓｓｏｎ，  Ｍ．Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，  １９９７，  ３（１０），  １０８９−１０９５
【非特許文献６１】Ｍａｎｄｉｒ，  Ａ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９９，  ９６，  ５７７４−５７７９
【非特許文献６２】Ｐｉｅｒｓ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０００，  ６５，  ５３０−５３５
【非特許文献６３】Ｒｏｂｅｒｇｅ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９８，  ５８，  ５７０１−５７０６
【非特許文献６４】Ｇｒｉｆｆｉｎ，  Ｒ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ，  １９９５，  ７７，  ４０８−４２２
【非特許文献６５】Ｍｏｏｄｙ，  Ｃ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９２，  ５７，  ２１０５−２１１４
【非特許文献６６】Ｎｏｌａｎｄ，  Ｗ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８３，  ４８，  ２４８８−２４９１
【非特許文献６７】Ｊｏｎｅｓ，  Ｒ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８０，  ４５，  ４５１５−４５１９
【非特許文献６８】Ｆｅａｒｏｎ，  Ｅ．Ｒ．，  "Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ"  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  １９９６，  １４３−１７７
【非特許文献６９】Ｓｚａｂｏ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９７，  １００（３），  ７２３−７３５
【非特許文献７０】Ｈｅｌｌｅｒ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９５，  ２７０（１９），  １１１７６−１１１８０
【非特許文献７１】Ｂａｎａｓｉｋ，  Ｍ．；  Ｕｅｄａ，  Ｋ．，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  １３８，  １８５−１９７
【非特許文献７２】Ｃｏｓｉ，  Ｃ．；  Ｍａｒｉｅｎ，  Ｍ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９８，  ８０９，  ５８−６７
【非特許文献７３】Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９９，  ８２９，  ４６−５４
【非特許文献７４】Ｄｉｃｋｅｎｓ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９７，  ２７７，  ６９３−６９６
【非特許文献７５】Ｇｕｐｔａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  １９９６，  １５（１１），  ２７６０−２７７０
【非特許文献７６】Ｒｕｆ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９６，  ９３，  ７４８１−７４８５
【非特許文献７７】Ｂｅｒｌｉｎｃｋ，  Ｒ．Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９８，  ６３，  ９８５０−９８５６
【非特許文献７８】Ｈａｒｋａｍｐ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  １９９９，  ５９，  ２１９５−２２０２
【非特許文献７９】Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒ，  Ａ．  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９６，  ２３８，  １５９−１６４
【非特許文献８０】Ｗａｎｇ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  &  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  １９９５，  ９，  ５０９−５２０
【非特許文献８１】Ｓｃｏｔｔ，  Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ，  １９９９，  ４５，  １２０−１２４
【非特許文献８２】Ｔｈｉｅｍｅｒｍａｎｎ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ，  １９９７，  ９４，  ６７９−６８３
【非特許文献８３】Ｐｉｅｐｅｒ，  Ａ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  ｎａｔｌ．  ｃａｄ．  Ｓｃｉ．，  １９９９，  ９６，  ３０５９−３０６４
【非特許文献８４】Ｂｕｒｋａｒｔ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １９９９，  ５（３），  ３１４−３１９
【非特許文献８５】Ｙａｎｇ，  Ｄ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８９，  ８６５−８７０
【非特許文献８６】Ｎｉｓｈｉｎａ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９７，  ３８５，  ３５０−３５３
【非特許文献８７】Ｌａｒｏｙ，  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９７，  ２４９，  １０８−１１１
【非特許文献８８】Ｇｉｌａｄ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．，  １９９７，  ２９，  ２５８５−２５９７
【非特許文献８９】Ａｂｒａｓｈ，  Ｈ．Ｉ．；  Ｎｉｅｍａｎｎ，  Ｃ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６５，  ４（１），  ９９−１０４
【非特許文献９０】Ｍｏｚｉｎｇｏ，  Ｒ．，  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．，  １９５５，  ３，  １８１−１８４
【非特許文献９１】Ｕｃｈｉｄａ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍ．，  １９８７，  １４８（２），  ６１７−６２２
【非特許文献９２】Ｕｓｈｉｒｏ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８７，  ２６２（５），  ２３５２−２３５７
【非特許文献９３】Ｔａｋａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７，  ８２９，  ４６−５４
【非特許文献９４】Ｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｒｏｋｅ  １９９８，  ２９，  ８３０
【非特許文献９５】Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  Ｉ，  １９８４，  ２５４１
【非特許文献９６】Ｒａｓｈｉｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｍ．  Ｋｈｉｍ  Ｚｈ．  １９６８，  ２１，  ７９３．
【非特許文献９７】Ｎｅｕｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｆｉｓｈｅｌ，  Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｌ．  Ｖｏｌ．  ７，４２０−４２４  （１９９０）．
【発明の概要】
【発明の効果】
【００２９】
本発明は、部分的に、新規多環式化合物に関する。具体的には、一実施形態において、式Ｉの化合物を提供する（式Ｉの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００３０】
【化１】
0005385133.tif 000002
【００３１】
本発明の他の態様は、式Ｉａの化合物に関する（式Ｉａの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００３２】
【化２】
0005385133.tif 000003
【００３３】
本発明の他の態様は、式ＩＩａの多環式化合物に関する（式ＩＩａの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００３４】
【化３】
0005385133.tif 000004
【００３５】
本発明の他の態様は、式ＩＩａａの化合物に関する（式ＩＩａａの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００３６】
【化４】
0005385133.tif 000005
【００３７】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＩｂの多環式化合物を提供する（式ＩＩｂの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００３８】
【化５】
0005385133.tif 000006
【００３９】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＩｂｂの多環式化合物を提供する（式ＩＩｂｂの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００４０】
【化６】
0005385133.tif 000007
【００４１】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を提供する（式ＩＩＩの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００４２】
【化７】
0005385133.tif 000008
【００４３】
本発明の他の実施形態において、式ＩＩＩａの化合物を提供する（式ＩＩＩａの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００４４】
【化８】
0005385133.tif 000009
【００４５】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＶの化合物を提供する（式ＩＶの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００４６】
【化９】
0005385133.tif 000010
【００４７】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＶａの化合物を提供する（式ＩＶａの構成員は以下に詳しく記載する）。
【００４８】
【化１０】
0005385133.tif 000011
【００４９】
本発明は、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３を、式Ｉの化合物に接触させる工程を含む、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性を阻害する方法もさらに含むものであり、
【００５０】
【化１１】
0005385133.tif 000012
【００５１】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００５２】
本発明のさらに他の態様において、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、神経変性疾患を治療または予防する方法を提供するものであり、
【００５３】
【化１２】
0005385133.tif 000013
【００５４】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００５５】
本発明の他の態様においては、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、外傷性中枢神経系損傷を治療する方法、または外傷性中枢神経系損傷に関連した神経崩壊（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）を予防する方法を提供するものであり、
【００５６】
【化１３】
0005385133.tif 000014
【００５７】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００５８】
本発明の他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素性ショックまたは糖尿病を治療する方法を提供するものであり、
【００５９】
【化１４】
0005385133.tif 000015
【００６０】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００６１】
本発明のさらに他の態様において、薬学的有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与することを含んで成る、哺乳動物における血管形成を抑制する方法を提供する、
【００６２】
【化１５】
0005385133.tif 000016
【００６３】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００６４】
本発明の他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、細胞増殖性疾患を治療する方法を提供するものであり、
【００６５】
【化１６】
0005385133.tif 000017
【００６６】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００６７】
本発明のさらに他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、癌を治療する方法を提供するものであり、
【００６８】
【化１７】
0005385133.tif 000018
【００６９】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである。
【００７０】
本発明は、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３を式Ｉａの化合物に接触させる工程を含む、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性を阻害する方法をさらに含むものであり、
【００７１】
【化１８】
0005385133.tif 000019
【００７２】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【００７３】
本発明のさらに他の態様においては、治療有効量の式Ｉａの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、神経変性疾患を治療または予防する方法を提供するものであり、
【００７４】
【化１９】
0005385133.tif 000020
【００７５】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【００７６】
本発明の他の態様においては、治療有効量の式Ｉａの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、外傷性中枢神経系損傷を治療するか、または外傷性中枢神経系損傷に関連した神経崩壊を予防する方法を提供するものであり、
【００７７】
【化２０】
0005385133.tif 000021
【００７８】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【００７９】
本発明の他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉａの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、脳虚血、心臓虚血、炎症、内毒素性ショックまたは糖尿病を治療する方法を提供するものであり、
【００８０】
【化２１】
0005385133.tif 000022
【００８１】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【００８２】
本発明のさらに他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉａの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における血管形成を抑制する方法を提供するものであり、
【００８３】
【化２２】
0005385133.tif 000023
【００８４】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【００８５】
本発明の他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉａの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、細胞増殖性疾患を治療する方法を提供するものであり、
【００８６】
【化２３】
0005385133.tif 000024
【００８７】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【００８８】
本発明のさらに他の態様においては、薬学的有効量の式Ｉａの化合物を哺乳動物に投与する工程を含む、癌を治療する方法を提供するものであり、
【００８９】
【化２４】
0005385133.tif 000025
【００９０】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり、
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基、
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか、または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し、
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）、
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）、
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）、
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり、
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり、
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり、
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明の範囲内の化合物およびその前駆体を包含する概略図である。
【図２】本発明の範囲内の化合物を製造するための一般的合成法を示す図である。
【図３】本発明の範囲内の化合物を製造するための他の一般的合成法を示す図である。
【図４】本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに他の一般的合成法を示す図である。
【図５】本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに他の一般的合成法を示す図である。
【図６】本発明の範囲内の化合物を製造するためのさらに他の一般的合成法を示す図である。
【図７】本発明の範囲内のベンズイミダゾール誘導体を製造するための合成法を示す図である。
【図８】本発明の範囲内の化合物を製造するための合成法を示す図である。
【図９】本発明の範囲内の化合物を製造するための合成法を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
好ましい実施形態の説明
本発明は、部分的に、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２、ＭＬＫ３または他の酵素の阻害に関してかなり有用でありうる新規多環式化合物に関する。該新規化合物を以下にさらに詳しく説明する。
【００９３】
具体的には、一実施形態において、本発明は式Ｉの新規多環式化合物に関する：
【００９４】
【化２５】
0005385133.tif 000026
【００９５】
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルである；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と共に非置換インドール−２，３−ジイルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする）。
【００９６】
他の実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物を提供する：
【００９７】
【化２６】
0005385133.tif 000027
【００９８】
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＹおよびＺは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換アリール基（該アリール基は単環式または二環式であり、該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換二環式ヘテロアリール基（該置換二環式ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール基；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、保護アミノ酸、アミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、またはヘテロアリールアミノカルボニルオキシであり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２である；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、ＹおよびＺが、それらが結合している原子と共に非置換インドール−２，３−ジイルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする）。
【００９９】
他の好ましい実施形態において、本発明は、ＥおよびＦが、それらが結合している炭素原子と共にＣ５シクロアルキル基を形成する式ＩまたはＩａの化合物を包含する。
【０１００】
本発明の好ましい実施形態において、式ＩＩａの多環式化合物を提供する：
【０１０１】
【化２７】
0005385133.tif 000028
【０１０２】
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり；
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立して、Ｎ（Ｘ）１、Ｎ（Ｘ）２、Ｃ（Ｒ１）（Ｘ１）、Ｃ（Ｒ１）（Ｘ２）、Ｃ（＝Ｏ）、ＳまたはＯであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、以下であるか：
水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換ヘテロアリール（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する））。
【０１０３】
本発明の好ましい実施形態において、式ＩＩａａの多環式化合物を提供する：
【０１０４】
【化２８】
0005385133.tif 000029
【０１０５】
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、式中、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２であり；
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立して、Ｎ（Ｘ）１、Ｎ（Ｘ）２、Ｃ（Ｒ１）（Ｘ１）、Ｃ（Ｒ１）（Ｘ２）、Ｃ（＝Ｏ）、ＳまたはＯであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、以下であるか：
水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換ヘテロアリール（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する））。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩａまたはＩＩａａの化合物を包含する：
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ３）、またはＣＨ（ＳＲ３）であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２である。
【０１０７】
本発明の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩａまたはＩＩａａの化合物を包含する：
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ３）、またはＣＨ（ＳＲ３）であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）。
【０１０８】
本発明の他の好ましい実施形態において、式ＩＩｂの化合物を提供する：
【０１０９】
【化２９】
0005385133.tif 000030
【０１１０】
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり；
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｘ）１、Ｃ（Ｘ）２、またはＮであり；
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立して、Ｎ（Ｘ）１、Ｎ（Ｘ）２、Ｃ（Ｒ１）（Ｘ１）、Ｃ（Ｒ１）（Ｘ２）、Ｃ（＝Ｏ）、ＳまたはＯであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、以下であるか：
水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換ヘテロアリール（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、Ｄ１およびＤ２がＣ（Ｘ）１またはＣ（Ｘ）２であり、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする）。
【０１１１】
本発明の他の好ましい実施形態において、式ＩＩｂｂの化合物を提供する：
【０１１２】
【化３０】
0005385133.tif 000031
【０１１３】
（式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、式中、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２であり；
Ｄ１およびＤ２はそれぞれ独立して、Ｃ（Ｘ）１またはＣ（Ｘ）２であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、以下であるか：
水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換ヘテロアリール（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、Ｄ１およびＤ２がＣ（Ｘ）１またはＣ（Ｘ）２であり、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする）。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩｂまたはＩＩｂｂの化合物を包含する：
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ３）、またはＣＨ（ＳＲ３）であり；
Ｂは、Ｃ（＝Ｏ）であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、ＣＨ３であるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ５シクロアルキル基を形成する。
【０１１５】
本発明の他の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩｂまたはＩＩｂｂの化合物を包含する：
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｂは、ＣＨ２であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ５シクロアルキル基を形成する。
【０１１６】
本発明の他の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩｂまたはＩＩｂｂの化合物を包含する：
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ３）、またはＣＨ（ＳＲ３）であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ５ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
基Ｇは、先に定義した通りである。
【０１１７】
本発明の他の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩｂまたはＩＩｂｂの化合物を包含する：
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ３）、またはＣＨ（ＳＲ３）であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、Ｄ１およびＤ２がＣ（Ｘ）１またはＣ（Ｘ）２であり、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
【０１１８】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を提供する：
【０１１９】
【化３１】
0005385133.tif 000032
【０１２０】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、以下であるか：
水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換ヘテロアリール（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
【０１２１】
好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、結合している原子と共にＣ５シクロアルキル基を形成するＥおよびＦを有する。
【０１２２】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＩＩａの化合物を提供する：
【０１２３】
【化３２】
0005385133.tif 000033
【０１２４】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、式中、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２であり；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して、以下であるか：
水素、ハロ、基Ｊ、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換ヘテロアリール（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に非置換フェニルを形成し、Ｒ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
【０１２５】
好ましい実施形態において、式ＩＩＩａの化合物は、結合している原子と共にＣ５シクロアルキル基を形成するＥおよびＦを有する。
【０１２６】
式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物の他の好ましい実施形態は、Ｘ１およびＸ２が置換または非置換ヘテロアリール基であり、該置換ヘテロアリール基が少なくとも１個の置換基Ｊを有する化合物を包含する。
【０１２７】
式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物のさらに他の好ましい実施形態は、ＡおよびＢが独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である化合物を包含する。
【０１２８】
他の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物を包含する：基ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共にＣ５シクロアルキル基を形成し；Ｘ１およびＸ２は、置換または非置換ヘテロアリール基であり、該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し；ＡおよびＢは独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である。より好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、置換または非置換ピリジルまたはピリミジル基であり、該置換ピリジルまたはピリミジル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し；ＡおよびＢはＣ（＝Ｏ）である。
【０１２９】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＶの化合物を提供する：
【０１３０】
【化３３】
0005385133.tif 000034
【０１３１】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｖは、Ｎ（Ｒ１）、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、またはホスホン酸のアリールエステルであり；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、ＶがＮＨであり、ＪおよびＲ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
【０１３２】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＶａの化合物を提供する：
【０１３３】
【化３４】
0005385133.tif 000035
【０１３４】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、Ｎ＝ＣＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦはそれぞれ独立して、低級アルキルであるか；または
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、以下を形成し：
置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル基（該置換ヘテロシクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
環内に少なくとも１個の基Ｇを有する置換または非置換ヘテロシクロアルキル基（Ｇを有する該置換ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；または、
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の基Ｊを有する）；
Ｇは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ２、ＮＲ３、ＮＲ２ＣＯ、ＮＲ２ＣＯＮＲ３、ＮＲ２ＳＯ２またはＮＲ３ＳＯ２であり；
Ｖは、Ｎ（Ｒ１）、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、低級アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊを有するアリールであり；
Ｊは、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、酸素、硫黄、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、低級アルキル、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
任意の２個の隣接するＪ基が結合して−Ｘ−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ−を形成することができ、Ｘは独立してＯまたはＮＨであり、ｐは１または２であり；
但し、ＡおよびＢの一方がＣ（＝Ｏ）であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にフェニルを形成する場合、ＡおよびＢの他方はＣ（＝Ｏ）以外であるものとし；ＡおよびＢがＣ（＝Ｏ）であり、ＶがＮＨであり、ＪおよびＲ２が水素である場合、ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共に、非置換イミダゾールまたはＮ−メチルイミダゾール以外の基を形成するものとする。
【０１３５】
特定の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＶまたはＩＶａの化合物を包含する：ＶはＮ（Ｒ１）であり；基ＥおよびＦは、それらが結合している原子と一緒になった場合に、Ｃ５シクロアルキル基を形成し；ＡおよびＢは独立してＣ（Ｏ）またはＣＨ２である。
【０１３６】
他の好ましい実施形態は、ＰＡＲＰの阻害に関して特に重要でありうる以下のように定義される式ＩＶの化合物を包含する：ＡおよびＢは両方ともＣＯであり；Ｒ２およびＪは両方ともＨであり；ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共にシクロペンチル基を形成し；ＶはＮＨ（１ａ、表１参照）またはＮ−（リシン・２ＨＣｌ）（１ｋ、表１参照）である。さらに、以下のように定義される式ＩＶの化合物も他の好ましい実施形態である：ＡおよびＢは両方ともＣＯであり；Ｒ２はＨであり；ＶはＮＨであり；ＥおよびＦは、それらが結合している原子と共にシクロペンチル基を形成し；Ｊは、ＮＨ２ＣＨ２  ３−置換基である（２ｐ、表２参照）。
【０１３７】
ＶＥＧＦＲ２の阻害に特に関連性を有しうる本発明の好ましい実施形態は、以下のように定義される式ＩＶの化合物を包含する：ＡおよびＢは両方ともＣＯであり；ＥおよびＦは一緒になって−ＣＨ＝ＮＣＨ＝ＣＨ−であり；ＶはＮＨであり；Ｒ２はＨであり；Ｊは、Ｈ（１２ａ、表５参照）または３−ＣＨ３（１２ｎ、表５参照）である。
【０１３８】
本明細書に記載されている化合物の他の好ましい実施形態は、基ＥおよびＦが、それらが結合している原子と一緒になった場合に、イミダゾリル以外の基を形成する化合物を包含する。
【０１３９】
本明細書に記載されている化合物の他の好ましい実施形態は、基ＥおよびＦが、それらが結合している原子と一緒になった場合に、Ｃ５シクロアルキル基を形成する化合物を包含する。本明細書に記載されている化合物の他の実施形態は、Ｘ１およびＸ２が置換または非置換ヘテロアリール基であり、該置換ヘテロアリール基が少なくとも１個の置換基Ｊを有する化合物を包含する。本明細書に記載されている化合物の他の好ましい実施形態は、ＡおよびＢが独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である化合物を包含する。
【０１４０】
本明細書に記載されている化合物の他の好ましい実施形態は、以下のように定義される化合物を包含する：基ＥおよびＦは、それらが結合している原子と一緒になった場合に、Ｃ５シクロアルキル基を形成し；Ｘ１およびＸ２は、置換または非置換ヘテロアリール基であり、該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し；ＡおよびＢは独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２である。
【０１４１】
本発明のさらに他の実施形態において、式ＩＩＩａの化合物を提供する：
【０１４２】
【化３５】
0005385133.tif 000036
【０１４３】
式中、
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ３）、ＣＨ（ＳＲ３）、ＣＨ２、ＣＨＲ３、ＣＨＲ３ＣＨＲ４、ＣＲ３Ｒ４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３、ＳＯまたはＳＯ２であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル基（該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）を形成し；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、または低級アリールスルホニルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキル、ホルミル、アセチル、低級アルカノイル、少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル、またはアリールスルホニルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素または低級アルキルであり；
Ｊは、各場合に独立して、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍ−であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、スルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミジノ、グアニジノ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミド、アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、アミノ酸、または保護アミノ酸であり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、スルホン酸、ＮＯ２、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホン酸の低級アルキルエステル、ホスホン酸のアリールエステル、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換アリール基（該置換アリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）。
【０１４４】
ＡおよびＢが独立してＣ（＝Ｏ）である、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１４５】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に、置換または非置換ヘテロアリール基を形成し、該置換ヘテロアリール基が少なくとも１個の置換基Ｊを有する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１４６】
置換または非置換ヘテロアリール基がピリジルまたはピリミジルであり、該ヘテロアリール基が少なくとも１個の置換基Ｊを有する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１４７】
Ｊ１およびＪ２が独立して、カルボニル、アミノ、カルボニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノまたは低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１４８】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１４９】
置換または非置換ヘテロアリール基がピリジン−Ｎ−オキシドであり、該ヘテロアリール基が少なくとも１個の置換基Ｊを有する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５０】
Ｊ１およびＪ２が独立して、カルボニル、アミノ、カルボニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノまたは低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５１】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５２】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に、置換または非置換アリール基を形成し、該置換アリール基が少なくとも１個の置換基Ｊを有する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５３】
置換または非置換アリール基がフェニルであり、該フェニルが少なくとも１個の置換基Ｊを有する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５４】
Ｊ１およびＪ２が独立して、カルボニル、アミノ、カルボニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノまたは低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５５】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５６】
本発明のさらに他の実施形態において、以下のように定義される式ＩＩＩａに基づく化合物を提供する：
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換Ｃ５シクロアルキル基を形成し、該置換シクロアルキル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、または少なくとも１個の置換基Ｊ４を有する低級アルキルであり；
Ｊは各場合に独立して、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍ−であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＯ２、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｊ４は各場合に独立して、Ｊ７−（Ｊ６）ｎ−（Ｊ５）ｍ−であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ５およびＪ６はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｊ７は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＯ２、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換フェニル基（該置換フェニル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−Ｎ−オキシドである）。
【０１５７】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５８】
Ｊ１およびＪ２が独立して、カルボニル、アミノ、カルボニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノまたは低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１５９】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６０】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するピリジンを形成する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６１】
Ｊ１およびＪ２が独立して、カルボニル、アミノ、カルボニルオキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノまたは低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６２】
Ｊ３が、水素、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６３】
本発明のさらに他の実施形態において、以下のように定義される式ＩＩＩａの化合物を提供する：
ＡおよびＢはそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）であり；
ＥおよびＦは、それらが結合している炭素原子と共に、置換または非置換Ｃ５シクロアルキル基を形成し；
Ｒ１は、水素、または少なくとも１個の置換基Ｊを有する低級アルキルであり；
Ｒ２は、少なくとも１個の置換基Ｊ４を有する低級アルキルであり；
Ｊは各場合に独立して、Ｊ３−（Ｊ２）ｎ−（Ｊ１）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ１およびＪ２はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｊ３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＯ２、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｊ４は各場合に独立して、Ｊ７−（Ｊ６）ｎ−（Ｊ５）ｍであり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して０または１であり；
Ｊ５およびＪ６はそれぞれ独立して、カルボニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、カルボニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルアミド、低級ジアルキルアミド、低級アルコキシ、低級アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｊ７は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＯ２、カルボキシル、低級アルキル、アリールオキシカルボニル、アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｘ１およびＸ２は、それらが結合している原子と共に、以下を形成する：
置換または非置換フェニル基（該置換フェニル基は少なくとも１個の置換基Ｊを有する）；または
置換または非置換ヘテロアリール基（該置換ヘテロアリール基は少なくとも１個の置換基Ｊを有し、該ヘテロアリールはピリジンまたはピリジン−Ｎ−オキシドである）。
【０１６４】
Ｊ５およびＪ６がそれぞれ独立して、低級アルキル、低級ジアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６５】
Ｊ７が、水素またはヘテロシクロアルキルである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６６】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６７】
Ｊが低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６８】
Ｊ４が、メチルアミノジメチル、メチルアミノジエチル、４−メチルモルホリンまたは４−メチルピペラジニル−ＣＨ２である、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１６９】
Ｊ４が４−メチルピペラジニル−ＣＨ２である、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１７０】
Ｘ１およびＸ２が、それらが結合している原子と共に、少なくとも１個の置換基Ｊを有するフェニルを形成する、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１７１】
Ｊが低級アルコキシである、ここに記載されている本発明の化合物。
【０１７２】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、他に規定されない限り、Ｃ１〜Ｃ２０の飽和、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を意味する。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１７３】
本明細書において使用される「低級アルキル」という用語は、他に規定されない限り、Ｃ１〜Ｃ６飽和、直鎖、分岐鎖または環状炭化水素を意味する。低級アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、および２，３−ジメチルブチルを包含するが、それらに限定されない。
【０１７４】
「シクロアルキル」および「Ｃｎシクロアルキル」という用語は、単環式飽和または部分不飽和炭化水素基を意味する。これに関して「Ｃｎ」（ｎは整数である）という用語は、シクロアルキル基の環を構成する炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ６シクロアルキルは、６員環を意味する。シクロアルキル基の環内炭素原子の結合は、シクロアルキル基が芳香族でない限り、単結合または縮合芳香族成分の一部であってよい。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであるが、それらに限定されない。
【０１７５】
「ヘテロシクロアルキル」または「Ｃｎヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子の他に少なくとも１個のヘテロ原子を環員として有する単環式飽和または部分不飽和環式基を意味する。一般に、ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、セレンおよび燐原子を包含するが、それらに限定されない。これに関して、「Ｃｎ」（ｎは整数である）という用語は、環を構成する炭素原子の数を意味するが、環内の原子の総数を意味しない。例えば、Ｃ４ヘテロシクロアルキルは、５またはそれ以上の環員を有する環を包含し、ここで、４個の環員は炭素であり、残りの環員はヘテロ原子である。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環内原子の結合は、ヘテロシクロアルキル基が芳香族でない限り、縮合芳香族成分の一部であってよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、ピペリジニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチエニルおよび３−テトラヒドロチエニルであるが、それらに限定されない。
【０１７６】
本明細書において使用される「アリール」という用語は、他に規定されない限り、６〜１０個の環原子を有するモノ−、ジ−、トリ−または多核芳香環系を意味する。非限定的な例は、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルである。
【０１７７】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、炭素、および少なくとも１個のヘテロ原子環員、例えば酸素、窒素または硫黄を含む５〜１０個の環原子を有する芳香環系を意味する。窒素ヘテロ原子は任意に酸化されてよく、例えば、ピリジン−Ｎ−オキシドまたは１−オキシ−ピリジニルであってよい。非限定的な例は、ピリル、ピリジニル、フリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリルおよびアクリジニルである。
【０１７８】
本明細書において使用される「アラルキル」という用語は、アリール置換アルキル基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを意味する。
【０１７９】
本明細書において使用される「低級アラルキル」という用語は、アリール置換低級アルキル基を意味する。非限定的な例は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルである。
【０１８０】
本明細書において使用される「アラルコキシ」という用語は、基ＲＯ−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアラルキル基である。
【０１８１】
本明細書において使用される「低級アラルコキシ」という用語は、基ＲＯ−を意味し、Ｒは前記のように定義される低級アラルキル基である。
【０１８２】
本明細書において使用される「アルコキシ」という用語は、ＲＯ−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０１８３】
本明細書において使用される「低級アルコキシ」という用語は、ＲＯ−を意味し、Ｒは前記のように定義される低級アルキル基である。非限定的な例は、メトキシ、エトキシおよびｔ−ブチルオキシである。
【０１８４】
本明細書において使用される「アリールオキシ」という用語は、ＲＯ−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアリール基である。
【０１８５】
「低級アルキルアミノ」および「低級ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、１個または２個の低級アルキル置換基を有するアミノ基を意味する。
【０１８６】
本明細書において使用される「アミド」および「カルボニルアミノ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を意味する。
【０１８７】
本明細書において使用される「アルキルアミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０１８８】
本明細書において使用される「ジアルキルアミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"を意味し、Ｒ'およびＲ"は、独立して、前記のように定義されるアルキル基である。
【０１８９】
本明細書において使用される「低級アルキルアミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−を意味し、Ｒは前記のように定義される低級アルキル基である。
【０１９０】
本明細書において使用される「低級ジアルキルアミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ"を意味し、Ｒ'およびＲ"は、独立して、前記のように定義される低級アルキル基である。
【０１９１】
本明細書において使用される「アルカノイル」および「アルキルカルボニル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０１９２】
本明細書において使用される「低級アルカノイル」および「低級アルキルカルボニル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）−を意味し、Ｒは前記のように定義される低級アルキル基である。そのようなアルカノイル基の非限定的な例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよび４−メチルバレリルである。
【０１９３】
本明細書において使用される「アリールカルボニル」という用語は、ＲＣ（Ｏ）−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアリール基である。
【０１９４】
本明細書において使用される「アリールオキシカルボニル」という用語は、ＲＯＣ（Ｏ）−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアリール基である。
【０１９５】
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１９６】
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、基ＲＳＯ２−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０１９７】
本明細書において使用される「アリールスルホニル」という用語は、基ＲＳＯ２−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアリール基である。
【０１９８】
本明細書において使用される「アルキルオキシカルボニルアミノ」という用語は、基ＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０１９９】
本明細書において使用される「低級アルキルオキシカルボニルアミノ」という用語は、基ＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を意味し、Ｒは前記のように定義される低級アルキル基である。
【０２００】
本明細書において使用される「アリールオキシカルボニルアミノ」という用語は、基ＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアリール基である。
【０２０１】
本明細書において使用される「スルホニルアミド」という用語は、基−ＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味する。
【０２０２】
本明細書において使用される「アルキルスルホニルアミド」という用語は、基ＲＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０２０３】
本明細書において使用される「アリールスルホニルアミド」という用語は、基ＲＳＯ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を意味し、Ｒは前記のように定義されるアリール基である。
【０２０４】
本明細書において使用される「ホスホン酸の低級アルキルエステル」という用語は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）を意味し、Ｒ'およびＲ"は前記のように定義される低級アルキルである。
【０２０５】
本明細書において使用される「ホスホン酸のアリールエステル」という用語は、基−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）（ＯＲ"）を意味し、Ｒ'およびＲ"は前記のように定義されるアリールである。
【０２０６】
本明細書において使用される「アミノカルボニルオキシ」という用語は、基ＲＲ'Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味し、ＲおよびＲ'は前記のように定義されるアルキル基である。
【０２０７】
本明細書において使用される「アリールアミノカルボニルオキシ」という用語は、基Ａｒ−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味し、Ａｒは前記のように定義されるアリールであり、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０２０８】
本明細書において使用される「ヘテロアリールアミノカルボニルオキシ」という用語は、基ｈｅｔ−Ａｒ−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味し、ｈｅｔ−Ａｒは前記のように定義されるヘテロアリールであり、Ｒは前記のように定義されるアルキル基である。
【０２０９】
本明細書において使用される「アミノ酸」という用語は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を有する分子を意味する。それは、カルボキシル基に隣接する炭素上にアミノ官能基を有するカルボン酸として当業者に周知の「α−アミノ酸」を包含する。アミノ酸は、天然または非天然であってよい。
【０２１０】
本明細書において使用される「保護アミノ酸」は、保護基を有する先に定義したアミノ酸を意味する。例えば、アミノ酸のアミノ基が、ｔ−ブトキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基で保護されてよい。さらに、アミノ酸のカルボキシル基が、アルキルおよびアラルキルエステルとして保護されてよい。さらに、アミノ酸のアルコール基が、アルキルエーテル、アラルキルエーテルおよびシリルエーテルとして保護されてよい。
【０２１１】
「環内に有する」という用語は、特定の化学基を環構成員として有する環式化学成分を意味する。例えば、フラニル基の場合、酸素原子が環構造の一員であるので、酸素原子を環内に有する。本発明に関して、基ＥおよびＦは、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル基を形成しうる。このヘテロシクロアルキル基は化学基Ｇを環内に有してよく、基Ｇの少なくとも１個の原子が環構成員であることを意味する。以下に示す非限定的な例のように、ＥおよびＦはそれらが結合している原子と一緒になって、基Ｇを環内に有するヘテロシクロアルキル基を形成し、この場合、ＧはＮ（ＣＨ３）である。
【０２１２】
【化３６】
0005385133.tif 000037
【０２１３】
本明細書において使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療計画に従って投与した場合に、所望の治療または予防効果または反応を誘発する、本発明化合物の量を意味する。
【０２１４】
本明細書において使用される「接触させる」という用語は、１つまたはそれ以上の分子を他の分子と直接的または間接的に合わし、それによって分子間相互作用を促進することを意味する。接触は、インビトロ、エキソビボまたはインビボで行いうる。
【０２１５】
本明細書において使用される「細胞増殖性疾患」は、形態学的および遺伝子型的に周囲の組織と異なる悪性および非悪性細胞集団を意味する。細胞増殖性疾患の型は、例えば、固形腫瘍、癌、糖尿病性網膜症、眼内血管新生症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症である。
【０２１６】
本発明の化合物の記述に使用される全ての他の用語は、当業者に周知の意味を有する。
【０２１７】
本発明は、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２およびＭＬＫ３の阻害剤として有用な、本明細書に記載される多環式化合物を製造する方法を提供する。該方法は、必要な複素環式化合物から開始する多工程合成から成る。例えば、図１は、複素環式出発物質がインドールである場合の、本発明化合物の一般的合成の概要を示す。具体的には、インドールＡ（インドール環の４〜７位において非置換または置換）を、例えば、ブチルリチウム、二酸化炭素、ｔ−ブチルリチウムおよびケトンＢ（置換基ＥおよびＦを有する）で順次に処理して、２−置換インドリル第三級アルコールＣを得る。例えば塩酸またはトルエンスルホン酸を使用する酸性条件下に、この第三級アルコールを除去して、置換２−ビニルインドールＤを得る。ジエノフィル、例えばマレイミド（Ｅ）（それに限定されない）での、Ｄのディールス・アルダー環付加によって、環付加中間体Ｆを得る。例えばパラジウムまたは白金等の触媒の存在下に酸素を用いるか、またはＤＤＱまたはテトラクロロキノン等の酸化剤を用いて、環付加中間体を芳香族化して、カルバゾールＧを得る。
【０２１８】
アルキル化またはアシル化試薬でＧをさらに処理して、図２に示す本発明のイミド−Ｎ−置換カルバゾール誘導体を得る。
【０２１９】
種々の求電子体、例えばＲ＋を用いて、カルバゾールＧ（または図５におけるカルバゾールラクタム）を処理して、図３に示す３−置換カルバゾール誘導体を得る。この方法において、図５に示すように、ハロゲンまたはアシル基を導入することができ、シアノを包含する種々の求核試薬によってハロゲンを置き換えることができる。ハロゲンを種々のアルキル、アリールおよびヘテロアルキル基によって置き換えることもできる。３−シアノ置換基を環元して、３−アミノメチル置換基を得ることができ、これをアミノ基上でアルキル化またはアシル化することができる。
【０２２０】
カルバゾールＧが、ブロモアセチルまたは置換２−ブロモアシル置換基を有する場合、図４に示すように、臭素を種々の求核試薬によって置き換えて、本発明の他の実施形態を得ることができる。または、２−ブロモアシル基を種々のチオアミドと反応させて、置換チアゾールが得られる。
【０２２１】
前記のように、置換インドールを出発物質として使用して、Ｇの官能化誘導体が得られるが、分子内ウィティッヒ反応を使用して、置換ビニルインドールＤを生成することもできる。さらに、マレイミド（Ｅ）以外のジエノフィルをディールス・アルダー反応に使用してもよく、それは、例えば、フマル酸ジアルキル、フマル酸、マレイン酸ジアルキル、マレイン酸、無水マレイン酸、ジアルキルアセチレンジカルボキシレートまたはアルキル３−シアノアクリレートを包含する。これらのジエノフィルでの環付加から得られる中間体は、イミド、または図５に示す対応するラクタムを生じる。例えば、無水マレイン酸環付加から、または二酸の脱水によって得られる無水物は、ビス（トリメチルシリル）アミンまたは尿素で処理した場合にイミドを生じる。無水物は、ヒドラジンで処理した場合に、６員ヒドラゾンを生じる。ラクタムは、図５に示すように、シアノエステル異性体の分離、各異性体の芳香族化、およびシアノエステルのラクタムへの還元によって得られる。イミドを、当業者に既知の確立した方法によってラクタムに還元してもよい。
【０２２２】
本発明のインドール型化合物は、図６に示す方法によって生成される。ここで、置換ビニルピロール出発物質は、文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９７４，２，５７５−５８４）に記載されているように、ピロールとケトンのエナミンとの反応によって生成される。置換２−ビニルピロールを、前記のような種々のジエノフィルと反応させて、本発明の実施形態の前駆体である環付加中間体を得る。図６に示すように、窒素保護基、例えばシリル保護基、特にトリイソプロピルシリルを、全体にわたって使用しうる。
【０２２３】
他の複素環式前駆体を、類似反応によって生成しうる。例えば、置換５−ビニルイミダゾールを前記のような種々のジエノフィルと反応させて、環付加中間体を得、これを当業者に周知の反応によってさらに修飾してベンズイミダゾール前駆体を得ることができる。同様に、例えば、置換５−ビニル１，２，３−トリアゾールまたは４−ビニルチアゾールを、前記のような種々のジエノフィルと反応させて、本発明の実施形態をもたらす環付加中間体を得ることもできる。本発明のベンズイミダゾール型化合物を、図７に示す方法に従って生成することもでき、それにおいて、前もって生成されたベンズイミダゾールが出発物質として作用する。
【０２２４】
さらに、図８に示すように、任意に置換された２−ビニルベンゾフランまたは２−ビニルベンゾチオフェンを、先に列挙したような種々のジエノフィルと反応させて、環付加中間体を得ることができる。環付加中間体を修飾して、イミド、ラクタム、および本発明の関連化合物を生成することができる。
【０２２５】
特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物はＰＡＲＰ阻害剤である。阻害剤の効力は、インビトロまたはインビボでＰＡＲＰ活性を測定することによって試験しうる。好ましい検定は、［３２Ｐ］ＮＡＤ＋からの放射性標識ＡＤＰ−リボース単位の、タンパク質受容体、例えばヒストンまたはＰＡＲＰ自体への移動を監視する。ＰＡＲＰの通常検定は、参照により本明細書に組み入れられるＰｕｒｎｅｌｌおよびＷｈｉｓｈ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９８０，１８５，７７５に記載されている。
【０２２６】
他の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３阻害剤でもある。阻害剤の効力は、インビトロまたはインビボでＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性を測定することによって試験しうる。ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性の好ましい検定は、微量検定板に固定したタンパク質基質の燐酸化を含む。得られるホスホチロシン残基を、ユーロピウムキレートに接合した抗ホスホチロシン抗体で検出し、時間分解蛍光測定によって生成物の定量化を可能にする。参照により本明細書に組み入れられるＢｒａｕｎｗａｌｄｅｒら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９６，２３８，１５９に記載のように、同様の検定法がチロシンキナーゼｃ−ｓｒｃの検出に使用されている。ＭＬＫ３の好ましい検定法は、［γ−３２Ｐ］ＡＴＰでのタンパク質基質、例えばミエリン塩基性タンパク質の燐酸化、次に、酸不溶性３２Ｐ−燐タンパク質生成物の濾板での単離を使用する。参照により本明細書に組み入れられるＰｉｔｔおよびＬｅｅ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  １９９６，１，４７に記載のように、類似の方法がタンパク質キナーゼＣの検定に使用されている。
【０２２７】
ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２およびＭＬＫ３酵素活性の阻害方法も、本発明によって意図される。酵素活性は、本明細書に記載する少なくとも１つの化合物に酵素を接触させることによって減少させるかまたは阻害することができる。接触は、インビトロ、インビボまたはエキソビボで行うことができる。接触は、酵素および阻害剤の混合速度を高める接触媒体を使用することによって促進することもできる。好ましい媒体は、水、水性溶液、緩衝溶液、水混和性溶媒、酵素可溶化溶液、およびそれらの任意組合せも包含する。インビボでの酵素含有細胞の接触は、好ましくは、生物学的適合性媒体中の細胞に付随する（ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌ）酵素に近接に送達される阻害剤を使用する。好ましい生物学的適合性媒体は、水、水性溶液、食塩水、生物学的液体および分泌物、ならびに生物学的系における酵素の近傍に阻害剤を効果的に送達しうる任意の他の非毒性物質を包含する。
【０２２８】
本明細書に記載する化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、ＰＡＲＰ活性に関連した任意の疾患または症状の発生または進行を予防または治療するために使用しうる。そのような症状は、中枢神経系の外傷性損傷、例えば脳および脊髄損傷、ならびに中枢神経系の外傷性損傷に関連した神経崩壊を包含する。本発明の方法によって治療可能な関連症状および疾患は、血管性卒中（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｔｒｏｋｅｓ）、心臓虚血、脳虚血、脳血管疾患、例えば多発性硬化症、および神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病を包含する。本明細書に記載の化合物によって治療可能な他のＰＡＲＰ関連症状または疾患は、炎症、例えば胸膜炎および大腸炎、内毒素性ショック、糖尿病、癌、関節炎、心臓虚血、網膜虚血、皮膚老化、慢性および急性疼痛、出血性ショック等を包含する。例えば、卒中の症候後に、１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物を患者に投与して、脳の損傷を予防しうるかまたは最小限にしうる。アルツハイマー病、ハンチントン病またはパーキンソン病の症候を有する患者を、本発明の化合物で治療して、疾患の進行を止めるか、または症候を軽減することができる。ＰＡＲＰ阻害剤を使用して、癌に罹患した患者を治療することもできる。例えば、化学療法の抗腫瘍作用を増強するために、癌患者に本発明の化合物を投与することができる。
【０２２９】
本明細書に記載される化合物を使用して、哺乳動物、特にヒトにおける、キナーゼ活性（例えばＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性）に関連した任意の疾患または症状の進行を予防または治療することができる。例えば、本明細書に記載される化合物を使用して、ＭＬＫ３活性に関連した症状、例えば、慢性神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病、ならびに急性神経学的症状、例えば、心臓虚血、脳虚血、ならびに外傷性の脳および脊髄損傷を治療しうる。さらに、本明細書に記載される化合物は、ＭＬＫ３活性に関連した炎症性疾患および癌の治療にも有用である。同様に、本明細書に記載される化合物を使用してＶＥＧＦＲ２を阻害することができ、それによって新血管の形成の抑制をもたらしうる。従って、そのような化合物は、新血管形成に関連した症状、例えば、固形腫瘍、糖尿病性網膜症および他の眼内血管新生症候群、黄斑変性、慢性関節リウマチ、乾癬および子宮内膜症の治療に有用である。
【０２３０】
本明細書に記載される化合物は、好ましくは、治療有効量で哺乳動物に投与される。投与量は、化合物、化合物の効力、疾患の種類および患者の疾患状態などの可変要素に依存して変化しうる。投与量は、錠剤、カプセル剤、坐剤、散剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、軟膏剤、クリーム剤または液剤の形態での、事前測定投与手段または単位用量の投与によって、測定できる。
【０２３１】
治療的または予防的使用において、ＰＡＲＰまたはキナーゼ阻害剤を、薬剤が好都合に投与される任意の経路によって投与しうる。そのような投与経路は、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮下、脊髄内、イントラキール（ｉｎｔｒａｃｈｅａｌ）、脳室内、経口、口腔内、直腸、非経口、鼻腔内、経皮および皮内を包含する。投与は、全身的または局所的であってよい。
【０２３２】
本明細書に記載される化合物は、純粋形態で、他の活性成分と組み合わして、または薬学的に許容される非毒性の賦形剤または担体と組み合わして、投与しうる。経口組成物は、不活性希釈担体または食用担体を一般に含有する。薬学的に適合性の結合剤、および／または補助物質を、組成物の一部として含有しうる。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、任意の以下の成分または類似性質の化合物を含有しうる：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース；分散剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはコーンスターチ；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；グリダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えばコロイド二酸化珪素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤。用量単位形態がカプセル剤である場合、それは前記種類の物質に加えて、脂肪油等の液体担体を含有しうる。さらに、用量単位形態は、用量単位の物理的形態を改質する他の種々の物質、例えば、糖衣、シェラックまたは腸溶剤を含有しうる。さらに、シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、および特定の防腐剤、染料、着色剤および香味剤を含有しうる。
【０２３３】
投与のための選択的調製物は、滅菌水性または非水性液剤、懸濁剤および乳剤を包含する。非水性溶媒の例は、ジメチルスルホキシド、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体は、アルコールと水との混合物、緩衝媒質、および食塩水を包含する。静脈内賦形剤（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｖｅｈｉｃｌｅｓ）は、液体および栄養素補充液、電解質補充液、例えば、リンゲルデキストロースに基づく補充液等を包含する。防腐剤および他の添加剤、例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート化剤、不活性ガス等も存在しうる。
【０２３４】
哺乳動物への本発明化合物の好ましい投与方法は、腹腔内注射、筋肉内注射および静脈内輸液を包含する。食塩水、アルコール、ＤＭＳＯおよび水性溶液を包含する種々の液体配合物が、これらの送達方法に可能である。阻害剤の濃度は、送達される用量および容量に応じて変化し、約１〜約１０００ｍｇ／ｍＬであってよい。液体配合物の他の成分は、防腐剤、無機塩、酸、塩基、緩衝剤、栄養素、ビタミンまたは他の薬剤、例えば鎮痛剤または付加的ＰＡＲＰおよびキナーゼ阻害剤を包含しうる。本発明化合物の投与に特に好ましい配合物は、既知のＰＡＲＰ阻害剤の投与について記載し、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる以下の刊行物に詳しく記載されている：Ｋａｔｏ，Ｔ．ら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８８，８（２），２３９、Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．ら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  １９８８，９，１１６７，Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９８４，１６６５、Ｍａｓｉｅｌｌｏ，Ｐ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  １９８５，２８（９），６８３、Ｍａｓｉｅｌｌｏ，Ｐ．ら、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．Ｃｈｅｍ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０，６９（１），１７、Ｔｓｕｊｉｕｃｈｉ，Ｔ．ら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９２，８３（９），９８５、およびＴｓｕｊｉｕｃｈｉ，Ｔ．ら、Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９１，８２（７），７３９。
【０２３５】
本発明の化合物は、薬理学的に許容される塩、水化物、溶媒化合物または代謝物の形態であってもよい。薬理学的に許容される塩は、無機および有機酸の塩基性塩を包含し、該無機および有機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、蓚酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、琥珀酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を包含するが、それらに限定されない。本発明の化合物が酸性官能基、例えばカルボキシ基を有する場合、カルボキシ基に好適な医薬的に許容される陽イオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第四アンモニウム陽イオンなどを包含する。
【０２３６】
当業者は、多くの変更および修飾を本発明の好ましい実施形態に加えることができ、かつ、そのような変更および修飾は本発明の趣旨を逸脱せずに為されうることを認識する。従って、特許請求の範囲は、本発明の趣旨および範囲に含まれるあらゆる等価変型を包含するものとする。
【０２３７】
実施例１  
ＰＡＲＰ酵素活性の測定
［３２Ｐ］ＮＡＤ＋からの放射性標識ＡＤＰ−リボース単位の、タンパク質受容体、例えばヒストンまたはＰＡＲＰ自体への移動によって、ＰＡＲＰ活性を監視した。検定混合物は、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、２ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｕｇ／ｍＬ  ＤＮＡ（音波処理によって切れ目を入れた）、２０ｍｇ／ｍＬヒストンＨ１、５ｎｇ組換えヒトＰＡＲＰ、および阻害剤またはＤＭＳＯ（<２．５％（ｖ／ｖ））を最終容量１００μＬで含有していた。２ｕＣｉ［３２Ｐ］ＮＡＤ＋／ｍＬを補充した１００μＭ  ＮＡＤ＋の添加によって反応を開始し、室温で１２分間維持した。検定を、１００μＭの５０％ＴＣＡの添加によって終了し、放射性標識沈殿物を９６穴濾板（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，ＭＡＤＰ  ＮＯＢ  ５０）で収集し、２５％ＴＣＡで洗浄した。ポリＡＤＰ−リボシル化タンパク質に対応する酸不溶性放射能の量を、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタで定量した。
【０２３８】
実施例２  
ＶＥＧＦＲ２キナーゼ酵素活性の測定
９６穴ＦｌｕｏｒｏＮＵＮＣ  ＭａｘｉＳｏｒｐプレートを、Ｔｒｉｓ−緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中４０μｇ／ｍＬの濃度の組換えヒトＰＬＣ−γ／ＧＳＴ基質溶液１００μＬ／穴でコーティングした。５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、３０μＭ  ＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、２％ＤＭＳＯ、および１５０ｎｇ／ｍＬ組換えヒトバキュロウイルス発現ヒトＶＥＧＦＲ２細胞質ドメイン（使用前に３０μＭ  ＡＴＰおよび１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２の存在下４℃で６０分間にわたって前もって燐酸化した）を含有する１００μＬ検定混合物中で、ＶＥＧＦＲ２活性を検定した。キナーゼ反応を３７℃で１５分間進めた。ユーロピウム標識抗ホスホチロシン検出抗体を、ブロック緩衝液（ｂｌｏｃｋ  ｂｕｆｆｅｒ）（ＴＢＳＴ中３％ＢＳＡ）中１：５０００希釈で添加した。３７℃で１時間後、１００μＬの増強溶液（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（Ｗａｌｌａｃ  ＃１２４４−１０５）を添加し、プレートをゆっくり撹拌した。５分後、ＢＭＧ  ＰｏｌａｒＳｔａｒ（Ｍｏｄｅｌ  ＃４０３）を用い、それぞれ３４０ｎｍおよび６１５ｎｍの励起波長および発光波長、収集遅延（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙ）４００μ秒および積分時間４００μ秒を使用して、得られた溶液の時間分解蛍光を測定した。
【０２３９】
実施例３  
ＭＬＫ３酵素活性の測定
ＭＬＫ３の活性検定を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートで行った。各５０μＬの検定混合物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  β−グリセロホスフェート、１００μＭ  ＡＴＰ、１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ、０．１％ＢＳＡ、５００μｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質、２％ＤＭＳＯ、種々の濃度の被験化合物、および２μｇ／ｍＬのバキュロウイスルヒトＧＳＴ−ＭＬＫ１キナーゼドメインを含有していた。試料を３７℃で１５分間インキュベーションした。反応を、氷冷５０％ＴＣＡの添加によって停止し、タンパク質を４℃で３０分間沈殿させた。Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  １４５０  Ｐｌｕｓシンチレーションカウンタで計数する前に、プレートを１〜２時間平衡させた。
【０２４０】
実施例４  
阻害剤のＩＣ５０の測定
阻害剤の存在下のＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２またはＭＬＫ３活性を、ＤＭＳＯのみの存在下の活性と比較することによって、一点阻害データを計算した。阻害パーセントを、化合物濃度のｌｏｇ１０に対してプロットすることによって、化合物の阻害曲線を形成した。以下のようなＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍにおけるＳ字状用量−応答（変動傾斜（ｖａｒｉａｂｌｅ  ｓｌｏｐｅ））等式を用いる非線形回帰によって、ＩＣ５０値を計算した：
ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０（ｌｏｇＩＣ５０−ｘ）＊ヒルスロープ）
（式中、ｙは化合物の所定濃度における％活性であり、ｘは化合物濃度の対数であり、ボトムは試験した最低化合物濃度における％阻害であり、トップは試験した最高化合物濃度における％阻害である）。ボトムおよびトップの数値は、それぞれ０および１００に設定した。ＩＣ５０値を、少なくとも３つの別々の測定の平均として示した。
【０２４１】
以下の実施例５〜１０は、本発明化合物についての、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２およびＭＬＫ３阻害データを示す。ＩＣ５０値は、実施例１および２に記載のように測定した。いくつかの化合物について、阻害データを、特定濃度における阻害パーセントとして示す。化合物を、化合物番号、置換基および酵素阻害データと共に表にする。
【０２４２】
実施例５  
ＢがＣＯであり、ＪがＨであり、ＶがＮＲ１であり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にシクロペンチル基を形成する式ＩＶの化合物１ａ〜１ｖについての、ＰＡＲＰ阻害データ。Ａ、Ｒ２およびＲ１は以下に記載のように変化する。
【０２４３】
【表１】
0005385133.tif 000038
【０２４４】
実施例６  
ＢがＣＯであり、Ｒ２がＨであり、ＶがＮＨであり、ＥおよびＦが、それらが結合している原子と共にシクロペンチル基を形成する式ＩＶの化合物２ａ〜５ｇについての、ＰＡＲＰ阻害データ。ＡおよびＪは以下に記載のように変化する。
【０２４５】
【表２−１】
0005385133.tif 000039
【０２４６】
【表２−２】
0005385133.tif 000040
【０２４７】
【表２−３】
0005385133.tif 000041
【０２４８】
【表２−４】
0005385133.tif 000042
【０２４９】
【表２−５】
0005385133.tif 000043
【０２５０】
実施例７  
ＶがＮＲ１である式ＩＶの化合物１ａ、５ａおよび６ｂ〜ｐについての、ＰＡＲＰ阻害データ。
【０２５１】
【表３】
0005385133.tif 000044
【０２５２】
実施例８  
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨである式ＩＩｂの化合物８ｂ〜ｊについての、ＰＡＲＰ阻害データ。
【表４】
0005385133.tif 000045
【０２５３】
実施例９  
ＶがＮＲ１である式ＩＶの化合物１１ａ〜１３ｂについての、ＶＥＧＦＲ２およびＭＬＫ３阻害データ。
【０２５４】
表５は、他に指定されない限り特定濃度における、ＭＬＫ３およびＶＥＧＦＲ２酵素の阻害パーセントデータを示す。いくつかの化合物について、ＩＣ５０値を記載する。
【０２５５】
【表５−１】
0005385133.tif 000046
【０２５６】
【表５−２】
0005385133.tif 000047
【０２５７】
【表５−３】
0005385133.tif 000048
【０２５８】
実施例１０  
ＪがＨであり、Ｒ２がＨである式ＩＶの化合物１４および１５についての、ＰＡＲＰ、ＶＥＧＦＲ２およびＭＬＫ３阻害データ。
【０２５９】
【表６】
0005385133.tif 000049
【０２６０】
実施例１０ａ  
Ｒ２がＨである式ＩＶの化合物１４ａおよび１４ｂについての、ＰＡＲＰ阻害データ。
【０２６１】
【表７】
0005385133.tif 000050
【０２６２】
実施例１０ｂ  
ＢがＣＯであり、ＶがＮＨであり、Ｒ２がＨであり、Ｅ−Ｆ＝（ＣＨ２）３である式ＩＶの化合物１５ａ〜１５ｍについての、ＰＡＲＰ阻害データ。
【０２６３】
【表８】
0005385133.tif 000051
【０２６４】
実施例１１  
出発物質および中間体の合成
出発物質、中間体および阻害剤の合成に使用される方法および物質は以下の通りである。薄層クロマトグラフィは、シリカゲルプレート（ＭＫ６Ｆ  ６０Ａ、寸法１×３インチ、層の厚さ２５０ｍｍ；Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｃ．，Ｗｈａｔｍａｎ  Ｈｏｕｓｅ，ＵＫ）上で行った。分取薄層クロマトグラフィは、シリカゲルプレート（寸法２０×２０インチ、層の厚さ１０００ミクロン；Ａｎａｌｔｅｃｈ，Ｎｅｗａｒｋ，ＮＪ）上で行った。分取カラムクトマトグラフィは、Ｍｅｒｃｋ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ，シリカゲル、４０〜６３ｍｍ、２３０〜４００メッシュを使用して行った。ＨＰＬＣは、以下の条件で行った：１）溶媒：Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ（１０〜１００％Ｂ、２０分間または１０〜９５％Ｂ、２０．５分間）、２）カラム：ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｃ８（４．６ｍｍ×１５ｃｍ）、３）流量：１．６ｍＬ／分。１ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシランを内標準として使用してＧＥ  ＱＥ  Ｐｌｕｓ測定器（３００ＭＨｚ）で記録した。電気スプレー質量スペクトルは、ＶＧ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＩＩ測定器（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録した。
【０２６５】
図１は、本発明の化合物の中間体、前駆体および出発物質の合成を示す。１ａの合成もそれに示されている。
【０２６６】
中間体Ｃを以下の方法で生成した。乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のインドール（Ａ、２０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎＢｕＬｉ（６８．４０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）をゆっくり（３０分間）添加した。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、室温にし、１０分間撹拌し、再び−７８℃に冷却した。二酸化炭素を反応混合物中に１５分間泡立たせ、次に、さらに１５分間撹拌した。過剰のＣＯ２（ＴＨＦのいくらかの同時損失を伴う）を、室内真空（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）の適用によって室温で反応フラスコから除去した。追加の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）を、−７８℃に再び冷却した反応混合物に添加した。１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（１００．６ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）を、反応混合物に３０分間にわたってゆっくり添加した。撹拌を−７８℃で２時間継続し、次に、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のシクロペンタノン（Ｂ、１５．７９ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。−７８℃で１時間さらに撹拌した後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）の滴下によって鎮めた。エチルエーテル（３００ｍＬ）をフラスコに添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、エチルエーテル（４０ｍＬ）ですりつぶした。分離した固形物を濾過し、冷エーテルで洗浄し、高真空下に乾燥して、２２．４０ｇの化合物Ｃを白色固形物として得た。母液および洗液からさらに４．８８ｇの生成物を得た。物理的特性は、以下を含む：融点１３３〜１４１℃；Ｒｔ８．６８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），２．２-１．６（ｍ，８Ｈ）．分析試料を還流メタノール−水から再結晶した。Ｃ１３Ｈ１５ＮＯの分析：計算値：Ｃ、７７．５８；Ｈ、７．５１；Ｎ、６．９６  実測値：Ｃ、７７．１３；Ｈ、７．１２；Ｎ、６．９６
中間体Ｄを以下の方法で生成した。アセトン（１５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（２０ｇ、９９．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を１０分間にわたってゆっくり添加した。混合物をさらに１０分間撹拌し、水（３００ｍＬ）をそれに添加した。静置後に、沈殿物がゆっくり生じた。沈殿物を濾過し、水−アセトン混合物（２：１、３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１３．５７ｇのＤを得、これをどのようなさらなる精製も行わずに次の工程に使用した。合わした母液および洗液は、静置後に、さらに３．７２ｇの白色固形物を生じた。Ｄの物理的特性は以下を含む：融点１６６〜１６７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．０８（五重項，２Ｈ）．分析試料をシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル、８０：２０）によって精製した。Ｃ１３Ｈ１３Ｎの分析：計算値：Ｃ、８５．２１；Ｈ、７．１５；Ｎ、７．６４  実測値：Ｃ、８５．０８；Ｈ、７．１６；Ｎ、７．６４
中間体Ｆを以下の方法で生成した。化合物Ｄ（１３．５７ｇ、７４．２０ｍｍｏｌ）およびＥ（１４．４ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の混合物を充分に混合し、封管中で１９０℃において正味で（ｎｅａｔ）１時間加熱し、室温に冷却し、冷メタノールですりつぶし、濾過した。残渣を冷メタノールで数回洗浄し、高真空下に乾燥して、１０．３０ｇの化合物Ｆを得、これをどのようなさらなる精製も行わずに次の工程に使用した。化合物Ｆは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７９（Ｍ−Ｈ）−．
化合物Ｇ（１ａ、５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン）を、以下の方法で生成した。化合物Ｆ（１０．２０ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ（２０．７ｇ、９１．１８ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）の混合物を、封管中６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液をメタノール（全量２５０ｍＬ）で数回洗浄して、全ての副生成物を除去した。高真空下に乾燥して、７．８ｇの化合物Ｇ（１ａ）を得、これをどのようなさらなる精製も行わずに使用した。１ａとしても同定される化合物Ｇは、以下を示す黄色非晶質固形物として生じる：Ｒｔ１０．９０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７５（Ｍ−Ｈ）．
以下の実施例は、本発明の範囲に含まれる前駆体および化合物の生成を示す。
【０２６７】
実施例１２  
１ｂの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１ａ（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンジル３−メシルプロピルエーテル（０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、氷水（約１０ｇ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）に抽出した。合わした有機相を水（１×１０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、残渣を得、これをエーテル−ヘキサン（１：１、５ｍＬ）ですりつぶして、固形物を得た。固形物をメタノールで洗浄し、乾燥して、０．０４６ｇの１ｂを得た。化合物１ｂは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１７．９２分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．１０（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ−Ｈ）。
【０２６８】
実施例１３  
１ｃの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１ａ（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンジル４−ブロモブチロニトリル（０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣をメタノールで洗浄し、乾燥して、０．０８ｇの１ｃを得た。１ｃは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１４．３１分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４２（Ｍ−Ｈ）。
【０２６９】
実施例１４  
１ｄの製造
乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１ａ（０．５５ｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．４９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌し、濃縮して、より少ない量にし、氷および水の混合物（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣をメタノールで洗浄し、乾燥して、０．４ｇの１ｄを得た。化合物１ｄは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１６．５９分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５１および３５３（塩素の異なる同位体についてのＭ−Ｈ）。
【０２７０】
実施例１５  
１ｅの製造
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１ｂ（０．０４２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０２０ｇ）および１滴の濃ＨＣｌの存在下に、４０ｐｓｉで２時間、Ｐａａｒ装置で水素化した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濃縮して、残渣を得、これをメタノールですりつぶして、０．０１８ｇの１ｅを得た。化合物１ｅは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１２．１８分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ），３．４０（広幅，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ−Ｈ）。
【０２７１】
実施例１６  
１ｆの製造
エタノール（４ｍＬ）中の１ｄ（０．０６２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中で３日間加熱した（８０〜８５℃）。冷却した後、反応混合物を、氷および水の混合物（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を乾燥し、メタノール（５ｍＬ）に溶解し、ブラックカーボンで処理した。濾過し、溶媒を蒸発して、０．００５ｇの１ｆを得た。化合物１ｆは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．６３分；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
実施例１７  
１ｇの製造
エタノール（２ｍＬ）中の１ｄ（０．０６６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および過剰のモルホリンの混合物を、封管中で３日間加熱した（８０〜８５℃）。冷却した後、反応混合物を濃縮し、メタノール（３ｍＬ）に取り、０℃に冷却した。次に、その溶液に水を滴下して、固形物を得、これを濾過し、酢酸エチルに再溶解した。乾燥し、溶媒を蒸発して、０．０１９ｇの１ｇを得た。化合物１ｇは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１２．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，１０Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
実施例１８  
１ｈの製造
エタノール（２ｍＬ）中の１ｄ（０．０５２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および過剰のジエチルアミンの混合物を、封管中で３日間加熱した（８０〜８５℃）。冷却した後、反応混合物を氷および水の混合物（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下に乾燥して、０．０１５ｇの１ｈを得た。合わした母液および洗液を静置した後、さらに０．０１４ｇの１ｈを得た。化合物１ｈは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．４７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
実施例１９  
１ｊの製造
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．００８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１ａ（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のフェニルスルホニルクロリド（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、氷水（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水およびメタノールで順次に洗浄し、乾燥して、０．０３６ｇの１ｊを得た。化合物１ｊは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１６．１９分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ−Ｈ）。
【０２７５】
実施例２０  
１ｋの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１ａ（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を３０分間撹拌した。別のフラスコにおいて、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）ジシクロヘキシルアミン塩（１．１６ｍｍｏｌ、２．２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．７１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌し、第一反応フラスコに添加した。混合物を１時間撹拌し（ＨＰＬＣが７０％の新規生成物を示した）、氷および水の混合物（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下に乾燥し、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、それをジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残渣を数回ジオキサン、次にエーテルで洗浄した。高真空下に乾燥して、０．１ｇの１ｋを得た。化合物１ｋは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ５．９３分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．７０（広幅，３Ｈ），８．００（広幅，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），５．００（広幅，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（広幅，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（２組の広幅，２Ｈ），１．５０（広幅ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋２Ｈ）。
【０２７６】
実施例２１  
１ｌの製造
この化合物は、１ｋの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って製造した。即ち、０．１ｇの１ａおよび０．１４ｇのＢｏｃ−β−アラニンから開始して、０．０２５ｇの１ｌを得た。１ｌは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ７．４５分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．００（広幅，３Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２５（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例２２  
１ｍの製造
この化合物は、１ｋの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って製造した。即ち、０．１ｇの１ａおよび０．１３ｇのＢｏｃ−グリシンから開始して、０．０２８ｇの１ｍを得た。化合物１ｍは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ７．１４分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．３０（広幅，３Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
実施例２３  
１ｐの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０８ｇ、２ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１ａ（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のベンジル２−ブロモアセテート（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、氷および水の混合物（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。次に、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン中２０％ＴＨＦ）によって精製して、０．２ｇの１ｐを得た。化合物１ｐは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１４．５９分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ−Ｈ）。
【０２７９】
実施例２４  
１ｎの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１ａ（０．１７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のベンジル２−ブロモエチルエーテル（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。次に、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（トルエン中２０％ＴＨＦ）によって精製して、０．１３ｇの１ｎを得た。化合物１ｎは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１４．６２分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７０（重複ｄｄ，２Ｈ），３．６０（重複ｄｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０９（Ｍ−Ｈ）。
【０２８０】
実施例２５  
１ｏの製造
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１ｎ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．０２５ｇ）および１滴の濃ＨＣｌの存在下、４５ｐｓｉで１６時間、Ｐａａｒ装置で水素化した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濃縮して、０．０７７ｇの対応する脱ベンジル生成物を黄色非晶質固形物として得た；Ｒｔ１０．３７分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ−Ｈ）．
前記の生成物（０．０５２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２１４ｇ、１．１２２ｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の存在下、対応するｐ−トルエンスルホニル誘導体（０．０７ｇ）に変換した。次に、ＴＨＦ（２ｍＬ）および過剰のジエチルアミン中のこの化合物（０．０５ｇ）の溶液を、封管中で２日間還流した。過剰の溶媒および試薬を除去した。残渣をメタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．２０ｇの１ｏを得た。化合物１ｏは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ９．０６分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｑ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
実施例２６  
１ｑの製造
ＭｅＯＨ−ＤＭＦ（１：１、１０ｍＬ）中の１ｐ（０．０３０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（ＤｅＧｕｓｓａ型、５０％水分）の存在下、４０ｐｓｉで１５分間、Ｐａａｒ装置で水素化した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濃縮して、０．０２５ｇの１ｐを得た。化合物１ｐは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．３６分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．００−３．００（広幅，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３３（Ｍ−Ｈ）。
【０２８２】
実施例２７  
１ｒの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１ｑ（０．２０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＥＤＣＩ（０．０１２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、それに、ＨＯＢｔ−アンモニア錯体（０．０１７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ；錯体１．１２ｇを、１．３０ｇのＨＯＢｔと１．１ｍＬの２８％水酸化アンモニウムとのアセトン１０ｍＬ中での反応、次に、溶媒の除去によって、生成した）を添加した。氷浴を除去し、混合物を一晩撹拌した。次に、それを氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥させて、０．０１２ｇの１ｒを得た。化合物１ｒは黄色固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．２８分；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３２（Ｍ−Ｈ）。
【０２８３】
実施例２８  
１ｓの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のスラリーに、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１ａ（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。Ｈ２ガスの発生が止んだ後、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−ブロモメチルフタルイミド（０．０９６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、反応フラスコに添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．１ｇの１ｓを得た。１ｓは黄色固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１３．０７分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３４（Ｍ−Ｈ）。
【０２８４】
実施例２９  
１ｔの製造
１１−メチル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の化合物５ａ（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＩ（１１．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％  ８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で１８時間処理した。水（１ｍＬ）を添加した。得られた沈殿物をアセトンで還流し、冷却し、沈殿物を収集して、生成物をオフホワイトの固形物として得た（９ｍｇ、４３％収率）。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．２５（五重項，２Ｈ）。
【０２８５】
実施例３０  
１ｕの製造
１１−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル］−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−リシル誘導体を、１ｋに関して記載したように生成し、クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、黄色ガラス状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６１３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２８６】
実施例３１  
１ｖの製造
１１−Ｌ−リシル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オンジヒドロクロリド
１ｕのＢＯＣ基を、ジオキサン中の２Ｍ  ＨＣｌで加水分解して、生成物を黄褐色固形物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋，２６３（Ｍ＋Ｈ−Ｌｙｓｙｌ）＋．ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１（ｓ，１Ｈ），８．６（ｓ，３Ｈ），８．４（ｓ，３Ｈ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．０（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２−１．５（ｍ，６Ｈ）。
【０２８７】
実施例３２  
２ａの製造
１ａ（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．６４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物をメタノール（１００ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿した固形物をメタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．９７ｇの２ａを得た。生成物は、以下の特性を有する黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１２．３９分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５３および３５５（臭素の異なる同位体についてのＭ−Ｈ）。
【０２８８】
実施例３３  
２ｂの製造
１ａ（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１０６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を、封管中６０℃で１時間加熱した。冷却した後、反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿した固形物をメタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．１１ｇの２ｂを得た。化合物２ｂは黄色非晶質固形物である：Ｒｔ１４．０６分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０９および３０１（塩素の異なる同位体についてのＭ−Ｈ）。
【０２８９】
実施例３４  
２ｃの製造
５−フルオロインドールで開始して、インドールからの１ａの合成に関して記載したのと同じ多工程手順に従って、この化合物を生成した。化合物２ｃはオレンジ色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１１．５０分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９３（Ｍ−Ｈ）。
【０２９０】
実施例３５  
２ｄの製造
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（０．０７２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化アセチル（０．０４２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の１ａ（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を４時間撹拌し、氷（約１０ｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水で洗浄し、メタノール−水の混合物（４：１、５ｍＬ）中で一晩撹拌し、濾過した。少量のメタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥して、０．０２３ｇの２ｄを得た。化合物２ｄは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ９．８２分（広幅）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１７（Ｍ−Ｈ）。
【０２９１】
実施例３６  
２ｅの製造
この化合物は、２ｄの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って生成した。即ち、０．０５０ｇの１ａおよび０．１０ｇのブロモアセチルブロミドから開始して、０．０４５ｇの２ｅを得た。２ｅは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１０．７６分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９６（Ｍ−Ｈ）。
【０２９２】
実施例３７  
２ｆの製造
この化合物は、２ｅの合成に関して先に記載したのと同じ手順に従って生成した。０．２ｇの１ａ出発物質に基づいて、０．２ｇの２ｆを得た。化合物２ｆは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１１．９６分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），５．７０（ｑ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１０（Ｍ−Ｈ）。
【０２９３】
実施例３８  
２ｇの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２ｅ（０．０３６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペリジン（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥し、０．０１０ｇの２ｇを得た。化合物２ｇは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ５．７７分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．５０（広幅，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，６Ｈ），２，１０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
実施例３９  
２ｈの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２ｅ（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．００９６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０１９ｇの２ｈを得た。化合物２ｈは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ６．５０分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５０（広幅，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（広幅，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
実施例４０  
２ｉの製造
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２ｅ（０．０４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．００９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で０．５時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０３４ｇの２ｉを得た。化合物２ｉは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ７．３２分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（広幅，１Ｈ），１１．００（広幅，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（広幅，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．５０（広幅，４Ｈ），１．３０（広幅，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
実施例４１  
２ｊの製造
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２ｅ（０．０４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．００９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０２６ｇの２ｊを得た。化合物２ｊは濃褐色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ７．０４分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（広幅，１Ｈ），１１．００（広幅，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．６０（ｑ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
実施例４２  
２ｋの製造
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２ｅ（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびサルコシンｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（０．０２５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下に乾燥して、０．０３５ｇの２ｋを得た。化合物２ｋは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ９．２０分（広幅）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
実施例４３  
２ｌの製造
化合物２ｋ（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、酢酸エチル（５ｍＬ）を反応フラスコに添加した。固形物がゆっくり生じ、これを濾過し、酢酸エチルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０１６ｇの２ｌを得た。化合物２ｌは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ６．３４分（広幅）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．５０（広幅，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例４４  
２ｍの製造
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２．８９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の無水琥珀酸（１．０８６ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１ａ（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を５時間撹拌し、氷（約１０ｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水で洗浄し、メタノール−水の混合物（４：１、１０ｍＬ）中で一晩撹拌し、濾過した。生成物を少量の水およびエーテルで順に洗浄し、真空乾燥して、１．１６ｇの２ｍを得た。化合物２ｍは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ９．１７分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１２．１０（広幅，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７５（Ｍ−Ｈ）。
【０３００】
実施例４５  
２ｎの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２ｅ（０．０４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２，４−トリアゾール、ナトリウム誘導体（０．０１４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、氷および水の混合物（約１０ｇ）に注ぎ、濾過した。残渣を水で数回洗浄し、高真空下で濾過して、０．０２４ｇの２ｎを得た。化合物２ｎは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ９．２８分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
実施例４６  
２ｏの製造
ＣｕＣＮ法：２ａ（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．０７５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）の混合物を、封管中１７５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、シリカパッドに通し、濃縮して少量にし、水（２０ｍＬ）に注いだ。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィ（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．００６ｇの２ｏを得た。
【０３０２】
Ｚｎ（ＣＮ）２法：２ａ（２．３３ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に、ＤＭＦ（２２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．１７ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を１２５℃で８０分間撹拌した。その温溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で真空濾過し、パッドを熱いＤＭＦで濯いだ。濾液を２容量の水（ｔｗｏ  ｖｏｌｕｍｅｓ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ）で希釈した。得られた沈殿物を収集し、乾燥し、酢酸エチルですりつぶし、酢酸エチル、次に、エーテルで濯いで、わずかに不純な生成物を茶色がかったオレンジ色の固形物（２．１７ｇ）として得た。これを、前記のようにカラムクロマトグラフィによって精製することができた。化合物２ｏは黄色非晶質固形物として特徴づけられる：Ｒｔ１０．５１分；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３００（Ｍ−Ｈ）。
【０３０３】
実施例４７  
２ｐの製造
３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオンヒドロクロリド
３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン  ２ｏ（５８０ｍｇ）を、ＤＭＦ（５８ｍＬ）に溶解した。溶液をアンモニアで飽和し、５５ｐｓｉにおいて、新しく調製した（Ｒ．Ｍｏｚｉｎｇｏ，Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９５５  ３，１８１−１８３）Ｗ−２ラネーニッケル（２．４ｇ）で７日間水素化した。追加のラネーニッケルを必要に応じて添加した。触媒およびいくらかの生成物を含有する沈殿物を除去し、溶媒を濾液から蒸発して、オレンジ色粗生成物（４０８ｍｇ）を得た。粗生成物を水（７０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）に懸濁し、セライト（登録商標）５２１と混合し、次に、濾過した。残渣を凍結乾燥して、生成物を黄色固形物として得た（２８８ｍｇ、４４％収率）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），２．３１（五重項，２Ｈ）．ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）  ｄ  ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８９（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋，３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２−２．１  ＨＣｌ−１．６  Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、５２．６４；Ｈ、４．９８；Ｎ、１０．２３；Ｃｌ、１８．１３  実測値：Ｃ、５２．３８；Ｈ、４．６１；Ｎ、１０．０３；Ｃｌ、１８．２９。
【０３０４】
実施例４８  
２ｑの製造
ビス−［５（６Ｈ），７−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−３−イルメチル］アミンヒドロクロリド
ＤＭＦに溶解させた３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン  ２ｏ（１１５ｍｇ）を、前記と同様であるがアンモニアの存在下、水素化した際に、ＨＰＬＣがダイマー２ｑおよびモノマー２ｐの６０：４０混合物を示した。混合物を０．０１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過した。沈殿物をＤＭＦ（１５ｍＬ）で抽出して、生成物を黄色固形物として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），３．２１（ｔ，４Ｈ），２．３０（五重項，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例４９  
２ｒの製造
３−（アセチルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
ＥＤＣＩ（３０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオンヒドロクロリド（２ｐ、３１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１５μＬ、１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。全ての固形物が１０分間で溶解した。２日後、水（４ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水、１Ｍ  ＨＣｌ、および水で濯ぎ、次に、乾燥して、生成物（２ｒ、２３ｍｇ、７３％収率）を黄褐色固形物として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｔ，１），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３０（五重項，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０６】
実施例５０  
２ｓの製造
３−（プロパノイルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの製造に使用したのと同様の手順によって、２ｐおよびプロピオン酸から製造した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．３５（五重項，２Ｈ），２．２２（ｑ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０７】
実施例５１  
２ｔの製造
３−（ブタノイルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの製造と同様の手順によって、２ｐおよび酪酸から製造した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０８】
実施例５２  
２ｕの製造
３−（ベンゾイルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの製造に関して記載したのと同様の手順によって、２ｐおよび安息香酸から製造した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｔ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３０（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０９】
実施例５３  
２ｖの製造
３−（Ｎ−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）アセチル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの製造に関して記載したのと同様の手順によって、２ｐおよびＢＯＣ−グリシンから製造した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，１），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３３（五重項，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１０】
実施例５４  
２ｗの製造
３−（Ｎ−（４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒに関して記載したのと同様の手順によって、２ｐおよびＢＯＣ−４−アミノ酪酸から製造した。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９３（ｑ，２Ｈ），２．２９（五重項，２Ｈ），２．１５（ｔ，２Ｈ），１．６５（五重項，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１１】
実施例５５  
２ｘの製造
３−（Ｎ−（２−（アミノ）アセチル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
この化合物は、ジオキサン中の２Ｍ  ＨＣｌでの２ｖの処理によって製造した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例５６  
２ｙの製造
３−（Ｎ−（４−（アミノ）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
この化合物は、ジオキサン中の２Ｍ  ＨＣｌでの２ｗの処理によって製造した。
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１），６．８５（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ）．２．１５（ｔ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例５７  
２ｚの製造
３−（Ｎ−（３−（メトキシカルボニル）プロパノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの製造に関して記載したのと同様の手順によって、２ｐおよび琥珀酸モノメチルから製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１４】
実施例５８  
２ａａの製造
３−（Ｎ−（４−（メトキシカルボニル）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ｒの製造に関して記載したのと同様の手順によって、２ｐおよびグルタル酸モノメチルから製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ−Ｈ）―。
【０３１５】
実施例５９  
２ａｂの製造
３−（Ｎ−（３−（カルボキシ）プロパノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオンヒドロクロリド（９．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（９μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水琥珀酸（３．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。固形物が３０分以内で溶解し、次に、新しい沈殿物が形成された。１時間後、１Ｍ  ＨＣｌを添加した。沈殿物を収集し、水で濯ぎ、次に、乾燥して、生成物２ａｂ（１１．４ｍｇ、９８％収率）を黄色固形物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ−Ｈ）―。
【０３１６】
実施例６０  
２ａｃの製造
３−（Ｎ−（４−（カルボキシ）ブタノイル）アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
２ａｂに関して記載したのと同様の手順によって、無水グルタル酸から製造した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１８（Ｍ−Ｈ）―。
【０３１７】
実施例６１  
２ａｄの製造
３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７−ジオンヒドロクロリド（２ｐ、１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物にＮＭＭ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、混合物を濾過し、水（５ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、３％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および水で濯ぎ、次に、乾燥して、生成物（１２ｍｇ、６７％収率）を黄褐色固形物として得た。この固形物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固形物が得られた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．３９（五重項，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０３１８】
実施例６２  
２ａｅの製造
塩化メチレン（２ｍＬ）中の５ａ（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、クロロスルホン酸（０．０５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次に、室温で一晩撹拌し、濾過した。残渣を塩化メチレンおよびエーテルで順次に洗浄した。次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、０．００８ｇの２ａｅを得た。化合物２ａｅは黄色非晶質固形物である：Ｒｔ４．８９分（広幅）；
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．５０（ｓ，１Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３５５（Ｍ−Ｈ）。
【０３１９】
実施例６２ａ
２ａｆの製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例５ａ（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）の攪拌フラスコに滴下した。得られた沈殿物を吸引濾過によって収集し、水（３×５ｍＬ）で洗浄し、恒量に乾燥して、１５ｍｇ（５２％）の標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５／２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
実施例６２ｂ
２ａｇの製造
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および濃塩酸（１５）中の実施例５ｃ（３０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のスラリーを、７２時間にわたって加熱還流した。ジオキサンを回転蒸発によって除去し、生成物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄して中性にし、恒量に空気乾燥して、３１５ｍｇ（９７％）の標記化合物を黄褐色〜薄褐色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例６２ｃ
２ａｈの製造
ＤＭＦ（５ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の実施例２ａｇ（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（ヘキサン中２Ｍ、０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。４時間撹拌した後、数滴の氷酢酸を添加し、溶媒を真空除去し、残渣を水（５ｍＬ）に懸濁し、凍結乾燥して、１１ｍｇ（９１％）の標記化合物を黄褐色または薄褐色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３２２】
実施例６２ｄ
２ａｉの製造
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１３ｍｇ、０．０９８）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を、１〜３時間、またはＨＰＬＣ分析によって終了したと考えられるまで、継続した。混合物を濃縮して油状残渣を得、エーテルで充分に洗浄し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、濾過して清澄にし、凍結乾燥して、２５ｍｇ（９３％）の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例６２ｅ
２ａｊの製造
この化合物は、実施例２ａｉに関して先に記載した手順に従って製造した。２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）モルホリン（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から、２９ｍｇ（９７％）の標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
実施例６２ｆ  
２ａｋの製造
この化合物は、実施例２ａｉに関して先に記載した手順に従って製造し、但し、生成物分離は、反応混合物の酢酸エチル（１５ｍＬ）での希釈、および得られた沈殿物の酢酸エチル（２×５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）での洗浄によって行った。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）から、４ｍｇ（１７％）の標記化合物を黄褐色固形物として得た。ＭＳ：３７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例６２ｇ
２ａｌの製造
この化合物は、実施例２ａｉに関して先に記載した手順に従って製造し、但し、生成物分離は、ＤＭＦを蒸発させ、残渣をメタノール（３ｍＬ）と共に撹拌し、生じた沈殿物を５０％メタノール／エーテル（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄することによって行った。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−メチル−アミノメチル）ピリジン（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から、１８ｍｇ（６７％）の標記化合物を薄褐色固形物として得た。ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例６２ｈ
２ａｍの製造
この化合物は、実施例２ａｉに関して先に記載した手順に従って製造し、但し、生成物分離は、ＤＭＦを蒸発させ、残渣を５０％メタノール／エーテル（２ｍＬ）と共に撹拌し、生じた沈殿物をエーテル（２×３ｍＬ）で洗浄することによって行った。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＮ□−メチルヒスタミンジヒドロクロリド（２１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から、５ｍｇ（１９％）の標記化合物を薄褐色固形物として得た。ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
実施例６２ｉ
２ａｎの製造
この化合物は、実施例２ａｉに関して先に記載した手順に従って製造した。実施例２ａｇ（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２−（Ｎ−メチル−アミノメチル）ピリジン（１３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から、２７ｍｇ（９９％）の標記化合物を薄褐色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例６２ｊ
２ａｏの製造
酢酸中の５−トリイソプロピルシリルオキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドール（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）およびマレイミド（０．１５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。乾燥剤を濾過によって除去し、溶媒を濃縮して、０．３１ｇを得た；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４５１（Ｍ−Ｈ）＋。ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１５ｍＬ）中のディールス・アルダー付加生成物（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、次に、５０℃で９０分間加熱した。次に、混合物を濃縮し、水を添加し、黄褐色固形物を収集した、１．０７ｇ；ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４７（Ｍ−Ｈ）＋。ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の前記カルバゾール（０．３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１Ｍ溶液１．６７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、０．１３ｇの２ａｏを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３２９】
実施例６２ｋ
２ａｐの製造
この化合物は、２ａｏまたは１ａに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、５−メトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して２ａｐを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０５（Ｍ−Ｈ）。
【０３３０】
実施例６２ｌ
２ａｑの製造
この化合物は、２ａｏまたは１ａに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、５−エトキシエトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して２ａｑを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ−Ｈ）。
【０３３１】
実施例６２ｍ
２ａｒの製造
この化合物は、２ａｏまたは１ａに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、５−ジエチルアミノエチルオキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３９２（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例６２ｎ
２ａｓの製造
この化合物は、２ａｏまたは１ａに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、５−ジメチルアミノエチルオキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例６２ｏ
２ａｔの製造
この化合物は、２ａｏまたは１ａに関して記載したのと同じ一般手順によって製造し、５−モルホリノエトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
実施例６２ｐ〜６２ｘ  
２ａｕ〜２ｂｃに関するデータ
【０３３５】
【表９】
0005385133.tif 000052
【０３３６】
実施例６２ｙ
２ｂｄの製造
ＮｅｕｂｅｒｔおよびＦｉｓｈｅｌ［Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．７，４２０〜４２４（１９９０）］のカルボキシル化手順に従った。塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１．４５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（１．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２０℃で添加した。１分後、１ａ（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０分間撹拌し、次に、２０ｇの氷および水に注ぎ（ガス発生）、１０分間撹拌した。沈殿物を真空濾過によって収集し、水、１Ｍ  ＨＣｌおよび水で濯ぎ、乾燥して、１７％のダイマーケトンで不純化された１．１１ｇ（９５％収率）の粗２ｂｄを得た。２ｂｄの純粋試料を、Ｎａ２ＣＯ３稀薄水溶液への懸濁および濾過、次にＨＣｌでの酸性化によって得た。数日後、得られたゲルが固体沈殿物を生じ、これを収集し、乾燥した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１９（Ｍ−Ｈ）−；
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２９（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），９．４８（１Ｈ，ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０３３７】
実施例６２ｚ〜６２ａｄ  
２ｂｅ〜２ｂｉに関するデータ
【０３３８】
【表１０】
0005385133.tif 000053
【０３３９】
実施例６２ａｅ
２ｂｊの製造
ＮａＢＨ３ＣＮ（６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、水（６ｍＬ）中の２ｐのヒドロクロリド塩（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、３７％、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２．５時間後、溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。沈殿物を収集し、水で濯ぎ、乾燥して、２ｂｊ（２０７ｍｇ、７１％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋，２８９（Ｍ−Ｍｅ２Ｎ）＋；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ），３．２６（２Ｈ，ｔ），４．０８（２Ｈ，ｂｒ．），７．５８（２Ｈ，Ａｂｑ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．９５（１Ｈ，ｓ），１２．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０３４０】
実施例６２ａｆ〜６２ａｓ
２ｂｋ−２ｂｘの製造の一般手順
【０３４１】
【表１１】
0005385133.tif 000054
【０３４２】
実施例６２ａｔ〜６２ｂａ
２ｂｙ〜２ｃｆの製造の一般手順  
【０３４３】
【表１２】
0005385133.tif 000055
【０３４４】
実施例６２ｂｂ
２ｃｇの製造
塩化オキサリル（０．０１０ｍＬ、１４．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．２８ｍＬ）中の粗２ｂｄ（２８ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）に、０℃で添加した。２０℃で１時間後、過剰のＨＣｌを窒素流で除去し、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミン（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、沈殿物を収集し、乾燥し、０．５ｍＬの０．１Ｍ  ＨＣｌに懸濁した。沈殿物（粗出発物質のダイマーケトンから成る）を捨て、上澄みを凍結乾燥して、２ｃｇのヒドロクロリドを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８８（６Ｈ，ｄ），３．２０（２Ｈ，ｔ），３．２７（２Ｈ，ｔ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．７１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１１．０２（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３４５】
実施例６２ｂｃ〜６２ｃａ  
２ｃｈ〜２ｄｆの製造の一般手順
【０３４６】
【表１３】
0005385133.tif 000056
【０３４７】
実施例６３  
３ａの製造
２ｅ（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．００６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、封管中７０℃で１時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールおよびエーテルでそれぞれ数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０２５ｇの３ａを得た。化合物３ａは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．６８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．５０（広幅，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
実施例６４  
３ｂの製造
２ｅ（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、チオアセトアミド（０．０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、封管中７０℃で１時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールおよびエーテルでそれぞれ数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０２５ｇの３ｂを得た。化合物３ｂは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．１４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例６５  
３ｅの製造
２ｅ（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｌ−チオシトルリン−ＯｔＢｕ（０．０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１ｍＬ）の混合物を、封管中７０℃で１時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０１０ｇの３ｅを得た。化合物３ｅは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１２．２３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．２０（広幅，３Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（広幅，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．５０（広幅，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例６６  
３ｃの製造
３ｂ（０．０５１ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．０２７ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、室温で７２時間撹拌し、冷ＭｅＯＨ（６ｍＬ）に注ぎ、濾過した。沈殿した固形物を少量の冷メタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０４１ｇの３ｃを得た。化合物３ｃは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１２．９０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５２および４５４（臭素の異なる同位体についてのＭ＋Ｈ）。
【０３５１】
実施例６７  
３ｄの製造
実施例２ｆ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、チオ尿素（０．０３ｇ、４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールおよびエーテルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０７５ｇの３ｄを得た。化合物３ｄは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ８．０７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５２】
実施例６８  
３ｆの製造
３ｅ（０．０６０ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）および水（２滴）の混合物を、室温で２時間撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）ですりつぶして、固形物を得た。濾過し、高真空下で乾燥して、０．０４８ｇの３ｆを得た。化合物３ｆは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．６４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．７０（広幅，１Ｈ），３．６０（広幅，４Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．７０（広幅，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５３】
実施例６９  
３ｇの製造
２ｅ（０．０５３ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、２−イミノ−４−チオビウレット（０．０１７ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７０℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０５５ｇの３ｇを得た。化合物３ｇは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ８．２５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（広幅，４Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例７０  
３ｈの製造
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、メチルチオ尿素（０．０１６ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で１時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０３ｇの３ｈを得た。化合物３ｈは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．９２分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．７５（広幅，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５５】
実施例７１  
３ｉの製造
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、アセチルチオ尿素（０．０１２ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で１時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０４４ｇの３ｉを得た。化合物３ｉは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．５７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１５（Ｍ−Ｈ）。
【０３５６】
実施例７２  
３ｊの製造
２ｅ（０．０３７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ベンジルオキシチオグリシンアミド（０．０２８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で１時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、エタノールで洗浄して、０．０２９ｇの３ｊを得た。化合物３ｊは褐色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１２．８１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５０（広幅，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４５（Ｍ＋Ｎａ），５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
実施例７３  
３ｋの製造
３ｊ（０．０６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ中３０％ＨＢｒ（０．８ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣をエーテルですりつぶして、０．０５２ｇの３ｋを得た。化合物３ｋは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．３６分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．６０（広幅，３Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（広幅，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
実施例７４  
３ｌの製造
２ｅ（０．２ｇ、５．０３７ｍｍｏｌ）、アセチルグアニジン（０．１５３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を、封管中６０℃で１．５時間加熱し、高真空下に濃縮し、水ですりつぶして、０．１８９ｇの粗物質を得た。この物質を、熱いエタノール（３×７５ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０３９ｇの３ｌを得た。化合物３ｌは褐色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．４１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
実施例７５  
３ｍの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００７ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化メタンスルホニル（０．００４ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水（１ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．００５ｇの３ｍを得た。化合物３ｍは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．９５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８９（Ｍ＋Ｎａ），４６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例７６  
３ｎの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化アセチル（０．００７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水（１ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１ｇの３ｎを得た。化合物３ｎは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．３１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｎａ），４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例７７  
３ｏの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、エチルイソシアネート（０．００６６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、氷水（１ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．００８ｇの３ｏを得た。化合物３ｏは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．３８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４０（広幅，１Ｈ），６．７０（広幅，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８２（Ｍ＋Ｎａ），４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
実施例７８  
３ｐの製造
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブタンスルホニル）チオアセトアミド（０．０２６ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０２ｇの３ｐを得た。化合物３ｐは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．７３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．２５（２ｓｅｔｓｏｆｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１６（Ｍ＋Ｎａ），４９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
実施例７９  
３ｑの製造
２ｅ（０．０５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブトキシカルボニル）チオアセトアミド（０．０２４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で一晩加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、酢酸エチルおよびエーテルで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０２ｇの３ｑを得た。化合物３ｑは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１４．４８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９６（Ｍ＋Ｎａ），４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６４】
実施例８０  
３ｒの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化イソバレリル（０．０１１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１９ｇの３ｒを得た。化合物３ｒは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．２５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．００（広幅，２Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５（Ｍ＋Ｎａ），４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例８１  
３ｓの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化プロピオニル（０．００９ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１９ｇの３ｓを得た。化合物３ｓは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．９７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｎａ），４４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６６】
実施例８２  
３ｔの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化イソブチリル（０．０１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．００７ｇの３ｔを得た。化合物３ｔは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．５２分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（広幅ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｎａ），４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
実施例８３  
３ｕの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化ブチリル（０．０１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１９ｇの３ｕを得た。化合物３ｕは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．６４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（広幅ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８１（Ｍ＋Ｎａ），４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
実施例８４  
３ｖの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化バレリル（０．０１１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０２１ｇの３ｖを得た。化合物３ｖは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．４０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４９５（Ｍ＋Ｎａ），４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
実施例８５  
３ｗの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１７ｇの３ｗを得た。化合物３ｗは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．３４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．００（広幅ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），０．７０（広幅，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７９（Ｍ＋Ｎａ），４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７０】
実施例８６  
３ｘの製造
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３ｋ（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、塩化シクロペンタンカルボニル（０．０１２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、回転蒸発器で濃縮し、水（１ｍＬ）ですりつぶし、濾過した。残渣を水およびエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１６ｇの３ｘを得た。化合物３ｘは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．５９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０（広幅ｔ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．８０−１．３０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５０７（Ｍ＋Ｎａ），４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７１】
実施例８７  
３ｙの製造
２ｅ（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、２−（ｔ−ブチルカルボニルオキシ）チオアセトアミド（０．０２２ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄した。合わした濾液および洗液を高真空下で濃縮して、０．０１８ｇの３ｙを得た。化合物３ｙは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１５．６７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７２（Ｍ−Ｈ）。
【０３７２】
実施例８８  
３ｚの製造
２ｅ（０．０４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）チオアセトアミド（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０３３ｇの３ｚを得た。化合物３ｚは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．２４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５０（Ｍ−Ｈ）。
【０３７３】
実施例８９  
３ａａの製造
２ｅ（０．０４４ｇ、０．１１０８ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−５−チオカルボキサミド（０．０１７ｇ、０．１３２８ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０３６ｇの３ａａを得た。化合物３ａａは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１３．７７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．２５（２組の広幅，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ−Ｈ）。
【０３７４】
実施例９０  
３ａｂの製造
２ｅ（０．０４４ｇ、０．１１０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］チオ尿素（０．０３２ｇ、０．１３４４ｍｍｏｌ）およびエタノール（３ｍＬ）の混合物を、封管中７５〜８０℃で２時間加熱した。冷却した際に、沈殿物が生じ、これを濾過し、冷エタノールで数回洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０５３ｇの３ａｂを得た。化合物３ａｂは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．８８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルは複合スペクトルである。ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
実施例９１  
４ａの製造
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２ｅ（０．０４２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンメチルエステルヒドロクロリド（０．０２８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌し、氷および水の混合物（約２０ｇ）に注ぎ、濾過した。次に、濾液を酢酸エチル−ＴＨＦ（１：１、２×２０ｍＬ）に抽出した。合わした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、残渣を得、これを酢酸エチル（４ｍＬ）ですりつぶして、０．００８ｇの４ａを得た。化合物４ａは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ８．８２分（広幅）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），２．７０（ｑ，１Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
実施例９２  
４ｂの製造
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２ｅ（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｌ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（０．０４８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌し、氷水（４ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０６８ｇの４ｂを得た。化合物４ｂは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．７３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５（２組のｔ，４Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
実施例９３  
４ｃの製造
４ｂ（０．０６３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣を酢酸エチルですりつぶして、０．０５ｇの４ｃを得た。化合物４ｃは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．６４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，２Ｈ），４．２０（広幅，１Ｈ），３．５０（広幅，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｍ，６Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．２．００（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
実施例９４  
４ｄの製造
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２ｍ（０．０２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．０１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．０３４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＨ２Ｎ（ＣＨ２）２ＮＨｔＢｏｃ（０．０１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応フラスコに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを水（５ｍＬ）に注ぎ、濾過した。残渣を少量の水およびエーテルそれぞれで洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０１５ｇの４ｄを得た。化合物４ｄは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．１９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．００（広幅，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．７０（広幅，１Ｈ），３．４０−２．７０（一系列のｍ，８Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５１７（Ｍ−Ｈ）。
【０３７９】
実施例９５  
４ｅの製造
４ｄ（０．０１２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、濾過した。残渣を少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、０．００８ｇの４ｅを得た。化合物４ｅは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．２３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２０（広幅ｔ，１Ｈ），８．００（広幅，３Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．４０−２．５０（一系列のｍ，１２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１７（Ｍ−Ｈ）。
【０３８０】
実施例９６  
４ｆの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同様の手順で製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下に２ｍ（０．０５ｇ）とモルホリン（０．０１５ｇ）とを反応させて、０．０１２ｇの４ｆを得た。化合物４ｆは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．８４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．００（一系列のｍ，１４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４４（Ｍ−Ｈ）。
【０３８１】
実施例９７  
４ｇの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同様に製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０５ｇ）とエタノールアミン（０．０１１ｇ）とを反応させて、０．０２７ｇの４ｇを得た。化合物４ｇは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．６２分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０（広幅，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），３．５０−３．００（一系列のｍ，１０Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１８（Ｍ−Ｈ）。
【０３８２】
実施例９８  
４ｈの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同様に製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０５ｇ）とＬ−Ｐｒｏ−ＯｔＢｕ（０．０３０ｇ）とを反応させて、０．０５８ｇの４ｈを得た。化合物４ｈは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．５８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０および４．２０（２組の回転異性ｍ，１Ｈ），３．７０−１．７０（一系列のｍ，１６Ｈ），１．５０および１．３０（２組の回転異性ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５２８（Ｍ−Ｈ）。
【０３８３】
実施例９９  
４ｉの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同様に製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０５ｇ）とジエチルアミン（０．０１３ｇ）とを反応させて、０．０３０ｇの４ｉを得た。化合物４ｉは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ９．９５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．００（一系列のｍ，１０Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．２０および１．００（２組の回転異性ｔ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３０（Ｍ−Ｈ）。
【０３８４】
実施例１００  
４ｊの製造
４ｈ（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２滴）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。過剰の試薬を除去し、残渣をメタノールですりつぶした。沈殿した固形物を濾過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０１７ｇの４ｊを得た。化合物４ｊは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．９９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），４．６０および４．２０（２組の回転異性ｍ，１Ｈ），３．７０−１．７０（一系列のｍ，１６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７２（Ｍ−Ｈ）。
【０３８５】
実施例１０１  
４ｋの製造
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（０．８ｇ、０．００６ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、２，３−ピラジンジカルボン酸無水物（０．４９ｇ、０．００３３ｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の１ａ（０．３ｇ、０．００１１ｍｏｌ）の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し；反応混合物のＴＬＣが未反応出発物質を示した。次に、反応混合物を８０℃で７２時間加熱し、氷（約１０ｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥して、０．３７２ｇの４ｋを得た。化合物４ｋは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．２９分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），９，００（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），３．２５（２組のｍ，４Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２５（Ｍ−Ｈ）。
【０３８６】
実施例１０２  
４ｌの製造
２ｍ（０．０５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．００６ｇ）およびエタノールの混合物を、封管中８０℃で一晩加熱し、０℃に冷却し、濾過した。残渣を冷エタノールおよびエーテルそれぞれで洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０２３ｇの４ｌを得た。化合物４ｌは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ８．０３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．２５（３組のｔ，６Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７１（Ｍ−Ｈ）。
【０３８７】
実施例１０３  
４ｍの製造
この化合物は、４ｌに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、エタノール中で、２ｍ（０．０５ｇ）とメチルヒドラジン（０．０１２ｇ）とを反応させて、０．０１７ｇの４ｍを得た。化合物４ｍは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．２１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５（Ｍ−Ｈ）。
【０３８８】
実施例１０４  
４ｎの製造
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（０．６６７ｇ、０．００５ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、無水グルタル酸（０．５７ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。１，２−ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の１ａ（０．２７６ｇ、０．００１ｍｏｌ）の懸濁液を、反応フラスコにゆっくり添加した。冷却浴を除去し、混合物を室温で一晩撹拌し；反応混合物のＴＬＣが未反応出発物質を示した。次に、反応混合物を８０℃で２４時間加熱し、氷（約１０ｇ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に注ぎ、濾過した。残渣を水およびエーテルそれぞれで洗浄し、真空乾燥して、０．２４３ｇの４ｎを得た。化合物４ｎは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ８．８４分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８９（Ｍ−Ｈ）。
【０３８９】
実施例１０５  
４ｏの製造
この化合物は、４ｄと同じ手順に従って製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０３ｇ）とＬ−Ｐｒｏ−ＮＨ２（０．０１６ｇ）とを反応させて、０．００７ｇの４ｏを得た。化合物４ｏは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．６１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．４０および４．２０（２組の回転異性ｍ，１Ｈ），３．７０−２．５０（一系列のｍ，  １０Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７１（Ｍ−Ｈ）。
【０３９０】
実施例１０６  
４ｐの製造
この化合物は、４ｄと同じ手順に従って製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０３ｇ）とピペリジン（０．００９ｇ）とを反応させて、０．０１１ｇの４ｐを得た。化合物４ｐは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．６１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．６０（広幅ｍ，４Ｈ），１．４０（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４２（Ｍ−Ｈ）。
【０３９１】
実施例１０７  
４ｑの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．１ｇ）と４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．１ｇ）とを反応させて、０．１１２ｇの４ｑを得た。化合物４ｑは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１１．８７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０−２．７０（一系列のｍ，１６Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５４３（Ｍ−Ｈ）。
【０３９２】
実施例１０８  
４ｒの製造
４ｑ（０．１ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、濾過した。残渣を、少量のジオキサンおよびエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、０．０７１ｇの４ｒを得た。化合物４ｒは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．６８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３０（２組の広幅，２Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．７０−２．８０（一系列のｍ，１６Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４４３（Ｍ−Ｈ）。
【０３９３】
実施例１０９  
４ｓの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０５ｇ）とヘプタメチレンイミン（０．０２ｇ）とを反応させて、０．０３７ｇの４ｓを得た。化合物４ｓは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１２．９５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．８０（広幅ｍ，２Ｈ），１．６０（２組のｍ，８Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ−Ｈ）。
【０３９４】
実施例１１０  
４ｔの製造
この化合物は、４ｄに関して記載したのと同じ手順に従って製造した。従って、ＤＭＦ中でＴＢＴＵおよびＮＭＭの存在下、２ｍ（０．０５ｇ）とピロリジン（０．０１３ｇ）とを反応させて、０．０３３ｇの４ｔを得た。化合物４ｔは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ１０．１８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２５（広幅ｍ，２Ｈ），１．８０（２組のｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２８（Ｍ−Ｈ）。
【０３９５】
実施例１１１  
５ａの前駆体の製造
エチル５−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボキシレート、および
エチル４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボキシレート
２−（シクロペンテン−１−イル）インドール（１３．６ｇ、７４ｍｍｏｌ）、エチル  シス−３−シアノアクリレート（１７．８ｇ、１４２ｍｍｏｌ）およびＢＨＴ（７０ｍｇ）を、窒素下に１８０℃に３０分間加熱した。揮発性物質を、１１０℃および０．８ｍｍでのクーゲルロール（ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留によって除去して、１９．７ｇの琥珀色−褐色タール状物（ｔａｒ）を得た。エーテル（５０ｍＬ）を添加して、白色結晶質エチル４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボキシレートの単一異性体の沈殿物を得た（１．８９ｇ、８．２％収率）；融点１９２〜１９５℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ０，４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｑ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３-１．４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の分析：計算値：Ｃ、７４．００；Ｈ、６．５４；Ｎ、９．０８  実測値：Ｃ、７３．８４；Ｈ、６．５３；Ｎ、９．０３
濾液を５００ｇシリカゲル上でのクロマトグラフィ（エーテル−ヘキサン、５０：５０〜６０：４０）に付して、６．４ｇ（２８％収率）のジアステレオ異性エチル５−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボキシレートを黄色ガラス状物として得、その単一白色結晶質異性体（１．０７ｇ、４．７％収率）が、エーテル（２０ｍＬ）からの沈殿によって得られた；融点１６４〜１６７℃。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ０，４．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｑ，１Ｈ），３．０２（ｑ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．１（ｍ，３Ｈ），１．９-１．４（ｍ，７Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２−０．３Ｅｔ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、７３．３９；Ｈ、７．０１；Ｎ、８．４７  実測値：Ｃ、７３．４３；Ｈ、６．５４；Ｎ、８．０４
さらなる溶離（エーテル−ヘキサン、６０：４０）によって、１．５ｇ（６．６％）より多いジアステレオ異性エチル４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９６】
実施例１１２  
５ａの前駆体の製造
エチル５−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボキシレート
ＤＤＱ（１．３５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２ｍＬ）中の５−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボキシレート（８２０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液がすぐに暗褐色になり、６０℃で３時間撹拌した。混合物を２０℃に一晩冷却し、濾過した。沈殿物をヘキサンで２回濯いで、２．０４ｇの薄緑色固形物を得た。これをメタノール（８ｍＬ）に懸濁し、濾過し、沈殿物をメタノール（３ｍＬ、少しずつ）およびエーテルで濯ぎ、６０３ｍｇ（７５％収率）の生成物を薄緑色固形物として得た、融点２３３〜２３４℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，２Ｈ），２．３１（五重項，２Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）．Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２−０．２Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、７４．１１；Ｈ、５．３７；Ｎ、９．１０  実測値：Ｃ、７４．０３；Ｈ、５．０６；Ｎ、９．０４。
【０３９７】
実施例１１３  
５ａの製造
５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のエチル５−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−４−カルボキシレート（９５０ｍｇ）を、５５ｐｓｉにおいてＷ２ラネーニッケルで２週間水素化した。出発物質が消費されるまで、合計１５ｇのラネーニッケルを水素化の間に少しずつ添加した。触媒を濾過によって除去し、ＤＭＦを真空蒸発した。固体残渣を３０ｍＬの水と共に１０分間還流し、冷却した。沈殿物を５ｍＬのアセトンで濯いで、生成物（６４０ｍｇ、７８％収率）を白色固形物として得た、融点３２６〜３２７℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，２Ｈ），２．２６（五重項，２Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、７７．８４；Ｈ、５．３８；Ｎ、１０．６８  実測値：Ｃ、７７．３５；Ｈ、５．３６；Ｎ、１０．５７。
【０３９８】
実施例１１４  
５ｂの製造
３−ブロモ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）に溶解した５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）に添加した。２４時間後、溶媒を蒸発し、残渣を水（５ｍＬ）と共に５分間還流した。２０℃に冷却した後、沈殿物を収集して、生成物（３２８ｍｇ、１００％収率）を黄色固形物として得た、融点  約３５０℃（ｄ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４１，３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．３０（五重項，２Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１３Ｎ２ＯＢｒ−０．７５Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、５７．５６；Ｈ、４．１２；Ｎ、７．９０  実測値：Ｃ、５７．５５；Ｈ、３．８９；Ｎ、８．０８。
【０３９９】
実施例１１５  
５ｃの製造
３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、窒素下に、ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した３−ブロモ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した（Ｄ．Ｍ．Ｔｓｃｈａｅｎ，Ｒ．Ｄｅｓｍｏｎｄ，Ａ．Ｏ．Ｋｉｎｇ，Ｍ．Ｃ．Ｆｏｒｔｉｎ，Ｂ．Ｐｉｐｉｋ，Ｓ．ＫｉｎｇおよびＴ．Ｒ．Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，８８７参照）。混合物を１２５℃に２時間加熱し、２０℃に冷却し、次に、珪藻土およびシリカゲルの混合物で濾過した。濾液を３容量の水で希釈した。沈殿物を収集し、エーテルで２回すりつぶして、生成物（１１６ｍｇ、９９％収率）を黄色固形物として得た、融点３６９〜３７０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．２６（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
実施例１１６  
５ｄの製造
３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した３−シアノ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、５５ｐｓｉにおいて、新しく調製した（Ｒ．Ｍｏｚｉｎｇｏ，Ｏｒｇ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌ．１９５５，３，１８１−１８３）Ｗ−２ラネーニッケル（３１０ｍｇ）で２０時間水素化した。触媒を除去し、溶媒を蒸発して、残渣を得、これを水に懸濁して、粗生成物（５８ｍｇ、６０％収率）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），２．２５（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７５（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３）＋，２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．粗生成物の一部（１２ｍｇ）を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）と共に撹拌し、濾液を凍結乾燥して、ヒドロクロリド塩（９ｍｇ）を得た。
【０４０１】
実施例１１７  
５ｅの製造
３−メチル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、窒素下に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ブロモ−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびテトラメチル錫（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１４０℃に４時間加熱し、２０℃に冷却し、次に、珪藻土およびシリカゲルの混合物で濾過した。溶媒を濾液から蒸発し、生成物（黄色固形物）をクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ、７５：２５）によって単離した。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
実施例１１８  
５ｆの製造
３−［（ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシル）アミノメチル］−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ジ（ＢＯＣ）Ｌ−リシンジシクロヘキシルアミン塩（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水化物（１５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解した３−（アミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８５９ｍｍｏｌ）に添加した。５時間後、水（２．５ｍＬ）を添加した。沈殿物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁し、得られた濾液を、１Ｍ  ＨＣｌ、水、および飽和Ｎａ２ＣＯ３、次にＮａＣｌで濯いだ。溶媒を蒸発し、次に、クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ  １００：０〜９５：５）に付して、生成物を薄黄色固形物として得た（１２ｍｇ、２２％収率）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例１１９  
５ｇの製造
３−（Ｌ−リシルアミノメチル）−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン、ジヒドロクロリド
５ｆのＢＯＣ基を、ジオキサン中２Ｍ  ＨＣｌで加水分解して、生成物をベージュ色固形物として得た（９４％収率）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｔ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２５（五重項，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
実施例１２０  
６ａの製造
５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
１ａの合成に関して記載したのと同様の手順によって、２−ビニルインドールから製造した（Ｕ．ＰｉｎｄｕｒおよびＭ．Ｅｉｔｅｌ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８８，７１，１０６０；Ｍ．ＥｉｔｅｌおよびＵ．Ｐｉｎｄｕｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８９，３６４−３６７）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例１２１  
６ｂの製造
８，９−ジメチル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（１０Ｈ）−ジオン
２−（ブタ−２−エン−２−イル）インドール（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ；Ｍ．ＥｉｔｅｌおよびＵ．Ｐｉｎｄｕｒ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８９，３６４−３６７に従って製造）を、マレイミド（９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と混合し、封管中で１９０〜２００℃に０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた固形物を熱水（１０×５ｍＬ）で洗浄して、ディールス・アルダー付加生成物（９１ｍｇ、６８％、ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６７（Ｍ−Ｈ）−）を得た。付加生成物を３時間にわたって真空乾燥し、トルエン５ｍＬ中のＤＤＱ（２．５当量）の溶液に添加した。暗褐色溶液を４０℃で７時間、２０℃で一晩撹拌し、次に、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５×５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗生成物をＥｔＯＡｃですりつぶして、１７ｇ（２８％）の生成物を黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７２（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４０６】
実施例１２２  
６ｅの製造
この化合物は、１ｋと同じ手順に従って、２ａを出発物質として使用して製造した。化合物６ｅは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．７７分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（広幅，３Ｈ），８．００（広幅，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），５．００（広幅，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（広幅，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００−１．７０（一系列のｍ，６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４８３および４８５（臭素同位体についてＭ＋２Ｈ）。
【０４０７】
実施例１２３  
６ｆの製造
この化合物は、１ｋと同じ手順に従って、２ｂを出発物質として使用して製造した。化合物６ｆは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ７．１３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６０（広幅，３Ｈ），８．００（広幅，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，２Ｈ），５．００（広幅，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（広幅，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（２組の広幅，２Ｈ），１．５０（広幅ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３９および４４１（塩素同位体についてＭ＋２Ｈ）。
【０４０８】
実施例１２４  
６ｇの製造
この化合物は、１ｋと同じ手順に従って、２ｃを出発物質として使用して製造した。化合物６ｇは黄色非晶質固形物として特徴づけられる；Ｒｔ６．７２分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（広幅，３Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．００（広幅，３Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），５．００（広幅，１Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７０（広幅，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．００（２組の広幅，２Ｈ），１．５０（広幅ｍ，４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４２３（Ｍ＋２Ｈ）。
【０４０９】
実施例１２５  
６ｈの製造
６−ホルミル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン
ＰＯＣｌ３（６５．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２００μＬ）に懸濁した５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オン（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。２０℃で１時間、６０℃で１時間撹拌した後、水４ｍＬを添加した。沈殿物（３６ｍｇ）を収集し、アセトン（４０ｍＬ）と共に還流した。濾液を蒸発して、生成物（１８ｍｇ、４２％収率）を黄色−褐色固形物として得た、融点>３００℃。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８９（Ｍ−Ｈ）−。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｔ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ）。
【０４１０】
実施例１２６  
６ｉの製造
３−ブロモ−１１−Ｌ−リシル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オンジヒドロクロリド
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−リシル誘導体を、５ｂから、１ｋに関して記載したように製造し、クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ  ７５：２５）によって精製して、オレンジ色−黄色ガラス状物を得た。ＢＯＣ基を、ジオキサン中２Ｍ  ＨＣｌでの処理によって２．５時間加水分解して、生成物を黄褐色固形物として得た。Ｒｔ８．４３分。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６９および４７１（Ｍ＋Ｈ）＋、３４１および３４３（Ｍ＋Ｈ−Ｌｙｓｙｌ）＋。
【０４１１】
実施例１２７  
６ｊの製造
３−シアノ−１１−Ｌ−リシル−５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オンジヒドロクロリド
ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−リシル誘導体を、５ｃから、１ｋに関して記載したように製造した。ＢＯＣ基を、ジオキサン中２Ｍ  ＨＣｌでの処理によって２．５時間加水分解して、生成物を得た。Ｒｔ７．４０分。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋、３１０（Ｍ＋Ｈ−Ｌｙｓｙｌ）＋。
【０４１２】
実施例１２７ａ〜１２７ｆ  
６ｋ〜６ｐのデータ
【０４１３】
【表１４】
0005385133.tif 000057
実施例１２８  
８ｂの前駆体の製造
２−（シクロペンテン−１−イル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）ピロール
先に記載した手順（Ｍ．Ｔａｓｈｉｒｏ、Ｙ．ＹｉｒｕおよびＯ．Ｔｓｕｇｅ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９７４，２，５７５−５８４）の改変法を使用した。ピロール（２０ｇ、３００ｍｍｏｌ）および１−（シクロペンテン−１−イル）ピロリジン（２０ｇ、１５０ｍｍｏｌ；Ｍ．Ｅ．Ｋｕｅｈｎｅ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，８１，５４００−５４０４に記載のように、シクロペンタノンおよびピロリジンから新たに製造）を、１４５℃に５時間加熱した。揮発性成分を４０〜５０℃および１２ｍｍＨｇにおいて蒸留によって除去し、次に、生成物を１００〜１４０℃および１ｍｍＨｇにおいてクーゲルロール蒸留して、１２．９ｇ（６５％）の２−および３−異性体の２：１混合物を得た。分析試料をクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル、９０：１０〜８５：１５）によって得た。
【０４１４】
２−（シクロペンテン−１−イル）ピロール：白色固形物（空気中で暗色化する）、融点６８〜７１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ），１．９９（五重項，２Ｈ）．Ｃ９Ｈ１１Ｎ−０．２Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、７９．０２；Ｈ、８．４０；Ｎ、１０．２４  実測値：Ｃ、７９．００；Ｈ、８．１２；Ｎ、１０．０９
３−（シクロペンテン−１−イル）ピロール：薄黄色油状物（空気中で急速に暗色化する）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），１．９９（五重項，２Ｈ）。
【０４１５】
実施例１２９  
８ｂの前駆体の製造
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび
３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロール
水素化ナトリウム（７．０ｇ、鉱油中６０％、１７６ｍｍｏｌ）をヘキサンで濯ぎ、エーテル（１５０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。塩化トリイソプロピルシリル（２３．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）、２−（シクロペンテン−１−イル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）ピロールの２：１混合物（３．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を還流冷却器下に撹拌した。水素発生が止んだ後、反応を２０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、水および飽和ＮａＣｌで濯ぎ、乾燥し、濃縮して、トリイソプロピルシリル誘導体を得た（３５．０ｇ、１０４％粗収率）。２−異性体：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｔ，２Ｈ），２．４８（ｔ，２Ｈ），１．９４（五重項，２Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｄ，１８Ｈ）．３−異性体：Ａ．Ｐ．ＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉおよびＸ．−Ｍ．Ｃｈｅｎｇ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，３２３９−３２４０に記載のＮＭＲ。
【０４１６】
実施例１３０  
８ｂの前駆体の製造
ジメチル１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールの２：１混合物（６．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチレンジカルボキシレート（６．２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を１１０℃に２２時間加熱した。さらにジメチルアセチレンジカルボキシレート（６．２ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに６時間継続した。得られたオレンジ色−褐色油状物をエーテル（２５ｍＬ）に溶解し、次に、ヘキサン（５０ｍＬ）で処理した。沈殿物について、同じ工程をさらに３回繰り返した。合わしたエーテル−ヘキサン可溶性画分を真空蒸発し、次に、真空加熱して、過剰のジメチルアセチレンジカルボキシレートを除去した。残渣（３．３ｇ）をクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル  ７５：２５）に付して、４９０ｍｇ（５．３％収率）の生成物を薄オレンジ色油状物として得た。同じ生成物を純粋２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシイル）ピロールから１０％収率で得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１１（ｔ，３Ｈ），２．０９（五重項，２Ｈ），１．７０（七重項，３Ｈ），１．１４（ｄ，１８Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｃ２４Ｈ３５ＮＯ４Ｓｉ−０．５Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、６５．７１；Ｈ、８．２７；Ｎ、３．１９  実測値：Ｃ、６５．５１；Ｈ、８．１４；Ｎ、２．８３。
【０４１７】
実施例１３１  
８ｂの前駆体の製造
ジエチル１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールの２：１混合物（１．１６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびフマル酸ジエチル（０．７５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、窒素下に１５０℃に６４時間加熱して、粗ディールス・アルダー付加生成物を琥珀色油状物として得た。純粋ディールス・アルダー付加生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル  ９０：１０）によって単離できた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（七重項，３Ｈ），１．３０（２ｔ，６Ｈ），１．２７（ｄ，９Ｈ），１．０７（ｄ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＤＤＱ（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、粗ディールス・アルダー付加生成物のベンゼン溶液（１６ｍＬ）に、５０℃で、出発物質が残らなくなるまで（ＴＬＣおよびＮＭＲ）、３回で添加した。８時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。沈殿物をベンゼンで濯ぎ、濾液を蒸発して、１．５２ｇの黒色固形物を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル  １５：８５〜２０：８０）に付して、生成物（３８０ｍｇ、２１％収率、２−異性体から３５％収率）を無色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４０（２ｑ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．１７（五重項，２Ｈ），１．６７（七重項，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，１８Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
実施例１３２  
８ｂの前駆体の製造
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート
エタノール（５ｍＬ）中のジエチル１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）および１０Ｍ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）の混合物を、窒素下に３時間還流した。溶媒を蒸発し、褐色残渣を水に溶解し、エーテルで３回抽出した。水性相をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥して、粗生成物（２０５ｍｇ、９６％）を褐色固形物として得た；融点３１１〜３１２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．１４（五重項，２Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４の分析：計算値：Ｃ、６３．６７；Ｈ、４．５２；Ｎ、５．７１  実測値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、４．４６；Ｎ、５．３９。ジメチルエステルを、還流メタノール中ＮａＯＨで３日間加水分解して、同じ生成物を得た。
【０４１９】
実施例１３３  
８ｂの前駆体の製造
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸無水物
無水酢酸（３ｍＬ）中の二酸（１８４ｍｇ）の懸濁液を、７３℃に１時間加熱し、次に、０℃に冷却した。沈殿物を収集し、エーテル２ｍＬで洗浄して、生成物を黄色固形物として得た（１１２ｍｇ、６６％）；融点３２０℃（昇華する）。ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ７．８０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），２．３８（五重項，２Ｈ）。
【０４２０】
実施例１３４  
８ｂの前駆体の製造
ジエチル１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート
２−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールおよび３−（シクロペンテン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）ピロールの２：１混合物（１．１６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびフマル酸ジエチル（０．７５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、窒素下に１５０℃に６４時間加熱して、粗ディールス・アルダー付加生成物を琥珀色油状物として得た。純粋ディールス・アルダー付加生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル  ９０：１０）によって単離できた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４８（七重項，３Ｈ），１．３０（２ｔ，６Ｈ），１．２７（ｄ，９Ｈ），１．０７（ｄ，９Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＤＤＱ（２．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、粗ディールス・アルダー付加生成物のベンゼン溶液（１６ｍＬ）に、５０℃で、出発物質が残らなくなるまで（ＴＬＣおよびＮＭＲ）、３回で添加した。８時間後、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。沈殿物をベンゼンで濯ぎ、濾液を蒸発して、１．５２ｇの黒色固形物を得た。これをシリカゲル上でのクロマトグラフィ（ヘキサン−エーテル  １５：８５〜２０：８０）に付して、生成物（３８０ｍｇ、２１％収率、２−異性体から３５％収率）を無色油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．４０（２ｑ，４Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．１７（五重項，２Ｈ），１．６７（七重項，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．２０（ｄ，１８Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例１３５  
８ｂの前駆体の製造
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート
エタノール（５ｍＬ）中のジエチル１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート（４００ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）および１０Ｍ  ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）の混合物を、窒素下に３時間還流した。溶媒を蒸発し、褐色残渣を水に溶解し、エーテルで３回抽出した。水性相をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥して、粗生成物（２０５ｍｇ、９６％）を褐色固形物として得た；融点３１１〜３１２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．１４（五重項，２Ｈ）．Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４の分析：計算値：Ｃ、６３．６７；Ｈ、４．５２；Ｎ、５．７１  実測値：Ｃ、６３．１５；Ｈ、４．４６；Ｎ、５．３９。ジメチルエステルを、還流メタノール中においてＮａＯＨで３日間加水分解して、同じ生成物を得た。
【０４２２】
実施例１３６  
８ｂの製造
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレートイミド
ヘキサメチルジシラザン（１．３８ｍＬ、１．０６ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１３５ｍＬ、１０７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボン酸無水物に添加した。混合物を７３℃に４時間加熱し、次に、冷却した。溶媒を蒸発し、残渣を希ＨＣｌと共に撹拌した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、生成物（１３２ｍｇ、８８％収率）を黄色固形物として得た；ｍｐ>３５０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２２（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２２５（Ｍ−Ｈ）−．Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ２−０．２Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、６７．９４；Ｈ、４．４６；Ｎ、１２．１９  実測値：Ｃ、６７．８１；Ｈ、４．５０；Ｎ、１２．０４。
【０４２３】
実施例１３７  
８ｃの製造
３−ブロモ−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレートイミド
ピリジニウムブロミドペルブロミド（６０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレートイミド（４０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。５０分後に水（３．５ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、水で濯ぎ、乾燥して、生成物（５４ｍｇ、１００％収率）を黄色固形物として得た；融点>３５０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），２．２２（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０３および３０５（Ｍ−Ｈ）−．Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｂｒの分析：計算値：Ｃ、５１．１７；Ｈ、２．９７；Ｎ、９．１８；Ｂｒ、２６．１９  実測値：Ｃ、５０．９１；Ｈ、３．１９；Ｎ、８．９９；Ｂｒ、２６．４０。
【０４２４】
実施例１３８  
８ｄの製造
３−シアノ−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレートイミド
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の３−ブロモ−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレートイミド（３６ｍｇ）およびＣｕＣＮ（３１ｍｇ）の混合物を、１５５℃に４時間加熱し、２０℃に冷却した。生成物および銅塩を含有する灰色沈殿物を、ＤＭＦを使用するシリカゲル（２×０．５ｃｍ）上でのクロマトグラフィに付した。蒸発溶出液を水と共に５分間沸騰し、金色沈殿物を収集した。収量８ｍｇ、２７％。融点>３５０℃。Ｈ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．２４（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ−Ｈ）−．付加的生成物をＤＭＳＯで溶離した。Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２・１．２Ｈ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、６１．６３；Ｈ、４．２１；Ｎ、１５．４０  実測値：Ｃ、６１．３３；Ｈ、３．６０；Ｎ、１４．９３。
【０４２５】
実施例１３９  
８ｅの製造
１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレートヒドラジド
ジメチル１−（トリイソプロピルシリル）−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−４，５−ジカルボキシレート（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（８３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．６ｍＬ）中で２４時間還流した。溶媒を蒸発した後、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、水、１Ｍ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＣｌで濯ぎ、次に、乾燥した。溶媒を蒸発し、残渣をクロロホルムに懸濁して、生成物（２ｍｇ、１０％収率）を得た；融点>２５０℃。ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），３．１９（ｔ，３Ｈ），２．８６（ｂｒｓ．２Ｈ），２．２３（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
実施例１３９ａ〜１３９ｂ
８ｆ〜８ｇのデータ
【０４２７】
【表１５】
0005385133.tif 000058
【０４２８】
実施例１３９ｃ
８ｈの製造
トルエン（１０ｍＬ）中の２−（１−シクロペンテニル）−７−アザインドール（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、マレイミド（５２７ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）およびＹｂＢｒ３（１１３ｍｇ）を、窒素下に還流しながら１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、生成物を収集し、メタノールで洗浄し、乾燥して、４２０ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８０（Ｍ−１）。テトラヒドロカルバゾール中間体（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を酢酸に懸濁し、ＤＤＱ（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で１２時間維持した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨですりつぶし、生成物を収集して、１６ｍｇ（８４％）の８ｈを赤味がかった固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．０（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２８（広幅ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ−Ｈ）。
【０４２９】
実施例１３９ｄ
８ｉの製造
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物８ｈ（２００ｍｇ）およびＣＨ３Ｉ（２ｍＬ）を、密閉反応管において１１０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏの添加によって生成物を沈殿させ、収集し、乾燥して、３００ｍｇ（１００％）の８ｉを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
実施例１３９ｅ
８ｊの製造
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１ｍｏｌ溶液１ｍＬ）を添加し、次に、６０℃で２時間加熱した。さらに２ｍＬのＢＨ３−ＴＨＦを添加し、加熱を１２時間継続した。溶液を減圧濃縮して、固形物を得た。２Ｎ  ＨＣｌを残渣に添加し、２時間撹拌した。生成物を収集し、乾燥して、３５ｍｇ（３９％）の白色固形物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
実施例１３９ｆ
８ｋの製造
８ｋを、実施例１３９ｃに記載したのと同様の方法で製造して、標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例１４０  
１１ａの前駆体の製造
エチル４−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボキシレート
ＤＤＱ（３９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２２０ｍｏｌ％）を、トルエン（１２ｍＬ）中のエチル４−シアノ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボキシレート（２４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液がすぐに暗褐色になり、２０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、希アスコルビン酸水溶液で濯ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で２回濯いだ。溶媒を蒸発して、粗生成物（２１ｍｇ）を得、これをＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物（９ｍｇ、３８％収率）をベージュ色固形物として得た、融点２２９〜２３１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），２．３６（五重項，２Ｈ），１．５４（ｔ，３Ｈ）。
【０４３３】
実施例１４１  
１１ａの製造
５，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロシクロペンタ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中のエチル４−シアノ−１，２，３，１０−テトラヒドロシクロペンタ［ａ］カルバゾール−５−カルボキシレート（１４ｍｇ）を、５５ｐｓｉにおいてＷ２ラネーニッケル（１５０ｍｇ）で２．５日間水素化した。触媒を濾過によって除去し、ＤＭＦを真空蒸発して、生成物（１２ｍｇ、１００％収率）を薄褐色結晶として得た。試料をＤＭＦから再結晶し、エタノールと共に沸騰し、冷却し、濾過して、生成物をオフホワイトの固形物として得た、ｍｐ>３００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．３０（五重項，２Ｈ）．Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏの分析：計算値：Ｃ、７７．８４；Ｈ、５．３８；Ｎ、１０．６８  実測値：Ｃ、７７．４０；Ｈ、５．６６；Ｎ、１０．４９。
【０４３４】
実施例１４２  
１１ｂの製造
５，７，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロシクロヘキサノ［ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（８Ｈ）−ジオン
５ａの合成に関して記載したのと同様の手順によって、２−（シクロヘキセン−１−イル）インドールから製造した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３５】
実施例１４３  
１１ｃの製造
９−エチル−８−プロピル−５，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（１０Ｈ）−ジオン
８，９−ジメチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オンの合成に関して記載した一般手順に従って、２−（ヘプタ−３−エン−３−イル）インドールから製造した。分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物３８ｍｇ（４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．７７（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３６】
実施例１４４  
１１ｄの製造
化合物１１ｄは、１ａの合成に関して記載したのと同様の手順によって、２−（シクロヘキセン−１−イル）−１−メチルインドールから製造した；融点２４２℃。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３７】
実施例１４５  
１１ｆの製造
５，７，１０，１１−テトラヒドロフラン［ａ−３，２］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（９Ｈ）−ジオン
８，９−ジメチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オンの合成に関して記載した一般手順に従って、２−（２，３−ジヒドロフラン−４−イル）インドールから製造した。分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．１５ｍｇ（約１％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ９．０８（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．３０ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７７（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３８】
実施例１４６  
１１ｇの製造
５，７−ジヒドロフラン［ａ−３，２］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５（６Ｈ），７（１１Ｈ）−ジオン
８，９−ジメチル−５，６，７，１０−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−７（６Ｈ）−オンの合成に関して記載した一般手順に従って、２−（フラン−３−イル）インドールから製造した。分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、０．５７ｍｇ（約１％）の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ），８．９（ｄ，１Ｈ），７．９（ｄ，１Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７５（Ｍ−Ｈ）−。
【０４３９】
実施例１４７  
１２ａの製造
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のインドール（１０．７２ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、２．０Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（４８．０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を添加した。２５分間撹拌した後、ＣＯ２を溶液に１２分間泡立たせた。混合物を室温に温め、溶媒（および過剰のＣＯ２）を回転蒸発によって５０％減少させた。追加のＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を−７８℃に冷却し、次に、１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ（５４ｍＬ、９１．８ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のベンジル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（２３．３ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１時間後、反応を水（１０ｍＬ）で鎮め、ＮＨ４Ｃｌの１０％水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し、有機相を分離し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し、次に、回転蒸発して、固形物を得、これをエーテル（３×２５ｍＬ）ですりつぶして、対応するアルコール（１８．５ｇ、５７％）を得た。
【０４４０】
アセトン（３００ｍＬ）中の前記付加生成物（１１．２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を添加した。３時間撹拌した後、さらに２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、溶媒を回転蒸発によって減少させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテルですりつぶして、対応するジエンを白色固形物（９．５ｇ、８９％）として得た。
【０４４１】
キシレン（２０ｍＬ）中の前記ジエン（１．０２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびマレイミド（０．５９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間にわたって加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、固形物を、水（３×２０ｍＬ）、エーテル（３×５ｍＬ）および水（３×１０ｍＬ）で順次に洗浄した。真空乾燥した後、シクロアダクト１．３５ｇ（１００％）を得た。
【０４４２】
ジ（エチレングリコール）ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の前記シクロアダクト（３２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および炭素上１０％Ｐｄ（３７５ｍｇ）の混合物を、３時間にわたって加熱還流した。冷却混合物を、セライトのプラグで濾過し、濾過ケークをＤＭＦ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残渣をエーテルですりつぶして、標記化合物（１７５ｍｇ、８１％）を淡緑色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．４１（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
実施例１４８  
１２ｂの製造
イミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｓｎ粉末（３１．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を、加熱還流した。さらにＳｎを、２０時間後（４２．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２６時間後（６５．０ｍｇ、５５ｍｍｏｌ）に添加した。溶液をデカントし、金属性残渣をＤＭＦで濯いだ。上澄みを蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液および水ですりつぶした。得られた固形物をＤＭＳＯに懸濁し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃに抽出し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテルですりつぶして、ラクタムの混合物を得た（１．１ｍｇ、４％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，０．６５Ｈ），１０．１３（ｓ，０．３５Ｈ），８．８８（ｄ，０．３５Ｈ），８．７０（ｍ，１．６５Ｈ），８．５１（ｄ，０．３５Ｈ），８．４４（ｄ，０．６５Ｈ），８．２７（ｄ，０．３５Ｈ），８．１１（ｄ，０．６５Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
実施例１４９  
１２ｃの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のヒドロキシラクタム１２ｄ（５．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３ＳＩＨ（１２３μＬ）およびＴＦＡ（２９７μＬ）を添加した。混合物を２０時間撹拌し、溶媒をｉＰｒＯＨからの反復回転蒸発によって除去した。エーテルですりつぶして、ラクタム生成物（２．３ｍｇ、４５％）を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，ｊ＝５．６５，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例１５０  
１２ｄの製造
アセトン（７ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｉＰｒＩ（２００μＬ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ＮａＢＨ４（２２．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で鎮め、５０℃に温めた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出し、水およびブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含有する２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、生成物ヒドロキシラクタム（７．０ｍｇ、２５％）を得た。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７０．５，１４８．６，１４５．３，１４４．０，１４０．１，１３６．６，１２６．７，１２４．５，１２３．８，１２１．９，１２１．０，１１７．４，１１６．１，１１６．０，１１５．８，１１２．４，７８．３．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．５２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．３３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋およびｍ／ｅ  ２７３（Ｍ−ＯＨ）＋。
【０４４６】
実施例１５１  
１２ｅの製造
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のイミド１２ａ（５０．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリル酸エチル（５０μＬ）およびＤＢＵ（５０μＬ）を添加した。反応を２０時間にわたって加熱還流し、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾過によって収集し、５０％ＥｔＯＨ水溶液（２×５ｍＬ）および９５％  ＥｔＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した（３２ｍｇ、４９％）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．１，１６９．３，１６８．８，１４９．２，１４５．３，１４０．７，１３８．７，１２９．２，１２８．１，１２５．６，１２４．７，１２１．８，１２１．２，１２１．０，１１８．３，１１６．２，１１４．６，１１２．８，６０．７，３４．０，３３．２，１４．４．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．３９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．００（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例１５２  
１２ｆの製造
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、（３−ブロモプロポキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（３０μＬ）を添加し、反応を５０℃に２時間昇温した。溶液を冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ＡｃＣｌ（９０μＬ）で処理した。１時間後、溶媒を回転蒸発によって除去し、生成物残渣をエーテル（２×１ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥した（２１．７ｍｇ、５７％）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５４（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝９．５，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝６．７，１Ｈ），７．７７（ｄ，８．２，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），１．８２（ｐ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ４０４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４４８】
実施例１５３  
１２ｇの製造
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、（３−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン（３０μＬ）を添加し、反応を５０℃に２時間昇温した。溶液を冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ＡｃＣｌ（９０μＬ）で処理した。１時間後、溶媒を回転蒸発によって除去し、生成物残渣をエーテル（２×１ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥した（６．５ｍｇ、２０％）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．７９（ｄ，８．８，１Ｈ），７．６２（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例１５４  
１２ｈの製造
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、エチルブロモアセテート（１４μＬ）を添加し、反応を６０℃に１時間昇温した。追加のＮａＨ（５．８ｍｇ）を添加し、次に、追加のエチルブロモアセテート（１５μＬ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶液を冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）ですりつぶした。生成物を真空乾燥した（１８．２ｍｇ、４８％）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．４３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
実施例１５５  
１２ｉの製造
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１２．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、２−ピコリルクロリドヒドロクロリド（１９．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６５℃に３時間昇温した。溶液を冷却し、１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、生成物を濾過によって収集した。水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄した後、生成物を真空乾燥した（２０．５ｍｇ、５４％）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．８７-８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），７．３９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２５（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝５．４），４．９９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例１５６  
１２ｊの製造
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中のエステル１２ｅ（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（３００μＬ）を添加し、混合物を７０℃に０．５時間昇温した。反応を冷却した後、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を水（１ｍＬ）に取り、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３の酸性化した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を水ですりぶつした。生成物を真空乾燥した（１．１ｍｇ、５６％）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．７８-８．５３（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２５（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝  ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１５７）
１２ｋの製造
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリロニトリル（５０μＬ）およびＤＢＵ（５μＬ）を添加した。反応を１５時間にわたって加熱還流し、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。固体生成物を濾過によって収集し、５０％ＥｔＯＨ水溶液（２×５ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発し、水（２×１ｍＬ）およびエーテル（２×１ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥した（４．０ｍｇ、１２％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．４４（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
実施例１５８  
１２ｌおよび１２ｍの製造
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の実施例１２ａのイミド（２８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、ｐ−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルクロリド（２９．７ｍｇ）を添加し、反応を６０℃に４時間昇温した。溶液を冷却し、水（５ｍＬ）に注ぎ、濾過した。固形物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り、ＡｃＣｌ（５０μＬ）で処理した。１時間後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）ですりつぶして、モノ−アルキル化生成物（１２ｌ）を得、これを真空乾燥した（８．９ｍｇ、２３％）。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．６０（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４０（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）．ＭｅＯＨ洗液を蒸発して、残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ）によって分別して、ジ−アルキル化生成物（１２ｍ、８．２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．６６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），６．１５，（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。
【０４５３】
実施例１５９  
１２ｎの製造
インドールの代わりに５−メチルインドールを使用して、１２ａに関して記載した手順を繰り返した。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１７１．３，１７０．６，１４９．３，１４５．１，１３９．０，１３８．８，１３０．６，１３０．２，１２９．４，１２５．８，１２４．４，１２１．６，１２１．１，１１９．３，１１６．２，１１４．２，１１２．３，２１．６．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．８，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
実施例１６０  
１２ｏの製造
１２ｏの製造のために、インドールの代わり７−メチルインドールを使用して、１２ａに関して記載した合成を行った。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．６３-８．５０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），７．２０（ａｐｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
実施例１６１  
１２ｐの製造
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のイミド１２ａ（４９６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（３４１ｍｇ、１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃に２時間昇温した。追加のＮＢＳ（８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１時間継続した。追加のＮＢＳ（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１時間継続した。反応混合物を冷却し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を９５％ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥した（４７９ｍｇ、７６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ）。
【０４５６】
実施例１６２  
１２ｑの製造
臭化物化合物１２ｐ（１７．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（２２．５ｍｇ）およびメトキシエタノール（２ｍＬ）の混合物を、ＣＯでパージし、１５０℃に２時間昇温した。反応混合物を冷却し、ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣を水（３×１０ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製した（３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ、３．１ｍｇ、１７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７７（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
実施例１６３  
１２ｒの製造
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のイミド化合物１２ｑ（２０．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４の２Ｍ溶液（２００μＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を、ＭｅＯＨ、次に水、次に１Ｎ  ＨＣｌ（５滴）で鎮めた。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（２５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ、２．０ｍｇ、１０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例１６４  
１２ｓの製造
臭化物化合物１２ｐ（２１．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）チオフェン（７５μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１００℃に２０時間昇温した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣をエーテル（３×３ｍＬ）およびペンタン（１０×２ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥した（８．１ｍｇ、３８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．１６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝４．２，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例１６５  
１２ｔの製造
臭化物化合物１２ｐ（１５．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）−１−メチルピロール（５５μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１００℃に３時間昇温した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣をエーテル（３×３ｍＬ）およびペンタン（１０×２ｍＬ）ですりつぶし、クロマトグラフィによって精製した（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中７％ＭｅＯＨ）（３．８ｍｇ、２５％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例１６６  
１２ｕの製造
臭化物化合物１２ｐ（２１．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタニル）ピリジン（１００μＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、１１０℃に１２時間昇温した。反応混合物を冷却し、ＤＭＦ（３×１ｍＬ）を用いてセライトのパッドで濾過し、濾液を回転蒸発によって減少させた。残渣をクロマトグラフィによって精製した（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ）（１．８ｍｇ、８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ１Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
実施例１６６ａ〜１６６ｄ  
１２ｖ〜１２ｙの製造
以下の化合物１２ｖ〜１２ｙを、実施例１４７〜１６６に記載したのと同様の方法で製造した。
【０４６２】
【表１６】
0005385133.tif 000059
実施例１６６ｅ
１２ｚのデータ
化合物１２ｚを、実施例１４７〜１６６に記載したのと同様の方法で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ１Ｈ），８．５４，（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例１６６ｆ
１２ａａのデータ
化合物１２ａａを、実施例１４７〜１６６に記載したのと同様の方法で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ  １Ｈ），８．５３，（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ１Ｈ），８．０−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６４】
実施例１６６ｇ
１２ａｂのデータ
化合物１２ａｂを、実施例１４７〜１６６に記載したのと同様の方法で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ１Ｈ），８．５４，（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０４６５】
実施例１６６ｈ
１２ａｃのデータ
化合物１２ａｃを、実施例１４７〜１６６に記載したのと同様の方法で製造した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（１Ｈ，ｓ），１１．４（１Ｈ，ｓ），１０．２（１Ｈ，ｓ），９．１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ  １Ｈ），８．６１−８．５０（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ），７．８０−７．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０４６６】
実施例１６７  
１３ａの製造
アセトン（７ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（２５０μＬ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に取り、ＮａＢＨ４（１５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で鎮め、５０℃に加温した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出し、水およびブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテル（３×３ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥した（１４．９ｍｇ、４９％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８４（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４９（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．２５（ａｐｐｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．２５-３．００（ｍ，２Ｈ），２．８５-２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例１６８  
１３ｂの製造
アセトン（７ｍＬ）中のイミド１２ａ（２８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（３００μＬ）を添加した。一晩撹拌した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をエーテル（３×２ｍＬ）ですりつぶした。この固形物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に取り、ＮａＢＨ４（１５．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。３．５時間撹拌した後、反応を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で鎮め、５０℃に加温した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃに抽出し、水およびブラインで順次に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏおよび０．１％ＴＦＡ、６．５ｍｇ、１７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．６０-７．２０（ｍの系列，８Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．４４-３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５-２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例１６９  
１４の製造
ベンゾフランを、エーテル中のブチルリチウム、次に、シクロペンタノンで処理した。得られたアルコールを、トルエン中のトルエンスルホン酸で脱水して、２−シクロペンテン−１−イルベンゾフランを得た。マレイミドで処理して、シクロアダクトを得、これをテトラクロロキノンでの処理によって芳香族化した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３０（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７６（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６９】
実施例１６９ａ
１４ａの製造
１４ａを、実施例６２ｊに記載したのと同様の方法で製造し、６−メトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０５（ｍ−１）＋。
【０４７０】
実施例１６９ｂ
１４ｂの製造
１４ｂを、実施例６２ｊに記載したのと同様の方法で製造し、４−メトキシ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）インドールで開始して標記化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ−Ｈ）。
【０４７１】
実施例１７０  
１５の製造
この化合物を、化合物１４に関して記載したのと同じ手順に従って、ベンゾチオフェンから合成した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１（五重項，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９２（Ｍ−Ｈ）−。
【０４７２】
実施例１７０ａ〜１７０ｍ
１５ａ〜１５ｍの製造
カーボネート中間体：化合物２ａｏ（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（１．１．４ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を密閉反応管中で混合し、１４０℃で２０分間加熱した。固形物をエーテルですりつぶし、収集して、０．８３ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ４５６（Ｍ−Ｈ）
カルバメート：乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアミン（０．０９ｍｍｏｌ）およびニトロフェニルカーボネート中間体（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をエーテルですりつぶし、生成物を収集した。
【０４７３】
【表１７】
0005385133.tif 000060
【０４７４】
実施例１７１  
８ｌの製造
【０４７５】
【化３７】
0005385133.tif 000061
【０４７６】
酢酸（５００ｍＬ）中の、８ｈ（８．７ｇ、０．０３１ｍ）およびＡＣＰＢＡ（１９．３４ｇ、０．０７８ｍ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、黄色固形物を収集し、酢酸、炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥した（８．５ｇ、９２％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３−７．３７（ｔ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９２（Ｍ−Ｈ）。
【０４７７】
実施例１７２  
８ｍの製造
【０４７８】
【化３８】
0005385133.tif 000062
【０４７９】
無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）中の、８ｌ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ３に調節して、褐色固形物を得た。この物質をメタノール中で還流し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭおよび水ですりつぶし、黄色固形物を得た（６ｍｇ、１２％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２−２．２６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．５２（ｄ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２５（Ｍ＋）。
【０４８０】
実施例１７３  
８ｎの製造
【０４８１】
【化３９】
0005385133.tif 000063
【０４８２】
８ｌ（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．２ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を、７０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発し、次に、ＴＨＦ（１ｍＬ）および３Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を残渣に添加し、７０℃で０．５時間加熱した。溶媒をデカントし、残渣を水ですりつぶして、黄色固形物を得た（１０ｍｇ、６５％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２３−２．２７（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｔ，２Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），８．７６−８．７８（ｄ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＋２９４（Ｍ＋）。
【０４８３】
実施例１７４  
８ｏの製造
【０４８４】
【化４０】
0005385133.tif 000064
【０４８５】
８ｌ（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルフェート（０．５ｍＬ）の混合物を、１４０℃で１０時間加熱した。冷却した後、灰色固形物を収集し、ジメチルスルフェート、次にエーテルで洗浄した。固形物をＴＨＦ、次にエタノール中で還流して、黄褐色固形物を得た（１７ｍｇ、６８％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３４−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．２５（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｓ，３Ｈ），７．８３−７．８５（ｍ，１Ｈ），９．４０（ｍ，２Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０８（Ｍ＋）。
【０４８６】
実施例１７５  
８ｐの製造
【０４８７】
【化４１】
0005385133.tif 000065
【０４８８】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８ｏ（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発した後、水を残渣に添加し、固形物を収集した（１８ｍｇ、６５％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２４（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７１（Ｍ＋）。
【０４８９】
実施例１７６  
８ｑおよび８ｒの製造
【０４９０】
【化４２】
0005385133.tif 000066
【０４９１】
８ｌ（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（０．３ｍＬ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。追加の塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０時間加熱した。混合物を蒸発し、残渣を１０％炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌して、異性体８ｑおよび８ｒから成る固形物を得た（１８ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．９６（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｓ，１Ｈ），１２．９１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３１２（ｍ＋）。
【０４９２】
実施例１７７  
８ｓの製造
【０４９３】
【化４３】
0005385133.tif 000067
【０４９４】
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８ｎ（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流させた。混合物を蒸発し、残渣を水、次にＴＨＦと共に撹拌して、黄褐色固形物を得た（４ｍｇ、１８％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２８（ｍ＋）。
【０４９５】
実施例１７８  
８ｔおよび８ｕの製造
【０４９６】
【化４４】
0005385133.tif 000068
【０４９７】
硝酸（発煙）（５ｍＬ）を、ＴＦＡ（５ｍＬ）中の８ｌ（０．５ｇ、０．００１６ｍ）の溶液に添加し、室温で１６時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発した後、冷水を残渣に添加して、異性体８ｔおよび８ｕから成る固形物を得た（０．５ｇ、７５％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９７（ｄ，１Ｈ），９．２６−９．２８（ｄ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），１４．００（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３３９（ｍ＋）。
【０４９８】
実施例１７９  
８ｖｉおよび８ｖｉｉの製造
【０４９９】
【化４５】
0005385133.tif 000069
【０５００】
酢酸中の、異性体８ｔおよび８ｕ（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および塩化第一錫二水化物（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２時間加熱した。反応を水に注ぎ、ｐＨを５に調節して、固形物を得た。混合物を酢酸中６０℃で加熱し、冷却し、褐色固形物を収集した（１１ｍｇ、４６％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３２５（ｍ＋）。
【０５０１】
実施例１８０  
８ｗの製造
【０５０２】
【化４６】
0005385133.tif 000070
【０５０３】
この化合物は、１４ｌに関して概説した手順を使用して、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから開始して製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．３２（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０４】
図９は、実施例１８１（化合物８ｘ）の合成を示している。
【０５０５】
実施例１８１  
８ｘの製造
【０５０６】
【化４７】
0005385133.tif 000071
【０５０７】
工程１：１，２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中の７−アザインドール（３２．０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％工業銘柄９３．５ｇ、３７９ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、得られた沈殿物をガラス濾過器での吸引濾過によって収集し、エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、５０．７ｇを３−クロロベンゾエート塩として得た。その塩を水（４００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム飽和水溶液を添加してｐＨ９にし（約５０ｍＬ）、均質溶液を５℃に１８〜２４時間冷却した。沈殿物を収集して、２０．３ｇを白色固形物として得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）１３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
工程２：オキシ塩化燐（５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−オキシド（工程１）（１０．０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱還流した。１２時間後、過剰のオキシ塩化燐を減圧蒸発し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）中で１時間撹拌した。固形物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄して中性にし、空気乾燥して、９．８ｇの４−クロロ−７−アザインドールをオフホワイトの固形物として得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）１５３／１５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
工程３：メタノール（２５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１ｇ）の溶液を、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程２）（１２．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）と共に、密閉反応器中１４０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）に１時間懸濁した。固形物を吸引濾過によって収集し、水で洗浄して中性にした。恒量に乾燥した後、６．５ｇの４−メトキシ−７−アザインドールを黄褐色固形物として得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）１４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
工程４：ジクロロメタン（２００ｍＬ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）中の、４−メトキシ−７−アザインドール（６．４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（６．１ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間激しく撹拌した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、９．２ｇの１−ベンゼンスルホニル−４−メトキシ−７−アザインドールを黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９（Ｍ＋Ｈ）．
工程５：ドライアイス−アセトン浴で冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．１Ｍ、２．０ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、０℃に加温し、さらに３０分間撹拌し、次に、−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の沃素（１．０６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって滴下し、混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、次に、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、有機相を水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１．０ｇの１−ベンゼンスルホニル−２−ヨード−４−メトキシ−７−アザインドールを黄色固形物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５。
【０５１１】
工程６：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−２−ヨード−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、トリブチル−シクロペンタ−１−エニル−スタナン（１．９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９３ｍｇ）の混合物を、封管中で９０℃に数時間加熱した。混合物をヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ相を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ（１０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、０．６１ｇの１−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンタ−１−エニル−４−メトキシ−７−アザインドールを黄色固形物として得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
工程７：エタノール（５０ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンタ−１−エニル−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、１時間にわたって加熱還流した。エタノールを減圧蒸発し、水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、水で洗浄してｐＨ７にし、恒量に乾燥して、２６３ｍｇを得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
工程８：トルエン中の２−シクロペンタ−１−エニル−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、マレイミド（８．１５ｇ、８４ｍｍｏ）およびＹｂＢｒ３（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、２９時間にわたって加熱還流し、濃縮した。残渣を水（７５ｍＬ）中で３０分間撹拌し、濾過し、水（３×２０ｍＬ）、ヘキサン、最後にエーテルで洗浄し、次に、恒量に乾燥して、２．４ｇのテトラヒドロカルバゾールイミドを灰色固形物として得た；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
工程９、実施例１８１（化合物８ｘ）：氷酢酸（４５ｍＬ）中の工程８のイミド（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に２２時間加熱し、さらに０．５０ｇのＤＤＱを添加し、混合物をさらに１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で１時間撹拌し、濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで洗浄し、次に、恒量に乾燥して、１．１ｇの８ｘを得た。ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０８；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４（ｓ，１Ｈ），１０．７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
実施例１８２  
８ｙの製造
【０５１６】
【化４８】
0005385133.tif 000072
【０５１７】
この化合物は、８ｘに関して記載したように製造した。氷酢酸中のテトラヒドロカルバゾールイミド（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１６２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、７０℃において４８時間で、４３ｍｇの８ｙを薄褐色固形物として得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３２２。
【０５１８】
実施例１８３  
８ｚの製造
【０５１９】
【化４９】
0005385133.tif 000073
【０５２０】
工程１：−７８℃に冷却したＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７−アザインドール（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の１．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、ＣＯ２流で２０分間パージし、さらに２０分間撹拌した。混合物を真空下に約半分の量に減少させて、残留ＣＯ２を除去し、ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。ペンタン中の１．５Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ溶液（１．５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシクロペンタノン（１９５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４５分間撹拌し、２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）に注いだ。水性相をエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、水性相をｐＨ９に調節し（４Ｎ  ＮａＯＨ）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わした酢酸エチル相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。分取ｔｌｃ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して、３６ｍｇの第三級アルコールを白色固形物として得た。これを氷酢酸と共に１００℃に１．５時間加熱し、濃縮して、３２ｍｇの４−クロロ−２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色固形物として得た；ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１９；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ）．
工程２：クメン中の４−クロロ−２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（工程１）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、８８ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のマレイミドおよび８ｍｇのＹｂＢｒ３を添加した。混合物を４８時間にわたって加熱還流し、溶媒を減圧蒸発し、残渣を水中で攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して、１５ｍｇのテトラヒドロカルバゾールを得た；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１６。
【０５２１】
工程３：氷酢酸中の工程２のテトラヒドロカルバゾール（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、２４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＤＤＱを添加した。混合物を９０℃に４８時間加熱した。溶媒を減圧蒸発し、残渣を２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１０ｍｇの８ｚを薄褐色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９（ｓ，１Ｈ），１０．９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），；ＭＳ  ｍ／ｅ  ３１０（Ｍ−Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例１８４  
８ａａの製造
【０５２３】
【化５０】
0005385133.tif 000074
【０５２４】
この化合物は、８ｘに関して記載したように製造した。７−（２−メトキシ−エトキシ）−テトラヒドロカルバゾール−４，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、３３ｍｇの８ａａを黄褐色固形物として得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）３５２。
【０５２５】
実施例１８５  
８ａｂの製造
【０５２６】
【化５１】
0005385133.tif 000075
【０５２７】
この化合物は、８ｘに関して記載したように製造した。７−（２−エトキシ−エトキシ）−テトラヒドロカルバゾール−４，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（３１９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）から、２１ｍｇの８ａｂを黄褐色固形物として得た。（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｓ，１Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３６６。
【０５２８】
実施例１８６
８ａｃの製造
【０５２９】
【化５２】
0005385133.tif 000076
【０５３０】
この化合物は、１ａに関して概説したのと同じ一般手順を使用して、４−ジメチルアミノ−７−アザインドールで開始して製造した。還流冷却器およびアルゴンバルーンにつないだ三方コックを取り付けた磁気撹拌子を含有する２５ｍＬの丸底フラスコに、（２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−イル）−ジメチルアミン（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、次に、トルエン（２ｍＬ）、マレイミド（１５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）ブロミド（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を１時間還流し、トルエンを真空蒸発した。粗物質をメタノール（１０ｍＬ）ですりつぶし、濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、テトラヒドロカルバゾールを得た（１５ｍｇ、８８％収率）。オーブン乾燥した磁気撹拌子を含有する２５ｍＬ丸底フラスコに、７−ジメチルアミノ−１，２，３，３ａ，３ｂ，６ａ，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−５，１０，１１−トリアザ−ベンゾ［ａ］トリンデン−４，６−ジオン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、次に、アセトニトリル（４ｍＬ）を装填した。ＤＤＱ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１５℃で添加し、次に、室温で１時間、還流下に６時間撹拌した。アセトニトリルを真空蒸発し、酢酸エチルに溶解し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗物質を得た。該粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、８ａｃを得た（２．３ｍｇ、１５％収率）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋１）。
【０５３１】
実施例１８７
１４ｃの製造
【０５３２】
【化５３】
0005385133.tif 000077
【０５３３】
化合物１４ｃは、１ａおよび２ａｏに関して概説したのと同じ一般手順を使用して、シクロペンタノンへの４−トリイソプロピルシリルオキシインドールの付加によるアルコールの生成、ジエンへの脱水、マレイミドとのディールス・アルダー反応、およびＤＤＱでのカルバゾールへの酸化によって製造した。無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＴＩＰＳ保護カルバゾール（２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に、１Ｍ  ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ）を１０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、黄褐色固形物を収集した（１１ｍｇ、８３％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２６（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｄ，１Ｈ），７．００−７．０１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），１２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９１（Ｍ−）。
【０５３４】
実施例１８８
１４ｄの製造
【０５３５】
【化５４】
0005385133.tif 000078
【０５３６】
工程１：２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−インドール−４−オールを、４−トリイソプロピルシリルオキシ−１Ｈ−インドールおよびシクロペンタノンから、１４ｃに関して記載したように製造した。
【０５３７】
工程１：３．１ｇ（８．２９ｍｍｏｌ）のアルコール中間体に、１００ｍＬのＡｃＯＨを添加し、反応を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、３ｇの２−シクロペンタ−１−エニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。２０ｍＬのＴＨＦ中の３．１ｇ（８．７６ｍｍｏｌ）のシリル中間体に、０℃で、１０ｍＬ  ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ）を添加した。０℃で３０分後、反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２ｇの２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−インドール−４−オールを白色固形物として得た。この物質をヘキサン−シクロヘキサン（１：１）の混合物中で一晩撹拌し、収集し、乾燥した。
【０５３８】
工程２：２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の、１００ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）の中間体２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−インドール−４−オールに、８１９ｍｇ（２．５１ｍｍｏｌ、５当量）の炭酸セシウム、９４ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）の４−（２−クロロエチル）モルホリンヒドロクロリドおよび触媒量のＮａＩを添加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、８１ｍｇ（５２％）の２−シクロペンタ−１−エニル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
【０５３９】
工程３：２ｍＬのＡｃＯＨ中の、８１ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の工程２のジエン中間体に、５０ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ、２当量）のマレイミドを添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、６４ｍｇのテトラヒドロカルバゾール中間体を暗色油状物として得た（６４％）。
【０５４０】
工程４：２ｍＬのトルエンおよび０．５ｍＬのＡｃＯＨ中の、６４ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の工程３のイミド中間体に、７７ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＤＤＱを０℃で添加し、反応を室温で一晩撹拌した。次に、反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、アスコルビン酸水溶液と共に３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、Ｈ２ＯおよびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物を分取プレートクロマトグラフィ（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。生成物を収集し、次に、ＭｅＯＨですりつぶして、１１ｍｇの１４ｄを黄色固形物として得た（１６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ４０６（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例１４ｅ〜１４ｈは、１４ｄに関して記載したように製造した。  
実施例１８９
１４ｅの製造
【０５４２】
【化５５】
0005385133.tif 000079
【０５４３】
この化合物は、１４ｄに関して記載したのと同じ一般手順によって製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｍ，４Ｈ），３．１７（ｂｒｍ，２Ｈ），２．６３（ｂｒｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｒｍ，２Ｈ），１．１（ｂｒｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１９０
１４ｆの製造
【０５４５】
【化５６】
0005385133.tif 000080
【０５４６】
この化合物は、１４ｄに関して記載したのと同じ一般手順によって製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒｍ，５Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ-Ｈ）。
【０５４７】
実施例１９１
１４ｇの製造
【０５４８】
【化５７】
0005385133.tif 000081
【０５４９】
この化合物は、１４ｄに関して記載したのと同じ一般手順によって製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（（ｍ／ｚ））３１９（Ｍ-Ｈ）。
【０５５０】
実施例１９２
１４ｈの製造
【０５５１】
【化５８】
0005385133.tif 000082
【０５５２】
この化合物は、１４ｄに関して記載したのと同じ一般手順によって製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８９（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ-Ｈ）。
【０５５３】
実施例１９３
１４ｉの製造
【０５５４】
【化５９】
0005385133.tif 000083
【０５５５】
工程１：５ｍＬのＡｃＣＮ中の、５００ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の２−シクロペンタ−１−エニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−１Ｈ−インドール（１４ｄ  工程１）に、２５５ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣｓＦおよび４７９μＬ（４．２３ｍｍｏｌ、３当量）の２−ブロモエチルエチルエーテルを添加した。反応を６０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。残渣をエーテルとＨ２Ｏとの間で分配し、次に、エーテル層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、２８２ｍｇ（７４％）の２−シクロペンタ−１−エニル−４−（２−エトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドールを得た。
【０５５６】
工程２：２ｍＬのＡｃＯＨ中の、工程１のジエン中間体および２当量のマレイミドを、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、テトラヒドロカルバゾールを得た。
【０５５７】
工程３：２０ｍＬのＡｃＯＨ中の、３２３ｍｇ（０．８７８ｍｍｏｌ）の工程２のイミド中間体に、４３２ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ、２当量）のクロラニルを添加し、反応を９５℃に１．５時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、アスコルビン酸水溶液と共に３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、次に、エーテルでの生成物のすりつぶしによって精製して、１４ｉを黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ３６３（（ｍ／ｚ））（Ｍ-Ｈ）。
【０５５８】
実施例１９４
１４ｊの製造
【０５５９】
【化６０】
0005385133.tif 000084
【０５６０】
この化合物は、１４ｉと同じ一般手順によって製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（（ｍ／ｚ））３７７（Ｍ-Ｈ）。
【０５６１】
実施例１９５
１４ｋの製造
【０５６２】
【化６１】
0005385133.tif 000085
【０５６３】
工程１：３ｍＬのＡｃＣＮ中の、３００ｍｇ（０．８４５ｍｍｏｌ）の２−シクロペンタ−１−エニル−４−トリイソプロピルシリルオキシ−１Ｈ−インドール（１４ｄ  工程１）に、１５４ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣｓＦおよび２８２μＬ（２．５４ｍｍｏｌ、３当量）のエチルブロモアセテートを添加し、反応を５０℃で一晩撹拌した。反応をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２層を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、２３９ｍｇ（９９％）の（２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）酢酸エチルエステルを暗色油状物として得た。
【０５６４】
工程２：５ｍＬのＴＨＦ中の、２１６ｍｇ（０．７５８ｍｍｏｌ）の工程１のエステルに、０℃で、４５５μＬ（０．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＬｉＢＨ４溶液（１Ｍ  ＴＨＦ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応を１Ｎ  ＨＣｌで鎮め、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、１６７ｍｇ（９１％）の２−（２−シクロペンタ−１−エニル−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）エタノールを得た。
【０５６５】
工程３：２ｍＬのＡｃＯＨ中の、工程２のジエン中間体および２当量のマレイミドを、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、テトラヒドロカルバゾールを得た。
【０５６６】
工程４：２ｍＬのＭｅＯＨ中の、１２５ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）の工程３のイミドに、０℃で、１７１ｍｇ（０．７５４ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＤＤＱを添加した。反応を室温で一晩撹拌し、次に、濃縮し、氷冷ＭｅＯＨと共に撹拌し、濾過し、乾燥して、２９ｍｇ（２３％）の１４ｋを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．１５（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｂｒｍ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５（Ｍ-Ｈ）。
【０５６７】
実施例１９６
１４ｌの製造
【化６２】
0005385133.tif 000086
【０５６８】
工程１：５ｍＬのＴＨＦ中の４，５−ジメトキシインドール（２４１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）に、０℃で、８２ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）の水素化ナトリウム、次に、ベンゼンスルホニルクロリド（２６０μＬ、２．０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応を室温に５時間加温し、次に、Ｈ２Ｏで鎮め、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（７／３  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３６９ｍｇの１−ベンゼンスルホニル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（８６％）を得た。
【０５６９】
工程２：２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の、５４１ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）の工程１の保護インドールに、−２０℃で、２６９μＬ（１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＴＭＥＤＡ、次に、ＬＤＡ（１．１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。反応を４５分間撹拌し、４ｍＬのＴＨＦ中の沃素（８７９ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくり添加し、−２０℃でさらに４５分間撹拌した。次に、反応をＨ２Ｏで鎮め、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で分配した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、７５０ｍｇの１−ベンゼンスルホニル−２−ヨード−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドールを得た。
【０５７０】
工程３：５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の、５３９ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の工程２のヨード中間体に、４３ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、次に、８７０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、２当量）のトリブチルスタニルシクロペンテンを添加した。反応を９０℃に４時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、セライトで濾過した。ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３０２ｍｇの１−ベンゼンスルホニル−２−シクロペンタ−１−エニル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（６５％）を得た。
【０５７１】
工程４：５０ｍＬのＥｔＯＨ中の、２９１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の工程３のフェニルスルホンアミド中間体に、５ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液を添加した。反応を一晩にわたって加熱還流し、次に、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、１８０ｍｇの２−シクロペンタ−１−エニル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドールを得た（９７％）。
【０５７２】
工程５：２−シクロペンタ−１−エニル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（工程４）およびマレイミドを使用する、１４ｋに関して記載したようなディールス・アルダー反応。シリカゲルクロマトグラフィ（４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、４６ｍｇのテトラヒドロカルバゾールイミドを得た（１８％）。
【０５７３】
工程６：０．５ｍＬのＡｃＯＨ中の、４６ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）の工程５の中間体に、６１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、２当量）のＤＤＱを添加し、反応を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨと共に一晩撹拌し、乾燥し、収集して、８ｍｇの１４ｌを得た（１８％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０１（ｂｒｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，６Ｈ），３．１９（ｂｒｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５（Ｍ-Ｈ）。
【０５７４】
実施例１９７
１４ｍの製造
【０５７５】
【化６３】
0005385133.tif 000087
【０５７６】
氷水浴で冷却したＤＭＦ（４０ｍＬ）中の実施例１４ｂ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピリジニウムペルブロミドヒドロブロミド（５２２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に５〜１０分間にわたって滴下した。混合物を２時間にわたって周囲温度にゆっくり温めながら撹拌し、次に、水（１００ｍＬ）の撹拌容器に添加した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、恒量に乾燥して、６００ｍｇの１４ｍを淡黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ３８５／３８６。
【０５７７】
実施例１９８
１４ｎの製造
【０５７８】
【化６４】
0005385133.tif 000088
【０５７９】
ジクロロメタン（７０ｍＬ）およびメタノール（３０ｍＬ）中の実施例１４ｂ（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カルシウム（５００ｍｇ）、次に、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド−ヨードニウムクロリド（６２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。２２時間後、さらに５０ｍｇのベンジルトリメチルアンモニウムクロリド−ヨードニウムクロリドを添加し、混合物を６時間撹拌し、次に、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中で攪拌し、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で酸性化し、濾過し、水で洗浄して中性にし、恒量に乾燥して、７７０ｍｇの１４ｎを黄色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４０（ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｅ  ４３３。
【０５８０】
実施例１９９
１４ｏの製造
【０５８１】
【化６５】
0005385133.tif 000089
【０５８２】
ＨＭＰＡ（４ｍＬ）中の、１４ｎ（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（２６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間にわたって１１０℃に加熱しながら撹拌した。混合物を室温に冷却し、３Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を滴下し、濾過した。粗生成物を、シリカゲル中での分取薄層クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によってさらに精製して、１８５ｍｇの褐色半固形物を得、これをエーテル／ＭｅＯＨ（１／１、５ｍＬ）に懸濁し、濾過し、エーテル／ＭｅＯＨ（１／１、５ｍＬ）で洗浄し、恒量に乾燥して、６８ｍｇの１４ｏをマスタードイエロー固形物として得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｅ）３３２．
１５ｎ〜１５ｐの製造
１５ｎ〜１５ｐは、カーボネート中間体を使用して１５ａ〜１５ｍに関して記載した一般手順によって製造した。
【０５８３】
実施例２００ａ
１５ｎの製造
【０５８４】
【化６６】
0005385133.tif 000090
【０５８５】
この化合物は、カーボネート中間体を使用して、１５ａ〜１５ｍに関して記載した一般手順によって製造した。ＴＦＡ（２ｍＬ）中の３−（４−ニトロフェニルカーボネート）中間体（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および３−２'−アミノエチル−１，２，４−トリアゾールジヒドロクロリド（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２９（Ｍ−Ｈ）。
【０５８６】
実施例２００ｂ
１５ｏの製造
【０５８７】
【化６７】
0005385133.tif 000091
【０５８８】
この化合物は、カーボネート中間体を使用して、１５ａ〜１５ｍに関して記載した一般手順によって製造した。３−（４−ニトロフェニルカーボネート）中間体（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリオキサ−１０−アザシクロデカン（３０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）から製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｄ，１Ｈ），８．４７−８．４８（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４９２（Ｍ−Ｈ）。
【０５８９】
実施例２００ｃ  
１５ｐの製造
【０５９０】
【化６８】
0005385133.tif 000092
【０５９１】
この化合物は、カーボネート中間体を使用して、１５ａ〜１５ｍに関して記載した一般手順によって製造した。３−（４−ニトロフェニルカーボネート）中間体（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８−２．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｄ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ），８．４５−８．４６（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｄ，１Ｈ），１１．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４０１（Ｍ−Ｈ）。
【０５９２】
実施例２０１  
１６ａの製造
【０５９３】
【化６９】
0005385133.tif 000093
【０５９４】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１４ｂ（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のスラリーに、パラホルムアルデヒド（４２ｍｇ、０．０５μＬ）、モルホリン（１６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１８時間加熱した。混合物を蒸発した。残渣をヘキサンですりつぶし、次に、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、蒸発した。残渣をＥｔ２Ｏですりつぶし、１６ａを黄色固形物として収集した（５ｍｇ、２０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，６Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
実施例２０２  
１６ｂおよび１６ｃの製造
【０５９６】
【化７０】
0005385133.tif 000094
【０５９７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１４ｂ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のスラリーに、パラホルムアルデヒド（７３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（８４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１日間撹拌した。反応を蒸発し、残渣をヘキサンですりつぶし、蒸発して、２つの生成物を油状物として得た（比率６−１、１６ｂ：１６ｃ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９８（ｔ，３Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，８Ｈ），２．５７（ｍ，１５Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，２Ｈ），６．８２（ｔ，２Ｈ），６．７５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，３Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．１６ｂ：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１６ｃ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６。
【０５９８】
実施例２０３  
１６ｄの製造
【０５９９】
【化７１】
0005385133.tif 000095
【０６００】
エタノール（１０ｍＬ）中の１４ｂ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のスラリーに、パラホルムアルデヒド（７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１００ｇ、１．１ｍｏｌ）を添加し、５０℃で５時間加熱した。反応を蒸発し、水（１５ｍＬ）を添加し、黄色固形物を収集した（５９ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，４ｈ），３．１８（ｔ，２ｈ），２．２９（ｔ，２ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
実施例２０４  
１６ｅの製造
【０６０２】
【化７２】
0005385133.tif 000096
【０６０３】
エタノール（９５０ｍＬ）中の１４ｂ（１０．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１２．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）のスラリーに、パラホルムアルデヒド（５．６０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を０．５時間で添加し、２４時間撹拌した。スラリーを蒸発乾固した。残渣にヘキサン（５００ｍＬ）を添加し、１５分間音波処理し、１．５時間撹拌し、０℃で１５分間冷却した。黄色固形物を収集し、冷ヘキサンで洗浄した。この生成物を温ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液をヘキサン（３ｍＬ）に滴下し、１５分間撹拌し、沈殿物１６ｅを収集し、ヘキサンで洗浄した（１２．０ｇ、９６％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，８Ｈ），２．５３（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例２０５  
１６ｆの製造
【０６０５】
【化７３】
0005385133.tif 000097
【０６０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８ｘ（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（３０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌しながら６０℃に加熱した。２４時間後、混合物を周囲温度に冷却し、５０％グルコン酸水溶液（ｗ／ｗ、１８６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、次に、脱イオン水（２５ｍＬ）を、撹拌しながら添加した。混合物を濾過し、凍結乾燥して、２３４ｍｇの１６ｆをジグルコン酸塩として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５（ｂｒ，２Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０７】
実施例２０６  
１６ｇの製造
【０６０８】
【化７４】
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【０６０９】
エタノール（１００ｍＬ）中の１４ｆ（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のスラリーに、５５℃で、パラホルムアルデヒド（１．０２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を１０分間で添加し、５時間撹拌した。スラリーを１０℃に冷却し、１６ｇを黄色固形物として収集し、冷エタノールで洗浄し、乾燥した（２．５ｇ、９４％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，８Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例２０７  
１６ｈの製造
【０６１１】
【化７５】
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【０６１２】
エタノール（１００ｍＬ）中の１４ｉ（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２．６４ｇ、２６．３ｍｏｌ）のスラリーに、５５℃で、パラホルムアルデヒド（１．１８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を１０分間で添加し、５時間撹拌した。スラリーを濃縮し、１０℃に冷却した。黄色固形物を収集し、冷エタノールで洗浄し、乾燥した（２．７７ｇ、８８％収率）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．１０（ｔ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，２Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１３】
実施例２０８  
１６ｉの製造
【０６１４】
【化７６】
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【０６１５】
この化合物は、１ａ、ジメチルアミンＨＣｌおよびパラホルムアルデヒドを使用して、１６ｈの手順によって製造した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３５（ｍ，２Ｈ），２８０（ｓ，６Ｈ），３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），４．９（ｓ，３Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７６（ｍ，１Ｈ），８．８（ｄ，１Ｈ），１２．１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
【表１８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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