(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
すべての下記の化合物の立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉ：
【化１】
0005504171.tif 000044
｛式中、
Ｅは、
アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン又はピロリジンから選択される３〜１０員のヘテロサイクリック残基［ここで、該ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そしてここで該ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている］であり、
Ｄは、
フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ４によって、１回若しくは２回置換されている］であり、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−又は
７）−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル−［ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、又は
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｚ−Ａ−Ｂは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−［ここで、該残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子と結合する］から選択される残基を形成し、
Ｖは、
アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって、互いに独立して、一若しくは二置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−であり、
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
４）−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｒ１及びＲ２は、
それぞれ、水素原子であり、
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯs−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって、互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテ
ロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｒ４は、
水素原子又はハロゲンであり、
Ｒ１０は、
水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている］、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン又はピロリジンから選択されるヘテロサイクリック環を形成し、そしてここで、該環は、非置換であるか、又はＲ１３によって、環原子の数に応じて、１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ１３は、
ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又は−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、そして
Ｒ１４は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである｝
式Ｉの化合物、及びその生理学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−メチルスルファニル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−メチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−（エトキシオキサリル−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メタンスルホニルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（エトキシオキサリル−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−イソブチリルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸、
（Ｓ）−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
（Ｓ）−５−（３−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロプロピルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロヘキシルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ベンジルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−プロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−イソブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−イソプロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エトキシオキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−イソプロポキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピル(proyl)カルバモイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピル(proyl)メチル−カルバモイル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−
オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［（Ｓ）−５−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−イソブチリルオキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−エトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロプロピル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−３−シクロブチル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
４−｛（Ｓ）−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、
５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ペンタノイル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド、
５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−シクロブタンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド、
｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
｛１−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−メトキシ−エチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルアミド、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−エトキシ−エチルエステル、
４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル、
４−［２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−｛２−［（５−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル、
４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルまたは
４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル．
である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の、そのすべての立体異性体形態およびその任意の比率の混合物の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
例えば、この発明は、式Ｉ：
【化１】
0005504171.tif 000002
［式中、
Ｒ１；Ｒ２；Ｚ；Ａ；Ｂ；Ｄ；Ｑ；Ｊ；Ｖ；ＧおよびＭは、下記に示されている意味を有する］の化合物に関する。式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的に活性をもつ化合物である。これらは、強力な血小板凝集抑制作用、すなわち抗血栓作用を示し、例えば血栓塞栓性疾患又は再狭窄のような心臓血管疾患の治療および予防に適している。これらは、可逆性の血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストであり、そして一般的に血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の望ましくない活性化が存在するか、又はその治療又は予防のために血小板ＡＤＰ受容体Ｐ２Ｙ１２の阻害が意図されている状態に適用することができる。更に本発明は、式Ｉの化合物の製造方法、それらの使用、特に医薬における活性成分としての使用、およびこれらを含む医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
工業先進世界では、血栓合併症は、死の主原因のひとつである。病的血栓形成に関連する状態の例は、深部静脈血栓症、静脈および動脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎、冠状および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症および肺塞栓症、播種性血管内凝固症、一過性脳虚血発作、脳卒中、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定性狭心症、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、および血栓性血小板減少性紫斑病を含む。また、血管内デバイス及び補綴の挿入、頚動脈血管内膜切除術、血管形成術、ＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）手術、血管移植手術、及びステント留置術を含む侵襲的手技の間又は後に、血栓および再狭窄合併症が起こりうる。
【０００３】
血小板粘着および凝集は、こうした血管内の血栓イベントにおいて重要な役割を演じている。血小板は、循環細胞及び血管の内側を覆う内皮細胞の傷害から放出されるメディエーターによって、又は曝露されたコラーゲンのような内皮細胞下のマトリクス分子によって、又は凝集カスケード中で形成されるトロンビンによって活性化することができる。更に、血小板は、病変血管の高せん断血流の条件の下で活性化することができる。活性化後、通例、血管系で自由に循環する血小板、および他の細胞は、血管傷害の部位で蓄積し、血栓を形成し、そしてより多くの血小板を進行途上にある血栓に集める。このプロセスの間に血栓は成長して、動脈血管を部分的に又は完全に遮断するのに十分なサイズになりうる。
【０００４】
静脈血栓は、また、鬱血か、又は遅い血流領域で形成しうる。こうした静脈血栓は、それらはそれ自体で部分的に容易に切り離すので、循環系中をくまなく移動する塞栓を創生しうる。こうした塞栓移動によって、例えば、肺又は冠動脈のような他の血管が遮断され、その結果肺又は冠動脈塞栓のような上記に述べられている病的結果になりうる。
【０００５】
要約すれば、静脈血栓の場合、病的状態および死は、主として塞栓又は血管の遠位遮断後に起こり、一方、動脈血栓は局所的遮断によって重篤な病的状態を引き起こす。
【０００６】
ＡＤＰ（アデノシン ５’−ジホスファート）が、血小板活性化および凝集の重要なメディエーターであることが示された。これは、動脈血栓形成の開始および進行にキーとなる役割を演じている（非特許文献１、２）。
【０００７】
コラーゲンおよびトロンビンのような様々な作用物質によって活性化されると、ＡＤＰは血管系中の血小板から、並びに傷害された血管細胞、内皮又は組織から放出される。このＡＤＰによって誘発される血小板凝集は、ヒト血小板の原形質膜上で発現される二つの特異的なＧ−タンパク質結合受容体：Ｐ２Ｙ1、及びＰ２Ｙ12に結合することによって引き起こされる。ＡＤＰのこうした受容体との結合によって、アデニリルシクラーゼの阻害、及び細胞内Ｃａ2+の流入並びに動員、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性化、形態変化、他のメディエーターの分泌、及び血小板凝集のような細胞内シグナル伝達経路のモジュレーションが誘発される（非特許文献３）。ＡＤＰによる活性化は、より多くの血小板の動員及び既存の血小板凝集の安定化に繋がる。Ｐ２Ｙ1受容体の活性化により、細胞内貯蔵からのカルシウム動員、血小板形態変化および凝集の開始に至る。
【０００８】
ＡＤＰによってＰ２Ｙ12受容体（また、ＨＯＲＫ３、Ｐ２ＲＹ１２、ＳＰ１９９９、Ｐ２ＴＡＣ、Ｐ２Ｔ又はＰ２ＹＡＣとも呼ばれている）が活性化されると、アデニリルシクラーゼの阻害およびＰ１３Ｋの活性化がなされることになる。Ｐ２Ｙ12活性化は、血小板分泌および血小板凝集の安定化に必要である（非特許文献４、５）。
【０００９】
ＡＤＰ−依存性血小板凝集に直接的又は間接的に作用する、抗血栓活性を示す合成阻害剤についてのいくつかの報告がある。
【００１０】
経口的に薬理活性を持つチエノピリジン、チクロピジン及びクロピドグレルは、Ｐ２Ｙ12受容体と共有結合的に反応し、そしてインビボで不可逆的な血小板阻害に至る。これらは、また、放射線標識ＡＤＰ受容体アゴニスト、２−メチルチオアデノシン ５’−ジホスファートを血小板と結合させること及び他のＡＤＰ−依存性イベントを阻害する（特許文献６）。
【００１１】
特許文献１では、血小板アデノシンジホスファート受容体アンタゴニストとして薬理活性を持つピペラジン誘導体が開示されている。特許文献２では、血小板凝集阻害において薬理活性をもつピラゾール誘導体が開示されている。
【００１２】
Houille et al.（特許文献３及び４）は、血小板ＡＤＰ受容体の阻害を介する抗血栓剤として有用なピラゾリジンジオン誘導体を開示している。
【００１３】
しかしながら、その血小板ＡＤＰ受容体に対する内因性のＡＤＰの作用に拮抗する有効なＰ２Ｙ１２アンタゴニストであることに加えて、こうしたアンタゴニストは、また、更に有利な特性、例えば、血漿及び肝臓中で安定であること、及びその作動性であれ、拮抗性であれ、所望のものではない他の受容体に対して選択性があることが望ましい。更に、有効であり、そして上述の利点もまた有している、低分子量のＰ２Ｙ１２のアンタゴニストのニーズが継続してして存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ ０２／０９８８５６
【特許文献２】ＥＰ １６９８６２６
【特許文献３】ＷＯ ２００５／０００２８１
【特許文献４】ＷＯ ２００５／００２５７４
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Maffrand, et al, Thromb Haemostas (1988); 59: 225-230
【非特許文献２】Herbert, et al, Arterioscl Thromb (1993), 13: 1171-1179
【非特許文献３】Dangelmaier, et al. Thromb. Haemost. (2001), 85: 341-348
【非特許文献４】Gachet, Thromb. Haemost. (2001), 86, 222-232
【非特許文献５】Andre, et al., J. Clin. Invest., (2003), 112, 398-406
【非特許文献６】Savi, et al., Thromb Haemost. (2000), 84: 891-896
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
この発明は、より優れたＰ２Ｙ１２のアンタゴニスト活性を示し、且つ高い生物学的利用性を有する好ましい薬剤である、新規な式Ｉの化合物を提供することによって上述のニーズを満足させる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
すなわち、この発明は、すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉ；
【化２】
0005504171.tif 000003
｛式中、
Ｅは、
１個の窒素原子及び０、１、２、又は３個までの窒素、硫黄又は酸素から選択される更なるヘテロ原子を含む、３〜１０員のヘテロサイクリック(heterocyclic)残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、単環式、二環式又はスピロ−ヘテロ環であり、且つその窒素原子によって、カルボニル炭素原子と結合しており、そしてここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｄは、
１）１、２、又は３個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子を含む、３〜１５員のヘテロサイクリック残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、単環式又は二環式であり、そしてここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５若しくは６回置換されている］、
２）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５又は６回置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５若しくは６回置換されている］、
又は
４）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５若しくは６回置換されている］であり、
【００１８】
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニレン−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレン−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−ＮＲ１０−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル、又は
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、そして３〜１５個の環炭素原子を含み、そして、１個又はそれより多い環炭素原子は、１、２、３又は４個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、そして、前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており；そしてここで、アルキル残基は、非置換であり、そしてここで前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており；そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2又は−ＯＨによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００１９】
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯｓ−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯt−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２［ここで、ｔは、１又は２である］、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯw−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３［ここで、ｗは、１又は２である］、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｒ２２、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００２０】
Ｚは、
１）−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレ
ン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−
であり、
Ａは、
共有結合、−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキレン、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキレン又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、且つ３〜１５個の環炭素原子を含み、そして、１個又はそれより多い環炭素原子は、窒素、硫黄又は酸素から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子によって置き換えられている］であり、
【００２１】
Ｂは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、そして３〜１５個の環炭素原子を含み、そして、１個又はそれより多い環炭素原子は、１、２、３又は４個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、そしてここでヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており、そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ；又は−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｖは、
単環式又は二環式の３〜１５員のヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００２２】
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、単環式又は二環式であり、そして、３〜１５個の環炭素原子を含み、そして１個又はそれより多い環炭素原子は、１、２、３又は４個の窒素、硫黄又は酸素から選択されるヘテロ原子によって置き換えられおり、ここでヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており；そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、ハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ若しくは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００２３】
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）2、
４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、
５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
６）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
７）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、Ｒ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
８）単環式又は二環式の３〜１５員のヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｒ１は、
水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ２は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
二つの−ＯＲ１０残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されている］を形成していてもよく、
二つの−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されている］を形成していてもよく、
【００２４】
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９［ここで、Ｒ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル（ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）、
ｄ）フェニル（ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）、
ｅ）−ＣＦ3、又は
ｆ）−ＣＨＦ2である］、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン］−Ｒ１３［ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル］−Ｒ１３［ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯs−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯt−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２［ここで、ｔは、１又は２である］、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯw−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３［ここで、ｗは、１又は２である］、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯu−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここで、ｕは、１又は２である］、
２６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
２９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互
いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
３２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００２５】
Ｒ４は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｒ１３であり、
Ｒ１０及びＲ２０は、
互いに独立して、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して、同一又は相異なり、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−Ｏ−Ｒ１７、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここで、ｔは、１又は２である］、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
７）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アルキレン及びアリールは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている］、又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、アルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている］であるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって４、５、６、７又は８員の単環式ヘテロサイクリック環［この環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ又は二つの同一又は相異なる環ヘテロ原子を含んでいてもよく、そしてここで前記環は、非置換であるか、又は、環原子の数に応じて、Ｒ１３によって１、２、３若しくは４回置換されている］を形成し、
【００２６】
Ｒ１３は、
ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここで、ｕは、１又は２である］、−ＳＯr−Ｒ１０［ここで、ｒは、１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここで、ｖは、１又は２である］、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｒ２２であり、
Ｒ１４は、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１８、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１８）−Ｒ２１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、又は−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル［ここで、Ｒ１８及びＲ２１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである］であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、
互いに独立して、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［この−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１０によって一、二若しくは三置換されている］を形成し、
Ｒ１７は、
水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又は−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキル環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＲ１０によって、１、２若しくは３回置換されている］であり、そして
【００２７】
Ｒ２２は、
次の羅列
【化３】
0005504171.tif 000004
［ここで、Ｍｅは、メチルである］からの残基である｝
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００２８】
２）この発明は、また、式Ｉにおいて、
Ｅは、
アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２−ジアザパン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソキオサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、テトラヒドロピリジン、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、１，４，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、１，２，４−トリアジナン及び１，３，５−トリアジナン［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そして前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］から選択される３〜１０員のヘテロサイクリック残基であり、
【００２９】
Ｄは、
１）アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニル［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５又は６回置換されている］から選択される３〜１５員のヘテロサイクリック残基、
２）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルから選択され、前記アリール残基は、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５若しくは６回置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５若しくは６回置換されている］、又は
４）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５若しくは６回置換されている］であり、
【００３０】
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニレン−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレン−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−ＮＲ１０−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル、又は
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、前記ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており；そしてここで、アルキル残基は、非置換であり、そして、ここで前記ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている；そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2又は−ＯＨによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり；
【００３１】
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯs−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯt−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２［ここで、ｔは、１又は２である］、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯw−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３［ここで、ｗは、１又は２である］、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００３２】
Ｚは、
１）−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−であり、
Ａは、
共有結合、−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキレン、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキレン又は−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りである］であり、
Ｂは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており、そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2又は−ＯＨによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００３３】
Ｖは、
単環式又は二環式の３〜１５員のヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、
３）−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ヘテロシクリル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されており；そしてここで、アルキル残基は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2、−ＯＨ；若しくは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＮＨ2若しくは−ＯＨによって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている）によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）2、
４）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１２、
５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
６）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
７）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
８）単環式又は二環式の３〜１５員のヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００３４】
Ｒ１は、
水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ２は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
二つの−ＯＲ１０残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３又は４回置換されるている］を形成していてもよく、
二つの−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されている］を形成していてもよく、
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９
［ここで、Ｒ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
ｄ）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
ｅ）−ＣＦ3、又は
ｆ）−ＣＨＦ2である］、
７）−ＮＯ2、
８）−ＣＮ、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−ＣＨ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキレン−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７［ここで、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレンは、非置換であるか、又はＲ１５によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン］−Ｒ１３［ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル］−Ｒ１３［ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
１８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
２１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｓ−Ｒ１０、
２２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯs−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
２３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯt−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２［ここで、ｔは、１又は２である］、
２４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯw−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３［ここで、ｗは、１又は２である］、
２５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯu−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０［ここで、ｕは、１又は２である］、
２６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
２７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
２８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテ
ロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
２９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アリールは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３よって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
３２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００３５】
Ｒ４は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｒ１３であり、
Ｒ１０は、
水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、そして
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、Ｒ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−Ｏ−Ｒ１７、
４）−ＳＯt−Ｒ１０［ここで、ｔは、１又は２である］、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
７）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール［ここで、アルキレン及びアリールは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている］、又は
８）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、アルキレン及びヘテロシクリルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって一、二若しくは三置換されている］であるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン、１，２−ジアザパン、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソキオサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、１，２，４−トリアジナン及び１，３，５−トリアジナンから選択されるヘテロサイクリック環［そしてここで、前記環は、非置換であるか、又はＲ１３によって、環原子の数に応じて１、２、３若しくは４回置換されている］を形成し、
【００３６】
Ｒ１３は、
ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル−、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル−、−Ｏ−ＣＦ3、−Ｓｉ−（ＣＨ3）3、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｓ（Ｏ）u−Ｒ１０［ここで、ｕは、１又は２である］、−ＳＯr−Ｒ１０［ここで、ｒは、１又は２である］、−Ｓ（Ｏ）v−Ｎ（Ｒ１０）−Ｒ２０［ここで、ｖは、１又は２である］、
−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルコキシ−フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｒ１５，Ｒ１６）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１７、−Ｏ−Ｒ１５、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０であり、
Ｒ１４は、
ハロゲン、−ＯＨ、＝Ｏ、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｓ−Ｒ１８、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ１８）−Ｒ２１、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル、−Ｎ（Ｒ１８）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−［（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル］2、−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル、又は−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル［ここで、Ｒ１８及びＲ２１は、互いに独立して、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルである］であり、
Ｒ１５及びＲ１６は、
互いに独立して、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであるか、又はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［この−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１０によって、一、二若しくは三置換されている］を形成し、
Ｒ１７は、
水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、又は−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキル環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル若しくはＲ１０によって、１、２、若しくは３回置換されている］であり、そして
Ｒ２０は、
水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−ＯＨ、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００３７】
３）この発明は、また、式Ｉにおいて、
Ｅは、
アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、イミダゾリジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選択される３〜１０員のヘテロサイクリック残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そしてここで前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００３８】
Ｄは、
１）アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、１，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルから選択される３〜１５員のヘテロサイクリック残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ４によって１、２、３、４、５又は６回置換されている］、
２）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２又は３回置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２又は３回置換されている］、又は
４）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ４によって１、２又は３回置換されている］であり、
【００３９】
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、又は
７）−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル−［ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、又は
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここで、フェニルは非置換であるか、Ｒ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｚ−Ａ−Ｂは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−［ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子と結合する］から選択される残基を形成し、
Ｖは、
アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択されるヘテロシクリルであり、そして、このヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって、互いに独立して一若しくは二置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−であり、
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、Ｒ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
４）−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００４０】
Ｒ１は、
水素原子であり、
Ｒ２は、
水素原子であり、
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１９
［ここで、Ｒ１９は、
ａ）水素原子、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
ｄ）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
ｅ）−ＣＦ3、又は
ｆ）−ＣＨＦ2である］、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯs−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
【００４１】
Ｒ４は、
水素原子又はハロゲンであり、
Ｒ１０は、
水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている］、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［そしてここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン、又はピロリジンから選択されるヘテロサイクリック環［ここで、前記環は、非置換であるか、又はＲ１３によって、環原子の数に応じて１、２、３若しくは４回置換されている］を形成し、
Ｒ１３は、
ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又は−（Ｃ1−Ｃ3）−フ
ルオロアルキルであり、そして
Ｒ１４は、
ハロゲン、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである、すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００４２】
４）この発明は、また、式Ｉにおいて、
Ｅは、
アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン又はピロリジンから選択される３〜１０員のヘテロサイクリック残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、その窒素原子によってカルボニル炭素原子と結合し、そしてここで前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている］であり、
Ｄは、
フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ４によって、１回若しくは２回置換されている］であり、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−又は
７）−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル−［ここで、前記ヘテロシクリルは、アゼチジニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラゾリル又はチエニルから選択され、そして非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり；
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、又は
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｚ−Ａ−Ｂは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−［ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子と結合する］から選択される残基を形成し、
Ｖは、
アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル又はピロリジニルから選択されるヘテロシクリルであり、そしてこのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１４によって、互いに独立して、一若しくは二置換されており、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−であり、
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
４）−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｒ１及びＲ２は、
それぞれ、水素原子であり、
【００４３】
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）ハロゲン、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＯＨ、
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
９）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＳＯs−Ｒ１１［ここで、ｓは、１又は２である］、
１３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって、互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
１４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、上記に定義されている通りであり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｒ４は、
水素原子又はハロゲンであり、
Ｒ１０は、
水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている］、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、アルキレン及びシクロアルキルは、互いに独立して、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン又はピロリジンから選択されるヘテロサイクリック環を形成し、そしてここで、前記環は、非置換であるか、又はＲ１３によって、環原子の数に応じて、１、２、３若しくは４回置換されており、
Ｒ１３は、
ハロゲン、−ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｓ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルコキシ又は−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキルであり、そして
Ｒ１４は、
−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００４４】
５）この発明は、また、式Ｉにおいて、
Ｅは、
アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、イミダゾリジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選択されるヘテロサイクリック残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｄは、
フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ４によって１若しくは２回置換されている］であり、
Ｑは、
１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｏ−又は
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−であり、
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−フェニル、
４）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−インダニル、
５）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又は
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−モルホリニルであり、
Ｚ−Ａ−Ｂは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−［ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子と結合する］から選択される残基を形成し、
Ｖは、
ピペラジニルであり、
ＧおよびＭは、
一緒になって−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキルを形成し、又は
Ｇは、直接結合であり、そしてＭは、フェニル残基であり、
【００４５】
Ｒ１は、
水素原子であり、
Ｒ２は、互いに独立して、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］から選択されるか、又は
二つの−ＯＲ１０残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３又は４回置換されている］を形成していてもよく、
二つの−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されている］を形成していてもよく、
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ、
７）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
８）−ＣＮ、
９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１３）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１４）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１７）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
１９）フェニル又は
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−テトラゾリル又はチアゾリルから選択される］であり、
【００４６】
Ｒ４は、
互いに独立して、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｒ１３
から選択され、
Ｒ１０は、
水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して、同一又は相異なって、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン又はモルホリンから選択される４〜８員の単環式ヘテロサイクリック環を形成し、
Ｒ１３は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−  Ｒ１０又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００４７】
６）この発明は、また、式Ｉにおいて、
Ｅは、
アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，４−ジアゼパン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、イミダゾリジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン又はトリアザ−スピロオクタンから選択されるヘテロサイクリック残基［ここで、前記ヘテロサイクリック残基は、非置換であるか、又はＲ３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］であり、
Ｄは、
フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ４によって１若しくは２回置換されている］であり、
Ｑは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−、
４）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、
５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−又は
６）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキレン−ＳＯ2−であり、
Ｊは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｎ（Ｒ１０）−ＳＯ2−Ｒ１０、
５）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−フェニル、
６）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−インダニル、
７）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル［ここで、シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって、互いに独立して、一若しくは二置換されている］、又は
８）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、ヘテロシクリルは、テトラヒドロフラン、モルホリン又はオキセタンから選択される残基であり、そして非置換であるか、又はＲ１３によって一置換されている］であり、
【００４８】
Ｚ−Ａ−Ｂは、
カルボニル炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−［ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子と結合する］から選択される残基を形成し、
Ｖは、
ピペラジニルであり、
Ｇは、
１）共有結合、
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−、又は
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−であり、
Ｍは、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル［ここで、前記シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲ１４によって一置換されている］、
４）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１４によって一置換されている］、又は
５）ピロリジンであり
Ｒ１は、
水素原子であり、
Ｒ２は、
互いに独立して、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、又は
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］から選択されるか、又は
二つの−ＯＲ１０残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３又は４回置換されている］を形成していてもよく、
二つの−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル環［この環は、非置換であるか、又はＲ１３によって１、２、３若しくは４回置換されている］を形成していてもよく、
【００４９】
Ｒ３は、
１）水素原子、
２）Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ、
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
４）＝Ｏ、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−ＯＨ、
７）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
８）−ＣＮ、
９）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１０）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、
１１）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１２）−（Ｃ0−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１３）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１２、
１４）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１３、
１５）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、
１６）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１７）−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ2）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
１８）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
１９）フェニル又は
２０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル［ここで、−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、フラニル、モルホリニル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１Ｈ−テトラゾリル又はチアゾリルから選択され、そしてここで、−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリルは、非置換であるか、又はＲ１３によって一置換されている］であり、
Ｒ４は、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル［ここで、アルキルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０、
４）ハロゲン、
５）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル、
６）フェニル［ここで、フェニルは、非置換であるか、又はＲ１３によって互いに独立して、一、二若しくは三置換されている］、又は
７）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｒ１３であり、
Ｒ１０は、
水素原子、−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、
互いに独立して同一又は相異なって、
１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル又は
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又は
Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピペリジン、ピロリジン又はモルホリンから選択される４〜８員の単環式ヘテロサイクリック環を形成し、そして
Ｒ１３は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、フェニル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１０又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、そして
Ｒ１４は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシである、
すべての立体異性体形態及びその任意の比率の混合物を包含する、式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩に関する。
【００５０】
アルキルという用語は、本明細書中で使用されている場合、炭化水素残基であり、これは直線、例えば、直鎖、又は分枝状でありうる。“−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル”又は“−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレン”の例は、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含むアルキル残基であり、メチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘキシレン、ヘプチル又はオクチルであり、こうした残基のすべてのｎ−異性体には、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、第三級−ペンチル、第二級−ブチルがある。“−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキル”又は“−（Ｃ0−Ｃ8）−アルキレン”という用語は、−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキル又は−（Ｃ1−Ｃ8）−アルキレンの場合に定義されている１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含んでいるそれぞれの炭化水素残基であり、そして“−Ｃ0−アルキル”又は“−Ｃ0−アルキレン”という用語は、共有結合をそれぞれ意味しているものと理解される。
【００５１】
“−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニル”又は“−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニレン”という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含んでいるアルキル残基を意味しているものと理解され、ここで前記アルキル残基は、鎖の長さに応じて１、２又は３個の二重結合を含む。こうした残基の例には、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルのような残基がある。
【００５２】
“−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニル”又は“−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレン”という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含んでいるアルキル残基を意味しているものと理解され、ここで前記アルキル残基は、鎖の長さに応じて、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルのように、１、２又は３個の三重結合を含む。
【００５３】
“−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのような３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を含んでいるシクロアルキル残基を意味するものと理解される。
【００５４】
“６〜１４員のアリール”又は“−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール”という用語は、環に６〜１４個の炭素原子を含んでいる単環又は二環式芳香族炭化水素ラジカルを意味するものと理解される。実例としては、フェニル、ナフチル、例えば、１−ナフチル及び２−ナフチル、ビフェニリル、例えば、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル及び４−ビフェニリル、インダニル、アントリル又はフルオレニルがある。ビフェニリルラジカル、ナフチルラジカル及び、特に、フェニルラジカルが好ましいアリールラジカルである。
【００５５】
“１、２、３又は４個までのヘテロ原子を含む３〜７員のサイクリック残基”という用語は、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、１，４ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジヒドロイミダゾロン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、１，３−ジオキソレン、１，３−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサチオラン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾロン、オキサゾール、［１，３，４］オキサチアジナン ３，３−ジオキシド、オキサジリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピリミジン−２，４−ジオン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジンチアジアゾール、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシドチオピラン、１，２，３−トリアジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾールのような化合物であるヘテロサイクル（ヘテロ環（heterocycle））の構造を意味する。
【００５６】
“単環式又は二環式の３〜１５員のヘテロシクリル”又は“−（Ｃ3−Ｃ15）−ヘテロシクリル”という用語は、３〜１５個の環炭素原子の中で一つ又はそれより多くが、窒素、酸素又は硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている、ヘテロサイクルを意味し、例えば、アクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザ−ビシクロヘプタニル、アザ−ビシクロヘキサニル、アザ−ビシクロオクタニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザスピロデカニル、アザ−スピロヘプタニル、アザ−スピロヘキサニル、アザ−スピロオクタニル、アザ−スピロペンタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル（benztriazolyl）、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロ−キノリニル、ジアザ−ビシクロヘキサニル、ジアザ−ビシクロヘプタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、１，２−ジアザパニル、ジアザ−スピロヘキサニル、ジアザ−スピロオクタニル、ジアザ−スピロペンタニル、ジアザ−スピロヘプタニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、ジヒドロアゼピニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、ジヒドロ−オキサゼピニル、４，５−ジヒドロオキサゾリニル、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾリル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソレニル、３，３−ジオキソ［１，３，４］オキサチアジニル、６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２−オキサ−チエパニル、１，２−オキサチオラニル、１，４−オキサゼパニル、オキサゼピニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、��，４−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、１Ｈ−ピロロピリジニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、１，２−チアジニル、１，３−チアジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアザ−スピロオクタニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルがある。
【００５７】
“Ｅは、１個の窒素原子及び窒素、硫黄又は酸素から選択される０、１、２、又は３個までの更なるヘテロ原子を含む３〜１０員のヘテロサイクリック残基である［ここで、前記へテロサイクリック残基は、単環式、二環式又はスピロ−ヘテロサイクルである］”という用語は、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−ビシクロオクタン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、デカヒドロ−キノリン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−ビシクロヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，２−ジアザパン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロオクタン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロヘプタン、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、ジヒドロ−ピリダジン、ジヒドロ−オキサゼピン、４，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキノリン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール、１，４−オキサゼパン、オキサゼピン、１，２−オキサ−チエパン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ−アゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロ−ピリダジン、４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、１，４，６，７−テトラヒドロ−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアザ−スピロオクタン、トリアゼパン、１，２，４−トリアジナン及び１，３，５−トリアジナンのような化合物であるヘテロサイクルの構造を意味する。
【００５８】
“Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員の単環式ヘテロサイクリック環［この環は、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ又は二つの同一又は相異なる環へテロ原子を含んでいてもよい］を形成していてもよい”という用語は、アザ−ビシクロヘプタン、アザ−ビシクロヘキサン、アザ−スピロヘプタン、アザ−スピロヘキサン、アザ−スピロオクタン、アザ−スピロペンタン、アゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジアザ−ビシクロヘプタン、ジアザ−ビシクロヘキサン、ジアザ−スピロヘプタン、ジアザ−スピロヘキサン、ジアザ−スピロペンタン、ジアザ−スピロオクタン１，２−ジアザパン、１，３−ジアゼパン、１，４−ジアゼパン、１，２−ジアゼピン、１，３−ジアゼピン、１，４−ジアゼピン、ジヒドロアゼピン、ジヒドロ−オキサゼピン、ジヒドロ−ピリダジン、ジオキサゾール、ヘキサヒドロ−ピリダジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、１，４−オキサゼパン、１，２−オキサ−チエパン、オキサゼピン、１，２−オキサジン、１，３−オキサジン、１，４−オキサジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロ−アゼピン、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、１，２−チアジン、１，３−チアジン、１，４−チアジン、１，３−チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエタン、チオモルホリン、トリアゼパン、１，２，４−トリアジナン及び１，３，５−トリアジナンのような化合物であるヘテロサイクルの構造を意味する。
【００５９】
“−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキル”という用語は、１〜３個の炭素原子から成る、一部又は全部、フッ素化されたアルキル残基であり、例えば、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ2、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ2、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨ2Ｆ、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦ2又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨ2Ｆのような残基である。
【００６０】
“−（Ｃ1−Ｃ3）−フルオロアルキレン”という用語は、一部又は全部、フッ素化されたアルキレン残基であり、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨＦ、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−ＣＦ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨＦ−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＦ2−ＣＨ2−ＣＨＦ−、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−、又は−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＨＦのような残基から導かれうる１〜３個の炭素原子から成る残基である。
【００６１】
“二つの−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員のシクロアルキル環を形成していてもよい”という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような残基を意味する。
【００６２】
“二つの−ＯＲ１０残基が隣接する原子と結合する場合は、それらは、それらが結合している原子と一緒になって５又は６員の環を形成していてもよい”という用語は、１，３−ジオキソール環及び２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシン環のような構造を意味する。
【００６３】
“Ｚ−Ａ−Ｂは、カルボニル炭素原子と一緒になって、−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−［ここで、前記残基は、酸素原子を介してピラゾール残基と結合し、そしてカルボニル炭素原子によってＥの窒素原子と結合する］から選択される残基を形成する”は、次の式Ｉ：
【化４】
0005504171.tif 000005
の構造を意味する。
【００６４】
−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−という用語は、次の構造式：
【化５】
0005504171.tif 000006
［式中、酸素原子は、ピラゾール残基と共有結合し、そしてカルボニル炭素原子は、残基Ｅの窒素原子と共有結合する］
を有する残基である。
【００６５】
−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｃ（Ｏ）−という用語は、次の構造式：
【化６】
0005504171.tif 000007
［式中、酸素原子は、ピラゾール残基と共有結合し、そしてカルボニル炭素原子は、残基Ｅの窒素原子と共有結合する］
を有する残基である。
【００６６】
−Ｏ−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（Ｏ）−という用語は、次の構造式：
【化７】
0005504171.tif 000008
［式中、酸素  原子は、ピラゾール残基と共有結合し、そしてカルボニル炭素原子は、残基Ｅの窒素原子と共有結合する］
を有する残基である。
【００６７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００６８】
式Ｉの化合物中に存在する光学的に活性な炭素原子は、互いに独立して、Ｒ配置又はＳ配置を有しうる。式Ｉの化合物は、純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態で、又はエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で、例えば、ラセミ体の形態で存在しうる。この発明は、純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物並びに純粋なジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物に関する。本発明は、式Ｉの二つ又は二つより多い立体異性体の混合物を含んでなり、そして混合物においてすべての比率の立体異性体を含んでなる。式Ｉの化合物がＥ異性体又はＺ異性体（すなわち、シス異性体又はトランス異性体）として存在しうる場合は、本発明は、純粋なＥ異性体および純粋なＺ異性体の両方に関連し、そしてすべての比率のＥ／Ｚ混合物に関連する。本発明は、また、式Ｉの化合物のすべての互変異性体形態を含んでなる。
【００６９】
Ｅ／Ｚ異性体を含むジアステレオマーは、例えば、クロマトグラフィーによって、個々の異性体に分離することができる。ラセミ体は、通例の方法、例えば、キラル相クロマトグラフィーによって、又は分割、例えば、光学的に活性な酸又は塩基を加えて得られたジアステレオマー塩の結晶化によって二つのエナンチオマーに分離することができる。式Ｉの立体化学的に均一な化合物は、また、立体化学的に均一な出発物質を用いるか、又は立体選択的反応を用いることによって得ることができる。
【００７０】
式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩は、生理学的に許容される、特に薬学的に利用可能な塩である非毒性塩である。酸基（例えば、カルボキシル基ＣＯＯＨ）を含む式Ｉの化合物のこうした塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩のようなアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び、また、生理学的に許容されるテトラメチルアンモニウム又はテトラエチルアンモニウムのような第四級アンモニウムイオンとの塩、及びアンモニア及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような生理学的に許容される有機アミンとの酸付加塩がある。式Ｉの化合物中に含まれている塩基性基、例えば、アミノ基又はグアニジノ基は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸又はリン酸のような無機酸との塩、又はギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸及びスルホン酸と酸付加塩を形成する。同時に塩基性基と酸性基（例えば、グアニジノ基とカルボキシル基）を含む式Ｉの化合物は、また、この発明中に同様に含まれる双性イオン（ベタイン類）として存在することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物の塩は、当技術分野の当業者に知られている通例の方法によって、例えば、溶媒又は分散剤中で式Ｉの化合物を無機又は有機の酸又は塩基と結合させることによるか、あるいは、陽イオン交換又は陰イオン交換によって他の塩から得ることができる。この発明は、また、低い生理学的許容性のために、直接的には医薬使用に適していないが、例えば、式Ｉの化合物を更なる化学的改変を行うための中間体として、あるいは、生理学的に許容される塩の調製のための出発物質として適している式Ｉの化合物の塩をすべて含む。
【００７２】
この発明は、更に、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物又はアルコールとの付加物）すべてを含む。
【００７３】
本発明は、また、式Ｉの化合物の誘導体及び改変体、例えば、プロドラッグ、保護された形態及び他の生理学的に許容される誘導体、並びに式Ｉの化合物の活性な代謝物を含む。本発明は、特に、式Ｉの化合物のプロドラッグ、及び保護された形態に関連し、これは、生理学的状態のもとで式Ｉの化合物に変換することができる。式Ｉの化合物の適切なプロドラッグ、すなわち、所望の様態、例えば、溶解性、生物学的利用性又は作用持続期間に関して改善されている特性を有している式Ｉの化合物の化学的に改変された誘導体は、当技術分野の当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は、例えば、Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996) 115-130; 又は H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443; 又は Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, B. Testa, J. M. Mayer, Wiley-VCH, 2003［これらはすべて、引用により本明細書中に組み込まれる］のような標準的な文献中に見出される。式Ｉの化合物の適切なプロドラッグは、殊にアミノ基及びグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有の基のアシルプロドラッグおよびカルバマートプロドラッグであり、そして、また、式Ｉの化合物中に存在しうるカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグ及びカルバマートプロドラッグでは、一つ又はそれより多い、例えば、こうした基の窒素原子に接している一つ又は二つの水素原子がアシル基又はカルバマート、好ましくは、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルオキシカルボニル基で置き換えられる。アシルプロドラッグ及びカルバマートプロドラッグの場合の適切なアシル基及びカルバマート基は、例えば、基Ｒp1−ＣＯ−及びＲp2Ｏ−ＣＯ−［ここで、Ｒp1は、水素、（Ｃ1−Ｃ18）−アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール、ｈｅｔ−、（Ｃ6−Ｃ14）−アリール−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−又はｈｅｔ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル−であり、そしてここでＲp2は、水素をい除いてＲp1の場合に示されている意味を有する］である。
【００７４】
また、好ましい式Ｉの化合物のすべてに関して、それらの立体異性体形態及び任意の比率のその混合物のすべて、及びその生理学的に許容される塩は、明確に、この発明の主題であり、並びにそれらのプロドラッグもこの発明の主題である。同様に、また好ましい式Ｉの化合物のすべてにおいて、分子中に１回より多く存在している残基は、すべて互いに独立しており、そして同一又は相異なりうる。
【００７５】
この式Ｉの化合物は、当技術分野の当業者によってそれ自体よく知られており、そして理解されている手順及び技法を利用することによって製造することができる。式Ｉの化合物の製造において適用されうる一般的な合成手順において使用する出発物質又は基幹化合物（building block）は、当技術分野における当業者に容易に入手可能である。多くの場合、それらは商業的に入手可能であるか、又は文献中に記載されてきている。そうでない場合は、それらは文献中に記載されている手順に準じて容易に利用できる前駆体化合物から製造するか、又は  この出願中に記載されている手順若しくはそれに準じる手順によって製造することができる。
【００７６】
一般に、式Ｉの化合物は、式Ｉから逆合成的に誘導することができる二つ又はそれより多いフラグメントを結合させることによって、例えば、収束的合成の過程で製造することができる。より詳細には、適切に置換されている出発ピラゾール誘導体を、式Ｉの化合物の製造においてビルディングブロックとして用いる。商業上入手可能でない場合は、こうしたピラゾール誘導体は、ピラゾール環系の形成の場合のよく知られている標準的手順によって製造することができる。適切な前駆体分子を選択することによって、こうしたピラゾール合成では、所望の置換基パターンを有する式Ｉの分子に最終的に到達するために化学的に改変できる、ピラゾール系の様々な位置に様々な置換基の導入を可能にする。ピラゾール化学及びその製造のための合成手順に関する非常に多くの詳細及び文献参照が見出だされうるが、広範囲なレビューの一つとしては次のものがある、J. Eiguero in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”; Eds. A. Katritzky, Ch. Rees, E. Scriven; Elsevier 1996, Vol. 3; K. Kirschke in Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany 1994, Vol. E8b Hetarene; T. Nagai et al. Org. Prep. Proced. Int. (1993), 25, 403; M. Elnagdi et al. Heterocycles (1985) 23, 3121; K. Makino et al. J. Heterocycl. Chem. (1998) 35, 489; K. Makino et al. J. Heteterocycl. Chem. (1999) 36, 321。
【００７７】
出発ピラゾール誘導体が、商業上入手可能でなく、そして合成されなければならない場合には、このことは、例えば、上記に言及されているよく知られているピラゾール合成に従って行うことができる。この発明の実施態様の場合に特に関心のある次の手順において、列挙され、簡潔に言及されているが、しかしながら、それらは、広範囲に文献中で検討されている標準的な手順であり、そして当技術分野の当業者によく知られている。必ずしも常に明確に示されてはいないが、特定の場合には、位置異性体は、下記に言及されている反応の合成の間に起こるであろう。それにもかかわらず、こうした位置異性体の混合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような現代分離技法によって分離することが可能である。
【００７８】
１）N. Kudo et al. Chem. Pharm. Bull. (1999) 47, 857。
【化８】
0005504171.tif 000009
【００７９】
２）A. Padwa, J. Heterocycl. Chem. (1987) 24, 1225。
【化９】
0005504171.tif 000010
【００８０】
３）N. K. Markova et al., Zh. Org. Khim. (1983) 19, 2281。
【化１０】
0005504171.tif 000011
【００８１】
４）P. Bravo et al., Tetrahedron (1994) 50, 8827。
【化１１】
0005504171.tif 000012
【００８２】
５）M. A. Martins et al., Synthesis (1995) 12, 1491。
【化１２】
0005504171.tif 000013
【００８３】
６）R. G. Jones et al., J. Org. Chem. (1955) 20, 1342。
【化１３】
0005504171.tif 000014
【００８４】
７）W. T. Ashton et al., J. Heterocycl. Chem. (1993) 30, 307。
【化１４】
0005504171.tif 000015
【００８５】
８）K. I. Bookermilburn, Synlett, (1992) 327。
【化１５】
0005504171.tif 000016
【００８６】
９）F. Farina et al., Heterocycles (1989) 29, 967。
【化１６】
0005504171.tif 000017
【００８７】
１０）T. Haque et al., J. Med. Chem. (2002) 4669。
【化１７】
0005504171.tif 000018
【００８８】
１１）H. V. Patel, Synth. Commun. (1991) 21, 1583。
【化１８】
0005504171.tif 000019
【００８９】
１２）F. Farina et al., Heterocycles (1989) 29, 967。
【化１９】
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【００９０】
１３）R. Huisgen et al., J. Am. Chem. Soc. (1979) 101, 3647。
【化２０】
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１４）W. Sucrow et al., Angew. Chem., Int. Ed. (1975) 14, 560。
【化２１】
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【００９２】
１５）C. Baldoli et al., J. Heterocycl. Chem. (1989) , 26, 241。
【化２２】
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【００９３】
１６）G. M. Pilling et al., Tetrahedron Lett. (1988) 29, 1341。
【化２３】
0005504171.tif 000024
【００９４】
１７）D. Sauer et al., J. Org. Chem. (1990) 55, 5535。
【化２４】
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【００９５】
１８）K. Washizuka et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40, 8849。
【化２５】
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【００９６】
１９）F. Foti et al., Tetrahedron Lett. (1999) 40, 2605。
【化２６】
0005504171.tif 000027
【００９７】
２０）M. Martins et al., Synthesis (2003) 15, 2353。
【化２７】
0005504171.tif 000028
【００９８】
２１）J. Nef, Liebigs Ann. Chem. (1893) 276, 231。
【化２８】
0005504171.tif 000029
【００９９】
２２）Leighton, J. Am. Chem. Soc. (1898) 20, 677。
【化２９】
0005504171.tif 000030
【０１００】
２３）H. Ochi et al., Chem. Pham. Bull. (1983) 31, 1228。
【化３０】
0005504171.tif 000031
【０１０１】
出発物質の置換基により、いくつかのピラゾール合成では位置異性体の混合物が得られうる可能性があるが、しかしながら、これらは、例えば、分取ＨＰＬＣのような現代の分離手法によって分離することができる。
【０１０２】
更に、式Ｉ中のピラゾール環系での所望の置換基を得るために、ピラゾール合成の間、環系に導入される官能基は、化学的に修飾することができる。殊に、ピラゾール環系上に存在する置換基は、様々な反応によって修飾することができ、すなわち、所望の残基を得ることができる。例えば、４−位に水素原子を持っているピラゾールは、また、鹸化そして引き続いて該当する位置にエステル基を持っているピラゾールの脱カルボキシル化によって得ることができる。加えて、３−位、４−位及び５−位のカルボン酸基および酢酸基は、カルボン酸の鎖延長のための通例の反応によってそのホモログに変換することができる。ハロゲン原子は、例えば、次の文献中に記載されているような手順によって、３−位、４−位及び５−位に導入することができる。ピラゾールをフッ素化する場合は、Ｎ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフラートが、選択試薬である（T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. Tomita, J. Am. Chem. Soc. (1990) 112, 8563 see also K. Manko et al., J. Fluorine Chem. (1988) 39, 435; R. Storer et al. Nucleosides Nucleotides (1999) 18; 203）。しかしながら、他の適切なフッ素化剤も、また、適宜使用することもできる。ピラゾールのクロル化、ブロム化又はヨード化は、元素ハロゲンとの反応によるか、又はＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳ及び当技術分野の当業者によく知られている多くの他の試薬を使用することによって達成することができる。加えて、適切な手順は、例えば、M. Rodriguez-Franco et al., Tetrahedron Lett. (2001) 42, 863; J. Pawlas et al., J. Org. Chem. (2000) 65, 9001; Y. Huang et al., Org Lett (2000) 2, 2833; W. Holzer et al., J. Heterocycl. Chem. (1995) 32, 1351; N. Kudo et al., Chem. Pharm. Bull. (1999) 47, 857; G. Auzzi et al., Farmaco, Ed Sci (1979) 34, 743; K. Morimoto et al., J. Heterocycl. Chem. (1997) 34, 537; D. Jeon et al., Synth. Commun. (1998) 28, 2159によって報告されている。
【０１０３】
反応条件、試薬、化学量論および置換パターンによって左右されるが、ハロゲンは、３−位、及び／又は４−位及び／又は５−位に導入される。選択的ハロゲン／金属交換又は選択的水素／金属交換による金属化及びそれに続く広範囲の求電子試薬との反応によって、広範囲の様々な置換基がヘテロサイクリック核に導入される（M. R. Grimmett, Heterocycles (1994) 37, 2087; V. D. Gardner et al., J. Heterocycl. Chem. (1984）, 21, 121; D. Butler et al., J. Org. Chem. (1971) 36, 2542）。とりわけ、該当するピラゾロンは、ハロゲン原子の導入の場合に有用な前駆体でありうる。例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−オールは、例えば、オキシ塩化リンを用いることによって５−クロロ−１Ｈ−ピラゾールに変換することができる。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールは、オキシ臭化リン、三臭化リン又は五臭化リンを用いて同様の標準的手順によって、１Ｈ−ピラゾール−３−オールから得ることができる。ハロゲン、ヒドロキシ基（トリフラート又はノナフラートを介して）又は第一級アミン（ジアゾニウム塩を介して）は、あるいは、ピラゾール構造に存在する該当するスタンナン又はボロン酸に相互変換した後に、パラジウム又はニッケル触媒又は銅塩および例えば、下記に言及されている試薬のような遷移金属によって仲介されて、例えば、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、エーテル類、酸類、アミド類、アミン類、アルキル−又はアリール−基のような様々な他の官能基に変換することができる（F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; or M. Beller, C. Bolm, transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin rans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin rans. I 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108; A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002,  41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209。
【０１０４】
例えば、ニトロ基は、硫化物、亜ジチオン酸塩、複合水素化物のような様々な還元剤を用いるか、あるいは触媒的水素添加によってアミノ基に還元することができる。ニトロ基のアミノ基への還元は、また、式Ｉの化合物の合成の後期に行うこともでき、そしてニトロ基の還元は、また、別の官能基でなされる反応、例えば、シアノ基のような基を硫化水素と反応させる場合、あるいは、一つの基を水素添加する場合と同時に行ってもよい。こうした残基を導入するためには、次いでアミノ基を、アルキル化の標準的な手順［例えば、（置換）アルキルハロゲン化物との反応によるか、又はカルボニル化合物の還元的アミノ化によって］に従って、アシル化の標準的な手順［例えば、酸クロリド、無水物、活性エステル又はその他のような活性化カルボン酸誘導体との反応、又は活性化剤の存在下でカルボン酸との反応によって］に従って、又はスルホニル化の標準的な手順［例えば、スルホニルクロリドとの反応によって］に従って変更することができる。
【０１０５】
ピラゾール核中に存在するエステル基は、加水分解して、該当するカルボン酸にすることができ、これは、次いで活性化の後、標準的な条件の下でアミン又はアルコールと反応させることができる。更にこうしたエステル又は酸基は、多くの標準的な手順によって還元して、該当するアルコールにすることができる。ピラゾールに存在するエーテル基、例えば、ベンジルオキシ基又は他の容易に開裂可能なエーテル基は、開裂してヒドロキシ基を生ぜしめることができ、次いでこれを様々な薬剤、例えば、ヒドロキシ基を他の基に置き換えることが可能であるエーテル化剤又は活性化剤と反応させることができる。硫黄含有基は、同様に反応させることができる。
【０１０６】
様々な反応と並行して、パラレル合成方法を適用することによってピラゾール環系に結合している基Ｒ100又はＲ102を変更するための合成の過程の間中、パラジウム、ニッケル又は銅触媒が非常に有用でありうる。こうした反応は、例えば、F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; 又は M. Beller, C. Bolm, transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem. 2000, 65, 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; S. Buchwald et al., J. Am. Chem Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al., Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et ａｌ．, Org. Lett. 2002, 4, 581中に記載されている。
【０１０７】
官能基の変換のための前に言及した反応は、更に、一般的に、M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 and in treatises like Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 又は“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York, 又は R. C. Larock, “Comprehensive Organic transformations”, Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science, 1996）のような有機化学のテキストブック中に広範に記載されており、これらの中で、反応及び一次資料文献の詳細を見出すことができる。本件の場合、官能基がピラゾール環に結合するという事実によって、特定の場合には、反応条件を具体的に調整することが必要となるか、又は変換反応中で原則として使用することができる様々な試薬から特定の試薬を選択すること、あるいは、さもなければ、所望の変換を達成するために特定の手段（例えば、保護基技術の使用）をとることが必要となるかもしれない。しかしながら、このような場合、適切な反応バリアントおよび反応条件を見出すことは、当技術分野の当業者にとってなんら問題が生じることはない。
【０１０８】
式Ｉの化合物のピラゾール環の５−位で残基に存在し、ピラゾール環の３−位に存在するＣＯＲ102基中の構造エレメントは、上記に概説されている方法を用いて、それ自体、当技術分野の当業者によく知られている手順を用いて下記に概説されている手順のようなパラレル合成方法を用いて連続的な反応工程によって、出発ピラゾール誘導体に導入することができる。
【０１０９】
【化３１】
0005504171.tif 000032
【０１１０】
残基Ｒ102は、例えば、式ＩＩの該当するカルボン酸を式ＨＲ102の化合物と濃縮することによって、式ＩＩの化合物中に導入することができる［ＨＲ102は、式ＩＶのアミンであり、これによって式ＩＩＩの化合物が生じる］。
【０１１１】
【化３２】
0005504171.tif 000033
【０１１２】
従って、得られた式ＩＩＩの化合物は、すでに所望の最終の基、すなわち、基Ｒ102を含むことができ、そしてＲ100は、式Ｉ中で定義されている、それぞれ、式ＶおよびＶＩ
の基でありえ、又は場合により、このようにして得られた式ＩＩＩの化合物中で、残基Ｒ102又は残基Ｒ102及びＲ100は、後でそれぞれ、式Ｖ及びＶＩの残基に変換され、所望の式Ｉの化合物が生じる。
【０１１３】
【化３３】
0005504171.tif 000034
【０１１４】
すなわち、上記を考慮すると、残基Ｒ102及び式ＩＶ中に含まれている残基Ｖ’、Ｇ’、Ｑ’、Ｊ’及びＭ’は、それぞれ、式Ｖの残基の意味を有することができ、又は加えて、式ＩＶの残基では、官能基は、また、後で式Ｖの最終的な基に変換することができる基の形で存在することができ、すなわち、官能基は、前駆体基又は誘導体の形で、例えば、保護形態で存在することができる。式Ｉの化合物の製造の過程では、通例、その後に所望の官能基に変換する前駆体基の形で、それぞれの合成工程中で所望でない反応または副反応を減少又は防止する官能基を導入するか、あるいは、合成問題に適する保護基ストラティジーによって一時的に官能基をブロックすることは、有利であるか、又は必要でありうる。こうしたストラティジーは、当技術分野の当業者によく知られている（例えば、 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, 又はP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照）。前駆体基の例には、シアノ基及びニトロ基がある。このシアノ基は、その後の工程で、カルボン酸誘導体に、又は還元によってアミノメチル基に変換することができる。ニトロ基は、触媒的水素添加のような還元によってアミノ基に変換することができる。保護基は、また、固相の意味を有することができ、そしてこの固相からの開裂は保護基の除去を表す。こうした手法を使用することは、当技術分野の当業者に知られている（Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000）。例えば、フェノール性のヒドロキシ基は、保護基として役立つトリチル−ポリスチレン樹脂に結合することができ、そしてこの分子は、その後の合成ステージでＴＦＡ又は他の酸で処理することによってこの樹脂から開裂される。
【０１１５】
式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中のこの残基Ｒ100は、最終的には、式Ｉの所望の標的分子に存在しうる上記に定義されている式ＶＩの基を示していてもよいし、又は後で式ＶＩの基に変換することができる基を示していてもよい［例えば、式ＶＩの基の前駆体基又は誘導体であり、式ＶＩ中で官能基が保護されている形で存在しているか、又はＲ100が水素、酸素原子又は窒素、又は硫黄原子又はピラゾール環の前述した原子をマスキングする保護基を示していてもよい］。
【０１１６】
同一又は相異なってもよい式ＩＩの化合物中の残基Ｒ101は、例えば、ヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであってもよく、すなわち、式ＩＩの化合物中に存在している基ＣＯＲ101は、例えば、式ＩＩＩの化合物中で基ＣＯＲ102でありうるアルキルエステルのような遊離のカルボン酸又はそのエステルであってもよい。
【０１１７】
基ＣＯＲ101は、また、式ＨＲ102の化合物とアミド形成が可能である、カルボン酸のあらゆる他の活性誘導体であってもよい。この基ＣＯＲ101は、例えば、酸クロリド、置換フェニルエステルのような活性化エステル又はチオエステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アジドまたは混合無水物、例えば、カルボン酸エステル又はスルホン酸との混合無水物でありうる。こうした誘導体は、すべて、標準的な方法によってカルボン酸から製造することができ、そして標準的な条件の下で、式ＨＲ102のアミンと反応することができる。式ＩＩの化合物中で、ＣＯＲ101を代表するカルボン酸基ＣＯＯＨは、例えば、標準的な加水分解の手順によってピラゾール合成中にピラゾール系に導入されるエステル基から得ることができる。
【０１１８】
式Ｉにおいて、基ＣＯＲ102がアミド基である式Ｉの化合物は、アミン類およびＣＯＲ101がカルボン酸基又はそのエステル若しくはチオエステルである式ＩＩの化合物からよく使用されているアミノ化反応によって製造することができる。殊に、アミドの製造の場合には、ＣＯＲ101がカルボン酸基である式ＩＩの化合物は、標準的な条件の下で、ペプチド合成に使用されているよく使用されているカップリング剤によって、アミンである式ＨＲ102の化合物と濃縮することができる。こうしたカップリング剤には、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボニルジアゾール類及び類似の試薬、プロピルホスホン酸無水物（propylphosphonic anhydride）、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフフオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐｙｂｒｏｐ）及び他の多くのものがある。カルボン酸官能性の活性化が、また、行われうることが好ましく、例えば、カルボン酸基を、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びペンタフルオロフェノールを用いてペンタフルオロフェニルエステルに変換することによるか、又はペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペンタフルオロフェニルカルボナート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル ４−メチルベンゼンスルホナート、ペンタフルオロフェノール−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を用いることによる。例えば、４−ニトロ−フェニルエステル又は２−ニトロ−フェニルエステルのような他のフェニルエステルへの変換によるカルボン酸官能性の活性化は、また、効果的でありうる。この活性化及びそれに続く式ＩＸの基との反応は、通例、不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行われ、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔＢｕエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル又はこうした溶媒の混合物であり、適宜、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリブチルアミン又はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基を加える。
【０１１９】
【化３４】
0005504171.tif 000035
【０１２０】
式Ｉのピラゾール中に存在する式ＶＩの残基、又は式ＩＩ又は式ＩＩＩのピラゾール中に存在する残基Ｒ100、又は式ＶＩ又はＲ100の残基内の官能基が保護された形又は前駆体基の形で存在する残基が、既に先行する工程中、例えば、ピラゾール核の合成中に導入されていない場合は、こうした残基は、例えば、当技術分野の当業者によく知られている標準的なアルキル化手順によってピラゾール系の５−位に導入することができる。こうした反応で使用することができるこの出発ピラゾール誘導体は、５−位に酸素、又は窒素、又は硫黄原子を持っている。上述の原子のアルキル化は、例えば、標準的な条件の下、好ましくは、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ又はＫＯtＢｕのような塩基の存在下で式ＶＩＩ又は式Ｒ100−ＬＧ［ここで、式ＶＩＩの基Ａ’中又はこの場合の基ＬＧに結合している基Ｒ100中の原子は、アルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてＬＧは、脱離基、例えば、塩素、臭素又はヨウ素のようなハロゲン、又はトシルオキシ、メシルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である］のアルキル化化合物（alkylating compound）を用いて行うことができる。こうした標準的な手順は、例えば、M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH,
2001; Houben-Weyl, “Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany, 又は“Organic Reactions”, John Wiley & Sons, New York, 又は R. C. Larock, “Comprehensive Organic transformations”, Wiley-VCH, 2nd ed (1999), B. Trost, I. Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon,1991のような論文中に記載されている。ＬＧは、例えば、また、アルキル化反応を達成するために、光延手順（O. Mitsunobu, Synthesis 1981, 1)のよく知られている条件の下で、又は更に非常に有益な更なる修正された手順(A. Tunoori, D. Dutta, G. Gunda, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 8751; J. Pelletier, S. Kincaid, Tetrahedron Lett. 41 (2000) 797; D. L.Hughes, R. A.Reamer, J. J.Bergan, E. J. J.Grabowski, J. Am. Chem. Soc. 110 (1998) 6487; D. J. Camp, I. D. Jenkins, J. Org. Chem. 54 (1989) 3045; D. Crich, H. Dyker, R. J. Harris, J. Org. Chem. 54 (1989) 257）によって活性化されるヒドロキシ基であってもよい。
【０１２１】
式Ｉのピラゾール中に存在している式ＶＩの残基又は式ＩＩのピラゾール中に存在している残基Ｒ100、又は式ＶＩ又はＲ100の残基内の官能基が保護された形又は前駆体基の形で存在している残基は、例えば、当技術分野の当業者によく知られているピラゾールのアミノ化、エーテル化又はチオエーテル化の従来の文献の手順によってピラゾール系の５−位に導入することができる。こうした反応に有用な適切に置換されているピラゾールは、例えば、ハロゲン、トリフラート、ノナフラート、トシラート、アジド、又はジアゾニウム塩のようなピラゾールの５−位に脱離基を持っている。好ましくは、この反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＨ又はＫＯtＢｕのような塩基の存在下で行われる。所望の変換は、また、ハロゲン、ヒドロキシ基（トリフラート又はノナフラートを介して）又は第一級アミン（ジアゾニウム塩を介して）で達成することができるか、あるいは、ピラゾール構造の５−位に存在する該当するスタンナン又はボロン酸に相互変換した後に、パラジウム又はニッケル触媒又は銅塩および例えば、下記に言及されている試薬のような遷移金属によって仲介されて、例えば、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｃ2Ｆ5、エーテル類、酸類、アミド類、アミン類、アルキル−又はアリール−基のような様々な他の官能基に変換することができる(F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; or M. Beller, C. Bolm, transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem. 1998, 110, 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Tans I, 1999, 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem, 1994, 37, 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; F. Qing et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1997, 3053; S. Buchwald et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727; S. Kang et al. Synlett 2002, 3, 427; S. Buchwald et al. Organic Lett. 2002, 4, 581; T. Fuchikami et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 91; Q. Chen et al. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7689; M. R. Netherton, G. C. Fu, Topics in Organometallic Chemistry 2005, 14, 85-108.). A. F. Littke, G. F. Fu, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176-4211; A. R. Muci, S. L. Buchwald, Topics in Current Chemistry 2002, 219, 131-209）。
【０１２２】
【化３５】
0005504171.tif 000036
【０１２３】
同一又は相異なりうる、式ＶＩＩＩの化合物中の残基Ｒ103は、例えば、ヒドロキシ又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルコキシであってもよく、すなわち、式ＶＩＩＩの残基中に存在している基が、例えば、アルキルエステルのような遊離のカルボン酸基又はそのエステルでありうる。こうした基は、また、式ＩＸの化合物とのアミド結合形成を可能にするカルボン酸基のあらゆる他の活性化された誘導体でありうる。この基ＣＯＲ103は、例えば、アシルクロリド、置換フェニルエステルのような活性化エステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アシルアジド又は混合無水物［例えば、炭酸エステルとの又はスルホン酸との混合無水物］でありうる。こうした誘導体はすべて、標準的な手順によってカルボン酸基から製造することができ、そして、標準的な条件の下、式ＩＸのアミンと反応させることができる。こうしたカップリング剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド類、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボニルジアゾール類及び類似の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−（（シアノ−（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）又はビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）及び次の他の多くのものがある。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Pybrop）。
【０１２４】
カルボン酸官能基の活性化が、また、行われうることが好ましく、例えば、カルボン酸基を、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びペンタフルオロフェノールを用いてペンタフルオロフェニルエステルに変換することによるか、又はペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート、ｔｅｒｔ−ブチルペンタフルオロフェニルカルボナート、ビス（ペンタフルオロフェニル）カルボナート、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル ４−メチルベンゼンスルホナート、ペンタフルオロフェノール−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、オクタフルオロアセトフェノンのような試薬を用いることによる。例えば、４−ニトロ−フェニルエステル又は２−ニトロ−フェニルエステルのような他のフェニルエステルへの変換によるカルボン酸官能基の活性化は、また、効果的でありうる。この活性化及びそれに続く式ＩＸの化合物との反応は、通例、不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行われ、それは、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、シクロヘキサン、ジイソプロピルエーテル、メチルｔＢｕエーテル、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル又はこうした溶媒の混合物であり、適宜、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はトリブチルアミン又はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基を加える。式ＶＩＩＩの残基の中で、ＣＯＲ103を代表するカルボン酸基ＣＯＯＨは、例えば、加水分解又は水素添加のような標準的な脱保護手順によってピラゾール合成中にピラゾール系に導入されるエステル基から得ることができる。ＣＯＲ103がカルボン酸基である式ＶＩＩＩの残基とのアミド結合の形成の場合、それは、標準的な条件の下、ペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬によって、アミンである式ＩＸの化合物と濃縮することができる。
【０１２５】
【化３６】
0005504171.tif 000037
【０１２６】
こうして得られた式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの残基は、既に所望の最終的な基を含むことができ、すなわち、基Ｅ’、Ｚ’、Ａ’、Ｂ’、Ｖ’、Ｇ’及びＭ’は、式Ｉ中で定義されている式Ｖ及びＶＩの基でありうるか、場合により、その後こうして得られた式ＩＩＩの化合物では、残基又は残基Ｒ102及びＲ100は、それぞれ、式Ｖ及びＶＩの残基に変換され、式Ｉの所望の化合物を生ぜしめる。すなわち、その中に含まれている式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ，ＩＸ及びＸの残基は、それぞれ、上記に与えられた式Ｖ及びＶＩの残基の意味を有することができ、又は加えて、式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ及びＸの残基はまた、その後式ＶおよびＶＩの最終的な基に変換されうる基の形で存在することもでき、すなわち、官能基は、前駆体基又は誘導体の形、例えば、保護された形で存在することができる。式Ｉの化合物の製造の過程では、通例、その後に所望の官能基に変換する前駆体基の形で、それぞれの合成工程中で所望でない反応または副反応を減少又は防止する官能基を導入するか、あるいは、合成問題に適する保護基ストラティジーによって一時的に官能基をブロックすることは、有利であるか、又は必要でありうる。こうしたストラティジーは、当技術分野の当業者によく知られている（例えば、 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991, 又はP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme 1994参照）。保護基は、また、固相の意味を有することができ、そしてこの固相からの開裂は保護基の除去を表す。こうした手法を使用することは、当技術分野の当業者に知られている（Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis, New York, Wiley, 2000）。
【０１２７】
上記の変換中に、位置異性体が生じうるが、それにもかかわらず、こうした位置異性体の混合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような現代の分離手法によって分離することができる。
【０１２８】
この発明の化合物は、血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストであり、血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体活性の血小板凝集作用に拮抗する。特に、それらは、Ｐ２Ｙ１２受容体の高度に活性なアンタゴニストである。それらは、活性化又は阻害を所望しない他の受容体の活性を実質的に阻害又は促進しないので、特異的な血小板ＡＤＰ受容体アンタゴニストである。式Ｉの化合物の活性は、例えば、下記に記載されているアッセイ、又は当技術分野の当業者に知られている他のインビトロ、エキソビボ、又はインビボアッセイで決定することができる。例えば、化合物がＰ２Ｙ１２受容体と結合する能力が、Gachet, C. et al., Br. J. Haemotol. (1995), 91, 434-444 and Mills, D. C., Thromb. Haemost (1996), 76, 835-856中に記載されている方法と同様な方法によって決定することができる。Ｐ２Ｙ１２結合親和性に関して、本発明の好ましい実施態様は、記載されているアッセイにおいて決定されているように、Ｐ２Ｙ１２結合親和性に対してＩＣ５０＜１ｍＭを有し、そしてその阻害又は活性化を所望しない（このアンタゴニストと同じ濃度を用いる）、好ましくは血小板凝集及び線維素溶解に関与している他の受容体の活性に実質的に影響を与えない化合物を含んでなる。この化合物が血小板のＡＤＰによって誘発される凝集を阻害する能力は、R. G. Humphries et al., Br. J. Pharm. (1995), Vol. 115, pp. 1110-1116 及び J. F. Mustard et al. Methods in Enzymology, Vol. 169, p. 3 中に記載されている方法と同様な方法及び下記に記載されている方法によって測定することができる。この化合物が、インビボ又はエキソビボで血栓形成を阻害する能力は、J. M. Herbert et al., Cardiovasc. Drug Rev. (1993), 11, 180-198 又は J. D. Folts et al., Circulation (1976), 54, 365中に記載されている方法と同様な方法によって測定することができる。こうしたアッセイの結果によって、本発明化合物は、血小板アデノシンジホスファート受容体の機能的アンタゴニストであり、それ故血小板凝集及び血栓形成を阻害するために有用であることがはっきりと示されている。
【０１２９】
血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグは、血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の活性が、その病態において役割を演じるか、又は好ましくない程度を有し、又はＰ２Ｙ１２受容体を阻害するか、又はその活性を低下させることによって影響が及ぼされうることが好ましく、又はその病態を防止、軽減または治療することに、血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害又はその活性の低下が医師によって所望されている、病態を治療及び予防することに一般的に適している。血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害は、血小板活性、血小板凝集及び血小板脱顆粒に影響を及ぼし、そして血小板脱凝集を促進するので、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグは、一般的に血液血栓形成を減少させることに、又は血小板ＡＤＰ Ｐ２Ｙ１２受容体の活性が、その病態において役割を演じるか、又は好ましくない程度を有し、又はＰ２Ｙ１２受容体を阻害するか、又はその活性を低下させうることによって影響が及ぼされることが好ましい、その病態の防止、軽減または治療することに、又は血小板ＡＤＰＰ２Ｙ１２受容体の阻害又はその活性の低下が医師によって所望されている、病態を治療及び予防することに一般的に適している。従って、この発明の特定の対象は、有効な量の式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグを投与することによる、特に個体における好ましからざる血栓形成の減少又は阻害であり、並びにその医薬製剤である。
【０１３０】
この発明は、また、医薬（pharmaceuticals）（すなわち、薬剤（medicament））として使用するための、式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグ、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するか、又は血小板活性化、血小板凝集及び血小板脱顆粒及び血小板脱凝集の促進、炎症性応答に影響を及ぼす医薬の製造のための式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの使用、又は上記又は下記に言及されている疾患の治療又は予防のための使用、例えば、心臓血管疾患、血栓塞栓疾患又は再狭窄を治療及び予防する医薬の製造のための使用に関する。本発明は、また、Ｐ２Ｙ１２受容体を阻害するか、又は血小板活性、血小板凝集及び血小板脱顆粒に影響を及ぼし、そして血小板脱凝集を促進するか、又は上記又は下記に言及した疾患の治療又は予防、例えば、心臓血管疾患、血栓塞栓疾患又は再狭窄の治療及び予防において使用するための式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの使用、及び前期治療及び予防方法を含むこうした目的を照準とする処置方法に関する。この発明は、また、通例の薬学的に許容される担体、すなわち、一つ又はそれより多い薬学的に許容される担体物質又は賦形剤及び／又は補助的物質若しくは添加剤に加えて、有効な量の少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグを含む医薬製剤（pharmaceutical preparation）（又は医薬組成物（pharmaceutical composition）に関する。
【０１３１】
本発明は、また、異常血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法若しくは経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、一過性脳虚血発作、脳卒中、間欠性跛行、若しくは冠若しくは末梢動脈バイパス移植に関連する急性血管閉塞、血管内腔狭窄、冠状動脈又は静脈血管形成術後の再狭窄、長期の血管透析患者における血管アクセス開存性の維持(maintenance of vascular access patency in long-term hemodialysis patients)、腹部、膝若しくは股関節部の手術後の下肢の静脈に起こる病的血栓形成、腹部、膝若しくは股関節部の手術後の下肢の静脈に起こる病的血栓形成、肺血栓塞栓症の危険性、又は敗血症ショック、特定のウイルス性感染症若しくはがんの間の血管系に起こる全身性播種性血管内コアギュラトパシー（disseminated systemic intravascular coagulatopathy occurring in vascular systems during septic shock）ような疾患状態の処置に関する。
【０１３２】
この発明の化合物は、また、炎症反応を減少させるのに用いることができる。式Ｉの化合物が使用できる処置又は予防の特定の疾患の実例には、冠動脈心臓疾患、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄（例えば、ＰＴＣＡのような血管形成術の後の血管再狭窄）、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全及び播種性血管内凝固障害がある。手術に伴う関連合併症の実例には、深部静脈及び近位静脈血栓のような血栓症があり、これは手術後に起こりうる。
【０１３３】
式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩及びそのプロドラッグは、動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに治療又は予防のための医薬として投与することができる。これらは、これ自体で投与してもよいし、又は互いの混合物、又は医薬製剤の形で投与してもよく、これは、経腸又は非経口投与が可能である。
【０１３４】
この医薬は、経口的、例えば、ピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、被覆錠剤、顆粒、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、シロップ、エマルション、懸濁液又はエアロゾル混合物の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、また、例えば、坐剤の形である直腸的、又は、非経口的、例えば、静脈内、筋肉内又は皮下（注射溶液又は点滴溶液の形で）、マイクロカプセル、インプラント又はロッド（rods）、又は経皮的又は局所的（例えば、軟膏、溶液又はチンキ剤の形で）、または他の方法（例えば、エアゾール又は鼻スプレーの形で）で行われる。
【０１３５】
本発明による医薬製剤は、式Ｉの化合物（compound(s)）及び／又はその（それらの）生理学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体を用いて、それ自体、当技術分野の当業者に知られており、普通の方法で調製される。ピル、錠剤、被覆錠剤及びハードゼラチンカプセルの製造の場合には、例えば、乳糖、とうもろこし澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。ソフトゼラチンカプセル及び座薬の担体には、例えば、油脂、ワックス、半固体体及び液体ポリオール、天然又は硬化油などがある。溶液、例えば、注射用液体、又はエマルションまたはシロップの製造のための好適な担体には、例えば、水、食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、蔗糖、転化糖、ブドウ糖、植物油、などがある。マイクロカプセル、インプラント、又はロッドのための好適な担体には、例えば、グリコール酸及び乳酸の共重合体がある。この医薬製剤は、通例、約０．５％〜９０％（重量）の式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。医薬製剤中の式Ｉの活性成分及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通例、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１３６】
式Ｉの活性成分及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグ及び担体物質に加えて、医薬製剤は、例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、バッファー物質、溶媒、可溶化剤、貯留効果（depot effect）を達成する薬剤、浸透圧を変化させる塩、コーティング剤又は抗酸化剤のような添加物を含むことができる。それらは、また、二つ又はそれより多い式Ｉの化合物及び／又はそれらの生理学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含むことができる。医薬製剤が二つ又はそれより多い式Ｉの化合物を含む場合は、一つ一つの化合物の選択は、医薬製剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを意図することができる。例えば、作用持続時間がより短い高度に強力な化合物は、効力の低い長時間作用型の化合物と組み合わせることができる。式Ｉの化合物中の置換基の選択に関して可能であるフレキシビリティーによって、化合物の生物学的及び物理化学的特性に対する多くの制御が可能となり、すなわち、こうした所望の化合物の選択が可能となる。更に、少なくとも一つの式Ｉの化合物及び／又はその生理学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグに加えて、医薬製剤では、また、一つ又はそれより多い他の治療的に又は予防的に活性な成分を含むことができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物を用いる場合、投与量は、広範な範囲内で変化しうるが、このことは、通常起こりうることであり、医師に知られているところであり、それぞれの個体の場合に、それぞれの状態に合わせることが可能である。これは、例えば、使用される特定の化合物、処置される疾患の性質及び重篤度、投与様式及びスケジュール、又は急性か、又は慢性状態が処置されるのかどうか、又は予防が行われるか否かに左右される。適切な投与量は、医学分野においてよく知られている臨床アプローチを用いて確立することができる。一般に、約７５ｋｇの体重である成人において所望の結果を達成するための一日投与量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれの場合、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）である。一日の投与量は、特に、比較的多量投与の場合、数回、例えば、２、３又は４回の部分投与に分割することができる。通常の通り、個々の挙動（behaviour）次第で、指示された一日の投与量を上方又は下方に逸脱させることが必要でありうる。
【０１３８】
この発明の化合物は、単独又は一つ若しくはそれより多い更なる治療剤と組み合わせて投与することができる。こうした他の薬剤は、抗凝固剤又は凝固阻害剤、他の抗血小板又は血小板阻害剤、あるいは血栓溶解又は線維素溶解剤を含むが、それらには限定されない。
【０１３９】
“組み合わせで投与する(administered in combination)”又は“組み合わせ療法(combination therapy)”とは、この発明の化合物と、一つ又はそれより多い更なる治療剤が、処置されるべき哺乳類に同時に投与されることを意図している。組み合わせて投与される場合は、各成分は、同時でもよいし、又は異なる時点で任意の順番で順に投与してもよい。すなわち、各成分は、分離して投与することができるが、所望の治療効果を提供するように、時間的には十分接近して投与することができる。
【０１４０】
こうした化合物と組み合わせて使用する好適な抗不整脈剤の実例には、次のものが含まれる：クラスＩ薬（例えば、プロパフェノン）；クラスＩＩ薬（例えば、カルバジオール及びプロプラノロール）；クラスＨＩ薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、及びイブチリド）；クラスＩＶ薬（例えば、ジチアゼム、及びベラパミル）；Ｋ＋チャネル開口薬（例えば、ＩＡｃｈ阻害薬）、及びＩｋｕｒ阻害薬（例えば、ＷＯ ０１／４０２３１中に開示されているものなどの化合物）。
【０１４１】
この発明の化合物と組み合わせて使用する好適な降圧剤の実例には、次のものが含まれる：アルファアドレナリンブロッカー；ベータアドレナリンブロッカー；カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、及びミベフラジル）；利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；アンジオテンシンＡＴ−Ｉ受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン、及び米国特許第５，６１２，３５９号及び６，０４３，２６５号中開示されている化合物）；デュアルＥＴ−Ａ／ＡＴ−Ｉアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９中に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤(vasopepsidase inhibitors)（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラート、及びニトレート類（nitrates））；及びβ−ブロッカー（例えば、プロパノロール、ナドロール、又はカルベジロール）。
【０１４２】
この発明の化合物と組み合わせて使用する好適な他の抗血小板剤の実例には、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナック、ドロキシカム、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック（ketorolac-）、メフェナメート（mefenamate）、モルヒネ（morphine）、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スルフィンピラゾン、スリンダク、及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグのような種々の公知の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が含まれるが、これらには限定されない。このＮＳＡＩＤＳの中で、アスピリン（アセチルサルチル酸、すなわちＡＳＡ）及びピロキシカムが好ましい。他の好適な血小板阻害剤には、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａブロッカー（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、インテグレリン）、トロンボキサン−Ａ２−受容体アンタゴニスト（例えば、イフェトロバン）、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害剤、ホスフォジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害剤（例えば、ジピリダモール、シロスタゾール）、及びＰＤＥＶ阻害剤（例えば、シルデナフィル）、プロテアーゼ−活性化受容体１（ＰＡＲ−Ｉ）アンタゴニスト（例えば、ＳＣＨ−５３０３４８、ＳＣＨ−２０３０９９、ＳＣＨ−５２９１５３、及びＳＣＨ−２０５８３１）、及びその薬学的に許容される塩又はプロドラッグが含まれる。
【０１４３】
この発明の化合物と組み合わせて使用する好適な抗凝固剤の実例には、ワーファリン及びヘパリン（エノキサパリン及びダルテパリンのような未分画ヘパリンか、又は任意の商業的に入手可能な低分子量ヘパリン、例えば、ロベノックス（LOVENOXTM）、合成ペンタサッカリド、ヒルジン及びアルガトロバンを含む直接作用トロンビン阻害剤（direct acting thrombin inhibitor）、ＶＩＩａ因子阻害剤、ＩＸａ因子阻害剤、Ｘａ因子阻害剤（例えば、アリクストラ（ArixtraTM））、アピキサバン、リバロキサバン、ＬＹ−５１７７１７、ＤＵ−１７６ｂ、ＤＸ−９０６５ａ、及びＷＯ９８／５７９５１、ＷＯ ０３／０２６６５２、ＷＯ ０１／０４７９１９、及びＷＯ ００／０７６９７０に開示されているもの）、ＸＩａ因子阻害剤、及び当技術分野で知られている活性化ＴＡＦＩ及びＰＡＩ−Ｉ阻害剤が含まれる。トロンビン阻害剤（又は抗トロンビン剤）という用語は、本明細書中で使用されている場合、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、トロンビン介在性血小板活性（すなわち、例えば、血小板凝集及び／又はセロトニンを含む血小板顆粒含量の放出（secretion）及び／又はフィブリン形成のような様々なトロンビン介在性プロセスが破壊される。多くのトロンビン阻害剤が、当技術分野の当業者に知られており、そしてこうした阻害剤は、この化合物と組み合わせて使用されることが意図される。こうした阻害剤には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド類、ヘパリン類、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、及びＷＯ ９８／３７０７５及びＷＯ ０２／０４４１４５中に開示されているもの、及びその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが含まれるが、それらには限定されない。ボロアルギニン誘導体及びボロペプチドは、ボロン酸のＮ−アセチル及びペプチド誘導体、例えば、リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン及びその対応するイソチオウロニウムアナログのＣ−末端ａ−アミノボロン酸誘導体を含む。ヒルジンという用語は、本明細書中で使用されている場合、例えば、ジスルファトヒルジン（disulfatohirudin）のようなヒルジンの適切な誘導体又はアナログを含み、本明細書では、ヒルログ(hirulogs)と呼ぶ。
【０１４４】
血栓溶解（又は線維素溶解）剤（すなわち血栓溶解剤（thrombolytics）又は線維素溶解剤（fibrinolytics））という用語は、本明細書中で使用されている場合、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。こうした薬剤は、組織プラスミノーゲンアクティベーター（ＴＰＡ、天然又は組み換え型）及びその改変形態、抗ストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、Ｖｉｌａ(VIIa)因子阻害剤、トロンビン阻害剤、ＥＫａ、Ｘａ、及びＸＩａ因子阻害剤、ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲンアクティベーターインヒビターの不活性化剤）、活性化ＴＡＦＩ阻害剤、アルファ−２−抗プラスミン阻害剤、及びアニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクティベーター複合体（anisoylated plasminogen streptokinase activator complex）を含み、その薬学的に許容される塩又はプロドラッグも含まれる。アニストレプラーゼという用語は、本明細書中で使用されている場合、例えば、欧州特許出願第０２８，４８９（この開示は、これによって本明細書中に引用によって組み込まれている）に記載されているアニソール化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクティベーター複合物を意味する。ウロキナーゼという用語は、本明細書中で使用されている場合、二本又は一本鎖ウロキナーゼの双方を示すことを意図しており、後者は、また本明細書では、プロウロキナーゼと呼ぶこともある。
【０１４５】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適なカルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−型又はＴ−型）の実例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン、及びミベフラジルが含まれる。
【０１４６】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な強心配糖体の実例には、ジギタリス及びウアバインが含まれる。
【０１４７】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な利尿剤の実例には、次のものが含まれる：クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、及びスピロノラクトン。
【０１４８】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの実例には、スプリオノラクトン及びエプリリノンが含まれる。
【０１４９】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適なコレステロール／脂質低下剤及び脂質プロフィール療法の実例には、次のものが含まれる：ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン、又はニスバスタチン(nisvastatin)若しくはニスバスタチン(nisbastatin)）及びＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン、又はアタバスタチ
ン又はビサスタチン））；スクワレン合成酵素阻害剤；フィブラート類；胆汁酸封鎖剤(bile acid sequestrants)（例えば、クエストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ（lipooxygenase）阻害剤；ニコチン酸(nicotonic acid)；フェノフィブリン酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート(clofibrat)、フェノフィブラート及びベンザフィブラート）；プロブコール；コレステロール吸収阻害剤；及びコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）。
【０１５０】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗糖尿病薬の実例には、次のものが含まれる：ビグアニド類（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インスリン（インスリン分泌促進剤類又はインスリン感受性改善薬類を含む）；メグリチニド類（例えば、レパグリニド）；スルホニルウレア類（例えば、グリメピリド、グリブリド及びグリピジド）；ビグアニド／グリブリド配合薬類(combinations)（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン類(thiozolidinediones)（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＷＯ ００／５９５０６中に開示されているもののような脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−Ｉ）、及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤。
【０１５１】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗うつ剤の実例には、
ネファゾドン及びセルトラリンが含まれる。
【０１５２】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗炎症剤の実例には、次のものが含まれる：プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤｓ、並びにＣＯＸ−Ｉ及び／又はＣＯＸ−２阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；プリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；及び／又はロフェコキシブ。
【０１５３】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗骨粗しょう症剤の実例には、アレンドロネート及びラロキシフェンが含まれる。
【０１５４】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適なホルモン補充療法の実例には、エストロゲン（例えば、結合型エストロゲン類（congugated estrogens））及びエストラジオールが含まれる。
【０１５５】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗肥満剤の実例には、オルリスタット（orlistat）、ａＰ２阻害剤（例えば、ＷＯ ００／５９５０６中に開示されているもの）、及びカンナビノイド受容体ＣＢＩアンタゴニスト（例えば、リモナバント、ＡＶＥ−１６２５、ＳＲ−１４７７７８、及びＣＰ−９４５５９８）が含まれる。
【０１５６】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗不安剤の実例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、及びヒドロキシジンパモ酸塩が含まれる。
【０１５７】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗増殖薬の実例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン；エポシロン類（epithilones）、シスプラチン、及びカルボプラチンが含まれる。
【０１５８】
この発明の化合物と組み合わせて使用するための好適な抗潰瘍及び胃食道逆流症剤の実例には、ファモチジン、ラニチジン、及びオメプラゾールが含まれる。
【０１５９】
この発明の化合物（すなわち、第一の治療剤）を少なくとも一つの更なる治療剤（すなわち、第二の治療剤）と組み合わせて投与することは、好ましくは、それぞれのより低い投与量の使用を可能にしながら、化合物及び薬剤だけの場合を超えた有効な利点を与えることが好ましい。より低い投与量では、副作用の可能性を最小にし、それによって安全域の増大が提供される。少なくとも一つの治療剤は、治療用量以下で投与されることが好ましい。すべての治療剤は、治療用量胃以下で投与されることがなお一層好ましい。治療用量以下は、治療される状態又は疾患のための所望の治療効果が単独では与えられない治療剤の量を意味することを意図している。相乗的組み合わせは、観察される組み合わせ効果が個々の投与される薬剤だけの総計より大きいということを意味することを意図している。
【０１６０】
この発明の化合物は、また、標準又は参照化合物として、例えば、血小板ＡＤＰ受容体阻害を含む試験又はアッセイにおいて、品質標準又はコントロールとしても有用である。こうした化合物は、例えば、血小板ＡＤＰ受容体を含む医薬リサーチにおいて使用する場合に商業上のキットで提供されうる。例えば、この発明の化合物は、アッセイにおける参照として使用することができ、知られている活性と、知られていない活性を有する化合物とを比較しうる。これによって、殊に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合には、実験者にアッセイが適切に行われており、比較のためのベースを提供することを保証することになるであろう。新規なアッセイ又はプロトコールを開発する場合、この発明による化合物は、その効果を試験するのに使用することができるであろう。
【０１６１】
式Ｉの化合物は、また、個体以外では、抗凝集剤として使用するのが有利である。例えば、有効な量の本発明化合物は、採取したての血液サンプルと接触させ、血液サンプルの凝集を防止することができる。更に、式Ｉの化合物又はその塩は、診断目的、例えば、インビトロでの診断のために、そして生化学的検討における補助剤として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体の存在を識別するか、又は実質的に純粋な形の組織を含んでいるＰ２Ｙ１２受容体を単離するため、アッセイで使用することができる。本発明の化合物は、例えば、放射性同位元素で標識することができ、次いでＰ２Ｙ１２受容体に結合する標識化合物を特定の標識を検出するために有用なルーチンな方法を用いて検出する。従って、式Ｉの化合物又はその塩は、プローブとして使用し、インビボ、インビトロ、又はエキソビボでのＰ２Ｙ１２受容体活性の位置又は量を検出することができる。
【０１６２】
更に、式Ｉの化合物は、例えば、置換基の導入又は官能基の変更によって式Ｉの化合物から得ることができる他の化合物、特に他の医薬活性成分の製造の場合の合成中間体として使用することができる。
【０１６３】
この発明において有用である化合物を製造するために一般的な合成シークエンスは、下記に与えられている実施例に概説されている。本発明の様々な局面の説明及び実際の手順の双方が、適宜述べられている。次の実施例は、単にこの発明を例示しており、そして範囲においても、又は精神においてもこれを制限することを意図していない。当技術分野の当業者であれば、実施例に述べられている条件及びプロセスの知られている変更が、この発明の化合物を合成するのに使用することができるということは、容易に理解できるであろう。
【０１６４】
この発明の様々な実施態様の行為に実質的に影響を及ぼさない変更は、本明細書中に開示されている発明内に含まれることが理解される。すなわち、次の実施例は、この発明を例示する意図であって、制限する意図ではない。
【実施例】
【０１６５】
化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸又は酢酸のような酸が使用された場合、例えばトリフルオロ酢酸が酸に不安定な保護基（例えば、tBu基)に対して使用された場合、又は化合物がこうした酸を含んでいる溶離剤を用いるクロマトグラフィーによって精製された場合は、いくつかの場合には、後処理手順次第で、例えば凍結乾燥プロセスの細部次第で、この化合物は、一部又は全面的に使用された酸の塩の形、例えば酢酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩の形で得られた。同様に、例えば、塩基性窒素のような塩基中心を持つ出発物質又は中間体は、遊離の塩基として、又は例えばトリフルオロ酢酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、又は塩酸塩のような塩の形で得られ、そして使用される。
【０１６６】
【表１】
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【０１６７】
実施例１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル（caronyl）アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
７５ｍｌのＤＭＦ中の１５．０ｇの（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸（pentanedionic acid）５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、６．９ｍｌの１−エトキシカルボニルピペラジン、２２．６ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び１４．６ｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量：２０．９ｇ。
【０１６８】
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１２０ｍｌのエタノール中の２０．９ｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄しそして濃縮すると、粗生成物が生じた（これは更に精製しなかった）。
収量：１３．６ｇ（無色油状物）。
【０１６９】
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の７．２ｇの１−フェニル−３−カルボキシ−５−ピラゾロン及び１２．１ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、５．４ｇのＨＯＢＴ及び６．７ｇのＥＤＣを加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水溶液、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：１４．８ｇ。
【０１７０】
（ｉｖ）４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１１０ｍｌのＤＭＦ中の１４．５ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４．５ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び１７．８ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を５０ｍｌの容量まで濃縮し、４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水で抽出した。溶媒を蒸発後得られる粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１３．２ｇ（黄色がかった非晶質固形物）。
【０１７１】
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
７５ｍｌの酢酸エチル中の１３．２ｇの４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下で１．１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、
酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで４０℃、２４時間乾燥した。
収量：１２．１ｇ（無色固形物）。
【０１７２】
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
８０ｍｌのＤＭＦ中の９．５ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で２．５ｇのＨＯＢｔ、５．７ｍｌのＤＩＰＥＡ及び３．９ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。この温度で３．１ｇのＥＤＣを少しずつ加え、懸濁液を１２時間かけて室温に温まるにまかせた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：非晶質固形物（１１．６ｇ）。
【０１７３】
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
７５ｍｌの酢酸エチル中の１１．６ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）２４時間撹拌した。懸濁液をセライト（R）プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られる粗生成物は次の反応に用いた。収量：９．９ｇ。
【０１７４】
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１３３ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、３２μｌのＤＩＰＥＡ及び７４ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、１４μｌのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、４ｍｌのＤＣＭに溶解し、１３３μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントで溶離）によって精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：４８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０１７５】
実施例２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル−カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０１７６】
実施例３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−メチルスルファニル−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２−メチルスルファニル−エチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１２２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０２。
【０１７７】
実施例４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにジメチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６。
【０１７８】
実施例５：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０１７９】
実施例６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１００ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４。
【０１８０】
実施例７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−メチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにメチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２。
【０１８１】
実施例８：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６。
【０１８２】
実施例９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−プロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：１１０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０。
【０１８３】
実施例１０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−イソプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにイソプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０。
【０１８４】
実施例１１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８４。
【０１８５】
実施例１２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８４。
【０１８６】
実施例１３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−シクロペンチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロペンチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０１８７】
実施例１４：４−｛（Ｓ）−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアゼチジンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０１８８】
実施例１５：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２。
【０１８９】
実施例１６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０１９０】
実施例１７：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０１９１】
実施例１８：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピペリジンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２４３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０１９２】
実施例１９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに４，４−ジフルオロピペリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３２。
【０１９３】
実施例２０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルメチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２０４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０１９４】
実施例２１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）２，２−ジフルオロシクロプロピルアミンヒドロトリフルオロアセタート
２．３５ｍｌのｔ−ＢｕＯＨ中の１００ｍｇの２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の溶液に、２１２μｌのジフェニルホスホリルアジド及び１３７μｌのトリエチルアミンを加えた。混合物を９０℃で８時間撹拌し、そして真空で濃縮した。こうして得られた粗生成物をヘプタン／酢酸エチル２／１で溶離するシリカ上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１５０ｍｇの（２，２−ジフルオロ−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色針状物として生じた。引き続いて４ｍｌのジクロロメタン中の５７６μｌのトリフルオロ酢酸で４時間処理し、溶媒を蒸発させた後、表題化合物が生じた。
【０１９５】
ｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−シクロプロピルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２−ジフルオロシクロプロピルアミンヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１８０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０４。
【０１９６】
実施例２２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにＮ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０１９７】
実施例２３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の９０ｍｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で２３ｍｇのＨＯＢｔ、２９ｍｇのＥＤＣ及び５３μｌのＤＩＰＥＡを加えた。２０分後、１９ｍｇの（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩を加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及び水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１．５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、そして１２７μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮを用いるグラジエントで溶離）によって精製した。生成物をそのトリフルオロアセタート塩として得た。
収量：４５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０１。
【０１９８】
実施例２４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにＬ−ヒドロキシプロリンエチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３。
【０１９９】
実施例２５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにＬ−アゼチジンカルボン酸が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１５。
【０２００】
実施例２６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにシス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４５。
【０２０１】
実施例２７：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに１−アセチルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２。
【０２０２】
実施例２８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにＮ−エチルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８。
【０２０３】
実施例２９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（３−アセチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに３−アセトアミドピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２。
【０２０４】
実施例３０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにピペラジン−２−オンを、そしてカップリング剤としてのＥＤＣ／ＨＯＢｔの代わりにＨＡＴＵ用いたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１４。
【０２０５】
実施例３１：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０２０６】
実施例３２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにＬ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２９。
【０２０７】
実施例３３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ、４Ｒ）−２−カルボキシ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９。
【０２０８】
実施例３４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−メタンスルホニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに３−（メチルスルホニル）ピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６３。
【０２０９】
実施例３５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５９。
【０２１０】
実施例３６：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに２−ピペラジン−１−イル−エタノールが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４４。
【０２１１】
実施例３７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに４−ヒドロキシピペリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６１５。
【０２１２】
実施例３８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３。
【０２１３】
実施例３９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−カルボキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにＬ−プロリンアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８。
【０２１４】
実施例４０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４。
【０２１５】
実施例４１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロ（ｃｙｃ）ブチルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０２１６】
実施例４２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ
−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４。
【０２１７】
実施例４３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロブチルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−２−オキソ
−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｒ）−３−ピロリジノール・塩酸塩の代わりにアゼチジン−３−カルボン酸シクロブチルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０２１８】
実施例４４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の１ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、６４６μｌのメチル ２−ブロモイソブチラート及び１．８ｇの炭酸セシウムを４時間にわたって続けて加えた。室温で２時間撹拌後、溶液を、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、１００ｍｌの酢酸
エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物をｎ−ヘプタン／酢酸エチルのグラジエントを用いて溶離するシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、対応するメチルエステルが黄色の油状物として生じた（７１０ｍｇ）。このエステルをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ ４／１／１（６ｍｌ）に溶解し、そして０℃で４５ｍｇのＬｉＯＨで処理した。完全な変換後、反応混合物をｐＨ５に酸性化して、そして減圧下で蒸発させた。こうして得られた粗生成物（６１０ｍｇ）は、更には精製しなかった。
【０２１９】
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、３７ｍｇのＨＯＢｔ、４７ｍｇのＥＤＣ及び６５μｌのＤＩＰＥＡを加えた。２０分後、４７ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物を２．５ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして５００μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントで溶離）によって精製した。生成物がそのトリフルオロ酢酸塩として得られた。
収量：８０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２２０】
実施例４５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例４４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８７。
【０２２１】
実施例４６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１、１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩の代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジンを用い、そしてＴＦＡ処置の後、分取クロマトグラフィーの前に、粗生成物をＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて脱シリル化するという点は相違させて、実施例４４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４５。
【０２２２】
実施例４７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｒ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１，１−ジメチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩の代わりに（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例４４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２２３】
実施例４８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ、４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−（１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１２ｍｌのＤＭＦ中の１．５０ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、６７０μｌのエチル ２−ブロモプロピオナート及び３．２ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で２４時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物をＴＨＦに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨで処理した。変換が完了した時（４時間）、アンバーライトＩＲ−１２０（商標）を加え、懸濁液をろ過し、そしてろ液を蒸発させると、粗生成物が生じた（１．５６ｇ）。
【０２２４】
（ｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、３８ｍｇのＨＯＢｔ、４８ｍｇのＥＤＣ及び６３μｌのＤＩＰＥＡを加えた。２０分後、４５ｍｇのトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．５ｍｌ）を加え、そして混合物をchem elute（商標）カートリッジに通してＤＣＭを用いて溶離した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を１ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして１００μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントで溶離）によって精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７３。
【０２２５】
実施例４９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりに（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ピロリジンを用い、ＤＭＦ中のトリス（ジメチルアミノ）−硫黄−トリメチルシリル−ジフルオリドを用いて、ＴＦＡ処理の前に脱シリル化を行うという点は相違させて、実施例４８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３１。
【０２２６】
実施例５０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりに（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例４８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０２２７】
実施例５１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−アゼチジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりに（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例４８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０２２８】
実施例５２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル・塩酸塩の代わりにＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を用い、粗生成物の精製はＤＣＭ／メタノール グラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって行うという点は相違させて、実施例４８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。このようにして得られた純粋な生成物（４７７ｍｇ）を、溶媒として酢酸エチルを用い、Ｐｄ／Ｃ（１０％）及び水素を用いて脱ベンジル化した。反応混合物をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。ＤＣＭ中でＴＦＡを用いて最終的な脱保護を行うと、生成物が生じた。
収量：１８３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４３。
【０２２９】
実施例５３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、脱ベンジル化、引き続いてＥＤＣ／ＨＯＢｔ及びＤＩＰＥＡをカップリング試薬として用いて、２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させるという点は相違させて、実施例４８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：１５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０２３０】
実施例５４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２，２，２−トリフルオロエチルアミンの代わりにジメチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例５３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０。
【０２３１】
実施例５５：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の６．６ｇの１−フェニル−３−カルボキシ−５−ピラゾロン及び１０．６ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４．９ｇのＨＯＢＴ、１０．６ｍｌのＤＩＰＥＡ及び６．２ｇのＥＤＣを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１４．０ｇ。
【０２３２】
（ｉｉ）４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌのＤＭＦ中の８．０ｇの４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２．５ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び１０．１ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を５０ｍｌの容量に減らし、４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１１．６ｇ。
【０２３３】
（ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
６０ｍｌの酢酸エチル中の１１．６ｇの４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、１．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。収量：８．３ｇ。
【０２３４】
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の３．０ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で０．８ｇのＨＯＢｔ、１．８ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１．３ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで１．０ｇのＥＤＣを、少しずつ加え、そして懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。収量：４．０ｇ。
【０２３５】
（ｖ）４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌの酢酸エチル中の４．０ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：３．０ｇ（無色泡状物）。
【０２３６】
（ｖｉ）４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇの４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、７６μｌのＤＩＰＥＡ及び１７０ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後３９μｌのアミノメチルシクロプロパンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を５ｍｌのＤＣＭ中に溶解し、６９５μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を速やかに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：１５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０２３７】
実施例５６：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例５５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４。
【０２３８】
実施例５７：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例５５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７８。
【０２３９】
実施例５８：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例５５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２４０】
実施例５９：４−｛（Ｓ）−３−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例５５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１４６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６０。
【０２４１】
実施例６０：４−［（Ｓ）−３−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、３１ｍｇの１−（２−クロロ−アセチル）−ピロリジン−２−オン及び６２ｍｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた生成物を、１．５ｍｌのＤＣＭ中の０．４ｍｌのＴＦＡで処理した。２４時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いるによる溶離）によって精製した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量：８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９９。
【０２４２】
実施例６１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の４．００ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．８４ｇの（Ｓ）−２−ブロモ−プロピオン酸ベンジルエステル（（Ｓ）−２−ブロモプロピオン酸とベンジルアルコール／ｐ−ＴｓＯＨを用いる標準的なベンジル化手順によって製造された）及び４．９２ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を１００ｍｌの酢酸エ
チルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物は次の反応で使用された。
収量：５．９０ｇ。
【０２４３】
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌの酢酸エチル中の５．９０ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、１．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで（１バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量：４．６９ｇ。
【０２４４】
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１５ｍｌのＤＭＦ中の２．０００ｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で０．５０９ｇのＨＯＢｔ、１．４ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．８０４ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで０．６３７ｇのＥＤＣを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は、次の反応に用いた。
収量：２．６４０ｇ。
【０２４５】
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌの酢酸エチル中の２．６４０ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと（１バール）で２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１．８９５ｇ（無色泡状物）。
【０２４６】
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２０μｌのＤＩＰＥＡ及び１０８ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、２２μｌのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして２００μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物がそのトリフルオロ酢酸塩として生じた。
収量：１１１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０２４７】
実施例６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例６１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２４８】
実施例６３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例６１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２４９】
実施例６４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例６１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２５０】
実施例６５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例６１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０２５１】
実施例６６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の４．００ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（４−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．８４ｇの（Ｒ）−２−ブロモ−プロピオン酸ベンジルエステル（（Ｒ）−２−ブロモプロピオン酸とベンジルアルコール／ｐ−ＴｓＯＨを用いる標準的なベンジル化手順によって製造された）及び４．９２ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：５．８４ｇ。
【０２５２】
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌの酢酸エチル中の５．８４ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−（（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、１．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと（１バール）で１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量：４．５９ｇ。
【０２５３】
（ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１５ｍｌのＤＭＦ中の２．０００ｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−（（Ｓ）−１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で０．５０９ｇのＨＯＢｔ、１．３７ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．８０４ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで０．６３７ｇのＥＤＣを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：２．１７７ｇ。
【０２５４】
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌの酢酸エチル中の２．１７７ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（１バール）２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１．７８４ｇ（無色泡状物）。
【０２５５】
（ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２０μｌのＤＩＰＥＡ及び１０８ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、２２μｌのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を２ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして２００μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離））によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：１１５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０２５６】
実施例６７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例６６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２５７】
実施例６８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例６６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２５８】
実施例６９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例６６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２５９】
実施例７０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例６６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０２６０】
実施例７１：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．５００ｇの１−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩及びナトリウム ジエチル−２−オキソスクシナート（sodium diethyl-2-oxosuccinate）を用い、それに続くエステル加水分解を用いる標準的手順によって製造された）及び３．８６４ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．７２３ｇのＨＯＢｔ、１．９ｍｌのＤＩＰＥＡ及び２．１５７ｇのＥＤＣを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：７．２ｇ。
【０２６１】
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の３．０００ｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．９０８ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び３．５７１ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後溶液を５０ｍｌの容量に減らし、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：３．１１ｇ。
【０２６２】
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−カルボキシメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌの酢酸エチル中の３．１００ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量：２．７７ｇ．
【０２６３】
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．０００ｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−カルボキシメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で０．５０６ｇのＨＯＢｔ、１．２ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．７９８ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで０．６３３ｇのＥＤＣを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：２．２４ｇ。
【０２６４】
（ｖ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２５ｍｌの酢酸エチル中の２．２４ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと（３バール）で２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１．８０ｇ（無色泡状物）。
【０２６５】
（ｖｉ）４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２６１μｌのＤＩＰＥＡ及び１０８ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、２０μｌのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして３０９μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：１６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８６。
【０２６６】
実施例７２：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例７１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２。
【０２６７】
実施例７３：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例７１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７００。
【０２６８】
実施例７４：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例７１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７００。
【０２６９】
実施例７５：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例７１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２８。
【０２７０】
実施例７６：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例７１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０２７１】
実施例７７：４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２６ｍｌのＤＭＦ中の３．１９９ｇの１−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３−フルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩及びナトリウムジエチル−２−オキソスクシナートを用い、それに続くエステル加水分解を用いる標準的手順によって製造された）及び４．７４３ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２．２０５ｇのＨＯＢｔ、２．５ｍｌのＤＩＰＥＡ及び２．７６０ｇのＥＤＣを加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：７．２ｇ。
【０２７２】
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の４．０ｇの４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．２４２ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び４．８８４ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を５０ｍｌの容量に減らし、２００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：４．１５ｇ。
【０２７３】
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−カルボキシメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌの酢酸エチル中の４．１００ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量：３．１７ｇ。
【０２７４】
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．０００ｇの４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−カルボキシメトキシ−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で０．５１８ｇのＨＯＢｔ、１．２ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．８１７ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。次いで０．６４８ｇのＥＤＣを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：２．５ｇ。
【０２７５】
（ｖ）４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２５ｍｌの酢酸エチル中の２．５０ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：２．０６ｇ（無色泡状物）。
【０２７６】
（ｖｉ）４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチル−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇの４−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、７２μｌのＤＩＰＥＡ及び１６６ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、３８μｌのアミノメチルシクロプロパンを加え、反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、４００μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を速やかに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。収量：７２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８６。
【０２７７】
実施例７８：４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例７７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７８。
【０２７８】
実施例７９：４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例７７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０２７９】
実施例８０：４−（（Ｓ）−３−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピル−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノメチルシクロプロパンの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例７７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２。
【０２８０】
実施例８１：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
（ｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４０ｍｌのＤＭＦ中の４．４００ｇの１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３，４−ジフルオロフェニルヒドラジン・塩酸塩及びナトリウム ジエチル−２−オキソスクシナートを用い、それに続くエステル加水分解を用いる標準的手順によって製造された）及び６．２９２ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２．８０６ｇのＨＯＢｔ、３．２ｍｌのＤＩＰＥＡ及び３．５１２ｇのＥＤＣを加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：１１．０ｇ。
【０２８１】
（ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２６ｍｌのＤＭＦ中の４．０００ｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．１７２ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び４．６０７ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：４．８ｇ。
【０２８２】
（ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−カルボキシメトキシ−１−（３，４−ジ−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
６０ｍｌの酢酸エチル中の４．８００ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．７ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで乾燥した。
収量：４．０ｇ。
【０２８３】
（ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の２．５ｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−カルボキシメトキシ−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．６１４ｇのＨＯＢｔ、１．３２ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．９６９ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を室温で加えた。次いで０．７６９ｇのＥＤＣを少しずつ加え、そして懸濁液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：３．５ｇ。
【０２８４】
（ｖ）４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
８０ｍｌの酢酸エチル中の３．５ｇの４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、１．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。収量：２．５ｇ無色泡状物。
【０２８５】
ｖｉ）４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの４−（（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、３４μｌのＤＩＰＥＡ及び７９ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、１４μｌのシクロプロピルアミンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後粗生成物を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして６９５μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を速やかに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０４。
【０２８６】
実施例８２：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例８１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０２８７】
実施例８３：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例８１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１８。
【０２８８】
実施例８４：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例８１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１８。
【０２８９】
実施例８５：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例８１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４６。
【０２９０】
実施例８６：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例８１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２８。
【０２９１】
実施例８７：４−［（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌのＤＭＦ中の０．８６ｍｌの１−エトキシカルボニルピペラジン、０．８３ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び２．５０ｇのＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−Ｂｏｃ−Ｌ−ジアミノプロピオン酸の溶液に、０℃で１．９２ｇのＴＯＴＵを加えた。１時間後、反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）、半飽和ＮａＨＣＯ3水及び水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：３．３ｇ（無色泡状物）。
【０２９２】
ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌのＴＨＦ中の１．７１ｇの４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を、４ｍｌの１−オクタンチオール及び９０μｌのＤＢＵの存在下で撹拌した。１２時間後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。水相を、ＮａＨＣＯ3水溶液を加えることによってｐＨ９にし、その後ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後、生成物は得られ次の反応に用いた。
収量：０．８３ｇ（無色泡状物）。
【０２９３】
ｉｉｉ）５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の１０．０ｇの５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、７．１ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び２４．０ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１６時間撹拌後、懸濁液をろ過し、ＤＭＦで洗浄し、そして濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、そしてＬｉＣｌ（４％）水で抽出した。溶媒を蒸発させると粗生成物が生じ、粗生成物は、次の脱ベンジル化に用いられた。
収量：１５．５ｇ（黄色油状物）。
【０２９４】
ｉｖ）５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｌの酢酸エチル中の１５．５ｇの５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そしてこの結果生じる懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（１バール）２４時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた後に、粗生成物が生じた。
収量：９．５ｇ（無色プレートレット（platelets））。
【０２９５】
ｖ）５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の９．５ｇの５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、５．０ｇのＨＯＢｔ、６．３ｇのＥＤＣ及び１０．９ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。５分後７．９ｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加え、そしてこの結果生じる溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％）及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：１を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１３．２ｇ（無色泡状物）。
【０２９６】
ｖｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１００ｍｌの酢酸エチル中の１３．２ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そしてこの結果生じる懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（３バール）６時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、溶媒を蒸発させた後、粗生成物が生じるが、これは更に精製することなく使用した。
収量：８．９ｇの無色泡状物。
【０２９７】
ｖｉｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１０５ｍｌのＤＭＦ中の４．５ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４．４ｇのＨＡＴＵ及び１．９ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。１０分後、１．０ｍｌのシクロブチルアミンを加え、そして３０分後に反応混合物を濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中に加え、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン ４：１を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３．２ｇ（無色油状物）。
【０２９８】
ｖｉｉｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４０ｍｌのＴＨＦ及び５ｍｌの水中の３．２ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で３４０ｍｇのＮａＯＨを少しずつ加えた。４時間後、溶液をアンバーライトＩＲ−１２０イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：３．０ｇ。
【０２９９】
ｉｘ）４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の３９０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、３５９ｍｇのＨＡＴＵ及び１５６μｌのＤＩＰＥＡを加えた。１０分後、２ｍｌのＤＭＦ中の３２６ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を加え、そして３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物（６００ｍｇ）は、次の工程で脱保護された。
【０３００】
ｘ）４−［（Ｓ）−３−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタート
２０ｍｌのジクロロメタン中の６００ｍｇの４−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を、６００μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去すると、粗トリフルオロ酢酸塩が生じ、分析理由のためにそのアリコート（５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。
収量：２９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９。
【０３０１】
ｘｉ）４−［（Ｓ）−３−アセチルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの４−［（Ｓ）−３−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタートの溶液に、０℃で３２μｌのピリジン、１．６ｍｇのＤＭＡＰ及び１６μｌのＡｃ2Ｏを加えた。この温度で１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び半飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１。
【０３０２】
実施例８８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メタンスルホニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにメタンスルホニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例８７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１７。
【０３０３】
実施例８９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシカルボニルアミノ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにメトキシカルボニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例８７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９７。
【０３０４】
実施例９０：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−（エトキシオキサリル−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにエチルオキサリルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例８７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：２３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３９。
【０３０５】
実施例９１：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例８７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０７。
【０３０６】
実施例９２：４−［（Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４０ｍｌのＤＭＦ中の１．３３ｍｌの１−エトキシカルボニルピペラジン、１．２７ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び４．０ｇのＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−Ｂｏｃ−Ｌ−ジアミノ酪酸の溶液に、０℃で２．９８ｇのＴＯＴＵを加えた。１時間後、反応混合物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、半飽和ＮａＨＣＯ3水及び水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：４．９６ｇ（無色泡状物）。
【０３０７】
ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌのＴＨＦの１．７１ｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を、８．９ｍｌの１−オクタンチオール及び１０１μｌのＤＢＵの存在下で撹拌した。１２時間後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。水相を、ＮａＨＣＯ3水を加えることによってｐＨ９にし、その後ジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発させた後に、生成物が得られ、次の反応に用いた。
収量：２．２７ｇ（無色泡状物）。
【０３０８】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の７０５ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、６４８ｍｇのＨＡＴＵ及び８７５μｌのＤＩＰＥＡを加えた。１０分後、３ｍｌのＤＭＦ中の６１２ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を加え、そして３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％）水、０．１ＭＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発させた後、このようにして得られたこの粗生成物（１．２２ｇ）を、次の工程で脱保護した。
【０３０９】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−４−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタート
１０ｍｌのＤＣＭ中の１．２２ｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチル−カルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を、１．２ｍｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去すると、トリフルオロ酢酸塩が生じ、分析理由のためにそのアリコート（２７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。
収量：７９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３。
【０３１０】
ｖ）４−［（Ｓ）−４−アセチルアミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのジクロロメタン中の３０２ｍｇの４−［（Ｓ）−４−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルトリフルオロアセタートの溶液に、０℃で９６μｌのピリジン、５ｍｇのＤＭＡＰ及び４８μｌのＡｃ2Ｏを加えた。１時間撹拌後、この温度で反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び半飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。
収量：２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９５。
【０３１１】
実施例９３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにメトキシカルボニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１１。
【０３１２】
実施例９４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メタンスルホニルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにメタンスルホニルクロリドが、そしてピリジンの代わりにトリエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３１。
【０３１３】
実施例９５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２１。
【０３１４】
実施例９６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（エトキシオキサリル−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにエチルオキサリルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５３。
【０３１５】
実施例９７：４−［（Ｓ）−４−（シクロブタンカルボニル−アミノ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３５。
【０３１６】
実施例９８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにピバロイルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。この場合、アミノ官能性は、ピバロイル化される代わりにトリフルオロアセチル化された。
収量：５６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４９。
【０３１７】
実施例９９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにピバロイルクロリドが用いられ、
そしてアミンヒドロトリフルオロアセタートは、塩基性イオン交換樹脂で処理することによって反応の前にアミンに変換されたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７。
【０３１８】
実施例１００：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−イソブチリルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、Ａｃ2Ｏの代わりにイソブチリルクロリドが用いられ、そしてアミンヒドロトリフルオロアセタートは、塩基性イオン交換樹脂で処理することによって反応の前にアミンに変換されたという点は相違させて、実施例９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３。
【０３１９】
実施例１０１：（Ｓ）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
ｉ）（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の２．０ｇのＺ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１．１４ｇの１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、３．０ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び１．９５ｇのＴＯＴＵを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られる粗生成物は、更に精製することなく次の反応工程に直接使用した。
収量：４．０ｇ。
【０３２０】
ｉｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６０ｍｌのＥｔＯＨ中の４．００ｇの（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．７ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。表題化合物は、溶媒を蒸発させた後、更に精製することなく使用した。
収量：２．９０ｇ。
【０３２１】
ｉｉｉ）（Ｓ）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸
３ｍｌのＤＭＦ中の８０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、４８μｌのＤＩＰＥＡ、７４ｍｇのＨＡＴＵ及び７３ｍｇの（Ｓ）−４−アミノ−５−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた。２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、そして粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を５ｍｌの容量に濃縮し、そして１４４μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、そのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１６。
【０３２２】
実施例１０２：（Ｓ）−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
ｉ）４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
５０ｍｌのジクロロメタン中の４．９４ｇのピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、３００ｍｇのＤＭＡＰ及び５．２ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、６．３ｍｌのクロロギ酸ベンジルを０℃で滴下して加えた。８時間後、懸濁液をジクロロメタンで希釈し、半飽和ＮａＨＣＯ3及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物はヘプタン中に懸濁し、上清溶液をデカントすると、生成物が無色固形物として生じた。
収量：７．９ｇ。
【０３２３】
ｉｉ）４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルヒドロトリフルオロアセタート
９０ｍｌのジクロロメタン中の４．４ｇの４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、１０ｍｌのＴＦＡの存在下で３時間撹拌した。生成物は、溶媒を蒸発させた後得られ、さらに精製することなく使用した。
収量：７．６ｇ。
【０３２４】
ｉｉｉ）４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのジクロロメタン中の４．４ｇの４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート及び５．３ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、１．８ｍｌのブチルクロロホルマートを０℃で滴下して加えた。懸濁液を１２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で洗浄した。粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン１：２を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．８ｇ（無色泡状物）。
【０３２５】
ｉｖ）ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステル
６０ｍｌのＥｔＯＨ中の１．８ｇの４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（１バール）２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発させた後、生成物が無色油状物として生じた。
収量：１．０ｇ。
【０３２６】
ｖ）（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５ｍｌのＤＭＦ中の０．７９ｇのＺ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．４７ｇのピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステル、１．１ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び０．８ｇのＴＯＴＵを加えた。室温で１時間撹拌後溶液を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン７０：３０を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：０．９１ｇ。
【０３２７】
ｖｉ）（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのＥｔＯＨ中の０．９１ｇの（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。表題化合物は、溶媒を蒸発させた後更に精製することなく使用した。収量：０．６７ｇ。
【０３２８】
ｖｉｉ）（Ｓ）−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
３ｍｌのＤＭＦ中の８０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、４８μｌのＤＩＰＥＡ、７４ｍｇのＨＡＴＵ及び７４ｍｇの（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加えた。２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を５ｍｌの容量に濃縮し、１４４μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精
製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：２４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０３２９】
実施例１０３：（Ｓ）−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
ｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の１．１ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１ｍｌのＤＩＰＥＡ、０．４１ｇのＨＯＢｔ、０．５１ｇのＥＤＣ及び０．６８ｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ・塩酸塩を加えた。２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン ５０：５０〜１００：０ グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．８８ｇ（無色泡状物）。
【０３３０】
ｉｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２ｍｌのＴＨＦ中の１．８８ｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルの溶液に、７３ｍｇのＬｉＯＨ（４ｍｌの水中の溶液として）を加えた。２時間後、反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０で中和し、ろ過し、メタノールで洗浄した。
収量：１．８０ｇ（無色油状物）。
【０３３１】
ｉｉｉ）（Ｓ）−５−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
７ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、６２μｌのＤＩＰＥＡ、９５ｍｇのＨＡＴＵ及び５６ｍｇの４−（３−クロロベンゾイル）−ピペリジンを加えた。１２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を１ｍｌの容量に濃縮し、そして１００μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：１３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４７。
【０３３２】
実施例１０４：（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
表題化合物は、４−（３−クロロベンゾイル）−ピペリジンの代わりに１−ベンゾイルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例１０３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｅ＝７１４。
【０３３３】
実施例１０５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、４−（３−クロロベンゾイル）−ピペリジンの代わりにエチル ４−アミノ−１−ピペリジンカルボキシラートが用いられたという点は相違させて、実施例１０３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０３３４】
実施例１０６：（Ｓ）−５−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
表題化合物は、４−（３−クロロベンゾイル）−ピペリジンの代わりに４−ベンゾイルピペリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１０３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１００ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１３。
【０３３５】
実施例１０７：３−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのジオキサン／水 １：１中の２．０５ｇの３−アミノ−１−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン、１．８５ｇのＮａＨＣＯ3及び３．１７ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドの混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく次の反応工程で使用した。
収量：３．２１ｇ。
【０３３６】
ｉｉ）ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート（hydrotrifluoracetate）
４０ｍｌのジクロロメタン中の３．２１ｇの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１１ｍｌのＴＦＡを加えた。１６時間後、溶液を蒸発させると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
収量：３．２０ｇ。
【０３３７】
ｉｉｉ）３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
５０ｍｌのジクロロメタン中の３．２０ｇのピロリジン−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、０℃で３．７ｍｌのトリエチルアミン及び１．３ｍｌのブチルクロロホルマートを滴下して加えた。１２時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄した。こうして得られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：２を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４６７ｍｇ。
【０３３８】
ｉｖ）３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１０ｍｌの酢酸エチル中の４６７ｍｇの３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液を、水素の雰囲気のもとで（１バール）５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：２５５ｍｇ。
【０３３９】
ｖ）３−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の３０３ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、３４μｌのＤＩＰＥＡ、１９３ｍｇのＨＡＴＵ及び１０３ｍｇの３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ブチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶液を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、そして３８４μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：２９０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０３４０】
実施例１０８：（Ｓ）−５−（３−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
ｉ）３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１０ｍｌのジオキサン／水 １：１中の２．０５ｇの３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン、１．８５ｇのＮａＨＣＯ3及び３．１７ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドの混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を更に精製することなく次の反応工程で使用した。収量：３．８１ｇ。
【０３４１】
ｉｉ）３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
４０ｍｌのジクロロメタン中の３．２１ｇの３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、１３ｍｌのＴＦＡを加えた．１６時間後、溶液を蒸発させると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
収量：３．２０ｇ。
【０３４２】
ｉｉｉ）３−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
５０ｍｌのジクロロメタン中の３．００ｇの３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、３．７ｍｌのトリエチルアミン及び１．３ｍｌのブチルクロロホルマートを０℃で滴下して加えた。１２時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水及び塩水で洗浄した。こうして得られた粗生成物を溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン ２：３を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：６４８ｍｇ。
【０３４３】
ｉｖ）ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ブチルエステル
１０ｍｌの酢酸エチル中の４６７ｍｇの３−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、水素の雰囲気のもとで（１バール）、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：３３７ｍｇ。
【０３４４】
ｖ）（Ｓ）−５−（３−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル）−４−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−オキソ−ペンタン酸
５ｍｌのＤＭＦ中の３０３ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、３４μｌのＤＩＰＥＡ、１９３ｍｇのＨＡＴＵ及び１０３ｍｇのピロリジン−３−イル−カルバミン酸ブチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶液を濃縮し、２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３８４μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると純生成物が生じた。
収量：２２９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０３４５】
実施例１０９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのトルエン中の１．００ｇのＢｏｃ−１−ピロリジン−３−カルボン酸の溶液に、０．６１ｍｌのベンジルブロミド及び０．７６ｍｌのＤＢＵを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を水で洗浄し、そして溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：３を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．２０ｇ。
【０３４６】
ｉｉ）ピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
１０ｍｌのジクロロメタン中の１．２０ｇのピロリジン−１，３−ジカルボン酸 ３−ベンジルエステル １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２．９ｍｌのＴＦＡを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエン（３×）で共蒸留（codistilled）すると、粗トリフルオロ酢酸塩が無色油状物として生じた。収量：１．２０ｇ。
【０３４７】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の１．１４ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、７１９ｍｇのＨＯＢｔ、９００ｍｇのＥＤＣ、１．６ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１．５０ｇのピロリジン−３−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。収量：２．３２ｇ。
【０３４８】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（３−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５０ｍｌの酢酸エチル中の２．３２ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（３−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）、２４時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。収量：２．０ｇ。
【０３４９】
ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の２００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（３−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４８μｌのＤＩＰＥＡ、１１ｍｇのＨＡＴＵ及び２０μｌのシクロプロピルアミンを加えた。１２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、そして混合物をchem elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を５ｍｌの容量に濃縮し、そして３２４μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。１４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８。
【０３５０】
実施例１１０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例１０９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０３５１】
実施例１１１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（３−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１０９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０３５２】
実施例１１２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１０９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２。
【０３５３】
実施例１１３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１０９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０３５４】
実施例１１４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［３−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１０９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７４。
【０３５５】
実施例１１５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の９００ｍｇの（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸の溶液に、１．５ｍｌのＮ−エチルモルホリン、０．４３ｍｌの１−エトキシカルボニルピペラジン及び９５５ｍｇのＴＯＴＵを加えた。溶液を１２時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、次いでＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：１．２３ｇ。
【０３５６】
ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
７ｍｌのジクロロメタン中の１．２３ｇの４−（（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２ｍｌのＴＦＡを加えた。１２時間撹拌後、溶媒を蒸発させると、粗トリフルオロ酢酸塩が無色油状物として得られた。
収量：１．３０ｇ。
【０３５７】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の３５５ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、３５６μｌのＤＩＰＥＡ、３２８ｍｇのＨＡＴＵ及び４００ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ベンジルオキシ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：５４３ｍｇ。
【０３５８】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ヒドロキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１５ｍｌの酢酸エチル中の５４３ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（１バール）１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：１７８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４。
【０３５９】
実施例１１６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸ベンジルエステル
５０ｍｌのＤＭＦ中の２．５ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル（Diederichsen et al., Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 1058中に述べられている手順に適応させることによって製造された）の溶液に、２．０ｍｌのＴＢＤＰＳＣｌ、１．２ｍｌのトリエチルアミン及び９５ｍｇのＤＭＡＰを加え、この結果生じる懸濁液を４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １２／１を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．０ｇ（無色油状物）。
【０３６０】
ｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸
４０ｍｌの酢酸エチル中の１．９ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮した。
このようにして得られた生成物は、次の反応に用いた。収量：１．６ｇ。
【０３６１】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
８ｍｌのＤＭＦ中の１．６ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸の溶液に、１．７ｍｌのＮ−エチルモルホリン、１．０ｇの１−ブトキシ−カルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタート及び１．１ｇのＴＯＴＵを加えた。この溶液を１２時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、次いでＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：１．８ｇ。
【０３６２】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル・塩酸塩
５ｍｌのジオキサン及び５ｍｌのＨＣｌ（４Ｍ（ジオキサン中））中の９００ｍｇの４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液を、室温で３時間撹拌した。この後、反応混合物を（ポリスチリル−メチル）トリメチルアンモニウムビカルボナートで中和し、懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を蒸発させると粗生成物が生じた。収量：７６０ｍｇ。
【０３６３】
ｖ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の１９４ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１９５μｌのＤＩＰＥＡ、１３５ｍｇのＥＤＣ、１０８ｍｇのＨＯＢｔ及び２５５ｍｇの４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル・塩酸塩を加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の脱保護反応に用いられた。
収量：４００ｍｇ。
【０３６４】
ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
４０ｍｌのＴＨＦ中の４００ｍｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、０．６ｍｌのＴＢＡＦ（１Ｍ（ＴＨＦ中））を加え、そして溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水（３×）で抽出した。有機層を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０３６５】
実施例１１７：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−エノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の５４０ｍｇのＢｏｃ−Ｌ−アリルグリシンの溶液に、０℃で０．３２ｍｌのＮ−エチルモルホリン、０．３７ｍｌのエトキシカルボニルピペラジン及び０．８３ｇのＴＯＴＵをを加えた。溶液を１時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、次いでＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び半飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量：８５９ｍｇ。
【０３６６】
ｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−エノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのジクロロメタン及び１．６ｍｌのＴＦＡ中の７６７ｍｇの４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−エノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液を、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を４ｍｌのジオキサン／水（１：１）に溶解し、そして６６１ｍｇのＮａＨＣＯ3及び６８８ｍｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを加えた。１２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：２〜２：１を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：６４０ｍｇ。
【０３６７】
ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのアセトン／水 （４／１）中の６４０ｍｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタ−４−エノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で２．１ｍｌのＯｓＯ4（２．５％ｗ／ｗ（ｔ−ＢｕＯＨ中））及び５６７ｍｇの４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド・一水和物を加えた。１時間後、固体ＮａＨＳＯ3を加え、懸濁液を５分間撹拌し、ろ過しそしてろ液を濃縮した。残留物をジクロロメタンに再び溶解し、ＮａＨＳＯ3（５％）水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応工程に直接使用した。
収量：７５５ｍｇ。
【０３６８】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのジクロロメタン中の７５５ｍｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸及び１０ｍｌの２，２−ジメトキシプロパンを加え、そして溶液を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ3水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応工程に直接使用した。
収量：６１２ｍｇ。
【０３６９】
ｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１５ｍｌの酢酸エチル中の６１２ｍｇの４−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（１バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、そして粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量：３４４ｍｇ。
【０３７０】
ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１２０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、５０μｌのＤＩＰＥＡ、１１１ｍｇのＨＡＴＵ及び９６ｍｇの４−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の脱保護反応に用いられた。
収量：２３８ｍｇ。
【０３７１】
ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，５−ジヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＭｅＯＨ中の１５ｍｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、５ｍｇのピリジニウムｐ−トルエンスルホナートを加え、溶液を２時間撹拌した後真空で濃縮した。こうして得られたこの残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８４。
【０３７２】
実施例１１８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ブチルエステルｔｅｒｔ−ブチルエステル
１４５ｍｌのジクロロメタン中の１０．９ｇのｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、１７．８ｍｌのトリエチルアミンを加えた。この溶液を０℃に冷却し、そして８．３ｍｌのブチルクロロ−ホルマートをこの温度で滴下して加えた。１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応工程に直接使用した。
収量：１８．０ｇ。
【０３７３】
ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
７０ｍｌのジクロロメタン中の１８．０ｇのピペラジン−１，４−ジカルボン酸ブチルエステル ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２３ｍｌのＴＦＡを加えた。１２時間撹拌後、溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで２回共蒸留した。収量：１８．５ｇ。
【０３７４】
ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の９．０６ｇの（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、５．００ｇのピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、１３．７ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び８．８ｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：１５．８ｇ。
【０３７５】
ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
６０ｍｌのエタノール中の１５．８ｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、１．８ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、これを溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９０：１０を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：９．６ｇ（無色油状物）。
【０３７６】
ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１５ｍｌのＤＭＦ中の２．７５ｇの１−フェニル−３−カルボキシ−５−ピラゾロン及び５．００ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、２．０６ｇのＨＯＢｔ、４．５ｍｌのＤＩＰＥＡ及び２．５８ｇのＥＤＣを加え、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。収量：１０．７０ｇ。
【０３７７】
ｖｉ）４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
４５ｍｌのＤＭＦ中の７．００ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、２．１ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び８．２ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更には精製しなかった。
収量：７．０２ｇ（黄色がかった油状物）。
【０３７８】
ｖｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
７０ｍｌの酢酸エチル中の７．０２ｇの４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−カルボキシ−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．７ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。粗生成物は、溶媒を蒸発させた後得られた。
収量：５．４ｇ（黄色がかった油状物）。
【０３７９】
ｖｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
３０ｍｌのＤＭＦ中の２．５０ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、６２１ｍｇのＨＯＢｔ、１．３ｍｌのＤＩＰＥＡ、７７８ｍｇのＥＤＣ及び９８１ｍｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を加えた。１２時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を次の反応に用いた。
収量：３．９ｇ。
【０３８０】
ｉｘ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
８０ｍｌの酢酸エチル中の３．９ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと（３バール）で２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：２．６ｇ。
【０３８１】
ｘ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸
ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、６６μｌのＤＩＰＥＡ及び１６０ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、２９μｌのシクロプロピルアミンを加えた。１２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加え、そして混合物をcheme elut(R)カートリッジに充填し、粗生成物をジクロロメタンで溶離した。溶液を５ｍｌの容量に濃縮し、そして４７６μｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：１４２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０３８２】
実施例１１９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１６８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０３８３】
実施例１２０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピルメチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例１１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１７４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０３８４】
実施例１２１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０。
【０３８５】
実施例１２２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２−フルオロエチルアミン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１７２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０２。
【０３８６】
実施例１２３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１８２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３８。
【０３８７】
実施例１２４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、シクロプロピルアミンの代わりにＮ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２３。
【０３８８】
実施例１２５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−４−ベンジルカルバモイル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル
１５ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸１−ベンジルエステルの溶液に、０℃で１．２４ｇのＨＡＴＵ、１．１ｍｌのＤＩＰＥＡ及び０．３２ｍｌのベンジルアミンを加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １：１を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．１８ｇ（無色非晶質固形物）。
【０３８９】
ｉｉ）（Ｓ）−４−（４−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル
１６ｍｌのアセトニトリル中の０．８３ｇの（Ｓ）−４−ベンジルカルバモイル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステル及び１．２８ｇのトリフェニルホスフィンの懸濁液に、０℃で１．００ｍｌのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを、そして２分後、０．６７ｍｌのトリメチルシリルアジドを１０分間にわたって滴下して加えた。３０分後、混合物を室温に温まるにまかせ、そして１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして０．６７ｍｌの亜硝酸ナトリウム水溶液（２．９Ｍ）を加え、３０分後、１０ｍｌの水中の１．０７ｇの硝酸セリウムアンモニウムの溶液を加え、更に２０分間撹拌した。この後、混合物を氷中に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン １：３〜１：２を用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：７８６ｍｇ（無色針状物）
【０３９０】
ｉｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酪酸
２０ｍｌの酢酸エチル中の７８６ｍｇの（Ｓ）−４−（４−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸ベンジルエステルの溶液に、１．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（１バール）４８時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。
収量：５１６ｍｇ（無色固形物）。
【０３９１】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の８２ｍｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酪酸の溶液に、１１５ｍｇのＨＡＴＵ、１００μｌのＤＩＰＥＡ及び４４μｌの１−エトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。１時間後、溶液を濃縮し、そして残留物は、次の反応工程に直接使用した。
収量：１２０ｍｇ。
【０３９２】
ｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
１．５ｍｌのジクロロメタン中の１２０ｍｇの４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０．４ｍｌのＴＦＡを加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物は、更に精製することなく使用した。
収量：１３０ｍｇ。
【０３９３】
ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１２６ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１６０μｌのＤＩＰＥＡ、１１６ｍｇのＨＡＴＵ及び１３０ｍｇの４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：２９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６。
【０３９４】
実施例１２６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の２２２ｍｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−酪酸の溶液に、３００ｍｇのＨＡＴＵ、５４１μｌのＤＩＰＥＡ及び２４５ｍｇのピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。１時間後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そしてＬｉＣｌ（４％）水溶液及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。こうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の反応工程で使用した
収量：３６０ｍｇ。
【０３９５】
ｉｉ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
５ｍｌのジクロロメタン中の３６０ｍｇの４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、０．５ｍｌのＴＦＡを加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物は、更に精製することなく使用した。
収量：３６０ｍｇ。
【０３９６】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の３２７ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、４１５μｌのＤＩＰＥＡ、３０２ｍｇのＨＡＴＵ及び３６０ｍｇの４−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、そして得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量：１８０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３４。
【０３９７】
実施例１２７：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのジクロロメタン中の６０ｍｇの４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２０ｍｇのＥＤＣ、１３ｍｇのＤＭＡＰ及び２６μｌのエタノールを加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０３９８】
実施例１２８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロプロピルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロプロピルカルビノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３６。
【０３９９】
実施例１２９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロヘキシルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロヘキサノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６４。
【０４００】
実施例１３０：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロペンタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５０。
【０４０１】
実施例１３１：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３６。
【０４０２】
実施例１３２：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ベンジルオキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにベンジルアルコールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７２。
【０４０３】
実施例１３３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−プロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにプロパノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０４０４】
実施例１３４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３８。
【０４０５】
実施例１３５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−イソブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにイソブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３８。
【０４０６】
実施例１３６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４０７】
実施例１３７：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−イソプロポキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロプロピルカルビノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２８８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０４０８】
実施例１３８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−シクロペンチルメトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにシクロペンチルメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６４。
【０４０９】
実施例１３９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニルオキシメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
７ｍｌのアセトン中の１５０ｍｇの４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４０ｍｇのクロロメチルピバラート、８ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージド、７２ｍｇの炭酸セシウム及び６１μｌのトリエチルアミンを加えた。反応混合物を、アルゴン下で４時間還流した。更に４０ｍｇのクロロメチルピバラート、８ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージド、７２ｍｇの炭酸セシウム及び６１μｌのトリエチルアミンを加え、そして懸濁液を、更に７時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：７５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９６。
【０４１０】
実施例１４０：４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エトキシオキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３０ｍｌのジクロロメタン中の１．６０ｇの４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、５２６ｍｇのＥＤＣ、３３５ｍｇのＤＭＡＰ及び６７６μｌのエタノールを加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：２９５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２８。
【０４１１】
実施例１４１：４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−イソプロポキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにイソプロパノールが用いられたという点は相違させて、実施例１４０中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４２。
【０４１２】
実施例１４２：４−（（Ｓ）−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−４−エトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２５ｍｌのジクロロメタン中の１．５０ｇの４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４８１ｍｇのＥＤＣ、３０６ｍｇのＤＭＡＰ及び６１７μｌのエタノールを加えた。３時間後、反応混合物を  濃縮し、そして残留物を  分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：５２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４６。
【０４１３】
実施例１４３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−エトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
２２ｍｌのジクロロメタン中の１．３０ｇの４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、４２１ｍｇのＥＤＣ、２６８ｍｇのＤＭＡＰ及び５４１μｌのエタノールを加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：５５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３８。
【０４１４】
実施例１４４：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−エチルエステル
１０ｍｌのジクロロメタン中の１．５０ｇの（Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジンの溶液に、０℃で２．２９ｍｌのトリエチルアミン及び０．７２ｍｌのクロロギ酸エチルを加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ
ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：２．０５ｇ。
【０４１５】
ｉｉ）（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１５ｍｌのジクロロメタン中の２．０５ｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−エチルエステルの溶液を、１１．２ｍｌのＴＦＡで処理し、この結果生じる溶液を１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗ヒドロトリフルオロアセタートをＭｅＣＮ中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムビカルボナートで処理することによって、遊離アミンに変換した。
収量：１．４５ｇ。
【０４１６】
ｉｉｉ）（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２８μｌのＤＩＰＥＡ、６４ｍｇのＨＡＴＵ及び２９ｍｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。３６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１８６μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４１７】
実施例１４５：（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の１．３ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．２８ｇのＨＡＴＵ及び０．５６ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。１０分後、３３４ｍｇの２−フルオロエチルアミン・塩酸塩を加えた。２時間後、更に１００ｍｇの２−フルオロエチルアミン・塩酸塩及び４００ｍｇのＨＡＴＵを加えた。反応混合物を更に１２時間撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン ８０：２０〜酢酸エチル／ヘプタン １００：０を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．５ｇ（無色油状物）。
【０４１８】
ｉｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２８ｍｌのＴＨＦ及び７ｍｌの水中の１．５０ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で１．７ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）水溶液を少しずつ加えた。２時間後、溶液をアンバーライトＩＲ−１２０イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１．３８ｇ。
【０４１９】
ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−メチルエステル
１５ｍｌのＤＭＦ中の９５０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、０．３９ｍｌのＤＩＰＥＡ、８９３ｍｇのＨＡＴＵ及び５９６ｍｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ・塩酸塩を加えた。２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１．３ｇ。
【０４２０】
ｉｖ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９ｍｌのＴＨＦ中の１．３０ｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−メチルエステルの溶液に、５２ｍｇのＬｉＯＨ（３ｍｌの水中の溶液として）を加えた。２時間後、反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。
収量：０．８２ｇ（無色油状物）。
【０４２１】
ｖ）（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の８１ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２２μｌのＤＩＰＥＡ、５２ｍｇのＨＡＴＵ及び２４ｍｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３００μｌのＴＦＡで処理した。１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８８。
【０４２２】
実施例１４６：（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の１．３ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．２８ｇのＨＡＴＵ及び０．５６ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。１０分後、０．２９ｍｌのアミノメチルシクロプロパンを加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。収量：１．４５ｇ。
【０４２３】
ｉｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１８ｍｌのＴＨＦ及び５ｍｌの水中の１．４５ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で２．３ｍｌのＮａＯＨ（２Ｍ）水溶液を少しずつ加えた。１２時間後、溶液をアンバーライトＩＲ−１２０イオン交換樹脂で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：１．５０ｇ。
【０４２４】
ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−メチルエステル
２２ｍｌのＤＭＦ中の１．５０ｇの５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、０．６０ｍｌのＤＩＰＥＡ、１．３８ｇのＨＡＴＵ及び９２３ｍｇのＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ・塩酸塩を加えた。２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、ジクロロメタンを加え、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水溶液、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９７：３を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．０ｇ。
【０４２５】
ｉｖ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１３ｍｌのＴＨＦ中の２．０ｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−メチルエステルの溶液に、７８ｍｇのＬｉＯＨ（４ｍｌの水中の溶液として）を加えた。２時間後、反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０で中和し、ろ過し、そしてメタノールで洗浄した。
収量：１．６ｇ。
【０４２６】
ｖ）（Ｒ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
６ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２８μｌのＤＩＰＥＡ、６４ｍｇのＨＡＴＵ及び２９ｍｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。１６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、５６０μｌのＴＦＡで処理した。１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４２７】
実施例１４７：（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−エチルエステル
１０ｍｌのジクロロメタン中の１．５０ｇの（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジンの溶液に、０℃で２．２９ｍｌのトリエチルアミン及び０．７２ｍｌのクロロギ酸エチルを加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：２．０５ｇ。
【０４２８】
ｉｉ）（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１５ｍｌのジクロロメタン中の２．０５ｇの（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−エチルエステルの溶液を、１１．２ｍｌのＴＦＡで処理し、この結果生じる溶液を１２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、そして粗ヒドロトリフルオロアセタートを、ＭｅＣＮ中の（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムビカルボナートで処理することによって遊離アミンに変換した。
収量：１．７０ｇ。
【０４２９】
ｉｉｉ）（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２８μｌのＤＩＰＥＡ、６４ｍｇのＨＡＴＵ及び２９ｍｇの（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。３６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして１８６μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４３０】
実施例１４８：（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１４７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１００ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８８。
【０４３１】
実施例１４９：（Ｓ）−４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１４７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４３２】
実施例１５０：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのジオキサン／水 １／１中の２．４ｇの（Ｒ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン、３．５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル−オキシ）スクシンイミド及び２．０ｇのＮａＨＣＯ3の混合物を、１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で洗浄した。得られた粗生成物は、ＭｇＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸発させ次の反応に用いた。
収量：４．３ｇ。
【０４３３】
ｉｉ）（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
２０ｍｌのジクロロメタン中の４．３ｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、１０ｍｌのＴＦＡの存在下で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで２回共蒸留すると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
収量：６．１ｇ。
【０４３４】
ｉｉｉ）（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
４−エチルエステル
１７ｍｌのジクロロメタン中の３．０ｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、０℃で３．５ｍｌのトリエチルアミン及び１．２ｍｌのクロロギ酸エチルを加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして得られた粗生成物を、蒸発後、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ２／１を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３．０ｇ。
【０４３５】
ｉｖ）（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４８ｍｌの酢酸エチル中の３．０ｇの（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−エチルエステル及び０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：１．５ｇ。
【０４３６】
ｖ）（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２８μｌのＤＩＰＥＡ、６４ｍｇのＨＡＴＵ及び２８ｍｇの（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。３６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３６０μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量：７５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４３７】
実施例１５１：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５０中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８８。
【０４３８】
実施例１５２：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５０中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４３９】
実施例１５３：（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０ｍｌのジオキサン／水１／１中の２．５ｇの（Ｓ）−４−Ｎ−Ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン、３．５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル−オキシ）スクシンイミド及び２．０ｇのＮａＨＣＯ3の混合物を、１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、相分離させ、そして有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、０．１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：４．３ｇ。
【０４４０】
ｉｉ）（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
２０ｍｌのジクロロメタン中の４．３ｇの（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、１０ｍｌのＴＦＡの存在下で１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで２回共蒸留すると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。収量：６．４ｇ。
【０４４１】
ｉｉｉ）（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−エチルエステル
１７ｍｌのジクロロメタン中の３．０ｇの（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液に、０℃で７．１ｍｌのトリエチルアミン及び１．２ｍｌのクロロギ酸エチルを加えた。１２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして蒸発後得られた粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ２／１を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：３．５ｇ。
【０４４２】
ｉｖ）（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５６ｍｌの酢酸エチル中の３．５ｇの（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ４−エチルエステル及び０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：１．６ｇ。
【０４４３】
ｖ）（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、２８μｌのＤＩＰＥＡ、６３ｍｇのＨＡＴＵ及び２８ｍｇの（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。３６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解しそして３６０μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量：７５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４４４】
実施例１５４：（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８８。
【０４４５】
実施例１５５：（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４４６】
実施例１５６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル
ｉ）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル フェニルエステル
５ｍｌのジクロロメタン中の１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシラート及び１．５ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃で０．８ｍｌのフェニル クロロホルマートを加えた。１２時間撹拌後、２ｍｌの水を加え、そして混合物をchem Elute(R)カートリッジに充填した。ジクロロメタンで溶離すると、粗生成物が生じ、これを次の反応に用いた。
【０４４７】
ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
粗ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル フェニルエステルを、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして４ｍｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで２回共蒸留した。
収量：３．０ｇ。
【０４４８】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、５５μｌのＤＩＰＥＡ、６４ｍｇのＨＡＴＵ及び５４ｍｇのピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。３６時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１９０μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３０。
【０４４９】
実施例１５７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２２。
【０４５０】
実施例１５８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸フェニルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わり
に（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３０。
【０４５１】
実施例１５９：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、５５μｌのＤＩＰＥＡ、６４ｍｇのＨＡＴＵ及び５６ｍｇのピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを加えた。２４時間撹拌後、溶液を濃縮し、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、そして３６０μｌのＴＦＡで処理した。４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４４。
【０４５２】
実施例１６０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロエチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（２−フルオロ−エチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３６。
【０４５３】
実施例１６１：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例１５９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４４。
【０４５４】
実施例１６２：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
ｉ）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 プロピルエステル ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６４ｍｌのジクロロメタン中の５．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、８．２ｍｌのトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、そしてこの温度で、３．３ｍｌのクロロギ酸プロピルプロピルを滴下して加えた。１２時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応工程に直接使用した。
収量：７．５ｇ。
【０４５５】
ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル ヒドロトリフルオロアセタート
７０ｍｌのジクロロメタン中の７．５ｇのピペラジン−１，４−ジカルボン酸プロピルエステル ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１０ｍｌのＴＦＡを加えた。３６時間撹拌後、溶液を濃縮し、そして残留物をトルエンで２回共蒸留した。
収量：９．２ｇ。
【０４５６】
ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
７０ｍｌのＤＭＦ中の８．８ｇのＮ（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、４．５ｇのピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、１３．３ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び８．６ｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：１５．１ｇ。
【０４５７】
ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
１００ｍｌの酢酸エチル中の１５．８ｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：１０．２ｇ。
【０４５８】
ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の８０８ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、８００μｌのＤＩＰＥＡ、４５０ｍｇのＨＯＢＴ、５６３ｍｇのＥＤＣ及び７００ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルを加えた。１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。この有機相を濃縮し、得られた残留物を、再び２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３ｍｌのＴＦＡ存在下で撹拌した。１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そしてこの残留物のアリコート（２００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０４５９】
実施例１６３：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
ｉ）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ベンジルエステル シクロブチルエステル
４０ｍｌのジクロロメタン中の２．６ｇのトリホスゲン及び１．７ｍｌのシクロブタノールの溶液に、６．２ｍｌのトリエチルアミンを０℃で滴下して加えた。３０分後、４．４ｍｌのベンジル １−ピペラジンカルボキシラート及び３．２ｍｌのトリエチルアミンを０℃で加えた。反応混合物を、１６時間、室温に温まるにまかせた。過剰のトリホスゲンを、２００ｍｌの水中の２ｇのＮａＯＨの溶液を加え、そして２時間撹拌することによって消失させた。層分離し、有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。こうして得られた粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４／１〜２／１を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：５．９ｇ。
【０４６０】
ｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
５０ｍｌの酢酸エチル中の５．９０ｇのピペラジン−１，４−ジカルボン酸 ベンジルエステル シクロブチルエステル及び０．２５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：３．３ｇ。
【０４６１】
ｉｉｉ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
５０ｍｌのＤＭＦ中の６．０ｇの（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ペンタン二酸 ５−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、３．３ｇのピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、９．１ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び５．９ｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：１１．１ｇ。
【０４６２】
ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
８０ｍｌの酢酸エチル中の１１．１ｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、０．６ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、次の反応で用いた。
収量：７．２ｇ。
【０４６３】
ｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の７８２ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、７８３μｌのＤＩＰＥＡ、４３５ｍｇのＨＯＢＴ、５４５ｍｇのＥＤＣ及び７００ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを加えた。１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機相を濃縮し、得られた残留物を再度２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして２ｍｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物のアリコート（２００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：９０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８。
【０４６４】
実施例１６４：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロトリフルオロアセタート
１０ｍｌのジクロロメタン中の６５０ｍｇの（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステルの溶液に、１．５ｍｌのＴＦＡを加えた。１２時間撹拌後、溶液を濃縮すると、粗ヒドロトリフルオロアセタートが生じた。
【０４６５】
ｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル
３５ｍｌのＤＭＦ中の１．２ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２７８ｍｇのＨＯＡｔ、１．６ｇのＥＤＣ、１．１ｍｌのＤＩＰＥＡ及び６８４ｍｇの（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートを加えた。３６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル４０／６０〜３３／６７を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：８８１ｍｇ。
【０４６６】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２４ｍｌのＴＨＦ及び６ｍｌのＨ2Ｏ中の８８１ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メトキシ−カルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で３０ｍｇのＬｉＯＨを加えた。反応混合物を室温に温まるにまかせ、次いで３時間撹拌し、その後、アンバーライトＩＲ−１２０を用いることによって酸性にした。反応混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして洗浄溶液を集め、濃縮すると粗生成物が生じ次の反応に用いた。
収量：７１１ｍｇ。
【０４６７】
ｉｖ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、２４μｌのＤＩＰＥＡ、５３ｍｇのＨＡＴＵ及び１２μｌのシクロブチルアミンを加えた。４時間撹拌後、混合物を酢酸エチルに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物を１．５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして３００μｌのＴＦＡで処理した。３４時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１８。
【０４６８】
実施例１６５：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロプロピル(proyl)カルバモイル−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロブチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例１６４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０４。
【０４６９】
実施例１６６：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−（シクロプロピル(proyl)メチル−カルバモイル）−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、シクロブチルアミンの代わりにアミノメチルシクロプロパンが用いられたという点は相違させて、実施例１６４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１８。
【０４７０】
実施例１６７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（２−チオフェン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
８ｍｌのＤＭＦ中の２５０ｍｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、５８ｍｇのＨＯＡｔ、１６２ｍｇのＨＡＴＵ、０．２２ｍｌのＤＩＰＥＡ及び６５ｍｇの２−チオフェン−２−イル−ピロリジンを加えた。１６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、そして引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残留物を再度８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１．２ｍｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。１６時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そしてこうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：１３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７。
【０４７１】
実施例１６８：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（２−フラン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに２−フラン−２−イル−ピロリジン・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１。
【０４７２】
実施例１６９：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに２−（５−メチル−フラン−２−イル）−ピロリジン オキサラートが用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５。
【０４７３】
実施例１７０：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに（Ｓ）−２−フェニル−ピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６１。
【０４７４】
実施例１７１：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ２−（２−オキソ−プロピル）エステル
２０ｍｌのジクロロメタン中の２．０ｇのＺ−Ｐｒｏ−ＯＨの溶液に、０．５８ｍｌのヒドロキシル−アセトン及び１０ｍｇのＤＭＡＰを加えた。溶液を０℃に冷却し、そして２０ｍｌのジクロロメタン中の１．７ｇのＤＣＣの溶液を滴下して加えた。懸濁液を室温に、１６時間温まるにまかせ、その後、セライトの短い小片(plug)上でろ過した。反応混合物をジクロロメタンで洗浄し、そして洗浄溶液を集め、蒸発させた。こうして得られた残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １：１を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１．９５ｇ。
【０４７５】
ｉｉ）（Ｓ）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１０ｍｌのＡｃＯＨ中の４１２ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ベンジルエステル ２−（２−オキソ−プロピル）エステルの溶液に、９７８ｍｇの酢酸アンモニウムを加え、そして溶液をマイクロウェーブ中、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製して、対応する生成物フラクションを凍結乾燥すると、１００ｍｇの表題化合物及び１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルが生じた。
【０４７６】
ｉｉｉ）４−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾール
５ｍｌのＥｔＯＨ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で、水素の雰囲気のもとで（１バール）２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させることによって、生成物が無色油状物として生じた。
収量：３６ｍｇ。
【０４７７】
ｉｖ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに４−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾールが用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６６。
【０４７８】
実施例１７２：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾール
５ｍｌのＥｔＯＨ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液を、１５ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の存在下で、水素の雰囲気のもとで（１バール）２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させることによって、生成物が無色油状物として生じた。
収量：５４ｍｇ。
【０４７９】
ｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに４−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−イミダゾールが用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５。
【０４８０】
実施例１７３：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
４０ｍｌのジクロロメタン中の３．６ｇのＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・塩酸塩の懸濁液に、６．７ｍｌのトリエチルアミンを加えた。５分後、この反応混合物をセライト・プラグろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、そしてろ液を３．１ｍｌのベンジルブロミドで処理した。１２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、そして溶媒を蒸発させた後得られた残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １／７を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．９ｇ（無色油状物）。
【０４８１】
ｉｉ）１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−ブタン−１，３−ジオン ３−オキシム
０℃で、１２．５ｍｌのＢｕＬｉ（１．６Ｍ（ヘキサン中））に、８ｍｌのＴＨＦ中の０．７３ｇのアセトンオキシムの溶液を加えた。３０分後、５ｍｌのＴＨＦ中の１．０ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を、この温度で、２０分にわたって滴下して加えた。この結果生じた懸濁液を、０℃で、更に３時間撹拌し、その後、２１ｍｌの３Ｍ ＨＣｌにカニューレを挿入した。相分離し；水相を、固体ＮａＨＣＯ3を用いてｐＨ８にし、そしてジクロロメタン（３×）で抽出すると、粗生成物が生じた。
収量：１．３ｇ（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）
【０４８２】
ｉｉｉ）５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾール
５０ｍｌのジクロロメタン中の８７８ｍｇの１−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−ブタン−１，３−ジオン ３−オキシムの溶液に、０℃で、０．５２ｍｌのメタンスルホニルクロリド及び０．９４ｍｌのトリエチルアミンを加えた。溶液を、５時間以内で室温に温まるにまかせた。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３×）で抽出し、水性抽出物を、固体ＮａＨＣＯ3で中和し、そしてジクロロメタンで抽出（３×）すると、粗生成物が生じ、これを、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン １／２を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２８５ｍｇ。
【０４８３】
ｉｖ）３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール ヒドロトリフルオロアセタート
３９ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の２６０ｍｇの５−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−２−イル）−３−メチル−イソオキサゾールの溶液に、０℃で０．１２ｍｌのクロロギ酸１−クロロエチル(1-chloroethylchlorodformate)を加えた。１０分後、反応混合物を８５℃で温まるにまかせ、溶液を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を２６ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、そして５０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥するとそのトリフルオロ酢酸塩として純生成物が生じた。
収量：１０ｍｇ。
【０４８４】
ｖ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−イソオキサゾール ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６６。
【０４８５】
実施例１７４：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の１２２ｍｇのＺ−Ｐｒｏ−ＯＨの溶液に、５ｍｌのＤＭＦ中の３２５ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを加え、溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、３ｍｌのＤＭＦ中の１４８ｍｇのアセトアミドオキシムの溶液を加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、その後、３２５ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールを加え、そして混合物を１１５℃で、５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく次の反応工程で使用した。
収量：３３７ｍｇ。
【０４８６】
ｉｉ）３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
１０ｍｌのＴＦＡ中の１５０ｍｇの（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、３ｍｌのチオアニソールを加え、そして溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエン（２×）で共蒸留すると、粗生成物が生じた。
【０４８７】
ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、２−チオフェン−２−イル−ピロリジンの代わりに３−メチル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾールヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例１６７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１０４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６７。
【０４８８】
実施例１７５：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
ｉ）２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−酪酸
４ｍｌのジオキサン及び４ｍｌの水中の５００ｍｇの２−アミノ−３−フルオロ酪酸の溶液に、６９４ｍｇのＮａＨＣＯ3を加えた。１２時間撹拌後、これを２Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ２にし、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させると、粗生成物が生じ、更に精製
することなく使用した。
収量：１．５１ｇ。
【０４８９】
ｉｉ）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 プロピルエステル ベンジルエステル
１００ｍｌのジクロロメタン中の１５．０ｇのベンジル １−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、２０．７ｍｌのトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、そして８．４ｍｌのクロロギ酸プロピルをこの温度で滴下して加えた。１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１９．３ｇ。
【０４９０】
ｉｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
２００ｍｌのエタノール中の１９．３ｇのピペラジン−１，４−ジカルボン酸プロピルエステル ベンジルエステルの溶液に、２．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）３時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：１０．５ｇ。
【０４９１】
ｉｖ）４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−酪酸の溶液に、３１０ｍｇの１−プロポキシカルボニルピペラジン、０．５０ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び６４３ｍｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、この粗カップリング生成物が提供され、これは更に精製することなく次の工程で使用した。収量：５９１ｍｇ。
【０４９２】
ｖ）４−（２−アミノ−３−フルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
２０ｍｌのエタノール中の５９１ｍｇの４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、０．１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで（１バール）１時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：３４７ｍｇ。
【０４９３】
ｖｉ）４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１３８ｍｇのＨＡＴＵ、１２４μｌのＤＩＰＥＡ及び１００ｍｇの４−（２−アミノ−３−フルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルを加えた。１２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．５ｍｌ）を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、ＤＣＭを用いて溶離させた。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：１１５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０。
【０４９４】
実施例１７６：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２７５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８４。
【０４９５】
実施例１７７：４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、３００μｌのＴＦＡを加えた。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：６３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５。
【０４９６】
実施例１７８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＴＨＦ中の７．０ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｎの溶液に、アルゴン下、２．９ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び３．０ｍｌのイソブチル クロロホルマートを−１０℃で滴下して加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、その後、２．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを加えた。メタノール（４００ｍｌ）を、この温度で７０分間にわたりゆっくり加えた。これを更に室温で３０分間撹拌し、その後１Ｎ ＨＣｌを用いて中和した。混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄したた。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：５．３ｇ。
【０４９７】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−ヒドロキシ−ペンタン酸ベンジルエステル（２．５ｇ）を、５０ｍｌのＤＭＦに溶解し、そして２．０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、１．２ｍｌのトリエチルアミン及び９５ｍｇのＤＭＡＰで処理した。１２時間撹拌後、等量部(equivalent portions）の試薬を加え、そして混合物を更に１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．０ｇ。
【０４９８】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸
４０ｍｌの酢酸エチル中の１．９２ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸ベンジルエステルの溶液に、アルゴン下、０．２ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。この溶媒を蒸発させた後に、粗生成物が得られた。
収量：１．６１ｇ（無色油状物）。
【０４９９】
（ｉｖ）４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
８ｍｌのＤＭＦ中の１．６１ｇの（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタン酸の溶液に、１．０２ｇのピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、１．７ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び１．１ｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量：１．８０ｇ。
【０５００】
（ｖ）４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル・塩酸塩
５ｍｌのジオキサン中の９００ｍｇの４−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、ジオキサン（４Ｍ）中の５ｍｌのＨＣｌを加えた。２．５時間後、変換が完了し、そして反応混合物を、塩基性イオン交換樹脂ＩＩＩ（Merck）を用いて中和し、ろ過し、そして濃縮した。
収量：７６０ｍｇ。
【０５０１】
ｖｉ）４−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の１９５ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１０８ｍｇのＨＯＢｔ、１３５ｍｇのＥＤＣ及び０．２ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。２０分後、２５５ｍｇの４−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル・塩酸塩を加え、そして混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。こうして得られた粗生成物は、次の変換のために十分な純度であった。
収量：４００ｍｇ。
【０５０２】
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
４０ｍｌのＴＨＦ中の４００ｍｇの４−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、０．６ｍｌのＴＢＡＦ（１Ｍ（ＴＨＦ中））を加え、そして混合物を室温で１２時間撹拌した。これを濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、そして水（３×）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０５０３】
実施例１７９：４−（（Ｓ）−４−カルボキシ−２−｛［５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）５−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
１２０ｍｌの酢酸中の６．８３ｇの４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジン及び９．０５ｇのオキサル酢酸ジエチルナトリウム塩の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。析出した生成物をろ過し、トルエンで２回共蒸留し、そしてヘプタン／酢酸エチル ３：１で懸濁した。懸濁液を再びろ過し、そして得られた粗生成物を真空中で乾燥した。
収量：７．４３ｇ。
【０５０４】
ｉｉ）５−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２０ｍｌのＴＨＦ及び６ｍｌの水中の４．００ｇの５−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４８０ｍｇのＬｉＯＨを加えた。１２時間後、更に２ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加え、エステル加水分解を完了させた。有機溶媒を真空で除去し、水相を酢酸エチルで１回抽出し、そして水相を、６Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にした。得られた懸濁液をろ過し、そしてろ液を、ＮａＣｌで飽和させ、その後、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後得られた残留物は、ろ過後粗生成物と混ぜ合わせ、これは次の変換に十分な純度であることが判明した。
収量：３．１１ｇ。
【０５０５】
ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２５ｍｌのＤＭＦ中の３．０１ｇの５−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及び３．８０ｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．５１ｇのＨＯＡＴ、２．１２ｇのＥＤＣ及び４．２ｍｌのＤＩＰＥＡを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール グラジエントを
用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４．４１ｇ。
【０５０６】
ｉｖ）４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の４．４１ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１．１７ｍｌのブロモ酢酸ベンジル及び４．８１ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で４８時間撹拌後、懸濁液をセライト・プラグろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル グラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．４１ｇ（黄色がかった非晶質固形物）。
【０５０７】
ｖ）４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２５ｍｌのＥｔＯＨ中の２．４１ｇの４−｛（Ｓ）−２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下、０．３ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１６時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物を真空のもとで、４０℃で２４時間乾燥した。
収量：２．０２ｇ（無色固形物）。
【０５０８】
（ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１４ｍｌのＤＭＦ中の２．０２ｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、４７１ｍｇのＨＯＢｔ、１．３ｍｌのＤＩＰＥＡ及び７４４ｍｇのＬ−プロリンベンジルエステル・塩酸塩を室温で加えた。次いで５９０ｍｇのＥＤＣを少しずつ加え、そして溶液を１２時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は、次の反応に用いた。
収量：２．７２ｇ（非晶質固形物）。
【０５０９】
（ｖｉｉ）４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸  エチルエステル
２５ｍｌの酢酸エチル中の２．７２ｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、アルゴン下０．３ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）２４時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、そして酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の反応に用いた。
収量：２．１５ｇ。
【０５１０】
ｖｉｉｉ）４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の３００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−カルボキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１０２μｌのＤＩＰＥＡ及び１５２ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、３４μｌのシクロブチルアミンを加え、そして反応混合物を１２時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈後、反応混合物をＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、３ｍｌのＤＣＭに溶解し、そして３６５μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：４２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５０。
【０５１１】
実施例１８０：４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
６ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇのＺ−Ｐｒｏ−ＯＨの溶液に、２ｍｌのＤＭＦ中の３２５ｍｇの１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液を加えた。３０分撹拌後、２ｍｌのＤＭＦ中の２０１ｍｇのＮ−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボキサミジンを加え、そして溶液を１２時間室温で、ＬＣＭＳが完全な中間体、Ｏ−アシルアミドオキシムへの変換を示すまで撹拌した。更に３２５ｍｇのＣＤＩを加え、そして混合物を１１５℃で５時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗生成物が無色油状物として得た。
収量：２２８ｍｇ。
【０５１２】
ｉｉ）３−シクロプロピル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール
２２８ｍｇの（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル、１５ｍｌのＴＦＡ及び４ｍｌのチオアニソールの混合物を、室温で１２時間撹拌した。これを濃縮し、そしてトルエンで完全に共蒸留すると粗アミンが無色油状物として生じた。
収量：１３０ｍｇ。
【０５１３】
ｉｉｉ）４−｛（Ｓ）−４−カルボキシ−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
７ｍｌのＤＭＦ中の２１３ｍｇの４−｛（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、１３８ｍｇのＨＡＴＵ、５０ｍｇのＨＯＡＴ、０．１９ｍｌのＤＩＰＥＡ及び６５ｍｇの３−シクロプロピル−５−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾールを加えた。これを濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水溶液、ＮａＨＣＯ3水溶液及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。後者を、１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、４０３μｌのＴＦＡで処理した。１２時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２。
【０５１４】
実施例１８１：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４６ｍｌのＤＭＦ中の９２０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、３４２ｍｇのＨＯＢｔ、４２８ｍｇのＥＤＣ、０．７８ｍｌのＤＩＰＥＡ及び３７４ｍｇのグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩を加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。これをＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。収量：１．１２ｇ。
【０５１５】
ｉｉ）（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸
２０ｍｌのジクロロメタン中の１．３３ｇの（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、３．８ｍｌのＴＦＡを加えた。５時間撹拌後、これを濃縮し、トルエンで２回共蒸留すると粗生成物が生じた。
収量：１．５８ｇ。
【０５１６】
ｉｉｉ）４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸の溶液に、０．１５ｍｌのＤＩＰＥＡ、８１ｍｇのＨＡＴＵ及び０．０３ｍｌの１−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌ抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物を生じた。
収量：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０７。
【０５１７】
実施例１８２：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例１８１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８。
【０５１８】
実施例１８３：４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１８６ｍｇのＨＯＢｔ、２３２ｍｇのＥＤＣ、０．５０ｍｌのＤＩＰＥＡ及び２２０ｍｇのＤ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ×ＨＣｌを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。これをＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量：７４５ｍｇ。
【０５１９】
ｉｉ）（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
５ｍｌのジクロロメタン中の７４５ｍｇの（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１．６ｍｌのＴＦＡを加えた。６時間撹拌後、これを濃縮し、トルエンで２回共蒸留すると粗生成物が生じた。
収量：７７０ｍｇ。
【０５２０】
ｉｉｉ）４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１９０ｍｇの（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸の溶液に、０．２７ｍｌのＤＩＰＥＡ、１５０ｍｇのＨＡＴＵ及び０．０６ｍｌの１−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物を生じた。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４。
【０５２１】
実施例１８４：４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例１８３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２。
【０５２２】
実施例１８５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１８６ｍｇのＨＯＢｔ、２３２ｍｇのＥＤＣ、０．５０ｍｌのＤＩＰＥＡ及び２２０ｍｇのＬ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ×ＨＣｌを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。これを、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量：６３４ｍｇ。
【０５２３】
ｉｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸
５ｍｌのジクロロメタン中の６３４ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、０．８ｍｌのＴＦＡを加えた。６時間撹拌後、これを濃縮し、そしてトルエンで２回共蒸留すると粗生成物が生じた。
収量：９０５ｍｇ。
【０５２４】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２２５ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸の溶液に、０．３２ｍｌのＤＩＰＥＡ、１７７ｍｇのＨＡＴＵ及び０．０７ｍｌの１−エトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水そして０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：６７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４。
【０５２５】
実施例１８６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジン ヒドロトリフルオロアセタートが用いられたという点は相違させて、実施例１８５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２。
【０５２６】
実施例１８７：４−｛（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−［（Ｓ）−４−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのＭｅＣＮ中の３６２ｍｇの４−［（Ｓ）−４−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル ヒドロトリフルオロアセタートの溶液を、（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム ビカルボナート（３当量）の存在下、１０分間振とうした。これをろ過すして、溶媒を蒸発させた後、純粋なアミンが生じた。収量：２９５ｍｇ。
【０５２７】
ｉｉ）４−｛（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−［（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−ブチリル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１９ｍｇの２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸の溶液に、０．０３ｍｌのＤＩＰＥＡ、５８ｍｇのＨＡＴＵ及び１００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５６。
【０５２８】
実施例１８８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
５ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの４−［（Ｓ）−４−アミノ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、−７８℃で、２６μｌのトリエチルアミン及び２７μｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加えた。２０分この温度で撹拌後、１ｍｌのＮａＨＣＯ3水を加え、この溶液を速やかに室温に温め、そして有機層を分離した。後者を塩水で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥し、その後濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８４。
【０５２９】
実施例１８９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、４２ｍｇのＥＤＣ、２７ｍｇのＤＭＡＰ及び３７μｌのメタノールを加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２２。
【０５３０】
実施例１９０：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、４２ｍｇのＥＤＣ、２７ｍｇのＤＭＡＰ及び３７μｌのメタノールを加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。収量：４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０５３１】
実施例１９１：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシカルボニル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１２０ｍｇの４−［（Ｓ）−４−カルボキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、３９ｍｇのＥＤＣ、２５ｍｇのＤＭＡＰ及び３４μｌのメタノールを加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを凍結乾燥すると、純生成物が生じた。
収量：４７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０５３２】
実施例１９２：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸の溶液に、０．１５ｍｌのＤＩＰＥＡ、８１ｍｇのＨＡＴＵ及び０．０３ｍｇの１−シクロブトキシカルボニルピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：１２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３６。
【０５３３】
実施例１９３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸の溶液に、０．１４ｍｌのＤＩＰＥＡ、７８ｍｇのＨＡＴＵ及び０．３８ｍｇの１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：１４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０。
【０５３４】
実施例１９４：４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸の溶液に、０．１４ｍｌのＤＩＰＥＡ、７８ｍｇのＨＡＴＵ及び０．３８ｍｇの１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これをジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水、そして０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：１１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０。
【０５３５】
実施例１９５：４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−４−［６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
７ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸の溶液に、０℃で１７２ｍｇのピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、０．１４ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び３５７ｍｇのＴＯＴＵを加えた。３時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び半飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、更に精製することなく使用した。
収量：６６３ｍｇ。
【０５３６】
ｉｉ）（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
４．９ｍｌのＤＭＦ中の６６３ｍｇの（Ｓ）−４−［６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルの溶液に、室温で０．９７ｍｌのモルホリンを加えた。２時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、こうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用された。
【０５３７】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の４４８ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、２１６ｍｇのＨＯＢｔ、２７１ｍｇのＥＤＣ及び０．４５ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。５分後、４１０ｍｇの（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。粗生成物を溶媒を蒸発させることによって得た。アリコート（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。収量：３１ｍｇ、
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７７２。
【０５３８】
実施例１９６：４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）（Ｓ）−４−［６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
７ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸の溶液に、０℃で１７２ｍｇのピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル ヒドロトリフルオロアセタート、０．１４ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び３５７ｍｇのＴＯＴＵを加えた。３時間撹拌後、この溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び半飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：６５０ｍｇ。
【０５３９】
ｉｉ）（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
３．６ｍｌのＤＭＦ中の６５０ｍｇの（Ｓ）−４−［６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、室温で０．９１ｍｌのモルホリンを加えた。２時間撹拌後、この反応混合物を蒸発させ、そしてこうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用された。
【０５４０】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の４２７ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、２０６ｍｇのＨＯＢｔ、２５８ｍｇのＥＤＣ及び０．４３ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。５分後、４２０ｍｇの（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。粗生成物が溶媒を蒸発させることによって得られた。アリコート（７０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。収量：３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８００。
【０５４１】
実施例１９７：４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
ｉ）（Ｓ）−４−［６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
７ｍｌのＤＭＦ中の５００ｍｇの（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸の溶液に、０℃で１７２ｍｇのピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル、０．１４ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び３５７ｍｇのＴＯＴＵを加えた。３時間撹拌後、溶液を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％）水及び半飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は更に精製することなく使用した。
収量：７２６ｍｇ。
【０５４２】
ｉｉ）（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
４．０ｍｌのＤＭＦ中の７２６ｍｇの（Ｓ）−４−［６−ベンジルオキシ−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、室温で１．０ｍｌのモルホリンを加えた。２時間撹拌後、反応混合物を蒸発させ、そしてこうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の工程で使用された。
【０５４３】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の４８０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、２３２ｍｇのＨＯＢｔ、２９０ｍｇのＥＤＣ及び０．４８ｍｌのＤＩＰＥＡを加えた。５分後、４７０ｍｇの（Ｓ）−４−（２−アミノ−６−ベンジルオキシ−ヘキサノイル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルを加え、そして混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で洗浄した。粗生成物を、溶媒を蒸発させることによって得られた。アリコート（８０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９８。
【０５４４】
実施例１９８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−エトキシ−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりに２−エトキシエタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５４。
【０５４５】
実施例１９９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにテトラヒドロフルフリルアルコールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６６。
【０５４６】
実施例２００：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−プロポキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりに３−メトキシ−１−プロパノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５４。
【０５４７】
実施例２０１：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７９５。
【０５４８】
実施例２０２：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりにテトラヒドロ−３−フランメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６６。
【０５４９】
実施例２０３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりに３−メチル−３−オキセタンメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６６。
【０５５０】
実施例２０４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−エチル−オキセタン−３−イルメトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりに３−エチル−３−オキセタンメタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８０。
【０５５１】
実施例２０５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−（３−メトキシ−ブトキシカルボニル）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、エタノールの代わりに３−メトキシ−１−ブタノールが用いられたという点は相違させて、実施例１２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６８。
【０５５２】
実施例２０６：４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
表題化合物は、１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに１−プロポキシカルボニル−ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例１９４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８。
【０５５３】
実施例２０７：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｒ）−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド
表題化合物は、１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例１９４中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８。
【０５５４】
実施例２０８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
表題化合物は、１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに１−プロポキシカルボニル−ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例１９３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８。
【０５５５】
実施例２０９：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−２−［４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−１−メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド
表題化合物は、１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに１−（３−メトキシフェニル）ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例１９３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５８。
【０５５６】
実施例２１０：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
表題化合物は、１−シクロブトキシカルボニル−ピペラジンの代わりに１−プロポキシカルボニル−ピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例１９２中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４。
【０５５７】
実施例２１１：４−［（Ｓ）−５−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
４ｍｌのジクロロメタン中の６５ｍｇの４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、１５μｌのピリジン、１０μｌの無水酢酸及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そしてこうして得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：７４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３８。
【０５５８】
実施例２１２：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−イソブチリルオキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、無水酢酸の代わりにイソブチリルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例２１１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７６６。
【０５５９】
実施例２１３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
２０ｍｌの酢酸エチル中の８１９ｍｇの４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、アルゴン下、１００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもと（３バール）で１２時間撹拌した。懸濁液をセライト(R)プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物（８ｍｇ）と、未反応のベンジルエーテルの混合物が生じ、これは、上記に述べられているのと同じ水素化条件に処すると、表題化合物が生じた。
収量：３０８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７１０。
【０５６０】
実施例２１４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
表題化合物は、４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３６９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８。
【０５６１】
実施例２１５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２５０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１２４ｍｇのＨＯＡｔ、１７４ｍｇのＥＤＣ、０．３７ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１３６ｍｇのロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩を加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。これをＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量：４２２ｍｇ。
【０５６２】
ｉｉ）（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸
５ｍｌのジクロロメタン中の４２２ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１．５ｍｌのＴＦＡを加えた。１６時間撹拌後、これを濃縮し、そしてトルエンで２回共蒸留すると粗生成物が生じ、これは次のカップリング工程で直接使用した。
【０５６３】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２．５ｍｌのＤＭＦ中の１１６ｍｇの（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタン酸の混合物に、８４ｍｇのＨＡＴＵ、１１６μｌのＤＩＰＥＡ及び３２μｌの１−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そしてこうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６６。
【０５６４】
実施例２１６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩の代わりにノルバリンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２１５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２。
【０５６５】
実施例２１７：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩の代わりにバリンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２１５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：９０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２。
【０５６６】
実施例２１８：４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩の代わりにイソロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２１５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６６。
【０５６７】
実施例２１９：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）（Ｓ）−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２５０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１２４ｍｇのＨＯＡｔ、１７４ｍｇのＥＤＣ、０．３７ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１２６ｍｇのアミノシクロヘキシル酢酸メチルエステル・塩酸塩を加えた。１２時間撹拌後、濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解した。これをＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を無色油状物として得た。
収量：４２８ｍｇ。
【０５６８】
ｉｉ）（Ｓ）−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシル−酢酸
２０ｍｌのＴＨＦ及び５ｍｌの水中の４２８ｍｇの（Ｓ）−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシル−酢酸メチルエステルの溶液に、０℃で３０ｍｇの水酸化リチウムを加えた。４時間撹拌後、１Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性にし、そして真空で濃縮すると、粗生成物が無色油状物として生じた。
収量：３８０ｍｇ。
【０５６９】
ｉｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２．５ｍｌのＤＭＦ中の１２２ｍｇの（Ｓ）−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキシル−酢酸の混合物に、８４ｍｇのＨＡＴＵ、１１６μｌのＤＩＰＥＡ及び３２μｌの１−エトキシカルボニルピペラジンを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そしてこうして得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２。
【０５７０】
実施例２２０：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、アミノシクロヘキシル酢酸メチルエステル・塩酸塩の代わりにシクロヘキシルアラニンメチルエステル・塩酸塩が用いられたという点は相違させて、実施例２１９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６。
【０５７１】
実施例２２１：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ｅｔｈｏｙ）カルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２１６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０。
【０５７２】
実施例２２２：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ｅｔｈｏｙ）カルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２１７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０。
【０５７３】
実施例２２３：４−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ｅｔｈｏｙ）カルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９４。
【０５７４】
実施例２２４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ｅｔｈｏｙ）カルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２１９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０。
【０５７５】
実施例２２５：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ｅｔｈｏｙ）カルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２２０中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３４。
【０５７６】
実施例２２６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ｅｔｈｏｙ）カルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２１５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９４。
【０５７７】
実施例２２７：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−エトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１４６ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の溶液に、０．３４ｍｌのＮ−エチルモルホリン、２００ｍｇの１−ブトキシカルボニルピペラジンヒドロトリフルオロアセタート及び２１９ｍｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、これに飽和ＮａＨＣＯ3水を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに充填し、粗生成物を酢酸エチルで溶離した。溶液を濃縮し、得られた残留物を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１ｍｌのＴＦＡの存在下で撹拌した。１２時間撹
拌後、これを濃縮し、そしてこの残留物をトルエンで２回共蒸留した。
【０５７８】
ｉｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−エトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の７５ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、３７ｍｇのＨＯＡｔ、５３ｍｇのＥＤＣ、０．１３ｍｌのＤＩＰＥＡ及び５５ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−エトキシ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：８６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０５７９】
実施例２２８：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりにＢｏｃ−（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸が用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０５８０】
実施例２２９：４−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりにＢｏｃ−アロ−イソロイシンが用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９４。
【０５８１】
実施例２３０：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロプロピル−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりにＢｏｃ−シクロプロピルグリシンが用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７８。
【０５８２】
実施例２３１：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メトキシ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−酪酸が用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９６。
【０５８３】
実施例２３２：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メトキシ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−プロピオン酸が用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０５８４】
実施例２３３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸が用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６６。
【０５８５】
実施例２３４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロプロピル−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロプロピル−プロピオン酸が用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：６２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９２。
【０５８６】
実施例２３５：４−［（Ｓ）−３−シクロブチル−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−エトキシプロピオン酸の代わりに（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロブチル−プロピオン酸が用いられたという点は相違させて、実施例２２７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：７０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６。
【０５８７】
実施例２３６：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−６−ベンジルオキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０５８８】
実施例２３７：４−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
表題化合物は、４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２４。
【０５８９】
実施例２３８：４−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５２。
【０５９０】
実施例２３９：４−［（Ｓ）−６−アセトキシ−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
表題化合物は、４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−５−ヒドロキシ−ペンタノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの代わりに４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７５０。
【０５９１】
実施例２４０：４−｛（Ｓ）−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチル−メチル−カルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステル
５ｍｌのＴＨＦ中の６５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（５−｛２−［（Ｓ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキサノイル｝−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルエステルの溶液に、−２０℃で６μｌのヨードメタン及び５ｍｇの水素化ナトリウム（９５％）を加えた。２時間及び１２時間後に、等量の（equivalent amounts）ヨードメタン及び水素化ナトリウムを加え、その後、反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物がそのトリフルオロアセチルエステルとの混合物として生じた。ＭｅＣＮ／水から凍結乾燥を繰り返すと、純粋な表題化合物が生じた。
収量：１７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２２。
【０５９２】
実施例２４１：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ペンタノイル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
ｉ）４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の３．３４ｇの（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸の溶液に、１．９ｍｌのＤＩＰＥＡ、２．７ｇのＨＡＴＵ及び１．４ｍｌの１−ベンジルオキシカルボニルピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水溶液、ＮａＨＣＯ3水溶液及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／メタノール グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．５ｇ（無色油状物）。
【０５９３】
ｉｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド
１００ｍｌのエタノール中の、２．５ｇの４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び０．５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：２．３ｇ。
【０５９４】
ｉｉｉ）５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−オキソ−２−（４−ペンタノイル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−アミド
４ｍｌのジクロロメタン中の５０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミドの溶液に、０℃で１５μｌのピリジン、１３μｌのバレリルクロリド及び触媒量のＤＭＡＰを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：３１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２２。
【０５９５】
実施例２４２：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりに３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例２４１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４８。
【０５９６】
実施例２４３：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例２４１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０６。
【０５９７】
実施例２４４：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［２−（４−シクロブタンカルボニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−アミド
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりにシクロブタンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例２４１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２０。
【０５９８】
実施例２４５：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−［４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アミド
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例２４１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４。
【０５９９】
実施例２４６：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
表題化合物は、バレリルクロリドの代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニルクロリドが用いられたという点は相違させて、実施例２４１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８２。
【０６００】
実施例２４７：｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４−メチル−ペンタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ethoy）カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１５中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８。
【０６０１】
実施例２４８：｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ethoy）カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９４。
【０６０２】
実施例２４９：｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ブチリル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ethoy）カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１７中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９４。
【０６０３】
実施例２５０：｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−メチル−ペンタノイル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ethoy）カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１８中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０８。
【０６０４】
実施例２５１：｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−２−シクロヘキシル−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ethoy）カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２１９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：１７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３４。
【０６０５】
実施例２５２：｛１−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
ｉ）［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ブチルエステル
５ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇのＺ−Ｇｌｙ−ＯＨの溶液に、０．４ｍｌのＮ−エチルモルホリン、１４４ｍｇのピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステル及び２３６ｍｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物は、次の工程で直接使用した。収量：２８７ｍｇ。
【０６０６】
ｉｉ）［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ブチルエステル
２５ｍｌのエタノール中の２８７ｍｇの［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ブチルエステル及び０．１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして洗浄溶液を集めて濃縮すると、表題化合物が無色油状物として生じた。
収量：１５６ｍｇ。
【０６０７】
ｉｉｉ）｛１−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
４ｍｌのＤＭＦ中の２５０ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、２３１ｍｇのＨＡＴＵ、０．１０ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１５６ｍｇの［１−（２−アミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ブチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した。これをＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物が提供され、これは、更に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：１７６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２。
【０６０８】
実施例２５３：｛１−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−シクロヘキシル−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシ（ethoy）カルボニルピペラジンの代わりにピペリジン−４−イル−カルバミン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２２０中で述べられている手順に適応させることによって製造された。収量：２２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４８。
【０６０９】
実施例２５４：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−メトキシ−エチルエステル
５ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミドの溶液に、０℃で５６μｌのトリエチルアミン及び２４μｌのクロロギ酸 ２−メトキシエチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２。
【０６１０】
実施例２５５：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルアミド
５ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミドの溶液に、０℃で、５６μｌのＤＩＰＥＡ及び２５μｌのブチルイソシアネートを加えた。１２時間撹拌後、これを濃縮し、そして得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：５５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７。
【０６１１】
実施例２５６：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ３，３，３−トリフルオロ−プロピルエステル
３ｍｌのジクロロメタン中の２２ｍｇのトリホスゲン及び３１μｌの３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの溶液に、０℃で、３７μｌのＤＩＰＥＡを滴下して加えた。２時間後、１ｍｌのジクロロメタン中の９３ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミド及び３７μｌのＤＩＰＥＡの溶液を、０℃で加えた。反応混合物を終夜室温に温まるにまかせた。５ｍｌの水中１４０ｍｇのＮａＯＨの溶液を加え、そして２時間撹拌することによって、過剰のトリホスゲンを壊した。層分離し、有機層を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７８。
【０６１２】
実施例２５７：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−エトキシ−エチルエステル
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりに２−エトキシエタノールが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４。
【０６１３】
実施例２５８：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−エトキシ−エチル）−アミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりに２−エトキシエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３。
【０６１４】
実施例２５９：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチル−メチル−アミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにＮ−メチル−ブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１。
【０６１５】
実施例２６０：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりに２−メトキシエチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３９。
【０６１６】
実施例２６１：４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
ｉ）４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１５０ｍｇの（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フルオロプロピオン酸の溶液に、１１５ｍｇの１−エトキシカルボニルピペラジン、０．１８ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び２３８ｍｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物（これは、ジクロロメタン中の１０当量のＴＦＡを用いることによって脱保護された）を得た。１２時間撹拌後、それを濃縮し、そしてトルエンで２回共蒸留した。
収量：２１６ｍｇ、無色油状物。
【０６１７】
ｉｉ）４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１６４ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、１５２ｍｇのＨＡＴＵ、０．２０ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１４４ｍｇの４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−フルオロ−プロピオニル）−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを加えた。３時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．５ｍｌ）を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、ＤＣＭで溶離した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：９３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４２。
【０６１８】
実施例２６２：４−［（Ｒ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−３−フルオロ−プロピオニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、１−エトキシカルボニルピペラジンの代わりに１−ブトキシカルボニルピペラジンが用いられたという点は相違させて、実施例２６１中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０。
【０６１９】
実施例２６３：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５３。
【０６２０】
実施例２６４：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにＮ−ベンジルメチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：４０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８５。
【０６２１】
実施例２６５：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにシクロプロピルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２１。
【０６２２】
実施例２６６：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロブチルアミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにシクロブチルアミンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：５０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３５。
【０６２３】
実施例２６７：５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−アミド
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにピロリジンが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３５。
【０６２４】
実施例２６８：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸シクロペンチルエステル
表題化合物は、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの代わりにシクロペンタノールが用いられたという点は相違させて、実施例２５６中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：１１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５０。
【０６２５】
実施例２６９：４−［２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の５．００ｇのピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルの溶液に、２．７３ｇのＨＯＡｔ、３．８５ｇのＥＤＣ、６．９ｍｌのＤＩＰＥＡ及び１．４３ｇのシクロブチルアミンを加えた。２４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去すると、粗製物が生じた（これは、次の変換に十分な純度であった）。
収量：９．００ｇ。
【０６２６】
ｉｉ）（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド
１２０ｍｌのエタノール中の９．００ｇの（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、１．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を、水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：３．３ｇ。
【０６２７】
ｉｉｉ）４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の５．６２ｇのＺ−Ｇｌｙ−ＯＨ（ベンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸）の溶液に、１３．７ｍｌのＮ−エチルモルホリン、８．８ｇのＴＯＴＵ及び５．０ｇのピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルを加えた。１２時間撹拌後、ＮａＨＣＯ3水を加え、そして反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水及び０．１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：６．３４ｇ。
【０６２８】
（ｉｖ）４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１２０ｍｌのエタノール中の６．３４ｇの４−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮した。
収量：４．４７ｇ（無色固形物）。
【０６２９】
ｖ）４−｛２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
７０ｍｌのＤＭＦ中の２．７７ｇの１−フェニル−３−カルボキシ−５−ピラゾロン及び３．３ｇの４−（２−アミノ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、２．７ｇのＨＯＢＴ、５．６ｍｌのＤＩＰＥＡ及び３．４ｇのＥＤＣを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、引き続いてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。こうして得られた粗生成物は、次の反応に用いた。
収量：５．３ｇ。
【０６３０】
ｖｉ）４−（２−｛［５−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の１．７５ｇの４−｛２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、９９０ｍｇの（Ｓ）−２−ブロモ−プロピオン酸ベンジルエステル（（Ｓ）−２−ブロモプロピオン酸及びベンジルアルコール／ｐ−ＴｓＯＨを用いる標準的なベンジル化手順によって製造された）及び２．６７ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、次の反応のために十分純粋であった。
収量：２．１ｇ。
【０６３１】
ｖｉｉ）４−（２−｛［５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
６０ｍｌの酢酸エチル中の２．１ｇの４−（２−｛［５−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、０．４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、酢酸エチルで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：１．８ｇ。
【０６３２】
ｖｉｉｉ）４−［２−（｛５−［（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
４０ｍｌのＤＭＦ中の１．００ｇの４−（２−｛［５−（（Ｒ）−１−カルボキシ−エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、５２１μｌのＤＩＰＥＡ及び７５８ｍｇのＨＡＴＵを加えた。２０分後、３３６ｍｇの（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドを加え、そして反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、純粋な生成物が生じ、これをジクロロメタン中に加え、そしてＮａＨＣＯ3水で１回洗浄した。溶媒を蒸発させた後、得られた残留物を、再び凍結乾燥すると、表題化合物が生じた。収量：５１７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２。
【０６３３】
実施例２７０：４−［２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍｌのＤＭＦ中の２．００ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、１．１８ｇのＨＯＡＴ、６１５ｍｇのシクロブチルアミン及び１．６６ｇのＥＤＣを加えた。１２時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３ｍｌ）を加え、混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、ＤＣＭを用いて溶離する。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、酢酸エチルで溶離するシリカの短尺サイズのプラグを用いてろ過することによって精製した。
収量：１．２２ｇ。
【０６３４】
ｉｉ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド ヒドロトリフルオロアセタート
３１ｍｌのジクロロメタン中の１．２２ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、３．２ｍｌのＴＦＡを加えた。４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、そして残留物をトルエン（３×）で共蒸留すると、粗トリフルオロ酢酸塩が黄色がかった油状物として生じた。
収量：１．５１ｇ。
【０６３５】
ｉｉｉ）４−［２−（｛５−［２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロブチルカルバモイル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
１０ｍｌのＤＭＦ中の７００ｍｇの４−｛２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、３１７ｍｇのペンタフルオロフェノール及び３３０ｍｇのＥＤＣを加えた。混合物を、湿気を除去して、ＬＣＭＳが対応するペンタフルオロフェノールエステルへの完全な変換を示すまで撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミド ヒドロトリフルオロアセタート（４５５ｍｇ）を、０．５５ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び５ｍｌのＤＭＦと混合し、この混合物をペンタフルオロフェノールエステルの溶液に滴下して加えた。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、飽和ＮａＨＣＯ3水及び塩水で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、純粋な生成物が生じ、これをジクロロメタン中に入れ、そしてＮａＨＣＯ3水で１回洗浄した。溶媒を蒸発させた後得られた残留物を、再び凍結乾燥すると、表題化合物が生じた。
収量：４５４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５４。
【０６３６】
実施例２７１：４−｛２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
ｉ）４−｛２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
２３ｍｌのＤＭＦ中の３．５ｇの４−｛２−［（５−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、１．８７ｇのブロモ酢酸ベンジル及び５．３１ｇの炭酸セシウムを加えた。室温で１２時間撹拌後、溶液を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ3水で抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物は次の反応のために十分純粋であった。
収量：３．６ｇ。
【０６３７】
ｉｉ）４−｛２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
８０ｍｌのＴＨＦ中の３．６ｇの４−｛２−［（５−ベンジルオキシカルボニルメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、０．６ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、ＴＨＦで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：２．６ｇ。
【０６３８】
ｉｉｉ）４−｛２−［（５−｛２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１９３ｍｇの４−｛２−［（５−カルボキシメトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルの溶液に、１５０ｍｇのＨＡＴＵ及び６９μｌのＤＩＰＥＡを加えた。１０分後、１ｍｌのＤＭＦ中の５４ｍｇの（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールの溶液を加え、３６時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で抽出した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製した。生成物を含んでいるフラクションを速やかに凍結乾燥すると、表題化合物が生じた。
収量：２４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６０９。
【０６３９】
実施例２７２：４−｛２−［（５−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
（ｉ）（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
５０ｍｌのＤＭＦ中の５．００ｇのＺ−Ｐｒｏ−ＯＨの溶液に、０℃で３．８４ｇのＥＤＣ、２．７３ｇのＨＯＡｔ、７．３ｍｌのＤＩＰＥＡ及び２．２ｍｌのベンジルアミンを加えた。２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、引き続いてＬｉＣｌ（４％）水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。溶媒を蒸発後、得られた粗生成物は次の変換に十分純粋であった。
収量：７．１１ｇ（無色非晶質固形物）
【０６４０】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
３０ｍｌのアセトニトリル中の１．５０ｇの（Ｓ）−２−ベンジルカルバモイル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び２．９１ｇのトリフェニルホスフィンの懸濁液に、０℃で２．３ｍｌのジイソプロピル アゾジカルボキシラートを滴下し、そして２分後、１．５ｍｌのトリメチルシリルアジドを２０分間にわたって滴下して加えた。３０分後に、混合物を室温に温まるにまかせ、１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして１．５ｍｌの亜硝酸ナトリウム（２．９Ｍ）水溶液を加え、３０分後に、１５ｍｌの水中の２．４ｇの硝酸セリウムアンモニウムの溶液を加え、そして更に２０分間撹拌した。この後、混合物を氷中に注ぎ、そしてジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を蒸発させた後、こうして得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン グラジエントを用いて溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：４９４ｍｇ（無色泡状物）。
【０６４１】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾール
５０ｍｌのエタノール中の４９４ｍｇの（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの溶液に、１００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１０％）を加え、懸濁液を水素の雰囲気のもとで（４バール）６時間撹拌した。反応混合物をセライト(R)・プラグろ過し、エタノールで洗浄した。
収量：１７３ｍｇ（無色泡状物）。
【０６４２】
ｉｖ）４−｛２−［（５−｛（Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−エトキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−アセチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸シクロブチルアミドの代わりに（Ｓ）−５−ピロリジン−２−イル−１Ｈ−テトラゾールが用いられたという点は相違させて、実施例２６９中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：２３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２３。
【０６４３】
実施例２７３：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
ｉ）（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸
２ｍｌのＴＨＦ及び０．５ｍｌの水中の２５０ｍｇの（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸メチルエステルの溶液に、０℃で２０ｍｇのＬｉＯＨを加えた。反応混合物をアンバーライトＩＲ−１２０イオン交換樹脂を用いることによってｐＨ３にし、その後、ろ過しそして濃縮すると、粗表題化合物が生じた。収量：２３６ｍｇ。
【０６４４】
ｉｉ）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸 プロピルエステル ベンジルエステル
１００ｍｌのジクロロメタン中の１５．０ｇのベンジル １−ピペラジンカルボキシラートの溶液に、２０．７ｍｌのトリエチルアミンを加えた。溶液を０℃に冷却し、そして８．４ｍｌのクロロギ酸プロピルをこの温度で滴下して加えた。１時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして０．１Ｍ ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：１９．３ｇ。
【０６４５】
ｉｉｉ）ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
２００ｍｌのエタノール中の１９．３ｇのピペラジン−１，４−ジカルボン酸プロピルエステルベンジルエステルの溶液に、２．０ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）３時間撹拌した。反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。収量：１０．５ｇ。
【０６４６】
ｉｖ）４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
２ｍｌのＤＭＦ中の１１８ｍｇの（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−酪酸の溶液に、７０ｍｇの１−プロポキシカルボニルピペラジン、０．１８ｍｌのＮ−エチルモルホリン及び２３８ｍｇのＴＯＴＵを加えた。１２時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水、０．１Ｍ ＨＣｌ及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして濃縮すると、粗カップリング生成物を得、これは更に精製することなく次の工程で使用した。
【０６４７】
ｖ）４−（（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
２０ｍｌのエタノール中の１７０ｍｇの４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルの溶液に、０．０５ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を加え、そして懸濁液を水素の雰囲気のもとで（３バール）１２時間撹拌した。この反応混合物をセライト・プラグろ過し、エタノールで洗浄し、そして濃縮すると、粗生成物が生じ、次の反応に用いた。
収量：１０６ｍｇ。
【０６４８】
ｖｉ）４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステル
３ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の溶液に、９２ｍｇのＨＡＴＵ、８２μｌのＤＩＰＥＡ及び７５ｍｇの４−（（Ｓ）−２−アミノ−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル）−ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルを加えた。３時間撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１．５ｍｌの）を加え、そして混合物をchem elute(R)カートリッジに通し、ＤＣＭを用いて溶離した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．１％ＴＦＡを加えた水／ＭｅＣＮ グラジエントを用いる溶離）によって精製すると、表題化合物が生じた。
収量：８１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７０６。
【０６４９】
実施例２７４：４−［（Ｓ）−２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−４，４，４−トリフルオロ−ブチリル］−ピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステル
表題化合物は、ピペラジン−１−カルボン酸プロピルエステルの代わりにピペラジン−１−カルボン酸ブチルエステルが用いられたという点は相違させて、実施例２７３中で述べられている手順に適応させることによって製造された。
収量：８５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７２０。
【０６５０】
実施例２７５：４−［２−（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
１００ｍｌのＤＭＦ中の３．３４ｇの（｛５−［２−（（Ｓ）−２−シクロブチルカルバモイル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸の溶液に、１．９ｍｌのＤＩＰＥＡ、２．７ｇのＨＡＴＵ及び１．４ｍｌの１−ベンジルオキシカルボニルピペラジンを加えた。１時間撹拌後、これを酢酸エチルで希釈し、ＬｉＣｌ（４％ ｗ／ｗ）水、ＮａＨＣＯ3水及び０．１Ｍ ＨＣｌで抽出した。溶媒を蒸発後得られた粗生成物を、酢酸エチル／メタノール グラジエントを用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：２．５ｇ（無色油状物）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２。
【０６５１】
〔発明の効果〕
薬理試験
式Ｉの化合物のＰ２Ｙ１２受容体を阻害する能力は、３３Ｐ ２ＭｅＳ−ＡＤＰを用いる組み換え細胞膜結合アッセイでヒトＰ２Ｙ１２と結合する式Ｉの化合物の濃度を測定することによって評価することができる。
【０６５２】
ヒトＰ２Ｙ１２組み換え細胞膜結合アッセイ
試験化合物のＰ２Ｙ１２受容体と結合する能力が組み換え細胞膜結合アッセイで評価された。この競合的結合アッセイでは、試験化合物は、細胞膜上で発現するＰ２Ｙ１２受容体に結合することに関し、放射性標識アゴニストと競合した。標識物質の結合阻害が測定され、試験化合物の量及び効力と相関していた。この結合アッセイは、Takasaki, J. et.
al, MoI. Pharmacol., 2001 , Vol. 60, pg. 432によって述べられている手順を変更したものである。膜の調製は、Ｐ２Ｙ１２源として標準的な手順によってヒトＰ２Ｙ１２の組み換え発現を用いてチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞から調製された。
【０６５３】
９６−ウェルマイクロタイタープレートに、次のものを加えた：ａ）２４μｌのアッセイバッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．９ｍＮ ＫＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１ｍＭ ＥＤＴＡ−Ｎａ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ７．４）、ｂ）ＤＭＳＯ中の１μｌの化合物、ｃ）５０μＬ Ｐ２Ｙ１２ＣＨＯ膜（２０μｇ／ｍｌ）、そして１５分後、室温、ｄ）２５μＬの１．６１ｎＭ ３３Ｐ ２ＭｅＳ−ＡＤＰ（Perkin Elmer NEN 受託合成、比放射能（specific acitivity) 約２１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）（アッセイバッファー中で作製された）。
【０６５４】
室温で２０分インキュベーション後、サンプルを９６−ウェルマクロタイターフィルタープレート（Millipore HTS GF/B）に移し、２０分間、３００μＬの停止バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．４）で予め加湿し、ミリポア・プレートバキュームを用いて完全にろ過した。次にウェルをプレートバキューム上で４００μｌ／ウェルの停止バッファーで４回洗浄した。このプレートをはずし、そして一晩にわたってフィルター面を上にして終夜空気乾燥させた。フィルタープレートを、アダプタープレートに舐めこみ、そして０．１ｍＬのMicroscint ２０シンチレーション液（Perkin Elmer #6013621)を各ウェルに加えた。フィルタープレートの上端はプラスチックプレートカバーでシールされた。シールされたフィルタープレートを、室温で２時間インキュベートした。Microbeta Scintillation Counterがカウントを測定するのに使用された。化合物の結合は、１ｍＭ ＡＤＰの場合のバックグランドを差し引くことによって定義される特異的結合（specific binding）の阻害％として表される。
【０６５５】
化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯストックとして希釈され、そして、４点の５倍希釈系列、１０μＭで開始、終濃度で、３連（triplicate）でおこない、試験した。データは、各プレートの平均ポジティブ及びネガティブコントロールとして実験的に定義されている固定した最小及び最大でのfour-parameter curve fitを用いて解析された。
【０６５６】
この発明の典型的化合物の場合の、前記のヒトＰ２Ｙ１２組み換え膜結合アッセイのＩＣ50データは、表１に示されている。
【０６５７】
【表２】
0005504171.tif 000039
【０６５８】
【表３】
0005504171.tif 000040
【０６５９】
ヒト血小板凝集の阻害
化合物のＰ２Ｙ１２受容体との結合能を測定する結合アッセイの代替として、細胞機能に対する作用が、また、決定された。化合物のこの能力は、二つの血小板凝集アッセイにおいて評価された：９６−ウェルプレート中及び単一のキュベットを用いる“ボーン（Born）”法。
【０６６０】
９６−ウェルアッセイ：
全血を、２ｍｌのＡＣＤ−Ａ（Aqua-Citrat-Dextrose-A, Fresenius）を含んでいる２０ｍｌシリンジを用いて、健康なボランティアから採取した。この抗凝固処理全血を１５ｍｌのポリプロピレン円錐管に移した（管当たり１０ｍｌ）。この管を、遠心制動機を使用せずに１５分間、室温、１５０×ｇで遠心分離した。この手順により、細胞成分ペレット、そして多血小板血漿（ＰＲＰ）の上清がもたらされる。ＰＲＰ層を、各管から収集し、そして各ドナーのために貯留した。遠心分離の後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるため、およそ５ｍｌのＰＲＰを管に残した。血小板濃度を、コールター・カウンターを用いて決定した。
【０６６１】
細胞成分のペレットを含んでいる１５ｍｌ管を再び、１９４０×ｇで１０分間遠心分離した。これによって、残っている大部分の微粒子血液構成成分がペレット化して分かれ（pelleted out）、少血小板血漿（ＰＰＰ）の層は、そのままに残っていた。このＰＰＰを各ドナーのために収集した。その前に蓄えられていたこのＰＲＰ層は、ＰＰＰで希釈され、最終濃度は、およそ３×Ｅ８ 血小板／ｍｌ（ＰＰＰ）になった。
【０６６２】
ヒト血小板凝集アッセイは、マイクロタイタープレートリーダー（SpectraMax Plus 384 with SoftMax Pro software (Molecular Devices)）を用いて９６−ウェルプレートで行われる。プレート中、ＮａＣｌ中の１０×終濃度で１５μｌの試験化合物が、１２０μｌの新鮮なＰＲＰと混和され、そして５分間インキュベートする。このインキュベーション期間の後、１μｌの４０μＭ ＡＤＰを反応ミックスに加えた。このＡＤＰの添加は、阻害剤の不存在下で凝集を誘発するのに十分である。次いでプレートをマイクロプレートリーダーに移し、そして凝集が２０分にわたって測定された。機器の設定は次のものを含む：６５０ｎｍでの吸光度、１分間隔でリーディングする２０分の稼動時間及びリーディングの間５０秒振とう（すべて３７℃で行われる）。アッセイの結果は、阻害％として表され、そして２０分にわたる吸光度曲線下面積（ＡＵＣ）を用いて計算された。
【０６６３】
この発明の典型的化合物について、ヒト多血小板血漿を用いる前記の血小板凝集９６−ウェルアッセイのＩＣ50データは、表２に示されている。
【０６６４】
【表４】
0005504171.tif 000041
【０６６５】
【表５】
0005504171.tif 000042
【０６６６】
“ボーン（Born）”−法
全血を、２ｍｌのクエン酸バッファーを含む２０ｍｌのシリンジを用いて健常なボランティアから採取した。この抗凝固処理全血を１５ｍｌのポリプロピレン円錐管に移した（管当たり１０ｍｌ）。この管を、遠心制動機を使用せずに１５分間、室温、３４０×ｇで遠心分離した。この手順により、細胞成分ペレットと多血小板血漿（ＰＲＰ）の上清がもたらされる。ＰＲＰ層を、各管から収集し、そして各ドナーのために貯留する。遠心分離の後、細胞成分のキャリーオーバーを避けるため、およそ５ｍｌのＰＲＰを管に残した。血小板濃度を、コールター・カウンターを用いて決定した。
【０６６７】
細胞成分のペレットを含んでいる１５ｍｌ管を再び、１９４０×ｇで１０分間遠心分離した。これによって、残っている大部分の微粒子血液構成成分がペレット化して分かれ（pelleted out）、少血小板血漿（ＰＰＰ）の層はそのままに残っていた。このＰＰＰを各ドナーのために収集した。その前に蓄えられていたがこのＰＲＰ層は、ＰＰＰで希釈され、およそ３×Ｅ８ 血小板／ｍｌ（ＰＰＰ）の最終濃度になった。
【０６６８】
ヒト血小板凝集アッセイは、platelet aggregation profiler (PAP-4 又は -8、Bio/Data corporation）を用いて、単回使用キュベットで行われた。
【０６６９】
このアッセイキュベットでは、ＤＭＳＯ中の１００×終濃度での４μｌの試験化合物を、３９２μｌの新鮮なＰＲＰと混和し、そして１．２００ｒｐｍ撹拌、３７℃で、２分間インキュベートした。
【０６７０】
このインキュベーション期間の後、４μｌの２５０μＭ ＡＤＰを反応ミックスに加えた。このＡＤＰの添加は、阻害剤の不存在下で凝集を誘発するのに十分である。この後、凝集が６分にわたって、３７℃、１．２００ｒｐｍ撹拌で測定された。アッセイの結果は、阻害％として表され、そして最大凝集（Tmax）又は６分にわたる吸光度曲線下面積（Ａ
ＵＣ）を用いて計算された。
【０６７１】
この発明の典型的化合物についての、ヒト多血小板血漿を用いる前記の血小板凝集アッセイのＩＣ50データは、表３に示されている。
【０６７２】
【表６】
0005504171.tif 000043