(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005567599.tif 000264
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ８からなる群から選択され、
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｒ１３であり、
Ｌ１は、−ＣＨ２−であり、
Ｒ２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、それらに結合する原子と一緒になって、（Ｃ３−５）へテロシクロアルキルおよび（Ｃ３−４）へテロアリールから選択される置換または非置換の環を形成し、前記へテロシクロアルキル部分は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有するが、但し、前記へテロ原子のうちの少なくとも１つは、窒素原子であり、前記へテロアリール部分は、１つもしくは２つの窒素へテロ原子を有し、
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１３は、式
【化２】
0005567599.tif 000265
からなる群から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２２およびＲ２８は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式
【化３】
0005567599.tif 000266
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＸは、請求項１に定義される通りであり、
ｕは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
それぞれのＲ３１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式
【化４】
0005567599.tif 000267
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＸは、請求項１に定義される通りであり、
ｎは、０、１、および２からなる群から選択され、
それぞれのＲ１０は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化５】
0005567599.tif 000268
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＸは、請求項１に定義される通りであり、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
それぞれのＲ１１は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式
【化６】
0005567599.tif 000269
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、およびＸは、請求項１に定義される通りであり、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
それぞれのＲ１２は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５は、水素、ハロ、および置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルから選択される、請求項１、２、および４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘは、Ｏである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１３は、
【化７】
0005567599.tif 000270
から選択され、式中、
ｓ、Ｙ、およびそれぞれのＲ２８は、請求項１に定義される通りであり、
Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ置換または非置換のフェニルおよびピリジニルからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２１またはＲ２２は、
【化８】
0005567599.tif 000271
から選択され、式中、
Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２３は、水素、（Ｃ１−３）アルキル、および（Ｃ３−６）シクロアルキルから選択され、
Ｒ２６ａ、およびＲ２６ｂは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素およびハロ、ならびに（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ１−３）アルコキシから選択され、
Ｒ２７は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ２３から選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、式
【化９】
0005567599.tif 000272
を有し、式中、
λは、０、１、および２からなる群から選択され、
Ｒ２３は、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキルからなる群から選択され、
それぞれのＲ２６は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−３）アルキル、および（Ｃ１−３）アルコキシからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２は、水素、ハロ、および置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され、および／または
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、および置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６は、水素である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
以下の化合物：
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−エチル６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩、
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩、
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２，５−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２，３−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３，５−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−フルオロ−５−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル、
（Ｓ）−３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−ｍ−トリルピペラジン１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−ｐ−トリルピペラジン１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−メチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩、
（Ｓ）−３−（（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩、
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−エチル６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩、
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｒ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩、
（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸、
３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１，３，４，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，９Ｈ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−１０−オン、
７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，３，４，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，９Ｈ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−１０−オン、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル、
（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩、
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−アゼト［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
４−（（Ｓ）−３−メチル−４−（（（Ｒ）−６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−メトキシ−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（６ａＳ）−３−（（２−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−エチル  ６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩、
（Ｓ）−５−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２，５−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−２−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｓ）−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル、
（Ｓ）−３−（（４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ，３−ジメチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（６−アミノピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（ビフェニル−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（３−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（２’−メチルビフェニル４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（３−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（２’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（４−メチルチオフェン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（３−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（５−オキソシクロペント−１−エニル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（６−メチルピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ピラジン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
（Ｓ）−３−（（４−（４−（２−メトキシピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン、
前述の化合物のいずれかの立体異性体、および
前述の化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義される、化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義される、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義される、化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、ＰＡＲＰ活性が、疾患または状態の病態および／または症状の一因となる、前記疾患または状態の治療のための医薬。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌、心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態、および神経変性疾患から選択される疾患または状態の治療のための医薬。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に定義される、有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの追加の薬理活性剤との組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するために使用され得る化合物、ならびにこれらの化合物を含む組成物、キット、および製品に関する。また、本発明は、本発明による化合物を使用する、ＰＡＲＰを阻害するための方法および治療方法にも関する。さらに、本発明は、本発明の化合物を作製する方法、ならびにかかる方法において有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、以前はポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼおよびポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られていた、酵素ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤に関する。ＰＡＲＰは、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含むタンパク質のスーパーファミリーを構成する。これらのタンパク質には、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ボールトＰＡＲＰ、およびＴｉＰＡＲＰが含まれる。ＰＡＲＰ−Ｉは、２つの亜鉛フィンガーを含むアミノ（Ｎ）末端ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、およびカルボキシ（Ｃ）末端触媒ドメインからなる。
【０００３】
ＰＡＲＰは、ＮＡＤ＋をニコチンアミドとＡＤＰ−リボースに切断し、トポイソメラーゼ、ヒストン、およびＰＡＲＰそれ自体を含む標的タンパク質上に長鎖分枝ＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核および細胞質酵素である。ＰＡＲＰは、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行（増殖および分化を含む）、細胞死、クロマチン機能、およびゲノム（例えば、染色体）安定性、およびテロメアの長さを含む数種の生物工程に関連付けられている。
【０００４】
ＰＡＲＰの活性化および結果として生じるポリ（ＡＤＰ−リボース）の形成は、化学療法、イオン化放射、酸素遊離基、または一酸化窒素（ＮＯ）への暴露後、ＤＮＡ鎖切断によって誘発され得る。この細胞性ＡＤＰ−リボース転移過程は、放射線療法または化学療法によって引き起こされるＤＮＡ損傷に反応するＤＮＡ鎖切断の修復と関連しているため、様々な種類の癌治療に対して頻繁に発生する抵抗性の原因となり得る。したがって、ＰＡＲＰの阻害は、細胞内ＤＮＡ修復を遅らせ、癌治療の抗腫瘍効果を亢進することが期待される。
【０００５】
さらに、テロメア長維持の負の調節因子であるテロメアタンパク質ＴＲＦ−１に結合するタンキラーゼ（例えば、タンキラーゼ−１およびタンキラーゼ−２）は、ＰＡＲＰと相同である触媒ドメインを有する。ヒト細胞において、テロメア機能は、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化によって調節されることが提議されている。テロメア長は細胞老化と関連すると考えられるため、タンキラーゼによるテロメラーゼ活性の調節の結果、ＰＡＲＰ阻害剤が、癌治療（例えば、不死の腫瘍細胞の寿命を短くするために）で用いられる薬剤として、または抗老化治療剤としての実用性を有することが期待されている。
【０００６】
さらに、ＰＡＲＰ調節は、血管および心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態、ならびに神経変性疾患等に関連付けられている。
【０００７】
ヒト疾患を治療するための新規治療剤を発見することに対する継続的な必要性が存在する。ＰＡＲＰは、癌、血管および心臓血管疾患、代謝性疾患、炎症性疾患、再かん流傷害、虚血状態、神経変性疾患、ならびに他の疾患におけるその重要な役割から、新規治療剤の発見のための特に魅力的な標的である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＰＡＲＰを阻害するための活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品、およびキットも提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物を作製する方法、ならびにかかる方法において有用な中間体に関する。本発明の化合物は、動物モデルにおけるインビボ有効性、細胞相乗作用の増加、腫瘍における強力かつ持続する薬力学的効果、および腫瘍の進行までのより長い期間（ＴＴＰ）を示す。
【０００９】
一実施形態において、有効成分として本発明によるＰＡＲＰ阻害剤を含む薬学的組成物が提供される。本発明による薬学的組成物は、任意に、０．００１％〜１００％の１つ以上の本発明の阻害剤を含み得る。これらの薬学的組成物は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内を含む多岐にわたる経路によって、投与または同時投与され得る。また、組成物は、徐放性の投与形態で、投与または同時投与され得る。
【００１０】
本発明は、ＰＡＲＰと関連した病状を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。
【００１１】
一実施形態において、少なくとも１つの本発明のＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、その組成物が投与されるべき病状、保存情報、投与量情報、および／またはその組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１２】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明のＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与されるべき病状、保存情報、投与量情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１３】
また、本発明による化合物、組成物、およびキットを調製するための方法も提供される。例えば、本発明による化合物を合成するための幾つかの合成スキームが、本明細書に提供される。
【００１４】
また、本発明による化合物、組成物、キット、および製品を使用するための方法も提供される。
【００１５】
一実施形態において、化合物、組成物、キット、および製品が、ＰＡＲＰを阻害するために使用される。
【００１６】
別の実施形態において、化合物、組成物、キット、および製品は、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するために用いられる。
【００１７】
別の実施形態において、本発明による化合物が対象に投与され、対象内でのＰＡＲＰ活性が変化し、好ましくは減少する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明による化合物のプロドラッグが対象に投与され、それはインビボで化合物に変換され、そこでＰＡＲＰを阻害する。
【００１９】
別の実施形態において、ＰＡＲＰを本発明による化合物と接触させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【００２０】
別の実施形態において、インビボでＰＡＲＰを阻害するために、本発明による化合物を対象内に存在させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【００２１】
別の実施形態において、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供され、第２の化合物がインビボでＰＡＲＰを阻害する。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明による化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【００２３】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが介在していると知られているか、またはＰＡＲＰ阻害剤によって治療されることが知られている患者の状態を治療する方法が提供され、この方法は、患者に治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む。
【００２４】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、本発明による化合物を病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００２５】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を、第２の化合物が病状に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。本発明の化合物は第１の化合物であっても第２の化合物であってもよいことに留意する。
【００２６】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する、病状を治療するための方法が提供され、この方法は、本発明による化合物を、化合物が病状に対する治療有効量で対象内に存在するように、対象に投与することを含む。
【００２７】
別の実施形態において、ＰＡＲＰが介在していると知られているか、またはＰＡＲＰ阻害剤によって治療されることが知られている病状の治療に用いるための医薬の製造のために、本発明による化合物を使用するための方法が提供される。
【００２８】
医薬品をイオン化型または溶媒和型で投与することは、当該技術分野で周知であるため、全ての上記の実施形態に関して、本発明は、かかるイオン化型および溶媒和物が特定されているか否かにかかわらず、その化合物のあらゆる薬学的に許容されるイオン化型（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）を包含することを意図するものであることに留意する。具体的な立体化学が特定されていない限り、化合物の列挙は、その化合物が個々の異性体または異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を包含することを意図するものであることにも留意する。さらに、別に特定されない限り、化合物の列挙は、あらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図する。特許請求の範囲に関して、「式を含む化合物」、「式を有する化合物」、および「式の化合物」という表現は、特定の請求項において別に具体的に特定されない限り、その化合物ならびにあらゆる薬学的に許容されるイオン化型および溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、ならびにあらゆる可能な共鳴型および互変異性体を包含することを意図するものである。
【００２９】
さらに、インビボで変化して本発明による化合物になるプロドラッグも、投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かにかかわらず、本発明の化合物を使用する様々な方法は、インビボで本発明による化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図する。本発明の特定の化合物は、ＰＡＲＰを阻害する前にインビボで変化し得、したがって、それ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。このような別の化合物のプロドラッグは、それ自体独立して、ＰＡＲＰ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【００３０】
定義
別に記載のない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために以下の意味を有するものとする。
【００３１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈によって明らかに別に規定されない限り、複数の指示対象が含まれることに留意する。さらに、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の参考資料に見出すことができる。また、別に記載のない限り、当業者の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００３２】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか、または１つ、２つ、もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。また、脂環式部分は、任意に窒素、酸素、および硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよい。窒素原子は、任意に四級化または酸化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエン等の（Ｃ３−８）環を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分岐鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和または、１つ、２つ、もしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有して部分的に不飽和であってもよい。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’であり、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニル、または（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。代替として、「アルケニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニル、または（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００３５】
「アルケニレン」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する（−ＣＲ＝ＣＲ’−であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレン、または（Ｃ２−３）アルケニレンであり得る。代替として、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレン、または（Ｃ４）アルケニレンであり得る。
【００３６】
「アルコキシ」は、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は、任意に置換され得る。
【００３７】
それ自体によって表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味し、任意で、１つ以上の炭素原子が、酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）、および／または窒素（「アザアルキル」を参照）で置換される。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルは、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等）を含む。別の基とともに表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族の二価基を意味するか、あるいは原子が示されていない場合には、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチル等が含まれる）。特定の実施形態において、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキル、または（Ｃ１−３）アルキルであり得る。代替として、「アルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキル、または（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００３８】
「アルキレン」は、別様に示されない限り、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の、脂肪族の二価基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレン、または（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。代替として、「アルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレン、または（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００３９】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分岐鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデン、または（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。代替として、「アルキリデン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデン、または（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）を含有する、直鎖または分岐鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニル、または（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。代替として、「アルキニル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニル、または（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００４１】
「アルキニレン」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）を有する、直鎖または分岐鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施形態において、「アルキニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレン、または（Ｃ２−３）アルキニレンであり得る。代替として、「アルケニレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレン、または（Ｃ４）アルキニレンであり得る。
【００４２】
「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−、および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基を意味し、それぞれのＲおよびＲ’は独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００４３】
「アミノ」は、２つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子または炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意で、２つの置換基が窒素と一緒になって環を形成してもよい。別様に示されない限り、アミノ部分を含んだ本発明の化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４４】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００４５】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」を参照）。
【００４６】
「アリール」は、それぞれの環が芳香族であるか、または１つ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する、単環式または多環式環集合を意味する。１つ以上の環原子が炭素ではない場合（例えば、Ｎ、Ｓ）、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリール、または（Ｃ５−７）アリールであり得る。代替として、「アリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリール、または（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００４７】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の１つ以上が、置換または未置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’であり、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である）で置換されていることを除き、上記に定義した通りのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１〜１０個の炭素および１つ以上の窒素原子を含む鎖を指す。
【００４８】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロ、または架橋二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、または（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル、または（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００４９】
「ビシクロアリール」は、集合を含む環の少なくとも１つが芳香族である、縮合、スピロ、または架橋二環式環集合を意味する。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール、または（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール、または（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００５０】
本明細書で用いられる「架橋環（Ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」および「架橋した環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）」は、別の環に結合して二環式または多環式構造を有し、両方の環に共通した２つの環原子は互いに直接結合していない化合物を形成する環を指す。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式系の１つまたは両方の環は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００５１】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００５２】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５３】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトン等の異なるカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００５４】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体（すなわち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の好適な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５５】
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル、または（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。代替として、「シクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００５７】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式、または多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施形態において、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレン、または（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。代替として、「シクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレン、または（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００５８】
「疾患」は、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を具体的に含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随して起こり得る不健康な状態、すなわち、そのような療法の「副作用」を含む。
【００５９】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環を指し、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物等であり得る。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００６１】
「ヘテロアルキル」は、本出願中で定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキル、またはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。代替として、「ヘテロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキル、またはヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、５または６個の環原子を有する環式芳香族基であって、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基が挙げられる。窒素原子は任意に四級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、およびテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、二環式または三環式の環も含まれるが、これらに限定されず、ヘテロアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される、１つまたは２つの環に縮合している。これらの二環式または三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドール、および２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換または非置換であり得る。特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリール、またはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。代替として、「ヘテロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリール、またはヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００６３】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素、および硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「ヘテロ原子部分」は、この部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｓ（Ｏ）２−が挙げられ、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。
【００６５】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのビシクロアルキルを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００６６】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中で定義した通りのビシクロアリールを意味するが、但し、環内の１つ以上の原子がヘテロ原子である。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。代替として、「ヘテロビシクロアリール」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリール、またはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義した通りのシクロアルキルを意味するが、但し、環を形成する１つ以上の原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキル」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキル、またはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレンを意味するが、但し、１つ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている。特定の実施形態において、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。代替として、「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、あるいは別の基とともに表されて、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレン、またはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００６９】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７０】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％の阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
【００７１】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、水素またはさらなる置換基である。
【００７２】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と称され、「光学異性体」と称される場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と称される。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と称される。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、式中、ｎはキラル中心の数である。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいは「ジアステレオマー混合物」と称されるジアステレオマーの混合物として存在し得る。１つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、およびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則によって説明される。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法、および立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９２を参照のこと）。
【００７３】
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれに付随する意味を有する基、すなわち、反応（例えば、アルキル化）条件下で置換され得る原子または基を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、およびスルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、およびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ（ｔｅｔｒａｈａｌｏｐｈｏｓｐｈｏｘｙ）、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
２つの他の部分の間に「Ｘ原子の分離を提供する部分」および「Ｘ原子の分離を提供するリンカー」とは、２つの他の部分を直接連結する原子鎖が、Ｘ原子長であることを意味する。Ｘが範囲（例えば、Ｘ１〜Ｘ２）として与えられる場合、原子鎖は少なくともＸ１原子長であり、Ｘ２原子長を超えない。原子鎖は、例えば、炭素、窒素、硫黄、および酸素原子等の原子の組み合わせから形成され得ることを理解する。さらに、それぞれの原子は、任意で原子価が許す１つ以上の置換基に結合することができる。さらに、原子鎖は、環の一部を形成することができる。したがって、一実施形態において、２つの他の部分（ＲおよびＲ’）の間にＸ原子の分離を提供する部分は、Ｒ（Ｌ）Ｘ−Ｒ’で表すことができ、それぞれのＬは、独立して、ＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、およびＲ’’’’’のうちの任意の２つ以上が一緒になって、置換または非置換の環を形成することができる。
【００７５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７６】
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子が酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素および１個以上の酸素原子を含む鎖を指す。
【００７７】
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する１個以上の炭素原子がカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸、または酸ハロゲン化物であり得る。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子および１個以上のカルボニル基を含む鎖を指す。
【００７８】
「オキシ」とは、−Ｏ−または−ＯＲ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。したがって、オキシ基は、様々な置換基でさらに置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはカルボニルオキシ等の異なるオキシ基を形成し得ることに留意する。
【００７９】
「薬学的に許容される」とは、薬学的組成物の調製に有用であることを意味し、この薬学的組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましく、かつ獣医学的用途ならびにヒトの薬学的用途のために許容されるものが含まれる。
【００８０】
「薬学的に許容される塩」とは、上記に定義した通りの、薬学的に許容され、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。
【００８１】
薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も含む。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、および水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００８２】
「多環式の環」には二環式および多環式の環が含まれる。多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロ、または架橋環であり得る。
【００８３】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明による阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所与の標的タンパク質に対する活性を有していても、または有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルとしては、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩（ｑｕｉｎａｔｅ）、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００８４】
「保護された誘導体」とは、１つまたは複数の反応性部位が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。好適な保護基の総覧は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【００８５】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味し、芳香族および非芳香族系が含まれる。この系は、単環式、二環式、または多環式であり得る。さらに、二環式および多環式の系について、多環式の環を含む個々の環は、縮合、スピロ、または架橋環であり得る。
【００８６】
「対象」および「患者」には、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、および非哺乳動物（例えば、鳥類等）が含まれる。
【００８７】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解が挙げられるが、これらに限定されない、酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、およびトリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、ＳｅＲ（セリン）、ＴｈＲ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、ＴｙＲ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）、およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。好適なペプチド残基には、２〜５個、場合により２〜３個の上述のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。このようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、およびＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチド残基は、Ｄ体、Ｌ体、またはこれらの組み合わせの立体化学的配置で存在し得る。さらに、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。好適な不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例には、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ酸保護基の例として��、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられるものが挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。好適な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）、フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル、およびベンジルオキシメチル等）、アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）、ならびにハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「置換または非置換」とは、所与の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、あるいは、利用可能な原子価にわたって、所与の部分の名称によって別に特定されていない、１つ以上の非水素置換基をさらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所与の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、およびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されず、これらのそれぞれはまた、任意で置換されていても非置換であってもよい。具体的な一実施形態において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、置換基自体が任意にさらなる置換基で置換されていてもよい。具体的な一実施形態において、さらなる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルフィニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシド等を含む異なるスルフィニル基を形成し得ることに留意する。
【００９０】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−および／または−ＳＯ２−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。スルホニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホン等を含む異なるスルホニル基を形成し得ることに留意する。
【００９１】
「治療有効量」とは、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
【００９２】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を意味し、−ＳＲ、−Ｓ−、および＝Ｓを含有する基を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキルを意味するが、但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の１個以上が硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒであり、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）で置換されている。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１〜１０個の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖を指す。
【００９４】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を意味し、式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である。チオカルボニル基は、様々な置換基でさらに置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００９５】
「治療」または「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病態または症状をまだ経験していないか、または示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の阻害（すなわち、病態および／または症状のさらなる進行の停止）、あるいは
（３）疾患の病態または症状を経験しているか、または示している動物における、その疾患の改善（すなわち、病態および／または症状の回復）を含む。
【００９６】
本明細書中で与えられる定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外にさらなる置換基を含み得るという意味で、制約がないものとして解釈されるべきであることに留意する。したがって、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。したがって、（Ｃ１）アルキルは、メチル（すなわち、−ＣＨ３）、ならびに、−ＣＲＲ’Ｒ’’を含み得、式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立して、水素、または炭素に結合した原子がヘテロ原子であるさらなる置換基、またはシアノであってもよい。したがって、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【００９７】
破線の結合で表される式を有する化合物は、以下に例示して示されるように、０、１、またはそれ以上の二重結合を任意で有する式を含むことを意図する。
【００９８】
【化１】
0005567599.tif 000002
【００９９】
は、
【０１００】
【化２】
0005567599.tif 000003
【０１０１】
等を表す。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物を構成する原子は、このような原子の全ての同位体を含むことを意図する。本明細書で用いられる同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、制限するものではなく、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０１０３】
本発明は、ＰＡＲＰを阻害するために使用され得る化合物に関する。また、本発明は、このような化合物を含む薬学的組成物、キット、および製品にも関する。さらに、本発明は、化合物を作製するために有用な方法および中間体に関する。さらには、本発明は、この化合物を使用する方法に関する。本発明の化合物は、同一のタンパク質ファミリーの他のメンバーに対する活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーと関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
【０１０４】
ＰＡＲＰ阻害剤
本発明は、その態様の１つにおいて、ＰＡＲＰ阻害剤として有用な化合物に関する。一実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１０５】
【化３】
0005567599.tif 000004
【０１０６】
またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｔは、１または２からなる群から選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ８からなる群から選択され、
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキルアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲ１は、−Ｌ１−Ｒ１３であり、
Ｌ１は存在しないか、あるいはＲ１３とＬ１が結合する環との間に１、２、３、４、５、または６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ３は、式−Ｌ２−Ｒ１８であり、
Ｌ２は存在しないか、あるいはＲ１８と、Ｌ２が結合する環との間に１、２、３、４、５、または６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちのいずれか２つは一緒になって、置換または非置換の環を形成し、
Ｒ６は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ８は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１３は、式
【０１０７】
【化４】
0005567599.tif 000005
【０１０８】
を有し、
Ｒ１８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
【０１０９】
上記実施形態の一変形例において、この化合物は、（ｉ）３−メチルピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、（ｉｉ）３−メトキシピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、（ｉｉｉ）２−（３−クロロ−６−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ｏ−トリルアセトアミド、（ｉｖ）２−（３−クロロ−６−オキソ−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、（ｖ）５−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸イソプロピルアミド、（ｖｉ）３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−５−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸フェニルアミド、（ｖｉｉ）５−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸ペンチルアミド、あるいは（ｖｉｉｉ）３−（５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−５−オキソ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸ブチルアミドではない。
【０１１０】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１１１】
【化５】
0005567599.tif 000006
【０１１２】
から成る。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１１４】
【化６】
0005567599.tif 000007
【０１１５】
から成る。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１１７】
【化７】
0005567599.tif 000008
【０１１８】
から成る。
【０１１９】
なお別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１２０】
【化８】
0005567599.tif 000009
【０１２１】
から成る。
【０１２２】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１２３】
【化９】
0005567599.tif 000010
【０１２４】
から成る。
【０１２５】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１２６】
【化１０】
0005567599.tif 000011
【０１２７】
から成る。
【０１２８】
またさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１２９】
【化１１】
0005567599.tif 000012
【０１３０】
から成る。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１３２】
【化１２】
0005567599.tif 000013
【０１３３】
から成る。
【０１３４】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１３５】
【化１３】
0005567599.tif 000014
【０１３６】
から成る。
【０１３７】
なお別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１３８】
【化１４】
0005567599.tif 000015
【０１３９】
から成る。
【０１４０】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１４１】
【化１５】
0005567599.tif 000016
【０１４２】
から成る。
【０１４３】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１４４】
【化１６】
0005567599.tif 000017
【０１４５】
から成る。
【０１４６】
またさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１４７】
【化１７】
0005567599.tif 000018
【０１４８】
から成る。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１５０】
【化１８】
0005567599.tif 000019
【０１５１】
から成る。
【０１５２】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１５３】
【化１９】
0005567599.tif 000020
【０１５４】
から成る。
【０１５５】
なお別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１５６】
【化２０】
0005567599.tif 000021
【０１５７】
から成り、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１５８】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１５９】
【化２１】
0005567599.tif 000022
【０１６０】
から成り、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６１】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１６２】
【化２２】
0005567599.tif 000023
【０１６３】
から成り、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６４】
またさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１６５】
【化２３】
0005567599.tif 000024
【０１６６】
から成り、式中、
ｐは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
Ｒ９は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１６７】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１６８】
【化２４】
0005567599.tif 000025
【０１６９】
から成り、式中、
ｕは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ３１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１７１】
【化２５】
0005567599.tif 000026
【０１７２】
から成る。
【０１７３】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１７４】
【化２６】
0005567599.tif 000027
【０１７５】
から成る。
【０１７６】
またさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１７７】
【化２７】
0005567599.tif 000028
【０１７８】
から成り、式中、
ｕは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ３１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１７９】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１８０】
【化２８】
0005567599.tif 000029
【０１８１】
から成る。
【０１８２】
なお別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１８３】
【化２９】
0005567599.tif 000030
【０１８４】
から成る。
【０１８５】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１８６】
【化３０】
0005567599.tif 000031
【０１８７】
から成る。
【０１８８】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１８９】
【化３１】
0005567599.tif 000032
【０１９０】
から成り、式中、
ｎは、０、１、および２からなる群から選択され、
Ｒ１０は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１９１】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１９２】
【化３２】
0005567599.tif 000033
【０１９３】
から成り、式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０１９４】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１９５】
【化３３】
0005567599.tif 000034
【０１９６】
から成る。
【０１９７】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０１９８】
【化３４】
0005567599.tif 000035
【０１９９】
から成り、式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２００】
なお別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２０１】
【化３５】
0005567599.tif 000036
【０２０２】
から成る。
【０２０３】
またさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２０４】
【化３６】
0005567599.tif 000037
【０２０５】
から成り、式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０６】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２０７】
【化３７】
0005567599.tif 000038
【０２０８】
から成り、式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｒ１１は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２０９】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２１０】
【化３８】
0005567599.tif 000039
【０２１１】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１２】
なお別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２１３】
【化３９】
0005567599.tif 000040
【０２１４】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１５】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２１６】
【化４０】
0005567599.tif 000041
【０２１７】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２１８】
なおさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２１９】
【化４１】
0005567599.tif 000042
【０２２０】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２１】
またさらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２２２】
【化４２】
0005567599.tif 000043
【０２２３】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２４】
別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２２５】
【化４３】
0005567599.tif 000044
【０２２６】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２２７】
さらに別の実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２２８】
【化４４】
0005567599.tif 000045
【０２２９】
から成り、式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３０】
さらなる実施形態において、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、
【０２３１】
【化４５】
0005567599.tif 000046
【０２３２】
から成り、式中、
ｖは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ３２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３３】
上記実施形態および変形例のそれぞれの一変形例において、ＸはＯである。
【０２３４】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ１３であり、
Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、
Ｌ１は存在しないか、あるいは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−、−ＮＲ１７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、
ｒは、１、２、および３からなる群から選択され、
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１７は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、
Ｌ１は−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２３７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｌ１は−ＣＦ２−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｌ１は−ＮＲ１７−である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｌ１は−Ｏ−である。
【０２３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２３９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ３は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ３はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３はエチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ３はプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ３はイソプロピルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３は置換または非置換のアリール（Ｃ１−６）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ３は置換または非置換のベンジルである。
【０２４０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ３は式−Ｌ２−Ｒ１８を有し、式中、Ｌ２は存在しないか、あるいはＲ１８と、Ｌ２が結合する環との間に１、２、３、４、５、または６原子の分離を提供するリンカーであり、該分離を提供する該リンカーの該原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択され、Ｒ１８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、
Ｌ２は存在しないか、あるいは、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｒ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｃ（＝ＮＲ１６）−、−ＮＲ１７−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリンカーであり、
ｒは、１、２、および３からなる群から選択され、
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１６は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１７は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニルオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、
Ｌ２は−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、
Ｒ１４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１５は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２４３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。
【０２４４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ４は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ４はメチルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ４は水素である。
【０２４５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の３、４、５、６、７、または８員環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の３、４、５、６、７、または８員のヘテロシクロアルキル環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、置換または非置換の３、４、５、６、７、または８員のヘテロシクロアリール環を形成する。
【０２４６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ５は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２４７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ６は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２４８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ７は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２４９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ８は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２５０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ９はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ９は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２５１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１０はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１０は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２５２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１１はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１１は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２５３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１２は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２５４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３は、それぞれ置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２５５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１３は、式
【０２５６】
【化４６】
0005567599.tif 000047
【０２５７】
を有し、式中、
Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
【０２５８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１３は置換または非置換のピペラジニルである。
【０２５９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３は、式
【０２６０】
【化４７】
0005567599.tif 000048
【０２６１】
を有し、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３は、式
【０２６３】
【化４８】
0005567599.tif 000049
【０２６４】
を有し、式中、
Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１３は、式
【０２６６】
【化４９】
0005567599.tif 000050
【０２６７】
を有し、式中、
Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２６８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１３は、式
【０２６９】
【化５０】
0005567599.tif 000051
【０２７０】
を有し、式中、
ｓは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８からなる群から選択され、
Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２８は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１３は、置換または非置換のピペリジニルである。
【０２７２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１３は、式
【０２７３】
【化５１】
0005567599.tif 000052
【０２７４】
を有し、式中、
Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１３は、置換または非置換の１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルである。
【０２７６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１３は、式
【０２７７】
【化５２】
0005567599.tif 000053
【０２７８】
を有し、式中、
Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２７９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１３は置換または非置換の３−オキソ−ピペラジニルである。
【０２８０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１３は、式
【０２８１】
【化５３】
0005567599.tif 000054
【０２８２】
を有し、式中、
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２８３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ＹはＯである。
【０２８４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１４はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１４は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２８５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ１５は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１５はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１５は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２８６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１６は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２８７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１７は、それぞれ置換または非置換の水素、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１７は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１７は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２８８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１８は置換または非置換のフェニルである。
【０２８９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１９は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２９０】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２０は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０２９１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキルを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ１−１０）アリールを形成する。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、置換または非置換のヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールを形成する。
【０２９２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２１は、それぞれ置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２１は置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１は置換または非置換の４−クロロフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２１は置換または非置換のピリジニルである。
【０２９３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２１は式
【０２９４】
【化５４】
0005567599.tif 000055
【０２９５】
を有し、式中、
λは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
それぞれのＲ２６は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２１は、式
【０２９７】
【化５５】
0005567599.tif 000056
【０２９８】
を有し、式中、
Ｒ２６ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０２９９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２１は、式
【０３００】
【化５６】
0005567599.tif 000057
【０３０１】
を有し、式中、
Ｒ２６ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２１は、式
【０３０３】
【化５７】
0005567599.tif 000058
【０３０４】
を有し、式中、
Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２１は、式
【０３０６】
【化５８】
0005567599.tif 000059
【０３０７】
を有し、式中、
Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３０８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２１は、式
【０３０９】
【化５９】
0005567599.tif 000060
【０３１０】
を有し、式中、
Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２１は、ハロ、シアノ、および置換または非置換のカルボニルからなる群から選択される置換基で置換される。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２４を有する置換基で置換され、式中、Ｒ２４は、それぞれ置換または非置換の水素、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１２】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２１は、式
【０３１３】
【化６０】
0005567599.tif 000061
【０３１４】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２、および３からなる群から選択され、
それぞれのＲ３２は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２１は、式
【０３１６】
【化６１】
0005567599.tif 000062
【０３１７】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２、および３からなる群から選択され、
それぞれのＲ３２は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３１８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２２は、それぞれ置換または非置換の（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２２は置換または非置換のフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２２は置換または非置換の４−クロロフェニルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２２は置換または非置換のピリジニルである。
【０３１９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２２は、式
【０３２０】
【化６２】
0005567599.tif 000063
【０３２１】
を有し、式中、
Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２２は、式
【０３２３】
【化６３】
0005567599.tif 000064
【０３２４】
を有し、式中、
Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２２は、ハロ、シアノ、および置換または非置換のカルボニルからなる群から選択される置換基で置換される。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２２は、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２４を有する置換基で置換され、式中、Ｒ２４は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２６】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２２は、式
【０３２７】
【化６４】
0005567599.tif 000065
【０３２８】
を有し、式中、
λは、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
それぞれのＲ２６は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３２９】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２２は、式
【０３３０】
【化６５】
0005567599.tif 000066
【０３３１】
を有し、式中、
Ｒ２６ａは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２２は、式
【０３３３】
【化６６】
0005567599.tif 000067
【０３３４】
を有し、式中、
Ｒ２６ｂは、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３５】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２２は、式
【０３３６】
【化６７】
0005567599.tif 000068
【０３３７】
を有し、式中、
Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂは、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３３８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２２は、式
【０３３９】
【化６８】
0005567599.tif 000069
【０３４０】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２、および３からなる群から選択され、
それぞれのＲ３２は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３４１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２２は、式
【０３４２】
【化６９】
0005567599.tif 000070
【０３４３】
を有し、式中、
ｖは、０、１、２、および３からなる群から選択され、
それぞれのＲ３２は、独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ置換または非置換の水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミド、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）オキサアルキル、（Ｃ１−１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ４−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３４４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２３は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２３は置換または非置換の（Ｃ３−６）シクロアルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
【０３４５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２４はヒドロキシルである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２４は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２４は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２４は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２４は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０３４６】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２６は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２６はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２６は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２６は、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
【０３４７】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２６ａは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２６ａはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２６ａは置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６ａは置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２６ａは、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
【０３４８】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２６ｂは水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２６ｂはハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２６ｂは置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２６ｂは置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２６ｂは、フルオロ、クロロ、メチル、またはメトキシである。
【０３４９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２７は−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ２３であり、Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５０】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２７は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ２３であり、Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５１】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２７は−ＳＯ２−Ｏ−Ｒ２３であり、Ｒ２３は、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される。
【０３５２】
上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２７は−ＣＯ−ＮＲ２９Ｒ３０であり、Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ独立して、それぞれ置換または非置換の水素、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、アザ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２９およびＲ３０は一緒になって、置換または非置換の環を形成する。
【０３５３】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２７はシアノである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２７はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２７はクロロである。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ２７はフルオロである。
【０３５４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ２８は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ２８はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２８は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ２８は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルコキシである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２８は置換または非置換のアミノである。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２８はチオである。
【０３５５】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ２９は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、Ｒ２９は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０３５６】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、Ｒ３０は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、Ｒ３０は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０３５７】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ３１は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３１はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ３１は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０３５８】
上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、Ｒ３２は水素である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、Ｒ３２はハロである。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、Ｒ３２は置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキルである。
【０３５９】
上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、
Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ１３であり、
Ｌ１は−ＣＲ１４Ｒ１５−であり、
Ｒ１３は、式
【０３６０】
【化７０】
0005567599.tif 000071
【０３６１】
を有し、
Ｒ２１は、式
【０３６２】
【化７１】
0005567599.tif 000072
【０３６３】
を有し、
λは、０、１、および２からなる群から選択され、
それぞれのＲ２６は、独立して、水素、ハロ（Ｃ１−３）アルキル、および（Ｃ１−３）アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２７は−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ２３であり、
Ｒ２３は、（Ｃ１−３）アルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０３６４】
上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｎは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ｎは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｌは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｌは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、ｌは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｍは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｍは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、ｐは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ｐは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｑは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ｑは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｒは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、ｒは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｓは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｓは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまたさらなる変形例において、ｓは２である。上記実施形態および変形例のそれぞれの別の変形例において、ｔは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなお別の変形例において、ｕは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのまた別の変形例において、ｕは１である。上記実施形態および変形例のそれぞれのさらなる変形例において、ｖは０である。上記実施形態および変形例のそれぞれのなおさらなる変形例において、ｖは１である。
【０３６５】
その別の態様において、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤として有用である化合物の作製方法に関する。
【０３６６】
そのさらに別の態様において、本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤の作製に有用である中間体に関する。
【０３６７】
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、化合物は、任意に、インビボで水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を含む。
【０３６８】
この化合物は、立体異性体の混合物として存在してもよく、あるいは、この化合物は、単一の立体異性体として存在し得ることにさらに留意する。
【０３６９】
その別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物、および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を提供する。１つの特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形例において、この組成物は、経口投与に適した液体製剤である。また別の特定の変形例において、この組成物は、錠剤である。さらに別の特定の変形例において、この組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
【０３７０】
本発明はまた、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物を含む薬学的組成物も提供し、この組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される経路による投与に適している。
【０３７１】
そのなお別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物および説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物が投与される病状の表示、組成物の保存情報、投与量情報、および組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される１つ以上の形態の情報を含む。１つの特定の変形例において、このキットは、複数回投与形態で化合物を含む。
【０３７２】
そのさらに別の態様において、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物、ならびに包装材料を含む製品が提供される。一変形例において、包装材料は、化合物を収容する容器を含む。１つの特定の変形例において、本容器は、化合物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／または化合物の投与方法に関する指示からなる群のうちの１つ以上の要素を示すラベルを含む。別の変形例において、製品は、複数回投与形態で化合物を含む。
【０３７３】
そのさらなる態様において、対象に対して、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【０３７４】
その別の態様において、ＰＡＲＰを、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物と接触させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【０３７５】
そのなお別の態様において、インビボでＰＡＲＰを阻害するために、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を対象内に存在させることを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供される。
【０３７６】
そのさらなる態様において、インビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含む、ＰＡＲＰを阻害する方法が提供され、第２の化合物は、インビボでＰＡＲＰを阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物である。
【０３７７】
その別の態様において、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を、病状に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０３７８】
そのなお別の態様において、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法は上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つの化合物を対象に投与することを含み、化合物は病状に対する治療有効量で対象内に存在する。
【０３７９】
そのさらなる態様において、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する病状を治療する方法が提供され、この方法はインビボで第２の化合物に変換される第１の化合物を対象に投与することを含み、第２の化合物は、ＰＡＲＰをインビボで阻害し、第２の化合物は、上記実施形態および変形例のうちのいずれか１つによる化合物である。
【０３８０】
上記方法のそれぞれの一変形例において、病状は、癌（ＤＮＡ損傷（例えば、アルキル化）剤、細胞毒性薬、放射線治療および／もしくはトポイソメラーゼ阻害剤が、標準的治療（例えば、癌治療に対する化学および／もしくは放射線増感剤と組み合わせて）である癌を含む）；相同組換え（ＨＲ）依存的ＤＮＡ  ＤＳＢ修復に欠損のある癌；ＢＲＣＡ−１およびＢＲＣＡ−２欠損腫瘍；膀胱癌；血液感染性癌（例えば、急性リンパ性白血病（「ＡＬＬ」）、急性リンパ性Ｂ細胞性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞性白血病、急性骨髄性白血病（「ＡＭＬ」）、急性前骨髄球性白血病（「ＡＰＬ」）、急性単球性白血病、急性赤白血病（ａｃｕｔｅ  ｅｒｙｔｈｒｏｌｅｕｋｅｍｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）、慢性リンパ球性白血病（「ＣＬＬ」）、ヘアリー細胞白血病、および多発性骨髄腫）；骨肉腫；乳癌；癌腫（例えば、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、胆管癌、絨毛腫、セミノーマ、胎生期癌、小細胞肺癌、膀胱癌、および上皮癌）；ＣＮＳおよび脳腫瘍（例えば、神経膠腫（例えば、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、もしくは多形性膠芽腫）、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性膠芽腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起グリオーマ、髄膜腫、前庭神経鞘腫、アデノーマ、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍、および髄芽腫）；子宮頸癌；結腸癌；結腸直腸癌；食道癌；肝臓癌；頭頸部癌；腎臓癌；急性および慢性白血病（例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ球性、および骨髄性白血病）；肝臓癌；肺癌；リンパ腫（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、および真性赤血球増加症）；黒色腫；鼻腔癌；神経芽細胞腫；口腔癌；卵巣癌；膵臓癌；前立腺癌；網膜芽腫；皮膚癌；固形癌（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、滑液腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫）；胃癌；睾丸癌；咽喉癌；子宮癌、およびウィルムス腫瘍）；心臓血管疾患（慢性心不全；アテローム性動脈硬化症；うっ血性心不全；循環性ショック；心筋ミオパチー；心臓移植；心筋梗塞、および心不整脈（例えば、心房細動、上室性頻拍症、心房粗動、および発作性心房頻拍）を含む）；心臓血管疾患以外の血管疾患（末梢動脈閉塞；閉塞性血栓血管炎；レイノー疾患および現象；肢端チアノーゼ；肢端紅痛症；静脈血栓症；静脈瘤；動静脈瘻；リンパ水腫、および脂肪性浮腫を含む）；代謝性疾患（糖尿病（例えば、真性糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患に起因する糖尿病、他の内分泌疾患に関連する糖尿病（クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症、またはソマトスタチノーマ）、タイプＡインスリン抵抗症候群、タイプＢインスリン抵抗症候群、リパトロフィック（ｌｉｐａｔｒｏｐｈｉｃ）糖尿病、およびβ細胞毒素により引き起こされる糖尿病）；および糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿および糖尿病性腎症）、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、多発ニューロパシー、足の壊疽、アテローム性冠動脈血疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、単ニューロパシー、自律性ニューロパシー、足部潰瘍、関節障害、皮膚もしくは粘膜の合併症（例えば、感染、皮膚斑点（ｓｈｉｎ  ｓｐｏｔ）、カンジダ感染もしくは糖尿病肥満性リポイド類壊死症（ｎｅｃｒｏｂｉｏｓｉｓ  ｌｉｐｏｉｄｉｃａ  ｄｉａｂｅｔｉｃｏｒｕｍｏｂｅｓｉｔｙ））、脂質異常症、高血圧症、インスリン抵抗症候群、冠動脈疾患、足部潰瘍、関節障害、真菌感染症、細菌感染症、心筋ミオパチー、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ））を含む）；炎症性疾患（臓器移植拒絶反応の結果として生じる状態；関節の慢性炎症性疾患（例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、および骨吸収増加に関連する骨疾患）；炎症性腸疾患（例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病）；炎症性肺疾患（例えば、喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患）；目の炎症性疾患（例えば、角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交換性眼炎、および眼内炎）；歯肉の慢性炎症性疾患（例えば、歯肉炎および歯周炎）；結核；ハンセン病；腎臓の炎症性疾患（例えば、尿毒症合併症、糸球体腎症、およびネフローゼ）；皮膚の炎症性疾患（例えば、硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹）；中枢神経系の炎症性疾患（例えば、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化、ＡＩＤＳ−関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびウィルスもしくは自己免疫性脳炎）；心臓の免疫性疾患（例えば、心筋ミオパチー、虚血性心疾患、高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症）；有意な炎症性成分を有し得る疾患（例えば、子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄損傷および多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）（多臓器不全（ＭＯＦ））を含む）；グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショックによって例示される体全身の炎症、または炎症性サイトカインに応答する癌の化学療法により引き起こされるショック（例えば、炎症性サイトカインに関連するショック；例えば、癌の治療として投与される化学治療薬により引き起こされるショック）；自然に発生する症状の発現、外科的処置の間の結果として生じるものを含む再かん流傷害（例えば、腸再かん流傷害；心筋再かん流傷害；心肺バイパス手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈動脈内膜切除手術、または出血性ショックからの結果として生じる再かん流傷害；および心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、もしくは角膜等の臓器の移植から結果として生じる再酸素化傷害）；臓器移植（例えば、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、重篤な肢虚血、慢性���重篤な肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血網膜疾患、敗血性ショック；および中枢神経系の虚血性疾患（例えば、脳卒中もしくは脳虚血）からの結果として生じるものを含む）虚血状態；神経変性疾患（例えば、ポリグルタミン伸長関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マシャド・ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、海綿様脳症、プリオン関連疾患、および多発性硬化症（ＭＳ））；組織傷害；ＣＮＳ疾患；心臓麻痺；血液リンパ系疾患；内分泌および神経内分泌系疾患；尿路疾患；呼吸器系疾患；女性生殖器系疾患；男性生殖器系疾患；レトロウイルス；網膜損傷；皮膚老化；紫外線で誘発された皮膚損傷；慢性もしくは急性腎疾患もしくは不全；加齢に関連した細胞機能障害；ならびに脂肪酸合成関連疾患（例えば、肥満、糖尿病、および心臓血管疾患）からなる群から選択される。
【０３８１】
それぞれの上記方法の別の変形例において、ＰＡＲＰは、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、ボールトＰＡＲＰ、またはＴｉＰＡＲＰである。本発明の化合物は、他のＰＡＲＰファミリーメンバーに対する阻害活性も有し得、したがって、これらの他のファミリーメンバーに関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。さらに、本発明の化合物はまた、タンキラーゼ（例えば、タンキラーゼ−１およびタンキラーゼ−２）に対する阻害活性も有し得、したがって、これらの標的タンパク質に関連する病状に対処するために使用され得ることに留意する。
【０３８２】
ＰＡＲＰ阻害剤の塩、水和物、およびプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物、およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在して、任意に投与されてもよいことを認識されたい。例えば、本発明の化合物を当該技術分野で周知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形態に変換すること、およびそれらを、その形態で用いることは本発明の範囲内である。
【０３８３】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、遊離塩基の形態の化合物を、薬学的に許容される無機または有機の酸と反応させることによって、この化合物を薬学的に許容される酸付加塩として調製することができ、例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハイドロハライド；硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の他の鉱酸およびその対応する塩；エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩；ならびに酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩等の他の有機酸およびその対応する塩である。さらに本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミサクシネート、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離塩基の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
【０３８４】
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、薬学的に許容される無機または有機の塩基と、遊離酸の形態の化合物とを反応させることによって、薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例としては、水酸化カリウム、ナトリウムおよびリチウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよびカルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート；ならびに水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミン等の様々な有機塩基が挙げられる。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。さらに本発明の塩基性塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基性塩としては、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミン等の置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（メチルアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、各遊離酸の形態と、本発明の目的にとって等価であることを認識されたい。
【０３８５】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０３８６】
本発明による化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基を改変することによって調製でき、これらは後にインビボで異なる置換基に変換される。多くの例において、このプロドラッグ自体も、本発明による化合物の範囲内に属することも、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）、またはアシル化剤とを反応させることによって調製することができる。プロドラッグを作製する方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５に記載されている。
【０３８７】
本発明の化合物の保護された誘導体も、作製することができる。保護基の作製およびその脱離に適用し得る技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０３８８】
また、本発明の化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０３８９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、塩の形態で利用される、本発明による任意の化合物を包含することを意図し、特にその塩は、化合物の遊離形態または化合物の異なった塩の形態と比べ、改善された薬物動態学的特性を化合物に付与する。また、その薬学的に許容される塩の形態は、以前は有しておらず、かつ、その化合物の体内における治療活性に関してその化合物の薬力学に正の影響さえも与える可能性がある、望ましい薬物動態学的特性を、その化合物にはじめに付与することも可能である。好ましい影響を与える可能性のある薬物動態学的特性の例は、化合物が細胞膜を通じて輸送される様式であり、これは立ち代って化合物の吸収、分布、生体内変化、および排出に、直接的に良い影響を与える可能性がある。この薬学的組成物の投与経路は重要であり、かつ、様々な解剖学的、生理学的、および病理学的因子がバイオアベイラビリテイーに多大な影響を与える可能性があるが、化合物の溶解度は、通常、その化合物が利用されるその特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、この化合物の水溶液が、治療される対象の体内で、その化合物の最も速い吸収をもたらし、一方で脂質溶液および懸濁液ならびに固体投与形態が、その化合物のあまり速くない吸収をもたらすことを理解するであろう。
【０３９０】
ＰＡＲＰ阻害剤を含む組成物
多岐にわたる組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。このような組成物には、本発明の化合物に加え、従来の薬学的賦形剤、および他の従来の薬学的に不活性な薬剤が含まれていてもよい。さらに、組成物には、本発明の化合物に加えて活性薬剤が含まれていてもよい。これらの追加の活性薬剤には、本発明による追加の化合物、および／または１つ以上の他の薬学的に活性な薬剤が含まれ得る。
【０３９１】
この組成物は、気体、液体、半液体、または固体の形態であってもよく、用いられる投与経路に好適な方法で処方される。経口投与には、カプセルおよび錠剤が典型的に用いられる。非経口投与には、本明細書に説明するように調製した、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
【０３９２】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内に、投与または同時投与され得る。本発明による化合物および／または組成物は、徐放性投与形態で投与または同時投与することもできる。
【０３９３】
ＰＡＲＰ阻害剤およびそれらを含む組成物は、任意の従来の投与形態で投与または同時投与され得る。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、１つより多い治療剤の投与を意味することを意図しており、その１つにはＰＡＲＰ阻害剤が含まれる。このような同時投与は、時間的空間的に同一の広がりを有していてもよく、すなわち、重複する期間中に行われていてもよい。
【０３９４】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、任意に以下の成分のうちの１つ以上を含んでいてもよい：注射用水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒等の滅菌希釈剤；ベンジルアルコールおよびメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩等の緩衝剤；塩化ナトリウムまたはデキストロース等の浸透圧調節用の薬剤、ならびに炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、ならびに酢酸およびクエン酸等の有機酸等の、アルカリ化もしくは酸性化剤または緩衝剤等の、組成物の酸性度またはアルカリ度を調整する薬剤。非経口調製物は、任意にガラス、プラスチック、もしくは他の好適な材料で作られているのアンプル、使い捨ての注射器、または単回もしくは複数回投与用バイアルに収容することができる。
【０３９５】
本発明による化合物が不十分な溶解度を示す場合、化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は、当業者には既知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ等の界面活性剤の使用、または含水重炭酸ナトリウムへの溶解等が挙げられるが、これらに限定されない。また、化合物のプロドラッグ等の、これらの化合物の誘導体も、有効な薬学的組成物の製剤化に用いることができる。
【０３９６】
ある組成物に、本発明による化合物を混合または添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョン等を形成することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクルにおける化合物の溶解度等の多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
【０３９７】
本発明による組成物は、任意に、ヒトおよび動物への投与のために、単位投与形態（例えば、好適な量の化合物、特にその薬学的に許容される塩、好ましくはナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、顆粒剤、滅菌非経口投与用溶液または懸濁液、および経口投与用溶液または懸濁液、油−水エマルジョン）で提供される。薬学的に、また治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的には、単位投与形態または複数回投与形態に製剤化され、投与される。本明細書で用いられる単位投与形態とは、ヒトおよび動物の対象に好適であり、かつ当該技術分野で既知の如く個別に包装された、物理的に別々の単位を指す。各単位投与量は、必要とされる医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤とともに、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与形態の例には、アンプルおよびシリンジ、個別に包装された錠剤またはカプセルが含まれる。単位投与形態は、その一部を、またはその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態である。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤またはカプセルのボトル、またはパイントまたはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位用量である。
【０３９８】
本発明による１つ以上の化合物に加えて、本組成物は、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース等の希釈剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルク等の滑沢剤；ならびにデンプン、天然ゴム（アカシアゼラチンゴム等）、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン等の結合剤、および当業者に既知の他のそのような結合剤を含み得る。薬学的に投与可能な液体の組成物は、例えば、上に定義したような活性化合物および任意の医薬アジュバントを、担体（例えば、水、食塩水、デキストロース水、グリセロール、グリコール、エタノール等）に溶解、分散、またはこれらと混合して、溶液または懸濁液を形成することによって調製することができる。所望の場合、投与されるべき薬学的組成物は、少量の補助的な物質（例えば湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート、および他のこのような薬剤）もまた、含有してもよい。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該技術分野において既知であるか、あるいは当業者には明らかとなるであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９７５を参照）。投与されるべき組成物または製剤は、いずれにしても、インビボでＰＡＲＰ活性を低下させ、それにより対象の病状を治療するのに十分な量の本発明の阻害剤を含有する。
【０３９９】
投与形態または組成物は、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で１つ以上の本発明による化合物を任意に含み得、残部は、本明細書において説明したような追加の物質を含む。経口投与には、薬学的に許容される組成物は、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク等の、通常用いられる１つ以上の任意の賦形剤を任意に含み得る。このような組成物には、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入器用の乾燥粉末、および徐放性製剤（例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化された送達系等であるが、これらに限定されない）、生分解性、生体適合性のあるポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸等）が含まれる。これらの製剤を調製するための方法は、当業者に既知である。本組成物は、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意に０．１〜９５％、任意に１〜９５％の１つ以上のＰＡＲＰ阻害剤を含有し得る。
【０４００】
阻害剤の塩、好ましくは、ナトリウム塩は、持続放出型製剤またはコーティングのように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて調製してもよい。この製剤は、特性の所望の組み合わせを得るために、他の活性化合物をさらに含んでいてもよい。
【０４０１】
経口投与用製剤
経口用の薬学的投与形態は、固体、ゲル、または液体であり得る。固体の投与形態の例としては、錠剤、カプセル、顆粒剤、およびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、またはフィルムコートされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジおよび錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質または軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に既知の他の成分と組み合わせることができる。
【０４０２】
ある実施形態において、本発明による化合物は、固体投与形態、好ましくはカプセルまたは錠剤として与えられる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、任意に以下の成分のうちの１つ以上、または類似した性質の化合物を含有し得る：結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、甘味剤、および香料。
【０４０３】
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース、およびデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０４】
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、リコポディウム、およびステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０５】
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール、およびリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０６】
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０４０７】
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０８】
用いられ得る着色剤の例としては、認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、その混合物、ならびにアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０９】
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味料、ならびに任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１０】
用いられ得る香料の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然の香料、ならびに限定されないがペパーミントおよびサリチル酸メチル等の爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１１】
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１２】
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１３】
用いられ得るフィルムコーティングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１４】
経口投与が所望される場合、本化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から化合物を保護する、組成物に提供され得る。例えば、この組成物は、胃ではその保全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する、腸溶性コーティングとして製剤化され得る。本組成物は、制酸薬または他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０４１５】
投与形態単位がカプセルである場合、それは脂肪油等の液状の担体を任意に付加的に含み得る。さらに、単位投与形態は、投与単位の物理的な形状を改変する様々な他の物質、例えば糖衣および他の腸溶性薬剤を任意に付加的に含み得る。
【０４１６】
本発明による化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チューイングガム等の構成成分としても投与され得る。シロップは、活性化合物に加えて甘味剤としてのスクロース、ならびにある種の保存剤、染料、着色剤、および香料を任意に含み得る。
【０４１７】
また、本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、または制酸剤、Ｈ２ブロッカー、および利尿剤等の所望の作用を補充する物質とも混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息または高血圧を治療するために用いられる場合、この化合物を、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤とともに用いることができる。
【０４１８】
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、薬学的に許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、および湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性にコートされた錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に抵抗し、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が塗布された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコート錠は、ポリマーまたは他の好適なコーティングで被覆された、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤は、前述の薬学的に許容される物質を利用して、２つ以上の圧縮サイクルによって作製された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。着色剤も、錠剤において用いられ得る。香料および甘味剤は、錠剤において用いられ得、また咀嚼可能な錠剤およびロゼンジの形成に特に有用である。
【０４１９】
用いられ得る液状の経口用の投与形態の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性調製物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２０】
用いられ得る水性溶液の例としては、エリキシル剤およびシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられるエリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール調製物を指す。エリキシル剤に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これに限定されない。用いられ得る溶媒の特定の例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップが挙げられる。本明細書で用いられるシロップとは、糖（例えば、スクロース）の濃縮された水性溶液を指す。シロップは、任意に保存剤をさらに含み得る。
【０４２１】
エマルジョンとは二相系を指し、そこでは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている。エマルジョンは、任意に、水中油型または油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンにおいて用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２２】
非発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、薬学的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料、および湿潤剤が挙げられる。
【０４２３】
発泡性の顆粒剤において用いられ得、液状の経口用の投与形態に再構成される、薬学的に許容される物質の例としては、有機酸および二酸化炭素源が挙げられる。
【０４２４】
着色剤および香料が、上記の全ての投与形態において任意に用いられ得る。
【０４２５】
用いられ得る保存剤の特定の例としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。
【０４２６】
エマルジョンで用いられ得る非水性の液体の特定の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。
【０４２７】
用いられ得る乳化剤の特定の例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。
【０４２８】
用いられ得る懸濁剤の特定の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、およびアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン、ならびにシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン等の人工甘味剤が挙げられる。
【０４２９】
用いられ得る湿潤剤の特定の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０４３０】
用いられ得る有機酸の特定の例としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。
【０４３１】
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、任意の認可認証された水溶性ＦＤおよびＣ染料、ならびにその混合物が挙げられる。
【０４３２】
用いられ得る香料の特定の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然香料、および爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
【０４３３】
固体の投与形態において、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、またはトリグリセリド中の、その溶液または懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中に封入される。このような溶液、ならびにその調製およびその封入は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、および第４，４１０，５４５号に開示されている。液体の投与形態において、溶液、例えば、ポリエチレングリコール溶液中を、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈して、投与のために容易に秤量できるようにしてもよい。
【０４３４】
代替として、液体または半固体の経口用製剤は、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）、および他のこのような担体中に、溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を、硬質または軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより調製され得る。他の有用な製剤には、米国再発行特許第２８，８１９号および同第４，３５８，６０３号に掲載されているものが挙げられる。
【０４３５】
注射剤、溶液、およびエマルジョン
また、本発明は、一般には、皮下、筋肉内、または静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物も対象とする。注射剤は、任意の従来の形態、例えば液状溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体の形態、またはエマルジョンとして調製され得る。
【０４３６】
本発明による注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、またはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。また、注射可能な組成物は、任意に、少量の非毒性の補助的な物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤、および他のこのような薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、およびシクロデキストリン等））を含み得る。一定レベルの用量が維持されるような徐放性または持続放出性システムの埋め込み（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も、本明細書において企図される。このような非経口用組成物中に含有される活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに化合物の活性、対象による必要性に大きく依存する。
【０４３７】
これらの製剤の非経口投与としては、静脈内、皮下、および筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物には、そのまま注射できる滅菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせることができる滅菌し乾燥した可溶性製品、例えば本明細書に記載される凍結乾燥粉末が含まれ、皮下錠剤、そのまま注射できる滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わされる滅菌し乾燥した不溶性製品、および滅菌したエマルジョンを含む。この溶液は、水性または非水性のいずれであってもよい。
【０４３８】
静脈内投与する場合、好適な担体の例としては、生理食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、ならびに増粘剤および可溶化剤（グルコース、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ならびにこれらの混合物等）を含有する溶液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４３９】
非経口用調製物に任意に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、ならびに他の薬学的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４４０】
任意に用いられ得る水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース、および乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０４４１】
任意に用いられ得る非水性非経口ビヒクルの例としては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ごま油、およびピーナッツ油が挙げられる。
【０４４２】
特に、非経口用調製物が複数回投与用の容器に収容され、その結果保存され、複数回のアリコートが取り出されるように設計されている場合、静菌性または静真菌性の濃度の抗菌剤を、その非経口用調製物に添加することができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０４４３】
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝剤の例としては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤および分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０４４４】
薬学的担体には、任意に、水混和性ビヒクルとしてエチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、ならびにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、または酪酸も含み得る。
【０４４５】
非経口用調製物中の阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な、薬学的に有効な量で注射により投与するように調節され得る。阻害剤の正確な濃度および／または使用すべき用量は、当該技術分野において知られているように、最終的には、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存するであろう。
【０４４６】
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアル、または針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当該技術分野において既知かつ実行されているように、滅菌であるべきである。
【０４４７】
注射剤は、局所および全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上有効な用量は、治療される組織（単数もしくは複数）に対し、少なくとも約０．１重量／重量％〜最大約９０重量／重量％以上、好ましくは、１重量／重量％を超える濃度のＰＡＲＰ阻害剤が含有されるように製剤化される。阻害剤は、一度に投与され得るか、またはより少量の用量で、何回かに分割して、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量および治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体、および既知の試験プロトコルを用いて経験的に、またはインビボもしくは生体外での試験データを外挿することにより決定される、他の変数の関数であろうことが理解される。また、濃度および投薬量は、治療する個体の年齢によっても変化し得ることに留意する。さらに、任意の特定の対象にとって、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性、およびその製剤を投与するか、またはその投与を管理する個人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って、調節する必要があり得ることも理解されるべきである。したがって、本明細書に掲載する濃度範囲は、例示的なものであることを意図し、特許請求された製剤の範囲またはその実施を制限することを意図するものではない。
【０４４８】
ＰＡＲＰ阻害剤は、任意に、微細化された形態または他の好適な形態で懸濁化されてもよく、あるいはより可溶性の活性製品をもたらすため、またはプロドラッグをもたらすように誘導体化されてもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクル中の化合物の溶解度等の数多くの要因に依存する。有効濃度は、病状の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０４４９】
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、溶液、エマルジョン、および他の混合物として投与するために再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体またはゲルとしても製剤化され得る。
【０４５０】
滅菌凍結乾燥粉末は、デキストロースまたは他の好適な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。その後の溶液の滅菌濾過、およびこれに続く、当業者に既知の標準的な条件下での凍結乾燥により、所望の製剤がもたらされる。簡潔に述べると、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、典型的にはおおよそ中性であるｐＨの、好適な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウムもしくはカリウム、または当業者に既知である他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース、または他の好適な薬剤を溶解させることにより調製され得る。次いで、ＰＡＲＰ阻害剤を、好ましくは室温を上回り、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加し、溶解するまで撹拌する。得られた混合物を、所望の濃度になるまでさらに緩衝剤を添加して希釈する。得られた混合物を、滅菌濾過するか、または微粒子を除去して滅菌性を確実にするように処理をして、凍結乾燥用のバイアルに配分する。各バイアルは、阻害剤を単回投与量または複数回投与量で含有し得る。
【０４５１】
局所投与
また、本発明の化合物は、局所用混合物としても投与され得る。局所用混合物は、局所的および全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等となり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ、または局所投与に好適な他のあらゆる製剤として製剤化される。
【０４５２】
ＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、吸入により局所適用するための、エアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照されたく、これらは、炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルについて記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独でまたはラクトース等の不活性担体との組み合わせで、エアロゾルまたはネブライザー用の溶液の形態、あるいは吸入用の微細な粉末として存在し得る。このような場合において、本製剤の粒子は、典型的には５０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０４５３】
また、本阻害剤は、局部的（ｌｏｃａｌ）または局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用、例えば、皮膚および粘膜（例えば、眼内）への局所適用のために、ゲル、クリーム、およびローションの形態で、ならびに眼に適用するために、または嚢内もしくは脊髄内への適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達および目または粘膜への投与、または吸入療法にも、企図される。また、ＰＡＲＰ阻害剤単独の、または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた、点鼻液も投与することができる。
【０４５４】
他の投与経路のための製剤
また、治療されている病状に応じて、局所適用、経皮パッチ、および直腸投与等の他の投与経路も用いることができる。例えば、直腸投与用の医薬投与形態は、全身的な効果を得るための直腸坐剤、カプセル、および錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤は、体温で溶けるかまたは軟らかくなり、１つ以上の薬理学的または治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、および脂肪酸のモノ、ジ、およびトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤には、鯨ろうおよびワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法または成型のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇである。直腸投与用錠剤およびカプセルは、同様な薬学的に許容される物質を用いて、経口投与用の製剤と同様の方法により製造され得る。
【０４５５】
製剤例
以下は、本発明の化合物とともに任意に用いられ得る、経口、静脈内、および錠剤の製剤の特定の例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物および製剤が使用される適応症に依存して変化し得ることに留意する。
【０４５６】
経口用製剤
本発明の化合物          １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物        １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        １８ｍｇ
香料
水                      全体を１００ｍＬとするのに適当な量
【０４５７】
静脈内用製剤
本発明の化合物          ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物  等張とするために適当な量
クエン酸一水和物        １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        ０．１８ｍｇ
注射用水                全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
【０４５８】
錠剤製剤
本発明の化合物          １％
微結晶性セルロース      ７３％
ステアリン酸            ２５％
コロイド状シリカ        １％
【０４５９】
ＰＡＲＰ阻害剤を含むキット
また、本発明は、ＰＡＲＰに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品も対象とする。疾患は、ＰＡＲＰが、病状の病態および／または症状の一因となる活性を有する状態全てを包含することを意図していることに留意する。
【０４６０】
一実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書とともに含むキットが提供される。この説明書は、その組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／またはその組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０４６１】
別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の阻害剤を含む組成物を包装材料とともに含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。容器は、組成物が投与される病状、保存情報、投与量情報、および／または組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、さらなる構成要素を任意に含み得る。キットは、単回または複数回投与形態で組成物を含み得る。
【０４６２】
本発明によるキットおよび製品において用いられる包装材料は、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）等の複数の分割された容器を形成し得ることに留意する。容器は、当該技術分野において既知であるような、あらゆる従来の形状または形態であり得、これは薬学的に許容される材料で作成されており、例えば、紙もしくは段ボール箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくはジャー、再封入可能なバッグ（例えば、別の容器に移すために、錠剤の「詰め替え」を保持する）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための、個々の用量を含むブリスターパックであり得る。使用される容器は、収容される正確な投与形態に依存し、例えば従来の段ボール箱は、一般に液状懸濁液を保持するためには用いられない。２つ以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも実現可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、キットは、これらの別々の構成成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別々の構成成分が、好ましくは異なる投与形態（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与され、また異なる投与間隔で投与される場合、あるいはその組み合わせにおける個々の成分の力価が処方する医師に望まれる場合に、特に有利である。
【０４６３】
本発明によるキットの１つの具体的な例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業では周知であり、医薬用単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチックの材料のホイルで被覆された、比較的硬い材料のシートから成る。包装工程中に、プラスチックホイルにくぼみが形成される。くぼみは、包装される個々の錠剤またはカプセルのサイズおよび形状を有し得るか、あるいは包装される複数の錠剤および／またはカプセルを収容するサイズおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルをくぼみに適宜配置し、比較的硬い材料のシートを、プラスチックホイルの、くぼみが形成された方向と逆のホイル面に対して封入する。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートとの間のくぼみに、所望に応じて個々に封入されるか、または集合的に封入される。シートの強度は、好ましくは、くぼみに手で圧力をかけることによりシートのそのくぼみ部分に開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤またはカプセルが取り出せるような強度である。次いで、この開口を介して錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０４６４】
キットの別の具体的な実施態様は、意図した使用の順に１回に１つずつで日用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、このディスペンサーは、このレジメンに従うことをさらに容易にするために、記憶補助具を備えている。このような記憶補助具の例としては、分配された日用量の数を示す機械的計数器が挙げられる。このような記憶補助具の別の例としては、例えば日用量を最後に取った日付を読み出し、かつ／または次の用量を取る時期を思い出させる、液晶読み出し装置と組み合わされた電池駆動式のマイクロチップメモリまたは音声式の注意喚起信号である。
【０４６５】
用量、宿主、および安全性
本発明の化合物は、安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物、および非哺乳動物）に対してＰＡＲＰ阻害剤として有用である。最適な用量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用している特定の化合物の具体的な特性等の条件に依存して、様々であり得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための日用量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇである。日用量は、１日に単回投与で、または複数回分（例えば、２つまたは３つ）として与えられてもよいことが理解されるであろう。
【０４６６】
併用療法
多岐にわたる治療剤が、本発明によるＰＡＲＰ阻害剤との、治療上の相加または相乗効果を有し得る。１つ以上の他の治療剤とともに１つ以上の本発明の化合物を含む併用療法は、例えば、１）１つ以上の本発明の化合物および／もしくは１つ以上の他の治療剤の治療効果を増強する、２）１つ以上の本発明の化合物および／もしくは１つ以上の他の治療剤により示される副作用を軽減する、ならびに／または３）１つ以上の本発明の化合物および／もしくは１つ以上の他の治療剤の有効な用量を軽減するために、使用され得る。
【０４６７】
一実施形態において、抗増殖剤と組み合わせた本発明による化合物で細胞を治療することを含む、細胞増殖性病状を治療するための方法が提供され、その細胞は、細胞が、抗増殖剤で治療される前、同時に、および／またはその後に、本発明による化合物で治療され、これは、本明細書で併用療法と称される。別の薬剤の前に１つの薬剤での治療は、薬剤が、一緒に投与されるとしても、本明細書で継続療法と称されることに留意する。併用療法は、薬剤が互いに前または後に投与される（逐次型療法）、ならびに薬剤が同時に投与される場合を網羅することが意図されることに留意する。
【０４６８】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いられ得る治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、抗代謝剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６９】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基で置き換える能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルカンスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラチンおよびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理学的条件下では、これらの薬物は、イオン化して、正に帯電したイオンを生じ、それは感受性のある核酸およびタンパク質に付着して、細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。ＰＡＲＰ阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０４７０】
抗生剤は、天然産物の改変物として抗生剤と同様の方法において産生された一群の薬物である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素を標的とすることで細胞増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、転写活性ＤＮＡの領域においてＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、それはＤＮＡストランドの切断をもたらすと一般に考えられている。ブレオマイシンは、鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いで、それはＤＮＡ中の塩基に結合して、ストランド切断と細胞死を引き起こすと一般に考えられている。ＰＡＲＰ阻害剤および抗生剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０４７１】
抗代謝剤は、癌細胞の生理機能および増殖に不可欠な代謝過程を妨げる一群の薬物である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞構成物の絶え間ない合成を必要とする。多くの抗代謝剤は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害し、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。幾つかの抗代謝産物はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成を妨げ、および／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物の合成を妨害することにより、抗代謝剤は、癌細胞の増殖を遅延または停止できる。抗代謝剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤および抗代謝剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０４７２】
ホルモン剤は、それらの標的臓器の増殖、および発達を調節する一群の薬物である。多くのホルモン剤は、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン等の性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、性ステロイドの受容体に対する拮抗薬の役割を果たして、不可欠な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御し得る。このようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロン、およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、メゲストロール、およびミフェプリストーンである。ＰＡＲＰ阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０４７３】
植物由来薬剤は、植物に由来するか、あるいは薬剤の分子構造に基づいて改変される一群の薬物である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合して、有糸分裂を阻害する抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用してＤＮＡストランド切断をもたらすことにより、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。ＰＡＲＰ阻害剤および植物由来薬剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に伴う副作用を軽減し得る。
【０４７４】
生物剤は、単独で、または化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用すると、癌／腫瘍退縮を導く一群の生体分子である。生物剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤および生物剤を含む併用療法は、癌における治療上の相乗効果を有し、腫瘍発生シグナルに対する患者の免疫反応を増強し、この化学療法剤に伴う可能性のある副作用を軽減し得る。
【０４７５】
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン等の幾つかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示し、転移性腎細胞癌腫および転移性悪性メラノーマに罹患する患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞が媒介する免疫反応の中心となるＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己を識別する細胞が媒介する免疫反応の結果であると考えられている。本発明の阻害剤と組み合わせて用いられ得るインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７６】
インターフェロンは、重複する活性のある２３を超える関連サブタイプを含み、全てのＩＦＮサブタイプは、本発明の範囲内である。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対して活性を示し、後者は特に感受性が高いと考えられる。
【０４７７】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いられ得る他のサイトカインには、造血および免疫機能における著しい効果を発揮するこれらのサイトカインが含まれる。このようなサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム）、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインをＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いて、化学療法が誘発する骨髄毒性を低下させ得る。
【０４７８】
また、サイトカイン以外の他の免疫調節剤をＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて用いて、異常細胞増殖を阻害してもよい。このような免疫調節剤の例としては、カルメット−ゲラン杆菌、レバミゾール、およびオクトレオチド、天然に存在するホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４７９】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは、腫瘍特異性抗原に対して誘発された抗体である。例えば、モノクローナル抗体ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）は、転移性乳癌等の一部の乳癌において過剰発現されるヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対するものである。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床では、より侵攻性の疾患および不良な予後に関連している。ヘルセプチン（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する、転移性乳癌に罹患する患者の治療のための単一の薬剤として用いられる。ＰＡＲＰ阻害剤およびヘルセプチン（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に、転移性癌における治療上の相乗効果を有し得る。
【０４８０】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例として、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対するものであるリツキサン（ＲＩＴＵＸＡＮ）（登録商標）（リツキシマブ）があり、それは、正常および悪性ＣＤ２０＋プレＢおよび成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。リツキサン（登録商標）は、再発または難治性低悪性度または濾胞性、ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫に罹患する患者の治療のために単一の薬剤として用いられる。ＰＡＲＰ阻害剤およびリツキサン（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態もしくは種類における治療上の相乗効果を有し得る。
【０４８１】
腫瘍サプレッサー遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害し、ひいては、新生物の発生を防ぐために機能する遺伝子である。腫瘍サプレッサー遺伝子中の突然変異は、細胞に、阻害シグナルのネットワークの１つ以上の成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを克服し、高率の細胞増殖が制御された癌をもたらす。腫瘍サプレッサー遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８２】
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与しており、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関わる。ＮＦ−１は、Ｒａｓ、細胞質抑制タンパク質を阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経線維腫および神経系の褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、髄膜腫、シュワン腫および、神経系の上衣腫に関与している核タンパク質をコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質、細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質をコードしている。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌、および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘発できるｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異および／または不活性化が、広範な癌において見られる。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与しており、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与する。腫瘍サプレッサー遺伝子は、腫瘍細胞に転移することができ、そこで、その腫瘍抑制機能を発揮する。ＰＡＲＰ阻害剤および腫瘍サプレッサーを含む併用療法は、様々な形態の癌を患う患者における治療上の相乗効果を有し得る。
【０４８３】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的免疫反応を誘発する薬剤の群である。研究および開発および臨床試験中の多くの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常細胞上には相対的に存在しないか、または減少している構造物（すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物）である。腫瘍細胞に対してかなり独特であるために、ＴＡＡは、それらの破壊を認識し、引き起こすための免疫系の標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、および膵臓癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇａｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７フラグメント、自己腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の全細胞または一部／溶解物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８４】
アジュバントを使用して、ＴＡＡに対する免疫反応を増大させ得る。アジュバントの例としては、カルメット−ゲラン杆菌（ＢＣＧ）、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ならびに化学療法作用薬ｃｙｔｏｘａｎが挙げられるが、これらに限定されず、これは、低用量で所与される場合、腫瘍に誘発される抑制を軽減すると考えられている。
【０４８５】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例としては、Ｐｌ３／Ａｋｔシグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得るＰｌ３／Ａｋｔ阻害剤の例としては、ヒト上皮成長因子受容体（ＨＥＲ２）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。ＨＥＲ２阻害剤の例としては、ヘルセプチン（登録商標）（トラスツズマブ）およびタイケルブ（登録商標）（ラパチニブ）が挙げられるが、これらに限定されない。タイケルブ（登録商標）は、経口投与可能な低分子であり、ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２受容体のチロシンキナーゼ成分を阻害する。ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２の刺激は、細胞増殖、ならびに腫瘍進行、浸潤、および転移に関係する複数の工程に関連する。これらの受容体の過剰発現は、種々のヒト腫瘍において報告されており、予後不良および生存率全体の低下に関連する。
【０４８６】
ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得る治療剤のなおさらなる例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられるが、これに限定されない。ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて使用され得るＨＤＡＣ阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０４８７】
さらに、本発明のＰＡＲＰ阻害剤は、アミノグリシド系抗生物質、ＣＨＫ阻害剤、細胞毒性薬、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。
【実施例】
【０４８８】
ＰＡＲＰ阻害剤の調製
本発明による化合物を合成するために様々な方法が、開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を、実施例中で提供する。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考案できるであろう他の合成経路によっても、合成され得ることに留意する。
【０４８９】
本発明による幾つかの化合物は、化合物に対して特定の立体化学を与える、他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明による化合物の合成は、異なった立体異性体（すなわち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の産生をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物を言及することにより、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０４９０】
異なった立体異性体の混合物を分離するための様々な方法が当該技術分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を、エナンチオマーを分離するために用いてもよい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、または溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０４９１】
また、本発明による化合物は、遊離塩基の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することも可能である。代替として、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基とを反応させることにより、化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。化合物の薬学的に許容される塩の調製に好適な無機および有機酸ならびに塩基は、本出願の定義の項に掲載されている。代替として、本化合物の塩の形態は、出発物質または中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０４９２】
遊離酸または遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態にある化合物は、好適な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態にある化合物は、好適な酸（例えば、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０４９３】
本発明による化合物のＮ−オキシドは、当業者に既知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、好適な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、またはメタ−クロロペルオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。代替として、化合物のＮ−オキシドは、適切な出発物質のＮ−オキシドから調製され得る。
【０４９４】
酸化されていない形態にある化合物は、好適な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃にて、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化、三臭化リン等）を用いて処理することにより、化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
【０４９５】
本化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照のこと）。例えば、適切なプロドラッグは、好適なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）と、誘導体化されていない化合物とを反応させることによって、調製することができる。
【０４９６】
本化合物の保護された誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる。保護基の作製およびそれらの脱離に適用される技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出すことができる。
【０４９７】
本発明による化合物は、本発明の工程の間に、溶媒和物（例えば、水和物）として簡便に調製または形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール等の有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物から再結晶化することによって、簡便に調製できる。
【０４９８】
また、本発明による化合物は、化合物のラセミ混合物を、光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離して、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製することもできる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによってなされ得るが、解離性の錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、または、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーを、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段で、分割剤とともに回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために適用し得る技術についてのより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）に見出すことができる。
【０４９９】
本明細書で用いられる、これらの工程、スキーム、および実施例で使用する記号および慣行は、現代の科学文献、例えば、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＳｏｃｉｅｔｙまたはＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ中で使用されているものと一致する。標準的な一文字または三文字の略記法を一般に用いてアミノ酸残基を示すが、これは別に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと想定する。別に断りのない限り、全ての出発物質は、商業的な供給元から入手したものであり、さらなる精製なく用いた。特に、以下の略語が、実施例および本明細書全体を通じて使用され得る。
【０５００】
【表１−１】
0005567599.tif 000073
【０５０１】
【表１−２】
0005567599.tif 000074
【０５０２】
エーテルまたはＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルを指し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を指す。別に記載のない限り、全ての温度を、℃（摂氏温度）で表す。別に断りのない限り、全ての反応は、周囲温度にて不活性雰囲気下で実施される。
【０５０３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。スプリットパターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０５０４】
低分解能マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ）システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン、またはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
【０５０５】
これらの化合物を調製するのに用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等の商業的な供給元から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌｓ．１−１７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，ｖｏｌｓ．１−５  ａｎｄ  ｓｕｐｐｓ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−４０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ、およびＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９等の標準的な参考文献に記載されている手順に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
【０５０６】
本出願を通じて引用される全ての文献の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５０７】
本発明の化合物の合成スキーム
本発明による化合物は、以下に示す反応スキームにより合成され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。他の反応スキームが、当業者により容易に考案され得る。また、様々な異なる溶媒、温度、および他の反応条件を、反応物の収率を最適化するために変更可能であることも、理解されたい。
【０５０８】
後述の反応において、最終生成物においてこれらが所望される場合、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護して、その反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な慣例に従って、従来の保護基を使用することができる（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照）。
【０５０９】
【化７２】
0005567599.tif 000075
【０５１０】
α−アミノエステルを、置換２−ハロ−３−ニトロピリジンを用いて（代替として、溶媒もしくは熱の適用を伴って、または伴わずに）縮合し、続いて、ニトロ基の還元および閉環によって、置換ピリドピラジンを得る。代替として、ニトロ還元および環化は、加熱しながら、ＡｃＯＨ中で鉄塵を用いて行ってもよい。７位でのメチルエステルの還元は、アミドを保護するためのアミドＮ−Ｈの脱保護後、水素化アルミニウムリチウム（または他のヒドリド還元剤）を用いて達成される。
【０５１１】
【化７３】
0005567599.tif 000076
【０５１２】
アミンによるアルコールの求核置換反応は、ヨウ化物へのアルコールの変換後、達成される。とりわけ、光延反応条件を含むアルコール活性化の他の方法が、利用され得る。
【０５１３】
【化７４】
0005567599.tif 000077
【０５１４】
末端エステルの加水分解は、水酸化リチウムを用いて、続いて、末端カルボン酸を得るために、酸で処理することによって、達成される。代替として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および塩酸等を含む、塩基性および酸性の両方の他の加水分解条件を利用することができる。
【０５１５】
【化７５】
0005567599.tif 000078
【０５１６】
末端カルボン酸は、ＨＡＴＵによる酸の活性化を通して、続いて、第１級または第２級アミンで処理することによって、末端カルボキサミドに変換される。代替として、中間体の酸塩化物への変換またはＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ、ＴＡＴＵ等の他の活性化試薬の使用を含む、カルボキサミドにカルボン酸を変換するための他の方法が存在する。
【０５１７】
【化７６】
0005567599.tif 000079
【０５１８】
イミダゾールによる２−ハロ−３−ニトロピリジンの芳香族求核置換が行われ、ニトロ基の還元がその後に続く。ＣＤＩによる処理は、ピラジノンを形成する。
【０５１９】
【化７７】
0005567599.tif 000080
【０５２０】
Ｂｏｃ基の脱保護は、ＤＣＭ中でＴＦＡと共に撹拌することによって達成される。代替として、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌが挙げられるが、これに限定されない他の強酸および溶媒が、使用され得る。
【０５２１】
【化７８】
0005567599.tif 000081
【０５２２】
種々のアミンおよびＨＯＢｔを有するＥＤＣ等のカップリング試薬を用いて、置換４−フルオロ安息香酸をベンズアミドに変換する。代替として、他のカップリング試薬を用いて、アミドを形成することができる。その後のピペラジンによる芳香族求核置換により、必要とされる置換４−ピペラジニルベンズアミドを得る。
【０５２３】
【化７９】
0005567599.tif 000082
【０５２４】
ピペラジンによるフッ化アリールの芳香族求核置換により、Ｎ−アリールピペラジンを得、これは、次いで、Ｂｏｃ基で保護され、アリール置換基のさらなる機能化を可能にすることができる。代替として、Ｂｏｃ以外の他の保護基を使用することができる。
【０５２５】
【化８０】
0005567599.tif 000083
【０５２６】
置換４−フルオロベンゾニトリルを、ピペラジンによる芳香族求核置換に供し、続いて、Ｂｏｃ無水物を用いて保護する。ニトリルは、対応するカルボン酸に加水分解され、次いで、アミンと共役して、結果として生じるベンズアミドを得る。最後に、Ｂｏｃ保護基を酸で処理することによって除去し、置換４−ピペラジニルベンズアミドを得る。
【０５２７】
【化８１】
0005567599.tif 000084
【０５２８】
置換４−フルオロベンゾニトリルを、Ｂｏｃ−ピペラジンによる芳香族求核置換に供する。ニトリルは、対応するカルボン酸に加水分解され、次いで、アミンと共役して、結果として生じるベンズアミドを得る。最後に、Ｂｏｃ保護基を除去し、置換４−ピペラジニルベンズアミドを得る。
【０５２９】
【化８２】
0005567599.tif 000085
【０５３０】
置換アニリンは、ビス（２−クロロエチル）アミンを用いたアニリンのアルキル化を通して置換ピペラジンに変換することができる。代替として、他のハロゲンまたは脱離基が、ビス（２−ブロモエチル）アミンのように、アミンに組み込まれてもよい。
【０５３１】
【化８３】
0005567599.tif 000086
【０５３２】
置換４−フルオロベンゾエートを、Ｎ−Ｂｏｃピペラジンによる芳香族求核置換に供し、続いて、水酸化リチウムを用いてエステルを加水分解し、保護された４−カルボキシフェニル−Ｎ−ピペラジンを得る。代替として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および塩酸等を含む、塩基性および酸性の両方の他の加水分解条件を利用することができる。アミンを用いた安息香酸のアミド形成は、ＨＯＢｔを有するＥＤＣ等のカップリング試薬で媒介され、続いて、ＨＣｌを用いて保護基を除去し、所望の置換４−ベンズアミドピペラジンを得る。代替として、中間体の酸塩化物への変換またはＥＤＡＣ、ＰｙＢＯＰ、ＴＡＴＵ等の他の活性化試薬の使用を含む、カルボキサミドにカルボン酸を変換するための他の方法が存在する。
【０５３３】
キラル成分は、当業者に既知の任意の様々な技術を用いて、分離および精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。１つの具体的な変形例において、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ１１００／１２００超臨界流体ポンプおよびＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ２０００オーブン、ならびにＡｌｃｏｔｔ７１８自動サンプラーからなるＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウエア、バージョン３．４により制御することができる。検出は、ＥＳＩインターフェイスおよび１スキャンあたり０．５秒の２００〜８００Ｄａのスキャン範囲を有する、正モードで操作されるＷａｔｒｅｒｓ  ＺＱ２０００検出器を用いて達成され得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、または用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０〜４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、またはＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）により行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例えば、注入口の圧力を１００バールにセットした、１．５または３．５ｍＬ／分が挙げられる。さらに、様々な試料注入条件を用いることができ、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５または１０μＬのいずれかの試料注入が挙げられる。
【０５３４】
別の変形例において、分取キラル分離は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて行う。例えば、試料を、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）に装填することができる。具体的な変形例では、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は最大２ｍＬまで、および注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。反復注入（ｓｔａｃｋｅｄ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を適用して効率を向上させることができる。
【０５３５】
上記反応手順またはスキームの各々において、様々な置換基を、本明細書で他に教示した様々な置換基の中から選択し得る。
【０５３６】
上記反応スキームに基づいた本発明による特定の化合物の合成の説明を、本明細書に記載する。
【０５３７】
ＰＡＲＰ阻害剤の例
本発明は、本発明による特定の化合物の合成を説明する以下の実施例によりさらに例示されるが、これらに限定されない。
【０５３８】
化合物１：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０５３９】
【化８４】
0005567599.tif 000087
【０５４０】
化合物１Ａ：（Ｓ）−メチル６−（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−５−ニトロニコチン酸塩：（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩（６．５６ｇ、５０．８ミリモル）をメチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（５．００ｇ、２３．１ミリモル）に添加し、反応混合物を、９０℃で１０分間撹拌した（発熱反応）。これを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（２０〜３０％  ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として表題化合物（６．７０ｇ、９４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３１０；実測値、３１０。
【０５４１】
化合物１Ｂ：（Ｓ）−メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸塩：（Ｓ）−メチル６−（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−５−ニトロニコチン酸塩（１．４５ｇ、４６．９ミリモル）およびトリフェニルホスファイト（５．００ｍｇ、０．０１６１ミリモル）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。メタバナジン酸アンモニウム（５０ｍｇ、０．４２７ミリモル）およびＰｔ／Ｃ（５重量％、２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素（８０ｐｓｉ）下で、５時間撹拌した。反応混合物を、セライトの小さな栓を通して濾過し、白色沈殿物がなくなるまで、熱ジクロロメタンを用いて、沈殿物を数回洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、エチルエーテル（１５ｍＬ）で結晶化した。得られた固体を濾去し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物（０．９３０ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２４８；実測値、２４８。
【０５４２】
化合物１Ｃ：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：（Ｓ）−メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−カルボン酸塩（３．００ｇ、１０．５ミリモル）を、ＴＨＦに懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物、０．７１２ｇ、１７．８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、−７８℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１２．５ｍＬ、２５ミリモル）を５分間にわたり滴加し、反応混合物を−４０℃まで温め、−４０〜（−２０）℃で３時間維持した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、透明な混合物が得られるまで、ＭｅＯＨ、水、およびＴＦＡで反応停止処理した。ＨＰＬＣ（１〜３０％水中アセトニトリル、ＴＦＡ緩衝化）を用いて、これを精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、エチルエーテルで結晶化した。固体を濾過し、真空内で乾燥させ、灰色固体として、表題化合物（２．６０ｇ、７４％、ＴＦＡ塩）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２２０；実測値、２２０。
【０５４３】
化合物１：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．９１２ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８５８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；０．５０ｍＬ）、および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（２２０ｍｇ、１．０８ミリモル）を、プロピオニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、９０℃で４時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、分取規模ＨＰＬＣ（４５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３で緩衝化）を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水（５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、オフホワイトの固体として、表題化合物（１３５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．０３（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３９８；実測値、３９８；融点２６５〜２６８℃。
【０５４４】
化合物２：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０５４５】
【化８５】
0005567599.tif 000088
【０５４６】
化合物２は、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．２６（ｍ，３Ｈ）：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９５；実測値、３９５；融点２３４〜２３５℃。
【０５４７】
化合物３：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０５４８】
【化８６】
0005567599.tif 000089
【０５４９】
化合物３は、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩を使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９７；実測値、３９７。
【０５５０】
化合物４：（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５５１】
【化８７】
0005567599.tif 000090
【０５５２】
化合物４は、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．４６（ｍ，７Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏに対する計算値、３８９；実測値、３８９；融点２５２℃。
【０５５３】
化合物５：（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０５５４】
【化８８】
0005567599.tif 000091
【０５５５】
化合物５は、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリルを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１−２．０１（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏに対する計算値、３９０；実測値、３９０；融点２５２〜２５６℃。
【０５５６】
化合物６：（Ｓ）−Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０５５７】
【化８９】
0005567599.tif 000092
【０５５８】
化合物６Ａ：（Ｓ）−エチル６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（２３３ｍｇ、１．０６ミリモル）、エチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩（２７０ｍｇ、０．１．１５ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ）、および（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（３６９ｍｇ、０１．８２ミリモル）を、プロピオニトリル（３ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、９０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、水（１５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．５０ｇ）の溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物は、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空内で濃縮した。得られた油を、エチルエーテル−エタノール（１０：１、２２ｍＬ）で結晶化し、黄褐色固体として、表題化合物（０．３５５ｍｇ、７７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３に対する計算値、４３７；実測値、４３７。
【０５５９】
化合物６Ｂ：（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸：（Ｓ）−エチル６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩（０．３５５ｍｇ、０．８１３ミリモル）を、ジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させ、ＬｉＯＨ（１Ｎ、４．００ｍＬ、４．００ミリモル）で処理した。得られた溶液は、室温で３時間撹拌し、有機溶媒の大部分が除去されるまで、真空内で濃縮した。溶液は、ｐＨ＝３までＨＣｌ（４．５Ｎ）で酸性化し、得られた沈殿物を濾去し、エチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、表題化合物（０．２６０ｇ、７８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ３に対する計算値、４０９；実測値、４０９。
【０５６０】
化合物６：（Ｓ）−Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２４５ミリモル）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、続いて、メチルアミン塩酸塩（２７ｍｇ、０．４００ミリモル）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ミリモル）を添加した。反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。溶液は、ＨＰＣＬ（２５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた残渣物をＭｅＯＨ−水（１：５、１５ｍＬ）で結晶化し、オフホワイトの固体として、表題化合物（５２．３ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０３（ｍ，３Ｈ）２．０９−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，３Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ）３．４６−３．６４（ｍ，５Ｈ）３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，１Ｈ）６．９３−７．０４（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４２２；実測値、４２２。
【０５６１】
化合物７：（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０５６２】
【化９０】
0005567599.tif 000093
【０５６３】
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（８７ｍｇ、０．２１３ミリモル）およびエタンアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２１３ミリモル）を、ＤＭＦ（１．０６５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６５ミリモル）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６２ｍｇ、０．４２６ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（１０〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製し、オフホワイトの固体として、（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（２６．４ｍｇ、０．０６１ミリモル、収率２８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．８２−２．０２（ｍ，３Ｈ）２．１８（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）２．４１（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，５Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５１−３．６３（ｍ，５Ｈ）３．９５−４．０３（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４２２；実測値、４２２。
【０５６４】
化合物８：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０５６５】
【化９１】
0005567599.tif 000094
【０５６６】
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（８７ｍｇ、０．２１３ミリモル）およびシクロプロパンアミン（１８．２４ｍｇ、０．３１９ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６５ミリモル）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６２ｍｇ、０．４２６ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（１０〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製し、オフホワイトの固体として、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（７０．３ｍｇ、０．１５７ミリモル、収率７３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４９−０．５６（ｍ，２Ｈ）０．６２−０．７０（ｍ，２Ｈ）１．８２−２．０２（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，４Ｈ）２．７８（ｔｑ，Ｊ＝７．３４，３．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６４（ｍ，５Ｈ）３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４４８；実測値、４４８。
【０５６７】
化合物９：（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０５６８】
【化９２】
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【０５６９】
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（８７．０ｍｇ、０．２１３ミリモル）およびプロパン−２−アミン（１８．８９ｍｇ、０．３１９ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６５ミリモル）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６２ｍｇ、０．４２６ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（１０〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製し、オフホワイトの固体として、（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド（６２．１ｍｇ、０．１３８ミリモル、収率６４．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８４−２．０１（ｍ，３Ｈ）２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，４Ｈ）３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６４（ｍ，５Ｈ）３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）８．５７（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４５０；実測値、４５０。
【０５７０】
化合物１０：（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０５７１】
【化９３】
0005567599.tif 000096
【０５７２】
化合物１０Ａ：（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１８７ｍｇ、０．８５４ミリモル）、エチル４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（２００ｍｇ、０．８５４ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（３１１ｍｇ、１．２８０ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４５ｍＬ、４．２７ミリモル）を、プロピオニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、９０℃で２時間加熱した。反応混合物は、透明な濃茶色溶液になった。混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を保持し、分取ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水（３ｍＬ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、生成物（１８．３ｍｇ）を得た。初期濾過からの固体を、エーテル−ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、５：１）から再結晶した。混合した生成物を真空内で乾燥させ、茶色っぽい固体として、（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（２８３ｍｇ、０．６５０ミリモル、収率７６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３に対する計算値、４３６；実測値、４３６；融点２４２℃。
【０５７３】
化合物１０Ｂ：（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸：（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（２８０ｍｇ、０．６４３ミリモル）を、１，４−ジオキサン（３．２２ｍＬ）に懸濁させ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（３．２１５ｍＬ、３．２２ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で２３時間撹拌した。反応混合物を、ジオキサンの大部分がなくなるまで真空内で濃縮し、濃い沈殿物を得るまでＨＣｌ（４．５Ｎ）で酸性化した。これを濾去し、水で洗浄し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（２２５ｍｇ、０．５５２ミリモル、収率８６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３に対する計算値、４０８；実測値、４０８。
【０５７４】
化合物１０：（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（７５．０ｍｇ、０．１８４ミリモル）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）を添加し、続いて、エチルアミン（３０ｍｇ、０．６６５ミリモル）およびＨＡＴＵ（８５．０ｍｇ、０．２２４ミリモル）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、別分量のＨＡＴＵ（６０．０ｍｇ、０．１５８ミリモル）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＨＰＣＬ（１０〜７５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた残渣物を、ＭｅＯＨ−水（１：１０、５ｍＬ）で結晶化し、薄緑色固体として、表題化合物（２４．０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．８５−２．０１（ｍ，３Ｈ）２．１８（ｄｔ，Ｊ＝５．３７，２．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．１８−３．２８（ｍ，６Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０５（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４３５；実測値、４３５。
【０５７５】
【化９４】
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【０５７６】
化合物１０Ｃ：Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド：ＤＣＭ（容量：１５０ｍＬ）中のエチルアミン（６９．４ｍＬ、１３９ミリモル）およびトリエチルアミン（２１．１０ｍＬ、１５１ミリモル）の溶液に、０℃でｐ−フルオロベンゾイルクロリド（１５．１３ｍＬ、１２６ミリモル）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温までゆっくりと温めた。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機相は回転蒸発を介して乾燥するまで揮散した。有機抽出物を真空内で乾燥させ、黄褐色固体として、Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミド（２１ｇ、収率１００％）を得た。
【０５７７】
化合物１０Ｄ：Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：ピペラジンによる芳香族求核置換反応のための一般的手順において、Ｎ−エチル−４−フルオロベンズアミドを用いて、白色固体として、表題化合物（収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７６−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）８．１１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１３１．３〜１３４．４℃。
【０５７８】
化合物１０：（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：プロピオノニトリル（容量：２７．４ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．８ｇ、３．６５ミリモル））の懸濁液に、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド  （１．０６４ｇ、４．３８ミリモル）、Ｎ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（０．８５１ｇ、３．６５ミリモル）、およびＤＩＥＡ（１．９１２ｍＬ、１０．９５ミリモル）を添加した。このバイアルを、９０℃まで１６時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、ＨＰＬＣ（５５〜９０、塩基性）を介して混合物を精製し、白色固体として、生成物を得た。
【０５７９】
化合物１１：（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０５８０】
【化９５】
0005567599.tif 000098
【０５８１】
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（８７ｍｇ、０．２１４ミリモル）およびメタンアミン塩酸塩（２１．６２ｍｇ、０．３２０ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６８ミリモル）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６２ｍｇ、０．４２７ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で２３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（２５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製し、薄黄色固体として、（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（４２．４ｍｇ、０．１０１ミリモル、収率４７．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．０１（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）３．１３−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｑ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４２１；実測値、４２１。
【０５８２】
【化９６】
0005567599.tif 000099
【０５８３】
化合物１１Ａ：Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：ＤＭＳＯ（容量：２４．０ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（６ｇ、３９．２ミリモル）の溶液に、ピペラジン（１６．８７ｇ、１９６ミリモル）を２３℃で添加した。反応物は、１２０℃で６８時間撹拌した。反応混合物を氷（２６１ｇ）に注ぎ入れ、反応容器をＨ２Ｏ（約５０ｍＬ）ですすいだ。次に、濾過を促進するために、セライト（３０ｇ）を添加した。得られた懸濁液は、１００℃まで温め、約４０℃まで冷却し、濾過し、温かいＨ２Ｏ（４×５０ｍＬ）ですすいだ。得られた固体を、真空内で乾燥させた。濾液を室温で一晩撹拌し、懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２５ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を、真空内で乾燥させた。濁った濾液を中間フリット漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）を通して再度濾過し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）ですすいだ。濾液にＮａＣｌ（２００．１ｇ）を添加し、氷上で冷却し、濾過し、冷たいＨ２Ｏ（３×２５ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の精製生成物を再懸濁させ、２３℃で３０分間撹拌し、濾過し、Ｈ２Ｏ（３×５ｍＬ）ですすぎ、得られた固体を真空内で乾燥させた。精製生成物をアセトニトリル（２５ｍＬ）に再懸濁させ、１０分間攪拌し、真空内で乾燥させた。この手順を３回繰り返し、白色固体として、Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（５．６４ｇ、２５．７ミリモル、収率６５．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ）２．７７−２．８６（ｍ，４Ｈ）３．０８−３．１８（ｍ，４Ｈ）６．９１（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，２Ｈ）８．１３（ｑ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１５３．９〜１５６．５℃。
【０５８４】
化合物１１：（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１．５００ｇ、６．８４ミリモル）、Ｎ−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１．５００ｇ、６．８４ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（２．４９４ｇ、１０．２６ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９７ｍＬ、３４．２ミリモル）を、プロピオノニトリル（容量：２７．４ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で９０℃加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、ＨＰＬＣ（５５−９０、塩基性）を介して混合物を精製し、白色固体として生成物を得た。
【０５８５】
化合物１２：（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０５８６】
【化９７】
0005567599.tif 000100
【０５８７】
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（８７．０ｍｇ、０．２１４ミリモル）およびプロパン−２−アミン（１８．９３ｍｇ、０．３２０ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６８ミリモル）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６２ｍｇ、０．４２７ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（２５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製し、オフホワイトの固体として、（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３９．６ｍｇ、０．０８８ミリモル、収率４１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．１７−３．２７（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．１３（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４４９；実測値、４４９。
【０５８８】
化合物１３：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０５８９】
【化９８】
0005567599.tif 000101
【０５９０】
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（８７ｍｇ、０．２１４ミリモル）およびシクロプロパンアミン（１８．２９ｍｇ、０．３２０ミリモル）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．１８６ｍＬ、１．０６８ミリモル）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１６２ｍｇ、０．４２７ミリモル）で処理した。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ（２５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製し、オフホワイトの固体として、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（４３．０ｍｇ、０．０９６ミリモル、収率４５．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６−０．５９（ｍ，２Ｈ）０．５９−０．７１（ｍ，２Ｈ）１．８２−２．０２（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７４−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ，３Ｈ）３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４４７；実測値、４４７；融点２６５〜２６８℃。
【０５９１】
【化９９】
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【０５９２】
化合物１３Ａ：Ｎ−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：芳香族求核置換反応のための一般的手順において、Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミドを用いて、オフホワイトの固体として、表題化合物（収率１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．４７−０．５８（ｍ，２Ｈ）０．５８−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７０−２．８８（ｍ，５Ｈ）３．０４−３．２１（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｍ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．６９（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。融点＝１７５．１〜１７７．２℃。
【０５９３】
化合物１３：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．３６８ミリモル）、Ｎ−シクロプロピル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（３３６ｍｇ、１．３６８ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（４９９ｍｇ、２．０５３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９５μＬ、６．８４ミリモル）を、プロピオニトリル（容量：４１０９μＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。室温まで冷却し、真空内で濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化、２０〜７０％水中アセトニトリル）を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、得られた固体を水−ＭｅＯＨ（１：１、１５ｍＬ）、次いで、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ：水（１：１：１、１０ｍＬ）から再結晶し、水（３ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させ、薄緑色固体を得た。
【０５９４】
化合物１４：（Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０５９５】
【化１００】
0005567599.tif 000103
【０５９６】
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６８４ミリモル）、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１４０ｍｇ、０．６８４ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（２４９ｍｇ、１．０２６ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９７ｍＬ、３．４２ミリモル）を、プロピオニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、９０℃で２時間加熱した。反応混合物は、透明な濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（２５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水（３ｍＬ）で結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、（Ｓ）−３−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（６０．２ｍｇ、０．１４８ミリモル、収率２１．６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．０３（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．０７−３．２２（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ，３Ｈ）３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏに対する計算値、４０７；実測値、４０７；融点２２６℃。
【０５９７】
化合物１５：（Ｓ）−３−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０５９８】
【化１０１】
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【０５９９】
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６８４ミリモル）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン（１３６ｍｇ、０．６８４ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（２４９ｍｇ、１．０２６ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９７ｍＬ、３．４２ミリモル）を、プロピオニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、９０℃で２時間加熱した。反応混合物は、透明な濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（２５〜９５％水中アセトニトリル、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製した。生成物を含有する画分を真空内で濃縮し、水（３ｍＬ）から結晶化した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、（Ｓ）−３−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（６３．２ｍｇ、０．１５８ミリモル、収率２３．１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８４−２．０３（ｍ，３Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４３（ｍ，３Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ）６．９３−７．０９（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４４，９．１６，２．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値、４００；実測値、４００。
【０６００】
化合物１６：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６０１】
【化１０２】
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【０６０２】
化合物１６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩：Ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（０．９３１ｇ、５ミリモル）および３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０．７８５ｇ、５．００ミリモル）を混合し、Ｋ２ＣＯ３（０．８９８ｇ、６．５０ミリモル）を添加し、反応混合物を９０℃で１日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で粉砕し、混合した有機抽出物を濾過した。これを、約５〜１０ｍＬに凝縮し、シリカゲル（１２０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル１：０〜４：１）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供し、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１．２６４ｇ、３．９３ミリモル、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｓ，９Ｈ）３．００−３．０９（ｍ，４Ｈ）３．４２−３．５３（ｍ，４Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値、３２２；実測値、３２２。
【０６０３】
化合物１６Ｂ：３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（０．３２２ｇ、１ミリモル）を、ジオキサン（３ｍＬ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌで希釈し、３０分間撹拌した。形成された高粘度の白色沈殿物をエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、微細懸濁液が得られるまで撹拌した。沈殿物を窒素下で濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（０．２４２ｇ、０．９３７ミリモル、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．１４−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．２７−３．３８（ｍ，４Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）；４Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３に対する計算値、２２２；実測値、２２２。
【０６０４】
化合物１６：（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５６ミリモル）、３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（１１８ｍｇ、０．４５６ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１６６ｍｇ、０．６８４ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９８ｍＬ、２．２８１ミリモル）を、プロピオニトリル（２ｍＬ）に懸濁させ、密閉したバイアル内で、９０℃で２時間加熱した。反応混合物は、濃茶色溶液になった。これを室温まで冷却し、真空内で濃縮し、シリカゲル（８０ｇ  ＳｉＯ２、ジクロロメタン−メタノール１００：０−９５：５）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。得られた固体を、エーテル（７ｍＬ）に懸濁させ、微細懸濁液が得られるまで撹拌し、濾過し、この固体を真空内で乾燥させ、薄茶色固体として、（Ｓ）−３−クロロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（１３５．４ｍｇ、０．３２０ミリモル、収率７０．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．０３（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．６１（ｍ，４Ｈ）２．９４−３．１９（ｍ，４Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ，３Ｈ）３．５１−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９１−４．０５（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏに対する計算値、４２３；実測値、４２３；融点２１３〜２１５℃。
【０６０５】
化合物１７：（Ｓ）−２，５−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６０６】
【化１０３】
0005567599.tif 000106
【０６０７】
化合物１７は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物１６に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１−２．０１（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９２−４．０５（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，６．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏに対する計算値、４２５；実測値、４２５；融点２２４〜２２７℃。
【０６０８】
化合物１８：（Ｓ）−２，３−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６０９】
【化１０４】
0005567599.tif 000107
【０６１０】
化合物１８は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，３，４−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物１６に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８２−２．０３（ｍ，３Ｈ）２．０９−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ，３Ｈ）３．５２−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ）６．８８−６．９９（ｍ，２Ｈ）７．５２−７．６３（ｍ，２Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏに対する計算値、４２５；実測値、４２５。
【０６１１】
化合物１９：（Ｓ）−２，６−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６１２】
【化１０５】
0005567599.tif 000108
【０６１３】
化合物１９は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，４，６−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物１６に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．０４（ｍ，３Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ，１Ｈ）２．３３−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｓ，２Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，５Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏに対する計算値、４２５；実測値、４２５。
【０６１４】
化合物２０：（Ｓ）−３，５−ジフルオロ４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６１５】
【化１０６】
0005567599.tif 000109
【０６１６】
化合物２０は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに３，４，５−トリフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物１６に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１−２．０４（ｍ，３Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３４−３．４７（ｍ，３Ｈ）３．５３−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．７２（ｍ，２Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ６Ｏに対する計算値、４２５；実測値、４２５。
【０６１７】
化合物２１：（Ｓ）−２−フルオロ−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０６１８】
【化１０７】
0005567599.tif 000110
【０６１９】
化合物２１は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，４−ジフルオロベンゾニトリルを使用することを除いて、化合物１６に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８４−２．０１（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４４（ｍ，７Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏに対する計算値、４０７；実測値、４０７；融点２５１〜２５５℃。
【０６２０】
化合物２２：（Ｓ）−３−フルオロ−５−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピコリノニトリル
【０６２１】
【化１０８】
0005567599.tif 000111
【０６２２】
化合物２２は、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルの代わりに３，５−ジフルオロピコリノニトリルを使用することを除いて、化合物１６に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３−２．０２（ｍ，３Ｈ）２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．５１（ｍ，７Ｈ）３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０３（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ７Ｏに対する計算値、４０８；実測値、４０８。
【０６２３】
化合物２３：（Ｓ）−３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６２４】
【化１０９】
0005567599.tif 000112
【０６２５】
１−フェニルピペラジン塩酸塩（１１．９ｍｇ、０．０６０ミリモル）、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（０．０２５ｇ、０．１０２ミリモル）、および（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（０．０１４ｇ、０．０６３ミリモル）を、プロピオニトリル（０．５ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１００ミリモル）で処理した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝化）を用いて精製した。画分を真空内で濃縮し、ジオキサン−水（１：１、２ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させ、白色固体として、表題化合物（５．１ｍｇ、２３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏに対する計算値、３６４；実測値、３６４。
【０６２６】
化合物２４：（Ｓ）−３−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６２７】
【化１１０】
0005567599.tif 000113
【０６２８】
化合物２４は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏに対する計算値、３８２；実測値、３８２。
【０６２９】
化合物２５：（Ｓ）−３−（（４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６３０】
【化１１１】
0005567599.tif 000114
【０６３１】
化合物２５は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する計算値、４０６；実測値、４０６。
【０６３２】
化合物２６：（Ｓ）−３−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６３３】
【化１１２】
0005567599.tif 000115
【０６３４】
化合物２６は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｎ６Ｏに対する計算値、３６５；実測値、３６５。
【０６３５】
化合物２７：（Ｓ）−３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６３６】
【化１１３】
0005567599.tif 000116
【０６３７】
化合物２７は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏに対する計算値、３２３；実測値、３２３。
【０６３８】
化合物２８：（Ｓ）−３−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６３９】
【化１１４】
0005567599.tif 000117
【０６４０】
化合物２８は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する計算値、３９４；実測値、３９４。
【０６４１】
化合物２９：（Ｓ）−３−（（４−ｍ−トリルピペラジン１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６４２】
【化１１５】
0005567599.tif 000118
【０６４３】
化合物２９は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏに対する計算値、３７８；実測値、３７８。
【０６４４】
化合物３０：（Ｓ）−３−（（４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６４５】
【化１１６】
0005567599.tif 000119
【０６４６】
化合物３０は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する計算値、３９４；実測値、３９４。
【０６４７】
化合物３１：（Ｓ）−３−（（４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６４８】
【化１１７】
0005567599.tif 000120
【０６４９】
化合物３１は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する計算値、３９４；実測値、３９４。
【０６５０】
化合物３２：（Ｓ）−３−（（４−ｐ−トリルピペラジン１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６５１】
【化１１８】
0005567599.tif 000121
【０６５２】
化合物３２は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏに対する計算値、３７８；実測値、３７８。
【０６５３】
化合物３３：（Ｓ）−３−（（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６５４】
【化１１９】
0005567599.tif 000122
【０６５５】
化合物３３は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏに対する計算値、３６６；実測値、３６６。
【０６５６】
化合物３４：（Ｓ）−３−（（４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６５７】
【化１２０】
0005567599.tif 000123
【０６５８】
化合物３４は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する計算値、３８０；実測値、３８０。
【０６５９】
化合物３５：（Ｓ）−３−（（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６６０】
【化１２１】
0005567599.tif 000124
【０６６１】
化合物３５は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する計算値、３８０；実測値、３８０。
【０６６２】
化合物３６：（Ｓ）−３−（（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６６３】
【化１２２】
0005567599.tif 000125
【０６６４】
化合物３６は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏに対する計算値、４３３；実測値、４３３。
【０６６５】
化合物３７：（Ｓ）−３−（（４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６６６】
【化１２３】
0005567599.tif 000126
【０６６７】
化合物３７は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５Ｏに対する計算値、４４４；実測値、４４４。
【０６６８】
化合物３８：（Ｓ）−３−（（４−（３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６６９】
【化１２４】
0005567599.tif 000127
【０６７０】
化合物３８は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５Ｏに対する計算値、３８２；実測値、３８２。
【０６７１】
化合物３９：（Ｓ）−３−（（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６７２】
【化１２５】
0005567599.tif 000128
【０６７３】
化合物３９は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏに対する計算値、４０４；実測値、４０４。
【０６７４】
化合物４０：（Ｓ）−３−（（４−（４−ヨードフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６７５】
【化１２６】
0005567599.tif 000129
【０６７６】
化合物４０は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＩＮ５Ｏに対する計算値、４９０；実測値、４９０。
【０６７７】
化合物４１：（Ｓ）−３−（（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６７８】
【化１２７】
0005567599.tif 000130
【０６７９】
化合物４１は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４０５；実測値、４０５。
【０６８０】
化合物４２：（Ｓ）−３−（（４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６８１】
【化１２８】
0005567599.tif 000131
【０６８２】
化合物４２は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏに対する計算値、３９９；実測値、３９９。
【０６８３】
化合物４３：（Ｓ）−３−（（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６８４】
【化１２９】
0005567599.tif 000132
【０６８５】
化合物４３は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２に対する計算値、３５３；実測値、３５３。
【０６８６】
化合物４４：（Ｓ）−３−（（４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６８７】
【化１３０】
0005567599.tif 000133
【０６８８】
化合物４４は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２２Ｎ８Ｏに対する計算値、３６７；実測値、３６７。
【０６８９】
化合物４５：（Ｓ）−メチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，８，９−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩
【０６９０】
【化１３１】
0005567599.tif 000134
【０６９１】
化合物４５は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対する計算値、４２２；実測値、４２２。
【０６９２】
化合物４６：（Ｓ）−３−（（４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６９３】
【化１３２】
0005567599.tif 000135
【０６９４】
化合物４６は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏに対する計算値、４００；実測値、４００。
【０６９５】
化合物４７：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６９６】
【化１３３】
0005567599.tif 000136
【０６９７】
化合物４７は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏに対する計算値、４１６；実測値、４１６。
【０６９８】
化合物４８：（Ｓ）−３−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０６９９】
【化１３４】
0005567599.tif 000137
【０７００】
化合物４８は、化合物２３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏに対する計算値、４３２；実測値、４３２。
【０７０１】
化合物４９：（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０７０２】
【化１３５】
0005567599.tif 000138
【０７０３】
化合物４９は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｒ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩を使用することを除いて、化合物２に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７７−２．０１（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９５；実測値、３９５。
【０７０４】
化合物５０：（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０７０５】
【化１３６】
0005567599.tif 000139
【０７０６】
化合物５０は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｒ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩を使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．０４（ｍ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３９８；実測値、３９８。
【０７０７】
化合物５１：（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０７０８】
【化１３７】
0005567599.tif 000140
【０７０９】
化合物５１は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｒ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩を使用することを除いて、化合物３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９７；実測値、３９７。
【０７１０】
化合物５２：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７１１】
【化１３８】
0005567599.tif 000141
【０７１２】
化合物５２は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用することを除いて、化合物２に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．０１−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３８３；実測値、３８３。
【０７１３】
化合物５３：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７１４】
【化１３９】
0005567599.tif 000142
【０７１５】
化合物５３は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用することを除いて、化合物３に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８２−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０８（ｓ，５Ｈ），２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３８５；実測値、３８５。
【０７１６】
化合物５４：（Ｓ）−３，４−ジメチル−７−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７１７】
【化１４０】
0005567599.tif 000143
【０７１８】
化合物５４は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに４−フェニルピペリジンを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｍ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．００（ｄ，Ｊ＝１２．８８Ｈｚ，２Ｈ）２．７４−２．８５（ｍ，１Ｈ）２．９４−３．１１（ｍ，５Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝１３．７７Ｈｚ，２Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８３（ｓ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏに対する計算値、３５１；実測値、３５１。
【０７１９】
化合物５５：（Ｓ）−３，４−ジメチル−７−（（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７２０】
【化１４１】
0005567599.tif 000144
【０７２１】
化合物５５は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−フェニルピペラジン−２−オンを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２６−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２に対する計算値、３６６；実測値、３６６。
【０７２２】
化合物５６：（Ｓ）−７−（（４−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７２３】
【化１４２】
0005567599.tif 000145
【０７２４】
化合物５６は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．９５−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ４Ｏに対する計算値、３６７；実測値、３６７。
【０７２５】
化合物５７：（Ｓ）−３，４−ジメチル−７−（（４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７２６】
【化１４３】
0005567599.tif 000146
【０７２７】
化合物５７は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏに対する計算値、３４９；実測値、３４９。
【０７２８】
化合物５８：（Ｓ）−７−（（４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７２９】
【化１４４】
0005567599.tif 000147
【０７３０】
化合物５８は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（３−クロロフェニル）ピペラジンを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３８６；実測値、３８６。
【０７３１】
化合物５９：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジメチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７３２】
【化１４５】
0005567599.tif 000148
【０７３３】
化合物５９は、（Ｓ）−メチルピロリジン２−カルボン酸塩の代わりに（Ｓ）−メチル２−（メチルアミノ）プロパン酸を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを使用することを除いて、化合物１に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３８６；実測値、３８６。
【０７３４】
化合物６０：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソプロピル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７３５】
【化１４６】
0005567599.tif 000149
【０７３６】
化合物６０Ａ：（Ｓ）−メチル６−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（イソプロピル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩：（Ｓ）−エチル２−（イソプロピルアミノ）プロパン酸（２．８３ｇ、１７．８ミリモル）をメチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（１．７２ｇ、７．９４ミリモル）に添加し、反応混合物を、密閉したバイアル内で、９０℃で２０時間撹拌した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾去し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル（２２０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル４：１）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として、表題化合物（１．１２ｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．０６−４．２１（ｍ，２Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３４０；実測値、３４０。
【０７３７】
化合物６０Ｂ：（Ｓ）−メチル４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩：（Ｓ）−メチル６−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（イソプロピル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩（０．９００ｇ、２．６５ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスファイト（３．０ｍｇ、９．７ｕｍｏｌ）、メタバナジン酸アンモニウム（３０ｍｇ、０．２６５ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（５重量％、０．１２０ｇ）を添加した。反応混合物を、８０ｐｓｉで、２５℃で６時間水素化した。混合物は、セライトの小さいパッドを通して濾過し、このパッドをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を真空内で濃縮し、エチルエーテルで結晶化し、白色固体として、表題化合物（０．６５８ｇ、９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３６−１．４１（ｍ，６Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．８６（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２６４；実測値、２６４。
【０７３８】
化合物６０Ｃ：（Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：（Ｓ）−メチル４−イソプロピル−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩（０．６４９ｇ、２．４６ミリモル）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％  懸濁物、０．１１２ｇ、２．８０ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次いで、これを−５０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、９．８０ｍＬ、９．８０ミリモル）を１０分間にわたり滴加した。反応混合物を−３０〜（−２０）℃で１時間維持し、−５０℃より低温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でゆっくり反応停止処理した。得られた溶液を室温まで温め、分取ＨＰＬＣ（１〜３０％水中アセトニトリル、ＴＦＡ緩衝化）に供し、灰色固体として、表題化合物（ＴＦＡ塩、４５０ｍｇ、５２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２３６；実測値、２３６。
【０７３９】
化合物６０：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソプロピル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：化合物６０は、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−７−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物１Ｄに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６４−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．３３（ｍ，６Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４１１；実測値、４１１。
【０７４０】
化合物６１：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−イソプロピル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７４１】
【化１４７】
0005567599.tif 000150
【０７４２】
化合物６１は、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを使用することを除いて、化合物６０に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、４１４；実測値、４１４。
【０７４３】
化合物６２：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−イソプロピル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７４４】
【化１４８】
0005567599.tif 000151
【０７４５】
化合物６２は、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）ピペリジンを使用することを除いて、化合物６０に関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４１３；実測値、４１３。
【０７４６】
化合物６３：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−エチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０７４７】
【化１４９】
0005567599.tif 000152
【０７４８】
化合物６３Ａ：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１０．０ｇ、４９．２ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、窒素下で、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％  懸濁物、３．００ｇ、７５．１ミリモル）を２分間にわたり少量ずつ添加した。反応混合物を、０℃で５分間撹拌し、ＥｔＩ（４．８０ｍＬ、５９．５ミリモル）を添加した。これを１時間にわたり室温まで温め、室温で一晩、７０℃で７日間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過し、真空内で濃縮した。固体をヘキサン（２×７０ｍＬ）で粉砕し、粉砕物を真空内で濃縮し、残渣物を、シリカゲル（３３０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン：酢酸エチル１９：１〜９：１）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、油として、表題化合物（４．４０ｇ、３９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値、２３２；実測値、２３２。
【０７４９】
化合物６３Ｂ：（Ｓ）−メチル２−（エチルアミノ）プロパン酸：（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（エチル）アミノ）プロパン酸（４．４０ｇ、１９．０ミリモル）をジクロロメタンに溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、真空内で濃縮した。残渣物を、ブラインで希釈し、ＮａＯＨ（水溶液  ５０％）をｐＨ＝１２．５になるまで滴加した。これをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、不透明な液体として、表題化合物（１．８５ｇ、７４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値、１３２；実測値、１３２。
【０７５０】
化合物６３Ｃ：（Ｓ）−メチル６−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（エチル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩：（Ｓ）−メチル２−（エチルアミノ）プロパン酸（１．８３ｇ、１４．０ミリモル）を、メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（１．３０ｇ、６．００ミリモル）に添加し、反応混合物を、密閉したバイアル内で、９０℃で１時間撹拌した。これを冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾去し、濾液を真空内で濃縮し、シリカゲル（２２０ｇ  ＳｉＯ２、ヘキサン中酢酸エチル０〜５０％）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、黄色油として、表題化合物（１．２３ｇ、６６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３２６；実測値、３２６。
【０７５１】
化合物６３Ｄ：（Ｓ）−メチル４−エチル−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩：（Ｓ）−メチル６−（（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）（エチル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩（１．２２ｇ、３．９２ミリモル）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリフェニルホスファイト（５．０ｍｇ、１６ｕｍｏｌ）、メタバナジン酸アンモニウム（５０．０ｍｇ、０．４２７ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（５重量％、０．２００ｇ）を添加した。反応混合物を、１００ｐｓｉで、２５℃で１８時間水素化した。混合物は、セライトの小さいパッドを通して濾過し、このパッドをジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を真空内で濃縮し、エチルエーテル（５０ｍＬ）で結晶化し、白色固体として、表題化合物（０．５６０ｇ、５７％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２５０；実測値、２５０。
【０７５２】
化合物６３Ｅ：（Ｓ）−４−エチル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：（Ｓ）−メチル４−エチル−３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩（０．５６０ｇ、２．２５ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％  懸濁物、０．１３５ｇ、３．３８ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。次いで、これを−５０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４０ｍＬ、６．８０ミリモル）を１０分間にわたり滴加した。反応混合物を−３０〜（−２０）℃で１時間維持し、−５０℃以下まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でゆっくり反応停止処理した。得られた溶液を室温まで温め、分取ＨＰＬＣ（１〜３０％水中アセトニトリル、ＴＦＡ緩衝化）に供し、濃色油として、表題化合物（ＴＦＡ塩、０．５８７ｍｇ、７８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２２２；実測値、２２２。
【０７５３】
化合物６３：（Ｓ）−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−エチル−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：化合物６３は、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンの代わりに（Ｓ）−４−エチル−７−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物１Ｄに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９７；実測値、３９７。
【０７５４】
化合物６４ａおよび６４ｂ：３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンおよび３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０７５５】
【化１５０】
0005567599.tif 000153
【０７５６】
化合物６４Ａ：メチル５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル）ニコチン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２．１７ｇ、１０．０ミリモル）を酢酸エチル（５５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（４．０９ｇ、６０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１３．５ｇ、６０．０ミリモル）で処理した。これを７０℃まで２時間加熱し、炭酸カリウム（飽和水溶液）で希釈し、酢酸エチル（５×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、粗黄色固体として、表題化合物を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２に対する計算値、２１９；実測値、２１９。
【０７５７】
化合物６４Ｂ１および６４Ｂ２：メチル６−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩およびメチル６−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩：上記のステップからの粗物メチル５−アミノ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸塩（最大１０．０ミリモル）を、１，２−ジクロロベンゼン９０ｍＬに懸濁させ、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．４３ｇ、１５．０ミリモル）を添加した。反応混合物を、密閉したバイアル内で、１７０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、エチルエーテル：ヘキサン（１：１、３００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた固体を濾過し、シリカゲル（３３０ｇ  ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール１９：１〜６：１）上でフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。固体を、エチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁させ、濾去し、真空内で乾燥させ、黄色固体として、表題化合物（０．４６７ｇ、１９％、約２：１  イミダゾール位置異性体の混合物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ８Ｎ４Ｏ３に対する計算値、２４５；実測値、２４５。
【０７５８】
化合物６４Ｃ１および６４Ｃ２：３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンおよび３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：メチル６−オキソ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩（０．４１０ｇ、１．６８ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中６０％  懸濁物、０．１１２ｇ、２．８０ミリモル）を一度に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、−５０℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１．７ｍＬ、３．４ミリモル）を２分間にわたり滴加した。反応混合物を−３０〜（−１０）℃で３時間維持し、さらにＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７ｍＬおよび１．０ｍＬ、３．４ミリモル混合）を添加した。反応混合物を−６０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでゆっくりと反応停止処理し、室温まで温め、ＴＦＡおよび水を、透明な溶液が得られるまで添加した。溶液を分取ＨＰＬＣ（１〜３０％水中アセトニトリル、ＴＦＡ緩衝化）に供し、灰色固体として、表題化合物（１４７ｍｇ、４０％、約２：１  イミダゾール位置異性体の混合物）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ８Ｎ４Ｏ２に対する計算値、２１７；実測値、２１７。
【０７５９】
化合物６４ａおよび６４ｂ：３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンおよび３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：化合物６４は、（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンの代わりに３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンおよび３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンの混合物を使用し、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンの代わりに４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用することを除いて、化合物１Ｄに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５１−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．２０−６．２３（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３９２；実測値、３９２。副位置異性体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．５３（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．２０−６．２３（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）；［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３９２；実測値、３９２。
【０７６０】
化合物６５：３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン
【０７６１】
【化１５１】
0005567599.tif 000154
【０７６２】
化合物６５Ａ：メチル６−（２−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロニコチン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２．０ｇ、９．２３ミリモル）を、室温で撹拌しながら、メチルピペリジン−２−カルボン酸塩（５．２ｇ、３６．９２ミリモル）に添加した。粘性黄色反応物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＳｉＯ２、２０〜３０％  勾配、ヘキサン中酢酸エチル）を介して精製し、黄色油として、表題化合物（２．９５ｇ、収率９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３２４；実測値、３２４。
【０７６３】
化合物６５Ｂ：メチル６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩：メチル６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩（２．９５ｇ、９．１２ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム（２０．０ｍｇ、０．１７１ミリモル）、トリフェニルホスファイト（約３０μＬ、０．０９７ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（３００ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、水素ガス（１１０ｐｓｉ）で加圧し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、これを、３０分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物（１．９１ｇ、８０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２６２；実測値、２６２。
【０７６４】
化合物６５Ｃ：３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン：メチル６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩（５００ｍｇ、１．９１ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％  分散物、１１４．７ｍｇ、２．８７ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−４５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１．９１ｍＬ、３．８２ミリモル）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、１時間撹拌した。次いで、反応物を−６０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中間フリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物（４２９．４ｍｇ、９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２３４；実測値、２３４。
【０７６５】
化合物６５：３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン：３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１０３ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（９４．０ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（３１．８ｍｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４０９；実測値、４０９。
【０７６６】
化合物６６：３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン
【０７６７】
【化１５２】
0005567599.tif 000155
【０７６８】
３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１０３ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（９４．０ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。この固体を収集し、白色固体として、表題化合物（６９．９ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．５６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、４１２；実測値、４１２。
【０７６９】
化合物６７：３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン
【０７７０】
【化１５３】
0005567599.tif 000156
【０７７１】
３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（１００ｍｇ、０．４３ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１０３ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（９５．０ｍｇ、０．４１ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、ＨＰＬＣ（１０〜８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ緩衝化）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、表題化合物（５７．３ｍｇ、３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．５８（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４１１；実測値、４１１。
【０７７２】
化合物６８：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン
【０７７３】
【化１５４】
0005567599.tif 000157
【０７７４】
化合物６８Ａ：（Ｓ）−メチル６−（２−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロニコチン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２．３３３ｇ、１０．７７ミリモル）を、撹拌しながら、（Ｓ）−メチルピペリジン−２−カルボン酸塩（２．９３ｇ、２０．４６ミリモル）にそのまま希釈せずに添加した。反応物を、９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に取り込んだ。混合物を、ＳｉＯ２（３３０ｇ、２０〜３０％  ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、黄色油として、３．４ｇ（９８％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３２４；実測値、３２４。
【０７７５】
化合物６８Ｂ：（Ｓ）−メチル６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩：高圧水素化装置において、（Ｓ）−メチル６−（２−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−５−ニトロニコチン酸塩（１．９５ｇ、６．０３ミリモル）、トリフェニルホスファイト（０．０１９ｍＬ、０．０６０ミリモル）、バナジン酸アンモニウム（０．０５６ｇ、０．４８３ミリモル）、および白金（炭素上５％、０．２３５ｇ、０．０６０ミリモル）を、ジクロロメタン（容量：３０．２ｍＬ）中で混合し、懸濁液を得た。この高圧装置を密閉し、水素ガスを用いて１１０ｐｓｉまで加圧した。反応物を、１１０ｐｓｉで１６時間撹拌し、減圧し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間還流した。熱混合物をセライトを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、白色固体として、１．４ｇ（８９％）の生成物を得、さらに精製せずに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２６２；実測値、２６２。
【０７７６】
化合物６８Ｃ：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン：丸底フラスコ中で、（Ｓ）−メチル６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩（８６０ｍｇ、３．２９ミリモル）を、テトラヒドロフラン（容量：４１ｍＬ）に溶解し、透明な溶液を得た。この溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（１９７ｍｇ、４．９４ミリモル）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、この半透明の溶液を−７８℃まで冷却し、ＬＡＨを２分間にわたり添加した。撹拌しながら、反応温度を、−３０℃〜−２０℃で３時間維持し、次いで、−７８℃まで冷却した。メタノール（３ｍＬ、ガス発生）および水（１ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌した。粗生成物を４００ｍＬの酢酸エチルに添加した。水（１００ｍｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を、中間フリットを通して濾過し、黄褐色固体を除去し、これを廃棄した。水層を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色残渣物として、７４３ｍｇ（９７％）の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２３４；実測値、２３４。
【０７７７】
化合物６８：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２５．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２５μＬ、１．３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．４７２ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（約３００μＬ）で希釈し、次いで、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で２時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（７５．１ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４０９；実測値、４０９。融点：２０１．６℃。
【０７７８】
化合物６９：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン
【０７７９】
【化１５５】
0005567599.tif 000158
【０７８０】
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２５．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２５μＬ、１．３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４７２ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（約３００μＬ）で希釈し、次いで、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で２時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（６７．３ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．５６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、４１２；実測値、４１２。
【０７８１】
化合物７０：（Ｓ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン
【０７８２】
【化１５６】
0005567599.tif 000159
【０７８３】
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（１００ｍｇ、０．４２９ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２５．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２２５μＬ、１．３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．４７２ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、３ｍＬのＤＭＳＯに取り込み、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（２２．１ｍｇ、１２．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．６６（ｍ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４１１；実測値、４１１。
【０７８４】
化合物７１：（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０７８５】
【化１５７】
0005567599.tif 000160
【０７８６】
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（８６．０ｍｇ、０．３６９ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１０８．０ｍｇ、０．４４２ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１９３μＬ、１．１ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（７６ｍｇ、０．４０６ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、３ｍＬのＤＭＳＯに取り込み、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（２９．７ｍｇ、２０．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．４４−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．５６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏに対する計算値、４０３；実測値、４０３。融点：２１２．２℃。
【０７８７】
化合物７２：（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０７８８】
【化１５８】
0005567599.tif 000161
【０７８９】
（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（８９．０ｍｇ、０．３８２ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１１１．０ｍｇ、０．４５８ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２００μＬ、１．１ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（７９ｍｇ、０．４２０ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、３ｍＬのＤＭＳＯに取り込み、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（５４．２ｍｇ、３５．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．５６（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏに対する計算値、４０４；実測値、４０４。
【０７９０】
化合物７３：（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０７９１】
【化１５９】
0005567599.tif 000162
【０７９２】
化合物７３Ａ：（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（４００ｍｇ、１．７１５ミリモル）を、プロピオニトリル（４．３ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（５００．０ｍｇ、２．０６ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８９８μＬ、５．１ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、エチルエチル４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（４０２ｍｇ、１．７１５ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、表題化合物（５０８ｍｇ、６５．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−７．０１（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ３に対する計算値、４５０；実測値、４５０。
【０７９３】
化合物７３Ｂ：（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸：（Ｓ）−メチル４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（１５２ｍｇ、０．３４９ミリモル）を、ジオキサン（２ｍＬ）に取り込み、ＬｉＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ、２．０００ミリモル）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を、真空内で濃縮し、残渣物を水（５ｍＬ）に取り込み、ｐＨ４まで酸性化した（４．５Ｎ  ＨＣｌ）。白色沈殿物を形成した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１２２．８ｍｇ、８３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対する計算値、４２２；実測値、４２２。
【０７９４】
化合物７３：（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（１２２ｍｇ、０．２９ミリモル）を、ＤＭＦ（２．９ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１５２μＬ、０．８７ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（１６５ｍｇ、０．４３４ミリモル）、およびエタンアミン塩酸塩（２６．０ｍｇ、０．３１８ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（１０〜８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ緩衝化）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、１３５ｍｇ（８５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４−７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３に対する計算値、４４９；実測値、４４９。融点：２３２．６℃。
【０７９５】
【化１６０】
0005567599.tif 000163
【０７９６】
化合物７３：（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（８００ｍｇ、３．４３ミリモル）の懸濁液に、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１０００ｍｇ、４．１２ミリモル）およびＤＩＥＡ（１７９７μＬ、１０．２９ミリモル）およびＮ−エチル−４−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８００ｍｇ、３．４３ミリモル））を添加した。このバイアルを、９０℃まで１６時間加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、濾過した。得られた固体を収集し、ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）に懸濁させ、加熱還流し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。得られた物質をＥｔＯＨですすぎ、白色固体を得た。
【０７９７】
化合物７４：（Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０７９８】
【化１６１】
0005567599.tif 000164
【０７９９】
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１９ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４．１ｍｇ、０．１７８ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２７．２ｍｇ、０．１７８ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９３ミリモル）、およびメタンアミン塩酸塩（８．０１ｍｇ、０．１１９ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。撹拌した溶液に、水（２ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、収集し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（２３．８ｍｇ、４６．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．８０（ｍ，３Ｈ），６．８２−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．５９（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４３５；実測値、４３５。
【０８００】
化合物７５：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０８０１】
【化１６２】
0005567599.tif 000165
【０８０２】
（Ｓ）−４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１９ミリモル）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４．１ｍｇ、０．１７８ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２７．２ｍｇ、０．１７８ミリモル）、４−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９３ミリモル）、およびシクロプロパンアミン（６．７７ｍｇ、０．１１９ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。撹拌した溶液に、水（２ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過し、収集し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（４１．２ｍｇ、７５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．７６（ｍ，３Ｈ），６．８０−７．０２（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，３Ｈ），０．６１−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｎ６Ｏ２に対する計算値、４６１；実測値、４６１。
【０８０３】
化合物７６：（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０８０４】
【化１６３】
0005567599.tif 000166
【０８０５】
化合物７６Ａ：（Ｓ）−エチル６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩：（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−６（６ａＨ）−オン（３３０ｍｇ、１．４１５ミリモル）を、プロピオニトリル（３．５ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（４１３．０ｍｇ、１．７０ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７４１μＬ、４．２ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、エチル６−（ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩（３６６ｍｇ、１．５６ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、茶色固体として、表題化合物（５６７ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ３に対する計算値、４５１；実測値、４５１。
【０８０６】
化合物７６Ｂ：（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸：化合物７６Ｂは、（Ｓ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩の代わりに（Ｓ）−エチル６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸塩を使用することを除いて、化合物７３Ｂに関連して説明したものと類似の手順を用いて、調製し、白色固体として、表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３に対する計算値、４２３；実測値、４２３。
【０８０７】
化合物７６：（Ｓ）−Ｎ−イソプロピル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド：（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（７５ｍｇ、０．１７８ミリモル）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９３μＬ、０．５３ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（１０１ｍｇ、０．２６６ミリモル）、およびプロパン−２−アミン（１１．５ｍｇ、０．１９５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（１０〜８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ緩衝化）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、６４．８ｍｇ（６５％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４６４；実測値、４６４。
【０８０８】
化合物７７：（Ｓ）−Ｎ−メチル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０８０９】
【化１６４】
0005567599.tif 000167
【０８１０】
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（７５ｍｇ、０．１７８ミリモル）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に溶かした。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９３μＬ、０．５３ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（１０１ｍｇ、０．２６６ミリモル）、およびメタンアミン塩酸塩（１３．２ｍｇ、０．１９５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（１０〜８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ緩衝化）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、２３．８ｍｇ（３０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．５７（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４３６；実測値、４３６。
【０８１１】
化合物７８：（Ｓ）−Ｎ−エチル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０８１２】
【化１６５】
0005567599.tif 000168
【０８１３】
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（７５ｍｇ、０．１７８ミリモル）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９３μＬ、０．５３ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（１０１ｍｇ、０．２６６ミリモル）、およびエタンアミン塩酸塩（１５．９ｍｇ、０．１９５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（１０〜８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ緩衝化）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、２７．４ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８４（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．９０−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．７１（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．５７（ｍ，８Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３１Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４５０；実測値、４５０。
【０８１４】
化合物７９：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
【０８１５】
【化１６６】
0005567599.tif 000169
【０８１６】
（Ｓ）−６−（４−（（６−オキソ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ジピリド［１，２−ａ：３’，２’−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチン酸（７５ｍｇ、０．１７８ミリモル）を、ＤＭＦ（０．９ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９３μＬ、０．５３ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（１０１ｍｇ、０．２６６ミリモル）、およびシクロプロパンアミン（１１．１５ｍｇ、０．１９５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（１０〜８０  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ緩衝化）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、４１．２ｍｇ（５０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．６４（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．６１（ｍ，３Ｈ），０．６２−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．５７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１Ｎ７Ｏ２に対する計算値、４６２；実測値、４６２。
【０８１７】
化合物８０：７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８１８】
【化１６７】
0005567599.tif 000170
【０８１９】
化合物８０Ａ：メチル６−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２．０ｇ、９．２３ミリモル）を、室温で撹拌しながら、メチル２−（メチルアミノ）酢酸塩（１．９ｇ、１８．４７ミリモル）に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＳｉＯ２、２０〜３０％  勾配、ヘキサン中酢酸エチル）を用いて精製し、黄色油として、２．６０ｇ（収率９９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ６に対する計算値、２８４；実測値、２８４。
【０８２０】
化合物８０Ｂ：メチル４−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩：メチル６−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩（２．７ｇ、９．５３ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム（３０．０ｍｇ、０．２５６ミリモル）、トリフェニルホスファイト（約３０μＬ、０．０９７ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（３００ｍｇ、５％  ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、水素ガス（１１０ｐｓｉ）で加圧し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、これを、３０分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、白色固体として、表題化合物（１．４５ｇ、６８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２２２；実測値、２２２。
【０８２１】
化合物８０Ｃ：７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：メチル４−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩（５００ｍｇ、２．２５ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％  分散物、１３６ｍｇ、３．４０ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−４５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、３．３ｍＬ、６．６ミリモル）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、１時間撹拌した。次いで、反応物を−６０℃まで冷却し戻し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物（４１５ｍｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１１Ｎ３Ｏ２に対する計算値、１９４；実測値、１９４。
【０８２２】
化合物８０：７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８５．０ｍｇ、０．４４ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０３．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し戻し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（３０．２ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３６９；実測値、３６９。
【０８２３】
化合物８１：７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８２４】
【化１６８】
0005567599.tif 000171
【０８２５】
７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８５．０ｍｇ、０．４４ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１０４．８ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１４．７ｍｇ、８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、３７２；実測値、３７２。
【０８２６】
化合物８２：７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８２７】
【化１６９】
0005567599.tif 000172
【０８２８】
７−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８５．０ｍｇ、０．４４ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１８．１ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，５Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３７１；実測値、３７１。
【０８２９】
化合物８３：４−ベンジル−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８３０】
【化１７０】
0005567599.tif 000173
【０８３１】
化合物８３Ａ：メチル６−（ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２．０ｇ、９．２３ミリモル）を、室温で撹拌しながら、メチル２−（ベンジルアミノ）酢酸塩（６．０ｇ、３１．０５ミリモル）に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＳｉＯ２、２０〜３０％  勾配、ヘキサン中酢酸エチル）を介して精製し、黄色油として、表題化合物（３．１０ｇ、収率９０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３７４；実測値、３７４。
【０８３２】
化合物８３Ｂ：メチル４−ベンジル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩：メチル６−（ベンジル（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩（４４５ｍｇｇ、１．１９ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム（１０．０ｍｇ、０．０８５ミリモル）、トリフェニルホスファイト（約１０μＬ、０．０３２ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、水素ガス（７５ｐｓｉ）で加圧し、室温で４８時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、これを、３０分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物（２５０ｍｇ、７１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２９８；実測値、２９８。
【０８３３】
化合物８３Ｃ：４−ベンジル−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：メチル４−ベンジル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩（６００ｍｇ、２．０２ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％  分散物、１２１ｍｇ、３．０３ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、２時間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃まで冷却し戻し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物（５４０ｍｇ、９９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２７０；実測値、２７０。
【０８３４】
化合物８３：４−ベンジル−７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：４−ベンジル−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（４５．３ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、４４５；実測値、４４５。
【０８３５】
化合物８４：４−ベンジル−７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８３６】
【化１７１】
0005567599.tif 000174
【０８３７】
４−ベンジル−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（６６．６ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、４４８；実測値、４４８。
【０８３８】
化合物８５：４−ベンジル−７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８３９】
【化１７２】
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【０８４０】
４−ベンジル−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３７ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（６９．９ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６６（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎに対する計算値、４４７；実測値、４４７。
【０８４１】
化合物８６：３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０８４２】
【化１７３】
0005567599.tif 000176
【０８４３】
化合物８６Ａ：エチル４−（５−（メトキシカルボニル）−３−ニトロピリジン２−イル）チオモルホリン−３−カルボン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（１．１ｇ、５．１０ミリモル）を、室温で撹拌しながら、エチルチオモルホリン−３−カルボン酸塩（２．０ｇ、１１．４１ミリモル）に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＳｉＯ２、２０〜３０％  勾配、ヘキサン中酢酸エチル）を介して精製し、黄色油として、表題化合物（１．７１ｇ、９５％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ６Ｓに対する計算値、３５６；実測値、３５６。
【０８４４】
化合物８６Ｂ：メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸塩：エチル４−（５−（メトキシカルボニル）−３−ニトロピリジン２−イル）チオモルホリン−３−カルボン酸塩（６００ｍｇｇ、１．６９ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム（１０．０ｍｇ、０．０８５ミリモル）、トリフェニルホスファイト（約１０μＬ、０．０３２ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（５０ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、水素ガス（１１０ｐｓｉ）で加圧し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、これを、３０分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物（４５２ｍｇ、９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値、２８０；実測値、２８０。
【０８４５】
化合物８６Ｃ：３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸塩（３８６ｍｇ、１．３８ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％  分散物、１２１ｍｇ、３．０３ミリモル）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（３ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、３時間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し戻し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中間フリットを通して濾過した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として、表題化合物（４９７ｍｇ、９８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値、２５２；実測値、２５２。
【０８４６】
化合物８６：３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。この固体を収集し、白色固体として、表題化合物（７９．５ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳに対する計算値、４２７；実測値、４２７。
【０８４７】
化合物８７：３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０８４８】
【化１７４】
0005567599.tif 000177
【０８４９】
３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（化合物８６Ｃ、１００ｍｇ、０．３６ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１０４．９ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。この固体を収集し、白色固体として、表題化合物（８６．１ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５ＯＳに対する計算値、４３０；実測値、４３０。
【０８５０】
化合物８８：３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０８５１】
【化１７５】
0005567599.tif 000178
【０８５２】
３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（化合物８６Ｃ、１００ｍｇ、０．３６ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１２３．０ｍｇ、０．５１ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１８０μＬ、１．０３ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１０４．５ｍｇ、０．４５ミリモル）を添加した。反応物を、２時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、水（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。この固体を収集し、エタノール（５ｍＬ）中で１時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し戻し、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（８６．１ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４４−１０．８３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ）［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４ＯＳに対する計算値、４２９；実測値、４２９。
【０８５３】
化合物８９：（Ｒ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０８５４】
【化１７６】
0005567599.tif 000179
【０８５５】
化合物８９Ａ：（Ｒ）−メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸塩：ＴＨＦ中の（Ｒ）−チオモルホリン−３−カルボン酸（１．００９ｇ、６．８６ミリモル）の懸濁液に、メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（１．３５ｇ、６．２３ミリモル）および炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．７０ミリモル）を添加した。この懸濁液を３時間加熱還流した。この粗橙色溶液を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、高圧水素化装置に移した。この溶液に、トリフェニルホスファイト（０．０１９ｍＬ、０．０６１ミリモル）、白金（０．２３８ｇ、０．０６１ミリモル）、およびメタバナジン酸アンモニウムを添加した。容器を密閉し、室温で２４時間撹拌しながら、１４０ｐｓｉまで加圧した。この容器を減圧し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間還流した。熱混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、白色固体として、８８７ｍｇ（５２％）の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ３Ｓに対する計算値、２８０；実測値、２８０。
【０８５６】
化合物８９Ｂ：（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：（Ｒ）−メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−カルボン酸塩（８８７ｍｇ、３．１８ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（１９１ｍｇ、４．７６ミリモル、鉱油中６０％  分散物）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−４５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（４．７６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、１時間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃まで冷却し戻し、メタノール（５ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。この濾液を収集した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、白色固体として、７１０．８ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値、２５２；実測値、２５２。
【０８５７】
化合物８９：（Ｒ）−６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル：（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ、０．３１８ミリモル）を、プロピオニトリル（０．８ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（９３．０ｍｇ、０．３８２ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６７μＬ、０．９５５ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、６−（ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル（５９．９ｍｇ、０．３１８ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、４８時間放置した。沈殿物を濾去し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（５３．９ｍｇ、４０．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７ＯＳに対する計算値、４２２；実測値、４２２。
【０８５８】
化合物９０：（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
【０８５９】
【化１７７】
0005567599.tif 000180
【０８６０】
（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（８０．０ｍｇ、０．３１８ミリモル）を、プロピオニトリル（０．８ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（９３．０ｍｇ、０．３８２ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６７μＬ、０．９５５ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（５９．６ｍｇ、０．３１８ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、４８時間放置した。沈殿物を濾去し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（３６．０ｍｇ、２６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７６−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．６３（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３４−２．４５（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６ＯＳに対する計算値、４２１；実測値、４２１。
【０８６１】
化合物９１：（Ｒ）−３−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０８６２】
【化１７８】
0005567599.tif 000181
【０８６３】
プロピオノニトリル（容量：６９６μＬ）中の（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．２７９ミリモル）の懸濁液に、  （シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（８１ｍｇ、０．３３４ミリモル）、ＤＩＥＡ（１４６μＬ、０．８３６ミリモル）、最後に４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（６４．１ｍｇ、０．２７９ミリモル）を添加した。このバイアルを、９０℃まで１２時間加熱した。室温まで冷却し、茶色の残渣まで濃縮し、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過し、固体を収集し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に取り込み、２時間還流した。室温で放置した。濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、７５．６ｍｇ（６３．６％）の表題化合物を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，５Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０２−６．０９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ４ＯＳに対する計算値、４２７；実測値、４２７。
【０８６４】
化合物９２：（Ｒ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０８６５】
【化１７９】
0005567599.tif 000182
【０８６６】
化合物９２Ａ：（Ｒ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩：プロピオノニトリル（３３１３μＬ）中の（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（３３３ｍｇ、１．３２５ミリモル）の懸濁液に、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（３８６ｍｇ、１．５９０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（６９４μＬ、３．９８ミリモル）、最後にエチル４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（３１０ｍｇ、１．３２５ミリモル）を添加した。このバイアルを、９０℃まで１２時間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、次いで、濾過した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物５０８ｍｇ、８２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４６８；実測値、４６８。
【０８６７】
化合物９２Ｂ：（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸：（Ｒ）−エチル４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸塩（１８０ｍｇ、０．３８５ミリモル）を、ジオキサン（２０８１μＬ）に取り込み、ＬｉＯＨ（１Ｎ、２３１０μＬ、２．３１０ミリモル）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣物を水（５ｍＬ）に取り込み、ｐＨ４まで酸性化した（４．５Ｎ  ＨＣｌ）。黄褐色沈殿物を形成し、これを濾過し、固体を収集し、乾燥させ、黄褐色固体として、生成物（１６６ｍｇ、９８％）であることを判定した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓに対する計算値、４４０；実測値、４４０。
【０８６８】
化合物９２：（Ｒ）−Ｎ−エチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド：（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１４ミリモル）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３２．７ｍｇ、０．１７１ミリモル）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２６．１ｍｇ、０．１７１ミリモル）、およびＤＭＦ（容量：０．５ｍＬ）を一緒に撹拌して、黄色溶液を得た。エタンアミン塩酸塩（９．２８ｍｇ、０．１１４ミリモル）および４−メチルモルホリン（０．０６５ｍＬ、０．５９３ミリモル）を添加した。反応物を、室温で４時間撹拌した。粗反応物を、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１２．０ｍｇ、２２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４６７；実測値、４６７。融点：２８８．９℃。
【０８６９】
化合物９３：３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン
【０８７０】
【化１８０】
0005567599.tif 000183
【０８７１】
化合物９３Ａ：メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩：ＴＨＦ中のメチルモルホリン−３−カルボン酸塩（２．０ｇ、１３．７８ミリモル）の懸濁液に、メチルメチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２．７１ｇ、１２．５３ミリモル）および炭酸カリウム（５．１９ｇ、３７．６ミリモル）を添加した。この懸濁液を３時間加熱還流した。この粗橙色溶液を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、高圧水素化装置に移した。この溶液に、トリフェニルホスファイト（０．０３９ｍＬ、０．１２５ミリモル）、白金（５％、０．４８９ｇ、０．１２５ミリモル）、およびメタバナジン酸アンモニウム（０．１１７ｇ、１．０ミリモル）を添加した。容器を密閉し、室温で２４時間撹拌しながら、１４０ｐｓｉまで加圧した。この容器を減圧し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間還流した。熱混合物を、セライトを通して濾過し、濃縮し、白色固体として、１．９８ｇ（６０％）の生成物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対する計算値、２６４；実測値、２６４。
【０８７２】
化合物９３Ｂ：３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：メチル６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−カルボン酸塩（１０００ｍｇ、３．８０ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（４７ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（２２８ｍｇ、５．７０ミリモル、鉱油中６０％  分散物）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−４５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（１１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、１時間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃まで冷却し戻し、メタノール（３ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。この濾液を収集した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、白色固体として、６５７ｍｇ（７３．５％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２３６；実測値、２３６。
【０８７３】
化合物９３：３−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン：プロピオノニトリル（７７８μＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（７３．２ｍｇ、０．３１１ミリモル）の懸濁液に、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（９１ｍｇ、０．３７３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、０．９３４ミリモル）、最後に１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（６１．２ｍｇ、０．３１１ミリモル）を添加した。この混合物を９０℃まで４時間加熱した。粗生成物を室温まで冷却し、１６時間放置し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で２時間還流した。懸濁液を室温まで冷却し、濾過し、白色固体として、表題化合物（７５．６ｍｇ、５８．７％）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７７−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．１６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値、４１４；実測値、４１４。
【０８７４】
化合物９４：７−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン。
【０８７５】
【化１８１】
0005567599.tif 000184
【０８７６】
化合物９４Ａ：エチル２−（イソプロピルアミノ）酢酸塩：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のエチル２−アミノアセテート塩酸塩（２０ｇ、１４３．２８ミリモル）の懸濁液に、氷酢酸（２０ｍＬ）を添加し、続いて、アセトン（１１．５９ｍＬ、１５１．６２ミリモル）を添加した。反応物を、室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０．７３ｇ、２８６．５６ミリモル）を、１時間の過程にわたって添加した。反応物を、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（８００ｍＬ）の激しく撹拌した二相混合物に、ゆっくりと注ぎ入れた。水層は、５０％（重量）ＮａＯＨの溶液を用いて、ｐＨ１３まで調節した。混合物を３０分間撹拌し、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を混合し、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、半透明な油として、表題化合物（１７．６ｇ、８５％）を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２に対する計算値、１４６；実測値、１４６。
【０８７７】
化合物９４Ｂ：メチル６−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩：メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（２ｇ、９．２３ミリモル）を、室温で撹拌しながら、エチル２−（イソプロピルアミノ）酢酸塩（５．０ｇ、３４．５ミリモル）に無希釈で添加した。粘性黄色反応物を、９０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（２２０ｇ  ＳｉＯ２、２０〜３０％  勾配、ヘキサン中酢酸エチル）を介して精製し、黄色油として、表題化合物（２．３９ｇ、８３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ６に対する計算値、３２６；実測値、３２６。
【０８７８】
化合物９４Ｃ：メチル４−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩：メチル６−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−５−ニトロニコチン酸塩（２．３９ｇ、７．３５ミリモル）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。この黄色溶液に、メタバナジン酸アンモニウム（１５．０ｍｇ、１．１３ミリモル）、トリフェニルホスファイト（約１０μＬ、０．０３２ミリモル）、およびＰｔ／Ｃ（２４０ｍｇ、５％  ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を、水素ガス（１１０ｐｓｉ）で加圧し、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を減圧し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、これを、３０分間還流した。熱溶液をセライトのパッドを通して濾過し、熱ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、白色固体として、表題化合物（１．７０ｇ、９３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対する計算値、２５０；実測値、２５０。
【０８７９】
化合物９４Ｄ：７−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：メチル４−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸塩（１．３ｇ、５．４５ミリモル）を、テトラヒドロフラン（６８ｍＬ）に懸濁させた。白色懸濁液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％  分散物、０．３２７ｇ、８．１７ミリモル）を添加した。反応物を氷浴から除去し、室温で０．５時間撹拌した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、ＬｉＡｌＨ４を２分間にわたって添加した。−３０〜−２０℃の温度を維持した。反応物を−７８℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物を、中サイズのフリットを通して濾過し、黄褐色固体を除去した。水層を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１．１０ｇ、９１％）へと濃縮した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５Ｎ３Ｏ２に対する計算値、２２２；実測値、２２２。
【０８８０】
化合物９４：−（（４−（４−クロロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：７−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５２ミリモル）を、懸濁液として、プロピオノニトリル（１ｍＬ）に取り込んだ。次に、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１３２ｍｇ、０．５４２ミリモル）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２３７ｍＬ、１．３５６ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した白色懸濁液に、４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５０ミリモル）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、次いで、３ｍＬのＤＭＳＯに取り込み、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（４６．９ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７６−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９７；実測値、３９７。
【０８８１】
化合物９５：７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８８２】
【化１８２】
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【０８８３】
７−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５２ミリモル）をバイアルに秤量して加え、懸濁液として、プロピオノニトリル（１ｍＬ）に取り込んだ。次に、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１３２ｍｇ、０．５４２ミリモル）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（０．２３７ｍＬ、１．３５６ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した白色懸濁液に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５０ミリモル）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に取り込み、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（４６．６ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏに対する計算値、４００；実測値、４００。
【０８８４】
化合物９６：７−（（４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【０８８５】
【化１８３】
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【０８８６】
７−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４５２ミリモル）を、プロピオニトリル（１ｍＬ）に懸濁させた。これに、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１３２ｍｇ、０．５４２ミリモル）を添加し、続いて、ＤＩＥＡ（０．２３７ｍＬ、１．３５６ミリモル）および４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．５０ミリモル）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。粗反応物を室温まで冷却し、残渣まで濃縮し、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に取り込み、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾過し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（２８．３ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏに対する計算値、３９９；実測値、３９９。
【０８８７】
化合物９７：７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１，３，４，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，９Ｈ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−１０−オン
【０８８８】
【化１８４】
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【０８８９】
化合物９７Ａ：１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２，７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル：ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（１１６９ｍｇ、５．０８ミリモル）の懸濁液に、メチル６−クロロ−５−ニトロニコチン酸塩（１０００ｍｇ、４．６２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（６３８ｍｇ、４．６２ミリモル）を添加した。この懸濁液を２時間還流加熱し、室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。このセライトをＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機分量を混合した。この溶液を高圧水素化装置に装填し、次いで、トリフェニルホスファイト（０．０１５ｍＬ、０．０４８ミリモル）、バナジン酸アンモニウム（４４ｍｇ、０．３８０ミリモル）、白金（１．８５３ｇ、０．４７５ミリモル）で処理した。反応物を密閉し、水素ガス（１５０ｐｓｉ）で一晩加圧した。次いで、反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１時間加熱還流した。熱混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄し、オフホワイトの固体として、１．６５ｇ（９６％）の表題化合物へと濃縮した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ５に対する計算値、３６３；実測値、３６３。
【０８９０】
化合物９７Ｂ：７−ヒドロキシメチル−１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２，７−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル７−メチルエステル（５４５ｍｇ、１．５０４ミリモル）を、不活性環境下で、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に取り込んだ。撹拌した懸濁液に、室温でＮａＨ（９０ｍｇ、２．２６ミリモル、鉱油中６０％  分散物）を添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応物を−４５℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（２．２６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物を、−２０〜−１０℃の温度で、１時間撹拌した。次いで、反応物を−６０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いて、水（１ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、次いで、中サイズのフリットを通して濾過した。この濾液を収集した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、オフホワイトの固体として、４２９．４ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、３３５；実測値、３３５。
【０８９１】
化合物９７Ｃ：７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：７−ヒドロキシメチル−１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２．０ｍｇ、０．５９８ミリモル）を、プロピオニトリル（１．５ｍＬ）に懸濁させ、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムヨージド（１７４．０ｍｇ、０．７１８ミリモル）を添加し、続いて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３１３μＬ、１．７９４ミリモル）を添加した。次いで、撹拌した混合物に、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（１３９ｍｇ、０．５９８ミリモル）を添加した。反応物を、１６時間撹拌しながら、９０℃まで加熱した。粗反応物を室温まで冷却し、シリカカラム（２４ｇ、２５％  酢酸エチル中ＴＨＦ）上で精製した。画分を混合し、濃縮して、８０％  純度の茶色固体として、２５０．９ｍｇ（８２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３に対する計算値、５１３；実測値、５１３。
【０８９２】
化合物９７Ｄ：７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，３，４，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，９Ｈ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−１０−オン：７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１０−オキソ−１，３，４，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．４８７ミリモル）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、室温で撹拌しながら、添加した。反応物を、１６時間撹拌し、残渣まで濃縮した。残渣物を、ＤＭＦに溶解し、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（１７．８ｍｇ、８．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，２．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８７（ｍ，３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３に対する計算値、４１３；実測値、４１３。
【０８９３】
化合物９７：７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−メチル−１，３，４，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，９Ｈ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−１０−オン：０℃まで冷却したＤＭＦ（３．４ｍＬ）中の７−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，３，４，１０ａ−テトラヒドロ−２Ｈ，９Ｈ−２，４ａ，５，９−テトラアザ−フェナントレン−１０−オン（１３９ｍｇ、０．３３７ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（２３３ｍｇ、１．６８３ミリモル）およびヨウ化メチル（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１６８ｍＬ）を添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌し、セライトを通して濾過した。濾液を、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を混合し、白色固体が沈殿するまで濃縮した。沈殿物を濾去し、真空内で乾燥させ、白色固体として、表題化合物（４．６ｍｇ、３．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏに対する計算値、４２７；実測値、４２７。
【０８９４】
化合物９８：（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０８９５】
【化１８５】
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【０８９６】
撹拌棒を装備したバイアル中に、（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸  （５０ｍｇ、０．１１４ミリモル）を装填した、ＤＭＦ（１．１４ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９μＬ、０．３４ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（６４．９ｍｇ、０．１７１ミリモル）、およびメタンアミン塩酸塩（８．４５ｍｇ、０．１２５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、２５．１ｍｇ（４９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５６−３．０８（ｍ，８Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４５３；実測値、４５３。
【０８９７】
化合物９９：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド
【０８９８】
【化１８６】
0005567599.tif 000189
【０８９９】
撹拌棒を装備したバイアル中に、（Ｒ）−４−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロピリド［３，２−ｅ］［１，４］チアジノ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１１４ミリモル）を装填し、ＤＭＦ（１．１４ｍＬ）に取り込んだ。混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５９μＬ、０．３４ミリモル）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファイト（６４．９ｍｇ、０．１７１ミリモル）、およびシクロプロパンアミン（９．１６μＬ、０．１２５ミリモル）を添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＨＰＬＣ（５５〜９０％水中アセトニトリル、重炭酸アンモニウム緩衝液）を介して精製した。画分を収集し、凍結乾燥させ、白色固体として、２５．１ｍｇ（４９％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．５４−０．６７（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓに対する計算値、４７９；実測値、４７９。
【０９００】
化合物１００：６−（４−（（６−オキソ−５，６，６ａ，７，９，１０−ヘキサヒドロ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ニコチノニトリル
【０９０１】
【化１８７】
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【０９０２】
３−（ヒドロキシメチル）−６ａ，７，９，１０−テトラヒドロ−［１，４］オ苣떂苣躃볯钼볯鎼裢膽볯钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯龃菣ꊃ菣覼苣膀菣궃菣ꪂ菣袃菣ꮃ볯邼볯鞼볯趽볯覼臣뢇뿦閁臣膀볯랂苣躃菣膃菣覼菣ꪃ菣膃菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣ꢃ菣뢂菣袼볯鞼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣膀뛧蒁臣膀볯銈苣膃菣銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃볯醼볯閼볎볯膀볯躼볯馼볯龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀곦蒁臣膀鋦貋臣龁럦袐觧ꮁ胣隼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯讃苣膃菣讃菣ꪃ菣袼볯隼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯颼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀볯隼駦鎖鋦貋臣ꪁ臣覂胣馼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣钼볯芙雩뺔뷧鞁臣芀닦뾮觧銂뿦뮎臣膀菣뾂菣벃菣袼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ薆臣뺹蟧閁臣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯銼볯閼뷯螽胣隼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉骼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯銼볯钼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯馼볯醼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯醼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯躼뷯躼볯钼볯覼胣뮼볯讼볯붼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯邼볯鮼껥겸胥膀볯邼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯邼볯骼볯뎼볯銈苣膃菣钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯膽볯鞼볯颼볯馼裢颃苣떂菣覃菣钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣궃볯醼볯銼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼껥꾁ꛩ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㘵㔷㤹琮晩㸢〰㔰㘵㔷㤹琮晩ꃂ〰㄰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯醼臣膀賥袐觧銼볯ꮁ雩ꎀ臣ꚁꫨ躘臣龁苣꺁臣麡볤꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁ胣뾪ꏨ鞁臣芀볯궼볯ꢼ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲔猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲙猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ胣钼볯隼볯龮룦ꒀ胣钼볯隼볯醼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧醼볯銼볯袼볯覼裢钼裢袼볯銈볯袼볯銈苣궂苣銈볯貼볯膽볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꊂ苣袃볯醼볯銼裢膽볯钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣뎃苣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰㘵㔷㤹琮晩㸢〰㔰㘵㔷㤹琮晩ꃂ〰㄰㈹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼볯骼볯뎼볯銈菣膃菣隼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閼裢讃菣궃菣뎂菣뎃藩ꦡ볯袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡꇥ뢅ꇥ袼볯螽胣隼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼苣膀菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼껥辇볯銼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀뻥내蟦膿뛦貁뻥覂苣讂臣ꞁ胣肿臣辁鋦貋臣膀釥龜髧ꮁ뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣芀臣貂苣醼駦鎖鋦貋臣膀苣ꦃ苣袃臣辰臣ꪁꃦ銂胩鞁臣뺿臩鞁臣芀臣꺁ꃦ銂볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ跥蚈臣鞴뗦鞁胣랷郥鞁臣뺿뛦誁苣뎁듦蒵뛦銂菣膃菣隼裢꾂菣궃裢閼裢讃菣궃菣뎂菣뎃藩ꦡ볯邼볯鞼볯钼뷯膀볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣膀鿧龜雩袼볯蚈雩覼胣颼볯莄臣ꞁ諥놆臣龁胣겼볯궼볯꾁胣覤迦貁껥蚺臣龁臣ꢁ苣몤臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀苣ꪃ苣늂菣袼볯邼뷯₇뎼뷯꾼볯膀볯邼胣鎼볯薼†菣궂苣뎃룤ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯誸臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣膀믩늉닦ꢁ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣讃苣膃菣뢅ꇥ袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ胣躏軧馼볯薼볯銂뻥龁胣뮼볯讼볯붼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯馼볯鮼껥겸胥膀볯馼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯ꊼ볯袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯貼볯膽볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꊂ苣袃볯醼볯銼裢膽볯钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡ볯袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢袼菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣袃菣讃苣膃菣뢅ꇥ袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯閼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯릮蟩骼볯閼볯銼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鎁臣뚺뛦ꮁ胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣ꒂ菣袼볯躼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯膀菣뾂菣誃苣뎃藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯銼볯螽胣邼볯醼볯鎼菣ꪃ菣ꮃ볯膀臣袂臣낼뷯込볯袼볯趇蟩薼볯袼볯躼볯醼볯螽胣邼볯邼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀볯邼볯邽뷯覽臣膀볯閼蓢ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣겼볯궼볯꾁胣뺯뿥馁苣ꊂ菣뎃臣뺯臣讂蟥몙觧ꪳ臣覤迦꺁껥蚺苣몤臣龁臣膀鋧隌铧邈觧꾁ꛨ龯臣貂臣讁臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀苣ꦃ苣袃臣궟ꃦ銂胩鞁臣뺿臩鞁胣鎁臣鎠臣袂臣袲껦ꦉ苣膀苣꾂菣궃菣뾂菣袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ跥蚈臣鞴뗦鞁臣芀럦袐臣龁뿦늶苣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸볯겼볯骼볯늼볯覼臣膀볯莽볯ꢼ볯閼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣龁볯겼볯骼볯ꆼ裢銽뷯覼胣鎁臣뚺뛦銂볯邼蓢뺁臣閼裥鎖諥놆臣袼볯ꎼ볯뎼裢ꆼ볯銈볯邼볯銈볯蚈雩銈触鮜臣龔裦ꦉ臣꺁껥ꢅꓥ鮏볯膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꦉ苣膀苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ뗧뚙賥鞁胣꺾듧뢇뿦늶臣鞾苣貂苣뺁臣薶鿩ꊳ蟥蚐臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿軥鞁胣龜ꧧ薆臣뺹蟧閁臣膀雨钃菣꾂觨몛뷤ꢁ臣ꚁ胣袼볯覼裢ꆃ菣ꮃ볯銈苣궂苣銈볯貼볯膽볯鞼볯颼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢ꊂ苣袃볯醼볯銼裢膽볯钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꦡ볯邼볯閼볯钼볯膀볯躼볯邼볯龃菣ꊃ菣膀迥螎볯銼볯覼苣鞾臣芀볯궼볯ꢼ볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲑猯扵꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꮁ꿥馁苣袨껧ꒀ胣銼볯钼볯龮룦ꒀ胣銼볯钼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼볯骼볯뎼볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꊂ苣袃볯醼볯銼裢膽볯钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯膽볯覼裢ꪂ菣骼볯뎼볯銈菣膃菣隼裢ꪂ苣붂裢隼볯隼뷯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢閼볯銈苣벂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅ꇥ袼볯躼볯鞼볯螽胣銼볯钼볯钼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣銪듧낛鯥鞰룤ꞁ胣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯릮蟩骼볯躼볯閼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣鮁胣꺼뷯ꢼ볯醼볯隼뷯螽胣钼볯馼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣銼裥鎖臣辂臣ꎁ臣膀闦麛臣蚈臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣銈볯邼蓢ꖻ룤뺁臣랆跥鞁臣芀냦ꂴ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣ꪃ菣Ꚃ菣袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼菣ꪃ菣ꮃ볯銂胣閼裥鎖臣辂臣ꎁ臣뮷諥鞁胣鎁臣趏뿥銂胣銈볯邼胣銈볯邼蓢꺁룦ꚺ臣膀볯芙雩궶賦鞁臣袼볯ꎼ볯뎼볯麼볯閼볯₅覤迦覼胣랷郥ꦉ苣膀裢閼볯莄苣誂뷤蒁룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣膀볯薽볯ꢼ볯钼뷯겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뒰볯醼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀菣莃苣Ꞃ菣ꦡ볯銼볯薼†뫦늶볯銂럦ꂊ臣袼볯邼뷯겼볯膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯쎓鎼볯趽볯覼臣袂臣뒼볯ꚼ볯鎼韃볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀럦袐臣龁鳦龩諦몇觧銂胣뺹蟧閁臣袼볯膽볯뎼볯钼臣袂臣궼뷯뎼볯钼볯膀뿦躁臣膀鳧목蛥ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꦉ苣膀볯ꢼ볯込苣膃菣ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯膀볯邼뷯겼볯ꮁ蟦膿臣鮁胣뺿軥鞁胣龜ꧧ薆臣뺹蟧閁臣膀雨蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣膀볯뎼볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼裢鞼볯颼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꊂ苣袃볯醼볯銼裢膽볯钃菣覃볯鎼볯銼裢薽볯钃菣뢂菣銈볯袼볯膽볯覼裢ꪂ菣袼볯躼볯鎼볯螽胣醼볯隼볯颼菣ꪃ菣ꮃ胣躏軧隼볯躼볯薼볯銂뻥龁胣뮼볯讼볯붼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯邼볯鮼껥겸胥膀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