(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の群
【表１】
0005567481.tif 000087
【表２】
0005567481.tif 000088
【表３】
0005567481.tif 000089
から選択される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物または、その薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物の、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を処置するための医薬の調製のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、有用な特性、特に薬剤の調製のために用いることができる特性を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介された疾患、例えば糖尿病の処置および／または予防に有用な化合物ならびにかかる化合物を調製する方法に関する。また提供するのは、グルコキナーゼ活性の活性低下(underactivation)により特徴づけられるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患および障害を処置する方法であって、本発明の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法である。
【０００３】
したがって、グルコキナーゼのシグナル伝達を特異的に活性化、制御および／または調節する小化合物の同定が所望されており、これが本発明の１つの目的である。さらに、本発明の目的は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および／または処置するための新規な化合物を調製することにあった。
【０００４】
驚くべきことに、本発明者らは、ヘテロアリールアミノピリジン類がグルコキナーゼを活性化することを見出した。したがって、これらの化合物は、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を予防および処置するのに特に適する。本発明の化合物およびその塩は極めて有用な薬理学的特性を有し、同時に十分耐容されることが見出された。
特に、それらはグルコキナーゼ活性化効果を示す。
【０００５】
したがって、本発明は、前述の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物ならびに前述の疾患を処置および／または予防するための医薬を調製するための本発明の化合物の使用、ならびにまた前述の疾患の処置方法であって、そのような投与を必要とする患者に本発明の１種または２種以上の化合物を投与することを含む前記方法に関する。
【０００６】
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯動物；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属し得る。動物モデルは実験調査のために興味深く、そこでそれらはヒトの疾患を処置するためのモデルを提供する。
【０００７】
糖尿病（ＤＭ）は、インスリン欠乏およびインスリン耐性または両方により特徴づけられる、しばしば肥満と関連する進行性疾患である。空腹時血糖および食後血糖は上昇し、患者に急性および慢性合併症（微小血管性および大血管性）をもたらし、失明、腎不全、心臓疾患、発作および切断に至らせる。血糖コントロールの改善が、これらの合併症の危険性を低下させることが示されている。当該疾患の進行性の性質のために、血糖コントロールを維持するのに処置方法を変えていく必要がある。糖尿病の２つの形態がある：１型、即ち若年型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）および２型、即ち成人発症糖尿病または非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。
【０００８】
１型糖尿病患者は、インスリンを合成および分泌する膵臓β細胞の免疫学的破壊による絶対的インスリン欠乏を有する。タイプ２糖尿病は病因学的により複雑であり、相対的インスリン欠乏、低下したインスリン作用およびインスリン耐性により特徴づけられる。早期発症型のＮＩＤＤＭまたは若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）は、発症が中年期において生じるＮＩＤＤＭの最も一般的な形態の多くの特徴を共有する(Rotter et al 1990)。明確な遺伝様式（常染色体優性）が、ＭＯＤＹについて観察されている。少なくとも、３種の異なる突然変異が、ＭＯＤＹ家系において確認された(Bell et al. 1996)。
【０００９】
グルコース恒常性におけるグルコキナーゼ（ＧＫ）の重要性は、ヒトにおける糖尿病（ＭＯＤＹ−２）とのＧＫ変異体の関連により、ならびにトランスジェニックマウスおよび遺伝子ノックアウトマウスにおけるグルコース代謝の変化により例証されている(Froguel et al. 2003; Bali et al. 1995, Postic et al. 1999)。
【００１０】
またヘキソキナーゼＩＶまたはＤとして知られているＧＫは、グルコースをグルコース６−リン酸に代謝する４種のヘキソキナーゼアイソザイムの１種である[Wilson, 2004]。ＧＫは神経／神経内分泌細胞、肝細胞および膵臓細胞において発現され、全身恒常性において中心的な作用を奏することが知られている[Matschinsky et al. 1996; 2004]。ＧＫは、膵臓β細胞からのインスリン分泌および肝臓におけるグルコース代謝を増強することのみならず、Ｌ細胞からのＧＬＰ１分泌を増大させることによっても、血漿グルコース恒常性を制御するためのグルコースセンサーとしての重要な作用を奏する。β細胞、即ち弓状（ＡＲＣ）視床下部核におけるグルコース感知はＧＫに依存しており、グルコースの上昇を検出し、グルコースにより誘発されるインスリン分泌を促進し得る。
【００１１】
複数の作用機序は、ＧＫアクチベーターが、全身のグルコース感知を改善することにより糖尿病患者、および肥満患者においてその生物学的効果を奏することを示唆しており、これは、ＧＫ活性の増強が代謝障害についての新規な治療方策であるという合理的な予測をもたらす。ＧＫアクチベーターが、重篤な低血糖症を誘発することなく、肝臓グルコース産生の抑制に加えて膵臓ホルモンおよびインクレチン分泌を回復することが予期される。
【背景技術】
【００１２】
従来技術
他のアミノピリジン誘導体は、WO 2007/053345 A1、WO 2007/117381およびWO 2007/089512 A1においてグルコキナーゼアクチベーターとして開示されている。
複素環式残基を有する他の化合物は、以下に開示されている：US2006019967、WO2002050071、WO2004060305、WO2004103959、US2006019967、WO2007010273、WO2003013523、WO9618616、WO9618617、WO2006078621、WO200230358、WO2003027085、WO9616650、WO200196307、WO2006028958。
以下の特許出願（ＧＫについてではない）には、他の複素環式化合物が開示されている。WO2007023382、WO2005021529、WO200117995、US2005227989、US2004157845、WO2006101740、JP07285962、WO2007016228。
【００１３】
参考文献一覧
Wilson JE: The hexokinase gene family. In Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Front Diabetes.第１６巻
Matschinsky FM, Magnuson MA, Eds. Basel, Karger, 2004
Matschinsky, F. M. Diabetes 1996, 45, 223-41.
Matschinsky F.M.; Magnuson M.A. eds. Glucokinase and Glycemic Disease: From Basics to Novel Therapeutics. Basel:Karger, 2004
Rotter et al. Diabetes mellitus (1990): Theory and practice Rifkin and Porte (編) NY, 378-413
Bell et al 1996
Froguel et al. 2003
Bali et al. 1995
Postic et al. 1999
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【化１】
0005567481.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｄは、
【化２】
0005567481.tif 000003
を示し、
【００１５】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＮ、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＣＯＲ１１、ＮＲ１０ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＳＯｎＲ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１０、ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＲ１０、ＳＯｎＮＲ１０Ｒ１１、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔを示し、
【００１６】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＡ’、ＮＡｒ、ＮＨｅｔおよび／またはＣＨ＝ＣＨ−基により置き替えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏにより置き替えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＡ’、ＯＡｒ’、ＯＨｅｔ’、ＳＯｎＡ’、ＳＯｎＡｒ’、ＳＯｎＨｅｔ’、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’および／またはＮＨＨｅｔ’により単置換、二置換もしくは三置換されているシクロアルキルを示し、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有し、ここで１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌにより置き替えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
【００１７】
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ａｒは、各々が非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＡ’、ＮＡ’２、ＮＨＡｒ’、ＮＨＨｅｔ’、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯｎＲ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯｎＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１２ＣＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’および／またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’により単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
【００１８】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ’、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ’、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍシクロアルキル、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮＲ１２Ｎ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００１９】
Ａｒ’は、各々が非置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２および／またはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＯＲ１２により単置換、二置換もしくは三置換されている、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを示し、
Ｈｅｔ’は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ１２、ＣＯＮ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２ＣＯＡ、ＮＲ１２ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、＝Ｓ、＝ＮＲ１２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換、二置換または三置換されていてもよい、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００２０】
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
ただし、Ｄがチアゾールを示す場合には、Ｒ１はＯＣＨ２ＡｒまたはＯＣＨ２Ｈｅｔとは等しくない、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物に関する。
【００２１】
本発明は、式Ｉで表される化合物およびそれらの塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体の調製方法であって、
ａ）式Ｉ中、
Ｄは
【化３】
0005567481.tif 000004
を示し、
式ＩＩ
【化４】
0005567481.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を式ＩＩＩ
【化５】
0005567481.tif 000006
式中、
ＬはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離の、もしくは反応的に機能的に修飾された（reactively functionally modified)ＯＨ基を示し、
Ｒ５およびＲ６は請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させることを特徴とする、
あるいは、
【００２２】
ｂ）式Ｉ中、
Ｄは
【化６】
0005567481.tif 000007
を示し、
式ＩＶ
【化７】
0005567481.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＨａｌは請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物を式Ｖ
Ｄ−ＮＨ２ Ｖ
式中、Ｄは
【化８】
0005567481.tif 000009
を示し、
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と反応させることを特徴とする、
あるいは、
【００２３】
ｃ）式Ｉで表される化合物において、ラジカルＲ６を他のラジカルＲ６に
ｉ）ハロゲン基を芳香族複素環に変換すること；
ｉｉ）エステルをアルコール基に変換すること
により変換する、
かつ／または
式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１種に変換する
前記方法に関する。
【００２４】
式Ｉで表される化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体およびそれらの溶媒和物を意味する。
本発明はまた、これらの化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）ならび水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する化合物上への不活性溶媒分子のアダクション(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコラートである。
【００２５】
薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明の化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ(prodrug)化合物を意味するものと解釈される。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、生物体中で迅速に切断されて本発明の活性化合物を生成する、式Ｉで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００２６】
「有効量」の表現は、例えば研究者または医師により組織、系、動物またはヒトにおいて求められているかまたは目的とされている生物学的または薬学的応答を生じる、医薬または薬学的に活性な成分の量を意味する。
さらに、「治療有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果：
疾患、症候群、状態、愁訴、障害の改善された処置、治癒、予防もしくは解消、または副作用の予防、また疾患、状態、障害もしくは副作用の進行の低減
を有する量を示す。
「治療有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
【００２７】
本発明はまた、本発明の式Ｉで表される化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００２８】
１回よりも多く出現するすべてのラジカルについて、それらの意味は互いに独立している。
本明細書中で、ラジカルならびにパラメータＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＤは、他に明確に示さない限りは式Ｉについて示した意味を有する。
【００２９】
Ａはアルキルを示し、非分枝状（直鎖状）であるかまたは分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは例えばトリフルオロメチルを示す。
【００３０】
Ａは、極めて特に好ましくは１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを示す。
【００３１】
さらに、Ａは、好ましくは１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つもしくは２つの隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓおよび／またはＮＨにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキルを示すか、あるいは３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示す。
【００３２】
シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
Ａｌｋは、好ましくはＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を示す。
【００３３】
Ｒ１は、好ましくはＨ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２を示す；
Ｒ１は、より好ましくはＨ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２を示し、ここで
【００３４】
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示すか、あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい単環式の飽和複素環を示し、
ｍは、０、１または２を示す。
【００３５】
Ｒ２は好ましくはＨを示す。
Ｒ３は好ましくはＨａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示す。
【００３６】
Ｒ３は、より好ましくはＨａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
ここで
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ａｒは、それは非置換であるかまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくはＳＯｎＮ（Ｒ１２）２により単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
ｍは、０、１または２を示し、
ｎは、０、１または２を示す。
【００３７】
Ｒ３は、特に好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルスルファニル、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、アミノスルホニル−フェノキシ、ピリジルオキシ、カルバモイル−ピリジル−メトキシ、メトキシベンジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−メトキシ−エトキシを示し；最も好ましくは、Ｒ３はＢｒ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−メトキシ−エトキシを示す。
【００３８】
Ｒ４は好ましくはＨを示す。
Ｒ５は好ましくはＨを示す。
Ｒ６は好ましくはＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２またはＣＯＯＲ１２を示す。
【００３９】
Ｒ６は、特に好ましくはＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２またはＣＯＯＲ１２を示し、
ここで
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓおよび／またはＮＨにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
Ｈｅｔは、１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
ｍは、０、１または２を示す。
【００４０】
Ｒ７は好ましくはＨを示す。
Ｒ８は好ましくはＨを示す。
Ｒ９は好ましくはＨ、Ａまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示す。
Ｒ９は、より好ましくはＨ、Ａまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示し、ここで
Ｒ１２はＨを示し、
Ａは１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Ｈｅｔは１〜２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の芳香族複素環を示し、
ｍは０、１または２を示す。
【００４１】
Ａｒは、例えばフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ウレイドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは  ２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを示す。
【００４２】
Ａｒは、好ましくは、例えば非置換であるかまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくはＳＯｎＮ（Ｒ１２）２により単置換されているフェニルを示す。
Ａｒは、特に好ましくは、例えば非置換であるかまたはＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３もしくはＳＯ２ＮＨ２により単置換されているフェニルを示す。
【００４３】
Ａｒ’は、好ましくは、例えば非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＣＯＯＡもしくはＣＮにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、極めて特に好ましくは非置換であるかまたはＨａｌおよび／またはＡにより単置換、二置換もしくは三置換されているフェニルを示す。
【００４４】
他の置換とは関係なく、Ｈｅｔは、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを示す。
【００４５】
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
Ｈｅｔは、したがって、また、例えば２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示すことができる。
【００４６】
Ｈｅｔは、好ましくは１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
【００４７】
Ｈｅｔは、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルまたはピペラジニルを示し、それらの各々は非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されている。
【００４８】
Ｈｅｔ’は、好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示す。
Ｈｅｔ’は、特に好ましくは１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有し、非置換であるかまたはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和複素環を示す。
【００４９】
他の態様において、Ｈｅｔ’は、極めて特定的にピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示す。
他の態様において、Ｈｅｔ’は、特に好ましくはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々は非置換であるかまたはＡ、Ｈａｌ、ＯＨおよび／またはＯＡにより単置換、二置換もしくは三置換されている。
【００５０】
単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環は、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、さらに２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたはまた３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを示す。
【００５１】
式Ｉで表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって種々の立体異性体形態で存在することができる。式Ｉは、すべてのこれらの形態を包含する。
【００５２】
したがって、本発明は特に、式Ｉで表され、式中前述のラジカルの少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群を、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｔにより表してもよく、それは式Ｉに適合し、ここでより詳細に指定されないラジカルは式Ｉについて示した意味を有するが、ここで
【００５３】
Ｉａにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２またはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し；
Ｉｂにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２を示し；
Ｉｃにおいて、Ｒ２は、Ｈを示し；
【００５４】
Ｉｄにおいて、Ｒ３は、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し；
Ｉｅにおいて、Ｒ３は、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し；
Ｉｆにおいて、Ｒ４は、Ｈを示し；
【００５５】
Ｉｇにおいて、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２またはＣＯＯＲ１２を示し；
Ｉｈにおいて、Ｒ５は、Ｈを示し；
Ｉｉにおいて、Ｒ６は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２またはＣＯＯＲ１２を示し；
Ｉｊにおいて、Ｒ７は、Ｈを示し；
Ｉｋにおいて、Ｒ８は、Ｈを示し；
Ｉｌにおいて、Ｒ９は、Ｈ、Ａまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示し；
Ｉｍにおいて、Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し；
【００５６】
Ｉｎにおいて、Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓおよび／またはＮＨにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し；
【００５７】
Ｉｏにおいて、Ａｒは、それは、非置換であるかまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくはＳＯｎＮ（Ｒ１２）２により単置換されているフェニルを示し；
【００５８】
Ｉｐにおいて、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し；
【００５９】
Ｉｑにおいて、Ｈｅｔは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルまたはピペラジニルを示し、それらの各々は非置換であるかまたはＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＣＯＮ（Ｒ１２）２および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により単置換もしくは二置換されており；
【００６０】
Ｉｒにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｓ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｄは、
【化９】
0005567481.tif 000010
を示し、
【００６１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、各々、互いに独立してＨ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２またはＣＯＯＲ１２を示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
【００６２】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓおよび／またはＮＨにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
【００６３】
Ａｒは、それは、非置換であるかまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくはＳＯｎＮ（Ｒ１２）２により単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００６４】
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し、
【００６５】
Ｉｓにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ１２または［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２を示し、
Ｒ２は、Ｈを示し、
Ｒ３は、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、Ｏ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒまたはＳ（Ｏ）ｎ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒを示し、
Ｒ４は、Ｈを示し、
Ｄは、
【化１０】
0005567481.tif 000011
を示し、
【００６６】
Ｒ５は、Ｈを示し、
Ｒ６は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＡｒ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２またはＣＯＯＲ１２を示し、
Ｒ７は、Ｈを示し、
Ｒ８は、Ｈを示し、
Ｒ９は、Ｈ、Ａまたは［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＨｅｔを示し、
Ｒ１０、Ｒ１１は、各々、互いに独立してＨまたはＡを示し、
【００６７】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有し、ここで１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基がＯ、Ｓおよび／またはＮＨにより置き換えられていてもよく、かつ／またはさらに１〜７個のＨ原子がＦ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、非分枝状または分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ａｌｋは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキレンを示し、
【００６８】
Ａｒは、それは、非置換であるかまたはＯ［Ｃ（Ｒ１２）２］ｍＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２もしくはＳＯｎＮ（Ｒ１２）２により単置換されているフェニルを示し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、非置換であるかまたはＡにより単置換もしくは二置換されていてもよい、単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を示し、
【００６９】
Ｒ１２は、Ｈまたは１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有し、非置換であるかまたは＝Ｏにより単置換されているシクロアルキルを示し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを示し、
ｍは、０、１、２、３または４を示し、
ｎは、０、１または２を示し；
【００７０】
Ｉｔにおいて、Ｒ１２は、Ｈを示し；
ただし、Ｄがチアゾールを示す場合には、Ｒ１はＯＣＨ２ＡｒまたはＯＣＨ２Ｈｅｔとは等しくない；
ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
【００７１】
本発明の化合物およびまたそれらの調製のための出発物質は、さらに、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的学術書）に記載されているような自体公知の方法により、正確には、公知であって前述の反応に適する反応条件の下で、調製される。また、ここで、ここではこれ以上詳細には述べない自体公知の変法を用いることができる。
【００７２】
所望により、出発物質をまたインサイチュで生成して、それらを反応混合物から単離せず、代わりに直ちにさらに本発明の化合物に変換することができる。
出発化合物は一般的に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
【００７３】
式Ｉで表され、
式中
Ｄが
【化１１】
0005567481.tif 000012
を示す化合物を、好ましくは式ＩＩで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００７４】
式ＩＩＩで表される化合物において、ＬはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨまたは反応性のエステル化されたＯＨ基である。Ｌが反応性のエステル化されたＯＨ基である場合には、これは好ましくは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルもしくはｐ−トリルスルホニルオキシおよびまた２−ナフタレンスルホニルオキシ）である。
【００７５】
反応を、当業者に知られている方法により行う。
反応を、一般的に不活性溶媒中で行う。
式ＩＩおよびＩＩＩで表される出発物質は、場合によっては知られている。それらが知られていない場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
【００７６】
好適な不活性溶媒の例は、例えば炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前述の溶媒の混合物である。
【００７７】
用いる条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０°〜１４０°、通常−１０°〜１１０°、特に約２０°〜約１００°である。
【００７８】
式Ｉで表され、
式中
Ｄが
【化１２】
0005567481.tif 000013
を示す化合物を、好ましくは式ＩＶで表される化合物を式Ｖで表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００７９】
反応を、好ましくは触媒、例えばトリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウムおよびＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）の存在下で行う。ＢＩＮＡＰは、触媒に対するリガンドである。他の好ましいリガンドは、トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルまたはクロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）である。
【００８０】
反応を、一般的に酸結合剤、好ましくはアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または、アルカリもしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸の他の塩の存在下で行う。有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンを加えることもまた、好ましい場合がある。
特に好ましいのは、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブチラートである。
【００８１】
式ＩＶおよびＶで表される出発物質は、場合によっては知られている。それらが知られていない場合には、それらを自体公知の方法により調製することができる。
詳細には、式ＩＶおよびＶで表される化合物の反応を、不活性溶媒の存在下または不存在下で、および上記の通りの温度にて行う。
【００８２】
さらに、式Ｉで表される化合物中のラジカルＲ６を他のラジカルＲ６に、例えばハロゲン基を芳香族複素環に変換するかまたはエステルをアルコール基に変換することにより変換することが可能である。
【００８３】
他のラジカルを、ニトロ基を（例えば不活性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなどの中におけるラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上での水素化により）アミノ基に還元するか、またはシアノ基をＣＯＯＨ基に加水分解することにより変換することができる。
【００８４】
さらに、遊離アミノ基を、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはＴＨＦなどにおいて、および／または塩基、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で、−６０〜＋３０°の温度において、酸性塩化物もしくは無水物を用いて慣用的な方法でアシル化することができるか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを用いてアルキル化することができる。
【００８５】
エステル基を、例えば０〜１００°の温度にて水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて鹸化することができる。カルボン酸を、例えば塩化チオニルを用いて対応するカルボン酸塩化物に変換することができ、後者をカルボキサミドに変換することができる。水をそれから既知の方法で除去することにより、カルボニトリル類が得られる。
【００８６】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、これらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るこれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用的な方法により調製される。式Ｉで表される化合物がカルボキシル基を含む場合には、この好適な塩の１種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【００８７】
式Ｉで表される化合物のアルミニウム塩は、同様に包含される。式Ｉで表される数種の化合物の場合において、これらの化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【００８８】
したがって、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、しかしこれは、限定を表すものではない。
【００８９】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。
【００９０】
薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、式Ｉで表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、また天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００９１】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【００９２】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００９３】
式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、遊離塩基を再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【００９４】
述べたように、式Ｉで表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００９５】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用的な方法で塩の生成を生じることにより、調製する。塩形態を酸と接触させ、慣用的な方法で遊離酸を単離することにより、遊離酸を再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、いくつかの物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のためには、塩は、他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【００９６】
本発明の化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成することができる１つよりも多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩(multiple salt)を包含する。典型的な多重塩形態には、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、制限を表すことを意図しない。
【００９７】
上記で述べたことに関して、本文脈における表現「薬学的に許容し得る塩」は、式Ｉで表される化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが明らかであり、特に、この塩形態が、活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、このように解釈されることが明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、活性成分に前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて付与することができ、さらに、活性成分の薬力学に対して身体における治療的有効性に関する正の影響を有することができる。
【００９８】
本発明の式Ｉで表される化合物は、それらの分子構造のためにキラルであってもよく、したがって種々の鏡像異性体形態で存在してもよい。したがって、それらは、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在することができる。
【００９９】
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性が異なり得るため、鏡像異性体を用いることが所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的または物理的手段により鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で用いることができる。
【０１００】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーを、光学的に活性な分割剤との反応により混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学的に活性な樟脳スルホン酸などのＲおよびＳ体である。また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上に固定されたキラル的に誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的に適する溶離剤は、水性またはアルコール性溶媒混合物、例えば８２：１５：３の比率での例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどである。
【０１０１】
本発明はさらに、当該化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩の、特に非化学的方法により医薬（医薬組成物）を調製するための使用に関する。それらを、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体賦形剤またはアジュバントと共に、および所望により１種または２種以上のさらなる活性成分と組み合わせて、ここでの好適な投与形態に変換することができる。
【０１０２】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または薬学的に使用可能な塩およびそれらの立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【０１０３】
医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。そのような単位は、例えば処置する疾患状態、投与の方法および年齢、体重および患者の状態に依存して０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、または医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、活性成分の上記に示した通りの１日の用量もしくは部分的用量、またはそれらの対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学的分野において一般的に知られているプロセスを用いて調製することができる。
【０１０４】
医薬製剤を、任意の所望の好適な方法、例えば経口（頬側もしくは舌下を含む）、直腸、鼻、局所的（頬側、舌下もしくは経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与に適合させることができる。そのような製剤を、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と組み合わせることにより、薬学分野において知られているすべてのプロセスを用いて調製することができる。
【０１０５】
経口投与に適合された医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；散剤もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用の発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどとして投与することができる。
【０１０６】
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口の、無毒性でありかつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤を、好適な微細な大きさに化合物を粉砕し、それを同様の方法で粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用の炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより調製する。フレーバー、防腐剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【０１０７】
カプセルを、上記のように散剤混合物を調製し、成形したゼラチン殻にそれを充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態での高分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、カプセルを服用した後の医薬の有効性を改善するために、同様に加えてもよい。
【０１０８】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば散剤混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより処方する。
【０１０９】
散剤混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムと混合することにより調製する。散剤混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、散剤混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、それを崩壊させて、顆粒を形成することができる。
【０１１０】
顆粒を、錠剤成形型への付着を防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ（combined）、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料を、異なる投与単位同士を区別することができるように、これらのコーティングに加えることができる。
【０１１１】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などを、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適なフレーバーと共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、防腐剤、フレーバー添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１１２】
経口投与用の投与単位製剤を、所望によりマイクロカプセル中にカプセル封入することができる。製剤をまた、放出が延長されるかまたは遅延されるように、例えば粒子状材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングするかまたは包埋することにより、調製することができる。
【０１１３】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、リポソーム送達系、例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞の形態で投与することができる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成させることができる。
【０１１４】
本発明の化合物および塩、溶媒和物およびそれらの生理学的な機能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。当該化合物をまた、標的化された医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。そのようなポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してもよい。当該化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性のブロックコポリマーに結合させることができる。
【０１１５】
経皮的投与用に適合された医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中に一般論として記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
局所的投与用に適合された医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
【０１１６】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚を処置するために、製剤を、好ましくは局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を処方して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１１７】
目への局所的適用のために適合された医薬製剤には、点眼剤が含まれ、ここで活性成分を好適な担体、特に水性溶媒中に溶解させるかまたは懸濁させる。
口における局所的適用のために適合された医薬製剤は、薬用キャンデー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与のために適合された医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１１８】
担体物質が固体である鼻腔内投与のために適合された医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗粉末を含み、それを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した散剤を含む容器からの鼻の経路を介しての迅速な吸入により投与する。担体物質としての液体を有する鼻腔内スプレーまたは点鼻剤としての投与に適する製剤は、水中または油中の活性成分溶液を包含する。
【０１１９】
吸入による投与のために適合された医薬製剤は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、それをエアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより発生させることができる。
膣内投与のために適合された医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１２０】
非経口投与のために適合された医薬製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液であって、それにより製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるもの；ならびに水性の、および非水性の無菌懸濁液であって、懸濁媒体および増粘剤を含んでいてもよいもの、が含まれる。製剤を、単一用量または複数用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌の担体液体、例えば注射目的のための水を添加することしか必要としないようにフリーズドライした(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵することができる。
処方箋に従って調製される注射溶液および懸濁液を、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１２１】
上記で特定的に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通常である他の剤を含んでいてもよいことは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、フレーバーを含んでいてもよい。
【０１２２】
本発明の化合物の治療有効量は、例えばヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量を、１日あたり個別の用量として、または通常１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分もしくは６回分など）において投与し、したがって合計の日用量が同一であるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物の、またはその生理学的な機能的誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態を処置するのに適すると、推測することができる。
【０１２３】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩およびその立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１２４】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、
ならびに
（ｂ）他の医薬活性成分の有効量
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１２５】
当該セットは、好適な容器、例えば、箱、個別のビン、袋またはアンプルなどを含んでいてもよい。当該セットは、例えば個別のアンプルを含んでいてもよく、各々は、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の有効量、ならびに他の医薬活性成分の有効量を、溶解されたかまたは凍結乾燥された形態で含む。
【０１２６】
使用
本発明の化合物は、哺乳類のための、特にヒトのための、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症の処置における医薬活性成分として適する。
【０１２７】
したがって、本発明は、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に使用可能な塩および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）の、１型および２型糖尿病、肥満、神経障害および／または腎症を処置するための医薬を調製するための使用に関する。
【０１２８】
本発明の化合物を、グルコキナーゼ活性の不十分なレベルにより媒介されるかまたはグルコキナーゼを活性化することにより処置することができる疾患または障害（糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）ならびに以下に記載するような他の疾患および障害が含まれるがこれらには限定されない）を処置するための予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１２９】
さらに、本発明の化合物をまた、境界タイプ、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の糖尿病への進行を防止するために用いることができる。
【０１３０】
本発明の化合物をまた、糖尿病性合併症（例えば、これらに限定されないが、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡など）、感染症（例えば呼吸器感染症、尿路感染症、消化管感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、低下した聴覚、脳血管疾患、末梢循環障害など）の予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１３１】
本発明の化合物をまた、疾患および障害、例えば、これらに限定されないが、肥満、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症により誘発された感覚障害、糖尿病性脂質異常症を含む異常βリポタンパク血症（血中の異常なリポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポタンパク血症（血中の過剰のリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、抑うつ症、ＣＮＳ障害、脂肪肝、骨粗鬆症、高血圧、腎臓疾患（例えば糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期の腎臓障害など）、心筋梗塞、狭心症および脳血管疾患（例えば脳梗塞、脳卒中）の処置における予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１３２】
本発明の化合物をまた、疾患および障害、例えば、これらに限定されないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（例えば慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、骨関節炎、腰痛、痛風、術後のまたは外傷性炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓肥満症候群、悪液質（例えば癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性(hemopathic)悪液質、内分泌障害(endocrinopathic)悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群により誘発される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、変形性脊椎炎、骨関節炎、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの処置における予防薬または治療薬として用いることができる。
【０１３３】
本発明の化合物を、以下に記載するような１種または２種以上の追加の薬物と組み合わせて用いることができる。第２の薬物の用量を、臨床的に用いる用量を基準にして適切に選択することができる。式Ｉで表される化合物と第２の薬物との比率を、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組み合わせおよび他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合において、例えば第２の薬物を、式Ｉで表される化合物の１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で用いてもよい。
【０１３４】
薬学的組み合わせ製剤の第２の化合物または投与計画は、好ましくは式Ｉで表される化合物に対する補完的な活性を有し、したがってそれらは互いに悪影響を及ぼさない。そのような薬物は、意図される目的のために有効な量で組み合わせて好適に存在する。したがって、本発明の他の観点は、式Ｉで表される化合物またはその溶媒和物、代謝物または薬学的に許容し得る塩またはプロドラッグを、本明細書中に記載したもののような第２の薬剤と組み合わせて含む組成物を提供する。
【０１３５】
式Ｉで表される化合物および追加の薬学的に活性な剤（１種または２種以上）を、単一の医薬組成物中で一緒に、または別個に投与することができ、別個に投与する場合には、これは同時に、または任意の順序で連続して発生し得る。そのような連続的な投与は、時間的に接近していても時間的に離れていてもよい。式Ｉで表される化合物および第２の剤（１種または２種以上）の量ならびに投与の相対的なタイミングを、所望の組み合わせた治療的効果を達成するように選択する。
【０１３６】
併用療法により「相乗効果」が得られ、「相乗的である」ことが明らかになり得る。即ち、一緒に用いる活性成分が化合物を別個に用いることから生じる効果の総計よりも大きい場合に、当該効果が達成される。活性成分が：（１）同時処方され(co-formulated)、組み合わせた単位投与製剤において同時に投与もしくは送達され；（２）別個の製剤として交代により、もしくは平行して送達され；または（３）数種の他の計画による場合に、相乗効果は達成され得る。交代処置において送達される場合には、相乗効果を、当該化合物を例えば別個のシリンジにおける異なる注射により連続して投与または送達する際に達成することができる。一般的に、交代療法の間に、有効投与量の各々の活性成分は連続して、即ち連続的に投与され、一方併用療法において、有効投与量の２種または３種以上の活性成分を一緒に投与する。
【０１３７】
本発明の化合物を、上記で定義したように、例えば追加の薬物（１種または２種以上）、例えば糖尿病のための治療薬および／または糖尿病性合併症のための治療薬と組み合わせて用いることができる。
【０１３８】
式Ｉで表される化合物と組み合わせて用いることができる糖尿病のための既知の治療薬の例には、インスリン調製物（例えばウシまたはブタ膵臓から抽出した動物性インスリン調製物；大腸菌または酵母を用いた遺伝子工学手法により合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンまたはその誘導体の断片（例えばＩＮＳ−ｉ）、インスリン抵抗性を改善するための剤（例えばピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０  １、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−Ｏｉｌ、ＦＫ−６１４）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド（例えばフェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例えばＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−ｌ９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えばプラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例えばバナジウム酸）、糖新生阻害剤（例えばグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害剤（例えばＴ−１０９５）などが含まれる。
【０１３９】
糖尿病性合併症のための既知の治療薬の例には、アルドース還元酵素阻害剤（例えばトルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−ｉ  １２）、神経栄養因子（例えばＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌促進剤、ＰＫＣ阻害剤（例えばＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例えばＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、臭化Ｎ−フェナシルチアゾリウム（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素スカベンジャー（例えばチオクト酸）および脳血管拡張薬（例えばチアプリド、メキシレチン）が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物をまた、例えば抗脂質異常症薬と組み合わせて用いることができる。疫学的証拠により、高脂血症がアテローム性動脈硬化症により心血管疾患（ＣＶＤ）を生じるにあたっての主要な危険因子であると確固として確立された。近年、ＣＶＤの防止における必須の段階として、血漿コレステロールレベルを低下することに対して、および特に低密度リポタンパク質コレステロールに対して強調がなされた。
【０１４１】
心血管疾患は、少なくとも部分的にこの集団において複数の独立した危険因子が存在するため、糖尿病の対象の中で特に一般的である。したがって、一般的な集団の、および特に糖尿病の対象の高脂血症の成功した処置は、特別に医学的に重要である。抗脂質異常症薬の例には、コレステロール合成阻害剤であるスタチン化合物（例えばセリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フラバスタチン、ピタバスタチンもしくはそれらの塩など）、スクアレンシンターゼ阻害剤またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート化合物（例えばベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）などが含まれる。
【０１４２】
本発明の化合物をまた、例えば降圧薬と組み合わせて用いることができる。高血圧は、上昇した血中インスリン濃度、即ち高インスリン血症として知られている状態と関連している。インスリン、即ち主な作用がグルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂肪の生成および貯蔵を促進することであるペプチドホルモンはまた、血管細胞増殖を促進し、とりわけ腎臓ナトリウム保持を増大させる作用を奏する。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼさずに達成され得、高血圧の既知の原因である。末梢血管系の発達により、例えば末梢の毛細管の狭窄が生じ得、一方ナトリウム保持により血液の容量が増大する。
【０１４３】
したがって、高インスリン血症患者におけるインスリンレベルの低下により、高いインスリンレベルにより生じる異常な血管成長および腎臓ナトリウム保持が防止され得、それにより高血圧が軽減される。降圧薬の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばカンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（例えばマニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）およびクロニジンが含まれる。
【０１４４】
本発明の化合物を、抗肥満薬と組み合わせて用いることができる。用語「肥満」は、脂肪組織の過剰を暗示する。肥満は、多くの極めて一般的な疾患、例えば糖尿病、アテローム性動脈硬化症および高血圧の発生についての十分知られている危険因子である。ある程度は、食欲は視床下部中の別々の領域：視床下部（ＶＬＨ）の腹外側核中の摂食中枢および視床下部腹内側核（ＶＭＨ）中の満腹中枢により制御される。大脳皮質は、摂食することを刺激する摂食中枢から正の信号を受け、満腹中枢は、抑制活動電位を摂食中枢に伝送することによりこのプロセスを調節する。いくつかの調節プロセスにより、これらの視床下部中枢に影響が及び得る。満腹中枢は、食事に続く血漿グルコースおよび／またはインスリンの増大により活性化され得る。
【０１４５】
抗肥満薬の例には、中枢神経系に対して作用する抗肥満薬（例えばデクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキストロアンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）、ベータ−３アゴニスト（例えばＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１  １−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０ｌ４０）、食欲抑制ペプチド（例えばレプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えばリンチトリプト、ＦＰＬ−１  ５８４９）が含まれる。
【０１４６】
アッセイ
グルコキナーゼ活性化スクリーニングアッセイ
ＧＫ活性（ヒトまたはラット酵素）を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を結合酵素として用いた、結合酵素アッセイにより測定する。ＧＫ活性を、マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）リーダーで３４０ｎｍにて光度的にモニタリングしたＮＡＤＨの低下から計算する。
【０１４７】
スクリーニング目的のために、ＧＫアッセイを、３８４−ＭＴＰ形式で３３μｌ／ウェルの合計容量にてルーチン的に行う。１０μｌのＡＴＰ再生溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中、１５μｇ／ｍｌ、６．７３Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、６．８Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素）および１０μｌのグルコキナーゼ／グルコース溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中、６．６ｍＭのグルコース；グルコース原液の濃度はMilliporeＨ２Ｏ中６６０ｍＭであった）を、３．３倍量の化合物を含む３μｌの１０％ＤＭＳＯ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊、ｐＨ７．０中）と混合して、アッセイ溶液中１ｎＭ〜３０μＭ（場合によっては３００μＭ）の範囲内の最終的な化合物濃度を達成した（以下を参照）。溶液を５秒間混合し、２４３×ｇにて５分間遠心分離した後、溶液を２５分間室温にてプレインキュベートした。
【０１４８】
反応を、１０μｌのＮＡＤＨ／ＡＴＰ溶液（ＨＥＰＥＳ緩衝液＊中、４．２９ｍＭのＮＡＤＨ、４．９５ｍＭのＡＴＰ）を加えることにより開始した。ＭＴＰを５秒間振盪し、次に３４０ｎｍにおける吸光度を、ＭＴＰリーダー（TECAN Spectro fluor plus）で次の２７分にわたり（１９９秒のＭＴＰサイクル時間で）連続的にモニタリングした。種々の成分の最終濃度は、以下の通りであった：４９．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、１．４９ｍＭのＰＥＰ、１．３ｍＭのＮＡＤＨ、４９．５ｍＭのＫＣｌ、４．９６ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、１．９８ｍＭのＤＴＴ、２．０４Ｕ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、２．０６Ｕ／ｍｌの乳酸脱水素酵素、０．９１％のＤＭＳＯ、０．１５ｇ／ウェルのグルコキナーゼ、および試験化合物は１ｎＭ〜３００μＭの範囲内であった。
【０１４９】
対照インキュベーション（２ｍＭのグルコースおよび０．９１％のＤＭＳＯの存在下）のΔＯＤ３４０ｎｍ，ｃｔｒｌに対する、化合物の存在下での光学濃度の変化（ΔＯＤ３４０ｎｍ）を、ブランク試料（２ｍＭのグルコースの不存在下でのインキュベーション）の光学濃度を考慮して表した。最大半量の有効濃度（ＥＣ５０）を決定するために、％Ｃｔｒｌ値を、片対数グラフ中に対象とする化合物の濃度に対してプロットした。データポイントを、非線形回帰分析によりシグモイド曲線関数（ｆ（ｘ）＝（（％−Ｃｔｒｌｍａｘ−％−Ｃｔｒｌｍｉｎ）／（１−（ＥＣ５０／ｘ＊＊ｎ（Ｈｉｌｌ）））＋％−Ｃｔｒｌｍｉｎ））に適合させた。
【０１５０】
＊Ｈｅｐｅｓ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＫＣｌ、１．５ｍＭのＰＥＰ、０．１％のＢＳＡ）。ＤＴＴをＨｅｐｅｓ緩衝液に、２００×原液（MilliporeＨ２Ｏ中）から新たに毎日加えた。Ｈｅｐｅｓ緩衝液中のＤＴＴの最終濃度は、２ｍＭである。
【０１５１】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
ＩＮＳ−１細胞を、完全培地、すなわち１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（ＣＭ）を含み、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の熱不活性化胎児ウシ血清（ＦＣＳ）を添加したＲＰＭＩ１６４０中で、Asfari et al. (Endocrinology 130: 167-178, 1992)により記載されたとおりに培養した。
【０１５２】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種、４８ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後、培地を除去し、培地を５ｍＭのグルコース、１％のＦＣＳに変更して細胞を２４時間培養した。次に、細胞をクレブス・リンゲル重炭酸塩ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣＯ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍｍのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）、２．８ｍＭのグルコースを含む０．１％のＢＳＡで洗浄し、３７℃にて３０分間同一の緩衝液中でプレインキュベートした。次に、細胞を２回洗浄し、２．８または４．２ｍＭのグルコースおよび種々の濃度の試験した分子を含むＫＲＢＨ  ０．１％ＢＳＡ中で１時間インキュベートした。採集した上清中のインスリン濃度を、ラットインスリン抗体（Insulin Rat Elit PLUS, cat. ref 10-1145-01）を用いてＥＬＩＳＡで測定した。
【０１５３】
本発明を例証するために、以下の例を包含させる。しかし、これらの例は本発明を限定せず、単に本発明を実施する方法を示唆することを意味するに過ぎないことを理解するべきである。
【０１５４】
当業者は、記載した化学反応を、本発明の多数の他のグルコキナーゼアクチベーターを調製するように容易に適合させてもよく、本発明の化合物を調製するための代替の方法は本発明の範囲内にあると見なされることを認識する。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成を、当業者に明らかな変更により、例えば干渉する基を適切に保護することにより、記載したもの以外の当該分野において知られている他の好適な試薬を用いることにより、および／または反応条件のルーチンの変更を行うことにより成功裡に行うことができる。あるいはまた、本明細書中に開示したかまたは当該分野において知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用可能性を有すると認識される。
【０１５５】
本明細書中、すべての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」は、以下のことを意味する：所要に応じて水を加え、ｐＨを、最終生成物の構成に依存して所要に応じて２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上のＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
質量分析法（ＭＳ）：
ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋（他に示さない限り）
【０１５６】
融点（ｍｐ．）：融点を、BUCHI Melting Point B-540を用いて決定する。
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ−およびＨＰＬＣ条件
以下に述べる例において、質量データはＬＣ−ＭＳ測定からのものであり、それぞれのイオン（Ｍ＋Ｈ＋またはＭ＋Ｎａ＋）をｍ／ｚとして示す：
以下の特徴を有するHP 1100シリーズのHewlett Packard System：イオン源：エレクトロスプレー（正のモード）；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；断片化電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流量：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターにより、ＭＳについてのＤＡＤの後の流量が０．７５ｍｌ／分に減少した。
【０１５８】
カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaA社からのLiChrosolv-quality
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０１％のＴＦＡ）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％のＴＦＡ）
方法Ａ：２．８分において８０％のＡ〜１００％のＢ、続いて０．２分において１００％のＢおよび１分において８０の％Ａ；
方法Ｂ：９５％のＡ〜１００の％Ｂの３分における勾配、続いて０．８分において９５％のＡ；
方法Ｃ：２分において９０％のＡ〜１００％のＢ、続いて３分において１００％のＢおよび１分において９０％のＡ；
方法Ｄ：１分において１００％のＡ。２．５分において１００％のＡ〜１００％のＢ、続いて１．５分において１００％のＢおよび１分において１００％のＡ。
【０１５９】
例１
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン（「Ａ１」）の調製
【化１３】
0005567481.tif 000014
１．１  アンモニウムチオシアネート（７６ｍｍｏｌ、１．２当量）をアセトン（７５ｍｌ）に溶解し、塩化ベンゾイル（１当量）を滴加する。ＲＴにて撹拌した２０分後に、反応物を加熱還流する。アセトン（５０ｍｌ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン（７１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間加熱還流する。その後、反応溶液を氷上に注ぐ。沈殿物を濾過し、水／メタノール（１：１）で洗浄する。沈殿物を２ＭのＮａＯＨ（１２０ｍｌ）に８０℃にて溶解し、８０℃にて１０分間撹拌する。溶液をＨＣｌ溶液（５％）中に０℃にて注ぐ。溶液のｐＨを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で８に調整する。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄する。（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（「１」）が、４０℃にて真空において乾燥した後に淡黄色固体として６３％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．０６２分、２３１．９５（ＭＨ＋）。
【０１６０】
１．２  （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−クロロ−プロパン−２−オン（１当量）を加え、７０℃にて２時間撹拌する。ＲＴに冷却した後に、反応溶液を水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミンが無色粉末として８６％の収率において得られる；ｍｐ．２４１．５〜２４２．６℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５５分、２６９．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４３２分；
【数１】
0005567481.tif 000015
【０１６１】
例２
（４−ブロモメチル−チアゾール−２−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン（「Ａ２」）の調製
【化１４】
0005567481.tif 000016
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、１，３−ジブロモアセトン（１当量）を加え、７０℃にて２時間撹拌する。ＲＴに冷却した後に、反応溶液を水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）の後に、（４−ブロモメチル−チアゾール−２−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミンが無色粉末として１６％の収率で得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．９２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．９７７分、３４７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数２】
0005567481.tif 000017
【０１６２】
例３
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（４−イミダゾール−１−イルメチル−チアゾール−２−イル）−アミン（「Ａ３」）の調製
【化１５】
0005567481.tif 000018
（４−ブロモメチル−チアゾール−２−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン（６４μｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）およびヨウ化カリウム（０．１当量）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、３時間加熱還流する。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製する：「Ａ３」が無色粉末として単離する（収率４９％）。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５５分、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．０６２分、３３５．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
例４
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（「Ａ４」）の調製
【化１６】
0005567481.tif 000019
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（１当量）を加え、７０℃にて２時間撹拌する。懸濁液をＤＭＦ（２ｍｌ）で希釈する。ＲＴに冷却した後に、反応溶液を水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。「Ａ４」が無色粉末として７８％の収率において得られる；ｍｐ．２９９．８〜３００．８℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．００２分、３２７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；  
【数３】
0005567481.tif 000020
【０１６４】
例５
酢酸２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イルメチルエステル（「Ａ５」）の調製
【化１７】
0005567481.tif 000021
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、酢酸３−クロロ−２−オキソ−プロピルエステル（１当量）を加え、７０℃にて２時間撹拌する。ＲＴに冷却した後に、反応溶液を水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。「Ａ５」が無色粉末として８２％の収率において得られる；ｍｐ．２００．９〜２０１．６℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．８００分、３２７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数４】
0005567481.tif 000022
【０１６５】
例６
［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−メタノール（「Ａ６」）の調製
【化１８】
0005567481.tif 000023
酢酸２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イルメチルエステル（０．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、１ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ）を加える。懸濁液をＲＴにて７５分間撹拌する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。「Ａ６」が無色粉末として５６％の収率において得られる；ｍｐ．２０７．０〜２０９．０℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．２２２分、２８５．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数５】
0005567481.tif 000024
【０１６６】
例７
［４−（２−アミノ−エチルスルファニルメチル）−チアゾール−２−イル］−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン（「Ａ７」）の調製
【化１９】
0005567481.tif 000025
（４−ブロモメチル−チアゾール−２−イル）−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アミン（１７７μｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−チオエタノール（１．１当量）およびＫ２ＣＯ３（１．１当量）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、ＲＴにて１時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、残留物を０．５ＭのＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで抽出する。水相を３２％のＮａＯＨでｐＨ１２〜１４に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層を混ぜ合わせ、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物を分取逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）により精製する。「Ａ７」が無色粉末として２１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．１０８分、３４４．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数６】
0005567481.tif 000026
【０１６７】
例８
（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ８」）の調製
【化２０】
0005567481.tif 000027
８．１  フェノール（２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．１当量、流動パラフィン中の６０％懸濁液）を０℃にて加える。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．０当量）を加え、ＲＴにて１６時間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に褐色油として７８％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：１．９５分；ＬＣ−ＭＳ：１．６７８分、２１７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
８．２  ２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジン（１１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍｌ）に３５℃にて溶解する。水（３０ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６当量）を加え、反応懸濁液を１０５℃に２．５時間にわたり加熱する。反応懸濁液をＲＴに冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（７００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミンがピンク色粉末として９０％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．３２分、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．５３１分、１８７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
８．３  ５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミン（６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５当量）を加える。反応溶液を０℃にて３日間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（１４ｍｌ）を加え、ＲＴにて２時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、水（１００ｍｌ）を加える。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素がカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に無色粉末として５２％の収率において得られる；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．５２５分、２４６．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
８．４  （５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．１当量、水中５５％）を加え、７０℃にて２時間撹拌する。ＲＴに冷却した後に、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミンが無色粉末として６６％の収率において得られる；ｍｐ．１６１．４〜１６２．４℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．５５９分、２７０．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数７】
0005567481.tif 000028
【０１７１】
例９
酢酸２−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イルメチルエステル（「Ａ９」）の調製
【化２１】
0005567481.tif 000029
（５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、１ｍｌのＤＭＦ中の酢酸３−クロロ−２−オキソ−プロピルエステル（１．１当量）を加え、７０℃にて２時間撹拌する。ＲＴに冷却した後に、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。「Ａ９」がカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に無色粉末として６９％の収率において得られる；ｍｐ．１５８．５〜１６０．５℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．９３８分、３４２．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数８】
0005567481.tif 000030
【０１７２】
例１０
［２−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イル］−メタノール（「Ａ１０」）の調製
【化２２】
0005567481.tif 000031
酢酸２−（５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−チアゾール−４−イルメチルエステル（０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍｌ）に懸濁させ、１ＭのＮａＯＨ（１．５ｍｌ）を加える。溶液をＲＴにて３時間撹拌する。反応溶液を水で希釈する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。「Ａ１０」がベージュ色粉末として８８％の収率において得られる；ｍｐ．１３０．０〜１３１．０℃；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４３０分、３００．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数９】
0005567481.tif 000032
【０１７３】
例１１
（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ１１」）の調製
【化２３】
0005567481.tif 000033
１１．１  ２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中の６０％懸濁液）を加える。３０分後、臭化ベンジル（１．１当量）を加え、反応物をＲＴにて１６時間撹拌する。反応溶液を水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に無色粉末として６４％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．９８７分、２６３．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
１１．２  ５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン（０．５３ｍｍｏｌ）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０．０１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．０１当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２当量）を、窒素の下でマイクロ波反応容器中に充填する。脱ガスしたトルエン（５０当量）を加える。反応懸濁液を１０分間１２０℃に加熱する。酢酸エチルを反応懸濁液に加え、セライトを通して濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。「Ａ１１」がカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に無色粉末として２９％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．００８分、２８１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数１０】
0005567481.tif 000034
【０１７５】
例１２
（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ１２」）の調製
【化２４】
0005567481.tif 000035
１２．１  （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、クロロアセトアルデヒド（１．３当量、水中５５％）を加え、７０℃にて５時間撹拌する。ＲＴに冷却した後に、反応溶液を水中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において１６時間乾燥する。（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミンが無色粉末として８１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４６４分、２５５．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
１２．２  （５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却し、メチルリチウムを加える（１．３当量、ジエチルエーテル中５％）。１５分後、ｎ−ブチルリチウム（１．３当量、ヘキサン中１５％）を−７０℃にて加え、ジフェニルジスルフィド（７当量）を加え、反応溶液を−７０℃にて４時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。「Ａ１２」が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）の後に無色粉末として２０％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．８９２分、２８５．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数１１】
0005567481.tif 000036
【０１７７】
例１３
（５−フェニルスルフィニル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ１３」）の調製
【化２５】
0005567481.tif 000037
（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、ｍ−クロロ−過安息香酸（１当量）を加える。反応物を０℃にて３０分およびＲＴにて２．５時間撹拌する。二亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。「Ａ１３」が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）の後に黄色粉末として４４％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．２２３分、３０１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数１２】
0005567481.tif 000038
【０１７８】
例１４
（５−フェニルスルホニル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ１４」）の調製
【化２６】
0005567481.tif 000039
（５−フェニルスルファニル−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却し、ｍ−クロロ−過安息香酸（３当量）を加える。反応物を０℃にて３０分およびＲＴにて２２時間撹拌する。二亜硫酸ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。「Ａ１４」が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル）の後に無色粉末として４１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．５３７分、３１７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【数１３】
0005567481.tif 000040
【０１７９】
例１５
［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２０」）の調製
【化２７】
0005567481.tif 000041
段階Ａ：５−クロロ−３−ピリジノール（１５．３ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）に溶解する。５℃にて濃硝酸（０．９ｍｌ）を加える。反応混合物を６日にわたり室温に放置して加温する。反応溶液を氷（５０ｍｌ）上に注ぎ、水（２００ｍｌ）で希釈する。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃にて真空において乾燥する。５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オールが黄色粉末として得られる；ｍｐ．９７°；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．３５分、１７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
段階Ｂ：５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加え、懸濁液を室温にて４５分間撹拌する。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１当量）を加え、反応懸濁液を２４時間にわたり１００℃に加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−クロロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジンがカラムクロマトグラフィーの後にベージュ色固体として６０％の収率において得られる；ｍｐ．７１．５〜７２．５°；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．３６分、２３２．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
段階Ｃ：５−クロロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジン（０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解し、フェノール（３当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）を加える。反応混合物をマイクロ波中で３０分間１００℃に加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として６２％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．９３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．８０分、２９１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
段階Ｄ：３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジン（０．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１．３ｍｌ）に溶解する。水（１．３ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６当量）を加え、反応懸濁液を３時間にわたり１００℃に加熱する。反応懸濁液を室温に冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミンが褐色油として７６％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．８０８分、２６１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
段階Ｅ：３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミン（０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４当量）を加える。反応溶液を１９時間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（２１当量）を加え、室温にて３時間撹拌する。水（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チオ尿素が褐色油として８１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．６８分、３２０．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
段階Ｆ：［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．１当量、水中５５％）を加え、１００℃にて３時間撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を氷水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２０」）が逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色固体として４５％の収率において得られる；ｍｐ．１４０．６〜１４０．９°；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．７３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．５８９分、３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１８５】
【数１４】
0005567481.tif 000042
【０１８６】
例１６
（３−シクロペンチルオキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２１」）の調製
【化２８】
0005567481.tif 000043
段階Ａ：５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加え、懸濁液を４５分間室温にて撹拌する。ヨウ化シクロペンチル（１当量）を加え、反応懸濁液を１００℃に２４時間加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−ピリジンがカラムクロマトグラフィーの後に黄色油として６０％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．１１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．０７分、２４３．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
段階Ｂ：５−クロロ−３−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−ピリジン（０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解し、フェノール（３当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）を加える。反応混合物をマイクロ波中で６０分間１００℃に加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として６０％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．２３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．３１分、３０１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
段階Ｃ：３−シクロペンチルオキシ−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジン（０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍｌ）に溶解する。水（１．５ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６．２当量）を加え、反応懸濁液を３時間１００℃に加熱する。反応懸濁液を室温に冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミンが褐色油として７２％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．２３１分、２７１．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
段階Ｄ：３−シクロペンチルオキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミン（０．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４当量）を加える。反応溶液を１９時間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、室温にて３時間撹拌する。水（５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。（３−シクロペンチルオキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素が褐色油として８７％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．１３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．１８分、３３０．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
段階Ｅ：（３−シクロペンチルオキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．１当量、水中５５％）を加え、１００℃にて３時間撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を氷水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。（３−シクロペンチルオキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２１」）が逆相クロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色固体として４７％の収率において得られる；ｍｐ．：１３８．２〜１３９．７°；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．００分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．００分、３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１９１】
【数１５】
0005567481.tif 000044
【０１９２】
例１７
［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２２」）の調製
【化２９】
0005567481.tif 000045
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加える。３０分後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１．１当量）を加え、反応溶液を３日間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ブロモ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジンがカラムクロマトグラフィーの後に無色粉末として４２％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．１１分、２３１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン（０．４２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）、トリス−（ジベンジリデン−アセトン）−ジパラジウム（０．１当量）、ＢＩＮＡＰ［＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］（０．１当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．４当量）を、窒素の下でマイクロ波反応容器中に充填する。脱ガスしたトルエン（４５当量）を加える。反応懸濁液を１００分間１２０℃に、および３０分間１５０℃に加熱する。酢酸エチルを反応懸濁液に加え、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２２」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色油として３５％の収率において得られる：ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．１６分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．４３分、２４９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１９４】
【数１６】
0005567481.tif 000046
【０１９５】
例１８
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（５−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−アミン（「Ａ２３」）の調製
【化３０】
0005567481.tif 000047
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加える。３０分後、１−ヨードプロパン（１．１当量）を加え、反応溶液を１８時間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ブロモ−５−プロポキシ−ピリジンが黄色油として８７％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．９３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．７８分、２１５．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−プロポキシ−ピリジン（０．９６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３当量）を脱ガスしたジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱する。脱ガスしたジオキサン（１ｍｌ）中のクロロ−（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（５．９ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１５０℃に６０分間加熱する。反応を酢酸エチル／メタノール（３０ｍｌ、９：１）で停止し、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−（５−プロポキシ−ピリジン−２−イル）−アミン（「Ａ２３」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に無色粉末として４３％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．８１分、２３３．０（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０１９７】
【数１７】
0005567481.tif 000048
【０１９８】
例１９
（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２４」）の調製
【化３１】
0005567481.tif 000049
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加える。３０分後、ヨードメタン（２当量）を加え、反応溶液を３日間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジンが黄色油として７９％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．４９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．１６分、１８７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−メトキシ−ピリジン（０．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．５当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３当量）を脱ガスしたジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱する。脱ガスしたジオキサン（１ｍｌ）中のクロロ−（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ）を加え、反応を１１０℃にて２０時間加熱する。反応物を酢酸エチル／メタノール（３０ｍｌ、９：１）で停止し、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２４」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に無色粉末として５５％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．０９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．７３分、２０５．０（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２００】
【数１８】
0005567481.tif 000050
【０２０１】
例２０
（５−シクロペンチルオキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２５」）の調製
【化３２】
0005567481.tif 000051
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加える。３０分後、ヨウ化シクロペンチル（２．２当量）を加え、反応溶液を１２０℃にて３日間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ブロモ−５−シクロペンチルオキシ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として４５％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．０５分、２４１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−シクロペンチルオキシ−ピリジン（０．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２当量）を脱ガスしたジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱する。脱ガスしたジオキサン（１ｍｌ）中のクロロ−（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１５０℃にて１時間加熱する。反応を酢酸エチル／メタノール（３０ｍｌ、９：１）で停止し、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。（５−シクロペンチルオキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２５」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に無色粉末として２９％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．９７分、２５９．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２０３】
【数１９】
0005567481.tif 000052
【０２０４】
例２１
（５−イソブトキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２６」）の調製
【化３３】
0005567481.tif 000053
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加える。３０分後、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．１当量）を加え、反応溶液を１００℃にて３日間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ブロモ−５−イソブトキシ−ピリジンが逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色油として１９％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０８分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．０５分、２４１．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−イソブトキシ−ピリジン（０．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２当量）を脱ガスしたジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱する。脱ガスしたジオキサン（１ｍｌ）中のクロロ−（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波中で１５０℃にて１時間加熱する。反応を酢酸エチル／メタノール（３０ｍｌ、９：１）で停止し、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。（５−イソブトキシ−ピリジン−２−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２６」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後に無色粉末として３３％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．９３６分、２４７．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２０６】
【数２０】
0005567481.tif 000054
【０２０７】
例２２
［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２７」）の調製
【化３４】
0005567481.tif 000055
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−フェニルメチルスルホン（１当量）およびＫ２ＣＯ３（１当量）を、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）に溶解する。反応溶液をマイクロ波中で１８０℃に１０分間加熱する。反応物をジクロロメタンで希釈し、１ＮのＮａＯＨおよびブラインで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。２−ブロモ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に無色粉末として３１％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．７１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４６分、３２７．９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
段階Ｂ：２−ブロモ−５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリジン（０．４７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２当量）を脱ガスしたジオキサン（２．５ｍｌ）に溶解し、８０℃に加熱する。脱ガスしたジオキサン（１ｍｌ）中のクロロ−（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２−ジメチルアミノフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）（５．９ｍｇ）を加え、反応混合物をマイクロ波中で１４２℃にて１時間加熱する。反応を酢酸エチル（３０ｍｌ）で停止し、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−ピリジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミン（「Ａ２７」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後にオレンジ色粉末として５５％の収率において得られる；ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．７８７分、３４５．１５（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０２０９】
【数２１】
0005567481.tif 000056
【０２１０】
例２３
［３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２８」）の調製
【化３５】
0005567481.tif 000057
段階Ａ：５−クロロ−３−ピリジノール（３８２ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（３７５ｍｌ）に溶解する。５℃にて、濃硝酸（２５ｍｌ）を加える。反応物を３時間にわたり室温に放置して加温する。反応溶液を氷水（５０００ｍｌ）上に注ぐ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空において４０℃にて一晩乾燥する。５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オールが黄色粉末として７４％の収率において得られる。ｍｐ．：９７℃；ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：１．３５分、１７５．１（ＭＨ＋）。
【０２１１】
段階Ｂ：５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（２当量）に溶解し、１−メトキシ−２−プロパノール（１当量）を０℃にて加える。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた後、反応物を０℃にて５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。５−クロロ−３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色固体として１００％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．６４分、２４７．０５（ＭＨ＋）。
【０２１２】
段階Ｃ：５−クロロ−３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジン（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、フェノール（３当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）を加える。反応物を４５分間マイクロ波中で１００℃に加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として２２％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．９９分、３０５．１５（ＭＨ＋）。
【０２１３】
段階Ｄ：３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジン（０．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１．５ｍｌ）に溶解する。水（１．５ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６当量）を加え、反応懸濁液を９０分間１００℃に加熱する。反応懸濁液を室温に冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミンが黄色粉末として６４％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５１分、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．９２３分、２７５．１５（ＭＨ＋）。
【０２１４】
段階Ｅ：３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミン（０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４当量）を加える。反応溶液を２２時間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、室温にて２時間撹拌する。水（６０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チオ尿素が黄色油として７０％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．９３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．８５分、３３４．１５（ＭＨ＋）。
【０２１５】
段階Ｆ：［３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．０当量、水中５５％）を加え、１００℃にて３時間撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を氷水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２８」）が逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色固体として４６％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．７２分、３５８．１５（ＭＨ＋）；
【０２１６】
【数２２】
0005567481.tif 000058
【０２１７】
２種の鏡像異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（溶媒系ＣＯ２メタノールを用いたカラムChiralpak ADH）の後に単離することができる。
先ずカラムから［３−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２８ａ」）；
第２にカラムから［３−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２８ｂ」）。
【０２１８】
例２４
（３−シクロペンチルメトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２９」）の調製
【化３６】
0005567481.tif 000059
段階Ａ：５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（５．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（２当量）に溶解し、シクロペンチルメタノール（１当量）を０℃にて加える。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５当量）を加えた後、反応物を０℃にて５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。５−クロロ−３−シクロペンチルメトキシ−２−ニトロ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色固体として７４％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．２３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．２７分、２５７．０５（ＭＨ＋）。
【０２１９】
段階Ｂ：５−クロロ−３−シクロペンチルメトキシ−２−ニトロ−ピリジン（１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、フェノール（３当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）を加える。反応物を４５分間マイクロ波中で１００℃に加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−シクロペンチルメトキシ−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として９４％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．３１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．４８分、３１５．１５（ＭＨ＋）。
【０２２０】
段階Ｃ：３−シクロペンチルメトキシ−２−ニトロ−５−フェノキシ−ピリジン（１．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解する。水（４ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６当量）を加え、反応懸濁液を９０分間１００℃に加熱する。反応懸濁液を室温に冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−シクロペンチルメトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミンが黄色粉末として８０％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．８３分、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４８６分、２８５．１５（ＭＨ＋）。
【０２２１】
段階Ｄ：３−シクロペンチルメトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イルアミン（０．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４当量）を加える。反応溶液を２２時間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、室温にて２時間撹拌する。水（２５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。（３−シクロペンチルメトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素が黄色固体として７０％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．２４分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．３７２分、３４４．１５（ＭＨ＋）。
【０２２２】
段階Ｅ：（３−シクロペンチルメトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チオ尿素（０．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．０当量、水中５５％）を加え、１００℃にて３時間撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を氷水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。（３−シクロペンチルメトキシ−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ２９」）が逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色固体として４３％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：２．２２分、３６８．１５（ＭＨ＋）；
【０２２３】
【数２３】
0005567481.tif 000060
【０２２４】
例２５
（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ３０」）の調製
【化３７】
0005567481.tif 000061
段階Ａ：２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解し、ＮａＨ（１．４当量、流動パラフィン中６０％懸濁液）を加える。３０分後、臭化ベンジル（１．１当量）を加え、反応溶液を２４時間撹拌する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジンがカラムクロマトグラフィーの後に褐色油として８０％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：２．０１分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．９７分、２６４．００（ＭＨ＋）。
【０２２５】
段階Ｂ：５−ベンジルオキシ−２−ブロモ−ピリジン（０．２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（１．４当量）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．１当量）、ビス−（２−ジフェニルホスフィノフェニル）−エーテル（０．４当量）および２−アミノ−チアゾール（１．５当量）を、窒素の下でマイクロ波反応容器中に充填する。脱ガスしたトルエン（４５当量）を加える。反応懸濁液を１５０℃に６０分間および１８０℃に６０分間加熱する。酢酸エチルを反応懸濁液に加え、セライト上で濾過する。濾液の溶媒を真空において除去する。（５−ベンジルオキシ−ピリジン−２−イル）−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ３０」）が逆相カラムクロマトグラフィー（水／アセトニトリル＋０．１％のＴＦＡ）の後にオレンジ色油として３４％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４４分、２８５．１５（ＭＨ＋）；
【０２２６】
【数２４】
0005567481.tif 000062
【０２２７】
例２５ｂ
［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ３１」）の調製
【化３８】
0005567481.tif 000063
段階Ａ：５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン−３−オール（８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍｌ）およびトリフェニルホスフィン（２当量）に溶解し、エチレングリコールモノメチルエーテル（１当量）を０℃にて加える。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２当量）を加えた後、反応物を室温にて５時間撹拌する。溶媒を真空において除去する。５−クロロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色固体として９０％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５９分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．４７分、２３３．１（ＭＨ＋）。
【０２２８】
段階Ｂ：５−クロロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジン（２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、３−ヒドロキシピリジン（３当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）を加える。反応物を４５分間マイクロ波中で１２０℃に加熱する。溶媒を真空において除去し、水（２００ｍｌ）に溶解し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として２０％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．２３分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．１８分、２９２．１５（ＭＨ＋）。
【０２２９】
段階Ｃ：３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン（０．５２ｍｍｏｌ）を酢酸（５０当量）に溶解する。水（１．５ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６．３当量）を加え、反応懸濁液を９０分間１０５℃に加熱する。反応懸濁液を室温に冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミンが黄色油として９３％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：０．４４分、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．４６分、２６２．１５（ＭＨ＋）。
【０２３０】
段階Ｄ：３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミン（０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４当量）を加える。反応溶液を２日間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、室温にて４時間撹拌する。溶媒を真空において除去し、水（１５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素が黄色固体として６９％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．１５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．９分、３２１．１５（ＭＨ＋）。
【０２３１】
段階Ｅ：［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．０当量、水中５５％）を加え、１２０℃にて９０分間撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を氷水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ３１」）が逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色固体として３７％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．１７分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．０７分、３４５．１５（ＭＨ＋）；
【０２３２】
【数２５】
0005567481.tif 000064
【０２３３】
例２６
［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ３２」）の調製
【化３９】
0005567481.tif 000065
段階Ａ：５−クロロ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジン（２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、４−（メチルスルホニル）フェノール（３当量）およびＫ２ＣＯ３（４当量）を加える。反応物を４５分間マイクロ波中で１２０℃に加熱する。反応溶液を水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジンがカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後に黄色油として１５％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６５分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．５３４分、３６９．１（ＭＨ＋）。
【０２３４】
段階Ｂ：５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−ピリジン（０．３９ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解する。水（１．２ｍｌ）を加えた後、亜鉛粉末（６．３当量）を加え、反応懸濁液を９０分間１０５℃に加熱する。反応懸濁液を室温に冷却し、濾過する。濾液を３．５％のＮａＯＨ（３０ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空において除去する。５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミンが黄色油として９６％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．２１分、ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：０．５５分、３３９．１５（ＭＨ＋）。
【０２３５】
段階Ｃ：５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イルアミン（０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．５ｍｌ）に溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４当量）を加える。反応溶液を３日間撹拌する。３２％のＮＨ４ＯＨ（２０当量）を加え、室温にて４時間撹拌する。水（１５０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素が褐色油として７５％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．６０分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．３７分、３９８．１５（ＭＨ＋）。
【０２３６】
段階Ｄ：［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−チオ尿素（０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、クロロ−アセトアルデヒド（１．１当量、水中５５％）を加え、１００℃にて３時間撹拌する。室温に冷却した後、懸濁液を氷水中に注ぎ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。混ぜ合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を真空において除去する。［５−（４−メタンスルホニル−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジン−２−イル］−チアゾール−２−イル−アミン（「Ａ３２」）が逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／水＋０．１％のＴＦＡ）の後に黄色固体として２２％の収率において得られる。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）：１．５２分；ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：１．３７分、４２２．１５（ＭＨ＋）；
【０２３７】
【数２６】
0005567481.tif 000066
【０２３８】
例２３〜２７と同様にして、以下の化合物が得られる。
【表１】
0005567481.tif 000067
【０２３９】
【表２】
0005567481.tif 000068
【０２４０】
【表３】
0005567481.tif 000069
【０２４１】
【表４】
0005567481.tif 000070
【０２４２】
【表５】
0005567481.tif 000071
【０２４３】
【表６】
0005567481.tif 000072
【０２４４】
【表７】
0005567481.tif 000073
【０２４５】
【表８】
0005567481.tif 000074
【０２４６】
【表９】
0005567481.tif 000075
【０２４７】
【表１０】
0005567481.tif 000076
【０２４８】
【表１１】
0005567481.tif 000077
【０２４９】
【表１２】
0005567481.tif 000078
【０２５０】
【表１３】
0005567481.tif 000079
【０２５１】
【表１４】
0005567481.tif 000080
【０２５２】
前の例と同様にして、以下の化合物が得られる。
【表１５】
0005567481.tif 000081
【０２５３】
【表１６】
0005567481.tif 000082
【０２５４】
【表１７】
0005567481.tif 000083
【０２５５】
【表１８】
0005567481.tif 000084
【０２５６】
【表１９】
0005567481.tif 000085
【０２５７】
薬理学的データ
【表２０】
0005567481.tif 000086
【０２５８】
以下の例は、医薬製剤に関する：
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの再蒸留水（bidistilled water）に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０２５９】
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分の１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２６０】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの再蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
【０２６１】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２６２】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２６３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、その後慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２６４】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０２６５】
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０ｌの再蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。