(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I'）の化合物：
【化１】
0005567268.tif 000161
（ただし、
R1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ-C1〜C6アルキル、ハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールからなるグループの中から選択され；
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数であり；
R2は、C3〜C6アルキルまたはAであり；
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6：
【化２】
0005567268.tif 000162
からなるグループの中から選択され、
nは、0、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり；
R4は、C2〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールからなるグループの中から選択され；
それぞれのR4は、場合によっては独立に1個以上のR6基で置換されていてもよく；
それぞれのR6は、独立に、C1〜C6アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロ-置換フェニル、メトキシ-置換フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、アシルアミノ、スルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択され；
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり；
R3はBであり（ただし、
Bは、
←(CH2)n-R5
であり、
nは、独立に、1、2、3、4の中から選択された整数であり；
R5はカルボキシである）；
Xは、CH2またはNHであり；
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり；
Zは、C(O)またはCHR7であり、
アリールは単環を有するまたは複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であり、
ヘテロアリールは、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基であり、
C3〜C8シクロアルキルは、単環を有するまたは縮合した複数の環を有する3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であり、
C3〜C8ヘテロシクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NHまたはNCH3からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものである）、その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれらの薬理学的に許容可能な塩。
【請求項２】
R1が、ハロゲンまたはハロ-C1〜C6アルコキシである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1がハロゲンであり、mが1または2である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R2がA1であり、nが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
XがCHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
XがNHである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
ZがC(O)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
[5-クロロ-1'-[(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジクロロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5-トリオキソ-1'-(キノリン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-｛[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メチル｝スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メチルベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-ベンジル-6-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-エトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェノキシエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ブト-2-イン-1-イル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[1'-ベンジル-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[(3S)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[(3R)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(4-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチルイソオキサゾル-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イルメチル)-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-クロロ-1,2,4-チアジアゾル-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2-フェニル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1H-インドル-3-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1,3-チアゾル-4-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-3-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[(5-t-ブチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-チエニルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,4-ジメトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イソキノリン-1-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
1'-ベンジル-5-クロロ-1-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)-2H',5H'-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1,3-オキサゾル-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-｛[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル｝-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-｛[5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル｝-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フリルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-｛[2-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル｝-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
(1-ベンジル-5'-クロロ-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸からなるグループの中から選択された化合物。
【請求項９】
一般式（I）の化合物：
【化３】
0005567268.tif 000163
その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれらの薬理学的に許容可能な塩（ただし、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ-C1〜C6アルキル、ハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールからなるグループの中から選択され；
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数であり；
R2は、C3〜C6アルキルまたはAであり；
R3はBであり；
R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミノ、アミノ、ハロ-C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルからなるグループの中から選択され；それぞれのR4は、独立に1つ以上の基R6で置換されていてもよく；
R5はカルボキシであり；
R6は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロ-置換フェニル、メトキシ-置換フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、スルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択され；
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり；
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6：
【化４】
0005567268.tif 000164
からなるグループの中から選択され、
nは、0、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり；
Ｂは、
←(CH2)n-R5
であり（ただしnは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数である）；
Tは、CHまたはNであり；
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり；
Xは、CH2またはNHであり；
Zは、C(O)またはCHR7であり、
アリールは単環を有するまたは複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であり、
ヘテロアリールは、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基であり、
C3〜C8シクロアルキルは、単環を有するまたは縮合した複数の環を有する3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であり、
C3〜C8ヘテロシクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NHまたはNCH3からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものである）
を含む医薬組成物。
【請求項１０】
R1が、ハロゲンまたはハロ-C1〜C6アルコキシである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R1がハロゲンである、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
R2がA1であり、nが1である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
R2がA5であり、nが2である、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
R4が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項9〜13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
R3がBであり、nが1または3である、請求項9〜14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれら化合物の薬理学的に許容可能な塩を含む、神経変性疾患における炎症性症状を治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項１７】
一般式（I）の化合物：
【化５】
0005567268.tif 000165
（ただしR1は、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロ-C1〜C6アルキル、ハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリールからなるグループの中から選択され；
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数であり；
R2は、C3〜C6アルキルまたはAであり；
R3はBであり；
R4は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、スルホニルアミノ、アミノ、ハロ-C1〜C6アルキル、ヒドロキシルアミノ、ヒドロキシルからなるグループの中から選択され；それぞれのR4は、独立に1つ以上の基R6で置換されていてもよく；
R5はカルボキシであり；
R6は、C1〜C6アルキル、アルコキシ、フェニル、ハロ-置換フェニル、メトキシ-置換フェニル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノカルボニル、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択され；
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり；
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6：
【化６】
0005567268.tif 000166
からなるグループの中から選択され、
nは、0、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり；
Ｂは、
←(CH2)n-R5
であり（ただしnは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数である）；
Tは、CHまたはNであり；
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり；
Xは、CH2またはNHであり；
Zは、C(O)またはCHR7であり、
アリールは単環を有するまたは複数の縮合環を有する6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であり、
ヘテロアリールは、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基であり、
C3〜C8シクロアルキルは、単環を有するまたは縮合した複数の環を有する3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であり、
C3〜C8ヘテロシクロアルキルは、C3〜C8シクロアルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NHまたはNCH3からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものである）、その幾何異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオマーとしての光学活性体、そのラセミ化合物、またはこれら化合物の薬理学的に許容可能な塩を含む、アレルギー性疾患、炎症性皮膚炎、または炎症性疾患を治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項１８】
上記アレルギー性疾患が、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、全身アナフィラキシー、過敏応答からなるグループの中から選択される、請求項1７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
上記炎症性皮膚炎が、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん／慢性特発性／自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹、光線皮膚炎または多形光線疹、筋炎からなるグループの中から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上記炎症性疾患が、関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患からなるグループの中から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
上記神経変性疾患が神経因性疼痛である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
上記化合物がCRTH2活性の調節剤である、請求項１６〜２１のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
アレルギー性疾患、炎症性皮膚炎、炎症性疾患または神経変性疾患における炎症性症状を治療および／または予防するための請求項1記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項２４】
請求項1記載の少なくとも1種類の化合物と、薬理学的に許容可能な基剤、希釈剤、賦形剤のいずれかとを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
一般式（I'）の化合物の製造方法であって、
中間体（II）を加水分解するステップ：
【化７】
0005567268.tif 000167
（ただしRは、C1〜C6アルキルまたはベンジルであり、nは、独立に、1、2、3、4の中から選択された整数であり、X、Y、Z、R1、R2は請求項1に記載した通りである）を含む方法。
【請求項２６】
中間体（III）を以下のように変換するステップ：
【化８】
0005567268.tif 000168
を含む、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
中間体（IV）を以下のように変換するステップ：
【化９】
0005567268.tif 000169
を含む、請求項26に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理学的に活性な化合物としてのスピロ誘導体と、そのようなスピロ誘導体を含む医薬組成物に関する。この誘導体は、アレルギー疾患と炎症性皮膚病の治療および／または予防に役立つ。本発明は特に、スピロ誘導体を利用したCRTH2活性の調節に関する。本発明はさらに、スピロ誘導体の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンD2（PGD2）は、長年にわたって炎症症状とアトピー症状、中でも喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎といったアレルギー疾患と結びつけられてきた（Lewis他、1982年、J. Immunol. 第129巻、1627ページ）。PGD2は、アラキドン酸の炭素が20個である脂肪酸骨格から誘導される1つのクラスの化合物に属する。抗原のチャレンジに応答し、急性アレルギー応答の間にPGD2が気道と皮膚に大量に放出される。Gタンパク質結合受容体（GPCR）サブファミリーの一員であるDP受容体は、長年にわたってPGD2の唯一の受容体であると考えられてきた。アレルギー性喘息におけるDPの役割は、CP欠損マウスを用いて証明された（Matsuoka他、2000年、Science、第287巻、2013〜2017ページ）。しかし炎症応答におけるPGD2の役割が非常に注目されているにもかかわらず、DP受容体の活性化とPGD2によって刺激された好酸球の移動の間の直接的な結び付きは明らかになっていない（Woodward他、1990年、Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.、第31巻、138〜146ページ；Woodward他、1993年、Eur. J. Pharmacol.、第230巻、327〜333ページ）。
【０００３】
より最近になり、“Tヘルパー2細胞の表面で発現する走化性受容体相同分子”（CRTH2）と呼ばれる別のGタンパク質結合受容体（Nagata他、1999年、J. Immunol.、第162巻、1278〜1286ページ；Hirai他、2001年、J. Exp. Med.、第193巻、255〜261ページ）がPGD2の受容体として同定され、この発見によってPGD2の作用機構が解明され始めた。CRTH2（DP2とも呼ばれる）、GPR44、DLIRのどれも、DP受容体および他のプロスタノイド受容体と構造がほとんど似ていない。しかしCRTH2はPGD2に対する親和性が似ている。末梢血Tリンパ球のうちで、ヒトCRTH2がTh2細胞の表面で選択的に発現するとともに、アレルギー性炎症に関係するタイプの細胞（好酸球、好塩基球、Th2細胞など）の表面で高度に発現する。それに加え、CRTH2は、血液の好酸球と好塩基球がPGD2に依存して細胞間を移動するのを媒介する。さらに、循環しているCRTH2発現T細胞の増加はアトピー性皮膚炎の重篤度と相関することがわかっている（Cosmi他、2000年、Eur. J. Immunol.、第30巻、2972〜2979ページ）。CRTH2とPGD2の相互作用は、アレルギー性炎症の標的組織においてアレルゲンによって誘導されるTh2細胞のリクルートに極めて重要な役割を果たしている。したがってCRTH2とPGD2の結合を抑制する化合物は、アレルギー性疾患の治療に役立つはずである。
【０００４】
喘息や炎症性皮膚炎などのアレルギー性疾患は、人口の約10％が現在かかっている複合的な、そして典型的な慢性の炎症性疾患の主要な1つのクラスであり、その数は増加しているように見える（Bush, R.K.、Georgitis, J.W.、『喘息と鼻炎のハンドブック』、第1版、1997年、アビンドン：ブラックウエル・サイエンス、270ページ）。アトピー性皮膚炎は慢性皮膚疾患であり、皮膚が極めてかゆくなる。アトピー性皮膚炎は、皮膚科医を訪れる全患者の10〜20％になる。アレルギー性疾患と炎症性皮膚病が世界的に増加しているため、これらの疾患を効果的に治療または予防する新しい治療法が大いに必要とされている。現在のところ、多くのクラスの薬剤がこれらの疾患を治療するのに使用されている。例えば抗ヒスタミン、充血除去剤、抗コリン作動薬、メチルキサンチン、クロモリン、コルチコステロイド、ロイコトリエン調節剤がある。しかしこれら薬剤の効果は、副作用や効果が少ないことが理由で限られていることがしばしばある。
【０００５】
最近、3-イオウ置換インドール誘導体（A）がCRTH2活性を示すことが報告された（WO 04/106302、アストラゼネカ社）ため、さまざまな呼吸疾患の治療に役立つ可能性がある。
【０００６】
【化１】
0005567268.tif 000002
【０００７】
WO 04/096777（バイエル・ヘルスケア社）はピリミジン誘導体に関するものであり、この誘導体は、CRTH2によって媒介される疾患の治療に役立つ。
【０００８】
【化２】
0005567268.tif 000003
【０００９】
WO 04/035543とWO 05/102338（ワーナー-ランバート社）には、CRTH2アンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体が開示されている。このテトラヒドロキノリン誘導体が神経因性疼痛の治療に有効であることも記載されている。
【００１０】
【化３】
0005567268.tif 000004
【００１１】
CRTH2調節剤としての特別なテトラヒドロキノリン誘導体もWO 04/032848（ミレニアム・ファーマシューティカルズ社）とWO 05/007094（チュラリック社）に提示されている。これらテトラヒドロキノリン誘導体は、アレルギー性炎症プロセスに付随する異常を治療するのに役立つと言われている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の1つの特徴により、一般式（I）のスピロ誘導体が提供される。本発明の別の特徴は、一般式（I）のスピロ誘導体を薬理学的に活性な化合物として使用することである。このような化合物は、アレルギー性疾患と炎症性皮膚炎の治療および／または予防に適している。この化合物はCRTH2を調節する。本発明は、特に、薬剤として使用するための一般式（I）のスピロ誘導体：
【化４】
0005567268.tif 000005
に関する。ただしこの一般式において、R1、R2、R3、T、X、Y、Z、mは、以下の詳細な説明に定義してある通りである。
【００１３】
本発明によりさらに、一般式（I）の化合物を薬理学的に許容可能な賦形剤または基剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【００１４】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を利用して以下に示す疾患の治療および／または予防のための薬剤を調製する方法に関する。その疾患は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎）、炎症性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん／慢性特発性／自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹（例えば中毒性表皮壊死症、ライエル症候群／スティーヴンズ-ジョンソン症候群／薬剤過敏症候群）、光線皮膚炎または多形光線疹（例えば光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎））、筋炎、神経変性疾患（例えば神経因性疼痛）、炎症性成分を伴う他の疾患（例えば関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD））、CTRH2活性が関係する他の疾患と異常の中から選択される。本発明は特に、一般式（I）の化合物を利用したCTRH2活性の調節に関する。
【００１５】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を投与することにより、以下に示す疾患に苦しんでいる患者を治療する方法および／または以下に示す疾患を予防する方法にも関する。その疾患は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎）、炎症性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん／慢性特発性／自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹（例えば中毒性表皮壊死症、ライエル症候群／スティーヴンズ-ジョンソン症候群／薬剤過敏症候群）、光線皮膚炎または多形光線疹（例えば光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎））、筋炎、神経変性疾患（例えば神経因性疼痛）、炎症性成分を伴う他の疾患（例えば関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD））、CTRH2活性が関係する他の疾患と異常の中から選択される。
【００１６】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を利用して医薬組成物を調製する方法にも関する。
【００１７】
最後に、本発明は、一般式（I）の新規な化合物と、一般式（I）の化合物を合成する方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下の段落に、本発明の化合物を構成するさまざまな化学的部分の定義を示す。これらの定義は、より広い定義を明示してある場合を除き、この明細書と請求項の全体を通じて適用される。
【００１９】
“C1〜C6アルキル”は、1〜6個の炭素原子を含む1価のアルキル基を意味する。この用語の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ヘキシルなどである。
【００２０】
“アリール”は、6〜14個の炭素原子からなる不飽和芳香族炭素環基であって、単環を有するもの（例えばフェニル）または複数の縮合環を有するもの（例えばナフチル）である。好ましいアリールとして、フェニル、ナフチル、フェナントレニルなどがある。アリール環はヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよい。そのような縮合したアリールとして、ジヒドロベンゾイミダゾル-2-オン、ベンゾ[1,3]ジオキソールなどがある。
【００２１】
“C1〜C6アルキルアリール”は、アリール置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えばベンジル、フェネチルなどがある。
【００２２】
“ヘテロアリール”は、単環の複素芳香族基、縮合した二環または三環の複素芳香族基を意味する。複素芳香族基の具体例として、場合によっては置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、1,3,4-チアジアゾリル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどがある。
【００２３】
“C1〜C6アルキルヘテロアリール”は、ヘテロアリール置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、例えば2-フリルメチル、2-チエニルメチル、2-(1H-インドル-3-イル)エチルなどがある。
【００２４】
“C3〜C8シクロアルキル”は、3〜8個の炭素原子からなる飽和炭素環基であって、単環を有するもの（例えばシクロヘキシル）または縮合した複数の環を有するもの（例えばノルボルニル）を意味する。好ましいシクロアルキルとして、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどがある。
【００２５】
“C3〜C8ヘテロシクロアルキル”は、上記の定義によるC3〜C8アルキル基において、3個までの炭素原子が、O、S、NR（Rは水素またはメチルである）からなるグループの中から選択されたヘテロ原子で置換されたものを意味する。好ましいヘテロシクロアルキルとして、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン、1,4-ジオキサンなどがある。
【００２６】
“C1〜C6アルキルシクロアルキル”は、シクロアルキル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどがある。
【００２７】
“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2-(1-ピロリジニル)エチル、4-モルホリニルメチル、(1-メチル-4-ピペリジニル)メチルなどがある。
【００２８】
“C2〜C6アルケニル”は、2〜6個の炭素原子と1つ以上のアルケニル不飽和部位とを備えることが好ましいアルケニル基を意味する。好ましいアルケニル基として、エテニル（-CH=CH2）、n-2-プロペニル（アリル、-CH2CH=CH2）などがある。
【００２９】
“C2〜C6アルキニル”は、2〜6個の炭素原子と1つ以上のアルキニル不飽和部位とを備えることが好ましいアルキニル基を意味する。好ましいアルキニル基として、エチニル（-C≡CH）、プロピニル（-CH2C≡CH）などがある。
【００３０】
“カルボキシ”は、-C(O)OH基を意味する。
【００３１】
“アシル”は、-C(O)R基を意味する。ただしRは、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C3〜C8シクロアルキル”、“C3〜C8ヘテロシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”などである。
【００３２】
“アシルオキシ”は、-OC(O)R基を意味する。ただしRは、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”などである。
【００３３】
“アリールアシル”は、アシル置換基を有するアリール基を意味し、2-アセチルフェニルなどがある。
【００３４】
“ヘテロアリールアシル”は、アシル置換基を有するヘテロアリール基を意味し、2-アセチルピリジルなどがある。
【００３５】
“アルコキシ”は、-O-R基を意味する。ただしRは、“C1〜C6アルキル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”及び“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”から選択される。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。
【００３６】
“C1〜C6アルキルアルコキシ”は、アルコキシ置換基を有するC1〜C6アルキル基を意味し、2-エトキシエチルなどがある。
【００３７】
“アルコキシカルボニル”は-C(O)OR基を意味する。ただしRは、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”などである。
【００３８】
“アミノカルボニル”は、-C(O)NH2を意味する。
【００３９】
“アシルアミノ”は、-NH(CO)R基を意味する。ただしRは、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”から選択される。
【００４０】
“ハロゲン”は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００４１】
“スルホニルオキシ”は、-OSO2-Rを意味する。ただしRの選択は、H、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-OSO2-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”の中からなされる。
【００４２】
“スルホニル”は、“-SO2-R”基を意味する。ただしRの選択は、H、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-SO2-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”の中からなされる。
【００４３】
“スルフィニル”は、“-S(O)-R”基を意味する。ただしRの選択は、“C1〜C6アルキル”、ハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-SO-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”の中からなされる。
【００４４】
“スルファニル”は、-S-Rを意味する。ただしRは、H、“C1〜C6アルキル”、場合によってはハロゲンで置換された“C1〜C6アルキル”（例えば-S-CF3基）、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”などである。好ましいスルファニル基として、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどがある。
【００４５】
“スルホニルアミノ”は、-NRSO2-R'を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”から選択される。
【００４６】
“アミノスルホニル”は、-SO2-NRR'を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”などである。
【００４７】
“アミノ”は、-NRR'を意味する。ただしそれぞれのR、R'は、独立に、水素、“C1〜C6アルキル”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、“C3〜C8シクロアルキル”、“ヘテロシクロアルキル”、“アリール”、“ヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニルアリール”、“C2〜C6アルケニルヘテロアリール”、“C2〜C6アルキニルアリール”、“C2〜C6アルキニルヘテロアリール”、“C1〜C6アルキルシクロアルキル”、“C1〜C6アルキルヘテロシクロアルキル”であり、RとR'は、場合によってはこれらの基が結合している窒素原子と合わさって3〜8員のヘテロシクロアルキル環を形成することもできる。
【００４８】
“置換されたまたは置換されていない”：個々の置換基の定義に特に記載されていない限り、上に示した基（“アルキル”、“アルケニル”、“アルキニル”、“アルコキシ”、“アリール”、“ヘテロアリール”などの基）は、場合によっては1〜5個の置換基で置換されていてもよく、その置換基の選択は、“C1〜C6アルキル”、“C1〜C6アルキルアリール”、“C1〜C6アルキルヘテロアリール”、“C2〜C6アルケニル”、“C2〜C6アルキニル”、第一級アミノ基、第二級アミノ基、第三級アミノ基、第四級アンモニウム部分、“アシル”、“アシルオキシ”、“アシルアミノ”、“アミノカルボニル”、“アルコキシカルボニル”、“アリール”、“アリールオキシ”、“ヘテロアリール”、“ヘテロアリールオキシ”、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなるグループの中からなされる。本発明の範囲では、“置換”に、近隣の置換基（特に互いに隣接する官能置換基が含まれる場合）が閉じた環を形成して例えばラクタム、ラクトン、環式無水物を形成する場合だけでなく、例えば保護基を得る目的で環を閉じることによってアセタール、チオアセタール、アミナールを形成する場合も含まれる。
【００４９】
“薬理学的に許容可能なカチオン塩または錯体”は、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩）、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機アミン（例えばメチルアミン、2-N-モルホリノエタノール、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N-Me-D-グルカミン、N,N'-ビス(フェニルメチル)-1,2-エタンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルモルホリン、ピペリジン、ベンザチン(N,N'-ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エチレン-ジアミン、ベネタミン(N-ベンジルフェネチルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、プロカインのほか、一般式-NRR'R"のアミン（ただしR、R'、R"は、独立に、水素、アルキル、ベンジルのいずれかである））との塩を意味する。
【００５０】
“薬理学的に許容可能な塩または錯体”は、以下に示す一般式（I）の化合物の塩または錯体のうちで望ましい生物活性を持つものを意味する。そのような塩の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）とで形成された酸添加塩、有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリ-ガラクツロン酸など）とで形成された酸添加塩などがある。このような化合物は、当業者に知られている薬理学的に許容可能な第四級塩（特に、一般式-NRR'R"+Z-の第四級アンモニウム塩（ただしR、R'、R"は、独立に、水素、アルキル、ベンジルのいずれかであり、Zは、対イオンであり、塩化物、臭化物、ヨウ化物、-O-アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩（安息香酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、ジフェニル酢酸塩など）が挙げられる））として投与することもできる。
【００５１】
“薬理学的に活性な誘導体”は、レシピエントに投与したとき、直接または間接にこの明細書に開示した活性を示すことのできるあらゆる化合物を意味する。
【００５２】
本発明の第1の特徴により、以下に示す疾患の治療および／または予防に役立つ一般式（I）のスピロ誘導体が提供される。その疾患は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎）、炎症性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん／慢性特発性／自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹（例えば中毒性表皮壊死症、ライエル症候群／スティーヴンズ-ジョンソン症候群／薬剤過敏症候群）、光線皮膚炎または多形光線疹（例えば光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎））、筋炎、神経変性疾患（例えば神経因性疼痛）、炎症性成分を伴う他の疾患（例えば関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD））の中から選択される。
【００５３】
【化５】
0005567268.tif 000006
【００５４】
一実施態様では、一般式（I）の化合物は、CRTH2の調節剤として適している。したがって本発明の化合物は、CRTH2活性を媒介とした異常の治療および／または予防にも特に有用である。治療には、哺乳動物（特にヒト）におけるCRTH2の調節が含まれる。CRTH2の調節剤は、CRTH2の逆アゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニスト、アゴニストからなるグループの中から選択される。
【００５５】
一実施態様では、CRTH2の調節剤は、CRTH2の逆アゴニストである。
【００５６】
別の一実施態様では、CRTH2の調節剤は、CRTH2のアンタゴニストである。
【００５７】
別の一実施態様では、CRTH2の調節剤は、CRTH2の部分的アゴニストである。
【００５８】
別の一実施態様では、CRTH2の調節剤は、CRTH2のアゴニストである。
【００５９】
一般式（I）の化合物は、薬剤として適している。
【００６０】
一般式（I）の化合物には、その幾何異性体、その光学的に活性な形態（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー）、そのラセミ化合物の形態に加え、これらの薬理学的に許容可能な塩も含まれる。ただし、
R1の選択は、水素、置換されたC1〜C6アルキル、置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルコキシ、置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたハロ-C1〜C6アルキル、置換されていないハロ-C1〜C6アルキル、置換されたハロ-C1〜C6アルコキシ、置換されていないハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中からなされ、
mは、0、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【００６１】
一実施態様によれば、R1は、ハロゲンまたはハロ-C1〜C6アルコキシである。
【００６２】
好ましい一実施態様では、R1はクロロまたはフルオロである。
【００６３】
好ましい別の一実施態様では、R1はトリフルオロメトキシである。
【００６４】
R2は、C1〜C6アルキルまたはAである。
【００６５】
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6からなるグループ：
【化６】
0005567268.tif 000007
の中から選択される。ただし、それぞれのnは、独立に、1、2、3、4の中から選択された整数であり；
R4の選択は、置換されたC1〜C6アルキル、置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルケニル、置換されていないC1〜C6アルケニル、置換されたC1〜C6アルキニル、置換されていないC1〜C6アルキニル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたスルホニルアミン、置換されていないスルホニルアミン、置換されたアミン、置換されていないアミン、置換されたハロ-C1〜C6アルキル、置換されていないハロ-C1〜C6アルキル、置換されたヒドロキシルアミン、置換されていないヒドロキシルアミン、ヒドロキシルからなるグループの中からなされる。
【００６６】
R4の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、エチニル、プロピニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキシニル、場合によっては置換されたおよび／または縮合したジオキシニル誘導体（例えば2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン）、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピリミジニル、キノリジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、縮合したイミダゾリル誘導体（例えばイミダゾピリジン）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、カルバゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、テトラゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、場合によっては置換されたイソインドリル誘導体（例えばイソインドール-1,3-ジオン）、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソラニル、ピロリジニル、場合によっては置換されたピロリジニル誘導体（例えばピロリジン-2,5-ジオン）、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、イミダゾリジニル、1,2,4-オキサジアゾリジニル、1,2,5-オキサジアゾリジニル、1,3,4-オキサジアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリルなどがある。
【００６７】
一実施態様では、R2はA1であり、nは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【００６８】
さらに別の一実施態様では、R2はA1であり、nは1である。
【００６９】
別の一実施態様では、R2はA5であり、それぞれのnは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【００７０】
さらに別の一実施態様では、R2はA5であり、それぞれのnは2である。
【００７１】
さらに別の一実施態様では、R4は、置換されたアリールまたは置換されていないアリールである。
【００７２】
さらに別の一実施態様では、R4は、置換されたフェニル、置換されていないフェニル、置換されたナフチル、置換されていないナフチルのいずれかである。
【００７３】
別の一実施態様では、R4は、置換されたヘテロアリールまたは置換されていないヘテロアリールである。
【００７４】
さらに別の一実施態様では、R4は、チアゾリル、置換されたピリジン、置換されていないピリジン、置換されたキノリル、置換されていないキノリルのいずれかである。
【００７５】
それぞれのR4は、場合によっては独立に1個以上のR6基で置換されていてもよい。
【００７６】
R3は、C1〜C6アルキルまたはBである。
【００７７】
Bは、
←(CH2)n-R5
である。ただし、nは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり；
R5はカルボキシである。
【００７８】
一実施態様によれば、R3はBであり、nは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【００７９】
さらに別の一実施態様では、R3はBであり、nは1であり、R5はカルボキシである。
【００８０】
さらに別の一実施態様では、R3はBであり、nは3であり、R5はカルボキシである。
【００８１】
別の一実施態様では、R3はC1〜C6アルキルである。
【００８２】
さらに別の一実施態様では、R3はメチルである
【００８３】
さらに別の一実施態様では、R3はエチルである。
【００８４】
それぞれのR6は、独立に、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたアリール-C1〜C6アルキル、置換されていないアリール-C1〜C6アルキル、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール-C1〜C6アルキル、置換されていないヘテロアリール-C1〜C6アルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホニルアミン、アミノスルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択される。
【００８５】
一実施態様では、R6は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、スルホニル、アルコキシ、トリハロメチルからなるグループの中から選択される。
【００８６】
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり；
TはCHまたはNであり；
XはCH2またはNHであり；
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり；
ＺはC(O)またはCHR7である。
【００８７】
一実施態様では、TはCHである。別の一実施態様では、XはCHである。別の一実施態様では、少なくとも1つのYはC(O)である。別の一実施態様では、ZはCHR7である。
【００８８】
好ましい一実施態様では、TとXはCHであり、YはC(O)であり、ZはCHR7であり、R7は水素である。
【００８９】
好ましい別の一実施態様では、TとXはCHであり、少なくとも1つのYはC(O)であり、ZはC(O)である。
【００９０】
一実施態様では、本発明の化合物は、一般式（I'）：
【化７】
0005567268.tif 000008
を持つ。ただし、
R1の選択は、水素、置換されたC1〜C6アルキル、置換されていないC1〜C6アルキル、置換されたC1〜C6アルコキシ、置換されていないC1〜C6アルコキシ、置換されたハロ-C1〜C6アルキル、置換されていないハロ-C1〜C6アルキル、置換されたハロ-C1〜C6アルコキシ、置換されていないハロ-C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中からなされ；
mは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【００９１】
好ましい一実施態様では、mは1または2である。
【００９２】
一実施態様によれば、R1は、ハロゲンまたはハロ-C1〜C6アルコキシである。
【００９３】
好ましい一実施態様では、R1はクロロまたはフルオロである。
【００９４】
好ましい別の一実施態様では、R1はトリフルオロメトキシである。
【００９５】
R2は、C3〜C6アルキルまたはAである。
【００９６】
Aは、A1、A2、A3、A4、A5、A6からなるグループ：
【化８】
0005567268.tif 000009
の中から選択される。ただし、それぞれのnは、独立に、1、2、3、4の中から選択された整数であり；
R4の選択は、置換されたC2〜C6アルキル、置換されていないC2〜C6アルキル、置換されたC2〜C6アルキニル、置換されていないC2〜C6アルキニル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中からなされる。
【００９７】
好ましいアリールは、置換されたフェニル、置換されたナフチル、置換されていないナフチルのいずれかである。アリール環は、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基と縮合していてもよい。
【００９８】
好ましいヘテロアリールは、単環のヘテロアリール（例えばオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、ピリジル）、または二環のヘテロアリール（例えばベンゾチアゾリル、ナフチル、キノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾールピリジル、ベンゾトリアゾリル）である。
【００９９】
一実施態様では、R2はA1であり、nは、1、2、3、4の中から選択される。
【０１００】
さらに別の一実施態様では、R2はA1であり、n=1である。
【０１０１】
別の一実施態様では、R2はA5であり、それぞれのnは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【０１０２】
さらに別の一実施態様では、R2はA5であり、それぞれのnは2である。
【０１０３】
さらに別の一実施態様では、R4は置換されたフェニルである。
【０１０４】
別の一実施態様では、R4は、置換されたヘテロアリールまたは置換されていないヘテロアリールである。
【０１０５】
一実施態様では、AはA1であり、nは1、2、3の中から選択され、R4は、置換されたC2〜C6アルキニル、置換されていないC2〜C6アルキニル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中から選択される。
【０１０６】
別の一実施態様では、Aは、A2、A3、A4、A5、A6の中から選択され、nは、1、2、3の中から選択され、R4は、置換されたC2〜C6アルキル、置換されていないC2〜C6アルキル、置換されたC2〜C6アルキニル、置換されていないC2〜C6アルキニル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリールからなるグループの中から選択される。
【０１０７】
それぞれのR4は、場合によっては独立に1つ以上のR6基で置換されていてもよい。
【０１０８】
それぞれのR6は、独立に、C1〜C6アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアリール、置換されていないアリール、置換されたアリール-C1〜C6アルキル、置換されていないアリール-C1〜C6アルキル、置換されたヘテロアリール、置換されていないヘテロアリール、置換されたヘテロアリール-C1〜C6アルキル、置換されていないヘテロアリール-C1〜C6アルキル、置換されたC3〜C8シクロアルキル、置換されていないC3〜C8シクロアルキル、置換されたC3〜C8ヘテロシクロアルキル、置換されていないC3〜C8ヘテロシクロアルキル、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、ニトロ、スルホキシ、スルホニル、スルホニルアミン、アミノスルホニル、トリハロ-C1〜C6アルキルからなるグループの中から選択される。
【０１０９】
一実施態様では、R6は、独立に、C1〜C6アルキル、C3〜C8シクロアルキル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、スルホニル、アルコキシ、トリハロメチルからなるグループの中から選択される。
【０１１０】
R7は、水素またはC1〜C6アルキルであり；
R3はBであり、
Bは、
←(CH2)n-R5
である。ただし、nは、1、2、3、4の中から独立に選択された整数であり；
R5はカルボキシである。
【０１１１】
一実施態様によれば、R3はBであり、nは、1、2、3、4の中から選択された整数である。
【０１１２】
さらに別の一実施態様では、R3はBであり、nは1であり、R5はカルボキシである。
【０１１３】
さらに別の一実施態様では、R3はBであり、nは3であり、R5はカルボキシである。
【０１１４】
XはCH2またはNHであり；
それぞれのYは、独立に、C(O)またはCH2であり；
ZはC(O)またはCHR7である。
【０１１５】
別の一実施態様では、XはCHである。別の一実施態様では、少なくとも1つのYはC(O)である。別の一実施態様では、ZはCHR7である。
【０１１６】
好ましい一実施態様では、XはCHであり、YはC(O)であり、ZはCHR7であり、R7は水素である。
【０１１７】
好ましい別の一実施態様では、XはCHであり、少なくとも1つのYはC(O)であり、ZはC(O)である。
【０１１８】
一般式（I'）の化合物には、その幾何異性体、その光学的に活性な形態（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー）、そのラセミ化合物の形態のほか、これらの薬理学的に許容可能な塩も含まれる。
【０１１９】
一般式（I）と（I'）の特別な一部は、一般式（Ia）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上記の一般式（I）と（I'）において定義したのと同じものである。
【０１２０】
【化９】
0005567268.tif 000010
【０１２１】
一般式（Ia）の別の一部は、一般式（Ia-1）と（Ia-2）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである。
【０１２２】
【化１０】
0005567268.tif 000011
【０１２３】
一般式（Ia-1）と（Ia-2）の化合物は、以下に示す鏡像異性体として存在する。
【０１２４】
【化１１】
0005567268.tif 000012
【０１２５】
一般式（I）と（I'）の別の特別な一部は、一般式（Ib）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上記の一般式（I）と（I'）において定義したのと同じものである。
【０１２６】
【化１２】
0005567268.tif 000013
【０１２７】
一般式（Ib）の一部は、一般式（Ib-1）と（Ib-2）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである。
【０１２８】
【化１３】
0005567268.tif 000014
【０１２９】
一般式（Ib-1）と（Ib-2）の化合物は、以下に示す鏡像異性体として存在する。
【０１３０】
【化１４】
0005567268.tif 000015
【０１３１】
一般式（I）と（I'）の別の特別な一部は、一般式（Ic）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上記の一般式（I）と（I'）において定義したのと同じものである。
【０１３２】
【化１５】
0005567268.tif 000016
【０１３３】
一般式（Ic）の一部は、一般式（Ic-1）と（Ic-2）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである。
【０１３４】
【化１６】
0005567268.tif 000017
【０１３５】
一般式（Ic-1）と（Ic-2）の化合物は、以下に示す鏡像異性体として存在する。
【０１３６】
【化１７】
0005567268.tif 000018
【０１３７】
一般式（I）と（I'）の別の特別な一部は、一般式（Id）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上記の一般式（I）と（I'）において定義したのと同じものである。
【０１３８】
【化１８】
0005567268.tif 000019
【０１３９】
一般式（Id）の一部は、一般式（Id-1）と（Id-2）の化合物である。ただしR1、R2、R3は、上に定義したのと同じものである。
【０１４０】
【化１９】
0005567268.tif 000020
【０１４１】
一般式（1d-1）と（1d-2）の化合物は以下に示す鏡像異性体として存在する。
【０１４２】
【化２０】
0005567268.tif 000021
【０１４３】
一般式（1a-1）と（1a-2）、（1b-1）と（1b-2）、（1c-1）と（1c-2）、（1d-1）と（1d-2）で表わされる化合物の純粋な鏡像異性体とラセミ混合物は本発明の範囲に含まれる。これら一般式の化合物のジアステレオマーも本発明の範囲に含まれる。
【０１４４】
一般式（I'）の好ましい化合物は、以下のリストから選択された化合物である：
[5-クロロ-1'-[(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジクロロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5-トリオキソ-1'-(キノリン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-｛[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メチル｝スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(4-メチルベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-ベンジル-6-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-エトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェノキシエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[1'-ベンジル-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
4-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[(3S)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[(3R)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[6-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(4-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[4-(メチルスルホニル)ベンジル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[4-(アミノカルボニル)ベンジル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチルイソオキサゾル-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-(1,3-ベンゾチアゾル-2-イルメチル)-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-クロロ-2-チエニル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-クロロ-1,2,4-チアジアゾル-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2-フェニル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[4-(アセチルアミノ)ベンジル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1H-インドル-3-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1,3-チアゾル-4-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-クロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-3-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[1'-[(5-t-ブチル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3,5-ジメチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-チエニルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3,4-ジメトキシピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(イソキノリン-1-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)メチル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
1'-ベンジル-5-クロロ-1-(1H-テトラゾル-5-イルメチル)-2H',5H'-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(1,3-オキサゾル-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(4-メトキシ-3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-｛[2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル｝-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-｛[5-(4-メトキシフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]メチル｝-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾル-5-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フリルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2,3-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,5-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3,4-ジフルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-フルオロ-4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-｛[2-(3-クロロフェニル)-1,3-チアゾル-4-イル]メチル｝-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
[5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸
(1-ベンジル-5'-クロロ-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル)酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3S)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(3R)-[5-クロロ-1'-(2-フルオロ-5-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸。
【０１４５】
一般式（I）と（I'）の化合物および一般式（Ia、Ib、Ic、Id）の一部で例えばカルボン酸残基を有する化合物の好ましい薬理学的に許容可能なカチオン塩または錯体は、薬理学的に許容可能なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、有機アミンとの塩を用いて形成された塩である。
【０１４６】
本発明の第2の特徴により、薬剤として使用される一般式（I）または（I'）のスピロ誘導体が提供される。好ましい一実施態様では、これらスピロ誘導体は、一般式（Ia）、（Ib）、（Ic）、（Id）の化合物である。別の好ましい一実施態様では、これら化合物は、一般式（Ia-1）、（Ia-2）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）を有する。
【０１４７】
別の一実施態様では、薬剤として使用されるスピロ誘導体は、上記のリストから選択した化合物の中から選択され、以下の化合物が挙げられる：
(1'-ベンジル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-アリル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1'(2'H)-イル)酢酸
4-(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
(1'-ベンジル-5-メトキシ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
[5-フルオロ-1'-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-アリル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
4-(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸。
【０１４８】
本発明の第3の特徴により、一般式（I）、（I'）の化合物またはその一部である一般式（Ia、Ib、Ic、Id）のスピロ誘導体を利用して以下に示す疾患を治療および／または予防するための薬剤を調製する方法が提供される。その疾患は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎）、炎症性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん／慢性特発性／自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹（例えば中毒性表皮壊死症、ライエル症候群／スティーヴンズ-ジョンソン症候群／薬剤過敏症候群）、光線皮膚炎または多形光線疹（例えば光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎））、筋炎、神経変性疾患（例えば神経因性疼痛）、炎症性成分を伴う他の疾患（例えば関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD））、CTRH2活性が関係する他の疾患と異常の中から選択される。好ましい一実施態様では、スピロ誘導体は、一般式（Ia-1）、（Ia-2）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）の中から選択される。
【０１４９】
本発明の第4の特徴により、一般式（I）、（I'）の化合物またはその一部である一般式（Ia、Ib、Ic、Id）のスピロ誘導体を投与することによって以下に示す疾患に苦しんでいる患者を治療する方法および／または以下に示す疾患にかからないよう予防する方法が提供される。その疾患は、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎）、炎症性皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、アレルギー性接触皮膚炎、慢性じんましん／慢性特発性／自己免疫じんましん、薬剤によって誘導される発疹（例えば中毒性表皮壊死症、ライエル症候群／スティーヴンズ-ジョンソン症候群／薬剤過敏症候群）、光線皮膚炎または多形光線疹（例えば光刺激性接触皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、慢性光線性皮膚炎））、筋炎、神経変性疾患（例えば神経因性疼痛）、炎症性成分を伴う他の疾患（例えば関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（IBD））、CTRH2活性が関係する他の疾患と異常の中から選択される。好ましい一実施態様では、スピロ誘導体は、一般式（Ia-1）、（Ia-2）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）の中から選択される。
【０１５０】
この明細書では、“予防”という用語は、アレルギー性疾患または炎症性皮膚炎の1つ以上の症状または原因を部分的に、または完全に予防すること、抑制すること、緩和すること、逆転させることと理解されるべきである。
【０１５１】
本発明の化合物は、一般に使用されているアジュバント、基剤、希釈剤、賦形剤と合わせて医薬組成物の形態やその単位用量の形態にすることができ、その形態で、固体（例えば錠剤や装填されたカプセル）として、または液体（例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、これらの液体が装填されたカプセルなどであり、これらはすべて経口投与用である）として、または非経口投与用（皮下での使用も含む）の無菌注射溶液として使用することができる。このような医薬組成物とその単位用量形態は、一般的な割合の諸成分を含むことができ、追加の活性化合物または活性成分が含まれていてもいなくてもよい。このような単位用量形態は、想定される一日の投与量の範囲に合致した活性成分を適切な任意の有効量含むことができる。
【０１５２】
本発明の第5の特徴により、一般式（I）、（I'）の化合物またはその一部である一般式（Ia、Ib、Ic、Id）のスピロ誘導体を含む医薬組成物が提供される。好ましい一実施態様では、医薬組成物は、一般式（Ia-1）、（Ia-2）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）のスピロ誘導体を、薬理学的に許容可能な賦形剤または基剤とともに含んでいる。
【０１５３】
本発明の化合物は、一般に医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、薬剤の分野でよく知られた方法で調製することができ、少なくとも1種類の活性化合物を含んでいる。一般に、本発明の化合物は薬理学的に有効な量が投与される。実際に投与される化合物の量は、一般に、医師が、関係する状況（例えば治療する症状、選択した投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重篤度など）を考慮して決定することになろう。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、さまざまな経路で投与することができる。例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの経路がある。経口投与用の組成物は、バルクの液体、溶液、懸濁液や、バルクの粉末の形態を取ることができる。しかしより一般的には、正確な投与が容易になるように組成物は単位用量の形態で提供される。“単位用量形態”という用語は、ヒトや他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に離散したユニットを意味する。それぞれのユニットには、望む治療効果が生じるように計算した所定量の活性材料が、適切な医薬用賦形剤と組み合わされて含まれている。典型的な単位用量形態は、あらかじめ計量された液体組成物が装填されたアンプルや注射器であり、固体組成物の場合にはピル、錠剤、カプセルなどである。このような組成物では、本発明の置換されたメチレンアミド誘導体は通常は少量成分（約0.1〜約50重量％であり、約1〜約40重量％であることが好ましい）であり、残りはさまざまなビヒクルまたは基剤と、望む投与形態を形成するのに役立つ処理助剤である。
【０１５５】
経口投与に適した液体形態は、適切な水性または非水性のビヒクルを、緩衝液、懸濁剤、分散剤、着色剤、香味剤などとともに含むことができる。固体形態は、例えば、同様の性質の成分または化合物のうちの任意のものを含むことができる：結合剤（微結晶セルロース、トラガカント・ゴム、ゼラチンなど）；賦形剤（デンプン、ラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、プリモゲル、コーン・スターチなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロース、サッカリンなど）；香味剤（ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ・フレーバーなど）。
【０１５６】
注射用組成物は、一般に、注射可能な無菌生理食塩水、またはリン酸緩衝化生理食塩水、または従来技術で知られている他の注射可能な基剤をベースとしている。上記のように、このような組成物に含まれる一般式（I）のスピロ誘導体は一般に少量成分であって0.05〜10重量％の範囲であることがしばしばあり、残りは注射可能な基剤などである。
【０１５７】
経口投与用の上記成分または注射可能な組成物は単なる代表例の例示である。さらに別の材料と処理方法などは、『レミントンの薬理化学』、第20版の第5章、2000年、マーク出版社、イーストン、ペンシルヴェニア州に記載されている（その内容は、参考としてこの明細書に組み込まれているものとする）。
【０１５８】
本発明の化合物は、持続放出形態で投与すること、すなわち持続放出ドラッグ・デリバリー・システムから投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、『レミントンの薬理化学』に記載されている材料にも見いだすことができる。
【０１５９】
本発明の第6の特徴では、一般式（I）または（I'）の化合物、またはそれを元にした一般式（Ia、Ib、Ic、Id）の化合物の合成方法も提供される。好ましい一実施態様では、スピロ誘導体は、一般式（Ia-1）、（Ia-2）、（Ib-1）、（Ib-2）、（Ic-1）、（Ic-2）、（Id-1）、（Id-2）の中から選択される。
【０１６０】
本発明で例示したスピロ誘導体は、容易に入手できる出発材料から以下の一般的な方法と手続きを利用して調製することができる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられた場合、特に断わらない限り他の実験条件も利用できることが理解されよう。最適な反応条件は、使用する個々の反応物質または溶媒によって異なる可能性があるが、当業者であれば、定型的な最適化手続きを利用してそのような条件を決定できよう。
【０１６１】
一般式（Ia）の化合物を得るための一般的な合成法をスキーム1a〜1cに示してある。これらのスキームでは、一般式（Ia）のスピロ-インドリノン誘導体（ただし置換基R1、R2、R3は上に定義した通りである）は、経路Aと経路Bとして強調した2つの異なる合成プロトコルに従ってカスタム・メイドのイサチン（VIII）または市販されているイサチン（VIII）から6つの化学合成ステップで調製すること、または以下に示すスキーム1a〜1cと2〜6に概略を示したようにしてカスタム・メイドのオキソインドール（XIX）または市販されているオキソインドール（XIX）から調製することができる。
【０１６２】
スキーム1a
【０１６３】
【化２１】
0005567268.tif 000022
【０１６４】
第1の方法によれば、適切な塩基（例えばピペリジン）の存在下で還流条件下にてイサチン誘導体（VIII）（ただしR1は上に定義した通りである）をシアノ酢酸メチルとクネベナーゲル反応させることにより、対応するインドリノン誘導体（VII）を得る。インドリノン誘導体（VII）を室温にて一晩にわたって、または還流条件下で溶媒としてのメタノール中でより短時間にわたって適切なシアン化物（例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、アセトンシアノヒドリン）で処理すると、中間化合物（VI）が得られた。両方のステップを順番に実施してもよいし、両方のステップを合わせて1回法で実施してもよい。酸性条件下で、好ましくは塩化水素とメタノールの混合物の中で中間化合物（VI）を環化した後、スピロインドリノン誘導体（V）を分離した。この反応は、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で、室温にて、中間化合物（VI）の固有反応率に依存した時間にわたって実施することができる。この反応では、以下のスキーム2に示す当業者によく知られている標準的な条件を利用した伝統的な加熱法も必要であった。
【０１６５】
スキーム2
【０１６６】
【化２２】
0005567268.tif 000023
【０１６７】
スピロインドリノン誘導体（II）は、以下に示す2通りの方法で得られる。第1の方法は、スキーム3に示した経路Aであり、スピロインドリノン誘導体（V）から出発し、逐次アルキル化でスピロインドリノン誘導体（II）を分離した。アルキル化は、まず最初に、DMFの中で適切なアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR3は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いることによってインドリノン環の窒素上で起こり、中間体であるスピロインドリノン化合物（IV）が得られる。次のステップでは、適切な溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド）の中で、適切な塩基（例えば塩基としての炭酸カリウム）の存在下にて、室温で、伝統的な加熱法またはマイクロ波法を利用し、スピロインドリノン中間体（IV）をアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））で処理した。この2ステップ・プロセスの後、以下のスキーム3に示す当業者によく知られた標準的な条件を利用してスピロインドリノン誘導体（II）を分離した。
【０１６８】
スキーム3
【０１６９】
【化２３】
0005567268.tif 000024
【０１７０】
第2の方法は、スキーム4に示した経路Bであり、スピロインドリノン誘導体（V）から出発し、逐次アルキル化でスピロインドリノン化合物（II）を分離した。アルキル化は、まず最初に、DMFの中でアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（炭酸カリウムが好ましい）を用いてスクシンイミド環の窒素上でだけ起こり、中間体であるスピロインドリノン化合物（III）が得られる。次のステップでは、スピロインドリノン中間体（III）を、溶媒（例えば無水N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）の中で塩基（例えば炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム）の存在下にて好ましくは室温でさまざまな求核試薬（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラート）を用いて処理することができる。この2ステップ・プロセスの後、以下のスキーム4に示す当業者によく知られた標準的な条件を利用してスピロインドリノン誘導体（II）を分離した。両方のステップを1回法として実施することも同様にできる。
【０１７１】
スキーム4
【０１７２】
【化２４】
0005567268.tif 000025
【０１７３】
経路Bに関する別の1つの特徴は、アルキル化剤としてのアクリル酸t-ブチルを用いてスピロインドリノン誘導体（II）を得ることからなる。この特別なステップでは、スピロインドリノン誘導体（III）を無水溶媒（例えばテトラヒドロフラン、DMF）の中で適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、炭酸カリウム）の存在下にて室温でアクリル酸t-ブチルを用いて処理し、フラッシュ・クロマトグラフィによる精製の後、以下のスキーム5に示す当業者によく知られた標準的な条件を利用してスピロインドリノン誘導体（II）を分離することができる。
【０１７４】
スキーム5
【０１７５】
【化２５】
0005567268.tif 000026
【０１７６】
スキーム6に示した最終ステップでは、t-ブチルエステル誘導体（II）をさまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理して保護を外し、予想されるスピロインドリノン誘導体（Ia）を得ることができる。この反応は、当業者によく知られた標準的な条件を利用してさまざまな温度にてさまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。
【０１７７】
スキーム6
【０１７８】
【化２６】
0005567268.tif 000027
【０１７９】
一般式（Ia）の化合物を得るための第2の一般的な方法をスキーム1bに示してある。ここでは、一般式（Ia）のスピロインドリノン誘導体（ただし置換基R1、R2、R3は上に定義した通りである）は、以下のスキーム1bに概略を示した合成プロトコルに従い、カスタム・メイドのイサチン（VIII）または市販されているイサチン（VIII）から6つの化学合成ステップでも調製することができる。
【０１８０】
スキーム1b
【０１８１】
【化２７】
0005567268.tif 000028
【０１８２】
より特殊な方法では、イサチン誘導体（VIII）（ただしR1は上に定義した通りである）を、DMFの中で適切なアルキル化剤（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR3は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（炭酸カリウムが好ましい）を用いてアルキル化し、対応するイサチン誘導体（VIIIb）を得る。適切な塩基（例えばピペリジン）の存在下で還流条件下にてシアノ酢酸メチルとのクネベナーゲル縮合反応をさせるとインドリノン化合物（VIIb）が得られた。溶媒（例えばテトラヒドロフラン、メタノール）の中で適切な塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて伝統的な加熱法を利用してインドリノン化合物（VIIb）を好ましくはアセトンシアノヒドリンで処理した後に中間誘導体（VIb）を分離した。溶媒としてのメタノールの中で還流条件下において無機シアン化物（例えばシアン化カリウム、シアン化ナトリウム）も同様に用いることができる。酸性条件下（塩化水素とメタノールの混合物が好ましい）で当業者によく知られた伝統的な加熱法を利用して中間誘導体（VIb）を環化すると、スピロインドリノン誘導体（IV）が得られた。スピロインドリノン誘導体（IV）のアルキル化は、DMFの中で適切なアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（例えば炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド）を用いて実現し、中間体であるスピロインドリノン化合物（II）を分離した。
【０１８３】
スキーム1bに示した最終ステップでは、一般式（Ia）のスピロインドリノン誘導体は、アルキルエステル誘導体（II）をルイス酸（例えばヨウ化トリメチルシリル）を用いて、または塩基（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）を用いて、または当業者によく知られた酵素条件下で処理することによって得られる。
【０１８４】
一般式（Ia）の化合物を得るための第3の一般的な方法をスキーム1cに示してある。ここでは、一般式（Ia）のスピロインドリノン誘導体（ただし置換基R1、R2、R3は上に定義した通りである）は、以下のスキーム1cに概略を示してあるように、カスタム・メイドのオキソインドール（XIX）または市販されているオキソインドール（XIX）から6つまたは7つの化学合成ステップで調製することもできる。
【０１８５】
スキーム1c
【０１８６】
【化２８】
0005567268.tif 000029
【０１８７】
より特殊な方法では、オキソインドール誘導体（XIX）（ただしR1は上に定義した通りである）を適切な塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下でクロロギ酸エチルと反応させ、対応する誘導体（XX）を得る。DMFの中でDMAPを用いてさらに処理すると炭酸塩が再構成され、対応する誘導体（XXVI）が得られた。N,N-ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの中で適切なアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR3は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（DBUが好ましい）を用いて室温で還流条件にて誘導体（XXVI）の3位をアルキル化すると、二重にアルキル化されたインドリノン誘導体（XXVII）が得られた。さまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理するとt-ブチルエステル誘導体（XXVII）の保護を外すことができ、対応する中間体であるカルボン酸（XXVIII）が分離された。この反応は、当業者によく知られた標準的な条件下で、さまざまな温度にて、さまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。あるいは当業者によく知られているリパーゼを用いて保護を外すこともできる。スピロインドリノン系（III）は、テトラヒドロフランの中で適切な第一級アルキルアミン（ただしR2は上に定義した通りである）の存在下にて、室温で、または還流条件下でカルボン酸（XXVIII）を1,1'-カルボニルジイミダゾールと反応させることによって形成した。次のステップでは、スピロインドリノン中間体（III）を、溶媒（例えば無水N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）の中で、塩基（炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム）の存在下にて、好ましくは室温で、伝統的な加熱法マイクロ波法によってさまざまな求核試薬（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラート（ただしR3は上に定義した通りである））を用いて処理し、スピロインドリノン化合物（Ia）または（II）を得ることができる。スキーム1cに示した最終ステップでは、t-ブチルエステル誘導体（II）をさまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理して保護を外し、予想されるスピロインドリノン誘導体（Ia）を得ることができる。この反応は、当業者によく知られている標準的な条件を利用し、さまざまな温度にて、さまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。
【０１８８】
一般式（Ib）の化合物を得るための他の一般的な方法をいくつかスキーム7aと7bに示してある。ここでは、一般式（Ib）のスピロインドリノン誘導体（ただし置換基R1、R2、R3は上に定義した通りである）は、以下のスキーム7a、7bに概略を示した合成プロトコルに従い、カスタム・メイドのイサチン（VIII）または市販されているイサチン（VIII）から4つの化学合成ステップで調製することができる。
【０１８９】
より特殊な方法では、溶媒としてのエタノール／水の存在下でイサチン誘導体（VIII）（ただしR1は上に定義した通りである）を炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムと反応させ、ヒダントイン誘導体（IX）を形成する。逐次アルキル化によってスピロインドリノン化合物（XI）を分離した。この場合にはイミド・タイプのNHの酸性度がいずれのアミドよりも大きいため、DMFの中でアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（例えばカリウムt-ブトキシドまたは炭酸カリウム）を用いた選択的アルキル化が可能であり、中間体であるスピロインドリノン化合物（X）が得られた。次のステップでは、スピロインドリノン中間体（X）を、溶媒（例えば無水N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）の中で、塩基（炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、水素化ナトリウム）の存在下にて、室温で、伝統的な加熱法マイクロ波法によってさまざまな求核試薬（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラート）を用いて処理することができる。この2ステップ・プロセスの後、以下のスキーム7aに示した当業者によく知られている標準的な条件を用いてスピロインドリノン誘導体（XI）を分離した。
【０１９０】
スキーム7aに示した最終ステップでは、t-ブチルエステル誘導体（XI）をさまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理して保護を外し、予想されるスピロインドリノン誘導体（Ib）を得た。この反応は、当業者によく知られている標準的な条件を利用し、さまざまな温度にて、さまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。
【０１９１】
スキーム7a
【０１９２】
【化２９】
0005567268.tif 000030
【０１９３】
あるいはイサチン誘導体（VIII）（ただしR1は上に定義した通りである）を、DMFの中で適切なアルキル化剤（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR3は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（炭酸カリウムが好ましい）を用いてアルキル化し、対応するイサチン誘導体（VIIIb）を得る。イサチン誘導体（VIIIb）を溶媒としてのエタノールおよび／または水の存在下で炭酸アンモニウムおよびシアン化カリウムとさらに反応させ、ヒダントイン誘導体（IXb）を形成する。DMFの中で適切なアルキル化剤（例えば塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（炭酸カリウムが好ましい）を用いてアルキル化した後、スピロインドリノン化合物（XI）を分離した。
【０１９４】
スキーム7bに示した最終ステップでは、t-ブチルエステル誘導体（XI）をさまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理して保護を外し、予想されるスピロインドリノン誘導体（Ib）を得た。この反応は、当業者によく知られている標準的な条件を利用し、さまざまな温度にて、さまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。
【０１９５】
スキーム7b
【０１９６】
【化３０】
0005567268.tif 000031
【０１９７】
一般式（Ic）の化合物を得るための別の一般的な合成法をスキーム8に示してある。ここでは、一般式（Ic）のスピロインドリノン誘導体（ただし置換基R1、R2、R3は上に定義した通りである）は、以下のスキーム8に概略を示した合成プロトコルに従ってカスタム・メイドの誘導体（VII）（スキーム1、2）から8つの化学合成ステップで調製することができる。
【０１９８】
より特殊な方法では、誘導体（VII）（ただしR1は上に定義した通りである）を、塩基としてのピペリジンの存在下でニトロメタンと反応させる。連続した2ステップ・プロセスの後にスピロインドリノン化合物（XIV）を分離した。メタノールの中で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いてエステル誘導体（XII）を加水分解すると、合成中間体（XIII）が得られ、それを高沸点の溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の中で160℃に加熱することによってさらに脱カルボキシル化した。実験パートに記載したようにして沈澱させ、洗浄した後に誘導体（XIV）を分離した。テトラヒドロフランと水からなる溶媒混合物の中でアセトアミドを過剰にして誘導体（XIV）を二塩化パラジウムでさらに処理すると、対応する第一級アミド誘導体（XV）が得られた。酢酸の中で第一級アミド誘導体（XV）を亜鉛と反応させるとニトロ部分が還元されて第一級アミンになった後に自発的な環化が起こってピロリジノン環が形成され、三環系誘導体（XVI）が得られた。逐次アルキル化の後にスピロインドリノン化合物（XVIII）を分離した。アルキル化は、DMFの中で適切なアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR3は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（例えばカリウムt-ブトキシド）を用いることによってインドリノン環の窒素上で起こり、中間体であるスピロインドリノン化合物（XVII）が得られる。次のステップでは、適切な溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）の中で、適切な塩基（例えば塩基としての水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド）の存在下にて、室温で、伝統的な加熱法またはマイクロ波法を利用し、スピロインドリノン中間体（XVII）をアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））で処理した。この2ステップ・プロセスの後、以下のスキーム8に示す当業者によく知られた標準的な条件を利用してスピロインドリノン誘導体（XVIII）を分離した。
【０１９９】
スキーム8に示した最終ステップでは、t-ブチルエステル誘導体（XVIII）をさまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理して保護を外し、予想されるスピロインドリノン誘導体（Ic）を得ることができる。この反応は、当業者によく知られている標準的な条件を利用し、さまざまな温度にて、さまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。
【０２００】
スキーム8
【０２０１】
【化３１】
0005567268.tif 000032
【０２０２】
一般式（Id）の化合物を得るための別の一般的な合成法をスキーム9に示してある。ここでは、一般式（Id）のスピロインドリノン誘導体（ただし置換基R1、R2、R3は上に定義した通りである）は、以下のスキーム9に概略を示した合成プロトコルに従って市販の2-オキシインドール誘導体（XIX）から7つの化学合成ステップで調製することができる。
【０２０３】
より特殊な方法では、誘導体（XIX）（ただしR1は上に定義した通りである）を、塩基としてのトリエチルアミンの存在下でクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸ベンジルと反応させ、対応する誘導体（XX）を得る。メタノールの中でアンモニアを用いてさらに処理すると、炭酸塩の保護を外すことができ、対応する誘導体（XXI）が得られた。ジメチルホルムアミドの中で水素化ナトリウムの存在下にて誘導体（XXI）をイソシアン酸2-ブロモメチルと反応させることによってピロリジノン環が形成され、三環系誘導体（XXII）が得られた。カルバミン酸ベンジルの場合には水素圧下にてジメチルホルムアミドの中で酸化白金を用いることによって、カルバミン酸エチルの場合にはエタノール-水の中で水酸化カリウムを用いることによって、カルバミン酸塩の保護基を外した。これら手続きの後、誘導体（XXIII）を分離した。逐次アルキル化の後、スピロインドリノン化合物（XXV）を分離した。アルキル化は、まず最初にDMFの中で適切なアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR3は上に定義した通りである））の存在下にて適切な塩基（例えばカリウムt-ブトキシド）を用いることによってインドリノン環の窒素上で起こり、中間体であるスピロインドリノン化合物（XXIVI）が得られる。次のステップでは、適切な溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）の中で、適切な塩基（例えば塩基としての水素化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド）の存在下にて、室温で、スピロインドリノン中間体（XXIV）をアルキル化剤（塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、メシラートなど（ただしR2は上に定義した通りである））で処理した。この2ステップ・プロセスの後、以下のスキーム9に示す当業者によく知られた標準的な条件を利用してスピロインドリノン誘導体（XXV）を分離した。
【０２０４】
スキーム9に示した最終ステップでは、t-ブチルエステル誘導体（XXV）をさまざまな酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩化水素）で処理して保護を外し、予想される一般式（Id）のスピロインドリノン誘導体を得ることができる。この反応は、当業者によく知られている標準的な条件を利用し、さまざまな温度にて、さまざまな溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン）の中で実施することができる。
【０２０５】
スキーム9
【０２０６】
【化３２】
0005567268.tif 000033
【０２０７】
以下の略号は、後で使用する略号を意味する：
min（分）、hr（時間）、g（グラム）、NHz（メガヘルツ）。ml（ミリリットル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル）、RT（室温）、AcNH2（アセトアミド）、AcOH（酢酸）、ATP（アデノシド三リン酸）、BSA（ウシ血清アルブミン）、Bu4NOH（水酸化テトラブチルアンモニウム）、CDI（1,1'-カルボニルジイミダゾール）、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン）、DCM（ジクロロメタン）、DIPEA（ジ-イソプロピルエチルアミン）、DMAP（4-ジメチルアミノピリジン）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、CH3NO2（ニトロメタン）、CsCO3（炭酸セシウム）、cHex（シクロヘキサン）、Et3N（トリエチルアミン）、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、HCl（塩化水素）、K2CO3（炭酸カリウム）、NaI（ヨウ化ナトリウム）、KCN（シアン化カリウム）、MeOH（メタノール）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、NH3（アンモニア）、NaH（水素化ナトリウム）、NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）、NH4Cl（塩化アンモニウム）、NH4(CO3)2（炭酸アンモニウム）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、tBuOK（カリウムt-ブトキシド）、PdCl2（二塩化パラジウム）、PetEther（石油エーテル）、PtO2（酸化白金）、TBME（t-ブチルメチルエーテル）、TMSI（ヨウ化トリメチルシリル）、Zn（亜鉛粉末）、rt（室温）、HPLC（高性能液体クロマトグラフィ）、FC（シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ）、MS（質量分析）、NMR（核磁気共鳴）、PBS（リン酸緩衝化生理食塩水）、SPA（シンチレーション近接アッセイ）、TLC（薄層クロマトグラフィ）、UV（紫外）。
【０２０８】
上に示した一般的な合成法を適用して一般式（I）の化合物および／または一般式（I）の化合物の合成に必要な中間体が得られない場合には、当業者に知られている適切な方法を利用すべきである。一般に、一般式（I）で表わされる個々のあらゆる化合物の合成経路は、各分子の具体的な置換基と、必要な中間体が得られるかどうかに依存するであろう。そのような因子は、当業者であれば知っているであろう。あらゆる保護法と脱保護法に関しては、Philip J. Kocienski、『保護基』、ゲオルク・ティーメ社、シュツッツガルト、ニューヨーク、1994年；Theodora W. GreeneとPeter G.M. Wuts、『有機合成における保護基』、ワイリー・インターサイエンス社、第3版、1999年を参照のこと。
【０２０９】
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させて結晶化させることにより、溶媒分子と会合したのものを分離することができる。塩基中心を有する一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な酸添加塩は、従来法で調製することができる。例えば遊離塩基の溶液を適切な酸で、または適切な溶液中の適切な酸で処理し、得られる酸を、真空中で反応溶媒を濾過すること、または蒸発させることによって分離できる。薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、同様に、一般式（I）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得られる。イオン交換樹脂法を利用して両方のタイプの塩を形成すること、または相互変換することができる。
【０２１０】
以下に本発明をいくつかの実施例によって説明するが、本発明の範囲がその実施例に制限されると考えてはならない。
【０２１１】
実験パート
【０２１２】
以下の実施例に示したHPLC、NMR、MSのデータは以下のようにして得られた：HPLC：カラムはウォーターズ・シンメトリーC8 50×4.6mm、条件：MeCN/H2O、5〜100％（8分）、最大値プロット230〜400nm；質量スペクトル：PE-SCIEX API 150 EX（APCIとESI）、LC/MSスペクトル：ウォーターズZMD（ES）；1H-NMR：ブルーカーDPX-300MHz。キラル分析HPLCは、Chiralpak AD-H 250×4.6mmカラム、移動相：エタノール／ギ酸（100：1）を用いて実施する。
【０２１３】
分離用HPLC精製は、Prep Nova-Pak（登録商標）HR C186μm 60オングストローム、40×30mm（100mgまで）またはXTerra（登録商標）Prep MS C8、10μm 、50×300mm（1gまで）を備えたHPLCウォーターズPrep LC 4000システムを用いて実施する。あらゆる精製は、MeCN/H2O 0.09％TFAという勾配を用いて実施する。半分離用逆相HPLCは、カラムSupelcosil（登録商標）ABZ+Plus（25cm×21.2mm、12μm）を備えたバイオテージ・フレックス・システムを用いて実施する；254nmと220nmでのUV検出；流速20ml/分（50mgまで）。TLC分析は、メルク社のあらかじめコーティングされた60 F254プレート上で実施する。フラッシュ・クロマトグラフィによる精製は、溶離液としてシクロヘキサン／EtOAc混合物またはDCM／MeOH混合物を用いてSiO2支持体上で実施する。
【０２１４】
中間体1：(2Z)-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)(シアノ)酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIIを参照）
【０２１５】
【化３３】
0005567268.tif 000034
【０２１６】
メタノール（1000ml）の中で5-クロロ-1H-インドール-2,3-ジオンと、出発材料（VIII）（90.8g、0.5モル）と、シアノ酢酸メチル（44.1ml、0.5モル）を撹拌した混合物をピペリジン（2ml）で処理し、還流下で5時間にわたって加熱した後、周囲温度で一晩放置した。粗(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデン)-シアノ酢酸メチルエステルを濾過によって取り出し、冷たいメタノール（2×150ml）で洗浄し、真空中で乾燥させると、濃い紫色の固形物が117.6g（90％）得られた。これは、幾何異性体の6.5：1混合物であり、1H NMRによると次の反応で使用するのに十分な純度であった。
【０２１７】
1H NMR (400MHz, DMSO)；4.12と4.18 (2s, 3H)、7.14と7.17 (2d, 1H)、7.65と7.75 (2m, 1H)、8.00と7.48 (2s, 1H)、11.35と11.45 (2br s, 1H)。MS (ESI-)：261。
【０２１８】
中間体2：(2Z)-シアノ(5-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIIを参照）
【０２１９】
【化３４】
0005567268.tif 000035
【０２２０】
中間体1で概略を説明した一般的な方法に従って5-メトキシ-1H-インドール-2,3-ジオンとシアノ酢酸メチルから出発し、蒸発後、表題の化合物を濃い紫色の固形物として分離した（収率88％）。これは、幾何異性体の4.5：1異性体であった（HPLCによる純度99％）。
【０２２１】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.76と3.80 (2s, 3H)、3.92と4.00 (2s, 3H)、6.82と6.88 (2d, 1H)、7.12 (m, 1H)、7.40と7.78 (2s, 1H)、10.90 (br s, 1H)。MS (ESI+)：259；MS (ESI-)：257。
【０２２２】
中間体3：(2Z)-シアノ[2-オキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン]酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIIを参照）
【０２２３】
【化３５】
0005567268.tif 000036
【０２２４】
中間体1で概略を説明した一般的な方法に従って5-(トリフルオロメトキシ)-イサチンとシアノ酢酸メチルから出発し、蒸発後、表題の化合物を濃い紫色の固形物として分離した（収率77％）。これは、幾何異性体の7.5：1異性体であった。
【０２２５】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.75と3.80 (2s, 3H)、6.82と6.88 (2d, 1H)、7.28と7.38 (2d, 1H)、7.58と8.12 (2s, 1H)、11.04と11.05 (2br s, 1H)。
【０２２６】
中間体4：(2Z)-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)(シアノ)酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIIを参照）
【０２２７】
【化３６】
0005567268.tif 000037
【０２２８】
中間体1で概略を説明した一般的な方法に従って6-クロロイサチンとシアノ酢酸メチルから出発し、蒸発後、表題の化合物を濃い茶色の固形物として分離した（収率84％）。これは、幾何異性体の5.5：1異性体であった（HPLCによる純度98％）。
【０２２９】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.76と3.82 (2s, 3H)、6.78と6.85 (2s, 1H)、7.00と7.10 (2d, 1H)、7.72と8.08 (2d, 1H)、11.00と11.04 (2br s,1H)。MS (ESI+)：263；MS (ESI-)：261。
【０２３０】
中間体5：(5-クロロ-3-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル)シアノ酢酸メチルエステル（スキーム1、2、化合物VIを参照）
【０２３１】
【化３７】
0005567268.tif 000038
【０２３２】
メタノール（750ml）の中で粗(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドル-3-イリデン)-シアノ酢酸メチルエステルと中間体1（56.0g、0.21モル）を撹拌した懸濁液をシアン化カリウム（13.8g、0.21モル）で何回かに分けて処理した後、水（45ml）で処理した。この混合物を周囲温度で7時間にわたって撹拌し、得られた黒い溶液を一晩放置した。溶媒を真空中で除去し、水（500ml）を添加し、得られた混合物に2Mの塩酸を添加して酸性化した（注意：痕跡量のシアン化物がまだ存在している可能性がある！）。この混合物をジクロロメタン（3×300ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を水（2×300ml）で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。溶媒を真空中で除去すると、粗(5-クロロ-3-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル)-シアノ酢酸メチルエステルが淡い茶色の固形物として得られた（53.3g、86％）。これはジアステレオマーの混合物であり、1H NMRによると、その後の反応で用いるのに十分な純度であった。
【０２３３】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.62 (s, 3H)、5.72と5.82 (2s, 1H)、6.92 (m, 1H)、7.40 (m, 1H)、7.56と7.62 (2s, 1H)、11.60と11.64 (2s, 1H)。
【０２３４】
中間体6：シアノ(3-シアノ-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル)酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIを参照）
【０２３５】
【化３８】
0005567268.tif 000039
【０２３６】
中間体5に関して概略を示した一般的な方法に従い、(2Z)-シアノ(5-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)酢酸メチル（中間体2）とシアン化カリウムから出発し、蒸発後、表題の化合物を淡い茶色の固形物として分離した（収率90％）。これはジアステレオマーの混合物であった。
【０２３７】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.75、3.77、3.80、3.82 (4s, 6H)、5.80と5.88 (2s, 1H)、6.98 (m, 1H)、7.06 (m, 1H)、7.20と7.28 (2s, 1H)、11.42 (s, 1H)。
【０２３８】
中間体7：シアノ[3-シアノ-2-オキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIを参照）
【０２３９】
【化３９】
0005567268.tif 000040
【０２４０】
中間体5に関して概略を示した一般的な方法に従い、(2Z)-シアノ[2-オキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン]酢酸メチル（中間体3）とシアン化カリウムから出発し、蒸発後、表題の化合物を淡い茶色の固形物として分離した（収率90％）。これはジアステレオマーの混合物であった。
【０２４１】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.76 (s, 3H)、5.88と5.98 (2s, 1H)、7.16 (m, 1H)、7.48〜7.58 (m, 1H)、7.68と7.76 (2s, 1H)、11.78と11.82 (2s, 1H)。
【０２４２】
中間体8：(6-クロロ-3-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インドル-3-イル)(シアノ)酢酸メチル（スキーム1、2、化合物VIを参照）
【０２４３】
【化４０】
0005567268.tif 000041
【０２４４】
中間体5に関して概略を示した一般的な方法に従い、(2Z)-(6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)(シアノ)酢酸メチル（中間体4）とシアン化カリウムから出発し、蒸発後、表題の化合物を明るい茶色の固形物として分離した（収率は61％）。これはジアステレオマーの混合物であった。
【０２４５】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.90と3.95 (2s, 3H)、6.00と6.05 (2s, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.38〜7.48 (m, 1H)、7.70と7.80 (2d, 1H)、11.90 (s, 1H)。
【０２４６】
中間体9：5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（スキーム1、2、3、4、化合物Vを参照）
【０２４７】
【化４１】
0005567268.tif 000042
【０２４８】
粗(5-クロロ-3-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル)シアノ酢酸メチルエステル（中間体5、53.3g、0.18モル）をメタノール（450ml）に溶かして撹拌している溶液を氷-水浴の中で冷やし、塩化水素ガスで飽和させた。そのとき温度を20℃未満に維持した。得られた溶液を周囲温度で一晩放置した後、還流下で注意深く5時間にわたって加熱すると、黄色の懸濁液が得られた。溶媒を真空中で除去すると残留物として半固体が得られた。その半固体を氷酢酸（375ml）と混合し、還流下で撹拌しながら16時間にわたって加熱した。氷-水浴の中で冷やした後、粗5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオンを濾過によって取り出し、冷たい氷酢酸（100ml）で洗浄した後、水（100ml）で洗浄し、次いでジエチルエーテル（100ml）で洗浄し、真空中で乾燥させると、灰白色の固形物が得られた。2回目の収穫は、1つにまとめた酢酸濾液から溶媒を真空中で除去し、精製手続きを繰り返すことによって得られ、合計すると30.5g（66％）になった。1H NMRによると、その後の反応で利用するのに十分な純度であった。
【０２４９】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.00 (d, 1H)、3.20 (d, 1H)、6.92 (d, 1H)、6.35 (m, 1H)、7.75 (s, 1H)、11.00 (br s, 1H)、11.84 (br s, 1H)。MS (ESI-)：249。
【０２５０】
中間体10：5-メトキシ-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（スキーム1、2、3、4、化合物Vを参照）
【０２５１】
【化４２】
0005567268.tif 000043
【０２５２】
中間体9に関して概略を示した一般的な方法に従い、シアノ(3-シアノ-5-メトキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル)酢酸メチル（中間体6）と、塩化水素を含むメタノールから出発し、蒸発後、表題の化合物を淡い茶色の固形物として分離した。収率は46％であった（HPLCによる純度100％）。
【０２５３】
1H NMR (400MHz, DMSO)；2.86 (d, 1H)、3.05 (d, 1H)、3.62 (s, 3H)、6.74 (m, 2H)、7.15 (s, 1H)、10.52 (s, 1H)、11.67 (br s, 1H)。MS (ESI-)：245。
【０２５４】
中間体11：5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（スキーム1、2、3、4、化合物Vを参照）
【０２５５】
【化４３】
0005567268.tif 000044
【０２５６】
中間体9に関して概略を示した一般的な方法に従い、シアノ[3-シアノ-2-オキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]酢酸メチル（中間体7）と、塩化水素を含むメタノールから出発し、蒸発後、表題の化合物を灰白色の固形物として分離した。収率は30％であった（HPLCによる純度99％）。
【０２５７】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.00 (d, 1H)、3.20 (d, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.32 (m, 1H)、7.75 (d, 1H)、11.05 (br s, 1H)、11.60 (br s, 1H)。MS (ESI-)：299。
【０２５８】
中間体12：2-クロロ-N-(3-クロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（スキーム1、2、3、4、化合物Vを参照）
【０２５９】
【化４４】
0005567268.tif 000045
【０２６０】
中間体9に関して概略を示した一般的な方法に従い、(6-クロロ-3-シアノ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1Ｈ-インドル-3-イル)(シアノ)酢酸メチル（中間体8）と、塩化水素を含むメタノールから出発し、蒸発後、表題の化合物を灰白色の固形物として分離した。収率は22％であった（HPLCによる純度80％）。
【０２６１】
1H NMR (400MHz, DMSO)；3.18 (d, 1H)、3.35 (d, 1H)、7.13 (s, 1H)、7.26 (d, 1H)、7.72 (d, 1H)、11.16 (br s, 1H)、12.00 (br s, 1H)。MS (ESI-)：249。
【０２６２】
中間体13：(5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステル（スキーム1、3、化合物IVを参照）
【０２６３】
【化４５】
0005567268.tif 000046
【０２６４】
水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液、1.68g、42ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（140ml）に懸濁させて撹拌している懸濁液を粗5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9、5.0g、19.96ミリモル）で処理した。周囲温度にて40分間にわたって撹拌した後、濃いオレンジ色の溶液を氷浴の中で冷却し、ブロモ酢酸t-ブチル（3.24g、2.26ml、18.96ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（46ml）に溶かした溶液で30分間以上処理した。得られた濃い黄色の混合物を放置して周囲温度にした後、4時間にわたって撹拌した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（500ml）で希釈し、酢酸エチル（3×200ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を除去すると、粗(5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステルが得られた。それを、溶離液として増加する量（0〜80％）の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。すると黄色の固形物が4.76g（95％）得られた。
【０２６５】
1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS)；1.50 (s, 9H)、3.03 (d, 1H)、3.38 (d, 1H)、4.22 (d, 1H)、4.54 (d, 1H)、6.73 (d, 1H)、7.22 (d, 1H)、7.35 (m, 1H)、8.32 (br s, 1H)。MS (ESI-)：363。
【０２６６】
中間体14：1'-ベンジル-5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（スキーム1、4、5、化合物IIIを参照）
【０２６７】
【化４６】
0005567268.tif 000047
【０２６８】
粗5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9、800mg、3.19ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（6ml）に溶かして撹拌している溶液をカリウムt-ブトキシド（377mg、3.19ミリモル）で処理した。周囲温度にて40分間にわたって撹拌した後、臭化ベンジル（0.38ml、3.19ミリモル）を添加した。この混合物を2時間にわたって撹拌した後、一晩放置した。得られた混合物を水（50ml）で希釈し、酢酸エチル（3×50ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗1'-ベンジル-5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオンが得られた。それを、溶離液として増加する量（0〜75％）の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。すると黄色の固形物が789mg（73％）得られた。
【０２６９】
1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS)；2.97 (d, 1H)、3.35 (d, 1H)、4.78 (s, 2H)、6.85 (d, 1H)、6.98 (s, 1H)、7.25〜7.48 (m, 6H)、8.06 (br s, 1H)。MS (ESI-)：339。
【０２７０】
中間体15：3-(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)プロピオン酸t-ブチルエステル（スキーム5、化合物IIを参照）
【０２７１】
【化４７】
0005567268.tif 000048
【０２７２】
水素化ナトリウム（油中の60％分散液、7mg、0.16ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（2ml）に懸濁させて撹拌している懸濁液を1'-ベンジル-5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体14、50mg、0.15ミリモル）で処理した。周囲温度で30分間にわたって撹拌した後、アクリル酸t-ブチル（0.03ml、0.19ミリモル）を添加し、得られた混合物を2時間にわたって撹拌し、周囲温度で18時間にわたって放置した。水（15ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（3×15ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液をブライン（15ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗3-(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)プロピオン酸t-ブチルエステルが得られた。それを、溶離液として増加する量（0〜50％）の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製すると、白色の固形物（37mg、54％）が得られた。これは、1H NMRによると、最後の加水分解ステップで用いるのに十分な純度であった。
【０２７３】
1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS)；1.41 (s, 9H)、2.63 (t, 2H)、2.93 (d, 1H)、3.31 (d, 1H)、3.98 (t, 2H)、4.75 (s, 2H)、6.96 (m, 2H)、7.29〜7.37 (m, 6H)。
【０２７４】
中間体16：(1'-ベンジル-5-クロロ2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステル（スキーム1、3、4、化合物IIを参照）
【０２７５】
【化４８】
0005567268.tif 000049
【０２７６】
経路A：
【０２７７】
(5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステル（中間体13、100mg、0.27ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（2.5ml）に溶かして撹拌している溶液を炭酸カリウム（114mg、0.82ミリモル）で処理した後、臭化ベンジル（56mg、0.04ml、0.33ミリモル）で処理し、18時間にわたって50℃に加熱した。水（25ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（3×25ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液をブライン（25ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗(1'-ベンジル-5-クロロ2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステルが得られた。それを、溶離液として増加する量（0〜50％）の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製すると、白色の固形物（104mg、83％）が得られた。これは、1H NMRによると、最後の加水分解ステップで用いるのに十分な純度であった。
【０２７８】
経路B：
【０２７９】
水素化ナトリウム（油中の60％分散液、116mg、2.9ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（30ml）に懸濁させて撹拌している懸濁液を1'-ベンジル-5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体14、900mg、2.64ミリモル）で処理した。周囲温度で30分間にわたって撹拌した後、透明な溶液をブロモ酢酸t-ブチル（0.51ml、3.44ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を3時間にわたって撹拌した後、一晩放置した。水（100ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（3×100ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステルが得られた。それを、溶離液として増加する量（0〜50％）の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製すると、白色の固形物（1.088g、91％）が得られた。
【０２８０】
1H NMR (400MHz, CDCl3, TMS)；1.44 (s, 9H)、2.97 (d, 1H)、3.35 (d, 1H)、4.21 (d, 1H)、4.53 (d, 1H)、4.76 (s, 2H)、6.72 (d, 1H)、7.00 (s, 1H)、7.30〜7.37 (m, 6H)。MS (ESI+)：399（t-ブチルの喪失）。
【０２８１】
中間体17：(1'-ベンジル-5-クロロ2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸エチルエステル（スキーム1、3、4、化合物IIを参照）
【０２８２】
【化４９】
0005567268.tif 000050
【０２８３】
水素化ナトリウム（油中の60％分散液、39mg、0.969ミリモル）を無水テトラヒドロフラン（10ml）に懸濁させて撹拌している懸濁液を1'-ベンジル-5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体14、300mg、0.88ミリモル）で処理した。周囲温度で30分間にわたって撹拌した後、透明な溶液をブロモ酢酸t-ブチル（0.13ml、1.16ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を3時間にわたって撹拌した後、一晩放置した。水（50ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（3×50ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸エチルエステルが得られた。それを、溶離液として増加する量（0〜50％）の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、ジ-イソプロピルエーテルと研和すると、白色の固形物（264mg、70％）が得られた。融点：143〜144℃。
【０２８４】
1H NMR (400MHz, CDCl3, Me4Si)；1.27(t, 3H)、2.99 (d, 1H)、3.36 (d, 1H)、4.22 (q, 2H)、4.31 (d, 1H)、4.63 (d, 1H)、4.76 (s, 2H)、6.74 (d, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.32 (m, 6H)。
【０２８５】
中間体18：5'-クロロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',(1'H)'-トリオン（スキーム7a、化合物IXを参照）
【０２８６】
【化５０】
0005567268.tif 000051
【０２８７】
5-クロロイサチン（5.00g、27.54ミリモル）と、炭酸アンモニウム（21.14g、0.22モル）と、シアン化カリウム（2.37ｇ、36.35ミリモル）の混合物を含むEtOH（130ml）と水（70ml）を軽く還流させながら3時間にわたって加熱した。この混合物を水（400ml）の中に注ぎ、AcOHを用いてpHが5になるまで酸性化した。有機溶媒を真空中で除去すると固形物が沈澱したため、それを濾過し、乾燥させると、表題の化合物が58％の収率で得られた（HPLCによる純度94％）。MS (ESI-)：250.0。
【０２８８】
中間体19：5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)-トリオン（スキーム7a、化合物Xを参照）
【０２８９】
【化５１】
0005567268.tif 000052
【０２９０】
5'-クロロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',(1'H)'-トリオン（中間体18、500.00mg、1.99ミリモル）をDMF（10ml）に溶かして氷で冷やした溶液を炭酸カリウム（274.62mg、1.99ミリモル）で処理した。氷浴を除去し、反応混合物を5-クロロ-2-フルオロベンジルブロミド（444.05mg、1.99ミリモル）で処理した。1.5時間後、酢酸エチルを添加し、有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が赤色の固形物として得られた。それを、溶離液として増加する量（20〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製すると表題の化合物が26％の収率で得られた（HPLCによる純度94％）。MS (ESI+)：394.1；MS (ESI-)：392.0。
【０２９１】
中間体20：[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-1'(2'H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム7a、7b、化合物XIを参照）
【０２９２】
【化５２】
0005567268.tif 000053
【０２９３】
方法A：
【０２９４】
5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)-トリオン（中間体19、1.100g、2.79ミリモル）をDMF（10ml）に溶かして氷で冷やした溶液を水素化ナトリウム（123.89mg、3.10ミリモル）で処理した後、30分間にわたって撹拌した。ブロモ酢酸t-ブチル（2.11ml、2.79ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温にて撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が赤色の固形物として得られた。それを、溶離液として増加する量（20〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製すると、表題の化合物が12％の収率で得られた（HPLCによる純度98.8％）。MS (ESI+)：510.2。
【０２９５】
方法B：
【０２９６】
(5'-クロロ-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-1'(2'H)-イル)酢酸t-ブチル（中間体54、7.90g、21.59ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（80ml）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（3.58g、25.91ミリモル）を0〜5℃にて何回かに分けて添加した。0〜5℃にて45分間にわたって撹拌を続け、周囲温度にてさらに90分間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を5-クロロ-2-フルオロベンジルブロミドで処理し、周囲温度にて1時間にわたって撹拌した。固形物を濾過し、濾液を水（400ml）とt-ブチルメチルエーテル（200ml）に分け、生成物をt-ブチルメチルエーテル（3×150ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を水（400ml）で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）と、ピンク色の残留物が得られた。トルエンから再結晶させると表題の化合物（6.47g、59％）がわずかにピンク色の固形物として得られた（HPLCによる純度96％）。
【０２９７】
中間体21：5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)'-トリオン（スキーム7a、化合物Xを参照）
【０２９８】
【化５３】
0005567268.tif 000054
【０２９９】
中間体19に関して概略を示した一般的な方法に従い、5'-クロロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',(1'H)'-トリオン（中間体18）と4-(ブロモメチル)-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾールから出発し、溶離液として増加する量（20〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、表題の化合物を分離すると白色の固形物が27％の収率で得られた。MS (ESI+)：423.2；MS (ESI-)：423.1。
【０３００】
中間体22：[5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-1'(2'H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム7a、7b、化合物XIを参照）
【０３０１】
【化５４】
0005567268.tif 000055
【０３０２】
中間体20（方法A）に関して概略を示した一般的な方法に従い、5'-クロロ-1-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)'-トリオン（中間体21）とブロモ酢酸t-ブチルから出発し、溶離液として増加する量（10〜30％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、表題の化合物を分離すると白色の固形物が37％の収率で得られた（HPLCによる純度91％）。
【０３０３】
MS (ESI+)：537.3；MS (ESI-)：535.6。
【０３０４】
中間体23：(1-ベンジル-5'-クロロ)-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)-トリオン（スキーム7a、化合物Xを参照）
【０３０５】
【化５５】
0005567268.tif 000056
【０３０６】
中間体19に関して概略を示した一般的な方法に従い、5'-クロロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',(1'H)'-トリオン（中間体18）と臭化ベンジルから出発し、ジエチルエーテルと研和した後に表題の化合物を分離すると、ベージュ色の固形物が45％の収率で得られた。MS (ESI-)：340。
【０３０７】
中間体24：[(1-ベンジル-5'-クロロ)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-1'(2'H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム7a、7b、化合物XIを参照）
【０３０８】
【化５６】
0005567268.tif 000057
【０３０９】
中間体20（方法A）に関して概略を示した一般的な方法に従い、(1-ベンジル-5'-クロロ)-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)-トリオン（中間体23）とブロモ酢酸t-ブチルから出発し、溶離液として石油エーテルと酢酸エチルの1：1混合物を用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、表題の化合物を分離すると、無色の油が38％の収率で得られた。MS (ESI-)：454。
【０３１０】
中間体25：5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)-トリオン（スキーム7a、化合物Xを参照）
【０３１１】
【化５７】
0005567268.tif 000058
【０３１２】
中間体19に関して概略を示した一般的な方法に従い、5'-クロロ-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',(1'H)'-トリオン（中間体18）と臭化2-フルオロベンジルから出発し、溶離液として増加する量（50〜65％）の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、表題の化合物を分離すると、白色の固形物が41％の収率で得られた。MS (ESI-)：358。
【０３１３】
中間体26：[5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-1'(2'H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム7a、7b、化合物XIを参照）
【０３１４】
【化５８】
0005567268.tif 000059
【０３１５】
中間体20（方法A）に関して概略を示した一般的な方法に従い、5'-クロロ-1-(2-フルオロベンジル)-2H,5H-スピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-2,2',5(1'H)-トリオン（中間体25）とブロモ酢酸t-ブチルから出発し、溶離液として増加する量（20〜50％）の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いたクロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、表題の化合物を分離すると、白色の固形物が52％の収率で得られた。MS (ESI-)：454。
【０３１６】
中間体27：[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸メチル（スキーム8、化合物XIIを参照）
【０３１７】
【化５９】
0005567268.tif 000060
【０３１８】
(2Z)-(5-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン)(シアノ)酢酸メチル（中間体1、10.000g、38.1ミリモル）を乾燥ニトロメタン（61ml、1.14モル）に懸濁させた懸濁液をピペリジン（189μl、1.90ミリモル）で処理した。3時間にわたって撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカで濾過した。溶媒を蒸発させると、[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸メチル（9.1g、73.8％）が得られた。これはジアステレオマーの混合物であり、その後の反応で用いるのに十分な純度であった（HPLCによる純度97％）。MS (ESI+)：324.2；MS (ESI-)：322.2。
【０３１９】
中間体28：[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸（スキーム8、化合物XIIIを参照）
【０３２０】
【化６０】
0005567268.tif 000061
【０３２１】
[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸メチル（中間体27、5.00g、15.45ミリモル）をMeOH（150ml）に溶かした溶液に水酸化カリウム水溶液（9.27ml、5.00M、46.34ミリモル）を添加した。2.5時間にわたって撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルの中に入れ、有機相を1NのHClで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸が得られた（4.89g、高収率）。これはジアステレオマーの混合物であり、その後の反応で用いるのに十分な純度であった（HPLCによる純度93％）。
【０３２２】
中間体29：[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]アセトニトリル（スキーム8、化合物XIVを参照）
【０３２３】
【化６１】
0005567268.tif 000062
【０３２４】
[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸（中間体28、2.00g、6.46ミリモル）を無水DMF（15ml）に溶かした溶液を1時間にわたって160℃に加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルの中に入れ、ブラインで抽出し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]アセトニトリルが得られた（1.74g、高収率、HPLCによる純度93％）。MS (ESI-)：264.1。
【０３２５】
中間体30：2-[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]アセトアミド（スキーム8、化合物XVを参照）
【０３２６】
【化６２】
0005567268.tif 000063
【０３２７】
[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]アセトニトリル（中間体29、775mg、2.92ミリモル）をTHF（6ml）と水（2ml）に溶かした溶液をアセトアミド（775mg、13.13ミリモル）と塩化パラジウム(II)（51.7mg、0.29ミリモル）で処理し、一晩にわたって撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、真空中で濃縮すると、表題の化合物（740mg）が得られ、それを次のステップでそのまま使用した（HPLCによる純度93％）。MS (ESI+)：284.1；MS (ESI-)：282.1。
【０３２８】
中間体31：5-クロロ-5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,5'(1H)-ジオン（スキーム8、化合物XVIを参照）
【０３２９】
【化６３】
0005567268.tif 000064
【０３３０】
2-[5-クロロ-3-(ニトロメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]アセトアミド（中間体30、1.10g、3.88ミリモル）をAcOH（25ml）に懸濁させて氷で冷やした懸濁液に亜鉛（2.5g、39ミリモル）を何回かに分けて5分間かけて添加した（注意：発熱反応）。5分間にわたって撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を2時間にわたって還流温度まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、増加する量（3〜20％）のMeOHを含むDCMを用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）で精製すると、表題の化合物（420mg、45.8％）が得られ、それを次のステップでそのまま使用した（HPLCによる純度77％）。MS (ESI+)：237.1；MS (ESI-)：235.1。
【０３３１】
中間体32：(5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（スキーム8、化合物XVIIを参照）
【０３３２】
【化６４】
0005567268.tif 000065
【０３３３】
5-クロロ-5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,5'(1H)-ジオン（中間体31、230mg、0.97ミリモル）を乾燥DMF（10ml）に溶かした溶液にカリウムt-ブトキシド（109mg、0.97ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて30分間にわたって撹拌した後、0℃に冷却し、3mlの乾燥DMFに溶かしたブロモ酢酸t-ブチル（190mg、0.97ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（20ml）に再び溶かし、水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、増加する量（50〜100％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いたフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）で精製すると、表題の化合物（341mg、52.4％、HPLCによる純度100％）が得られた。MS (ESI+)：351.1；MS (ESI-)：349.2。
【０３３４】
中間体33：[1'-ベンジル-5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム8、化合物XVIIIを参照）
【０３３５】
【化６５】
0005567268.tif 000066
【０３３６】
(5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（中間体32、175.00mg、0.50ミリモル）を乾燥THF（5ml）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（24mg、0.60ミリモル）を添加した。この反応混合物を15分間にわたって撹拌した後、臭化ベンジル（71.10μl、0.60ミリモル）を添加した。10分間にわたって撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに再び溶かし、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると残留物が得られた。その残留物を、増加する量（20〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いたクロマトグラフィ（シリカ）で精製すると、表題の化合物（220mg、52.1％、HPLCによる純度96.7％）が得られた。MS (ESI+)：441.4；MS (ESI-)：439.2。
【０３３７】
中間体34：[5-クロロ-1'-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム8、化合物XVIIIを参照）
【０３３８】
【化６６】
0005567268.tif 000067
【０３３９】
中間体33に関して概略を示した一般的な方法に従い、(5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（中間体32）と5-クロロ-2-フルオロベンジルブロミドから出発し、増加する量（5〜40％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いて溶離したクロマトグラフィ（シリカ）で精製した後、表題の化合物が白色の固形物として72.7％の収率で分離された（HPLCによる純度94％）。MS (ESI+)：493.4；MS (ESI-)：491.0。
【０３４０】
中間体35：[5-クロロ-1'-[(3-メチル-5-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム8、化合物XVIIIを参照）
【０３４１】
【化６７】
0005567268.tif 000068
【０３４２】
中間体33に関して概略を示した一般的な方法に従い、(5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（中間体32）と4-(ブロモメチル)-3-メチル-5-フェニルイソオキサゾールから出発し、増加する量（10〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いて溶離したクロマトグラフィ（シリカ）で精製した後、表題の化合物を白色の固形物として53％の収率で分離した（HPLCによる純度89％）。MS (ESI+)：522.4；MS (ESI-)：520.1。
【０３４３】
中間体36：[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム8、化合物XVIIIを参照）
【０３４４】
【化６８】
0005567268.tif 000069
【０３４５】
中間体33に関して概略を示した一般的な方法に従い、(5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（中間体32）と2-フルオロベンジルブロミドから出発し、増加する量（20〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いて溶離したクロマトグラフィ（シリカ）で精製した後、表題の化合物を白色の固形物として54％の収率で分離した（HPLCによる純度90％）。MS (ESI+)：459.3；MS (ESI-)：457.2。
【０３４６】
中間体37：2-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ｝-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボン酸ベンジル（スキーム9、化合物XXを参照）
【０３４７】
【化６９】
0005567268.tif 000070
【０３４８】
5-クロロオキシインドール（16.75g、100ミリモル）とトリエチルアミン（30.50ml、220ミリモル）をTHF（360ml）に溶かして氷で冷やした溶液にクロロギ酸ベンジル（37.9ml、240ミリモル）を一滴ずつ添加した。室温にて6時間にわたって撹拌した後、水を添加し、有機相を分離し、ブラインで再び洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、固体残留物が得られた。それを再結晶（酢酸エチル）によって精製すると、表題の化合物が61％の収率で得られた（HPLCによる純度89％）。
【０３４９】
中間体38：5-クロロ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸ベンジル（スキーム9、化合物XXIを参照）
【０３５０】
【化７０】
0005567268.tif 000071
【０３５１】
2-｛[(ベンジルオキシ)カルボニル]オキシ｝-5-クロロ-1H-インドール-1-カルボン酸ベンジル（中間体37、5.00g、11.47ミリモル）を、アンモニアをジオキサンに溶かした溶液（25.2ml、0.50M、12.6ミリモル）で処理し、一晩にわたって撹拌した。ブラインを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、真空中で溶媒を除去すると、固体残留物が得られた。それを再結晶（酢酸エチル）によって精製すると、表題の化合物が59％の収率で得られた（HPLCによる純度88％）。MS (ESI+)：302.1；MS (ESI-)：300.1。
【０３５２】
中間体39：5-クロロ-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-カルボン酸ベンジル（スキーム9、化合物XXIIを参照）
【０３５３】
【化７１】
0005567268.tif 000072
【０３５４】
5-クロロ-2-オキソインドリン-1-カルボン酸ベンジル（中間体38、2.00g、6.63ミリモル）を乾燥DMF（30.00ml）に溶かした溶液を市販の水素化ナトリウム（265.12mg、6.63ミリモル）で処理した。10分後、イソシアン酸2-ブロモエチル（599μl、6.63ミリモル）を添加した。さらに10分後、酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、固体残留物が得られた。それを再結晶（酢酸エチル）によって精製すると、表題の化合物が57％の収率で得られた（HPLCによる純度92％）。MS (ESI+)：371.1；MS (ESI-)：369.1。
【０３５５】
中間体40：5-クロロ-2'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2'(1H)-ジオン（スキーム9、化合物XXIIIを参照）
【０３５６】
【化７２】
0005567268.tif 000073
【０３５７】
5-クロロ-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-カルボン酸ベンジル（中間体39、1.000g、2.70ミリモル）をDMF（50ml）に溶かした溶液を酸化白金（200mg、0.88ミリモル）で処理した。この混合物を、水素の圧力を20気圧にした水素処理容器の中に入れた。一晩にわたって撹拌した後、追加の二酸化白金（2.50g）を添加し、20気圧のH2下で水素処理を一晩にわたって継続した。この反応混合物を紙フィルタで濾過した後、溶媒を真空中で除去すると、表題の化合物が96％の収率で得られた（HPLCによる純度85％）。MS (ESI+)：237.0；MS (ESI-)：235.0。
【０３５８】
中間体41：(5-クロロ-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（スキーム9、化合物XXIVを参照）
【０３５９】
【化７３】
0005567268.tif 000074
【０３６０】
5-クロロ-2'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2'(1H)-ジオン（中間体40、600.00mg、2.16ミリモル）を30mlの乾燥DMFに溶かした溶液をカリウムt-ブトキシド（241.82mg、2.16ミリモル、1.00当量）で処理した。10分後、この反応混合物を、ブロモ酢酸t-ブチル（420.35mg、2.16ミリモル）を6mlの乾燥DMFに溶かした溶液で処理した。4時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かした。水を添加すると固体が沈澱したため、その固体を濾過すると、表題の化合物が灰色の固形物として30％の収率で得られた（HPLCによる純度89％）。MS (ESI+)：351.2；MS (ESI-)：348.9。
【０３６１】
中間体42：[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（スキーム9、化合物XXVを参照）
【０３６２】
【化７４】
0005567268.tif 000075
【０３６３】
(5-クロロ-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸t-ブチル（中間体41、100mg、0.29ミリモル）を乾燥DMF（5ml）に懸濁させた懸濁液を市販の水素化ナトリウム（14.8mg、0.37ミリモル）で処理した。20分間にわたって撹拌した後、4-(ブロモメチル)-5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール（86.24mg、0.34ミリモル）を添加した。1時間にわたって撹拌した後、溶媒を蒸発させると残留物が得られた。その残留物を酢酸エチルに溶かした。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、固体残留物が得られた。それを、増加する量（30〜50％）の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを用いて溶離するクロマトグラフィ（シリカ）で精製すると、表題の化合物が58％の収率で得られた（HPLCによる純度99％）。MS (ESI+)：522.4；MS (ESI-)：520.2。
【０３６４】
中間体43：(5-クロロ-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル)酢酸メチル（スキーム1b、化合物VIIIbを参照）
【０３６５】
【化７５】
0005567268.tif 000076
【０３６６】
5-クロロイサチン（化合物VIII、10.0g、55.07ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（100ml）に溶かした溶液に炭酸カリウム（9.87g、71.59ミリモル）を何回かに分けて0〜5℃にて添加した。0〜5℃でさらに10分間にわたって撹拌し、周囲温度にてさらに1時間にわたって撹拌した後、内部温度が35℃を超えないような速度でブロモ酢酸メチル（8.25ml、60.58ミリモル）を一滴ずつ添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を周囲温度にて一晩にわたって撹拌した。水（350ml）を添加し、生成物を酢酸エチル（5×100ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液をブライン（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、減圧下で蒸発させると、表題の化合物（10.83g、76％）がオレンジ色の固形物として得られた（HPLCによる純度98％）。MS (ESI+)：254.1；MS (ESI-)：252.1。
【０３６７】
中間体44：(5-クロロ-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル)酢酸t-ブチル（スキーム7b、化合物VIIIbを参照）
【０３６８】
【化７６】
0005567268.tif 000077
【０３６９】
中間体43の合成に関して上に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロイサチン（化合物VIII、10.0g、55.07ミリモル）を、炭酸カリウム（9.89g、5.03ミリモル）とブロモ酢酸t-ブチル（8.95ml、60.58ミリモル）を含むN,N-ジメチルホルムアミド（100ml）と反応させると、表題の化合物（12.14g、75％）がオレンジ色の固形物として得られた（HPLCによる純度99％）。MS (ESI-)：294.2。
【０３７０】
中間体45：(2Z)-[5-クロロ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン](シアノ)酢酸メチル（スキーム1b、化合物VIIbを参照）
【０３７１】
【化７７】
0005567268.tif 000078
【０３７２】
(5-クロロ-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル)酢酸メチル（中間体43、10.17g、40.10ミリモル）をメタノール（200ml）に懸濁させた懸濁液にシアノ酢酸メチル（3.55ml、40.10ミリモル）とピペリジン（0.40ml、4.01ミリモル）を周囲温度にて添加した。得られた細かい懸濁液を周囲温度にて一晩にわたって撹拌し続けた。沈殿物を濾過して取り出し、メタノール（3×20ml）で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題の化合物（11.62g、80％）が紫色の固形物として得られた（HPLCによる純度92％）。MS (ESI+)：335.2；MS (ESI-)：333.2。
【０３７３】
中間体46：[5-クロロ-3-シアノ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸メチル（スキーム1b、化合物VIbを参照）
【０３７４】
【化７８】
0005567268.tif 000079
【０３７５】
炭酸カリウム（1.39g、10.03ミリモル）を水（8.2ml）に溶かした溶液を周囲温度にてアセトンシアノヒドリン（4.0ml、43.5ミリモル）で処理し、15分間にわたって撹拌し続けた。(2Z)-[5-クロロ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドル-3-イリデン](シアノ)酢酸メチル（中間体45、11.19g、33.43ミリモル）をテトラヒドロフラン（500ml）に懸濁させた細かい懸濁液を一滴ずつ添加し、得られた懸濁液を3時間にわたって還流温度に加熱した。固形物を濾過して除去し、残留物をテトラヒドロフラン（3×40ml）で洗浄し、集めた濾液を蒸発させて乾燥させた。固形物をジクロロメタン（250ml）に溶かし、飽和NaHCO3（2×100ml）と水（100ml）で洗浄し、乾燥させると（MgSO4）、表題の化合物（10.82g、89％）が赤茶色の固形物として得られた（HPLCによる純度91％）。MS (ESI+)：362.2；MS (ESI-)：360.2。
【０３７６】
中間体47：(5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸メチル（スキーム1a、1b、3、一般構造IVの化合物）
【０３７７】
【化７９】
0005567268.tif 000080
【０３７８】
[5-クロロ-3-シアノ-1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル](シアノ)酢酸メチル（中間体46、10.56g、29.19ミリモル）を乾燥メタノール（190ml）に懸濁させた懸濁液を-78℃にて塩化水素で45分間にわたってパージした。この懸濁液を放置して周囲温度まで温めた後、4時間にわたってさらに還流温度まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、残った固形物を氷酢酸（300ml）の中に懸濁させ、5時間にわたって還流温度まで加熱した。減圧下で蒸発させると、赤茶色の油が得られた。それを酢酸エチル（300ml）に再び溶かした。この溶液を水（2×200ml）で洗浄し、この洗浄水を酢酸エチル（200ml）で1回逆抽出し、有機抽出液を乾燥させると（MgSO4）、表題の化合物（10.87g、高収率）が固化した泡の形態で得られた（HPLCによる純度91％）。MS (ESI+)：323.2；MS (ESI-)：321.1。
【０３７９】
中間体48：[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸メチル（スキーム1a、1b、1c、3、4、一般構造IIの化合物）
【０３８０】
【化８０】
0005567268.tif 000081
【０３８１】
中間体16の合成に関して上に概略を示した一般的な方法（経路A）に従い、(5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸メチル（中間体47、2.94g、9.11ミリモル）を、カリウムt-ブトキシド（1.07g、9.57ミリモル）と3-クロロベンジルブロミド（1.25ml、9.57ミリモル）を含む無水N,N-ジメチルホルムアミド（90ml）で周囲温度にて2時間にわたって反応させると、研和後にテトラヒドロフラン／ジエチルエーテルから表題の化合物（2.10g、52％）がわずかにピンク色の粉末として得られた。この化合物をいくつかの分画として分離した（HPLCによる純度96〜99％）。MS (ESI+)：447.3；MS (ESI-)：445.3。
【０３８２】
中間体49：5-クロロ-2-[(エトキシカルボニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボン酸エチル（スキーム1c、9、化合物XXを参照）
【０３８３】
【化８１】
0005567268.tif 000082
【０３８４】
中間体37の合成に関して上に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロオキシインドール（化合物VIII、20.0g、119.34ミリモル）をトリエチルアミン（36.4ml、262.54ミリモル）とクロロギ酸エチル（25.2ml、262.54ミリモル）で90分間にわたって処理すると、水性ワークアップの後に表題の化合物（36.87g、99％）がわずかにピンク色の結晶性固形物として得られた（HPLCによる純度97％）。MS (ESI-)：310.1。
【０３８５】
中間体50：5-クロロ-2-オキソインドリン-1,3-ジカルボン酸ジエチル（スキーム1c、化合物XXVIを参照）
【０３８６】
【化８２】
0005567268.tif 000083
【０３８７】
5-クロロ-2-[(エトキシカルボニル)オキシ]-1H-インドール-1-カルボン酸エチル（中間体49、36.87g、118.28ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（100ml）に溶かした溶液に4-ジメチルアミノピリジン（14.45g、118.28ミリモル）を0〜5℃にて、内部温度が5℃を超えないようにしながら何回かに分けて添加した。ネバネバした懸濁液が得られたため、撹拌しやすくなるようにその懸濁液をN,N-ジメチルホルムアミド（合計体積：350ml）で繰り返し希釈した。2時間にわたって0〜5℃にした後、内部温度が15℃未満に維持されるような速度で、塩化水素（発煙、37％、9.8ml）を水（480ml）に溶かした溶液を添加した。沈殿物を濾過し、0〜5℃の水（2×100ml）で洗浄し、乾燥させると、表題の化合物（27.45g、70％）が灰白色の粉末として得られた（HPLCによる純度94％）。MS (ESI+)：312.2；MS (ESI-)：310.2。
【０３８８】
中間体51：3-(2-t-ブトキシ-2-オキソエチル)-5-クロロ-2-オキソインドリン-1,3-ジカルボン酸ジエチル（スキーム1c、化合物XXVIIを参照）
【０３８９】
【化８３】
0005567268.tif 000084
【０３９０】
5-クロロ-2-オキソインドリン-1,3-ジカルボン酸ジエチル（中間体50、5.0g、16.04ミリモル）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（80ml）に溶かした溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン（2.63ml、17.64ミリモル）を周囲温度にて、内部温度が30℃未満に維持されるような速度で一滴ずつ添加した。周囲温度にて1時間にわたって撹拌を続けた後、溶液をブロモ酢酸t-ブチル（2.73ml、18.45ミリモル）で処理し、72時間にわたって撹拌を続けた。水（100ml）を添加し、生成物をt-ブチルメチルエーテル（2×50ml）で抽出し、1つにまとめた抽出液をブライン（50ml）で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）と、赤い固形物（7.11g）が得られた。フラッシュ・クロマトグラフィ（n-ヘプタン／酢酸エチル=15％；20％まで増加させる）によって精製すると、表題の化合物（4.00g、59％）が無色の固形物として得られた（HPLCによる純度99％）。MS (ESI+)：426.3。
【０３９１】
中間体52：[5-クロロ-1,3-ビス(エトキシカルボニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]酢酸（スキーム1c、化合物XXVIIIを参照）
【０３９２】
【化８４】
0005567268.tif 000085
【０３９３】
3-(2-t-ブトキシ-2-オキソエチル)-5-クロロ-2-オキソインドリン-1,3-ジカルボン酸ジエチル（中間体51、1.83g、4.30ミリモル）をジクロロメタン（30ml）に溶かした溶液にトリフルオロ酢酸（3.18ml、42.97ミリモル）を0〜5℃にて添加した。0〜5℃にて30分間にわたって撹拌を続け、周囲温度にて一晩にわたって撹拌した。高真空下で蒸発させて乾燥させると、表題の化合物（1.57g、99％）が無色の油として得られた（HPLCによる純度85％）。MS (ESI+)：370.2。
【０３９４】
中間体53：5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（スキーム1a、1c、4、5、化合物IIIを参照）
【０３９５】
【化８５】
0005567268.tif 000086
【０３９６】
[5-クロロ-1,3-ビス(エトキシカルボニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-3-イル]酢酸（中間体52、1.55g、4.19ミリモル）をテトラヒドロフラン（20ml）に溶かした溶液に1,1'-カルボニル-ジイミダゾール（820mg、5.03ミリモル）を0〜5℃にて添加した。0〜5℃にて10分間にわたって撹拌を続け、周囲温度にて3時間にわたって撹拌した。この溶液を2-フルオロ-ベンジルアミン（0.57ml、5.03ミリモル）で処理し、周囲温度にて24時間にわたって連続的に撹拌した。この溶液をさらに24時間にわたって還流温度まで加熱した後、水（25ml）を添加した。生成物をt-ブチルメチルエーテル（3×15ml）で抽出し、回収した抽出液を乾燥させる（MgSO4）と、赤茶色の固形物（1.92g）が得られた。トルエン（25ml）から再結晶させると表題の化合物（810mg、54％）が灰白色の固形物として得られた（HPLCによる純度96％）。MS (ESI+)：359.0；MS (ESI-)：357.0。
【０３９７】
中間体54：(5'-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドール]-1'(2'H)-イル)酢酸t-ブチル（スキーム7b、化合物IXbを参照）
【０３９８】
【化８６】
0005567268.tif 000087
【０３９９】
中間体18の合成に関して上に概略を示した一般的な方法に従い、(5-クロロ-2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドル-1-イル)酢酸t-ブチル（中間体44、8.17g、27.64ミリモル）を、シアン化カリウム（2.39g、36.76ミリモル）と炭酸アンモニウム（21.24g、221.0ミリモル）を含むエタノール／水=2：1（300ml）と90分間にわたって反応させると、表題の化合物（7.38g、73％）が濃い紫色の固形物として得られた（HPLCによる純度63％）。MS (ESI+)：364.3。
【０４００】
実施例１
[5-クロロ-1'-[(2-メチル-1,3-チアゾル-4-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４０１】
【化８７】
0005567268.tif 000088
【０４０２】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として60％の収率で分離した（HPLCによる純度96％）。MS (ESI+)：420.8；MS (ESI-)：418.7。
【０４０３】
実施例２
[5-クロロ-1'-(2,4-ジクロロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４０４】
【化８８】
0005567268.tif 000089
【０４０５】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として65％の収率で分離した（HPLCによる純度90％）。MS (ESI+)：468.8；MS (ESI-)：466.7。
【０４０６】
実施例３
[5-クロロ-2,2',5-トリオキソ-1'-(キノリン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４０７】
【化８９】
0005567268.tif 000090
【０４０８】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白-茶色の固形物として55％の収率で分離した（HPLCによる純度79.5％）。MS (ESI+)：450.9；MS (ESI-)：448.8。
【０４０９】
実施例４
[5-クロロ-1'-(4-シアノベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４１０】
【化９０】
0005567268.tif 000091
【０４１１】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として66％の収率で分離した（HPLCによる純度82％）。MS (ESI+)：424.9；MS (ESI-)：422.8。
【０４１２】
実施例５
[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４１３】
【化９１】
0005567268.tif 000092
【０４１４】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として61％の収率で分離した（HPLCによる純度91％）。
【０４１５】
あるいは[5-クロロ-1'-(3-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸メチル（中間体48、250mg、0.56ミリモル）をクロロホルムまたはアセトニトリル（10ml）に溶かした溶液をヨードトリメチルシラン（0.31ml、2.24ミリモル）で処理し、反応が完了するまで還流温度まで加熱した。1.0NのHCl（10ml）を添加し、生成物を酢酸エチルまたはクロロホルム（3×5ml）で抽出し、1つにまとめた抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム（10ml）で洗浄し、乾燥させる（MgSO4）と、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として高収率で得られた（クロロホルムを用いた場合のHPLCによる純度75％；アセトニトリルを用いた場合のHPLCによる純度68％）。MS (ESI+)：434.3；MS (ESI-)：431.4。
【０４１６】
実施例６
[5-クロロ-1'-(3,4-ジクロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４１７】
【化９２】
0005567268.tif 000093
【０４１８】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として70％の収率で分離した（HPLCによる純度94％）。MS (ESI+)：468.7；MS (ESI-)：465.6。
【０４１９】
実施例７
[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４２０】
【化９３】
0005567268.tif 000094
【０４２１】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として72％の収率で分離した（HPLCによる純度85％）。MS (ESI+)：417.7；MS (ESI-)：415.6。
【０４２２】
実施例８
[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４２３】
【化９４】
0005567268.tif 000095
【０４２４】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として73％の収率で分離した（HPLCによる純度92％）。MS (ESI+)：417.8；MS (ESI-)：415.6。
【０４２５】
実施例９
[5-クロロ-1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４２６】
【化９５】
0005567268.tif 000096
【０４２７】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を茶色の泡として76％の収率で分離した（HPLCによる純度93.4％）。MS (ESI+)：449.8；MS (ESI-)：447.6。
【０４２８】
実施例１０
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェノキシベンジル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４２９】
【化９６】
0005567268.tif 000097
【０４３０】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を黒色の固形物として72％の収率で分離した（HPLCによる純度92％）。MS (ESI+)：491.9；MS (ESI-)：489.8。
【０４３１】
実施例１１
[5-クロロ-1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４３２】
【化９７】
0005567268.tif 000098
【０４３３】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として69％の収率で分離した（HPLCによる純度91％）。MS (ESI+)：417.8；MS (ESI-)：415.6。
【０４３４】
実施例１２
一般式（Ia）（ただしR1、R2、R3は上に定義した通りである（スキーム1、6））のスピロインドリノン：(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸を合成するための一般的な方法
【０４３５】
【化９８】
0005567268.tif 000099
【０４３６】
方法A：
【０４３７】
(1'-ベンジル-5-クロロ2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステル（中間体16、800mg、1.76ミリモル）を無水ジクロロメタン（20ml）に溶かして撹拌している溶液を氷-水浴の中で冷やし、トリフルオロ酢酸（1.0ml）で処理した。この混合物を冷たい状態で30分間にわたって撹拌した後、放置して周囲温度にした。2時間後、薄層クロマトグラフィ（シリカ；酢酸エチル／石油エーテル（40-60）[1：1]）によってほとんど反応していないことがわかったため、トリフルオロ酢酸（1.0ml）を追加して添加し、反応混合物を周囲温度にて48時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で除去し、トルエン（50ml）を添加した。粗(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸を濾過によって取り出し、追加のトルエン（25ml）で洗浄した後、石油エーテル（40-60）（25ml）で洗浄した。酢酸エチルを用いて溶離させるフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製すると、白色の固形物（401mg、57％）が得られた。融点：205〜207℃。
【０４３８】
1H NMR (400MHz, CDCl3+DMSO(d6)；Me4Si)：3.06 (d, 1H)、3.32 (d, 1H)、4.30 (d, 1H)、4.60 (d, 1H)、4.75 (s, 2H)、6.83 (d, 1H)、7.11 (d, 1H)、7.33 (m, 5H)、7.43 (s, 1H)。MS (ESI+) 399.9、(ESI-) 397.8。
【０４３９】
方法B：（経路A、別の方法1）
【０４４０】
ステージ1：各試験管に、(5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1-イル)酢酸t-ブチルエステル（中間体13、73mg、0.2ミリモル）と、炭酸カリウム（83mg、0.6ミリモル）と、無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）を装填した。適切なアルキル化剤（0.24ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を50℃にて一晩にわたって撹拌した（そのアルキル化剤があまり安定でなくて反応が周囲温度で進行したと考えられる場合は除く）。アルキル化剤がα-メチルベンジルブロミドまたはその類似体である場合には、CEMディスカバー・マイクロ波反応装置の中で150℃にて30分間にわたって反応させた。アルキル化剤が塩酸塩の形態である場合には、通常の2倍の量の炭酸カリウムを使用した。それぞれの反応混合物に水（約5ml）を添加してワークアップを行ない、酢酸エチル（3×約5ml）で抽出した。Genevac HT4を用いて抽出液を試験管内で60℃にて2時間にわたって蒸発させた。ここで抽出液を次のステージに移行させた。
【０４４１】
ステージ2：ステージ1からのそれぞれの粗生成物を、10％(v/v)のトリフルオロ酢酸を含む無水ジクロロメタン（3ml）溶液で処理し、周囲温度にて72時間にわたって撹拌した。トルエン（1ml）を各反応混合物に添加し、磁気撹拌ビーズを除去し、Genevac HT4を用いて最初は45℃にて1時間50分間にわたって“真空勾配”条件下で、次に50℃にて45分間にわたって完全な真空下で溶媒を除去した。N,N-ジメチルホルムアミド（1ml）を各試験管に添加して残留物を溶かし、それを微量滴定プレートに移して自動化された分離用逆相クロマトグラフィを実施した。
【０４４２】
方法C：（経路B、別の方法2）
【０４４３】
ステージ1：反応容器に、2-クロロ-N-(3-クロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体12、300mg、1.198ミリモル）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（2.5ml）とカリウムt-ブトキシド（141mg、1.198ミリモル）、または5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11、400mg、1.6ミリモル）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（2.5ml）とカリウムt-ブトキシド（188mg、1.6ミリモル）を装填した。周囲温度にて40分間にわたって撹拌した後、適切なアルキル化剤（1当量）を添加し、得られた混合物を周囲温度にて18時間にわたって撹拌した。アルキル化剤が塩酸塩の形態である場合には、余分な当量のカリウムt-ブトキシドを含むN,N-ジメチルホルムアミド（1ml）と混合した後、反応混合物に添加した。水（25ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（3×25ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。それを、増加する量の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いて溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。生成物を1H NMRによって調べたところ十分な純度であったため、次のステージに移った。
【０４４４】
ステージ2：各試験管に、ステージ2からの適切な生成物（0.2ミリモル）を装填し、無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）に溶かした。カリウムt-ブトキシド（25mg、0.22ミリモル）を添加した後、ブロモ酢酸t-ブチル（0.04ml、0.22ミリモル）を添加した。この混合物を周囲温度にて3時間にわたって撹拌した後、18時間にわたって放置した。各反応混合物に水（約5ml）を添加してワークアップを行ない、酢酸エチル（3×約5ml）で抽出した。Genevac HT4を用いて抽出液を試験管内で60℃にて2時間にわたって蒸発させた。ここで抽出液を次のステージに移行させた。
【０４４５】
ステージ3：方法Bの最終ステージ（ステージ2）と同様にして最終ステージを実施した。
【０４４６】
方法D：（経路B、別の方法3）
【０４４７】
ステージ1：反応容器に、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9、500mg、1.9ミリモル）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（3ml）とカリウムt-ブトキシド（235mg、1.9ミリモル）、または2-クロロ-N-(3-クロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体12、300mg、1.2ミリモル）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（2.5ml）とカリウムt-ブトキシド（141mg、1.198ミリモル）、または5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11、400mg、1.6ミリモル）と無水N,N-ジメチルホルムアミド（2.5ml）とカリウムt-ブトキシド（188mg、1.6ミリモル）を装填した。周囲温度にて40分間にわたって撹拌した後、適切なアルキル化剤（1当量）を添加し、得られた混合物を周囲温度にて18時間にわたって撹拌した。アルキル化剤が塩酸塩の形態である場合には、余分な当量のカリウムt-ブトキシドを含むN,N-ジメチルホルムアミド（1ml）と混合した後、反応混合物に添加した。水（25ml）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（3×25ml）で抽出した。1つにまとめた抽出液を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。それを、増加する量の酢酸エチルを含む石油エーテル（40-60）を用いて溶離するフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。生成物を1H NMRによって調べたところ十分な純度であったため、次のステージに移った。
【０４４８】
ステージ2：異なる2通りの方法を実施した。そのそれぞれについて以下に記載する。
【０４４９】
各試験管に、ステージ1からの適切な生成物（0.2ミリモル）を装填し、無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）に溶かした。カリウムt-ブトキシド（25mg、0.22ミリモル）を添加した後、4-ブロモブチル酸t-ブチル（0.04ml、0.22ミリモル）を添加した。この反応混合物を18時間にわたって50℃に加熱した。反応混合物に水（約5ml）を添加してワークアップを行ない、酢酸エチル（3×約5ml）で抽出した。Genevac HT4を用いて抽出液を試験管内で60℃にて2時間にわたって蒸発させた。ここで抽出液を次のステージに移行させた。
【０４５０】
各試験管に、ステージ1からの適切な生成物（0.2ミリモル）を装填し、無水N,N-ジメチルホルムアミド（2ml）に溶かした。水素化ナトリウム（油中の60％分散液、9mg、0.22ミリモル）を添加し、周囲温度にて40分間にわたって撹拌した後、アクリル酸t-ブチル（0.04ml、0.26ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を18時間にわたって30℃に加熱した。この反応混合物に水（約5ml）を添加してワークアップを行ない、酢酸エチル（3×約5ml）で抽出した。Genevac HT4を用いて抽出液を試験管内で60℃にて2時間にわたって蒸発させた。ここで抽出液を次のステージに移行させた。
【０４５１】
ステージ3：方法Bの最終ステージ（ステージ2）と同様にして最終ステージを実施した。
【０４５２】
実施例１３
[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４５３】
【化９９】
0005567268.tif 000100
【０４５４】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として58％の収率で分離した（HPLCによる純度97％）。MS (ESI+)：434.3；MS (ESI-)：432.4。
【０４５５】
実施例１４
[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４５６】
【化１００】
0005567268.tif 000101
【０４５７】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として80％の収率で分離した（HPLCによる純度97％）。MS (ESI+)：429.8；MS (ESI-)：427.8。
【０４５８】
実施例１５
[5-クロロ-1'-(3-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４５９】
【化１０１】
0005567268.tif 000102
【０４６０】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として75％の収率で分離した（HPLCによる純度91％）。MS (ESI+)：429.8；MS (ESI-)：427.8。
【０４６１】
実施例１６
[5-クロロ-1'-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４６２】
【化１０２】
0005567268.tif 000103
【０４６３】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として70％の収率で分離した（HPLCによる純度86％）。MS (ESI+)：434.3；MS (ESI-)：432.4。
【０４６４】
実施例１７
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(ピリジン-2-イルメチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４６５】
【化１０３】
0005567268.tif 000104
【０４６６】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として69％の収率で分離した（HPLCによる純度91.2％）。MS (ESI+)：400.8；MS (ESI-)：398.9。
【０４６７】
実施例１８
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-｛[5-(トリフルオロメチル)-2-フリル]メチル｝スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４６８】
【化１０４】
0005567268.tif 000105
【０４６９】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を茶色の固形物として72％の収率で分離した（HPLCによる純度96.7％）。MS (ESI+)：457.8；MS (ESI-)：455.8。
【０４７０】
実施例１９
[5-クロロ-1'-(4-メチルベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４７１】
【化１０５】
0005567268.tif 000106
【０４７２】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を茶色の固形物として65％の収率で分離した（HPLCによる純度88％）。MS (ESI+)：413.8；MS (ESI-)：411.8。
【０４７３】
実施例２０
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４７４】
【化１０６】
0005567268.tif 000107
【０４７５】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の油として58％の収率で分離した（HPLCによる純度92％）。MS (ESI+)：467.8；MS (ESI-)：465.6。
【０４７６】
実施例２１
[5-クロロ-1'-(2-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４７７】
【化１０７】
0005567268.tif 000108
【０４７８】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として74％の収率で分離した（HPLCによる純度93％）。MS (ESI+)：449.9；MS (ESI-)：447.9。
【０４７９】
実施例２２
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(1-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４８０】
【化１０８】
0005567268.tif 000109
【０４８１】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をオレンジ色の固形物として26％の収率で分離した（HPLCによる純度94.5％）。MS (ESI+)：413.8；MS (ESI-)：411.7。
【０４８２】
実施例２３
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェニルエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４８３】
【化１０９】
0005567268.tif 000110
【０４８４】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を茶色の固形物として67％の収率で分離した（HPLCによる純度96％）。MS (ESI+)：413.8；MS (ESI-)：411.6。
【０４８５】
実施例２４
[5-クロロ-1'-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イルメチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４８６】
【化１１０】
0005567268.tif 000111
【０４８７】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を茶色の固形物として65％の収率で分離した（HPLCによる純度95.9％）。MS (ESI+)：439.8；MS (ESI-)：437.8。
【０４８８】
実施例２５
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[(2E)-3-フェニルプロプ-2-エン-1-イル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４８９】
【化１１１】
0005567268.tif 000112
【０４９０】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として60％の収率で分離した（HPLCによる純度98％）。MS (ESI+)：425.8；MS (ESI-)：423.6。
【０４９１】
実施例２６
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４９２】
【化１１２】
0005567268.tif 000113
【０４９３】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として63％の収率で分離した（HPLCによる純度92％）。MS (ESI+)：467.7；MS (ESI-)：465.6。
【０４９４】
実施例２７
4-(1'-ベンジル-6-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
【０４９５】
【化１１３】
0005567268.tif 000114
【０４９６】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、2-クロロ-N-(3-クロロピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（中間体12）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として17％の収率で分離した（HPLCによる純度90.4％）。MS (ESI+)：427.9；MS (ESI-)：425.8。
【０４９７】
実施例２８
[5-クロロ-1'-(2-エトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０４９８】
【化１１４】
0005567268.tif 000115
【０４９９】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として69％の収率で分離した（HPLCによる純度89％）。MS (ESI+)：381.8；MS (ESI-)：379.8。
【０５００】
実施例２９
[1'-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５０１】
【化１１５】
0005567268.tif 000116
【０５０２】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として65％の収率で分離した（HPLCによる純度93％）。MS (ESI+)：443.9；MS (ESI-)：441.8。
【０５０３】
実施例３０
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(2-フェノキシエチル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５０４】
【化１１６】
0005567268.tif 000117
【０５０５】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物をベージュ色の固形物として71％の収率で分離した（HPLCによる純度91％）。MS (ESI+)：429.8；MS (ESI-)：427.8。
【０５０６】
実施例３１
[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-(3-フェニルプロプ-2-イン-1-イル)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５０７】
【化１１７】
0005567268.tif 000118
【０５０８】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を黒色の固形物として56％の収率で分離した（HPLCによる純度84.5％）。MS (ESI+)：423.8；MS (ESI-)：421.7。
【０５０９】
実施例３２
(1'-ブト-2-イン-1-イル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５１０】
【化１１８】
0005567268.tif 000119
【０５１１】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として69％の収率で分離した（HPLCによる純度94％）。MS (ESI+)：361.7；MS (ESI-)：359.8。
【０５１２】
実施例３３
[5-クロロ-1'-[(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５１３】
【化１１９】
0005567268.tif 000120
【０５１４】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として51％の収率で分離した（HPLCによる純度87％）。MS (ESI+)：403.7；MS (ESI-)：401.8。
【０５１５】
実施例３４
4-[5-クロロ-1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
【０５１６】
【化１２０】
0005567268.tif 000121
【０５１７】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を黄色の固形物として64％の収率で分離した（HPLCによる純度82.2％）。MS (ESI+)：445.7；MS (ESI-)：443.8。
【０５１８】
実施例３５
4-[5-クロロ-1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
【０５１９】
【化１２１】
0005567268.tif 000122
【０５２０】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を白色の固形物として62％の収率で分離した（HPLCによる純度90％）。MS (ESI+)：462.3；MS (ESI-)：460.2。
【０５２１】
実施例３６
4-[5-クロロ-2,2',5'-トリオキソ-1'-[4-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
【０５２２】
【化１２２】
0005567268.tif 000123
【０５２３】
実施例12（方法D）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を淡い黄色の固形物として60％の収率で分離した（HPLCによる純度74.3％）。MS (ESI+)：495.9；MS (ESI-)：493.8。
【０５２４】
実施例３７
[1'-ベンジル-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５２５】
【化１２３】
0005567268.tif 000124
【０５２６】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を白色の固形物として67％の収率で分離した（HPLCによる純度96％）。MS (ESI+)：449.5；MS (ESI-)：447.3。
【０５２７】
実施例３８
[1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５２８】
【化１２４】
0005567268.tif 000125
【０５２９】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を淡い茶色の固形物として74％の収率で分離した（HPLCによる純度79％）。MS (ESI+)：479.4；MS (ESI-)：477.3。
【０５３０】
実施例３９
[1'-(3-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５３１】
【化１２５】
0005567268.tif 000126
【０５３２】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を白色の固形物として73％の収率で分離した（HPLCによる純度96.9％）。MS (ESI+)：467.4；MS (ESI-)：465.3。
【０５３３】
実施例４０
[1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５３４】
【化１２６】
0005567268.tif 000127
【０５３５】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を白色の固形物として58％の収率で分離した（HPLCによる純度97.3％）。MS (ESI+)：467.4；MS (ESI-)：465.3。
【０５３６】
実施例４１
[2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)-1'-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５３７】
【化１２７】
0005567268.tif 000128
【０５３８】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を淡い茶色の固形物として68％の収率で分離した（HPLCによる純度98.9％）。MS (ESI+)：517.3；MS (ESI-)：515.3。
【０５３９】
実施例４２
[1'-(1-ナフチルメチル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５４０】
【化１２８】
0005567268.tif 000129
【０５４１】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を白色の固形物として65％の収率で分離した（HPLCによる純度98.9％）。MS (ESI+)：499.5；MS (ESI-)：497.3。
【０５４２】
実施例４３
[1'-(4-クロロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５４３】
【化１２９】
0005567268.tif 000130
【０５４４】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を淡い茶色の固形物として56％の収率で分離した（HPLCによる純度71.8％）。MS (ESI+)：483.8；MS (ESI-)：481.7。
【０５４５】
実施例４４
[1'-(4-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソ-5-(トリフルオロメトキシ)スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５４６】
【化１３０】
0005567268.tif 000131
【０５４７】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-(トリフルオロメトキシ)-2'H,5'H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'(1H)-トリオン（中間体11）から出発して表題の化合物を白色の固形物として66％の収率で分離した（HPLCによる純度82.7％）。MS (ESI+)：467.5；MS (ESI-)：465.2。
【０５４８】
実施例４５
4-[5-クロロ-1'-(4-メトキシベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
【０５４９】
【化１３１】
0005567268.tif 000132
【０５５０】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を淡い黄色の固形物として61％の収率で分離した（HPLCによる純度100％）。MS (ESI+)：457.9；MS (ESI-)：455.8。
【０５５１】
実施例４６
4-[5-クロロ-1'-(2-フルオロベンジル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]ブタン酸
【０５５２】
【化１３２】
0005567268.tif 000133
【０５５３】
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従い、5-クロロ-1H-スピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-2,2',5'-トリオン（中間体9）から出発して表題の化合物を淡い黄色の固形物として54％の収率で分離した（HPLCによる純度96.5％）。MS (ESI+)：445.9；MS (ESI-)：443.6。
【０５５４】
実施例４７
[(3S)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５５５】
【化１３３】
0005567268.tif 000134
【０５５６】
エタノール：0.5％ギ酸を用いて溶離するキラル・カラムChiralPak-AD-H上で実施例12の化合物を精製した後、表題の化合物を分離すると、白色の固形物が得られた（HPLCによる純度100％）。MS (ESI+)：399.8；MS (ESI-)：397.7；保持時間（キラルHPLC）：8.30分。
【０５５７】
実施例４８
[(3R)-1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５５８】
【化１３４】
0005567268.tif 000135
【０５５９】
エタノール：0.5％ギ酸を用いて溶離するキラル・カラムChiralPak-AD-H上で実施例12の化合物を精製した後、表題の化合物を分離すると、白色の固形物が得られた（HPLCによる純度100％）。MS (ESI+)：399.8；MS (ESI-)：397.7；保持時間（キラルHPLC）：5.62分。
【０５６０】
実施例４９〜１０８
実施例12（方法C）に概略を示した一般的な方法に従って以下の化合物も調製した。いくつかの化合物は単独の鏡像異性体であり、エタノール＋0.5％ギ酸を用いて溶離するキラル・カラムChiralPak-AD-H上での精製によって得られた。
【０５６１】
【表１】
0005567268.tif 000136
【表２】
0005567268.tif 000137
【表３】
0005567268.tif 000138
【表４】
0005567268.tif 000139
【表５】
0005567268.tif 000140
【表６】
0005567268.tif 000141
【表７】
0005567268.tif 000142
【表８】
0005567268.tif 000143
【表９】
0005567268.tif 000144
【表１０】
0005567268.tif 000145
【表１１】
0005567268.tif 000146
【表１２】
0005567268.tif 000147
【表１３】
0005567268.tif 000148
【表１４】
0005567268.tif 000149
【表１５】
0005567268.tif 000150
【表１６】
0005567268.tif 000151
【０５６２】
実施例１０９
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1(2H)-イル]酢酸
【０５６３】
【化１３５】
0005567268.tif 000152
【０５６４】
[5'-クロロ-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-2,2',5-トリオキソスピロ[イミダゾリジン-4,3'-インドル]-1'(2'H)-イル]酢酸t-ブチル（168.00mg、0.33ミリモル）をDCM（4.00ml）に溶かして氷で冷やした溶液をトリフルオロ酢酸（1.00ml）で処理した。この反応物を4時間にわたって撹拌した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを2回添加し、蒸発させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として67.5％の収率で得られた（HPLCによる純度96.1％）。MS (ESI+)：452.1；MS (ESI-)：454.4。
【０５６５】
実施例１１０〜１１２
実施例109に概略を示した一般的な方法に従い、適切な中間体から出発して以下の化合物も調製した。
【０５６６】
【表１７】
0005567268.tif 000153
【０５６７】
実施例１１３
[5-クロロ-1'-フルオロベンジル-2',5-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５６８】
【化１３６】
0005567268.tif 000154
【０５６９】
[1'-ベンジル-5-クロロ-2,5'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（中間体33、110mg、0.25ミリモル）をDCM（8.00ml）に溶かして氷で冷やした溶液をトリフルオロ酢酸（2.00ml）で処理した。室温にて4時間にわたって撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。トルエンを2回添加し、真空中で除去すると、表題の化合物が白色の固形物として95％の収率で得られた（HPLCによる純度99.8％）。MS (ESI+)：358.3；MS (ESI-)：356.3。
【０５７０】
実施例１１４〜１１６
実施例113に概略を示した一般的な方法に従い、適切な中間体から出発して以下の化合物も調製した。
【０５７１】
【表１８】
0005567268.tif 000155
【０５７２】
実施例１１７
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
【０５７３】
【化１３７】
0005567268.tif 000156
【０５７４】
[5-クロロ-1'-[(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾル-4-イル)メチル]-2,2'-ジオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸t-ブチル（中間体42、80.00mg、0.15ミリモル）をDCM（8.00ml）に溶かして氷で冷やした溶液をトリフルオロ酢酸（2.00ml）で処理した。室温にて5時間にわたって撹拌した後、溶媒を真空中で除去した。トルエンを2回添加し、真空中で除去すると、表題の化合物が白色の固形物として91％の収率で得られた（HPLCによる純度96.3％）。MS (ESI+)：466.3；MS (ESI-)：464.4。
【０５７５】
実施例１１８
医薬組成物の調製
【０５７６】
以下の製剤の例は本発明の代表的な医薬組成物を示したものであり、本発明がこれらの医薬組成物に限定されることはない。
【０５７７】
製剤1 - 錠剤
【０５７８】
乾燥粉末としての一般式（I）のスピロ-インドリノンを、乾燥したゼラチン結合剤と、約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。錠剤プレスを用いてこの混合物から240〜270mgの錠剤（1錠につき活性なスピロ-インドリノン化合物が80〜90mg）を形成する。
【０５７９】
製剤2 - カプセル
【０５８０】
乾燥粉末としての一般式（I）のスピロ-インドリノンを、希釈剤としてのデンプンと、約1：1の重量比で混合する。この混合物を250mgのカプセルに装填する（1カプセルにつき活性なスピロ-インドリノン化合物が125mg）。
【０５８１】
製剤3 - 液体
【０５８２】
一般式（I）のスピロ-インドリノン（1250mg）、スクロース（1.75g）、キサンタン・ゴム（4mg）を混合し、第10番メッシュU.S.篩を通過させた後、微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース（11：89、50mg）を水に溶かして前もって用意しておいた溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（10mg）、香味剤、着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に十分な量の水を添加して合計体積を5mlにする。
【０５８３】
製剤4 - 錠剤
【０５８４】
乾燥粉末としての一般式（I）のスピロ-インドリノンを、乾燥したゼラチン結合剤と、約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。錠剤プレスを用いてこの混合物から450〜900mgの錠剤（1錠につき活性なスピロ-インドリノン化合物が150〜300mg）を形成する。
【０５８５】
製剤5 - 注射液
【０５８６】
一般式（I）のスピロ-インドリノンを無菌緩衝化生理食塩水に溶かして濃度を約5mg/mlにする。
【０５８７】
生物学的アッセイ
【０５８８】
実施例１１９
pCEP4-hCRTH2哺乳動物発現ベクターの構成
【０５８９】
鋳型としてのヒト膀胱cDNAライブラリと、クローニングしてpCEP4（インヴィトロジェン社）に入れるためのHindIII制限部位とBamHI制限部位を含む特別なプライマーとを用い、ヒトCRTH2 cDNAをPCRによって増幅した。ベクターの構成は、Sawyer他、Br. J. Pharmacol.、2002年、第137巻、1163〜1172ページに詳細に記載されている。クローニングしたcDNAのヌクレオチド配列は、以前に報告されているhCRTH2配列と同じであった（Nagata他、1999年、J. Immunol.、第162巻、1278〜1286ページ）。
【０５９０】
実施例１２０
pCEP4-hCRTH2-HEK293（EBNA）細胞系の確立
【０５９１】
リン酸カルシウム法を利用し、HEK293（EBNA）細胞をpCEP4-hCRTH2構造体にトランスフェクトした。細胞は、熱で不活化した10％のウシ胎仔血清（テラセル・インターナショナル社、カナダ国）と、2mMのグルタミンと、100単位/mlのペニシリンと、100μg/mlのストレプトマイシン（インヴィトロジェン社）とを含むダルベッコの改変イーグルF12培地（インヴィトロジェン社）の中で、5％CO2雰囲気中にて37℃で培養した。トランスフェクションしてから48時間後、細胞膜調製物にするため細胞を300μg/mlのハイグロマイシンB（インヴィトロジェン社）の存在下で4週間にわたって増殖させて抗生物質耐性細胞を増幅した。
【０５９２】
実施例１２１
hCRTH2発現膜の調製
【０５９３】
hCRTH2を発現する接着性HEK293（EBNA）細胞を225cm2の細胞培養フラスコ（コーニング社、アメリカ合衆国）の中にて30mlの培地の中で培養した。リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で2回リンスした後、1mMのEDTAを含む10mlのPBSの中に細胞を回収し、4℃にて500×gで5分間にわたって遠心分離し、-80℃で凍結させた。得られたペレットを、50mMのトリス-HCl（pH7.4）と、2mMのEDTAと、250mMのスクロースと、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（完全無EDTA、ロッシュ社、ドイツ国）の中に再び懸濁させ、4℃にて30分間にわたってインキュベートした。細胞を4℃にて窒素キャビテーション（パー・インスツルメンツ社、アメリカ合衆国）によって破壊し（800p.s.i.で30分間）、4℃にて500×gで10分間にわたって遠心分離した。核と細胞のごみを含むペレットを廃棄し、上清を4℃にて45000×gで60分間にわたって遠心分離した。ダウンス・ホモジナイゼーションを利用して膜ペレットを保存用緩衝液（10mMのヘペス/KOH（pH7.4）、1mMのEDTA、250mMのスクロース、プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤）の中に再び懸濁させ、液体窒素の中で凍結させ、-80℃で保管した。
【０５９４】
実施例１２２
放射性リガンド結合アッセイ
【０５９５】
本発明の化合物は、PGD2が対応する受容体CRTH2と結合するのを抑制する。阻害活性は、放射性リガンド結合アッセイ（Sawyer他、Br. J. Pharmacol.、2002年、第137巻、1163〜1172ページ）によって調べることができる。その放射性リガンド結合アッセイを、室温にて、96ウエルのプレート（コーニング社、アメリカ合衆国）の中で、1.5nMの[3H]PGD2（アマーシャム社、156Cie/ミリモル）と10μgのhCRTH2 HEK293（EBNA）細胞膜タンパク質を含んでいて最終体積を100μlにした結合用緩衝液（10mMのヘペス/KOH、pH7.4、10mMのMnCl2、プロテアーゼ阻害剤）の中で実施した。非特異的結合が1μMのPGD2（ケイマン社、アメリカ合衆国）の存在下で観察された。競合するスピロ-インドリノンをジメチルスルホキシドの中に希釈した。そのとき、ジメチルスルホキシドの全体積が一定値の1％ジメチルスルホキシド（Me2SO）に維持されるようにした。100μMと100ppmの連続希釈液を調製した。それぞれのスピロ-インドリノン貯蔵溶液を10μl添加した。96ウエル疎水性GF/Cユニフィルタ・プレート（ホワットマン社、アメリカ合衆国）を通過させる急速濾過によってインキュベーション（室温にて60分間）を終了させた。フィルタを250μlのトリス-HCl（pH7.4）と10mMのMnCl2で2回洗浄し、フィルタに結合した残留放射性リガンドを100μlの液体シンチレーション・カクテル（オプティフェーズ・スーパーミックス、パーキン・エルマー社、アメリカ合衆国）と混合し、1450マイクロ-ベータ・シンチレーション・カウンタ（ウォーラック社、イギリス国）を用いて残留放射性リガンドをカウントすることによって結合活性を明らかにした。以下の代表的な化合物をテストした。そのどれも、PGD2がCRTH2に結合するのを70％以上抑制した。
【０５９６】
(1'-ベンジル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸
(1'-ベンジル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸
4-(1'-アリル-5-クロロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
[5-クロロ-1'-(2-メトキシエチル)-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-ベンジル-5-クロロ--2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
(1'-ベンジル-5-メトキシ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)酢酸
[5-フルオロ-1'-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル]酢酸
4-(1'-アリル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
4-(1'-ベンジル-5-フルオロ-2,2',5'-トリオキソスピロ[インドール-3,3'-ピロリジン]-1(2H)-イル)ブタン酸
【０５９７】
実施例１２３
Kiの決定（放射性リガンド結合アッセイ）
【０５９８】
[3H]PGD2に対する平衡競合結合実験によってKiの値を決定した。Kiの値は以下に示す公式から計算し、少なくとも3回の独立した投与量応答実験の平均値として表わす。Kiの値は、[3H]PGD2がCRTH2に結合するのを50％抑制するのに必要な濃度を与える。
【０５９９】
Ki = IC50／(1 + [リガンドの濃度]/Kd)
【０６００】
どの実験も、上に説明した濾過アッセイに従い、最終体積を100μlにして96ウエルのプレートの中で実施した。膜と[3H]PGD2の濃度、ならびに正と負の対照は、上に説明した条件と同じであった。
【０６０１】
一実施態様では、本発明のスピロ誘導体は、10μM未満の濃度でCRTH2を抑制する。別の一実施態様では、本発明のスピロ誘導体は、1μM未満の濃度でCRTH2を抑制する。より好ましい一実施態様では、本発明のスピロ-インドリノンは、0.1μM未満の濃度でCRTH2を抑制する。
【０６０２】
代表的な化合物のKiの値を表1に示す。一般式（I）のこれら化合物は、PGD2がCRTH2に結合するのを顕著に抑制したことがわかる。
【０６０３】
【表１９】
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【表２０】
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【０６０４】
実施例１２４
[35S]GTPγS結合アッセイ
【０６０５】
[35S]GTPγSアッセイでは、アゴニスト（PGD2）がCRTH2に結合する結果として細胞膜のGタンパク質においてグアニン・ヌクレオチドの交換が増大することを測定する。このプロセスは、Gタンパク質とCRTH2を含む細胞膜をGDPおよび[35S]GTPγS（放射標識したGTPの加水分解耐性アナログ）とともにインキュベートすることによって試験管内でモニタすることができる（Harrison他、Life Sciences、第74巻、489〜508ページ、2003年を参照のこと）。スピロ-インドリノンを添加するとCRTH2に結合するため、アゴニストの結合が抑制される。それを、GTP/GDP交換の促進の抑制としてモニタすることができる。
【０６０６】
アッセイ条件は、実施例21に記載した放射性リガンド結合アッセイの条件と同じであった。[35S]GTPγS結合アッセイは、96ウエルのシンチレーション白色ポリスチレン・プレート（パーキン・エルマー社、アメリカ合衆国）の中にて、2％のジメチルスルホキシド（Me2SO）を含む最終体積200μlの中で30℃にて軽く撹拌しながら実施した。スピロ誘導体は、hCRTH2受容体を発現する10μgの膜（ユーロスクリーン社、ベルギー国）を含む、20mMのヘペス/KOH（pH7.4）、10mMのMgCl2、10μg/mlのサポニン、3μMのGDP、150mMのNaClの中で10分間にわたってインキュベートした。非特異的結合は、10μMのGTPγSの存在下で調べた。アゴニストの活性を調べるため、増加する濃度のPGD2の存在下でサンプルを30分間にわたってインキュベートし、アンタゴニストの活性を調べるため、サンプルを80nMのPGD2とともに30分間にわたってインキュベートした。次に0.15nMの[35S]GTPγSを各サンプルに添加し、30分間にわたってインキュベートした後、4℃にて1000×gで10分間にわたって遠心分離することによって反応を停止させた。上清を取り出し、1450マイクロ-ベータ・シンチレーション・カウンタを用いて[35S]GTPγSの結合を調べた。“プリズム”（グラフパッド・ソフトウエア社、サン・ディエゴ、アメリカ合衆国）を用いてデータを分析した。IC50の値（すなわち結合を50％抑制するのに必要な量（単位はμM））の決定は、96ウエルのプレートの中で、上記の濾過アッセイに従って最終体積を100μlにして実施した。膜と放射性リガンドの濃度、ならびに正と負の対照の濃度は、実施例122、123で利用した条件と同じであった。
【０６０７】
代表的な化合物のIC50の値を表2に示す。一般式（I）のこれら化合物は、PGD2がCRTH2に結合するのを顕著に抑制したことがわかる。
【０６０８】
【表２１】
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【０６０９】
実施例１２５
CHSモデル
【０６１０】
接触過敏症のモデルを利用すると、T細胞を媒介とした皮膚の炎症にスピロ誘導体が及ぼす治療効果を評価することができる。このモデルは、乾癬やアレルギー性接触皮膚炎といった皮膚疾患のための化合物のキャラクテリゼーションに関してよく確立されている（Xu他、J. Exp. Med.、第183巻、1001〜1012ページ、1996年）。このモデルは、感作相と、それに続く抗原（DNFB、2,4-ジニトロフルオロベンゼン）を用いたチャレンジを含んでいる。その結果として皮膚の炎症が起こり、浮腫と細胞浸潤が皮膚に形成される。浮腫は、チャレンジを受けた部位（マウスの耳）でノギスを用いて測定することができる。DNFBを用いたチャレンジの30分前に本発明の化合物をビヒクルとしての10％ラブラゾールとともに静脈内投与または経口投与すると、抗原を用いたチャレンジの前にビヒクルだけで処理した正の対照と比較して膨潤が減少し、したがって皮膚の炎症が少なくなる。負の対照となるマウスは感作しないが、抗原を用いたチャレンジは行なう。したがってT細胞に依存した炎症は起こらず、浮腫は形成されない。Balb/cマウスをチャールズリヴァー社（カルッコ、イタリア国）から取得した。マウスは一般的な動物収容設備に収容した。平均年齢が8〜12週間になったときに処理を開始した。DNFB（2,4-ジニトロフルオロベンゼン）は、シグマ-オールドリッチ社（セントルイス、ミズーリ州、アメリカ合衆国）から購入した。
【０６１１】
DNFBを用いた感作とチャレンジによるCHS
【０６１２】
マウスに感作とチャレンジを行ない、DNFBに対するCHSを誘導した。感作相の後、チャレンジ相を実施した。DNFBは、使用する直前にアセトン／オリーブ油（4/1）で希釈した。毛を剃った背中の皮膚に25μlの0.5％DNFB溶液を付着させることによってマウスをDNFBに感作させた。5日後、10μlの0.2％DNFBを右耳の両側に付着させた（チャレンジ）。耳の厚さは6日目にノギス（ミツトヨ社、ミラノ、イタリア国）を用いて測定した。耳の膨潤は、（(Tn - T5)右耳 - (Tn - T5)左耳）に従って計算した。ただしTnは、実験を開始してからn日目の耳の厚さであり、T5は、チャレンジ前である5日目における耳の厚さである。
【０６１３】
2つの代表的な化合物に関する結果を以下に示す。
【０６１４】
化合物83（60mg/kgを投与；経口投与）は、耳の膨潤を40％低下させた。
【０６１５】
化合物105（60mg/kgを投与；経口投与）は、耳の膨潤を55％低下させた。
【０６１６】
実施例１２６
マウスにおいてDK-PDG2によって誘導される血管漏出のモデル
【０６１７】
この試験は、Takeshitaら（2004年）が記載している。Balb/cマウス（エルヴァージュ・ジャンヴィエ社）（年齢8週間）の毛を剃った背中にDK-PGD2（30μl中に10μl）を皮膚内注射し、テスト分子（スピロ誘導体）を投与した30分後にエバンス・ブルー溶液（25mg/kg）を静脈内注射した。チャレンジの90分後、マウスを安楽死させた。背中の皮膚を剥がし、血液をサンプリングした。浸出した染料（パンチの直径：5mm）を0.2mlのホルムアミドを用いて取り出し、蛍光（E1：585nm、E2：660nm）によって定量した。エバンス・ブルーの浸出比は、（皮膚／血清）×1000で表わした。
【０６１８】
（30mg/kgの投与量における）代表的な化合物の血管漏洩の抑制率を表3に示す。
【０６１９】
【表２２】
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【０６２０】
参考文献のリスト
【０６２１】
Cosmi他、2000年、Eur. J. Immunol.、第30巻、2972〜2979ページ
Bush, R.K.、Georgitis J.W.、『喘息と鼻炎のハンドブック』、第1版、1997年、アビンドン：ブラックウエル・サイエンス社、270ページ
Harrison他、2003年、Life Sciences、第74巻、489〜508ページ
Hirai他、2001年、J. Exp. Med.、第193巻、255〜261ページ
Lewis他、1982年、J. Immunol.、第129巻、1627ページ
Matsuoka他、2000年、Science、第287巻、2013〜2017ページ
Nagata他、1999年、J. Immunol.、第162巻、1278〜1286ページ
Sawyer他、2002年、Br. J. Pharmacol.、第137巻、1163〜1172ページ
Takeshita他、2004年、Internatinal Immunol.、第16巻、947〜959ページ
Woodward他、1990年、Invest. Ophthalomol. Vis. Sci.、第31巻、138〜146ページ
Woodward他、1993年、Eur. J. Pharmacol.、第230巻、327〜333ページ
Xu他、1996年、J. Exp. Med.、第183巻、1001〜1012ページ
WO 04/106302
WO 04/096777
WO 04/035543
WO 04/032848
WO 05/007094
WO 04/108692
WO 04/108717
WO 05/102338