(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式Iの化合物、その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物。
0005385297.tif 000497
, (I)
（式中
R1は、下記の群から選ばれる基を表し、
0005385297.tif 000498
ここで、R1aは炭素数１〜３のアルキル基、R1bはハロゲンを表し、
R2は、
(a) H、
(b) F、-CN、C1-3-アルキル
を表し、
R3は、
(a) H、
(i) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換されていてもよく、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されていてもよい）
を表し、
R4は、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(g) C5-7-シクロアルキル基（アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている）、
を表し、
R4.1は、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、
を表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
を表し、
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン
を表し、
R3とR4が、これらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
0005385297.tif 000499
0005385297.tif 000500
0005385297.tif 000501
0005385297.tif 000502
0005385297.tif 000503
を表し、
Uは、N、N-オキシド又はC-R10を表し、
Vは、N、N-オキシド又はC-R11を表し、
Xは、N、N-オキシド又はC-R12を表し、
Yは、N又はC-R13を表し、
このとき前記U、V、X及びYは最高3つが同時に窒素原子を表し、
R10は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、C2-6-アルキニル、HO-C2-6-アルキニレンを表し、
R11は、H、Cl、C1-3-アルキル、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニルを表し、かつ
R13は、H、ハロゲン又はC1-3-アルキルを表す。）
【請求項２】
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
0005385297.tif 000504
0005385297.tif 000505
から選択される基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物。
【請求項３】
下記環
0005385297.tif 000506
が、下記基
0005385297.tif 000507
から選択される基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物。
【請求項４】
R1が、下記基
0005385297.tif 000508
から選択される基を表し、
R2が、Hを表し、
R3が、
(a) H、
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
0005385297.tif 000509
から選択される基を表すか、或いは
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
0005385297.tif 000510
0005385297.tif 000511
0005385297.tif 000512
0005385297.tif 000513
0005385297.tif 000514
から選択される基を表し、
かつ下記環
0005385297.tif 000515
が、下記基
0005385297.tif 000516
から選択される基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物。
【請求項５】
R1が、下記基
0005385297.tif 000517
から選択される基を表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
0005385297.tif 000518
0005385297.tif 000519
から選択される基を表し、
かつ下記環
0005385297.tif 000520
が下記基
0005385297.tif 000521
から選択される基を表す、
請求項1に記載の一般式Iの化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物。
【請求項６】
請求項1に記載の一般式Iの下記化合物：
0005385297.tif 000522
0005385297.tif 000523
0005385297.tif 000524
0005385297.tif 000525
0005385297.tif 000526
0005385297.tif 000527
0005385297.tif 000528
0005385297.tif 000529
0005385297.tif 000530
0005385297.tif 000531
0005385297.tif 000532
0005385297.tif 000533
0005385297.tif 000534
0005385297.tif 000535
0005385297.tif 000536
0005385297.tif 000537
0005385297.tif 000538
0005385297.tif 000539
0005385297.tif 000540
0005385297.tif 000541
0005385297.tif 000542
0005385297.tif 000543
0005385297.tif 000544
0005385297.tif 000545
0005385297.tif 000546
0005385297.tif 000547
0005385297.tif 000548
0005385297.tif 000549
0005385297.tif 000550
0005385297.tif 000551
0005385297.tif 000552
0005385297.tif 000553
0005385297.tif 000554
0005385297.tif 000555
0005385297.tif 000556
0005385297.tif 000557
0005385297.tif 000558
0005385297.tif 000559
0005385297.tif 000560
0005385297.tif 000561
0005385297.tif 000562
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、混合物、その塩又はその塩の水和物。
【請求項７】
請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物と、無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
請求項1〜６のいずれか1項に記載の化合物又は請求項７に記載の生理学的に許容しうる塩を、必要に応じて1種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む薬物。
【請求項９】
請求項1〜７のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛の急性治療及び予防的治療用薬物を製造するための使用。
【請求項１０】
請求項1〜７のいずれか1項に記載の化合物の、非インスリン依存性糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒に起因する下痢、皮膚疾患、、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果として低下した組織への血液供給に付随する疾患、慢性疼痛、並びに内臓の病気を治療するため、一般的な疼痛を軽減するため、又はエストロゲン欠乏女性及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大した血流によって起こる更年期顔面紅潮の症候の予防的治療若しくは急性治療用の薬物を製造するための使用。
【請求項１１】
請求項1〜７のいずれか1項に記載の化合物の、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急性治療及び予防的治療用、刺激性腸症候群(IBS)の治療用並びにエストロゲン欠乏女性の顔面紅潮の予防的治療及び急性治療用の薬物を製造するための使用。
【請求項１２】
請求項1〜７のいずれか1項に記載の化合物を非化学的方法で不活性な担体及び／又は希釈剤に組み入れることを特徴とする請求項８に記載の薬物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式I
【化１】
0005385297.tif 000002
, (I)
【０００２】
（式中、U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4は、後述するとおりに定義される）
の新規CGRP-アンタゴニスト、その互変異性体、その異性体、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、その水和物、その混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物、これらの化合物を含む薬物、その使用及びその製造方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の詳細な説明）
第1実施形態は、上記一般式I中、
R1は、下記一般式II
【化２】
0005385297.tif 000003
, (II)
【０００４】
（式中、
G-Lは、N、N-C(R5.1)2、C=C(R5.1)、C=N、C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)2-C(R5.1)2、C=C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)=C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2-N(R5.2)、C=C(R5.1)-N(R5.2)、C(R5.1)-C(R5.1)=N、C(R5.1)-N(R5.2)-C(R5.1)2、C=N-C(R5.1)2、C(R5.1)-N=C(R5.1)、C(R5.1)-N(R5.2)-N(R5.2)、C=N-N(R5.2)、N-C(R5.1)2-C(R5.1)2、N-C(R5.1)=C(R5.1)、N-C(R5.1)2-N(R5.2)、N-C(R5.1)=N、N-N(R5.2)-C(R5.1)2又はN-N=C(R5.1)を表し、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれるC(R6)2基は、C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリルの中から選択される環式基を表すこともあり、或いは
Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基（相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい）を表すこともある）
の基を表し、
R2は、
(a) H、
(b) F、-CN、C1-3-アルキル、-CO2-R2.1又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R2.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R3は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R3.1、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R3.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R3.2で置換されているアリール基、
(f) 1又は2個の基R3.2で置換されているヘテロシクリル基、
(g) C5-7-シクロアルキル基（アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R3.2で置換されている）、
(h) 1又は2個の基R3.2で置換されているヘテロアリール基、
(i) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【０００５】
R3.1は、
(a) H、
(b) 基R3.1.1及びR3.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R3.1.1及びR3.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R3.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR3.1.1.1R3.1.1.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR3.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR3.1.1.1R3.1.1.2、-C(O)-O-R3.1.1.3、-NR3.1.1.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR3.1.1.1R3.1.1.2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R3.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R3.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R3.1.1.1とR3.1.1.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R3.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
【０００６】
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR3.2.1R3.2.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR3.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR3.2.1R3.2.2、-C(O)-O-R3.2.3、-NR3.2.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR3.2.1R3.2.2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R3.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R3.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R3.2.1とR3.2.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R3.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロシクリル基、
(g) C5-7-シクロアルキル基（アリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている）、
(h) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロアリール基、
(i) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているアリール基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
【０００７】
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-C(O)-O-R4.1.1.3、-NR4.1.1.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.1.1.1とR4.1.1.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-C1-3-アルキル、-NR4.2.1R4.2.2、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、-C(O)-O-R4.2.3、-NR4.2.1-C(O)-O-C1-3-アルキル、-O-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、かつ各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【０００８】
R4.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.2.1とR4.2.2が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R4.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3とR4が、これらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
(a) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている）
(b) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（2つの各隣接炭素原子において基R4.3及びR4.4で置換されている）
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）、又は
(f) ヘテロアリール基（1、2又は3個の炭素原子において各場合、基R4.5で置換されている）
を表し、
R4.3は、相互独立に
(a) H、C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)、HO-C(O)、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CN、
(b) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(c) 5員又は6員ヘテロアリール基、
(d) アリール
を表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-O-C(O)-、-CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、C3-6-シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールを表し、
【０００９】
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.3とR4.4が、これらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル-、C5-6-シクロアルケニル-又はヘテロシクリル基をも表し、
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-S(O)m-C1-3-アルキル、-NR4.5.2R4.5.3、-CN、-C(O)-O-R4.5.1、-C(O)-NR4.5.2R4.5.3、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) アリール、ヘテロアリール
を表し、
R4.5.1は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.2がH、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.3がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.5.2とR4.5.3が、これらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、さらに該基が、F、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよく、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）
を表し、
【００１０】
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2-R7、-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-NR8-C(O)-R9、-NR8-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているアリール基（ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい）、
(e) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロアリール基（ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい）、
(f) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロ環式基（ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい）
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-O-(CO)-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-N(R8)-C(O)-R9、-N(R8)-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル（該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００１１】
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル（該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり（ここで、前記環は無置換でよく、或いは1、2若しくは3個の置換基R7又はフッ素で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である）、
mは、数0、1又は2の1つを表し、
sは、数1、2又は3の1つを表し、
Uは、N、N-オキシド又はC-R10を表し、
Vは、N、N-オキシド又はC-R11を表し、
Xは、N、N-オキシド又はC-R12を表し、
Yは、N又はC-R13を表し、
このとき前記U、V、X及びYは最高3つが同時に窒素原子を表し、
R10は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニル、HO-C2-6-アルキニレンを表し、
R11は、H、Cl、C1-3-アルキル、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、H又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、ハロゲン、-CN、C1-3-アルキル、-CF3、C2-6-アルキニルを表し、かつ
R13は、H、ハロゲン又はC1-3-アルキルを表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物である。
【００１２】
本発明の第2実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R2、R3及びR4が前記第1実施形態の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式II
【化３】
0005385297.tif 000004
(II)
【００１３】
（式中、
G-Lは、N、N-C(R5.1)2、C=C(R5.1)、C=N、C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)2-C(R5.1)2、C=C(R5.1)-C(R5.1)2、C(R5.1)-C(R5.1)=C(R5.1)、C(R5.1)-C(R5.1)2-N(R5.2)、C=C(R5.1)-N(R5.2)、C(R5.1)-C(R5.1)=N、C(R5.1)-N(R5.2)-C(R5.1)2、C=N-C(R5.1)2、C(R5.1)-N=C(R5.1)、C(R5.1)-N(R5.2)-N(R5.2)、C=N-N(R5.2)、N-C(R5.1)2-C(R5.1)2、N-C(R5.1)=C(R5.1)、N-C(R5.1)2-N(R5.2)、N-C(R5.1)=N、N-N(R5.2)-C(R5.1)2又はN-N=C(R5.1)を表し、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれるC(R6)2は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルの中から選択される環式基を表すこともあり、或いは
Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、1H-キノリニル-2-オン、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニル（相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい）から選択される基を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R5.2は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）
を表し、
【００１４】
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2-R7、C(O)-NR8R9、-O-C(O)-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-NR8-C(O)-R9、-NR8-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-NR7-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7、
(c) C1-3-アルキル-又はC1-3-アルキル-O-（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているアリール基（ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい）、
(e) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロアリール基（ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい）、
(f) 1、2又は3個の置換基R7で置換されているヘテロ環式基（ここで、前記置換基R7は同一又は異なっていてよい）
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-O-(CO)-NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-N(R8)-C(O)-R9、-N(R8)-C(O)-O-R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、CN、NR8R9、-N(R7)-C(O)-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００１５】
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくはベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり（ここで、前記環は無置換でよく、或いは1、2若しくは3個の置換基R7又はフッ素で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である）、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである）
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００１６】
本発明の第3実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R2、R3及びR4が前記第1実施形態の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式
【化４】
0005385297.tif 000005
【００１７】
（式中、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される基（相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい）を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)NR8R9、-SO2-NR8R9、-N(R8)-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００１８】
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり（ここで、前記環は無置換でよく、又は1、2若しくは3個の置換基R7で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である）、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである）
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００１９】
本発明の第4実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R2、R3及びR4が前記第1実施形態の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式
【化５】
0005385297.tif 000006
【００２０】
（式中、
Q-Tは、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)、N=C(R6)、C(R6)2-C(=O)、C(=O)-C(R6)2、C(R6)2-S(O)m又はC(R6)2-N(R6)を表し、
このとき、Q-Tに含まれる基C(R6)2-C(R6)2、C(R6)=C(R6)又はC(R6)2-N(R6)中、各場合、基R6が、隣接基R6と、これらの基が結合している原子と一緒にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルフォリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルから選択される基（相互独立に1、2又は3個の置換基R6.1で置換されていてもよい）を表すこともあり、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R6は、
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-OR7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００２１】
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7.1は、ハロゲン、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、若しくはベンジル（このとき該基は、無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはC1-6-アルキル-O-で置換されていてもよい）、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり（ここで、前記環は無置換でよく、又は1、2若しくは3個の置換基R7で置換されていてもよく、前記置換基R7は相互に独立である）、
mは、数0、1又は2の1つであり、かつ
sは、数1、2又は3の1つである）
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００２２】
本発明の第5実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R2、R3及びR4が前記第1実施形態の定義どおりであり、かつ
R1が下記一般式
【００２３】
【化６】
0005385297.tif 000007
【００２４】
（式中、
R5.1は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R6は、相互独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいフェニル基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(c) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよい、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールの中から選択されるヘテロアリール基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）、
(d) 任意に1、2又は3個の置換基R6.2で置換されていてもよいヘテロ環式基（ここで、前記置換基R6.2は同一又は異なっていてよい）
を表し、
R6.1は、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR8R9、-O-R7、-CO2R7、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8-SO2-R9、-S(O)m-R8、-CN、-NR8R9、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル又はC1-3-アルキル-O-基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R6.2は、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R7、-O-(CH2)s-O-R7、-CO2R7、-S(O)m-R8、-CN、-O-C(O)-R7又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R7は、
(a) H、
(b) 基R7.1で置換されていてもよいC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、又は
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００２５】
R7.1は、HO-又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R8は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはH3C-O-で置換されていてもよい）
を表し、
R9は、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル（このとき該基は無置換であるか又はハロゲン、HO-若しくはH3C-O-で置換されていてもよい）
を表し、或いは
R8とR9が一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルフォリニルの中から選択される環を形成することもあり（このとき前記環は無置換又は置換基R7で置換されていてよい）、
mは、数0、1又は2の1つを表し、かつ
sは、数1、2又は3の1つを表す）、
の基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００２６】
本発明の第6実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R2、R3及びR4が前記第1実施形態の定義どおりであり、かつ
R1が下記基
【化７】
0005385297.tif 000008
【００２７】
から選択される基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第7実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1、R3及びR4が前記第1、第2、第3、第4、第5又は第6実施形態の定義どおりであり、かつR2が水素原子である、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００２８】
本発明の第8実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4は、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) C5-7-シクロアルキル基（アリール基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている）、又は
(g) 1又は2個の基R4.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基、
(c) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているヘテロアリール基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-S-C1-3-アルキル、-NR4.1.1.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.1.1.1R4.1.1.2、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００２９】
R4.1.1.1がH、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.1.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.1.1.1とR4.1.1.2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルから選択される基をも表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-CN、-O-C1-3-アルキル、-NR4.2.1R4.2.2、-S-C1-3-アルキル、-NR4.2.1-C(O)-C1-3-アルキル、-C(O)-NR4.2.1R4.2.2、-C(O)-O-R4.2.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.2.1がH、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.2.2がH、C1-3-アルキルを表すか、或いは
R4.2.1とR4.2.2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びアゼチジニルの中から選択され、かつF、-OH、-O-C1-3-アルキル、-OCF3、C1-3-アルキル及びCF3から選択される1又は2個の基でさらに置換されていてもよい基をも表し、
R4.2.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
(a) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている）、
(b) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（2つの各隣接炭素原子において基R4.3及びR4.4で置換されている）
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）
【００３０】
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）、又は
(f) ヘテロアリール基（1、2又は3個の炭素原子において基R4.5で置換されている）
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)、HO-C(O)、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH、(C1-4-アルキル)2N、ヘテロシクリルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又はヘテロシクリル基をも表し、
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、-C(O)-O-R4.5.1、-C(O)-NR4.5.2R4.5.3、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、
(d) フェニル
を表し、
R4.5.1は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.5.2は、H、C1-3-アルキルを表し、かつ
R4.5.3は、H、C1-3-アルキルを表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００３１】
本発明の第9実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル、又は
(d) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
【００３２】
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個の基R4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) 1又は2個の基R4.2で置換されているC5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個の基R4.2で置換されているアリール基、
(f) C5-6-シクロアルキル基（フェニル基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている）
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
【００３３】
R4.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-O-C(O)-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
(a) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている）、
(b) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基（2つの隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている）
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換され、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換され、かつ下記基
【００３４】
【化８】
0005385297.tif 000009
【００３５】
の中から選択される）
(f) ヘテロアリール基（1、2又は3個の炭素原子において各場合基R4.5で置換されている）
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル又はヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) フェニル
を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００３６】
本発明の第10実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、
(c) 1又は2個の基R3.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、又は
(d) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R3.2は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4が、
(a) H、
(b) C1-6-アルキレン-R4.1、
(c) 1又は2個のR4.2で置換されているC3-6-シクロアルキル基、
(d) C5-7-シクロアルケニル基、
(e) 1又は2個のR4.2で置換されているフェニル基、
(f) C5-6-シクロアルキル基（フェニル基に縮合していてもよく、かつさらに1又は2個の基R4.2で置換されている）
を表し、
R4.1は、
(a) H、
(b) 基R4.1.1及びR4.1.2で置換されているフェニル基
を表し、
R4.1.1は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、-C(O)-O-R4.1.1.3、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.1.1.3は、H、C1-3-アルキルを表し、
【００３７】
R4.1.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R4.2は、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-CN、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
(a) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基（ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピロリジノニルの中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されている）、
(b) 飽和5員又は6員ヘテロ環式基（ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル及びピロリジノニルの中から選択される、かつ2個の隣接炭素原子において各場合基R4.3及びR4.4で置換されている）、
(c) 飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニル及びオキサゼパニルの中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに、ピペリジニル、ピペリジノニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアゼパノニル及びオキサゼパニルの中から選択される5員、6員若しくは7員シクロアルキル又はヘテロシクリル基に縮合しており、さらにこの縮合されているシクロアルキル又はヘテロシクリル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）、
(d) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（下記基
【００３８】
【化９】
0005385297.tif 000010
の中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）、
(e) 一不飽和5員、6員又は7員ヘテロ環式基（下記基
【００３９】
【化１０】
0005385297.tif 000011
の中から選択され、かつ炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらに5員又は6員ヘテロアリール基に縮合しており、さらにこの縮合されているヘテロアリール基が1、2又は3個の基R4.5で置換されており、かつ下記基
【００４０】
【化１１】
0005385297.tif 000012
【００４１】
の中から選択される）、
(f) ヘテロアリール基（インドール、イソインドール、アザインドール、インダゾール及びベンゾイミダゾールの中から選択され、かつ1、2又は3個の炭素原子において基R4.5で置換されている）
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、C1-3-アルキル-O-C(O)-、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒に、C3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、
(c) C1-3-アルキル-若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) フェニル
を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００４２】
本発明の第11実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3が、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
【００４３】
【化１２】
0005385297.tif 000013
から選択される基を表し、或いは
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
【００４４】
【化１３】
0005385297.tif 000014
【００４５】
【化１４】
0005385297.tif 000015
【００４６】
【化１５】
0005385297.tif 000016
【００４７】
【化１６】
0005385297.tif 000017
【００４８】
【化１７】
0005385297.tif 000018
【００４９】
【化１８】
0005385297.tif 000019
【００５０】
【化１９】
0005385297.tif 000020
【００５１】
から選択される基を表す、化合物
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第12実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に一不飽和5員ヘテロ環式基（炭素原子において基R4.3又は2個の基R4.3及びR4.4で置換されており、かつさらにフェニル基に縮合しており、さらにこの縮合されているフェニル基が1、2又は3個の基R4.5で置換されている）を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O、C1-3-アルキル-O-C(O)-、シクロプロピル、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、NO2、
(c) C1-3-アルキル又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
(d) フェニル
を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００５２】
本発明の第13実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記一般式IIIa又はIIIb
【化２０】
0005385297.tif 000021
【００５３】
を表し、
R4.3は、H、C1-3-アルキル、フェニル、-C1-3-アルキレン-R4.3.1、C1-3-アルキル-O-C(O)-、HO-C(O)-、F、-O-C1-3-アルキル、-OH、-CNを表し、
R4.3.1は、H、HO、C1-3-アルキル-O-、C1-3-アルキル-O-C(O)、CN、-NH2、(C1-4-アルキル)-NH-、(C1-4-アルキル)2N、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルを表し、
R4.4は、
(a) H、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル又は
(b) C1-3-アルキル若しくは-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、或いは
R4.3とR4.4が、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキル基又はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルの中から選択されるヘテロシクリル基をも表し、かつ
R4.5は、相互独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH、-O-C1-3-アルキル、-NH2、-CN、NO2、
(c) C1-3-アルキル-又は-O-C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）、又は
(d) フェニル
を表す、化合物
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第14実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、U、V、X、Y、R1及びR2が前記第3、第5又は第7実施形態の定義どおりであり、かつ
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
【００５４】
【化２１】
0005385297.tif 000022
【００５５】
【化２２】
0005385297.tif 000023
【００５６】
【化２３】
0005385297.tif 000024
【００５７】
から選択される基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第15実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、R1、R2、R3及びR4が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13又は第14実施形態の定義どおりであり、かつ
U-V-Xが下記基
-N=N-(C-R12)=、-N=(C-R11)-N=、-N=(C-R11)-(C-R12)=、-(N-オキシド)=(C-R11)-(C-R12)=、-(C-R10)=N-N=、-(C-R10)=N-(C-R12)=、-(C-R10)=N(オキシド)-(C-R12)=、-(C-R10)=(C-R11)-N=、-(C-R10)=(C-R11)-(N-オキシド)=、-(C-R10)=(C-R11)-(C-R12)=
から選択される基を表し、
R10は、H、-CNを表し、
R11は、H、-NR11.1R11.2又は-O-C1-3-アルキルを表し、
R11.1は、H又はC1-6-アルキルを表し、
R11.2は、H又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R12は、H、-CNを表し、かつ
Yが、N又はCHを表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、R1、R2、R3及びR4が前記第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13又は第14実施形態の定義どおりであり、かつ
下記環
【化２４】
0005385297.tif 000025
【００５９】
が、下記基
【化２５】
0005385297.tif 000026
【００６０】
から選択される基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物を含む。
本発明の第17実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、
R1が、下記基
【００６１】
【化２６】
0005385297.tif 000027
【００６２】
から選択される基を表し、
R2が、Hを表し、
R3が、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基（各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換され、各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されている）
を表し、かつ
R4が、H又は下記基
【００６３】
【化２７】
0005385297.tif 000028
から選択される基を表すか、或いは
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基：
【００６４】
【化２８】
0005385297.tif 000029
【００６５】
【化２９】
0005385297.tif 000030
【００６６】
【化３０】
0005385297.tif 000031
【００６７】
【化３１】
0005385297.tif 000032
【００６８】
【化３２】
0005385297.tif 000033
【００６９】
【化３３】
0005385297.tif 000034
【００７０】
から選択される基を表し、
かつ下記環
【化３４】
0005385297.tif 000035
が、下記基
【００７１】
【化３５】
0005385297.tif 000036
【００７２】
から選択される基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
本発明の第18実施形態は、上記一般式Iの化合物であって、
R1が、下記基
【００７３】
【化３６】
0005385297.tif 000037
から選択される基を表し、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に下記基
【００７４】
【化３７】
0005385297.tif 000038
【００７５】
【化３８】
0005385297.tif 000039
【００７６】
【化３９】
0005385297.tif 000040
【００７７】
から選択される基を表し、
かつ下記環
【化４０】
0005385297.tif 000041
が下記基
【００７８】
【化４１】
0005385297.tif 000042
【００７９】
から選択される基を表す、化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物に存する。
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例として、下記化合物：
【００８０】
【化４２】
0005385297.tif 000043
【００８１】
【化４３】
0005385297.tif 000044
【００８２】
【化４４】
0005385297.tif 000045
【００８３】
【化４５】
0005385297.tif 000046
【００８４】
【化４６】
0005385297.tif 000047
【００８５】
【化４７】
0005385297.tif 000048
【００８６】
【化４８】
0005385297.tif 000049
【００８７】
【化４９】
0005385297.tif 000050
【００８８】
【化５０】
0005385297.tif 000051
【００８９】
【化５１】
0005385297.tif 000052
【００９０】
【化５２】
0005385297.tif 000053
【００９１】
【化５３】
0005385297.tif 000054
【００９２】
【化５４】
0005385297.tif 000055
【００９３】
【化５５】
0005385297.tif 000056
【００９４】
【化５６】
0005385297.tif 000057
【００９５】
【化５７】
0005385297.tif 000058
【００９６】
【化５８】
0005385297.tif 000059
【００９７】
【化５９】
0005385297.tif 000060
【００９８】
【化６０】
0005385297.tif 000061
【００９９】
【化６１】
0005385297.tif 000062
【０１００】
【化６２】
0005385297.tif 000063
【０１０１】
【化６３】
0005385297.tif 000064
【０１０２】
【化６４】
0005385297.tif 000065
【０１０３】
【化６５】
0005385297.tif 000066
【０１０４】
【化６６】
0005385297.tif 000067
【０１０５】
【化６７】
0005385297.tif 000068
【０１０６】
【化６８】
0005385297.tif 000069
【０１０７】
【化６９】
0005385297.tif 000070
【０１０８】
【化７０】
0005385297.tif 000071
【０１０９】
【化７１】
0005385297.tif 000072
【０１１０】
【化７２】
0005385297.tif 000073
【０１１１】
【化７３】
0005385297.tif 000074
【０１１２】
【化７４】
0005385297.tif 000075
【０１１３】
【化７５】
0005385297.tif 000076
【０１１４】
【化７６】
0005385297.tif 000077
【０１１５】
【化７７】
0005385297.tif 000078
【０１１６】
【化７８】
0005385297.tif 000079
【０１１７】
【化７９】
0005385297.tif 000080
【０１１８】
【化８０】
0005385297.tif 000081
【０１１９】
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、混合物及びその塩並びに塩、特に無機若しくは有機酸又は塩基とのその生理学的に許容しうる塩の水和物が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
（使用する用語及び定義）
化学結合の慣習及び規則に従って本発明の本明細書を解釈するものとする。
この発明に含まれる化合物は、化学的にも安定な当該化合物である。
特に断らない限り、全ての置換基は相互に独立である。例えば、1つの基に置換基として複数のC1-4-アルキル基がある場合、3個のC1-4-アルキル置換基の場合、相互独立に、1つがメチル、1つがエチル、1つがn-プロピルを表しうる。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これら置換基を構造式の形で表すこともある。置換基の構造式中にアスタリスク(*)が存在する場合、それは分子の残部への連結点であると解釈するものとする。例えばフェニル基は以下のように示される。
【０１２１】
【化８１】
0005385297.tif 000082
さらに、連結点に続く、置換基の原子が位置数1の原子であると解釈するものとする。
この発明の主題は、1個以上の水素原子、例えば、1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き換わっている、本発明の化合物をも、その塩を含めて包含する。
用語「C1-3-アルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-4-アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味し、用語「C1-6-アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシルが挙げられる。上記基のため必要に応じて略語Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等を使用しうる。特に断らない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルはn-プロピルとイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を包含する。
用語「C1-6-アルキレン」(他の基の一部であるものを含む)は、1〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味し、用語「C1-3-アルキレン」は、1〜3個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキレン基を意味する。例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピレンは、同数の炭素を有する問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピルは、1-メチルエチレンをも含み、ブチレンは、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを包含する。
C0-アルキレンの定義は、結合を表す。
【０１２２】
用語「C2-6-アルケニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの二重結合を含むという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルケニル基を意味し、用語「C2-4-アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を含むという条件で、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルケニル基を意味する。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例として、エテニル若しくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロペニルは1-プロペニルと2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を包含する。
用語「C2-6-アルキニル」(他の基の一部であるものを含む)は、少なくとも1つの三重結合を含むという条件で、2〜6個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味し、用語「C2-4-アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含むという条件で、2〜4個の炭素原子を有する分岐及び不分岐アルキニル基を意味する。例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特に断らない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルは、問題の基の全ての可能な異性形を包含する。従って、例えば、プロピニルは1-プロピニルと2-プロピニルを含み、ブチニルは1、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を包含する。
【０１２３】
用語「C3-6-シクロアルキル」(他の基の一部であるものを含む)は、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、用語「C5-6-シクロアルキル」は、5〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味し、用語「C5-7-シクロアルキル」は、5〜7個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルが挙げられる。特に断らない限り、環式アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「C5-6-シクロアルケニル」(他の基の一部であるものを含む)は、不飽和結合を含む、5又は6個の炭素原子を有する環式アルケニル基を意味する。例として、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。特に断らない限り、環式アルケニル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式基」は、該定義で特に記述されていない限り、安定な5員、6員若しくは7員単環式又は8員、9員、10員若しくは11員二環式ヘテロ環式環系を意味し、少なくとも1つの環では芳香環系を形成せず、さらに炭素原子は、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1〜4個のヘテロ原子を持ちうる。窒素原子とイオウ原子は、両方とも任意に酸化されていてよく、窒素原子は四級化されていてよい。ヘテロ環式環は、窒素原子に隣接した1又は2個のカルボニル、チオカルボニル又はシアノイミノ基を含みうる。前記ヘテロ環は、炭素原子又は窒素原子を介して分子の残部に結合していてよい。
特に断らない限り、ヘテロ環は、下記基：
(a) OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソプロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル
の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
このとき該基は同一又は異なっていてよい。
【０１２４】
例として下記化合物が挙げられるが、本発明はそれらに限定されない：アゼチジン、オキセタン、チエタン、チエタンジオキシド、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、ジヒドロイミダゾロン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、ピロリジノン、ジヒドロピラゾール、ピロリジン、ピロリン、モルホリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、ピペラジノン、ピペリジノン、ピラン、チオモルフォリニル-S-オキシド、チオモルフォリニル-S-ジオキシド、チオモルフォリン、ジヒドロキサジン、モルフォリンジオン、モルフォリンチオン、ペルヒドロチアジンジオキシド、ε-カプロラクタム、オキサゼパノン、ジアゼパノン、チアゼパノン、ペルヒドロアゼピン、ジヒドロキナゾリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ベンゾオキサゾロン、ベンゾイミダゾロン、クロマノン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾオキサゾール、テトラヒドロベンゾイソオキサゾール、テトラヒドロベンズチオフェン、テトラヒドロチエノ-ピリジン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロ-オキサゾロピリジン、テトラヒドロ-イソオキサゾロピリジン。
本発明によれば、下記ヘテロ環が好ましい。
【０１２５】
【化８２】
0005385297.tif 000083
【０１２６】
用語「アリール」(他の基の一部であるものを含む)は、6個の炭素原子を有する単環式芳香環系又は10個の炭素原子を有する二環式芳香環系を意味する。例として、フェニル、1-ナフチル又は2-ナフチルが挙げられ；好ましいアリール基はフェニルである。
特に断らない限り、芳香族基は、下記基：
(a) OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソプロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、CO-O-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル
の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
このとき該基は同一又は異なっていてよい。
用語「ヘテロアリール」は、各環に、酸素、イオウ及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子と、さらに芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合とを含む、安定な5員若しくは6員ヘテロ環式芳香族基又は8員〜10員二環式ヘテロアリール環を意味する。5員又は6員ヘテロ環式芳香族基の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない：
フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン。
本発明によれば、以下の5員ヘテロ環式芳香族基が好ましい。
【０１２７】
【化８３】
0005385297.tif 000084
本発明によれば、以下の6員ヘテロ環式芳香族基が好ましい。
【０１２８】
【化８４】
0005385297.tif 000085
9員又は10員二環式ヘテロアリール環の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない：
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリミドピリミジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾールカルボニトリル、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プテリジン、プリン、キノリジン、ベンゾオキサゾール-カルボニトリル。
この発明によれば、以下の二環式ヘテロアリール環が好ましい。
【０１２９】
【化８５】
0005385297.tif 000086
【０１３０】
特に断らない限り、前記ヘテロアリールは、下記基：
(a) OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソプロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、CO-O-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル
の中から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
このとき該基は同一又は異なっていてよい。
二環式ヘテロアリール環は、好ましくは該フェニル基内で置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
一般式Iの化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えばアミノ官能などを有しうる。従って、一般式Iの化合物は内部塩として、医薬的に使用可能な無機酸（例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）若しくは有機酸（例えばリンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸など）との塩として又は医薬的に使用可能な塩基（とりわけ、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等）との塩として存在しうる。
【０１３１】
本発明の化合物は、1つだけのキラル要素を有するという条件で、ラセミ体として存在しうるが、純粋なエナンチオマー、すなわち(R)又は(S)形として得られることもある。
炭素二重結合のある化合物は、E形及びZ形の両方で存在しうる。
化合物が、異なる互変異性形で存在しうる場合、調製される化合物は一方の互変異性形に制限されず、全ての互変異性形を包含する。このことは、特に下記窒素含有ヘテロアリールの場合にも真実である。
【化８６】
0005385297.tif 000087
【０１３２】
しかし、本出願は、一般式Iの化合物に複数のキラル要素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成する個々の光学活性エナンチオマーをも包含する。
本発明は、必要に応じて個々の光学異性体、個々のエナンチオマー若しくはラセミ体の混合物の形態、互変異性体の形態並びに遊離塩基又は薬理学的に許容しうる酸との対応する酸付加塩の形態の、問題の化合物に関する。
この発明は、一般式Iのいわゆるプロドラッグをも包含する。用語プロドラッグは、哺乳動物への投与後に一般式Iの活性素をin-vivo放出するいずれの分子をも表すために使われる。プロドラッグは、それ自体ほとんど又は全く薬理活性を持たなくてよいが、投与後に一般式Iの活性素をin-vivo放出し、これが、記述されるている活性を有する。この分野の当業者に知られているように、一般式Iの化合物中の適切な官能基を修飾することによって、一般式Iの化合物のプロドラッグを調製することができる。（H. Bundgaard (Editor), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier）
この発明は、一般式Iの化合物から誘導される当該代謝物をも包含する。この文脈では、代謝物という用語は、投与後に一般式Iの化合物からin-vivo生成される化合物を意味する。代謝物の例として以下のものが挙げられる。
-  一般式Iの化合物のメチル基が対応するヒドロキシメチル基に変換されうる(-CH3→-CH2OH)
-  一般式Iの化合物のアルコキシ基が対応するヒドロキシル基に変換されうる(-OR→-OH)
-  一般式Iの化合物の二級アミンが対応する一級アミンに変換されうる(-NR1R2→-NHR1又は-NHR2)
-  一般式Iの化合物の窒素原子が対応する窒素酸化物に変換されうる(=N-→=N+-(O-)-)
【０１３３】
（調製方法）
本発明は、一般式Iの化合物（式中、置換基U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4は、前記定義どおり）の調製方法にも関する。
下記一般式I
【化８７】
0005385297.tif 000088
, (I)
【０１３４】
（式中、U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4 は、前記定義どおり）
の化合物のいくつかの調製方法を以下の合成スキーム及び実施例で説明する。
場合によっては、反応を単純化するため又は不必要な副生物を阻止するために反応スキームを実施する順序を変えてよい。以下の実施例を提供して、本発明を完全に理解できるようにする。実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明を決して限定すべきでない。
提供されるスキーム及び具体例又は対応するその変更に従って本発明の化合物を調製することができる。本明細書では詳述されないが、当業者に既知のこれらの反応に対する変更を実行してもよい。
下記スキームを研究すれば、いずれの当業者にも一般式Iの化合物を調製する一般的方法が明らかになるだろう。
出発化合物は商業的に入手可能であるいか或いは当業者に既知の文献に記載されているか又は本明細書に記載の方法で調製される。反応を行う前に、化合物中のいずれの対応する官能基をも通常の保護基で保護することができる。技術上周知の方法を用いて反応シーケンス内の適宜の段階でこれらの保護基を再び切断することができる。
下記反応中、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド又はイミノ基などの存在するいずれの反応基をも、反応後に再び切断される通常の保護基で反応中は保護することができる。
例えば、
-  ヒドロキシ基に適した保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよく、
-  カルボキシル基に適した保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよく、かつ
-  アミド基に適した保護基は、N-メトキシメチル-(MOM)、N-ベンジルオキシメチル(BOM)、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)、N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル、N-tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、N-トリイソプロピルシリル-(TIPS)、N-ベンジル、N-4-メトキシベンジル(PMB)、N-トリフェニルメチル(Trt)、N-tert-ブトキシカルボニル(BOC)、N-ベンジルオキシカルボニル(Cbz)又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル(SES)であってよく、
-  アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基に適した保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基であってよく、さらにアミノ基では、フタリル基であってよい。
他の保護基及びそれらの切断については、T.W. Greene、P.G.M. Wuts、"Protective Groups in Organic Synthesis"、Wiley、1991 and 1999に記載されている。
【０１３５】
使用するいずれの保護基も、必要に応じて引き続き例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸（例えばトリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸）の存在下又はアルカリ金属塩基（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム）の存在下での加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でのエーテル分裂によって切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒（例えばパラジウム/木炭）の存在下、溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸）中、必要に応じて塩酸などの酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度、及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧で、水素を用いて水素化分解によって切断される。
メトキシベンジル基は、酸化剤（例えば硝酸アンモニウムセリウム(IV)）の存在下、溶媒（例えば塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水）中、0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度でも切断されうる。
メトキシ基は、三臭化ホウ素の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、-35〜-25℃の温度で都合よく切断される。
2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.ブチル又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは必要に応じて塩化メチレン、ジオキサン又はエーテル等の溶媒を用いて、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理することによって切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン（例えばメチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミン）の存在下、溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン）中、20〜50℃の温度で切断される。
メトキシメチル基は、濃塩酸などの酸の存在下、ジメトキシエタン等の溶媒中で切断されうる。或いは、トリフルオロ酢酸などの酸を溶媒なしで使用してもよい。
N-(トリメチルシリル)エトキシメチル基は、TBAF及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンの存在下で切断されうる。或いはジオキサン又はエタノール等の有機溶媒中で塩化水素などの酸を用いてSE保護基を切断してもよい。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくは溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、かつ好ましくは過剰の塩基、例えばモルフォリンの存在下、0〜100℃の温度、好ましくは周囲温度及び不活性ガス下にて触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)で処理することによって、或いは溶媒、例えば水性エタノール中、必要に応じて塩基、例えば1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンの存在下、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することによって切断される。
本発明の一般式Iの化合物及それらの前駆体の下記調製方法が特に好適であることが判った。
スキーム1：
【０１３６】
【化８８】
0005385297.tif 000089
【０１３７】
一般式(1-1)のアミン又はアニリン（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）を一般式(1-2)の電子不足化合物（式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）と反応させることによって、一般式(1-3)の化合物（式中、U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4は前記定義どおりである）を調製することができる。ハロゲン化物、好ましくは塩化物及び臭化物、-SO2CH3、-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3又は-S-CH3(-S-CH3は、実際の保護基に変換するため、有機過酸化物とのさらなる反応が必要である)等は、脱離基LGとして作用しうるが、このリストに限定するものではない。塩化物の使用が最も特に好ましい。
不活性溶媒中、0℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で補助塩基を利用する芳香族求核置換によって反応を行う。適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはジメチルホルムアミド)、環式アミド(特に好ましくはN-メチル-ピロリドン)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル中又は溶媒混合中で芳香族求核置換を行う。適切な補助塩基としては、三級アミン、例えばトリエチルアミン若しくはエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム(NaH)若しくはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)が挙げられる。使用する不活性溶媒は、使用する塩基と適合性でなければならない。好ましくはジメチルホルムアミド中、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度にて三級アミン塩基の存在下で反応を行う。
或いは、遷移金属触媒反応によって、一般式(1-3)（式中、U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4は前記定義どおりである）の構造を合成することができる。不活性溶媒中、触媒と補助塩基の存在下で一般式(1-1)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）のアミン又はアニリンは、一般式(1-2)（式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）の化合物と反応しうる。さらに、触媒に適したリガンドを使用することができる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロアセタート、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは脱離基LGとして作用しうるが、このリストは限定的ではない。キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、tert-ブタノール、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒混合物を不活性溶媒として使用しうる。好ましい溶媒はキシレンである。好適な塩基は特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンであり、又は無機塩基、例えば炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド又はリン酸カリウムも好ましい。好ましい反応温度は、標準圧でのRT〜溶媒の還流温度である。典型的触媒は、例えば遷移金属触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ll)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2若しくは塩化パラジウム(ll)型のパラジウム触媒などである。典型的リガンドは、例えばトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルセン、BINAP、XPhos、XantPhos、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルである。
スキーム2：
【０１３８】
【化８９】
0005385297.tif 000090
【０１３９】
スキーム2に示すように、不活性溶媒中、標準的なカップリング試薬と塩基を用いて、一般式(2-2)（式中、R3及びR4は前記定義どおりである）の化合物を一般式(2-1)（式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである）のカルボン酸とカップリングさせて、一般式(2-3)（式中、U、V、X、Y、R1、R2、R3及びR4は前記定義どおりである）の化合物を調製することができる（例えば、Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2参照）。 
使用する不活性溶媒は、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル又は溶媒混合物であってよい。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。好適な塩基は、特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンである。好適なカップリング試薬としては、例えば1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、エチル-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)若しくは-テトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)が挙げられる。TBTUを使用するのが特に好ましい。或いは、カルボキシル基の活性化を対応する酸無水物又は酸塩化物を用いて行ってもよい。一般的標準圧で-20℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で反応を行う。好ましくは周囲温度で反応を行う。1-ヒドロキシベンゾトリゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)を添加して反応速度を速くすることができる。これらのアミドの合成では他の標準的なカップリング条件を使用してもよい。
当業者に周知の方法によるか又は例としてスキーム3に示す反応によって一般式(3-4)（式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物を合成することができる。
スキーム3：
【０１４０】
【化９０】
0005385297.tif 000091
【０１４１】
一般式(3-1)（式中、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物を一般式(3-2)（式中、U、V、X及びYは前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）の電子不足化合物と反応させることができる。ハロゲン化物、好ましくは塩化物及び臭化物、-SO2CH3、-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3又は-S-CH3(-S-CH3は、実際の脱離基に変換するため有機過酸化物とのさらなる反応が必要である)は、脱離基LGとして作用しうるが、脱離基LGはこのリストに限定されない。塩化物の使用が最も特に好ましい。不活性溶媒中、補助塩基を用いて0℃〜溶媒の還流温度の温度範囲で反応を行うことができる。不活性溶媒はテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド(ジメチルホルムアミドが特に好ましい)、環式アミド(N-メチルピロリドンが特に好ましい)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒混合物であってよい。好適な補助塩基は特に三級アミン、例えばトリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン等及びアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸カリウ又は炭酸ナトリウム等である。好ましくはジメチルホルムアミド中、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度にて、三級アミン塩基の存在下で反応を行う。
塩基若しくは酸加水分解(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)によってか又は不活性溶媒中でのアルカリ金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって、一般式(3-3)（式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである）のエステルを一般式(3-4)の酸に変換することができる。不活性溶媒はジアルキルホルムアミド(N,N-ジメチルホルムアミドが特に好ましい)、ジアルキルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミド特に好ましい)、環式アミド(N-メチルピロリドンが特に好ましい)であってよい。不活性溶媒中での水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物によるアルカリ鹸化が特に好ましい。好適な不活性溶媒は水及び例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン等の環式エーテル並びに溶媒混合物である。
一般式(4-3)（式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）の化合物をスキーム4と同様に合成することができる。
スキーム4：
【０１４２】
【化９１】
0005385297.tif 000092
【０１４３】
一般式(4-1)（式中、U、V、X及びYは前記定義どおりであり、LGは脱離基、例えばハロゲン化物を表し、Halは塩素又は臭素を表す）のカルボン酸ハロゲン化物を一般式(4-2)（式中、R3及びR4は前記定義どおりである）の化合物と反応させることができる。不活性溶媒中又は溶媒なしで反応を行うことができる。同様に、塩基を用いてか又は塩基なしで反応を行うことができる。使用する不活性溶媒はハロゲン含有炭化水素(ジクロロメタン又はジクロロエタンの使用が特に好ましい)、ジアルキルエーテル(ジエチルエーテルが好ましい)、環式エーテル(1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフランが好ましい)及び芳香族炭化水素であってよい。使用しうる塩基は三級アミン(トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが好ましい)及び芳香族アミン(ピリジンが好ましい)である。
一般式(5-3)（式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）の化合物をスキーム5と同様に合成することができる。
スキーム5：
【０１４４】
【化９２】
0005385297.tif 000093
【０１４５】
不活性溶媒中、標準的なペプチドカップリング試薬と塩基を用いて、一般式(5-1)（式中、U、V、X及びYは前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）のカルボン酸を一般式(5-2)（式中、R3及びR4は前記定義どおりである）の化合物と反応させて、一般式(5-3)（式中、U、V、X、Y、R3及びR4は前記定義どおりであり、LGは脱離基(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 15/2参照)を表す）のアミドを形成することができる。ハロゲン化物、好ましくは塩化物及び臭化物、-SO2CH3、-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3又は-S-CH3(-S-CH3は、実際の脱離基に変換するため有機過酸化物とのさらなる反応が必要である)は脱離基LGとして作用しうるが、脱離基LGはこのリストに限定されない。塩化物の使用が最も特に好ましい。不活性溶媒はジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル又は溶媒混合物であってよい。好ましい溶媒はジメチルホルムアミドである。好適な塩基は特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等である。好適なカップリング試薬としては、例えば1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリピロリジノ-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(PyBOP)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、エチル-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N,N-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスファート(HBTU)若しくは-テトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート(BOP)が挙げられる。TBTUの使用が特に好ましい。カルボキシル基の活性化を対応する酸無水物又は酸塩化物を用いて行ってもよい。一般的に標準圧で-20℃〜溶媒の還流温度の温度範囲にて反応を行う。塩基としてジイソプロピルエチルアミン、溶媒としてジメチルホルムアミドを使用するのが特に好ましい。 
一般式(6-3)（式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりである）の化合物をスキーム6と同様に調製することができる。
スキーム6：
【０１４６】
【化９３】
0005385297.tif 000094
【０１４７】
ここでは、一般式(6-1)（式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりであり、LGは脱離基を表す）の化合物を触媒と補助塩基の存在下でアルコール及び一酸化炭素と反応させることができる。触媒に適したリガンドをさらに使用することができる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トリフルオロアセタート、トリフルオロメタンスルホナート、メタンスルホナート及びトルエンスルホナートは脱離基LGとして働きうるが、このリストは限定的でない。使用するアルコールは、好ましくはメタノール及びエタノールであるが、このリストは限定的でない。好適な塩基は、特にアミン塩基、例えばトリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等であり、又は有機塩基、例えば炭酸セシウム、酢酸セシウム、炭酸カリウム、カリウム-tert-ブトキシド、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム-tert-ブトキシド若しくはリン酸カリウムも適する。典型的な触媒は、例えばパラジウム触媒等の遷移金属触媒、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)、酢酸パラジウム(ll)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2又は塩化パラジウム(ll)である。典型的なリガンドは、例えばトリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-(tert-ブチル)ホスフィン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dppb)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)、1,3-ビス(ジイソプロピルホスフィノ)-プロパン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppp)、1,4-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)ブタン、1,1´-ビス(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェロセンである。反応容器内の一酸化炭素の圧力は1バール〜100バールであるが、10〜30バールの上昇した一酸化炭素圧が好ましい。RT〜200℃の温度範囲で反応を行うことができる。100℃〜150℃の温度範囲が特に好ましい(M. Beller, W. Magerlein, A.F. Indoles, Ch. Fischer, Synthesis (2001) 7, 1098-1109及びその中で引用された文献)。
塩基若しくは酸加水分解(J. March, Advanced Organic Chemistry (New York: J. Wiley and Sons, 1985)又は不活性溶媒中のアルカリ金属塩(好ましくはLiI又はNaCN)との反応によって一般式(6-2)（式中、U、V、X、Y、R1及びR2は前記定義どおりであり、アルキルはC1-3-アルキル基を表す）のエステルを一般式(6-3)の酸に変換することができる。不活性溶媒はジアルキルホルムアミド(N,N-ジメチルホルムアミドが特に好ましい)、ジアルキルアセトアミド(N,N-ジメチルアセトアミドが特に好ましい)、環式アミド(N-メチルピロリドンが特に好ましい)であってよい。不活性溶媒中で水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物を利用するアルカリ鹸化が特に好ましい。好適な不活性溶媒は水及び環式エーテル、例えば1,4-ジオキサン又はテトラヒドロフラン等並びに溶媒混合物である。
【０１４８】
例えば置換基の操作によって最終生成物をさらに誘導体化する場合もある。これらの操作は、とりわけ、当業者に一般的に知られている当該操作、例えば酸化、還元、アルキル化、アシル化及び加水分解であってよいが、必ずしも上記に限定されない。
本発明の一般式Iの新規化合物は、1つ以上のキラル中心を含みうる。例えば2つのキラル中心が存在する場合、化合物は、対掌体の2つのジアステレオマー対の形態で存在しうる。本発明は、個々の異性体のみならずその混合物を包含する。
ジアステレオマーをその異なる物理-化学的特性に基づき、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、又は高速液体クロマトグラフィー若しくはカラムクロマトグラフィーによって、キラル若しくは好ましくは非キラル固定相を用いて分離することができる。
例えば適切なキラル固定相(例えばChiral AGP, Chiralpak AD)上のHPLCによって、一般式Iに包含されるラセミ体を分離することができる。光学活性酸、例えば(+)若しくは(-)-酒石酸、(+)若しくは(-)-ジアセチル酒石酸、(+)若しくは(-)-モノメチル酒石酸又は(+)若しくは(-)-ショウノウスルホン酸、或いは光学活性塩基、例えば(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン又は(S)-ブルシンと反応させると生成されるジアステレオ異性の光学活性塩を介して、塩基性又は酸性官能を含むラセミ体を分離することもできる。
異性体を分離する通常の方法に従い、一般式Iの化合物のラセミ体を、溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の1種と反応させ、結果として生じるそのジアステレオ異性の結晶性光学活性塩をそれらの異なる溶解度を利用して分離する。塩の溶解度に関して十分に異なるという条件で、いずれのタイプの溶媒中でもこの反応を行うことができる。好ましくは、メタノール、エタノール又はその混合物を、例えば50:50の体積比で使用する。次に各光学活性塩を水に溶かし、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の塩基、又は適切な酸、例えば希塩酸若しくはメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和して、対応する遊離化合物を(+)又は(-)形で得る。
(R)又は(S)配置の適切な反応成分を用いて上記合成を行うことによって、一般式Iに包含される(R)若しくは(S)エナンチオマーのみ又は2つの光学活性ジアステレオマー化合物の混合物を得ることもできる。
一般式Iの新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、その選択的なCGRP拮抗特性に基づいた有益な薬理学的特性を有する。本発明はさらに、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその製法に関する。
上記新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩はCGRP拮抗特性を有し、かつCGRP受容体結合研究で良い親和性を示す。本化合物は、後述する薬理学的試験システムでCGRP拮抗特性を示す。
以下の実験を行って、上記化合物のヒトCGRP受容体に対する親和性及び本化合物の拮抗特性を実証した。
【０１４９】
A. SK-N-MC細胞(ヒトCGRP受容体を発現する)との結合研究
SK-N-MC膜(約20μgのタンパク質)を180分間周囲温度にて、総体積250μlで50pMの125I-ヨードチロシル-カルシトニン遺伝子関連ペプチド及び増加性濃度の試験物質と共にインキュベートする(アッセイ緩衝液：10mMトリス、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、pH=7.4)。ポリエチレンイミン(0.1%)で処理したGF/B-ガラス繊維フィルターを通す急速ろ過によって、細胞収穫器を用いてインキュベーションを終わらせる。γ線計数器を用いてタンパク質結合放射能を測定する。インキュベーション中の1μMのBIBN4096BSの存在後の結合放射能として非特異性結合を定義する。
コンピューター支援非線形曲線フィッティングを利用して濃度結合曲線を解析する。
前記化合物は、上記試験でKi値≦50μmを示す。
【０１５０】
B. SK-N-MC細胞内でのCGRP拮抗作用
増加性濃度のCGRP及び種々濃度の試験物質の存在下で30分間SK-N-MC細胞(約1000個の細胞／ウェル)をインキュベートする。
AlphaScreen cAMPアッセイキット(Perkin Elmer)を用いてサンプルのcAMP含量を決定し、拮抗的に作用する物質のpA2値を図表で決定する。
本発明の化合物は、上記in vitro試験モデルにおいて、10-12〜10-4Mの薬用量範囲でCGRP拮抗特性を示す。
種々の構造要素を利用して一般式Iの化合物が良い〜非常に良いCGRP拮抗活性を示すことを実証するため、下表は上記試験手順に従って得られたKi値を示す。本化合物の種々の構造要素について本化合物を選択したものであり、特定の化合物に重点を置くためでないことに留意すべきである。
【０１５１】
0005385297.tif 000095
【０１５２】
（適応症）
本発明の化合物及びその生理学的に許容しうる酸との塩は、その薬理学的特性を考慮すると、頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急性治療及び予防的治療に適する。さらに、本発明の化合物は、下記疾患に対しても正の効果を有する：非インスリン依存性糖尿病(「NIDDM」)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒に起因する下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷（日焼け、苔癬、そう痒症、そう痒性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む）、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患（骨関節炎、関節リウマチ、神経性関節炎）、汎発性軟組織リウマチ（線維筋痛症）、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果として低下した組織への血液供給に付随する疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法によって誘発された神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織外傷によって誘発された神経障害、三叉神経痛、側頭下顎機能不全、CRPS（複合局所痛症候群）、背中痛、並びに内臓の病気、例えば刺激性腸症候群(IBS)及び炎症性腸症候群。さらに、本発明の化合物は一般の疼痛軽減効果を有する。エストロゲン欠乏女性及び前立腺癌のホルモン治療患者及び去勢男性で血管拡張及び増大した血流によって起こる更年期顔面紅潮の症候は、予防的及び急性治療能力において本出願のCGRPアンタゴニストによって好ましい影響を受け、この治療アプローチは副作用がないことによって、ホルモン補充から区別される。
対応する効果を達成するために必要な薬用量は、静脈内又は皮下投与する場合、便宜上0.0001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜1mg/kg(体重)であり、また経口、経鼻又は吸入により投与する場合、0.01〜10mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜10mg/kg(体重)であり、各場合1日に1〜3回である。
CGRPアンタゴニスト及び／又はCGRP放出インヒビターによる治療を通常のホルモン補充に対する補足として施す場合、上で特定した薬用量を減らすことが賢明であり、この場合、薬用量は、上述した下限の1/5〜特定した上限の1/1までであってよい。
本発明はさらに、抗体の産生及び精製（アフィニティークロマトグラフィーによる）のため、並びに適切な放射能標識、例えば適切な前駆体のトリチウム標識（例えばトリチウムによる接触水素化又はハロゲン原子をトリチウムと交換することによって）後にRIA及びELISAアッセイにおいて有益なアジュバントとして、また、神経伝達物質の研究における診断又は分析アジュバントとしての本発明の化合物の使用に関する。
【０１５３】
（併用）
併用しうる活性物質の分類には、例えば、制吐薬、消化管運動改善薬、神経遮断薬、抗うつ薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、麦角アルカロイド、穏やかな鎮痛薬、非ステロイド性消炎薬、副腎皮質ステロイド薬、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又は他の抗片頭痛薬が含まれ、これらを1種以上の不活性な通常の担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はこれらの適切な混合物と共に通常のガレヌス(galenic)製剤、例えばプレーン錠剤若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁液、溶液、定量エアロゾル又は座剤に製剤化することができる。
従って、上記併用のために使用可能な他の活性物質として、例えば、非ステロイド性抗炎症薬アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パラセタモール)、アザチオプリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラク又はその医薬的に許容しうる塩並びにメロキシカム及び他の選択的COX2インヒビター、例えばロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブ等、並びにプロスタグランジン合成の初期若しくは後期段階を阻害する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えばEP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メトクロプラミド、ドンペリドン、ジフェンヒドラミン、シクリジン、プロメタジン、クロルプロマジン、ビガバトリン、チモロール、イソメテプテン、ピゾチフェン、ボトキス、ガバペンチン、プレガバリン、ズロキセチン、トピラマート、リボフラビン、モンテルカスト、リシノプリル、ミカルジス、プロクロロペラジン、デキサメタゾン、フルナリジン、デキストロプロポキシフェン、メペリジン、メトプロロール、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、クロニジン、インドラミン、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロアート、アミトリプチリン、イミプラミン、ベンラファキシン、リドカイン又はジルチアゼム及び他の5-HT1B/1Dアゴニスト、例えば、アルモトリプタン、アビトリプタン、エルトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン及びゾルミトリプタンを使用することもできる。
さらに、CGRPアンタゴニストとバニロイド受容体アンタゴニスト、例えばVR-1アンタゴニスト、グルタマート受容体アンタゴニスト、例えばMGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト等、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えばP2X3アンタゴニスト等、NO-シンターゼインヒビター、例えばINOSインヒビター等、カルシウムチャネルブロッカー、例えばPQ型ブロッカー、N型ブロッカー等、カリウムチャネルオープナー、例えばKCNQチャネルオープナー等、ナトリウムチャネルブロッカー、例えばPN3チャネルブロッカー等、NMDA受容体アンタゴニスト、酸感受性イオンチャネルアンタゴニスト、例えばASIC3アンタゴニスト等、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えばB1受容体アンタゴニスト等、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えばCB2アゴニスト、CB1アゴニスト等、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えばSst2受容体アゴニスト等を加えてよい。
これらの活性物質の薬用量は、便宜上、通常推奨される最低用量の1/5〜一般的に推奨される用用の1/1、すなわち、例えば20〜100mgのスマトリプタンである。
【０１５４】
（製剤）
本発明に従って調製した化合物をそれら単独でか又は必要に応じて他の活性物質と組み合わせて片頭痛の治療のため静脈内、皮下、筋肉内、関節内、直腸内、鼻腔内経路で、吸入によって、局所的、経皮的又は経口的に投与することができるが、吸入のためにはエアロゾル製剤が特に適している。併用投与の場合は、同時又は逐次投与のどちらでもよい。
投与に適した形態は、例えば錠剤、カプセル剤、溶液、シロップ、エマルション又は吸入用散剤若しくはエアロゾルである。医薬的に有効な化合物の含量は、各場合組成物全体の0.1〜90wt.%、好ましくは0.5〜50wt.%の範囲内、すなわち、後述する薬用量範囲に達するのに十分な量でなければならない。
錠剤の形態で、散剤として、カプセル(例えば、硬ゼラチンカプセル)中の散剤として、溶液又は懸濁液として、製剤を経口投与することができる。吸入によって投与する場合、活性物質の組合せを散剤として、水溶液若しくは水性エタノール溶液として、又は噴霧ガス製剤を利用して投与することができる。
従って、好ましくは、医薬製剤は、上記好ましい実施形態の1種以上の式Iの化合物の含量によって特徴づけられる。
式Iの化合物を経口投与する場合が特に好ましく、かつ式Iの化合物を1日に1回又は2回投与する場合も特に好ましい。例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはラクトース等、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン若しくはアルギン酸等、結合剤、例えばデンプン若しくはゼラチン等、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはタルク等及び／又は遅延放出用薬剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、若しくは酢酸ポリビニル等と混合することによって適切な錠剤を得ることができる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤コーティング用に常用されている物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって、コーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上述した賦形剤を利用して、遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップは、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖など及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含んでよい。それらは懸濁アジュバント又は増粘剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース等、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物など、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等をも含有しうる。
活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトール等と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって、1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤を調製することができる。
好適な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって、調製されうる。
【０１５５】
使用しうる賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)等、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及び硫酸ラウリルナトリウム)が挙げられる。
経口投与のため、錠剤は、上記担体とは別に、デンプン等の種々の添加剤、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウム等の添加剤を当然に含むことができる。さらに、錠剤化プロセスのため、ステアリン酸マグネシウム、硫酸ラウリルナトリウム及びタルク等の潤沢剤を同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤を併用することができる。
式Iの化合物を吸入によって投与する場合も好ましく、それらを1日1回又は2回投与すると特に好ましい。この目的のためには、式Iの化合物を吸入に適した形態で調製しなければならない。吸入用製剤としては、吸入用散剤、噴霧剤含有定量エアロゾル又は噴霧剤のない吸入溶液が挙げられ、必要に応じて通常の生理学的に許容しうる賦形剤との混合物で存在する。
本発明の範囲内では、噴霧剤のない吸入溶液という表現には、濃縮物又はすぐに使える無菌吸入溶液が含まれる。本発明に従って使用しうる製剤について、本明細書の次のパートでさらに詳述する。
【実施例】
【０１５６】
（実験セクション）
原則として、調製した化合物についてIR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを得た。特に断らない限り、既製のTLCシリカゲルプレート60F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでRf値を決定する。 
溶出液について与えられる比は、特定溶媒の体積による単位についてである。NH3に与えられる体積による単位は水中のNH3の濃縮溶液についてである。
TLCに用いた溶出液系は以下のとおりである。
・溶出液A：DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH=70/15/15/2
・溶出液B：石油エーテル/酢酸エチル=2/1
特に断らない限り、反応溶液の仕上げで使用する酸、塩基及び塩溶液は指定濃度の水系である。Millipore (MATREXTM、35〜70μm)製のシリカゲルをクロマトグラフ精製で使用する。以下に列挙するパラメーターに従い、下記カラムを用いて、提供されるHPLCデータを測定する。
【０１５７】
使用カラム：
(カラム温度：30℃；注入体積：5μL；254nmで検出)
0005385297.tif 000096
【０１５８】
使用溶媒：
- カラムS1〜S6(酸性条件)では下記溶媒を使用した。
溶媒A：水(0.1%ギ酸を含む)
溶媒B：アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)
- カラムS7(塩基性条件)では下記溶媒を使用した。
溶媒A：水(0.1%NH4OHを含む)
溶媒B：アセトニトリル(0.1%NH4OHを含む)
(与えた百分率は総体積についてである)
【０１５９】
勾配：
0005385297.tif 000097
【０１６０】
0005385297.tif 000098
【０１６１】
0005385297.tif 000099
【０１６２】
0005385297.tif 000100
【０１６３】
0005385297.tif 000101
【０１６４】
0005385297.tif 000102
【０１６５】
0005385297.tif 000103
【０１６６】
方法：
0005385297.tif 000104
【０１６７】
分取HPLC精製では、質量制御下又はUV検出によって生成物を収集する。生成物を含むフラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥する。分取HPLC分離のため下記カラムを使用しうる。
【０１６８】
0005385297.tif 000105
【０１６９】
分取HPLC分離のため下記溶媒系を使用しうる。
-             溶媒A：水(0.1%ギ酸を含む)
溶媒B：アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)
-             溶媒A：水(0.15%ギ酸を含む)
溶媒B：アセトニトリル(0.15%ギ酸を含む)
-             溶媒A：水(0.3%ギ酸を含む)
溶媒B：アセトニトリル
-             溶媒A：水(0.3%ギ酸を含む)
溶媒B：アセトニトリル(0.3%ギ酸を含む)
-             溶媒A：水(0.1%NH4OHを含む)
溶媒B：アセトニトリル(0.1%NH4OHを含む)
与えた百分率は各場合総体積についてである。
立体配置ついて何らさらに情報がない場合には、純粋なエナンチオマーが含まれるか、或いは部分的又は完全にさえラセミ化が起こっているか不明である。
【０１７０】
試験の記述では以下の略語を使用する。
ACN：アセトニトリル
AcOH：酢酸
BINAP：2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BOC：tert.-ブチルオキシカルボニル
CAD：循環空気乾燥機
CDI：1,1'-カルボニルジイミダゾール
CO：一酸化炭素
conc.：濃
Cyc：シクロヘキサン
DC：乾燥棚
DCM：ジクロロメタン
DIPE：ジイソプロピルエーテル
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
dppf：1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
of theoretical：理論の
d-水：脱イオン水
EI：電子ジェットイオン化(MSで)
Eq：当量
ESI：エレクトロスプレーイオン化(MSで)
EtOAc：酢酸エチル
EtOH：エタノール
【０１７１】
GWM：一般的作業方法
HATU：[ジメチルアミノ-(1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウム-ヘキサフルオロホスファート
HCl：塩化水素
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS：HPLC結合質量分析
i.vac.：真空中(真空下)
MeOH：メタノール 
MS：質量分析
MW：分子量[g/モル]
NaOAc：酢酸ナトリウム
NaOH：水酸化ナトリウム
NH4OH：水酸化アンモニウム(アンモニア水溶液、30%)
NMP：N-メチル-2-ピロリジン
Pd/C：木炭上パラジウム
Pd2dba3：ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
PE：石油エーテル
Rf：保持指数(DCにより)
RT：周囲温度
Rt：保持時間(HPLCで)
TBME：tert.-ブチル-メチルエーテル
TBTU：O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA：トリエチルアミン
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
XantPhos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9.9-ジメチルキサンテン
XPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
【０１７２】
出発化合物の調製：
中間体1a：
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩
【化９４】
0005385297.tif 000106
【０１７３】
国際出願PCT/US2004/020209の記載どおりにこの化合物とその前駆体を合成した。
ESI-MS：m/z=219 (M+H)+
Rf:0.11(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=80:20:2)
中間体1b：
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化９５】
0005385297.tif 000107
【０１７４】
工程1：4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化９６】
0005385297.tif 000108
【０１７５】
560mL(7.25mol)のTFAを約15℃で9.5Lの酢酸イソプロピル中の930g(3.99mol)のN-ベンジルオキシカルボニル-4-ピペリドンと466g(3.63mol)の2-クロロ-3-アミノピリジンに滴下した。922g(4.35mol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをバッチ形式で加えた。反応が完了するまで混合物を撹拌した。RTで反応混合物を860mLの水酸化ナトリウム溶液(2mol/L)と混合した。有機相を分別し、5Lの水で洗浄してエバポレートした。
収量：1250g(粗製、定量的)
ESI-MS：m/z=346 (M+H)+
工程2：4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化９７】
0005385297.tif 000109
【０１７６】
530mL(6.1mol)のクロロスルホニルイソシアナートを6LのTHFに入れて-15℃に冷却した。次にこの混合物に1時間以内で7LのTHF中の1.25kg(3.63mol)の4-(2-クロロ-ピリジン-3-イル-アミノ)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルの溶液を反応混合物の温度が−7℃を超えないように滴下した。混合物をさらに90分間約−8℃で撹拌してから700mLの水を30分以内で滴下した。混合物をさらに30分間約10℃で撹拌してからゆっくり8.1Lの水酸化ナトリウム溶液(2mol/L)と混ぜ合わせた。反応混合物を次に50℃に加熱し、相を部根いした。有機相を2Lの水で洗浄した。次に10Lの溶媒を有機相から蒸留して除去し、15Lの酢酸ブチルを残留物に加え、さらに8Lを蒸留で除去した。0℃にゆっくり冷却することで生成物を結晶化した。沈殿物を吸引ろ過し、2Lの酢酸ブチルで洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量：1108g(理論の79%)
ESI-MS:m/z=389/391(M+H)+
工程3：4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
【化９８】
0005385297.tif 000110
【０１７７】
1108g(2.85mol)の4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを14.5Lのtert-アミルアルコール中で720g(8.57mol)の炭酸水素ナトリウムと還流させた。蒸留で3Lの溶媒を除去した。反応混合物を35℃に冷却し、11mLの水と混合した。次に13g(0.058mol)の酢酸パラジウムと49g(0.115mol)の1,4-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-ブタン(DPPB)を加えて混合物を還流させた。それを100℃で反応が完了するまで撹拌し、RTに冷まして7.5Lの水を加えた。有機相を分別し、5Lの水を加えてからエバポレートした。油性残留物を3Lの酢酸イソプロピルと2回混ぜ合わせ、蒸留して除去した。次に残留物を7Lの酢酸イソプロピルに熱して溶かし、ゆっくり周囲温度に冷ました。晶出した固体を吸引ろ過し、2Lの酢酸イソプロピルとtert.-ブチル-メチルエーテルで洗浄し、50℃で乾燥させた。
収量：690g(理論の69%)
ESI-MS:m/z=353 (M+H)+
工程4：1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化９９】
0005385297.tif 000111
【０１７８】
690g(1.96mol)の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを5.4Lのメタノールに溶かし、46gのPd/C(質量で10%;6.6%g)を添加して60℃及び60psi(4.1×105Pa)の水素圧で水素の取込みが完了するまで水素化した。触媒をろ別した。蒸留してろ液から4Lのメタノールを除去した。2Lのメチルシクロヘキサンを加え、蒸留してさらに1.5Lの溶媒を除去した。このようにして得られた懸濁液を吸引ろ過し、残留物をメチルシクロヘキサンで洗浄し、40℃で乾燥させた。
収量：446g(理論の100%)
ESI-MS：m/z=219 (M+H)+
中間体2：
3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１００】
0005385297.tif 000112
【０１７９】
欧州特許出願第EP1619187号に記載されているように、この化合物とその前駆体を合成した。
ESI-MS：m/z=246 (M+H)+
中間体3：
7-クロロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１０１】
0005385297.tif 000113
【０１８０】
801mg(6.0mmol)のN-クロロスクシンイミドを10mLの四塩化炭素中の1.23g(5.0mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンに加え、反応混合物を3日間還流させた。回転式エバポレーターを用いて溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターで溶媒を除去した。さらに精製するため、分取HPLCで生成物フラクションを精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。
収量：420mg(理論の30%)
ESI-MS：m/z=280/282 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  2.04分(方法E)
中間体4：
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１０２】
0005385297.tif 000114
【０１８１】
工程1：(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリル
【化１０３】
0005385297.tif 000115
【０１８２】
100mLのDMF中の24.0g(214mmol)カリウム-tert-ブトキシドを50mLのDMF中の13.2g(86.0mmol)の4-ニトロアニソールと18.0g(107mmol)の4-クロロフェノキシアセトニトリルの溶液にゆっくり滴下した。反応混合物を−10℃で30分間撹拌してから濃塩酸と氷の1:1混合物300g中に注いだ。EtOAcによる抽出後、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、真空中で加熱しながら回転式エバポレーションで蒸発乾固させた。石油エーテル/EtOAcの1:1混合物で残留物を処理し、晶出した生成物を吸引ろ過した。石油エーテル/EtOAcの1:1混合物で洗浄した後、結晶を空気中で乾燥させた。
収量：6.5g(理論の39%)
ESI-MS:m/z=210 (M+NH4)+
Rf:0.45(シリカゲル;PE/EtOAc=1:1)
工程2：2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン
【化１０４】
0005385297.tif 000116
【０１８３】
窒素雰囲気下で200mL(200mmol)の1Mのボラン溶液(THF中)をRTで380mLのTHF中の12.6g(65.7mmol)の(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-アセトニトリルにゆっくり滴下した。反応混合物を2時間還流させた。冷却後、30mLのメタノールを20分以内で滴下した。この時間じゅう、氷浴で温度を10℃〜20℃に維持した。反応混合物をRTで30分間撹拌してからこれに45mLの2M塩酸水溶液を30分以内で滴下した。反応混合物を真空中穏やかに加熱しながら回転式エバポレーションで濃縮した。残留物を水で希釈して約200mLにして200mLのEtOAcで抽出した。水相を15%(w/v)炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、Ludwig(Messrs. Normag)に従って回転式パーフォレーター(perforator)を用いてジエチルエーテルで連続的に一晩抽出した。有機抽出液を回転式エバポレーションで蒸発乾固させた。
収量：9.98g(理論の77%)
ESI-MS：m/z=197 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.1分(方法E)
工程3：(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチル]-アミン
【化１０５】
0005385297.tif 000117
【０１８４】
窒素雰囲気下で270mLのジクロロメタン中の9.98g(50.9mmol)の2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチルアミン、9.8mL(54.9mmol)のN-ベンジルピペリドン及び6.3mL(114mmol)の酢酸の混合物を氷浴内で0℃に冷却した。この温度にて14.2g(67.0mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをバッチ形式で20分以内で加えた。反応混合物をさらに4時間0℃で撹拌しながら一晩でRTに戻した。次に混合物を400mLの15%(w/v)炭酸カリウム水溶液と合わせてRTで1時間撹拌した。有機相を分別し、乾燥させて回転式エバポレーションで濃縮した。
収量：18.8g(定量的)
ESI-MS：m/z=370 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.9分(方法E)
工程4：[2-(2-アミノ-5-メトキシ-フェニル)-エチル]-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-アミン
【化１０６】
0005385297.tif 000118
【０１８５】
26.0g(70.3mmol)の(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-[2-(5-メトキシ-2-ニトロフェニル)-エチル]-アミンを350mLのメタノール中で5.0g(2.45mmol)のロジウム木炭(5%、水で湿らせた)と3バールの水素雰囲気内で3時間RTにて水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、回転式エバポレーションで溶液を濃縮した。残留物を何らさらに精製せずに即座に反応させた。
収量：23.9g(定量的)
Rt(HPLC)：Rt=0.99分(方法A)
工程5：3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１０７】
0005385297.tif 000119
【０１８６】
35.0g(216mmol)のN,N´-カルボニルジイミダゾールを175mLのDMF中23.9g(70.3mmol)の[2-(2-アミノ-5-メトキシフェニル)-エチル]-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-アミンに加えて混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を約1kgの氷水上に注いで一晩撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、100mLの水で洗浄して乾燥させた。残留物を150mLのDIPEと撹拌し、吸引ろ過した。固体生成物を50mLのDIPEで洗浄して乾燥させた。
収量：21.6g(理論の84%)
ESI-MS：m/z=366 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.12分(方法E)
工程6：7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１０８】
0005385297.tif 000120
【０１８７】
300mLのメタノール中の21.6g(59.2mmol)の3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと2.5gの木炭上パラジウム(10%)の混合物を3バールの水素雰囲気内で50℃にて反応が完了するまで水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、母液を回転式エバポレーションで濃縮した。残留物を150mLのDIPEと摩砕し、吸引ろ過し、100mLのDIPEで洗浄して乾燥させた。
収量：13.2g(理論の81%)
ESI-MS：m/z=276 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.73分(方法L)
中間体5：
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化１０９】
0005385297.tif 000121
【０１８８】
工程1：          3-ブロモキノリン-1-オキシド
【化１１０】
0005385297.tif 000122
【０１８９】
3-クロロ過安息香酸(97.8g(0.408mol);1LのDCMに溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ別した)の72%溶液を、5℃に冷却した100mLのDCM中の85.0g(0.41mol)の3-ブロモキノリンの溶液に滴下した。注意を払って確実に反応混合物の温度が10℃を超えないようにした。添加が終了した後、混合物を5時間撹拌してから、3-クロロ過安息香酸(25.0g,0.104mol;200mLのDCMに溶かし、硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ別した)の72%溶液を再び滴下して混合物をRTで一晩撹拌した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、相を分け、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を活性炭でろ過してから真空中でエバポレートした。
収量：91g(理論の99%)
MS：m/z=223/225 (M)+
Rf：0.15(シリカゲル,溶出液B)
工程2：3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキシド
【化１１１】
0005385297.tif 000123
【０１９０】
500mLの濃硫酸中の190g(0.85mol)の3-ブロモキノリン-1-オキシドの溶液を90℃に加熱した。次に120g(1.19mol)の硝酸カリウムを反応温度が95℃を超えないように小バッチで100分かけて加えた。混合物を90℃で3時間撹拌し；それをRTに冷まして混合物を氷上に注いだ。沈殿生成物をろ別し、フィルターケークを水で洗浄した。残留物をDCMに溶かし、溶液がアルカリ性様式で反応するまで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。相を分け、水相を再びDCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物の粉砕及び真空中の徹底的乾燥後、生成物を得た。
収量：104g(理論の46%)
MS：m/z=268/270 (M)+
Rf：0.77(シリカゲル,EtOAc)
工程3：(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミン
【化１１２】
0005385297.tif 000124
【０１９１】
104g(0.387mol)の3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキシドを320mL(1.54mol)の4-アミノ-1-ベンジルピペリジンに加えた。次に500mLのTHFを加え、物質が完全に溶解するまで混合物を加熱した。次に混合物を70℃で3時間撹拌してから反応混合物を真空中でエバポレートした。得られた残留物を2.5LのDCMに溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水相を再び300mLのDCMで抽出した。次に有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物を250mLのメタノールに溶かした。固体として沈殿した生成物を吸引ろ過し、真空中で乾燥させた。
収量：104g(理論の71%)
ESI-MS：m/z=379 (M+H)+
Rf：0.75(シリカゲル,EtOAc)
【０１９２】
工程4：N3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)キノリン-3,4-ジアミン
【化１１３】
0005385297.tif 000125
【０１９３】
12.0gのロジウム木炭(5%、水で湿らせた)を1.0LのTHF中76.0g(0.20mol)の(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミンの溶液に加えた。反応を水素雰囲気(50psi(3.4×105Pa))下でRTにて4時間振とうさせた。触媒をろ別し、真空中で溶媒を除去した。その酸化しやすさのため、粗製生成物を即座に次工程のために使用した。
収量：66.0g(理論の99%)
Rf：0.30(シリカゲル,溶出液A)
工程5：3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化１１４】
0005385297.tif 000126
【０１９４】
22.6g(139mmol)の1,1'-カルボニルジイミダゾールを100mLのDMF中の9.0g(27.1mmol)のN3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-キノリン-3,4-ジアミンの溶液に加えた。混合物を100℃に加熱し、この温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、それを300mLの水上に注いだ。沈殿固体をろ別し、水で洗浄し、真空中で30℃にて乾燥させた。残留物をジエチルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して固体生成物を真空中で乾燥させた。
収量：7.42g(理論の77%)
ESI-MS：m/z=359 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.6分(方法E)
工程6：3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
【化１１５】
0005385297.tif 000127
【０１９５】
500mLのメタノール中の44.0g(0.123mol)の3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンと10.0gのパラジウム(Pd/C,10%)の混合物を50psi(3.4×105Pa)の水素雰囲気内で50℃にて16時間水素化した。反応混合物のろ過後、真空中で溶媒を除去した。イソプロパノールを添加して生成物を沈殿させた。それをろ別して乾燥させた。
収量：31.2g(理論の95%)
ESI-MS：m/z=269 (M+H)+
Rf：0.20(シリカゲル,溶出液A)
中間体6：
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物
【化１１６】
0005385297.tif 000128
【０１９６】
工程1：6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸
【化１１７】
0005385297.tif 000129
【０１９７】
63.5g(0.29mol)のナトリウムジエチルオキサルアセタートと30.2g(0.29mol)のホルムアミジンアセタートを3.6Lの水中の24.1g(0.6mol)のNaOHに加えた。混合物をRTで一晩撹拌した。次に活性炭を加えて混合物を1時間還流させた。それを熱ろ別し、冷却後に塩酸水溶液で酸性にした。溶液を回転式エバポレーションで蒸発乾固させた。所望生成物を含む残留物を何らさらに精製せずに次工程で使用した。
収量：83.0g
工程2：6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物
【化１１８】
0005385297.tif 000130
【０１９８】
50.0g(0.35mol)の6-ヒドロキシピリミジン-4-カルボン酸を取り、500mLのオキシ塩化リンを加えた。次に150g(0.720mol)の五塩化リンを撹拌しながらバッチ形式で加えた。反応混合物を5時間還流させた。蒸留してオキシ塩化リンを除去し、残留物をカラムを介した減圧蒸留で精製した。
収量：51.9g(理論の83%)
MS：m/z=176/178/180 (M)+
中間体7：
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸エチル
【化１１９】
0005385297.tif 000131
【０１９９】
1.0g(5.65mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物と0.4mL(6.94mmol)のエタノールを30mLのジクロロメタン中で混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。真空中で溶媒を除去した。
収量：1.0g(理論の95%)
ESI-MS：m/z=187/189 (M+H)+
Rf：0.85(シリカゲル,EtOAc)
中間体8：
3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸エチル
【化１２０】
0005385297.tif 000132
【０２００】
窒素雰囲気下で1.06g(4.32mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、2.15g(6.60mmol)の炭酸セシウム、100mg(0.45mmol)の酢酸パラジウム(II)及び280mg(0.45mmol)のBINAPを40mLのキシレン中でRTにて10分間撹拌した。850μL(5.20mmol)の3-ブロモ安息香酸エチルを加えて混合物を120℃で一晩撹拌した。次に不溶固体を吸引ろ過し、ろ液を真空中でエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。混ぜ合わせた生成物フラクションを真空中でエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、吸引ろ過した。固体をCAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：650mg(理論の38%)
ESI-MS：m/z=394 (M+H)+
Rf：0.81(シリカゲル,溶出液A)
中間体9：
3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸
【化１２１】
0005385297.tif 000133
【０２０１】
650mg(1.65mmol)の3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸エチル、10mLのTHF、2mLの水及び2mL(8.00mmol)の4M水酸化ナトリウム水溶液をRTで反応が完了するまで撹拌した。次に真空中でTHFを除去した。水性残留物を4M塩酸溶液で酸性にした。RTで数時間撹拌後に沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：540mg(理論の90%)
ESI-MS：m/z=366 (M+H)+
Rf：0.20(シリカゲル,溶出液A)
中間体10：
6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
【化１２２】
0005385297.tif 000134
【０２０２】
700mg(2.85mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと470μL(2.73mmol)のDIPEAを10mLのDMF中の500mg(2.68mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸エチルに加えて反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、30分間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄してCAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：620mg(理論の59%)
ESI-MS：m/z=396 (M+H)+
Rf：0.48(シリカゲル,溶出液A)
中間体11：
6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
【化１２３】
0005385297.tif 000135
【０２０３】
590mg(1.49mmol)の6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル、20mLのエタノール、1mLの水及び1mL(4.0mmol)の4M NaOH溶液をRTで2時間撹拌した。沈殿物が溶解するまで反応混合物を水で希釈した。1mLの4M塩酸溶液を加え、真空中でエタノールを除去した。反応混合物をRTで30分間撹拌し、沈殿物を吸引ろ過してCAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：500mg(理論の91%)
MS：m/z=367 (M)+
Rf：0.13(シリカゲル,溶出液A)
中間体12：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
【化１２４】
0005385297.tif 000136
【０２０４】
2.80g(10.2mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと6.00mL(34.9mmol)のDIPEAを60mLのDMF中の1.90g(10.2mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸エチルに加えて反応混合物をRTで3時間撹拌した。真空中で溶媒の除去後、残留物を70mLの水と一緒に10分間撹拌した。5mLの酢酸エチルを加えた。激しい撹拌後、固体を吸引ろ過してCAD内で乾燥させた。
収量：2.55g(理論の59%)
ESI-MS：m/z=426 (M+H)+
Rf：0.63(シリカゲル,溶出液A)
中間体13：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
【化１２５】
0005385297.tif 000137
【０２０５】
2.55g(5.99mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル、50mLのTHF及び5mL(20.0mmol)の4M NaOH溶液をRTで一晩撹拌した。真空中でTHFを除去した後、水性残留物を5mLの4M塩酸溶液と混ぜ合わせた。上澄み液をデカントして除き、油性残留物を再び50mLの水と混合してRTで一晩撹拌した。沈殿物を吸引ろ過してCAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：2.05g(理論の86%)
MS：m/z=397 (M)+
Rf：0.23(シリカゲル,溶出液A)
中間体14：
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
【化１２６】
0005385297.tif 000138
【０２０６】
5.40g(18.6mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩と11mL(63.93mmol)のDIPEAを80mLのDMF中の3.40g(18.2mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸エチルに加えた。RTで3時間撹拌後、真空中で溶媒を除去した。残留物を70mLの水と合わせて10分間撹拌した。5mLの酢酸エチルを加えて混合物を激しく撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過し、循環空気乾燥機内で40℃にて乾燥させた。
収量：5.50g(理論の82%)
ESI-MS：m/z=369 (M+H)+
Rf：0.48(シリカゲル;溶出液A)
中間体15：
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
【化１２７】
0005385297.tif 000139
【０２０７】
9.0mL(36.0mmol)の4M NaOH溶液を150mLのTHF中5.50g(14.9mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル、25mLの水に加えた。RTで3時間撹拌した後、真空中でTHFを除去した。水性残留物を9mLの4M塩酸溶液と混ぜ合わせた。RTで3時間撹拌した後、沈殿物を吸引ろ過してCAD内で60℃にて乾燥させた。
収量：4.5g(理論の89%)
ESI-MS：m/z=341 (M+H)+
Rf：0.07(シリカゲル;溶出液A)
中間体16：
(2-クロロピリジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化１２８】
0005385297.tif 000140
【０２０８】
400μL(3.53mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドールを20mLのTHF中の500mg(3.17mmol)の2-クロロイソニコチン酸、600μL(3.49mmol)のDIPEA及び1.10g(3.43mmol)のTBTUに加えた。反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、15%炭酸カリウム溶液(1×)、水(1×)及び1M塩酸(1×)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過した。固体を循環空気乾燥機内で40℃にて乾燥させた。
収量：700mg(理論の85%)
ESI-MS：259/261 (M+H)+ 
Rf：0.38(シリカゲル,溶出液B)
中間体17：
(2-クロロピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化１２９】
0005385297.tif 000141
【０２０９】
174mg(1.27mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを3mLのDMF中の198mg(1.26mmol)の2-クロロイソニコチン酸、351μL(2.50mmol)のトリエチルアミン及び434mg(1.35mmol)のTBTUに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。分取HPLCで精製を行った。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：230mg(理論の66%)
ESI-MS：277/279 (M+H)+ 
Rt(HPLC-MS)：  4.0分(方法E)
中間体18：
(4-クロロピリジン-2-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化１３０】
0005385297.tif 000142
【０２１０】
800μL(7.07mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドールを100mLのTHF中の1.0g(6.35mmol)の4-クロロピリジン-2-カルボン酸、1.0mL(7.12mmol)のトリエチルアミン及び2.20g(6.85mmol)のTBTUに加えた。反応混合物をRTで3時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、15%炭酸カリウム溶液(2×50mL)、塩化ナトリウム飽和溶液(1×50mL)及び1M塩酸(2×30mL)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：850mg(理論の52%)
ESI-MS：259/261 (M+H)+ 
Rf：0.88(シリカゲル,EtOAc)
中間体19：
(4-クロロピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化１３１】
0005385297.tif 000143
【０２１１】
174mg(1.27mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを3mLのDMF中の200.0mg(1.27mmol)の4-クロロピリジン-2-カルボン酸、351μL(2.50mmol)のトリエチルアミン及び434.0mg(1.35mmol)のTBTUに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌した。分取HPLCで精製を行った。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：300mg(理論の85%)
ESI-MS：277/279 (M+H)+ 
Rt(HPLC-MS)：  4.1分(方法E)
中間体20：
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(オクタヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化１３２】
0005385297.tif 000144
【０２１２】
10mLのジクロロメタン中の0.517g(2.92mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を1.07mL(6.00mmol)のDIPEAと混ぜ合わせた。10mLのDCM中の0.73g(2.92mmol)のオクタヒドロインドールをゆっくり滴下した。RTで2時間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を分別し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートし、乾燥させた。このようにして得られた生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：800mg(定量的)
ESI-MS：266/268 (M+H)+ 
Rt(HPLC-MS)：3.62分(方法E)
中間体21：
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化１３３】
0005385297.tif 000145
【０２１３】
20mLのジクロロメタン中の500mg(2.83mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/エタノールの浴で冷却し、0.300mL(2.68mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドールと混合した。2.70mL(2.70mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を滴下した。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌し、RTで1時間撹拌した。次に50mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。10分の撹拌後、有機相を分別し、水(1×30mL)と1M塩酸(1×50mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：570mg(理論の78%)
ESI-MS：m/z=260/262 (M+H)+
Rf：0.59(シリカゲル,溶出液B)
【０２１４】
6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を、窒素を含むヘテロ環と反応させる一般的方法：
50mLのジクロロメタン中の1.50g(8.48mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/エタノールの浴で冷却し、各場合に指定量の窒素含有ヘテロ環式基と混ぜ合わせた。7.90mL(7.90mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を滴下した。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌し、RTで1時間撹拌した。次に50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えた。10分の撹拌後に有機相を分別し、水(1×30mL)次いで1M塩酸(1×50mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。生成物をさらに精製せずに反応させた。
【０２１５】
【化１３４】
0005385297.tif 000146
【０２１６】
中間体25：
(5-クロロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン
【化１３５】
0005385297.tif 000147
【０２１７】
50mLのジクロロメタン中の1.50g(8.48mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/エタノールの浴で冷却し、1.20g(7.81mmol)の5-クロロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと混ぜ合わせた。7.90mL(7.90mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を滴下した。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌し、RTで1時間撹拌した。次に50mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。10分の撹拌後に有機相をろ別し、水(1×30mL)及び1M塩酸(1×50mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：2.00g(理論の80%)
ESI-MS：m/z=294/296/298 (M+H)+
Rf：0.65(シリカゲル,溶出液B)
中間体26：
(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン
【化１３６】
0005385297.tif 000148
【０２１８】
50mLのジクロロメタン中の2.0g(11.3mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/エタノールの浴で冷却し、2.2g(10.9mmol)の5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと混ぜ合わせた。10.9mL(10.9mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を滴下した。反応混合物を冷却しながら2時間撹拌した。混合物をRTに戻した後、50mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。有機相を分別し、水(1×)及び1M塩酸(1×)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、CAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：620mg(理論の16%)
MS：m/z=337/339/341 (M)+
Rf：0.89(シリカゲル,EtOAc)
中間体27：
(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
【化１３７】
0005385297.tif 000149
【０２１９】
工程1： (5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
【化１３８】
0005385297.tif 000150
【０２２０】
1.0g(5.2mmol)の5-フルオロインドール-3-酢酸を60mLのメタノールHCl中でRTにて2時間撹拌した。回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：1.0g(理論の93%)
ESI-MS：m/z=208 (M+H)+
Rt(HPLC)：3.18分(方法E)
工程2：(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
【化１３９】
0005385297.tif 000151
【０２２１】
窒素雰囲気下で910mg(14.5mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドを12.5gの酢酸中の1.0g(4.83mmol)の(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチルにわずかに冷却しながらバッチ形式で加えた。RTで2時間撹拌後、わずかに冷却しながらさらに910mg(14.5mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドをバッチ形式で加えた。RTで3時間撹拌後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を蒸発させた。残留物を4M塩酸に取って30分間撹拌した。次に反応溶液を固体炭酸カリウムでアルカリ性にしてジクロロメタン(3×)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。このようにして得られた生成物を直接反応させた。
収量：300mg(理論の30%)
ESI-MS：m/z=210 (M+H)+
中間体28：
5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１４０】
0005385297.tif 000152
【０２２２】
工程1：1-アセチル-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１４１】
0005385297.tif 000153
【０２２３】
170℃で3.0g(20mmol)の5-フルオロインドリノンを10mL(98mmol)の無水酢酸中で3時間撹拌した。RTに冷ました後、混合物を200mLの氷水上に注ぎ、沈殿物質を吸引ろ過して100mLの水で洗浄した。100mLの水と50mLエタノールから沸騰温度で固体を再結晶させた。沈殿生成物を吸引ろ過し、30mLの水で洗浄してCAD内で乾燥させた。
収量：2.4g(理論の63%)
ESI-MS：m/z=192 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.2分(方法C)
工程2：1-アセチル-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１４２】
0005385297.tif 000154
【０２２４】
0℃〜5℃で、油中55%の水素化ナトリウム1.14g(26.0mmol)をアルゴン雰囲気下バッチ形式で30mLのDMF中の2.40g(12.4mmol)の1-アセチル-5-フルオロ-1,3-ジヒドロインドール-2-オンに加えて1時間撹拌した。次に1.91mL(31.0mmol)のヨウ化メチルを滴下して混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を200mLの水上に注ぎ、沈殿物質を吸引ろ過した。固体を50mLの水で洗浄し、CAD内で乾燥させた。
収量：2.1g(理論の76%)
ESI-MS：m/z=222 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.48分(方法C)
工程3：5-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
【化１４３】
0005385297.tif 000155
【０２２５】
20mLのイソプロパノール中の2.10g(9.49mmol)の1-アセチル-5-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを50mLの6N塩酸水溶液と1時間還流させた。冷却後、イソプロパノールを真空中で除去した。残留物を100mLの水で希釈し、氷で冷却した。沈殿物質を吸引ろ過し、30mLの水で洗浄した。固体をCAD内で乾燥させた。
収量：1.40g(理論の82%)
ESI-MS：m/z=180 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.14分(方法C)
工程4：5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１４４】
0005385297.tif 000156
【０２２６】
アルゴン雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウムのTHF中1M溶液9.30mL(9.30mmol)と10mLのTHFの溶液を50mLのTHF中の1.40g(7.81mmol)の5-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オンにゆっくり滴下した。次に反応混合物を70℃に1時間加熱した。冷却後に2mLの水を加えた。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させてろ別した。真空中で溶媒を除去した。
収量：1.30g(定量的)
ESI-MS：m/z=166 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.75分(方法C)
中間体29：
3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１４５】
0005385297.tif 000157
【０２２７】
工程1：1-アセチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
【化１４６】
0005385297.tif 000158
【０２２８】
米国特許出願第2003/0069299号のように化合物を合成した。
工程2：1-アセチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
【化１４７】
0005385297.tif 000159
【０２２９】
0℃〜5℃で、油中55%の水素化ナトリウム2.75g(63.0mmol)をアルゴン雰囲気内バッチ形式で50mLのDMF中の5.30g(30.0mmol)の1-アセチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オンに加えて1時間撹拌した。次に4.70mL(75mmol)のヨウ化メチルを滴下して混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、数回tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させて真空中でエバポレートした。残留物をシリカゲルカラムで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで蒸発乾固させた。
収量：3.60g(理論の59%)
ESI-MS：m/z=204 (M+H)+
Rf：0.9((シリカゲル,石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル=5/4/1)
工程3：3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロインドール-2-オン
【化１４８】
0005385297.tif 000160
【０２３０】
3.50g(17.2mmol)の1-アセチル-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを50mLの6N塩酸溶液と1時間還流させた。冷却後、反応混合物をtert-ブチルメチルエーテルと水に分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、エバポレートした。残留物をPEから結晶化した。固体を吸引ろ過し、CAD内で80℃にて乾燥させた。
収量：2.40g(理論の87%)
ESI-MS：m/z=162 (M+H)+
Rf：0.3(シリカゲル,石油エーテル/ジクロロメタン/酢酸エチル=5/4/1)
工程4：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１４９】
0005385297.tif 000161
【０２３１】
窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムのTHF中1M溶液6.20mL(6.20mmol)と10mLのTHFの溶液を50mLのTHF中の1.00g(6.20mmol)の3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンにゆっくり滴下した。次に反応混合物を60℃に1時間加熱した。0℃に冷却した後、3mLの氷水をゆっくり滴下した。20gの硫酸ナトリウムを加えて混合物を吸引ろ過した。溶液を真空中でエバポレートした。
収量：0.80g(理論の88%)
ESI-MS：m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.7分(方法C)
中間体30：
スピロ[シクロブタン-1.3´-インドリン]
【化１５０】
0005385297.tif 000162
【０２３２】
工程1：シクロブタンカルボン酸N'-フェニルヒドラジド
【化１５１】
0005385297.tif 000163
【０２３３】
3.54mL(31.0mmol)のシクロブタンカルボン酸塩化物をRTで30mLのDMF中の3.00mL(30.2mmol)のフェニルヒドラジンと4.75mL(60.0mmol)のピリジンに滴下した。混合物をRTで1時間撹拌し、200mLの1M塩酸溶液上に注いだ。沈殿固体を吸引ろ過し、50mLの水で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物を50mLのエーテルで抽出して吸引ろ過した。固体を20mLのエーテルで洗浄して空気中で乾燥させた。
収量：3.00g(理論の52%)
ESI-MS：m/z=191 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  1.05分(方法C)
工程2：スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オン
【化１５２】
0005385297.tif 000164
【０２３４】
窒素雰囲気下で1.50g(7.89mmol)のシクロブタンカルボン酸N'-フェニルヒドラジドと530mg(12.6mmol)の水素化カルシウムを完全に混合し、230℃に加熱した。混合物を230℃で30分間撹拌してから再びRTに冷却した。反応混合物を7mLの水と16mLのメタノールの溶液と慎重に混合した。もはや水素が放出されなくなるまで混合物を1時間撹拌した。次に濃塩酸溶液でpHを1に調整して混合物を100℃で1時間撹拌した。4M水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを3に調整してRTで一晩撹拌した。沈殿物質を吸引ろ過し、10mLの水で洗浄した。母液を真空中でエバポレートし、残留物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートし、乾燥させた。
収量：100mg(理論の7%)
ESI-MS：m/z=174 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  1.18分(方法C)
工程3：スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]
【化１５３】
0005385297.tif 000165
【０２３５】
窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムのTHF中1M溶液0.60mL(0.60mmol)を20mLのTHF中の100mg(0.58mmol)のスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-2'-オンに滴下した。次に反応混合物を65℃で一晩撹拌した。冷却後、1mLの水を加えて混合物を10分間撹拌した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：100mg(定量的)
ESI-MS：m/z=160 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  0.77分(方法C)
中間体31：
3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１５４】
0005385297.tif 000166
【０２３６】
工程1：3-(1H-インドール-3-イル)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オン
【化１５５】
0005385297.tif 000167
【０２３７】
5.0mLのDMF中の681mg(3.60mmol)の3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオン酸、0.3mL(3.60mmol)のピロリジン、1.13g(3.50mmol)のTBTU及び0.98mL(7.00mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：670mg(理論の77%)
ESI-MS：m/z=243 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  3.33分(方法E)
工程2：3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドール
【化１５６】
0005385297.tif 000168
【０２３８】
窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウムのTHF中1M溶液3.40mL(3.40mmol)を30mLのTHF中の670mg(2.77mmol)の3-(1H-インドール-3-イル)-1-ピロリジン-1-イル-プロパン-1-オンにゆっくり滴下した。反応混合物を65℃で1時間撹拌し、冷却後に1mLの水と混ぜ合わせた。RTで10分間撹拌後に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させた。
収量：600mg(理論の95%)
ESI-MS：m/z=229 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  0.9分(方法C)
工程3：3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１５７】
0005385297.tif 000169
【０２３９】
15℃で508mg(8.10mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドを7.50gの酢酸中の600mg(2.63mmol)の3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-1H-インドールに加えて混合物を15℃で1時間撹拌した。この時間後、さらに600mgのナトリウムシアノボロヒドリドを加えて混合物を15℃で3時間撹拌した。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、40mLの4M塩酸溶液と混ぜ合わせた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。次に炭酸カリウムで混合物を塩基性にして酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空中でエバポレートした。生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させた。
収量：600mg(理論の99%)
ESI-MS：m/z=231 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  0.25分(方法C)
中間体32：
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル塩酸塩
【化１５８】
0005385297.tif 000170
【０２４０】
50mLのエタノール塩酸中の1.50g(9.19mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸をRTで一晩撹拌した。回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。
収量：2.10g(定量的)
ESI-MS：m/z=192 (M+H)+
中間体33：
7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-二塩酸塩
【化１５９】
0005385297.tif 000171
【０２４１】
0℃で5mLのトリフルオロ酢酸を15mLのジクロロメタン中の1.60g(6.05mmol)の7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチル(WO2005/065779と同様に合成した)に加えて反応混合物をRTで2時間撹拌した。次に真空中で溶媒を除去した。残留物をエタノールと合わせて再び真空中でエバポレートした。残留物をエタノールに溶かして12mLの1.25MエタノールHCl溶液を加えた。混合物を再び空中でエバポレートした。残留物をエタノールと摩砕した。固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.24g(理論の92%)
ESI-MS：m/z=152 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.65分(方法N)
中間体34：
1,1-ジメチル-2-m-トリル-エチルアミン
【化１６０】
0005385297.tif 000172
【０２４２】
工程1：m-トリル-酢酸メチル
【化１６１】
0005385297.tif 000173
【０２４３】
50mLのエタノール塩酸を200mLのエタノール中の25.5g(169mmol)のm-トリル酢酸に加えて混合物をRTで一晩撹拌した。回転式エバポレーターを用いた溶媒の除去後、残留物を250mLのEtOAcと合わせて150mLの15%炭酸カリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーターを用いて蒸発乾固させた。
収量：25.6g(理論の85%)
MS：m/z=178 (M)+
Rf：0.76(シリカゲル,PE/EtOAc=8/2)
工程2：2-メチル-1-m-トリルプロパン-2-オール
【化１６２】
0005385297.tif 000174
【０２４４】
10℃で、400mLのTHF中の17.8g(99.87mmol)のm-トリル-酢酸メチルをメチルマグネシウムブロミドのTHF中3M溶液100mL(300.0mmol)に1時間かけてゆっくり滴下した。反応混合物を30分間RTで加熱し、3時間還流させた。冷却後、250mLの塩化アンモニウム飽和溶液をゆっくり滴下した。混合物を一晩放置した。300mLの0.5M塩酸溶液を加え、それを簡単に撹拌した。相を分け、水相をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：14.7g(理論の90%)
Rf：0.39 (シリカゲル,PE/EtOAc=8/2)
工程3：N-(1,1-ジメチル-2-m-トリルエチル)-ホルムアミド
【化１６３】
0005385297.tif 000175
【０２４５】
氷で冷却しながら5.20g(106mmol)のシアン化ナトリウムを60mLの氷酢酸に加えた。短時間の撹拌後、反応温度が20℃以上に上昇しないように40mLの濃硫酸を0℃で滴下した。短時間の撹拌後、反応温度が20℃以上に上昇しないように40mLの氷酢酸中の14.5g(88.3mmol)の2-メチル-1-m-トリルプロパン-2-オールを0℃で滴下した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、RTで一晩撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、40%水酸化ナトリウム溶液で中和した。水相をEtOAc(3×150mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を15%炭酸カリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。
収量：14.4g(理論の85%)
ESI-MS：m/z=192 (M+H)+
Rf：0.31(シリカゲル,PE/EtOAc=8/2)
工程4：1,1-ジメチル-2-m-トリル-エチルアミン
【化１６４】
0005385297.tif 000176
【０２４６】
1.80g(9.41mmol)のN-(1,1-ジメチル-2-m-トリルエチル)-ホルムアミド、20mLの水及び20mLの濃塩酸を2時間還流させた。反応混合物を20mLの氷水で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液でアルカリ性にした。水相をDCM(2×20mL)で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。残留物をトルエンと共にエバポレートした(2×)。
収量：1.30g(理論の85%)
ESI-MS：m/z=164 (M+H)+
中間体35：
3,3-ジメチルピロリジン塩酸塩
【化１６５】
0005385297.tif 000177
【０２４７】
工程1：1-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン-2,5-ジオン
【化１６６】
0005385297.tif 000178
【０２４８】
水分離器を備えた装置内で25.0g(171mmol)の2,2-ジメチルコハク酸と20.6mL(188mmol)のベンジルアミンを撹拌しながら1.5時間還流させた。回転式エバポレーションでキシレンを蒸発させ、残留物を300mLのEtOAcと150mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮した。残留物をドライアイス浴内でイソプロパノールから結晶化した。
収量：34.6g(理論の93%)
ESI-MS：m/z=218 (M+H)+
Rf：0.58(シリカゲル,PE/EtOAc=4/1)
工程2：1-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン
【化１６７】
0005385297.tif 000179
【０２４９】
200mLのTHF中の34.5g(158.8mmol)の1-ベンジル-3,3-ジメチル-ピロリジン-2,5-ジオンを10℃〜20℃にて1.5時間以内で400mL(400mmol)の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)にドライアイス/イソプロパノールで冷却しながらゆっくり滴下した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。イソプロパノール/ドライアイスで冷却しながらTHF:水の3:1混合物120mLを10℃〜20℃で滴下した。反応混合物を600mLのTHFで希釈した。全分解後に沈殿物を吸引ろ過し、THFで洗浄した。回転式エバポレーターを用いてろ液をエバポレートし、100mLの5%炭酸水素ナトリウム溶液と合わせ、300mLのEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮した。
収量：28.7g(理論の96%)
ESI-MS：m/z=190 (M+H)+
Rf：0.16(シリカゲル,DCM/EtOH=50/1)
工程3：3,3-ジメチルピロリジン塩酸塩
【化１６８】
0005385297.tif 000180
【０２５０】
100mLのメタノール中の28.7g(151mmol)の1-ベンジル-3,3-ジメチルピロリジン及び2.0gのパラジウム(木炭上10%)を水素雰囲気内で3日間3バールの水素圧にて水素化した。この時間じゅう、3×300mgのパラジウム(木炭上20%)を反応に加えた。次に触媒を吸引ろ過し、ろ液を100mLのエーテル性2N HCl溶液と合わせて回転式エバポレーションで濃縮した。デシケーター内で真空中にて五酸化リン上で生成物を乾燥させた。
収量：20.9g(定量的)
ESI-MS：m/z=100 (M+H)+
Rf：0.34(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=8/2/0.2)
中間体36：
2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン
【化１６９】
0005385297.tif 000181
【０２５１】
70mLのエタノール中の1.50g(12.7mmol)の5-アザインドールと0.75gのラネーニッケルを水素雰囲気内で3バールの水素圧にて3日間70℃で水素化した。次に触媒を吸引ろ過し、溶液を真空中でエバポレートした。残留物をシリカゲルカラムで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。
収量：620mg(理論の41%)
ESI-MS：m/z=121 (M+H)+
Rf：0.12(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=80/20/2)
中間体37：
(6-クロロピリミジン-4-イル)-インドール-1-イル-メタノン
【化１７０】
0005385297.tif 000182
【０２５２】
窒素雰囲気下で120mg(3.00mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を15mLのTHF中の350mg(2.96mmol)のインドールにバッチ形式で加えてRTで30分間撹拌した。500mg(2.83mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物をバッチ形式で加えてから反応混合物を2時間RTで撹拌した。次に50mLのEtOAcを加えて混合物を50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液(1×)、30mLの水及び50mLの1M塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過してから真空中でエバポレートした。残留物をシリカゲル上で精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：200mg(理論の28%)
MS：m/z=257/259 (M)+
Rf：0.80(シリカゲル,PE/EtOAc=7/3)
中間体38：
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(3-メチルインドール-1-イル)-メタノン
【化１７１】
0005385297.tif 000183
【０２５３】
窒素雰囲気下で120mg(3.00mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を15mLのTHF中の380mg(2.90mmol)の3-メチルインドールにバッチ形式で加えて混合物を30分間RTで撹拌した。500mg(2.83mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物をバッチ形式で加えてから反応混合物をRTで2時間撹拌した。次に50mLのEtOAcを加えて混合物を50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液(1×)、30mLの水及び50mLの1M塩酸で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過してから真空中でエバポレートした。生成物をさらに精製せずに次工程で使用した。
収量：300mg(理論の39%)
中間体39：
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(5-フルオロインドール-1-イル)-メタノン
【化１７２】
0005385297.tif 000184
【０２５４】
窒素雰囲気下で120mg(3.00mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を15mLのTHF中の400mg(2.90mmol)の5-フルオロインドールにバッチ形式で加えて混合物をRTで30分間撹拌した。500mg(2.83mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物をバッチ形式で加えてから反応混合物をRTで2時間撹拌した。次に50mLのEtOAcを加えて混合物を50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液(1×)、30mLの水及び50mLの1M塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過してから真空中でエバポレートした。残留物を少量のEtOAcと混ぜ合わせ、沈殿した生成物を吸引ろ過し、ろ液をシリカゲル上で精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：70mg(理論の9%)
Rf：0.39(シリカゲル,PE/EtOAc=4/1)
中間体40：
6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸-ベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【化１７３】
0005385297.tif 000185
【０２５５】
工程1：ベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミン
【化１７４】
0005385297.tif 000186
【０２５６】
2.17g(9.4mmol)の2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートを50mLのキシレン中の2.00g(18.7mmol)のベンジルアミンに加えて反応混合物を一晩還流させた。冷却後、反応混合物を吸引ろ過し、DIPEで洗浄し、回転式エバポレーターを用いてろ液をエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。
収量：2.30g(理論の65%)
ESI-MS：m/z=190.0 (M+H)+
工程2：6-クロロピリミジン-4-カルボン酸-ベンジル-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-アミド
【化１７５】
0005385297.tif 000187
【０２５７】
1.04g(5.50mmol)のベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミンと5.50mL(5.50mmol)の1M水酸化ナトリウム溶液を20mLのジクロロメタン中の1.00g(5.65mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物に氷/エタノールの浴で冷却しながら滴下した。混合物をまず冷却しながら2時間撹拌してからRTでさらに1時間撹拌した。50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて混合物を10分間撹拌した。有機相を分別し、水(1×30mL)と1M塩酸(1×50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。生成物を何らさらに精製せずにさらに反応させた。
収量：1.20g(理論の64%)
ESI-MS：m/z=330/332 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.56分(方法C)
中間体41：
1-{1-[6-(4-ニトロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化１７６】
0005385297.tif 000188
【０２５８】
150mg(0.470mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中の150mg(0.44mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、75mg(0.46mmol)の4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、100μL(0.712mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を30mLの水上に注いだ。水相をDCM(3×20mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中でエバポレートした。残留物を3mLのDMFに溶かし、シリンジフィルターでろ過し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：30mg(理論の14%)
ESI-MS：m/z=487 (M+H)+
Rf：0.54(シリカゲル,溶出液A)
中間体42：
1-{1-[6-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化１７７】
0005385297.tif 000189
【０２５９】
150mg(0.47mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中の150mg(0.44mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、75mg(0.46mmol)の5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、100μL及び(0.712mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を30mLの水上に注いだ。沈殿生成物を吸引ろ過し、CAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：130mg(理論の61%)
ESI-MS：m/z=487 (M+H)+
Rf：0.61(シリカゲル,溶出液A)
中間体43：
3-{1-[6-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化１７８】
0005385297.tif 000190
【０２６０】
90mg(0.24mmol)のTBTUを0.9mLのDMF中の80mg(0.20mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、70mg(0.28mmol)の3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-塩酸塩及び120μL(0.86mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を1mLのメタノール、1mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び8mLの氷水と混合した。沈殿物を吸引ろ過し、水とジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：94mg(理論の75%)
ESI-MS：m/z=592/594 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  3.06分(方法E)
中間体44：
3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１７９】
0005385297.tif 000191
【０２６１】
工程1：3-エチリデン-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１８０】
0005385297.tif 000192
【０２６２】
0.85mL(15mmol)のアセトアルデヒドを20mLのメタノール中の2.0g(15mmol)のインドリン-2-オンと0.20mLのピペリジンに滴下した。反応混合物を3時間還流させてからエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテル中で摩砕し、吸引ろ過した。
収量：2.2g(理論の92%)
ESI-MS：m/z=158 (M-H)-
Rt(HPLC)：1.19分(方法C)
工程2：3-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１８１】
0005385297.tif 000193
【０２６３】
窒素雰囲気下で41mL(41mmol)の1Mボラン溶液(THF中)を50mLのTHF中の2.2g(14mmol)の3-エチリデン-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに滴下した。反応混合物を3時間還流させてから0℃で10mLのメタノールと混合した後、15mLの半濃塩酸溶液と混合した。反応混合物を撹拌しながら3時間還流させ、冷却し、酢酸エチルで2回洗浄した。4M水酸化ナトリウム水溶液で水相をアルカリ性にして酢酸エチルで3回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：1.7g(理論の84%)
ESI-MS：m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.21分(方法E)
中間体45：
3-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１８２】
0005385297.tif 000194
【０２６４】
工程1：3-シクロプロピルメチレン-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１８３】
0005385297.tif 000195
【０２６５】
2.0g(15mmol)の1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンと0.20mLのピペリジンを20mLのメタノールに入れた。1.1mL(15mmol)のシクロプロパンカルボキサルデヒドを滴下し、反応混合物を3時間還流させてから回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、残存している固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：2.7g(理論の97%)
ESI-MS：m/z=186 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  1.27分(方法C)
工程2：3-シクロプロピルメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１８４】
0005385297.tif 000196
【０２６６】
1.0g(5.4mmol)の3-シクロプロピルメチレン-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを50mLのTHFに入れた。12mL(12mmol)の1Mボラン(THF中)をゆっくり滴下した。反応混合物を3時間還流させた。RTに冷ました後、10mLのメタノールと15mLの半濃塩酸水溶液を連続して滴下してから混合物を3時間還流させた。RTに冷ました後、混合物をEtOAcで抽出した。4M水酸化ナトリウム水溶液で水相をアルカリ性にして再度EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。
収量：0.23g(理論の25%)
ESI-MS：m/z=174 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  1.01分(方法C)
中間体46：
7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,4-c]ピリジン
【化１８５】
0005385297.tif 000197
【０２６７】
工程1：メチレン-(2-メチル-2-チオフェン-3-イル-プロピル)-アミン
【化１８６】
0005385297.tif 000198
【０２６８】
5.75g(37.0mmol)の2-メチル-2-チオフェン-3-イル-プロピルアミンと3.61mL(44.4mmol)のホルムアルデヒドを2.0gの分子ふるい(4Å粉末)と共にRTで一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：6.00g(理論の97%)
ESI-MS：m/z=168 (M+H)+
工程2：7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[3,4-c]ピリジン
【化１８７】
0005385297.tif 000199
【０２６９】
6.00g(35.9mmol)のメチレン-(2-メチル-2-チオフェン-3-イル-プロピル)-アミン、11.3mL(45.3mmol)の4M HCl及び11.8mL(142mmol)の濃HClを週末にかけてRTで撹拌した。反応混合物を4M NaOH溶液でアルカリ性にした。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。この物質をAloxで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：740mg(理論の12%)
Rt(HPLC-MS)：  1.24分(方法K)
中間体47：
1,7,7-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニウムトリフルオロアセタート
【化１８８】
0005385297.tif 000200
【０２７０】
工程1：1,7,7-トリメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert.ブチル
【化１８９】
0005385297.tif 000201
【０２７１】
2.10g(8.36mmol)の7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert.ブチルを25mLのDMFに入れた。氷で冷却しながら、350mg(8.75mmol)の水素化ナトリウム(55%)を加えた。反応混合物を30分間撹拌してから0.540mL(8.67mmol)のヨードメタンを加えて混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を回転式エバポレーションで濃縮乾固させ、残留物を水と混合してEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで有機溶媒を除去した。水性残留物をDCMで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：100mg(理論の4%)
Rt(HPLC-MS)：  3.64分(方法E)
工程2：1,7,7-トリメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジニウム-トリフルオロアセタート
【化１９０】
0005385297.tif 000202
【０２７２】
0.10g(0.34mmol)の1,7,7-トリメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-5-カルボン酸tert.ブチル及び1.0mLのTFAを2.0mLのDCM中で2時間RTにて撹拌した。反応混合物を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：125mg(理論の99%)
ESI-MS：m/z=166 (M+H)+
中間体48：
(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-4-イル)-メタノール
【化１９１】
0005385297.tif 000203
【０２７３】
0.50mg(3.1mmol)のイソキノリン-4-イル-メタノール、75mgの二酸化白金及び3.2mLの1N塩酸溶液を50mLのメタノール中で4時間RTにて水素雰囲気内で50psi(3.4×105Pa)にて水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：0.51g(定量的)
Rt(HPLC-MS)：  1.12分(方法O)
中間体49：
4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１９２】
0005385297.tif 000204
【０２７４】
工程1：1-アセチル-4,5-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１９３】
0005385297.tif 000205
【０２７５】
2.00g(11.8mmol)の4,5-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを6.62mL(55.0mmol)の無水酢酸中で2時間150℃にて撹拌した。反応混合物を氷水に加え、沈殿固体を吸引ろ過し、水で洗浄した。生成物を水とエタノールの混合物から再結晶させ、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.00g(理論の40%)
ESI-MS：m/z=210 (M-H)-
Rt(HPLC-MS)：  1.40分(方法C)
工程2：4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１９４】
0005385297.tif 000206
【０２７６】
0.50g(2.4mmol)の1-アセチル-4,5-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンをアルゴン下で10mLのDMFに入れた。0.22g(5.1mmol)の水素化ナトリウム(55%)を0℃で加えて反応混合物を1時間撹拌した。次に0.32mL(5.1mmol)のヨードメタンを滴下した。反応混合物をRTで一晩撹拌し、水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：0.15g(理論の32%)
ESI-MS：m/z=198 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.26分(方法C)
工程3：4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１９５】
0005385297.tif 000207
【０２７７】
0.15mg(0.76mmol)の4,5-ジフルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンをアルゴン下で20mLのTHFに入れた。10mLのTHF中1Mの水素化アルミニウムリチウム溶液0.91mL(0.91mmol)を滴下した。反応混合物を70℃で1時間撹拌し、冷却して水と混合した。反応混合物を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：160mg(定量的)
Rt(HPLC-MS)：1.24分(方法C)
中間体50：5,6-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１９６】
0005385297.tif 000208
【０２７８】
工程1：5,6-ジフルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化１９７】
0005385297.tif 000209
【０２７９】
オートクレーブ内で200℃にて1.5g(9.0mmol)の5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを1.0gのラネーニッケルと共に50mLのメタノール中で3時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：1.6g(理論の99%)
ESI-MS：m/z=184 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  3.2分(方法E)
工程2：5,6-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１９８】
0005385297.tif 000210
【０２８０】
アルゴン雰囲気下で1.6g(8.7mmol)の5,6-ジフルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを50mLのTHFに入れた。18mL(18mmol)の1Mボラン(THF中)をゆっくり滴下した。反応混合物を70℃で2時間撹拌した。RTに冷ました後、10mLのメタノールと30mLの半濃HClを連続して滴下してから混合物を1時間還流させた。RTに冷ました後、混合物をEtOAcで抽出した。水相を4M NaOH溶液でアルカリ性にしてDCMで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。
収量：0.7mg(理論の47%)
ESI-MS：m/z=170 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.7分(方法E)
中間体51：
4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化１９９】
0005385297.tif 000211
【０２８１】
1.50g(8.87mmol)の4,5-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンから、5,6-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと同様に4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを調製した。
収量：320mg(理論の41%)
ESI-MS：m/z=170 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.97分(方法E)
中間体52：
5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２００】
0005385297.tif 000212
【０２８２】
工程1：5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化２０１】
0005385297.tif 000213
【０２８３】
オートクレーブ内で200℃にて3.0g(20mmol)の5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを2.0gのラネーニッケルと共に50mLのメタノール中で1.5時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をメタノールから再結晶させ、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：2.8g(理論の85%)
ESI-MS：m/z=166 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.1分(方法C)
工程2：5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化２０２】
0005385297.tif 000214
【０２８４】
0.50mg(3.0mmol)の5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを窒素雰囲気下で10mLのDMFに入れた。0.13g(3.0mmol)の水素化ナトリウム(55%)を0℃で加えて反応混合物を30分間撹拌した。次に1.0mLのDMF中の0.28mL(3mmol)の2-(ブロモメチル)-メチルエーテルを滴下した。反応混合物をRTで一晩撹拌した。この物質をHPLCで精製し、生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：130mg(理論の19%)
ESI-MS：m/z=224 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.24分(方法C)
工程3：5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２０３】
0005385297.tif 000215
【０２８５】
アルゴン雰囲気下で0.12g(0.54mmol)の5-フルオロ-3-(2-メトキシ-エチル)-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを20mLのTHFに入れた。10mLのTHF中の1M水素化アルミニウムリチウム溶液0.56mL(0.56mmol)を滴下した。反応混合物を70℃で1時間撹拌してから水と混合して乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：160mg(定量的)
ESI-MS：m/z=210 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.94分(方法C)
中間体53：
5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']-ビピリジニル-4'-カルボン酸
【化２０４】
0005385297.tif 000216
【０２８６】
工程1：4'-クロロ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
【化２０５】
0005385297.tif 000217
【０２８７】
3.00g(10.9mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン及び7.59mL(43.6mmol)のDIPEAを90mLのエタノールに入れた。1.89g(10.9mmol)の4,6-ジクロロ-ニコチノニトリル及びスパーテル先端3杯のDMAPを加えて反応混合物をRTで4時間撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：3.70g(理論の82%)
Rt(HPLC-MS)：1.44分(方法C)
工程2：5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸メチル
【化２０６】
0005385297.tif 000218
【０２８８】
3.70g(8.98mmol)の6'-クロロ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル、345mg(0.900mmol)のPdCl2(PhCN)2、498mg(0.900mmol)のdppf及び1.52mL(10.8mmol)のTEAを一酸化炭素雰囲気下で130℃及び25バールにて100mLのメタノール中で4時間撹拌した。吸引ろ過で触媒を除去し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：3.4g(理論の87%)
Rt(HPLC-MS)：  1.28分(方法C)
工程3：5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸
【化２０７】
0005385297.tif 000219
【０２８９】
3.40g(7.81mmol)の5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸メチルと6mLの4M NaOH溶液を50mLのTHFと6mLの水中でRTにて一晩撹拌した。回転式エバポレーションで有機溶媒を除去し、沈殿固体を吸引ろ過した。ろ液を4M HCl溶液で酸性にし、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：560mg(理論の17%)
Rt(HPLC-MS)：1.27分(方法C)
中間体54：
(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２０８】
0005385297.tif 000220
【０２９０】
0.50g(3.2mmol)の4-クロロピコリン酸、1.1g(3.4mmol)のTBTU及び0.91mL(6.5mmol)のTEAを10mLのDMFに入れた。0.63g(3.3mmol)の4,5-ジフルオロインドリン塩酸塩を加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してから連続して15%炭酸カリウム溶液、水、1M HCl溶液及びEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、未溶解固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：850mg(理論の91%)
ESI-MS：m/z=295/297(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.56分(方法C)
中間体55：
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２０９】
0005385297.tif 000221
【０２９１】
500mg(3.17mmol)の2-クロロイソニコチン酸及び1.0当量の4,5-ジフルオロインドリン塩酸塩から、(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと同様にこの化合物を調製した。
収量：900mg(理論の96%)
ESI-MS：m/z=295/297(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.44分(方法C)
中間体56：
(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２１０】
0005385297.tif 000222
【０２９２】
0.50g(2.7mmol)の2-クロロ-6-メトキシイソニコチン酸、0.37g(2.7mmol)の5-フルオロインドリン及び0.42mL(3mmol)のTEAを10mLのDMFに入れた。0.97g(3.0mmol)のTBTUを加えて反応混合物をRTで2時間撹拌した。この物質をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：700mg(理論の86%)
ESI-MS：m/z=307/309(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.6分(方法C)
中間体57：
(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２１１】
0005385297.tif 000223
【０２９３】
1.2g(3.8mmol)のTBTUをRTで10mLのDMF中の0.69g(3.7mmol)の2-クロロ-6-メトキシイソニコチン酸、0.70g(3.7mmol)の4,5-フルオロインドリン-二塩酸塩及び1.1mL(8.0mmol)のトリエチルアミンに加えた。混合物をRTで2時間撹拌してから200mLの15%炭酸カリウム水溶液上に注いだ。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：1.05g(理論の89%)
ESI-MS：m/z=325/327 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC)：1.66分(方法C)
中間体58：
4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸
【化２１２】
0005385297.tif 000224
【０２９４】
工程1：3-[1-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化２１３】
0005385297.tif 000225
【０２９５】
1.84g(6.67mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン及び4.54mL(26.7mmol)のDIPEAを50mLのエタノールに入れた。1.00g(6.67mmol)の2,4-ジクロロ-[1,3,5]トリアジンを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.76g(理論の68%)
ESI-MS：m/z=389 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.35分(方法C)
工程2：4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸メチル
【化２１４】
0005385297.tif 000226
【０２９６】
CO雰囲気内で30mLのメタノール中の400mg(1.03mmol)の3-[1-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2-イル)-ピペリジン-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、39.5mg(0.1mmol)のPdCl2(PhCN)2、57.0mg(0.1mmol)のdppf及び0.173mL(1.23mmol)のTEAを130℃で16時間カルボニル化した。触媒を吸引ろ過し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をイソプロパノールと混合し、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：265mg(理論の63%)
ESI-MS：m/z=413 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.22分(方法C)
工程3：4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸
【化２１５】
0005385297.tif 000227
【０２９７】
0.27g(0.64mmol)の4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2カルボン酸メチルと0.5mL(2mmol)の4M NaOH溶液を0.5mLの水と4.0mLのTHF中で3日間RTにて撹拌した。回転式エバポレーションで有機溶媒を除去し、反応混合物を0.5mLの4M HCl溶液と混合した。沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：210mg(理論の82%)
Rt(HPLC-MS)：0.94分(方法C)
中間体59：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸
【化２１６】
0005385297.tif 000228
【０２９８】
工程1：6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチル
【化２１７】
0005385297.tif 000229
【０２９９】
0.20g(0.73mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと0.14mL(0.80mmol)のDIPEAを3.0mLのDMFに入れた。0.17g(0.74mmol)の6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチルを加えて反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を水と混合してDCMで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をジイソプロピルエーテルと混ぜ合わせ、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：140mg(理論の41%)
ESI-MS：m/z=468 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.95分(方法C)
工程2：6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸
【化２１８】
0005385297.tif 000230
【０３００】
70mg(0.17mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチル、26mg(0.19mmol)の5-フルオロインドリン、61mg(0.19mmol)のTBTU及び27μL(0.19mmol)のTEAを1.0mLのDMF中でRTにて3時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：58mg(理論の64%)
ESI-MS：m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.45分(方法C)
中間体60：
5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸の異性体混合物
【化２１９】
0005385297.tif 000231
【０３０１】
工程1：4'-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリルと6'-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリルの異性体混合物
【化２２０】
0005385297.tif 000232
【０３０２】
1.50g(5.15mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-二塩酸塩と3.59mL(20.6mmol)のDIPEAを45mLのエタノールに入れた。891mg(5.00mmol)の4,6-ジクロロ-ニコチノニトリルとスパーテル先端3杯のDMAPを加えて反応混合物をRTで4時間撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過し、エタノールで洗浄して乾燥させた。
収量：1.41g(理論の77%)
ESI-MS：m/z=355/357(Cl) (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.15分(方法C)
工程2：5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸メチルと5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸メチルの異性体混合物
【化２２１】
0005385297.tif 000233
【０３０３】
CO雰囲気内で717mg(2.02mmol)の4'-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリルと6'-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリルの異性体混合物、78mg(0.20mmol)のPdCl2(PhCN)2、112mg(0.20mmol)のdppf及び0.34mL(2.4mmol)のTEAを30mLのメタノール中で130℃及び25バールにて4時間カルボニル化した。吸引ろ過で触媒を除去し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をイソプロパノールと混合し、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：112mg(理論の15%)
Rt(HPLC-MS)：1.05分(方法C)
工程3：5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸の異性体混合物
【化２２２】
0005385297.tif 000234
【０３０４】
272mg(0.720mmol)の5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸メチルと5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸メチルの異性体混合物を4.0mLのTHF、0.54mL(2.1mmol)の4M NaOH溶液及び0.54mLの水中でRTにて一晩撹拌した。回転式エバポレーションで有機溶媒を除去し、水相を50mLの水及び25mLの4M HCl溶液と混合した。反応混合物をRTで1時間撹拌してから沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：210mg(理論の80%)
ESI-MS：m/z=365 (M+H)+
Rt(HPLC-MS):3.65分(方法C)
中間体61：
4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸
【化２２３】
0005385297.tif 000235
【０３０５】
0.50g(2.4mmol)の2-ブロモピリジン-4-カルボン酸と1.1g(5.0mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンを混合し、熱気送風機を用いて10分間溶解させた。反応混合物を冷却し、水と混合し、アンモニアで塩基性にした。それをEtOAcで抽出した。水相を濃縮し、HPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：200mg(理論の25%)
ESI-MS：m/z=340 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.74分(方法C)
中間体62：
6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
【化２２４】
0005385297.tif 000236
【０３０６】
工程1：1-ベンジル-4-(2-クロロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-4-オール
【化２２５】
0005385297.tif 000237
【０３０７】
アルゴン雰囲気下で60mLのTHF中の22.3g(136mmol)の2-クロロキノリンを−78℃にて280mLのTHF中の68.0mL(136mmol)の2Mリチウムジイソプロピルアミド(THF中)溶液にゆっくり滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌してから50mLのTHF中の24.3mL(136mmol)のN-ベンジルピペリドンを滴下した。反応混合物を-70℃で40分間及びRTで3時間撹拌した。反応混合物を-20℃に冷却し、200mLの水を滴下した。反応混合物をRTに戻してEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。Aloxカラムを利用して生成物を精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：15.5g(理論の32%)
ESI-MS：m/z=353 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.05分(方法C)
工程2：3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン-2-オール
【化２２６】
0005385297.tif 000238
【０３０８】
15.5g(43.9mmol)の1-ベンジル-4-(2-クロロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-4-オールを150mLの6M塩酸水溶液中で8時間還流させた。反応混合物に100mLの水を滴下し、沈殿固体を吸引ろ過し、乾燥させてから150mLの15%炭酸カリウム水溶液中で撹拌した。沈殿物を吸引ろ過した後、遊離塩基として生成物を得、これを乾燥させた。
収量：6.20g(理論の45%)
ESI-MS：m/z=317 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.00分(方法C)
工程3：3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン
【化２２７】
0005385297.tif 000239
【０３０９】
5.70g(18.0mmol)の3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-キノリン-2-オールを200mLのメタノールに入れた。1.00gのパラジウム(木炭上10%)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で50℃にて3時間水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、母液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をジエチルエーテルと摩砕し、未溶解固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：3.7g(理論の90%)
ESI-MS：m/z=229 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.77分(方法C)
工程4：6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
【化２２８】
0005385297.tif 000240
【０３１０】
730mg(3.91mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸エチルを10mLのDMFに入れた。900mg(3.94mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,2-ジヒドロ-キノリン-2-オールと2.30mL(13.4mmol)のDIPEAを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を60mLの水と混合して30分間撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.15g(理論の78%)
ESI-MS：m/z=379 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.93分(方法E)
工程5：6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸
【化２２９】
0005385297.tif 000241
【０３１１】
1.10g(2.91mmol)の6-[4-(2-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸エチルを20mLのTHF、1.5mLの水及び1.5mLの4M NaOH溶液中でRTにて一晩撹拌した。回転式エバポレーションで有機溶媒を除去し、沈殿固体を吸引ろ過した。ろ液を4M HCl溶液で酸性にし、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1g(理論の98%)
ESI-MS：m/z=351(M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.98分(方法C)
中間体63：
6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン
【化２３０】
0005385297.tif 000242
【０３１２】
工程1：1-ベンジル-4-(2-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-4-オール
【０３１３】
0005385297.tif 000243
【０３１４】
アルゴン雰囲気下で少量のTHF中の5.0g(25mmol)の2-クロロ-6-メトキシキノリンを−78℃にて50mLのTHF中の14mL(28mmol)の2Mリチウムジイソプロピルアミド溶液(THF中)に滴下した。次に混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、4.5mL(25mmol)のN-ベンジルピペリドンを滴下した。混合物を冷却しながらさらに15分間撹拌した後、ゆっくりRTに戻した。反応混合物を一晩撹拌し、エバポレートし、酸化アルミニウム上フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：2.1g(理論の13%)
ESI-MS：m/z=383 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.14分(方法C)
工程2：3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-キノリン-2-オール
【化２３１】
0005385297.tif 000244
【０３１５】
1.90g(4.96mmol)の1-ベンジル-4-(2-クロロ-6-メトキシ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-4-オールを25mLの4N塩酸水溶液中で100℃にて一晩撹拌した。次に15mLの濃塩酸水溶液をゆっくり滴下し、混合物を再び一晩撹拌した。反応混合物を半分までエバポレートした後、残りの半分を水で希釈してEtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をPE/EtOAcと摩砕した。
収量：165mg(理論の8%)
ESI-MS：m/z=347 (M+H)+
工程3：6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン
【化２３２】
0005385297.tif 000245
【０３１６】
水素雰囲気内で160mg(0.46mmol)の3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-6-メトキシ-キノリン-2-オールと20mgのパラジウム(木炭上10%)を30mLのMeOH中で17.5時間50℃にて50psi(3.4×105Pa)で水素化した。次にさらに10mLのTHFと触媒を加えて混合物をさらに2時間水素化した。触媒を再び加えて混合物を60psi(4.1×105Pa)の水素雰囲気内で50℃にて一晩水素化した。反応混合物のろ過後、該フィルターケークをDMFで洗浄し、ろ液をエバポレートした。残留物をEtOAcに加え、PEと摩砕してろ過した。沈殿物をジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：56mg(理論の35%)
ESI-MS：m/z=259 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.90分(方法C)
中間体64：
7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン
【化２３３】
0005385297.tif 000246
【０３１７】
工程1：3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
【化２３４】
0005385297.tif 000247
【０３１８】
500mLのTHF中の20g(0.10mol)の4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを0℃に冷却し、バッチ形式で8.2g(0.21mol)の水素化ナトリウム(55%)と混合した。反応混合物を15分間撹拌した後、15mL(0.24mol)のヨードメタンを滴下してからRTで一晩撹拌した。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をジエチルエーテルに取った。有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥させてエバポレートした。残留物をPEから再結晶させた。
収量：10.05g(理論の37%)
ESI-MS：m/z=172 (M-tert.ブチル+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.44分(方法C)
工程2：3,3-ジメチル-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチル
【化２３５】
0005385297.tif 000248
【０３１９】
窒素雰囲気下で4.20mL(4.2mmol)の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液を10mLのトルエン中の1.00g(3.96mmol)の3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチルに0℃で加え、混合物を1分間撹拌してから0.56mL(4.00mmol)のトリフルオロ無水酢酸を加えた。冷却浴を除去し、混合物をさらに2分間撹拌し、10mLの水及び1.2mLの酢酸と混ぜ合わせた。反応混合物を15分間撹拌した。ジエチルエーテルによる抽出後、有機相を乾燥させてエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：300mg(理論の23%)
ESI-MS：m/z=322 (M-H)-
Rt(HPLC-MS)：1.84分(方法C)
工程3：7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert.ブチル
【化２３６】
0005385297.tif 000249
【０３２０】
5.00mLのEtOH中の480mg(1.41mmol)の3,3-ジメチル-4-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチルを0.15mLのヒドラジン水和物、0.18mLの酢酸及び1.00gの分子ふるい(3Å)と混ぜ合わせて48時間RTで放置した。次に反応混合物を3時間還流させ、一晩で冷ました。さらにスパーテル先端分のp-トルエンスルホン酸をも添加して混合物をまず最初に1時間還流させてからさらに3時間還流させた。冷却後、反応混合物をろ過かつエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert.ブチルと4-ヒドラゾン-3,3-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert.ブチルの混合物を3:2の比で得た。
収量：370mg(理論の37%)
ESI-MS：m/z=318 (M-H)-
工程4：7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-塩酸塩
【化２３７】
0005385297.tif 000250
【０３２１】
8.0mLのDCM中の0.37g(0.52mmol)の7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert.ブチルと4-ヒドラゾン-3,3-ジメチル-5-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-ピペリジン-1-カルシウムtert.ブチルの混合物を4.0mLのトリフルオロ酢酸と混合してRTで2時間撹拌した。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をEtOHに溶かし、0.90mL(1.1mmol)の1.25モル濃度のエタノール塩酸と混合して再び一緒にエバポレートした。残留物をジエチルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：270mg(理論の77%)
ESI-MS：m/z=220 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.43分(方法R)
中間体65：
4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
【化２３８】
0005385297.tif 000251
【０３２２】
工程1：メチレン-(2-メチル-2-チオフェン-3-イル-プロピル)-アミン
【化２３９】
0005385297.tif 000252
【０３２３】
5.8g(37mmol)の2-メチル-2-チオフェン-3-イル-プロピルアミンと3.6mL(44mmol)のホルムアルデヒドを2.0gの分子ふるい(4Å粉末)と共にRTで一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：6.0g(理論の97%)
ESI-MS：m/z=168 (M+H)+ 
工程2：4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン
【化２４０】
0005385297.tif 000253
【０３２４】
6.0g(36mmol)のメチレン-(2-メチル-2-チオフェン-3-イル-プロピル)-アミン、11mL(45mmol)の4M HCl溶液及び12mL(0.14mol)の濃HClをRTで週末にかけて撹拌した。4M水酸化ナトリウム溶液で反応混合物をアルカリ性にした。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。この物質をAlox上で精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：0.74g(理論の12%)
Rt(HPLC-MS)：1.24分(方法K)
中間体66：
5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２４１】
0005385297.tif 000254
【０３２５】
アルゴン雰囲気下で0.30g(1.8mmol)の5,6-ジフルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを10mLのTHFに溶かし、3.0mLの1Mボラン溶液(THF中)を滴下した。次に反応混合物を70℃に2時間加熱してから冷ました。3mLのMeOHの添加後、さらに5mLの4N塩酸水溶液を加えて混合物を1時間還流させた。有機相をエバポレートし、水相をDCMで洗浄してから4N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてEtOAcで数回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。
収量：160mg(理論の47%)
ESI-MS：m/z=156 (M+H)+ 
Rt(HPLC-MS)：0.73分(方法C)
中間体67：
(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-メタノール
【化２４２】
0005385297.tif 000255
【０３２６】
工程1：2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸エチル塩酸塩
【化２４３】
0005385297.tif 000256
【０３２７】
WO2007/054453と同様にこの化合物を合成した。
工程2：(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-メタノール
【化２４４】
0005385297.tif 000257
【０３２８】
0.79g(3.5mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-カルボン酸エチルを40mLのTHF中の7.8mL(7.8mmol)の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)にバッチ形式でRTにて加えて1時間還流させた。次に反応混合物を冷却しながら水と混合し、生じた沈殿物をろ別し、ろ液をエバポレートした。
収量：52mg(理論の95%)
ESI-MS：m/z=150(M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.31分(方法R)
中間体68：
6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２４５】
0005385297.tif 000258
【０３２９】
窒素雰囲気下で0.29g(4.6mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドを5.0mLの氷酢酸中の0.54g(4.0mmol)の6-フルオロインドールにバッチ形式で加えて混合物を30分間撹拌した。次に反応混合物を4N水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収量：0.56g(理論の97%)
ESI-MS：m/z=138 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.74分(方法C)
中間体69：
4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
【化２４６】
0005385297.tif 000259
【０３３０】
水素雰囲気内で0.50g(3.5mmol)の4-メチル-イソキノリン、50mLのメタノール中50mgの二酸化白金及び3.5mLの1M塩酸水溶液をRT及び3バールで4時間水素化した。吸引ろ過による触媒の除去後、反応混合物をエバポレートした。遊離体と生成物の混合物を得、何らさらに精製せずにさらに反応させた。
収量：0.60g(理論の94%)
ESI-MS：m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.70分(方法C)
中間体70：
3-メチル-デカヒドロ-キノリン塩酸塩
【化２４７】
0005385297.tif 000260
【０３３１】
水素雰囲気内で500mg(3.5mmol)の3-メチル-デカヒドロ-キノリン、50mLのメタノール中75mgの二酸化白金及び3.5mLの1M塩酸水溶液をRT及び50psi(3.4×105Pa)にて4時間水素化した。吸引ろ過による触媒の除去後、反応混合物をエバポレートした。
収量：0.60g(理論の94%)
ESI-MS：m/z=148 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.70分(方法C)
中間体71：
1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
【化２４８】
0005385297.tif 000261
【０３３２】
工程1：オキソ-ピロリジン-1-イル-酢酸メチル
【化２４９】
0005385297.tif 000262
【０３３３】
220mLのジエチルエーテル中の30mL(0.33mol)の塩化メチルオキサリルを500mLのジエチルエーテル中の33mL(0.40mol)のピロリジンと55mL(0.40mol)のTEAに氷浴で冷却しながら滴下した。RTに温めた後、混合物をさらに2時間RTで撹拌した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物を高真空下の分別蒸留に供した。
収量：41.8g(理論の82%)
MS：m/z=180 (M+Na)+
Rf：0.3(シリカゲル,PE/EtOAc 1/1)
工程2：(4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸メチル
【化２５０】
0005385297.tif 000263
【０３３４】
9.4mL(68mmol)の塩化ジホスホリルを10g(62mmol)の4-ニトロインドールと11g(68mmol)のオキソ-ピロリジン-1-イル-酢酸メチルに撹拌しながら、かつ氷で冷却しながらゆっくり滴下した。反応混合物をRTに加熱し、RTで3時間撹拌した。次にまず最初に10mLのMeOHを0℃で滴下してから炭酸水素ナトリウム飽和溶液を0℃で滴下した。DCMによる反復抽出後に有機相を乾燥させてエバポレートして100mLとした。この残留物をRTで放置し、生じた沈殿物を吸引ろ過し、洗浄し、空気中で乾燥させた。
収量：2.30g(理論の15%)
ESI-MS：m/z=249 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.23分(方法C)
工程3：(4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
【化２５１】
0005385297.tif 000264
【０３３５】
アルゴン雰囲気下で16mL(0.10mmol)のトリエチルシランを18mLのトリフルオロ酢酸中の2.3g(9.3mmol)の(4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-オキソ-酢酸メチルに氷で冷却しながらゆっくり滴下した。次に混合物をRTでさらに3時間撹拌し、エバポレートした。残留物を乾燥させてからジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。
収量：2.0g(理論の91%)
ESI-MS：m/z=237 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.34分(方法C)
工程4：(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチル
【化２５２】
0005385297.tif 000265
【０３３６】
70mLのMeOH中の2.0g(8.5mmol)の(4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルを0.30gのラネーニッケルと混合して水素雰囲気内で2時間水素化した。吸引ろ過で触媒を除去し、溶液を回転式エバポレーションで濃縮した。残留物をさらに精製せずに即座にさらに反応させた。
収量：1.80g(定量的)
ESI-MS：m/z=237 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.40分(方法C)
工程5：1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
【化２５３】
0005385297.tif 000266
【０３３７】
100mLのキシレン中の1.80g(8.73mmol)の(4-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルを30時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：0.21g(理論の14%)
ESI-MS：m/z=175 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.03分(方法C)
中間体72：
5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン塩酸塩
【化２５４】
0005385297.tif 000267
【０３３８】
工程1：3-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチル
【化２５５】
0005385297.tif 000268
【０３３９】
125mのLEtOH中の25g(0.23mol)のベンジルアミンと21g(0.21mol)のアクリル酸エチルをRTで15時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させて粗生成物をさらに精製せずに次工程で使用した。
収量：30g(理論の62%)
ESI-MS：m/z=208 (M+H)+
Rf：0.5(シリカゲル,EtOAc/PE 50%)
工程2：4-[ベンジル-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-プロパンカルボン酸エチル
【化２５６】
0005385297.tif 000269
【０３４０】
71g(0.36mol)の4-ブロモ酪酸エチルをRTで1.0Lのアセトニトリル中の50g(0.24mol)の3-ベンジルアミノ-プロピオン酸エチルと83g(0.60mol)の炭酸カリウムにゆっくり滴下した。次に反応混合物を90℃で12時間撹拌した。冷却後、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機相を分別した。これを水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄してから硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過後、ろ液をエバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酸化アルミニウム上)で精製した。
収量：55g(理論の68%)
Rf：0.7(シリカゲル,EtOAc/PE 2%)
工程3：1-ベンジル-アゼパン-4-オン
【化２５７】
0005385297.tif 000270
【０３４１】
アルゴン雰囲気下でDean-Stark装置を用いて1.0Lのキシレンを145℃にて1〜2時間加熱した。溶媒を65℃に冷まし、21g(0.19mol)のカリウム-tert-ブトキシドと混ぜ合わせてさらに1〜2時間145℃に加熱した。次に反応混合物にキシレン中の30g(93mmol)の4-[ベンジル-(2-エトキシカルボニル-エチル)-アミノ]-酪酸エチルを1時間かけて滴下してから145℃で2〜3時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物を0.45Lの6N塩酸水溶液と混合し、水相を分別して2時間還流させた。次にこれを再び0℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で反応混合物をアルカリ性にしてEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酸化アルミニウム)で精製した。
収量：5.5g(理論の29%)
ESI-MS：m/z=204 (M+H)+
Rf：0.4(シリカゲル,EtOAc/PE 30%)
工程4：1-ベンジル-5-ブロモ-アゼパン-4-オン-臭化水素酸塩
【化２５８】
0005385297.tif 000271
【０３４２】
酢酸(33%)中の5.7mLのHBrをRTで28mLの酢酸中の10g(49mmol)の1-ベンジル-アゼパン-4-オンに滴下した。次にさらに9.5g(60mmol)の臭素をRTで加えて混合物をRTで1.5時間撹拌した。35℃下での反応混合物のエバポレーション後、残留物をEtOAcに加えて約1時間還流させた。上澄みの有機相をデカントして沈殿固体から除去してから再びEtOAcと合わせて約1時間還流させた。沈殿固体をろ過し、EtOAcで洗浄して乾燥させた。
収量：6.0g(理論の34%)
Rf：0.6(シリカゲル,EtOAc/PE 30%)
工程5：6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-塩酸塩
【化２５９】
0005385297.tif 000272
【０３４３】
ジオキサン中の2.1g(9.7mmol)の五硫化リンと1.9g(41mmol)のホルムアミドを100℃にて全部で2.5時間撹拌した。RTに冷ました後、10g(28mmol)の1-ベンジル-5-ブロモ-アゼパン-4-オン臭化水素酸塩を加えて混合物を100℃で5時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液に加えてEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。遊離塩基をメタノール塩酸溶液と混合した。生じた沈殿物をろ別した。
収量：3.50g(理論の45%)
ESI-MS：m/z=245 (M+H)+
Rf：0.5(シリカゲル,MeOH/クロロホルム 10%)
工程6：4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボン酸エチル
【化２６０】
0005385297.tif 000273
【０３４４】
1.4g(9.8mmol)の1-クロロエチルクロロホルマートを-20℃にて100mLのDCM中の2.0g(8.2mmol)の6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピンに滴下し、混合物を30分間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、残留物を何らさらに精製せずにさらに反応させた。
収量：1.5g(理論の81%)
Rf：0.6(シリカゲル,EtOAc/PE 20%)
工程7：5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン塩酸塩
【化２６１】
0005385297.tif 000274
【０３４５】
1.5g(6.6mmol)の4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボン酸エチルを50mLのMeOH中で3時間還流させた。有機溶媒の蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。遊離塩基を5.0mL(12.5mmol)の2.5モル濃度のメタノール性塩酸溶液と混合し、過剰の溶媒を蒸発させた。
収量：0.70g(理論の55%)
ESI-MS：m/z=155 (M+H)+
Rf：0.2(シリカゲル,MeOH/クロロホルム 20%)
中間体73：
6-フルオロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
【化２６２】
0005385297.tif 000275
【０３４６】
工程1：2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
【化２６３】
0005385297.tif 000276
【０３４７】
アルゴン雰囲気下で77mL(77mmol)の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液を−70℃にて150mLのTHF中の5.0g(37mmol)の(3-フルオロ-フェニル)-アセトニトリルに滴下した。混合物を−50℃にしてからこの温度で1時間撹拌した。次に−50℃で4.8mL(78mmol)のヨウ化メチルを加えた。反応混合物を一晩RTに加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液とゆっくり混ぜ合わせて酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：5.6g(理論の93%)
ESI-MS：m/z=163 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.54分(方法C)
工程2：2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミン
【化２６４】
0005385297.tif 000277
【０３４８】
アルゴン雰囲気下で69mL(69mmol)の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(THF中)を0℃で40mLのTHF中の5.6g(34mmol)の2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルにゆっくり滴下した。反応混合物を0℃で30分間及びRTで一晩撹拌した。0℃で酢酸エチル、次いで水を滴下した。反応混合物をCelite(登録商標)でろ過し、有機相を分別してエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
収量：1.7g(理論の30%)
ESI-MS：m/z=168 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.86分(方法C)
工程3：2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピル]-アセトアミド
【化２６５】
0005385297.tif 000278
【０３４９】
0℃で1.7mL(12mmol)のトリフルオロ無水酢酸を35mLのジクロロメタン中の1.7g(10mmol)の2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピルアミンと5.4mL(31mmol)のDIPEAに滴下した。反応混合物をRTで3時間撹拌し、水と混合し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ、エバポレートした。
収量：2.7g(理論の97%)
ESI-MS：m/z=262 (M-H)-
Rt(HPLC)：1.54分(方法C)
工程4：6-フルオロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩
【化２６６】
0005385297.tif 000279
【０３５０】
5.0mLの酢酸と3.5mLの濃硫酸中の1.0g(3.8mmol)の2,2,2-トリフルオロ-N-[2-(3-フルオロ-フェニル)-2-メチル-プロピル]-アセトアミドと0.18g(6.1mmol)のホルムアルデヒドをRTで16時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を乾燥させ、エバポレートした。残留物を0.1M塩酸水溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した。水相をエバポレートした。生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：0.14g(理論の17%)
Rt(HPLC)：0.86分(方法C)
中間体74：
2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]
【化２６７】
0005385297.tif 000280
【０３５１】
工程1：1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-1',3'(2'H)-ジオン
【化２６８】
0005385297.tif 000281
【０３５２】
35mLのDMF中の3.0g(19mmol)のイソキノリン-1,3(2H,4H)-ジオン、15.4mL(0.19mol)の1-ブロモ-2-クロロエタン及び5.1g(37mmol)の炭酸カリウムをRTで週末にかけて撹拌した。次に200mLの水を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させてエバポレートした。
収量：3.0g(理論の86%)
ESI-MS：m/z=188 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.95分(方法E)
工程2：2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]
【化２６９】
0005385297.tif 000282
【０３５３】
50mLのTHF中の0.5g(2.7mmol)の1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-1',3'(2'H)-ジオンを溶媒の還流温度に加熱した。11mL(11mmol)の1Mボラン溶液(THF中)を滴下して混合物を3時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却して50mLのメタノールと混合した。反応混合物をエバポレートし、残留物を15mLの4M塩酸溶液と混ぜ合わせて30分間還流させた。15mLの4M水酸化ナトリウム水溶液による中和後、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、エバポレートした。生成物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：20mg(理論の5%)
ESI-MS：m/z=160 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.74分(方法C)
中間体75：
3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２７０】
0005385297.tif 000283
【０３５４】
工程1：3-(2-メトキシ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化２７１】
0005385297.tif 000284
【０３５５】
20mLのTHF中の2.0g(15mmol)のインドリン-2-オン、5mL(63mmol)の2-メトキシエタノール及び1.5gのラネーニッケルをオートクレーブ内で200℃にて4時間撹拌した。触媒をろ別した後、母液をエバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.2g(理論の42%)
ESI-MS：m/z=190 (M-H)-
Rt(HPLC)：2.87分(方法E)
工程2：3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２７２】
0005385297.tif 000285
【０３５６】
窒素雰囲気下で12.6mL(12.6mmol)の1Mボラン溶液(THF中)を50mLのTHF中の1.2g(6.3mmol)の3-(2-メトキシ-エチル)-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに滴下した。反応混合物を3時間還流させ、0℃に冷却し、10mLのメタノールと合わせてから15mLの半濃塩酸溶液と混ぜ合わせた。反応混合物を撹拌しながら3時間還流させ、冷却し、酢酸エチルで2回洗浄した。水相を4M水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にして酢酸エチルで3回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：0.95g(理論の85%)
ESI-MS：m/z=178 (M+H)+
Rt(HPLC)：0.76分(方法C)
中間体76：
5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２７３】
0005385297.tif 000286
【０３５７】
工程1：5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン
【化２７４】
0005385297.tif 000287
【０３５８】
3.0g(20mmol)の5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オン、50mLのメタノール及び2.0gのラネーニッケルをオートクレーブ内で200℃にて1.5時間撹拌した。触媒をろ別した後、母液をエバポレートし、残留物をメタノールから再結晶させた。
収量：2.8g(理論の85%)
ESI-MS：m/z=166 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.1分(方法C)
工程2：5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２７５】
0005385297.tif 000288
【０３５９】
アルゴン雰囲気下で18mL(18mmol)の1Mボラン溶液(THF中)を50mLのTHF中の1.5g(9.1mmol)の5-フルオロ-3-メチル-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンに滴下した。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、0℃に冷却し、10mLのメタノールと合わせてから30mLの半濃塩酸溶液と混ぜ合わせた。反応混合物を撹拌しながら1時間還流させ、冷却し、回転式エバポレーターを用いて有機相を除去した。水相を酢酸エチルで抽出した。水相を4M水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にしてジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ別してエバポレートした。
収量：0.50g(理論の36%)
ESI-MS：m/z=152 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.85分(方法E)
中間体77：
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２７６】
0005385297.tif 000289
【０３６０】
0.35g(2.2mmol)の2-クロロイソニコチン酸、0.34g(2.2mmol)の5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、0.70mL(5.0mmol)のTEA及び10mLのDMFを0.77g(2.4mmol)のTBTUと混合してRTで2時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：0.45g(理論の69%)
ESI-MS：m/z=295/297 (M+H)+ Cl
Rt(HPLC-MS)：1.5分(方法C)
中間体78：
(2-クロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２７７】
0005385297.tif 000290
【０３６１】
5.0mLのクロロホルム中の0.12g(0.43mmol)の(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと0.22g(0.90mmol)の3-クロロペルオキシ安息香酸を40℃で48時間撹拌した。混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、50mLの15%炭酸カリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を乾燥させ、エバポレートした。
収量：0.14g(定量的)
Rt(HPLC-MS)：1.11分(方法C)
中間体79：
(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２７８】
0005385297.tif 000291
【０３６２】
0.17g(1.1mmol)の2-クロロイソニコチン酸、0.18g(1.1mmol)の5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、0.28mL(2.0mmol)のTEA及び3.0mLのDMFを0.39g(1.2mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：0.12g(理論の36%)
ESI-MS：m/z=305/307 (M+H)+ Cl
Rt(HPLC-MS)：1.55分(方法C)
中間体80：
(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２７９】
0005385297.tif 000292
【０３６３】
0.17g(1.1mmol)の4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸、0.18g(1.1mmol)の5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、0.28mL(2.0mmol)のTEA及び3.0mLのDMFを0.39g(1.2mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：120mg(理論の36%)
ESI-MS：m/z=305/307 (M+H)+ Cl
Rt(HPLC-MS)：1.66分(方法C)
中間体81：
N-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
【化２８０】
0005385297.tif 000293
【０３６４】
工程1：2-クロロ-6-メタンスルホニルアミノ-イソニコチン酸メチル
【化２８１】
0005385297.tif 000294
【０３６５】
窒素雰囲気下で300mLのジオキサン中の10g(49mmol)の2,6-ジクロロ-イソニコチン酸メチル、5.6g(59mmol)のメタンスルホンアミド、14g(68mmol)のリン酸カリウム、1.7g(2.9mmol)のキサントホス及び0.90gのトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを100℃5時間撹拌した。混合物をケイソウ土で吸引ろ過し、エバポレートした。残留物をエタノールと撹拌し、固体を吸引ろ過した。
収量：4.4g(理論の34%)
ESI-MS：m/z=265/266 (M+H)+ (Cl)
工程2：2-クロロ-6-メタンスルホニルアミノ-イソニコチン酸
【化２８２】
0005385297.tif 000295
【０３６６】
5.0mLのテトラヒドロフランと1mLの水中の0.29g(1.1mmol)の2-クロロ-6-メタンスルホニルアミノ-イソニコチン酸メチルを79mg(3.3mmol)の水酸化リチウムと混合し、RTで一晩撹拌した。反応混合物を1M塩酸水溶液で酸性にしてエバポレートした。生成物をさらに精製せずに反応させた。
収量：300mg(定量的)
Rt(HPLC-MS)：0.93分(方法C)
工程3：N-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-メタンスルホンアミド
【化２８３】
0005385297.tif 000296
【０３６７】
4.0mLのDMF中の0.28g(1.1mmol)の2-クロロ-6-メタンスルホニルアミノ-イソニコチン酸、0.16g(1.1mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、0.31mL(2.2mmol)のTEAを0.39g(1.2mmol)のTBTUと混合し、RTで2時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：340mg(理論の81%)
ESI-MS：m/z=370/372 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC-MS)：1.4分(方法C)
中間体82：
N-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-N-メチル-メタン-スルホンアミド
【化２８４】
0005385297.tif 000297
【０３６８】
4.0mLのDMF中の0.30g(1.1mmol)の2-クロロ-6-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-イソニコチン酸、0.16g(1.1mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、0.31mL(2.2mmol)のTEAを0.39g(1.2mmol)のTBTUと混合し、RTで2時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：360mg(理論の83%)
ESI-MS：m/z=384/386 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC-MS)：1.55分(方法C)
中間体83：
(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２８５】
0005385297.tif 000298
【０３６９】
3.0mLのDMF中の0.18g(1.1mmol)の6-クロロ-ピラジン-2-カルボン酸、0.15g(1.1mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、0.31mL(2.2mmol)のTEAを0.39g(1.2mmol)のTBTUと混合し、RTで1時間撹拌した。反応混合物を水と混合して5分間撹拌した。沈殿固体をろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：235mg(理論の66%)
EI-MS：m/z=277 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC-MS)：1.48分(方法C)
中間体84：
(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノン
【化２８６】
0005385297.tif 000299
【０３７０】
10mLのDMF中の0.50g(2.7mmol)の2-クロロ-6-メトキシイソニコチン酸、0.44g(2.7mmol)の5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール及び0.42mL(3.0mmol)のトリエチルアミンから、(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノンと同様にこの化合物を得た。
収量：0.60g(理論の67%)
ESI-MS：m/z=335/337 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC)：1.73分(方法C)
中間体85：
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２８７】
0005385297.tif 000300
【０３７１】
工程1：1-ベンセンスルホニル-1H-インドール
【化２８８】
0005385297.tif 000301
【０３７２】
0.89g(22mmol)の水素化ナトリウム(60%)を30mLのTHF中の2.0g(17mmol)のインドールに氷浴で冷却しながら加え、混合物をこの温度で15分間撹拌した。次に2.2mL(17mmol)のベンセンスルホン酸塩化物を加えてRTで一晩撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcと混ぜ合わせてEtOAcで数回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収量：4.6g(定量的)
ESI-MS：m/z=275 (M+H)+
工程2：1-ベンセンスルホニル-2-エチル-1H-インドール
【化２８９】
0005385297.tif 000302
【０３７３】
アルゴン雰囲気下で6.7mL(12mmol)の1.8モル濃度のリチウムジイソプロピルアミド溶液(THF中)を25mLのTHF中の2.8g(11mmol)の1-ベンセンスルホニル-1H-インドールに-78℃でゆっくり滴下した。次に冷却を除去し、反応混合物をRTに加熱してRTでさらに1時間撹拌した。反応混合物を−78℃に再び冷却して1.0mL(12mmol)のヨードエタンと混ぜ合わせた。次に反応混合物をRTに再び加熱して一晩撹拌した。反応が完了しないので、反応混合物を再び−78℃に冷却し、3.3mL(6.0mmol)の1.8モル濃度のリチウムジイソプロピルアミド溶液(THF中)と混合し、添加が終了したらRTに加熱した。次に反応混合物を氷水上に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、エバポレートし、HV下で乾燥させた。
収量：0.75g(理論の24%)
Rf：0.61(シリカゲル,PE/EtOAc 3/1)
工程3：2-エチル-1H-インドール
【化２９０】
0005385297.tif 000303
【０３７４】
10mLのEtOH中の1.2g(4.2mmol)の1-ベンセンスルホニル-2-エチル-1H-インドールを5mL(20mmol)の4N水酸化ナトリウム水溶液と合わせて8時間還流させた。次に回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去して残留物を氷水で希釈した。半濃塩酸水溶液で酸性にした後、沈殿したグリースを酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ別し、エバポレートして乾燥させた。
収量：0.66g(定量的)
ESI-MS：m/z=146 (M+H)+
工程4：2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
【化２９１】
0005385297.tif 000304
【０３７５】
10mLの酢酸中の0.66g(4.2mmol)の2-エチル-1H-インドールを1.3g(20mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドと混合し、RTで1日撹拌した。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、20mLの4N塩酸水溶液と合わせてRTで1時間撹拌した。次に氷で冷却しながら45mLの4N水酸化ナトリウム水溶液を加えて混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、エバポレートし、残留物を真空中で乾燥させた。
収量：0.80g(定量的)
工程5：(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２９２】
0005385297.tif 000305
【０３７６】
30mLのDCM中の0.80g(4.5mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/エタノールの浴内で冷却し、DCM中の0.62g(4.2mmol)の2-エチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール及び4.7mL(4.7mmol)の1M水酸化ナトリウム水溶液と混合した。次に混合物を冷却しながら30分間及びRTで1時間撹拌した。50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液の添加後、混合物をさらに10分間撹拌した。有機相を分別し、水で洗浄してエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、エバポレートして乾燥させた。
収量：0.25g(理論の19%)
Rf：0.54(シリカゲル,PE/EtOAc 4/1)
中間体86：
3-ブロモ-5-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)ピリジン-1-オキシド
【化２９３】
0005385297.tif 000306
【０３７７】
工程1：(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２９４】
0005385297.tif 000307
【０３７８】
0.44g(2.2mmol)の5-ブロモニコチン酸、0.30g(2.2mmol)の5-フルオロインドリン、0.75g(2.3mmol)のTBTU及び0.60mL(4.3mmol)のTEAを3.0mLのDMF中で混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を水に加え、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：700mg(定量的)
ESI-MS：m/z=321/ 323 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.43分(方法C)
工程2：3-ブロモ-5-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)ピリジン-1-オキシド
【化２９５】
0005385297.tif 000308
【０３７９】
0.19g(1.1mmol)のm-クロロ過安息香酸を5.0mLのDCM中の0.32g(0.98mmol)の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンに加えて混合物をRTで4時間撹拌した。さらに、さらなる95mg(0.55mmol)のm-クロロ過安息香酸を反応混合物に加えてRTで48時間撹拌した。次に反応混合物をDCMで希釈して1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートしてHV下で乾燥させた。
収量：330mg(定量的)
ESI-MS：m/z=337 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.22分(方法C)
中間体87：
(4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化２９６】
0005385297.tif 000309
【０３８０】
工程1：5-ブロモ-2-メチルピリジン-1-オキシド
【化２９７】
0005385297.tif 000310
【０３８１】
450mLのDCM(硫酸ナトリウム上で乾燥させた)中の39g(0.16mol)の3-クロロ過安息香酸を50mLのDCM中の25g(0.15mol)の5-ブロモ-2-メチルピリジンに2時間以内で滴下した。次に反応混合物をRTで20時間撹拌し、15%炭酸カリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収量：21g(理論の76%)
ESI-MS：m/z=337 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.75分(方法C)
工程2：5-ブロモ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-オキシド
【化２９８】
0005385297.tif 000311
【０３８２】
6.0mLの硝酸を6.0mLの濃硫酸に氷冷かつ撹拌しながら滴下した。3.6g(21mmol)の5-ブロモ-2-メチルピリジン-1-オキシドをバッチ形式で加えて反応混合物を60℃で18時間撹拌した。RTに冷ました後、反応混合物を氷水に加えて4N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。沈殿固体を吸引ろ過して50℃で乾燥させた。
収量：3.60g(理論の73%)
ESI-MS：m/z=233 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.09分(方法C)
工程3：5-ブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-オキシド
【化２９９】
0005385297.tif 000312
【０３８３】
20mLのDCM中の4.2mL(46mmol)のオキシ塩化リンを10℃で30mLのDCM中の3.6g(15mmol)の5-ブロモ-2-メチル-4-ニトロピリジン-1-オキシドに滴下した。反応混合物を5時間還流させてから氷水に加えて4N水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調整した。有機相を分別し、水相をDCMで2回以上抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。残留物を石油エーテル中で撹拌し、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：2.60g(理論の76%)
Rt(HPLC-MS)：1.08分(方法C)
工程4：(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-メタノール
【化３００】
0005385297.tif 000313
【０３８４】
3.0mLのトリフルオロ無水酢酸を10℃で30mLのDCM中の2.6g(12mmol)の5-ブロモ-4-クロロ-2-メチルピリジン-1-オキシドに滴下した。反応混合物を5日間RTで撹拌した。MeOHの添加後、反応混合物をエバポレートし、残留物を15%炭酸カリウム溶液と混ぜ合わせてEtOACで数回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてエバポレートした。
収量：2.15g(理論の83%)
ESI-MS：m/z=222 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.10分(方法C)
工程5：5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸
【化３０１】
0005385297.tif 000314
【０３８５】
8mLのアセトン中の0.50g(2.3mmol)の(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-メタノールをRTで10mLのアセトン中の0.71g(4.5mmol)の過マンガン酸カリウムに滴下してから混合物をRTで17時間撹拌した。次に10mLのイソプロパノールを加えて混合物をRTでさらに5時間撹拌した。沈殿した二酸化マンガンを吸引ろ過し、水で洗浄した。ろ液を一部エバポレートし、水相を1N塩酸水溶液でpHを3に調整した。生じた沈殿物を吸引ろ過した。
収量：330mg(理論の62%)
ESI-MS：m/z=234 (M-H)-
Rt(HPLC-MS)：1.09分(方法C)
工程6：(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０２】
0005385297.tif 000315
【０３８６】
0.75mg(2.3mmol)のTBTUを11mLのDMF中の0.50g(2.1mmol)の5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸、0.29g(2.1mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール及び0.62mL(4.4mmol)のTEAに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を水と混ぜ合わせ、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：356mg(理論の85%)
ESI-MS：m/z=355 (M+H)+
工程7：(4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０３】
0005385297.tif 000316
【０３８７】
窒素雰囲気下で1.3g(8.4mmol)のヨウ化ナトリウム、80mg(0.42mmol)のヨウ化銅及び90μL(0.84mmol)のN,N-ジメチレン-エチレンジアミンを15mLの1,4-ジオキサン中の1.5g(4.2mmol)の(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンに加えて混合物を5日間110℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.57g(理論の92%)
ESI-MS：m/z=403 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.80分(方法C)
中間体88：
(4-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０４】
0005385297.tif 000317
【０３８８】
5.0mLのDMF中の0.55g(2.9mmol)の4-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-2-カルボン酸、0.41g(3.0mmol)の5-フルオロインドリン、1.1g(3.3mmol)のTBTU及び0.93mL(6.6mmol)のトリエチルアミンをRTで3時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。
収量：450mg(理論の50%)
ESI-MS：m/z=307/309 (M+H)+ (Cl)
Rt(HPLC)：1.7分(方法C)
中間体89：
4-クロロ-6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ニコチノニトリル
【化３０５】
0005385297.tif 000318
【０３８９】
窒素雰囲気下で45mg(0.50mmol)のシアン化銅を1.5mLのDMF中の0.10g(0.25mmol)の(4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンに加えて混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を100℃で一晩撹拌してからd-水と混合した。生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：75mg(定量的)
MS：m/z=301 (M+)
Rt(HPLC-MS)：1.65分(方法C)
中間体90：
(4-クロロ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０６】
0005385297.tif 000319
【０３９０】
0.17mL(1.2mmol)のTEAと2.0mLのDMF中の0.10g(0.58mmol)の4-クロロ-6-メチル-ピリジン-2-カルボン酸と80mg(0.58mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを0.19g(0.58mmol)のTBTUと混合してRTで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：125mg(理論の74%)
ESI-MS：m/z=291 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.31分(方法C)
中間体91：
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０７】
0005385297.tif 000320
【０３９１】
40mLのDCM中の0.92g(4.9mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸塩化物を氷/アセトンの浴で冷却し、0.67g(4.9mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと混合した。次に5.0mL(5.0mmol)の1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して混合物を冷却しながら1時間撹拌した。50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて混合物をさらに10分間撹拌した。有機相を分別し、1N塩酸水溶液及び水で抽出し、乾燥させてエバポレートした。
収量：0.81g(理論の60%)
ESI-MS：m/z=278 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.50分(方法C)
中間体92：
(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０８】
0005385297.tif 000321
【０３９２】
50mLのDCM中の2.0g(9.5mmol)の2,6-ジクロロ-ピリジン-4-カルボン酸塩化物を氷/EtOH浴で冷却し、1.3g(9.6mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールと混ぜ合わせた。さらに9.6mL(9.6mmol)の1N水酸化ナトリウム水溶液を滴下して混合物を冷却しながら2時間撹拌し、RTで1時間撹拌した。次に50mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて混合物をさらに10分間撹拌した。有機相を分別し、1N塩酸水溶液及び水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートした。
収量：2.85g(理論の96%)
ESI-MS：m/z=311 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：4.57分(方法E)
中間体93：
(3-ブロモ-フェニル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン
【化３０９】
0005385297.tif 000322
【０３９３】
0.55mL(4.0mmol)のTEAと10mLのDCM中の0.40g(2.0mmol)の3-ブロモ安息香酸と0.28g(2.0mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを0.64mg(2.0mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液とDCMで抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をMeOH中で懸濁させ、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：475mg(理論の71%)
ESI-MS：m/z=320 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.64分(方法C)
中間体94：
4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸
【化３１０】
0005385297.tif 000323
【０３９４】
25mLのNMP中の7.0g(25mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと2.5g(12mmol)の4-ブロモピコリン酸を110℃で2時間撹拌した。反応混合物をいくらかのギ酸と混ぜ合わせて分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。残留物をMeOHと撹拌し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：0.95g(理論の19%)
ESI-MS：m/z=397 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.25分(方法S)
中間体95：
4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸
【化３１１】
0005385297.tif 000324
【０３９５】
20mLのNMP中の6.0g(22mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと1.5g(11mmol)の2-フルオロピリジン-4-カルボン酸を110℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、生じた沈殿物を吸引ろ過した。これを水と撹拌し、さらに15%炭酸カリウム溶液と合わせてDCMで数回抽出した。水相を酸性にし、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.30g(理論の31%)
ESI-MS：m/z=397 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.19分(方法S)
中間体96：
4-シアノ-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸
【化３１２】
0005385297.tif 000325
【０３９６】
0.20g(1.2mmol)の4-シアノ-3-フルオロ安息香酸と0.53g(2.4mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンをまず最初に徹底的に混合した後、熱気送風機で10分間溶解させた。反応混合物を冷ました後、水に取り、アンモニア水溶液で塩基性にしてEtOAcで数回抽出した。水相をエバポレートし、分取HPLC-MSで精製した。
収量：0.20g(理論の41%)
ESI-MS：m/z=364 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.28分(方法C)
中間体97：
1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３１３】
0005385297.tif 000326
【０３９７】
0.50g(1.2mmol)の(4-クロロ-5-ヨード-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、0.27g(1.2mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.26g(1.9mmol)の炭酸カリウム及び3.5mLのNMPを混ぜ合わせて130℃で10時間撹拌した。水の添加後に生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：450mg(理論の62%)
Rt(HPLC-MS)：1.70分(方法C)
中間体98：
3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-トリメチルシラニルエチニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化３１４】
0005385297.tif 000327
【０３９８】
工程1：3-[5'-ブロモ-2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-ジアゼピン-2-オン
【化３１５】
0005385297.tif 000328
【０３９９】
0.38g(1.1mmol)の(5-ブロモ-4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、0.29g(1.1mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.22g(1.6mmol)の炭酸カリウム及び3.0mLのNMPを混ぜ合わせて130℃で10時間撹拌した。次に反応混合物を水と混ぜ合わせ、生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：0.47g(理論の74%)
ESI-MS：m/z=594 (M+H)+
Rt(HPLC)：1.72分(方法C)
工程2：3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]-ジアゼピン-2-オン
【化３１６】
0005385297.tif 000329
【０４００】
窒素雰囲気下で91mg(0.61mmol)のヨウ化ナトリウム、6mg(0.03mmol)のヨウ化銅及び0.09mL(0.01mmol)のN,N-ジメチレン-エチレン-ジアミンを1.0mLの1,4-ジオキサン中の0.18g(0.30mmol)の3-[5'-ブロモ-2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンに加えて混合物を110℃で一晩撹拌した。次にさらに0.3mLのDMFを加えて反応混合物をさらに10日間110℃で撹拌した。水で希釈した後に生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：194mg(理論の75%)
純度：75%
Rt(HPLC-MS)：1.79分(方法C)
工程3：3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-トリメチルシラニルエチニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化３１７】
0005385297.tif 000330
【０４０１】
アルゴン雰囲気下で22mg(0.03mmol)の1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロ-パラジウム(II)と12mg(0.06mmol)のヨウ化銅を0.13mL(0.91mmol)のTEAと4.0mLのジオキサン中の0.19g(0.23mmol)の3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンに加えた。さらに0.42mL(3.0mmol)のトリメチル-プロパ-1-イニル-シランを加えて反応混合物をRTで一晩撹拌した。MeOHの添加後に生じた沈殿物を吸引ろ過し、ろ液をエバポレートした。残留物をDMFとアセトニトリルに溶かして分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：35mg(理論の25%)
Rt(HPLC-MS)：1.88分(方法C)
中間体99：
3-{1-[6-(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化３１８】
0005385297.tif 000331
【０４０２】
工程1：2-ベンジルオキシ-5-ニトロ-ピリジン
【化３１９】
0005385297.tif 000332
【０４０３】
120mLのトルエン中の32g(0.20mol)の2-クロロ-5-ニトロピリジンを200mL(0.20mmol)の1Mベンジル酸ナトリウム溶液(ベンジルアルコール中)と混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。有機相を水と塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留でトルエンを除去した。残留物を氷で冷却し、生じた沈殿物を吸引ろ過し、tert.-ブチルメチルエーテルで数回洗浄した。
収量：33.1g(理論の72%)
工程2：(6-ベンジルオキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-アセトニトリル
【化３２０】
0005385297.tif 000333
【０４０４】
窒素雰囲気下で100mLのDMF中の11.5g(50mmol)の2-ベンジルオキシ-5-ニトロ-ピリジンと9.2g(55mmol) 4-クロロフェノキシアセトニトリルを−10℃で50mLのDMF中の13.7g(120mmol)のカリウムtert.ブトキシドに滴下した。−10℃で1時間撹拌後、反応混合物に120mLの1N塩酸水溶液を滴下してから0℃で30分間撹拌した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションをエバポレートし、残留物をジイソプロピルエーテル/PE(1/1)と合わせて撹拌した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：10.9g(理論の81%)
ESI-MS：m/z=268 (M-H)-
Rf：0.75(シリカゲル,DCM)
工程3：(3-アミノ-6-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イル)-アセトニトリル
【化３２１】
0005385297.tif 000334
【０４０５】
120mLのEtOHと50mLの酢酸中の11g(40mmol)の(6-ベンジルオキシ-3-ニトロ-ピリジン-2-イル)-アセトニトリルと1.7gのラネーニッケル(無水EtOHで洗浄した)を3バールの水素雰囲気内でRTにて水素化した。触媒をろ別し、ろ液をエバポレートした。残留物を30mLの水と混ぜ合わせ、固体炭酸ナトリウムでpH=10に調整した。水相をEtOAcで数回抽出した。混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：1.80g(理論の9%)
ESI-MS：m/z=225 (M+H)+-
Rt(HPLC-MS)：1.10分(方法C)
工程4：(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン
【化３２２】
0005385297.tif 000335
【０４０６】
窒素雰囲気下で0.11g(2.8mmol)の水素化ナトリウム(60%)を15mLのTHF中の0.60g(2.7mmol)の(3-アミノ-6-ベンジルオキシ-ピリジン-2-イル)-アセトニトリルにバッチ形式で加えて混合物をRTで30分間撹拌した。0.45g(2.5mmol)の6-クロロ-ピリミジン-4-カルボン酸塩化物をバッチ形式で加えて混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及び1N塩酸水溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートした。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてエバポレートした。
収量：420mg(理論の45%)
ESI-MS：m/z=364 (M+H)+-
Rt(HPLC-MS)：1.79分(方法C)
工程5：3-{1-[6-(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化３２３】
0005385297.tif 000336
【０４０７】
5mLのDMF中の0.11g(0.40mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.14g(0.38mmol)の(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル)-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-メタノン及び0.10mL(0.58mmol)のDIPEAをRTで一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈して30分間撹拌した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水とMeOHで洗浄して乾燥させた。
収量：210mg(理論の91%)
ESI-MS：m/z=604 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.75分(方法C)
【０４０８】
実施例100：
4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸
【化３２４】
0005385297.tif 000337
【０４０９】
工程1：1-[1-(2-ブロモ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３２５】
0005385297.tif 000338
【０４１０】
35mLのエタノール中の1.4g(4.8mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-二塩酸塩、1.1g(4.8mmol) 2,4-ジブロモ-ピリミジン、スパーテル先端分のDMAP及び3.3mL(19.1mmol)のDIPEAをRTで撹拌した。反応が終了した後、沈殿物を吸引ろ過し、少量のエタノールで洗浄して乾燥させた。
収量：1.6g(理論の90%)
ESI-MS：m/z=375/377 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.08分(方法C)
工程2：4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸メチル
【化３２６】
0005385297.tif 000339
【０４１１】
一酸化炭素雰囲気内で1.0g(2.7mmol)の1-[1-(2-ブロモ-ピリミジン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.10g(0.27mmol)のビス-(ベンゾニトリル)-パラジウム(II)クロリド、0.15g(0.27mmol)のdppf及び0.45mLのトリエチルアミンを30mLのメタノール中で13時間130℃にて25バールのCO圧下でカルボニル化した。反応混合物をエバポレートし、残留物をメタノールと撹拌した。固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：0.50g(理論の53%)
ESI-MS：m/z=355 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.83分(方法C)
工程3：4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸
【化３２７】
0005385297.tif 000340
【０４１２】
9.0mLのテトラヒドロフラン中の0.50g(1.4mmol)の4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸メチル、1.1mLのd-水及び1.1mLの4M水酸化ナトリウム溶液をRTで一晩撹拌した。有機溶媒を除去し、残留物を250mLの水で希釈した。25mLの4M塩酸溶液の添加後、混合物を1時間撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過し、水で洗浄して乾燥させた。
収量：0.37g(理論の53%)
ESI-MS：m/z=341 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.63分(方法C)
中間体101：
(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-5,5-ジメチルピペリジン
【化３２８】
0005385297.tif 000341
【０４１３】
7.0mL(7.0mmol)の1モル濃度のジイソブチル-アルミニウムヒドリド溶液(トルエン中)を10mLのTHF中の0.48g(2.0mmol)の(S)-6-(3,5-ジフルオロフェニル)-3,3-ジメチルピペリジン-2-オンに氷で冷却しながら加えてRTで20時間撹拌した。次に反応混合物を8時間還流させた。1Mジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液(トルエン中)を2回以上添加し、混合物を各場合8時間及び24時間還流させた。反応混合物の加水分解後、生じた沈殿物を吸引ろ過し、THFで洗浄した。ろ液をエバポレートし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酸化アルミニウム)で精製した。
収量：0.40g(理論の53%)
ESI-MS：m/z=226 (M+H)+ +
Rt(HPLC-MS)：1.55分(方法C)
中間体102：
6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチル
【化３２９】
0005385297.tif 000342
【０４１４】
工程1：6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸エチル
【化３３０】
0005385297.tif 000343
【０４１５】
窒素雰囲気下で200mLのエタノール中の28.4g(0.27mol)のホルムアミジンアセタートを−10℃で150mLのエタノール中の6.2g(0.27mol)のナトリウムに滴下した。反応混合物を5分間撹拌し、この懸濁液を吸引ろ過した。50mLのジエチルオキサールプロピオナートをろ液に−10℃で滴下した。反応混合物を氷浴内で一晩撹拌した。次に反応混合物を5時間還流させた。この懸濁液に300mLのtert.-ブチルメチルエーテルを加えてこれを3℃に冷却した。この懸濁液を吸引ろ過し、TBMEで洗浄した。ろ液を回転式エバポレーションで濃縮し、残留物を300mLの酢酸エチル及びCelite(登録商標)と混ぜ合わせて還流させた。この温度でCelite(登録商標)を吸引ろ過し、150mLの沸騰酢酸エチルで洗浄した。ろ液を撹拌しながら冷却し、種晶を試験管内で調製した。懸濁液を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄して乾燥させた。
収量：7.0g(理論の14%)
ESI-MS：m/z=181 (M-H)-
工程2：6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸
【化３３１】
0005385297.tif 000344
【０４１６】
5.0g(27mmol)の6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸エチルを20mLの濃塩酸に溶かしてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を75℃に加熱して6時間撹拌した。反応混合物を5℃に冷却し、吸引ろ過し、2mLの濃塩酸で洗浄して乾燥させた。
収量：2.8g(理論の66%)
ESI-MS：m/z=153 (M-H)-
工程3：6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸塩化物
【化３３２】
0005385297.tif 000345
【０４１７】
16mLのアセトニトリル中の2.6g(17mmol)の6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸、6.7mLの塩化チオニル、0.10mLのDMFを一晩還流させた。反応混合物をエバポレートし、トルエンと共にエバポレートした。残留物を石油エーテルと混ぜ合わせ、固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：1.0g(理論の31%)
工程4：6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸tert.ブチル
【化３３３】
0005385297.tif 000346
【０４１８】
0℃で10mLのジクロロメタン中の5.8mLのピリジンと15mLのtert.-ブタノールの溶液を10mLのジクロロメタン中の6.0gの6-クロロ-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸塩化物に滴下した。反応混合物をRTに加熱して30分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、2M水酸化ナトリウム溶液、10%クエン酸水溶液(2回)及び塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。有機相を乾燥させてエバポレートした。残留物をジクロロメタンに取ってフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションをエバポレートして乾燥させた。
収量：5.7g(理論の79%)
【０４１９】
最終生成物の調製：
実施例1:
3-{1-[3-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３３４】
0005385297.tif 000347
【０４２０】
2mLのDMF中の110mg(0.30mmol)の3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸、40μL(0.35mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール、50μL(0.36mmol)のトリエチルアミン及び100mg(0.31mmol)のTBTUをRTで一晩撹拌した。反応混合物を25mLの水上に注いだ。沈殿生成物を吸引ろ過し、水で洗浄し、シリカゲルカラムを用いて精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。残留物をメタノールと摩砕し、吸引ろ過し、CAD内で40℃にて乾燥させた。
収量：83mg(理論の59%)
ESI-MS：m/z=467 (M+H)+
Rf：0.66(シリカゲル,DCM/MeOH/NH4OH=75/25/5)
【０４２１】
実施例2：
3-{1-[3-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３３５】
0005385297.tif 000348
【０４２２】
1mLのDMF中の70.0mg(0.19mmol)の3-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸、60mg(0.27mmol)の7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-二塩酸塩、100μL(0.71mmol)のトリエチルアミン及び70.0mg(0.22mmol)のTBTUをRTで一晩撹拌した。反応混合物を1mLのメタノール及び10mLの氷水と混ぜ合わせた。沈殿生成物を吸引ろ過し、水とジエチルエーテルで洗浄し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：36mg(理論の38%)
ESI-MS：m/z=499 (M+H)+
【０４２３】
実施例3：
3-[4'-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-1.2'-ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３３６】
0005385297.tif 000349
【０４２４】
100mg(0.41mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを110mg(0.43mmol)の(2-クロロピリジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと3.0mL(17.4mmol)のDIPEAに添加した。反応混合物を撹拌しながら5時間還流させた。次に1mLのDMFを加えて混合物を130℃で一晩撹拌した。冷却後、水を加え、生じた沈殿物を吸引ろ過し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：10mg(理論の5%)
ESI-MS：m/z=468 (M+H)+
Rf：0.74(シリカゲル,溶出液A)
【０４２５】
実施例4：
1-[4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1.2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３３７】
0005385297.tif 000350
【０４２６】
232mg(0.8mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を3.0mLのN-メチルピロリドン中の220mg(0.80mmol)の(2-クロロピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと0.52mL(3.00mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物を130℃で6時間撹拌した。4時間後、400mgの炭酸カリウムを加えて反応混合物を130℃でさらに24時間撹拌した。次に混合物を100mLの水上に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。残留物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。残留物を30mLのジエチルエーテルと摩砕した。沈殿固体を吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。
収量：20mg(理論の6%)
ESI-MS：m/z=459 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.14分(方法C)
【０４２７】
実施例5：
3-[2'-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-1,4'-ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３３８】
0005385297.tif 000351
【０４２８】
10mLのTHF中の110mg(0.43mmol)の(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、150mg(1.0mmol)の炭酸カリウム及び100mg(0.41mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを3日間還流させた。次に反応混合物を回転式エバポレーターを用いてエバポレートし、20mLのキシレンに取ってさらに3日間還流させた。固体をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートした。残留物をDMFに溶かして分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：45mg(理論の24%)
ESI-MS：m/z=468 (M+H)+
Rf：0.57(シリカゲル,溶出液A)
【０４２９】
実施例6：
1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３３９】
0005385297.tif 000352
【０４３０】
314mg(1.08mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を5.0mLのN-メチルピロリドン中の300mg(1.08mmol)の(4-クロロピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと373mg(2.70mmol)炭酸カリウムに加えた。反応混合物を130℃で30時間撹拌した。次に混合物を100mLの水上に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥させ、回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。残留物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。残留物を30mLのジエチルエーテルと摩砕した。沈殿固体を吸引ろ過し、空気中で乾燥させた。
収量：190mg(理論の38%)
ESI-MS：m/z=459 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.0分(方法C)
【０４３１】
実施例7：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸ベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミド
【化３４０】
0005385297.tif 000353
【０４３２】
44mg(0.16mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを5mLのDMF中の50mg(0.15mmol)の6-クロロピリミジン-4-カルボン酸-ベンジル-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミドと34μL(0.20mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。
収量：62mg(理論の72%)
ESI-MS：m/z=569 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.52分(方法C)
【０４３３】
実施例8：
3-{1-[6-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３４１】
0005385297.tif 000354
【０４３４】
105mg(0.28mmol)のTBTUを1.0mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、80.0mg(0.36mmol)の7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩、120.0μL(0.86mmol)のトリエチルアミンに加えてRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製し、生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
収量：22mg(理論の16%)
ESI-MS：m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.51分(方法E)
【０４３５】
実施例9：
1-{1-[6-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３４２】
0005385297.tif 000355
【０４３６】
100mg(0.26mmol)のTBTUを1.0mLのDMF中の80mg(0.24mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、70.0mg(0.31mmol)の7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩、120.0μL(0.86mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製し、生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
収量：34mg(理論の16%)
ESI-MS：m/z=474 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.03分(方法E)
【０４３７】
実施例10：
7-メトキシ-3-{1-[6-(3-フェニル-1,4,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３４３】
0005385297.tif 000356
【０４３８】
90mg(0.24mmol)のTBTUを0.9mLのDMF中の80mg(0.20mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、75mg(0.28mmol)の3-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩、120.0μL(0.86mmol)のトリエチルアミンに加えてRTで一晩撹拌した。反応混合物を1mLのメタノール、1mLの炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び8mLの氷水と混ぜ合わせた。沈殿物を吸引ろ過し、水とジエチルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：79mg(理論の68%)
ESI-MS：m/z=579 (M+H)+
Rt(HPLC)：2.88分(方法E)
【０４３９】
実施例11：
1-{1-[6-(オクタヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３４４】
0005385297.tif 000357
【０４４０】
201mg(0.69mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-二塩酸塩を3mLのDMF中の184mg(0.69mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(オクタヒドロインドール-1-イル)-メタノンと488μL(2.8mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで週末にかけて撹拌してから分取HPLC-MSで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて有機溶媒を除去した。この水溶液を1N NaOH水溶液で中和し、得られた沈殿物を吸引ろ過した。沈殿物を水で洗浄して乾燥させた。
収量：50mg(理論の16%)
ESI-MS：m/z=448 (M+H)+
Rt(HPLC-MSl)：2.69分(方法E)
【０４４１】
実施例12：
3-{1-[6-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３４５】
0005385297.tif 000358
【０４４２】
34μL(0.30mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドールと90.0mg(0.28mmol)のTBTUを4.0mLのDMF中の100mg(0.27mmol)の6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸と42μLの(0.30mmol)トリエチルアミンに加えた。混合物をRTで1時間撹拌してから40mLの水上に注いだ。沈殿生成物を吸引ろ過した。固体をメタノールで洗浄し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：65mg(理論の51%)
ESI-MS：m/z=469 (M+H)+
Rf：0.48(溶出液A)
【０４４３】
実施例13：
1-{1-[6-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３４６】
0005385297.tif 000359
【０４４４】
350mg(1.20mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を10mLのDMF中の300mg(1.16mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと750μL(4.36mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：330mg(理論の65%)
ESI-MS：m/z=442 (M+H)+
Rf：0.52(溶出液A)
【０４４５】
(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノンをアミン誘導体と反応させるための一般的作業方法1(GWM1)：
下表で指定した量のアミン誘導体を10mLのDMF中の100mg(0.39mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。種々のやり方で仕上げを行うことができた：
[A]：回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
[B]：回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル及びイソプロパノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
【０４４６】
【化３４７】
0005385297.tif 000360
【０４４７】
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体と反応させるための一般的作業方法2(GWM2)：
90mg(0.31mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を10mLのDMF中の(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体と100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してからエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕し、吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
【０４４８】
【化３４８】
0005385297.tif 000361
【０４４９】
実施例20：
1-{1-[6-(1,2,4,5-テトラヒドロ-3-ベンゾアゼピン-3-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３４９】
0005385297.tif 000362
【０４５０】
1.5mLのDMF中の100.0mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、50.0mg(0.34mmol)の2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン、100μL(0.71mmol)のトリエチルアミン及び100.0mg(0.31mmol)のTBTUをRTで一晩撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターでろ過し、溶液を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：60mg(理論の44%)
ESI-MS：m/z=470 (M+H)+
Rf：0.50(シリカゲル,溶出液A)
【０４５１】
5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オンを(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体と反応させるための一般的作業方法3(GWM3)：  100mg(0.41mmol)の5-フェニル-2-ピペリジン-4-イル-2,4-ジヒドロ-1,2,4-トリアゾール-3-オンを10mLのDMF中の相当量の(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体(下表参照)と100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してからエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌し、再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
【０４５２】
【化３５０】
0005385297.tif 000363
【０４５３】
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンを(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体と反応させるための一般的作業方法4(GWM4)：
100mg(0.37mmol)の3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オンを10mLのDMF中の相当量の(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノン誘導体(下表参照)と100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートし、残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌し、再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。
【０４５４】
【化３５１】
0005385297.tif 000364
【０４５５】
実施例26：
3-{1-[6-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３５２】
0005385297.tif 000365
【０４５６】
110mg(0.4mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを10mLのDMF中の100mg(0.39mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌し、再び吸引ろ過し、CAD内で40℃にて乾燥させた。
収量：35mg(理論の18%)
ESI-MS：m/z=499 (M+H)+
Rf：0.70(シリカゲル,溶出液A)
【０４５７】
実施例27：
7-クロロ-3-{1-[6-(2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３５３】
0005385297.tif 000366
【０４５８】
110mg(0.36mmol)の7-クロロ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンを2.5mLのDMF中の87.6mg(0.34mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと63μL(0.37mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してから回転式エバポレーターを用いて回転蒸発により濃縮し、分取HPLCで精製した。対応する生成物フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。残留物をDMFに取り、メタノールと混合した。物質を沈殿させ、吸引ろ過し、少量のメタノールで洗浄して乾燥させた。
収量：117mg(理論の69%)
ESI-MS：m/z=503/505 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.87分(方法E)
【０４５９】
実施例28：
1-{1-[6-(5-クロロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３５４】
0005385297.tif 000367
【０４６０】
80mg(0.27mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン(二塩酸塩)を10mLのDMF中の100mg(0.34mmol)の(5-クロロ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで22時間撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を20mLの水と混ぜ合わせてRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過した。シリカゲルカラムを用いて精製を行った。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物を水と撹拌し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：30mg(理論の19%)
ESI-MS：m/z=476/478 (M+H)+
Rf：0.44(シリカゲル,溶出液A)
【０４６１】
(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンをアミンと反応させるための一般的作業方法5(GWM5)：
相当量のアミン誘導体(下表参照)を10mLのDMF中の100mg(0.34mmol)の(5-クロロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。この一般的作業方法に従って下記実施例を合成した。
【０４６２】
【化３５５】
0005385297.tif 000368
【０４６３】
【化３５６】
0005385297.tif 000369
【０４６４】
実施例33：
1-{1-[6-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３５７】
0005385297.tif 000370
【０４６５】
70mg(0.24mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を10mLのDMF中の100mg(0.30mmol)の(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで22時間撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過した。シリカゲルカラムを用いて精製を行った。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留物を水と撹拌し、吸引ろ過し、CAD内で40℃にて乾燥させた。
収量：55mg(理論の36%)
ESI-MS：m/z=520/522 (M+H)+
Rf：0.44(シリカゲル,溶出液A)
【０４６６】
(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンをアミンと反応させるための一般的作業方法6(GWM6)：
0.30mmolのアミン誘導体を10mLのDMF中の100mg(0.30mmol)の(5-ブロモ-2,3-ジヒドロインドール-1-イル)-(6-クロロピリミジン-4-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌してから真空中でエバポレートし、残留物を20mLの水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿生成物を吸引ろ過し、メタノールと撹拌して再び吸引ろ過した。生成物をCAD内で40℃にて乾燥させた。この一般的作業方法に従って下記実施例を合成した。
【０４６７】
【化３５８】
0005385297.tif 000371
【０４６８】
実施例36：
1-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３５９】
0005385297.tif 000372
【０４６９】
10mLのDMF中で100mg(0.294mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、42mg(0.31mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、100mg(0.311mmol)のTBTU及び45μL(0.320mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。回転式エバポレーターを用いて反応混合物をエバポレートした。残留物を3mLのDMFに溶かして分取HPLC-MSで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：50mg(理論の37%)
ESI-MS：m/z=460 (M+H)+
Rf：0.52(溶出液A)
【０４７０】
実施例37：
1-{1-[6-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３６０】
0005385297.tif 000373
【０４７１】
2mLのDMF中で100mg(0.294mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、50mg(0.300mmol)の5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、106.1mg(0.33mmol)のTBTU及び84μL(0.60mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：100mg(理論の70%)
ESI-MS：m/z=488 (M+H)+
Rt(HPLC)：3.5分(方法C)
【０４７２】
実施例38：
(5-フルオロ-1-{6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル
【０４７３】
【化３６１】
0005385297.tif 000374
【０４７４】
2mLのDMF中で150mg(0.441mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、105mg(0.500mmol)の(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-酢酸メチル、148mg(0.460mmol)のTBTU及び112μL(0.80mmol)のトリエチルアミンをRTで3時間撹拌した。反応混合物を何らさらに仕上げをせずに分取HPLC-MSで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：116mg(理論の50%)
ESI-MS：m/z=532 (M+H)+
Rt (HPLC-MS)：1.32分(方法C)
【０４７５】
実施例39：
1-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３６２】
0005385297.tif 000375
【０４７６】
10mLのDMF中で100mg(0.294mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、60.0mg(0.313mmol)の4,5-ジフルオロインドリン塩酸塩、100mg(0.311mmol)のTBTU及び45μL(0.32mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。回転式エバポレーターを用いて減圧下で加熱しながら反応混合物を回転式エバポレーションで濃縮した。残留物を3mLのDMFに溶かして分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：85mg(理論の61%)
ESI-MS：m/z=478 (M+H)+
Rf：0.52(溶出液A)
【０４７７】
実施例40：
1-{1-[6-(3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３６３】
0005385297.tif 000376
【０４７８】
2mLのDMF中で70mg(0.21mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、30.33mg(0.21mmol)の3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、71mg(0.22mmol)のTBTU及び56μL(0.40mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物を分取HPLCで分離した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：55mg(理論の57%)
ESI-MS：m/z=470 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.5分(方法K)
【０４７９】
実施例41：
1-(1-{6-[3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３６４】
0005385297.tif 000377
【０４８０】
4mLのDMF中で140mg(0.41mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、94.4mg(0.41mmol)の3-(3-ピロリジン-1-イル-プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、138.2mg(0.43mmol)のTBTU及び112μL(0.8mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物を分取HPLCで分離した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：55mg(理論の24%)
ESI-MS：m/z=553 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.0分(方法C)
【０４８１】
実施例42：
1-{6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
【化３６５】
0005385297.tif 000378
【０４８２】
2mLのDMF中で150mg(0.44mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、110mg(0.48mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル塩酸塩、150.0mg(0.47mmol)のTBTU及び150μL(1.1mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物をシリンジフィルターでろ過し、溶液を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：35mg(理論の16%)
ESI-MS：m/z=514 (M+H)+
Rf：0.55(シリカゲル,溶出液A)
【０４８３】
実施例43：
1-(1-(6-(スピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]-1'-イルカルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
【化３６６】
0005385297.tif 000379
【０４８４】
4mLのDMF中で214mg(0.63mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、100mg(0.628mmol)のスピロ[シクロブタン-1,3'-インドリン]、212mg(0.66mmol)のTBTU及び168μL(1.20mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物を分取HPLCで分離した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いてアセトニトリルを除去した。沈殿物質を吸引ろ過し、20mLの水で洗浄し、CAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：187mg(理論の62%)
ESI-MS：m/z=482 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.37分(方法C)
【０４８５】
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸をアミンと反応させるための一般的作業方法7(GWM7)：
100mg(0.31mmol)のTBTUを10.0mLのDMF中の100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、相当量のアミン(下表参照)及び45μLのトリエチルアミンに加えてRTで一晩撹拌した。回転式エバポレーターを用いて反応混合をエバポレートした。残留物を3mLのDMFに溶かして分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
【０４８６】
【化３６７】
0005385297.tif 000380
【０４８７】
【化３６８】
0005385297.tif 000381
【０４８８】
実施例48：
1-{6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸
【化３６９】
0005385297.tif 000382
【０４８９】
10mLのDMF中で107mg(0.31mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、65.0mg(0.40mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸、107.0mg(0.33mmol)のTBTU及び100μL(0.71mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物を真空中でエバポレートし、残留物を5mLのDMFに溶かした。分取HPLCで精製を行った。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：10mg(理論の7%)
ESI-MS：m/z=486 (M+H)+
Rf：0.07(シリカゲル,溶出液A)
【０４９０】
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸をアミンと反応させるための一般的作業方法8(GWM8)：
100mg(0.31mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中の100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、相当量のアミン(下表参照)及び100μL(0.71mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで一晩撹拌した。2つの異なる方法で仕上げを行った：
[A]  反応混合物を5mLの水で希釈し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
[B]  反応混合物をシリンジフィルターでろ過し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせてから凍結乾燥した。
【０４９１】
【化３７０】
0005385297.tif 000383
【０４９２】
【化３７１】
0005385297.tif 000384
【０４９３】
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸をアミンと反応させるための一般的作業方法9(GWM9)：
62mg(0.19mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中の60mg(0.18mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、0.18mmolのアミン及び52μL(0.37mmol)のトリエチルアミンに加えて混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
【０４９４】
【化３７２】
0005385297.tif 000385
【０４９５】
【化３７３】
0005385297.tif 000386
【０４９６】
実施例58：
1-{1-[6-(4-アミノ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３７４】
0005385297.tif 000387
【０４９７】
水素雰囲気下で130mg(0.27mmol)の1-{1-[6-(4-ニトロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと25mgのパラジウム(木炭上10%)をメタノール:THFの1:1混合物(各15mL)中でRT及び3バールの水素圧にて水素化した。次に触媒を吸引ろ過で除去し、残留物を50mLのDMFで洗浄した。ろ液を真空中でエバポレートし、残留物をメタノールと撹拌して吸引ろ過した。固体をCAD内で50℃にて乾燥させた。
収量：40mg(理論の33%)
ESI-MS：m/z=457 (M+H)+
Rf：0.53(シリカゲル,溶出液A)
【０４９８】
実施例59：
1-{1-[6-(5-アミノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３７５】
0005385297.tif 000388
【０４９９】
水素雰囲気下で30mg(0.06mmol)の1-{1-[6-(5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと10mgのパラジウム(木炭上10%)をメタノール:THFの1:1混合物(各5mL)中でRT及び3バールの水素圧にて水素化した。次に吸引ろ過で触媒を除去し、ろ液を真空中でエバポレートした。残留物を1mLのDMFに溶かし、シリンジフィルターでろ過して分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：1mg(理論の4%)
ESI-MS：m/z=457 (M+H)+
Rf：0.51(シリカゲル,溶出液A)
【０５００】
実施例60：
3-{1-[6-(7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３７６】
0005385297.tif 000389
【０５０１】
水素雰囲気下で77mg(0.12mmol)の3-{1-[6-(3-ブロモ-7,8-ジヒドロ-5H-1,6-ナフチリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと40mgのパラジウム(木炭上10%)を10mLのメタノール中で50℃にて50psi(3.4×105Pa)の水素圧下で水素化した。次に触媒を吸引ろ過で除去し、ろ液を真空中でエバポレートした。残留物を分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：27mg(理論の43%)
ESI-MS：m/z=514 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.19分(方法E)
【０５０２】
実施例61：
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸-インダン-2-イルアミド
【化３７７】
0005385297.tif 000390
【０５０３】
10mLのDMF中で100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、40.0mg(0.30mmol)のインダン-2-イルアミン、100mg(0.31mmol)のTBTU及び45μL(0.32mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物を真空中でエバポレートし、残留物を3mLのDMFに溶かして分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：62mg(理論の46%)
ESI-MS：m/z=456 (M+H)+
Rf：0.74(シリカゲル,溶出液A)
【０５０４】
実施例62：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸-フェニルアミド
【化３７８】
0005385297.tif 000391
【０５０５】
2mLのDMF中で120.0mg(0.30mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、30μL(0.33mmol)のアニリン、120.0mg(0.37mmol)のTBTU及び100μL(0.71mmol)のトリエチルアミンをRTで一晩撹拌した。混合物をシリンジフィルターでろ過し、分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：65mg(理論の46%)
ESI-MS：m/z=473 (M+H)+
Rf：0.57(シリカゲル,溶出液A)
【０５０６】
実施例63：
1-{1-[6-(インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３７９】
0005385297.tif 000392
【０５０７】
100mg(0.34mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩と200μL(1.162mmol)のDIPEAを30mLのDMF中の100mg(0.39mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-インドール-1-イル-メタノンに加えた。反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートした。残留物を20mLの水と混合して10分間撹拌した。固体を吸引ろ過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせて真空中でエバポレートした。残留物をジイソプロピルエーテルと摩砕して吸引ろ過した。固体をCAD内で40℃にて乾燥させた。
収量：75mg(理論の44%)
ESI-MS：m/z=440 (M+H)+
Rf：0.55(シリカゲル,溶出液A)
【０５０８】
実施例64：
1-{1-[6-(3-メチル-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３８０】
0005385297.tif 000393
【０５０９】
227mg(0.78mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩を5mLのDMF中の200mg(0.74mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(3-メチル-インドール-1-イル)-メタノンと413μL(2.40mmol)のDIPEAに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してから分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて回転蒸発で濃縮した。残留物をメタノールに取ってシリカゲルカラムで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて回転式蒸発で濃縮した。
収量：210mg(理論の63%)
ESI-MS：m/z=454 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.46分(方法C)
【０５１０】
実施例65：
1-{1-[6-(5-フルオロインドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化３８１】
0005385297.tif 000394
【０５１１】
75.0mg(0.26mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩と150μL(0.87mmol)のDIPEAを5mLのDMF中の70mg(0.25mmol)の(6-クロロピリミジン-4-イル)-(5-フルオロインドール-1-イル)-メタノンに加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してから真空中でエバポレートした。残留物を20mLの水に取り、10分間撹拌した。沈殿物を吸引ろ過し、2.5mLのDMFに溶かして分取HPLCで精製した。生成物フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーターを用いて回転蒸発で濃縮した。
収量：40mg(理論の34%)
ESI-MS：m/z=458 (M+H)+
Rf(シリカゲル)：0.45(溶出液A)
【０５１２】
実施例66：
3-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化３８２】
0005385297.tif 000395
【０５１３】
0.12g(0.29mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、60mg(0.31mmol)の4,5-ジフルオロインドリン-塩酸塩、0.10mL(0.71mmol)のTEA及び0.10g(0.31mmol)のTBTUを10mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物を回転式エバポレーションで濃縮乾固させてからHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：58mg(理論の38%)
ESI-MS：m/z=535 (M+H)+
Rf(シリカゲル)：0.70 (DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH = 70:15:15:2)
3-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オンと同様に、適量の溶媒、例えばNMP又はDMF中、各場合0.15〜0.44mmolの6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、1.0〜1.3当量のTBTU、1.2〜4.2当量のTEA及び1〜1.5当量のそれぞれのアミンから下記化合物を調製した。
【０５１４】
【化３８３】
0005385297.tif 000396
【０５１５】
【化３８４】
0005385297.tif 000397
【０５１６】
【化３８５】
0005385297.tif 000398
【０５１７】
【化３８６】
0005385297.tif 000399
【０５１８】
【化３８７】
0005385297.tif 000400
【０５１９】
【化３８８】
0005385297.tif 000401
【０５２０】
【化３８９】
0005385297.tif 000402
【０５２１】
【化３９０】
0005385297.tif 000403
【０５２２】
【化３９１】
0005385297.tif 000404
【０５２３】
【化３９２】
0005385297.tif 000405
【０５２４】
【化３９３】
0005385297.tif 000406
【０５２５】
【化３９４】
0005385297.tif 000407
【０５２６】
【化３９５】
0005385297.tif 000408
【０５２７】
【化３９６】
0005385297.tif 000409
【０５２８】
【化３９７】
0005385297.tif 000410
【０５２９】
実施例118：
4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロインドール-1-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d]-[1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
【化３９８】
0005385297.tif 000411
【０５３０】
0.10g(0.24mmol)の5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸、45mg(0.24mmol)の4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール塩酸塩及び0.103mL(0.74mmol)のTEAを2mLのDMFに入れた。83.8mg(0.26mmol)のTBTUを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌してからHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：24mg(理論の18%)
ESI-MS：m/z=559 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.23分(方法O)
【０５３１】
実施例119：
4'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
【化３９９】
0005385297.tif 000412
【０５３２】
100mg(0.24mmol)の5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸、53.2mg(0.24mmol) 7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩、137μL(0.97mmol)のTEA及び83.8mg(0.26mmol)のTBTUを2mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：19mg(理論の14%)
ESI-MS：m/z = 555 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.29分(方法C)
【０５３３】
実施例120：
3-[4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４００】
0005385297.tif 000413
【０５３４】
633mg(2.3mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、700mg(2.28mmol)の(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び953.6mg(6.9mmol)の 炭酸カリウムを5mLのNMP中で130℃にて8時間撹拌した。未溶解固体をろ別し、ろ液をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。さらなる精製のため、残留物をDMFと混ぜ合わせて未溶解固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：490mg(理論の39%)
ESI-MS：m/z=547 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.5分(方法C)
【０５３５】
実施例121：
3-[2'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０１】
0005385297.tif 000414
【０５３６】
0.18g(0.67mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.20g(0.68mmol)の(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び97mg(0.70mmol)の炭酸カリウムを3mLのNMP中で130℃にて4時間撹拌し、RTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：55mg(理論の15%)
ESI-MS：m/z=534 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.40分(方法C)
【０５３７】
実施例122：
7-メトキシ-3-{1-[6-(オクタヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０２】
0005385297.tif 000415
【０５３８】
705mg(2.56mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、680mg(2.56mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(オクタヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.871mL(5mmol)のDIPEAを10mLのDMF中で2時間RTにて撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、回転式エバポレーションでACNを除去した。水相を4M NaOHでアルカリ性にしてEtOAcで抽出した。有機相を乾燥させ、ろ過し、ろ液を回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。残留物をMeOHとジエチルエーテルの混合物から結晶化し、固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：520mg(理論の40%)
ESI-MS：m/z=505 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.28分(方法E)
【０５３９】
実施例123：
3-{1-[4-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-[1,3,5]トリアジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０３】
0005385297.tif 000416
【０５４０】
0.11g(0.26mmol)の4-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-[1,3,5]トリアジン-2-カルボン酸、59mg(0.26mmol)の7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩及び0.15mL(1.1mmol)のTEAを1.5mLのDMFに入れた。93mg(0.29mmol)のTBTUを加えて反応混合物をRTで3日間撹拌した。この物質をHPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：8mg(理論の6%)
ESI-MS：m/z=532 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.11分(方法E)
【０５４１】
実施例124：
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5-メチル-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０４】
0005385297.tif 000417
【０５４２】
70mg(0.17mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-メチル-ピリミジン-4-カルボン酸、26.1mg(0.19mmol)の5-フルオロインドリン、61mg(0.19mmol)のTBTU及び0.027mL(0.19mmol)のTEAを1mLのDMF中でRTにて3時間撹拌した。反応混合物をHPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：58mg(理論の6%)
ESI-MS：m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.45分(方法C)
【０５４３】
実施例125：
4'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
【化４０５】
0005385297.tif 000418
【０５４４】
0.02g(0.48mmol)の5'-シアノ-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸、57mg(0.48mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール及び0.21mL(1.5mmol)のTEAを3mLのDMFに入れた。0.17g(0.52mmol)のTBTUを加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌してからHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：38mg(理論の15%)
ESI-MS：m/z=523 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.53分(方法C)
【０５４５】
実施例126：
3-[4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０６】
0005385297.tif 000419
【０５４６】
0.18g(0.67mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.020g(0.68mmol)の(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び97mg(0.70mmol)の炭酸カリウムを3mLのNMP中で130℃にて4時間撹拌してからRTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。 
収量：42mg(理論の12%)
ESI-MS：m/z=534 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.4分(方法C)
【０５４７】
実施例127：
3-{1-[6-(ヘキサヒドロ-シクロペンタ[c]ピロール-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０７】
0005385297.tif 000420
【０５４８】
80mg(0.20mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、40mg(0.27mmol)のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール塩酸塩、0.080mL(0.57mmol)のTEA及び80mg(0.25mmol)のTBTUを0.9mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液及び氷水と混ぜ合わせ、沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：74mg(理論の75%)
ESI-MS：m/z=491 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.14分(方法E)
【０５４９】
実施例128：
3-{1-[6-(4,4-ジメチル-4.7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０８】
0005385297.tif 000421
【０５５０】
84mg(0.21mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、40mg(0.24mmol)の4,4-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン、34μL(0.24mmol)のTEA及び77mg(0.24mmol)のTBTUを1mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：62mg(理論の54%)
ESI-MS：m/z = 547 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.57分(方法E)
【０５５１】
実施例129：
3-{1-[6-(6-フルオロ-4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４０９】
0005385297.tif 000422
【０５５２】
60mg(0.15mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、33mg(0.15mmol)の6-フルオロ-4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン塩酸塩、66μL(0.47mmol)のTEA及び54mg(0.17mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：22mg(理論の26%)
ESI-MS：m/z=559 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.49分(方法C)
【０５５３】
実施例130：
3-{1-[6-(5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４１０】
0005385297.tif 000423
【０５５４】
80mg(0.21mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、32mg(0.21mmol)の5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、70μL(0.50mmol)のTEA及び74mg(0.23mmol)のTBTUを1.8mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：64mg(理論の60%)
ESI-MS：m/z=531 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.8分(方法K)
【０５５５】
実施例131：
3-{1-[6-(4,4-ジメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
【化４１１】
0005385297.tif 000424
【０５５６】
0.10gmg(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、57mg(0.35mmol)の4,4-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン、75μL(0.53mmol)のTEA及び0.11(0.30mmol)のTBTUを1.1mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：81mg(理論の60%)
ESI-MS：m/z=541 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.59分(方法E)
【０５５７】
実施例132：
3-(1-(6-(2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]-2'-イルカルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４１２】
0005385297.tif 000425
【０５５８】
50mg(0.13mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、20mg(0.13mmol)の2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ-[シクロプロパン-1,4'-イソキノリン]、37μL(0.26mmol)のTEA及び44.3mg(0.14mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：5mg(理論の7%)
ESI-MS：m/z=539 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.98分(方法E)
【０５５９】
実施例133：
1-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４１３】
0005385297.tif 000426
【０５６０】
80mg(0.24mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、43mg(0.25mmol)の4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、70μL(0.50mmol)のTEA及び90mg(0.28mmol)のTBTUを1.8mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：76mg(理論の66%)
ESI-MS：m/z=492 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.6分(方法K)
適量のDMF中、各場合0.24〜0.43mmolの-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、1〜1.5当量のそれぞれのアミン、1.0〜1.2当量のTBTU及び1.1〜4.1当量のトリエチルアミンから、1-{1-[6-(4,5-ジフルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと同様に、以下の化合物を調製した。
【０５６１】
【化４１４】
0005385297.tif 000427
【０５６２】
【化４１５】
0005385297.tif 000428
【０５６３】
【化４１６】
0005385297.tif 000429
【０５６４】
【化４１７】
0005385297.tif 000430
【０５６５】
【化４１８】
0005385297.tif 000431
【０５６６】
【化４１９】
0005385297.tif 000432
【０５６７】
【化４２０】
0005385297.tif 000433
【０５６８】
【化４２１】
0005385297.tif 000434
【０５６９】
【化４２２】
0005385297.tif 000435
【０５７０】
実施例162：
1-{1-[2-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４２３】
0005385297.tif 000436
【０５７１】
60mg(0.18mmol)の4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-2-カルボン酸、40mg(0.18mmol)の7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩、0.10(0.72mmol)のトリエチルアミン及び62(0.19mmol)のTBTUを1.5mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：25mg(理論の30%)
ESI-MS：m/z=474 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：0.91分(方法C)
【０５７２】
実施例163：
1-[4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【０５７３】
【化４２４】
0005385297.tif 000437
【０５７４】
0.59g(2.7mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.80g(2.7mmol)の(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.39g(2.8mmol)の炭酸カリウムを3mLのNMP中で130℃にて4時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：74mg(理論の6%)
ESI-MS：m/z=477 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.26分(方法C)
【０５７５】
実施例164：
1-[4'-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４２５】
0005385297.tif 000438
【０５７６】
1.0g(4.6mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、0.45g(1.5mmol)の(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-(5,6-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンを4mLのNMP中で130℃にて4時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：46mg(理論の2%)
ESI-MS：m/z=477 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.4分(方法E)
下記一般的作業方法に従って以下の化合物を調製した：
1〜3mLのNMP中で0.4〜1mmolの1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩、1当量のそれぞれのクロロピリジン及び3当量の炭酸カリウムを130℃にて4〜12時間撹拌した。HPLCで精製を行った。1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン-二塩酸塩の代わりに遊離塩基を使用する場合は、炭酸カリウムを1当量だけ用いた。
【０５７７】
【化４２６】
0005385297.tif 000439
【０５７８】
【化４２７】
0005385297.tif 000440
【０５７９】
実施例171：
1-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピラジン-2-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４２８】
0005385297.tif 000441
【０５８０】
0.10g(0.34mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩、0.11g(0.34mmol)の(6-クロロ-ピラジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.20mL(1.1mmol)のDIPEAを1.0mLのDMF中80℃にて一晩撹拌した。反応溶液に10mLの水を加え、生じた沈殿物を吸引ろ過した。沈殿物をメタノール中で撹拌し、吸引ろ過して乾燥させた。
収量：74mg(理論の6%)
ESI-MS：m/z=477 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.26分(方法C)
【０５８１】
実施例172：
6'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル
【化４２９】
0005385297.tif 000442
【０５８２】
0.11mg(0.29mmol)の、5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸の異性体混合物、65mg(0.29mmol)の7,7-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン二塩酸塩及び0.17mL(1.2mmol)のTEAを1.5mLのDMFに入れた。0.10g(0.32mmol)のTBTUを加えた。反応混合物を週末にかけてRTで撹拌した。異性体の精製及び分離をHPLC-MSで行った。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：23mg(理論の16%)
ESI-MS：m/z=498 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  3.33分(方法B)
第2生成物として下記化合物を得た。
実施例173：
4'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
【化４３０】
0005385297.tif 000443
【０５８３】
6'-(7,7-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリルについて述べたとおりにこの化合物を得た。
収量：16mg(理論の11%)
ESI-MS：m/z=498 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.67分(方法B)
【０５８４】
実施例174：
6'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル
【化４３１】
0005385297.tif 000444
【０５８５】
0.11mg(0.29mmol)の、5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と5'-シアノ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸の異性体混合物、34mg(0.29mmol)の2,3-ジヒドロ-1H-インドール及び90μL(0.61mmol)のTEAを1.5mLのDMFに入れた。0.10g(0.32mmol)のTBTUを加えた。反応混合物を週末にかけてRTで撹拌した。異性体の精製及び分離をHPLC-MSで行った。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：18mg(理論の13%)
ESI-MS：m/z=466 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：  3.67分(方法E)
第2生成物として下記化合物を得た。
実施例175：
4'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]-ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-5'-カルボニトリル
【化４３２】
0005385297.tif 000445
【０５８６】
6'-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリルについて述べたとおりにこの化合物を得た。
収量：5mg(理論の4%)
ESI-MS：m/z = 466 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.77分(方法E)
【０５８７】
実施例176:
1-{4'-[3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４３３】
0005385297.tif 000446
【０５８８】
60mg(0.18mmol)の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸、36mg(0.2mmol)の3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール及び28μL(0.2mmol)のTEAを1mLのDMFに入れた。64mg(0.2mmol)のTBTUを加えて反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：35mg(理論の40%)
ESI-MS：m/z=499 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.24分(方法C)
1mLのDMF中で、各場合0.18mmolの4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸、1.1当量のトリエチルアミン、1.1当量のTBTU及び1当量のそれぞれのアミンから、1-{4'-[3-(2-メトキシ-エチル)-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル]-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと同様に、下記化合物を調製した。
【０５８９】
【化４３４】
0005385297.tif 000447
【０５９０】
実施例179：
2-{1-[6-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オン
【化４３５】
0005385297.tif 000448
【０５９１】
0.10g(0.39mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンと100μL(0.58mmol)のDIPEAを10mLのDMFに入れた。95mg(0.41mmol)の2-ピペリジン-4-イル-1,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-3-オンを加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。次に反応混合物を水と混合して再び撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過し、メタノールで洗浄して乾燥させた。
収量：125mg(理論の72%)
ESI-MS：m/z=454 (M+H)+
Rf：0.67(シリカゲル,DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH 70:15:15:2)
【０５９２】
実施例180：
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1H-キノリン-2-オン
【化４３６】
0005385297.tif 000449
【０５９３】
80mg(0.23mmol)の6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、35mg(0.26mmol)の5-フルオロ-2,2-ジヒドロ-(1H)-インドール、70μL(0.5mmol)及び90mg(0.28mmol)のTBTUを3mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：30mg(理論の28%)
ESI-MS：m/z = 470 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.49分(方法C)
3mLのDMF中、各場合0.23mmolの6-[4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、2.2〜3.1当量のトリエチルアミン、1.2当量のTBTU及び1.1当量のそれぞれのアミンから、3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1H-キノリン-2-オンと同様に下記化合物を調製した。
【０５９４】
【化４３７】
0005385297.tif 000450
【０５９５】
【化４３８】
0005385297.tif 000451
【０５９６】
実施例188：
1-{1-[6-(5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４３９】
0005385297.tif 000452
【０５９７】
80mg(0.24mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、36mg(0.24mmol)の5-フルオロ-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール、70μL(0.5mmol)のTEA及び90mg(0.28mmol)のTBTUを1.8mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：75mg(理論の67%)
ESI-MS：m/z = 474(M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.2分(方法K)
【０５９８】
実施例189：
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミド
【化４４０】
0005385297.tif 000453
【０５９９】
0.10mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、40μL(0.31mmol)の2-フルオロフェネチルアミン、45μL(0.32mmol)のTEA及び100mg(3.1mmol)のTBTUを10mLのDMF中RTで一晩撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：70mg(理論の52%)
ESI-MS：m/z = 462 (M+H)+
Rf：0.73(シリカゲル,DCM/シクロヘキサン/MeOH/NH4OH 70:15:15:2)
【０６００】
実施例190：
1-[4'-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４４１】
0005385297.tif 000454
【０６０１】
0.26g(0.9mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩、0.30g(0.9mmol)の(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.37g(2.7mmol)の炭酸カリウムを3mLのNMP中130℃で12時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：40mg(理論の9%)
ESI-MS：m/z = 517 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.62分(方法C)
【０６０２】
実施例191：
1-[6'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４４２】
0005385297.tif 000455
【０６０３】
436mg(2.00mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと200mg(0.652mmol)の(4-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンを2mLのNMP中120℃で一晩撹拌した。反応混合物を分取HPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて回転式エバポレーターを用いてエバポレートした。
収量：62mg(理論の20%)
ESI-MS：m/z=487 (M-H)-
Rt(HPLC)：1.7分(方法C)
【０６０４】
実施例192：
N-[4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-6'-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド
【化４４３】
0005385297.tif 000456
【０６０５】
0.25g(0.89mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩、0.34g(0.89mmol)のN-[6-クロロ-4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリジン-2-イル]-N-メチル-メタンスルホンアミド及び0.37g(2.7mmol)の炭酸カリウムを3mLのNMP中130℃で4時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、アセトニトリルを回転式エバポレーションで除去した。沈殿物質を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：160mg(理論の32%)
ESI-MS：m/z = 566(M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.4分(方法C)
【０６０６】
実施例193：
1-[4'-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-6'-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４４４】
0005385297.tif 000457
【０６０７】
0.98g(4.5mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンと0.50g(1.5mmol)の(2-クロロ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-(4,5-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノンを3mLのNMP中130℃で12時間撹拌した。反応混合物をHPLCで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：0.25g(理論の32%)
ESI-MS：m/z = 507(M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.59分(方法C)
【０６０８】
実施例194：
3-(1-(6-((4aR,8aS)-デカヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４４５】
0005385297.tif 000458
【０６０９】
1.7mg(12μmol)の(4aR,8aS)-デカヒドロイソキノリン及び1.6mg(12μmol)のDIPEAを350μLのDMFに入れた。100μLのDMF中の4.0mg(10μmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸と10μmolのDIPEAを50μLのDMF中の3.5mg(11μmol)のTBTUで活性化してから滴下した。反応混合物を一晩撹拌してから15μLの2M炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせた。1時間の撹拌後に生じた沈殿物を安定させた。上澄み液をピペットで取って回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：5.1mg
ESI-MS：m/z = 519 (M+H)+
350μLのDMF中で4.0mg(10μmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、3.6mg(11μmol)のTBTU、12μmolの対応するアミン及び3.9μLのDIPEAからデカヒドロイソキノリン-2-カルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オンと同様に下記化合物を調製した。
【０６１０】
【化４４６】
0005385297.tif 000459
【０６１１】
【化４４７】
0005385297.tif 000460
【０６１２】
実施例201:
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸メチル-(4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イルメチル)-アミド
【化４４８】
0005385297.tif 000461
【０６１３】
2.3mg(12μmol)の2-メチルアミノメチル-3H-キナゾリン-4-オンと1.6mg(12μmol)のDIPEAを350μLのDMFに入れた。100μのLDMF中の4.0mg(10μmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸と1.3mg(10μmol)のDIPEAを50μLのDMF中の3.5mg(11μmol)のTBTUで活性化してから滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。15μLの2M炭酸カリウム水溶液を加えて混合物をさらに1時間撹拌した。生じた沈殿物を安定させ、上澄み液をピペットで取って回転式エバポレーションで濃縮乾固させた。
収量：2.2mg
ESI-MS：m/z = 569 (M+H)+
【０６１４】
実施例202：
3-{1-[6-(7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４４９】
0005385297.tif 000462
【０６１５】
0.11g(0.28mmol)のTBTUを1.0mLのDMF中の0.10g(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸、90mg(0.32mmol)の7,7-ジメチル-3-トリフルオロメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン塩酸塩及び0.12mLのTEAに加えて混合物をRTで4時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：40mg(理論の25%)
ESI-MS：m/z = 599 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.11分(方法E)
【０６１６】
実施例203：
3-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)-5-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]-ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-1-オキシド
【化４５０】
0005385297.tif 000463
【０６１７】
アルゴン雰囲気下で5.0mg(0.02mmol)の酢酸パラジウム(II)と14mg(20μmol)のBINAPを4.0mLのジオキサン中の69mg(0.25mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、84mg(0.25mmol)の3-ブロモ-5-(5-フルオロインドリン-1-カルボニル)-ピリジン-1-オキシド及び0.12g(0.38mmol)の炭酸セシウムに加えて混合物を120℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をDMF/MeOHに溶かして分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、有機溶媒を蒸発させて残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄してHV下で乾燥させた。
収量：40mg(理論の30%)
ESI-MS：m/z = 532 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.44分(方法C)
【０６１８】
実施例204：
1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-(3-ヒドロキシ-プロパ-1-イニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４５１】
0005385297.tif 000464
【０６１９】
アルゴン雰囲気下で44mg(0.34mmol)の3-トリメチルシラニル-プロパ-2-イン-1-オール、50μLのTEA、13mgの1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセンジクロロパラジウム(II)及び3mg(20μmol)のヨウ化銅(I)を4.0mLの1,4-ジオキサン中の0.10g(0.17mmol)の1-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-ヨード-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オンに加えた。次に0.36mL(0.36mmol)の1モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中)を滴下してから混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を水と混合し、生じた沈殿物を吸引ろ過した。沈殿物を6mLのDMF中で撹拌し、吸引ろ過した。ろ液を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：0.4mg(理論の0.5%)
ESI-MS：m/z = 513 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.44分(方法C)
【０６２０】
実施例205：
6'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-3'-カルボニトリル
【化４５２】
0005385297.tif 000465
【０６２１】
2mLのDMF中で150mg(0.50mmol)の4-クロロ-6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ニコチノニトリル、137mg(0.50mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン及び103mg(0.75mmol)の炭酸カリウムを130℃で10時間撹拌した。次に反応混合物を4mLのDMFで希釈し、生じた沈殿物を吸引ろ過した。ろ液を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：10mg(理論の4%)
ESI-MS：m/z = 541 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.68分(方法C)
【０６２２】
実施例206：
3-{1-[6-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４５３】
0005385297.tif 000466
【０６２３】
50μL(0.27mmol)のTEAと0.90mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸と50mg(0.32mmol)の(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-メタノールを85mg(0.27mmol)のTBTUと混ぜ合わせて混合物をRTで5時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてほぼ半分だけエバポレートした。沈殿固体を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：69mg(理論の52%)
ESI-MS：m/z=529 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.87分(方法E)
【０６２４】
実施例207：
3-[6'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2'-メチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４５４】
0005385297.tif 000467
【０６２５】
125mg(0.43mmol)の(4-クロロ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、118mg(0.43mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン及び89mg(0.65mmol)の炭酸カリウムを2.0mLのNMP中で130℃にて10時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：33mg(理論の14%)
ESI-MS：m/z = 530 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.07分(方法B)
【０６２６】
実施例208：
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-6-メトキシ-1H-キノリン-2-オン
【化４５５】
0005385297.tif 000468
【０６２７】
25mg(70μmol)の6-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1H-キノリン-2-オン、20mg(70μmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び50μL(0.29mmol)のDIPEAを2mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。次に反応混合物をDMFで希釈して分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：4mg(理論の11%)
ESI-MS：m/z = 500 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.56分(方法C)
【０６２８】
実施例209：
3-{1-[6-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４５６】
0005385297.tif 000469
【０６２９】
0.10mL(0.71mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸と35mg(0.26mmol)の6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを90mg(0.28mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで1時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：58mg(理論の44%)
ESI-MS：m/z=517 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.56分(方法C)
【０６３０】
実施例210：
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オン
【化４５７】
0005385297.tif 000470
【０６３１】
70mg(0.25mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、60mg(0.26mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2-オン及び50μL(0.30mmol)のDIPEAを5.0mLのDMF中でRTにて2時間振とうさせた。次に反応混合物を水上に注ぎ、撹拌し、生じた沈殿物を吸引ろ過した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：26mg(理論の22%)
ESI-MS：m/z = 474 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.20分(方法C)
【０６３２】
実施例211：
3-[5'-エチニル-2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４５８】
0005385297.tif 000471
【０６３３】
86μL(86μmol)の1Nテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(THF中)を1.5mLのTHF中の35mg(57μmol)の3-[2'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-5'-トリメチルシラニル-エチニル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オンに加えて混合物をRTで3時間撹拌した。次に反応混合物を0.1モル濃度の塩酸水溶液と混ぜ合わせ、生じた沈殿物を吸引ろ過した。
収量：8mg(理論の26%)
ESI-MS：m/z = 540 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.56分(方法C)
【０６３４】
実施例212：
1-[6'-クロロ-4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４５９】
0005385297.tif 000472
【０６３５】
0.74g(3.4mmol)の1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1.0g(3.2mmol)の(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.65mL(3.8mmol)のDIPEAを10mLのDMF中でRTにて2時間撹拌した。次に反応混合物をエバポレートし、残留物を水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル及びイソプロパノールと撹拌して再び吸引ろ過した。乾燥後、粗生成物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：350mg(理論の22%)
ESI-MS：m/z = 493 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.73分(方法O)
【０６３６】
実施例213：
3-{1-[6-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-オン
【化４６０】
0005385297.tif 000473
【０６３７】
70mg(0.25mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン、60mg(0.26mmol)の3-ピペリジン-4-イル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-オン及び52μL(0.30mmol)のDIPEAを5.0mLのDMF中でRTにて2時間振とうさせた。次に反応混合物を水上に注ぎ、撹拌し、生じた沈殿物を吸引ろ過した。これをジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥させた。
収量：99mg(理論の83%)
ESI-MS：m/z = 474 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.43分(方法C)
【０６３８】
実施例214：
1-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボニル]-1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
【化４６１】
0005385297.tif 000474
【０６３９】
56μL(0.40mmol)のTEAと1.8mLのDMF中の67mg(0.17mmol)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,4']ビピリジニル-2'-カルボン酸と30mg(0.17mmol)の1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オンを58mg(0.18mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：70mg(理論の75%)
ESI-MS：m/z=553 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.84分(方法E)
【０６４０】
実施例215：
1-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボニル]-1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
【化４６２】
0005385297.tif 000475
【０６４１】
56μL(0.40mmol)のTEAと1.8mLのDMF中の67mg(0.17mmol)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と30mg(0.17mmol)の1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オンを58mg(0.18mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：44mg(理論の47%)
ESI-MS：m/z=553 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.00分(方法E)
【０６４２】
実施例216：
3-[6'-クロロ-4'-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル]-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４６３】
0005385297.tif 000476
【０６４３】
1.0g(3.2mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.94g(3.4mmol)の(2,6-ジクロロ-ピリジン-4-イル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.65mL(3.8mmol)のDIPEAを10mLのDMF中でRTにて2時間撹拌した。次に反応混合物をエバポレートし、残留物を水と混合してRTで30分間撹拌した。沈殿固体を吸引ろ過し、ジイソプロピルエーテル及びイソプロパノールと撹拌して再び吸引ろ過した。乾燥後、粗生成物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：750mg(理論の42%)
ESI-MS：m/z = 550 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.96分(方法O)
【０６４４】
実施例217：
3-{1-[6-(5-ヒドロキシメチル-4.7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４６４】
0005385297.tif 000477
【０６４５】
50μL(0.36mmol)のTEAと0.90mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸と50mg(0.28mmol)の(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-メタノールを85mg(0.27mmol)のTBTUと混ぜ合わせて混合物をRTで5時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせてほぼ半分だけエバポレートした。生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：40mg(理論の29%)
ESI-MS：m/z=549 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.89分(方法E)
【０６４６】
実施例218：
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-2-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ベンゾニトリル
【化４６５】
0005385297.tif 000478
【０６４７】
0.10mL(0.72mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の70mg(0.19mmol)の4-シアノ-3-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸及び30mg(0.21mmol)の5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-(1H)-インドールを65mg(0.20mmol)のTBTUと混合して混合物をRTで1時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：4mg(理論の4%)
ESI-MS：m/z=483 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.64分(方法C)
【０６４８】
実施例219：
1-{1-[6-(3-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４６６】
0005385297.tif 000479
【０６４９】
50μL(0.36mmol)のTEAと0.90mLのDMF中の85mg(0.25mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び50mg(0.32mmol)の(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-3-イル)-メタノールを85mg(0.27mmol)のTBTUと混合してRTで5時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：57mg(理論の46%)
ESI-MS：m/z=472 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.11分(方法C)
【０６５０】
実施例220：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸(1H-インダゾール-4-イル)-アミド
【化４６７】
0005385297.tif 000480
【０６５１】
74mμL(0.53mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸及び34mg(0.25mmol)の4-アミノインダゾールを89mg(0.28mmol)のTBTUと混合して混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：24mg(理論の19%)
ESI-MS：m/z=513 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.35分(方法C)
【０６５２】
実施例221：
3-{1-[3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-フェニル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４６８】
0005385297.tif 000481
【０６５３】
アルゴン雰囲気下で7mg(31μmol)の酢酸パラジウム(II)及び20mg(32μmol)のBINAPを4.0mLのジオキサン中の86mg(0.31mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、0.10g(0.31mmol)の(3-ブロモ-フェニル)-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.16g(0.48mmol)の炭酸セシウムに加え、混合物を120℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をエバポレートし、残留物をDMF/MeOHに溶かして分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：10mg(理論の5%)
ESI-MS：m/z = 515 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.69分(方法C)
【０６５４】
実施例222：
7-メトキシ-3-{1-[6-(4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４６９】
0005385297.tif 000482
【０６５５】
0.13mL(0.72mmol)のDIPEAと1.0mLのDMF中の83mg(0.21mmol)の4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4'-カルボン酸及び37mg(0.24mmol)の5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピンを77mg(0.24mmol)のTBTUと混合して混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：14mg(理論の12%)
ESI-MS：m/z=534 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.30分(方法C)
【０６５６】
実施例223：
1-{6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボニル}-1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オン
【化４７０】
0005385297.tif 000483
【０６５７】
56μL(0.40mmol)のTEAと1.8mLのDMF中の63mg(0.17mmol)の6-[4-(2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び30mg(0.17mmol)の1,2,2a,5-テトラヒドロ-3H-ピロロ[4,3,2-de]キノリン-4-オンを58mg(0.18mmol)のTBTUと混合して混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：60mg(理論の67%)
ESI-MS：m/z=524 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.20分(方法E)
【０６５８】
実施例224：
7-メトキシ-3-(1-(6-(1'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,4'-イソキノリン]-2'-イル-カルボニル)-ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４７１】
0005385297.tif 000484
【０６５９】
63μL(0.36mmol)のDIPEAと1.0mLのDMF中の42mg(0.11mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸と25mg(0.11mmol)の1'-メチル-2',3'-ジヒドロ-1'H-スピロ[シクロペンタン-1,4'-イソキノリン塩酸塩を39mg(0.12mmol)のTBTUと混合して混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて部分的にエバポレートした。生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。ろ液を凍結乾燥した。残存する残留物は沈殿物と同一だった。
収量：33mg(理論の54%)
ESI-MS：m/z=581 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.74分(方法C)
【０６６０】
実施例225：
3-{1-[6-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４７２】
0005385297.tif 000485
【０６６１】
50μL(0.36mmol)のTEAと0.90mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び45mg(0.30mmol)の(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)-メタノールを85mg(0.27mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて部分的にエバポレートした。生じた沈殿物を吸引ろ過して乾燥させた。
収量：45mg(理論の30%)
ESI-MS：m/z=529 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.97分(方法E)
【０６６２】
実施例226：
3-{1-[6-(3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４７３】
0005385297.tif 000486
【０６６３】
0.10mL(0.72mmol)のTEAと2.0mLのDMF中の83mg(0.21mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び37mg(0.24mmol)の1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジンを77mg(0.24mmol)のTBTUと混合し、混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、アセトニトリルを蒸発させ、残留物を乾燥させた。
収量：43mg(理論の41%)
ESI-MS：m/z=502 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.32分(方法C)
【０６６４】
実施例227：
1-{1-[6-(5-ヒドロキシメチル-4.7-ジヒドロ-5H-チエノ[2,3-c]ピリジン-6-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４７４】
0005385297.tif 000487
【０６６５】
50μL(0.36mmol)のTEAと0.90mLのDMF中の85mg(0.25mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び50mg(0.32mmol)の(4,5,6,7-テトラヒドロ-チエノ[2,3-c]ピリジン-5-イル)-メタノールを80mg(0.25mmol)のTBTUと混ぜ合わせて混合物をRTで5時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：25mg(理論の20%)
ESI-MS：m/z=492 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.12分(方法C)
【０６６６】
実施例228：
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸(1H-インダゾール-4-イル)-アミド
【化４７５】
0005385297.tif 000488
【０６６７】
87mL(0.62mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び39mg(0.29mmol)の1H-インダゾール-4-イルアミンを104mg(0.32mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：6mg(理論の5%)
ESI-MS：m/z=456 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.10分(方法C)
【０６６８】
実施例229：
1-{1-[6-(2-ヒドロキシメチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
【化４７６】
0005385297.tif 000489
【０６６９】
50μL(0.36mmol)のTEAと0.90mLのDMF中の85mg(0.25mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び45mg(0.30mmol)の(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-イル)-メタノールを85mg(0.27mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：36mg(理論の29%)
ESI-MS：m/z=472 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.44分(方法E)
【０６７０】
実施例230：
3-(1-{6-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-5,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボニル]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４７７】
0005385297.tif 000490
【０６７１】
0.04mL(0.72mmol)のDIPEAと0.80mLのDMF中の65mg(0.16mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び70mg(0.16mmol)の(S)-2-(3,5-ジフルオロフェニル)-5,5-ジメチルピペリジンを65mg(0.17mmol)のHATUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：40mg(理論の43%)
ESI-MS：m/z=605 (M+H)+
【０６７２】
実施例231：
3-(1-(6-(1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-d]アゼピン-6-カルボニル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
【化４７８】
0005385297.tif 000491
【０６７３】
80μL(0.57mmol)のTEAと0.80mLのDMF中の65mg(0.16mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び35mg(0.20mmol)の1,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-d]アゼピン塩酸塩を68mg(0.18mmol)のHATUと混合し、混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで2回精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：21mg(理論の25%)
ESI-MS：m/z=517 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：3.29分(方法B)
【０６７４】
実施例232：
7-メトキシ-3-{1-[6-(6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４７９】
0005385297.tif 000492
【０６７５】
50μL(0.36mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の80mg(0.20mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び30mg(0.20mmol)の6-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを70mg(0.22mmol)のTBTUと混合し、混合物をRTで1時間撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：35mg(理論の33%)
ESI-MS：m/z=529 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.55分(方法C)
【０６７６】
実施例233：
6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸(1H-インダゾール-5-イル)-アミド
【化４８０】
0005385297.tif 000493
【０６７７】
87μL(0.62mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の100mg(0.29mmol)の6-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び39mg(0.29mmol)の5-アミノベンゾピラゾールを104mg(0.32mmol)のTBTUと混合し、混合物をRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：45mg(理論の34%)
ESI-MS：m/z=456 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.18分(方法?)
【０６７８】
実施例234：
3-{1-[6-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４８１】
0005385297.tif 000494
【０６７９】
110mg(0.40mmol)の7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン、103mg(0.36mmol)の(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2-エチル-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-メタノン及び0.14mL(0.80mmol)のDIPEAを3.0mLのDMF中でRTにて一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせ、有機溶媒を蒸発させ、残留物を1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた沈殿物を吸引ろ過し、水で洗浄してHV下で乾燥させた。
収量：110mg(理論の52%)
ESI-MS：m/z = 527 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：1.62分(方法C)
【０６８０】
実施例235：
6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミド
【化４８２】
0005385297.tif 000495
【０６８１】
74μL(0.53mmol)のTEAと1.5mLのDMF中の100mg(0.25mmol)の6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-カルボン酸及び37mg(0.25mmol)の7-メチル-1H-インダゾール-5-アミンを89mg(0.28mmol)のTBTUと混ぜ合わせてRTで一晩撹拌した。次に反応混合物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：7mg(理論の5%)
ESI-MS：m/z=527 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.07分(方法S)
【０６８２】
実施例236：
7-メトキシ-3-{1-[6-(5-オキソ-オクタヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
【化４８３】
0005385297.tif 000496
【０６８３】
20mLのEtOH中で0.17g(0.28mmol)の3-{1-[6-(5-ベンジルオキシ-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-カルボニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン及び50mgのパラジウム(Pd/C,5%)を水素雰囲気内でRTにて数時間水素化した。反応が起こらなかったので、さらに10mLのTHFを加えて50℃で水素化を続けた。次に触媒を吸引ろ過で除去し、ろ液をエバポレートした。残留物を分取HPLC-MSで精製した。生成物含有フラクションを混ぜ合わせて凍結乾燥した。
収量：16mg(理論の11%)
ESI-MS：m/z=520 (M+H)+
Rt(HPLC-MS)：2.17分(方法E)
【０６８４】
以下の実施例は、一般式Iのいずれかの所望化合物を活性物質として含む医薬製剤の調製について述べる。
（実施例I）
1mgの活性成分を含む散剤吸入用カプセル剤
組成：
散剤吸入用の1カプセル剤は下記成分を含む：
活性成分                     1.0mg
ラクトース                  20.0mg
硬ゼラチンカプセル          50.0mg
71.0mg
調製方法：
活性成分を吸入物質に必要な粒径に粉砕する。粉砕した活性成分をラクトースと均質に混合する。混合物を硬ゼラチンカプセル中に移す。
【０６８５】
（実施例II）
1mgの活性成分を含む、Respimat(登録商標)用吸入可能溶液
組成：
1パフは下記成分を含む：
活性成分                      1.0mg
塩化ベンザルコニウム          0.002mg
エデト酸二ナトリウム          0.0075mg
精製水を加えて                15.0μlへ
調製方法：
活性成分と塩化ベンザルコニウムを水に溶かしてRespimat(登録商標)カートリッジ内に移す。
【０６８６】
（実施例III）
1mgの活性成分を含む、噴霧器用の吸入可能溶液
組成：
1バイアルは下記成分を含む：
活性成分                      0.1g
塩化ナトリウム                0.18g
塩化ベンザルコニウム          0.002g
精製水を加えて                20.0mlへ
調製方法：
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶かす。
【０６８７】
（実施例IV）
1mgの活性成分を含む、噴霧ガス作動型定量エアロゾル
組成：
1パフは下記成分を含む：
活性成分                  1.0mg
レシチン                  0.1%
噴霧ガスを加えて          50.0μlへ
調製方法：
微粉化活性成分をレシチンと噴霧ガスの混合物に均質に懸濁させる。計量バルブを備えた加圧容器内に懸濁液を移す。
【０６８８】
（実施例V）
1mgの活性成分を含む点鼻薬
組成：
活性成分                      1.0mg
塩化ナトリウム                0.9mg
塩化ベンザルコニウム          0.025mg
エデト酸二ナトリウム          0.05mg
精製水を加えて                0.1mlへ
調製方法：
活性成分と賦形剤を水に溶かして適切な容器内に移す。
【０６８９】
（実施例VI）
5ml当たり5mgの活性物質を含む注射液
組成：
活性物質                     5mg
グルコース                 250mg
ヒト血清アルブミン          10mg
グリコフロール             250mg
注射用水を加えて             5mlへ
製法：
グリコフロールとグルコースを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って指定体積とし；窒素ガス下でアンプル内に移す。
【０６９０】
（実施例VII）
20ml当たり100mgの活性物質を含む注射液
組成：
活性物質                                  100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4              12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O         2mg
塩化ナトリウム                            180mg
ヒト血清アルブミン                         50mg
ポリソルベート80                           20mg
注射用水を加えて                           20mlへ
製法：
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って指定体積とし；アンプル内に移す。
【０６９１】
（実施例VIII）
10mgの活性物質を含む凍結乾燥品
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール               300mg
ヒト血清アルブミン          20mg
注射用水を加えて            2mlへ
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って指定体積とし；バイアル内に移し；凍結乾燥する。
凍結乾燥品用の溶媒：
ポリソルベート80=Tween 80          20mg
マンニトール                       200mg
注射用水を加えて                   10mlへ
製法：
ポリソルベート80とマンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；アンプル内に移す。
【０６９２】
（実施例IX）
20mgの活性物質を含む錠剤
組成：
活性物質                         20mg
ラクトース                      120mg
トウモロコシデンプン             40mg
ステアリン酸マグネシウム          2mg
ポビドンK25                             18mg
製法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを均質に混合し；ポビドン水溶液と顆粒化し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；錠剤成形機で圧縮する；錠剤質量200mg。
【０６９３】
（実施例X）
20mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
活性物質                           20mg
トウモロコシデンプン               80mg
高分散性シリカ                      5mg
ステアリン酸マグネシウム          2.5mg
製法：
活性物質、トウモロコシデンプン及びシリカを均質に混合し；ステアリン酸マグネシウムと混合し；カプセル充填機で混合物を3号硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０６９４】
（実施例XI）
50mgの活性物質を含む座剤
組成：
活性物質                                                    50mg
硬質脂肪(アデプスソリダス(Adeps solidus))適量加えて      1700mgへ
製法：
硬質脂肪を約38℃で融解させ；粉砕した活性物質を溶融硬質脂肪に均質に分散させ；約35℃に冷ました後、チルド型内に注ぐ。
【０６９５】
（実施例XII）
1ml当たり10mgの活性物質を含む注射液
組成：
活性物質                    10mg
マンニトール                50mg
ヒト血清アルブミン          10mg
注射用水を加えて            1mlへ
製法：
マンニトールを注射用水(WfI)に溶かし；ヒト血清アルブミンを加え；加熱しながら活性成分を溶かし；WfIを補って指定体積とし；窒素ガス下でアンプル内に移す。