(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１９】
0005567027.tif 000033
[式中、
Ｘ−Ｙは、Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はメチルである）、
ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは、０又は２である）、
Ｃ（Ｏ）Ｏ、
ＣＨ２ＯＣＨ２又は
ＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、Ｈ、
Ｃ１−７−アルキル（非置換又は１個以上のＯＨで置換されている）、
−ＣＨ２−ピリジニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）であり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、０、１、２、３又は４である]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ−ＹがＣＨ２−Ｏ−、Ｃ（Ｈ，Ｍｅ）−Ｏ−又はＣＨ２ＯＣＨ２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がＦである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＨ、ヒドロキシエチル、ｉ−プロピル、メトキシカルボニル、メチル、メチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル、ピリジン−２−イル−メチル又はｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＣ１−７−アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がメチル又はｉ−プロピルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３がＣｌである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］エタノール、
８−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル、
５−アセチル−８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−５−メチル−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］、
８−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
１’−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］、
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］、又は
（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
【請求項１５】
以下から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］、
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−メチル−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］、
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
８−クロロ−１−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）：
【化２０】
0005567027.tif 000034
で表される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２１】
0005567027.tif 000035
で表される化合物と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−Ｙ、ｍ及びｎは請求項１で定義されているとおりであり、ＺはＣＨである）を得る工程を含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、
式（ＩＶ）：
【化２２】
0005567027.tif 000036
で表される化合物を式（Ｖ）：
【化２３】
0005567027.tif 000037
で表される化合物と反応させ、式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−Ｙ、ｍ及びｎは請求項１に記載されているとおりであり、ＺはＮである）を得る工程を含む方法。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載の工程により得られる、請求項１〜１５のいずれかに記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２０】
月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃性行動の予防又は治療で使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃性行動の予防又は治療に有用である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃性行動の予防又は治療のための医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ−ジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体、即ち、Ｖ１ａ受容体モジュレーター、特に、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するスピロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン誘導体、その製造、これらを含有する医薬組成物及びその医薬としての使用に関するものである。
【０００２】
本発明の活性化合物は、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃性行動の症状の末梢及び中枢作用性の治療薬として有用である。
【０００３】
特に、本発明は式（Ｉ）：
【０００４】
【化１】
0005567027.tif 000002
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである]
で表されるスピロ−ジヒドロテトラアザベンゾアズレン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００５】
バソプレッシンは、視床下部室傍核により主に産生される９個のアミノ酸ペプチドである。末梢部において、バソプレッシンは神経ホルモンとして作用し、管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。
【０００６】
３種のバソプレッシン受容体が知られており、その全てがクラスＩ Ｇ−タンパク質結合受容体に属している。Ｖ１ａ受容体は脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣で発現し、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は脳及び下垂体で発現し、Ｖ２受容体は腎臓で発現し、そこで水分再吸収を調節して、バソプレッシンの抗利尿作用に関与している(Robben、et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291、F257-70、「Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus」)。従って、Ｖ２受容体に活性な化合物は血液恒常性に副作用をもたらす可能性がある。
【０００７】
オキシトシン受容体はバソプレッシン受容体ファミリーと関連性があり、脳及び末梢部で神経ホルモンであるオキシトシンの作用に関与している。オキシトシンは、中枢部の抗不安作用を示すと考えられている(Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20、858-65、「Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males」)。従って、中枢オキシトシン受容体拮抗作用は望ましくない副作用と考えられる不安惹起作用を生じることとなる。
【０００８】
脳において、バソプレッシンは神経修飾物質として作用し、ストレス時、扁桃体で増加する(Ebner、et al. (2002). Eur J Neurosci. 15、384-8.、「Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats」)。ストレスを感じる出来事が起こると、大鬱病及び不安症を引き起こす可能性があり(Kendler、et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60、789-96、「Life Event Dimensions of Loss、Humiliation、Entrapment、and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety」)、それらは極めて高い併存疾患であって、大鬱病の前に不安症を生じる場合が多いことが知られている(Regier、et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8、「Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders」)。Ｖ１ａ受容体は脳内、特に不安症の制御に重要な役割を担う扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域で広範囲にわたって発現している。事実、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中で不安挙動の減少を示す(Bielsky、et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29、483-93、「Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice」)。また、中隔にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入することによるＶ１ａ受容体ダウンレギュレーションからも不安挙動の減少が引き起こされる(Landgraf、et al. (1995). Regul Pept. 59、229-39.、「V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding、social discrimination abilities、and anxiety-related behavior in rats」)。また、バソプレッシン又はＶ１ａ受容体は他の神経精神障害にも関係している。最近の遺伝子研究からヒトＶ１ａ受容体プロモーターの配列多形性が自閉症スペクトラム障害に関連があることが判明した(Yirmiya、et al. (2006). 11、488-94、「Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills」)。バソプレッシンを鼻腔内投与したところ、それが男性の攻撃性に影響を及ぼすことが示された(Thompson、et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29、35-48、「The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication」)。さらに、統合失調症患者(Raskind、et al. (1987). Biol Psychiatry. 22、453-62、「Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients」)及び強迫性障害患者(Altemus、et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49、9-20、「Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder」)ではバソプレッシンレベルが上昇することが明らかとなった。
【０００９】
また、Ｖ１ａ受容体は孤束核で主に血圧や心拍を調節することにより、脳内におけるバソプレッシンの心血管作用に関与している(Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897、198-211、「Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise」)。末梢部においては、Ｖ１ａ受容体は血管平滑筋の収縮を誘導し、Ｖ１ａ受容体を慢性的に阻害すると心筋梗塞ラットの血行動態パラメータが改善する(Van Kerckhoven、et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449、135-41、「Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats」)。従って、改善された血液脳関門透過性を有するＶ１ａアンタゴニストが有利であると期待される。
【００１０】
バソプレッシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、臨床で月経困難症の低減に有効であることが示された(Brouard、et al. (2000). Bjog. 107、614-9、「Effect of SR49059、an orally active V1a vasopressin receptor antagonist、in the prevention of dysmenorrhoea」)。また、Ｖ１ａ受容体拮抗作用は女性の性機能障害の処置にも関与する(Aughton、et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253、「Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro」)。最近の研究では、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストが勃起障害と早漏の両方に治療効果があることが示唆された(Gupta、et al. (2008). Br J Pharmacol. 155、118-26、「Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors」)。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体モジュレーター、特に、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することであり、その理由は選択性が上記で説明したような望ましくないオフターゲットに関係する副作用を引き起こす可能性を低下させることが期待されるためである。
【００１２】
このようなＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃性行動の症状の末梢及び中枢作用性の治療薬として有用である。本発明に関する好ましい適応は、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃性行動の処置である。
【００１３】
Ｖ１ａ活性は、薬理学的試験の部に記載のように検出することができる。
【００１４】
以下で示す、本明細書で使用する一般的な用語の定義は、当該用語が単独又は組み合わせであるかどうかに関わらず適用される。
【００１５】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和、即ち、直鎖又は分岐炭素鎖を含む脂肪族の炭化水素基を意味する。さらに特記されない限り、「アルキル」基は、「Ｃ１−１２−アルキル」のような１〜１２個の炭素原子を有する基を意味する。「Ｃ１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「Ｃ１−７−アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピルである。
【００１６】
用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は上記で定義したアルキルである）を意味する。「Ｃ１−１２−アルコキシ」は、１〜１２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、「Ｃ１−４−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、「Ｃ１−７−アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。「アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。好ましくは、メトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１７】
用語「芳香族」は、環内にヒュッケル則に従う六重項電子が存在することを意味する。
【００１８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを意味する。
【００１９】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、フルオロ及びブロモを意味する。
【００２０】
用語「ハロ−Ｃ１−７−アルキル」又は「Ｃ１−７−ハロアルキル」は上記で定義したＣ１−７−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置換されている。ハロ−Ｃ１−７−アルキルの例には、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子、特に、１、２又は３個のフルオロ又はクロロで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はｎ−へキシル、並びに本明細書の下記実施例で具体的に説明される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−７−アルキル基には、ジフルオロ若しくはトリフルオロメチル又はエチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書で定義される用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む一価の３〜７員飽和環を指す。ヘテロシクロアルキル部分の例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル又はピペラジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のように場合により置換されていてもよい。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」及び「５又は６員環ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、一価の５又は６員環の単環芳香族環を指す。６員環ヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール部分の例には、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ピリジニルである。
【００２３】
用語「オキソ」は、ヘテロシクロアルキルにある置換基を指す場合、酸素原子がヘテロシクロアルキル環に結合していることを意味する。これに関して、「オキソ」は炭素原子上の２個の水素原子が置換されているか、あるいは、硫黄が１又は２個の酸素を有している酸化型で存在するように、単に硫黄に結合していてもよい。「オキソ」が硫黄に結合している場合の好ましい基は、基−ＳＯ２である。
【００２４】
用語「１個以上の」は、置換基の数を示す場合、置換基が１個の場合から可能な数の最大置換基数を意味する。これは、置換基により水素１個が置換されている場合から全ての水素が置換されている場合までを意味する。これに関して、１、２又は３個の置換基が好ましい。さらに好ましくは、１又は２個の置換基又は１個の置換基である。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸との塩を包含する。好ましくは、塩酸塩である。
【００２６】
詳しく述べると、本発明は一般式（Ｉ）： 
【００２７】
【化２】
0005567027.tif 000003
[式中、
Ｘ−Ｙは、Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はＣ１−４−アルキルである）、
Ｃ（ＲｃＲｄ）−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、Ｒｃ及びＲｄは互いに独立してＨ又はＣ１−４−アルキルである）、
Ｃ（Ｏ）Ｏ、
ＣＨ２ＯＣＨ２、
ＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、
Ｚは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ又はＣ１−４−アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、
Ｃ１−１２−アルキル（非置換又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−（ＣＨ２）ｑ−Ｒｅ（式中、Ｒｅはフェニル又は５若しくは６員環ヘテロアリールであり、それぞれ非置換又はＡから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）、
−（ＣＨ２）ｒＮＲｉＲｉｉ、
Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル（式中、Ｃ１−１２−アルキルは非置換又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−１２−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲｉＲｉｉ、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−１２−アルキル（式中、アルキルは非置換又は１個以上のＯＨ、ハロ、シアノ又はＣ１−１２−アルコキシで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−１２−アルキル、又は
Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉであり、
Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＨ、Ｃ１−１２−アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む３〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成しており（前記ヘテロシクロアルキルは、非置換又はＢから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている）、
Ａは、ハロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル、ハロ−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｂは、オキソ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦであり、
ｎは、１又は２であり、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｑは、１、２、３又は４、好ましくは１であり、
ｒは、２、３又は４である]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、所定の量または割合で特定の成分を含む生成物、並びに特定の成分を特定の量で混ぜ合わせることで、直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。好ましくは、医薬組成物は、１種以上の活性成分及び場合により不活性成分を含む担体を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の混合、複合若しくは凝集、１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分のその他の反応若しくは相互作用から直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。
【００３０】
以下の表に本明細書の範囲内で使用される略語の一覧を示す。
【００３１】
【表１】
0005567027.tif 000004
【００３２】
本発明はまた、医薬組成物、上記化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物は不斉炭素原子を含んでいてもよい。従って、本発明は式（Ｉ）で表される化合物の全ての立体異性体（個々のエナンチオマー及びその混合物、即ち、その個々の光学異性体及びその混合物など）を含む。分子の様々な置換基の性質によってはさらに不斉中心が存在していてもよい。そのような不斉中心は、それぞれ別々に２種の光学異性体を生成し、全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーを混合物及び純粋又は部分的に純粋な化合物として本発明の範囲内に含むこととする。本発明は、これらの化合物のそのような異性体全てを包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立合成又はそのクロマトグラフ分離は当該技術分野で周知であり、本明細書に開示の方法を適当に改変することにより達成できる。その絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶学的方法により決定できるが、その結晶生成物又は結晶中間体は、必要があれば、絶対配置が分かっている不斉中心を有する試薬で誘導化してもよい。所望ならば、化合物のラセミ混合物を分離して個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は当該技術分野で周知の方法で行うことができ、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオピュアな化合物に結合させジアステレオマー混合物にした後、個々のジアステレオマーを分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法で分離する方法などがある。
【００３４】
これは特に、式（Ｉ）で表される化合物のスピロ環頭部基（ＨＧ）： 
【００３５】
【化３】
0005567027.tif 000005
[式中、少なくともスピロ原子並びにＣＨであるＺが不斉炭素原子である]
について当てはまる、即ち、本発明が頭部基の各エナンチオマー及び各エナンチオマーの混合物の全てを含むことが理解される。
【００３６】
以下に記載のように、本発明の全ての実施態様を相互に組み合わせることが可能なことがさらに理解される。
【００３７】
特定の実施態様においては、Ｘ−Ｙは上述のとおりである。即ち、Ｘ−Ｙは、
Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はＣ１−４−アルキルである）、
Ｃ（ＲｃＲｄ）−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、Ｒｃ及びＲｄは互いに独立してＨ又はＣ１ −４−アルキルであり、ｐは０、１又は２である）、
Ｃ（Ｏ）Ｏ、
ＣＨ２ＯＣＨ２、又は
ＣＨ２ＣＨ２Ｏである。
【００３８】
特定の実施態様においては、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はメチルであり、特定の実施態様においては、ＲａはＨであり、ＲｂはＨ又はメチルである。
【００３９】
特定の実施態様においては、Ｒｃ及びＲｄは互いに独立してＨ又はメチルであり、特定の実施態様においては、ＲｃはＨであり、ＲｄはＨ又はメチルであり、特定の実施態様においては、Ｒｃ及びＲｄはＨである。これに関しては、ｐは０、１又は２、好ましくは、０又は２である。
【００４０】
特定の実施態様においては、ｎは１である。
【００４１】
特定の実施態様においては、ｎは２である。
【００４２】
特定の実施態様においては、Ｚは上述のとおりである。即ち、ＣＨ又はＮである。
【００４３】
特定の実施態様においては、ＺはＣＨである。
【００４４】
特定の実施態様においては、ＺはＮである。
【００４５】
特定の実施態様においては、Ｒ１は上述のとおりである。即ち、ハロ、シアノ、Ｃ１−７−アルコキシ又はＣ１−７−アルキルである。特定の実施態様においては、Ｒ１はハロ、シアノ、メトキシ又はメチルである。特定の実施態様においては、Ｒ１はハロである。特定の実施態様においては、Ｒ１はＦ又はＣｌであり、好ましくは、Ｆである。これに関して、ｍは０、１、２、３又は４であり、好ましくは、０又は１である。
【００４６】
特定の実施態様においては、Ｒ１はハロである。
【００４７】
特定の実施態様においては、Ｒ１はＦである。
【００４８】
特定の実施態様においては、ｍは０である。
【００４９】
特定の実施態様においては、ｍは１である。
【００５０】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はメチルである）、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０又は２である）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、ＺはＣＨ又はＮであり、ｎは１又は２である。
【００５１】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はメチルである）、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０又は２である）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２Ｏである。
【００５２】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣ（Ｈ，Ｍｅ）−Ｏ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２−Ｓ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２ＯＣＨ２又はＣＨ２ＣＨ２Ｏである。
【００５３】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｏ−、Ｃ（Ｈ，Ｍｅ）−Ｏ−又はＣＨ２ＯＣＨ２である。
【００５４】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はメチルである）である。
【００５５】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣ（Ｈ，メチル）−Ｏである。
【００５６】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｏである。
【００５７】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０又は２である）である。
【００５８】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２である。
【００５９】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２−Ｓである。
【００６０】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣ（Ｏ）Ｏである。
【００６１】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２ＯＣＨ２である。
【００６２】
特定の実施態様においては、Ｘ−ＹはＣＨ２ＣＨ２Ｏである。
【００６３】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ３はＣｌ又はＦである。
【００６４】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ３はＣｌである。
【００６５】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ３はＦである。
【００６６】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２は上述のとおりである。
【００６７】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２は、
Ｈ、
Ｃ１−７−アルキル（非置換又は１個以上のＯＨで置換されている）、好ましくは、Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＨ２−ピリジニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）である。
【００６８】
Ｒ２の例には、Ｈ、メチル、ｉ−プロピル、ヒドロキシエチル、ピリジン−２−イル−メチル、メチルカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−カルボニル、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルが挙げられる。好ましくは、Ｒ２はメチル又はｉ−プロピルである。
【００６９】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はＨである。
【００７０】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はＣ１−７−アルキル（非置換又は１個以上のＯＨで置換されている）であり、好ましくは、Ｃ１−７−アルキルである。
【００７１】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はメチルである。
【００７２】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はｉ−プロピルである。
【００７３】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はヒドロキシエチルである。
【００７４】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２は−ＣＨ２−ピリジニルである。
【００７５】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はピリジン−２−イル−メチルである。
【００７６】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキルである。
【００７７】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はメチルカルボニルである。
【００７８】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｉＲｉｉ(式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される)である。
【００７９】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−メチル−カルボニルである。
【００８０】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキルである。
【００８１】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はメトキシカルボニルである。
【００８２】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はｔ−ブトキシカルボニルである。
【００８３】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）である。
【００８４】
本発明の特定の実施態様においては、Ｒ２はＮ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルである。
【００８５】
本発明の特定の実施態様においては、スピロ環頭部基は以下のものから選択される：
（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル、
（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル、
１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン−１’−イル、
１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル、
３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル、
（４Ｓ）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］−イル、又は
（４Ｒ）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］−イル
【００８６】
特定の実施態様においては、スピロ環頭部基ＨＧは以下に示すものである。
【００８７】
【化４】
0005567027.tif 000006
【００８８】
本発明の特定の実施態様においては、式（Ｉ）： 
【００８９】
【化５】
0005567027.tif 000007
[式中、
Ｘ−Ｙは、Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ（式中、Ｒａ及びＲｂは互いに独立してＨ又はメチルである）、
ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｐ（式中、ｐは０又は２である）、
Ｃ（Ｏ）Ｏ、
ＣＨ２ＯＣＨ２、
ＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、
ＺがＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ハロであり、ｍは、０又は１であり、
Ｒ２は、Ｈ、
Ｃ１−７−アルキル（非置換又は１個以上のＯＨで置換されている）、好ましくは、Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＨ２−ピリジニル、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）であり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦ、好ましくは、Ｃｌであり、
ｎは、１又は２である]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が提供される。
【００９０】
本発明の特定の実施態様においては、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ’）： 
【００９１】
【化６】
0005567027.tif 000008
[式中、
ＨＧは、上述のとおり、基ＨＧ−１〜ＨＧ−１４のいずれか１個から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、
Ｃ１−７−アルキル（非置換又は１個以上のＯＨで置換されている）、好ましくは、Ｃ１−７−アルキル、
−ＣＨ２−ピリジニル，
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）、
−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−７−アルキル、又は
−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉｉ（式中、Ｒｉ及びＲｉｉは互いに独立してＣ１−７−アルキルから選択される）であり、
Ｒ３は、Ｃｌ又はＦ、好ましくは、Ｃｌであり、
ｎは、１又は２である]
で表されるサブセット又はその薬学的に許容しうる塩として提供される。
【００９２】
本発明に記載の化合物の例を実験部に示す。以下の表に化合物の例を示す。
【００９３】
【表２】
0005567027.tif 000009
0005567027.tif 000010
0005567027.tif 000011
0005567027.tif 000012
【００９４】
本発明の好ましい化合物を例として示す。特に好ましくは、以下のとおりである：
８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩、
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
５−アセチル−８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
８−クロロ−５−メチル−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］、
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］、又は
（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
【００９５】
最も好ましくは、以下の化合物が挙げられる：
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］、
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−メチル−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］、
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］、
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、又は
８−クロロ−１−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
【００９６】
特定の実施態様においては、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
【００９７】
【化７】
0005567027.tif 000013
で表される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００９８】
【化８】
0005567027.tif 000014
で表される化合物と反応させ、式（Ｉ−１）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−Ｙ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）について本明細書上記で定義したとおりであり、Ｚは、ＣＨである）を得る工程を含むプロセスに従って製造することができる。
【００９９】
別の実施態様においては、本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＶ）：
【０１００】
【化９】
0005567027.tif 000015
で表される化合物を、式（ＩＶ）：
【０１０１】
【化１０】
0005567027.tif 000016
で表される化合物と反応させ、式（Ｉ−２）で表される化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ−Ｙ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）について本明細書上記で定義したとおりであり、Ｚは、Ｎである）を得る工程を含むプロセスに従って製造することができる。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様は、上述のプロセスにより得ることができる、前記実施態様のいずれかに記載の化合物である。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様は、上述のプロセスにより得られる、前記実施態様のいずれかに記載の化合物である。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、前記実施態様のいずれかに記載の化合物である。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃性行動の予防又は治療で使用するための、前記実施態様のいずれかに記載の化合物である。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、前記実施態様のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物である。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃性行動の予防又は治療に有用である、前記実施態様のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物である。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、医薬の調製のための、前記実施態様のいずれかに記載の化合物の使用である。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃性行動の予防又は治療に有用である医薬の調製のための、前記実施態様のいずれかに記載の化合物の使用である。 
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃性行動の予防又は治療のための、前記実施態様のいずれかに記載の化合物の使用である。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、月経困難症、男性又は女性の性機能障害、高血圧症、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃性行動の治療及び／又は予防的処置方法であり、前記方法は、前記実施態様のいずれかで定義されたような化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１１２】
これらのプロセスを、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｈでさらに詳しく説明する。
【０１１３】
【化１１】
0005567027.tif 000017
【０１１４】
式（Ｉ−１）で表される化合物（ＺがＣＨである式（Ｉ）で表される化合物）は、式（ＩＩ）で表されるヒドラジド誘導体と式（ＩＩＩ）で表されるチオラクタム誘導体を熱縮合させて調製することができる。式（ＩＩ）で表される化合物は、本明細書下記のように以下の一般スキームＥで調製することができる。式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成を本明細書下記の一般スキームＤで概説する。一般スキームＡを本明細書下記の一般的な手順Ｉでさらに説明する。
【０１１５】
【化１２】
0005567027.tif 000018
【０１１６】
式（Ｉ−２）で表される化合物（ＺがＮである式（Ｉ）で表される化合物）は、式（ＩＶ）で表されるブロモトリアゾール中間体及び式（Ｖ）で表されるアミン誘導体の熱縮合により調製することができる。式（ＩＶ）で表される化合物の合成を本明細書下記の一般スキームＤで概説する。式（Ｖ）で表される化合物は、市販品を使用するかあるいは、市販の材料から当該技術分野で周知の方法を用いて調製する。あるいは、式（Ｖ）で表される化合物は、本明細書下記のように以下の一般スキームＦ、Ｇ又はＨで調製することができる。
【０１１７】
【化１３】
0005567027.tif 000019
【０１１８】
Ｒ２がＨではない式（Ｉ）で表される化合物を、当該技術分野で周知の方法に従って、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物（Ｒ２がＨである式（Ｉ）で表される化合物）から調製することができる。例えば、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を、炭酸塩などの無機塩基又は３級アミンなどの有機塩基、そして市販品の又は当該技術分野で周知の方法及び出発物質から容易に調製される求電子反応剤Ｒ２−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲン又はスルホニルである）で処理することにより調製することができる。あるいは、式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物をケトン又はアルデヒド、そして適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素誘導体で続けて処理して還元的アルキル化することにより得ることができる。式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の置換基Ｒ２を、当該技術分野で周知の方法を用いて開裂することにより得ることができる。式（Ｉ−ｂ）で表される化合物は、式（Ｉ−ａ）で表される化合物（Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（Ｉ）で表される化合物）を適当な溶媒中、酸を用いて、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、メタンスルホン酸を用いて、あるいはメタノール中、塩酸を用いて処理し、その後塩基性水溶液でワークアップすることで塩又は遊離塩基として簡便に得られる。一般スキームＣは、本明細書下記で一般的な手順ＩＩ及びＩＩＩでさらに詳しく説明する。
【０１１９】
【化１４】
0005567027.tif 000020
【０１２０】
式（ＩＩＩ−１）で表されるチオラクタム誘導体（Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＩＩ）で表される化合物）及び式（ＩＶ）、（ＩＶ−１）（Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＶ）で表される化合物）、及び（ＩＶ−２）（Ｒ２がＨである式（ＩＶ）で表される化合物）で表されるブロモトリアゾール誘導体は、以下のように得ることができる。式（ａ）で表される２−ニトロベンジルアルコールを、有機３級アミン塩基の存在下、チオニルクロリドなどの塩素化剤により式（ｂ）で表されるベンジルクロリドに変換することができる。式（ｂ）で表される化合物を、有機３級アミン塩基の存在下、グリシンエチルエステル塩酸塩でアルキル化し、得られた式（ｃ）で表される化合物を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを用いてＮ−保護することにより式（ｄ）で表される化合物が得られる。ニトロ基を臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で前処理したパラジウム炭素で水素化することで選択的に還元すると、式（ｅ）で表されるアニリン中間体が得られる。式（ｆ）で表されるラクタムは、式（ｅ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン中、適切な塩基、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して環化する。式（ＩＩＩ−１）で表されるチオラクタム誘導体は、式（ｆ）で表される化合物を、高温で、ローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）又は五硫化二リンで処理して得られる。式（ＩＩＩ−１）で表されるチオラクタムは、ホルミルヒドラジンと縮合させることで、式（ｇ）で表されるトリアゾール誘導体に変換することができる。式（ＩＶ−１）で表される化合物（Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式（ＩＶ）で表される化合物）は、式（ｇ）で表される化合物をＮ−ブロモスクシンイミドなどの適切な臭素化剤と反応させることで得ることができる。式（ＩＶ−２）で表される化合物（Ｒ２がＨである式（ＩＶ）で表される化合物）は、式（ＩＶ−１）で表される化合物を、適当な溶媒中、酸を用いて、例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン中、メタンスルホン酸を用いて、あるいはメタノール中、塩酸を用いて処理し、その後塩基性水溶液でワークアップすることで塩又は遊離塩基として得られる。Ｒ２がＨではない式（ＩＶ）で表される化合物は、当該技術分野で周知の方法を用いて調製することができる。例えば、式（ＩＶ−２）で表される化合物を、炭酸塩などの無機塩基又は３級アミンなどの有機塩基、そして市販品の又は当該技術分野で周知の方法及び出発物質から容易に調製される求電子反応剤Ｒ２−ＬＧ（式中、ＬＧは脱離基、例えば、ハロゲン又はスルホニルである）で処理することで調製することができる。あるいは、式（ＩＶ）で表される化合物は、式（Ｉ−ｂ）で表される化合物をケトン又はアルデヒド、そして適切な還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素誘導体で続けて処理して還元的アルキル化することにより得ることができる。式（ＩＶ−３）で表される化合物（Ｒ２がメチルである式（ＩＶ）で表される化合物）は、パラホルムアルデヒドで還元的メチル化することにより調製することができる。
【０１２１】
【化１５】
0005567027.tif 000021
【０１２２】
式（ＩＩ−１）で表されるヒドラジド中間体（Ｘ−ＹがＣＨ２−Ｏであり、ｎが１である式（ＩＩ）で表される化合物）は、本明細書下記のように、式（ｈ）で表される二級アルコール中間体から調製することができる。二級アルコール中間体は文献に記載の方法に従って調製することができる(F. J. Urban,G. Anderson; Organic Process Research & Development 1999,3,460-464)。式（ｉ）で表されるメタンスルホン酸エステルは、式（ｈ）で表される化合物をメタンスルホニルクロリド及び３級アミン塩基で処理することにより得ることができる。式（ｉ）で表される化合物をジメチルスルホキシド中、シアン化ナトリウムで処理すると式（ｊ）で表されるニトリル誘導体が得られ、それはエタノール性塩化水素溶液還流下で、式（ｋ）で表されるエステル中間体に加溶媒分解することができる。式（ｋ）で表される化合物は、ヒドラジン水和物と加熱することにより、式（ＩＩ−１−ａ）で表されるヒドラジド誘導体（ヒドラジド及びフェニル基が、互いにシスの位置関係である式（ＩＩ−１）で表される化合物）に変換することができる。あるいは、式（ｋ）で表されるエステル誘導体は、エタノール中、８０℃で、あるいはジエチレングリコール中、１４０℃で水酸化カリウムを用いて、式（ｌ）で表されるカルボン酸誘導体に加水分解することができる（エピマー化が起こる）。式（ＩＩ−１−ｂ）で表されるヒドラジド誘導体（ヒドラジド及びフェニル基が互いにトランスの位置関係である式（ＩＩ−１）で表される化合物）は、式（ｌ）で表される酸中間体を、例えば、クロロギ酸エチル、チオニルクロリド、オキサリルクロリド又はペプチドカップリング試薬で活性化した後、ヒドラジンとカップリングさせて得ることができる。
【０１２３】
【化１６】
0005567027.tif 000022
【０１２４】
式（Ｖ−１）（Ｘ−ＹがＣ（＝Ｏ）−Ｏである式（Ｖ）で表される化合物）及び（Ｖ−２）（Ｘ−ＹがＣＨ２−Ｏである式（Ｖ）で表される化合物）で表されるアミン中間体は、本明細書下記のように調製することができる。式（ｍ）で表される２−ブロモ安息香酸誘導体を、アルキルリチウム試薬を用いた脱プロトン化及び臭素−リチウム交換により二重リチオ化し、その後、式（ｎ）で表される環状ケトン誘導体に付加させて式（ｏ）で表されるスピロラクトン誘導体にする。式（ｏ）で表されるラクトンのカルボニル基を還元して式（ｐ）で表される化合物を得る。式（Ｖ−１）及び（Ｖ−２）で表されるアミン誘導体は、それぞれ式（ｏ）及び（ｐ）で表される化合物をパラジウム触媒水素化分解によりＮ−脱ベンジル化することで得られる。
【０１２５】
【化１７】
0005567027.tif 000023
【０１２６】
式（Ｖ−３）（Ｘ−ＹがＣＲａＲｂ−Ｏである式（Ｖ）で表される化合物）及び（Ｖ−４）（Ｘ−ＹがＣＨ２−ＣＨ２−Ｏである式（Ｖ）で表される化合物）で表されるアミン中間体は、本明細書下記のように調製することができる。式（ｑ）で表される２−ブロモアリール置換脂肪族アルコール誘導体を、マグネシウム若しくはグリニャール試薬又はアルキルリチウム試薬を用いたＯ−脱プロトン化及び臭素−金属交換により二重メタル化し、その後、式（ｎ）で表される環状ケトン誘導体に付加させて式（ｓ）で表されるスピロ誘導体にする。式（Ｖ−３）及び（Ｖ−４）で表されるアミン誘導体は、式（ｓ）で表される化合物をパラジウム触媒水素化分解によりＮ−脱ベンジル化することで得られる。
【０１２７】
【化１８】
0005567027.tif 000024
【０１２８】
式（Ｖ−５）で表されるアミン中間体（Ｘ−ＹがＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２である式（Ｖ）で表される化合物）は、本明細書下記のように調製することができる。４位がアリール基及びカルボン酸基で二置換されている、式（ｔ）で表されるピペリジン又はアゼパン誘導体を、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて、式（ｕ）で表されるアミノアルコール誘導体に還元することができる。式（ｕ）で表される誘導体を塩酸の存在下、ホルムアルデヒドを用いて環化して、式（Ｖ−５）で表されるスピロ誘導体を得る。
【０１２９】
本発明の化合物はＶ１ａ活性を示す。それらはＶ１ａ受容体の選択的阻害剤であるため、望ましくないオフターゲットに関係する副作用を引き起こす可能性が低いことが期待される。Ｖ１ａ活性は以下に記載するように検出することができる。
【０１３０】
対応する酸との薬学的に許容しうる塩は、当業者に周知の標準的な方法、例えば、式（Ｉ）で表される化合物をジオキサン又はＴＨＦなどの適当な溶媒に溶解させ、対応する酸を適当量添加することにより得ることができる。通常、生成物は濾過又はクロマトグラフィーを行い単離することができる。式（Ｉ）で表される化合物は、当該化合物を塩基で処理することにより塩基との薬学的に許容しうる塩に変換することができる。そのような塩を形成する一つの可能な方法としては、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン及びｎ＝水酸化物アニオンの数である）などの塩基性塩を１／ｎ当量、適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）に溶かした化合物の溶液に添加して、溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
【０１３１】
式（Ｉ）で表される化合物並びに全ての中間体生成物は、その調製が実施例で記載されない場合は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。出発物質は当該技術分野で周知の市販品を用いるか、当該技術分野で周知の方法又はその類似の方法により調製することができる。
【０１３２】
本発明おいて、一般式（Ｉ）で表される化合物を官能基で誘導化し、in vivoで親化合物に変換することが可能な誘導体を提供できることが明らかであろう。
【０１３３】
薬理学的試験
ヒトＶ１ａ受容体は、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。増幅した配列の同一性をシークエンスで確認した後、そのコード配列を発現ベクターでサブクローニングした。本発明の化合物のヒトＶ１ａ受容体への親和性を明らかにするために、結合試験を実施した。細胞膜は発現ベクターで一過性トランスフェクションし、以下のプロトコールに従って、２０リッターの培養槽で増殖させたＨＥＫ２９３細胞から調製した。
【０１３４】
５０ｇの細胞を、新調した３０mlの氷冷ライシスバッファー（５０mMＨＥＰＥＳ、１mMＥＤＴＡ、１０mMＭｇＣｌ２（ｐＨ＝７．４に調整）＋プロテアーゼインヒビターのコンプリートカクテル（Roche Diagnostics））に再懸濁する。１分間、ポリトロン（Polytron）を用いてホモジナイズして、氷上、８０％の強度で２×２分間超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を４℃、５００ｇで２０分間遠心し、ペレットを除去し、上清を４℃、４３’０００ｇで１時間遠心する（１９’０００rpm）。ペレットをライシスバッファー１２．５ml＋２０％スクロース１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて、１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度をBradford方法により決定し、アリコートを使用時まで−８０℃で保存する。結合試験のために、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、結合バッファー（５０mMトリス、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、２mMＣａＣｌ２、１０mMＭｇＣｌ２）中、撹拌しながら膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０μlを９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、次いで４nMの３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μlを添加する。総結合量の測定のため、結合バッファー１００μlを各ウェルに添加し、非特異的結合の測定のために、８．４mMの冷バソプレッシン１００μlを、そして化合物試験のために、各化合物の段階希釈液１００μlの２％ＤＭＳＯ溶液を添加する。プレートを室温にて１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心し、Packard Top-Countで計測する。非特異的結合数を各ウェルから差し引き、データを標準化して、最大の特異的結合を１００％と設定する。ＩＣ５０を計算するために、非線形回帰モデル（ＸＬｆｉｔ）を用いて曲線を適合させ、Cheng-Prussoffの式を用いてＫｉを計算する。
【０１３５】
以下の代表的なデータは、本発明に記載の化合物のヒトＶ１ａ受容体に対する拮抗作用を示している。
【０１３６】
【表３】
0005567027.tif 000025
【０１３７】
医薬組成物
式（Ｉ）で表される化合物並びにその薬学的に有用な酸付加塩は、医薬、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内に、あるいは例えば、注射剤の形態で非経口的に行うことができる。
【０１３８】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に有用な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤を製造するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を用いて処理することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤製造用の賦形剤として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤には、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどが挙げられる。
【０１３９】
液剤及びシロップ剤製造用の適切な賦形剤には、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどが挙げられる。注射剤用の適切な賦形剤には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが挙げられる。坐剤用の適切な賦形剤には、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどが挙げられる。
【０１４０】
さらに、医薬品は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧調整用の塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、また他の治療学的に有用な物質をさらに含んでいてもよい。
【０１４１】
投与用量は広範囲で変更可能であり、当然のことであるが、各特定の事例で個々の要件に合わせて調整される。通常、経口投与では、一般式（Ｉ）で表される化合物の一日投与用量について、約１０〜１０００mg／人を適量とすべきであるが、必要に応じてその上限を超えてもよい。
【０１４２】
下記実施例は本発明を説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではなく、その例示であるにすぎない。全ての温度は摂氏温度で表される。
【０１４３】
本発明における組成の例は以下のとおりである：
【０１４４】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する：
【０１４５】
【表４】
0005567027.tif 000026
【０１４６】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒状にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な製粉装置にかける。
４．成分５を添加し３分間混合して、適切な圧縮機で圧縮する。
【０１４７】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【０１４８】
【表５】
0005567027.tif 000027
【０１４９】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切な混合器で３０分間混合する。 
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適当なカプセルに充填する。
【０１５０】
初めに、式（Ｉ）で表される化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンを混合器で、その後粉砕機で混合する。混合物を混合器に戻し、タルク（及びステアリン酸マグネシウム）を添加して十分に混合する。混合物を、機械で適切なカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５１】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０１５２】
【表６】
0005567027.tif 000028
【０１５３】
【表７】
0005567027.tif 000029
【０１５４】
製造手順
式（Ｉ）で表される化合物を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【０１５５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【０１５６】
【表８】
0005567027.tif 000030
【０１５７】
製造手順
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合した後４５℃に冷却する。次に、微粉状の式（Ｉ）で表される化合物を添加して完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ、放冷後、坐剤を型から取り出してロウ紙又は金属箔に個別に包装する。
【０１５８】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
【０１５９】
【表９】
0005567027.tif 000031
【０１６０】
製造手順
式（Ｉ）で表される化合物をポリエチレングリコール４００及び注射剤用水（一部）の混合物に溶解させる。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの水を添加して容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し滅菌する。
【０１６１】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【０１６２】
【表１０】
0005567027.tif 000032
【０１６３】
製造手順
式（Ｉ）で表される化合物をラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物で粒状にする。粒状物をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
【０１６４】
実験部
下記の実施例１〜３７は本発明を説明するために示される。それは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に説明するためのものにすぎないことを理解すべきである。
【０１６５】
式（ＩＩ）で表されるヒドラジド中間体
ヒドラジド１
（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボヒドラジド
ａ）（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−オール
３Ｈ，４’Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−オン（２．５ｇ、１２mmol）のエタノール（３６ml）溶液に、水浴で冷却しながら室温で水素化ホウ素ナトリウム（０．６９ｇ、１８mmol）を添加した。１６時間撹拌後、２Ｍ塩化水素水溶液を反応混合物に添加した。溶媒を蒸発させ、水性の残渣を酢酸エチルで２回抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、表記化合物を淡黄色の固体として得た（１．９５ｇ、７８．９％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０４（Ｍ＋）
【０１６６】
ｂ）（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イルメタンスルホネート
（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−オール（０．７０ｇ、３．４mmol）及びトリエチルアミン（０．４８ml、３．４mmol）のジクロロメタン（１７ml）溶液に、０〜５℃で、メタンスルホニルクロリド（０．２７ml、３．４mmol）を添加した。１時間撹拌した後、水と食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、表記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．９１ｇ、９４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４１（Ｍ＋ＡｃＯ−）
【０１６７】
ｃ）（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル
（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イルメタンスルホネート（０．９１ｇ、３．２mmol）及びシアン化ナトリウム（０．３１ｇ、６．４mmol）のジメチルスルホキシド（６．４ml）溶液を１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した後、集めた有機層を水及び食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、表記化合物を無色の油状物として得た（０．４１ｇ、６０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１３（Ｍ＋）
【０１６８】
ｄ）（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸エチル
エタノール（２０ml）中、（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（０．４０ｇ、１．９mmol）及び濃塩酸溶液（４．７ml、５６mmol）の混合物を７２時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を氷に注ぎ、３２％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。集めた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、表記化合物を白色の固体として得た（０．２０ｇ、４１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋）
【０１６９】
ｅ）（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボヒドラジド
（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸エチル（０．２ｇ、０．８mmol）及びヒドラジン水和物（０．０４ml、０．７mmol）の混合物を４時間加熱還流した。別のヒドラジン水和物（０．０４ml、０．７mmol）を添加し、反応混合物をさらに１８時間加熱還流した。室温に冷却後、ｎ−ブタノール（０．５ml）及び別のヒドラジン水和物（０．０７ml、１．４mmol）を添加し、反応混合物を４時間以上加熱還流した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ml）で希釈した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して表記化合物を白色の固体として得た（０．１６ｇ、８７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
ヒドラジド２
（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボヒドラジド
ａ）（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸
粗表記化合物のバッチ１の調製：エタノール（７ml）中、（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（０．１５ｇ、０．７０mmol）及び２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．８８ml）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物をジエチレングリコール（１０ml）で希釈し、１３０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。集めた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、その後濃塩酸溶液で酸性にした。酸性の水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して粗表記化合物を淡褐色の固体として得た（０．０５ｇ）。
【０１７１】
粗表記化合物のバッチ２の調製：ジエチレングリコール（１５ml）中、（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボニトリル（０．４８ｇ、２．３mmol）及び３Ｍ水酸化カリウム水溶液（７．５ml）の混合物を１４０℃で７２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。集めた水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、その後濃塩酸溶液で酸性にした。酸性の水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、粗表記化合物を得た（０．４ｇ）。
【０１７２】
粗表記化合物の２つのバッチを合わせ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表記化合物を白色の固体として得た（０．３０ｇ、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２３１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１７３】
ｂ）（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボヒドラジド
（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸（０．１６ｇ、０．６７mmol）及びトリエチルアミン（０．０９８ml、０．７０mmol）のテトラヒドロフラン（７ml）溶液に、０℃で、クロロギ酸エチル（０．０６７ml、０．７０mmol）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。アンモニウム塩を濾別し、濾液をヒドラジン水和物（０．０６５ｇ、１．３mmol）のメタノール（７ml）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。酢酸エチル（１００ml）を添加した後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）及び食塩水（１００ml）で洗浄した。集めた水層を酢酸エチル（１００ml）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、表記化合物を白色の固体として得た（０．１６ｇ、９６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
式（ＩＩＩ−１）で表される中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４ml、０．４６mol）のジクロロメタン（８４０ml）溶液を水浴で冷却して内部温度を３２℃以下に維持しながら、チオニルクロリド（３４ml、０．４６mol）を３０分かけて滴下した。反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を温かいｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９７０ml）で粉状にした。アンモニウム塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、表記化合物を褐色の油状物として得て（８５ｇ、９９％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０５（Ｍ＋）
【０１７５】
ｂ）（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）酢酸エチルエステル
エタノール（１０００ml）中、４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４ml、０．８６６５mol）の混合物を８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を温かいｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉状にした。アンモニウム塩を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表記化合物を非晶質の褐色の固体として得て（１１１ｇ、９９％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
ｃ）［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］酢酸エチルエステル
（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）のジクロロメタン（１２００ml）溶液を、０℃で２時間、さらに室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物を淡黄色の粘性油状物として得た（７６．４ｇ、５１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
ｄ）［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］酢酸エチルエステル  ［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の酢酸エチル（１２００ml）溶液に臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を添加した。１５分後、反応混合物をアルゴンでパージした。パラジウム触媒（１０％活性炭、７．９ｇ、０．００７４mol）を添加した後、混合物を約１３リットルの水素ガスが消費されるまで約４８時間かけて大気圧で水素化した。触媒を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水でそれぞれ２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、表記化合物を黄色のロウ状固体として得た（６０．６ｇ、９５．５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３４３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
ｅ）７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）のテトラヒドロフラン（６００ml）溶液に、氷水浴の冷却下５℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を少しずつ添加した。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（４００ml）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０ml）及び酢酸エチル（８００ml）を添加した。１０分後、沈殿物を濾取した。濾液から有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残渣を先に濾取した沈殿物と合わせて、温かい酢酸エチルで結晶化させ、表記化合物を白色の固体として得た（４６ｇ、８８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５（Ｍ−Ｈ＋）
【０１７９】
ｆ）７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００ml）中、７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで粉状にした。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮乾固した。残渣を温かいエタノールで結晶化させ、表記化合物を淡黄色の固体として得た（３７．５ｇ、８６．４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１１（Ｍ−Ｈ＋）
【０１８０】
式（ＩＶ）で表される中間体
ブロモトリアゾール１
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ａ）８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ホルミルヒドラジン（１０．７ｇ、１６０mmol）を、９０℃で、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３２．０mmol）のジオキサン（２００ml）溶液に４時間かけて添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（３００ｇのシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル  ８：２〜０：１）により精製して、７．７１ｇ（７５％）の８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９（［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］）
【０１８１】
ｂ）１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１４０ml）中、８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．００ｇ、２１．８mmol）にＮ−ブロモスクシンイミド（４．５０ｇ、２４．０mmol）を添加した。混合物を沸騰したテトラヒドロフラン中２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をクロマトグラフィー（５０ｇのシリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル  １：９〜１：０）により精製して、７．３９ｇ（８５％）の１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
ブロモトリアゾール２
１−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
１．２５Ｍメタノール性塩化水素溶液（６０ml、７６mmol）中、１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、７．６mmol）溶液を５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して、表記化合物を淡黄色の固体として得た（１．９ｇ、８４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２５５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
ブロモトリアゾール３
１−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン
メタノール（６４ml）中、１−ブロモ−８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（１．９ｇ、６．４mmol）及びパラホルムアルデヒド（１．５ｇ、５１mmol）の混合物を１６時間加熱還流した。０℃に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、１３mmol）を添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２００ml）でクエンチした後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を白色の固体として得た（０．６１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ測定から純度約８５％であった。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
式（Ｖ）で表されるアミン中間体
アミン１
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
ａ）１’−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
−７０℃、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、２１．９mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を撹拌して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（４４ml、７０．１mmol）を１時間かけて滴下した。３時間後、１−ベンジル−４−ピペリドン（８．５ｇ、４３．８mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴下した。混合物を室温に温め一晩撹拌した。混合物を撹拌した水（１５０ml）及びエーテル（１５０ml）の混合物に注いだ。水層をエーテル（２×４０ml）で抽出し、５Ｎ  ＨＣｌ（２０ml）で酸性（ｐＨ２）にした後、１時間沸騰させた。混合物を０℃に冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にして、ジクロロメタン（３×８０ml）で素早く抽出した。集めた抽出物を水（８０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。粗油状物についてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル  １：１）を行い、２．２７ｇ（３３％）の１’−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
ｂ）５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
１’−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（０．６２２ｇ、２mmol）をエタノール（６ml）に懸濁した。混合物を数滴の３７％ＨＣｌで酸性にした。１０％Ｐｄ／Ｃ（６５mg、０．０６mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下で１時間還流した後、室温に冷却、アルゴンでパージして、ジクロロメタンで希釈した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。白色の固体を水（２０ml）に溶解させた。溶液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。集めた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し減圧下で濃縮して、０．４２ｇ（９６％）の５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
ｃ）５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（４２０mg、１．９mmol）のテトラヒドロフラン（４．２ml）懸濁液に、０℃で、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（３．８ml、３．８mmol）を滴下した。混合物を一晩還流して、その後０℃に冷却した。５ＮＨＣｌ（２ml）を滴下した。混合物を５時間還流し、０℃に冷却して、水で希釈した後、５ＮＮａＯＨで塩基性にした（ｐＨ１０）。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで撹拌し濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、０．２２ｇ（５５％）の５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８７】
アミン２
６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
ａ）１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
１’−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成で記載の方法に従って、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の代わりに２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を使用して、表記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率４１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
ｂ）１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３ｇ、９．６mmol）のテトラヒドロフラン（４０ml）懸濁液に、０℃で、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（２０ml、２０mmol）を滴下した。混合物を一晩還流した後、０℃に冷却した。５Ｎ  ＨＣｌ（２ml）を滴下した。混合物を５時間還流した後、０℃に冷却、水で希釈して、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にした（ｐＨ１０）。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。集めた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し減圧下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル  ８：２）を行い、２ｇ（７１％）の１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
ｃ）６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（１ｇ、３．４mmol）のエタノール（１０ml）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg、０．０９mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下で８時間還流した後、室温に冷却し、アルゴンでパージした。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．６７ｇ（９６％）の６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
アミン３
７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
ａ）１’−ベンジル−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
１’−ベンジル−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オンの合成で記載の方法に従って、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸の代わりに２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸を使用して、表記化合物を白色の固体として得た（収率２０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
ｂ）１’−ベンジル−７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］の合成で記載の方法に従って、表記化合物を白色の固体として得た（収率８２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
ｃ）７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
１’−ベンジル−６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（１ｇ、３．４mmol）のエタノール（１０ml）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg、０．０９mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下で８時間還流した後、室温に冷却し、アルゴンでパージした。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、０．６７ｇ（９６％）の６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
アミン４
（ＲＳ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
ａ）（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−フェニル）エタノール
２’−ブロモアセトフェノン（１５ｇ、７４．６mmol）のＭｅＯＨ（１５０ml）溶液に、アルゴン下、室温でＮａＢＨ４（４．２３ｇ、０．１１mol）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、水を添加しクエンチした。５Ｎ  ＨＣｌをｐＨ６〜７になるまで添加した。ＭｅＯＨを蒸発させた。残渣をエーテルに溶解させ、水で１回、食塩水で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下で濃縮した。残渣についてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン：酢酸エチル  １：１）を行い、１４．８ｇ（９９％）の（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−フェニル）エタノールを無色の油状物として得た。
【０１９４】
ｂ）（ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール
−７０℃で、（ＲＳ）−１−（２−ブロモ−フェニル）エタノール（８．０ｇ、３９．８mmol）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を撹拌しながら、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（５７．２ml、９１．５mmol）を２０分かけて滴下した。２時間後、１−ベンジル−４−ピペリドン（１０．２ml、５５．７mmol）のテトラヒドロフラン（３２ml）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。混合物を撹拌した水（２００ml）とエーテル（２００ml）の混合物に注いだ。水層をエーテル（２×１００ml）で抽出した。集めた抽出物を水（８０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して減圧下で濃縮した。粗油状物についてシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル  ３：７）を行い、６．１ｇ（４９％）の（ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−オールを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
ｃ）（ＲＳ）−１’−ベンジル−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
（ＲＳ）−１−ベンジル−４−［２−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール（３ｇ、９．６mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に、トリエチルアミン（２．９５ml、２１．２mmol）、ジメチルアミノピリジン（１２０mg、０．９６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．８４ml、１０．６mmol）を添加した。反応混合物を３時間還流し、室温に冷却し、水（１５ml）及び酢酸エチル（１５ml）でクエンチした。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下で濃縮して、２．９５ｇ（定量的）の（ＲＳ）−１’−ベンジル−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を橙色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
ｄ）（ＲＳ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］の合成で記載の方法に従って、表記化合物を無色の油状物として得た（収率７２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
アミン５
３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
ａ）１−ベンジル−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール
２−ブロモフェニルエチルアルコール（１．９ｇ、９．６mmol）のテトラヒドロフラン（２５ml）溶液に、−６０℃で、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１４ml、２３mmol）を添加した。３０分間撹拌後、−４０℃で、１−ベンジル−４−ピペリドン（２．６ｇ、１４mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を１５分かけて添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）でクエンチした。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）で塩基性（ｐＨ１１）にし、その後ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ml）で３回抽出した。集めた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。揮発性不純物を、１７０℃、１〜２mbarでクーゲルロール蒸留により除去した。残渣粗生成物について、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を暗褐色の油状物として得た（２．３ｇ、５３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９８】
ｂ）１’−ベンジル−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
１−ベンジル−４−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール（２．０ｇ、６．６mmol）及びトリエチルアミン（１．９ml、１４mmol）の脱水テトラヒドロフラン（５０ml）溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（０．４８ml、６．２mmol）を添加した。反応混合物を、４時間加熱還流した。水でクエンチし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。粗生成物について、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を黄色の油状物として得た（０．４０ｇ、２１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
ｃ）３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
１’−ベンジル−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（０．４０ｇ、１．３mmol）のエタノール（１５ml）溶液をアルゴンでパージした。パラジウム触媒（１０％Ｐｄ−活性炭、０．１４ｇ）を添加した後、反応容器を水素ガスで満たした。混合物を室温で１８時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、表記化合物を白色の固体として得た（０．２３ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ測定から純度約８８％であった（１’−エチル−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］を含む）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
アミン６
１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］
ａ）（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール
４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−トルエンスルホナート（２．０ｇ、５．３mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０ml）溶液に、０℃で、１Ｍの水素化アルミニウムリチウム−テトラヒドロフラン溶液を添加した。反応混合物を９０分間加熱還流した。０℃に冷却後、水（０．４ml）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ml）及び水（０．８ml）を順に添加した。白色の懸濁液を１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（４０ml）で希釈した。無水硫酸ナトリウム（１８ｇ）を添加した後、懸濁液をさらに１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表記化合物を白色の固体として得た（０．６５ｇ、６４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
ｂ）１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］
（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）メタノール（０．１ｇ、０．５mmol）、パラホルムアルデヒド（０．１１ｇ、３．７mmol）、１，４−ジオキサン（５ml）及び濃塩酸溶液（１．３ml）の混合物を８０時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル（１００ml）で希釈し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ml）で抽出した。集めた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。粗生成物について、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いてフラッシュクロマトグラフィーを行って、表記化合物を黄色の固体として得た（０．０５３ｇ、５０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
アミン７
（ＲＳ）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
ａ）（ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−アゼパン−４−オール
２−ブロモベンジルアルコール（７．８ｇ、４２mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液に、２．８Ｍのエチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン（１５ml、４２mmol）溶液を滴下した。反応は発熱的であり、添加速度を調整して穏やかに還流を続けた。添加が完了した後、削り状マグネシウム（１．０ｇ、４２mmol）を一度に添加した。混合物を２時間加熱還流した後、１−ベンジル−アゼパン−４−オン（８．５ｇ、４２mmol）のテトラヒドロフラン（４０ml）溶液を添加した。反応混合物を、還流下でさらに４時間加熱した。室温に冷却した後に、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）、水（１００ml）及び酢酸エチル（３００ml）をゆっくり添加した。層分離の後、有機層を濃縮して緑色の油状物を得た。ヘプタン及び酢酸エチルの２：１混合物を溶離液として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行い、表記化合物を淡黄色の油状物として得た（８．０ｇ、６１％）。
【０２０３】
ｂ）（ＲＳ）−１−ベンジル−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
（ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−アゼパン−４−オール（７．０ｇ、２２mmol）及びトリエチルアミン（３．１ml、２２mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１．７ml、２２mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を添加した。添加が完了した後、温度を室温まで昇温させた。２時間撹拌した後、別のトリエチルアミン（３．１ml、２２mmol）を添加した。撹拌を一晩続けた。反応混合物を水及び酢酸エチルで分液した。層分離した後、有機層を減圧下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーを行って、表記化合物を淡黄色の油状物として得た（４．０ｇ、６１％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
ｃ）（ＲＳ）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
オートクレーブ中、（ＲＳ）−１−ベンジル−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］（４．００ｇ、１３．６mmol）のメタノール（５０ml）溶液をアルゴンでパージした。パラジウム触媒（１０％Ｐｄ−活性炭、１ｇ）を添加した後、そのオートクレーブを５barの水素ガスで加圧した。混合物を室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ１４）で分液した。層分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮して表記化合物を白色の固体として得た（２．５ｇ、９０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：２０４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例
一般的な手順Ｉ：トリアゾールへのヒドラジド及びチオラクタムの縮合
ｎ−ブタノール（０．１〜０．２Ｍ）中、式（ＩＩ）で表されるヒドラジド誘導体（１〜１．５当量）及び式（ＩＩＩ）で表されるチオラクタム（１当量）の混合物を１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、式（Ｉ−１−ａ）で表されるＮ−ＢＯＣ誘導体を得る。その反応条件下で、Ｎ−ＢＯＣ基を部分的に又は完全に熱的開裂することができ、式（Ｉ−１−ｂ）で表される２級アミン誘導体が追加又は単独の生成物で得られる。
【０２０６】
一般的な手順ＩＩ：Ｎ−ＢＯＣ基の開裂
１．２５Ｍメタノール性塩化水素溶液（１０〜２０eqのＨＣｌ）中、一般式（Ｉ−ａ）で表されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）溶液を５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮して一般式（Ｉ−ｂ）で表される２級アミン誘導体を塩酸塩として得る。場合により、塩酸塩を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒、例えば、酢酸エチル又はジクロロメタンで分液することで遊離塩基を得ることができる。層分離し、水層を有機溶媒で２回抽出する。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮することにより式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の遊離塩基を得る。
【０２０７】
一般的な手順ＩＩＩ：還元的Ｎ−アルキル化
メタノール中、遊離塩基又は塩酸塩の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物（１当量、０．１〜０．２Ｍ）、トリエチルアミン（１当量、塩酸塩の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を使用する場合）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３eq）を添加する。反応混合物を室温で３〜１６時間撹拌し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより式（Ｉ）で表されるＮ−アルキル誘導体が得られる。
【０２０８】
実施例１
８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
一般的な手順Ｉに従って、表記化合物を白色の泡状物として収率６５％で得た。ヒドラジド：（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボン酸。チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
実施例２
８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
実施例３
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、８−クロロ−１−［（１ｒ，４’ｒ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率８４％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１１】
実施例４
８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
表記化合物を、一般的な手順Ｉに従って、収率６０％で白色の泡状物として得た。ヒドラジド：（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−カルボヒドラジド。チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
実施例５
８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから定量的収率で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
実施例６
８−クロロ−５−メチル−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、８−クロロ−１−［（１ｓ，４’ｓ）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１’−シクロヘキサン］−４’−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７７％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例７
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、２．５０mmol）及び３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（１．８９ｇ、１０．０mmol）の混合物を１３０℃で一晩溶解させた。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで懸濁し濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、０．３８ｇ（３０％）の８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
実施例８
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから定量的収率で淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４０８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１６】
実施例９
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（３８mg、０．０８６mmol）のメタノール（１．２ml）懸濁液に、トリエチルアミン（１８μl、０．１３mmol）及びパラホルムアルデヒド（２２mg、０．６８mmol）を添加した。混合物を２時間加熱還流した。氷浴で冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０mg、０．１２８mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水でクエンチし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で希釈して酢酸エチルで３回抽出した。集めた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２ｇのFlashpack cartridge、溶離液：酢酸エチル、次に酢酸エチル：メタノール  ９：１）、２１mg（５８％）の８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
実施例１０
８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（５０mg、０．１２mmol）のアセトニトリル（２ml）及びジクロロメタン（１ml）溶液に、アセトン（５０μl、０．６８mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３mg、０．２０mmol）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、溶媒を留去した。クロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、９５：５〜８：２）を行い、２１mg（３８％）の８−クロロ−５−イソプロピル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを無色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
実施例１１
２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］エタノール
ジクロロメタン（１ml）中、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（０．１０ｇ、０．２５mmol）及びグリコールアルデヒド（０．１５ｇ、０．２５mmol）を室温で２時間撹拌した。ギ酸（３７．４μl、０．９８mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６．２mg、０．２５mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）を添加した。ジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィー（−ａ：２０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、−ｂ：１０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン、−ｃ：５ｇのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、−ｄ：１０ｇのFlasch-NH2 Isolute column、酢酸エチル）を行い、３．５mg（３％）の２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］エタノールを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
実施例１２
８−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジメチルホルムアミド（２ml）中、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１００mg、０．２５mmol）、２−ピコリルクロリド塩酸塩（４５mg、０．２７mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（４７．１μl、０．２７mmol）を５０℃で一晩撹拌した。次に、別の２−ピコリルクロリド塩酸塩（１００mg）を添加し、撹拌を５０℃で一晩続けた。２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（１００mg）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１０ml）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィー（第１回クロマトグラフィー、２０ｇのFlash-NH2 Isolute column、酢酸エチル、第２回クロマトグラフィー、２０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール）により精製して、４９mg（４０％）の８−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２０】
実施例１３
８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド
ジクロロメタン（２ml）に溶解させた８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（５０．０mg、０．１２mmol）、ジメチルスルファモイルクロリド（１３．３μl、０．１２mmol）及びピリジン（９．９μl、０．１２３mmol）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（２０ｇのシリカゲル、酢酸エチル／メタノール）により精製して、３５mg（５５％）の８−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例１４
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（２ml）中、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（１００mg、０．２５mmol）、トリエチルアミン（８５．８μl、０．６１mmol）、クロロギ酸メチル（２１μl、０．２７mmol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３mg、２４．５μmol）を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加した。酢酸エチルで抽出した後、溶媒を留去して、クロマトグラフィー（１０ｇのＳｉＯ２、ジクロロメタン／メタノール）を行い、７６mg（６６％）の８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸メチルを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４６６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
実施例１５
５−アセチル−８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ジクロロメタン中、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩（７５mg、０．１８mmol）及びアセチルクロリド（６６μl、０．９２mmol）の混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ８：２）により精製した。得られた物質を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に懸濁させ、酢酸エチル及びジクロロメタンで抽出して、４９mg（５９％）の５−アセチル−８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
実施例１６
２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン
ＴＨＦ（１２ml）中、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．３０ｇ、０．７４mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５１ml、２．９４mmol）及びジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（０．２１ｇ、１．１０mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで抽出し、クロマトグラフィー（２０ｇのFlasch-NH2 Isolute column、酢酸エチル）を行い、９３mg（２６％）の２−［８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミンを白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
実施例１７
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．４mmol）及び６−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（０．３６ｇ、１．７６mmol）の混合物を１３０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで懸濁し濾過した。酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、０．１１ｇ（５２％）の８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
実施例１８
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから定量的収率で白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例１９
８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、８−クロロ−１−（６−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率８８％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例２０
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．４mmol）及び７−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（０．３３ｇ、１．６mmol）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで懸濁し濾過した。酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、０．１５ｇ（６９％）の８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
実施例２１
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから定量的収率で白色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
実施例２２
８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、８−クロロ−１−（７−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７６％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例２３
８−クロロ−１−（５−フルオロ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
スルホラン（０．５ml）中、１−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン（５０mg、０．１６mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１０mg、０．０３１mmol）及び５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（６６mg、０．３２mmol）の混合物を１６０℃で２０時間撹拌した。溶媒をクーゲルロール蒸留（１４０℃、１〜２mbar）により除去した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（７０：３０）を溶離液として用いた分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表記化合物を白色の固体として得た（９mg、１３％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２３１】
実施例２４
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ、０．４mmol）及び（ＲＳ）−３−メチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（０．３２ｇ、１．６mmol）の混合物を１３０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで懸濁し濾過した。酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、０．０７６ｇ（３６％）の８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルを淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３２】
実施例２５
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例２６
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（３−メチル−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率２５％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
実施例２７
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
スルホラン（０．５ml）中、１−ブロモ−８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン（５０mg、０．１６mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１０mg、０．０３１mmol）及び３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（６５mg、０．３２mmol）の混合物を１６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。残留スルホランをクーゲルロール蒸留（１２０℃、１〜２mbar）により蒸発させた。ｎ−ヘプタン／２−プロパノール（７０：３０）を溶離液として用いて分取ＨＰＬＣを行い、表記化合物を淡黄色の固体として得た（１０mg、１４％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３５】
実施例２８
８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７５mmol）及び３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］（１．５ｇ、７．５mmol）の混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をそのまま、アミノプロピル修飾シリカゲルを充填したフラッシュクロマトグラフィーカラムに移し、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルで溶離させて、粗８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油状物として得て（０．１１ｇ、２７％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３６】
ｂ）８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１．２５Ｍメタノール性塩化水素溶液（１．４ml、１．８mmol）中、先の工程で得た粗８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９２ｇ、約０．１８mmol）溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を白色の固体として得た（０．０４５ｇ、６０％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
実施例２９
８−クロロ−５−メチル−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（１ml）中、８−クロロ−１−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０４１ｇ、０．０９７mmol）及びパラホルムアルデヒド（０．０２３ｇ、０．７７mmol）の混合物を、５時間加熱還流した。室温に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１２ｇ、０．１９mmol）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０２０ｇ、４８％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３８】
実施例３０
８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
ａ）８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．７５mmol）及び３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］２，２−ジオキシド（１．８ｇ、７．５mmol）の混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をそのまま、Ｓｉ（ＣＨ２）３ＮＨ２シリカゲル上に載せ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィーを行い、粗８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色の油状物として得て（０．１３ｇ、３１％）、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３９】
ｂ）８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１．２５Ｍメタノール性塩化水素溶液（１．６ml、２．０mmol）中、先の工程で得た粗８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１ｇ、約０．２０mmol）溶液を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ml）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を白色の固体として得た（０．０３６ｇ、３２％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例３１
８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
メタノール（１ml）中、８−クロロ−１−（２，２−ジオキシド−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾチオフェン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（０．０３２ｇ、０．０７０mmol）及びパラホルムアルデヒド（０．０１７ｇ、０．５７mmol）の混合物を５時間加熱還流した。室温に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．１４mmol）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）でクエンチして後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行って、表記化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０１１ｇ、２６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
実施例３２
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］
ａ）１’−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］
スルホラン（５ml）中、１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．６３mmol）及び１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］（０．５１ｇ、２．５mmol）の混合物を１４０℃で７４時間撹拌した。溶媒をクーゲルロール蒸留（１５０℃、１〜２mbar）により蒸発させた。１．２５Ｍメタノール性塩化水素溶液（５．０ml、６．３mmol）を添加した後、混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）で処理し、酢酸エチル（４×３０ml）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、１’−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］を純度８０％で褐色の固体として得て（０．１３ｇ）、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
ｂ）１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］
メタノール（２ml）中、粗１’−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−１Ｈ−スピロ［イソクロメン−４，４’−ピペリジン］（０．１０ｇ、０．２４mmol）及びパラホルムアルデヒド（０．０５７ｇ、１．９mmol）の混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３ｇ、０．４７mmol）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０ml）でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を黄色の固体として得た（０．０４７ｇ、４５％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４３】
実施例３３
８−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７２ｇ、０．１８mmol）及び３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］（０．１１ｇ、０．５４mmol）の混合物を１３０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／２−プロパノールを溶離液として用いて、アミノプロピル修飾シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を白色の固体として得た（０．０６２ｇ、６６％）。ＭＳ  ｍ／ｅ：５２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４４】
実施例３４
１’−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩
表記化合物を、一般的な手順ＩＩに従って、８−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから収率８８％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
実施例３５
１’−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、１’−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３，４−ジヒドロスピロ［イソクロメン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率５０％で白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４６】
実施例３６
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］及び
実施例３７
（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
ａ）（ＲＳ）−１−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
１−ブロモ−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５mmol）及び（ＲＳ）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］（０．３１ｇ、１．５mmol）の混合物を１３０℃で２４時間、その後１６０℃で５時間撹拌した。別の（ＲＳ）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］（０．３８ｇ、０．１９mmol）を添加し、反応混合物を１６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１．２５Ｍメタノール性塩化水素溶液（４．０ml、５．０mmol）を添加した後、混合物を５０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ml）で処理し、ジクロロメタン（２×５０ml）で抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行い、表記化合物を純度９０％で黄色の固体として得た（０．２３ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４７】
ｂ）（ＲＳ）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
表記化合物を、一般的な手順ＩＩＩに従って、（ＲＳ）−１−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］及びパラホルムアルデヒドから収率５６％でオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
ｃ）（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］及び
ｄ）（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］及び（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］は、ｎ−ヘプタン／エタノール（３：１）を溶離液として用いて、（ＲＳ）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］（０．１１６ｇ、０．２６６mmol）をChiralpak AD columnでキラルＨＰＬＣにより分離することにより得られた。
（＋）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］は、淡黄色の固体として得られた（０．０３６ｇ、３１％）。（ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋））
（−）−１−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１−イル）−３’Ｈ−スピロ［アゼパン−４，１’−［２］ベンゾフラン］は、淡黄色の固体として得られた（０．０３７ｇ、３２％）。（ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）、［α］Ｄ＝−１７．８（ｃ＝０．１４１、ＣＨＣｌ３、２０℃）