(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
図１９に示される粉末Ｘ線回折像；
図２０に示される粉末Ｘ線回折像；並びに
それらの組合せ
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、ニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項２】
５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、請求項１記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項３】
図１９に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、請求項１記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項４】
図２０に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、請求項１記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項５】
１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより更に特徴づけられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項６】
最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には１０３．９±１ｐｐｍであるものにより更に特徴づけられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項７】
図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより更に特徴づけられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項８】
図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより更に特徴づけられる、請求項１〜４の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項９】
７．５、１１．４、１８．６、１９．６及び２０．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、請求項２記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項１０】
７．６、１１．４、１８．７、１９．７及び２０．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、請求項２記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項１１】
結晶形が無水物である、請求項１〜１０の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項１２】
ニロチニブＨＣｌフォームＡを１０重量／重量％未満有する、請求項１〜１１の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を調製する方法であって、
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを無水エタノール及びＨＣｌと混合してスラリーを得、
ｂ）加熱し、
ｃ）冷却し、
ｄ）乾燥し、請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を得ること、
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥アセトン又は乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
スラリーを乾燥し、請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を得ること、
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶とニロチニブＨＣｌフォームＡとの混合物を調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥酢酸イソプロピル又は乾燥酢酸エチルによりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
このスラリーを乾燥し、請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶とニロチニブＨＣｌフォームＡとの混合物を得ること、
を含む方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＡと請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶との混合物を、ＩＰＡ又はアセトニトリルによりスラリー化し、請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を得ること、
を含む方法。
【請求項１７】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のニロチニブＨＣｌの結晶を、医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月５日付出願の米国特許仮出願第６１／１１１，５６１号；２００９年２月２６日付出願の第６１／１５５，７８９号；２００９年５月１２日付出願の第６１／１７７，４５４号；２００９年７月２１日付出願の第６１／２２７，２１０号；２００９年９月９日付出願の第６１／２４０，７０９号；２００９年９月１５日付出願の第６１／２４２，５１４号；２００９年９月２９日付出願の第６１／２４６，７９９号；並びに、２００９年１０月７日付出願の第６１／２４９，３７６号の利益を主張する。これらの出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明はニロチニブＨＣｌの各種結晶形に関する。
【背景技術】
【０００３】
下記式を有するニロチニブ、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミド：
【化１】
0005486012.tif 000002
は、薬剤抵抗性の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療に使用されるチロシンキナーゼ阻害剤であり、特に該疾患が進行し、又はイマチニブを含む他の治療に不耐容である成人患者における、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の慢性期及び移行期の治療に使用される。ニロチニブは塩酸塩の形態でカプセルとして投与され、Tasigna（登録商標）の名称で米国及び欧州において市販されている。
【０００４】
ＰＣＴ公開ＷＯ２００７／０１５８７０（「ＷＯ’８７０」）及びＷＯ２００７／０１５８７１（「ＷＯ’８７１」）は、ニロチニブ遊離塩基、ニロチニブ塩酸塩及びニロチニブ硫酸塩の結晶形及び非晶形を含む、幾つかのニロチニブ塩を開示する。これらの結晶形は溶媒和物、無水物又は水和物の何れかの形態で存在する。
【０００５】
本発明は、ニロチニブ、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミドの、又はそれらの塩の、又は医薬として好適な賦形剤と組み合せたニロチニブＨＣｌ固溶体の固体物理特性に関する。斯かる特性は、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−ｌ−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−ベンズアミド又はそれらの塩、又は医薬として好適な賦形剤と組み合せたニロチニブＨＣｌ固溶体を、固体形として得る際の条件を制御することにより、影響を与えることができる。固体物理特性には、例えば粉砕固体の流動性が含まれる。物質の流動性は、その物質を医薬品に加工する際の取り扱い性に影響を及ぼす。粉末化された化合物粒子が相互に流動し難い場合、製剤の専門家は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、デンプン、又は第三リン酸カルシウム等の流動促進剤の使用を余儀なくされる。
【０００６】
医薬化合物の別の重要な固体特性は、水性流体への溶解速度である。患者の胃液に対する活性成分の溶解速度は、経口投与された活性成分が患者の血流に到達する速度に上限を架すため、治療結果に影響を与え得る。溶解速度は、シロップ剤、エリキシル剤、及び他の液状医薬品の製剤においても検討事項となる。化合物の固体形態は、圧密時の挙動や貯蔵安定性にも影響を及ぼし得る。
【０００７】
これらの実用上の物理的特性は、物質の具体的な多形相を規定する、単位格子内の分子の立体配座及び配向により影響を受ける。多形相は、非晶質物質や別の多形とは異なる熱挙動を示し得る。熱挙動は、実験室においてキャピラリー融点、熱重量分析（「ＴＧＡ」）、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）等の技術により測定され、ある多形相を他のものから識別するのに使用できる。多形相によっては独自の分光学的特性を示す場合もあり、これは粉末Ｘ線結晶学、固体13Ｃ ＮＭＲ分光法、赤外分光法により検出可能である。
【０００８】
一般的に、結晶性固体は、非晶形や結晶度の低い形態と比べて、より優れた化学的及び物理的安定性を有する。結晶形は、溶解度、吸湿性、かさ特性、及び／又は流動性についても、優れている場合がある。
【０００９】
医薬として有用な化合物の新規な多形相を発見すれば、医薬品のパフォーマンス特性を改善する新たな機会が提供される。これによって、例えば標的化放出プロファイルや他の所望の特性を有する薬物の医薬投与形態を設計するために、製剤科学者が利用可能な物質のレパートリーが広がることになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本技術分野では、ニロチニブ塩（特にＨＣｌ塩）の新規結晶形やその調製方法についての必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、熱安定性、溶解、貯蔵安定性、形態学、流動性等の特性に優れた、又はこれらの特性が改善された、ニロチニブ一塩酸塩の新規結晶形を提供する。
【００１２】
一実施態様において、本発明は、約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有すると共に、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θを含む群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてニロチニブＨＣｌフォームＴ１と規定される、４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩の結晶形を包含する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有すると共に、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００１４】
更に別の実施態様において、本発明は、約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、結晶性ニロチニブＨＣｌフォームＴ１を包含する。
【００１５】
一実施態様において、本発明は、約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有すると共に、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折像；ピークを約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中のニロチニブＨＣｌフォームＢをスラリー化し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１を得ることによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１の調製方法も包含する。
【００１７】
更に別の実施態様において、本発明は、約７．１、８．７、１１．５、１４．０、１５．３、１６．６、１７．４、１９．４及び２５．５±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ２と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、約７．０、８．５、１１．４、１２．１、１４．２、１７．２、１９．２、２２．１、２３．２及び２５．３±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ３と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００１９】
一実施態様において、本発明は更に、約５．９、８．８、１１．９、１５．３、１６．６、１９．７、２０．３、２５．４、２６．９及び２７．４±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図５に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ４と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２０】
更に別の実施態様において、本発明は、約７．１、１４．０、１８．４、２０．８、２１．５、２２．５、２４．８、２５．４及び２７．３±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図６に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ５と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、約７．２、８．８、１４．４、２２．３、２３．４、２５．７、２６．４、２７．７、２９．６及び３１．５±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図７に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ６と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２２】
更に別の実施態様において、本発明は、実質的に図８に示される粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ７と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２３】
一実施態様において、本発明は、約３．８、７．５、１８．７、１９．９、及び２５．４度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図８に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ７と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ７は、追加ピークを約８．７、１１．４、１５．２、１９．４及び２２．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００２４】
一実施態様において、本発明は、実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ８と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、約６．５、７．４、１８．３、２３．１及び２４．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ８と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ８は、約１２．１、１３．５及び２７．２度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、約８．７、９．４、１２．２、１７．４、１８．１、１９．４、２２．２、２４．１、２５．１、２５．８及び２６．２±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ９と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２７】
更に別の実施態様において、本発明は、実質的に図１１に示される粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１０と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００２８】
一実施態様において、本発明は、約８．９、１４．０、２１．０、２３．８及び２５．６度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１１に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１０と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０は、約８．０、１５．２、１６．９、２２．３及び２９．０度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００２９】
一実施態様において、本発明は、約７．４、８．７、１７．４、２５．３、２６．２及び３５．１±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１１と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、ピークを約７．４、９．５、１２．３、１４．８、１５．９、１９．４、１９．８、２２．３、２４．３及び２５．９±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１３に示される粉末Ｘ線回折像：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１２と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００３１】
更に別の実施態様において、本発明は、約８．２、１２．８、１５．７、１６．５、２１．７及び２３．９±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１３と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００３２】
一実施態様において、本発明は、約７．５、７．９、８．７、１９．４及び２５．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１５に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１４と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１４は、約１１．３、１３．４及び１７．４度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、約６．３、７．３、８．６、１２．２及び１８．２度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１６に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１５と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１５は、約２３．０及び２４．３度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００３４】
更に別の実施態様において、本発明は、約８．１、９．０、１４．１、１８．０及び２１．４度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１７に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１６と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１６は、約２１．１、２１．８及び２２．１度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、実質的に図１８に示される粉末Ｘ線回折図により特徴づけられる、医薬として好適な賦形剤と組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を包含する。
【００３６】
別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌ及び好適な賦形剤を、Ｃ1−Ｃ4アルコール中に溶解すること；並びに、溶媒を除去し、医薬として好適な賦形剤と組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を得ること：を含む、医薬として好適な賦形剤と組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体の調製方法も包含する。
【００３７】
更に別の実施態様において、本発明は、Ｃ1−Ｃ4アルコール中にニロチニブＨＣｌ及び医薬として好適な賦形剤を含有する溶液を、出口温度約３５℃〜約４０℃を使用し、噴霧乾燥する工程を含む、医薬として好適な賦形剤と組合せた、ニロチニブＨＣｌの固溶体の調製方法を包含する。好ましくはその入口温度は、６０℃〜約７０℃である。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌを、医薬として好適な賦形剤及びＣ1−Ｃ4アルコールと一緒にすること；加熱し、溶液を得ること；並びに、噴霧乾燥すること：を含む方法による、医薬として好適な賦形剤と組合せた、ニロチニブＨＣｌの固溶体の調製方法を包含する。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、約５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１９に示される粉末Ｘ線回折像；実質的に図２０に示される粉末Ｘ線回折像；約１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に約９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルは、典型的には約１０３．９±１ｐｐｍであるもの；図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル：図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、本明細書においてフォームＴ１７と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７は、約７．５、１１．４、１８．６、１９．６及び２０．７度２θ±０．２度２θ又は約７．６、１１．４、１８．７、１９．７及び２０．７度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００４０】
更に別の実施態様において、本発明は：
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ること；
ｂ）加熱し、溶液を得ること；
ｃ）冷却すること；並びに、
ｄ）乾燥すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製方法を包含する。
【００４１】
あるいは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７は、ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ることにより調製されることができる。このスラリーは次に十分に加熱され、その中にスラリー内の固形物質の少なくとも一部が溶解されている溶液を形成する。この溶液は次に十分に冷却され、ニロチニブＨＣｌを沈殿し、これは次に十分に乾燥され、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を形成する。
【００４２】
一実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌ非晶形を、アセトン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と一緒にし、スラリーを得ること；このスラリーを激しく攪拌すること；及び、このスラリーを乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の別の調製方法を更に含んでいる。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌ非晶形を、酢酸イソプロピル又は酢酸エチルと一緒にし、スラリーを得ること；このスラリーを激しく攪拌すること；及び、乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物の調製方法を含んでいる。
【００４４】
更に別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＡ及びＴ１７のニロチニブＨＣｌフォーム(for)Ｔ１７の混合物を、ＩＰＡ又はアセトニトリルによりスラリー化し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製方法を提供する。
【００４５】
一実施態様において、本発明は、約５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１８と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８は、約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．３度２θ±０．２度２θ又は約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．４度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００４６】
一実施態様において、本発明は：
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ること；
ｂ）加熱すること；並びに、
ｃ）冷却し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を形成すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製方法も包含する。
【００４７】
更に別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を乾燥することによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製方法を提供する。
【００４８】
一実施態様において、本発明は、エタノール中でニロチニブＨＣｌフォームＡ及びニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の混合物を、温度約５５℃〜約７８℃で、スラリー化すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の別の調製方法を提供する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を、無水エタノールと一緒にすること；加熱すること；及び、冷却し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の追加の調製方法を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１９と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９は、約１４．１、１４．９、１７．７、１８．５及び１９．３度２θ±０．２度２θに追加ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００５１】
更に別の実施態様において、本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＢをエタノール中でスラリー化すること；加熱すること；及び、冷却すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９の調製方法を提供する。
【００５２】
一実施態様において、本発明は、医薬として好適な賦形剤と一緒に組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を、並びに／又は先に規定された結晶性フォームＴ１−Ｔ１９及び少なくとも１種の追加の医薬として許容し得る賦形剤を、単独で、又は組合せで含有する医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図３】ニロチニブＨＣｌフォームＴ２の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図４】ニロチニブＨＣｌフォームＴ３の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図５】ニロチニブＨＣｌフォームＴ４の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図６】ニロチニブＨＣｌフォームＴ５の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図７】ニロチニブＨＣｌフォームＴ６の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図８】ニロチニブＨＣｌフォームＴ７の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図９】ニロチニブＨＣｌフォームＴ８の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１０】ニロチニブＨＣｌフォームＴ９の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１１】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１２】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１１の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１３】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１２の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１４】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１３の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１５】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１４の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１６】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１５の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１７】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１６の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１８】ヒドロプロピルセルロースと混合されたニロチニブＨＣｌの固溶体の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図１９】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２０】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２１】０−２００ｐｐｍ範囲内のニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２２】１００−２００ｐｐｍ範囲内のニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２３】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【図２４】ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９の特徴的粉末Ｘ線回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
本明細書において使用される用語「室温」又は「周囲温度」とは、温度約１５℃〜約３０℃、より好ましくは温度約２０℃〜約２５℃をいう。
【００５５】
本明細書において使用される用語「一晩」とは、約１３時間〜約２４時間、より好ましくは約１６時間〜約２４時間をいう。
【００５６】
本明細書において使用される用語「噴霧乾燥」とは広く、液体混合物の小型液滴への破壊(微粒化)、及びこの混合物からの溶媒の迅速な除去が関与するプロセスをいう。典型的噴霧乾燥装置においては、乾燥用ガスを提供することにより供され得る、液滴から溶媒を蒸発するための強力な駆動力が存在する。噴霧乾燥のプロセス及び装置は、Perryの「Chemical Engineer's Handbook」、20-54頁から20-57頁(第6版、1984年)に記載されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００５７】
単なる非限定的例として、典型的噴霧乾燥装置は、乾燥チャンバー、溶媒含有供給物を乾燥チャンバーへ微粒化するための微粒化手段、微粒化された溶媒含有供給物から溶媒を除去するための乾燥チャンバーへと流れる乾燥用ガスの供給源、乾燥した生成物のための出口、及び乾燥チャンバーの下流に配置された生成物収集手段を備える。そのような装置の例は、Niro Models PSD-1、PSD-2及びPSD-4(Niro社、Soeborg、デンマーク)、並びにBUCHIモデルB-191ミニスプレードライヤーを含む。製造業者Hosokawa Micron社によるモデルAGM-2M-SDなどの噴霧乾燥のための市販の装置を、使用することができる。
【００５８】
本明細書において使用される「入口温度」とは、溶液が噴霧乾燥機に進入する部位の温度であり；「出口温度」とは、ガスが噴霧乾燥機を出る部位の温度である。
【００５９】
入口温度又は出口温度は、必要ならば、装置、ガス、又は他の実験パラメータに応じて変動してよい。例えば、出口温度は、アスピレーター速度、大気湿度、入口温度、噴霧空気流量(spray air flow)、供給速度、又は濃度などのパラメータにより左右されることはわかっている。当業者は、望ましい出口温度を得るためにこれらのパラメータをどのように変更すればよいかを知っているであろう。
【００６０】
典型的には、前記生成物収集手段は、該乾燥装置に連結されたサイクロンを備える。サイクロンにおいて、噴霧乾燥時に製造された粒子は、乾燥用ガスから分離され、かつ溶媒が蒸発され、これらの粒子を収集することが可能になる。噴霧乾燥により製造された粒子を分離しかつ収集するために、フィルターを使用することもできる。噴霧乾燥は、本発明の方法において従来の様式で行うことができる(例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」、第19版、II巻、1627頁を参照し、これは参照により本明細書に組み入れられる)。本発明において使用される乾燥用ガスは、任意の好適なガスであってよいが、窒素、窒素エンリッチドエア、及びアルゴンなどの不活性ガスが好ましい。窒素ガスは、本発明の方法において使用するのに特に好ましい乾燥用ガスである。
【００６１】
本明細書において使用される用語「固溶体」とは、互いに２種の化合物の分布(distribution)時に得られる単独相又はより多い相をいう。
【００６２】
本明細書において使用される用語「低下した圧力」とは、約１０ｍｂａｒ〜約５０ｍｂａｒの圧力、より好ましくは約２０ｍｂａｒ〜約３０ｍｂａｒの圧力をいう。
【００６３】
本明細書において使用される用語「無水エタノール」とは、１％（重量／重量百分率）以下の水、好ましくは０．５％以下の水、より好ましくは０．２５％以下の水、最も好ましくは０．１５％以下の水を有するエタノールをいう。
【００６４】
本明細書において使用される用語「スラリー」とは、固体（複数）及び液体（複数）の不均質な混合物をいう。
【００６５】
本明細書において使用される用語「無水」とは、水の合計（結合及び非結合）が重量で約２％未満である結晶形をいう。
【００６６】
本明細書において使用される用語「純粋」とは、ニロチニブＨＣｌフォームＡを約１０重量／重量％以下有するニロチニブＨＣｌ結晶形をいう。好ましい実施態様において、純粋なニロチニブＨＣｌ結晶形は、ニロチニブＨＣｌの何れか他の結晶形を約１０重量／重量％以下含み；すなわち、他の結晶形は約１０％を超える量では存在しない。アセトン、ＴＨＦ、酢酸イソプロピル及び酢酸エチルに関連して、本明細書において使用される用語「乾燥」とは、使用前に４Ａ分子篩上で乾燥された、溶媒に関する。
【００６７】
本明細書において使用される用語「激しく攪拌」とは、振盪又は攪拌などの混合を増強する任意の手段をいう。
【００６８】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０１５８７０（「ＷＯ’８７０」）は、結晶フォームＡ及びＢを含む、ニロチニブの結晶形を開示している。フォームＡは、約８．５、１１．０、１１．５、１７．２、１８．８、１９．２、２０．８、２２．１及び２６．０度２θ±０．２度２θから選択された、少なくとも１、より好ましくは少なくとも２、更により好ましくは少なくとも４及び最も好ましくは最大全ての粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる。フォームＢは、約７．２、９．２、１１．４、１２．０、１２．３、１４．６、１４．８、１５．７、１７．６、１９．２、１９．５、２０．５、２２．０、２３．４、２３．９、２５．０、２５．５、２５．９、２７．０度２θ±０．２度２θから選択された、少なくとも１、より好ましくは少なくとも２、更により好ましくは少なくとも４及び最も好ましくは最大全ての粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる。
【００６９】
本発明は、ニロチニブＨＣｌの新規結晶形を提供することにより、当該技術分野における必要性に対処している。
【００７０】
本発明は、ピークを約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θに、並びに５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像；並びに、実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折像；ピークを約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；及び、実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１は、追加のピークを約１１．４、１３．８、１４．１、２１．５及び２１．８度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【００７１】
任意に、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１は、ピークを約７．４、８．９、１０．９、２０．８及び２１．５度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像、又はピークを約７．４、８．９、１１．１、１３．８及び２０．８度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる。
【００７２】
典型的には、ニロチニブＨＣｌ結晶フォームＴ１は、ＤＭＳＯ溶媒和物である。
【００７３】
ＷＯ  ’８７０に開示されたように、ＩＰＡ中に溶解可能ではないニロチニブＨＣｌフォームＢとは異なり、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１は、還流時にＩＰＡ中に溶解可能である。
【００７４】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１を得るために、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中で、ニロチニブＨＣｌフォームＢをスラリー化することによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１の調製方法も包含する。
【００７５】
好ましくはこのＤＭＳＯは、水を含有し、より好ましくはこの水含量は約０．０１％〜約０．０４％である。
【００７６】
好ましくはこの懸濁液は、フォームＴ１の沈殿が得られるまで、攪拌される。好ましくはこの攪拌は、約３５０ｒｐｍ〜約７００ｒｐｍであり、より好ましくは約７００ｒｐｍである。好ましくはこの攪拌は、ほぼ室温であり、より好ましくは約２５℃である。好ましくはこの攪拌は、約１６時間〜約２５時間行われ、より好ましくは約２４時間行われる。
【００７７】
前記沈殿は、更に分離されてよい。この分離は、濾過により行われてよい。好ましくは、濾過は、約０ｍｂａｒ〜約４０ｍｂａｒ、好ましくは約３．５ｍｂａｒなどの減圧下で行われる。
【００７８】
本発明は、ピークを約７．１、８．７、１１．５、１４．０、１５．３、１６．６、１７．４、１９．４及び２５．５±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図３に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、結晶性ニロチニブＨＣｌフォームＴ２を包含する。
【００７９】
本発明は、ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール又はイソプロパノール（ＩＰＡ）中に懸濁すること；及び、加熱することなく、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌを添加し、沈殿を得ることによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ２の調製方法も包含する。
【００８０】
ニロチニブ基本フォームＡは、米国特許第７，１６９，７９１号に従い調製することができ、この特許は参照により本明細書に組み入れられる。
【００８１】
好ましくは、ＩＰＡ中のＨＣｌは、濃度約１９．４８％である。
【００８２】
このＨＣｌの添加後、スラリーが得られる。好ましくはこのスラリーを攪拌し、沈殿を得る。好ましくは、攪拌はほぼ室温である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約１６時間行われる。
【００８３】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。分離された沈殿は、更に洗浄され、かつ乾燥されてよい。好ましくは洗浄は、本プロセスにおいて使用される溶媒と同じ溶媒で行われる。好ましくは洗浄は２回行われる。好ましくは乾燥は真空炉を用いて行われ、より好ましくは乾燥は、温度約５０℃〜約６０℃であり、最も好ましくは乾燥は、温度約５０℃である。好ましくは乾燥は一晩である。
【００８４】
本発明は、ピークを約７．０、８．５、１１．４、１２．１、１４．２、１７．２、１９．２、２２．１、２３．２及び２５．３±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ３と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００８５】
本発明は、ニロチニブ基本フォームＡを９５％エタノール中に懸濁すること；及び、加熱することなく、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌを添加し、沈殿を得ることによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ３の調製方法も包含する。
【００８６】
好ましくは、ＩＰＡ中のＨＣｌは、濃度約１９．４８％である。
【００８７】
このＨＣｌの添加後、スラリーが得られる。好ましくはこのスラリーを攪拌し、沈殿を得る。好ましくは、攪拌はほぼ室温である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約１６時間行われる。
【００８８】
前記沈殿は、更に分離されてよい。この分離は、濾過により行われてよい。分離された沈殿は、更に洗浄され、かつ乾燥されてよい。好ましくは、洗浄は９５％エタノールで行われる。好ましくは、洗浄は２回行われる。好ましくは、乾燥は真空炉を用いて行われ、より好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、最も好ましくは、乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は一晩である。
【００８９】
本発明は更に、ピークを約５．９、８．８、１１．９、１５．３、１６．６、１９．７、２０．３、２５．４、２６．９及び２７．４±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図５に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ４と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００９０】
本発明は、ニロチニブ基本フォームＡを１−プロパノール中に懸濁すること；及び、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌを添加し、沈殿を得ることによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ４の調製方法も包含する。
【００９１】
好ましくは、ＩＰＡ中のＨＣｌは、濃度約１９．４８％である。
【００９２】
このＨＣｌの添加後、スラリーが得られる。好ましくはこのスラリーを攪拌し、沈殿を得る。好ましくは、攪拌はほぼ室温である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約１６時間行われる。
【００９３】
前記沈殿は、更に分離されてよい。この分離は、濾過により行われてよい。分離された沈殿は、更に洗浄され、かつ乾燥されてよい。好ましくは洗浄は、１−プロパノールで行われる。好ましくは、洗浄は２回行われる。好ましくは、乾燥は真空炉を用いて行われ、より好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、最も好ましくは、乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【００９４】
本発明は、ピークを約７．１、１４．０、１８．４、２０．８、２１．５、２２．５、２４．８、２５．４及び２７．３±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図６に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ５と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【００９５】
本発明は、ニロチニブ基本フォームＡをｎ−ブタノール中に懸濁すること；及び、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌを添加し、沈殿を得ることによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ５の調製方法も包含する。
【００９６】
好ましくは、ＩＰＡ中のＨＣｌは、濃度約１９．４８％である。
【００９７】
このＨＣｌの添加後、スラリーが得られる。好ましくはこのスラリーを攪拌し、沈殿を得る。好ましくは、攪拌はほぼ室温である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約１６時間行われる。
【００９８】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。分離された沈殿は、更に洗浄され、かつ乾燥されてよい。好ましくは、洗浄はｎ−ブタノールで行われる。好ましくは、洗浄は２回行われる。好ましくは、乾燥は真空炉を用いて行われ、より好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、最も好ましくは、乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【００９９】
本発明は、ピークを約７．２、８．８、１４．４、２２．３、２３．４、２５．７、２６．４、２７．７、２９．６及び３１．５±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図７に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ６と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１００】
本発明は更に、ニロチニブ基本フォームＡを、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール及び２−ペンタノールからなる群から選択される溶媒中に懸濁すること；及び、ＩＰＡ中に溶解されたＨＣｌを添加し、沈殿を得ることによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ６の調製方法を包含する。
【０１０１】
好ましくは、ＩＰＡ中のＨＣｌは、濃度約１９．４８％である。
【０１０２】
このＨＣｌの添加後、スラリーが得られる。好ましくはこのスラリーを攪拌し、沈殿を得る。好ましくは、攪拌はほぼ室温である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約１６時間行われる。
【０１０３】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。分離された沈殿は、更に洗浄され、かつ乾燥されてよい。好ましくは、洗浄は本プロセスにおいて使用された溶媒と同じ溶媒で行われる。好ましくは、洗浄は２回行われる。好ましくは、乾燥は真空炉を用いて行われ、より好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、最も好ましくは乾燥は、温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は一晩である。
【０１０４】
本発明は、実質的に図８に示される粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ７と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１０５】
あるいは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ７は、ピークを約３．８、７．５、１８．７、１９．９、及び２５．４度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図８に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる。ニロチニブＨＣｌフォームＴ７は、追加ピークを約８．７、１１．４、１５．２、１９．４及び２２．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１０６】
本発明は同じく、ニロチニブＨＣｌフォームＢをベンジルアルコールと一緒にし、沈殿を得ることを含むプロセスによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ７の調製方法も包含する。
【０１０７】
ニロチニブＨＣｌフォームＴ７のベンジルアルコールとの組合せは、それから結晶形フォームＴ７が得られるスラリーを生じる。
【０１０８】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＢ及びベンジルアルコールの組合せが攪拌される。好ましくは攪拌は、ほぼ周囲温度である。好ましくは攪拌は、約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約２４時間行われる。
【０１０９】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。好ましくは、濾過は漏斗上で行われる。分離された沈殿は、更に乾燥されてよい。好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、より好ましくは、乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は真空下で行われる。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【０１１０】
本発明は、実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ８と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１１１】
あるいは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ８は、ピークを約６．５、７．４、１８．３、２３．１及び２４．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図９に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる。ニロチニブＨＣｌフォームＴ８は、追加ピークを約１２．１、１３．５及び２７．２度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１１２】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＢを、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡ」）と一緒にし、沈殿を得ることを含むプロセスによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ８の調製方法も包含する。
【０１１３】
ニロチニブＨＣｌフォームＴ８のＤＭＡとの組合せは、それから結晶フォームＴ８が得られるスラリーを生じる。
【０１１４】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＢ及びＤＭＡの組合せが攪拌される。好ましくは、攪拌はほぼ周囲温度である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約２４時間行われる。
【０１１５】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。好ましくは、濾過は漏斗上で行われる。分離された沈殿は、更に乾燥される。好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、より好ましくは乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は真空下で行われる。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【０１１６】
本発明は、ピークを約８．７、９．４、１２．２、１７．４、１８．１、１９．４、２２．２、２４．１、２５．１、２５．８及び２６．２±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１０に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ９と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１１７】
本発明は更に、ニロチニブＨＣｌフォームＢをクロロベンゼンと一緒にし、沈殿を得ることを含むプロセスによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ９の調製方法を包含する。
【０１１８】
ニロチニブＨＣｌフォームＴ９とクロロベンゼンとの組合せは、それから結晶形Ｔ９が得られるスラリーを生じる。
【０１１９】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＢ及びクロロベンゼンの組合せが攪拌される。好ましくは、攪拌はほぼ周囲温度である。好ましくは、攪拌は約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約２４時間行われる。
【０１２０】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。好ましくは、濾過は漏斗上で行われる。分離された沈殿は、更に乾燥されてよい。好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、より好ましくは乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は真空下で行われる。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【０１２１】
本発明は、実質的に図１１に示される粉末Ｘ線回折像により特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１０と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１２２】
あるいは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０は、ピークを約８．９、１４．０、２１．０、２３．８及び２５．６度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１１に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０は、追加ピークを約８．０、１５．２、１６．９、２２．３及び２９．０度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１２３】
本発明は更に、ニロチニブＨＣｌフォームＢを、エチレングリコールと一緒にし、沈殿を得ることを含むプロセスによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０の調製方法を包含する。
【０１２４】
ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０のエチレングリコールとの組合せは、それから結晶フォームＴ１０が得られるスラリーを生じる。
【０１２５】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＢ及びエチレングリコールの組合せが攪拌される。好ましくは攪拌は、ほぼ周囲温度である。好ましくは攪拌は、約１６時間〜約２４時間、より好ましくは約２４時間行われる。
【０１２６】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。好ましくは、濾過は漏斗上で行われる。分離された沈殿は、更に乾燥されてよい。好ましくは、乾燥は温度約５０℃〜約６０℃であり、より好ましくは乾燥は温度約５０℃である。好ましくは、乾燥は真空下で行われる。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【０１２７】
本発明は、ピークを約７．４、８．７、１７．４、２５．３、２６．２及び３５．１±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１１と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１２８】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＢを１−プロパノールと一緒にすること；冷却すること；加熱すること；及び、冷却し、沈殿を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１１の調製方法を更に包含する。
【０１２９】
好ましくは前記冷却は、温度約−５℃〜約＋５℃であり、より好ましくは約０℃である。好ましくは前記加熱は、温度約６０℃〜約７０℃であり、より好ましくは約６５℃である。好ましくは、加熱速度は、約０．１℃／分である。好ましくは加熱工程後の冷却速度は、約０．１℃／分である。好ましくは得られた沈殿は、温度約−５℃〜約＋５℃で、好ましくは約０℃で更に維持される。好ましくはこの維持工程は、約１日間〜約５日間かけ、より好ましくは約３日間かける。好ましくはこの維持工程は、攪拌しながら行われる。
【０１３０】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。
【０１３１】
本発明は、ピークを約７．４、９．５、１２．３、１４．８、１５．９、１９．４、１９．８、２２．３、２４．３及び２５．９±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１３に示される粉末Ｘ線回折像：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１２と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１３２】
本発明は更に、ニロチニブＨＣｌフォームＢを乳酸ブチルと一緒にすること；冷却すること；加熱すること；及び、冷却し、沈殿を得ること：を含むプロセスによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１２の調製方法を包含する。
【０１３３】
ニロチニブＨＣｌフォームＴ１２の酢酸ブチルとの組合せは、それから結晶フォームＴ１２が得られるスラリーを生じる。
【０１３４】
好ましくは前記冷却は、温度約−５℃〜約＋５℃であり、より好ましくは約０℃である。好ましくは前記加熱は、温度約７０℃〜約８０℃であり、より好ましくは約７８℃である。好ましくは、加熱速度は、約０．１℃／分である。好ましくは加熱工程後の冷却速度は、約０．１℃／分である。好ましくは得られた沈殿は、温度約０℃で更に維持される。好ましくはこの維持工程は、約２日間かける。
【０１３５】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。
【０１３６】
本発明は、ピークを約８．２、１２．８、１５．７、１６．５、２１．７及び２３．９±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１３と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。
【０１３７】
本発明は更に、ニロチニブＨＣｌフォームＢを無水エタノールと一緒にすること；温度約−５℃〜約＋５℃に冷却すること；加熱すること；及び、冷却し、沈殿を得ること：を含むプロセスによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１３の調製方法を包含する。
【０１３８】
好ましくは前記冷却は、温度約−５℃〜約＋５℃であり、より好ましくは約０℃である。好ましくは前記加熱は、温度約７０℃〜約８０℃であり、より好ましくは約７５℃である。好ましくは、加熱速度は、約２℃／分である。好ましくは、加熱後かつ冷却前に、維持工程が実行される。好ましくはこの維持は、温度約７０℃〜約８０℃、より好ましくは約７５℃である。好ましくはこの維持工程は、約１０分間〜約１８０分間かけ、より好ましくは約９０分間である。
【０１３９】
好ましくは、この加熱後の冷却速度は、約１０℃／分である。好ましくは得られる沈殿は、温度約−５℃〜約＋５℃で、より好ましくは約０℃で更に維持される。好ましくはこの維持工程は、約５分間〜約１８０分間かけ、より好ましくは約２０分間かける。
【０１４０】
前記沈殿は、更に分離される。この分離は、濾過により行われてよい。
【０１４１】
本発明は、ピークを約７．５、７．９、８．７、１９．４及び２５．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１５に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１４と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１４は、追加ピークを約１１．３、１３．４及び１７．４度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１４２】
本発明は、ピークを約６．３、７．３、８．６、１２．２及び１８．２度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１６に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１５と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１５は、追加ピークを約２３．０及び２４．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１４３】
本発明は、ピークを約８．１、９．０、１４．１、１８．０及び２１．４度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１７に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１６と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１６は、追加ピークを約２１．１、２１．８及び２２．１度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１４４】
本発明は、実質的に図１８に示される粉末Ｘ線回折図により特徴づけられる、医薬として好適な賦形剤と組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を包含する。
【０１４５】
医薬として好適な賦形剤は、ポリマー又は炭水化物である。賦形剤として使用することができる好適なポリマーの非限定的例は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、及びＨＰＭＣフタル酸エステルを、単独又は組合せの何れかで含む。結晶化阻害剤として使用される炭水化物の例は、乳糖、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（カルメロースナトリウム）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デキストラン、アカシアゴム、デンプン、β−シクロデキストリン、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体、ポリビニルアルコール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を、単独又は組合せの何れかで含む。好ましくはこの賦形剤は、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース及びエチルセルロースからなる群から選択されるポリマーである。
【０１４６】
本発明は、ニロチニブＨＣｌ及び好適な賦形剤を、Ｃ1−Ｃ4アルコール中に溶解すること；並びに、溶媒を除去し、医薬として好適な賦形剤と組合せた、ニロチニブＨＣｌの固溶体を得ること：を含む、医薬として好適な賦形剤と組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体の調製方法も包含する。
【０１４７】
好ましくは、前記Ｃ1−Ｃ4アルコールはメタノールである。
【０１４８】
本発明は、Ｃ1−Ｃ4アルコール中にニロチニブＨＣｌ及び医薬として好適な賦形剤を含有する溶液を、出口温度約３５℃〜約４０℃を使用し、噴霧乾燥する工程を含む、医薬として好適な賦形剤と組合せた、ニロチニブＨＣｌの固溶体の調製方法も包含する。好ましくは、その入口温度は、約６０℃〜約８０℃である。
【０１４９】
好ましくは、前記プロセスは、ニロチニブＨＣｌを好適な賦形剤及びＣ1−Ｃ4アルコールと一緒にすること；加熱し、溶液を得ること；及び、噴霧乾燥することを含む。
【０１５０】
好ましくは、Ｃ1−Ｃ4アルコールは、メタノールである。
【０１５１】
好ましくは前記加熱は、温度約６０℃〜約８０℃であり、より好ましくは温度約７０℃である。
【０１５２】
好ましくは、噴霧乾燥は、加熱工程とほぼ同じ温度で行われる。
【０１５３】
本発明は、ピークを約５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図１９に示される粉末Ｘ線回折像；実質的に図２０に示される粉末Ｘ線回折像；シグナルが約１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにある固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に約９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルは、典型的には約１０３．９±１ｐｐｍであるもの；図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル：図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、本明細書においてフォームＴ１７と規定された、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７は、追加ピークを約７．５、１１．４、１８．６、１９．６及び２０．７度２θ±０．２度２θ又は約７．６、１１．４、１８．７、１９．７及び２０．７度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１５４】
典型的には、ニロチニブＨＣｌ結晶フォームＴ１７は、無水物であり、かつ加熱時に他の形態へ転換されないが、ニロチニブＨＣｌフォームＡ及びニロチニブＨＣｌフォームＢなどの、当該技術分野において公知の他の多形は、ＷＯ’８７０に開示されたように他の多形に転換される。
【０１５５】
本発明は：
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ること；
ｂ）加熱すること；
ｃ）冷却すること；並びに、
ｄ）乾燥すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製方法を包含する。
【０１５６】
好ましくは、このＨＣｌは、無水エタノール又は水中に溶解される。ＨＣｌが無水エタノール中に溶解される場合、該溶液中のＨＣｌの濃度は、約１４％、約１３．３％〜約１４．１％、１３．２６％〜約１４．１３％、又は約１３．７７％であることが好ましい。ＨＣｌが水中に溶解される場合、該溶液中のＨＣｌの濃度は、約３２％であることが好ましい。
【０１５７】
好ましくは、加熱は、温度約７５℃〜約８５℃までであり、より好ましくはほぼ還流温度までである。加熱は、攪拌しながら行われることが好ましい。好ましくは、この攪拌は、約０．５時間〜約４時間、より好ましくは約０．５時間〜約１．５時間行われる。
【０１５８】
好ましくは、工程ｂの加熱後及び工程ｃの冷却の前に、濾過工程が実行される。好ましくはこの濾過は、約２０ｍｂａｒ〜約３０ｍｂａｒなどの、減圧下で行われる。
【０１５９】
任意に、濾過後に、別の無水エタノール部分が、濾液に添加され、反応混合物を形成する。この反応混合物は、加熱されることが好ましい。加熱は、攪拌しながら行われてよい。好ましくは攪拌は、約１０分間〜約６０分間、より好ましくは約３０分間行われる。加熱は典型的には、温度約７７℃〜約７９℃で行われる。好ましくは加熱は、ほぼ還流温度で行われる。
【０１６０】
好ましくは、この反応混合物は、加熱しながらシーディング(seed)される。このシーディングは、好ましくはニロチニブＨＣｌフォームＴ１７により行われる。典型的にはシーディングは、温度約７２℃〜約７８℃で行われる。好ましくはシーディングは、温度約７６．０℃〜約７６．６℃で行われる。好ましくはシーディング工程後に、第二の反応混合物が得られる。この第二の反応混合物は好ましくは、温度約７７℃〜約７９℃で、より好ましくはほぼ還流温度で、更に維持される。好ましくはこの維持工程は、約１５分間〜約７５分間、より好ましくは約３０分間〜約６０分間行われる。
【０１６１】
好ましくは、工程ｃの冷却は、温度約１０℃〜約０℃、より好ましくは約６℃〜約５℃で行われる。好ましくはこの冷却は、ゆっくり実行され、より好ましくはこの冷却は、約３時間〜約２時間の時間をかけて行われる。任意に冷却しながら又は冷却工程後に、無水エタノールが添加される。
【０１６２】
任意に、工程ｃの冷却前に、追加の冷却工程、それに続く加熱工程が行われる。好ましくはこの冷却は、約６０℃〜約５０℃まで、より好ましくは約５５℃までである。典型的には、この冷却はゆっくり行われる。好ましくは冷却は、約２時間〜約３時間かけて行われる。好ましくは加熱は、温度約７７℃〜約７９℃まで、より好ましくはほぼ還流温度まで行われる。
【０１６３】
工程ｃの冷却後、スラリーが得られる。典型的にはこのスラリーは攪拌される。好ましくは、攪拌は、約０℃〜約１０℃で、より好ましくは約５℃で行われる。好ましくは、攪拌は約１５分間〜ほぼ一晩かけて行われる。
【０１６４】
典型的には、工程ｄの乾燥前に、濾過工程が実行され、これに洗浄工程が続く。
【０１６５】
好ましくは、この洗浄は、無水エタノールにより行われる。
【０１６６】
好ましくは、乾燥は、ほぼ一晩行われる。好ましくは、乾燥は、温度約６０℃〜約８０℃、より好ましくは温度約７０℃で行われる。好ましくは、乾燥は、真空炉で行われる。
【０１６７】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製方法は：
ニロチニブ基本フォームＡを無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ること；加熱すること；濾過すること；結晶フォームＴ１７をシーディングしながら加熱すること；冷却すること；無水エタノールを添加すること；及び、乾燥すること：を含む。
【０１６８】
本発明は、ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥アセトン又は乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と一緒にし、スラリーを得ること；このスラリーを激しく攪拌すること；及び、乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の別の調製方法を更に含んでいる。
【０１６９】
アセトン又はＴＨＦは、４Ａ分子篩上で乾燥されることが好ましい。
【０１７０】
好ましくは、前述の激しい攪拌は、振盪により行われる。好ましくは、激しい攪拌は、約７２時間行われる。好ましくは、スラリーを激しく攪拌しながら、その温度を、約１５℃から約４５℃の間、より好ましくはほぼ周囲温度から約４０℃の間をサイクルさせる。典型的には、各サイクルは、約４時間かけて行われる。
【０１７１】
好ましくは、前記乾燥工程前に、溶媒が除去される。好ましくはこの除去は、典型的にはシリンジの使用による溶媒のデカンテーションにより行われる。
【０１７２】
好ましくは、この乾燥は、窒素大気下で行われる。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【０１７３】
本発明は更に、ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥酢酸イソプロピル又は乾燥酢酸エチルと一緒にし、スラリーを得ること；このスラリーを激しく攪拌すること；及び、乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物の調製方法を含む。
【０１７４】
この酢酸イソプロピル又は酢酸エチルは、４Ａ分子篩上で乾燥されることが好ましい。
【０１７５】
好ましくは、この激しい攪拌は、振盪により行われる。好ましくは、激しい攪拌は、約７２時間行われる。好ましくは、スラリーを激しく攪拌しながら、その温度を、約１５℃から約４５℃の間、より好ましくはほぼ周囲温度から約４０℃の間をサイクルさせる。典型的には、各サイクルは、約４時間かけて行われる。
【０１７６】
好ましくは、乾燥工程前に、溶媒が除去される。好ましくはこの除去は、典型的にはシリンジの使用による溶媒のデカンテーションにより行われる。
【０１７７】
好ましくは、この乾燥は、窒素大気下で行われる。好ましくは、乾燥は一晩行われる。
【０１７８】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＡ及びニロチニブＨＣｌフォーム(for)Ｔ１７の混合物を、ＩＰＡ又はアセトニトリルによりスラリー化し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を得ることを含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の追加の調製方法を提供する。
【０１７９】
好ましくは、このスラリー化は、温度約０℃〜約６０℃、より好ましくは約２０℃〜約６０℃、最も好ましくは約４０℃で行われる。好ましくは、このスラリー化は、約１日間〜約５日間、より好ましくは約３日間行われる。
【０１８０】
典型的には、こうして得られたニロチニブフォームＴ１７は、更に分離される。好ましくは、この分離は濾過により行われる。
【０１８１】
本発明は、ピークを約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；ピークを約５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１８と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８は、追加ピークを約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．３度２θ±０．２度２θ又は約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．４度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０１８２】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８は、ピークを約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像、及び実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像の組合せにより特徴付けられる。
【０１８３】
本発明は：
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ること；
ｂ）加熱すること；並びに、
ｃ）冷却し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製方法も包含する。
【０１８４】
好ましくは、このＨＣｌは、無水エタノール又は水中に溶解される。好ましくは、ＨＣｌが無水エタノール中に溶解される場合、この溶液中のＨＣｌの濃度は、約１４％、約１３．３％〜約１４．１％、約１３．２６％〜約１４．１３％、又は約１３．７７％である。好ましくは、ＨＣｌが水中に溶解される場合、この溶液中のＨＣｌの濃度は、約３２％である。
【０１８５】
好ましくは、工程ｂの加熱は、温度約７５℃〜約８５℃までであり、より好ましくはほぼ還流温度までである。加熱は、攪拌しながら行われることが好ましい。好ましくは、この攪拌は、約０．５時間〜約４時間、より好ましくは約０．５時間〜約１．５時間行われる。
【０１８６】
好ましくは、工程ｂの加熱後及び工程ｃの冷却の前に、濾過工程が実行される。好ましくはこの濾過は、減圧下で、より好ましくは約２０ｍｂａｒ〜約３０ｍｂａｒで、行われる。
【０１８７】
好ましくは、濾過工程後及び工程ｃの冷却前に、加熱工程が実行される。典型的には加熱は、温度約７７℃〜約７９℃まで行われる。好ましくは加熱は、ほぼ還流温度で行われる。
【０１８８】
好ましくは、シーディング工程は、加熱しながら実行される。このシーディングは、好ましくはニロチニブＨＣｌフォームＴ１７により行われる。典型的にはシーディングは、温度約７２℃〜約７８℃で行われる。好ましくはシーディングは、温度約７６．０℃〜約７６．６℃で行われる。好ましくは、シーディング工程後に、反応混合物が得られる。この反応混合物は、好ましくは、温度約７７℃〜約７９℃で更に維持され、より好ましくはこの維持は、ほぼ還流温度である。好ましくはこの維持工程は、約１５分間〜約７５分間、より好ましくは約３０分間〜約６０分間行われる。
【０１８９】
好ましくは、工程ｃの冷却は、温度約１０℃〜約０℃、より好ましくは約６℃〜約５℃までである。好ましくはこの冷却は、約２時間〜約３時間、より好ましくは約２時間の時間をかけて行われる。任意に冷却しながら又は冷却工程後に、無水エタノールが添加される。
【０１９０】
工程ｃの冷却後に、スラリーが得られる。典型的にはこのスラリーは攪拌される。好ましくは、攪拌は、約０℃〜約１０℃で、より好ましくは約５℃で行われる。好ましくは、攪拌は、約１５分間〜約４５分間、より好ましくは約３０分間行われる。
【０１９１】
本方法は、濾過工程及び／又は洗浄工程を更に含んでよい。
【０１９２】
好ましくは、洗浄は、無水エタノールにより行われる。
【０１９３】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製方法は：
ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと一緒にし、スラリーを得ること；加熱すること；濾過すること；結晶形Ｔ１７をシーディングしながら、加熱すること；冷却すること；無水エタノールを添加すること；濾過すること；及び、洗浄し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を得ること：を含む。
【０１９４】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を乾燥することによる、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製方法を提供する。このプロセスのパラメータは、先に説明されている。
【０１９５】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＡ及びニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の混合物を、無水エタノール中で、温度約５５℃〜約７８℃でスラリー化すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の別の調製方法を提供する。
【０１９６】
好ましくは、このスラリー化は、温度約６０℃〜約７５℃で行われる。好ましくはスラリー化は、約４時間〜約７日間、より好ましくは約３日間かけて行われる。
【０１９７】
得られたニロチニブＨＣｌフォームＴ１８は、更に分離される。好ましくは、この分離は、濾過による。
【０１９８】
本発明は、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７を無水エタノールと一緒にすること；加熱すること；及び、冷却し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を得ること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の追加の調製方法を提供する。
【０１９９】
任意に、無水エタノールは、含水量約０．０１重量％未満である。
【０２００】
好ましくは、この加熱は、温度約７６℃〜約７８℃まで、より好ましくはほぼ還流温度までである。好ましくは加熱は、攪拌しながら行われる。
【０２０１】
加熱工程後及び冷却の前に、反応混合物が得られる。好ましくは、この反応混合物は、温度約７６℃〜約７８℃で、より好ましくはほぼ還流温度で維持される。好ましくは、この維持工程は、約１０分間〜約３０分間行われる。
【０２０２】
好ましくは、この冷却は、温度約３℃〜約７℃、より好ましくは約５℃まで行われる。好ましくは、冷却は、約２時間〜約３時間の期間、より好ましくは約３時間行われる。
【０２０３】
冷却後、スラリーが得られる。典型的には、このスラリーは攪拌される。好ましくはこの攪拌は、約３℃〜約７℃で、より好ましくは約５℃で行われる。好ましくはこの攪拌は、約１１時間〜約１７時間、より好ましくは約１２時間行われる。
【０２０４】
本方法は、濾過工程及び／又は洗浄工程を更に含んでよい。任意に濾過は、窒素環境下で行われる。好ましくは、洗浄は、無水エタノールで行われる。
【０２０５】
本発明は、ピークを約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像；実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、それらの組合せ：からなる群から選択されるデータにより特徴付けられる、本明細書においてフォームＴ１９と規定される、結晶性ニロチニブＨＣｌを更に包含する。ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９は、追加ピークを約１４．１、１４．９、１７．７、１８．５及び１９．３度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴付けられ得る。
【０２０６】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９は、ピークを約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに有する粉末Ｘ線回折像、及び実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像の組合せにより特徴付けられる。
【０２０７】
本発明は、無水エタノール中にニロチニブＨＣｌフォームＢをスラリー化すること；温度約５５℃〜約７８℃に加熱すること；及び、冷却すること：を含む、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９の調製方法を提供する。
【０２０８】
好ましくは、ニロチニブＨＣｌフォームＢの無水エタノールに対する割合は、３５ｍｇ／ｍｌである。
【０２０９】
好ましくは、このスラリー化は、約２０℃〜約３０℃で、より好ましくは約２０℃で行われる。好ましくは、スラリー化は、約２時間〜約１５時間、より好ましくは約１１時間行われる。
【０２１０】
好ましくは、この加熱は、温度約７５℃で行われる。好ましくは、加熱は、約０．１℃／分〜約１０℃／分、より好ましくは約２℃／分の速度で行われる。
【０２１１】
典型的には、この加熱は、スラリーを維持しながら行われる。この維持工程は、約７５℃で行われる。好ましくは維持工程は、約３０分間〜約１８０分間、より好ましくは約９０分間行われる。
【０２１２】
好ましくは、この冷却は、温度約０℃までである。好ましくは冷却は、約１０℃／分の速度で行われる。
【０２１３】
典型的には、冷却は、スラリーを維持しながら行われる。この維持工程は、温度約０℃で行われる。好ましくは維持工程は、約１時間〜約５時間、より好ましくは約１時間行われる。
【０２１４】
得られたニロチニブＨＣｌフォームＴ１９は更に分離される。好ましくは分離は、濾過による。
【０２１５】
先に説明された方法の何れかにおいて使用されるニロチニブ基本フォームＡは、米国特許第７，１６９，７９１号に従い調製されてよく、この特許は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２１６】
先に説明された方法の何れかにおいて使用されるニロチニブＨＣｌフォームＡは、ＷＯ’８７０に従い調製されてよく、この特許は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２１７】
先に説明された方法の何れかにおいて使用されるニロチニブＨＣｌフォームＢは、ＷＯ’８７１に従い調製されてよく、この特許は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２１８】
先に説明されたプロセスの何れかにおいて使用されるニロチニブＨＣｌ非晶形は、ＷＯ’８７０に従い調製されてよく、この特許は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２１９】
本発明の１又は複数の化合物を含有する医薬組成物は、参照により本明細書に組み入れられている「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing社、イーストン、ペンシルバニア州、米国のような公知の編集物を参照することによるなど、当該技術分野において周知のように、製剤されることができる。
【０２２０】
本発明は、結晶フォームＴ１−Ｔ１９及び／又はニロチニブＨＣｌの固溶体を何れか単独で若しくは組合せて、先に説明された医薬として好適な賦形剤及び少なくとも１種の医薬として許容し得る賦形剤と一緒に含有する医薬組成物を更に包含する。
【０２２１】
これまで本発明について、特定の好適な実施態様及び例示を参照しながら説明してきたが、本明細書に開示された本発明の精神及び範囲を逸脱しない範囲で、説明及び例示された本発明に変更を加え得ることは、当業者であれば理解し得るところである。本発明の理解の助けとして実施例を挙げて説明するが、これらはいかなる意味においても、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、且つ、そのように解釈してはならない。
【実施例】
【０２２２】
噴霧乾燥：
噴霧乾燥は、ノズルキャップ１．５ｍｍを備える、直径１．５ｍｍの標準ノズルを使用する、BuchiミニスプレードライヤーB-191を用い実行される。ポンプ流量(dosage)：１０％；アスピレーター率：１００％；噴霧空気流量：６００〜６５０リットル／時。
【０２２３】
粉末Ｘ線回折：
ニロチニブＨＣｌフォームＴ１−Ｔ１９の粉末Ｘ線回折は、ペルチェ(Peltier)検出器を備えた、ARL粉末Ｘ線回折計モデルX'TRA-019及びモデルX'TRA-030において実行した。銅Ｋα1照射（λ＝１．５４１８Å）を使用した。試料ホルダーは、ラウンドゼロバックグラウンドプレート（石英又はケイ素）を備える円形標準アルミニウム試料ホルダーであった。走査パラメータは以下であった：２θ測角範囲：２〜４０度；走査モード：連続走査；ステップサイズ：０．０５°；及び、走査速度：３°／分。
【０２２４】
セルロースと組合せたニロチニブHClの固溶体の粉末Ｘ線回折は、LynxEyeを装着したBruker粉末X線回折計モデルD8アドバンスにより実行した。銅Ｋα1照射（λ＝１．５４１８Å）を使用した。走査パラメータは以下であった：２θ測角範囲：２〜４０°；ステップサイズ：０．０５°；１ステップ当たりの時間：０．５秒；及び、発散スリット：１°。
【０２２５】
これらのピーク位置は、測定される試料との混合物中の内部標準としてケイ素粉末を用い、決定した。ケイ素（１１１）ピークの位置は、２８．４５度２θであるように補正した。これらのピークの位置は、各々補正した（補正は、図中に示された回折図上では行わなかった）。
【０２２６】
13Ｃ−ＮＭＲ
13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker Avance II+500上で得た。
この装置パラメータは以下であった：４ｍｍローターを使用するＳＢプローブ；マジック角はＫＢｒを用いて設定した；磁場の均一性は、アダマンタン(adamantin)を用いてチェックした；交差分極のパラメータは、グリシンを用いて最適化した；参照スペクトルは、外部標準としてグリシンにより設定した（低磁場カルボキシルシグナルについて１７６．０３ｐｐｍ）。
【０２２７】
走査パラメータは以下であった：マジック角スピン速度：１１ｋＨｚ；パルスプログラム：デカップリング時にｔｐｐｍ１５でｃｐ；遅延時間：２秒；走査数：２０４８。
【０２２８】
実施例１：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１の調製
１ｍｌのバイアルへ、ニロチニブＨＣｌ（フォームＢ）５０ｍｇ及びＤＭＳＯ（４００μｌ）を添加した。このスラリーを、７００ｒｐｍで、室温（２０〜３０℃）で２４時間攪拌した。２４時間攪拌した後、固形物を、減圧下で濾過し、ＸＲＤにより分析した。
【０２２９】
実施例２：ニロチニブＨＣｌフォームＴ２の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、無水エタノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ２を生じた。
【０２３０】
実施例３：ニロチニブＨＣｌフォームＴ２の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、イソプロパノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ２を生じた。
【０２３１】
実施例４：ニロチニブＨＣｌフォームＴ３の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、９５％エタノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、９５％エタノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ３を生じた。
【０２３２】
実施例５：ニロチニブＨＣｌフォームＴ４の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、１−プロパノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ４を生じた。
【０２３３】
実施例６：ニロチニブＨＣｌフォームＴ５の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、ｎ−ブタノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ５を生じた。
【０２３４】
実施例７：ニロチニブＨＣｌフォームＴ６の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、２−ブタノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、２−ブタノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ６を生じた。
【０２３５】
実施例８：ニロチニブＨＣｌフォームＴ６の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ６を生じた。
【０２３６】
実施例９：ニロチニブＨＣｌフォームＴ６の調製
ニロチニブ基本フォームＡ（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、２−ペンタノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その後ＨＣｌ溶液（０．２３ｍＬ、ＩＰＡ中１９．４８％）を添加し、この反応混合物は黄色になり始めた。このスラリーを、室温（２０〜３０℃）で１６時間攪拌した。生成物を濾過し、２−ペンタノール（１．５ｍｌ）で２回洗浄した。この固形物を、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ６を生じた。
【０２３７】
実施例１０：ニロチニブＨＣｌフォームＴ７の調製
５０ｍｌのフラスコ容器に、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びベンジルアルコール（４ｍｌ）を添加した。このスラリーを、周囲温度（２０〜３０℃）で２４時間攪拌し、濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ７を生じた。
【０２３８】
実施例１１：ニロチニブＨＣｌフォームＴ８の調製
５０ｍｌのフラスコ容器に、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡ（４ｍｌ）を添加した。このスラリーを、周囲温度（２０〜３０℃）で２４時間攪拌し、濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ８を生じた。
【０２３９】
実施例１２：ニロチニブＨＣｌフォームＴ９の調製
５０ｍｌのフラスコ容器に、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びクロロベンゼン（８倍量）を添加した。このスラリーを、周囲温度（２０〜３０℃）で２４時間攪拌し、濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ９を生じた。
【０２４０】
実施例１３：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０の調製
５０ｍｌのフラスコ容器に、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（０．５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（４ｍｌ）を添加した。このスラリーを、周囲温度（２０〜３０℃）で２４時間攪拌し、濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１０を生じた。
【０２４１】
実施例１４：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１１の調製
１−プロパノール（１ｍＬ）中のニロチニブＨＣｌフォームＢ（３５ｍｇ）を０℃に冷却し、０．１℃／分で６５℃まで加熱し、０．１℃／分で冷却し０℃まで戻し、０℃で３日間スラリー化し、濾過し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１１を生じた。
【０２４２】
実施例１５：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１２の調製
乳酸ブチル（１ｍＬ）中のニロチニブＨＣｌフォームＢ（５０ｍｇ）を０℃に冷却し、加熱速度０．１℃／分で７８℃まで加熱し、加熱速度０．１℃／分で０℃まで冷却し、０℃で２日間スラリー化し、濾過し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１２を生じた。
【０２４３】
実施例１６：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１３の調製
無水エタノール（１ｍＬ）中のニロチニブＨＣｌフォームＢ（３５ｍｇ）を０℃まで冷却し、２℃／分で７５℃まで加熱した。７５℃で、ニロチニブＨＣｌフォームＢを、全体的に溶解した。ニロチニブＨＣｌ無水エタノール混合物を、７５℃で９０分間スラリー化し、１０℃／分で０℃まで冷却した。０℃で、結晶化が観察された。結晶化後に、この化合物を０℃で２０分間スラリー化し、濾過し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１３を生じた。
【０２４４】
実施例１７：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１４の調製
５０ｍＬの丸底フラスコに、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（１．５ｇ）及びベンジルアルコール（１２ｍｌ）を添加した。このスラリーを、２５℃で２４時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１４を生じた。
【０２４５】
実施例１８：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１５の調製
５０ｍＬの丸底フラスコに、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（１．５ｇ）及びＤＭＡ（１２ｍｌ）を添加した。このスラリーを、２５℃で２４時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１５を生じた。
【０２４６】
実施例１９：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１６の調製
５０ｍＬの丸底フラスコに、ニロチニブＨＣｌフォームＢ（１．５ｇ）及びエチレングリコール（１２ｍｌ）を添加した。このスラリーを、２５℃で２４時間攪拌した。この混合物を濾過し、真空炉において５０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１６を生じた。
【０２４７】
実施例２０：ヒドロプロピルセルロースと組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＢ（５ｇ）及びヒドロプロピルセルロース（５ｇ）を、メタノール（４００ｍＬ）中でスラリー化し、溶解するまで６０℃で加熱した。この溶液を、Ｂｕｃｈｉミニスプレードライヤーにおいて、６０℃で噴霧乾燥し、ヒドロプロピルセルロースと組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を形成した。
【０２４８】
実施例２１：ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＢ（５ｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（５ｇ）を、メタノール（４００ｍＬ）中でスラリー化し、溶解するまで７０℃で加熱した。この溶液を、Buchiミニスプレードライヤーにおいて、７０℃で噴霧乾燥し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を形成した。
【０２４９】
実施例２２：エチルセルロースと組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＢ（５ｇ）及びエチルセルロース（５ｇ）を、メタノール（４００ｍＬ）中でスラリー化し、溶解するまで７０℃で加熱した。この溶液を、Buchiミニスプレードライヤーにおいて、７０℃で噴霧乾燥し、エチルセルロースと組合せたニロチニブＨＣｌの固溶体を形成した。
【０２５０】
実施例２３：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームＡ（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（１８８ｍｌ）及び無水エタノール中の１３．７７％ＨＣｌ溶液（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に軽度の溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾過時に、沈殿が生じた。無水エタノール（１２０ｍｌ）を添加し、沈殿を反応容器に戻した。この混合物を、溶解するまで、還流加熱し、かつ３０分間攪拌し、その後３時間かけて徐々に５℃まで冷却した。冷却しながら、無水エタノール（２００ｍｌ）を添加し、そのスラリーを５℃で３０分間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において７０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７（１８．４ｇ、収率８３％）を生じた。
【０２５１】
実施例２４：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームＡ（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（１８８ｍｌ）及び無水エタノール中の１３．７７％ＨＣｌ溶液（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。この濾液を、反応容器に戻し供給し、加熱し還流温度まで戻した。７６．６℃で、この溶液を、実施例２３の方法により得られた乾燥物質０．２ｇによりシーディングした。沈殿が観察された。その後、これを還流温度で１時間維持し、引き続き２時間かけて６℃へ冷却した。６℃で、無水エタノール（３００ｍｌ）を添加し、そのスラリーを５℃で３０分間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において７０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７（１８．４ｇ、収率８３％）を生じた。
【０２５２】
実施例２５：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームＡ（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（２００ｍｌ）及び水中の３２％ＨＣｌ溶液（６．４５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。この濾液を、第二の反応容器に供給し、加熱し還流温度まで戻した。７６．０℃で、この溶液を、実施例２３の方法により得られた乾燥物質０．２ｇによりシーディングした。沈殿が観察された。その後、これを還流温度で０．５時間維持し、引き続き２時間かけて５℃へ冷却した。冷却時に、２０℃で、無水エタノール（１００ｍｌ）を添加し、そのスラリーを５℃に達するまで攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において７０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７（１６．３ｇ、収率７３％）を生じた。
【０２５３】
実施例２６：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームＡ（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（１８８ｍｌ）及び無水エタノール中の１３．７７％ＨＣｌ溶液（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に軽度の溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾過時に、沈殿が生じた。この沈殿を、反応容器に戻した。この混合物を、６５℃で溶解が生じるまで還流加熱し、その後５５℃まで徐々に冷却した。冷却時に、この溶液は、６０℃で沈殿した。スラリーを還流加熱し、５℃まで３時間かけて冷却した。スラリーを５℃で一晩攪拌し、無水エタノール（１００ｍｌ）を添加し、その後濾過した。この物質を濾過し、無水エタノールで洗浄し、真空炉において７０℃で一晩乾燥し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７（１９ｇ、収率９５％）を生じた。
【０２５４】
実施例２７：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
非晶質ニロチニブ塩酸塩（２６．１ｍｇ）を、日本製バイアルに秤量し、４Ａ分子篩上で乾燥したアセトン（１．２５ｍｌ）を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その温度が４時間毎に周囲温度（２０〜３０℃）と４０℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計７２時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩（〜１８時間）乾燥し、Ｔ１７を得た。
【０２５５】
実施例２８：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
非晶質ニロチニブ塩酸塩（２５．４ｍｇ）を、日本製バイアルに秤量し、４Ａ分子篩上で乾燥したテトラヒドロフラン（１．２５ｍｌ）を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その大気温度が４時間毎に周囲温度（２０〜３０℃）と４０℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計７２時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩（〜１８時間）乾燥し、Ｔ１７を得た。
【０２５６】
実施例２９：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物の調製
非晶質ニロチニブ塩酸塩（２６．１ｍｇ）を、日本製バイアルに秤量し、４Ａ分子篩上で乾燥した酢酸イソプロピル（１．２５ｍｌ）を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その温度が４時間毎に周囲温度（２０〜３０℃）と４０℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計７２時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩（〜１８時間）乾燥し、Ｔ１７及びフォームＡの混合物を得た。
【０２５７】
実施例３０：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物の調製  
非晶質ニロチニブ塩酸塩（２６．１ｍｇ）を、日本製バイアルに秤量し、４Ａ分子篩上で乾燥した酢酸エチル（１．２５ｍｌ）を、この固形物に添加した。このバイアルを密封し、得られるスラリーを、その温度が４時間毎に周囲温度（２０〜３０℃）と４０℃の間をサイクルするHeidolph Inkubator 1000に連結された、Heidolph Titramax 1000プラットフォームを用いて振盪した。合計７２時間経過後に、この試料を除去し、過剰な溶媒をシリンジを用いて廃棄した。残存する固形物を、窒素流れ下で一晩（〜１８時間）乾燥し、Ｔ１７及びフォームＡの混合物を得た。
【０２５８】
実施例３１：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＡ  ２５ｍｇ及びフォームＴ１７  １０ｍｇの混合物を、ＩＰＡ  １ｍｌ中で、４０℃で３日間スラリー化した。このスラリー化の最後に、この試料を濾過し、ＸＲＤにより分析し、主にフォームＴ１７であることがわかった。
【０２５９】
実施例３２：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＡ  ２５ｍｇ及びフォームＴ１７  １０ｍｇの混合物を、アセトニトリル１ｍｌ中で、４０℃で３日間スラリー化した。このスラリー化の最後に、この試料を濾過し、ＸＲＤにより分析し、主にフォームＴ１７であることがわかった。
【０２６０】
実施例３３：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ基本フォームＡ（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（１８８ｍｌ）及び無水エタノール中の１３．７７％ＨＣｌ溶液（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾液を反応容器に戻し供給し、加熱し還流温度に戻した。７６．６℃で、この溶液を、実施例２３の方法により得られた乾燥物質０．２ｇによりシーディングした。沈殿が観察された。その後この溶液を、還流温度で１時間維持し、引き続き６℃へ２時間かけて冷却した。６℃で、無水エタノール（３００ｍｌ）を添加し、このスラリーを５℃で３０分間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、ニロチニブ−ＨＣｌフォームＴ１８を生じた。
【０２６１】
実施例３４：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ−基本フォームＡ（２０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、無水エタノール（２００ｍｌ）及び水中の３２％ＨＣｌ溶液（６．４５ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解が生じ、この混合物を減圧下で濾過した。濾液を第二の反応容器に供給し、加熱し還流温度に戻した。７６．０℃で、この溶液を、実施例２３の方法により得られた乾燥物質０．２ｇによりシーディングした。沈殿が観察された。その後この溶液を、還流温度で０．５時間維持し、引き続き５℃へ２時間かけて冷却した。２０℃で冷却時に、無水エタノール（１００ｍｌ）を添加し、このスラリーを５℃に到達するまで攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、ニロチニブ−ＨＣｌフォームＴ１８を生じた。
【０２６２】
実施例３５：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＡ及びニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の混合物５０ｍｇを、無水エタノール１ｍｌ中で、７５℃で、３日間スラリー化した。スラリー化の最後に、この試料を濾過し、ＸＲＤにより分析し、フォームＴ１８であることがわかった。
【０２６３】
実施例３６：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製
ニロチニブＨＣｌフォームＡ及びニロチニブＨＣｌフォームＴ１７の混合物５０ｍｇを、無水エタノール１ｍｌ中で、６０℃で、３日間スラリー化した。スラリー化の最後に、この試料を濾過し、ＸＲＤにより分析し、フォームＴ１８であることがわかった。
【０２６４】
実施例３７：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製
１リットルの反応容器に、ニロチニブ−ＨＣｌフォームＴ１７（１１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）及び無水エタノール（２２４ｍｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解は起こらなかった。その後このスラリーを、還流温度で０．５時間維持し、引き続き５℃へ３時間かけて冷却した。このスラリーを、５℃で１２時間攪拌し、濾過し、無水エタノールで洗浄し、ニロチニブ−ＨＣｌフォームＴ１８を生じた。
【０２６５】
実施例３８：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８の調製
１ｍｌのバイアルに、ニロチニブ−ＨＣｌフォームＴ１７（５０．８ｍｇ、８．９７×１０-5ｍｏｌ）及び無水エタノールエクストラドライ（１．０１６ｍｌ）を添加した。このスラリーを、還流加熱し、攪拌時に溶解は起こらなかった。その後このスラリーを、還流温度で１０分間維持し、引き続き５℃へ３時間で冷却した。このスラリーを、５℃で１２時間攪拌し、その後Ｎ2（気体）環境下で濾過し、ニロチニブＨＣｌフォームＴ１８を生じた。
【０２６６】
実施例３９：ニロチニブＨＣｌフォームＴ１９の調製
無水エタノール１ｍｌ中のニロチニブＨＣｌフォームＢ  ３５ｍｇを、２０℃で１１時間スラリー化し、その後２℃／分で７５℃まで加熱した。７５℃で、ニロチニブＨＣｌは溶解しなかった。このニロチニブＨＣｌ無水エタノール混合物を、更に９０分間、７５℃でスラリー化し、その後１０℃／分で０℃まで冷却した。この化合物を、１時間、０℃でスラリー化した。スラリー化の最後に、試料を濾過し、ＸＲＤにより分析し、フォームＴ１９であることがわかった。
【０２６７】
［１］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図１９に示される粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２０に示される粉末Ｘ線回折像；
約１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトル；
最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に約９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には約１０３．９±１ｐｐｍであるもの；
図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル；
図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトル；並びに
それらの組合せ
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２］約５．７、９．８、１５．０、１５．８及び１７．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３］実質的に図１９に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［４］実質的に図２０に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［５］約１１３．１、１３３．１、１６０．９±０．２ｐｐｍにシグナルを有する固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［６］最低化学シフトを示すシグナルと化学シフト範囲１００〜１８０ｐｐｍの別のシグナルとの間に約９．２、２９．２及び５７．０±０．１ｐｐｍの化学シフト差を有する、固体13Ｃ ＮＭＲスペクトルであり、ここで化学シフト領域１００〜１８０ｐｐｍ中に最低化学シフトを示す該シグナルが、典型的には約１０３．９±１ｐｐｍであるものにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［７］図２１に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［８］図２２に示される13Ｃ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけられる、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［９］約７．５、１１．４、１８．６、１９．６及び２０．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［２］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１０］約７．６、１１．４、１８．７、１９．７及び２０．７度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［２］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１１］結晶形が無水物である、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１２］ニロチニブＨＣｌフォームＡを約１０重量／重量％未満有する、［１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１３］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを無水エタノール及びＨＣｌと混合してスラリーを得、
ｂ）加熱し、
ｃ）冷却し、
ｄ）乾燥し、［１］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［１４］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥アセトン又は乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）によりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
スラリーを乾燥し、［１］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［１５］［１］のニロチニブＨＣｌとニロチニブＨＣｌフォームＡとの混合物を調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌ非晶形を、乾燥酢酸イソプロピル又は乾燥酢酸エチルによりスラリー化し、
得られたスラリーを激しく攪拌し、
このスラリーを乾燥し、［１］のニロチニブＨＣｌ及びニロチニブＨＣｌフォームＡの混合物を得ること、
を含む方法。
［１６］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＡと［１］のニロチニブＨＣｌとの混合物を、ＩＰＡ又はアセトニトリルによりスラリー化し、［１］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［１７］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
約５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１８］約５．５、７．１、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに、又は、約５．５、７．２、８．７、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θに、ピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１７］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［１９］実質的に図２３に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［１７］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２０］約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．３度２θ±０．２度２θに、又は、約１４．４、１７．０、１９．２、２１．９及び２２．４度２θ±０．２度２θに、ピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［１８］の結晶形。
［２１］［１７］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ａ）ニロチニブ基本フォームＡを、無水エタノール及びＨＣｌと混合し、スラリーを得、
ｂ）加熱し、
ｃ）冷却し、［１７］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［２２］［１］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
［１７］のニロチニブＨＣｌを乾燥すること、
を含む方法。
［２３］［１７］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＡと［１］のニロチニブＨＣｌとの混合物を、無水エタノール中、温度約５５℃〜約７８℃でスラリー化すること、
を含む方法。
［２４］［１７］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
［１］のニロチニブＨＣｌを無水エタノールと混合し、
加熱し、
冷却し、［１７］のニロチニブＨＣｌを得ること、
を含む方法。
［２５］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２６］約５．５、７．２、９．２、９．６及び１０．９度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［２５］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２７］実質的に図２４に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［２５］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２８］約１４．１、１４．９、１７．７、１８．５及び１９．３度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により更に特徴づけられる、［２６］記載の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［２９］［２５］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＢを、無水エタノール中、温度約２０℃〜約３０℃でスラリー化し、
温度約５５℃〜約７８℃まで加熱し、
冷却すること、
を含む方法。
［３０］結晶性ニロチニブＨＣｌであって、
約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有するとともに、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図１に示される粉末Ｘ線回折像；
約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像；
実質的に図２に示される粉末Ｘ線回折像；並びに、
それらの組合せ、
からなる群から選択されるデータにより特徴づけられる、結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３１］約７．４、８．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有すると共に、５．６、１０．９、１１．１、１３．８、１４．１、２１．５、２１．８及び２２．４度２θ±０．２度２θからなる群から選択される２以上のピークを更に有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３２］実質的に図１又は図２に示される粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３３］約５．６、７．４、８．９、１０．９及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３４］約７．４、８．９、１０．９、２０．８及び２１．５度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３５］約７．４、８．９、１１．１、１３．８及び２０．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３１］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３６］約１１．４、１３．８、１４．１、２１．５及び２１．８度２θ±０．２度２θにピークを有する粉末Ｘ線回折像により特徴づけられる、［３３］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３７］結晶形がＤＭＳＯ溶媒和物である、［３０］の結晶性ニロチニブＨＣｌ。
［３８］［３０］のニロチニブＨＣｌを調製する方法であって、
ニロチニブＨＣｌフォームＢをジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）中でスラリー化すること、を含む方法。
［３９］［１］〜［１２］、［１７］〜［２０］、［２５］〜［２９］、及び［３０］〜［３７］の何れか１項のニロチニブＨＣｌの結晶形を、医薬として許容し得る少なくとも１種の賦形剤と共に含有する医薬組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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