(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
素錠重量の５〜６０％の、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣層を有する薄層糖衣錠であって、
該糖質が、エリスリトールおよびマンニトールから選択される１種またはそれ以上の糖質であり、
該賦形剤が、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、酸化チタン、カオリン、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸から選択される１種またはそれ以上の賦形剤であり、
該結合剤が、アラビアゴム末と結晶セルロースとの組合せである、薄層糖衣錠。
【請求項２】
不快な臭いを有する薬物を配合した素錠を用いた請求項１記載の薄層糖衣錠。
【請求項３】
不快な臭いを有する薬物が、Ｌ−システインおよびビタミンＢ1類からなる群から選択される１種以上のものである請求項２記載の薄層糖衣錠。
【請求項４】
Ｌ−システインを水または有機溶媒で造粒せず、そのまま混合工程で配合し、製した素錠を用いた請求項３記載の薄層糖衣錠。
【請求項５】
薬物が、粒子径１００μｍ以下の粒子の含有割合が５０％以下のＬ−システインである請求項３または４記載の薄層糖衣錠。
【請求項６】
薬物が、塩酸チアミン、硝酸チアミンおよび塩酸フルスルチアミンからなる群から選択されるビタミンＢ1類である請求項３記載の薄層糖衣錠。
【請求項７】
高水分で分解する薬物を配合した素錠を用いた請求項１記載の薄層糖衣錠。
【請求項８】
高水分で分解する薬物がＬ−システイン、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類、パントテン酸カルシウムおよびビオチンからなる群から選択される１種以上のものである請求項７記載の薄層糖衣錠。
【請求項９】
ウイスカーを発生する薬物を配合した素錠を用いた請求項１記載の薄層糖衣錠。
【請求項１０】
ウイスカーを発生する薬物がイブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、エテンザミドおよびイソプロピルアンチピリンからなる群から選択される１種以上のものである請求項９記載の薄層糖衣錠。
【請求項１１】
シュガーレス化した糖衣錠である請求項１〜１０いずれか１項記載の薄層糖衣錠。
【請求項１２】
下掛けを有する糖衣錠である請求項１〜１１いずれか１項記載の薄層糖衣錠。
【請求項１３】
さらに、糖衣層に薬物を含む請求項１〜１２いずれか１項記載の薄層糖衣錠。
【請求項１４】
平衡相対湿度４０％以下である請求項１〜１３いずれか１項記載の薄層糖衣錠。
【請求項１５】
素錠に対し、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を手がけし、および／または０．１〜１０００μｍの液滴として噴霧して、素錠重量の５〜６０％の糖衣を施すことを特徴とする薄層糖衣錠の製造方法であって、
該糖質が、エリスリトールおよびマンニトールから選択される１種またはそれ以上の糖質であり、
該賦形剤が、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、酸化チタン、カオリン、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび軽質無水ケイ酸から選択される１種またはそれ以上の賦形剤であり、
該結合剤が、アラビアゴム末と結晶セルロースとの組合せである、製造方法。
【請求項１６】
液滴を噴霧する請求項１５記載の薄層糖衣錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薄層糖衣錠およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、不快な臭いのマスキングおよびウイスカーの防止、高水分で分解する薬物の安定化、製剤の小型化、製造時間の短縮を可能にするための薄層の糖衣を施した薄層糖衣錠およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の糖衣錠は、一般に、素錠に対し、ショ糖液からなる糖衣液を用いて、素錠重量の７０〜１１０％の糖衣を施すことによって製造していた。このように、被覆量が多いことと被膜が結晶性物質であるショ糖からなるため、従来の糖衣には、（１）不快な臭いをマスキングできる、（２）ウイスカーの発生を防止できるという利点があった。しかし、同時に、（３）製剤の大型化、（４）製造時間の長期化、（５）製剤の高水分化（平衡相対湿度（ＥＲＨ）６０％程度）による、薬物の経時的な安定性の悪化という欠点があった。
【０００３】
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を固形分中に５０％以上含むフィルムコーティングは、コーティング液の固形分濃度が２０％以下であり、粘性も低いので、１０００μｍ以下の液滴にしてコーティングすることができる。このため、素錠に対して素錠重量の３〜５％という少ない量でも十分に素錠表面を均一にコーティングすることができる。したがって、従来の糖衣の欠点である（３）〜（５）をもたない。しかし、ＨＰＭＣは非結晶性物質であり、被膜の透過性が高いので、ＨＰＭＣフィルム錠は、従来の糖衣の利点である（１）および（２）をもたない。ＨＰＭＣのフィルムコーティング液に乳糖、マンニトール等の糖質を添加することもあるが、これらを添加しても、ＨＰＭＣが主体であるため、従来の糖衣の利点である（１）および（２）をもつことはなかった。
【０００４】
さらに、従来の糖衣より被覆量を減らした薄層糖衣錠の製造方法が特開昭６２−５９１０号や特開平１１−１１６４６７号において開示されているが、これらは、糖衣層中の糖をショ糖に限定しており、シュガーレス化の薄層糖衣錠を興じするものではない。また、特開平１１−１１６４６７号では、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を主成分とするフィルムコーティング液を糖衣層の表面にさらに被覆するという煩雑な方法が記載されている。しかしながら、これらは、不快な臭いのマスキング、ウイスカーの発生の防止、製剤の低水分化を目的にしておらず、錠剤の小型化のみを目的とした薄層糖衣錠であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６２−５９１０号
【特許文献２】特開平１１−１１６４６７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、不快な臭いのマスキングおよびウイスカーの発生の防止に有用で、シュガーレス化が可能であり、かつ、製造時間も短く、錠剤の小型化が可能で、錠剤の低水分化（平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下）による高水分で分解する薬物の安定化が可能な薄層糖衣錠の製造方法およびその薄層糖衣錠を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を用いれば、素錠重量の５〜６０％の糖衣を被覆することにより、不快な臭いのマスキングおよびウイスカー発生の防止ができること、また、糖質として糖アルコールを使用することが可能であり、これにより、シュガーレス化ができることを見出した。
また、発明者らは、不快な臭いを有する薬物としてＬ−システインを素錠に配合する場合、水または有機溶媒で造粒せず、そのまま混合工程で配合し、素錠を製することにより、驚くべきことに、不快な臭いを低減することを見出した。さらに、粒子径１００μｍ以下のものの割合が５０％以下のものを用いると、より不快な臭いが低減されることも見出した。このような、Ｌ−システインを配合する素錠を本発明の方法によって薄層糖衣で被覆することによって、不快な臭いが全くしない糖衣錠を製造することができることも見出した。
さらに、本発明の薄層糖衣錠は、従来の糖衣に比べて、錠剤の小型化が可能であり、製造時間も短く、さらに、錠剤を低水分化（平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下）できるため、高水分で分解する薬物の安定性も従来の糖衣より良好となることも見出した。
本発明は、これらの知見に基づいて完成したものである。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）  素錠重量の５〜６０％の、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣層を有する薄層糖衣錠、
（２）  糖質が、糖および糖アルコールからなる群から選択される１種以上の糖質である上記（１）記載の薄層糖衣錠、
（３）  糖がショ糖およびトレハロース、糖アルコールが、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、マルチトール、粉末還元麦芽糖水飴および還元乳糖からなる群から選択される１種以上のものである上記（２）記載の薄層糖衣錠、
（４）  糖アルコールがエリスリトールである上記（２）記載の薄層糖衣錠、
（５）  不快な臭いを有する薬物を配合した素錠を用いた上記（１）〜（４）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（６）  不快な臭いを有する薬物が、Ｌ−システインおよびビタミンＢ1類からなる群から選択される１種以上のものである上記（５）記載の薄層糖衣錠、
（７）  Ｌ−システインを水または有機溶媒で造粒せず、そのまま混合工程で配合し、製した素錠を用いた上記（５）記載の薄層糖衣錠。
（８）  薬物が、粒子径１００μｍ以下の粒子の含有割合が５０％以下のＬ−システインである上記（６）記載の薄層糖衣錠、
（９）  薬物が、塩酸チアミン、硝酸チアミンおよび塩酸フルスルチアミン等からなる群から選択されるビタミンＢ1類である上記（６）記載の薄層糖衣錠、
（１０）  高水分で分解する薬物を配合した素錠を用いた上記（１）〜（４）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（１１）  高水分で分解する薬物がＬ−システイン、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類、パントテン酸カルシウムおよびビオチンからなる群から選択される１種以上のものである上記（１０）記載の薄層糖衣錠、
（１２）  ウイスカーを発生する薬物を配合した素錠を用いた上記（１）〜（４）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（１３）  ウイスカーを発生する薬物がイブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、エテンザミドおよびイソプロピルアンチピリンからなる群から選択される１種以上のものである上記（１２）記載の薄層糖衣錠、
（１４）  シュガーレス化した糖衣錠である上記（１）〜（１３）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（１５）  下掛けを有する糖衣錠である上記（１）〜（１４）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（１６）  さらに、糖衣層に薬物を含む上記（１）〜（１５）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（１７）  平衡相対湿度４０％以下である上記（１）〜（１６）いずれか１項記載の薄層糖衣錠、
（１８）  素錠に対し、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣液を手がけし、および／または０．１〜１０００μｍの液滴として噴霧して、素錠重量の５〜６０％の糖衣を施すことを特徴とする薄層糖衣錠の製造方法、および
（１９）  液滴を噴霧する上記（１８）記載の薄層糖衣錠の製造方法
を提供するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明における薄層糖衣錠の糖衣層形成のための糖衣液に用いられる糖質としては、ショ糖（精製白糖、白糖）、果糖、ブドウ糖、乳糖、トレハロースのような単糖類、二糖類、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水飴、還元乳糖のような糖アルコール等が挙げられる。シュガーレス化には糖アルコールが好ましく、特に、後に記載する、素錠への糖衣液の噴霧により糖衣錠を製造する場合は、エリスリトールが好ましい。
糖衣液中の糖質の量は、糖衣液中の固形分として１０〜９９％（重量％、以下同じ）、好ましくは、２０〜９５％である。
【００１０】
糖衣液に用いられる賦形剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、酸化チタン、カオリン、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシスターチナトリウム等が挙げられる。
糖衣液中の賦形剤の量は、糖衣液中の固形分として０．０１〜６０％、好ましくは０．１〜５０％である。
【００１１】
糖衣液に用いられる結合剤としては、アラビアゴム末、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（ＨＰＭＣ２２０８）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６（ＨＰＭＣ２９０６）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＨＰＭＣ２９１０）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ゼラチン、キサンタンガム、トラガント、トラガント末、マクロゴール２００、マクロゴール３００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール等が挙げられる。
【００１２】
結晶セルロースを結合剤として用いる場合は、平均粒子径６０μｍ以下のグレードのものを用いるのが好ましい。具体的には、アビセルＰＨ−Ｆ２０、アビセルＰＨ−Ｍ２５、アビセルＰＨ−Ｍ１５、アビセルＰＨ−Ｍ８、アビセルＰＨ−１０１、セオラスＫＧ−８０１、セオラスＫＧ−８０２（旭化成）が好ましい。
本発明で用いられる糖衣液中の結合剤の量は、糖衣液中の固形分として０．１〜６０％、好ましくは１〜５０％である。
【００１３】
素錠に配合する薬物としては、特に、不快な臭いを有する薬物、高水分で分解する薬物、ウイスカーを発生する薬物を用いることができる。
本発明で素錠に用いられる不快な臭いを有する薬物としては、Ｌ−システインや、塩酸チアミン、硝酸チアミンおよび塩酸フルスルチアミン等からなる群から選択されるビタミンＢ1類等が挙げられる。
Ｌ−システインの場合、水または有機溶媒で造粒せず、そのまま混合工程で配合し、素錠を製すると、不快な臭いが低減されたＬ−システイン配合素錠を製造できる。また、粒子径が１００μｍ以下のものの含有割合が５０％以下、好ましくは３０％以下のものを配合しても、不快な臭いが低減されたＬ−システイン配合素錠を製造でき、両者を併用した場合は、さらに不快な臭いが低減されたＬ−システイン配合素錠を製造できる。Ｌ−システインは圧縮成形性が悪いが、セルロース誘導体（例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）の配合により改善される。また、打錠時の杵面への粉末の付着（スティッキング）は、ステアリン酸マグネシウムを素錠重量に対して０．３〜３％、好ましくは０．５〜２．５％配合することにより改善される。
【００１４】
本発明で素錠に用いられる高水分で分解する薬物としては、上記の不快な臭い有する薬物の他、ビタミンＢ類（例、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等）、ビタミンＣ類（例、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、ビタミンＥ類（例、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロールカルシウム等）が挙げられる。さらに、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ビオチン、ニコチン酸アミド、ニコチン酸、パントテン酸ナトリウム、葉酸、Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システイン、オロチン酸、ガンマ−オリザノール、ウルソデオキシコール酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、シメチジン、ファモチジン、イソプロピルアンチピリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン、フマル酸クレマスチン、塩酸クロペラスチン、塩酸フェニルプロパノールアミン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、グアイフェネシン、塩化リゾチーム等が挙げられる。
【００１５】
本発明で素錠に用いられるウイスカーを発生する薬物としては、イブプロフェン、カフェイン、無水カフェイン、エテンザミド、イソプロピルアンチピリン、サリチル酸、カルバマゼピン、バルプロ酸ナトリウム、１−メントール、ｄｌ−メントール等が挙げられる。
上記した薬物は、素錠中に単独で、あるいは２種以上を併用して配合される。
【００１６】
また、本発明により製造される薄層糖衣錠には、服用性の向上を目的として、糖衣層に香りおよび味を付与することもでき、例えば、着香剤または香料、矯味剤を適量、糖衣液に混合することにより付与できる。
本発明で使用することのできる着香剤または香料としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、ミントフレーバー、ペパーミントパウダー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。
矯味剤としては、糖、糖アルコール、高甘味度甘味剤、酸味剤を配合することができる。
矯味剤として本発明で用いられる糖および糖アルコールは、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
矯味剤として本発明で用いられる高甘味度甘味剤は、人工的に合成された甘味剤のうち、その甘味度が砂糖の数倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のものをいい、具体的には、例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スクラロース、アセスルファームＫ等が挙げられる。
矯味剤として本発明で用いられる酸味剤は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
【００１７】
本発明において糖衣を施す素錠は、常法により調製すればよい。例えば、薬物を適当な賦形剤、結合剤等とともに、混合、造粒後、打錠して調製する。
また、常法に従い、素錠に防水膜を施してもよい。
【００１８】
上記のような糖質、賦形剤および結合剤を上記の割合で精製水中に溶解または懸濁することにより、糖衣液を調製する。本発明においては、所望により、素錠に加え、糖衣層中に薬物を含有させてもよく、特に限定するものではないが、素錠中に配合すると、他の薬物と相互反応してしまうような薬物は糖衣層中に含有させることができる。糖衣層とは、下掛け（subcoating）層、中掛け（smoothing)層、上掛け（coloring)層、艶出し（polishing)層のうちから選択される１つ以上のそうをいう。上掛け層は着色剤を含むシロップ液をコーティングすることが多いが、着色剤を含まないシロップ層をコーティングすることもある。シロップ液は糖衣液と同じような糖質、賦形剤および結合剤を含んでもよく、また、糖衣液と異なる糖質だけのもの、糖質と結合剤から成る場合、糖質と賦形剤からなる場合等がある。艶出し液としては、カルナウバロウ、白ロウなどのワックス類、エタノール、メタノール、ｎ−ヘキサン等の有機溶媒に溶解または懸濁させた溶液を用いることもできる。
【００１９】
本発明の薄層糖衣錠を製造するには、常法に従い、例えば、上記のような糖衣液を手かけにより、および／または０．１〜１０００μｍの液滴として素錠に噴霧し、素錠重量の５〜６０％の糖衣を施す。好ましくは噴霧することにより、短時間で小型の薄層糖衣錠剤を得ることができる。このとき、必要に応じて、糖衣液とともに、散布剤も用いることができる。散布剤としては、タルク、沈降性カルシウム、カオリン、デンプン、アラビアゴム末、結晶セルロース、ショ糖、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水飴、乳糖、マンイトール等から１種または２種以上を選択することができる。得られた薄層糖衣錠は、不快な臭いをマスキングし、ウイスカーの発生を防止する効果を有し、糖アルコールの使用により、シュガーレス化することができる。また、低水分（平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下）の錠剤が得られるため、高水分で分解する薬物を安定化することができる。
【実施例】
【００２０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
アスコルビン酸１０００ｇ、リボフラビン１２ｇ、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（レギュラー粒度品）５０ｇ、パントテン酸カルシウム  タイプＳ  ４６．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１、旭化成）９５．８ｇ、乳糖９５．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液９０３．３ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末１０８３．２ｇに、Ｌ−システイン（粒子径１００μｍ以下、１５％）１２８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０1、旭化成）１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ３１）、信越化学）７２ｇ、特殊ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、徳山曹達）７．２ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．６ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で、直径９ｍｍの臼、曲率半径７．５ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚さ４．９ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。素錠６錠当たりの処方を表１に示す。
【００２１】
【表１】
0005504312.tif 000002
【００２２】
上記の素錠３００ｇに、精製白糖５４ｇ、タルク２４ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１０ｇ、アラビアゴム末１２ｇを精製水８３.５ｇに溶解、懸濁した糖衣液を用い、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業）にて、素錠に対して素錠重量の１５％量コーティングし、更にその上に、精製白糖５０ｇ、タルク１８ｇ、酸化チタン１０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１０ｇ、アラビアゴム末１２ｇを精製水８３．５ｇに溶解、懸濁した糖衣液を用い、素錠に対して素錠重量の２０％量コーティングした。続いて、精製白糖９４ｇ、アラビアゴム末６ｇを精製水８３．５ｇに溶解させたシロップ液を素錠に対して５％量コーティングし、薄層の糖衣錠を得た。なお、薄層の糖衣錠に、艶だし液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶だしを行った。
【００２３】
実施例２
実施例１の素錠３００ｇに、エリスリトール５０ｇ、タルク２８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１０ｇ、アラビアゴム末１２ｇを精製水１２０ｇに溶解、懸濁した糖衣液を用い、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業）にて、素錠に対して素錠重量の３５％量コーティングし、更にその上に、エリスリトール８９ｇ、アラビアゴム末１０ｇ、マクロゴール６０００  １ｇを精製水１６０ｇに溶解させた糖衣液を素錠に対して５％量コーティングし、薄層の糖衣錠を得た。なお、薄層の糖衣錠に、艶だし液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶だしを行った。
【００２４】
実施例３
アスコルビン酸２７００ｇ、リボフラビン５４ｇ、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（レギュラー粒度品）２２５ｇ、粉末還元麦芽糖水飴３５１ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１、旭化成）２４０．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２７００ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末３３１８ｇに、Ｌ−システイン６４０ｇ、パントテン酸カルシウム  タイプＳ１８４．８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１、旭化成）３４５．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ３１）、信越化学）２４０ｇ、特殊ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、徳山曹達）２４ｇ、ステアリン酸マグネシウム４８ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で、直径８．８ｍｍの臼、曲率半径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚さ５．２ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠３２４０ｇに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１２０ｇを精製水１０８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター  ＤＲＣ−５００、バウレック）にて、素錠重量に対して２％量コーティングし、更にその上に、エリスリトール９１８．５ｇ、タルク４８５．３ｇ、酸化チタン３４．７ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）８６．６ｇ、アラビアゴム末２０７．９ｇを精製水２８２７ｇに溶解、懸濁したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター  ＤＲＣ−５００、バウレック）にて素錠重量に対して３８％量コーティングした。更にその上に、エリスリトール５４０ｇ、マクロゴール６０００  ６０ｇを精製水９８０ｇに溶解したコーティング液を用い、コーティング機（ドリアコーター  ＤＲＣ−５００、バウレック）にて素錠重量に対して５％量コーティングし、コーティング錠を得た。なお、該コーティング錠に、艶だし液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶だしを行った。
【００２５】
比較例１
アスコルビン酸１０００ｇ、リボフラビン１２ｇ、コハク酸ｄ−α−トコフェロール（レギュラー粒度品）５０ｇ、パントテン酸カルシウム  タイプＳ  ４６．２ｇ、Ｌ−システイン（粒子径１００μｍ以下６０％）１６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１、旭化成）９５.８ｇ、乳糖９５．８ｇを流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液９０３．３ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて、整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末１２１１．２ｇに、結晶セルロース（セオラスＫＧ８０１、旭化成）１２８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ３１）、信越化学）７２ｇ、特殊ケイ酸カルシウム（フローライトＲＥ、エーザイ）７.２ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．６ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で、直径９ｍｍの臼、曲率半径７．５ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚さ４．９ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。素錠６錠当たりの処方は表１と同じである。
上記の素錠３００ｇに、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）４５ｇ、マクロゴール６０００  ９ｇ、酸化チタン  ６ｇを精製水４０１．５ｇに溶解させた水溶液を素錠に対して、５％量コーティングしたフィルム錠を得た。
【００２６】
Ｌ−システイン由来の不快臭の評価
実施例１、実施例２および比較例１の錠剤について、Ｌ−システイン由来の不快臭を、５名のパネラーによる官能試験によって評価した。結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
0005504312.tif 000003
−：Ｌ−システイン由来の不快臭が全くない
±：Ｌ−システイン由来の不快臭がほとんどない
＋：Ｌ−システイン由来の不快臭がある
＋＋：Ｌ−システイン由来の不快臭が強くある
＋＋＋：Ｌ−システイン由来の不快臭が著しく強くある
【００２８】
実施例１、２および３の薄層糖衣錠は、不快臭が全くなく、本発明により、不快な臭いが低減されたＬ−システイン配合錠剤を製造することができた。
【００２９】
比較例２
１２インチオニオンパン装着した糖衣機（ＮＯ１６−Ｄ、菊水製作所）にて、実施例１の素錠９９０ｇに、表３に示す組成の糖衣液と表４に示す組成の散布剤を用い、素錠に対して、素錠重量の６０％量のサブコーティングを施し、更にその上に、表３に示す組成の糖衣液のみを用い、素錠重量の２６％量のスムーズコーティングを施した。続いて、精製白糖１００ｇを精製水５０ｇに溶解させたシロップ夜を素錠に対して、１４％量のシロップコーティングを施し、糖衣錠を得た。次いで、糖衣錠に、艶だし液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール・ｎ−へキサン溶液）を微量、コーティングし、艶だしを行った。
【００３０】
【表３】
0005504312.tif 000004
【００３１】
【表４】
0005504312.tif 000005
【００３２】
糖衣錠中の薬物の安定化の評価
本発明によって低水分化することにより、糖衣錠中の薬物を安定化できることを確認するために、実施例２と比較例２の錠剤の水分と５０℃１ヶ月保存品のパントテン酸カルシウムの残存率を比較した。
試験方法
試料溶液調製法
試料粉末［パントテン酸カルシウム（Ｃ18Ｈ32ＣａＮ2Ｏ10）約０．０１ｇに対応する量］を精密に量り、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム溶液を正確に１００ｍＬ加える。２０分間激しく振り混ぜ抽出した後、遠心分離し、上澄み液を孔径０．４５μｍのフィルターでろ過し、ろ液を試料溶液とする。
標準溶液調整法
パントテン酸カルシウム（タイプＳ）［パントテン酸カルシウム（Ｃ18Ｈ32ＣａＮ2Ｏ10）約０．０１ｇに対応する量］を精密に量り、０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム溶液を加えて溶かし、正確に１００ｍＬとして標準溶液とする。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−ＰａｃｋＯＤＳＡＭ−３０２（１５ｃｍ×４．６ｍｍＩＤ．）
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：０．０５ｍｏｌ／リン酸二水素アンモニウム溶液（ｐＨ３．５）＊１／メタノール混液（１９：１）
流量：毎分約１．０ｍＬ
注入量：２０μＬ
＊１：リン酸二水素アンモニウム５．７５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとした後、薄めたリン酸（１→１０）を加えてｐＨ３．５に調整する。
結果を表５に示す。
【００３３】
【表５】
0005504312.tif 000006
比較例２の糖衣錠は、水分が高いが、実施例２の薄層糖衣錠は、低水分化することができた。そのため、比較例２の糖衣錠中のパントテン酸カルシウムの安定性は悪かったが、実施例２の薄層糖衣錠中のパントテン酸カルシウムの安定性はよかった。
本発明により、糖衣錠を低水分化することができ、高水分で分解する薬物の安定性を向上させることができた。
【００３４】
実施例４
コハク酸トコフェロールカルシウム５１７．９ｇ、塩酸ピリドキシン５００ｇ、ガンマ−オリザノール５０ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）７７．２５ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）２１０．８５ｇを６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１１５０ｇを用いて、流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて、造粒、乾燥した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒した。この整粒末をＥ群整粒末とする。
一方、塩酸フルスルチアミン５４５．８ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）1７９．８６５ｇを流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液２７５ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。なお、ＨＰＣ−Ｌ水溶液を噴霧する前に、酢酸ヒドロキソコバラミン７．８３５ｇ、を７％水溶液として噴霧した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。この整粒末をＴ群整粒末とする。
Ｅ群整粒末５７０ｇ、Ｔ群整粒末３００ｇに、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）１１．１ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）１３７．３ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ‐ＨＰＣ（ＬＨ３１））８３．４ｇ、ステアリン酸マグネシウム８．２ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で、直径８ｍｍの臼、曲率半径６．５ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量１８５ｍｇ、厚さ４．２５ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。素錠３錠当たりの処方を表６に示す。
【００３５】
【表６】
0005504312.tif 000007
【００３６】
上記の素錠３００ｇに実施例１と同じ糖衣液処方、コーティング量の薄層糖衣を施した。
比較例３
実施例４の素錠３００ｇに、ハイコーター（ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）４５ｇ、マクロゴール６０００  ９ｇ、酸化チタン  ６ｇを精製水４０１．５ｇに溶解させた水溶液を素錠に対して５％量コーティングしたフィルム錠を得た。
【００３７】
塩酸フルスルチアミン由来の不快臭の評価
実施例４および比較例３の錠剤について、塩酸フルスルチアミン由来の不快臭を、５名のパネラーによる官能試験によって評価した。結果を表７に示す。
【００３８】
【表７】
0005504312.tif 000008
【００３９】
実施例５
イブプロフェン９００ｇ、乳糖９４０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成）７００ｇを流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液１３３４ｇを噴霧することにより、流動層造粒した。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得た。
得られた整粒末１３５０ｇに、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１、旭化成）２１４．２ｇ、クロスカルメロースナトリウム（アクジゾル、旭化成）８２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．３ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られた混合末をロータリー式打錠機で、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径６ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量２７５ｍｇ、厚さ４．８ｍｍとなるように製錠し、素錠を得た。
上記の素錠３００ｇに、精製白糖５４ｇ、タルク２４ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１０ｇ、アラビアゴム末  １２ｇを精製水８３．５ｇに溶解、懸濁した糖衣液を用い、ハイコーター（ＨＣＴ−２０、フロイント産業）にて、素錠に対して素錠重量の３５％量コーティングした。続いて、精製白糖９４ｇ、アラビアゴム末６ｇを精製水８３．５ｇに溶解させたシロップ液を素錠に対して、５％量コーティングし、薄層の糖衣錠を得た。なお、薄層の糖衣錠に、艶だし液（カルナウバロウ、白ロウを溶解させたエタノール−ｎ−ヘキサン溶液）を微量、コーティングし、艶だしを行った。
【００４０】
比較例４
実施例５の素錠３００ｇに、ハイコーター（ＨＣＴ‐ＭＩＮＩ、フロイント産業）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＭＷ）２７ｇ、乳糖２４ｇ、酸化チタン９ｇを精製水２４０ｇに溶解させた水溶液を素錠に対して、５％量コーティングしたフィルム錠を得た。
【００４１】
ウイスカーの発生度合いの評価法
実施例５および比較例４の錠剤を用いて、ウイスカーの発生度合いを評価した。
錠剤からのウイスカーの発生度合いの試験は、６Ｋのガラス瓶に錠剤を１００錠入れ、密栓で５０℃１ヶ月保存し、ウイスカーの発生によるガラス瓶のくもりの度合いを肉眼で観察することによって評価した。ガラス瓶のくもりの程度が大きい程、ウイスカーの発生が大きいことを示す。結果を表８に示す。
【００４２】
【表８】
0005504312.tif 000009
−：ガラス瓶のくもりが全くない
±：ガラス瓶のくもりがほとんどない
＋：ガラス瓶のくもりがある
＋＋：ガラス瓶のくもりが強くある
＋＋＋：ガラス瓶のくもりが著しく強くある