(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式I (A〜E)の化合物、またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩:
0005566282.tif 000094
式中、
*で示された炭素原子はR配置またはS配置にあり; かつ
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜2回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、ナフチル、またはキノリニルであり;
R1はH、またはC1〜C6アルキルであり;
R2はHであり;
R3、R5およびR6はHであり;
R4は、
(i)ハロゲン、またはC1〜C6アルキルであり;あるいは
(ii)R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、ピラゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、または3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルであり;
R7はHであり;
R8はHであり; 
R9はHであり;
R10およびR11は、Hであり;
R12はC1〜C4アルキルであり、ここで該C1〜C4アルキルが、-CN、ハロゲン、C(O)R13、C1〜C3アルキル、-OH、-NH2、-S(O)nR13、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、前記アリール、およびヘテロアリールの各々が、ハロゲン、-NO2、-OH、-NH2、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜4回置換されてもよく、かつ前記C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々が、-CN、ハロゲン、C(O)R13、C1〜C3アルキル、-OH、-NH2、-S(O)nR13、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R13は、-NH2、およびC1〜C4アルキルからなる群より選択され;
nは2であり;
R14は各出現時にハロゲン、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、およびC1〜C6アルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキルがR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は、ハロゲンである。
【請求項２】
Xが置換フェニルであり、かつR4が置換されてもよい単環式アリールまたはヘテロアリール、あるいは二環式ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Xが二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4が置換されてもよい単環式アリールまたはヘテロアリール、あるいは二環式ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
Xが置換されてもよいフェニルであり、かつR4が、ハロゲン、またはC1〜C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
Xが二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4が、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
Xが単環式ヘテロアリールであり、かつR4が置換されてもよい単環式アリールまたはヘテロアリール、あるいは二環式ヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
Xが、R14において定義の置換基で1〜2回置換されてもよい、フェニルであり;
R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2がHであり;
R3がHであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり; および
R9がHである、
請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R4がハロゲン、またはC1〜C6アルキルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R4が、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、 [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、または3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルである、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
Xが、ピリジルであり;
R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2がHであり;
R3がHであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり; および
R9がHである、
請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R4が、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、ピラゾリル、 [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、または3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
Xが、ナフチル、またはキノリニルであり;
R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2がHであり;
R3がHであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり; および
R9がHである、
請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
R4がハロゲン、またはC1〜C6アルキルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１４】
R4が、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピペラジニル、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、ピラゾリル、 [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、または3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルである、請求項12記載の化合物。
【請求項１５】
Xが、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、および置換C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい、ピリジニル、フェニル、またはナフチルであり;
R1がH、メチル、エチル、イソプロピルであり;
R2がHであり;
R3がHであり;
R4がメチル、フルオロ、ブロモ、ピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、1H-ピラゾール-4-イル、2-シアノフェニル、4-シアノフェニル、4-(メタンスルホニル)フェニル、カルバモイルフェニル、ピリジニル、アミノピリジニル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピリダジン-3-イル、6-アミノピリダジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、または[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イルであり;
R5がHであり;
R6がHであり;
R7がHであり;
R8がHであり; ならびに
R9がHである、
請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
*で示された炭素原子がR配置にある、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
*で示された炭素原子がS配置にある、請求項1記載の化合物。
【請求項１８】
化合物が(+)立体異性体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
化合物が(-)立体異性体である、請求項1記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は2007年5月10日付で出願された米国特許仮出願第60/917,200号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明はさまざまな神経学的および心理学的疾患の治療のための化合物、組成物、方法、ならびに併用療法でのその化合物の使用に関する。具体的には、本発明はそのような化合物、組成物および方法に関し、化合物は新規のアリールオキシ置換およびヘテロアリールオキシ置換テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
神経伝達物質のドーパミン(DA)、ノルエピネフリン(NE)およびセロトニン(5-HT)がいくつかの生物学的過程を調節すること、ならびにDA、NEおよび5-HTのレベル低下がいくつかの神経学的障害およびその物理的発現と関連することは周知である。所望の薬理効果をもたらすよう、これらの神経伝達物質のレベルを調整する方法の考案に著しい努力が費やされてきた。これらの神経伝達物質の1つ、2つまたは3つ全ての任意の組み合わせにおいて、それらの神経伝達物質の再取り込みを阻止することは、これらの障害を治療するのに効果的である可能性が高い。ドーパミン輸送体(DAT)、ノルエピネフリン輸送体(NET)およびセロトニン輸送体(SERT)タンパク質を標的にすることは、それぞれのモノアミンのレベルを増大させる効果的な方法であることが見出された。
【０００４】
注意欠陥多動性障害の治療に現在使われているメチルフェニデートは、DATの阻害に選択的であることが知られている。また、米国特許第5,444,070号(特許文献1)ではパーキンソン病、コカインおよびアンフェタミンを含む薬物の中毒または乱用の治療として、ドーパミン再取り込みの選択的阻害剤を開示している。
【０００５】
選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(NARI)も開示されている。米国特許第6,352,986号(特許文献2)では、レボキセチンを用いて注意欠陥多動性障害(ADHD)、嗜癖障害、および精神活性物質使用障害を治療する方法について記載している。また、アトモキセチン(ストラテラ(登録商標))は、ADHDに対する選択的NET再取り込み阻害剤として現在市販されている。
【０００６】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の使用は、抑うつ障害を治療するのに効果的であることが明らかにされている。セルトラリン、シタロプラムおよびパロキセチンは、うつ病、強迫性障害およびパニック発作などの障害を治療するために使われているSSRIの周知の例である。作用の遅発性、望ましくない副作用、およびSSRI療法に反応性を示さないかなりの部分の集団の存在を含めて、SSRIクラスの治療薬でのいくつかの公知の問題がある。
【０００７】
DAT、NETおよびSERT再取り込みの選択的阻害剤を、互いにまたは他の薬物と同時投与することもできる。米国特許第5,532,244号(特許文献3)では、強迫性障害、うつ病、および肥満症の治療のため、セロトニン1Aアンタゴニストとの併用におけるセロトニン再取り込み阻害剤の使用を開示している。ADHDの治療のため、ニューロキニン-1受容体アンタゴニストとの併用における、セロトニンまたはノルエピネフリン再取り込み阻害剤の使用が、米国特許第6,121,261号(特許文献4)に開示されている。米国特許第4,843,071号(特許文献5)では、肥満症、薬物乱用、またはナルコレプシーの治療における、ノルエピネフリン前駆体と併用する場合の、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の使用を開示している。米国特許第6,596,741号(特許文献6)では、多種多様な状態の治療のためのニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたはセロトニン-1Dアンタゴニストのいずれかを伴う、NE、DAまたは5-HT阻害剤の使用を開示している。
【０００８】
神経伝達物質の1つまたは複数を同時に阻害する化合物の使用もまた、有利である。NETおよびSERT再取り込み二重阻害剤デュロキセチンの抗うつ剤特性が、欧州特許第273658号(特許文献7)に開示されている。ベンラファキシンは、抑うつ障害の治療のためのNEと5-HTの双方の再取り込み阻害剤として、米国特許第4,535,186号(特許文献8)に開示されている。米国特許第6,635,675号(特許文献9)では、慢性疲労症候群および線維筋痛症候群の治療のための、NEおよび5-HT再取り込み二重阻害剤ミルナシプランの使用を開示している。さらに、うつ病の治療のためNEおよび5-HT再取り込み二重阻害剤もまた、米国特許第6,136,083号(特許文献10)に開示されている。本明細書に具体的に述べられていない、さまざまな比率でNE、DAおよび5-HTの再取り込みを阻害する化合物も好都合であることも認識されよう。
【０００９】
併用療法または「三重阻害剤」のいずれかを通じて、前記モノアミンの3つ全ての再取り込みを阻害することにより病気を治療することもまた、臨床的有益性を有する可能性がある。抗うつ剤療法にドーパミン増強成分を含めることの理論的な根拠としては、ドーパミン作動性機能の不足が認められること、ドーパミンアゴニストおよび従来の抗うつ剤での併用療法の成功、ならびに長期にわたる抗うつ剤投与によるドーパミン受容体の感受性増大が挙げられる(Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003)(非特許文献1))。SSRIならびにノルアドレナリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤との併用療法は、治療の効かないうつ病を有する患者においていっそう有効であることが示された(Lam et al, J. Clin. Psychiatry, 65(3):337-340 (2004)(非特許文献2))。ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤と、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤との組み合わせを用いた別の研究によって、以前はいずれかの薬剤のみには反応できなかった難治性大うつ病性障害を有する患者において、抑うつ症状の大幅な減少が報告された(Papkostas, G. I., Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006)(非特許文献3))。さらに、SSRIまたはノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤のいずれかと、ブプロピオン-SRとの組み合わせは、単剤療法よりも性機能障害を引き起こしにくいことが判明した(Kennedy et al, J. Clin. Psychiatry, 63(3):181-186 (2002)(非特許文献4))。したがって、NEおよび5-HT再取り込みに加えて、DA再取り込みに対する阻害活性は、DATを上回りNETおよびSERTに選択的なその他の混合型阻害剤よりも、抗うつ作用の速やかな発現をもたらすと予想される。PCT国際公開公報第WO 03/101453号(特許文献11)および第WO 97/30997号(特許文献12)では、全3種のモノアミン輸送体に対して活性を有する化合物のクラスを開示している。またPCT国際公開公報第WO 03/049736号(特許文献13)は、一連の4-置換ピペリジンを開示し、その各々はDA、NEおよび5-HT輸送体に対して類似の活性を示している。ビシクロ[2.2.1]ヘプタン(Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280 (2003)(非特許文献5))およびアザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461:99-104 (2003)(非特許文献6))も、3種の前記モノアミン輸送体の三重阻害剤として記載されている。1-(3,4-ジクロロフェニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンは、治験においてうつ病を治療するのに有効であることが明らかにされている(Beer et al, J. Clin. Pharmacol., 44:1360-1367 (2004)(非特許文献7))。現在広範に使用されている抗肥満症薬であるシブトリミン(sibutrimine)は、DAT、SERTおよびSERTという3つ全ての輸送体の阻害を通じて働くと考えられる(Ryan, Pharmacotherapy of Obesity, 245-266 (2004)(非特許文献8))。
【００１０】
ノルエピネフィン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断してさまざまな神経学的および心理学的障害を治療する化合物に対する必要性が依然として大いに存在する。
【００１１】
本発明はこの目的を達成することに向けられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第5,444,070号
【特許文献２】米国特許第6,352,986号
【特許文献３】米国特許第5,532,244号
【特許文献４】米国特許第6,121,261号
【特許文献５】米国特許第4,843,071号
【特許文献６】米国特許第6,596,741号
【特許文献７】欧州特許第273658号
【特許文献８】米国特許第4,535,186号
【特許文献９】米国特許第6,635,675号
【特許文献１０】米国特許第6,136,083号
【特許文献１１】PCT国際公開公報第WO 03/101453号
【特許文献１２】PCT国際公開公報第第WO 97/30997号
【特許文献１３】PCT国際公開公報第WO 03/049736号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Skolnick et al., Life Sciences, 73:3175-3179 (2003)
【非特許文献２】Lam et al, J. Clin. Psychiatry, 65(3):337-340 (2004)
【非特許文献３】Papkostas, G. I., Depression and Anxiety, 23:178-181 (2006)
【非特許文献４】Kennedy et al, J. Clin. Psychiatry, 63(3):181-186 (2002)
【非特許文献５】Axford et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13:3277-3280 (2003)
【非特許文献６】Skolnick et al., Eur. J. Pharm., 461:99-104 (2003)
【非特許文献７】Beer et al, J. Clin. Pharmacol., 44:1360-1367 (2004)
【非特許文献８】Ryan, Pharmacotherapy of Obesity, 245-266 (2004)
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、以下の構造を有する式I(A〜E)によって示される化合物、またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩に関する:
0005566282.tif 000002
式中、
*で示された炭素原子はR配置またはS配置にあり; かつ
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、この各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、この各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R2はgem-ジメチルであり;
R3、R5およびR6はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R3、R5およびR6は、各々が独立してR14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環であり;
R4はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R4は、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、2-オキソオキサゾリジン-3-イル、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
式IAの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式IBの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式ICの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4はH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
式IDの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4はH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
式IEの化合物の場合、Xは置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
R7はH、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R7およびR8の一方だけがgem-ジメチルであるという条件で、R7およびR8はgem-ジメチルであり;
R9はH、ハロゲン、-OR12、-SR10、C1〜C6アルキル、-CNまたは-NR10R11であり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11はH、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11はフェニル、ベンジルおよびその他の5員もしくは6員単環式複素環からなる群より各々が独立して選択され、ここでフェニル、ベンジルおよび5員もしくは6員単環式複素環の各々がR14において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソオキサゾリジン、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、3-オキソモルホリノ、3-オキソチオモルホリノ、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、ならびに酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の単環式もしくは縮合二環式複素環からなる群より選択される飽和したまたは部分的に飽和した単環式または縮合二環式複素環を形成し、その各出現時にハロゲン、シアノ、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回環炭素にて、またはその各出現時にS(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回さらなる窒素原子にて置換されてもよく、その際にC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にフェニル、ベンジル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環からなる群より独立して選択される置換基でさらなる窒素原子にて置換されてもよく、ここでフェニル、ベンジル、ならびに5員および6員複素環の各々がR14において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4が-NR10R11もしくは-C(O)NR10R11である場合、R10もしくはR11のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、またはR10もしくはR11のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環で置換されているC1〜C3アルキルであり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12はH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルおよび-C(O)R13からなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R13はH、-NR10R11、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R12およびR13は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環および[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より各々が独立して選択され; または
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、1,4-ジアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
nは0、1または2であり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時に-CN、ハロゲン、C(O)R13、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００１５】
デュロキセチン、ベンラファキシン、アトモキセチン、および輸送体再取り込み阻害を通じて機構的に働くその他のものなどの、薬物での最近の臨床試験の結果から、有効性および選択性は、効力の改善、治療指数の改善および新たな臨床的徴候の治療に対する有用性を有する薬物をもたらすうえで重要な要因であることが証明されている。二重作用の輸送体再取り込み阻害剤であるデュロキセチンは、セロトニン輸送体タンパク質およびノルエピネフリン輸送体タンパク質の再取り込みに対する選択的阻害剤であり(Sorbera et al., Drugs of the Future, 25(9):907-916 (2000)、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる)、うつ病および糖尿病性末梢神経因性疼痛の治療用に市販されている。臨床研究では、情動性および有痛性の身体症状ならびに不安を含め、広範囲のうつ病症状に及ぼす医用薬剤の効果は、セロトニンおよびノルエピネフリン双方のその再取り込み二重阻害に起因すると研究者らにより考えられている。選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRIクラス)であるとも報告されているベンラファキシンは、さらに速やかな作用の発現を示すことが報告されている。作用の発現が遅いことは第一世代の抗うつ剤、すなわち、単一作用のセロトニン選択的再取り込み阻害剤(SSRIクラス)の欠点であった。例えば、このクラスの原型薬プロザック(登録商標)は、完全な抗うつ活性の効果がでるまでに4週間またはそれ以上かかることもある。
【００１６】
ノルエピネフリン選択的輸送体再取り込み阻害剤であるアトモキセチン(ストラテラ(登録商標))は、ADHDの治療用に市販されている。ADHDの治療のために最もよく使われる薬物の1つであるリタリン(登録商標)とは異なり、アトモキセチンはドーパミン輸送体での活性がほとんどまたは全くない。結果として、アトモキセチンは物質乱用の可能性がごく小さいので、規制物質として指定されないという利点がある。
【００１７】
アトモキセチン、デュロキセチンおよびベンラファキシンのような、より新しい臨床薬と類似の方法で、本発明の化合物はより広範なうつ病症状に対する効力の改善を示しうる。本発明の化合物はまた、うつ病などの中枢神経系(CNS)疾患の治療において、さらに速やかな作用の発現を示す可能性がある。効力の改善を提供することに加えて、本発明の化合物はまた、望ましくない副作用を示す可能性がいっそう少ない。最後に、本発明の化合物は多様な輸送体再取り込み阻害プロファイルを有することから、それらはいっそう幅広いCNS障害に有用であると予想される。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
以下の構造を有する式I (A〜E)の化合物、またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩:
0005566282.tif 000003
式中、
*で示された炭素原子はR配置またはS配置にあり; かつ
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、この各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、この各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R2はgem-ジメチルであり;
R3、R5およびR6はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R3、R5およびR6は、各々が独立してR14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環であり;
R4はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R4は、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、2-オキソオキサゾリジン-3-イル、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
式IAの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式IBの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式ICの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4はH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
式IDの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4はH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
式IEの化合物の場合、Xは置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
R7はH、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R7およびR8の一方だけがgem-ジメチルであるという条件で、R7およびR8はgem-ジメチルであり;
R9はH、ハロゲン、-OR12、-SR10、C1〜C6アルキル、-CNまたは-NR10R11であり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11はH、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11はフェニル、ベンジルおよびその他の5員もしくは6員単環式複素環からなる群より各々が独立して選択され、ここでフェニル、ベンジルおよび5員もしくは6員単環式複素環の各々がR14において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソオキサゾリジン、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、3-オキソモルホリノ、3-オキソチオモルホリノ、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、ならびに酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の単環式もしくは縮合二環式複素環からなる群より選択される飽和したまたは部分的に飽和した単環式または縮合二環式複素環を形成し、その各出現時にハロゲン、シアノ、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回環炭素にて、またはその各出現時にS(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回さらなる窒素原子にて置換されてもよく、その際にC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にフェニル、ベンジル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環からなる群より独立して選択される置換基でさらなる窒素原子にて置換されてもよく、ここでフェニル、ベンジル、ならびに5員および6員複素環の各々がR14において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4が-NR10R11もしくは-C(O)NR10R11である場合、R10もしくはR11のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、またはR10もしくはR11のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環で置換されているC1〜C3アルキルであり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12はH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルおよび-C(O)R13からなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R13はH、-NR10R11、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R12およびR13は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環および[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より各々が独立して選択され; または
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、1,4-ジアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
nは0、1または2であり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時に-CN、ハロゲン、C(O)R13、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
［２］
Xが置換フェニルであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、［1］記載の化合物。
［３］
Xが置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、［1］記載の化合物。
［４］
Xが置換フェニルであり、かつR4がH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、［1］記載の化合物。
［５］
Xが置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4がH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、-S(O)nR13、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、［1］記載の化合物。
［６］
Xが置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、［1］記載の化合物。
［７］
Xが、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニルであり;
R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R5がH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6がH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8がH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり; および
R9がH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノである、
［1］記載の化合物。
［８］
R4がH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
［7］記載の化合物。
［９］
R4が、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、オキソオキサゾリジン-3-イルである、［7］記載の化合物。
［１０］
Xが、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員単環式複素環を表し;
R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R5がH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6がH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8がH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり; および
R9がH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノである、
［1］記載の化合物。
［１１］
R4がH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
［10］記載の化合物。
［１２］
R4が、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、オキソオキサゾリジン-3-イルである、［10］記載の化合物。
［１３］
Xが、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1がH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2がH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3がH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R5がH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6がH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7がH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8がH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり; および
R9がH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノである、
［1］記載の化合物。
［１４］
R4がH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、
［13］記載の化合物。
［１５］
R4が、R14において定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルおよびオキソオキサゾリジン-3-イルである、［13］記載の化合物。
［１６］
Xが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、置換C1〜C3アルキル、メタンスルホニル、カルバモイル、C1〜C3アルキル置換カルバモイルおよびアセトアミドからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニルまたは4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニルであり;
R1がH、メチル、エチル、イソプロピルであり;
R2がHまたはgem-ジメチルであり;
R3がH、クロロまたはフルオロであり;
R4がH、メトキシ、ヒドロキシル、メチル、フルオロ、ブロモ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アミノメチル、1-アミノシクロプロピル、モルホリノメチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル、モルホリン-4-カルボニル、2-モルホリノエトキシ、2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-4-オール、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、6-メチルピリダジン-3-イルオキシ、6-アミノピリダジン-3-イルオキシ、ピリダジン-3-イルオキシ、ピラジン-2-イルオキシ、3-アミノピラジン-2-イルオキシ、5-アミノピラジン-2-イルオキシ、6-アミノピラジン-2-イルオキシ、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、4-(メタンスルホニル)フェニル、3-(メタンスルホニル)フェニル、2-(メタンスルホニル)フェニル、カルバモイルフェニル、ピリジニル、アミノピリジニル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル、6-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピリダジン-3-イル、6-アミノピリダジン-3-イル、6-(メチルアミノ)ピリダジン-3-イル、6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル、6-モルホリノピリダジン-3-イル、6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル、6-(ヒドロキシメチル)ピリダジン-3-イル、6-(メトキシカルボニル)ピリダジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-アミノピラジン-2-イル、5-アミノピラジン-2-イル、6-アミノピラジン-2-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル、3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル、3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]-ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]-ピリダジニルまたはオキソオキサゾリジン-3-イルであり;
R5がH、クロロまたはフルオロであり;
R6がH、クロロまたはフルオロであり;
R7がHであり;
R8がH、フルオロ、メチルまたはヒドロキシルであり; ならびに
R9がHまたはヒドロキシルである、
［1］記載の化合物。
［１７］
*で示された炭素原子がR配置にある、［1］記載の化合物。
［１８］
*で示された炭素原子がS配置にある、［1］記載の化合物。
［１９］
化合物が(+)立体異性体である、［1］記載の化合物。
［２０］
化合物が(-)立体異性体である、［1］記載の化合物。
［２１］
薬学的に許容される担体および治療的有効量の［1］記載の化合物を含む、薬学的組成物。
［２２］
そのような治療を必要としている患者に、治療的有効量の［1］記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニンの利用能の低下によって生じるまたは左右される障害を治療する方法。
［２３］
治療的有効量のセロトニン1A受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む、［22］記載の方法。
［２４］
セロトニン1A受容体アンタゴニストがWAY 100135またはスピペロンである、［23］記載の方法。
［２５］
治療的有効量の選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む、［22］記載の方法。
［２６］
治療的有効量のノルエピネフリン前駆体または薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む、［22］記載の方法。
［２７］
ノルエピネフリン前駆体がL-チロシンまたはL-フェニルアラニンである、［26］記載の方法。
［２８］
障害が以下からなる群より選択される、［22］記載の方法:
腰痛、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認識機能障害、不安障害、全般性不安障害(GAD)、パニック障害、双極性障害または躁うつ病もしくは躁うつ性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ病性障害(MDD)、産後うつ病、気分変調症、アルツハイマー病に伴ううつ病、パーキンソン病に伴ううつ病、精神病に伴ううつ病、核上性麻痺、摂食障害、肥満症、拒食症、神経性過食症、大食症、無痛覚症、物質乱用障害、化学物質依存、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシー、精神医学的症状、怒り、拒絶感受性、運動障害、錐体外路症候群、チック障害、下肢静止不能症候群(RLS)、遅発性ジスキネジア、核上性麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、片頭痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、早漏、男性性不能症、ならびに体温調節障害。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明は、以下の構造を有する式I(A〜E)によって示される化合物、またはその酸化物、もしくは薬学的に許容されるその塩に関する:
0005566282.tif 000004
式中、
*で示された炭素原子はR配置またはS配置にあり; かつ
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、この各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R2はH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、この各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは 
R2はgem-ジメチルであり;
R3、R5およびR6はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R3、R5およびR6は、各々が独立してR14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、5員もしくは6員単環式炭素環もしくは複素環であり;
R4はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R4は、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、2-オキソオキサゾリジン-3-イル、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
式IAの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式IBの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
式ICの化合物の場合、Xは置換フェニルであり、かつR4はH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
式IDの化合物の場合、Xは置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4はH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
式IEの化合物の場合、Xは置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4は置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり;
R7はH、-S(O)nR13、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; または
R7およびR8の一方だけがgem-ジメチルであるという条件で、R7およびR8はgem-ジメチルであり;
R9はH、ハロゲン、-OR12、-SR10、C1〜C6アルキル、-CNまたは-NR10R11であり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11はH、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より各々が独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11はフェニル、ベンジルおよびその他の5員もしくは6員単環式複素環からなる群より各々が独立して選択され、ここでフェニル、ベンジルおよび5員もしくは6員単環式複素環の各々がR14において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、[1,2]オキサジナン、イソオキサゾリジン、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、3-オキソモルホリノ、3-オキソチオモルホリノ、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン、ならびに酸素、窒素および硫黄より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の単環式もしくは縮合二環式複素環からなる群より選択される飽和したまたは部分的に飽和した単環式または縮合二環式複素環を形成し、その各出現時にハロゲン、シアノ、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR12、-NR12R13、-S(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回環炭素にて、またはその各出現時にS(O)nR13、-C(O)R13およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回さらなる窒素原子にて置換されてもよく、その際にC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R10およびR11は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、2-オキソピペラジニル、2-オキソ-1,4-ジアゼパニル、5-オキソ-1,4-ジアゼパニル、1,4-ジアゼパン、およびさらに1個の窒素原子を環中に含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にフェニル、ベンジル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員または6員芳香族複素環からなる群より独立して選択される置換基でさらなる窒素原子にて置換されてもよく、ここでフェニル、ベンジル、ならびに5員および6員複素環の各々がR14において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4が-NR10R11もしくは-C(O)NR10R11である場合、R10もしくはR11のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、またはR10もしくはR11のいずれかは、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環で置換されているC1〜C3アルキルであり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R12はH、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルおよび-C(O)R13からなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R13はH、-NR10R11、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、ここでC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R12およびR13は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ベンジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する5員もしくは6員芳香族単環式複素環および[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環からなる群より各々が独立して選択され; または
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、1,4-ジアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の複素環からなる群より選択される複素環を形成し、ここで前記複素環はその各出現時にハロゲン、シアノ、-OR10、-S(O)nR10、-C(O)R10、-C(O)NR10R11およびC1〜C4アルキルからなる群より独立して選択される置換基で1〜3回置換されてもよく、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
nは0、1または2であり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに 
R15は各出現時に-CN、ハロゲン、C(O)R13、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００１９】
上記で使用される場合、および本発明の記載全体を通じて、以下の用語は、特に指定のない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００２０】
「単環式炭素環」という用語は5個〜約8個、好ましくは5個または6個の環炭素原子の単環式環系を意味する。この環は非芳香性であるが、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を含んでもよい。代表的な単環式炭素環としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２１】
「単環式複素環」という用語は約5個〜8個、好ましくは5個または6個の環原子からなる単環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。複素環の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチオは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-酸化物に任意で酸化されてもよい。この環は非芳香性であるが、しかし芳香環に縮合されてもよい。代表的な単環式複素環としてはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００２２】
「芳香族単環式炭素環」という用語は5個〜約8個、好ましくは6個の環炭素原子の単環式環系を意味する。この環は芳香性である。代表的な単環式炭素環としてはフェニルなどが挙げられる。
【００２３】
「芳香族単環式複素環」という用語は約5個〜8個、好ましくは5個または6個の環原子からなる単環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。複素環の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチオは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-酸化物に任意で酸化されてもよい。この環は芳香性である。代表的な芳香族単環式複素環としてはピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾールなどが挙げられる。ピリジン-2(1H)-オン、ピリダジン-3(2H)-オンなどの「芳香族単環式複素環」のラクタム類似体に関して、これらのラクタム類似体がラクタムカルボニルに隣接した窒素原子を通じて構造的に連結している場合、芳香族単環式複素環のこれらのラクタム類似体は本発明に係る「芳香族単環式複素環」であると考えられる。
【００２４】
「縮合二環式炭素環」という用語は約8個〜11個、好ましくは9個または10個の環炭素原子からなる二環式環系を意味する。この環の一方または両方が芳香性である。代表的な縮合二環式炭素環としてはインデニル、インダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニルなどが挙げられる。
【００２５】
「縮合二環式複素環」という用語は約8個〜13個、好ましくは9個または10個の環原子からなる二環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。複素環の前に付く接頭語アザ、オキサまたはチオは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN-酸化物に任意で酸化されてもよい。代表的な縮合二環式複素環としてはベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、クロメニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、キノリニル、イソキノリニル、4H-キノリジニル、9aH-キノリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニルなどが挙げられる。[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オンなどの「縮合二環式複素環」のラクタム類似体に関して、これらのラクタム類似体がラクタムカルボニルに隣接した窒素原子を通じて構造的に連結している場合、芳香族単環式複素環のこれらのラクタム類似体は本発明に係る「縮合二環式複素環」であると考えられる。
【００２６】
「架橋二環式環」という用語は、6〜12個の炭素原子を含有し、かつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環を意味する。代表的な架橋二環式環としてはキヌクリジン、9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。
【００２７】
「アルキル」という用語は、約1個〜約6個の炭素原子を鎖の中に持ち、直鎖でもまたは分枝していてもよい脂肪族炭化水素基を意味する。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルなどの、1つまたは複数の低級アルキル基が直線状アルキル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキル基としてはメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよび3-ペンチルが挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、炭素-炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは2個〜約6個の炭素原子を鎖の中に持ち、直鎖でもまたは分枝していてもよい。好ましいアルケニル基は2個〜約4個の炭素原子を鎖の中に持つ。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルなどの、1つまたは複数の低級アルキル基が直線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、n-ブテニルおよびi-ブテニルが挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、炭素-炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは2個〜約6個の炭素原子を鎖の中に持ち、直鎖でもまたは分枝していてもよい。好ましいアルキニル基は2個〜約4個の炭素原子を鎖の中に持つ。分枝したとは、メチル、エチルまたはプロピルなどの、1つまたは複数の低級アルキル基が直線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。代表的なアルキニル基としてはエチニル、プロピニル、n-ブチニル、2-ブチニル、3-メチルブチニルおよびn-ペンチニルが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は約3個〜約7個の炭素原子の、好ましくは約5個〜約7個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を意味する。代表的な単環式シクロアルキルとしてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルおよびアルキルが本明細書において定義される通りのシクロアルキル-アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルアルキル基としてはシクロプロピルメチルおよびシクロペンチルメチルが挙げられる。
【００３２】
「アリール」という用語は6個〜約14個の炭素原子の、好ましくは6個〜約10個の炭素原子の芳香族単環式または多環式環系を意味する。代表的なアリール基としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、6個〜約14個の環原子の、好ましくは6個〜約10個の環原子の芳香族単環式または多環式環系であって、環系中の原子の1個または複数個が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるものを意味する。代表的なヘテロアリール基としてはピリジニル、ピリダジニルおよびキノリニルが挙げられる。
【００３４】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基が本明細書において記載される通りであるアルキル-O-基を意味する。代表的なアルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
【００３５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３６】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基が本明細書において記載される通りである、1個または複数個のハロゲンで置換されている分枝および直鎖両方のアルキルを意味する。
【００３７】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基が本明細書において記載される通りである、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1〜4アルコキシ基を意味する。
【００３８】
原子の「置換」または「置換された」という用語は、指し示された原子の通常の原子価を越えないことを条件に、指し示された原子上の1個または複数個の水素が示された群から選択されたものによって置き換えられていることを意味する。「非置換」原子は、その原子価によって規定される水素原子の全てを有する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、原子上の2個の水素が置き換えられる。置換基および/または変数の組み合わせは、そのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容され、「安定な化合物」または「安定な構造」とは、有用な純度になるまでの反応混合物からの単離、および有効な治療薬への処方に耐える程度に十分強固である化合物を意味する。
【００３９】
「本発明の化合物」という用語および同等の表現は、前述のように、一般式I(A〜E)の化合物を包含するよう意図されており、この表現には文脈上妥当であれば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、および溶媒和物、例えば水和物が含まれる。また、中間体への言及は、それら自体が主張されているか否かを問わず、文脈上妥当であれば、その塩および溶媒和物を包含するよう意図される。明確にする目的で、文脈上妥当である特定の例が本明細書で示されることがあるものの、これらの例は純粋に例示であって、文脈上妥当であるその他の例を除外するよう意図されない。
【００４０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、比較的毒性のない、本発明の化合物の無機および有機酸付加塩、ならびに塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製の間にインサイチューで調製することができる。具体的には、酸付加塩は、遊離塩基の形態の精製化合物を適当な有機酸または無機酸と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な酸付加塩としては臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン-ビス-b-ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ-p-トルオイル酒石酸塩、メタン-スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸ラウリル硫酸塩などが挙げられる(例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるBerge et al., J Pharm Sci, 66:1-sup.19 (1977)およびRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, p. 1418, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)を参照されたい)。塩基付加塩もまた、酸の形態の精製化合物を適当な有機塩基または無機塩基と別々に反応させ、このようにして形成された塩を単離することにより調製することができる。塩基付加塩としては薬学的に許容される金属塩およびアミン塩が挙げられる。適当な金属塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。適当な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製される。適当なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに十分な塩基性を有するアミンから調製され、その低毒性および医学的用途に対する許容性のため、医薬品化学においてよく使われる以下のアミン: アンモニア、エチレンジアミン、N-メチル-グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェンアミン、ジヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リジンおよびアルギニン、ならびにジシクロヘキシルアミンなどを含むことが好ましい。
【００４１】
本明細書において用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを示すヒトおよびヒトより下等な動物の組織と接触させて用いるのに適しており、妥当な損益比に相応し、その目的の用途に有効である本発明による有用な化合物のプロドラッグ、ならびに本発明の化合物の、可能であれば、両性イオン形態を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解により、インビボで速やかに変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物を意味する。インビボで、代謝開裂により、速やかに変換されうる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の基のクラスを形成する。それらはアルカノイル(アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのような)、非置換および置換アロイル(ベンゾイルおよび置換ベンゾイルのような)、アルコキシカルボニル(エトキシカルボニルのような)、トリアルキルシリル(トリメチルシリルおよびトリエチルシリルのような)、ジカルボン酸(スクシニルのような)を用いて形成されるモノエステルなどのような基を含むが、これらに限定されない。本発明による有用な化合物の代謝的に開裂可能な基はインビボで開裂されることが容易なため、そのような基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な基を有する化合物には、その代謝的に開裂可能な基の存在によって親化合物に与えられる溶解度および/または吸収速度の促進の結果としてそれらが生物学的利用能の改善を示すことができるという利点がある。プロドラッグの徹底的な考察は以下: Bundgaard, ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al., Methods in Enzymology, ed., Academic Press, 42:309-396 (1985); 「Design and Applications of Prodrugs」, Krogsgaard-Larsen, ed., A Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5:113-191 (1991); Bundgaard, 「Advanced Drug Delivery Reviews」, 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); Nakeya et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984); Higuchi, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」 Roche, ed., A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、および「Bioreversible Carriers in Drug Design」 American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)に示されており、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸ならびに安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「治療的有効量」という用語は、シナプスにおいてセロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンのレベルを増大し、したがって望ましい治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を表すことを意味する。このような量は、これを決定および算出するために本明細書において示される記載を前提として、十分に当業者の範囲内のいくつかの要因により一般に変化する。これらは非限定的に以下を含む: 特定の対象、およびその年齢、体重、身長、全身的な身体状態および病歴、使われる特定の化合物、およびその化合物が処方される担体およびその化合物のために選択される投与経路; ならびに治療される状態の性質および重症度。
【００４３】
「薬学的組成物」という用語は、式I(A〜E)の化合物と、投与方法および剤形の性質に応じて、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香料添加剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などの、薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を含む群より選択される少なくとも1つの成分とを含んだ組成物を意味する。懸濁化剤の例としては、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物が挙げられる。微生物の作用の阻止はさまざまな抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にすることができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含めることも望ましい場合がある。注入可能な薬学的形態の持続的吸収は吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。適当な担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては水、エタノール、多価アルコール、それらの適当な混合物、植物油(オリーブ油などの)およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。賦形剤の例としては、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウムが挙げられる。崩壊剤の例としては、デンプン、アルギン酸およびある種の複合シリケートが挙げられる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４４】
「薬学的に許容される」という用語は、それが正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよびヒトより下等な動物の細胞と接触させて用いるのに適しており、妥当な損益比に相応していることを意味する。
【００４５】
「薬学的に許容される剤形」という用語は、本発明の化合物の剤形を意味し、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液を含む液体調製物、スプレー、吸入用錠剤、トローチ剤、乳濁液、溶液、顆粒剤、カプセル剤および坐剤、ならびにリポソーム調製物を含む注入用の液体調製物を含む。技術および処方は概ね、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed, Easton, Pa., Mack Publishing Company (1985)に見出すことができ、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００４６】
本発明の1つの態様は、Xが置換フェニルであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、式(IA)の化合物に関する。
【００４７】
本発明の別の態様は、Xが置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、式(IB)の化合物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、Xが置換フェニルであり、かつR4がH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、式(IC)の化合物に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、Xが置換二環式アリールまたはヘテロアリールであり、かつR4がH、-OR12、-S(O)nR13、C(O)R13、-NR10R11、-CN、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルであり、ここでC1〜C6アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよい、式(ID)の化合物に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、Xが置換単環式ヘテロアリールであり、かつR4が置換単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールである、式(IE)の化合物に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニルであり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R4はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R5はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり;
R9はH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５２】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニルであり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、オキソオキサゾリジン-3-イル、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R5はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり;
R9はH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５３】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員単環式複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表すか; あるいは
Xは、式(I)によって示される化合物において、R15において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、アルケンまたはアルキンであり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
R4はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R5はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり;
R9はH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５４】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群より選択される5員もしくは6員単環式複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環を表し; 
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-1(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、オキソオキサゾリジン-3-イル、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R5はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり;
R9はH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５５】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R4はH、ハロゲン、-OR12、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、-NR10R11、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC4〜C7シクロアルキルアルキルであり、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; あるいは
R4は、6〜12個の炭素原子を含有しかつ酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1つもしくは複数のヘテロ原子を任意で含有してもよい架橋二環式環であり、ここで前記架橋二環式環はC1〜C3アルキル、-C(O)R13および-S(O)nR13からなる群より選択される置換基で1〜3回置換されてもよく;
R5はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6はH、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり;
R9はH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５６】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、インデニル、インダニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、4H-クロメニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニルおよび3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イルからなる群より選択される[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環、または、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R1はH、メチル、エチルまたはイソプロピルであり;
R2はH、メチルまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、メチル、ヒドロキシル、メトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
R4は、R14において下記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい、フェニル、ピリジル、2-オキソ-ピリジン-(2H)-イル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、トリアジニル、ピラニル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インダニル、インデニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシニル、ベンゾ[1,2,3]トリアジニル、ベンゾ[1,2,4]トリアジニル、4H-クロメニル、インドリジニル、キノリジニル、6aH-チエノ[2,3-d]イミダゾリル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル、チエノ[2,3-b]フラニル、チエノ[2,3-b]ピリジニル、チエノ[3,2-b]ピリジニル、フロ[2,3-b]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル、チエノ[3,2-d]ピリミジニル、フロ[3,2-d]ピリミジニル、チエノ[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジニル、6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[5,1-c][1,4]オキサジニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリニル、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾリル、ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾリル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、オキソオキサゾリジン-3-イル、あるいは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するその他の5員もしくは6員芳香族もしくは非芳香族単環式炭素環もしくは複素環または[5,5]-、[6,5]-、[6,6]-もしくは[6,7]-縮合二環式炭素環もしくは複素環であり;
R5はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R6はH、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ヒドロキシルまたはメトキシであり;
R7はH、gem-ジメチルまたはC1〜C4アルキルであり、ここでC1〜C4アルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく;
R8はH、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、またはヒドロキシルもしくはアミノで置換されてもよいC1〜C3アルキル、またはC1〜C3アルキルで置換されてもよいアミノであり;
R9はH、フルオロ、クロロ、メチル、ヒドロキシルまたはシアノであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５７】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物に関し、式中、
Xは、ハロゲン、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、置換C1〜C3アルキル、メタンスルホニル、カルバモイル、C1〜C3アルキル置換カルバモイルおよびアセトアミドからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニルまたは4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジニルであり;
R1はH、メチル、エチル、イソプロピル、2-ヒドロキシエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロエチルまたはベンジルであり;
R2はHまたはgem-ジメチルであり;
R3はH、クロロまたはフルオロであり;
R4はH、メトキシ、ヒドロキシル、メチル、フルオロ、ブロモ、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アセチル、アミノメチル、1-アミノシクロプロピル、モルホリノメチル、2-ヒドロキシプロパン-2-イル、モルホリン-4-カルボニル、2-モルホリノエトキシ、2-(ジメチルアミノ)エチル(メチル)アミノ、2-ヒドロキシエチルアミノ、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-4-オール、モルホリノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル、4-(2-(イソプロピルアミノ)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、2-オキソピペリジン-1-イル、6-メチルピリダジン-3-イルオキシ、6-アミノピリダジン-3-イルオキシ、ピリダジン-3-イルオキシ、ピラジン-2-イルオキシ、3-アミノピラジン-2-イルオキシ、5-アミノピラジン-2-イルオキシ、6-アミノピラジン-2-イルオキシ、1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、1H-ピラゾール-4-イル、2-シアノフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、(メタンスルホニル)フェニル、カルバモイルフェニル、ピリジニル、アミノピリジニル、ピリダジン-3-イル、6-メチルピリダジン-3-イル、6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-イル、6-((ジフルオロメトキシ)メチル)ピリダジン-3-イル、6-アミノピリダジン-3-イル、6-(メチルアミノ)ピリダジン-3-イル、6-(ジメチルアミノ)ピリダジン-3-イル、6-モルホリノピリダジン-3-イル、6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル、6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリダジン-3-イル、(6-(ヒドロキシメチル)ピリダジン-3-イル、6-(メトキシカルボニル)ピリダジン-3-イル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、3-アミノピラジン-2-イル、5-アミノピラジン-2-イル、6-アミノピラジン-2-イル、2-オキソピリジン-1(2H)-イル、2-オキソピロリジン-1-イル、6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル、6-オキソピリダジン-1(6H)-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル、3-オキソ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-2(3H)-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル、3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル、[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル、3,3-ジメチル-2-オキソインドリン-5-イル、5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル、3-メチル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]-ピリダジニル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]-ピリダジニルまたはオキソオキサゾリジン-3-イルであり;
R5はH、クロロまたはフルオロであり;
R6はH、クロロまたはフルオロであり;
R7はHであり;
R8はH、フルオロ、メチルまたはヒドロキシルであり;
R9はHまたはヒドロキシルであり;
R14は各出現時にハロゲン、-NO2、-OR12、-NR10R11、-NR12C(O)2R13、-NR12C(O)NR12R13、-S(O)nR13、-CN、-C(O)R13、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキルおよびC4〜C7シクロアルキルアルキルの各々がR15において下記に定義の置換基で1〜3回置換されてもよく; ならびに
R15は各出現時にハロゲン、-C(O)R13、-CN、C1〜C3アルキル、-OR12、-NR10R11、-S(O)nR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群の中の置換基より独立して選択され、ここでアリール基またはヘテロアリール基の各々がR14において上記に定義の置換基で1〜4回置換されてもよい。
【００５８】
本発明の式I(A〜E)の具体的な化合物は、以下のテトラヒドロベンゾアゼピン化合物である:
8-ブロモ-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-メトキシ-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-フェノキシ-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-フェノキシ-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
6-(5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
6-(5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-6-イル)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
6-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-6-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
6-(5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(2-クロロフェノキシ)-8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
6-(5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(3-クロロフェノキシ)-8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(p-トリルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
4-(2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-イルオキシ)ベンゾニトリル;
2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(2-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(o-トリルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(2-メチル-5-(o-トリルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(2-メトキシフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(2-メトキシフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
6-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミン;
6-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-α]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-(ナフタレン-1-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(キノリン-7-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
1-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン;
8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
8-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン;
4-(2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンズアミド;
4-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル;
5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン;
3-(2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-イルオキシ)ベンゾニトリル;
5-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン; および
5-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン。
【００５９】
本発明の他の態様は、*で示された炭素原子がR配置にある、式I(A〜E)の化合物である。
【００６０】
本発明の他の態様は、*で示された炭素原子がS配置にある、式I(A〜E)の化合物である。
【００６１】
本発明の別の態様は、*がSまたはR配置にある、式I(A〜E)の立体異性化合物の混合物である。
【００６２】
これらの態様のなかで、R1〜R9のいずれか1つでの特定の好ましい置換基の選択は、R1〜R8の他のいずれかでの置換基の選択に影響を及ぼすことはない。すなわち、本明細書において提供される好ましい化合物は、任意の位置において任意の好ましい置換基を有する。例えば、前述のとおり、R1は好ましくはC1〜C6アルキルであり; C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキルのいずれか1つとしてのR1の選択がR2の選択をH、C1〜C6アルキルまたはC1〜C6ハロアルキルのいずれか1つに特に限定することはない。むしろ、C1、C2、C3、C4、C5またはC6アルキルのいずれかとしてのR1の場合、R2はH、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれかである。同様に、H、C1、C2、C3、C4、C5もしくはC6アルキルまたはC1、C2、C3、C4、C5もしくはC6ハロアルキルのいずれかとしてのR2の選択がR3の選択をH、ハロゲン、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C4〜C7シクロアルキルアルキルまたは置換C4〜C7シクロアルキルアルキルのいずれか1つに特に限定することはない。
【００６３】
本発明の化合物の単一の鏡像異性体、ラセミ混合物を含む、鏡像異性体の任意の混合物、またはジアステレオ異性体(別個のおよび任意の混合物としての両方)も本発明の範囲内に含まれる。
【００６４】
本発明の範囲には本発明の化合物の活性代謝物も包含される。
【００６５】
本発明の別の態様は、式I(A〜E)の化合物が放射能標識されている、すなわち、記載されている原子の1個または複数個がその原子の放射性同位体によって置換されている(例えば、14Cによって置換されているC、および3Hによって置換されているH)、式I(A〜E)の化合物の混合物である。そのような化合物には、例えば、潜在的医用薬剤が神経伝達物質タンパク質に結合する能力を測定する際の、標準物質および試薬としてのさまざまな潜在的用途がある。
【００６６】
本発明の別の態様は、治療的有効量の式I(A〜E)の化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物である。
【００６７】
本発明の別の局面は、セロトニン、ノルエピネフリンまたはドーパミンの利用能の低下によって生じるまたは左右される障害を治療する方法に関する。この方法はそのような治療を必要としている患者に、治療的有効量の式I(A〜E)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む。本発明の方法は、非限定的に、腰痛、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認識機能障害、不安障害とりわけ全般性不安障害(GAD)、パニック障害、躁うつ病または躁うつ性障害としても知られる双極性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、社会恐怖症、単純恐怖症、月経前不快気分障害(PMDD)、社会不安障害(SAD)、大うつ病性障害(MDD)、産後うつ病、気分変調症、アルツハイマー病に伴ううつ病、パーキンソン病に伴ううつ病、精神病に伴ううつ病、核上性麻痺、摂食障害、とりわけ肥満症、拒食症、神経性過食症および大食症、無痛覚症、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒などの物質乱用障害(化学物質依存を含む)、レッシュ・ナイハン症候群、パーキンソン病、黄体期後期症候群またはナルコレプシーなどの神経変性疾患、怒りなどの精神医学的症状、拒絶感受性、錐体外路症候群、チック障害および下肢静止不能症候群(RLS)などの運動障害、遅発性ジスキネジア、核上性麻痺、睡眠関連摂食障害(SRED)、夜食症候群(NES)、腹圧性尿失禁(SUI)、片頭痛、神経因性疼痛、とりわけ糖尿病性神経障害、線維筋痛症候群(FS)、慢性疲労症候群(CFS)、性機能障害、とりわけ早漏および男性性不能症、ならびに体温調節障害(例えば、閉経に伴うほてり)を含む、さまざまな神経障害および精神障害に苦しむ対象を治療することができる。
【００６８】
本明細書において提供される化合物は、少なくとも一部には、ある種の神経化学物質に対する輸送タンパク質に、その他の神経化学物質に対する輸送タンパク質に結合するよりも強い親和性で選択的に結合するその能力により、これらのおよびその他の障害の治療において特に有用である。
【００６９】
本発明の別の態様では、上記の方法は、治療的有効量のセロトニン1A受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む。適当なセロトニン1A受容体アンタゴニストは、WAY 100135およびスピペロンを含む。WAY 100135 (N-(t-ブチル)-3-[a-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル]-2フェニルプロパンアミド)は、Abou-Gharbiaらの米国特許第4,988,814号においてセロトニン1A受容体に親和性を有すると開示されており、この特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。また、Cliffe et al., J Med Chem 36:1509-10 (1993)によって該化合物がセロトニン1Aアンタゴニストであることが示されており、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。スピペロン(8-[4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチル]-1-フェニル-1,3,8-トリアザスピロ[4,5]デカン-4-オン)は周知の化合物であり、米国特許第3,155,669号および第3,155,670号に開示されており、これらの特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。セロトニン1Aアンタゴニストとしてのスピペロンの活性は、Middlemiss et al., Neurosc and Biobehav Rev. 16:75-82 (1992)に記載されており、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００７０】
本発明の別の態様では、上記の方法は治療的有効量の選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む。本発明における式I(A〜E)の化合物との併用で使用できるニューロキニン-1受容体アンタゴニストは、例えば、
0005566282.tif 000005
に十分に記載されており、これらの特許はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。そのような化合物の調製は、上記の特許および刊行物に十分に記載されている。
【００７１】
本発明の別の態様では、上記の方法は治療的有効量のノルエピネフリン前駆体または薬学的に許容されるその塩を投与する段階をさらに含む。適当なノルエピネフリン前駆体はL-チロシンおよびL-フェニルアラニンを含む。
【００７２】
本発明の別の局面は、その必要のある患者においてシナプスでのノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法である。この方法は治療的に有効な阻害量の式I(A〜E)の化合物を投与する段階を含む。
【００７３】
本発明の別の局面は、その必要のある患者においてシナプスでのセロトニンの取り込みを阻害する方法である。この方法は治療的に有効な阻害量の式I(A〜E)の化合物を投与する段階を含む。
【００７４】
本発明の別の局面は、その必要のある患者においてシナプスでのドーパミンの取り込みを阻害する方法である。この方法は治療的に有効な阻害量の式I(A〜E)の化合物を投与する段階を含む。
【００７５】
本発明の別の局面は、式I(A〜E)の化合物の(+)-立体異性体が利用される本明細書に記載の治療方法である。
【００７６】
本発明の別の局面は、式I(A〜E)の化合物の(-)-立体異性体が利用される本明細書に記載の治療方法である。
【００７７】
本発明の別の局面は、式I(A〜E)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体アンタゴニスト化合物、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニスト化合物、およびノルエピネフリン前駆体化合物からなる群より選択される少なくとも1つの化合物を含むキットである。
【００７８】
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、二重作用のセロトニンおよびノルエピネフリン双方の取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜E)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む。
【００７９】
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、二重作用のセロトニンおよびドーパミン双方の取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜E)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みを阻害する段階を含む。
【００８０】
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、二重作用のドーパミンおよびノルエピネフリン双方の取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜E)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのドーパミンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害する段階を含む。
【００８１】
本発明の別の局面は、その必要のある患者において上記の態様中に言及されている障害を治療する方法に関する。この方法は、三重作用のノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン取り込み阻害剤として機能する、式I(A〜E)の化合物の治療的に有効な阻害量を投与することにより、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する段階を含む。
【００８２】
本発明の別の局面は、哺乳動物においてセロトニンの取り込みを阻害する方法に関する。この方法は式I(A〜E)の化合物の薬学的有効量を、セロトニンの神経伝達の増大を必要とする哺乳動物に投与する段階を含む。
【００８３】
本発明の別の局面は、ヒトにおいてドーパミンの取り込みを阻害する方法に関する。この方法は式I(A〜E)の化合物の薬学的有効量を、ドーパミンの神経伝達の増大を必要とするヒトに投与する段階を含む。
【００８４】
本発明の別の局面は、ヒトにおいてノルエピネフリンの取り込みを阻害する方法に関する。この方法は式I(A〜E)の化合物の薬学的有効量を、ノルエピネフリンの神経伝達の増大を必要とするヒトに投与する段階を含む。
【００８５】
本発明の別の局面は、ヒトの喫煙願望を抑制する方法に関する。この方法は式I(A〜E)の化合物の有効量を、喫煙願望を取り除くため、そのような抑制を必要とするヒトに投与する段階を含む。
【００８６】
本発明の別の局面は、ヒトのアルコール摂取願望を抑制する方法に関する。この方法は式I(A〜E)の化合物の有効量を、アルコール摂取願望を取り除くため、そのような抑制を必要とするヒトに投与する段階を含む。
【００８７】
明確にするため、別の態様との関連で記載されている本発明のある種の特徴は、単一の態様のなかで組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様との関連で記載されている本発明の種々の特徴は、別々にまたは任意の適当な下位の組み合わせにおいて提供されてもよい。
【００８８】
本発明による化合物、例えば、出発材料、中間体または生成物は、本明細書において記載されているように、または以前に用いられたかもしくは文献に記載された方法を意味する公知の方法の活用もしくは適用により調製される。
【００８９】
本発明による有用な化合物は、公知の方法の活用または適用により調製することができる。公知の方法とは、以前に用いられたかまたは文献に記載された方法、例えばLarock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)によって記載された方法を意味し、この文献はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９０】
1個または複数個の窒素環原子を含有する基を含んだ式I(A〜E)の化合物は、その基の1個または複数個の窒素環原子が、ほぼ室温から還流までの温度で、好ましくは高温で、好ましくは過酸、例えば、酢酸中の過酢酸またはジクロロメタンなどの不活性溶媒中のm-クロロペルオキシ安息香酸と反応することによってN-酸化物に酸化されている、対応する化合物に変換されてもよい。
【００９１】
以下に記載される反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基が最終生成物の中に望まれる場合、反応でのその不要な関与を回避するため、これらの基を保護する必要がある場合がある。従来の保護基を標準的技法にしたがって使用することができる; 例えばその全体が参照により本明細書に組み入れられる、Green, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991)およびMcOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)を参照されたい。
【００９２】
以下に記載される反応スキームにおいて、式I(A〜E)のテトラヒドロベンゾアゼピンの合成を記載する。
【００９３】
本発明の式Iの新規のテトラヒドロベンゾアゼピン再取り込み阻害剤は、以下に概略されている一般的スキーム(スキーム1)によって調製することができる。
0005566282.tif 000006
【００９４】
式(III)のR1置換N-ベンジルアミンを商業的供給源から購入してもよく、または代替として、単純な還元的アミノ化プロトコルから得てもよい。すなわち、式(II)のカルボニル含有化合物を室温以下の温度で、低級アルキルアルコール溶媒(好ましくはメタノールまたはエタノール)中のH2N-R1で処理してもよい。最も一般的には水素化ホウ素アルカリ土類(好ましくは水素化ホウ素ナトリウム)で得られたイミンを還元して、所望とされる式(III)のアミン中間体を得ることができる。式(III)の化合物を、ピリジンなどであるが限定されない塩基で処理した後、式(IV)のアクリル酸誘導体で処理することで、式(V)の化合物が得られる。式(V)を有する酸を、ポリリン酸またはイートン試薬などであるが限定されない強酸での処理により環化して、式(VI)の対応する5-ベンゾアゼピノンを得ることができる。あるいは、式(V)を有する酸を、有機合成分野の当業者にはよく知られている方法を使用して、対応する塩化アシルに変換することができる。塩化アルミニウムなどであるが限定されないルイス酸での処理により、塩化アシルが環化して、式(VI)の5-ベンゾアゼピノンが得られる。式(VI)の5-ベンゾアゼピノンを、低級アルキルアルコール溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムなどであるが限定されない還元剤との反応によって、第2級アルコール中間体(VII)に還元することができる。式(VII)の化合物を、有機合成分野の当業者にはよく知られている光延反応条件下でフェノールX-OHで処理することによって、式(I)の化合物に変換することができる。典型的な光延反応条件は、THF中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(「ADDP」)および(n-Bu)3Pである。あるいは、式(VII)の化合物を、THFなどであるが限定されない溶媒中の水素化ナトリウムまたはアルカリ金属アルコキシドなどの塩基性条件下でX-Y (Y = Cl、Br、I)で処理することによって、式(I)の化合物に変換することができる。
【００９５】
本発明の式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)の化合物は、式(I; R4 = OCH3、Cl、Br、I)の対応する8-メトキシ、8-Cl、8-Brまたは8-Iテトラヒドロベンゾアゼピンから調製することができる。8-メトキシテトラヒドロベンゾアゼピン(I; R4 = OCH3)を、臭化水素酸または三臭化ホウ素などであるが限定されない強酸またはルイス酸での処理によって、式(I; R4 = OH)の対応するフェノールに変換することができる。または、式I (R4 = OH)のフェノールをアルキルチオール、好ましくはエタンチオールのナトリウム塩での処理によって、式I (R4 = OCH3)の対応する8-メトキシテトラヒドロベンゾアゼピンから得ることができる。式(I; R4 = OH)のフェノール中間体を、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物などであるが限定されないトリフレート化(triflating)試薬での処理によって、式(I; R4 = OSO2CF3)の対応するトリフレートに変換することができる。反応は、0℃から室温までの範囲に及ぶ温度で、ジクロロメタンなどであるが限定されない不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒中にて塩基有りまたは無しで金属触媒の存在下、ZがB(OH)2もしくはB(ORa)(ORb) (式中RaおよびRbは低級アルキル、すなわち、C1〜C6であり、もしくは一緒になって、RaおよびRbは低級アルキレン、すなわち、C2〜C12である)に等しく、かつR4が対応するアリール基もしくはヘテロアリール基である式R4-Zの、アリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルもしくはヘテロアリールボロン酸エステルでの式(I; R4 = Cl、Br、I、OSO2CF3)の化合物の処理によって、式(I; R4 = アリール、ヘテロアリール)のベンゾアゼピン化合物が得られる。金属触媒としては、限定されないが、Cu、PdもしくはNiの塩またはホスフィン錯体(例えば、Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2、NiCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4)が挙げられる。塩基としてはアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属ジアルキルアミド(好ましくはリチウムジイソプロピルアミド)、アルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド)、トリアルキルアミン(好ましくはジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン)または芳香族アミン(好ましくはピリジン)を挙げることができるが、これらに限定されない。不活性溶媒としてはアセトニトリル、ジアルキルエーテル(好ましくはジエチルエーテル)、環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルアセトアミド(好ましくはジメチルアセトアミド)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンもしくはトルエン)またはハロアルカン(好ましくは塩化メチレン)を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、室温から最大で、利用される溶媒の沸点までの範囲に及ぶ。反応は従来のガラス製品中でまたは多くの市販されている並行合成装置の1つで行うことができる。市販されていないボロン酸またはボロン酸エス���ルは、全体が参照により本明細書に組み入れられるGao et al., Tetrahedron, 50:979-988 (1994)に記載されているように、対応する置換されてもよいハロゲン化アリールから得ることができる。
【００９６】
全体が参照により本明細書に組み入れられるBaudoin et al., J. Org. Chem. 67:1199-1207 (2002)によって記載されているように、別個の段階でまたは相前後して、式(I; R4 = Cl、Br、I、OSO2CF3)の化合物をボロン酸またはボロン酸エステルに変換し、引き続き所望の置換されてもよいハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールで処理してもよいことを当業者は同様に理解しているであろう。
【００９７】
本発明の式(I; R4 = -NR10R11、-NR12C(O)R13)の化合物は不活性溶媒中にて塩基有りまたは無しで、金属触媒の存在下、適切なアミン、アミドまたはラクタムとの反応によって、式(I; R4 = Cl、Br、I、OSO2CF3)の化合物から調製することができる。金属触媒としては、限定されないが、Cu、PdもしくはNiの塩または錯体(例えば、CuI、Cu(OAc)2、PdCl2(dppf)、NiCl(OAc)2、Ni(COD)2)が挙げられる。塩基としてはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド(好ましくはナトリウムtert-ブトキシド)、およびアルカリ金属ビス(トリアルキルシリル)アミド(好ましくはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド)を挙げることができるが、これらに限定されない。L-プロリンまたはジメチルエチレンジアミンなどであるが限定されない支持配位子が往々にして使用される。不活性溶媒としては環状エーテル(好ましくはテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン)、N,N-ジアルキルホルムアミド(好ましくはジメチルホルムアミド)、ジアルキルスルホキシド(好ましくはジメチルスルホキシド)、または芳香族炭化水素(好ましくはベンゼンもしくはトルエン)を挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい反応温度は、室温から最大で、利用される溶媒の沸点までの範囲に及ぶ。反応は従来のガラス製品中でまたは密閉反応容器中で行うことができる。
【００９８】
式(VII; R4 = Cl、Br、I)の第2級アルコールを、有機合成分野の当業者にはよく知られている方法によって、tert-ブチルジメチルシリルエーテルなどであるが限定されないシリルエーテルとして保護することができるということを当業者は理解しているであろう。次に、式(VII; R4 = Cl、Br、I)のシリルエーテル誘導体を、上記の方法によって式(VII; R4 = アリール、ヘテロアリール、-NR10R11、-NR12C(O)R13)のシリルエーテル誘導体に変換することができる。シリル基をフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理によって除去することで、式(VII)の化合物を得ることができる。式(VII)の化合物を、上記の方法によって式(I)の化合物に変換することができる。
【００９９】
式I(A〜E)の化合物は、当業者には周知のキラル塩を用いた結晶化により、鏡像異性的に純粋な(R)および(S)の形態で得ることができ、または代替として、市販のキラルカラムを利用したキラルHPLCによって単離することもできる。式(VII)の化合物、または式(VII)の化合物のtert-ブチルジメチルシリルエーテルなどのエーテル誘導体も、当業者には周知のキラル塩を用いた結晶化により、鏡像異性的に純粋な(R)および(S)の形態として得ることができる可能性があり、または代替として、市販のキラルカラムを利用したキラルHPLCによって単離することもできる。
【０１００】
本発明による化合物は不斉中心を含みうることを理解されたい。これらの不斉中心は、独立してR配置またはS配置のいずれかであればよく、そのような化合物は偏光計で偏光面を回転することができる。化合物によって偏光面が反時計回りに回転するようになる場合、その化合物は(-)立体異性体の化合物であると考えられる。化合物によって偏光面が時計回りに回転するようになる場合、その化合物は(+)立体異性体の化合物であると考えられる。本発明による有用なある種の化合物が幾何学異性も示しうることは当業者には明らかであろう。本発明は上記の式I(A〜E)の化合物の、個々の幾何学的異性体および立体異性体、ならびにラセミ混合物を含め、それらの混合物を含むと理解されるべきである。このような異性体は公知の方法の適用または適合により、例えばクロマトグラフィー技術および再結晶技術により、それらの混合物から分離することができ、またはそれらはその中間体の適切な異性体から別途調製される。
【０１０１】
本発明の放射性標識化合物は、当業者に周知のいくつかの手段によって、例えば、1つまたは複数の放射性同位体を取り入れた出発材料を用いることによって合成される。炭素-14、トリチウム、ヨウ素-121、または別の放射性同位体などの、安定な放射性同位体が合成的に導入されている本発明の化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはセロトニン輸送体、およびそれらの取り込み機構が関与している障害の影響を受けうる脳または中枢神経系の領域を特定するのに有用な診断薬である。
【０１０２】
本発明は、具体的には治療的有効量の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含め、本明細書において記載されている化合物を含有する組成物を提供する。
【０１０３】
本発明のさらなる目的は、本発明の新規の併用治療を行うのに、ともに効果的に利用されうる複数の活性成分(担体有りまたは無し)を有するキットを提供することである。
【０１０４】
本発明によって利用されうる複数の活性成分を含むことから、本発明の別の目的は、有益な併用治療での利用のため、それ自体として有効な新規の薬学的組成物を提供することである。
【０１０５】
本発明はまた、疾患の治療に有用な2つ以上の活性成分を組み合わせたキットまたは単一の包装を提供する。キットは式I(A〜E)の化合物、ならびにセロトニン1A受容体アンタゴニスト、選択的ニューロキニン-1受容体アンタゴニストおよびノルエピネフリン前駆体より選択されるさらなる活性成分(単独でまたは希釈剤もしくは担体との併用で)を、(単独でまたは薬学的に許容される希釈剤もしくは担体との併用で)提供することができる。
【０１０６】
実行するうえで、本発明の化合物は一般に、非経口的に、静脈内に、皮下に、筋肉内に、結腸内に、鼻腔内に、腹腔内に、直腸内にまたは経口的に投与することができる。
【０１０７】
本発明による生成物は最も適した経路による投与を可能にする形態で提供することができ、本発明はまた、ヒト医学または獣医学で用いるのに適した本発明による少なくとも1つの生成物を含有する薬学的組成物に関する。これらの組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容されるアジュバントまたは賦形剤を用い、通例の方法によって調製することができる。アジュバントには、とりわけ、希釈剤、無菌性の水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒が含まれる。該組成物は錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、水性の溶液もしくは懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で与えることができ、薬学的に許容される調製物を得るため甘味料、香味料、着色料、または安定剤を含む群より選択される1つまたは複数の物質を含むことができる。
【０１０８】
ビヒクルの選択およびビヒクル中の活性物質の含有量は、生成物の溶解性および化学的性質、特定の投与方法ならびに薬学的実践において守られるべき規定にしたがって一般に決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムなどの賦形剤、ならびにデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤と併用したある種の複合シリケートを錠剤の調製に使用することができる。カプセル剤を調製するには、ラクトースおよび高分子量のポリエチレングリコールを使用することが好都合である。水性懸濁液を使用する場合、それらは乳化剤または懸濁を容易にする物質を含むことができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロールおよびクロロホルム、またはそれらの混合物などの希釈剤を使用してもよい。
【０１０９】
非経口投与の場合、植物油、例えばゴマ油、ラッカセイ油もしくはオリーブ油、または水およびプロピレングリコールなどの水性有機溶液、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、ならびに薬学的に許容される塩の滅菌水溶液中の本発明による生成物の乳濁液、懸濁液または溶液が使用される。本発明による生成物の塩の溶液は、筋肉内注射または皮下注射による投与にとくに有用である。蒸留水中の塩溶液も含めて、水溶液はそのpHが適当に調整されるという条件で、それらが十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで慎重に緩衝化され、等張にされるという条件で、およびそれらが加熱、照射または微量ろ過により滅菌されるという条件で、静脈内投与に使用することができる。
【０１１０】
本発明の化合物を含有する適当な組成物は、従来の手段によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、噴霧器で用いるのに適した担体または懸濁液もしくは溶液エアロゾルに、溶解または懸濁されてもよく、あるいは乾燥粉末吸入器で用いるのに適した固体担体に吸収または吸着されてもよい。
【０１１１】
直腸投与用の固体組成物には、公知の方法によって処方され、かつ式I(A〜E)の少なくとも1つの化合物を含有した坐剤が含まれる。
【０１１２】
本発明の組成物中の活性成分の割合は変化してもよいが、適当な投与量が得られるような比率を構成する必要がある。当然、いくつかの単位投与剤形がほぼ同時に投与されてもよい。利用される用量は医師が決定し、所望の治療効果、投与経路および治療期間、ならびに患者の状態に依存する。成人の場合、用量は一般に、吸入では1日あたり約0.01〜約100 mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約10 mg/kg体重であり、経口投与では1日あたり約0.01〜約100 mg/kg体重、好ましくは0.1〜70 mg/kg体重、特に0.5〜10 mg/kg体重であり、および静脈内投与では1日あたり約0.01〜約50 mg/kg体重、好ましくは0.01〜10 mg/kg体重である。いずれの具体的事例でも、用量は年齢、体重、全身健康状態および医用薬剤の効力に影響を与える可能性のあるその他の特徴など、治療される対象に特有の要因にしたがって決定されるであろう。
【０１１３】
本発明による生成物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与することができる。患者のなかにはより高いまたはより低い用量に素早く反応する場合もあり、はるかに少ない維持量で十分と分かる可能性もある。他の患者では、各特定の患者の生理的要求にしたがって、1日あたり1〜4用量の割合での長期的治療を行う必要がある場合がある。一般に、活性な生成物は1日あたり1〜4回経口的に投与してもよい。その他の患者では、1日あたり1用量または2用量以下を処方する必要があるであろうことは言うまでもない。
【０１１４】
本発明は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する化合物であって、したがってセロトニン、ノルエピネフリンもしくはドーパミンの利用性の減少によって引き起こされるか、またはその減少によって左右される障害の治療に有用であると考えられる化合物を提供する。式I(A〜E)の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害するが、個々の任意の化合物において、これらの阻害効果は同じもしくは大きく異なる濃度または用量で現れてもよい。結果として、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込みは実質的に阻害されうるが、シナプスでのセロトニンの取り込みもしくはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。また、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのドーパミンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのノルエピネフリンもしくはセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。さらに反対に、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのセロトニンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのノルエピネフリンもしくはドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。式I(A〜E)のその他の化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みが実質的に阻害される用量で、そのような障害の治療に有用である。
【０１１５】
本発明は、セロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みに及ぼす阻害効果が、これらの化合物の類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こるのに対し、ドーパミンの取り込みの阻害に及ぼす効果は広く異なる濃度または用量で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのセロトニンおよびノルエピネフリンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのドーパミンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。
【０１１６】
本発明は、セロトニンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果が、これらの化合物の類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こるのに対し、ノルエピネフリンの取り込みの阻害に及ぼす効果は広く異なる濃度または用量で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのセロトニンおよびドーパミンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのノルエピネフリンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。
【０１１７】
本発明は、ノルエピネフリンおよびドーパミンの取り込みに及ぼす阻害効果が、これらの化合物の類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こるのに対し、ドーパミンの取り込みの阻害に及ぼす効果は広く異なる濃度または用量で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのノルエピネフリンおよびドーパミンの取り込みが実質的に阻害されうるが、シナプスでのセロトニンの取り込みは実質的に阻害されないか、またはその逆であるような用量で、そのような障害の治療に有用である。
【０１１８】
本発明は、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みに及ぼす阻害効果が、類似の濃度でまたは場合により同じ濃度で起こる化合物を提供する。結果として、式I(A〜E)のいくつかの化合物は、シナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みが全て実質的に阻害されうる用量で、そのような障害の治療に有用である。
【０１１９】
試験化合物がシナプスでのノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みを阻害する濃度または用量は、当業者に認識されている周知の標準的なアッセイおよび技術の使用により容易に決定される。例えば、ラットにおける特定の用量での阻害度は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるDudley, J Pharmacol Exp Ther 217:834-840 (1981)の方法によって決定することができる。
【０１２０】
治療的に有効な阻害用量は、シナプスでのノルエピネフリンの取り込み、シナプスでのドーパミンの取り込みもしくはシナプスでのセロトニンの取り込みを実質的に阻害するのに、またはノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの取り込みのうち2つもしくはそれ以上のシナプスでの取り込みを阻害するのに有効なものである。当業者は治療的に有効な阻害用量を、従来の用量反応域検出技術および上記の試験系において得られる類似した結果を用いることにより容易に決定することができる。
【０１２１】
本発明の化合物は、同様の障害の治療に利用可能な他の化合物と比較して、特に有益な治療指数をもたらす。理論によって制限することを意図するわけではないが、これは、少なくとも一部には、神経伝達物質輸送体の1つまたは2つに対し高い結合親和性を有する、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、ドーパミン輸送体タンパク質(「DAT」)およびセロトニン輸送体タンパク質(「SERT」)よりも、ノルエピネフリン輸送体タンパク質(「NET」)に対し選択性を有する化合物のいくつかによるものと考えられる。
【０１２２】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、DATおよびNETよりもSERTに対する選択性を示すことができる。
【０１２３】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、SERTおよびNETよりもDATに対する選択性を示すことができる。
【０１２４】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、DATよりもSERTおよびNETに対する選択性を示すことができる。
【０１２５】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、NETよりもSERTおよびDATに対する選択性を示すことができる。
【０１２６】
本発明の他の化合物は、他の神経化学物質に対する輸送体、例えば、SERTよりもNETおよびDATに対する選択性を示すことができる。
【０１２７】
最後に、他の化合物は、NET、DATおよびSERTに対するほとんど同一の親和性を保有する。
【０１２８】
結合親和性は、非限定的に、以下の実施例の項に記載されているものを含め、当業者に周知のいくつかの手段によって実証される。簡潔には、例えば輸送体タンパク質を発現する細胞、例えばHEK293E細胞由来のタンパク質含有抽出物を、このタンパク質に対する放射性標識リガンドと共にインキュベートする。このタンパク質と放射性リガンドとの結合は他のタンパク質リガンド、例えば、本発明の化合物の存在下では可逆的であり、この可逆性によって、下記のように、タンパク質に対する化合物の結合親和性(KiまたはIC50)を測定する手段が得られる。化合物に対するKiまたはIC50値が高ければ、その化合物が、より低いKiまたはIC50を有する化合物に対するより、タンパク質に関してよりも低い結合親和性を有することが示され、反対に、KiまたはIC50値が低ければより高い結合親和性が示される。
【０１２９】
したがって、タンパク質に対する化合物の選択性の相違は、化合物が高い選択性を示す場合の、タンパク質に対する低いKiまたはIC50、および化合物が低い選択性を示す場合の、タンパク質に対する高いKiまたはIC50によって示される。このように、化合物の、タンパク質Bに対するタンパク質AのKiまたはIC50値の比が高ければ、タンパク質Aよりもタンパク質Bに対する化合物の選択性はそれだけ高くなる(その化合物に対しタンパク質Aは高いKiまたはIC50を有し、タンパク質Bは低いKiまたはIC50を有する)。本明細書において提供される化合物は、実験的に決定されたKiまたはIC50値の比によって示されるノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニン輸送体に対する広範な選択性プロファイルを保有する。
【０１３０】
本発明の選択された化合物(「単作用の輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体NET、DATまたはSERTの各々に対し強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、NETに対する強力(NETのKiまたはIC50＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にDAT/NETおよびSERT/NETのKiまたはIC50比は10:1よりも大きい。本発明の他の選択された化合物は、SERTに対する強力(SERTのKiまたはIC50＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にNET/SERTおよびDAT/SERTのKiまたはIC50比は10:1よりも大きい。本発明の他の選択された化合物は、DATに対する強力(DATのKiまたはIC50＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にNET/DATおよびSERT/DATのKiまたはIC50比は10:1よりも大きい。
【０１３１】
本発明の選択された化合物(「二重作用の輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体NET、DATまたはSERTの2つに対し強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、NETおよびSERTに対する強力(NETおよびSERTのKiまたはIC50値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にDAT/NETおよびDAT/SERTのKi比は10:1よりも大きいのに対し、SERT/NETまたはNET/SERTのKiまたはIC50比は10:1よりも小さい。本発明の他の選択された化合物は、NETおよびDATに対する強力(NETおよびDATのKiまたはIC50値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にSERT/NETおよびSERT/DATのKi比は10:1よりも大きいのに対し、DAT/NETまたはNET/DATのKiまたはIC50比は10:1よりも小さい。本発明の他の選択された化合物は、DATおよびSERTに対する強力(DATおよびSERTのKiまたはIC50値＜100 nM)かつ選択的な結合親和性を保有し、この場合にNET/DATおよびSERT/DATのKiまたはIC50比は10:1よりも大きいのに対し、SERT/NETまたはNET/SERTのKiまたはIC50比は10:1よりも小さい。
【０１３２】
本発明の選択された化合物(「三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」)は、生体アミン輸送体NET、DATまたはSERTの3つ全てに対し同時に強力な結合親和性を有する。例えば、本発明の選択された化合物は、強力(NET、DATおよびSERTのKiまたはIC50値＜100 nM)な結合親和性を保有し、この場合にNET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのKiまたはIC50比は全て10:1よりも小さい。
【０１３３】
本発明の選択された化合物は、生体アミン輸送体NET、DATおよびSERTの1つ、2つまたは3つに対し強力な結合親和性(KiまたはIC50値＜100 nM)を有し、この場合にNET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのいずれかに対するKiまたはIC50比は、上記に定義の「単作用、二重作用または三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」について定義される結合の範囲外となる。
【０１３４】
本発明の選択された化合物は、生体アミン輸送体NET、DATおよびSERTの1つ、2つまたは3つに対し、さほど強力ではない結合親和性(KiまたはIC50値100 nM〜1000 nM)を有し、この場合にNET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのいずれかに対するKiまたはIC50比は、上記に定義の「単作用、二重作用または三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」について定義される結合の範囲内に入る。
【０１３５】
最後に、本発明の選択された化合物は、生体アミン輸送体NET、DATおよびSERTの1つ、2つまたは3つに対し、さほど強力ではない結合親和性(KiまたはIC50値100 nM〜1000 nM)を有し、この場合にNET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/NETおよびSERT/DATのいずれかに対するKiまたはIC50比は、上記に定義の「単作用、二重作用または三重作用の輸送体再取り込み阻害剤」について定義される結合の範囲外となる。
【０１３６】
実施例
下記実施例は、本発明の態様を説明するために提供されるが、その範囲を限定することを意図するものではない。
【０１３７】
実施例1
(+)-2-メチル-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
3-ブロモベンズアルデヒド(75.5g, 408mmol)のメタノール(500mL)中溶液に、メチルアミン(水中40%, 38g, 490mmol)およびヨウ素(1g, 3.9mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(23.2g, 614mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびジクロロメタンで取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジルアミン(80g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000007
【０１３８】
工程B：
先の工程Aのベンジルアミン(26.4g, 131mmol)、アクリル酸(9.5g, 131mmol)およびピリジン(150mL)の溶液を2時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、酸(37.6g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000008
【０１３９】
工程C：
先の工程Bの酸(80g, 粗)およびトリフリン酸(350g, 2333mmol)の混合物を120℃で72時間加熱した。室温に冷却後、混合物を0℃で水(1000mL)でゆっくり希釈した。水性混合物をNaOHでpH = 9に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してケトン(38g, 粗)を得た。
0005566282.tif 000009
【０１４０】
工程D：
前記ケトン(1.9g, 7.3mmol)のメタノール(20mL)中溶液にNaBH4(418mg, 11.0mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン/水で取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アルコール(2.1g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000010
【０１４１】
工程E：
先の工程Dのアルコール(15.2g, 粗)、塩化t-ブチルジメチルシリル(10g, 66mmol)、イミダゾール(11.1g, 166mmol)およびDMF(100mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製して、TBSエーテル(12g, 59%)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000011
【０１４２】
工程F：
工程Eの臭化物(12g, 粗)のDMSO(120mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.7g, 34.1mmol)および酢酸カリウム(9.5g, 97mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(1.9mg, 2.5mmol)を混合物に添加した。反応液を85℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望のボロン酸エステル(19g, 粗)を粘稠な黒色液体として得た。ESI MS m/z 418 [M+H]+
【０１４３】
工程G：
先の工程Fのボロン酸エステル(19g, 粗)、3-クロロ-ピリダジン(4.8g, 42mmol)および炭酸セシウム(21g, 63mmol)をDMF(120mL)および水(30mL)に懸濁させた。混合物をアルゴンでパージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(240mg, 0.33mmol)を混合物に添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(4.7g, 2工程について40%)を油状物として得た。この油状物をChiralcel ODカラム(溶離液: 80 Hep:20 IPA:0.1 DEA)によって分割して、(+)-鏡像異性体(2.3g, 98%, ([α]25D, +26.9°(C, 0.29メタノール)および(-)-鏡像異性体(2.3g, 98%, [α]25D, -23.2°(C, 0.28 メタノール))を得た。
0005566282.tif 000012
【０１４４】
工程H：
先の工程Gの(-)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(2.14g, 5.8mmol)のTHF中溶液にTBAF(THF中1.0M, 10mL, 10mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(97:2.7:0.3から93:6.3:0.7 酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール(1.34g, 90%)を白色固形物([α]25D, -28.6°, (C, 0.18メタノール))として得た。ESI MS m/z 256 [M+H]+
【０１４５】
工程I：
先の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール(17.8mg, 0.070mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(11mg, 0.073mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール酒石酸塩(28mg, 97%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。融点102〜104℃;
0005566282.tif 000013
【０１４６】
工程J：
先の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール(80mg, 0.31)のTHF(5mL)中溶液に、ナフタレン-2-オール(67mg, 0.47mmol)、トリブチルホスフィン(95mg, 0.47mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(118mg, 0.47mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:2から95:5 酢酸エチル/メタノール)によって精製した後、HPLCによって精製して、(+)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(60mg, 48%)をゴム状固形物として得た。
【０１４７】
工程K：
先の工程Jの生成物(45mg, 0.12mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(17mg, 0.12mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(58mg, 94%, AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点122〜124℃;
0005566282.tif 000014
【０１４８】
実施例2
(+)-5-(4-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および4-クロロフェノールからこの化合物を調製した。(+)-5-(4-クロロフェニル)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点106〜108℃;
0005566282.tif 000015
【０１４９】
実施例3
(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(p-トリルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、およびp-クレゾールからこの化合物を調製した。(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(p-トリルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点104〜106℃;
0005566282.tif 000016
【０１５０】
実施例4
(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および4-(トリフルオロメトキシ)フェノールからこの化合物を調製した。(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.4%)は白色固形物である。融点104〜106℃;
0005566282.tif 000017
【０１５１】
実施例5
(+)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および3,5-ジフルオロフェノールからこの化合物を調製した。(+)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点94〜96℃;
0005566282.tif 000018
【０１５２】
実施例6
(+)-4-(2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-イルオキシ)ベンゾニトリル酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および4-ヒドロキシベンゾニトリルからこの化合物を調製した。(+)-4-(2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-イルオキシ)ベンゾニトリル酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点94〜96℃;
0005566282.tif 000019
【０１５３】
実施例7
(+)-5-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および3,4-ジクロロフェノールからこの化合物を調製した。(+)-5-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.8%)は白色固形物である。融点102〜104℃;
0005566282.tif 000020
【０１５４】
実施例8
(+)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および3,4-ジフルオロフェノールからこの化合物を調製した。(+)-5-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点100〜102℃;
0005566282.tif 000021
【０１５５】
実施例9
(+)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程JおよびKの手順に従って、実施例1の工程Hの(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および2,4-ジフルオロフェノールからこの化合物を調製した。(+)-5-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点98〜100℃;
0005566282.tif 000022
【０１５６】
実施例10
(-)-2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(2.2g, 5.8mmol)のTHF(30mL)中溶液にTBAF(THF中1.0M, 10mL, 10mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(97:2.7:0.3から93:6.3:0.7 酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール(1.01g, 66%)を白色固形物[[α]25D, +37.1°, (C, 0.21メタノール)]として得た。ESI MS m/z 256 [M+H]+
【０１５７】
工程B：
工程Aの(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール(65mg, 0.25)のTHF(5mL)中溶液に、フェノール(73mg, 0.77mmol)、トリブチルホスフィン(156mg, 0.77mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(192mg, 0.77mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:2から95:5 酢酸エチル/メタノール)によって精製した後、HPLCによって精製して、(-)-2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(52mg, 62%)をゴム状固形物として得た。
【０１５８】
工程C：
先の工程Bのアリールオキシベンゾアゼピン(52mg, 0.16mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(23.5mg, 0.16mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(70mg, 93%, AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点98〜100℃;
0005566282.tif 000023
【０１５９】
実施例11
(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例10の工程BおよびCの手順に従って、実施例10の工程Aの(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および3-ヒドロキシピリジンからこの化合物を調製した。この塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点120〜123℃;
0005566282.tif 000024
【０１６０】
実施例12
(-)-5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例10の工程BおよびCの手順に従って、実施例10の工程Aの(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および2-フルオロフェノールからこの化合物を調製した。(-)-5-(2-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞98.4%)は白色固形物である。融点96〜98℃;
0005566282.tif 000025
【０１６１】
実施例13
(-)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例10の工程BおよびCの手順に従って、実施例10の工程Aの(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および3-フルオロフェノールからこの化合物を調製した。(-)-5-(3-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 97.4%)は白色固形物である。融点96〜98℃;
0005566282.tif 000026
【０１６２】
実施例14
(-)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例10の工程BおよびCの手順に従って、実施例10の工程Aの(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および3,5-ジフルオロフェノールからこの化合物を調製した。(-)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.3%)は白色固形物である。融点120〜122℃;
0005566282.tif 000027
【０１６３】
実施例15
(-)-2-メチル-5-(ナフタレン-1-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例10の工程BおよびCの手順に従って、実施例10の工程Aの(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、および4-ヒドロキシベンゾニトリルからこの化合物を調製した。(+)-2-メチル-5-(ナフタレン-1-イルオキシ)-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)は白色固形物である。融点100〜102℃;
0005566282.tif 000028
【０１６４】
実施例16
(+)-および(-)-2-メチル-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
3-ブロモベンズアルデヒド(75.5g, 408mmol)のメタノール(500mL)中溶液に、メチルアミン(水中40%, 38g, 490mmol)およびヨウ素(1g, 3.9mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(23.2g, 614mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびジクロロメタンで取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジルアミン(80g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000029
【０１６５】
工程B：
先の工程Aのベンジルアミン(26.4g, 131mmol)、アクリル酸(9.5g, 131mmol)およびピリジン(150mL)の溶液を2時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、所望の酸(37.6g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000030
【０１６６】
工程C：
先の工程Bの酸(80g, 粗)およびトリフリン酸(350g, 2333mmol)の混合物を120℃で72時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷浴冷却しながら水(1000mL)でゆっくり希釈した。水性混合物をNaOHでpH = 9に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望のラクトン(38g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000031
【０１６７】
工程D：
先の工程Cのラクトン(1.9g, 7.3mmol)のメタノール(20mL)中溶液にNaBH4(418mg, 11.0mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン/水で取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望のアルコール(2.1g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000032
【０１６８】
工程E：
先の工程Dのアルコール(2.1g, 粗)のTHF(50mL)中溶液に、フェノール(928mg, 9.8mmol)、トリブチルホスフィン(2.0g, 9.8mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.48g, 9.8mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:2から95:5酢酸エチル/メタノール)によって精製して、アリールオキシエーテル(3.8g, 粗)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000033
【０１６９】
工程F：
工程Eの臭化物(3.8g, 粗)のDMSO(25mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.5g, 9.8mmol)および酢酸カリウム(2.41g, 24.6mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(600mg, 0.82mmol)を混合物に添加した。反応液を85℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望のボロン酸エステル(7.0g, 粗)を粘稠な黒色液体として得た。ESI MS m/z 380 [M+H]+
【０１７０】
工程G：
先の工程Fのボロン酸エステル(3.5g, 粗)、3-クロロ-6-メチルピリダジン(625mg, 5.1mmol)および炭酸セシウム(4.0g, 6.8mmol)をDMF(20mL)および水(5mL)に懸濁させた。混合物をアルゴンでパージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(240mg, 0.33mmol)を混合物に添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、2-メチル-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(500mg, 3工程について40%)を油状物として得た。
【０１７１】
工程I：
先の工程Hのベンゾアゼピンの遊離塩基を分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム、80:20:0.1 ヘプタン/イソプロパノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体A [[α]25D, +30°, (C, 0.07 メタノール)]および鏡像異性体B [[α]25D, 62.8°(C, 0.07 メタノール)]を得た。
【０１７２】
工程J：
先の工程Iの鏡像異性体A(160mg, 0.46mmol)のメタノール(2mL)中溶液にL-酒石酸(70mg, 0.47mmol)を添加した後、水(10mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-2-メチル-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(200mg, 87%, AUC HPLC 98.6%)を帯黄白色固形物として得た。融点82〜84℃;
0005566282.tif 000034
【０１７３】
工程K：
先の工程Iの鏡像異性体B(150mg, 0.43mmol)のメタノール(2mL)中溶液にL-酒石酸(66mg, 0.44mmol)を添加した後、水(10mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-2-メチル-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(210mg, 97%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。融点80〜82℃;
0005566282.tif 000035
【０１７４】
実施例17
(+)-および(-)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
3-ブロモベンズアルデヒド(75.5g, 408mmol)のメタノール(500mL)中溶液に、メチルアミン(水中40%, 38g, 490mmol)およびヨウ素(1g, 3.9mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(23.2g, 614mmol)を少しずつ添加した。混合物を0℃で5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水およびジクロロメタンで取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ベンジルアミン(80g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000036
【０１７５】
工程B：
先の工程Aのベンジルアミン(26.4g, 131mmol)、アクリル酸(9.5g, 131mmol)およびピリジン(150mL)の溶液を2時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、酸(37.6g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000037
【０１７６】
工程C：
先の工程Bの酸(80g, 粗)およびトリフリン酸(350g, 2333mmol)の混合物を120℃で72時間加熱した。室温に冷却後、混合物を0℃で水(1000mL)でゆっくり希釈した。水性混合物をNaOHでpH = 9に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してケトン(38g, 粗)を得た。
0005566282.tif 000038
【０１７７】
工程D：
前記ケトン(1.9g, 7.3mmol)のメタノール(20mL)中溶液にNaBH4(418mg, 11.0mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン/水で取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、アルコール(2.1g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000039
【０１７８】
工程E：
先の工程Dのアルコール(15.2g, 粗)、塩化tert-ブチルジメチルシリル(10g, 66mmol)、イミダゾール(11.1g, 166mmol)およびDMF(100mL)の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで希釈し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で精製して、所望のシリルエーテル(12g, 粗)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000040
【０１７９】
工程F：
工程Eの臭化物(12g, 粗)のDMSO(120mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.7g, 34.1mmol)および酢酸カリウム(9.5g, 97mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(1.9mg, 2.5mmol)を混合物に添加した。反応液を85℃で1.5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、所望のボロン酸エステル(19g, 粗)を粘稠な黒色液体として得た。ESI MS m/z 418 [M+H]+
【０１８０】
工程G：
先の工程Fのボロン酸エステル(5.5g, 粗)、3-クロロ-ピリダジン(2.0g, 約16mmol)および炭酸セシウム(4.2g, 13mmol)をDMF(30mL)および水(8mL)に懸濁させた。混合物をアルゴンでパージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(400mg, 0.52mmol)を混合物に添加した。混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(1.3g, 2工程について55%)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000041
【０１８１】
工程H：
先の工程Gのエーテル(1.3g, 3.8mmol)のTHF中溶液にTBAF(THF中1.0M, 10 mL, 10mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(97:2.7:0.3から93:6.3:0.7 酢酸エチル/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、所望のアルコール(340mg, 37%)を白色固形物として得た。ESI MS m/z 256 [M+H]+
【０１８２】
工程J：
先の工程Hの2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール(170mg, 0.67)のTHF(5mL)中溶液に、4-フルオロフェノール(98mg, 0.87mmol)、トリブチルホスフィン(176mg, 0.52mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(220mg, 0.87mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:2から95:5 酢酸エチル/メタノール)によって精製した後、分取HPLCによって精製して、5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(120mg, 51%)をゴム状固形物として得た。この化合物をChiralcel OJカラム(溶離液: 80 Hep:20 EtOH:0.1 DEA)によって分割して、(+)-鏡像異性体(36mg))および(-)-鏡像異性体(37mg)を得た。
【０１８３】
工程K：
先の工程Jの(+)-鏡像異性体(36mg, 0.10mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(16mg, 0.11mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-5-(-4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩[46mg, 88%, AUC HPLC＞99%, [α]25D, +57.8°, (C, 0.19 メタノール)を白色固形物として得た。融点96〜98℃;
0005566282.tif 000042
【０１８４】
工程L：
先の工程Jの(-)-鏡像異性体(37mg, 0.10mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(16mg, 0.11mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩[47mg, 88%, AUC HPLC＞99%, [α]25D, +46.8°, (C, 0.22 メタノール)を白色固形物として得た。融点90〜92℃;
0005566282.tif 000043
【０１８５】
実施例18
(-)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例17の工程J、KおよびLの手順に従って、実施例17の工程Hの2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オール、およびナフタレン-2-オールから上記化合物を調製した。(-)-5-(ナフタレン-2-イルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩[AUC HPLC＞99%, [α]25D, -33°, (C, 0.033 メタノール)は白色固形物である。融点120〜122℃;
0005566282.tif 000044
【０１８６】
実施例19
(±)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリミジン-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
工程A：
3-ブロモベンズアルデヒド(75.5g, 408mmol)のメタノール(500mL)中溶液に、メチルアミン(40%水溶液, 38g, 490mmol)およびヨウ素(1g, 3.9mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(23.2g, 614mmol)を混合物に少しずつ添加した。混合物を0℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジルアミン(80g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000045
【０１８７】
工程B：
先の工程Aのベンジルアミン(26.4g, 131mmol)、アクリル酸(9.5g, 131mmol)およびピリジン(150mL)の溶液を2時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、酸(37.6g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000046
【０１８８】
工程C：
先の工程Bの酸(80g, 粗)およびトリフリン酸(350g)の混合物を120℃で72時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、水(1000mL)でゆっくり希釈した。水性混合物のpHをNaOHによってpH = 9に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してケトン(38g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000047
【０１８９】
工程D：
前記ケトン(1.9g, 7.3mmol)のメタノール(20mL)中溶液にNaBH4(418mg, 11.0mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン/水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルコール(2.1g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000048
【０１９０】
工程E：
先の工程Dのアルコール(3.0g, 粗)のTHF(87mL)中溶液に、4-フルオロフェノール(1.71g, 15.2mmol)、トリブチルホスフィン(3.8mL, 15.2mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.84g, 15.2mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に99:0.9:0.1から90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)による残渣の精製によって得た部分精製アリールオキシエーテルを、次にヘキサン(約100mL)中で超音波処理した。形成された白色の不溶性沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に99:1から95:5 酢酸エチル/メタノール)によって再精製して、アリールオキシエーテル(2.5g, 部分的に純粋)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000049
【０１９１】
工程F：
工程Eの臭化物(2.5g, 部分的に純粋)のDMSO(38mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.64g, 6.48mmol)および酢酸カリウム(1.73g, 17.7mmol)を添加した。混合物をアルゴンで約10分間パージし、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(140mg, 0.18mmol)をそれに添加した。反応液を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色油状物として得た所望のボロン酸エステル(3.0g, 粗)を、精製することなく次工程に使用した。
0005566282.tif 000050
【０１９２】
工程G：
DMF(6mL)および水(1.5mL)溶液中の、先の工程Fのボロン酸エステル(0.5g, 0.98mmol, 粗)、5-ブロモピリミジン(0.31g, 1.96mmol)および炭酸セシウム(0.96g, 2.94mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(240mg, 0.33mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)で2回精製して、所望のベンゾアゼピン(126mg, 3工程について35%)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000051
【０１９３】
実施例20
(±)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、先の実施例19の工程Eの臭化物(0.25g, 0.71mmol, 粗)、および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを使用してこの化合物を調製した。この生成物を褐色泡状物(収率40%)として得た。MS m/z 338 [M+H]+
【０１９４】
実施例21
(±)-6-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、実施例19の工程Fのボロン酸エステル、および6-クロロピリダジン-3-アミンを使用してこの化合物を調製した。この生成物を褐色油状物(収率37%)として得た。MS m/z 365 [M+H]+
【０１９５】
実施例22
(±)-8-(4-(エチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
実施例19の工程Eの臭化物、および1-(エチルスルホニル)ピペラジンを使用して、還流トルエン中のPd(OAc)2、X-phosおよびCs2CO3を使用するクロスカップリング反応を通じてこの化合物を調製した(収率31%)。MS m/z 448 [M+H]+
【０１９６】
実施例23
(+)-および(-)-2-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
ベンジルアミン(47.2g, 390mmol)、アクリル酸(29.5g, 410mmol)およびピリジン(500mL)の溶液を3時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、所望の酸(80g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000052
【０１９７】
工程B：
先の工程Bの酸(15.3g, 粗)および塩化チオニル(18.9g, 180mmol)の混合物を一緒にし、2時間攪拌した。過剰な塩化チオニルを除去した。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解した。この溶液にAlCl3(31.7g, 240mmol)を添加した。混合物を5時間還流させた。混合物を氷水に注ぎ、得られたスラリーをpH9に中和した。セライト(50g)をスラリーと混合し、混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望のラクトン(9.2g, 粗)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000053
【０１９８】
工程C：
先の工程Cのラクトン(9.2g, 粗)のメタノール(100mL)中溶液にNaBH4(3g, 粗)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で0.5時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン/水で取り込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、所望のアルコール(6.3g, 粗)を暗色油状物として得た。ESI MS m/z 178 [M+H]+
【０１９９】
工程D：
先の工程Cのアルコール(270mg, 1.53mmol)のTHF(50mL)中溶液に、4-トリフルオロメトキシフェノール(442mg, 3.1mmol)、トリブチルホスフィン(615mg, 3.1mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(772mg, 3.1mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、アリールオキシエーテル(300mg, 62%)を明黄色油状物として得た。ESI MS m/z 332 [M+H]+
【０２００】
工程E：
先の工程Hのベンゾアゼピンの遊離塩基を分取キラルHPLC(CHIRALCEL OJカラム、80:20:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。
【０２０１】
工程F：
先の工程Eの鏡像異性体A(100mg, 0.31mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(48mg, 0.32mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-2-メチル-5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(148mg, 100%, AUC HPLC 97.8%)を帯黄白色固形物として得た。融点86〜88℃; ESI MS m/z 322 [M+H]
【０２０２】
工程G：
先の工程Eの鏡像異性体B(130mg, 0.40mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(61mg, 0.40mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-2-メチル-5-(4-トリフルオロメトキシフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(191mg, 100%, AUC HPLC 97.2%)を帯黄白色固形物として得た。融点88〜90℃; ESI MS m/z 322 [M+H]
【０２０３】
実施例24
(±)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピラジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、実施例19の工程Fのボロン酸エステル、および2-クロロピリジンを使用してこの化合物を調製した。この生成物を白色泡状物(収率40%)として得た。MS m/z 350 [M+H]+
【０２０４】
実施例25
(±)-6-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2-アミンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、実施例19の工程Fのボロン酸エステル(0.35g, 0.88mmol, 粗)、および6-クロロピリジン-2-アミンを使用してこの化合物を調製した。この生成物を帯黄白色泡状物(収率40%)として得た。MS m/z 364 [M+H]+
【０２０５】
実施例26
(±)-6-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、実施例19の工程Fのボロン酸エステル(0.32g, 0.81mmol, 粗)、および6-クロロピリダジン-3(2H)-オンを使用してこの化合物を調製した。この生成物を帯黄白色泡状物(収率17%)として得た。MS m/z 366 [M+H]+
【０２０６】
実施例27
(±)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、この実施例19の工程Eの臭化物(0.35g, 1.0mmol, 粗)、および4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸を使用して化合物を調製した。この生成物を明黄褐色固形物(収率54%)として得た。MS m/z 426 [M+H]+
【０２０７】
実施例28
(±)-2-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリルの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、この実施例19の工程Eの臭化物(0.35g, 1.0mmol, 粗)、および2-シアノフェニルボロン酸を使用して化合物を調製した(収率64%)。MS m/z 373 [M+H]+
【０２０８】
実施例29
(±)-8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、実施例19の工程Fのボロン酸エステル、および6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジンを使用してこの化合物を調製した。この生成物を白色泡状物(収率32%)として得た。MS m/z 389 [M+H]+
【０２０９】
実施例30
(±)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンの調製
実施例19の工程Gの同様の手順に従って、実施例19の工程Eのボロン酸エステル、および6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジンを使用してこの化合物を調製した(収率23%)。MS m/z 389 [M+H]+
【０２１０】
実施例31
(±)-1-(5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オンの調製
工程A：
3-ブロモベンズアルデヒド(75.5g, 408mmol)のメタノール(500mL)中溶液に、メチルアミン(40%水溶液, 38g, 490mmol)およびヨウ素(1g, 3.9mmol)を0℃で添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(23.2g, 614mmol)を混合物に少しずつ添加した。混合物を0℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジルアミン(80g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000054
【０２１１】
工程B：
先の工程Aのベンジルアミン(26.4g, 131mmol)、アクリル酸(9.5g, 131mmol)およびピリジン(150mL)の溶液を2時間還流させた。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させて、酸(37.6g, 粗)を明黄色油状物として得た。
0005566282.tif 000055
【０２１２】
工程C：
先の工程Bの酸(80g, 粗)およびトリフリン酸(350g)の混合物を120℃で72時間加熱した。混合物を氷浴中で冷却し、水(1000mL)でゆっくり希釈した。水性混合物のpHをNaOHによってpH = 9に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してケトン(38g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000056
【０２１３】
工程D：
前記ケトン(1.9g, 7.3mmol)のメタノール(20mL)中溶液にNaBH4(418mg, 11.0mmol)を0℃で少しずつ添加した。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン/水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、アルコール(2.1g, 粗)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000057
【０２１４】
工程E：
先の工程Dのアルコール(3.0g, 粗)のTHF(87mL)中溶液に、4-フルオロフェノール(1.71g, 15.2mmol)、トリブチルホスフィン(3.8mL, 15.2mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(3.84g, 15.2mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に99:0.9:0.1から90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)による残渣の精製によって得た部分精製アリールオキシエーテルを、次にヘキサン(約100mL)中で超音波処理した。白色の不溶性沈殿を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル、次に99:1から95:5 酢酸エチル/メタノール)によって再精製して、8-ブロモ-5-(4-フルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(2.5g, 部分的に純粋)を褐色油状物として得た。
0005566282.tif 000058
【０２１５】
工程F：
工程Eの臭化物(0.4g, 1.1mmol, わずかに不純)および工程Eの2-ヒドロキシ-ピリジン(0.13g, 1.37mmol)の1,4-ジオキサン(1.4mL)中溶液に、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(50μL, 0.46mmol)およびリン酸カリウム(0.48g, 2.30mmol)を添加した。混合物をアルゴンで約10分間パージし、ヨウ化銅(I)(40mg, 0.2mmol)をそれに添加した。反応液を110℃で12時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。分取薄層クロマトグラフィー(90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)での2回の精製によって、所望の生成物(144mg, 36%)を帯黄白色泡状物として得た。
0005566282.tif 000059
【０２１６】
実施例32
(-)-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
実施例16の工程Iの鏡像異性体B(120mg, 0.18mmol, 酒石酸塩として)のジクロロエタン(6mL)中溶液にプロトンスポンジ(114mg, 0.53mmol)を添加した後、クロロギ酸1-クロロエチル(102mg, 0.71mmol)を0℃で添加した。次に、混合物を1.5時間還流加熱した。溶媒を除去した。残渣にMeOH(20mL)を添加し、得られた混合物を1時間還流させた。室温に冷却後、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(98:1.8:0.2から95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)によって精製して、(-)-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(16mg, 27%)を無色半固形物として得た。
【０２１７】
工程B：
先の工程AのN-デスメチルベンゾアゼピン(16mg, 0.048mmol)のMeOH(1mL)中溶液にL-酒石酸(8mg, 0.053mmol)を添加した後、水(5mL)をゆっくり添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-N-デスメチル-8-(6-メチルピリダジン-3-イル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(24mg, 定量, AUC HPLC 98.9%)を帯黄白色固形物として得た。融点115〜118℃;
0005566282.tif 000060
【０２１８】
実施例33
(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(キノリン-7-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと7-ヒドロキシキノリンとの間のエーテル形成によって、(-)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-5-(キノリン-7-イルオキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.3%)を白色固形物として得た。[α]25D -168°(c 0.22, MeOH); 融点120〜122℃; ESI MS m/z 383 [M+H]
【０２１９】
実施例34
(-)-5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと2-クロロフェノールとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(3-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点100〜102℃; 
0005566282.tif 000061
【０２２０】
実施例35
(-)-5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと2-クロロフェノールとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(2-クロロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.6%)を白色固形物として得た。融点104〜106℃; 
0005566282.tif 000062
【０２２１】
実施例36
(+/-)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン酒石酸塩の調製
工程A：
実施例19の工程Dのアルコール(0.5g, 1.95)のTHF(40mL)中溶液に、3,5-ジフルオロフェノール(0.38g, 2.93mmol)、トリブチルホスフィン(0.73mL, 2.93mmol)および1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.74g, 2.93mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で90分間攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液をヘキサンで希釈し、形成されたさらなる沈殿を同様に濾過を通じて除去した。濾液を減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(クロロホルム、次に99:1から80:20 クロロホルム/イソプロパノール)による残渣の精製によって得た部分精製アリールオキシエーテル(0.4g)を、さらに精製することなく使用した。
0005566282.tif 000063
【０２２２】
工程B：
工程Aの臭化物(0.3g, 0.8mmol, 部分的に純粋)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、ピリダジン-3(2H)-オン(94mg, 0.98mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(35μL, 0.33mmol)およびリン酸カリウム(0.35g, 1.63mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、ヨウ化銅(I)(31mg, 0.16mmol)をそれに添加した。反応液を110℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。逆相半分取HPLC(35分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)による精製、および、2N炭酸ナトリウムを使用する対応する遊離塩基への変換によって、カップリング生成物(202mg, 64%)を淡黄色泡状物として得た。
0005566282.tif 000064
【０２２３】
工程C：
工程Bのベンゾアゼピン(0.17g, 0.39mmol)および1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(プロトンスポンジ, 0.25g, 1.18mmol)の1,2-ジクロロエタン(4.6mL)中氷冷溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(0.21mL, 1.98mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、次に1N塩酸で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタノール(4.2mL)を残渣に添加した。溶液を還流下で2時間加熱し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)での精製によって、部分的に純粋な物質を得た。分取薄層クロマトグラフィー(95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)、続いて逆相半分取HPLC(30% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)による再精製、および、2N炭酸ナトリウムを使用する対応する遊離塩基への変換によって、N-デスメチル生成物(45mg, 28%)を得た。
0005566282.tif 000065
【０２２４】
前記N-デスメチル誘導体(44mg, 0.11mmol)のメタノール(1.5mL)中溶液にL-酒石酸(16mg, 0.11mmol)を添加した後、水(6mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(60mg,＞99%, AUC HPLC 98.2%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000066
【０２２５】
実施例37
(+)-および(-)-8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
先の実施例36の工程AのN-メチルベンゾアゼピン(1.5g, 4.1mmol)の溶液にプロトンスポンジ(1.3g, 6.2mmol)を添加した後、クロロギ酸1-クロロエチル(0.49mL, 4.5mmol)を添加した。反応液を室温で2時間攪拌し、次にそれをジクロロメタンで希釈し、HCl水溶液(1N)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、90分間還流させた。次に反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム 99:0.9:0.1から92:7.2:0.8)によって精製して、デス-メチルベンゾアゼピン(1.14g, 78%)を暗色油状物として得た。
0005566282.tif 000067
【０２２６】
工程B：
先の工程Aのデス-メチルベンゾアゼピン(1.14g, 2.1mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.46mL, 2.6mmol)および塩化2-ニトロベンゼン-1-スルホニル(0.49g, 2.2mmol)を添加した。反応液を室温で2時間攪拌し、次にそれを炭酸水素ナトリウム水溶液および1N HClで洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 95:5から50:50)によって精製して、所望のN-保護ベンゾアゼピン(1.1g, 63%)を得た。
0005566282.tif 000068
【０２２７】
工程C：
先の工程Bの臭化物(1.1g, 2.0mmol)のDMSO(20mL)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.62g, 2.4mmol)および酢酸カリウム(0.59g, 6.0mmol)を添加した。混合物をアルゴンで約10分間パージし、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(0.12g, 0.16mmol)をそれに添加した。反応液を80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 95:5から60:40)によって部分精製して、所望のボロン酸エステル(1.4g, 部分的に純粋)を黄色泡状物として得た。
【０２２８】
工程D：
DMF(8mL)および水(2mL)溶液中の、先の工程Cのボロン酸エステル(0.45g, 0.76mmol, 部分的に純粋)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.18g, 0.92mmol)および炭酸セシウム(0.74g, 2.3mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(56mg, 0.076mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 99:1から96:4)によって精製した後、分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 95:5)によって精製して黄色固形物として得たベンゾアゼピン(0.27g, 部分的に純粋)を、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０２２９】
工程E：
工程Dの保護ベンゾアゼピン(0.27g, 部分的に純粋)のジクロロメタン(2mL)およびエタノール(8mL)の混合物中溶液に炭酸カリウム(0.18g, 1.3mmol)およびチオフェノール(0.10mL, 0.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で36時間攪拌し、次にそれを水酸化ナトリウム水溶液(2N)で反応停止させ、ジクロロメタン、ならびにクロロホルムおよび2-プロパノールの3:1混合物で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム 99:0.9:0.1から90:9:1)によって精製して、デスメチルベンゾアゼピン(102mg, 59%)を白色泡状物として得た。
0005566282.tif 000069
次に、ラセミ体のベンゾアゼピンを分取キラルHPLC(CHIRALCEL OJカラム, 40:60:0.1 ヘプタン/2-プロパノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、(+)-鏡像異性体 [[α]25D +42.0°(c 0.067, CDCl3)] (49mg)および(-)-鏡像異性体 [[α]25D -48.0°(c 0.067, CDCl3)] (46mg)を得た。
【０２３０】
工程F：
単独の鏡像異性体の遊離塩基のメタノール中溶液にL-酒石酸を添加した後、水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥させて対応する酒石酸塩を得た。白色固形物としての(+)-8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンL-酒石酸塩[AUC HPLC 99%, Chiralcel OJ 99%]:
0005566282.tif 000070
白色固形物としての(-)-8-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンL-酒石酸塩[AUC HPLC 99%, Chiralcel OJ 99%]:
0005566282.tif 000071
【０２３１】
実施例38
(+/-)8-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
DMF(8mL)および水(2mL)溶液中の、実施例37の工程Cのボロン酸エステル(0.45g, 0.76mmol, 部分的に純粋)、3-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン(0.16g, 0.91mmol)および炭酸セシウム(0.74g, 2.3mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(56mg, 0.076mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をFCC(ヘキサン/酢酸エチル 95:5から45:55)によって精製して得た保護ベンゾアゼピン(0.29g, 部分的に純粋)を、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０２３２】
工程B：
先の工程Aの保護ベンゾアゼピン(0.29g, 部分的に純粋)のジクロロメタン(3mL)およびエタノール(8mL)の混合物中溶液に炭酸カリウム(0.30g, 2.1mmol)およびチオフェノール(0.15mL, 1.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で20時間攪拌し、次にそれを炭酸水素ナトリウム水溶液で反応停止させ、クロロホルムおよびIPAの3:1混合物で抽出した。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム 90:9:1)によって精製して、ラセミ体のベンゾアゼピン(127mg, 40%)を黄色泡状物として得た。
0005566282.tif 000072
【０２３３】
この遊離塩基のメタノール中溶液にL-酒石酸を添加した後、水を添加した。得られた溶液を凍結乾燥させて、(+/-)-8-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩[AUC HPLC 95.4%]を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000073
【０２３４】
実施例39
(+/-)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オンおよび(+/-)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン酒石酸塩の調製
工程A：
実施例36の工程Aの臭化物(0.3g, 0.8mmol, 部分的に純粋)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、ピリダジン-3(2H)-オン(94mg, 0.98mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(35μL, 0.33mmol)およびリン酸カリウム(0.35g, 1.63mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、ヨウ化銅(I)(31mg, 0.16mmol)をそれに添加した。反応液を110℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。逆相半分取HPLC(35分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)による精製、および、2N炭酸ナトリウムを使用する対応する遊離塩基への変換によって、カップリング生成物である2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン(202mg, 64%)を淡黄色泡状物として得た。
0005566282.tif 000074
【０２３５】
工程B：
工程Aのベンゾアゼピン(0.14g, 0.15mmol)および1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン(プロトンスポンジ, 0.23g, 1.07mmol)の1,2-ジクロロエタン(4.2mL)中氷冷溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(0.19mL, 1.78mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、次に1N塩酸で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。一緒にした有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メタノール(4.2mL)を残渣に添加した。溶液を還流下で2時間加熱し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)での精製によって、部分的に純粋な物質を得た。分取薄層クロマトグラフィー(95:4.5:0.5 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)、続いて逆相半分取HPLC(30% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)による再精製、および、2N炭酸ナトリウムを使用する対応する遊離塩基への変換によって、N-デスメチル生成物(23mg, 17%)を得た。
0005566282.tif 000075
【０２３６】
前記N-デスメチル誘導体(21mg, 0.06mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(9mg, 0.06mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+/-)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3(2H)-オン酒石酸塩(30mg, ＞99%, AUC HPLC 97.1%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000076
【０２３７】
実施例40
(+)-および(-)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4.3-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
実施例36の工程Aの臭化物(1.21g, 3.29mmol, 部分的に純粋)、酢酸カリウム(0.97g, 9.86mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(0.92g, 3.62mmol)の混合物にDMSO(21mL)を添加した。混合物をアルゴンで約10分間パージし、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(81mg, 0.10mmol)をそれに添加した。反応液を80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配した。水層を分離し、ジクロロメタン(2x)で再抽出した。一緒にした有機抽出物を1:1 水/ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黒色油状物として得た所望のボロン酸エステル(1.24g, 粗)を、精製することなく次工程に使用した。
【０２３８】
工程B：
DMF(5mL)および水(1.25mL)溶液中の、先の工程Aのボロン酸エステル(0.3g, 粗)、6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4.3-a]ピリジン(0.32g, 1.64mmol)および炭酸セシウム(0.80g, 2.47mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(40mg, 0.05mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相半分取HPLC(50分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)によって精製し、2N炭酸ナトリウムを使用して対応する遊離塩基に変換することで褐色泡状物として得た結合生成物(70mg, 20%)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/イソプロパノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。鏡像異性体Aをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に95:4.5:0.5から90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)に供して微量のジエチルアミンを除去した。鏡像異性体Bをさらなるキラル精製(CHIRALCEL ODカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)に供した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に95:4.5:0.5から90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)に供した。
【０２３９】
鏡像異性体A(23mg, 0.05mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液にL-酒石酸(8mg, 0.05mmol)を添加した後、水(4mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-8-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(30mg, 95%, AUC HPLC 99%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000077
【０２４０】
鏡像異性体B(24mg, 0.06mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液にL-酒石酸(9mg, 0.06mmol)を添加した後、水(4mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-鏡像異性体の対応する酒石酸塩(32mg, ＞99%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。[[α]25D -54.5°(c 0.11, CD3OD)]; ESI MS m/z 407 [M+H]+
【０２４１】
実施例41
(+)および(-)-8-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
DMF(5mL)および水(1.25mL)溶液中の、実施例40の工程Aのボロン酸エステル(0.3g, 粗)、3-クロロ-6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン(0.17g, 0.94mmol)および炭酸セシウム(0.80g, 2.47mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(40mg, 0.05mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相半分取HPLC(50分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)によって精製し、2N炭酸ナトリウムを使用して対応する遊離塩基に変換することで得た結合生成物(114mg, 32%)を、分取キラルHPLC(CHIRALPAK ADカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/イソプロパノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。鏡像異性体Aをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に99:0.9:0.1から90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)に供して微量のジエチルアミンを除去した。鏡像異性体Bをさらなるキラル精製(CHIRALCEL ODカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)に供した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン、次に99:0.9:0.1から90:9:1 ジクロロメタン/メタノール/濃水酸化アンモニウム)に供した。
【０２４２】
鏡像異性体A(18mg, 0.04mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液にL-酒石酸(6mg, 0.04mmol)を添加した後、水(4mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-8-(6-(ジフルオロメトキシ)ピリダジン-3-イル)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン(鏡像異性体A)酒石酸塩(24mg, ＞99%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000078
【０２４３】
鏡像異性体B(34mg, 0.08mmol)のメタノール(0.5mL)中溶液にL-酒石酸(12mg, 0.08mmol)を添加した後、水(4mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-鏡像異性体の対応する酒石酸塩(46 mg, ＞99%, AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。[[α]25D -60.0°(c 0.08, CD3OD)]; ESI MS m/z 434 [M+H]+
【０２４４】
実施例42
(+)-および(-)-6-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン酒石酸塩の調製
工程A：
DMF(5mL)および水(1.25mL)溶液中の、実施例40の工程Aのボロン酸エステル(0.3g, 粗)、6-クロロピリダジン-3-アミン(0.21g, 1.64mmol)および炭酸セシウム(0.80g, 2.47mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(40mg, 0.06mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を逆相半分取HPLC(50分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)によって精製し、2N炭酸ナトリウムを使用して対応する遊離塩基に変換することで白色泡状物として得た結合生成物(99mg, 32%)を、分取キラルHPLC(CHIRALCEL ODカラム, 90:10:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。
【０２４５】
鏡像異性体A(30mg, 0.08mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(12mg, 0.08mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(+)-6-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリダジン-3-アミン酒石酸塩(41mg, 99%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000079
【０２４６】
鏡像異性体B(29mg, 0.08mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(11mg, 0.08mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-鏡像異性体の対応する酒石酸塩(40mg, ＞99%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。[[α]25D -45.2°(c 0.10, メタノール)]; ESI MS m/z 383 [M+H]+
【０２４７】
実施例43
(+)-および(-)-2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン酒石酸塩の調製
工程A：
実施例36の工程Aの臭化物(0.3g, 0.8mmol, 部分的に純粋)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(0.13g, 0.98mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(35μL, 0.33mmol)およびリン酸カリウム(0.35g, 1.63mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、ヨウ化銅(I)(31mg, 0.16mmol)をそれに添加した。反応液を110℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。逆相半分取HPLC(35分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)による精製、および2N炭酸ナトリウムを使用する対応する遊離塩基への変換によって黄色泡状物として得た結合生成物(158mg, 46%)を、分取キラルHPLC(CHIRALCEL OJカラム, 60:40:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。
【０２４８】
鏡像異性体A(65mg, 0.15mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(23mg, 0.15mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、2-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3(2H)-オン(鏡像異性体A)酒石酸塩(86mg, 98%, AUC HPLC 97.9%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000080
C23H20F2N4O2・1.1C4H6O6・0.75H2Oについての分析計算値: C, 54.75; H, 4.71; N, 9.32。実測値: C, 54.70; H, 4.68; N, 9.03。
【０２４９】
鏡像異性体B(60mg, 0.14mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(21mg, 0.14mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、鏡像異性体Bの対応する酒石酸塩(80mg, 98%, AUC HPLC 98.5%)を帯黄白色固形物として得た。ESI MS m/z 423 [M+H]+  C23H20F2N4O2・1.1C4H6O6・0.25H2Oについての分析計算値: C, 55.59; H, 4.61; N, 9.46。実測値: C, 55.48; H, 4.48; N, 9.31。
【０２５０】
実施例44
1-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン(鏡像異性体A)酒石酸塩および鏡像異性体Bの酒石酸塩の調製
工程A：
実施例36の工程Aの臭化物(0.3g, 0.8mmol, 部分的に純粋)の1,4-ジオキサン(1mL)中溶液に、2-ヒドロキシピリジン(93mg, 0.98mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(35μL, 0.33mmol)およびリン酸カリウム(0.35g, 1.63mmol)を添加した。混合物をアルゴンでパージし、ヨウ化銅(I)(31mg, 0.16mmol)をそれに添加した。反応液を110℃で16時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。逆相半分取HPLC(35分にかけて5% Bから50% B; A = 95:5 水/アセトニトリル + 0.05% TFA, B = 95:5 アセトニトリル/水 + 0.05% TFA)による精製、および2N炭酸ナトリウムを使用する対応する遊離塩基への変換によって淡黄色泡状物として得た結合生成物(103mg, 33%)を、分取キラルHPLC(CHIRALCEL OJカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。
【０２５１】
鏡像異性体A(40mg, 0.1mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(16mg, 0.1mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、1-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ピリジン-2(1H)-オン(鏡像異性体A)(55mg, 99%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000081
C22H20F2N2O2・1.1C4H6O6・0.25H2Oについての分析計算値: C, 57.44; H, 4.95; N, 5.07。実測値: C, 57.36; H, 5.05; N, 4.94。
【０２５２】
鏡像異性体B(32mg, 0.08mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(12mg, 0.08mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、鏡像異性体Bの対応する酒石酸塩(44mg, 98%, AUC HPLC 98.6%)を帯黄白色固形物として得た。ESI MS m/z 383 [M+H]+  C22H20F2N2O2・1.1C4H6O6についての分析計算値: C, 58.64; H, 4.92; N, 5.26。実測値: C, 58.70; H, 5.12; N, 5.23。
【０２５３】
実施例45
(+)-および(-)-4-(2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンズアミド酒石酸塩の調製
実施例16の工程G、H、IおよびJの手順に従って、実施例16の工程Fのボロン酸エステル、および4-ブロモ-ベンズアミドから実施例45の2つの鏡像異性体を調製した。(+)-4-(2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンズアミド酒石酸塩(AUC HPLC 98.9%)は白色固形物である。融点106〜108℃;
0005566282.tif 000082
(-)-4-(2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンズアミド酒石酸塩(AUC HPLC 98.9%)は白色固形物である。融点118〜120℃; ESI MS m/z 373 [M+H]
【０２５４】
実施例46
(+)-および(-)-2-メチル-8-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩ならびに(-)-2-メチル-8-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例16の工程G、H、IおよびJの手順に従って、実施例16の工程Fのボロン酸エステル、および1-クロロ-メチルスルホニルベンゼンから実施例46の2つの鏡像異性体を調製した。(+)-2-メチル-8-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.9%)は白色固形物である。融点116〜118℃;
0005566282.tif 000083
(-)-2-メチル-8-(4-メチルスルホニルフェニル)-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.9%)は白色固形物である。融点116〜118℃; ESI MS m/z 408 [M+H]
【０２５５】
実施例47
(+)-および(-)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
工程A：
DMF(3mL)および水(0.75mL)溶液中の、実施例36の工程Aの臭化物(0.2g, 部分的に純粋)、4-(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.15g, 0.76mmol)および炭酸セシウム(0.49g, 1.52mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(25mg, 0.03mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(90:10 クロロホルム/イソプロパノール)によって精製することで帯黄白色固形物として得た所望のアリールオキシベンゾアゼピン(129mg, 59%)を、分取キラルHPLC (CHIRALCEL ODカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/エタノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。
【０２５６】
鏡像異性体A(60mg, 0.13mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(20mg, 0.13mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(80mg, ＞99%, AUC HPLC 99%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000084
C24H23F2NO3S・1.1C4H6O6・H2Oについての分析計算値: C, 54.44; H, 5.08; N, 2.24。実測値: C, 54.61; H, 4.88; N, 2.18。
【０２５７】
鏡像異性体B(62mg, 0.14mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(21mg, 0.14mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、対応する(+)-鏡像異性体酒石酸塩(81mg, 97%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。[[α]25D +58.8°(c 0.09, CD3OD)]; ESI MS m/z 444 [M+H]+  C24H23F2NO3S・1.1C4H6O6・0.5H2Oについての分析計算値: C, 55.23; H, 4.99; N, 2.27。実測値: C, 55.06; H, 4.95; N, 2.13。
【０２５８】
実施例48
(+)-および(-)-4-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル酒石酸塩の調製
工程A：
DMF(3mL)および水(0.75mL)溶液中の、実施例36の工程Aの臭化物(0.19g, 部分的に純粋)、4-シアノフェニルボロン酸(0.11g, 0.78mmol)および炭酸セシウム(0.51g, 1.56mmol)の混合物を、アルゴンで約10分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(25mg, 0.03mmol)を混合物に添加し、次に混合物を80℃で4時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー(90:10 クロロホルム/イソプロパノール)によって精製することで褐色固形物として得た所望のアリールオキシベンゾアゼピン(113mg, 56%)を、分取キラルHPLC (CHIRALCEL OJカラム, 80:20:0.1 ヘプタン/イソプロパノール/ジエチルアミンを溶離液として使用)によって分割して、鏡像異性体Aおよび鏡像異性体Bを得た。
【０２５９】
鏡像異性体A(50mg, 0.13mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(19mg, 0.13mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、(-)-4-(5-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イル)ベンゾニトリル酒石酸塩(68mg, 98%, AUC HPLC 97.3%)を帯黄白色固形物として得た。
0005566282.tif 000085
C24H20F2N2O・1.2C4H6O6・0.5H2Oについての分析計算値: C, 59.69; H, 4.90; N, 4.83。実測値: C, 59.62; H, 4.89; N, 4.85.
【０２６０】
鏡像異性体B(51mg, 0.13mmol)のメタノール(1mL)中溶液にL-酒石酸(20mg, 0.13mmol)を添加した後、水(5mL)を添加した。得られた溶液を一晩凍結乾燥させて、対応する(+)-鏡像異性体酒石酸塩(68mg, 98%, AUC HPLC＞99%)を帯黄白色固形物として得た。[[α]25D +58.9°(c 0.09, CD3OD)]; ESI MS m/z 391 [M+H]+  C24H20F2N2O・1.1C4H6O6・0.5H2Oについての分析計算値: C, 60.42; H, 4.93; N, 4.96。実測値: C, 60.45; H, 4.96; N, 4.72。
【０２６１】
実施例49
(-)-2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリミジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例16の工程G、HおよびJの手順に従って、実施例16の工程Fのボロン酸エステル、および2-ブロモピリミジンからこの化合物を調製した。(-)-2-メチル-5-フェノキシ-8-(ピリミジン-2-イル)--2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 98.9%)は白色固形物である。
0005566282.tif 000086
【０２６２】
実施例50
(+)-および(-)-8-(6-アミノピリダジン-3-イル)-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例16の工程G、H、IおよびJの手順に従って、実施例16の工程Fのボロン酸エステル、および6-クロロピリダジン-3-アミンから実施例50の2つの鏡像異性体を調製した。(+)-8-(6-アミノピリダジン-3-イル)-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 97%)は白色固形物である。融点102〜104℃;
0005566282.tif 000087
(-)-8-(6-アミノピリダジン-3-イル)-2-メチル-5-フェノキシ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC 97%)は白色固形物である。融点112〜114℃; ESI MS m/z 347 [M+H]
【０２６３】
実施例51
(-)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと2,3-ジフルオロフェノールとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点112〜114℃;
0005566282.tif 000088
【０２６４】
実施例52
(-)-5-(3-シアノフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと3-ヒドロキシベンゾニトリルとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(3-シアノフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点113〜115℃;
0005566282.tif 000089
【０２６５】
実施例53
(-)-5-(4-シアノフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと4-ヒドロキシベンゾニトリルとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(4-シアノフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点110〜112℃;
0005566282.tif 000090
【０２６６】
実施例54
(-)-5-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと2,5-ジフルオロフェノールとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(2,5-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点102〜104℃;
0005566282.tif 000091
【０２６７】
実施例55
(-)-5-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩の調製
実施例1の工程Hの手順に従って、実施例1の工程Gの(+)-5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピンから(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールを得た。実施例10の工程BおよびCのそれと同様の手順を使用する、(+)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-5-オールと2,6-ジフルオロフェノールとの間のエーテル形成によって、(-)-5-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-2-メチル-8-(ピリダジン-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン酒石酸塩(AUC HPLC＞99%)を白色固形物として得た。融点98〜100℃;
0005566282.tif 000092
【０２６８】
実施例56
一次結合アッセイ
膜調製
hSERT、hDAT、またはhNETタンパク質のいずれかを発現している組換えHEK-293細胞を、以下のように、T-175フラスコから収集した。培地を、フラスコから除去し、細胞をCa非存在およびMg非存在のHBSSですすいだ。その後細胞を、10mMトリス-Cl、pH7.5、5mM EDTA中で5〜10分間インキュベーションし、その後細胞を、必要に応じ、ピペッティングおよびスクレーピングの組合せにより浮き上がらせた(lift)。細胞懸濁液を、遠心管に収集し、ポリトロンホモジナイザーで30秒間ホモジナイズした。懸濁液を32,000xg、4℃で30分間遠心した。上清をデカントし、ペレットを、50mMトリス-Cl、pH7.5、1mM EDTA中に再懸濁し、10秒間ホモジナイズした。その後懸濁液を、32,000xg、4℃で30分間再度遠心した。上清をデカントし、ペレットを50mMトリス-Cl、pH7.5、1mM EDTA中で再懸濁し、短時間ホモジナイズした。Bradfordアッセイ(Bio-rad)を行い、膜調製物を、50mMトリス-Cl、pH7.5、1mM EDTAにより、2mg/mlに希釈した。アリコートを調製し、その後-80℃で凍結貯蔵した。
【０２６９】
SERT放射性リガンド結合アッセイ
化合物を、100%DMSOに、所望の最高アッセイ濃度の100倍の濃度で溶解し、100%DMSO中に1:3で連続希釈し、各溶液の0.4μl/ウェルを、Nuncポリプロピレン製丸底384-ウェルプレートに分配した。100%阻害を、DMSO中に溶解した1mMフルオキセチンの0.4μl/ウェルにより規定した。2x膜調製物(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中15μg/ml)の20μl/ウェルおよび2x放射性リガンド溶液(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の520pM [125I]RTI-55)の20μl/ウェルを、各ウェルに添加し、この反応液を室温で1時間インキュベーションした。その後アッセイプレートの内容物を、0.5%PEIで少なくとも1時間前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを、真空濾過し、4℃に氷冷した、50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの100μl/ウェルによる7回洗浄で洗浄した。濾過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩風乾し、MicroScintシンチレーション液12μl/ウェルを添加し、プレートをTriluxでカウントした。
【０２７０】
DAT放射性リガンド結合アッセイ
化合物を、100%DMSOに、所望の最高アッセイ濃度の100倍の濃度で溶解し、100%DMSO中に1:3で連続希釈し、各溶液の0.4μl/ウェルを、Nuncポリプロピレン製丸底384-ウェルプレートに分配した。100%阻害を、DMSO中に溶解した1mMGBR-12935の0.4μl/ウェルにより規定した。2x膜調製物(30mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.9、4℃中で12.5μg/ml)の20ul/ウェルおよび2x放射性リガンド溶液(30mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.9、4℃中の250pM [125I]RTI-55)の20μl/ウェルを、各ウェルに添加し、この反応液を室温で1時間インキュベーションした。その後アッセイプレートの内容物を、0.5%PEIで少なくとも1時間前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを、真空濾過し、4℃に氷冷した、50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの100μl/ウェルによる7回洗浄で洗浄した。濾過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩風乾し、MicroScintシンチレーション液12μl/ウェルを添加し、プレートをTriluxでカウントした。
【０２７１】
NET放射性リガンド結合アッセイ
化合物を、100%DMSOに、所望の最高アッセイ濃度の100倍の濃度で溶解し、100%DMSO中に1:3で連続希釈し、各溶液の1.0μl/ウェルを、Nuncポリプロピレン製丸底384-ウェルプレートに分配した。100%阻害を、DMSO中に溶解した10mMデシプラミンの1.0μl/ウェルにより規定した。2x膜調製物(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl、0.4mg/ml)の50μl/ウェルおよび2x放射性リガンド溶液(50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KCl中の4nM [3H]ニソキセチン)の50μl/ウェルを、各ウェルに添加し、この反応液を室温で1時間インキュベーションした。その後アッセイプレートの内容物を、0.5%PEIで少なくとも1時間前処理したMillipore MultiscreenHTS GF/Bフィルタープレートに移した。プレートを、真空濾過し、4℃に氷冷した、50mMトリス-Cl、pH7.5、120mM NaCl、5mM KClの100μl/ウェルによる7回洗浄で洗浄した。濾過および洗浄は、90秒未満で完了した。プレートを一晩風乾し、MicroScintシンチレーション液12μl/ウェルを添加し、プレートをTriluxでカウントした。
【０２７２】
データ解析
生データは、各プレート上で試行する、0%(DMSOのみ)および100%(選択されたインヒビター)の阻害を規定する対照ウェルを使用し、阻害率に標準化した。各化合物に関するIC50値を決定するために、各プレートは3つ組で試行し、その結果作製された濃度反応曲線を、4-パラメータ用量反応式  Y＝下限＋(上限−下限)／(1＋10Λ((LogIC50−X)*ヒル勾配))  を用いフィットさせる。各アッセイについて選択された放射性リガンド濃度は、各アッセイに関して飽和結合分析により決定されたKd濃度に対応する。
【０２７３】
実施例57
占有アッセイ
雄のスプラーグ・ドーリー(180〜300g)(Charles River Laboratories、マサチューセッツ州ウィルミントン)に、試験化合物(蒸留水中0.25%メチルセルロース中に懸濁)を経口投与した。投与後60分間の生存後にラットを屠殺し、脳を抜き取り、氷冷されたイソペンタン中で迅速に凍結した。凍結した脳組織は、使用時まで-80℃で貯蔵した。
【０２７４】
脳組織を解凍し、ポリトロンホモジナイザー(Kinematica、スイス・ルツェルン州リッタウ)を使用し、7〜10容量のインキュベーション緩衝液中でホモジナイズした。試料アリコートを、ドライアイス/エタノール中で即座に凍結し、-80℃で貯蔵した。タンパク質含量を、クマーシータンパク質アッセイキット(Pierce、イリノイ州ロックフォード)を用い、各脳について測定した。96ディープ-ウェルプレートにおいて、組織(0.4mg/ml)100μgを、下記の表1に示したような、脳切片結合に関するものと同じ条件下で、適当な放射性リガンドと共にインキュベーションした。インキュベーション時間および温度の、占有評価に対する作用も評価した。インキュベーション時間の最後に、0.5〜1.0%ポリエチレンイミンに4℃で1時間含浸したFPXLR-196フィルター(Brandel、メリーランド州ゲイザースバーグ)を通して濾過することにより、反応を停止した。フィルターを氷冷したインキュベーション緩衝液で2回洗浄し、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンターを使用し、トリチウムを測定した。
【０２７５】
（表１）エクスビボホモジネート結合アッセイに関する放射性リガンドおよびインキュベーションの条件
0005566282.tif 000093
【０２７６】
フィルターの放射活性を、LKB Trilux液体シンチレーションカウンターまたはPackard Cobra IIガンマーカウンターでの1分当たりの崩壊として測定した。比結合を、非特異的結合密度値を対応する領域または組織ホモジネート(薬物非処理組織)の総結合密度から減算することにより算出した。特異的結合の割合は、下記により計算した。
特異的結合率(%)＝(薬物処理した特異的結合−非特異的結合)／(総結合−非特異的結合)x100%
薬物処理した条件での特異的結合の割合は、薬物による阻害率または受容体占有率に、反比例する。
【０２７７】
実施例58
インビボ行動アッセイ
全ての試験に関して
全ての動物は、Bristol-Myers Squibb社の「動物委員会(Committee on Animals)」および「実験動物の管理および使用のガイドライン(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)」Institute of Animal Laboratory Resources、1996年に従い管理され、これらはそれらの全体が本明細書に参照として組入れられている。研究プロトコールは、Bristol-Myers Squibb社の「動物の管理および使用に関する施設内委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)」により承認された。
【０２７８】
マウス尾懸垂アッセイ
雄のスイス・ウェブスターマウスを、一定の温度(21〜23℃)および湿度(50±10%)で維持された、12時間明/暗サイクルの部屋で、1個のケージにつき3〜4匹で飼育する。動物は、試験期間を通じ、自由に水および飼料を摂取させる。試験日に、これらは試験室に移し、1時間馴化させる。試験を開始するために、尾を、1片のテープに貼り付け、次にこれを防音チャンバーの天井のフックに取り付ける。不動は、Med Associatesソフトウェアを用い自動的に記録される。化合物は、セッション前に、規定の前処置間隔で正確に投与される。
【０２７９】
ラット強制水泳アッセイ
雄のスプラーグ・ドーリーラットを、一定の温度(21〜23℃)および湿度(50±10%)で維持された、12時間明/暗サイクルの部屋で、対で飼育する。動物は、試験期間を通じ、自由に水および飼料を摂取させる。動物は、実験開始前2日間に各々、2分間処理する(handled)。試験1日目に、ラットを、水泳タンク(Pyrexシリンダー、高さ46cmx直径21cm、24〜26℃の範囲の水を30cm充填)に15分間入れる(プレ水泳セッション)。この15分のセッションの終了時に、ラットを乾かし、それらのホームケージに戻す。2回目の試験水泳前に、次の24時間内で3時点(23.5、5、および1時間)で、化合物を投与する。この水泳試験は、期間が5分間であり、動物の行動はビデオテープで撮影し、能動的行動(不動、水泳、よじ登り)をスコア化する。5分間の試験セッション中の各5秒期間の最後に、ラットの行動を以下のひとつとしてスコア化する：不動(ラットは、もがくことなく水に浮かび続け、その頭を水面上に維持するために必要な運動のみを行った)、水泳(ラットは、単にその頭を水面上に維持するために必要なこと以上の、能動的水泳運動、例えばシリンダー内を動き回る運動を行う)、またはよじ登り(ラットは、通常シリンダー壁に対して、前足を水の内外に動かす、能動的運動を行う)。化合物は、予め設計されたコードによってのみ識別され、実験者には、実験期間を通じ(ビデオテープのスコア付け期間を含む)明らかにされない。
【０２８０】
ラットおよびマウスの自発運動
動物を、これら2種に関して先に説明された条件に従い飼育する。試験装置は、8本の光ビームの妨害を検出するDigiscan活動モニター(Omnitech Electronics、オハイオ州コロンバス)を装着した、Plexiglasチャンバーからなる。水平活動は、合計60分間について、5分値域で記録し、カバーした総距離(cm)として表した。化合物は、試験前に、固定した前処理間隔で正確に投与した。
【０２８１】
本発明は、例証を目的として詳細に説明されているが、そのような詳細はそうした例示の目的のためであり、当業者は、「特許請求の範囲」に規定された本発明の精神および範囲を逸脱しない変更を行うことができることを理解する。