(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式で表される化合物：
【化１】
0005492075.tif 000016
(式中、Aは、ピリジニルであり；
Bは、第２の複素環式５員または６員環が縮合したフェニル環であり、前記フェニル環および前記第２の環の一方または双方が0、1、2または3個の置換基で置換されており；
各置換基は、個々に、0〜8個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜3個のハロゲン原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個のイオウ原子および0〜17個の水素原子からなる。ただし、炭素原子、酸素原子、ハロゲン原子、窒素原子、イオウ原子および水素原子のすべてが０の場合を除く。)。
【請求項２】
Bが、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、または2,3‐ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン‐6‐イルである、請
求項１記載の化合物。
【請求項３】
各置換基が、個々に、‐H、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH2OH、0〜8個の炭素原子を有するアミン、‐CH2CN、‐CF3または1〜8個の炭素を有するアシルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Bが、キノリニルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Bの各置換基が、‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH3、‐NHCH3または‐CF3である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
下記の式で表される、請求項５記載の化合物。
【化２】
0005492075.tif 000017
【請求項７】
下記の式で表される、請求項５記載の化合物。
【化３】
0005492075.tif 000018
【請求項８】
下記の式で表される、請求項５記載の化合物。
【化４】
0005492075.tif 000019
【請求項９】
下記の式で表される、請求項５記載の化合物。
【化５】
0005492075.tif 000020
【請求項１０】
下記の式で表される、請求項５記載の化合物。
【化６】
0005492075.tif 000021
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の、疼痛治療用の医薬品の製造における使用。
【請求項１２】
前記疼痛が、慢性疼痛である、請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
前記疼痛が、慢性神経障害性疼痛または内臓痛である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬品。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、2007年5月23日に出願された米国出願第60/939,781号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【０００２】
ヒトアドレナリンレセプターは、２つの広範な群、即ち、アルファおよびベータアドレナリンレセプターに分類されている内在性膜タンパク質である。両タイプは、カテコールアミン類、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合時の末梢交感神経系の作用を介在する。
ノルエピネフリンはアドレナリン作動性神経終末が産生し、一方、エピネフリンは副腎髄質が産生する。これらの化合物に対するアドレナリンレセプターの結合親和性は、分類の１つの根拠をなしている：アルファレセプターは、エピネフリンに対するよりも強く、また、合成化合物イソプロテレノールに対するよりもはるかに強くノルエピネフリンに結合する性向を有する。これらのホルモン類の好ましい結合親和性は、ベータペプチドにおいては逆である。多くの組織においては、アルファレセプター活性化によって誘発される平滑筋収縮のような機能的反応は、ベータレセプター結合によって誘発される反応とは相反する。
【０００３】
その後、アルファおよびベータレセプター間の機能的差異は、各種の動物および組織源に由来するこれらのレセプターの薬理学的特性決定によってさらに明らかにされ、細分された。結果として、アルファおよびベータアドレナリンレセプターは、α1、α2、β1およびβ2サブタイプにさらに細分類された。α1およびα2レセプター間の機能的差異は認識されており、これら２つのサブタイプ間で選択的結合を示す化合物が開発されている。そのように、公開された国際特許出願WO 92/0073号においては、テラゾシンのR(+)鏡像体のα1サブタイプのアドレナリンレセプターに選択的に結合する選択的能力が報告されている。この化合物のα1/α2選択性は、α2レセプターの作用薬刺激がエピネフリンおよびノルエピネフリンの分泌を抑制すると言われていることから有意であると開示されており、一方、α2の拮抗作用はこれらのホルモンの分泌を増大させると言われている。従って、フェノキシベンザミンおよびフェントラミンのような非選択性アルファ‐アドレナリン遮断薬の使用は、これら遮断薬のα2アドレナリンレセプターの介在する血漿カテコールアミン濃度上昇および付随的生理続発症(心拍上昇および平滑筋収縮)の誘発によって制約されるといわれている。α‐アドレナリンレセプターについてのさらなる一般的な背景については、Robert R. Ruffolo, Jr., α‐Adrenoreceptors: Molecular Biology, Biochemistry and Pharmacology, (Progress in Basic and Clinical Pharmacology series, Karger, 1991) に注意が向けられており、該文献では、α‐アドレナリンレセプター親和性を示す化合物についての細分類α1/α2の根拠、分子生物学、シグナル変換、作用薬構造‐活性関係、レセプター機能および治療への応用が探求されている。
【０００４】
動物組織からのアルファレセプターサブタイプのクローニング、シークエンシングおよび発現は、α1アドレナリンレセプターのα1A、α1Bおよびα1Dへの細分類をもたらしている。同様に、α2アドレナリンレセプターも、α2A、α2Bおよびα2cレセプターに分類されている。各α2レセプターサブタイプは、その独自の薬理および組織特異性を示すようである。これらのサブタイプの１種以上に対して一定の特異性を有する化合物は、所定の適応症に対して、α2レセプターパンアゴニスト(pan-agonist) (薬物クロニジンのような)またはパンアンタゴニスト(pan-antagonist)よりも特異的な治療薬であり得る。
【０００５】
緑内障、高血圧、性機能障害および抑うつ症の治療のような他の適応症においては、アルファ2アドレナリンレセプター作用薬活性を有するある種の化合物は、既知の鎮痛薬である。しかしながら、そのような活性を有する多くの化合物は、アルファ2アドレナリンレセプターが調節する障害を治療する場合、望ましい活性および特異性を示さない。例えば、疼痛の治療において有効な薬剤であると判明している多くの化合物は、全身的に有効な投与量における低血圧および鎮静の発生のような望ましくない副作用を有することが頻繁に見出されている。これらの望ましくない副作用を起さないで疼痛の軽減をもたらす新たな薬物が求められている。さらに、疼痛、とりわけ、慢性の神経障害性疼痛および内臓痛のような慢性疼痛に対する活性を示す薬剤が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書においては、下記の式で表される化合物を開示する：
【化１】
0005492075.tif 000002
(式中、Aは、0、1、2または3個の置換基を有する単環式ヘテロアリールであり；
Bは、下記：
a. 分子の残余部分に結合しているフェニル環；
b. 前記フェニル環に縮合させた第２の複素環式５員または６員環；および、
c. 前記フェニル環および前記第２の環の一方または双方に結合している0、1、2または3個の置換基；
からなる縮合環系であり；
各置換基は、個々に、0〜8個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜3個のハロゲン原子、0〜2個の窒素原子、0〜2個のイオウ原子および0〜24個の水素原子からなる)。
【０００７】
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物および非共有複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、共役酸または塩基のような化合物の相応量の対イオンとのイオン形の会合である。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基、1個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(両性イオン)から生じるか或いはこれらを取り込み得る。
【０００９】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
【００１０】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。互変体は、多くの場合であるが、必ずしも、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動を含まない。例えば、本発明における構造体は、限定するものではないが、下記に示す互変形を包含するものとする。
【化２】
0005492075.tif 000003
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中の双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
【００１１】
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替固体形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
【００１２】
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物とさらなる化学種間で共有結合相互作用を含まない複合体である。非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等がある。
【００１３】
Aは、環中に１個以上の窒素原子、イオウ原子または酸素原子を含む芳香環を意味する単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールの典型的な例としては、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニルまたはピラジニルがある。Aは、置換されてなくても或いは３個までの置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
Bは、以下からなる縮合環系である：分子の残余部に結合しているフェニル環；該フェニル環に縮合させた第２の複素環式５員または６員環；および、上記フェニル環および上記第２の環の一方または双方に結合している0、1、2または3個の置換基。
換言すれば、下記に示すもののような構造体を意図する。結合“a”は、Bのフェニル環を分子の残余部に連結している。上記フェニル環に縮合させた第２の複素環式５員または６員環は、Zで示している。最後に、R1、R2およびR3は、水素原子または本明細書に示す限定に従う置換基を示す。
【化３】
0005492075.tif 000004
【００１５】
上記複素環式５員または６員環は、環中に、少なくとも１個の窒素原子、イオウ原子または酸素原子を有する。上記複素環式５員または６員環は、芳香族複素環または非芳香族環であり得る。各置換基は、上記フェニル環、上記芳香族複素環に結合し得、或いは各置換基は双方の環に結合し得る。
Bの典型的な例としては、キノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、2,3‐ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン‐6‐イル等がある。
【００１６】
キノリニルとしては、下記に示す構造体のような、イソキノリニルおよび他の異性体があり、図示しているような非置換型か或いは本明細書における限定に従う置換基を有するかのいずれかである。
【化４】
0005492075.tif 000005
【００１７】
AおよびBの置換基は、同じ限定に従う。しかしながら、各置換基は、独立しており、AおよびBが同一または異なる置換基を有し得ることを意味する；A上の置換基は、互いに同一または異なるものであり得；B上の置換基は、互いに同一または異なるものであり得る。
【００１８】
本明細書において説明する限定(例えば、置換基の原子数の限定)に従えば、置換基の例としては、限定するものではないが、下記がある：
限定するものではないが、下記のような炭素と水素のみからなる成分を意味するヒドロカルビル：
a. 限定するものではないが、下記のような、二重または三重結合を有さないヒドロカルビルを意味するアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. アルケニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の二重結合を有するヒドロカルビル；
c. アルキニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、１個以上の三重結合を有するヒドロカルビル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００１９】
アルキル‐CN、例えば、‐CH2‐CN、‐(CH2)2‐CN、‐(CH2)3‐CN等；
ヒドロキシアルキル、即ち、アルキル‐OH、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等；
‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基；
‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2 (即ち、アルキル1およびアルキル2 は、同一または異なるものであって、共にNに結合している)、アルキル‐NH2、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のようなアルキル‐アミンを意味するアミノアルキル；
‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
【００２０】
アルデヒド類；アシル(即ち、下記： 
【化５】
0005492075.tif 000006
)等のようなケトン類等のような他のカルボニル置換基；とりわけ、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基を意図する。
【００２１】
フェニルまたは置換フェニル；
‐CF3、‐CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン；および、‐CN。
また、上記の組合せも、定義した限定を条件として可能である；
また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
とりわけ、1〜8個の炭素原子を有するアルキルを置換基として意図する。
また、1〜4個の炭素原子を有するアルキルも意図する。
【００２２】
置換基は、ボトル内で標準大気下に室温で少なくとも12時間保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定でなければならない。
置換基が、例えばカルボン酸またはアミンの塩である場合、この塩の対イオン、即ち、分子の残余部に共有結合していないイオンは、置換基中の重原子数を目的としては計数しない。従って、例えば、塩‐CO2-Na+は3個の重原子からなる安定な置換基である、即ち、ナトリウムは計数しない。もう１つの例においては、塩‐NH(Me)2+Cl-は3個の重原子からなる安定な置換基である、即ち、塩素は計数しない。
【００２３】
１つの実施態様においては、Aは、ピリジニルであり、下記に示すような構造を有する化合物を意図することを意味する。
【化６】
0005492075.tif 000007
これらの構造体においては、R1、R2およびR3は、本明細書において定義したとおりの置換基である。
【００２４】
もう１つの実施態様においては、Aは、チエニルであり、下記に示すような構造を有する化合物を意図することを意味する。
【化７】
0005492075.tif 000008
これらの構造体においては、R1、R2およびR3は、本明細書において定義したとおりの置換基である。
【００２５】
もう１つの実施態様においては、Aは、フリルであり、下記に示すような構造を有する化合物を意図することを意味する。
【化８】
0005492075.tif 000009
これらの構造体においては、R1、R2およびR3は、水素または本明細書において定義したとおりの置換基である。
【００２６】
１つの実施態様においては、Aは、ピリジニル、チエニル、フリルまたはピロリルである。もう１つの実施態様においては、各置換基は、個々に、‐H、1〜8個の炭素原子を有するアルキル、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH2OH、0〜8個の炭素原子を有するアミン、‐CH2CN、‐CF3、または1〜8個の炭素を有するアシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、キノリニルある。
もう１つの実施態様においては、Bの各置換基は、‐H、‐F、‐Cl、‐Br、‐CH3、‐NHCH3または-CF3である。
【００２７】
有用な化合物の想定例を、下記に示す：
【化９】
0005492075.tif 000010
【００２８】
【化１０】
0005492075.tif 000011
【００２９】
合成方法
方法A：8‐((1H‐イミダゾール‐5‐イル)(ピリジン‐2‐イル)メチル)キノリン(３０１)の調製方法 (３０１)
【化１１】
0005492075.tif 000012
【００３０】
−10℃のジクロロメタン(80mL)中の4‐ヨード‐1‐トリチルイミダゾール(商業的に入手し得る；5.2g、11.94ミリモル)の溶液をエチルマグネシウムブロミド(3.98mL、11.94ミリモル；エーテル中3M)で処理し、45分間反応させた。ジクロロメタン中のキノリン‐8‐カルボアルデヒド(中間体１１) (1.5g、9.55ミリモル)の溶液をシリンジにより−10℃で添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を水(50mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(50mL)で失活させ、水性精密処理に供した。残留物を3％NH3‐MeOH：CH2Cl2によるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、キノリン‐8‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)メタノール(中間体１２)を固形物として得た(3.7g、82.7%)。
【００３１】
CH2Cl2 (50mL)中のキノリン‐8‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)メタノール(中間体１２) (3.7g、7.9ミリモル)の混合物を、酸化マンガン(IV)、活性化型 (Aldrich社から商業的に入手し得る)：MnO2 (4.1g、47.4ミリモル)で室温にて処理した。混合物を60℃に2時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、溶媒を真空下に除去し、キノリン‐8‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)メタノン(中間体１３)を得た(3.6g、97%)。
【００３２】
室温のジクロロメタン(20mL)中の2‐ヨード‐ピリジン(商業的に入手し得る) (307mg、1.5ミリモル)の溶液をエチルマグネシウムブロミド(0.50mL、1.5ミリモル；エーテル中3M)で処理し、45分間反応させた。ジクロロメタン中のキノリン‐8‐イル(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)メタノン(中間体１３) (465mg、1.00ミリモル)の溶液をシリンジにより室温で添加し、その後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(20mL)および塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)で失活させた。残留物を典型的な水性精密処理で分離して、ピリジン‐2‐イル(キノリン‐8‐イル)(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)メタノール(中間体１４)を得た(385mg、粗生成物)。
【００３３】
57%HI水溶液(10mL)中のピリジン‐2‐イル(キノリン‐8‐イル)(1‐トリチル‐1H‐イミダゾール‐5‐イル)メタノール(中間体１４) (385mg、0.70ミリモル)とiPrOH (2mL)との混合物を、再密閉可能なチューブ内の赤リン(219mg、7.0ミリモル)に添加し、160℃で16時間加熱した。その後、混合物を室温に冷却し、氷水中に注入し、次いで、これをNaOHで塩基化し、CHCl3で希釈した。残留物を、CHCl3を使用する典型的な水性精密処理で分離し、5〜15％MeOH：CH2Cl2によるMPLCによって精製して、8‐(1H‐イミダゾール‐5‐イル)(ピリジン‐2‐イル)メチル)キノリン(６５８)を固形物として得た、236mg (2工程において61%)。1HNMR (CD3OD、300MHz) δ8.82(dd、J = 1.8、4.5Hz、1H)、8.43 (dd、J = 1.8、5.7Hz、1H)、8.28 (dd、J = 1.8、8.4Hz、1H)、7.83 (dd、J = 4.0、7.8Hz、1H)、7.73〜7.00 (m、2H)、7.68〜7.43 (m、3H)、7.25〜7.21 (m、2H)、7.03(s、1H)、6.52 (s、1H)。
【００３４】
生物学データ
レセプター選択および増幅テクノロジー(RSAT)アッセイ
RSATアッセイは、密集細胞の混合集団内でのレセプター含有細胞の選択的増殖をもたらすレセプター介在接触抑制喪失を測定する。細胞数の増大をβガラクトシダーゼのような適切な移入マーカー遺伝子によって評価する；上記マーカー遺伝子の活性は、96ウェルフォーマットにおいて容易に測定できる。Gタンパク質を活性化するレセプター、Gqは、この反応を誘発する。アルファ2レセプターは、通常Giに結合し、RSAT反応を、Gq/i5と称するGiレセプター認識ドメインを有するハイブリッドGqタンパク質と共発現させたときに活性化する。
【００３５】
NIH‐3T3細胞を、15cmディッシュ内に2×106個の細胞数密度で塗沫し、10%仔ウシ血清を添加したダルベッコ変性イーグル培地中に維持する。1日後、細胞を、p‐SV‐β‐ガラクトシダーゼ(5〜10μg)、レセプター(1〜2μg)およびGタンパク質(1〜2μg)をコード化する哺乳類発現プラスミドと一緒のリン酸カルシウム沈降によって共トランスフェクションする。また、40μgのサケ精子DNAも上記トランスフェクション混合物に含ませる。新鮮培地を翌日および1〜2日後に追加し、細胞を採取し、50個のアッセイアリコート中で凍結させる。細胞を解凍し、100μlを、96ウェルディッシュ内で、各種濃度の薬物の100μlアリコートに３複製で添加する。インキュベーションを、37℃で72〜96時間続行する。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、β‐ガラクトシダーゼ酵素活性を、200μlの発色性基質(リン酸緩衝生理食塩水中の3.5mMのo‐ニトロフェニル‐β‐D‐ガラクトピラノシドと0.5%のnonidet P‐40からなる)を添加し、30℃で１夜インキュベートし、光学密度を420nmで測定することによって測定する。吸光度は、細胞数に依存しレセプター介在細胞増殖を反映する酵素活性の尺度である。有効性または固有活性を、各レセプターサブタイプにおける薬物の最大作用対標準完全作用薬の最大作用の比として算出する。UK14304とも称し、化学構造を下記に示すブリモニジンを、アルファ2A、アルファ2B、およびアルファ2Cレセプターに対する標準作用薬として使用する。EC50は、薬物作用がその最大作用の半分である濃度である。
【００３６】
【化１２】
0005492075.tif 000013
【００３７】
本発明の幾つかの典型的な化合物によるRSATアッセイの結果を、これら典型的な化合物の化学式と一緒に下記の表１〜２に示している。EC50値は、ナノモルである。NDは、10マイクロモル未満の濃度では“測定できない”ことを示す。IAは、“固有活性”を示す。
生物学データ：固有活性力価 nM；有効性(EC50)
【００３８】
【表１】
0005492075.tif 000014
【００３９】
【表２】
0005492075.tif 000015
【００４０】
以下の各化合物は、上記の方法によって合成した。
8‐((1H‐イミダゾール‐5‐イル)(ピリジン‐3‐イル)メチル)キノリン、３０２：
1H NMR (300MHz、CDCl3)：δ8.82 (dd、J = 1.8、4.5Hz、1H)、8.42 (d、J = 2.1Hz、1H)、8.33 (dd、J = 1.5、4.8Hz、1H)、8.28 (dd、J = 1.8、8.1Hz、1H)、7.83 (dd、J = 1.5、8.1Hz、1H)、7.69 (d、J = 1.2Hz、1H)、7.67〜7.63 (m、1H)、7.56〜7.43 (m、3H)、7.30 (dd、J = 4.8、8.1Hz、1H)、6.95 (s、1H)、6.57 (s、1H)。
【００４１】
5‐((1H‐イミダゾール‐5‐イル)(ピリジン‐2‐イル)メチル)キノリン、１１６：
1H NMR (300MHz、CDCl3)：δ8.82 (dd、J = 1.5、4.2Hz、1H)、8.56 (d、J = 8.7Hz、1H)、8.51〜8.49 (m、1H)、7.97 (d、J = 8.7Hz、1H)、7.77〜7.66 (m、3H)、7.47 (dd、J = 4.5、8.7Hz、1H)、7.32〜7.26 (m、1H)、7.20 (t、J =  8.1Hz、2H)、6.54 (s、1H)、6.39 (s、1H)。
【００４２】
5‐((1H‐イミダゾール‐4‐イル)(ピリジン‐3‐イル)メチル)キノリン、３１９：
1H NMR (300MHz、CDCl3)：δ8.81 (dd、J = 4.5、1.8Hz、1H)、8.43 (d、J = 2.1Hz、1H)、8.41 (dd、J = 4.8、1.8Hz、1H)、8.26 (d、J = 8.7Hz、1H)、7.96 (d、J = 8.7Hz、1H)、7.56 (dd、J = 8.7、7.5Hz、1H)、7.48 (s、1H)、7.39 (dt、J = 8.1、1.8Hz、1H)、7.28 (dd、J = 8.4、3.9Hz、1H)、7.16 (dd、J = 7.8、5.1Hz、1H)、7.08 (d、J = 6.9Hz、1H)、6.29 (s、1H)、6.12 (s、1H)。
【００４３】
5‐((1H‐イミダゾール‐4‐イル)(ピリジン‐4‐イル)メチル)キノリン、３２０：
1H NMR (300MHz、CDCl3)：δ8.82 (dd、J = 4.2、1.5Hz、1H)、8.46〜8.44 (m、2H)、8.23 (d、J = 8.4Hz、1H)、7.98 (d、J = 8.4Hz、1H)、7.57 (dd、J = 8.4、7.2Hz、1H)、7.53 (s、1H)、7.28 (dd、J = 8.7、4.5Hz、1H)、7.11〜7.06 (m、3H)、6.34 (s、1H)、6.09 (s、1H)。
【００４４】
これら化合物の配合方法は、当該技術において周知である。例えば、米国特許第7,141,597号(とりわけ、第10欄27行〜第14欄47行)は、一般的ガイダンスとして使用し得る情報を含む。また、同様な関連情報も、多くの他の情報源から入手可能である。本明細書に開示する化合物の生物学的活性(例えば、表１)は、化合物の特定使用に応じて、投与量についてのさらなる一般的ガイダンスとして使用し得る。
【００４５】
上記の説明は、本発明を実施するのに使用し得る特定の方法および組成物を詳述しており、意図する最良の形態を示している。しかしながら、当業者にとっては、所望の薬理特性を有するさらなる化合物を同様な方法で調製し得ること、また、開示した化合物は種々の出発化合物から種々の化学反応を介しても得ることができることが明白である。同様に、種々の製薬組成物も、実質的に同じ結果でもって調製し使用することができる。従って、詳細ではあるが、上記は、明細書に示されており、本発明の範囲全体を限定するものと解釈すべきではなく、むしろ、本発明の範囲は、特許請求の範囲の法的解釈によってのみ決定すべきである。