(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005567557.tif 000115
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化２】
0005567557.tif 000116
を有する化合物を、化合物２８の形成を促進するのに有効な条件下で、
【化３】
0005567557.tif 000117
と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２】
式：
【化４】
0005567557.tif 000118
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化５】
0005567557.tif 000119
を有する化合物を、化合物２９の形成を促進するのに有効な条件下で、
【化６】
0005567557.tif 000120
と反応させることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は一般に、テトラヒドロイソキノリンの製造方法、テトラヒドロイソキノリンを製造する際に有用な中間体、このような中間体の製造方法および６−［（４Ｓ）−２−メチル−４−（ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ピリダジン−３−アミンの結晶形に関する。また、本開示は一般に、テトラヒドロイソキノリンを含む医薬組成物、鬱病および他の症状を治療する際にテトラヒドロイソキノリンを使用する方法ならびにその結晶形を得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
大鬱病（単極性鬱病）は、高い有病率および非常に高い世界的負荷の症状である。米国におけるこの疾患の有病率は、１２カ月間では６％を上回り、一生涯では１６％と推定されている（Kessler RC、Chiu WG、Demler O、Merikangas KR、Walters EE. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disordes in the National Comorbidity Survey Replication. Arch. Gen. Psychiatry ２００５年；６２巻：６１７〜６２７頁を参照されたい）。世界保健機関によると、この障害の衝撃は大きく、鬱病は、疾病負荷の４番目に大きな原因である（Ustun JL、Ayuso-Mateos S、Chatterji C、Mathers C、Murray JL. Global burden of depressive disorders in the year 2000. British Journal of Psychiatry ２００４年；１８４巻：３８６〜３９２頁を参照されたい）。大鬱病に関連する多くの症状が存在する。これらの症状は一般に、抑鬱気分ならびに興味および意欲の喪失（快感消失）の２つの主要なカテゴリーに該当する。
【０００３】
気分障害の病因学的ベースは明確ではないが、この障害が、モノアミン作動性系、即ち、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンが関係する系の異質な調節不全に関連していることを示す一連の証拠が存在する（Garlow SJ、Nemeroff CB. The neurochemisty of depressive disorders: clinical studies. Neurobiology of Mental Illness、第２版  ２００４年；４４０〜４６０頁（CharneyおよびNestler編）を参照されたい）。例えば、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン代謝産物のレベルの異常が、鬱病患者において共通して報告されている。さらに、鬱病に適用される主な薬物療法は、モノアミン系、主にセロトニンおよびノルエピネフリンを対象としている。
【０００４】
典型的な抗鬱薬の応答速度は、約６５％と報告されているが、この障害からの緩解は、約３０％に過ぎない（Hirschfeld RM、Montgomery SA、Aguglia E, Amore M, et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: current approaches and treatment options. J. Clin. Psychiatry  ２００２年；６３巻：８２６〜８３７頁を参照されたい）。鬱病での薬物作用の開始は、応答するまで約４週間と長くかかることが多い。したがって、応答速度、緩解または発症を改良した鬱病、さらに他の症状を治療するための新たな薬物は、現在の治療を上回る重要な改善を示すはずである。症状鎮静のスペクトルもまた、効力に対する重要な成分である。それというのも、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、抑鬱気分に関連する症状には有効ではあるが、典型的には、快感における動機および興味の領域での有効性において最適ではないためである。
【０００５】
したがって、ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩを上回る高い効力が必要である。加えて、副作用の程度を低減することもまた望ましい。例えば、性欲低下、さらに、現行の抗鬱薬に関連する障害である睡眠および胃腸障害（ＧＩ）に対処することは、かなりの利益を患者にもたらすはずである。
【０００６】
抗鬱薬の開発で出現した１つの戦略は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込みを共に阻害するトリプル再取り込み阻害剤（ＴＲＵＩ）の使用である。これらの化合物は、一部にはドーパミン成分の追加により、活性のより迅速な開始および単一または二重再取り込み阻害剤抗鬱薬を上回る良好な効力を有すると仮定されている。鬱病のモノアミン理論は、ノルエピネフリンおよびセロトニンを中心としているが、ドーパミンの関与を示唆するデータも存在する（Dunlop BW、Nemeroff CB、The role of dopamine in the pathophysiology of depression, Arch. Gen. Psychiatry ２００７年；６４巻：３２７〜３３７頁：およびPapakostas GI、Fava M、A metaanalysis of clinical trials comparing moclobemide with selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment of major depressive disorder; Can. J. Psychiatry  ２００６年；５１巻：７８３〜７９０頁を参照されたい）。動機、集中および快感を体験する能力は、一部は中枢ドーパミン作動性系を介して調節されていて、これらはまた、鬱病においてマイナスの衝撃を受ける。鬱病患者のサブグループはまた、ドーパミン代謝産物であるホモバニリン酸の低い脳脊髄液（ｃｓｆ）レベルを有することが観察されており、これは、これらの患者における低いドーパミン作動性機能を示唆している。過去数年にわたって、いくつかの研究が、ブプロピオンおよびメチルフェニデートなどのドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）阻害特性を、ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩと共に有する組合せ薬物の利益を実証している（Marshall RD、Liebowitz MR. Paroxetine/bupropion combination treatment for refractory depression. １９９６年；１６巻：８０〜８１頁；Bodkin JA、Lasser, RA、Wines JD Jr、Gardner DM、Baldessarini RJ.  Combining serotonin reuptake inhibitors and buproprion in partial responders to antidepressant monotherapy. J. Clin. Psychaitry  １９９７年；５８巻：１３７〜１４５頁；Lavretsky H、Kim MD、Kumar A、Reynolds CF Combined treatment with methylphenidate and citalopram for accelerated response in the elderly: an open trial. J. Clin. Psychiatry. ２００３年；６４巻：１４１０〜１４１４頁；Trivedi MH、Fava M、Wisniewski SR、Thase ME, Quitkin F, et al.  Medication augmentation after the failure of SSRIs for depression. N. Engl. J. Med. ２００６年；３５４巻：１２４３〜１２５２頁を参照されたい）。
【０００７】
ＤＡＴ、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）およびノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）をターゲットとする薬物を提供することが望ましい。望ましくは、薬物はＳＥＲＴ、ＤＡＴおよびＮＥＴ阻害の最適な比を提供する。したがって、ＳＥＲＴ、ＤＡＴおよびＮＥＴ占有率が、検討すべき重要な薬理学的基準である。本発明の一態様では、約８０％を超えるＳＥＲＴ占有率を維持しつつ、約２０〜６０％のＤＡＴ占有率をもたらす化合物を提供する。
【０００８】
また、テトラヒドロイソキノリンを製造する方法、テトラヒドロイソキノリンを製造する際に有用な中間体およびこのような中間体の製造方法を提供することが望ましい。
【０００９】
本明細書に記載の本発明は、下記の通り様々な態様で示される。
本開示では、様々な他の症状、例えば、不安障害、疼痛、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、禁煙および肥満に加えて、鬱病を治療する際に有用であり得る６−［（４Ｓ）−２−メチル−４−（ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ピリダジン−３−アミンの特定の結晶形を提供する。また、本開示では、テトラヒドロイソキノリンを製造する方法、テトラヒドロイソキノリンを製造する際に有用な中間体およびこのような中間体の製造方法を提供する。
【００１０】
明解にするために、式（Ｉ）により表されるｒａｃ−６−［（４）−２−メチル−４−（ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ピリダジン−３−アミンの遊離塩基ラセミ化合物を本明細書では、化合物（１）と称する。式（ＩＩ）により表される化合物１の（４Ｓ）−鏡像異性体を本明細書では一般に（任意の具体的な結晶形に言及することなく）、化合物２と称する。式（ＩＩ）によっても表される、本開示による化合物２の結晶形を本明細書では、形態Ｎ−１と称する。
【化１】
0005567557.tif 000002
式Ｉ：化合物（１）−ラセミ化合物を表す。
【化２】
0005567557.tif 000003
式ＩＩ：化合物２、化合物１の（４Ｓ）−鏡像異性体および形態Ｎ−１を表す。
【００１１】
形態Ｎ−１は、繰り返し結晶化することができ、これを薬物開発のための適切な候補とする高い水溶性および優れた精製能を提供することが見い出されている。
【００１２】
本開示は、形態Ｎ−１を提供する。また、本開示は、遊離塩基の結晶形の測定が約２０℃〜約２５℃の温度において、下表：
0005567557.tif 000004
の単位格子パラメータの特徴を有する形態Ｎ−１も提供する。また、本開示は、表３，原子座標に挙げられている単位格子内の部分原子座標(fractional atomic coordinate)の特徴を有する形態Ｎ−１も提供する。また、本開示は、国立標準技術研究所（ＮＩＳＴ）または他の適切な標準で較正される２θで、回転キャピラリー(spinning capillary)を備えた回折計（ＣｕＫα）で集められた高品質なパターンを基に、粉末Ｘ線回折パターンにおいて約２０℃から約２５℃の温度で４．６±０．１、９．４±０．１、１０．６±０．１、１４．１±０．１、１５．４±０．１、１８．２±０．１、１９．５±０．１の２シータの値に特徴的なピークを有する形態Ｎ−１も提供する。また、本開示は、典型的には２３５〜２４５℃の範囲に開始する分解吸熱を伴う融解の特徴を有する形態Ｎ−１も提供する。また本開示は、実質的に純粋な形態Ｎ−１も提供する。また、本開示は、形態Ｎ−１と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。また、本開示は、形態Ｎ−１を、１種または複数の抗鬱活性を有する追加的な化合物と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００１３】
本開示は、テトラヒドロイソキノリンを製造する方法を提供する。また、本開示は、テトラヒドロイソキノリンを製造する際に有用な中間体を提供する。また、本開示は、このような中間体の製造方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、形態Ｎ−１の実験的および模擬粉末化Ｘ線回折パターン（Ｔ＝室温で、ＣｕＫα  λ＝１．５４１７８Å）を示す。
【図２】図２は、形態Ｎ−１の示差走査熱分析パターンを示す。
【図３】図３は、形態Ｎ−１の固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを示す。
【００１５】
定義
本明細書で使用される立体化学の定義および規則は通常、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms、S. P. Parker編、McGraw-Hill Book Company、New York（１９８４年）およびStereochemistry of Organic Compounds、Eliel,E.およびWilen,S.、John Wiley & Sons,Inc.、New York（１９９４年）に従っている。多くの有機化合物が光学活性な形態で存在する。即ち、これらは、平面偏光を回転させる能力を有する。光学活性な化合物を記載する際、分子の絶対配置をそのキラル中心（複数も可）について示すためには、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを使用する。化合物による平面偏光の回転の符号を示すためには、接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を使用し、その際、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味し、（＋）またはｄは、その化合物が右旋性であることを意味する。所定の化学構造では、立体異性体と称されるこれらの化合物は、相互に鏡像であることを除き、同一である。鏡像対の特定の立体異性体はまた、鏡像異性体と称されることがあり、そのような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と称されることが多い。
【００１６】
「キラル」という用語は、重ね合わせることができない鏡像パートナーの特性を有する分子を指す一方で、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。
【００１７】
「誘導体」という用語は、酸のエステルまたはアミド、アルコールもしくはチオールではベンジル基およびアミンではｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基など、通常の技能の化学者にとってはその変更が日常的と考えられる化学的に変更された化合物を意味する。
【００１８】
「鏡像異性体」という用語は、相互に重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種の立体異性体を指す。
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素を包含することが意図されており、「ハライド」という用語は、フルオリド、ブロミド、クロリドおよびヨージドアニオンを包含することが意図されている。
「患者」という用語は、ヒトおよび他の動物の両方を包含する。
【００１９】
「医薬組成物」という用語は、形態Ｎ−１を、投与方法および剤形の性質に応じて、少なくとも１種の追加的な医薬担体、即ち、賦形剤、保存剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散化剤などのアジュバント、賦形剤またはベヒクルと組み合わせて含む組成物を意味する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.（１９９９年）に挙げられている成分を使用することができる。
【００２０】
「医薬的に許容される」との語句を本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、合理的な損益比に比例してヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適している化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために使用する。
【００２１】
「医薬的に許容される塩」という用語は、慣用の化学的方法により、塩基または酸性部分を含有する化合物から合成された非毒性の塩を包含することが意図されている。通常、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、化学量論的量のそれぞれ適切な塩基または酸と水中もしくは有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で反応させることにより、このような塩を製造することができ；通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１８版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、１９９０年、１４４５頁に見い出される。アルカリおよびアルカリ土類金属塩基などの適切な無機塩基は包含する。「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの異なる空間的配置を有する結晶形を指す。
【００２２】
「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、光学活性を欠いた、２種の鏡像異性体種の等モル混合物を指す。加えて、本明細書で使用される場合、「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」という用語は、２種の鏡像異性体の等モル混合物を包含することが意図されている。
【００２３】
「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が包含される。ある種の例では、例えば、１個または複数の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合には、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物には、水和物、エタノレート、メタノレートなどが包含される。
「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間内での原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００２４】
「実質的に純粋」という用語は、化学的純度および形態純度を指す。より具体的には、実質的に純粋な形態Ｎ−１は、少なくとも約９５重量％、好ましくは少なくとも約９８重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の形態Ｎ−１および約５重量％未満、好ましくは約２重量％未満、より好ましくは約１重量％未満の、化合物２とは異なる化学構造を有する他の化合物を含む。加えて、実質的に純粋な形態Ｎ−１は、少なくとも約９５重量％、好ましくは少なくとも約９８重量％、より好ましくは少なくとも約９９重量％の形態Ｎ−１および約５重量％未満、好ましくは約２重量％未満、より好ましくは、約１重量％未満の化合物２の任意の他の結晶形を含む。これは、形態Ｎ−１が好ましくは、約５重量％未満の他の化合物および約５重量％未満の任意の他の形態を含有することを意味する（「相均一性」とも称される）。
【００２５】
「治療有効量」という用語は、有意な患者利益を示すのに十分な形態Ｎ−１の全量を意味する。単独で投与される個々の活性な成分に適用される場合、この用語は、その成分のみに関する。組合せに適用される場合、この用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるか否かにかかわらず、治療作用をもたらす複数の活性成分を合わせた量に関する。形態Ｎ−１が他の投薬、即ち薬物と組み合わせて使用される場合、本明細書に記載の化合物の組合せは、相乗的な組合せをもたらし得る。例えば、ChouおよびTalalay、Adv. Enzyme Regul. １９８４年、２２巻、２７〜５５頁により記載されている通り、組合せで投与された場合の化合物の作用が、単一の薬剤として単独で投与された場合の化合物の作用よりも大きい場合、相乗作用が生じている。
【００２６】
「治療」という用語は、（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹患しやすいが、まだ罹患しているとは診断されていない患者において、疾患、障害または症状が生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、即ち、その進展を止めること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を緩解すること、即ち、疾患、障害および／または症状の後退を誘発することを指す。
【００２７】
容易に参照できるように、以下の略語は、この開示に用いられる場合、以下に与えられる意味を有する：
ＡＣＮ＝アセトニトリル；
ＡｃＯＨおよびＨＯＡｃ＝酢酸；
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル；
ＣＳＡ＝カンファースルホン酸；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＩＰＡ＝イソプロパノール；
ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；
ＫＯＡｃ＝酢酸カリウム；
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳＡ＝メタンスルホン酸；
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンアミド；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；
ｇ＝グラム；
ｈ＝時間；
ｋｇ＝キログラム；
Ｌ＝リットル；
ｍｉｎ＝分；
ｍＬ＝ミリリットル；
ｍｍｏｌ＝ミリモル；
ｍｏｌ＝モル；
【００２８】
結晶性物質の一般的な製造：
結晶形は、様々な方法、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、融解からの成長、固体以外から固体への状態変換、超臨界流体からの結晶化、および噴射スプレーによって製造されうる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物への貧溶媒（逆溶媒(countersolvent)）の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。多形を含む薬物の結晶、製造方法、および薬物の結晶の評価は、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, ２nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において議論される。
【００２９】
溶媒を用いる結晶化技術のために、溶媒の選択は一般に一つまたはそれ以上の因子に依存し、その因子は例えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧、または実質的に純粋な結晶形を得る能力である。溶媒は組み合わせて用いてもよく、例えば、化合物は第一の溶媒の中に可溶化されて溶液を得、続いて貧溶媒の付加によって溶液中の化合物の溶解度を減少させ、結晶の形成が得られうる。貧溶媒は、化合物が低溶解度を有する溶媒である。
【００３０】
結晶を製造するための一つの方法において、化合物は適当な溶媒の中で懸濁および／または撹拌されてスラリーを与え、それは加熱されて完全または部分的な溶解を促進しうる。用語「スラリー」は、本明細書中で用いられるように、化合物の飽和溶液を意味し、それはまた追加量の化合物を含んで、所定の温度で化合物および溶媒の不均一な混合物を与えうる。
【００３１】
種晶はいずれの結晶化混合物にも加えられ、結晶化を促進しうる。種晶の添加は、特定の多形の成長を調節し、または結晶性生成物の粒子サイズ分布を調節し、および／または実質的に純粋な結晶形を得るのに用いてもよい。したがって、必要な種晶の量の計算は、利用できる種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の目的のサイズに依存し、これは例えば、「Programmed Cooling of Batch Crystallizers」, J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載されている。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチにおける結晶の成長を効果的に調節するのに必要である。小さなサイズの種晶は、大きな結晶のふるい分け、粉砕、または微粉化、あるいは溶液の微結晶化によって生成しうる。結晶の粉砕または微粉化は、目的の結晶形からの結晶化度においていずれの変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）ももたらさないことに注意を払うべきである。
【００３２】
冷却された結晶化混合物は真空下でろ過されてもよく、単離された固体は適当な溶媒、例えば冷却した再結晶溶媒で洗浄してもよく、窒素でパージしながら乾燥して目的の結晶形を得てもよい。単離された固体は、適当な分光学的技術または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴法、粉末Ｘ線回折などによって分析し、生成物の好ましい結晶形の形成を確かめてもよい。生じた結晶形は、典型的には、本来結晶化の手順において用いられる化合物の重量に基づいて、単離収率約７０重量％超、好ましくは単離収率９０重量％超の量で製造される。生成物は、必要であればともに粉砕され、または網目スクリーンを通過して生成物を粉々にしてもよい。
【００３３】
結晶形は、例えば、化合物２を製造するための段階の反応系から直接製造されうる。これは、例えば形態Ｎ−１が結晶化されうる溶媒または溶媒混合物を、本方法の最終段階で用いることによって達成されうる。もう一つの方法として、結晶形は蒸留または溶媒付加技術によって得られうる。この目的のための適当な溶媒には、例えば非極性溶媒および極性溶媒、並びにアルコールのようなプロトン性極性溶媒、およびケトンのような非プロトン性極性溶媒が含まれ、その詳細および選択は当業者に知られている。
【００３４】
サンプル中の一つより多い多形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴法（ＳＳＮＭＲ）のような技術によって決定されうる。例えば、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンと比較した場合の実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおける余分なピークの存在によって、サンプル中の一つより多い多形が示唆されうる。シミュレーションされたＰＸＲＤＰＸＲＤは、単一の結晶Ｘ線データから計算されうる。Smith, D.K., 「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」, Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照せよ。一つの態様において、形態Ｎ−１は、シミュレーションされたＰＸＲＤパターンにはない余分なピークから生じる実験で測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、全ピーク面積の５％より小さく、好ましくは２％より小さく、より好ましくは１％より小さく示される相均一性を有する。
【００３５】
好ましくは、結晶化技術によって、本質的に形態Ｎ−１からなる生成物が提供される。結晶化された物質には、好ましくは、組成物中の化合物２の重量に基づいて、少なくとも９５重量％の形態Ｎ−１が含まれる。残存する物質には、他の形態の化合物および／または反応不純物および／またはその製造から生じた処理不純物(processing impurity)が含まれうる。反応不純物および／または処理不純物の存在は、当該技術分野で知られている分析技術、例えば、クロマトグラフィ、核磁気共鳴法、質量分析、または赤外分光法によって決定されうる。
【００３６】
評価
形態Ｎ−１は、当業者によく知られている様々な技術を用いて評価されうる。評価法の例には、これらに限らないが、単結晶Ｘ線回折、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、シミュレーションされた粉末Ｘ線パターン（Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、固体13Ｃ ＮＭＲ（Earl, W.L. and Van der Hart, D. L., J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54）、ラマン分光法、赤外分光法、吸湿等温線、熱重量分析（ＴＧＡ）、および高温技術(hot stage technique)が含まれる。
【００３７】
形態Ｎ−１の単結晶の単位格子測定に基づいている単結晶Ｘ線回折を用いて、形態を評価および識別してもよい。単位格子の詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3 において与えられ、それは本明細書に引用される。あるいは、結晶格子内の空間関係における固有の原子配置を、測定された部分原子座標に従って評価してもよい。結晶構造を評価する別の方法は、回折プロファイルが、純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較される（両者は同一の分析温度で行われる）粉末Ｘ線回折解析による方法、および一連の２θ値を特徴とする対象の形態(subject form)についての測定による方法である。
【００３８】
Ｘ線回折パターンが、用いられた測定条件に依存する測定誤差と共に得られうることは、当業者が認識している。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度が、用いられた測定条件に依存して変動しうることは、一般に公知である。相対強度もまた、実験条件に依存して変化しうることはさらに理解されるべきであり、したがって、強度の正確な順は考慮されるべきではない。また、通常のＸ線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的には約５％またはそれ未満であり、前記回折角に関してこの程度の測定誤差は考慮されるべきである。したがって、本開示の結晶形が、本明細書で開示された添付図に描かれたＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを与える結晶形に限らないことは理解されるべきである。添付図に開示されたものと実質的に同一のＸ線回折パターン、およびＤＳＣサーモグラムを与えるいずれの結晶形も、本開示の範囲に含まれる。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を確認する能力は、当業者の範囲内にある。
【００３９】
有用性
本開示の特定の化合物、例えば、化合物１、化合物２または形態Ｎ−１は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて、鬱病を治療するのに用いられうる。形態Ｎ−１は、単独でまたは他の化合物と組み合わせて、他の症状、例えば、神経症状、精神症状および免疫症状、例えば、不安障害、疼痛、ＡＤＤ、禁煙および肥満症を治療するのに用いられうる。形態Ｎ−１は、単独でまたは他の化合物、すなわち薬物と組み合わせて、１回分の本明細書に与えられる医薬組成物を様々な症状（「障害」とも呼ばれる）を患っている患者に投与することによって、前記患者を治療するのに用いられうる。形態Ｎ−１を含む医薬組成物によって治療可能でありうる障害の例には、これらに限らないが、ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知障害、不安障害、特に全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック障害、単極性鬱病（大鬱病としても知られる）、双極性障害（躁鬱病または躁鬱病性障害としても知られる）、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス症候群（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、社会恐怖症、単一恐怖症、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、社会不安障害（ＳＡＤ）、大鬱病性障害（ＭＤＤ）、核上性麻痺、摂食障害（特に肥満症、拒食症、神経性過食症、および気晴らし食い症候群）、鎮痛（例えば神経因性疼痛、特に糖尿病性神経障害）、薬物乱用障害（例えば薬物依存）（例えば、ニコチン中毒、コカイン中毒、アルコールおよびアンフェタミン中毒）、レッシュ・ナイハン症候群、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、黄体期後期症候群(late luteal phase syndrome)またはナルコレプシー）、精神科的症状の怒り(anger)（例えば拒絶過敏症(rejection sensitivity)）、運動障害（例えば錐体外路症候群、チック障害および下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、遅発性ジスキネジア、核上性麻痺、睡眠関連摂食障害（ＳＲＥＤ）、夜食症候群（ＮＥＳ）、尿失禁（例えば、腹圧性尿失禁（ＳＵＩ）および混合型尿失禁）、片頭痛、線維筋痛症候群（ＦＳ）、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、性機能障害（特に早漏および男性インポテンス、体温調節障害（例えば、閉経と関連しうるのぼせ）、および腰痛が含まれる。
【００４０】
本明細書に開示した方法は、テトラヒドロイソキノリン類、およびテトラヒドロイソキノリン類の製造に有用な中間体の製造に有用である。該中間体は、本開示のテトラヒドロイソキノリン類、例えば、化合物１、化合物２、および形態Ｎ−１、並びに他の化合物を製造するのに有用である。
【００４１】
本開示はまた、治療有効量の形態Ｎ−１および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む組成物も提供する。
【００４２】
このような組成物中の活性成分、すなわち、形態Ｎ−１は、典型的には、組成物の０.１重量％〜９９.９重量％が含まれ、しばしば約５〜９５重量％が含まれる。ある場合には、医薬的に許容される調節剤(modifier)（例えば炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウム）を用いて製剤のｐＨを調整して、製剤化された化合物またはその送達形態(delivery form)の安定性を増強してもよい。本開示の多形の製剤には、吸収およびバイオアベイラビリティの亢進のための添加剤、または製剤過程を改善する添加剤もまた含まれうる。
【００４３】
本開示の医薬組成物は、経口的に（溶液または固形製剤として）、非経口的に、または植え込み式リザーバー(implanted reservoir)によって投与されうる。本明細書で用いられる用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内の注射もしくは注入法が含まれる。
【００４４】
医薬組成物は、無菌注射用製剤、例えば、無菌注射用水性もしくは油性懸濁剤の形態を取りうる。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化されうる。このような化合物の製剤に関する詳細は、当業者に知られている。
【００４５】
経口投与される場合、本開示の医薬組成物は、いずれの経口的に許容される製剤、例えば、これらに限らないが、カプセル剤、錠剤、並びに水懸濁液および溶液でも投与されうる。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、乳糖およびコーンスターチが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた添加されうる。カプセル形態の経口投与のため、有用な担体／希釈剤には、乳糖、高および低分子量ポリエチレングリコール、並びに乾燥コーンスターチが含まれる。水懸濁液が経口投与される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。必要であれば、特定の甘味料および／または香料および／または着色料を加えてもよい。
【００４６】
上記の組成物のための他の適当な担体は、標準的な薬学の教科書、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995で見られる。適当な送達形態の本開示の医薬組成物のデザインおよび製造に関するさらなる詳細は、当業者に知られている。
【００４７】
当業者が認識するように、形態Ｎ−１の適当な投与量は、熟練した医師によって決定されうる。いずれの特定の患者についての特定の用量および治療計画も、様々な因子、例えば、用いた特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、治療時間、排泄速度、薬物の組合せ、症状の重症度および過程、患者の症状への性質(disposition)、並びに治療医師の判断に依存する。
【００４８】
本発明の一つの態様において、下式：
【化３】
0005567557.tif 000005
［式中、Ｒ1は、ＢｒおよびＨ3ＣＯからなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化４】
0005567557.tif 000006
または
【化５】
0005567557.tif 000007
を有する。
【００４９】
本発明の一つの態様において、下式：
【化６】
0005567557.tif 000008
［式中、Ｒ1は、ＢｒおよびＨ3ＣＯからなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化７】
0005567557.tif 000009
または
【化８】
0005567557.tif 000010
を有する。
【００５０】
本発明の一つの態様において、下式：
【化９】
0005567557.tif 000011
［式中、Ｒ2は、Ｂｒ、Ｈ3ＣＯおよびＨＯからなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化１０】
0005567557.tif 000012
を有する。
【００５１】
本発明の一つの態様において、下式：
【化１１】
0005567557.tif 000013
［式中、
ベンゼン環に結合するＲ3は、
【化１２】
0005567557.tif 000014
からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはフェニルであり、並びに
ｎは、１または２である］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化１３】
0005567557.tif 000015
または
【化１４】
0005567557.tif 000016
を有する。
【００５２】
本発明の一つの態様において、下式：
【化１５】
0005567557.tif 000017
［式中、Ｒ5は、各々独立して、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｎ−フタルイミド、ＣＯＣＨ3およびＣＯＣＦ3からなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。本明細書で特に断りがなければ、本開示の化合物においてＲ5置換基が引用される場合、より典型的には、Ｒ5は、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択され、さらにより典型的には、Ｒ5はｔ−ブトキシカルボニルである。かかる化合物の一つは、下式：
【化１６】
0005567557.tif 000018
を有する。
【００５３】
本発明の一つの態様において、下式：
【化１７】
0005567557.tif 000019
［式中、Ｒ5は、各々独立して、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｎ−フタルイミド、ＣＯＣＨ3およびＣＯＣＦ3からなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化１８】
0005567557.tif 000020
を有する。
【００５４】
本発明の一つの態様において、下式：
【化１９】
0005567557.tif 000021
［式中、Ｒ5は、各々独立して、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｎ−フタルイミド、ＣＯＣＨ3およびＣＯＣＦ3からなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化２０】
0005567557.tif 000022
を有する。
【００５５】
本発明の一つの態様において、下式：
【化２１】
0005567557.tif 000023
［式中、
Ｒ5は、各々独立して、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｎ−フタルイミド、ＣＯＣＨ3およびＣＯＣＦ3からなる群から選択され、並びに
Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシからなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化２２】
0005567557.tif 000024
を有する。
【００５６】
本発明の一つの態様において、下式：
【化２３】
0005567557.tif 000025
［式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、およびシリル保護基（例えば、これらに限らないが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリイソプロピルシリル）からなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つにおいて、Ｒ6はＣＨ3である。
【００５７】
本発明の一つの態様において、下式：
【化２４】
0005567557.tif 000026
［式中、Ｒ5は、各々独立して、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｎ−フタルイミド、ＣＯＣＨ3およびＣＯＣＦ3からなる群から選択される］
を有する化合物が提供される。かかる化合物の一つは、下式：
【化２５】
0005567557.tif 000027
を有する。
【００５８】
本発明の一つの態様において、式：
【化２６】
0005567557.tif 000028
［式中、Ｒ2は、Ｂｒ、Ｈ3ＣＯおよびＨＯからなる群から選択される］
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化２７】
0005567557.tif 000029
［式中、Ｒ1は、ＢｒまたはＨ3ＣＯから選択される］
を有する化合物を、化合物１７Ｒの形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００５９】
本発明の一つの態様において、式：
【化２８】
0005567557.tif 000030
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化２９】
0005567557.tif 000031
を有する化合物を、化合物６の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６０】
本発明の一つの態様において、式：
【化３０】
0005567557.tif 000032
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化３１】
0005567557.tif 000033
［式中、Ｒ2は、Ｂｒ、Ｈ3ＣＯおよびＨＯからなる群から選択される］
を有する化合物を、式：
【化３２】
0005567557.tif 000034
［式中、
ベンゼン環に結合するＲ3は、
【化３３】
0005567557.tif 000035
から選択され、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはフェニルであり、並びに
ｎは、１または２である］
を有する化合物の形成を促進するのに有効な条件下で反応させ、並びに
化合物１８Ｒを、化合物ｒａｃ−１の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６１】
本発明の一つの態様において、式：
【化３４】
0005567557.tif 000036
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化３５】
0005567557.tif 000037
を有する化合物を、式：
【化３６】
0005567557.tif 000038
を有する化合物の形成を促進するのに有効な条件下で反応させ、並びに
化合物８を、化合物２の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６２】
本発明の一つの態様において、式：
【化３７】
0005567557.tif 000039
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化３８】
0005567557.tif 000040
を有する化合物を、化合物２８の形成を促進するのに有効な条件下で、
【化３９】
0005567557.tif 000041
と反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６３】
本発明の一つの態様において、式：
【化４０】
0005567557.tif 000042
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化４１】
0005567557.tif 000043
を有する化合物を、化合物ｒａｃ−１の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６４】
本発明の一つの態様において、式：
【化４２】
0005567557.tif 000044
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化４３】
0005567557.tif 000045
を有する化合物を、化合物２９の形成を促進するのに有効な条件下で、
【化４４】
0005567557.tif 000046
と反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６５】
本発明の一つの態様において、式：
【化４５】
0005567557.tif 000047
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化４６】
0005567557.tif 000048
を有する化合物を、化合物ｒａｃ−１の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６６】
本発明の一つの態様において、式：
【化４７】
0005567557.tif 000049
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化４８】
0005567557.tif 000050
［式中、Ｒ5は、各々独立して、水素、ｔ−ブトキシカルボニル、カルボキシベンジル、パラ−メトキシベンジルカルボニル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、Ｎ−フタルイミド、ＣＯＣＨ3およびＣＯＣＦ3からなる群から選択される］
を有する化合物を、化合物２の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６７】
本発明の一つの態様において、式：
【化４９】
0005567557.tif 000051
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化５０】
0005567557.tif 000052
［式中、
ベンゼン環に結合するＲ3は、
【化５１】
0005567557.tif 000053
からなる群から選択され、
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、アリールまたはフェニルであり、並びに
ｎは、１または２である］
を有する化合物を、化合物ｒａｃ−１の形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６８】
本発明の一つの態様において、式：
【化５２】
0005567557.tif 000054
［式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリイソプロピルシリルからなる群から選択される］
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化５３】
0005567557.tif 000055
の化合物を、化合物７Ｒの形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００６９】
本発明の一つの態様において、式：
【化５４】
0005567557.tif 000056
［式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリイソプロピルシリルからなる群から選択される］
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化５５】
0005567557.tif 000057
の化合物を、化合物７Ｒの形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００７０】
本発明の一つの態様において、式：
【化５６】
0005567557.tif 000058
［式中、Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンジル、パラ−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリイソプロピルシリルからなる群から選択される］
を有する化合物の製造方法であって、式：
【化５７】
0005567557.tif 000059
の化合物を、化合物２２Ｒの形成を促進するのに有効な条件下で反応させることを特徴とする方法が提供される。
【００７１】
本開示の化合物、さらに、開示されている中間体を、例えば、下記の反応スキームに記載されている方法により製造することができる。これらの反応のための例示的な試薬および手順は、後記で現れるか、または上記されている。出発原料は市販されているか、または通常の当業者であれば容易に製造することができる。所望の化合物の形成を促進するのに有効な条件、例えば、溶媒、試薬、酸、塩、保護基、技術、触媒、圧力、温度、反応時間などは、当業者であれば容易に決定することができる。下記は、限定ではないが、化合物２および形態Ｎ−１を包含する本開示の化合物を製造するために使用することができる反応スキームの非限定的な例である。代表的な合成スキームを下記に示す。
【００７２】
化合物２の製造：
化合物２の合成は、Ｃ−７およびＣ−４置換テトラヒドロイソキノリンのための一般的な手法を利用することができる。Ｃ−７での官能基の処理により、パラジウム触媒スズキカップリングを使用してのヘテロ環の取り付けが可能であり、Ｃ−４の所のアリール置換は、市販の出発原料から組み込まれている。
【００７３】
メタノールと水の混合物などの適切な溶媒中でメチルアミンおよびホウ水素化ナトリウムを使用して、市販のｍ−アニスアルデヒドを還元アミノ化して、定量収率で化合物３を得ることで、好ましい合成を開始する（合成スキーム１）。この例では、メトキシ基が、Ｃ−７ピリダジンヘテロ環を取り付けるための官能性ハンドルになる。別法では、ｍ−ブロモベンズアルデヒドが、適切な出発原料であることが実証されている（合成スキーム２）。この例では、臭素が、官能性ハンドルである。いくつかの別の還元剤が、アミン官能基を取り付けるために考えられ得る。この第２級アミンを、α−ブロモ−２'−アセトナフトンおよびトリエチルアミンなどの有機アミン塩基または無機塩基からなる適切な塩基でアルキル化すると、ケトン化合物４が得られた。ジクロロメタンが好ましい溶媒であるが、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭＴＢＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＡＣＮを包含するいくつかの溶媒を使用することができる。生じたケトンをホウ水素化ナトリウムで直ちに還元すると、化合物５が得られ、これを続いて、酸性フリーデル−クラフツ条件下で環化すると、ラセミのテトラヒドロイソキノリン化合物６およびその位置異性体が約２．５：１の比で得られた。メタンスルホン酸および硫酸などのプロトン酸ならびにＴｉＣｌ4およびＡｌＣｌ3などのルイス酸を包含するいくつかの酸が考えられ得る。位置異性体を、シュウ酸塩、次いでエタノール中での選択的結晶化を介して分離する。次いで、水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、所望の異性体のシュウ酸塩を遊離塩基に変換し、続いて、ＭＴＢＥを用いる抽出により単離する。この手順の２回目の反復により、比が＞９７：３まで改善する。所望の鏡像異性体、化合物７の古典的な分割を、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を使用して達成する。所望の酒石酸塩は、アセトン中でより不溶性であり、濾過により単離される。水酸化ナトリウム水溶液で処理して、遊離塩基を得た後に、１回目のパスにより、鏡像異性体の９５：５混合物が得られる。２回目の反復により、＞９９％ｅｅが得られ、これは、化学的純度＞９９％を伴う。別法では、立体異性体および位置異性体の混合物をキラルクロマトグラフィにより精製することができる。酢酸中で臭化水素酸を用いて化合物７を脱メチル化すると、フェノール臭化水素酸塩、化合物８が得られ、これを直接、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡまたはピリジンなどの２当量の有機アミン塩基およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物をジクロロメタン中で使用することにより、トリフレート、化合物９に変換する。別法では、化合物８の遊離塩基を後続のスズキカップリングで成功裏に使用することができる。溶媒、ボロネート、触媒およびリガンドのいくつかの組合せを、後続のスズキカップリングのために考えることができる。この例では、ビス（ピナコラト）ジボロン、ＫＯＡｃおよびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）をＤＭＳＯ中で使用して、粗製のトリフレートを粗製のボロン酸エステル化合物１０に変換した。続いて、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）、Ｃｓ2ＣＯ3をＤＭＦ／水混合物中で使用して、３−アミノ−６−クロロピリダジンと直接スズキカップリングさせると、所望の化合物２が得られたが、そのままでは、純粋な生成物を得るために、長時間の後処理および実験室精製が必要であった。別法では、Ｎ，Ｎ，−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護された３−アミノ−６−クロロピリダジン（化合物１１）をスズキカップリングにおいて、同様の条件下で、ＤＭＳＯおよび水の混合物中で使用すると、化合物１２が得られた。化合物１１は、市販の３−アミノ−６−クロロピリダジン、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルおよびＤＭＡＰからＤＭＦ中で容易に製造される。ＩＰＡ／水からビス−保護生成物を再結晶化させると、モノ−ｂｏｃアミノピリダジン中間体が著しく低減する。ＬｉＣｌ水溶液、ＮＨ4ＯＨ水溶液での化合物１２の粗製反応混合物の後処理、またはＳｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標））などの適切な金属捕捉剤もしくは活性炭での処理、またはメタノールなどのアルコール溶媒からの再結晶化は、所望の生成物の金属汚染を低減するのに有効な手段である。酸性条件下、メタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール溶媒中でＨＣｌを使用してＢｏｃ保護基を除去すると、二ＨＣｌ塩の化合物１３が得られる。重炭酸ナトリウム水溶液およびメタノールの混合物から結晶化させることにより、遊離塩基の化合物２を生じさせる。
【００７４】
別法では、製造規模で：３−アミノ−６−クロロピリダジンをスズキ条件下で、化合物１８とカップリングさせて、ラセミの化合物１を得ることができる（合成スキーム２）。上記で論述し、合成スキーム１に示されているのと同様の手順を使用して、化合物１７に容易に到達し得るが、但し、Ｃ−７臭素原子がヘテロ環を取り付けるための官能性ハンドルであるｍ−ブロモベンズアルデヒドで開始する。キラルＨＰＬＣをＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤカラムで使用して、所望の（４Ｓ）鏡像異性体の分離を、製造規模で実施することができる。続いて、化合物２をＬ−酒石酸塩でＭｅＯＨ中で処理すると、Ｌ−酒石酸塩が定量収率で生じた。
【００７５】
化合物７の不斉合成を介しての化合物２の絶対配置の確認
化合物７の不斉合成および中間体化合物２２のＸ線分析を実行することにより、化合物２の絶対配置の立証を達成した。（合成スキーム３）。不斉合成をｍ−アニスアルデヒドのＮＢＳ臭素化で開始して、化合物１９を収率８７％で得た。エチレングリコールを使用し、触媒としてカンファースルホン酸を用いて、ケタール化合物２０を化合物１９から定量収率で製造した。トリ−ｏ−トリルホスフィンおよび酢酸パラジウムを使用する化合物２０と（Ｒ）−３−アクリロイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンとのヘックカップリングにより、化合物２１が収率８１％で得られた。臭化２−ナフチルマグネシウムおよび臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチルにより形成された錯体を、化合物２１の溶液に−７８℃でグリニャール付加し、室温まで加温すると、化合物２２が収率８５％で、約９８％のｄ．ｅ．で生じた。化合物２２の絶対配置を、単結晶Ｘ線結晶学により確認した（下記の構造を参照されたい）。けん化によりキラル助剤を分離すると、カルボン酸化合物２３が得られ、これを、ＤＰＰＡおよびＭｅＯＨを用いて、メチルカルバメート化合物２４に収率５９％で変換した。化合物２４のケタールを０℃でＨＣｌを用いて分離した。中間体アルデヒドを単離した後に、還元アミノ化条件下で閉環すると、化合物２５が収率６０％で得られた。ＬｉＡｌＨ4を使用してカルバメート基を還元すると、化合物７が収率７０％で得られた。この化合物は、キラルＬＣにより、先行する方法により製造された確実な物質と共に共溶出した。
【化５８】
0005567557.tif 000060
化合物２２の単結晶構造
【００７６】
化合物ｒａｃ−１の収束合成
化合物ｒａｃ−１のより収束的な手法を合成スキーム４に示す。３−ホルミルフェニルボロン酸および化合物１１のスズキカップリングにより、化合物２６が収率９５％で得られた。メタノールおよび水の混合物などの適切な溶媒中で、メチルアミンおよびホウ水素化ナトリウムを用いて化合物２６を還元アミノ化すると、化合物２７が得られた。化合物２７をアルファブロモ−２’−アセトナフトンでアルキル化し、続いて、ケトンを還元すると、化合物２９が、３つの工程全体で収率６０％で得られた。別法では、化合物２６を化合物３０で還元アミノ化することにより、より直接的に、化合物２９に達することができる。ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）、続いて、メタノール中の還流濃ＨＣｌ（水溶液）を使用して、アルファブロモ−２’−アセトナフトンをアミノ化して、第１級アミンを得ることにより、化合物３０に達する。この第１級をクロロギ酸エチルで、続いて水素化アルミニウムリチウムで処理すると、化合物３０が得られた。２−（２−ナフタレニル）−オキシランもまた、化合物２７をアルキル化するために提案される論理的なシントンであり、これは、化合物２９への直接的なアクセスをもたらすであろう。別法では、アルファブロモ−２’−アセトナフトンをメチルアミンおよびＮａＢＨ4で連続して処理しても、化合物３０が得られる。酸性フリーデル−クラフツ条件下での化合物２９の環化は、Ｃ７付加されているヘテロ環により、高い位置選択性で化合物ｒａｃ−１をもたらすと考えられる。メタンスルホン酸および硫酸などのプロトン酸ならびにＴｉＣｌ4およびＡｌＣｌ3などのルイス酸を包含する数種の酸が考えられ得る。
【００７７】
さらに、化合物２はまた、合成スキーム５に示されている通りに製造することもできる。化合物１０を３，６−ジクロロピリダジンとスズキ条件下で反応させると、化合物３１が得られ、次いでこれを、２，４−ジメトキシベンジルアミンとの反応により化合物３２に変換することができる。トリフルオロ酢酸での処理により、化合物３１上の２，４−ジメトキシベンジル基を除去すると、化合物２が得られた。化合物２を対応するマレイン酸塩にさらに変換することができる。
合成スキーム１
【化５９】
0005567557.tif 000061
【化６０】
0005567557.tif 000062
合成スキーム２
【化６１】
0005567557.tif 000063
合成スキーム３
【化６２】
0005567557.tif 000064
合成スキーム４
【化６３】
0005567557.tif 000065
合成スキーム５
【化６４】
0005567557.tif 000066
【００７８】
実施例
以下の実施例は例示を目的として提供され、特許請求された発明の範囲を限定することは意図されない。
【化６５】
0005567557.tif 000067
１−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物３）の製造
ｍ−アニスアルデヒド（２０５ｇ、１.５ｍｏｌ）のメタノール溶液（８００ｍＬ）に、室温で、メチルアミン（１３０ｍＬの４０％ 水溶液、１.５ｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８３ｇ、２.３ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。反応溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温し、減圧濃縮し、水で希釈した。有機相を分離し、酢酸エチルで希釈し、１：１ 水／食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、透明油として、目的のベンジルアミン（１５８.５ｇ、７０％）を得た。水抽出物を合わせて、ジクロロメタン（３×）で抽出した。塩化メチレン抽出物を合わせて、１：１ 水／食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、透明油として、追加のベンジルアミン（６６.７ｇ、２９％）を得た：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
【００７９】
【化６６】
0005567557.tif 000068
２−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン（化合物４）の製造
α−ブロモ−２'−アセトナフトン（３８６.２ｇ、１.５７ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２.５Ｌ）に、３０分間０℃で、化合物３（２４９.１ｇ、１.６５ｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（２２０.７ｍＬ、１.５７ｍｍｏｌ）を４５分間加えた。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合液を室温に加温し、終夜撹拌した。次いで反応溶液を水（２×）で洗浄し、水層をジクロロメタン（２×）で再抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。赤みがかった油として、ケトンである化合物４（５１３.３ｇ、定量的）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); ESI MS m/z 320 [M+ H]+.
【００８０】
【化６７】
0005567557.tif 000069
２−（（３−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）エタノール（化合物５）の製造
ケトンである化合物４（５１２.２ｇ、１.５７ｍｏｌ）のメタノール溶液（４.０Ｌ）を２つのフラスコに均等に分けた。半分ずつの氷冷した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３３.０ｇ、０.８７ｍｏｌ）を何回かに分けて加えた（〜３０分）。添加した後、反応溶液を０℃（内部温度１０〜１５℃）で５０分間撹拌し、次いでそれを水（〜５００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。次いで反応混合液を減圧濃縮して、ほとんどの有機溶媒を除去した。２つのバッチから得られた残渣を合わせて、ジクロロメタン（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。黄色油として、アルコールである化合物５（５１０.４ｇ、定量的）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d  7.84-7.80 (m, 4H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J  = 13.0 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); ESI MS m/z 322 [M+ H]+.
【００８１】
【化６８】
0005567557.tif 000070
ラセミ体の７−メトキシ−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６）の製造
アルコールである化合物５（４９５ｇ、１.５４ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６.０Ｌ）を２つのフラスコに均等に分けた。半分ずつの氷冷した溶液に、別の漏斗でメタンスルホン酸（５００ｍＬ、７.７ｍｍｏｌ）を加えた（〜１時間）。反応溶液を室温にゆっくりと加温し、６〜８時間撹拌し、次いでそれを＜１０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（３３０ｇ、８.３ｍｏｌ、６００ｍＬの水溶液）でゆっくりとクエンチした。添加の間の内部温度を３０℃未満に保った。次いで有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。２つのバッチからの粗生成物を合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ８８：１２〜酢酸エチル／メタノール９９.９：０.１）で精製して、濃厚な油として、化合物６（４段階で、２８０.４ｇ、６０％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80-6.62 (m, 2H), 4.40 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H);  ESI MS m/z 304 [M+ H]+.
【００８２】
【化６９】
0005567557.tif 000071
ラセミ体の７−メトキシ−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物６）の製造
あるいは、それぞれのシュウ酸塩として、位置異性体を分離してもよい。シュウ酸（１６２ｇ、１.８ｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（６００ｍＬ）を１回で加えながら（発熱性）、位置異性体［５４７ｇ、１.８ｍｏｌ］の２.４：１ 混合物の無水ＥｔＯＨ溶液（２Ｌ）を周囲温度で撹拌した。溶液は不均一となり、２時間後、それを濾過して、明黄色固形物を得て、それは1Ｈ ＮＭＲによって、〜９０：１０ 混合物の位置異性体であった。濾過ケーキを新しい無水ＥｔＯＨ（６.５Ｌ）に加え、生じたスラリーを３時間７５℃に加熱した。次いでスラリーを２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを終夜Ｎ2下に置き、次いで飽和ＮａＨＣＯ3（３Ｌ）に加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３.５Ｌ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、白色固形物（３５５ｇ）を得て、それは、収率９１％および純度９８.４％で、化合物６とその位置異性体の９６：４ 混合物であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (m, 4H), 7.44 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.70 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.77 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.08 (ddd, J = 11.5, 4.3, 1.2 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 8.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
【００８３】
【化７０】
0005567557.tif 000072
（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７）の製造
内部温度が増加しないように留意しながら、化合物６（２２２.３ｇ、０.７３ｍｏｌ）のエタノール溶液（５.５Ｌ）に、室温で、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２９２.２ｇ、０.７３ｍｏｌ）のエタノール溶液（１.０Ｌ）をすばやく加えた。反応溶液を室温で撹拌した。１０分以内に沈澱が形成し始めた。２時間撹拌した後、反応スラリーを濾過し、ケーキを１２時間６０℃で減圧乾燥して、（４Ｓ）に富んだ酒石酸塩［２６５.０ｇ、５２％、約８４：１６のエナンチオマーの比（キラルパック ＡＤ、ヘプタン：ＩＰＡ：ジエチルアミン ９０：１０：０.０１）］を得た。濾液を減圧濃縮し、６０℃で乾燥して、４Ｒに富んだ酒石酸塩（２３８.０ｇ、４７％、約３：９７のエナンチオマーの比）を得た。目的の４Ｓに富んだ酒石酸塩を水酸化ナトリウム水で処理し、プレパラティブキラルクロマトグラフィで分離して、純粋な化合物７を得た。（２バッチの豊富なラセミ体（それぞれ、１１７ｇおよび９３ｇ）において、プレパラティブキラルクロマトグラフィを実行した。以下の条件を１１７ｇのバッチについて用いた：Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣ；カラム：キラルパック ＡＤ−Ｈ、５×２５ｃｍ；移動相：３０％ ＩＰＡ＋０.０５％ ＤＥＡ／ＣＯ2；圧力：１００バール；温度：４５℃；流速：２４０ｇ／分;溶液濃度 〜２５０ｍｇ／ｍｌ；注射量：８ｍＬ；サイクル時間：１０.５分／ｉｎｊ；検出器：２５４ｎＭ；スループット：１１〜１２ｇ／ｈｒ。ＤＥＡ（０.５ｍＬ）を加えながら、サンプルを温かいＭｅＯＨ（２７５ｍＬ）およびＩＰＡ（９５ｍＬ）に溶解した）。
【００８４】
（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７）の別の製造
ラセミ体の化合物６（１.２ｋｇ、１.０当量、1H NMRで９７：３ 混合物の位置異性体）のアセトン溶液を、１００Ｌ ジャケット付反応器(jacketed reactor)中、５５℃に加熱した。同時に、２０Ｌ カーボイ中、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１.１ｋｇ、０.８０当量）のアセトン溶液を製造した。キラルな酸性溶液の一部（０.４５当量）を２時間かけてラセミ体の溶液に加えると、溶液は濁った。次いであらかじめ製造した種晶（１０ｇ、９９％ ｅｅ）を加えた。混合液をさらに３０分間撹拌し続けた。残存しているキラル酸性溶液を３時間かけてゆっくりと加えた。バッチを５時間かけて−５〜５℃に冷却し、その温度で１４時間保持した。次いでスラリーを濾過し、濾過ケーキを６時間窒素雰囲気下に置いた。次いで乾燥した濾過ケーキを粉末に砕き、きれいな５０Ｌ 反応器中、ＮａＯＨ水（２Ｍ）に加えた。ＭＴＢＥを加え、二相性混合物を４５分間勢いよく撹拌した。相を分離し、有機層を濃縮して、４７５ｇのオフホワイトの固形物（収率８０％の（＋）−エナンチオマー、９１：９ エナンチオマー比）を得た。得られた固形物に、上記の方法の第２の反復を行ったが、２つだけ小さな変更をした：分割剤の化学量論を０.８０当量から０.８５当量まで増加させ、アセトンの容積を最初の溶液において２５％増加させた。４５０ｇのエナンチオに富んだ物質(enantio-enriched material)（９１：９）を用いた場合、３７０ｇのエナンチオピュアな化合物７を得た（キラルな酸に基づいて、収率９７％、＞９９％ ｅｅ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.82 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.59-6.67 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.67 (d, J = 15.0 Hz), 3.11 (ddd, J = 11.5, 5.7, 1.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 11.6, 9.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
【００８５】
【化７１】
0005567557.tif 000073
（Ｓ）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８、遊離塩基）の製造
化合物７（４２.５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の４８％ ＨＢｒ溶液（２００ｍＬ）に、ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を加えて、明黄色懸濁液を得た。反応液を加熱して、明黄色溶液を得て、１２０℃で６時間撹拌し（ＨＰＬＣで、＜１.５％ 出発物質が残存）、次いで濃縮した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を残渣に加え、懸濁液を濾過した。濾液を、氷水、５０％ ＮａＯＨ（ゆっくりと加えた）およびＮａ2ＣＯ3溶液でｐＨ １０に中和した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。固形物をジクロロメタンおよびトリエチルアミン（２５ｍＬ）に十分溶解し、Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄して、ｐＨ １０にした。有機層を合わせて、ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で終夜乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物の化合物８を、遊離塩基として、さらに精製することなく次の段階に用いてもよい。
【００８６】
【化７２】
0005567557.tif 000074
（Ｓ）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８、遊離塩基）の製造
別法：化合物７（３０.０ｇ、９９.０ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１５０ｍＬ）に、臭化水素酸（４８％ 水溶液、４５０ｍＬ）を加えた。反応溶液に窒素を流し、３時間１１０℃（内部温度）で加熱し、その時点で、ＨＰＬＣおよびＭＳによって、出発物質が残存していないことが示された。次いで反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンおよび水に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水および水酸化ナトリウム水で注意してｐＨ＞８に中和した。有機抽出物を分離し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、明黄色固形物として、遊離塩基の化合物８（２９.１ｇ、定量的収率）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.81-7.74 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.57-6.52 (m, 2H), 4.38 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H);  ESI MS m/z 290 [M+ H]+.
【００８７】
【化７３】
0005567557.tif 000075
（Ｓ）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−オール（化合物８、ＨＢｒ塩）の製造
あるいは、中間体である化合物８のＨＢｒ塩を単離し、直接次の段階に用いてもよい。
スケールアップした方法：化合物７（１.０ｋｇ、１.０当量）のＡｃＯＨ混合溶液（２.５Ｌ）を機械的に撹拌し、溶液が均一になるまで５５〜６０℃で加熱した。次いで４８重量％ ＨＢｒの水溶液（５.０Ｌ）を１回で加え、生じた溶液を１８時間１０５℃に加熱した（ＨＢｒ溶液を加えた後、溶液は直ちに不均一になったが、１０５℃で約２時間撹拌した後、均一になった）。次いで溶液を１５分かけて９５℃に冷却した。ＤＩ水（９００ｍＬ）を１５分かけて加え、次いで標準の化合物２６の種晶（５.０ｇ）を加えた。次いで追加のＤＩ水（３.１Ｌ）を２時間かけて加えた。スラリーを２.５時間かけて２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを終夜窒素下に置き、次いでＤＩ水（４.０Ｌ）に加えた。スラリーを周囲温度で４５分間撹拌し、５℃に冷却し、濾過し、終夜Ｎ2下に置き、次いで一定重量に減圧乾燥して、収率８５％および純度＞９９％で、白色固形物として、化合物８，ＨＢｒ塩（１.０ｋｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 10.31 (s, 0.85H), 10.11 (br s, 0.15H), 9.60 (s, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.62 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H).
【００８８】
【化７４】
0005567557.tif 000076
（Ｓ）− ２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（化合物９）の製造
化合物８，遊離塩基（２８.９ｇ、９９.０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８２０ｍＬ）に、ピリジン（１０.４ｍＬ、１２８.７ｍｍｏｌ）を加えた。反応懸濁液を室温で５分間撹拌して、溶液を得た。反応溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８.５ｍＬ、１０８.９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた（〜３５分）。反応混合液を０℃で４５分間撹拌し、次いでそれを炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。黄色油として得られた化合物９を、さらに精製することなく次の段階に用いた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.70 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (m, 2H), ), 4.42 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J=15.0 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=15.0 Hz, 1 H), 3.11 (dd, J=11.0, 6.0 Hz, 1 H), 2.69 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1 H), 2.46 (s, 3 H); ESI MS m/z 422 [M+H]+.
【００８９】
【化７５】
0005567557.tif 000077
（Ｓ）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（化合物９）の製造
別法：化合物８，ＨＢｒ塩（４０.５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１.２Ｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（４８.９ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ）を加えて、橙色溶液を得た。反応液を−５０℃に冷却した。出発物質が残存しなくなるまで、トリフリン酸無水物（Ｔｆ2Ｏ）（３５ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。Ｔｆ2Ｏの各部分を加えた後、反応をＨＰＬＣで５分間モニターした。反応が終了したとき、ＮａＨＣＯ3水溶液（６００ｍＬ）を加えた。有機層をＮＨ4Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）および食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）を加え、残存するＤＣＭを減圧留去して、粗生成物の化合物９を得て、それをそのまま直接用い、以下の実施例に続けた。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ４.６×５０、４分）：Ｔｒ＝２.８６分でのピークは出発物質である。Ｔｒ＝３.７１分でのピークは生成物である。
注：過剰量のＴｆ2Ｏの使用によって、脱メチル化および他の望ましくない副反応がもたらされうることが、試験反応によって示された。
【００９０】
【化７６】
0005567557.tif 000078
（Ｓ）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル トリフルオロメタンスルホネート（化合物９）の製造
スケールアップした方法：Ｅｔ3Ｎ（０.９０Ｌ、２.３当量）を５分かけて加えながら（わずかに発熱性）、化合物８ ＨＢｒ塩（１.０ｋｇ、１.０当量）のＤＣＭ混合溶液（１２.４Ｌ）を室温で撹拌した。２０分撹拌した後、溶液は均一であった。次いで反応液をドライアイス／ＩＰＡ浴中−５５〜−６０℃に冷却し、内部温度を＜−５０℃に維持しながら、Ｔｆ2Ｏ（０.５６Ｌ、１.２当量）を２.５時間かけて加えた。添加が完了した後、混合液を−５０℃で２０分間撹拌し、反応が完了したことがＨＰＬＣ分析によって示された。溶液を−１０℃に加温し、１０％ ＮａＨＣＯ3水（６.２Ｌ）を１回で加えた。次いで生じた混合物を２０℃に加温し、３０分間撹拌した。次いで層を分離し、有機相をＤＩ水（６.２Ｌ）で洗浄し、減圧濃縮して、残存するＤＣＭのため、収率＞１００％であるが、純度７３.５％で、暗赤色油として、粗生成物の化合物９（１.２ｋｇ）を得た。
【００９１】
【化７７】
0005567557.tif 000079
（６−クロロピリダジン−３−イル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１）の製造
６−クロロピリダジン−３−アミン（７５ｇ、５７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６００ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７８ｇ、１２７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.６ｇ、４.９１ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。混合液を５０℃に加熱して、橙色溶液を得て、気泡を生じながら、反応温度は自然に７５℃に達した。加熱マンテル(heating mantel)を取り除き、反応液を５５℃にゆっくり冷却した。次いで反応液を２時間加熱しながら５５℃で撹拌して、暗褐色溶液を得た。反応液を室温に冷却した後、反応溶液を４Ｌ ビーカーに注ぎ、水（３Ｌ）を加えて、淡褐色懸濁液を得た。黄色沈澱を濾過で集め、水（４Ｌ）で洗浄した。生成物は水に溶解しなかった。固形物を終夜乾燥機で乾燥して、明黄色固形物として、生成物（１５２.２ｇ、収率８０％）を得た。
【００９２】
【化７８】
0005567557.tif 000080
（６−クロロピリダジン−３−イル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１）の製造
スケールアップした方法：混合液が均一になるまで、３−クロロ−６−アミノピリダジン（５００ｇ、１.０当量）およびＤＭＡＰ（３.７７ｇ、０.００８当量）のＤＭＦ混合溶液（３.５Ｌ）を加熱し、５５℃で２０分間撹拌した。Ｂｏｃ2Ｏ（２.２当量）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）を別に製造し、次いでバッチに１回で加えると、発熱が生じた。反応溶液を５５℃で撹拌しながらＨＰＬＣでモニターし、５時間後、反応が完了したと見なされた。溶液を室温に冷却し、次いでＤＩ水（４.４Ｌ）にゆっくりと注ぐと、沈澱がもたらされた。混合液を１０分間撹拌し、次いで濾過した。生じた茶色固形物を終夜窒素下に置いた。粗生成物の２−プロパノール混合溶液（３.５Ｌ）を加熱し、混合液が均一になるまで６５℃で撹拌した。次いでＤＩ水（３.５Ｌ）を３０分かけて加えた（温度は調節しなかった）。反応混合液を室温に冷却し、次いで濾過して、収率６３％、および純度９９.７％で、淡褐色固形物として、化合物１１（８０５ｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, d-DMSO) δ 8.00 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 18H).
【００９３】
【化７９】
0005567557.tif 000081
（Ｓ）−（６−（２−メチル−４−（２−ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリダジニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２）の製造
（上記の実施例からの続き：未精製の化合物９（〜１４０ｍｍｏｌ）（上記で製造した）のＤＭＳＯ溶液（８００ｍＬ）に、５Ｌ 三つ口丸底フラスコ中、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２.７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１.２ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を窒素下室温で５分間撹拌し、続いてジクロロ［１，１'−フェロセニルビス（ジフェニル−ホスフィン）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2）（１８.２９ｇ、２２.４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で０.５時間撹拌した。出発物質が残存していないことがＨＰＬＣによって示された。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ４.６×５０、４分）：Ｔｒ＝３.７３分でのピークは出発物質である。Ｔｒ＝３.８５および２.９３分でのピークは、それぞれ、生成物の化合物１０（ＬＣＭＳ＝４００.３１［Ｍ＋Ｈ］）およびボロン酸（ＬＣＭＳ＝３１８.２８［Ｍ＋Ｈ］）である。
【００９４】
上記で製造した化合物１０の溶液に、８０℃で、化合物１１（１７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１８.２９ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１３７ｇ、４２０ｍｍｏｌ）および水（２５０ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌した。
【００９５】
反応液を室温に冷却し、水（６Ｌ）で希釈した。黒色沈澱を濾過で集め、ＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、ＬｉＣｌ水溶液（１０％、５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（４００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の結晶化によって、濃い灰色の固形物として、粗生成物の化合物１２（５７.４ｇ、収率７１％、純度９８％）を得た。ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ４.６×５０、４分）：Ｔｒ＝３.８０でのピークは、生成物の化合物１２である。
LCMS = 567.33 [M+H].
【００９６】
【化８０】
0005567557.tif 000082
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（６−（２−メチル−４−（２−ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリダジニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２）の製造
１. 精製するためにいくつかのバッチを混ぜ合わせた。未精製の化合物１２（１２０ｇ、純度９８％、濃い灰色の固形物）のジクロロメタン溶液（１Ｌ）に、活性炭（５０ｇ）を加えた。懸濁液を１時間還流し、セライトパッドを通して木炭を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１Ｌ、３０分還流）中で再結晶した。溶液を室温に冷却し、灰色結晶を濾過で集めた。再結晶を２回繰り返した。
２. 固形物を木炭のジクロロメタン溶液で脱色し、ＭｅＯＨ中で再び再結晶して、ベージュ色の固形物を得た。
３. 固形物をジクロロメタン（１Ｌ）に溶解し、水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ 濃ＮＨ4ＯＨ＋９００ｍＬ 水）で洗浄して、主として残存する鉄を除去した。分液漏斗を使用して、水層とジクロロメタン層の間の中間の黒色懸濁液層を除去した。明黄色ジクロロメタン層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で再び再結晶して、オフホワイト色の固形物を得た。
４. 固形物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で再結晶し、白色固形物として、生成物を濾過で集めた。第１画分、９５ｇ、純度＞９９％、白色固形物；第２画分、１０ｇ、最終のＭｅＯＨ母液からの純度９８％；第３画分、１ｇ、前の母液からの純度９０％。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.66 - 7.89 (m, 6 H), 7.40 - 7.53 (m, 3 H), 7.28 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 4.46 - 4.56 (m, 1 H), 3.84 (dd, J=80.56, 15.12 Hz, 2 H), 3.15 (dd, J=11.55, 6.05 Hz, 1 H), 2.71 (dd, J=11.55, 8.80 Hz, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 1.46 (s, 18 H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) ppm 157.78, 154.91, 150.59, 141.51, 139.60, 136.19, 133.48, 132.47, 130.24, 128.18, 127.84, 127.67, 127.63, 127.13, 126.08, 125.77, 125.63, 125.17, 125.07, 125.01, 83.92, 61.43, 58.44, 46.00, 45.90, 27.88.
【００９７】
【化８１】
0005567557.tif 000083
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−（６−（２−メチル−４−（２−ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリニル）−３−ピリダジニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２）の製造
スケールアップした方法：５０Ｌ ジャケット付反応器中、ビス−ピナコラト ジボロン（０.８５ｋｇ、１.２当量）およびＫＯＡｃ（０.８２ｋｇ、３.０当量）を加えながら、化合物９（１.１８ｋｇ、１.０当量）のＤＭＳＯ溶液（１６.５Ｌ）を周囲温度で撹拌した。不均一な混合液を強い窒素流で１.５時間スパージした(sparged)。次いでＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（６０ｇ、０.０２５当量）を加え、混合液を加熱し、窒素下８５℃で撹拌した。５時間後、反応が変換率〜６７％で失速したことがＨＰＬＣ分析によって示されたので、追加のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１０ｇ）を加えた。２時間後、反応が変換率７５％で再び失速した。溶液を３０分間Ｎ2でスパージし、残りの反応の間ずっとスパージングを継続した。追加のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（１０ｇ）を加え、反応は２.５時間以内に完了して、化合物１０を含む反応混合物を得た。次いで１.５時間強いＮ2流でスパージしたＣｓ2ＣＯ3（２.７４ｋｇ、３.０当量）ＤＩ水溶液（４.２Ｌ）を１回で加えた。次いで１.５時間強いＮ2流でスパージした化合物１１（１.１５ｋｇ、１.２５当量）のＤＭＳＯのスラリー溶液（６.５Ｌ）を１回で加えた（遅れた発熱）。最終に入れる分のＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（６０ｇ）を加え、反応混合液を８５℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。ＤＩ水（５.０Ｌ）を加え、１時間撹拌した後、混合液を濾過して、茶色固形物を得て、それを終夜Ｎ2下に置いた。
【００９８】
濾過ケーキをＤＣＭ（１８Ｌ）に溶解し、有機層をＬｉＣｌ水溶液（１０％、１８Ｌ）およびＮＨ4ＯＨ水溶液（１０％、１８Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭ層を減圧濃縮して、茶色固形物が残った。ＭｅＯＨ（６Ｌ）を加え、スラリーを撹拌し、５５℃で１時間加熱した。それを次いで２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）を加えた。生じたスラリーを１時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを終夜Ｎ2下に置いて、灰色固形物（７５０ｇ）を得た。パラジウム含量が〜２３００ｐｐｍであることが、ＩＣＰ分析によって示された。次いで固形物をＤＣＭ（３.７５Ｌ）に溶解し、Ｓｉ−チオール（１.５０ｋｇ、２ｗｔ当量、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ロット番号１０３４７）を加えた。混合液を３０〜３５℃で４.５時間勢いよく撹拌した。混合液を室温に冷却し、次いで濾過した。次いで固体のＳｉ−チオールをＤＣＭ（７.５Ｌ）ですすぎ、暗褐色濾液を合わせて、２つの１.２ミクロンフィルターを通してロータリーエバポレーターのバルブ(Rotovap bulb)に移し、減圧濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。パラジウム含量が１６０ｐｐｍであることが、ＩＣＰ分析によって示された。バッチをＤＣＭ（３.７５Ｌ）に再溶解し、Ｓｉ−チオール（１.５０ｋｇ、２ｗｔ当量）を加えた。３０〜３５℃で４.５時間撹拌した後、混合液を室温に冷却し、濾過した。固体のＳｉ−チオールをＤＣＭ（７.５Ｌ）ですすぎ、黄色濾液を合わせて、１.２ミクロンフィルターを通してロータリーエバポレーターのバルブに移し、減圧濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。パラジウム含量が３ｐｐｍであることが、ＩＣＰ分析によって示された。次いでＥｔＯＡｃ（４.２Ｌ）を固形物に加え、生じたスラリーを周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）ですすいだ。濾過ケーキを２日間Ｎ2下に置いて、収率４７％および純度＞９９％で、白色固形物として、化合物１２（７１５ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.87 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.41 (s, 18H).
【００９９】
【化８２】
0005567557.tif 000084
（Ｓ）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン(ジオキサボロラン)−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１０）の製造。
別法：トリフレートの化合物９（９９.０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０.２ｇ、１１８.８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９.１ｇ、２９７.０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（７２５ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１０分間アルゴンでパージし、次いでジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（６.４７ｇ、７.９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５分間アルゴンで再び脱気し、１時間８２℃（油浴）で加熱し、次いで室温に冷却し、水（１.０Ｌ）に注いだ。混合液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を分離し、水（２×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。茶色泡として得られた未精製のボロン酸エステル化合物１０（４８.０ｇ）を、さらに精製することなく次の段階に用いた：
ESI MS m/z 400 [M+ H]+.
【０１００】
【化８３】
0005567557.tif 000085
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）の製造
３−アミノ−６−クロロピリダジンからの直接的な別法：ボロン酸エステル化合物１０（２３.０ｇ、４７.４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（９.２ｇ、７１.１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６.３ｇ、１４２.２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（４６４ｍＬ）および水（１１６ｍＬ）を加えた。反応溶液に１０分間アルゴンを流し、次いでジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（３.９ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液に５分間アルゴンを流し、１時間８０℃で加熱した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１：１ 食塩水および水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（９９：０.９：０.１〜９４：５.４：０.６ 酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製した。この部分的に精製した生成物（茶色固形物としての１４.８ｇ）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）とともにアルゴン下で１２時間撹拌し、濾過して、茶色固形物として、化合物２（１２.５ｇ、７２％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3. 74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.5 , 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
【０１０１】
【化８４】
0005567557.tif 000086
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（化合物１３）の製造
化合物１２（１９３ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を、２.５Ｍ 塩酸塩のエタノール溶液（１０８８ｍＬ、２７２０ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を１時間７５℃で加熱した。生じた懸濁液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈した。白色固形物を濾過で集め、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。白色固形物を終夜４０℃で減圧乾燥して、化合物１３（１４３ｇ、収率９６％、純度９９.８％）を得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:  8.77 (s-幅広, 2 H); 8.37 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.95 (重複, 1 H); 7.94 (m, 2 H); 7.94 (重複, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.76 (d, J = 8.01 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.56 (m, 1 H); 7.55 (m, 1 H); 7.33 (幅広, 1 H); 6.94 (幅広, 1 H); 4.92 (m, 1 H); 4.66 (s-幅広, 2 H); 3.85 (m, 1 H); 3.73 (m, 1 H); 2.97 (s, 3 H).  HRMS [M+H]+ = 367.19202.
【０１０２】
【化８５】
0005567557.tif 000087
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）の製造
ガラス焼結漏斗(glass-sintered funnel)を通して、化合物１３（３０.０ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）の１：１ （ｖ／ｖ） ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ溶液（９００ｍＬ）を濾過した。次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４５ｍＬ）を３０分かけてゆっくりと加えながら、濾液を室温で撹拌すると、溶液は濁った。次いであらかじめ製造した種晶（０.１０ｇ）をバッチに１回で加えた。追加の飽和ＮａＨＣＯ3水（５５５ｍＬ）を１.５時間かけて反応混合液に加えた。スラリーを濾過して、ウェットケーキを得た。次いでウェットフィルターケーキを８：２ （ｖ／ｖ） Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中で懸濁し、生じたスラリーを３時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを８：２ （ｖ／ｖ） Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた白色固形物を５０℃で３０時間減圧乾燥して、化合物２（２３.２ｇ、収率９３％）を得た：
1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 7.80-7.90 (m, 3H), 7.74-7.78 (m, 3H), 7.65 (dd, J = 8.6; 2.1 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.6; 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 10.7, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.3; 7.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) ppm 159.69, 149.65, 142.55, 136.95, 135.62, 134.79, 132.93, 131.83, 129.47, 127.67, 127.46, 127.40, 127.28, 127.16, 125.98, 125.47, 125.15, 123.32, 123.06, 114.12, 60.63, 57.82, 45.55, 44.69, 40.34.
【０１０３】
【化８６】
0005567557.tif 000088
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（化合物１３）の製造
スケールアップした方法：５〜６Ｎ ＨＣｌのＩＰＡ溶液（３.７５Ｌ）を５分かけて加えながら（わずかに発熱性）、化合物１２（７５０ｇ、１.０当量）のＩＰＡ混合溶液（３.７５Ｌ）を室温で撹拌した。次いで混合液を７０℃に加熱し、１８時間保持し、その間、混合液は均一な黄色溶液、次いで白色スラリーになった。反応が完了したことがＨＰＬＣ分析によって示された。混合液を２５℃に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（８Ｌ）を１回で加えた。１時間撹拌した後、混合液を濾過して、収率９５％、および純度＞９９％で、白色固形物として、化合物１３（５５５ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, d-DMSO) δ 12.05 (br s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 8.38 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.94 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.68 (br s, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 2.97 (s, 3H).
【０１０４】
【化８７】
0005567557.tif 000089
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン二塩酸塩（化合物１３）の製造
化合物２，形態Ｎ−１ 遊離塩基からの化合物１３，ビス−ＨＣｌ塩の製造についての別法：化合物２（３５.９ｇ、９８.０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（７５０ｍＬ）に、室温で、別の漏斗で濃ＨＣｌ（２８.７ｍＬ）を加えた。溶液を８０℃で加熱し、追加のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および水（５５ｍＬ）を加えた。すべての添加の後、反応混合液を８０℃で３０分間撹拌すると、すべての固形物が溶解した。溶液を次いで濾過し、濾液を室温に冷却し、終夜静置した。形成された沈澱を濾過で集め、５時間４０℃で減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、目的のビス−ＨＣｌ塩 化合物１３（２８.７ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm:  8.77 (s-幅広, 2 H); 8.37 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.95 (重複, 1 H); 7.94 (m, 2 H); 7.94 (重複, 1 H); 7.91 (s, 1 H); 7.76 (d, J = 8.01 Hz, 1 H); 7.66 (d, J = 9.71 Hz, 1 H); 7.56 (m, 1 H); 7.55 (m, 1 H); 7.33 (幅広, 1 H); 6.94 (幅広, 1 H); 4.92 (m, 1 H); 4.66 (s-幅広, 2 H); 3.85 (m, 1 H); 3.73 (m, 1 H); 2.97 (s, 3 H).  HRMS [M+H]+ = 367.19202.
【０１０５】
【化８８】
0005567557.tif 000090
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）の製造
化合物１３（５５０ｇ、１.０当量）の１：１ ＭｅＯＨ／ＤＩ水溶液（１６.５Ｌ）を１.２ミクロン インラインフィルターに通した。１０％ ＮａＨＣＯ3水溶液をゆっくりと加えながら、溶液を周囲温度で撹拌した。ＮａＨＣＯ3溶液（３５０ｍＬ）を加えた後、バッチは濁った。次いで種晶（１０.５ｇ）を加え、混合液をさらに１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ3溶液（４Ｌ）を４０分かけてさらに加えた。添加が完了した後、混合液を２時間撹拌し、次いで濾過した。１時間Ｎ2下のフィルター上に置いた後、ウェットフィルターケーキを８：２ ＤＩ水／ＭｅＯＨ（５.５Ｌ）中で再懸濁し、２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケーキを４８時間Ｎ2下に置き、次いで４８時間３５℃で減圧乾燥して、収率９６％および純度＞９９％で、白色固形物として、化合物２（４５０ｇ）を得た。
【０１０６】
合成スキーム３についての実施例：化合物７の不斉合成：
【化８９】
0005567557.tif 000091
２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒド（化合物１９）の製造
ｍ−アニスアルデヒド（５５.４ｇ、０.４１ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍＬ）に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１２４.０ｇ、０.６９ｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。添加した後、反応溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで氷と水の混合物に注ぎ、１０分間撹拌した。沈澱を濾過で集め、酢酸エチルに溶解した。生じた溶液を水（２×）および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、オフホワイトの固形物として、化合物１９（７６.４ｇ、８７％）を得た：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
【０１０７】
【化９０】
0005567557.tif 000092
２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（化合物２０）の製造
化合物１９（５０.０ｇ、０.２３ｍｏｌ）のトルエン溶液（６５０ｍＬ）に、エチレングリコール（１４.２ｍＬ、０.２６ｍｏｌ）およびカンファースルホン酸（１０.７ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。ディーンスタークトラップを用いて、反応溶液を還流下で６時間加熱し、次いで室温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、黄色油として、化合物２０（６１.５ｇ、定量的）を得た：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 4H), 3.81 (s, 3H).
【０１０８】
【化９１】
0005567557.tif 000093
（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）アクリロイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（化合物２１）の製造
アルゴン下、化合物２０（２.６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アクリロイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２.２ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリル ホスフィン（０.３０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０.１１ｇ、０.５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン混合溶液（３５ｍＬ）を、還流下で９０分間撹拌した。生じた反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜６０：４０）で精製して、明黄色油として、化合物２１（３.２ｇ、８１％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.54 (dd, J = 9.0, 3.5 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
【０１０９】
【化９２】
0005567557.tif 000094
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（化合物２２）の製造。
臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（１.４３ｇ、６.９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）およびジメチルスルフィド（１６.５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、２−ナフチレンマグネシウムブロミド（２７.３ｍＬ、０.５Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくりとシリンジで加えた。添加した後、反応溶液を−４０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に再冷却した。次いで化合物２１（１.８ｇ、４.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２４ｍＬ）をシリンジで加えた。反応混合液をゆっくりと室温に加温し、次いでそれを０℃で塩化アンモニウム水を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した（２×）。有機抽出物を合わせて、水／食塩水（１：１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜５５：４５）で精製して、オフホワイトの泡として、化合物２２（２.１５ｇ、８５％）を得た：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.81 (s, J = 8.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.34-5.30 (m, 2H), 4.59 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 3H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 16.5, 8.5 Hz, 1H).
【０１１０】
【化９３】
0005567557.tif 000095
（Ｓ）−３−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパン酸（化合物２３）の製造
化合物２２（０.５５ｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）混合溶液に、０℃で、過酸化水素（０.４１ｍＬ、３０％ 水溶液）を加え、続いて水酸化リチウム（４８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の水溶液（２.５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃で１時間および室温で３０分間撹拌した。次いで亜硫酸ナトリウム（０.７８ｇ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合液を減圧濃縮して、有機溶媒を除去した。残存する水溶液を水酸化ナトリウム水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。塩基性の水層を分離し、塩化アンモニウム水でｐＨ ６〜７に中和し、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、化合物２３（０.４１ｇ、クルード）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.56-7.70 (m, 4H), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.21-4.00 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 16.0, 9.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 1H).
【０１１１】
【化９４】
0005567557.tif 000096
（Ｓ）−２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−メトキシフェニル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバミン酸メチル（化合物２４）の製造
化合物２３（０.３８ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１５ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、８５〜９０℃で、ジフェニルホスホリルアジド（０.２１ｍＬ、１.０ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。反応混合液を３０分間撹拌し、次いでそれを５０℃に冷却し、それにメタノール（０.３０ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を５０℃で１４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜５０：５０）で精製して、白色泡として、化合物２４（０.２４ｇ、５９％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.81-7.72 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 4.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 4H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71-3.52 (m, 3H).
【０１１２】
【化９５】
0005567557.tif 000097
（Ｓ）−７−メトキシ−４−（ナフタレン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸メチル（化合物２５）の製造
化合物２４（０.１０ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）に、０℃で、濃ＨＣｌ（０.８ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２０分間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水でクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール（３０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合液に溶解した。パラジウム炭素（１０５ｍｇ）を加え、反応混合液を水素下（２５ｐｓｉ）で１５分間振とうし、次いでセライトのパッドを通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、生じた溶液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ７５：２５）で精製して、無色油として、化合物２５（５２ｍｇ、６０％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.74 (m, 3H), 7.62-7.51 (m, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 2H), 4.83-4.60 (m, 2H), 4.40-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.42 (m, 4H); ESI MS m/z 348 [M+ H]+.
【０１１３】
【化９６】
0005567557.tif 000098
（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物７）の製造
化合物２５（５１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム（０.６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。添加した後、反応溶液を還流下で１時間加熱し、０℃に冷却し、水（１.８ｍＬ）、水酸化ナトリウム水（０.６ｍＬ）および水（０.６ｍＬ）を連続して加えることによってクエンチした。生じた混合液を０℃で１０分間撹拌し、次いでそれを濾過した。濾液をジクロロメタン（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。プレパラティブ薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン／メタノール／濃アンモニア ９５：４.５：０.５）で精製して、明黄色油として、化合物７（３２.０ｍｇ、７０％、ＡＵＣ ＨＰＬＣ ９６.８％、キラルパック ＡＤ １００％）を得た：
[α]23D +50.7° (c 0.18, メタノール); 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.79-7.68 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H);  ESI MS m/z 304 [M+ H]+.
この化合物は、キラルパック ＡＤ（９０：１０：０.１ ヘプタン：ＩＰＡ：ジエチルアミン、ＩｍＬ／分、ＲＴ＝１４.３分。化合物７の（−）−エナンチオマーのＲＴ＝６.２分）において、標準の化合物７と共溶出した。
【０１１４】
【化９７】
0005567557.tif 000099
１−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（化合物１４）の製造
３−ブロモベンズアルデヒド（１３８ｇ、０.７４ｍｏｌ）のメタノール溶液（０.９Ｌ）に、４０％ メチルアミンの水溶液（６４ｍＬ、０.８２ｍｏｌ）を加え、続いて０℃で１時間撹拌した。０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４２.３ｇ、１.１ｍｏｌ）を何回かに分けて加え、室温に加温しながら、反応混合液を終夜撹拌した。溶液を濃縮し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を塩化メチレン（３×３００ｍＬ）およびクロロホルム（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、透明油として、未精製の化合物１４（１４８ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ.7.48 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.38 (s, 1H).
【０１１５】
【化９８】
0005567557.tif 000100
２−（（３−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）エタノン（化合物１５）の製造
化合物１４（２３.１ｇ、１１５.５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５００ｍＬ）に、α−ブロモ−２'−アセトナフトン（２７.９ｇ、１１０.０ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでトリエチルアミン（１５.３ｍＬ、４７.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で２時間撹拌した。生じた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水相を追加の塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、明黄色油として、化合物１５（４４.５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【０１１６】
【化９９】
0005567557.tif 000101
２−（（３−ブロモベンジル）（メチル）アミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）エタノール（化合物１６）の製造
化合物１５（〜１１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６００ｍＬ）に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（５.４ｇ、１４２.８ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。最初に反応混合液を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、溶液を塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで減圧濃縮して、黄色油として、目的の粗生成物の化合物１６（４２.６ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の段階に用いた：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.86-7.79 (m, 4H), 7.52-7.38 (m, 5H), 7.28-7.15 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.52 (d, J  = 13.3 Hz, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０１１７】
【化１００】
0005567557.tif 000102
７−ブロモ−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１７）の製造
化合物１６（〜１１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１.０Ｌ）に、濃硫酸（３０.０ｍＬ、０.５６ｍｏｌ）を加え、混合液を０℃で３時間撹拌した。ｐＨが〜９になるまでＮａＯＨ（６Ｎ）を加えることで反応をクエンチし、水相をさらなる塩化メチレン（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（９：１〜８：１ ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、白色固形物として、化合物１７（３段階で、１５.７９ｇ、４１％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.70 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 11.5, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
目的でない５−ブロモ異性体もまた得られた（３段階で、１１.９１ｇ、３０％）。
【０１１８】
【化１０１】
0005567557.tif 000103
２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物１８）の製造
化合物１７（１９.３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５.９ｇ、２３.２ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（５.７ｇ、５７.９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＳＯ（１４０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１０分間アルゴンでパージし、次いでジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（１.３ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を５分間アルゴンで再び脱気し、次いで１時間８０℃（油浴）で加熱した。生じた溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。茶色泡として得られたクルードのボロン酸エステル ２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン化合物１８（１０.０ｇ）を、さらに精製することなく次の段階に用いた：
ESI MS m/z 400 [M+ H]+.
【０１１９】
【化１０２】
0005567557.tif 000104
ｒａｃ−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（ｒａｃ−１）の製造
化合物１８（６.０ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−クロロピリダジン（３.０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４.７ｇ、４５.０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）を加えた。反応溶液に１０分間アルゴンを流し、次いでジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（１.２ｇ、１.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液に５分間アルゴンを流し、１時間８０℃で加熱した。反応溶液を次いで室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１：１ 食塩水および水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（９２：２：５.４：０.６〜４７：４７：５.４：０.６ ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール／濃水酸化アンモニウム）で精製して、淡褐色固形物として、ｒａｃ−１（３.２ｇ、５８％）を得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.82-7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3. 74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 11.5 , 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
【０１２０】
【化１０３】
0005567557.tif 000105
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）の製造
Ｒａｃ−１（３.３ｇ）をプレパラティブキラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ カラム、溶離液として、８０：２０：０.１ ヘプタン／エタノール／ジエチルアミンを用いた）で分割して、淡褐色泡として、（Ｓ）−エナンチオマー化合物２［［α］25D＋１２２.０°（ｃ ０.１５、メタノール）］（１.６ｇ）を得て、オフホワイトの固形物として、（Ｒ）−エナンチオマー［［α］25D−１２４.３°（ｃ ０.２３、メタノール）］（１.６ｇ）を得た。
【０１２１】
【化１０４】
0005567557.tif 000106
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン，Ｌ−酒石酸塩（化合物２，Ｌ−酒石酸塩）の製造
化合物２，遊離塩基（１.６ｇ、４.３ｍｍｏｌ）およびＬ−酒石酸（０.６５ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の混合物に、メタノール（２８０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。反応スラリーを超音波処理し、約５５℃で加熱して、透明溶液を得て、次いでそれを約１００ｍＬに減圧濃縮した。生じた溶液を凍結乾燥して、オフホワイトの固形物として、化合物２− Ｌ−酒石酸塩（２.１８ｇ、９８.６％、ＡＵＣ ＨＰＬＣ＞９９％）を得た：
mp 153-158 ℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.87-7.80 (m, 6H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+; C24H22N4・C4H6O6・H2Oについての元素分析: C, 62.91; H, 5.66; N, 10.48. 実測値: C, 62.81; H 5.73; N, 10.30.
【０１２２】
【化１０５】
0005567557.tif 000107
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン，Ｌ−酒石酸（化合物２，Ｌ−酒石酸塩）の製造
別法：化合物２，遊離塩基（１.５ｇ、４.１ｍｍｏｌ）のメタノールのスラリー溶液（８０ｍＬ）に、Ｌ−酒石酸（０.６３ｇ、４.２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液を加えた。還流下で加熱した後、反応スラリーは透明溶液になった。次いで生じた溶液を撹拌しながら０℃に冷却し、沈澱が生じた。得られた沈澱を濾過で集めた。この固形物をメタノール（１５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）から２回再結晶した。生じた固形物をメタノール（２５ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を凍結乾燥して、白色固形物として、化合物２のＬ−酒石酸塩（１.４ｇ、６５％、ＡＵＣ ＨＰＬＣ＞９９％）を得た：
[α]23D +79.1° (c 0.15, メタノール); 1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.87-7.80 (m, 6H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 4.71 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.64(dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 1H), 2.85 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
【０１２３】
（Ｓ）−７−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物３１）の製造
クルードの化合物１０（１２.５ｇ、化合物１０の合成について前に記載したものに類似する手順を用いて、１５.１ｇの化合物９から製造した）、３，６−ジクロロピリダジン（５.６０ｇ、３７.６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ.２Ｍ、８０.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）をアルゴンで脱気した。この混合物に、ジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロロメタン付加体（２.６ｇ、３.１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をアルゴンで脱気し、次いで３時間９０℃で加熱した。冷却した後、水を加えることによって溶液をクエンチした。溶液をジクロロメタン中に抽出した（３×）。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１００：０〜０：１００ ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、明赤色固形物として、化合物３１（６.２３ｇ、５１％）を得た；
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.88-7.83 (m, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.84 (s, 3H).  ESI MS m/z 386 [M+ H]+.
【０１２４】
（Ｓ）−N−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物３２）の製造
化合物３１（３００ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミン溶液（２.０ｍＬ、１３.３ｍｍｏｌ）を２日間８０℃で加熱した。室温に冷却した後、カラムクロマトグラフィ（５０：５０：０〜０：９５：５ ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン）を用いて溶液を精製して、油として、化合物３２（０.１９ｇ、４８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.85-7.75 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); ESI MS m/z 517 [M+ H]+.
【０１２５】
（Ｓ）−６−（２−メチル−４−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）および化合物２のマレイン酸塩の製造
化合物３２（０.１９ｇ、０.３７ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）と反応させた。室温で１２時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えることによって反応をクエンチした。生成物を塩化メチレン中に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１００：０〜５０：５０ 塩化メチレン／メタノール）で精製して、油として、化合物２（０.１１ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3 δ 7.90-7.80 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 2.85- 2.75 (m, 1H), 2.54 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
【０１２６】
化合物２（０.１１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）およびマレイン酸（４０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）溶液を室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。アセトニトリル（０.５ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）からの凍結乾燥によって、茶色固形物として、対応の化合物２のマレイン酸塩（８８ｍｇ、９８％、９８.５％ ＡＵＣ ＨＰＬＣ）を得た：
m.p. 89-91 ℃;  1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.00-7.80 (m, 6H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.38 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.0 Hz), 6.25 (s, 3H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.94-3.92 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.11 (s, 3H); ESI MS m/z 367 [M+ H]+.
【０１２７】
Ｎ，Ｎ，−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，３−（６−アミノピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド，化合物２６の製造
【化１０６】
0005567557.tif 000108
化合物１１（５.００ｇ、１３.２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７５ｍＬ）に溶解し、３−ホルミルフェニルボロン酸（２.３０ｇ；１５.３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５.６２ｇ；４７.４６ｍｍｏｌ）、および水（２３ｍＬ）で連続的に処理した。反応混合液を２０分間窒素で脱気し、次いで触媒である１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０.４７ｇ；０.６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を１０分間窒素でパージし、次いで２日間８５℃で加熱した。周囲温度でさらに２日後、反応混合液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトのパッドを通して濾過して、暗色粒子を除去した。単離した暗褐色有機層を食塩水（５０％）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色残渣（５.７ｇ）を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）で精製し、生成物に富む画分を合わせて、減圧濃縮して、生成物（３.８ｇ、９６％）を得て、さらに分析すると、それはモノ−Ｂｏｃ種であった。この生成物の再保護によって、ビス−Ｂｏｃ化合物を得て、それは以下の手順によって達成した。
【０１２８】
モノ−Ｂｏｃ種（０.５０４ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（０.０２０、１.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（０.３７９ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を加えた。反応混合液を１.５時間５０〜５５℃に加温した。反応混合液を水（８ｍＬ）に滴下して加えて、白色沈澱を得た。水（８ｍＬ）を加えた後、スラリーを濾過し、単離した固形物を２５重量％ ＤＭＦ（水）で洗浄し、続いて水で洗浄した。さらに減圧乾燥して、オフホワイトの固形物として、化合物２６（０.５６１ｇ、１.４０ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) メジャーな回転異性体 δ 10.16 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H).  13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) ppm 27.4, 83.4, 126.5, 127.1, 128.3, 130.0, 130.6, 132.7, 136.1, 136.9, 150.2, 155.5, 156.5, 193.0.  ESI MS m/z 400.19 [M+ H]+.
【０１２９】
Ｎ，Ｎ，−ジｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，２−（（３−（６−アミノピリダジン−３−イル））（メチル）アミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）エタノール（化合物２９）の製造
【化１０７】
0005567557.tif 000109
モノおよびビス−Ｂｏｃ誘導体における混合物として、化合物２６（１.０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）のメタノールのスラリー溶液（１０.０ｍＬ）を、氷浴を用いて＜５℃に冷却した。メチルアミンのメタノール溶液（１.３ｍＬ、２.６０ｍｍｏｌ、２Ｍ／ＭｅＯＨ）を白色スラリーに加え、冷却した反応混合液を２時間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０.１ｇ；２.６ｍｍｏｌ）を加えた。１.５時間後、＜２５℃の温度を維持しながら、反応混合液を水でクエンチし、ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、生じた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過した有機層の濃縮によって、無色油として、化合物２７を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０１３０】
１−ブロモアセトナフタノン（０.２６５ｇ；１.０４ｍｍｏｌ）を、０℃で、化合物２７（０.５０ｇ；１.３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭのクルード溶液（１５ｍＬ）に加えた。１０分後、トリエチルアミン（０.１４５ｍＬ；１.０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温に加温した。さらに３時間後、反応混合液を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過した有機層を減圧濃縮して、黄色泡として、化合物２８を得て、それをさらに精製することなく用いた。
【０１３１】
水素化ホウ素ナトリウム（０.０４ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）を、冷たい（，５Ｃ）化合物２８（０.５０ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（７ｍＬ）に加えた。４５分後、反応混合液を水でクエンチし、室温に加温し、終夜保持した。ロータリーエバポレーターを用いて反応混合液を減圧濃縮した。残渣を水とジクロロメタンの間で分液し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色泡（０.５３ｇ、１０６％）を得た。粗物質（約１００ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、目的の生成物（５３ｍｇ）を得た。該物質が化合物２９のモノ−Ｂｏｃ中間体であることが解析的分析によって示された。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) メジャーな回転異性体 δ 10.54 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92-7.93 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 4H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 6.4, 9.3 Hz, 1H), 3.70 (d, J =13.4 Hz, 1H), 3.63 (d, J =13.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 7.2, 12.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 5.6, 12.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI MS m/z 485 [M+ H]+.
【０１３２】
形態Ｎ−１を、下記の一つ以上の試験方法を用いて分析した。
単結晶Ｘ線測定
グラファイト単色化Ｍｏ Ｋα照射（λ＝０.７１０７Å）を備えたノニウス カッパＣＣＤ回折計を用いて、室温で、回折データを集めた（ノニウス ２００１ａ. ノニウス カッパ−ＣＣＤ装置のためのデータ収集ソフトウェア。ノニウス ＢＶ、デルフト、オランダ。ノニウス ２００１ｂ；ノニウス カッパ−ＣＣＤ装置のためのＤＥＮＺＯ 処理ソフトウェア、ノニウス ＢＶ、デルフト、オランダ）。最終の単位格子パラメータを、全データセットを用いて決定した。
【０１３３】
ＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージ（Sheldrick, GM. 1997, SHELXTL. Structure Determination Programs. Version 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA.）を用いて、全構造を直接法によって解析し、完全行列(full-matrix)最小二乗法によって精密化した。精密化において最小化された関数は、Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2であった。ＲはΣ‖Ｆo｜−｜Ｆc‖／Σ｜Ｆo｜として定義され、一方、Ｒw＝［Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2／Σw｜Ｆo｜2］1/2であり、ここでｗは観測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。示差フーリエマップ(Difference Fourier map)を、精密化の全段階で調査した。すべての水素でない原子を、異方性熱変位パラメータで精密化した。最終の示差フーリエマップにおいて、水素結合に関わる水素原子を置いたが、一方、他の水素原子の位置は、標準的な結合距離および結合角を有する理想化された配置(idealized geometry)から計算した。これらは等方性温度因子を割り当てられ、固定パラメータによる構造因子計算に含められた。
【０１３４】
形態Ｎ−１の結晶データを表２に示す。部分原子座標を表３に列挙する。座標におけるわずかな変化は可能であり、本開示の範囲内であると見なされることは、当業者に理解されているはずである。
【０１３５】
表２
形態Ｎ−１の結晶データ
【表１】
0005567557.tif 000110
表３
原子座標
【表２】
0005567557.tif 000111
0005567557.tif 000112
【０１３６】
粉末Ｘ線回折
ブルカー Ｃ２ ＧＡＤＤＳを用いて、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）データを得た。照射はＣｕ Ｋα（４０ ＫＶ、４０ｍＡ）であった。サンプル検出器の距離は１５ｃｍであった。粉末サンプルを直径１ｍｍ以下の密封ガラスキャピラリー中に置き；データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも１０００秒のサンプル露出時間で、３≦２θ≦３５°についてデータを集めた。生じた２次元回折円弧を積分して、伝統的な１次元ＰＸＲＤを作成した。
【０１３７】
ＰＸＲＤパターン、および単結晶データから計算されたシミュレーションされたパターンの結果を図１に示す。
表４は、形態Ｎ−１の化合物２を表す特徴的なＰＸＲＤピークを列挙する。
表４
ＮＩＳＴ 他の適当な基準で較正された２θを用い、回転キャピラリーを有する回折計（ＣｕＫα）で収集した質の高いパターンに基づく、室温での特徴的な回折ピーク位置（２θ±０.１）。
【表３】
0005567557.tif 000113
【０１３８】
示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ティー・エイ・インスツルメント（登録商標）モデルＱ１０００または２９２０において行った。サンプル（約２〜６ｍｇ）を、針で刺した密封アルミニウム皿において秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。窒素ガスを用いて５０ｍＬ／分で装置をパージした。１０℃／分の加熱速度で、室温と３００℃の間でデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
結果を図２に示す。
【０１３９】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）
すべての固体Ｃ−１３ＮＭＲ測定を、ブルカーＤＳＸ−４００、４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で行った。およそ１２ｋＨｚで測定中に試料を高速回転させて(magic-angle spinning)（ＭＡＳ）、高出力プロトンデカップリングおよびＴＰＰＭパルスシークエンスおよび傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)（ＲＡＭＰ−ＣＰ）を用いて、高分解能スペクトルが得られた（A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951）,（G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227）。サンプルのおよそ７０ｍｇを、キャニスターデザインジルコニアローター(canister-design zirconia rotor)に詰め込み、各実験に用いた。化学シフト（δ）は、３８．５６ｐｐｍにセットされた高周波共鳴で、外部基準のアダマンタンを基準とした(W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)。
結果を図３に示す。
【０１４０】
好ましい態様において、形態Ｎ−１は、以下の表５に示される特性を有する。
表５
物理的および化学的特性
【表４】
0005567557.tif 000114
上記で示される場合、本明細書に引用される公報および引用文献、例えば、これらに限らないが、特許および特許出願は、引用される全部分においてその全体が本明細書に引用され、それはあたかも、各々の公報または引用文献が、十分に示されたかように、本明細書に引用されるべきことが具体的かつ個別的に示されたかのようである。
【０１４１】
本発明は、特定の態様を重視して記載されているが、開示された態様における変形が用いられうること、および本明細書に具体的に記載したもの以外の別の方法で本発明が実施されうると意図されることは、当業者が認識している。したがって、本発明には、以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲に含まれるすべての変更が含まれる。例えば、添付された特許請求の範囲に示される反応段階が、必ずしも記載されている順に実行される必要はなく、当業者が反応段階の順序を変えることができることは理解されるべきである。また、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、特定の反応手順は同時に実行されるか、またはこれらの反応は別々の段階で実行されうる。すべてのこのような変更は、添付された特許請求の範囲に含まれることが意図される。また、目的の化合物の形成を促進するのに有効な別の工程段階または工程条件、例えば、別の試薬、酸、塩、保護基、技術、触媒、圧力、温度、反応時間などは当業者に知られており、かつ用いられてもよく、以下の特許請求の範囲に含まれるものと意図される。
【図１】
0005567557.tif 000121
【図２】
0005567557.tif 000122
【図３】
0005567557.tif 000123