(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リルゾールまたはその薬学的塩、少なくとも１種の界面活性剤、および少なくとも１種の懸濁化剤、を含む水性懸濁液であって、
前記界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤またはその混合物から選択され、
前記懸濁化剤は、スメクタイト粘土、微結晶セルロース、天然ガムまたはその混合物から選択される、
ことを特徴とする水性懸濁液。
【請求項２】
天然ガムは、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、寒天、アルギネートまたはその混合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項３】
前記スメクタイト粘土は、ケイ酸マグネシウムアルミニウムであることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項４】
前記懸濁化剤は、０．１％ｗ／ｖから５％ｗ／ｖの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項５】
前記懸濁化剤は、０．０１％ｗ／ｖから２．０％ｗ／ｖの量で存在することを特徴とする、請求項４に記載の懸濁液。
【請求項６】
リルゾールまたは前記その薬学的塩は、０．１％ｗ／ｖから２０％ｗ／ｖの量であることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項７】
リルゾールまたは前記その薬学的塩は、０．２％ｗ／ｖから１０％ｗ／ｖの量であることを特徴とする、請求項６に記載の懸濁液。
【請求項８】
リルゾールまたは前記その薬学的塩は、０．３％ｗ／ｖから６％ｗ／ｖの量であることを特徴とする、請求項７に記載の懸濁液。
【請求項９】
リルゾールまたは前記その薬学的塩は、粒子の形態であることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１０】
リルゾールまたは前記その薬学的塩の粒子の平均径は、２００μｍ未満であることを特徴とする、請求項９に記載の懸濁液。
【請求項１１】
前記平均粒子径は、７５μｍから２５μｍであることを特徴とする、請求項１０に記載の懸濁液。
【請求項１２】
前記平均粒子径は、５０μｍから１０μｍであることを特徴とする、請求項１１に記載の懸濁液。
【請求項１３】
前記界面活性剤は、０．００５％ｗ／ｖから２％ｗ／ｖの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１４】
前記界面活性剤は、０．０１％ｗ／ｖから０．５％ｗ／ｖの量で存在することを特徴とする、請求項１３に記載の懸濁液。
【請求項１５】
前記界面活性剤は、カルボキシレート、天然の乳化剤、硫酸のエステル、スルホネートおよび／または非イオン性エーテルから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１６】
前記界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドキュセートナトリウム）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン脂肪族エーテルおよび／またはポロキサマーから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１７】
前記陰イオン性界面活性剤は、０．０００１％ｗ／ｖから１％ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウムおよび／または０．０００１％ｗ／ｖから１％ｗ／ｖのドキュセートナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項１８】
前記陰イオン性界面活性剤は、０．０００５から０．５％ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウムおよび／または０．０００５から０．５％ｗ／ｖのドキュセートナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の懸濁液。
【請求項１９】
前記陰イオン性界面活性剤は、０．００１から０．１％ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウムおよび／または０．００１から０．１％ｗ／ｖのドキュセートナトリウムから選択されることを特徴とする、請求項１８に記載の懸濁液。
【請求項２０】
前記非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル化油および／またはポリエチレングリコールエーテルであることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２１】
前記界面活性剤は、エトキシル化脂肪族アルコールであることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２２】
リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩は、１．０％ｗ／ｖ未満の量であることを特徴とする、請求項２１に記載の懸濁液。
【請求項２３】
リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩は、０．３％ｗ／ｖから０．８％ｗ／ｖの量であることを特徴とする、請求項２２に記載の懸濁液。
【請求項２４】
前記界面活性剤は、２種の異なる界面活性剤からなることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２５】
前記界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤からなることを特徴とする、請求項２４に記載の懸濁液。
【請求項２６】
前記陰イオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウムから選択され、前記非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ２５セトステアリルエーテルなどのポリエチレングリコールエーテルから選択されることを特徴とする、請求項２２に記載の懸濁液。
【請求項２７】
リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩は、１０％ｗ／ｖ未満の量であることを特徴とする、請求項１に記載の懸濁液。
【請求項２８】
リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩は、５％ｗ／ｖ未満の量であることを特徴とする、請求項２７に記載の懸濁液。
【請求項２９】
リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩は、０．３％ｗ／ｖから４．０％ｗ／ｖの量であることを特徴とする、請求項２８に記載の懸濁液。
【請求項３０】
筋萎縮性側索硬化症の治療に使用するためのものであることを特徴とする、前記請求項１から２９のいずれか一項に記載の懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口の中で最小限の麻酔作用しか及ぼさない、または麻酔作用が全くない、経口投与用のリルゾールの物理的および化学的に安定な経口水性懸濁液に関する。
【背景技術】
【０００２】
リルゾール、（６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾチアゾール−２−アミン）は、式
【０００３】
【化１】
0005607083.tif 000002
【０００４】
の化合物である。
【０００５】
リルゾールは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、時にはルーゲーリッグ病（Ｌｏｕ  Ｇｅｈｒｉｇ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、シャルコー病（Ｍａｌａｄｉｅ  ｄｅ  Ｃｈａｒｃｏｔ）または運動ニューロン疾患と呼ばれることもある）を治療するために使用される薬物であり、経口剤形で５０ｍｇ用量を１２時間毎に通常は投与され、選択された患者における人工呼吸器への依存または気管切開術の開始を遅らせる。
【０００６】
ＡＬＳは、運動ニューロンの変性によって引き起こされる、進行性の致命的な神経変性疾患である。随意筋の運動を制御している中枢神経系神経細胞が徐々に変性していくことによって特徴付けられる。運動ニューロンが変性するため、それらは、普通は筋肉の運動をもたらす刺激を筋繊維に送ることができない。ＡＬＳの初期症状は、特に腕および脚、発語、嚥下または呼吸を含む筋衰弱の増大を含むことが多い。
【０００７】
リルゾールは、ＡＬＳを治療するために、米国およびヨーロッパにおいて承認されている。
【０００８】
特許文献１は、ＡＬＳを治療するためのリルゾールの使用を開示しており、この特許に例証されているリルゾールをベースとした製剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤および注射用液剤である。
【０００９】
特許文献２は、副腎白質ジストロフィーの治療のためのリルゾールの使用を開示しており、同様に、この特許に例証されているリルゾールをベースとした製剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤および注射用液剤である。
【００１０】
経口リルゾールは、５０ｍｇの活性成分を含有する、カプセル形状の白色フィルムコート錠として市販されている。現在のところ、市販されているリルゾールの液体製剤は存在しない。
【００１１】
錠剤とは対照的に、経口液体製剤であれば、嚥下する際の困難が生じる場合、ＡＬＳ患者のコンプライアンスを高める。
【００１２】
リルゾールは、水への溶解度が非常に低く、中性のｐＨにおいて、約０．３ｍｇ／ｍＬである。酸性条件下では、リルゾールの溶解度は増加し、ｐＨ１．２において、約１２ｍｇ／ｍＬであるが、その化学的安定性は、劇的に低下する。そのため、経口使用のための水性酸性液剤は、実現不能である。
【００１３】
それにもかかわらず、技術的に実現可能である（例えば、リルゾールの水溶解度を増加するために、共溶媒または可溶化剤を使用することによって）のみならず、物理的および化学的に安定である、０．２５〜１０％ｗ／ｖの間のリルゾールの濃度を有する水性液剤を調製することは可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第５，５２７，８１４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，４３２，９９２号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, Volume 1, edited by H. A. Lieberman, M. M. Rieger, and G. S. Banker, 1988 by Marcel Dekker, New York and Basel
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかし、これらの液剤は、口の中での著しい持続性の（２０〜３０分を超えて続く）麻酔作用のために非常に嗜好性が悪く、これは、薬物自体の固有の性質によるものである。その脂肪親和性およびその低い水溶性のために、リルゾールは、懸濁製剤の有望な候補対象である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
懸濁液は、分散されている２相の系であり、その中では、１つの相（「内部の」相）の粒子は、第２の相（「連続の」または「外部の」相）に分散されている。したがって、それらは当然、熱力学的に不安定であり、例えば、凝集、沈降、結晶成長および固化を受けることによって、エネルギー的により安定な状態に戻る傾向がある。
【００１８】
懸濁液は、液体または半固体の媒質に分散されている固体粒子を含有する。懸濁液は熱力学的に不安定であるので、分散されている粒子は、表面積を減少させるために、凝集および／または沈降する傾向がある。分散されている粒子の沈殿を最小限に抑えるためにおよび沈降している粒子の固化を防ぐために、２つのことが、懸濁製剤において重要な要件である。最も一般的な手段は、制御されたフロキュレーションアプローチである。フロキュレーションは、懸濁されている粒子が凝塊して、ネットワーク様の構造中で結び付いている緩く構築されたフロックを形成するプロセスである。それ故に、フロキュレーションした粒子は、弱く結合している。したがって、それらはケーキを形成せず、容易に再懸濁される。それにもかかわらず、どの添加剤が懸濁液を安定させることに成功するのかは予想できず、しかもそれらの選択は、懸濁液の物理的安定性にとって極めて重要である。
【００１９】
本発明において、本発明者らは、驚くべきことに、ある特定の添加剤を使用することによって、口の中で最小限の麻酔作用しか及ぼさない、または麻酔作用が全くない、リルゾールの経口投与可能な水性懸濁液が得られ、その結果として患者のコンプライアンスの向上につながることを見出した。
【００２０】
これらの水性懸濁液は、物理的および化学的に安定であり、このことは、相当する医薬製剤の工業的な調製および流通の必須条件である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
一方、これらの懸濁液は、例えば、０．１％から１５％超（ｗ／ｖ）の、リルゾールの幅広い濃度範囲において実現可能である。これによって、医師に種々の用法用量レジメンを提供し、治療を個人に合わせて調整することができ、それ故に、患者のコンプライアンスが向上する。
【００２２】
よって、本発明の第１の態様は、口の中で最小限の麻酔作用しか及ぼさない、または麻酔作用が全くない、リルゾールを含有する安定な水性懸濁液に関する。故に、本発明の懸濁液は、好ましくは経口投与されるが、それでも、そのような懸濁液は、患者の運動性が減少するために追加の摂食経路を必要としているＡＬＳ患者の経腸栄養を可能にし得る。
【００２３】
第２の態様では、本発明は、ＡＬＳの治療に使用するためのものであることを特徴とする、リルゾールの前記懸濁液に関する。
【００２４】
第３の態様では、本発明は、リルゾールのこれらの懸濁液の（１つまたは複数の）調製方法に関する。
【００２５】
よって、本発明の第１の実施形態は、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の粒子および少なくとも１種の湿潤剤を含む水性懸濁液に関する。
【００２６】
好ましくは、リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩もしくは誘導体の量は、約０．１％ｗ／ｖから約２０％ｗ／ｖである。より好ましい実施形態では、リルゾールは、約０．２％ｗ／ｖから約１０％ｗ／ｖ、好ましくは約０．３から約６％ｗ／ｖの量で存在する。
【００２７】
本発明の目的のために、「ｗ／ｖ」という表現は、懸濁液全体の体積に対する（１００ｍｌ当たりの）、言及されている化合物の重量（ｇで）を示すことが意図されている。
【００２８】
好ましくは、リルゾールの平均粒子径は、２００μｍ未満であるべきである。より好ましい実施形態では、粒子径は、約７５μｍから約２５μｍ、より好ましくは、約５０μｍから約１０μｍである。
【００２９】
本発明の目的のために、「湿潤剤」という用語は、例として、非特許文献１に開示されているように、例えば、固体粒子と液体媒体との間の界面張力および接触角を低下させることによって、疎水性原料の適切な湿潤を促進する物質を示すことが意図されている。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態によると、湿潤剤は、少なくとも１種の界面活性剤であり、好ましくは、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤およびそれらの組合せから選択される。
【００３１】
好ましくは、湿潤剤は、約０．００５％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０１％ｗ／ｖから約０．５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００３２】
本発明に適した界面活性剤は、カルボキシレート、天然の乳化剤（例えば、リン脂質）、硫酸のエステル（例えば、硫酸アルキル）、スルホネート、非イオン性エーテル（例えば、脂肪族アルコールエトキシレート、プロポキシル化アルコール、エトキシル化／プロポキシル化ブロックポリマー）から選択され得る。
【００３３】
好ましくは、界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（またはドキュセートナトリウム、ＤＳＳ）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）という商標で販売されている）、ポリオキシエチレン脂肪族エーテル（またはエトキシル化脂肪族アルコール、Ｖｏｌｐｏ（登録商標）という商標で販売されている）およびポロキサマーの群から選択される。
【００３４】
ある実施形態によると、陰イオン性界面活性剤は、
・ラウリル硫酸ナトリウム（約０．０００１％ｗ／ｖから約１％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０００５から約０．５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００１から約０．１％ｗ／ｖの量で）；
・ドキュセートナトリウム（約０．０００１％ｗ／ｖから約１％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０００５から約０．５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．００１から約０．１％ｗ／ｖの量で）
から選択される。
【００３５】
別の実施形態によると、非イオン性界面活性剤は、ポリオキシル化油および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）エーテルであり；前記非イオン性界面活性剤は、好ましくは、
・Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬなどのポリオキシル３５ヒマシ油またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０などのポリオキシル４０水添ヒマシ油（約０．０１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０５％ｗ／ｖから約０．７５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１％ｗ／ｖから約０．３％ｗ／ｖの量で）；
・Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５などのＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（約０．０１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０５から約０．７５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０７５％ｗ／ｖから約０．３％ｗ／ｖの量で）；
・Ｖｏｌｐｏ（登録商標）Ｎ５などのＰＥＧ５オレイルエーテル（約０．０１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０５から約０．７５％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．０７５％ｗ／ｖから約０．３％ｗ／ｖの量で）
から選択される。
【００３６】
驚くべきことに、本発明者らは、０．５％ｗ／ｖという低いリルゾールの濃度でさえも、エトキシル化脂肪族アルコールが安定な懸濁液をもたらすことを見出した。普通は、１．０％ｗ／ｖ未満の有効成分の濃度を有する安定な懸濁液は、リルゾール以外の有効成分を用いても得ることが困難であるため、このことは驚くべきことである。
【００３７】
よって、本発明の好ましい実施形態は、エトキシル化脂肪族アルコールから選択される少なくとも１種の界面活性剤およびリルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を含むリルゾールの安定な懸濁液であって、リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩もしくは誘導体は、１．０％ｗ／ｖ未満、好ましくは０．３％ｗ／ｖから０．８％ｗ／ｖの量であることを特徴とする懸濁液に関する。
【００３８】
一方、本発明者らはまた、驚くべきことに、２種の異なる界面活性剤、好ましくはイオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤の組合せが、懸濁液の物理的安定性の向上につながることを見出した。界面活性剤は通常、湿潤剤として働き、ほんの微量の湿潤剤のみが、粒子の適当な分散をもたらすのに必要であるということが十分に確立されているため、このことは驚くべきことである。これとは対照的に、界面活性剤の濃度が増加すると（例として、そのような第２の薬剤を加えることによって）、分散されている粒子のデフロキュレーションが起こりうる。
【００３９】
故に、本発明者らは、２種の異なる界面活性剤、好ましくはイオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤の存在下でのリルゾールの懸濁液が、湿潤剤の濃度を増加することによって予想されるようなデフロキュレーションを受ける代わりに、高度のフロキュレーションを有することを見出した。
【００４０】
よって、本発明の好ましい実施形態は、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の粒子ならびに少なくとも２種の界面活性剤、好ましくはイオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤を含む、リルゾールの安定な組成物に関する。イオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドキュセートナトリウムから選択されることが好ましく、一方、非イオン性界面活性剤は、ＰＥＧ２５セトステアリルエーテルなどのポリエチレングリコールエーテル（エトキシル化脂肪族アルコールとも呼ばれている）から選択されることが好ましい。２種の異なる界面活性剤の組合せは、リルゾールまたは前記その薬学的に許容される塩もしくは誘導体が、１０％ｗ／ｖ未満、好ましくは５％ｗ／ｖ未満、より好ましくは約０．３％ｗ／ｖから約４．０％ｗ／ｖの量で使用される場合に、特に好ましい結果となる。
【００４１】
好ましくは、本発明の懸濁液は、懸濁化剤を含む。本発明の目的のために、「懸濁化剤」という用語は、例として、非特許文献１に開示されているように、粘性を付与しおよび／または保護コロイドとして働き、その結果として、それらが粒子の沈殿および凝塊を遅延させるという点において、安定な分散をもたらす物質を示すことが意図されている。
【００４２】
好ましい懸濁化剤は、スメクタイト粘土、キサンタンガム、寒天、アルギネート、トラガカントガム、グアーガムおよび他の天然ガム、微結晶セルロースならびにそれらの組合せの群から選択される。
【００４３】
本発明によるスメクタイト粘土は、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＭＡＳ；Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）という商標で販売されている）であることが好ましい。
【００４４】
より好ましい実施形態では、懸濁化剤は、
・キサンタンガム（約０．１％ｗ／ｖから約３．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．１５％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの量で）を、単独でまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、カルボキシメチル−セルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）から選択される別の懸濁化剤（約０．０２５％ｗ／ｖから約４％ｗ／ｖの量で）と混合して；
・Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）などのケイ酸マグネシウムアルミニウム（約０．２％ｗ／ｖから約５．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５から約２．０％ｗ／ｖの量で）を、単独でまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、カルボキシメチル−セルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）から選択される別の懸濁化剤（約０．０２５％ｗ／ｖから約４％ｗ／ｖの量で）もしくはキサンタンガム（約０．０２５％ｗ／ｖから約１．０％ｗ／ｖの量で）と混合して；
・トラガカントガム（約０．２％ｗ／ｖから約５．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約０．５％ｗ／ｖから約１．５％ｗ／ｖの量で）
から選択される。
【００４５】
懸濁されている粒子の沈降を遅延させるのに十分に高いが、同時に、その液剤投与量の投薬が困難になるほど高すぎない粘性を得るのに十分な量で、これらの懸濁化剤のうちのいずれかが加えられる。好ましくは、本発明の懸濁化剤は、約０．１％ｗ／ｖから約５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．０１％ｗ／ｖから約２．０％ｗ／ｖの量で存在する。
【００４６】
懸濁化剤は通常、可塑性もしくは擬似塑性もしくは揺変性の流れまたはそれらの組合せを示す。このことが、物理的安定性の助けとなる理由は、それらが静的条件下で比較的高い粘性を有し、それ故に沈降が遅延し、比較的高い剪断速度で容易に流れるためであり（例として撹拌時に）、故に、瓶またはバイアル容器から容易に投薬することができる。これらの系の粘性は、典型的には、約２００ｍＰａ・秒から約３，０００ｍＰａ・秒変化することがあり、懸濁化剤の量および物理的等級によって決まる。しかし、絶対粘度よりも重要であるのは、手動で穏やかに撹拌した時の系の再懸濁の容易性および長期の貯蔵後であっても固化しない作用である。
【００４７】
本発明の発明者らはまた、驚くべきことに、少なくとも１種の界面活性剤および少なくとも１種の懸濁化剤の特定の組合せが、物理的安定性の向上、すなわちフロキュレーションの向上につながることを見出した。
【００４８】
よって、本発明の別の好ましい実施形態は、エトキシル化脂肪族アルコールおよび／またはラウリル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の界面活性剤ならびにキサンタンガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムから選択される少なくとも１種の懸濁化剤を含む、リルゾールの安定な懸濁液に関する。
【００４９】
本発明の懸濁液は、保存剤を含んでもよい。
【００５０】
保存剤は、薬学的に許容される任意の抗菌剤であり得る。好ましくは、それは、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール、フェニルエタノールおよびその混合物の群から選択される。
【００５１】
特に好ましい実施形態では、保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンまたはベンジルアルコールの混合物である。
【００５２】
保存剤は、許容される抗菌力を得るのに十分な量で加えられる。好ましくは、それは、約０．０５％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖの量である。
【００５３】
本発明の懸濁液は、以下の添加剤のうちの少なくとも１種を、当業者によって知られている量で含んでもよい：
・密度を付与する薬剤（例えば、ソルビトール、キシリトールなど）；
・甘味剤および／または着香剤；
・保湿剤／加湿剤として、グリセロールまたはプロピレングリコールなど；
・消泡剤（例えば、シメチコンエマルジョン）。
【００５４】
本発明による懸濁液は、先行技術の知られている任意のプロセスに従って調製することができる。それ故に、本発明は、本発明のリルゾールの懸濁液を製造するための任意の方法を含む。特定の実施形態では、本発明による懸濁液は、以下のステップに従って、調製することができる。
【００５５】
Ａ）分散媒体の調製
（ａ）適した容器（例えば、撹拌機を備えたジャケット付きステンレス製タンク）中で、保存剤系を、精製水の合計使用可能量のうちの約６０〜９０％に、撹拌しながら（および必要ならば加熱下で）溶解させる。
（ｂ）所定量の懸濁化剤を加え、撹拌しながら、この原料に必要な時間をかけて水和させ、すなわち均一に分散／溶解させて、所要の粘性をもたらすコロイド分散液／溶液を得る。このステップは、水和のプロセスを容易にするために、媒体の加熱を必要とすることがある（例えば、４０〜９０℃）。また、懸濁化剤の分散を容易にするために、加湿剤（例えば、グリセロール）も使用することができる：加湿剤と懸濁化剤との完全なおよび均一な混合物を最初に調製し、次いで、これを水性媒体に加える。このことが水和のプロセスを容易にする理由は、「硬質の」高分子量のポリマーと加湿剤（非常に親水性および水溶性である）との完全な混合物が、親水性の表面を水性媒体にさらすためである。
（ｃ）必要ならば、密度を付与する薬剤をこれに加え、溶解するまで混合物を撹拌する。
（ｄ）（必要ならば）媒体を室温に戻す。
代替的実施形態によると、相（ｂ）および相（ｃ）を加える順序を逆にすることができる（すなわち、密度を付与する薬剤も含有する水性媒体中で、懸濁化剤の水和を遂行することができる）。
【００５６】
Ｂ）リルゾールの予備分散（湿潤）
（ｅ）適した容器に、精製水の合計使用可能量のうちの約５〜３０％を入れ、撹拌しながら消泡剤を分散し、次いで、撹拌しながら（１種または複数種の）湿潤剤を加え、溶解するまでまたは完全に分散するまで撹拌し続け：次いで、所定量のリルゾールを加え、塊のない均質なスラリーが得られるまで撹拌する。
【００５７】
Ｃ）最終懸濁液の調製
（ｆ）激しく撹拌しながら、リルゾールの予備分散液を分散媒体に加え、均質な分散液が得られるまで撹拌し続ける。
（ｇ）必要ならば、撹拌しながら、（１種もしくは複数種の）甘味剤および／または（１種もしくは複数種の）着香剤を加える。
（ｈ）精製水を適量加えて、最終体積にし、撹拌する。
（ｉ）適したホモジナイザー（例えば、コロイドミル、ピストン式、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ式など）によって、最終懸濁液をホモジナイズする。
（ｊ）所定体積の懸濁液を個々の一次容器（ガラスまたはプラスチック）中に分注し、蓋をかぶせる。
【００５８】
代替的実施形態によると、媒体全体（すなわち、リルゾールを除くすべての成分を含有する水性媒体）を調製し、次いで、この媒体に、活性成分を撹拌しながらゆっくりと加えることができる。
【００５９】
本発明の可能な医薬懸濁液は、添付の実施例において示されるが、これらの実施例は、説明するためだけのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６０】
本発明の目的のために、リルゾールと、単独でまたは組み合わせて使用される、異なる化学的性質の添加剤との液体組成物の安定性を測定した。
【００６１】
上記に報告されているように、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ式ホモジナイザーを使用して、懸濁液を調製した。
【００６２】
懸濁液の物理的安定性を、以下の手法によって検証した：外観（目視検査によって）；フロキュレーションの程度［沈降体積Ｆを決定することによって、Ｆは、沈降物の最終的なまたは終局的な体積（または高さ）Ｖu（またはＨu）と、沈殿前の懸濁液の元の体積（または高さ）Ｖ0（またはＨ0）との比と定義され、故に：Ｆ＝Ｖu／Ｖ0（またはＨu／Ｈ0）］；光学顕微鏡法（粒子径分布を決定し、結晶成長が起こっているかどうかを検証するため）；再懸濁性（手動で穏やかに振盪することによって）；粘性（回転型レオメーターを用いて）。懸濁液の化学的安定性は、特定のおよび安定性の指標となるＨＰＬＣ法を用いて評価した。
【００６３】
以下の実施例は、本発明のすべての態様において、本発明の範囲を説明するためのものであり、本発明をそれらに限定するものではない。
【実施例１】
【００６４】
経口懸濁液−リルゾール５．５％（ｗ／ｖ）
成分                        量（ｍｇ）
リルゾール                  ５５
メチルパラベン              １．４８５
プロピルパラベン            ０．１６５
スクロース                  ４４０
グリセロール                ２７．５
トラガカントガム            ３．３
ラウリル硫酸ナトリウム      １．６５
精製水                      適量にて１ｍｌに
【００６５】
製造方法：
（ａ）撹拌機を備えたジャケット付きステンレス製の適したタンク中に、精製水の合計使用可能量のうちの約６０〜９０％を入れ、約７０°〜９０℃に加熱する。保存剤系（メチルパラベンおよびプロピルパラベン）を加え、溶解するまで撹拌する。
（ｂ）温度を７０℃〜９０℃で維持しながら、所定量のグリセロール中に予め完全に分散されているトラガカントガムを、撹拌しながら加える。均質な系が得られるまで、ガムを水和させる。
（ｃ）所定量のスクロースを加え、溶解するまで７０°〜９０℃で撹拌し続ける。
（ｄ）撹拌しながら、媒体を室温に戻す。
（ｅ）別個の適した容器中で、リルゾールの予備分散液を調製する：精製水の合計使用可能量のうちの約５〜３０％中に、所定量のラウリル硫酸ナトリウムを撹拌しながら溶解するまで加え、次いで、撹拌しながら所定量のリルゾールを加え、塊のない均質なスラリーが得られるまで撹拌し続ける。
（ｆ）激しく撹拌しながら、リルゾールの予備分散液を媒体に加え、均質な分散液が得られるまで撹拌し続ける。
（ｇ）精製水を適量加えて、最終体積にし、撹拌する。
（ｈ）適したホモジナイザー（例えば、コロイドミル、ピストン式、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ式など）によって、最終懸濁液をホモジナイズする。
（ｉ）所定体積の懸濁液を個々の一次容器（ガラスまたはプラスチック）中に分注し、蓋をかぶせる。
安定性：この製剤は、４０℃で少なくとも１か月間、物理的および化学的に安定であることが判明した。
【実施例２】
【００６６】
経口懸濁液−リルゾール５．５％（ｗ／ｖ）
成分                        量（ｍｇ）
リルゾール                  ５５
メチルパラベン              １．４８５
プロピルパラベン            ０．１６５
スクロース                  ４４０
キサンタンガム              ２．７５
ＨＰＭＣ                    ２．７５
ラウリル硫酸ナトリウム      ０．５５
精製水                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃で少なくとも１週間、物理的に安定であることが判明した。
【実施例３】
【００６７】
経口懸濁液−リルゾール２．７５％（ｗ／ｖ）
成分                        量（ｍｇ）
リルゾール                  ２７．５
安息香酸ナトリウム          １．１
サッカリンナトリウム        １．１
キサンタンガム              ２．７５
ＨＰＭＣ                    ２．７５
ラウリル硫酸ナトリウム      ０．１１
ドキュセートナトリウム      ０．２７５
シメチコンエマルジョン      ０．１１
精製水                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃で少なくとも１週間、物理的および化学的に安定であることが判明した。
【実施例４】
【００６８】
経口懸濁液−リルゾール２．７５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ２７．５
メチルパラベン                                                      １．４８５
プロピルパラベン                                                    ０．１６５
ソルビトール                                                        ４４０
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）Ｋ）        １１
ＮａＣＭＣ                                                          ２．２
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．１１
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  ０．１１
シメチコンエマルジョン                                              ０．１１
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例５】
【００６９】
経口懸濁液−リルゾール２．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ２５
メチルパラベン                                                      １．３５
プロピルパラベン                                                    ０．１５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）Ｋ）        １０
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．１
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
ミント風味                                                          １０
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例６】
【００７０】
経口懸濁液−リルゾール２．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ２５
メチルパラベン                                                      １．３５
プロピルパラベン                                                    ０．１５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）      １０
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．１
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
ミント風味                                                          １０
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例７】
【００７１】
経口懸濁液−リルゾール０．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ５
メチルパラベン                                                      １．３５
プロピルパラベン                                                    ０．１５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）      １０
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．０２
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
ミント風味                                                          １０
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例８】
【００７２】
経口懸濁液−リルゾール０．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ５
メチルパラベン                                                      １．３５
プロピルパラベン                                                    ０．１５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）Ｋ）        １０
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．０２
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
ミント風味                                                          １０
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例９】
【００７３】
経口懸濁液−リルゾール０．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）      １０
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．０２
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例１０】
【００７４】
経口懸濁液−リルゾール０．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）      １５
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．０２
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例１１】
【００７５】
経口懸濁液−リルゾール０．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）      １０
キサンタンガム                                                      １．５
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．０２
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例１２】
【００７６】
経口懸濁液−リルゾール０．５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ５
ソルビトール                                                        ４００
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ）      １０
キサンタンガム                                                      １
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．０２
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  １
シメチコンエマルジョン                                              ０．０３３
サッカリンナトリウム                                                １
ベンジルアルコール                                                  ５
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例１３】
【００７７】
経口懸濁液−リルゾール２．７５％（ｗ／ｖ）
成分                        量（ｍｇ）
リルゾール                  ２７．５
安息香酸ナトリウム          １．１
サッカリンナトリウム        １．１
キサンタンガム              ２．７５
ＨＰＭＣ                    ２．７５
ラウリル硫酸ナトリウム      ０．１１
ドキュセートナトリウム      ０．２７５
シメチコンエマルジョン      ０．１１
精製水                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃で少なくとも１週間、物理的および化学的に安定であることが判明した。
【実施例１４】
【００７８】
経口懸濁液−リルゾール２．７５％（ｗ／ｖ）
成分                                                                量（ｍｇ）
リルゾール                                                          ２７．５
メチルパラベン                                                      １．４８５
プロピルパラベン                                                    ０．１６５
ソルビトール                                                        ４４０
ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）Ｋ）        １１
ＮａＣＭＣ                                                          ２．２
ラウリル硫酸ナトリウム                                              ０．１１
ＰＥＧ２５セトステアリルエーテル（Ｖｏｌｐｏ（登録商標）ＣＳ２５）  ０．１１
シメチコンエマルジョン                                              ０．１１
精製水                                                      適量にて１ｍｌに
安定性：この製剤は、４０℃／７５％Ｒ．Ｈ．で少なくとも１か月間、化学的および物理的に安定であることが分かった。
【実施例１５】
【００７９】
リルゾール懸濁液の嗜好性（実施例６および７）を、パラベン、ミント風味および可溶化剤としてポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）を含有するリルゾール水性溶液に対して評価した。リルゾールを除く実施例７の組成物を有するプラセボも、この検討に含めた。
【００８０】
各組成物のサンプルは、３名の科学者（本明細書において、「パネリスト」と称される）によって、以下の交叉プロトコルに従って、盲検的に評価された。
・サンプルが、無関係の科学者によって調製されたため、パネリストは、試飲するよう求められたものの区別ができなかった。
・各パネリストに、それぞれ２ｍＬまたは１０ｍＬの試験生成物（５０ｍｇのリルゾールに相当する）を与えた。投与された体積を口の中で約５秒間口に含ませ、次いで口から吐き出させた。
・全体的な「口あたり」（すなわち、甘味、苦味、渋味などの属性）に基づいて、口に含んでいる間に最初の評価を行った。次いで、口あたり、口内刺激および麻酔作用に基づいて、後味の評価を行った。自由裁量による４段階評価を使用し（０から３）、「０」は麻酔作用が全くないことを意味し、「３」は最も強い麻酔作用を示す。麻酔作用が消失するのに必要な時間を記録した。
・パネリストは、サンプルを吐き出した後、少なくとも３０分間は、自分の口をすすぐための天然水を使用することが許されなかった。
・１時間の休薬期間を、サンプル間に与えた。１日当たり４サンプルのみが、各パネリストによって評価された。
【００８１】
検討結果は、以下のようにまとめることができる。
・２．５％リルゾール懸濁液：全体的口あたりが良好、軽度の口内刺激、軽度の麻酔作用が、約１５分間持続した。
・２．５％リルゾール溶液：全体的口あたりが悪く、著しい口内刺激、口唇のヒリヒリ感および麻酔作用（レベル３）が、少なくとも２０〜３０分間、最大６０分（１例において）持続した。
・０．５％リルゾール懸濁液：全体的口あたりが良好、口内刺激なし、非常に軽度の麻酔作用または麻酔作用なし（レベル０〜１）。２例において、パネリストは、それをプラセボと識別することができなかった。
・０．５％リルゾール溶液：全体的口あたりが良好、軽度の口内刺激および軽度の麻酔作用（レベル２）が、少なくとも１５〜２０分間持続した。
・プラセボ：全体的口あたりが良好、麻酔作用なし（レベル０）。
【００８２】
これらの結果は、本発明の組成物が、リルゾール溶液と比較して、驚くほど好都合な嗜好性プロフィールを表しており、当技術分野において、特に、筋萎縮性側索硬化症のための有効な治療に、患者の高度のコンプライアンスの潜在的可能性を提供することにおいて、著しい進歩を示している。
【実施例１６】
【００８３】
比較例
実施例１１のリルゾール懸濁液の嗜好性を、同一のリルゾール濃度（０．５％）を含有する４種の異なるリルゾール水性懸濁液（Ａ〜Ｄ）と対比させて評価した。
【００８４】
前記リルゾール水性溶液の組成物を、以下に報告する。
Ａ）リルゾールを、水に懸濁させたもの；
Ｂ）リルゾールを、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）を含有する水に懸濁させたもの；
Ｃ）リルゾールを、０．５％のメチルセルロース（ＭＣ）を含有する水に懸濁させたもの；ならびに
Ｄ）実施例１１に記載されている懸濁液、ここで、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびキサンタンガムは、１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＮａＣＭＣ）によって置換されている。
【００８５】
各懸濁液のサンプルは、３名の科学者（本明細書において、「パネリスト」と称される）によって、実施例１５に報告されているものと同一の交叉プロトコルに従って、盲検的に評価された。
【００８６】
検討結果は、以下のようにまとめることができる。
・実施例１１：全体的口あたりが良好、口内刺激なし、非常に軽度の麻酔作用または麻酔作用なし（レベル０〜１）。
・懸濁液Ａ）：全体的口あたりが悪く、著しい口内刺激、麻酔作用（レベル２〜３）が、３０〜４０分間持続した。
・懸濁液Ｂ）：全体的口あたりが悪く、軽度の口内刺激および著しい麻酔作用（レベル２〜３）が、３０〜４０分間持続した。
・懸濁液Ｃ）：全体的口あたりが悪く、軽度の口内刺激および麻酔作用（レベル２〜３）が、３０〜４０分間持続した。
・懸濁液Ｄ）：全体的口あたりが良好、軽度の口内刺激、口唇のヒリヒリ感および麻酔作用（レベル２〜３）が、３０〜４０分間持続した。
【００８７】
これらの結果は、本発明の懸濁液が、異なる４種のリルゾール懸濁液と比較して、驚くほど好都合な嗜好性プロフィールを表しており、当技術分野において、特に、筋萎縮性側索硬化症のための有効な治療に、患者の高度のコンプライアンスの潜在的可能性を提供することにおいて、著しい進歩を示している。
【００８８】
その上、４種の比較懸濁液のいずれもが、工業的な調製のための、適当な物理的安定性を示さなかった。