(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005385268.tif 000243
［式中、
ＺはＮもしくはＣＨを表し；
Ｙは−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル；−ＮＲ２５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２６−Ｃ１〜６アルカンジイル；−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；
【化２】
0005385268.tif 000244
−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；―ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ３１−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；もしくは
【化３】
0005385268.tif 000245
を表し、
ここで、該Ｃ１〜６アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはＡｒ１１で置換されていてもよく；
Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルカンジイル、Ｈｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜
４アルキル−ＮＲ１４−を表し；
Ｑは水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒを表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；場合によりハロ、Ａｒ３およびＨｅｔ３よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ａｒ１−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；場合によりハロ、Ａｒ４およびＨｅｔ４よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｏ−；Ａｒ２−Ｏ−；−ＮＲ１８Ｒ１９；Ｈｅｔ２；シアノもしくは−ＮＲ３３−Ｗ１−Ａｒ１０を表し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ５、−ＮＲ２３Ｒ２２、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ａｒ６−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ａｒ７−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ８−Ｓ（Ｏ）１〜２−を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ３１は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ、モルホリニル、ピペラジニルもしくはＣ１〜４アルキルピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたＣ１〜４アルキルは場合によりハロ、Ａｒ９およびＨｅｔ６よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ３３は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２８、Ｒ３０およびＲ３２は各々独立して水素もしくはＯＨを表し；
Ｗ１は−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ９は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ１０およびＡｒ１１は各々独立してフェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルよりな
る群から選択される環系を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ＺがＮもしくはＣＨを表し；
Ｙが−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−：−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−を表し；
Ｘ１がＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ２がＣ１〜４アルカンジイル、Ｈｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；
Ｑが水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒを表し；
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素；ハロ；場合によりハロ、Ａｒ３およびＨｅｔ３よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ａｒ１−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；場合によりハロ、Ａｒ４およびＨｅｔ４よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｏ−；Ａｒ２−Ｏ−；−ＮＲ１８Ｒ１９；Ｈｅｔ２もしくはシアノを表し；
Ｒ３が水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ５、−ＮＲ２３Ｒ２２、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ａｒ６−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ａｒ７−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ８−Ｓ（Ｏ）１〜２−を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モルホリニル、ピペラジニルもしくはＣ１〜４アルキルピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたＣ１〜４アルキルは場合によりハロ、Ａｒ９およびＨｅｔ６よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５が場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６が各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６が場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒがフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ９が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８が各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＮを表す請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨを表す請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−ＮＲ20−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ4−；−ＮＲ5−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ6−；−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−；−ＮＲ9−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ10−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ11−；もしくは−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ12−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ13−を表し；
Ｘ1がＣ1〜4アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｘ2がＨｅｔ1、Ｃ2〜4アルキンジイルもしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−ＮＲ14−を表し；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、ハロ、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、シアノもしくはＨｅｔ2を表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ12およびＲ20が各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ4、Ｒ6、Ｒ11およびＲ13が各々独立して水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ14が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｈｅｔ1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し；そして
Ｈｅｔ2がモルホリニルを表す
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−ＮＲ20−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ4−；−ＮＲ5−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ6−；−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−；もしくは−ＮＲ9−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ10−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ11−を表し；
Ｘ1がＣ1〜4アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｘ2がＨｅｔ1、Ｃ2〜4アルキンジイルもしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−ＮＲ14−を表し；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1が水素、Ｈｅｔ2、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表し；
Ｒ2が水素もしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−を表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10およびＲ20が各々独立して水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ11が各々独立してＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ14が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｈｅｔ1がピペラジニルを表し；そして
Ｈｅｔ2がモルホリニルを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−ＮＲ20−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ4−；−ＮＲ5−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−；もしくは−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−を表し；
Ｘ1がＣ1〜4アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｘ2がＨｅｔ1、Ｃ2〜4アルキンジイルもしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−ＮＲ14−を表し；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1が水素、Ｈｅｔ2、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表し；
Ｒ2が水素を表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ5、Ｒ9、Ｒ10およびＲ20が各々独立して水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ4、Ｒ6およびＲ11が各々独立してＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ14が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｈｅｔ1がピペラジニルを表し；そして
Ｈｅｔ2がモルホリニルを表す
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−ＮＲ5−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−を表し、Ｒ5が水素、メチルもしくはイソプロピルから選択され；
Ｘ1が−Ｏ−を表し；
Ｘ2が−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ14−を表し、Ｒ14が水素もしくはメチルから選択され；
Ｒ1が水素、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−もしくはハロを表し；そして
Ｒ2およびＲ3が水素を表す
請求項１、２、３、５、６もしくは７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが−ＮＲ20−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−ＮＲ4−；−ＮＲ5−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−；もしくは−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−を表し；
Ｘ1がＣ1〜4アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）2−を表し；
Ｘ2がＨｅｔ1、Ｃ2〜4アルキンジイルもしくは−Ｃ1〜4アルカンジイル−ＮＲ14−を表し；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、ハロ、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、シアノもしくはＨｅｔ2を表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ5およびＲ20が各々独立して水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ4が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ14が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し；
Ｈｅｔ1がピペリジニルもしくはピペラジニルを表し；そして
Ｈｅｔ2がモルホリニルを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1が水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシを表し；
Ｒ2が水素、ハロもしくはメトキシを表し；
Ｒ3が水素を表し；
Ｒ9、Ｒ10およびＲ20が各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；
Ｒ4およびＲ6が各々独立して水素もしくはメチルを表し；
Ｒ14が水素もしくはメチルを表し；そして
Ｈｅｔ1がピペラジニルを表す
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＮＲ5−ＣＯ−Ｃ1〜6アルカンジイル−を表し；Ｘ1が−Ｏ−を表し；Ｘ2が−Ｃ1〜4アルカンジイル−ＮＲ14−を表し；Ｒ5が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表し、そしてＲ14が水素もしくはＣ1〜4アルキルを表す請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が２’位で結合しており、Ｒ１が３’位にあり、そしてＸ２が６位にある請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
６，９−エタノ−１７，２０−エテノ−１Ｈ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，７，８，１２，１３，１４，１５，２１−オクタヒドロ−；
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−１０Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，１９−クロロ−２，７，８，１１，１２，１３，１４，２１−オクタヒドロ−；
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−１０Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，１７−クロロ−２，７，８，１１，１２，１３，１４，２１−オクタヒドロ−；
１Ｈ−６，９−エタノ−１７，２１−メテノ−１６−チア−２，３，５，６，９，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，７，８，１２，１３，１４，１５，２２−オクタヒドロ−，１６，１６−ジオキシド；
１Ｈ−６，９−エタノ−１７，２１−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，７，８，１２，１３，１４，１５，２２−オクタヒドロ−；
１Ｈ−６，９−エタノ−１５，１９−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−カルボニトリル，２，７，８，１０，１１，１２，１３，２０−オクタヒドロ−１，１０−ジオキソ−；
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−１０Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボニトリル，２，７，８，１１，１２，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１，１０−ジオキソ−；
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−２，３，５，６，９，１４，２１−ヘプタアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，７，８，１２，１３，１４，１５，２１−オクタヒドロ−１４−メチル−；
１０Ｈ−６，９−エタノ−２１，１７−メテノ−１Ｈ−２，３，５，６，９，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，１８−フルオロ−２，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１５−（１−メチルエチル）−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−６，１０−ジメチル−；
１Ｈ−１９，１５−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，２０−オクタヒドロ−１６−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−１０−メチル−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１０−メチル−；
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−１８−メトキシ−９−メチル−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，２，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，２１−デカヒドロ−１７−メトキシ−９−メチル−；
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−６−メチル−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１０−メチル−；
２１，１７−メテノ−１７Ｈ−２，３，５，６，１０，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１０，１５−ジメチル−；
１Ｈ−１９，１５−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，２０−オクタヒドロ−９−メチル−１６−（４−モルホリニル）−；
２１，１７−メテノ−１７Ｈ−２，３，５，６，１０，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１８，１９−ジメトキシ−１０，１５−ジメチル−；
２１，１７−メテノ−１７Ｈ−２，３，５，６，１０，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１０，１５−ジメチル−１８−（４−モルホリニル）−；
よりなる群から選択される、そのＮ−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−６−メチル−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１０−メチル−；
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−１８−メトキシ−９−メチル−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，２，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，２１−デカヒドロ−１７−メトキシ−９−メチル−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−６，１０−ジメチル−；
１Ｈ−１９，１５−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，２０−オクタヒドロ−１６−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−；
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−１０−メチル−；
よりなる群から選択される、そのＮ−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
【化４】
0005385268.tif 000246
【化５】
0005385268.tif 000247
よりなる群から選択される、そのＮ−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
薬剤としての使用のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
肺癌、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌および乳頭癌よりなる群から選択されるならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌の予防もしくは処置用の薬剤の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
男性用避妊薬の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物およびその製薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物および治療におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、抗腫瘍活性を保有しそしてそれ故に人体もしくは動物体の処置の方法において有用なある種のインドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オンに関し、特にそのような化合物は、腫瘍増殖、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、異常な細胞増殖を伴う病的過程の処置において有用である。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂細胞の主要目的は、２個の娘細胞間でその染色体および中心体を均等に分離することである。細胞骨格および染色体事象の注意深い組織化は、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）、Ｐｌｋ（ポロ様キナーゼ）およびオーロラキナーゼファミリーのメンバーによる協調した働きを必要とする。これらのキナーゼ、それらの調節サブユニットおよび基質の研究は、一つにはそれらは全て癌治療の候補標的であるという理由で、近年かなりの注目を集めている。実際に、有糸分裂中に、染色体の正確な分離を保証する双極性微小管紡錘体を構築しそして多数の正確に調整された細胞周期事象が起こることを必要とする細胞骨格の目覚ましい再編成が起こる。Ｓ期の終わりまでに、細胞はその中心体を複製しそしてそのＤＮＡを複製していなければならない。前期の終わりに、複製されそして成熟した中心体は分離されるようになっていなければならない。前中期中に、２つの中心体および染色体は、双極性紡錘体を集合させる極めて動的な有糸分裂微小管の核となる。前中期から中期への進行中に、染色体は二方向性を持ちそして中期板で整列するようにならなければならない。二方向性は、反対側の中心体への動原体対の微小管に組織化された連結により得られる。この過程中に、有糸分裂チェックポイントは絶えず活性化され；それは動原体への微小管連結および張力を制御する。これら２つの条件が満たされると、チェックポイントシグナルは消され、染色分体は分離し、そして後期が進行する。終期において、核分裂が起こり、そして細胞は細胞質分裂を受ける。最後に、各娘細胞は１組の染色体および１つの中心体を受け取る。
【０００３】
有糸分裂の複雑さを考えれば、驚くことではないが、異数性娘細胞、すなわち、改変されたＤＮＡ含量（異常な染色体数）を保有する細胞の形成をもたらし得る多数の有糸分裂異常がある。そのような異数性細胞の出現を防ぐために、細胞は分裂期細胞死、すなわち、通常は有糸分裂への進行を止め、従って、修復が成し遂げられるまでカタストロフィー事象（ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｉｃ  ｅｖｅｎｔ）を抑制する異なるチェックポイント機序の衰弱と共役しているＤＮＡ損傷もしくは乱れた紡錘体形成の結果としての細胞死のタイプを開始する。有糸分裂の失敗に反応して分裂期細胞死を実行することができない細胞は、結果として起こる異数性細胞の生成を伴って、非対称的に分裂する可能性が高い。
【０００４】
大部分の腫瘍は、多段階過程を通して、（オリゴ）クローン性のそして確率論的な形で発生する。従って、腫瘍形成の一因となる機序の１つは「細胞遺伝学的カタストロフィー」、すなわち、有糸分裂の失敗に反応して分裂期細胞死を活性化できないことからなることは仮説である（非特許文献１）。これらの状況において、異数性発現は、インビボで起こり得るように、不正な細胞融合からもしくは内部複製／核内分裂から生成される、倍数体細胞の非対称分裂に起因し得る。実際に、倍数性は新生物において頻繁に認められ、そして不良な予後因子を構成し、一方、異数性は癌の一般的特徴に近い。
【０００５】
すでに上に記載した通り、有糸分裂事象を調節するキナーゼのネットワークは全て癌治療の候補標的である。例えば、オーロラＡは中心体分離においてそして有糸分裂双極性紡
錘体の形成において役割を果たす発癌性セリン／トレオニンキナーゼである。オーロラＢは染色体整列、動原体−微小管二方向性、紡錘体集合チェックポイントの活性化および細胞質分裂に必要とされる。オーロラＡおよびＢは両方とも様々な癌においてアップレギュレーションされ、オーロラＡは黒色腫ならびに乳房、結腸、膵臓、卵巣、膀胱、肝臓および胃の癌において一般に増幅される。オーロラＢは結腸直腸癌および高悪性度神経膠腫のような腫瘍において増加していることが多く、そしてＣＨＯ細胞におけるオーロラＢ過剰発現は増加した侵襲性をもたらし、腫瘍形成におけるオーロラＢの役割を示唆する（非特許文献２）。
【０００６】
細胞有糸分裂に関与するキナーゼの別のメンバーは、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫである。サイクリン依存性キナーゼのファミリーは、細胞分裂を導く機構のコアに位置する。例えば、以前はＣｄｃ２と呼ばれたＣＤＫ１はその必須アロステリック活性化因子、サイクリンＢ１と相互作用して活性ヘテロダイマー、「有糸分裂促進因子」を形成することは確立している。有糸分裂促進因子は、クロマチン凝縮、核膜分解、有糸分裂特異的微小管再編成および細胞の有糸分裂球状化（ｍｉｔｏｔｉｃ  ｒｏｕｎｄｉｎｇ  ｕｐ）を可能にするアクチン細胞骨格を調節する酵素をリン酸化しそして活性化することにより有糸分裂を誘導する。例えばＤＮＡ複製の完了前の、異常な有糸分裂の開始は、多数の腫瘍細胞において認められるように細胞発生カタストロフィーをもたらし得る。明らかに、これはＣＤＫ１の活性化を必要とし、そして核への活性ＣＤＫ１／サイクリンＢ１複合体の早期侵入は、異数性発現をもたらし得る未成熟クロマチン凝縮を引き起こすために十分であると現在考えられている（非特許文献１）。この増加する多数の証拠は腫瘍発生とＣＤＫ関連機能不全との間の関連性を提供し、そして癌治療への取り組みとしてＣＤＫファミリーの阻害剤の熱心な探索をもたらした。
【０００７】
細胞有糸分裂に関与するキナーゼの最後のメンバーは、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）である。ＰＬＫは、増殖する細胞の有糸分裂の開始を制御しそして中心体複製および成熟；ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化；双極性紡錘体形成；ゴルジ断片化および集合；ならびに染色体分離を包含する成功した細胞質分裂に必要な有糸分裂の多数の面を調節する重要な酵素である（非特許文献３）。有糸分裂調節因子としてのＰＬＫの確立した役割を考慮して、それらは長年にわたって有効な有糸分裂癌標的と考えられている。さらに、最近の研究によりＰＬＫの細胞内レベルの変化は細胞増殖の制御に関与することが示される。例えば、ＰＬＫ１は、アンテナペディアペプチドに融合されそして細胞内に効率よく取り込まれると、癌細胞増殖の阻害をもたらし（非特許文献４）、一方、アンチセンスによるＰＬＫ１のダウンレギュレーションは癌細胞の増殖阻害を誘導した（非特許文献５）。ＰＬＫ２は新規ｐ５３標的遺伝子であることが最近見出され、そしてＰＬＫ２のＲＮＡｉサイレンシングはタキソールにさらされた細胞において分裂期細胞死をもたらす（非特許文献６）。ＰＬＫ３についてそれは微小管構造の変動によって細胞周期停止およびアポトーシスを誘導することが見出され（非特許文献７）、そしてＰＬＫ４はｐ５３により転写的に抑制されることが示され、そしてＲＮＡｉサイレンシングの際にアポトーシスを誘導する（非特許文献８）。従って、通常の小分子薬剤でＰＬＫを標的とすることは、確立されたＤＮＡ損傷および抗有糸分裂化学療法と共に相乗作用を与える可能性を有する効果的なそして有効な抗癌戦略であり得ることを裏付ける。ＰＬＫ４また、中心小体複製および鞭毛発生に必要とされることも見出された。中心小体、従って基底小体の欠如は、減数分裂および精子軸糸の形成を損なう。これは、男性用避妊薬としてのＰＬＫ４アンタゴニストの可能な使用を意味する。
【０００８】
今回、ある種のインドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オンは強力な抗腫瘍活性を保有することが見出された。本発明において開示される化合物は単一の生物学的過程への効果によってのみ薬理学的活性を保有すると示唆することを所望せずに、これらの化合物は、細胞有糸分裂の調節に関与しそして異常活性の場合に細胞遺伝学的カタスト
ロフィーをもたらすタンパク質キナーゼの１つもしくはそれ以上の阻害によって抗腫瘍効果を与えると考えられる。
【０００９】
本発明の化合物はまたグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害活性を有することも見出され、従って、双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀性顆粒病、亜急性硬化性全汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＧＳＫ−３活性によって媒介される疾患の予防もしくは処置において有用である。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性を抑制するために用いることもでき、そしてそれ故に男性用避妊薬として使用することができる。従って、本発明はまた男性用避妊薬としての大環状インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オンの使用も提供する。
【００１０】
特に、本発明の化合物はアルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；双極性障害；肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）を包含するならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；アレルギーおよび喘息、ＭＳ、ＲＡ、動脈硬化症、関節炎もしくはＩＢＤを包含する炎症性疾患の予防もしくは処置において有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃａｓｔｅｄｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００４）２３，２８２５−２８３７
【非特許文献２】Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）１２（２３），６８６９−６８７５
【非特許文献３】Ｂａｒｒ，Ｆ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４，５，４２９−４４１
【非特許文献４】Ｙｕａｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２，２００２，４１８６−４１９０
【非特許文献５】Ｓｐａｎｋｕｃｈ−Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１，２００２，３１６２−３１７１
【非特許文献６】Ｂｕｒｎｓ，ＴＦ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３，２００３，５５５６−５５７１
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２２，２００２，３４５０−３４５９
【非特許文献８】Ｌｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７，２００５，３１２−３２３
【発明の概要】
【００１２】
［発明の記述］
本発明は、強力な抗腫瘍活性を有する大環状インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オンに関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性
動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置用の薬剤の製造のための大環状インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オン化合物の使用にも関する。癌の処置において、該癌には肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌におけるが包含される。さらなる態様において、本発明はまた男性用避妊薬としての大環状インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オン化合物の使用も提供する。
【００１３】
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＧｍｂＨは、線維症の処置における有用な化合物としてインドリノンを開示している（ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ２００６０６７１６５）。活性化合物は、ピリミジンＣ−５位でテトラゾール基もしくはニトリル官能基のいずれかを含有する。様々な（ヘテロ）アリールアルキルアミノ基がＣ−２で許容され、一方、Ｃ−４置換基はＰＬＫ１阻害活性にとって重要であると思われない。
【００１４】
インドリノンは、有益な薬理学的性質、特に様々なキナーゼ、特にＶＥＧＦＲのような受容体チロシンキナーゼならびにＣＤＫのそれらの特定のサイクリンとの複合体への阻害効果を有するとＷＯ０１／２７０８１およびＷＯ０４／１３０９９に記述されている。
【００１５】
本発明は、式
【００１６】
【化１】
0005385268.tif 000002
【００１７】
［式中、
ＺはＮもしくはＣＨを表し；
Ｙは−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル；−ＮＲ２５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２６−Ｃ１〜６アルカンジイル；−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；
【００１８】
【化２】
0005385268.tif 000003
【００１９】
−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ３１−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；もしくは
【００２０】
【化３】
0005385268.tif 000004
【００２１】
を表し、
ここで、該Ｃ１〜６アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはＡｒ１１で置換されていてもよく；
Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルカンジイル、Ｈｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；
Ｑは水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒを表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；場合によりハロ、Ａｒ３およびＨｅｔ３よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ａｒ１−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；場合によりハロ、Ａｒ４およびＨｅｔ４よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｏ−；Ａｒ２−Ｏ−；−ＮＲ１８Ｒ１９；Ｈｅｔ２；シアノもしくは−ＮＲ３３−Ｗ１−Ａｒ１０を表し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ５、−ＮＲ２３Ｒ２２、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ａｒ６−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ａｒ７−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ８−Ｓ（Ｏ）１〜２−を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２９およびＲ３１は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキルオキシ、モルホリニル、ピペラジニルもしくはＣ１〜４アルキルピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたＣ１〜４アルキルは場合によりハロ、Ａｒ９およびＨｅｔ６よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ３３は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２８、Ｒ３０およびＲ３２は各々独立して水素もしくはＯＨを表し；
Ｗ１は−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−を表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ９は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ１０およびＡｒ１１は各々独立してフェニルおよびＣ３〜６シクロアルキルよりなる群から選択される環系を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、第四級アミンもしくは立体化学的異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物に関する。
【００２２】
１つの態様において、本発明は式
【００２３】
【化４】
0005385268.tif 000005
【００２４】
［式中、
ＺはＮもしくはＣＨを表し；
Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜
６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−：−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−を表し；
Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルカンジイル、Ｈｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；
Ｑは水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒを表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；場合によりハロ、Ａｒ３およびＨｅｔ３よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ａｒ１−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；場合によりハロ、Ａｒ４およびＨｅｔ４よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｏ−；Ａｒ２−Ｏ−；−ＮＲ１８Ｒ１９；Ｈｅｔ２もしくはシアノを表し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル、Ａｒ５、Ｈｅｔ５、−ＮＲ２３Ｒ２２、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ａｒ６−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ａｒ７−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ８−Ｓ（Ｏ）１〜２−を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モルホリニル、ピペラジニルもしくはＣ１〜４アルキルピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたＣ１〜４アルキルは場合によりハロ、Ａｒ９およびＨｅｔ６よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ９は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル
、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は式（Ｉａ）；
【００２６】
【化５】
0005385268.tif 000006
【００２７】
［式中、
Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−を表し；
Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルカンジイル、Ｈｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；
Ｑは水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒを表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；場合によりハロ、Ａｒ３およびＨｅｔ３よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ａｒ１−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；場合によりハロ、Ａｒ４およびＨｅｔ４よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｏ−；Ａｒ２−Ｏ−；−ＮＲ１８Ｒ１９；Ｈｅｔ２もしくはシアノを表し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ５、−ＮＲ２３Ｒ２２、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ａｒ６−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ａｒ７−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ８−Ｓ（Ｏ）１〜２−を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モルホリニル、ピペラジニルもしくはＣ１〜４アルキルピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたＣ１〜４アルキルは場合によりハロ、Ａｒ９およびＨｅｔ６よりなる
群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環を表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ９は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す］
の化合物と以下で呼ばれる、ＺがＮを表す式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は式（Ｉｂ）；
【００２９】
【化６】
0005385268.tif 000007
【００３０】
［式中、
Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜
６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−；−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−を表し；
Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｘ２はＣ１〜４アルカンジイル、Ｈｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；
Ｑは水素、Ｃ１〜４アルキルもしくはＡｒを表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；場合によりハロ、Ａｒ３およびＨｅｔ３よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル；Ａｒ１−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；場合によりハロ、Ａｒ４およびＨｅｔ４よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル−Ｏ−；Ａｒ２−Ｏ−；−ＮＲ１８Ｒ１９；Ｈｅｔ２もしくはシアノを表し；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル−、Ａｒ５、Ｈｅｔ５、−ＮＲ２３Ｒ２２、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ａｒ６−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−、Ａｒ７−Ｓ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ８−Ｓ（Ｏ）１〜２−を表し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は各々独立して水素；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；モルホリニル、ピペラジニルもしくはＣ１〜４アルキルピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し、ここで、ピペラジニル上で置換されたＣ１〜４アルキルは場合によりハロ、Ａｒ９およびＨｅｔ６よりなる群から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｈｅｔ１はピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ２およびＨｅｔ５は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は各々独立してモルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４およびＨｅｔ６は場合によりＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ａｒはフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４およびＡｒ９は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表し；
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル
、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す］
の化合物と以下で呼ばれる、ＺがＣＨを表す式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
【００３１】
本明細書において用いる場合；
−基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルカンジイルは、メチレン、エタンジイル、プロパンジイル、１−メチルエタンジイル、ブタンジイルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した２価の炭化水素基を定義し；
−基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルカンジイルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルビチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。前述および以下において用いる場合、基もしくは基の一部としてのポリハロＣ１〜６アルキルもしくはポリハロＣ１〜４アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１〜６アルキルもしくはＣ１〜４アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ポリハロＣ１〜４アルキルもしくはポリハロＣ１〜６アルキルの定義内で１個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じであるかもしくは異なることができる。
【００３２】
−基もしくは基の一部としてのＣ２〜４アルキニルは、例えば２−プロピニル、３−ブチニルなどのような少なくとも１個の三重結合を含有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状炭化水素基を定義し；
−基もしくは基の一部としてのＣ２〜４アルキンジイルは、例えば２−プロピンジイル、３−ブチンジイルなどのような少なくとも１個の三重結合を含有しそして２〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の２価の炭化水素基を定義し；
−Ｃ３〜６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称であり；
−本明細書において用いる場合、ＣＯという用語はカルボニル部分を表し；
−Ｓ（Ｏ）１〜２はスルホキシド（１個の酸素原子のみが硫黄原子に結合している場合）およびスルホニル（２個の酸素原子が硫黄原子に結合している場合）の総称である。
【００３３】
環系に引かれた線は、該結合が任意の適当な環原子に結合し得ることを示す。
【００３４】
上記の定義および以下において記載する場合に複素環にはその全ての可能な異性体が包含されるものとし、例えば、ピロリルには２Ｈ−ピロリルも包含され；トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが包含され；オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが包含され；チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが包含され；ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが包含され；ベンゾジオキサニルには１，４および１，３ベンゾジオキサニルが包含され；ピロリジノニルには２−ピロリジノニルおよび３−ピロリジノニルが包含され；テトラヒドロキノリニルには１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６
，７，８−テトラヒドロキノリニルが包含される。
【００３５】
さらに、上記の定義および以下に記載する場合に複素環は、必要に応じて任意の環炭素もしくはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合していることができる。従って、例えば、複素環がイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、３−イミダゾリル、４−イミダゾリルおよび５−イミダゾリルであることができ；それがチアゾリルである場合、それは２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリルであることができ；それがトリアゾリルである場合、それは１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イルおよび１，３，４−トリアゾール−２−イルであることができ；それがベンゾチアゾリルである場合、それは２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリルおよび７−ベンゾチアゾリルであることができる。
【００３６】
任意の変記号が任意の構成要素において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物のあるものは１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有することができ、そして立体化学的異性体において存在できることが理解される。
【００３８】
「立体化学的異性体」という用語は、上記にもしくは以下に用いる場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有し得る全ての可能な立体異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミンの個々の異性体の各々を含有する。式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３９】
治療用途のために、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００４０】
上にもしくは以下に記載する場合に製薬学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（ｂ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などのような有機酸を含んでなる。
【００４１】
逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４２】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００４３】
上記において用いる場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００４４】
上記において用いる場合に「第四級アミン」という用語は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。最適な対イオンは、イオン交換樹脂カラムを用いて作ることができる。
【００４５】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４７】
本発明の大環状化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により合意された命名規約に従ってつけられた。互変異性体の場合、構造の示される互変異性体の名称がつけられた。しかしながら、他の示されない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることは本発明にとって明らかなはずである。
【００４８】
例えば、以下の化合物の化学名は：
【００４９】
【化７】
0005385268.tif 000008
【００５０】
とつけられる。
【００５１】
化合物の第一の群は、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である；
（ｉ）ＺはＮもしくはＣＨを表す；
（ｉｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表す；
（ｉｖ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表す；
（ｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖｉ）Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはＨｅｔ２を表し；特にＲ１はＨｅｔ２、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表し、そしてＲ２は水素、ハロもしくはＣ１〜４アルカンジイル−Ｏ−を表す；
（ｖｉｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し、そしてＲ１０は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；さらに特にＲ１０はモルホリニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
（ｉｘ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキ
ルを表す；
（ｘ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘｉ）Ｈｅｔ１はピペリジニルもしくはピペラジニルを表す；
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００５２】
以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物を提供することもまた本発明の目的である；
（ｉ）ＺはＮもしくはＣＨを表す；
（ｉｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；もしくは−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表す；
（ｉｖ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表す；
（ｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖｉ）Ｒ１は水素、Ｈｅｔ２、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表す；
（ｖｉｉ）Ｒ２は水素もしくはＣ１〜４アルカンジイル−Ｏ−を表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｉｘ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表す；
（ｘ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は各々独立してＣ１〜４アルキル；特にメチルもしくはイソプロピルを表す；
（ｘｉ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ１はピペラジニルを表す；
（ｘｉｉｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００５３】
以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物を提供することもまた本発明の目的である；
（ｉ）ＺはＮもしくはＣＨである；
（ｉｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表す；
（ｉｖ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表す；
（ｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖｉ）Ｒ１は水素、Ｈｅｔ２、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表す；
（ｖｉｉ）Ｒ２は水素を表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｉｘ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表す；
（ｘ）Ｒ４、Ｒ６およびＲ１１は各々独立してＣ１〜４アルキル；特にメチルもしくはイソプロピルを表す；
（ｘｉ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘｉｉ）Ｈｅｔ１はピペラジニルを表す；
（ｘｉｉｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００５４】
また興味深いのは、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物である；
（ｉ）ＺはＮを表す；
（ｉｉ）Ｙは−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表し、Ｒ５は水素、メチルもしくはイソプロピルから選択される；
（ｉｉｉ）Ｘ１は−Ｏ−を表す；
（ｉｖ）Ｘ２は−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し、Ｒ１４は水素もしくはメチルから選択される；
（ｖ）Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−もしくはハロを表し；特にＲ１は水素、メトキシ、エトキシもしくはハロを表す；
（ｖｉ）Ｒ２およびＲ３は水素を表す。
【００５５】
本発明の興味深い態様は、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉａ）の化合物に関する；
（ｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−を表し；特にＹは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表す；
（ｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；特にＸ２はＨｅｔ１もしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表す；
（ｉｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはＨｅｔ２を表し；特にＲ１はＨｅｔ２、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表し、そしてＲ２は水素、ハロもしくはＣ１〜４アルカンジイル−Ｏ−を表す；
（ｖｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｖｉｉ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｉｘ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘ）Ｈｅｔ１はピペリジニルもしくはピペラジニルを表す；
（ｘｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００５６】
式（Ｉａ）の化合物のさらなる態様は、以下のさらなる制約の１つもしくはそれ以上が適用されるものである；
（ｉ）Ｒ１は水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシを表す；
（ｉｉ）Ｒ２は水素、ハロもしくはメトキシを表し；特にＲ２は水素を表す；
（ｉｉｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｉｖ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素、
メチルもしくはイソプロピルを表し；さらに特にＲ５およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；なおさらに特にＲ５およびＲ２０は各々独立して水素もしくはメチルを表す；
（ｖ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素もしくはメチルを表し；さらに特にＲ４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；なおさらに特にＲ４は水素もしくはメチルを表す；
（ｖｉ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し；特にＲ１４は水素もしくはメチルを表す；
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１はピペラジニルを表す。
【００５７】
また興味深いのは、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉａ）の化合物である；
（ｉ）Ｙは−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表し、Ｒ５は水素、メチルもしくはイソプロピルから選択される；
（ｉｉ）Ｘ１は−Ｏ−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ２は−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し、Ｒ１４は水素もしくはメチルから選択される；
（ｉｖ）Ｒ１は水素、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−もしくはハロを表し；特にＲ１は水素、メトキシ、エトキシもしくはハロを表す；
（ｖ）Ｒ２およびＲ３は水素を表す。
【００５８】
本発明のなおさらに興味深い態様は、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物に関する；
（ｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表し；特にＹは−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表す；
（ｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特にＸ１は−Ｏ−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；特にＸ２は−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表す；
（ｉｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはＨｅｔ２を表し；特にＲ１はＨｅｔ２、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表し、そしてＲ２は水素を表し；なおさらなる態様においてＲ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロもしくはＣ１〜４アルカンジイル−Ｏ−を表す；
（ｖｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｖｉｉ）Ｒ５およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｉｘ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘ）Ｈｅｔ１はピペリジニルもしくはピペラジニルを表し；特にＨｅｔ１はピペラジニルを表す；
（ｘｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００５９】
本発明の別の特定の態様は、以下の制約の１つが適用される式（Ｉｂ）の化合物に関する；
（ｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１
２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−を表し；特にＹは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−を表し；さらに特にＹは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−を表す；
（ｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特にＸ１は−Ｓ（Ｏ）２−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；特にＸ２はＨｅｔ１もしくはＣ２〜４アルキンジイルを表す；
（ｉｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素、ハロ、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはＨｅｔ２を表し；特にＲ１はＨｅｔ２、Ｃ１〜４アルカンジイル−Ｏ−、シアノもしくはハロを表し、そしてＲ２は水素、ハロもしくはＣ１〜４アルカンジイル−Ｏ−を表し；さらに特にＲ１およびＲ２は水素を表す；
（ｖｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｖｉｉ）Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルカンジイルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルカンジイルを表し；特にＲ５、Ｒ９、Ｒ１２およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルカンジイルを表し、そしてＲ１０は水素、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルカンジイルを表し；さらに特にＲ１０はモルホリニルで置換されたＣ１〜４アルカンジイルを表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１３は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｉｘ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘ）Ｈｅｔ１はピペリジニルもしくはピペラジニル；特にピペラジニルを表す；
（ｘｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００６０】
また本発明の興味深い態様は、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉｂ）の化合物に関する；
（ｉ）Ｙは−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；もしくは−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−を表す；
（ｉｉ）Ｘ１はＣ１〜４アルカンジイル、−Ｏ−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−を表し；特にＸ１は−Ｓ（Ｏ）２−を表す；
（ｉｉｉ）Ｘ２はＨｅｔ１、Ｃ２〜４アルキンジイルもしくは−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；特にＸ２はＨｅｔ１もしくはＣ２〜４アルキンジイルを表す；
（ｉｖ）Ｑは水素を表す；
（ｖ）Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素を表す；
（ｖｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｖｉｉ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルカンジイルまたはモルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルカンジイルを表し；特にＲ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｖｉｉｉ）Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｉｘ）Ｒ１４は水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す；
（ｘ）Ｈｅｔ１はピペリジニルもしくはピペラジニルを表す；
（ｘｉ）Ｈｅｔ２はモルホリニルを表す。
【００６１】
また興味深いのは、以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉｂ）の化合物である。
【００６２】
（ｉ）Ｒ１は水素、モルホリニル、ハロ、シアノもしくはメトキシ；特に水素を表す；
（ｉｉ）Ｒ２は水素、ハロもしくはメトキシを表し；特にＲ２は水素を表す；
（ｉｉｉ）Ｒ３は水素を表す；
（ｉｖ）Ｒ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；さらに特にＲ９、Ｒ１０およびＲ２０は各々独立して水素もしくはメチルを表す；
（ｖ）Ｒ４およびＲ６は各々独立して水素もしくはメチルを表す；
（ｖｉ）Ｒ１４は水素もしくはメチルを表す；
（ｖｉｉ）Ｈｅｔ１はピペラジニルを表す。
【００６３】
本発明の別の興味深い態様は；Ｙが−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−を表し；Ｘ１が−Ｏ−を表し；Ｘ２が−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−を表し；Ｒ５が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表し、そしてＲ１４が水素もしくはＣ１〜４アルキルを表す式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物、さらに特に、Ｙが−ＮＲ５−ＣＯ−（ＣＨ２）３〜４−を表し；Ｘ１が−Ｏ−を表し；Ｘ２が−（ＣＨ２）３−ＮＲ１４−を表し；Ｒ５が水素、メチルもしくはイソプロピルを表し、そしてＲ１４が水素もしくはメチルを表す式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００６４】
本発明のさらに興味深い態様は、Ｘ１が２’位で結合しており、Ｒ１が３’位であり、そしてＸ２が６位である式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００６５】
本発明のさらに興味深い態様において、化合物は：
６，９−エタノ−１７，２０−エテノ−１Ｈ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，７，８，１２，１３，１４，１５，２１−オクタヒドロ−、
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−１０Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，１９−クロロ−２，７，８，１１，１２，１３，１４，２１−オクタヒドロ−、
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−１０Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，１７−クロロ−２，７，８，１１，１２，１３，１４，２１−オクタヒドロ−、
１Ｈ−６，９−エタノ−１７，２１−メテノ−１６−チア−２，３，５，６，９，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，７，８，１２，１３，１４，１５，２２−オクタヒドロ−，１６，１６−ジオキシド、
１Ｈ−６，９−エタノ−１７，２１−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，７，８，１２，１３，１４，１５，２２−オクタヒドロ−、
１Ｈ−６，９−エタノ−１５，１９−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−カルボニトリル，２，７，８，１０，１１，１２，１３，２０−オクタヒドロ−１，１０−ジオキソ−、
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−１０Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボニトリル，２，７，８，１１，１２，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１，１０−ジオキソ−、
１Ｈ−６，９−エタノ−１６，２０−メテノ−２，３，５，６，９，１４，２１−ヘプタアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，７，８，１２，１３，１４，１５，２１−オクタヒドロ−１４−メチル−、
１０Ｈ−６，９−エタノ−２１，１７−メテノ−１Ｈ−２，３，５，６，９，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，１８−フルオロ−２，７，８，１１，１２，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１５−（１−メチルエチル）−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−６，１０−ジメチル−、
１Ｈ−１９，１５−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，２０−オクタヒドロ−１６−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−１０−メチル−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１０−メチル−、
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−１８−メトキシ−９−メチル−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，２，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，２１−デカヒドロ−１７−メトキシ−９−メチル−、
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−６−メチル−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，１７−クロロ−６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１０−メチル−、
２１，１７−メテノ−１７Ｈ−２，３，５，６，１０，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１０，１５−ジメチル−、
１Ｈ−１９，１５−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，２０−オクタヒドロ−９−メチル−１６−（４−モルホリニル）−、
２１，１７−メテノ−１７Ｈ−２，３，５，６，１０，１５，２２−ヘプタアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１８，１９−ジメトキシ−１０，１５−ジメチル−、
２１，１７−メテノ−１７Ｈ−２，３，５，６，１０，１５，２２−ヘプタアザシクロ
ヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，１５，１６，２２−デカヒドロ−１０，１５−ジメチル−１８−（４−モルホリニル）−
もしくはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体から選択される。
【００６６】
本発明の特定の態様において、化合物は：
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，１８−クロロ−２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−６−メチル−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１０−メチル−、
１Ｈ−２１，１７−メテノ−１６−オキサ−２，３，５，６，９，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，２２−デカヒドロ−１８−メトキシ−９−メチル−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，９，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０−ジオン，２，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，２１−デカヒドロ−１７−メトキシ−９−メチル−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−６，１０−ジメチル−、
１Ｈ−１９，１５−メテノ−１４−オキサ−２，３，５，６，９，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１０（１１Ｈ）−ジオン，２，６，７，８，９，１２，１３，２０−オクタヒドロ−１６−メトキシ−６−メチル−９−（１−メチルエチル）−、
２０，１６−メテノ−１６Ｈ−１５−オキサ−２，３，５，６，１０，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１，１１（２Ｈ，１２Ｈ）−ジオン，６，７，８，９，１０，１３，１４，２１−オクタヒドロ−１７−メトキシ−１０−メチル−
もしくはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体から選択される。
【００６７】
本発明のさらに興味深い態様は；
【００６８】
【化８】
0005385268.tif 000009
【００６９】
【化９】
0005385268.tif 000010
【００７０】
よりなる群から選択される、そのＮ−オキシド形態および立体化学的異性体を包含する式（Ｉ）の化合物、またはその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明の化合物は、有機化学の当業者により一般に使用されそして例えば以下の参考文献；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４  Ｆｕｓｅｄ  ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ  ４１（２）３６２−３６８（１９９３）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７に記述されるいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。これらの化合物は、市販されているかもしくは当業者に明らかな標準的手段により製造される出発材料から一般に製造される。
【００７２】
下記の一般的スキームにおいて、他に記載されないかもしくは示されない限り、全ての置換基は一般式（Ｉ）における通り定義される。
【００７３】
スキーム１に関して、Ｘ２が−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−としてもしくはＨｅｔ１の一部としてのいずれかのアミンであり、そしてＹが−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−もしくは−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−を表す式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で既知の条件を用いて４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（ＩＩａ）もしくは４−ヨード−イサチン誘導体（ＩＩｂ）を適切なアミン（ＩＩＩ）と反応させることにより一般に製造される。
【００７４】
【化１０】
0005385268.tif 000011
【００７５】
Ｘ２は−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１４−としてもしくはＨｅｔ１の一部としてのいずれかの適切なアミンであり；ＺはＮもしくはＣＨを表し；Ｙ１およびＹ２は各々独立して例えば直接結合；−ＮＲ２０−；−ＮＲ５−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＮＲ２５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル、−ＮＲ２６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ９、−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲｗ−、−ＮＲ２７、
【００７６】
【化１１】
0005385268.tif 000012
【００７７】
を表し、
ここで、ＲｗはＲ４、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１を表し、そしてここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２およびＲ３１は式（Ｉ）の化合物についての通り定義され；
Ｘ３およびＸ４は、それらが結合している官能基部分と一緒になって、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護された第一級もしくは第二級アミンもしくはエステルのような保護された官能基を表し、それは反応の際に（脱保護後に）、それらが結合しているそれぞれＹ１、Ｙ２置換基と一緒になって、
−Ｃ１〜６アルカンジイル−Ｏ−；
−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１５−；
−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；
−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；
−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；
−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル；
−ＮＲ２５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２６−Ｃ１〜６アルカンジイル；
−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−；
−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；
【００７８】
【化１２】
0005385268.tif 000013
【００７９】
−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；
−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；
―ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ３１−Ｃ１〜６アルカンジイル−；
−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−；もしくは
【００８０】
【化１３】
0005385268.tif 000014
【００８１】
として定義される２価のＹ基を生成せしめ、
ここで、該Ｃ１〜６アルカンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはＡｒ１１で置換されていてもよい。
【００８２】
４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（スキーム１Ａ、ＩＩａ）の場合、例えば、場合によりプロパン−２−オール、１−ブタノールもしくはＤＭＳＯのような適切な溶媒において例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などのような塩基の存在下で高温（７０〜１００℃）で試薬を撹拌することによりアミンを連結して式（ＩＶａ）の中間体を生成せしめる。４−ヨード−イサチン誘導体（スキーム１Ｂ、ＩＩｂ）の場合、アミンの連結は例えばＣｕ２Ｏ、ＣｕＩもしくはＮｉ（ＣＯ）４のような銅もしくはニッケル塩を用いて触媒される。例えば、場合によりＮａＯＨもしくはＫＯＨのような塩基の存在下で、イサチン誘導体をヒドラジン水和物と加熱するウォルフ・キシュナー（Ｗｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ）還元を用いることのようなイサチン誘導体（ＩＶｐ）の還元により式（ＩＶｂ）の中間体を生成せしめる。このようにして得られる式（ＩＶ）の共通中間体を次に室温で過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応によりジメチレン−アミン骨格（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｅｎｅ−ａｍｉｎｅ  ｓｃａｆｆｏｌｄ）（Ｖ）に転化する。適切なアニリン（ＶＩ）とのさらなる反応により式（ＶＩＩ）の開いた（ｏｐｅｎ）中間体を生成せしめる。このアミノ基転移反応は、例えば、高温（６０〜９０℃もしくは還流温度）でエタノール、プロパン−２−オール、１−ブタノール、アセトニトリルなどのような適当な極性溶媒において酸性触媒条件（ＨＣｌなど）を用いることのような、当該技術分野で既知の条件を用いて行われる。Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，１９９８に記載の通りの式（ＶＩＩ）の中間体の脱保護、続いて標準的な条件下での閉環により本発明の大環状化合物（Ｉ）を生成せしめる。閉環は、典型的に、例えば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸塩（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカップリング試薬の存在下でヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下もしくは不在下で行われる。
【００８３】
Ｘ１が−Ｏ−を表す化合物について、式（ＶＩａ）の適当な置換されたアニリンは、アルカリ条件下で反応不活性溶媒において、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下でジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を用いて、市販されているニトロ−フェノール（Ｘ）およびα，ω−保護された（エステル）ハロゲン化カルボン酸（ＸＩ）から一般に製造される。得られるニトロ−フェニル誘導体（ＸＩＩ）を次に標準的な条件に従って、例えば鉄／ＨＣｌを用いて還元して、式（ＶＩａ）の置換されたアニリンを生成せしめる（スキーム２）。
【００８４】
【化１４】
0005385268.tif 000015
【００８５】
Ｘは例えばＣｌ、ＢｒおよびＩのようなハロゲンを表し；
Ｖは水素または例えばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのような保護基を表し；他の置換基はスキーム１における通り定義される。
【００８６】
Ｘ１がＣ１〜４アルカンジイルを表す化合物について、式（ＶＩｂ）の適当な置換されたアニリンは、標準的な条件下で還元的アミノ化により（スキーム３）、例えば溶媒としてエタノールにおいて還元剤としてＮａＢＨ４およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を用いて、市販されている２−もしくは３−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＩＩＩ）およびアミン置換されたエステル（ＸＩＶ）から一般に製造され、式（ＸＶＩ）のニトロ−ベンジルアミンを生成せしめる。このようにして得られる式（ＸＶＩ）の中間体を次に標準的な条件に従って、例えば水素化分解（Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、チオフェン、ＭｅＯＨ）もしくは塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ）を用いて還元して式（ＶＩｂ）の置換されたアニリンを生成せしめる
【００８７】
【化１５】
0005385268.tif 000016
【００８８】
Ｖは例えばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのような保護基を表す。
【００８９】
スキーム３を明確にするために、Ｙ１（Ｙ１は、Ｙ１が直接結合である場合を除いて、上記のスキーム１における通り定義することができ、そしてさらにＹ１はまた−ＮＲ１５−を表すこともできる）の一部である官能基Ｒｉ−ＮＨ−をスキーム３において明白に示した。Ｒｉは、上記の式（Ｉ）の化合物について定義した通りのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７
、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０もしくはＲ２１のいずれか一つに対応する。他の置換基は、スキーム１における通り定義される。
【００９０】
Ｘ１が−ＳＯ２−を表し、そしてＹ１が−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲＷ−もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−を表す式（Ｉ）の化合物について、式（ＶＩｃ）のアニリンは、ヒンスベルグ（Ｈｉｎｓｂｅｒｇ）試験としても知られている、標準的な条件下で適切なアミン（ＸＶＩＩＩ）での処理により市販されている２−もしくは３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（ＸＶＩＩ）から一般に製造され、すなわち、反応は水性塩基（ＮａＯＨもしくはＫＯＨ）において行われ、そしてベンゼンスルホニルクロリド試薬は不溶性油として存在する。第二級アミンからのスルホンアミド誘導体（ＸＩＸ）は、不溶性固体として回収される。第一級アミンからのスルホンアミド誘導体は酸性であり、そして水性塩基に溶解する。次に、この溶液の酸性化により第一級アミンのスルホンアミドを沈殿させる。得られるスルホンアミド誘導体（ＸＩＸ）を次に標準的な条件に従って、例えば鉄／ＨＣｌを用いて還元して、式（ＶＩｃ）の置換されたアニリンを生成せしめる（スキーム４）。
【００９１】
【化１６】
0005385268.tif 000017
【００９２】
Ｖは例えばメチル、エチルもしくはｔ−ブチルのような保護基を表す。
【００９３】
スキーム４を明確にするために、Ｙ１（Ｙ１は、Ｙ１が直接結合である場合を除いて、上記のスキーム１における通り定義することができ、そしてさらにＹ１はまた−ＮＲ１５−を表すこともできる）の一部である官能基Ｒｉ−ＮＨ−をスキーム４において明白に示した。Ｒｉは、上記の式（Ｉ）の化合物について定義したとおりのＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０もしくはＲ２１のいずれか一つに対応する。他の置換基は、スキーム１における通り定義される。
【００９４】
Ｘ２が−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−としてもしくはＨｅｔ１の一部としてのいずれかの適切なアミンである式（Ｉａ）の化合物について、式（ＩＶａ）のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体は、例えば、場合によりプロパン−２−オール、１−ブタノールもしくはＤＭＳＯのような適切な溶媒において例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などのような塩基の存在下で高温（７０〜１００℃）で試薬を撹拌することによるような、当該技術分野で既知の条件を用いて４−クロロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（ＩＩａ）を適切なアミン（ＩＩＩ）と反応させることにより得られる（スキーム５）。
【００９５】
【化１７】
0005385268.tif 000018
【００９６】
Ｘ２が−Ｃ１〜４アルカンジイル−ＮＲ１４−としてもしくはＨｅｔ１の一部としてのいずれかの適切なアミンを表す式（Ｉｂ）の化合物について、式（ＩＶｂ）の２−オキシインドール誘導体は、例えば、場合によりプロパン−２−オール、１−ブタノールもしくはＤＭＳＯのような適切な溶媒において例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などのような塩基の存在下で高温（７０〜１００℃）で銅もしくはニッケル触媒条件下で（例えばＣｕ２Ｏ、ＣｕＩもしくはＮｉ（ＣＯ）４のような銅もしくはニッケル塩を例えば用いて）試薬を撹拌することによるような、当該技術分野で既知の条件を用いて４−ヨード−イサチン誘導体（ＩＩｂ）を適切なアミン（ＩＩＩ）と反応させることにより得られる。イサチン誘導体（ＩＶｐ）のその後の還元により式（ＩＶｂ）の２−オキシインドール誘導体を生成せしめる（スキーム６）。
【００９７】
【化１８】
0005385268.tif 000019
【００９８】
Ｘ２がＣ２〜４アルキンジイルを表す式（Ｉｂ）の化合物について、分子の順次構築は一般的合成スキーム１と異なる。第一の段階において、４−ヨードオキシインドール誘導体（ＩＩｃ）を過剰のＤＭＦＤＭＡ（上記）で処理し、その後に上記のスキーム１に記載の通りの当該技術分野で既知の条件を用いてアニリン（ＶＩ）でのアミノ基転移反応を続ける。その時に初めて、例えば上記のスキーム６に記載の通りの薗頭反応を用いて一般式（ＸＸ）の化合物を使用することによりＣ２〜４アルキンジイルを導入する。脱保護および閉環（上記）によりＸ２がＣ２〜４アルキンジイルを表す式（Ｉｂ）の化合物を生成せしめる（スキーム７）。
【００９９】
【化１９】
0005385268.tif 000020
【０１００】
Ｘ２はＣ２〜４アルキンジイルのものであり；ＺはＮもしくはＣＨを表し；Ｙ１およびＹ２は各々独立して−ＮＲ２０−；−ＮＲ５−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−；ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＮＲ９−、−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−もしくは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲｗ−を表し、ここで、ＲｗはＲ４、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ２１を表し、そしてここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０およびＲ２１は式（Ｉ）の化合物についての通り定義され；Ｘ３およびＸ４は、それらが結合している官能基部分と一緒になって、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護された第一級もしくは第二級アミンまたはエステルのような保護された官能基を表し、それは反応の際に（脱保護後に）、それらが結合しているそれぞれＹ１、Ｙ２置換基と一緒になって−ＮＲ２０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ４−；−ＮＲ５−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ６−；−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ８−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−；−ＮＲ９−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１０−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１１−；−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１２−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１３−もしくは−ＮＲ１６−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ１７−ＣＯ−Ｃ１〜６アルカンジイル−ＮＲ２１−として定義される２価のＹ基を生成せしめる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の合成のさらに特定の例は、以下の実施例において提供される。
【０１０２】
必要もしくは所望に応じて、任意の順序における以下のさらなる段階の任意の１つもし
くはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を取り除く段階；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化する段階；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態に転化する段階；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する段階。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる化合物に転化することができる。
【０１０４】
上記の方法において、中間体化合物の官能基は保護基によりブロックする必要があり得ることが当業者により理解される。
【０１０５】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ（１〜６）アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することができる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉ）の出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１０７】
今回、驚くべきことに、上記に定義した通りのインドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オンは強力な抗腫瘍活性を保有することが見出された。本発明において開示される化合物は単一の生物学的過程への効果によってのみ薬理学的活性を保有すると示唆することを所望せずに、これらの化合物は、細胞の有糸分裂の調節に関与しそして異常な活性の場合に細胞遺伝学的カタストロフィーをもたらすタンパク質キナーゼの１つもしくはそれ以上の阻害によって抗腫瘍効果を与えると考えられる。
【０１０８】
従って、薬剤としての使用のための本発明の化合物を提供することは本発明の目的であ
る。本明細書において用いる場合、本発明の化合物にはその全ての亜群および組み合わせを包含する、上記に定義した通りの式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物が包含される。
【０１０９】
１つの態様において、本発明の化合物は、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置もしくは予防のために有用であることができる。癌の処置において、該癌には肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌におけるが包含される。さらなる態様において、本発明はまた男性用避妊薬としての大環状インドリン−２−オンおよびアザ−インドリン−２−オン化合物の使用も提供する。
【０１１０】
本発明のさらなる目的において、本発明の化合物は双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀性顆粒病、亜急性硬化性全汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＧＳＫ−３活性によって媒介される疾患の処置において有用であることができる。ＧＳＫ３阻害剤はまた精子の運動性を抑制するために用いることもでき、そしてそれ故に男性用避妊薬として使用することができる。
【０１１１】
従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；双極性障害；肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）を包含するならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；アレルギーおよび喘息、ＭＳ、ＲＡ、動脈硬化症、関節炎もしくはＩＢＤを包含する炎症性疾患が包含されるがこれらに限定されるものではない、様々な症状および疾患の処置のために哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。本発明の化合物は、男性用避妊薬として哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物および治療薬は錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０１１３】
別個の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬は本質的に同じ時間に（例えば同時に）もしくは別個に時間差で（例えば順次）投与することができる。
【０１１４】
例えば、本発明の化合物は他の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。抗癌剤の
例は下記のとおりである：
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン；
−抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドもしくはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン；
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロン；
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスもしくはラロキシフェン；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）のような分化剤、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン；
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブ；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ２６４８１５８５およびトリコスタチンＡ；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１もしくはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット。
【０１１５】
「白金配位化合物」という用語は、イオンの形態の白金を与える任意の腫瘍細胞増殖阻害白金配位化合物を示すために本明細書において用いられる。
【０１１６】
「タキサン化合物」という用語は、タキサン環系を有しそしてある種のイチイ（タクサス（Ｔａｘｕｓ））樹木からの抽出物に関連するかもしくは由来する化合物群を示す。
【０１１７】
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語は、真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを改変することができる酵素を示すために用いられる。それらは重要な細胞機能および細胞増殖にとって不可欠である。真核細胞には２種類のトポイソメラーゼ、すなわち、Ｉ型およびＩＩ型が存在する。トポイソメラーゼＩは、約１００，０００の分子量のモノマー酵素である。該酵素はＤＮＡに結合し、そして一時的な一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（もしくはそれがほどけるのを可能にし）、そして次にＤＮＡ鎖から解離する前に切断を封じ直す。トポイソメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鎖切断の導入もしくはフリーラジカルの形
成を伴う同様の作用機序を有する。
【０１１８】
「カンプトテシン化合物」という用語は、中国産の樹木カンプトテシン・アキュミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインド産の樹木ノサポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）由来の不水溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１１９】
「ポドフィロトキシン化合物」という用語は、マンドレーク植物から抽出される親ポドフィロトキシンに関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１２０】
「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」という用語は、ニチニチソウ植物（ビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１２１】
「アルキル化剤」という用語には、生理的条件下で、ＤＮＡのような生物学的に極めて重要な巨大分子にアルキル基を与える能力を有するという共通の特徴を有する化学物質の多様な群が包含される。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなより重要な薬剤の大部分で、活性アルキル化部分は複雑な分解反応後にインビボで生成され、それらのあるものは酵素的である。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞分裂に関係している基本的機序を妨げるものである。急速に増殖する組織におけるＤＮＡ機能および完全性を妨げるアルキル化剤の能力は、それらの治療的応用のそしてそれらの有毒な性質の多くの根拠を与える。
【０１２２】
「抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体」という用語は、グリコシド結合によりつながれたまれな糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする、真菌ストレプトミセス・ピューティクス・ｖａｒ．カエシウス（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなる。
【０１２３】
原発性乳癌におけるヒト上皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、ある種の患者の不良な臨床予後と相関することが示されている。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性および特異性で結合する高度に精製された組換えＤＮＡ由来のヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。
【０１２４】
多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、そしてこれらの腫瘍の成長はエストロゲンにより刺激することができる。「エストロゲン受容体アンタゴニスト」および「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエストラジオール結合の競合的阻害剤を示すために用いられる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合すると、受容体の三次元形状の変化を誘導し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）へのその結合を調節する。
【０１２５】
閉経後の女性において、循環するエストロゲンの主要供給源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素によるエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への副腎および卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）の転化からである。アロマターゼ阻害もしくは不活性化によるエストロゲン枯渇は、ホルモン依存性乳癌にかかっているある閉経後患者にとって有効なそして選択的な処置である。
【０１２６】
「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体アンタゴニストおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく、上記の通りのアロマターゼ阻害剤も包含
するように本明細書において用いられる。
【０１２７】
「分化剤」という用語には、様々な方法において、細胞増殖を阻害しそして分化を誘導することができる化合物が包含される。ビタミンＤおよびレチノイドは、多種多様な正常および悪性細胞タイプの増殖および分化を調節することにおいて主要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のシトクロムＰ４５０に媒介される異化作用を阻害することにより内因性レチノイン酸のレベルを増加させる。
【０１２８】
ＤＮＡメチル化変化は、ヒト新生物における最も一般的な異常の１つである。選択遺伝子のプロモーター内の過剰メチル化は、関与する遺伝子の不活性化と通常関連している。「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍抑制遺伝子発現の再活性化によって作用する化合物を示すために用いられる。
【０１２９】
「キナーゼ阻害剤」という用語は、細胞周期進行およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与するキナーゼの強力な阻害剤を含んでなる。
【０１３０】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｓおよび他の細胞内タンパク質のファルネシル化を妨げるように設計された化合物を示すために用いられる。それらは、悪性細胞増殖および生存への効果を有することが示されている。
【０１３１】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」もしくは「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを妨げることおよびその活性、さらに特にその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を取り除くヒストンデアセチラーゼの能力を軽減することを意味する。
【０１３２】
「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」という用語は、細胞周期調節タンパク質を包含する、プロテアソームにおける細胞タンパク質の標的化破壊を阻害するタンパク質を同定するために用いられる。
【０１３３】
「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかもしくは阻害する化合物、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物をさす。
【０１３４】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」という用語には、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１３５】
本発明の化合物は、「放射線増感剤（ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」および／もしくは「化学療法増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」として用いることができる。
【０１３６】
放射線増感剤は、電離放射線の毒性効果への癌性細胞の感受性を増加させることが知られている。低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、低酸素下で酸素を模倣するかあるいはまた生体内還元剤のようにふるまい；非低酸素細胞放射線増感剤（例えばハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基のアナログであり、そして癌細胞のＤＮＡに優先的に入り、それによりＤＮＡ分子の放射線に誘発される分解を促進し、そして／もしくは正常なＤＮＡ修復機序を妨げることができる：を包含する放射線増感剤の作用形態のいくつかの機序が文献において示唆されており；そして様々な他の潜在的作用機序が疾患の処置において放射線増感剤に仮
定されている。
【０１３７】
多数の癌処置プロトコルは、現在、ｘ線の照射と併せて放射線増感剤を用いる。ｘ線活性化放射線増感剤の例には、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１３８】
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光線力学的放射線増感剤の例には、下記のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１３９】
放射線増感剤は、標的細胞への放射線増感剤の導入を促進する化合物；標的細胞への治療、栄養物および／もしくは酸素のフローを制御する化合物；追加の放射線と共にもしくはそれなしに腫瘍に作用する化学療法剤；または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない１つもしくはそれ以上の他の化合物の治療的に有効な量と併せて投与することができる。放射線増感剤と併せて用いることができる追加の治療薬の例には：５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、Ｆｌｕｏｓｏｌ  １０  ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯが包含されるがこれらに限定されるものではない。放射線増感剤と併せて用いることができる化学療法剤の例には：アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１４０】
化学療法増感剤は、標的細胞への化学療法増感剤の導入を促進する化合物；標的細胞への治療、栄養物および／もしくは酸素のフローを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない１つもしくはそれ以上の他の化合物の治療的に有効な量と併せて投与することができる。
【０１４１】
上記の薬理学的性質を考慮して、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（ｂ）の化合物またはその任意の亜群、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は薬剤として用いることができる。特に、本発明の化合物は、上記の疾患症状の任意の１つの処置のための薬剤の製造に、特にアルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；双極性障害；肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）を包含するならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；アレルギーおよび喘息、ＭＳ、ＲＡ、動脈硬化症、関節炎もしくはＩＢＤを包含する炎症性疾患の処置のための薬剤の製造に用いることができる。
【０１４２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の有用性を考慮して、アルツハイマー病；糖尿病、特に２型糖尿病（非インシュリン依存性糖尿病）；双極性障害；肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）を包含するならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌；疼痛、特に神経障害性疼痛；鬱病；アレルギーおよび喘息、ＭＳ、ＲＡ、動脈硬化症、関節炎もしくはＩＢＤを包含する炎症性疾患のような上記の疾患の任意の１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは可能な立体異性体の有効量の投与、すなわち、全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１４３】
本発明の化合物の治療的に有効な量は抗腫瘍活性を有するために十分な量であること、そしてこの量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【０１４４】
一般に、適当な用量は、０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてより通常には５ｎＭ〜５０μＭの範囲の処置部位での本発明の化合物の濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の間で投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで異なり、特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって異なる。処置の方法はまた、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記載の通り、適当な製薬学的製剤は、周知でありそして容易に利用可能である成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１４５】
本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような細胞増殖性疾患を予防するかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。
【０１４６】
さらなる態様において、本発明はまた双極性障害（特に躁鬱病）、糖尿病、アルツハイマー病、白血球減少症、ＦＴＤＰ−１７（パーキンソン病と関連する前頭側頭認知症）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上麻痺、多系統委縮症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型、拳闘家認知症、もつれのみを有する認知症、もつれおよび石灰化を有する認知症、ダウン症候群、筋強直性ジストロフィー、グアム島のパーキンソニズム認知症症候群、エイズ関連認知症、脳炎後パーキンソニズム、もつれを有するプリオン病、亜急性硬化性全汎脳炎、前頭葉変性（ＦＬＤ）、嗜銀性顆粒病、亜急性硬化性全汎脳炎（ＳＳＰＥ）（中枢神経系におけるウイルス感染の後期合併症）、炎症性疾患、鬱病、癌、禿頭症のような皮膚科的疾患、神経防護、統合失調症、疼痛、特に神経障害性疼痛のようなＧＳＫ−３活性によって媒介される疾患を予防するかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。
【０１４７】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容でき」なければならない。
【０１４８】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されているもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る、製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口用投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な有害効果も引き起こさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造することに役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【０１４９】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定量を含有する。そのような投与単位形態物の例は錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【０１５０】
本発明の化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に用いることができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量及び投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の特定の化合物、処置する特性の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／も
しくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０１５２】
実験部分
以下の実施例に記載の化合物を得ることにおいて、他に示されない限り、以下の実験プロトコルに従った。他に記載されない限り、反応混合物は室温で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、それらを一般にＮａ２ＳＯ４もしくはＭｇＳＯ４のような乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液および抽出物を「濃縮した」場合、それらを典型的には減圧下でロータリーエバポレーター上で濃縮した。
【０１５３】
本発明の範囲内に包含される化合物は、Ｚ／Ｅ決定が測定される条件により、ＺおよびＥ立体配置間でスイッチできることが認められた。結果として、本発明からの化合物はＺおよびＥ異性体の混合物として存在する。ＺおよびＥ異性体の比率は、例えば溶媒および温度のようなパラメーターにより異なる。Ｚ／Ｅ比率が以下の実施例においてもしくは表においてもしくは分析部分において報告された場合、そのような比率は平衡後に室温でＤＭＳＯ−ｄ６溶液においてＮＭＲにより測定された。Ｚ／Ｅ比率が以下の実施例においてもしくは表においてもしくは分析部分において報告されない場合、化合物はＺ／Ｅ混合物である。簡単にするために化合物は常にＺ異性体として描かれ、しかしながら、ＺおよびＥ異性体の両方とも本発明の一部である。
【０１５４】
以下、「ＤＭＡ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロリン酸塩（１−）３−オキシドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＰｙＢＯＰ」はヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジニルホスホニウムを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｘ−Ｐｈｏｓ」は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ（イソプロピル）ビフェニルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥＤＣＩ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「ＤＭＳＯ−ｄ６」は重水素化ジメチルスルホキシドを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、そして「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する。
【０１５５】
ＥｘｔｒｅｌｕｔTMは、Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙの製品であり、そして珪藻土を含んでなるショートカラムである。
【０１５６】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１５７】
【化２０】
0005385268.tif 000021
【０１５８】
ＤＩＰＥＡ（２５ｍｌ）およびＤＭＡ（５００ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．０７ｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．１２４ｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（０．１００ｇ）の混合物を１２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、そしてこの混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６．５／３．５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。この残留物（１８ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１３．６ｇの中間体１（５８．６％）。
【０１５９】
ｂ）中間体２の製造
【０１６０】
【化２１】
0005385268.tif 000022
【０１６１】
ヒドラジン１水和物（６０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２４０ｍｌ）中の中間体１（０．０５４ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そしてマイクロ波オーブンにおいて１５０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を水に懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。収量：１４．４ｇの中間体２。
【０１６２】
ｃ）中間体３の製造
【０１６３】
【化２２】
0005385268.tif 000023
【０１６４】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体２（０．０４５ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．０６０ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（７００ｍｌ）で希釈した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：１３ｇの中間体３。
【０１６５】
実施例Ａ２
ａ）中間体４の製造
【０１６６】
【化２３】
0005385268.tif 000024
【０１６７】
Ｈ２Ｏ（１２５ｍｌ）およびトルエン（２００ｍｌ）中のＮ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０１ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．８ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．０１ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を９０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を冷却した。層を分離した。水相をトルエンでもう一度抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：２７．７ｇの中間体４（８３．９％）。
【０１６８】
ｂ）中間体５の製造
【０１６９】
【化２４】
0005385268.tif 000025
【０１７０】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体４（０．０８４ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ（１０％）（５ｇ）を触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒をジカライト上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：２２．６ｇの中間体５（８９．７％）。
【０１７１】
実施例Ａ３
ａ）中間体６の製造
【０１７２】
【化２５】
0005385268.tif 000026
【０１７３】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体３（０．００５３ｍｏｌ）、中間体５（１．６ｇ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（１ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして２０時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物を水で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化した。この混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７／３）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（３ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。第一の画分をＤＩＰＥから再結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２５ｇの粗生成物（ＬＣＭＳ：４３％の中間体５および５０％の中間体６）。第二の画分をＤＩＰＥから再結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．７ｇの中間体６。
【０１７４】
ｂ）中間体７の製造
【０１７５】
【化２６】
0005385268.tif 000027
【０１７６】
ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ；１Ｎ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体６（０．７ｇ；Ａ３．ａにおける第二の画分からの結果）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２０ｍｌ；１Ｎ）で中和した。沈殿が生じるまで溶媒を部分的に蒸発させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：中間体７（ａ）。同じ方法を中間体６（０．２５ｇ、Ａ３．ａにおける第一の画分からの粗結果）で繰り返し、第二の量の中間体７（ｂ）を生成せしめた。中間体７（ａ）＋（ｂ）の両方の画分を合わせ、０．７５ｇ（８８％）の中間体７を生成せしめた。
【０１７７】
実施例Ａ４
ａ）中間体８の製造
【０１７８】
【化２７】
0005385268.tif 000028
【０１７９】
６−オキソヘキサン酸メチルエステル（粗）、Ｎ−エチルベンゼンメタンアミン（１６．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として反応させた。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、反応混合物をジカライトのスモールプラグ（ｓｍａｌｌ
ｐｌｕｇ）を通して濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物にＤＣＭ（１００ｍｌ）を加え、そして塩化アセチル（０．６ｍｌ）を加えて過剰のＮ−エチルベンゼンメタンアミンを除いた。溶媒を蒸発させ、そして残留物にＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を氷冷し、そしてＳＯＣｌ２を加えた（７．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）。反応混合物を濃縮し、そして濃縮物をトルエン（１００ｍｌ）で３回洗浄した。次に、全ての溶媒を蒸発させた。収量：２７ｇの中間体８（ＨＣｌ塩）。
【０１８０】
ｂ）中間体９の製造
【０１８１】
【化２８】
0005385268.tif 000029
【０１８２】
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体８（２７ｇ、０．０９ｍｏｌ）の混合物をＰｄ／Ｃ
１０％（２ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。粗中間体９（白色の固体；ＨＣｌ塩）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０１８３】
実施例Ａ５
ａ）中間体１０の製造
【０１８４】
【化２９】
0005385268.tif 000030
【０１８５】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体７（０．０００６５ｍｏｌ）、中間体９（適量）、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）の混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をショートカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶
離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．４７ｇの中間体１０。
【０１８６】
ｂ）中間体１１の製造
【０１８７】
【化３０】
0005385268.tif 000031
【０１８８】
ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ；１Ｎ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１０（０．０００６５ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ  １Ｎ（１５ｍｌ）で中和した。油状沈殿が生じるまで、反応混合物を溶媒の一部の蒸発により濃縮した。上清をデカンテーションして分離した。収量：０．４５ｇの中間体１１（油状）。
【０１８９】
ｃ）中間体１２の製造
【０１９０】
【化３１】
0005385268.tif 000032
【０１９１】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体１１（０．０００６３ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇの中間体１２（．ＴＦＡ）。
【０１９２】
実施例Ａ６
ａ）中間体１４の製造
【０１９３】
【化３２】
0005385268.tif 000033
【０１９４】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体３（０．００２６ｍｏｌ）、中間体５（０．００２６ｍｏｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（１ｍｌ）の混合物を撹拌し、そして２０時間還流させた。次に、追加量のＨＣｌ／２−プロパノール（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして１時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨで希釈した。生成物をＤＣＭで３回抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして有機溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．５５ｇの中間体１４（３０〜４０％）。
【０１９５】
ｃ）中間体１５の製造
【０１９６】
【化３３】
0005385268.tif 000034
【０１９７】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１４（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＮａＯＨ（２０ｍｌ；１Ｎ）、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を残留物に加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）で中和した。沈殿物が生じるまで反応混合物を蒸発により濃縮した。沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．２８ｇの中間体１５（５９．６％）。
【０１９８】
実施例Ａ７
ａ）中間体１６の製造
【０１９９】
【化３４】
0005385268.tif 000035
【０２００】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１，３−ジヒドロ−４−ヨード−２Ｈ−インドール−２−オン（０．００３６ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０
．６ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：１ｇの中間体１６（８６．９％）。
【０２０１】
ｂ）中間体１７の製造
【０２０２】
【化３５】
0005385268.tif 000036
【０２０３】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体１６（０．０１７ｍｏｌ）および中間体５（０．０１８ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして２０時間還流させた。反応混合物を冷却した。沈殿物を濾過して分離し、少量のエタノールで洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：７．１５ｇの中間体１７（７３．８％）。
【０２０４】
ｃ）中間体１８の製造
【０２０５】
【化３６】
0005385268.tif 000037
【０２０６】
Ｅｔ３Ｎ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１７（０．００２ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２０ｇ）およびジクロロ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７０ｇ）の混合物を４０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−２−プロピン−１−イル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．００５ｍｏｌ）の溶液を４０℃で滴下して加え、そして反応混合物を５０℃で４５分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９６．５／３．５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．５ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．８ｇの中間体１８（６７．２％）。
【０２０７】
ｄ）中間体１９の製造
【０２０８】
【化３７】
0005385268.tif 000038
【０２０９】
ＮａＯＨ（２ｍｌ；１Ｎ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の中間体１８（０．００００８ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を２ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）で中和した。ＤＣＭ（５ｍｌ）を混合物に加えた。反応混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔTM上で濾過し、そして濾液をＮ２ガス下でブロー乾燥させた（ｂｌｏｗｎ  ｄｒｙ）。収量：０．０４ｇの中間体１９。
【０２１０】
ｅ）中間体２０の製造
【０２１１】
【化３８】
0005385268.tif 000039
【０２１２】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１９（０．００１５ｍｏｌ）、４−（メチルアミノ）−ブタン酸，メチルエステル，塩酸塩（０．００１７ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．００１７ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００１７ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００７ｍｏｌ）の混合物を室温で９０時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして有機溶媒を蒸発させた。残留物を熱いＣＨ３ＣＮに懸濁し、そして３０分間撹拌した（室温に冷却した）。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．５ｇの（５１％）収量の中間体２０。
【０２１３】
ｆ）中間体２１の製造
【０２１４】
【化３９】
0005385268.tif 000040
【０２１５】
ＮａＯＨ（２０ｍｌ；１Ｎ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体２０（０．０００７７ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２０ｍｌ；１Ｎ）で中和した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．５ｇの中間体２１（９３％）。
【０２１６】
ｇ）中間体２２の製造
【０２１７】
【化４０】
0005385268.tif 000041
【０２１８】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体２１（０．０００７７ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。この画分を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ(R)  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：９０％の水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。２つの生成物画分群を集め、そして主生成物画分の溶媒を部分的に蒸発させた。濃縮物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。この主生成物画分は、０．１ｇの中間体２２を生成せしめた。
【０２１９】
実施例Ａ８
中間体２３の製造
【０２２０】
【化４１】
0005385268.tif 000042
【０２２１】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体１９（０．００００７４ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：０．０４０ｇの中間体２３。
【０２２２】
実施例Ａ９
ａ）中間体２４の製造
【０２２３】
【化４２】
0005385268.tif 000043
【０２２４】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１９（０．００１５ｍｏｌ）、Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−β−アラニン．２ＨＣｌ（０．００１７ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．００１７ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００１７ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００７ｍｏｌ）の混合物を室温で９０時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でショートカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．５ｇの中間体２４。
【０２２５】
ｂ）中間体２５の製造
【０２２６】
【化４３】
0005385268.tif 000044
【０２２７】
５％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体２４（０．０００６４ｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。次に、２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（７．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を室温でさらに２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：０．６０ｇの中間体２５（ＬＣＭＳ：７０％Ｐ）。
【０２２８】
実施例Ａ１０
中間体２６の製造
【０２２９】
【化４４】
0005385268.tif 000045
【０２３０】
４−クロロ−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０２４１ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＤＭＡ（９６ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．０２８９ｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。（４−アミノブチル）メチル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２６５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１５時間撹拌した。次に、混合物を２５〜３０℃に冷却した。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．０７３ｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＣｌ溶液に注ぎ出した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０／１〜１０／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．９７ｇの中間体２６（３３％）。
【０２３１】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２７の製造
【０２３２】
【化４５】
0005385268.tif 000046
【０２３３】
２，３−ジメトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（５．５ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（４７ｍｌ）およびＴＨＦ（７．８ｍｌ）に溶解した。ＮａＨＣＯ３（３．５ｇ、８３．４ｍｍｏｌ，３．２ｅｑ．）およびメタンアミン，塩酸塩（２．１２ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を少しずつ加え、そして混合物を一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる生成物を高真空下で乾燥させて６．０ｇの中間体２７を生成せしめた（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０２３４】
ｂ）中間体２８の製造
【０２３５】
【化４６】
0005385268.tif 000047
【０２３６】
中間体２７（２．０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＡ（３０ｍｌ）に溶解した。４−ブロモブタン酸エチルエステル（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、そして混合物を撹拌した。次に、Ｎａ２ＣＯ３（１．０５０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、そして混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる生成物を高真空下で乾燥させて中間体２８を生成せしめた（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０２３７】
ｃ）中間体２９の製造
【０２３８】
【化４７】
0005385268.tif 000048
【０２３９】
中間体２８（８．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した。五酸化バナジウム（０．１００ｇ）およびチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中２％）、続いて触媒としてＰｔ／Ｃ  ５％（２．０ｇ）を加えた。Ｎ２パージ後に、Ｈ２雰囲気をガスバッグを通して導入した。反応混合物を室温で２０時間水素化した。次に、触媒をセライトパッド上で濾過して分離した。ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ、４Ｎ）を濾液に加え、そして得られる混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦを残留物に加え、そして得られる固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて１．４ｇの中間体２９（９４％の純度  ＬＣＭＳ；２つの反応段階にわたって４３％の収率；．２ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０２４０】
ｄ）中間体３０の製造
【０２４１】
【化４８】
0005385268.tif 000049
【０２４２】
中間体２９（１．４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（３７％；２．５ｍｌ）を溶液に加え、そして混合物を５０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）において撹拌した。得られる固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて１．３９ｇの中間体３
０（８５％の純度  ＬＣＭＳ；．２ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０２４３】
実施例Ａ１２
ａ）中間体３１の製造
【０２４４】
【化４９】
0005385268.tif 000050
【０２４５】
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の中間体２６（０．１５ｇ、０．０００３９８ｍｏｌ）、中間体３０（０．０００４７８ｍｏｌ；．２ＨＣｌ）およびＭｇＳＯ４（０．２ｇ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。収量：中間体３１（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０２４６】
ｂ）中間体３２の製造
【０２４７】
【化５０】
0005385268.tif 000051
【０２４８】
ＴＦＡ（５ｍｌ）を中間体３１（０．０００２５ｍｏｌ；粗）に加え、そして混合物を室温で６時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、そして粗中間体３２を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０２４９】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３３の製造
【０２５０】
【化５１】
0005385268.tif 000052
【０２５１】
ＮａＨＣＯ３（３５．５ｇ、０．４２４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５０ｍｌ）に溶解した
。２−（４−モルホリニル）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（５０ｇ、０．２１２ｍｏｌ）およびメタンアミン（１２７ｍｌ、０．２５４ｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を溶液に加えた。反応混合物を４時間還流させ、そして次に５℃で冷却した。混合物を１０℃で冷却しながらＮａＢＨ４（９．６ｇ、０．２５４ｍｏｌ）を３０分の間少しずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（数滴）を加えた。混合物を濃縮してＭｅＯＨの大部分を除いた。得られる混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：４１．８ｇの中間体３３（７８．５％）。
【０２５２】
ｂ）中間体３４の製造
【０２５３】
【化５２】
0005385268.tif 000053
【０２５４】
中間体３３（１０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル（７．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１ｇ、０．０８ｍｏｌ）をアセトン（５００ｍｌ）に加え、そして反応混合物を撹拌し、そして１２時間還流させた。溶液を濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１１ｇの中間体３４（７６％）。
【０２５５】
ｃ）中間体３５の製造
【０２５６】
【化５３】
0005385268.tif 000054
【０２５７】
ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の中間体３４（１１ｇ、０．０３１３ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（６ｇ、０．０１７１ｍｏｌ；触媒）で室温で１２時間水素化した。Ｈ２（３ｅｑ、１ａｔｍ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（３０ｍｌ）に溶解し、そして室温で１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をエーテルにおいて撹拌し、そして沈殿物を濾過して分離した。収量：１０ｇの中間体３５（１００％；．２ＨＣｌ）。
【０２５８】
ｄ）中間体３６の製造
【０２５９】
【化５４】
0005385268.tif 000055
【０２６０】
中間体３５（２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（１０ｍｌ；３７％）を加え、そして混合物を５０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）において撹拌した。得られる固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて１．４２ｇの中間体３６（７６％；．２ＨＣｌ；ＬＣＭＳにより９８％の純度）を生成せしめた。
【０２６１】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３７の製造
【０２６２】
【化５５】
0005385268.tif 000056
【０２６３】
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の中間体２６（０．１５ｇ、０．０００３９８ｍｏｌ）、中間体３６（１，２ｅｑ、０．０００４７７６ｍｏｌ；．２ＨＣｌ）およびＭｇＳＯ４（０．２ｇ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物（ｃｒｕｄｅ）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体３７。
【０２６４】
ｂ）中間体３８の製造
【０２６５】
【化５６】
0005385268.tif 000057
【０２６６】
ＴＦＡ／ＤＣＭ（５ｍｌ）を中間体３７（０．０００２５ｍｏｌ；粗）に加え、そして混合物を室温で６時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、そして粗中間体３８を次の反応段階にそのようなものとして使用した。
【０２６７】
実施例Ａ１５
ａ）中間体３９の製造
【０２６８】
【化５７】
0005385268.tif 000058
【０２６９】
２−クロロ−５−ニトロフェノール（０．０４８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５３ｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍｌ）に溶解し、そして溶液を室温で撹拌した。ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の（クロロメチル）ベンゼン（０．０５７ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加えた。反応を終えると、Ｈ２Ｏ（適量）を加え、そして生成物を沈殿させた。固体を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。収量：１１．７ｇの中間体３９（９２．４％）。
【０２７０】
ｂ）中間体４０の製造
【０２７１】
【化５８】
0005385268.tif 000059
【０２７２】
中間体３９（４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解した。モルホリン（１．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え、そして混合物を撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（６．９ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を加え、そして混合物をＮ２バブリング下で４０℃で２０分間撹拌した。酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（１４０ｍｇ、触媒）およびＸ−Ｐｈｏｓ（４０ｍｇ、触媒）を加え、そして混合物を還流でＮ２下で一晩撹拌した。次に、混合物をトルエンとブラインとの間で分配した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる生成物を高真空下で乾燥させて６．３ｇの中間体４０を生成せしめた（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０２７３】
ｃ）中間体４１の製造
【０２７４】
【化５９】
0005385268.tif 000060
【０２７５】
中間体４０（粗、０．０１５ｍｏｌ  理論的）をジオキサン中のＨＣｌ溶液（適量；７Ｍ）と混合し、そして混合物を封管において１００℃で３０時間撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を濃縮し、そして粗中間体４１を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０２７６】
ｄ）中間体４２の製造
【０２７７】
【化６０】
0005385268.tif 000061
【０２７８】
中間体４１（１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＡ（３０ｍｌ）に溶解した。４−ブロモブタン酸エチルエステル（３．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、そして溶液を撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加え、そして混合物を６０℃で一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。層を分離し、そして有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる生成物を高真空下で乾燥させて５．３ｇの中間体４２を生成せしめた（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０２７９】
ｅ）中間体４３の製造
【０２８０】
【化６１】
0005385268.tif 000062
【０２８１】
中間体４２（１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）に溶解した。チオフェンの溶液（ＤＩＰＥ中２％）（２ｍｌ）を加え、続いて触媒としてＰｄ／Ｃ  １０％（２．０ｇ）を加えた。Ｎ２パージ後に、Ｈ２雰囲気をガスバッグを通して導入した。次に、反応混合物を室温で２０時間水素化した。触媒をセライトパッド上で濾過した。ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍｌ、４Ｎ）を濾液に加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦを残留物に加え、そして得られる固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて４．４ｇの中
間体４３（塩酸塩）（９４％の純度  ＬＣＭＳ；４つの反応段階にわたって８５％の収率）を生成せしめた。
【０２８２】
ｆ）中間体４４の製造
【０２８３】
【化６２】
0005385268.tif 000063
【０２８４】
中間体４３（２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。ＨＣｌ（１０ｍｌ；３７％）を加え、そして混合物を５０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＴＨＦ（４０ｍｌ）において撹拌した。得られる固体を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させて１．３９ｇの中間体４４（塩酸塩）（９１％の純度  ＬＣＭＳ；７６％の収率）を生成せしめた。
【０２８５】
実施例Ａ１６
ａ）中間体４５の製造
【０２８６】
【化６３】
0005385268.tif 000064
【０２８７】
４−クロロ−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（２．２２ｇ、０．０１３１ｍｏｌ）をＮ２の気流下でＤＭＡ（５２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡを加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１４４ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を加え、そして反応混合物をＮ２下で１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。１，１−ジトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（０．０３９２７ｍｏｌ、３ｅｑ．）を一度に加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をブラインに注ぎ込み、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られる残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ５０：１〜３０：１）。所望の画分を濃縮して純粋な１．０９ｇの中間体４５（３６％）を生成せしめた。
【０２８８】
ｂ）中間体４６の製造
【０２８９】
【化６４】
0005385268.tif 000065
【０２９０】
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の中間体４５（０．０００４１ｍｏｌ）、中間体４４（１．２当量；０．０００４９ｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（０．２ｇ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体４６。
【０２９１】
ｃ）中間体４７の製造
【０２９２】
【化６５】
0005385268.tif 000066
【０２９３】
ＴＦＡ（５ｍｌ）を中間体４６（０．０００２５ｍｏｌ）に加えた。得られる反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、中間体４７を生成せしめた（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２９４】
実施例Ａ１７
ａ）中間体５２の製造
【０２９５】
【化６６】
0005385268.tif 000067
【０２９６】
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０．０５９ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６５ｍｏｌ）および４−クロロ−ブタン酸エチルエステル（０．０６６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌し、次に冷却し、そしてＨ２Ｏに注ぎ出した。
沈殿物を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させた。収量：８．０５ｇの中間体５２（９６％）。
【０２９７】
ｂ）中間体５３の製造
【０２９８】
【化６７】
0005385268.tif 000068
【０２９９】
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体５２（１４ｇ、０．０４９４ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として室温で水素化した。Ｈ２の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液をＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化した。混合物を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１３．３ｇの中間体５３。
【０３００】
ｃ）中間体５４の製造
【０３０１】
【化６８】
0005385268.tif 000069
【０３０２】
中間体５３（２．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ジオキサン（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）およびＨＣｌ（２０ｍｌ；３６％）の混合物を５０℃で４時間撹拌し、そして次に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンを残留物に２ｘ加え、そして毎回溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２．５ｇの中間体５４（．ＨＣｌ）。
【０３０３】
実施例Ａ１８
ａ）中間体４８の製造
【０３０４】
【化６９】
0005385268.tif 000070
【０３０５】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＡ（３ｍｌ）中の４−クロロ−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．００１ｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１２ｍ
ｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却させた。収量：中間体４８（混合物、さらに精製せずに次の反応段階において使用した）。
【０３０６】
ｂ）中間体４９の製造
【０３０７】
【化７０】
0005385268.tif 000071
【０３０８】
前の方法において得られる粗混合物中間体４８を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（０．００３ｍｏｌ）で処理した。この混合物を４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、そして次にＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。流量：０．３４３ｇの中間体４９（９１％）。
【０３０９】
ｃ）中間体５０の製造
【０３１０】
【化７１】
0005385268.tif 000072
【０３１１】
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の中間体４９（０．０００９ｍｏｌ）および中間体５４（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体５０（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３１２】
ｄ）中間体５１の製造
【０３１３】
【化７２】
0005385268.tif 000073
【０３１４】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体５０（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ(R)  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＭｅＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５９ｇの中間体５１（１４．４％）。
【０３１５】
実施例Ａ１９
中間体５５の製造
【０３１６】
【化７３】
0005385268.tif 000074
【０３１７】
４−クロロ−１，５−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．１６９ｇ、０．００１０ｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．１８６ｇ、０．００１０ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）およびＤＭＡ（２ｍｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして次に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．３６０ｇ、０．００３０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を週末にわたって撹拌し、そして次に水を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏで２ｘ洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した（ガラスフィルターおよび溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２２５ｇの中間体５５（６０％）。
【０３１８】
実施例Ａ２０
ａ）中間体５６の製造
【０３１９】
【化７４】
0005385268.tif 000075
【０３２０】
ＤＣＭ（適量）中の５−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル１塩酸塩（０．１５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（触媒量）の混合物を室温で撹拌した。二炭酸，ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（０．１６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ＮＨ３／ＭｅＯＨを加え、そして混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１８．３ｇの中間体５６。
【０３２１】
ｂ）中間体５７の製造
【０３２２】
【化７５】
0005385268.tif 000076
【０３２３】
第一のインプット：ＭｅＯＨ（適量）中の中間体５６（０．０１ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケルを触媒として室温で水素化した。Ｈ２（２ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、濾液（Ｉ）を生成せしめた。第二のインプット：ＮＨ３／ＭｅＯＨ（適量）中の中間体５６（０．０６６ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケルを触媒として室温で水素化した。Ｈ２（２ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、濾液（ＩＩ）を生成せしめた。濾液（Ｉ）および（ＩＩ）を合わせた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１１．３ｇの中間体５７（６２％）。
【０３２４】
ｃ）中間体５８の製造
【０３２５】
【化７６】
0005385268.tif 000077
【０３２６】
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体５７（０．０１ｍｏｌ）およびアセトン（０．７５０ｇ）の混合物をチオフェン溶液（０．５ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  
１０％（０．５ｇ）を触媒として５０℃（大気圧）で水素化した。Ｈ２（１ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解した。固体を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。収量：２．６ｇの中間体５８（９２％）。
【０３２７】
ｄ）中間体５９の製造
【０３２８】
【化７７】
0005385268.tif 000078
【０３２９】
ＤＭＡ（２５ｍｌ）中の中間体５８（０．００８１５ｍｏｌ）、５−ブロモ−ペンタン酸，メチルエステル（０．００８１５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５８ｇ）の混合物を６０℃で５日間撹拌した。追加の５−ブロモ−ペンタン酸，メチルエステル（０．５ｇ）を加え、そして反応混合物を６０℃で週末にわたって撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製した。生成物画分を集め、そして処理した（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）。収量：２．５５ｇの中間体５９（７９％）。
【０３３０】
ｅ）中間体６０の製造
【０３３１】
【化７８】
0005385268.tif 000079
【０３３２】
１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）およびＨＣｌ（２０ｍｌ；３６％）中の中間体５９（０．００６４ｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：２．８ｇの中間体６０（．２ＨＣｌ；定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３３３】
ｆ）中間体６１の製造
【０３３４】
【化７９】
0005385268.tif 000080
【０３３５】
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の中間体５５（０．０００５ｍｏｌ）および中間体６０（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体６１（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３３６】
ｇ）中間体６２の製造
【０３３７】
【化８０】
0005385268.tif 000081
【０３３８】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体６１（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして処理した。収量：０．１００ｇの中間体６２（３９．１％）。
【０３３９】
実施例Ａ２１
ａ）中間体６３の製造
【０３４０】
【化８１】
0005385268.tif 000082
【０３４１】
ＤＭＡ（３０ｍｌ）中のＮ−メチル−３−ニトロ−ベンゼンメタンアミン，１塩酸塩（０．０２ｍｏｌ）、４−ブロモブタン酸，エチルエステル（０．０２１ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２２ｍｏｌ）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、次にＨ２Ｏに注ぎ出し、そして混合物をＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：５．６ｇの中間体６３（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３４２】
ｂ）中間体６４の製造
【０３４３】
【化８２】
0005385268.tif 000083
【０３４４】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中の中間体６３（０．０２ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒としてそしてＶ２Ｏ５（０．２００ｇ）を共触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ（１００ｍｌ）に溶解し、そして６ＮＨＣｌ／２−プロパノール（１０ｍｌ）で塩酸塩（１：１）に転化した。得られる油の有機層をデカンテーションして分離した。残留物に、ＤＩＰＥ（１００ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌し、そして上清をデカンテーションして分離した。収量：粗中間体６４（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３４５】
ｃ）中間体６５の製造
【０３４６】
【化８３】
0005385268.tif 000084
【０３４７】
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）およびＨＣｌ（３０ｍｌ；３６％）中の中間体６４（０．０２ｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＴＨＦにおいて撹拌し、次に濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：５．１ｇの中間体６５（．２ＨＣｌ）。
【０３４８】
ｄ）中間体６６の製造
【０３４９】
【化８４】
0005385268.tif 000085
【０３５０】
ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の中間体５５（０．０００５ｍｏｌ）および中間体６５（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体６６（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３５１】
ｅ）中間体６７の製造
【０３５２】
【化８５】
0005385268.tif 000086
【０３５３】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体６６（０．０００５ｍｏｌ）の溶液を室温で週末にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ(R)  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＭｅＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．０８０ｇ）をＤＩＰＥにおいて撹拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０５５ｇの中間体６７（２４％）。
【０３５４】
実施例Ａ２２
ａ）中間体６８の製造
【０３５５】
【化８６】
0005385268.tif 000087
【０３５６】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＡ（１５０ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノール（０．０２９ｍｏｌ）、５−ブロモペンタン酸，エチルエステル（０．０３２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：８．７ｇの中間体６８（１００％）。
【０３５７】
ｂ）中間体６９の製造
【０３５８】
【化８７】
0005385268.tif 000088
【０３５９】
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）中の中間体６８（０．０２９ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒としてそしてＶ２Ｏ５（０．２００ｇ）を共触媒として水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離した。フィルター残留物をＥｔＯＨで洗浄し、そして濾液をＨＣｌ／２−プロパノール（１．５ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させた。収量：９ｇの中間体６９（．ＨＣｌ；定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３６０】
ｃ）中間体７０の製造
【０３６１】
【化８８】
0005385268.tif 000089
【０３６２】
Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）およびＨＣｌ（４０ｍｌ；３６％）中の中間体６９（０．０２９ｍｏｌ）の混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥおよびＣＨ３ＣＮにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。この画分（１５．５ｇ）をＨ２Ｏに溶解した。ＮＨ４ＨＣＯ３を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体７０（１０％）。
【０３６３】
ｄ）中間体７１の製造
【０３６４】
【化８９】
0005385268.tif 000090
【０３６５】
２つの異なる反応混合物。反応混合物Ａ：ｔ−ブタノール（３ｍｌ）中の中間体５５（０．０００１ｍｏｌ）、中間体７０（０．０００１ｍｏｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（５滴）の混合物を８０℃で１６時間、次に８０℃で週末にわたって撹拌した。反応混合物Ｂ：ｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の中間体５５（０．０００４ｍｏｌ）、中間体７０（０．０００４ｍｏｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（２０滴）の混合物を８０℃で週末にわたって撹拌した。２つの反応混合物を合わせた。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰ＣＨ３ＣＮにおいて撹拌した。混合物を冷却し、そして沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１８０ｇの中間体７１（７８％；Ｚ／Ｅ  ８５／１５）。
【０３６６】
ｅ）中間体７２の製造
【０３６７】
【化９０】
0005385268.tif 000091
【０３６８】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体７１（０．０００２４ｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１５８ｇの中間体７２（９３．６％；．ＣＦ；Ｚ／Ｅ  ±８９／１１）。
【０３６９】
実施例Ａ２３
ａ）中間体７３の製造
【０３７０】
【化９１】
0005385268.tif 000092
【０３７１】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロフェノール（０．０５５ｍｏｌ）、５−ブロモペンタン酸，メチルエステル（０．０５５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５５ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１６．５ｇの中間体７３（１００％）。
【０３７２】
ｂ）中間体７４の製造
【０３７３】
【化９２】
0005385268.tif 000093
【０３７４】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体７３（０．０５ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒としてそしてＶ２Ｏ５（０．１００ｇ）を共触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離した。フィルター残留物をＥｔＯＨで洗浄し、そして濾液をＨＣｌ／２−プロパノールで処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１４．５ｇの中間体７４（１００％；．ＨＣｌ）。
【０３７５】
ｃ）中間体７５の製造
【０３７６】
【化９３】
0005385268.tif 000094
【０３７７】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（１０ｍｌ；３６％）中の中間体７４（０．０１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で６時間撹拌した。追加のＨＣｌ（１０ｍｌ；３６％）を加え、そして反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮにおいて撹拌し、次に濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２．６７ｇの中間体７５（９６．４％）。
【０３７８】
ｄ）中間体７６の製造
【０３７９】
【化９４】
0005385268.tif 000095
【０３８０】
ｔ−ブタノール（１０ｍｌ）中の中間体５５（０．００１ｍｏｌ）および中間体７５（０．００２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰ＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）において撹拌した。混合物を冷却し、そして沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１８６ｇの中間体７６（３２．５％）。
【０３８１】
ｅ）中間体７７の製造
【０３８２】
【化９５】
0005385268.tif 000096
【０３８３】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体７６（０．０００３２４ｍｏｌ）の溶液を室温（２５℃）で週末にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０６５ｇの中間体７７（３４．２％；．ＣＦ３ＣＯＯＨ）。
【０３８４】
実施例Ａ２４
ａ）中間体７８の製造
【０３８５】
【化９６】
0005385268.tif 000097
【０３８６】
ＤＭＡ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−４−ニトロフェノール（０．０５ｍｏｌ）、６−ブロモヘキサン酸，エチルエステル（０．０５５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５５ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却した。Ｈ２Ｏを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１５．８ｇの中間体７８（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０３８７】
ｂ）中間体７９の製造
【０３８８】
【化９７】
0005385268.tif 000098
【０３８９】
ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中の中間体７８（０．０５ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒としてそしてＶ２Ｏ５（０．２００ｇ）を共触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離した。フィルター残留物をＥｔＯＨですすいだ。ＨＣｌ／２−プロパノール（２５ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１５．３ｇの中間体７９（９５．６％；．ＨＣｌ）。
【０３９０】
ｃ）中間体８０の製造
【０３９１】
【化９８】
0005385268.tif 000099
【０３９２】
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（１０ｍｌ；３６％）中の中間体７９（０．０１ｍｏｌ）の混合物を５０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、次に再び蒸発させた（２ｘ）。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：２．７５ｇの中間体８０（９４．５％；．ＨＣｌ）。
【０３９３】
ｄ）中間体８１の製造
【０３９４】
【化９９】
0005385268.tif 000100
【０３９５】
ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の中間体５５（０．００１０ｍｏｌ）および中間体８０（０．００１２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰ＣＨ３ＣＮにおいて撹拌し、次に冷却し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２６５ｇの中間体８１（４５％）。
【０３９６】
ｅ）中間体８２の製造
【０３９７】
【化１００】
0005385268.tif 000101
【０３９８】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の中間体８１（０．０００４４３ｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２２５ｇの中間体８２（８４．６％；．ＣＦ３ＣＯＯＨ）。
【０３９９】
実施例Ａ２５
ａ）中間体８３の製造
【０４００】
【化１０１】
0005385268.tif 000102
【０４０１】
ＮａＯＨ（０．１ｍｏｌ；５０％）および５−アミノ−ペンタン酸（５−ａｍｉｎｏ−ｅｎｔａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（０．０５ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）に加えた。混合物を撹拌した。反応混合物を水浴上で室温で保ちながらＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．０５ｍｏｌ）の溶液を３０分で滴下して加えた。
次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（９ｍｌ：化学的純粋）を滴下して加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた（５０℃）。収量：１０．５ｇの中間体８３（６７％）。
【０４０２】
ｂ）中間体８４の製造
【０４０３】
【化１０２】
0005385268.tif 000103
【０４０４】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体８３（０．００６６ｍｏｌ）の混合物をチオフェン（０．５ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ  １０％（０．５ｇ）を触媒としてそしてＶ２Ｏ５（０．０５０ｇ）を共触媒として室温で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに溶解し、そしてＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に転化した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．８ｇの中間体８４（９０％；．ＨＣｌ）。
【０４０５】
ｃ）中間体８５の製造
【０４０６】
【化１０３】
0005385268.tif 000104
【０４０７】
ｔ−ブタノール（２０ｍｌ）中の中間体５５（０．００１ｍｏｌ）、中間体８４（０．００１ｍｏｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（適量）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を沸騰ＣＨ３ＣＮにおいて撹拌し、次に冷却し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１００ｇの中間体８５（１６．７％）。
【０４０８】
ｄ）中間体８６の製造
【０４０９】
【化１０４】
0005385268.tif 000105
【０４１０】
２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体８４（０．０００１６７ｍｏｌ）の溶液
を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０７５ｇの中間体８６（７３％；．ＣＦ３ＣＯＯＨ）。
【０４１１】
実施例Ａ２６
ａ）中間体８７の製造
【０４１２】
【化１０５】
0005385268.tif 000106
【０４１３】
中間体４９（１０．６３ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノフェノキシ）−酢酸エチルエステル（１２．７５ｍｍｏｌ）ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；１０．６３ｍｍｏｌ）ＤＭＡ（２０ｍｌ）および無水ＭｇＳＯ４（１０ｇ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。反応粗物質をブライン上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を追加のブライン溶液で数回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。得られる残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：１９：１までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）、３．９２ｇ（７０％）の中間体８７を生成せしめた。
【０４１４】
ｂ）中間体８８の製造
【０４１５】
【化１０６】
0005385268.tif 000107
【０４１６】
中間体８７（７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（５０ｍｌ）の混合物に溶解し、そして溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて中間体８８を生成せしめた。
【０４１７】
ｃ）中間体８９の製造
【０４１８】
【化１０７】
0005385268.tif 000108
【０４１９】
中間体８８（２．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（３．０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム，９５％（３．７５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（２５ｍｌ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１／２当量のＮ−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルおよび１／２当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム，９５％を加え、そして混合物をさらに３時間撹拌した。反応粗物質をＮａＨＣＯ３飽和溶液上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、次にブライン溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮乾固させ、１．３５ｇ（９２％）収量の中間体８９を生成せしめた。
【０４２０】
ｄ）中間体９０の製造
【０４２１】
【化１０８】
0005385268.tif 000109
【０４２２】
中間体８９（２．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）およびＨＣｌ  ５％（２０ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。生成物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ（真空、室温）、そして次の反応段階においてそのようなものとして使用した（中間体９０）。
【０４２３】
実施例Ａ２７
ａ）中間体９１の製造
【０４２４】
【化１０９】
0005385268.tif 000110
【０４２５】
ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）ピペラジン（０．００３６ｍｏｌ）、
Ｎ−［（１Ｒ）−１−ホルミル−２−フェニルエチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００４４ｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．００５４ｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液上に注ぎ出し、そしてＤＣＭで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、中間体９１として１．４７ｇの褐色の油を生成せしめた。
【０４２６】
ｂ）中間体９２の製造
【０４２７】
【化１１０】
0005385268.tif 000111
【０４２８】
ＥｔＯＡｃ（適量）中の中間体９１（３．６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、そしてＮ２でパージした。触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（適量）を加え、そして溶液を脱気し、そしてＮ２で再び、次にＨ２でパージした。反応混合物を１ａｔｍのＨ２ガス下で室温で一晩撹拌した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、セライトを通して触媒を濾過して分離し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして濾液を濃縮乾固させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、１．１２ｇ（９７％）の中間体９２を生成せしめた。
【０４２９】
ｃ）中間体９３の製造
【０４３０】
【化１１１】
0005385268.tif 000112
【０４３１】
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（３．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温でＤＭＡ９９％（１５ｍｌ）に溶解した。次に、ＤＩＰＥＡ（３．８５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。最後に、中間体９２（３．５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られる混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却し、ＤＭＦＤＭＡ（９．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、そして酢酸エチル（６ｘ３００ｍｌ）で数回抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（勾配溶出：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、中間体９３として０．７５６ｍｏｌ（４７％）の褐色の油を生成せしめた。
【０４３２】
ｄ）中間体９４の製造
【０４３３】
【化１１２】
0005385268.tif 000113
【０４３４】
中間体９３（１．４８ｍｍｏｌ）、２−（３−アミノフェノキシ）−酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．６３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（９ｍｌ）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（９ｍｌ）および無水ＭｇＳＯ４（１．４８ｇ）を８０℃で一晩加熱した。反応混合物をブライン上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を追加のブライン溶液で数回洗浄し、次に無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配９：１〜４：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．６９ｇ（６８％）の中間体９４を生成せしめた。
【０４３５】
ｅ）中間体９５の製造
【０４３６】
【化１１３】
0005385268.tif 000114
【０４３７】
中間体９４（１．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＴＦＡ（１００ｍｌ）に溶解し、次に混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして真空下で乾燥させ、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体９５を生成せしめた。
【０４３８】
実施例Ａ２８
ａ）中間体９６の製造
【０４３９】
【化１１４】
0005385268.tif 000115
【０４４０】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中のｏ−ｔＢｕ−Ｌ−Ｓｅｒ−ｔＢｕエステル（８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（２−ブロモエトキシ）−３−ニトロベンゼン（６．７ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応粗物質をブライン溶液上に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機抽出物を合わせ、そして水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜１：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．９ｇ（７４％）の中間体９６を生成せしめた。
【０４４１】
ｂ）中間体９７の製造
【０４４２】
【化１１５】
0005385268.tif 000116
【０４４３】
中間体９６（５．１８ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１６ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒド、１０〜１５％ＭｅＯＨで安定化した、水中３７ｗｔ％溶液（７．７７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、９５％（１０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。さらに３当量のホルムアルデヒド、１０〜１５％ＭｅＯＨで安定化した、水中３７ｗｔ％溶液およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、９５％を加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。生成物画分を乾燥させ（真空、室温）、２．０ｇ（９７％）の中間体９７を生成せしめた。
【０４４４】
ｃ）中間体９８の製造
【０４４５】
【化１１６】
0005385268.tif 000117
【０４４６】
中間体９７（５．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を脱気し、そしてＮ２でパージした。触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．２０ｇ）を加え、そして溶液を脱気し、そしてＮ２で再び、次にＨ２でパージした。反応混合物を１ａｔｍのＨ２ガス下で室温で一晩撹拌し、次にセライトを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固させ、１．９０ｇの中間体９８を生成せしめた。
【０４４７】
ｄ）中間体９９の製造
【０４４８】
【化１１７】
0005385268.tif 000118
【０４４９】
中間体４９（２．２ｍｍｏｌ）、中間体９８（２．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍｌ）および無水ＭｇＳＯ４（２ｇ）の混合物に加え、そして次に反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応粗物質をブライン溶液上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。次に、有機層を追加のブライン溶液で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４９：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．７８ｇ（５１％）の中間体９９を生成せしめた。
【０４５０】
ｅ）中間体１００の製造
【０４５１】
【化１１８】
0005385268.tif 000119
【０４５２】
中間体９９（１．１２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１１２ｍｌ）およびＤＣＭ（１１２ｍｌ）に溶解し、そして次に混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ、中間体１００を生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０４５３】
実施例Ａ２９
ａ）中間体１０１の製造
【０４５４】
【化１１９】
0005385268.tif 000120
【０４５５】
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．０４１２８ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温でＤＭＡ（１６５．１２ｍｌ）に溶解した。次に、ＤＩＰＥＡ（１．２当量、０．０４９５４ｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。最後に、Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．１当量、０．０４５４０ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を２５〜３０℃に冷却した。ＤＭＦＤＭＡ（３当量、０．１２３８４ｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ出し、そしてＥｔＯＡｃ（６ｘ３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配：４０：１〜３０：１〜２０：１〜１０：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、中間体１０１として５．４ｇ（３６％）の褐色の固体を生成せしめた。
【０４５６】
実施例Ａ３０
ａ）中間体１０２の製造
【０４５７】
【化１２０】
0005385268.tif 000121
【０４５８】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の［（２−クロロ−５−ニトロフェノキシメチル）オキシラン（０．０２２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍｏｌ）の溶液にＮ−メチル−β−アラニン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（１：１）（０．０２２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、そして１５時間還流させた。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、３．０ｇの中間体１０２を生成せしめ、それをさらに精製せずに、次の反応段階において使用した。
【０４５９】
ｂ）中間体１０３の製造
【０４６０】
【化１２１】
0005385268.tif 000122
【０４６１】
中間体１０２（０．００７７ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解した。チオフェン溶液（ＤＩＰＥ中２％；１ｍｌ）を加えた。溶液を脱気し、そしてＮ２でパージした。Ｖ２Ｏ５（０．１ｇ）を加えた。触媒Ｐｔ／Ｃ  ５％（０．４ｇ）を加え、そして溶液を脱気し、そしてＮ２で、次にＨ２でパージした。反応混合物を１ａｔｍのＨ２ガス下で室温で一晩水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、セライトを通して触媒を濾過して分離した。フィルター残留物をメタノールで洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの勾配溶出）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２．６７ｇ（９７％）の中間体１０３を生成せしめた。
【０４６２】
ｃ）中間体１０４の製造
【０４６３】
【化１２２】
0005385268.tif 000123
【０４６４】
ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）およびＤＭＡ（７ｍｌ）の混合物中の中間体１０１（０．００２
５ｍｏｌ）、中間体１０３（０．００２５ｍｏｌ）、無水ＭｇＳＯ４（２．５ｇ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；０．７５ｍｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をブラインに注ぎ出し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をブラインで数回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの勾配溶出）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１．００ｇ（７０％）の中間体１０４を生成せしめた。
【０４６５】
ｄ）中間体１０５の製造
【０４６６】
【化１２３】
0005385268.tif 000124
【０４６７】
中間体１０４（０．０００６１ｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（６０ｍｌ）で処理した。得られる反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ下で研和し、濾過して分離し、そして高真空下で乾燥させ、さらに精製せずに、次の反応段階において使用する中間体１０５を生成せしめた。
【０４６８】
実施例Ａ３１
ａ）中間体１０６の製造
【０４６９】
【化１２４】
0005385268.tif 000125
【０４７０】
（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．００８８８ｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；４５ｍｌ）に溶解した。反応溶液を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物を真空下で乾燥させ、２．０５ｇの中間体１０６を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０４７１】
実施例Ａ３２
ａ）中間体１０７の製造
【０４７２】
【化１２５】
0005385268.tif 000126
【０４７３】
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０４５ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４５ｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の２−クロロ−アセトニトリル（０．０４５ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水を加え、そしてこの混合物をＤＣＭで３回抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、１０．２ｇ（９９．７％）の中間体１０７を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０４７４】
ｂ）中間体１０８の製造
【０４７５】
【化１２６】
0005385268.tif 000127
【０４７６】
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体１０７（０．０４５ｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下でラネーニッケルで水素化した。Ｈ２（２当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させ、中間体１０８を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０４７７】
ｃ）中間体１０９の製造
【０４７８】
【化１２７】
0005385268.tif 000128
【０４７９】
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（０．００８２ｍｏｌ）をＮ２下でＤＭＡ（３２ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．００１７ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５分間撹拌した。中間体１０８（０．００９０ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２下で１００℃で一晩撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。ＤＭＦＤＭＡ（０．０３４６ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配５０：１〜３０：１）。集めた生成物画分を蒸発乾固させ、１．０４ｇ（３０％）の中間体１０９を生成せしめた。
【０４８０】
ｄ）中間体１１０の製造
【０４８１】
【化１２８】
0005385268.tif 000129
【０４８２】
中間体１０９（０．００１０ｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解した。中間体１０６（０．００１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩振盪した。さらに０．３当量の中間体１０６を加え、そして反応混合物を８０℃でさらに２０時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させ、そして粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配２０：１〜７：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固させ、０．４４ｇ（８０％）の中間体１１０を生成せしめた。
【０４８３】
ｅ）中間体１１１の製造
【０４８４】
【化１２９】
0005385268.tif 000130
【０４８５】
中間体１１０（０．０００８ｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして粗残留物を真空中で乾燥させ、中間体１１１として油を生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０４８６】
実施例Ａ３３
ａ）中間体１１２の製造
【０４８７】
【化１３０】
0005385268.tif 000131
【０４８８】
ＤＭＦ（２２．９３ｍｌ）中の２−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロベンゼンメタンアミン（０．００７６１ｍｏｌ）、２−ブロモ−酢酸エチルエステル（０．０１５２９ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０２２９３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。
Ｃｓ２ＣＯ３を濾過して分離し、そしてＤＭＦを蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；勾配５０：１〜３０：１）。合わせた生成物画分を蒸発乾固させ、０．９２ｇ（３２％）の中間体１１２を生成せしめた。
【０４８９】
ｂ）中間体１１３の製造
【０４９０】
【化１３１】
0005385268.tif 000132
【０４９１】
中間体１１２（０．００３２６ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解した。チオフェン溶液ＤＩＰＥ中４％（３ｍｌ）およびＶ２Ｏ５（０．０１３ｇ）を加え、そして混合物にＮ２をフラッシュした。Ｐｔ／Ｃ（０．０９ｇ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を１気圧のＨ２下で一晩撹拌した。Ｐｔ／Ｃをセライト上で濾過により除いた。溶媒を蒸発させ、そして粗物質をさらに精製せずに次の段階において使用し、０．８２ｇの中間体１１３を生成せしめた。
【０４９２】
ｃ）中間体１１４の製造
【０４９３】
【化１３２】
0005385268.tif 000133
【０４９４】
中間体１１３（０．００３２５ｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；１６．２５ｍｌ）に溶解し、そして反応溶液を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物を真空下で乾燥させ、１．００ｇの中間体１１４を生成せしめた。
【０４９５】
ｄ）中間体１１５の製造
【０４９６】
【化１３３】
0005385268.tif 000134
【０４９７】
中間体１０９（０．００１０ｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解した。中間体１１４（０．００１２ｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ４を加えた。反応混合物を８０℃で一晩振盪した。さらに０．３当量の中間体１１４を加え、そして反応物を８０℃でさらに２０時間撹拌した。無水ＭｇＳＯ４を濾過により除いた。ＤＭＡを蒸発させ、そして粗残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；２０：１〜７：１における勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固させ、０．２８ｇ（４７％）の中間体１１５を生成せしめた。
【０４９８】
ｅ）中間体１１６の製造
【０４９９】
【化１３４】
0005385268.tif 000135
【０５００】
中間体１１５（０．０００５ｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして粗残留物を高真空下で乾燥させた。得られる油を中間体１１６として次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５０１】
実施例Ａ３４
ａ）中間体１１７の製造
【０５０２】
【化１３５】
0005385268.tif 000136
【０５０３】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−尿素（０．０１８ｍｏｌ）および４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル（０．０１８ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．０３６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物を水に注ぎ出し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％水性Ｋ２ＣＯ３溶液で、次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ、６．２ｇ（８７．５％）の中間体１１７を生成せしめた。
【０５０４】
ｂ）中間体１１８の製造
【０５０５】
【化１３６】
0005385268.tif 000137
【０５０６】
Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．０１４ｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１１７（０．０１２ｍｏｌ）およびＦｅ（０．０６ｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、そして４時間還流させ、次に濾過した。熱いＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を濾液に加えた。有機層を分離し、２Ｎ水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、３．３１ｇ（７７．３％）の中間体１１８を生成せしめた。
【０５０７】
ｃ）中間体１１９の製造
【０５０８】
【化１３７】
0005385268.tif 000138
【０５０９】
中間体１１８（６．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５５ｍｌ）に溶解し、そして溶液を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、２．３４ｇ（１００％）の中間体１１９を生成せしめた。
【０５１０】
ｄ）中間体１２０の製造
【０５１１】
【化１３８】
0005385268.tif 000139
【０５１２】
ＤＭＡ（１５ｍｌ）中の中間体４９（２．４ｍｍｏｌ）および中間体１１９（２．９８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（０．６ｇ）を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、そしてシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０：１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．７４ｇ（４７％）の中間体１２０を生成せしめた。
【０５１３】
ｅ）中間体１２１の製造
【０５１４】
【化１３９】
0005385268.tif 000140
【０５１５】
中間体１２０（１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）およびＴＦＡ（６ｍｌ）に溶解し、そして溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、中間体１２１として１．１２ｇの褐色の固体を生成せしめ、それを次の段階において粗物質として使用した。
【０５１６】
実施例Ａ３５
ａ）中間体１２２の製造
【０５１７】
【化１４０】
0005385268.tif 000141
【０５１８】
（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０７８７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１０２３ｍｏｌ）および４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル（０．０８６５３ｍｏｌ）をＤＭＡ（２３６ｍｌ）において混合し、そして反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を１２時間撹拌し、そして次に飽和水性ＮａＣｌ水溶液に注ぎ込んだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して分離し、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配：４０：１〜３０：１〜２０：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、中間体１２２として１２ｇ（４１％）の黄色の固体を生成せしめた。
【０５１９】
ｂ）中間体１２３の製造
【０５２０】
【化１４１】
0005385268.tif 000142
【０５２１】
ＴＦＡ（１２ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）中の中間体１２２（３２．５ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、１２．５ｇ（１００％）の中間体１２３を生成せしめ、それを次の段階においてさらに精製せずに使用した。
【０５２２】
ｃ）中間体１２４の製造
【０５２３】
【化１４２】
0005385268.tif 000143
【０５２４】
中間体１２３（３２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１３．６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、そして塩化ベンゾイル（４２．５ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加の塩化ベンゾイル（さらに０．６ｅｑ．）およびトリエチルアミン（１．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を週末にわたって撹拌し、そして次に濃縮乾固させた。残留物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ、１：１）間で分配し、そして水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させ、１．５ｇ（１５％）の中間体１２４を生成せしめた。
【０５２５】
ｄ）中間体１２５の製造
【０５２６】
【化１４３】
0005385268.tif 000144
【０５２７】
中間体１２４（４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、そして溶液を１ａｔｍのＨ２下でＰｔ／Ｃ  ５％を触媒として水素化した。触媒をセライトを通して濾過し、そ
して濾液を濃縮乾固させ、１．４ｇ（１００％）の中間体１２５を生成せしめた。
【０５２８】
ｅ）中間体１２６の製造
【０５２９】
【化１４４】
0005385268.tif 000145
【０５３０】
中間体１２５（４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ；３０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＩＰＥで研和し、１．１ｇ（７８％）の中間体１２６を生成せしめた。
【０５３１】
ｆ）中間体１２７の製造
【０５３２】
【化１４５】
0005385268.tif 000146
【０５３３】
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）およびＤＭＡ（３０ｍｌ）中の中間体１２６（２．０ｍｍｏｌ）および中間体４９（１．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４（２．０ｇ）を８０℃で一晩加熱した。追加のＤＭＡを加え、そして反応混合物を２０時間にわたって８０℃で加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭに再溶解し、そして再び濾過した。濾液にＴＦＡ（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして濃縮乾固させ、中間体１２７を生成せしめ、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５３４】
実施例Ａ３６
ａ）中間体１２８の製造
【０５３５】
【化１４６】
0005385268.tif 000147
【０５３６】
ピリジン（５０ｍｌ）中の４−（２−アミノ−５−ニトロフェノキシ）−ブタン酸エチルエステル（０．０４４７ｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０４４７ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルで撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ、２２ｇの中間体１２８を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０５３７】
ｂ）中間体１２９の製造
【０５３８】
【化１４７】
0005385268.tif 000148
【０５３９】
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体１２８（０．０３９ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そしてＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒として４８時間水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．５ｇ（２３．８％）の中間体１２９を生成せしめた。
【０５４０】
ｃ）中間体１３０の製造
【０５４１】
【化１４８】
0005385268.tif 000149
【０５４２】
ＣＨ３ＣＮ（３２ｍｌ）およびＤＭＡ，９９％（３２ｍｌ）中の中間体４９（１．６ｍｍｏｌ）、中間体１２９（２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（２ｍｍｏｌのジオキサン中４Ｎ）、ＭｇＳＯ４（１９．２ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ
、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、１．４ｇの中間体１３０を黄色の固体として生成せしめた。
【０５４３】
ｄ）中間体１３１の製造
【０５４４】
【化１４９】
0005385268.tif 000150
【０５４５】
中間体１３０（１．６ｍｍｏｌ）を３７％ＨＣｌ（１．６ｍｌ）およびジオキサン（１６ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。生成物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ（真空、室温）、中間体１３１を生成せしめ、それを次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０５４６】
実施例Ａ３７
ａ）中間体１３２の製造
【０５４７】
【化１５０】
0005385268.tif 000151
【０５４８】
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の４−（２−アミノ−５−ニトロフェノキシ）−ブタン酸エチルエステル（０．０６６４ｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０７ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で室温で撹拌した。ＨＯＡｃ（０．０６６４ｍｏｌ）を加えた。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６６ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、１８ｇ（７５．６％）の中間体１３２を生成せしめた。
【０５４９】
ｂ）中間体１３３の製造
【０５５０】
【化１５１】
0005385268.tif 000152
【０５５１】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（６０ｍｌ）中の中間体１３２（０．０５ｍｏｌ）、Ｆｅ（０．２５ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．０５５ｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして一晩還流させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして層を分離した。有機層を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４．７９ｇ（２８．７％）の中間体１３３を生成せしめた。
【０５５２】
ｃ）中間体１３４の製造
【０５５３】
【化１５２】
0005385268.tif 000153
【０５５４】
ＤＭＡ（６０ｍｌ）、１ｍｌのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌおよび無水ＭｇＳＯ４（３５ｍｍｏｌ）中の中間体４９（２．９７ｍｍｏｌ）および中間体１３３（３．７ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出した。有機層を合わせ、そしてブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ勾配：５０：１〜４０：１〜３０：１〜２０：１〜１０：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、中間体１３４として２４０ｍｇ（１３％）の褐色の固体を生成せしめた。
【０５５５】
ｄ）中間体１３５の製造
【０５５６】
【化１５３】
0005385268.tif 000154
【０５５７】
中間体１３４（０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍｌ）およびＨＣｌ  ５％（７ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させた。生成物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過し、そして乾燥させ（真空、室温）、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体１３５を生成せしめた。
【０５５８】
実施例Ａ３８
ａ）中間体１３６の製造
【０５５９】
【化１５４】
0005385268.tif 000155
【０５６０】
４−クロロ−２−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３１１ｍｏｌ）を２−メチル−２−プロパノール（７８．５ｍｌ）に溶解し、そして室温で撹拌した。ピリジン臭化水素酸塩過臭化物（０．０３１１ｍｏｌ）を１５分の期間にわたって少しずつ加え、そして得られる反応混合物を一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２６０ｍｌ）を加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（４ｘ８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして４５℃で濃縮乾固させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、紫色−白色の固体を生成せしめた。固体をＤＩＰＥにおいて撹拌し、そして濾過して分離した。濾液を濃縮乾固させ、そして乾燥させ（真空、室温）、中間体１３６として１．６ｇ（４１％）の桃色の固体を生成せしめた。
【０５６１】
ｂ）中間体１３７の製造
【０５６２】
【化１５５】
0005385268.tif 000156
【０５６３】
中間体１３６（０．００４５ｍｏｌ）をＨＯＡｃに溶解し、そして混合物を０℃に冷却した。Ｚｎ粉末（０．０５００ｍｏｌ）を３０分にわたって少しずつ加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。残留亜鉛を濾過により除き、そして得られる濾液を濃縮乾固させた。Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）を加え、続いてｐＨ８まで水性飽和Ｋ２ＣＯ３溶液をゆっくりと加えた。次に１リットルのＥｔＯＡｃを加え、そして混合物を１５分間撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして両方の相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を合わせ、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配：１０：１〜５：１〜１：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、中間体１３７として０．３４２ｇ（３８％）の白色の固体を生成せしめた。
【０５６４】
ｃ）中間体１３８の製造
【０５６５】
【化１５６】
0005385268.tif 000157
【０５６６】
Ｎ２雰囲気下での反応。中間体１３７（０．００１９ｍｏｌ）をＤＭＡ９９％（７ｍｌ）に溶解し、そして室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．００２２６ｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間撹拌した。最後に、カルバミン酸，Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−，１，１−ジメチルエチルエステル（０．００２０９ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２雰囲気下で１００℃で１５時間撹拌した。次に、混合物を２５〜３０℃に冷却した。ＤＭＦＤＭＡ（０．００５７ｍｏｌ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をブラインに注ぎ出し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの勾配溶出）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、室温）、０．２０ｇ（２６％）の中間体１３８を生成せしめた。
【０５６７】
ｄ）中間体１３９の製造
【０５６８】
【化１５７】
0005385268.tif 000158
【０５６９】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）およびＤＭＡ（３ｍｌ）の混合物中の中間体１３８（０．０００５ｍｏｌ）、中間体（７０）ＨＣｌ塩（０．０００５ｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ４（０．５ｇ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物をブラインに注ぎ出し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで数回洗浄し、次にＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤混合物ＤＣＭ／ＭｅＯＨでの勾配溶出）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．２ｇ（６６％）の中間体１３９を生成せしめた。
【０５７０】
ｄ）中間体１４０の製造
【０５７１】
【化１５８】
0005385268.tif 000159
【０５７２】
中間体１３９（０．０００３３ｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、そしてＴＦＡ（６ｍｌ）で処理した。得られる反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を６０℃で高真空下で２０時間乾燥させ、中間体１４０を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０５７３】
実施例Ａ３９
ａ）中間体１４１の製造
【０５７４】
【化１５９】
0005385268.tif 000160
【０５７５】
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の１，２−ジメトキシ−５−ニトロ−３−（フェニルメトキシ）ベンゼン（０．１３８０ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４．０ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（またｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物）（０．１３８０ｍｏｌ）の混合物を５０℃で５０ｐｓｉのＨ２圧力で一晩水素化した。Ｈ２（４ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して除き、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２８ｇ（７６％）の中間体１４１を生成せしめた。
【０５７６】
ｂ）中間体１４２の製造
【０５７７】
【化１６０】
0005385268.tif 000161
【０５７８】
ＣＨ３ＣＮ（２２ｍｌ）中の中間体１４１（０．００７４２ｍｏｌ）、４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル（１．１当量、０．００８１７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１当量、０．００８１７ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。再び４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル（０．４７当量、０．５ｍｌ）を加え、そして反応物を８０℃で４時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を濾過により除いた。濾液を蒸発させ、そして粗残留物をフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；勾配１５：１〜５：１）。合わせた画分を濃縮乾固させ、３ｇの中間体１４２を生成せしめ、それを次の反応段階において使用した。
【０５７９】
ｃ）中間体１４３の製造
【０５８０】
【化１６１】
0005385268.tif 000162
【０５８１】
中間体１４２（０．００７８２ｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；３９ｍｌ）に溶解し、そして反応溶液を５５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、２．２ｇの中間体１４３を生成せしめ、それをさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０５８２】
ｄ）中間体１４４の製造
【０５８３】
【化１６２】
0005385268.tif 000163
【０５８４】
中間体４９（０．００１３３ｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解した。中間体１４３（０．００１５９ｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ４を加えた。得られる反応混合物を８０℃で一晩振盪した。次に、ＭｇＳＯ４を濾過により除いた。濾液を蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配２０／１〜７０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、中間体１４４を生成せしめた。
【０５８５】
ｅ）中間体１４５の製造
【０５８６】
【化１６３】
0005385268.tif 000164
【０５８７】
中間体１４４（最大０．００１３３ｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる油を高真空下で乾燥させ、中間体１４５を生成せしめた。
【０５８８】
実施例Ａ４０
ａ）中間体１４６の製造
【０５８９】
【化１６４】
0005385268.tif 000165
【０５９０】
３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（０．０１５４ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４６ｍｌ）に溶解し、次に４−ブロモ−ブタン酸エチルエステル（０．０１８５ｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（０．０２３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮで洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、そして混合物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ比率：４０／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、中間体１４６として４．４０ｇ（８９％）の淡黄色の固体を生成せしめた。
【０５９１】
ｂ）中間体１４７の製造
【０５９２】
【化１６５】
0005385268.tif 000166
【０５９３】
室温で、中間体１４６（０．０１３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍｌ）に溶解した。次にＰｔ／Ｃ  ５％（０．８８ｇ）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気下で室温で１５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、室温）、褐色の油を生成せしめた。ジエチルエーテル中のアニリンの溶液にＨＣｌガスを泡立てることにより塩酸塩が得られ、３．８６ｇ（８６％）の中間体
１４７を生成せしめた。
【０５９４】
ｃ）中間体１４８の製造
【０５９５】
【化１６６】
0005385268.tif 000167
【０５９６】
中間体１４７（０．０１１８ｍｏｌ）をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ；３０ｍｌ）に溶解し、そして混合物を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルで撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ（真空、室温）、中間体１４８として３．４０ｇ（９６％）を生成せしめた。
【０５９７】
ｄ）中間体１４９の製造
【０５９８】
【化１６７】
0005385268.tif 000168
【０５９９】
中間体４９（０．００１３３ｍｏｌ）をＤＭＡ（４ｍｌ）に溶解した。中間体１４８（０．００１５９ｍｏｌ）および無水ＭｇＳＯ４を加えた。反応混合物を８０℃で一晩振盪した。次に、ＭｇＳＯ４を濾過により除いた。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配２０／１〜７０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、中間体１４９を生成せしめた。
【０６００】
ｅ）中間体１５０の製造
【０６０１】
【化１６８】
0005385268.tif 000169
【０６０２】
中間体１４９（最大０．００１３３ｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍｌ）およびＤＣＭ（５ｍｌ）の混合物に溶解し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。得られる油を乾燥させ（高真空ポンプ）、中間体１５０を生成せしめた。
【０６０３】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０６０４】
【化１６９】
0005385268.tif 000170
【０６０５】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（１ｇ）の混合物を室温で撹拌した。ＤＭＦ（１３０ｍｌ）に溶解した中間体１２（０．０００５５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）を反応混合物に４時間の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。沈殿物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ(R)  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：９０％の水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。第一の画分を集め、そして溶媒の部分蒸発により濃縮した（沈殿まで）。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．００７ｇの化合物１（１．８％；Ｚ／Ｅ混合物）。
【０６０６】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０６０７】
【化１７０】
0005385268.tif 000171
【０６０８】
ＰｙＢＯＰ（０．００２７ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体１５（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を３時間で滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして有機溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．１３５ｇの化合物２（±６９％Ｚ／３１％Ｅ）。
【０６０９】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０６１０】
【化１７１】
0005385268.tif 000172
【０６１１】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．４ｇ）の混合物を室温で撹拌した。ＤＭＦ（７５ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）中の中間体２２（０．０００１８５ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に２時間の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈した。沈殿物を濾過して分離した。沈殿物をＣＨ３ＣＮに懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．０６２ｇの化合物３（平衡後に室温でＤＭＳＯ−ｄ６溶液においてＮＭＲにより測定した場合に６５％；Ｚ異性体）。
【０６１２】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０６１３】
【化１７２】
0005385268.tif 000173
【０６１４】
Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）およびＤＭＦ中のＰｙＢＯＰ（０．０００３５ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＤＭＦ中の中間体２３（０．００００７４ｍｏｌ）の溶液を３時間の期間にわたって滴下して加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈した。この混合物をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ(R)  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：９０％の水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分群を集め、そして有機溶媒を蒸発させた。水性濃縮物をＤＣＭで３ｘ抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．００８ｇの化合物４（２５％）。
【０６１５】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０６１６】
【化１７３】
0005385268.tif 000174
【０６１７】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００２７ｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体２５（０．０００６ｍｏｌ）の溶液を３時間の期間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＤＣＭ＋少量のＭｅＯＨ（２ｘ）で抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を高速液体クロマトグラフィーにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ(R)  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：９０％の水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。純粋画分を集め、そして沈殿物が生じるまで有機溶媒を蒸発させた。沈殿物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：０．０７３ｇの化合物５（平衡後に室温でＤＭＳＯ−ｄ６溶液においてＮＭＲにより測定した場合に２０％；Ｚ異性体）。
【０６１８】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０６１９】
【化１７４】
0005385268.tif 000175
【０６２０】
中間体３２（０．０００２５ｍｏｌ；粗）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ワトソン・マーロー（Ｗａｔｓｏｎ−Ｍａｒｌｏｗ）ペリスタポンプ（０．５０ｒｐｍ）を用いて、この溶液をＤＭＦ（２１ｍｌ）中のＨＢＴＵ（２．２ｅｑ．、０．０００５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｅｑ．、０．００７５ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加により反応物をクエンチした。得られる混合物を蒸発させ、そして次に粗残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４０ｇの化合物６（３つの反応段階にわたって２０．２％の収率）。
【０６２１】
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０６２２】
【化１７５】
0005385268.tif 000176
【０６２３】
中間体３８（０．０００２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ワトソン・マーローペリスタポンプ（０．５０ｒｐｍ）を用いて、この溶液をＤＭＦ（２１ｍｌ）中のＨＢＴＵ（２．２ｅｑ．、０．０００５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｅｑ．、０．００７５ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加により反応物をクエンチした。得られる混合物を蒸発させ、そして次に粗残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０１８ｇの化合物７（３つの反応段階にわたって８．６％の収率）。
【０６２４】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０６２５】
【化１７６】
0005385268.tif 000177
【０６２６】
ワトソン・マーローペリスタポンプ（０．５０ｒｐｍ）を用いて、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体４７（０．０００２５ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（２．２ｅｑ．；０．０００５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｅｑ．；０．００７５ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加により反応物をクエンチした。得られる混合物を蒸発させ、そして次に粗残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、化合物８を生成せしめた。
【０６２７】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０６２８】
【化１７７】
0005385268.tif 000178
【０６２９】
ＤＭＡ（２ｍｌ）中の中間体５１（０．０００１ｍｏｌ）の溶液をＤＭＡ（２０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００５ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７．５／２．５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２１ｇの化合物９（平衡後に室温でＤＭＳＯ−ｄ６溶液においてＮＭＲにより測定した場合に４７．９５％；Ｚ異性体）。
【０６３０】
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
【０６３１】
【化１７８】
0005385268.tif 000179
【０６３２】
ＤＭＦ（２５ｍｌ；乾式）中の中間体６２（０．０００１８ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ；乾式）中のＰｙＢＯＰ（０．０００９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００９ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して加えた。得られる反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＫ２ＣＯ３でアルカリ化した。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２９ｇの化合物１０（３２．７％；Ｚ／Ｅ±７８／２２）。
【０６３３】
実施例Ｂ１１
化合物１１の製造
【０６３４】
【化１７９】
0005385268.tif 000180
【０６３５】
ＤＭＦ（１０ｍｌ；乾式）中の中間体６７（０．０００１ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ；乾式）中のＰｙＢＯＰ（０．０００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００６ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して加えた。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＫ２ＣＯ３でアルカリ化した。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０１５ｇの化合物１１（３４．６％；Ｚ／Ｅ±６３／３５）。
【０６３６】
実施例Ｂ１２
化合物１２の製造
【０６３７】
【化１８０】
0005385268.tif 000181
【０６３８】
ＤＭＦ（２５ｍｌ；乾式）中の中間体７２（０．０００２４ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ；乾式）中のＰｙＢＯＰ（０．００１２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１８ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して加えた。得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。濃縮物を沸騰ＣＨ３ＣＮにおいて撹拌し、次に冷却し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。この画分（０．０７７ｇ）を水に溶解し、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０５５ｇの化合物１２（２８．５％；Ｚ／Ｅ±７９／２１）。
【０６３９】
実施例Ｂ１３
化合物１３の製造
【０６４０】
【化１８１】
0005385268.tif 000182
【０６４１】
ＤＭＦ（１５ｍｌ；乾式）中の中間体７７（０．０００２ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１５ｍｌ；乾式）中のＰｙＢＯＰ（０．０００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００７５ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して加えた。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。濃縮物を沸騰ＣＨ３ＣＮにおいて撹拌し、次に冷却し、そして得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０８５ｇの化合物１３（Ｚ／Ｅ±９６／４）。
【０６４２】
実施例Ｂ１４
化合物１４の製造
【０６４３】
【化１８２】
0005385268.tif 000183
【０６４４】
２つの異なる反応混合物。反応混合物１：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体８２（０．０００１７ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００８６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１４ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して（３０分で）加えた。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物は粗化合物１４を含有した。反応混合物２：ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体８２（０．０００３６ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００１８８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００３１ｍｏｌ）の撹拌混合物にＮ２雰囲気下で室温で滴下して（３０分で）加えた。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解した。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を分離し、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物１および２の残留物を合わせ、そしてガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ／ＥｔＯＡｃにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２５ｇの化合物１４（１０％；Ｚ／Ｅ混合物）。
【０６４５】
実施例Ｂ１５
化合物１５の製造
【０６４６】
【化１８３】
0005385268.tif 000184
【０６４７】
Ｎ２雰囲気下で室温で撹拌した、ＤＭＦ（１５ｍｌ；乾式）中のＰｙＢＯＰ（０．０００５５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００８２５ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１５ｍｌ；乾式）中の中間体８６（０．０００１０５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０４２ｇの化合物１５（８３％；Ｚ／Ｅ混合物）。
【０６４８】
実施例Ｂ１６
ａ）化合物９９の製造
【０６４９】
【化１８４】
0005385268.tif 000185
【０６５０】
ＤＭＦ（１１５ｍｌ）中の中間体９０（２．３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５７．５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（５．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７．５ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（１時間にわたって）加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後で２ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３によりクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を追加の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。純粋画分を合わせ、そして濃縮した。得られる残留物をＣＨ３ＣＮで結晶化させ、そして濾過して分離し、０．０３５ｇ（３．５％）の化合物９９を生成せしめた。
【０６５１】
ｂ）化合物１００の製造
【０６５２】
【化１８５】
0005385268.tif 000186
【０６５３】
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物９９（０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、そして固体が形成されるまで混合物をロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。混合物を冷却させ、そして濾過した。得られる固体をジクロロメタンで洗浄し、そして高真空で乾燥させ、０．００５ｇの化合物１００を生成せしめた。
【０６５４】
実施例Ｂ１７
化合物１０１の製造
【０６５５】
【化１８６】
0005385268.tif 000187
【０６５６】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体９５（１．０２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（２．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（１時間にわたって）加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後で６ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３によりクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を追加の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）。純粋画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮで結晶化させた。固体を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮおよびＤＩＰＥで洗浄した。固体を高真空で乾燥させ、０．０２０ｇ（４％）収量の化合物１０１を生成せしめた。
【０６５７】
実施例Ｂ１８
ａ）化合物１０２の製造
【０６５８】
【化１８７】
0005385268.tif 000188
【０６５９】
ＤＭＦ（５６．６７ｍｌ）中の中間体１００（１．１２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２８．３３ｍｌ）中のＨＢＴＵ（２．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８．５ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（１時間にわたって）加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後で２ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３によりクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和水性Ｋ２ＣＯ３との間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を追加の飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。純粋画分を合わせ、そして濃縮した。得られる残留物をＣＨ３ＣＮで結晶化させ、濾過して分離し、そして真空中で乾燥させ、０．２００ｇ（３８％）の化合物１０２を生成せしめた。
【０６６０】
ｂ）化合物１０３の製造
【０６６１】
【化１８８】
0005385268.tif 000189
【０６６２】
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物１０２（０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）（０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして固体が形成されるまで混合物をロータリーエバポレーターにおいて濃縮した。混合物を冷却させ、そして濾過した。得られる固体をジクロロメタンで洗浄し、そして高真空で乾燥させ、０．０６９ｇ（９８％）の化合物１０３を生成せしめた。
【０６６３】
実施例Ｂ１９
化合物１０４の製造
【０６６４】
【化１８９】
0005385268.tif 000190
【０６６５】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１０５（０．０００６１ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００１５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５２５ｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（６０分の期間にわたって）加えた。次に反応混合物を１時間撹拌し、そして６ｍｌのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）の添加により反応物をクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる残留物を熱いＣＨ３ＣＮ下で研和し、次に混合物を室温まで冷却させ、そして固体を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮおよびＤＩＰＥで洗浄し、次に高真空下で乾燥させ、０．１２５ｇ（４１％）の化合物１０４を生成せしめた。
【０６６６】
実施例Ｂ２０
化合物１０５の製造
【０６６７】
【化１９０】
0005385268.tif 000191
【０６６８】
ＨＢＴＵ（０．００１７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２２８ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１１１（０．０００８ｍｏｌ）の溶液をマーローポンプを用いてゆっくりと加えた。次に、１ｍｌのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）の添加により反応物をクエンチした。溶媒を蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、そして水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配１０：１〜７：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．０４８ｇ（１４％）の化合物１０５を生成せしめた。
【０６６９】
実施例Ｂ２１
化合物１０６の製造
【０６７０】
【化１９１】
0005385268.tif 000192
【０６７１】
ＨＢＴＵ（０．００１０ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１４１ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１１６（０．０００５ｍｏｌ）の溶液をマーローポンプを用いてゆっくりと加えた。１ｍｌのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）の添加により反応物をクエンチした。溶媒を蒸発させた。粗残留物をＤＣＭに再溶解し、そしてそれを水性Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：勾配１０：１〜７：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４３ｍｇ（１９％）の化合物１０６を生成せしめた。
【０６７２】
実施例Ｂ２２
化合物１０７の製造
【０６７３】
【化１９２】
0005385268.tif 000193
【０６７４】
各０．４５ｇの２つの反応を並行して設定した。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体１２１（０．７９ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（４００ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９．７ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプ（０．７５ｒｐｍ）を用いて非常にゆっくり（４ｈ）加えた。添加を完了した後に、反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後にＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（２．５ｍｌ）でクエンチした。この反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物を飽和炭酸ナトリウムとＤＣＭとの間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出し、そして有機抽出物を追加の炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物を高速液体クロマトグラフィー逆相（重炭酸アンモニウムバッファー）により精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、４２ｍｇの化合物１０７を生成せしめた。
【０６７５】
実施例Ｂ２３
化合物１０８の製造
【０６７６】
【化１９３】
0005385268.tif 000194
【０６７７】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体１２７（２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（４．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（１時間）加えた。添加を完了した後に、反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後に３ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３でクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和水性Ｋ２ＣＯ３との間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を追加の飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。純粋画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮで再結晶化させ、０．１４０ｇ（１４％）の化合物１０８を生成せしめた。
【０６７８】
実施例Ｂ２４
化合物１０９の製造
【０６７９】
【化１９４】
0005385268.tif 000195
【０６８０】
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体１３１（１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（３．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（１時間）加えた。添加を完了した後に、反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後に３ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３でクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和水性Ｋ２ＣＯ３との間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を追加の飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ−ＭｅＯＨ勾配）。純粋画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮで再結晶化させ、０．１６８ｇ（１９％）の化合物１０９を生成せしめた。
【０６８１】
実施例Ｂ２５
化合物１１０の製造
【０６８２】
【化１９５】
0005385268.tif 000196
【０６８３】
ＤＭＦ（１８．６７ｍｌ）中の中間体１３５（０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（９．３３ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．２ｍｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（１時間）加えた。添加を完了した後に、反応混合物をさらに１時間撹拌し、その後に１ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３でクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和水性Ｋ２ＣＯ３との間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を追加の飽和Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。純粋画分を合わせ、そして濃縮し、０．０４９ｇ（２６．５％）の化合物１１０を生成せしめた。
【０６８４】
実施例Ｂ２６
化合物１１１の製造
【０６８５】
【化１９６】
0005385268.tif 000197
【０６８６】
ＤＭＦ（１７ｍｌ）中の中間体１４０（０．０００３３ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（８ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．０００７２６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００８２５ｍｏｌ）の溶液にマーローペリスタポンプを用いて非常にゆっくり（６０分の期間にわたって）加えた。中間体の添加を完了すると、反応混合物を１時間撹拌し、次に６ｍｌのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）の添加により反応物をクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水相をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、勾配溶出）。生成物画分を合わ、そして溶媒を蒸発させた。残留物を熱いＣＨ３ＣＮで研和し、次に混合物を室温まで冷却させ、そして固体を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮおよびＤＩＰＥで洗浄し、次に高真空下で乾燥させ、０．０３２ｇ（２０％）の化合物１１１を生成せしめた。
【０６８７】
実施例Ｂ２７
化合物１１２の製造
【０６８８】
【化１９７】
0005385268.tif 000198
【０６８９】
ＨＢＴＵ（０．０００６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００８４ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。中間体１４５（０．０００３ｍｏｌ）をＤＭＦ（適量）における溶液としてワトソン・マーローポンプを用いてゆっくり加えた。添加を完了すると、１ｍｌのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）の添加により反応混合物をクエンチした。溶媒を蒸発させた。粗物質をＤＣＭに再溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１０：１〜７：１）。合わせた画分を蒸発乾固させ、化合物１１２を生成せしめた。
【０６９０】
実施例Ｂ２８
化合物１１３の製造
【０６９１】
【化１９８】
0005385268.tif 000199
【０６９２】
ＨＢＴＵ（０．０００６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００８４ｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解した。中間体１５０（０．０００３ｍｏｌ）をＤＭＦ（適量）における溶液としてワトソン・マーローポンプを用いてゆっくり加えた。添加を完了すると、１ｍｌのＭｅＯＨ中ＮＨ３（７Ｎ）の添加により反応混合物をクエンチした。溶媒を蒸発させた。粗物質をＤＣＭに再溶解し、そしてＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで２回再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配１０：１〜７：１）。合わせた画分を蒸発乾固させ、化合物１１３を生成せしめた。
【０６９３】
表１における化合物は、実施例番号により示される、上記の方法の１つと同様にして製造された。例示される方法は「＊」により示される。化合物は全て遊離塩基である。
【０６９４】
簡単にするために、化合物は常にＺ異性体として描かれるが、本発明の範囲内に包含される化合物はＺおよびＥ立体配置間でスイッチできることが認められたので、化合物の全ての立体化学的異性体が本発明の範囲に包含されるものとすることは明らかである。
【０６９５】
【表１−１】
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【０６９６】
【表１−２】
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【０６９７】
【表１−３】
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【０６９８】
【表１−４】
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【０６９９】
【表１−５】
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【０７００】
【表１−６】
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【０７０１】
【表１−７】
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【０７０２】
【表１−８】
0005385268.tif 000207
【０７０３】
【表１−９】
0005385268.tif 000208
【０７０４】
【表１−１０】
0005385268.tif 000209
【０７０５】
【表１−１１】
0005385268.tif 000210
【０７０６】
【表１−１２】
0005385268.tif 000211
【０７０７】
【表１−１３】
0005385268.tif 000212
【０７０８】
【表１−１４】
0005385268.tif 000213
【０７０９】
【表１−１５】
0005385268.tif 000214
【０７１０】
【表１−１６】
0005385268.tif 000215
【０７１１】
【表１−１７】
0005385268.tif 000216
【０７１２】
【表１−１８】
0005385268.tif 000217
【０７１３】
【表１−１９】
0005385268.tif 000218
【０７１４】
【表１−２０】
0005385268.tif 000219
【０７１５】
【表１−２１】
0005385268.tif 000220
【０７１６】
【表１−２２】
0005385268.tif 000221
【０７１７】
【表１−２３】
0005385268.tif 000222
【０７１８】
分析方法
ＬＣＭＳ
いくつかの化合物の質量は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）で記録した。使用した方法を以下に記述する。
【０７１９】
一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０７２０】
一般的方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃で保った。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０７２１】
一般的方法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そして四重極温度を１００℃で保ち、そして脱溶媒和温度は３００℃であった。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで行った。
【０７２２】
方法１：
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１００％Ｂまで、１分間１００％Ｂの勾配条件を行い、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０７２３】
方法２：
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流速でＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて０．９分で９６％Ａ、２％Ｂおよび２％Ｃから４９％Ｂおよび４９％Ｃまで、０．３分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。２μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０７２４】
方法３：
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保ち、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０７２５】
方法４：
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／メタノール９５／５中０．１％のギ酸；移動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分で９５％Ａから５％Ａ、９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０７２６】
方法５：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を４．８０分で９５％の水および５％のアセトニトリルから９５％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１４００をスキャンすることにより得
られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０７２７】
方法６：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を３．４０分で８８％の水および１２％のアセトニトリルから８８％のアセトニトリルまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１１０〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０７２８】
方法７：
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを４．０ｍｌ／分の流速でＳＢ−Ｃ１８１ｐｋカラム（４．６ｘ３０ｍｍ、１．８μｍ）上で実施した。勾配実行を１．１０分で８８％の水および１２％のアセトニトリルから８８％のアセトニトリルまで用い、そして０．５０分間保持した。質量スペクトルは、１５０〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１μｌであった。カラム温度は６５℃であった。
【０７２９】
方法８：
逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル９５／５中２５ｍＭの酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。
【０７３０】
コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０７３１】
融点
多数の化合物について、融点は直線温度勾配を有する加熱プレート、スライド式指針（ｓｌｉｄｉｎｇ  ｐｏｉｎｔｅｒ）および摂氏温度単位の温度目盛からなるコフラーホットベンチで得られた。
【０７３２】
化合物がＬＣＭＳ方法において異なるピークを与える異性体の混合物である場合、最大ピークの保持時間のみが以下のＬＣＭＳ表において示される。
【０７３３】
いくつかの化合物について、Ｚ／Ｅ比率を測定した。実験部分の最初に記載した通り、これらの比率は測定の条件により決まることが認められた。表２ａおよび２ｂにおける報告Ｚ／Ｅ比率は、平衡後に室温でＤＭＳＯ−ｄ６溶液においてＮＭＲにより測定された。「Ｚ異性体」と指定される化合物は、上記の条件を用いて特性化された。Ｚ／Ｅ比率測定が行われなかった本発明からの化合物についてＺ／Ｅ比率は特性されなかった。そのような場合、化合物はＺ／Ｅ混合物と見なすことができる。
【０７３４】
【表２ａ−１】
0005385268.tif 000223
【０７３５】
【表２ａ−２】
0005385268.tif 000224
【０７３６】
【表２ａ−３】
0005385268.tif 000225
【０７３７】
【表２ａ−４】
0005385268.tif 000226
【０７３８】
【表２ａ−５】
0005385268.tif 000227
【０７３９】
【表２ａ−６】
0005385268.tif 000228
【０７４０】
【表２ｂ】
0005385268.tif 000229
【０７４１】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１．キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をＣｏｏｋ，Ｎ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１），３６；ｐ．５２５−５２８により記述されるようなシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）；もしくはＲｏｄｅｍｓ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓａｙ  Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２００２），１；ｐ．９−１９により記述されるような蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）技術のいずれかを用いて評価した。
【０７４２】
ＳＰＡ技術において、興味のあるキナーゼの活性は適切なビオチニル化基質を用いて測定され、それは（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のキナーゼタンパク質とインキュベーションされる。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化は、シンチラントポリ（ビニルトルエン）に基づくストレプトアビジン被覆ビーズ（ＰＶＴビーズ）へのリン酸化基質の結合によって測定される。シンチレーション強度は、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でのイメージングにより検出される。
【０７４３】
ＦＲＥＴ技術において、興味のあるキナーゼの活性は、２つのフルオロフォア（クマリンおよびフルオレセイン）で標識される適切な基質を用いて測定される。リン酸化は、非リン酸化ペプチドを認識しそして切断するプロテアーゼを含んでなる現像試薬（ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ）を用いて決定される。切断はペプチド上のフルオレセインとクマリンとの間のＦＲＥＴを妨げる。切断されないリン酸化ペプチドは、ＦＲＥＴシグナルを維持する。アクセプター発光に対するドナー発光のレシオメトリック読み出しは、反応過程を定量する。
【０７４４】
詳細な記述
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に１０ｘ作業濃度にあらかじめ希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
【０７４５】
Ｃ１．１  ＰＬＫ−４ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＰＬＫ４（ｈ）（１９μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭのペプチド  ビオチン−ＲＰＲＧＱＲＤＳＳＹＹＷＥ−ＯＨ、１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．７ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングを読み取る。
【０７４６】
Ｃ１．２  オーロラ−Ｂヒト
３０μｌの最終反応容量において、オーロラＢ（ｈ）（０．５μｇ／ｍｌ）を６０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＰＥＧ、２ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭビオチン−ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧ−ＯＨ、０．５μＭ  ＡＴＰおよび２．２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．８μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングを読み取る。
【０７４７】
Ｃ１．３  ＧＳＫ−３βヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＧＳＫ３β（ｈ）（１μｇ／ｍｌ）を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１μＭペプチド  ビオチン−ＫＲＲＥＩＬＳＲＲＰＳＹＲ−ＯＨ、１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。室温で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、６．２５ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングを読み取る。
【０７４８】
Ｃ１．４  ＣＤＫ１／サイクリンＢヒト
１０μｌの最終反応容量において、ＣＤＫ１／サイクリンＢ（ｈ）（０．２μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｂｒｉｊ−３５、２μＭ  Ｚ’ｌｙｔｅ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒペプチド１２および１０μＭ  ＡＴＰとインキュベーションする（ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＦＲＥＴアッセイ）。室温で６０分のインキュベーション後に、プロテアーゼミックスを含有する５μＬの現像試薬の添加により反応を止める。室温で６０分後に、５μｌの停止溶液を加えることにより現像反応を止める。次に、励起：３９０ｎｍおよび二重発光：４６０および５３８ｎｍで蛍光プレートリーダーにおいてプレートを読み取る。式＝４６０ｎｍでの発光シグナル強度／５３８ｎｍでの発光シグナル強度に対して発光比率を決定する。
【０７４９】
以下の表は、上記のキナーゼアッセイを用いて得られる、本発明の化合物のｐＩＣ５０値を提供する。
【０７５０】
【表３−１】
0005385268.tif 000230
【０７５１】
【表３−２】
0005385268.tif 000231
【０７５２】
【表３−３】
0005385268.tif 000232
【０７５３】
【表３−４】
0005385268.tif 000233
【０７５４】
【表３−５】
0005385268.tif 000234
【０７５５】
【表３−６】
0005385268.tif 000235
【０７５６】
【表３−７】
0005385268.tif 000236
【０７５７】
【表３−８】
0005385268.tif 000237
【０７５８】
Ｃ．２．細胞増殖アッセイ
これらの化合物のインビボ機能特性を１０％ＦＣＳ血清の存在下で一団の異なる細胞系に対して細胞増殖アッセイにおいて試験した（３７℃および５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２）。第一段階においてこれらの細胞を接種し、そして化合物の不在下で２４時間インキュベーションした。第二段階において７２時間試験する化合物と細胞を７２時間インキュベーションした。標準的なアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）細胞生存能力アッセイにおいて生存細胞数を最終的に評価した。
【０７５９】
詳細な記述
アラマーブルー（レサズリン９μｇ／ｍｌ、フェロシアン化Ｋ９０μＭ、フェリシアン化Ｋ９０μＭ）との４ｈ（ＨＣＴ−１１６、Ｈ１２９９、Ｈ４６０）、６ｈ（ＳＫＯＶ３、ＨＴ２９、Ｕ８７−ＭＧ、Ｃｏｌｏ２０５）もしくは２４ｈ（Ａ２７８０、ＰＣ３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ａ５４９、ＭＣＦ−７）のいずれかのインキュベーションにより生存細胞数を評価し、そして読み取られる（５４４ｎｍ／５９０ｎｍ）蛍光プレート上で転化蛍光生成物を定量した。化合物の効果は、対照細胞に対してのものとして（ａｓ  ｏｆ
ｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｃｅｌｌｓ）計算される。
【０７６０】
試験した化合物について得られるｐＩＣ５０値を表４に提示する。
【０７６１】
【表４−１】
0005385268.tif 000238
【０７６２】
【表４−２】
0005385268.tif 000239
【０７６３】
【表４−３】
0005385268.tif 000240
【０７６４】
【表４−４】
0005385268.tif 000241
【０７６５】
【表４−５】
0005385268.tif 000242