(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005551613.tif 000039
（式中、Ｒ１は、チオフェニル基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニルまたはメチレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルである）の化合物、式（Ｉ）の任意の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
該化合物が単一の鏡像異性体である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ７がメチル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがカルボニル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがスルホン基であり、かつＲ４およびＲ５が独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがスルホン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれメチルであり、Ｒ５がヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘがカルボニル基またはスルホン基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、かつＲ７がＣ１アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘがカルボニル基またはスルホン基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘがカルボニル基またはスルホン基であり、かつＲ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘがスルホン基であり、かつＲ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ７が水素またはＣ１アルキルであり、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールであるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘがスルホン基であり、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、アリール基、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロアルキル基であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘがチオカルボニル基であり、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、かつＲ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
該化合物が、
【化２】
0005551613.tif 000040
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ１が置換または無置換のチオフェニル環であり、かつＲ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘがカルボニル基であり、Ｒ１が置換または無置換のチオフェニル環であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ２およびＲ３が独立して、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４およびＲ５のうちの１つがヒドロキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４およびＲ５のうちの１つがヒドロキシである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
該化合物が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
該化合物が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ａ）式（Ｉ）：
【化３】
0005551613.tif 000041
（式中、Ｒ１は、チオフェニル基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニルまたはメチレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルである）の６−アミノイソキノリン誘導体、式（Ｉ）の任意の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
ｂ）キャリアと、
を含んでなる医薬組成物。
【請求項２９】
該キャリアが全身用キャリアである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
該組成物が０．００１％〜１０％の該６−アミノイソキノリン誘導体と、９０〜９９．９９％の該キャリアとを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
該組成物が２５％〜５０％の該６−アミノイソキノリン誘導体と、５０〜７５％の該キャリアとを含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
該キャリアが、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）バインダー、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）防腐剤、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１種を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
該キャリアが局所用キャリアである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３４】
該キャリアが、水と、糖、糖アルコール、セルロースまたはそれらの誘導体、塩、ＥＤＴＡ二ナトリウムおよびｐＨ調節剤のうちの少なくとも１種とを含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
該誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３６】
該誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３７】
哺乳類における疾患の治療のための医薬の製造における、
式（Ｉ）：
【化４】
0005551613.tif 000042
（式中、Ｒ１は、チオフェニル基であり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはシアノであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニルまたはメチレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルである）の６−アミノイソキノリン誘導体、式（Ｉ）の任意の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物、の使用であって、
該疾患が、眼疾患を含む使用。
【請求項３８】
Ｒ１がチオフェニル基であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルであり、かつ
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
該疾患が緑内障または神経変性眼疾患を含む、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
該誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドである、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
該誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドである、請求項３７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本ＰＣＴ出願は、２００８年１月１７日に出願された米国出願第１２／００９，３２６号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明は、細胞におけるキナーゼの機能に影響を与え、かつ治療薬としてまたは治療薬との併用で有用ある６−アミノイソキノリン化合物および７−アミノイソキノリン化合物に関する。特に、これらの化合物は、緑内障などの眼疾患および癌などの異常増殖を特徴とする疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
様々なホルモン、神経伝達物質および生物活性物質が、細胞膜内に位置する特異的受容体を介して生体機能を制御、調整または調節する。これらの受容体の多くは、受容体が結合するグアニンヌクレオチド結合蛋白質（Ｇ蛋白質）を活性化させることによって細胞内シグナルの伝達を媒介する。そのような受容体は一般にＧ蛋白質共役受容体（ＧＰＣＲ）と呼ばれ、そのような受容体としては、特に、α−アドレナリン作用性受容体、β−アドレナリン作用性受容体、オピオイド受容体、カンナビノイド受容体およびプロスタグランジン受容体が挙げられる。これらの受容体を活性化させる生物学的作用は直接的ではないが、細胞内蛋白質の宿主によって媒介される。これらの二次蛋白質、すなわち「下流」蛋白質の重要性は、現在になってから認識され始め、病状における有望な介入点として研究されている。これらの下流のエフェクターの中で最も重要なクラスのうちの１つは「キナーゼ」クラスである。
【０００３】
従って、様々なキナーゼが、様々な生理的機能の調整において重要な役割を担っている。例えば、キナーゼは、以下に限定されるものではないが、狭心症、本態性高血圧、心筋梗塞ならびに上室性および心室性不整脈などの心臓疾患の兆候；鬱血性心不全；アテローム性動脈硬化症；腎不全、糖尿病；喘息、慢性気管支炎、気管支攣縮、気腫、気道閉塞などの呼吸器系疾患の兆候、鼻炎、季節性アレルギーなどの上気道系疾患の兆候；炎症性疾患；傷害による炎症；および関節リュウマチを含む複数の病状に関与している。ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤が特に関節リュウマチのための新薬として重要であることは、ここ数年にわたって開発されている多くの化合物によって示されている(J. Westra and P.C. Limburg Mini- Reviews in Medicinal Chemistry Volume 6, Number 8, August 2006)。その他の病気としては、慢性炎症性腸疾患、緑内障、高ガストリン血症、消化性潰瘍などの胃液の分泌過多兆候、びらん性食道炎、胃腸液の分泌過多、肥満細胞症、胃腸逆流、消化性潰瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、疼痛、肥満症、神経性大食症、鬱病、強迫性障害、内臓奇形（例えば、心奇形）、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性病、多発性硬化症、エプスタイン・バーウイルス感染症および癌が挙げられる(Nature Reviews Drug Discovery 1, 493-502 2002)。他の病状のおけるキナーゼの役割は、現在になってから明らかになりつつある。網膜は、光や色を脳が解釈する電気信号に変換するために高度に特殊化された、多数の相互接続した細胞層からなる複雑な組織である。主として光を感じる細胞（光受容体）の損傷または死は、視力に壊滅的な影響を与える結果となる。遺伝的網膜変性を引き起こす多数の突然変異が同定されているにも関わらず、最初の突然変異から光受容体のアポトーシスに至る細胞および分子の機序は十分に分かっていないが、ｗｎｔ経路が関わっていると思われる(A.S. Hackam, The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration IUBMB Life Volume 57, Number 6, June 2005)。
【０００４】
慢性骨髄性白血病の治療におけるチロシン−キナーゼ阻害剤ＳＴＩ５７１（グリベック(Gleevec))の成功(Nature Reviews Drug Discovery 2, 296-313 2003)によって、広範囲な他の癌の治療をするための他のキナーゼ阻害剤を開発する大きな取り組みに拍車がかかった(Nature Reviews Cancer 3, 650-665 2003)。細胞内シグナルの開始と不活性化との間のバランスで、作用薬などの刺激に対する受容体の応答の強度および持続時間が決まる。脱感作が生じると、受容体が結合するＧ蛋白質によって媒介または調整される生理的機能の媒介または調整が低下または停止する。例えば、特定の受容体の活性化による疾患または病気を治療するために作用薬が投与されると、受容体はＧ蛋白質共役受容体キナーゼ（ＧＲＫ）の作用に対して比較的すぐに脱感作されるため、その後、作用薬の投与によってその適切な受容体が治療的に活性化することはない。その時点で、作用薬の投与によって治療対象の疾患または病気に十分または効果的な制御または影響を与えることはもはや不可能である。
【０００５】
多くの病状におけるキナーゼの役割を考慮すると、キナーゼの活性を阻害または調節する低分子リガンドの緊急かつ継続的な必要性が存在する。理論に束縛されることは望まないが、本発明の化合物によってキナーゼの活性化を調節することによってそれらの有益な効果が得られると思われる。
【発明の概要】
【０００６】
一側面では、本発明は、新規な６−アミノイソキノリン化合物および７−アミノイソキノリン化合物を提供する。
別の側面では、本発明は、６−アミノイソキノリンおよび７−アミノイソキノリンを含んでなる新規な医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらなる側面では、本発明は、安全かつ有効な量の６−イソキノリン誘導体または７−イソキノリン誘導体を投与することを含んでなる疾患の治療方法を提供する。好適な疾患の例としては、緑内障または神経変性眼疾患などの眼疾患が挙げられる。
【０００８】
さらに別の側面では、本発明は、６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンのうちの少なくとも１種を含んでなる治療的に有効な量の第一の治療薬を、細胞、組織または哺乳類に投与するか、それらと接触させることを含んでなる、細胞、組織または生存する哺乳類におけるキナーゼの作用に影響を与える方法を提供する。
【０００９】
本発明の他の側面は、発明を実施するための形態および添付の図面を考察することによって明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の態様を詳細に説明する前に、本発明は、その用途が、以下の説明に記載されているか、あるいは添付の図面に図示されている構成要素の構成および配置の詳細に限定されないことを理解されたい。本発明は、他の態様が可能であり、かつ様々な方法で実施または実行することができる。また、当然のことながら、本明細書で使用する語句および用語は説明のためのものであり、限定としてみなされるべきではない。本明細書では、「含む(including)」「含む(comprising)または「有する(having)」およびその変形の使用は、その後に記載される事項およびその均等物ならびに追加項目を包含することが意図されている。
【００１１】
また、本明細書に記載されているどの数値範囲もその低い値からその高い値までのすべての値を含むことを理解されたい。例えば、濃度範囲が１％〜５０％のように表わされている場合、２％〜４０％、１０％〜３０％または１％〜３％などの値が本明細書に明示的に列挙されていることが意図されている。これらは具体的に意図される値の単なる例であり、列挙される最も低い値と最も高い値との間およびそれらを含む数値のすべての可能な組み合わせが、本願に明示的に述べられているとみなされるべきである。
【００１２】
本明細書で使用するすべてのパーセント、比および割合は、別段の定めがない限り重量％である。
定義
以下は、本明細書で使用する用語の定義および略語のリストである。
【００１３】
「ＡｃＯＨ」は、酢酸の略語である。
「アルキル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルなどの基によって例示することができる。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。「Ｃｎ〜Ｃｍアルキル」とは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含むアルキル基を指し、ここでｎおよびｍは整数である。いくつかの好適な態様では、ｎは約１個の構成原子であり、ｍは、約５個の構成原子である。
【００１４】
「アルケニル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルケニル部分は、少なくとも１種のアルケンを含む。「アルケニル」は、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニルなどの基によって例示することができる。アルケニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、ハロゲンまたはアルコキシである。また、置換基自体も置換されていてもよい。置換基は、アルケン自体およびアルキニル部分の隣接する構成原子にも配置されていてもよい。「Ｃｎ〜Ｃｍアルケニル」とは、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含むアルケニル基を指し、ここでｎおよびｍは整数である。いくつかの好適な態様では、ｎは、約２個の構成原子であり、ｍは約６個の構成原子である。
【００１５】
「アルキニル」とは、直鎖および分岐鎖基を含む不飽和脂肪族炭化水素部分を指す。アルキニル部分は少なくとも１種のアルキンを含む。「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニルなどの基によって例示することができる。アルキニル基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲン、アルコキシルまたはヒドロキシルである。また、置換基自体も置換されていてもよい。置換基は、アルキン自体ではなく、アルキニル部分の隣接する構成原子に位置する。「Ｃｎ〜Ｃｍアルキニル」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を含むアルキニル基を指し、ここでｎおよびｍは整数である。いくつかの好適な態様では、ｎは約２個の構成原子であり、ｍは約６個の構成原子である。
【００１６】
「アシル」または「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素炭素環、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。Ｃｎ〜Ｃｍアルキルカルボニルとは、カルボニル部分がｎ〜ｍ個の炭素原子からなるアルキル鎖の後に位置する基を指し、ここでｎおよびｍは整数である。いくつかの好適な態様では、ｎは約２個の構成原子であり、ｍは約６個の構成原子である。
【００１７】
本明細書で使用する「投与」とは、所望の効果を達成するために必要な化合物の投与を指す。
「アルコキシ」とは、−Ｏ−Ｒ基（式中、Ｒは、アシル、アルキルアルケニル、アルキルアルキニル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００１８】
「アミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。Ｒ’およびＲ’’基は、それ自体が結合して環を形成していてもよい。
【００１９】
「アリール」とは芳香族炭素環基を指す。「アリール」はフェニルによって例示することができる。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。また、置換基自体も置換されていてもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルコキシ、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、カルボニルアミノ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはヒドロキシルであるが、これらに限定されない。置換基は、アリール基の様々な位置に配置されていてもよい。例えば、フェニル基の置換基は、オルソ位、メタ位、パラ位、またはそれらの組み合わせに配置されていてもよい。
【００２０】
「Ｂｏｃ２Ｏ」は、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの略語である。
「カルボキシル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基（式中、ＲはＣ１〜Ｃ４アルキルである）を指す。
【００２１】
「カルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００２２】
「カルボニルアミノ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。Ｒ’およびＲ’’基は、それ自体が結合して環を形成していてもよい。
【００２３】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」とは、アルキル基を介して結合されるアリール置換基などのアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール」はベンジルによって例示することができる。
【００２４】
「Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール」とは、アルキル基を介して結合されるヘテロアリール置換基などのヘテロアリール置換基を有するＣ１〜Ｃ４アルキル基を指す。
「炭素環基」または「シクロアルキル」とは、一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。炭素環基は、単環式、あるいは、縮合二環式、スピロ二環式または架橋二環式である。単環式炭素環基は、その環に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式炭素環基は、その環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。好適な置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンおよびアミノが挙げられるが、これらに限定されない。また、置換基自体も置換されていてもよい。好ましい炭素環基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプチルが挙げられる。より好ましい炭素環基としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。最も好ましい炭素環基はシクロプロピルである。炭素環基は芳香族ではない。
【００２５】
「疾患または病気を制御する」とは、１種または２種以上のキナーゼの活性を変化させて疾患または病気に影響を与えることを意味する。
「キナーゼ活性に関連する疾患または病気」とは、１種または２種以上のキナーゼの阻害によって、全体または部分的に治療可能な疾患または病気を意味する。
【００２６】
「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンの略語である。
「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドの略語である。
「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドの略語である。
【００２７】
「ＤＭＳ」は硫酸ジメチルの略語である。
「ＥＤＣ」は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩の略語である。
【００２８】
「賦形剤」とは、医薬組成物の調製に有用な生理的に適合する添加剤を指す。薬学的に許容されるキャリアおよび賦形剤の例は、例えば、Remington Pharmaceutical Science, 16th Edを参照することができる。
【００２９】
本明細書で使用する「眼疾患」としては、緑内障、アレルギー、眼癌、眼の神経変性病およびドライアイが挙げられるが、これらに限定されない。
「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清の略語である。
【００３０】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード部分を指す。好ましくは、ハロゲンは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
「ＨＡＴＵ」は、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの略語である。
【００３１】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」とは、炭素環に１個または２個以上のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香族炭素環基を指す。ヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基自体も置換されていてもよい。好ましい置換基は、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、カルボニルアミノまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであるが、これらに限定されない。好ましい芳香族複素環基としては、テトラゾイル、トリアゾリル、チエニル、チオフェニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジルおよびフラニルが挙げられる。より好ましい芳香族複素環基としては、ベンゾチオフラニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、テトラゾイル、トリアゾリルおよびピリジルが挙げられる。
【００３２】
「ヘテロ原子」とは、複素環基または芳香族複素環基の環、あるいは、異種原子を含む基の鎖における炭素以外の原子を意味する。好ましくは、ヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素原子からなる群から選択される。２個以上のヘテロ原子を含む基は種類の異なるヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００３３】
「複素炭素環基」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む一価の飽和または不飽和炭化水素環を意味する。複素炭素環基は、単環式、あるいは、縮合二環式、スピロ二環式または架橋二環式である。単環式複素炭素環基は、その環に３〜１０個の炭素原子、好ましくは４〜７個の炭素原子、より好ましくは５〜６個の炭素原子を含む。二環式複素炭素環基は、その環に８〜１２個の炭素原子、好ましくは９〜１０個の炭素原子を含む。複素炭素環基は置換されていても置換されていなくてもよい。好適な置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンおよびアミノが挙げられるが、これらに限定されない。また、置換基自体も置換されていてもよい。好ましい複素炭素環基としては、エポキシ、テトラヒドロフラニル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、ピペリジルおよびホモピペリジルが挙げられる。より好ましい複素炭素環基としては、ピペリジルおよびホモピペリジルが挙げられる。最も好ましい複素炭素環基はピペリジルである。複素炭素環基は芳香族ではない。
【００３４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨからなる化学的構成要素を意味する。アルコールはヒドロキシ基を含む。ヒドロキシ基は、遊離の状態であっても保護されていてもよい。ヒドロキシルの別名はヒドロキシである。
【００３５】
「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドの略語である。
「リンカー」とは、ｎ（ｎは１〜４の整数である）個の構成原子からなる直鎖を意味する。
【００３６】
「構成原子」とは、炭素、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。構成原子は、それらの通常の原子価まで置換されていてもよい。
「薬学的に許容されるキャリア」とは、医薬組成物の調製に有用なキャリア、すなわち、一般に組成物の他の成分と混合可能であり、被投与者に害がなく、生物学的にまたはそれ以外においても望ましくないものではないキャリアを意味する。「薬学的に許容されるキャリア」には、１種および２種以上のキャリアの両方が含まれる。いくつかの態様としては、局所投与、経眼投与、非経口投与、静脈投与、腹腔内投与、筋肉内投与、舌下投与、経鼻投与および経口投与のためのキャリアが挙げられる。また、「薬学的に許容されるキャリア」としては、注射または分散のための水性分散液および滅菌粉末の調製剤が挙げられる。
【００３７】
「環」とは、構成原子の環状集合体を意味する。環は、炭素環、芳香環、複素環または芳香族複素環であってもよく、置換されていても置換されていなくてもよく、飽和または不飽和であってもよい。主鎖との環接合部は、縮合環またはスピロ環であってもよい。環は、単環式または二環式であってもよい。環は、少なくとも３個の構成原子、多くとも１２個の構成原子を含む。単環式の環は３〜１０個の構成原子を含んでいてもよく、二環式の環は８〜１２個の構成原子を含んでいてもよい。二環式の環自体が縮合環またはスピロ環であってもよい。環は置換されていても置換されていなくてもよい。好適な置換基としては、低級アルキル、ヒドロキシル、ニトリル、ハロゲンおよびアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’基（式中、Ｒ’は、アルコキシ、アルキル、アリール、炭素環、複素炭素環、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００３９】
「スルホニルアミノ」とは、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’基（式中、Ｒ’およびＲ’’は独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）を指す。
【００４０】
「治療的に有効な量」とは、キナーゼの活性に影響を与える、キナーゼの活性を低下または阻害する、あるいは、キナーゼの活性化を阻止するために有効な化合物または組成物の投与量を指す。また、本明細書で使用するこの用語は、動物、好ましくはヒトにおける所望の生体内作用、例えば、眼圧の低下をもたらすのに有効な量を指す場合もある。
【００４１】
「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランの略語である。
「チオアルキル」とは、−Ｓ−アルキル基を指す。
６−アミノイソキノリン化合物および７−アミノイソキノリン化合物
新規な６−アミノイソキノリン化合物および７−アミノイソキノリン化合物、および疾患を治療するためのそれらの化合物の使用方法が提供される。
【００４２】
当該６−アミノイソキノリン化合物は、式（Ｉ）：
【００４３】
【化１】
0005551613.tif 000002
【００４４】
で表わすことができる化合物、式（Ｉ）の任意の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、その立体中心は「Ｒ」または「Ｓ」の立体配置のいずれかであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノであるか、Ｒ１とＲ７が結合して少なくとも３個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニルまたはアルキレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルである。
【００４５】
式（Ｉ）の好ましい態様では、Ｘはカルボニル基であり、Ｒ１はアリール基であり、Ｒ４は水素であり、かつＲ５は水素である。式（Ｉ）の別の好ましい態様では、Ｘはカルボニル基であり、Ｒ１はシクロアルキル基であり、Ｒ２はメチル基であり、Ｒ３はメチル基であり、かつＲ５はヒドロキシル基である。
【００４６】
式（Ｉ）の他の好ましい態様では、Ｘはカルボニル基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５も水素であり、かつＲ７は１個の構成原子を含む。さらなる好ましい態様では、Ｘはカルボニル基であり、かつＲ１はパラ置換アリール基である。いくつかの好ましい態様では、Ｘはカルボニル基であり、かつＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基などの低級アルキル基である。
【００４７】
式（Ｉ）のさらに他の好ましい態様では、Ｘはスルホン基であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５も水素であり、かつＲ７は１個の構成原子を含む。さらなる好ましい態様では、Ｘはスルホン基であり、かつＲ１はパラ置換アリール基である。いくつかの好ましい態様では、Ｘはスルホン基であり、かつＲ２はＣ１〜Ｃ４アルキル基などの低級アルキル基である。他の好ましい態様では、Ｘはスルホン基であり、かつＲ２とＲ３は結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成する。
【００４８】
当該７−アミノイソキノリン化合物は、式（ＩＩ）：
【００４９】
【化２】
0005551613.tif 000003
【００５０】
で表わすことができる化合物、式（ＩＩ）の任意の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であって、その立体中心は「Ｒ」または「Ｓ」の立体配置のいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であるか、Ｒ１とＲ７が結合して、少なくとも３個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であるか、Ｒ２とＲ３が結合して、少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニルまたはアルキレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである。
【００５１】
当該６−アミノイソキノリン化合物または７−アミノイソキノリン化合物は、以下に示す一般的なスキーム：
【００５２】
【化３】
0005551613.tif 000004
【００５３】
によって合成することができ、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＸは上に定義したとおりである。
スキーム１：選択した酸（１）を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ」）などの適当な薬剤で活性化した後、標準的な結合手順を用いて６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンに結合させて、所望の中間体（２）を形成した。アミン（２）を塩化メチレン中でＨＣｌと反応させて、アミド（３）を直接生成した。Ｒ２基を付加したい場合には、（３）を還元アミノ化条件に置いてＮ，Ｎ−二置換化合物（４）を生成した。
【００５４】
【化４】
0005551613.tif 000005
【００５５】
スキーム２：６−アミノイソキノリンを、水素化ナトリウム、次いでクロロメタンスルホニルクロリドで処理してスルホンアミド（５）を得た。ヨウ化ナトリウムの存在下でクロロスルホンアミド（５）をアミンで処理して所望のアミン（６）を得た。
【００５６】
スキーム２における反応と同様の反応を用いて、シクロアルキル部分を有する化合物を調製することができる。この化合物は、アニリンの代わりにシクロアルキルアミンを用いて塩化物を置換することによって得られる（スキーム３）。
【００５７】
【化５】
0005551613.tif 000006
【００５８】
スキーム３：ヨウ化ナトリウムの存在下でクロロアミド（７）をアミンで処理して所望の生成物（８）を得る。
方法
本発明の一態様は、安全かつ有効な量の６−アミノイソキノリン誘導体または７−アミノイソキノリン誘導体を、治療を必要としている対象に投与することを含む病気の治療方法を含み、ここで病気は、眼疾患（例えば、網膜劣化または緑内障）、骨疾患、肥満症、心臓疾患、肝疾患、腎疾患、膵炎、癌、心筋梗塞、胃障害、高血圧、生殖能力制御、発毛障害、鼻詰まり、神経因性膀胱、胃腸障害および皮膚疾患からなる群から選択される。
【００５９】
上記式の６−アミノイソキノリン化合物または７−アミノイソキノリン化合物およびそれらを含む組成物は、キナーゼ阻害活性を有し、従って、キナーゼの作用に影響を与えるか、キナーゼの作用を阻害するのに有用であり、かつキナーゼによって影響される疾患または病気の治療および／または予防に有用である。当該６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンは、生体外細胞または生体内細胞のいずれかにおけるキナーゼの作用に影響を与えるか、キナーゼの作用を阻害するのに使用することができる。具体的には、一態様では、キナーゼの作用の阻害方法であって、阻害有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う化合物を、アッセイ培地などの培地への添加または生体外細胞または生体内細胞のいずれか一方における細胞との接触を含む方法が提供される。影響され得る典型的なキナーゼとしては、ＲＯＫ−Ｉ、ＲＯＫ−ＩＩ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＡＭキナーゼ、ＧＲＫ−２、ＧＲＫ−３、ＧＲＫ−５またはＧＲＫ−６が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい一態様では、阻害されるキナーゼは、ｒｈｏキナーゼである。別の態様では、式（Ｉ）または（ＩＩ）に従う６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンは、細胞におけるキナーゼの作用に影響を与える（例えば、キナーゼの作用を阻害または減少させる）ための方法であって、細胞におけるキナーゼの作用に影響を与えるために、有効な量の６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンのうちの１種または２種以上を、細胞に投与することまたは細胞と接触させることを含む方法で使用される。当該６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンを生物または生体の１個または複数個の細胞に投与する場合、６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンの１種または２種以上を、好ましくは、薬学的に許容されるキャリアに組み込まれているか、薬学的に許容されるキャリアと一緒に存在するような薬学的に許容される製剤で投与する。
【００６０】
当該６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンが有用となり得る疾患または病気の治療または予防としては、任意のキナーゼ活性に関連する疾患もしくは病気またはキナーゼによって影響される疾患または病気が挙げられる。これらの種類の疾患の例としては、網膜劣化、緑内障および癌が挙げられる。
【００６１】
いくつかの態様では、当該６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンを、これらの特定のキナーゼによって影響される病気または疾患の治療または予防を目的とする第２の治療薬、または場合によっては第３の治療薬の投与と共に投与する。当該６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンの他の治療薬との併用投与によって、治療薬が対象とする病気または疾患の軽減または予防がなされ、その結果、より長期間にわたって所望の効果を有するように治療薬の効能を高める。さらに、６−アミノイソキノリン製剤または７−アミノイソキノリン製剤と共に治療薬または受容体作用薬を投与することによって、他の治療薬をより低用量で長期間にわたって投与することが可能となる。当該６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンを生物すなわち哺乳類（好ましくはヒト）の１個または複数個の細胞に投与する場合、治療薬および／または６−アミノイソキノリン化合物または７−アミノイソキノリン化合物を、好ましくは薬学的に許容されるキャリアを有する薬学的に許容される製剤で投与する。
【００６２】
組成物
本発明の別の態様では、
ａ）式（Ｉ）：
【００６３】
【化６】
0005551613.tif 000007
【００６４】
（式中、Ｒ１は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、その立体中心は「Ｒ」または「Ｓ」の立体配置のいずれかであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノであるか、Ｒ１とＲ７が結合して少なくとも３個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールであるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子からなる環を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニル、メチレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキルまたはＣ１〜Ｃ４カルボキシルである）に従う６−アミノイソキノリン誘導体、式（Ｉ）の任意の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは
式（ＩＩ）：
【００６５】
【化７】
0005551613.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｒ１は、水素、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であって、その立体中心は「Ｒ」または「Ｓ」の立体配置のいずれかであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、シアノ、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基であるか、Ｒ１とＲ７が結合して少なくとも３個、多くとも８個の構成原子の環を形成し、
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４カルボニル、Ｃ１〜Ｃ４カルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４スルホニル、Ｃ１〜Ｃ４スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４チオアルキル、Ｃ１〜Ｃ４カルボキシル、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であるか、Ｒ２とＲ３が結合して少なくとも５個、多くとも８個の構成原子を形成し、
Ｘは、カルボニル基、スルホン基、チオカルボニルまたはメチレンであり、かつ
Ｒ４およびＲ５は独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルヘテロアリールである）に従う７−イソキノリン誘導体、式（ＩＶ）の光学異性体、ジアステレオ異性体もしくは鏡像異性体またはそれらの生理的に許容される塩もしくは溶媒和物と、
ｂ）キャリアと、
を含む、医薬組成物が提供される。
【００６７】
式（Ｉ）の６−アミノイソキノリンまたは式（ＩＩ）の７−アミノイソキノリンを含む組成物は、様々な塩または溶媒和物の形態で得てもよい。塩としては、１種または２種以上の生理的に許容される塩または原料として利用可能な塩を使用する。
【００６８】
組成物は、存在する場合、式（Ｉ）の異性体、光学異性体、ジアステレオ異性体または鏡像異性体のうちの１種または２種以上を含んでいてもよい。ラセミ体が存在する場合には、各鏡像異性体を別々に使用してもよいし、それらを任意の割合で組み合わせてもよい。
【００６９】
本発明に従って使用される医薬組成物を、１種または２種以上の生理的に許容されるキャリアまたは賦形剤を用いる従来の方法で製剤化してもよい。従って、当該化合物およびそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物を、例えば、固形投与、局所油性製剤(topical oil-based formulation)での点眼、注射、（経口または経鼻）吸入、埋め込み、経口、口腔、非経口または直腸投与のために製剤化してもよい。技術および製剤については、通常「Reminington's Pharmaceutical Sciences」(Meade Publishing Co., Easton, Pa.)を参照することができる。治療用組成物は、通常、製造および保存条件下で無菌かつ安定でなければならない。
【００７０】
本発明の組成物は、安全かつ有効な量の対象化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む。本明細書で使用する「安全かつ有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、治療対象の病気の好ましい変化を顕著に誘発するのに十分であるが、重大な副作用を回避する程に低量の（適切な便益／リスク比の）化合物量を意味する。化合物の安全かつ有効な量は、治療される特定の病気、治療される患者の年齢および健康状態、病気の重症度、治療期間、併用療法の性質、使用される特定の薬学的に許容されるキャリア、および主治医の知識および専門技術内での同様の因子によって異なる。
【００７１】
本発明の化合物（成分Ａ）の投与経路および組成物の形態によって、使用されるキャリア（成分Ｂ）の種類が決まる。当該組成物は、例えば、全身投与（例えば、経口、直腸、経鼻、舌下、口腔、埋め込みまたは非経口投与）あるいは局所投与（例えば、皮膚への局所塗布、眼投与、リポソーム送達系またはイオン導入）に適した様々な形態であってもよい。
【００７２】
全身投与のためのキャリアは、通常、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）バインダー、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤、ｊ）防腐剤、ｋ）流動促進剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤、ｏ）湿潤剤、ｐ）界面活性剤、それらの組み合わせおよびその他のうちの少なくとも１種を含む。すべてのキャリアは、全身用組成物においては任意である。
【００７３】
成分ａ）は希釈剤である。固形投与形態に適した希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロースおよびスクロースなどの糖類；プロピレングリコールなどのジオール類；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール類；マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。全身用または局所用組成物中の成分ａ）の量は、通常、約５０〜約９０％である。
【００７４】
成分ｂ）は潤滑剤である。固形投与形態に適した潤滑剤は、シリカ、タルク、ステアリン酸ならびにそのマグネシウム塩およびカルシウム塩、および硫酸カルシウムを含む固形潤滑剤、ポリエチレングリコールおよび植物油（例えば、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂）などの液体潤滑剤によって例示される。全身用または局所用組成物中の成分ｂ）の量は、通常、約５〜約１０％である。
【００７５】
成分ｃ）はバインダーである。固形投与形態に適したバインダーとしては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウム・マグネシウム；コーンスターチおよびじゃがいも澱粉などの澱粉類；ゼラチン；トラガント；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのその誘導体が挙げられる。全身用組成物中の成分ｃ）の量は、通常、約５〜約５０％であり、眼用固形投与形態では約９９％以下である。
【００７６】
成分ｄ）は崩壊剤である。固形投与形態に適した崩壊剤としては、寒天、アルギン酸およびそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土類およびイオン交換樹脂類が挙げられる。全身用または局所用組成物中の成分ｄ）の量は、通常、約０．１〜約１０％である。
【００７７】
固形投与形態のための成分ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤である。成分ｅ）が使用される場合、全身用または局所用組成物中の成分ｅ）の量は、通常、約０．００５〜約０．１％である。
【００７８】
固形投与形態のための成分ｆ）は、メントール、ペパーミントおよび果物フレーバーなどの着香剤である。成分ｆ）が使用される場合、全身用または局所用組成物中の成分ｆ）の量は、通常、約０．１〜約１．０％である。
【００７９】
固形投与形態のための成分ｇ）は、アスパルテームおよびサッカリンなどの甘味料である。全身用または局所用組成物中の成分ｇ）の量は、通常、約０．００１〜約１％である。
【００８０】
成分ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）およびビタミンＥなどの抗酸化剤である。全身用または局所用組成物中の成分ｈ）の量は、通常、約０．１〜約５％である。
【００８１】
成分ｊ）は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどの防腐剤である。全身用または局所用組成物中の成分ｊ）の量は、通常、約０．０１〜約５％である。
【００８２】
固形投与形態のための成分ｋ）は、二酸化ケイ素などの流動促進剤である。全身用または局所用組成物中の成分ｋ）の量は、通常、約１〜約５％である。
成分ｍ）は、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、水添ひまし油、アルコール類（例えば、エタノール）およびリン酸緩衝液などの溶剤である。全身用または局所用組成物中の成分ｍ）の量は、通常、約０〜約１００％である。
【００８３】
成分ｎ）は懸濁化剤である。好適な懸濁化剤としては、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５９１（ペンシルベニア州フィラデルフィアのFMC Corporation製）およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身用または局所用組成物中の成分ｎ）の量は、通常、約１〜約８％である。
【００８４】
成分ｏ）は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ドクサートナトリウム、四級アンモニウム化合物、脂肪酸の糖エステル類および脂肪酸のグリセリド類などの湿潤剤である。
【００８５】
成分ｐ）は、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびデラウエア州ウィルミントンのAtlas Powder Company製ＴＷＥＥＮＳ（登録商標）などの界面活性剤である。好適な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592; Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337およびMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されている界面活性剤が挙げられる。全身用または局所用組成物中の成分ｐ）の量は、通常、約０．１％〜約５％である。
【００８６】
全身用組成物中の成分ＡおよびＢの量は、調製される全身用組成物の種類、成分Ａのために選択される特定の誘導体および成分Ｂの構成成分に応じて異なるが、一般に、全身用組成物は、約０．００１％〜約５０％の成分Ａと、約５０〜約９９．９９％の成分Ｂとを含む。
【００８７】
非経口投与のための組成物は、通常、約０．００１〜約１０％の化合物Ａと、ａ）希釈剤およびｍ）溶剤を含む約９０〜約９９．９％の成分Ｂとを含む。一態様では、成分ａ）はプロピレングリコールを含み、成分ｍ）はエタノールまたはオレイン酸エチルを含む。
【００８８】
経口投与のための組成物は、様々な投与形態を有することができる。例えば、固形としては、錠剤、カプセル、顆粒および原末が挙げられる。これらの経口投与形態は、安全かつ有効な量の、通常少なくとも約５％、特に約２５％〜約５０％の成分Ａを含む。経口投与組成物は、約５０〜約９５％、特に、約５０〜約７５％の成分Ｂをさらに含む。
【００８９】
錠剤は、圧縮錠、速溶性錠剤(tablet triturate)、腸溶性錠剤、糖衣錠、フィルムコート錠または多重圧縮錠(multiple-compressed)であってもよい。錠剤は、通常、成分Ａと、ａ）希釈剤、ｂ）潤滑剤、ｃ）バインダー、ｄ）崩壊剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｋ）流動促進剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される成分を含む成分Ｂ（キャリア）とを含む。特定の希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースが挙げられる。特定のバインダーとしては、澱粉、ゼラチンおよびスクロースが挙げられる。特定の崩壊剤としては、アルギン酸およびクロスカルメロースが挙げられる。特定の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。特定の着色剤は、外観のために添加することができるＦＤ＆Ｃ（アメリカ連邦食品医薬品化粧品法）色素である。咀嚼錠は、好ましくはアスパルテームおよびサッカリンなどのｇ）甘味料、もしくはメントール、ペパーミント、果物フレーバーなどのｆ）着香剤、またはそれらの組み合わせを含む。
【００９０】
カプセル（埋め込み製剤、持続放出性および徐放性製剤を含む）は、通常、ゼラチンを含むカプセル内に、成分Ａと、１種または２種以上の上に開示したａ）希釈剤を含むキャリアとを含む。顆粒は、通常、成分Ａを含み、好ましくは液流特性を向上させるための二酸化ケイ素などのｋ）流動促進剤をさらに含む。埋め込み製剤は、生分解性または非生分解性であってもよい。埋め込み製剤は、任意の公知の生体適合製剤を用いて調製してもよい。
【００９１】
また、固形組成物を、成分Ａが所望の投与箇所近くの消化管で、あるいは、様々な箇所および時間で放出されて所望の作用が広がるように、通常はｐＨまたは時間依存性被覆剤を用いる従来の方法で被覆してもよい。被覆剤は、通常、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）被覆剤（ドイツ、ダルムシュタットのRohm & Haas G.M.B.H.製）、ワックス類およびシェラックからなる群から選択される１種または２種以上の成分を含む。
【００９２】
また、経口投与のための組成物は、液体の形態を有することができる。例えば、好適な液体の形態としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再調製された溶液、非発泡性顆粒から再調製された懸濁液、発泡性顆粒から再調製された発泡性剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが挙げられる。液体の経口投与組成物は、通常、成分Ａと、ａ）希釈剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｊ）防腐剤、ｍ）溶剤、ｎ）懸濁化剤およびｐ）界面活性剤からなる群から選択される成分を含む成分Ｂ、すなわちキャリアとを含む。経口用液体組成物は、好ましくはｅ）着色剤、ｆ）着香剤およびｇ）甘味料からなる群から選択される１種または２種以上の成分を含む。
【００９３】
経口用組成物のためのキャリア中の成分の選択は、本発明の目的にとっては重要ではない味、費用および貯蔵安定性などの二次的検討事項によって異なる。当業者であれば過度な実験をせずに適当な成分を選択する方法が分かるであろう。
【００９４】
対象化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物としては、舌下、口腔および経鼻投与形態が挙げられる。そのような組成物は、通常、１種または２種以上の可溶性充填物質、例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールを含むａ）希釈剤と、アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのｃ）バインダーとを含む。そのような組成物は、ｂ）潤滑剤、ｅ）着色剤、ｆ）着香剤、ｇ）甘味料、ｈ）抗酸化剤およびｋ）流動促進剤をさらに含んでいてもよい。
【００９５】
本発明の一態様では、本発明の化合物を局所投与する。眼に局所塗布可能な局所用組成物は、当該技術分野で知られている任意の形態であってもよく、例としては、固形、ゲル化点眼剤、スプレー、軟膏または眼の結膜円蓋または別の適当な位置に配置される徐放性または非徐放性単位剤形が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
皮膚に局所塗布可能な局所用組成物は、固形、溶液、油、クリーム、軟膏、ゲル、ローション、シャンプー、流さない／流すタイプのヘアコンディショナー、ミルク、洗浄剤、保湿剤、スプレー、皮膚パッチ剤などを含む任意の形態であってもよい。局所用組成物は、成分Ａ、すなわち上記化合物と、成分Ｂ、すなわちキャリアとを含む。局所用組成物のキャリアは、好ましくは化合物を眼および皮膚に浸透させる手助けをする。成分Ｂは、１種または２種以上の任意成分をさらに含んでいてもよい。
【００９７】
局所用組成物中の各成分の正確な量は様々な因子によって異なる。局所用組成物に添加される成分Ａの量は、ナノモル（ｎＭ）単位で通常表わされる成分ＡのＩＣ５０によって決まる。例えば、薬剤のＩＣ５０が１ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．００１〜約０．３％となる。薬剤のＩＣ５０が１０ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．０１〜約１％となる。薬剤のＩＣ５０が１００ｎＭである場合、成分Ａの量は約０．１〜約１０％となる。薬剤のＩＣ５０が１０００ｎＭである場合、成分Ａの量は１〜約１００％、好ましくは約５％〜約５０％となる。成分Ａの量が上に規定した範囲外である（すなわち、上に規定した範囲より低い）場合、治療の有効性は低下することがある。当業者であればＩＣ５０の計算方法および解釈法を理解している。全体が１００％の組成物の残りは成分Ｂである。
【００９８】
成分Ａと共に用いられるキャリアの量は、薬剤の単位投与量当たりの投与組成物の実用的な量を得るのに十分な量である。投与形態を本発明の方法で有用なものとするための技術および組成は、以下の参考文献：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)、およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2ndEd., (1976)に記載されている。
【００９９】
成分Ｂは、１種の成分あるいは２種以上の成分の組み合わせを含んでいてもよい。局所用組成物では、成分Ｂは局所用キャリアを含む。好適な局所用キャリアは、リン酸緩衝液、アイソトニック・ウォーター、脱イオン水、単官能アルコール類、対称性アルコール類、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥオイル、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２プロピオン酸ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ひまし油およびそれらの組み合わせなどからなる群から選択される１種または２種以上の成分を含む。特に、皮膚塗布のためのキャリアとしては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビドおよび水が挙げられ、特に、リン酸緩衝液、アイソトニック・ウォーター、脱イオン水、単官能アルコール類および対称性アルコール類が挙げられる。
【０１００】
局所用組成物のキャリアは、ｑ）皮膚軟化剤、ｒ）噴霧剤、ｓ）溶剤、ｔ）保湿剤、ｕ）増粘剤、ｖ）粉末、ｗ）芳香剤、ｘ）顔料およびｙ）防腐剤からなる群から選択される１種または２種以上の成分さらに含んでいてもよい。
【０１０１】
成分ｑ）は皮膚軟化剤である。皮膚用の局所用組成物中の成分ｑ）の量は、通常、約５〜約９５％である。好適な皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンクオイル、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリル酸イソプロピル、ラウリル酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ごま油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール類、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。特定の皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコールおよびポリジメチルシロキサンが挙げられる。
【０１０２】
成分ｒ）は噴霧剤である。局所用組成物中の成分ｒ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な噴霧剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０３】
成分ｓ）は溶剤である。局所用組成物中の成分ｓ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な溶剤としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、２−プロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらの組み合わせが挙げられる。特定の溶解剤としては、エチルアルコールおよびホモトピック(homotopic)アルコール類が挙げられる。
【０１０４】
成分ｔ）は保湿剤である。局所用組成物中の成分ｔ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な保湿剤としては、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。特定の保湿剤としてはグリセリンが挙げられる。
【０１０５】
成分ｕ）は増粘剤である。局所用組成物中の成分ｕ）の量は、通常、約０〜約９５％である。
成分ｖ）は粉末である。局所用組成物中の成分ｖ）の量は、通常、約０〜約９５％である。好適な粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学変性ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、有機修飾したモンモリロナイト粘土、含水珪酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸エチレングリコールおよびそれらの組み合わせが挙げられる。眼用の特定の粉末としては、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリンおよびポリアクリル酸ナトリウムが挙げられる。ゲル状(gel dosing)眼用製剤のために、ポリアクリル酸ナトリウムを使用してもよい。
【０１０６】
成分ｗ）は芳香剤である。局所用組成物中の成分ｗ）の量は、通常、約０〜約０．５％、特に約０．００１〜約０．１％である。眼用では、芳香剤は通常使用されない。
成分ｘ）は顔料である。皮膚塗布のための好適な顔料としては、無機顔料、有機レーキ顔料、真珠光沢顔料およびそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用な無機顔料としては、カラーインデックスにおいて参照番号ＣＩ７７，８９１としてコード化されているルチル型またはアナターゼ型二酸化チタン；参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２および７７，４９１としてコード化されている黒色、黄色、赤色および褐色酸化鉄；マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）；群青（ＣＩ７７，００７）；酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）；水酸化クロム（ＣＩ７７，２８９）およびフェリックブルー（ＣＩ７７，５１０）およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。
【０１０７】
好適な有機顔料およびレーキとしては、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．９（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３６（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、コチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）をベースとする染料またはレーキおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明で有用な真珠光沢顔料としては、酸化チタンまたはオキシ塩化ビスマスで被覆された雲母などの白色真珠光沢顔料、酸化鉄で被覆されたチタンマイカ、フェリックブルーおよび酸化クロムなどで被覆されたチタンマイカ、上記種類の有機顔料で被覆されたチタンマイカなどの有色真珠光沢顔料、ならびにオキシ塩化ビスマスをベースとするもの、およびそれらの混合物からなる群から選択されるものが挙げられる。局所用組成物中の顔料の量は、通常、約０〜約１０％である。眼用では、顔料は通常使用されない。
【０１０９】
本発明の特に好ましい態様では、通常、成分Ａと、精製水、及び、デキストラン、特にマンニトールおよびデキストラン７０などのｙ）糖類または糖アルコール類、ｚ）セルロースまたはその誘導体、ａａ）塩、ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、およびｃｃ）ｐＨ調節剤からなる群から選択される１種または２種以上の成分などの成分Ｂ（キャリア）とを含む、眼用の局所用医薬組成物を調製する。
【０１１０】
眼用の局所用医薬組成物での使用に適したｚ）セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル−メチルセルロース、特に、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースが挙げられる。
【０１１１】
眼用の局所用医薬組成物での使用に適したａａ）塩の例としては、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１２】
ｃｃ）ｐＨ調節剤の例としては、眼用の局所用医薬組成物のｐＨを５．０〜７．５に調節するのに十分な量のＨＣｌまたはＮａＯＨが挙げられる。
全身投与のための化合物の投与量範囲は、体重当たり、一日に、約０．０１〜約１０００μｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１００μｇ／ｋｇ、最も好ましくは約１〜約５０μｇ／ｋｇである。経皮投与量は、当業者に知られている薬物動態学および経皮製剤の技術に基づいて、同様の血清または血漿レベルを達成するように設計する。全身投与のための血漿レベルは、０．０１〜１００ナノグラム／ｍＬ（ｎｇ／ｍＬ）、より好ましくは０．０５〜５０ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．１〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲であることが求められている。これらの投与量は、１日の投与量に基づくものであるが、臨床的必要量の計算のために週または月ごとの累積投与量を使用してもよい。
【０１１３】
投与量は、所望の効果を得るために、治療中の患者、治療中の病気、治療中の病気の重症度、投与経路などに基づいて変更してもよい。
本発明の化合物は眼圧の低下に有用である。従って、これらの化合物は緑内障の治療に有用である。緑内障を治療するための好ましい投与経路は、局所的な投与経路である。
【０１１４】
成分Ａは、成分Ａ（上記全身用もしくは局所用組成物またはその両方）と、情報もしくは説明書またはその両方とを含むキット内に含まれていてもよく、そのキットの使用によって、哺乳類（特にヒト）における美容および病気の治療が提供される。情報および説明書は、言葉もしくは絵またはその両方などの形態であってもよい。追加として、あるいは代わりとして、当該キットは、薬剤もしくは組成物またはその両方と、好ましくは哺乳類（例えばヒト）における美容および病気の治療または予防に有益な、薬剤または組成物の投与方法に関する情報もしくは説明書またはその両方とを含んでいてもよい。
【０１１５】
以下の具体的な実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。
【実施例】
【０１１６】
６−アミノイソキノリンまたは７−アミノイソキノリンの調製手順を以下の実施例で説明する。温度はすべて摂氏である。試薬および出発物質は、市販品または既刊文献の手順に従って調製したものである。
【０１１７】
特に断りのない限り、必要に応じてＨＰＬＣ精製を行い、化合物を少量のＤＭＳＯに再溶解し、０．４５ミクロンの（ナイロン製ディスク）注射器フィルターで濾過した。次いで、この溶液を、例えば、50mm Varian Dynamax HPLC 21.4 mm Microsorb Guard-8 C8カラム（ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldrich Corporation製）を用いて精製した。目的化合物に適したものとして、４０〜８０％のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏからなる典型的な初期溶離混合液を選択した。この初期勾配を０．５分間維持した後、５分間かけて１００％ＭｅＯＨ：０％Ｈ２Ｏに増加させた。１００％ＭｅＯＨをさらに２分間維持した後、初期開始勾配に戻して再平衡化させた。典型的な全操作時間は８分間だった。得られた画分を分析し、必要に応じて一緒にした後、蒸発させて精製材料を得た。
【０１１８】
プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、Varian INOVA 600 MHz (1H) NMR分光計、Varian INOVA 500 MHz (1H) NMR分光計、Varian Mercury 300 MHz (1H) NMR分光計、またはVarian Mercury 200 MHz (1H) NMR分光計のいずれかを用いて測定した。全スペクトルを指定の溶媒中で測定した。化学シフトはテトラメチルシランの低磁場側のｐｐｍで表わすが、1H NMRの各溶媒ピークの残りのプロトンピークを基準とする。プロトン間の結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表わす。
【０１１９】
Alliance 2695 HPLCおよび2487二波長ＵＶ検出器を備えたWaters ZQ MS ESI装置を用いて、分析ＬＣＭＳスペクトルを得た。スペクトルは２５４および２３０ｎｍで分析した。試料をガードカラム（３．９×２０ｍｍ、５μ）を備えている、または備えていないWaters Symmetry C18 4.6×75 mm 3.5μカラム（ミズーリ州セントルイスのSigma-Aldrich Corporation製)内に通した。勾配は０．８ｍＬ／分の流速で、移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液および移動相Ｂ：ＡＣＮ（アセトニトリル）を用いて行なった。２種類の勾配を以下に示す：
【０１２０】
【表１】
0005551613.tif 000009
【０１２１】
ＭＳプローブの設定は、コーン電圧が３８ｍＶ、脱溶媒が２５０℃であった。これらの方法の任意の変形を以下に記載する。
以下の調製は、中間体の調製手順および６−アミノイソキノリンおよび７−アミノイソキノリンの調製法を説明するものである。
【０１２２】
実施例１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチルカルバマート（Ｅ１）の調製
【０１２３】
【化８】
0005551613.tif 000010
【０１２４】
（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−２−フェニル酢酸のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ、ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」）および６−アミノイソキノリンを加えた。この混合物を４時間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチルカルバマート（Ｅ１）を得た。
【０１２５】
実施例２：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ２）の調製
【０１２６】
【化９】
0005551613.tif 000011
【０１２７】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチルカルバマート（Ｅ１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）を加え、この溶液を一晩室温で撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ２）を得た。
【０１２８】
実施例３：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ３）の調製
【０１２９】
【化１０】
0005551613.tif 000012
【０１３０】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ２）のＭｅＯＨ溶液に、ＣＨ２Ｏ（３７％）、ＡｃＯＨおよびＮａＣＮＢＨ３を加えた。１．５時間撹拌した後、この溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミドを得た。（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミドに、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）を加え、溶媒を蒸発させて、純粋な（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ３）を得た。
【０１３１】
実施例４：（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ４）の調製
【０１３２】
【化１１】
0005551613.tif 000013
【０１３３】
（Ｒ）−２−Ｂｏｃ−２−フェニル酢酸のＭｅＯＨ溶液に、この溶液が持続的な黄色を維持するまでＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２を加えた。次いで、この混合物を室温で１時間撹拌し、過剰なＴＭＳ−ＣＨ２Ｎ２をＡｃＯＨで失活させた。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ４）を得た。
【０１３４】
実施例５：（Ｒ）−メチル ２−（ｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ５）の調製
【０１３５】
【化１２】
0005551613.tif 000014
【０１３６】
−４０℃の（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ４）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨを加え、この溶液を２０分間０℃まで温めた。ＤＭＳを加え、この溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を３：１のＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させて、粗製Ｅ５を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ５）を得た。
【０１３７】
実施例６：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ６）の調製
【０１３８】
【化１３】
0005551613.tif 000015
【０１３９】
０℃の（Ｒ）−メチル ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ５）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを加え、この溶液を室温で４時間温め、撹拌した。この混合物をｐＨ３〜４になるまでＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させて、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ６）を得た。
【０１４０】
実施例７：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル（メチル）カルバマート（Ｅ７）の調製
【０１４１】
【化１４】
0005551613.tif 000016
【０１４２】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−フェニルアセタート（Ｅ６）のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよび６−アミノイソキノリンを加えた。この混合物を４時間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル（メチル）カルバマート（Ｅ７）を得た。
【０１４３】
実施例８：（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ８）の調製
【０１４４】
【化１５】
0005551613.tif 000017
【０１４５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエチル（メチル）カルバマート（Ｅ７）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）を加え、この溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮して（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ８）を得た。
【０１４６】
同様に、基本的に実施例１〜８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下に記載する化合物を調製することができる。
【０１４７】
【化１６】
0005551613.tif 000018
【０１４８】
【化１７】
0005551613.tif 000019
【０１４９】
【化１８】
0005551613.tif 000020
【０１５０】
実施例３９：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−２−フェニルアセトアミドの調製
【０１５１】
【化１９】
0005551613.tif 000021
【０１５２】
２−クロロ−２−フェニル−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）アセトアミド（Ｅ３９）のＭｅＯＨ溶液に、ＫＩを加え、この溶液を６０℃まで４０分間加熱した。この混合物を４５℃まで冷却し、モルホリンを加え、４５℃で撹拌した。２〜４時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。フラッシクロマトグラフィー（２％ＮＨ３（２Ｍ）／ＭｅＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−モルホリノ−２−フェニル−アセトアミド（Ｅ３９ａ）を得た。
【０１５３】
基本的に実施例３９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物４０〜４９を調製することができる。
【０１５４】
【化２０】
0005551613.tif 000022
【０１５５】
参考例１：細胞に基づくブタ小柱網（ＰＴＭ）アッセイ
死後４時間以内のブタの眼の前部を回収した。虹彩および毛様体を除去し、小柱網細胞を鈍的切開によって回収した。細かく刻んだ小柱網組織を２０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する１９９培地を含むコラーゲン被覆した６ウェルプレートに蒔いて培養した。集密した状態での２代の継代培養後、細胞を１０％のＦＢＳを含有する低グルコースＤＭＥＭに移した。３代目と８代目の継代培養の間の細胞を使用した。
【０１５６】
標準的な培養状態下で、化合物の試験前に、細胞をフィブロネクチン被覆したガラス製マルチウェルプレートに蒔いて培養した。１％のＦＢＳ含有ＤＭＥＭおよび１％のＤＭＳＯの存在下で化合物を細胞に加えた。最適になるように決定された持続時間にわたって化合物を細胞とインキュベートし、培地と化合物を除去し、メタノールを含まない３％のパラホルムアルデヒド中で細胞を２０分間固定した。細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で２回洗浄し、０．５％のTriton X-100で２分間透過処理した。ＰＢＳでさらに２回洗浄後、Ｆ−アクチンをAlexa-Fluor 488で標識したファロイジンで染色し、核をＤＡＰＩで染色した。
【０１５７】
データは、平均の直線状アクチン繊維長に換算し、ＤＭＳＯ処理されたコントロール細胞（１００％）および５０μＭのＹ−２７６３２（０％）に規格化した。Ｙ−２７６３２は、これらの細胞中のＦ−アクチンの解重合をもたらすことが知られているｒｈｏキナーゼ阻害剤である。
【０１５８】
実施例５０：Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロヘキシルアミノフェニルメタンスルホンアミド（Ｅ５０）の調製
【０１５９】
【化２１】
0005551613.tif 000023
【０１６０】
０℃の６−アミノイソキノリンのＤＭＦ溶液に、ＮａＨを加える。３０分後、クロロ（フェニル）メチルスルホニルクロリドを反応物に加える。室温で２〜４時間後、あるいは、ＴＬＣが終了を示した際に、反応物を水の添加により失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させる。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって１−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）フェニルメタンスルホンアミドを得る。
【０１６１】
【化２２】
0005551613.tif 000024
【０１６２】
１−クロロ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）フェニルメタンスルホンアミドのＭｅＯＨ溶液に、ＫＩを加え、この溶液を６０℃まで４０分間加熱する。この混合物を４５℃まで冷却し、シクロヘキシルアミンを加え、４５℃で撹拌する。２〜４時間後、あるいは、ＴＬＣが反応の終了を示した際に、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させる。フラッシクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２％ＮＨ３（２Ｍ）のＭｅＯＨ／３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって、Ｎ−（イソキノリン−６−イル）シクロヘキシルアミノフェニルメタンスルホンアミド（Ｅ５０）を得る。
【０１６３】
実施例５１〜５５：実施例５０に示した一般的な手順を使用して、以下の化合物を対応する６−アミノイソキノリンから合成することができる。
【０１６４】
【化２３】
0005551613.tif 000025
【０１６５】
実施例５６：実施例５０に示した一般的な手順を使用して、以下の化合物を対応するシクロアルキルアミンから調製することができる。
【０１６６】
【化２４】
0005551613.tif 000026
【０１６７】
基本的に実施例５０に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ５７〜Ｅ６７を調製することができる。
【０１６８】
【化２５】
0005551613.tif 000027
【０１６９】
基本的に実施例３９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、化合物Ｅ６８〜Ｅ７８を調製した。
【０１７０】
【化２６】
0005551613.tif 000028
【０１７１】
実施例７９：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ７９）の調製
【０１７２】
【化２７】
0005551613.tif 000029
【０１７３】
−１０℃まで冷却した（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（チオフェン−３−イル）酢酸のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ピリジンおよびフッ化シアヌルを加えた。この溶液を−１０℃で１時間撹拌し、氷で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２および氷冷水で抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−２−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバマートを得た。
【０１７４】
【化２８】
0005551613.tif 000030
【０１７５】
６−アミノイソキノリン−１−オールのＤＭＦ溶液に、メトキシトリメチルシランおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−２−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバマートを加え、この溶液を室温で６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ液に注ぎ入れ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）、続いてＮａＨＣＯ３（０．０５％）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバマート）（Chiracel OD-RHによって９１．８％ｅｅ）を得た。
【０１７６】
【化２９】
0005551613.tif 000031
【０１７７】
６−アミノイソキノリン−１−オール水溶液に、ＮａＨＣＯ３、続いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−フルオロ−２−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバマートのＣＨ２Ｃｌ２溶液を加えた。この溶液を４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）／ＨＣｌ（１Ｎ）、続いてＮａＨＣＯ３（０．０５％）で抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバマート（Chiracel OD-RHによって９５％ｅｅ）を得た。
【０１７８】
【化３０】
0005551613.tif 000032
【０１７９】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−（チオフェン−３−イル）エチルカルバマートのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、４ＮのＨＣｌ−ジオキサンを加え、この溶液を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて除去して、純粋な（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を得た。
【０１８０】
【化３１】
0005551613.tif 000033
【０１８１】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩のＭｅＯＨ溶液に、ＡｃＯＨ、ＣＨＯ（３７％）およびＮａＣＮＢＨ３を加え、この溶液を３０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）によって、純粋な（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミドを得た。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４ＮのＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させて、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ７９）を得た。
【０１８２】
実施例８０：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８０）の調製
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を調製した。
【０１８３】
実施例８１：（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８１）の調製
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を調製した。
【０１８４】
実施例８２：（Ｒ）−２−（アミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８２）の調製
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、（Ｒ）−２−（アミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を調製した。
【０１８５】
実施例８３：（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８３）の調製
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を調製した。
【０１８６】
実施例８４：（Ｒ）−２−（アミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８４）の調製
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、（Ｒ）−２−（アミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩を調製した。
【０１８７】
実施例８５：（Ｒ）−２−（アミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８５）の調製
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、実施例７９〜８４に示した化合物の、チオフェンがフェニル基で置換された変形を調製することができる。
【０１８８】
実施例８６
基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、実施例７９〜８５の化合物の置換誘導体を調製することができる。例えば、チオフェンまたはフェニル基をハロゲン（例えば、フッ素または塩素）またはメチル基で置換することができる。
【０１８９】
さらに、基本的に実施例７９に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、実施例７９〜８６に示した化合物の２−チオフェン誘導体の３−チオフェン誘導体を調製することができる。
【０１９０】
実施例８７：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル（メチル）カルバマート（Ｅ８６）の調製
【０１９１】
【化３２】
0005551613.tif 000034
【０１９２】
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−メチルペンタン酸のＤＭＦ溶液に、ＥＤＣ、ＤＭＡＰおよびイソキノリン−７−アミンを加えた。この混合物を４時間撹拌し、反応物をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄、ＥｔＯＡｃで抽出、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって、純粋な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル（メチル）カルバマート（Ｅ８７）を得た。
【０１９３】
実施例８８：（Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド（Ｅ８８）の調製
【０１９４】
【化３３】
0005551613.tif 000035
【０１９５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−フェニル−エチルカルバマート（Ｅ１）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＨＣｌ（４Ｍのジオキサン溶液）を加え、この溶液を一晩室温で撹拌した。反応物を濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド二塩酸塩（Ｅ８８）を得た。
【０１９６】
実施例８９：基本的に実施例８７および８８に示した手順を使用し、適当な出発物質に置き換え、以下の化合物を調製することができる。
【０１９７】
【化３４】
0005551613.tif 000036
【０１９８】
参考例２：緑内障に対する薬学的活性アッセイ
対象化合物の眼圧低下能力を試験する目的のアッセイを使用して、緑内障に対する薬学的活性を実証することができる。そのようなアッセイの例は、以下の参考文献：C. Liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz, and U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18, 19, 20-trinorprostaglandin F2αIsopropyl Ester: Potential Anti-glaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 (2) 1995, pp. 289-304に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９９】
実施例９０：眼圧を低下させるための局所用医薬組成物を従来の方法で調製し、以下の組成で製剤化した：
【０２００】
【表２】
0005551613.tif 000037
【０２０１】
本発明に従う化合物は、６−アミノイソキノリン誘導体または７−アミノイソキノリン誘導体として使用する。その組成物を４０μＬの液滴として１日１回以上眼に局所投与すると、上記組成物により緑内障に罹患した患者の眼圧が低下する。
【０２０２】
実施例９１：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ２）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日４回眼に局所投与すると、上記組成物は眼圧の実質的な低下をもたらし、神経保護薬として機能する。
【０２０３】
実施例９２：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ３）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日２回眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２０４】
実施例９３：実施例９１の医薬組成物１滴を１日２回眼に局所投与すると、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和され、ドライアイ症候群が実質的に軽減される。
実施例９４：本発明に従う（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ３）を用いて実施例９０を繰り返す。１滴を必要に応じて投与すると、上記組成物により充血、発赤および眼の炎症は実質的に緩和される。
【０２０５】
実施例９５：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル−アミノ）−２−（メチルアミノ）−２−ｏ−フルオロフェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ１７）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日４回眼に局所投与すると、上記組成物は眼圧の実質的な低下をもたらし、神経保護薬として機能する。
【０２０６】
実施例９６：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル−アミノ）−２−（エチルアミノ）−２−ｐ−メチルフェニルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ１８）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日２回眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２０７】
実施例９７：６−アミノイソキノリン誘導体がＮ−（イソキノリン−６−イル）シクロヘキシルアミノフェニルメタンスルホンアミド（Ｅ５０）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日２回眼に局所投与すると、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和され、ドライアイ症候群が実質的に軽減される。
【０２０８】
実施例９８：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イルアミノ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセトアミド二塩酸塩（Ｅ９）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を必要に応じて眼に局所投与すると、上記組成物によりアレルギー症状は実質的に緩和される。
【０２０９】
実施例９９：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド（Ｅ４０）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を必要に応じて眼に局所投与すると、上記組成物により充血、発赤および眼の炎症は実質的に緩和される。
【０２１０】
実施例１００：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−フェニル−２−（テトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（Ｅ４１）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日２回または必要に応じて眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２１１】
実施例１０１：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｓ）−２−シクロヘキシル−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（プロピルアミノ）アセトアミド（Ｅ２５）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日２回または必要に応じて眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２１２】
実施例１０２：７−アミノイソキノリン誘導体が（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル １−（イソキノリン−７−イルアミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル（メチル）カルバマート（Ｅ８７）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日４回眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２１３】
実施例１０３：７−アミノイソキノリン誘導体が（Ｓ）−Ｎ−（イソキノリン−７−イル）−４−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタンアミド二塩酸塩（Ｅ８８）である医薬組成物を実施例９０に従って調製する。１滴を１日４回眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２１４】
実施例１０４：７−アミノイソキノリン誘導体が実施例８９から選択される医薬組成物を実施例７９に従って調製する。１滴を１日４回眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２１５】
実施例１０５：眼圧を低下させるための局所用医薬組成物を従来の方法で調製し、以下の組成で製剤化した：
【０２１６】
【表３】
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【０２１７】
本発明に従う化合物は、６−アミノイソキノリン誘導体または７−アミノイソキノリン誘導体として使用する。その組成物を４０μＬの液滴として１日１回以上眼に局所投与すると、上記組成物により緑内障に罹患した患者の眼圧が低下する。
【０２１８】
実施例１０６：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシイソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ７９）である医薬組成物を実施例１０５に従って調製した。４０μＬの液滴を１日１回、ダッチベルテッド種のウサギの眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下した。いくつかの試験では、眼圧の低下は５ｍｍＨｇを超えた。
【０２１９】
実施例１０７：６−アミノイソキノリン誘導体が（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（イソキノリン−６−イル）−２−（チオフェン−３−イル）アセトアミド塩酸塩（Ｅ８０）である医薬組成物を実施例１０５に従って調製した。４０μＬの液滴を１日１回、ダッチベルテッド種のウサギの眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下した。いくつかの試験では、眼圧の低下は５ｍｍＨｇを超えた。
【０２２０】
実施例１０８：６−アミノイソキノリン誘導体が実施例８１〜８４のそれぞれである医薬組成物を実施例１０５に従って調製した。４０μＬの液滴を１日１回、ダッチベルテッド種のウサギの眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下した。いくつかの試験では、眼圧の低下は５ｍｍＨｇを超えた。
【０２２１】
実施例１０９：６−アミノイソキノリン誘導体が実施例８５および８６に示すものである医薬組成物を実施例１０５に従って調製した。４０μＬの液滴を１日１回、ダッチベルテッド種のウサギの眼に局所投与すると、上記組成物により眼圧は実質的に低下する。
【０２２２】
本発明をその特定の態様を参照しながら詳細に説明したが、当業者には、本発明の思想および範囲を逸脱しない様々な変更および修正が可能であることは明らかであろう。