(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド及びアセトアミノフェンの持続放出用製剤であって、液体の吸収により、食物様式で対象の消化管内で胃保持するのに十分な大きさまで膨張する、ポリアルキレンオキシド、セルロースポリマー、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ‐ビニルラクタム）及びポリビニルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの親水性ポリマーを２０〜６０重量パーセント含むポリマーマトリックス中に分散された第１投薬のアセトアミノフェンと第１投薬のオピオイドを含む持続放出部、及び第二投薬のアセトアミノフェンと第二投薬のオピオイドを含む即時放出部を含み、
ここで、前記第１投薬のアセトアミノフェンが前記ポリマーマトリックスの浸食を通じて製剤から放出され、前記第１投薬のオピオイドが、３７℃、０．１ＮのＨＣｌにおけるインビトロ崩壊試験において４〜８時間の胃保持期間にアセトアミノフェンの放出と比例した速度で製剤から放出され、そして前記製剤が、
アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第１混合物を湿式造粒して第１造粒混合物を形成し、
前記第１造粒混合物をポリマー及び１以上の賦形剤と混和して持続放出部を形成し、
アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第２混合物を湿式造粒して第２造粒混合物を形成し、
第２造粒混合物を１以上の賦形剤と混和して、即時放出部を形成し、そして
前記持続放出部及び即時放出部を圧縮して二層錠剤を形成すること
を含む処理に従って製造される、製剤。
【請求項２】
前記第１投薬のアセトアミノフェンが１００〜６００ｍｇであり、前記第１投薬のオピオイドが５〜４０ｍｇである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記オピオイドが、トラマドール、オキシコドン、ヒドロモルフォン、コデイン、及びヒドロコドンからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記ポリマーが、分子量が５００，０００ダルトン〜１０，０００，０００ダルトンであるポリ（エチレンオキシド）である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記ポリマーが、前記持続放出部の３５〜５０重量パーセントの範囲の量で存在する、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記持続放出部が、オピオイドと混合したアセトアミノフェンの粒子を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記粒子が、２０ミクロン超、５００ミクロン未満の平均粒子サイズを有する、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記第２投薬のアセトアミノフェンが２００〜２４０ｍｇであり、前記第２投薬のオピオイドが１０ｍｇ〜２０ｍｇである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記錠剤が１２Ｋｐ〜２０Ｋｐの硬度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記錠剤が０．３％〜１．０％の破砕性を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記錠剤が、８５〜１１５重量パーセントの含有均一性を有し、相対標準偏差（ＲＳＤ）が６パーセント以内である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
対象への前記錠剤の投与により、前記錠剤が液体を吸収し、投与後１時間以内に、投与前の製剤サイズの１２０％〜１４０％のサイズまで膨張する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
４０％〜６０％のアセトアミノフェンと５０％〜７０％のオピオイドがインビトロの溶出試験において１時間以内に放出される、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
オピオイドとアセトアミノフェンの持続放出用の製剤を製造する方法であって、ここで前記オピオイドとアセトアミノフェンが、持続放出ポリマーマトリックス中に分散され、前記方法が、以下のステップ：
アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第１混合物を湿式造粒して第１造粒混合物を形成し、
前記第１造粒混合物をポリマー及び１以上の賦形剤と混和して持続放出部を形成し、ここで前記ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースポリマー、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ‐ビニルラクタム）、及びポリビニルアミンからなる群から選択され、そして前記ポリマーマトリックスが、前記ポリマーの２０〜６０重量パーセントを含み、
アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第２混合物を湿式造粒して第２造粒混合物を形成し、
第２造粒混合物を１以上の賦形剤と混和して、即時放出部を形成し、そして
前記持続放出部及び即時放出部を圧縮して二層錠剤を形成すること
を含む、方法。
【請求項１５】
前記湿式造粒が流動床造粒による湿式造粒を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１又は第２造粒混合物の湿式造粒が、アセトアミノフェンを含む混合物に、結合剤とオピオイドで構成される溶液を噴霧することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
疼痛を被っている対象に、経口投与を介して前記疼痛を治療するための方法において使用するための請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記投与が、２４時間以内に２回の投与を含み、前記投与が食事とともに行われる、請求項１７に記載の使用のための請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
オピオイドとアセトアミノフェンの持続放出用の二層錠剤製剤であって、前記二層錠剤製剤が、親水性ポリマーを含むポリマーマトリックス中に分散される前記オピオイドとアセトアミノフェンを含む持続放出部を含み、ここで前記ポリマーが、ポリアルキレンオキシド、セルロースポリマー、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（Ｎ‐ビニルラクタム）、及びポリビニルアミンからなる群から選択され、そして前記ポリマーマトリックスが、前記ポリマーの２０〜６０重量パーセントを含み、ここで前記二層錠剤製剤が、アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第１混合物を湿式造粒して、第１造粒混合物を形成し、前記第１造粒混合物を前記ポリマー及び１以上の賦形剤と混和して、持続放出部を形成し、アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第２混合物を湿式造粒して、第２造粒混合物を形成し、前記第２造粒混合物を１以上の賦形剤と混合物温和して、即時放出部を形成し、第１造粒混合物及び第２造粒混合物を圧縮して、前記二層錠剤を形成することを含む処理に従って製造される、二層錠剤製剤。
【請求項２０】
前記第１混合物を湿式造粒することが、アセトアミノフェンに結合剤とオピオイドを含む溶液を噴霧することを含む、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
前記親水性ポリマーが、アルキル置換セルロースポリマーまたはポリアルキレンオキシドである、請求項１に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書中に援用される、２００８年３月１１日出願の米国仮出願Ｎｏ．６１／０３５，６９６号の利益を主張する。
【０００２】
現存する又は予期される疼痛を軽減し又は治療するための組成物及び方法を開示する。ある種の態様では、胃保持性（「ＧＲ」）剤形は、オピオイド鎮痛剤と併用したアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）を含み、疼痛を被っているか、疼痛であると診断されたか、又は体験している疼痛の危険性にある者に投与される。動物に投与される場合の剤形は、典型的には、動物の上部消化管（「ＧＩ」）に、薬物の１つ又はその両方の送達の約３時間〜約１２時間を与える。また、本開示は、胃保持性剤形を提供することによって疼痛を治療するための方法、胃保持剤形を作製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
多くの場合、非オピオイド鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）を併用したオピオイド鎮痛剤を動物対象に投与することが期待されている。このような併用製剤は、低投薬量のオピオイドを用いた付加的な鎮痛効果の利点を与え、そのため、副作用の発症率が小さくなり、作用の異なる機序により、疼痛又は疼痛状態の広範囲を治療することができる。
【０００４】
例えば、アセトアミノフェン又はアスピリンとオピオイドの併用剤、例えば、オキシコドン（それぞれＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）及びＰｅｒｃｏｄａｎ（登録商標））、あるいはヒドロコドン（それぞれＶｉｃｏｄｉｎ（登録商標）及びＬｏｒｔａｂ（登録商標））、あるいはアセトアミノフェンとコデイン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）とコデイン）が挙げられる。しかしながら、これらの現在市販されている薬物生産物は、即時放出生産物としての併用剤を送達する。したがって、その薬物生産物は非常に頻繁に、少なくとも４〜６で投与されなければならない。現在、上記の有効成分を送達するための持続放出経口剤形は、単一の活性な医薬成分の送達に利用可能であるだけである。例えば、関節炎のためのＴｙｌｅｎｏｌ（登録商標）持続放出は、６５０ミリグラムのアセトアミノフェンの投薬量を提供され、８時間毎に投与される。ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）は、１日２回の投与を介してオキシコドン塩酸塩の制御放出を提供するように調合される。
【０００５】
慢性又は急性疼痛状態を被っているか又はそれと診断された動物対象を治療する場合、鎮痛が連続的に維持され、達成されることが非常に望まれる。適切な治療薬の即時放出製剤は、連続的な疼痛軽減のために日中（又は夜間）に頻繁な及び／又は連続した投薬を必要とする。これは、多くの場合、不便であり、日常的な投薬を維持することが困難であり、しばしば、患者のコンプライアンスが得にくく、潜在的には、疼痛が再び起こった後に投薬され、不要な疼痛を引き起し、被ることになる。
【０００６】
そのため、オピオイドと非オピオイドの鎮痛剤、例えばアセトアミノフェンを含む薬物生成物の持続放出送達を与えることが望まれ、有益となる。このような剤形は、日中（又は夜間）に血漿薬物レベル及び鎮痛効果を持続させながら、対象への投与回数を低下させることになる。このような持続放出剤形は、不便であり、日常的に維持するのが困難であり、その結果、次回の投薬が疼痛が起こった後に行われ、不要な疼痛を引き起し、被っているという鎮痛を維持するために高い頻度で投薬する必要性を排除する。さらに、このような剤形は、副作用又は事象を維持しながら、患者のコンプライアンスを増加させる。
【０００７】
胃保持性剤形は、有効成分の持続送達を与えるという成功を示している。胃保持性剤形から送達される薬物は、数時間、胃、十二指腸、及び上部小腸を連続的に浸る。吸収部位の上流での剤形からの薬物放出は、放出された薬物への吸収部位の持続し、制御された曝露を与え、したがって、生物学的利用能を増加する。アセトアミノフェンは、経口投与（約６０〜７０％）と比較して、直腸に投与された場合の生物学的利用能（約３５〜５０％）を減少させた。結腸の増加した乾燥環境は吸収には好ましくない。したがって、胃保持性持続放出剤形は、それが、非胃保持性持続放出剤形を用いて結腸中で観察された生物学的利用能の低下を防ぐので、いくつかの有意な利点を与える。
【０００８】
膨潤性ポリマーに分散された薬物を含む胃保持性剤形が以前に望まれていたが、例えば、アセトアミノフェンやオピオイドを含む薬物の組合せの治療的に有効な送達を提供可能である剤形を調合する場合に新しいチャレンジが生じる。第１に、これらの２つの活性な薬剤は、非常に異なる溶解を有する。アセトアミノフェンは水にやや溶けにくい薬剤であり、溶解性は２２℃の水に対して１〜５ｍｇ／ｍｌである。対照的に、製剤に含まれる酸性塩として調合されるオピオイドは非常な水溶性である。例えば、オキシコドンＨＣｌ（１００〜１６７ｍｇ／ｍｌ）、ヒドロコドン酸性酒石酸塩（６２．５ｍｇ／ｍｌ）、及びコデインリン酸塩（４００〜４３５ｍｇ／ｍｌ）である。このような溶解性における不均一性は、互いに比例した速度で２つの活性剤を放出する剤形を調合する場合に考慮されなければならない。第２に、オピオイドは、胃運動性を阻害することが知られている。このような阻害は、所望の薬物放出プロフィールに必要とされる胃保持性剤形の浸食速度に負に影響を与え得る。最後に、アセトアミノフェンは、固体経口剤形の製造に困難であることが知られている。アセトアミノフェン粉末は安定な錠剤を形成するために容易に圧縮しないため、アセトアミノフェンを含むアセトアミノフェンを有する錠剤を製造することは特に困難である可能性がある。さらに、必要とされる投薬量レベルを有する錠剤の調製は、相対的に高い重量パーセントの薬物を必要とする。結果として、有用な錠剤サイズの製造は、少量の賦形剤だけを許容する。これは、持続放出のための膨潤性ポリマーの使用に頼る錠剤の製造に伴う困難性に寄与する。
【０００９】
本開示は、特にこれらのチャレンジと必要性を満足する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、他の局面の中で、疼痛状態の緩和のために、ヒト患者などの対象に経口投与するための胃保持性剤形を提供する。ある態様における剤形は、持続放出（「ＥＲ」）部分としての少なくとも１つの薬物の第１投薬量、及び即時放出（「ＩＲ」）成分としての少なくとも１つの薬物の第２投薬量を含む胃保持性剤形である。剤形は、典型的には、治療的に有効量のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）、及び治療的に有効量のオピオイド又はオピオイド様鎮痛剤を含む。
【００１１】
一局面では、剤形のＥＲ部分は、第１投薬量のオピオイドと第１投薬量のアセトアミノフェンを含むオピオイドとアセトアミノフェンを含む。別の局面では、剤形のＥＲ部分は、少なくとも１つの親水性ポリマーを含むポリマーマトリックスに分散した第１投薬量のオピオイドと第１投薬量のアセトアミノフェンを含む。投与されると、ポリマーマトリックスは、剤形のＥＲ部分が食事様式で対象の胃に保持され、第１投薬量のオピオイドと第１投薬量のアセトアミノフェンが持続期間で放出されるのに十分な大きさまで液体を吸収して膨潤可能である。
【００１２】
別の局面では、剤形は、ポリマーマトリックスの浸潤を介してアセトアミノフェンを放出し、オピオイドは、アセトアミノフェンの放出に比例した速度で放出される。別の態様では、剤形は、浸潤と核酸を介してアセトアミノフェンを放出する。更なる態様では、オピオイドの放出速度は、約２〜約１０時間、又は約４〜約６時間、又は約４〜約８時間の放出期間で、アセトアミノフェンの放出速度の約２％〜約１０％、又は約４％〜約８％、又は約５％〜約７％、又は５％〜約７％である。
【００１３】
一態様では、オピオイド又はオピオイド様鎮痛剤は、トラマドール、ヒドロコドン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、又はコデインである。
【００１４】
一態様では、剤形のＥＲ部分は、第１投薬量の約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのアセトアミノフェンを含み、持続期間中に送達される。別の態様では、第１投薬量のアセトアミノフェンは約２００ｍｇ〜約４００ｍｇである。さらに別の態様では、アセトアミノフェンの第１投薬量は、約２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、又は３３０ｍｇである。別の局面では、剤形のＥＲ部分は、剤形の全重量の約２５、３０、３５、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４７、５０、５５、６０、６５、又は７０重量パーセント（ｗｔ％）である第１投薬量のアセトアミノフェンを含む。
【００１５】
一態様では、剤形のＥＲ部分は、第１投薬量の約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのオピオイドを含む。別の態様では、オピオイドの第１投薬量は、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇである。更なる態様では、オピオイドの第１投薬量は、約１６ｍｇ〜約３０ｍｇである。別の態様では、オピオイドの第１投薬量は、約１６．５ｍｇ〜約２０ｍｇである。さらに別の態様では、オピオイドの第１投薬量は、約１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５、又は２０．０ｍｇである。さらに別の態様では、ポリマーマトリックスのＥＲ部分は、剤形のＥＲ部分の全ｗｔ％の約１．０、１．５、２．０、２．２、２．５、２．６、２．７、２．８、３．０、３．２、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、又は１０ｗｔ％である第１投薬量のオピオイドを含む。
【００１６】
別の態様では、アセトアミノフェンの重量パーセントは、典型的には、剤形のＥＲ部分に含まれるオピオイドの約１０〜２０倍、より典型的には１４〜１７倍の重量パーセントである。
【００１７】
一態様では、少なくとも１つのポリマーはポリアルキレノキシドである。別の局面では、ポリアルキレノキシドはポリ（エチレン）オキシドである。更なる態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、５００，０００ダルトン（Ｄａ）〜約７，０００，０００Ｄａの幅のある分子量を有する。なお更なる態様では、ポリ（エチレン）オキシドは、分子量が約６００，０００、９００，０００、１，０００，０００、２，０００，０００、４，０００，０００、５，０００，０００、７，０００，０００、９，０００，０００、及び１０，０００，０００Ｄａである。
【００１８】
別の態様では、ポリマーは、ＥＲ部分の剤形の全ｗｔ％の約１５ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、又は約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％、又は約２５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％のポリマーが剤形のＥＲ部分に存在する。別の態様では、ポリマーは、約３０ｗｔ％〜約５０、又は約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の範囲の量で剤形のＥＲ部分に存在する。なお別の態様では、ポリマーは、ＥＲ部分の約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、又は６０％に等しい量で剤形のＥＲ部分に存在する。
【００１９】
一態様では、剤形のＥＲ部分は、さらに結合剤を含む。別の態様では、結合剤はポビドン又はヒドロキシプロピレンセルロースである。別の態様では、剤形のＥＲ部分は、ＥＲ部分の約２．０、２．５、３．０、３．５、４，０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、又は８．０ｗｔ％の量で存在する結合剤を含む。
【００２０】
一態様では、剤形のＥＲ部分は、充填剤をさらに含む。別の態様では、充填剤は微結晶性セルロース（ＭＣＣ）である。別の態様では、剤形のＥＲ部分は、剤形のＥＲ部分の約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、又は１０ｗｔ％の量で存在する充填剤を含む。
【００２１】
一態様では、剤形のＥＲ部分は、潤滑剤をさらに含む。別の態様では、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。別の態様では、剤形のＥＲ部分は、ＥＲ部分の約０．１、０．５、０．７５、１．０、１．５、１．７５、１．８０、１．８５、１．９０、又は２．０ｗｔ％の量で存在する潤滑剤を含む。
【００２２】
一態様では、剤形のＥＲ部分は、着色剤を含む。別の態様では、着色剤は、剤形のＥＲ部分の約２．０〜５．０ｗｔ％である量で存在する。なお別の態様では、着色剤は、ＥＲ部分の約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、又は５．０ｗｔ％である量で存在する。
【００２３】
別の態様では、剤形のＥＲ部分は、オピオイド及びポリマーと混合したアセトアミノフェンの粒子を含む。
【００２４】
一態様では、剤形のＥＲ部分は粒子を含み、ここで、該粒子の少なくとも約５０％は大きさにして約２５０ミクロンを超える。別の態様では、約２０〜３０％の粒子が約１５０ミクロン超であり、約２５０ミクロン未満である。
【００２５】
別の態様では、対象への経口投与後、オピオイドは、すく約４時間の期間、アセトアミノフェンの放出と比例した速度で剤形のＥＲ部分から放出される。別の態様では、放出の比例した速度は、少なくとも約５、６、７、又は８時間の期間生じる。なお別の態様では、第１投薬量のオピオイドは、少なくとも約４〜約８時間の期間、第１投薬量のアセトアミノフェンの放出と比例した速度で剤形のＥＲ部分から放出される。別の態様では、放出の比例した速度は、少なくとも約５〜約６時間の期間生じる。別の態様では、剤形のＥＲ部分は、オピオイド及びポリマーと混合されたアセトアミノフェンの粒子を含む。
【００２６】
いくつかの態様では、剤形のＥＲ部分は、投与３０分以内に剤形の大きさの約１１０％〜約１６０％、又は約１２０％〜約１５０％、又は約１２５％〜約１４５％、又は約１３０％〜約１４５％である大きさまで投与により膨潤する。他の態様では、剤形のＥＲ部分は、投与の３０分以内に剤形の大きさの約１３０％である大きさまで膨潤する。
【００２７】
別の態様では、対象への剤形の投与により、剤形は、胃及び小腸を含む上部消化管への薬物送達の少なくとも約４〜約１２時間で到達する。別の態様では、剤形は、上部消化管への薬物送達の少なくとも６時間で到達する。なお更なる態様では、剤形は、上部消化管への薬物送達の少なくとも８時間で到達する。なお更なる態様では、剤形は、上部消化管への薬物送達の少なくとも９、１０、１１、又は１２時間で到達する。
【００２８】
いくつかの態様では、剤形は溶出プロフィールを与え、ここでは、第１投薬量のアセトアミノフェン及び第１投薬量のオピオイドの各々について、約４０〜５０％の第１投薬量が、投与後の約１〜２時間で剤形に残存する。一態様では、５０％以下の第１投薬量のアセトアミノフェン及び第１投薬量のオピオイドが最初の約１時間以内で放出される。更なる態様では、４５％以下又は４０％以下の第１投薬量のアセトアミノフェン及び第１投薬量のオピオイドが最初の約１時間以内で放出される。別の態様では、８５％以下の第１投薬量のアセトアミノフェン及び第１投薬量のオピオイドが約４時間以内に放出される。別の態様では、５０％以上が約６時間後に放出される。なお別の態様では、６０％以上が約６時間後に放出される。
【００２９】
一態様では、剤形はＩＲ部分をさらに含む。剤形のＩＲ部分は、典型的には、第２投薬量のオピオイド及び第２投薬量のアセトアミノフェンを含む。別の態様では、オピオイドとアセトアミノフェンは、剤形のＩＲ部分に分散されている。なお別の態様では、ＥＲ部分と摂食したＩＲ部分を含む剤形が提供される。
【００３０】
一態様では。剤形のＩＲ部分は、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、又は約７５ｍｇ〜約７００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約６００ｍｇのアセトアミノフェンを含む。なお別の態様では、剤形のＩＲ部分は、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇのアセトアミノフェンを含む。なお別の態様では、剤形のＩＲ部分は、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、又は約２３５ｍｇのアセトアミノフェンを含む。
【００３１】
別の態様では、剤形のＩＲ部分は、約５ｍｇ〜約６０ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、又は約１５〜約２０ｍｇのオピオイドを含む。なお別の態様では、剤形のＩＲ部分は、約１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、又は１７．０ｍｇのオピオイドを含む。
【００３２】
別の態様では、ＩＲ部分中のアセトアミノフェンの量は、典型的には、ＩＲ部分中のオピオイドの量に対して約１０〜約２０倍、より典型的には約１２〜約１６倍である。
【００３３】
なお別の態様では、剤形のＩＲ部分は、さらに結合剤を含む。いくつかの態様では、結合剤は、ポビドン及びヒドロキシプロピレンセルロースから選択される。別の態様では、結合剤は、ＩＲ部分が約４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、又は１０．０ｗｔ％である量で剤形のＩＲ部分に存在する。
【００３４】
一態様では、剤形のＩＲ部分は、オピオイド及び結合剤と混合されたアセトアミノフェンの粒子を含む。
【００３５】
一態様では、剤形のＩＲ部分は粒子を含み、ここで、少なくとも３０％の粒子は２５０ミクロンを超える大きさを有する。
【００３６】
一態様では、剤形は、オピオイド及びアセトアミノフェンの持続放出用の医薬錠剤、例えば、胃保持性錠剤である。別の態様では、錠剤はＥＲ部分を含む一体型錠剤である。別の態様では、錠剤はＥＲ部分とＩＲ部分を含む一体型錠剤である。別の態様では、錠剤は二層錠剤であり、ＥＲ部分とＩＲ部分を含む。二層錠剤は、典型的には一体型錠剤である。別の態様では、剤形は、ＥＲ部分を含むカプセルである。別の態様では、剤形は、ＥＲ部分とＩＲ部分を含むカプセルである。
【００３７】
いくつかの態様では、二層錠剤は、僅か約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．７％、又は１．０％程度の脆さを有する。
【００３８】
いくつかの態様では、二層錠剤は少なくとも約１０キロポンド（ｋｐ）の硬度を有する。いくつかの態様では、錠剤は、約９ｋｐ〜約２５ｋｐ、又は約１２ｋｐ〜約２０ｋｐの硬度を有する。更なる態様では、錠剤は、約１１、１２、１３、１４、１５、又は１６ｋｐの硬度を有する。
【００３９】
いくつかの態様では、錠剤は、約８５〜約１１５重量パーセント、又は約９０〜約１１０重量パーセント、又は約９５〜約１０５重量パーセントの含量均一性を有する。他の態様では、含量均一性は、約３．５％、３．０％、２．５％、２．０％、２．０％、１．５％、１．０％、又は０．５％以下の相対的標準偏差（ＲＳＤ）を有する。
【００４０】
一態様では、剤形は、オピオイド又はオピオイド様化合物を含み、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフィナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノぺリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、及び前述のいずれかの医薬として許容される塩から選択される。
【００４１】
一態様では、アセトアミノフェンは、約１００ｍｇ〜約１３００ｍｇの範囲の量で剤形に存在してもよい。
【００４２】
別の態様では、アセトアミノフェンは、約１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、又は約７００ｍｇの量で剤形に存在する。
【００４３】
いくつかの態様では、オピオイドは、約５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３７ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、又はそれ以上の量で剤形に存在する。一態様では、オピオイドがトラマドールである場合、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１５ｍｇ〜約２０ｍｇの量が採用されてもよい。別の態様では、オピオイドがコデインである場合、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、又は約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、又は約１２０ｍｇ〜約１８０ｍｇの量が採用されてもよい。なお別の態様では、オピオイドがオキシコドンである場合、２ｍｇ〜約１００ｍｇ、５ｍｇ〜約７５ｍｇ、５ｍｇ〜約７５ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１５ｍｇの量が採用されてもよい。なお別の態様では、オピオイドがヒドロコドンである場合、２ｍｇ〜約８０ｍｇ、５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１５〜約２０ｍｇの量が採用されてもよい。
【００４４】
別の態様では、アセトアミノフェン及びオピオイドを含む医薬として又は胃保持性の経口剤形が提供され、ここで、製剤は、哺乳動物に２４時間の期間で１回（１日に１回）、２４時間の期間で２回（２日に１回）、又は２４時間の期間で３回（１日に３回）で投与される。
【００４５】
また、食事様式で上部消化管での胃保持に十分な大きさまでに液体の吸収により膨潤するポリマーで構成されるＥＲポリマーマトリックスに分散された第１投薬量のオピオイド、第１投薬量のアセトアミノフェンを含む医薬として又は胃保持性の剤形を製造する方法が提供される。
【００４６】
いくつかの態様では、この方法は、オピオイド、アセトアミノフェン、及び結合剤を含む第１混合物を湿式造粒して、第１造粒混合物を製造することを含む。別の態様では、湿式造粒は、水に溶解させた結合剤の溶液をアセトアミノフェン粒子に噴霧することを含む。更なる態様では、第１造粒混合物の粒子は、ポリマー、及び１以上の賦形剤と混和され、剤形のＥＲ部分を形成する。
【００４７】
いくつかの態様では、第１造粒混合物と混和された１以上の賦形剤は、充填剤、潤滑剤及び着色剤から選択される。
【００４８】
更なる態様では、湿式造粒は、流動床造粒法である。他の態様では、湿式造粒は高剪断造粒法である。
【００４９】
いくつかの態様では、湿式造粒は、オピオイドと結合剤と接触する溶液を作製し、流動床造粒機中でアセトアミノフェン粒子にこの溶液を噴霧することを含む。
【００５０】
更なる態様では、この方法は、剤形のＥＲ部分を錠剤に圧縮することを含む。
【００５１】
いくつかの態様では、剤形のＥＲ部分の湿式造粒は、約０．３０〜０．４０ｇ／ｍｌの範囲のバルク密度を有する粒子を製造する。他の局面では、湿式造粒は、約０．３５〜約０．４５ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する粒子を製造する。他の態様では、湿式造粒は粒子を製造し、ここで、少なくとも約５０％の粒子は２５０μｍを超える大きさを有する。なお他の態様では、湿式造粒は粒子を製造し、ここで、約２０〜約３０％の粒子は、１５０μｍ超であり、約２５０μｍ未満の大きさを有する。
【００５２】
一態様では、アセトアミノフェンとオピオイドを含む医薬として及び／又は胃保持性の経口剤形を作製する方法は、アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤を含む第２混合物を湿式造粒して、第２造粒混合物を形成することをさらに含む。更なる態様では、第２造粒混合物は、１以上の賦形剤と混和され、剤形のＩＲ部分を製造する。なお更なる態様では、ＩＲ部分は、剤形のＥＲ部分とともに圧縮され、二層錠剤を製造する。
【００５３】
更なる態様では、第２混合物の湿式造粒は、流動床造粒によって達成される。他の態様では、第２混合物の湿式造粒は、高剪断造粒法によって達成される。
【００５４】
また、対象における疼痛を治療する方法が提供され、このような治療を必要とする対象に、治療的に有効量の本明細書に記載された剤形又は医薬製剤を投与することを含む。
【００５５】
一態様では、アセトアミノフェン、オピオイド、及び膨潤性ポリマーを含む胃保持性剤形は、疼痛を被っているか又はそれと診断された対象に投与される。他の態様では、対象は慢性疼痛を被っている。なお別の態様では、対象は急性疼痛を被っている。なお他の態様では、対象は慢性及び急性疼痛の両方を被っている。
【００５６】
一態様では、胃保持性剤形は、食事様式で対象に投与される。別の態様では、剤形は、２４時間の期間で１回、対象に食事とともに投与される。他の態様では、剤形は、２４時間の期間で２回、対象に食事と共に投与される。いくつかの態様では、剤形は、２４時間の期間で３回、対象に食事と共に投与される。
【００５７】
本発明の方法、組成物糖の追加の態様は、以下の説明、図面、実施例、及び特許請求の範囲から明確となる。前記記載及び以下の記載から承認され得るが、本明細書に記載される各々の特徴及び全ての特徴、並びにこのような特徴の２以上の各々の及び全ての組合せは、このような組合せに含まれる特徴が相互に矛盾していないという条件で、本開示の範囲内に含まれる。さらに、いずれかの特徴又は特徴の組合せは、いずれかの態様又は局面から具体的に排除されてもよい。更なる局面及び態様は、特に添付の実施例及び図面とともに考慮される場合、以下の説明及び特許請求の範囲に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１】６５０ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、及び２４．２８ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋを含む９６０ｍｇ錠剤の溶出プロフィールのグラフ表示である。
【００５９】
【図２】６５０ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、及び２４．２８ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５を含む９６０ｍｇ錠剤の溶出プロフィールのグラフ表示である。
【００６０】
【図３】５００ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、２４．２２ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋ、及び１６．６０ｗｔ％ＭＣＣを含む９６０ｍｇ錠剤の溶出放出プロフィールのグラフ表示である。
【００６１】
【図４】５００ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、２４．２２（ｗｔ％）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５、及び１６．６０ｗｔ％ＭＣＣを含む９６０ｍｇ錠剤の溶出放出プロフィールのグラフ表示である。
【００６２】
【図５】３１重量パーセントのＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋ及び様々な量の微結晶性セルロースを含む１０００ｍｇ錠剤の溶出プロフィールのグラフ表示である。
【００６３】
【図６】６５０ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、及び２４．２８ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋを含む９６０ｍｇ錠剤の溶出プロフィールのグラフ表示である。
【００６４】
【図７】６５０ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、及び２４．２８ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５を含む９６０ｍｇ錠剤の溶出プロフィールのグラフ表示である。
【００６５】
【図８】５００ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、２４．２２（ｗｔ％）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋ、及び１６．６０ｗｔ％ＭＣＣを含む９６０ｍｇ錠剤の溶出放出プロフィールのグラフ表示である。
【００６６】
【図９】５００ｍｇアセトアミノフェン、３０ｍｇフェニレフリン、２４．２２（ｗｔ％）ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５、及び１６．６０ｗｔ％ＭＣＣを含む９６０ｍｇ錠剤の溶出放出プロフィールのグラフ表示である。
【００６７】
【図１０】２４．８８ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋを有する錠剤（試料１）、及び２４．８８ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５を有する錠剤（試料２）のフェニレフリン（ＰＥ）放出 対 時間の平方根のグラフ表示である。
【００６８】
【図１１】２４．２２ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋと１６．６０ｗｔ％ＭＣＣを有する錠剤（試料３）、及び２４．２２ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５と１６．６０ｗｔ％ＭＣＣを有する錠剤（試料４）によって生じたＰＥ放出 対 時間の平方根のグラフ表示である。
【００６９】
【図１２】種々の量のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋ又はＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５を含む錠剤の累積オキシコドン崩壊放出のグラフ表示である。
【００７０】
【図１３】種々の量のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  Ｎ−６０Ｋ又はＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＰＥＯ  １１０５を含む錠剤の累積アセトアミノフェン崩壊放出のグラフ表示である。
【００７１】
【図１４】本明細書に記載された剤形（ロット番号：０８１１０４−０３）についての投薬についてのオキシコドン及びアセトアミノフェン放出の線形回帰解析のグラフ表示である。
【００７２】
【図１５】本明細書に記載される剤形についてのオキシコドンとアセトアミノフェン放出データの線形回帰解析のグラフ表示である。
【００７３】
【図１６】二層錠剤の累積アセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌ崩壊放出のグラフ表示である。
【００７４】
【図１７】二層錠剤の累積アセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌ崩壊放出のグラフ表示である。
【００７５】
【図１８】持続放出ポリマーマトリックスについて決定された粒子サイズ分布のグラフ表示である。
【００７６】
【図１９】剤形のＩＲ部分について決定された粒子サイズ分布のグラフ表示である。
【００７７】
【図２０】二層錠剤の累積アセトアミノフェンとトラマドール崩壊放出のグラフ表示である。
【００７８】
【図２１】ＩＲ層に結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む二層錠剤のついてのアセトアミノフェン放出プロフィールのグラフ表示である。
【００７９】
【図２２】ＩＲ層に結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含む二層錠剤についてオキシコドン塩酸塩崩壊放出のグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
様々な局面及び態様は本明細書に十分に開示される。しかしながら、これらの局面及び態様は、多くの異なる形態に体現化されてもよく、制限するものとして構築されるべきではない。むしろ、これらの態様が提供され、よって、本開示は綿密及び完全であり、当業者に本発明の主題の範囲を十分に伝わる。
【００８１】
本明細書に引用された全ての刊行物、特許及び特許出願は、上記又は下記に問わず、全体として参照により本明細書に援用される。
【００８２】
Ｉ．定義
本明細書において使用されるとき、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、内容が他に明確に指示されていなければ、複数の意味を含む。
【００８３】
組成物及び方法に有用な化合物は、それらの医薬として許容される形態のいずれかによって本明細書に記載されている化合物を含み、それらには、異性体、例えば、ジアステレオマー及び鏡像異性体、塩、溶媒和物、及び多形、並びに、必要に応じて、本明細書に開示されている化合物のラセミ混合物及び純粋な異性体が含まれる。
【００８４】
「医薬として許容される塩」には、限定されないが、アミノ酸の塩、有機酸を用いて調製された塩、例えば、塩化物、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化物、及び硝酸塩、又は前述のいずれかの対応する無機酸形態から調製された塩、例えば、塩酸塩など、又は有機酸を用いて調製された塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、パルモ酸塩、サリチル酸塩、及びステアリン酸塩、並びにエストル酸塩、グルセプト酸塩、及びラクトビオン酸塩が挙げられる。同様に、医薬として許容されるカチオンを含む塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウム（置換アンモニウムを含む）が挙げられる。
【００８５】
「任意の」又は「任意に」は、その後に記載される要素、成分又は状況が生じてもよく、又は生じなくてもよいことを意味し、それにより、その記載は、要素、成分、又は状況が生じる例が含まれ、及びそれが生じない例が含まれる。
【００８６】
用語「対象」、「個体」又は「患者」は本明細書において相互交換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物である。哺乳動物には、限定されないが、ヒトが含まれる。
【００８７】
用語「薬物」又は「活性剤」は、本明細書において、ヒト又は動物に投与した場合、生化学的応答を誘発するいずれかの化学物質を指すように使用される。薬物は生化学的応答の基質又は生成物として作用し、あるいは、薬物は、細胞受容体と相互作用してもよく、生理学的応答を誘発してもよく、あるいは、薬物は、生理学的応答の誘発から受容体と結合し、ブロックしてもよい。
【００８８】
用語「溶けにくい」とは、本明細書中で使用するとき、約０．００１〜約２重量％、より好ましくは約０．００１〜約０．５重量％の範囲の溶解性（水中、３７℃で測定される）を有する薬物を指す。用語「溶解性」とは、本明細書中で使用するとき、約２〜約１０重量％、より好ましくは約２〜約５重量％の範囲の溶解性（水中、３７℃で測定される）を有する薬物を指す。
【００８９】
用語「食物様式」とは、本明細書中で使用するとき、胃に食物の存在によって患者に典型的に含まれる状態を指し、食物は２つのシグナルを生じ、１つは、胃膨張から生じると言われ、他は胃内の食物に基づく化学的シグナルである。食物様式の１つが誘導され、大きな粒子が、小さな粒子よりも長期間、胃に保持されることが分かっている。このようにして、食物様式は、胃内の食物の存在によって患者に典型的に誘導される。
【００９０】
「食事を伴う」剤形の投与は、本明細書中で使用されるとき、食前、食事中、又は食後の投与を指し、より具体的には、食事の開始前の約１、２、３、４、５、１０、１５分、食事中、又は食事の終了後の約１、２、３、４、５、１０、１５分の剤形の投与を指す。
【００９１】
薬物「放出速度」とは、本明細書中で使用するとき、剤形又は医薬組成物から放出される薬物の量を指し、例えば、放出された薬物ｍｇ／時である。薬物剤形について薬物放出速度は、典型的には、インビトロでの崩壊の速度として測定され、即ち、適切な条件及び適切な液体中で測定される、単位時間あたりの剤形又は医薬組成物から放出される薬物の量である。本明細書において主張される崩壊試験の具体的な結果は、ＵＳＰタイプＩＩ装置中での剤形又は医薬組成物について行われ、ｐＨ６．８の模擬腸液（ＳＩＦ）の９００ｍｌに浸され、３７℃の低温水浴中で平衡される。放出速度溶液の適したアリコートを試験して、剤形又は医薬組成物から放出された薬物量を決定する。例えば、薬物は、アッセイされ、又はクロマトグラフィーシステムに注入され、試験区間中に放出された薬物量を定量される。
【００９２】
用語「膨潤性ポリマー」とは、本明細書中で使用するとき、流体の存在下で膨潤するポリマーを指す。  所定の薬物製剤に存在する場合に、所望のポリマーが膨潤し得るか又は膨潤し得ないかは理解される。したがって、用語「膨潤性ポリマー」は、ポリマーが調合される組成物に依存するポリマーの構造的特徴を特定する。流体の存在下でポリマーが膨潤するかどうかは、ポリマーの特定のタイプや特定の製剤中のポリマーの割合を含む様々な因子に依存する。例えば、用語「ポリエチレンオキシド」又は「ＰＥＯ」とは、広範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドポリマーを指す。ＰＥＯは、未置換エチレンオキシドの線状ポリマーであり、広範囲の粘度平均分子量を有する。市販のＰＥＯ及びそれらの約の分子量は、分子量が５００万のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）ＮＦグレードのＷＳＲ凝固剤、分子量が４００万のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードのＷＳＲ３０１、分子量が７００万のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードのＷＳＲ３０３、及び分子量が２００万のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）グレードのＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋが挙げられる。当業者は、膨潤性ポリマーを含む経口剤形が胃液からの水又は流体の吸収により膨潤することを理解する。
【００９３】
用語「脆さ」とは、本明細書中で使用するとき、錠剤が崩壊又は破壊する容易さを指す。脆さについての試験は、当業者に知られている標準的な試験である。脆さは、ある数の錠剤（一般的には２０錠以下）を検量し、放射状レバーによって繰り返して旋回する最中に持ち上げられ、約８インチ落下させることによる回転Ｐｌｅｘｉｇｌａｓドラム中に錠剤を設置するという標準的な条件下で測定される。繰り返しの旋回（典型的には２５ｒｐｍで１００回転）後、錠剤を再度検量し、磨耗した又は砕けた製剤の割合を計算する。本発明の錠剤の脆さは、好ましくは、約０〜３％の範囲であり、約１％以下の値は、最も薬物や食物錠剤状況に許容されると考えられる。０％に到達する脆さが特に好ましい。
【００９４】
用語「タップ密度」又は「タップした密度」とは、本明細書中で使用するとき、一定量の粉末の密度を指す。医薬としての粉末のタップ密度は、固定された衝撃力と頻度で粉末をタップするように設定されたタップ密度テスターを用いて決定される。ＵＳＰ法によるタップ密度は、タップ数の線形数列によって決定される。
【００９５】
用語「バルク密度」とは、本明細書中で使用するとき、粉末の特性を指し、それらが占める全量によって割った材料の多数の粒子として定義される。全量は、粒子体積、粒子間の空隙体積、及び内部細孔体積を含む。
【００９６】
用語「キャッピング」とは、本明細書中で使用するとき、錠剤本体の上部又は下部クラウンの部分的又は完全な分離を指す。多層錠剤について、キャッピングは、多層錠剤内の個々の層の部分の分離を指す。投与前の多層錠剤内での層の意図されない分離は、本明細書中では「分離（ｓｐｌｉｔｔｉｎｇ）」と呼ばれる。
【００９７】
用語「含量均一性」とは、本明細書中で使用するとき、微粒化又はサブミクロンの有効成分が粉末混合物にどの程度均一に分散されるかの評価を与える圧縮錠剤の試験を指す。含量均一性は、他に指示がなければ、ＵＳＰ法（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ，Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ）によって測定される。多数は、５、１０、又はそれを超える数の錠剤組成物を指す。
【００９８】
ＩＩ．胃保持性持続放出剤形
驚くべきことに、医薬として許容される胃保持性剤形は、長期間中に互いに比例した速度で、やや溶けにくい薬物と非常に溶解性の薬物の組合せの胃における放出を提供するように調合され得ることが見出された。対象における疼痛を治療するための医薬として許容される剤形が本明細書に開示され、経口投与に応じて、寸法により制限されずに膨潤し、食事様式で対象の胃で胃保持に十分な大きさまで液体を吸収するポリマーマトリックスに分散された及びポリマーとアセトアミノフェンを含む。本開示の剤形では、アセトアミノフェンは浸食を通じて剤形から放出され、また、剤形に存在するオピオイドは、アセトアミノフェンに比例した速度で放出される。この放出の比例速度は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２時間以上の期間起こってもよい。
【００９９】
本明細書中に開示される胃保持性剤形は、典型的には、そこに分散された少なくとも１つ錠剤を有する水膨潤性ポリマーマトリックス中に少なくとも１つの親水性ポリマーを含む。ポリマーマトリックスは、少なくとも１つの薬物が分散され、水を吸収して、マトリックスを膨潤させ、次に、対象の上部消化管（ＧＩ）において剤形の保持を促進する。さらに、マトリックスは滑るようになり、蠕動への抵抗性を与え、さらに胃保持を促進する。
【０１００】
また、水の吸収及びその後の膨潤は、薬物をマトリックスの外へ分散させ、物理的浸食、即ち、崩壊、又は２つの組合せの結果として薬物か放出される。分散又は浸食を介して薬物が放出されるかどうかは、部分的には、関連環境中での薬物の溶解性に依存する。
【０１０１】
このようにして、効果的な経口医薬としての剤形の成功した製剤は、組み込まれた薬物の溶解性に非常に依存し得る例えば、錠剤の組成は、錠剤が、低溶解性薬物を含む場合と比較して、高溶解性薬物を含む場合と異なってもよい。
【０１０２】
本明細書に記載される剤形に関して、消化管に薬物が胃保持性剤形によって放出される速度は、ポリマーマトリックスが膨潤する速度及び程度に非常に依存する。本発明の剤形に使用されるポリマーは、急速しすぎて薬物が放出されず、消化管に又は消化管を通じて、薬物の過剰な服用又は高速通過に至るようになる。このようにして、ＵＳＰ崩壊試験又は溶出試験を用いて決定されてもよいように、所定期間中のアセトアミノフェンとオピオイドについての必要な薬物動態を達成する薬物放出の速度を許容するポリマーは、本明細書に記載される剤形における使用について決定される。
【０１０３】
本明細書に記載される剤形において使用に適したポリマーは、胃液の吸収により膨潤し、期間中に徐々に浸食されるものを含む。ポリマーマトリックスの膨潤に応じて、マトリックスに分散した可溶性薬物は、浸透している流体にゆっくり溶解し、マトリックスから溶出する。難溶解性であるか又はやや溶けにくい薬物は、最初に、ポリマーマトリックスの浸食を介して放出される。剤形表面と胃液との接触により、膨潤処理と同時に浸食が開始する。浸食は、ポリマーゲル−溶液接触面を超えてポリマーの溶出を反映し、ここでは、ポリマーは、溶出又は対流によって剤形から移動することができるのに十分に希釈されるようになる。また、これは、消化処理中に消化管に存在する流体力と機械力に依存する場合がある。膨潤と浸食が同時に行われる一方で、本明細書では、薬物放出が浸食制御されるべきであることが好ましい。これは、選択されるポリマーは、完全な薬物放出が膨潤及び溶出よりも浸食の結果として最初に起こるようなものであるべきである。しかしながら、膨潤は、錠剤が胃に保持されるのに十分に速い速度で置かれなければならない。少なくとも、浸食性の胃保持性剤形については、浸食によって決定される前に、剤形がその大きさを維持している最中である長期間でなければならない。さらに、胃保持性の持続放出ポリマーマトリックスを形成するための流体を吸収するポリマーは、非毒性であり、水の吸収により寸法的に制限されないように膨潤し、少なくとも１つの取り込まれた薬物の持続的な放出について提供される任意のポリマーである。
【０１０４】
本発明の剤形における使用に適したポリマーは、線状、分岐状、樹枝状、又は星状ポリマーであってもよい。合成親水性ポリマー、及び半合成及び天然に存在する親水性ポリマーが含まれる。ポリマーは、ホモポリマー又はコポリマーであってもよく、コポリマーである場合、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー又はグラフトコポリマーのいずれかである。本明細書において有用な合成親水性ポリマーには、限定されないが、ポリアルキレンオキシド、特にポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール、及びポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー、セルロースポリマー、アクリル酸とメタクリル酸ポリマー、コポリマー及びそのエステル、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、及びそのコポリマー、互いに又はさらにアクリレート種、例えば、アミノエチルアクリレート、無水マレイン酸コポリマー、ポリマレイン酸、ポリ（アクリルアミド）、例えば、ポリアクリルアミド自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、及びポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（オレフィン系アルコール）、例えば、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、例えば、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、及びそれらのコポリマー；ポリオール、例えば、グリセロール、ポリグリセロール（特に非常に分岐したポリオール）、プロピレングリコール及び１以上のポリアルキレンオキシドで置換されたトリメチレングリコール、例えば、モノ−、ジ−及びトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−及びジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール）、及びモノ−及びジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール、ポリエチル化ソルビトール及びポリオキシエチル化グルコース、ポリオキサゾリン、例えば、ポリ（メチルオキサゾリン）及びポリ（エチルオキサゾリン）、ポリビニルアミン、ポリビニルアセテート類、例えば、ポリビニルアセテート自体、並びにエチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレートなど、ポリイミン、例えば、ポリエチレンイミン、スターチ及びスターチ系ポリマー、ポリウレタンハイドロゲル、キトサン、多糖ガム；ゼイン；及びセラック、アンモニウム化セラック、セラックーアンモニウム化セラック、セラック−アセチルアルコール、及びセラックｎ−ブチルステアレートが挙げられる。
【０１０５】
本発明の使用に適したポリマーの例には、セルロースポリマー及びそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、多糖及びそれらの誘導体、ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、キトサン、ポリビニルアルコール）、キサンタンガム、無水マレイン酸コポリマー、ポリ（ビニルピロリドン）、スターチ及びスターチ系ポリマー、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリウレタンハイドロゲル、及び架橋化ポリアクリル酸、並びにそれらの誘導体が挙げられる。さらに、例として、前記文章に列挙されたポリマーのコポリマーが挙げられ、ブロックコポリマーとグラフト化ポリマーが含まれる。
【０１０６】
用語「セルロース」及び「セルロース性」とは、本明細書では、無水グルコースの線状ポリマーを指すように使用される。好ましいセルロースポリマーは、予測的に遅延するように胃腸（ＧＩ）管において最終的に溶解するアルキル置換セルロースポリマーである。好ましいアルキル置換セルロース誘導体は、各々１〜３個の炭素原子のアルキル基で置換されるものである。例としては、メチルセルロース、ヒドロキシメチル−セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。それらの粘度に関して、好ましい１つのクラスのアルキル置換セルロースには、２％水溶液、２０℃で約１００〜約１１０，０００センチポアズの範囲内にあるものが挙げられる。別のクラスには、１粘度が％水溶液、２０℃で約１，０００〜約４，０００センチポアズの範囲内にあるものが含まれる。
【０１０７】
薬物に対するポリマー量は、所望の薬物放出速度、ポリマー、その分子量、製剤に存在してもよい賦形剤に依存して変化し得る。しかしながら、ポリマー量は、消化（又は胃液への浸漬）後の１時間でマトリックス内に少なくとも約５０％の薬物を残存させるのに十分なものである。好ましくは、ポリマー量は、少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、又は８０％の薬物が消化後の１時間で持続放出マトリックスに維持するようなものである。ポリマー量は、少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、又は４５％の薬物が消化後の４時間で持続放出マトリックスに維持するようなものである。ポリマー量は、少なくとも７５％、８０％、又は８５％の薬物が消化後の６時間で放出されるようなものである。しかしながら、全ての場合において、薬物は、消化後の約１０時間以内、好ましくは約８時間以内にマトリックスから実質的に全てが放出され、ポリマーマトリックスは、薬物の全てが放出されるまで、実質的に無傷なままである。用語「実質的に無傷」とは、本明細書において、胃液に溶解されるようになるか、又は断片若しくは小さな粒子に崩壊されるようになることにより、ポリマーが劣化せずにその大きさ及び形状を実質的に保持するポリマーマトリックスを指すように使用される。
【０１０８】
水膨潤性ポリマーは、個別に又は組み合わせて使用することができる。ある種の組合せは、多くの場合、個別に使用されるとき、それらの成分よりも多くの薬物の制御放出を与える。例としては、ガムと組み合わせたセルロース系ポリマー、例えば、キサンタンガムと組み合わせたヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。別の例は、キサンタンガムと組み合わせたポリ（エチレンオキシド）である。
【０１０９】
上記で検討したように、剤形の胃保持性及び放出プロフィールは、膨潤性ポリマーの分子量に部分的に依存する。ポリマーは、好ましくは、中程度から高分子量（９００，０００Ｄａ〜４，０００，０００Ｄａ）であり、膨潤を高め、ポリマーマトリックスの浸食を介して、オピオイドとアセトアミノフェンの放出制御を与える。適切なポリエチレンオキシドポリマーの例には、９００，０００Ｄａ〜２，０００，０００Ｄａのオーダーの分子量（粘度平均）を有するものである。低分子量（「ＭＷ」）ポリエチレンオキシド、例えばＰＯＬＹＯＸ（ＴＭ）１１０５（９００，０００ＭＷ）を用いると、両薬物の放出が高くなる。高分子量ポリエチレンオキシド（例えば、ＰＯＬＹＯＸ（ＴＭ）Ｎ−６０Ｋ（２，０００，０００ＭＷ）又はＰＯＬＹＯＸ（ＴＭ）ＷＳＲ−３０１（４，０００，０００ＭＷ））を用いると、両薬物の放出速度が減少する。本発明の一態様では、このような分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーが利用され、１％水溶液の粘度は約４０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓ超である。
【０１１０】
典型的な剤形は、投与後３０分以内にその元の体積の約１１５％まで膨潤すべきであり、より遅い時間で、元の体積の１３０％以上の体積まで膨潤すべきである。
【０１１１】
アセトアミノフェンとオピオイドは、上記されるポリマーマトリックス内で分散される。本明細書中で使用されるアセトアミノフェンは、好ましくはＵＳＰ粉末である。アセトアミノフェンのこのような粉末は、当該技術分野において、錠剤形態に圧縮することが困難なものとして知られている。アセトアミノフェンとオピオイドを含む代替の胃保持性持続放出蛍光剤形において、使用されるアセトアミノフェンは、例えば、種々のＣＯＭＰＡＰ（登録商標）組成物（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ）などの粉砕形態であってもよい。ある種の態様において、オピオイド鎮痛剤は、トラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、メタドン、モルヒネ、若しくはコデイン、又はそれらの医薬として許容される塩から選択される。
【０１１２】
本発明に係る蛍光投与用に調製される剤形は、一般に、他の負活性な添加剤（賦形剤）、例えば、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、着色剤などを含む。結合剤は錠剤に粘着性を与えるために使用され、このようにして、錠剤が圧縮後に無傷のままになることが確実になる。適切な結合剤材料には、限定されないが、スターチ（コーンスターチやアルファ化スターチを含む）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロースやラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然及び合成ゴム、例えば、アカシヤアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、並びにＶｅｅｇｕｍが挙げられる。潤滑剤は、錠剤製造を促進するために使用され、粉末流を促進し、圧縮が軽減される場合に粒子キャッピング（即ち、粒子崩壊）を妨げる。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム（濃度は０．２５ｗｔ％〜３ｗｔ％、好ましくは０．２ｗｔ％〜１．０％、より好ましくは約０．３ｗｔ％）、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び水素化植物油（好ましくは約１ｗｔ％〜５ｗｔ％、最も好ましくは約２ｗｔ％未満でステアリン酸とパルミチン酸の水素化された精製トリグリセリドからなる）である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、それにより、溶出速度と比較して浸食速度を増加させる。一般には、スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、又は架橋化ポリマー（例えば、架橋化ポリビニルピロリドン）である。充填剤には、例えば、二酸化珪素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カロリン、粉末化セルロース、微結晶性セルロースなどの材料、並びに可溶性材料、例えば、マンニトール、ウレア、スクロース、ラクトース、ラクトース・一水和物、デキストロース、塩化ナトリウム、及びソルビトールが含まれる。また、溶解性増強剤には、溶解剤自体、乳化剤、複合化剤（例えば、シクロデキストロリン）を含み、好都合には、本発明の製剤に含まれてもよい。安定化剤は、当該技術分野において知られているように、例えば、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害又は遅延させるために使用される。
【０１１３】
製剤は、典型的には錠剤の形態である。他の製剤は、カプセル中にマトリックス／活性剤粒子を含む。封入材料は、非常に溶解性でなければならず、その結果、粒子は、カプセルが消化された後、胃において遊離され、急速に分散される。このような剤形は、医薬製剤の分野の当業者に知られ、適切なテキスト、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒ“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２１ｓｔ  ｅｄ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，や“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，２００６，Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅに記載される慣用の方法を用いて調製される。
【０１１４】
本明細書に記載される錠剤は、即時放出又は持続放出様式で成分薬物（単数又は複数）を送達するための１又は両方の薬物を含む個々の層を有してもよい。例えば、アセトアミノフェン又はアセトアミノフェンとオピオイドの両方の即時放出のための層は、持続放出のための両薬物を含む層に付加することができる。この態様におけるアセトアミノフェンに関して、定常状態であるが、１回投薬の投与とは異なり、生物学的利用能は３２５ｍｇと２０００ｍｇの投薬量の間に全く一定である。これは、アセトアミノフェン又は粒子状オピオイドの初回通過代謝のため、迅速軽減又は生物学的利用能の増加に望ましい場合がある。
【０１１５】
代替の胃保持性薬物送達システムは、Ｆｒａｎｚら（米国特許第５，２３２，７０４号）によって報告されている膨潤性二層、Ｗｏｎｇら（米国特許第６，１２０，８０３号）によって報告されている多層錠剤、Ｓｉｎｎｒｅｉｃｈ（米国特許第４，９９６，０５８号）に報告されているメンブレンｓａｃ及び気体発生剤、Ｓｈｅｌｌら（米国特許第５，９７２，３８９号）及びＳｈｅｌｌら（ＷＯ９８５５１０７）に報告されている膨潤性親水性ポリマーシステム、及びＣｏｗｌｅｓら（米国出願公開第２００９／００２８９４１）によるパルス性胃保持性剤形が挙げられる。これらの文献は、参照により本明細書中に援用される。
【０１１６】
実質的に異なる放出プロフィールが、両薬物を組み合わせたマトリックス錠剤から達成されるものよりもオピオイドに要求される場合、又は２つの薬物が化学的に相性が良い場合、二層錠剤は、オピオイドのみを含む一層、及びアセトアミノフェンだけを含む他の層で作製可能である。
【０１１７】
また、即時放出のための１以上の薬物を含む第３層を剤形に付加し得ることが想到される。
【０１１８】
このようにして、剤形は、非制限的な寸法的に膨潤するポリマーマトリックスによって、上部ＧＩ管にアセトアミノフェンとオピオイド鎮痛剤の制御された送達を提供し、食物と共に、即ち、食事の様式で胃に保持される。使用の環境において、成分親水性ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド及び／又はヒプロメロース）により、剤形は胃液から水との接触で膨潤する。アセトアミノフェン及びオピオイド、例えば、オキシコドン、ヒドロコドン、又はコデインは、持続器官、約３〜約１２時間、好ましくは約４〜約９時間、より好ましくは少なくとも約５時間、アセトアミノフェン、及び潜在的にはオピオイドが最も吸収される上部胃腸（ＧＩ）管にこれらの胃保持性剤形から放出される。
【０１１９】
また、胃保持性剤形におけるオピオイドの存在は、活性剤のために所望の放出速度を可能にする速度で浸食する剤形の能力に悪影響を及ぼす可能性があることは注目すべきである。これは、オピオイドの投与が胃運動性を低下させることに起因する（Ｎｉｍｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．（１９７５）２：５０９−５１３）。次に、減少した胃運動性は、浸食可能なマトリックス内で薬物を浸食し、放出する剤形の能力を低下させる可能性がある。
【０１２０】
本明細書に示された試験によれば、統合された即時放出成分によって放出を刺激するための量での胃保持性剤形の薬物とオピオイドの溶液の同時投与は、胃保持性持続放出剤形の浸食に有意に影響を及ぼさないことが示される。さらに、記載された剤形中のオピオイドの存在がイヌの胃において錠剤の浸食に有意に影響を及ぼさないことを示すために、持続放出と即時放出の薬物層の両方を含む開示された胃保持性錠剤を用いて試験を行う。
【０１２１】
本明細書に記載される医薬として許容さえる剤形は、さらに即時放出成分を含む。即時放出成分は、オピオイドとアセトアミノフェン、剤形の胃保持性持続放出部分の量と比較して、低量でアセトアミノフェンとオピオイドを含む。別の局面では、アセトアミノフェンの量は、一般に、即時放出成分の量の約１０〜２０倍、より典型的には１２〜１６倍である。
【０１２２】
好ましい局面では、即時放出成分は、持続放出成分と接触する。
【０１２３】
即時放出成分は、さらに、賦形剤、例えば、持続放出成分について上述されるような結合剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定化剤、界面活性剤、着色剤などを含んでもよい。
【０１２４】
即時放出成分は、経口投与の最初の１時間以内に活性剤の少なくとも８０〜１００％で放出されてもよい。
【０１２５】
特定の剤形による薬物放出の送達時間又は期間は、剤形による薬物送達の期間とは区別されることは当業者に理解される。一例として、持続放出剤形は、薬物の半減期及び胃腸管を通過する薬物の通過時間に依存して、３、４、又はそれを超える時間の期間中に１以上の薬物を放出され得るが、吸収の関連部位は、剤形の薬物放出の時間を超えた期間で晒されてもよい。このようにして、例えば、約８時間の期間中に１以上の薬物を放出する剤形は、約１２時間の期間、その薬物の送達を提供していてもよい。
【０１２６】
本明細書に記載されている剤形は、標準的な経口投薬サイズとして調合され、その後、投与され、胃液からの水を吸収し、食事の様式で胃に持続するのに十分な大きさにまで膨潤するという更なる有利な特徴を有する。
【０１２７】
ＩＩＩ．固形剤形の作製方法
本明細書に記載されている剤形は、互いに比例した速度で胃中のアセトアミノフェンとオピオイドの両方の持続放出について提供され、ここで、剤形は、胃保持に十分な大きさにまで液体の吸収に応じて膨潤するポリマーマトリックスから構成される。このようにして、剤形の調合において、同時に、ａ）持続期間、胃保持を提供する膨潤の程度、及びｂ）高溶解性薬物と難溶解性薬物の両方の持続放出及び比例放出を可能にする膨潤及び浸食の速度、を可能にする特性を提供することが重要である。
【０１２８】
さらに、これらの医薬としての経口剤形の調合は、食品医薬品局の要件を満たす最終製造物に至らなければならない。例えば、最終製造物は、保存及び輸送期間中に破砕しない安定な製造物を有さなければならない。これは、部分的には、脆さと硬度に関して測定される。また、剤形は含量均一性の要件を満たさなければならない。これは、有効成分（単数又は複数）の分散が剤形を作製するために使用される混合物を介して均一であり、その結果、特定の調合から形成された錠剤の組成が１つの錠剤と別の錠剤とで有意に変化しないということを本質的に意味する。ＦＤＡは、９５％〜１０５％の範囲内の含量均一性を要求する。
【０１２９】
アセトアミノフェンは、固体経口剤形と共に調合する特に負荷的な医薬成分であり得ることに注意することが重大である。アセトアミノフェン粉末は、崩壊及びバラバラになる錠剤形態に圧縮することは困難である。
【０１３０】
両方が所望の治療的に有効な成分を送達し、ＦＤＡ要件を満たす医薬としての経口剤形を調合する能力は、部分的には、製造物を作製する処理に依存する。
【０１３１】
錠剤の場合において、本明細書に開示されるように、第１工程は造粒を含んでもよい。造粒がどの程度行われるかは、最終製造物の特性に大いに影響を及ぼす。
【０１３２】
造粒は、固体投薬製剤を含む活性な医薬成分と賦形剤の大きさ及び均一性を増加させる製造処理である。造粒処理は、多くの場合、アグロメレーションと呼ばれ、製造可能性、従って、製造物品質を改善する目的で、乾燥製剤の重要な物理的な特性を変化させる。
【０１３３】
造粒技術は、２つの基本タイプ：湿式造粒と乾燥造粒の１つに分類することができる。湿式造粒は、製薬産業内で利用されるより普及している、間違いないアグロメレーション処理である。
【０１３４】
最も湿式造粒手法は、いくつかの基本工程に従う：薬物（単数又は複数）と賦形剤を一緒に混合し、結合剤溶液を調製し、粉末混合物に添加して、湿潤塊を形成する。次に、湿潤性粒子を乾燥させ、粉砕し、篩にかけてスクリーニングすることによって大きさを揃える。いくつかの場合において、湿式造粒は「湿式粉砕され」、乾燥工程前のスクリーニングを介してサイズが揃えられる。湿式造粒には４つの基本タイプがある；高剪断造粒、流動床造粒、押出し及び球形化、並びに噴霧乾燥。
【０１３５】
Ａ．流動床造粒
流動床造粒処理は、気流中での粒子の懸濁を含み、一方、造粒溶液は流動床上に噴霧される。処理中、粒子は徐々に湿潤され、それらは噴霧ゾーンを通過し、この場合、湿度と噴霧溶液内の結合剤の存在の結果として粘着性を帯びる。これらの湿潤した粒子は、粒子の調合に至る他の湿潤した粒子と接触し、接着するようになる。
【０１３６】
流動床造粒機は、乾燥粉末が充填される製造物容器、製造物容器の上部に直接置かれる拡張チャンバー、該拡張チャンバーを介して突き出し、製造物床に直接下ろされる噴霧銃アセンブリ、並びにプロセッシングチャンバーから上流及び下流に位置された空調装置からなる。
【０１３７】
流動床は、システムを介して空気を引くことによって、製造物容器／拡張チャンバー内で陰圧をもたらす下流送風によって維持される。上流では、空気は、湿度、温度及露点に関する標的値まで「前調整」され、一方、特定の製造物保持スクリーンと充填剤は流動床システム内で粉末を維持する。
【０１３８】
空気は製造物保持スクリーンを介して引かれるので、製造物容器と拡張チャンバーの外に粉末を持ち上げる。拡張チャンバーの径は製造物容器の径よりも大きいため、気流速度は拡張チャンバー内で低下するようになる。この設計は、速度を緩め、製造物容器に後退させる前に造粒が起こる噴霧ゾーンに材料が入るようにする粉末床を流動化するようにより高い速度の気流を可能にする。このサイクルは造粒処理を通じて継続される。
【０１３９】
流動床造粒処理は、３つの異なる相：調整前、造粒、及び乾燥を有するものとして特徴付けることができる。第一相では、処理空気が前調整され、全体で製造物容器を迂回しながら、温度と湿度について目標値に達成させる。最適条件が満たされると、処理空気は、製造物容器を通じて流れるように再思考され、この処理空気体積は、粉末床の十分な流動化を維持するレベルに調節される。製造物床温度が処理に対して特定された標的範囲内にある場合、この前調整相は完了する。
【０１４０】
処理の次の相では、顆粒溶液の噴霧が開始する。噴霧速度は所定の範囲内にあるように設定され、この処理は、全ての溶液がバッチに噴霧されるまで継続する。実際の造粒、又はアグロメレーションが起きるのはこの相である。
【０１４１】
結合剤溶液が枯渇すると、製造物は、水分含量についての所望の終点に到達するまで、温かい処理空気とともに流動化され続ける。この終点は、多くの場合、製造物床温度と十分に関連し、したがって、製造環境では、この処理は、標的製造物の床温度が到達すると、通常、終了され得る。典型的な流動床処理は、造粒工程についてほんの約３０〜４５分、及び前調整及び乾燥について両側で１０〜１５分を必要とする場合がある。
【０１４２】
湿式造粒処理のいずれかと同様に、最も重要な変数は、良好なアグロメレーションを達成するために必要とされる水分量である。流動床造粒処理は、処理空気温度、処理空気湿度、処理空気体積、及び造粒噴霧速度の間の「熱力学的」平衡を必要とする。より高い処理空気温度と処理空気体積は、このシステムにより熱を与え、水分を除去する一方で、より造粒している溶液とより高い溶液噴霧速度は、水分を与え、気化冷却を介して熱を取り除く。製造処理が開発されているので、評価されなければならない重大な処理パラメータがあり、鍵は、各変数の相互依存性を理解することである。
【０１４３】
流動床造粒処理の結果に影響を及ぼす更なる因子は、結合剤溶液の量と種類、及び結合剤が造粒内に取り込まれる方法である。しかしながら、最も重要な処理変数は、この処理を通じて添加される全水分量、及び水分量が増加する速度である。これらのパラメータは、造粒の質と特徴に対して重大な影響を与え得る。例えば、湿式流動床造粒処理は、より高いバルク密度を有するより強固な顆粒をもたらす傾向にある。しかしながら、非常に急速に水分が添加される過度の攻撃的な処理は、最終粒子サイズと粒子サイズ分布対象を達成する制御を緩めることができる。
【０１４４】
Ｂ．高剪断造粒
湿式造粒によって製造される大部分の医薬製造物は高剪断処理を利用し、この場合、混和すること及び湿式に集合させることはインペラー及びチョッパーによって生じさせる機械的エネルギーによって達成させる。混合、緻密化、及びアグロメレーションは、インペラーによって発揮される「剪断」力を介して達成される；したがって、この処理は高剪断造粒と呼ばれる。
【０１４５】
この処理は、高剪断造粒機に処方の乾燥粉末を添加することによって開始する。それは、粉末床を通じて回転するインペラーと、処理中に形成され得る過剰な塊を壊すチョッパーを有する密封された「混ぜ鉢」である。典型的には高剪断処理には３つの相：乾燥混合、溶液添加、又は湿式集合及び高剪断造粒がある。
【０１４６】
第１相では、乾燥粉末は、粉末床を介して回転する羽によって互いに混合される。羽は、製造物容器の底から直ぐ離れた所に位置する。羽のチップ及び容器面の間の類似の公差がある。粉末床を介した羽回転は、粉末運動の「縄状（ｒｏｐｉｎｇ）」ボルテックスを生む。乾燥混合相は、典型的にはほんの２〜３分間持続する。
【０１４７】
この処理の第２相では、造粒液体が密閉された製造物容器に、通常は蠕動ポンプを用いて添加される。溶液は、ほとんどの場合、湿式に集合した粒子が互いにくっつき、又は塊になるようにするのに十分な粘性を有する結合剤を含む。３〜５分間の期間に渡って地蔵することは、溶液添加相について共通する。インペラーは、この処理のこの段階でややゆっくりと回転するが、羽根はかなり高速で回転し、サイズが大きくなった塊を細かくするために製造物容器内に配置し、その際、インペラー運動と干渉しない。
【０１４８】
結合剤溶液が製造物容器に添加されると、造粒処理の最終段階が開始する。この相では、高剪断力が生じ、それは羽根が湿塊性粉末床を介して押されるからであり、さらに結合剤が分布され、そこに含まれる成分が密接に混合される。インペラー及びチョッパーツールは、終点で所望の顆粒粒子サイズと密度が達成されるとき、この処理が中断するまで連続して回転する。この終点は、多くの場合、粉末消費及び／又はインペラーのトルクによって決定される。
【０１４９】
高剪断造粒処理が完了すると、材料を流動床乾燥機に移し、又は、トレイ上に広げられ、その後、乾燥オーブンに配置される。その場合、製造物は、所望の水分量が、通常、Ｌｏｓｓ  Ｏｎ  Ｄｒｙｉｎｇ技術によって測定した場合に１〜２％のオーダーで達成されるまで乾燥される。
【０１５０】
高剪断処理に影響を及ぼす最も重要な変数は、良好な造粒を達成するのに必要とされる水分量である。この処理に対する鍵は、アグロメレーションを生じさせる正しい水分量を有することである。非常に少ない水分は、結果として、不十分な造粒化バッチとなり、粒子間の結合は弱く、存在しない粒子と比較して小さく、乾燥粉末出発材料と類似して特性を有する。一方で、過剰な水分により、結果として「損傷した」バッチとなり得て、激しく過剰なアグロメレーションから、よりスープ状であるバッチに変化する結果となる。
【０１５１】
高剪断造粒処理の結果に影響を及ぼす他の重要な処方パラメータは、結合剤、この結合剤が造粒物に取り込まれる方法である。例えば、乾燥粉末混合物と造粒溶液にいくらかの結合剤を含ませることは可能であり、又は、水が造粒溶液として使用される場合であるように、造粒容器のみ、若しくは乾燥粉末のみに取り込ませてもよい。
【０１５２】
変化する高剪断造粒処理パラメータには、インペラーとチョッパーの速度、溶液添加速度、この処理の種々の相に割り当てられた時間量が含まれる。これらのうち、重要な変数は溶液添加速度、及び、湿塊状製造物が高剪断混合にある時間である。
【０１５３】
Ｃ．押し出しと球形化
この特別の湿式造粒技術は、複数の処理工程を含み、遅延及び地蔵放出剤形のマルチ粒子薬物送達に理想的に適した非常に均一であり、球状の粒子を製造するように開発された。
【０１５４】
初めに高剪断造粒に類似して、第１工程は処方の混合と湿式集合を伴う。この工程が完了すると、湿式粒子は、押し出しヘッドの小さな孔を通じて材料を圧縮するために使用される非常に高い力を生じる押し出しに移される。押し出し物は均一な径であり、次に、球状化のために回転プレートに移される。初めに、回転プレートによって生じた力は、押し出された製剤の紐状のものを均一な長さに切断する。球状機内の追加の滞留時間は、全く丸形であり、大きさにして非常に均一である粒子を造る。その後、これらのペレット又は球形は、通常は、流動床システム内で目的水分含量まで乾燥させなければならない。
【０１５５】
この様式で製造された粒子は、非常に密度の高いものとなる傾向にあり、あるケースでは約９０％以上の高い薬物充填のための能力を有する。重要なことには、他の造粒アプローチと比較して、粒子サイズは非常に均一であり、サイズ分布は非常に狭い。この質は、バッチ内及びバッチ間で一定の表面積を確保し、それは、機能的コーティングが、持続放出製剤、遅延放出製剤、及び生体内の特定部位を標的とするように設計された製剤を造るのに実質的に提供される場合に非常に重要である。
【０１５６】
均一な表面積は重要であり、それは、医薬コーティング処理の終点が、コーティング厚によってではなく、コーティング材料の理論的なバッチ増量によって決定されるからである。バッチ表面積が一定である場合、コーティング厚も所定の増量に対して一定であろうし、コーティング厚は、コーティングシステムの機能性の決定における原始変数であり、持続放出製剤の期間を調節し、又は胃の酸性環境の存在下でさもなければ非常に分解されるある種の化合物を保護するのに必要な「ビーズ」に酸耐性を付与しているかどうかである。
【０１５７】
Ｄ．噴霧乾燥
噴霧乾燥は、乾燥粉末に液体を変換する独特であり、特殊化された処理である。この処理は、「床」又は熱処理空気若しくは他の適した気体に溶液の非常に微細に粉砕した液滴を噴霧することを含む。剤形中間体の従来の造粒には典型的には利用されていないが、噴霧乾燥は、薬物溶解性と生物学的利用能を改善し得る着実な処理として工業上許容されている。
【０１５８】
噴霧乾燥を用いて、改善された溶解及び溶解性特性を有することができる薬物／担体の共沈澱物を造ることができる。さらに、この処理はまた、処理助剤として有用であり得る。例えば、溶液中の同化合物と比較して、懸濁中の薬物の均一性を維持することは非常に困難である。水性コーティング処理、又は他には水に溶解しない薬物を利用する薬物層状化処理を開発する必要がある場合がある。薬物と適切な水性担体、多くの場合、低分子量ポリマーの共沈殿物を造ることによって、この共沈殿物は、製造処理を通じて溶液に維持し、コーティング処理によって造られた噴霧溶液と剤形の均一性を改善する。均一性は、特に重要であり、その場合、低い投薬量の強力な成分は、ビーズ又は錠剤コアにコーティングされるように意図される。
【０１５９】
この同じ処理は、難溶性薬物の溶解性と生物学的利用能を増大させるために使用されてもよい。溶媒システム内である種の賦形剤と有効成分を複合化し、次に噴霧乾燥させることによって、生体内での薬物吸収を増加させることが可能である。溶媒システム、複合化薬物（単数又は複数）と製剤中で利用される比の選択は全て、噴霧乾燥技術を利用する溶解性増加の有効性を決定する重要な処方変数である。また、薬物溶解性に対する著しい効果を有する重要な処理パラメータは、噴霧溶液と処理ガスの温度、噴霧速度及び液滴サイズ、並びに再結晶化の速度である。次に、これらの技術によって造られた噴霧乾燥造粒物は、従来の製造処理によってカプセル又は錠剤に組み込むことができる。
【０１６０】
Ｅ．乾燥造粒
乾燥造粒処理は、３つの基本工程を含み、薬物（単数又は複数）及び賦形剤（単数又は複数）は（必要に応じて、適切な結合剤とともに）混合し、潤滑剤のいくつかの形態、粉末混合物は乾燥「コンパクト」に圧縮され、次にコンパクトは粉砕工程によってサイズが調整される。乾燥造粒が達成され得る２つの方法はスラッギングとローラー圧縮である。
【０１６１】
ＩＶ．本明細書に開示されている持続放出胃保持性剤形を作製する方法
一局面では、胃保持性持続放出剤形は、オピオイドとアセトアミノフェンの湿式造粒物、及び結合剤を含む単一層錠剤として提供される。湿式造粒は、流動床法又は高剪断造粒法であってもよい。次に、顆粒にされた粒子は、混合物を形成するために必要とされる付加的な賦形剤と混和され、次に圧縮して錠剤を形成する。
【０１６２】
アセトアミノフェンとオピオイドを含む持続放出ポリマーマトリックスは、ＰＯＬＹＯＸ（ＴＭ）１１０５（約の分子量は９００，０００ダルトンである）、ＰＯＬＹＯＸ（ＴＭ）Ｎ−６０Ｋ（約の分子量は２，０００，０００ダルトンである）、又はＰＯＬＹＯＸ（ＴＭ）ＷＳＲ−３０１（約の分子量は４，０００，０００ダルトンである）のいずれかを用いて作製される。圧縮前に、成分は、上部噴霧流動床造粒機を用いて造粒される。水に溶解したポビドン（ＰＶＰ）溶液は、アセトアミノフェンと造粒された流動床に噴霧される。
【０１６３】
流動床造粒、及び得られた粒子の乾燥後、バッチは、乾燥の最終喪失（ＬＯＤ）、バルク密度、タップ密度、及び粒子サイズなどの特徴に関して特徴付けられる。
【０１６４】
乾燥喪失（ＬＯＤ）は、水分分析計を用いて各造粒後に決定される。１ｇの試料を採取し、この水分分析計に充填する。試料を５分間、１０５℃の温度で駆動する。
【０１６５】
バルク及びタップ密度を以下のとおり決定することができる。目盛付きシリンダーをある量の材料（８２〜８８ｇ）で充填し、材料バルク密度を決定するために体積を記録する。タップ密度は、１００タップ／試験に材料を晒し、新しい体積を記録することによってタップ密度テスターの助けで決定可能である。
【０１６６】
粒子サイズ測定は、造粒直後、塊を除くために２０メッシュスクリーンを介して篩にかけた後に行われる。粒径は、４４、５３、７５、１０６、１５０、及び２５０メッシュの開口を有する篩を用いて、篩型の粒径分布ゲージで測定される。分画をＭｅｔｔｌｅｒバランス上で計測し、サイズ分布を評価する。これは、持続放出粒子を含む組成物の粒径によって定量比の決定を提供する。標準的な米国薬局方法（例えば、ＵＳＰ−２３ＮＦ１８）による篩分析は、Ｍｗｉｎｚｅｒ  ＩＩ  Ｓｉｅｖｅ  Ｓｈａｋｅｒを用いることによって行ってもよい。
【０１６７】
粒状混合物はＶ−ブレンダー中でポリマー、充填剤、及び潤滑剤と混和することができる。調整された楕円形の０．３９３７”幅×０．６２９９”長×０．０７５”カップ深さの金型で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）Ｂｅｔａプレスを用いて、一体型の単一層錠剤に圧縮することができる。錠剤は、例えば、約８００錠剤／分の速度で調製され得る。
【０１６８】
次に、分布及び溶出放出プロフィール、並びに錠剤の硬度、脆さ及び含量均一性に関して特徴付けられる。
【０１６９】
錠剤についての溶出プロフィールは、ｐＨ５．８のリン酸緩衝液（０．１Ｎ  ＨＣｌ）中、３７℃で、ＵＳＰ装置（４０メッシュバスケット）中、１００ｒｐｍで測定される。各時間点で５ｍｌの試料を培地置換せずに、１、２、４、６、８、及び１２時間で採取する。得られる錠剤についての累積溶出プロフィールは、理論的パーセント活性に基づいて、処方に添加さえる。
【０１７０】
錠剤は溶解前に崩壊しなければならない。崩壊テスターは、溶液中で錠剤がバラバラに崩壊する時間を測定する。テスターは、崩壊速度の視覚モニタリングについて溶液槽に錠剤を懸濁する。すべての錠剤の崩壊時間と崩壊の一貫性の両方が測定される。崩壊プロフィールは、ｐＨ５．８のＵＳＰ崩壊テスターにおいて決定される。各時間点の試料１ｍｌを、例えば、培地置換せずに、０．５、１、２、３、４、５、６、７、及び８時間で採取してもよい。得られた累積崩壊プロフィールは、製剤に添加された理論的なパーセント活性に基づいて、決定される。
【０１７１】
錠剤硬度は、錠剤冷却物として圧縮後、即座に変化する。硬すぎる錠剤は、生体を通過する前に、崩壊せず、溶液に溶解しない場合がある。本明細書に開示されている胃保持性剤形の場合、硬すぎる錠剤は、食事の様式で胃の幽門を通過することを妨げるのに十分に急速に液体を吸収することができない。柔らかすぎる錠剤は、崩壊し、十分に処理できず、製造中に他の欠陥を生む可能性がある。軟錠剤は、良好に包装できないか、又は輸送中に一緒にいることができないことがある。
【０１７２】
錠剤が圧縮によって形成された後、錠剤は、少なくとも９〜２５Ｋｐ／ｃｍ2、好ましくは約１２〜２０Ｋｐ／ｃｍ2の強度を有することが望まれる。硬度テスターは、錠剤（破砕強度）を直径方向に２つの等しい半分にするのに必要な負荷を決定するために用いられる。破砕強度は、Ｖｅｎｋｅｌ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて、標準的なＵＳＰプロトコールを使用して測定されてもよい。
【０１７３】
脆さは、標準化撹拌手法に錠剤を供した後、喪失重量パーセントを測定する表面磨耗に対する錠剤耐性の周知測定である。脆さ特性は、最終剤形のいずれかの破砕により、対象が処方薬剤よりも少なく量で受けるので、剤形のいずれかの輸送中に本質的に重要である。脆さは、サンプル数、ドラムの全回転数、及び使用されるべきドラムｒｐｍを特定する標準ＵＳＰガイドラインに従ってＲｏｃｈｅ  Ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  Ｄｒｕｍを用いて決定することができる。０．８〜１．０％の脆さ値は、許容範囲の上限を構成するものとしてみなされる。
【０１７４】
調製された錠剤は、それらが＜６％の相対的標準偏差（ＲＳＤ）の医薬要件を満たすかどうかを決定するための含量均一性について試験される。各錠剤は、１．０Ｎ  ＨＣｌの溶液に設置し、全ての破片が視覚的に溶解するまで室温で放置される。溶解した錠剤を含む溶液をＨＰＬＣにより分析する。
【０１７５】
別の局面では、胃保持性持続放出層と即時放出層を含む二層錠剤を作製する方法が提供される。更なる局面では、胃保持性持続放出層は、流動床又は高剪断処理を用いて湿式造粒される。なお更なる局面では、即時放出層は、流動床又は高剪断造粒処理を用いて湿式造粒される。
【０１７６】
Ｖ．疼痛の治療法
別の局面では、疼痛を被っているか又は疼痛を経験する危険性のある対象は、上記される胃保持性持続放出剤形の経口投与によって処理される。急性疼痛及び慢性疼痛の治療が期待される。
【０１７７】
本発明の方法は、アセトアミノフェン及び／又はオピオイドを含む従来の即時製剤を用いて現在治療されている多数の疼痛状態の治療に有用である。これら及び更なる疼痛状態には、例示として限定されないが、頭痛、偏頭痛と関連した疼痛、糖尿病性ニューロパシー、ＨＩＶ感覚性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、開胸術後の疼痛、三叉神経痛、神経根障害、化学療法と関連した神経因性疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、背痛、末梢性ニューロパシー、エントラップメントニューロパシー、幻肢痛、及び複合性局所疼痛症候群からなる群から選択される神経因性疼痛、歯痛、外科手術及び／又は他の医学的介入と関連した疼痛、骨癌疼痛、乾癬性関節炎と関連した関節痛、骨関節炎疼痛、関節リュウマチ疼痛、若年型慢性関節炎疼痛、若年型特発性関節炎疼痛、脊髄関節症（Ｓｐｏｎｄｙｌｏａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉｅｓ）（例えば、強直性脊椎炎（Ｍｂ  Ｂｅｃｈｔｅｒｅｗ）や反応性関節炎（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群））関連疼痛、乾癬性関節炎と関連した疼痛、痛風による疼痛、偽痛風と関連した疼痛（ピロリン酸塩関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と関連した疼痛、全身性硬化症と関連した疼痛（強皮症）、ベーチェット病と関連した疼痛、再発性多発性軟骨炎と関連した疼痛、成人スティル病と関連した疼痛、一時的局所性骨粗鬆症と関連した疼痛、神経障害性関節症と関連した疼痛、サルコイドーシスと関連した疼痛、関節痛、リウマチ痛、関節痛、骨関節痛、関節リウマチ性関節痛、若年型慢性関節炎関連関節痛、若年型特発性関節炎関連関節痛、脊髄関節症（例えば、強直性脊椎炎（Ｍｂ  Ｂｅｃｈｔｅｒｅｗ）や反応性関節炎（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ症候群））関連関節痛、痛風関節痛、偽痛風と関連した関節痛（ピロリン酸塩関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と関連した関節痛、全身性硬化症と関連した疼痛（強皮症）と関連した関節痛、ベーチェット病と関連した関節痛、再発性多発性軟骨炎と関連した関節痛、成人スティル病と関連した関節痛、一時的局所性骨粗鬆症と関連した関節痛、神経障害性関節症と関連した関節痛、サルコイドーシスと関連した関節痛、関節痛、リュウマチ関節痛、急性疼痛、急性関節痛、慢性関節痛、炎症性疼痛、炎症性関節痛、機械的疼痛、機械的関節痛、線維筋痛症（ＦＭＳ）と関連した疼痛、リウマチ性多発性筋痛と関連した疼痛、単関節炎、多関節炎、侵害受容性疼痛、心因性疼痛、未知の病因による疼痛、ＩＬ−６、ＩＬ−６可溶性受容体、又はＩＬ−６受容体によって媒介される疼痛、ＯＡの臨床診断を伴う患者における外科手術と関連した疼痛、静的異痛などの疼痛、動的異痛などの疼痛、クローン秒と関連した疼痛、及び／又は制限された期間内の多数の特許出願の完了と関連した疼痛が挙げられる。
【０１７８】
一般に、特定の剤形の投与頻度は、過剰投薬せずに効果的な様式における最も効果的な結果を提供するように決定され、以下の基準に従って変更する：（１）特定の薬物（単数又は複数）の特徴、その薬理学的な特徴や物理的な特徴、例えば溶解性、（２）膨潤性マトリックスの特徴、例えばその透過性、並びに（３）薬物とポリマーの相対量。大部分の場合、剤形は、効果的な結果が８時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、又は２４時間ごとに１回の投与により達成されるように調製される。それは、前記で検討したように、患者が飲み込む錠剤又はカプセルに置かれた物理的制約に起因して、大部分の剤形は、単一の投薬谷内の制限された量の薬物を支持することができるだけである。
【０１７９】
一態様では、剤形は、効果的な持続した鎮痛のためのより頻度が多い投与を必要する現在の即時放出製造物と比較して、両薬物の持続された血漿濃度をもたらすために、１日２回又は１日３回の投薬頻度を可能にする。
【０１８０】
本開示との関連で、所望レベルの鎮痛を維持するために、アセトアミノフェン及び／又はオピオイドの即時放出剤形に必要とされる複数回の薬物投与というよりはむしろ、胃保持性剤形は、１日１回又は１日２回の投薬処方で薬物が投与されてもよいため、投与プロトコールの患者のコンプライアンスを改善する利点を有する。本発明の一態様は、治療を必要とする患者に、治療的に有効量のアセトアミノフェンとオピオイドの併用投与する方法に関し、１日１回の処方で朝又は夕方に１回で、胃保持性剤形でアセトアミノフェンとオピオイド又は医薬として許容されるその塩を投与することを含む。別の態様は、例えば１日２回の処方、朝に１回及び夕方に１回で胃保持性剤形を投与することを含む。
【０１８１】
投与の全ての様式について、本明細書に記載される胃保持性剤形は、好ましくは、食事の様式で、即ち、少量の食事の消費とともに、又はその直後に投与される（米国特許出願公開第２００３／０１０４０６２号、参照により本明細書に援用される）。夕食の様式で投与される場合、胃保持性剤形は、患者に、夜間又は翌日に疼痛に対する継続的な軽減を提供する。本発明の胃保持性剤形は、持続期間、鎮痛を提供することができ、これは、この剤形が、アセトアミノフェンとオピオイドの持続放出、及びＧＩ管における薬物の優れた吸収の両方を可能にするためである。
【０１８２】
ある局面では、食後又は食事様式はまた、食事の場合と同じであるか又は類似した効果を有する薬理学的物質の投与によって、薬理学的に誘導され得る。これらの食事様式を含む物質は別個に投与されてもよく、殻、殻とコアの両方、又は外側の即時放出コーティングに分散された成分として剤形に含まれてもよい。薬理学的な食事様式を含む物質の例は、発明の名称：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｅｄ  Ｍｏｄｅ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｔｏｍａｃｈ、発明者：Ｍａｒｋｅｙ，Ｓｈｅｌｌ，ａｎｄ  Ｂｅｒｎｅｒである米国特許第７，４０５，２３８号に開示され、それは参照により本明細書中に援用される。
【実施例】
【０１８３】
以下の実施例は、本発明の主題のある種の局面及び利点を例証するものであるが、本発明は、下記の特定の態様に限定されるように考慮されるものではない。
【０１８４】
実施例１
剤形は、フェニレフリンＨＣｌ（「ＰＥ］）モデルを用いて作製された。フェニレフリンは非常に水溶性であり（５００ｍｇ／ｍｌ）、分子量は２０３．６７ダルトン（Ｄａ）である。この溶解性は、上記で言及したオピオイドと同じオーダーであり、分子量も同じ範囲であり（約３５０〜４５０Ｄａ）、ミリグラムベースの投薬強度及び投薬範囲である。
【０１８５】
アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）、フェニレフリン（ＰＥ）及び膨張性ポリマーを含む持続放出の９６０ｍｇ錠剤の製造のための４つの製剤は、乾式混和処理を用いて製造され、Ｃａｒｖｅｒ  Ａｕｔｏ  Ｃ  Ｐｒｅｓｓ（Ｆｒｅｄ  Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａ）の手製であった。また、製剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）やステアリン酸マグネシウムが含まれた。製剤（サンプル）３及び４において微結晶性セルロース（ＭＣＣ）も添加された。乾式混和処理は、ガラス瓶中で全ての成分を混和し、０．３９３７”×０．７０８６”Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｖａｌ  ｄｉｅ（Ｎａｔｏｌｉ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）を用いて９６０ｍｇ錠剤に圧縮することからなる。Ｃａｒｖｅｒ  Ａｕｔｏ  Ｃ  Ｐｒｅｓｓを操作するためのパラメータは以下の通りであった：３０００Ｉｂｓフォース、０秒滞留時間（Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ上で設定）、及び１００％ポンプ速度。試料１及び２は、６５０ｍｇのアセトアミノフェンと３０ｍｇのフェニレフリンを含む。試料３と４は５００ｍｇのアセトアミノフェンと３０ｍｇのフェニレフリンを含む。錠剤用の処方を以下の表１〜４に記載する：
【０１８６】
【表１】
0005607550.tif 000002
【０１８７】
【表２】
0005607550.tif 000003
【０１８８】
【表３】
0005607550.tif 000004
【０１８９】
【表４】
0005607550.tif 000005
【０１９０】
胃保持性のアセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）とフェニレフリン（ＰＥ）複合１０００ｍｇ錠剤は、乾式混和処理を用いて製造し、Ｃａｒｖｅｒ  Ａｕｔｏ  Ｃ  Ｐｒｅｓｓ（Ｆｒｅｄ  Ｃａｒｖｅｒ，Ｉｎｃ，Ｉｎｄｉａ）の手製であった。乾式混和処理は、ガラス瓶中で全ての成分を混和し、０．３９３７”×０．７０８６”Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｏｖａｌ  ｄｉｅ（Ｎａｔｏｌｉ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）を用いて１０００ｍｇ錠剤に圧縮することからなる。Ｃａｒｖｅｒ  Ａｕｔｏ  Ｃ  Ｐｒｅｓｓを操作するためのパラメータは以下の通りであった：３０００Ｉｂｓフォース、０秒滞留時間（Ｃａｒｖｅｒ  Ｐｒｅｓｓ上で設定）、及び１００％ポンプ速度。錠剤用の処方を以下の表９に記載する：
【０１９１】
【表５】
0005607550.tif 000006
【０１９２】
上記試料１〜７の溶出プロフィールをＵＳＰ装置（４０メッシュバスケット）、１００ｒｐｍを用いて、ｐＨ５．８リン酸緩衝液中で決定した。各測定点での５ｍｌの試料を媒体交換せずに１、２、４、６、８及び１２時間で採取した。処方に添加された理論パーセントの活性成分に基づく、試料１〜４について得られた累積溶出プロフィールを以下の表６及び７に示す。
【０１９３】
【表６】
0005607550.tif 000007
【０１９４】
【表７】
0005607550.tif 000008
【０１９５】
処方試料１〜４の累積溶出放出プロフィールを図１〜図４に示す。
【０１９６】
処方に添加された理論パーセントの活性成分に基づく、５、６及び７についての累積溶出プロフィールを以下の表８に示す。
【０１９７】
【表８】
0005607550.tif 000009
【０１９８】
試料５、６及び７の累積溶出放出プロフィールを図５に示す。
【０１９９】
崩壊をＵＳＰ崩壊テスターを用いてｐＨ５．８のリン酸緩衝液中で決定した。各測定点での１ｍｌの試料を媒体交換せずに０．５、１、２、３、４、５、６、７及び８時間で採取した。処方に添加された理論パーセントの活性成分に基づく、得られた累積崩壊プロフィールを以下の表７及び８に示す。
【０２００】
【表９】
0005607550.tif 000010
【０２０１】
【表１０】
0005607550.tif 000011
【０２０２】
試料１〜４の崩壊放出プロフィールを図６〜図９に示す。
【０２０３】
試料１〜４におけるフェニレフリン（ＰＥ）放出プロフィールｖｓ時間の平方根（ＳＱＲＴ（Ｔ））をそれぞれ図１０及び図１１に示す。グラフは、試料におけるＰＥ放出メカニズムが分散と浸食の混合であることを示す。試料１及び２についてのＰＥ放出プロフィールｖｓ時間の平方根を図１０に示す。試料３及び４についてのＰＥ放出プロフィールｖｓ時間の平方根を図１１に示す。
【０２０４】
より高分子量のポリエチレンオキシドＮ６０Ｋの使用により、ポリエチレンオキシド１１０５の使用と比較して、より低速の放出が得られた（例えば、図１と図２の比較、図３と図４の比較）。５００ｍｇアセトアミノフェンとポリエチレンオキシドＮ６０Ｋを有する処方への微結晶性セルロースの添加により、フェニレフリンの放出と比較して、アセトアミノフェンの低速放出が得られた（例えば、図１と図３の比較、図６と図８の比較）。
【０２０５】
実施例２
アセトアミノフェン及びオキシコドン塩酸塩の持続放出胃保持性製剤
アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩及び２つのポリ（エチレンオキシド）ポリマー（ＰＯＬＹＯＸ（登録商標））の１つを含む持続放出マトリックスは、流動床造粒処理を用いて製造され、続いてスクリーニング、混和及び圧縮を行った。各製剤は、１０００ｇのバッチ（ロット）中で調製され、４２．３〜４２．４ｗｔ％アセトアミノフェン、２．３〜２．４ｗｔオキシコドン塩酸塩、及び１．４ｗｔ％ポビドンＵＳＰ（Ｋ−２９／３２）を含んでいた。造粒後、ＡＰＩ顆粒をＵＳＰ  ＃２０メッシュスクリーンを通過させてスクリーニングし、種々の量の２種のグレードのＰＯＬＹＯＸ（登録商標）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１  ＮＦ）、及びステアリン酸マグネシウム、ＮＦと混和した。次に、混和物を錠剤に圧縮し、分析用に準備した。各バッチは、存在するポリマーの量と型で変化された。以下の表１１は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５とＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを含む各バッチの処方を示す。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ  １０１）の量は、ポリマーの量に基づいて変化させた。
【０２０６】
【表１１】
0005607550.tif 000012
【０２０７】
各１ｋｇのバッチ（ロット）は各処方について調製された。各処方に関して、アセトアミノフェンは、流動造粒機中で、水に含まれるポビドンとオキシコドンの８．０〜８．５％重量／重量溶液とともに噴霧された（ＧＬＡＴＴ（登録商標）トップスプレイＧＰＣＧ１）。噴霧速度（１０〜３０ｇ／ｍｌ）、吸気温度（５０〜７０℃）、及び流動化風量を含む流動床処理パラメータを変化させて、顆粒生成物温度を２８〜３５℃の範囲に維持した。噴霧空気圧は、顆粒処理全体で１．５バールに維持された。顆粒を乾燥させ、Ｖ−ブレンダー（ＰＫブレンダー、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ  Ｈａｒｓｃｏ）を用いてポリマー、充填剤及び潤滑剤と共に混和した。ポリマーと充填剤を最初に１０〜１５分間混和し、次に潤滑剤を添加し、混和をさらに４分間継続した。
【０２０８】
錠剤は、調整された楕円形の０．３８３７”幅×０．６２９９”長×０．０７５”カップ深さの金型で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）Ｂｅｔａプレスを用いて調製された。７〜１３ｋＮ（コロニュートン）の圧縮力を用いて、速度を１０００〜２２００錠剤／分とした。
【０２０９】
上記の６バッチから製造された錠剤についての崩壊プロフィールをＵＳＰ崩壊テスターを用いてｐＨ１．２、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で３７±２℃で決定した。試料を媒体交換せずに１、２、４、６、７、及び８時間で採取した。
【０２１０】
表１１に記載された処方を有する錠剤についての崩壊試験の結果を表１２（累積オキシコドン塩酸塩放出）及び表１３（累積アセトアミノフェン放出）に示す。データのグラフ表示を図１２〜図１３に示す。
【０２１１】
【表１２】
0005607550.tif 000013
【０２１２】
【表１３】
0005607550.tif 000014
【０２１３】
結果は、放出が、少なくとも部分的には、製剤中のポリ（エチレンオキシド）ポリマーの分子量、ポリマーの組成率、及び微結晶性セルロースの郎に依存することを明確に示す。オキシコドン塩酸塩の累積放出は図１２に示され、約２０〜５５％のオキシコドン塩酸塩が、最初の時間内にＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含む錠剤から放出されたことを示す。ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを有する錠剤からのオキシコドン塩酸塩の累積放出プロフィールは、約２０〜６５％のオキシコドン塩酸塩が最初の時間内に錠剤から放出されたことを示す。ゼロ次に近づく持続放出は、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含む錠剤については、約６時間全体で観察されたが、一方、３２％又は４５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを含む錠剤は、約８時間の器官で約ゼロ次放出を示した。
【０２１４】
同じ剤形についてのアセトアミノフェン累積放出プロフィールを図１３に示す。それは、約２０〜５０％の範囲のアセトアミノフェンが、最初の時間内でＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含む錠剤から放出されたことを示し、一方、ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを有する錠剤からのアセトアミノフェンの累積放出プロフィールは、約１５〜６５％のアセトアミノフェンが最初の時間内に錠剤から放出されたことを示す。３２％又は４５％のＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを含む錠剤は、オキシコドン塩酸塩の場合に見られたように、約８時間の期間で０次に近づく持続放出を示した。
【０２１５】
図１２〜１３に示したデータの線形回帰は、ロット０８１１０４０３（５０％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５）と０８１１０４０６（４５％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋ）について実施され、それぞれ図１４と図１５に示される。オキシコドン塩酸塩が約２．８ｍｇ／ｈの線形速度で、５０％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を有する錠剤から放出され、一方、アセトアミノフェンは約４８ｍｇ／ｈの速度で放出されたことを決定した。
【０２１６】
ロット０８１１０４０６（４５％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋ）についての累積放出データの線形回帰は、オキシコドン塩酸塩が約２．１ｍｇ／ｈの線形速度で錠剤から放出され、一方、アセトアミノフェンが約３６．８ｍｇ／ｈの速度で放出されたことを示す。
【０２１７】
ロット０８１１０４０３と０８１１０４０６の含量均一性解析は、各バッチから５個の錠剤を分析することによって行った。各錠剤を計量し、次に、２００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌを添加した２５０ｍＬ容積フラスコに移した。その後、磁気撹拌機上にフラスコを設置し、磁気撹拌棒をフラスコ内に入れ、溶液を約１０００ｒｐｍで一晩、室温で撹拌し、全ての破片が視覚的に溶解するまで行った。次に、追加の０．１Ｎ  ＨＣｌをフラスコに添加し、最終容積を２５０ｍＬとし、さらに３０分間撹拌した。各錠剤の各溶液１ｍｌを分離フラスコに設置し、移動層溶液（９７％水／３％ＩＰＡ／０．１％ＴＦＡ、見掛け上ｐＨ＝３．０±０．１）で希釈し、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００  ＨＰＬＣシステムで解析した。
【０２１８】
得られたデータをそれぞれ表１４と１５に示す。５０％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）１１０５を含む表について、オキシコドン塩酸塩に対する含量均一性は、ラベル表示の９１．０％〜９２．４％の範囲であり、平均が９１．６％、標準偏差が０．７であった。アセトアミノフェンに対する含量均一性はラベル表示の９８．５％〜１００％の範囲であり、平均が９９．４％、標準偏差が０．９であった。
【０２１９】
４５％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを含む表について、オキシコドン塩酸塩に対する含量均一性は、ラベル表示の９１．０％〜９５．２％の範囲であり、平均が９１．６％、標準偏差が０．７であった。アセトアミノフェンに対する含量均一性は、ラベル表示の９９．２％〜１０３．１％の範囲であり、平均が９９．４％、標準偏差が０．９であった。
【０２２０】
【表１４】
0005607550.tif 000015
【０２２１】
【表１５】
0005607550.tif 000016
【０２２２】
標準的なＵＳＰプロトコールに従って、Ｖｅｎｋｅｌ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒを用いて硬度について錠剤を試験した。錠剤の硬度は９〜１２ｋｂの範囲であった。
【０２２３】
実施例３
アセトアミノフェンとオキシコドン塩酸塩を有する即時放出組成物は、本明細書に記載される方法を用いて製造された。処方を以下の表１６に示す。
【０２２４】
【表１６】
0005607550.tif 000017
【０２２５】
アセトアミノフェン、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース・一水和物、及び微結晶性セルロースを含む混合物は、流動床造粒機（Ｖｅｃｔｏｒ（登録商標）トップスプレイＦＬＭ１）中にオキシコドン塩酸塩とポビドン（約９％）を含む溶液とともに噴霧にされた。次に、顆粒をＵＳＰ  ＃２０メッシュスクリーンを介してスクリーニングした。得られた顆粒をＶ−ブレンダー（ＰＫブレンダー、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ  Ｈａｒｓｃｏ）でステアリン酸マグネシウムとともに４時間混和され、その後、二層圧縮するために準備した。
【０２２６】
実施例４
持続放出ポリマーマトリックスと即時放出コンポーネントを含む二層錠剤は、調整された楕円形の０．４３３７”幅×０．７４５０”長の押し抜き機で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）ＢＢ４プレスを用いて調製された。圧縮に用いられた持続放出材料の処方を以下の表１７に示す。
【０２２７】
【表１７】
0005607550.tif 000018
【０２２８】
次に、二層錠剤は、３７±２℃の０．１Ｎ  ＨＣｌ中でＵＳＰ崩壊試験を用いて累積薬物放出に対して特徴付けられた。結果は、表１８に示され、図１６に例証された。それは、約５０〜５５％のアセトアミノフェンが最初の時間点である１時間で放出され、一方、約５５〜５７％のオキシコドン塩酸塩がこの時間までに放出されたことを示す。これは、即時放出層による薬物放出を指示する。アセトアミノフェンとオキシコドン塩酸塩の比例放出は、８時間の期間で観察された。
【０２２９】
【表１８】
0005607550.tif 000019
【０２３０】
二層錠剤は、含量均一性についてさらに特徴付けされた。５つの錠剤を分析し、結果を表１９に示した。それは、含量均一性がアセトアミノフェンについてのラベル表示の１２１．８〜１２５．２％の範囲であり、オキシコドンＨＣｌについては１１０．５〜１１３．５％の範囲であった。アセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌの標準偏差は、各々１．３であり、錠剤に存在するアセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌのミリグラムに対して錠剤間で非常に小さな変化であることを示す。
【０２３１】
【表１９】
0005607550.tif 000020
【０２３２】
実施例５
また、二層錠剤を高剪断造粒法を用いて調製した。５ｋｇバッチは、胃保持性持続放出マトリックス、及び即時放出成分マトリックスのために調製された。持続放出層は、４２．９％アセトアミノフェン、２．４ｗｔ％オキシコドン塩酸塩、２．７ｗｔ％ポビドン、４５．０ｗｔ％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋ、６．０ｗｔ％微結晶性セルロース、及び１．０ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んでいた。即時放出層は、７７．５ｗｔ％アセトアミノフェン、５．２ｗｔ％オキシコドン塩酸塩、４．０ｗｔ％ポビドン、３．０ｗｔ％クロスカルメロースナトリウム、９．２ｗｔ％微結晶性セルロース、及び０．９ｗｔ％ステアリン酸マグネシウムを含んでいた。
【０２３３】
持続放出層のための顆粒は、造粒液として水を用いて、高剪断造粒によって調製された。アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩及びポビドンをベンチスケールの高剪断造粒機（Ｇｌａｔｔ（登録商標））に充填した。乾燥粉末を１分間、ブレードを駆動することによって混和し、その時間後、約５〜３０ｇｍ／分の噴霧速度で、混合している混和物上に水を噴霧した。噴霧を開始後、チョッパーを始め、噴霧中に行った。一度、造粒が完了すれば、造粒物を高剪断造粒機から取り出し、流動床プロセッサー（Ｇｉａｔｔ（登録商標））トップスプレイＧＰＣＧ１）を用いて乾燥させた。乾燥顆粒を２０メッシュＵＳＰスクリーンを介してスクリーニングした。Ｖ−ブレンダー（ＰＫブレンダー、Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ  Ｈａｒｓｃｏ）中で１５分間、ステアリン酸マグネシウムを除く残りの賦形剤とともにスクリーニングされた顆粒を混和した。次に、ステアリン酸マグネシウムをその混合物に添加し、さらに４分混和し、二層圧縮のために準備した。
【０２３４】
即時放出層のための顆粒は、持続放出層のために上述したように、高剪断法を用いて調製された。アセトアミノフェン、オキシコドン塩酸塩、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及び微結晶性セルロースは、ステアリン酸マグネシウムとの混和前に、高剪断法を用いて顆粒にした。ステアリン酸マグネシウムとの混和前に、顆粒をＵＳＰ  ＃２０メッシュスクリーンを介してスクリーニングした。混和後、それらを二層圧縮のために準備した。
【０２３５】
持続放出及び即時放出混和物は、調整された楕円形の０．４３３７”幅×０．７４５０”長の押し抜き機で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）ＢＢ４プレスを用いて調製されたハンドロールを用いて二層錠剤に圧縮された。
【０２３６】
高剪断造粒によって調製された二層錠剤は、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、３７±２℃でＵＳＰ崩壊試験を用いて累積薬物放出に関して特徴付けられた。結果を図１７に示す。それは、約５０％のアセトアミノフェンが１時間の最初の時間点で放出され、一方、約５０％のオキシコドンＨＣｌがこの時間までに放出されたことを示す。これは、即時放出層による薬物放出を指示する。アセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌの比例放出が約８時間の期間で観察された。
【０２３７】
さらに、二層錠剤は、含量均一性に関して特徴付けられた。５つの錠剤を解析し、結果を表２０に示した。それは、含量均一性が、アセトアミノフェンに対してラベル表示の９９．１％〜１０１．９％の範囲であり、オキシコドンＨＣｌに対してラベル表示の９８．６％〜１０１．４％の範囲であることを示す。アセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌの標準偏差は、それぞれ１．２と１．３であった。両者の値は、表に示されるミリグラムのアセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌに対して、個々の表のうち非常に低いレベルのバラツキを示す。
【０２３８】
調整された楕円形の０．４３３７”幅×０．７４５０”長の押し抜き機で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）ＢＢ４プレスを用いた二層錠剤の機械生産の結果を表に示し、ＩＲ層をキャッピングに供した。
【０２３９】
【表２０】
0005607550.tif 000021
【０２４０】
実施例６
アセトアミノフェン、トラマドール塩酸塩及び４５％ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）Ｎ６０Ｋを含む持続放出マトリックスは、流動床造粒処理を用いて製造され、その後、スクリーニングされ、混和され、実施例２に記載されるように圧縮された。処方を以下の表２１に示す。
【０２４１】
【表２１】
0005607550.tif 000022
【０２４２】
流動床造粒をＶｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒで行った。ＰＶＰ及びトラマドール塩酸塩を含む結合溶液を用いてアセトアミノフェンを噴霧した。造粒後、得られた調製物は、乾燥における最終の喪失（ＬＯＤ）、バルク密度、及びタップ密度に関して特徴付けられた。
【０２４３】
造粒パラメータ及び造粒後の特徴付けを以下の表２２に示す。
【０２４４】
【表２２】
0005607550.tif 000023
【０２４５】
次に、造粒混合物をスクリーニングし、Ｖブレンダー中で残りの賦形剤と混和し、錠剤に圧縮した。
【０２４６】
混和物の粒子サイズ分布は、タイマーを有する粒子サイズ振とう機（Ｗ．Ｓ．Ｔｙｌｅｒ  Ｉｎｃ．，ＲＯＴＡＰ，ＲＸ−２９）及びＵ．Ｓ．標準篩シリーズ：Ｎｏ．６０（２５０μｍ）、１００（１５０μｍ）、１４０（１０６μｍ）、２００（７５μｍ）、２７０（５３μｍ）、及び３２５（４５μｍ）を用いて決定された。５０グラムの試料を正確に計量し、トップ篩に移し、次に、振とう機で５分間振とうした。その後、各篩の上部に残っている材料を直近の０．１グラムまで計量した。結果を表２３に提示し、図１８に示す。
【０２４７】
【表２３】
0005607550.tif 000024
【０２４８】
次に、アセトアミノフェンとトラマドールを含む即時放出マトリックスを製造し、表２４に示される処方を有する。
【０２４９】
【表２４】
0005607550.tif 000025
【０２５０】
流動床造粒は、胃保持性マトリックスについて記載したように、Ｖｅｃｔｏｒ  ＦＬ−Ｍ−１  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄで行った。ポビドンとトラマドールの結合剤溶液をアセトアミノフェンに噴霧した。次に、顆粒を残りの賦形剤と混和した。造粒調製物及びＩＲマトリックスの造粒後の特徴付けを以下の表２５に示す。
【０２５１】
【表２５】
0005607550.tif 000026
【０２５２】
上記で製造した即時放出マトリックスを有する胃保持性持続放出マトリックスの圧縮は、調整された楕円形の０．４３３７”幅×０．７４５０”長の金型で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）ＢＢ４プレスを用いて、１分間あたり２２０錠の圧縮速度で行われた。
【０２５３】
錠剤プレスの１２分駆動から得たデータ区分の比較により、得られた錠剤が０．０１〜０．１２の範囲の脆さを有することが示され、硬度試験中に裂けることはなかったことを示す。圧縮データを以下の表２６にまとめる。
【０２５４】
【表２６】
0005607550.tif 000027
【０２５５】
実施例７
アセトアミノフェンとトラマドールの第１投薬量と第２投薬量を有する二層錠剤は、胃保持性持続放出層と即時放出層を含み、全重量が１０４２ｍｇであり、表２７（持続放出）及び表２８（即時放出）に示される処方に従って作製された。持続放出層を調製するために、実施例２に記載される方法を用いた。アセトアミノフェン、トラマドール、及び結合剤は、最初に、実施例２に記載される流動床造粒を用いて湿式造粒された。次に、得られた造粒混合物をスクリーニングし、Ｖ−ブレンダー中でポリマー、充填剤、着色剤、及び潤滑剤と混和した。
【０２５６】
即時放出層を調製するために、実施例３に記載の方法を用いた。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は、流動床造粒法を用いて湿式造粒され、次に、顆粒をスクリーニングし、Ｖ−ブレンダー中で潤滑剤と混和し、その後、圧縮用に準備した。
【０２５７】
次に、持続放出成分と即時放出成分は、調整された楕円形の０．４３３７”幅×０．７４５０”長の金型で細工されたＭａｎｅｓｔｙ（登録商標）ＢＢ４プレスを用いて二層錠剤に圧縮された。７〜１３ｋＮ（コロニュートン）の圧縮力を用い、速度は１０００〜２２００錠剤／分であった。
【０２５８】
【表２７】
0005607550.tif 000028
【０２５９】
【表２８】
0005607550.tif 000029
【０２６０】
上述される６つのバッチから製造した錠剤についての崩壊プロフィールは、ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ中でＵＳＰ崩壊テスターで測定された。媒体交換せずに１、２、４、６、７、及び８時間で試料を採取した。時間点でアセトアミノフェンとトラマドールの累積放出値を以下の表２９に示し、グラフを図２０に示した。データは、７時間の期間、アセトアミノフェンとトラマドールについての比例的な放出率を示す。
【０２６１】
【表２９】
0005607550.tif 000030
【０２６２】
二層錠剤の含量均一性は、実施例２に記載された方法を用いて試験された。以下の表３０に示されるように、アセトアミノフェンの重量を基準にした平均含量均一性はラベル表示の９５．５％であり、一方、トラマドールの重量を基準にした、平均含量均一性はラベル表示の１０１．０％であった。アセトアミノフェンとトラマドールの標準偏差は、それぞれ３．１と４．１であった。
【０２６３】
【表３０】
0005607550.tif 000031
【０２６４】
実施例８
胃保持性持続放出層と即時放出層を含む二層錠剤を作製し、表３１に示される処方を含んでいた。錠剤中、即時放出層は、ＰＶＰの代わりに結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含んでいた。持続放出層は結合剤としてＰＶＰを含み、実施例２に記載されるように調製した。アセトアミノフェン、オピオイド、及びポビドン（ＰＶＰ）は、最初に、流動床を用いて湿式造粒された。次に、得られた顆粒混合物をＶ−ブレンダー中でポリマー、充填剤、及び潤滑剤と混和した。即時放出層を調製するために、アセトアミノフェン、オピオイド、及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）が、最初に、流動床造粒を用いて造粒された。次に、得られた造粒混合物を潤滑剤と混和した。二層錠剤は、０．４３３０”幅×０．７４５０”長の調整された楕円形の金型を用いてＭａｎｅｓｔｙ  ＢＢ４機械で圧縮された。二層錠剤中の各成分の量を表３１に示す。アセトアミノフェンとオキシコドンＨＣｌの崩壊放出プロフィールを表３２、並びに図２１と図２２に示す。
【０２６５】
【表３１】
0005607550.tif 000032
【０２６６】
【表３２】
0005607550.tif 000033
【０２６７】
実施例９
二層錠剤は、胃保持性持続放出層と即時放出層を含み、全重量が１０４２ｍｇであり、表３３（持続放出）及び表３４（即時放出）に示される処方に従って作製される。持続放出層を調製するために、実施例２に記載される方法を用いる。アセトアミノフェン、オピオイド、及び結合剤は、最初に、実施例２に記載の流動床造粒を用いて湿式造粒される。次に、得られた造粒混合物をスクリーニングし、Ｖ−ブレンダー中でポリマー、充填剤、着色剤、及び潤滑剤と混和する。
【０２６８】
即時放出層を調製するために、実施例３に記載の方法を用いる。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は、流動床造粒法を用いて湿式造粒され、次に、顆粒をスクリーニングし、Ｖ−ブレンダー中で潤滑剤と混和され、その後、圧縮のために準備される。
【０２６９】
その後、持続放出成分と即時放出成分は、０．４３３７”幅×０．７４５０”長の調整された楕円形の金型を用いてＭａｎｅｓｔｙ  ＢＢ４機械で二層錠剤に圧縮される。７〜１３ｋＮ（キロニュートン）の圧縮力を用いた。速度は１０００〜２２００錠剤／分であった。
【０２７０】
【表３３】
0005607550.tif 000034
【０２７１】
【表３４】
0005607550.tif 000035
【０２７２】
実施例１０
オキシコドンなどのオピオイドアゴニストは、空洞内の運動性を減少させることが報告されている。空洞は、胃内容排出の緩和するようになる（Ｗｏｏｄ  ａｎｄ  Ｇａｌｌｉｇａｎ，Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）ｐ２８１８）。これは、持続放出の胃保持性アセトアミノフェン／オピオイド併用薬物製剤の浸食時間に影響を及ぼし得た。予備試験は、摂食様式で胃への保持に十分なサイズまで膨潤するポリマーマトリックスを含むアセトアミノフェン持続放出錠剤の浸食時間に対するオキシコドンの影響を決定するために行われた。
【０２７３】
これは、５匹の健常な雌ビーグルイヌ（体重１２〜１６ｋｇ）における無作為の二方向交差試験であり、オキシコドン投与の有無による、アセトアミノフェンの胃保持性持続放出錠剤の浸食時間を決定した。少なくとも１４時間の夜間絶食後、缶詰の１００ｇのイヌの餌（Ｐｅｄｉｇｒｅｅ（登録商標）  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｎｄ  Ｄｉｎｎｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｕｎｋｙ  Ｃｈｉｃｋｅｎ）を与えた。
【０２７４】
動物が食餌を消費した１５分後、剤形を投与した。オキシコドンアームにおいて、オキシコドン（ゼラチンカプセル中１４ｍｇ（０．２８ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ水溶液））を錠剤とともに投与し、提案された処方の即時放出部分を刺激した。これは、９回投薬（全量１６ｍｇのオキシコドン）について次の４．５時間（ゼラチン中１．８ｍｇオキシコドン（０．０３６ｍＬの５０ｍｇ／ｍＬ水溶液）、４．５時間３０分毎）において刺激された持続放出に従った。初期の食餌に加えて、動物にはさらに１００ｇｍの食餌を最初の食餌の４時間後に与えられた。上記低準は、反対の処置で２日後に繰り返した。
【０２７５】
胃保持性持続放出アセトアミノフェン錠剤の浸食は、蛍光透視法を用いて評価された。各錠剤は、「Ｘ」の形状で２つの放射線不透過性ストリングを含んでいた。ストリングの分離は、錠剤の完全な浸食を表すと考えられた。ストリングが分離するまで３０分毎に画像を得た。個々の平均した錠剤浸食時間を表３５に示す。対照とオキシコドンの浸食時間において有意な差がなかった（ｐ＞０．０５）。
【０２７６】
【表３５】
0005607550.tif 000036
【０２７７】
同時投与されたオキシコドンは浸食時間に有意な影響を及ぼさなかったことが予期せずに見出された。
【０２７８】
実施例９
本明細書に記載される異なる持続放出の胃保持性剤形の浸食時間を決定するための試験が、ヒトにおける薬物送達時間を置きするための手段としてイヌを用いて行われる。持続放出と即時放出を含む二層錠剤は、これらの試験において用いられる。各錠剤は、全重量が約１０００ｍｇであり、表３６に指示される通り、５００ｍｇアセトアミノフェン、及び１５又は３０ｍｇのオキシコドンを含んでいた。錠剤の胃保持性（ＧＲ）部分は、表３６に記された変更を除いて、実施例２に従って調合される。即時放出（ＩＲ）層は上記の実施例３に従って調合され、ヒドロキシプロピルセルロース又はポビドンが表３６に記載される結合剤として使用されることを除く。
【０２７９】
【表３６】
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【０２８０】
４方向交差試験を５匹の健常な雌ビーグル犬において行う。１４時間の夜間絶食後、犬に１００ｇの缶詰のイヌの餌を与える。食餌を消費して１５分後、犬に意見されるべき４つの製剤のうちの１つを投薬する。最初の食餌の４時間後、動物にさらに１００ｇの缶詰のイヌの餌を与える。
【０２８１】
胃保持性持続放出オキシコドン／アセトアミノフェン錠剤の浸食は蛍光透視法を用いて評価される。このプロトコールに使用される各錠剤は、「Ｘ」の形状で２つの放射線不透過性ストリングを含んでいる。ストリングの分離は、錠剤の完全な浸食を表すと考えられる。ストリングが分離するまで３０分毎に画像を得る。上記手法は、各イヌが４つの製剤を投与されるまで３〜４日の間隔で繰り返される。
【０２８２】
多数の例示的局面及び態様が上記で検討されたが、当業者はある種のその変更、置換、付加及び副結合を認識する。したがって、以下に添付された請求の範囲及び以降に導入される請求の範囲は、それらの真の精神及び範囲内であるように、全てのこのような変更、置換、付加及び副結合を含むことが意図される。
【図１】
0005607550.tif 000038
【図２】
0005607550.tif 000039
【図３】
0005607550.tif 000040
【図４】
0005607550.tif 000041
【図５】
0005607550.tif 000042
【図６】
0005607550.tif 000043
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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