(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一剤形に製剤される医薬組成物であって、当該単一剤形が５ｍｇから２５０ｍｇの間の式：
【化１】
0005567650.tif 000009
を有する化合物Ｉ（ここで、化合物Ｉは、医薬上許容され得る塩または遊離の塩基として存在する）およびそのどのような医薬上許容され得る塩も含むメトホルミンを含有する、該医薬組成物。
【請求項２】
当該単一剤形が１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
当該単一剤形が１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
当該単一剤形が１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
当該単一剤形が１０ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
当該単一剤形が１２．５ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
当該単一剤形が２０ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
当該単一剤形が２５ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
当該単一剤形が５０ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
当該単一剤形が７５ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
当該単一剤形が１００ｍｇの化合物Ｉを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
単一剤形に製剤される医薬組成物であって、当該単一剤形が式：
【化２】
0005567650.tif 000010
を有する化合物Ｉ（ここで、化合物Ｉは、医薬上許容され得る塩または遊離の塩基として存在する）およびそのどのような医薬上許容され得る塩も含むメトホルミンを包含する、該医薬組成物。
【請求項１３】
メトホルミンがメトホルミンＨＣｌ塩として存在する、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１日用量が２５０ｍｇから２５５０ｍｇの間であるようにメトホルミンを含有する、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
当該単一剤形が、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内、および鞘内から成る群より選ばれる経路による投与に適合している、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
当該単一剤形が経口投与に適合した、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
当該単一剤形が経口投与に適合した固形製剤である、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
当該単一剤形が経口投与に適合した、錠剤またはカプセルである、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
当該単一剤形が経口投与に適合した徐放性製剤を包含する、請求項１〜１４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
化合物Ｉが医薬組成物中に遊離の塩基として存在する、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化合物Ｉが医薬上許容され得る塩として医薬組成物中に存在する、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
化合物Ｉが安息香酸塩として医薬組成物中に存在する、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物Ｉがトルエンスルホン酸塩として医薬組成物中に存在する、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物Ｉが塩酸塩として医薬組成物中に存在する、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＤＰＰ−ＩＶに介在される病態の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２４のいずれか一つに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２６】
Ｉ型糖尿病の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２７】
ＩＩ型糖尿病の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２８】
前糖尿病（ｐｒｅｄｉａｂｅｔｉｃ）の治療のための医薬品の製造における、請求項１〜２４のいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【請求項２９】
複数回分の請求項１〜２４のいずれか一つに記載の医薬組成物、ならびに医薬組成物が投与されるべき病状の表示、医薬組成物の保管情報、用量情報および医薬組成物の投与方法に関する指示から成る群より選ばれる一つ以上の情報の形態を包含する指示を含む、キット。
【請求項３０】
複数回分の請求項１〜２４のいずれか一つに記載の医薬組成物、および包装材料を含む、製造品。
【請求項３１】
包装材料が複数回分の医薬組成物を保管する容器を包含する、請求項３０に記載の製造品。
【請求項３２】
容器が、化合物が投与されるべき病状、保管情報、用量情報および／または組成物の投与方法に関する指示から成る群の一つ以上の要素を指示するラベルを含む、請求項３１に記載の製造品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ジペプチジルジペプチダーゼＩＶを阻害するために使用される化合物の投与の方法、およびそのような投与に基づく治療方法に関連する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
ジペプチジルジペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名（Enzyme Nomenclature）EC.3.4.14.5）は、広く様々な名前で文献に参照されているＩＩ型膜タンパク質であって、ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプジルアミノペプチダーゼＩＶ、Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプジル−アミノペプチダーゼ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ、ポストプロリン ジペプジルアミノペプチダーゼＩＶ、リンパ球抗原ＣＤ２６、糖
タンパク質ＧＰ１１０、ジペプチジルジペプチダーゼＩＶ、グリシルプロリン アミノペ
プチダーゼ、グリシルプロリン アミノペプチダーゼ、Ｘ−プロリルジペプチジル アミノペプチダーゼ、ｐｅｐＸ、白血球抗原ＣＤ２６、グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ、ジペプチジル−ペプチドヒドラーゼ、グリシルプロリル アミノペプチダー
ゼ、ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩＶ、ＤＰＰ ＩＶ／ＣＤ２６、アミノアシル−
プロリルジペプチジル アミノペプチダーゼ、Ｔ細胞トリガー分子（T cell triggering molecule）Ｔｐ１０３、Ｘ−ＰＤＡＰが挙げられる。ジペプチジルジペプチダーゼＩＶは
、本明細書中「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０００３】
ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチドおよびタンパク質のアミノ末端（Ｎ−末）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを除く、非古典的（non-classical）セリン アミノジペプチダーゼである。ＤＰＰ−ＩＶ依存のＸ−ＧｌｙまたはＸ−Ｓｅｒの型のジペプチドのゆっくりとした放出は、いくつかの天然に存在するペプチドでも報告されている。
【０００４】
ＤＰＰ−ＩＶは、様々な異なった器官（腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤）の上皮および内皮細胞に構成的に発現しており、体液においても見出される。ＤＰＰ−ＩＶは、循環Ｔ−リンパ球にも発現しており、細胞表面の抗原、ＣＤ−２６と同じであることが示された。
【０００５】
ＤＰＰ−ＩＶは、イン・ビボでのある内因性のペプチド（ＧＬＰ−ｌ（７−３６）、グルカゴン）の代謝開裂に関与しており、イン・ビトロでの様々な他のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対してタンパク質分解活性を示した。
【０００６】
ＧＬＰ−ｌ（７−３６）は、小腸におけるプログルカゴンの翻訳後プロセシングで誘導される２９残基アミノ酸ペプチドである。ＧＬＰ−ｌ（７−３６）は、イン・ビボで多様な作用を有し、インスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の阻害、満腹の助長、および胃内容排出の遅滞が挙げられる。その生理学的特性に基づき、ＧＬＰ−ｌ（７−３６）の作用は、ＩＩ型糖尿病および潜在的に肥満の予防および治療に有益であると信じられている。例えば、糖尿病患者でのＧＬＰ−ｌ（７−３６）の外因性投与（持続投入）は、この患者集団に有効であることが見出されている。あいにく、ＧＬＰ−ｌ（７−３６）は、イン・ビボで素早く分解され、イン・ビボでの短い半減期（ｔ１／２＝１．５分）を有することが示されている。
【０００７】
遺伝子学的に育てたＤＰＰ−ＩＶノックアウトマウスの研究および選択的ＤＰＰ−ＩＶ
阻害剤でのイン・ビボ／イン・ビトロの研究に基づいて、ＤＰＰ−ＩＶは、イン・ビボでのＧＬＰ−ｌ（７−３６）の初めの分解酵素であることが示された。ＧＬＰ−ｌ（７−３６）は、ＤＰＰ−ＩＶによってＧＬＰ−ｌ（９−３６）に効率よく分解され、ＧＬＰ−ｌ（７−３６）への生理学的拮抗薬として作用すると考えられている。イン・ビボでのＤＰＰ−ＩＶの阻害は、それ故ＧＬＰ−ｌ（７−３６）の内因性の値を増強し、その拮抗剤であるＧＬＰ−ｌ（９−３６）の形成を減弱させるのに有用であると信じられている。それ故、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶに介在される病態、特に糖尿病、さらに、より具体的には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節および肥満の予防、進行の遅延、および／または治療のための有用な薬剤であると信じられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
いくつかの化合物は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することが示されている。それにも関わらず、新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤および疾患の治療のためのそのような阻害剤を投与する方法への必要性がいまだ存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
患者に５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉの１日用量を投与することを包含する方法が提供される。一つのバリエーションにおいて、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物Ｉの１日用量が投与される。
【００１０】
一つのバリエーションにおいて、１日１回の投与が行われ、単回用量として１日１回行われてよい。少なくとも３０日の期間および随意に少なくとも６０日の期間、１日１回投与が行われてよい。
【００１１】
一つのバリエーションにおいて、投与は、朝に１日１回行われ、患者の１日の最初の食事の前の朝に１日１回行われてよい。
【００１２】
投与は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内（intraoccularly）
、局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内および鞘内から成る群より選ばれる経路を含むが、限定されない広範な経路の投与経路で行われてよい。一つの特有のバリエーションにおいて、投与は経口で行われる。
【００１３】
化合物Ｉは、様々な疾患を治療するために使用され得る。一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉの投与は、患者のＩ型またはＩＩ型糖尿病の病状を治療するために行われる。他のバリエーションにおいて、化合物Ｉの投与は、前糖尿病患者（pre-diabetic patient）を治療するために行われる。更なる他のバリエーションにおいて、化合物Ｉの投与は、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法により誘発された腸炎、口腔粘膜炎または短腸症候群（Shortened Bowel syndrome）を治療するために行われる。
【００１４】
他のバリエーションにおいて、化合物Ｉの投与は、糖尿病、さらにより具体的には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常（diabetic dislipidemia）、耐糖能異常（ＩＧＴ）、
空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満、糖尿病に関連する合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および腎臓疾患が挙げられる）、脂質異常症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ症（hypoHDLemia
）および食後の脂質異常症が挙げられる）、動脈硬化症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中および代謝症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶに介在される病態を患った患者を治療するために行われる。
【００１５】
化合物Ｉ以外の一つ以上の抗糖尿病性化合物との組み合わせた化合物Ｉの投与の方法も提供される。一つのバリエーションにおいて、そのような併用療法の方法は、患者に５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉの１日用量で行われる。一つのバリエーションにおいて、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物Ｉの１日用量が化合物Ｉ以外の一つ以上の抗糖尿病性化合物との組み合わせて患者に投与される。
【００１６】
特有な抗糖尿病性化合物の様々な異なった用量域が本明細書中で提供されることを特に言及する。本発明の範囲としては、本明細書中に記載される他の抗糖尿病性化合物の用量域のいずれかとの組み合わせた化合物Ｉの開示された範囲のいずれかをカバーする薬剤の組み合わせを含むことを意図する。
【００１７】
化合物Ｉと化合物Ｉ以外の一つ以上の抗糖尿病性化合物との組み合わせとの組み合わせは、１）化合物Ｉおよび／または抗糖尿病性化合物の治療効果の増強、２）化合物Ｉおよび／または抗糖尿病性化合物の副作用の減少、および３）化合物Ｉおよび／または抗糖尿病性化合物の用量の減少のような優れた効果を提供する。
【００１８】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、インスリンシグナル経路モジュレーター、無調節な肝臓でのグルコースの生産に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー、およびインスリン分泌エンハンサーから成る群より選ばれてもよい。
【００１９】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−ホスフェート アミドトラン
スフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＬＰ−２受容体作動薬、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン、及びα２−アドレナリン拮抗薬から成る群より選ばれてもよい。
【００２０】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体作動薬、ベータ−３ ＡＲ作動薬、ＵＣＰモジュレーター、抗糖尿
病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマ作動薬、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファ作動薬、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびビグアニドから成る群より選ばれてもよい。
【００２１】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル(oxazoly)）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（２−ナフチ
ルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオンおよび５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドから成る群より選ばれるチアゾリジンジオンであってもよい。
【００２２】
一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンが挙げられる。一つの特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一つ以上のその医薬上許容され得る塩を包含する。他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を包含する。更なる他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。なお一層のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００２３】
他のバリエーションにおいて、化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、一つ以上のスルホニルウレア誘導体が挙げられる。
【００２４】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピザイド、カルブタミド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドから成る群より選ばれてもよい。一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、グリメピリドが挙げられる。
【００２５】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、インクレチンホルモンもしくはその模倣体、ベータ−細胞イミダゾリン受容体拮抗薬、および速効型インスリン分泌促進剤から成る群より選ばれてもよい。
【００２６】
他のバリエーションにおいて、化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、インスリンが挙げられる。
【００２７】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、一つ以上のＧＬＰ−１作動薬（例えば、エクステンダチド（extendatide）が挙げられる）であってもよい
。
【００２８】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、一つ以上のＧＬＰ−２作動薬（例えば、ヒト組み換えＧＬＰ−２が挙げられる）であってもよい。
【００２９】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、一つ以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体であってもよい。
【００３０】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、レパグリニド、ミチグリニドおよびナテグリニドから成る群より選ばれてもよい。一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が挙げられる。
【００３１】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、一つ以上のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤であってもよい。
【００３２】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから成る群より選ばれてもよい。一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、ボグリボースが挙げらる。他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるボグリボースは、０．１から１ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００３３】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含むロシグリタゾンであってもよい。一つのバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾン  マレイン酸塩を包含する。
【００３４】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、テサグリタザール、ムラグリタザールまたはナベグリタザールであってもよい。
【００３５】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含むピオグリタゾンであってもよい。一つのバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を包含する。他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの間の１日用量で投与される。更なる他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００３６】
化合物Ｉと組み合わせて投与される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、メトホルミンおよびピオグリタゾンを包含してもよい。一つのバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、一つ以上のその医薬上許容され得る塩を包含する。他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を包含する。更なる他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの間の１日用量で投与される。なお一層のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの間の１日用量で投与される。上記のそれぞれの変形の他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけ
るメトホルミンは、一つ以上のその医薬上許容され得る塩を包含する。一つの特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を包含する。他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。更なる他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００３７】
上記の態様およびその変化のそれぞれについて、化合物Ｉは、遊離の塩基としてまたはその医薬上許容され得る塩として投与されてよい。特有のバリエーションにおいて、化合物Ｉは、化合物Ｉの安息香酸塩またはトルエンスルホン酸塩あるいは塩酸塩として投与される。
【００３８】
医薬組成物も提供される。
【００３９】
一つの態様において、単一剤形に処方される医薬組成物を提供し、そのような単一剤形は、５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉを包含する。特有のバリエーションにおいて、医薬組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００４０】
他の態様において、単一剤形において、化合物Ｉおよび化合物Ｉ以外の一つ以上の抗糖尿病性化合物を含有する医薬組成物を提供する。随意に、化合物Ｉは、単一剤形において、５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの化合物Ｉの投与量で存在する。特有のバリエーションにおいて、医薬組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【００４１】
化合物Ｉと化合物Ｉ以外の一つ以上の抗糖尿病性化合物との組み合わせは、１）化合物Ｉおよび／または抗糖尿病性化合物の治療効果の増強、２）化合物Ｉおよび／または抗糖尿病性化合物の副作用の低減、ならびに３）化合物Ｉおよび／または抗糖尿病性化合物の用量の低減のような優れた効果を提供する。
【００４２】
上記の態様に従って、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、インスリンシグナル経路モジュレーター、無調節な肝臓でのグルコースの生産に影響する化合物、インスリン感受性エンハンサー、およびインスリン分泌エンハンサーから成る群より選ばれてもよい。
【００４３】
同様に上記の態様に従って、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、グルタミン−フルクトース−６−ホスフェート アミドトランスフェラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、フル
クトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＬＰ−２受容体作動薬、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン、およびα２−アドレナリン拮抗薬から成る群より選ばれてもよい。
【００４４】
同様に上記の態様に従って、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体作動薬、ベータ−３ ＡＲ作動薬、ＵＣＰモジ
ュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマ作動薬、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファ作動薬、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびビグアニドから成る群より選ばれてもよい。
【００４５】
同様に上記の態様に従って、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル(oxazoly)）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン
、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）−フェニル］−メチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオンおよび５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミドから成る群より選ばれるチアゾリジンジオンであってよい。
【００４６】
一つのバリエーションにおいて、医薬組成物中に包含される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンが挙げられる。一つの特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一つ以上のその医薬上許容され得る塩を包含する。他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を包含する。更なる他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。なお一層のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００４７】
他のバリエーションにおいて、一つ以上の抗糖尿病性化合物は、一つ以上のスルホニルウレア誘導体を含む医薬組成物中に含有される。
【００４８】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミ
ド、トラザミド、グリピザイド、カルブタミド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドから成る群より選ばれる抗糖尿病性化合物が挙げられる。一つのバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、グリメピリドが挙げられる。
【００４９】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、インクレチンホルモンもしくはその模倣体、ベータ−細胞イミダゾリン受容体拮抗薬、および速効型インスリン分泌促進剤から成る群より選ばれる抗糖尿病性化合物が挙げられる。
【００５０】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、インスリンが挙げられる。
【００５１】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、一つ以上のＧＬＰ−１作動薬が挙げられる。
【００５２】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、ヒト組み換え型のＧＬＰ−２を含む、一つ以上のＧＬＰ−２作動薬が挙げられる。
【００５３】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、一つ以上の抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体が挙げられる。
【００５４】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、レパグリニド、ミチグリニド、およびナテグリニドから成る群より選ばれる抗糖尿病性化合物が挙げられる。一つのバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、ミチグリニドカルシウム塩水和物が挙げられる。
【００５５】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、一つ以上のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤が挙げられる。
【００５６】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールから成る群より選ばれる抗糖尿病性化合物が挙げられる。一つのバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、ボグリボースが挙げられる。他のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるボグリボースは、０．１から１ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００５７】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、ロシグリタゾンが挙げられる。一つのバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるロシグリタゾンは、ロシグリタゾン  マレイン酸塩を包含する。
【００５８】
医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、テサグリタザール、ムラグリタザールまたはナベグリタザールであってもよい。
【００５９】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、ピオグリタゾンが挙げられる。
一つの特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を包含する。他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの間の１日用量で投与される。更なる他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００６０】
他のバリエーションにおいて、医薬組成物中に含有される一つ以上の抗糖尿病性化合物としては、メトホルミンおよびピオグリタゾンが挙げられる。一つの特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、一つ以上のその医薬上許容され得る塩を包含する。他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、ピオグリタゾンＨＣｌ塩を包含する。更なる他の特有のバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、７．５から６０ｍｇの間の１日用量で投与される。更なる他の特有なバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるピオグリタゾンは、１５から４５ｍｇの間の１日用量で投与される。上記の変化のそれぞれの更なるバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、一つ以上のその医薬上許容され得る塩を包含する。その上の更なるバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、メトホルミンＨＣｌ塩を包含する。その上更なるバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、１２５から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。その上の更なるバリエーションにおいて、この組み合わせにおけるメトホルミンは、２５０から２５５０ｍｇの間の１日用量で投与される。
【００６１】
医薬組成物に関する上記の態様およびその変化のそれぞれについて、化合物Ｉは、遊離の塩基として、またはその医薬上許容され得る塩として投与されてよい。特有のバリエーションにおいて、化合物Ｉは、化合物Ｉの安息香酸塩またはトルエンスルホン酸塩あるいは塩酸塩として投与される。
【００６２】
医薬組成物に関する上記の態様およびその変化のそれぞれについて同様に、医薬組成物は、経口投与に適合した単一剤形、随意に経口投与に適合した固形製剤、さらに随意に経口投与に適合した錠剤またはカプセルであってもよい。製剤処方（pharmaceutical formulatioｎ）は、経口投与に適合した徐放性製剤（extended release formulation）であっ
てもよい。
【００６３】
医薬組成物に関する上記の態様およびその変化のそれぞれについて同様に、医薬組成物は、糖尿病、さらにより具体的には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満、糖尿病に関連する合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症および腎臓疾患が挙げられる）、脂質異常症（高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ症および食後の脂質異常症が挙げられる）、動脈硬化症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中および代謝症候群のような、ＤＰＰ−ＩＶに介在される病態を予防または治療するために用いられてよい。
【００６４】
本発明による複数回分の医薬組成物を包含するキットも提供される。
【００６５】
一つのバリエーションにおいて、キットは、医薬組成物が投与されるべき病状の表示、医薬組成物の保管情報、用量情報および医薬組成物の投与方法に関する指示から成る群より選ばれる一つ以上の情報の形態を包含する指示をさらに包含する。
【００６６】
本発明による複数回分の医薬組成物を包含する製造品も提供される。一つのバリエーションにおいて、製造品は、複数回分の医薬組成物を保管する容器のような包装材料ならびに、あるいは化合物Ｉが投与されるべき病状、保管情報、用量情報および／または組成物
の投与方法に関する指示から成る群の一つ以上の要素を示すラベルをさらに包含する。
【００６７】
上記の態様の全てに関して、当該方法が、患者への他の医薬上の活性物質の投与を含むことで特定されたものを越えたさらなる作用（actions）を包含してよいという意味にお
いて、態様は、オープンエンド（open ended）として解釈されるべきである。同様に、特に定めのない限り、医薬組成物、キットおよび製造品としては、他の医薬上の活性物質を含む他の物質をさらに挙げられてよい。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】は、実施例３に記載の、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、多施設試験（multicenter study）において、朝食後に測定された第一の有効性の評価項目をまとめた表を提供する。
【００６９】
【図２】は、実施例３に記載の、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、多施設試験において、治療および時点でのＨｂＡ１ｃの結果をまとめた表を提供する。
【００７０】
【図３】は、実施例３に記載の、二重盲検法、プラセボ対照、反復投与、多施設試験において、治療および時点での空腹時フルクトサミンの結果をまとめた表を提供する。
【００７１】
【図４】は、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性について、化合物Ｉの投与で観測された効果を図示する。
【００７２】
定義
【００７３】
特に言及しない限り、明細書および請求項中で使用される次の用語は、本出願の目的で次の意味を有する。
【００７４】
「疾患」としては、具体的に動物またはその一部のどのような不健全な状態含み、さらに、その動物に適用される医学的または獣医学的治療により引き起こされるか、または付随しうる不健全な状態、即ち、そのような治療の「副作用」が挙げられる。
【００７５】
「医薬上許容され得る」とは、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないことはない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的用途と同様にヒトの医薬的用途のために許容され得ることを含む。
【００７６】
「医薬上許容され得る塩」とは、上記に定義した、医薬上許容され得る、望ましい医薬上の活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と、あるいは、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三（tertiary）ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される酸付加塩が挙げられるが、限定されない。
【００７７】
医薬上許容され得る塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられるが、限定されない。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられるが、限定されない。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられるが、限定されない。
【００７８】
「治療的に有効量」は、疾患を治療するために動物に投与するとき、疾患の治療の効果に十分である化合物の量を意味する。
【００７９】
「治療（Treatment）」または「治療する（treating）」としては、どのような治療的
に有効量の化合物の投与も意味し、：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、疾患の病理又は症候をまだ経験していない又は示していない動物における、疾患の発症の予防
（２）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、疾患の阻害（即ち、病理及び／又は症候のさらなる進行の停止）、あるいは
（３）疾患の病理又は症候を経験している又は示している動物における、疾患の改善（すなわち、病理及び／又は症候の反転）
が挙げられる。
【００８０】
発明の詳細な説明
【００８１】
１．２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルおよびその組成物
【００８２】
本発明は、その構造が以下に提供される２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（本明細書中「化合物Ｉ」と呼ぶ）の投与に広く関連する。
【００８３】
【化１】
0005567650.tif 000002
【００８４】
実施例１は、化合物Ｉを合成する一つの方法を記載する。化合物Ｉを合成する他の方法は、当業者に理解されるであろうように用いられてよいことを特に言及する。
【００８５】
化合物Ｉは、その遊離の塩基の形態で投与されてよく、塩、水和物およびイン・ビボで化合物Ｉの遊離の塩基の形態へと変換されるプロドラッグの形態で投与されてもよい。例えば、当業界においてよく知られている手順に従って種々の有機および無機の酸および塩基から導かれる医薬上許容され得る塩として化合物Ｉを投与することは、本発明の範囲内である。特に定めのない限り、本明細書中、化合物Ｉは、化合物Ｉの塩、水和物およびプロドラッグを網羅することを意図する。
【００８６】
化合物Ｉの医薬上許容され得る塩は、好ましくは、化合物Ｉの遊離の塩の形態と比較して改善された薬物動態特性を与える。医薬上許容され得る塩は、以前は有していなかった化合物Ｉの望ましい薬物動態学的特性を、初期的に与えてもよく、さらに身体内における治療活性に関して、該化合物の薬力学に積極的な影響を与えさえしてもよい。
【００８７】
化合物Ｉの塩、水和物およびプロドラッグの特有の例としては、無機または有機酸で形成される塩形態、例、ハロゲン化水素酸塩（hydrohalides）（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）、他の鉱酸と対応する塩（例、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）、アルキルおよびモノアリールスルホン酸塩（例、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）ならびに他の有機酸と対応する塩（例、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩）が挙げられるが、限定されない。さらなる酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、
ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタオエート（glucoheptaoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ−酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩が挙げられるが、限定されない。
【００８８】
一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉは、化合物Ｉの安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩または塩酸塩の形態として投与される。実施例１は、化合物Ｉの安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩および塩酸塩の形態の調製を記載する。
【００８９】
２．化合物Ｉの投与および使用
【００９０】
本発明は、患者に５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉ（それぞれの例において化合物Ｉの遊離の塩基の形態の分子量に基づく）の１日用量で、化合物Ｉを患者に投与する方法に広く関連する。使用されてよい具体的な投与量としては、１日当たり１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、限定されない。他に特に述べない限り、化合物Ｉはその遊離の塩の形態でまたは医薬上許容され得る塩として投与されてよいことを特に言及する。しかしながら、投与量および用量域は、本明細書中では常に化合物Ｉの遊離の塩基の形態の分子量に基づく。
【００９１】
化合物Ｉは、どのような投与の経路によっても投与されてよい。しかしながら、特有の態様おいて、本発明の方法は、化合物Ｉを経口で投与することで実施される。この様式の投与は、簡易でかつ患者によって自己投与され得る点で有利である。
【００９２】
化合物Ｉは、１日当たり一回以上投与されてよい。しかしながら、本発明の利点は、化合物Ｉは、本明細書に記載の用量水準で１日１回有効に投与されることができ、また単一剤形として１日１回投与されてもよいことである。本明細書に記載の用量水準で１日１回かつ経口で化合物Ｉを投与できることにより、患者にとって化合物Ｉを自己投与することが容易であり、それにより、ＤＰＰ−ＩＶ活性のイン・ビボ阻害を必要とする患者の間の服薬コンプライアンス（compliance of usage）を改善する。
【００９３】
有利なことに、化合物Ｉは、長期の連続使用に適しており、長期間患者に投与されてよい。従って、化合物Ｉは、少なくとも１ヶ月の期間、随意に少なくとも３ヶ月間、さらに必要ならば、随意に患者の疾患特性の継続期間、毎日（随意に１日１回）投与される方法が行われてよい。長時間活性を有する化合物ＩのＤＰＰ−ＩＶ阻害的な作用のため、服薬の統制（dosing regiment）は、１日１回より低頻度で行われてよいことが想定される。
【００９４】
有利なことに、化合物Ｉは、１日の間いつでも投与されてよい。随意に、化合物Ｉは、毎日１日１回投与され、投与は朝に食事の前である。化合物Ｉは、血糖値（blood glucose level）が１００ｍｇ／ｄｌを超えた値に達したとき、インスリン分泌を促進するため
に、血糖値の上昇が食後に起こる前に、化合物Ｉが体循環にある状態にすることは、有益であり得る。
【００９５】
化合物Ｉは、イン・ビボＤＰＰ−ＩＶ活性の減弱でもたらされる治療過程で利益を得る
どのような患者もに投与されてよい。化合物Ｉの投与が２５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日および４００ｍｇ／日の用量水準での１４日後の患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性について有する観測される効果を、図面１は図示し、かつ実施例３は記載する。
【００９６】
図面４に示されたデータから分かるように、本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与により、化合物Ｉを患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性を６０％より大きく、随意に７０％より大きく、さらに随意に８０％より大きく減少することが望ましい病状に関連して有効に使用することができる。具体的には、少なくとも２５ｍｇの化合物Ｉが投与されるとき、投与後、少なくとも最低６時間、１２時間、１８時間および２４時間の期間でも患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性が基準と比較して６０％より大きく引き下げられ得る。
【００９７】
化合物Ｉの投与の特有な適用の例としては、ＤＰＰ−ＩＶに介在される病態、特に糖尿病、さらにより具体的には、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、代謝性アシドーシス、ケトーシス、食欲調節、肥満および糖尿病に関連する合併症（糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、炎症性腸疾患、クローン病、化学療法により誘発された腸炎、口腔粘膜炎、短腸症候群および腎臓疾患が挙げられる）の、予防、進行の遅延、および／または治療が挙げられるが、限定されない。ＤＰＰ−ＩＶに介在される病態としては、さらに、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ症および食後の脂質異常症のような脂質異常症、動脈硬化症、高血圧、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳卒中ならびに代謝症候群が挙げられる。
【００９８】
少なくとも３０日の最小限の治療（minimum treatment）後のＩ型またはＩＩ型糖尿病
患者への化合物Ｉの投与は、一つ以上の心臓血管測定値（cardiovascular measurement）を改善するであろうと信じられる。改善されてよい心臓測定値（cardiac measurement）
の例としては、平均最高血圧の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善およびトリグリセリドの減少が挙げられるが、限定されない。
【００９９】
少なくとも３０日の最小限の治療に従うＩ型またはＩＩ型糖尿病患者への一つ以上の抗糖尿病性化合物との組み合わせた化合物Ｉの投与は、一つ以上の心臓血管測定値を改善するであろうと信じられる。改善されてよい心臓測定値の例としては、平均最高血圧の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の改善およびトリグリセリドの減少が挙げられるが、限定されない。
【０１００】
一つのバリエーションにおいて、化合物Ｉは、２型糖尿病の患者に投与される。化合物Ｉを摂取した患者は、末梢のインスリン感受性組織／器官でのインスリン抵抗性が強まった患者よりも、膵島からのインスリン分泌の機能不全をも有し得る。
【０１０１】
有利なことに、本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与は、前糖尿病（prediabete）である患者を治療するために使用されてもよい。前糖尿病である患者における化合物Ｉの投与は、その患者のＩＩ型糖尿病の進行を遅らせるための役割を果たすと信じられている。血中グルコースの持続的増加は、膵島機能の感受性を減らし、インスリン分泌を悪くする。サイクリックＡＭＰ値およびベータ細胞でのカルシウム動態の改善により、細胞は、損傷した細胞成分を修復する遺伝子を活性化し、グルコース毒性に攻撃されにくくする。
【０１０２】
本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与は、イン・ビボでの様々な望ましい生物学的効果を有することが期待される。例えば、本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与は、プラセボ対照と比較して、患者の血糖値を低下する。そのような食後の血糖値の減少は、糖尿病患者が低グルコース値を保つことを補助する。
【０１０３】
本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与は、患者のインスリン値またはインスリン感受性を増加させる効果を有することも期待される。インスリンは筋肉、脂肪、および他の器官へのグルコースの進入を促進する。細胞がグルコースを取り入れる機序は、インスリン受容体の刺激を通じ促進された拡散である。Ｃ−ペプチドおよびインスリンは、プロインスリン（インスリンへの不活性な前駆体）の活性化および切断により作り出されるタンパク鎖である。Ｃ−ペプチドおよびインスリンは、膵臓のベータ細胞中で作り出され、貯蔵される。インスリンが血流に放出されるとき、当量のＣ−ペプチドも放出される。このことがＣ−ペプチドをインスリン生産のマーカーとして有用なものとする。本発明による化合物Ｉの投与は、患者のＣ−ペプチド値を増加させると期待される。
【０１０４】
本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与は、化合物Ｉでの長期間の治療後、プラセボ対照と比較したときに患者のヘモグロビンＡ１ｃ値を０．５％より大きくまで減少する効果を有することも期待される。Ｈｂ−Ａ１ｃ値は、赤血球の寿命にわたって、血中でのグルコースの濃度に正比例することが知られている。Ｈｂ−Ａ１ｃは、それ故、最近の前９０日、偏って最も最近の３０日にわたる患者の血糖値の表示を与る。観測される患者のヘモグロビンＡ１ｃ値の減少は、それ故、本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与の結果として持続した患者の血糖値の減少を立証する。
【０１０５】
３．化合物Ｉを含む併用療法
【０１０６】
本発明は、一つ以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉの使用にも関連する。そのような他の抗糖尿病性化合物の例としては、インスリンシグナル経路モジュレーター（タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤、およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェート アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤）、無
調節な肝臓でのグルコースの生産に影響する化合物（グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性エンハンサー（インスリン増感剤）、インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＬＰ−２受容体作動薬、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン、およびα２−アドレナリン拮抗薬が挙げられるが、限定されない。化合物Ｉは、単回投与で同時に、別々の投与として同時に、あるいは、連続して（即ち、他を投与する前または後に投与する）、そのような少なくとも一つの他の抗糖尿病化合物と共に投与されてよい。
【０１０７】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＰＴＰａｓｅ阻害剤の例としては、米国特許番号６，０５７，３１６、６，００１，８６７、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／５８５１８、ＷＯ９９／５８５２２、ＷＯ９９／４６２６８、ＷＯ９９／４６２６７、ＷＯ９９／４６２４４、ＷＯ９９／４６２３７、ＷＯ９９／４６２３６、およびＷＯ９９／１５５２９に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１０８】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＧＦＡＴ阻害剤の例としては、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９７，１３５（１），６７−７７に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１０９】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＧ６Ｐａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１４０９０、ＷＯ９９／４００６２およびＷＯ９８／４０３８５、欧州特許公報番号ＥＰ６８２０２４およびＤｉａｂｅｔｅｓ  １９９８，４７，１６３０−１６
３６に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１０】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＦ−１，６−ＢＰａｓｅ阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／１４０９５、ＷＯ９９／４７５４９、ＷＯ９８／３９３４４、ＷＯ９８／３９３４３およびＷＯ９８／３９３４２に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１１】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＧＰ阻害剤の例としては、米国特許番号５，９９８，４６３、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２６６５９、ＷＯ９７／３１９０１、ＷＯ９６／３９３８４およびＷＯ９６３９３８５ならびに欧州特許公報番号ＥＰ９７８２７９およびＥＰ８４６４６４に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１２】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいグルカゴン受容体拮抗薬の例としては、米国特許番号５，８８０，１３９および５，７７６，９５４、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ９８／２２１０９、ＷＯ９８／２２１０８、ＷＯ９８／２１９５７、ＷＯ９７／１６４４２およびＷＯ９８／０４５２８に記載のもの、ならびにＢｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  １９９２，２，９１５−９１８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５１５０−５１５７、およびＪ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９９，２７４；８６９４−８６９７に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１３】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＰＥＰＣＫ阻害剤の例としては、米国特許番号６，０３０，８３７およびＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １９９４，２，２８３−９９に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１４】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいＰＤＨＫ阻害剤の例としては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（１９９９）２７４１−２７４６に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１５】
化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいインスリン感受性エンハンサーの例としては、ＧＳＫ−３阻害剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）作動薬、ベータ−３ ＡＲ作動薬、Ｕ
ＣＰモジュレーター、抗糖尿病性チアゾリジンジオン（グリタゾン）、非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマ作動薬、デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファ作動薬、抗糖尿病性バナジウム含有化合物およびメトホルミンのようなビグアニドが挙げられるが、限定されない。
【０１１６】
ＧＳＫ−３阻害剤の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／２１９２７およびＷＯ９７／４１８５４に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１７】
ＲＸＲモジュレーターの例としては、米国特許番号４，９８１，７８４，５，０７１，７７３、５，２９８，４２９および５，５０６，１０２ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ８９／０５３５５、ＷＯ９１／０６６７７、ＷＯ９２／０５４４７、ＷＯ９３／１１２３５、ＷＯ９５／１８３８０、ＷＯ９４／２３０６８、およびＷＯ９３／２３４３１に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１８】
ベータ−３ ＡＲ作動薬の例としては、ＣＬ−３１６，２４３（Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）ならびに、米国特許番号５，７０５，５１５ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／２９６７２、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ９８／２０００５、ＷＯ９８／０９６２５、ＷＯ９７／４６５５６、およびＷＯ９７／３７６４６に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１１９】
ＵＣＰモジュレーターの例としては、ＵＣＰ−１、ＵＣＰ−２およびＵＣＰ−３の作動薬が挙げられる。ＵＣＰモジュレーターの例としては、Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．２３５（１）ｐｐ．７９−８２（１９９７）に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１２０】
抗糖尿病性のＰＰＡＲ調節チアゾリジンジオン（グリタゾン）の例としては、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル(oxazoly)）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジ
ン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）  ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン、ＡＣＴＯＳＴＭの商標で市販）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）、および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられるが、限定されない。
【０１２１】
非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマ作動薬の例としては、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（ＪＴＴ５０１）、およびＦＫ−６１４のようなＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシン類縁体ならびにメタグリダセン（ＭＢＸ−１０２）が挙げられるが、限定されない。
【０１２２】
デュアルＰＰＡＲガンマ／ＰＰＡＲアルファ作動薬の例としては、オメガ−［（オキソキナゾリニルアルコキシ）フェニル］アルカノエートおよびその類縁体（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／０８５０１およびＤｉａｂｅｔｅｓ  ２０００，４９（５）７５９−７６７に記載のものが挙げられる）、テサグリタザール、ムラグリタザールおよびナベグリタザールが挙げられるが、限定されない。
【０１２３】
抗糖尿病性バナジウム含有化合物の例としては、米国特許番号５，８６６，５６３に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１２４】
メトホルミン（ジメチルジグアニド）およびその塩酸塩は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭの商標で市販されている。
【０１２５】
インスリン分泌エンハンサーの例としては、グルカゴン受容体拮抗薬（上記に記載の通り）、スルホニルウレア誘導体、インクレチンホルモンもしくはその模倣体、特に、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１作動薬、ベータ−細胞イミダゾリン受容体拮抗薬、および速効型インスリン分泌促進剤（例、抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体、抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体、ミチグリニド）ならびにその医薬上許容され得る塩が挙げられるが限定されない。
【０１２６】
スルホニルウレア誘導体の例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピザイド、カルブタミド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドが挙げられるが、限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリクイドン、グリソキセピドおよびグリメピリドを、それぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ  ＨＯＥＣＨＳＴＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮＴＭおよびＡＭＡＲＹＬＴＭの商標で市販されている形態で投与することができる。
【０１２７】
ＧＬＰ−１作動薬の例としては、米国特許番号５，１２０，７１２、５，１１８，６６６および５，５１２，５４９ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／１１４５７に記載のものが挙げられるが、限定されない。とりわけ、ＧＬＰ−１作動薬としては、Ａｒｇ３６のカルボキシ末端アミド官能基が、ＧＬＰ−１（７−３６）ＮＨ２分子の３７位（３７ｔｈ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）においてＧｌｙで置換されているＧＬＰ−１（７−３７）のような化合物ならびにその変異体および類縁体（ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、Ｄ−ＧＬＮ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、アセチルＬＹＳ９−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＬＹＳ１８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ならびに、とりわけ、ＧＬＰ−１（７−３７）ＯＨ、ＶＡＬ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＹ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＴＨＲ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）および４−イミダゾプロピオニル−ＧＬＰ−１が挙げられる）が挙げられる。
【０１２８】
ＧＬＰ−１作動薬の一つの特有の例は、３９−アミノ酸ペプチドアミドのエクステンダチド（extendatide）であって、ＢＹＥＴＴＡＴＭの商標で市販されている。エクセナチ
ドは、実験式Ｃ１８４Ｈ２８２Ｎ５０Ｏ６０Ｓおよび４１８６．６ダルトンの分子量を有する。エクセナチドのアミノ酸配列は、以下の通りである。Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２
【０１２９】
グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）またはＧＬＰ−２作動薬の例としては、米国特許番号７，０５６，８８６およびＰＣＴ公開番号ＷＯ００／５３２０８、ＷＯ０１／４９３１４およびＷＯ０３／０９９８５４に記載のものが挙げられるが、限定されない。ＧＬＰ−２作動薬の一つの特有の例は、３９−アミノ酸ペプチドアミドのＴＥＤＵＧＬＵＴＩＤＥＴＭ（ＮＰＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）である。
【０１３０】
ベータ−細胞イミダゾリン受容体拮抗薬の例としては、ＰＣＴ公開番号ＷＯ００／７８７２６およびＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９６；２７８；８２−８９に記載のものが挙げられるが、限定されない。
【０１３１】
抗糖尿病性フェニル酢酸誘導体の例は、レパグリニドおよびその医薬上許容され得る塩である。
【０１３２】
抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の例としては、ナテグリニド（Ｎ−［（トランス４−イソプロピルシクロヘキシル）−カルボニル］−Ｄ−フェニルアラニン、ＥＰ１９６２２２およびＥＰ５２６１７１）およびレパグリニド（（Ｓ）−２−エトキシ−４−｛２−［［３−メチル−ｌ−１−［２−（１−ピペリジジニル）フェニル］ブチル］−アミノ］−２−オキソエチル｝安息香酸、ＥＰ０  １４７  ８５０  Ａ２およびＥＰ０  ２０７  ３３１  Ａ１）が挙げられるが、限定されない。ナテグリニドとしては、米国特許番号５，４８８，５１０および欧州特許公報番号ＥＰ０５２６１７１  Ｂ１に記載の特有の結晶形（多形体）が挙げられることを意図する。レパグリニドおよびナテグリニドは、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭＴＭおよびＳＴＡＲＬＩＸＴＭの商標で市販されているような形態で投与されてよい。
【０１３３】
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例としては、アカルボース、Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピル）バリオアミン（ボグリボース）および１−デオキシノジリマイシン誘導体  ミグリトールが挙げられるが、限定されない。アカルボースは、４’’，６’’−ジデオキシ−４’−［（１Ｓ）−（１，４，６／５）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−２−シクロ−ヘキセニルアミノ）マルトトリオースである。アカルボースの構造は、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−｛［１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ］−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル］−アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノースとしても記載される。（米国特許番号４，０６２，９５０および欧州特許公報番号ＥＰ０  ２２６  １２１）。アカルボースおよびミグリトールは、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹＴＭおよびＤＩＡＳＴＡＢＯＬ  ５０ＴＭの商標で市販されている形態で投与されてもよい。
【０１３４】
ＧＬＰ−１以外の胃内容排出の阻害剤の例としては、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２０００，８５（３），１０４３−１０４８、およびＤｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９８；２１；８９７−８９３に記載のもの、特に、プラムリンチドのようなアミリンおよびその類縁体が挙げられるが、限定されない。アミリンは、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ３９，１９９６，４９２−４９９に記載されている。
【０１３５】
α２−アドレナリン拮抗薬の例としては、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ３６，１９８７，２１６−２２０に記載されているミダグリゾールが挙げられるが、限定されない。化合物Ｉと組み合わせて使用されてよいインスリンとしては、ウシおよびブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉもしくは酵母を使用して広く合成されるヒトインスリン製剤、亜鉛インスリン、プロタミン亜鉛インスリン、インスリン（例、ＩＮＳ−１）のフラグメントもしくは誘導体、ならびに経口インスリン製剤が挙げられるが、限定されない。
【０１３６】
一つの特有の態様において、化合物Ｉとの組み合わせにおいて投与される抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（extendatide）、ロシグリタゾン、テサ
グリタザール、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピザイド、カルブタミド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドから成る群より選ばれる。
【０１３７】
ＰＴＰａｓｅ阻害剤、ＧＳＫ−３阻害剤、非低分子模倣（non-small molecule mimetic）化合物、ＧＦＡＴ阻害剤、Ｇ６Ｐａｓｅ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、ＰＥＰＣＫ阻害剤、Ｆ−１、６−ＢＰａｓｅ阻害剤、ＧＰ阻害剤、ＲＸＲモジュレーター、ベータ−３ ＡＲ作動薬、ＰＤＨＫ阻害剤、胃内容排出の阻害剤およびＵＣＰモジュレーターの調
製および製剤の例は、本明細書中に記載の特許、出願および参照文献に開示される。
【０１３８】
化合物Ｉとの併用療法の場合において、他の抗糖尿病性化合物は、そのような化合物にとって公知の方法で投与されてよい（例、経路および投与形態）。化合物Ｉおよび他の抗糖尿病性化合物は、逐次（即ち、別々の時間に）または一緒に、二つの分離した投与形態で別々に順にか、または、組み合わせた、単一剤形で投与されてよい。一つの特有の態様において、他の抗糖尿病性化合物は、単一の、組み合わされた剤形として化合物Ｉと投与される。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物に臨床的に用いられることが知られている範囲から選ばれてよい。どのような、糖尿病性合併症の治療化合物、抗脂質異常症化合物、抗肥満化合物または抗高血圧化合物も上記の抗糖尿病性化合物と同じ方法で化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。糖尿病性合併症の治療化合物の例としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２およびラニレスタット）、神経栄養因子およびそれを増大する化合物（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦおよびＷＯ０１／１４３７２に記載の神経栄養因子産生−分泌プロモーター（neurotrophin production-secretion promoters）（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２
−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生刺激剤（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチア
ゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリンおよびピリドキサミン）、活性酸素スカベンジャー（例、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例、チアプリドおよびメキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、ならびにアポトーシスシグナル調整キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられるが、限定されない。抗脂質異常症化合物の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェノール）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］-ピペリジン−４−酢酸））、フィブラート化合物（ベザフィブラート、クロフィブ
ラート、シンフィブラートおよびクリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブおよびエフルシマイブ）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸剤（例、ニコモールおよびニセリトロール）、イコサペント酸エチル、および植物ステロール（例、ソイステロールおよびg−オリザノール）が挙げられるが、限定
されない。抗肥満化合物の例としては、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンタミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９およびＳＮＡＰ−７９４１）、神経ペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）、カンナビノイド受容体拮抗薬（ＳＲ−１４１７１６およびＳＲ−１４７７７８）、グレリン拮抗薬、１１b−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤（例、ＢＶＴ−３４９８
）、膵リパーゼ阻害剤（例、オーリスタットおよびＡＴＬ−９６２）、ベータ−３ ＡＲ
作動薬（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制剤（例、レプチンおよびＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニン作動薬（例、リンチトリプトおよびＦＰＬ−１５８４９）、および摂食抑制物質（例、Ｐ−５７）が挙げられるが、限定されない。抗高血圧化合物の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリルおよびデラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタン シレ
キセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタンおよび１−［［２’−（２，５−ジヒ
ドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャンネル遮断薬（マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピンおよびエホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１およびＮＩＰ−１２１）、およびクロニジンが挙げられる。
【０１３９】
コード番号、一般または商標名で本明細書中において特定される活性剤の構造は、通常の一覧表の現行版「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」から、またはデータベース（例、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から取得されてよい。その対応する内容は、本明細書に援用される。どのような当業者も、それらの参照文献に基づいて、活性剤を十分に特定することができ、同様に、製造して、通常の試験モデルで医薬上の適用および特性を、イン・ビトロおよびイン・ビボで試験することができる。
【０１４０】
４．化合物Ｉを包含する組成物
【０１４１】
化合物Ｉは、様々な投与経路に適合した医薬組成物の中に含有されてよい。例えば、化合物Ｉは、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣内、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内および鞘内から成る群より選ばれる経路により投与されることに適合した医薬組成物の中に包含されてよい。そのように、化合物Ｉは、様々な医薬上許容され得る組成物中で製剤されてよく、注射形態（例、皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射）、点滴、外用形態（例、鼻腔用スプレー製剤、経皮製剤、軟膏など）、および坐薬（例、直腸および膣坐薬）が挙げられる。それらの異なった医薬上許容され得る組成物を、医薬業界で通常使用される医薬上許容され得る担体と共に、医薬業界で通常使用される公知技術により製造することができる。
【０１４２】
本明細書中、特に定めのない限り、化合物Ｉを包含する組成物は、化合物Ｉの遊離の塩基の形態、化合物Ｉの、塩、水和物、およびプロドラッグ、並びに、他の活性成分を含む、その用途で組成物に含まれてよい他の物質を含有することを意図する。用いられてよい化合物Ｉの特有の塩の形態としては、安息香酸塩、トルエンスルホン酸塩および塩酸塩の形態が挙げられるが、限定されない。
【０１４３】
上記に特に言及したように、化合物Ｉは、患者に５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉの１日用量で患者に投与されるとき、有効に使用されてよい（それぞれの場合において、化合物Ｉの遊離の塩基の形態の分子量に基づく）。使用される特有の投与量としては、１日当たり１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇおよび１００ｍｇの化合物Ｉが挙げられるが、限定されない。上記にも特に言及したように、化合物Ｉが１日１回投与されることが好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、患者に対して５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉを含有する、単一剤形の形態でよい。特有の態様において、医薬組成物は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇまたは１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【０１４４】
上記にも特に言及したように、化合物Ｉは、経口で投与されたとき、有利に使用される
。従って、本発明の組成物は、経口投与に適合していてよい。一つのバリエーションにおいて、そのような医薬組成物は、経口投与に適合した固形製剤である。この点において、組成物は、例えば、錠剤またはカプセルの形態でよい。実施例２は、経口投与に適合した化合物Ｉを含有する固形製剤の例を提供する。他のバリエーションにおいて、そのような医薬組成物は、経口投与に適合した液体製剤である。
【０１４５】
上記に特に言及したように、化合物Ｉは、一つ以上の他の抗糖尿病性化合物との組み合わせで有利に使用される。従って、本発明の組成物は、組み合わされた単一剤形で、一つ以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせて化合物Ｉを含有してよい。
【０１４６】
随意に、一つ以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含有する、そのように組み合わされた単一剤形は、経口投与に適合しており、随意に固体経口剤である。
【０１４７】
一つのバリエーションにおいて、一つ以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含有する、そのように組み合わされた単一剤形は、患者に５ｍｇ／日から２５０ｍｇ／日の間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから２００ｍｇの間の化合物Ｉ、随意に１０ｍｇから１５０ｍｇの間の化合物Ｉ、さらに随意に１０ｍｇから１００ｍｇの間の化合物Ｉを含有する。（それぞれの例で化合物Ｉの遊離の塩基の形態の分子量に基づく）。特有の態様において、一つ以上の他の抗糖尿病性化合物と組み合わせた化合物Ｉを含有する、そのように組み合わされた単一剤形は、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇの化合物Ｉを含有する。
【０１４８】
どのような抗糖尿病性化合物または抗糖尿病性化合物の組も、化合物Ｉと組み合わせて、そのように組み合わされた単一剤形を形成してよい。特有の態様おいて、そのように組み合わされた単一剤形としては、化合物Ｉおよびインスリンシグナル経路モジュレーター（例、タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰａｓｅ）阻害剤およびグルタミン−フルクトース−６−ホスフェート アミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）阻害剤）、無調
節な肝臓でのグルコースの生産に影響する化合物（例、グルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ（Ｆ−１，６−ＢＰａｓｅ）阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬およびホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＨＫ）阻害剤、インスリン感受性エンハンサー（インスリン増感剤）、インスリン分泌エンハンサー（インスリン分泌促進剤）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、胃内容排出の阻害剤、グルコキナーゼ活性剤、ＧＬＰ−１受容体作動薬、ＧＬＰ−２受容体作動薬、ＵＣＰモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＧＳＫ−３阻害剤、ＰＰＡＲモジュレーター、メトホルミン、インスリン、およびα２−アドレナリン拮抗薬から成る群の一つ以上の要素が挙げられる。化合物Ｉは、そのような少なくとも一つの他の抗糖尿病化合物と、単一剤として同時に、別々の剤として同時に、あるいは連続して（即ち、他が投与される前または後に投与される）投与されてよい。
【０１４９】
一つのバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形は、化合物Ｉおよび抗糖尿病性チアゾリジンジオンを含有する。このバリエーションにおいて使用されてよいチアゾリジンジオンの特有の例としては、（Ｓ）−（（３，４−ジヒドロ−２−（フェニル−メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）メチル−チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾン）、５−｛［４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−１−オキソ−プロピル）−フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ダルグリタゾン）、５−｛［４−（１−メチル−シクロヘキシル）メトキシ）−フェニル］メチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾン）、５−｛［４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＲＦ２１８９）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
(oxazoly)）−エトキシ）］ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＢＭ−１３．
１２４６）、５−（２−ナフチルスルホニル）−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＹ−３１６３７）、ビス｛４−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）−メチル］フェニル｝メタン−ｅ（ＹＭ２６８）、５−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−２−ヒドロキシエトキシ］−ベンジル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＡＤ−５０７５）、５−［４−（１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルアミノ）−ベンジル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＤＮ−１０８）  ５−｛［４−（２−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）エトキシ）フェニルメチル）−チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロ−フェニル］）−２−−プロピニル］−５−フェニルスルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−［３−（４−クロロフェニル］）−２−プロピニル］−５−（４−フルオロフェニル−スルホニル）チアゾリジン−２，４−ジオン、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）、５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）、５−［６−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルメチル］−チアゾリジン−２，４−ジオン（ＭＣＣ５５５）、５−（［２−（２−ナフチル）−ベンゾオキサゾール−５−イル］−メチル｝チアゾリジン−２，４−ジオン（Ｔ−１７４）、エダグリタゾン（ＢＭ−１３−１２５８）、リボグリタゾン（ＣＳ−０１１）および５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ(met-hoxy)−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ベンズアミド（ＫＲＰ２９７）が挙げられるが、限定されない。
【０１５０】
一つの特有のバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形でのチアゾリジンジオンは、ＡＣＴＯＳＴＭの商標で市販されている５−｛［４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル］−メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾン）およびその塩酸塩である。
【０１５１】
他の特有のバリエーションにおいて、チアゾリジンジオンは、５−｛［４−（２−（メチル−２−ピリジニル−アミノ）−エトキシ）フェニル］メチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）およびそのマレイン酸塩である。
【０１５２】
他のバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形は、化合物Ｉおよび非グリタゾン型ＰＰＡＲガンマ作動薬を含有する。
【０１５３】
他のバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形は、化合物Ｉおよびビグアニドを含有する。このバリエーションにおいて使用されてよいビグアニドの特有の例は、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥＴＭの商標で市販されているメトホルミン（ジメチルジグアニド）およびその塩酸塩である。
【０１５４】
他のバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形は、化合物Ｉおよびスルホニルウレア誘導体を含有する。このバリエーションにおいて使用されてよいスルホニルウレア誘導体の特有の例としては、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピザイド、カルブタミド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドが挙げられるが、限定されない。トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリボルヌリド、グリクイドン、グリソキセピドおよびグリメピリドをそれぞれ、ＲＡＳＴＩＮＯＮ  ＨＯＥＣＨＳＴＴＭ、ＡＺＵＧＬＵＣＯＮＴＭ、ＤＩＡＭＩＣＲＯＮＴＴＭ、ＧＬＵＢＯＲＩＤＴＭ、ＧＬＵＲＥＮＯＲＭＴＭ、ＰＲＯ−ＤＩＡＢＡＮＴＭおよびＡＭＡＲＹＬＴＭの商標で市販されているような形態で投与することができる。
【０１５５】
他のバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形は、化合物Ｉおよび抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体を含有する。このバリエーションにおいて使用されてよい抗糖尿病性Ｄ−フェニルアラニン誘導体の特有の例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられるが、限定されず、それぞれ、ＮＯＶＯＮＯＲＭＴＭおよびＳＴＡＲＬＩＸＴＭの商標で市販されているような形態で投与されてよい。Ｉ
【０１５６】
他のバリエーションにおいて、そのように組み合わされた単一剤形は、化合物Ｉおよびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を含有する。このバリエーションにおいて使用されてよいアルファ−グルコシダーゼ阻害剤の特有の例としては、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが挙げられるが、限定されず、それぞれ、ＧＬＵＣＯＢＡＹＴＭ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ  ５０ＴＭおよびＢＡＳＥＮＴＭの商標で市販されているような形態で投与されてよい。
【０１５７】
一つの特有の態様において、そのように組み合わされた単一剤形で化合物Ｉと組み合わせて投与される抗糖尿病性化合物は、そのどのような医薬上許容され得る塩も含む、ナテグリニド、ミチグリニド、レパグリニド、メトホルミン、エクステンダチド（extendatide）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリソキセピド、グリブリド、グリベンクラミ
ド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリボルヌリド、トルブタミド、トラザミド、グリピザイド、カルブタミド、グリクイドン、グリヘキサミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリドおよびグリクラジドから成る群より選ばれる。
【０１５８】
化合物Ｉと一つ以上の他の抗糖尿病性化合物との組み合わせを含有する、組み合わされた単一剤形に関する上記の態様および変化のそれぞれについて、医薬組成物は、経口投与に適合していてよく、この点について、錠剤またはカプセルのような固形製剤でよく、あるいは、代わりに経口投与に適合した液体製剤でよい。抗糖尿病性化合物の用量は、そのような化合物に臨床的に用いられることが知られている範囲から選ばれてよい。どのような糖尿病性合併症の治療化合物、抗脂質異常症化合物、抗肥満化合物または抗高血圧化合物も、上記の抗糖尿病性化合物と同じ方法で化合物Ｉと組み合わせて使用することができる。糖尿病性合併症の治療化合物に例としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２およびラニレスタット）、神経栄養因子およびそれを増加する化合物（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦおよびＷＯ０１／１４３７２に記載の神経栄養因子産生−分泌プロモーター（例、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生刺激剤（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メ
シレート）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリンおよびピリドキサミン）、活性酸素スカベンジャー（例、チオクト酸）、脳血管拡張薬（例、チアプリドおよびメキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、ならびにアポトーシスシグナル調整キナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害剤が挙げられるが、限定されない。抗脂質異常症化合物の例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンおよびピタバスタチン）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物（例、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェノール）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾキサゼピン−３−イル］アセチル］-
ピペリジン−４−酢酸））、フィブラート化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラートおよびクリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブおよびエフルシマイブ）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、
ニコチン酸剤（例、ニコモールおよびニセリトロール）、イコサペント酸エチル、および植物ステロール（例、ソイステロールおよびg−オリザノール）が挙げられるが、限定さ
れない。抗肥満化合物の例としては、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンタミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス、ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９およびＳＮＡＰ−７９４１）、神経ペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６およびＳＲ−１４７７７８）、グレリン拮抗薬、１１b−ヒドロキシステロイド脱水素酵素阻害剤（例、ＢＶＴ−３４９
８）、膵リパーゼ阻害剤（例、オーリスタットおよびＡＴＬ−９６２）、ベータ−３ Ａ
Ｒ作動薬（例、ＡＪ−９６７７）、ペプチド性食欲抑制剤（例、レプチンおよびＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニン作動薬（例、リンチトリプトおよびＦＰＬ−１５８４９）、および摂食抑制物質（例、Ｐ−５７）が挙げられるが、限定されない。抗高血圧化合物の例としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリルおよびデラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタン シ
レキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタンおよび１−［［２’−（２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピンおよびエホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ０６７１およびＮＩＰ−１２１）、およびクロニジンが挙げられる。
【０１５９】
５．化合物Ｉを包含するキットおよび製造品
【０１６０】
本発明は、化合物Ｉ（および随意に一つ以上の他の抗糖尿病性化合物）を含有する本発明による医薬組成物を包含するキットにも関連し、そのようなキットは、更に、医薬組成物が投与されるべき病状の表示、医薬組成物の保管情報、用量情報および医薬組成物の投与方法に関する指示から成る群より選ばれる、一つ以上の情報の形態を包含する指示を包含する。キットは、包装材料を包含してもよい。包装材料は、医薬組成物を保管する容器を含んでいてもよい。容器は、医薬組成物が投与されるべき病状、保管情報、用量情報および／または組成物の投与方法に関する指示を示すラベルを含んでいてもよい。キットは、組成物の保管または投与のための追加成分を包含してもよい。キットは、単一または複数の剤形で組成物を含んでいてもよい。
【０１６１】
一つの態様において、キットにおける医薬組成物は、本発明による複数回分の医薬組成物を含み、そのような医薬組成物は、本明細書に記載の用量域の一つにおける化合物Ｉを含有する単一剤形である。
【０１６２】
他の態様において、キットにおける医薬組成物は、本発明による複数回分の医薬組成物を含み、そのような医薬組成物は、化合物Ｉおよび本明細書に記載の一つ以上の他の抗糖尿病性化合物を含有する単一剤形である。
【０１６３】
本発明は、化合物Ｉ（および随意に一つ以上の他の抗糖尿病性化合物）を含有する本発明による医薬組成物を含む製造品（articles of manufacture）にも関連し、そのような
製造品は、包装材料をさらに含む。一つのバリエーションにおいて、包装材料は、組成物を保管する容器を含む。他のバリエーションにおいて、本発明は、容器が、組成物が投与されるべき病状、保管情報、用量情報および／または組成物の投与方法に関する指示から成る群の一つ以上の要素を指示するラベルを含む、製造品を提供する。
【０１６４】
一つの態様において、製造品における医薬組成物は、本発明による複数回分の医薬組成
物を含み、そのような医薬組成物は、本明細書に記載の用量域の一つにおける化合物Ｉを含有する単一剤形である。
【０１６５】
他のの態様において、製造品における医薬組成物は、本発明による複数回分の医薬組成物を含み、そのような医薬組成物は、化合物Ｉおよび本明細書に記載の一つ以上の他の抗糖尿病性化合物を含有する単一剤形である。
【０１６６】
本発明のよるキットおよび製造品に使用される包装材料は、多数の小分けのボトル（divided bottle）または小分けの金属ポケット（divided foil packet）のような小分けの
容器を形成してよいことを特に言及する。容器は、医薬上許容され得る物質からつくられる、当業界で知られているどのような通常の形または形態、例えば、紙もしくは段ボールの箱、ガラスもしくはプラスチックのボトルもしくは広口瓶（jar）、再閉可能な袋（re-sealable bag）（例えば、異なった容器へ移すために錠剤の「詰め替え」をするため）または治療計画により個々の用量で包装の外に出すためのブリスター包装であり得る。用いられる容器は、関係する的確な投与形態により異なるであろう。一つより多い容器が単一剤形を市販するための個別包装中に一緒に使用されることがふさわしい。例えば、錠剤は、箱の中に順に収納されたボトルの中に収納されてよい。
【０１６７】
本発明によるキットの一つの特有の例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装産業においてよく知らされており、医薬品の単位投与形態（錠剤、カプセル、など）の包装に広く使用されている。ブリスター包装は、一般にホイルで覆われた比較的硬質の材料のシート（好ましくは硬質で透明なプラスチックの材料）から成る。包装工程の間、収納部が硬質の材料の中で形成される。収納部は、包装されるべき個々の錠剤またはカプセルの大きさおよび形を有し、あるいは、包装されるべき複数の錠剤および／またはカプセルを収納させる大きさおよび形を有してよい。続いて、錠剤またはカプセルを、適宜に収納部の中に置き、比較的硬質材料のシートを、プラスチックホイルに対して窪みが形成された方向と逆の面でシールする。結果として、錠剤またはカプセルは、ホイルとシートの間の収納部の中で、所望の通り、それぞれシールされるかまたは集合でシールされる。シートの強度は、好ましくは、窪みに手で圧をかけることによりその窪み部分におけるホイルに開口が形成されて、ブリスターパックから錠剤又はカプセル剤が取り出せるような強度である。錠剤又はカプセル剤は次いで、上述の開口を介して取り出すことができる。
【実施例】
【０１６８】
１．２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル及び医薬上許容され得る塩の調製
【０１６９】
【化２】
0005567650.tif 000003
【０１７０】
化合物ＩＩＩ
【０１７１】
【化３】
0005567650.tif 000004
【０１７２】
２−（６−クロロ−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（ＩＩＩ）．窒素下で０℃のＤＭＦ−ＤＭＳＯ（６：１，６００ｍＬ）の混合物中の６−クロロウラシル（２０ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％，５．５ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を分けて加えた。０．５時間後、臭化リチウム（８ｇ，９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え０℃で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のα−ブロモ−ｏ−トルニトリル（２５．１ｇ，１２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この温度で１時間、続いて室温で終夜攪拌した。混合物をエバポレートし、ＤＭＦの大部分を除くために水と共沸（co-evaporated）して、続いて氷水（１Ｌ）に注いだ。
沈殿物を濾過で集めた。粗生成物を熱いＡｃＯＥｔ−ＣＨＣｌ３中に懸濁し、５分間超音波処理し、０℃で１時間置き、続いて濾過して表題化合物の白色固体（１９ｇ）を収率５４％で得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO): δ 11.82 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.71 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.06 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).  MS (ES)  [m+H] calc’d for C12H9ClN3O2, 262.0; found 262.0. 
【０１７３】
化合物ＩＶ
【０１７４】
【化４】
0005567650.tif 000005
【０１７５】
２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミ
ジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（ＩＶ）．窒素下でＤＭＦ−ＴＨＦ（１：１，３００ｍＬ）中のベンジル化された６−クロロウラシルＩＩＩ（１０ｇ，３８ｍｍｏｌ）の冷えた（０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％，１．６ｇ，３９．９ｍｍｏｌ）を分けて加え、続いてＬｉＢｒ（２ｇ）を加えた。混合物を室温で２０分間攪拌した。ヨードメタン（５．４ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を加えた後、フラスコを塞いで、この温度で１０分間、室温で２時間、そして３５℃で終夜攪拌し、続いて真空で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ−ヘキサンから結晶化して、７．６ｇ（７２％）の表題化合物ＩＶを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 7.6 Hz),
7.51 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.21 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.28 (s, 3H).  MS (ES)  [m+H] calc’d for C13H11ClN3O2, 276.1; found 276.1.
【０１７６】
化合物Ｉ（ＴＦＡ塩）
【０１７７】
【化５】
0005567650.tif 000006
【０１７８】
２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（Ｉ）．２−（６−クロロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２−Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（３３０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（２４６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（５００ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を２００ｍｇの活性化モレキュラーシーブス（４Ａ）と共に乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で１００℃にて封管中、２時間攪拌した。反応物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮し、続いてＣＨＣｌ３で希釈して、水で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を溶液に加え、続いて真空で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨ中に溶解し、沈殿を生じさせるためＥｔ２Ｏを加えた。混合物を室温で終夜置いた。溶液をデカントし、固体をＥｔ２Ｏで２回洗浄して、２７０ｍｇの化合物ＩのＴＦＡの塩をオフホワイトの粉末として得た。
【０１７９】
化合物ＩのＴＦＡの塩は、1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD 10:1): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H).
MS (ES)  [m+H] calc’d for C18H22N5O2, 340.2; found, 340.2である。
【０１８０】
アミンまたはアミン塩酸塩との縮合は、溶媒或いは溶媒の混合物中で、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなど、またはその混合物のような塩基を用いて行われ得ることを当業者に理解されるであろう。溶媒は、プロトン性及び非プロトン性溶媒の両方、またはその混合物を包含し得る。例えば、溶媒は、イソプロピルアルコール及び水の混合物を包含し得る。生成物は、有機溶媒または溶媒の混合物で洗浄することにより、更に精製され得ることも理解されるであろう。限定されない溶媒または混合溶媒の例としては、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘプタンなどが挙げられる。更に、生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製してもよい。
【０１８１】
ベンゾニトリルの生成物は、必要に応じ、遊離の塩基として単離され得るが、好ましくは、生成物は更に対応する酸付加塩に変換され得る。例えば、安息香酸塩は、ベンゾニトリル生成物を安息香酸で処理することにより形成されて、２−［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル安息香酸塩（Ｉ）を得る。安息香酸塩の調製及び単離は、酸付加塩の形成の通常の方法により行われる。1H-NMR (400 MHz, CDCl3-CD3OD
10:1): δ 7.82 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.50-5.00 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H).  MS (ES)  [m+H] calc’d for C18H22N5O2, 340.2; found,
340.2. 
【０１８２】
上記に記載されたものと同じ手順に従って、ＨＣｌ付加塩は、次のように調製された。粗生成物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した後、Ｉの遊離の塩基の形態を単離した。遊離の塩基の生成物を続いてＴＨＦ中に溶解した。あるいは、遊離の塩基を、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタンなど、またはその混合物のような他の溶媒中に溶解することができる。溶液を攪拌し、１．２等量のジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを滴下した。１０分攪拌後、懸濁した混合物を室温で１時間置き、続いて濾過してＩのＨＣｌ塩の固体を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.82 (d, 1H, J
= 7.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J =
8.0 Hz), 5.42 (s, 1H), 5.20, 5.08 (ABq, 2H, J = 41.6, 15.2 Hz), 3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 2.50 (bs, 2 H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.51 (m, 2H).  MS (ES)  [m+H] calc’d for C18H22N5O2, 340.2; found, 340.2.
【０１８３】
更に、トルエンスルホン酸塩を以下のように調製した。遊離の塩基の０．０３Ｍ原液の２００μＬの分割量をジクロロメタン中に溶解し、ゆっくりとした窒素気流下で濃縮した。得られた遊離の塩基を１５０μＬの溶液（例、酢酸、アセトン、エタノール、ＴＨＦまたはジクロロメタン）中に溶解し、溶液を１０分間振った。次いで、振った溶液に５０μＬのジオキサン中のトルエンスルホン酸の０．１２６Ｍの溶液（１．０５ｅｑ．）を加えた。溶液を３時間振り、続いて窒素気流下での溶液の除去により、トルエンスルホン酸塩を得た。
【０１８４】
トルエンスルホン酸塩を１０倍容量のアセトニトリル中に２ｇの遊離の塩基を溶解し、溶液を７５℃で１０分間加熱することにより同様に調製した。続いて、ｐ−トルエンスルホン酸（１．０５等量）を加え、溶液を５分間７５℃に保った。温度を下げ（おおよそ２５°Ｃ／ｈｒで）、室温で終夜攪拌した。生成物（２．６４ｇ）を１８時間、窒素を流して５０°Ｃかつ６９８．５ｍｍＨｇで真空オーブン中で乾燥した。
【０１８５】
反応混合物からの中間体が比較的純粋な化合物として得られ、かつ反応混合物の副生成物および不純物が続く反応工程で妨げとならなければ、上記に記載の工程における中間体化合物の単離および／または精製工程は、避けられてよい。実現可能ならば、一つ以上の単離工程が、より短い工程時間を得るために除かれてよく、更なる工程の削除により、高い総反応収率を与え得る。
【０１８６】
２．２−｛６−［３（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリルの安息香酸塩を包含する製剤の例
【０１８７】
本発明による、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−
ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリルの安息香酸塩（安息香酸塩）（化合物Ｉ）を投与するために使用されてよい錠剤製剤を提供する。本明細書中で提供される製剤は、当業界で知られているように変更されてよいことを特に言及する。
【０１８８】
例となる錠剤製剤は、以下のようである：
錠剤当たり１２．５ｍｇの化合物Ｉ（遊離の塩基形態の重量）
核錠剤製剤
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（安息香酸塩）                        １７．０ｍｇ
（２）乳糖一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ                    ２２４．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ              １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロース  ナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ  ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ          ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ        ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ  Ｈｙｑｕａｌ）
総量                                                    ４００．０ｍｇ
（錠剤当たり）
【０１８９】
フィルムコート（総量で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-１部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-２部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-３部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１９０】
錠剤当たり２５ｍｇの化合物Ｉ（遊離の塩基形態の重量）
核錠剤製剤
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（安息香酸塩）                        ３４．０ｍｇ
（２）乳糖一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ                    ２０７．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ              １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロース  ナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ  ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ          ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ        ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ  Ｈｙｑｕａｌ）
総量                                                    ４００．０ｍｇ
（錠剤当たり）
【０１９１】
フィルムコート（総量で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-１部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-２部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-３部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１９２】
錠剤当たりの５０ｍｇの化合物Ｉ（遊離の塩基形態の重量）
核錠剤製剤
（１）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−ベンゾニトリル（安息香酸塩）                        ６８．０ｍｇ
（２）乳糖一水和物，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ                    １７３．６ｍｇ
（ＦＯＲＥＭＯＳＴ  ３１６  ＦＡＳＴ  ＦＬＯ）
（３）微結晶性セルロース，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ              １２０．１ｍｇ
（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）
（４）クロスカルメロース  ナトリウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ  ３２．０ｍｇ
（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ）
（５）コロイド状二酸化ケイ素，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ          ３．２ｍｇ
（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ）
（６）  ステアリン酸マグネシウム，ＮＦ，Ｐｈ，Ｅｕｒ      ３．２ｍｇ
（ＭＡＬＬＩＮＣＫＲＯＤＴ，  Ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ  Ｈｙｑｕａｌ）
総量                                                    ４００．０ｍｇ
（錠剤当たり）
【０１９３】
フィルムコート（総量で１２．０ｍｇ）
（１）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-１部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（２）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-２部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
（３）Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１８４２２，白-３部（ＣＯＬＯＲＣＯＮ）
【０１９４】
６．血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性における投与の効果
【０１９５】
３用量値の化合物Ｉを使用した、二重盲検、プラセボ対照、反復投与、多施設試験は、５６人の新たに診断されたＩＩ型糖尿病患者集団で行われた。患者は、１から（ｏｆ）４治療グループ（２５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日または４００ｍｇ／日の化合物Ｉ、あるいはプラセボカプセル）に無作為に割り当てられた。化合物Ｉを、１４日間患者に投与した。血液サンプルを、１日目から１４日目までの食後４時間の血漿グルコース（Ｃａｖｇ）の平均の変化に基づき、効果の分析のため、６、１６、１７、および２１日目に採取した。第二の有効性の評価項目としては、食後４時間後のフルクトサミン、およびグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の平均が挙げられる。データをそれぞれの研究巡回ごとに収集した。ＤＰＰＩＶ活性の阻害を、ヒト血漿サンプルに対して有効な試験も使用して決定した。
【０１９６】
（ａ）化合物Ｉにより低下させられる血漿グルコースについての投与効果
【０１９７】
第一の有効性分析（The primary efficacy analysis）は、１日目から１４日目の４時
間の食後グルコース濃度（Ｃａｖｇ）の変化の平均に基づいた。図面１は、朝食後に測定された第一の有効性の評価項目をまとめた表を提供する。１４日間の化合物Ｉでの治療後、すべての化合物Ｉのグループでの朝食後４時間の食後グルコース濃度（Ｃａｖｇ  Ｂ）は、プラセボと比較した基準から大きく減少した。化合物Ｉでの１４日間の治療は、２５ｍｇ、１００ｍｇ、および４００−ｍｇの化合物Ｉのグループに対して、それぞれ、３３ｍｇ／ｄＬ、３７ｍｇ／ｄＬ、および６６ｍｇ／ｄＬのＣａｖｇ  Ｂの基準からの平均減少を実現した。パーセント変化で計算した時、２５ｍｇ、１００ｍｇ、および４００ｍｇの化合物Ｉのグループで、それぞれ、１５％、１７％、および２４％の平均減少が観察された。
【０１９８】
（ｂ）化合物Ｉによるグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）に対する投与の効果
【０１９９】
図面２は、治療および時点でのＨｂＡ１ｃの結果をまとめた表を提供する。ＨｂＡ１ｃの平均値は、全ての化合物Ｉのグループの１４日間の治療に従った基準から減少させられる。それぞれの化合物Ｉのグループの基準からの変化は、組み合わされたすべての化合物Ｉの治療での基準からの変化のように（Ｐ＝０．００２）、プラセボ（それぞれ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、および４００ｍｇの化合物Ｉのグループで、Ｐ＝０．０４４，Ｐ＜０．００１、およびＰ＝０．０１８）より大きく異なっていた。プラセボからの差異は、１００ｍｇ用量を受けた化合物Ｉのグループで最も大きかった。
【０２００】
（ｃ）空腹時フルクトサミン血中濃度についての化合物Ｉの投与の効果      
【０２０１】
図面３は、治療および時点での空腹時フルクトサミンの結果をまとめた表を提供する。空腹時フルクトサミンは、１４日間の１００ｍｇ（Ｐ＝０．００１）および４００ｍｇ（Ｐ＝０．０１０）の化合物Ｉでの治療後、プラセボと比較した基準から大きく減少した。組み合わせたすべての化合物Ｉの治療での基準からの変化は、同様にプラセボより大きく異なっていた（Ｐ＝０．００８）。プラセボからの差異は、ＨｂＡ１ｃの分析と一致して、１００ｍｇの化合物Ｉのグループで最も大きかった。
【０２０２】
（ｄ）化合物Ｉによる血漿ＤＰＰ−ＩＶ活性の阻害
【０２０３】
図面４は、観測された、化合物Ｉの投与が患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性で有する効果を図示する。見ての通り、化合物Ｉの単回投与後のＤＰＰＩＶ活性の阻害のピークは、１ないし２時間の範囲の阻害のピークの平均時間で、全ての化合物Ｉの服用グループにわたって９４％を超えた。１４日の１日１回の服用後、阻害のピークは、１日目で観測されたものと同様であった。このように、図面４に示されるデータから分かる通り、本明細書に記載の用量水準での１日１回の化合物Ｉの投与によって、化合物Ｉを、６０％より大きく、随意に７０％より大きく、さらに随意に８０％より大きく、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性を減少させることが望ましい病状に対して有効に使用することができる。具体的に、少なくとも２５ｍｇの化合物Ｉが投与されたとき、患者の血漿ＤＰＰＩＶ活性は、投与後少なくとも少なくとも６時間、１２時間、１８時間およびさらには２４時間の期間でさえ、基準と比較して６０％より大きく減少させられる。
【０２０４】
７．グリコシル化ヘモグロビンについてのピオグリタゾンとの共投与の効果 
【０２０５】
ピオグリタゾンとの組み合わにおける化合物Ｉの投与の効果は、マウスでのグリコシル化ヘモグロビンを測定することにより調査される。雄のｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ-＋Ｌ
ｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ）マウス（６週齢、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ（日本、東京））をグループＡないしグループＤの４つのグループ（それぞれのグループでｎ＝８）に分けた。グループＡは、２１日間ＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＢは、２１日間０．０３％（ｗ／ｗ）の化合物Ｉの安息香酸塩を含むＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＢにおける化合物Ｉの用量は、７６．４±８．０（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。グループＣは、２１日間０．００７５％（ｗ／ｗ）のピオグリタゾン塩酸塩を含むＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＣにおけるピオグリタゾンの用量は、１５．４±１．５（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。グループＤは、２１日間０．００７５％（ｗ／ｗ）のピオグリタゾン塩酸塩との組み合わせにおける０．０３％（ｗ／ｗ）の化合物Ｉの安息香酸塩を含むＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＤにおける化合物Ｉおよびピオグリタゾンの用量は、そ
れぞれ、５６．５±３．１（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日および１４．１±０．８（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。２１日のその粉末餌の投与の間、上記の４グループにおいて粉末餌の投与の量での大きな違いはなかった。粉末餌の投与の２１日後、血液サンプルを摂食状態下でキャピラリーピペットによりマウスの眼窩静脈から採取し、グリコシル化ヘモグロビン値をＧＨｂ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ＨＬＣ−７２３  Ｇ７（日本、ＴＯＳＯＨ）で自動化されたＴＯＳＯＨを使用してＨＰＬＣに基づく方法で測定した。
【０２０６】
結果を表１に示す。表中の値は平均（ｎ＝８）±標準偏差を意味する。
【０２０７】
【表１】
0005567650.tif 000007
【０２０８】
表1に示される通り、化合物Ｉとピオグリタゾンとの組み合わせは、グリコシル化ヘモ
グロビン値の低下に優れた効果を示した。
【０２０９】
８．血漿グルコースに対するボグリボースとの共投与の効果
【０２１０】
ボグリボースとの組み合わせた化合物Ｉの投与の効果は、マウスでの血漿グルコース値を測定することで調査された。雄のｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ-＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅ
ｐｒｄｂ）マウス（６週齢、ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ（東京、日本））をグループＡなしいグループＤの４つのグループ（それぞれのグループでｎ＝６）に分けた。グループＡは、２１日間ＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＢは、２１日間０．０３％（ｗ／ｗ）の化合物Ｉの安息香酸塩を含むＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ
Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＢにおける化合物Ｉの用量は、７２．８±１．８（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。グループＣは、２１日間０．００１％（ｗ／ｗ）のボグリボースを含むＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＣにおけるボグリボースの用量は、１．８±０．１（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。グループＤは、２１日間０．００１％（ｗ／ｗ）のボグリボースとの組み合わせにおける０．０３％（ｗ／ｗ）の化合物Ｉの安息香酸塩を含むＣＥ−２粉末餌（ＣＬＥＡ  Ｊａｐａｎ）を自由に入手できた。グループＤにおける化合物Ｉおよびボグリボースの用量は、それぞれ、５３．８±３．７（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日および１．８±０．１（平均±ＳＤ）ｍｇ／ｋｇ体重／日と計算された。２１日のその粉末餌の投与の間、上記の４グループにおいて粉末餌の投与の量での大きな違いはなかった。粉末餌の投与の２１日後、血液サンプルを摂食状態下でキャピラリーピペットによりマウスの眼窩静脈から採取し、血漿グルコース値をＡｕｔｏａｎａｌｙｚｅｒ
７０８０（日本、日立）を使用して酵素的に測定した。
【０２１１】
結果を表２に示す。表中の値は平均（ｎ＝６）±標準偏差を意味する。
【０２１２】
【表２】
0005567650.tif 000008
【０２１３】
表２に示す通り、化合物Ｉとボグリボースとの組み合わせは、血漿グルコース値の低下に優れた効果を示した。
【０２１４】
当業者は、本発明の真意または範囲（spirit or scope）から逸脱することなく、様々
な改良および変化を化合物、組成物、キット、および本発明の方法になすことができることを明白に理解するであろう。それ故、本発明は、付記した請求項およびそれらの等価体の範囲内にあることを条件に、本発明の修正およびバリエーションにわたることを意図する。
【図１】
0005567650.tif 000011
【図２】
0005567650.tif 000012
【図３】
0005567650.tif 000013
【図４】
0005567650.tif 000014