(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
0005607027.tif 000032
式中：
Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を構成し：
ピペラジン−１−イルまたは１，４−ジアゼパン−１−イルラジカルのいずれか、前記ラジカルは、無置換または以下の基で置換され；フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１、および／または−ＣＨ２ＣＯＲ１１基；このフェニル基は、これ自身が無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
または、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、前記ラジカルは、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され：
フッ素原子、またはシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基；
および／または、フェニル基またはピリジニル基、前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、ベンジル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、および／またはＯＣＦ３基；
および／または、アミノフェニルまたはアミノベンジル基、これらの前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、以下を表し；水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４もしくは−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ１４基；または無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、および／または、無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；
Ｒ６は、Ｙ−Ａ−Ｒ９基を表し、置換基Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、または−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この基は無置換またはフッ素で１回以上置換されている。）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（この基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換されている。）を表すか、または
Ｒ３は、Ｙ−Ａ−Ｒ９基を表し、置換基Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、または−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この基は無置換またはフッ素で１回以上置換されている。）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（この基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換されている。）を表し、
Ｙは、酸素原子を表し；
Ａは、無置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し；
Ｒ９は、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基を表し；
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１１は、以下を表し：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、これらの前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、および／またはフッ素原子；
トリフルオロメチル；
および／または−ＮＲ１６Ｒ１７基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され；フッ素原子、−ＯＨ、および／または−ＯＲ１４；
またはＲ１２とＲ１３は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環ラジカルを形成し、この複素環ラジカルは、窒素、酸素、または硫黄原子から選択される第二の複素原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、または２を表し；
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、このアルキル基は、無置換または１個以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ１５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、以下を表し：
水素原子；
および／またはベンジル基、この基は無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され；ハロゲン原子、−ＯＨ、および／または−ＯＲ１４；
Ｒ１８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この基は無置換または１個以上のフッ素原子で置換され；
Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す；
の化合物、またはこの塩。
【請求項２】
以下：
Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を形成し；ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、これらの前記ラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されており：
フッ素原子、またはシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基；
および／または、フェニルまたはピリジニル基、これらの前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、ベンジル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、およびシアノ基；
および／または、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イル基、これらの前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、および／または−ＯＣＦ３基；
および／または、アミノフェニルまたはアミノベンジル基、これらの前記基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換される；
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはこの塩。
【請求項３】
以下：
１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−（３−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［５−（４−カルバモイルメトキシ）フェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［４−（２−クロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、および
これらの塩
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはこの塩。
【請求項４】
以下の式（ＩＩ）：
【化２】
0005607027.tif 000033
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、請求項１から３のいずれか一項で定義したとおりである；
の酸またはこの官能性誘導体を、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から３のいずれか一項で定義したとおりである。）で処理することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の調製プロセス。
【請求項５】
以下の式（ＩＩ．２）：
【化３】
0005607027.tif 000034
式中：
Ｘは、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはベンジルオキシを表し；
およびＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、請求項１から３のいずれか一項で定義したとおりである；
の官能性誘導体を、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から３のいずれか一項で定義したとおりである。）で処理することを特徴とする、請求項４に記載の調製プロセス。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または該式（Ｉ）の化合物に医薬的に許容される酸が付加した塩、ならびに医薬的に許容される賦形剤の少なくとも１種を含有することを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項７】
精神障害、物質依存および禁断、認知障害、注意障害、覚醒状態障害、ならびに急性および慢性神経変性疾患の治療および／または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
代謝障害、食欲障害、欲求障害、肥満、過食症、糖尿病、メタボリックシンドローム、および脂質異常症の治療および／または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
疼痛、神経因性疼痛、急性末梢痛、炎症による慢性痛、抗癌治療による疼痛の治療および／または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
胃腸障害、嘔吐、下痢症、潰瘍、および肝臓障害の治療および／または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
炎症現象、免疫系疾患、リウマチ様関節炎、脱髄を起こす疾患、多発性硬化症、骨疾患、および骨粗鬆症の治療および／または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
ジスキネジアまたはパーキンソン病、老人性痴呆、およびアルツハイマー病を含む運動疾患および障害の治療、および／または予防に用いる医薬を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４，５−ジアリールピロール−２−カルボキサミド誘導体、この調製、およびこの治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ１受容体に親和性を有する４，５−ジフェニルピロール−２−カルボキサミド誘導体は、特許出願ＷＯ２００６／０２４７７７に記載されている。今回、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト性を有する、アリール基の１つに特定の置換基を有する新規４，５−ジアリールピロール−２−カルボキサミド誘導体が発見された。詳細には、この新規誘導体は、末梢ＣＢ１受容体アンタゴニスト性を有し、脳への浸透が弱いことを示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００６／０２４７７７号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、以下：
【０００５】
【化１】
0005607027.tif 000002
式中：
Ｒ１は、水素原子、または無置換またはフッ素原子で１回以上置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、以下を表し：
ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカルのいずれか、これらのラジカルは、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２、および／またはフェニル基；このフェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
または、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；フッ素原子、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２基、および／またはフェニル基；このフェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
または、Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を構成し：
ピペラジン−１−イルまたは１，４−ジアゼパン−１−イルラジカルのいずれか、これらのラジカルは、無置換または以下の基で置換され；フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１、および／またはＣＨ２ＣＯＲ１１基；このフェニル基は、これ自身が無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
または、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、これらのラジカルは、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され：
フッ素原子、またはシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基；
および／または、フェニル基またはピリジニル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、ベンジル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、および／または−ＯＣＦ３基；
および／または、アミノフェニルまたはアミノベンジル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、以下を表し；水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４もしくは−ＯＳ（Ｏ）ｎＲ１４基；および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、このアルキル基は、無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；または２つの置換基Ｒ３およびＲ６のうち１つがＹ−Ａ−Ｒ９基を表す場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、このアルコキシ基は、無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
Ｙは、直接の結合、酸素原子、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−、ＯＳＯ２−、または−Ｎ（Ｒ１８）−基を表し；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基および／またはフッ素原子；
Ｒ９は、以下を表し；−ＯＲ１２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、または以下から選択される芳香族複素環：
【０００６】
【化２】
0005607027.tif 000003
Ｒ１０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１１は、以下を表し：
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、および／またはフッ素原子；
トリフルオロメチル；
および／または−ＮＲ１６Ｒ１７基；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され；フッ素原子、−ＯＨ、および／またはＯＲ１４；
またはＲ１２とＲ１３は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、４員から７員の複素環ラジカルを形成し、この複素環ラジカルは、窒素、酸素、および硫黄原子から選択される第二の複素原子を含んでもよく；
ｎは、０、１、または２を表し；
Ｒ１４は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、このアルキル基は、無置換または１個以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ１５は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、以下を表し：
水素原子；
および／またはベンジル基、この基は無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、および／またはシアノ基；
および／または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換され；ハロゲン原子、−ＯＨ、および／または−ＯＲ１４；
Ｒ１８は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、この基は無置換または１個以上のフッ素原子で置換される；
の式（Ｉ）に相当する化合物であり、化合物には塩基の形（＝化合物の遊離形に相当）、ならびにこの医薬的に許容される塩、またはこの式（Ｉ）の化合物の精製および／または単離のため許容される塩の形が含まれる。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を有することができる。従って、化合物は、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形で存在することができる。こうした鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明に含まれる。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形（即ち化合物はこの遊離形をしているなど）、酸が付加した塩、または塩基が付加した塩の形で存在することができる。こうした塩は有利なように医薬的に許容される塩で調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も本発明に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」、または「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」という用語は、それぞれ、１から３個の炭素原子、１から４個の炭素原子、または１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを意味するものとする（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、またはイソヘキシルラジカルなど）。（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルそれぞれについて、メチル基およびエチル基が好ましく、より詳細にはメチル基が好ましい。
【００１０】
「アルキレン基」という用語は、直鎖二価炭素系ラジカルを意味するものとする（−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、または−（ＣＨ２）５−など）。
【００１１】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭素系ラジカルに酸素原子が結合したものを意味するものとする（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシラジカルなど）。メトキシ基が好ましい。
【００１２】
「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味するものとする。フッ素、塩素、または臭素原子が好ましい。
【００１３】
「アミノシクロアルキル基」という用語は、シクロアルキル部分について、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル炭素系ラジカルを意味するものとする。
【００１４】
「飽和または不飽和の、４員から７員の、第二複素原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）を含有するかまたはしていない複素環ラジカル」という表現は、詳細にはホモピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルなどのラジカルを意味するものとする。ピペリジン−１−イルおよびピロリジン−１−イルラジカルが好ましい。
【００１５】
本発明に従って、以下を区別する：
式（ＩＡ）の化合物、式中Ｙは酸素原子を表す；
式（ＩＢ）の化合物、式中Ｙは直接の結合に相当する；
式（ＩＣ）の化合物、式中Ｙは−Ｓ（Ｏ）ｎ−基を表す；
式（ＩＤ）の化合物、式中Ｙは−Ｏ（ＳＯ２）−基を表す；
および式（ＩＥ）の化合物、式中Ｙは−Ｎ（Ｒ１８）−基を表す；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００１６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）（ＩＢ）（ＩＣ）、（ＩＤ）、および（ＩＥ）の化合物の中で、詳細には以下のものを区別する：
式中、置換基Ｒ６はＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、置換基Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この基は無置換またはフッ素で１回以上置換されている。）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（この基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換されている。）を表す、化合物；
および、置換基Ｒ３はＹ−Ａ−Ｒ９基を表し、置換基Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＯＳＯ２Ｒ１４基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（この基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換されている。）、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（この基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換されている。）を表す、化合物；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである。
【００１７】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式中：
Ａが無置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基を表し；
Ｒ９が、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＯＮＨＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１４、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４、または−ＮＲ１５ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基を表し；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について上記で定義したとおりである。
【００１８】
詳細には、Ｙについては、酸素原子が好ましい。
【００１９】
詳細には、Ｒ９については、−ＯＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１５ＣＯＲ１２、または−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１４基が好ましい。
【００２０】
本発明の第一の実施形態に従って、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および／または（ＩＥ）の化合物は、好ましくは、式中：
Ｒ１が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、このアルキル基は無置換または１個以上のフッ素原子で置換され；
Ｒ２が、以下を表し：
ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカルのいずれか、これらのラジカルはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２基、および／またはフェニル基；このフェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
またはアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される１個以上の置換基で置換され；フッ素原子、ヒドロキシル基、−ＣＯＮＨ２基、および／またはフェニル基；このフェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００２１】
この第一の実施形態について、好ましくは化合物の式中、ラジカルＲ２は、詳細には、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカルを表し、これらのラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２基、および／またはフェニル基；このフェニル基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されている；ハロゲン原子、−ＣＦ３基、メトキシ基、および／またはトリフルオロメトキシ基。
【００２２】
この第一の実施形態について、特にＲ１が水素原子を表す化合物が好ましい。
【００２３】
本発明の第二の実施形態に従って、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）および／または（ＩＥ）の化合物は、好ましくは、式中：
Ｒ１とＲ２が、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を構成し：
ピペラジン−１−イルまたは１，４−ジアゼパン−１−イルラジカルのいずれか、これらのラジカルは、以下から選択される置換基で置換され；フェニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリルメチル、テトラヒドロフラニルカルボニル、−ＣＯＲ１１、および／または−ＣＨ２ＣＯＲ１１基；このフェニル基はこれ自身が、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
または、ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、これらのラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されており：
フッ素原子、またはシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基；
および／または、フェニルまたはピリジニル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、ベンジル基、この基は、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、および／または−ＯＣＦ３基；
および／または、アミノフェニルまたはアミノベンジル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／またはアミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００２４】
詳細には、この第二の実施形態について、好ましくは化合物の式中：
Ｒ１とＲ２は、これらが結合した窒素原子と一緒になって、以下を形成し；ホモピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イルラジカル、これらのラジカルは、それぞれ以下から独立して選択される置換基で１回または２回置換されており：
フッ素原子、またはシアノ、−ＣＯＲ１１、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣＯＲ１４、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１４、および／または−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基；
および／または、フェニルまたはピリジニル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、ベンジル基、この基はそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、およびシアノ基；
および／または、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、またはアゼチジン−１−イル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；フッ素原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、および／または−ＯＣＦ３基；
および／または、アミノフェニルまたはアミノベンジル基、これらの基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；
および／または、アミノ（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、この基は、無置換またはそれぞれ以下から独立して選択される置換基で１回以上置換され；ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基、および／またはシアノ基；この（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は無置換またはフッ素原子で１回以上置換され；
その他の置換基は式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００２５】
本発明の化合物の中で、詳細には以下の化合物を挙げることができる。これらは示すとおりの形またはこの塩である：
【００２６】
【表１】
0005607027.tif 000004
0005607027.tif 000005
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【００２７】
上記の化合物の中で、以下が好ましい：
１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−（３−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［５−（４−カルバモイルメトキシ）フェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド、
１−［４−（２−クロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド、
およびこれらの塩。
【００２８】
本発明の目的は、本発明の化合物の調製プロセスでもある。
【００２９】
このプロセスは、以下の式（ＩＩ）：
【００３０】
【化３】
0005607027.tif 000011
式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、（Ｉ）について定義したとおりである；
の酸またはこの官能性誘導体を、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義したとおりである。）で処理することを特徴とする。
【００３１】
様々なプロトコルを用いて得られる式（Ｉ）の化合物は、続いて反応媒体から分離され、従来技法により、例えば、結晶化またはクロマトグラフィにより精製される。
【００３２】
こうして得られる式（Ｉ）の化合物は、場合により、この塩に変換される。
【００３３】
酸（ＩＩ）の官能性誘導体として、詳細には、酸クロリド、無水物、混合無水物、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステル（このアルキルは直鎖または分岐鎖である。）、ベンジルエステル、活性化エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル）、または適切に活性化された遊離酸を用いることができる。活性化には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）もしくはＮ−［Ｎ−（ジメチルアミノ）−１−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）を用いる。酸（ＩＩ）のこうした官能性誘導体は、化合物（ＩＩ．１）に相当する。
【００３４】
従って、本発明のプロセスでは、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８８，４７５−４７７に従って、０℃で、塩化チオニルまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペン−１−アミンを式（ＩＩ）の酸と反応させて式（ＩＩ）の酸クロリドを得て、この酸クロリドを、不活性溶媒、例えば塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはクロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、またはジオキサン）、またはアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、不活性雰囲気下、０℃からＡＴの温度で、第三級アミン（例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、またはピリジン）の存在下、アミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることができる。
【００３５】
１つの実施形態は、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、クロロギ酸エチルを式（ＩＩ）の酸と反応させ式（ＩＩ）の酸の混合無水物を調製すること、およびこの混合無水物を、溶媒（ジクロロメタンなど）中、不活性雰囲気下、ＡＴで、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、アミンＨＮＲ１Ｒ２と反応させることを含む。
【００３６】
式（ＩＩ）の化合物は、以下のスキーム１に従って調製することができる。この調製法について、化学基Ｙ−Ａ−Ｒ９は以下のいずれかである：
化合物（Ｖ）内に存在する；この場合、Ｒ３がＹ−Ａ−Ｒ９基を表す；
または、化合物（ＶＩＩＩ）内に存在する；この場合、Ｒ６がＹ−Ａ−Ｒ９基を表す。
【００３７】
【化４】
0005607027.tif 000012
0005607027.tif 000013
段階ａ）、ｂ）、およびｃ）を経ての式（ＶＩＩ）のジヒドロピロール誘導体の調製は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００２，６２２−６２８に従って行なわれる。アルキル基Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基に相当し、Ｔｓ基は、保護基（例えば、式−ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３のトシルラジカルなど）に相当する。
【００３８】
置換フェニル基を用いたジヒドロピロール核の置換は、段階ｄ）で、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）、パラジウム（０）ビスジベンジリデンアセトン［Ｐｄ（ｄｂａ）２］、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウムＰｄ（ＩＩ）［Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２］、またはジクロロ（ジフェニルホスフィノフェロセン）Ｐｄ（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ］など）の存在下、および塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下、式（ＶＩＩＩ）の置換フェニルボロン酸の作用を通じて行なわれる。
【００３９】
段階ｅ）では、ジアミン（例えば、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン）など）の作用を通じてＴｓ基による窒素保護を外すと同時にジヒドロピロール核を芳香族化する。
【００４０】
続いて式（Ｘ）の化合物を、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）の存在下、ＤＭＦ中で、式Ｒ１０−Ｉのヨウ素で処理して、段階ｆ）で、式（ＸＩ）の化合物を得る。
【００４１】
段階ｇ）では、式（ＸＩ）の化合物を酸性または塩基性媒体中で加水分解する。こうして形成される酸（ＩＩ）を、アミンＨＮＲ１Ｒ２で処理して、本発明の化合物（Ｉ）を形成させる。
【００４２】
または、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）および（ＩＩａ’）の酸（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｙ−Ａ−Ｒ９基は、この化学前駆体である前駆基Ｚに置き換わっている。）から得ることができる。
【００４３】
「前駆基Ｚ」という用語は、当業者に既知である反応段階を１回以上経た後、Ｙ−Ａ−Ｒ９基を与える化学基を意味するものとする。例えば、前駆基Ｚは、Ｙ−Ｈ、ハロゲン原子、またはＹ−Ａ−ＯＨ、Ｙ−Ａ−Ｃｌ、Ｙ−Ａ−ＣＯ２Ａｌｋ、またはＹ−Ａ−ＮＨＰｇ基に相当する。
【００４４】
従って、以下のスキーム２に従って、式（ＩＩａ）中のＲ６を前駆基Ｚに置き換えた酸を出発物質として用いる。この酸を式ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義したとおり）のアミンで処理し、式（Ｉａ）のアミドを得る。
【００４５】
次いで、得られる式（Ｉａ）の化合物の前駆基Ｚを、当業者に既知である方法の１つにより１つ以上の段階を経て、Ｙ−Ａ−Ｒ９基に変換し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４６】
【化５】
0005607027.tif 000014
または、以下のスキーム２’に従って、式（ＩＩａ’）中のＲ３を前駆基Ｚに置き換えた酸を出発物質として用いる。この酸を式ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は（Ｉ）について定義したとおり）のアミンで処理し、式（Ｉａ’）のアミドを得る。
【００４７】
次いで、得られる式（Ｉａ’）の化合物の前駆基Ｚを、当業者に既知である方法の１つにより１つ以上の段階を経て、Ｙ−Ａ−Ｒ９基に変換し、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００４８】
【化６】
0005607027.tif 000015
【００４９】
例として、式（Ｉ）中、Ｙが酸素または硫黄原子に相当し、Ｒ９がＮＲ１２Ｒ１３基である化合物は、式（Ｉａ’）中、Ｒ３がＺに置き換えられており、ＺがＹＨに相当する化合物から得ることができる。
【００５０】
スキーム３に従って、化合物（Ｉａ’）を式Ｃｌ−Ａ−Ｂｒのジハロゲン化誘導体で処理して、式（Ｉａ３’）の化合物（式中、ＺはＹ−Ａ−Ｃｌになっている。）を得る。
【００５１】
次いで、得られる式（Ｉａ３’）の化合物を、ヨウ化ナトリウムで処理して、Ｙ−Ａ−Ｉ基を含有する式（Ｉａ３’’）の化合物を形成させる。
【００５２】
式（Ｉａ３’）の化合物を、続いて、式ＮＨＲ１２Ｒ１３のアミンで処理して、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙ−Ａ−Ｒ９はＹ−Ａ−ＮＲ１２Ｒ１３に相当する。）を得る。
【００５３】
【化７】
0005607027.tif 000016
【００５４】
同様に、式（Ｉ）中、Ｙが酸素または硫黄原子に相当し、Ｒ９がＣＯＮＲ１２Ｒ１３基を表す化合物は、同じ式（Ｉａ’）の化合物から得ることができる。スキーム４に従って、式（Ｉａ’）の化合物を、式Ｂｒ−Ａ−ＣＯ２Ａｌｋのハロゲン化誘導体でアルキル化して、式（ＩＡ４’）の化合物（式中、ＺはＹ−Ａ−ＣＯ２Ａｌｋになっている。）を得る。
【００５５】
この式（ＩＡ４’）の化合物を、続いて、当業者に既知である方法に従って鹸化して、Ｙ−Ａ−ＣＯ２Ｈ基を含有する式（Ｉａ４’’）の化合物を得る。
【００５６】
式（Ｉａ４’’）の化合物の酸をカルボニルジイミダゾールで活性化してから、アンモニアと反応させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙ−Ａ−Ｒ９はＹ−Ａ−ＣＯＮＨ２に相当する。）を得ることができる。
【００５７】
【化８】
0005607027.tif 000017
【００５８】
式（Ｉａ’）の化合物により、式（Ｉ）中、Ｙが酸素または硫黄原子に相当し、Ｒ９がＮＨＳＯ２Ｒ１４基を表す化合物を生成することもできる。
【００５９】
スキーム５に従って、式（Ｉａ’）の化合物を、この場合は、式Ｂｒ−Ａ−ＮＰｇＨのハロゲン化誘導体でアルキル化して、式（Ｉａ５’）の化合物（式中、ＺはＹ−Ａ−ＮＰｇＨになっており、Ｐｇはアミン官能基保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。）を得る。保護基Ｐｇの他の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７に与えられる。
【００６０】
式（Ｉ）中、Ｙ−Ａ−Ｒ９がＹ−Ａ−ＮＨＳＯ２Ｒ１４に相当する化合物は、アミンを脱保護し、続いて式ＣｌＳＯ２Ｒ１４のアルキルスルホニルクロリドと反応させることにより得られる。
【００６１】
【化９】
0005607027.tif 000018
式（Ｉ）中、Ｒ６がＹ−Ａ−ＮＲ１２Ｒ１３、Ｙ−Ａ−ＣＯ２Ｈ、Ｙ−Ａ−ＣＯＮＨ２、またはＹ−Ａ−ＮＨＳＯ２Ｒ１４に相当する化合物の調製に関して、例として、上記の反応スキーム３、４、および５の式（Ｉａ）の化合物を適用することができる。
【００６２】
酸（ＩＩａ）および（ＩＩａ’）は、反応スキーム１に従って、酸（ＩＩ）と同様にして調製される。
【００６３】
ＺがＹ−Ｈに相当する式（ＩＩａ）または（ＩＩａ’）の酸を調製する目的で、式（ＩＩａ）または（ＩＩａ’）中、ＺをＹ−ＣＨ３に置き換えた酸を、溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、−２０℃から０℃の温度で、ＢＢｒ３と反応させる。
【００６４】
式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンは、既知でもあるし、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７，１９６４，６１９−６２２，またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，１９９０，４２０７−４２０９に記載される方法などの既知の方法により調製もされる。
【００６５】
本発明の目的は、式（ＩＩ）の化合物およびこの官能性誘導体である式（ＩＩ．１）の化合物でもある。これらの式（ＩＩ）および（ＩＩ．１）の化合物の中で、以下の式に相当するものを式（ＩＩ．２）の化合物として特に区別する：
【００６６】
【化１０】
0005607027.tif 000019
式中：
Ｘは、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、またはベンジルオキシを表し；
およびＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１０は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。
【００６７】
従って、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する目的で、式（ＩＩ．２）の化合物を、詳細には、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミン（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）で処理する。
【００６８】
本発明による化合物の幾つかの調製を、以下の実施例に記載する。これらの実施例は、制限するものではなく、本発明を例示するにすぎない。実施例で化合物に付けられた番号は、以下の表に与えられる番号を示し、表に本発明の化合物の幾つかの化学構造および物性を示す。
【００６９】
実施例では、以下の略称を用いる：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００７０】
ＨＢＴＵ：Ｎ−［Ｎ−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド］
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＭｅＯＨ：メタノール
アンモニア性メタノール：７ＮのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキソトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＡＴ：周辺温度
Ｍｐ：融点
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィ
核磁気共鳴スペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６中２００ＭＨｚまたは２５０ＭＨｚで記録する。スペクトルの解説には以下の略号を用いる：
ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉ：五重線、ｍ：未分解の複雑線、ｂｓ：幅広い一重線、ｄｄ：二重分裂二重線。
【００７１】
本発明の化合物は、ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ結合法（液体クロマトグラフィ／ＵＶ検出／質量分析）で分析する。特徴的な分子ピーク（ＭＨ＋）および分単位での保持時間（ｔｒ）を測定する。
【００７２】
化合物は、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳまたはＵＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィ−ＵＶ検出および質量分析）結合法で分析する。
【００７３】
分析条件は以下のとおりである：
条件Ａ（ＨＰＬＣ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を用いる。
【００７４】
溶離液  Ａ：０．００５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水、ｐＨ約３．１；
溶離液Ｂ：０．００５％ＴＦＡを含むアセトニトリル。
【００７５】
勾配：
【００７６】
【表２】
0005607027.tif 000020
カラム温度：３０℃、流速：０．４ｍｌ／分。
【００７７】
検出λ＝２１０ｎｍ−２２０ｎｍ
条件Ｂ（ＨＰＬＣ）
Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を使用。
【００７８】
溶離液Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ、ｐＨ約７
溶離液Ｂ：アセトニトリル
勾配：
【００７９】
【表３】
0005607027.tif 000021
カラム温度：３０℃、流速：０．４ｍｌ／分。
【００８０】
検出：λ＝２２０ｎｍ
条件Ｃ（ＵＰＬＣ）：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）を使用
溶離液Ａ：０．００５％ＴＦＡを含む水、ｐＨ約３．１／アセトニトリル（９７／３）
溶離液Ｂ：０．０３５％ＴＦＡを含むアセトニトリル：
勾配：
【００８１】
【表４】
0005607027.tif 000022
カラム温度：４０℃、流速：１ｍｌ／分。
【００８２】
検出：λ＝２２０ｎｍ
条件Ｄ（ＵＰＬＣ）
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ；１．７μｍ）を使用。
【００８３】
溶離液Ａ：０．００５％ＴＦＡを含む水、ｐＨ約３．１／アセトニトリル（９７／３）
溶離液Ｂ：０．０３５％ＴＦＡを含むアセトニトリル：
勾配：
【００８４】
【表５】
0005607027.tif 000023
カラム温度：４０℃、流速：１ｍｌ／分。
【００８５】
検出：λ＝２２０ｎｍ
質量分析条件：
質量スペクトルは、分析される化合物のプロトン化に由来するイオン（ＭＨ＋）、または他のカチオン（Ｎａ＋、Ｋ＋、など）の付加体の形成に由来するイオンを観測する目的で、ポジティブエレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）で記録する。
【００８６】
調製
調製１：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル。
【００８７】
１ａ）２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）ペント−３−イン酸エチルエステル
０℃で、２−アミノブト−３−イン酸２．５ｇをエチル４５ｍｌに懸濁させる。この温度で、塩化チオニル１．８ｍｌを滴下し、次いで混合物を３時間還流させる。溶液を濃縮し、残渣を減圧乾燥させる。乾燥させたものをアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、続いてトリエチルアミン５．４ｍｌ、それからトシルクロリド４．６ｇを加える。混合物をＡＴで１９時間撹拌し、次いで５０℃でさらに１時間撹拌する。濃縮してから、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、有機相を、ＫＨＳＯ４飽和水溶液、次いでＫ２ＣＯ３飽和水溶液で連続して洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでろ過し、最後に濃縮して、期待される化合物５．１８ｇを得る。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１３：ｔ：３Ｈ；２．３５：ｓ：３Ｈ；２．４５：ｍ：２Ｈ；３．６９−４．０５：ｍ：３Ｈ；７．３５：ｄ：２Ｈ；７．６５：ｄ：２Ｈ；８．４：ｄ：１Ｈ。
【００８９】
１ｂ）５−（４−メトキシフェニル）−２−（４−トシルスルホニルアミノ）ペント−４−イン酸エチルエステル。
【００９０】
前段階１ａ）の化合物４０ｇおよびヨードアニソール３１．７ｇを無水ＤＭＦ７５０ｍｌに溶解する。トリエチルアミン２４．４ｍｌを加え、次いで溶液を３０分間減圧で脱気する。反応媒体を窒素下に置き、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６．３ｇおよびヨウ化銅３．６ｇを加える。混合物を、アルゴン雰囲気下、ＡＴで２０時間撹拌する。粗反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィにかけてジクロロメタンで精製し、化合物４８ｇを得る。
【００９１】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝４０２、ｔｒ＝９．９２分
１ｃ）５−（４−メトキシフェニル−４−ヨード−１−（４−トシルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル。
【００９２】
前段階１ｂ）で得られる化合物２５．２ｇを、炭酸カリウム２６ｇを加えた無水アセトニトリル１４０ｍｌに、０℃で溶解させる。撹拌しながら、この温度０℃で、固体ヨウ素４８ｇを少しずつ加える。混合物を１８時間放置してＡＴに戻す。色がなくなるまでチオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を止め、有機相を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、期待される化合物３０ｇを得る。
【００９３】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝５２８、ｔｒ＝１０．５７分。
【００９４】
１ｄ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−トシルスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル。
【００９５】
前段階１ｃ）で得られる化合物５７ｇおよび２，４−ジクロロフェニルボロン酸２４．７ｇを、メタノール５００ｍｌとトルエン１６００ｍｌの混合物に炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ）１８０ｍｌを加えたものに溶解させる。反応媒体をアルゴン下で３０分間脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１７．５ｇを加える。不活性雰囲気下、溶液を７０℃で６時間加熱する。冷却してから、粗生成物をセライトゲルでろ過し、次いで濃縮し、有機相を酢酸エチルで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してから、粗生成物をメタノールに取って、生じた沈殿をろ別する。期待される化合物４９ｇをベージュ色粉末として得る。
【００９６】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝５４６、ｔｒ＝１１．９１分
１ｅ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル。
【００９７】
前段階１ｄ）で得られる化合物４８．６ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解する。次いで、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン）２６．８ｍｌを加え、混合物を１８時間１００℃に加熱する。濃縮してから、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を、１０％ＨＣｌ溶液、次いで飽和ＫＨＳＯ４水溶液、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してから、残渣をイソプロピルエーテルに加えて不要分を溶解させる。不溶物をろ過し、期待される化合物３０．６ｇを得る。
【００９８】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝３９０、ｔｒ＝１１．４６分
１ｆ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル。
【００９９】
前段階１ｅ）で得られる化合物１５ｇを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌに溶解する。Ｋ２ＣＯ３２６．６ｇ、次いでヨードメタン１２ｍｌを加え、混合物をＡＴで４時間３０分撹拌する。濃縮してから、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を５％ＫＨＳＯ４溶液で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してから、期待される化合物１５．５ｇを得る。
【０１００】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝４０４、ｔｒ＝１２．３４分
１ｇ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル。
【０１０１】
前段階１ｆ）で得られる化合物１４．８ｇを無水ジクロロメタン（ｄｉｃｈｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）７５０ｍｌに溶解する。溶液を−５０℃にし、次いでＢＢｒ３２６０ｍｌを滴下する。温度を−５℃まで昇温させ、撹拌を４時間続ける。冷メタノールを加えて反応を止め、続いてＡＴにてエバポレートして、およびメタノールで共エバポレートする。粗反応物を濃縮し、ジクロロメタンのシリカゲルクロマトグラフィで精製して、期待される化合物１１．５６ｇを得る。
【０１０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２９：ｔ：３Ｈ；３．７２：ｓ：３Ｈ；４．２５：ｑ：２Ｈ；６．７５：ｄ：２Ｈ；６．９７−７．０８：ｍ：４Ｈ；７．２５：ｄｄ：１Ｈ；７．５４：ｄ：１Ｈ；９．７０：ｂｓ：１Ｈ。
【０１０３】
調製２：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【０１０４】
２ａ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル。
【０１０５】
調製１の段階１ｇ）で得られる化合物０．７０ｇを、無水アセトン９０ｍｌに溶解し、次いでＫ２ＣＯ３０．５０ｇ、続いて３−ブロモ−１−プロパノール０．３７ｇを溶解する。混合物を２０時間還流させる。粗生成物をろ過し、ろ液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（４５分で９／１から６／４へ）で精製し、期待される化合物０．７０ｇを得る。
【０１０６】
ＬＣ／ＭＳ（Ｃ）：ＭＨ＋＝４４８、ｔｒ＝２．０２分
２ｂ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【０１０７】
前段階２ａ）で得られるエステル０．７０ｇをメタノール１５ｍｌに溶解する。Ｈ２Ｏ５ｍｌ、次いでＫＯＨ０．４４ｇを加え、混合物を４時間還流させる。いったん冷却し、混合物をＨＣｌ（１０％）水溶液で酸性にして、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮する。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／メタノールの勾配（２０分で１００／０から９６／４ヘ）で精製し、期待される化合物０．５４ｇを得る。
【０１０８】
ＬＣ／ＭＳ（Ｂ）：ＭＨ＋＝４２０、ｔｒ＝７．０１分
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．８４：ｑｕｉ：２Ｈ；３．５４：ｔ：２Ｈ；３．７３：ｓ：３Ｈ；４．０１：ｔ：２Ｈ；４．５２：ｂｓ；１Ｈ；６．８８−６．９８：ｍ：３Ｈ；７．０３−７．１４：ｍ：３Ｈ；７．２６：ｄｄ：１Ｈ；７．５５：ｄ：１Ｈ；１２．３６：ｂｓ：１Ｈ。
【実施例１】
【０１０９】
１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１１０】
調製２の段階２ｂ）で得られる化合物０．３０ｇを、ＤＩＰＥＡ０．２８ｇ（０．３７ｍｌ）を加えたＤＭＦ１５ｍｌに溶解する。次いで、４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩０．３４ｇを加え、続いてＨＢＴＵ０．４１ｇおよびＨＯＢｔ０．０５ｇを加える。混合物を、ＡＴで２時間３０分撹拌放置する。いったん濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけて、ジクロロメタン／メタノールの勾配（４０分で９９／１から９３／７へ）で分離させる。続いて、得られる橙色残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させ、白色生成物０．３７ｇを得る。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．９２：ｍ：４Ｈ；２．５２−２．６０：ｍ：２Ｈ；３．２１−３．４２：ｍ：２Ｈ；３．４７−３．５９：ｍ：５Ｈ；４．０１−４．０８：ｍ、２Ｈ；４．１１−４．２５：ｍ：２Ｈ；４．５３：ｔ：１Ｈ；６．５２：ｓ：１Ｈ；６．９０：ｄ：２Ｈ；７．０５−７．１３：ｍ：４Ｈ；７．１８−７．４６：ｍ：７Ｈ；７．５４：ｄ：１Ｈ。
【実施例２】
【０１１２】
２：１’−［５−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１１３】
２Ａ）４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【０１１４】
調製１の段階１ｇ）で得られるエステル８．９ｇをＭｅＯＨ２２０ｍｌに溶解する。Ｈ２Ｏ５５ｍｌ、次いでＫＯＨ７．７ｇを加え、混合物を４時間還流させる。いったん冷却し、媒体をＨＣｌ水溶液（１０％）で酸性にし、次いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いでろ過し、濃縮する。期待される化合物９．８５ｇを得る。
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝３６２、ｔｒ＝８．９１分
２Ｂ）１’−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１１６】
前段階２Ａ）で得られるカルボン酸９．３ｇを、ＤＩＰＥＡ１０ｇ（１３．５ｍｌ）を加えたＤＭＦ５００ｍｌに溶解し、次いで［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド１０．９ｇを加え、続いてＨＢＴＵ１４．６ｇおよびＨＯＢｔ１．７ｇを加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌放置する。
【０１１７】
いったん濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９０／１０へ）で分離させる。次いで、得られる残渣をジクロロメタンに加えて沈殿させ、期待される生成物８．８８ｇを得る。
【０１１８】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝５５５、ｔｒ＝６．６９分
２Ｃ）（３−｛４−［５−（４’−カルバモイル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−フェノキシ｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前段階２Ｂ）で得られる化合物０．４４ｇ、３−ブロモプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル０．２４ｇ、ＣｓＣＯ３０．３９ｇ、およびＮａＩ０．０３ｇをアセトニトリル１３ｍｌに懸濁させる。混合物を、不活性雰囲気下７０℃で１６時間撹拌する。粗生成物をろ過し、ろ液を濃縮する。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／メタノールの勾配（２０分で１００／０から９８／２へ）で精製し、期待される化合物０．５０ｇを得る。
【０１１９】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝７１２、ｔｒ＝７．９５分
２Ｄ）１’−［５−（４−（３−アミノプロポキシ）フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１２０】
前段階２Ｃ）で得られる化合物０．４８ｇを、ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、次いでＴＦＡ０．７７ｇ（０．５ｍｌ）を加える。混合物をＡＴで１８時間撹拌放置する。粗生成物を濃縮し、ジクロロメタンと共エバポレートする。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から８０／２０へ）で精製する。次いで、残渣を最小量のジクロロメタンに取り、次いで塩酸エーテル液を加える。次いで媒体をエチルエーテルで希釈し、ＡＴで１時間撹拌放置する。ろ過し、エチルエーテルで洗って、期待される化合物０．４０ｇを得る。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．４１：ｍ：４Ｈ；１．５２−２．１８：ｍ：８Ｈ；２．６１−２．９３：ｍ：６Ｈ；３．４１−３．５１：ｍ：５Ｈ；４．００：ｔ：２Ｈ；４．３６−４．４９：ｍ：２Ｈ；６．５１：ｓ：１Ｈ；６．８８：ｄ：２Ｈ；７．０５−７．１３：ｍ：４Ｈ；７．０５−７．１０：ｍ：３Ｈ；７．２６：ｄｄ：１Ｈ；７．５１：ｄ：１Ｈ；７．８７−７．９５：ｂｓ：３Ｈ；８．１５−８．３０：２ｂｓ：２Ｈ。
【実施例３】
【０１２２】
１’−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−メタンスルホニルアミノプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１２３】
実施例２の段階２Ｄ）で得られる化合物０．３９ｇをＤＣＭ４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．１２９ｇ（０．１８ｍｌ）を加え、次いでメタンスルホニルクロリド０．０８ｇをゆっくりと加える。混合物をＡＴで２０時間撹拌放置する。濃縮してから、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、有機相を１０％ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してから、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５へ）で精製し、精製したものをろ過して、期待される化合物０．３２ｇを得る。
【０１２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．５４：ｍ：６Ｈ；１．６６−１．９９：ｍ：６Ｈ；２．３９−２．５０：ｍ：２Ｈ；２．８９：ｓ：３Ｈ；３．０３−３．１５：ｍ：２Ｈ；３．３７−３．５３：ｍ：５Ｈ；３．８４−４．０５：ｍ：４Ｈ；６．５０：ｓ：１Ｈ；６．９０：ｄ：２Ｈ；７．０２−７．１４：ｍ：６Ｈ；７．２６：ｄｄ：１Ｈ；７．５４：ｄ：１Ｈ。
【実施例４】
【０１２５】
１’−［５−（４−カルバモイルメトキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１２６】
４Ａ）｛４−［５−（４’−カルバモイル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０１２７】
実施例２の段階２Ｂ）で得られる化合物０．６０ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、次いでＫ２ＣＯ３０．２２ｇを加え、続いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．４２ｇを加える。混合物を１９時間還流させる。粗生成物をろ過し、ろ液を濃縮する。粗反応物を、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配（２０分で２０／８０から０／１００へ）で精製して、期待される化合物０．７２ｇを得る。
【０１２８】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝６６９、ｔｒ＝８．０１分
４Ｂ）｛４−［５−（４’−カルバモイル−［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェノキシ｝酢酸。
【０１２９】
前段階４Ａ）で得られる化合物０．７２ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、次いでＴＦＡ８ｇ（５．４ｍｌ）を加える。反応媒体をＡＴで６時間撹拌放置する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共エバポレートする。粗生成物を酢酸エチルに取り，次いで有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、５％ＫＨＳＯ４／Ｋ２ＳＯ４溶液、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し濃縮してから、期待される化合物０．４６ｇを得る。
【０１３０】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝６１３、ｔｒ＝６．７３分
４Ｃ）１’−［５−（４−カルバモイルメトキシフェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１３１】
前段階４Ｂ）の化合物０．４６ｇを、ＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、カルボニルジイミダゾール０．１３ｇを加える。窒素雰囲気下で撹拌を１時間続け、次いでアンモニアを３０分間吹き込む。次いで、混合物を密閉し、ＡＴで４８時間撹拌放置する。濃縮してから、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してから、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／アンモニア性メタノールの勾配（１００／０から９６／４へ）で精製し、期待される化合物０．３９ｇを得る。
【０１３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．５０：ｍ：６Ｈ；１．５１−１．９１：ｍ：４Ｈ；２．３４−２．４２：ｍ：２Ｈ；３．３１−３．４９：ｍ：５Ｈ；３．７９−３．８１：ｍ、２Ｈ；４．３８：ｓ：２Ｈ；６．４８：ｓ：１Ｈ；６．８９：ｄ：２Ｈ；６．９９−７．１１：ｍ：５Ｈ；７．２１：ｄｄ：１Ｈ；７．３７：ｂｓ：１Ｈ；７．５０：ｄ：１Ｈ。
【実施例５】
【０１３３】
１’−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−メチルアミノプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１３４】
５Ａ）１’−［５−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１３５】
実施例２の段階２Ｂ）で得られる化合物１ｇを、無水ＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、次いでＫ２ＣＯ３０．７５ｇを加え、続いて１−ブロモ−３−クロロプロパン０．８５ｇ（０．５３ｍｌ）を加える。混合物を２０時間還流させる。粗生成物をろ過し、ろ液を濃縮する。粗反応物を、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／メタノールの勾配（１００／０から９５／５へ）で精製し、期待される化合物１．１ｇを得る。
【０１３６】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝６３３、ｔｒ＝８．１０分
５Ｂ）１’−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−ヨードプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１３７】
前段階５Ａ）の化合物１．１ｇを、アセトニトリル１２ｍｌに溶解し、ＮａＩ１．９ｇを加える。混合物を７５℃で１８時間撹拌放置する。濃縮してから、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、期待される化合物１．１６ｇを得る。
【０１３８】
ＬＣ／ＭＳ（Ａ）：ＭＨ＋＝７２３、ｔｒ＝８．４２分
５Ｃ）１’−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−（３−メチルアミノプロポキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］［１，４’］ビピペリジニル−４’−カルボキサミド。
【０１３９】
前段階５Ｂ）で得られる化合物０．２０ｇを、メチルアミン（２ＭのＴＨＦ溶液として）１０ｍｌに溶解し、次いで、溶液を密閉して１０５℃で２０時間撹拌する。濃縮してから、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮してから、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン／アンモニア性メタノールの勾配（９５／５から７０／３０へ）で精製し、期待される化合物０．２５ｇを得る。
【０１４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．５５：ｍ：６Ｈ；１．６８−１．９７：ｍ：６Ｈ；２．２６：ｓ：３Ｈ；２．４１−２．４８：ｍ：４Ｈ；２．５７：ｔ、２Ｈ；３．３７−３．５３：ｍ：５Ｈ；３．８４−４．０４：ｍ：４Ｈ；６．４９：ｓ：１Ｈ；６．８９：ｄ：２Ｈ；７．０２−７．１３：ｍ：５Ｈ；７．２６：ｄｄ：１Ｈ；７．５４：ｄ：１Ｈ。
【実施例６】
【０１４１】
１−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−（３−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド
この化合物は、実施例１と同様な手順に従って、調製２の段階２Ｂ）で得られる化合物０．１８ｇを出発物質として調製する。この実施例で用いられる反応体は、４−（３−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩である。
【０１４２】
精製はシリカゲルクロマトグラフィにジクロロメタン／メタノールの勾配（４０分で９９／１から９５／５へ）を用いて行なう。期待される生成物０．１１ｇを得る。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．９５：ｍ：６Ｈ；２．５６−２．６０：ｍ：１Ｈ；３．５２−３．６８：ｍ：６Ｈ；３．５４：ｓ：３Ｈ；３．８９−３．９７：ｍ：２Ｈ；４．０３：ｔ：２Ｈ；４．５４：ｔ：１Ｈ；６．５１：ｓ：１Ｈ；６．９２：ｄ：２Ｈ；７．０３−７．１４：ｍ：５Ｈ；７．２１−７．２８：ｍ：３Ｈ；７．３３−７．４１ｍ：２Ｈ；７．５６：ｓ：１Ｈ。
【実施例７】
【０１４４】
１−［５−（４−カルバモイルメトキシ）フェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４５】
７Ａ）１’−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１４６】
この化合物は、実施例２の段階２Ｂ）と同様な手順に従って、段階２Ａ）で得られる化合物０．４ｇを出発物質として調製する。用いられる反応体は、４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩である。
【０１４７】
精製はシリカゲルクロマトグラフィにジクロロメタン／アンモニア性メタノールの勾配（１００／０から９０／１０へ）を用いて行なう。期待される生成物０．２６ｇを得る。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８２：ｍ：２Ｈ；２．５０−２．６０：ｍ：２Ｈ；３．１８−３．３７：ｍ：２Ｈ；３．４５：ｓ：３Ｈ；４．１２−４．２７：ｍ：２Ｈ；６．５１：ｓ：１Ｈ；６．７１：ｄ：２Ｈ；６．９４−７．１２：ｍ：４Ｈ；７．１８−７．４７：ｍ：７Ｈ；７．５３：ｄ：１Ｈ；９．８：ｂｓ：１Ｈ。
【０１４９】
７Ｂ）１−［５−（４−カルバモイルメトキシ）フェニル−４−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１５０】
前段階７Ａ）で得られる化合物０．２５ｇ、２−クロロアセトアミド０．０６５ｇ、Ｋ２ＣＯ３０．１３ｇ、およびＮａＩ０．０３ｇを、アセトン９ｍｌに懸濁させる。混合物を、不活性雰囲気下、５０℃で１０時間撹拌する。２−クロロアセトアミド０．０４３ｇを加えてから、反応液を５０℃で６０時間撹拌放置する。次に、２−クロロアセトアミド０．０４３ｇを反応媒体に加える。
【０１５１】
ろ過し、濃縮してから、粗反応物を、シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／アンモニア性メタノール（４０／６０／１０）の一定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）混合物で精製する。期待される化合物０．１５ｇを得る。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．７９−１．８９：ｍ：２Ｈ；２．５０−２．５７：ｍ：２Ｈ；３．２８−３．３０：ｍ：２Ｈ；３．５２：ｓ：３Ｈ；４．１６−４．２２：ｍ、２Ｈ；４．４３：ｓ：２Ｈ；６．５３：ｓ：１Ｈ；６．９４：ｄ：２Ｈ；７．０９−７．１５：ｍ：４Ｈ；７．２２−７．２８：ｍ：３Ｈ；７．３３−７．４４：ｍ：５Ｈ；７．５２−７．５６：ｍ：２Ｈ。
【実施例８】
【０１５３】
１−［４−（２−クロロフェニル）−５−［４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル］−４−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド。
【０１５４】
この化合物は、実施例１と同じ手順に従って、調製２の段階２Ｂ）で得られる化合物０．３０ｇを出発物質として調製する。この実施例で用いられる反応体は、４−（４−フルオロベンジルアミノ）ピペリジン−４−カルボキサミド二塩酸塩である。
【０１５５】
精製は、シリカゲルクロマトグラフィにジクロロメタン／メタノールの勾配（２０分で９９／１から９６／４へ）を用いて行なう。期待される生成物０．２７ｇを得る。
【０１５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．９４：ｍ：６Ｈ；２．４９−２．５０：ｍ：１Ｈ；３．４９−３．７０：ｍ：６Ｈ；３．５２：ｓ：３Ｈ；３．９０−４．０５：ｍ：４Ｈ；４．５５：ｔ：１Ｈ；６．４９：ｓ：１Ｈ；６．９０：ｄ：２Ｈ；７．０６−７．２４：ｍ：８Ｈ；７．３９−７．４８：ｍ：４Ｈ。
【０１５７】
表１および表２に、本発明の化合物の幾つかについて、化学構造およびこの物性を示す（ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ結合法：液体クロマトグラフィ／ＵＶ検出／質量分析により分析）。記載される化合物は、上記の調製プロセスに従って、詳細には、実施例１から８に記載のものと同様な手順に従って、調製する。
【０１５８】
【表６】
0005607027.tif 000024
0005607027.tif 000025
0005607027.tif 000026
0005607027.tif 000027
【０１５９】
【表７】
0005607027.tif 000028
0005607027.tif 000029
0005607027.tif 000030
式（Ｉ）の化合物は、Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４）が記載する実験条件下、カンナビノイドＣＢ１受容体に対して、非常に高いｉｎ  ｖｉｔｒｏ親和性を有する（ＩＣ５０≦５×１０−７Ｍ）。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト性は、以下に記載されるとおりのアデニルシクラーゼ阻害モデルで得られる結果により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実証された：Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，１３９７３−１３９８０，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒｅ．，１９９６，２７８，８７１−８７８  ａｎｄ  Ｍ．Ｂｏｕａｂｏｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２，２２３３０−２２３３９。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物の血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する浸透の弱さが、以下によりｉｎ  ｖｉｖｏで評価された：
測定（１）：分析技法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用い、静脈内または経口投与後のマウスの脳試料中の式（Ｉ）の化合物（無変化）を定量する。
【０１６２】
０．２未満の比「脳中存在量／血漿中存在量」は、この化合物の脳への浸透が弱いことを反映している。
【０１６３】
測定（２）：以下に記載されるとおりの静脈内投与（１０ｍｇ／ｋｇ）後の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０（ＣＢ１アゴニスト）のｅｘ  ｖｉｖｏ結合についての試験による、式（Ｉ）の化合物とマウスの脳に存在するＣＢ１受容体の相互作用の測定：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５０，２４０−２４４  ａｎｄ  Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，５６，１９４１−１９４７，Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４。
【０１６４】
１０ｍｇ／ｋｇで５０％未満という脳での［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合の阻害割合は、脳への浸透が弱いことを反映している。この割合は、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【０１６５】
測定（３）：以下に記載されるとおりの、静脈内投与後の、ＣＢ１受容体アゴニスト（ＣＰ５５９４０）により誘導される体温下降作用の、式（Ｉ）の化合物による遮断の測定：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．ＪＰＥＴ  ２００４，３１０，９０５−９１４）。
【０１６６】
１０ｍｇ／ｋｇで５０％未満というＣＰ５５９４０の作用の復帰割合は、脳への浸透が弱いことを反映している。この割合は、好ましくは、４０％未満、より好ましくは３０％未満である。
【０１６７】
本発明の式（Ｉ）の化合物と末梢に存在するＣＢ１受容体との相互作用は、以下に記載されるとおり、経口投与後に胃腸管でＣＢ１受容体アゴニスト（ＣＰ５５９４０）により誘導される阻害作用の遮断を測定することにより、マウスで実証された：Ｍ．Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２００４，３１０，９０５−９１４。１０ｍｇ／ｋｇで５０％を超えるＣＰ５５９４０の作用の復帰割合は、末梢に存在するＣＢ１のレベルで顕著なアンタゴニスト力があることを反映している。好ましくは、復帰割合は７０％から１００％である。
【０１６８】
例として、表１および表２のＮｏ．１１、１６、および２４の化合物、ならびに対照化合物としてリモナバンについて以下の測定を行なった。
【０１６９】
【表８】
0005607027.tif 000031
式（Ｉ）の化合物は医薬としての使用に適合している。
【０１７０】
従って、本発明の別の態様に従って、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、またはこれに医薬的に許容される酸が付加した塩を含むヒト用医薬または獣医薬である。
【０１７１】
従って、本発明の化合物は、ヒトまたは動物（詳細には哺乳類であり、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジが挙げられるがこれらに限定されない。）で、カンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防に用いることができる。
【０１７２】
制限ではなく例として、式（Ｉ）の化合物は、向精神剤として、詳細には精神疾患（不安、抑うつ、気分障害、不眠、妄想性障害、強迫性障害、一般的な精神病、統合失調症、運動過剰児の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）など）の治療に、および向精神物質の使用に関連した障害、詳細には物質乱用および／または物質依存（アルコール依存およびニコチン依存など）の場合の障害の治療に有用である。
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、偏頭痛、ストレス、心身障害、パニック発作、癲癇、運動障害、詳細にはジスキネジアまたはパーキンソン病、振戦、およびジストニアの治療用医薬として用いることができる。
【０１７４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害の治療、詳細には老人性痴呆およびアルツハイマー病の治療、および注意力または覚醒状態障害の治療にも、医薬として用いることができる。
【０１７５】
また、式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭蓋外傷の治療、ならびに急性または慢性神経変性疾患（舞踏病、ハンチントン舞踏病、トゥレット症候群など）の治療で、神経保護薬に有用となり得る。
【０１７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疼痛（神経因性疼痛、急性末梢痛、炎症による慢性痛、抗癌治療による疼痛など）の治療に、医薬として用いることができる。
【０１７７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ヒトの医薬として、または獣医薬として、代謝障害、食欲障害、欲求障害（糖類、炭水化物、薬物、アルコール、または何かしら食欲をそそる物質に対する欲求）、および／または摂食障害の予防および治療に、詳細には肥満または過食症の治療、ならびにＩＩ型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病の治療、ならびに脂質異常症およびメタボリックシンドロームの治療に、用いることができる。従って、本発明の式（Ｉ）の化合物は、肥満治療および肥満に伴う危険性、詳細には心血管リスクへの対処に有用である。
【０１７８】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢症、潰瘍、嘔吐、膀胱疾患、アルコール性または非アルコール性肝臓障害（慢性肝硬変など）、線維症、脂肪肝、または脂肪性肝炎；および内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、粥状動脈硬化、出血性ショック、敗血性ショック、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、レイノー病、緑内障、妊娠障害、早期分娩、流産、炎症現象、免疫系疾患、詳細には自己免疫疾患および神経炎症性疾患（リウマチ様関節炎など）、反応性関節炎、脱髄を起こす疾患、多発性硬化症、感染性およびウイルス性疾患（脳炎など）、脳卒中の治療および予防において医薬として、ならびに、癌の化学療法用薬、ギラン・バレー症候群の治療薬、および骨疾患および骨粗鬆症の治療薬としても用いることができる。
【０１７９】
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、薬物性心毒性に抗する保護作用を目的として用いることができる。
【０１８０】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、精神障害、詳細には統合失調症、注意障害、覚醒状態障害、運動過剰児の注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の予防および治療に；記憶の欠乏および認知障害の予防および治療に；物質依存および禁断、詳細にはアルコール依存、ニコチン依存、アルコール禁断および喫煙中止の禁断に；急性または慢性神経変性疾患に有用な医薬の調製に特別に有用である。
【０１８１】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害、代謝障害、肥満、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、胃腸障害、炎症性現象、免疫系の疾患、精神障害、アルコール依存、ニコチン依存の治療および予防に有用な医薬の調製にも特別に有用である。
【０１８２】
本発明の１つの態様に従って、本発明は、上記の障害および疾患を治療するための、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１８３】
本発明の別の態様に従って、本発明は、活性成分として、本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。こうした薬学的組成物は、本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩の少なくとも１種を有効量で、および医薬的に許容される賦形剤の少なくとも１種を含有する。
【０１８４】
前記賦形剤は、薬剤形および所望の投与様式に従って、当業者に既知である通常の賦形剤から選択される。
【０１８５】
本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物の他に、上記の障害および疾患を治療するのに有用な他の活性成分を１種（または複数）含有することができる。
【０１８６】
従って、本発明の目的は、本発明の式（Ｉ）の化合物を、以下の治療薬のクラスの１つから選択される１種（または複数）の活性成分と組み合わせて含有する薬学的組成物でもある：
カンナビノイドＣＢ１受容体の別の拮抗薬またはアロステリック修飾薬；
カンナビノイドＣＢ２受容体の修飾薬；
アンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体の拮抗薬；
変換酵素阻害薬；
カルシウム拮抗薬；
利尿薬；
β遮断薬；
抗高脂血症薬または抗高コレステロール血症薬；
抗糖尿病薬；
別の抗肥満剤または代謝障害に作用する薬剤；
ニコチン作動薬、部分ニコチン作動薬
抗鬱薬、抗精神病薬、抗不安薬；
抗癌薬または抗増殖性薬；
オピオイド拮抗薬；
ならびに：
記憶賦活薬；
アルコール症または禁断症状の治療に使用可能な薬剤；
骨粗鬆症の治療に使用可能な薬剤；
ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤；
抗感染薬；
鎮痛薬；
抗喘息薬。
【０１８７】
「アンジオテンシンＩＩのＡＴ１受容体拮抗薬」という表現は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、またはバルサルタンなどの化合物を意味するものとする。こうした化合物はそれぞれ、これ自身、ヒドロクロロチアジドなどの利尿薬と組み合わせることが可能である。
【０１８８】
「変換酵素阻害剤」という用語は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、またはゾフェノプリルなどの化合物を意味するものとする。こうした化合物はそれぞれ、これ自身、利尿薬（ヒドロクロロチアジドまたはインダパミドなど）またはカルシウム拮抗薬（アムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、またはベラパミルなど）と組み合わせることが可能である。
【０１８９】
「カルシウム拮抗薬」という用語は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、エホニジピン塩酸塩エタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル塩酸塩、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリン、またはベラパミルなどの化合物を意味するものとする。
【０１９０】
「β遮断薬」という用語は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール（ｂｕｔｏｆｉｌｏｌｏｌ）、カラゾロール（ｃａｒａｚｏｌｏｌ）、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール（ｌｅｖｏｍｏｐｒｏｌｏｌ）、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール（ｎｉｆｅｎａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、キサモテロール、またはキシベノロール（ｘｉｂｅｎｏｌｏｌ）などの化合物を意味するものとする。
【０１９１】
「抗高脂血症薬」または「抗高コレステロール血症薬」という用語は、フィブラート系薬剤（アルフィブラート（ａｌｕｆｉｂｒａｔｅ）、ベクロブラート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、またはフェノフィブラートなど）、スタチン系薬剤（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）（アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなど）、および化合物（アシピモックス、ニコチン酸アルミニウム、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロナート（ｎｉｃｏｃｌｏｎａｔｅ）、ニコチン酸、β−シトステロール、またはチアデノールなど）から選択される化合物を意味するものとする。
【０１９２】
「抗糖尿病薬」という用語は、以下のクラスのうち１つに属する化合物を意味するものとする：スルホニル尿素、ビグアニジン（ｂｉｇｕａｎｉｄｉｎｅ）、α−グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジンジオン、ミチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、例えば、アカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、またはボグリボース、ならびにインシュリンおよびインシュリン類似体などである。
【０１９３】
「別の抗肥満剤または代謝障害に作用する薬剤」という表現は、アンフェプラモン、ベンフルオレックス、ベンズフェタミン、インダノレックス（ｉｎｄａｎｏｒｅｘ）、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルシュードエフェドリン、シブトラミン、トピラマート、リパーゼ阻害薬（オルリスタット、セチリスタット）、ＰＰＡＲ作動薬（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）、ドーパミン作動薬、レプチン受容体作動薬、セロトニン再取り込み阻害薬、β−３作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、ＮＰＹ阻害薬、ＭＣ４（メラノコルチン４）受容体作動薬、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）受容体拮抗薬、オレキシン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、１１β−ＨＳＤ（１１−β−水酸化ステロイドデヒドロゲナーゼ）阻害薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害薬、ヒスタミンＨ３拮抗薬（または逆作動薬）、ＣＮＴＦ（繊毛様神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子）受容体作動薬、グレリン修飾薬、ジアシルグリセロール（ｄｉａｃｙｇｌｙｃｅｒｏｌ）アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害薬、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、甲状腺ホルモン作動薬、糖質コルチコイド受容体拮抗薬、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素（ＳＣＤ）阻害薬、ホスフェート輸送体、グルコース輸送体、脂肪酸輸送体、またはジカルボン酸輸送体の修飾薬、５ＨＴ２拮抗薬、５ＨＴ６拮抗薬、またはボンベシン作動薬などの化合物を意味するものとする。
【０１９４】
「オピオイド拮抗薬」という用語は、ナルトレキソン、ナロキソン、またはナルメフェンなどの化合物を意味するものとする。
【０１９５】
「アルコール症または禁断症状の治療に使用可能な薬剤」という表現は、アカンプロセート、ベンゾジアゼピン、β遮断薬、クロニジン、またはカルバマゼピンを意味するものとする。
【０１９６】
「骨粗鬆症の治療に使用可能な薬剤」という表現は、例えば、ビスホスホネート製剤（エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、またはリセドロネートなど）を意味するものとする。
【０１９７】
本発明に従って、抗高脂血症性、抗高コレステロール血症性、抗糖尿病性、または抗肥満性を有する他の化合物を組み合わせることも可能である。より詳細には、以下のクラスのうち１つに属する化合物を組み合わせることが可能である：
ＰＴＰ  １Ｂ（プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ）阻害薬、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＧＬＫ修飾薬、レチノイド修飾薬、グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害薬、グルカゴン拮抗薬、グルコース−６−リン酸阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）賦活薬、ＲＸＲ、ＦＸＲ、またはＬＸＲの修飾薬、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害薬、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害薬、スクアレンシンテターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、トリグリセリド合成阻害薬、ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＦＢＰアーゼ（フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ）阻害薬、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写産物）修飾薬、およびオレキシン受容体拮抗薬。
【０１９８】
本発明の別の態様に従って、式（Ｉ）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩、およびその他の組み合わせた活性成分は、同時に、分離して、または時間をかけて順に投与することができる。
【０１９９】
「同時に使用」という用語は、本発明の組成物の化合物（複数）が同一薬学的剤形中に含まれていて投与されることを意味するものとする。
【０２００】
「分離して使用」という表現は、本発明の組成物の化合物２種が、それぞれ別の薬学的剤形に含まれていて、同時に投与されることを意味するものとする。
【０２０１】
「時間をかけて順に使用」という表現は、ある薬学的剤形に含まれている本発明の組成物の第一の化合物、続いて別の薬学的剤形に含まれている第二の化合物が連続して投与されることを意味するものとする。この場合、本発明の組成物の第一の化合物の投与と第二の化合物の投与の時間差は、一般に２４時間を超えない。
【０２０２】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、経鼻、経皮、または直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの随意の塩は、単位投与形態で、従来の薬学的賦形剤との混合物として、上記障害または疾患の予防または治療のために動物およびヒトに投与することができる。
【０２０３】
適切な単位投与形態として、経口投与形態（錠剤、軟または硬ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒、および内服液または懸濁液）、舌下、頬側、気管内、眼球内、および経鼻投与形態、吸入による投与形態、外用、経皮、皮下、筋肉内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、および埋め込み式が挙げられる。外用として、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、またはローションに用いることができる。
【０２０４】
例えば、錠剤形での本発明の化合物の単位投与形態は、以下の成分を含有することができる：
本発明の化合物：５０．０ｍｇ
マンニトール：２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム：６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン：１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム：３．０ｍｇ
経口投与では、１日あたり投与される活性成分の用量は、一回でまたは複数回で投与される分をまとめて、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇが可能であり、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇである。
【０２０５】
用量を増やすか減らした方が適切という特定のケースもあり得る；そうした用量は本発明の範囲から外れない。通常の診療に従って、各患者に適切な用量が、投与様式ならびにこの患者の体重および反応に従って医師により決定される。
【０２０６】
本発明の別の態様に従って、本発明は、上記に示される病理の治療法にも関する。この方法は、患者に、本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩を有効量で投与することを含む。