(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるモノマー（ａ）を含むモノマーの重合体（Ａ）と、下記一般式（２）〜（７）で表されるモノマーから選ばれる少なくともひとつ以上のモノマー（ｂ）を含むモノマーの重合体（Ｂ）から構成されるブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤。
【化１】
0005492952.tif 000027
（式（１）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素原子数２〜３のアルキレン基、Ｒ３は炭素原子数１〜３のアルキル基である。）
【化２】
0005492952.tif 000028
【化３】
0005492952.tif 000029
【化４】
0005492952.tif 000030
【化５】
0005492952.tif 000031
【化６】
0005492952.tif 000032
【化７】
0005492952.tif 000033
（式（２）〜（７）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素原子数２〜３のアルキレン基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基である。）
【請求項２】
前記一般式（１）で表されるモノマー（ａ）の重合体（Ａ）と、モノマー（ａ）と、前記式（２）〜（７）で表されるモノマーから選ばれる少なくともひとつ以上のモノマー（ｂ）との共重合体（Ｂ＊）から構成される請求項１に記載のブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤。
【請求項３】
前記ブロック共重合体において、重合体（Ａ）が水に不溶性で、重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）が水溶性である請求項１または２に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項４】
モノマー（ｂ）／モノマー（ａ）の共重合比率が９９／１〜１０／９０モル比である請求項２に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項５】
前記ブロック共重合体における重合体（Ａ）と重合体（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）もしくは重合体（Ａ）と共重合体（Ｂ＊）のモル比（Ａ：Ｂ＊）が１：５０〜５０：１である請求項１または２に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項６】
前記ブロック共重合体がトリブロック型共重合体、ジブロック型共重合体、多分岐型ブロック共重合体のいずれかで表される請求項１〜５のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項７】
前記トリブロック型共重合体がＡ−Ｂ−Ａ又はＡ−Ｂ＊−Ａ、多分岐型ブロック共重合体が［Ｂ−Ａ］ｐまたは［Ｂ＊−Ａ］ｐ（ｐはＢまたはＢ＊の分岐数で、３〜１０の整数である）で表されるブロック共重合体である請求項６に記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項８】
前記ブロック共重合体において、共重合体（Ａ）の重合度が３０〜３０００、共重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）の重合度が２０〜２００００である請求項１〜７のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項９】
前記ブロック共重合体０．０５〜１０質量部、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールから選ばれる有機溶剤、水、またはそれらの混合溶媒９９．９５〜９０質量部からなる請求項１〜７のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗血栓性を有するコーティング剤およびこの抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、医療用具としては、優れた機械物性（高強度、高弾性率または柔軟性）および成形性を有する高分子（例：ポリプロピレン、ポリエチレンといったポリオレフィン系樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレンなど）及びセラミック、金属などの素材が主要部品として、または接続用部品として、目的に応じて用いられてきた。この内、血液と直接接触して用いられる医療用具（例：カテーテル類（カテーテル、バルーンカテーテルのバルーン、ガイドワイヤーなど）、人工血管、血管バイパスチューブ、人工弁、血液フィルター、血漿分離用装置、人工臓器（人工肺、人工腎臓、人工心臓など）、輸血用具、血液の体外循環回路、血液バッグ、癒着防止膜、創傷被覆材など）においては、信頼性の高い血液適合性、とりわけ、血液の凝固を防ぐ抗血栓性を有することが必要不可欠である。
【０００３】
しかし、上記材料の多くは血液適合性を示すものでないため、使用に際しては、抗血液凝固剤（例：ヘパリン）との併用が不可欠であった。しかし、人体や血液に対する影響の面から、抗血液凝固剤の連続使用時間に制限があるため、これらの医療用具を用いて行うことのできる医療行為には、時間的制約が課されてしまう問題点があった。こうした問題点を解決するために、優れた血液適合性を示す材料が開発されてきており、その代表的なものとして、医療用具の血液と接触する面にヘパリン等の抗血栓性材料を固定する方法が挙げられる。
しかし、ヘパリンを用いる場合には、ヘパリンの溶出に起因する抗血栓性の低下や、ヘパリンが一般的に動物由来のため感染症が生じたりする問題が知られている。従って、最も望ましいのは、ヘパリンフリーで優れた抗血栓性を示す材料を開発することである。しかし、医療用具としては各種素材自体の特性を生かすことが必要なため、これらの素材を用いた製品または部品の表面に抗血栓性を与える優れた抗血栓コーティング剤の開発が最も望まれている。
【０００４】
抗血栓性を与えるコーティング剤として重要な因子として二点がある。一つはコート表面が優れた抗血栓性を示すこと、他の一つは素材との密着性である。前者については、血液中の血小板やタンパク質が医療用具に付着・活性化すると血栓とよばれる凝固塊を形成する。この血栓が、血流に乗って脳や肺に飛散することにより重篤な脳梗塞や肺血栓症などを引き起こす危険性が生じる。このような血栓形成反応をいかに安定して、長期に抑制するかが抗血栓コーティング剤として大きな課題となる。
【０００５】
一般に血小板等を吸着させない抗血栓性を示す表面としては、高濡れ性（低い水接触角）を示す高エネルギー表面が適しているとされており、例えば、これまでに、親水性高分子（例：ポリエチレングリコールアクリレートとアクリルアクリレートとの水溶性共重合体（特許文献１））、疎水性モノマーと親水性モノマーとの共重合体（例：疎水性のシリコーン（メタ）アクリレートまたはアルキル（メタ）アクリレートと親水性（メタ）アクリレートからなる（メタ）アクリレート共重合体（特許文献２））、または、親水性ヒドロゲル（例：ポリ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの化学架橋ゲル（特許文献３））からなる表面は、血液成分の付着を抑制する効果があると報告されている。その他、血小板を高い収率で透過する白血球除去フィルターコート剤として、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドやＮ−メチルアクリルアミドに由来する繰り返し単位からなるブロックと、ヒドロキシル基を有する（メタ）アクリル酸エステル系単量体またはヒドロキシル基を有するスチレン系単量体に由来する繰り返し単位からなるブロックとからなるアミド系ブロック共重合体が有効であることが報告されている（特許文献４）。
【０００６】
一方、抗血栓性を示すコーティング材料として、古くから、ヒドロキシル基を含まないメトキシエチル（メタ）アクリレートのような合成高分子を表面に有するものが血小板の粘着・活性化を抑制し、抗血栓性を示すこと（特許文献５、特許文献６）、また、白血球除去フィルター（特許文献７、特許文献８）や人工肺（特許文献９）として有効であることが報告されている。その他、かかるメトキシエチルアクリレート繰り返し単位を含むものとして、メトキシエチルアクリレートとＮ−イソプロピルアクリルアミドのブロック共重合体（特許文献１０）、メトキシエチルアクリレートとグリシジルメタクリレートのブロック共重合体（特許文献１１）、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレートとアルキル（メタ）アクリレートの共重合体（特許文献１２）などが抗血栓性を示すコーティング剤として報告されている。しかしながら、これらの材料においても、抗血栓コーティング剤としての性能は十分ではなく、いまだ、市場ではヘパリンフリーで使える新しい優れた抗血栓材料の開発が待たれている。特に、従来と比べてより優れた抗血栓性を示し、且つ、種々の基材に強く接着する性質を併せ持抗血栓コーティング剤が切望されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平１１−２８７８０２
【特許文献２】特開２００８−２８９８６４
【特許文献３】特開２００８−２２０７８６
【特許文献４】特開２００４−３３９１６５
【特許文献５】特許第２８０６５１０号
【特許文献６】特許第４７４６９８４号
【特許文献７】特許第３４５９８３６号
【特許文献８】特許第４４０４４４５号
【特許文献９】特許第４３１７１８３号
【特許文献１０】特開２００８−１９４３６３
【特許文献１１】特開２００７−２８９２９９
【特許文献１２】特開２００８−２６４２６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の抗血栓コーティング剤と比べて、抗血栓性および基材への接着性の両方に優れた特性を示す抗血栓コーティング剤、及びそれらをコーティングして得られる医療用具を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定組成からなるブロック共重合体、具体的には、（メタ）アクリレート系モノマー重合体（Ａ）と、（メタ）アクリルアミド系モノマー重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）とからなるブロック共重合体が抗血栓性と基材への接着性の両方に優れた特性を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のような構成を有する。
【００１０】
１．下記一般式（１）で表されるモノマー（ａ）を含むモノマーの重合体（Ａ）と、下記一般式（２）〜（７）で表されるモノマーから選ばれる少なくともひとつ以上のモノマー（ｂ）を含むモノマーの重合体（Ｂ）から構成されるブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤、
【００１１】
【化１】
0005492952.tif 000002
（式（１）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素原子数２〜３のアルキレン基、Ｒ３は炭素原子数１〜３のアルキル基である。）
【００１２】
【化２】
0005492952.tif 000003
（２）
【００１３】
【化３】
0005492952.tif 000004
（３）  
【００１４】
【化４】
0005492952.tif 000005
（４）
【００１５】
【化５】
0005492952.tif 000006
（５）
【００１６】
【化６】
0005492952.tif 000007
（６）
【００１７】
【化７】
0005492952.tif 000008
（式（２）〜（７）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素原子数２〜３のアルキレン基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基である。）
２．前記一般式（１）で表されるモノマー（ａ）の重合体（Ａ）と、モノマー（ａ）と前記式（２）〜（７）で表されるモノマーから選ばれる少なくともひとつ以上のモノマー（ｂ）との共重合体（Ｂ＊）から構成される１．に記載のブロック共重合体からなる抗血栓コーティング剤、
３．前記ブロック共重合体において、重合体（Ａ）が水に不溶性で、重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）が水溶性である１．または２．に記載の抗血栓コーティング剤、
４．モノマー（ｂ）／モノマー（ａ）の共重合比率が９９／１〜１０／９０モル比である２．に記載の抗血栓コーティング剤、
５．前記ブロック共重合体における重合体（Ａ）と重合体（Ｂ）のモル比（Ａ：Ｂ）もしくは重合体（Ａ）と共重合体（Ｂ＊）のモル比（Ａ：Ｂ＊）が１：５０〜５０：１である１．または２．に記載の抗血栓コーティング剤、
６．前記ブロック共重合体がトリブロック型共重合体、ジブロック型共重合体、多分岐型ブロック共重合体のいずれかで表される１．〜５．のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤、
７．前記トリブロック型共重合体がＡ−Ｂ−Ａ又はＡ−Ｂ＊−Ａ、多分岐型ブロック共重合体が［Ｂ−Ａ］ｐまたは［Ｂ＊−Ａ］ｐ（ｐはＢまたはＢ＊の分岐数で、３〜１０の整数である）で表されるブロック共重合体である６．に記載の抗血栓コーティング剤、
８．前記ブロック共重合体において、共重合体（Ａ）の重合度が３０〜３０００、共重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）の重合度が２０〜２００００である１．〜７．のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤、
９．前記ブロック共重合体０．０５〜１０質量部、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコールから選ばれる有機溶剤、水、またはそれらの混合溶媒９９．９５〜９０質量部からなる１．〜７．のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤、
１０．１．〜９．のいずれかに記載の抗血栓コーティング剤がコーティングされた医療用具。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のコーティング剤は、コーティングにより基材へ強く接着する性質を有すると共に、コーティングされた基材表面が優れた抗血栓性を示す特徴を有する。また、コーティング剤として安定な溶液または分散液が調製され、各種基材に対して均一にコーティング出来る特徴を有する。従って、本発明のコーティング剤をコーティングされてなる医療用具は、血液接触部が複雑な形状や長時間接触をする場合でも血液凝固が大きく抑制され、優れた抗血栓性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明で用いるモノマー（ａ）としては、下記一般式（１）で表される、プロピレングリコールアルキルエーテル（メタ）アクリレートやエチレングリコールアルキルエーテル（メタ）アクリレートが用いられる。
【００２０】
【化８】
0005492952.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素原子数２〜３のアルキレン基、Ｒ３は炭素原子数１または２のアルキル基である。）
前記一般式（１）で表されるモノマー（ａ）の中でも、抗血栓性および基材接着性の点から、２−メトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、２−メトキシエチルメタクリレート、２−エトキシエチルメタクリレートがより好ましく、２−メトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレートが特に好ましい。
【００２２】
本発明における重合体（Ａ）は、前記モノマー（ａ）を含むモノマーの重合体である。本発明では、前記モノマー（ａ）のみを重合させた重合体が好ましいが、モノマー（ａ）以外に本発明の効果を損なわない範囲で他のモノマーを使用することができる。好ましくは、重合体（Ａ）はモノマー（ａ）を７０モル％以上重合させた重合体であることが好ましく、９５モル％以上重合させた重合体であることが、より好ましい。
【００２３】
本発明で用いるモノマー（ｂ）としては、（メタ）アクリルアミドまたはこれらの誘導体（Ｎ−またはＮ，Ｎ置換（メタ）アクリルアミド）である、下記一般式（２）〜（７）のアクリルアミド系モノマーが用いられる。
【００２４】
【化９】
0005492952.tif 000010
（２）
【００２５】
【化１０】
0005492952.tif 000011
（３）  
【００２６】
【化１１】
0005492952.tif 000012
（４）
【００２７】
【化１２】
0005492952.tif 000013
（５）
【００２８】
【化１３】
0005492952.tif 000014
（６）
【００２９】
【化１４】
0005492952.tif 000015
（７）
【００３０】
（式（２）〜（７）中、Ｒ１は水素原子またはメチル基、Ｒ２は炭素原子数２〜３のアルキレン基、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基である。）
【００３１】
重合体（Ｂ）はモノマー（ｂ）を含む重合体であり、重合体（Ｂ）としては前記一般式（２）〜（７）で表されるモノマー（ｂ）からなる重合体であるか、もしくは他のモノマーとの共重合体（Ｂ＊）が含まれる。共重合体（Ｂ＊）で用いられる他のモノマーとしては、モノマー（ａ）が好ましく用いられ、モノマー（ｂ）：モノマー（ａ）の比率（モル比）は、９９：１〜１０：９０、より好ましくは９５：５〜３０：７０、更に好ましくは９０：１０〜５０：５０、特に好ましくは９０：１０〜６０：４０である。かかるモノマー（ｂ）とモノマー（ａ）からなる共重合体（Ｂ＊）はブロック共重合体をより容易に合成できる特徴も有する。
【００３２】
更に、重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）において、前記一般式（１）〜（７）で表されるモノマーに加えて、ブロック共重合体の親／疎水性のバランスを調整したり、タンパク質との相互作用を更に低く抑えるための官能基を付与するために、必要に応じてその他の共重合モノマーを併用することができる。
【００３３】
例えば、スルホン基やカルボキシル基のようなアニオン基を有するアクリル系モノマー、４級アンモニウム基のようなカチオン基を有するアクリル系モノマー、４級アンモニウム基と燐酸基とを持つ両性イオン基を有するアクリル系モノマー、カルボキシル基とアミノ基とをもつアミノ酸残基を有するアクリル系モノマー、糖残基を有するアクリル系モノマー、また、水酸基を有するアクリル系モノマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール鎖を有するアクリル系モノマー、更にポリエチレングリコールのような親水性鎖とノニルフェニル基のような疎水基を合わせ持つ両親媒性アクリル系モノマー、ポリエチレングリコールジアクリレート、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドなどを併用することができる。
【００３４】
本発明におけるブロック共重合体では、重合体（Ａ）が水に不溶性で、重合体（Ｂ）または共重合体（Ｂ＊）が水溶性であるものがより好ましい。
【００３５】
本発明において、モノマー（ａ）およびモノマー（ｂ）を使用することで、得られるブロック共重合体は、水に対して良好な溶解性または分散性を示すほか、エタノールなど、高揮発性で基材への低侵襲性を有する有機溶媒への溶解性が高くなる。結果として、得られるブロック共重合体からなるコーティング剤は高い安定性と優れたコーティング性能（高い均一性、平滑性）を示すことになる。特に、モノマー（ａ）の重合体（Ａ）は、得られるブロック共重合体を基材へコーティングした時に、基材への接着性を高める効果があり、且つ平滑な塗膜面が得られる効果を有する。また、重合体（Ａ）と重合体（Ｂ）または重合体（Ａ）と共重合体（Ｂ＊）からなる複合効果により、ブロック共重合体からなるコーティング剤は優れた抗血栓性を示す表面を与える。
【００３６】
本発明のブロック共重合体は、前記諸性質を示すものであれば、重合体（Ａ）と重合体（Ｂ）（またはＢ＊）の並び方は必ずしも限定されず、例えば、ジブロック型（Ａ−Ｂ）または（Ａ−Ｂ＊）、トリブロック型（Ａ−Ｂ−Ａ、Ｂ−Ａ−Ｂ）または（Ａ−Ｂ＊−Ａ、Ｂ＊−Ａ−Ｂ＊）、多分岐型（［Ｂ−Ａ］ｐ）または（［Ｂ＊−Ａ］ｐ）（ｐはＢの分岐数で、３〜１０である）の各ブロック重合体が好適に使用される。この内、Ａ−Ｂ型、Ａ−Ｂ−Ａ型、［Ｂ−Ａ］ｐ型もしくはＡ−Ｂ＊型、Ａ−Ｂ＊−Ａ型、［Ｂ＊−Ａ］ｐ型がより好ましく、Ａ−Ｂ−Ａ型、［Ｂ−Ａ］ｐ型もしくはＡ−Ｂ＊−Ａ型、［Ｂ＊−Ａ］ｐ型がさらに好ましく、Ａ−Ｂ−Ａ型もしくはＡ−Ｂ＊−Ａ型が最も好ましい。ここで多分岐［Ｂ−Ａ］ｐ型とは、下記構造例に示すものをいう。
【００３７】
【化１５】
0005492952.tif 000016
【００３８】
［Ｂ−Ａ］ｐ型
本発明において、ブロック共重合体中のＡ成分とＢ成分のモル比（Ａ／Ｂ）は、１：５０〜５０：１の範囲が好ましく、１：３０〜３０：１の範囲がより好ましく、１：２０〜１：１の範囲が最も好ましい。ＡとＢのモル比がこの範囲であると、得られるブロック共重合体のエタノールなど、高揮発性で基材への低侵襲性を有する有機溶媒への溶解性が高くなる。結果として、得られるブロック共重合体からなるコーティング剤は優れたコーティング性能（高い均一性、平滑性）、および優れた抗血栓性を示すことになる。
【００３９】
また、本発明におけるブロック共重合体において、重合体（Ａ）の重合度が３０〜３０００、重合体（Ｂ）（または共重合体（Ｂ＊））の重合度が２０〜２００００の範囲が好ましく、重合体（Ａ）の重合度が１００〜１０００、重合体（Ｂ）（または共重合体（Ｂ＊））の重合度が１００〜５０００の範囲がより好ましく、重合体（Ａ）の重合度が１００〜５００、重合体（Ｂ）（または共重合体（Ｂ＊））の重合度が２００〜２０００の範囲が特に好ましい。この範囲であると、得られるブロック共重合体の基材への接着性および抗血栓性が特に優れている。
【００４０】
本発明のブロック共重合体は、モノマー（ａ）と（ｂ）がそれぞれ重合し、重合体（Ａ）と重合体（Ｂ）（または重合体（Ｂ＊））からなるブロック共重合体を合成できれば、製造方法は特に限定されない。例えば公知慣用の重合法として、第１の方法は、トリチオカーボネートのような連鎖移動剤（以下ラフト（ＲＡＦＴ）剤という）の存在下に、ラジカル重合開始剤としてはアゾ化合物及び有機過酸化物を用いて、先ずモノマー（ａ）をリビングラジカル重合させ、得られた重合体（Ａ）にモノマー（ｂ）をリビングラジカル重合させる方法、第２の方法は、有機ハロゲン化物と遷移金属錯体の存在下、モノマー（ｂ）をラジカル重合させ、次いで、モノマー（ａ）を添加し、ラジカル重合させるブロック共重合体の合成方法が挙げられる。
【００４１】
本発明における抗血栓コーティング剤で用いる溶剤としては、水および有機溶剤またはそれらの混合溶媒が用いられる。用いる溶剤の種類や濃度は得られるブロック共重合体の組成や分子量及びコーティング対象となる基材の種類・表面性状によって異なり、より好ましくは、揮発性に優れ、且つ、基材への侵襲性の低い、エタノール、メタノール、イソプロパノールのいずれかを主成分とし、溶媒濃度が９９．９５〜９０質量％からなるものが用いられる。また、本発明における抗血栓コーティング剤に対して水溶液として用いる場合は、基材への接着性を向上させるため、界面活性剤を併用するか、基材表面に対して、コロナ処理やプラズマ処理などの親水化処理を行うことが望ましい。
【００４２】
本発明において、抗血栓コーティングを行う（医療用具の）基材としては、多種の材質を用いることが出来る特徴を有する。例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンといったポリオレフィン系樹脂、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレンが用いられ、また、ガラス、セラミック、金属などの素材が好適に用いられる。また、基材の形状としては板、シート、ストロー、繊維、球、不織布、多孔質など任意の形状・形態の基材に均一な塗膜を作製することができる。
【００４３】
本発明のブロック共重合体からなるコーティング剤は、血液と直接接触して用いられる医療用具の抗血栓性を大幅に向上させるために用いられ、具体的には、カテーテル類（カテーテル、バルーンカテーテルのバルーン、ガイドワイヤーなど）、人工血管、血管バイパスチューブ、人工弁、血液フィルター、血漿分離用装置、人工臓器（人工肺、人工腎臓、人工心臓など）、輸血用具、血液の体外循環回路、血液バッグ、癒着防止膜、創傷被覆材などにおいて、その表面の全部または選択された一部を本発明による抗血栓コーティング剤でコーティングして用いられる。
【００４４】
基材表面へコーティング剤が接着していること、およびそのことによる抗血栓性の効果を評価する代表的な指標の一つとして、血液灌流用のポリ塩化ビニル製チューブや、それを接続するために必要なポリカーボネート製コネクターを利用した血液灌流試験が挙げられる。抗血栓性コーティングが施されていると、血液が接触しても血栓の生成が抑制されることがわかっており、表面のコーティング接着性評価も同時に行うことが可能である。
【００４５】
また、それ以外の方法としてコーティング基材表面への血小板吸着量を測定する方法が用いられる。但し、この方法では、ヒトまたは動物由来のヘパリン等で抗凝固処理を行った全血や多血小板血漿（ＰＲＰ）を使用することが多いが、実際の臨床における血液と基材表面との接触とは条件が異なっており、また測定時の血液の個体差もかなりあることから、必ずしも正確な抗血栓性の評価とならない可能性がある。
【００４６】
そこでこの方法に代わる新たな抗血栓性評価方法として、「血液凝固弾性測定」および「血小板活性化」測定が有効である。「血液凝固弾性評価」は、測定容器内に全血を満たし、血液凝固の内因系および外因系に分けて活性化を行い、それぞれ凝固により血栓が生成したときの基材との付着による血栓の弾性変化を測定するものである。また、「血小板活性化」測定は、電極のついた測定容器に全血を満たし、様々な因子の存在下で血小板の活性化を行い、電極に付着した血小板によるインピーダンスの変化を測定するものである。それぞれ新鮮血を使用し、生体内と同じように血液凝固を起こすときの挙動に対して評価を行うので、実際の使用に近い系での評価が可能となる。これらの「血液凝固弾性測定」および「血小板活性化測定」に用いられる測定容器類は、すべて血液の凝固を促進する可能性のある血液から見たいわゆる「異物」であり、これら測定容器類に抗血栓性コーティングが施されていると、抗血栓性すなわち血液凝固や血小板の活性化が抑制されることとなり、非コーティング測定容器類を使用する場合と比較して、測定値が低値となることが期待される。
【００４７】
本発明における抗血栓コーティング剤を用いたコーティング表面は、「血液凝固弾性評価」では、凝固堅さ最大値：ＭＣＦ（Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｃｌｏｔ  Ｆｉｒｍｎｅｓｓ）が４０ｍｍ以下、より好ましくは２０ｍｍ以下、特に好ましくは１０ｍｍ以下の数値を示し、また「血小板活性化測定」では、面積が１５０Ｕ以下、より好ましくは１００Ｕ以下の数値を示すものである。
【実施例】
【００４８】
（実施例１）
［ＲＡＦＴ剤の合成］
非特許文献「Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３５、６７５４（２００２）」に従い、下記の手順でＲＡＦＴ剤「２−（１−Ｃａｒｂｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ」を合成した。
【００４９】
アセトン２．６２ｇ、トリクロロメタン５．３８ｇ、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩０．１２ｇ、二硫化炭素１．３７ｇ、及びヘキサン６ｍＬに５０％水酸化ナトリウムを１０．１ｇ入れ、５時間攪拌の後一晩静置し、反応液全体を固化させた。これに水を４５ｍＬ加え固体を溶解した後、濃塩酸６ｍＬを入れ窒素バブリングして、沈殿を生じさせた。この沈殿を濾別し、水洗した後、乾燥した。６０％のアセトン水溶液から再結晶して、淡黄色結晶９３４ｍｇを得た。
【００５０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（日本電子(株)製ＪＮＭ−ＬＡ３００）測定により、ＲＡＦＴ剤の構造は下記式（８）のように同定された。
【００５１】
0005492952.tif 000017
（８）
【００５２】
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレート（東亞合成株式会社製）２．９２ｇ、ＲＡＦＴ剤として上記合成した「２−（１−Ｃａｒｂｏｘｙ−１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ）  −２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ」０．０１２７ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．０００７ｇ、１，４−ジオキサン１０ｍＬを窒素バブリングした後、７０℃、１３時間攪拌した。次いで、モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（株式会社興人製）６．６６ｇ、１，４−ジオキサン１０ｍＬを添加し、更に７０℃、２４時間攪拌した。なお、（ａ）：（ｂ）＝５００：１５００（モル比）。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで３回洗浄した後、真空乾燥させ、Ａ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体を合成した。
【００５３】
［ポリマーの同定］
上記反応液を重クロロホルムに入れ、１Ｈ−ＮＭＲ（日本電子（株）製ＪＮＭ−ＬＡ３００）測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９９．５％であった。また、ブロック共重合体の構造は下記式（９）のように同定された。
【００５４】
【化１７】
0005492952.tif 000018
（９）
【００５５】
【数１】
0005492952.tif 000019
（１０）
【００５６】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ−Ａブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約３２５００（２５０ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約１４８０００（１４８０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約２１３０００であった。
【００５７】
「基材へのコーティング」
上記の得られたブロック共重合体０．１ｇを、１０ｇのエタノールに入れ、撹拌することにより、無色透明なポリマー溶液を得た。次いで、直径３／８インチのポリ塩化ビニル製チューブ（メラエクセライン：泉工医科工業株式会社製）３０ｃｍの内部に該ポリマー溶液を適量注入し、５分間保持して、チューブ内部のコーティングを行った。その後、該ポリマー溶液をチューブから除去し、５０℃熱風乾燥器中で１５分間乾燥させた。次いで、コーティングを行ったチューブを５０℃の滅菌水に浸漬して、５０℃で保持することにより洗浄を行った。洗浄後に再度５０℃熱風乾燥器に入れて、３０分間乾燥することにより、コーティングチューブを得た。このコーティングチューブを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【００５８】
また上記チューブ用の凹凸部のあるポリカーボネート製コネクター（メラ人工心肺用コネクター：泉工医科工業株式会社製）についても、上記ポリマー溶液に浸漬し、上記と同様の方法でコーティングを行うことにより、コーティングコネクターを得た。
【００５９】
「血液中タンパク質吸着測定試験」
上記の得られたコーティングチューブを用いて、血液中タンパク質吸着測定試験を行った。オス成ウシより静脈血を５ｍＬ、注射器を用いて採血した。これに直ちにヘパリンナトリウム注射液（ヘパリンナトリウム注１万単位「タナベ」：田辺三菱製薬製）を１００μＬ加えて、抗凝固処理を行った。コーティングチューブを３ｃｍの長さに切断し、この抗凝固処理血液を１ｍＬ充填して、両端を密封した。次いで、３７℃恒温器内で振とうしながら、３０分間保持した。その後、コーティングチューブ内の血液を捨てて、生理食塩水で軽く洗浄した。次いで、洗浄後のコーティングチューブを２％グルタルアルデヒド水溶液に浸漬し、室温にて１時間保持した。その後、コーティングチューブを取り出して、１ｃｍの長さに切断した。この切断したコーティングチューブ１内面のタンパク質吸着量を、Ｍｉｃｒｏ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ製）を用いて測定したところ、７．５μｇ／ｃｍ２であり、非常に吸着量が少なかった。
【００６０】
「血液灌流試験」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、ウシ新鮮血灌流試験を行った。オス成ウシより静脈血を５ｍＬ、注射器を用いて採血した。これを直ちにコーティングチューブに充填し、上記コーティングコネクターを用いて、ループ状のチューブになるように両端を接続した。得られたループ状チューブを３７℃恒温水槽に浸漬し、１００ｒｐｍの回転速度で血液をチューブ内に灌流させた。１５分後、装置の回転を止め、チューブを恒温水槽から取り出した。次いで、ループ状のチューブの両端からコネクターを取り外し、内部に充填してあったウシ血液を回収した。回収したウシ血液は、凝固しておらず流動性を有していた。血液を除去した後の、コーティングチューブおよびコーティングコネクター表面を生理食塩水で軽く洗浄し、その内面を目視および顕微鏡にて観察したところ、血栓の生成は見られなかった。
【００６１】
次いで、このコーティングチューブを２ｃｍ切り取り、２％グルタルアルデヒド水溶液に浸漬した。１時間後に取り出し、生理食塩水で洗浄を行い、グルタルアルデヒドを除去し、室温にて乾燥させた。その後このコーティングチューブ内面のＳＥＭ観察を行ったところ、血球や血小板、及び血漿等の血液由来のタンパク質成分は観察されなかった。また、この結果から、コーティングチューブおよびコーティングコネクターには、上記ブロック共重合体が確実にコーティングされており、血液灌流中もそれが基材表面に付着した状態で、剥離することなく、抗血栓性の効果を示したことから、上記ブロック共重合体のポリ塩化ビニルおよびポリカーボネート基材への良好な接着性が確認された。
【００６２】
「血球数測定」
上記血液灌流試験にて採血を行ったのと同じオス成ウシより、静脈血を上記と同様の方法により１ｍＬ採血した。次いで、この血液を血球測定装置（Ｌａｓｅｒ  Ｃｉｔｅ：ＩＤＥＸＸ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）にかけることにより、血小板数を測定したところ、５３５×１０３個／μＬであった。また、上記血液灌流試験で回収したウシ血液についても同様の方法で、血球測定装置にて血液灌流試験後の血液中の血小板数を測定したところ、５５０×１０３個／μＬであり、血液灌流試験前の血液とほぼ同じであった。
【００６３】
「血液凝固弾性測定」
全血凝固線溶分析装置トロンボエラストメトリー（ＲＯＴＥＭ：フィガルリンク）を用いて、血液の凝固による弾性変化を測定した。ＲＯＴＥＭ測定用カップとピンの外面それぞれに、上記ブロック共重合体を、「基材へのコーティング」で記載と同様の方法でコーティングした。このコーティングカップにボランティアにて提供されたヒト新鮮血及び所定の血液凝固促進試薬を加え、装置にセットすることにより、コーティングカップ及びピンを使用したときの、血液凝固挙動を測定した。測定開始３分後くらいから凝固開始の凝固堅さを示すピークが現れ始めたが、そのピークは非常に小さく（得られたピークのＭＣＦは７ｍｍ）、またその後２分くらいから凝固を示すピークが小さくなっていき、さらに数分後にはピークが全く見られなくなった。３０分後に測定を終え、該カップ内部を確認したところ、内部の血液は凝固しており、測定は正しく行われたことが確認された。このことから、このブロック共重合体コーティングにより、凝固促進試薬によって開始された血液凝固が促進することはなく、また血液凝固によるカップ及びピンへの血栓の付着は大きく抑制された。また、この結果から、カップおよびピンには、上記ブロック共重合体が確実にコーティングされており、測定中もそれが基材表面に付着した状態で、剥離することなく、抗血栓性の効果を示したことから、上記ブロック共重合体のポリプロピレン基材への良好な接着性が確認された。
【００６４】
「血小板活性化測定」
インピーダンス法による血小板の凝集能を、血小板凝集測定装置（Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ：Ｖｅｒｕｍ）を用いて測定した。Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ用の金属電極を含むポリプロピレン製測定カップの内面、および撹拌用ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）撹拌子に上記ブロック共重合体を、「基材へのコーティング」で記載と同様の方法でコーティングした。このコーティングカップおよびコーティング撹拌子に、ボランティアにて提供されたヒト新鮮血及び所定の血小板活性化試薬を加え、装置にセットすることにより、血小板凝集によるインピーダンスの変化を測定した。測定開始からインピーダンスの変化はほとんど見られず、測定１５分間の面積は２０Ｕであり、血小板活性化及び凝集が大きく抑制されていることがわかった。また、この結果から、金属電極を含むポリプロピレン製カップおよびＰＴＦＥ撹拌子には、上記ブロック共重合体が確実にコーティングされており、測定中もそれが基材表面に付着した状態で、剥離することなく、抗血栓性の効果を示したことから、上記ブロック共重合体の金属電極を含むポリプロピレン、およびＰＴＦＥ基材への良好な接着性が確認された。
【００６５】
（実施例２）
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレートの量が５．８３ｇ、モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの量が２２．２１ｇであり（（ａ）：（ｂ）＝１０００：５０００（モル比））、（ｂ）を添加後の重合時間を４８時間とすること、及び、溶媒の１，４−ジオキサンを計６０ｍＬ（２０ｍＬ＋４０ｍＬ）使用したこと以外は実施例１と同様にしてＡ−Ｂ−Ａ型のブロック共重合体を合成した。
【００６６】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９７．０％であった。また、ブロック共重合体の構造は式（９）のように同定された。
【００６７】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ−Ａブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは６５０００（５００ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約４８００００（４８４０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約６１００００であった。
【００６８】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【００６９】
（実施例３）
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ｂ）の替わりにモノマー（ａ）３．５０ｇとモノマー（ｂ）４．００ｇの混合物（（ａ）：（ｂ）＝４０：６０（モル比））を用いたこと以外は全て実施例２と同様にして、Ａ−Ｂ＊−Ａ型ブロック共重合体を合成した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで３回洗浄した後、真空乾燥させ、Ａ−Ｂ＊−Ａ型ブロック共重合体を得た。
【００７０】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９９．１％であった。
【００７１】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、共重合体（Ｂ＊）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ＊−Ａブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約３２５００（２５０ｍｏｌ）、共重合体（Ｂ＊）の理論分子量Ｍｎは約１６６５００（１４９０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約２３１５００であった。
【００７２】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【００７３】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【００７４】
（実施例４）
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）の重合時間を５時間としたこと以外は全て実施例１と同様にして、Ａ−Ｂ＊−Ａ型のブロック共重合体を合成した。モノマー（ａ）の重合時間５時間の時点でのモノマー（ａ）の転化率を１Ｈ−ＮＭＲにて測定したところ、８１％であった。従って、重合体（Ｂ＊）部分には、モノマー（ｂ）に加えて、５時間の重合時間で反応しなかったモノマー（ａ）が含まれている。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで３回洗浄した後、真空乾燥させ、Ａ−Ｂ＊−Ａ型ブロック共重合体を得た。
【００７５】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９９％であった。
【００７６】
上記転化率、前記式（１０）、及びモノマー（ａ）の転化率（８１％）を用いて、重合体（Ａ）、共重合体（Ｂ＊）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ＊−Ａ型ブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約３２５００（２００ｍｏｌ）、共重合体（Ｂ＊）の理論分子量Ｍｎは約１５９４００（１５８０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約２２４４００であった。
【００７７】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【００７８】
また、実施例１と同様の方法で、血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流試験」、「血球数測定」、「血液凝固弾性測定」、「血小板活性化測定」試験を行った。試験結果を表１に示す。
【００７９】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【００８０】
（実施例５）
［ＲＡＦＴ剤の合成］
非特許文献「Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、３６、１５０５（２００３）」に従い、下記の手順でＲＡＦＴ剤「テトラキス（３−１Ｓ−（１−メトキシカルボニル）エチルトリチオカルボニルプロピオン酸）ペンタエリスリトール」を合成した。
【００８１】
ジクロロメタン１０ｍＬ、ペンタエリスリトール（３−メルカプトプロピオネート）１．２２ｇ、二硫化炭素２．００ｇ、トリエチルアミン２．０４ｇを入れ、１時間攪拌した。ついで、２−ブロモプロピオン酸メチル１．９４ｇを入れ、更に５時間攪拌した後、５％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。更に水洗の後、飽和食塩水で乾燥した。硫酸マグネシウム処理後、エバポレーターを用いてジクロロメタンを除いた。得られた橙色油状生成物を、ヘキサン／アセトンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してＲＡＦＴ剤「テトラキス（３−１Ｓ−（１−メトキシカルボニル）エチルトリチオカルボニルプロピオン酸）ペンタエリスリトール」を得た。１Ｈ−ＮＭＲ測定により、該ＲＡＦＴ剤の構造は下記式（１１）のように同定された。
【００８２】
【化１８】
0005492952.tif 000020
（１１）
【００８３】
［多分岐型ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレートの量が２．９２ｇ、モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド６．６６ｇ、（（ａ）：（ｂ）＝２５０：７５０（モル比））、ＲＡＦＴ剤として式（１１）の化合物を０．０２５５ｇ使用すること以外は実施例１と同様にして、［Ｂ−Ａ］４多分岐型ブロック共重合体を合成した。
【００８４】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９９．０％であった。また、ブロック共重合体の構造は式（１２）のように同定された。
【００８５】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、［Ｂ−Ａ］４多分岐型ブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは３２５００（２５０ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約７３３００（７４０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約４２３２００であった。
【００８６】
【化１９】
0005492952.tif 000021
（１２）
【００８７】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【００８８】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【００８９】
（実施例６）
［多分岐型ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）の重合時間を４時間とすること以外は実施例５と同様にして、［Ｂ＊−Ａ］４多分岐型ブロック共重合体を合成した。モノマー（ａ）の重合時間４時間の時点でのモノマー（ａ）の転化率を１Ｈ−ＮＭＲにて測定したところ、７５％であった。従って、共重合体（Ｂ＊）部分には、モノマー（ｂ）に加えて、４時間の重合時間で反応しなかったモノマー（ａ）が含まれる。
【００９０】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９７．２％であった。
上記転化率、前記式（１０）、及びモノマー（ａ）の転化率（７５％）を用いて、重合体（Ａ）、共重合体（Ｂ＊）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、［Ｂ＊−Ａ］４多分岐型ブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約２４４００（１９０ｍｏｌ）、共重合体（Ｂ＊）の理論分子量Ｍｎは約８０１００（７９０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約４１８０００であった。
【００９１】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【００９２】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【００９３】
（実施例７）
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレート（東亞合成株式会社製）１．４６ｇ、ＲＡＦＴ剤として２−（Ｄｏｄｅｃｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｏｔｈｉｏｙｌｔｈｉｏ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（シグマ−アルドリッチ社）０．０１６３ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．０００７ｇ、１，４−ジオキサン１０ｍＬを窒素バブリングした後、７０℃、１３時間攪拌した。次いで、モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（株式会社興人製）６．６６ｇ、（（ａ）：（ｂ）＝２５０：１５００（モル比））、１，４−ジオキサン１０ｍＬを添加し、更に７０℃、２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで３回洗浄した後、真空乾燥させ、Ａ−Ｂ型ブロック共重合体を合成した。
【００９４】
［ポリマーの同定］
上記反応液を重クロロホルムに入れ、１Ｈ−ＮＭＲ（日本電子(株)製ＪＮＭ−ＬＡ３００）測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９６％であった。また、ブロック共重合体の構造は下記式（１３）のように同定された。
【００９５】
【化２０】
0005492952.tif 000022
（１３）
【００９６】
上記転化率より、上記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約３２５００（２５０ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約１４３０００（１４４０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約１７５５００であった。
【００９７】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【００９８】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【００９９】
（実施例８）
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの代わりに、アクリロイルモルホリンを９．４９ｇ使用する（（ａ）：（ｂ）＝５００：１５００（モル比））こと以外は実施例１と同様にして、Ａ−Ｂ−Ａ型のブロック共重合体を合成した。
【０１００】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９８．５％であった。また、ブロック共重合体の構造は式（１４）のように同定された。
【０１０１】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ−Ａブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約３２５００（２５０ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約２１００００（１４９０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約２７５０００であった。
【０１０２】
【化２１】
0005492952.tif 000023
（１４）
【０１０３】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【０１０４】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【０１０５】
（実施例９）
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレートの量が２．９２ｇ、モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの量が６６．６２ｇであり（（ａ）：（ｂ）＝２５０：１５０００（モル比））、モノマー（ｂ）添加後の重合時間を７２時間とすること、及び、１，４−ジオキサンを計１００ｍＬ（２０ｍＬ＋８０ｍＬ）使用したこと以外は実施例１と同様にして、Ａ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体を合成した。
【０１０６】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は約１００％、モノマー（ｂ）の転化率は約９３％であった。また、ブロック共重合体の構造は式（９）のように同定された。
【０１０７】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ−Ａブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは約３２５００（重合度２５０ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約１３８１０００（重合度１３９４０ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約１４４６０００であった。
【０１０８】
「基材へのコーティング」
上記で得られたブロック共重合体を用いて、実施例１と同様の方法でコーティングチューブおよびコーティングコネクターを作製した。得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡にて観察したところ、塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【０１０９】
「抗血栓性評価」
上記の得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ブロック共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。結果をまとめて表１に示す。
【０１１０】
（実施例１０）
［ＲＡＦＴ剤原料の合成］
非特許文献「Ｐｏｌｙｍｅｒ、４６、８４５８（２００５）」に従い、下記の手順でＲＡＦＴ剤原料「Ｓｏｄｉｕｍ  Ｓ−ｄｏｄｅｃｙｌｔｒｉｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅ」を合成した。
【０１１１】
ジエチルエーテル７５ｍＬに、攪拌しながら６０％水素化ナトリウム１．１８ｇを投入した。氷冷下ドデシルメルカプタン５．４８ｇを加えた後二硫化炭素２．４２ｇを入れると、ただちに黄色のＲＡＦＴ剤原料が生成した。冷たいうちにろ過し、冷ジエチルエーテルで３回洗浄し、真空乾燥し後黄色粉末６．１４ｇを得た。
【０１１２】
［ＲＡＦＴ剤の合成］
１，４−ビスブロモメチルベンゼン２２６ｍｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、上記ＲＡＦＴ剤原料６６２ｍｇを数回に分けて入れた。室温で４時間攪拌し、一晩放置後、ヘキサン５ｍＬを加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。更に水洗の後、飽和食塩水で乾燥した。硫酸マグネシウム処理後、エバポレーターを用いてトルエンとヘキサンを除いた。得られた黄色粉末をヘキサンから再結晶して、ＲＡＦＴ剤「１，４−Ｂｉｓ（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）  ｂｅｎｚｅｎｅ」を黄色結晶として得た（式１５）。
【０１１３】
【化２２】
0005492952.tif 000024
（１５）
【０１１４】
［ブロック共重合体の合成］
モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド０．２２ｇ、ＲＡＦＴ剤として上記合成した「１，４−Ｂｉｓ（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｔｈｉｏｃａｒｂｏｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ」０．０２９５ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．０００７ｇ、１，４−ジオキサン１０ｍＬを窒素バブリングした後、７０℃、１３時間攪拌した。次いで、モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレート２．９２ｇ、（（ａ）：（ｂ）＝５００：５０（モル比））、１，４−ジオキサン１０ｍＬを添加し、更に７０℃、２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで３回洗浄した後、真空乾燥させ、Ａ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体を合成した。
【０１１５】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９７．０％であった。また、ブロック共重合体の構造は式（１６）のように同定された。
【０１１６】
【化２３】
0005492952.tif 000025
（１６）
【０１１７】
上記転化率より、前記式（１０）を用いて、重合体（Ａ）、重合体（Ｂ）及びブロック共重合体の理論分子量を算出した。その結果、Ａ−Ｂ−Ａブロック共重合体における、重合体（Ａ）の理論分子量Ｍｎは３２５００（重合度２５０ｍｏｌ）、重合体（Ｂ）の理論分子量Ｍｎは約４８００（重合度４８ｍｏｌ）、ブロック共重合体の理論分子量Ｍｎは約７００００であった。
【０１１８】
（比較例１）
［ランダム共重合体の合成］
モノマー（ａ）として２−メトキシエチルアクリレート（東亞合成株式会社製）２．９２ｇ、モノマー（ｂ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（株式会社興人製）６．６６ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．０００７ｇ、１，４−ジオキサン１０ｍＬを窒素バブリングした後、７０℃、２４時間攪拌し、モノマー（ａ）と（ｂ）のランダム重合体を得た。なお、（ａ）：（ｂ）＝５００：１５００（モル比）。反応終了後、反応液をジエチルエーテルに投入し、更にジエチルエーテルで３回洗浄した後、真空乾燥させ、ＡＢランダム共重合体を合成した。
【０１１９】
［ポリマーの同定］
実施例１と同様にして、１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。その結果、モノマー（ａ）の転化率は１００％、モノマー（ｂ）の転化率は９９．５％で、モノマー組成（（ａ）：（ｂ）＝５００：１５００）に対応したＡＢランダム共重合体が得られたことが確認された。
【０１２０】
「基材へのコーティング」
上記の得られたランダム共重合体を用いて、実施例１と同様の方法で、コーティングチューブおよびコーティングコネクターを得た。このコーティングチューブおよびコーティングコネクターを目視および顕微鏡で観察したところ、いずれも塗膜は均一であり、高い透明性を有していることが確認された。
【０１２１】
「抗血栓性評価」
上記で得られたコーティングチューブおよびコーティングコネクターを用いて、実施例１と同様の方法で、「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流実験」および「血球数測定」の各評価を行った。また、「血液凝固弾性測定」および「白血球活性化測定」についても、実施例１と同様の方法で、各測定容器に上記ランダム共重合体を使用してコーティングを行い、測定を実施した。なお、「血液灌流実験」では、灌流後の血液が凝固してしまい、「血球数測定」の評価を行うことは不可能であった。結果をまとめて表１に示す。
【０１２２】
（比較例２）
「抗血栓性評価」
直径３／８インチの塩化ビニル製チューブ（メラエクセライン：泉工医科工業株式会社製）を処理せずにそのまま使用して、上記「血液中タンパク質吸着測定試験」、「血液灌流試験」、及び「血球数測定」の試験を行った。なお、「血液灌流実験」では、灌流後の血液が凝固してしまい、「血球数測定」の評価を行うことは不可能であった。結果を表１に示す。
【０１２３】
【表１】
0005492952.tif 000026