(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌剤組成物であって、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ2〜Ｃ5低級アルコールと、
ｂ）少なくとも２重量％の分量で存在する、Ｃ14〜Ｃ18アルキル、アルケニルもしくはアラルキルアルコール、多価アルコールのＣ12〜Ｃ16飽和脂肪族エーテル、及び前述の全ての組み合わせからなる群から選択される１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分と、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
を含み、６を超えるＨＬＢを有する界面活性剤を含まず、
親水性ポリマーの含有量が１重量％未満であり、
この抗菌剤組成物のすべての成分がエトキシル化されていない抗菌剤組成物。
【請求項２】
前記脂肪族成分の前記カチオン性抗菌剤に対する比が少なくとも０．５：１である、請求項１に記載の抗菌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
手術、カテーテル法、又は針穿刺などの侵襲的処置に先立って、感染の危険性を減少させるために皮膚を殺菌することは、工業国において標準的な習慣である。現在、クロルヘキシジン組成物は、手、皮膚、手術部位、カテーテル部位、及び口腔を殺菌するために選択される薬剤である。クロルヘキシジン及びその塩は、使用するのに安全である、優れた有効性を有する周知の抗菌剤である。クロルヘキシジン及びその塩はまた、２４時間を超える、皮膚上で持続的な抗菌活性を示すことが多い。
【０００２】
クロルヘキシジンを含有する２種のヒドロアルコール性組成物が現在入手可能である。ＡＶＡＧＡＲＤ手術用の手による前処理剤は、３Ｍ社（3M Company）から入手可能な、６１％のエタノール中に１％のクロルヘキシジングルコネートを含有するヒドロアルコール性組成物である。ＣＨＬＯＲＯＰＲＥＰ手術用前処理剤は、メディフレックス社（Mediflex, Inc.）から入手可能な、２ｗ／ｖ％のクロルヘキシジングルコネート（ＣＨＧ）、７０ｖ／ｖ％のイソプロパノール、及び水を含有する組成物である。
【０００３】
クロルヘキシジン又はその誘導体を含有する製品はいくつかの不利点を有する。クロルヘキシジンはカチオン性ビスグアニドであり、塩（塩化物、炭酸塩など）、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、並びに、有機酸及び有機酸の塩などのアニオン性化合物によって、容易に不活性化され得る。多くの石鹸及び皮膚クリームはこれらの物質を含有し、クロルヘキシジン及びその塩を容易に不活性化する。クロルヘキシジン組成物はまた、皮膚及び粘膜に対して刺激性であり得る。２％を超えるＣＨＧを含有する製品は、特に繰返し使用した後に、重度の炎症を引き起こす可能性がある。
【０００４】
クロルヘキシジン及び／又は他の抗菌剤を含有する手術用前処理剤は、特に濡れた皮膚状態の下で、医療用テープ、包帯、及び手術用ドレープの接着を弱める可能性がある。クロルヘキシジン塩は特にこの問題を悪化するが、それはこれらが親水性であり、局所適用後に皮膚表面に留まるからである。大量の体液又は生理食塩水が存在する場合の手術におけるように、濡れた状態の下では、クロルヘキシジン塩は手術用ドレープ及び包帯の接着の喪失原因となる可能性がある。この接着の喪失は多くの場合「ドレープリフト（drape lift）」と称され、非常に望ましくないが、それは、滅菌野に割り込み、手術部位の感染の可能性を高めるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
手術及びカテーテル部位での使用に、低刺激性、審美的受容性、優れた有効性、及び改善された湿式接着性を有するクロルヘキシジン組成物に対する必要性が明瞭に存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、皮膚消毒剤、術前手術用前処理剤、手用殺菌剤、カテ−テル及び点滴用皮膚前処理剤及び無水手用スクラブなどの皮膚殺菌用の製品として有用な組成物を提供する。本発明の好ましい処方は通常、１回の適用後、及び複数回の適用後のどちらでも望ましい審美的感触を有する。更に、好ましい処方は、特に水分の存在下で、医療物品の皮膚への接着を維持又は改善する。術前手術用前処理剤又は消毒剤として使用されるとき、本明細書に記載される組成物は改善された抗菌有効性を達成する。
【０００７】
１つの態様では、抗菌剤組成物が提供され、これは、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族エーテル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミド、及び前述の全ての組み合わせからなる群から選択される１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分と、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
を含み、６を超えるＨＬＢを有する界面活性剤を含まず、親水性ポリマーを本質的に含まない。
【０００８】
別の態様では、抗菌剤組成物が提供され、これは、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステル、Ｃ１２〜２１脂肪族エーテル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミド、及び前述の全ての組み合わせからなる群から選択される１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分と、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
ｄ）２価の酸のジエステル、クエン酸のトリエステル、ジオールのジエステル、トリオールのトリエステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される皮膚軟化剤エステルと、
を含む。
【０００９】
更なる態様では、抗菌剤組成物が提供され、これは、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）少なくとも１個のヒドロキシル基を有するＣ１２〜Ｃ２１脂肪族エーテルと、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
を含み、界面活性剤を本質的に含まない。
【００１０】
更なる態様では、抗菌剤組成物が提供され、これは
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）少なくとも１個のヒドロキシル基を有するＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミドと、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
を含み、脂肪酸アミドは組成物に可溶性である。
【００１１】
別の態様では、抗菌剤組成物が提供され、これは、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、及びＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステルからなる群から選択される１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分と、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
ｄ）２価の酸のジエステル、ジオールのジエステル、クエン酸のトリエステル、トリオールのトリエステル（trimester）、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される皮膚軟化剤エステルと、
を含み、皮膚軟化剤エステルは組成物の総重量に基づいて１重量％を超える分量で存在する。
【００１２】
別の態様では、抗菌剤組成物が提供され、これは、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）組成物の総重量に基づいて１重量％を超える分量で、１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有するＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステルと、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
を含み、シリコーンを含まず、界面活性剤を本質的に含まない。
【００１３】
更なる態様では、不揮発性抗菌剤組成物が提供され、これは、
（ａ）Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族エーテル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミド、及び前述の全ての組み合わせからなる群から選択される１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分と、
（ｂ）カチオン性抗菌剤と、
（ｃ）２価の酸のジエステル、クエン酸のトリエステル、ジオールのジエステル、トリオールのトリエステル及びこれらの組み合わせからなる群から選択される追加的な皮膚軟化剤エステルと、
を含み、界面活性剤を本質的に含まない。
【００１４】
方法もまた、上記組成物と共に提供される。１つの態様では、医療用接着物品の湿式接着を改善する方法が提供され、これは、
ａ）少なくとも３５重量％の分量で存在するＣ２〜Ｃ５低級アルコールと、
ｂ）Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族エーテル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミド、及び前述の全ての組み合わせからなる群から選択される１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分と、
ｃ）カチオン性抗菌剤と、
を含む組成物を適用する工程と、
組成物の上に医療用接着物品を適用する工程とを含み、この医療用接着物品は、湿式皮膚接着試験により測定されたときに、皮膚に対して改善された接着性を有する。
【００１５】
更なる態様では、哺乳類の皮膚状態を守る又は処理する方法が提供され、この方法は、上記組成物のいずれかの抗菌剤組成物を皮膚に適用する工程を含む。
【００１６】
別の態様では、手術部位又はカテーテル部位の感染予防方法が提供され、この方法は、上記組成物のいずれかの抗菌剤組成物を手術又はカテーテル処理に先立って適用する工程を含む。
【００１７】
定義
「室温」とは、本明細書で使用されるとき、約２１℃〜２５℃の範囲の温度を指す。
【００１８】
「皮膚軟化剤」とは、本明細書で使用されるとき、繰返し使用すると、皮膚の水分濃度、弾性、又は外観を維持又は改善できる物質を指す。皮膚軟化剤は多くの場合、角質層の湿分含量を高めるように作用する。皮膚軟化剤は通常、それらの機能に基づいて２つの部類に大きく分類される。皮膚軟化剤の第１の部類は、閉塞性バリアーを形成することによって機能し、角質層からの水分の蒸発を減少させる。皮膚軟化剤の第１の部類は、室温でワックスである化合物と、液体又は油である化合物とに更に分類される。皮膚軟化剤の第２の部類は、角質層に浸透して、水を物理的に束縛して蒸発を防ぐ。皮膚軟化剤の第２の部類には、水溶性であり、多くの場合保湿剤と呼ばれるものが挙げられる。皮膚軟化剤エステルは閉塞性皮膚軟化剤としても機能し、皮膚状態を維持又は改善するのを助け得るが、この発明の目的に関し、皮膚軟化剤エステルは、本明細書に記載される組成物に使用され得る他のいずれの皮膚軟化剤からも分離したもの及び別個のものであると考えられる。
【００１９】
「ポリマー」は、本明細書で使用されるとき、繰返し単位及び少なくとも１０，０００の数平均分子量を有する天然又は合成分子を指す。
【００２０】
「ローション」とは、いかなる噴射剤も含まない液体又はクリームを意味する。
【００２１】
「溶媒系」又は「ヒドロアルコール性溶媒系」とは、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載される組成物における低級（Ｃ２〜Ｃ５）アルコール及び水の組み合わせを指す。
【００２２】
「溶媒」とは、本明細書で使用されるとき、別の化合物を溶解又は分散するために使用されるいずれかの有機化合物を指す。一般的な溶媒には、低級アルコール、アセトン、メチルエチルケトン、揮発性エーテル、水及びトルエンが挙げられる。
【００２３】
「界面活性剤」は、本明細書で使用されるとき、「乳化剤」と同義であり、水の表面張力及び／又は水と不混和性液体との間の界面張力を減少させることが可能な両親媒性物質（共有結合している極性及び無極性のどちらの領域も有する分子）を意味する。
【００２４】
「脂肪族」とは、本明細書で使用されるとき、特に指示のない限り、８個以上の炭素原子（奇数、又は偶数））の炭化水素鎖長を意味する。
【００２５】
「サイダトロープ（Cidatrope）」は、本明細書で使用されるとき、抗菌剤組成物の有効性を増強する組成物の疎水性成分を表す用語であり、例えば、抗菌剤を含まない組成物とサイダトロープ成分を含まない組成物が別々に使用されるとき、それらは、全体の組成物と同程度の抗菌活性を提供しない。例えば、抗菌剤が存在しない場合、サイダトロープ成分は、評価可能ないかなる抗菌活性も提供し得ない。増強効果は、殺菌レベル、殺菌速度、及び／又は殺菌される微生物の範囲に関わることができ、全ての微生物について見られなくてもよい。サイダトロープ成分は、相乗的に作用してもよく、例えば、残りの組成物と組み合わされるとき、組成物は全体として、サイダトロープ成分を含まない組成物の活性と抗菌剤を含まない組成物の活性との合計よりも大きな活性を示す。サイダトロープは好ましくは周囲条件下でワックスであり、２３℃を超える融解温度を有する。抗菌剤組成物中に１つを超えるサイダトロープが存在するとき、少なくとも１つのサイダトロープは２３℃を超える融解温度を有する。脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルは本明細書に記載される組成物の中でサイダトロープである。
【００２６】
「疎水性」又は「非水溶性」とは、２３℃において水に有意に溶解しない物質を指す。溶解度は、適切な濃度において２３℃で少なくとも２４時間にわたって（又は化合物を溶解するのに必要であれば、高温で）化合物を水と徹底的に混合し、これを２３〜２５℃で２４時間にわたって置いておき、試料を観察することにより決定することができる。４ｃｍの経路長を有するガラス瓶の中に、試料は第２相の痕跡を有すべきであり、これは液体又は固体である可能性があり、上部、底部に分離し得るか又は試料全体に分布し得る。結晶性化合物については、過飽和溶液を生じないように注意が払われるべきである。成分は混合され、観察されるべきである。混濁又は可視的な沈殿の存在又は分離相は、溶解度限界が超えていることを示す。典型的には、１×１ｃｍセルに定置されるとき、好適な分光光度計において６５５ｎｍの波長で測定されると試料は７０％未満の透過率を有する。裸眼で観察することができるものよりも低い溶解度の測定については、ヘンリーク・ボラム（Henrik Vorum）ら著、「ｐＨ７．４におけるリン酸緩衝液内の長鎖脂肪酸の溶解度（Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4）」（「バイオケミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Biochimica et Biophysica Acta）」１１２６巻、１３５〜１４２ページ、１９９２年）の「従来の溶解度評価（Conventional Solubility Estimations）」に記載されるように、放射線標識された化合物を使用して溶解度は測定される。
【００２７】
「親水性」又は「水溶性」は、２３℃の温度で、親水性物質及び水の総重量に基づいて、少なくとも７重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、更に好ましくは少なくとも２５重量％、更により好ましくは少なくとも３０重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％の分量で、水（又は特定されるような他の水溶液）の中に溶解又は分散する物質を指す。６０℃で少なくとも４時間にわたって化合物を水と徹底的に混合し、これを２４時間にわたって２３〜２５℃に冷却しておき、この組成物を徹底的に混合した後で、４ｃｍの経路長を有する瓶の中に可視的な混濁、相分離又は沈殿を有さずに均一な透明溶液になる場合、成分は溶解したと考えられる。典型的には、１×１ｃｍセルに定置されるとき、好適な分光光度計において６５５ｎｍの波長で測定されると試料は７０％を超える透過率を示す。水分散性で親水性の物質は、水中に親水性成分を５重量％混合したものを激しく振盪した後に、水中に分散して均一な混濁分散を形成する。
【００２８】
「不揮発性」とは、成分が周囲条件下で容易に蒸発しないことを意味し、これは、４ｃｍ２皿において、２０グラムの試料が例えば、６０分以内にわたって周囲条件に暴露された場合に、その重量の２％を超えて失わないことである。本明細書に記載される組成物の不揮発性成分の例には、グリセリン、クロルヘキシド及びその塩、並びに１０個を超える炭素の鎖長を有する脂肪族成分が挙げられる。
【００２９】
「本質的に含まない」とは、組成物の総重量に基づいて、１重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、更に好ましくは０．１重量％未満の成分を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書に提供される組成物は、急速で持続的な抗菌活性を提供するヒドロアルコール性処方である。この組成物は、低級Ｃ２〜Ｃ５アルコール及び水を含むヒドロアルコール性溶媒系、並びにクロルヘキシジングルコネートなどのカチオン性抗菌剤を包含する。この組成物はまた、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族エーテル、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミド、及びこれらの組み合わせなどの、少なくとも１個の遊離ヒドロキシル基を含有する脂肪族成分を包含する。ほとんどの実施形態では、組成物はまた、２価の酸のジエステル及びクエン酸のトリエステルなどの疎水性皮膚軟化剤エステルを包含する。本発明の組成物は、術前手術用前処理剤、手消毒剤、歯科用消毒剤及びバーニッシュ、抗菌性交換品、並びに皮膚消毒用拭き取り用品として有用である。この組成物は、皮膚上で消毒剤として使用されるとき、手術部位及びカテーテル部位を守るのに特に有用である。
【００３１】
本明細書に記載される組成物は、改善された抗菌有効性及び改善された審美的優美性を呈示する。改善された抗菌有効性とは、以下のいずれか１つ又は組み合わせを示す組成物を示す：（ｉ）カチオン性抗菌剤と相互作用することが既知である成分が存在するにも関わらず、組成物がカチオン性抗菌剤の存在下で抗菌活性を維持する；（ｉｉ）脂肪族成分又は皮膚軟化剤エステルのどちらか一方しか存在しないことを除いて同一である組成物に較べて、組成物が抗菌活性を改善する；あるいは（ｉｉｉ）より少ないカチオン性抗菌剤が存在する組成物が、より多くのカチオン性抗菌剤が存在するが脂肪族成分又は皮膚軟化剤エステルのどちらか一方を欠く組成物に較べて、同一の活性を維持する；あるいは（ｉｖ）カチオン性抗菌剤、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルが存在するときに、組成物が相乗的な抗菌活性を示す。
【００３２】
皮膚に適用されると、組成物は、高濃度の低級アルコールと、脂肪族成分及び任意での皮膚軟化剤エステルの存在下でのカチオン性抗菌剤の増強された活性とに起因して、急速な殺菌活性を有する。組成物が皮膚に適用された後、組成物は低級アルコールが蒸発すると共に迅速に乾燥し、不揮発性抗菌剤組成物は残る。この不揮発性組成物は、カチオン性抗菌剤、脂肪族成分、及び任意で皮膚軟化剤エステルを含む。皮膚上に残ったこの抗菌剤組成物は、無刺激性であると共に、持続的な殺菌活性を提供する。抗菌活性を増強することに加えて、脂肪族成分は保護剤としても働くことができ、水性流体での洗浄による抗菌剤組成物の早急な除去を防止することができる。
【００３３】
本明細書に記載される組成物はまた、組成物の存在下で又は組成物上で使用され得る医療用接着物品の改善された接着に寄与する。クロルヘキシジングルコネート（ＣＨＧ）などのビグアニドは、典型的には水溶性物質であり、包帯、接着性切創ドレープ又はテープなどの医療用接着物品の皮膚接着を水分の存在下で再可溶化して弱め得る。この接着の喪失は結果として、医療用接着物品の早期の破損を生じ、例えば、切開領域での切創ドレープの浮き上がり又はカテーテル固定の喪失といった、感染の危険性が高められた状況に患者を置くことになる。本発明の組成物は、主に脂肪族成分、特に脂肪族アルコール、の結果として、医療用接着物品の接着性能を改善するのに寄与する。接着における改善は、接着効果における全体的な高まり、すなわち、本明細書で記載される抗菌剤組成物でコーティングされた皮膚への医療用接着物品の高められた接着であり得る。接着における改善はまた、患者間に存在する、医療用接着物品の接着性能のばらつきの減少であり得、結果的に、所与の患者人口において医療用接着物品のより普遍的に有効な取り付けを生じることができる。接着における改善は、ドレープの浮き上がり又は水若しくは生理食塩水の存在下での接着喪失の予防となり得る。これは、切開の領域で大量の血液及び生理食塩水が存在する際に、組成物が術前手術用前処理剤として使用されるとき、利益をもたらす。
【００３４】
本出願の発明者らは驚くべきことに、脂肪族成分が、クロルヘキシジン及びその塩、特にクロルヘキシジングルコネートなどのカチオン性抗菌剤の抗菌有効性を増強することを発見した。本発明者らはまた、皮膚軟化剤エステルとの脂肪族成分の組み合わせが、更に組成物の活性を相乗的に増強できることを発見した。したがって、この組成物は、当該技術分野において現在採用されているカチオン性抗菌剤を含有する組成物と比較して、改善された全体的な抗菌有効性を有する。
【００３５】
脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルは両方とも組成物の疎水性を高めるために働く。組成物の高められた疎水性は、皮膚上での乾燥後、水分の存在下で医療用物品の接着を改善するために働く。組成物の疎水性はまた、滅菌生理食塩水すすぎ液などの健康管理状況下で採用されている親水性溶液又は水溶液による、活性カチオン性物質の「洗い流し」効果を減少させる。
【００３６】
意外にも、疎水性脂肪族成分と皮膚軟化剤エステルのどちらも組成物の抗菌活性に悪影響を及ぼさず、ほとんどの場合、抗菌剤組成物の抗菌有効性を改善する。これは、いくつかの理由により驚くべきことである。第１に、カチオン性抗菌剤への脂肪族成分と皮膚軟化剤エステルの希釈効果は、組成物の抗菌活性に影響を及ぼさない。したがって、低濃度のカチオン性抗菌剤（特にＣＨＧ）が、所与の抗菌有効性レベルを形成するために必要である。皮膚上でのカチオン性抗菌剤の濃度のこの減少は、高濃度のＣＨＧを含有する組成物について起こり得る皮膚刺激を減少させることに関し、補助し得る。アルコール、ＣＨＧ及び水のみを含有する組成物が皮膚に適用されると、アルコールは急速に蒸発して、原則的に、皮膚を刺激する可能性がある高濃度のＣＨＧを有する被膜を残す。
【００３７】
逆に、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルにより高められた疎水性は、使用されたときに、組成物中に高濃度のＣＨＧを許容し、これにより組成物の抗菌活性を高め、望ましい審美的感触を維持する一方で皮膚刺激を最小化する。
【００３８】
第２に、脂肪族成分（特に脂肪族アルコール）が、クロルヘキシジン塩と共に使用されると、抗菌有効性を増強することも、発明者らは発見した。非イオン性界面活性剤又は高級アルコールなどの既知の抗菌剤組成物の典型的な成分は、米国特許第５，０１７，６１７号に議論されているように、クロルヘキシジン活性を低下させる傾向を有する。アニオン性界面活性剤は通常不適合であり、クロルヘキシジン塩の抗菌活性を低下させることがある。非イオン性界面活性剤の使用はまた、クロルヘキシジン塩及びそれらの活性の供給可能性に劇的な影響を及ぼす可能性がある。理論に束縛されるのを望むものではないが、１つの説明は、クロルヘキシジンのミセル（micellular）結合であり得る。
【００３９】
疎水性脂肪族成分及び任意で皮膚軟化剤エステルの添加が増加すると、抗菌有効性の最適範囲が生じる。脂肪族成分単独か又は皮膚軟化剤エステルと組み合わされた脂肪族成分のいずれかの最適範囲よりも高い濃度で、抗菌有効性における段階的な減少が生じ、これはほとんどが、カチオン性抗菌剤を最終的に圧倒する希釈の影響による。好ましい実施形態では、不揮発性の疎水性成分（例えば、脂肪族成分と、任意の皮膚軟化剤エステルと、存在すれば、他の脂質との合計）のカチオン性抗菌剤に対する比が、少なくとも０．５：１、より好ましくは１：１、更に好ましくは２：１、最も好ましくは３：１である。
【００４０】
組成物の抗菌有効性は、６：１を超える比で高いままではあるが、脂肪族成分及び任意の皮膚軟化剤エステルの高まっていく濃度が、組成物の審美的感触と、乾燥（又は少なくとも乾燥の発現）までの時間との両方に負の影響を及ぼし始める。特に皮膚軟化剤エステルは、使用する際、美的に望ましくない可能性がある油のような外観及び感触に寄与する。
【００４１】
適用される場合、抗菌剤組成物は溶液として好ましくはヒドロアルコール性組成物である。少なくとも、カチオン性抗菌剤、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルは使用時に周囲条件下で低級アルコール及びヒドロアルコール性溶媒系に可溶性であるべきである。
【００４２】
低級アルコール
本発明で使用されるアルコールは、Ｃ２〜Ｃ５アルコールなどの低級炭化水素鎖アルコールである。好ましい実施形態では、アルコールは、エタノール及びイソプロパノールから選択され、最も好ましくはエタノールである。エタノールは、広域スペクトルであること及び迅速な殺菌剤であること、並びに医師、看護士及び臨床医などの消費者にとって受容可能な香りであることに基づいて好ましいアルコールである。プロピルアルコール（１−プロパノール）もまた使用されてもよい。
【００４３】
２種以上の低級アルコールのブレンドが、ヒドロアルコール性溶媒系中のアルコール内容物として使用されてもよい。低級アルコールは、例えば、ＳＤＡ−３Ｃ（イーストマン・ケミカル社（Eastman Chemical）（テネシー州キングスポート（Kingsport））から市販）などの変性エタノールのように、変性されてもよい。共溶媒が低級アルコールと共に組成物に更に包含されてもよい。抗菌剤組成物について意図される局所適用を考慮すると、好適な共溶媒には、アセトン、炭化水素（例えばイソオクタン）、グリコール、ケトン、エーテル、及び短鎖エステルが挙げられる。
【００４４】
組成物に使用されるＣ２〜Ｃ５低級アルコールは、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルを溶解するのに十分な分量で使用される。ほとんどの実施形態では、低級アルコールは、抗菌剤組成物の総重量に基づいて、少なくとも３５重量％、更に好ましくは少なくとも５０重量％の分量で存在する。
【００４５】
低級アルコールの水に対する比が４０：６０〜９５：５の範囲内にある組成物は、有効な即時殺菌を確実にする。好ましい実施形態では、低級アルコールの水に対する比は、約５５：４５〜９０：１０であり、より好ましくは少なくとも６５：３５である。最適抗菌活性のために好ましい実施形態では、低級アルコールの水に対する比が高められて使用されて、組成物が速乾することを確実にする。
【００４６】
脂肪族成分及びカチオン性抗菌剤の有用な濃度は所与のヒドロアルコール性溶媒系の中でのそれぞれの溶解度に依存する。例えば、ヒドロアルコール性溶媒系の中でのＣＨＧの溶解度は、Ｃ２〜Ｃ５アルコール濃度の増加と共に、減少する。対照的に、脂肪族成分は、脂肪族成分を可溶化するために、Ｃ２〜Ｃ５アルコール濃度のレベルの増加を必要とすることがある。当業者であれば、所与の抗菌剤組成物又は所与の溶媒系に対するカチオン性抗菌剤及び脂肪族成分の溶解度に基づいて、濃度の最適範囲を容易に決定することができる。
【００４７】
脂肪族成分
抗菌剤組成物には、抗菌剤組成物に改善された抗菌有効性を提供するサイダトロープとしての脂肪族成分が挙げられる。脂肪族成分は、好ましくは少なくとも１２個の炭素原子、最も好ましくは少なくとも１４個の炭素原子を含む。脂肪族成分は、好ましくは２１個以下の炭素原子、より好ましくは１８個以下の炭素原子を含む。
【００４８】
抗菌剤組成物中でサイダトロープとして使用されるのに好適な脂肪族成分には、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコール、１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有するＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステル、１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有するＣ１２〜Ｃ２１脂肪族エーテル、１個以上の遊離ヒドロキシル基を含有するＣ１２〜Ｃ２１脂肪酸アミド、及びこれらの組み合わせが挙げられる。脂肪族成分は、好ましくは直鎖アルキル鎖であるが、分枝鎖アルキル鎖もまた使用されてもよい。
【００４９】
本組成物の脂肪族成分は典型的には、特に水分又は液体の存在下で、医療用接着物品の皮膚への改善された接着に寄与する組成物の疎水性成分である。脂肪族成分はまた、組成物の全体的な審美的肌触りを向上するために、好ましくはワックス状でもある。
【００５０】
好ましい実施形態では、抗菌剤組成物の成分は、エトキシル化されていない。エトキシル化は、得られた抗菌剤組成物の水分感受性に影響を及ぼし、結果として接着性能の低下を生じる。成分のいずれかがエトキシル化されているならば、それは、好ましくは１又は２モル以下のエチレンオキシドである。
【００５１】
脂肪族成分は、抗菌剤組成物の総重量に基づいて、好ましくは、少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも１重量％、更に好ましくは少なくとも２重量％、最も好ましくは少なくとも３重量％の分量で存在する。特定の実施形態では、脂肪族成分は、６重量％以下、より好ましくは５重量％以下の分量で存在する。より高い濃度が、上述のように、抗菌剤組成物における、カチオン性抗菌剤の不揮発性成分全体に対する比に依存して使用することができる。
【００５２】
脂肪族アルコール
本明細書に記載される組成物での使用に好適な脂肪族アルコールの部類には、少なくとも１２個の炭素原子を含む、最も好ましくは１４個の炭素原子を含む、アルキル、アルケニル又はアラルキルアルコールが挙げられる。脂肪族アルコールは、最大でも２１個の炭素原子、好ましくは最大でも１８個の炭素原子を含む。脂肪族アルコールは好ましくは第１級脂肪族アルコールであるが、第２級又は第３級アルコールも有効である。好適なＣ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコールの例には、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、イソセチルアルコール、オクチルドデカノール、２−ヘキシルデカノール、及び２−ヘキシルドデカノールが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコールは周囲条件下でワックスである。
【００５３】
特に好ましいＣ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコールは、ミリスチルアルコール及びセチルアルコールである。セチルアルコール又は１−ヘキサデカノールは、増強されて好ましくはカチオン性抗菌剤と相乗的な殺菌活性と、局所適用されると受容可能な審美的感触とを提供する。セチルアルコールは安全で、無刺激性であり、薬剤及び薬物クリームに広く使用されている。これはまた、皮膚に適用された後に処方に対して耐水性を提供し、これにより、組成物に対する医療用接着物品の改善された皮膚接着に寄与する。抗菌剤組成物の総重量に基づいて、２重量％を超える分量で、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪族アルコールは濡れた状態の下、改善された皮膚接着に寄与する。
【００５４】
脂肪酸エステル
本組成物での使用に好適な脂肪酸エステルの部類は、Ｃ１２〜Ｃ１８分枝鎖又は直鎖アルキル基、少なくとも１個のエステル結合、及び少なくとも１個の遊離ヒドロキシル基を含む、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸エステルである。好ましくは、脂肪酸エステルは純度が高く、すなわち、脂肪酸モノエステル、脂肪酸ジエステルである。
【００５５】
本明細書に記載される組成物での使用に好適なこの部類の部分集合には、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ１８）飽和又は不飽和脂肪酸エステルが挙げられる。好ましくは、脂肪酸エステルは、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ１８）飽和脂肪酸エステルである。多価アルコールの脂肪酸エステルは、好ましくは式（Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ）ｎ−Ｒ２を有し、式中、Ｒ１は（Ｃ１２〜Ｃ１６）飽和脂肪酸（好ましくは、（Ｃ１２〜Ｃ１６）飽和脂肪酸）又は（Ｃ１２〜Ｃ１８）不飽和（好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ１６不飽和）（多価不飽和を包含する）脂肪酸、の残基であり、Ｒ２は、多価アルコール（典型的には及び好ましくはグリセリン及びプロピレングリコールであるが、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール及びジオールを包含する広範囲の他のものも使用することができる）の残基であり、ｎ＝１又は２である。Ｒ２基は、少なくとも１個の遊離ヒドロキシル基（好ましくは、グリセリン又はプロピレングリコールの残基）を包含する。好ましい多価アルコールの脂肪酸エステルは、Ｃ１２、Ｃ１４、及びＣ１６飽和脂肪酸に由来するエステルである。多価アルコールがグリセリン又はプロピレングリコールである実施形態については、ｎ＝１である。
【００５６】
例示的な脂肪酸モノエステルには、ラウリン酸（モノラウリン）、ミリスチン酸及びパルミチン酸のグリセロールモノエステル、並びにラウリン酸、ミリスチン酸及びパルミチン酸のプロピレングリコールモノエステルが挙げられるが、これらに限定されない。他の脂肪酸モノエステルには、オレイン（１８：１）、リノール（１８：２）、リノレン（１８：３）、及びアラコン（２０：４）不飽和（多価不飽和を包含する）脂肪酸のグリセリン及びプロピレングリコールモノエステルが挙げられる。通常知られているように、例えば１８：１は、化合物が１８個の炭素原子と１個の炭素−炭素二重結合を有することを意味する。好ましい不飽和鎖は、シス異性体形態において少なくとも１個の不飽和基を有する。
【００５７】
脂肪族成分としての使用に好適な脂肪酸エステルの別の部分集合には、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ１２〜Ｃ２１）脂肪族アルコールエステル（（Ｃ１２〜Ｃ１８）脂肪族アルコールの（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸エステルとも多くの場合呼ばれる）、（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸の（Ｃ１２〜Ｃ２２）モノ−又は多価不飽和脂肪族アルコールエステル（（Ｃ１２〜１８）モノ−又は多価不飽和脂肪族アルコールの（Ｃ２〜Ｃ８）ヒドロキシカルボン酸エステルとも多くの場合呼ばれる）が挙げられる。ヒドロキシカルボン酸部分は、脂肪族及び／又は芳香族基を包含することができる。例えば、サリチル酸の脂肪族アルコールエステルが可能である。
【００５８】
ヒドロキシ酸は典型的には、１個のヒドロキシル基及び１個のカルボン酸基を有する。これらは好ましくは、乳酸、マンデル酸、グリコール酸、サリチル酸、及びヒドロキシブタン酸などのα−及びβ−ヒドロキシ酸から選択される。脂肪族アルコールは、最も好ましくは１２〜１８個の炭素原子を有し、最も好ましくは１２〜１６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルアルコール、又は（Ｃ１２〜Ｃ２０）（好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ１８）不飽和脂肪族アルコール（多価不飽和脂肪族アルコールを包含する）が挙げられる。脂肪族アルコールの例には、ラウリル、ミリスチル、セチル、及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００５９】
例示的なヒドロキシカルボン酸の脂肪族アルコールモノエステルには、Ｃ１２〜Ｃ１５アルキルラクテート、ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、セチルラクテート、及びイソステアリルラクテートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
脂肪族エーテル
本組成物での使用に好適な脂肪族エーテルの部類は、Ｃ１２〜Ｃ１８分枝鎖又は直鎖アルキル基、少なくとも１個のエーテル結合、及び少なくとも１個の遊離ヒドロキシル基を含む、Ｃ１２〜Ｃ２１脂肪酸エ−テルである。抗菌剤組成物での使用に好適な脂肪族エーテルの部分集合には、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ１８）飽和又は不飽和脂肪族エーテルが挙げられる。好ましくは、脂肪族エーテルは、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ１６）飽和脂肪族エーテルである。
【００６１】
多価アルコールの脂肪族エーテルは、好ましくは式（Ｒ３−Ｏ）ｎ−Ｒ４を有し、式中、Ｒ３は、（Ｃ１２〜Ｃ１８）飽和脂肪族基（好ましくは、（Ｃ１２〜Ｃ１６）飽和脂肪族基）、又は（Ｃ１２〜Ｃ１８）不飽和（好ましくは、（Ｃ１２〜Ｃ１６）不飽和（多価不飽和を包含する））脂肪族基であり、Ｒ４は、グリセリン、ブチレングリコール、又はプロピレングリコールの残基であり、ｎ＝１又は２である。グリセリン及びプロピレングリコールについては、ｎ＝１である。好ましい脂肪族エーテルは、（Ｃ１２〜Ｃ１８）アルキル基（より好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ１６アルキル基）のモノエーテルである。
【００６２】
例示的な脂肪族モノエーテルには、ラウリルグリセリルエーテル及びラウリルプロピレングリコールエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。他の脂肪族モノエーテルには、オレイル（１８：１）、リノレイル（１８：２）及びリノレニル（１８：３）不飽和及び多価不飽和脂肪族アルコールのグリセリン及びプロピレングリコールモノエーテルが挙げられる。特定の好ましい実施形態では、本組成物での使用に好適な脂肪族モノエーテルには、ラウリルグリセリルエーテル、ミリスチルグリセリルエーテル、ラウリルプロピレングリコールエーテル、セチルプロピレングリコールエーテル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。不飽和鎖は、好ましくは、シス異性体形態において少なくとも１個の不飽和結合を有する。
【００６３】
皮膚軟化剤エステル
好ましい実施形態では、抗菌剤組成物はまた、抗菌剤組成物に改善された抗菌有効性を提供するサイダトロープとして皮膚軟化剤エステルを包含する。ほとんどの実施形態では、皮膚軟化剤エステルは、好ましくは全体で少なくとも８個の炭素原子を含み、好ましくは２０個以下の炭素原子を含み、少なくとも２個のエステル結合を含む。
【００６４】
本発明に使用される皮膚軟化剤エステルは、１以上の目的に寄与できる可能性がある。これらは、皮膚の刺激及び乾燥を防ぎ、処方の審美的感触を改善し、処方の抗菌活性を増強し、水の透過を減少させることで皮膚を潤すことに寄与できる可能性がある。高濃度で使用されるとき、皮膚軟化剤エステルはまた、医療用接着物品の乾燥接着を増強できる可能性がある。
【００６５】
皮膚軟化剤エステルは通常、室温で液体であり、水に対して乏しい溶解度を有し、すなわち、２３℃で水に２重量％未満の分量でしか可溶性でない。抗菌剤組成物中でのサイダトロープとしての使用に好適な皮膚軟化剤エステルは、２価の酸のジエステル、ジオールのジエステル、クエン酸のトリエステル、及びトリオールのトリエステルから選択される。好ましい２価の酸のジエステルには、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジヘキシル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル及びこれらの混合物が挙げられる。同様に、好ましいクエン酸のトリエステルには、クエン酸トリブチルが挙げられる。好ましいジオールのジエステルには、ブタンジオール及びヘキサンジオールのエステルが挙げられる。プロピレングリコールジカプリラートなどのプロピレングリコールのジエステルもまた有用である。最も好ましい皮膚軟化剤エステルは、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル、及びクエン酸トリブチルである。
【００６６】
皮膚軟化剤エステルは組成物中に好ましくは少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも１重量％、最も好ましくは少なくとも２重量％の分量で存在する。好ましい実施形態では、皮膚軟化剤エステルは、６．０重量％以下、より好ましくは５重量％以下の分量で存在する。より高い濃度が、上述のように、カチオン性抗菌剤の不揮発性成分全体に対する比に依存して使用することができる。
【００６７】
カチオン性抗菌剤
カチオン性抗菌剤は、抗菌活性の少なくとも一部を提供する組成物の成分である。すなわち、カチオン性抗菌剤は、少なくとも１つの微生物に対して、少なくともいくらかの抗菌活性を有する。カチオン性抗菌剤は、本明細書に記載される組成物の主要な活性成分と通常考えられている。カチオン性抗菌剤には、クロルヘキシジン及びその様々な塩（二グルコン酸塩、二酢酸塩、ジメトスルファート塩、及びジラクテート塩、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない）などのビグアニド及びビスビグアニド；ポリヘキサメチレンビグアニドなどのポリマー性第四級アンモニウム化合物；ベンザルコニウムハロゲン化物などの小分子第四級アンモニウム化合物；並びに、これらの適合性のある組み合わせからなる群から選択される、有効な分量の１つ以上の抗菌剤が挙げられる。しかしながら、水性流体中の溶解度を処置機構の最小阻害濃度（ＭＩＣ）以上に確保する対イオンを使用することが、塩形態であるカチオン性抗菌剤について特に重要である。溶解限度がＭＩＣ未満である場合、処置は無効となる可能性がある。
【００６８】
カチオン性成分は、組成物中の不揮発性成分の総重量に基づいて、少なくとも１０重量％、より好ましくは１５重量％である。カチオン性抗菌剤は、組成物中の不揮発性成分の総重量に基づいて、好ましくは７０重量％以下、より好ましくは５０重量％以下である。
【００６９】
抗菌剤組成物の総重量に基づいて、カチオン性抗菌剤は典型的には、少なくとも０．０５重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％、更に好ましくは少なくとも０．２５重量％、最も好ましくは少なくとも０．５重量％の濃度で使用される。この部類の化合物は、組成物の、好ましくは約８重量％未満、より好ましくは約６重量％未満、最も好ましくは約４重量％未満の濃度で使用される。
【００７０】
本発明に好適なカチオン性抗菌剤の部類は以下で更に論じられる。
【００７１】
ビグアニド
この部類の抗菌剤は次式で表される：
Ｒ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ
式中、ｎ＝３〜１０、好ましくは４〜８、最も好ましくは６であり、Ｒ＝利用可能な部位がハロゲンにより任意で置換されたＣ４〜Ｃ１８分枝鎖若しくは直鎖アルキル、又は利用可能な部位がハロゲンにより任意で置換されたＣ６〜Ｃ１２アリール若しくはアルカリル、である。
【００７２】
この部類の好ましい化合物は、クロルヘキシジンである。これは遊離基として存在してもよいが、好ましくは酢酸塩、グルコン酸塩、ラクテート、メトサルフェート（ＣＨ３ＯＳＯ３−）の複塩又はハロゲン化物又はこれらの組み合わせとして存在する。最も好ましい化合物は、クロルヘキシジンジグルコネート（ＣＨＧ）である。他のアニオンも有用であり得る。クロルヘキシジンの多くの塩は、アルコール／水系に高い溶解度（＞１ｇ／１００ｍＬ）を有し、したがって本発明の組成物に有用である。
【００７３】
この部類の抗菌剤は、水性で光から保護される処方において特に好ましい。これは、化合物の劣化を減少させると考えられている。約２０重量％未満の水を含む組成物中で使用されるとき、この部類の抗菌剤は、抗菌剤を可溶化する親水性溶媒を包含してもよい。クロルヘキシジングルコネートに好適な溶媒の例には、２０００以下、好ましくは１０００未満、最も好ましくは約１．３２Ｅ−２１ｇ（８００ダルトン）未満の分子量を有するＰＥＧなどのグリコール（分子毎に少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物）；グリセリン及びポリグリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレンオキシド／プロピレンオキシドランダム若しくはブロックコポリマー、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、パネトテノール、グルクロノラクトン、グルコン酸など、並びに、Ｎ−メチルピロリドン、炭酸プロピレン、ブチロラクトンなどのような他の極性溶媒が挙げられる。使用されるとき、可溶化溶媒は、水に対する感受性を最小化するために十分に低い分量で存在するべきである。好ましくは、可溶化溶媒は、抗菌剤組成物全体の重量に対して１重量％未満の分量で存在する。
【００７４】
クロルヘキシジン並びに他のカチオン性抗菌剤化合物を処方するときには、界面活性剤及び／又は乳化剤を組み込むことにより形成され得るミセルの中にそれを封鎖することによる不活性化を避けるために、注意を払わなければならない。本発明の好ましい組成物は、本質的に界面活性剤及び／又は乳化剤を含まない。
【００７５】
クロルヘキシジンなどのビス（ビグアニド）は、塩基性が強く、アニオン性物質と複数のイオン結合を形成することができる。この理由から、ビグアニド含有組成物は、好ましくは抗菌剤の沈殿を結果的に生ずる可能性があるアニオン性化合物を含まない。例えば湿潤剤として有用なアニオン性界面活性剤もまた避ける必要がある可能性もある。ハロゲン化物の塩を避ける必要があり得る。例えば、クロルヘキシジンジグルコネート（ＣＨＧ）は、約０．１Ｍの濃度以上でハロゲン化物の塩が存在する場合、急速に沈殿する。したがって、系がＣＨＧ又はこの部類の他の抗菌剤を包含し、安定性又は他の目的のために塩を含む必要を有する場合、好ましくは、トリエタノールアミングルコネート又はナトリウムグルコネートなどのグルコネート塩が使用される。
【００７６】
ポリマー性第四級アミン化合物
第四級アミン基を含む抗菌剤ポリマーもまた、本明細書で記載される組成物の中でカチオン性抗菌剤として使用されてもよい。これらは典型的には、少なくとも６個の炭素原子の、好ましくは少なくとも８個の炭素原子の、アルキル又はアラルキル鎖を少なくとも１つ有する第四級アミン基を有するポリマーである。このポリマーは、直鎖、分枝鎖、過分枝鎖又はデンドリマーであってもよい。好ましい抗菌剤ポリマー性第四級アミンポリマーには、米国特許第６，４４０，４０５号、同第５，４０８，０２２号、及び同第５，０８４，０９６号；ＰＣＴ国際公開特許第０２１０２２４４号；並びにＳ．ブロック（S. Block）著「消毒、滅菌、及び防腐（Disinfection, Sterilization and Preservation）」（第４版、１９９１年、１３章、リー／フェバイガー社（Lea & Febiger））に記載されているものが挙げられる。
【００７７】
特に好ましい部類のポリマー性第四級アンモニウム抗菌剤化合物は、ポリビグアニドである。この部類の化合物は次式で表される：
Ｘ−Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ２−ＮＨＣ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｒ３−Ｘ
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、好ましくは２〜１０個のメチレン基を、より好ましくは４〜８個のメチレン基を、最も好ましくは６個のメチレン基を有するポリメチレン基などの架橋基である。メチレン基は、利用可能な部位においてハロゲン、ヒドロキシル、又はフェニル基に任意に置換することができる。Ｘは末端基であり、典型的にはアミン、アミン塩、又はジシアンジアミド基である。この部類の好ましい化合物は、アヴェシア社（Aveci）（デラウェア州ウィルミントン（Wilmington））からコスモシールＣＱ（Cosmocil CQ）として市販されているポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）である。
【００７８】
ＰＨＭＢなどのポリ（ビグアニド）は、塩基性が強く、アニオン性物質と複数のイオン結合を形成することができる。この理由から、ビグアニド含有組成物は、抗菌剤の沈殿及び／又は不活性化を結果的に生じ得るアニオン性化合物を、好ましくは、含まない。例えば湿潤剤として有用なアニオン性界面活性剤もまた避ける必要がある場合もある。ハロゲン化物の塩もまた避ける必要がある場合もある。
【００７９】
小分子第四級アンモニウム化合物
この部類の化合物は典型的には１個以上の第四級アンモニウム基を有し、少なくとも１個のＣ６〜Ｃ１８直鎖又は分枝鎖アルキル又はアラルキル鎖が第四級アンモニウム基に結合している。好適な化合物には、Ｓ．ブロック（S. Block）著「消毒、滅菌、及び防腐（Disinfection, Sterilization and Preservation）」（第４版、１９９１年、１３章、リー／フェバイガー社（Lea & Febiger））に開示されているものが挙げられる。特に好ましいこの部類の化合物は、１又は２個のＣ８〜Ｃ１８アルキル又はアラルキル鎖を有し、次式により表わすことが可能である：
Ｒ１Ｒ２ＮＲ３Ｒ４＋Ｘ−
式中、Ｒ１及びＲ２は、利用可能な部位でＮ、Ｏ、又はＳにより置換されてもよいＣ１〜Ｃ１８直鎖又は分枝鎖アルキル、アルカリル、又はアラルキル鎖であり、但し、少なくとも１個のＲ１又はＲ２は、利用可能な部位でＮ、Ｏ、又はＳにより置換されてもよいＣ８〜Ｃ１８直鎖又は分枝鎖アルキル、アルカリル、又はアラルキル鎖である。Ｒ３及びＲ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、又はＣ８〜Ｃ１２アルカリル基である。Ｒ３及びＲ４は、第四級アンモニウム基の窒素でピリジン環などの環を形成してもよい。Ｘはアニオンであり、好ましくはハロゲン化物であり、最も好ましくはＣ１−又はＢｒ−である。他のアニオンには、メトサルフェート、エトサルフェート、ホスフェートなどを挙げてもよい。この部類の好ましい化合物には、モノアリールトリメチルアンモニウム塩、モノアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化ベンゼトニウム、及びオクテニジンが挙げられる。
【００８０】
好ましい第四級アンモニウム消毒剤の例には、Ｃ８〜Ｃ１８アルキル鎖長、より好ましくはＣ１２〜Ｃ１６アルキル鎖長、最も好ましくは鎖長の混合物、を有するベンザルコニウムハロゲン化物が挙げられる。例えば、典型的な塩化ベンザルコニウム試料は、４０％のＣ１２アルキル鎖、５０の％Ｃ１４アルキル鎖、及び１０の％Ｃ１６アルキル鎖からなり得る。これらは、ロンザ社（Lonza）（バルクアット（Barquat）ＭＢ−５０）などの数多くの供給源から市販されている。フェニル環上でアルキル基で置換されたベンザルコニウムハロゲン化物もまた好適である。市販の例は、ロンザ社（Lonza）から入手可能なバルクアット（Barquat）４２５０である。アルキル基がＣ８〜Ｃ１８の鎖長を有するジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物もまた好適である。ジオクチル、ジラウリル、及びジオクタデシルの混合物などの鎖長の混合物は、特に有用であり得る。例示的な化合物は、ロンザ社（Lonza）からバルダック（Bardac）２０５０、２０５Ｍ及び２２５０として市販されており、塩化セパコール（Cepacol Chloride）としてメレル社（Merrell labs）から入手可能な塩化セチルピリジニウムなどのセチルピリジニウムハロゲン化物、ローム・アンド・ハース社（Rohm and Haas）から入手可能なハイアミン（Hyamine）１６２２及びハイアミン１０Ｘなどのベンゼトニウムハロゲン化物及びアルキル置換ベンゼトニウムハロゲン化物、並びにオクテニジンなどである。
【００８１】
任意成分
本発明の組成物は、塩類、保湿剤（これらの親水性及び水分感受性への影響により最小の分量で）、安定剤、他の抗菌剤、芳香剤、治療薬、噴射剤、染料、溶媒、他の皮膚軟化剤、ポリマー、コンディショニング剤、及びビタミンなどの成分を任意で包含してもよい。好ましい溶媒には、アセトン、ジメチルイソソルビド、及びイソオクタンが挙げられる。
【００８２】
好ましくは、処方は、界面活性剤を本質的に含まない。最も好ましくは、組成物は、いかなる測定可能な量でも界面活性剤を含有しない。界面活性剤は、皮膚上に適用されたときに処方の水感受性を高め、接着性能を減らす。存在する場合には、界面活性剤は、好ましくは６未満、より好ましくは４未満のＨＬＢ（親水親油バランス）を有する。界面活性剤の例には、グリセロールパルミテート、ポロキサマー、ポリグリセロールエステル、ＰＥＧ−エステル、及びソルビタンエステルが挙げられる。
【００８３】
好ましくは、組成物は、親水性ポリマー及び水溶性ポリマーを本質的に含まない。エチルセルロースなどのポリマー性増粘剤は、好ましくは１重量％未満の分量で使用されてもよい。
【００８４】
脂肪酸エステルの部類の特定の脂肪族成分並びに皮膚軟化剤エステルは両親媒性物質であり、界面活性であってもよいことに留意すべきである。例えば、本明細書に記載された特定のアルキルモノグリセリドは、界面活性である。本発明の特定の実施形態について、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステル成分は、「界面活性剤」成分とは異なると考えられる。
【００８５】
処方方法
本明細書に記載される組成物を処方するとき、ワックス状成分としてＣ１２〜Ｃ２１脂肪族成分を、液体として皮膚軟化剤エステルを有することが望ましい。本明細書で使用されるとき、「ワックス」又は「ワックス状」は、２３℃を超える融解温度を有する成分を指す。この２つの組み合わせを使用することにより、得られる組成物はより優美な肌触り及び迅速な乾燥を有する。例えば、組成物中に脂肪族成分を含まずに０．５％（ｗ／ｗ）の濃度以上で存在するほとんどの皮膚軟化剤エステルは、乾燥するのに時間がかかり、局所適用したときに皮膚上に望ましくない油状の被膜を残す。脂肪族成分を組成物に組み込むことにより、組成物はより迅速に乾燥し、油状の感触を失い、審美的に受容可能になる。
【００８６】
更に、脂肪族成分と皮膚軟化剤エステルの組み合わせを使用することにより、処方に使用することができる各成分の分量が、どちらかが単独で使用される場合よりもはるかに多い。脂肪族成分又は皮膚軟化剤エステルのいずれかをより多い分量で使用することは非常に望ましいが、これは、いずれかの成分の濃度を高めることにより、組成物の抗菌有効性が高まるからである。脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルの両方を使用することにより、組成物は望ましい肌触り及び改善された抗菌有効性の両方を示す。脂肪族成分の濃度を高めることは特に好ましいが、これは脂肪族成分が湿式接着性能を高めることにも寄与するからである。
【００８７】
通常、本明細書に記載される組成物中での、脂肪族成分の皮膚軟化剤エステルに対する比が、約５：１〜１：５である。この比は、好ましくは１：２を超え、最も好ましくは約１：１である。好ましくは、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルはどちらも低級アルコール／水溶液に可溶性であり、時間が経過しても沈殿しない。最も好ましくは、脂肪族成分は室温でワックスである。特定の理論に束縛されるものではないが、脂肪族アルコール及び皮膚軟化剤エステルは、カチオン性抗菌剤の活性を相乗的に増強するようなやり方で、細菌の外側細胞膜と相互作用すると考えられている。
【００８８】
本発明の組成物は術前手術用、カテーテル処理用、及び点滴用消毒前処理剤に特に有用である。これらはまた、カテーテルに関連した血流感染を予防又は減少させるのに有用であり得る。これらの処方にとって、増強された湿式接着及び増強された抗菌有効性は重要な２つの利点である。これらの前処理剤のための本発明による好ましい処方は、有意な分量の脂肪族を含有し、これは好ましくは２重量％を超え、最も好ましくは２．５重量を％超える。理想的には、濡れた状態で包帯の接着を増強するために、脂肪族成分は可能な限り疎水性であり、ワックス状（２３℃を超える融点を有する）である。好ましい脂肪族成分には、ミリスチル及びセチルアルコール及びこれらの誘導体が挙げられる。
【００８９】
好ましい組成物はまた皮膚軟化剤エステルを含有し、これは非面皰溶解性（non-comedolytic）（皮膚の孔を塞がない）であり、更に増強された抗菌有効性を提供する。カテーテル及び静脈用前処理剤のための、本発明による好ましい皮膚軟化剤エステルは、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジブチル及びクエン酸トリブチルを１重量％超、好ましくは１．５重量％超の濃度で包含する。カテーテルに関連した血流感染を予防するための、疾病管理センター（the Center for Disease Control）（ＣＤＣ）ガイドラインを満足するのに、組成物はまた、約２％（ｗ／ｗ又はｗ／ｖ）のクロルヘキシジングルコネートを含有する。これらはまた、多量の、好ましくは６５重量％を超える、Ｃ２〜Ｃ５アルコールを含有し、これにより、処方は、適所適用後、迅速に乾燥する。カテ−テル前処理剤組成物はまた好ましくは保湿剤と他の水溶性物質（界面活性剤など）のいずれも含有しないが、それは、これらが濡れた状態の下で包帯接着を弱める恐れがあるからである。これは特に重要であり、なぜならば、少量の界面活性剤（特に脂肪族アルコールエトキシレート）は汗、生理食塩水、血液及び水などの水分の存在下で接着を有意に弱める可能性があるからである。少量の、グリコール及びグリセロールなどの保湿剤が組成物のいくつかの実施形態で使用され得るが、ほとんどの組成物は好ましくは保湿剤を含まない。
【００９０】
本発明の組成物はまた手消毒剤及び手術用スクラブに有用である。この用途について医療用接着物品の接着は重要性に劣るが、増強された有効性及び優れた肌触りは非常に重要である。手消毒剤について、組成物は好ましくは、低級アルコールを６０重量％超え、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルを含む疎水性成分を約２〜８重量％含有する。組成物の水分感受性が手消毒用途においてそれほど重要でないために、保湿剤もまた使用されてもよい。最も好ましくは、組成物は、手の過性及び正常フローラの、迅速で有意な減少を提供するために、７０重量％を超えるアルコールを含有する。加えて、組成物は、好ましくは０．３〜１．５重量％、最も好ましくは０．４〜１．０重量％の不揮発性抗菌カチオン性物質を含む。これらの組成物では、好ましい脂肪族成分はワックス状であり、１〜４重量％の濃度で使用される。
【００９１】
グリセロールモノラウレート又はグリセロールモノミリステートなどの、２個のヒドロキシル基を有する脂肪族成分などの１つ以上の脂肪族成分を使用することができる。手消毒剤用途では水感受性はそれほど重要ではないため、大量の脂肪族成分が潜在的に使用され得る。好ましくは、組成物はまた、クエン酸トリブチル又はアジピン酸ジイソプロピルなどの、軽やかな感触の液体皮膚軟化剤エステル及び少量の保湿剤を含有する。ワックス状脂肪族成分及び液体皮膚軟化剤エステルの組み合わせを使用すると、これらの成分の１つのみを単独で含有する組成物に較べて、優れた肌触りを得られる。更に、両方の成分を共に使用することで、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルの両方をより高い濃度で使用できるようになる。更に、これらの成分のより高い濃度での使用は、特に繰返し適用される場合に、これらの組成物中の低級アルコールによって引き起こされる乾燥の影響及び皮膚刺激の影響を弱める。低級アルコール（エタノールなど）自体が特に高濃度において乾燥することで知られている。任意で処方は、抗菌有効性を増強しないが、皮膚の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を低下させる高分子量ワックス及び油などの他の皮膚軟化剤を含有してもよい。
【００９２】
本発明の組成物はまた皮膚感染の予防及び処置に有用である。本組成物は、手術前に皮膚に本組成物を適用することにより、手術部位の感染を予防するために使用されてもよい。本組成物がクロルヘキシジングルコネートを含有するとき、皮膚は、好ましくは手術の約３０時間未満前に、最も好ましくは手術の１０時間未満前に、局所的な処置が行われ得る。これらの組成物は、過性及び正常フローラを減らすために適用される。繰返しの適用が、皮膚上に更に高い有効性（細菌のｌｏｇ減少）を提供するために使用されてもよい。好ましい実施形態では、本処方は、術前手術用前処理剤又は皮膚消毒剤として使用される。
【００９３】
同様に、本発明の組成物は、カテーテルに関連した血流感染を予防するために使用することができる。特に、本組成物は、３０〜１８０秒間にわたって皮膚に局所適用され、３０〜１８０秒間又はアルコールが蒸発するような時間にわたって、乾燥される。不揮発性成分の残存層は驚くべきことに、長時間にわたって持続する、増強された抗菌活性を提供する。本組成物が適用されて視覚的に乾燥した後で、カテ−テル又は静脈ラインが挿入され、透明な包帯で固定される。不揮発性成分は、皮膚上で、高活性の持続性殺菌層として包帯の下に残る。
【００９４】
本組成物は、鼻（外鼻孔、鼻咽頭腔、鼻腔など）、外耳、口、直腸、膣又は他の同様な組織の中のもののような、皮膚及び／又は粘膜の上の微生物（例えば、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、原生動物、マイコプラズマ、酵母、ウィルス、及び更には脂質エンベロープウィルス）により引き起こされ又は悪化する疾患の処置及び／又は予防に使用することができる。このような疾患を引き起こす又は悪化させる、特に関連する有機体には、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、シュードモナス属、腸球菌属、及びエシェリチア属、細菌、並びに、ヘルペスウィルス、アスペルギルス属、フザリウム属、カンジダ属、並びに、これらの組み合わせが挙げられる。特に悪性の有機体には、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などの耐性種を包含する）、表皮ブドウ球菌、肺炎球菌、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、緑膿菌、大腸菌、クロコウジカビ、アスペルギルス・フミガータス、アスペルギルス・クラバタス、フザリウム・ソラニ、フザリウム・オキスポラム、フザリウム・クラミドスポラム（Fusarium chlamydosporum）、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・クルセイ、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９５】
本発明の組成物は、１種以上の微生物により引き起こされる感染又は他の疾患の予防及び／又は処置のために使用することができる。特に、本発明の組成物は、以下の１つ以上を予防／又は処置するために使用することができる：膿痂疹、湿疹、幼児と失禁症状のある成人におけるおむつかぶれ、造瘻装置周辺の炎症、帯状疱疹、及び開放創における細菌感染（例えば、切り傷、擦り傷、火傷、裂創、慢性の傷）；壊疽性筋膜炎；外耳の感染；膣の酵母感染；細菌性鼻炎；眼の感染；ヘルペス；生殖器ヘルペス；黄色ブドウ球菌によるコロニー形成；足白癬（すなわち、水虫）；股部白癬（すなわち、いんきん）；体部白癬（すなわち、たむし）；カンジダ症；ストレプ喉、溶血性連鎖球菌咽頭炎、及び他のＡ群溶血性連鎖球菌感染症；酒さ（しばしば大人ニキビと呼ばれる）；乾癬；並びに火傷などの、皮膚病変（skin lesions）、皮膚の症状。つまり、本発明の組成物は、微生物感染（例えば、酵母、ウィルス、細菌の感染症）により引き起こされる様々な局所的疾患を予防及び／又は処置するために使用することができる。
【００９６】
本組成物は、低級アルコール及び一部の脂肪族成分が既知の皮膚浸透助剤であって不揮発性成分を皮膚のより深い層に供給することができるため、特に有用である。更にその上に、低級アルコールは皮膚上の微生物の速やかなｌｏｇ減少を提供する。
【００９７】
適用方法
本組成物は、フォーム適用、綿棒、飽和させた綿棒、飽和させた拭き取り用品、エアゾール、スプレー、ブラシ、浸漬が挙げられるがこれらに限定されない様々な技術を使用して適用することができる。好ましくは、本組成物は皮膚又は無生物の物体に１５〜１８０秒間にわたって接触され、次に乾燥される。これらは塗料として又は手術用スクラブとして使用されてもよい。本発明の組成物の独特な特性のため、本組成物は、術前消毒手術前処理剤、及びカテーテル処理に先立って使用される消毒用皮膚前処理剤などの感染予防製品に特に有用である。これらの組成物は、濡れているか又はそれに準じる状態の下で、医療用接着剤、テープ、手術用ドレープ及び透明な包帯と併用して使用されるとき、特に有用である。
【００９８】
本発明の組成物の多くが抗菌剤を含有するため、これらが有効で正確な分量で分与されることが重要である。本発明の組成物は、米国特許第５，８９７，０３１号及び同第５，７９９，８４１号に開示されるディスペンサーを使用して慎重にほぼ均一な分量で分与することができる。
【００９９】
調製方法
本発明の組成物は、様々な技術により調製され得る。例えば、プロセスは多くの場合、低級アルコールの加熱、脂肪族成分の添加及び溶解するまでの混合、残りの成分の添加、その後にカチオン性抗菌剤が続くといった単純なものである。
【０１００】
高剪断混合の強度、冷却速度、及び添加の順序などのプロセス可変要素は当業者であれば容易に決定できる。
【０１０１】
試験方法
皮膚接着試験プロトコル
ボランティアのヒトの被験者に対して皮膚接着試験が行われた。被験者の背中が、希釈されたアイボリー（Ivory）石鹸により洗浄され、すすがれ、十分に乾燥された。試験組成物で飽和させたガーゼを連続的な円形運動で３回にわたって緩やかな圧力をかけて特定の部位に単純に塗布することによって、試験組成物が被験者の背中に適用された。試験組成物を乾燥させた後で、３Ｍアイオバン（IOBAN）２抗菌切創ドレープ（Antimicrobial Incise Drape）の２．５４ｃｍ×７．６ｃｍ（１インチ×３インチ）片が乾燥した組成物の上に非常に静かに適用された。５分間以内に試料は、均一な適用圧力を確実にするために及び手術での条件をシミュレートするために、２．１キログラム（ｋｇ）（４．５ポンド）、５．１ｃｍ（２インチ）ローラーでロールされた。ドレープが適用された後に、５分間の待機時間があった。生理食塩水に浸漬された１片のガーゼ（試料を覆うのに十分な大きさ）が適用され、その後、更に５分間の待機時間が続いた。追加の生理食塩水３ｍＬがガーゼに添加され、その後、更に５分間の待機時間が続いた。ガーゼは試料から取り外された。切創ドレープ片は、皮膚に対して９０°の剥離角度及び３０．５ｃｍ（１２インチ）／分の剥離速度で抵抗力測定装置を使用しながら取り外された。平均剥離抵抗力は１０個の試料に対して２０回の試験（各試料あたり２回）に基づいて計算された。試料を取り外すのに必要な平均剥離抵抗力が記録された。
【０１０２】
直接植菌フィルター・アッセイ
これは、異なる手術用皮膚前処理剤処方の残留物有効性を比較するために、濾紙を使用するインビトロ・アッセイである。
【０１０３】
３４グラムのＫＨ２ＰＯ４を５００ｍＬの脱イオン水に加え、１０ＮのＮａＯＨによりｐＨを７．２に調整し、１リットルになるように十分な脱イオン水を添加することによって、０．２５Ｍ原液を作ることにより、リン酸緩衝液（ＰＢＷ）が作られた。この溶液は濾過され、滅菌され、１リットル滅菌瓶の中に分与されて、冷却状態で保存された。バターフィールド（Butterfield）のＰＢＷが、１．２５ｍＬの原液を９００ｍＬの脱イオン水に添加し、中和剤を添加し、攪拌し、加熱して成分を溶解し、脱イオン水で１リットルになるように希釈することにより、作られた。この溶液は十分に混合され、２本の５００ｍＬ瓶に分与された。溶液を含有する瓶は、２５分間にわたって１２１℃で加圧滅菌される。内容物は、オートクレーブから瓶を取り出した後で、注意深くかき混ぜられた。
【０１０４】
０．４グラムのＫＨ２ＰＯ４、１０．１グラムのＮａ２ＨＰＯ４、１．０グラムのトリトン（TRITON）Ｘ−１００界面活性剤、３．０グラムのレシチン、３０．０グラムのトウィーン（TWEEN）８０、及び全容量を１リットルにするだけの脱イオン水を含有する標準試料溶液（ＳＳＳ）が調製された。
【０１０５】
追加の溶液及び器具には以下のものが包含された：大腸連鎖球菌の２４時間培養プレート；ＡＴＣＣ＃１０７４１；トリプティックソイ寒天（ＴＳＡ）；レメル社（Remel）（カンザス州レネクサ（Lenexa））から入手可能な０．５マックファーランド標準比濁液；ベクトン・ディッキンソン＆カンパニー（Becton Dickenson & Co.）（ニュージャージー州フランクリンレイクス（Franklin Lakes））から入手可能な滅菌使い捨て希釈管；１５ｍｍ直径の円に切られているワットマン（Whatman）Ｎｏ．５４濾紙（ワットマン・インターナショナル社（Whatman International, Ltd.）（英国メイドストーン（Maidstone））；ＶＷＲサイエンティフィック社（VWR Scientific, Inc.）（ペンシルバニア州メディア（Media））から入手可能な滅菌円形顕微鏡カバーガラス；ＶＷＲ社から入手可能な顕微鏡スライド；滅菌鉗子（foreceps）；７０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）；ＶＷＲ社から入手可能な滅菌使い捨てペトリ皿；ベクトン・ディッキンソン＆カンパニー（ニュージャージー州フランクリンレイクス）から入手可能な滅菌５０ｍＬ遠心管；デジタルタイマー；適切な容量のピペット及びピペッター。
【０１０６】
ＰＢＷを含有する試験管にコロニーを添加することにより、大腸連鎖球菌の原懸濁液が調製された。０．５マックファーランド標準比濁液を使用して、懸濁液はおよそ１．５×１０８にされた。連続希釈が行われて、１０−６を得て、２連で１０−６及び１０−７を定置した。各実施例の調製液又は対照（７０％ＩＰＡ）のために、顕微鏡スライドは７０％ＩＰＡで拭かれ、ペトリ皿の底部に定置される。滅菌鉗子を使用して、２枚の滅菌１８ｍｍ円形カバーガラスがスライド上に並んで定置され、次に１５ｍｍ円形に切られているワットマンフィルターディスクが各円形カバーガラス上に定置される。
【０１０７】
各フィルターディスクの上に２５μＬの各実施例の調製液又は対照がピペットで滴下された。これらのディスクは１０分間にわたって乾燥された。１０分の乾燥時間後に、大腸連鎖球菌の原懸濁液２５μＬが各フィルターにピペットで滴下された。植菌材料はフィルター上に５分間にわたって置いておかれた。５分間の植菌材料曝露時間後に、滅菌鉗子が使用されて、２０ｍＬＳＳＳ溶液を含有する５０ｍＬ遠心菅の中に各カバーガラス及びフィルターディスクを定置した。各実施例及び対照は、遠心菅の中で２分間にわたって攪拌された。次に、各実施例又は対照１００μＬが、ＰＢＷ９．９ｍＬを含有する希釈管の中で希釈されて、１０−２希釈液を生じた。連続希釈が繰り返されて、１０−４希釈液を得た。希釈液は、混釈平板法を使用してＴＳＡで２連で定置され、３５℃で４８時間にわたって培養された。４８時間後に、コロニーは計数され、記録された。
【０１０８】
ＣＦＵ／ｍＬはＣＦＵ計数を希釈率で乗じることにより決定された。ＣＦＵ／試料は、ＣＦＵ／ｍＬを２０（ＳＳＳ希釈液の分量）で乗じることにより計算された。ＣＦＵ／試料のｌｏｇ１０が計算された。これが各試料の対数回収であった。対数回収値は、各試料（実施例）及び対照の反復で平均化された。各試料の対数回収値は、対照の対数回収から減じられた。結果は、実施例調製液についてのｌｏｇ減少である。対照の対数回収は、原懸濁液の計数に基づいて計算された植菌材料の量と統計上等しいと実証された。特記しない限り、下記に報告されるｌｏｇ減少値は２連の調製液の平均である。
【０１０９】
皮膚パネルの評価
本調査の目的は、本発明の実施形態及びアルコール／ＣＨＧ比較例を表す、選択された実施例処方の抗菌有効性を査定することであった。背中における正常皮膚フローラの減少は、前処理の１０分後に測定された。
【０１１０】
調査日前の２週間（１４日）にわたって、ヒトの被験者は、抗菌石鹸及びシャンプー、ローション（背中に）並びに局所的及び全身性抗生物質の使用を控える；化学的に処理された風呂、ジェットバス、スイミングプール及び日焼けベッドの使用を控える；接着背中パネル評価及び／又は抗菌又は消毒背中パネル評価を控える；調査前の２４時間にわたって背中をシャワー又は入浴で洗うのを控える（但し、被験者はスポンジ清拭を行ってもよい）という、洗浄手順に従った。クリッピング（clipping）が必要な場合、被験者は調査日の最短でも４８時間前にパネル設備に戻る。
【０１１１】
調査日に、被験者が洗浄手順に従い、依然として参加するのに適格であったかどうかを決定する「調査日質問票」が全ての項目にわたって記入された。各背中に対して無作為化スキームが、基準試料採取及び処置（前処理された）試験部位の位置を決定した。皮膚フローラの基準試料採取が、ウィリアムソン−クリーグマン・カップスクラブ法（Williamson-Kligman cup scrub technique）を使用して行われた。各前処理処方は、スポンジを用いて３０秒間にわたっての前後運動を行って適切な試験部位に適用され、およそ５．１ｃｍ×５．１ｃｍ（２インチ×２インチ）の領域を覆った。前処理された部位は乾燥され、処理後皮膚試料がウィリアムソン−クリーグマン・カップスクラブ法を使用して１０分（±１分）の時点で採取された。試料採取の計時は、適用後に開始された。
【０１１２】
被験者の中和洗浄は７日間にわたり、調査日前の２４時間は、シャワー又は入浴を控えることは要求されなかった。試料は、ウィリアムソン−クリーグマン・カップスクラブ法を使用して採取された。
【０１１３】
ウィリアムソン−クリーグマン・カップスクラブ法
滅菌スクラブカップが所望の皮膚部位に定置され、皮膚にしっかりと固定された。２．５ｍＬの試料溶液がカップの中にピペットで滴下され、その領域が１分間にわたって緩やかな圧力をかけながら滅菌テフロン（登録商標）（Teflon）ポリスマンを使用して擦られた。試料溶液は取り出され、滅菌試験管の中に定置された。追加の２．５ｍＬの新しい試料溶液がカップにピペットで滴下された。擦ることが繰り返され、この溶液は第１のものと共にたまった。試料の細菌は、リン酸緩衝液中での連続希釈に続いて、混釈平板法を使用して計数された。プレートは、３５℃±２℃で７２±４時間にわたって培養された。コロニー形成単位（ＣＦＵ）は計数され、細菌は標準的な方法を使用して計数された。
【０１１４】
皮膚を擦るための試料溶液は、０．１％のトリトン（Triton）Ｘ−１００、３．０％のトウィーン（TWEEN）８０及び０．３％のレシチン（Lecithin）を含有してｐＨが７．９±０．１に調整された、リン酸緩衝液（０．０４％のＫＨ２ＰＯ４、１．０１％のＮａ２ＨＰＯ４）からなる。これらの溶液における中和剤の適合性及び有効性は、調査処理に先立って、インビトロ法により確認された。
【実施例】
【０１１５】
以下の非限定的な実施例は、本発明の様々な特徴を示すために提供されるものであって、本発明の範囲の限定を意図するものではない。全ての百分率量は、特記されない限り、重量／重量の百分率（％ｗ／ｗ）である。
【０１１６】
【表１−１】
0005551442.tif 000002
【０１１７】
【表１−２】
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【０１１８】
【表２】
0005551442.tif 000004
【０１１９】
比較例Ｃ１〜Ｃ３及び実施例１〜３
表２に示される実施例は、まずＩＰＡをＰＶＰ及びエトセルと混合し、オーブンにおいて５０℃（１２２°Ｆ）で加熱し、溶解するまで混合することにより、調製された。次に、ミリスチルアルコールが添加され、溶解するまで５０℃（１２２°Ｆ）において加熱された。別個に、食品、医薬品及び化粧品青色１号染料が水に添加され、溶解された。エステル及びグリセロールがアルコール溶液に添加され、混合された。次に水溶液がアルコール溶液に添加され、混合された。最後に、ＣＨＧが添加され、次に溶液がよく混合された。特記されない限り、組成物はグラム単位である。
【０１２０】
【表３】
0005551442.tif 000005
【０１２１】
（実施例４〜８）
実施例４〜８は、まずＩＰＡに脂肪族アルコールを溶解することにより調製された。脂肪族アルコールが溶解した後で、水及び残りの成分が添加され、それに続き、最後にＣＨＧを添加することにより、下記の表３に示される組成物を有する最終処方が得られた。これらの処方は、上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験された。
【０１２２】
【表４】
0005551442.tif 000006
【０１２３】
これらの処方の全ては、皮膚に適用されると、快い肌触りを有すると共に急速に乾燥して、乾燥した非粘着性層を形成する。
【０１２４】
上記表３は、大腸連鎖球菌のｌｏｇ減少における皮膚軟化剤エステルの部類及び構造の効果を示した。全ての処方は、この細菌株に対して残効性を示した。中鎖エステル、クエン酸トリブチル及びアジピン酸ジイソプロピルは、これらの乾燥したワックス・コーティングにおいてＣＨＧの殺菌活性を有意に増強した。パルミチン酸イソプロピルなどの長鎖エステルは、大腸連鎖球菌に投与されたときにＣＨＧの活性を増強しなかった。開始時の処方においてＣＨＧの濃度を１０％高めると、処方の殺菌活性を高めなかったが、中鎖エステルの使用は殺菌活性を有意に増強した。
【０１２５】
比較例Ｃ４及びＣ５並びに実施例９〜１９
実施例９〜１９及び比較例Ｃ４〜Ｃ５は、まず２００プルーフエタノール（ＥｔＯＨ）に脂肪族アルコールを溶解することにより調製された。脂肪族アルコールが溶解した後で、水及び残りの成分が添加され、それに続き、最後にＣＨＧを添加することにより、下記の表４及び５に示される組成物を有する最終処方が得られた。これらの処方は、上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験された。表４及び５における成分の分量は、特記されない限り、グラムで示されている。調製された実施例それぞれの総重量は６０グラムであった。
【０１２６】
【表５】
0005551442.tif 000007
【０１２７】
【表６】
0005551442.tif 000008
【０１２８】
（実施例２０〜４０）
実施例２０〜４０は、まず２００プルーフエタノール（ＥｔＯＨ）に脂肪族アルコールを溶解することにより調製された。脂肪族アルコールが溶解した後で、水及び残りの成分が添加され、それに続き、最後にＣＨＧを添加することにより、下記の表６〜８に示される組成物を有する実施例の最終処方が得られた。表６、７及び８における成分の分量は、特記されない限り、グラムで示されている。調製された実施例それぞれの総重量は６０グラムであった。これらの処方は、上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験された。ｌｏｇ減少２は、ｌｏｇ減少１の２週間後に測定された。
【０１２９】
【表７】
0005551442.tif 000009
【０１３０】
【表８】
0005551442.tif 000010
【０１３１】
実施例３４ｂ及びＰＨＭＢ対照
実施例３４ｂ及びＰＨＭＢ対照は、ＣＨＧの代わりにＰＨＭＢを添加する他は上記の実施例２０〜４０と同一の方法により調製され、下記の表７ｂに示される処方を得た。表７ｂの組成物の分量は、グラムで示されている。調製された実施例それぞれの総重量は６０グラムであった。これらの処方は、上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験された。表７ｂの結果は、疎水性脂肪族成分と皮膚軟化剤エステルのどちらも組成物の抗菌活性に悪影響を及ぼさず、ほとんどの場合、抗菌剤組成物の抗菌有効性を高めることを示す。
【０１３２】
【表９】
0005551442.tif 000011
【０１３３】
【表１０】
0005551442.tif 000012
【０１３４】
比較例Ｃ６ａ〜Ｃ１０ａ
比較例Ｃ６ａ〜Ｃ１０ａは、上記の実施例１〜３と同様の方法で調製された。これらの実施例は、下記の表９ａに示され、全ての成分は重量／重量の百分率（％ｗ／ｗ）の単位で列挙される。前腕上に約０．５ｇの処方を定置し、約９０秒間にわたって処方を乾燥させておいた後に処理された皮膚を清潔な指で評価することにより、各処方は肌触りについて評価された。結果はまた下記の表９ａに示される。全般的に見て、この実施例は、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルにより提供される優れた肌触りを示す。
【０１３５】
【表１１】
0005551442.tif 000013
【０１３６】
比較例Ｃ６ｂ〜Ｃ１０ｂ
比較例Ｃ６ｂ〜Ｃ１０ｂは、比較例Ｃ６ａ〜Ｃ１０ａと同一の方法により調製されたが、別個の必要性に基づいた。これらの実施例は、下記の表９ｂに示され、全ての成分は重量／重量の百分率（％ｗ／ｗ）の単位で列挙される。これらの処方は上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験され、これらの結果は表９ｂに示される。
【０１３７】
【表１２】
0005551442.tif 000014
【０１３８】
実施例４１ａ〜４５ａ
実施例４１ａ〜４５ａは、上記の実施例１〜３と同様の方法で調製された。これらの実施例は、下記の表１０ａに示され、全ての成分は重量／重量の百分率（％ｗ／ｗ）の単位で列挙される。前腕上に約０．５ｇの処方を定置し、約９０秒間にわたって処方を乾燥させておいた後に処理された皮膚を清潔な指で評価することにより、各処方は肌触りについて評価された。結果はまた下記の表１０ａに示される。全般的に見て、この実施例は、脂肪族成分及び皮膚軟化剤エステルにより提供される優れた肌触りを示す。
【０１３９】
【表１３】
0005551442.tif 000015
【０１４０】
上記の表１０ａの結果は、セチルアルコール及びセバシン酸ジイソプロピルのどちらもＣＨＧ処方の粘性を減少させることを示す。１％以上のセバシン酸ジイソプロピルの濃度でセバシン酸ジイソプロピル（ＤＩＰＳ）が単独で使用されるとき、望ましくない粘着性が観察される。２％のセバシン酸ジイソプロピルでは、非常に望ましくない油状の被膜が皮膚上に生成する。しかしながら、３％のセチルアルコール（ワックス状脂肪族アルコール）を組み込むことにより、１％以上のセバシン酸ジイソプロピルを含有する処方は非粘着性で、軽く乾燥した感触を有する。この実施例は、皮膚軟化剤エステル及び脂肪族アルコールの両方が、たとえセバシン酸ジイソプロピルなどの皮膚軟化剤エステルが高濃度で使用されるときでも、改善された感触を有することを示す。
【０１４１】
実施例４１ｂ〜４５ｂ
実施例４１ｂ〜４５ｂは、上記の実施例４１ａ〜４５ａと同一の方法により調製されたが、別個の必要性に基づいた。これらの実施例は、下記の表１０ｂに示され、全ての成分は重量／重量の百分率（％ｗ／ｗ）の単位で列挙される。これらの処方は上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験され、これらの結果は表１０ｂに示される。
【０１４２】
【表１４】
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【０１４３】
実施例処方Ｃ１０ａ及び実施例４４ａは更に別の肌触り試験において試験された。２つの処方の間の違いは、実施例４４ａが３．０重量％のセチルアルコールを含有することである。肌触りについての試験に先立って、手が固形石鹸で洗浄され、水で徹底的にすすがれ、乾燥された。０．８ｇの分量の各処方が１本の手の掌に載せられ、次に２本の手が３０秒間にわたって擦り合わされ、３０秒間の乾燥時間がこれに続いた。乾燥時間の後、皮膚表面の感触が記述された。その結果は下記の表１１にまとめられた。この試験は、医療施設における１回使用での適用をシミュレートしている。
【０１４４】
【表１５】
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【０１４５】
比較例Ｃ１０及び実施例４４のどちらも、８０重量％のエタノールを含有し、皮膚に対して乾燥することがなかった。しかしながら、実施例４４は、１．５重量％の皮膚軟化剤エステル及び３．０重量％の脂肪族アルコールの両方を含有し、優れた審美的肌触りを有した。
【０１４６】
実施例４６ａ〜４８ａ
実施例４６ａ〜４８ａが、まずエタノール相成分（エタノール、クエン酸トリブチル、及びワックス）を混合し、次に攪拌して透明な溶液を形成することにより、調製された。次に、脱イオン水が添加され、攪拌された後に、ＣＨＧが続いた。最終処方は２分間にわたって攪拌されて徹底的な混合を確実にした。これらの実施例は下記の表１２ａに示され、全ての成分はグラム単位である。実施例４６〜４８は全て良好な肌触りを有し、皮膚への適用後急速に乾燥して粘着性又は脂ぎった感触の無い、滑らかな層を形成した。
【０１４７】
【表１６】
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【０１４８】
実施例４７ｂ〜４８ｂ
実施例４７ｂ及び４８ｂは、上記の実施例４６ａ〜４８ａと同一の方法により調製されたが、別個の必要性に基づいた。これらの実施例は下記の表１２ｂに示され、全ての成分はグラム単位である。これらの処方は上述した直接植菌フィルター・アッセイに従って試験され、これらの結果は表１２ｂに示される。
【０１４９】
【表１７】
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【０１５０】
実施例４９〜５３
実施例４９〜５３は、まずエトセル、グリセロール、ＰＶＰ及びＩＰＡのポリマープレミックスを調製することにより作製された。次に、残りの成分が添加されて攪拌され、最後に水及びＣＨＧが添加された。最終処方は約２分間にわたって攪拌されて、完全に混合した。調製された実施例は上述した皮膚パネルの評価の手順に従って評価された。実施例４９〜５３及び対照についての成分及び結果は下記の表１３に提示される。
【０１５１】
細菌計数は、分析の前にｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｃｍ２に換算された。１ＣＦＵ／ｃｍ２未満の計数は、対数変換値がゼロになるように、１ＣＦＵ／ｃｍ２として処理された。ｌｏｇ減少は、背中の同一の領域で得られた基準ｌｏｇ計数から処理後のｌｏｇ計数を減じることにより計算された。基準ＣＦＵ計数は、平均すると３．１ｌｏｇになった。
【０１５２】
【表１８】
0005551442.tif 000020
【０１５３】
本発明の様々な改良及び変更が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱せず、当業者には明らかとなるであろう。本出願に記載された実施例は、組成物の種類、量及び比率並びに本発明の処方の作製方法を変化させる可能性を例示するものである。本明細書に記載の特許、特許出願、及び刊行物の全ての開示内容は、それぞれが参照により個々に援用された場合と同様に、その全内容が参照によって援用される。