(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖの化合物、
【化１３５】
0005551711.tif 000187
あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも-ＯＲ’ではないことが条件であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４はハロゲン、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリールアルキル、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、ここで、該アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基は置換されているか、または未置換であり；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、そして、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である、
式Ｖの化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＯＲ’であり、もう１つは、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、またはヒドロキシ基で随意に置換されたＣ１−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ４は−ＯＳＯ２Ｒ”、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｖの１４位は、Ｒ-（＋）立体化学的配置である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ５はＯＨまたは未置換のアルコキシであり、Ｒ６はＨである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は置換もしくは未置換の、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換の、アルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択され、
Ｒ２は、-Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択されるか、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ８は、−Ｈ、または未置換のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、両方とも−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”であり、
Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、−Ｈまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ”は、置換もしくは未置換のアリール基である、請求項１１に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１４】
高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾病または状態を治療するための組成物であって、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１５】
ＬＤＬＲ発現を増加するため、あるいは血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドを低下させるための組成物であって、請求項１〜１２のうちのいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１６】
３，１０−ジメトキシ−５，６，７，８，１３，１３ａ−ヘキサヒドロイソキノリノ［２，１−ｂ］イソキノリン−９−イル  ３−フルオロベンゼンスルホネートである化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式Ｖの１４位は、Ｒ-（＋）立体化学的配置である、請求項１６に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群より選択される疾病または状態を治療するための組成物であって、請求項１６または１７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【請求項１９】
ＬＤＬＲ発現を増加するため、あるいは血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドを低下させるための組成物であって、請求項１６または１７に記載の化合物、あるいはその立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年１２月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／１４０，５５１号の優先権を主張し、全ての内容が、本明細書において参照により組み込まれる。
【０００２】
本技術は、高中性脂肪血症および高コレステロール血症、ならびに脂肪肝およびメタボリック症候群を含む高脂血症を治療するための方法、化合物、および組成物に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様に従って、本技術は、血漿および／または肝脂質レベルの減少を必要としている対象の血漿および／または肝脂質レベルを減少させ、脂質低下に有効な量の本明細書に記載する化合物、組成物、または抽出物を該対象に投与することを含む方法を提供する。減少させる脂質レベルは、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および非エステル長鎖脂肪酸のうちの１つ以上であることができる。別の態様において、本技術は、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾病または状態を治療し、治療有効量の本明細書に記載する化合物、組成物、または抽出物を必要とする対象へ投与する方法を提供する。
【０００４】
一態様において、本技術は、キケマン属、レオンティス属（Ｌｅｏｎｔｉｃｅ）、ヒイラギナンテン属、カラクサケマン属、レグネフォラ属（Ｌｅｇｎｅｐｈｏｒａ）、ステファニア属、クサノオウ属、ハンネマニア属、コプティス属、グアッテリア属、パキポダンティウム属；カスマンテラ属、フィブラウレア属；エビガラシダ属（Ｃｈｅｉｌａｎｔｈｅｓ）、ディクラノスティグマ属；グラウキウム属；およびクサノオウ属を含む様々な植物からの低コレステロール血症および／または低トリグリセリド化合物、およびかかる化合物の誘導体を含む高脂血症治療薬を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、キケマン属（アンビグア（ａｍｂｉｇｕａ）、ブルボーサ（ｂｕｌｂｏｓａ）、カバ（ｃａｖａ）、カエロフィラ（ｃｈａｅｒｏｐｈｙｌｌａ）、パリダ（ｐａｌｌｉｄａ）、ソリダ（ｓｏｌｉｄａ）、タリクトリフォリア（ｔｈａｌｉｃｔｒｉｆｏｌｉａ）．チューベローズ（ｔｕｂｅｒｏｓａ）、ツルチャニオウィベッセル（ｔｕｒｔｓｃｈａｎｉｎｏｗｉｉ  Ｂｅｓｓｅｒ））、レオンティス（Ｌｅｏｎｔｉｃｅ）属（レオントペタルム（ｌｅｏｎｔｏｐｅｔａｌｕｍ））、ヒイラギナンテン属（アキフォリウム（ａｑｕｉｆｏｌｉｕｍ））、カラクサケマン属（バイランティ（ｖａｉｌｌａｎｔｉｉ））、レグネフォラ属（Ｌｅｇｎｅｐｈｏｒａ）（モーリー（ｍｏｏｒｉｉ））、ステファニア属（グラブラ（ｇｌａｂｒａ）、テトランダ（ｔｅｔｒａｎｄａ））、クサノオウ属（マジェス（ｍａｊｕｓ））、ハンネマニア属（フマリエフォリア（ｆｕｍａｒｉａｅｆｏｌｉａ））、コプティス属、（グローンランディカ（ｇｒｏｅｎｌａｎｄｉｃａ））、グアッテリア属（ディスカラー（ｄｉｓｃｏｌｏｒ））、パキポダンティウム属（スタウドティ（ｓｔａｕｄｔｉｉ））；カスマンテラ属（デペンデンス（ｄｅｐｅｎｄｅｎｓ））、フィブラウレア属（クロロリューカ（ｃｈｌｏｒｏｌｅｕｃａ））；エビガラシダ属（ケイランテス（Ｃｈｅｉｌａｎｔｈｅｓ））（メイフォリア（ｍｅｉｆｏｌｉａ））、ディクラノスティグマ属（レプトポズム（ｌｅｐｔｏｐｏｄｕｍ））；グラウキウム属（ビテリナ（ｖｉｔｅｌｌｉｎｕｍ））；キケマン属延胡索（ｙａｎ  ｈｕ  ｓｕｏ）；およびキケマン属Ｘｉａｒ  Ｒｉ  Ｗｕからなる群から選択される植物種から得られる。
【０００５】
特定の実施形態において、高脂血症治療薬は、本明細書で示されるように、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの式の化合物等、例えばキケマン属の抽出物もしくはキケマン属の化合物の誘導体からのイソキノリニルを含有するアルカロイドである。代表的な高脂血症治療薬は、実質的に純粋なコールミジン（ｃｏｒｌｕｍｉｄｉｎ）（ＣＬＭＤ）、（＋）-コールミジン（ｃｏｒｌｕｍｉｄｉｎ）、（＋）-ＣＬＭＤ、コリパルミン（ｃｏｒｙｐａｌｍｉｎｅ）（ＣＲＰＭ）、１４Ｒ-（＋）-コリパルミン（ｃｏｒｙｐａｌｍｉｎｅ）（１４Ｒ-（＋）-ＣＲＰＭ）、テトラヒドロパルマチン（ＴＨＰ）、１４Ｒ-（＋）-テトラヒドロパルマチン（１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰ）、コリダリン（ＣＲＤＬ）、１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-コリダリン（１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-ＣＲＤＬ）、ビククリン（ＢＣＣＬ）、ｄ−（＋）−ビククリン（ｄ−（＋）−ＢＣＣＬ）、およびエゲニン（ＥＧＮ）、（＋）−エゲニン（（＋）−ＥＧＮ）を含む。
【化１】
0005551711.tif 000002
【０００６】
式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物に対して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ニトリル、ジアルキルアミノ、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルカノイルアミノ、カルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクリル基から（独立して、集団的に、または任意の組み合わせで）選択される。好ましくは、ハロゲンが酸素と共有結合するであろう時に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、ハロゲンではない。一態様において、本技術の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの任意の位置で置換基として１つ以上のハロゲンも含むことができる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、１４Ｒ-（＋）立体化学的配置を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、１４Ｓ-（−）立体化学的配置を有する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載する方法で使用する高脂血症治療薬は、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物、
【化２】
0005551711.tif 000003
またはそれらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩を含むことができ、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、または置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルコキシ、アルケニル、またはアラルキル基であり、
Ｒ３’はＨである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換の、アルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７はＨ、ハロゲン、ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ９は、Ｈまたは置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【０００８】
他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物の第２基、
【化３】
0005551711.tif 000004
その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、または置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換の、アルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ４が−Ｈ、−ＯＨ、またはＣ１−４アルコキシ基の場合、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１−４アルコキシ基ではなく、Ｒ１およびＲ２が両方とも−ＣＨ３の場合またはＲ１およびＲ２を合わせたものがメチレン基である場合、Ｒ５はＯＨまたはＣ１−２アルコキシ基ではなく、Ｒ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基ではなく、Ｒ４がＯＣ（Ｏ）Ｒ”の場合、Ｒ５はＯＣ（Ｏ）Ｒ”またはメトキシである。
【０００９】
さらに他の実施形態において、式Ｖおよび式ＶＩの化合物を提供する。
【化４】
0005551711.tif 000005
式ＶおよびＶＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも-ＯＲ’でないことが条件であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである場合、Ｒ４はハロゲン、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基である。
【００１０】
別の態様において、本技術の高脂血症治療薬は、１つ以上の賦形剤、担体、または注入剤を含有する薬学的組成物の一部である。一実施形態において、薬学的組成物は、単位剤形でパッケージ化される。単位剤形は、必要とする対象へ投与される場合、血流および／または肝臓で脂質レベル（例えば、少なくとも１つの総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および非エステル長鎖脂肪酸）を低くするために有効的である。
【００１１】
本技術のさらに別の態様は、本技術および第２の薬剤に従って高脂血症治療薬を含有する薬学的パックまたはキットである。第２の薬剤は、コレステロール取り込み阻害剤、コレステロール合成阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、ビタミン、降圧薬、または血小板凝集阻害剤であることができる。第２の薬剤は、代わりにＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ-ＣｏＡ合成酵素阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、アシル-ＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）刺激薬、またはＡＭＰを活性化されたタンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤であることができる。第２の薬剤は、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）発現を増加する薬剤であることもできる。第２の薬剤は、テトラヒドロベルベリン等のベルベリン化合物であることができる。
【００１２】
本技術のさらにもう１つの態様は、１４Ｒ−テトラヒドロパルマチンを合成する方法である。方法は塩化メチレンにおいて三塩化ほう素でベルベリンを治療すること、乾燥アセトンにおいてヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで産物をメチル化することと、１４Ｒ−テトラヒドロパルマチンを産生するために、非対称性水素化触媒を使用して産物を水素化することを含む。例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式Ｖまたは式ＶＩの化合物、
【化１３５】
0005551711.tif 000006
その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも-ＯＲ’ではないことが条件であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未
置換のアルキル基であり、 
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである場合、Ｒ４はハロゲン、−ＯＳＯ２Ｒ”
、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基である、式Ｖまたは式ＶＩの化合物、その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１およびＲ２のうちの１つはＯＲ’であり、もう１つは、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ基で随意に置換されたＣ１−６アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、または−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、もしくは−ＯＳＯ２−（アラルキル）である、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
式Ｖの１４位または式ＶＩの１位は、Ｒ-（＋）立体化学的配置である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５はＯＨまたは未置換のアルコキシであり、Ｒ６はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせた
ものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−
１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、もしくは−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換の、アルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ベンジルオキシであるか、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせた
ものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ
ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−テトラヒドロピラニル、−Ｏ−ピリジル（Ｃ１−４アルキル、−ＮＯ２、およびＮＨ２からなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換された）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ−フェニル、−ＯＳＯ２−ナフチル（ジ（Ｃ１−４アルキル）で随意に置換された）、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、−ＯＳＯ２−チアゾリル（アセタミドで随意に置換された）、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＳＯ２−フェニル（前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換されている）、−ＯＳＯ２−シクロペンチル、−ＯＳＯ２−チエニル、−ＯＳＯ２−ベンジル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、−（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、または−（ＣＨ２）２−ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、メチル、イソプロピル、またはメトキシエチルで随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ，、ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ８は−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、またはベンジルである、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ４は、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＳＯ２−フェニルであり、前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択され、
Ｒ２は、-Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）１
−４−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル基から選択されるか、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ８は、−Ｈ、または未置換のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、両方とも−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチ
ン、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”であり、Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基であるか、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基であるか、あるいはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、-Ｈまたはハロゲンから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未
置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ”は、置換もしくは未置換のアリール基である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ”はフェニルであり、１つまたは２つのハロゲンで随意に置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ４は−ＯＳＯ２Ｒ”または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”である、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ４は、−ＯＳＯ２−フェニルであり、前記フェニルは、フッ素で随意に置換される、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目２４）
脂質低下に有効な量の項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される状態を治療するための薬学的組成物。
（項目２５）
脂質低下に有効な量の項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を対象へ投与することを含む、血漿および／または肝脂質レベルを減少させることを必要とする前記対象の血漿および／または肝脂質レベルを減少させる方法。
（項目２６）
高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される疾病または状態を治療するための方法であって、前記疾病または状態の治療を必要とする対象に、治療有効量の項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２７）
ＬＤＬＲ発現を増加する方法であって、ＬＤＬＲ発現の増加を必要とする対象に治療有効量の化合物を投与し、それによって前記対象のＬＤＬＲ発現が増加することを含み、前記化合物は、項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物である、方法。
（項目２８）
血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドを低下させる方法であって、血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドの低下を必要とする対象に治療有効量の化合物を投与し、それによって前記対象の血漿ＬＤＬコレステロールが低下することを含み、前記化合物は、項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の化合物から選択される、方法。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】Ｘ線回折によるＣＲＤＬの立体化学的配置の決定を示す。
【図２】Ｘ線回折によるＴＨＰの立体化学的配置の決定を示す。
【図３】半定量的なＲＴ-ＰＣＲ分析による、ＨｅｐＧ２細胞のＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現の（＋）-ＣＬＭＤ、１４Ｒ-（＋）-ＣＲＰＭ、１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-ＣＲＤＬ、および１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰの強力かつ用量依存の影響を示す。
【図４】ＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現の上方制御の＋／-ＴＨＰの特定の立体化学的な要求の決定を示す。
【図５】１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-ＣＲＤＬおよび１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰによるＨｅｐＧ２細胞におけるＥＲＫの活性化のウエスタンブロット分析を示す。
【図６】１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰによるアセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）リン酸化の誘導のウエスタンブロット分析を示す。
【図７Ａ】（１４Ｒ、１３Ｓ）−ＣＲＤＬ  ＨＣｌで処置されたウィスター雄ラットのＴＣ対時間曲線を示し、ＣＲＤＬ処置は、対照群および処置前レベルの３３．０％と比較して３３．８％にＴＣを低下させたことを実証する。
【図７Ｂ】ＬＤＬ−ｃレベルに対する同様の曲線を示し、ＬＤＬ−ｃレベルは、ＣＲＤＬによって、対照の２５．６％へ、およびＣＲＤＬ処置によって０日目の２２．４％へ減少することを示す。
【図７Ｃ】ＴＧレベルが対照の２９％および処置前レベル（０日目）の２７％へ低下したことを示す、ＴＧレベルに対する同様の曲線を示す。
【図７Ｄ】（１４Ｒ、１３Ｓ）−ＣＲＤＬ  ＨＣｌで処置されたウィスター雄ラットおよび対照群のＡＳＴおよびＡＬＴの血清レベルを示す棒グラフであり、肝臓機能は、ＣＲＤＬによって損害を受けず、代わりに統計的有意性で改善されたことを示す。
【図８Ａ】ＣＲＤＬで処置された雄ウィスターラットおよび対照群の食物摂取対時間曲線を示す。第１週目の間に摂食量を最初に低下した後、増加し、残りの処置回数を通して、対照群と統計的に同様のレベルと均一になる。
【図８Ｂ】高脂肪および高コレステロールの食事を与えられたＣＲＤＬで処置されたウィスターラットおよび対照群の体重対時間曲線の変化を示し、対照群は４週間でそれらの体重の３０％以上増えたが、ＣＲＤＬで処置された群のウィスターラットの体重は、一定に維持されたことを示す。
【図９】ＬＤＬＲ、ＰＣＳＫ９、およびβ−アクチンのタンパク質レベルを検査するために行ったウエスタンブロット分析を示す。スタチン誘導ＰＣＳＫ９上方制御について本明細書に開示される化合物の反作用を実証するため、ＨｅｐＧ２細胞を、２日間、１０μＭの濃度で、化合物１２７（＋）なしまたはありで、０．３μＭまたは１μＭのロスバスタチン（ＲＳＶ）で処置した。
【図１０】図１０Ａ〜Ｆは、ＬＤＬＲのｍＲＮＡ（１０Ａ、１０Ｃ、および１０Ｅ）の上方制御およびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現（１０Ｂ、１０Ｄ、１０Ｆ）の阻害に対する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物の時間依存効果を示す。ＨｅｐＧ２細胞を、１日、２日、および３日間、２０μＭ用量で別々に新しい化合物で処置した。全ＲＮＡは、定量的なリアルタイムのＲＴ−ＰＣＲ分析のために収集した。活性倍数は、化合物を処置した細胞の基準化されたＰＣＳＫ９のｍＲＮＡまたはＬＤＬＲのｍＲＮＡの量を、未処置の対照細胞のＰＣＳＫ９のｍＲＮＡまたはＬＤＬＲのｍＲＮＡの量で割ることによって得られた。
【図１１】本明細書に開示される化合物に曝された細胞の全細胞ＴＧ量を比較する。
【図１２】ＬＤＬＲタンパク質の上方制御、ＰＣＳＫ９の阻害、およびＡＣＣ（ｐＡＣＣ）のリン酸化の誘導の化合物１２７および１２８の負の旋光度（−）の鏡像異性体と正の旋光度（＋）の鏡像異性体の時間依存効果を比較する。ＨｅｐＧ２細胞を、１〜３日間、示した化合物で処置し、全細胞可溶化物を、抗ＬＤＬＲ、抗ＰＣＳＫ９、およびｐＡＣＣ抗体を使用してウエスタンブロットするために、単離した。
【図１３】高コレステロール血症のウサギにおいて本明細書で発明された新化合物のＬＤＬ−ｃを減少させる効果を示す。４２匹の雄の日本ウサギに、高コレステロール血症を誘発するために、２週間、コレステロール富化ウサギ飼料を与えた。ウサギは、その後、経口経管栄養法で１日１回、３０ｍｇ／ｋｇで化合物１２８（＋）および１２８（−）、ならびに３ｍｇ／ｋｇでシンバスタチン（ＳＭＶ）およびアトルバスタチン（ＡＴＶ）を用いて処置した。血清試料を、０日目（薬物処置前に）および７日目に採取した。処置の７日後、化合物の用量を、化合物１２８（＋）および１２８（−）に対して６０ｍｇ／ｋｇへ、ならびにＳＭＶおよびＡＴＶに対して１０ｍｇ／ｋｇへ増加し、処置をさらに７日間継続した。試験した全ての動物を、合計で１４日間の処置の最後に屠殺し、血清試料をＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびＨＤＬ−Ｃに対して分析した。示されたデータは、溶媒群と比較した、化合物処置した群のＬＤＬ−ｃの変更％である。
【図１４】本明細書で開示される化合物は、ＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現を強く阻害することを示す。
【図１５Ａ】化合物９１およびシンバスタチンのＬＤＬＲのｍＲＮＡレベル対濃度曲線を示す。
【図１５Ｂ】曲線化合物９１のＰＣＳＫ９のｍＲＮＡレベル対濃度曲線を示す。
【図１６】増強したＬＤＬＲ発現および減少したＰＣＳＫ９発現を示すウエスタンブロットである。アクチンは、均一なタンパク質負荷レベルを示す正の対照である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
様々な態様において、本技術は、新規化合物、血漿および／または肝脂質レベルを減少させる方法、および高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝およびメタボリック症候群を処置する方法を提供する。本明細書で提供される化合物を、開示された方法で有用である薬学的組成物および薬物へ製剤化することができる。薬学的製剤および薬物を調製する際の化合物の使用、血漿および／または肝脂質レベルを減少させる際の化合物の使用、ならびに高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群を処置する際の化合物の使用も提供する。
【００１５】
以下の用語を、以下に定義する通り、全体に亘って使用する。
【００１６】
一般的に、水素またはＨ等の特定の要素の引用は、その要素のすべての同位体を含むことを意味する。例えば、Ｒ基が水素またはＨを含むことを定義する場合、それは重水素およびトリチウムも含む。トリチウム、Ｃ１４、Ｐ３２、およびＳ３５等の放射性同位体を含む化合物は、したがって本技術の範囲内である。本技術の化合物へかかる標識を挿入する手順は、本明細書の開示を基に、当業者には容易に理解されるであろう。
【００１７】
一般的に、「置換された」は、以下に定義される有機基（例えば、アルキル基）を指し、それに含まれる水素原子との１つ以上の結合は、非水素または非炭素原子との結合によって置換される。置換された基は、炭素または水素原子との１つ以上の結合が、ヘテロ原子との二重または三重結合を含む、１つ以上の結合によって置換される基も含む。したがって、置換された基は、別に特定されない限り、１つ以上の置換基と置換される。いくつかの実施形態において、置換された基は、１、２、３、４、５、または６個の置換基と置換される。置換基の例は、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；硫化物；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアン酸；イソチオシアン酸；シアン酸；チオシアン酸；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）等を含む。
【００１８】
置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基等の置換された環基は、水素原子との結合を炭素原子との結合と置換する環および環系も含む。したがって、置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリール基を、以下に定義する置換されたまたは未置換の、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基と置換することもできる。
【００１９】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、および典型的に１〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜８、１〜６、もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基等の基を含む。分枝状のアルキル基の例は、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基を含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたアルキル基は、上記等の置換基と１回以上置換することができ、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル等を含むがこれらに限定されない。
【００２０】
シクロアルキル基は、環の３〜１２個の炭素原子、またはいくつかの実施形態において、３〜１０、３〜８、もしくは３〜４、５、もしくは６個の炭素原子を有する単、二、または三環式アルキル基を含む。代表的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環メンバーを有するのに対して、他の実施形態において、環炭素原子の数は３〜５、３〜６、または３〜７個の範囲である。二および三環式環系は、架橋シクロアルキル基、および限定されないが、二環性［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニル等の縮合環の両方を含む。置換されたシクロアルキル基を、上記に定義される非水素および非炭素基と１回以上置換することができる。しかし、置換されたシクロアルキル基は、上記に定義した直鎖または分岐鎖アルキル基と置換する環も含む。代表的な置換されたシクロアルキル基を、上述したもの等の置換基と置換することができる、限定されないが、２，２−、２，３−、２，４−２，５−または２，６−二置換されたシクロヘキシル基等、１回以上一置換または置換することができる。
【００２１】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義したシクロアルキル基との結合と置換される、上記に定義したアルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、および典型的に４〜１０個の炭素原子を有する。置換されたシクロアルキルアルキル基を、アルキル、シクロアルキル、またはその基のアルキルおよびシクロアルキル部分の両方で置換することができる。代表的な置換されたシクロアルキルアルキル基を、一置換する、または上述したもの等の置換基と限定されないが、一、二、または三置換された等、１回以上置換することができる。
【００２２】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間で存在することを除いて、上記に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、および典型的に２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態において、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素二重結合を有する。例は、特にビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２を含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたアルケニル基を、一置換する、または上述したもの等の置換基と限定されないが、一、二、または三置換された等、１回以上置換することができる。
【００２３】
シクロアルケニル基は、２つの炭素原子間の少なくとも１つの二重結合を有する上記に定義したシクロアルキル基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルケニル基は、１、２、または３個の二重結合を含むことができるが、芳香族化合物を含まない。シクロアルケニル基は、４〜１４個の炭素原子、またはいくつかの実施形態において、５〜１４個の炭素原子、５〜１０個の炭素原子、またはさらに５、６、７、もしくは８個の炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルを含む。
【００２４】
シクロアルケニルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義したシクロアルケニル基との結合と置換される、上記に定義したアルキル基である。置換されたシクロアルケニルアルキル基を、アルキル、シクロアルケニル、またはその基のアルキルおよびシクロアルケニル部分の両方で置換することができる。代表的な置換されたシクロアルケニルアルキル基を、上述するもの等の置換基と１回以上置換することができる。
【００２５】
アルキニル基は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在することを除いて、上記に定義した直鎖および分岐鎖アルキル基を含む。アルキニル基は、２〜１２個の炭素原子、および典型的に２〜１０個の炭素、またはいくつかの実施形態において、２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、１、２、または３個の炭素−炭素三重結合を有する。例は、特に-Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２を含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたアルキニル基を、一置換する、または上述したもの等の置換基と一、二、または三置換された等、１回以上置換することができる。
【００２６】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。本明細書においてアリール基は、単環式、二環式、および三環式環系を含む。したがって、アリール基は、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、およびナフチル基を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４個の炭素、および他では６〜１２個の、もしくはその基の環部分では、さらに６〜１０個の炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。「アリール基」という言葉は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）等の縮合環を含有する基を含むが、環メンバーのうちの１つと結合される、アルキルまたはハロ基等の他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリル等の基を、置換されたアリール基と称する。代表的な置換されたアリール基は、一置換するまたは１回以上置換することができる。例えば、一置換されたアリール基は、上述したもの等の置換基と置換することができる、２−、３−、４−、５−、または６−置換されたフェニルまたはナフチル基を含むがこれらに限定されない。
【００２７】
アラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義したアリール基との結合と置換される、上記に定義したアルキル基である。いくつかの実施形態において、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、または７〜１０個の炭素原子を含有する。置換されたアラルキル基を、アルキル、アリール、またはその基のアルキルおよびアリール部分の両方で置換することができる。代表的なアラルキル基は、ベンジルおよびフェネチル基、および４−インダニルエチル等の縮合された（シクロアルキルアリール）アルキル基を含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたアラルキル基を、上述するもの等の置換基と１回以上置換することができる。
【００２８】
ヘテロシクリル基は、（ヘテロアリールとも称される）芳香族、および１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳ等のヘテロ原子である３個以上の環メンバーを含有する非芳香族環状化合物を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、１、２、３、または４ヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環メンバーを有する一、二、および三環式環を含む一方、その他のかかる基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、または３〜１４個の環メンバーを有する。ヘテロシクリル基は、芳香族、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニル基等の、部分的に不飽和および飽和の環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という言葉は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル等の、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環状種を含む。その言葉は、限定されないが、キヌクリジル等のヘテロ原子を含有する架橋多環式環系も含む。しかし、その言葉は、アルキル、オキソ、またはハロ基等の他の基を有する、環メンバーのうちの１つと結合したヘテロシクリル基を含まない。むしろ、これらは、「置換されたヘテロシクリル基」と称される。ヘテロシクリル基は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル，アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズゾキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、およびテトラヒドロキノリニル基を含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリル基を、一置換する、または限定されないが、上述したもの等の様々な置換基と２−、３−、４−、５−、もしくは６−置換した、または二置換したピリジルまたはモルホリニル基等、１回以上置換することができる。
【００２９】
ヘテロアリール基は、１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳ等のヘテロ原子である５個以上の環メンバーを含有する芳香族環状化合物である。ヘテロアリール基は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンズイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基等の基を含むが限定されない。ヘテロアリール基は、全環がインドリル基等の芳香族である縮合環状化合物を含み、環のうちの１つのみが、２，３−ジヒドロインドリル基等の芳香族である縮合環状化合物を含む。「ヘテロアリール基」という言葉は、縮合環状化合物を含むが、その言葉は、アルキル基等の環メンバーのうちの１つと結合した他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、かかる置換を含むヘテロアリール基を、「置換されたヘテロアリール基」と称する。代表的な置換されたヘテロアリール基を、上述したもの等の様々な置換基と１回以上置換することができる。
【００３０】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義したヘテロシクリル基との結合と置換される、上記に定義したアルキル基である。置換されたヘテロシクリルアルキル基を、アルキル、ヘテロシクリル、またはその基のアルキルおよびヘテロシクリル部分の両方で置換することができる。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、モルホリン−４−イル−エチル、フラン−２−イル−メチル、イミダゾル−４−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、およびインドル−２−イル−プロピルを含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたヘテロシクリルアルキル基を、上述するもの等の置換基と１回以上置換することができる。
【００３１】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素または炭素結合が、上記に定義したヘテロアリール基との結合と置換される、上記に定義したアルキル基である。置換されたヘテロアラルキル基を、アルキル、ヘテロアリール、またはその基のアルキルおよびヘテロアリール部分の両方で置換することができる。代表的な置換されたヘテロアラルキル基を、上述するもの等の置換基と１回以上置換することができる。
【００３２】
本技術の化合物内で２つ以上の点の付着（すなわち、二価、三価、または多価）を有する本明細書に記載する基は、接尾語、「エン」を使用して表される。例えば、二価アルキル基はアルキレン基であり、二価アリール基はアリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は二価ヘテロアリーレン基である等。本技術の化合物に１点の付着を有する置換された基は、「エン」表示を使用しない。したがって、例えばクロロエチルは、本明細書において、クロロエチレンとして称されない。
【００３３】
アルコキシ基は、水素原子との結合を、上記に定義した置換されたまたは未置換のアルキル基の炭素原子との結合によって置換するヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。分枝状のアルコキシ基の例は、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等を含むがこれらに限定されない。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたアルコキシ基を、上述するもの等の置換基と１回以上置換することができる。
【００３４】
本明細書で使用する「アルカノイル」および「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ２〜５個の炭素原子を含有する-Ｃ（Ｏ）-アルキル基および-Ｏ-Ｃ（Ｏ）-アルキル基とそれぞれ称することができる。
【００３５】
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語は、それぞれアルキルで酸素原子と結合した置換されたまたは未置換のアリール基および酸素原子と結合した置換されたまたは未置換のアラルキル基を指す。例は、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシを含むがこれらに限定されない。代表的な置換されたアリールオキシおよびアリールアルコキシ基を、上述するもの等の置換基と１回以上置換することができる。
【００３６】
本明細書で使用する「カルボン酸」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３７】
本明細書で使用する「エステル」という用語は、-ＣＯＯＲ３０基を指す。Ｒ３０は、本明細書で定義する置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、またはヘテロシクリル基である。
【００３８】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語は、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、および-ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２基をそれぞれ含む。Ｒ３１およびＲ３２は、独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。アミド基は、したがってカルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）を含むがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミドは、-ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−５アルキル）であり、その基は「カルボニルアミノ」と呼ばれ、その他でアミドは、-ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルであり、その基は「アルカノイルアミノ」と呼ばれる。
【００３９】
本明細書で使用する「ニトリル」または「シアノ」という用語は、-ＣＮ基を指す。
【００４０】
ウレタン基は、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわちそれぞれ−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４基を含む。Ｒ３３およびＲ３４は、独立して、本明細書で定義する置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。Ｒ３３は、Ｈでもあることができる。
【００４１】
本明細書で使用する「アミン」（または「アミノ」）という用語は、−ＮＲ３５Ｒ３６基を指し、Ｒ３５およびＲ３６は、独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態において、アミンは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、またはアルキルアリールアミノである。他の実施形態において、アミンはＮＨ２、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００４２】
「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわちそれぞれ−ＳＯ２ＮＲ３８Ｒ３９および-ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９基を含む。Ｒ３８およびＲ３９は、独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリル基である。スルホンアミド基は、したがってスルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）を含むがこれに限定されない。本明細書のいくつかの実施形態において、スルホンアミドは-ＮＨＳＯ２−アルキルであり、「アルキルスルホンアミノ」基として称される。
【００４３】
「チオール」という用語は、-ＳＨ基を指し、一方では硫化物が-ＳＲ４０基を含み、スルホキシドが-Ｓ（Ｏ）Ｒ４１基を含み、スルホンが−ＳＯ２Ｒ４２基を含み、スルホニルが-ＳＯ２ＯＲ４３を含む。Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、およびＲ４３は、それぞれ独立して、本明細書で定義する置換されたまたは未置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。いくつかの実施形態において、硫化物は、アルキルチオ基、−Ｓ−アルキルである。
【００４４】
「尿素」という用語は、-ＮＲ４４−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ４５Ｒ４６基を指す。Ｒ４４、Ｒ４５、およびＲ４６基は、独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４５】
「アミジン」という用語は、-Ｃ（ＮＲ４７）ＮＲ４８Ｒ４９および−ＮＲ４７Ｃ（ＮＲ４８）Ｒ４９を指し、Ｒ４７、Ｒ４８、およびＲ４９は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４６】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ５０Ｃ（ＮＲ５１）ＮＲ５２Ｒ５３を指し、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、およびＲ５３は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４７】
「エナミン」という用語は、-Ｃ（Ｒ５４）＝Ｃ（Ｒ５５）ＮＲ５６Ｒ５７および−ＮＲ５４Ｃ（Ｒ５５）＝Ｃ（Ｒ５６）Ｒ５７を指し、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、およびＲ５７は、それぞれ独立して、水素、本明細書で定義する置換されたまたはは未置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００４８】
本明細書で使用する「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、フッ素、またはヨウ素を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフッ素である。他の実施形態において、ハロゲンは塩素または臭素である。
【００４９】
本明細書で使用する「ヒドロキシ」という用語は、-ＯＨまたはそのイオン化した形式、-Ｏ-を指すことができる。
【００５０】
「イミド」という用語は、-Ｃ（Ｏ）ＮＲ５８Ｃ（Ｏ）Ｒ５９を指し、Ｒ５８およびＲ５９は、それぞれ独立して、水素、または本明細書で定義する置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５１】
「イミン」という用語は、-ＣＲ６０（ＮＲ６１）および-Ｎ（ＣＲ６０Ｒ６１）基を指し、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｒ６０およびＲ６１は同時に両方とも水素ではないという条件で、それぞれ独立して、水素または本明細書で定義する置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５２】
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、-ＮＯ２基を指す。
【００５３】
本明細書で使用する「トリフルオロメチル」という用語は、-ＣＦ３を指す。
【００５４】
本明細書で使用する「トリフルオロメトキシ」という用語は、-ＯＣＦ３を指す。
【００５５】
当業者によって理解されるように、一切の目的に対して、特に説明書面による明細を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲は、ありとあらゆる可能性のある部分的な範囲およびその部分的な範囲の組み合わせを包含する。少なくとも均一の２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分けられた同じ範囲を十分に説明し可能にしているため、記載した範囲のいずれかを容易に認識することができる。限定されない例として、本明細書で論じたそれぞれの範囲を、下位の３分の１、中央の３分の１、および上位の３分の１等へ容易に分けることができる。当業者によってさらに理解されるように、「以下の」、「少なくとも」、「を超える」、「未満」等の全ての用語は、上記に論じた通り、列挙した数を含み、部分的な範囲へ後に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解される通り、範囲はそれぞれの個別のメンバーを含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２、または３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、または５個の原子を有する基を指す。
【００５６】
本明細書に記載する化合物の薬学的に許容される塩は、本技術の範囲内であり、所望の薬理活性を保持し、生物学的に望ましくなくはない（例えば、塩が、不当に有毒、アレルゲン性、または刺激性ではなく、および生物が利用可能である）酸または塩基添加塩を含む。本技術の化合物が、例えば、アミノ基等の塩基性基を有する時、薬学的に許容される塩を、（塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、硫酸、およびリン酸等の）無機酸、有機酸（例えば、アルギン酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）または（アスパラギン酸およびグルタミン酸等の）酸性アミノ酸で形成することができる。本技術の化合物が、例えば、カルボン酸基等の酸性基を有する時、アルカリおよび土類アルカリ金属（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋）等の金属、アンモニアもしくは有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）、または塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチン）で塩を形成することができる。かかる塩を、原位置で化合物の単離および精製中に、または遊離塩基もしくは遊離酸の形式でそれぞれ適した酸もしくは塩基で精製された化合物を別々に反応する、および形成された塩を、したがって単離することによって、調製することができる。
【００５７】
当業者は、本技術の化合物が、互変異性、立体構造的な異性、幾何的な異性および／または立体異性の現象を示すことができることを理解するであろう。明細書および請求項内の式図が、可能性のある互変異性立体構造的な異性体、立体化学的なまたは幾何的な異性体形態のうちの１つのみを表すことができるため、本技術が、上述する有用性の１つ以上を有する化合物の任意の互変異性立体構造的な異性体、立体化学的なおよび／または幾何的な異性体の形式、ならびにこれらの様々な異なる形式の混合物を包含することが理解されるべきである。
【００５８】
「互変異性体」は、相互に平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の存在および濃度は、化合物の見られる環境次第であり、例えば、化合物が固形物または有機もしくは水溶液か次第で異なることができる。例えば、水溶液における、イミダゾールは、相互の互変異性体として称される以下の異性体形態を示すことができる。
【化５】
0005551711.tif 000007
【００５９】
当業者によって容易に理解される通り、様々な官能基および他の構造は、互変異性を示すことができ、本明細書で記載する化合物の全ての互変異性体は、本技術の範囲内である。
【００６０】
（光学異性体としても知られる）化合物の立体異性体は、特定の立体化学が明示される時を除いて、構造の全てのキラル、ジアステレオマーの、およびラセミ形態を含む。したがって、本技術で使用する化合物は、描写から明らかであるため、あらゆる非対称性原子で濃縮されたまたは分解された光学異性体を含む。ラセミおよびジアステレオマーの混合物の両方、ならびに個別の光学異性体を、それらの鏡像異性またはジアステレオマーのパートナーを十分に含まないように、単離するまたは合成することができ、これらの立体異性体は全て本技術の範囲内である。
【００６１】
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在することができる。水和物は、化合物の製造中に形成することができる、または化合物を含む組成物または水和物は、化合物の吸湿性の性質のために時間と共に形成することができる。本技術の化合物は、特にＤＭＦ、エーテル、およびアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在することができる。任意の特定の溶媒和物の同定および調製は、合成、有機、または薬科学の当業者の技術の範囲内である。
【００６２】
脂質は、合成または自然発生脂溶性化合物を含み、中性および両親媒性の分子の両方を含む。両親媒性脂質は、典型的に親水性成分および疎水性成分を含む。代表的な脂質は、脂肪酸、トリグリセリド、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコール、ワックス、テルペン、コレステロール等のステロイド、および界面活性剤を含む。
【００６３】
本明細書で使用する「高脂血症治療薬」は、対象へ投与した際に以下の効果の１つ以上を有する化合物を指す。ＬＤＬＲの肝発現を増加させ；肝細胞のＬＤＬＲのｍＲＮＡの半減期を増加させ；血漿ＬＤＬ、コレステロール、またはトリグリセリドの肝取り込みを増加させ；肝臓脂肪酸酸化を増強させ、肝臓トリグリセリド合成および分泌を減少させ、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬコレステロール、またはトリグリセリドの血漿および／または肝臓レベルを減少させる。本明細書に開示する高脂血症治療薬は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物を含む。
【００６４】
本明細書で使用する「化合物」または「誘導体」は、１つ以上精製ステップによってキケマン属抽出物等の植物抽出物から得られた、または任意の所望の出発物質からの化学合成によって産生された、一部精製されたまたは十分に純粋な形態のいずれかの化学化合物を指す。本技術による化合物および誘導体を、ラセミ混合物としてまたは純粋な立体異性体として使用することができる。高脂血症治療薬としての活性を有する純粋な立体異性体が好ましい。
【００６５】
本明細書で使用する「部分的に精製された」化合物または誘導体は、化合物または誘導体を含有する最初の抽出物または合成混合物に本来存在する、少なくとももう１つの化学物質の除去を結果として生じる、少なくとも１つの分離または精製ステップを受けた化学混合物に存在するキケマン属化合物またはその誘導体を指す。「十分に純粋な」化合物または誘導体は、すなわちモルベースの少なくとも５０％、またはいくつかの実施形態において、少なくとも７０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％もしくは９９％を含む、十分に純粋な化合物または誘導体の主要の化学成分として化合物または誘導体を与えるために、分離されたまたは精製されたものである。
【００６６】
一態様において、本技術は、脂質低下に有効な量の本明細書に記載する化合物または組成物を該対象へ投与することを含む、血漿および／または肝脂質レベルの減少を必要とする対象の血漿および／または肝脂質レベルを減少させる方法を提供する。減少させる脂質レベルは、総コレステロール、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ−ｃ）、トリグリセリド（ＴＧ）、および非エステル長鎖脂肪酸のうちの１つ以上であることができる。
【００６７】
本明細書に記載の化合物および組成物を、例えば、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝（脂肪肝）、およびメタボリック症候群を含む疾病の処置または予防で使用することができる。処置の方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または組成物を必要とする対象に投与することを含む。本技術の化合物を、血漿または肝臓コレステロールまたはトリグリセリド上昇を特徴とするまたはそれらと関連する病状または病弊の処置または予防で使用することもできる。一般的に、予防的もしくは予防は、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、もしくはメタボリック症候群等の疾患になる、または疾患の診断状態に進行する患者の可能性の減少に関する。例えば、本技術の化合物を、患者の健康を維持するおよび疾病の伝播または成熟を防止するために設計された手段として、予防的に使用することができる。高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、またはメタボリック症候群等の疾病の処置または防止の様々なモードが、全部だけでなく、それ未満の処置または防止を含み、いくつかの生物学的または医学的に関係する結果が達成される「実質的な」処置または防止を意味することができることも理解されるであろう。さらに、処置または処置するならびに軽減することは、目的が、病状、状態、または病弊を防止する、遅らせる（減らす）ためである治療処置および予防的または防止手段を指すことができる。例えば、本明細書で記載する化合物の１つ以上の有効または治療量の投与を介して受けた後、対象が限定されないが、減少した血漿総コレステロール、減少した血漿ＬＤＬコレステロール、ＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）の増加した肝発現、減少した血漿トリグリセリド、減少した罹患および死亡率、または生活の質問題の改善等の特定の疾病の１つ以上兆候および症状の観察可能および／または測定可能な減少または不在を示す時、対象は、高コレステロール血症の治療を成功することができる。本技術は、例えば、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、またはメタボリック症候群等の疾病の処置または予防に有効な量で、患者へ本技術の１つ以上の化合物を投与する方法を提供する。
【００６８】
理論に束縛されるものではないが、本明細書に開示する化合物および組成物が、ＬＤＬＲの肝発現を増加させることによって、ＬＤＬＲのｍＲＮＡの安定性を増加させることによって、ＬＤＬＲ遺伝子転写を増加させることによって、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）または上記のすべての有望な細胞機構を介して媒介されるＬＤＬＲタンパク質の分解を阻害することによって脂質レベルを減少させると考えられている。肝臓のＬＤＬＲレベルを増加させることによって、血漿ＬＤＬ-ｃの取り込みおよび処理を増加させ、コレステロール、ＬＤＬ-ｃ、およびトリグリセリドの血漿レベルを結果として減少させる。さらに、化合物は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化を通してアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）のリン酸化を増加することができる。増加させたＡＣＣのリン酸化は、肝臓の脂肪酸酸化を増強し、ＴＧの血漿レベル、ＬＤＬ-ｃ、総コレステロール、および非エステル長鎖脂肪酸の低下にも貢献し、高脂血症に関係する疾病の防止または処置を結果として生じる、肝臓ＴＧ蓄積およびＶＬＤＬの形態のＴＧの分泌の減少へつながる。
【００６９】
したがって、別の態様において、本技術は、治療有効量の本明細書に記載する化合物または組成物を必要とする対象へ投与することを含み、それによって該対象のＬＤＬＲ発現を増加する、ＬＤＬＲ発現を増加する方法を提供する。本技術の別の態様において、治療有効量の本明細書に記載する化合物または組成物を必要とする対象へ投与することを含み、それによって、該対象の血漿ＬＤＬコレステロールを低下させる、血漿ＬＤＬコレステロールおよび／または血漿トリグリセリドを低下させる方法を提供する。
【００７０】
「有効量」は、所望の効果を生じるために必要な化合物または組成物の量を指す。有効量の一例は、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、またはメタボリック症候群の処置または予防を含むが、これらに限定されない治療上の（薬学的な）使用の許容範囲の毒性および生物学的利用率のレベルを引き起こす量または投与量を含む。有効量の別の例は、血漿または肝臓コレステロールまたはトリグリセリドの上昇を防止することが可能な量または投与量を含む。
【００７１】
本明細書で使用する「対象」または「患者」は、ネコ、イヌ、げっ歯類、または霊長類等の哺乳類である。典型的に対象は、ヒト、および好ましくは高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、またはメタボリック症候群等の血漿または肝臓コレステロールまたはトリグリセリドの上昇と関連した疾病を有する疑いがあるヒトである。対象は、ＬＤＬレベルの上昇、ＶＬＤＬレベルの上昇、または状動脈硬化、冠動脈疾患、狭心症、頚動脈、脳卒中、脳動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、高血圧、脂質異常症食後脂血症および黄色腫を含む、循環器疾患等の高脂血症によって悪化するまたは引き起こされる疾病を持つ哺乳類をさらに含む。「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用することができる。
【００７２】
別の態様において、本技術は、化合物およびその組成物を含む高脂血症治療薬を提供する。化合物および組成物は、本明細書に記載する脂質を低下させる方法および処置において使用することができる。一実施形態において、本技術は、式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、および／またはそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【化６】
0005551711.tif 000008
【００７３】
式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物に対して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シクロアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、ニトリル、ジアルキルアミノ、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシ、アルカノイルアミノ、カルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルスルホニルアミノ、およびヘテロシクロ基から（独立して、集団的に、または任意の組み合わせで）選択される。好ましくは、ハロゲンが酸素と共有結合するであろう場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５，およびＲ６は、ハロゲンではない。一態様において、本技術の化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの任意の位置で置換基として１つ以上のハロゲンも含むことができる。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、１４Ｒ-（＋）立体化学的配置を有し、式ＩＩの化合物は、１Ｒ−（＋）立体化学的配置を有する。
【００７４】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物、ならびにそれらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩の第１の群を提供する。
【化７】
0005551711.tif 000009
【００７５】
式ＩＩＩおよびＩＶの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、または置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルコキシ、アルケニル、またはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであり、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ９は、−Ｈまたは置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００７６】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物の第１の群のいくつかの実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、または置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであり、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は、-Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、または−Ｆであり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物の第１群の他の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−２ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ”、または未置換のＣ１−６アルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、または−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基である、またはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは-（ＣＨ２）１−６−フェニル基である。
【００７８】
別の実施形態において、本技術は、式ＩＩＩの化合物、
【化８】
0005551711.tif 000010
その立体異性体、その互変異性体、その溶媒和物、およびその薬学的に許容される塩の第２の群を提供し、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、または置換もしくは未置換の、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシまたはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであり、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキルもしくはアルコキシ基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ４が−Ｈ、−ＯＨ、またはＣ１−４アルコキシ基の場合、Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨまたはＣ１−４アルコキシ基ではなく、Ｒ１およびＲ２が両方とも−ＣＨ３の場合またはＲ１およびＲ２を合わせたものがメチレン基である場合、Ｒ５はＯＨまたはＣ１−２アルコキシ基ではなく、Ｒ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基ではなく、Ｒ４がＯＣ（Ｏ）Ｒ”の場合、Ｒ５はＯＣ（Ｏ）Ｒ”またはメトキシである。
【００７９】
式ＩＩＩの化合物（集団的に、式ＩＩＩの”化合物）および式ＩＶの化合物の第１および２の群のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−２ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ”、または未置換のＣ１−６アルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基である。
【００８０】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈ、またはＲ３であり、Ｒ３’を合わせたものは、オキソ基である。
【００８１】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、または−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’である。他の実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、または−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基である。
【００８２】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物の他の実施形態において、Ｒ５はＯＨまたは未置換のアルコキシであり、Ｒ６はＨである。
【００８３】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−２ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０−２Ｒ”、または未置換のＣ１−６アルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、または−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基である、またはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは-（ＣＨ２）１−６−フェニル基である。
【００８５】
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物の他の実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、-Ｈ、-ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、アリルである、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、メチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであり、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−テトラヒドロピラニル、Ｃ１−４アルキル、−ＮＯ２、およびＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ−フェニルからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換された−Ｏ−ピリジル、ジ（Ｃ１−４アルキル）で随意に置換された−ＯＳＯ２−ナフチル、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、アセタミドで随意に置換された−ＯＳＯ２−チアゾリル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＳＯ２−フェニルであり、前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換され、−ＯＳＯ２−シクロペンチル、−ＯＳＯ２−チエニル、−ＯＳＯ２−ベンジル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、−（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、または−（ＣＨ２）２−ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、メチル、イソプロピル、またはメトキシエチルで随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ，ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ８は−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、またはベンジルである。
【００８６】
１４位のいずれか一方の立体化学的配置の式ＩＩＩの化合物は、脂質低下の活性を示すが、Ｒ-（＋）立体化学的配置が好ましくあり得る。他の実施形態において、Ｓ-（−）立体化学的配置は、好ましくあり得る。したがって、式ＩＩＩの化合物は、１４の位のラセミであることができる、またはいずれか一方の立体化学的配置に対して１％〜９９％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を有する鏡像異性体の混合物であることができる。例えば、式ＩＩＩの化合物は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有することができる。式ＩＩＩの化合物の光学異性体のいずれか一方の産生および／または分離は、本明細書に提供される手引を考慮して、当該技術分野の範囲内である。
【００８７】
同様に、１位のＲ-（＋）またはＳ−（−）立体化学的配置を有する式ＩＶの特定の化合物は、この位置の逆の配置と比較して改善した脂質低下の活性を示すことができる。特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、１位の立体異性体の等モル混合物である。式ＩＶの化合物が、９位の立体中心も有するため、１位のＲ−（＋）立体化学的配置を有する２つのジアステレオマーは可能であり、ならびにＳ−（−）立体化学的配置を有する２つのジアステレオマーも可能である。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、（１Ｒ、９Ｓ）の配置、あるいは（１Ｓ、９Ｓ）を有する。他の実施形態において、式ＩＶの化合物は、１位の立体化学的配置のいずれか一方に対して、１％〜９９％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するジアステレオマーの混合物であることができる。例えば、式ＩＶの化合物は、１位に対して少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率を有することができる。
【００８８】
別の態様において、本技術は、式Ｖの化合物および式ＶＩの化合物、ならびにそれらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【化９】
0005551711.tif 000011
式ＶおよびＶＩの化合物において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、但し、Ｒ１およびＲ２は両方とも-ＯＲ’ではないことが条件であり、
Ｒ３およびＲ８は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、アルコキシもしくはアラルキル基であり、
Ｒ３’は−Ｈであるか、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものはオキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、あるいはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ７は−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルキルもしくはアルコキシ基であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
但し、Ｒ１およびＲ２が両方ともＨである場合、Ｒ４はハロゲン、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、または置換もしくは未置換のアルキル基である。
【００８９】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基である、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、−ＯＲ’であり、もう１つは−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２のうちの１つは、−ＯＲ’であり、もう１つは、-Ｈである。他の実施形態において、Ｒ２は−ＯＲ’であり、Ｒ１は-Ｈである。いくつかの実施形態において、置換されたまたは未置換の、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−４アルキル等の、Ｒ’は置換されたまたは未置換のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシ、エトキシ、またはプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシ）である。
【００９０】
式ＶおよびＶＩの化合物いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ヒドロキシ基で随意に置換されたＨ、Ｃ１−６アルキルである。
【００９１】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基である。
【００９２】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｏ−アルキレン−ＯＳＯ２Ｒ”、または−Ｏ−アルキレン−ＮＲ’Ｒ’である。他の実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＲ’、−ＯＳＯ２Ｒ”、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、または−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、または−ＯＳＯ２−（アラルキル）である。
【００９３】
式ＶおよびＶＩの化合物いくつかの実施形態において、式Ｖの１４位または式ＶＩの１位はＲ-（＋）立体化学的配置である。他の実施形態において、式Ｖの１４位または式ＶＩの１位はＳ-（−）立体化学的配置である。したがって、式Ｖの化合物は、１４の位のラセミであることができる、またはいずれか一方の立体化学的配置に対して１％〜９９％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）を有する鏡像異性体の混合物であることができる。例えば、式Ｖの化合物は、少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有することができる。式Ｖの化合物の光学異性体のいずれか一方の産生および／または分離は、本明細書に提供される手引を考慮して、当該技術分野の範囲内である。
【００９４】
同様に、１位のＲ-（＋）またはＳ−（−）立体化学的配置を有する式ＶＩの特定の化合物は、この位置の逆の配置と比較して改善した脂質低下の活性を示すことができる。特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、１位の立体異性体の等モル混合物である。式ＶＩの化合物が、９位の立体中心も有するため、１位のＲ−（＋）立体化学的配置を有する２つのジアステレオマーは可能であり、ならびにＳ−（−）立体化学的配置を有する２つのジアステレオマーも可能である。いくつかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、（１Ｒ、９Ｓ）の配置、あるいは（１Ｓ、９Ｓ）を有する。他の実施形態において、式ＶＩの化合物は、１位の立体化学的配置のいずれか一方に対して、１％〜９９％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）を有するジアステレオマーの混合物であることができる。例えば、式ＶＩの化合物は、１位に対して少なくとも１％、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％のジアステレオマー過剰率を有することができる。
【００９５】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５はＯＨまたは未置換のアルコキシであり、Ｒ６はＨである。他の実施形態において、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨである。
【００９６】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換の、アルキルもしくは−（ＣＨ２）１−６−フェニル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は-Ｈまたはメチルまたはエチル等の、未置換のＣ１−４アルキル基である。
【００９７】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基である、あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈである、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、または置換もしくは未置換の、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ７−１４アラルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−（アリール）、−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ２−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（テトラヒドロピラン）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペリジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（ピペラジニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（モルホリニル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨ−（シクロプロピル）、−ＯＳＯ２−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＯＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（アリール）、−ＯＳＯ２−（アラルキル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＯＳＯ２−（ヘテロアリール）、−ＯＳＯ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＳＯ２−（ピリジル）、−ＯＳＯ２−（チアゾリル）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＳＯ２−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（アリール）、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−ＮＨＣ（Ｏ）−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリジル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピリミジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）モルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チオモルホリニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）イミダゾリル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）チエニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロピラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）テトラヒドロフラニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピロリジニル、−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペリジニル、または−Ｏ−（Ｃ０−４アルキル）ピペラジニル基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ、−ＯＨ、または未置換のＣ１−６アルコキシ基である、またはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ８は−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、または未置換のアルキルもしくは-（ＣＨ２）１−６−フェニル基である。
【００９８】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、-Ｈ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ベンジルオキシである、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、それぞれ−Ｈであり、またはＲ３およびＲ３’を合わせたものは、オキソ基であり、
Ｒ４は−Ｈ、−ＯＨ、ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、−Ｏ−アセチル、−Ｏ−ベンゾイル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＳＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−ベンジル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−（チオモルホリンジオキシド）、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−モルホリニル、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）３−テトラヒドロピラニル、Ｃ１−４アルキル、−ＮＯ２、およびＮＨ２、−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓ−フェニルからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換された−Ｏ−ピリジル、ジ（Ｃ１−４アルキル）で随意に置換された−ＯＳＯ２−ナフチル、−ＯＳＯ２−ＣＦ３、アセタミドで随意に置換された−ＯＳＯ２−チアゾリル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−２ＳＯ２−フェニルであり、前記フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つもしくは２つの置換基で随意に置換され、−ＯＳＯ２−シクロペンチル、−ＯＳＯ２−チエニル、−ＯＳＯ２−ベンジル、−（ＣＨ２）２−シクロプロピル、−（ＣＨ２）２−モルホリニル、−（ＣＨ２）２−イミダゾリル、−（ＣＨ２）２−ピロリジニル、または−（ＣＨ２）２−ピペラジニル基であり、前記ピペラジニル基は、メチル、イソプロピル、またはメトキシエチルで随意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、−Ｈ，ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり、
Ｒ８は−Ｈ、メチル、エチル、−ＣＯＯＨ、またはベンジルである。
【００９９】
式ＶおよびＶＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−（ＣＨ２）０−２−ＳＯ２−フェニルであり、フェニル基は、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、およびニトロからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で随意に置換される。
【０１００】
式ＶおよびＶＩの化合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、およびそれらの薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、
Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択され、
Ｒ２は、-Ｈ、−（ＣＨ２）０−６ＣＯＯＲ’、-Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｏ（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、または置換もしくは未置換のアルキル基から選択される、またはＲ１およびＲ２を合わせたものは、１，２−ジオキシエチレン基であり、
Ｒ８は、−Ｈ、または未置換のＣ１−４アルキル基であり、
Ｒ３およびＲ３’は、両方とも−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＯＨ、−ＯＳＯ２Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−６アルキル）−ビオチン、または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”であり、
Ｒ５は、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、または置換もしくは未置換のアルコキシ基である、またはＲ４およびＲ５を合わせたものは、メチレンジオキシ基である、またはＲ５およびＲ６を合わせたものは、メチレンジオキシ基であり、
Ｒ６およびＲ７は、-Ｈまたはハロゲンから独立して、選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、または置換もしくは未置換のアルキル基であり、
各Ｒ’は、独立して、水素、または置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基であり、
各Ｒ”は、独立して、置換もしくは未置換の、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。
【０１０１】
本明細書に開示するいずれかの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ”は置換もしくは未置換のアリール基である。他の実施形態において、Ｒ”は、１つまたは２つのハロゲン、例えば、１つまたは２つのフッ素および／または塩素で随意に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ”は、フッ素で随意に置換されるフェニルである。
【０１０２】
本明細書に開示するいずれかの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＳＯ２Ｒ”または−Ｏ−アルキレン−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ”である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＳＯ２−フェニルであり、フェニルはフッ素で随意に置換される。
【０１０３】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの特定の化合物を、植物から単離することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物は、本明細書に記載する合成スキームを使用して調製することもできる。多くのかかる化合物は、ベルベリン等の天然物を発端として作製することができる。例えば、スキーム１は、ベルベリンを、好ましくは１９位（ベルベリンの番号付け）のメチル基を選択的に除去し、減圧下の乾燥器で、加熱する（例えば、１５０〜２５０℃）ことができ、ベルベルビンを提供することを示す。
【化１０】
0005551711.tif 000012
【０１０４】
結果として生じるヒドロキシル基を、アルキル化することができ、産物Ａを提供する。アルキル化を、幅広い種類のアルキル化剤Ｒ’Ｘで実施することができ、様々な−ＯＲ’を提供し、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキル等のＨ以外である。Ｘ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ等のハライドであることができる、またはＸは、メシル酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホネート等のその他の脱離基であることができるアルキル化を、所望の産物が形成されるまで、適した温度（例えば、外界または加熱して）で撹拌するまたは還流させることによって、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、またはアセトン等の適した溶媒で実施することができる。随意に、塩基を、無機塩基（アルカリ金属炭酸塩）、または有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン）等のアルキル化において使用する。
【０１０５】
第３ステップにおいて、化合物Ａを、任意の適した還元剤を使用して還元し、テトラヒドロベルベリン化合物Ｂを得ることができる。典型的に、水素化ホウ素を、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の、還元剤として使用することができる。反応は、適した温度で任意の適した溶媒または溶媒の混合物（例えば、メタノール、エタノール、それらの水溶液、およびＡｃＯＨの溶液等のアルコール）で実施することができる。還元に対する適した温度および反応時間を選択することは、当該技術分野の範囲内である。あるいは、還元は、環窒素のアルキル化を回避する限り、アルキル化反応（スキーム図示せず）の前に実施することができる。
【化１１】
0005551711.tif 000013
【０１０６】
同様に、スキーム２に示されるように、ベルベルビンを、ＨＮＲ’Ｒ”等のアミンで次の機能分化を可能にするために、末端ジハロアルカンＸ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ、（ｎ＝１−１０）でアキレート化（ａｋｙｌａｔｅｄ）することができる。化合物Ｃを得るためのアルキル化反応を、反応が完了するまで適した温度で撹拌するまたは還流させることによって、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム、またはアセトン等の適した溶媒で実施することができる。化合物Ｄを得るための（Ｒ’およびＲ”が本明細書で定義した通りである）ＨＮＲ’Ｒ”での化合物Ｃのアミノ化を、適した溶媒（例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン、またはクロロホルム）に、無機塩基（アルカリ金属炭酸塩）または有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下で、および適した温度で、随意に実施する。化合物Ｄを、上述するように、その後還元し、化合物Ｅを得る。
【化１２】
0005551711.tif 000014
【０１０７】
同様に、スキーム３に示されるように、適した溶媒の化合物Ｃを、様々なチオール（ＨＳＲ”）と反応させることができ、化合物Ｆを得る。上記Ｃのアミノ化について記載したように、反応を、無機または有機塩基の存在下で随意に実施する。本明細書に記載する還元は、テトラヒドロベルベリン誘導体、化合物Ｇを提供する。スルホンＨを、ペルオキシ安息香酸（例えば、メタ−クロロペルオキシ安息香酸）等の、軽い酸化体に化合物Ｇを曝すことによって、調製することができる。
【化１３】
0005551711.tif 000015
【０１０８】
スキーム４は、ベルベルビンのアシル化した誘導体を調製するための方法を示す。化合物１を、上述のように還元することができ、テトラヒドロベルベリン化合物Ｊを得る。第２のステップにおいて、化合物Ｊを、（例えば、Ｒ”が本明細書に定義する通りであるＲ”Ｃ（Ｏ）ＸおよびＸはＣｌまたはＢｒ等のハライドである）アシルハライド、ハロホルメート（例えば、Ｒ”ＯＣ（Ｏ）Ｘ）、またはイソシアン酸（例えば、ＮＣ（Ｏ）Ｒ”）でアシル化することができ、対応するアミド、ウレタン、または炭酸をそれぞれ提供する。アシル化を、典型的に無機塩基（アルカリ金属炭酸塩）または有機塩基（ピリジン、トリエチルアミン）の存在下で適した溶媒で実施する。反応が完了する際に、反応混合物を冷まし、産物は、さらなる分離および精製ステップを随意に受け、目的化合物Ｋを得る。同様に、Ｒ４スルホニル基を、適した溶媒の無機または有機塩基の存在下で、スルホニルハライド、Ｒ”ＳＯ２Ｘで化合物Ｊの反応によって設置することができる。
【化１４】
0005551711.tif 000016
スキーム５に示すように、Ｒ４置換基の別の例において、ベルベルビンを、アセトン、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物等の適した溶媒のハロエステル（例えば、Ｘがハロまたは他の脱離基であり、Ｒが置換されたまたは未置換のアルキルまたはアラルキル基である場合のＸ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ）でアルキル化することができ、化合物Ｍを得る。後の化合物を、本明細書において記載するように、還元することができ、テトラヒドロベルベリン誘導体Ｎを得る。エステル基を、その後適した触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ等）での水素化分解によって、または適したアラルキルエステルの場合は、アルカリ性または酸性加水分解等の当該技術分野において知られる標準の方法によって還元することができる。化合物Ｏアミドを、添加物（ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＤＭＡＰ）、ＢＯＰの存在下のカルボジイミド（例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣ）等のアミドカップリング試薬の存在下でＨＮＲ’Ｒ”を反応させる等の標準技法によって、または対応するアシルハライドまたは混合した無水物の形成によって、結果として生じる酸性から形成することができる。
【化１５】
0005551711.tif 000017
【０１０９】
Ｒ２で様々な置換基を有する式ＩおよびＩＩＩの化合物を、スキーム１〜４のものと類似した手順によって調製することができる。したがって、例えば、スキーム６に示すように、コリパルミンを、Ｒ２Ｘでアルキル化することができ、Ｒ２は本明細書で記載した通りであり、Ｘは、上述した状態で、ハロ、スルホニル、または他の脱離基であることができる。同様に、コリパルミンにおける遊離ヒドロキシルを、塩基の存在下でアシルハライドを用いて、または例えば、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＤＭＡＰ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸を用いてアシル化することができ、標的化合物Ｌを得る。
【化１６】
0005551711.tif 000018
【０１１０】
Ｒ８置換基を、スキーム７に示す通り、式ＩおよびＩＩＩの化合物の１３位に設置することができる。例えば、塩化ベルベリンの水溶液を、アルカリ金属水酸化物等の適した塩基の存在下でアセトンと反応させることができ、化合物Ｑを得る。保護化合物Ｑを、次にＲ７Ｘと反応させることができ、Ｒ７は本明細書に記載する通りであり、Ｘはハライド、スルホニル基または他の脱離基である。反応を、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハライドの存在下で随意に適した温度で適した溶媒において行い、化合物Ｒを得る。化合物Ｒを、本明細書に記載する通りに、またはＰｔ／Ｃ等の適した触媒を使用して水素を用いて水素化すし、テトラヒドロベルベリン化合物Ｓを得る。
【化１７】
0005551711.tif 000019
【０１１１】
式ＩおよびＩＩＩの化合物を、スキーム８に示す通り、全合成によって作製することができる。フェニル酢酸Ｐを、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、カルボニルジイミダゾール等）の使用、アシルハライドの形成を介して、またはＰの混合無水物等、アミド結合を形成するための標準技法を使用してフェネチルアミンＱと共役することができる。結果として生じるＮ−アシルβ−アリールエチルアミン化合物Ｒを、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等の適した溶媒で、およびＰＯＣｌ３等の脱水剤の存在下でビシュラー・ナピエラルスキー反応に曝すことができ、対応するジヒドロイソキノリン化合物Ｓを得る。後の化合物を、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の適した方法で還元することができ、化合物Ｔを得る。化合物Ｔの閉環を、酢酸等の適した溶媒においてホルムアルデヒドと反応させることによって作用することができ、式ＩおよびＩＩＩの化合物である化合物Ｕを得る。
【化１８】
0005551711.tif 000020
【０１１２】
同様に、式Ｖの化合物を、（スキーム８．１に示す）適切に置換されたフェネチルアミン（Ｑ’）およびフェニル酢酸の誘導体（Ｐ’）を使用して、スキーム８に従って調製することもできる。
【化１９】
0005551711.tif 000021
【０１１３】
あるいは、スキーム９は、式ＩおよびＩＩＩの化合物への別の一般的な合成経路を示す。フェニル酢酸の誘導体Ｖを、フェニルボロン酸、その後パラホルムアルデヒドに対して継続的に暴露することができる。反応の両段階を、典型的に加熱し、パラホルムアルデヒドとの反応を、例えば、ステンレススチールの高圧容器内の圧力下で実施することができる。この反応のための適した溶媒は、トルエン等の芳香族溶媒を含む。結果として生じるボロナートを、水で加水分解し、化合物Ｗを得る。後の化合物を、本明細書に記載する通り（例えば、スキーム１におけるＡに対して）、幅広い種類の求電子剤、Ｒ’Ｘでアルキル化することができる。次に、アミドを、示す通りフェネチルアミン化合物で形成することができ、化合物Ｘを得る。トルエン等の適した溶媒のＰＯＣｌ３を使用して閉環、その後本明細書に記載する通り還元によって、式ＩまたはＩＩＩの代表的な化合物、化合物Ｙを得る。式Ｖの化合物を、適切な出発物質（例えば、スキーム８．１に見られるように、フェネチルアミンＱ’および／またはフェニル酢酸の誘導体Ｐ’）を使用して、スキーム９に従って調製することもできる。
【化２０】
0005551711.tif 000022
【０１１４】
式ＩＩおよびＩＶの化合物を、スキーム１０に従って調製することができる。したがって、すでに配置されたＲ１およびＲ２を含む出発フェネチルアミンを、当該技術分野の標準技法を使用して作製することができる。Ｒ８を、（市販のまたは標準酸化プロトコールに従って対応するアルコールから調製した）適切なアルデヒドを用いた還元的なアミノ化によって、フェネチルアミン上に設置することができる。出発カルボキシテトラヒドロイソベンゾフランを、標準技法を使用して容易に調製することもできる。フェネチルアミンおよびカルボキシテトラヒドロイソベンゾフランを、アミドカップリング試薬または他の標準技法を使用して共役することができる。したがって、例えば、共役を、他のカップリング試薬のうち、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはカルボニルジイミダゾールの存在下で作用させることができる。式ＶＩの化合物を、例えば、スキーム８．１に示すフェネチルアミンＱ’等の適切な出発物質を使用して、同様の経路によって作製することができる。
【０１１５】
式ＩＩおよびＩＶの化合物への別の一般的な合成経路を、スキーム１１に示す。化合物Ａを、対応するフェネチルアミンのビシュラー・ナピエラルスキー環化を介して調製することができ、次にＬＤＡ等の強い塩基の存在下でラクトンと反応することができ、前駆物質Ｂを産出する。後の化合物を、ラクトンカルボニルの還元、または例えば、Ｒ３およびＲ３’を設置するためにグリニャール試薬と反応によって、式ＩＩおよびＩＶの様々な化合物へ変換することができる。さらに、式ＶＩの化合物を、適切な出発物質、例えば、スキーム８．１に見られるように、同じフェネチルアミンＱ’を使用して、同様の経路によって作製することができる。
【化２１】
0005551711.tif 000023
【０１１６】
式ＩＩおよびＩＶの化合物を調製するさらに他の方法は、スキーム１２に概要を述べた文献の手順から適応することができ、以下の参考文献において説明される。Ｊｅｒｏｍｅ  Ｌ．Ｍｏｎｉｏｔ  ａｎｄ  Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｓｈａｍｍａ，”Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｒｂｅｒｉｎｅ  ｉｎｔｏ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４（２４），４３３７−４３４２；Ｊｅｒｏｍｅ  Ｌ．Ｍｏｎｉｏｔ，Ｄａｖｉｄ  Ｍ．Ｈｉｎｄｅｎｌａｎｇ，ａｎｄ  Ｍａｕｒｉｃｅ  Ｓｈａｍｍａ，”Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ８，１３−ｄｉｏｘｏｂｅｒｂｉｎｅｓ”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７９，４４（２４），４３４３−４３４６；Ｔａｔｓｕｙａ  Ｓｈｏｎｏ，Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｈａｍａｇｕｃｈｉ，Ｍａｎｊｉ  Ｓａｓａｋｉ，Ｓｈｕｍｅｉ  Ｆｕｊｉｔａ，ａｎｄ  Ｋｉｍｉｈｉｋｏ  Ｎａｇａｍｉ，”Ｎｏｖｅｌ  ｚｉｎｃ−ｐｒｏｍｏｔｅｄ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｉｎｉｕｍ  ｓａｌｔｓ．Ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ，ｐｈｔｈａｌｉｄｙｌｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ，ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｂｅｒｂｅｒｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，４８（１０），１６２１−１６２８；ＲＨ  Ｐｒａｇｅｒ，ＪＭ  Ｔｉｐｐｅｔｔ  ａｎｄ  ＡＤ  Ｗａｒｄ，”Ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＶＩＩＩ．Ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅ  ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ”Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，３４（５），１０８５−１０９３；ＳＩ  Ｃｌａｒｋｅ，Ｂ  Ｋａｓｕｍ，ＲＨ  Ｐｒａｇｅｒ  ａｎｄ  ＡＤ  Ｗａｒｄ，”Ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．ＸＩＩＩ．Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ” Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，３６（１２），２４９３−２４９８；Ｎｕｒａｎｉ  Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｒａｖｉｎｄｒａ  Ｒ．Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ（Ｍｒｓ） Ｒａｄｈｉｋａ  Ｓ．Ｋｕｓｕｒｋａｒ， ”Ａｎ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ“Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９８５，３，１７７−１７８；Ｙｏｓｈｉｋａｚｕ  Ｋｏｎｄｏ，Ｊｉｒｏ  Ｉｍａｉ  ａｎｄ  Ｓｈｉｇｅｏ  Ｎｏｚｏｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏｂｅｒｂｅｒｉｎｅ−ｔｙｐｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ．Ｐａｒｔ  １３．Ｂｉｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｏｂｅｒｂｅｒｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｉｎｔｏ  ｐｈｔｈａｌｉｄｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ“Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，１９８０，９１９−９２６；Ｔｅｔｓｕｊｉ  Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｔｏｓｈｉｏ  Ｈｏｎｄａ，Ｈｉｔｏｓｈｉ  Ｉｎｏｕｅ，ａｎｄ  Ｋｅｉｉｃｈｉｒｏ  Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，”Ａ  Ｏｎｅ  Ｓｔｅｐ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｔｈａｌｉｄｅｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ  Ａｌｋａｌｏｉｄ  Ｃｏｒｄｒａｓｔｉｎｅ”Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．１９７５，３（１２），１０９１−１０９８；Ｋ．Ｗ．Ｂｅｎｔｌｅｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｗ．Ｍｕｒｒａｙ，”Ｋｅｔｏｌａｕｄａｎｏｓｉｎｅ”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６３，２４８７−２４９１．
【化２２】
0005551711.tif 000024
【０１１７】
例えば、スキーム１３は、化合物Ｂを、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３，３６（１２），２４９３で報告された通りに調製することができる方法を示す。２つのステップで、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（Ａ）から調製される化合物Ｄは、塩基の存在下で様々なアルキル化およびアシル化剤と反応することができ、中間体Ｂを産出する。
【化２３】
0005551711.tif 000025
【０１１８】
別の態様において、本現行技術は、本明細書に記載する任意の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物）および薬学的に許容される担体または１つ以上賦形剤のしくは注入剤を含む薬学的組成物および薬物を提供する。いくつかの実施形態において、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群からなる群から選択される状態を治療するための薬学的組成物を提供する。かかる組成物は、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、または式ＶＩの化合物を含むが限定されない、脂質低下に有効な量の本明細書に記載する任意の化合物のを含む。一実施形態において、薬学的組成物は、単位剤形にパッケージ化される。単位剤形は、必要とする対象へ投与される時、血流および／または肝臓で脂質レベル（例えば、少なくとも１つの総コレステロール、ＬＤＬコレステロール、トリグリセリド、および非エステル長鎖脂肪酸）を低くするために有効的である。
【０１１９】
薬学的組成物を、増加した血漿および／または肝脂質レベルの効果と関連する疾患を防止し治療するために、薬学的に許容される担体、賦形剤、結合剤、希釈液等を用いて、本技術の１つ以上化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの立体異性体、それらの互変異性体、またはそれらの溶媒和物の混合物によって調製することができる。本明細書に記載する化合物および組成物を、増加した血漿および／または肝脂質レベル、例えば高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝、およびメタボリック症候群と関連した様々な疾患を防止する、または治療する製剤および薬物を調製するために使用することができる。かかる組成物は、例えば、顆粒剤、粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ、坐薬、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁液または溶液の形態であることができる。本組成物を、例えば、経口、非経口、局所的、直腸、鼻、腟内投与による、または移植した貯蔵所を介した投与の様々な経路のために製剤化することができる。非経口または全身投与は、皮下、静脈内、腹腔内、および筋肉内、注射剤を含むがこれらに限定されない。以下の剤形を、例として提供し、本現行技術を限定すると解釈されるべきではない。
【０１２０】
経口、頬側、および舌下投与に対して、粉末、懸濁液、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゼラチンカプセル、およびカプレットは、固形の剤形として容認可能である。これらを、例えば、本現行技術の化合物のうちの１つ以上、または薬学的に許容される塩もしくはその互変異性体と、デンプンもしくは他の添加物等の少なくとも１つの添加物とを混合することによって、調製することができる。適した添加物は、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成重合体、またはグリセリドである。随意に、経口剤形は、不活性な希釈液、またはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、パラベンもしくはソルビン酸等の防腐剤、またはアスコルビン酸等の抗酸化体、トコフェロールもしくはシステイン、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝液、甘味料、香味料、または芳香剤等の投与に役立つ他の成分を含有することができる。錠剤および丸剤を、当該技術分野で知られている適したコーティング材料を用いてさらに治療することができる。
【０１２１】
経口投与に対する液体剤形は、水等の、不活性な希釈液を含有することができる薬学的に許容される乳剤、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、および溶液の形態であることができる。薬学的製剤および薬物を、限定されないが、油、水、アルコール、およびそれらの組み合わせ等の無菌の液体を使用した液体懸濁液または溶液として調製することができる。薬学的に適した界面活性剤、懸濁剤、乳化剤を、経口または非経口投与に対して添加することができる。
【０１２２】
上記の通り、懸濁液は、油を含む。かかる油は、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、およびオリーブ油を含むがこれらに限定されない。懸濁液の調製は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化した脂肪酸グリセリド等の脂肪酸のエステルも含有することができる。懸濁液製剤は、限定されないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコール等のアルコールを含むことができる。限定されないが、ポリ（エチレングリコール）等のエーテル、鉱物油およびワセリン等の石油炭化水素、および水を、懸濁液製剤において使用することもできる。
【０１２３】
注射可能な剤形は、一般的に、適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製することができる水性懸濁液または油懸濁液を含む。注射可能な形態は、溶媒または希釈液を用いて調製される溶液相にある、または懸濁液の形態であることができる。容認可能な溶媒または媒体は、滅菌水、リンガー液、または等張水性生理食塩水を含む。あるいは、滅菌油を、溶媒または懸濁剤として利用することができる。典型的に、油または脂肪酸は、不揮発性であり、天然または合成油、脂肪酸、モノ、ジ、またはトリグリセリドを含む。
【０１２４】
注射剤に対して、薬学的製剤および／または薬物は、上記のように適切な溶液での再構成に対して適した粉末であることができる。これらの例は、凍結乾燥させた、回転乾燥させた、もしくはスプレー乾燥させた粉末、アモルファス粉末、顆粒剤、沈殿物、または微粒子を含むがこれらに限定されない。注射剤に対して、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用率の調整剤、およびこれらの組み合わせを随意に含有することができる。
【０１２５】
本技術の化合物を、鼻または口を介して吸入によって肺に投与することができる。吸入に対して適した薬学的製剤は、任意の適切な溶媒を含有する溶液、スプレー、乾燥粉末、またはエアロゾル、および随意に、限定されないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化体、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用率の調整剤、およびこれらの組み合わせ等の、他の化合物を含む。担体および安定剤は、特定の化合物の要求によって異なるが、典型的に非イオン性の界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。（例えば、フルオロ炭素噴霧剤において）水性および非水系のエアロゾルを、典型的に吸入によって発明的な化合物の送達のために使用する。
【０１２６】
本技術の化合物の（頬側および舌下を含む）局所的または経皮投与に対する剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、およびパッチを含む。有効成分を、薬学的に容認可能な担体または賦形剤と、および必要である可能性のある任意の防腐剤、または緩衝液と、無菌状態下で混合することができる。粉末およびスプレーを、例えば、乳糖、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物等の賦形剤を用いて調製することができる。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物等の賦形剤も含むことができる。吸収促進薬を、皮膚の至る所に発明的な化合物の流れを増加するために使用することもできる。かかる流れの速度は、（例えば、経皮パッチの一部として）律速膜を提供する、または重合体マトリックスまたはゲルにおける化合物を撒布することによって制御することができる。
【０１２７】
上記のそれらの代表的な剤形に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は、一般的に当業者に知られており、したがって本現行技術に含まれる。かかる賦形剤および担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
本技術の製剤を、以下に記載されるように、短時間作用、高速放出、長時間作用、および持続放出であるように指定することができる。したがって、薬学的製剤を、制御放出または徐放に対して、製剤化することもできる。
【０１２９】
本組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはその他のカプセル化した形態を含むこともできる、または延長放出形態で投与することができ、長期保管および／または送達作用を提供する。したがって、薬学的製剤および薬物を、ペレットまたはシリンダーに加圧し、蓄積注射として、またはステント等の移植組織として、筋肉内にもしくは皮下に移植することができる。かかる移植組織は、シリコンおよび生分解性重合体等の既知の不活性物質を利用することができる。
【０１３０】
特定の投薬量を、疾病の状態、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および対象の食事、投与間隔、投与経路、排出率、ならびに薬物の組み合わせによって調節することができる。有効量を含有する上記の剤形のうちのいずれかは、十分に日常の実験の範囲内であり、従って十分に本現行技術の範囲内である。
【０１３１】
当業者は、血漿もしくは肝臓コレステロールもしくはトリグリセリドの上昇または病状の進行が低下するまたは停止するまで増加する量で、患者へ本技術の化合物を単に投与することによって、有効量を容易に決定することができる。病状の進行を、記載するようにインビボ造影を使用して、または患者から組織試料を採取して、その目的の標的を認めることによって、査定することができる。本技術の化合物を、１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の投薬量レベルで患者へ投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常成人に対して、１日当たり体重の１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投薬量は、十分である。しかし使用する特定の投薬量は、異なることができる、または当業者によって適切であると考慮される通り調節することができる。例えば、投薬量は、患者の要求、治療している状態の重症度、および使用されている化合物の薬理活性を含む多くの要因によって決めることができる。特定の患者に対する最適投薬量の決定は、当業者によく知られている。
【０１３２】
様々なアッセイおよびモデルシステムを、本技術に従って抗高脂血症の処置の治療有効性を測定するために容易に利用することができる。例えば、総コレステロールならびにトリグリセリド、ＬＤＬおよびＨＤＬレベルを測るための血液検査を、定期的に提供する。２００ｍｇ／ｄＬを超える総コレステロールレベルの人は、循環器疾患の危険性が高い境界値であると考えられる。２３９ｍｇ／ｄＬを超える総コレステロールレベルの人は、危険性が高いと考えられる。１００ｍｇ／ｄＬ未満のＬＤＬレベルは、最適であると考えられる。１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬのＬＤＬレベルは、危険性の高い境界値である。１６０〜１８９ｍｇ／ｄＬのＬＤＬレベルは、循環器疾患の危険性が高く、１９０ｍｇ／ｄＬを超えるＬＤＬの人は、循環器疾患の危険性が非常に高いと考えられる。１５０ｍｇ／ｄＬ未満のトリグリセリドレベルは、正常であると考えられる。１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬのレベルは、高境界値であり、２００ｍｇ／ｄＬ以上のレベルは、人をリスクの循環器疾患の高い危険性に曝すと考えられる。脂質レベルを、標準血液脂質の特質検査によって測定することができる。本技術の有効量の組成物は、脂質レベルの上昇を、少なくとも１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、７５〜９０％、または９５％以上まで下げるであろう。有効量は、それぞれの脂質の最適なカテゴリーへ個人の脂質特性を動かすこともできるであろう、すなわち、ＬＤＬレベルを１９０ｍｇ／ｄＬから１３０〜１５９ｍｇ／ｄＬ内またはさらに１００ｍｇ／ｄＬ未満に低下させる。有効量は、ＬＤＬまたはトリグリセリドレベルを、約１０〜約７０ｍｇ／ｄＬ、約２０〜約５０ｍｇ／ｄＬ、約２０〜約３０ｍｇ／ｄＬ、または約１０〜約２０ｍｇ／ｄＬさらに低下させることができる。
【０１３３】
様々な高脂血症分類システムは、当業者に知られている。かかる分類システムの１つは、以下の表１に要約するフレデリクソン分類（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｏｎ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）である。
【表１】
0005551711.tif 000026
【０１３４】
個人は、ｈｓ-ＣＲＰ（高感度Ｃ反応性タンパク質）血液検査を使用して調べることもできる。１．０ｍｇ／Ｌ未満のｈｓ-ＣＲＰ結果を有するものは、循環器疾患の危険性が低い。約１．０〜３．０ｍｇ／Ｌのｈｓ-ＣＲＰ結果を有するものは、循環器疾患の危険性が平均的である。３．０ｍｇ／Ｌを超えるｈｓ-ＣＲＰ結果を有するものは、循環器疾患の危険性が高い。本技術の有効量の組成物は、ｈｓ-ＣＲＰ結果を３．０ｍｇ／Ｌ未満に低下させるであろう。本技術の有効量の組成物は、ｈｓ-ＣＲＰ結果を約０．５〜約３．０ｍｇ／Ｌ、およびさらに約０．５〜約２．０ｍｇ／Ｌに低下させることができる。
【０１３５】
本技術の組成物および方法の有効性を、循環器疾患、浮腫、尿崩症、高血圧、心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、および高リポ蛋白血症の症状、息切れ、胸痛、下肢痛、疲労、混乱、視力の変化、尿中の血液、鼻出血、不整脈、バランスもしくは協調の損失、脱力感、またはめまいを含む症状の低下によって示すこともできる。
【０１３６】
本明細書に記載するそれぞれの状態に対して、被験者は、プラセボ治療した、または他の適切な対照患者と比べて、高脂血症、コレステロールの上昇、トリグリセリドの上昇、および／または標的の循環器疾患もしくは対象の状態によって生じる、またはこれらに関連する１つ以上の症状の１０％、２０％、３０％、５０％以上の減少、７５〜９０％まで、または９５％以上の減少を示すであろう。
【０１３７】
本技術の化合物を、高脂血症の処置または予防において有用であることができる他の従来の治療薬と共に、患者に投与することもできる。一態様において、方法を、血漿もしくは肝臓コレステロールもしくはトリグリセリドの上昇を特徴とする疾病を患っている、または患う危険性があると考えられる患者に、本技術の有効量の１つ以上の化合物を投与するために提供する。さらに、本技術は、有効量の１つ以上の化合物を、必要とする患者へ投与することによって、高脂血症を治療することに関する。本技術の方法は、本技術の化合物、高脂血症の処置または予防に対して強力にまたは相乗的に有効的であることができる量の従来の治療薬を連続して、または１つ以上と組み合わせて投与することも含むことができる。本技術の化合物の１つ以上との併用治療で使用するための代表的な治療薬は、例えば、スタチン等の抗炎症薬、治療抗体、およびコレステロール降下薬を含むがこれらに限定されない。
【０１３８】
一態様において、本技術の化合物を、治療上の使用に適した量、または投薬量を患者に投与する。一般的に、本技術の化合物を含む単位用量は、患者の考慮次第で変化するであろう。かかる考慮は、例えば、年齢、プロトコール、状態、性別、疾病の範囲、禁忌症、併用治療等を含む。これらの考慮を基にした代表的な単位用量を、当該技術分野の医師によって調節または変更することもできる。例えば、本技術の化合物を含む患者に対する単位用量は、１×１０-４ｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ、好ましくは１×１０-３ｇ／ｋｇ〜１．０ｇ／ｋｇまで異なることができる。本技術の化合物の投薬量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、または好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇまで異なることもできる。
【０１３９】
組み合わせ製剤および座標治療方法（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄ）の有用な付属的な治療薬は、例えば、抗高脂血症薬；抗脂質異常症薬；メトホルミン、ロシグリタゾンを含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬、ニコチン酸、フィブレートを含むがこれらに限定されない血漿ＨＤＬを増加させる薬；コレステロール-取り込み阻害剤を含むがこれに限定されない、抗高コレステロール血症薬；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ-ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、およびアトルバスタチン等のスタチンとも称される）；ＨＭＧ-ＣｏＡ合成酵素阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤または（スクアレン合成酵素阻害剤としても知られる）スクアレンシンテターゼ阻害剤；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；メリナミドを含むがこれに限定されないアシル-補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；ナイアシンアミド；ベータ−シトステロールまたはエゼチミブを含むがこれらに限定されないコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、または架橋したデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体を含むがこれらに限定されない胆汁酸捕捉剤陰イオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘発剤；クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジルを含むがこれらに限定されないフィブレート；ビタミンＢ６（ピリドキシン）およびＨＣｌ塩等のその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびナイアシンアミド）；ビタミンＣおよびＥならびにベータカロチンを含むがこれらに限定されない抗酸化ビタミン；ベータ遮断薬；アンジオテンシンＩＩ受容体（ＡＴ１）拮抗薬；アンジオテンシン変換酵素阻害薬、レニン阻害剤；フィブリノーゲン受容体拮抗薬を含むがこれに限定されない血小板凝集阻害剤、すなわち糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬；エストロゲンを含むがこれに限定されないホルモン；インスリン；イオン交換樹脂；オメガ-３油；ベンフルオレックス；イコサペント酸エチル；ならびにアムロジピンを含む。付属的な療法は、運動の増加、手術、および（例えば、低コレステロールの食事に）食事の変更も含むことができる。いくつかのハーブ療法は、高脂血症、例えば、クルクミン、ググリピッド、ニンニク、大豆、水溶性繊維、魚油、緑茶、カルニチン、クロム、補酵素Ｑ１０、ブドウ種子エキス、パンテチン、紅麹米、およびローヤルゼリーを治療するための組み合わせ製剤および座標療法（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）を効果的に利用することもできる。
【０１４０】
ベルベリンおよび関係する化合物は、本技術のキケマン属の高脂血症治療薬と共に第２の治療薬として利用することもできる。例えば、硫酸ベルベリン、塩酸ベルベリン、塩化ベルベリン、オキシベルベリン、ジヒドロベルベリン、８-シアノジヒドロベルベリン、テトラヒドロベルベリンＮ-オキシド、テトラヒドロベルベリン、６-プロトベルベリン、９-エトキシカルボニルベルベリン、９-Ｎ，Ｎ-ジメチルカルバモイルベルベリンおよび１２-ブロモベルベリン、ベルベリンアジド、およびベルベリンベタインを使用することができる。ＬＤＬＲの発現レベルを上げる際に効果的なベルベリン化合物は、ＵＳ第２００６／０２２３８３８号に記載し、すべてが参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
本技術のキケマン属の高脂血症治療薬と共に第２の治療薬として使用できる別のクラスの化合物は、ＳＣＡＰ拮抗薬である。これらの化合物は、分裂活性化タンパク質（ＳＲＥＢＰ-ｃｌｅａｖａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合し、ＳＲＥＢＰとの物理的相互作用を防止し、ＬＤＬＲプロモーターの活性化およびＬＤＬＲの増加した発現を結果として生じる、適した化合物は、（全てが参照により本明細書に組み込まれる）Ｕ．Ｓ．第６，６７３，５５５号に記載される。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、キケマン属の高脂血症治療薬を、第２の薬剤として１つ以上のステロール１４-還元酵素阻害剤と組み合わせる。かかる阻害剤は、肝臓のコレステロールの合成を減少させ、その結果、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールの減少に貢献する。キケマン属のアルカロイドを基にした一連の適した１４-還元酵素阻害剤は、米国特許第６，２５５，３１７号および米国特許第６，２３９，１３９号に記載され、両方とも全てが参照によって組み込まれる。１４-還元酵素阻害剤として機能するキケマン属のアルカロイドが、１３〜１４位で二重結合を有する本技術のキケマン属の高脂血症治療薬と異なることは、注目に値する。しかし、本技術のいくつかの実施形態において、コレステロール合成を阻害する追加効果を必要としないことができる。そのような場合、１４-還元酵素阻害剤、特にその１３〜１４位の二重結合を有するキケマン属のアルカロイドは、本技術のキケマン属の高脂血症治療薬との使用から特に除外される。
【０１４３】
本技術の化合物は、当業者にとって日常的な任意の適した技術によって測定する通り、例えば、約０．０００１〜１０μＭ（または０．０００１〜７μＭ、０．０００１〜５μＭ、０．０００１〜１μＭ、０．００１〜５μＭ、０．０１〜５μＭおよび／または０．１〜５μＭ）の解離定数（例えば、平衡解離定数、Ｋｄ）を持つ１つ以上の目的の標的と結合することができる。本技術は、解離定数（例えば、ＫｄおよびＫｉ）の測定または競合の実施、当業者にとって日常的な従来の技術による飽和および動力学実験を検討する。さらに、本技術の化合物は、例えば、約０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭを超える（または０．００１〜７，０００ｎＭ、０．００１〜５，０００ｎＭ、０．００１〜１，０００ｎＭ、０．０１〜５，０００ｎＭ、０．０１〜２，０００ｎＭおよび／または０．１〜５，０００ｎＭ）阻害（例えば、Ｋｉ）の解離定数を持つ目的の標的におよび／またはそれと結合するための基準化合物と競合することができる。
【０１４４】
本技術の化合物またはプローブは、合成ペプチドまたは目的の標的と関連した組織と結合することによって測定された、例えば、約０．０００１〜１０μＭの解離定数（例えば、平衡解離定数、Ｋｄ）を持つ１つ以上の目的の標的と結合することができる。本技術は、当業者にとって日常的な従来の技術による、解離定数（例えば、ＫｄおよびＫｉ）の測定または競合の実施、飽和および動力学実験を検討する。さらに、本技術の化合物またはプローブは、例えば、約０．０１ｎＭ〜１０，０００ｎＭを超える阻害の解離定数（例えば、Ｋｉ）を持つ目的の標的に結合するための基準化合物と競合することができる。
【０１４５】
一態様において、結合する、相互作用する、または関連するとは、化合物（または類似体、塩、薬学的組成物、誘導体、代謝物、プロドラッグもしくはラセミ、それらの互変異性体の混合物）と少なくとも１０-６Ｍ、好ましくは、少なくとも約１０-７Ｍ、およびより好ましくは１０-８Ｍ〜１０-９Ｍ、１０-１０Ｍ、１０-１１Ｍ、または１０-１２Ｍの結合親和性を持つ目的の標的との間の接触を意味することができる。一態様において、結合親和性は、限定されないが５×１０-６Ｍ、１０-６Ｍ、５×１０-７Ｍ、１０-７Ｍ、５×１０-８Ｍ、１０-８Ｍ、５×１０-９Ｍ、１０-９Ｍ、５×１０-１０Ｍ、１０-１０Ｍ、５×１０-１１Ｍ、１０-１１Ｍ、５×１０-１２Ｍ、１０-１２Ｍ、５×１０-１３Ｍ、１０-１３Ｍ、５×１０-１４Ｍ、１０-１４Ｍ、５×１０-１５Ｍ、および１０-１５Ｍよりも少ない解離定数またはＫｄを持つものを含む。
【０１４６】
本技術の化合物を、薬物動態特性、毒性、または生物学的利用率（例えば、増加したインビボ半減期）を改善するために、例えば、有機部分または共役体の共有結合によって修飾することもできる。共役体は、直鎖または分枝状の親水性重合体基、脂肪酸基、または脂肪酸エステル基であることができる。重合体基は、例えば、薬物動態特性、毒性、または生物学的利用率を改善するために、当業者によって調節することができる分子量を含むことができる。代表的な共役体は、それぞれ約８〜約７０個の炭素原子を独立して、含むことができるポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物重合体、アミノ酸重合体またはポリビニルピロリドンおよび脂肪酸もしくは脂肪酸エステル基を含むことができる。本技術の化合物と共に使用する共役体は、例えば、任意の適した置換基または基、放射標識（マーカーまたはタグ）、ハロゲン、タンパク質、酵素、ポリペプチド、他の治療薬（例えば、医薬品または薬物）、ヌクレオシド、染料、オリゴヌクレオチド、脂質、リン脂質および／またはリポソームへのリンカーとしても役立つことができる。一態様において、共役体は、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）、ポリグリシン、ＰＥＩおよびポリグリシンの混合体、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、またはメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）を含むことができる。共役体は、本技術の化合物を、本技術のプローブを含むために、例えば、標識（蛍光または発光）またはマーカー（放射性核種、放射性同位体および／または同位体）と結びつけることもできる。本技術の化合物と共に使用する共役体は、一態様において、インビボ半減期を改善することができる。本技術の化合物と共に使用する他の代表的な共役体、ならびにその適用および関係する技法は、米国特許第５，６７２，６６２号によって一般的に説明されるものを含み、本明細書に参照によって組み込まれる。
【０１４７】
別の態様において、本技術は、本技術の標識した化合物の検出可能な、または画像効果的な量を含む目的の標的と接触することを含む目的の標的を認識する方法を提供する。検出可能または画像効果的な量は、選択された検出方法によって検出する必要のある本技術の標識した化合物の量である。例えば、検出可能な量を、標識した化合物の結合の検出を可能にするために十分な量を、１つ以上の細胞タンパク質を含むがこれに限定されない目的の標的に投与することができる。適した標識は、当業者に知られており、例えば、放射性同位体、放射性核種、同位体、蛍光基、（ストレプトアビジン錯体生成と組み合わせて）ビオチン、および化学発光基を含むことができる。標識した化合物と目的の標的との結合の際に、標的を単離、精製することができ、アミノ酸配列を決定すること等をさらに特徴とする。
【０１４８】
「関連する」および／または「結合する」という用語は、例えば、本技術の化合物と目的の標的との間の化学または物理的相互作用を意味することができる。関連または相互作用の例は、共有結合、イオン結合、親水性-親水性の相互作用、疎水性-疎水性の相互作用、および複合体を含む。関連するとは、それぞれ様々な化学または物理的相互作用を記載するために使用することができるため、一般的に「結合する」または「親和性」と称することもできる。結合または親和性の測定は、当業者にとって日常的でもある。例えば、本技術の化合物は、目的の標的または前駆物質、一部、断片、およびそれらのペプチドおよび／またはそれらの沈着物と結合する、またはそれらと相互作用することができる。
【０１４９】
本明細書における例を、本技術の利点を説明するため、本技術の化合物または塩、薬学的組成物、誘導体、代謝物、プロドラッグ、ラセミ混合物もしくはその互変異性体の形態を調製する、または使用して、当業者をさらに支援するために、提供する。本明細書における例は、本技術の好ましい態様をより十分に説明するためにも提示する。例は、追加請求によって定義するように、本技術の範囲を限定していると決して解釈されるべきではない。例は、任意の差異、態様または上記の本技術の態様を含むまたは組み込むことができる。差異、態様または上記の態様は、それぞれ任意または全ての差異、態様または本技術の態様をさらに含むまたは組み込むこともできる。
【実施例】
【０１５０】
実施例
実施例１．１３Ｓ，１４Ｒ-コリダリンの単離および精製
【０１５１】
全ての化学薬品を、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から購入した。溶媒を、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｂｒｉｓｂａｎｅ、ＣＡ）から購入し、すべてが標準または高いＨＰＬＣ純度であった。プロトンおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、ＴＣＰＬｉｎｋＰＣアップグレード（ＩＮＡＣ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ、ＧｍｂＨ、Ｍａｌｓｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて３００ＭＨｚＢｒｕｋｅｒＡＣ-３００ｐｌｕｓＮＭＲ分光器上で実施した。ＮＭＲ溶媒は、明記されない限りＣＤＣｌ３であった。ＨＰＬＣを、６００ポンプおよびＷａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器を含む制御器を使用して実施した。溶媒Ａは、水中０．０５％のトリフルオロ酢酸であった。溶媒Ｂは、アセトニトリル中０．０４％トリフルオロ酢酸であった。勾配は、３０分間以上、流速２ｍＬ／分で０〜１００％Ｂであった。カラムは、２５ｘ０．４６ｃｍのＣ-１８逆相Ｖｙｄａｃ２５４ＴＰ１８カラムであった。フラッシュクロマトグラフィーを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで実施した。ＦＴ-ＩＲスペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ  ＦＴ-１６００分光光度計上で得、融点を、Ｃｏｌｅ  Ｐａｌｍｅｒ  Ｋｏｆｌｅｒ  ｂｌｏｃｋ  ｍｅｌｔｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ装置上で測定した。絶対配置のＸ線結晶解析を、Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎｓ，ＴＸ）で実施した。
【０１５２】
（順相のシリカプレート上の１：１ヘキサン／酢酸エチル、その後ヨウ素で染色した）薄層クロマトグラフィーによって測定し、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した粗コリダリンが、実際は、主にコリダリン（Ｒｆ＝０．７）の混合物および未知の不純物（Ｒｆ＝０．３）（図５を参照）の少量であった。粗コリダリン（２５０ｍｇ）を、順相の分取フラッシュクロマトグラフィーに供した。粗材料を、１２ｇのＩｓｃｏの事前にパックしたシリカカラムへ負荷し、１：１ヘキサン／酢酸エチルとともに溶出され、２０ｍＬ画分を収集した。画分１４〜１６を、プールし、収集した。真空中で溶出する溶媒の除去によって、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶したオフホワイト粉末（１００ｍｇ）を産出し、オフホワイトの針（ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃）として１３Ｓ，１４Ｒ-コリダリンを得た。この物質は、逆相ＨＰＬＣによる９９％の純粋さを超えるように示された（図４を参照）。この物質のプロトンＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、およびマススペクトルは、コリダリンの構造と一致し、Ｘ線結晶解析は、この物質の絶対立体化学は、実際、１３Ｓ，１４Ｒ-コリダリンであったことを示した（実施例５を参照）。
実施例２．１４Ｒ-テトラヒドロパルマチン（１４Ｒ−ＴＨＰ）の単離および精製
【０１５３】
実施例１のシリカカラムから、未知の不純物を含有する後に溶出する画分２２〜２６をプールし、収集した。溶媒を、真空中で除去し、３ｍｇの黄色い粉末を産出した。これを、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、１４Ｒ-テトラヒドロパルマチン（２ｍｇ）の黄色い結晶を産出した。この物質は、逆相ＨＰＬＣによって９５％の純粋さを超えるように示された。この物質のプロトンＮＭＲスペクトルは、テトラヒドロパルマチン（ＴＨＰ）であったことを示し、Ｘ線結晶解析は、絶対立体化学が１４Ｒ-ＴＨＰであったことを示した（実施例６を参照）。
実施例３．ベルベリン（ＢＢＲ）からの１４Ｒ-テトラヒドロパルマチン（ＴＨＰ）の合成
【０１５４】
１４Ｒ-ＴＨＰを、塩化メチレンにおいて三塩化ほう素でＢＢＲを処置することから開始して、４つのステップで（以下のスキームを参照）ＢＢＲから調製した。これによって、メチレン架橋カテコールのみを脱保護し、メトキシ基は、そのままにした。乾燥アセトンにおけるヨウ化メチルおよび炭酸カリウムを用いたメチル化は、適した非対称性水素化触媒を用いた非対称性水素化に次に供したテトラ-Ｏ-Ｍｅ化合物を産出し、１４Ｒ-ＴＨＰを産出した。Ｓ−鏡像異性体を同様に得ることができる。さらに、１４Ｒ-ＴＨＰの酸付加塩を、水素化中または後に別のステップで、酸への曝露によって調製することができる。
【化２４】
0005551711.tif 000027
【０１５５】
合成に使用することができる代表的な触媒は、一般的にＢｕｎｌａｋｓａｎａｎｕｓｏｒｎ，Ｔ．，Ｐｏｌｂｏｒｎ，Ｋ．，Ｋｎｏｃｈｅｌ，Ｐ．，”Ｎｅｗ  Ｐ，Ｎ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｉｒ-ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．（２００３），４２（３３），９４１-３９４３；Ｌｕ，Ｓ．-Ｍ．，Ｈａｎ，Ｘ．-Ｗ．，Ｚｈｏｕ，Ｙ．-Ｇ．，”Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ｉｒｉｄｉｕｍ  ｗｉｔｈ  ｃｈｉｒａｌ  ｆｅｒｒｏｃｅｎｙｌｏｘａｚｏｌｉｎｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｎ，Ｐ  ｌｉｇａｎｄｓ，”Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（２００４），３４６（８），９０９-９１２；Ｌｕ，Ｓ．-Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．-Ｑ．，Ｈａｎ，Ｘ．-Ｗ．，Ｚｈｏｕ，Ｙ．-Ｇ．，”Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅｓ，”Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．（２００６），４５（１４），２２６０-２２６３；Ｗａｎｇ，Ｄ．-Ｗ．，Ｚｅｎｇ，Ｗ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．-Ｇ．，”Ｉｒｉｄｉｕｍ-ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｈａｎｔｚｓｃｈ  ｅｓｔｅｒｓ，”Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００７），１８（９），１１０３-１１０７；Ｘｕ  Ｌｉｊｉｎ；Ｌａｍ  Ｋｉｍ  Ｈｕｎｇ；Ｊｉ  Ｊｉａｎｘｉｎ；Ｗｕ  Ｊｉｎｇ；Ｆａｎ  Ｑｉｎｇ-Ｈｕａ；Ｌｏ  Ｗａｉ-Ｈｕｎｇ；Ｃｈａｎ  Ａｌｂｅｒｔ  Ｓ  Ｃ  ”Ａｉｒ-ｓｔａｂｌｅ  Ｉｒ-（Ｐ-Ｐｈｏｓ）ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ（ＤＭＰＥＧ），”Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）（２００５），（１１），１３９０-２；ならびにＷａｎｇ，Ｙ．，Ｗｅｉｓｓｅｎｓｔｅｉｎｅｒ，Ｗ．，Ｓｐｉｎｄｌｅｒ，Ｆ．，Ａｒｉｏｎ，Ｖ．Ｂ．，およびＭｅｒｅｉｔｅｒ，Ｋ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｓｏｌｅｌｙ  Ｐｌａｎａｒ  Ｃｈｉｒａｌ  １，２-Ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄ  １，２，３-Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｆｅｒｒｏｃｅｎｙｌ  Ｄｉｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ：Ａ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ，”Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，２００７によって説明され、それぞれ本明細書において全てが参照によって組み込まれる。
実施例４．キケマン属の化合物の比旋光度
【０１５６】
いくつかの十分に純粋なキケマン属の化合物の比旋光度を、エタノールに化合物を溶解すること、およびＰｅｒｋｉｎ-Ｅｌｍｅｒ２４１Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒを使用して、それらの比旋光度を測定することによって決定した。結果を、以下の表２に示す。
【表２】
0005551711.tif 000028
実施例５．１４Ｒ、１３Ｓ-コリダリンのＸ線回折
【０１５７】
実施例１のように調製された結晶性１４Ｒ、１３Ｓ-コリダリンをＸ線回折によって以下のように検査した。
【０１５８】
データ収集。ＬｅｉｃａＭＺ７偏光顕微鏡を、物質の代表的な試料から適した検体を同定するために使用した。選択された試料を、銅の取り付けピンに順番に乗せられたナイロンループに固定した。乗せられた粉末を、１１０Ｋで維持された冷たい窒素気流（Ｏｘｆｏｒｄ）内に配置した。
【０１５９】
ＢＲＵＫＥＲ  Ｄ８  ＧＡＤＤＳ汎用Ｘ線三円回折計（ｔｈｒｅｅ−ｃｉｒｃｌｅ  Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ）を、試料スクリーニングおよびデータ収集に利用した。角度計を、ＧＡＤＤＳソフトウェアスイート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎ  ２０００オペレーティングシステム）を使用して制御した。試料を、結晶が全位置を介して回転している間、翻訳が認められないようにビデオカメラを用いて光学的に中央に置いた。検出器を、結晶試料から５．０ｃｍに設定した（ＭＷＰＣ  Ｈｉ−Ｓｔａｒ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ，５１２ｘ５１２ピクセル）。利用したＸ線照射を、Ｃｕで密封したＸ線管（４０ｋＶの可能性のあるＫα＝１．５４１８４Åおよび４０ｍＡの電流）から生成し、パラレルモード（０．５ｍｍのピンホールのある１７５ｍｍのコリメータ）で黒鉛モノクロメーターを用いて濾過した。
【０１６０】
回転曝露は、検出器を用い結晶の質およびてＸ線ビームの交差を測定するために摂取された。ビーム交差の座標を、設定された座標と比較し、それに応じて変更した。回転曝露は、容認可能な結晶の質を表し、単位胞の測定を行った。６０データフレームを、１０秒間の曝露時間を含む０．５°の幅で取得した。２００を超える反射を中央に置き、それらの位置を測定した。これらの反射を、単位胞を測定するために自動インデックス手順で使用した。適した細胞を見つけ、非線形の最小二乗およびブラベー格子手順によって精製し、表３（１４Ｒ、１３Ｓ−コリダリン）および４（１４Ｒ−テトラヒドロパルミチン）において、報告した。単位胞を、ゾーン写真を含むデータのいくつかのフレーム上のｈｋｌオーバーレイの検査によって確認した。スーパーセルまたは誤った反射を、認めなかった。
【０１６１】
単位胞の注意深い検査後に、標準データ収集の手順を開始した。この手順は、オメガスキャンを使用したデータ収集の１つの領域の収集からなり、オメガを変動するが、φ、２θ、およびχ（２θ＝−２８°、χ＝５４．７３°、２θ＝−９０°、χ＝５４．７３°）の固定した角度で９０００  ０．５°フレーム以上の収集を含む。追加のデータフレームを、データセットを完了するために収集し、フィーデルペア（Ｆｉｅｄｅｌ  ｐａｉｒｓ）を収集する。各フレームを１０秒間暴露した。全データ収集を、１１０Ｋにおいて約２４時間実施した。同等の反射の強度変動を認めなかった。
【０１６２】
データ収集後、結晶のサイズ、形態、および色を注意深く測定した。結果を、表３に報告し、構造を図１に示す。
【表３−１】
0005551711.tif 000029
【表３−２】
0005551711.tif 000030
実施例６．１４Ｒ-テトラヒドロパルマチンのＸ線回折
【０１６３】
実施例２のように調製した結晶性１４Ｒ−テトラヒドロパルマチンを、実施例５の手順によるＸ線回折によって検査した。結果を表４に提示し、構造を図２に示す。
【表４−１】
0005551711.tif 000031
【表４−２】
0005551711.tif 000032
実施例７．合成、抽出、および／または植物源
【０１６４】
本技術の化合物の単離に関する代表的な合成および同定は、一般的にＢｏｕｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０，９４８６−９４（２００５）、およびＳｈａａｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，１９８７−８８（１９７５）によっても説明され、本明細書において参照によってそれぞれ組み込まれる。
実施例８．化合物のデザインおよび合成
【化２５】
0005551711.tif 000033
【０１６５】
ベルベリン（１．０ｇ、２．６８ミリモル）を、３０分間真空で乾燥器において１９０度で加熱した。粗産物を、ＥｔＯＨから再結晶させ、ベルベルビン（０．６ｇ、収率６０％、１ＨＮＭＲによって確認した）を得た。
【化２６】
0005551711.tif 000034
【０１６６】
ベルベルビンクロライド（０．２ｇ、０．５ミリモル）および乾燥ＤＭＦの１，３−ジブロモプロパン（０．５８ｇ、２．８ミリモル）の懸濁液を、６０度で加熱した。懸濁液を室温まで冷まし、エチルエーテルを追加した。沈殿物を、濾過によって収集し、エチルエーテルですすぎ、真空で乾燥させ、黄色の固体（１Ｈ  ＮＭＲで確認）として化合物Ｉ１を得た。反応を、０．５ｇスケール（ベルベルビン）で再現し、０．５５ｇの粗化合物Ｉ１（収率８２％）を得た。
【化２７】
0005551711.tif 000035
【０１６７】
Ｄ−ビオチン（１０５ｍｇ、０．４３ミリモル）、ＥＤＣ ＨＣｌ（１２５ｍｇ、０．６５ミリモル）およびＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ミリモル）を、最低容積のＤＭＦ（４．５ｍＬ）を含むフラスコに同時に溶解した。コリパルミン（２５ｍｇ、０．０７３ミリモル）をこの溶液に溶解した。３時間撹拌した後、反応溶液の０．５ｍＬの試料を試験用に採取した。試料を、１０ｍＬのＨ２Ｏに追加し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。産物をＬＣ−ＭＳに供した。ＬＣ−ＭＳ情報は、化合物６７の形成を示唆した。残りの反応混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発した。黄色い残渣物を、分取ＴＬＣによって単離し、化合物６７を産出した。分取ＨＰＬＣを、化合物６７を精製するために使用した。精製された産物を、構造および純度（９２．１％および９３．１％）を確認するために、ＭＳおよびＨＰＬＣによって確認した。
【化２８】
0005551711.tif 000036
【０１６８】
コリパルミン（０．０６８ｇ、０．２ミリモル）を、２０ｍＬのアセトンおよび５ｍＬのエタノールに添加した。懸濁液を、出発物質を溶解するために、１時間還流した。０．０６８ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加し、懸濁液を１時間還流した。エチル２−ブロモ酢酸（０．０２４４ｍＬ、０．２２ミリモル）を１ｍＬのアセトンに溶解し、分割して３０分以上反応懸濁液に添加した。結果として生じる懸濁液を、２時間還流した。反応を、ＬＣ−ＭＳによって監視した。産物の一部を、分取ＴＬＣによって精製した。
【化２９】
0005551711.tif 000037
【０１６９】
手順４に従って調製した化合物Ｉ２を、精製なしで使用し、化合物６８を調製するためにＮａＯＨでけん化した。この反応を、ＬＣ−ＭＳによって監視した。標準ワークアップ後。
【化３０】
0005551711.tif 000038
【０１７０】
ベルベルビン（６０ｍｇ、０．１ミリモル）を、７ｍＬの熱いＭｅＯＨに添加し、１５分間６０℃で撹拌した。ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ミリモル）を、混合物へ添加し、混合物を６０度で１５分間撹拌した。５ｍＬのＨ２Ｏを、反応を急冷するために、溶液へ添加した。産物Ｉ３を、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ×３）で溶液から抽出した。１０ｍｇの灰色の固体を得た、収率２０％。単離した物質は、ＭＳで予想したピークを得、構造を確認した。ＨＰＬＣ分析によって、純度がさらなる精製なしの使用に十分であったことを示唆した。
【化３１】
0005551711.tif 000039
【０１７１】
化合物Ｉ１（８０ｍｇ、０．１６８ミリモル）を、室温で２５ｍＬのフラスコにおけるＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。溶液の色は、暗赤色であった。水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２１０ミリモル）をこのフラスコに添加した。反応溶液は、その後すぐに薄黄色になった。反応を室温で２時間維持した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を、反応を急冷するために溶液に添加した。
【０１７２】
溶媒を、全てのＣＨ３ＯＨを除去するために、減圧下で蒸発させた。３０ｍＬの水を残渣物に添加し、溶液を、３回クロロホルムで抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水のＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４０ｍｇの産物を黄色い油として得た。（収率：５４．４％）。ＭＳ分析によって、化合物７４の構造を確認した。ＨＰＬＣ分析によって、純度が８６％であったことを示唆した。
【化３２】
0005551711.tif 000040
【０１７３】
１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰ（２５０ｍｇ、０．７０ミリモル）を、１５ｍＬの４７％のＨＢｒへ添加し、１００℃で一晩撹拌した。溶液を、室温で冷まし、産物を濾過し、臭化水素酸塩として化合物７７を得た。
【化３３】
0005551711.tif 000041
【０１７４】
１４Ｒ，１３Ｓ−ＣＤＲＬ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）を、１０ｍＬの４７％のＨＢｒへ添加し、１００℃で一晩撹拌した。その後、溶液を室温で冷まし、産物を濾過し、臭化水素酸塩として化合物７８を得た。
【化３４】
0005551711.tif 000042
【０１７５】
ベルベルビン（２４８ｍｇ、０．６９３ミリモル）を、フラスコの５ｍＬのＣＨＣｌ３に添加した。混合物を撹拌し、還流した。その後、ベンゼンスルホニルクロライド（７６０ｍｇ、４．３０ミリモル）およびピリジン（０．１ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌し、次に室温まで冷ました。混合物を、濾過し、黄色の固体を産出した。固形を３回ＣＨＣｌ３で洗浄し、真空下で乾燥させ、最終産物、化合物７９（黄色い固体、２０４ｍｇ）を提供した。化合物７９を、精製なしで次のステップに直接使用した。
【化３５】
0005551711.tif 000043
【０１７６】
化合物７９（１３２ｍｇ、０．２６５ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）の入ったフラスコに添加した。その後、反応混合物を、出発物質を溶解するために還流させるために加熱した。その後、ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１１ミリモル）をフラスコにゆっくりと添加した。反応混合物を、１時間同じ温度で撹拌した。その後、室温まで冷まし、４時間冷蔵庫で冷ました。混合物を、濾過し、薄黄色い結晶を産出した。結晶を、３回Ｈ２Ｏで洗浄し、その後真空で乾燥させ、最終産物の化合物６９（薄黄色の固体、２８．７ｍｇ）を提供した。ＮＭＲ＆ＭＳ分析によって、化合物６９の構造と一致した。
【０１７７】
化合物６９の類似体を、商用の置換されたフェニルスルホニルクロライドを使用して容易に作製することができる。
【化３６】
0005551711.tif 000044
【０１７８】
ベルベルビン（０．５ｇ、１．４ミリモル）を、還流させることによって、４０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。約３０分間撹拌した後、メタンスルホニルクロライドクロライド（０．３３ｍＬ、４．２ミリモル）を、３０秒間以上溶液に滴加した。１０分後、黄色の固体が出現した。懸濁液を、３時間還流した。冷却後、懸濁液を、黄色い固体を提供するまで濾過した。この中間体（化合物８０）を、精製なしで、次のステップに直接使用した。
【化３７】
0005551711.tif 000045
【０１７９】
化合物８０を、還流で３０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＮａＢＨ４（０．０５２ｇ、１．３ミリモル）を、反応に添加した。反応は、即座に発生した。溶液を、２時間還流させ、冷却した。ＴＬＣによる分析によって、変換が完了したことを示唆した。反応は、一晩放置し、灰色の固体が翌朝現れた。懸濁液を、濾過し、灰色の固体を産出した。ＮＭＲ＆ＭＳは、化合物７１の構造と一致した。
【化３８】
0005551711.tif 000046
【０１８０】
ベルベルビン（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）を、１５ｍＬのＣＨＣｌ３に添加し、還流で２０分間撹拌した。ベンゾイルクロライド（１１８０ｍｇ、８．４ミリモル）および０．１ｍＬのピリジンを、溶液に添加した。混合物を、還流で、２時間撹拌した。その後産物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。化合物８１の構造を、１Ｈ  ＮＭＲおよびＭＳによって確認した。
１５．化合物８１から化合物７０の調製。
【０１８１】
前の反応の反応混合物を、ＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ミリモル）の添加によって継続した。その後、混合物を１５分間６０℃で撹拌した。５ｍＬのＨ２Ｏを、反応を急冷するために、溶液に添加した。産物を溶液から濾過した。ＭＳ情報は、所望の構造であったと示唆した。
【化３９】
0005551711.tif 000047
【０１８２】
ベルベルビン（１００ｍｇ、０．２７９ミリモル）を、５ｍＬのアセトンに溶解させた。その後、２−ブロモエタノール（１８２ｍｇ、１．４０ミリモル）を、溶液に添加し、６０度で、一晩撹拌した。予想した黄色い固体が現れた。その後、産物を反応から濾過し、さらなる精製なしに使用した。
【化４０】
0005551711.tif 000048
【０１８３】
化合物Ｉ４（６０ｍｇ、０．１８６ミリモル）を、５ｍＬの熱いＭｅＯＨに添加し、１５分間６０度で、撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（９ｍｇ、０．２４ミリモル）を溶液に添加した。溶液の色は、即座に変化した。その後、混合物を、６０度で１５分間撹拌し、ワークアップし、前述同様に単離した。
【化４１】
0005551711.tif 000049
【０１８４】
ベルベルビン（４００ｍｇ、１．１２ミリモル）を、５０ｍＬのフラスコにおいて還流で、ＣＨＣｌ３（１４ｍＬ）に溶解させた。その後、エチルブロモ酢酸（１．５ｇ、８．９６ミリモル）を、反応物に滴加した。ブロモ酢酸エチルを全て添加した後、赤い溶液が黄色に変化した。反応を、還流で維持した。
【０１８５】
溶液を濾過し、固体を２時間ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で還流させ、濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ情報は、産物が所望の構造Ｉ５であったことを示唆した。
【化４２】
0005551711.tif 000050
【０１８６】
化合物Ｉ５（２５０ｍｇ、０．５６３ミリモル）を５０ｍＬのフラスコに配置し、ＣＨ３ＯＨ（１２ｍＬ）を添加した。溶液は、少しの間還流した後、透明になった。その後、水素化ホウ素ナトリウム（２７．７ｍｇ、０．７３２ミリモル）を、同じフラスコに注意深く添加した。ＴＬＣは、物質が消失したことを示した。反応を継続させ、同じ温度で４０分間保持した。
【０１８７】
水（３０ｍＬ）を溶液へ添加し、３０分間撹拌した。その後、溶液をＣＨ３ＯＨが除去されるまで、真空下で蒸発した。水（３０ｍＬ）を溶液へ添加し、溶液を３回クロロホルムによって抽出した。有機相を、水および鹹水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で蒸発し、化合物８３を得た。
【化４３】
0005551711.tif 000051
【０１８８】
ベルベルビン（６４８ｍｇ、１．８１ミリモル）を、１５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの入ったフラスコに添加した。混合物を、撹拌し、６０℃で溶解するために加熱した。その後２−ブロモ酢酸（７２４ｍｇ、５．２１ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を、２時間同じ温度で撹拌した。その後、それを室温まで冷却した。混合物を、黄色の固体を示すために濾過した。その後、固体を３回ＣＨＣｌ３で洗浄し、産物を示すために真空で乾燥させた。
【化４４】
0005551711.tif 000052
【０１８９】
化合物Ｉ６（１０９ｍｇ、０．２６２ミリモル）を、メタノール（５ｍＬ）の入ったフラスコに添加した。その後、反応混合物を、還流状態下で溶解するために加熱した。ＮａＢＨ４（４２ｍｇ、１．１１ミリモル）をゆっくりと反応に添加した。反応混合物を、１時間同じ温度で撹拌した。その後、先ず室温まで冷まし、４時間冷蔵庫で冷ました。混合物を、濾過し、透明の結晶を得た。結晶を、３回Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させ、最終産物、化合物１１１を得た。
【化４５】
0005551711.tif 000053
【０１９０】
ベルベルビン（１．０ｇ、２．７９ミリモル）を、５ｍＬのＤＭＦに溶解した。その後、１，２−ジブロモエタン（５．３ｇ、２７．９ミリモル）を、溶液に添加し、６０℃で一晩撹拌した。その後５ｍＬのＥｔ２Ｏを溶液に添加した。産物を反応から濾過し、次の反応に直接使用した。
【化４６】
0005551711.tif 000054
【０１９１】
化合物Ｉ７（４６０ｍｇ、１ミリモル）、モルホリン（８７０ｍｇ、１０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ミリモル）、ＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液を、６０℃で加熱した。
【化４７】
0005551711.tif 000055
【０１９２】
化合物Ｉ８を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、還流させるために加熱した。ＮａＢＨ４を、還流する溶液に添加した。反応を、ＴＬＣによって監視し、４時間還流した。メタノールを、減圧蒸留によって除去した。結果として生じる残渣物を、水と混合し、クロロホルム（３×）で抽出した。有機層を、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。その後、クロロホルムを、減圧蒸留によって除去した。産物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した（アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２、４：１〜１：１）。ＭＳ分析によって、所望の産物と一致し、ＨＰＬＣアッセイは、純度が９６％であったことを示した。１Ｈ  ＮＭＲによって、構造が所望のもの、化合物８８であることを確認した。
【化４８】
0005551711.tif 000056
【０１９３】
Ａｒ下の５ｍＬの乾燥ＤＭＦの化合物７８（１００ｍｇ、０．３２ミリモル）の溶液を、６０℃まで加熱し、ＣＨ２ＢｒＣｌ（８４ｍｇ、０．６４ミリモル）の溶液を添加した。反応の温度を、９５℃まで上げた。４時間後、反応物を、ＬＣ−ＭＳによって分析し、産物が化合物７２であったことを確認した。
【化４９】
0005551711.tif 000057
【０１９４】
ベルベルビン（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）を、還流で、３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させた。その後、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（３００ｍｇ、１．２３ミリモル）を、溶液に添加し、７時間撹拌した。その後、産物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させた。４００ｍｇの産物を、黄色の固体として得た（収率：８４．２％）。中間体を、さらなる精製なしに直接使用した。
【化５０】
0005551711.tif 000058
【０１９５】
化合物Ｉ９（１４０ｍｇ、０．２４７ミリモル）を、還流で８０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２２ミリモル）を、溶液に添加し、１時間撹拌した。その後、産物を濾過し、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、およびヘキサンで洗浄した。４５ｍｇの産物を灰色の固体として得た（収率：３４％）。産物のＭＳ＆１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、化合物８５の構造と一致した。
【化５１】
0005551711.tif 000059
【０１９６】
ベルベルビン（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）を、７０℃で３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させた。その後、３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルクロライド（３００ｍｇ、１．２７ミリモル）を、溶液に添加し、７時間撹拌した。その後、産物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させた。４０ｍｇの産物を、黄色の固体として得た。（収率：１７％）。中間体を、さらなる精製なしで直接使用した。
【化５２】
0005551711.tif 000060
【０１９７】
化合物Ｉ１０（８０ｍｇ、０．１４ミリモル）を、７０℃で８０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。ＮａＢＨ４（５０ｍｇ、１．３２ミリモル）を、溶液を添加し、１時間撹拌した。その後、産物を濾過し、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、およびヘキサンで洗浄した。２５ｍｇの産物を、灰色の固体として得た。（ＭＣ０２３６−３８−１；収率：３４％）。ＭＳ＆１Ｈ  ＮＭＲ情報は、所望の構造、化合物８６であることを示唆した。
【化５３】
0005551711.tif 000061
【０１９８】
ベルベルビン（３００ｍｇ、０．８４ミリモル）を、７０℃で３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。その後、４−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（３００ｍｇ、１．３５ミリモル）を、溶液に添加し、７時間撹拌した。その後、産物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させた。４００ｍｇの産物を、黄色の固体として得た。（収率：８７．７％）中間体を、さらなる精製なしで直接使用した。
【化５４】
0005551711.tif 000062
【０１９９】
化合物Ｉ１１（１１０ｍｇ、０．２０２ミリモル）を、２５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、還流でＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６４ミリモル）を、反応に慎重に添加した。混合物を、３時間還流した。溶液を、真空で１０ｍＬに濃縮し、冷蔵庫で冷却し、濾過し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。３５ｍｇの産物を、シアン固体として得た。（収率：３３．９％）
【化５５】
0005551711.tif 000063
【０２００】
化合物Ｉ１２（１３０ｍｇ、０．３２５ミリモル）を、２５０ｍＬの三つ口フラスコにおいて、還流で、ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（１２０ｍｇ、３．１７ミリモル）を、慎重に添加した。反応を、３時間継続した。溶液を、真空で１０ｍＬに濃縮し、冷蔵庫で冷却し、濾過し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させた。
【化５６】
0005551711.tif 000064
【０２０１】
ベルベルビン（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）を、７０℃で３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解した。その後、４−（メチルスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロライド（３５０ｍｇ、１．３７ミリモル）を、溶液に添加し、７０℃で７時間撹拌した。その後、産物を、濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させた。２００ｍｇの産物を、黄色の固体として得た。（収率：６２％）中間化合物Ｉ１３を、さらなる精製なしで使用した。
【化５７】
0005551711.tif 000065
【０２０２】
化合物Ｉ１３（１１０ｍｇ、０．１９ミリモル）を、還流で、８０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。その後、ＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８５ミリモル）を、溶液に添加し、７０℃で１時間撹拌した。その後、多くの溶媒を、除去し、産物を濾過し、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、およびヘキサンで洗浄した。４０ｍｇの産物を灰色の固体として得た（収率：３８．８％）。
【化５８】
0005551711.tif 000066
【０２０３】
ベルベルビン（２２０ｍｇ、０．６１ミリモル）を、７０℃で３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させた。その後４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロライド（３４０ｍｇ、１．６８ミリモル）を、溶液に添加し、７時間７０℃で撹拌した。その後、産物を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、乾燥させた。１１０ｍｇの産物を、黄色の固体として得た。（収率：３５％）中間化合物Ｉ１４を、さらなる精製なしで直接使用した。
【化５９】
0005551711.tif 000067
【０２０４】
化合物Ｉ１５（１５０ｍｇ、０．４４９ミリモル）を、メタノール（１５ｍＬ）の入ったフラスコに添加した。その後、反応混合物を、還流状態下で溶解するために加熱した。その後、ＮａＢＨ４（２７６ｍｇ、７．３０ミリモル）を、ゆっくり添加した。反応混合物を、２時間同じ温度で撹拌した。その後、真空で蒸発し、固体を水で２４時間洗浄した。混合物を、濾過し、その後、乾燥させ、赤い固体として１１２ｍｇの化合物１０９を得た。（収率：８１．２％）１Ｈ  ＮＭＲ＆ＭＳ情報は、産物が所望の構造であったことを示唆した。
【化６０】
0005551711.tif 000068
【０２０５】
化合物１０９（１７ｍｇ、０．０４６１ミリモル）を、１３ｍＬのＣＨＣｌ３の入ったフラスコに添加した。混合物を撹拌し、溶解するために還流させるために加熱した。その後、ベンゼンスルホニルクロライド（５５ｍｇ、０．３１１ミリモル）およびピリジン（０．３ｍＬ）を、ゆっくりと添加した。反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。その後、反応を室温まで冷却した。ＭＳアッセイは、化合物１１０を形成したことを示唆した。
【化６１】
0005551711.tif 000069
【０２０６】
５ｍＬのトルエンにおけるチオフェノール（２２９ｍｇ、１．８ミリモル）の溶液を、ＤＢＵ（３１７ｍｇ、１．８ミリモル）で処置した。５分間後、化合物Ｉ１６（３００ｍｇ、０．６ミリモル）を含有した１５ｍＬのトルエン溶液を、反応溶液に添加した。反応を、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳ情報は、所望の産物の化合物Ｉ１７を形成したことを示唆した。産物を、シリカゲルカラムクロマトグラムによって精製した。（３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、その後３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２：アセトン＝３：１）。２００ｍｇの産物を得た。（収率：６２．３％）１Ｈ  ＮＭＲ＆ＭＳ情報は、産物が所望の構造であったことを示唆した。
【化６２】
0005551711.tif 000070
【０２０７】
化合物Ｉ１７（８０ｍｇ、０．１７ミリモル）を、５ｍＬのＡｃＯＨに溶解させ、６０℃で加熱した。１０分後、２ｍＬの３０％のＨ２Ｏ２を添加した。１．５時間後、反応を、ＬＣ−ＭＳアッセイに送った。
【化６３】
0005551711.tif 000071
ベルベリンクロライド→Ｂ
【０２０８】
水（２０ｍＬ）にＮａＯＨ（４ｇ、１００ミリモル）を撹拌した溶液に、室温で、塩化ベルベリン（２．０ｇ、５．４ミリモル）を添加した。その後、アセトン（１．６ｍＬ）を、同じ温度でゆっくりと添加し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。反応溶液を、濾過し、十分に８０％のメタノールで洗浄し、乾燥させ、１．７ｇのＢを得た。
Ｂ→Ｃ
【０２０９】
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）にＢ（１．７ｇ、４．３ミリモル）を撹拌した溶液に、室温でＫＩ（４５０ｍｇ、２．７ミリモル）を添加した。反応混合物を、還流させるために加熱し、ＢｎＢｒ（１．５ｍＬ、１２．７ミリモル）を添加した。その後、反応を、４時間撹拌して還流した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．６ｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１
【０２１０】
ＭｅＯＨにＣ（１．６ｇ、３．７ミリモル）を撹拌した溶液に、Ｐｔ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、周囲温度においてＨ２下で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、粗産物を得た。固体を、ＭｅＯＨで洗浄し、５００ｍｇの純粋な化合物１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．１４（ｍ、３Ｈ）；６．８８−６．８５（ｍ、２Ｈ）；６．７６（ｓ、１Ｈ）；６．６１（ｓ、１Ｈ）；６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；５．９４（ｓ、２Ｈ）；４．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｂｒ、１Ｈ）；３．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；３．２５−３．０７（ｍ、３Ｈ）；２．７３−２．５７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）４３０．２（Ｍ＋＋１）。
４２．化合物、塩形成の調整。
【０２１１】
基本手順：１４Ｒ，１３Ｓ−（＋）−ＣＲＤＬまたは１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰを、溶媒に溶解し、対応する酸付加塩を形成するために、適した量の酸で混合した。
塩酸塩（化合物２および６）
【０２１２】
ＨＣｌ（２ミリモル）を含有したＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌した溶液に、室温で１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）または１４Ｒ，１３Ｓ−（＋）−ＣＤＲＬ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を、除去し、１１０ｍｇの塩を得た。
硫酸塩（化合物３および７）
【０２１３】
Ｈ２ＳＯ４（１５μＬ、０．２８ミリモル）を含有したＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌した溶液に、室温で１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）または１４Ｒ，１３Ｓ−（＋）−ＣＤＲＬ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を、除去し、１１０ｍｇの塩を得た。
クエン酸塩（化合物４および８）
クエン酸（１９．６ｍｇ、０．０９３ミリモル）を含有したＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌した溶液に、室温で１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）または１４Ｒ，１３Ｓ−（＋）−ＣＤＲＬ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を、除去し、１１０ｍｇの塩を得た。
マレイン酸塩（化合物５および９）
マレイン酸（１６．２ｍｇ、０．１４ミリモル）を含有したＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌した溶液に、室温で１４Ｒ−（＋）−ＴＨＰ（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）または１４Ｒ，１３Ｓ−（＋）−ＣＤＲＬ（１００ｍｇ、０．２７ミリモル）を添加し、２時間撹拌した。溶媒を、除去し、１１０ｍｇの塩を得た。
【化６４】
0005551711.tif 000072
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２１４】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ（６５０ｍｇ、３．３１ミリモル）、Ｂ（６３０ｍｇ、３．４８ミリモル）の溶液に、２０℃でＥＤＣＩ（１．２７ｇ、６．６２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｇ、９．９３ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水を添加し、有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、１．０ｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０２１５】
トルエン（１０ｍＬ）にＣ（１．０ｇ、２．７８ミリモル）を撹拌した溶液に、周囲温度でＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４時間撹拌して還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を、氷水に流し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ濃縮し、さらなる精製なしで次のステップに直接使用する粗産物を得た。
Ｄ→Ｅ
【０２１６】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にＤを撹拌した溶液に、１０℃でＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４２ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。溶媒を、除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、粗Ｅを得た。
Ｅ→化合物１０
【０２１７】
粗Ｅを、３７％のＨＣＨＯ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）へ添加した。反応混合物を、１００℃で加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水およびＡｃＯＨを除去した。残渣物を、Ｎａ２ＣＯ３水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、乾燥させ、粗産物に濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、２００ｍｇの化合物１０を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７４（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；３．９７−３．９２（ｍ，１Ｈ，）；３．８９−３．８５（ｍ，１２Ｈ）；３．７１（ｓ，１Ｈ）；３．６５−３．５６（ｍ，１Ｈ）；３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ）；３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）３５６．１（Ｍ＋＋１）．
【化６５】
0005551711.tif 000073
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２１８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）におけるＡ（１．８ｇ、１０ミリモル）、Ｂ（１．８１ｇ、１０ミリモル）の溶液に、２０℃でＥＤＣＩ（２．８３ｇ、１２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｇ、９．９３ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水を添加し、有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、１．９ｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０２１９】
トルエン（１０ｍＬ）にＣ（０．３ｇ、０．８８ミリモル）を撹拌した溶液に、周囲温度でＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４時間撹拌して還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を、氷水に流し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ濃縮し、さらなる精製なしで次のステップに直接使用する粗産物を得た。
Ｄ→Ｅ
【０２２０】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）にＤを撹拌した溶液に、１０℃でＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４２ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。溶媒を、除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、粗Ｅ（１２３ｍｇ）を得た。
Ｅ→化合物１１
【０２２１】
粗Ｅを、３７％のＨＣＨＯ（１０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）へ添加した。反応混合物を、１００℃で加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水およびＡｃＯＨを除去した。残渣物を、Ｎａ２ＣＯ３水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、乾燥させ、粗産物に濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、７８ｍｇの化合物１１を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１−６．６３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．７０−５．９１（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｓ，６Ｈ），３．５４−３．６７０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．８６（ｔ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）．
【化６６】
0005551711.tif 000074
Ａ→Ｂ
【０２２２】
乾燥ＴＨＦにおけるＡ（１．０ｇ、２．９５ミリモル）の溶液に、−３０℃の温度下で、Ｎ２の保護において、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．２５ミリモル）を滴加し、１時間撹拌し、ＣＨ３ＣＨ２Ｂｒ（３８６ｍｇ、３．５４ミリモル）を滴加した。添加が終了した後、溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌを添加し、溶液を真空中で除去した。水を添加し、産物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、９６８ｍｇを産出した、収率：８９．５％。
Ｂ→Ｃ
【０２２３】
ＡｃＯＨにおけるＢ（５００ｍｇ）の溶液に、ＰｔＯ２（４５ｍｇ）を添加し、２５℃でＨ２（８ａｔｍ）の気圧下で、一晩撹拌した。反応が完了した後、溶液を真空中で濃縮した。その後、水を添加し、溶液を、Ｎａ２ＣＯ３を使用してＰＨ＝７に調節した。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、粗産物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇの産物を産出した、収率：５９．３％。
Ｃ→化合物１２および１３
【０２２４】
Ｃ（３００ｍｇ）を、ＨＣＨＯ（３７％、２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に溶解させた。反応混合物を、６時間還流させるために加熱し、その後真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。フラッシュクロマトグラフィーおよびＴＬＣで、残渣物を精製し、１つは化合物１２（１５．６ｍｇ）であり、もう１つは化合物１３（１９．６ｍｇ）である２つの産物を産出した。
化合物１２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９５−０．９０（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）：３８４．２（Ｍ＋＋１）．
化合物１３．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．４０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．７８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）：３８４．２（Ｍ＋＋１）．
【化６７】
0005551711.tif 000075
【０２２５】
１０ｍＬのトルエンの２１０ｍｇ（１．１０ミリモル）のＡの溶液に、１８０ｍｇ（１．１１ミリモル）のＢを添加し、２時間還流で混合物を加熱した。混合物を室温に冷却することを可能にし、一晩放置した。形成した結晶を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。３５０ｍｇの粗産物１４を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｂｒ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）：３５４．１（Ｍ＋＋１）．
【０２２６】
ＡｃＯＨの２００ｍｇ（０．５７ミリモル）の化合物１４の溶液を、２４時間還流で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣物を精製し、ＰＥおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、９０ｍｇの化合物１５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９０−２．６６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）：３５４．１（Ｍ＋＋１）．
【化６８】
0005551711.tif 000076
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２２７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ（１．８２ｇ、１０ミリモル）、Ｂ（１．８１ｇ、１０ミリモル）の溶液に、２０℃でＥＤＣＩ（２．８３ｇ、１２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｇ、９．９３ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水を添加し、有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、２．８５ｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０２２８】
トルエン（２０ｍＬ）にＣ（２．５５ｇ、７．２ミリモル）を撹拌した溶液に、周囲温度でＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４時間撹拌して還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を、氷水に流し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ濃縮し、さらなる精製なしで次のステップに直接使用する粗産物を得た。
Ｄ→Ｅ
【０２２９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）にＤを撹拌した溶液に、１０℃でＮａＢＨ４（１．０ｇ）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。溶媒を、除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、粗Ｅ（１．３ｇ）を得た。
Ｅ→化合物１６
【０２３０】
粗Ｅ（０．６ｇ）を、３７％のＨＣＨＯ（１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に添加した。反応混合物を、１００℃で加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水およびＡｃＯＨを除去した。残渣物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、乾燥させ、粗産物に濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、１６０ｍｇの化合物１６を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２．１．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．６４（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９４（ｓ，３×３Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．８８（ｔ，１Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，２Ｈ）．
【化６９】
0005551711.tif 000077
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２３１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）におけるＡ（１．８２ｇ、１０ミリモル）、Ｂ（１．８１ｇ、１０ミリモル）の溶液に、２０℃でＥＤＣＩ（２．８３ｇ、１２ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．０ｇ、９．９３ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水を添加し、有機層を採取し、乾燥させ、濃縮し、２．３ｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０２３２】
トルエン（１０ｍＬ）にＣ（０．２５ｇ、０．７２ミリモル）を撹拌した溶液に、周囲温度でＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４時間撹拌して還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を、氷水に流し、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ濃縮し、さらなる精製なしで次のステップに直接使用する粗産物を得た。
Ｄ→Ｅ
【０２３３】
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）にＤを撹拌した溶液に、１０℃でＮａＢＨ４（１３０ｍｇ、３．４２ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。溶媒を、除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、粗Ｅ（１４０ｍｇ）を得た。
Ｅ→化合物１７
【０２３４】
粗Ｅ（１２０ｍｇ）を、３７％のＨＣＨＯ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）に添加した。反応混合物を、１００℃で加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって、反応の完了を示した。水およびＡｃＯＨを除去した。残渣物を、Ｎａ２ＣＯ３水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、乾燥させ、粗産物に濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、２００ｍｇの化合物１７を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．７２−６．７３（ｓ，２Ｈ），６．６１１（ｓ，１Ｈ），６．５５４（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９０（ｓ，３×３Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２４（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．８４（ｔ，１Ｈ），２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）．
【化７０】
0005551711.tif 000078
Ａ＋Ｂ→Ｃ
２００ｍｇ（１．１０ミリモル）のＡの混合物および１６５ｍｇ（１．１０ミリモル）のＢを、１６０℃まで、１時間加熱し、その後冷却した；油を、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。５０ｍｇ（１．３２ミリモル）のＮａＢＨ４を分割して添加した。室温で１時間後、反応を完了し、溶媒を真空下で除去した。残渣物を酢酸エチルに溶解させ、水、鹹水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させた。３２０ｍｇの純粋な産物を得た。収率：９２．４％。
Ｃ→化合物１９
２ｍＬのＡｃＯＨにおける１５０ｍｇ（０．４８ミリモル）のＣの溶液に、１．０ｇのＣｕＳＯ４、その後に２ｍＬの水性（３０％）グリオキサールを添加した。反応混合物を、３時間還流させるために加熱した。多くの溶媒を、真空で除去し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、水、鹹水で洗浄し、無水のＮａＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を、真空下で除去し、粗産物を、カラムクロマトグラフで精製し、ＥＡで溶出した：ＭｅＯＨ＝２０：１．３５ｍｇの表題化合物を得た。収率：２１．０％．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）：３５２．１（Ｍ＋＋１）．
化合物１９→化合物２０
２ｍＬの１，２−ジクロロエタンにおける１４ｍｇ（０．０４ミリモル）の化合物１９の懸濁液に、１ｍＬのＰＯＣｌ３を添加した。混合物を、３０分間８０℃で撹拌し、その後溶媒を真空中で除去した。残渣物を、ＭｅＯＨに溶解し、その後ＮａＢＨ４を０℃で分割して添加した。３０分後、反応を完了した。溶媒を、真空下で除去し、残渣物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水、鹹水で洗浄し、無水のＮａＳＯ４上で乾燥させた。産物を、分取ＴＬＣで精製した。３ｍｇの表題化合物を得た。収率：２２．２％。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ＝６．７３−６．６１（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ  ２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）：３４０．１（Ｍ＋＋１）．
５０．化合物１のキラル分離。
化合物１を、以下のＨＰＬＣシステムを使用してキラルＨＰＬＣに供した：
【化７１】
0005551711.tif 000079
【化７２】
0005551711.tif 000080
化合物１の（Ｒ、Ｓ）および（Ｓ、Ｒ）鏡像異性体を分離し、スキームに示したように割り当てた。これらの状態下で、１３Ｓ，１４Ｒ−鏡像異性体（化合物３１）は、約７分間の保持時間を示し、１３Ｒ１４Ｓ−鏡像異性体（化合物３２）は、約１３分間の保持時間を示した。
【化７３】
0005551711.tif 000081
アセトンにおいて化合物３４（５０ｍｇ、０．１５４ミリモル）の溶液に、Ｒ−Ｂｒ（０．３０８ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６３．７ｍｇ、０．４６２ミリモル）を添加し、その後混合物を、小さいアンプルに３時間約７０℃で加熱した。その後、分取ＴＬＣで精製し、産物を産出した。
化合物２３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝３１．２Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．０（Ｍ＋＋１）．
化合物２４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝３１．２Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．０（Ｍ＋＋１）．
化合物２５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１１．１Ｈｚ，Ｊ２＝３１．２Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０．０（Ｍ＋＋１）．
化合物２６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ８．１６−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９２−５．９１（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．４１（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．０（Ｍ＋＋１）．
化合物２９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋＋１）．
【化７４】
0005551711.tif 000082
【０２３５】
ＣＨ２Ｃｌ２において、化合物３４（５０ｍｇ、０．１５４ミリモル）の溶液に、スルホニルクロライド（０．１８５ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（２０ｍｇ）を添加し、その後混合物を、小さいアンプル内に室温で一晩撹拌した。その後、分取ＴＬＣで精製し、産物を産出した。
化合物２７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ，３００  ＭＨｚ）：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，２．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．６５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋＋１）．
化合物２８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．５５−７．７．５１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋＋１）．
【化７５】
0005551711.tif 000083
【０２３６】
水（２０ｍＬ）にＮａＯＨ（４ｇ、１００ミリモル）を撹拌した溶液に、室温で、塩化ベルベリン（２．０ｇ、５．４ミリモル）を添加した。その後、アセトン（１．６ｍＬ）を、同じ温度でゆっくりと添加し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。反応溶液を、濾過し、十分に８０％のメタノールで洗浄し、乾燥させ、１．７ｇの化合物３０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｓ，１Ｈ）；６．７７−６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；５．９４−５．９３（ｍ，２Ｈ）；５．８９（ｓ，１Ｈ，）；５．３４−５．３０（ｍ，１Ｈ，）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．３６−３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．１１−３．０４（ｍ，１Ｈ）；２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ，）；２．０４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）３３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【化７６】
0005551711.tif 000084
【０２３７】
５０ｍＬのＭｅＯＨにおける１．０ｇ（２．７ミリモル）の塩化ベルベリンの溶液に、ＫＣＮ（１７５ｍｇ、最小量の水に溶解した）を添加した。即座に現れた黄色い沈殿物を、濾過し、メタノールで洗浄した。固体を真空下で乾燥させた。８１０ｍｇの化合物３３を得た。収率：８２．９％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１５．３  Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．１  Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．０（Ｍ＋−ＣＮ）．
【０２３８】
２００ｍｇの化合物３３を、０℃で３０分間１．０ｍＬの濃塩酸に溶解し、その後混合物を、１５ｍＬのメタノールに溶解した。ＮａＢＨ４を、黄色の溶液が透明になるまで分割して添加した。反応を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、水、鹹水で洗浄し、無水のＮａＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物３７を得た。収率：７８ｍｇ（３７．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｑ，Ｊ＝０．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．０（Ｍ＋＋１）
【化７７】
0005551711.tif 000085
【０２３９】
３ｍＬのＣＨＣｌ３における２００ｍｇ（０．５９ミリモル）のＡ（テトラヒドロベルベリン）の溶液を、室温で１１０ｍｇ（０．６４ミリモル）のｍ−ＣＰＢＡで、一晩撹拌した。反応混合物を、１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発した。残渣物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、１８５ｍｇの化合物３５を得た。収率：８５．２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８  Ｈｚ，２Ｈ），４．７０−４．４３（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１６．５  Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．０（Ｍ＋＋１）．
【化７８】
0005551711.tif 000086
ＣＨ２Ｃｌ２におけるＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、クロロスルホン（０．２０ミリモル）、およびＥｔ３Ｎを２滴添加し、その後混合物を、小さいアンプル内にて室温で３時間撹拌した。その後、分取ＴＬＣで精製し、表題化合物を産出した。
化合物３７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ８．０９−７．４４（ｍ，９Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．１（Ｍ＋＋１）．
化合物３８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．９３−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，３Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１９．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．５１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋＋１）．
化合物４２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．０（Ｍ＋＋１）．
【化７９】
0005551711.tif 000087
アセトンにおけるＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、２−ブロモプロパン（３８ｍｇ、０．３１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６３．７ｍｇ、０．４６ミリモル）を添加し、その後混合物を、小さいアンプル内にて、約７０℃で３時間加熱した。その後、分取ＴＬＣで精製し、表題化合物３９を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１９．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１０（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋＋１）．
【化８０】
0005551711.tif 000088
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）にＡ（１００ｍｇ、０．３１ミリモル）およびピリジン（１．５ｍＬ）を撹拌した溶液を、室温でＢ（３３μＬ、０．３４ミリモル）添加した。その後、反応混合物を４０℃で加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を、減圧で除去した。残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、乾燥させ、濃縮し、粗産物を得た。粗物質をＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、乾燥させ、３５ｍｇの化合物４１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１  ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ，）；５．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０  -  ３．８６（ｍ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．２５  −３．０４（ｍ，３Ｈ）；２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ，）；２．６６  -  ２．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２４  −１．１２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ＥＳＩ）４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物４４、４５、および４６を、適切なイソシアン酸を同じように使用して調製した。
化合物４４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．０（Ｍ＋＋１）．
化合物４５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋＋１）．
化合物４６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９．１（Ｍ＋＋１）．
【化８１】
0005551711.tif 000089
１００ｍｇのＡ（０．３１ミリモル）を５．０ｍＬのＤＣＭに溶解し、溶液が黄色になった。その後０．５ｍＬのクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、５９ｍｇ（０．３０７ミリモル）のＥＤＣＩ、および１．０ｍＬのＥｔ３Ｎを添加し、還流点で一晩撹拌し続けた。冷却し、水で３回洗浄した。４５．０ｍｇの化合物４３を産出するため、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２５（ｍ，８Ｈ），２．６１−２．７９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．１（Ｍ＋＋１）．
【化８２】
0005551711.tif 000090
【０２４０】
ＣＨ２Ｃｌ２におけるＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、クロロスルホン（０．２０ミリモル）、およびＥｔ３Ｎを２滴添加し；その後混合物を、小さいアンプル内にて室温で３時間撹拌した。反応混合物を、調製前用ＴＬＣで精製し、表題化合物を産出した。
化合物４９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．９（Ｍ＋＋１）．
化合物５０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．８９−７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋＋１）．
化合物５１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．０（Ｍ＋＋１）．
化合物５２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．０（Ｍ＋＋１）．
化合物５３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．９１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．６１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．０（Ｍ＋＋１）．
化合物５６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．７８−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２．０（Ｍ＋＋１）
化合物５７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．８９−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋＋１）
化合物５８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．０（Ｍ＋＋１）
化合物５９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，３Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．０（Ｍ＋＋１）
化合物６０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．８２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．０４（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋＋１）
【化８３】
0005551711.tif 000091
【０２４１】
２ｍＬのＤＣＭおよび１ｍＬのピリジンにおける６５．０ｍｇ（０．２ミリモル）のＡの溶液に、０．２２ミリモルのＲＮＣＯを添加した。混合物を、４０℃で、６時間撹拌した。その後、分取ＴＬＣで精製し、表題化合物を産出した。
化合物４７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．６９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．０（Ｍ＋＋１）．
【化８４】
0005551711.tif 000092
【０２４２】
ＣＨ２Ｃｌ２におけるＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液に、エチルクロロ炭酸塩（０．２０ミリモル）、およびＥｔ３Ｎを２滴添加し、その後混合物を、小さいアンプル内において、室温で３時間撹拌した。その後、分取ＴＬＣで精製し、表題化合物を産出した。
化合物４８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６８−２．６２（ｍ，３Ｈ），１．４１−１．３７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．１（Ｍ＋＋１）．
【化８５】
0005551711.tif 000093
【０２４３】
ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３滴）にＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）を撹拌した溶液に、室温でＢ（４０μＬ）を添加した。その後、反応混合物を４０℃で加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、反応の完了を示した際に、溶媒を減圧で除去した。残渣物をＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗産物を得た。粗物質を、分取ＴＬＣでさらに精製し、２０ｍｇの化合物５４を得た。
化合物５４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）：δ８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６  -  ７．５０（ｍ，２  Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１  Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１４．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．０（Ｍ＋＋１）．
【化８６】
0005551711.tif 000094
【０２４４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）にＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（３滴）の撹拌した溶液に、室温でＢ（４０μＬ）を添加した。その後、反応混合物を４０℃で加熱し、３時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、反応の完了を示した際に、溶媒を減圧で除去した。残渣物を、ＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗産物を得た。粗物質を、分取ＴＬＣでさらに精製し、２６ｍｇの化合物５５を得た。
化合物５５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．４６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１  Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．８１−３．５３（ｍ，２  Ｈ），３．７６（ｓ，３  Ｈ），３．２８−３．１８（ｍ，３  Ｈ），２．９４−２．６８（ｍ，３  Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋＋１）．
【化８７】
0005551711.tif 000095
【０２４５】
ＤＣＭ（２ｍＬ）にＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）およびピリジン（０．５ｍＬ）を撹拌した溶液に、室温でＢ（２０ｍｇ、０．１７ミリモル）を添加した。その後、反応混合物を４０℃で加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、反応の完了を示した際に、溶媒を減圧で除去した。残渣物を、ＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗産物を得た。粗物質を、分取ＴＬＣでさらに精製し、５０ｍｇの化合物６１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．９３−５．９２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ，２Ｈ），３．３０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．０（Ｍ＋＋１）．
【化８８】
0005551711.tif 000096
【０２４６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）にＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）を撹拌した溶液に、室温でブロモプロパン（２１ｍｇ、０．１７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ミリモル）、およびＫＩ（２５ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。その後、反応混合物を４０℃で加熱し、６時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、反応の完了を示した際に、溶媒を減圧で除去した。残渣物を、ＥｔＯＡｃに溶解させた。この溶液を、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗産物を得た。粗物質を、分取ＴＬＣでさらに精製し、２０ｍｇの化合物６２を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２１  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８．１（Ｍ＋＋１）．
【化８９】
0005551711.tif 000097
【０２４７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）にＡ（５０ｍｇ、０．１５ミリモル）の撹拌した溶液に、室温でＢ（０．１７ミリモル）を添加し、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、反応の完了を示した際に、溶媒を減圧で除去した。残渣物を、分取ＴＬＣでさらに精製し、表題化合物を提供した。
化合物６３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．９２（ｔ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．０（Ｍ＋＋１）．
化合物６５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．５２−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１．０（Ｍ＋＋１）．
化合物６６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ９．２６−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．４１−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．４９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．０（Ｍ＋＋１）．
【化９０】
0005551711.tif 000098
【０２４８】
５．２ｇのＡに、フェニルホウ酸およびトルエンを添加した。混合物を、１時間還流で加熱し、水をディーン・スターク装置において採取した。熱い溶液を、ステンレススチールの高圧容器内の分子ふるい（３．７ｇ）上に流した。パラホルムアルデヒド（６．４ｇ）を添加した。高圧容器を、密封し、１１０℃において４８時間油浴で加熱した。高圧容器を開け、熱い溶液を濾過した。トルエンを蒸発させ、水を残渣物に添加した。２時間還流で加熱した後、混合物を室温で冷却し、ＤＣＭで抽出した。溶液を乾燥させ、溶媒を除去した。残渣物を、エーテルで洗浄し、２．５ｇのＢを得た。
【０２４９】
２０ｍＬのアセトンにおけるＢ（１．０ｇ、５．２ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１０ｍｇ、５．８ミリモル）、その後ＢｎＢｒ（０．７ｍＬ、５．８ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、鹹水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１．２ｇのＣを提供した。
【０２５０】
６ｍＬのＭｅＯＨにおけるＣ（２００ｍｇ、０．７ミリモル）の溶液に、３，４-ジメトキシフェネチルアミン（０．３ｍＬ、１．８ミリモル）を滴加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、鹹水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その後、溶媒を真空下で除去した。残渣物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、３１０ｍｇのＤを得た。
【０２５１】
化合物Ｄ（１０１ｍｇ、０．２５ミリモル）を、２ｍＬのトルエン中で懸濁させた。混合物を窒素下で撹拌した。次いで、０．１５ｍＬの塩化ホスホリルを１回分に添加し、混合物を、２時間還流下で加熱した。反応混合物を窒素下で冷却した。過剰塩化ホスホリルおよびトルエンを真空下で蒸発させた。残渣物をメタノール中に溶解させ、１００ｍｇのＮａＢＨ４を分割して添加した。混合物を、室温で３０時間撹拌した。その後、溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、鹹水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。その後、溶媒を真空下で除去した。残渣物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４２ｍｇのＥ（化合物６４）を得た。
化合物６４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ），δ７．５０−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２３．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３３．９  Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８９−２．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１（Ｍ＋＋１）．
【化９１】
0005551711.tif 000099
【０２５２】
ＤＭＦにおける３４（３２５ｍｇ、１．０ミリモル）、ビオチン（２４５ｍｇ、１．０ミリモル）、ＤＣＣ（２１０ｍｇ、１．０ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、１．０ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（３回）、鹹水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣物を、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー、その後、分取ＴＬＣによって精製し、１５ｍｇの表題化合物を産出した。
化合物１５６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−２．５９（ｍ，９Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５２．１（Ｍ＋＋１）．
【化９２】
0005551711.tif 000100
【０２５３】
ＤＭＦにおける１０２（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）、ビオチン（１５ｍｇ、０．０６ミリモル）、ＤＣＣ（１５ｍｇ、０．０６ミリモル）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ミリモル）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、鹹水で（３回）洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣物を、フラッシュカラムシリカゲルクロマトグラフィー、その後、分取ＴＬＣによって精製し、１０ｍｇの表題化合物を産出した。
化合物１２０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０１−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝１６．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．３３−２．５８（ｍ，１１Ｈ），１．８９−１．５３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９４．１（Ｍ＋＋１）．
７０．Ｒ１／Ｒ２類似体の調製。
【化９３】
0005551711.tif 000101
最も重要なこの部分の作業は、様々な中間体の調製である。いくつかの中間体アミンの調製、および所望の化合物の合成経路は、スキーム２に示す。
【化９４】
0005551711.tif 000102
類似体ＴＭ−６に対して、スキーム３に示す通り、異なる合成経路が発生した。
【化９５】
0005551711.tif 000103
さらに、ＣＯＯＨ基を、この一連の化合物の溶解性を改善するために、所望の化合物に導入した。２１および２２等のアミンを含むいくつかの中間体を、スキーム４に示す、カルボキシル酸基で調製した。
スキーム４
【化９６】
0005551711.tif 000104
中間体化合物２０Ｃを作製するための合成経路を、以下のように設計した。
【化９７】
0005551711.tif 000105
（１）化合物１１３の調製
【化９８】
0005551711.tif 000106
ＡからＢ
【０２５４】
１００ｍＬのアセトンにおけるＡ（２．０ｇ、１３．１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．１７ｇ、１５．７ミリモル）の混合物に、ＣＨ３ＣＨ２Ｂｒ（１．５ｍＬ、２０．０ミリモル）を添加した。１日還流温度で加熱した後、反応混合物を冷却した。アセトンを除去した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、溶離液で（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：８）残渣物を、シリカクロマトグラフィー上で精製し、２．４９ｇのＢを産出した。
ＢからＣ
【０２５５】
Ｂ（２．４９ｇ、１３．８ミリモル）およびＡｃＯＮＨ４（０．１６ｇ、１．４ミリモル）を２０ｍＬのＣＨ３ＮＯ２中に溶解させた。混合物を還流温度で２時間撹拌した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、１．６０ｇのＣを産出した。
ＣからＤ
【０２５６】
５０ｍＬのＴＨＦ中のＣ（１．６０ｇ、７．２ミリモル）を、８０ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（１．３６ｇ、３５．９ミリモル）の溶液に添加した。混合物を還流温度で８時間撹拌した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。１．４ｍＬの水、１．４ｍＬの１５％のＮａＯＨ（水溶液）、および４．０ｍＬの水を添加した。固体を濾過した。溶媒を除去し、溶離液（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１２）を用いて、シリカクロマトグラフィーで精製し、０．８ｇのＤを得た。
ＤからＥ
【０２５７】
ＭｅＯＨの２０ｍＬを、ｍ（３００ｍｇ、０．９ミリモル）、Ｄ（１９３ｍｇ、１．０ミリモル）、および１ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物に添加した。結果として生じる溶液を還流温度で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇのＥを得た。
Ｅから化合物１１３
【０２５８】
トルエン（５ｍＬ）中のＥ（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）およびＰＯＣｌ３（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）によってモニターした。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去した。５３ｍｇのＮａＢＨ４を、５℃以下で、部分的に添加した。反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭで希釈した。溶液をＮａＣｌ水溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２０ｍｇの化合物１１３を得た。
化合物１１３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．４９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋＋１）．
（２）化合物１１４の調製
【化９９】
0005551711.tif 000107
Ａ→Ｂ
【０２５９】
酢酸（２ｍＬ）中の硝酸（２．５ｍＬ、４０ミリモル）の溶液、反応溶液の温度が、２０℃を超えないように、氷浴中で酢酸（２３ｍＬ）中の（４−ヒドロキシフェニル）酢酸（５．０ｇ、３３ミリモル）の溶液にゆっくりと滴加した。反応溶液を２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を滴加し、沈殿した結晶を濾過によって収集した。ＥＡ／ＰＥから固体を再結晶して、Ｂ（５．０ｇ）を得た。
Ｂ→Ｃ
【０２６０】
（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル）酢酸（１．３ｇ、６．６ミリモル）を、室温でＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）中に溶解させ、１０分間撹拌した。次いで、反応溶液を加熱還流し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＴＨＦ中に溶解させ、再濃縮した。アンモニア水溶液（１０ｍＬの２５％溶液）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を残渣物に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた懸濁液は、水で希釈し、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、１．１ｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０２６１】
Ｃ（１．１ｇ、５．１ミリモル）および炭酸カリウム（１．１ｇ、８．０ミリモル）は、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で懸濁させ、ヨウ化メチル（０．４４ｍＬ、７．１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、１．０ｇのＤを得た。
Ｄ→Ｅ
【０２６２】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤ（１．０ｇ、４．８ミリモル）の溶液に、室温で１．０Ｍボラン−ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣物を室温まで冷却し、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を一晩還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出し、有機層を収集し、濃縮し、７００ｍｇのＥを得た。
Ｅ＋Ｆ→Ｇ
【０２６３】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＥ（１．６ｇ、８．２ミリモル）、Ｆ（３．０ｇ、９．０ミリモル）の溶液に、２０℃でＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．８ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、３．０ｇのＧを得た。
Ｇ→Ｈ
【０２６４】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）にＧ（２００ｍｇ、０．４ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の反応混合物を、Ｈ２下において室温で８時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を得た。残渣物を、分取ＴＬＣで精製し、１５０ｍｇのＨを得た。
Ｈ→Ｉ
【０２６５】
ＭｅＯＨにＨ（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）を撹拌した溶液に、ＨＣＨＯ．Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、１．２ミリモル）を室温で１時間添加した。反応溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（９６ｍｇ、１．５ミリモル）を添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、５０ｍｇのＩを得た。
Ｉ→化合物１１４
【０２６６】
トルエン（３ｍＬ）にＩ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（２０μＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で溶解させ、ＮａＢＨ４（７．６ｍｇ、０．２ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１５ｍｇの化合物１１４を得た。
化合物１１４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１８．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１（Ｍ＋＋  １）．
（３）化合物１１５の調製
【化１００】
0005551711.tif 000108
Ａ→Ｂ
【０２６７】
Ａ（５．０ｇ、３６．２ミリモル）、炭酸セシウム（２６ｇ、７２．４ミリモル）、１，２−ジブロモエタン（７．０ｍＬ、７２．４ミリモル）、および無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）を、７０℃で１６時間撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発し、残渣物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２で溶出したＳｉＯ２カラム）に付し、５．８ｇのＢの単離を生じた。
Ｂ→Ｃ
【０２６８】
Ｂ（５００ｍｇ、３．０ミリモル）およびＡｃＯＮＨ４（２３ｍｇ、０．３ミリモル）を、ＣＨ３ＮＯ２（５ｍＬ）中に溶解させた。混合物を還流温度で２時間撹拌した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、６００ｍｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０２６９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）にＣ（６００ｍｇ、２．９ミリモル）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５５０ｍｇ、１４．５ミリモル）の溶液に添加した。混合物を還流温度で８時間撹拌した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。０．５ｍＬの水、０．５ｍＬの２５％のＮａＯＨ（水溶液）、および１．５ｍＬの水を添加した。固体を濾過した。溶媒を除去し、溶離液（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１２）を用いて、残渣物をシリカクロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇのＤを得た。
Ｄ＋Ｅ→Ｆ
【０２７０】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＤ（２５０ｍｇ、１．４ミリモル）、Ｅ（５２０ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液に、２０℃でＥｔ３Ｎ（２５０μＬ、１．７ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水を添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、６００ｍｇのＦを得た。
Ｆ→化合物１１５
【０２７１】
トルエン（５ｍＬ）にＦ（１００ｍｇ、０．２ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３０μＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨを＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇの化合物１１５を得た。
化合物１１５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．２  Ｈｚ  １Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．０（Ｍ＋＋１）．
（４）化合物１１６の調製
【化１０１】
0005551711.tif 000109
【０２７２】
化合物Ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのトルエン中で懸濁させた。混合物を窒素下で撹拌した。次いで、０．５ｍＬの塩化ホスホリルを１回分に添加し、混合物を２時間還流下で加熱した。反応混合物を窒素下で冷却した。過剰塩化ホスホリルおよびトルエンを真空下で蒸発させた。残渣物をメタノール中に溶解させ、１００ｍｇのＮａＢＨ４を部分的に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。残渣物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、１２０ｍｇの化合物１１６を得た。
化合物１１６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ），δ＝８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７−６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），６．８０−６．６５（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．１（Ｍ＋＋１）．
（５）化合物１１７の調製
【化１０２】
0005551711.tif 000110
ＡからＢ
【０２７３】
乾燥ＤＭＦ（９０ｍＬ）中のＡ（５．０ｇ、３２．９ミリモル）、エチル２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（５．７ｇ、３６．０ミリモル）、および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．９ミリモル）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で、６０℃で６時間撹拌した。次いで、反応物をさらに６０時間室温で撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）を混合物に添加し、層を分離した。有機相を水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、溶離液（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１２）を用いて、シリカクロマトグラフィーで精製し、Ｂ２．３ｇを得た。
ＢからＣ
【０２７４】
Ｂ（５００ｍｇ、２．４８ミリモル）およびＡｃＯＮＨ４（１９ｍｇ、０．２５ミリモル）を１５ｍＬのＣＨ３ＮＯ２中に溶解させた。混合物を還流温度で２時間撹拌した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、５９０ｍｇのＣを得た。
ＣからＤ
【０２７５】
５ｍＬのＴＨＦ中のＣ（３００ｍｇ、１．２ミリモル）を、１０ｍＬのＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２３２ｍｇ、６．１ミリモル）の溶液に添加した。混合物を還流温度で８時間撹拌した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。１．４ｍＬの水、１．４ｍＬの１５％のＮａＯＨ（水溶液）、および４．０ｍＬの水を添加した。固体を濾過した。溶媒を除去し、溶離液（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）を用いて、シリカクロマトグラフィーで精製し、８５ｍｇのＤを得た。
ＤからＥ
【０２７６】
ＭｅＯＨの１０ｍＬを、Ｘ（１４７ｍｇ、０．４ミリモル）、Ｄ（８０ｍｇ、０．４ミリモル）、および１ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物に添加した。結果として生じる溶液を還流温度で８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１３２ｍｇのＥを得た。
Ｅから化合物１１７
【０２７７】
トルエン（１０ｍＬ）中のＥ（１３０ｍｇ、０．２ミリモル）およびＰＯＣｌ３（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応を、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）によって監視した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去した。４６ｍｇのＮａＢＨ４を、５℃以下で、部分的に添加した。反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭで希釈した。溶液をＮａＣｌ水溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２０ｍｇの化合物１１７を得た。
化合物１１７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．７１（ｍ，３Ｈ），６．７１−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７５．３，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋＋１）．
（６）化合物１１８の調製
【化１０３】
0005551711.tif 000111
Ａ→Ｂ
【０２７８】
ＭｅＯＨにＡ（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）を撹拌した溶液に、ＨＣＨＯ．Ｈ２Ｏ（９６ｍｇ、１．２ミリモル）を室温で３時間添加した。反応溶液を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（９６ｍｇ、１．５ミリモル）を添加し、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇのＢを得た。
Ｂ→化合物１１８
【０２７９】
トルエン（３ｍＬ）にＩ（１００ｍｇ、０．１９ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（５０μＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（２２．８ｍｇ、０．６ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１０ｍｇの化合物１１８を得た。
化合物１１８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１（Ｍ＋＋１）．
（７）化合物１１９の調製
【化１０４】
0005551711.tif 000112
Ａ→Ｂ
【０２８０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）にＡ（１５０ｍｇ、０．３ミリモル）を撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１００μＬ）、クロロぎ酸エチル（１００μＬ）を室温で３時間添加した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水を添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、結果として生じる残渣物をクロマトグラフィーで精製し、１００ｍｇのＢを得た。
Ｂ→化合物１１９
【０２８１】
トルエン（３ｍＬ）にＩ（１００ｍｇ、０．１７ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（５０μＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（２２．８ｍｇ、０．６ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、７０ｍｇの化合物１１９を得た。
化合物１１９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋＋１）．
（８）化合物１２１の調製
【化１０５】
0005551711.tif 000113
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２８２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ（６７．５ｍｇ、０．５ミリモル）、Ｂ（１６７ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８３μＬ、０．６ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、残渣物をクロマトグラフィーで精製し、１９０ｍｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１２１
【０２８３】
トルエン（５ｍＬ）にＣ（９４ｍｇ、０．２ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３０μＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇの化合物１２１を得た。
化合物１２１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１６．２  Ｈｚ  １Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６．１（Ｍ＋＋１）．
（９）化合物１２２の調製
【化１０６】
0005551711.tif 000114
手順
ＡからＢ
【０２８４】
ＭｅＯＨ１００ｍＬを、Ａ（２．０ｇ、６．０ミリモル）、Ｘ（２．１ｇ、７．２ミリモル）、および３ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物に添加した。結果として生じる溶液を還流温度で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３．０８ｇのＢを得た。
ＢからＣ
【０２８５】
トルエン（５０ｍＬ）中のＢ（２．７ｇ、４．６ミリモル）およびＰＯＣｌ３（４ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）によって監視した。完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空下で除去した。８７４ｍｇのＮａＢＨ４を、５℃以下で、部分的に添加した。反応混合物をさらに３０分間室温で撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭで希釈した。溶液をＮａＣｌ水溶液、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１ｇのＣを得た。
Ｃから化合物１２２
【０２８６】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）にＣ（６００ｍｇ、１．１ミリモル）を撹拌した溶液に、２０ａｔｍ  Ｈ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの化合物１２２を得た。
化合物１２２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋＋１）．
（１０）化合物１２３および化合物１２４の調製
【化１０７】
0005551711.tif 000115
ＡからＢ
【０２８７】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＡ（２．４ｇ、９．０ミリモル）およびベンゼンスルホナートＣ（２．７ｇ、８．１ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３ｇのＢを得た。
Ｂから化合物１２３
【０２８８】
トルエン（６０ｍＬ）にＢ（１ｇ、１．８ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を周囲温度で添加した。反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣物を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（４００ｍｇ）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、２００ｍｇの化合物１２３を得た。
化合物１２３から化合物１２４
【０２８９】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物１２３（１６０ｍｇ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。内圧は、２ＭＰａであり、この反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応を停止した後、溶媒を濾過し、除去した。分取ＴＬＣで精製し、約３０ｍｇの化合物１２４を得た。
化合物１２３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９９−８．０１（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．１５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−６．０４（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２６（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１６．２  Ｈｚ  １Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．５８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．１（Ｍ＋＋１）．
化合物１２４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９９−８．０１（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−６．０４（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１６．２  Ｈｚ  １Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．５８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８．１（Ｍ＋＋１）．
（１１）化合物１２５の調製
【化１０８】
0005551711.tif 000116
化合物１２２から化合物１２５
【０２９０】
ＤＭＦ（５ｍＬ）に化合物１２２（３０ｍｇ、０．０６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０６ミリモル）を撹拌した混合物に、エチル２−ブロモ酢酸（９μＬ、０．０８ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭで希釈した。溶液を水、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０ｍｇの化合物１２５を得た。
化合物１２５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．８５（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４．１（Ｍ＋＋１）．
（１２）化合物１２６の調製
【化１０９】
0005551711.tif 000117
【０２９１】
ＤＭＦ（２ｍＬ）に化合物１０２（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ミリモル）を撹拌した混合物に、エチル２−ブロモ酢酸（５０μＬ、０．４５ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をＤＣＭで希釈した。溶液を、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１６０ｍｇの化合物１２５を得た。
化合物１２５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ  ２Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５４．１（Ｍ＋＋１）．
（１２）  化合物１２７の調製
【化１１０】
0005551711.tif 000118
ＡからＢ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＡ（２４０ｍｇ、１．４ミリモル）および上記のベンゼンスルホナート（４００ｍｇ、１．１ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を２０℃で添加し、次いで、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、５００ｍｇのＢを得た。
Ｂから化合物１２７
【０２９２】
トルエン（６０ｍＬ）にＢ（４００ｍｇ、０．７５ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１３０ｍｇの化合物１２７を得た。
化合物１２７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２２（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋＋１）． （１３）化合物１２８の調製
【化１１１】
0005551711.tif 000119
ＡからＢ
【０２９３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＡ（９６．５ｍｇ、０．６４ミリモル）および上記のベンゼンスルホナート（１５０ｍｇ、０．４３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を２０℃で添加し、次いで、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、２３０ｍｇのＢを得た。
Ｂから化合物１２８
【０２９４】
トルエン（３０ｍＬ）にＢ（２３０ｍｇ、０．４６ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（１０５ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３２ｍｇの化合物１２８を得た。
化合物１２８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．８２−７．８０（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．６６（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．２２（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋＋１）．
（１４）化合物１２９の調製
【化１１２】
0005551711.tif 000120
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２９５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ（１５２ｍｇ、０．８５ミリモル）、Ｂ（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３０μＬ、０．９４ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析が、反応が完了したことを示した時に、水を添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１２９
【０２９６】
トルエン（５ｍＬ）にＣ（３００ｍｇ、０．５６ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３００μＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２６ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、７０ｍｇの化合物１２９を得た。
化合物１２９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８．１（Ｍ＋＋１）．
（１５）化合物１３０の調製
【化１１３】
0005551711.tif 000121
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２９７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ（１１５ｍｇ、０．８５ミリモル）、Ｂ（３００ｍｇ、０．８５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３０μＬ、０．９４ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３００ｍｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１３０
【０２９８】
トルエン（５ｍＬ）にＣ（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３００μＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮した。結果として生じる残渣物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（９４ｍｇ、２．４８ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１８０ｍｇの化合物１３０を得た。
化合物１３０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．１（Ｍ＋＋１）．
（１６）化合物１３１および化合物１３２の調製
【化１１４】
0005551711.tif 000122
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０２９９】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中のＡ（３．１ｇ、１５ミリモル）、Ｂ（５．０ｇ、１５ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ、１８ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、６．５ｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１３１
【０３００】
トルエン（５０ｍＬ）中のＣ（５．４ｇ、１０ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（１．６ｇ、４０ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、４．０ｇの化合物１３１を得た。
化合物１３１→化合物１３２
【０３０１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）に１３１（５０９ｍｇ、１ミリモル）を撹拌した溶液に、ＬＡＨ（１１４ｍｇ、３ミリモル）を室温で２時間ゆっくりと添加した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。水（０．１ｍＬ）、ＮａＯＨ（２５％水溶液、０．１ｍＬ）、および（０．３ｍＬ）を１つずつ添加し、この混合物を濾過し、溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、４３０ｍｇの化合物１３２を得た。
化合物１３１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ＋＋１）．
化合物１３２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１（Ｍ＋＋１）．
（１７）化合物１３３の調製
【化１１５】
0005551711.tif 000123
Ａ→１３３
【０３０２】
５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中のＡ（８８ｍｇ、０．２ミリモル）の溶液に、０．１ｍＬのブロモエタンおよびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、１００℃で加熱した。反応が完了した時に、この反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。残渣物をＤＣＭで抽出し、分取ＴＬＣで精製し、約３０ｍｇの化合物１３３（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）を得た。
化合物１３３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０１−７．９８（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．６５（ｍ，３Ｈ），４．２７−４．２１（ｄ，Ｊ＝１８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３８（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋＋１）．
（１８）化合物１３４の調製
【化１１６】
0005551711.tif 000124
Ａ→化合物１３４
【０３０３】
白色固体Ａ（１３０ｍｇ、０．２８ミリモル）に、ＰＯＣｌ３（３００μＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、ＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２６ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１０ｍｇの化合物１３４を得た。
化合物１３４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．０２−７．９９（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４０２１（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．７４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋＋１）．
（１９）化合物１３５および化合物１３６の調製
【化１１７】
0005551711.tif 000125
化合物１３１→化合物１３５
【０３０４】
水（４ｍＬ）およびアセトン（２ｍＬ）にＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ミリモル）を撹拌した溶液に、化合物１３１（４００ｍｇ、０．７８ミリモル）を室温で添加し、次いで、２時間還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、この反応溶液を、濃縮ＨＣｌを用いて室温でｐＨ＝３に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製し、２３０ｍｇの化合物１３５を得た。
化合物１３５→化合物１３６
【０３０５】
化合物１３５（４９．５ｍｇ、０．１ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（１６．３ｍｇ、０．２ミリモル）、ＥＤＣＩ（３８．４ｍｇ、０．２ミリモル）、およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．４ミリモル）の混合物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に室温で添加し、一晩撹拌した。ＴＬＣ分析により完了したことを示した際に、この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製し、３０ｍｇの化合物１３６を得た。
化合物１３５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．０（Ｍ＋  −１）．
化合物１３６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１６．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．１（Ｍ＋＋１）．
（２０）化合物１３７の調製
【化１１８】
0005551711.tif 000126
化合物１３５→化合物１３７
【０３０６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）に１３５（４９．５ｍｇ、０．１ミリモル）およびＤＭＦ（２滴）を撹拌した溶液に、ゼロアン（ｚｅｒｏａｎｅ）（１．０ｍＬ）を周囲温度で滴加し、次いで、１時間還流加熱した。この反応溶液を濃縮し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中で再溶解させ、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−アミノエタン−１−オール（１２μＬ、０．２ミリモル）に添加し、室温で２時間維持された。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、この混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製し、３０ｍｇの化合物１３７を得た。
化合物１３７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ８．３２（ｔ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９．１（Ｍ＋＋１）．
（２１）化合物１３８の調製
【化１１９】
0005551711.tif 000127
【０３０７】
化合物Ａ（０．３５ミリモル）を、５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、５ｍＬの濃縮ＨＣｌをこれに滴加した。この反応混合物を２時間還流した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、油性残渣物を得、これをシリカゲルで精製し、化合物１３８を得た。
【０３０８】
化合物１３８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ＝８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．８８−２．５７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．１（Ｍ＋＋１）．
（２２）化合物１４１の調製
【化１２０】
0005551711.tif 000128
【０３０９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）に化合物１２７（１．４９７ｇ、３．０ミリモル）を撹拌した溶液に、８５％のＨ３ＰＯ４（１１５ｍｇ、１．０ミリモル）を室温で添加し、２時間撹拌した。溶媒を除去し、化合物１４１を得た。
化合物１４１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ７．８２−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋＋１）．
（２３）化合物１４２の調製
【化１２１】
0005551711.tif 000129
【０３１０】
化合物Ａ（２００ｍｇ、０．３５ミリモル）を、５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、５ｍＬの濃縮ＨＣｌを滴加した。この反応混合物を２時間還流した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、油性残渣物を得、これをシリカゲルで精製し、化合物１４２を得た。
化合物１４２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ＝８．０２−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１（Ｍ＋＋１）．
（２４）化合物１４３の調製
【化１２２】
0005551711.tif 000130
化合物１２２から化合物１４３：
【０３１１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に化合物１２２（１００ｍｇ、０．２１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ミリモル）を撹拌した混合物に、２−ブロモエタン−１−オール（３１ｍｇ、０．２５ミリモル）を添加した。この反応混合物を、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭで希釈した。溶液を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、１０ｍｇの化合物１４３を得た。
化合物１４３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９９−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．１（Ｍ＋＋１）．
（２５）化合物１４４の調製
【化１２３】
0005551711.tif 000131
化合物１２５から化合物１４４：
【０３１２】
アセトン（５ｍＬ）に化合物１２５（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）を撹拌した溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．１ｍＬ、０．１８ミリモル）を室温で添加し、次いで、２時間還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、この反応溶液を、濃縮ＨＣｌを用いて室温でｐＨ＝３に調節した。この混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製し、９０ｍｇの化合物１４４を得た。
化合物１４４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４，３００  ＭＨｚ）δ７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４．１（Ｍ−−１）．
（２６）化合物１４５の調製
【化１２４】
0005551711.tif 000132
ＡからＢ
【０３１３】
ＭｅＯＨ  ２０ｍＬを、Ａ（５００ｍｇ、１．５ミリモル）、Ｘ（３４９ｍｇ、１．８ミリモル）、および１ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物に添加した。結果として生じる溶液を還流温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７００ｍｇのＢを得た。
Ｂから化合物１４５
【０３１４】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）にＢ（２００ｍｇ、０．４ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（７２ｍｇ、１．９ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、５０ｍｇの化合物１４５を得た。
化合物１４５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋＋１）．
（２７）化合物１４６および化合物１４７の調製
【化１２５】
0005551711.tif 000133
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０３１５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡ（１．２７ｇ、３．６ミリモル）、Ｂ（６２７ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６００μＬ、４．５ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１．２ｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１４６
【０３１６】
トルエン（５０ｍＬ）にＣ（１．２ｇ、２．１４ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（０．６ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＢＨ４（２４４ｍｇ、６．４２ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣで精製し、８００ｍｇの化合物１４６を得た。
化合物１４６→化合物１４７
【０３１７】
水（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）にＮａＯＨ（６００ｍｇ、１５ミリモル）を撹拌した溶液に、１４６（４００ｍｇ、０．７６ミリモル）を室温で添加し、次いで、４時間還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、この反応溶液を、濃縮ＨＣｌを用いて室温でｐＨ＝３に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製し、２００ｍｇの化合物１４７を得た。
化合物１４６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋＋１）．
化合物１４７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ１２．７４（ｂｒ，１Ｈ），１２．１６−１２．１４（ｍ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋  −１）．
パート３．Ｒ４における修正
Ｒ４欠失を作製するために、以下の合成経路を、スキーム５に示すように開発した。
スキーム５
【化１２６】
0005551711.tif 000134
（１）化合物１４９、化合物１５０、および化合物１５１の調製
【化１２７】
0005551711.tif 000135
ＡからＢ
【０３１８】
ＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）にＡ（５．０ｇ、１３．７ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。溶液をＤＣＭおよび水で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（２．６ｇ、６８．５ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、４．３ｇのＢを得た。
ＢからＣ
【０３１９】
アセトン（１００ｍＬ）にＢ（２．０ｇ、５．８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．３ミリモル）を撹拌した混合物に、ｍ（０．５ｇ、５．８ミリモル）を室温で添加した。この混合物を３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、精製し、１．３ｇのＣを得た。
ＣからＤ
【０３２０】
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）にＣ（１．３ｇ、３．５ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。溶液をＤＣＭおよび水で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（０．６７ｇ、１７．７ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、０．７８ｇのＤを得た。
Ｄから化合物１４９
【０３２１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）にＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）を撹拌した溶液に、ｎ（６０ｍｇ、０．３ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を２時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、精製し、１２０ｍｇの化合物１４９を得た。
化合物１４９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１８．０（Ｍ＋＋１）．
化合物１４９から化合物１５０
【０３２２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に１４９（５０ｍｇ、０．１ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を撹拌した混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、精製し、３０ｍｇの化合物１５０を得た。
化合物１５０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．１６（ｍ，３Ｈ），６．７７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．９０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１（Ｍ＋＋１）．
Ｄから化合物１５１
【０３２３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）にＤ（１００ｍｇ、０．３ミリモル）およびＰｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を撹拌した混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）を室温で添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、固体を濾過した。溶媒を真空下で除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、精製し、８０ｍｇの化合物１５１を得た。
化合物１５１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．９３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋＋１）．
パート４．１３−に置換した化合物に対するアプローチ
１３−に置換した化合物を合成するために、以下の経路をスキーム６に示すように開発した。スキーム６
【化１２８】
0005551711.tif 000136
（１）化合物１３９の調製
【化１２９】
0005551711.tif 000137
Ａ→Ｂ
【０３２４】
ＡｃＯＨ（２．０Ｌ）にＡ（１６６ｇ、１．０ｍｏｌ）を撹拌した溶液に、臭素（５６ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を室温で滴加した。この溶液を一晩撹拌した。反応が完了した時に、溶媒を蒸発させた。残渣物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、濃縮し、２２５ｇのＢを得た。
Ｂ→Ｃ
【０３２５】
ＭｅＯＨ（１．０Ｌ）にＢ（１５０ｇ、０．６ｍｏｌ）を撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ２（８７ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加し、２時間還流加熱した。溶媒および過剰ＳＯＣｌ２を蒸発させ、１５０ｇのＣを得た。
Ｃ→Ｄ
【０３２６】
ＴＨＦ（７００ｍＬ）にＣ（５１．８ｇ、０．２ｍｏｌ）を撹拌した溶液に、６０％のＮａＨ（８．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（１３ｍＬ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水を慎重に添加した。この混合物を濃縮し、残渣物を水およびＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、精製し、４６ｇのＤを得た。
Ｄ→Ｅ
【０３２７】
水（１．０Ｌ）にＣｕＳＯ４（２．７ｇ、１７ミリモル）、ＮａＯＨ（１００ｇ、２．５ｍｏｌ）を撹拌した溶液に、Ｎ２下で、スチールの高圧容器内で、Ｄ（４６ｇ、１６８ｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、この溶液を１５０℃まで一晩加熱した。反応が完了した時に、この反応溶液を、濃縮ＨＣｌを用いて室温でｐＨ＝３に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮し、精製し、３０ｇのＥを得た。
Ｅ→Ｆ
【０３２８】
３０ｇのＥ（１５３ミリモル）に、フェニルホウ酸（５６ｇ、３０６ミリモル）およびトルエン（１．０Ｌ）を添加した。この混合物を１時間還流加熱し、水をディーンスタークトラップ中に収集した。熱溶液を、ステンレススチールの高圧容器内で、分子篩（１０ｇ）を注ぎ入れた。パラホルムアルデヒド（１０ｇ、３０６ミリモル）を添加した。この高圧容器を密封し、油浴で、１１０℃で４８時間加熱した。高圧容器を開封し、この熱溶液を濾過した。トルエンを蒸発させ、水（５００ｍＬ）を残渣物に添加した。２時間還流加熱した後、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。溶液を乾燥させ、溶媒を除去した。残渣物をエーテルで洗浄し、１３ｇのＦを得た。
Ｆ→Ｇ
【０３２９】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）にＦ（１３ｇ、６２．５ミリモル）を撹拌した溶液に、クロロフェニルスルホン（１６．２ｍＬ、１２５ミリモル）を室温で添加した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（２５ｍＬ）を添加し、４時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、溶媒を減圧下で除去した。残渣物をさらに精製し、５ｇのＧを得た。
Ｇ＋Ｈ→Ｉ
【０３３０】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＧ（６９．６ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｈ（５４．３ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４１．５μＬ、０．３ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、８６ｍｇのＩを得た。
Ｉ→化合物１３９
【０３３１】
トルエン（５ｍＬ）中でＩ（８６ｍｇ、０．１６ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（１５．２ｍｇ、０．４ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残基をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣで精製し、５０ｍｇの化合物１３９を得た。
化合物１３９：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２８．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．１（Ｍ＋＋１）．
（２）化合物１４０の調製
【化１３０】
0005551711.tif 000138
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０３３２】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡ（６９．６ｍｇ、０．２ミリモル）、Ｂ（４５．３ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４１．５μＬ、０．３ミリモル）を２０℃で添加し、この溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、５０ｍｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１４０
【０３３３】
トルエン（５ｍＬ）にＣ（５０ｍｇ、０．１ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（１１．４ｍｇ、０．３ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残基をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣで精製し、７．３ｍｇの化合物１４０を得た。
化合物１４０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．９９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６５（ｍ，３Ｈ），４．０８−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋＋１）．
（３）化合物１４８の調製
【化１３１】
0005551711.tif 000139
Ａ＋  Ｂ→Ｃ
【０３３４】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＡ（３．６６ｇ、１０ミリモル）およびＢ（２．０９ｇ、１０ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、４．０ｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１４８
【０３３５】
トルエン（１００ｍＬ）にＣ（４．０ｇ、６．９６ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（７９３ｍｇ、２０．８７ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残基をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣで精製し、２．０ｇの化合物１４８を得た。
化合物１４８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．７８−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４２．１（Ｍ＋＋１）．
（４）化合物１５２および化合物１５３の調製
【化１３２】
0005551711.tif 000140
ＡからＢ
【０３３６】
ＭｅＯＨ  ３０ｍＬを、ｍ（０．８８ｇ、３．０ミリモル）、Ａ（１．０ｇ、２．８ミリモル）、および１ｍＬのＥｔ３Ｎの混合物に添加した。結果として生じる溶液を還流温度で２時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、９３０ｍｇのＢを得た。
Ｂから化合物１５２
【０３３７】
トルエン（６０ｍＬ）にＢ（９３０ｍｇ、１．５ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰のＰＯＣｌ３を蒸発させた。溶液をＤＣＭおよび水で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（２８３ｍｇ、７．５ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残渣物をＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、３３０ｍｇの化合物１５２を得た。
化合物１５２：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．７３−３．０４（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９０．２（Ｍ＋＋１）．
化合物１５２から化合物１５３
１０ｍＬの濃縮ＨＣｌを、１０ｍＬのＥｔＯＨ中の１５２（３３０ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液に滴加した。この反応混合物を２時間還流した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１３０ｍｇの化合物１５３を得た。
化合物１５３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７２−３．０３（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋＋１）．
（５）化合物１５４および化合物１５５の調製
【化１３３】
0005551711.tif 000141
Ａ＋Ｂ→Ｃ
【０３３８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＡ（１．２７ｇ、３．６ミリモル）、Ｂ（６２７ｍｇ、３．０ミリモル）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６００μＬ、４．５ミリモル）を２０℃で添加し、溶液を一晩還流加熱した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した時に、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を収集し、乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで精製し、１．８ｇのＣを得た。
Ｃ→化合物１５４
【０３３９】
トルエン（５０ｍＬ）にＣ（１．８ｇ、３０．４ミリモル）を撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を撹拌しながら、２時間還流した。反応が完了した時に、溶媒および過剰ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣物を氷水に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ＞７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、これにＮａＢＨ４（２４４ｍｇ、６．４２ミリモル）を０℃で添加した。この反応混合物を、この温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣ分析により、反応が完了したことを示した。溶媒を除去し、残基をＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を、乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣで精製し、５００ｍｇの化合物１５４を得た。
化合物１５４→化合物１５５
【０３４０】
化合物１５４（４００ｍｇ、０．７１ミリモル）を、５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、５ｍＬの濃縮ＨＣｌをこれに滴加した。この反応混合物を２時間還流した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、白色残渣物を得、これをシリカゲルで精製し、化合物１５５を得た。
化合物１５４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５６（ｄ，Ｊ＝１８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９２（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６０．１（Ｍ＋＋１）．
化合物１５５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ７．８４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．５７（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｄ，Ｊ＝１５  Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．９１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋＋１）．
実施例９．上記の手順またはこれらの若干の修正に従って、表５の化合物を合成し、質量分析によって特徴付けた。各化合物は、質量スペクトルにおける期待したＭＨ＋ピークを得た。
【表５−１】
0005551711.tif 000142
【表５−２】
0005551711.tif 000143
【表５−３】
0005551711.tif 000144
【表５−４】
0005551711.tif 000145
【表５−５】
0005551711.tif 000146
【表５−６】
0005551711.tif 000147
【表５−７】
0005551711.tif 000148
【表５−８】
0005551711.tif 000149
【表５−９】
0005551711.tif 000150
【表５−１０】
0005551711.tif 000151
【表５−１１】
0005551711.tif 000152
【表５−１２】
0005551711.tif 000153
【表５−１３】
0005551711.tif 000154
【表５−１４】
0005551711.tif 000155
【表５−１５】
0005551711.tif 000156
【表５−１６】
0005551711.tif 000157
【表５−１７】
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【表５−１８】
0005551711.tif 000159
【表５−１９】
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【表５−２０】
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【表５−２１】
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【表５−２２】
0005551711.tif 000163
【表５−２３】
0005551711.tif 000164
【表５−２４】
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【表５−２５】
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【表５−２６】
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【表５−２７】
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【表５−２８】
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【表５−２９】
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【表５−３０】
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【表５−３１】
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【表５−３２】
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【表５−３３】
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【表５−３４】
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【表５−３５】
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実施例１０：ウィスターラットにおける（１４Ｒ，１３Ｓ）−ＣＲＤＬ塩酸塩の脂質の低減効果
【０３４１】
血漿脂質レベルにおける、（１４Ｒ，１３Ｓ）−ＣＲＤＬのインビボ効果を検査するための動物モデルとして、雄ウィスターラットを使用した。
【０３４２】
１つの実験において、高脂肪および高コレステロール食餌下の１８匹のウィスター雄ラットを２つの群に分けた。１つの群には、経口経管（ｏｒｏｇａｓｔｒｉｃ  ｔｕｂｅ）を用いて、４週間、１日量の７５ｍｇ／ｋｇにて、（１４Ｒ，１３Ｓ）−ＣＲＤＬ塩酸塩を経口で与え、対照群は、等量のビヒクル（０．１Ｍのリン酸ナトリウム、ｐＨ３．５）の毎日の処置を受けた。血清脂質レベルを毎週測定した。ＣＲＤＬ処置は、血清脂質レベルの大幅な時間依存の減少をもたらした。
【０３４３】
図７Ａは、ＣＲＤＬ処置が、対照群と比較して３３．８％に、および処置前レベルの３３．０％にＴＣを低減させたことを示す。
【０３４４】
図７Ｂは、ＬＤＬ−ｃレベルが、ＣＲＤＬによって対照の２５．６％に、およびＣＲＤＬ処置による０日目の２２．４％に減少したことを示す。
【０３４５】
図７Ｃは、ＴＧレベルが対照の２９％および処置前レベル（０日目）の２７％へ低下したことを示す。
【０３４６】
全ての処置中、いずれの副作用も観察されなかった。処置の終了時に、ラットは、殺処分し、肝臓機能および腎臓機能のためのいくつかの臨界パラメーターを測定するために、血液および血清を採取した。図７Ｄは、ＡＳＴおよびＡＬＴの血清レベルは、対照群よりもＣＲＤＬ処置群において、統計的に低かったことを示し、これは、肝臓機能が、損害を受けず、代わりに統計的有意性で改善されたことを示す。腎臓機能および血糖値は、この処置によって変化しなかった。
実施例１１．ウィスターラットにおける（１４Ｒ、１３Ｓ）−ＣＲＤＬ塩酸塩の体重を減少させる効果
【０３４７】
食物摂取および体重増加を、４週間の処置期間、毎週測定した。図８Ａは、処置中の食物摂取を示す。最初の週に、摂取した食物の量を、ＣＲＤＬ処置した群において低下させた。しかし、ＣＲＤＬ処置した群の食物摂取を、第２の週における対照群と同じ量に増加し、残りの処置回数を通して対照群と同じレベルで維持した。図８Ｂは、処置期間中の体重の変化を示す。興味深いことに、高脂肪および高コレステロールの食事を与えた４週間の間、対照群は、体重の３１％、２６０．５ｇ〜３４１．５ｇ増加したが、ＣＲＤＬ処置群のウィスターラットの体重は、処置期間を通して同様の高脂肪および高コレステロールの食事で定数を維持した。エネルギー消費を増加させるためにＡＭＰＫシグナル経路を活性化する、および脂肪蓄積を減少させるＣＲＤＬ能力は、この体重を減少させる効果に寄与する。
実施例１２．ウサギにおける化合物１２８（＋）、１２８（−）の脂質を低下する効果。
【０３４８】
別の実験において、シンバスタチン（ＳＭＶ）およびアトルバスタチン（ＡＴＶ）と共に新規化合物１２８（＋）および１２８（−）のＬＤＬ−Ｃおよび総コレステロールを低下する効果を、高脂血症のウサギにおいて検査した。４２匹の雄の日本ウサギに、高コレステロール血症を誘発するために、２週間、コレステロール富化ウサギ飼料を与えた。ウサギは、その後、経口経管栄養法で１日１回、３０ｍｇ／ｋｇで化合物１２８（＋）および１２８（−）、ならびに３ｍｇ／ｋｇでＳＭＶおよびＡＴＶを用いて処置した。血清試料を、０日目（薬物処置前に）および７日目に採取した。処置の７日後、化合物の用量を、化合物１２８（＋）および１２８（−）に対して６０ｍｇ／ｋｇへ、ならびにＳＭＶおよびＡＴＶに対して１０ｍｇ／ｋｇへ増加し、処置をさらに７日間継続した。試験した全ての動物を、合計で１４日間の処置の最後に屠殺し、血清試料をＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびＨＤＬ−Ｃに対して分析した。脂質特性に加えて、多くの生化学的パラメーターも、肝臓機能、筋肉機能、腎臓機能、および心臓機能の薬物処置の効果を見るために、分析した。結果を、ＬＤＬ−Ｃの減少について図１３に、１４日間の用量ごとの総コレステロールの変化を表６に、全ての測定した脂質および血液化学パラメーターの最終結果を表７に要約する。全体で、これらのデータは、脂質を低下する効果が、肝臓、筋肉、ならびに腎臓および心臓に対しても、顕著な毒性と関連したスタチンの作用と対照的である、任意の有害作用のない化合物１２８（−）および１２８（−）の強いＴＣおよびＬＤＬ−Ｃの減少を明らかに示す。
【表６】
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【表７】
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インビトロ調査結果
実施例１３．全てｄ−（＋）鏡像異性体であるキケマン属由来の６活性化合物によるヒト肝癌由来の細胞株ＨｅｐＧ２におけるＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現の上方制御。
Ａ：化合物の構造
【化１３４】
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Ｂ：生物活性
【０３４９】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）から得たＨｅｐＧ２細胞を、０．５％のＦＢＳを含有するＥＭＥＭで培養した０．８ｘ１０６細胞／ウェルの密度で６-ウェル培養皿に播き、８時間の間、示された用量においてそれぞれの精製された化合物で処置した。全ＲＮＡを単離し、試料ごとの２μｇを、３７℃で１時間Ｍ-ＭＬＶ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して無作為のプライマーで逆転写した。ＰＣＲを、９４℃で１分間酵素の最初の活性化と共に、９４℃で３０秒間、６０℃で３０秒間、７２℃で３０秒間実施した。３０サイクルを、ＬＤＬＲおよびＧＡＰＤＨに対して実施した。ＰＣＲを、ＬＤＬＲに対してプライマーＨＬＤＬＲ-ｕｐおよびＨＬＤＬＲ-ｌｏ、ＧＡＰＤＨに対してプライマーＨＧＡＰＤＨ-ｕｐおよびＨＧＡＰＤＨ-ｌｏを使用して実施した。ＰＣＲ産物を、１％のアガロースゲル上で分離し、帯強度を定量化した。ＬＤＬＲのｍＲＮＡレベルを、ＧＡＰＤＨのｍＲＮＡレベルを計るために修正した。
【０３５０】
ＨｅｐＧ２細胞のＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現の（＋）-ＣＬＭＤ、１４Ｒ-（＋）-ＣＲＰＭ、１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-ＣＲＤＬ、および１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰの強力かつ用量依存の影響を、半定量的なＲＴ-ＰＣＲ分析によって図３に示す。
【０３５１】
ＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現の上方制御の＋／-ＴＨＰの特定の立体化学的な要求を、同様の実験で決定した。ＨｅｐＧ２細胞を、２４時間の間、示した濃度で純粋な１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰまたは純粋な１４Ｓ-（-）-ＴＨＰを用いて処置した。未処置および化合物処置したＨｅｐＧ２細胞のＬＤＬＲのｍＲＮＡおよびＧＡＰＤＨのｍＲＮＡのレベルを、半定量的なＲＴ-ＰＣＲによって査定した。結果を図４に示す。
【０３５２】
実施例１４．キケマン属由来の化合物による、および式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの新しい化合物のいくつかによる、ＨｅｐＧ２細胞のＬＤＬＲリガンド取り込み活性の刺激
【０３５３】
２４ウェル培養皿のＨｅｐＧ２細胞（２ｘ１０５細胞／ウェル）を、２０時間の間示された濃度で様々な化合物を処置した。２μｇ／ｍＬの濃度で蛍光１．１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩（ＤｉＩ−ＬＤＬ）（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を、処置の最後に細胞に添加した。４時間後、培地を除去し、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、２００Ｘ増幅で蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）の下で直ちに検査した。化合物を処置した細胞における蛍光強度を、未処置の対照細胞のものと比較した。化合物活性を以下のように類別した。＋、わずかに増加した対照の蛍光強度；＋＋適度に増加した対照の蛍光強度；＋＋＋、強く増加した対照の蛍光強度。結果を、以下の表８に要約した。これらの実験において、塩化ベルベリンを比較するために使用した。
【表８−１】
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【表８−２】
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実施例１５．
【０３５４】
ＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶのいくつかの化合物の活性を測定した。ＨｅｐＧ２細胞を、２４時間の間、１０μＭ以下の用量で個々に新しい化合物で処置した。全ＲＮＡを、実施例１６Ｂに記載する方法を使用して、定量的リアルタイムのＲＴ−ＰＣＲ分析に対して収集した。活性倍数を、化合物を処置した細胞の基準化されたＬＤＬＲのｍＲＮＡの量を未処置の対照細胞のＬＤＬＲのｍＲＮＡの量で割ることによって得られた。これらの実験によって、塩化ベルベリンを比較に含んだ。結果を表９に示す。
【表９−１】
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【表９−２】
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実施例１６．キケマン属由来の活発な化合物による、ＥＲＫおよびＡＭＰＫシグナル経路の二重活性化。
【０３５５】
６０ｍｍ皿に培養したＨｅｐＧ２細胞を、２時間の間１５μｇ／ｍｌの濃度で様々な化合物で処置した。全細胞可溶化物を単離し、５０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ニトロセルロース膜に輸送した。ウエスタンブロットを、ＥＲＫおよびＡＭＰＫの活性化を検出するために、抗リン酸化したＥＲＫおよび抗リン酸化したＡＭＰＫ抗体を使用して実施した。膜を、タンパク質の均一負荷を示すために、抗ＥＲＫおよび抗ＡＭＰＫ抗体で再度プローブした。図１０の結果は、リン酸化し活性化したＥＲＫおよびＡＭＰＫのレベルが、未処置の対照細胞と比較して化合物処置した細胞で著しく増加したことを示す。
【０３５６】
ウエスタンブロット分析を、１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-ＣＲＤＬ、および１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰによるＨｅｐＧ２細胞のＥＲＫの活性化を測定するために実施した。ＨｅｐＧ２細胞を、０．５、２、または８時間の間、それぞれ２０μｇ／ｍＬの１４Ｒ，１３Ｓ-（＋）-ＣＲＤＬおよび１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰで処置した。細胞を溶解した。ＢＣＡ（商標）タンパク質アッセイ試薬（ＰＩＥＲＣＥ）を使用してタンパク質の定量化後、それぞれの試料からの５０μｇのタンパク質を、抗リン酸化したＥＲＫ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用してＳＤＳ-ＰＡＧＥ、その後ウエスタンブロットに供し、次にβ-アクチンに対する抗体で再検出した。結果を図５に示す。
【０３５７】
図６は、１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰによるＡＣＣリン酸化の誘導のウエスタンブロット分析を示す。ＨｅｐＧ２細胞を、０．５、２、または８時間の間、２０μｇ／ｍｌの１４Ｒ-（＋）-ＴＨＰで処置した。細胞を溶解し、各試料から５０μｇのタンパク質を、抗リン酸化したＡＣＣ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用して、ＳＤＳ-ＰＡＧＥ、その後ウエスタンブロットによって供し、次にβ-アクチンに対する抗体で再検出した。
実施例１７．キケマン属由来の活発な化合物による細胞トリグリセリドの含有量の減少
【０３５８】
１２ウェル皿に播いたＨｅｐＧ２細胞は未処置、または２４時間の間様々な活発な化合物（２０μｇ／ｍｌ）で処置した。処置後、細胞をＴｒｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（７５μＭのＮａＣｌ、５０μＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、細胞脂質を２回１ｍｌのヘキサン：イソプロパノール（３：２）で抽出した。抽出物をドラフトで一晩蒸発させた。次の日、乾燥した脂質を、１０％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００を含有する１００μｌのイソプロパノールに溶解させた。試料ごとに１０μｌを、Ｓｔａｎｂｉｏから得た商用キットを用いたＴＧ測定のために、使用した。細胞タンパク質でＴＧ含有量を基準化するために、脂質抽出後、細胞を、ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してタンパク質濃度を測定するために、０．１Ｎ  ＮａＯＨに溶解させた。結果（図１１）は、総細胞ＴＧ含有量が対照と比べて化合物処置よりも減少したことを示す。ＡＭＰＫ活性化がエネルギー消費を刺激し、ＴＧ合成を減少させることが示された。化合物を処置した細胞の活性化したＡＭＰＫは、これらの化合物で処置した細胞における減少したＴＧ含有量を占めることができる。
実施例１８．本明細書に開示された化合物で処置したＨｅｐＧ２細胞における細胞内トリグリセリドの減少の実証
【０３５９】
比較のために、塩化ベルベリンが使用された。未処置の対照細胞のＴＧの量は、１００％と定義され、化合物で処置した細胞のＴＧの量をその値で割った。結果を表１０に示す。
【表１０】
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実施例１９．本明細書に開示される化合物の立体異性体の生物学的効果の比較
これらの化合物が、ＬＤＬＲタンパク質発現の上方制御の生物学的効果の立体異性体の差異、ＰＣＳＫ９タンパク質発現の阻害、およびＡＣＣのリン酸化の誘導を示すかどうか判定するために、ＨｅｐＧ２細胞を、２０μＭの濃度で、化合物１２７（＋）、１２７（−）、１２８（＋）、および１２８（−）で処置した。処置から１、２、３日後に、細胞を収集し、ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９を対象にする抗体を用いてウエスタンブロット分析を行った。ニワトリ抗ＬＤＬＲは、Ａｂｃａｍから購入し、マウス抗ＰＣＳＫ９は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、抗ｐＡＣＣは、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇから購入した。図１２の結果は、全てのこれらの化合物が、ＬＤＬＲタンパク質レベルを効果的に増加させ、ＰＣＳＫ９の発現を強く阻害し、ＡＣＣのリン酸化を誘導し、負の旋光度の特性を有する鏡像異性体の活性が、正の旋光度を有する鏡像異性体の活性よりも強いと見なされることを示した。これは、立体異性体の選択性は、正の旋光度の特性の立体異性体の選択性を有する本明細書に開示された天然の化合物とは異なることを実証した。
実施例２０．ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９タンパク質発現におけるスタチンおよび新しい化合物１２７（＋）の複合効果の検査
【０３６０】
ＬＤＬＲタンパク質発現におけるスタチンの促進効果が、本明細書に発明されるいくつかの新しい化合物によって増強され得るかどうかを判定するために、ＨｅｐＧ２細胞は、化合物１２７（＋）の不在もしくは存在下で、０．３および１ｕＭの濃度で、低用量のロスバスタチン（ＲＳＶ）で処置されない、もしくは処置されたか、または低濃度の化合物１２７（＋）のみで２日間処置された。ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９タンパク質レベルを検査するために、ウエスタンブロット分析を行った。化合物１２７（＋）は、正の旋光度を有する化合物１２７の単一の鏡像異性体である。結果を図１３に示す。これらのデータは、ＬＤＬＲ発現の上方制御におけるスタチンの活性が、化合物１２７（＋）によって阻害されなかったことを実証する。代わりに、スタチンで処置した細胞への化合物１２７（＋）の添加は、ＬＤＬＲタンパク質発現におけるスタチンの促進効果をさらに改善した。さらに、ＰＣＳＫ９タンパク質レベルにおけるＲＳＶの誘導効果は、化合物１２７（＋）によって拮抗された。これらの仮の結果は、天然起源または合成起源のキケマン属由来の活性化合物は、脂肪血症患者を処置するためのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いた併用療法に使用される可能性があることを示唆した。
実施例２１．ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現における本技術の化合物の効果
【０３６１】
ＬＤＬＲのｍＲＮＡの上方制御およびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現の阻害における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの化合物の時間依存効果を検査した（Ｈｏｒｔｏｎ  ＪＤ，Ｃｏｈｅｎ  ＪＣ，Ｈｏｂｂｓ  ＨＨ．“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＰＣＳＫ９：ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ＬＤＬ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”  ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００７；３２：７１−７７）。ＨｅｐＧ２細胞を、１日、２日、および３日間、２０μＭ用量で別々に新しい化合物で処置した。全ＲＮＡを単離し、２μｇを使用して、ランダムプライマーおよびＭ−ＭＬＶを含む反応物において、３７℃で１時間、２５μｌの容積で、ｃＤＮＡを生成した。ＭＣＥＰ  ＲＥＡＬＰＬＥＸ  ２  ＳＹＳＴＥＭ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）およびＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ｃＤＮＡにおいて、リアルタイムのＰＣＲを行った。ヒトＬＤＬＲ、ＰＣＳＫ９、およびＧＡＰＤＨ  Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＨｅｐＧ２のｍＲＮＡ発現のレベルを評価した。ＬＤＬＲのｍＲＮＡまたはＰＣＳＫ９のｍＲＮＡのレベルは、ＧＡＰＤＨのレベルに対して正規化された。それぞれのＲＮＡ試料を三重にアッセイした。未処置の細胞のＬＤＬＲのｍＲＮＡまたはＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ度数を、１として定義し、化合物で処置した細胞からのＬＤＬＲのｍＲＮＡまたはＰＣＳＫ９の量を、その値と比較してプロットした（図１０）。示されるデータは、平均±標準偏差である。これらの結果は、新しい化合物が、ＬＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現を強く阻害する一方、ＤＬＲのｍＲＮＡを上方制御することを示し、それによって、ＬＤＬＲタンパク質のＰＣＳＫ９の媒介による分解を減少させることによって、ＬＤＬＲ発現を増加させるための別の手段を提供する。
実施例２２．ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現におけるシンバスタチンと新しい化合物９１との比較
【０３６２】
指示された濃度で、２４時間、ＨｅｐＧ２細胞をシンバスタチンまたは化合物９１で処置した。全ＲＮＡは、実施例１６Ｂに記載される方法を用いて、定量的なリアルタイムのＲＴ−ＰＣＲ分析のために収集した。活性倍数は、化合物で処置した細胞の正規化されたＬＤＬＲまたはＰＣＳＫ９のｍＲＮＡの量を、未処置の対照細胞のＬＤＬＲまたはＰＣＳＫ９のｍＲＮＡの量で割ることによって得られた。図１５Ａおよび図１５Ｂに示される、これらの結果は、新しい化合物９１は、ＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現を用量依存的に増加させるが、ＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現を阻害する一方、シンバスタチンは、ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現を共に増加させることを実証した。
実施例２３
【０３６３】
定量的リアルタイムのＲＴ−ＰＣＲアッセイを用いて、ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現における２３化合物の効果を検査した。ＨｅｐＧ２細胞は、１０および４０ｕＭの濃度で、２４時間、様々な化合物で処置した。全ＲＮＡを単離し、２μｇを使用して、ランダムプライマーおよびＭ−ＭＬＶを含む反応物において、３７℃で１時間、２５μｌの容積で、ｃＤＮＡを生成した。ＭＣＥＰ  ＲＥＡＬＰＬＥＸ  ２  ＳＹＳＴＥＭ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）およびＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ＭａｓｔｅｒＭｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ｃＤＮＡにおいて、リアルタイムのＰＣＲを行った。ヒトＬＤＬＲ、ＰＣＳＫ９、およびＧＡＰＤＨ  Ｐｒｅ−Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ＴａｑＭａｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、ＨｅｐＧ２のｍＲＮＡ発現のレベルを評価した。ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９のｍＲＮＡのレベルは、ＧＡＰＤＨのレベルに対して正規化された。それぞれのＲＮＡ試料を二重にアッセイした。活性倍数は、化合物で処置した細胞のｍＲＮＡ度数を対照の度数で割ることによって計算した。データ（平均±標準偏差）を、表１１の２〜５列に要約する。これらの結果は、これらの合成化合物が、ＬＤＬＲのｍＲＮＡ発現を大幅に増加させ、用量依存性様式で、ＰＣＳＫ９のｍＲＮＡ発現における阻害活性を示すことも示した。
【０３６４】
ｍＲＮＡ安定化の機序およびＰＣＳＫ９に対するそれらの阻害活性、ＬＤＬＲタンパク質を分解する分泌性プロテアーゼを通して起こり得るＬＤＬＲのｍＲＮＡレベルの上昇における、これらの新規化合物の複合した有用な効果は、増加した受容体表面度数を通してＬＤＬリガンド取り込み活性の大幅な増加をもたらす。リガンド取り込み活性は、蛍光標識したＬＤＬの細胞内蓄積を測定することを実証した。簡潔に述べると、２４ウェル培養プレート中のＨｅｐＧ２細胞（２ｘ１０５細胞／ウェル）は、１０および４０ｕＭの濃度で、２０時間、様々な化合物で処置された。２μｇ／ｍｌの濃度で、蛍光１，１’−ジオクタデシル−３，３，３’，３’−テトラメチルインドカルボシアニン過塩素酸塩（ＤｉＩ−ＬＤＬ）（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）を、処置の終了時に、細胞に添加した。４時間後、培地を除去し、細胞を低温ＰＢＳで洗浄し、２００Ｘの増幅で、蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ）下で、直ちに検査した。化合物で処置した細胞における蛍光強度は、未処置の対照細胞の蛍光強度と比較した。化合物活性は、以下の通りに等級分けした。＋、対照を超えて若干増加した蛍光強度；＋＋、対照を超えてやや増加した蛍光強度；＋＋＋、対照を超えて大幅に増加した蛍光強度。これらの結果を下の表１１に要約する。
【０３６５】
ＬＤＬＲタンパク質発現における化合物およびＰＣＳＫ９発現におけるそれらの阻害活性の促進効果をさらに実証するために、ＬＤＬＲおよびＰＣＳＫ９を対象にする抗体を用いて、ウエスタンブロット分析を行った。ニワトリ抗ＬＤＬＲは、Ａｂｃａｍから購入し、マウス抗ＰＣＳＫ９は、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。６０ｍｍ皿中で培養したＨｅｐＧ２細胞は、化合物を添加する前に、２０ｕＭ濃度で、１〜３日間、０．５％のウシ胎仔血清を含有する培地中で一晩インキュベートした。全細胞可溶化物を単離し、５０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、抗ＬＤＬＲ、抗ＰＣＳＫ９、および抗ｐ−ＡＣＣを用いて免疫ブロットするためにニトロセルロース膜に移した。これらの結果を図１６に示す。これらの結果は、ｍＲＮＡ分析およびリガンド取り込みアッセイから得られたデータを確証し、ＬＤＬＲタンパク質発現を増強し、ＰＣＳＫ９プロテアーゼレベルを減少させる際に、この様々な化合物の生物活性を明確に実証する。
【表１１−１】
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【表１１−２】
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【０３６６】
本明細書に参照される、それぞれのおよび全ての特許、特許出願、および刊行物（例えば、定期刊行物、論文、および／または教科書）は、これらが本明細書の定義と矛盾する場合を除き、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。また、本明細書に使用される、添付された特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｏｎｅ」等の単数の冠詞は、単数形または複数形を指すことを意図する。本技術は、好ましい態様と組み合わせて本明細書に記載されているが、当業者は、前述の明細書を読解した後、本明細書に記載の、本技術の化合物もしくは塩、薬学的組成物、誘導体、プロドラッグ、代謝物、互変異性体、またはこれらのラセミ混合物に対する変化、同等物の置換、および変更の他の種類に影響を及ぼし得る。上記のそれぞれの態様はまた、いずれかの、または全ての他の態様に関して開示されるように、このような変形または態様と共に含まれるか、または組み込むこともできる。本技術はまた、本技術の個々の態様の１つの説明のみとして意図され、本明細書に記載の特定の態様によって限定されるべきでない。当業者には明らかである通り、本技術の多くの修飾および変形が、その精神および範囲から逸脱することなく、なされ得る。本明細書に列挙されるものに加えて、本技術の範囲内の機能的に同等の方法は、前述の記載から、当業者には明らかであろう。本技術は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、標識化合物、または生物系に限定されるものではなく、もちろん、これらは、変更することができることを理解されよう。また、本明細書に使用される専門用語は、特定の態様のみを説明するためだけのものであり、限定を意図しないことも理解されよう。したがって、本明細書は、添付の特許請求の範囲、それらの中の定義、およびこれらのいずれの同等物のみによって示される、本技術の広がり、範囲、および精神により例示のみとして見なされるべきであることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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【図１０】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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