(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩＩ）
【化１】
0005631741.tif 000018
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類を、ハロゲン類、金属ハロゲン化物、炭酸塩、活性炭及びパラジウムからなる群から選ばれる１以上の添加物、並びにピリジンの存在下、かつ二酸化マンガン及び水酸化カリウムの非存在下に、脱水素化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）
【化２】
0005631741.tif 000019
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法。
【請求項２】
添加物が、沃素、塩化鉄、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、活性炭及びパラジウムカーボンからなる群から選択される１以上である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）
【化３】
0005631741.tif 000020
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類。
【請求項４】
Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である請求項３に記載のジヒドロピラジノン誘導体類。
【請求項５】
Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である請求項３に記載のジヒドロピラジノン誘導体類。
【請求項６】
Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項３に記載のジヒドロピラジノン誘導体類。
【請求項７】
一般式（ＩＩ）
【化４】
0005631741.tif 000021
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類。
【請求項８】
Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である請求項７に記載のヒドロキシピラジン誘導体類。
【請求項９】
Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である請求項７に記載のヒドロキシピラジン誘導体類。
【請求項１０】
Ｒ１がトリフルオロメチル基である請求項７に記載のヒドロキシピラジン誘導体類。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬又は農薬等の中間体として、特に農園芸用殺ダニ剤、殺菌剤の製造中間体として有用な３−ハロアルキル−２−ハロゲノピラジン誘導体類の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
３−ハロアルキル−２−ハロゲノピラジン誘導体は、医薬又は農薬等の中間体として、特に農園芸用殺ダニ剤（例えば、特許文献１を参照）、殺菌剤（例えば、特許文献２を参照）の中間体として有用である。
その製造方法として、２−クロロ−３−ヨードピラジンを２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチルエステル、フッ化カリウム及びヨウ化銅を用い、ヨウ素原子をトリフルオロメチル基で置換する方法が知られている（例えば、非特許文献１を参照）。
また、フェニルグリオキシル酸エステル誘導体とエチレンジアミンとを反応させて、ジヒドロピラジノン誘導体に導き、これを酸化することによりヒドロキシピラジン誘導体に変換する方法が報告されている（例えば、非特許文献２を参照）が、本発明のようなハロアルキル基が導入された化合物に関しては、具体的な開示も示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−００８６７５号公報
【特許文献２】国際公開第２００７／０７２９９９号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，３４（２），５５１−５５６（１９９７）
【非特許文献２】Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａ，１９９７，５１，７４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前記非特許文献１の方法では、予めヘテロ環の適切な位置にヨウ素原子を導入しておく必要があること、高価な２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸メチルエステルを用いること、等量数以上のヨウ化銅が必要であること及びその除去が困難であること、更に反応温度が高温であること等、必ずしも工業的に有利な製造法とは言えない。
また前記非特許文献２の報告には、本発明に係る誘導体類及びその製造方法について何の開示も示唆も無い。更に、本発明に係る誘導体類を非特許文献２に開示されている方法に従って脱水素化反応させても、対応するヒドロキシピラジン誘導体は全く製造することができなかった。
本発明の課題は、医薬又は農薬等の中間体として有用な３−ハロアルキル−２−ハロゲノピラジン誘導体類の新規で工業的に有利な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決すべく本発明者等は鋭意研究を行った結果、ハロゲン原子により置換されたピルビン酸エステル及びエチレンジアミン又はその塩とを反応させることにより新規なジヒドロピラジノン誘導体類に導いた。次いで種々の酸化反応を検討することにより新規なヒドロキシピラジン誘導体類とし、更にヒドロキシル基をハロゲン化することにより工業的に有用な３−ハロアルキル−２−ハロゲノピラジン誘導体類を効率よく製造することを見出した。更に一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物は文献未記載の新規化合物であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、
[１]一般式（ＩＩＩ）【０００７】
【化１】
0005631741.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類を有機塩基類の存在下、脱水素化することを特徴とする、一般式（ＩＩ）【０００９】
【化２】
0005631741.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
[２]一般式（ＩＶ）【００１１】
【化３】
0005631741.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるピルビン酸エステル誘導体類とエチレンジアミン又はその塩類とを反応させて一般式（ＩＩＩ）【００１３】
【化４】
0005631741.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類を製造し、該ジヒドロピラジノン誘導体類（ＩＩＩ）を有機塩基類の存在下、脱水素化することを特徴とする一般式（ＩＩ）【００１５】
【化５】
0005631741.tif 000006
【００１６】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［３］一般式（ＩＩＩ）【００１７】
【化６】
0005631741.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類を有機塩基類の存在下、脱水素化して一般式（ＩＩ）【００１９】
【化７】
0005631741.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類を製造し、該ヒドロキシピラジン誘導体類（ＩＩ）をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）【００２１】
【化８】
0005631741.tif 000009
【００２２】
（式中、Ｒ１は前記に同じくし、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるピラジン誘導体類の製造方法、
［４］一般式（ＩＶ）【００２３】
【化９】
0005631741.tif 000010
【００２４】
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるピルビン酸エステル誘導体類とエチレンジアミン又はその塩類とを反応させて一般式（ＩＩＩ）【００２５】
【化１０】
0005631741.tif 000011
【００２６】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類を製造し、該ジヒドロピラジノン誘導体類（ＩＩＩ）を有機塩基類の存在下、脱水素化して一般式（ＩＩ）【００２７】
【化１１】
0005631741.tif 000012
【００２８】
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類を製造し、該ヒドロキシピラジン誘導体類（ＩＩ）をハロゲン化することを特徴とする一般式（Ｉ）【００２９】
【化１２】
0005631741.tif 000013
【００３０】
（式中、Ｒ１は前記に同じくし、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるピラジン誘導体類の製造方法、
［５］有機塩基類が、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，６−ルチジンである請求項１乃至４に記載の製造方法、
［６］  有機塩基類が、ピリジンである［１］乃至［４］に記載の製造方法、
［７］  Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である［１］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［８］  Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である［２］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［９］  Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｘがハロゲン原子である［３］に記載のピラジン誘導体類の製造方法、
［１０］  Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｘがハロゲン原子である［４］に記載のピラジン誘導体類の製造方法、
［１１］  有機塩基類が、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，６−ルチジンである［７］乃至［１０］に記載の製造方法、
［１２］  有機塩基類が、ピリジンである［７］乃至［１０］に記載の製造方法、
［１３］  Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である［１］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［１４］  Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である［２］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［１５］  Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｘがハロゲン原子である［３］に記載のピラジン誘導体類の製造方法、
［１６］  Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｘがハロゲン原子である［４］に記載のピラジン誘導体類の製造方法、
［１７］  有機塩基類が、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，６−ルチジンである［１３］乃至［１６］に記載の製造方法、
［１８］  有機塩基類が、ピリジンである［１３］乃至［１６］に記載の製造方法、
［１９］  Ｒ１がトリフルオロメチル基である［１］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［２０］  Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である［２］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類の製造方法、
［２１］  Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｘがハロゲン原子である［３］に記載のピラジン誘導体類の製造方法、
［２２］  Ｒ１がトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｘがハロゲン原子である［４］に記載のピラジン誘導体類の製造方法、
［２３］  有機塩基類が、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，６−ルチジンである［１９］乃至［２２］に記載の製造方法、
［２４］  有機塩基類が、ピリジンである［１９］乃至［２２］に記載の製造方法、
［２５］一般式（ＩＩＩ）【００３１】
【化１３】
0005631741.tif 000014
【００３２】
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類、
［２６］  Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である［２５］に記載のジヒドロピラジノン誘導体類、
［２７］  Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である［２５］に記載のジヒドロピラジノン誘導体類、
［２８］  Ｒ１がトリフルオロメチル基である［２５］に記載のジヒドロピラジノン誘導体類、
［２９］  一般式（ＩＩ）【００３３】
【化１４】
0005631741.tif 000015
【００３４】
（式中、Ｒ１はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類、
［３０］  Ｒ１がハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である［２９］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類、
［３１］  Ｒ１がフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である［２９］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類、
［３２］  Ｒ１がトリフルオロメチル基である［２９］に記載のヒドロキシピラジン誘導体類に関する。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、入手容易な試薬を用い、従来使用していたヨウ化銅を使用することなく、目的化合物を効率的且つ経済的有利に工業的規模で製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明の好ましい実施態様について述べる。Ｒ１としてはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が良く、好ましくはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、更に好ましくはフルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。Ｒ２としては、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が良い。Ｘとしてはハロゲン原子が良く、好ましくは臭素原子又は塩素原子が良く、最も好ましくは塩素原子である。
次に本明細書中に記載する各置換基を説明する。本発明の一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で表される化合物の置換基の定義中、『ハロゲン原子』とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、『（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基』とは、炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のアルキル基を示し、『ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基』とは同一又は異なっても良く、１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示し、『フルオロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基』とは１以上のフッ素原子で置換された炭素原子数１〜３の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示す。
また、塩類は酸塩であってよく、酸塩における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸類、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸等の有機酸類、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸類等を挙げることができる。
【００３７】
本発明に関与する反応は以下のように図示される。
【００３８】
【化１５】
0005631741.tif 000016
【００３９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記に同じ。）
即ち、一般式（ＩＶ）で表されるピルビン酸エステル誘導体類とエチレンジアミン又はその塩とを反応させ、一般式（ＩＩＩ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類とし、該ジヒドロピラジノン誘導体類（ＩＩＩ）を単離し又は単離せずして脱水素化することにより、一般式（ＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類に変換し、該ヒドロキシピラジン誘導体類（ＩＩ)をハロゲン化剤でハロゲン化することにより一般式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体類を製造することができる。
【００４０】
一般式（ＩＶ）→  一般式（ＩＩＩ）
本反応は、一般式（ＩＶ）で表されるピルビン酸エステル誘導体類を、不活性溶媒中エチレンジアミン又はその塩と反応させて、一般式（ＩＩＩ）で表されるジヒドロピラジノン誘導体類を製造する。一般式（ＩＶ）で表されるピルビン酸エステル誘導体類に対しエチレンジアミン又はその塩を０．１〜１０倍モルの範囲で使用可能であるが、好ましくは０．５〜５倍モルの範囲であり、更に好ましくは０．９〜１．２倍モルである。使用する不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類又は１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又は水などの不活性溶媒を示すことができ、これらの溶媒は単独もしくは２種以上の不活性溶媒を混合して使用することができる。
【００４１】
反応温度は０℃から使用する不活性溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０℃〜不活性溶媒の沸点までの範囲から選ばれる。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分〜１００時間の範囲で適宜選択すればよい。反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で反応させてもよい。
【００４２】
【化１６】
0005631741.tif 000017
【００４３】
Ｒ１の種類によっては一般式（ＩＩＩ’）で示されるヘミアミナールの状態で反応が停止する場合があるが、その場合はヘミアミナールを酸触媒存在下加熱脱水すれば良い。用いられる酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸類；硫酸、塩酸などの無機酸；塩化鉄などのルイス酸等が好適に用いられる。用いられる酸の使用量は、ヘミアミナールに対し、０．０１〜１倍モル範囲で使用可能であるが、好ましくは０．０２〜０．２倍モルの範囲である。使用する溶媒は、水と混じりあわない溶媒ならば好ましく、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類などの不活性溶媒がより好ましい。脱水に要する時間は一定ではないが数分〜１００時間の範囲で適宜選択すればよい。
反応終了後、反応系から目的物を常法により単離すれば良く、これを必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することにより目的物を製造することができる。また、単離せずに次の反応に使用することもできる。
【００４４】
一般式（ＩＩＩ）→  一般式（ＩＩ）
一般式（ＩＩＩ）で表されるジヒドロピラジン誘導体類をピリジンなどの塩基類の存在下、不活性溶媒中或いは無溶媒にて、加熱攪拌することにより脱水素化させて一般式（ＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類を製造することができる。不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどの鎖状または環状ケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどのアルコール類、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド及び水などの不活性溶媒を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することができる。
【００４５】
塩基類としては、例えば、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，６−ルチジン、キノリン、ピロールなどの有機塩基類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩類、リン酸一水素カリウム、リン酸三ナトリウムなどのリン酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド類などを示すことができる。塩基類の酸塩としては、ジエチルアミンの塩酸塩、ピロリジンの塩酸塩、ピリジンの硫酸塩などの有機塩基の酸塩類、酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩を例示することができる。これらの中で、好ましくは有機塩基、更に好ましくは、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、５−エチル−２−メチルピリジン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、３，６−ルチジン等の置換ピリジン類が選ばれる。
【００４６】
これらの塩基類又はその酸塩は、一般式（ＩＩＩ）で表されるジヒドロピラジン誘導体類に対して０．０１倍モルから溶媒量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは１〜２０倍モルの範囲である。
反応温度は−３０℃から使用する不活性溶媒の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは０〜８０℃の範囲から選ばれる。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分〜２００時間の範囲で適宜選択すればよい。
【００４７】
本反応には反応を促進させることを目的として添加物を加えても良い。添加物の例としては、二酸化マンガンなどのマンガン化合物；クロム酸ナトリウムなどのクロム酸類；四酢酸鉛などの鉛化合物；酸化水銀などの水銀化合物；四酸化オスミウム、四酸化ルテニウム、二酸化セレンなどの酸化剤；塩化鉄、沃化銅、塩化銅、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、弗化ホウ素等の金属ハロゲン化物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸アンモニウム等の炭酸塩；酸化第一銅、酸化第二銅、酸化鉄、酸化パラジウム等の金属酸化物；沃素、臭素などのハロゲン類；Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジヨードヒダントインなどのハロイミド類；パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、セレン、レニウムなどの遷移金属化合物；ＤＤＱなどのキノン系酸化剤；過酸化水素水、過安息香酸、ｍ−クロル過安息香酸などの過酸化物；硫黄原子、酸素、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化チタン、珪藻土、軽石、硫酸バリウム又はポリアニリン（Ｊ．Ｏ．Ｃ．，１９９７，６２，１０７２−１０７８、Ｔ．Ｌ．，４８（２００７）２７２９−２７３２）が挙げられる。パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、ルテニウム、セレン、レニウムなどの遷移金属化合物は、金属そのものも使用できるが、例えば、活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化チタン、珪藻土、軽石、硫酸バリウム又はポリアニリンに担持させたものも使用でき、好ましくは、活性炭に担持させたＰｄ／Ｃ及びＰｔ／Ｃが好ましい。このように遷移金属化合物が０価の場合は、当該反応で酸化された遷移金属化合物を０価（還元型）に戻しつつ反応を行うために、蟻酸ナトリウム、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸塩；ヒドロキノン、ホルムアルデヒド、蟻酸、ぶどう糖、アスコルビン酸などの有機還元剤；一酸化炭素、エチレン、メタンのような還元性気体を混合して使用することもできる。一方、酸化された状態の遷移金属化合物も使用でき、例えば、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、酸化パラジウム、硫化パラジウム、ＰｔＯ２、塩化イリジウム（III）、塩化ロジウム（III）、塩化ルテニウム（III）、酸化レニウムなどの無機遷移金属化合物；酢酸パラジウム（II）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）、カルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（II）、trans−[ヨード（フェニル）ビス（ジメチルフェニルホスフィン）パラジウム（II）]、trans−[ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）]、ビス（イソシアン化t−ブチル）パラジウム（０）、（二酸素）ビス（イソシアン化t−ブチル）パラジウム、Pd2Cl4(C2H4)2、Pd2Cl4(PPｈ３)2、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、Pd(C2H4) (PPｈ３)2、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、PdCl２ (C８H１２)、[PdCl (C３H５)]２、Pd(C３H５)(C５H５)、Pｄ（C3H5）2、[Pd（C５H５）（C８H１２）]BF4、[Pd（C３H５）（C８H１２）]BF4、[Pd（acac）（C８H１２）]BF4などの有機遷移金属化合物が挙げられる。また、２種以上の遷移金属化合物を組み合わせて使用することもでき、例えば、Ｗａｃｋｅｒ酸化（”Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ”, Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００４, Ｗｉｌｅｙ, ２９−３５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８４，  ３６９−３８４）などの手法を用いることができる。これらの添加物の中で、好ましくは金属ハロゲン化物、炭酸塩、ハロゲン分子、活性炭又は活性炭、シリカゲル、アルミナ、酸化チタン、珪藻土、軽石、硫酸若しくはバリウムポリアニリンに担持された遷移金属化合物が挙げられる。これらの添加物は単独もしくは２種以上を混合して使用することもできる。
【００４８】
これら添加物は、一般式（ＩＩＩ）で表されるジヒドロピラジン誘導体類に対して０．００１倍から１０倍モルの範囲で適宜選択することができるが、好ましくは０．０１〜２倍モルの範囲が好ましい。
また本反応は、酸素或いは空気バブリングなど酸化的雰囲気が好ましい。
反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、これを必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また、単離せずに次の反応に使用することもできる。
【００４９】
一般式（ＩＩ）→  一般式（Ｉ）
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピラジン誘導体類は一般式（ＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類をハロゲン化剤と反応させ製造することができる。反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて触媒との共存下に、或いは不活性溶媒中で実施することもできる。触媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの塩基性溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンなどの有機塩基を例示することができ、これら触媒の使用量は、ハロゲン化剤に対して０．０１から１倍モル当量の範囲で適宜選択される。不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであればよく、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、キシレン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類、ジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどの鎖状または環状ケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系不活性溶媒、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、及びスルホランなどの不活性溶媒を例示することができ、これらの不活性溶媒は単独もしくは２種以上を混合して使用することができる。
【００５０】
ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、フェニルホスホン酸ジクロリド、ホスゲン、三臭化リンなどを例示することができる。これらのハロゲン化剤は、一般式（ＩＩ）で表されるヒドロキシピラジン誘導体類に対して１から２０倍モル当量の範囲で適宜選択することができるが、好ましくは１〜３倍モルの範囲である。
反応温度は０℃から使用する不活性溶媒或はハロゲン化剤の還流温度の範囲で適宜選択すればよいが、好ましくは５０〜１８０℃の範囲から選ばれる。反応時間は反応規模、反応温度などにより変化し、一定ではないが数分〜１００時間の範囲で適宜選択すればよい。反応は、空気中の酸素などの存在下でも進行するが、窒素ガスやアルゴンガスなどの不活性ガス雰囲気で行ってもよい。反応終了後、反応系から常法により目的物を単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することにより目的物を製造することができる。
【００５１】
それぞれの工程で製造される本発明化合物は常法により反応液から得ることができるが、所望により、蒸留、懸濁洗浄、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の任意の精製法によって分離、精製することができる。また、塩酸などの無機酸を使用して、塩にして分離精製することもできる。
本願発明の製造方法により得られる３−ハロアルキル−２−ハロゲノピラジン誘導体類は、例えば参考例に示した方法等により容易に３−ハロアルキルピラジンー２−イルカルボン酸エステル誘導体類に誘導され、これを更にアミド化することにより農園芸用殺ダニ剤（特許文献１）や殺菌剤（特許文献２）などとして有用な化合物を製造することができる。
【実施例】
【００５２】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下において「ｖ」は「体積」を、「ｗ」は「重量」を表す。【００５３】
実施例１．  ３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オンの製造
エチレンジアミン  （４．２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００ｍｌ）に、氷冷下トリフルオロピルビン酸エチル（１２ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１５時間攪拌した。その後Ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え３時間共沸脱水した。反応終了後、反応液を室温に冷却した後、セライト濾過し濾液を減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、ｔ−ブチルメチルエーテル／ｎ−ヘキサンの混合溶媒にて洗浄、風乾し表題化合物を黄色固体として得た。
収量；１０．９ｇ
収率；９３％
物性：１Ｈ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
３．５６（２Ｈ,ｍ),４．０４（２Ｈ,ｍ)，６.７(１Ｈ,ｂｒｓ)
融点：９８―９９℃【００５４】
実施例２．  ２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その１
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（６ｍｌ）を６０℃にて２０時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））にて精製し褐色固体として表題化合物を得た。
収量；０．４２ｇ
収率；４３％
物性：１Ｈ−ＮＭＲ [ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
７．６７(１Ｈ，ｄ)，７．５８(１Ｈ，ｄ)．
融点：１３８-１３９℃【００５５】
実施例３．  ２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その２
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に塩化鉄（４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え５５℃にて９時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（ｖ／ｖ））にて精製し褐色固体として表題化合物を得た。
収量；２．７ｇ
収率；６８％【００５６】
実施例４．実施例３の塩化鉄を塩化マグネシウムに代える以外は全く同様の操作で２．８ｇの２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンを得た。収率；７１％【００５７】
実施例５．  ２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その３
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に沃素（０．９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え５５℃にて９時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチルにて再結晶化し褐色固体として表題化合物を得た。
収量；３．６ｇ
収率；８９％【００５８】
実施例６．  ２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その４
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）に５０％含水５％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加え６０℃にて２４時間激しく加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精製し黄色固体として表題化合物を得た。
収量：３．７ｇ
収率：９３％【００５９】
実施例７．２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その５
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）、活性炭（１ｇ）のピリジン溶液（４０ｍｌ）を６０℃にて２４時間激しく加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精製し黄色固体として表題化合物を得た。
収量：２．９ｇ
収率：７３％【００６０】
実施例８．２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その６
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２.２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、活性炭（０．５５ｇ）、炭酸カルシウム（０．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２２ｍｌ）を６０℃にて２４時間激しく加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精製することにより表題化合物を黄色固体として得た。
収量：１．９ｇ
収率：８６％【００６１】
実施例９．２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その７
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（２.２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、活性炭（０．５５ｇ）、炭酸バリウム（０．６７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の４−ピコリン溶液（２２ｍｌ）を６０℃にて２０時間激しく加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却し、不溶物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）にて精製し黄色固体として表題化合物を得た。
収量：１．８ｇ
収率：８１％【００６２】
実施例１０．  ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その１
９０％純度のフェニルホスホン酸ジクロリド（１４５ｇ、６９９ｍｍｏｌ）に２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジン（６１．４ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加え、１５５℃の油浴上で１．５時間撹拌した。反応液を５０℃まで冷却しメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍｌで希釈して、２００ｍｌの氷水に注いだ。これを炭酸水素ナトリウム５０ｇに注ぎ、セライトをしいたブフナーロートで吸引ろ過した。ろ液を分液ロートに移して水層を除き、有機層を水洗し、続いて飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトとシリカゲルを敷いたブフナーロートで吸引ろ過した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテル９００ｍｌで洗浄した。得られた濾液と洗液を合わせて４０℃の温水浴上、１５０ｍｍＨｇにて濃縮し、褐色の油状物６８ｇを得た。ガスクロマトグラフィーで定量分析した結果、この油状物は２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジン（５４ｇ、２９７ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルメチルエーテル１４ｇから成っていた。
収率：８０％
物性：１Ｈ−ＮＭＲ [ＤＭＳＯ−ｄ６／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
８．６２(２Ｈ，ｄ)．【００６３】
実施例１１．  ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その２
２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジン（１．４５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１．５ｍｌ、２０．５ｍｍｏｌ）溶液にジメチルフォルムアミド（０．３ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎメチル−ｔ−ブチルエーテル３０ｍｌで抽出した。有機層を水、重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層はガスクロマトグラフィーで定量分析した結果、２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジンを０．７７ｇ含有していた。
収率：４８％【００６４】
実施例１２．  ２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造−その３
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン（１２ｇ、７２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（１２０ｍｌ）に５％（ｗ／ｗ）Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を加え５５℃にて１６時間加熱攪拌した。濾過し得られた濾液を減圧濃縮し、残渣に９０％（ｗ／ｗ）フェニルホスホン酸ジクロリド（２０ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を加え１６０℃にて１．５時間攪拌した。５０℃に冷却した後、ｔ−ブチルメチルエーテルを加え氷水に注いだ。ＮａＨＣＯ３でＰＨ＝７−８に調整しセライト濾過、濾液を分液し有機層は水、飽和食塩水にて順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４にて乾燥し溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留（６５℃／２０ｍｍＨｇ）にて精製し表題化合物を無色液体として得た。
収量；９．６ｇ
収率；７３％【００６５】
比較例１．  ２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピラジンの製造
３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロピラジン−２（１Ｈ）−オン(０．６g、３．６ｍｍｏｌ)及びｍ‐クロル過安息香酸（７０％純度０．８９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用い、非特許文献２に記載の方法に従い反応を行ったが、タール化が起こり、目的物を得ることができなかった。【００６６】
参考例１．  ３−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸メチルの製造
アルゴンガスで置換させた２Ｌのオートクレーブに６６．５ｇ（３６６ミリモル）の２−クロロ−３−トリフルオロメチルピラジン、３７０ｍｌのメタノール、４０．７ｇ（４０３ミリモル）のトリエチルアミン、１．１６ｇ（２．７ミリモル）の１，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン及び０．９５ｇ（１．４ミリモル）のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)を加えた。反応容器内をアルゴンガスで２回、一酸化炭素ガスで２回置換した後、一酸化炭素ガスを初圧２０ｋｇ／ｃｍ２で充填し、１２０℃で２時間反応させた。反応終了後、室温に戻し触媒を除き濾液を濃縮した。残渣をｔ−ブチル-メチルエーテルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無機物を濾過し濃縮した。残渣を減圧蒸留し３−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸メチル５４．５ｇを得た。
収率：７２％
物性：沸点７４−７５℃／２．５−２．８ｍｍＨｇ
物性：１Ｈ−ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
８．８５(１Ｈ,ｄ)，８．８２(１Ｈ,ｄ)，４．０５（３Ｈ,ｓ）
物性：19Ｆ−ＮＭＲ[ＣＤＣｌ３／ＴＭＳδ値（ｐｐｍ）]
６５．７（ｓ）【００６７】
参考例２．  ３−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の製造
３−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸メチル７００ｍｇ（３．４ミリモル）をエタノール−水（１：１（ｖ／ｖ）、１０ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム３００ｍｇを加え１時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで洗浄した。水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、目的物４０９ｍｇを結晶として得た。
収率：６３％
物性：融点１３０−１３４℃【００６８】
参考例３．  Ｎ−｛３−イソブチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］フェニル｝−３−トリフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸アミドの製造
３−トリフルオロメチル−２−ピラジンカルボン酸１９２ｍｇ（１ミリモル）、３−イソブチル−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチル］アニリン１９９ｍｇ（１ミリモル）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド２５５ｍｇ（１ミリモル）及びトリエチルアミン３０３ｍｇ（３ミリモル）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈後、水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ））にて分離精製することにより目的物２９３ｍｇをペーストとして得た。
収率：６２％
物性：ｎD１．４８２５（２７．７℃）