(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬として使用されるための、下記一般式Ｉ
【化１】
0005566392.tif 000011
のトリテルペノイド２−デオキシグリコシドであって、
上記一般式Ｉにおいて、“ａ”は一重結合（ｓ）であり、“ｂ”は二重結合（ｄ）であり；
Ｒ2 はＣＨ2 ＯＲ2a であり；
Ｒ3 はＣＨ3 またはＣＨＯであり；
Ｒ4 はＣＨ3 であり；
Ｘ1 はＣＨＯＲ1 またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ2 はＣ＝Ｏであり、Ｘ3 はＣＨ2 であり；
Ｒ1 はアセチルまたは水素であり；
Ｒ2a は、２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル、２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル、４−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−ブロモ−α−Ｌ−ラムノシル、４−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシルおよび２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシルからなる群より選択される
ことを特徴とするトリテルペノイド２−デオキシグリコシド。
【請求項２】
腫瘍疾患、および病的な増殖を伴う疾患の治療に使用するための、請求項１に記載の一般式Ｉのトリテルペノイド２−デオキシグリコシド。
【請求項３】
上記腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患が、白血病、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および神経膠芽細胞腫である、請求項２に記載のトリテルペノイド２−デオキシグリコシド。
【請求項４】
腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１に記載の一般式Ｉのトリテルペノイド２−デオキシグリコシドの、使用。
【請求項５】
上記腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患が、白血病、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および神経膠芽細胞腫である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
少なくとも１つの、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物と、薬学的に許容され得るキャリアとを含有していることを特徴とする、腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患を治療するための薬学的組成物。
【請求項７】
上記腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患が、白血病、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および神経膠芽細胞腫である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
下記一般式Ｉａ
【化２】
0005566392.tif 000012
のトリテルペノイド２−デオキシグリコシドであって、
上記一般式Ｉａにおいて、“ａ”は一重結合（ｓ）であり、“ｂ”は二重結合（ｄ）であり；
Ｒ2 はＣＨ2 ＯＲ2a であり；
Ｒ3 はＣＨ3 またはＣＨＯであり；
Ｒ4 はＣＨ3 であり；
Ｘ1 はＣＨＯＲ1 またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ2 はＣ＝Ｏであり、Ｘ3 はＣＨ2 であり；
Ｒ1 はアセチルまたは水素であり；
Ｒ2a は、２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル、２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル、４−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−ブロモ−α−Ｌ−ラムノシル、４−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシルおよび２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシルからなる群より選択される
ことを特徴とするトリテルペノイド２−デオキシグリコシド。
【請求項９】
少なくとも１つの、請求項８に記載の一般式Ｉａの化合物と、薬学的に許容され得るキャリアとを含有していることを特徴とする薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、トリテルペノイド２−デオキシグリコシド、その調製方法、および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
五環系および四環系テルペノイドは、広範な生物活性を示す天然物質群（イソプレノイド）の一部を形成している（Dzubak, P.; Hajduch, M.; Vydra, D.; Hustova, A.; Kvasnica, M.; Biedermann, D.; Markova, L.; Urban, M.; Sarek, J. Nat. Prod. Rep. 2006, 23, 394）。優れたｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性を示す物質は、例えば、ベツリン酸に属している。いくつかのトリテルペノイド誘導体の細胞傷害活性が、特許文献において言及されている（Hajduch M., Sarek J.: Triterpenoid derivates. PCT Int. Patent Appl. WO0190136, 23 May 2001; Hajduch M., Sarek J.: Triterpenoid derivates. PCT Int. Patent Appl. WO0190046, 23 May 2001; Hajduch M., Sarek J.: Triterpenoid derivates. PCT Int. Patent Appl. WO0190096, 23 May 2001）。
【０００３】
これまでのところ、わずかなテルペン２−デオキシグリコシドのみが合成された。まず、これらは、ＮＩＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）との反応によって調製された。この反応においては、形成された２−デオキシ−２−ヨードグリコシドは、１０％Ｐｄ／Ｃとの反応によってアセチル化された２−デオキシグリコシドを生じるか、またはメタノールＫＯＨ溶液と反応して、遊離の２−デオキシグリコシドを生じた（Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.; Vasileva, E. V.; Tolstikov, G. A.: Russ. Chem. Bull. 1996, 45, 2993）。
【０００４】
最近では、テルペン２−デオキシグリコシドは、Ｈ+ サイクルにおける陽イオン交換体（katex）と、アセトニトリルおよびジクロロメタンの混合物における臭化リチウムとを用いることによって調製された（Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.; Tolstikov, G. A.: J. Nat. Prod. 2000, 63, 992）。この反応は、トリエチルアミンによって急冷され、その後メタノールＫＯＨによる脱アセチル化が続く。グリカールが用いられる場合に、２−デオキシグリコシドのα−アノマーが形成される。
【０００５】
いくつかの天然の２−デオキシグリコシド、並びに合成されたオレアナン、ルパンおよびウルサンヒドロキシ誘導体は、これら２つの方法によって既に調製された。オレアナン誘導体は、例えば、グリシルレチン酸誘導体の２−デオキシグリコシド（Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.; Vasileva, E. V.; Tolstikov, G. A.: Russ. Chem. Bull. 1996, 45, 2993）、アロベツリン２−デオキシグルコシド（allobetuline 2-deoxy glucoside）であり（Baltina, L. A.; Flekheter, O. B.; Vasiljieva, E. V.: Mendeleev Commun. 1996, 6, 63）、ルパン誘導体の中では、ベツリン−２８−アセテート−２−デオキシ−Ｌ−アラビノシドが掲載されているかもしれない（Flekheter, O. B.; Baltina, L. A.; Tolstikov, G. A.: J. Nat. Prod. 2000, 63, 992）。また、アセチル化されたコレステロール２−デオキシグルコシドの調製も公開された（Bollit, V.; Miostovski, C.; Lee, S. G.; Falck, J. R.: J. Org. Chem. 1990, 55, 5812）。
【０００６】
特許出願Sarek, J. et al.: WO2008/037226は、シクロデキストリンとトリテルペノイド誘導体、すなわち、優れた生体利用効率を示す特にいくつかの２−デオキシグリコシドとの包接体（inclusion complexes）を含有している可溶性の製剤の調製について教示しているが、そのような化合物の活性については全く記載していない。
【０００７】
本発明は、細胞傷害活性を有している新規のトリテルペノイド２−デオキシグルコシドを提供する。
【０００８】
〔発明の開示〕
本発明の目的は、医薬として使用されるための、下記一般式Ｉ
【０００９】
【化１】
0005566392.tif 000002
【００１０】
のトリテルペノイド２−デオキシグリコシドであって、
−  “ａ”が一重結合（ｓ）である場合に“ｂ”が二重結合（ｄ）あり、そして“ｂ”が一重結合（ｓ）である場合に“ａ”が二重結合（ｄ）である；
−  “ａ”が一重結合（ｓ）である場合にＲ4 がＣＨ3 であり、そして“ａ”が二重結合（ｄ）である場合にＲ4 がＣＨ2 である；
−  Ｘ2 がＣ＝Ｏであり且つＸ3 がＣＨ2 である場合に、“ａ”が一重結合（ｓ）であり且つ“ｂ”が二重結合（ｄ）である；
−  Ｘ2 がＣ＝Ｏであり且つＸ3 がＣ＝Ｏである場合に、“ａ”が一重結合（ｓ）であり且つ“ｂ”が二重結合（ｄ）である；
−  Ｘ1 およびＲ2 の少なくとも１つが２−デオキシグリコシルを含んでいる
という条件で、
上記一般式Ｉにおいて、“ａ”および“ｂ”は、それぞれ二重結合（ｄ）または一重結合（ｓ）であり；
Ｒ2 は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 、ＣＯＯ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 （ｎ＝０〜１０（好ましくは、０または１））、およびＣＨ2 ＯＲ2a からなる群より選択され；
Ｒ3 はＣＨ3 またはＣＨＯであり；
Ｒ4 はＣＨ3 またはＣＨ2 であり；
Ｘ1 はＣＨＯＲ1 またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ2 、Ｘ3 は独立してＣＨ2 またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ1 は、アセチル（Ａｃ）、２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＧａｌ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇａｌ）、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＧｌｃ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇｌｃ）、４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＢｒＡｃ2 Ｇｌｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＭａｌ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアー（Ferrier）Ａｃ5 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＭａｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃ2 Ｒｈａ）、２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−ブロモ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃＢｒＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃＲｈａ）、２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＲｈａ）および水素からなる群より選択され；
Ｒ2a は、２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＧａｌ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇａｌ）、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＧｌｃ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇｌｃ）、４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＢｒＡｃ2 Ｇｌｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＭａｌ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＭａｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃ2 Ｒｈａ）、２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−ブロモ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃＢｒＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃＲｈａ）、２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＲｈａ）および水素からなる群より選択される
ことを特徴とするトリテルペノイド２−デオキシグリコシドである。
【００１１】
上記限定“Ｘ1 およびＲ2 の少なくとも１つが２−デオキシグリコシルを含んでいる”とは、Ｘ1 がＣ＝Ｏである場合に、Ｒ2 がＣＨ2 ＯＲ2a （Ｒ2a は２−デオキシグリコシルである。）であり、そしてＲ2 がＣＨ2 ＯＲ2a （Ｒ2a は２−デオキシグリコシルである。）以外の意味を有している場合に、Ｘ1 が必ずＣＨＯＲ1 （Ｒ1 は２−デオキシグリコシルである。）であることを意味すると解釈されるべきである。
【００１２】
本明細書において、上記用語“２−デオキシグリコシル”は、２−デオキシＧａｌ、２−デオキシＡｃ3 Ｇａｌ、２−デオキシＧｌｃ、２−デオキシＡｃ3 Ｇｌｃ、２−デオキシＢｒＡｃ2 Ｇｌｃ、２−デオキシＡｃ6 Ｌａｃ、２−デオキシＬａｃ、２−デオキシＡｃ6 Ｍａｌ、２−デオキシＭａｌ、フェリアーＡｃ5 Ｌａｃ、フェリアーＬａｃ、フェリアーＡｃ5 Ｍａｌ、フェリアーＭａｌ、２−デオキシＡｃ2 Ｒｈａ、２−デオキシＲｈａ、２−デオキシＡｃＢｒＲｈａ、フェリアーＡｃＲｈａ、フェリアーＲｈａから選択される基を指す。
【００１３】
Ｘ2 およびＸ3 の両方が同時にＣＨ2 ではない場合に、特に有利である。
【００１４】
本発明の目的は、さらに、特に、腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患、好ましくは、白血病、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および神経膠芽細胞腫の治療における医薬として使用されるための一般式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の目的は、さらに、腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患、好ましくは、白血病、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および神経膠芽細胞腫の治療のための医薬の製造における一般式Ｉの化合物の、使用である。
【００１６】
本発明の他の目的は、腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患、好ましくは、白血病、肺癌、乳癌、結腸直腸癌および神経膠芽細胞腫を治療するための薬学的組成物であり、少なくとも１つの一般式Ｉの化合物と薬学的に許容され得るキャリアとを含有している。
【００１７】
一般式Ｉの化合物は、腫瘍疾患および病的な増殖を伴う疾患からなる群から選択される疾患に罹患している哺乳類を、一般式Ｉの化合物を当該哺乳類に投与することによって治療する方法において用いられてもよい。
【００１８】
本発明の目的は、さらに、一般式Ｉの化合物の調製する方法であり、以下の工程：
（ａ）下記一般式ＩＩのトリテルペンヒドロキシ誘導体を、アセチル化されたグリカール（グルカール、ガラクタール、ラムナール、ラクタール、マルタール）と、無水ニトリル溶媒中、好ましくはアセトニトリルまたはベンゾニトリル中において、Ｈ+ サイクルにおける陽イオン交換体、ハロゲン化物（好ましくは、臭化リチウム）、および分子篩（好ましくは、分子篩４Ａ）の存在下において反応させて、アセチル化されたトリテルペノイド２−デオキシグリコシドを生じさせる工程であって、
【００１９】
【化２】
0005566392.tif 000003
【００２０】
−  “ａ”が一重結合（ｓ）である場合に“ｂ”が二重結合（ｄ）あり、そして“ｂ”が一重結合（ｓ）である場合に“ａ”が二重結合（ｄ）である；
−  “ａ”が一重結合である場合にＲ4 がＣＨ3 であり、そして“ａ”が二重結合である場合にＲ4 がＣＨ2 である；
−  Ｘ2 がＣ＝Ｏであり且つＸ3 がＣＨ2 である場合に、“ａ”が一重結合（ｓ）であり且つ“ｂ”が二重結合（ｄ）である；
−  Ｘ2 がＣ＝Ｏであり且つＸ3 がＣ＝Ｏである場合に、“ａ”が一重結合（ｓ）であり且つ“ｂ”が二重結合（ｄ）である；
−  Ｒ2 がＣＨ2 ＯＨではない場合に、Ｘ1 がＣＨＯＲ1 であり且つおよびＲ1 が水素である
という条件で
上記一般式ＩＩにおいて、“ａ”および“ｂ”は、それぞれ二重結合（ｄ）または一重結合（ｓ）であり；
Ｒ2 はＣＯＯ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 （ｎ＝０〜１０（好ましくは、０または１））、ＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 、ＣＯＯＨまたはＣＨ2 ＯＨであり；
Ｒ3 はＣＨ3 またはＣＨＯであり；
Ｒ4 はＣＨ3 またはＣＨ2 であり；
Ｘ1 はＣＨＯＲ1 またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ2 、Ｘ3 は独立してＣＨ2 またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ1 はアセチル（Ａｃ）または水素である、工程、ならびに
（ｂ）必要に応じて、工程（ａ）において形成された、アセチル化されたトリテルペノイド２−デオキシグリコシドを、無水アルコールにおけるナトリウムアルコラートとの処理、好ましくは、メタノーまたはメタノールおよびエタノールの混合物におけるナトリウムメタノラートとの処理によるＺｅｍｐｌｅｎの脱アセチル化によって、脱アセチル化する工程
を包含していることを特徴とする方法である。
【００２１】
２−デオキシグリコシドのα−アノマーのみを生じることが、上述した工程の利点である。この反応は、穏やかな条件下において実行され、そして反応混合物を調製することも容易である。
【００２２】
本発明の他の目的は、下記一般式Ｉａ
【００２３】
【化３】
0005566392.tif 000004
【００２４】
のトリテルペノイド２−デオキシグリコシドであって、
−  “ａ”が一重結合（ｓ）である場合に“ｂ”が二重結合（ｄ）あり、そして“ｂ”が一重結合（ｓ）である場合に“ａ”が二重結合（ｄ）である；
−  “ａ”が一重結合（ｓ）である場合にＲ4 がＣＨ3 であり、そして“ａ”が二重結合（ｄ）である場合にＲ4 がＣＨ2 である；
−  Ｘ2 がＣ＝Ｏであり且つＸ3 がＣＨ2 である場合に、“ａ”が一重結合（ｓ）であり且つ“ｂ”が二重結合（ｄ）である；
−  Ｘ2 がＣ＝Ｏであり且つＸ3 がＣ＝Ｏである場合に、“ａ”が一重結合（ｓ）であり且つ“ｂ”が二重結合（ｄ）である；
−  Ｘ1 およびＲ2 の少なくとも１つが２−デオキシグリコシルを含んでいる；
−  Ｒ2 がＣＯＯ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 （ｎ＝０または１）である場合に、Ｒ1 が２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＧａｌ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇａｌ）、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＧｌｃ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇｌｃ）ではない
という条件で
上記一般式Ｉａにおいて、“ａ”および“ｂ”は、それぞれ二重結合（ｄ）または一重結合（ｓ）であり；
Ｒ2 は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ2 Ｃ6 Ｈ5 、ＣＯＯ（ＣＨ2 ）n ＣＨ3 （ｎ＝０〜１０（好ましくは、０または１））、およびＣＨ2 ＯＲ2a からなる群より選択され；
Ｒ3 はＣＨ3 またはＣＨＯであり；
Ｒ4 はＣＨ3 またはＣＨ2 であり；
Ｘ1 はＣＨＯＲ1 またはＣ＝Ｏであり；
Ｘ2 、Ｘ3 は独立してＣＨ2 またはＣ＝Ｏであり；
Ｒ1 は、アセチル（Ａｃ）、２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＧａｌ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇａｌ）、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＧｌｃ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇｌｃ）、４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＢｒＡｃ2 Ｇｌｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＭａｌ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＭａｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃ2 Ｒｈａ）、２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−ブロモ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃＢｒＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃＲｈａ）、２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＲｈａ）および水素からなる群より選択され；
Ｒ2a は、２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＧａｌ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇａｌ）、２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＧｌｃ）、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ3 Ｇｌｃ）、４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＢｒＡｃ2 Ｇｌｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＡｃ6 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル（２−デオキシＭａｌ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｌａｃ）、４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＬａｃ）、４−（２’，３’，４’，６’−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシル）−６−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃ5 Ｍａｌ）、４−（α−Ｄ−グルコピラノシル）−２，３−ジデオキシ−α−Ｄ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＭａｌ）、３，４−ジ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃ2 Ｒｈａ）、２−デオキシ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３−ジデオキシ−３−ブロモ−α−Ｌ−ラムノシル（２−デオキシＡｃＢｒＲｈａ）、４−Ｏ−アセチル−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＡｃＲｈａ）、２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−エリトロ−ヘックス−２−エノピラノシル（フェリアーＲｈａ）および水素からなる群より選択される
ことを特徴とするトリテルペノイド２−デオキシグリコシドである。
【００２５】
本発明の他の目的は、少なくとも１つの一般式Ｉａの化合物と薬学的に許容され得るキャリアとを含有している薬学的組成物である。
【００２６】
投与の適切な方法は、一般に、経口、直腸、局所の脈管（vasal local）（眼球、口腔および舌下を包含している）、膣および非経口（皮下、筋肉内、硝子体内、静脈内、皮内、くも膜下腔および硬膜外を包含している）である。投与の好ましい方法は、医師にとって公知の考慮すべき事項の中でも特に、患者の条件、治療計画および疾患の局在によって決まる。
【００２７】
治療学的な調製品は、好ましくは０．１〜９５％の活性物質を含有している。一方で、一回の投与は、好ましくは２０〜９０％の活性物質を含有し、そして、単回投与の適用が予定されていない場合の投与は、好ましくは０．１〜２０％の活性物質を含有している。一回の投与の形態は、例えば、被覆された錠剤、錠剤、アンプル剤、注射、バイアル、坐薬またはカプセルである。他の適用形態は、例えば、軟膏、クリーム、チンキ剤、スプレー、散布等である。本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の従来の方法、例えば、混合、溶解または凍結乾燥によって調製される。
【００２８】
薬学的に許容され得るキャリアは、この目的のために一般的に用いられる、溶媒、充填剤、緩衝剤、安定化剤、軟膏の基剤、固体のキャリア（単糖類、デンプン、ケイ酸塩、バイオポリマー等）等の物質であってもよい。
【００２９】
本発明に係る薬学的組成物の好ましい実施形態において、一般式の化合物は、シクロデキストリンおよび他の薬学的に許容され得る添加物を有する包接化合物（inclusion compound）の形態で有り得る（ＷＯ２００８／０３７２２６に記載された工程による。）。この製剤は、特に、水性溶液の形態または凍結乾燥された粉末の形態にて、特に、経口または静脈内投与のために用いられてもよい。
【００３０】
〔発明の実施例〕
融点は、コフラーブロックにて測定し、補正は行なわなかった。
【００３１】
Ｖａｒｉａｎ  ＵＮＩＴＹＩＮＯＶＡ−４００（３９９．９５ＭＨｚにおける1 Ｈ、１００．５８ＭＨｚにおける13 Ｃ）を、脱アセチル化された２−デオキシグリコシドにＣＤ3 ＯＤを添加した場合の、ＣＤＣｌ3 溶液におけるＮＭＲスペクトルを測定するために用いた。13 Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける化学シフトは、δ（ＣＤＣｌ3 ）＝７７．００ｐｐｍを参照した。13 Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおける信号の多様性を、ＤＥＰＴスペクトルから決定した。化学シフトは、四捨五入して小数点第二位までとし、Ｈｚ単位における相互作用定数は、四捨五入して小数点第一位までとした。
【００３２】
特定の旋光度を、偏光計ＡＵＴＯＭＡＴＩＣ  ＰＯＬＡＲＩＭＥＴＥＲ，Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＩＩ（Rudolph research, Flanders, New Jersey）にて、クロロホルム中で測定した。
【００３３】
反応の経過および試料の純度は、フォイルＫｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ254 （Merck）におけるＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）によって観察した。ＴＬＣフォイルの検出は、まずＵＶ光線（モデルＵＶＳ−５４；２５４ｎｍ）によって行ない、その後１０％硫酸を吹き付け、そして１１０〜２００℃に加熱することによって行なった。
【００３４】
用いたＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）システムは、以下の構成を有していた：高圧ポンプＧｉｌｓｏｎ（モデル３２１−３２２）、分取ＨＰＬＣカラム（５０×２５０ｍｍ，ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｂｉｏｓｐｈｅｒ  Ｓｉ  １２０，７μｍ）、ＲＳ−２３２を介してＰＣプログラムＣｈｒｏｍｕｌａｎ  １．２０および自動画分回収器Ｇｉｌｓｏｎ（モデル２０６）と接続された屈折率検出器ＩＯＴＡ  ２（Precision Instruments）。
【００３５】
本明細書において用いた、一般式Ｉの化合物の表記法の概略：
【００３６】
【化４】
0005566392.tif 000005
【００３７】
実施例１
アセチル化されたガラクトシド  １ａの調製
無水アセトニトリル（６ｍｌ）におけるヒドロキシケトン  ４（１１０ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｄ−ガラクタール（０．２５ｍｍｏｌ）の酢酸塩、分子篩４Ａ（１００ｍｇ）、臭化リチウム（１５０ｍｇ）およびＨ+ −サイクルにおけるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（１８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１２時間にわたって攪拌した。反応の経過を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、その後、珪藻土層を通してろ過し、そしてカラムをエチルアセテートを用いて洗浄した。ろ液を、水を用いて希釈し、エチルアセテートを用いて抽出し、そして有機相を回転真空ポンプ（ＲＶＯ）を用いて蒸発させた。蒸発残留物を、クロロホルムに溶解し、そして溶液をシリカゲルの短いカラムに対して注いだ（エチルアセテートによって溶出）。溶出液を、ＲＶＯを用いて蒸発させた。粗生成物を、その後、移動相として５：４の体積比におけるエチルアセテートとヘキサンとの混合物を用いてＨＰＬＣによって分離した。ｔ−ＢｕＯＨからの凍結乾燥によって、白色の凍結乾燥物１ａ（３３ｍｇ；２０％）を得た。［α］Ｄ＋２３．３×１０-1   ｄｅｇ  ｃｍ2   ｇ-1 （ｃ＝０．４１ｇ／１００ｍｌ）
13C NMR: 15.88 (C27), 16.50 (C24), 16.73 (C26), 16.83 (C25), 18.08 (C6), 20.00 (C29), 20.52 (C30), 20.71 (AcO: CH3 4), 20.76 (AcO: CH33), 20.83 (AcO: CH3 2), 21.28 (C11), 21.29 (AcO: CH3 1), 23.58 (C2), 25.14 (C20), 27.36 (C15), 27.77 (C12), 27.88 (C23), 29.96 (C2’), 32.03 (C16), 34.74 (C7), 37.09 (C10), 37.72 (C4), 38.52 (C1), 41.32 (C8), 42.74 (C13), 45.52 (C14), 46.06 (C17), 48.14 (C22), 50.90 (C9), 55.37 (C5), 62.14 (C6’), 65.35 (C3’), 65.98 (C4’), 66.82 (C5’), 70.81 (C28), 80.66 (C3), 97.77 (C1’), 146.35 (C19), 169.96 (AcO: C=O 4), 170.23 (AcO: C=O 3), 170.42 (AcO: C=O 2), 170.98 (C18), 172.48 (AcO: C=O 1), 208.24 (C21)
【００３８】
【化５】
0005566392.tif 000006
【００３９】
実施例２
アセチル化されたグルコシド  １ｂおよび１ｃの調製
ベンゾニトリル（６０ｍｌ）におけるヒドロキシケトン  ４（１．００ｇ；２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカール（６４０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、分子篩４Ａ（１．００ｇ）、臭化リチウム（１．４６ｇ）およびＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（１．８０ｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１２時間にわたって攪拌した。反応の経過を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、その後、珪藻土を通してろ過し、このろ過用担体をエチルアセテートを用いて洗浄した。ろ液を、水（２×３０ｍｌ）と一緒にシェイクした。有機相を水と混合し、そしてエマルジョンを、有機相ｃａの体積が１０ｍｌになるまでＲＶＯを用いて蒸発させた。エマルジョンを分離漏斗において分離した。反応混合物を、移動相として１１：８の体積比におけるエチルアセテートとヘキサンとの混合物を用いてＨＰＬＣによって分離した。凍結乾燥によって、白色の２−デオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコシド  １ｂ（１７２ｍｇ；１１％）および２，３−ジデオキシ−４，６−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−α−Ｄ−グルコシド  １ｃ（２０３ｍｇ；１３％）を得た。１ｂ：［α］Ｄ＋１１．８×１０-1   ｄｅｇ  ｃｍ2   ｇ-1 （ｃ＝０．４１ｇ／１００ｍｌ）；１ｃ：［α］Ｄ−３．７×１０-1   ｄｅｇ  ｃｍ2   ｇ-1 （ｃ＝０．４３ｇ／１００ｍｌ）
13C NMR 1b: 15.76 (C27), 16.27 (C24), 16.62 (C26), 16.62 (C25), 17.89 (C6), 19.74 (C29), 20.23 (C30), 20.48 (AcO: CH3 4), 20.54 (AcO: CH33), 20.67 (AcO: CH3 2), 21.07 (AcO: CH3 1), 21.09 (C11) 23.37 (C2), 24.93 (C20), 27.16 (C15), 27.55 (C12), 27.67 (C23), 31.91 (C16), 34.28 (C2’), 34.28 (C7), 36.92 (C10), 37.57 (C4), 38.32 (C1), 41.18 (C8), 42.63 (C13), 45.43 (C14), 45.87 (C17), 47.91 (C22), 50.72 (C9), 55.18 (C5), 62.06 (C6’), 68.00 (C3’), 68.79 (C4’), 68.99 (C5’), 70.76 (C28), 80.87 (C3), 97.18 (C1’), 146.16 (C19), 170.09 (AcO: C=O 4), 170.22 (AcO: C=O 3), 170.95 (AcO: C=O 2), 171.46 (C18), 173.53 (AcO: C=O 1), 209.05 (C21)
13C NMR 1c: 15.80 (C27), 16.34 (C24), 16.66 (C26), 16.69 (C25), 17.92 (C6), 19.74 (C29), 20.41 (C30), 20.56 (AcO: CH3 3), 20.61 (AcO: CH32), 21.14 (AcO: CH3 1), 21.12 (C11) 23.41 (C2), 24.99 (C20), 27.23 (C15), 27.62 (C12), 27.72 (C23), 32.13 (C16), 34.60 (C7), 36.96 (C10), 37.61 (C4), 38.36 (C1), 40.33 (C2’), 41.20 (C8), 42.55 (C13), 45.28 (C3’), 45.42 (C14), 45.87 (C17), 48.01 (C22), 50.74 (C9), 55.22 (C5), 62.37 (C6’), 69.61 (C4’), 70.66 (C28), 71.11 (C5’), 80.84 (C3), 97.30 (C1’), 146.32 (C19), 169.72 (AcO: C=O 3), 170.95 (AcO: C=O 2), 171.41 (C18), 172.99 (AcO: C=O 1), 208.87 (C21)
【００４０】
【化６】
0005566392.tif 000007
【００４１】
実施例３
アセチル化されたガラクトシド２ｂの調製
無水アセトニトリル（３０ｍｌ）におけるヒドロキシメチルエステル  ２ａ（５００ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｄ−ガラクタール（１．２ｍｍｏｌ）の酢酸塩、分子篩４Ａ（５００ｍｇ）、臭化リチウム（７３０ｍｇ）およびＨ+ −サイクルにおけるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（９００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１２時間にわたって攪拌した。反応の経過を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、その後、珪藻土層を通してろ過し、そしてカラムをエチルアセテートを用いて洗浄した。ろ液を、水を用いて希釈し、エチルアセテートを用いて抽出し、そして有機相をＲＶＯを用いて蒸発させた。蒸発残留物を、クロロホルムに溶解し、そして溶液をシリカゲルの短いカラムに対して注いだ（エチルアセテートによって溶出）。溶出液を、ＲＶＯを用いて蒸発させた。粗生成物を、その後、ＨＰＬＣによって分離した。白色の凍結乾燥物（ｔ−ＢｕＯＨ）２ｂを得た（３６０ｍｇ；４７％）。［α］Ｄ＋３８．９×１０-1   ｄｅｇ  ｃｍ2   ｇ-1 （ｃ＝０．５２ｇ／１００ｍｌ）
13C NMR: 15.89 (C27), 16.31 (C24), 16.64 (C26), 16.76 (C25), 18.14 (C6), 19.98 (C29), 20.10 (C30), 20.73 (AcO: CH3 3), 20.77 (AcO: CH32), 20.90 (AcO: CH3 1), 21.19 (C11), 21.96 (C2), 25.08 (C20), 27.64 (C12), 28.50 (C23), 29.08 (C15), 30.73 (C2’), 33.66 (C16), 34.89 (C7), 37.12 (C10), 38.40 (C4), 38.51 (C1), 41.27 (C8), 45.15 (C13), 45.16 (C14), 47.60 (C22), 51.11 (C9), 52.48 (COOCH3), 53.05 (C17), 55.74 (C5), 62.47 (C6’), 66.39 (C3’), 66.75 (C4’), 67.02 (C5’), 82.63 (C3), 93.64 (C1’), 145.66 (C19), 170.10 (AcO: C=O 3), 170.33 (AcO: C=O 2), 170.43 (AcO: C=O 1), 171.83 (C18), 174.83 (C28), 207.29 (C21)
【００４２】
【化７】
0005566392.tif 000008
【００４３】
実施例４
遊離のガラクトシド  ３ａの調製
アセチル化された２−デオキシグリコシド  ２ｂ（２００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）を、重量で無水メタノールの５倍以上に溶解し、そして、触媒量のナトリウム（５ｍｇ）を溶液に添加した。反応の経過を逆相ＴＬＣによって観察した。反応混合物を酢酸によって中和し、そしてＲＶＯを用いて蒸発させた。水を蒸発蒸留物に添加し、そして形成された生成物の沈殿をろ過した。このろ過用担体を水を用いて洗浄した。白色の結晶質の２デオキシガラクトシド  ３ａを得た（１６１ｍｇ；９７％）。［α］Ｄ＋１７．２×１０-1   ｄｅｇ  ｃｍ2   ｇ-1 （ｃ＝０．５１ｇ／１００ｍｌ）
13C NMR: 15.76 (C27), 16.13 (C24), 16.47 (C26), 16.61 (C25), 17.99 (C6), 19.74 (C29), 19.86 (C30), 21.01 (C11), 21.57 (C2), 24.87 (C20), 27.47 (C12), 28.22 (C23), 28.90 (C15), 32.94 (C2’), 33.49 (C16), 36.98 (C10), 37.71 (C7), 38.25 (C4), 38.29 (C1), 41.14 (C8), 45.12 (C14), 45.16 (C13), 47.41 (C22), 50.89 (C9), 52.41 (COOCH3), 53.01 (C17), 55.41 (C5), 62.45 (C6’), 65.34 (C3’), 68.82 (C4’), 69.85 (C5’), 81.42 (C3), 93.30 (C1’), 145.54 (C19), 172.66 (C18), 174.88 (C28), 207.96 (C21)
【００４４】
【化８】
0005566392.tif 000009
【００４５】
実施例５
遊離のグルコシド  ３ｂの調製
無水アセトニトリル（３０ｍｌ）におけるヒドロキシメチルエステル  ２ａ（５００ｍｇ；１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｄ−ガラクタール（１．２ｍｍｏｌ）の酢酸塩、分子篩４Ａ（５００ｍｇ）、臭化リチウム（７３０ｍｇ）およびＨ+ −サイクルにおけるＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（９００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、室温にて、１２時間にわたって攪拌した。反応の経過を、ＴＬＣによって観察した。反応混合物を、その後、珪藻土の層を通してろ過し、そしてカラムをエチルアセテートを用いて洗浄した。ろ液を水を用いて希釈し、エチルアセテートを用いて抽出し、そして有機相をＲＶＯを用いて蒸発させた。蒸発残留物を、クロロホルムに溶解し、そして溶液をシリカゲルの短いカラムに対して注いだ（エチルアセテートによって溶出）。溶出液はＲＶＯを用いて蒸発させた。粗生成物を、その後、ＨＰＬＣによって分離した。このようにして、白色の結晶の形態における２，３−ジデオキシ−３，４−ジ−Ｏ−アセチル−３−ブロモ−α−Ｄ−グルコシド  ２ｃ（２４５ｍｇ；３１％）および２−デオキシ−３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコシド  ２ｄ（１０１ｍｇ；１３％）を得た。アセチル化された２−デオキシグルコシド  ２ｄ（６０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を、重量で無水メタノールの５倍以上に溶解し、そして、触媒量のナトリウム（５ｍｇ）を溶液に添加した。反応を４５℃の温度にて行った。反応の経過を逆相ＴＬＣによって観察した。反応混合物を酢酸によって中和し、そしてＲＶＯにて蒸発させた。水を蒸発蒸留物に添加し、そして形成された生成物の沈殿をろ過した。このろ過用担体を水を用いて洗浄した。白色の結晶質の２−デオキシグルコシド  ３ｂを得た（３９ｍｇ；７４％）。［α］Ｄ  ０．０×１０-1   ｄｅｇ  ｃｍ2   ｇ-1 （ｃ＝０．４０ｇ／１００ｍｌ）
13C NMR: 15.74 (C27), 16.09 (C24), 16.45 (C26), 16.59 (C25), 17.97 (C6), 19.72 (C29), 19.84 (C30), 20.99 (C11), 21.57 (C2), 24.86 (C20), 27.46 (C12), 28.24 (C23), 28.89 (C15), 37.62 (C2’), 33.47 (C16), 36.96 (C10), 37.70 (C7), 38.21 (C4), 38.28 (C1), 41.13 (C8), 45.10 (C14), 45.16 (C13), 47.39 (C22), 50.88 (C9), 52.41 (COOCH3), 53.00 (C17), 55.43 (C5), 62.69 (C6’), 68.61 (C3’), 71.92 (C4’), 72.14 (C5’), 81.40 (C3), 93.13 (C1’), 145.51 (C19), 172.71 (C18), 174.87 (C28), 207.99 (C21)
【００４６】
実施例６
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性
新規化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍活性を評価するために、正常組織および腫瘍由来の細胞株において細胞傷害性ＭＴＴ試験を利用した。我々は、いわゆる、Ｋ５６２株（ヒト骨髄性白血病）、Ｋ５６２−ｔａｘ（タキソール耐性であり、且つ多剤耐性タンパク質ＰｇＰを過剰発現しているヒト骨髄性白血病）、ＣＥＭ（Ｔリンパ芽球性白血病）、ＣＥＭ−ＤＮＲ−ｂｕｌｋ（ドキソルビシン耐性であり、トポイソメラーゼＩＩα阻害剤の標的遺伝子を発現しておらず、且つ多剤耐性タンパク質ＭＲＰ１を発現しているＴリンパ芽球性白血病）、Ａ５４９株（ヒト肺腺癌）、ＨＴ−２９株（ヒト結腸直腸腺癌）、ＭＣＦ−７（ヒト乳腺腺癌、ｐ５３野生型）、ＨＣＴ１１６  ｐ５３ｗｔ（ヒト結腸直腸腺癌、野生型ｐ５３）、ＨＣＴ１１６  ｐ５３ｍｕｔ（変異型ｐ５３を有しているヒト結腸直腸腺癌）、Ｕ８７Ｍｇ（ヒト神経膠芽細胞腫）を用いた。表現特性、古典的な抗腫瘍剤に対する感受性プロファイルおよび細胞傷害性ＭＴＴ試験の手法は、繰り返し公開されている（Noskova V. et al., Neoplasma 2002, Sarek J. et al., J. Med. Chem., 2003, Dzubak P. et al., Bioorg. Med. Chem., 2006）。
【００４７】
ＭＴＴ試験は、以下の手順に従って行った。６つの希釈（２５０μｍｏｌ／ｌの最終濃度、他の５つの濃度は、この溶液を４倍、１６倍、６４倍、２５６倍および１０２４倍希釈することによって得た。）における試験化合物を、培養皿のウェル中の細胞の組織培養に添加した。それぞれの濃度を２連で行なった。細胞懸濁液を、試験化合物を含有している環境中で、３７℃、５％ＣＯ2 雰囲気および１００％湿度にて、７２時間にわたってインキュベートした。ＭＴＴ、すなわち、［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物］を、その後、それぞれのウェルに添加し、さらに４時間にわたってインキュベーションを継続した。ナトリウムドデカンスルフォネートの添加によってインキュベーションを終了し、そして生存している細胞の割合を、５４０ｎｍにおける分光光度法によって決定した。５０％の腫瘍細胞の致死濃度すなわち、ＩＣ50 を、容量−応答曲線から算出した。
【００４８】
試験の結果を表１に示す。試験化合物は、種々の組織形成の起源を有する広範な腫瘍株に対して細胞傷害性を示した。この結果は、薬剤耐性タンパク質を発現している株においてわずかに低下し、そして変異型ｐ５３遺伝子を有している細胞において同程度であった。
【００４９】
【表１】
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【００５０】
実施例７
薬学的組成物
２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン（７．００ｇ）を、５０℃の温度にて、積極的に攪拌しながら、水（１４．０ｍｌ）およびプロピレングリコール（６．０ｍｌ）の混合物において溶解した。２−デオキシガラクトシド  ３ａ（１．００ｇ）を、その後、生じた無色の粘性の溶液に直ちに添加し、そして混合物を、５０℃の温度にて積極的に攪拌した。通常、化合物を溶解するために２０分が必要である。トリテルペノイドを完全に溶解させた後に、生じた明色の溶液を、室温まで冷却し、滅菌するために注射器フィルター（親水性、細孔径０．２２ｍｍ）によってろ過し、そして冷蔵庫に放置した。得られた溶液は、−２０℃にて数ヶ月間、検出し得る分解が全く無い状態で冷凍庫に保存し得る。このようにして調製された製剤は、経口投与のため、または必要に応じて食塩水を添加した後で、静脈内投与のために用いられ得る。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】一般式Ｉのトリテルペノイド２−デオキシグリコシドを表す図である。
【図１】
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