(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005453290.tif 000045
［式中、
Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ−ＣＨ２−であり；
ｎは、１、２および３からなる群から選ばれ；
Ｒ１は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ４−１２）アリールおよびヘテロ（Ｃ１−１０）アリールからなる群から選ばれ；
Ｒ３は、Ｒ１５Ｏ−ＮＨ−であり；
Ｒ４は、水素、ハロ、置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルおよび置換または非置換のハロ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ１５は、水素、置換または非置換のアルコキシアルキル、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキル、置換または非置換のヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキルおよび置換または非置換のヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選ばれる。］
で表される化合物、またはその互変異性体、エナンチオマー、若しくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式：
【化２】
0005453290.tif 000046
［式中
ｌは、１または２であり；および
Ｒ１４は、それぞれ独立に、あるいは二つのＲ１４が一緒になって、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシおよびヒドロキシならびに、それぞれ置換または非置換の、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ１４が一緒になって置換または非置換の環を形成する。］
で表される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、非置換であるか、またはハロ、シアノ、チオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキル、置換または非置換のヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルおよび置換または非置換の（Ｃ３−８）シクロアルキルからなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の置換基で置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチルチオ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ｎ−プロパノリルおよびシクロプロピルからなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の置換基で置換されている請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｒ１１Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＮＨ−であり、
Ｌが、置換または非置換の（Ｃ１−１０）アルキレンであり；および
Ｒ１１が、水素および置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選ばれる、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｒ１１Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＮＨ−であり、
Ｌが置換または非置換の（Ｃ１−３）アルキレンであり、および
Ｒ１１が、水素および置換または非置換の（Ｃ１−５）アルキルからなる群より選ばれる、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がハロである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がメチルである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；および
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が薬学的に許容し得る塩の形態である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が立体異性体の混合物中に存在する請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が単一の立体異性体を含む請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
有効成分として請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫおよびＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼとしても知られている）［例えばマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰＫＫ１、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１、およびＭＥＫ１としても知られている）およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ２（ＭＡＰＫＫ２、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２、およびＭＥＫ２としても知られている）］を阻害するために使用し得る化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物、キットおよび製品に関する。本発明は、本発明の化合物を使用する、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫ活性を阻害する方法、並びに治療方法にも関する。加えて、本発明は、本発明の化合物の製造方法、およびそのような方法に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル経路は、成長、分化およびストレス応答などの細胞的事象に関与する（J. Biol. Chem.（１９９３年）第２６８巻、第１４５５３〜１４５５６頁）。四つのパラレルなＭＡＰＫ経路：ＥＲＫ１／ＥＲＫ２、ＪＮＫ、ｐ３８およびＥＲＫ５がこれまでに同定されている。ＭＡＰＫＫＫがＭＡＰＫＫをリン酸化および活性化し、ＭＡＰＫＫがＭＡＰＫをリン酸化および活性化するという点で、これらの経路は直線的なキナーゼカスケードである。これまでに、七つのＭＡＰＫＫホモログ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４／ＳＥＫ、ＭＥＫ５、ＭＫＫ６、およびＭＫＫ７）および四つのＭＡＰＫファミリー（ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、ｐ３８、およびＥＲＫ５）が同定されている。これらの経路の活性化は、リン酸化を通じて多くの基質活性を調節する。これらの基質は、転写因子（例えば、ＴＣＦ、ｃ−ｍｙｃ、ＡＴＦ２およびＡＰ−１成分、ｆｏｓおよびＪｕｎ）；細胞表面成分ＥＧＦ−Ｒ；細胞質成分（これは、ＰＨＡＳ−Ｉ、ｐ９０rsk、ｃＰＬＡ2およびｃ−Ｒａｆ−１を含む）；および細胞骨格成分（例えばｔａｕおよびＭＡＰ２）を含む。ＭＡＰＫシグナルカスケードは、細胞プロセス（これは、増殖、分化、アポトーシス、およびストレス応答を含む）の制御に関与する。
【０００３】
公知のＭＡＰＫシグナル経路のうち、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、増殖因子および癌原因子（例えば腫瘍の増殖、進行および転移を促進するＲａｓおよびＲａｆ突然変異表現型）からの増殖性および抗アポトーシス性シグナルを媒介する。複数の増殖因子受容体からの成長促進シグナル伝達の媒介におけるその中心的な役割のために、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、例えば、癌性および非癌性（noon-cancerous）の過剰増殖障害、免疫調節および炎症の治療に幅広く適用できる可能性を有する分子標的を提供する。
【０００４】
ＭＥＫは、そのＭＡＰＫ基質、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化を触媒するＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路における重要な下流位置を占める。Anderson ら、「ＭＡＰキナーゼの活性化のための二つの異なるリン酸化経路からのシグナル統合の要件（Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase）」、Nature、１９９０年、第３４３巻、第６５１〜６５３頁。ＥＲＫ経路において、ＭＡＰＫＫはＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼＥＲＫキナーゼ）に相当し、ＭＡＰＫはＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）に相当する。ＥＲＫ１およびＥＲＫ２以外に、ＭＥＫの基質は同定されていない。Seger ら、「上皮増殖因子に刺激されたＡ４３１細胞からのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化因子の精製および特徴付け（Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells）」、J. Biol. Chem、１９９２年、第２６７巻、第１４３７３〜１４３８１頁。この厳密な選択性は、二重特異性キナーゼとして作用する独特の能力に加えて、ＭＡＰＫ経路へのシグナルの統合におけるＭＥＫの中心的な役割と合致する。またＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼをリン酸化する前にそれと強く会合しているとみられ、これは、ＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化は該二つのタンパク質間で事前の強い相互作用を必要とし得ることを示唆する。ＭＥＫのこの要件および独自の特異性の両方から、他のプロテインキナーゼに対してその作用メカニズムには充分な違いがあり得ることが示唆され、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断を介するよりはむしろ、アロステリックなメカニズムを介して作働する、ＭＥＫの選択的な阻害剤が見出され得ることが示唆される。
【０００５】
３０％を超える原発性腫瘍細胞株（これは、結腸、肺、胸、膵臓、卵巣、および腎臓に由来する細胞株を含む）において、ＭＡＰＫの構成的作用が報告されている。Hoshino ら、「ヒト腫瘍における４１／４３ｋＤａのマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル経路の構成的活性化（Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors）」、Oncogene、１９９９年、第１８巻、第８１３〜８２２頁。正常の隣接組織と比べて腫瘍組織では、より高濃度の活性ＭＡＰＫ／ＥＲＫ（ｐＭＡＰＫ／ｐＥＲＫ）が検出されている。Sivaraman ら、「ヒト乳癌におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼの高発現（Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer）」、J. Clin. Invest、１９９７年、第９９巻、第１４７８〜１４８３頁。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Biol. Chem.（１９９３年）第２６８巻、第１４５５３〜１４５５６頁
【非特許文献２】Anderson ら、"Requirement for integration of signals from two distinct phosphorylation pathways for activation of MAP kinase"、Nature、１９９０年、第３４３巻、第６５１〜６５３頁
【非特許文献３】Seger ら、"Purification and characterization of mitogen-activated protein kinase activator(s) from epidermal growth factor-stimulated A431 cells"、J. Biol. Chem、１９９２年、第２６７巻、第１４３７３〜１４３８１頁
【非特許文献４】Hoshino ら、"Constitutive activation of the 41-/43-kDa mitogen-activated protein kinase signaling pathway in human tumors"、Oncogene、１９９９年、第１８巻、第８１３〜８２２頁
【非特許文献５】Sivaraman ら、"Hyperexpression of mitogen-activated protein kinase in human breast cancer）"、J. Clin. Invest、１９９７年、第９９巻、第１４７８〜１４８３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ヒトの疾患を治療するための新規の治療剤を見出すことが継続して求められている。ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ（特にＭＥＫ１およびＭＥＫ２、但しこれらに限定されない）は、癌性過剰増殖障害（例えば、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎（renal）癌、腎臓（kidney）癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、結腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌または甲状腺癌；非癌性過剰増殖障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞移植の予防（preventing blastocyte implantation）；脈管形成または血管形成に関連する疾患（例えば、腫瘍血管形成、急性および慢性炎症性疾患（例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化および炎症性腸疾患）、皮膚疾患（例えば乾癬、湿疹（excema）および強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌）の治療；喘息；好中球走化性；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ細胞媒介疾患（T-cell mediated disease）（例えば、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、エリテマトーデス、多発性硬化症、および関節リウマチの予防）；好中球流入が組織破壊を駆動する状態（例えば、心筋梗塞および卒中における再灌流傷害、並びに炎症性関節炎）；アテローム性動脈硬化；増殖因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および他の疾患におけるそれらの重要な役割のゆえに、新規治療を発見するために特に興味深い標的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
本発明は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼの阻害活性を有する化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品およびキット、並びに本発明の化合物を使用するＭＥＫを阻害する方法および治療方法も提供する。加えて本発明は、本発明の化合物の製造方法、およびそのような方法に有用な中間体に関する。
【０００９】
一つの実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤を有効成分として含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、任意に、０．００１％〜１００％の一つまたはそれ以上の本発明の阻害剤を含み得る。これらの医薬組成物を、幅広い種類の経路で投与または同時投与することができ、該経路は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（transbuccally）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内（intrathecally）を含む。組成物を、徐放性の剤形で投与または同時投与することもできる。
【００１０】
本発明は、ＭＥＫに関連する疾患状態を治療するキットおよび他の製品にも関する。
【００１１】
一つの実施形態において、少なくとも一つの本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を説明書と組み合わせて含むキットが提供される。説明書は、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投与情報および／または組成物の投与の仕方に関する指示を表示し得る。キットは、包装材料も含み得る。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。キットは、任意に追加の構成要素（例えば組成物を投与するための注射器）も含み得る。キットは１回または複数回の投与形態の組成物を含み得る。
【００１２】
別の実施形態において、少なくとも一つの本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を包装材料と組み合わせて含む製品が提供される。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。容器は、任意に、組成物が投与される疾患状態、保存情報、投与情報および／または組成物の投与の仕方に関する指示を表示するラベルを含み得る。キットは、任意に追加の構成要素（例えば組成物を投与するための注射器）も含み得る。キットは１回または複数回の投与形態の組成物を含み得る。
【００１３】
また、本発明の化合物、組成物およびキットの製造方法が提供される。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明の化合物を合成するために本明細書で提供される。
【００１４】
また、本発明の化合物、組成物、キットおよび製品の使用方法が提供される。
【００１５】
一つの実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫの活性を阻害するために、化合物、組成物、キットおよび製品が使用される。特にＭＥＫ１の活性を阻害するために、化合物、組成物、キットおよび製品を使用し得る。加えてＭＥＫ２の活性を阻害するために、化合物、組成物、キットおよび製品を使用し得る。さらにＥＲＫ１の活性を阻害するために、化合物、組成物、キットおよび製品を使用し得る。またＥＲＫ２の活性を阻害するために、化合物、組成物、キットおよび製品を使用し得る。
【００１６】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫが活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療するために、化合物、組成物、キットおよび製品が使用される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明の化合物が対象に投与され、対象内でＭＥＫおよび／またはＥＲＫの活性が変化し、好ましくは減少する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明の化合物のプロドラッグが対象に投与され、該プロドラッグがインビボで該化合物に変換され、該化合物がＭＥＫおよび／またはＥＲＫを阻害する。
【００１９】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫと本発明の化合物とを接触させることを含む、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【００２０】
別の実施形態において、インビボでＭＥＫおよび／またはＥＲＫを阻害するために、本発明の化合物を対象内に存在させることを含む、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【００２１】
別の実施形態において、第１の化合物を対象に投与することを含む、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫを阻害する方法が提供され、該第１の化合物はインビボで第２の化合物に変換され、該第２の化合物がインビボでＭＥＫおよび／またはＥＲＫを阻害する。本発明の化合物は、第１の化合物でもよく、または第２の化合物でもよいことを記述する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明の化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【００２３】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫによって媒介されることが知られているか、またはＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている患者の状態を治療する方法が提供され、該方法は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００２４】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫが活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物を該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【００２５】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫが活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、第１の化合物を対象に投与することを含み、該第１の化合物がインビボで第２の化合物に変換され、そうして該第２の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在する。本発明の化合物は、第１の化合物でもよく、または第２の化合物でもよいことを記述する。
【００２６】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫが活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、本発明の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在するように、該化合物を対象に投与することを含む。
【００２７】
別の実施形態において、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫによって媒介されることが知られているか、またはＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている疾患状態の治療に使用される医薬を製造するために、本発明の化合物を使用する方法が提供される。
【００２８】
全ての上記実施形態に関して、本発明は、該化合物の全ての薬学的に許容し得るイオン化形態（例えば、塩）および溶媒和物（例えば、水和物）を、そのようなイオン化形態および溶媒和物が明記されているかどうかにかかわらず、包含することが意図されていることを記述する。なぜなら、薬剤をイオン化または溶媒和形態で投与することは該分野で周知だからである。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の記述は、全ての可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に応じて、エナンチオマーまたはジアステレオマー）を、該化合物が個々の異性体または異性体混合物として存在するかどうかとは無関係に、包含することが意図されていることも記述する。さらに、他の明記が無い限り、化合物の記述は、全ての可能な共鳴形態および互変異性体を包含することが意図されている。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」および「式で表される化合物」は、特定の請求項において他に具体的に明記されていない限り、該化合物、並びに全ての薬学的に許容し得るイオン化形態および溶媒和物、全ての可能な立体異性体、並びに全ての可能な共鳴形態および互変異性体を包含することが意図されている。
【００２９】
さらに、プロドラッグも投与することができ、該プロドラッグが、インビボで変換されて、本発明の化合物になることを記述する。本発明の化合物を使用する様々な方法は、プロドラッグの送達が明記されているかどうかにかかわらず、インビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することが意図されている。本発明の或る化合物は、ＭＥＫを阻害する前にインビボで変質され得、そうしてそれ自体、別の化合物のプロドラッグとなり得ることも記述する。別の化合物のそのようなプロドラッグは、それ自体独立に、ＭＥＫおよび／またはＥＲＫの阻害活性を有してもよく、有さなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｂ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｃ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｄ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｅ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｆ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｇ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｈ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｉ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｊ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【図１Ｋ】図１は、本願で言及する配列番号：１〜６（SEQ ID NOS: 1-6）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
（定義）
他に言及されない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本願のために以下の意味を有する。
【００３２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形「a」、「an」および「the」は、文脈によってそうではないと明らかに示されない限り、複数の指示対象を含むことを記述する。さらに標準的な化学用語の定義を、参考文献（これは、Carey および Sundberg、"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.（第４版）"、第Ａ巻（２０００年）および第Ｂ巻（２００１年）、Plenum Press、ニューヨーク、を含む）で見出すことができる。また、そうではないと示されない限り、該分野の技術内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、ＤＮＡ組換え技術および薬理学の従来の方法が用いられる。
【００３３】
「脂環式」とは、非芳香環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は飽和でもよく、または一つ、二つ若しくはそれ以上の二重若しくは三重結合を有する部分的不飽和であってもよい。脂環式部分は、任意にヘテロ原子（例えば窒素、酸素および硫黄）も含み得る。該窒素原子は、任意に四級化（quaternerized）または酸化されていてもよく、該硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例は、（Ｃ3-8）環を有する部分（例えばシクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエン）を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
「脂肪族」とは、構成炭素原子の直鎖または分枝鎖の配置によって特徴付けられる部分を意味し、飽和でもよく、または一つ、二つ若しくはそれ以上の二重若しくは三重結合を有する部分的不飽和であってもよい。
【００３５】
「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’［式中Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である］）を含有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルケニル」は、（Ｃ2-20）アルケニル、（Ｃ2-15）アルケニル、（Ｃ2-10）アルケニル、（Ｃ2-5）アルケニルまたは（Ｃ2-3）アルケニルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルケニル」は、（Ｃ2）アルケニル、（Ｃ3）アルケニルまたは（Ｃ4）アルケニルであり得る。
【００３６】
「アルケニレン」とは、一つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である］）を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例は、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイルなどを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルケニレン」は、（Ｃ2-20）アルケニレン、（Ｃ2-15）アルケニレン、（Ｃ2-10）アルケニレン、（Ｃ2-5）アルケニレンまたは（Ｃ2-3）アルケニレンであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルケニレン」は、（Ｃ2）アルケニレン、（Ｃ3）アルケニレンまたは（Ｃ4）アルケニレンであり得る。
【００３７】
「アルコキシ」とは、さらなるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００３８】
単独で表される「アルキル」とは、炭素原子鎖を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味し、一つまたはそれ以上の炭素原子は、任意に、酸素（「オキサアルキル」を参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」を参照）、硫黄（「チオアルキル」を参照）、および／または窒素（「アザアルキル」を参照）で置換されている。（ＣX）アルキルおよび（ＣX-Y）アルキルが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す）。例えば、（Ｃ1-6）アルキルは、１〜６個の炭素の鎖を有するアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）を含む。別の基と共に表されるアルキル（例えば、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなどの場合）とは、表示した数の原子を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味するか、或いは原子が表示されていない場合には結合を意味する（例えば（Ｃ6-10）アリール（Ｃ1-3）アルキルは、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどを含む）。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルキル」は、（Ｃ1-20）アルキル、（Ｃ1-15）アルキル、（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-5）アルキルまたは（Ｃ1-3）アルキルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルキル」は、（Ｃ1）アルキル、（Ｃ2）アルキルまたは（Ｃ3）アルキルであり得る。
【００３９】
「アルキレン」とは、他の表示が無い限り、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、二価の脂肪族基を意味する。（ＣX）アルキレンおよび（ＣX-Y）アルキレンが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す）。例えば、（Ｃ1-6）アルキレンは、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）、トリメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、テトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）、２−ブテニレン（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−）、ペンタメチレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）などを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルキレン」は、（Ｃ1-20）アルキレン、（Ｃ1-15）アルキレン、（Ｃ1-10）アルキレン、（Ｃ1-5）アルキレンまたは（Ｃ1-3）アルキレンであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルキレン」は、（Ｃ1）アルキレン、（Ｃ2）アルキレンまたは（Ｃ3）アルキレンであり得る。
【００４０】
「アルキリデン」とは、二重結合によって親分子と結合した、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣX）アルキリデンおよび（ＣX-Y）アルキリデンが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは鎖中の炭素原子の数を示す）。例えば（Ｃ1-6）アルキリデンは、メチレン（＝ＣＨ2）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ3）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ3）2）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ2ＣＨ3）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）などを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルキリデン」は、（Ｃ1-20）アルキリデン、（Ｃ1-15）アルキリデン、（Ｃ1-10）アルキリデン、（Ｃ1-5）アルキリデンまたは（Ｃ1-3）アルキリデンであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルキリデン」は、（Ｃ1）アルキリデン、（Ｃ2）アルキリデンまたは（Ｃ3）アルキリデンであり得る。
【００４１】
「アルキニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲ［式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である］）を含有する直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルキニル」は、（Ｃ2-20）アルキニル、（Ｃ2-15）アルキニル、（Ｃ2-10）アルキニル、（Ｃ2-5）アルキニルまたは（Ｃ2-3）アルキニルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルキニル」は、（Ｃ2）アルキニル、（Ｃ3）アルキニルまたは（Ｃ4）アルキニルであり得る。
【００４２】
「アルキニレン」とは、一つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である］）を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例は、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アルキニレン」は、（Ｃ2-20）アルキニレン、（Ｃ2-15）アルキニレン、（Ｃ2-10）アルキニレン、（Ｃ2-5）アルキニレンまたは（Ｃ2-3）アルキニレンであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アルキニレン」は、（Ｃ2）アルキニレン、（Ｃ3）アルキニレンまたは（Ｃ4）アルキニレンであり得る。
【００４３】
「アミド」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’基［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である］を意味する。
【００４４】
「アミノ」とは、二つのさらなる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば水素または炭素原子が該窒素に結合している。例えば代表的なアミノ基は、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＮＨ（（Ｃ1-10）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ1-10）アルキル）2、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）2、−Ｎ（ヘテロアリール）2などを含む。任意に、二つの置換基が窒素と一緒になって環を形成していてもよい。他の表示が無い限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体を含み得る。アミノ部分の適切な保護基は、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。
【００４５】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えば、鳥類など）を含む。
【００４６】
「芳香族」とは、構成原子が不飽和環系を構成し、該環系中の全ての原子がｓｐ2混成であり、π電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香環は、その環原子が炭素原子のみであってもよく、または炭素および非炭素原子を含んでいてもよい（「ヘテロアリール」を参照）。
【００４７】
「アリール」とは、単環式または多環式の環集合（ring assembly）を意味し、各環は芳香族であるか、或いは一つまたはそれ以上の環と縮合している場合には、芳香族の環集合を形成する。一つまたはそれ以上の環原子が炭素ではない（例えば、Ｎ、Ｓ）場合、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣX）アリールおよび（ＣX-Y）アリールが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは環中の炭素原子の数を示す）。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「アリール」は、（Ｃ3-14）アリール、（Ｃ3-10）アリール、（Ｃ3-7）アリール、（Ｃ8-10）アリールまたは（Ｃ5-7）アリールであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「アリール」は、（Ｃ5）アリール、（Ｃ6）アリール、（Ｃ7）アリール、（Ｃ8）アリール、（Ｃ9）アリールまたは（Ｃ10）アリールであり得る。
【００４８】
「アザアルキル」とは、アルキル鎖を形成する炭素原子の一つまたはそれ以上が置換または非置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’［式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である］）で置換されていることを除いて、上で定義した通りのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ1-10）アザアルキルは、１〜１０個の炭素および１個またはそれ以上の窒素原子を含む鎖を表す。
【００４９】
「ビシクロアルキル」とは、飽和または部分的不飽和の、縮合、スピロまたは架橋された二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ4-15）ビシクロアルキル、（Ｃ4-10）ビシクロアルキル、（Ｃ6-10）ビシクロアルキルまたは（Ｃ8-10）ビシクロアルキルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ8）ビシクロアルキル、（Ｃ9）ビシクロアルキルまたは（Ｃ10）ビシクロアルキルであり得る。
【００５０】
「ビシクロアリール」とは、縮合、スピロまたは架橋された二環式環集合を意味し、その集合を構成する環の少なくとも一つは芳香族である。（ＣX）ビシクロアリールおよび（ＣX-Y）ビシクロアリールが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは二環式環集合中、およびその環に直接結合している炭素原子の数を示す）。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ4-15）ビシクロアリール、（Ｃ4-10）ビシクロアリール、（Ｃ6-10）ビシクロアリールまたは（Ｃ8-10）ビシクロアリールであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ8）ビシクロアリール、（Ｃ9）ビシクロアリールまたは（Ｃ10）ビシクロアリールであり得る。
【００５１】
本明細書で用いられる「架橋環（bridging ring）」および「架橋された環（bridged ring）」は、別の環に結合して二環式または多環式の構造を有する化合物を形成する環であって、両方の環に共通する二つの環原子が互いに直接結合していない環を表す。架橋環を有する一般的な化合物の非限定例は、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどを含む。二環式系の一つまたは両方の環はヘテロ原子も含み得る。
【００５２】
「カルバモイル」とは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味する（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である）。
【００５３】
「炭素環」とは、炭素原子からなる環を意味する。
【００５４】
「カルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味する（式中、Ｒは、水素またはさらなる置換基である）。カルボニル基は、さらに種々の置換基で置換されて、異なるカルボニル基（これは、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトンを含む）を形成してもよいことを記述する。
【００５５】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基を意味する（式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、その保護誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることを記述する。カルボキシ部分の適切な保護基は、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。
【００５６】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００５７】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の、飽和または部分的不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。（ＣX）シクロアルキルおよび（ＣX-Y）シクロアルキルが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは環集合中の炭素原子の数を示す）。例えば（Ｃ3-10）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルなどを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ3-14）シクロアルキル、（Ｃ3-10）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ8-10）シクロアルキルまたは（Ｃ5-7）シクロアルキルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ5）シクロアルキル、（Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ7）シクロアルキル、（Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ9）シクロアルキルまたは（Ｃ10）シクロアルキルであり得る。
【００５８】
「シクロアルキレン」とは、二価の、飽和または部分的不飽和の、単環式、二環式または多環式の環集合を意味する。（ＣX）シクロアルキレンおよび（ＣX-Y）シクロアルキレンが典型的に使用される（式中、ＸおよびＹは環集合中の炭素原子の数を示す）。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ3-14）シクロアルキレン、（Ｃ3-10）シクロアルキレン、（Ｃ3-7）シクロアルキレン、（Ｃ8-10）シクロアルキレンまたは（Ｃ5-7）シクロアルキレンであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ5）シクロアルキレン、（Ｃ6）シクロアルキレン、（Ｃ7）シクロアルキレン、（Ｃ8）シクロアルキレン、（Ｃ9）シクロアルキレンまたは（Ｃ10）シクロアルキレンであり得る。
【００５９】
「疾患」は、具体的には、動物またはその部分のあらゆる不健康な状態を含み、その動物に適用される医学的または獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、またはそれに付随し得る不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。
【００６０】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環であって、両方の環に共通する環原子が互いに直接結合している環を表す。一般的な縮合環の非限定例は、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどを含む。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物などであり得る。
【００６１】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６２】
「ヘテロアルキル」とは、本願で定義した通りのアルキルであって、そのアルキル鎖内の一つまたはそれ以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ1-20）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-15）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-3）アルキルまたはヘテロ（Ｃ1-2）アルキルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ1）アルキル、ヘテロ（Ｃ2）アルキルまたはヘテロ（Ｃ3）アルキルであり得る。
【００６３】
「ヘテロアリール」とは、単環式、二環式または多環式の芳香族基であって、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である基を意味する。単環式ヘテロアリール基は、５個または６個の環原子を有し、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である環式芳香族基を含むが、これに限定されない。その窒素原子は任意に四級化されていてもよく、その硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基は、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものを含むが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立に選ばれる一つまたは二つの環に縮合している二環式または三環式の環も含むが、これらに限定されない。これらの二環式または三環式のヘテロアリールは、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものを含むが、これらに限定されない。二環式または三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、或いはそれが縮合しているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して親分子に結合していてもよい。本発明のヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ1-13）アリール、ヘテロ（Ｃ2-13）アリ���ル、ヘテロ（Ｃ2-6）アリール、ヘテロ（Ｃ3-9）アリールまたはヘテロ（Ｃ5-9）アリールであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ3）アリール、ヘテロ（Ｃ4）アリール、ヘテロ（Ｃ5）アリール、ヘテロ（Ｃ6）アリール、ヘテロ（Ｃ7）アリール、ヘテロ（Ｃ8）アリールまたはヘテロ（Ｃ9）アリールであり得る。
【００６４】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を表す。ヘテロ原子の特定例は、窒素、酸素、および硫黄を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「ヘテロ原子部分」は、この部分が結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例は、−ＮＲ−、−Ｎ+（Ｏ-）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）2−を含む（式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）。
【００６６】
「ヘテロビシクロアルキル」とは、本願で定義した通りのビシクロアルキルであって、その環内の一つまたはそれ以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本願で用いられるヘテロ（Ｃ9-12）ビシクロアルキルは、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ1-14）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ4-14）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ4-9）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ5-9）ビシクロアルキルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ5）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ6）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ7）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ8）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ9）ビシクロアルキルであり得る。
【００６７】
「ヘテロビシクロアリール」とは、本願で定義した通りのビシクロアリールであって、その環内の一つまたはそれ以上の原子がヘテロ原子であるものを意味する。例えば、本願で用いられるヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールは、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ1-14）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ4-14）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ4-9）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ5-9）ビシクロアリールであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ5）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ6）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ7）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ8）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ9）ビシクロアリールであり得る。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本願で定義した通りのシクロアルキルであって、その環を形成する一つまたはそれ以上の原子が、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立に選ばれるヘテロ原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定例は、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどを含む。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ1-13）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ1-9）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ1-6）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5-9）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ2-6）シクロアルキルであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ2）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ4）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ5）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ6）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ7）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ8）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ9）シクロアルキルであり得る。
【００６９】
「ヘテロシクロアルキレン」とは、本願で定義した通りのシクロアルキレンであって、一つまたはそれ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されているものを意味する。特定の実施形態において、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ1-13）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ1-9）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ1-6）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ5-9）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ2-6）シクロアルキレンであり得る。代わりに、単独の、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ2）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ3）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ4）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ5）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ6）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ7）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ8）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ9）シクロアルキレンであり得る。
【００７０】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００７１】
「ＩＣ50」とは、標的酵素の５０％阻害を生じさせる阻害剤のモル濃度を意味する。
【００７２】
「イミノ」とは、−ＣＲ（＝ＮＲ’）基および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基を意味する（式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素またはさらなる置換基である）。
【００７３】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質または順序が異なるか、またはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時おり「光学異性体」と呼ばれる。四つの非同一の置換基と結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。一つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーである二つのエナンチオマー形態を有する。二つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。一つよりも多いキラル中心を有する化合物は、２n-1個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎはキラル中心の数である）。一つよりも多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして存在してもよく、またはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。一つのキラル中心が存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間配置を表す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置によって特徴付けられ、カーン（Cahn）、インゴールド（Ingold）およびプレローグ（Prelog）のＲ−およびＳ−順位則によって記載される。立体化学命名法の規定、立体化学の決定法および立体異性体の分離法は、該分野で周知である（例えば、"Advanced Organic Chemistry"、第４版、March, Jerry, John Wiley & Sons、ニューヨーク、１９９２年を参照）。
【００７４】
「脱離基」とは、合成有機化学において従来それに関連する意味を有する基（即ち、反応（例えばアルキル化）条件下で置換可能な原子または基）を意味する。脱離基の例は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）およびスルホニルオキシ（例えば、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７５】
二つの他の部分間の「Ｘ原子の分離を与える部分」および「Ｘ原子の分離を与えるリンカー」とは、二つの他の部分を直接結合している原子鎖の長さが、Ｘ原子であることを意味する。Ｘが範囲（例えば、Ｘ1−Ｘ2）として与えられている場合、原子鎖の長さは、Ｘ1原子以上Ｘ2原子以下である。原子鎖は原子の組合せ（これは、例えば、炭素、窒素、硫黄および酸素原子を含む）から形成され得ることが理解される。さらに、各原子は、原子価が許す限り、任意に一つまたはそれ以上の置換基と結合し得る。加えて、原子鎖は環の一部を形成してもよい。従って、一つの実施形態において、二つの他の部分（ＲおよびＲ’）間のＸ原子の分離を与える部分は、Ｒ−（Ｌ）X−Ｒ’で表すことができる（式中、各Ｌは、独立に、ＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ2などからなる群から選ばれ、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’のいずれか二つまたはそれ以上が一緒になって置換または非置換の環を形成し得る）。
【００７６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ2基を意味する。
【００７７】
「オキサアルキル」とは、アルキル鎖を形成する一つまたはそれ以上の炭素原子が酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲ［式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である］）で置換されていることを除いて、上で定義した通りのアルキルを意味する。例えば、オキサ（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０個の炭素および１個またはそれ以上の酸素原子を含む鎖を表す。
【００７８】
「オキソアルキル」とは、アルキル鎖を形成する一つまたはそれ以上の炭素原子がカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ［式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である］）で置換されていることを除いて、上で定義した通りのアルキルを意味する。該カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸ハロゲン化物であり得る。例えばオキソ（Ｃ1-10）アルキルは、１〜１０個の炭素原子および１個またはそれ以上のカルボニル基を含む鎖を表す。
【００７９】
「オキシ」とは、−Ｏ−基または−ＯＲ基を意味する（式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）。従って、オキシ基は、種々の置換基でさらに置換されて、異なるオキシ基（これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシを含む）を形成していてもよいことを記述する。
【００８０】
「薬学的に許容し得る」とは、一般に安全で非毒性であり、生物学的にもその他にも望ましくないものではない医薬組成物を調製するために有用なものを意味し、獣医学用途およびヒト医薬用途に許容し得るものを含む。
【００８１】
「薬学的に許容し得る塩」とは、上で定義した通り、薬学的に許容することができ、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩は、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）と形成された酸付加塩；または有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）と形成された酸付加塩を含む。
【００８２】
薬学的に許容し得る塩は、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応することができる場合に形成され得る塩基付加塩も含む。許容し得る無機塩基は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムを含む。許容し得る有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどを含む。
【００８３】
「多環式環」は、二環式および多環式の環を含む。多環式の環を構成する個々の環は、縮合、スピロまたは架橋環であり得る。
【００８４】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体が所定の標的タンパク質に対する活性を有していてもよく、該活性を有さなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物をエステルとして投与することができ、該エステルが、インビボで加水分解によってヒドロキシ化合物に変換される。インビボでヒドロキシ化合物に変換させ得る適切なエステルは、アセテート、シトレート、ラクテート、ホスフェート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイル（toluoyl）タータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キナート、アミノ酸のエステルなどを含む。同様に、アミン基を含む化合物をアミドとして投与することができ、該アミドが加水分解によってインビボでアミン化合物に変換される。
【００８５】
「保護誘導体」とは、一つまたは複数の反応部位が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、またはそれ自体、阻害剤として活性であり得る。適切な保護基の包括的なリストは、T.W. Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons, Inc.、１９９９年で見出すことができる。
【００８６】
「環」および「環集合」とは、炭素環式またはヘテロ環式の系を意味し、芳香族および非芳香族の系を含む。該系は、単環式、二環式または多環式であり得る。加えて、二環式および多環式の系について、多環式の環を構成する個々の環は、縮合、スピロまたは架橋環であり得る。
【００８７】
「対象」および「患者」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例えば、鳥類など）を含む。
【００８８】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、酵素的または化学的な手段（これは、加水分解および水素化分解を含むが、これらに限定されない）によって水素原子に変換可能なあらゆる基を意味する。その例は、加水分解性基、例えばアシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニルなどを含む。アシル基の例は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどを含む。オキシカルボニル基を有する基の例は、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ3）3Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどを含む。適切なアミノ酸残基の例は、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されているアミノ酸残基を含む。適切なアミノ酸残基は、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌaの残基を含むが、これらに限定されない。適切な保護基の例はペプチド合成で典型的に用いられるものを含み、これは、アシル基（例えばホルミルおよびアセチル）、アリールメチルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ3）3Ｃ−ＯＣＯ−］などを含む。適切なペプチド残基は、２〜５個の（場合により２〜３個）の前記アミノ酸残基を含むペプチド残基を含む。そのようなペプチド残基の例は、Ａｌa−Ａｌa［ＣＨ3ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−ＭｅｔおよびＡｌａ−Ｌｅｕのようなペプチド残基を含むが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチドの残基は、Ｄ体、Ｌ体またはそれらの混合物の立体化学的配置で存在し得る。加えて、アミノ酸またはペプチドの残基は不斉炭素原子を有し得る。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例は、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基を含む。不斉炭素原子を有するペプチド残基は、不斉炭素原子を有する一つまたはそれ以上の構成アミノ酸残基を持ったペプチド残基を含む。適切なアミノ酸保護基の例は、典型的にペプチド合成に用いられるものを含み、これは、アシル基（例えばホルミルおよびアセチル）、���リールメチルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ3）3Ｃ−ＯＣＯ−］などを含む。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例は、還元的に除去できる水素化分解可能な基を含む。適切な還元的に除去できる水素化分解可能な基の例は、アリールスルホニル基（例えばｏ−トルエンスルホニル）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（例えばベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチル）；アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル）；およびハロゲノエトキシカルボニル基（例えばβ，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル）を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
「置換または非置換」とは、所定の部分が、利用できる原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（非置換）、または利用できる原子価にわたって一つまたはそれ以上の非水素置換基（所定の部分の名称によっては別段明記されない）をさらに含んでもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは−ＣＨ3によって置換されているエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが明記されている所定の部分の原子に結合し得る、あらゆる置換基であり得る。置換基の例は、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ1-10）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環（carbocyclyl）、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル、およびオキソアルキル部分を含むが、これらに限定されず、これらのそれぞれは、任意に置換または非置換であってもよい。一つの特定の実施形態において、置換基の例は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールを含むが、これらに限定されない。加えて、置換基自体が、任意にさらなる置換基で置換される。一つの特定の実施形態において、さらなる置換基の例は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル��Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールを含むが、これらに限定されない。
【００９０】
「スルフィニル」とは、−ＳＯ−基および／または−ＳＯ−Ｒ基を意味する（式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）。スルフィニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、異なるスルフィニル基（これは、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシドを含む）を形成してもよいことを記述する。
【００９１】
「スルホニル」とは、−ＳＯ2−基および／または−ＳＯ2−Ｒ基を意味する（式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）。スルホニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、異なるスルホニル基（これは、スルホン酸、スルホンアミド、スルホネートエステル、およびスルホンを含む）を形成してもよいことを記述する。
【００９２】
「治療有効量」とは、疾患の治療のために動物に投与した場合に、該疾患の前述の治療をもたらすのに充分な量を意味する。
【００９３】
「チオ」とは、硫黄による酸素の置換を意味し、これは、−ＳＲ、−Ｓ−および＝Ｓを含有する基を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
「チオアルキル」とは、アルキル鎖を形成する一つまたはそれ以上の炭素原子が、硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ［式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である］）で置換されていることを除いて、上で定義した通りのアルキルを意味する。例えば、チオ（Ｃ1-10）アルキルは１〜１０個の炭素および１個またはそれ以上の硫黄原子を含む鎖を表す。
【００９５】
「チオカルボニル」とは、−Ｃ（＝Ｓ）−基および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基を意味する（式中、Ｒは水素またはさらなる置換基である）。チオカルボニル基は、種々の置換基でさらに置換されて、異なるチオカルボニル基（これは、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む）を形成してもよいことを記述する。
【００９６】
「治療（treatment）」または「治療すること（treating）」とは、本発明の化合物のあらゆる投与を意味し、これは、以下のことを含む：
（１）疾患に罹りやすい性質があり得るが、該疾患の病理または症候をまだ経験していないか、または示していない動物における、該疾患の発生予防、
（２）疾患の病理または症候を経験しているか、または示している動物における、該疾患の阻害（即ち、病理および／または症候のさらなる進行の阻止）、或いは
（３）疾患の病理または症候を経験しているか、または示している動物における、該疾患の改善（即ち、病理および／または症候の回復）。
【００９７】
本明細書で与えられる全ての定義に関して、明記したもの以外のさらなる置換基が含まれ得るという意味で、定義は非制限的（open ended）であると解釈されるべきであることを記述する。それゆえ、Ｃ1アルキルは一つの炭素原子が存在することを示すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを示していない。それゆえ、（Ｃ1）アルキルは、メチル（即ち−ＣＨ3）および−ＣＲＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ、Ｒ’、およびＲ’’は、それぞれ独立に水素であってもよく、その炭素に結合した原子がヘテロ原子またはシアノであるさらなる置換基であってもよい）を含む。それゆえ、例えばＣＦ3、ＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2ＣＮは、全て（Ｃ1）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどのような用語はジアルキルアミノなどを含む。
【００９８】
破線結合で表される式で示される化合物は、以下で例証および提示されるような０個、１個またはそれ以上の二重結合を任意に有する式を含むことが意図されている：
【００９９】
【化１】
0005453290.tif 000002
【０１００】
は、
【０１０１】
【化２】
0005453290.tif 000003
【０１０２】
などを表す。
【０１０３】
加えて、本発明の化合物を構成する原子は、そのような原子の全ての同位体形態を含むことが意図されている。本明細書で用いられる同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。非限定の一般例として、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含み、炭素の同位体は13Ｃおよび14Ｃを含む。
【０１０４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（本明細書でＭＥＫと呼ぶ）、並びに特に、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１（本明細書でＭＥＫ１と呼ぶ）および／またはＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２（本明細書でＭＥＫ２と呼ぶ）を阻害するために使用し得る化合物に関する。本発明は、そのような化合物を含む医薬組成物、キットおよび製品にも関する。加えて、本発明は、該化合物を製造するために有用な方法および中間体に関する。さらに、本発明は、該化合物の使用方法に関する。本発明の化合物は、同じタンパク質ファミリーの他のメンバーに対しても活性を有することがあり、そうして、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態に対処するために使用し得ることを記述する。
【０１０５】
ＭＥＫは、酵素のプロテインキナーゼファミリーに属する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、酵母から人類まで進化的に保存され、種々の細胞外シグナルに応答して、細胞の分化および増殖を引き起こす。細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）カスケードは、三つの主要なＭＡＰＫシグナル経路の一つであり、細胞の増殖、移動、分裂、および分化を制御する支配的なカスケードである（Schaeffer, H. J.、およびWeber, M. J.（１９９９年）Mol. Cell. Biol.、第１９巻、第２４３５〜２４４４頁）。この経路において、ＧＴＰのＲａｓタンパク質への結合が３タンパク質のキナーゼカスケードを開始し、それによって、介在するプロテインキナーゼＲａｆ−１およびＭＥＫ１／２を通じて、ＥＲＫ活性化が導かれる。ＭＥＫ１／２キナーゼは二重特異性スレオニン／チロシンキナーゼであり、これは、特異的なＥＲＫのスレオニンおよびチロシン残基をリン酸化することによって下流のＥＲＫキナーゼを活性化し、上流のＲＡＦキナーゼによるＭＥＫセリン残基のリン酸化によってそれら自体も活性化される。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２は、特にそれらのキナーゼドメインにおいて、アミノ酸配列の高度な類似性を共有しており、両方とも、ＥＲＫをリン酸化することができる（Zheng, C-F. および Guan, K.（１９９３年）J. Biol. Chem.、第２６８巻、第１１４３５〜１１４３９頁）。
【０１０６】
多数の研究が、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路を、多くの種々のヒト腫瘍（これは、結腸、膵臓、卵巣の癌および非小細胞肺癌を含むが、これらに限定されない）の増殖および生存に関連付けている（Sebolt-Leopold, J.S. および Herrera R.（２００４年）Nature Reviews: Cancer、第４巻、第９３７〜９４７頁に概説されている）。これらの理由から、この経路の低分子医薬阻害剤の開発にかなりの関心が払われている。
【０１０７】
本発明の化合物は他のプロテインキナーゼファミリーメンバーに対する阻害活性も有することがあり、そうして、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態に対処するために使用し得ることを記述する。
【０１０８】
（ＭＥＫ２の結晶構造）
タケダサンディエゴ社（Takeda San Diego, Inc.）は、ＭＥＫ２の結晶構造を解明した。本明細書で提供される阻害剤の設計を導くために、その結晶構造の知識を使用した。
【０１０９】
ＭＥＫタンパク質の全体構造は、保存された二つのドメインプロテインキナーゼの折りたたみに類似し、該折りたたみは、大部分がαへリックスドメインから構成される大きなＣ末端と、主としてβ−シートから構成されるより小さなＮ末端ローブとからなる。該Ｎローブは、コントロールまたはＣへリックスと呼ばれる単一のαへリックスを典型的に含有し、該コントロールまたはＣへリックスは活性領域でのヌクレオチドの生産的な結合に影響を与え、それは二つのドメイン間の間隙に位置している。さらに、ヌクレオチドおよび基質の生産的な結合が、活性ループまたはＡループに依存し得、それは、活性時には伸長構造であるが、しばしば、少なくとも部分的に活性領域を塞ぐ、折り返された不活性構造にある。Ａループ内の特異的残基のリン酸化が、活性の伸長構造の安定化を助け得る。通常のキナーゼ阻害メカニズムは、典型的に、該ＣへリックスまたはＡループ内の構造的な変化を標的とする。
【０１１０】
（ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、並びにそれらの製造方法）
一つの側面において、本発明は、ＭＥＫ阻害剤として有用な化合物に関する。一つの実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１１１】
【化３】
0005453290.tif 000004
【０１１２】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ4およびＮからなる群から選ばれ；
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立に、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選ばれ；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選ばれ；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮＲ8からなる群から選ばれ；
Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ3は、それぞれ置換または非置換の、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、アルコキシアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ2-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ4が、またはＲ4とＲ3若しくはＲ5とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ4が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ4は存在しない）；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ5が、またはＲ5とＲ3とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ6が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ6は存在しない）；
Ｒ7は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ7が一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
Ｒ8は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ8と、Ｒ3、Ｒ5またはＲ4とが一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１１４】
【化４】
0005453290.tif 000005
【０１１５】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；および
Ｒ10は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ9とＲ10とが一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１１６】
さらに別の実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１１７】
【化５】
0005453290.tif 000006
【０１１８】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４、５および６からなる群から選ばれ；
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；
Ｒ11は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれ；および
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ11、Ｒ12およびＲ13のいずれか二つが一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１１９】
また別の実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１２０】
【化６】
0005453290.tif 000007
【０１２１】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
ｌは、０、１、２、３、４および５からなる群から選ばれ；および
Ｒ14は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ14が一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１２２】
さらなる実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１２３】
【化７】
0005453290.tif 000008
【０１２４】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、Ｒ14aおよびＲ14cは、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれる。］。
【０１２５】
また、さらなる実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１２６】
【化８】
0005453290.tif 000009
【０１２７】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する。
【０１２８】
また、さらなる実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１２９】
【化９】
0005453290.tif 000010
【０１３０】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１３２】
【化１０】
0005453290.tif 000011
【０１３３】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
ｌは、０、１、２、３、４および５からなる群から選ばれ；
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ9とＲ10とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
Ｒ14は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ14が一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１３４】
また別の実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１３５】
【化１１】
0005453290.tif 000012
【０１３６】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
ｌは、０、１、２、３、４および５からなる群から選ばれ；
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ9とＲ10とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
Ｒ14は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ14が一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１３８】
【化１２】
0005453290.tif 000013
【０１３９】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
ｌは、０、１、２、３、４および５からなる群から選ばれ；
ｍは、０、１、２、３、４、５および６からなる群から選ばれ；
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；
Ｒ11は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ11、Ｒ12およびＲ13のいずれか二つが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
Ｒ14は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ14が一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１４０】
さらなる実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、式：
【０１４１】
【化１３】
0005453290.tif 000014
【０１４２】
で表されるか、またはその多形体、溶媒和物、エステル、互変異性体、エナンチオマー、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグを有する、
［式中、
ｌは、０、１、２、３、４および５からなる群から選ばれ；
ｍは、０、１、２、３、４、５および６からなる群から選ばれ；
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；
Ｒ11は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ11、Ｒ12およびＲ13のいずれか二つが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
Ｒ14は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ14が一緒になって置換または非置換の環を形成する。］。
【０１４３】
本発明の化合物の特定例は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン；
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
６−クロロ−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
７−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド；
３−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソ−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−３，５−ジエン−５−カルボキサミド；
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−５Ｈ−オキサゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド；および
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド。
【０１４４】
別の側面において、本発明は、ＭＥＫ阻害剤として有用な化合物の製造方法に関する。一つの実施形態において、該方法は以下の工程を含む：
式：
【０１４５】
【化１４】
0005453290.tif 000015
【０１４６】
で表される化合物と、
【０１４７】
式：
【０１４８】
【化１５】
0005453290.tif 000016
【０１４９】
で表される化合物とを、式：
【０１５０】
【化１６】
0005453290.tif 000017
【０１５１】
で表される第１の反応生成物を形成する条件下で反応させ；
式：
【０１５２】
【化１７】
0005453290.tif 000018
【０１５３】
で表される第２の反応生成物を形成する条件下で、第１の反応生成物を処理し；
式：
【０１５４】
【化１８】
0005453290.tif 000019
【０１５５】
で表される第３の反応生成物を形成する条件下で、第２の反応生成物を処理し；
第３の反応生成物と、式：ＮＨＲ1Ｒ2で表される化合物とを、式：
【０１５６】
【化１９】
0005453290.tif 000020
【０１５７】
で表される第４の反応生成物を形成する条件下で反応させ；および
第４の反応生成物と、式：ＮＨＲ9Ｒ10で表される化合物とを、式：
【０１５８】
【化２０】
0005453290.tif 000021
【０１５９】
で表される第１の反応生成物を形成する条件下で反応させる。
【０１６０】
［上記式中、
Ｘ1は、ＣＲ4およびＮからなる群から選ばれ；
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立に、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選ばれ；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選ばれ；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮＲ8からなる群から選ばれ；
Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれ；
Ｒ2は、水素またはインビボで水素に変換可能な置換基であり；
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ4が、またはＲ4とＲ3若しくはＲ5とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ4が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ4は存在しない）；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ5が、またはＲ5とＲ3とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ6が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ6は存在しない）；
Ｒ7は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ7が一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ8は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ8と、Ｒ3、Ｒ5またはＲ4とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；
Ｒ10は、それぞれ置換または非置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ9とＲ10とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
ＬＧ1およびＬＧ2は、それぞれ独立に、脱離基である。］
【０１６１】
さらに別の側面において、本発明は、ＭＥＫ阻害剤の製造に有用な中間体に関する。一つの実施形態において、中間体は以下の式で表される：
【０１６２】
【化２１】
0005453290.tif 000022
【０１６３】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ4およびＮからなる群から選ばれ；
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立に、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選ばれ；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選ばれ；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮＲ8からなる群から選ばれ；
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ4が、またはＲ4とＲ3若しくはＲ5とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ4が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ4は存在しない）；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ5が、またはＲ5とＲ3とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ6が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ6は存在しない）；
Ｒ7は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ7が一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ8は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ8と、Ｒ3、Ｒ5またはＲ4とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
ＬＧ1は、脱離基である。］。
【０１６４】
別の実施形態において、中間体は以下の式で表される：
【０１６５】
【化２２】
0005453290.tif 000023
【０１６６】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ4およびＮからなる群から選ばれ；
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立に、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選ばれ；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選ばれ；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮＲ8からなる群から選ばれ；
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ4が、またはＲ4とＲ3若しくはＲ5とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ4が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ4は存在しない）；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ5が、またはＲ5とＲ3とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ6が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ6は存在しない）；
Ｒ7は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ7が一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ8は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ8と、Ｒ3、Ｒ5またはＲ4とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
ＬＧ1およびＬＧ2は、それぞれ独立に、脱離基である。］。
【０１６７】
さらに別の実施形態において、中間体は以下の式で表される：
【０１６８】
【化２３】
0005453290.tif 000024
【０１６９】
［式中、
Ｘ1は、ＣＲ4およびＮからなる群から選ばれ；
Ｘ2、Ｘ3およびＸ4は、それぞれ独立に、−ＣＲ5Ｒ6−、−ＮＲ7−、−Ｏ−および−Ｓ−からなる群から選ばれ；
ｎは、０、１、２、３および４からなる群から選ばれ；
Ｙ1およびＹ2は、それぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮＲ8からなる群から選ばれ；
Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ4が、またはＲ4とＲ3若しくはＲ5とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ4が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ4は存在しない）；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ1-10）アルコキシ、（Ｃ4-12）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ1-10）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-10）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-10）アルキル、スルホニル（Ｃ1-10）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ1-10）アザアルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ5が、またはＲ5とＲ3とが、一緒になって置換または非置換の環を形成し（但し、Ｒ6が結合している原子が二重結合の一部を形成する場合、Ｒ6は存在しない）；
Ｒ7は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いは二つのＲ7が一緒になって置換または非置換の環を形成し；
Ｒ8は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ8と、Ｒ3、Ｒ5またはＲ4とが一緒になって置換または非置換の環を形成し；および
ＬＧ2は、脱離基である。］。
【０１７０】
上記の各実施形態の一つの変形において、Ｘ1はＮである。上記の各実施形態の別の変形において、Ｘ1はＣＲ4である。
【０１７１】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｘ2は−ＣＲ5Ｒ6−である。上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｘ2は−ＣＨ2−である。
【０１７２】
上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｘ3は−ＣＲ5Ｒ6−である。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｘ3は−ＣＨ2−である。
【０１７３】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｘ4は−ＣＲ5Ｒ6−である。上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｘ4は−ＣＨ2−である。
【０１７４】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、ｎは１である。上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、ｎは２である。上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、ｎは３である。
【０１７５】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｙ1はＯである。
【０１７６】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｙ1とＲ3とが一緒になって置換または非置換のヘテロ（Ｃ1-6）アリールを形成する。上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｙ1とＲ3とが一緒になって置換または非置換のトリアゾリルまたはオキサジアゾリルを形成する。
【０１７７】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｙ2はＯである。
【０１７８】
上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ4-12）アリールおよびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選ばれる。上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ4-12）アリールおよびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選ばれる。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ1は置換または非置換の（Ｃ4-12）アリールである。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ1は置換または非置換のフェニルである。上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｒ1は置換または非置換の（Ｃ9-12）ビシクロアリールである。上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｒ1は置換または非置換のナフチルである。上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｒ1は置換または非置換のヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールである。
【０１７９】
上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ1は、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（Ｃ1-3）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキルおよび（Ｃ3-8）シクロアルキルからなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の置換基で置換されている。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチルチオ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ｎ−プロパノリルおよびシクロプロピルからなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の置換基で置換されている。
【０１８０】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ1は以下の式で表される：
【０１８１】
【化２４】
0005453290.tif 000025
【０１８２】
［式中、Ｒ14a、Ｒ14b、Ｒ14c、Ｒ14dおよびＲ14eは、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（Ｃ1-3）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキルからなる群から選ばれる。］。
【０１８３】
上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｒ2は水素である。
【０１８４】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、
Ｒ3はＲ15Ｏ−ＮＲ9−であり、
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；および
Ｒ15は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれる。
【０１８５】
上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、
Ｒ3はＲ11Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＮＲ9−であり、
Ｌは存在しないか、またはＬが結合している原子間で１、２、３、４、５または６原子の分離を与えるリンカーであり（この中で該分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選ばれる）；および
Ｒ9は、水素、インビボで水素に変換可能な置換基、置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキル、或いは置換または非置換のハロ（Ｃ1-10）アルキルであり；および
Ｒ11は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれる。
【０１８６】
上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ4は水素である。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ4はハロである。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ4は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ1-5）アルキルおよびハロ（Ｃ1-5）アルキルからなる群から選ばれる。上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｒ4はメチルである。
【０１８７】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｒ5は水素である。上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｒ5は置換または非置換の（Ｃ1-3）アルキルである。上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ5はハロである。
【０１８８】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ6は水素である。
【０１８９】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ8は置換または非置換の（Ｃ1-5）アルキルである。
【０１９０】
上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｒ9は水素である。上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｒ9は、それぞれ置換または非置換の、（Ｃ1-5）アルキルおよびハロ（Ｃ1-5）アルキルからなる群から選ばれる。
【０１９１】
上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｒ10は、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキルおよびヘテロ（Ｃ1-10）アリールからなる群から選ばれる。
【０１９２】
上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、
Ｒ10はＲ15Ｏ−Ｌ−であり、
Ｌは存在しないか、またはＬが結合している原子間で１、２、３、４、５または６原子の分離を与えるリンカーであり（この中で該分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選ばれる）；および
Ｒ15は、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれる。
【０１９３】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ10は、それぞれ置換または非置換の、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選ばれる。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ10はＲ4と一緒になって環を形成しない。
【０１９４】
上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｒ11は、水素および置換または非置換の（Ｃ1-5）アルキルからなる群から選ばれる。
【０１９５】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｒ15は、それぞれ置換または非置換の、水素、アルコキシ、（Ｃ1-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ1-10）アルキルおよびヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-10）アルキルからなる群から選ばれる。
【０１９６】
上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｌは置換または非置換の（Ｃ1-10）アルキレンである。上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｌは置換または非置換の（Ｃ1-3）アルキレンである。
【０１９７】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、
Ｌは−（ＣＲ12Ｒ13）m−であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５および６からなる群から選ばれ；および
Ｒ12およびＲ13は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ1-10）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、カルボニル（Ｃ1-3）アルキル、チオカルボニル（Ｃ1-3）アルキル、スルホニル（Ｃ1-3）アルキル、スルフィニル（Ｃ1-3）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ12およびＲ13のいずれか二つが一緒になって置換または非置換の環を形成する。
【０１９８】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ12は、それぞれ置換または非置換の、ヒドロキシル、（Ｃ3-12）シクロアルキルおよびヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキルからなる群から選ばれる。
【０１９９】
上記の各実施形態および各変形の別の変形において、
Ｒ12は−ＮＲ16Ｒ17であり；および
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、（Ｃ1-10）アルキル、ハロ（Ｃ1-10）アルキル、アミノ（Ｃ1-10）アルキル、イミノ（Ｃ1-3）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル（Ｃ1-5）アルキル、アリール（Ｃ1-10）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、ヘテロ（Ｃ8-12）ビシクロアリール（Ｃ1-5）アルキル、（Ｃ3-12）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）シクロアルキル、（Ｃ9-12）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ3-12）ビシクロアルキル、（Ｃ4-12）アリール、ヘテロ（Ｃ1-10）アリール、（Ｃ9-12）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ4-12）ビシクロアリールからなる群から選ばれるか、或いはＲ16とＲ17とが一緒になって置換または非置換の環を形成する。
【０２００】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、ｍは０である。上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、ｍは１である。
【０２０１】
上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ12は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1-5）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-5）アルキルからなる群から選ばれる。
【０２０２】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ13は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ヒドロキシル、（Ｃ1-5）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-5）アルキルからなる群から選ばれる。
【０２０３】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、ｌは１である。上記の各実施形態および各変形の別の変形において、ｌは２である。
【０２０４】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｒ14は、それぞれ独立に、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、（Ｃ1-5）アルキルおよび（Ｃ3-12）シクロアルキルからなる群から選ばれる。
【０２０５】
上記の各実施形態および各変形のまた別の変形において、Ｒ14aは、水素、ハロ、および置換または非置換の（Ｃ1-5）アルキルからなる群から選ばれる。上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ14aは、フルオロ、クロロおよびメチルからなる群から選ばれる。
【０２０６】
また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ14cは、それぞれ置換または非置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、（Ｃ1-3）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1-3）アルキルからなる群から選ばれる。また、上記の各実施形態および各変形のさらなる変形において、Ｒ14cは、ヨードおよびブロモからなる群から選ばれる。
【０２０７】
上記の各実施形態および各変形の別の変形において、Ｒ16は水素である。
【０２０８】
上記の各実施形態および各変形のさらに別の変形において、Ｒ17は水素である。
【０２０９】
本発明の化合物は、その薬学的に許容し得る塩、生加水分解性（biohydrolyzable）エステル、生加水分解性アミド、生加水分解性カルバメート、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの形態でもよいことを記述する。例えば、該化合物は、インビボで水素などの異なる置換基に変換可能な置換基を任意に含む。
【０２１０】
さらに、該化合物は立体異性体の混合物として存在してもよく、または該化合物は単一の立体異性体として存在してもよいことを記述する。
【０２１１】
別の側面において、有効成分として上記実施形態および変形のいずれか一つに従う化合物を含む医薬組成物が提供される。一つの特定の変形において、該組成物は経口投与に適した固体製剤である。別の特定の変形において、該組成物は経口投与に適した液体製剤である。また別の特定の変形において、該組成物は錠剤である。さらに別の特定の変形において、該組成物は非経口投与に適した液体製剤である。
【０２１２】
本発明は、上記実施形態および変形のいずれか一つに従う化合物を含む医薬組成物も提供し、該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、およびくも膜下腔内からなる群から選ばれる経路による投与に適している。
【０２１３】
また別の側面において、上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物；並びに該組成物が投与される疾患状態の表示、該組成物の保存情報、投薬情報、および該組成物の投与の仕方に関する指示からなる群から選ばれる一つまたはそれ以上の形態の情報を含む説明書を含むキットが提供される。一つの特定の変形において、キットは複数回の投与形態の該化合物を含む。
【０２１４】
さらに別の側面において、上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物；および包装材料を含む製品が提供される。一つの変形において、包装材料は該化合物を収容する容器を含む。一つの特定の変形において、容器は、該化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または該化合物の投与の仕方に関する指示からなる群の一つまたはそれ以上の要素を表示するラベルを含む。別の変形において、製品は複数回の投与形態の該化合物を含む。
【０２１５】
さらなる側面において、上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物を対象に投与することを含む治療方法が提供される。
【０２１６】
別の側面において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）と上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物とを接触させることを含むＭＥＫを阻害する方法が提供される。
【０２１７】
また別の側面において、インビボでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害するために、上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物を対象内に存在させることを含む、ＭＥＫを阻害する方法が提供される。
【０２１８】
さらなる側面において、第１の化合物を対象に投与することを含み、該第１の化合物がインビボで第２の化合物に変換され、該第２の化合物がインビボでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害し、該第２の化合物が上記実施形態および変形のいずれか一つに従う化合物である、ＭＥＫを阻害する方法が提供される。
【０２１９】
別の側面において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は、上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物を、該疾患状態に対する治療有効量で対象内に存在させることを含む。
【０２２０】
また別の側面において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は上記実施形態および変形のいずれか一つの化合物を対象に投与することを含み、該化合物が該疾患状態に対する治療有効量で該対象内に存在する。
【０２２１】
さらなる側面において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する方法が提供され、該方法は第１の化合物を対象に投与することを含み、該第１の化合物がインビボで第２の化合物に変換され、該第２の化合物がインビボでＭＥＫを阻害する。本発明の化合物は、第１の化合物でもよく、または第２の化合物でもよいことを記述する。
【０２２２】
上記の各方法の一つの変形において、疾患状態は、癌性過剰増殖障害（例えば、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎癌、腎臓癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌または甲状腺癌）；非癌性過剰増殖障害（例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞移植の予防；脈管形成または血管形成に関連する疾患（例えば、腫瘍血管形成、急性および慢性炎症性疾患（例えば関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患）、皮膚疾患（例えば、乾癬、湿疹、および強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫および卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌）の治療；喘息；好中球走化性（例えば、心筋梗塞および卒中における再灌流傷害、および炎症性関節炎）；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ細胞媒介疾患（例えば、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、エリテマトーデス、多発性硬化症、および関節リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化；増殖因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および他の疾患からなる群から選ばれる。
【０２２３】
上記の各方法の別の変形において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＥＫ１である。上記の各方法のさらに別の変形において、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＥＫ２である。
【０２２４】
別の側面において、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）と上記実施形態および変形のいずれかの化合物とを接触させることを含むＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【０２２５】
さらに別の側面において、インビボで細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害するために、上記実施形態および変形のいずれかの化合物を対象内に存在させることを含む、ＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【０２２６】
また別の側面において、第１の化合物を対象に投与することを含み、該第１の化合物がインビボで第２の化合物に変換され、該第２の化合物がインビボで細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害し、該第２の化合物が上記実施形態および変形のいずれかに従う化合物である、ＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【０２２７】
上記方法の一つの変形において、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）はＥＲＫ１である。上記方法の別の変形において、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）はＥＲＫ２である。
【０２２８】
別の側面において、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子の変異が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態（これは、例えば、黒色腫、肺癌、結腸癌および他の腫瘍タイプを含む）を治療する方法が提供される。
【０２２９】
さらに別の側面において、本発明は、上記実施形態および変形のいずれかの化合物の医薬としての使用に関する。
【０２３０】
また別の側面において、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害する医薬の製造における、上記実施形態および変形のいずれか一つに従う化合物の使用に関する。
【０２３１】
さらなる側面において、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が疾患状態の病理および／または症候の一因となる疾患状態を治療する医薬の製造における、上記実施形態および変形のいずれか一つに従う化合物の使用に関する。
【０２３２】
また、さらなる側面において、本発明は、過剰増殖障害；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞移植に関連する疾患；脈管形成または血管形成に関連する疾患；喘息；好中球走化性；敗血性ショック；免疫抑制が有効であろうＴ細胞媒介疾患；アテローム性動脈硬化；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および増殖因子カクテルに対するケラチノサイト応答の阻害を治療する医薬の製造における、上記実施形態および変形のいずれか一つに従う化合物の使用に関する。
【０２３３】
（ＭＥＫ阻害剤の塩、水和物、およびプロドラッグ）
本発明の化合物は、塩、水和物、およびインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在してもよく、これらの形態で任意に投与されてもよいことは認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を該分野で周知の手順に従って、様々な有機および無機の酸および塩基から誘導されるそれらの薬学的に許容し得る塩の形態に変換すること、並びにそれらを該形態で使用することは本発明の範囲内である。
【０２３４】
本発明の化合物が遊離塩基の形態をとる場合、遊離塩基形態の該化合物と薬学的に許容し得る無機または有機酸とを反応させることによって、薬学的に許容し得る酸付加塩［例えば、ハロゲン化水素塩（hydrohalide）（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）；他の鉱酸およびそれらの対応する塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）；並びにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩（例えば、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩）；および他の有機酸およびそれらの対応する塩（例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、およびアスコルビン酸塩）］として、該化合物を調製することができる。本発明のさらなる酸付加塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（ムチン酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩およびフタル酸塩を含むが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、物性（例えば、極性溶媒中への溶解度）においてそれらの各塩の形態とは幾分異なるであろうが、他の点においては、該塩は、本発明の目的において、それらの各遊離塩基の形態と等価であることは認識されるべきである。
【０２３５】
本発明の化合物が遊離酸の形態をとる場合、遊離酸形態の該化合物と薬学的に許容し得る無機または有機塩基とを反応させることによって、薬学的に許容し得る塩基付加塩を調製することができる。そのような塩基の例は、アルカリ金属水酸化物（これは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含む）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム）；アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムエタノレートおよびナトリウムプロパノレート）；および様々な有機塩基（例えば水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミン）である。また、本発明の化合物のアルミニウム塩が含まれる。さらに本発明の塩基塩（base salt）は、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩を含むが、これらに限定されない。有機塩基塩は、一級、二級および三級アミン、置換アミン（これは、天然由来の置換アミンを含む）、環式アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、物性（例えば、極性溶媒中での溶解度）においてそれらの各塩の形態とは幾分異なるであろうが、他の点においては、該塩は、本発明の目的において、それらの各遊離酸の形態と等価であることは認識されるべきである。
【０２３６】
（Ｃ1-4）アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）；ジ（Ｃ1-4）アルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジアミルスルフェート）；（Ｃ10-18）アルキルハロゲン化物（例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）；およびアリール（Ｃ1-4）アルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルクロライドおよびフェネチルブロマイド）のような薬剤を用いて、塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を四級化することができる。そのような塩によって、水溶性および油溶性の両方の本発明の化合物を調製することができる。
【０２３７】
本発明の化合物のＮ−オキシドを、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸など）を用いて、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中で約０℃にて未酸化形態の該化合物を処理することによって、Ｎ−オキシドを調製することができる。代わりに、適正な出発原料のＮ−オキシドから該化合物のＮ−オキシドを調製することができる。
【０２３８】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、本発明の化合物の置換基を修飾することによって調製することができ、該置換基はその後にインビボで異なる置換基に変換される。多くの場合、プロドラッグ自体も本発明の化合物の範囲内に属することを記述する。例えば、化合物とカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラニトロフェニルカーボネートなど）またはアシル化剤とを反応させることによって、プロドラッグを調製することができる。プロドラッグの製造方法のさらなる例は、Saulnierら（１９９４年）、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第４巻、第１９８５頁に記載されている。
【０２３９】
本発明の化合物の保護誘導体も製造することができる。保護基の作製およびそれらの除去に適用し得る技術の例は、T.W. Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons, Inc.、１９９９年で見出すことができる。
【０２４０】
本発明の化合物を、本発明の方法中に溶媒和物（例えば水和物）として都合よく調製または形成することもできる。有機溶媒（例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノール）を使用する水／有機溶媒混合物からの再結晶によって、本発明の化合物の水和物を都合よく調製することができる。
【０２４１】
本明細書で用いられる「薬学的に許容し得る塩」は、その塩の形態で用いられる本発明のあらゆる化合物を、その塩化合物の遊離形態または化合物の異なる塩形態と比べて該化合物に向上した薬物動態学的特性を付与する場合は特に、包含することが意図されている。薬学的に許容し得る塩の形態は、まず、該化合物がこれまで有していなかった望ましい薬物動態学的特性を該化合物に付与することもでき、体内でその治療活性に関して該化合物の薬力学に好影響を与えることさえできる。好影響を受け得る薬物動態学的特性の例は、該化合物が細胞膜を横切って輸送される様式であり、これは結果的に該化合物の吸収、分布、生体内変換および排出に、直接的に好影響を与えることができる。医薬組成物投与の該経路は重要であり、様々な解剖学的、生理学的、および病理学的因子が生物学的利用能に決定的な影響を与え得る一方で、該化合物の溶解度は、通常、該化合物が利用するその特定の塩形態の性状に依存する。該化合物の水溶液が治療対象の体内への該化合物の最も速い吸収を与え、一方で脂質溶液および懸濁液並びに固体剤形が該化合物の速くはない吸収をもたらすことを、当業者は理解するであろう。
【０２４２】
（ＭＥＫ阻害剤を含む組成物）
広範な種類の組成物および投与方法を、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。そのような組成物は、本発明の化合物に加えて、従来の医薬用の賦形剤、および他の従来の薬学的に不活性な薬剤を含み得る。さらに、該組成物は、本発明の化合物に加えて、活性薬剤を含み得る。これらの追加の活性薬剤は、本発明のさらなる化合物および／または一つ若しくはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含み得る。
【０２４３】
該組成物は、気体、液体、半液体、または固体の形態であり得、使用される投与経路に適した様式で処方することができる。経口投与のために、カプセルおよび錠剤が典型的に使用される。非経口投与のために、本明細書中で記載されるように調製された凍結乾燥粉末の再構成物（reconstitution）が典型的に使用される。
【０２４４】
本発明の化合物を含む組成物を、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、経膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテルまたはステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、またはくも膜下腔内で投与または同時投与することができる。本発明の化合物および／または組成物を、徐放性の剤形で投与または同時投与することもできる。
【０２４５】
ＭＥＫ阻害剤およびそれらを含む組成物を、あらゆる従来の剤形で投与または同時投与することができる。本発明の文脈内において同時投与は、改善された臨床結果を達成するために協調治療（coordinated treatment）の過程で、一つよりも多い治療剤の投与を意味し、その一つはＭＥＫ阻害剤を含むことが意図されている。そのような同時投与は、時間的に同一の広がりを有していてもよい（即ち、重複する期間中に行なわれてもよい）。
【０２４６】
非経口、皮内、皮下、または局所適用に使用される溶液または懸濁液は、一つまたはそれ以上の以下の成分を任意に含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールおよびメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸および亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例えば、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩）；張性調節用の薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）、および組成物の酸性度またはアルカリ度を調節する薬剤（例えば、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、塩酸のようなアルカリ若しくは酸性化剤または緩衝剤、並びに酢酸およびクエン酸のような有機酸）。非経口製剤を、ガラス、プラスチックまたは他の適切な材料製のアンプル、使い捨ての注射器、または１回若しくは複数回の投与量（single or multiple dose）のバイアル中に任意に封入することができる。
【０２４７】
本発明の化合物が不充分な溶解度を示す場合、該化合物を可溶化する方法を使用することができる。そのような方法は、当業者に公知であり、共溶媒［例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）］の使用、界面活性剤（例えばＴＷＥＥＮ）の使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液中での溶解を含むが、これらに限定されない。該化合物の誘導体（例えば該化合物のプロドラッグ）も、有効な医薬組成物を処方するのに使用することができる。
【０２４８】
本発明の化合物を組成物に混合または添加することによって、溶液、懸濁液、乳濁液などを形成し得る。得られた組成物の形態は、多くの因子（これは、意図する投与様式、および選択した担体またはビヒクル中の該化合物の溶解度を含む）に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定することができる。
【０２４９】
本発明の組成物は、任意に、適切な量の該化合物（特に、その薬学的に許容し得る塩、好ましくはナトリウム塩）を含有する単位剤形（unit dosage form）（例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末、吸入器用の乾燥粉末、顆粒、滅菌非経口用の溶液または懸濁液、および経口用の溶液または懸濁液、および油−水（oil-water）乳濁液）で、ヒトおよび動物に投与するために提供される。薬学的に治療上活性な化合物およびその誘導体は、典型的に、単位剤形または複数回の剤形（multiple-dosage form）で処方および投与される。本明細書で用いられる単位投与形態（unit-dose form）は、ヒトおよび動物の対象に適切であり、該分野で公知であるように個別包装された物理的に別々の単位を表す。各単位投与量（unit-dose）は、必要な医薬用の担体、ビヒクルまたは希釈剤と共に、所望の治療効果をもたらすのに充分な所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位投与形態の例は、アンプルおよび注射器、個別包装された錠剤またはカプセルを含む。単位投与形態をその一部分または複数で投与することができる。複数回の投与形態（multiple-dose form）は、分かれた単位投与形態で投与される単一容器に包装された複数の同じ単位剤形である。複数回の投与形態の例は、バイアル、錠剤瓶若しくはカプセル瓶、またはパイント瓶若しくはガロン瓶を含む。それゆえ複数回の投与形態は、包装で分離されていない複数回の単位投与量である。
【０２５０】
一つまたはそれ以上の本発明の化合物に加えて、該組成物は、希釈剤（例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、またはカルボキシメチルセルロース）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルク）；および結合剤（例えば、デンプン、天然ゴム［例えばアカシアゼラチンゴム］、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロースおよびその誘導体、ポビドン、クロスポビドン、並びに当業者に公知の他のそのような結合剤）を含み得る。上で定義した通りの活性化合物および任意の医薬用の補助剤を担体（例えば水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノールなど）中で溶解、分散、またはそうでなければ混合し、溶液または懸濁液を形成することによって、液体の薬学的に投与可能な組成物を調製することができる。所望により、投与される医薬組成物は、少量の補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤、または可溶化剤、ｐＨ緩衝剤など［例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート］、および他のそのような薬剤）も含有することができる。そのような剤形を調製する実際の方法は、該分野で公知であるか、または当業者にとって明らかであろう；例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton, Pa.、第１５版、１９７５年を参照。投与される組成物または製剤は、あらゆる場合に、インビボでＭＥＫ活性を低下させるのに充分な量の本発明の阻害剤を含有し、それによって対象の疾患状態を治療するであろう。
【０２５１】
剤形または組成物は、一つまたはそれ以上の本発明の化合物を０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で任意に含むことができ、その残りは、本明細書で記載するような追加物質を含む。経口投与用に、薬学的に許容し得る組成物は、あらゆる一つまたはそれ以上の一般的に用いられる賦形剤（例えば製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク）を任意に含み得る。そのような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末、吸入器用の乾燥粉末、および徐放性製剤（例えば、植込錠（implant）およびマイクロカプセル化された送達系、但しこれらに限定されない）、および生分解性の生体適合性ポリマー（例えば、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸など）を含む。これらの製剤を調製する方法は当業者に知られている。該組成物は、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）、任意に０．１〜９５％、および任意に１〜９５％の一つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤を含有することができる。
【０２５２】
持続放出性製剤またはコーティング剤のように、身体からの迅速な排出に対して該化合物を保護する担体を用いて、阻害剤の塩（好ましくはナトリウム塩）を調製することができる。該製剤は、性質の所望の組合せを得るために、さらに他の活性化合物を含むことができる。
【０２５３】
（経口投与用の製剤）
経口医薬用の剤形は、固体、ゲルまたは液体であり得る。固体剤形の例は、錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末を含むが、これらに限定されない。経口錠剤のより具体的な例は、圧縮された咀嚼可能な口内錠（lozenge）および錠剤を含み、これらは、腸溶性、糖衣、またはフィルムコートであり得る。カプセルの例は、硬質または軟質ゼラチンカプセルを含む。顆粒および粉末は、非発泡性または発泡性の形態で提供され得る。それぞれは、当業者に公知の他の成分と組み合わせることができる。
【０２５４】
或る実施形態において、本発明の化合物は固体剤形（好ましくはカプセルまたは錠剤）として提供される。錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは、一つまたはそれ以上の次の成分または似た性質の化合物を任意に含有することができる：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味料；および香味料。
【０２５５】
使用し得る結合剤の例は、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロースおよびデンプンペーストを含むが、これらに限定されない。
【０２５６】
使用し得る滑沢剤の例は、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子、およびステアリン酸を含むが、これらに限定されない。
【０２５７】
使用し得る希釈剤の例は、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトールおよびリン酸二カルシウムを含むが、これらに限定されない。
【０２５８】
使用し得る流動促進剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素を含むが、これに限定されない。
【０２５９】
使用し得る崩壊剤の例は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天およびカルボキシメチルセルロースを含むが、これらに限定されない。
【０２６０】
使用し得る着色剤の例は、承認・認定を受けた（approved certified）水溶性ＦＤおよびＣ染料、それらの混合物；並びにアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれかを含むが、これらに限定されない。
【０２６１】
使用し得る甘味料の例は、スクロース、ラクトース、マンニトール、および人工甘味料（例えばシクラミン酸ナトリウム、およびサッカリン）、およびかなりの数の噴霧乾燥された香料を含むが、これらに限定されない。
【０２６２】
使用し得る香味料の例は、植物（例えば果物）から抽出された天然香料、および心地よい感覚をもたらす化合物の合成ブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチル、但しこれらに限定されない）を含むが、これらに限定されない。
【０２６３】
使用し得る湿潤剤の例は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【０２６４】
使用し得る制吐コーティングの例は、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラックおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
【０２６５】
使用し得るフィルムコーティングの例は、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００および酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。
【０２６６】
経口投与が望まれる場合、該化合物の塩を、任意に、胃の酸性環境から該化合物を保護する組成物中に供給することができる。例えば、該組成物を腸溶性で処方することができ、これは、胃中でその完全性を維持し、腸内で活性化合物を放出する。該組成物を、制酸薬または他のそのような成分と組み合わせて処方することもできる。
【０２６７】
用量単位形態（dosage unit form）がカプセルである場合、それは、任意に液体担体（例えば脂肪油）をさらに含み得る。加えて、用量単位形態は、任意に用量単位の物理的な形態を変更する様々な他の物質（例えば、糖および他の腸溶性薬剤のコーティング）をさらに含み得る。
【０２６８】
本発明の化合物を、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューイングガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、並びに或る保存料、染料および着色剤、並びに香料を任意に含み得る。
【０２６９】
本発明の化合物を、所望の作用を損なわない他の活性物質または所望の作用を補う物質（例えば制酸剤、Ｈ２ブロッカーおよび利尿剤）と混合することもできる。例えば、化合物を喘息または高血圧を治療するために使用する場合、該化合物を、それぞれ他の気管支拡張剤および降圧剤と共に使用することができる。
【０２７０】
本発明の化合物を含む錠剤中に含めることができる薬学的に許容し得る担体の例は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味料および湿潤剤を含むが、これらに限定されない。腸溶性錠剤は、その腸溶コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容し得る物質の異なる層が適用されている圧縮錠剤であり得る。フィルムコーティング錠は、ポリマーまたは他の適切なコーティングで被覆された圧縮錠剤であり得る。多重圧縮錠剤（multiple compressed tablet）は、前述の薬学的に許容し得る物質を利用して、２回以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤であり得る。着色剤も錠剤中で使用することができる。香味料および甘味料を錠剤中で使用することができ、これらは、咀嚼可能な錠剤および口内錠の形成に特に有用である。
【０２７１】
使用し得る液体経口用の剤形の例は、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤を含むが、これらに限定されない。
【０２７２】
使用し得る水溶液の例は、エリキシル剤およびシロップを含むが、これらに限定されない。本明細書で用いられるエリキシル剤は、透明で、甘味のある水性アルコール製剤を表す。エリキシル剤中で使用することができる薬学的に許容し得る担体の例は、溶媒を含むが、これに限定されない。使用し得る溶媒の特定例は、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップを含む。本明細書で用いられるシロップは、糖質（例えばスクロース）の濃縮水溶液を表す。シロップは、任意に保存料をさらに含み得る。
【０２７３】
乳濁液は二相系を表し、その中では、一方の液体が小さな球の形態でもう一方の液体全体に分散している。乳濁液は、任意に、水中油型または油中水型の乳濁液であり得る。乳濁液中で使用することができる薬学的に許容し得る担体の例は、非水性液体、乳化剤、および保存料を含むが、これらに限定されない。
【０２７４】
非発泡性顆粒中で使用することができ、液体経口用の剤形に再構成される薬学的に許容し得る物質の例は、希釈剤、甘味料および湿潤剤を含む。
【０２７５】
発泡性顆粒中で使用することができ、液体経口用の剤形に再構成される薬学的に許容し得る物質の例は、有機酸および二酸化炭素源を含む。
【０２７６】
着色剤および香味料は、全ての上記剤形中で任意に使用することができる。
【０２７７】
使用し得る保存料の特定例は、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸（benzoic add）、安息香酸ナトリウムおよびアルコールを含む。
【０２７８】
乳濁液中で使用し得る非水性液体の特定例は、鉱油および綿実油を含む。
【０２７９】
使用し得る乳化剤の特定例は、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、および界面活性剤（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含む。
【０２８０】
使用し得る懸濁剤の特定例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム（Veegum）およびアカシアを含む。希釈剤は、ラクトースおよびスクロースを含む。甘味料は、スクロース、シロップ、グリセリン、および人工甘味料（例えばシクラミン酸ナトリウムおよびサッカリン）を含む。
【０２８１】
使用し得る湿潤剤の特定例は、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。
【０２８２】
使用し得る有機酸の特定例は、クエン酸および酒石酸を含む。
【０２８３】
発泡性組成物中で使用することができる二酸化炭素源は、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムを含む。着色剤は、承認・認定を受けた水溶性ＦＤおよびＣ染料のいずれか、並びにそれらの混合物を含む。
【０２８４】
使用し得る香味料の特定例は、果物のような植物から抽出された天然香料、および心地よい味覚をもたらす化合物の合成ブレンドを含む。
【０２８５】
固体剤形のために、例えばプロピレンカーボネート、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液が、好ましくはゼラチンカプセル中に封入される。そのような溶液、並びにその調製およびカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；および同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形のために、例えばポリエチレングリコール中の溶液を、投与のために容易に秤量するのに充分な量の薬学的に許容し得る液体担体（例えば水）で希釈してもよい。
【０２８６】
代わりに、活性化合物または塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）および他のそのような担体中に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセルのシェル中に封入することによって、液体または半固体の経口製剤を調製することができる。その他の有用な製剤は、米国再発行特許第２８，８１９号および米国特許第４，３５８，６０３号に記載されているものを含む。
【０２８７】
（注射液、溶液、および乳濁液）
本発明は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内注射で特徴付けられる非経口投与によって本発明の化合物を投与するために設計された組成物にも関する。注射液を、あらゆる従来の形態で（例えば、溶液若しくは懸濁液、注射前に液体中に溶解若しくは懸濁するのに適した固体形態、または乳濁液として）調製することができる。
【０２８８】
本発明の注射液と組み合わせて使用し得る賦形剤の例は、水、食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールを含むが、これらに限定されない。注射可能な組成物は、任意に、少量の非毒性である補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤および他のそのような薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリン）も含むことができる。一定レベルの投薬が維持されるような徐放性または持続放出性システムの植込（implantation）（例えば、米国特許第３，７１０，７９５号を参照）も本明細書で考慮されている。そのような非経口組成物中に含有される活性化合物の割合は、その特有の性質、並びに該化合物の活性および対象の要求に大きく依存する。
【０２８９】
製剤の非経口投与は、静脈内、皮下および筋肉内投与を含む。非経口投与用の製剤は、注射の準備が整っている滅菌溶液、滅菌乾燥された可溶性製品（例えば、明細書中に記載され、使用直前に溶媒と組み合わせられる準備が整っている凍結乾燥粉末［これは、皮下注射用錠剤を含む］）、注射の準備が整っている滅菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせられる準備が整っている滅菌乾燥された不溶性製品、および滅菌乳濁液を含む。溶液は水性または非水性のいずれでもよい。
【０２９０】
静脈内投与する場合、適切な担体の例は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤および可溶化剤（例えば、グルコース、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコール）を含有する溶液、並びにそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０２９１】
非経口製剤中で任意に使用することができる薬学的に許容し得る担体の例は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤（isotonic agent）、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤および分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、並びに他の薬学的に許容し得る物質を含むが、これらに限定されない。
【０２９２】
任意に使用し得る水性ビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル注射剤、等張化デキストロース注射剤、滅菌水注射剤、デキストロースおよび乳酸化リンゲル注射剤を含む。
【０２９３】
任意に使用し得る非水溶性の非経口ビヒクルの例は、植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ごま油およびピーナッツ油を含む。
【０２９４】
製剤が、複数回の投与量の容器に包装され、そうして保存され、複数回の一定分量（aliquot）を取り出せるように設計されている場合は特に、静菌性または静真菌性濃度の抗菌剤を、非経口製剤に添加することができる。使用し得る抗菌剤の例は、フェノール類またはクレゾール類、水銀剤（mercurial）、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムを含む。
【０２９５】
使用し得る等張化剤の例は、塩化ナトリウムおよびデキストロースを含む。使用し得る緩衝液の例は、リン酸塩およびクエン酸塩を含む。使用し得る酸化防止剤の例は硫酸水素ナトリウムを含む。使用し得る局所麻酔薬の例は塩酸プロカインを含む。使用し得る懸濁剤および分散剤の例は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む。使用し得る乳化剤の例はポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ  ８０）を含む。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤はＥＤＴＡを含む。
【０２９６】
医薬用担体は、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール、並びにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も任意に含み得る。
【０２９７】
非経口製剤中の阻害剤濃度を、所望の薬理学的効果をもたらすのに充分な薬学的有効量が注射で投与されるように調節することができる。阻害剤の正確な濃度および／または使用される用量は、該分野で公知のように、最終的には、患者または動物の年齢、体重、および状態に依存するであろう。
【０２９８】
単位投与量の非経口製剤を、アンプル、バイアルまたは針付き注射器中に包装することができる。全ての非経口投与用の製剤は、該分野において知られており、実施されているように、無菌であるべきである。
【０２９９】
注射液を、局所および全身投与用に設計することができる。典型的に、治療上の有効用量は、治療される組織に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗまたはそれ以上まで、好ましくは１％ｗ／ｗを超える濃度のＭＥＫ阻害剤を含有するように処方される。阻害剤を一度に投与してもよく、または複数回のより少量の用量に分割し、時間間隔をあけて投与してもよい。正確な用量および治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体および他の変数の関数であり、これは、公知の試験プロトコールを用いて経験的に、またはインビボ若しくはインビトロにおける試験データから外挿することによって決定し得ることが理解される。濃度および用量の値は、治療される個体の年齢によっても変化し得ることに留意すべきである。さらに、あらゆる特定対象に対して具体的な投薬計画は、個々の必要性、およびその製剤を投与する人またはその投与を管理する人の専門的判断に従って、時間をかけて調節する必要があり得ることが理解されるべきである。それゆえ、本明細書に記載する濃度範囲は例示的であることが意図されており、特許請求の範囲に記載した製剤の範囲または実施を制限することは意図されていない。
【０３００】
ＭＥＫ阻害剤を、微粒子化された形態または他の適切な形態で任意に懸濁させることができ、或いはより可溶性で活性な生成物を生成するため、またはプロドラッグを生成するために誘導体化することができる。得られた混合物の形態は、多くの因子（これは、意図する投与様式および選択した担体またはビヒクル中における化合物の溶解度を含む）に依存する。有効濃度とは疾患状態の症候を改善するのに充分なものであり、これは経験的に決定することができる。
【０３０１】
（凍結乾燥粉末）
本発明の化合物を凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、投与するために、溶液、乳濁液および他の混合物として再構成され得る。凍結乾燥粉末を、固体またはゲルとして処方することもできる。
【０３０２】
デキストロースまたは他の適切な賦形剤を含有するリン酸ナトリウム緩衝溶液中に該化合物を溶解させることによって、滅菌凍結乾燥粉末を調製することができる。当業者に公知の標準的な条件下で、引き続きその溶液を滅菌濾過し、次いで凍結乾燥することによって、所望の製剤が得られる。簡単に言えば、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の適切な薬剤を約１〜２０％（好ましくは約５〜１５％）で、適切な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム、または当業者に知られている他のそのような緩衝剤）中において典型的におおよそ中性ｐＨで溶解させることによって、凍結乾燥粉末を任意に調製することができる。次いでＭＥＫ阻害剤を、得られた混合物に好ましくは室温以上（より好ましくは約３０〜３５℃）で添加し、それが溶解するまで撹拌する。得られた混合物は、さらに緩衝剤を所望の濃度まで添加することによって希釈される。得られた混合物は、滅菌濾過または処理されて、微粒子を除去し、無菌性を確保し、凍結乾燥用のバイアルに配分される。各バイアルは、１回の用量または複数回の用量の阻害剤を含有することができる。
【０３０３】
（局所投与）
本発明の化合物を局所用混合物として投与することもできる。局所用混合物を、局所投与および全身投与のために使用することができる。得られた混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであり得、クリーム、ゲル、軟膏、乳濁液、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチまたは局所投与に適切なあらゆる他の製剤として処方される。
【０３０４】
ＭＥＫ阻害剤を、例えば吸入による局所適用のためのエアロゾルとして処方することができる（米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号、および同第４，３６４，９２３号を参照、これらは、炎症性疾患（特に喘息）の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独で、または不活性担体（例えばラクトース）と組み合わせた、ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態、或いは通気法のための微細粉末のような形態であり得る。そのような場合、製剤の粒子は、典型的に、５０ミクロン未満（好ましくは１０ミクロン未満）の直径を有するであろう。
【０３０５】
局部（local）または局所（topical）適用のために、例えば、皮膚および粘膜への局所適用のために（例えば、ゲル、クリームおよびローションの形態で眼中に）、および眼に適用するために、または嚢内（intracisternal）もしくは脊髄内適用のために、阻害剤を処方することもできる。経皮送達のために、およびまた眼若しくは粘膜への投与のために、または吸入療法のために、局所投与が考慮される。ＭＥＫ阻害剤単独または他の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせた経鼻用の溶液を投与することもできる。
【０３０６】
（他の投与経路のための製剤）
治療される疾患状態に応じて、他の投与経路（例えば局所適用、経皮パッチおよび直腸投与）を使用することもできる。例えば直腸投与用の医薬剤形は、全身的な効果のための直腸坐剤、カプセルおよび錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤とは、直腸に挿入するための固形体を意味し、これは、体温で融解または軟化し、一つまたはそれ以上の薬理学的または治療上の有効成分を放出する。直腸坐剤で利用される薬学的に許容し得る物質は、基剤またはビヒクル、および融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例は、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス、（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物を含む。様々な基剤の組合せを使用することができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤は、鯨ろうおよびワックスを含む。直腸坐剤を、圧縮法または成型法のいずれかによって調製することができる。直腸坐剤の典型的な重量は約２〜３ｇｍである。同様の薬学的に許容し得る物質を用いて、且つ経口投与用製剤と同様の方法によって、直腸投与用の錠剤およびカプセルを製造することができる。
【０３０７】
（製剤例）
以下は、本発明の化合物と共に任意に使用し得る経口製剤、静脈内製剤および錠剤製剤の特定例である。これらの製剤は、使用される特定の化合物および該製剤を使用しようとする適応症に応じて、変更され得ることを記述する。
【０３０８】
【表１】
0005453290.tif 000026
【０３０９】
（ＭＥＫ阻害剤を含むキット）
本発明は、ＭＥＫに関連する疾患を治療するためのキットおよび他の製品にも関する。疾患は、ＭＥＫが状態の病理および／または症候の一因となる活性を有する全ての状態を包含することが意図されていることを記述する。
【０３１０】
一つの実施形態において、少なくとも一つの本発明の阻害剤を含む組成物を、説明書と組み合わせて含むキットが提供される。説明書は、該組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または該組成物の投与の仕方に関する指示を表示し得る。キットは包装材料も含み得る。包装材料は、該組成物を収容する容器を含み得る。キットは追加の構成要素（例えば該組成物を投与するための注射器）も任意に含み得る。キットは該組成物を１回または複数回の投与形態で含み得る。
【０３１１】
別の実施形態において、少なくとも一つの本発明の阻害剤を含む組成物を、包装材料と組み合わせて含む製品が提供される。包装材料は、該組成物を収容する容器を含み得る。容器は、該組成物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報および／または該組成物の投与の仕方に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。キットは追加の構成要素（例えば該組成物を投与するための注射器）も任意に含み得る。キットは該組成物を１回または複数回の投与形態で含み得る。
【０３１２】
本発明のキットおよび製品において使用される包装材料は、複数の分割された容器（例えば、分割された瓶または分割されたホイルパケット（foil packet））を形成し得ることを記述する。容器は、該分野で公知のあらゆる従来の形状または形態であり得、薬学的に許容し得る材料で作られており、例えば、紙若しくは段ボール製の箱、ガラス若しくはプラスチック製の瓶若しくは広口瓶、再封止可能な袋（例えば、別の容器に移すために錠剤の「詰め替え」を保つためのもの）、または治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の投与量を有するブリスターパックであり得る。用いられる容器は、まさにそれが含む剤形に依存するであろう。例えば、従来の段ボール箱は、一般に、懸濁液を保持するためには用いられないであろう。一つよりも多い容器を、単一包装中で一緒に使用して、１回用の剤形を販売することも可能である。例えば、錠剤を瓶に入れ、次いで該瓶を箱の中に入れることができる。典型的にキットは、別個の成分を投与するための指示を含む。別個の成分が、好ましくは異なる剤形（例えば、経口、局所、経皮、および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または処方医師によって個々の成分の組合せの容量設定が望まれる場合、キットの形態が特に有利である。
【０３１３】
本発明のキットの一つの特定例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業では周知であり、医薬用の単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた、比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中に、窪みがプラスチックホイル中に形成される。その窪みは、包装される個々の錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有するか、或いは複数の包装される錠剤および／またはカプセルを収容する大きさおよび形状を有し得る。次に、錠剤またはカプセルが窪みにしかるべく配置され、比較的堅い材料のシートが、プラスチックホイルに対して、窪みが形成された方向とは反対のホイル面で封止される。結果として、錠剤またはカプセルは、所望により、プラスチックホイルおよびシート間の窪み中に個別に封止されるか、またはまとめて封止される。好ましくは、シートの強度は、手で窪みに圧力をかけ、それによってその窪みの位置でシートに開口が形成されることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができるようなものである。次いで該開口を介して、錠剤またはカプセルを取り出すことができる。
【０３１４】
キットの別の具体的な実施形態は、意図される使用の順序で一度に一つ、１日の投与量を分取するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、ディスペンサーは、投与計画の順守をさらに容易にするために、記憶補助具を備えている。そのような記憶補助具の例は、分取された１日の投与量の数を示す機械的カウンターである。そのような記憶補助具の別の例は、例えば１日の投与量を取り出した最新の日付を読み取るおよび／または次の投与量を取り出す時を思い起こさせる、液晶読出しまたは可聴式の注意信号と組み合わせた、電池駆動式のマイクロチップメモリである。
【０３１５】
（用量、宿主および安全性）
本発明の化合物は安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、種々の対象（例えば、ヒト、非ヒト哺乳動物および非哺乳動物）用のＭＥＫ阻害剤として有用である。最適な投与量は、例えば、対象の種類、対象の体重、投与経路、および使用される特定化合物の特異的な性質のような条件に応じて変わり得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日の投与量は、約１〜１０００ｍｇ、約３〜３００ｍｇ、または約１０〜２００ｍｇである。１日の投与量が、１日あたり１回の投与で、または複数回（例えば、２または３回）に分けて与えられ得ることは認識されるであろう。
【０３１６】
（併用療法）
幅広い種類の治療剤が、本発明のＭＥＫ阻害剤との治療の相加または相乗効果を有し得る。そのような治療剤を、該ＭＥＫ阻害剤と相加的または相乗的に組み合わせて、望ましくない細胞増殖（例えば、望ましくない良性状態または腫瘍増殖をもたらす不適正な細胞増殖）を阻害することができる。
【０３１７】
一つの実施形態において、抗増殖剤と組み合わせた本発明の化合物で細胞を治療することを含む細胞増殖疾患状態を治療する方法が提供され、その中では、細胞が抗増殖剤で治療される前、それと同時および／またはその後に、細胞が本発明の化合物で治療される（本明細書で併用療法と表記する）。一つの薬剤の治療がもう一つのものよりも前である治療を、薬剤が一緒に投与される場合であっても、本明細書では連続治療と表記することを記述する。併用療法は、薬剤が互いに前後して投与される場合（連続療法）、および薬剤が同時に投与される場合も包含することが意図されていることを記述する。
【０３１８】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせてを使用し得る治療剤の例は、抗癌剤、アルキル化剤、抗生物質製剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤および生物学的薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０３１９】
アルキル化剤は、水素イオンをアルキル基に置換する能力を有する多官能性化合物である。アルキル化剤の例は、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコン（alkone）スルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非定型性（nonclassic）アルキル化剤（アルトレタミン、ダカルバジンおよびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（carboplastin）およびシスプラチン）を含むが、これらに限定されない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル（sulfihydryl）、カルボキシルおよびイミダゾール基と反応する。生理的条件下で、これらの薬はイオン化して、感受性のある核酸およびタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、これが細胞周期の停止および／または細胞死につながる。ＭＥＫ阻害剤およびアルキル化剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３２０】
抗生物質製剤は、天然物の改質のような抗生物質と類似する方法で製造される薬の一群である。抗生物質製剤の例は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（plicatomycin）を含むが、これらに限定されない。これらの抗生物質製剤は、異なる細胞成分を標的とすることによって、細胞増殖を妨げる。例えばアントラサイクリンは、一般に、転写活性のあるＤＮＡの領域でＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げ、それがＤＮＡ鎖の切断につながると考えられている。ブレオマイシンは、一般に鉄をキレートして、活性化錯体を形成し、次いでそれがＤＮＡの塩基と結合して、鎖の切断および細胞死を引き起こすと考えられている。ＭＥＫ阻害剤および抗生物質製剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３２１】
代謝拮抗剤は、癌細胞の生理機能および増殖に重要な代謝プロセスを妨げる薬の一群である。活発に増殖する癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質および他の重要な細胞構成成分の持続的な合成を必要とする。多くの代謝拮抗物質は、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、或いはＤＮＡ複製酵素を阻害する。いくつかの代謝拮抗物質は、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成、並びに／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成も同様に妨げる。重要な細胞構成成分の合成を妨げることによって、代謝拮抗物質は、癌細胞の増殖を遅らせるか、または停止させ得る。代謝拮抗剤の例は、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤および代謝拮抗剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３２２】
ホルモン剤は、それらの標的器官の成長および発達を制御する薬の一群である。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイドおよびそれらの誘導体およびそれらの類似体（例えば、エストロゲン、アンドロゲンおよびプロゲスチン）である。これらのホルモン剤は、性ステロイドに対する受容体のアンタゴニストとして働き、重要な遺伝子の受容体発現および転写を下方制御することができる。そのようなホルモン剤の例は、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール（diethylstibestrol））、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（fluoxymesterol）およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミドおよびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾールおよびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストンである。ＭＥＫ阻害剤およびホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３２３】
植物由来薬剤は、植物に由来する、または薬剤の分子構造に基づいて改質された薬の一群である。植物由来薬剤の例は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（vinzolidine）およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）を含むが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は一般に有糸分裂阻害薬として働き、これはチューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する。ポドフィロトキシン（例えばエトポシド）は、トポイソメラーゼＩＩと相互作用し、ＤＮＡ鎖の切断を導くことによって、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。ＭＥＫ阻害剤および植物由来製剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３２４】
生物学的薬剤は、単独で、或いは化学療法および／または放射線治療と組み合わせて使用される場合に、癌／腫瘍退縮を誘導する生体分子の一群である。生物学的薬剤の例は、免疫調節タンパク質（例えばサイトカイン）、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子および癌ワクチンを含むが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤および生物学的薬剤を含む併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、腫瘍原性シグナルに対する患者の免疫応答を高め、この化学療法剤に関連する潜在的な副作用を減少させ得る。
【０３２５】
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。いくつかのサイトカイン［例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン］は、抗腫瘍活性が証明され、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫の患者の治療に承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫応答の中核をなすＴ細胞増殖因子である。一部の患者に対するＩＬ−２の選択的な抗腫瘍効果は、自己および非自己間を区別する細胞媒介免疫応答の結果であると考えられている。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用し得るインターロイキンの例は、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）を含むが、これらに限定されない。
【０３２６】
インターフェロンは、重複する活性を有する２３個を超える関連するサブタイプを含み、全てのＩＦＮサブタイプは本発明の範囲内である。ＩＦＮは多くの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に対する活性が証明されており、その後者が特に感受性であると思われる。
【０３２７】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用し得る他のサイトカインは、造血および免疫機能に著しい効果を発揮するサイトカインを含む。そのようなサイトカインの例は、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（filgrastin））および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）を含むが、これらに限定されない。これらのサイトカインをＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用して、化学療法が引き起こす骨髄造血毒性を低下させ得る。
【０３２８】
サイトカイン以外の他の免疫調節薬剤もＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用して、異常細胞増殖を阻害し得る。そのような免疫調節薬剤の例は、カルメット・ゲラン桿菌、レバミソール、およびオクトレオチド、天然由来のホルモンソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用型オクタペプチドを含むが、これらに限定されない。
【０３２９】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原（好ましくは腫瘍特異抗原）に対して誘導される抗体である。例えば、モノクローナル抗体 HERCEPTIN（登録商標）（トラスツズマブ（Trastruzumab））は、いくつかの乳腺腫瘍（これは転移性乳癌を含む）において過剰発現する、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して産生される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床において、より侵襲性である疾患、およびより悪い予後不良に関連する。HERCEPTIN（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現している転移性乳癌の患者を治療するための単剤として使用される。ＭＥＫ阻害剤および HERCEPTIN（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍（特に転移性の癌）に対して、治療の相乗効果を有し得る。
【０３３０】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、RITUXAN（登録商標）（リツキシマブ）であり、これはリンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して産生され、正常および悪性のＣＤ２０+プレＢ細胞および成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる。RITUXAN（登録商標）は、再発したまたは難治性の低悪性度または濾胞性のＣＤ２０+のＢ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者を治療するための単剤として使用される。ＭＥＫ阻害剤および RITUXAN（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫たけでなく、悪性腫瘍の他の形態またはタイプに対しても治療の相乗効果を有し得る。
【０３３１】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞増殖および分裂周期を阻害する機能を有する遺伝子であり、これにより新生物の発達を妨げる。腫瘍抑制遺伝子の変異は、阻害シグナルネットワークの一つまたはそれ以上の構成要素を細胞に無視させ、細胞周期チェックポイントを乗り越えさせ、より速い速度で制御された細胞増殖−癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例は、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２を含むが、これらに限定されない。
【０３３２】
ＤＰＣ−４は膵臓癌に関係し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。ＮＦ−１は、Ｒａｓを阻害するタンパク質（細胞質阻害タンパク質）をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫および褐色細胞腫、および骨髄性白血病に関係する。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、神経鞘腫（schwanoma）および上衣腫に関係する核タンパク質をコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質（細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質）をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、並びに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌および乳癌に関係する。ｐ５３は、ｐ５３タンパク質をコードし、これは細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導し得る。ｐ５３の変異および／または不活動は、広範囲の癌に見出される。ＷＴ１は、腎臓のウイルムス腫瘍に関係する。ＢＲＣＡ１は乳癌および卵巣癌に関係し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関係する。腫瘍抑制遺伝子は腫瘍細胞に移入させることができ、そこで該腫瘍抑制遺伝子は、その腫瘍抑制機能を発揮する。ＭＥＫ阻害剤および腫瘍抑制因子を含む併用療法は、様々な形態の癌に罹患した患者に対して、治療の相乗効果を有し得る。
【０３３３】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的な免疫応答を誘導する薬の一群である。研究および開発および臨床試験下にあるほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常な細胞上では相対的に存在しないかまたは減少している構造物（即ち、タンパク質、酵素または炭水化物）である。腫瘍細胞にかなり特有であるという理由から、ＴＡＡは免疫系に対する標的を提供して、認識し、それらの破壊を引き起こす。ＴＡＡの例は、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、αフェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児抗原（ＣＥＡ）（結腸癌および他の腺癌［例えば、乳癌、肺癌、胃癌および膵臓癌］により生成されるもの）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７断片、自己（antologous）腫瘍細胞および同種腫瘍細胞の全細胞または部分／溶解物を含むが、これらに限定されない。
【０３３４】
アジュバントは、ＴＡＡに対する免疫応答を増強するために使用することができる。アジュバントの例は、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、エンドトキシンリポ多糖類、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびシトキサン、低用量で投与された場合に腫瘍誘導性の抑制を低下させると考えられる化学療法剤を含むが、これらに限定されない。
【０３３５】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用し得る治療剤のさらなる例は、Ｐｌ３／Ａｋｔシグナル阻害剤を含むが、これに限定されない。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用し得るＰｌ３／Ａｋｔ阻害剤の例は、ヒト上皮増殖因子受容体（ＨＥＲ２）阻害剤を含むが、これに限定されない。ＨＥＲ２阻害剤の例は、Herceptin（登録商標）（トラスツズマブ）および Tykerb（登録商標）（ラパチニブ）を含むが、これらに限定されない。Tykerb（登録商標）は、経口投与され得る小分子であり、ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２受容体のチロシンキナーゼ成分を阻害する。ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２の刺激は、細胞増殖、並びに腫瘍進行、浸潤および転移に関係する複数のプロセスに関連する。これらの受容体の過剰発現は、種々のヒト腫瘍において報告されており、予後不良および全生存の低下に関連する。
【０３３６】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用し得る治療剤のなおさらなる例は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含むが、これに限定されない。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用し得るＨＤＡＣ阻害剤の例は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含むが、これに限定されない。
【実施例】
【０３３７】
（実施例）
（ＭＥＫ阻害剤の調製）
本発明の化合物を合成するために種々の方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法を実施例で提供する。しかし、他者が考え出すことができる他の合成経路によっても、本発明の化合物を合成できることを記述する。
【０３３８】
本発明の或る化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例えば、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明の化合物の合成は、異なる立体異性体（即ち、エナンチオマーおよびジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ることが認識される。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の記載は、異なる可能な立体異性体の全てを包含することが意図されている。
【０３３９】
異なる立体異性体の混合物を分離する様々な方法が該分野で公知である。例えば、化合物のラセミ混合物は、光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、それらのジアステレオマーを分離することができる。解離性の錯体を使用して、エナンチオマー（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）を分割することもできる。ジアステレオマーは、典型的に、充分に異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの相違点を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的に、クロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために使用し得る技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet、Samuel H. Wilen、Enantiomers, Racemates and Resolutions、John Wiley & Sons, Inc.（１９８１年）中で見出すことができる。
【０３４０】
本発明の化合物を、遊離塩基の形態の該化合物と薬学的に許容し得る無機または有機酸とを反応させることによって、薬学的に許容し得る酸付加塩として調製することもできる。代わりに、遊離酸形態の該化合物と薬学的に許容し得る無機または有機塩基とを反応させることによって、化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を調製することができる。化合物の薬学的に許容し得る塩の調製に適切な無機および有機の酸および塩基は、本願の定義セクションに記載されている。代わりに、出発原料または中間体の塩を使用して、塩形態の該化合物を調製することができる。
【０３４１】
遊離酸または遊離塩基の形態の該化合物を、対応する塩基付加塩または酸付加塩の形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の化合物を、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の化合物を、適切な酸（例えば塩酸など）で処理することによって、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３４２】
本発明の化合物のＮ−オキシドを、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、未酸化形態の該化合物を、酸化剤（例えば、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタクロロペルオキシ安息香酸など）で、適切な不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素）中で約０℃にて処理することによって、Ｎ−オキシドを調製することができる。代わりに、該化合物のＮ−オキシドを、適切な出発原料のＮ−オキシドから調製することができる。
【０３４３】
化合物のＮ−オキシドから、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中で０〜８０℃にて処理することによって、未酸化形態の化合物を調製することができる。
【０３４４】
該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することができる（例えば、さらなる詳細について、Saulnierら（１９９４年）、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、第４巻、第１９８５頁を参照）。例えば、非誘導体化の化合物と適切なカルバミル化剤（例えば、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラニトロフェニルカーボネートなど）とを反応させることによって、適正なプロドラッグを調製することができる。
【０３４５】
該化合物の保護誘導体を、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作製およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、T.W. Greene、Protecting Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons, Inc.、１９９９年中で見出すことができる。
【０３４６】
本発明の化合物を、本発明の方法中に溶媒和物（例えば水和物）として都合よく調製または形成することができる。有機溶媒（例えばジオキシン、テトラヒドロフラン、またはメタノール）を用いる水／有機溶媒混合物からの再結晶によって、本発明の化合物の水和物を都合よく調製することができる。
【０３４７】
本発明の化合物を、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、それらのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することもできる。化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して、エナンチオマーの分割を行うことができるが、解離性の錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離することができる。次いで光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じさせないあらゆる実際的な手段によって、分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用できる技術のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet、Samuel H. Wilen、Enantiomers, Racemates and Resolutions、John Wiley & Sons, Inc.（１９８１年）中で見出すことができる。
【０３４８】
本明細書で用いられる場合、これらの方法、スキームおよび実施例において使用される記号および約束事は、現代の科学文献（例えば、Journal of the American Chemical Society または Journal of Biological Chemistry）中で使用されているものと合致する。標準的な一文字または三文字略語は、一般にアミノ酸残基を示すために使用され、これらは、他の記述が無い限り、Ｌ配置であると推定される。他の記述が無い限り、全ての出発原料は、商業的な供給業者から入手し、さらなる精製をせずに使用した。具体的に、以下の略語が、実施例および本明細書全体を通じて使用され得る：
【０３４９】
【表２】
0005453290.tif 000027
【０３５０】
エーテルまたはＥｔ2Ｏは全てジエチルエーテルを表し；塩水はＮａＣｌの飽和水溶液を表す。他の表示がない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表される。他の記述がない限り、全ての反応は不活性雰囲気下でＲＴにて行われる。
【０３５１】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは Bruker Avance 400 で記録した。化学シフトは１００万分率（ｐｐｍ）で表される。結合定数はヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは見かけの（apparent）多重度を記載し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として示される。
【０３５２】
低解像度マススペクトル（ＭＳ）および化合物純度のデータは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎｍ）、および蒸発式光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えた Waters ZQ LC/MS 単一四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍの E. Merck シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％のエタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリンまたはｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Merck）上で行なった。
【０３５３】
これらの化合物を調製するのに使用した出発原料および試薬は、商業的な供給業者［例えば、Aldrich Chemical Company（ミルウォーキー、ＷＩ）、Bachem（トランス、ＣＡ）, Sigma（セントルイス、ＭＯ）］から入手できるか、または Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第１〜１７巻、John Wiley and Sons、ニューヨーク、ＮＹ、１９９１年；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第１〜５巻および補遺、Elsevier Science Publishers、１９８９年；Organic Reactions、第１〜４０巻、John Wiley and Sons、ニューヨーク、ＮＹ、１９９１年；March J.: Advanced Organic Chemistry、第４版、John Wiley and Sons、ニューヨーク、ＮＹ；および Larock: Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、ニューヨーク、１９８９年のような標準的な参考文献に記載されている手順に従い、当業者に周知の方法によって調製することができる。
【０３５４】
本願を通して引用される全ての文献の全開示は、参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０３５５】
（本発明の化合物の合成スキーム）
本発明の化合物を、以下に示す反応スキームに従って合成することができる。他の反応スキームを、当業者は容易に考え出すことができる。反応収率を最適化するために、種々の異なる溶媒、温度および他の反応条件を変更し得ることも、認識されるべきである。
【０３５６】
以下に記載する反応において、最終生成物中で望まれる場合には、反応性の官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基）を保護し、反応におけるそれらの望ましくない関与を避ける必要があり得る。標準的な実務（例えば、T.W. Greene および P. G. M. Wuts、"Protective Groups in Organic Chemistry"、John Wiley and Sons、１９９１年を参照）に従い、従来の保護基を使用することができる。
【０３５７】
【化２５】
0005453290.tif 000028
【０３５８】
適正な有機溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦなど）中の化合物Ａおよび化合物Ｂの混合物に、塩基（例えばトリエチルアミン）（〜０．３当量）を添加する。０〜１００℃で（例えば１２〜７２時間）反応を撹拌して化合物Ｃを得ることができ、これを、ＰＯＣｌ3またはＰＯＢｒ3を用いて化合物Ｄに変換することができる。Ｘ1＝ＣＨである場合、化合物Ｄを任意にハロゲン化して、化合物Ｅを得る。塩基（例えばＮａＯＨ）による加水分解で、化合物ＤまたはＥを化合物Ｆに変換することができる。次いでＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、またはＬＤＡを用いて−７８℃〜５０℃で化合物ＦをアニリンＧ置換反応に付し、化合物Ｈを得る。ＥＤＣＩまたはいくつかの他のカップリング剤（ＰｙＢｏｐ、ＤＣＣなど）で促進されるＨとアミン（ＮＨＲ9Ｒ10）とのカップリング反応によって、化合物Ｇが得られる。
【０３５９】
当業者に公知の種々の技術のいずれかを使用して、キラル成分を分離および精製することができる。例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して、キラル成分を精製することができる。一つの特定の変形において、Berger FCM 1100/1200 超臨界流体ポンプおよび FCM 1200 改質剤流体（modifier fluid）ポンプを備えた Berger SFC 複式（dual）ポンプ流体コントロールモジュール、Berger TCM 2000オーブン、およびAlcott 718自動サンプラーからなる Berger 分析ＳＦＣシステム（AutoChem、ニューアーク、ＤＥ）を使用して、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ分析が行われる。統合システムを、BI-SFC Chemstation ソフトウエア  バージョン３．４によって制御することができる。ＥＳＩインターフェイスおよび１スキャンあたり０．５秒での２００〜８００Ｄａのスキャン範囲でのポジティブモードで操作される Watrers ZQ 2000 検出器を用いて、検出を行うことができる。改質剤として１０〜４０％のメタノールを用い、且つ酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用いるか、または用いずに、ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H、または ChiralCel OJ-Hカラム（５μ、４．６×２５０ｍｍ； Chiral Technologies, Inc.、ウェストチェスター、ＰＡ）で、クロマトグラフ分離を行うことができる。例えば１００ｂａｒの注入口圧力設定での１．５または３．５ｍＬ／分を含む、あらゆる種々の流速を利用することができる。さらに、例えばメタノール中の濃度０．１ｍｇ／ｍＬの５または１０μＬのいずれかのサンプル注入を含む、種々のサンプル注入条件を使用することができる。
【０３６０】
別の変形において、Berger MultiGram II SFC 精製システムを使用して分取キラル分離（preparative chiral separation）が行われる。例えば、サンプルを ChiralPak AD カラム（２１×２５０ｍｍ、１０μ）に装填することができる。特定の変形において、分離のための流速は７０ｍＬ／分、注入容量は２ｍＬまで、および注入口圧力設定は１３０バールであり得る。効率を向上させるために、多重注入（stacked injection）を適用することができる。
【０３６１】
それぞれの上記反応手順またはスキームにおいて、様々な置換基を本明細書で教示した他の様々な置換基の中から選択することができる。
【０３６２】
上記反応スキームに基づく本発明の特定化合物の合成の説明を、本明細書で示す。
【０３６３】
（ＭＥＫ阻害剤の実施例）
さらに本発明は、本発明の特定化合物の合成を記載する以下の実施例によって例示されるが、これらに限定されるものではない。
【０３６４】
実施例１：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸
【０３６５】
【化２６】
0005453290.tif 000029
【０３６６】
メチル  ７−ヒドロキシ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキシレート（１ａ）：
トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）をジメチル  １，３−アセトンジカルボキシレート（１６．３ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）および５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（１０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応を７２時間撹拌した。濾過によって白色固体を回収し、これをエーテルですすぎ、減圧下で乾燥して、１５．８ｇ（７５％）の化合物１ａを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.94 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.02-2.11 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C10H11NO4の計算値 210; 実測値 210.
【０３６７】
メチル  ７−クロロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキシレート（１ｂ）：
化合物１ａ（８．０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）中でＲＴにて撹拌した。ジメチルアニリン（１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、氷でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にした。水溶液を減圧濃縮した。残渣を２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2に入れ、不溶性の無機塩を濾過によって除去した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、６．０２ｇ（６９％）の化合物１ｂを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.46 (s, 1H), 3.99 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.30 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.04-2.14 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C10H10ClNO3の計算値 228, 230; 実測値 228, 230.
【０３６８】
メチル  ７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキシレート（１ｃ）：
化合物１ｂ（１．３６ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で８８℃にて撹拌した。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の Selectfluor（登録商標）（２．５４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を１時間撹拌した。さらにＤＭＦ（５ｍＬ）中の Selectfluor（登録商標）（１．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１時間より長く撹拌した。溶液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、４６０ｍｇ（３１％）の化合物１ｃを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.18 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.37 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.20-2.28 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C10H9ClFNO3の計算値 246, 248; 実測値 246, 248.
【０３６９】
７−クロロ−６−フルオロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸（１ｄ）：
化合物１ｃ（４６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液中でＲＴにて２０時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＣＨＣｌ3で抽出した（３回）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、３８０ｍｇ（８８％）の化合物１ｄを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.15 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.19-2.27 (m, 2H).
MS(ES)[m+H] C9H7ClFNO3の計算値 232, 234; 実測値 232, 234.
【０３７０】
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸（実施例１）：
化合物１ｄ（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４９３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で０℃にて窒素下で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１１ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴに温めながら反応を４時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜１６％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製で、２３８ｍｇ（５３％）の実施例１を黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.22-7.31 (m, 2H), 6.67 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 4.06 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.05-2.15 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C15H11F2IN2O3の計算値 433; 実測値 433.
【０３７１】
実施例２：（Ｒ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０３７２】
【化２７】
0005453290.tif 000030
【０３７３】
実施例１（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシアミン（Baileyら、J. Med. Chem.、第３４巻、１９９１年、第５１〜６５頁を参照；５６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中で室温にて撹拌した。ＥＤＣ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（４０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間撹拌した。溶液を０．１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。残渣を、ｐ−トルエンスルホン酸（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および水（２００μＬ）中で４時間撹拌した。トリエチルアミン（５０μＬ）を添加し、溶液を減圧濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製で４８ｍｇ（４８％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.79 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.77-3.84 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.01-2.09 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C18H18F2IN3O5の計算値 522; 実測値 522.
【０３７４】
実施例３：Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０３７５】
【化２８】
0005453290.tif 000031
【０３７６】
実施例１およびＯ−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヒドロキシルアミン（ＷＯ０５／１１０４１０を参照）から、実施例２の調製手順に従い、３０％の収率で表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.78-3.86 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.10-2.20 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C18H18F2IN3O5の計算値 522; 実測値 522.
【０３７７】
実施例４：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０３７８】
【化２９】
0005453290.tif 000032
【０３７９】
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−インドリジン−８−カルボン酸（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エトキシ）−アミド（４ａ）：
実施例１（６５６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８３５μＬ、７．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．６ｍＬ）中で室温にて１０分間撹拌した。Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（３０３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃にて反応を１６時間撹拌した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製で７３０ｍｇ（７３％）の化合物４ａをベージュ色の固体として得た。
MS(ES)[m+H] C21H24F2IN3O4の計算値 548; 実測値 548.
【０３８０】
６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド（実施例４）：
化合物４ａ（７３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ）中に溶解させ、室温にて１時間撹拌した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによる精製で３９３ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.58 (dd, 1H , J = 10.7, 1.6 Hz), 7.42 (d, 1H , J = 8.8 Hz), 6.80 (td, 1H , J = 8.7, 2.8 Hz), 4.01 (t, 2H , J = 7.3 Hz), 3.77 (t, 2H , J = 4.8 Hz), 3.45 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.18 (t, 2H , J = 7.7 Hz), 2.11-2.16 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C17H16F2IN3O4の計算値 492; 実測値 492.
【０３８１】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０３８２】
【化３０】
0005453290.tif 000033
【０３８３】
実施例１および（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシアミン（Baileyら、J. Med. Chem.、第３４巻、１９９１年、第５１〜６５頁を参照）から、実施例２の調製手順に従い、１２．５％の収率で表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.39 (dd, 1H, J = 10.2, 1.9 Hz), 7.33 (dd, 1H , J = 8.3, 1.0 Hz), 6.75 (td, 1H , J = 8.6, 2.5 Hz), 4.05 (t, 2H , J = 7.3 Hz), 3.59-3.81 (m, 3H), 3.45 (d, 2H , J = 5.3 Hz), 3.16 (t, 2H , J = 8.0 Hz), 2.08-2.20 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C18H18F2IN3O5の計算値 522; 実測値 522.
【０３８４】
実施例６：６−フルオロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジヒドロインドリジン−５（１Ｈ）−オン
【０３８５】
【化３１】
0005453290.tif 000034
【０３８６】
実施例１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１３ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応を７５℃に５時間加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中に入れ、分取ＨＰＬＣ（２５／７０のアセトニトリル／水）で精製して、７４ｍｇ（７６％）の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 10.6, 1.8 Hz), 7.72 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 5.32 (s, 1H), 4.31-4.48 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 3.98 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.83-3.94 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.89-3.06 (m, 2H), 2.06-2.12 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C18H16F2IN3O3の計算値 488; 実測値 488.
【０３８７】
実施例７：７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキサミド
【０３８８】
【化３２】
0005453290.tif 000035
【０３８９】
メチル  ８−ヒドロキシ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキシレート（７ａ）：
ジメチル−１，３−アセトンジカルボキシレート（８．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）およびｏ−メチルバレロラクチン（４．８ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温にて反応を４８時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた結晶を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、５．３５ｇ（５２％）の化合物７ａを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 2.45-2.57 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C11H13NO4の計算値 224; 実測値 224.
【０３９０】
メチル  ８−クロロ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキシレート（７ｂ）：
メチル  ８−ヒドロキシ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキシレート（７ａ、２ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１当量）をオキシ塩化リン（５．３ｍＬ、５７ｍｍｏｌ、６当量）およびジメチルアニリン（２４２μＬ、１．９ｍｍｏｌ、０．２当量）中に窒素下で懸濁させ、ＲＴにて１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、氷でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にした。水溶液を減圧濃縮し、残渣を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で砕いた。無機塩を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾燥させた。得られた固体を、溶離液として７５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．４３ｇ、６３％）。
[M+H] C11H12ClNO3の計算値 242; 実測値 242
【０３９１】
メチル  ８−クロロ−７−フルオロ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキシレート（７ｃ）：
メチル  ８−クロロ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキシレート（７ｂ、１．２３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に８８℃にて溶解させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の Selectfluor（３．６１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２当量）を滴下し、混合物を２時間加熱した。減圧濃縮後に残渣を、溶離液として２０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６００ｍｇ、４５％）。
[M+H] C11H11ClFNO3の計算値 260; 実測値 260
【０３９２】
８−クロロ−７−フルオロ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボン酸（７ｄ）：
メチル  ８−クロロ−７−フルオロ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキシレート（７ｃ、６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、溶液をＲＴにて一晩撹拌した。溶液を４ＮのＨＣｌで酸性化し、次いでＤＣＭ中で抽出し、その水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機部分を蒸発させて、表題化合物を得、これを、さらに精製せずに使用した（４２６ｍｇ、７２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 - 1.79 (m, 4 H), 2.83 (t, J = 6.06 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 6.32 Hz, 2 H), 13.75 (br. s, 1 H)
[M+H] C10H9ClFNO3の計算値 246; 実測値 246
【０３９３】
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボン酸（７ｅ）：
８−クロロ−７−フルオロ−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボン酸（７ｄ、４２６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（８２７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、２当量）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で０℃にてＮ2下で混合した。ＴＨＦ中の１Ｎのリチウム  ヘキサメチルジシラジド（５．２３ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ、３当量）を滴下し、温度をＲＴに戻しながら混合物を４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、溶離液としてＤＣＭ中１０〜１６％のＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、表題化合物を黄褐色の固体として得た（２１６ｍｇ、２８％）。
[M+H] C16H13F2IN2O3の計算値 447; 実測値 447.
【０３９４】
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボキサミド（実施例７）：
７−フルオロ−８−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−オキソ−２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリジン−９−カルボン酸（７ｅ、２１６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル）ヒドロキシルアミン（１２９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ（１２ｍＬ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で撹拌した。１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（１０１μＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、溶液をＲＴにて１６時間撹拌した。０．１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）、次いで塩水（３０ｍＬ）での洗浄後に、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾燥させた。残渣をＴＦＡ中に溶解させ、２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧で除去した。残渣をＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５８ｍｇ、２４％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.76 - 2.90 (m, 2 H), 3.14 (d, J = 3.28 Hz, 2 H), 3.49 (d, J = 3.28 Hz, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 1 H), 3.89 (t, J = 4.29 Hz, 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H), 5.50 (s, 1 H), 6.83 - 6.95 (m, 1 H), 7.39 - 7.52 (m, 2 H)
[M+H] C18H18F2IN3O4の計算値 506; 実測値 506
【０３９５】
実施例８：７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０３９６】
【化３３】
0005453290.tif 000036
【０３９７】
エチル  ７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキシレート（８ｂ）：
化合物８ａ（Aust. J. Chem、１９９９年、第５２巻、第１０１３〜１０２０頁、７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−１−ピロリン（２．９ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、室温にて反応を１０日間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、１．８３ｇ（２２％）の表題化合物を白色固体粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.47 (s, 1H), 4.33 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.00 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 3.44 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.03-2.16 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
MS (ES) [m+H] C12H15NO4の計算値 238; 実測値 238.
【０３９８】
エチル  ７−クロロ−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキシレート（８ｃ）：
化合物８ｂ（６５９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１．５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）中ＲＴにて撹拌した。ジメチルアニリン（０．０７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１６時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、氷でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で塩基性にした。水溶液を減圧濃縮した。残渣を２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中に入れ、不溶性の無機塩を濾過によって除去した。有機物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（７５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、４５０ｍｇ（６３％）の化合物８ｃを白色固体として得た。
MS (ES) [m+H] C12H14ClNO3の計算値 256; 実測値 256.
【０３９９】
７−クロロ−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸（８ｄ）：
化合物８ｃ（２２５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）の溶液中で室温にて２０時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＣＨＣｌ3で抽出した（３回）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、１９０ｍｇ（９５％）の化合物８ｄを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.16 (s, 1H), 4.01 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.26 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.96-2.17 (m, 5H).
MS (ES) [m+H] C10H10ClNO3の計算値 228; 実測値 228.
【０４００】
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸（８ｅ）：
化合物８ｄ（１８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３８４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中で０℃にて窒素下で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＴに温めながら反応を４時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）による精製で７６ｍｇ（２２％）の化合物８ｅを黄褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.57 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.38 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.00 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 3.41 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.06-2.09 (m, 2H), 1.61 (s, 3H).
MS (ES) [m+H] C16H14FIN2O3の計算値 429; 実測値 429.
【０４０１】
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド（実施例８）：
化合物８ｅ（７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のＯ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（ＷＯ０５／１１０４１０を参照、４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．１０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応を７５℃に１６時間加熱し、減圧濃縮した。得られたオイルを３ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、ＲＴにて２時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、炭酸カリウムで塩基性にした。３０分間撹拌し、固体を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中に入れ、分取ＨＰＬＣ（２５／４０の水／アセトニトリル）によって精製して、４ｍｇ（５％）の実施例８を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.43 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.85 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.29 (t. 2H, J = 7.6 Hz), 2.09-2.27 (m, 2H), 1.83 (s, 3H).
MS (ES) [m+H] C18H19FIN3O4の計算値 488; 実測値 488.
【０４０２】
実施例９：７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０４０３】
【化３４】
0005453290.tif 000037
【０４０４】
７−クロロ−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸（９ａ）：
化合物１ｂ（８００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）の溶液中で室温にて２０時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌで酸性にし、ＣＨＣｌ3で抽出した（３回）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、６３７ｍｇ（８５％）の化合物９ａを白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.99 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 3.32 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 1.95-2.21 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C9H8ClNO3の計算値 214; 実測値 214.
【０４０５】
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボン酸（９ｂ）：
化合物９ａ（６３７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．４２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で０℃にて窒素下で撹拌した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に温めながら反応を４時間撹拌した。溶液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（３回）。有機物を減圧濃縮し、得られた白色固体を回収して、２０２ｍｇ（１５％）の化合物９ｂを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 7.58 (m, 1H), 7.28 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 5.36 (s, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.46 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.04-2.06 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C15H12FIN2O3の計算値 415; 実測値 415.
【０４０６】
７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド（実施例９）：
化合物９ｂ（２０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中のＯ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（ＷＯ０５／１１０４１０を参照、１３０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．２７ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応を７５℃に１６時間加熱し、減圧濃縮した。得られたオイルを３ｍＬのＴＦＡ中に溶解させ、室温にて２時間撹拌した。次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、炭酸カリウムで塩基性にした。３０分間撹拌し、固体を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中に入れ、分取ＨＰＬＣ（２５／４０の水／アセトニトリル）によって精製して、４６ｍｇ（２０％）の実施例９を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.62 (dd, 1H, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 5.64 (s, 1H), 3.97-4.18 (m, 4H), 3.60-3.86 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 2.01-2.33 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C17H17FIN3O4の計算値 474; 実測値 474.
【０４０７】
実施例１０：６−クロロ−７−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０４０８】
【化３５】
0005453290.tif 000038
【０４０９】
実施例９（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−クロロスクシンイミド（８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて反応を４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２５／３５の水／アセトニトリル）によって精製して、５ｍｇ（２１％）の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.98 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H, J = 10.0, 1.6 Hz), 7.44 (m, 1H), 6.87 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.59 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.43 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C17H16ClFIN3O4の計算値 508; 実測値 508.
【０４１０】
実施例１１：７−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロインドリジン−８−カルボキサミド
【０４１１】
【化３６】
0005453290.tif 000039
【０４１２】
実施例４（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１ｍｇ、０．０００５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１ｍｇ、０．０００５ｍｍｏｌ）を１：１のＴＨＦ／ＤＭＦ（２ｍＬ）中で室温にて３時間撹拌した。溶液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）によって精製して、黄褐色オイルを得た。その中間体を１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、固体の炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。炭酸カリウムを濾過し、溶液を減圧濃縮し、ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（２５／５０の水／アセトニトリル）によって精製して、１２ｍｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 7.15-7.27 (m, 2H), 7.00 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 3.83-3.84 (m, 2H), 3.68 -3.69 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.27 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.28 (s, 1H), 2.24 (m, 2H).
MS (ES) [m+H] C19H17F2N3O4の計算値 390; 実測値 390.
【０４１３】
上記に加えて、上記反応スキームおよびその変形を使用して、以下のものを調製することができる：
【０４１４】
【表３】
0005453290.tif 000040
【０４１５】
【表４】
0005453290.tif 000041
【０４１６】
（生物学的実験）
ＭＥＫ阻害剤としての化合物の活性を、インビトロ、インビボまたは細胞株でアッセイすることができる。さらに本発明の化合物を、一つまたはそれ以上のＭＥＫに対する活性についてスクリーニングすることができる。以下、ＭＥＫ１およびＥＲＫ１に対する活性のためのアッセイを提供する。
【０４１７】
精製ＭＥＫ１、ＭＥＫ２およびＥＲＫ１は、以下のようにして得ることができる。
【０４１８】
ＭＥＫ１について、ヒト酵素の全長配列の残基２〜３９３（欠失３２〜５１アミノ酸（del aa 32-51）、Ｓ２１８Ｅ／Ｓ２２２Ｄ）をコードするＤＮＡをＰＣＲによって増幅し、ｐＦａｓｔｂａｃ（Invitrogen）のＢａｍＨＩ／ＸｂａＩ部位にクローニングすることができ、それによって６ヒスチジンタグがＮ末端に組み込まれる。残基３２〜５１からの欠失および二つの変異（Ｓ２１８ＥおよびＳ２２２Ｄ）は、クイックチェンジＰＣＲによって得ることができる。配列番号：１は、残基３２〜５１からの欠失および変異Ｓ２１８Ｅ／Ｓ２２２Ｄ、並びにＮ末端６ヒスチジンタグを有する残基２〜３９３に対応する。配列番号：２は、配列番号：１をコードするために使用したＤＮＡ配列である。
【０４１９】
ＭＥＫ２について、ヒト酵素の全長配列の残基１〜４００（Ｓ２２２Ｅ／Ｓ２２６Ｄ）をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、ｐＦａｓｔｂａｃ（Invitrogen）にクローニングすることができ、それによって６ヒスチジンタグがＮ末端に組み込まれる。二つの変異（Ｓ２２２ＥおよびＳ２２６Ｄ）は、クイックチェンジＰＣＲによって得ることができる。配列番号：３は、変異Ｓ２２２Ｅ／Ｓ２２６ＤおよびＮ末端６ヒスチジンタグを有する残基１〜４００に対応し、配列番号．４は、配列番号：３をコードするために使用したＤＮＡ配列である。
【０４２０】
ＥＲＫ１について、ヒト酵素の全長配列の残基１〜３７９をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅し、ｐＧＥＸ−６ｐ−３（GE Healthcare）のＳｍａｌＩ／ＳａｌＩ部位にクローニングすることができ、それによってＧＳＴタグがＮ末端に組み込まれる。配列番号：５は、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する残基１〜３７９に対応する。配列番号：６は、配列番号：５をコードするために使用したＤＮＡ配列である。
【０４２１】
ＭＥＫ１およびＭＥＫ２のコンストラクトを組み込んだ組換えバキュロウイルスを、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Invitrogen）を使用する遺伝子転移によって生成させることができる。高力価ウイルスストックを、スポドプテラ・フルギペルダＳｆ９細胞の感染によって生成させることができる；スポドプテラ・フルギペルダＳｆ９（Invitrogen）を５Ｌのウェーブ・バイオリアクター（Wave Bioreactor）（Wave Biotech）中で感染させることによって、組換えタンパク質の発現を行うことができる。
【０４２２】
組換えタンパク質を、プロボンド（ProBond）樹脂（Invitrogen）上を通過させることによって、細胞抽出物から単離することができる。次いで、全てのＭＥＫ１の部分的に精製された抽出物を、ＳＥＣ２０００ゲル濾過樹脂上での高圧液体クロマトグラフィーによって、さらに精製することができる。ＭＥＫ１およびＭＥＫ２タンパク質の純度を、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで測定することができる。次いで、精製されたＭＥＫ１およびＭＥＫ２をそれぞれ、３．４ｍｇ／ｍＬおよび５．４ｍｇ／ｍＬの最終濃度に濃縮することができる。５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、２５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．１２５ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液中で−７８℃にて、またはグリセロールの存在下（グリセロールの最終濃度５０％）で−２０℃にて、タンパク質を保存することができる。
【０４２３】
ＥＲＫ１コンストラクトを組み込んだ組換えタンパク質を、発現ベクターの大腸菌株ＨＤ５α（Invitrogen）への形質転換によって、生成させることができる。ＥＲＫ１タンパク質を発現させるために、形質転換された大腸菌株をＯＤ０．６まで３７℃で培養し、次いでＩＰＴＧを最終濃度０．５ｍＭまで添加することによって誘導して、細胞培養を２５℃で一晩継続することができる。
【０４２４】
組換えＥＲＫ１タンパク質を、グルタチオン（Glutathione）（Amersham）上を通過させることによって、細胞抽出物から単離することができる。次いでＢｉｏＳｅｐ  ＳＥＣ３０００ゲル濾過樹脂での高圧液体クロマトグラフィーによって、ＥＲＫ１の部分的に精製された抽出物をさらに精製することができる。ＥＲＫ１タンパク質の純度を、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで測定することができる。次いで精製されたＥＲＫ１を最終濃度１．９ｍｇ／ｍＬに濃縮することができる。２５ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡおよび０．２５ｍＭのＴＣＥＰを含有する緩衝液中で−７８℃にて、またはグリセロールの存在下（グリセロールの最終濃度５０％）で−２０℃にて、タンパク質を保存することができる。
【０４２５】
当業者に容易に理解されるように、種々の他の発現系および宿主もＭＥＫ１およびＥＲＫ１の発現のために適切であることは留意されるべきである。
【０４２６】
ＭＥＫ１またはＭＥＫ２に対する化合物の阻害特性を、黒色３８４ウェルプレートフォーマットを使用して、以下の反応条件下で測定することができる：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、１０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％のＢｒｉｊ３５、１ｎＭのＭＥＫ１または４ｎＭのＭＥＫ２、２５ｎＭのＥＲＫ１、４００μＭのＡＴＰ、５００ｎＭのＩＰＴＴＰＩＴＴＹＦＦＦＫ−５ＦＡＭ−ＣＯＯＨ（ＦＩ−Ｅｒｋｔｉｄｅ）、および１％のＤＭＳＯ。反応生成物は、Molecular Devices 社製のプログレッシブＩＭＡＰビーズを使用する蛍光偏光（fluorescent polarization）によって定量的に測定される。
【０４２７】
アッセイ反応を以下のようにして開始させることができる：１．５μＭのＦＩ−Ｅｒｋｔｉｄｅおよび７５ｎＭのＥＲＫの混合物（２μＬ）を、３％のＤＭＳＯを含有する阻害剤（２μＬ）（各阻害剤に対して、１１データポイントのために２倍段階希釈）と共にプレートの各ウェルに添加し、続いて３ｎＭのＭＥＫ１または１２ｎＭのＭＥＫ２と１２００μＭのＡＴＰとの混合物（２μＬ）を添加して、反応を開始させた（最終酵素濃度は、ＭＥＫ１に対して１ｎＭまたはＭＥＫ２に対して４ｎＭであった）。次いで反応混合物を室温で２２分間インキュベートし、８０％の緩衝液Ａ、２０％の緩衝液Ｂおよび０．００３％のＴｗｅｅｎ  ２０中の１：２００希釈のプログレッシブＩＭＡＰビーズ（Molecular Devices）（２０μＬ）を添加することによって、クエンチおよび発色させることができる。室温で１時間インキュベートした後、得られた反応混合物の蛍光偏光を測定することができる。
【０４２８】
化合物濃度および蛍光偏光シグナルの標準ＩＣ50式への非線形カーブフィッティングによって、ＩＣ50値を計算することができる。選択化合物のＩＣ50値を表１に示す。
【０４２９】
【表５】
0005453290.tif 000042
【０４３０】
ＴＮＦ−α産生阻害活性の測定：
１０％の不活性化ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（GIBCO BRL）中で培養したＴＨＰ−１細胞を１×１０5細胞／ウェルで９６ウェルプレート中に播種し、ＤＭＳＯ中に溶かした試験化合物を０．０２５６〜１０μＭの最終濃度で添加した。ＣＯ2インキュベーター中の３７℃での１時間の培養後に、ＬＰＳ（和光純薬工業株式会社）を１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。ＣＯ2インキュベーター中での２時間の培養後に、上清のＴＮＦ−α濃度をＥＬＩＳＡによって測定した。ＴＮＦ−α産生の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度（ＩＣ50値）をＳＡＳ前臨床パッケージ（SAS Preclinical Package）Ｖ５．０（SAS Institute Japan）によって計算した。選択化合物の値を表１に示す。選択化合物のＩＣ50値を表２に示す。
【０４３１】
【表６】
0005453290.tif 000043
【０４３２】
ラットにおけるコラーゲン誘導関節炎モデルでの薬効評価：
試験化合物の薬効をラットにおけるコラーゲン誘導関節炎モデルで評価した。ウシタイプＩＩコラーゲンを０．０５Ｍの酢酸水溶液中に３ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。得られたコラーゲン溶液を等しい体積の不完全フロイントアジュバント中に乳化させ、研究のための乳濁液として使用した。メスのルイスラット（６週齢）を、背中への０．５ｍＬの乳濁液の皮内注射によって感作させた。７日後（０日目）にラットにもう一度、０．２ｍＬの乳濁液を尾の付け根に皮内注射した。ラットを、プレチスモメーター（Ugo Basil）によって測定した足の体積および体重に応じて、群（実験群および対照群）に割り振った。各実験群には、０．５％のメチルセルロース溶液（５ｍＬ／ｋｇ）中に懸濁させた試験化合物を４日目と１４日目との間の期間、１日２回経口投与した。対照群には、０．５％のメチルセルロース溶液（５ｍＬ／ｋｇ）を経口投与した。足の腫張の５０％阻害に必要な化合物の投与量（ＥＤ30値）を、対照群の足の体積量（１４日目マイナス４日目）を１００％とするＳＡＳ前臨床パッケージＶ５．０（SAS Institute Japan）によって計算した。試験化合物のＥＤ30値を表３に示す。
【０４３３】
【表７】
0005453290.tif 000044
【０４３４】
本発明の意図または範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キットおよび方法に様々な修正および変形をなし得ることは、当業者に明らかであろう。従って、本発明の修正および変形が添付の特許請求の範囲およびその均等の範囲内である限り、本発明はそれらを包含することが意図されている。
【図１Ａ】
0005453290.tif 000047
【図１Ｂ】
0005453290.tif 000048
【図１Ｃ】
0005453290.tif 000049
【図１Ｄ】
0005453290.tif 000050
【図１Ｅ】
0005453290.tif 000051
【図１Ｆ】
0005453290.tif 000052
【図１Ｇ】
0005453290.tif 000053
【図１Ｈ】
0005453290.tif 000054
【図１Ｉ】
0005453290.tif 000055
【図１Ｊ】
0005453290.tif 000056
【図１Ｋ】
0005453290.tif 000057
【配列表】
0005453290000001.app