(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１９５】
0005551267.tif 000198
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、下記：
【化１９６】
0005551267.tif 000199
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−アリールもしくはアリールであり、
ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
Ｒ４は、アリールであり、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ又は低級アルコキシにより置換されており、
ここで、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子を含有する、一つ以上の縮合環からなる、環式の芳香族炭化水素基を指し、
用語「ヘテロシクロアルキル」は、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、オキセタニル、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを指す｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ハロゲンで置換されているアリールである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
アリールが、フェニルである、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１、２又は３のいずれか一項記載の、式（Ｉａ）：
【化１９７】
0005551267.tif 000200
｛式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、ハロゲンは、異なっていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、下記：
【化１９８】
0005551267.tif 000201
［式中、
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、
ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
Ｒ４は、アリールであり、場合により、ハロゲンにより置換されている｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩。
【請求項５】
化合物が、下記：
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５'−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、又は
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステルである、請求項１、２、３又は４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５に定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（II）：
【化１９９】
0005551267.tif 000202
で示される化合物を、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【化２００】
0005551267.tif 000203
で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
又は、
ｂ）式（III）：
【化２０１】
0005551267.tif 000204
で示される化合物を、対応するクロロホルマート、酸無水物又はトリホスゲン及び対応するアルコールもしくはアミンの混合物とカップリングして、式（Ｉ）：
【化２０２】
0005551267.tif 000205
で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の一種以上及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬。
【請求項８】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項７記載の医薬。
【請求項９】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、式（Ｉ）：
【化１】
0005551267.tif 000002
｛式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、下記：
【化２】
0005551267.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、シクロアルキルもしくは−ＣＨ２−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−アリールもしくはアリールであり、
ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
Ｒ４は、アリールであり、これは場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ又は低級アルコキシにより置換されている｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体を含む。
【０００３】
本発明の化合物が、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、高い可能性を持ったＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見いだされた。
【０００４】
三つの主要な哺乳動物のタキキニンである、Ｐ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される、三種の異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、その生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００５】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける顕著な発現を特徴とし、中枢性モノアミン作動系の調節への関与が示された。これらの性質は、ＮＫ−３受容体を、中枢神経系障害、例えば不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛に対する潜在的標的にしている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００６】
統合失調症は、重度で慢性的な精神障害を特徴とする、主要な精神神経障害の一種である。この重篤な疾患は、世界の人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、それに対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、抑うつ、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意の欠損ならびに引きこもり（陰性症状）として現れる。
【０００７】
数十年の間、科学者及び臨床家は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかしながら、多様な症状が原因となるこの障害の複雑さが、それらの努力を妨げてきた。統合失調症の診断のための具体的な重要特性はなく、全ての患者に一貫して存在する単一症状は無い。結果として、単一の障害としての、又は多様な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されているが、まだ解決していない。統合失調症のための新薬開発における主な困難は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。幾つかの神経化学的仮説、すなわちドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、薬理学的研究に基づいて提唱され、対応する治療法の開発が合理的に説明された。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性に、適切な多受容体親和性プロファイルが必要とされるであろう。更に、統合失調症患者の遵守性が低いことから、統合失調症に対する理想的な薬物は、好ましくは１日１回の投薬を可能にする低投薬量を有するであろう。
【０００８】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表され、その研究は、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び偏頭痛（ＮＫ１）ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果を示した。最も興味を引くデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた化学療法誘発性嘔吐、悪心及びうつ病の処置、ならびにＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた喘息の処置で示された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年までの文献には見られない。Sanofi-Synthelaboのオサネタント（ＳＲ１４２，８０１）は、統合失調症の有用な処置のための、ＮＫ３タキキニン受容体に関して記載された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチド性アンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）に報告された。提案された薬物ＳＲ１４２，８０１は、第II相試験において統合失調症の陽性症状、例えば行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、運動活動の興奮及び支離滅裂な言葉に活性であるが、陰性症状（抑うつ、快感消失、社会的隔離又は記憶及び注意欠損）の処置には不活性であることが示された。
【０００９】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症及び統合失調症に有用であると記載された（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１０】
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、それらの調製、本発明に従う化合物に基づく医薬及びその製造、ならびに、疾患、例えばうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の制御又は予防における、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１１】
本発明の化合物の使用に好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず適用される。
【００１３】
本明細書で使用する、用語「Ｃ２−７−アルキル」は、２〜７個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、例えば、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を指す。好ましい低級アルキルは、２〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
本明細書で使用する、用語「低級アルコキシ」は、酸素原子で結合している、先に定義されたとおりの直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を指す。
【００１５】
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」は、少なくとも一つの水素原子がハロゲンで置き換えられている、先に定義されたとおりのアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を指す。好ましい、ハロゲンで置換された低級アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を指す。
【００１８】
用語「アリール」は、少なくとも一つの環が芳香族の性質である、６〜１４個の炭素原子を含有する一つ以上の縮合環からなる、環式の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルを指す。好ましいものは、フェニル基である。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環が芳香族の性質であり、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含む、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する、一つ以上の縮合環からなる、環式の芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、［１．３．４］チアジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２．４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル又はベンゾフラニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３又は４−イルである。
【００２０】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一つ又は二つの炭素原子が、Ｎ、Ｓ又はＯで置き換えられているアルキル環、例えば以下の基：テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェニル、オキセタニル、モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを指す。
【００２１】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２２】
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉａ）：
【化３】
0005551267.tif 000004
｛式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、ハロゲンは、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、下記：
【化４】
0005551267.tif 000005
［式中、
Ｒ５は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＮであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、−ＣＨ２−Ｏ−低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールもしくはヘテロアリールであるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−アリールであり、
ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、＝Ｏ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ヒドロキシで置換された低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ジ−低級アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている］で示される基であり；
Ｒ４は、アリールであり、場合により、ハロゲンにより置換されている｝で示される化合物又はその薬学的に活性な塩である。
【００２３】
好ましいアリール基は、フェニルである。
【００２４】
以下の化合物が、本発明に包含される：
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５'−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル又は
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステル。
【００２５】
本発明の特別な実施態様は、以下の化合物である：
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル、
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル又は
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステル。
【００２６】
本発明の一つの実施態様は、式（II）：
【化５】
0005551267.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル又はハロゲンで置換された低級アルキルであり；ｎは、１、２又は３であり、ｎが２又は３である場合、Ｒ１は、異なっていることができ；
Ｒ２は、Ｃ２−７−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、非芳香族のヘテロ環基：
【化６】
0005551267.tif 000007
（式中、
Ｘは、ＣＨであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ７’）−であり；
Ｒ６は、水素であり；
ｏ及びｍは、互いに独立して、０、１又は２であることができ；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ７’は、水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−低級アルキルであるか、又は
シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロアルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル（ここで、シクロアルキル基は、場合により、低級アルキル、ＣＦ３、ハロゲン又はシアノにより置換されている）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか、又はヘテロアリールもしくは−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールであるか、又は−Ｃ（Ｏ）−アリールもしくはアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール基は、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル又はシアノにより置換されている）で示される基であり；
Ｚは、−Ｏ−であり；
Ｒ４は、（ＣＨ２）ｑ−アリール又は（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここで、アリール又はヘテロアリール環は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、シアノ又は低級アルコキシにより置換されており；ｑは、０又は１である］で示される化合物又はその薬学的に活性な塩である。
【００２７】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、以下に記載する方法によって調製することができ、この方法は、以下：
ａ）式（II）：
【化７】
0005551267.tif 000008
で示される化合物を、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
【化８】
0005551267.tif 000009
で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること；
又は
ｂ）式（III）：
【化９】
0005551267.tif 000010
で示される化合物を、対応するクロロホルマート、酸無水物又はトリホスゲン及び対応するアルコールもしくはアミンの混合物とカップリングして、式（Ｉ）：
【化１０】
0005551267.tif 000011
で示される化合物を得ること（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである）及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換すること、を含む。
【００２８】
以下のスキーム１及び２は、式（Ｉ）の化合物の調製についての方法をより詳細に説明する。式（II）の出発物質は、公知の化合物であり、当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。
【００２９】
【化１１】
0005551267.tif 000012
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、先に定義されたとおりである。
スキーム１に従って、３，４−二置換ピロリジン（VI）は、２−ニトロスチレン誘導体（IV）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（Ｖ）からインシチューで生成するアゾメチンイリドとの、触媒量のＴＦＡのような酸の存在下での、立体特異的な１，３−双極子付加環化を介して調製される。標準的な条件、例えばＳｎＣｌ２.Ｈ２Ｏを用いての、（VI）のニトロ部分の還元は、（VII）を与える。（VII）のアミノ部分は、続いてアルキル化されて、（VIII）を生じる。（VIII）と酸無水物、クロロホルマート又はトリホスゲン及びアルコールもしくはアミンの混合物との、塩基存在下での反応は、（IX）を与える。選択的Ｎ−脱ベンジル化が、芳香族環の置換パターンに適合する幾つかの公知の手順を使用して次に実施されて、（II）を与える。最後に、誘導体（Ｉ）が、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングを介して調製される。あるいは、ピロリジン（II）は、対応する酸とカップリングして式（IA）の化合物を与え、これは脱保護して式（IB）のピペリジンを与えることができ、これは更に誘導体化して、式（Ｉ）の最終化合物を与えることができる。
【００３０】
【化１２】
0005551267.tif 000013
式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に定義されたとおりである。
スキーム２に従って、中間体（VIII）の第二級アミンは、例えばＢｏｃ基を用いて保護することができ、式（Ｘ）の化合物を与え、続いて選択的脱ベンジル化により（XI）を生じる。次に、適切なカルバモイルクロリド、酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングは、（XII）を与える。ＴＦＡを用いての脱保護は、遊離のアミン（XIII）を与え、これは酸無水物、クロロホルマート又はトリホスゲン及びアルコールもしくはアミンの混合物を用いての、塩基存在下での反応の後、式（Ｉ）の誘導体を与える。
【００３１】
実施例１
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３】
0005551267.tif 000014
ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（７０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．５０ｇ、０．１３５mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６０mL）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１９．６０ｇ、０．０９mol）及びトリフルオロ酢酸（１．５４mL、０．０１３mol）の撹拌した溶液に０℃で３０分かけて滴下した。氷浴を除去し、そして溶液を２５℃で更に４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：６）により精製して、標記化合物２５．０ｇ（７９％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 351.0 (M+H+)。
【００３２】
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（２００mL）中のrac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１１．６０ｇ、３３．０mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（３７．２６ｇ、０．１６５mol）を一度に加えた。反応混合物を次に４時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を加えた。塩を濾別し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン５．７ｇ（５４％）を黄色の油状物として得た。次いで生成物を、次の工程で更に精製しないで用いた。ES-MS m/e: 321.2 (M+H+)。
【００３３】
ｃ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（３００mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（３０．６４ｇ、０．０９５mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３２．６５mL、０．１９１mol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．１７ｇ、０．０１mol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２４．９８ｇ、０．１１４mol）を加えた。０℃で２時間、そして周囲温度で１８時間撹拌した後、これを濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３）による精製で、標記化合物５．８２ｇ（１４％）を明黄色の固体として得た。ES-MS m/e: 421.1 (M+H+)。
【００３４】
ｄ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
トルエン（６０mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．５９ｇ、０．０１３mol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６．８１mL、０．０１７mol）の溶液に、ギ酸 １−クロロエチル（１．８８mL、０．０１７mol）を周囲温度で加え、そして反応混合物を２４時間撹拌した。これを濃縮し、そして得られた残留物をメタノール（６０mL）に希釈し、そして３時間周囲温度で撹拌した。濃縮して、粗製の標記化合物（６．５９ｇ、純度６７％）を明褐色の固体として得て、これを更に精製しないで直接使用した。
【００３５】
ｅ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−｛４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
ＤＭＦ（４０mL）中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（４．４８ｇ、０．０２mol）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（９．５４ｇ、０．０３mol）を加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．８２mL、０．１１６mol）及びＤＭＦ（４５mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（６．３９ｇ、純度６７％、０．０１３mol）の溶液を加え、そして反応混合物をこの温度で１９時間撹拌した。これを酢酸エチル（８０mL）で希釈し、そして有機層を水（８０mL）、炭酸ナトリウム水溶液（１M 、４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１６０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／メタノール １００：０〜８０：２０）による精製で、標記化合物５．８４ｇ（８７％）を明褐色の泡状物として得た。ES-MS m/e: 524.1 (M+H+)。
【００３６】
ｆ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（５５mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−｛４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（５．７４７ｇ、０．０１１mol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８．３９mL、０．１１０mol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液（１M 、１０mL）の添加により塩基性化した。有機層を水（８mL）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物４．３０ｇ（９２％）を、明褐色の泡状物として得た。ES-MS m/e: 524.2 (M+H+)。
【００３７】
ｇ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
エタノール（０．３mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、アセトアルデヒド（１０μL、０．１８mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５mg、０．２４mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。これを濃縮し、そして残留物を水と酢酸エチルの間で分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）による精製で、標記化合物（３０mg、５６％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 452.3 [M]+。
【００３８】
ｈ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ジクロロメタン（１mL）中のrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（２５mg、０．０６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０μL、０．０６mmol）を加えた。これを０℃に冷却し、クロロギ酸 ４−フルオロフェニル（８μL、０．０６mmol）を加え、そして反応混合物をこの温度で３０分間、そして次に周囲温度で２時間撹拌した。濃縮及びクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル）による精製で、標記化合物（１７mg、５２％）を無色の泡状物として得た。MS m/e: 590.4 [M]+。
【００３９】
実施例２
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１４】
0005551267.tif 000015
ａ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（１２０mg、０．２８mmol）の溶液に、アセトン（２１μL、０．２８mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２mg、０．３４mmol）及び酢酸（１６μL、０．２８mmol）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１M ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（９５mg、７２％）を明黄色の泡状物として得た。MS m/e: 466.3 [M]+。
【００４０】
ｂ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
実施例１（工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、rac−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンに代えてrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンから、クロロギ酸 ４−フルオロフェニルを用いて調製して、無色の泡状物として得た。MS m/e: 604.3 [M]+。
【００４１】
実施例３
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５】
0005551267.tif 000016
ａ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、イソブチルアルデヒド（３９μL、０．４２mmol）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２７mg、０．４２mmol）及び酢酸（５１μL、０．８８mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１M ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、標記化合物（１４０mg、８２％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 480.3 [M]+。
【００４２】
ｂ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
実施例１（工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソブチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、rac−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンに代えてrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−イソブチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンから、クロロギ酸 ４−フルオロフェニルを用いて調製して、無色の泡状物として得た。MS m/e: 618.5 [M]+。
【００４３】
実施例４
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６】
0005551267.tif 000017
ａ）rac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ジクロロメタン（１mL）中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（１５０mg、０．３５mmol）の溶液に、（（１−エトキシシクロプロピル）オキシ）トリメチルシラン（６２μL、０．３５mmol）、トリスアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９０mg、０．４２mmol）及び酢酸（２０μL、０．３５mmol）を加え、そして反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。これをジクロロメタンで希釈し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液（１M ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）による精製で、標記化合物（３０mg、１８％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 464.3 [M]+。
【００４４】
ｂ）rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
実施例１（工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、rac−｛４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノンに代えてrac−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−シクロプロピルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンから、クロロギ酸 ４−フルオロフェニルを用いて調製して、無色の泡状物として得た。MS m/e: 602.3 [M]+。
【００４５】
実施例５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７】
0005551267.tif 000018
及び
実施例６
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８】
0005551267.tif 000019
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、キラル相のカラムクロマトグラフィーに付して、｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（MS(m/e): 590.3 [M]+）を無色の泡状物として、｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（MS(m/e): 590.3 [M]+）を無色の泡状物として得た。
【００４６】
実施例７
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１９】
0005551267.tif 000020
ａ）rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
【化２０】
0005551267.tif 000021
rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（実施例１、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンから、明黄色の粘性油状物として調製した。MS m/e: 317.1 [M+H]+。
【００４７】
ｂ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化２１】
0005551267.tif 000022
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（実施例１、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジンから、ＳｎＣｌ２を用いた還元によって、褐色の油状物として調製した。MS m/e: 287.1 [M+H]+。
【００４８】
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化２２】
0005551267.tif 000023
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）−ピロリジン−３−アミン２．１４ｇ（７．０９mmol）、アセトアルデヒド５４０μL（９．５mmol）、酢酸６０９μL（１０．６mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．２５ｇ（１０．６mmol）の混合物を、２０℃で一晩撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭ ６０mLに溶かした。ＤＩＰＥＡ １．１５ｇ（８．８６mmol）及びＤＭＡＰ ４３．３mg（３５４μmol）を加えた。褐色を帯びた溶液を氷浴で冷却した。ＤＣＭ １５mL中のクロロギ酸 ４−フルオロフェニル１．４８ｇ（８．５１mmol）の溶液を滴下し、そして混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、ＴＢＤＭＥ及びヘプタンで形成する勾配で溶離するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物１．６２ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 453.3 [M+H]+。
【００４９】
ｄ）rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２３】
0005551267.tif 000024
トルエン２５mL中のrac−４−フルオロフェニル（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル（エチル）カルバマート１．６２ｇ（３．５８mmol）及びＤＩＰＥＡ ６２４mg（４．８３mmol）の混合物を、０〜５℃に冷却した。クロロギ酸 １−クロロエチル６９０mg（４．８３mmol）を加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物を高真空下、６０〜７０℃で乾燥させて、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを得た。残留物をメタノール２５mLに溶解し、９０分撹拌し、そして蒸発乾固させた。残留物をＤＭＦ ２５mLに溶解し、そしてＤＩＰＥＡ ２．５ｇ（１９．３mmol）を加えた。ＤＭＦ ２５mL中の１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸７３８mg（３．２２mmol）及びＨＡＴＵ １．３５ｇ（３．５４mmol）の溶液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、そして高真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインを用いて洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物１．８ｇ（９７％）を明褐色の泡状物として得た。MS m/e: 574.2 [M+H]+。
【００５０】
ｅ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２４】
0005551267.tif 000025
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離する、キラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 474.3 [M-Boc]+。
及び、
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化２５】
0005551267.tif 000026
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離する、キラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物を黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 474.3 [M-Boc]+。
【００５１】
ｆ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化２６】
0005551267.tif 000027
ＤＣＭ ２５mL中の４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル８０４mg（１．４mmol）及びＴＦＡ １．６ｇ（１４mmol）の混合物を、室温で５時間撹拌した。水及び２N ＮａＯＨ水溶液を加え、そして混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして蒸発させて、標記化合物５７７mg（８７％）を黄色の泡状物として得た。MS m/e: 474.3 [M+H]+。
【００５２】
ｇ）｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ＤＭＦ ２．５mL中の［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル９４．７mg（０．２mmol）、２−クロロピリミジン−５−カルボニトリル８３．７mg（０．３mmol）及びＤＩＰＥＡ １２９mg（１mmol）の混合物を、６５℃で２２時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させ、標記化合物５８mg（５１％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【００５３】
実施例８
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化２７】
0005551267.tif 000028
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 593.4 [M+H]+。
【００５４】
実施例９
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化２８】
0005551267.tif 000029
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモイソニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【００５５】
実施例１０
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化２９】
0005551267.tif 000030
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 629.3 [M+H]+。
【００５６】
実施例１１
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３０】
0005551267.tif 000031
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【００５７】
実施例１２
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３１】
0005551267.tif 000032
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【００５８】
実施例１３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３２】
0005551267.tif 000033
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３３】
0005551267.tif 000034
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いての保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、黄色の泡状物として得た。MS m/e: 474.3 [M+H]+。
【００５９】
ｂ）｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【００６０】
実施例１４
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３４】
0005551267.tif 000035
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 593.4 [M+H]+。
【００６１】
実施例１５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３５】
0005551267.tif 000036
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモイソニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【００６２】
実施例１６
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３６】
0005551267.tif 000037
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 629.3 [M+H]+。
【００６３】
実施例１７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３７】
0005551267.tif 000038
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【００６４】
実施例１８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３８】
0005551267.tif 000039
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【００６５】
実施例１９
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化３９】
0005551267.tif 000040
及び、
実施例２０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４０】
0005551267.tif 000041
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ＤＭＦ １０mL中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル１２５mg（０．４５６mmol）、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸１９８mg（０．５４７mmol）、ＨＡＴＵ ２０８mg（０．５４７mmol）及びＤＩＰＥＡ ３５３mg（２．７３mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＭＦ及びＤＩＰＥＡを加え、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１８７mg（６６％）を、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 619.4 [M+H]+。
該ラセミ物質を、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離するCHIRALPAK ADでの分離に付した。［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、明黄色の固体として得た。MS m/e: 619.4 [M+H]+。そして［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、明黄色の固体として得た。MS m/e: 619.4 [M+H]+。
【００６６】
実施例２１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４１】
0005551267.tif 000042
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、Chiralpak ADでのキラルクロマトグラフィーを介する続いての分離を用いて、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【００６７】
実施例２２
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４２】
0005551267.tif 000043
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から、Chiralpak ADでのキラルクロマトグラフィーを介する続いての分離を用いて、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【００６８】
実施例２３
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４３】
0005551267.tif 000044
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４４】
0005551267.tif 000045
ＴＨＦ ５０mL中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン３．１ｇ（１０．８mmol）、アセトン７８５mg（１３．５mmol）、酢酸９７４mg（１６．２mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３．４４ｇ（１６．２mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌した。水及びＮａ２ＣＯ３水溶液を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別して蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ ５０mLに溶解し、そしてＤＩＰＥＡ １．７５ｇ（１３．５mmol）及びＤＭＡＰ １３．２mg（０．１mmol）を加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてＤＣＭ ２０mL中のクロロギ酸 ４−フルオロフェニル２．０８ｇ（１１．９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＴＢＭＥ及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物３．１ｇ（６１％）を、明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 467.2 [M+H]+。
【００６９】
ｂ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化４５】
0005551267.tif 000046
及び、
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化４６】
0005551267.tif 000047
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル基の開裂及び続いての１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸とのカップリングにより調製した。得られたrac−４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離するCHIRALPAK ADでのキラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 588.3 [M+H]+。４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 588.3 [M+H]+。
【００７０】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４７】
0005551267.tif 000048
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、オフホワイトの泡状物として得た。MS m/e: 488.3 [M+H]+。
【００７１】
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 590.4 [M+H]+。
【００７２】
実施例２４
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４８】
0005551267.tif 000049
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 607.3 [M+H]+。
【００７３】
実施例２５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化４９】
0005551267.tif 000050
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 633.4 [M+H]+。
【００７４】
実施例２６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５０】
0005551267.tif 000051
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、明褐色の固体として調製した。MS m/e: 591.3 [M+H]+。
【００７５】
実施例２７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５１】
0005551267.tif 000052
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−クロロピラジン−２−カルボニトリルから、明褐色の固体として調製した。MS m/e: 591.3 [M+H]+。
【００７６】
実施例２８
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５２】
0005551267.tif 000053
ａ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５３】
0005551267.tif 000054
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−イソプロピル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、オフホワイトの泡状物として得た。MS m/e: 488.3 [M+H]+。
【００７７】
ｂ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−イソプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 590.2 [M+H]+。
【００７８】
実施例２９
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５４】
0005551267.tif 000055
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン
【化５５】
0005551267.tif 000056
メタノール１５mL中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３−アミン３．７５ｇ（１３．１mmol）、酢酸３．１４ｇ（５２mmol）及び（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン２．６２ｇ（１５mmol）の混合物を、室温で１時間、そして還流温度で３時間撹拌して、蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ ３５mLに溶かし、これを、０〜５℃で三フッ化ホウ素エーテラート３．７ｇ（２６mmol）で処理した、ＴＨＦ １５mL中の水素化ホウ素ナトリウム９８９mg（２６mmol）から形成した混合物に加え、そして１時間撹拌した。混合物を室温で一晩撹拌し、水及び４N ＮａＯＨ水溶液を加え、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾別し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、メタノール及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物２．２７ｇ（５３％）を、明褐色の油状物として得た。MS m/e: 327.1 [M+H]+。
【００７９】
ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５６】
0005551267.tif 000057
０℃のＤＣＭ ４０mL中のrac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−アミン２．２７ｇ（６．９４mmol）、ＤＩＰＥＡ ９８７mg（７．６４mmol）、ＤＭＡＰ ８．４８mg（０．０７mmol）及びクロロギ酸 ４−フルオロフェニル１．２７ｇ（７．２９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を、ＴＢＭＥ及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１．６４ｇ（５１％）を無色の粘性油状物として得た。MS m/e: 465.1 [M+H]+。
【００８０】
ｃ）４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化５７】
0005551267.tif 000058
及び、
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化５８】
0005551267.tif 000059
rac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル基の開裂及び続いての１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸とのカップリングにより調製した。得られたrac−４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、ｉ−プロパノール／ヘプタンで溶離する、CHIRALPAK ADでのキラルＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、明褐色の泡状物として得た。MS m/e: 586.3 [M+H]+。４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを、黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 586.3 [M+H]+。
【００８１】
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化５９】
0005551267.tif 000060
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、明黄色の泡状物として得た。MS m/e: 486.4 [M+H]+。
【００８２】
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 588.2 [M+H]+。
【００８３】
実施例３０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６０】
0005551267.tif 000061
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 605.3 [M+H]+。
【００８４】
実施例３１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６１】
0005551267.tif 000062
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 631.4 [M+H]+。
【００８５】
実施例３２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６２】
0005551267.tif 000063
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 589.3 [M+H]+。
【００８６】
実施例３３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６３】
0005551267.tif 000064
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−クロロピラジン−２−カルボニトリルから、桃色の固体として調製した。MS m/e: 589.3 [M+H]+。
【００８７】
実施例３４
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６４】
0005551267.tif 000065
ａ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６５】
0005551267.tif 000066
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［シクロプロピル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いた保護基の開裂によって調製した。標記化合物を、明黄色の泡状物として得た。MS m/e: 486.4 [M+H]+。
【００８８】
ｂ）［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−シクロプロピル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−ブロモニコチノニトリルから、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 588.2 [M+H]+。
【００８９】
実施例３５
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６６】
0005551267.tif 000067
ａ）rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化６７】
0005551267.tif 000068
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンの合成について記載した手順（実施例１、工程ａ及びｂ）と同様にして、標記化合物を、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン及び１−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンから、続いて塩化スズを用いてＮＯ２官能基を還元して調製した。MS m/e: 271.4 [M+H]+。
【００９０】
ｂ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン
【化６８】
0005551267.tif 000069
ＴＨＦ ４００mL中のrac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン３８ｇ（１４１mmol）、アセトアルデヒド７．１２ｇ（１６２mmol）、酢酸１２．１mL及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４４．７ｇ（２１１mmol）の混合物を、０℃で３時間撹拌し、そして次に室温に温めた。水、Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル、ヘプタン及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１８．５ｇ（４４％）を、褐色の油状物として得た。MS m/e: 299.4 [M+H]+。
【００９１】
ｃ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化６９】
0005551267.tif 000070
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−アミン及びクロロギ酸 ４−フルオロフェニルから、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 437.3 [M+H]+。
【００９２】
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７０】
0005551267.tif 000071
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、ヘキサン及びｉ−プロパノールで溶離する、Chiralpak ADでのカラムクロマトグラフィーによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 437.3 [M+H]+。
ならびに、
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７１】
0005551267.tif 000072
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルを、ヘキサン及びｉ−プロパノールで溶離する、Chiralpak ADでのカラムクロマトグラフィーによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物を、明褐色の粘性油状物として得た。MS m/e: 437.3 [M+H]+。
【００９３】
ｅ）エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７２】
0005551267.tif 000073
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル保護基の開裂によって、褐色の泡状物として調製した。MS m/e: 347.1 [M+H]+。
【００９４】
ｆ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
ＤＭＦ ４mL中のエチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル１２５mg（０．３６mmol）、ＨＡＴＵ １３７mg（０．３６mmol）、ＤＩＰＥＡ ６３μL（０．３６mmol）及び５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボン酸６９．４mg（０．３mmol）の混合物を、室温で２時間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相の分取ＨＰＬＣによる分離に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１０６mg（６３％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 560.2 [M+H]+。
【００９５】
実施例３６
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７３】
0005551267.tif 000074
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 569.3 [M+H]+。
【００９６】
実施例３７
エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７４】
0005551267.tif 000075
ａ）４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化７５】
0005551267.tif 000076
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 558.4 [M+H]+。
【００９７】
ｂ）エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７６】
0005551267.tif 000077
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 458.4 [M+H]+。
【００９８】
ｃ）エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから調製した。MS m/e: 613.2 [M+H]+。
【００９９】
実施例３８
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化７７】
0005551267.tif 000078
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、エチル−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから調製した。MS m/e: 577.3 [M+H]+。
【０１００】
実施例３９
４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化７８】
0005551267.tif 000079
ａ）（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル
【化７９】
0005551267.tif 000080
テトラヒドロフラン（７３０mL）中の４−クロロ−３−フルオロヨードベンゼン（７４．２７ｇ、２８４mmol）及び炭酸セシウム（１８５．０ｇ、５６８mmol）の混合物に、アルゴン雰囲気下でヨウ化第一銅（２．１６ｇ、１１．４mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（３．９８ｇ、５．７mmol）を加えた。プロピオール酸エチル（５７．０ｇ、５７５mmol）を２０分間かけて滴下した。得られた暗褐色の懸濁液を３５℃で３８時間撹拌し、次にHyflo（登録商標）で濾過し、そして残留物をテトラヒドロフラン（２８５mL）で洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン：酢酸エチル＝９０：１０）により残留物を精製して、標記化合物（５７．１ｇ、８９％）を黄色の液体として得た。MS m/e: 226.0 [M]+。
【０１０１】
ｂ）１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化８０】
0005551267.tif 000081
ジクロロメタン（２４０mL）中の（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（５７．０８ｇ、２５２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９mL、２５．２mmol）を加えた。反応混合物を、水浴を用いて周囲温度に冷却し、そしてジクロロメタン（１８５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（９３．４３ｇ、３７８mmol）の溶液を３時間かけて滴下した。２０時間周囲温度で撹拌した後、更にジクロロメタン（３０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１５．６ｇ、６３．０mmol）を加え、更に４時間撹拌を続けた。溶媒を除去し、そして残留物をジオキサン（５４０mL）に溶解した。水（２７０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（３２％、６４．８mL、７００mmol）の添加の後、周囲温度で４４時間撹拌した。濃縮した後、得られた残留物を水（２２５mL）で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（２２５mL）で抽出した。有機層を水（２２５mL）で洗浄し、そして水層を５℃に冷却し、そして塩化水素水溶液（２５％、１１２mL）を用いてｐＨ＝１．５に合わせた。５℃で１時間撹拌した後、得られた固体を濾過し、そして水（７９５mL）及びエタノール（２２５mL）で洗浄した。乾燥させて明黄色の固体を得て、これをエタノール（４Ｌ）と８５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、そして濾液を濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル（２Ｌ）を用いてトリチュレートして、標記化合物（６２．３４ｇ、６７％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 330.1 [M-H]-。
【０１０２】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化８１】
0005551267.tif 000082
オートクレーブに、アルゴン下、グローブボックス（Ｏ２含有量＜２ppm）内で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１．００ｇ、３．０１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）］（９．１８mg、０．０１２mmol）（２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ＝（６，６'−ジメトキシビフェニル−２，２'−ジイル）ビス（ジ−２−フリルホスフィン））及びメタノール（３０mL）を入れた。不斉水素化を、３０℃、水素４０barで２０時間行った。圧力を開放した後、灰色の懸濁液を蒸発乾固して、粗製の標記化合物を得た。MS m/e: 332.1 [M-H]。
【０１０３】
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化８２】
0005551267.tif 000083
メタノール４００mL中の（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸４８．８ｇ（１４６mmol）及び硫酸１５．６mLの混合物を、２１時間加熱還流し、そして蒸発させた。残留物を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンで溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。中間体をメタノール５００mLに溶解し、そしてナトリウムメトキシド４．０６mL（メタノール中５．４N ）を加え、そして室温で一晩撹拌した。別のナトリウムメトキシド３１．３mL（メタノール中５．４N ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。水を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール蒸発させた後、水を加え、そして酢酸を用いてｐＨを６〜７に調整した。生成物が沈殿し、混合物をデカントした。ＴＨＦ及び酢酸エチルを用いた抽出による有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、そして濾過して、乾燥させた後、標記化合物４４ｇ（４９％）を無色の固体として得た。MS m/e: 334.3 [M+H]+。
【０１０４】
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化８３】
0005551267.tif 000084
tert−ブタノール６００mL中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸４４ｇ（１３２mmol）、ＤＩＰＥＡ ２５．３mL（１４５mmol）及びジフェニルホスホリルアジド４５．３ｇ（１６５mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を蒸発乾固した。残留物をisolute HM-Nに吸着させ、ヘプタン及び酢酸エチルから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物２５ｇ（４７％）を明褐色の固体として得た。MS m/e: 405.4 [M+H]+。
【０１０５】
ｆ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化８４】
0005551267.tif 000085
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（実施例１、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 305.2 [M+H]+。
【０１０６】
ｇ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化８５】
0005551267.tif 000086
rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルの合成について記載した手順（実施例１、工程ｇ及びｈ）と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、アセトアルデヒドとの還元的アミノ化と、続いてのクロロギ酸 ４−フルオロフェニルとの反応によって調製して、標記化合物を明褐色の油状物として得た。MS m/e: 471.2 [M+H]+。
【０１０７】
ｈ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化８６】
0005551267.tif 000087
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、ベンジル基の開裂によって、褐色の泡状物として調製し、これを続く工程で更に精製しないで用いた。MS m/e: 381.3 [M+H]+。
【０１０８】
ｉ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 592.4 [M+H]+。
【０１０９】
実施例４０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化８７】
0005551267.tif 000088
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化８８】
0005551267.tif 000089
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
【０１１０】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
【０１１１】
実施例４１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化８９】
0005551267.tif 000090
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 603.2 [M+H]+。
【０１１２】
実施例４２
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９０】
0005551267.tif 000091
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 637.3 [M+H]+。
【０１１３】
実施例４３
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９１】
0005551267.tif 000092
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
【０１１４】
実施例４４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９２】
0005551267.tif 000093
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 574.5 [M+H]+。
【０１１５】
実施例４５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９３】
0005551267.tif 000094
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
【０１１６】
実施例４６
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９４】
0005551267.tif 000095
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 587.2 [M+H]+。
【０１１７】
実施例４７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９５】
0005551267.tif 000096
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 583.2 [M+H]+。
【０１１８】
実施例４８
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化９６】
0005551267.tif 000097
ａ）（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル
【化９７】
0005551267.tif 000098
（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例３９、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３，４−ジフルオロヨードベンゼン及びプロピオン酸エチルから、黄色の液体として調製した。MS m/e: 210 [M+H]+。
【０１１９】
ｂ）１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
【化９８】
0005551267.tif 000099
１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例３９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから調製した。MS m/e: 314.1 [M-H]-。
【０１２０】
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化９９】
0005551267.tif 000100
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（実施例３９、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸から、不斉水素化によって調製した。
【０１２１】
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
【化１００】
0005551267.tif 000101
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（実施例３９、工程ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸から、白色の固体として調製した。MS m/e: 318.1 [M+H]+。
【０１２２】
ｅ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化１０１】
0005551267.tif 000102
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例３９、工程ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸から、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 389.3 [M+H]+。
【０１２３】
ｆ）（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
【化１０２】
0005551267.tif 000103
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（実施例３９、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルから、褐色の油状物として得た。MS m/e: 289.2 [M+H]+。
【０１２４】
ｇ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０３】
0005551267.tif 000104
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、明黄色の油状物として調製した。MS m/e: 455.3 [M+H]+。
【０１２５】
ｈ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０４】
0005551267.tif 000105
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、工程ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、褐色の泡状物として得た。MS m/e: 365.3 [M+H]+。
【０１２６】
ｉ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 578.3 [M+H]+。
【０１２７】
実施例４９
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０５】
0005551267.tif 000106
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 587.2 [M+H]+。
【０１２８】
実施例５０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０６】
0005551267.tif 000107
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 612.4 [M+H]+。
【０１２９】
実施例５１
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０７】
0005551267.tif 000108
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−シアノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 578.3 [M+H]+。
【０１３０】
実施例５２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０８】
0005551267.tif 000109
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 558.3 [M+H]+。
【０１３１】
実施例５３
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１０９】
0005551267.tif 000110
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 578.4 [M+H]+。
【０１３２】
実施例５４
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１０】
0005551267.tif 000111
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 571.4 [M+H]+。
【０１３３】
実施例５５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１１】
0005551267.tif 000112
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 567.4 [M+H]+。
【０１３４】
実施例５６
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１２】
0005551267.tif 000113
ａ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１１３】
0005551267.tif 000114
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 592.4 [M+H]+。
【０１３５】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
【０１３６】
実施例５７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１４】
0005551267.tif 000115
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 595.4 [M+H]+。
【０１３７】
実施例５８
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１５】
0005551267.tif 000116
ａ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１１６】
0005551267.tif 000117
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 576.3 [M+H]+。
【０１３８】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１７】
0005551267.tif 000118
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の開裂によって調製した。MS m/e: 492.2 [M+H]+。
【０１３９】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（６−シアノ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−クロロピリダジン−３−カルボニトリルから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 579.4 [M+H]+。
【０１４０】
実施例５９
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１８】
0005551267.tif 000119
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 611.3 [M+H]+。
【０１４１】
実施例６０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１１９】
0005551267.tif 000120
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノンから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 595.4 [M+H]+。
【０１４２】
実施例６１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２０】
0005551267.tif 000121
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、シリカでの精製後、暗褐色の固体として調製した。MS m/e: 595.4 [M+H]+。
【０１４３】
実施例６２
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［１−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２１】
0005551267.tif 000122
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−ブロモピラジン−２−カルボニトリルから、シリカでの精製後、暗褐色の固体として得た。MS m/e: 579.4 [M+H]+。
【０１４４】
実施例６３
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２２】
0005551267.tif 000123
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、シリカでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 647.4 [M+H]+。
【０１４５】
実施例６４
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（５'−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２３】
0005551267.tif 000124
｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、アセトニトリル中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ピリジンから、シリカでの精製後、暗褐色の固体として調製した。MS m/e: 631.4 [M+H]+。
【０１４６】
実施例６５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２４】
0005551267.tif 000125
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 590.3 [M+H]+。
【０１４７】
実施例６６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２５】
0005551267.tif 000126
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 610.2 [M+H]+。
【０１４８】
実施例６７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２６】
0005551267.tif 000127
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及びシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 574.5 [M+H]+。
【０１４９】
実施例６８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２７】
0005551267.tif 000128
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 642.3 [M+H]+。
【０１５０】
実施例６９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２８】
0005551267.tif 000129
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−フルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 592.4 [M+H]+。
【０１５１】
実施例７０
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１２９】
0005551267.tif 000130
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 596.3 [M+H]+。
【０１５２】
実施例７１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３０】
0005551267.tif 000131
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 628.4 [M+H]+。
【０１５３】
実施例７２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３１】
0005551267.tif 000132
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 585.3 [M+H]+。
【０１５４】
実施例７３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３２】
0005551267.tif 000133
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 632.5 [M+H]+。
【０１５５】
実施例７４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３３】
0005551267.tif 000134
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から調製した。MS m/e: 665.2 [M+H]+。
【０１５６】
実施例７５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３４】
0005551267.tif 000135
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−フルオロピコリン酸から調製した。MS m/e: 615.2 [M+H]+。
【０１５７】
実施例７６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−シアノ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３５】
0005551267.tif 000136
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び４−シアノ安息香酸から調製した。MS m/e: 621.4 [M+H]+。
【０１５８】
実施例７７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３６】
0005551267.tif 000137
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び４−フルオロ安息香酸から調製した。MS m/e: 614.2 [M+H]+。
【０１５９】
実施例７８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３７】
0005551267.tif 000138
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸から調製した。MS m/e: 666.2 [M+H]+。
【０１６０】
実施例７９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３８】
0005551267.tif 000139
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−シアノニコチン酸から調製した。MS m/e: 622.4 [M+H]+。
【０１６１】
実施例８０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１３９】
0005551267.tif 000140
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び酢酸から調製した。MS m/e: 534.2 [M+H]+。
【０１６２】
実施例８１
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１４０】
0005551267.tif 000141
ＤＭＦ １．５mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル３２mg（０．０６５mmol）、ＤＩＰＥＡ ５７μL（０．３２５mmol）及び塩化メシル１１．２mg（０．０９７mmol）の混合物を、室温で９０分間振とうした。混合物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相の分取ＨＰＬＣによる精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１６mg（４３％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 570.4 [M+H]+。
【０１６３】
実施例８２
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１４１】
0005551267.tif 000142
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１４２】
0005551267.tif 000143
標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｃ）から、Chiralpak ADでのキラルカラムクロマトグラフィーによって調製した。MS m/e: 453.3 [M+H]+。
【０１６４】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１４３】
0005551267.tif 000144
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステルから、明褐色の泡状物として調製して、これを続いての工程で粗製物として使用した。MS m/e: 363.2 [M+H]+。
【０１６５】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 516.2 [M+H]+。
【０１６６】
実施例８３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１４４】
0005551267.tif 000145
５mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例５９）１４２mg（０．２３mmol）及びメチルマグネシウムヨーダイド（３M ）０．０９７mL（０．２９mmol）の混合物を、０〜１５℃の間で９０分間撹拌し、そして０℃でＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を用いてクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成される勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物１９mg（１３％）を、白色の固体として得た。MS m/e: 627.2 [M+H]+。
【０１６７】
実施例８４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１４５】
0005551267.tif 000146
ａ）rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１４６】
0005551267.tif 000147
rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミンから、アセトアルデヒドとの還元的アミノ化及び続いてのクロロギ酸 ２−フルオロフェニルとの反応によって、明黄色の油状物として調製した。MS m/e: 453.1 [M+H]+。
【０１６８】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１４７】
0005551267.tif 000148
標記化合物を、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステルから、Chiralpak ADでのキラルカラムクロマトグラフィーによって調製した。MS m/e: 453.1 [M+H]+。
【０１６９】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１４８】
0005551267.tif 000149
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、ｄ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステルから、明褐色の泡状物として調製して、これを続いての工程で粗製物として用いた。MS m/e: 363.3 [M+H]+。
【０１７０】
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１４９】
0005551267.tif 000150
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から（実施例７、ｄに従うカップリング）、及び続いてのＢｏｃ保護基の除去（実施例７、ｅ）により、明黄色の泡状物として調製した。MS m/e: 474.2 [M+H]+。
【０１７１】
ｅ）｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 572.2 [M+H]+。
【０１７２】
実施例８５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１５０】
0005551267.tif 000151
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 567.3 [M+H]+。
【０１７３】
実施例８６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル
【化１５１】
0005551267.tif 000152
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ２−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から調製した。MS m/e: 647.7 [M+H]+。
【０１７４】
実施例８７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（１−シクロブタンカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５２】
0005551267.tif 000153
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及びシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 556.2 [M+H]+。
【０１７５】
実施例８８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メチル−オキセタン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５３】
0005551267.tif 000154
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−メチルオキセタン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 572.2 [M+H]+。
【０１７６】
実施例８９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−フルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５４】
0005551267.tif 000155
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−フルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 574.2 [M+H]+。
【０１７７】
実施例９０
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５５】
0005551267.tif 000156
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 592.3 [M+H]+。
【０１７８】
実施例９１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（３−メトキシ−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５６】
0005551267.tif 000157
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び３−メトキシシクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 586.2 [M+H]+。
【０１７９】
実施例９２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロブタンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５７】
0005551267.tif 000158
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸から調製した。MS m/e: 624.1 [M+H]+。
【０１８０】
実施例９３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２−シアノ−アセチル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５８】
0005551267.tif 000159
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２−シアノ酢酸から調製した。MS m/e: 541.3 [M+H]+。
【０１８１】
実施例９４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−シアノ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１５９】
0005551267.tif 000160
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−シアノシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 567.3 [M+H]+。
【０１８２】
実施例９５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６０】
0005551267.tif 000161
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 610.2 [M+H]+。
【０１８３】
実施例９６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６１】
0005551267.tif 000162
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 578.3 [M+H]+。
【０１８４】
実施例９７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６２】
0005551267.tif 000163
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及びテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 586.3 [M+H]+。
【０１８５】
実施例９８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６３】
0005551267.tif 000164
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 614.2 [M+H]+。
【０１８６】
実施例９９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メトキシメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６４】
0005551267.tif 000165
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（メトキシメチル）シクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 586.3 [M+H]+。
【０１８７】
実施例１００
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（２，２−ジメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６５】
0005551267.tif 000166
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸から調製した。MS m/e: 570.2 [M+H]+。
【０１８８】
実施例１０１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６６】
0005551267.tif 000167
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から調製した。MS m/e: 647.3 [M+H]+。
【０１８９】
実施例１０２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−フルオロ−ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６７】
0005551267.tif 000168
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−フルオロピコリン酸から調製した。MS m/e: 597.2 [M+H]+。
【０１９０】
実施例１０３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６８】
0005551267.tif 000169
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 599.2 [M+H]+。
【０１９１】
実施例１０４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１６９】
0005551267.tif 000170
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−イソプロピル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 641.4 [M+H]+。
【０１９２】
実施例１０５
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（１−イソプロピル−６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７０】
0005551267.tif 000171
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、ｈ）及び１−イソプロピル−６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 548.3 [M+H]+。
【０１９３】
実施例１０６
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７１】
0005551267.tif 000172
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例５８、ｂ）及び（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸から調製した。MS m/e: 573.2 [M+H]+。
【０１９４】
実施例１０７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−オキソ−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７２】
0005551267.tif 000173
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例５８、ｂ）及び６−オキソピペリジン−３−カルボン酸から調製した。MS m/e: 601.3 [M+H]+。
【０１９５】
実施例１０８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［５'−（１−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７３】
0005551267.tif 000174
ＴＨＦ ２mL／ＭｅＯＨ ０．２mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１４）６２mg（０．１０５mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム３．９５mg（０．１０５mmol）の混合物を、室温で４５分間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固して、標記化合物５８mg（９３％）を、オフホワイトの固体として得た。MS m/e: 595.2 [M+H]+。
【０１９６】
実施例１０９
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７４】
0005551267.tif 000175
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３９、ｈ）及び１−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 612.3 [M+H]+。
【０１９７】
実施例１１０
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７５】
0005551267.tif 000176
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化１７６】
0005551267.tif 000177
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例４８、ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（４−クロロフェニル）プロピオール酸エチル及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから出発して、実施例４８、ｂ〜ｅに記載したシークエンスに従って、オフホワイトの固体として調製した。MS m/e: 387.3 [M+H]+。
【０１９８】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
【化１７７】
0005551267.tif 000178
ＤＭＦ ４０mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル４．２ｇ（１０．９mmol）、ＮａＨ（６０％）５２１mg（１３mmol）及びヨードエタン２．５４ｇ（１６．３mmol）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル及び水に溶かし、そして更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成する勾配で溶離する、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を含有する画分を蒸発させた後、標記化合物２．５ｇ（５５％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 415.3 [M+H]+。
【０１９９】
ｃ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７８】
0005551267.tif 000179
rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［３−アミノ−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（実施例１、ｆ）について記載した手順と同様にして、Ｂｏｃ保護基を除去した。遊離したアミンを、rac−｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１、ｈ）の合成について記載した手順と同様にして、各カルバマートへ反応させた。ベンジル保護基を、rac−（３Ｓ，４Ｒ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（実施例１、ｄ）について記載した手順と同様にして除去して、標記化合物を、粗製の無定形、褐色の泡状物として得た。MS m/e: 363.3 [M+H]+。
【０２００】
ｄ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 585.2 [M+H]+。
【０２０１】
実施例１１１
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１７９】
0005551267.tif 000180
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−［５−（アミノカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 594.3 [M+H]+。
【０２０２】
実施例１１２
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８０】
0005551267.tif 000181
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８１】
0005551267.tif 000182
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１１０、ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオール酸エチル及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから出発して、実施例１１０に記載した変換と同じシークエンスに従って、粗製の無定形、褐色の泡状物として調製した。
【０２０３】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 603.2 [M+H]+。
【０２０４】
実施例１１３
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８２】
0005551267.tif 000183
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 619.3 [M+H]+。
【０２０５】
実施例１１４
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８３】
0005551267.tif 000184
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 653.2 [M+H]+。
【０２０６】
実施例１１５
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−カルバモイル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８４】
0005551267.tif 000185
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 628.4 [M+H]+。
【０２０７】
実施例１１６
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８５】
0005551267.tif 000186
ａ）４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
【化１８６】
0005551267.tif 000187
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 608.0 [M+H]+。
【０２０８】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
酸性条件下でのＢｏｃ保護基の除去の後、｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（５−シアノ−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例７、ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピペリジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び５−アセチル−２−ブロモピリジンから、オフホワイトの泡状物として得た。MS m/e: 627.3 [M+H]+。
【０２０９】
実施例１１７
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８７】
0005551267.tif 000188
ａ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８８】
0005551267.tif 000189
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例１１０、ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロピン酸エチルエステル（実施例３９、工程ａ）と同様にして調製した）及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンから出発して、実施例１１０に記載した変換と同じシークエンスに従って、粗製の無定形、褐色の固体として調製した。
【０２１０】
ｂ）［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 587.1 [M+H]+。
【０２１１】
実施例１１８
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１８９】
0005551267.tif 000190
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 603.2 [M+H]+。
【０２１２】
実施例１１９
［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（５'−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１９０】
0005551267.tif 000191
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 637.3 [M+H]+。
【０２１３】
実施例１２０
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１９１】
0005551267.tif 000192
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。MS m/e: 611.3 [M+H]+。
【０２１４】
実施例１２１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（（Ｓ）−４−オキソ−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１９２】
0005551267.tif 000193
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び（Ｓ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸から調製した。MS m/e: 571.2 [M+H]+。
【０２１５】
実施例１２２
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５'−（２−ジエチルアミノ−アセチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル
【化１９３】
0005551267.tif 000194
ジオキサン１０mL中の［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３８）０．１７ｇ（０．２８５mmol）及び５，５−ジブロモバルビツール酸８４．３mg（０．２９５mmol）の混合物を、８５℃で４０時間加熱した。室温でジエチルアミン０．２１６ｇ（２．９５mmol）を加え、４５℃で２時間加熱し、そして蒸発させた。残留物をメタノールに溶かし、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相の分取ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物４９mg（２６％）を、明褐色の固体として得た。MS m/e: 648.3 [M+H]+。
【０２１６】
実施例１２３
酢酸 ４−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［エチル−（４−フルオロ−フェノキシカルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−５'−イルエステル
【化１９４】
0005551267.tif 000195
［（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５'−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２'］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル（実施例３５、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、中間体を、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル−カルバミン酸 ４−フルオロ−フェニルエステル及び１−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸から調製した。その後、アセチルクロリドを加え、そして室温で３０分間撹拌を続けた。混合物を直接、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成する勾配で溶離する、逆相での分取ＨＰＬＣに付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 608.2 [M+H]+。
【０２１７】
実験の手順
本明細書下記の試験により、これらの化合物を研究した。
【０２１８】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合的結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合試験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及び組み替えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後に、膜ホモジネートを４８，０００×ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、ペレットを、５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μM ホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再度懸濁し、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験のために、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１及び１０種の濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に室温（ＲＴ）で７５分間膜をインキュベーションした（合計反応容積５００μl）。インキュベーションの終了後に、Filtermate 196 ハーベスター（Packard BioScience）を備えるユニットフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートした、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備える９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）で膜を濾過し、氷冷した５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で、両方の放射性リガンドについての非特異的結合を測定した。フィルター上の放射能を、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）の添加後にクエンチングを補正し、１時間振とうして、Packard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数した（５分間）。阻害曲線は、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を使用した傾きの係数である］により適合させた。ＩＣ５０値は阻害曲線から導き出され、親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoffの式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から誘導された、受容体でのその解離定数である］を使用して計算した。全ての試験は２回繰り返して行い、個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
【０２１９】
μM でのｈＮＫ−３受容体の親和性を伴う、全ての具体的な化合物の結果を、以下の表１に示した。
【０２２０】
【表１】
0005551267.tif 000196
0005551267.tif 000197
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機の賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０２２３】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０２２４】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【０２２５】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【０２２６】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０２２７】
医薬製剤は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０２２８】
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例における個別の要求に適合するであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、一人当たり約１０〜１０００mgの一日投与量が適切であるが、上記上限は、必要な場合には超えることもできる。
【０２２９】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
mg/１錠当たり
活性物質                              ５
乳糖                                ４５
トウモロコシデンプン                １５
微晶質セルロース                    ３４
ステアリン酸マグネシウム              １
錠剤重量        １００
【０２３０】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg/カプセル剤当たり
活性物質                            １０
乳糖                              １５５
トウモロコシデンプン                ３０
タルク                                ５
カプセル充填重量      ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
mg/坐剤
活性物質                            １５
坐薬用錬剤                      １２８５
合計      １３００
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。