(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
人間以外の動物における寄生虫のインフェステーションを治療または防止する方法であって、
ピリプロキシフェンを含む非流動性の昆虫成長調整剤と、メトプレンを含む流動性の昆虫成長調整剤と、成虫駆除剤とを、前記動物に対して局所的に併用投与する段階を備える方法。
【請求項２】
前記動物は犬または猫である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記非流動性の昆虫成長調整剤、前記流動性の昆虫成長調整剤、および前記成虫駆除剤は、単一の容器内に組み合わせられて包装されている請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記非流動性の昆虫成長調整剤および前記流動性の昆虫成長調整剤は第１の容器内に包装され、
前記成虫駆除剤は、前記第１の容器の内容物とは隔離された第２の容器内に包装され、局所製剤の投与前に前記第１の容器の前記内容物と相互作用しないようにされている請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
殺虫製剤であって、前記殺虫製剤で治療される、人間以外の動物における寄生虫のインフェステーションを低減するのに足る有効量の、ピリプロキシフェンを含む非流動性の昆虫成長調整剤と、メトプレンを含む流動性の昆虫成長調整剤と、成虫駆除剤とを備える殺虫製剤。
【請求項６】
前記流動性の昆虫成長調整剤の量は、前記殺虫製剤の重量比０．０１パーセントから１０パーセントの間である請求項５に記載の殺虫製剤。
【請求項７】
前記非流動性の昆虫成長調整剤の量は、前記殺虫製剤の重量比０．００５パーセントから５パーセントの間である請求項５又は６に記載の殺虫製剤。
【請求項８】
前記成虫駆除剤は、合成ピレスロイドを有する請求項５〜７のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項９】
前記成虫駆除剤は、天然ピレトリンを有する請求項５〜７のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項１０】
前記成虫駆除剤は、エトフェンプロックスを有する請求項５〜７のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項１１】
前記成虫駆除剤は、ネオニコチノイドを有する請求項５〜７のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項１２】
前記成虫駆除剤は、フェニルピラゾールを有する請求項５〜７のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項１３】
前記成虫駆除剤の量は、前記殺虫製剤の重量比１パーセントから９０パーセントの間である請求項５〜１２のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項１４】
前記非流動性の昆虫成長調整剤、前記流動性の昆虫成長調整剤、および前記成虫駆除剤は、Ｎ，Ｎジアルキル脂肪酸アミド又はアジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＰＡ）に溶解している請求項５〜１３のいずれか１項に記載の殺虫製剤。
【請求項１５】
前記Ｎ，Ｎジアルキル脂肪酸アミドの量は、前記殺虫製剤の１重量パーセントから９９重量パーセントの間である請求項１４に記載の殺虫製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、仮出願第６０／９７０，４４４明細書（２００７年９月６日出願）、および６０／９７０，６２１明細書（２００７年９月７日出願）、の恩恵を主張しており、これらの内容を参照によりここに組み込む。
【背景技術】
【０００２】
本発明は概して、犬猫等の家庭用ペットへの利用に適した、顕著な寄生虫駆除作用および抗寄生虫作用を有しうる寄生虫を制御する方法、および、局所製剤を製造および利用する方法に係る。
【０００３】
ペットの動物が蚤、ダニ等に寄生されることは非常に望ましくなく、これを防ぐためのより良い製品を開発することが望ましい。内服するほどの安全性はないにしても、局所投与には足る安全性を有する製剤が多いことを鑑みて、局所投与が望ましいと考えられる。
【０００４】
局所投与は、動物につける液体量が最小限に抑えられうる場合に特に好適である。これは、所望の殺虫効果を達成するのに適切な必要量との兼ね合いによる。従って、高活性殺虫剤を利用することで、動物につける全殺虫剤量を最小限に抑えることが望ましい。
【０００５】
局所製剤は、昆虫成長調整剤（ＩＧＲ）成分を含んでいることが多い。ＩＧＲは、蚤の幼虫を殺虫し、蚤の卵の孵化を防ぐ。この種類の製剤は効果的な蚤制御システムとして機能する、というのも、動物に既存の蚤のうち成虫は約５パーセントのみで、他の９５パーセントは幼態（卵または幼虫）であることが多いからである。蚤の卵の孵化を防ぐＩＧＲの例としては、メトプレン、ハイドロプレン、ピリプロキシフェン（Ｎｙｌａｒとして市販されている）がある。
【０００６】
しかし、これら様々のＩＧＲを含有する製剤は、選択するＩＧＲの特性による欠点を有することが分かっている。つまりＩＧＲによっては、薬をつけた動物の領域に効果を示すほどの濃度で留まっていることが困難であるので、大量投与せざるを得ないものがある。また他のＩＧＲでは、治療が必要な領域全体を網羅することが出来ないために、動物の他の領域において寄生虫が存続し続けることとなったり、ペットのベッド類、カーペット類、毛布類、等の環境に存続し続けることになったりするものもある。この種類のＩＧＲも、適切な治療領域をカバーするには量を多くする必要がある。
【０００７】
しかし大量に投与すると周囲が汚れ、悪臭もする。さらには、局所製剤を大量投与すると、動物が振り払ってしまう可能性も高まり、薬効も低減する。また、動物が家庭のペットである場合には、接触する人間に対しても安全性が確保されねばならないという、さらなる課題もある。ＩＧＲの大量投与は、家具やカーペット類を汚す。最後に、安全性が確保されたものであっても、局所製剤は、刺激、発疹、抜け毛、その他の望ましくない副作用を引き起こさないものでなくてはならない。
【０００８】
故に、向上した製剤の開発が望まれる。
【発明の概要】
【０００９】
概して、本発明によると、２つのＩＧＲの局所投与法が提供される。特に人間以外の動物一匹に対して２つのＩＧＲを局所的に同時に適用する方法（好適には１つ目のＩＧＲがメトプレン、ハイドロプレンといった揮発性（流動性のＩＧＲ）の高流動特性を有したものであり、２つ目のＩＧＲがピリプロキシフェン等の非流動性のものである）は、驚くべきシナジー効果を持ち、これらＩＧＲいずれかを別個に同量利用する際よりも広範且つ効果的なインフェステーション制御手段として機能することが分かった。
【００１０】
ここで利用される、「流動性のＩＧＲ」とは、ある大気圧下の室温では液体状または昇華の途中にある固体状（sublimating solid）で存在し、転置（translocation）（ある領域から別の領域へと、揮発および再堆積すること）が可能な種類のＩＧＲのことである。流動性のＩＧＲの例には、メトプレンおよびハイドロプレンが含まれる。流動性のＩＧＲは揮発性であり、動物のある領域から別の領域へ、または環境のある領域へと転置が可能である。ここで利用される「非流動性のＩＧＲ」とは、ある大気圧下の室温では昇華せずに固体状で存在するＩＧＲであり、転置不可能である。非流動性のＩＧＲの例としては、ピリプロキシフェンが挙げられる。非流動性のＩＧＲは拡散または移動しないので、投与された場所において高い有効的な濃度で留まることができる。
【００１１】
本発明の適用法によれば、効能向上により、活性材料の必要量が少なくてすむ。故に、安全性が確保され、従来の局所投与に共通して存在していた多くの望ましくない副作用がない。
【００１２】
本発明の一つの好適な実施形態では、メトプレンまたはハイドロプレンをピリプロキシフェンとともに組み合わせ、この組み合わせに対して、成虫に対する殺虫効果を持つ殺虫剤（「成虫駆除剤」）を少なくとも１つ加えてなる局所製剤が提供される。殺虫剤および昆虫成長調整剤の組み合わせを選択することで、高い寄生虫駆除効果（high parasitical activity）を持つ組成が生じるので、一度の局所製剤の投与により、様々な寄生虫に対する幅広い保護が可能となる。選択された２つのＩＧＲを利用することがシナジー効果を生じることは既に分かっている（例えば、全量に対する比率として、向上した効果を持つこと）。このような製剤を利用する治療方法も、他の製剤よりも即効性に優れ、再発率が低い。
【００１３】
ここで利用される活性材料（例えばピリプロキシフェン）の名称は、活性材料の他の薬学的活性形態（pharmaceutically active form）（エステル、塩、塩酸塩、酸または基底形（acid or base forms）、アイソマー等）のこととして捉えられてもよい。
【００１４】
本発明の利点の１つは、寄生虫を制御する局所投与法の提供である。
【００１５】
本発明の別の利点は、他の局所製剤よりも即効性のある、および／または、永続性のある、向上した寄生虫制御法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の利点は、他の局所製剤よりも活性材料の量が少ない、向上した寄生虫制御法を提供することである。
【００１７】
他の目的、利点、および特徴は、以下の箇所を読むことで部分的に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の好適な一実施形態によると、蚤、蚤の卵等の寄生虫、および他の潜在的な対象に対して効果的な、メトプレン（またはハイドロプレン）、ピリプロキシフェン、および、成虫駆除剤の組み合わせを利用する動物の寄生虫を制御する方法が提供される。このように活性材料を組み合わせることにより、寄生虫に対する幅広い保護が可能となる局所製剤を提供することができる。
【００１９】
好適には、大環状ラクトン、天然ピレトリン、合成ピレスロイド、エトフェンプロックス、ネオニコチノイド、フェニルピラゾール、またはこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない特定の成虫駆除剤を含むことにより、様々な寄生虫に対する治療が可能となる。成虫駆除剤または組み合わせた成虫駆除剤の量は、成虫状態の寄生虫を制御するのに足る量であるべきである（好適には、全投与量の１パーセントから９０パーセントの間）。
【００２０】
ＩＧＲは、幼虫状態の寄生虫を制御するのに足る量であるべきである。ピリプロキシフェンの量は、全投与量の０．００５パーセントから５パーセントの間であることが望ましい。メトプレン（またはハイドロプレン）の量は、全投与量の０．０１パーセントから１０パーセントの間であることが望ましい。本発明の好適な一実施形態では、メトプレンとピリプロキシフェンとの重量比は、２０：１から１：２０の範囲である。
【００２１】
メトプレン（またはハイドロプレン）、ピリプロキシフェン、および成虫駆除剤の投与の順番は、特に限定されない。つまり、メトプレン（またはハイドロプレン）、ピリプロキシフェン、および成虫駆除剤を、調合して一度に投与しても、または、これらを順番に投与しても、所望の効果が得られる。
【００２２】
本発明の好適な一実施形態では、本発明の殺虫成分は、単一の投与パッケージに包装される。単一の投与容器は、動物の飼い主が保存、利用、および破棄する際に便利である。
【００２３】
本発明の別の好適な実施形態では、成虫駆除剤がメトプレンやピリプロキシフェンから隔離される必要のある調剤の場合、２つの種類のＩＧＲおよび成虫駆除剤を、２つの関連付けられた（好適には互いに取り付けられた）、しかも個別のチャンバを有する１つの容器内に包装することで、投与前にこれら材料が混ざらないようにして、交差反応を低減させ、貯蔵期間を延ばし、製剤の効能を保つ。投与の際には、第１および第２の製剤をそれぞれ別個のチャンバに含んでいるパッケージを開封して、第１および第２の製剤を同時または少なくとも実質的に同時に動物に対して投与する。
【００２４】
本発明の別の好適な実施形態では、ＩＧＲおよび成虫駆除剤は、動物の周囲に塗布される（例えば、ペットのベッドまたはカーペットに対して塗布する）。
【００２５】
本発明の別の好適な実施形態では、ＩＧＲおよび成虫駆除剤は、エアゾール噴射剤を１パーセントから７０パーセント含むキャリアとともに液体状で準備される。
【００２６】
本発明の別の好適な実施形態では、ＩＧＲおよび成虫駆除剤は、ポンプ噴射器を用いて表面塗布可能な液体状で準備される。
【００２７】
また、活性材料は、局所製剤を動物に投与する前に混合しておく必要はなく、それぞれ別個の適切なキャリアに保存されていてよいことを理解されたい。ＩＧＲおよび成虫駆除剤に適したキャリアの例としては、植物油、トリグリセリド、表面活性剤、グリコール、エステル、軽油（light petroleum）、アルデヒド、ラクトン、トリグリセリド、アミド、シリコーンポリエステル共重合体、ジアルキル脂肪酸アミド（diakyl fatty acid amids）、ピロリドン（pyrollidones）、水分散液、水、およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定はされない。キャリアは、好適にはＮ，Ｎジアルキル脂肪酸アミドであり、より好適にはＮ，Ｎジメチルオクタンアミドである。キャリアは、組成物の全重量中１パーセントから９９パーセントであるべきである。
【００２８】
本発明の好適な実施形態の組成物は、活性材料を比較的高い濃度で調合することができることから、動物に対して比較的少量、スポット状に、または線状に投与することによって、投与後約１週間、２週間、ひいては４週間以上の期間も、該動物の寄生虫のインフェステーションを効果的に防ぎ、制御することができる。
【００２９】
動物への製剤の調合においては、以下の幾らかのパラメータを考慮にいれる必要がある。  （ａ）動物への局所投与量を最小限に抑えることができる程度に濃度を高くする（例えば小型犬であれば２０ｍｌは多すぎるであろう）。  （ｂ）局所殺虫剤が動物の皮膚の上を効果的に転置可能な程度に濃度を低くする。  （ｃ）製剤は、華氏４０度、相対湿度７５パーセント、室温、華氏−１０度で、６ヶ月安定に保つことができねばならない。これにより、市販薬の要件を満たす安定した製剤となる。  （ｄ）対象とする動物に利用して安全であること。特に製品を皮膚に塗布するので、少なくとも対象とする動物が刺激を感じないこと。また、動物は自身を毛づくろいするので、動物が飲み込んでも害がないこと。  （ｅ）消費者が利用しても安全であること。  （ｆ）利用して有効であること。蚤やダニを９０パーセント以上、２８日間の間、殺虫することができること。  （ｇ）パッケージ内で結晶化した場合には効果が低減する。  （ｈ）美的であることが求められる。塗布した際に動物から「液ダレ」がするようではいけない。  （ｉ）動物が液体を振り払うことで効果が低減されないよう、速乾性があることが求められる。  （ｊ）微生物学上安定していることが求められる。
【００３０】
提起したシナジーメカニズムは制限的な意味で捉えられるべきではない。しかし、メトプレンおよびハイドロプレンは高い流動性を有し、揮発性と考えられるので、寄生されている領域全体を移動することができる。ピリプロキシフェンは長期的な化学的安定性および効力を有する。故に、メトプレンまたはハイドロプレン等の流動性のＩＧＲの流動特性と、ピリプロキシフェンの効能とを併せ持つことで、単なる足し算ではなくて、寄生虫駆除効果を倍増させることができる。
【００３１】
追加成分を併用投与することで、効能を向上させ、動物の皮膚への殺虫剤による刺激を低減させることが望ましいと考えられる。製剤は、ｎ−オクチル  ピロリドン（n-octyl pyrrolidone）およびジオクチルスルホスクシンイミド（dioctylsulfosuccinimide）等の展着剤、香料、および／または酸化防止剤を含むと望ましい。殺虫成分に対する他の添加物としては、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０またはツイーン（登録商標）２０として市販されている）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０またはツイーン（登録商標）８０として市販されている）、および、ミリスチン酸イソプロピル等の、性能を高めるような香料、表面活性剤、および展着剤を含むが、これらに限定されない。さらに、アガー、ゼラチン、アルジネート、カチオングアー、カチオンセルロース、カチオンアクリレート等のカチオンポリマー、およびポリオキシメチレン尿素等のポリマーを添加して殺虫剤を包み込み（enrobing）、安全性を向上させ、皮膚および毛への接着性を高めることもできる。
【００３２】
実際的には、ここで記載する有効量の殺虫成分は、好適には犬猫等のペット動物に対して、泡状のシャンプー、ディップ、噴霧器、ポンプ噴射器、粉剤、ローション、乳剤、水溶性または液体の流体、緩開放性の首輪、濃縮懸濁液、粉剤、およびその他の動物に対して局所成分を投与するのに適した方法により投与することができる。
【００３３】
故に、上述の目的は、前述の記載から明らかなものも含んで、効果的に達成することができ、上述の方法および成分の実施において、本発明の精神および範囲から逸脱することなく幾らかの変形例は可能であるので、上述の記載に含まれる全ての事項は、例示的であり制限的な意味合いは持たない。
【００３４】
以下に２種類のＩＧＲおよび１つの成虫駆除活性材料を含む製剤の例を述べるが、これらはあくまで例示を目的としており、制限的な意味合いは持たない。＜例１＞
【００３５】
本発明の一実施形態による製剤Ｉは、重量比０．１パーセントのピリプロキシフェンと、３．０パーセントのメトプレンまたはハイドロプレンと、４０パーセントのエトフェンプロックスと、５６．９パーセントのＤＩＰＡ（アジピン酸ジイソプロピル）キャリアとを混合することで準備される。＜例２＞
【００３６】
本発明の一実施形態による製剤ＩＩは、重量比０．０５パーセントのピリプロキシフェンと、１０．０パーセントのメトプレンまたはハイドロプレンと、８５パーセントのフェノトリンと、４．９５パーセントのＤＩＰＡキャリアとを混合することで準備される。＜例３＞
【００３７】
本発明の一実施形態による製剤ＩＩＩは、重量比５．０パーセントのピリプロキシフェンと、０．１パーセントのメトプレンまたはハイドロプレンと、１０パーセントのフィプロニルと、８４．９パーセントのＤＩＰＡキャリアとを混合することで準備される。
【００３８】
上記において、本発明をその好適な実施形態に適用した際の新規な特徴を記載および指摘してきたが、当業者であれば本発明の精神から逸脱しない範囲で、記載した発明の形態および詳細からある特徴を省いたり、ある特徴で置き換えたり、またはある変更を加えること等が多々可能である。従って、本発明は、添付請求項の範囲が示す内容によってのみの限定が意図されている。
【００３９】
また、以下の請求項は、ここに記載した発明の一般的および特定の特徴の全てをカバーすることを意図しており、本発明の範囲の全ての言明を、文言上、その範囲内に含むことを意図している。
［項目１］
人間以外の動物における寄生虫のインフェステーションを治療または防止する方法であって、
非流動性の昆虫成長調整剤と、流動性の昆虫成長調整剤と、成虫駆除剤とを、上記動物に対して局所的に併用投与する段階を備える方法。
［項目２］
上記動物は犬または猫である項目１に記載の方法。
［項目３］
上記非流動性の昆虫成長調整剤、上記流動性の昆虫成長調整剤、および上記成虫駆除剤は、単一の容器内に組み合わせられて包装されている項目１に記載の方法。
［項目４］
上記非流動性の昆虫成長調整剤および上記流動性の昆虫成長調整剤は第１の容器内に包装され、
上記成虫駆除剤は、上記第２の容器の内容物とは隔離された第２の容器内に包装され、局所製剤の投与前に上記第２の容器の上記内容物と相互作用しないようにされている項目１に記載の方法。
［項目５］
上記流動性の昆虫成長調整剤は、メトプレンを含む項目１に記載の方法。
［項目６］
上記流動性の昆虫成長調整剤は、ハイドロプレンを含む項目１に記載の方法。
［項目７］
上記非流動性の昆虫成長調整剤は、ピリプロキシフェンを含む項目１に記載の方法。
［項目８］
殺虫製剤であって、上記殺虫製剤で治療される、人間以外の動物における寄生虫のインフェステーションを低減するのに足る有効量の非流動性の昆虫成長調整剤と、流動性の昆虫成長調整剤と、成虫駆除剤とを備える殺虫製剤。
［項目９］
上記流動性の昆虫成長調整剤は、メトプレンを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１０］
上記流動性の昆虫成長調整剤は、ハイドロプレンを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１１］
上記流動性の昆虫成長調整剤の量は、上記殺虫製剤の重量比０．０１パーセントから１０パーセントの間である項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１２］
上記非流動性の昆虫成長調整剤は、ピリプロキシフェンを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１３］
上記非流動性の昆虫成長調整剤の量は、上記殺虫製剤の重量比０．００５パーセントから５パーセントの間である項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１４］
上記成虫駆除剤は、合成ピレスロイドを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１５］
上記成虫駆除剤は、天然ピレトリンを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１６］
上記成虫駆除剤は、エトフェンプロックスを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１７］
上記成虫駆除剤は、ネオニコチノイドを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１８］
上記成虫駆除剤は、フェニルピラゾールを有する項目８に記載の殺虫製剤。
［項目１９］
上記成虫駆除剤の量は、上記殺虫製剤の重量比１パーセントから９０パーセントの間である項目８に記載の殺虫製剤。
［項目２０］
上記非流動性の昆虫成長調整剤、上記流動性の昆虫成長調整剤、および上記成虫駆除剤は、Ｎ，Ｎジアルキル脂肪酸アミド内に溶解している項目８に記載の殺虫製剤。
［項目２１］
上記Ｎ，Ｎジアルキル脂肪酸アミドの量は、上記殺虫製剤の１パーセントから９９パーセントの間である項目２０に記載の殺虫製剤。