(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定型冠動脈疾患の患者のリスク分類のためのin vitro方法であって、
プロカルシトニンの濃度を、プロカルシトニンアッセイを使用して、このような患者の循環液中で測定し、
安定型冠動脈疾患の個々の患者のグループを個人の心臓に関するリスクに従って区別するカットオフ値を、健康な個人の典型的な正常な範囲のプロカルシトニン濃度の範囲内で、定義し、
患者を、個々のプロカルシトニン濃度に基づいて、前記リスクグループの1つに割り当てる、方法であって、
前記健康な個人の典型的な正常な範囲のプロカルシトニン濃度が、0.1ng/ml以下のプロカルシトニン濃度である、方法。
【請求項２】
患者を、心血管イベントの将来的な発生のリスクに関して分類する、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
0.05ng/ml以上のプロカルシトニン濃度が見出された患者を、最も高い心臓に関するリスクを有する患者とみなす、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
プロカルシトニンの測定とともに、心臓血管の予後に有用な少なくとも1つの更なる分析物を測定し、前記少なくとも1つの分析物が、ナトリウム利尿ペプチド、アドレノメデュリン、エンドセリン、バソプレシン、CRP、ネオプテリン、ミエロペルオキシダーゼ、トロポニン、GDF-15、シスタチン-C、ならびに、それらの前駆体、それらのプロホルモンおよび関連したプロホルモン断片からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記更なる分析物が、BNP、proBNPおよび関連したproBNP断片を含む、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
心血管に関する予後についての情報を提供するために実施される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者の個々の心臓に関するリスクに従って、安定型冠動脈疾患（coronary disease：CAD）の患者分類のための新規の方法を開示する。安定型冠動脈疾患の患者は、典型的には、血管造影法により証明された冠動脈疾患を有する患者、すなわち、冠動脈の内壁にプラーク（アテローム性動脈硬化）および主冠動脈に狭窄を有する罹患冠動脈を有する患者である。冠動脈疾患は、重篤な心臓に関するリスクであると考えられている。冠動脈疾患の患者は、冠動脈疾患が急性の心血管イベントの形態で現れなければ、「安定型」と考えられる。
【背景技術】
【０００２】
将来的な心血管イベントの内在するリスクに関しては、安定型冠動脈疾患の患者グループにおいて、個人の心臓に関するリスクによって、異なるグループ間を区別することができ、それにより、特定の患者について、割り当てられたリスクグループに従って、「個々の警告の状態」を求めることができることが非常に望ましい。このような患者のグループ分けは、通常は、「分類（stratification）」と呼ばれる。
【０００３】
中程度のリスクまたは低いリスクの患者から、高いリスクの患者を区別することにより、特定の患者について、最も適切な治療の戦略をより良く選択することができ、例えば、心臓に関するリスクの過小評価および高いリスクの患者の不十分な治療を避けることができ、そして、一方で、低いリスクの患者に対する不必要な医療行為および関連するコストを避けることができる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故、本発明の目的は、安定型冠動脈疾患の患者を、個人の心臓に関するリスクに従って、すなわち、心血管イベントの将来的な発生の個々のリスクに関して、分類することができる新規の方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
詳細に以下に更に説明するように、本発明者は、安定型冠動脈疾患の患者の分類のために、患者の循環液中で測定することができる多くの分析物（生体分子、バイオマーカー）の潜在的な有用性を評価する試験を行った。
【０００７】
前記の試験の間に、驚くべきことに、冠動脈疾患の患者の循環液中の、非常に低い生理学的な濃度の範囲におけるペプチドプロカルシトニン（PCT）の濃度の高感度の測定について、その濃度が、今までは、診断的な重要性が低く、それ故、通常の健康な個人についての典型的な濃度であると考えられていたが、この測定により、冠動脈疾患の患者の有用な分類が可能となることを見出し、このような高感度のPCT測定の有用性は、PCTについて得られた結果を他のタイプの作用の分析物（血管作動性分析物）（例えば、所謂、B型（または脳性）ナトリウム利尿ペプチドBNP）の測定結果と組み合わせて評価した場合に、更に増すことを見出した。
【０００８】
従って、本発明は、特許請求の範囲に記載の請求項１〜６のいずれか一項記載の方法を開示しており、循環器疾患の予後について、患者のリスク分類のために、特に動脈硬化および冠動脈疾患に関しての（それぞれ、請求項７および８に記載）、PCTの高感度測定の使用を開示する。
【０００９】
本発明により測定されるプロカルシトニン（PCT）は、敗血症診断のための確立されたバイオマーカーである：PCTは、細菌感染の重篤度を反映し、特に、敗血症、重篤な敗血症または敗血症性ショックへの感染の進展をモニターするのに使用される。全身性炎症応答の活性を測定するために、治療の成功を調整するために、そして、予後を評価するために、PCTを使用することが可能である(1)(2)(3)(4)(5)。敗血症の患者におけるPCTレベルの増加は、死亡率と関連する(6)。
【００１０】
多くの研究が、肺炎、細菌性髄膜炎およびマラリアのような他の感染性疾患におけるPCTの有用な役割を調べている一方で(7)(8)(9)、安定型冠動脈疾患の患者のリスク分類におけるPCTの有用な使用についての研究は未だ報告されていない。in vitro研究では、PCTが、単球接着および単球移動の際の重要な役割を果たすこと、更には、誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）遺伝子発現に対する効果を有することが示された(10)(11)(12)。PCTレベルと、アテローム性動脈硬化における動脈壁の軽度の炎症および内皮機能不全の有用な効果との関連性は、未だ分析されていない。我々の試験で、冠動脈疾患におけるPCT測定の有用な臨床的適用を評価するために、多くのグループの連続的に参加した安定型狭心症の患者における、心血管転帰に対するPCTの予後的な重要性を試験した。
【００１１】
PCTの濃度がかなり高い生理学的濃度に達する敗血症および関連した疾患に関しては、PCTは、従来は、PCT分子の異なる部分に結合する2つのモノクローナル抗体を使用したサンドイッチタイプのアッセイによって測定し、完全なPCT分子のみを原則的に検出してきた（例えば、(1)を参照）。PCTについての典型的な2方向化学発光アッセイの一般的な機能的アッセイ感度（functional assay sensitivity:FAS）は、300ng/L（0.3ng/mlまたは0.3μg/L）である。
【００１２】
PCTの測定についてのより最近の新規な高感度のアッセイが、開発された(28)。この新規のアッセイの機能的アッセイ感度（FAS、分析と分析と間のCVは<20%）は、<7ng/lであった。このアッセイを使用して、健康な個人における従来のPCT濃度の測定が可能であった。500人の健康な個人においては、その範囲は、<7〜63ng/L（<0.007〜0.063ng/ml）であり、すなわち、0.1ng/mlより低い濃度範囲であった。測定された中間値は、13.5ng/Lであった（95％の信頼区間で平均値12.6〜14.7ng/L）。
【００１３】
更なる改良された形態においては、前記感度が高いPCTアッセイは、0.01ng/mlの分析アッセイ感度および少なくとも0.05ng/mlの機能的アッセイ感度（FAS）を有する、PCT sensitive LIA(B.R.A.H.M.S. AG, Hennigsdorf, Germany)として、購入可能である。時間分解増幅クリプテート発光（time-resolved amplified cryptate emission (TRACE)）手法についての関連したアッセイ（Kryptor PCT, B.R.A.H.M.S. AG, Hennigsdorf）は、0.06μg/L（0.06ng/ml）の機能的アッセイ感度を有する。
【００１４】
より最近の感度の高いPCTアッセイは、主に、下部呼吸器感染における抗生物質治療のガイダンスと関連して使用されている（市中肺炎、CAP；慢性閉塞性肺疾患の悪化、COPD：(29)(30)(31)参照）。CAPの場合、抗生物質治療が、以下のPCT濃度に基づいて推奨される：0.5μg/Lより高い場合、強く推奨；0.25μg/Lより高い場合、推奨；0.25mg/Lより低い場合、不使用を推奨、0.1μg/Lより低い場合、不使用を強く推奨(29)。言い換えれば、0.1μg/L（すなわち0.1ng/ml）の濃度は、健康な個人についての典型的な濃度として考えられる。
【００１５】
安定型冠動脈疾患（安定型CAD）の患者のリスク分類の方法は、測定したPCT濃度のディファレンシャルな評価に基づくものであり、当該方法においては、健康な個人については0.1ng/mlより低い値であり、このような方法は、今までのところ、診断または予後目的のために使用されていなかった。
【００１６】
本発明を、以下のセクションおよび図1〜3および表1〜7において、より詳細に論ずる。前記した表は、本明細書の最後の別個の頁に存在する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図1は、プロカルシトニンの四分位に従った心血管イベントを示すカプラン-マイヤー生存曲線である。
【図２】図2は、プロカルシトニンのカットオフ値0.05ng/mlに従った心血管イベントを示すカプラン-マイヤー生存曲線である。
【図３】図3は、複合分析におけるプロカルシトニンおよびB型ナトリウム利尿ペプチドに従った心血管イベントを示すカプラン-マイヤー生存曲線である。
【実施例】
【００１８】
［方法］
（試験集団）
1996年の11月から2004年の1月にかけて、血管造影法により証明された冠動脈疾患を有し、且つ、Department of Medicine II of Johannes Gutenberg University in MainzまたはDepartment of Medicine of German Federal Armed Forces Central Hospital in Koblenzにおいて主冠動脈中に診断された≧30％の少なくとも1つの狭窄症を有する、3326人の患者を、AtheroGeneレジストリに登録した。AtheroGene試験の概念の更なる詳細な説明は、以前に開示されている(13)。
【００１９】
今回のサブ試験においては、除外基準は、急性冠症候群の臨床的徴候（非安定型狭心症ブラウンワルド分類クラスBまたはC(unstable Angina Braunwald classification class B or C)、急性ST-セグメント上昇、および非-STセグメント上昇心筋梗塞）とした。直近4週間での冠動脈バイパス手術または冠動脈血管再手術を受けた患者も除外した。除外の更なる理由は、血行動態力学的に顕著な心臓弁膜症、直近１ヵ月での手術もしくは外傷、既知の心筋症、明らかなカルチノーマ、慢性炎症疾患、熱性疾患、または直近４週間での経口抗凝固療法の使用の徴候とした。
【００２０】
従来のリスク因子の病歴を以下に評価した。抗高血圧治療を受けていた患者または既に高血圧の診断が確定した患者（血圧が160/90mmHgより高い）は、高血圧であると判断した。脂質低下治療中の患者またはデシリットル当り≧240mgのコレステロールレベルの病歴を有する患者においては、高リポタンパク血症を診断した。患者を、現在喫煙しているか、過去に喫煙していたか（直近、4週間より長く40年未満の間喫煙を辞めていた場合）、または喫煙をしたことが一度も無いか（直近、40年以上喫煙をしたことがないか、もしくは喫煙を辞めていた場合）として分類した。糖尿病について食事療法もしくは薬物療法を受けている患者、または、その空腹時血糖値がデシリットル当り125mgを越える患者を、糖尿病に罹患していると判断した。
【００２１】
1124人の患者を、中央値3.8年（最大6.8年）期間の間追跡した。患者は、我々の病院に診察に来てもらうか（78.2％）、または、訓練を積んだ医療スタッフによる電話でのインタビューを行うかのいずれかであった。心血管に起因する死亡（n=40）、冠動脈疾患に関連しない原因による死亡（n=30）、および非致死性心筋梗塞（n=32）を含む、追跡情報は、病院または一般開業医のチャートから入手した。主要評価項目は、非致死性心筋梗塞および心血管に起因する死亡とした。
【００２２】
AtheroGene試験は、University of Mainzの倫理委員会によって許可を得た。試験参加者は、ドイツの国籍を有し、特に、ライン-マイン地域（Rhein-Main-Area）の住民であった。全ての患者は、白人であった。参加は自発的であり、患者は、書面のインフォームドコンセプトを得た後で登録した。
【００２３】
（実験室での方法）
血液サンプルを、冠動脈造影の実施の前に、標準的な条件下で溶解した。血液は、患者が、最短でも12時間の断食後にカテーテル検査室に入室したときに、採取した。血清の脂質レベルは、直接測定した。脂質レベルは、一般的な方法を使用して測定した（総コレステロールおよびトリグリセリド、Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany；高密度リポタンパク質コレステロール、Rolf Greiner Biochemica, Mannheim, Flacht bei Limburg, Germary；低密度リポタンパク質コレステロールはFriedewaldの式に従って計算した）。LDL-/HDL-比率は、LDLをHDLレベルで割ることによって、計算した。
【００２４】
血漿および血清サンプルを、4000gで10分間遠心し、アリコートに分け、分析まで-80℃で保存した。PCTは、高感度の免疫発光アッセイによって測定した（B.R.A.H.M.S. PCT sensitive; B.R.A.H.M.S AG, Hennigsdorf, Germany；分析アッセイ感度：0.01ng/ml；機能的アッセイ感度（アッセイ間の変動係数が20%）：0.05ng/ml）。データは、1ロットの化学製品を使用して入手した。C-反応性タンパク質（CRP）は、ラテックス粒子-増幅イムノアッセイによって分析した（Roche Diagnostics, Mannhein, Germany;検出範囲：0.1〜20mg/l；アッセイ間の変動係数：リットル当り15mgの値については1.0パーセントおよびリットル当り4mg未満の値については6.5パーセント）。血漿のB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は、蛍光イムノアッセイを使用して測定した（Biosite, San Diego, California, USA；検出範囲：5〜5000pg/ml；10％近いアッセイ間の変動係数；他のナトリウム利尿ペプチドとの無視できる程度の交差反応性）。全ての実験室での測定は、患者の臨床状態の知識を有さない状態で実施した。
【００２５】
（統計的考察）
基本的な心血管系のリスク因子、臨床変数(clinical variables)およびバイオマーカーの平均値（±標準偏差）および割合を、プロカルシトニンの四分位に従って、試験参加者について計算した。プロカルシトニンレベルの狭い範囲が原因で、四分位には、同じ数ではない患者が含まれていた。ひずんだ分布（skewed distribution）（｜skewness｜>1）を有する変数は、四分位を有する中間値として表した。相関分析は、Spearman rank correlationによって実施した。他の分析においては、PCTの他の四分位のグループに対する最も高い四分位のグループについてのハザード比を、従来のリスク因子または臨床的変数およびバイオマーカーの中間値に従って二分した。
【００２６】
四分位に従った、バイオマーカーPCTおよびBNPと主要評価項目との関連性を、Cox regression analysisによる異なるモデルで分析した；第一のモデルを年齢および性別について調整し、第二のモデルを潜在的な交絡因子および従来のリスク因子（年齢、性別、肥満度指数、高血圧、糖尿病、喫煙状態、LDL-/HDL-比率、病変血管の数、ベータ-ブロッカーおよびスタチン療法）について調整した。PCT濃度の四分位に従った累積イベントのプロットを、カプラン-マイヤー方法によって評価し、log rank testの使用によって比較した。生存率分析を、主要評価項目である非致死性心筋梗塞または心血管に関連した死亡について実施した。心血管系の疾患と関連しない原因により死亡した患者のデータは、死亡の時点で打ち切った。
【００２７】
PCTおよびBNPを、モデルフィットを増すために、指数変換した。これらのバイオマーカーの予測能を比較するために、標準偏差の1増加当りのハザード比を、一変量および多変量分析において計算した（従来のリスク因子および臨床変数について調整した）。backward stepwise Cox regressionアプローチを、このモデルにおいて、10の変数（年齢、性別、肥満度指数、高血圧、糖尿病、喫煙状態、LDL-/HDL-比率、病変血管の数、スタチンおよびベータ-ブロッカー療法）を含み、そして除外するための臨界値としてP=0.10を用いた多変量分析のために使用した。
【００２８】
ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、両側確率の値を用いて記す。proportional hazard assumptionを、再スケール化した時間に対するSchoenfeld residualの分散を介して、滑らかな曲線の顕著な傾きについて試験することに基づく標準的な方法を使用してチェックした。
【００２９】
このモデルの予測能を更に評価するために、本発明者は、2年での心血管の評価項目を2値変数として考慮し、ロジスティック回帰を実施した。予測される可能性についてのassociated receiver operating characteristic(ROC)曲線を、従来のリスク因子を含む基礎モデルおよび更にPCT、CRPおよびBNPを含むモデルについて、作成した。曲線の下の対応する領域を、95％信頼区間とともに計算した。
【００３０】
本発明者は、更に、PCTおよびBNPの心血管系のリスクに対する複合的な役割を評価し、それ故、相互作用について試験し、その後、最も高い四分位をカットオフ値として使用することによって、両方の変数の二分化分析について試験した。ハザード比および95％ CIを、P値を伴って記した。他の累積イベントのプロットは、これらの4つのサブグループについてのカプラン-マイヤー方法によって評価し、log rank testを使用して比較した。
【００３１】
P値は多重検定について調整していないので、記述的なものとして考慮しなければならない。全ての計算は、Windows（登録商標）用のSPSS 15.0、バージョン15.0.1（SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA）を使用して実施した。
【００３２】
[結果]
試験した集団の平均年齢は、61.3±9.5歳であり、患者の80.5％が男性であった。本サブ試験の患者をPCTレベルの四分位に従って4つのグループに分けた（表1）。従来のリスク因子の分布については如何なる顕著な差異も見られなかった。CRPレベルは、4番目の四分位グループにおいては、他のグループよりも高かった（3.66mg/lに対して1.81-2.10mg/l）。PCTとCRPとの間には中程度の相関関係（r=0.27）が見られた。
【００３３】
本発明者は、更に、サブグループ分析におけるPCTの予測値を評価した（表２）。中間値を、連続変数を二分するために使用した。具体的には、PCTレベルは、37.48pg/mlの中間値を越えるBNP血清濃度を有する患者において、強く予測可能であり、最も高いPCTの四分位グループについて、2.41倍増加したリスク（95％信頼区間1.32-4.42；P=0.004）を有していた。
【００３４】
表3は、PCT、CRTおよびBNP間の将来的な心血管イベントとの関連性をまとめたものである。PCTの四分位の最も高いグループにおける患者などの増加したイベントの割合（図1）は、年齢および性別を調整したモデルにおける将来的な心血管イベントのリスクが2.27倍増加すること（95％信頼区間：1.14-4.51；P=0.02）と関連していた。この関連は、大部分の潜在的な交絡因子について調整したモデルにおいても顕著なままであった。連続変数として分析した場合、PCTの1標準偏差（SD）増加により、将来的な心血管イベントについて1.33高い（95％信頼区間：1.02-1.74；P=0.04）リスクを示した。BNPのレベルは、独立して主要評価項目と関連していたが、CRPと心血管転帰との間の顕著な関連性は、完全に調整したモデルにおいて観察されなかった。
【００３５】
全ての従来のリスク因子および臨床変数は、表4に示すように、backward multiple stepwise regression analysisに供した。連続変数を指数変換し、1SDの増加当りで処理した。PCT（HR 1.30、95％信頼区間：1.00-1.70；P=0.05）を、心血管系のリスクの独立した予測因子として選択した。最終的なモデルもまた、主要評価項目のための予測因子としての、LDL-/HDL-比率、女性およびインスリン依存性糖尿病（IDDM）を明らかにした。
【００３６】
他のサブ分析においては、0.05ng/mlのPCTレベル（機能的アッセイ感度）を、心血管系のリスク予測についてのカットオフ値として選択した。0.05ng/mlを越えるPCTレベルの39人の患者の25％が、心血管イベントを経験しており、顕著な予後不良を有していた（図2）。backward multiple stepwise regression analysisを行った場合、0.05ng/mlを超えるPCTレベルは、4.42高い（95％信頼区間：2.07-8.59；P<0.001）心血管系のリスクと関連していた（表5）。
【００３７】
PCTおよびBNPが従来のリスク因子から得られた情報を越える情報が得られるかどうかを検討するために、本発明者は、異なるロジスティック回帰モデルの予測と関連付けたROC曲線より下の領域（AUC）を、2値変数としての2年での心血管評価項目を考慮して、計算した（表6）。2年未満の追跡の患者が存在したので、1057人の患者のみが、この分析で利用可能であった；そのうちの46人が、心血管イベントを経験した。年齢、性別、BMI、高血圧、糖尿病、喫煙状態、LDL-/HDL-比率、病変血管の数、ベータ-ブロッカーおよびスタチン療法などの従来のリスク因子を含む基礎モデルでは、0.74のAUCであった（95％信頼区間：0.67-0.81）。表6は、この基礎モデルと、PCTもしくはBNPのいずれか、または2つ、またはこれらの全てを含む追加のモデルとを比較した分析を表す。PCTの1 SDの増加の含有により、基礎モデルの予測値を改善し、0.74から0.77へと増加させた。BNPの1 SDの増加により、基礎モデルの適用を越える更なる情報が明らかとなった。BNPおよびPCTを基礎モデルと組み合わせることにより、このモデルの最も高い予後正確性が得られた。結果は、1年および3年の追跡間で類似していた（データは示さず）。
【００３８】
中央値を越えるBNPレベルを有する患者においてPCTが強力な予測値であったので（表2）、そして、従来のリスク因子を用いたモデルにおいて、BNPおよびPCTを組み合わせた場合に心血管イベントについての高い予後正確性が示されたので(表6)、本発明者は、最終的に、PCTがBNPの予後値をどの程度改善するかを調べた（表7）。相互作用についての検定ではネガティブとなったので（P=0.78）、本発明者は、両方のバイオマーカーが相加的な効果を有すると考えた。より上位の四分位のグループにおいて両方のバイオマーカーの上昇したレベルを有する患者は、将来的な心血管イベントについての最も高いリスクを有していた（ハザード比7.04；95％信頼区間：3.40-14.57；P<0.001）。図3は、複合分析におけるPCTおよびBNPのレベルに従ったカプラン-マイヤー生存曲線を示す。
【００３９】
[考察]
血管造影法によって確認された冠動脈疾患の予測される患者集団において、将来的な心血管イベントとPCTとの独立した関連性を実証した。この関連性は、最も潜在的な交絡因子について調整した後でも明確には変化せず、このことは、従来のリスク因子および他の臨床変数に加えて、PCTが、心血管に関する予後についての重要な情報を提供することを示している。PCTとBNPとの複合分析により、この度の試験において、将来的な心血管イベントについての予後の正確性が改善された。
【００４０】
しかし、2つの試験のみで、冠動脈疾患の場合のPCTの有用な使用を評価した。Erren et al.(14)は、更なる抹消動脈瘤（PAD）を有する冠動脈疾患の患者のみにおいてわずかに上昇したPCTレベルを見出しており、マルチマーカーアプローチにおけるアテローム性動脈硬化の負荷についてのマーカーとしてのPCTについて論じている。
【００４１】
Ilhan et al.(15)は、心血管イベントを経験した冠動脈疾患の患者において、より高いPCTレベル（対照群における0.19±0.02ng/mlに対して0.40±0.04ng/ml）を見出した。ここで、本発明者は、将来的な心血管イベントの独立した予測因子としてのPCTを、特に、高いBNPレベルを有する患者についての情報を補足し、実証した。このことは、高いリスクの個人においてより効率的に分類するためのPCTの有用性を示すものである。
【００４２】
特定のタイプの組織に影響を与える局所的または全身性炎症、外傷に関連した宿主反応(16)(17)(18)(19)(20)および連続的単球活性化は、それ故、PCT産生には必須条件である(4)。抹消血単核細胞によるPCTのメッセンジャーRNAの発現は(21)、in vitroで、リポ多糖類だけでなく、アテローム性動脈硬化の工程で重要な役割を担うと考えられている、炎症性サイトカインであるインターロイキン-1β（IL-1β）、インターロイキン-2（IL-2）、インターロイキン-6（IL-6）および腫瘍壊死因子-α（TNF-α）によっても刺激される(22)(23)(24)(25)。それ故、わずかに上昇したPCTレベルは、アテローム性動脈硬化によって引き起こされる血管壁中の炎症活性の付帯現象となりうるであろう。しかしながら、接着した単球においてのみ最初に産生され、その後に、更なるPCT産生のために炎症化した組織の実質細胞を補強する化学誘引物質として、PCTは、単球活性化の原因となる役割を担っていると考えられている。それ故、PCTは、白血球移動の効果も有するであろう(4)(10)(11)(14)。更なる研究として、in vitroで実証された一酸化窒素合成酵素遺伝子発現に対するPCTの刺激効果(12)が、アテローム性動脈硬化によって誘導された内皮機能不全に対する影響も有するかどうかも調べる必要がある。
【００４３】
この度の試験において、PCTとBNPレベルとが複合して上昇した、四分位の最上位のグループの患者は、BNPが単独で上昇した場合にリスクが3.2倍に増加したことと比較して、主要評価項目について7.0倍もリスクが増加した。それ故、PCTは、リスク予測について、基礎モデル（従来のリスク因子）のAUCを顕著に改善し、更には、バイオマーカーBNPを捕捉して追加の情報も得ることができた。
【００４４】
BNPは、左心室機能不全についての確立したマーカーである。敗血症マーカーであるPCTも、幾つかのin vitro試験で示されたように、軽度の炎症についての、特に、単球活性化または内皮機能障害についてのマーカーとなりうる。BNPおよびPCTによる2つの異なる病理学的機序によって、将来的な心血管イベントについての予後の正確性の改善が説明されるであろう。重篤な細菌感染以外の疾患におけるリスク予測についてのPCTの役割を評価するために、そして、炎症カスケードにおけるその病態生理学的な役割をより解明するために、更なる試験が必要である。
【００４５】
表7および図3における分析のカットオフの選択はデータから起こしたものであるので、結果はヒントを与えているに過ぎないが、独立した試験において妥当性が確認されているはずである。
【００４６】
結論として、PCTは、独立して、冠動脈疾患の患者の集団における将来的な心血管イベントに関連しており、リスク分類についての情報を、特に、高いリスクの個人において補足しうる。
【００４７】
[まとめ]
（背景）
プロカルシトニン（PCT）は、敗血症の診断および治療モニターリングのための確立されたバイオマーカーである。in vitro試験では、PCTが、単球活性化だけでなく、一酸化窒素合成酵素に対しても効果を有していることが示されていた。本試験により、確定した冠動脈疾患の患者において、心血管転帰に対するPCTの予後に関する重要性を実証した。
【００４８】
（方法）
AtheroGene調査のサブ試験において、安定型冠動脈疾患の患者1124人における、中央値3.8年（最大6.8年）の追跡期間での、PCTの基本濃度に従った、心血管に関する死亡および非致死性心筋梗塞のリスク（N=72）を評価した。
【００４９】
（結果）
年齢および性別調整した、PCTの最も高い四分位のグループの患者についてのハザード比は、第一の四分位のグループと比較して、心血管に関する死亡および非致死性心筋梗塞についての相対的なリスクが、2.27倍増加（95％信頼区間（CI）：1.14-4.51；P=0.02）していた。従来のリスク因子および臨床変数についての調整は、この関係を弱めることはなかった。PCTの1標準偏差の含有により、より高い心血管に関するリスクの曲線下の領域（AUC）（%信頼区間：3.40-14.57；P<0.001）によってモニターされる心血管リスクの予測についての基礎モデル（従来のリスク因子）の予測値を改善した。
【００５０】
（結論）
PCTの基本濃度は、独立して、安定型冠動脈疾患の患者における将来的な心血管イベントに関連している。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
【表２】
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【００５３】
【表３】
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【００５４】
【表４】
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【００５５】
【表５】
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【００５６】
【表６】
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【００５７】
【表７】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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