(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単位格子パラメーター：
格子定数：
ａ＝１０．０８０２ Å
ｂ＝１６．６０５５ Å
ｃ＝２４．９２９４ Å
α＝９０．００°
β＝９０．００°
γ＝９０．００°
空間群  Ｐ２１２１２１
分子数／単位格子  ４
を特徴とし、ここで、該結晶フォームの測定値は２０℃から２５℃の間の温度での値である、
式：
【化１】
0005566907.tif 000027
の化合物の水和物の結晶。
【請求項２】
表
0005566907.tif 000028
中に示す単位格子内の分率原子座標を特徴とする、式：
【化２】
0005566907.tif 000029
の化合物の水和物の結晶。
【請求項３】
２０℃から２５℃の間の温度で、２θ値が６．３±０．１、７．１±０．１、９．４±０．１、１０．３±０．１、１２．７±０．１、１３．８±０．１、１７．５±０．１、１８．７±０．１、２０．６±０．１および２２．５±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピークを有する、式：
【化３】
0005566907.tif 000030
の化合物の水和物の結晶。
【請求項４】
ａ）以下の数値：
格子定数:
ａ＝１０．０８０２ Å
ｂ＝１６．６０５５ Å
ｃ＝２４．９２９４ Å
α＝９０．００°
β＝９０．００°
γ＝９０．００°
空間群  Ｐ２１２１２１
分子数／単位格子  １
と等価であるパラメーターを有する単位格子であって、ここで、該結晶フォームの測定値は２０℃から２５℃の間の温度での値である、該単位格子；
ｂ）２０℃から２５℃の間の温度で、２θ値が６．３±０．１、７．１±０．１、９．４±０．１、１０．３±０．１、１２．７±０．１、１３．８±０．１、１７．５±０．１、１８．７±０．１、２０．６±０．１および２２．５±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピーク；および／または、
ｃ）表
0005566907.tif 000031
中に示される単位格子内の分率原子座標の特徴；
の１つ以上を特徴とする、式：
【化４】
0005566907.tif 000032
の化合物の水和物の結晶。
【請求項５】
２０℃から２５℃の間の温度で、２θ値が７．３±０．１、９．１±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．１±０．１、１２．３±０．１、１５．６±０．１、２０．１±０．１、２０．９±０．１、および２７．８±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピークを有する、式：
【化５】
0005566907.tif 000033
の化合物の無水物の結晶。
【請求項６】
ａ）２０℃から２５℃の間の温度で、２θ値が７．３±０．１、９．１±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．１±０．１、１２．３±０．１、１５．６±０．１、２０．１±０．１、２０．９±０．１、および２７．８±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピーク；および／または、
ｃ）典型的に１４０−１４５℃の範囲で融解し始め、続いて分解する第１の吸熱；
の１つ以上を特徴とする、式：
【化６】
0005566907.tif 000034
の化合物の無水物の結晶。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶および請求項５または６に記載の結晶の混合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶、請求項５または６に記載の結晶、またはそれらの混合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶、請求項５または６に記載の結晶、またはそれらの混合物を、抗ＨＣＶ活性を有する追加化合物の少なくとも１つと組み合わせて含有する医薬組成物。
【請求項１０】
該抗ＨＣＶ活性を有する追加化合物の少なくとも１つがインターフェロンまたはリバビリンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選ばれる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該追加化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、またはリマンタジンから選ばれる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶、請求項５または６に記載の結晶、またはそれらの混合物を含む、哺乳動物のＨＣＶ感染症の治療剤。
【請求項１４】
該哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、2007年12月21日に出願された米国特許仮出願第61/015,795号の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本出願は一般的に、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドの結晶フォームに関する。本出願はまた一般的に、１個以上の結晶フォームを含有する医薬組成物、並びにＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)の処置における結晶フォームの使用方法、および該結晶フォームを得る方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)は、主要なヒト病原体であり、世界中で１億７千万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス１型の感染数の概ね５倍である。これらのＨＣＶ感染者のかなりの割合が肝硬変および肝細胞癌を含めた重篤な進行性肝疾患を発症する。
【０００４】
現在、最も有効なＨＣＶ治療は、アルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組合せを用いており、これは患者の４０％において持続的効果をもたらしている。ペグアルファ−インターフェロンは単独療法としては未修飾アルファ−インターフェロンより優れていることを、最近の臨床結果は示している。しかし、ペグアルファ−インターフェロンおよびリバビリンの組合せを伴う試験的な治療計画をもってしても、患者の大部分は、ウイルス量が持続的に減少することがない。それ故に、ＨＣＶ感染症の有効な治療法の開発が、明確かつ長年にわたって必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は一般的に、N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドの結晶フォームを提供することを目的とする。本発明はまた一般的に、１個以上の該結晶フォームを含有する医薬組成物、並びにＣ型肝炎ウイルス(ＨＣＶ)の処置における該結晶フォームの使用方法、および該結晶フォームを得る方法も提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
該化合物N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドは、ＨＣＶ感染症の処置に有用である。広範な結晶化研究の間に、２つの結晶性遊離酸フォーム（本明細書においてフォームＨ−１(水和物)およびフォームＴ１Ｆ−１／２(無水物)と称する）を単離した。これら各々のフォームは大規模で繰り返し結晶化することができ、各多形は商業的利用に許容される特性を有することが見いだした。
【０００７】
【化１】
0005566907.tif 000002
湿度に依存して、化合物(I)は、Ｔ１Ｆ−１／２(＜15％相対湿度)として、Ｈ−１(＞45％相対湿度)として、または〜15-45％相対湿度では２つの混合物として存在し得る。図１は、フォームＨ−１およびＴ１Ｆ−１／２の相互変換を相対湿度の関数として示す。水溶液中において、化合物(I)はＨ−１として存在し、フォームＴ１Ｆ−１／２は、水に懸濁されると急速にＨ−１に変換する。
【０００８】
第１の態様において、本願発明の開示は式：
【化２】
0005566907.tif 000003
のフォームＨ−１を提供する。
【０００９】
第２の態様において、本願発明の開示は、
単位格子パラメーター：
格子定数：
ａ＝１０．０８０２ Å
ｂ＝１６．６０５５ Å
ｃ＝２４．９２９４ Å
α＝９０．００°
β＝９０．００°
γ＝９０．００°
空間群  Ｐ２１２１２１
分子数／単位格子  ４
を特徴とし、ここで、該結晶フォームの測定値は約２０℃から約２５℃の間の温度での値である、
式：
【化３】
0005566907.tif 000004
のフォームＨ−１を提供する。
【００１０】
第３の態様において、本願発明の開示は、表３中に示す単位格子内の分率原子座標を特徴とする、式：
【化４】
0005566907.tif 000005
のフォームＨ−１を提供する。
【００１１】
第４の態様において、本願発明の開示は、約２０℃から約２５℃の間の温度で、２θ値が６．３±０．１、７．１±０．１、９．４±０．１、１０．３±０．１、１２．７±０．１、１３．８±０．１、１７．５±０．１、１８．７±０．１、２０．６±０．１および２２．５±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピークを有する、式：
【化５】
0005566907.tif 000006
のフォームＨ−１を提供する。
【００１２】
第５の態様において、本願発明の開示は、
ａ）以下の数値：
格子定数:
ａ＝１０．０８０２ Å
ｂ＝１６．６０５５ Å
ｃ＝２４．９２９４ Å
α＝９０．００°
β＝９０．００°
γ＝９０．００°
空間群  Ｐ２１２１２１
分子数／単位格子  ４
と実質的に等価であるパラメーターを有する単位格子であって、ここで、該結晶フォームの測定値は約２０℃から約２５℃の間の温度での値である、該単位格子；
ｂ）約２０℃から約２５℃の間の温度で、２θ値が６．３±０．１、７．１±０．１、９．４±０．１、１０．３±０．１、１２．７±０．１、１３．８±０．１、１７．５±０．１、１８．７±０．１、２０．６±０．１および２２．５±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピーク；および／または、
ｃ）表３中に示される単位格子内の分率原子座標の特徴；
の１つ以上を特徴とする、式：
【化６】
0005566907.tif 000007
のフォームＨ−１を提供する。
【００１３】
第６の態様において、本願発明の開示は、式：
【化７】
0005566907.tif 000008
の実質的に純粋なフォームＨ−１を提供する。
第６の態様の第１の実施態様において、フォームＨ−１が少なくとも９５重量パーセントの純度を有する。第６の態様の第２の実施態様において、フォームＨ−１が少なくとも９９重量パーセントの純度を有する。
【００１４】
第７の態様において、本願発明の開示は、式：
【化８】
0005566907.tif 000009
のフォームＴ１Ｆ−１／２を提供する。
【００１５】
第８の態様において、本願発明の開示は、約２０℃から約２５℃の間の温度で、２θ値が７．３±０．１、９．１±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．１±０．１、１２．３±０．１、１５．６±０．１、２０．１±０．１、２０．９±０．１、および２７．８±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピークを有する、式：
【化９】
0005566907.tif 000010
のフォームＴ１Ｆ−１／２を提供する。
【００１６】
第９の態様において、本願発明の開示は、
ａ）約２０℃から約２５℃の間の温度で、２θ値が７．３±０．１、９．１±０．１、１０．０±０．１、１０．６±０．１、１１．１±０．１、１２．３±０．１、１５．６±０．１、２０．１±０．１、２０．９±０．１、および２７．８±０．１の粉末Ｘ−線回折パターンの特性ピーク；および／または、
ｃ）典型的に１４０−１４５℃の範囲での開始、続く分解を有する融解に関連する第１の吸熱；
の１つ以上を特徴とする、式：
【化１０】
0005566907.tif 000011
のフォームＴ１Ｆ−１／２を提供する。
【００１７】
第１０の態様において、本願発明の開示は、式：
【化１１】
0005566907.tif 000012
の実質的に純粋なフォームＴ１Ｆ−１／２を提供する。
【００１８】
第１０の態様の第１の実施態様において、フォームＴ１Ｆ−１／２が少なくとも９５重量パーセントの純度を有する。第１０の態様の第２の実施態様において、フォームＴ１Ｆ−１／２が少なくとも９９重量パーセントの純度を有する。
【００１９】
第１１の態様において、本願発明の開示は、式：
【化１２】
0005566907.tif 000013
のフォームＨ−１およびフォームＴ１Ｆ−１／２の混合物を提供する。
【００２０】
第１２の態様において、本願発明の開示は、式：
【化１３】
0005566907.tif 000014
のフォームＨ−１、フォームＴ１Ｆ−１／２、またはそれらの混合物、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する医薬組成物を提供する。
【００２１】
第１３の態様において、本願発明の開示は、式：
【化１４】
0005566907.tif 000015
のフォームＨ−１、フォームＴ１Ｆ−１／２、またはそれらの混合物を、抗ＨＣＶ活性を有する追加化合物の少なくとも１つと組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。第１３の態様の第１の実施態様において、抗ＨＣＶ活性を有する追加化合物の少なくとも１つがインターフェロンまたはリバビリンである。第１３の態様の第２の実施態様において、該インターフェロンが、インターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ２Ａ、またはリンパ芽球様インターフェロンタウから選ばれる。
【００２２】
第１３の態様の第３の実施態様において、本願発明の開示は、式：
【化１５】
0005566907.tif 000016
のフォームＨ−１、フォームＴ１Ｆ−１／２、またはそれらの混合物を、抗ＨＣＶ活性を有する追加化合物の少なくとも１つと組み合わせて含有する医薬組成物であって、ここで、該追加化合物の少なくとも１つが、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増大する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、アマンタジン、またはリマンタジンから選ばれる、該医薬組成物を提供する。
【００２３】
第１４の態様において、本願発明の開示は、式：
【化１６】
0005566907.tif 000017
のフォームＨ−１、フォームＴ１Ｆ−１／２、またはそれらの混合物の治療学的な有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物のＨＣＶ感染症の処置方法を提供する。第１４の態様の第１の実施態様において、該哺乳動物がヒトである。
【００２４】
本願発明の開示の他の実施態様は、本明細書中に記載する２個以上の実施態様および／または態様の適当な組合せを含み得る。
【００２５】
該開示の更に他の実施態様および態様が、以下に提示する記載によれば明白であろう。
【００２６】
本願発明の開示の化合物はまた互変異性体および回転異性体として存在し得て、従って本願発明の開示はまた全ての互変異性体および回転異性体を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、フォームＨ−１およびＴ１Ｆ−１／２の相互変換を相対湿度の関数として示す
【図２】図２は、化合物(I)のＨ−１結晶フォームの実験的およびシミュレート粉末Ｘ−線回折パターン(T = 室温で、CuKα λ=1.54178 Å)を示す。
【図３】図３は、化合物(I)のＴ１Ｆ−１／２結晶フォームの実験的およびインデックス付き粉末Ｘ−線回折パターン(T = 室温で、CuKα λ=1.54178 Å)を示す。
【図４】図４は、Ｔ１Ｆ−１／２およびＨ−１フォームの相互変換の粉末Ｘ−線回折分析を示す。
【図５】図５は、化合物(I)のＨ−１結晶フォームの示差走査熱量測定パターンを示す。
【図６】図６は、化合物(I)のＴ１Ｆ−１／２結晶フォームの示差走査熱量測定パターンを示す。
【図７】図７は、化合物(I)のＴ１Ｆ−１／２結晶フォームの固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８】図８は、化合物(I)のＨ−１結晶フォームの熱重量測定パターンを示す。
【図９】図９は、化合物(I)のＴ１Ｆ−１／２結晶フォームの熱重量測定パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、化合物(I)の結晶フォームに関する。
【化１７】
0005566907.tif 000018
【００２９】
定義
本明細書で用いる「多形」とは、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なった空間配置を有する結晶フォームを言う。
【００３０】
本明細書で用いる用語「医薬的に許容し得る」とは、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に適した化合物、物質、組成物、および/または剤形について言及する。
【００３１】
本明細書で用いる用語「実質的に純粋」とは、約90％以上純粋である、化合物(I)のフォームＨ−１またはフォームＴ１Ｆ−１／２のいずれかについて言及する。これは、化合物(I)の多形がいずれか他の化合物を約10％以上含まないこと、とりわけ、化合物(I)のいずれの他のフォームを約10％以上含まないことを意味する。
【００３２】
本明細書で用いる用語「治療上有効な量」は、Ｃ型肝炎を治療するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である、化合物(I)の結晶フォームの量を含むことを意図する。化合物(I)の結晶フォームおよびその医薬組成物は、Ｃ型肝炎の治療において有用でありうる。化合物(I)を別の薬剤と組み合わせて用いる場合、本明細書に記載の化合物の組み合わせは相乗的組み合わせをもたらしうる。Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55によって例として記載される通り、相乗作用は、組み合わせて投与された化合物の効果が単剤として単独で投与された化合物の効果よりも大きい場合に生じる。
【００３３】
用語「処置する」とは:(i) 疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだその診断を下されていない患者において、疾患、障害または症状が起こることを予防すること;(ii)該疾患、障害または症状を阻害すること、すなわち、その進行を停止させること;ならびに/あるいは(iii)該疾患、障害または症状を軽減すること、すなわち、該疾患、障害および/または症状の退行をもたらすことを言う。
【００３４】
一実施態様において、本発明は化合物(I)の結晶フォームを提供する。これらの化合物(I)の結晶フォームを医薬組成物に用いてもよく、それは適宜、例えば、賦形剤、担体、ならびに異なる分子構造の他の活性な薬剤成分および活性な化学物質の１つ、からなる群から選択される１つ以上の他の成分を含有してよい。
【００３５】
該結晶フォームは、シミュレートＰＸＲＤパターンには見られない別のさらなるピークによる実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおける総ピーク領域の、一実施態様において10パーセント未満で示される相均一性を有し、別の実施態様において5パーセント未満で示される相均一性を有し、そして別の実施態様において2パーセント未満で示される相均一性を有する。別の実施態様において、該結晶フォームは、シミュレートＰＸＲＤパターンには見られない別のさらなるピークによる実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおいて、総ピーク領域の1パーセント未満で相均一性を有する。
【００３６】
一実施態様において、化合物(I)の結晶フォームＨ−１を本質的に含む組成物を提供する。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物(I)の重量に基づいて、少なくとも90重量パーセントの化合物(I)の結晶フォームＨ−１を含有してもよい。該物質の残りは、その製造から生じる、化合物の他のフォームおよび／または反応不純物および／または処理不純物を含有する。
【００３７】
別の実施態様において、化合物(I)の結晶フォームＴ１Ｆ−１／２を本質的に含む組成物を提供する。この実施態様の組成物は、組成物中の化合物(I)の重量に基づいて、少なくとも90重量パーセントの化合物(I)の結晶フォームＴ１Ｆ−１／２を含有してもよい。該物質の残りは、その製造から生じる、化合物の他のフォームおよび／または反応不純物および／または処理不純物を含有する。
【００３８】
反応不純物および／または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法のような当分野で公知の分析技法により決定されうる。
【００３９】
結晶性物質の一般的な製造:
結晶フォームは、例えば、適切な溶媒からの結晶化もしくは再結晶化、昇華、溶融物からの成長（growth）、別の相からの固体変換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレーを含む、様々な方法により製造されうる。溶媒混合物からの結晶フォームの結晶化もしくは再結晶化のための技法としては、例えば、溶媒のエバポレーション、溶媒混合物の温度の低減、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物への結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、および溶媒混合物へのアンチソルベント(カウンターソルベント)の添加が挙げられる。ハイスループット結晶化技法を用いて、多形を含む結晶フォームを製造してもよい。多形を含めた薬物の結晶、製造方法、および薬物結晶のキャラクタリゼーションが、Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)に記載されている。
【００４０】
溶媒を用いる結晶化技法において、溶媒の選択は通常、１つ以上の因子（例えば、化合物の溶解性、結晶化技法、および溶媒の蒸気圧）に依存する。溶媒の組み合わせを用いてもよく、例えば、該化合物を第１溶媒に可溶化させて溶液を得た後、アンチソルベントを添加して、該溶液中における化合物の溶解性を低下させ、結晶を形成させてもよい。アンチソルベントは、化合物が低い溶解性を有する溶媒である。
【００４１】
結晶を製造する方法において、化合物を適切な溶媒中で懸濁および／または撹拌してスラリーを得る（溶解を促進するために加熱してもよい）。本明細書で用いる用語「スラリー」は化合物の飽和溶液を意味し、それはまた、所定の温度において化合物と溶媒の不均一な混合物が得られるようにさらなる量の化合物を含んでもよい。
【００４２】
シード結晶をいずれの結晶化混合物に添加して、結晶化を促進してもよい。シーディングを用いて、特定の多形の成長を制御するかまたは結晶性生成物の粒子サイズ分布を制御してもよい。従って、必要なシードの量の算出は、例えば、“Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377に記載の通り、利用可能なシードのサイズおよび平均生成粒子の目的のサイズに依存する。一般に、バッチ中の結晶の成長を効率的に制御するには小さなサイズのシードが必要である。小さなサイズの結晶は、大きな結晶をふるい分け、粉砕、もしくは微粒子化することによって、または、溶液を微結晶化させることによって得られうる。結晶の粉砕もしくは微粒子化が目的の結晶フォームの結晶化度においていずれの変化(すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化)ももたらさないことに注意を払うべきである。
【００４３】
冷却した結晶化混合物を減圧下で濾過し、単離された固形物を適切な溶媒（例えば冷却した再結晶化溶媒）で洗浄し、窒素パージ下で乾燥させて、目的の結晶フォームを得てもよい。該単離された固形物を適切な分光光学的技法もしくは分析技法（例えば、固体核磁気共鳴、示差走査熱量測定、Ｘ−線粉末回折など）により分析して、生成物の好ましい結晶フォームの形成を確実にしてもよい。得られた結晶フォームは通常、結晶化手順において最初に用いられた化合物の量に基づいて、約70重量パーセント単離収率以上、好ましくは90重量パーセント単離収率以上の量で製造される。必要であれば、該生成物を共に粉砕するかまたはメッシュスクリーンを通して、生成物を細かく（delump）してもよい。
【００４４】
結晶フォームは、化合物(I)の製造における最終プロセスの反応媒体から直接製造してもよい。これは、例えば、化合物(I)が結晶化されうる溶媒または溶媒の混合物を最終プロセス工程において用いることによって達成されうる。別法として結晶フォームは、蒸留または溶媒添加技法によって得てもよい。この目的についての適切な溶媒としては、例えば、プロトン性極性溶媒（例えばアルコール）、および非プロトン性極性溶媒（例えばケトン）を含む、前述の非極性溶媒および極性溶媒が挙げられる。
【００４５】
サンプル中の２つ以上の多形の存在は、粉末Ｘ−線回折(ＰＸＲＤ)または固体核磁気共鳴分光法(ＳＳＮＭＲ)などの技法により決定されうる。例えば、シミュレートＰＸＲＤパターンと比較した場合における実験的に測定されたＰＸＲＤパターンにおけるさらなる別のピークの存在は、サンプル中の２つ以上の多形を示しうる。該シミュレートＰＸＲＤは、単結晶Ｘ−線データから算出されうる。Smith, D.K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,” Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)参照。
【００４６】
キャラクタリゼーション: 
化合物(I)のフォームＨ−１およびフォームＴ１Ｆ−１／２は様々な技法を用いてキャラクタライズすることができ、その操作は当業者に周知である。キャラクタリゼーション法の例としては、限定はされないが、単結晶Ｘ−線回折、粉末Ｘ−線回折(ＰＸＲＤ)、シミュレート粉末Ｘ−線パターン(Yin, S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80)、示差走査熱量測定(DSC)、固体13Ｃ ＮＭＲ(Earl, W.L. and Van der Hart, D. L., J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54)、ラマン分光法、赤外分光法、水分吸着等温式、熱重量測定(ＴＧＡ)、およびホットステージ技法（hot stage technique）が挙げられる。
【００４７】
Ｈ−１フォームは、フォームＨ−１の単結晶の単位格子測定に基づく単結晶Ｘ−線回折を用いて、キャラクタライズおよび識別されうる。単位格子の詳細な記載はStout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3に提供されており、引用により本明細書に援用される。別法として、結晶格子内の空間関係における特有の原子配置を、得られた分率原子座標に従ってキャラクタライズしてもよい。結晶構造をキャラクタライズする別の方法は、回折特性を純粋な粉末物質を表すシミュレートプロファイルと比較する（両方とも同じ分析温度で実施される）粉末Ｘ−線回折分析、および一連の２θ値としてキャラクタライズされた対象のフォームについての測定によるものである。
【００４８】
Ｘ−線回折パターンは用いた測定条件に依存する測定誤差を伴って得られうることが当業者には理解されるであろう。とりわけ、Ｘ−線回折パターンにおける強度は用いた測定条件に依存して変動しうることが一般に知られている。相対強度もまた実験条件に依存して変化しうる故に、強度の正確な次数を考慮に入れるべきでないとさらに理解されるべきである。さらに、通常のＸ−線回折パターンについての回折角の測定誤差は通常約5パーセント未満であり、かかる程度の測定誤差は前述の回折角に関して考慮に入れるべきである。従って、本発明の結晶フォームは本明細書に添付の図に図示したＸ−線回折パターンと完全に一致するＸ−線回折パターンを提供する結晶フォームに限定されないことを理解すべきである。添付の図に記載のものと実質的に同一であるＸ−線回折パターン、 ＤＳＣサーモグラムまたはＳＳＮＭＲスペクトルを提供するいずれの結晶フォームも、本発明の範囲内に含まれる。Ｘ−線回折パターンの実質的な同一性を確認する能力は、当業者の知識の範囲内である。
【００４９】
有用性:
化合物(I)のＨ−１およびＴ１Ｆ−１／２フォームは、単独か、あるいは互いにおよび／または他の化合物と組み合わせて、ＨＣＶ感染症の治療に用いることができる。
【００５０】
本発明はまた、治療上有効な量の化合物(I)のフォームＨ−１および／またはフォームＴ１Ｆ−１／２ならびに少なくとも１つの医薬的に許容し得る担体を含有する組成物も提供する。
【００５１】
そのような組成物中の活性成分、すなわち、化合物(I)のフォームＨ−１および／またはフォームＴ１Ｆ−１／２は、通常、組成物の0.1重量パーセント〜99.9重量パーセントを構成し、しばしば約5〜95重量パーセントを構成する。場合によって、製剤化された化合物もしくはそのデリバリー形態の安定性を高めるために、製剤のpHを医薬的に許容し得る調整剤（modifier）(例えば、炭酸カルシウムおよび酸化マグネシウム)を用いて調整してもよい。本発明の多形の製剤はまた、吸収および生物学的利用能の増大のための添加剤を含んでもよい。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的、または埋め込み型リザーバー（implanted reservoir）を介して投与してもよい。本明細書で用いる非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、および病巣内注射もしくは注入技法が含まれる。
【００５３】
該医薬組成物は、無菌の注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤としての形態であってよい。この懸濁剤は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて、当分野で公知の技法に従って製剤化してもよい。そのような化合物の製造に関する詳細は当業者に公知である。
【００５４】
経口投与する場合、本発明の医薬組成物は、いずれの経口的に許容される剤形（限定はされないが、カプセル剤、錠剤、ならびに水性懸濁剤および水溶液が含まれる）で投与されうる。経口使用のための錠剤の場合、通常用いられる担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを加えることもできる。カプセル形態での経口投与において、有用な担体／希釈剤としては、ラクトース、高および低分子量ポリエチレングリコール、ならびに乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤を経口的に投与する場合、該活性成分は乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味剤および／または着香剤および／または着色剤を加えてもよい。
【００５５】
上記の組成物に対する他の適切な担体は、標準的な医薬テキスト、例えば、”Remington's Pharmaceutical Sciences”, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995に記載されている。適切なデリバリー形態の本発明の医薬組成物の設計および製造に関するさらなる詳細が当業者に公知である。
【００５６】
ＨＣＶ媒介疾患の予防および／または治療のための単独療法においては、１日あたり約0.05〜約100ミリグラム／キログラム(”mg／kg”)体重、より具体的には１日あたり約0.1〜約50 mg／kg体重の本発明の化合物の用量レベルが一般的である。通常、本発明の医薬組成物は、１日あたり約1〜約3回か、あるいは持続注入として投与されうる。そのような投与は、長期もしくは救急治療として用いることができる。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせられうる活性成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式に依存して変えうる。
【００５７】
当業者なら理解するであろうが、上記より低いまたはより高い用量が必要である場合がある。いずれの特定の患者に対する特定の投与量および治療計画は、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、処置期間、排出率、薬剤の組合せ、感染症の重症度および感染過程、感染症に対する患者の素因、および治療を行う医師の判断を含む様々な要因に依存するであろう。一実施態様において、単位用量製剤は、本明細書において上記した１日用量もしくは１日用量以下、またはその適当な分割量（fraction）の活性成分を含むものである。通常、実質的にペプチドの適量未満の少用量で治療を始める。その後、この条件の下で最適の効果に到達するまで投与量を少量ずつ増加させる。一般に、いかなる弊害または有害な副作用をもたらさずに、抗ウイルス的に有効な結果が一般に得られうる濃度レベルで化合物を投与することが最も望ましい。
【００５８】
本発明の組成物が、本発明の多形と１つ以上のさらなる治療薬もしくは予防薬との組み合わせを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方とも、単独療法投与計画において通常投与される用量の約10〜100パーセント、さらに好ましくは約10〜80パーセントの用量レベルで通常は存在する。１つ以上のさらなる薬剤を、本発明の多形より前、後、または同時に投与してもよい。
【００５９】
多形を医薬的に許容し得る担体と一緒に製剤化する場合、得られた組成物を哺乳動物（例えばヒト）にin vivoで投与して、NS3／4Aを阻害するか、あるいはＨＣＶウイルス感染症を治療もしくは予防してもよい。そのような処置はまた、本発明の多形を、限定はされないが: 免疫調節薬、例えばインターフェロン; 他の抗ウイルス薬、例えばリバビリン、アマンタジン; NS3／4Aの他の阻害剤; ＨＣＶ生活環における他の標的、例えばヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、もしくは配列内リボソーム侵入部位の阻害剤; またはそれらの組み合わせを含む剤と組み合わせて用いることにより、達成されうる。さらなる剤を本発明の多形と組み合わせて、単一剤形を製造してもよい。あるいは、これらのさらなる剤は、複数の剤形の一部として、哺乳動物に別個に投与してもよい。
【００６０】
以下の表１は、本発明の化合物と共に投与することができる化合物のいくつかの実例を記載する。本発明の化合物を、他の抗-ＨＣＶ活性化合物とともに組み合わせ療法において、一緒にもしくは別個でのいずれか、または組成物中に該化合物と合わせることにより、投与することができる。
【表１】
0005566907.tif 000019
【表２】
0005566907.tif 000020
【表３】
0005566907.tif 000021
【表４】
0005566907.tif 000022
【００６１】
本発明の別の態様は、本発明の多形を投与することによって、患者におけるＨＣＶ ＮＳ３活性を阻害する方法を提供する。
【００６２】
一実施態様において、これらの方法は、患者におけるＨＣＶ ＮＳ３活性を低下させるのに有用である。医薬組成物が活性成分として本発明の多形のみを含有する場合、そのような方法は、免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶ ＮＳ３阻害剤、または、ＨＣＶ生活環における他の標的、例えばヘリカーゼ、ポリメラーゼ、プロテアーゼもしくはメタロプロテアーゼの阻害剤から選択される剤を、前記患者に投与する工程をさらに含有してもよい。そのようなさらなる剤を患者に、本発明の化合物の投与より前、同時、または後に投与してもよい。
【００６３】
別の実施態様において、これらの方法は、患者におけるウイルス複製を阻害するのに有用である。そのような方法は、ＨＣＶ疾患の治療または予防に有用であり得る。
【００６４】
本発明の多形はまた、実験室用試薬として用いてもよい。該多形は、ＨＣＶ疾患メカニズムの知識をさらに高めるためのウイルス複製アッセイの設計、動物アッセイ系の検証および構造生物学研究についての研究手段の提供において有益でありうる。
【００６５】
本発明の多形はまた、物質のウイルス汚染を治療もしくは予防するのに用いてもよく、それにより、そのような物質（例えば血液、組織、手術器具および手術着、実験器具および実験着、ならびに採血または輸血の器具および材料）と接触する、実験または医療の関係者または患者のウイルス感染の危険性を低下させうる。
【００６６】
以下の非限定的な実施例は本発明の開示の例示である。
（実施例）
【実施例１】
【００６７】
フォームＨ−１／Ｔ１Ｆ−１／２の製造
アモルファスN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド（米国特許6,995,174号に記載する製法に従って製造）を、８−１０ｍＬ溶媒／化合物ｇの濃度でエタノール中、室温で撹拌または音波処理する。該固体は最初に、該溶液中にすぐに溶解し、次いで数分間撹拌の間にスラリーを形成する。該スラリーから得た結晶フォームは溶媒和物（フォームＥ２−２）である。該スラリーを単離し、そして真空下５０℃で乾燥することにより、Ｔ１Ｆ−１／２を形成する。該Ｔ１Ｆ−１／２フォームはＨ−１に転換し得て、その結果、周囲の湿度および温度の条件により、両フォームの混合物またはフォームＨ−１への変換のいずれかを生じる。
【００６８】
結晶性N-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドを、１０−１２ｍＬ溶媒／化合物ｇの濃度でエタノール中、５０℃で溶解する（この段階で、ヘプタンを５０℃の溶液に加えてもよい）。撹拌されたバッチを２０℃まで徐々に冷却し、そして結晶化を進展させるためにエージングする。シード添加は任意であり；これは、４５℃から２０℃の間でシード添加をしてスラリーを得る。該スラリーから得られる結晶フォームは溶媒和物である。次いで、該スラリーをろ過し、そして得られた固体を真空下、５０℃で乾燥することにより、Ｔ１Ｆ−１／２が形成する。該Ｔ１Ｆ−１／２フォームはＨ−１に転換し得て、その結果、周囲の湿度および温度の条件により、両フォームの混合物またはフォームＨ−１への変換のいずれかを生じる。
【００６９】
気体−固体の水和による固体状態の転換
該水和物Ｈ−１は、制御された条件下で湿度の高い空気または窒素を用いる水和によって、該遊離酸Ｔ１Ｆ−１／２を変換することによって製造し得る。加湿空気または窒素の気流と接触している該Ｔ１Ｆ−１／２フォームは、一定期間（流速３００−１０００ｍＬ／分、ＲＨ ＞９０％、室温で２４時間以内）で水和物に転換する。流れている空気または窒素下の周囲条件下（ＲＨ ４０−８０％、室温）で結晶化から単離されるＥ２−２湿性ケーキを乾燥することによって、最終的には該溶媒和物から該水和物に変換されることもまた観察される。
【００７０】
結晶化における水和物へのスラリーの変換
結晶化は、ＥｔＯＨおよび水の組成を変えて製造され、得られた結晶フォームを調べ、そしてスラリー中で直接的に水和物を達成する実現可能性を評価した。該スラリーの変換において水和物を得るのには高い水の活量を必要とする：２０−５０℃で一定期間、水中で再スラリー化されたＥ２−２湿性ケーキは、該スラリー中に存在する残留Ｅ２−２を伴って該水和物に変換する。この製法はまた、水含有スラリー中での水和物への転換時に他のアルコール溶媒和物（例えば、Ｍ−１、メタノール和物）に適用することもできる。
【実施例２】
【００７１】
フォームＨ−１および／またはＴ１Ｆ−１／２の別製法
アモルファスN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミド（米国特許第6,995,174号中に記載の製法に従って製造）を、５−１４ｍＬ溶媒／化合物ｇの濃度でイソプロピルアルコール中、室温で撹拌または音波処理する。該固体は最初に、撹拌してもしなくても該溶液中に溶解し、次いで数分以内にスラリーを形成する。該スラリーから得られる結晶フォームは溶媒和物である。該スラリーを単離しそして真空下で５０℃で乾燥することにより、Ｔ１Ｆ−１／２が形成する。該Ｔ１Ｆ−１／２フォームは、周囲湿度および温度の条件に従って、Ｈ−１に転換し得る。該Ｔ１Ｆ−１／２フォームはＨ−１に転換し得て、この結果、周囲の湿度および温度の条件により、両フォームの混合物またはフォームＨ−１への変換のいずれかを生じる。
【００７２】
結晶性のN-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチル-L-バリル-(4R)-4-((7-クロロ-4-メトキシ-1-イソキノリニル)オキシ)-N-((1R,2S)-1-((シクロプロピルスルホニル)カルバモイル)-2-ビニルシクロプロピル)-L-プロリンアミドを、１５−１７ｍＬ溶媒／化合物ｇの濃度でイソプロピルアルコール中、５０−６０℃で溶解する（この段階で、水を６０℃の溶液に加えてもよい）。シード添加は任意である。撹拌されたバッチを２０℃まで徐々に冷却し、そして結晶化を進展させるためにエージングする。該スラリーから得られる結晶フォームは溶媒和物である。次いで、該スラリーをろ過し、そして得た該固体を真空下５０℃で乾燥することにより、Ｔ１−１／２が形成する。該Ｔ１Ｆ−１／２フォームは、周囲湿度および温度の条件に従って、Ｈ−１に転換し得る。該Ｔ１Ｆ−１／２はＨ−１に転換し得て、この結果、周囲の湿度および温度の条件により、両フォームの混合物またはフォームＨ−１への変換のいずれかを生じる。
【実施例３】
【００７３】
フォームＨ−１の別製法
Ｈ−１の結晶は以下の通り製造した：化合物（アモルファスまたは結晶性）をメタノール中に溶解した。水をアンチソルベントとして加えた。１：１のメタノール溶媒和物であるプリズム状または板状の結晶を得た。これらの結晶を周囲条件下で放置し、そして該結晶中のメタノールと空気中の水分との間の遅い溶媒交換によりフォームＨ−１に変換した。
【実施例４】
【００７４】
Ｔ１Ｆ−１／２の別製法
【化１８】
0005566907.tif 000023
【００７５】
化合物Ｃの製造
ＤＭＳＯ（２６４ｍＬ）を、化合物Ａ（６ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ、１．０当量、９６．５％力価）、化合物Ｂ（６．６９６ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＫＯｔＢｕ（８．８５６ｇ、７８．９２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に窒素下で加え、そして３６℃で１時間撹拌した。暗色溶液を１６℃まで冷却後に、水（６６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１３２ｍＬ）を用いて処理した。得られた二層混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５４ｍＬ）を用いて１１．２−１４．６℃でｐＨ ４．８２に酸性とした。相分離した。該水層をＥｔＯＡｃ（１３２ｍＬ）を用いて１回抽出した。該有機層を合せて、２５％食塩水（２×１３２ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物リッチな層（２２８ｍＬ）を３０−４０℃／５０ミリバールで３７．２ｍＬまで蒸留した。新しいＥｔＯＡｃ（３７．２ｍＬ）を加え、そして３０−３５℃／ミリバールで３７．２ｍＬまで留去した。最終的なＥｔＯＡｃ溶液（３７．２ｍＬ）を５０℃まで加熱した後、ヘプタン（３７．２ｍＬ）を４６−５１℃で加え、そして２２．５℃まで２時間かけて冷却した。化合物Ｃ（４９ｍｇ）をシード添加し、そして２３℃で１５分間保って、薄色スラリーを進展させた。０．５℃まで３０分間冷却し、そして０．２−０．５℃で３時間保った。ろ過後に、該ケーキをヘプタン（１６．７ｍＬ）を用いて洗浄し、そして４７℃／８０ｍｍ／１５．５時間で乾燥してベージュ色固体の化合物Ｃ（６．３７１７ｇ、５８．９％の補正収率、９９．２％力価、９７．４ＡＰ）を得た。
【００７６】
化合物Ｅの製造
ＤＩＰＥＡ（２．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いてＥＤＡＣ（２ｇ１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、化合物Ｃ（４ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、９７．４％力価、９８．５ＡＰ）、化合物Ｄ（４．５６８ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．８６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、０．４４当量）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の混合物に、窒素下、２３−２５℃で加えた。該反応は、２３−２５℃で３時間後に完結した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）および２５％食塩水（１２ｍＬ）を用いて洗浄した。ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を、該有機物リッチな溶液に２５℃で加え、このものを大気圧で〜６０ｍＬまで蒸留して、生成物の結晶化を開始させた。次いで、該結晶スラリーを６４℃から６０℃まで５分間冷却し、そして６０℃で１時間撹拌した。更に、２４℃まで１．５時間かけて冷却し、そして２４℃で２時間保った。ろ過後に、該ケーキをＭｅＯＨ（１２ｍＬ）を用いて洗浄し、そして５１℃／２０−４０ｍｍ／１８時間で乾燥して化合物Ｅ（５．３３ｇ、８９％収率、９７．７％力価、９９．１％ＡＰ）を得た。
【００７７】
化合物Ｆの製造
５−６Ｎ ＨＣｌ／ＩＰＡ（１０．０８ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ、規定度：５Ｎ）を、化合物Ｅ（８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、９７．７％力価、９９．１ＡＰ）／ＩＰＡ（１２０ｍＬ）の溶液に７５℃で１時間かけて４回に分けて加えた。７５℃で１時間撹拌後に、生成したスラリーを２１℃まで２時間かけて冷却し、そして２１℃で２時間撹拌した。ろ過し、そしてろ過ケーキをＩＰＡ（２×２４ｍＬ）を用いて洗浄した。該湿性ケーキを４５℃／ホース真空／１６時間で乾燥して、オフホワイト色固体の化合物Ｆ（６．０３ｇ、８４．５％収率、９８．５％力価、１００ＡＰ）を得た。
【００７８】
化合物（Ｉ）の製造
ＤＩＰＥＡ（９．８２４ｍＬ）、続いてＨＡＴＵ（７．９９ｇ）を、化合物Ｆ（１０ｇ、９９．２％力価、９９．６ＡＰ）および化合物Ｇ（４．４１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の撹拌混合物に窒素下、２．７−５℃で加えた。得られた明褐色溶液を、反応の完結のために、０．２−３℃で１．５時間、３−２０℃を０．５時間かけて、および２０−２３℃で１５．５時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）を用いて２３℃でクエンチし、そして２３−２４℃で２０分間撹拌した。該二層混合物を珪藻土（セライト（商標））（１０ｇ）を通してポリッシュろ過して、ＨＯＡＴおよびＨＡＴＵの不溶性固体を除去した。該ろ過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層を該ろ液から分離後に、２Ｎ ＨＣｌ（５×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機層（１１５ｍＬ）を〜５０ｍＬまで濃縮し、このものを無水ＥｔＯＨ（２００プルーフ、１００ｍＬ）を用いて希釈し、そして〜５０ｍＬまで再濃縮した。無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加えて、最終的な容量を１００ｍＬとした。次いで、５０℃まで加温して透明溶液を得て、そして５０℃で３５分間保った。エタノール性溶液を５０℃から２３℃まで１５分間かけて冷却して、結晶スラリーを得た。該スラリーを２３℃で１８時間撹拌し、０．３℃まで３０分間かけて冷却し、そして０．２−０．３℃で２時間保った。ろ過後に、該ケーキを冷ＥｔＯＨ（２．７℃、２×６ｍＬ）を用いて洗浄し、そして５３℃／７２ｍｍ／６７時間で乾燥して、オフホワイト色固体のフォームＴ１Ｆ−１／２の化合物（Ｉ）（１０．４９ｇ、８０．７％収率、９９．６ＡＰ）を得た。
【００７９】
フォームＨ−１およびフォームＴ１Ｆ−１／２を、以下に記載する試験方法の１つ以上を用いて分析した。
【００８０】
１．単結晶Ｘ−線測定
グラファイト−モノクロ化Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７Å）を備えたノニウス カッパ(Nonius Kappa)ＣＣＤ回折計を用いて、室温で回折データを収集した。大量のデータセットを２θレンジでのωスキャンモードを用いて集め、そして回折計システム（Kappa CCD Software, Nonius BV, Delft, The Netherlands, 1999）に付随するルーチンな手順を用いて処理した。最終的な単位格子パラメーターを完全なデータセットを用いて決定した。全ての構造を、直接法によって解き、そしてSHELXTLソフトウェアパッケージ（Sheldrick, GM. 1997, SHELTL. Structure Determination Programs. Version 5.10, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA）を用いるフルマトリックス最小自乗法によって精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2であった。ＲをΣ｜｜Ｆo｜−｜Ｆc｜｜／Σ｜Ｆo｜として定義し、一方、Ｒw＝［Σw（｜Ｆo｜−｜Ｆc｜）2／Σw｜Ｆo｜2］1／2であり、ここでｗは実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である。差分フーリエマップを、精密化の全段階で調べた。全非水素原子を、異方性温度因子パラメーターを用いて精密化した。水素結合に関連する水素原子を最終的な差分フーリエマップ中に位置付ける一方で、他の水素原子の位置を標準的な結合長および角度を有する理想的な幾何学的配置から算出した。それらを、等方性温度因子に割り当て、そして一定のパラメーターを有する構造因子計算に含める。
【００８１】
該Ｈ−１フォームの結晶データを表２に示す。該分率原子座標を表３に示す。該座標の僅かな変動が可能であり、そしてそれは本願発明の開示の範囲内であると見なされると、当業者によって理解されるべきである。
【表５】
0005566907.tif 000024
【表６】
0005566907.tif 000025
【００８２】
２．粉末Ｘ−線回折
Ｘ−線粉末回折（ＰＸＲＤ）データを、ブルカーＣ２ ＧＡＤＤＳを用いて得た。該放射線はＣｕ Ｋα（４０ＫＶ、５０ｍＡ）であった。該試料−検出器の距離は１５ｃｍであった。粉末試料を直径１ｍｍ以下の密封したガラスキャピラリー中に入れ；該キャピラリーをデータ収集の間に回転させた。少なくとも２０００秒の試料曝露時間で、３≦２θ≦３５°のデータを収集した。３〜３５°の２θの範囲内で０．０２°の２θのステップサイズで、得られた２次元回折アークをあわせて(integrated)、通常の１次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
該ＰＸＲＤパターンおよびフォームＨ−１の単結晶データから算出したシミュレートパターンの結果を図２に示す。
フォームＴ１Ｆ−１／２の該ＰＸＲＤパターンの結果を図３に示す。
図４は、フォームＴ１Ｆ−１／２およびフォームＨ−１の相互変換の該ＰＸＲＤ分析を示す。
【００８３】
表４は、化合物（Ｉ）のフォームＨ−１およびフォームＴ１Ｆ−１／２を記載する特性ＰＸＲＤピークを示す。
【表７】
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【００８４】
３．示差走査熱量測定
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験を、ＴＡインスツルメント(Instruments)（登録商標）モデルＱ２０００、Ｑ１０００または２９２０中で実施した。試料（約２−６ｍｇ）をアルミニウムパン中で秤量し、ミリグラムの１００分の１まで正確に記録し、そしてＤＳＣに移した。該装置を窒素ガスのａｄｔ５０ｍＬ／分を用いてパージした。データを、室温と３００℃の間で１０℃／分の加熱速度で集めた。下方を向いた吸熱ピークと共に、プロットを行った。
フォームＨ−１のＤＳＣパターンを図５に示す。フォームＴ１Ｆ−１／２のＤＳＣパターンを図６に示す。
【００８５】
４．固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）
全ての固体Ｃ−１３ＮＭＲ測定を、ブルカーＤＳＸ−４００，４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて行った。高分解能スペクトルを、高出力プロトンデカップリング、およびＴＰＰＭパルス配列および約１２ｋＨｚのマジック角回転(magic-angle spinning)（ＭＡＳ）を有する傾斜振幅交差分極(ramp amplitude cross-polarization)（ＲＡＭＰ−ＣＰ）を用いて得た（A.E. Bennettら著, J. Chem. Phys. 1995, 103, 6951）（G. Metz, X. Wu, およびS.O. Smith著, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227）。キャニスターデザインジルコニアローター中にパックされた約７０ｍｇの試料を各実験に使用した。化学シフト値（δ）は、３８．５６ｐｐｍと設定されている高周波共鳴を有する外部アダマンタンを基準とした（W. L. EarlおよびD. L. VanderHart著, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54）。
フォームＴ１Ｆ−１／２のＳＳＮＭＲスペクトルを図７に示す。
【００８６】
５．熱重量測定（ＴＧＡ）（オープンパン）
熱重量測定（ＴＧＡ）実験は、ＴＡインスツルメント（登録商標）モデルＱ５００または２９５０中で行った。該試料（約１０−３０ｍｇ）を予め秤量した白金パン中に置いた。試料の重量を正確に測定し、そして該装置によってミリグラムの千分の一まで記録した。炉を、１００ｍＬ／分で窒素ガスを用いてパージした。データを、室温と３００℃の間で１０℃／分の加熱速度で収集した。
フォームＨ−１およびフォームＴ１Ｆ−１／２のＴＧＡパターンをそれぞれ図９および図１０に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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