(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(３)：
【化１】
0005508412.tif 000197
[式中、環Ｅは場合により二重結合を含んでもよく；
Ｚ１およびＺ２はＣＨ２であり；
Ｚ３はＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり；
Ｒ１はハロ、無置換Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はいずれもＨであり；
Ｒ５ｂはＨであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立に、ハロ、無置換Ｃ１−６アルキル、無置換Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)：
【化２】
0005508412.tif 000198
の基から選択され；
Ｌは(ＣＲ２)１−４(ここで、Ｒはそれぞれ独立にＨまたは無置換Ｃ１−６アルキルである)または結合であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、無置換Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａは無置換Ｃ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；無置換Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、無置換であるかまたはハロ、アミノもしくはヒドロキシル基で置換されている)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３とＲ１４、またはＲ１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、無置換であるかまたはオキソもしくは１〜３個のＲ５基で置換された３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、無置換Ｃ１−６アルキル、無置換Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ８は無置換Ｃ１−６アルキルである]
の化合物もしくはその薬学上許容される塩またはその互変異性体。
【請求項２】
Ｒ５ａがハロであり、Ｒ５ｃが無置換Ｃ１−６アルキルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が式(ａ)または(ｃ)の基であり；かつ、Ｒ１０がＯである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
次の群から選択される化合物またはその薬学上許容される塩：
【表１】
0005508412.tif 000199
【表２】
0005508412.tif 000200
【表３】
0005508412.tif 000201
【表４】
0005508412.tif 000202
【表５】
0005508412.tif 000203
【表６】
0005508412.tif 000204
【表７】
0005508412.tif 000205
【表８】
0005508412.tif 000206
【表９】
0005508412.tif 000207
【表１０】
0005508412.tif 000208
【表１１】
0005508412.tif 000209
【表１２】
0005508412.tif 000210
【表１３】
0005508412.tif 000211
【表１４】
0005508412.tif 000212
【表１５】
0005508412.tif 000213
【請求項６】
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(１,１−ジオキシド−３−チエタニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項の化合物またはその薬学上許容される塩と生理学上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害するための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
細胞増殖性障害であるＩＧＦ−１Ｒ媒介症状に罹患している哺乳類において該症状を処置するための、場合により第２の治療薬をさらに含むか、または第２の治療薬と組み合わせて投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記細胞増殖性障害が多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、肝細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺癌、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記細胞増殖性障害が非小細胞肺癌である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２の治療薬が化学療法薬である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
細胞増殖性障害であるＩＧＦ−１Ｒにより媒介される症状の処置を目的とした薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項の化合物またはその医薬組成物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００８年６月２５日に出願された米国仮出願第６１／０７５,５８３号および２００９年２月２５日に出願された同第６１／１５５,４３４号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ出典明示によりその全体を本明細書の一部とする。
【０００２】
技術分野
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤、より詳しくは、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
インスリン様成長因子(ＩＧＦ−１)シグナル伝達は、優勢因子としてのＩＧＦ−１受容体(ＩＧＦ−１Ｒ)とともに、癌に大きな関わりを持っている。ＩＧＲ−１Ｒは腫瘍の悪性転換および悪性細胞の生存に重要であるが、正常な細胞成長には一部しか関与していない。ＩＧＦ−１Ｒの標的化は癌治療の有望な選択肢となることが示唆されている(Larsson et al., Br. J. Cancer 92:2097-2101 (2005))。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)は、造血系および非造血系腫瘍における発癌に関連づけられている。全長ＡＬＫ受容体タンパク質の異常な発現が神経芽腫および膠芽腫で報告されており、ＡＬＫ融合タンパク質は未分化大細胞リンパ腫で見られている。このＡＬＫ融合タンパク質に関する研究はまた、ＡＬＫ陽性悪性腫瘍を有する患者のための新たな治療処置の可能性を浮上させた(Pulford et al., Cell. Mol. Life Sci. 61:2939-2953 (2004))。
【０００５】
新たに浮かび上がったＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫの疾病に関連するこの役割のために、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫの阻害に応答する疾患を治療および予防するのに有用であり得る化合物が必要とされ続けている。
【発明の概要】
【０００６】
発明の開示
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそれらの医薬としての使用に関する。
【０００７】
一面において、本発明は、
式(１)：
【化１】
0005508412.tif 000002
[式中、環Ｅは場合により二重結合を含んでもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つはＮＲ６、Ｎ(Ｒ６)＋−Ｏ−またはＳ(Ｏ)１−２であり、他はＣＲ２であり；
Ｒ１はハロまたは場合によりハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はピリジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式５〜６員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合によりＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化２】
0005508412.tif 000003
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；あるいはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；そして
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【０００８】
一態様において、本発明は、式(２)：
【化３】
0005508412.tif 000004
[式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの１つはＨであり、他は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【０００９】
いくつかの例では、上記式(２)のＺ３は、ＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり、Ｚ１およびＺ２はＣＨ２である。他の例では、Ｒ６はＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、Ｌ−Ｙ、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化４】
0005508412.tif 000005
から選択される基であり、
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ８ａはＣ１−６アルキルであり；かつ、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐおよびｑは式(１)で定義された通りである。
【００１０】
上記式(１)および(２)では、Ｒ２はピラゾリル、イソキサゾリル、ピリジン−２−オニルまたはアゼパン−２−オニル(これらはそれぞれ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルで置換されている)であり得る。
【００１１】
別の態様では、本発明は、式(３)：
【化５】
0005508412.tif 000006
[式中、Ｒ５ｂはＨであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキルである)であり；
Ｚ１およびＺ２はＣＨ２であり；
Ｚ３はＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化６】
0005508412.tif 000007
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ８ａはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐ、ｑおよびＥは式(１)で定義された通りである]
の化合物またはその互変異性体を提供する。
【００１２】
上記式(３)では、Ｒ５ａはハロであり得、Ｒ５ｃはＣ１−６アルキルである。いくつかの例では、Ｒ６はＣ１−６アルキルまたは式(ａ)もしくは(ｃ)の基であり、Ｒ１０はＯである。
【００１３】
上記の式(１)、(２)および(３)では、Ｒ１はハロであり得る。特定の例では、Ｒ１はクロロである。他の例では、Ｒ３およびＲ４はＨである。
【００１４】
別の面において、本発明は、式(４)：
【化７】
0005508412.tif 000008
[式中、ＸはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により任意の置換可能な環炭素においてオキソで、また、任意の置換可能な環窒素においてＲ６で、置換されていてもよい単環式５〜６員複素環式環であり；
Ｒ１はハロであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７,−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または
−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化８】
0005508412.tif 000009
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキルである)、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ、
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【００１５】
上記式(４)では、Ｘはモルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、オキサゾリジン−２−オニルまたはピペリジン−２−オニル(これらはそれぞれ、任意の置換可能な環窒素においてＣ１−６アルキルで置換されている)であり得るか；あるいはＸはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オニルであり；Ｒ１はクロロである。
【００１６】
別の面において、本発明は、式(１)、(２)、(３)および(４)を有する化合物と生理学上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
さらに別の面では、本発明は、細胞においてＩＧＦ−１Ｒを阻害する方法であって、該細胞を有効量の式(１)、(２)、(３)および(４)を有する化合物またはその医薬組成物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、ＩＧＦ−１Ｒまたは未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)の阻害に応答する症状に罹患している哺乳類においてその症状を治療、改善または予防する方法であって、該哺乳類に治療有効量の式(１)、(２)、(３)および(４)を有する化合物またはその医薬組成物を、場合により第２の治療薬と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。あるいは、本発明は、ＩＧＦ−１ＲまたはＡＬＫにより媒介される症状を処置するための薬剤の製造における、式(１)、(２)、(３)および(４)を有する化合物の、場合により第２の治療薬と組み合わせての、使用を提供する。本発明の化合物は、例えば、自己免疫疾患、移植疾患、感染性疾患または細胞増殖性障害に罹患している哺乳類に投与され得る。特定の例では、本発明の化合物は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫、神経芽腫、滑膜肉腫、幹細胞肉腫、ユーイング肉腫、または骨肉腫、黒色腫および乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、肺、子宮の腫瘍もしくは消化管腫瘍から選択される固形腫瘍を含む細胞増殖性障害を処置するために単独で、または化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
【００１９】
定義
「アルキル」とは、部分、および例えばハロ置換アルキルおよびアルコキシなどの他の基の構成要素としての部分を指し、直鎖または分枝鎖であり得る。本明細書において場合により置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたはアルキニルは、場合によりハロゲン化されていてもよいし(例えば、ＣＦ３)、あるいはＮＲ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子で置換されているか、または置き換わっている１以上の炭素を有してもよい(例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、アルキルチオール、チオアルコキシ、アルキルアミンなど)。
【００２０】
「アリール」とは、炭素原子を含む単環式または縮合二環式芳香環を指す。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価の基を意味する。例えば、アリール基はフェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、または１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルであり得、場合によりオルト、メタまたはパラ位で置換されていてもよい。
【００２１】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、上記でアリールに関して定義された通りで、１以上の環員がヘテロ原子であるときである。例えば、本発明の化合物で用いるためのヘテロアリール置換基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む単環式または二環式５〜１０員ヘテロアリールであり得る。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニル、ピロリル、イソキノリニル、プリニル、チアゾリル、テトラジニル、ベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサジアゾリルなどが挙げられる。
【００２２】
本明細書において「炭素環式環」とは、場合により例えば＝Ｏで置換されていてもよい炭素原子を含む、飽和または部分不飽和、単環式、縮合二環式または架橋多環式環を指す。炭素環式環の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピレン、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００２３】
本明細書において「複素環式環」は、上記で炭素環式環に関して定義された通りで、１以上の環炭素がヘテロ原子であるときである。例えば、本発明の化合物で用いるための複素環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子、または−Ｓ(Ｏ)または−Ｓ(Ｏ)２−などのその組合せを含む４〜７員の複素環式環であり得る。複素環式環の例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１,４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４.５]デク−８−イル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。本明細書において複素環式環とは、二環式アミンおよび二環式ジアミンを包含し得る。
【００２４】
本明細書において、任意の置換基(例えばＣＨ２)のＨ原子は、全ての好適な同位体、例えば、Ｈ、２Ｈおよび３Ｈを包含する。
【００２５】
本明細書において「医薬組合せ」とは、有効成分を混合する、または合わせることから得られる生成物を指し、有効成分の固定組合せと非固定組合せの双方を含む。「固定組合せ」とは、複数有効成分、例えば、式(１)の化合物と併用薬が双方とも、単一の物または投与形の形で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組合せ」とは、複数有効成分、例えば、式(１)の化合物と併用薬が双方とも、同時に(simultaneously)、または一緒に(concurrently)、または別個の物として、または特定の時間制限無く逐次に患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の体内で複数有効成分の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまたカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
【００２６】
「哺乳類」とは、ヒト、家庭内動物、農用動物、動物園の動物、競技用動物またはペット用動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウサギなどを含む、哺乳類として分類されている任意の動物を指す。特定の例では、哺乳類はヒトである。
【００２７】
対象化合物の「投与」または対象化合物を「投与すること」とは、処置を必要とする対象に本発明の化合物およびそのプロドラッグを提供することを意味する。１種以上のさらなる治療薬と「組み合わせた」投与には、同時の(一緒の)および任意の順序のおよび任意の投与経路での連続投与が含まれる。
【００２８】
化合物の「有効量」は、具体的に示されている目的を遂行するのに十分な量である。「有効量」は、示されている目的に関して、経験的に、また、慣例の方法で決定することができる。
【００２９】
「治療有効量」とは、対象または哺乳類のＩＧＦ−１Ｒ媒介障害を「処置する」のに有効な化合物(例えば、ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニスト)の量を指す。癌の場合、薬剤の治療有効量は、癌細胞の数を減らし；腫瘍の大きさを縮小し；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻止し(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは、停止させる)；腫瘍の転移を阻止する(すなわち、ある程度遅延させる、好ましくは、停止させる)；腫瘍の成長をある程度阻止し；かつ／または癌に関連する１種以上の症状をある程度緩和するものであり得る。本明細書の「処置する」の定義を参照。薬剤が既存の癌細胞の成長を妨げ、かつ／または死滅させ得る限り、その薬剤は細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【００３０】
「癌」とは、一般に制御を欠いた細胞成長／増殖を特徴とする哺乳類における生理学的状態を指す。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫および白血病を含むが、これらに限定されない。癌のより詳しい例は、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)を含む肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腸管カルチノイド、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌(肝細胞癌)、肝芽細胞腫、食道癌、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頸部扁平上皮癌、若年性鼻咽頭血管線維芽腫、脂肪肉腫、甲状腺、黒色腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、髄芽細胞腫および類腱腫を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
「処置する」または「処置」または「改善」とは、治療的処置と予防または回避手段の双方を指し、ここでの目的は標的とする病理学的疾患または症状または障害を予防すること、または遅延させる(減弱する)ことである。処置を必要とする者としては、その障害をすでに有している者ならびにその障害を有する傾向にある者またはその障害が回避(予防)されるべき者を含む。ＩＧＦ−１Ｒ媒介障害が癌であるとき、対象または哺乳類は、本発明の方法に従って治療量のＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストを受容した後にその患者が以下の１種以上の、観察可能なかつ／または測定可能な軽減または不在：癌細胞数の減少または癌細胞の不在；腫瘍の大きさの縮小；軟組織および骨への拡散を含む、癌の癌細胞の末梢器官への浸潤の阻止(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍転移の阻止(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；腫瘍成長のある程度の阻止；および／または特定の癌に関連する１種以上の症状のある程度の軽減；罹患率および死亡率の減少；および生活の質の問題の改善を示せば、上手く処置される、または腫瘍負荷の軽減を示すといえる。ＩＧＦ−１Ｒアンタゴニストが既存の癌細胞の成長を妨げ、かつ／または死滅させ得る限り、それは細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。これらの徴候または症候の軽減はまた患者に自覚される場合もある。
【００３２】
本明細書において「担体」には、それに曝される細胞または哺乳類に、用いる用量または濃度で無毒である薬学上許容される担体、賦形剤または安定剤が含まれる。生理学上許容される担体は多くの場合、ｐＨ緩衝水溶液である。生理学上許容される担体の例としては、リン酸、クエン酸およびその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸を含む抗酸化剤；低分子量(約１０残基未満)ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含むその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール；ナトリウムなどの塩形成対イオン；および／またはＴＷＥＥＮ(登録商標)、ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)およびＰＬＵＲＯＮＩＣＳ(登録商標)などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００３３】
「化学療法薬」は、癌の処置に有用な化学化合物である。化学療法薬の例としては、チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチローロメラミン(trimethylolomelamine)を含む、エチレンイミンおよびメチラメラミン；アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン)；デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール(ドロナビノール、ＭＡＲＩＮＯＬ(登録商標))；β−ラパコン；ラパコール；コルヒチン；ベツリン酸；カンプトテシン(合成類似体トポテカン(ＨＹＣＡＭＴＩＮ(登録商標))を含む)；ＣＰＴ−１１(イリノテカン、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ(登録商標))、アセチルカンプトテシン、スコポレクチンおよび９−アミノカンプトテシン)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む)；ポドフィロトキシン；ポドフィリン酸；テニポシド；クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成類似体、ＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む)；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；窒素マスタード、例えば、クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア(nitrosureas)、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えば、エネジイン抗生物質(例えば、カリケアミシン、特には、カリケアミシンガンマ１ＩおよびカリケアミシンオメガＩ１(例えば、Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 33: 183-186 (1994)参照)；ジネミシンＡを含むジネミシン；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エネジイン抗生物質発色団)アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン(caminomycin)、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標)(ドキソルビシン)(モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン(例えば、マイトマイシンＣ)、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび���−フルオロウラシル(５−ＦＵ)；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補給剤、例えば、フロリン酸(frolinic acid)；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン；ミトガゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products, Eugene, OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２’,２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアンギジン)；ウレタン；ビンデシン(ＥＬＤＩＳＩＮＥ(登録商標)、ＦＩＬＤＥＳＩＮ(登録商標))；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａｒａ−Ｃ」)；チオテパ；タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ(登録商標)パクリタキセル(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)；ＡＢＲＡＸＡＮＥ(商標)(クレモフォール不含)、パクリタキセルのアルブミン加工ナノ粒子配合物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)およびＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)ドキセタキセル(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；クロラムブシル；ゲムシタビン(ジェムザール(ＧＥＭＺＡＲ)(登録商標))；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン(ＶＥＬＢＡＮ(登録商標))；白金；エトポシド(ＶＰ−１６)；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン(ＯＮＣＯＶＩＮ(登録商標)；オキサリプラチン；ロイコボビン(leucovovin)；ビノレルビン(ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン(ＸＥＬＯＤＡ(登録商標))；上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸および誘導体；ならびに上記の２以上の組合せ、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾロンの併用療法の略であるＣＨＯＰ、および５−ＦＵおよびロイコボビン(leucovovin)と組み合わせ���オキサリプラチン(ＥＬＯＸＡＴＩＮ(商標))を用いる処置計画の略であるＦＯＬＦＯＸが挙げられる。
【００３４】
さらに「化学療法薬」には、腫瘍の成長を促進することができるホルモンの作用を調節、低減、遮断または阻害する働きをし、多くの場合、全身処置の形である、抗ホルモン剤が含まれる。それらはホルモン自体であり得る。例としては、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤(ＳＥＲＭ)(例えば、タモキシフェン(ＮＯＬＶＡＤＥＸ(登録商標)タモキシフェンを含む)、ＥＶＩＳＴＡ(登録商標)ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)トレミフェンを含む)；抗プロゲステロン；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(ＥＲＤ)；卵巣を抑制または阻止する働きをする薬剤、例えば、黄体形成ホルモン放出ホルモン(ＬＨＲＨ)アゴニスト、例えば、ＬＵＰＲＯＮ(登録商標)およびＥＬＩＧＡＲＤ(登録商標)酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリンおよびトリプテリン；他の抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミドおよびビカルタミド；ならびに副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)エキセメスタン、フォルメスタニー(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)レトロゾールおよびＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)アナストロゾールが挙げられる。さらに、このような化学療法薬の定義には、ビスホスホネート、例えば、クロドロン酸(例えば、ＢＯＮＥＦＯＳ(登録商標)またはＯＳＴＡＣ(登録商標))、ＤＩＤＲＯＣＡＬ(登録商標)エチドロネート、ＮＥ−５８０９５、ＺＯＭＥＴＡゾレドロン酸／ゾレドロネート、ＦＯＳＡＭＡＸ(登録商標)アレンドロネート、ＡＲＥＤＩＡ(登録商標)パミドロネート、ＳＫＥＬＩＤ(登録商標)チルドロネートまたはＡＣＴＯＮＥＬ(登録商標)リセドロネート；ならびにトロキサシタビン(troxacitabine)(１,３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体)；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、付着細胞の増殖に関連するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ、Ｈ−Ｒａｓ、および上皮成長因子受容体(ＥＧＦ−Ｒ)；ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ(登録商標)ワクチンおよび遺伝子療法ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)ワクチン、およびＶＡＸＩＤ(登録商標)ワクチン；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；二トシル酸ラパチニブ(ＧＷ５７２０１６としても知られるＥｒｂＢ−２およびＥＧＦＲ二重チロシンキナーゼ小分子阻害剤)；ならびに上記のいずれかの薬学上許容される塩、酸または誘導体が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明を実施する様式
本発明は、新規なピリミジン誘導体およびその医薬組成物、ならびにそのような化合物を使用するための方法を提供する。
【００３６】
一面において、本発明は、式(１)：
【化９】
0005508412.tif 000010
[式中、環Ｅは場合により二重結合を含んでもよく；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３の１つはＮＲ６、Ｎ(Ｒ６)＋−Ｏ−またはＳ(Ｏ)１−２であり、他はＣＲ２であり；
Ｒ１はハロまたは場合によりハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２はピリジン−２−オニル、アゼパン−２−オニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する単環式５〜６員ヘテロアリールであり；これらはそれぞれ場合によりＲ９で置換されていてもよく、Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化１０】
0005508412.tif 000011
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；あるいはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【００３７】
一態様において、本発明は、式(２)：
【化１１】
0005508412.tif 000012
[式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃの１つはＨであり、他は独立にハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｅ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は式(１)で定義された通りである]
の化合物を提供する。
【００３８】
別の態様では、本発明は、式(３)：
【化１２】
0005508412.tif 000013
[式中、Ｒ５ｂはＨであり；Ｒ５ａおよびＲ５ｃは独立に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８(ここで、Ｒ８はＣ１−６アルキルである)であり；
Ｚ１およびＺ２はＣＨ２であり；
Ｚ３はＮＲ６またはＮ(Ｒ６)＋−Ｏ−であり；
Ｒ６はＨ、場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、または式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)もしくは(ｄ)：
【化１３】
0005508412.tif 000014
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａであり、Ｒ８ａはＣ１−６アルキルである)であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ、Ｌ、Ｙ、ｐ、ｑおよびＥは式(１)で定義された通りである]
の化合物またはその互変異性体を提供する。
【００３９】
別の面において、本発明は、式(４)：
【化１４】
0005508412.tif 000015
[式中、ＸはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合により任意の置換可能な環炭素においてオキソで、また、任意の置換可能な環窒素においてＲ６で、置換されていてもよい単環式５〜６員複素環式環であり；
Ｒ１はハロであり；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれＨであり；
Ｒ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルキル、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、シアノまたはＣ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ８であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロおよび／またはヒドロキシル基で置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、−(ＣＲ２)ｐ−ＣＨ(ＯＨ)ＣｔＦ２ｔ＋１(ここで、ｔは１〜３である)、(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)(ＣＲ２)ｑＯＲ８、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７,−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または
−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化１５】
0005508412.tif 000016
から選択される基であり；
Ｒ１０はＯ、Ｓ、ＮＲ１７(ここで、Ｒ１７はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｒ８ａまたはＣＯ２Ｒ８ａである)であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ８ａは独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ、場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；またはＲ７はＨであり；
Ｒはそれぞれ独立にＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ＲおよびＲ７は各ＮＲＲ７のＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、場合によりオキソおよび１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい５〜６員環を形成していてもよく；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ、
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【００４０】
さらに別の面では、本発明は、式(５)：
【化１６】
0005508412.tif 000017
[式中、ＸはＮＲ６、
【化１７】
0005508412.tif 000018
、ＯまたはＳを含み、場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい４〜７員複素環式環であり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、それぞれＮ、ＯおよびＳから選択され、場合により１〜３個のＲ９基で置換されていてもよい１〜３個のヘテロ原子を有する、場合により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは５〜７員複素環式環であり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ１−６アルキルまたはハロ置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ５およびＲ９は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)であるか；またはＲ５およびＲ９は独立に、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ＣＲ(ＯＲ７)Ｒ７、ＯＲ７、Ｏ(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、ＮＲ(Ｒ７)、ＣＲ(Ｒ７)ＮＲＲ７、(ＣＲ２)１−６ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)１−６ＮＲ(ＣＲ２)ｑＣ(Ｏ)Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、(ＣＲ２)ｑＹ、Ｃ(Ｏ)Ｏ０−１Ｒ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(Ｒ７)、Ｃ(Ｏ)ＣＲＲ７−ＮＲ(Ｒ７)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、Ｓ(Ｏ)０−２Ｒ８、Ｓ(Ｏ)２ＮＲＲ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)またはＳ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であり；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはアルコキシで置換されていてもよい)；−(ＣＲ２)ｐ−ＣＮ；Ｃ(Ｏ)Ｈ、ＣＲ(ＯＲ７)Ｒ７、(ＣＲ２)ｐ−ＯＲ７、(ＣＲ２)ｐ−ＮＲ(Ｒ７)、ＣＲ(Ｒ７)ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｙ、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ０−１−(ＣＲ２)ｑ−Ｒ８、−(ＣＲ２)ｐ−Ｃ(Ｏ)Ｏ０−１−Ｒ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｏ０−１−ＣＲ(Ｒ７)−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ−(ＣＲ２)ｐ−ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＲ２)ｑ−ＮＲ−Ｃ(Ｏ)−Ｒ８、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳＲ７、−Ｌ−Ｃ(Ｏ)ＮＲ(ＣＲ２)ｐＳ(Ｏ)１−２Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、(ＣＲ２)ｐＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７、(ＣＲ２)ｐＮＲ−Ｌ−Ｃ(Ｏ)Ｒ８、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲＲ７、−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＮＲ(Ｒ７)または−Ｌ−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ(ＣＲ２)ｐＯＲ７であるか；
あるいは、Ｒ６は式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)または(ｄ)：
【化１８】
0005508412.tif 000019
から選択される基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は独立に、ＨまたはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノまたはヒドロキシル基で置換されていてもよい)から選択されるか；あるいはＲ１１とＲ１２、Ｒ１２とＲ１５、Ｒ１５とＲ１６、Ｒ１３と１４、または１３とＲ１５はそれらが結合されている炭素および／または窒素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、Ｃ(Ｏ)、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)０−２から選択される３個までの原子または基を場合により含んでもよい３〜７員の飽和、不飽和または部分不飽和環を形成していてもよく；
Ｒ１７はＯまたはＳＯ２Ｒ８であり；
Ｌは(ＣＲ２)１−４または結合であり；
ＹはＣ３−７炭素環式環、Ｃ６−１０アリール、または５〜１０員ヘテロアリールもしくは４〜１０員複素環式環(これらはそれぞれ場合により１〜３個のＲ５基で置換されていてもよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロ、アミノ、ヒドロキシルまたはシアノで置換されていてもよい)；(ＣＲ２)ｑＹまたはＣ１−６アルコキシであるか；あるいはＲ７はＨであり；
ＲはそれぞれＨまたはＣ１−６アルキルであり；
ｍは２〜４であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは１〜４であり；かつ、
ｑは０〜４である]
の化合物またはその生理学上許容される塩を提供する。
【００４１】
上記の式(５)において、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜７員複素環式環Ｒ２基の例としては、限定されるものではないが、ピラゾリル、ピロリル、チオフェニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピリジル、アゼパン−２−オニル、２Ｈ−チピラン、３Ｈ−チピラン、４Ｈ−チピラン、テトラヒドロチオピラン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１,２−ジチイン、１,２−ジチアン、１,３−ジチイン、１,３−ジチアン、１,４−ジチイン、１,４−ジチアン、１,２−ジオキシン、１,２−ジオキサン、１,３−ジオキシン、１,３−ジオキサン、１,４−ジオキシン、１,４−ジオキサン、ピペラジン、１,２−オキサチイン、１,２−オキサチアン、４Ｈ−１,３−オキサチイン、１,３−オキサチアン、１,４−オキサチイン、１,４−オキサチアン、２Ｈ−１,２−チアジン、テトラヒドロ−１,２−チアジン、２Ｈ−１,３−チアジン、４Ｈ−１,３−チアジン、５,６−ジヒドロ−４Ｈ−チアジン、４Ｈ−１,４−チアジン、テトラヒドロ−１,４−チアジン、２Ｈ−１,２−オキサジン、４Ｈ−１,２−オキサジン、６Ｈ−１,２−オキサジン、２Ｈ−１,３−オキサジン、４Ｈ−１,３−オキサジン、４Ｈ−１,４−オキサジン、モルホリン、トリオキサン、４Ｈ−１,２,３−トリチイン、１,２,３−トリチアン、１,３,５−トリチアン、ヘキサヒドロ−１,３,５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１,２−ジオキソール、１,２−ジオキソラン、１,３−ジオキソール、１,３−ジオキソラン、３Ｈ−１,２−ジチオール、１,２−ジチオラン、１,３−ジチオール、１,３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、チアゾリン、チオゾリジン、３Ｈ−１,２−オキサチオール、１,２−オキサチオラン、５Ｈ−１,２−オキサチオール、１,３−オキサチオール、１,３−オキサチオラン、１,２,３−トリチオール、１,２,３−トリチオラン、１,２,４−トリチオラン、１,２,３−トリオキソール、１,２,３−トリオキソラン、１,２,４−トリオキソラン、１,２,３−トリアゾリンおよび１,２,３−トリアゾリジンが挙げられる。
【００４２】
上記の式のそれぞれにおいて、いずれの不斉炭素原子も(Ｒ)配置、(Ｓ)配置または(Ｒ,Ｓ)配置で存在し得る。従って、これらの化合物は異性体の混合物として、または純粋な異性体として、例えば、純粋な鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして存在し得る。本発明はさらに、本発明の化合物の互変異性体も包含し得る。
【００４３】
本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されていること以外は、本明細書に示されている式で表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。
【００４４】
本発明は、本明細書で定義されるような種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものを含む。このような同位体標識化合物は、代謝研究(例えば、１４Ｃを用いる)；反応動態研究(例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる)；陽電子放射型断層撮影法(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピューター断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)(薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む)などの検出または画像技術；または患者の放射性処置に有用である。他の例では、１８Ｆまたは標識化合物がＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に使用可能である。該化合物の同位体は、化合物の代謝の運命を変化させる、かつ／または疎水性などの物理的特性に小さな変化を作り出すなどの可能性を持つ。同位体はまた、有効性および安全性を向上させる、バイオアベイラビリティおよび半減期を向上させる、タンパク質結合を変化させる、生体分布を変化させる、活性代謝物の割合を増す、かつ／または反応性もしくは毒性代謝産物の形成を低減する可能性も持つ。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、非同位体標識試薬を容易に入手できる同位体標識試薬に置き換えることにより、スキームまたは実施例に開示されている手順および下記の製法を行い、製造することができる。
【００４５】
上記のそれぞれの式において、場合により置換されていてもよい各部分はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル(これらはそれぞれ場合によりハロゲン化されていてもよいか、または場合により、Ｎ、Ｓ、Ｏもしくはその組合せ(例えば、これまでに記載されているような、ヒドロキシルＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシＣ１−Ｃ８アルキル)；ハロ、アミノ、アミジノ、Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシル、メチレンジオキシ、カルボキシ；Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、スルファモイル、シアノ、オキソ、ニトロまたは場合により置換されていてもよい炭素環式環、複素環式環、アリールまたはヘテロアリール)に置き換えられ、または置換されていてもよい炭素を有してもよい。
【００４６】
薬理学および有用性
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、インビトロ無細胞キナーゼアッセイおよび細胞アッセイで試験したときに有価な薬理特性を示し、従って、医薬として有用である。
【００４７】
一面において、本発明の化合物は、インスリン様成長因子受容体１(ＩＧＦ−１Ｒ)を阻害することができ、ＩＧＦ−１Ｒ媒介疾患の処置に有用であり得る。ＩＧＦ−１Ｒ媒介疾患の例としては、限定されるものではないが、増殖性疾患、例えば、腫瘍、例えば、乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、ニューロン、肺、子宮および消化管の腫瘍、ならびに骨肉腫および黒色腫が挙げられる。本発明の化合物の、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害剤としての有効性は、細胞捕捉ＥＬＩＳＡを用いて証明することができる。このアッセイでは、ＩＧＦ−１Ｒの(ＩＧＦ−１)誘導性の自己リン酸化に対する本発明の化合物の活性を測定する。
【００４８】
別の面において、本発明の化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ(ＡＬＫ)およびＮＰＭ−ＡＬＫの融合タンパク質のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる。このタンパク質チロシンキナーゼはヌクレオフォスミン(ＮＰＭ)とＡＬＫの遺伝子融合から得られ、ＡＬＫリガンドのタンパク質チロシンキナーゼ活性を非依存性とする。ＮＰＭ−ＡＬＫは、血液性疾患および腫瘍性疾患、例えば、未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)および非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、具体的には、ＡＬＫ＋ＮＨＬまたはＡｌｋｏｍａｓ、炎症性筋線維芽細胞腫瘍(ＩＭＴ)および神経芽腫に至る、多くの血液細胞およびその他のヒト細胞におけるシグナル伝達に重要な役割を果たしている(Duyster et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637)。ＮＰＭ−ＡＬＫに加え、他の遺伝子融合体もヒト血液性疾患および腫瘍性疾患で確認されている；例えば、ＴＰＭ３−ＡＬＫ(非筋肉トロポミオシンとＡＬＫの融合体)。
【００４９】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を用いて、例えば、J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)に記載されているＶＥＧＦ−Ｒキナーゼアッセイと類似のＡＬＫの組換えキナーゼドメインを用いて証明することができる。一般に、ＧＳＴ−ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを用いたインビトロ酵素アッセイは、９６ウェルプレートにて、２０mM  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ＝７.５、３mM  ＭｇＣｌ２、１０mM  ＭｎＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、０.１μCi／アッセイ(＝３０μl)[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ、２μM  ＡＴＰ、３μg／mLポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ  ４：１)ポリ−ＥＹ(Ｓｉｇｍａ  Ｐ−０２７５)、１％ＤＭＳＯ、２５ng  ＡＬＫ酵素中、フィルター結合アッセイとして行う。アッセイ物を周囲温度で１０分間インキュベートする。５０μlの１２５mM  ＥＤＴＡを加えることで反応を終わらせ、反応混合物を、予めメタノールで湿らせたＭＡＩＰ  Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート(Millipore, Bedford, MA, USA)に移し、５分間Ｈ２Ｏで再水和させる。洗浄後(０.５％Ｈ３ＰＯ４)、プレートを液体シンチレーションカウンターで計数する。ＩＣ５０値を阻害率の直線回帰分析により計算する。
【００５０】
本発明の化合物は、マウスＢａＦ３細胞を過剰発現するヒトＮＰＭ−ＡＬＫ(DSMZ Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zelikulturen GmbH, Germany)の成長を著しく阻害することができる。ＮＰＭ−ＡＬＫの発現は、ＢａＦ３細胞系統を、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発現ベクターｐＣｌｎｅｏ(商標)(Promega Corp., Madison WI, USA)でトランスフェクトした後、Ｇ４１８耐性細胞を選択することにより達成することができる。非トランスフェクトＢａＦ３細胞は、細胞の生存に関してＩＬ−３に依存する。これに対し、ＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞(以下、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫと呼ぶ)は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼを介して増殖シグナルを獲得しているので、ＩＬ−３の不在下でも増殖することができる。従って、ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤は成長シグナルを無効にし、抗増殖活性をもたらし得る。しかしながら、このＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼの推定阻害剤の抗増殖活性はＩＬ−３の添加により打ち消され、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存的機構を介して成長シグナルがもたらされる。ＦＬＴ３キナーゼを用いた類似の細胞系も記載されている(E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)参照)。
【００５１】
本発明の化合物の阻害活性は次のようにして測定することができる。一般に、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞(１５,０００／マイクロタイタープレートウェル)を９６ウェルマイクロタイタープレートに移す。ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶かした試験化合物を、ＤＭＳＯの終濃度が１％(ｖ／ｖ)を超えないように、一連の濃度(希釈シリーズ)で加える。添加後、これらのプレートを、試験化合物を含まない対照培養物が細胞分裂を２回行うことができる２日間インキュベートする。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の増殖は、ＹＯＰＲＯ(商標)染色[T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]により測定する(すなわち、２０mMクエン酸ナトリウム、ｐＨ４.０、２６.８mM塩化ナトリウム、０.４％ＮＰ４０および２０mM  ＥＤＴＡを含む２５μlの溶解緩衝剤を各ウェルに加える)。細胞溶解は室温で６０分以内に完了し、ＤＮＡと結合したＹＯＰＲＯ(商標)の総量を、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  ＩＩ  ９６ウェルリーダー(PerSeptive Biosystems)を用い、以下の条件：励起(nm)４８５／２０および発光(nm)５３０／２５で測定する。
【００５２】
本発明の化合物はまた、急性もしくは慢性炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病(Ｉ型およびII型)およびそれらに関連する障害、呼吸器系疾患、例えば、喘息または炎症性肝障害、炎症性糸球体障害、免疫媒介障害または疾患の皮膚徴候、炎症性および過増殖性皮膚疾患(乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激物接触性皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎など)、炎症性眼疾患、例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療および／または予防にも有用であり得る。
【００５３】
前記に従い、本発明は、
(１)医薬として用いるための本発明の化合物；
(２)ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤として用いるための、例えば、上に示された特定の適応症のいずれかに用いるための本発明の化合物；
(３)有効成分としての本発明の化合物を１種以上の薬学上許容される希釈剤または担体とともに含む、例えば、上に示された適応症のいずれかに用いるための医薬組成物；
(４)それを必要とする対象において、上記に示された特定の適応症のいずれかを処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法；
(５)ＩＧＦ−１Ｒ活性化が役割を果たすか、または関連づけられている疾患または症状の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
(６)治療有効量の本発明の化合物と１種以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を共投与、例えば、同時または逐次投与することを含む、上記の(４)で定義された方法；
(７)治療有効量の本発明の化合物と１以上のさらなる医薬原体(該さらなる医薬原体は以上に示された特定の適応症のいずれかに有用である)を含む組合せ；
(８)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、本発明の化合物の使用；
(９)処置される疾患が未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される、(８)に従う使用；
(１０)化合物が実施例のいずれか１個またはその薬学上許容される塩である、(８)または(９)に従う使用；
(１１)未分化リンパ腫キナーゼの阻害に応答する疾患、特に、未分化大細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、神経芽腫および腫瘍性疾患から選択される疾患の処置のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを含む方法
を提供する。
【００５４】
投与および医薬組成物
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の有用かつ許容されるいずれかの様式で、単独でまたは１種以上の治療薬と組み合わせて、治療有効量で投与される。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の齢および相対的な健康状態、用いる化合物の効力および当業者に既知のその他の因子によって大きく変動する。例えば、腫瘍性疾患および免疫系障害の処置では、必要とされる用量はまた、投与様式、処置される特定の症状および所望の効果によって異なる。
【００５５】
一般に、約０.０１〜約１００mg／kg体重、または特に、約０.０３〜２.５mg／kg体重の一日用量で全身的に満足のいく結果が得られることが示されている。より大型の哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日用量は、約０.５mg〜約２０００mg、またはより詳しくは、約０.５mg〜約１００mgの範囲であってよく、便宜には、例えば、１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与される。経口投与に好適な単位投与形は、およそ１〜５０mgの有効成分を含む。
【００５６】
本発明の化合物は医薬組成物として、任意の慣用の経路によって；例えば、経腸的に、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば、注射溶液もしくは懸濁液の形態で；または局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏もしくはクリームの形態で、または経鼻でまたは坐剤の形態で投与してもよい。
【００５７】
本発明の化合物を遊離形態または薬学上許容される塩の形態で、少なくとも１種類の薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥法により常法にて製造され得る。例えば、本発明の化合物を少なくとも１種類の薬学上許容される担体または希釈剤と組み合わせて含む医薬組成物は、薬学上許容される担体または希釈剤と混合することにより常法にて製造され得る。経口投与用の単位投与形は、例えば、約０.１mg〜約５００mgの有効物質を含む。
【００５８】
一態様において、該医薬組成物は懸濁液または分散液、例えば、等張性水溶液を含む、有効成分の溶液である。有効成分を単独でまたはマンニトールなどの担体とともに含む凍結乾燥組成物の場合、分散液または懸濁液は使用前に作製することができる。該医薬組成物は滅菌してもよく、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝剤などの佐剤を含んでもよい。好適な保存剤としては、限定されるものではないが、抗酸化薬(アスコルビン酸など)、または殺菌剤(ソルビン酸もしくは安息香酸など)が挙げられる。これらの溶液または懸濁液はさらに、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、または可溶化剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０(ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート)を含む増粘剤を含んでもよい。
【００５９】
油中懸濁液は、油成分として、注射目的で慣用の植物油、合成油または半合成油を含んでもよい。例としては、酸成分として８〜２２個の炭素原子、いくつかの態様では１２〜２２個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸を含む液体脂肪酸エステルが挙げられる。好適な液体脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルシン酸、ブラシジン酸およびおよびリノール酸が挙げられ、所望であれば、抗酸化剤、例えば、ビタミンＥ、３−カロテンまたは３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ヒドロキシトルエンを含んでもよい。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は６個の炭素原子を有してもよく、一価または多価、例えば、一価、二価または三価アルコールであり得る。好適なアルコール成分としては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはその異性体；グリコールおよびグリセロールが挙げられる。
【００６０】
他の好適な脂肪酸エステルとしては、限定されるものではないが、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ＬＡＢＲＡＦＩＬ(登録商標)Ｍ  ２３７５、(ポリオキシエチレングリセロール)、ＬＡＢＲＡＦＩＬ(登録商標)Ｍ  １９４４  ＣＳ(杏仁油のアルコール分解により製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルを含む不飽和ポリグリコール化グリセリド)、ＬＡＢＲＡＳＯＬ(商標)(ＴＣＭのアルコール分解により製造され、グリセリドとポリエチレングリコールエステルを含む飽和ポリグリコール化グリセリド；全てGaKefosse, Franceから入手可能)、および／またはＭＩＧＬＹＯＬ(登録商標)８１２(Huls AG, Germanyからの鎖長Ｃ８〜Ｃ１２の飽和脂肪酸のトリグリセリド)、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油またはアメリカホドイモ油などの植物油が挙げられる。
【００６１】
経口投与用医薬組成物は、例えば、有効成分と１種以上の固体担体を合わせ、所望であれば、得られた混合物を造粒し、付加的賦形剤を含めることによってその混合物または顆粒を加工して錠剤または錠剤コアを形成させることにより得られる。
【００６２】
好適な担体としては、限定されるものではないが、増量剤、例えば、糖類、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース調製物、および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素ナトリウム、および結合剤、例えば、デンプン、例えば、トウモロコシ、コムギ、イネまたはジャガイモデンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、および／または所望であれば、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムが挙げられる。さらなる賦形剤としては、フローコンディショナーおよび滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体が挙げられる。
【００６３】
錠剤コアは、とりわけ、ガム・アラブル(gum arable)、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、または好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物中のコーティング溶液、または腸溶コーティングの製造のためには、好適なセルロース調製物、例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を含んでもよい濃縮糖溶液の使用による、好適な、場合により腸溶のコーティングとともに提供され得る。例えば、識別の目的で、または有効成分の異なる用量を示すために、錠剤または錠剤コーティングに染料または色素を加えてもよい。
【００６４】
経口投与用医薬組成物はまた、ゼラチンを含む硬カプセルまたはゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む密閉軟カプセルを含み得る。硬カプセルは顆粒形態の有効成分を、例えば、増量剤(トウモロコシデンプンなど)、結合剤および／または流動促進剤(タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど)、および場合により安定剤と混合して含み得る。軟カプセルでは、有効成分は脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンもしくはプロピレングリコールの脂肪酸エステルなどの好適な液体賦形剤に溶解または懸濁させればよく、これに例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の安定剤および界面活性剤を加えてもよい。
【００６５】
直腸投与に好適な医薬組成物は、例えば、有効成分と坐剤基剤の組合せを含む坐剤である。好適な坐剤基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルコールである。
【００６６】
非経口投与に好適な医薬組成物は、有効成分の水溶性形態、例えば、水溶性塩の水溶液、または増粘物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／もしくはデキストラン、および所望であれば安定剤を含む水性注射懸濁液を含み得る。場合により賦形剤を伴う有効成分はまた凍結乾燥品の形態であってもよく、非経口投与前に好適な溶媒を加えることで溶液とすることができる。例えば非経腸投与に用いられるような溶液はまた、注入溶液として用いることもできる。注射用製剤の製造は通常、無菌条件下で行われ、これは、例えばアンプルまたはバイアルへの充填およびその容器の密閉にも適用される。
【００６７】
本発明の化合物は、唯一の有効成分として投与してもよいし、あるいは腫瘍性疾患に対して有用であるか、または免疫調節計画に有用である他の薬剤とともに投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、上記のような種々の疾患に有効な医薬組成物、例えば、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、フルダラビン、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、リツキサン、ドキソルビシン、ゲフィチニブもしくはイマチニブ；またはシクロスポリン、ラパマイシン、アスコマイシンまたはそれらの免疫抑制類似体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、シロリムスもしくはエベロリムス、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、金塩、スルファサラジン、抗マラリア薬、ブレキナル、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸塩、モフェチル、１５−デオキシスパガリン、免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｉ  ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１５２、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ、ＬＦＡ−１、ＶＬＡ−４もしくはそれらのリガンド、または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇと組み合わせて、本発明の従って用いることができる。
【００６８】
本発明はまた、医薬組合せ、例えば、ａ)本明細書に開示される本発明の化合物である、遊離形態または薬学上許容される塩の形態の第１の薬剤と、ｂ)少なくとも１つの併用薬を含むキットを提供する。このキットはその投与に関する説明書を含み得る。
【００６９】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物を製造するための一般法を以下の実施例に記載する。記載の反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、最終生成物にこれが望まれる場合には、反応におけるそれらの望まない関与を避けるために保護することができる。慣例の保護基を標準的な実務(例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991参照)に従って用い得る。
【００７０】
本発明の化合物は、それらの塩を含め、水和物の形態で得ることもでき、あるいはそれらの結晶は、例えば、結晶化に用いた溶媒を含み得る(溶媒和物として存在)。塩は通常、例えば、好適な塩基性剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、遊離形態の化合物に変換することができる。塩基付加塩の形態の本発明の化合物は、好適な酸(例えば、塩酸など)で処理することにより、対応する遊離酸へ変換することができる。遊離形態の新規な化合物とそれらの塩の形態の化合物(例えば、新規な化合物の精製または同定において中間体として使用可能なその塩を含む)の間の密接な関係を考えれば、遊離化合物というときには、適当であれば、その対応する塩も指すと理解すべきである。
【００７１】
本発明の化合物の、塩形成基との塩は、それ自体既知の方法で製造することができる。よって、式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物の酸付加塩は、酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することにより得ることができる。本発明の化合物の薬学上許容される塩は、塩基性窒素原子を伴う式(１)、(２)、(３)および(４)の化合物から、例えば、有機または無機酸との酸付加塩として形成させることができる。
【００７２】
好適な無機酸としては、限定されるものではないが、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸が挙げられる。好適な有機酸としては、限定されるものではないが、カルボン酸、リン酸、スルホン酸またはスルファミン酸(例えば、酢酸)、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸(例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンもしくはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸(disuifonic acid)、２−、３−もしくは４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎシクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸が挙げられる。単離または精製目的では、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩などの薬学上許容されない塩を使用することもできる。治療的使用には、薬学上許容される塩または遊離化合物のみを用いる(適当であれば、医薬製剤の形態)。
【００７３】
非酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ−オキシドから、０〜８０℃にて、好適な不活性有機溶媒(例えば、アセトニトリル、エタノールまたは水性ジオキサンなど)中、還元剤(例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リンまたは三臭化リンなど)で処理することにより製造することができる。
【００７４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる(例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照)。例えば、適当なプロドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を好適なカルバミル化剤(例えば、１,１−アシルオキシアルキルカルバノクロリデートまたはパラ−ニトロフェニルカーボネートなど)と反応させることにより製造することができる。
【００７５】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の手段により製造することができる。保護基の作出およびそれらの除去の適用可能な技術の詳細な記載は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 第3版, John Wiley and Sons, Inc., 1999に見出せる。
【００７６】
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、それらの個々の立体異性体として製造することができる。鏡像異性体の分割は、本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用するか、または解離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)を使用することによって行うことができる。ジアステレオマーは明瞭に異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を持ち、これらの違いを利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーは、分別結晶、クロマトグラフィーまたは溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離することができる。その後、ラセミ化をもたらさないいずれかの実践手段により、光学的に純粋な鏡像異性体を分割剤とともに回収する。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技術のさらに詳細な記載は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出せる。
【００７７】
まとめると、本発明の化合物は、実施例に記載される方法、および
(ａ)場合により、本発明の化合物を薬学上許容される塩に変換すること；
(ｂ)場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換すること；
(ｃ)場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学上許容されるＮ−オキシドに変換すること；
(ｄ)場合により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換すること；
(ｅ)場合により、本発明の化合物の個々の異性体を異性体混合物から分割すること；
(ｆ)場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学上許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること；および
(ｇ)場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態を変換すること
により製造することができる。
【００７８】
出発材料の製造について特に記載がない限り、それらの化合物は既知であるか、または当技術分野で既知の、もしくは以下の実施例に開示されているような方法と同様にして製造することができる。当業者ならば、上記の変換は本発明の化合物の製造方法の代表例に過ぎず、他の周知の方法も同様に使用可能であることが分かるであろう。本発明を、限定されるものではないが、本発明の化合物の製造を示す以下の実施例によりさらに説明する。
【００７９】
中間体１
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化１９】
0005508412.tif 000020
ＥｔＯＨ(１００mL)中、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(３.００ｇ、３０.９mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(５.６７ｇ、３０.９mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(３.６０ｇ、３４.０mmol、１.１当量)の混合物を４０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(３５０mL)と水(１００mL)とで分液した。ＥｔＯＡｃ層を水(３回)、ＮａＣｌ飽和水溶液(１回)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られたＥｔＯＡｃ溶液を真空濃縮し、生成物２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た。ESMS m/z 244.0 (M + H+)
【００８０】
中間体２
２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン
【化２０】
0005508412.tif 000021
１００mLのＥｔＯＨ中、２,４−ジクロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン(１.０６ｇ、４.８６mmol)、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(４７２.２mg、４.８６mmol)および炭酸ナトリウム(２.０６ｇ、１９.４mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１／１)により精製し、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミンを得た。ESMS m/z 278.0 (M + H+)
【００８１】
中間体３
２−クロロ−５−メチル−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２１】
0005508412.tif 000022
ＥｔＯＨ(１００mL)中、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(３.００ｇ、３０.９mmol)、２,４−ジクロロ−５−メチルピリミジン(５.０３ｇ、３０.９mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(３.６０ｇ、３４.０mmol、１.１当量)の混合物を４０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(３５０mL)と水(１００mL)とで分液した。ＥｔＯＡｃ層を水(３回)、ＮａＣｌ飽和水溶液(１回)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物をＥｔ２Ｏ(２００mL)中で音波処理し、得られた沈殿を濾取した。この粉末をさらにＥｔ２Ｏで洗浄し、生成物２−クロロ−５−メチル−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た。ESMS m/z 224.1 (M + H+)
【００８２】
中間体４
Ｎ−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)−５−メチルイソキサゾール−３−アミン
【化２２】
0005508412.tif 000023
３mLのＥｔＯＨ中、５−メチルイソキサゾール−３−アミン(９８mg、１.０mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３４４μL、３.０mmol)および炭酸ナトリウム(１０６mg、１.０mmol)の混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃとブラインとで分液した。回収した有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９)で精製し、Ｎ−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イル)−５−メチルイソキサゾール−３−アミンを得た。ESMS m/z 245.0 (M + H+)
【００８３】
中間体５
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２３】
0005508412.tif 000024
ＥｔＯＨ(１０mL)中、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(２４６mg、２.００mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３６７mg、２.００mmol、１当量)およびＮａ２ＣＯ３(２３３mg、２.２０mmol、１.１当量)の混合物を４０℃で１６時間加熱した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水(３回)およびＮａＣｌ飽和水溶液(１回)で順次洗浄した。得られたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮し、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを得た。ESMS m/z 270.0 (M + H+)
【００８４】
中間体６
３−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オン
【化２４】
0005508412.tif 000025
ＭｅＯＨ(１２mL)とＨ２Ｏ(６mL)の混合物中、(±)−α−アミノ−ε−カプロラクタム(２５６mg、２.０mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(３６６mg、２.０mmol、１当量)およびＮａＨＣＯ３(１６８mg、２mmol、１当量)の混合物を室温で１５時間攪拌した。得られた沈殿を真空濾過により回収し、少量のＭｅＯＨおよび水で洗浄し、生成物３−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オンを得た。ESMS m/z 275.0 (M + H+)
【００８５】
中間体７
３−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オン
【化２５】
0005508412.tif 000026
ＭｅＯＨ(６mL)およびＨ２Ｏ(３mL)の混合物中、３−アミノピリジン−２(１Ｈ)−オン(９９mg、０.９０mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(１６５mg、０.９０mmol、１当量)およびＮａＨＣＯ３(７６mg、０.９０mmol、１当量)の混合物を室温で２４時間攪拌した。得られた沈殿を真空濾過により回収し、少量のＭｅＯＨおよび水で洗浄し、生成物３−(２,５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ)ピリジン−２(１Ｈ)−オンを得た。ESMS m/z 257.0 (M + H+)
【００８６】
中間体８
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２６】
0005508412.tif 000027
ＴＨＦ(２００mL)中、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(２.４４ｇ、１０mmol)および４−トルエンスルホン酸一水和物(１.９ｇ、１０mmol)の混合物に、ＤＨＰ(４.２５ｇ、５０mmol)を加えた。一晩攪拌した後、反応物は透明となった。濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。次に、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを淡黄色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の反応に用いた。ESMS m/z 244(M-THP+H+); TLC Rf=0.6(シリカ；１：１酢酸エチル／ヘキサン；出発材料Rf=0.2)。
【００８７】
中間体９
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２７】
0005508412.tif 000028
工程１：５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
無水ＥｔＯＨ(２０mL)中、(Ｅ)−４−アミノ−４−エトキシ−１,１,１−トリフルオロブト−３−エン−２−オン(５.００ｇ、２７mmol)およびヒドラジン(１.０５ｇ)の混合物を密閉バイアルにて８０℃で一晩攪拌した。反応を水(５０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１００ml、次いで２×５０mL)で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、水(２５mL)、ブライン(２５mL)で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、淡褐色の油性残渣を得た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを灰白色固体として得た。ESMS m/z 152.0 (M+H+)
【００８８】
工程２：２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
無水ＥｔＯＨ(１０mL)中、５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(５００mg、３.３mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(６０７mg、３.３mmol)および炭酸ナトリウム(５２５mg、５mmol)の混合物を室温で攪拌した。１日後、ＬＣＭＳは、反応が完全でないことを示した。２,４,５−トリクロロピリミジン(０.１５mL)および炭酸ナトリウム(５２５mg)を追加し、反応を２日以上続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ(３×２０mL)で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを淡黄褐色固体として得た。ESMS m/z 297.9 (M+H+)
【００８９】
中間体１０
２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン
【化２８】
0005508412.tif 000029
イソ−プロパノール(１５mL)中、５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(１.００ｇ、６.７７mmol)、２,４,５−トリクロロピリミジン(１.２４ｇ、６.７７mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１.７９ｇ、１６.９mmol)の混合物を密閉バイアルにて室温で２日間攪拌した。水(１０mL)を加えた。この固体を濾取し、水(１０mL)で洗浄し、乾燥させ、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミンを淡黄色固体として得た。ESMS m/z 258.0 (M+H+)
【００９０】
中間体１１
１−クロロ−５−メチル−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼン
【化２９】
0005508412.tif 000030
０℃にて、濃硫酸(２５mL)中、２−クロロ−４−メチル−１−(トリフルオロメチル)ベンゼン(６.６５ｇ、３４.１mmol)の溶液に、硫酸(１５mL)中、硝酸カリウム(３.４６ｇ、３４.１mmol)を加えた。０℃で１.５時間攪拌した後、反応混合物を５００mLの氷水に注いだ。沈殿を濾取し、多量の水で洗浄し、１−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロ−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンを橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.290 (s, 1H), 7.742 (s, 1H), 2.683 (s, 3H)
【００９１】
中間体１２
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル
【化３０】
0005508412.tif 000031
中間体１１の記載と同様の手順に従い、２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル、２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリルで始め、黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.290 (s, 1H), 7.742 (s, 1H), 2.683 (s, 3H)
【００９２】
中間体１３
５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリル
【化３１】
0005508412.tif 000032
エタノール(２０mL)中、２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゾニトリル(５００mg、２.０７mmol)の溶液に、塩化スズ(７８５mg、４.１４mmol)を加えた。この混合物を５時間還流させた。室温まで冷却した後、トリエチルアミン(１.０１ｇ、１０mmol)を加えた。この混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチルの勾配)により精製し、５−アミノ−２−ブロモ−４−メチルベンゾニトリルをベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 211 (M + H+)
【００９３】
中間体１４
２−ブロモ−４−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル
【化３２】
0005508412.tif 000033
中間体１１の記載と同様の手順に従い、２−ブロモ−４−メチル安息香酸メチルで始め、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.505 (s, 1H), 7.711 (s, 1H), 3.967 (s, 3H), 2.640 (s, 3H)
【００９４】
中間体１５
５−アミノ−２−ブロモ−４−メチル安息香酸メチル
【化３３】
0005508412.tif 000034
中間体１３の記載と同様の手順に従い、標題化合物をベージュ色の固体として得た。ESMS m/z 244 (M + H+)
【００９５】
中間体１６
４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルアニリン
【化３４】
0005508412.tif 000035
工程１：Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
０℃にて、ＤＣＭ(３０mL)中、トリエチルアミン(２.９ｇ、１４.４mmol)および５−メトキシ−２−メチルアニリン(１.０ｇ、７.２mmol)の溶液に、塩化アセチル(０.５７ｇ、７.２mmol)を滴下した。この混合物を室温で１時間攪拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミドを針状結晶として得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【００９６】
工程２：Ｎ−(４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミド
酢酸(４０mL)中、Ｎ−(５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミドの溶液に、Ｂｒ２(３ｇ、１９mmol)をゆっくり加えた。この混合物に蓋をし、５０℃で５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却した後、亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗Ｎ−(４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミドを褐色油状物として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【００９７】
工程３：４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルアニリン
Ｎ−(４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルフェニル)アセトアミドをメタノール(１５mL)および濃ＨＣｌ(３０mL)に溶解させた。この混合物を９５℃で一晩還流させた。室温まで冷却した後、この混合物を氷水に注ぎ、濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１２まで塩基性化した。次に、この混合物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中１５％酢酸エチル)により精製し、４−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルアニリンをベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 mHz, CDCl3) 7.20 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.6 (br, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
【００９８】
中間体１７
２−フルオロ−５−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン
【化３５】
0005508412.tif 000036
６０mLの１,４−ジオキサン中、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルアニリン(２.０ｇ、９.８mmol)、ビス(ピナコラト)二ホウ素(２.７４ｇ、１０.８mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(２７４.８mg、０.９８mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４４８.９mg、０.４９mmol)および酢酸カリウム(１.９２ｇ、１９.６mmol)の混合物を脱気し、窒素でパージした。この反応混合物を８０℃で一晩加熱した後、室温まで冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、回収した有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、シリカクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０／８０)により精製し、２−フルオロ−５−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリンを得た。ESMS m/z 252.2  (M + H+)
【００９９】
中間体１８
２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニルアミン
【化３６】
0005508412.tif 000037
工程１：１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
濃硫酸(２０mL)に溶解させた２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン(５ｇ、２６.４mmol)の溶液に、０℃にて、硫酸(５mL)中、硝酸カリウム(２.６７ｇ、２６.４mmol)を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル(３×４０mL)で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後に得られた粗生成物を、混合溶媒ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９５／５)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼンを橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 10 Hz), 2.43 (s, 3H)
【０１００】
工程２：１−ブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン
２−プロパノール(３０mL)中、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン(工程１、１.５ｇ、６.４mmol)の溶液に、炭酸セシウム(５.３ｇ、１６mmol)を加えた。この混合物を５０℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とで分液した。有機層を濃縮し、残渣を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼンを黄色固体として得た。
【０１０１】
工程３：４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)ピリジン
ジオキサン(１５mL)と水(７.５mL)の混合溶媒中、１−ブロモ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロベンゼン(工程２、１ｇ、３.６５mmol)、ピリジン−４−ボロン酸(４９０mg、４mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(３００mg、０.７３mmol)およびリン酸カリウム(１.５５ｇ、７.３mmol)の混合物に、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(０)(３３４mg、０.３６mmol)を加えた。この混合物を密閉し、窒素で３分間パージした後、１２０℃で５時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。濃縮後、粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中６０％の酢酸エチル)で精製し、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロフェニル)ピリジンを黄色固体として得た。ESMS m/z 273.2 (M + H+)
【０１０２】
工程４：４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１−メチル−ピリジニウムヨージド
４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−ピリジン(工程３、２１７mg、０.７９７mmol)を無水ＴＨＦ(９mL)に溶解させた。ヨードメタン(０.１０mL、１.６１mmol、２当量)を加え、反応物を密閉試験管にて４０℃２日間攪拌した。揮発成分を真空下で除去し、４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１−メチル−ピリジニウムヨージドを褐色固体として得た。ESMS m/z 287.1 (M+)
【０１０３】
工程５および６：２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニルアミン
４−(５−イソプロポキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル)−１−メチル−ピリジニウムヨージド(工程４、０.６９７mmol)をＣＨ３ＯＨ(２０mL)に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４(２６４mg、６.９７mmol、１０当量)をゆっくり加えた。この添加が完了した後、冷却浴を外し、反応物を室温で１時間攪拌した。この反応物を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液(１４mL)をゆっくり添加することでクエンチした。ＣＨ３ＯＨを真空により部分的に除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とで分液した。５０％ＮａＯＨ水溶液を、水層がｐＨ＞１２となるまで追加した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し(２回)、次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。濃縮後、粗生成物(１７５mg)を酢酸(１０mL)に溶解させた。ＴＦＡ(０.１５mL、３当量)およびＰｔＯ２(５３mg、３０％ｗ／ｗ)を加え、この反応物をＰａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ内の５０psi  Ｈ２ガス下に１４時間置いた。この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とで分液した。５０％ＮａＯＨ水溶液を、水層がｐＨ＞１２となるまで追加した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄し(２回)、次に、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−イソプロポキシ−５−メチル−４−(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−フェニルアミンを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。ESMS m/z 263.2 (M + H+)
【０１０４】
中間体１９
４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３７】
0005508412.tif 000038
工程１：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ２下、冷却し(−７８℃)、激しく攪拌した、ＴＨＦ(１００mL)中、ＬＤＡ(シクロヘキサン中１.５Ｍ溶液４０mL、０.０６mol)の溶液に、ＴＨＦ(１００mL)中、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン(１０.１７ｇ、０.０５mol)の溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間放置した後、ＴＨＦ(５０mL)中、フェニルトリフルオロスルホンイミド(１９.８５ｇ、０.０５５mol)の溶液を加えた。次に、この反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。この反応物を０℃にて、１００mLのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、セライトで濾過した。濾液を１００mLのＥｔＯＡｃに加え、層に分けた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤としてヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ中２％のＫＭｎＯ４で染色したＴＬＣにより確認)により精製し、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物として得た。
【０１０５】
工程２：４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ(２００mL)中、４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１６.０ｇ、４８.２mmol)の溶液を、ビス(ピナコラト)二ホウ素(１２.６ｇ、４９.６mmol)、酢酸カリウム(１４.６５ｇ、１４９mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(７９０mg、０.９６mmol)で処理した。この溶液を５分間Ｎ２(ｇ)でパージした後、密閉し、８０℃で１５時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。この混合物を酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中１５％の酢酸エチル)で精製し、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０１０６】
工程３および４：４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(１２／３mL)中、５’−クロロ−Ｎ,２’−ジメチル−４’−ニトロビフェニル−４−カルボキサミド(２０４mg、１mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３７０mg、１.２mmol)および炭酸ナトリウム(７４２mg、７mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５８mg、５％mmol)を加えた。この反応試験管を密閉し、この混合物を３分間Ｎ２でパージした後、Ｎ２下で一晩、９０℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中２０％の酢酸エチル)で精製し、４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(２０mL)に溶解させた。この溶液にＰｄ／Ｃ(１０％)を加えた。この反応混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２(１atm)下で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ESMS m/z 207 (M -Boc+ H+)
【０１０７】
中間体２０
２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−２−イル)アニリン
【化３８】
0005508412.tif 000039
ＤＭＦ(４mL)中、１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１８５mg、１mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(２０２mg、１.１mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５８mg、５％mmol)を加えた。この反応試験管を密閉し、この混合物を３分間Ｎ２でパージした後、Ｎ２下で一晩、１２０℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中６０％の酢酸エチル)で精製し、２−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)ピリジンを白色固体として得た。得られた固体を酢酸／ＴＦＡ(１５mL／２００μL)に溶解させた。この溶液にＰｔＯ２(１０％ｗ／ｗ)を加えた。この反応混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージし、１atmの水素ガス下で一晩攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−２−イル)アニリンを黄色油状物として得た。ESMS m/z 205 (M + H+)
【０１０８】
中間体２１
３−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３９】
0005508412.tif 000040
工程１：３−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼンから、Billotte, S. Synlett 1998, 379に記載されている一般的方法に従って製造した。
【０１０９】
工程２：３−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
溶媒としてＭｅＯＨを用いる室温での標準的なＲａｎｅｙ  Ｎｉ水素化により、３−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに還元した。
【０１１０】
中間体２２
５−エチル−２−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)アニリン
【化４０】
0005508412.tif 000041
工程１：４−(４−アミノ−５−メチル−２−ビニルフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(２０／５mL)中、４−ブロモ−５−クロロ−２−メチルアニリン(５００mg、２.２７mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(８４０mg、３.７３mmol)および炭酸ナトリウム(２.５２ｇ、１５.９mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３１mg、５mol％)を加えた。この反応試験管を密閉し、この混合物を３分間Ｎ２でパージした後、Ｎ２下で一晩、１００℃で加熱した。この反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。この粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中８０％の酢酸エチル)で精製し、４−(４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。この得られた生成物(３２２mg、１mmol)をジオキサン／ＮＭＰ(無水、４mL、３／１)に溶解させた。この溶液にトリブチル(ビニル)スタンナン(３８０mg、１.２mmol)、フッ化セシウム(３０４mg、２mmol)およびパラジウムビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィン)(５１mg、１０mol％)を加えた。この混合物を３分間Ｎ２でパージした後、密閉試験管にて１２０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで順次洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中１０％の酢酸エチル)で精製し、４−(４−アミノ−５−メチル−２−ビニルフェニル)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色油状物として得た。ESMS m/z 215.2 (M -Boc + H+)
【０１１１】
工程２：５−エチル−２−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)アニリン
これまでの工程から得られた生成物をメタノール(２０mL)に溶解させた。この溶液に濃ＨＣｌ水溶液(２００μL)および酸化白金(２３mg、０.１mmol)を加えた。この反応混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージし、１atm  Ｈ２下で３時間激しく攪拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、５−エチル−２−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)アニリンを黄色固体として得た。ESMS m/z 219.2 (M + H+)
【０１１２】
中間体２３
２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−３−イル)アニリン
【化４１】
0005508412.tif 000042
工程１：２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリン
ｎ−ＢｕＯＨ(５０mL)中、４−ブロモ−２,５−ジメチルアニリン(４.００ｇ、２０mmol)、ピリジン−３−イルボロン酸(２.７０ｇ、１１mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.５５ｇ、０.６mmol)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(０.９８ｇ、１.２mmol)およびＮａ２ＣＯ３(１０.６ｇ、１００mmol)の懸濁液を、アルゴンガス流により１５分間脱気した。この反応フラスコを密閉し、予熱した油浴(１１５℃)に入れた。一晩攪拌した後、この反応物を冷却し、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ(１５０mL)に溶解させた。ＥｔＯＡＣを水(２０mL)、ブライン(２０mL)で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡＣの勾配)により精製し、２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリンを黄色固体として得た。ESMS m/z 199.1 (M+H+)
【０１１３】
工程２：２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−３−イル)アニリン
２,５−ジメチル−４−(ピリジン−３−イル)アニリン(４０３mg、２.０３mmol)をＭｅＯＨ(５mL)および濃ＨＣｌ水溶液(１mL)に溶解させた後、ＰｔＯ２(４０mg)を加えた。このフラスコをＨ２でパージし、この反応物をＨ２(１atm)下、室温で激しく攪拌した。２日後、ＬＣＭＳは、反応の完了を示す。触媒を濾去し、残りの溶液を真空濃縮し、２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−３−イル)アニリンを白色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の反応に用いることができる。ESMS m/z 205.2 (M+H+)
【０１１４】
中間体２４
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸
【化４２】
0005508412.tif 000043
０℃にて、ＤＭＦ(２mL)中、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(２０１mg、１.０mmol)の溶液に、ＮａＨ(１２０mg、３.０mmol)を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間攪拌した後、ＭｅＩ(５６８mg、４.０mmol)を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０mL)を加え、この溶液をＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を、ＮａＯＨ(３Ｎ、１mL)を含むＭｅＯＨ(３ml)に溶解させた。この混合物を８０℃で１時間攪拌し、室温まで冷却した。この透明な溶液をそのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸を得た。ESMS m/z 238.2 (M + Na+)
【０１１５】
中間体２５
(Ｒ)−２−ブロモプロパンアミド
【化４３】
0005508412.tif 000044
工程１：(Ｒ)−２−ブロモプロパノイルクロリド
窒素下、１００mLのＤＣＭ中、(Ｒ)−２−ブロモプロパン酸(５.０ｇ、３２.６８mmol)の溶液に、０℃にて、塩化チオニル(７.１mL、９８.０４mmol)および１mLのＤＭＦを順次加えた。この反応物を室温で一晩攪拌し、真空濃縮した。得られた粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１１６】
工程２：(Ｒ)−２−ブロモプロパンアミド
０℃に冷却した３７％水酸化アンモニア水溶液に、(Ｒ)−２−ブロモプロパノイルクロリドをゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、回収した有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、(Ｒ)−２−ブロモプロパンアミドを得た。
【０１１７】
中間体２６
(Ｒ)−２−ブロモ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【化４４】
0005508412.tif 000045
０℃に冷却したメチルアミン水溶液に、(Ｒ)−２−ブロモプロパノイルクロリドをゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、回収した有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、(Ｒ)−２−ブロモ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。
【０１１８】
中間体２７
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸
【化４５】
0005508412.tif 000046
工程１：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸エチル
窒素下、４mLのＤＭＦ中、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(２０１.２mg、１.０mmol)の溶液に、０℃にて、ＮａＨ(１２０.０mg、３.０mmol)を加えた。３０分攪拌した後、反応物にヨードエタン(０.４mL、５.０mmol)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、粗１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸エチルを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０１１９】
工程２：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸
工程１からの粗生成物をＥｔＯＨ(４.０mL)と水(１.０mL)の混合物に溶解させた。この反応物にＬｉＯＨ(８２.０mg、２.０mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波リアクターにて１２０℃で１０分間加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸を得た。
【０１２０】
中間体２８
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
【化４６】
0005508412.tif 000047
工程１：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸エチル
窒素下、４mLのＤＭＦ中、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(４３０.０mg、２.０mmol)の溶液に、０℃にて、ＮａＨ(２４０.０mg、６.０mmol)を加えた。３０分間攪拌した後、この反応物にヨードエタン(０.８mL、１０.０mmol)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、粗１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸エチルを加えた。
【０１２１】
工程２：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
工程１からの粗生成物をＥｔＯＨ(４.０mL)および水(１.０mL)に溶解させた。この反応物にＬｉＯＨ(１６４.０mg、４.０mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波リアクターにて１２０℃で１０分間加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を得た。
【０１２２】
中間体２９
１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
【化４７】
0005508412.tif 000048
工程１：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸メチル
窒素下、４mLのＤＭＦ中、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(４３０.０mg、２.０mmol)の溶液に、０℃にて、ＮａＨ(２４０.０mg、６.０mmol)を加えた。３０分間攪拌した後、この反応物にヨードメタン(０.６２mL、１０.０mmol)を加えた。この反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸メチルを得た。
【０１２３】
工程２：１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸
工程１からの粗生成物をＭｅＯＨ(４.０mL)および水(１.０mL)に溶解させた。この反応物にＬｉＯＨ(１６４.０mg、４.０mmol)を加えた。この反応物をマイクロ波リアクターにて１０分間１２０℃で加熱した。この反応物を真空濃縮し、粗物質をＥｔＯＡｃと水とで分液した。水層を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸を得た。
【０１２４】
中間体３０
２−ブロモブタンアミド
【化４８】
0005508412.tif 000049
窒素下、０℃にて、ＤＣＭ(５０mL)中、２−ブロモブタン酸(２.０ｇ、１２.０mmol)の溶液に、塩化チオニル(２.６mL、３５.９mmol)および０.５mLのＤＭＦを順次加えた。この反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、０℃まで冷却した。３０mLの３７％水酸化アンモニア水溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、２−ブロモブタンアミドを得た。
【０１２５】
中間体３１
２−ブロモ−Ｎ−メチルブタンアミド
【化４９】
0005508412.tif 000050
窒素下、０℃にて、ＤＣＭ(５０mL)中、２−ブロモブタン酸(２.０ｇ、１２.０mmol)の溶液に、塩化チオニル(２.６mL、３５.９mmol)および０.５mLのＤＭＦを順次加えた。この反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、０℃まで冷却した。３０mLの４０％メチルアミン水溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、２−ブロモ−Ｎ−メチルブタンアミドを得た。
【０１２６】
中間体３２
２−ブロモ−Ｎ−エチルブタンアミド
【化５０】
0005508412.tif 000051
窒素下、０℃にて、ＤＣＭ(５０mL)中、２−ブロモブタン酸(２.０ｇ、１２.０mmol)の溶液に、塩化チオニル(２.６mL、３５.９mmol)および０.５mLのＤＭＦを順次加えた。この反応物を室温まで温め、一晩攪拌した。この反応混合物を真空濃縮した後、０℃まで冷却した。３０mLの４０％エチルアミン水溶液をゆっくり加えた。この反応物を室温まで温め、２時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮し、２−ブロモ−Ｎ−エチルブタンアミドを得た。
【０１２７】
中間体３３
１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−オン
【化５１】
0005508412.tif 000052
ＣＨＣｌ３／Ｈ２Ｏ(５／５mL)中、塩酸３−アゼチジノン(４７１mg、３.２８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.５０ｇ、１１mmol)の混合物に、０℃にて、無水メタンスルホン酸(１.１４ｇ、６.５７mmol)を一度に加えた。２時間攪拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(５mL)で希釈し、ＤＣＭ(３×２５mL)で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン(５mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、１−(メチルスルホニル)アゼチジン−３−オンを灰白色固体として得、これをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.82 (s, 4H), 3.05 (s, 3H)
【０１２８】
実施例１
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１)
【化５２】
0005508412.tif 000053
工程１：２−プロパノール(１５mL)中、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(中間体１、１３２mg、０.５４mmol)および４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体１９、１６６mg、０.５４mmol)の混合物を濃ＨＣｌ水溶液(１４滴)で処理した。この混合物を密閉し、マイクロ波にて１３０℃で６０分間加熱した。この混合物を濃縮し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを黄色固体として得た。この粗生成物の一部を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 416.1(M + H+)。粗生成物の残りをそれ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１２９】
工程２：ＴＨＦ(５mL)およびメタノール(５mL)中、前工程からの粗生成物の溶液に、ホルムアルデヒド(１００μL、１.３mmol)および１０滴のＡｃＯＨを順次加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１７５mg、２.７８mmol)を一度に加え、この反応物をさらに３０分間攪拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、真空濃縮し、油性残渣を得た。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.33 (br, 1H), 9.90 (br, 1H0, 9.60 (br, 1H), 8.22 (s, 1H)、7.56 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.81 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 2H);  ESMS m/z 430.1 (M + H+)
【０１３０】
実施例２
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２)
【化５３】
0005508412.tif 000054
２−プロパノール(１５mL)中、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(中間体１、１３２mg、０.５４mmol)および４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体１９、１６６mg、０.５４mmol)の混合物を濃ＨＣｌ水溶液(１４滴)で処理した。この混合物を密閉し、マイクロ波にて１３０℃で６０分間加熱した。この混合物を濃縮し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを黄色固体として得た。この粗生成物の一部を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 416.1 (M + H+)
【０１３１】
実施例３および４
(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オン(１０)
【化５４】
0005508412.tif 000055
(Ｒ)−３−(５−クロロ−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オン(１１)
【化５５】
0005508412.tif 000056
(±)−３−(５−クロロ−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オンは、中間体６および中間体１９を用い、実施例１に記載されているものと同様の一連の手順により合成した。このラセミ混合物のキラル分離は、以下の溶媒系：０.１％ジエチルアミンで改質したヘキサン(８０％)およびｉＰｒＯＨ(２０％)を用い、ＣｈｉｒａｌＰａＫ  ＡＤカラムを用いる順相ＨＰＬＣで行った。２つの純粋な鏡像異性体ピークをそれぞれ回収した：(Ｓ)−３−(５−クロロ−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オンおよび(Ｒ)−３−(５−クロロ−２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−メチルピペリジン−４−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−４−イルアミノ)アゼパン−２−オン；両ピークとも：ESMS m/z 461.2 (M + H+)。最初の溶出ピーク(ＲＴ＝７.２６分)および後の溶出ピーク(ＲＴ＝１０.１７分)を任意にそれぞれ(Ｓ)および(Ｒ)鏡像異性体として割り当てた。
【０１３２】
実施例５
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１９)
【化５６】
0005508412.tif 000057
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(８３μL、０.６mmol)の混合物に、４−(クロロメチル)−３,５−ジメチルイソキサゾール(３５mg、０.２４mmol)を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 8.12 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 4H); ESMS m/z 525.1 (M + H+)
【０１３３】
実施例６
２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)エタノール(２２)
【化５７】
0005508412.tif 000058
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)を無水ＤＭＦ(１mL)に溶解させた。ＴＥＡ(５０μL、０.３６mmol、３当量)、次いで、無水ＤＭＦ(０.７mL)に溶解させた２−ブロモ−エタノール(０.０１８mL、０.２４mmol、２当量)を加えた。この反応容器を密閉し、マイクロ波にて１００℃で２０分間加熱した。室温まで冷却した後、この反応物を濃縮し、粗生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製し、２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)エタノールを白色固体として得た。ESMS m/z 460.2 (M + H+)
【０１３４】
実施例７
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２４)
【化５８】
0005508412.tif 000059
２mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)、３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン(８５.０μL、０.６０mmol)およびトリエチルアミン(１０２.０μL、０.６０mmol)の混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(３,３,３−トリフルオロプロピル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 512.2 (M + H+)
【０１３５】
実施例８
３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(３０)
【化５９】
0005508412.tif 000060
２mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０.０mg、０.１２mmol)および２−(トリフルオロメチル)オキシラン(６７.８mg、０.６０mmol)の混合物を一晩攪拌した。この反応混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。ESMS m/z 528.2 (M + H+)
【０１３６】
実施例９
２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド(３９)
【化６０】
0005508412.tif 000061
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)の混合物に、２−ブロモ−アセトアミド(３３mg、０.２４mmol)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.11 (s, 1H), 7.76 (d 1H), 7.09 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04 -2.00 (m, 4H); ESMS m/z 473.2 (M + H+)
【０１３７】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５５)
【化６１】
0005508412.tif 000062
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(８３μL、０.６mmol)の混合物に、メチルビニルスルホン(３８mg、０.３６mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(２−(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 522.1 (M + H+)
【０１３８】
実施例１１
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６２)
【化６２】
0005508412.tif 000063
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)の混合物に、塩化メタンスルホニル(１８μL、０.２４mmol)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(メチルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 494.2 (M + H+)
【０１３９】
実施例１２
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸エチル(６６)
【化６３】
0005508412.tif 000064
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)の混合物に、クロロギ酸エチル(２６mg、０.２４mmol)を加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−カルボン酸エチルを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.13 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 2.99-2.96 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.8-1.77 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); ESMS m/z 488.2 (M + H+)
【０１４０】
実施例１３
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド(６９)
【化６４】
0005508412.tif 000065
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(８３μL、０.６mmol)の混合物に、ジメチルカルバミン酸クロリド(３９mg、０.３６mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドを白色固体として得た。ESMS m/z 487.2 (M + H+)
【０１４１】
実施例１４
１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−(ジメチルアミノ)エタノン(７３)
【化６５】
0005508412.tif 000066
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)の混合物に、塩化２−(ジメチルアミノ)アセチル(３８mg、０.２４mmol)を加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−(ジメチルアミノ)エタノンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.08 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.71-4.67 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (d, 2H), 1.76-1.55 (m, 2H); ESMS m/z 501.2 (M + H+)
【０１４２】
実施例１５
１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノン(１０５)
【化６６】
0005508412.tif 000067
４mLのＤＣＭ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１００.０mg、０.２４mmol)の溶液に、塩化２−クロロアセチル(２３.０μL、０.２９mmol)およびトリエチルアミン(６７.０μL、０.４８mmol)を順次加えた。この反応物を室温で１時間攪拌した後、ブラインで洗浄した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を３mLのＤＭＦ中、１−メチルピペラジン(１１６.０mg、１.１６mmol)と混合し、この反応物を一晩室温で攪拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エタノンを得た。ESMS m/z 556.3 (M + H+)
【０１４３】
実施例１６
アゼチジン−３−イル(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)メタノン(１３１)
【化６７】
0005508412.tif 000068
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)、ジ−イソプロピルエチルアミン(５０μL、０.３６mmol)およびＨＡＴＵ(５５mg、０.１４mmol)の混合物に、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−カルボン酸(２９mg、０.１４mmol)を加えた。室温で４時間攪拌した後、この混合物をメタノール(１mL)および濃ＨＣｌ水溶液(１mL)で希釈した。この混合物を５０℃で３０分間攪拌した。この混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、アゼチジン−３−イル(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)メタノンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ8.08 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.74-4.68 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.25 -3.24 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H); ESMS m/z 499.2 (M + H+)
【０１４４】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１４５)
【化６８】
0005508412.tif 000069
ＥｔＯＨ(０.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０７２ｍml)に、チオフェン−２,３−ジヒドロ−,１,１−ジオキシド(１７mg、０.１４４mmol)を加えた。次に、得られた混合物を１３０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−３−チエニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 534.2 (M + H+)
【０１４５】
実施例１８
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル))ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１４６)
【化６９】
0005508412.tif 000070
工程１：アセトニトリル(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０mg、.０７３mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(４７mg、０.１５mmol)および４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン(４８mg、０.２２mmol)を加えた。次に、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(ＮＨ３含有))により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 512.2 (M + H+)
【０１４６】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１８mg、.０３５mmol)に、０℃にて、ｍ−ＣＰＢＡ(１６mg、０.７１mmol)を加えた。次に、この混合物を室温まで温め、３０分間攪拌した後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(３mL)を加え、粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２(３×３mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２(ＮＨ３含有))により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−(テトラヒドロ−１,１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル))ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 544.2 (M + H+)
【０１４７】
実施例１９
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(１,１−ジオキシド−３−チエタニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１４８)
【化７０】
0005508412.tif 000071
ＭｅＯＨ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０７２mmol)に、３−ブロモチエタン１,１−ジオキシド(１５mg、０.０７９mmol)、次いで、ＴＥＡ(１５mg)を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した後、濃縮した。得られた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(１,１−ジオキシド−３−チエタニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 1滴D2O) δ8.02 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.22-3.18 (m, 1H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.71-1.55 (m, 4H). ESMS m/z 520.2 (M + H+)
【０１４８】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１４９)
【化７１】
0005508412.tif 000072
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１０mmol)およびトリエチルアミン(８３μL、０.６mmol)の混合物に、２−クロロ−５−エチルピリミジン(２７mg、０.２０mmol)を加えた。この混合物をマイクロ波にて１２０℃で１０分間加熱した。この反応物を濾過し、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−(５−エチルピリミジン−２−イル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 522.2 (M + H+)
【０１４９】
実施例２１
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−２−オン(１５１)
【化７２】
0005508412.tif 000073
工程１：５mLのマイクロ波反応試験管に、２−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン(１４３mg、０.５１６mmol、標準的なプロトコールにより１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼンから製造)、１−(４−メトキシベンジル)−５,６−ジヒドロピリジン−２(１Ｈ)−オン(５６mg、０.２６mmol、Lerchner etc. in  Chem. Eur. J. 2006, 12, 8208により報告されているものと同様の手順に従って製造)、クロロ(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)二量体(１３mg、.０２６mmol)、ＫＯＨ(１Ｎ水溶液０.１３mL)およびジオキサン(１.２mL)を加えた。この試験管を脱気し、Ｎ２を充填し、密閉した。次に、この反応試験管をマイクロ波リアクターにて１００℃で１０分間加熱した。反応試験管を開封した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配０％〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製し、４−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−２−オンを得た。ESMS m/z 369.2 (M + H+)
【０１５０】
工程２：ＭｅＯＨ(１０mL)中、４−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−２−オン(６３mg、０.１７mmol)に、１０％ｗ／ｗ  Ｐｄ／Ｃ(６mg)を加え、この混合物を脱気し、Ｈ２下、室温で１４時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮し、４−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−２−オンを薄い黄色がかった油状物として得た。ESMS m/z 339.2 (M + H+)
【０１５１】
工程３：ｉＰｒＯＨ(１mL)中、４−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−２−オン(２３mg、０.０９４mmol)および２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(２９mg、０.０８６mmol)の混合物に、ＨＣｌ(６０μL、ジオキサン中４Ｎ)を加えた。次に、この反応容器を密閉し、４時間１３０℃に加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(３mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×４mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−２−オンを得た。ESMS m/z 546.2 (M + H+)
【０１５２】
工程４：ＴＦＡ(０.５mL)中、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)−１−(４−メトキシベンジル)ピペリジン−２−オン(４５mg)の溶液を１００℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−２−オンを得た。ESMS m/z 426.2 (M + H+)
【０１５３】
実施例２２
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１５７)
【化７３】
0005508412.tif 000074
工程１：マイクロ波反応試験に、４−ブロモ−２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)アニリン(２５６mg、１.０mmol)、１−メチルピペラジン(３００mg、３mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９１.５mg、０.１mmol)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル)ホスフィン(６０mg、０.２mmol)、ＮａＯｔＢｕ(１４４mg、１.５mmol)およびＴＨＦ(３mL)を加えた。この反応試験管を脱気し、Ｎ２を充填した後、試験管をマイクロ波リアクターにて１２０℃で４０分間加熱した。次に、この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(１０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×１０mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜１０％)により精製し、２−フルオロ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリンを白色固体として得た。ESMS m/z 278.1 (M + H+)
【０１５４】
工程２：ｉＰｒＯＨ(１mL)中、２−フルオロ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)アニリン(３７mg、０.１３３mmol)および２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(３６mg、０.１４７mmol)の混合物に、ＨＣｌ(１００μL、ジオキサン中４Ｎ)を加えた。次に、この反応容器を密閉し、１３０℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液(５mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×５mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−５−(トリフルオロメチル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 485.2 (M + H+)
【０１５５】
実施例２３
(Ｓ)−２−(４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド(１６３)
【化７４】
0005508412.tif 000075
２mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０.０mg、０.１２mmol)、(Ｒ)−２−ブロモプロパンアミド(９０.６mg、０.６０mmol)およびトリエチルアミン(１０２.０μL、０.６０mmol)の混合物をマイクロ波リアクターにて１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をそのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(Ｓ)−２−(４−(４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミドを得た。ESMS m/z 487.2 (M + H+)
【０１５６】
実施例２４
(Ｓ)−２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルプロパンアミド(１６４)
【化７５】
0005508412.tif 000076
２mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０.０mg、０.１２mmol)、(Ｒ)−２−ブロモ−Ｎ−メチルプロパンアミド(１００.０mg、０.６０mmol)およびトリエチルアミン(１０２.０μL、０.６０mmol)の混合物をマイクロ波リアクターにて１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をそのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(Ｓ)−２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。ESMS m/z 501.2 (M + H+)
【０１５７】
実施例２５
(Ｓ)−２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド(１６６)
【化７６】
0005508412.tif 000077
２mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０.０mg、０.１２mmol)、(Ｒ)−２−ブロモプロパンアミド(９０.６mg、０.６０mmol)およびトリエチルアミン(１０２.０μL、０.６０mmol)の混合物をマイクロ波リアクターにて１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をそのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(Ｓ)−２−(４−(４−(５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミドを得た。ESMS m/z 483.2 (M + H+)
【０１５８】
実施例２６
(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(１−(エチルアミノ)シクロプロピル)メタノン(１６９)
【化７７】
0005508412.tif 000078
１mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(６７.３mg、０.１７mmol)、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(３８.０mg、０.１７mmol)、ＨＡＴＵ(６３.０mg、０.１７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(５７μL、０.３４mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、その後、真空濃縮した。得られた粗混合物を５mLのＤＣＭおよび４mLのＴＦＡに溶解させ、次いで、２時間攪拌した後に真空濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(１−(エチルアミノ)シクロプロピル)メタノンを得た。ESMS m/z 527.2 (M + H+)
【０１５９】
実施例２７
１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−(エチルアミノ)−２−メチルプロパン−１−オン(１７５)
【化７８】
0005508412.tif 000079
アセトン(０.５mL)中、２−アミノ−１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−メチルプロパン−１−オン(６mg、０.０１２mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１１mg、０.０７９mmol)を加えた。この混合物を室温で１０分間攪拌した後ｍＥｔＩ(６mg、０.０３８mmol)を加えた。次に、得られた混合物を室温で１４時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ３)により精製した後、さらに分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−２−(エチルアミノ)−２−メチルプロパン−１−オンを得た。ESMS m/z 525.3 (M + H+)
【０１６０】
実施例２８
(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(１−(エチルアミノ)シクロブチル)メタノン(１７６)
【化７９】
0005508412.tif 000080
１mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０.０mg、０.１２mmol)、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(エチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(２９.２mg、０.１２mmol)、ＨＡＴＵ(４５.８mg、０.１２mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(２０μL、０.１２mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。得られた粗混合物を５mLのＤＣＭおよび４mLのＴＦＡに溶解させた後、２時間攪拌し、その後、真空濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(１−(エチルアミノ)シクロブチル)メタノンを得た。ESMS m/z 541.3 (M + H+)
【０１６１】
実施例２９
(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(１−(メチルアミノ)シクロブチル)メタノン(１７７)
【化８０】
0005508412.tif 000081
１mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(５０.０mg、０.１２mmol)、１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)シクロブタンカルボン酸(２７.５  ０.１２mmol)、ＨＡＴＵ(４５.８mg、０.１２mmol)およびジ−イソプロピルエチルアミン(２０μL、０.１２mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。得られた粗混合物を５mLのＤＣＭおよび４mLのＴＦＡに溶解させた後、２時間攪拌し、その後、真空濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(１−(メチルアミノ(mthylamino)シクロブチル)メタノンを得た。ESMS m/z 527.2 (M + H+)
【０１６２】
実施例３０
(Ｓ)−３−(４−(２,５−ジメチル−４−(５−メチル−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール(１７９)
【化８１】
0005508412.tif 000082
ＤＭＦ(０.５mL)中、Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−５−メチル−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンヒドロクロリド(３６.０mg、０.０８４mmol)の溶液に、ＴＥＡ(２３.４μL、０.１６８mmol)および(Ｓ)−２−(トリフルオロメチル)オキシラン(７２.８μL、０.８４mmol)を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(Ｓ)−３−(４−(２,５−ジメチル−４−(５−メチル−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)フェニル)ピペリジン−１−イル)−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。ESMS m/z 504.3 (M + H+)
【０１６３】
実施例３１
２−(２−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミド(１８１)
【化８２】
0005508412.tif 000083
ＤＭＦ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(０.１２mmol)およびトリエチルアミン(８３μL、０.６mmol)の混合物に、２−ブロモアセトアミド(３５mg、０.２４mmol)を加えた。この混合物を室温で３時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−(２−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)アセトアミドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 2H), 3.83-3.48 (m, 2H),  2.71 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.15-1.84 (m, 7H); ESMS m/z 469.2 (M + H+)
【０１６４】
実施例３２および３３
(Ｓ)５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−メチルピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１８３)
【化８３】
0005508412.tif 000084
(Ｒ)５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−メチルピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１８４)
【化８４】
0005508412.tif 000085
工程１：ＤＭＦ(４mL)中、１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１８５mg、１mmol)および２−(トリブチルスタンニル)ピリジン(２０２mg、１.１mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(５８mg、０.０５mmol)を得た。この反応試験管を密閉し、混合物を３分間Ｎ２でパージした後、Ｎ２下で一晩、１２０℃で加熱した。反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中６０％の酢酸エチル)で精製し、２−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)ピリジンを白色固体として得た。得られた固体を酢酸／ＴＦＡ(１５mL／２００μL)に溶解させた。この溶液にＰｔＯ２(１０％ｗ／ｗ)を加えた。この反応混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージした後、１atmのＨ２下で一晩激しく攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−２−イル)アニリンを黄色油状物として得た。ESMS m/z 205 (M + H+)
【０１６５】
工程２：２−プロパノール(１０mL)中、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(１２０mg、０.４９mmol)および２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−２−イル)アニリン(１００mg、０.４９mmol)の混合物を濃ＨＣｌ水溶液(７滴)で処理した。この混合物を密閉し、マイクロ波にて１３０℃で４５分間加熱した。この混合物を濃縮し、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 412.1 (M + H+)。粗生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。
【０１６６】
工程３：ＴＨＦ(１mL)およびメタノール(１mL)中、前工程からの粗生成物の溶液に、ホルムアルデヒド(１００μL、１.３mmol)および５滴のＡｃＯＨを順次加えた。この反応混合物を室温で１時間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１６０mg、２.４５mmol)を一度に加え、この反応物をさらに３０分間攪拌した。この反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、真空濃縮して油性残渣を得た。この残渣をＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、(±)−５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−メチルピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 426.2 (M + H+)
【０１６７】
工程４：ラセミ混合物のキラル分離は、以下の溶媒系：ヘキサン(９５％)、ＥｔＯＨ(２.５％)、ＭｅＯＨ(２.５％)を用い、ＣｈｉｒａｌＰａＫ  ＡＤ−Ｈカラムを用いる順相ＨＰＬＣで行った。２つの純粋な鏡像異性体ピークをそれぞれ回収した：(Ｒ)−５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−メチルピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンおよび(Ｓ)−５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−メチルピペリジン−２−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン；両ピークとも：ESMS m/z 426.2 (M + H+)。最初の溶出ピークを任意に(Ｒ)鏡像異性体として割り当てた。
【０１６８】
実施例３４
５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−(３−モルホリノプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１９４)
【化８５】
0005508412.tif 000086
工程１：ＤＣＭ(１０mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(７８mg、０.１９mmol)およびＴＥＡ(０.５２mL、３.７８mmol)の溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド(６３mg、０.３６mmol、１mL  ＤＣＭ中)を加えた。１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ(１００mL)を加えた。この混合物を水(１０mL)、ブライン(１０mL)で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−(３−クロロプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)−２,５−ジメチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを灰白色固体として得た。ESMS m/z 552.2 (M+H+)
【０１６９】
工程２：工程１からの生成物を密閉バイアルにて１００℃で、無希釈モルホリン(０.５mL)中で１時間攪拌した。この反応物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(１−(３−モルホリノプロピルスルホニル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色粉末として得た。ESMS m/z 603.2 (M+H+)
【０１７０】
実施例３５
１−((４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)メチル)シクロプロパンカルボニトリル(１９８)
【化８６】
0005508412.tif 000087
アセトニトリル(１.０mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０７８mmol)の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸(１−シアノシクロプロピル)メチル(１６mg、０.１０mmol、特許ＷＯ２００５０６３２４７に記載されている手順に従って製造)、次いで、ＤＩＥＡ(３０mg、０.２３mmol)およびＫＩ(触媒量)に加えた。得られた混合物を７０℃まで１４時間加熱した後、室温まで冷却した。得られた混合物をそのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１−((４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５ジメチルフェニル)−ピペリジン−１−イル)メチル)シクロプロパンカルボニトリルを得た。ESMS m/z 491.2 (M + H+)
【０１７１】
実施例３６
２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)アセトニトリル(１９９)
【化８７】
0005508412.tif 000088
アセトニトリル(０.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２０mg、０.０４８mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３１mg、０.０９６mmol)およびクロロアセトニトリル(７mg、０.０９６mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(１mL)で処理し、ＥｔＯＡｃ(３×２mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、２−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)アセトニトリルを得た。ESMS m/z 455.2 (M + H+)
【０１７２】
実施例３７
３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンニトリル(２００)
【化８８】
0005508412.tif 000089
ＭｅＯＨ(０.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２０mg、０.０４８mmol)の溶液に、アクリロニトリル(５mg、０.０９６mmol)を加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌した後、そのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンニトリルを加えた。ESMS m/z 469.2 (M + H+)
【０１７３】
実施例３８および３９
(Ｒ)−２−(３−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド(２０７)
【化８９】
0005508412.tif 000090
(Ｓ)−２−(３−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド(２０８)
【化９０】
0005508412.tif 000091
ＤＭＦ(４mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−３−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(７００mg、１.７０mmol)、２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド(２５８mg、１.７０mmol)およびＴＥＡ(１.２mL、８.５mmol)の溶液を、室温で３０分間攪拌した。この反応物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、生成物をラセミ体として得た；ESMS m/z 483.2(M+1)。ラセミ混合物のキラル分離は、キラルＨＰＬＣ(キラルＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ／８０：１０：１０、実施時間１５分、１mL／分)を用いて行った。２つの純粋な鏡像異性体ピークを双方とも白色固体としてそれぞれ回収した：(Ｒ)−２−(３−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルアセトアミドおよび(Ｓ)−２−(３−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−Ｎ−メチルアセトアミド；両ピークとも：ESMS m/z 483.2 (M+H+)。最初の溶出ピーク(ｒｔ＝５.６３分とｒｔ＝７.６２分)を任意に(Ｒ)鏡像異性体として割り当てた。
【０１７４】
実施例４０
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２０９)
【化９１】
0005508412.tif 000092
ＭｅＯＨ(４２mL)とＤＣＭ(１０mL)の混合溶媒中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２.５０ｇ、６.０mmol)の懸濁液に、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４(３Ｈ)−オン(３.３３mL、３６.０mmol)およびＴＥＡ(８.３６mL、６０.０mmol)を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間加熱した後、ＮａＣＮＢＨ３(１.６６ｇ、２６.４mmol)を加えた。この混合物を６０℃でさらに２時間加熱し、室温まで冷却し、ＤＣＭ(６０mL)で希釈し、シリカゲル(１２.５ｇ)にドライロードし、シリカゲルクロマトグラフィー(１％ＮＨ３を含むＤＣＭ〜１％ＮＨ３を含むＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配)により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ12.08 (br, 1H), 9.58 (br, 1H), 8.65 (d, J = 28.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H), 3.89 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.64-2.43 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 8H), 1.71-1.40 (m, 8H); ESMS m/z 500.2 (M + H+)
【０１７５】
実施例４１
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２１０)
【化９２】
0005508412.tif 000093
ＭｅＯＨ(０.７mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３０mg、０.０７２mmol)の溶液に、ＡｃＯＨ(３５mg、０.５８mmol)、(１−エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(３７mg、０.２１６mmol)および少量の４Åモレキュラーシーブスを加えた。この混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｎａ(ＣＮ)ＢＨ３(１４mg、０.２１６mmol)を加えた。次に、得られた混合物を６０℃で１４時間攪拌し、室温まで冷却した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(２mL)を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ(３×３mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−シクロプロピルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.80-1.85(m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.2-0.7 (m, 6H); ESMS m/z 456.2 (M + H+)
【０１７６】
実施例４２
Ｎ２−(４−(１−(３−(アゼチジン−１−イルスルホニル)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２１４)
【化９３】
0005508412.tif 000094
工程１：ＤＣＭ(５mL)中、アゼチジン(１２mg、０.２１mmol)およびＴＥＡ(０.１mL、０.７１mmol)の溶液に、ＤＣＭ(１mL)中、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロリド(３４mg、０.１９mmol)の溶液をゆっくり加えた。室温で一晩攪拌した後、溶媒を真空除去した。得られた１−(３−クロロプロピルスルホニル)アゼチジン粗生成物をＮＭＰ(１.９mL、０.１mmol／mL)に溶解させ、それ以上精製せずに次の工程で用いた。ESMS m/z 198.0 (M+H+)
【０１７７】
工程２：ＮＭＰ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４２mg、０.１mmol)、１−(３−クロロプロピルスルホニル)アゼチジン(工程１、０.１mmol)、ＴＥＡ(７０μL)およびヨウ化ナトリウム(１５０mg)の混合物を密閉バイアルに入れ、マイクロ波にて１５０℃で３０分間加熱した。この反応物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ２−(４−(１−(３−(アゼチジン−１−イルスルホニル)プロピル)ピペリジン−４−イル)−２,５−ジメチルフェニル)−５−クロロ−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色粉末として得た。ESMS m/z 573.3 (M+H+)
【０１７８】
実施例４３
１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−４−モルホリノブタン−１−オン(２２４)
【化９４】
0005508412.tif 000095
工程１：ＤＭＦ(１mL)中、ＨＡＴＵ(９５mg、０.２５５mmol)および４−クロロブタン酸(３６mg、０.２５mmol)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.１mL)を加えた。室温で３分間攪拌した後、ＤＭＦ(２mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１００mg、０.２４mmol)を加えた。この反応物を室温で９０分間攪拌し、この時点でＬＣＭＳは反応が完了したこと、および４−クロロ−１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)ブタン−１−オンが生成されたことを示す。ESMS m/z 516.1(M+H+)
【０１７９】
工程２：工程１からの粗反応混合物(１mL)にそのままモルホリン(０.５mL)を加えた。得られた溶液を密閉バイアルにて１００℃で１.５時間攪拌した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−４−モルホリノブタン−１−オンを白色粉末として得た。ESMS m/z 567.3 (M+H+)
【０１８０】
実施例４４
１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−３−モルホリノプロパン−１−オン(２２５)
【化９５】
0005508412.tif 000096
工程１：ＤＭＦ(１mL)中、ＨＡＴＵ(１０８mg、０.２８mmol)、３−クロロプロパン酸(３０mg、０.２８mmol)およびＤＩＥＡ(０.１mL)の溶液を室温で攪拌した。３分後、この溶液を、ＤＭＦ(１０mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン溶液(１１１mg、０.２７mmol)の溶液に移した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物を水(２０mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×３０mL)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライン(１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(１％ＮＨ３を添加したＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配)により精製し、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オンを淡褐色油状物として得た。ESMS m/z 466.1 (M+H+)
【０１８１】
工程２：ＤＭＦ(１mL)中、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロプ−２−エン−１−オン(４１mg、０.８８mmol)およびモルホリン(０.１mL)の溶液を室温で一晩攪拌した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、１−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−３−モルホリノプロパン−１−オンを白色粉末として得た。ESMS m/z 553.2 (M+H+)
【０１８２】
実施例４５
(Ｓ)−４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)オキサゾリジン−２−オン(２３０)
【化９６】
0005508412.tif 000097
工程１：マイクロ波反応容器に、１−ブロモ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン(１.１５ｇ、５.０mmol)、ビニルボロン酸ジブチル(１.１６ｇ、６.３mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２８９mg、０.２５mmol)、ＣｓＦ(２.２８ｇ、１５mmol)および混合溶媒(１,２−ジメトキシエタン／ＭｅＯＨ＝２：１、１５mL)の混合物を加えた。この混合物を脱気し、Ｎ２で密封した。次に、この反応容器をマイクロ波リアクターにて１３０℃で１５分間加熱した。反応容器を開封した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液(３０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。乾燥剤を濾去した後、濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、１,４−ジメチル−２−ニトロ−５−ビニルベンゼンを針状結晶として得た。ESMS m/z 178.1 (M + H+)
【０１８３】
工程２：１,４−ジメチル−２−ニトロ−５−ビニルベンゼンを、N. Barta et al. (Org. Lett. 2000, 2, 2821)が報告している不斉合成法により反応させた後、分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、(Ｓ)−４−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)オキサゾリジン−２−オンを得た。ESMS m/z 237.1 (M + H+)
【０１８４】
工程３：ＭｅＯＨ(５mL)中、(Ｓ)−４−(２,５−ジメチル−４−ニトロフェニル)オキサゾリジン−２−オン(５５mg、０.２３mmol)の溶液に、Ｐｄ／Ｃ(５mg、１０％ｗ／ｗ)を加えた。この混合物を脱気し、１atmのＨ２下、室温で１４時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾去した。濾液を濃縮し、(Ｓ)−４−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)−オキサゾリジン−２−オンを得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。ESMS m/z 207.1 (M + H+)
【０１８５】
工程４：反応試験管に、(Ｓ)−４−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)オキサゾリジン−２−オン(４８mg、０.２３mmol)、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(７７mg、０.３２mmol)、ｉＰｒＯＨ(２mL)およびＨＣｌ(０.１３mL、０.５２mmol、ジオキサン中４Ｎ)を加えた。次に、この試験管を密閉し、１３０℃で６時間加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(Ｓ)−４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチル−フェニル)オキサゾリジン−２−オンを得た。ESMS m/z 414.1 (M + H+)
【０１８６】
実施例４６
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２３２)
【化９７】
0005508412.tif 000098
４mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４００mg、０.９６mmol)、ヨードエタン(９２.５μL、１.２mmol)およびトリエチルアミン(２０１.５μL、１.４mmol)の混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９)により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。1HNMR (DMSO-d6) δ8.01 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.97 (d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.34 (q, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (t, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.01 (t, 3H); ESMS m/z 444.2  (M + H+)
【０１８７】
実施例４７
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２３５)
【化９８】
0005508412.tif 000099
１mLのＤＭＦ中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４０mg、０.０９６mmol)、２−(ブロモメチル)−１,１−ジフルオロシクロプロパン(３２.８mg、０.１９mmol)およびトリエチルアミン(２０.２μL、０.１４mmol)の混合物をマイクロ波リアクターにて１５０℃で３０分間加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 506.2  (M + H+)
【０１８８】
実施例４８
３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミド(２３６)
【化９９】
0005508412.tif 000100
ＮＭＰ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４１mg、０.１mmol)、アクリルアミド(２４mg、０.３３mmol)およびＤＩＥＡ(８７μL、０.５mmol)の溶液を８０℃で１０時間攪拌した。ＬＣＭＳはこの時点で反応が完全でないことを示したので、アクリルアミド(２×３６mg)を追加し、ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで反応を続けた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−イル)プロパンアミドを白色粉末として得た。ESMS m/z 483.2 (M+1)
【０１８９】
実施例４９
４−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−１−モルホリノブタン−１−オン(２４６)
【化１００】
0005508412.tif 000101
ＮＭＰ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４１mg、０.１mmol)、４−クロロ−１−モルホリノブタン−１−オン(２９mg、０.１５mmol)およびＤＩＥＡ(０.１mL、０.５８mmol)の混合物を８０℃で攪拌した。１０時間後、４−クロロ−１−モルホリノブタン−１−オン(５１mg)を追加し、一晩反応を続けた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)−１−モルホリノブタン−１−オンを白色粉末として得た。ESMS m/z 571.3.3 (M+H+)
【０１９０】
実施例５０
Ｎ２−(４−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２５１)
【化１０１】
0005508412.tif 000102
１mLのＤＭＦ中、Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１００mg、０.２２mmol)、２−(ブロモメチル)−１,１−ジフルオロシクロプロパン(７６.４mg、０.４５mmol)およびトリエチルアミン(６０.６μL、０.４２mmol)の混合物をマイクロ波リアクターにて６０℃で２時間加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ２−(４−(１−((２,２−ジフルオロシクロプロピル)メチル)ピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 540.2  (M + H+)
【０１９１】
実施例５１
Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２５７)
【化１０２】
0005508412.tif 000103
ｉ−ＰｒＯＨ(１２mL)中、２−クロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(５１３.０mg、０.９mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(４−アミノ−２,５−ジメチルフェニル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２８２.７mg、０.９mmol)および濃ＨＣｌ水溶液(１０滴)の混合物をマイクロ波リアクターにて１５０℃で３０分間加熱した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ２−２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−２,４−ジアミンを得た。ESMS m/z 446.2 (M + H+)
【０１９２】
実施例５２
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−４−(１−((３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２５９)
【化１０３】
0005508412.tif 000104
ＤＭＦ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４２mg、０.１mmol)、５−(クロロメチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール(１７mg、０.１０mmol)およびＤＩＥＡ(８６μL、０.５mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、水(２×５mL)で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−４−(１−((３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メチル)ピペリジン−４−イル)−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 540.2 (M+H+)
【０１９３】
実施例５３
(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メタノン(２６５)
【化１０４】
0005508412.tif 000105
工程１：無水エタノール(２０mL)中、イソブチロニトリル(４.４９mL、５０mmol)およびヒドロキシルアミン(１２.３mL、２００mmol)の溶液を６０℃で２日間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンとともに繰り返し共蒸発させ、(Ｅ)−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミドを淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.50 (br s, 1H), 4.52 (br s, 2H), 2.43 (septet, J = 6.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
【０１９４】
工程２：トルエン(２０mL)中、(Ｅ)−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(０.５１ｇ、５mmol)および無水トリクロロ酢酸(２.３１ｇ、７.５mmol)の溶液を８０℃で攪拌した。４時間後、この反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(２×１０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、３−イソプロピル−５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾールを透明な液体として得、これをそれ以上精製せずに用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.16 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
【０１９５】
工程３：ＭｅＯＨ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４２mg、０.１mmol)、３−イソプロピル−５−(トリクロロメチル)−１,２,４−オキサジアゾール(４６mg、０.２mmol)およびＤＩＥＡ(４０μL、０.２３mmol)の混合物を７０℃で一晩攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)メタノンを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.67 (br s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 3.98 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.34 (dt, J = 2.0, 2.8 Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 9s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.76 (2 H); ESMS m/z 554.2 (M+H+)
【０１９６】
実施例５４
５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−(２−(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−２,５−ジメチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２６９)
【化１０５】
0005508412.tif 000106
工程１：無水ジオキサン(２０mL)中、(Ｅ)−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド(５１０mg、５mmol)、３−クロロプロパン酸(５４２mg、５mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(１.２４ｇ、６mmol)の混合物を０℃で１時間、次いで、室温でさらに１時間攪拌した。次に、この反応物を８０℃でさらに１８時間加熱した。この反応物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配)により精製し、５−(２−クロロエチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.03 (septet, J = 7.2 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ESMS m/z 175.1 (M+H+)
【０１９７】
工程２：ＮＭＰ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２,５−ジメチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(１４mg、０.０３３mmol)、５−(２−クロロエチル)−３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール(９mg、０.０５３mmol)およびＤＩＥＡ(２９μL、０.１７mmol)の混合物を５０℃で３日間攪拌した。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−(２−(３−イソプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)エチル)ピペリジン−４−イル)−２,５−ジメチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 550.3 (M+H+)
【０１９８】
実施例５５
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２７７)
【化１０６】
0005508412.tif 000107
ジオキサン(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２０mg、０.０５mmol)、３−クロロ−６−メチルピリダジン(１３mg、０.１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３３mg、０.１mmol)の懸濁液を密閉バイアルにて１５０℃で攪拌した。１５時間後、３−クロロ−６−メチルピリダジン(２６mg)とＣｓ２ＣＯ３(６６mg)を追加した。反応をさらに３時間続けた。粗反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(６−メチルピリダジン−３−イル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 508.2 (M+H+)
【０１９９】
実施例５６および５７
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−((トランス)−２−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２７９)
【化１０７】
0005508412.tif 000108
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−((シス)−２−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２８０)
【化１０８】
0005508412.tif 000109
工程１：Ｎ２下、ＴＨＦ(２０mL)中、冷却し(−７８℃)、激しく攪拌したＬＤＡ(シクロヘキサン中１.５Ｍ溶液３.７５mL、５.６３mmol)の溶液に、ＴＨＦ(２０mL)中、ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート(１ｇ、４.６９mmol)の溶液を滴下した。この反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ(２０mL)中、フェニルトリフルオロスルホンイミド(１.８４ｇ、５.１６mmol)の溶液を加えた。この添加の後、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。この反応物を０℃まで冷却し、１００mLのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、セライトで濾過した。濾液を１００mLのＥｔＯＡｃに加え、層に分けた。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配、ＥｔＯＨ中２％のＫＭｎＯ４で染色したＴＬＣにより確認)により精製し、２−メチル−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。
【０２００】
工程２：ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ(２０／５mL)中、２−フルオロ−５−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アニリン(５８７mg、２.３３mmol)、２−メチル−４−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(９６８mg、２.８０mmol)および炭酸ナトリウム(１.７３ｇ、１６.３５mmol)の混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１３５mg、５％mmol)を加えた。この反応試験管を密閉し、混合物を３分間Ｎ２でパージした後、Ｎ２下、１００℃で８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニア飽和水溶液に注いだ。粗反応混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中５０％酢酸エチル)で精製し、４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−６−メチル−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。得られた油状物をメタノール(２０mL)に溶解させた。この溶液にＰｄ／Ｃ(１０％)を加えた。この反応混合物を脱気し、Ｈ２で数回パージし、１atmのＨ２下で一晩、激しく攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。ESMS m/z 267 (M -56+ H+)
【０２０１】
工程３：２−プロパノール(１０mL)中、２,５−ジクロロ−Ｎ−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−４−アミン(３４６mg、１.４２mmol)および４−(４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３５２mg、１.０９mmol)の混合物を濃ＨＣｌ(１２Ｎ、０.４３mL)で処理した。この混合物を密閉し、マイクロ波にて１３０℃で４５分間加熱した。この混合物を濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを白色固体として得た。ESMS m/z 430.1 (M + H+)
【０２０２】
工程４：５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２０mg、０.０４６mmol)をＤＣＭとメタノールの溶媒混合物(０.５mL、１０／１  ｖ／ｖ＋０.１７５Ｎ  ＮＨ３)に溶解させた。この混合物を分取ＴＬＣに付し、白色固体としての５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(２−メチルピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンのシス立体異性体とトランス立体異性体を分離した(溶出剤：０.１Ｎ  ＮＨ３を含むＤＣＭ中６％ＭｅＯＨ)。トランス異性体は分取ＴＬＣの上のバンドであり、シス異性体は分取ＴＬＣの下のバンドであった。ESMS m/z 430.1 (M + H+)；シス立体異性体1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ8.03 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.55 (d, 3H), 1.38-1.19 (m, 4H)
【０２０３】
実施例５８
３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)シクロペント−２−エン−オン(２８２)
【化１０９】
0005508412.tif 000110
ＭｅＯＨ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４３mg、０.１mmol)、シクロペンタン−１,３−ジオン(８９mg、９.１mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１９mg、０.３mmol)およびＤＩＥＡ(０.２mL、１１mmol)の混合物を密閉バイアルにて６０℃で攪拌した。２.５時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(１９mg、０.３mmol)を追加し、６０℃で一晩、反応を続けた。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、３−(４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)ピペリジン−１−イル)シクロペント−２−エン−オンを灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.97 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.53 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.59-2.40 (m, 4H); ESMS m/z 496.2 (M+H+)
【０２０４】
実施例５９
４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−エチルピペリジン−１−オキシド(２８９)
【化１１０】
0005508412.tif 000111
ＤＣＭ(１０mL)およびＭｅＯＨ(１mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(４−(１−エチルピペリジン−４−イル)−２−フルオロ−５−メチルフェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(２２.２mg、０.０５mmol)の溶液に、ＭＣＰＢＡ(１１.２mg、０.０７mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とで分液し、合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−(４−(５−クロロ−４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリミジン−２−イルアミノ)−５−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−エチルピペリジン−１−オキシドを得た。1HNMR (MeOD-d4) δ7.91 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.91 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.31 (t, 3H).; ESMS m/z 460.2 (M + H+)
【０２０５】
実施例６０
５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(ピリミジン−５−イルメチル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(３１４)
【化１１１】
0005508412.tif 000112
ＤＣＭ(１.５mL)中、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミン(４５mg、０.１mmol)およびピリミジン−５−カルバルデヒド(３２mg、０.３mmol)の溶液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６４mg、０.３mmol)、次いで、ＡｃＯＨ(１２μL)を加えた。密閉バイアルにて室温で１６時間攪拌した後、この反応物をＥｔＯＡｃ(５０mL)でクエンチした。この反応混合物を水(１０mL)、ブライン(５mL)で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３を添加したＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配)により精製し、５−クロロ−Ｎ２−(２−フルオロ−５−メチル−４−(１−(ピリミジン−５−イルメチル)ピペリジン−４−イル)フェニル)−Ｎ４−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピリミジン−２,４−ジアミンを灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.09 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 13.2 Hz,  1H), 6.23 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.03 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 4H); ESMS m/z 508.2 (M+H+)
【０２０６】
下記表１の化合物は、適当な出発材料を用い、上記の実施例に記載されている手順を繰り返すことで得られた。
【表１】
0005508412.tif 000113
【表２】
0005508412.tif 000114
【０２０７】
【表３】
0005508412.tif 000115
【表４】
0005508412.tif 000116
【０２０８】
【表５】
0005508412.tif 000117
【表６】
0005508412.tif 000118
【０２０９】
【表７】
0005508412.tif 000119
【表８】
0005508412.tif 000120
【０２１０】
【表９】
0005508412.tif 000121
【表１０】
0005508412.tif 000122
【０２１１】
【表１１】
0005508412.tif 000123
【表１２】
0005508412.tif 000124
【０２１２】
【表１３】
0005508412.tif 000125
【表１４】
0005508412.tif 000126
【０２１３】
【表１５】
0005508412.tif 000127
【表１６】
0005508412.tif 000128
【０２１４】
【表１７】
0005508412.tif 000129
【表１８】
0005508412.tif 000130
【０２１５】
【表１９】
0005508412.tif 000131
【表２０】
0005508412.tif 000132
【０２１６】
【表２１】
0005508412.tif 000133
【表２２】
0005508412.tif 000134
【０２１７】
【表２３】
0005508412.tif 000135
【表２４】
0005508412.tif 000136
【０２１８】
【表２５】
0005508412.tif 000137
【表２６】
0005508412.tif 000138
【０２１９】
【表２７】
0005508412.tif 000139
【表２８】
0005508412.tif 000140
【０２２０】
【表２９】
0005508412.tif 000141
【表３０】
0005508412.tif 000142
【０２２１】
【表３１】
0005508412.tif 000143
【表３２】
0005508412.tif 000144
【０２２２】
【表３３】
0005508412.tif 000145
【表３４】
0005508412.tif 000146
【０２２３】
【表３５】
0005508412.tif 000147
【表３６】
0005508412.tif 000148
【０２２４】
【表３７】
0005508412.tif 000149
【表３８】
0005508412.tif 000150
【０２２５】
【表３９】
0005508412.tif 000151
【表４０】
0005508412.tif 000152
【０２２６】
【表４１】
0005508412.tif 000153
【表４２】
0005508412.tif 000154
【０２２７】
【表４３】
0005508412.tif 000155
【表４４】
0005508412.tif 000156
【０２２８】
【表４５】
0005508412.tif 000157
【表４６】
0005508412.tif 000158
【０２２９】
【表４７】
0005508412.tif 000159
【表４８】
0005508412.tif 000160
【０２３０】
【表４９】
0005508412.tif 000161
【表５０】
0005508412.tif 000162
【０２３１】
【表５１】
0005508412.tif 000163
【表５２】
0005508412.tif 000164
【０２３２】
【表５３】
0005508412.tif 000165
【表５４】
0005508412.tif 000166
【０２３３】
【表５５】
0005508412.tif 000167
【表５６】
0005508412.tif 000168
【０２３４】
【表５７】
0005508412.tif 000169
【表５８】
0005508412.tif 000170
【０２３５】
【表５９】
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【表６０】
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【０２３６】
【表６１】
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【表６２】
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【０２３７】
【表６３】
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【表６４】
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【０２３８】
【表６５】
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【表６６】
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【０２３９】
【表６７】
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【表６８】
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【０２４０】
【表６９】
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【表７０】
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【０２４１】
【表７１】
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【表７２】
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【０２４２】
【表７３】
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【表７４】
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【０２４３】
【表７５】
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【表７６】
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【０２４４】
【表７７】
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【表７８】
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【０２４５】
【表７９】
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【表８０】
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【０２４６】
【表８１】
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【０２４７】
アッセイ
薬剤のＩＣ５０は、用量応答曲線を作成し、アゴニスト活性の逆転に対する種々の濃度のアンタゴニストの作用を調べることにより決定することができる。ＩＣ５０値は、処置のアンタゴニストに関して、そのアゴニストの最大生物学的応答の半分を阻害するのに必要な濃度を求めることにより計算することができる。ＩＣ５０値を計算するために、一連の用量応答データ(例えば、薬剤濃度ｘ１、ｘ２・・・・ｘｎ、増殖阻害ｙ１、ｙ２・・・・ｙｎ、ｙの値は０〜１の範囲である)を作製する。ＩＣ５０値は、式：
ｙ＝Ｄ＋((Ａ−Ｄ)／(１＋１０(ｘ−ｌｏｇ(ＩＣ５０)Ｂ)
(式中、Ａは最低薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率であり；ＢはＳ字曲線の傾きであり；Ｄは最高薬剤濃度と対照の間の増殖阻害率である)
を用いて、コンピューターにより補助されるシステムにより求めることができる。
【０２４８】
ＩＣ５０値は、阻害剤を含まない対照を用いて得られたものよりも５０％低い増殖阻害をもたらす試験化合物の濃度として与えられる。遊離形態または薬学上許容される塩形態の本発明の化合物は、例えば本願に記載されているインビトロ試験により示されるような、有価な薬理学的特性を示し得る。一般に、本発明の化合物は、１nM〜１０μMのＩＣ５０値を有する。いくつかの例では、本発明の化合物は、０.０１μM〜５μMのＩＣ５０値を有する。他の例では、本発明の化合物は、０.０１μM〜１μM、またはより詳しくは１nM〜１μMのＩＣ５０値を有する。他の例では、本発明の化合物は、１nM未満、または１０μMを超えるＩＣ５０値を有する。さらに他の例では、本発明の化合物は５０％を超える阻害率を示す場合があり、あるいは他の態様では、１０μMのＩＧＦ−１Ｒに対して約７０％を超える阻害率を示す場合がある。
【０２４９】
Ｂａ／Ｆ３細胞系統パネルおよび試薬
Ｂａ／Ｆ３はマウスＩＬ−３依存性プロＢリンパ腫細胞系統である。親Ｂａ／Ｆ３細胞を用い、ＴＥＬのアミノ末端部分(アミノ酸１〜３７５)またはＢＣＲと融合することにより活性化された個々のチロシンキナーゼで安定した形質導入を行うことでその増殖および生存がＩＬ−３依存性となったサブラインのパネルを作製する。Ｔｅｌ−チロシンキナーゼ(ＴＫ)融合により形質転換されたＢａ／Ｆ３細胞系統を作製するために、親Ｂａ／Ｆ３細胞を、各ＴＥＬ−融合キナーゼを担持するレトロウイルスに感染させ、ピューロマイシン選択とＩＬ−３離脱を行い、ＩＬ−３依存性形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を得る。
【０２５０】
各形質転換Ｂａ／Ｆ３細胞を、１０％ＦＢＳ(Hyclone Cat #SV30014.03, Logan, UT)、４.５ｇ／Ｌのグルコース(Sigma #G5400, St.Louis, MO)、１.５ｇ／Ｌの重炭酸ナトリウム(Biowhittaker #17-613E, Walkersville, MD)およびＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ(Gibco #10378-016, Carlsbad, CA)を添加したＲＰＭＩ−１６４０培地(Gibco Cat #11875093, Carlsbad, CA)で培養した。細胞を１週間に２回分割する。
【０２５１】
Ｂａ／Ｆ３細胞生存阻害アッセイ
種々のＴｅｌ−ＴＫ形質転換Ｂａ／Ｆ３系統に対する試験化合物の効力は次のように決定する。指数関数的に増殖しているＢａＦ３  Ｔｅｌ−ＴＫ細胞を新鮮培地で７５,０００細胞／mLまで希釈し、μＦｉｌｌリキッドディスペンサー(BioTek, Winooski, VT, USA)を用い、３８４ウェルプレートに５０μL／ウェルで播種する(３７５０細胞／ウェル)。各細胞系統につき２つのプレートで行う。試験化合物および対照化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、ポリプロピレン３８４ウェルプレートに配置する。ピン−トランスファーデバイスを用い、５０ｎＬの化合物をアッセイプレートに移し、これらのプレートを３７℃(５％ＣＯ２)で４８時間インキュベートする。２５μLのＢｒｉｔｅｌｉｔｅ(Perkin Elmer)を加え、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ(Molecular Devices)を用いて発光を定量する。慣例の曲線当てはめソフトウエアを用い、阻害剤濃度の対数の関数として、細胞生存率の論理的当て嵌めを行う。ＩＣ５０は、細胞生存率をＤＭＳＯ対照の５０％に引き下げるのに必要な化合物濃度として挿入される。ＩＬ−３(最終１ng／ml)の存在下で維持および培養された親Ｂａ／Ｆ３細胞を、上記と同じ手順に従い、ＩＬ−３(最終１ng／ml)を含有する新鮮培地で７５,０００細胞／mLに希釈する。
【０２５２】
酵素的ＨＴＲＦアッセイ
ＩＧＦ−１ＲおよびＩＮＳＲ(インスリン受容体)をUpstateから購入する。以下の試薬は自家製造する：１０倍キナーゼ緩衝剤(ＫＢ)(２００mM  Ｔｒｉｓ(ｐＨ７.０)、１００mM  ＭｇＣｌ２、３０mM  ＭｎＣｌ２、５０nM  ＮａＶＯ４)、１０mM  ＡＴＰ、１００mg／ml  ＢＳＡ、０.５Ｍ  ＥＤＴＡ、４Ｍ  ＫＦ。Perkin-ElmerからのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４をセットアップアッセイに用いる。基質(ビオチン−ポリ−ＧＴ(６１ＧＴ０ＢＬＢ)、Ｍａｂ  ＰＴ６６−Ｋ(６１Ｔ６６ＫＬＢ)、ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ(６１１ＳＡＸＬＢ))を含むＨＴＲＦ試薬は全て、CIS-US, Inc.から購入する。
【０２５３】
基質／ＡＴＰミックスは、１×ＫＢにＡＴＰ(終濃度３μM)およびビオチン化ポリ−ＧＴ(終濃度１０ng／μl)を加えることで作製し、μＦｉｌｌ(Bio-TEK)を用い、Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ−３８４に５μl／ウェルで分注する。連続希釈化合物(ＤＭＳＯ中)を、５０ｎＬピンヘッドを用いてプレートに移す。作製した５μLの酵素ミックス(酵素(終濃度５ng／μl)、１×ＫＢ中、ＢＳＡおよびＤＴＴと混合)を、μＦｉｌｌ(Bio-TEK)を用いて加え、キナーゼ反応を開始させる。アッセイプレートを室温で２時間インキュベートする。検出ミックスは、ＫＦ(終濃度１２５mM)、ＥＤＴＡ(終濃度５０mM)およびＢＳＡ(終濃度１００μg／ml)を含有する０.５×ＫＢ溶液に、Ｍａｂ  ＰＴ６６−Ｋとストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔの双方を加えることにより作製する。反応の終了時に、１０μLの検出ミックスを加え、室温で３０分間インキュベートした後、測定する。ＨＴＲＦシグナルは、Ａｎａｌｙｓｔ−ＧＴ(Molecular Devices)を用いて検出する。
【０２５４】
癌細胞増殖阻害アッセイ
癌細胞系統を発光させるために、各細胞系統に、ルシフェラーゼ遺伝子と、その発現がＬＴＲにより駆動されるピューロマイシン耐性遺伝子の双方を有する両性レトロウイルスで形質導入する。要するに、Ｆｕｇｅｎｅ６(Roche)を製造者の説明に従って用い、レトロウイルスベクターｐＭＳＣＶ−Ｐｕｒｏ−ＬｕｃをＰｈｏｅｎｉｘ細胞系統にトランスフェクトする。トランスフェクション２日後に、ウイルスを含む上清を採取し、０.２μｍフィルターで濾過する。採取したウイルスはすぐに用いるか、または−８０℃で保存する。感染のため、培養癌細胞を採取し、６ウェル組織培養プレートに播種する(１ml培地中、５×１０５細胞／ウェル)。各ウェルにつき、３mlのウイルス上清を４００μlのＦＢＳ、４０μlの１Ｍ  ＨＥＰＥＳ(ｐＨ８.０)および４μlのポリブレン(１０μg／ml、Specialty media)とともに加える。このプレートを回転感染のため、２５００ｒｐｍで９０分間遠心し、一晩感染のためにインキュベーターに移す。翌日、感染細胞系統を、新鮮培地の入ったＴ−７５フラスコに移し、１日インキュベートする。感染２日後、ピューロマイシンを終濃度１μg／mlで加え、選択を始める。１〜２週間以内に、少なくとも２回の分割の後に、ピューロマイシン耐性細胞系統が確立し、これをルシフェラーゼ保存株として保存する。
【０２５５】
各細胞系統は、長期増殖しつつ、トリプシン処理により採取し、播種前に個々の培地で適当な密度に希釈する。細胞を、μＦｉｌｌ(BioTeK)を用い、５０μl／ウェルで、壁面が白く、底が透明なプレート(Greiner-custom for GNF)に分注する。次に、細胞を、５％ＣＯ２を供給する３７℃のインキュベーターに一晩入れる。化合物を、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ(Matrix)による５０ｎＬ／ウェル  Ｐｉｎｔｏｏｌ技術を用いて移す。次に、アッセイプレートを３日間インキュベーターに戻す。化合物を移した後、３日目に、ＢＲＩＴＥＬＩＴＥ(登録商標)(Perkin Elmer、製造者の示唆に従って希釈)をアッセイプレートに加え、Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴ(Molecular Devices)またはＥｎｖｉｓｉｏｎ(Perkin Elmer)で読み取る。生データをＲＬＵで作製する。
【０２５６】
例示的化合物の腫瘍活性
ＨＢＳＳに再懸濁させ、５０％マトリゲルに混合した３〜４×１０６ヒト神経芽腫ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０〜１２週齢の雌ヌード(ＨｓｄＮｐａ：無胸腺／ｎｕ)マウスに皮下注射した(０.０５ml／マウス)。平均腫瘍体積がおよそ１５０〜２００ｍｍ３になったところで処置を開始した。体重および腫瘍体積を１週間に３回記録した。腫瘍体積はカリパスで測定し、長さ×直径２×π／６の式に従って求めた。処置の過程で腫瘍体積の漸減変化を表すことに加え、抗腫瘍活性をＴ／Ｃ％(処置動物の腫瘍体積の平均変化／対照動物の腫瘍体積の平均変化)×１００として表す。試験化合物の有効性は、細胞注射後１９日目に、各群が同様の平均腫瘍サイズを有するようにマウスを無作為化した後に経口投与を開始することにより決定した。動物の健康状態に基づき、適当な計画での投与を７日間続けた。試験化合物は全て、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００(１０：９０)中に処方し、胃管栄養法により適用した。ビヒクルはＮＭＰ／ＰＥＧ３００(１０：９０)からなった。適用容量は全て５ml／kgとした。本発明の例示的化合物の、腫瘍成長に対する活性を表２〜４に示す。
【表８２】
0005508412.tif 000194
【表８３】
0005508412.tif 000195
【表８４】
0005508412.tif 000196
＊ビヒクル対照に対してｐ＜０.０５(ANOVA on ranksおよびpost hoc Dunnett's検定)
【０２５７】
本明細書に記載されている例および態様は単に例示であって、それらに照らして様々な改変または変更が当業者に示唆され、これらも本願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解される。本明細書に引用されている刊行物、特許および特許出願は全て、その目的を問わず、出典明示により本明細書の一部とされる。