(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式（１）の化合物：
【化１】
0005607736.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）１種または複数の薬学的に許容される脂質；および
（ｃ）１種または複数の薬学的に許容される親水性界面活性剤
を含み、
アミン化合物を含まない、液体医薬組成物。
【請求項２】
式（１）の化合物がナトリウム塩として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
式（１）の化合物または薬学的に許容されるその塩が１から５０質量％の量で存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
薬学的に許容される脂質が２０質量％から７０質量％の量で存在する、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
薬学的に許容される脂質が、脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容される親水性界面活性剤が７０質量％までの量で存在する、請求項１から５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
薬学的に許容される親水性界面活性剤が、ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物から選択される、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される親水性溶媒をさらに含む、請求項１から７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される親水性溶媒が、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される親水性溶媒が３０質量％までの量で存在する、請求項８または９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
水溶液対組成物の質量比１００：１で水溶液を用いて希釈した際に、４００ｎｍの波長で、１．０を超える吸光度を有する水性分散体を生成する、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
（Ａ）
（ａ）５質量％から３０質量％の式（１）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）３０質量％から６０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）２０質量％から５０質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）３０質量％までの薬学的に許容される親水性溶媒；
あるいは
（Ｂ）
（ａ）１０質量％から２０質量％の式（１）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）４０質量％から５０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）２５質量％から３５質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）５質量％から１５質量％の薬学的に許容される親水性溶媒；
あるいは
（Ｃ）
（ａ）５質量％から３０質量％の式（１）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物から選択される、３０質量％から６０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物から選択される、２０質量％から５０質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物から選択される、３０質量％までの薬学的に許容される親水性溶媒；
あるいは
（Ｄ）
（ａ）１０質量％から２０質量％のナトリウム塩形態としての式（１）の化合物；
（ｂ）カプリルおよびカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリルおよびカプリン脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物から選択される、４０質量％から５０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、およびポリオキシル３５ヒマシ油、ならびにこれらの混合物から選択される、２５質量％から３５質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、およびこれらの混合物から選択される、５質量％から１０質量％の薬学的に許容される親水性溶媒を含む、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤の医薬組成物、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製を阻害するための、またＨＣＶ感染症の治療のためのこの組成物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
次の化合物（１）：
【０００３】
【化１】
0005607736.tif 000002
（以後、「化合物（１）」または「式（１）の化合物」）は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの選択的で強力な阻害剤として知られている。化合物（１）は、米国特許第６３２３１８０号、および米国特許第７５１４５５７号、ならびに米国特許第７５８５８４５号に開示されているＨＣＶ阻害剤の非環状ペプチド系列の範囲内にある。化合物（１）は、米国特許第７５８５８４５号において化合物＃１０５５として、また、米国特許第７５１４５５７号において化合物＃１００８として具体的に開示されている。化合物（１）は、上に引用された参考文献に見出される手順に従って調製でき、これらは、それらの全体が、参照として本明細書に組み込まれる。化合物（１）の好ましい状態には、結晶状態、特に、ナトリウム塩の結晶状態が含まれ、これは、本明細書における実施例の部に記載されるようにして調製できる。
化合物（１）は、また、その化学構造の次の別の表現によっても知られており、これは、前記構造と同等である。
【０００４】
【化２】
0005607736.tif 000003
式中、Ｂは、
【０００５】
【化３】
0005607736.tif 000004
であり、Ｌ0は、ＭｅＯ−であり、Ｌ1は、Ｂｒであり、またＲ2は、
【０００６】
【化４】
0005607736.tif 000005
である。
プロテアーゼ阻害剤の共通の問題は、これらの化合物が親油性であり、水への溶解性が低いことである。水への溶解性の悪さのために、これらの阻害剤を含む従来の固体および液体の医薬品は、満足のいくように患者に吸収されないということがあり得る。経口投与された場合の薬剤の生物学的利用能に影響を及ぼし得る様々な要因の中で、（これらは、水への溶解性、胃腸管の中での薬剤吸収、投薬強度および初回通過効果を含む）、水への溶解性は、しばしば、中でも最も重要な要因であることが見出される。水への溶解性の悪い化合物は、しばしば、消化管において不安定な（ｅｒｒａｔｉｃ）吸収または不完全な吸収のいずれかを示すので、望まれるものに満たない反応を生じる。
【０００７】
化合物（１）は、両性イオンであり、強い酸および塩基と塩を生成することが可能である。水への溶解性を、したがってまた生物学的利用能をかなり向上させ得る、このような化合物の固体状態の塩を特定する試みは成功しなかった。このため、生物学的利用能が向上した化合物（１）の医薬組成物が当技術分野において求められている。
特定の親油性大環状化合物を医薬製剤に製剤化する方法は、すでに報告されている。例えば、Ｃａｖａｎａｋの米国特許第４３８８３０７号は、市販シクロスポリンの乳化製剤の調製を開示し、Ｈａｕｅｒ他の米国特許第５３４２６２５号、およびＭｅｉｚｎｅｒ他のＷＯ９３／２０８３３は、シクロスポリンのマイクロエマルジョンおよびマイクロエマルジョンの予備濃厚液の調製を開示する。Ｋｏｍｉｙａ他の米国特許第５５０４０６８号は、さらに、シクロスポリンの強化された局所製剤の調製を開示する。
親油性化合物の「自己乳化型」製剤の例には、Ｌｉｐａｒｉ他のＷＯ９６／３６３１６が含まれ、これは、親油性化合物、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、および親油相を含む自己乳化型予備濃厚液を開示する。Ｇａｏ他の米国特許第６１２１３１３号は、ピラノン化合物、モノ−およびジ−グリセリドの混合物、１種または複数の溶媒、ならびに１種または複数の界面活性剤を含む、ピラノンプロテアーゼ阻害剤の自己乳化型製剤を開示し、Ｇａｏ他の米国特許第６２３１８８７号Ｂ１は、ピラノン化合物、アミン、１種または複数の溶媒、および１種または複数の界面活性剤を含む、ピラノンプロテアーゼ阻害剤の自己乳化型製剤を開示する。Ｃｒｉｓｏｎ他の米国特許第５９９３８５８号は、油または他の脂質物質、界面活性剤、および親水性共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）を含むエマルジョンを含む、自己乳化型賦形剤配合物を開示する。
Ｐａｔｅｌ他の米国特許第６２９４１９２号および米国特許第６４５１３３９号は、親水性界面活性剤および疎水性界面活性剤の組合せから生成される担体を含む、疎水性治療剤の送達のための組成物を開示する。Ａｙｌｗｉｎ他の米国特許第６６５２８８０号は、長鎖脂肪酸のグリセリドと親油性界面活性剤とを含む液体ビヒクルに活性物質が溶かされた液体医薬組成物を開示する。
米国特許第６８２８３０１号、および米国特許第７１５７４２４号、ならびに米国特許出願公開第２００４／００３３９５９号に開示されているように、自己乳化型薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）が、また、特定の抗ＨＣＶ化合物のために開発された。しかし、十分に最適化され、安定で、生物学的利用能のよい、化合物（１）の医薬製剤が当技術分野において依然として求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、液体−または半固体−充填カプセルによる経口投与に適する、化合物（１）の脂質ベースの医薬組成物を提供することによって前記問題を克服する。本発明の脂質ベースの医薬組成物は、ある種の自己乳化型薬剤送達システム（以下では、「ＳＥＤＤＳ」）をなし、それらは、許容される安定性および生物学的利用能を示し、その結果、化合物（１）の治療目的の送達に特に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の医薬組成物は、全て、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数の薬学的に許容される脂質および親水性界面活性剤と共に含む。本発明の組成物は、下でより詳細に論じられるように、１種または複数のさらなる成分、例えば、薬学的に許容される親水性溶媒、凝固剤、酸化防止剤などを含んでいてもよい。本発明の医薬組成物は、液体または半固体であり、好ましくは、経口投与のためのカプセルにカプセル化される。
本発明の別の重要な態様は、治療に有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療方法を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明による３つの製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解性試験の結果を、時間の関数として化合物（１）Ｎａ塩の放出／溶解量パーセントを表して、示す。
【図２】化合物（１）Ｎａ塩の５つの異なる製剤を服薬した後の、６匹のイヌにおける化合物（１）の血漿中平均濃度を示す。
【図３】化合物（１）Ｎａ塩の５つの異なる製剤を服薬した後の、３匹のイヌにおける化合物（１）の血漿中平均濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
用いられる用語および規約の定義
本明細書において特に定義されない用語は、本開示および背景に照らして、当業者によって、それらに与えられると思われる意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において用いられる場合、特に断らなければ、以下の用語は、示される意味を有し、以下の規約が守られる。
用語「約」は、記載される値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。例えば、「約１０％」は、８％から１２％、好ましくは９％から１１％、より好ましくは９．５％から１０．５％を意味する。用語「約」が、値の範囲に伴う場合（例えば、「約ＸからＹ％」）、用語「約」は、挙げられている範囲の下限（Ｘ）および上限（Ｙ）の値の両方を修飾するものとする。例えば、「約０．１から１０％」は、「約０．１％から約１０％」と同等である。
組成物における成分の量について挙げられる全てのパーセンテージは、全組成物に対する質量パーセントである。
【００１２】
本明細書において用いられる物質に関する用語「薬学的に許容される」は、その物質が医薬組成物に用いられた場合に、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織に接触した状態で用いられるのに適し、妥当な利益／リスクの比に見合い、また、意図した用途にとって有効である物質を意味する。
用語「半固体」は、固体（弾性挙動）でも、液体（粘性挙動）でもなく、粘性および弾性の両方の特性を有する物質を意味する。半固体物質の例には、ゲル、軟膏、クリーム、および非常に粘性のある液体が含まれる。
用語「治療すること」または「治療」は、患者におけるＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を意味し、
（ｉ）Ｃ型肝炎ウイルス感染が患者に起こることを、特に、このような患者が、このような病状に陥りやすいが、それを有するとはまだ診断されていない場合に、予防すること；
（ｉｉ）Ｃ型肝炎ウイルス感染症を抑制または改善すること、すなわち、その進行を止める、または遅らせること；または
（ｉｉｉ）Ｃ型肝炎ウイルス感染症を緩和すること、すなわち、病状の軽減または治癒を引き起こすこと
を含む。
用語「治療に有効な量」は、それを必要としている患者に投与された場合に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症の治療を達成するのに十分である、本発明による化合物の量を意味する。このような治療に有効な量は、彼ら自身の知識、先行技術、および本開示に留意する当業者によって、通常のやり方で決定され得る。
【００１３】
本発明の好ましい実施形態
本発明の一般的実施形態として、医薬組成物は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１種または複数の薬学的に許容される脂質、および１種または複数の薬学的に許容される親水性界面活性剤を含む。より具体的な実施形態において、本発明の医薬組成物は、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩、１種または複数の薬学的に許容される脂質、および１種または複数の薬学的に許容される親水性界面活性剤から本質的になる。
【００１４】
化合物（１）
化合物（１）は、その遊離の形で、またはその薬学的に許容される塩の形で使用され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒトおよび下等動物の組織に接触した状態で用いられるのに適し、妥当な利益／リスクの比に見合い、通常、水もしくは油に可溶または分散性であり、また、それらの意図した用途にとって有効である化合物（１）の塩を意味する。
前記用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。適切な塩のリストは、例えば、S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19、および米国特許第７５８５８４５号に見出される。米国特許第７５８５８４５号に列挙されている様々な塩は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００１５】
本発明の組成物に用いられる化合物（１）の特に好ましい形は、化合物（１）のナトリウム塩の形である。結晶の状態のナトリウム塩の製造方法は、本明細書における実施例の部に記載される。化合物（１）のナトリウム塩は、結晶、アモルファスまたはこれらの混合であり得る。それは、また、本明細書に記載される現行の結晶薬剤物質とは異なる多形体でもあり得る。化合物（１）の薬剤物質は、そのままで直接用いられてもよい、あるいは、それは、（１）薬剤物質粒子の凝集（ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）の度合いを低下させるために、また／または、（２）薬剤物質１次粒子の粒径分布を低下させるために、適切な処理を受けてもよい。この処理は、カプセル化のための空容積充填物（ｂｕｌｋ  ｆｉｌｌ）製造の混合時間を短縮するための、篩にかけること、脱凝集、衝撃ミル処理、ジェットミル処理またはこれらの組合せであり得る。
脂質ベースの系の組成物に存在し得る化合物（１）の活性成分の量は、意図される投与経路、用いられている特定の活性成分の効能、Ｃ型肝炎感染症の重症度、および必要とされる濃度に応じて、広範囲に変わり得る、または、広範囲に調節され得る。特定の実施形態において、式（１）の化合物は、脂質ベースの系に、約１質量％から５０質量％、好ましくは約５質量％から３０質量％、より好ましくは約１０質量％から２０質量％の量で存在する。
【００１６】
脂質物質
当技術分野においてよく知られているように、化合物の相対的な疎水性および親水性を特徴付けるために一般的に用いられる経験的パラメータは、親水−親油バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より疎水性であり、油に一層大きな溶解性を有するのに対して、より大きなＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液に一層大きな溶解性を有する。ＨＬＢ値を大まかな指針として用いると、親水性界面活性剤は、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物、さらには、ＨＬＢの尺度が通常適用できない陰イオン、陽イオン、または両性イオン化合物であると、一般に考えられる。同様に、疎水性界面活性剤は、約１０未満のＨＬＢ値を有する化合物である。
本発明の組成物において有用である薬学的に許容される脂質には、水への限られた溶解性の範囲内で、１０以下（ＨＬＢ≦１０）の親水−親油バランス（「ＨＬＢ」値）を有する任意の親油性物質が含まれる。有用である薬学的に許容される脂質の例には、例えば、脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物のような、広い範囲の水−非混和性物質が含まれる。好ましい実施形態において、薬学的に許容される脂質は、カプリルおよびカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリルおよびカプリン脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物（例えば、Ａｂｉｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．によるＣＡＰＭＵＬ（登録商標）ＭＣＭ）から選択される。
組成物における脂質の量は広範囲に渡って変わり得るし、また、特定の組成物にとっての最適な量は、熟練した薬学専門家によって決定され得るように、組成物中の他の成分の種類と量に依存し得る。しかし、通常、薬学的に許容される脂質は、約２０質量％から７０質量％の量で、より好ましくは約３０質量％から６０質量％の量で、または約４０質量％から５０質量％の量で、存在する。
【００１７】
親水性界面活性剤
自己乳化を容易にするために、本発明の組成物は、水との混和性が良好な１０以上（ＨＬＢ≧１０）のＨＬＢ値を有する、薬学的に許容される親水性界面活性剤を含む。有用である薬学的に許容される親水性界面活性剤の例には、ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい界面活性剤には、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、ポリオキシル４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０）、およびポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、およびこれらの混合物が含まれる。
組成物中の親水性界面活性剤の量もまた、広い範囲に渡って変わり得るし、また、特定の組成物での最適な量は、熟練した薬学専門家によって決定され得るように、組成物中の他の成分の種類と量に依存し得る。薬学的に許容される親水性界面活性剤は、約７０質量％までで、好ましくは約２０質量％から５０質量％、より好ましくは２５質量％から３５質量％の量で存在する。
【００１８】
親水性溶媒
本発明の組成物は、（１）活性薬剤物質の溶解性を高め、製剤からのその析出を防ぐために、（２）カプセルへのカプセル化のための作業の間の空容積液体充填組成物の混合時間を短縮するために、また／または、（３）製剤の水分散性を向上させるために、薬学的に許容される親水性溶媒をさらに含んでいてもよい。用いられ得る親水性溶媒の例には、例えば、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物が含まれる。好ましい親水性溶媒には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４００）、エタノール、水、およびこれらの混合物が含まれる。
組成物中の溶媒の量もまた、広い範囲に渡って変わり得るし、また、特定の組成物での最適な量は、熟練した技術者によって容易に決定され得るように、組成物中の他の成分の種類と量に依存し得る。しかし、通常、（１種または複数の）溶媒は、約３０質量％まで、好ましくは１５質量％までの量で存在する。
【００１９】
凝固剤
本発明の組成物は、２ピースの硬質カプセル（例えば、硬質ゼラチンカプセルおよびＨＰＭＣカプセル）にカプセル化した後で、液体製剤を半固体に変えるために、凝固剤をさらに含んでいてもよい。使用され得る凝固剤の例には、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、糖、ポリオール、およびこれらの混合物が含まれる。好ましい具体例には、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００を含めて、高分子量ＰＥＧ、ポロキサマー、またはこれらの混合物が含まれる。凝固剤を含めることは、プロピレングリコール−もしくはエタノール−含有組成物の場合に、ゼラチン可塑剤が液体充填物からカプセルシェルに移行する活性を低下させることによって、剤形の軟化および変形に対する物理的安定性を向上させるために、特に有用である。他方、この手法は、また、ＰＥＧ４００含有組成物の場合にも、充填物の吸湿性およびカプセルの脆性を下げるために、有用である。組成物に用いられる場合、好ましくは、凝固剤は、約５０質量％までで、好ましくは約１から２０質量％の量で存在する。
【００２０】
任意選択のさらなる成分
望まれる場合、本発明による組成物は、適切な製剤を得るために必要である、または望ましい通常の医薬添加剤、例えば、酸化防止剤、滑剤、崩壊剤、保存剤、緩衝剤、安定剤、捕捉剤、増粘剤、着色剤、甘味料、香味料、芳香剤などを、さらに含んでいてもよい。本発明の組成物において有用であり得るさらなる添加剤は、Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ他の米国特許第６３２３１８０号Ｂ１に開示されている。
好ましい一実施形態において、本発明による組成物は、１種又は複数の酸化防止剤をさらに含む。好ましい酸化防止剤には、例えば、アスコルビン酸、スルファチド塩、クエン酸、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＴ、またはＢＨＡが含まれる。存在する場合、酸化防止剤は、通常、約０．０１質量％から１質量％の量で存在する。
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、剤形からの製剤の放出に悪影響を及ぼし得る、ゼラチンカプセルの架橋を減らすために、活性カルボニル（例えば、アルデヒド、ケトン）捕捉剤（例えば、ＴＲＩＳおよびメグルミンを含めて、アミン）をさらに含み得る。
使用され得る安定剤には、例えば、アミンを含めて、いくつかのアルカリ剤が含まれ得るが、これらは充填製剤の見掛けのｐＨを上げる。
さらなる好ましい実施形態
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、医薬製剤に通常含められ得る１種または複数の物質を含まないこと（または、限られた量のみを含むこと）によって特徴付けられる。下の説明に関連して、特定の物質を「実質的に含まない」という句は、製剤が、痕跡量を超える、例えば、１質量％を超える、好ましくは０．５質量％を超える、より一層好ましくは０．１質量％を超える、その物質を含まないことを一般に意味する。
【００２１】
本発明の組成物は、１つまたは複数の次の特徴によって特徴付けられ得る：
（１）如何なるアミン化合物も実質的に含まない、または如何なるアミン化合物も含まないかのいずれか；
（２）如何なるアルコール化合物も実質的に含まない、または如何なるアルコール化合物も含まないかのいずれか；
（３）如何なるトリグリセリド化合物も実質的に含まない、または如何なるトリグリセリド化合物も含まないかのいずれか；
（４）長鎖脂肪酸の如何なるグリセリドも実質的に含まない、または如何なるこのようなグリセリドも含まないかのいずれか；
（５）如何なる追加の界面活性剤化合物も実質的に含まない、または如何なる追加の界面活性剤化合物も含まないかのいずれか。
【００２２】
本発明による組成物の特定の実施形態は、
（ａ）約５質量％から３０質量％の式（１）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）約３０質量％から６０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）約２０質量％から５０質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）任意選択で、約３０質量％までの薬学的に許容される親水性溶媒
を含む（または、から本質的になる）医薬組成物を対象とする。
【００２３】
本発明による組成物のさらなる特定の実施形態は、
（ａ）約１０質量％から２０質量％の式（１）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）約４０質量％から５０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）約２５質量％から３５質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）約５質量％から１５質量％の薬学的に許容される親水性溶媒
を含む（または、から本質的になる）医薬組成物を対象とする。
本発明による組成物のさらなる特定の実施形態は、
（ａ）約５質量％から３０質量％の式（１）の化合物、または薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）脂肪酸、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、水不溶性ビタミン、およびこれらの混合物から選択される、約３０質量％から６０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）ポリエトキシ化植物油、ポリエトキシ化トコフェロール、ポリエトキシ化ソルビトール脂肪酸エステル、胆汁酸塩、レシチン、およびこれらの混合物から選択される、約２０質量％から５０質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）任意選択で、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、ジメチルイソソルビド、グリコフロール、炭酸プロピレン、ジメチルアセトアミド、水、またはこれらの混合物から選択される、約３０質量％までの薬学的に許容される親水性溶媒
を含む（または、から本質的になる）医薬組成物を対象とする。
【００２４】
本発明による組成物のさらなる特定の実施形態は、
（ａ）約１０質量％から２０質量％のナトリウム塩としての式（１）の化合物；
（ｂ）カプリルおよびカプリン脂肪酸のモノグリセリド、カプリルおよびカプリン脂肪酸のジグリセリド、ならびにこれらの混合物から選択される、約４０質量％から５０質量％の薬学的に許容される脂質；
（ｃ）トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、およびポリオキシル３５ヒマシ油、ならびにこれらの混合物から選択される、約２５質量％から３５質量％の薬学的に許容される親水性界面活性剤；
（ｄ）プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、水、およびこれらの混合物から選択される、約５質量％から１０質量％の薬学的に許容される親水性溶媒
を含む（または、から本質的になる）医薬組成物を対象とする。
【００２５】
製造方法およびカプセル化
本発明の組成物は、通常の方法で、例えば、液体成分（例えば、薬学的に許容される（１種または複数の）脂質、（１種または複数の）界面活性剤、および（１種または複数の）溶媒）を一緒に混合すること；得られる混合物を、混合物の１種または複数の成分を十分に融解させるために必要であれば、任意選択で加熱すること；得られる混合物に、式（１）の化合物を添加すること、および、全てのもしくは実質的に全ての式（１）の化合物が溶けるまで（例えば、溶液が目視で透明になるまで）、さらに混合することを含む方法によって、調製され得る。組成物のこの調製方法は、本発明の別の態様を成す。
得られる充填溶液は、次いで、知られている製造技術によって、望みの剤形に、例えば、硬質シェルを含むカプセルまたは軟ゲルカプセル（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）に製剤化される。使用され得る軟質ゼラチンカプセルの例には、ＥＰ６４９６５１Ｂ１および米国特許第５９８５３２１号に開示されているものが含まれる。
特に好ましい実施形態において、本発明の組成物は、軟質弾性カプセルに、例えば、軟質ゼラチンカプセルおよび他の非動物系軟質カプセルにカプセル化される。本発明の組成物は、極性溶媒を実質的に含まないことが可能であるので、それは、カプセルシェルのために既製の標準的ゲル組成物を用いるという利点、または、カプセルシェルのための新しいゲルを簡単に開発して開発への挑戦および費用を最低限にするという利点をもたらし得る。軟質カプセルは、より大きな充填容積を支えることができるので、本発明の組成物は、薬剤担持量がより多くなるという利点を有し得る。
【００２６】
本発明の組成物は、薬剤物質、賦形剤（特に、特質が親水性である界面活性剤および溶媒による）による固有の水、およびカプセル化工程の間に発生する水を、さらに含み得ることが指摘される。特に、軟質ゼラチンカプセルによる充填製剤のカプセル化の間に、大量の湿分が、吸湿したゼラチンリボン（ｒｉｂｂｏｎ）から充填製剤へ移行し得る。薬剤物質の如何なる析出および加水分解劣化ならびにカプセルの過度の軟化を防ぐために、適切な乾燥法を用いることによって、充填組成物から過剰の如何なる湿分も除去することが重要である。通常、本発明の完成した軟質ゼラチンカプセルは、５質量％を超える、より好ましくは３質量％を超える水を充填製剤中に含むべきではない。
本発明の組成物に関連する重要な発見の１つは、化合物（１）のナトリウム塩の溶解度が、温度が低下するにつれて増大するということである。この予想外の特性は、低温での薬剤の析出の可能性についての懸念なしに、低温保存（例えば、冷凍）によって薬剤製品の安定性を向上させる独特の好機をもたらす。結果として、本発明の組成物は、パッケージの開発において、広範なパッケージ材料を使用することが許される、予想外の利点を有する。
【００２７】
治療に使用する方法
式（１）の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤として有効であり、それゆえに、これらの化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、ＨＣＶの複製を阻害するのに、また、哺乳動物におけるＨＣＶ感染症の治療に有用である。したがって、本発明は、また、治療に有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物におけるＣ型肝炎感染症を治療することも対象とする。
ＨＣＶ感染症の予防および治療のための単剤療法における、式（１）の化合物の用量レベル、および様々な治療計画は、米国特許第７５８５８４５号に記載されている通りである。しかし、当業者は、本発明の組成物により、生物学的利用能の向上レベルに応じて、低用量が可能であり得ることを理解するであろう。米国特許第７５８５８４５号によって十分に説明されているように、１種または複数のさらなる治療薬または予防薬を用いて、併用療法もまた可能である。さらなる（１種または複数の）薬剤は、単一の剤形を生成するように、本発明の化合物と一緒にされても、あるいは代わりに、これらのさらなる（１種または複数の）薬剤は、複数剤形の一部として、哺乳動物に別に投与されてもよい。投与される本発明の医薬組成物の治療に有効な適量は、彼ら自身の知識、先行技術、および本開示に留意する当業者によって、通常のやり方で決定され得る。
本発明がより完全に理解されるように、以下の例が記載される。これらの例は、本発明の実施形態を例示するという目的のためにあり、如何なる仕方においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００２８】
薬剤製品の特長
脂質ベースの本発明の薬剤送達システムが、化合物（１）のナトリウム塩の親油性の故に、選択された。脂質ベースのＳＥＤＤＳ（自己乳化型薬剤送達システム）製剤は、溶解度に制限される吸収を克服できる。薬剤物質は、剤形において溶液中にあり、また、製剤の自己乳化性のせいで、水性媒体との接触に際して溶液中に保持されるので、吸収は、溶解速度律速（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｌｉｍｉｔｅｄ）ではない。
本発明による液体充填軟質ゼラチンカプセル製剤が、臨床試験での使用のために開発された。重要な性能属性には、
・生物学的利用能（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解の間の速い放出；溶液経口製剤のための従来の粉末に匹敵する、イヌにおける吸収）
・安定性（ＩＣＨ長期保存条件、２５℃／６０％ＲＨでの剤形の化学的および物理的安定性を実証）
・製造性（試験に必要なものを賄うために２５ｋｇまでのバッチの大きさが実行可能）
が含まれる。
【００２９】
本発明のカプセル製剤の優れた安定性および生物学的利用能特性を実証するデータが、本明細書における実施例の部に記載される。
本発明の製剤の光学的透明性は、目視で観察され、また分光器で測定された。充填製剤は（さらには、対応するビヒクルおよびプラセボ製剤も）、下の例１に従って調製され、水性媒体で１００倍溶液に希釈された。各溶液の吸光度は、精製水の標準を用い、４００ｎｍおよび４５０ｎｍで測定され、詳細な結果は、本明細書における実施例の部に記載される。結果は、４００ｎｍで２．３６から２．９９、４５０ｎｍで０．３５から２．９６の範囲の、分散体の吸光度を示す。したがって、さらなる実施形態は、水溶液対組成物の質量比１００：１で水溶液を用いて希釈して、約４００ｎｍの波長で約１．０を超え、約４００ｎｍの波長で好ましくは約２．０を超える吸光度を有する水性分散体を、組成物が生成する、本発明による医薬組成物を対象とする。
【００３０】
例
３つの異なる液体充填製剤を製造し、これらの２つを、軟質ゲルカプセル（ＳＧＣ）にカプセル化し、１つを、硬質シェルカプセル（ＨＳＣ）にカプセル化した。
（例１）
軟質ゲルカプセル製剤＃１
【００３１】
【表１】
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【００３２】
【表２】
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142.30mgの化合物(1)Na塩は、40.0mgの活性部分に等しい。
2126.90mgの化合物(1)Na塩は、120.0mgの活性部分に等しい。
3窒素は、加工助剤として用い、最終製品には現れない。
4乾燥および仕上げ前のカプセルシェルの近似質量が、280mgである。乾燥および仕上げ後のカプセルシェルの近似質量は、198mgである。
5乾燥および仕上げ前のカプセルシェルの近似質量が、590mgである。乾燥および仕上げ後のカプセルシェルの近似質量は、404mgである。
（例２）
軟質ゲルカプセル製剤＃２
【００３３】
【表３】
0005607736.tif 000008
【００３４】
特定の１５０ｍｇ軟質ゲルカプセル薬剤製品製剤を、上の一般処方に従って調製した。
（例３）
硬質シェルカプセル製剤＃３
【００３５】
【表４】
0005607736.tif 000009
特定の１５０ｍｇ硬質シェルカプセル薬剤製品製剤を、上の一般処方に従って調製した。
製剤１〜３の調製
薬剤物質は、空容積充填物製造のための混合時間が安定し、適当に短いように、大きな凝集体を除去するために、ジェットミル処理する。薬剤物質の目標とする粒径分布は、Ｓｙｍｐａｔｅｃによって測定して、ｘ９０（ｖ／ｖ）を１０μｍ以下に、ｘ９８（ｖ／ｖ）を２０μｍ以下に低下させることである。充填製剤における全ての賦形剤を、混合容器で一緒にし、薬剤物質を添加する前に、均一になるまで混合する。薬剤物質の添加後に、混合は、充填溶液が、目視検査で透明になるまで続ける。充填溶液の上を覆う保護窒素流（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｂｌａｎｋｅｔ）を、標準的な操作として、調製の全体を通して用いる。充填溶液を、フォルターに通して、如何なる異物粒子も除去する。カプセルへの濾過した空容積充填材料のカプセル化は、標準的な軟質ゼラチンまたは硬質ゼラチンカプセル技術を用い、プロセス制御で実施する。充填したカプセルは、乾燥し、次いで、パッケージに入れる前に、仕上げ／洗浄溶液により洗浄して、つやのある、医薬として洗練されたカプセルを得る。
（例４）
化学的安定性試験
安定性は、製剤＃１（例１）と同じ充填賦形剤相対量およびゲル形態を有する、より大きな含量（ｈｉｇｈｅｒ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）のカプセル（１５０ｍｇ、ナトリウム塩として）の典型的製剤（定性的には、製剤＃１と同じである）で評価した。２５℃／６０％ＲＨ、または３０℃／７０％ＲＨで１２か月後に、アッセイまたは不純物プロフィールにおいて有意な変化は認められなかった。
【００３６】
（例５）
溶解および生物学的利用能試験
製剤１〜３を評価するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解法を用いた。結果は、水性媒体との接触による、カプセルからの充填製剤の放出、および脂質ベースの自己乳化型薬剤送達システム中の薬剤物質の分散を例示する。図１参照。溶解試験は、次のプロトコルに従って実施した：各製剤に対して２×１５０ｍｇカプセル；１つの容器当たり５００ｍｌの酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）で実施；１００ｒｐｍ、バスケット、３７℃。
【００３７】
さらに、ＳＥＤＤＳ製剤カプセルの生物学的利用能を、イヌにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで例示し、ヒトでの臨床試験で十分な摂取量（ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が得られることが示された従来の「ボトル入り粉末（ｐｏｗｄｅｒ−ｉｎ−ｂｏｔｔｌｅ）」経口溶液製剤に匹敵する吸収を示した。プロトコルおよびこれらのｉｎ  ｖｉｖｏ試験による結果を下に記載する。
ビーグル犬での５ウェイ（ｆｉｖｅ−ｗａｙ）クロスオーバー製剤試験
動物／計画：６匹のビーグル犬（オス）、クロスオーバー計画。１回目と２回目の投与期（ｖｉｓｉｔ）、および３回目と４回目の投与期の間に１週間のウォッシュアウトがあった。２回目と３回目の投与期、および４回目と５回目の投与期の間に２週間のウォッシュアウトがあった。
前処理：製剤を投薬する１時間前に６μｇ／ｋｇでペンタガストリン筋肉内投与。
摂食状態：１晩絶食（４時間後に摂食）
製剤：Ａ−Ｉａ相ボトル入り粉末（ＰＩＢ）経口溶液、服用量１５０ｍｇ、４８ｍｇ／ｍＬ
Ｂ−Ｉｂ／ＩＩ相ボトル入り粉末（ＰＩＢ）経口溶液、服用量１５０ｍｇ、４８ｍｇ／ｍＬ
Ｃ−製剤＃１  ＳＧＣカプセル１、服用量１５０ｍｇ
Ｄ−製剤＃２  ＳＧＣカプセル２、服用量１５０ｍｇ
Ｅ−製剤＃３  ＨＣＣカプセル３、服用量１５０ｍｇ
服用：ＩａおよびＩｂ／ＩＩ相経口溶液は、４８ｍｇ／ｍＬの化合物（１）Ｎａ塩に製剤化した。イヌは、約３．１３ｍＬの容積を服用し（１５０ｍｇの服用）、その後、強制飼養により５０ｍＬの水を服用した。製剤Ｃ、Ｄ、およびＥは、各カプセルに１５０ｍｇの化合物（１）Ｎａ塩を含むように製剤化した。イヌに１カプセルを与え、その後、強制飼養により５０ｍＬの水を与えた。
血液試料採取：血液試料（約２ｍｌ）を、服用前、服用後０．３３、０．６７、１、１．５、２、３、４、６、８、１２、２４、３０、および４８時間に抜き取った。
抗凝集剤：Ｌｉ−ヘパリン
【００３８】
【表５】
0005607736.tif 000010
aデータは、中央値(範囲)として与えられているtmax以外は、平均値(%RSD)として与えられている。表は、嘔吐に関わりなく、全てのイヌによるデータを含む。
【００３９】
化合物（１）Ｎａ塩の５つの異なる製剤を服用した後の全てのイヌにおける化合物（１）の対応する平均血漿中濃度（ｎ＝６）を、図２に示す。
【００４０】
【表６】
0005607736.tif 000011
aデータは、中央値(範囲)として与えられているtmax以外は、平均値(%RSD)として与えられている。表は、嘔吐したイヌに対する全ての製剤の全てのデータを除外する。
化合物（１）Ｎａ塩の５つの異なる製剤を服用した後の３匹のイヌにおける化合物（１）の対応する平均血漿中濃度（ｎ＝３）を、図３に示す。
（例６）
光学的透明性試験
本発明の製剤の光学的透明性を、目視で観察し、分光器により測定した。充填製剤、さらには、対応するビヒクルおよびプラセボ製剤は、製剤＃１（例１）に従って調製し、それぞれを、異なるｐＨレベルの３つの異なる水性媒体で１００倍溶液に希釈した。各溶液の吸光度は、精製水の標準を用い、直後、および３０分後の両方に、４００ｎｍおよび４５０ｎｍで測定し、詳細な結果は下に記載する。結果は、４００ｎｍで２．３６から２．９９、４５０ｎｍで０．３５から２．９６の範囲の、得られる分散体の吸光度を例示する。
【００４１】
【表７】
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一般的手順：
０．１ｇの製剤試料を２０ｍＬのシンチレーションバイアルに入れる
バイアルに９．９ｍＬの水性媒体を入れる
手による混合によって、よく分散させる
直ちに測定する、または３０分間放置する
ｕｖ測定の前に試料を分散させる
分取試料を１ｃｍの経路長のｕｖセルに移す
吸光度を、１点測定で、または波長範囲をまたいで、測定する
水性媒体：人工胃液（ＳＧＦ）
酢酸緩衝液
人口腸液（ＳＩＦ）
装置：Ｃａｒｙ  ５０  ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計
ソフトウェア：Ｃａｒｙソフトウェアプログラム「ｓｉｍｐｌｅ  ｒｅａｄｓ」
【００４２】
【表８】
0005607736.tif 000013
【００４３】
【表９】
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【００４４】
（例７〜１２）
化合物（１）Ｎａ塩の製造
アモルファスの化合物（１）を調製するために用いられ得る方法は、米国特許第６３２３１８０号、米国特許第７５１４５５７号、および米国特許第７５８５８４５号に見出すことができ、これらは、参照として本明細書に組み込まれる。化合物（１）のナトリウム塩を調製するために用いられ得る方法は、米国特許出願公開第２０１０／００９３７９２号に、また、下に記載される例に見出すことができる。
【００４５】
（例７）
タイプＡの化合物（１）の調製
アモルファスの化合物（１）（バッチ７、１３．８０ｇ）を、１０００ｍｌの三つ口フラスコに入れた。無水エタノール（２４８．９ｇ）をフラスコに加えた。攪拌しながら、フラスコの内容物を、６０℃／ｈｒで、約７４℃まで加熱した。（固体は、７４℃では溶けない）。次いで、温度を７４℃に保ち、撹拌しながら、得られるスラリーに、水（２５７．４ｇ）を一定の割合で４時間かけて加えた。水の添加が完了した後、温度を、８℃／ｈｒの一定の割合で雰囲気温度まで下げ、次に、撹拌しながら、雰囲気温度に６時間保った。得られる固体を濾過によって捕集し、５０ｍｌの１／１（ｗ／ｗ）ＥｔＯＨ／水で洗った。湿った固体を、漏斗上で、ケーキを通してＮ2を吸引することによって、３０分間乾燥した。（この試料についてのＸＲＰＤ分析は、パターンが、ＥｔＯＨ溶媒和化合物に似ていることを示す）。次いで、固体を、真空（Ｈｇで、Ｐ＝２５）下に、窒素を流しながら、６５〜７０℃で１．５時間乾燥した。得られた固体（１２．６ｇ、９５．５％の補正後収率）は、ＸＲＰＤによって、タイプＡの化合物（１）であると確認した。
（例８）
化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法１
２．１ｇのアモルファスの化合物（１）のナトリウム塩、および８．９０ｇのアセトンを、バイアルに入れ、雰囲気温度で３時間撹拌した。スラリーを母液から濾過し、得られる固体を、２０分間の窒素流の下で２０分間乾燥した。１．５１ｇの化合物（１）のナトリウム塩結晶を固体として捕集した。
【００４６】
（例９）
化合物（１）のナトリウム塩調製−方法２
１５．６ｇのタイプＡの化合物（１）、１７５ｍｌのアセトン、および３．６ｍｌの水を、２５０ｍｌの反応器に入れ、５３℃に加熱して固体を溶かした。１０．０ＮのＮａＯＨの９００μｌを反応器に加え、その溶液にタイプＡの種結晶を入れた。種結晶の入った溶液を、５３℃で１０分間撹拌した。１０．０ＮのＮａＯＨの第２の部分の９００μｌを加え、系を、５３℃で３０分間撹拌し、その間に、段々とスラリーになった。スラリーを、１５℃／ｈｒの冷却速度で、１９℃に冷却し、１９℃に１晩保った。得られた最終スラリーを濾過し、湿った固体を、１５ｍｌのアセトンで洗った。固体を、真空下に、窒素流を用いて、５２℃で１時間乾燥し、次いで、固体を１時間、実験室の空気に曝した。１２．１ｇの化合物（１）のナトリウム塩結晶固体を捕集した。
【００４７】
（例１０）
化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法３
２５．４ｋｇのアモルファスの化合物（１）、２２８ＬのＴＨＦ、および１０ｗｔ％のＮａＯＨ（ａｑ）の１１．１ｋｇを、反応器に入れた。全ての固体を溶かすために、これらの成分を２５℃で混合した。得られる溶液を濾過し、反応器およびフィルターを、２３ＬのＴＨＦで洗った。１８０Ｌの溶媒を、６５℃での常圧蒸留を用い、除去した。１９５ＬのＭＩＢＫを加え、１６６Ｌの溶媒を、約４４℃での真空蒸留によって除去した。１６１ＬのＭＩＢＫ、および０．４１ｋｇの水を反応器に再び加え、内容物を７０℃に加熱した。７０℃で、２５５ｇの化合物（１）のナトリウム塩の種結晶を入れ、１．４２Ｌの水を１．５時間かけて加えた。水を添加した後、スラリーを７０℃に４５分間保ち、次いで、４５℃に１時間かけて冷却した。得られたスラリーを濾過し、約０．８質量％の水を含む６４ＬのＭＩＢＫで洗った。湿ったケーキを、５５℃で乾燥して、約２５ｋｇの化合物（１）のナトリウム塩結晶を得た。
【００４８】
（例１１）
化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法４
２．００ｇのアモルファスの化合物（１）、９．９６ｇのＴＨＦ、および０．１１ｇの水を反応器に入れ、固体を溶かすために、雰囲気温度で撹拌した。溶液を撹拌しながら、エタノール中２１質量％のＮａＯＥｔの０．８２０ｍｌを、滴下して加えて、溶液Ａを得た。１５．９ｇのｎ−ＢｕＡｃ、および１６０μｌの水を、第２反応器に入れ、６５℃に加熱した（溶液Ｂ）。２．５６ｇの溶液Ａを、６５℃で溶液Ｂに加え、得られる混合物に、化合物（１）のナトリウム塩の４０ｍｇの種結晶を入れた。種結晶の入った混合物を、６５℃で４５分間、エージングした。２．５６ｇの溶液Ｂを、溶液Ａに加え、４つの離れた時間区間で４５分間、エージングした。最終の添加およびエージングの後、スラリーを５０℃に１時間かけて冷却し、濾過した。湿ったケーキを、０．５質量％の水を含む６ｍｌのｎ−ＢｕＡｃで洗った。最終の固体を、真空下に、窒素パージを用いて、５０℃で乾燥した。化合物（１）のナトリウム塩結晶固体を捕集した。
【００４９】
（例１２）
化合物（１）のナトリウム塩の調製−方法５
室温で、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１質量％；３０６ｍｌ）を、撹拌しながら、ＴＨＦ（２０００ｍｌ）および水（７６．５ｍｌ）中の化合物（１）（７４５ｇ）の溶液に加えた。３０分間の撹拌の後、混合物を濾過し、フィルターをＴＨＦ（８５ｍｌ）で洗った。得られた溶液を、６５℃に温め、濾過した酢酸ブチル（６６４０ｍｌ、６５℃に予め温められていてもよい）により、３０分以内で処理した。種結晶（０．５０ｇ）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌し、その間、約３０分後に、晶析が始まる。懸濁液を、１時間以内で、５０℃に冷却し、この温度でさらに１時間、撹拌した。標題の化合物を、濾過によって分離し、濾過した酢酸ブチル（７６５ｍｌ、５０℃に予め温められていてもよい）で洗い、６５℃で約１８時間乾燥して、化合物（１）のナトリウム塩結晶（約７２５ｇ）を得た。
【図１】
0005607736.tif 000016
【図２】
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【図３】
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