(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤に、フィルムコーティングを施してなるフィルムコーティング錠。
【請求項２】
前記（ｂ）の賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤である、請求項１記載のフィルムコーティング錠。
【請求項３】
（ａ）（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンまたはその薬学的に許容し得る塩、前記（ｂ）の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤に、フィルムコーティングを施してなる請求項１または２に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項４】
前記（ｂ）および（ｅ）の賦形剤が、同一または異なって、乳糖およびＤ−マンニトールから選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項５】
前記（ｂ）および（ｅ）の賦形剤が乳糖である請求項４記載のフィルムコーティング錠。
【請求項６】
前記（ｃ）および（ｆ）のセルロース系崩壊剤が、同一または異なって、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項７】
前記（ｃ）および（ｆ）のセルロース系崩壊剤が、同一または異なって、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である請求項６記載のフィルムコーティング錠。
【請求項８】
前記（ｆ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの両方である請求項６記載のフィルムコーティング錠。
【請求項９】
さらにデンプンを含有する請求項１〜８のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１０】
デンプンが天然デンプンである請求項９記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１１】
デンプンがトウモロコシデンプンである請求項９記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１２】
水溶性結合剤がポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロース２９１０から選ばれる１種以上である請求項１〜１１のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１３】
水溶性結合剤がポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である請求項１２記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１４】
水溶性結合剤がポリビニルアルコールである請求項１２記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１５】
前記（ｂ）の賦形剤が乳糖であり、前記（ｃ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｄ）の水溶性結合剤がポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｅ）の賦形剤が乳糖であり、および前記（ｆ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である請求項１または２に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１６】
さらにデンプンを含有する請求項１５記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１７】
溶出性が良好であることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
【請求項１８】
下記の工程を含むフィルムコーティング錠の製造方法：
（１）（ａ）（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒して造粒顆粒を製造する工程；
（２）工程（１）で得られた造粒顆粒、（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型して錠剤を製造する工程；
（３）工程（２）で得られた錠剤にフィルムコーティングを施す工程。
【請求項１９】
前記（ｂ）の賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤である、請求項１８記載の製造方法。
【請求項２０】
前記（ｂ）の賦形剤が乳糖であり、前記（ｃ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｄ）の水溶性結合剤がポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｅ）の賦形剤が乳糖であり、および前記（ｆ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である請求項１８または１９に記載の製造方法。
【請求項２１】
（ａ）（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ’）乳糖および結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤、（ｄ）水溶性結合剤、およびデンプンを含有し、フィルムコーティングがされていない、錠剤。
【請求項２２】
前記（ｂ’）の賦形剤が乳糖である、請求項２１記載の錠剤。
【請求項２３】
（ａ）（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤。
【請求項２４】
前記（ｂ）の賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤である、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２５】
（ａ）（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノンまたはその薬学的に許容し得る塩、前記（ｂ）の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる請求項２３または２４に記載の錠剤。
【請求項２６】
フィルムコーティングがされていない請求項２３〜２５のいずれかに１項に記載の錠剤。
【請求項２７】
溶出性が良好であることを特徴とする、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（＋）−３−｛１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キナゾリノン（以下、化合物Ａという。）またはその薬学的に許容し得る塩を主薬として含有する錠剤であって、溶出性の改善された錠剤（特に、フィルムコーティング錠）およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩は頻尿または尿失禁治療剤等として有用であることが知られている（特許文献１）。しかし、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の溶出性の良好な錠剤は知られていない。
【特許文献１】国際公開第０３／０１６２９９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩を主薬として含有する錠剤であって、溶出性の改善された錠剤およびその製造方法を提供する。
本発明者らは、化合物Ａおよびその薬学的に許容し得る塩の錠剤の製造工程において、光による分解を防止するため遮光性のフィルムコーティングを施したところ、溶出性が大幅に低下する問題があることを見出した。通常の薬物では水溶性の基材でフィルムコーティングした場合には、あまり溶出性の低下は見られないことから、化合物Ａおよびその薬学的に許容し得る塩では溶出性が大幅に低下することは、本発明者らによって初めて見出された知見であり、予期しない課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の問題解決のために鋭意検討した結果、予想外にも、後述の成分（ａ）〜（ｄ）を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに後述の成分（ｅ）および／または成分（ｆ）を混合し、成型してなる錠剤が、フィルムコーティングを施しても溶出性が低下しないことを見出した。
本発明者らは、また、後述の成分（ａ）、（ｂ’）、（ｃ）、（ｄ）およびデンプンを含有し、フィルムコーティングがされていない錠剤が良好な溶出性を示すことを見出した。
本発明者らは、また、後述の成分（ａ）〜（ｄ）を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに後述の成分（ｅ）および／または成分（ｆ）を混合し、成型することで良好な溶出性を有する錠剤が得られることを見出した。
本発明者らは、上記知見に基づいてさらに検討を進めて本発明を完成させた。【０００５】
すなわち、本発明は、下記に関する。
［１］（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤に、フィルムコーティングを施してなるフィルムコーティング錠（以下、本発明のフィルムコーティング錠ともいう。）。
［２］前記（ｂ）の賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤である、上記［１］記載のフィルムコーティング錠。
［３］（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、前記（ｂ）の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤に、フィルムコーティングを施してなる上記［１］または［２］に記載のフィルムコーティング錠。
［４］前記（ｂ）および（ｅ）の賦形剤が、同一または異なって、乳糖およびＤ−マンニトールから選ばれる１種以上である上記［１］〜［３］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
［５］前記（ｂ）および（ｅ）の賦形剤が乳糖である上記［４］記載のフィルムコーティング錠。
［６］前記（ｃ）および（ｆ）のセルロース系崩壊剤が、同一または異なって、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種以上である上記［１］〜［５］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
［７］前記（ｃ）および（ｆ）のセルロース系崩壊剤が、同一または異なって、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である上記［６］記載のフィルムコーティング錠。
［８］前記（ｆ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの両方である上記［６］記載のフィルムコーティング錠。
［９］さらにデンプンを含有する上記［１］〜［８］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
［１０］デンプンが天然デンプンである上記［９］記載のフィルムコーティング錠。
［１１］デンプンがトウモロコシデンプンである上記［９］記載のフィルムコーティング錠。
［１２］水溶性結合剤がポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロース２９１０から選ばれる１種以上である上記［１］〜［１１］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
［１３］水溶性結合剤がポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である上記［１２］記載のフィルムコーティング錠。
［１４］水溶性結合剤がポリビニルアルコールである上記［１２］記載のフィルムコーティング錠。
［１５］前記（ｂ）の賦形剤が乳糖であり、前記（ｃ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｄ）の水溶性結合剤がポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｅ）の賦形剤が乳糖であり、および前記（ｆ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である上記［１］または［２］に記載のフィルムコーティング錠。
［１６］さらにデンプンを含有する上記［１５］記載のフィルムコーティング錠。
［１７］溶出性が良好であることを特徴とする、上記［１］〜［１６］のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
［１８］下記の工程を含むフィルムコーティング錠の製造方法：
（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒して造粒顆粒を製造する工程；
（２）工程（１）で得られた造粒顆粒、（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型して錠剤を製造する工程；
（３）工程（２）で得られた錠剤にフィルムコーティングを施す工程。
［１９］前記（ｂ）の賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤である、上記［１８］記載の製造方法。
［２０］前記（ｂ）の賦形剤が乳糖であり、前記（ｃ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｄ）の水溶性結合剤がポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上であり、前記（ｅ）の賦形剤が乳糖であり、および前記（ｆ）のセルロース系崩壊剤がカルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種以上である上記［１８］または［１９］に記載の製造方法。
［２１］（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ’）乳糖および結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤、（ｄ）水溶性結合剤、およびデンプンを含有し、フィルムコーティングがされていない、錠剤（以下、本発明の錠剤（Ｉ）ともいう。）。
［２２］前記（ｂ’）の賦形剤が乳糖である、上記［２１］記載の錠剤。
［２３］（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤（以下、本発明の錠剤（ＩＩ）ともいう。）。
［２４］前記（ｂ）の賦形剤が、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤である、上記［２３］記載の錠剤。
［２５］化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、前記（ｂ）の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる上記［２３］または［２４］に記載の錠剤。
［２６］フィルムコーティングがされていない上記［２３］〜［２５］のいずれかに１項に記載の錠剤。
［２７］溶出性が良好であることを特徴とする、上記［２１］〜［２６］のいずれか１項に記載の錠剤。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠（以下、これらをまとめて本発明の錠剤ともいう。）は良好な溶出性を有し、医薬として有用である。
本発明の錠剤（ＩＩ）は、それ自体として溶出性が良好であり、さらに、フィルムコーティングを施してフィルムコーティング錠としても溶出性が低下しない点で有用である。本発明の錠剤（ＩＩ）にフィルムコーティングを施して得られる本発明のフィルムコーティング錠は、遮光性のフィルムコーティングを施すことで光による分解が防止されて保存安定性がよく、かつ良好な溶出性を有するという優れた特性を有する。
本発明の錠剤（Ｉ）は、後末を添加しなくとも良好な溶出性を示す点で有用である。【０００７】
ここで、本明細書において、「溶出性の良好な錠剤」とは、ｐＨ５．０に調整された薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅの緩衝液を試験液とし、第１５改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）により、回転数５０ｒｐｍで溶出性を評価したとき、１５分値が７５％以上となる錠剤を指し、さらに、一定期間（この場合の保存条件および期間としては、５０℃８５％ＲＨの条件で２週間保存または４０℃７５％ＲＨの条件で１ヶ月保存などが挙げられる）保存後であってもこの溶出性（１５分値が７５％以上）を保持できる製剤が好ましい。より好ましくは１５分値が８５％以上であり、更に好ましくは１０分値が７０％以上である。加えて、第１５改正日本薬局方の溶出試験第１液（ｐＨ１．２）を試験液とし、パドル法により回転数５０ｒｐｍで溶出性を評価したとき、１０分値が７０％以上となる錠剤が望ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）は、化合物Ａおよびその薬学的に許容し得る塩を主薬とする。薬学的に許容し得る塩としては、特に限定されず、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられ、有機酸としてはギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられる。化合物Ａの薬学的に許容し得る塩として好ましくは、化合物Ａの３／２フマル酸塩である。化合物Ａおよびその薬学的に許容し得る塩は、例えば、国際公開第０３／０１６２９９号パンフレットに記載の方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。【０００９】
化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の篩い下Ｄ５０％粒子径は例えば０．１〜１０μｍ、より好ましくは０．５〜５μｍ、さらに好ましくは０．５〜３μｍの範囲が挙げられる。化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の篩い下Ｄ９０％粒子径は例えば０．５〜２００μｍ、より好ましくは１〜４０μｍ、さらに好ましくは１〜２０μｍの範囲が挙げられる。【００１０】
上記の粒子径（篩い下Ｄ５０％粒子径、篩い下Ｄ９０％粒子径など）はレーザー回折粒度分布計（乾式法）を用いて測定した値である。例えばＳｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製のレーザー回折式粒子径分布測定装置  ＨＥＬＯＳ  ＆  ＲＯＤＯＳを用いた場合、測定レンジをＲ３、粒子量の表現基準を体積基準に設定して測定することができる。【００１１】
上記の粒子径は、本発明の錠剤を製造する際の原料として用いられる化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩に適用される。すなわち、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の粒子径は、本発明の錠剤の製造過程や製造後の保存時に凝集等により変化してもよい。変化する製造過程として、例えば固体分散体や包接などが挙げられる。上記の粒子径を有する化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩は、定法により粉砕して得ることができる。粉砕は、例えば、スパイラルジェットミル、ジェット・オー・ミル、カウンタージェットミル、ジェットミル等の気流粉砕機、ハンマーミル、スクリーンミル、ボールミル等を用いて行うことができ、気流粉砕機が特に好ましい。【００１２】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、造粒顆粒中の化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の含量は通常１〜５０ｗ／ｗ％であり、好ましくは５〜３５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは１０〜３０ｗ／ｗ％である。【００１３】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、錠剤中の化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の含量は通常１〜４０ｗ／ｗ％であり、好ましくは５〜３０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは５〜２５ｗ／ｗ％である。【００１４】
本発明のフィルムコーティング錠は、（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなる錠剤に、フィルムコーティングを施してなることを特徴とする。本明細書において、造粒顆粒に混合して添加する成分（ｅ）および／または（ｆ）を後末とも称する。【００１５】
本発明の錠剤（ＩＩ）は、（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒してなる造粒顆粒に、さらに（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型してなることを特徴とする。【００１６】
本発明の錠剤（Ｉ）は、（ａ）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ’）乳糖および結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤、（ｄ）水溶性結合剤、およびデンプンを含有し、フィルムコーティングがされていないことを特徴とする錠剤である。本発明の錠剤（Ｉ）としては、前記（ｂ’）の賦形剤が乳糖である錠剤が好ましい。【００１７】
本発明のフィルムコーティング錠および錠剤（ＩＩ）において、成分（ｂ）の賦形剤である乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロース、および（ｅ）の賦形剤である乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースは市販されている医薬に使用可能な製品であれば限定されない。（ｂ）の賦形剤と（ｅ）の賦形剤とは、同一であっても異なっていてもよい。【００１８】
後末に用いる成分（ｅ）の乳糖およびＤ−マンニトールとしては、予め造粒されている造粒乳糖および造粒Ｄ−マンニトールが好ましい。造粒の方法としては、例えば攪拌造粒法、流動層造粒法及びスプレードライ造粒法が挙げられる。また、造粒乳糖および造粒Ｄ−マンニトールは市販品を用いることもできる。市販されている造粒乳糖としては例えば、ＦＬｏｗＬａｃ  １００、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ  ７０（共に、商品名、ＭＥＧＧＬＥ社製）等、造粒Ｄ−マンニトールとしては、例えば、Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ  １００（商品名、メルク社製）、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ３００  ＤＣ（商品名、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ社製）等が挙げられる。【００１９】
成分（ｂ）としては、乳糖およびＤ−マンニトールが好ましく、乳糖がより好ましい。成分（ｅ）としては、乳糖（特に、造粒乳糖）およびＤ−マンニトール（特に、造粒Ｄ−マンニトール）が好ましく、乳糖（特に、造粒乳糖）がより好ましい。【００２０】
本発明のフィルムコーティング錠および錠剤（ＩＩ）において、成分（ｂ）および（ｅ）の賦形剤の錠剤中の含量は、総量として、通常３０〜９５ｗ／ｗ％であり、好ましくは３５〜８０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは４０〜７５ｗ／ｗ％である。成分（ｂ）の賦形剤の錠剤中の含量は、通常１０〜９０ｗ／ｗ％であり、好ましくは２０〜７０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは３０〜６０ｗ／ｗ％である。成分（ｅ）の賦形剤の錠剤中の含量は、通常０〜７０ｗ／ｗ％であり、好ましくは３〜５０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは５〜３５ｗ／ｗ％である。【００２１】
本発明の錠剤（Ｉ）において、成分（ｂ’）の賦形剤である乳糖および結晶セルロースは市販されている医薬に使用可能な製品であれば限定されない。成分（ｂ’）としては、乳糖が好ましい。
本発明の錠剤（Ｉ）において、成分（ｂ’）の賦形剤の錠剤中の含量は、通常３０〜９５ｗ／ｗ％であり、好ましくは３５〜８０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは４０〜７５ｗ／ｗ％である。【００２２】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｃ）および（ｆ）のセルロース系崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース等が挙げられる。本発明のフィルムコーティング錠および錠剤（ＩＩ）において、（ｃ）のセルロース系崩壊剤と（ｆ）のセルロース系崩壊剤とは、同一であっても異なっていてもよい。【００２３】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｃ）としては、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが好ましく、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。本発明のフィルムコーティング錠および錠剤（ＩＩ）において、成分（ｆ）としては、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが好ましく、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。成分（ｆ）としては、カルメロースカルシウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの両方を用いることがさらに好ましい。【００２４】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｃ）および（ｆ）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、好ましくはヒドロキシプロポキシル基の含量が１０．０〜１２．９％、平均粒子径が１７〜６５μｍのものが挙げられ、より好ましくは平均粒子径３５〜６５μｍ、さらに好ましくは平均粒子径４５〜６５μｍのものが挙げられる。成分（ｃ）および（ｆ）の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、具体的には例えば、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）（共に、商品名、信越化学工業社製）等が挙げられる。【００２５】
本発明のフィルムコーティング錠および錠剤（ＩＩ）において、成分（ｃ）および（ｆ）のセルロース系崩壊剤の錠剤中の含量は、総量として、通常３〜４０ｗ／ｗ％であり、好ましくは５〜３０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは７〜２５ｗ／ｗ％である。成分（ｃ）のセルロース系崩壊剤の錠剤中の含量は、通常０．５〜３５ｗ／ｗ％であり、好ましくは１〜２０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは２〜１０ｗ／ｗ％である。成分（ｆ）のセルロース系崩壊剤の錠剤中の含量は、通常０〜３５ｗ／ｗ％であり、好ましくは１〜２５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは３〜２０ｗ／ｗ％である。【００２６】
本発明の錠剤（Ｉ）において、成分（ｃ）のセルロース系崩壊剤の錠剤中の含量は、通常３〜４０ｗ／ｗ％であり、好ましくは５〜３０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは７〜２５ｗ／ｗ％である。【００２７】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｄ）の水溶性結合剤は、水に可溶なものであれば特に限定されないが、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース２９１０、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カンテン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒプロメロース２９０６等が挙げられ、好ましくは、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロース２９１０であり、より好ましくはポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましくはポリビニルアルコールである。【００２８】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｄ）の水溶性結合剤であるポリビニルアルコールとしては、好ましくはケン化度が８５．０％以上、粘度２．０〜１０．０ｍＰａ・ｓのものが挙げられ、より好ましくはケン化度８６．５％以上、粘度２．０〜７．０ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくはケン化度８６．５〜８９．０％、粘度４．８〜５．８ｍＰａ・ｓのものが挙げられる。成分（ｄ）の水溶性結合剤であるポリビニルアルコールとしては、具体的には例えば、ゴーセノールＥＧ−０５（商品名、日本合成化学社製）等が挙げられる。【００２９】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｄ）の水溶性結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースとしては、好ましくは粘度３．０〜１０．０ｍＰａ・ｓ、より好ましくは粘度６．０〜１０．０ｍＰａ・ｓのものが挙げられる。成分（ｄ）の水溶性結合剤であるヒドロキシプロピルセルロースとしては、具体的には例えば、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ（いずれも商品名、日本曹達社製）等が挙げられる。【００３０】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｄ）の水溶性結合剤であるヒプロメロース２９１０としては、好ましくは粘度２．５〜７．０ｍＰａ・ｓのものが挙げられ、より好ましくは粘度２．５〜５．１ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは粘度２．５〜３．５ｍＰａ・ｓのものが挙げられる。成分（ｄ）の水溶性結合剤であるヒプロメロース２９１０としては、具体的には例えば、ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ （いずれも商品名、信越化学工業社製）等が挙げられる。【００３１】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）において、成分（ｄ）の水溶性結合剤の錠剤中の含量は、通常０．１〜１０ｗ／ｗ％であり、好ましくは０．５〜５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは１〜３ｗ／ｗ％である。【００３２】
本発明のフィルムコーティング錠に用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の基材と、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル等の可塑剤とを組み合わせたもの等が挙げられる。また、必要に応じて酸化チタン、マンニトール等の添加剤を加えてもよい。【００３３】
本発明のフィルムコーティング錠に用いるコーティング剤の基材としては、ヒプロメロース２９１０、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど水溶性の基材が好ましく、ヒプロメロース２９１０がより好ましい。コーティング剤であるヒプロメロース２９１０としては、例えば、粘度が２．５〜７．０ｍＰａ・ｓのものが挙げられる。可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリンなどが好ましく、ポリエチレングリコールがより好ましい。【００３４】
コーティング剤には、更に、フィルムの効果に影響を与えない範囲で医薬品に使用可能な添加剤を加えることも出来る。それらの添加剤としては、例えば遮光剤、着色剤、香料等が挙げられる。特に遮光剤を加えることが望ましく、遮光剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、酸化亜鉛等の金属酸化物、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸水素カルシウム、硝酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、乳酸カルシウムなどのカルシウム塩、リン酸水素マグネシウム、炭酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウムなどのマグネシウム塩、タルク、カオリン等が好ましく、酸化チタンがより好ましい。また着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、リボフラビン類（リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム）、水溶性食用タール色素（食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号等）、水不溶性レーキ色素（上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル等）等が挙げられるが、これらは遮光剤の目的として加えることもできる。【００３５】
本発明のフィルムコーティング錠に用いるコーティング剤としては、遮光性のコーティング剤が好ましい。遮光性のコーティング剤としては、例えば、上記遮光剤（特に、酸化チタン）および／または上記着色剤等を含有したコーティング剤が挙げられ、好ましくは酸化チタンを含有したコーティング剤である。【００３６】
コーティング剤の好適な例としては、例えばオパドライ（登録商標；ヒプロメロース２９１０  約７１％、ポリエチレングリコール４００  約７％、および酸化チタン約２２％の混合物）を挙げることができる。【００３７】
コーティング剤の使用量は、錠剤に対して、通常０．１〜１０ｗ／ｗ％であり、好ましくは０．５〜５ｗ／ｗ％であり、より好ましくは１〜４ｗ／ｗ％である。【００３８】
本発明のフィルムコーティング錠及び錠剤（ＩＩ）は、上記した成分以外にも、必要に応じて製剤の分野で用いられる添加剤（例えば、成分（ｂ）および（ｅ）の賦形剤（すなわち、乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロース）以外の賦形剤、成分（ｃ）のセルロース系崩壊剤以外の崩壊剤（例、デンプン、軽質無水ケイ酸）、滑沢剤、流動化剤、香料、着色剤、矯味剤等）を含有していてもよい。本発明の錠剤（Ｉ）は、上記した成分以外にも、必要に応じて製剤の分野で用いられる添加剤（例えば、成分（ｂ’）の賦形剤（すなわち、乳糖および結晶セルロース）以外の賦形剤、デンプンおよび成分（ｃ）のセルロース系崩壊剤以外の崩壊剤（例、軽質無水ケイ酸）、滑沢剤、流動化剤、香料、着色剤、矯味剤等）を含有していてもよい。
これらの添加剤は、本発明の錠剤の製造のいずれの工程で添加されてもよく、工程と工程の間で添加されてもよい。【００３９】
本発明のフィルムコーティング錠及び錠剤（ＩＩ）は、デンプンを含有することが好ましい。デンプンとしては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプンのような加工されていない天然デンプンや一部をα化した部分アルファー化デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学的に修飾したデンプンが挙げられるが、好ましくは天然デンプン、より好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。デンプンは、特に限定されないが、例えば、造粒顆粒を製造する工程で添加されてもよく、造粒顆粒と後末を混合して錠剤に成型する工程で添加されてもよい。【００４０】
本発明のフィルムコーティング錠及び錠剤（ＩＩ）における、デンプンの錠剤中の含量は、通常０．１〜５０ｗ／ｗ％であり、好ましくは０．５〜３０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは１〜１０ｗ／ｗ％である。【００４１】
本発明の錠剤（Ｉ）はデンプンを含有する。錠剤（Ｉ）における、デンプンとしては、例えばトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプンのような加工されていない天然デンプンや一部をα化した部分アルファー化デンプン及びカルボキシメチルスターチナトリウムのような化学的に修飾したデンプンが挙げられるが、好ましくは天然デンプン、より好ましくはトウモロコシデンプンが挙げられる。【００４２】
錠剤（Ｉ）における、デンプンの錠剤中の含量は、好ましくは０．１〜５０ｗ／ｗ％であり、より好ましくは０．５〜３０ｗ／ｗ％であり、さらに好ましくは１〜１０ｗ／ｗ％である。【００４３】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）は、滑沢剤を含有することが好ましい。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。滑沢剤の錠剤中の含量は、通常約０．３〜約３ｗ／ｗ％、好ましくは約０．５〜約１．５ｗ／ｗ％が挙げられる。【００４４】
本発明のフィルムコーティング錠は、上記の成分を用いて、下記の工程（１）〜（３）により製造できる。
（１）化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、（ｂ）乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤、（ｃ）セルロース系崩壊剤および（ｄ）水溶性結合剤を含む混合物を造粒して造粒顆粒を製造する工程；
（２）工程（１）で得られた造粒顆粒、（ｅ）乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロースから選ばれる１種以上の賦形剤および／または（ｆ）セルロース系崩壊剤を混合し、成型して錠剤を製造する工程；
（３）工程（２）で得られた錠剤にフィルムコーティングを施す工程。【００４５】
本発明のフィルムコーティング錠は、より詳細には、上記の成分を用いて、例えば、下記の方法で製造できる。
製造方法１
（１）結合液の調製
水溶性結合剤を精製水に溶解することで結合液を調製することができる。溶解する際の温度としては、例えば約２０℃〜約９０℃の範囲が挙げられ、好ましくは約２０℃〜約７０℃の範囲が挙げられる。結合液中の結合剤濃度としては、例えば約１〜約２０重量％、好ましくは約２〜約５重量％が挙げられる。
（２）造粒顆粒の調製
化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、賦形剤、セルロース系崩壊剤およびデンプンを含有させる時はデンプンを流動層造粒機に仕込み、混合する。続いて（１）の結合液をスプレーしながら造粒する。造粒する際の給気温度としては、例えば約５０℃〜約９０℃の範囲が挙げられ、好ましくは約６０℃〜約８０℃の範囲が挙げられる。造粒時間としては、例えば約３０〜約１８０分間、好ましくは約４０〜約１５０分間が挙げられる。造粒機としては、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機等が使用できる。
（３）造粒顆粒の乾燥
（２）の造粒顆粒を減圧下または常圧下で乾燥する。この乾燥は赤外線水分計で観測される乾燥減量値が、例えば約３重量％以内、好ましくは約２重量％以内になるように行うことが好ましい。また、乾燥後必要に応じて、整粒機を用いて粒子サイズを調整する。整粒機としては例えば振動篩機やスクリーンミルが挙げられる。
（４）後末および滑沢剤の混合
（３）の造粒顆粒を後末および滑沢剤と混合する。後末は、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースおよびセルロース系崩壊剤から選ばれる１種以上を含んでいればよく、さらに必要に応じ、乳糖、Ｄ−マンニトールおよび結晶セルロース以外の賦形剤、セルロース系以外の崩壊剤、流動化剤、香料、着色剤、矯味剤等を加えても良い。後末および滑沢剤の混合は、（３）の造粒顆粒を仕込んだ混同機に後末および滑沢剤を加えて混合することで実施できる。後末および滑沢剤は同時に添加してもよく、順次添加してもよい。混合機としては、例えば攪拌ミキサー［タンブル］等が挙げられ、具体的にはタンブラーブレンダー、Ｖブレンダー、ダブルコーン、ビンタンブラー等を使用できる。
（５）打錠
（４）で得られた混合顆粒を常法により打錠して錠剤にする。打錠機としては、例えば単発打錠機或いはロータリー式打錠機等を使用できる。錠剤硬度としては、例えば約３０〜約２００Ｎが挙げられる。
（６）フィルムコーティングおよび乾燥
（５）の錠剤を定法によりフィルムコーティングする。コーティング装置としては、例えばコーティングパン等が挙げられ、具体的には通気式コーティングシステム（Ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）等が挙げられる。フィルムコーティング処理後、約４０〜９０℃で乾燥し、本発明のフィルムコーティング錠を製造することができる。【００４６】
製造方法２
（１）結合液の調製
製造方法１の（１）と同様にして、結合液を調製する。結合液中の結合剤濃度としては、例えば約１〜約４０重量％、好ましくは約５〜約３０重量％が挙げられる。
（２）造粒顆粒の調製
化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩、賦形剤、セルロース系崩壊剤およびデンプンを含有させる時はデンプンを攪拌造粒機に仕込み、混合する。続いて（１）の結合液を散布しながら造粒する。造粒機としてはバーチカルグラニュレーター、ポニーミキサー、ニーダー等が挙げられる。
（３）造粒顆粒の乾燥、後末および滑沢剤の配合、打錠、フィルムコーティングおよび錠剤の乾燥
製造方法１の（３）〜（６）と同様にして、本発明のフィルムコーティング錠を製造することができる。【００４７】
本発明の錠剤（Ｉ）は、後末添加工程が任意であり、フィルムコーティング工程がなく、前述の成分（ｂ）の代わりに前述の成分（ｂ’）を用いること、およびデンプンを含有させること以外は、本発明のフィルムコーティング錠と同様にして製造できる。デンプンは製造におけるいずれの工程で添加されてもよく、例えば、造粒顆粒を製造する工程で添加されてもよく、造粒顆粒を錠剤に成型する工程で添加されてもよいが、造粒顆粒を製造する工程で添加されるのが好ましい。また、本発明の錠剤（Ｉ）は、前記成分(ａ）、（ｂ’）、（ｃ）、（ｄ）、デンプンおよび任意の添加剤を自体公知の方法により、混合、打錠して製造することもできる。【００４８】
本発明の錠剤（ＩＩ）は、フィルムコーティング工程が不要である以外は、本発明のフィルムコーティング錠と同様にして製造できる。【００４９】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒト）に対して、経口投与することができる。【００５０】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）の投与量は、投与対象（年齢、体重等）、疾患の重篤度などにより異なるが、化合物Ａまたはその薬学的に許容し得る塩の投与量が有効量となる範囲から選択すればよい。具体的には、例えば成人１人あたり、化合物Ａとして、通常０．１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／日であり、この量を、１日１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与してもよい。
【実施例】
【００５１】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これらによって本発明が限定されるものではない。
なお、以下の実施例で使用した化合物Ａの３／２フマル酸塩の粒子径は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ社製のレーザー回折式粒子径分布測定装置ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳを用いて乾式法により測定した場合、篩い下Ｄ５０％粒子径は０．５〜３μｍの範囲、篩い下Ｄ９０％粒子径は１〜１２μｍの範囲であった。
本明細書中、略号は下記を意味する。
ＣＭＣ−Ｃａ：カルメロースカルシウム
Ｌ−ＨＰＣ：低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
クロスカルメロースＮａ：クロスカルメロースナトリウム
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
ＨＰＣ−Ｌ：ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース２９１０
Ｍｇ−Ｓｔ：ステアリン酸マグネシウム
Ｃａ−Ｓｔ：ステアリン酸カルシウム
ＰＲＵＶ：フマル酸ステアリルナトリウム
実施例および比較例において、下記を使用した。
乳糖：Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ  ２００Ｍ（商品名、ＤＭＶ−Ｆｏｎｔｅｒｒａ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ社製）
造粒乳糖：ＦＬｏｗＬａｃ  １００（商品名、ＭＥＧＧＬＥ社製）（表２、３、４）；Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ  ７０（商品名、ＭＥＧＧＬＥ社製）（表６、８、９、１０）
造粒Ｄ−マンニトール：Ｐａｒｔｅｃｋ  Ｍ  １００（商品名、メルク社製）
結晶セルロース：セオラスＰＨ１０１（商品名、旭化成ケミカルズ社製）
Ｌ−ＨＰＣ：Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−１１）（商品名、信越化学工業社製）（表２、３、４）；Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）（商品名、信越化学工業社製）（表８、９）
クロスポビドン：Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−ＣＬ（商品名、ＢＳＡＦ社製）
ＰＶＡ：ゴーセノールＥＧ−０５（商品名、日本合成化学社製）
ＨＰＣ−Ｌ：ＨＰＣ−Ｌ（商品名、日本曹達社製）
ＨＰＭＣ：ＴＣ−５Ｅ（商品名、信越化学工業社製）【００５２】
製造例１
表１に示す処方で、結合剤（ＰＶＡ）以外の造粒顆粒成分を流動層造粒機に仕込み、結合液にてスプレー造粒した後、乾燥し造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒をブレンダーに仕込み、滑沢剤と混合した後、打錠機にて打錠して実施例１および２、比較例１〜４の錠剤を得た。【００５３】
【表１】
0005401327.tif 000002
【００５４】
製造例２
表２〜４に示す処方で、結合剤（ＰＶＡ）以外の造粒顆粒成分を流動層造粒機に仕込み、結合液にてスプレー造粒した後、乾燥し造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒をブレンダーに仕込み、後末成分および滑沢剤と混合した後、打錠機にて打錠して錠剤（素錠）を得た。得られた錠剤をコーティング機に仕込み、コーティング液を所定の皮膜量となるようにスプレーして、乾燥して、実施例３〜１５、比較例５〜８のフィルムコーティング錠を得た。【００５５】
【表２】
0005401327.tif 000003
【００５６】
【表３】
0005401327.tif 000004
【００５７】
【表４】
0005401327.tif 000005
【００５８】
製造例３
表５に示す処方で、製造例１と同様にして、実施例１６および１７、比較例９の錠剤を得た。【００５９】
【表５】
0005401327.tif 000006
【００６０】
製造例４
表６に示す処方で、製造例２と同様にして、実施例１８および１９、比較例１０のフィルムコーティング錠を得た。【００６１】
【表６】
0005401327.tif 000007
【００６２】
製造例５
表７に示す処方で、製造例１と同様にして、実施例２０〜２２、比較例１１の錠剤を得た。【００６３】
【表７】
0005401327.tif 000008
【００６４】
製造例６
表８および９に示す処方で、結合剤（ＰＶＡ、ＨＰＣ−ＬまたはＨＰＭＣ）以外の造粒顆粒成分を流動層造粒機に仕込み、結合液にてスプレー造粒した後、乾燥し造粒顆粒を得た。得られた造粒顆粒をブレンダーに仕込み、後末成分および滑沢剤と混合した後、打錠機にて打錠して錠剤（素錠）を得た。得られた錠剤をコーティング機に仕込み、コーティング液を所定の皮膜量となるようにスプレーして、乾燥して、実施例２３〜２８のフィルムコーティング錠を得た。【００６５】
【表８】
0005401327.tif 000009
【００６６】
【表９】
0005401327.tif 000010
【００６７】
製造例７
表１０に示す処方で、製造例２と同様にして、実施例２９〜３４のフィルムコーティング錠を得た。【００６８】
【表１０】
0005401327.tif 000011
【００６９】
試験例１
製造例１及び２で得られた錠剤又はフィルムコーティング錠をガラス瓶に入れ、開栓状態で５０℃８５％ＲＨの条件でそれぞれ２週間保存し、保存品を得た。【００７０】
試験例２
製造例１及び２で得られた錠剤又はフィルムコーティング錠（非保存品）あるいは試験例１で得られた保存品について、試験液としてｐＨ５．０に調整した薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いて、第１５改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始後１５分後および必要に応じ１０分後の時点で試験液をサンプリングし、ＨＰＬＣ法により測定し溶出率を求めた。
結果を上記表１〜４に示す。該結果より、実施例１〜１５の錠剤およびフィルムコーティング錠は溶出性が良好であることが示された。
表１の結果から、本発明の錠剤（Ｉ）において、後末を添加しない態様に関しては、造粒顆粒に含まれる賦形剤（成分（ｂ’））として乳糖が特に好ましいことが示された。
表２の結果から、後末を添加する本発明のフィルムコーティング錠においては、造粒顆粒に含まれる賦形剤（成分（ｂ））として乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、結晶セルロースのいずれも溶出性が良好であり、なかでも、乳糖、Ｄ−マンニトールがさらに良く、１０分値等を考慮すると乳糖がさらに良いことが示された。
表２の実施例３、４、表３および表４の結果から、本発明のフィルムコーティング錠の後末として、賦形剤（成分（ｅ））、セルロース系崩壊剤（成分（ｆ））のいずれか一方、またはこれらの両方を用いた場合のいずれも溶出性が良好であることが示された。また、後末の賦形剤（成分（ｅ））として乳糖、Ｄ−マンニトールがより良く、溶出１０分値等を考慮すると乳糖がさらに良いこと、後末のセルロース系崩壊剤（成分（ｆ））として、ＣＭＣ−Ｃａ、Ｌ−ＨＰＣがより良く、１０分値等を考慮すると、ＣＭＣ−ＣａとＬ−ＨＰＣを共に含むとさらに良いことが示された。【００７１】
本発明によれば、後末を添加することでフィルムコーティングを施しても溶出性が低下せず溶出性が良好なフィルムコーティング錠が得られることが示された（例えば、表３の実施例７〜１１、表４の実施例１２〜１５等）。【００７２】
試験例３
製造例３〜７で得られた錠剤又はフィルムコーティング錠について、試験液としてｐＨ５．０に調整した薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いて、第１５改正日本薬局方の溶出試験法（パドル法）により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験開始後１５分後および必要に応じ１０分後の時点で試験液をサンプリングし、ＨＰＬＣ法により測定し溶出率を求めた。
結果を上記表５〜１０に示す。該結果より、実施例１６〜３４の錠剤およびフィルムコーティング錠は溶出性が良好であることが示された。
表５の結果から、造粒顆粒に添加する崩壊剤（成分（ｃ））として、セルロース系崩壊剤が良いこと、セルロース系崩壊剤として、ＣＭＣ−Ｃａ、クロスカルメロースＮａがより良いことが示された。
表６の結果から、後末に添加する崩壊剤（成分（ｆ））として、セルロース系崩壊剤が良いこと、セルロース系崩壊剤として、ＣＭＣ−Ｃａ、クロスカルメロースＮａがより良いことが示された。
表７の結果から、造粒顆粒に天然デンプンを含有するものは溶出性が良好であることが示された。
表８の結果から、水溶性結合剤として、ＰＶＡ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＭＣが良く、ＰＶＡ、ＨＰＣ−Ｌがさらに良いことが示された。
表９の結果から、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムが良いことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明の錠剤（錠剤（Ｉ）、（ＩＩ）およびフィルムコーティング錠）は、良好な溶出性を有し、化合物Ａおよびその薬学的に許容し得る塩が有用な疾患、例えば頻尿または尿失禁治療剤等として有用である。本発明の製造方法は、良好な溶出性を有し、化合物Ａおよびその薬学的に許容し得る塩が有用な疾患、例えば頻尿または尿失禁治療剤等として有用な本発明の錠剤を製造できる点で有用である。【００７４】
本出願は、米国仮出願番号６１／０６４，０１２を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。