(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩ：
【化１】
0005385895.tif 000188
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、シアノアルキル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯ置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アミノアルキルおよび置換アミノアルキルからなる群から選択される、請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ4がハロゲンである、請求項１または２の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化２】
0005385895.tif 000189
（ＩＶ）
［式中、
Ｒ6およびＲ7が独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、シアノアルキル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯ置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項５】
下記：
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド；および、
（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピリジン−２−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
医薬的に許容される担体、並びに一つ以上の請求項１〜５のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項７】
一つ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて、医薬的に許容される担体、並びに一つ以上の請求項１〜５のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１〜５のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。
【請求項９】
増殖性疾患の治療剤の製造のための、請求項１〜５のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
【請求項１０】
該増殖性疾患が癌である、請求項９の化合物の使用。
【請求項１１】
該癌が、前立腺、膵管腺、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１０の化合物の使用。
【請求項１２】
哺乳類における増殖性疾患の治療用活性薬剤としての一つ以上の請求項１〜５のいずれかの化合物。
【請求項１３】
該増殖性疾患が癌である、増殖性疾患の治療用活性薬剤としての一つ以上の請求項１２の化合物。
【請求項１４】
該癌が、前立腺、膵管腺、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫およびメラノーマ、多発性骨髄腫、または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、癌の治療用活性薬剤としての一つ以上の請求項１３の化合物。
【請求項１５】
一つ以上の他の抗癌剤または細胞毒性剤と共に用いられる、癌の治療用活性薬剤としての一つ以上の請求項１４の化合物であって、請求項１〜５のいずれかの化合物および前記の他の抗癌剤もしくは細胞毒性剤が、組合せ製剤において一定用量で一緒に製剤化されるか、または同時にもしくは逐次、別々に製剤化されることを特徴とする化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤として有用な新規チアゾリル化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、並びに増殖性疾患および他の疾患（特に、いくつかの種類の癌）の治療に該化合物を用いる方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼ酵素を阻害するチアゾリル化合物、チロシンキナーゼ阻害化合物を含む組成物、およびチロシンキナーゼ活性の過剰発現または発現上昇（up regulation）を特徴とする疾患（例えば、癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、アルツハイマー病、血管形成疾患および免疫不全）［Powis, G.; Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs.  Anti-Cancer Drug Design (1994), 9： 263-277; Merenmies, J.; Parada, L. F.; Henkemeyer, M.  Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development.  Cell Growth Differ (1997) 8： 3-10; Shawver, L. K.; Lipsosn, K. E.; Fong, T. A. T.; McMahon, G.; Plowman, G. D.; Strawn, L. M.  Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.  Drug Discovery Today (1997) 2： 50-63；これらは全て本明細書で引用により援用されている］を治療するためのチロシンキナーゼ酵素阻害剤の使用方法に関する。
【０００３】
チロシンキナーゼは、いくつかの細胞機能に関するシグナル伝達（例えば、細胞増殖、発癌、アポトーシス、および細胞分化）において重要な役割を果たす。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素によって起こる増殖性疾患の治療または予防において有用である。恒常的な分裂促進性の情報伝達をもたらす、受容体タンパク質チロシンキナーゼの過剰発現または活性化が、ヒト悪性腫瘍の増大する重要な要因であるということは確かな疫学的証拠によって示されている。これらのプロセスに係わっているチロシンキナーゼには、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＧＳＫ−３、ＧＳＫβ−３、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、Ｊａｋ２、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＶＥＧＦが含まれる。したがって、チロシンキナーゼ酵素を制御するか、または阻害するために用いることのできる新規な化合物を研究する目下の必要性が存在する。
【０００４】
一またはそれ以上の下記のカテゴリー（これらは一例として与えられているのであって、限定をするためではない）において、有利な、そして改善された特性を有する化合物を見出すことも望まれ、また好まれる。
（ａ）薬物動態的性質（経口バイオアベイラビリティーを含む）；
（ｂ）医薬的性質；
（ｃ）必要な投与量；
（ｄ）血中濃度の最高最低間の特徴（peak-to-trough characteristics）を低下させる要素；
（ｅ）受容体で実薬（active drug）の濃度を増加させる要素；
（ｆ）臨床的な薬物相互作用の易罹病性（liability）を減少させる要素；
（ｇ）有害な副作用の可能性を低下させる要素；並びに
（ｈ）製造コストまたは実現可能性を改善する要素。
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、チロシンキナーゼ酵素阻害剤として有用な、式Ｉの化合物（それの立体異性体、互変異性体および医薬的に許容される塩を含む）を提供する。
【０００６】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量、および適宜一またはそれ以上の他の抗癌剤または治療を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、一またはそれ以上のチロシンキナーゼ阻害剤に関連する症状の治療方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を用いる、癌の治療方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、治療における使用を提供する。本発明はまた、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、増殖性疾患治療（例えば、癌）のための薬物製造における使用を提供する。
【０００９】
これらおよび本発明の他の特徴は、本開示が続く限り、拡張した形で記載される。
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、抗癌剤として有用な新規チアゾリル化合物、そのような新規化合物を用いる医薬組成物およびそのような化合物を用いる方法を提供する。
【００１１】
本発明に従って、式Ｉ：
【化１】
0005385895.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
ＨＥＴは、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル基であり；
Ａは、シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ1とＲ2またはＲ2とＲ3は一緒になって、適宜置換された炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、シアノアルキル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯ置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が開示される。
【００１２】
本発明の別の態様において、式ＩＩ：
【化２】
0005385895.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、
Ａは、シクロアルキルまたはヘテロサイクリル基であり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ，ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルキルカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ1とＲ2またはＲ2とＲ3は一緒になって、適宜置換された炭素環またはへテロ環を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、シアノアルキル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯ置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が開示される。
【００１３】
本発明の別の態様において、式ＩＩＩ：
【化３】
0005385895.tif 000004
（ＩＩＩ）
［式中、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、置換アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、置換カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルキルカルボニルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ1とＲ2またはＲ2とＲ3は一緒になって、適宜置換された炭素環またはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ4は、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、シアノまたはハロゲンであり；
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、シアノアルキル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯ置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が開示される。
【００１４】
本発明の別の態様において、式ＩＶ：
【化４】
0005385895.tif 000005
（ＩＶ）
［式中、
Ｒ6およびＲ7は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルキリデン、置換アルキリデン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、シアノアルキル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクリル、置換ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロアリールおよび−ＣＯ置換ヘテロアリールからなる群から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が開示される。
【００１５】
本発明の代表的なＲ6には、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、−ＣＯＯアルキル、−ＣＯアミノアルキル、−ＣＯアルキル、−ＣＯシクロアルキル、−ＣＯヘテロサイクリルおよび−ＣＯ置換ヘテロサイクリルが含まれる。
【００１６】
本発明の代表的な化合物には、以下：
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
Ｎ−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピリジン−２−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン、
Ｎ−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
Ｎ−（（４−シクロヘキシル−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド、
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル、および
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸、あるいは
その医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１７】
別の態様において本発明は、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
別の態様において本発明は、医薬的に許容される担体、および一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
別の態様において本発明は、一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。
【００２０】
別の態様において本発明は、一またはそれ以上の本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の治療上の有効量を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、チロシンキナーゼ関連疾患の治療方法を提供する。
【００２１】
別の態様において、タンパク質キナーゼ関連疾患は、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群より選択される。
【００２２】
別の態様において本発明は、本発明の化合物、あるいはそれの立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩の、タンパク質キナーゼ関連疾患を治療する有効量を投与することを特徴とする、タンパク質キナーゼ関連疾患の治療が必要な患者の治療方法を提供する。
【００２３】
別の態様において本発明は、一またはそれ以上の付加的な抗癌剤または治療（例えば、放射線療法）をさらに含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
別の態様において本発明は、治療における使用のための、本発明の化合物を提供する。
【００２５】
別の態様において本発明は、タンパク質キナーゼ関連疾患治療のために治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２６】
別の態様において本発明は、チロシンキナーゼ関連疾患治療のための治療において使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００２７】
別の態様において本発明はまた、タンパク質キナーゼ関連疾患治療のための薬物製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２８】
別の態様において本発明はまた、チロシンキナーゼ関連疾患治療のための薬物製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２９】
別の態様において本発明は、本発明の化合物の併用剤（combined preparation）および付加的な治療薬の、治療における同時、分割または連続使用を提供する。
【００３０】
別の態様において本発明は、本発明の化合物の併用剤および付加的な治療薬の、タンパク質キナーゼ関連疾患治療における同時、分割または連続使用を提供する。
【００３１】
本発明は、それの精神または本質的な特質から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。本発明には、本明細書で記載される本発明の好ましい態様のあらゆる組み合わせが包含される。本発明のあらゆる態様は、他の態様または付加的な、より好ましい態様を説明するための態様と併用され得ることが理解される。好ましい態様の各要素は、それぞれの独立した好ましい態様であることも理解される。さらには、ある態様のいずれの要素も、付加的な態様を説明するためのいずれの態様のあらゆる他の要素と組み合わさることが意図される。
【００３２】
以下は、本明細書の中で用いられ得る用語の定義である。特にことわりが無ければ、本明細書の中で基または用語に関して提供される最初の定義は、本明細書にわたり単独でまたは別の基の一部として、その基または用語に適用する。
【００３３】
本明細書で用いる用語「置換された」は、指定された原子上のいずれかの水素の一以上が、示された基からの選択肢に置き換わることを意味するが、指定された原子が通常の原子価を上回らず、および置換が安定な化合物をもたらすという条件付きである。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）の場合、その原子上の２つの水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、二つの隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
【００３４】
化合物について、いずれかの成分または式で、いずれかの記号（例えば、Ｒ3）が一回より多く生じる場合、それぞれの定義は他の全ての定義から独立している。したがって例えば、もし基が０〜２のＲ3で置換されることが示されていれば、その基は２つまでのＲ3基で適宜置換されてもよく、それぞれのＲ3はＲ3の定義から独立して選択される。また、置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００３５】
置換基の結合について、環の２つの原子を結ぶ結合が交差して示されている場合、そのような置換基は環のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、所定の式の化合物の残基に結合するのに際し、介する原子を示さないで記載されている場合、そのような置換基は、その置換基のいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００３６】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）がある場合、これらは本発明の他の化合物を提供するために、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによって、Ｎ−オキシドに変換することができる。したがって、全ての示されている、および特許請求されている窒素原子は、示されている窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を対象にすると見なされる。
【００３７】
用語「アルキル」または「アルキレン」は、いずれも、分枝鎖および直鎖の、１〜２０炭素原子、好ましくは１〜７炭素原子の飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、炭素原子が１〜４の無置換アルキル基を指す。アルキルの例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが含まれる。
【００３８】
用語「置換アルキル」は、例えば１〜４つの置換基［例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド（例えばＳＯ2ＮＨ2）、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル（例えばＣＯＮＨ2）、置換カルバミル（例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキル、またはアルキル、アリールもしくはアリールアルキルから選択された窒素に２つの置換基がある場合）；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど）、および置換ヘテロシクリル］で置換されたアルキル基を指す。上記において、置換基がさらに置換される場合、それはアルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルによってである。
【００３９】
用語「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および一またはそれ以上の不飽和炭素炭素結合（それは、鎖におけるいずれかの安定な箇所で生じる）を有する、直鎖または分枝鎖配置の炭化水素鎖を指す。これらは、１〜４二重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の基である。アルケニルの例には、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。
【００４０】
用語「置換アルケニル」は、例えば、１〜２つの置換基（例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなど）で置換されたアルケニル基を指す。
【００４１】
用語「アルキニル」または「アルキニレン」は、一またはそれ以上の炭素炭素三重結合（それは、鎖におけるいずれかの安定な箇所で生じる）を有する、直鎖または分枝鎖配置の炭化水素鎖を指す。これらは、１〜４三重結合を有する、２〜２０炭素原子、好ましくは２〜１５炭素原子、そして最も好ましくは２〜８炭素原子の基である。アルキニルの例には、これらに限定されないがエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【００４２】
用語「置換アルキニル」は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクリル、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの置換基によって置換されたアルキニル基を指す。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは１〜３つの環および１つの環あたり３〜７炭素を含み、それが不飽和Ｃ3〜Ｃ7環状炭素（carbocylic ring）とさらに縮合してもよい、適宜置換された、飽和環状炭化水素環系を指す。代表的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロシチル（cycloctyl）、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルが含まれる。代表的な置換基には、上述した一またはそれ以上のアルキル基、あるいはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基が含まれる。
【００４４】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を指す。例えば、「Ｃ1~6アルコキシ」（またはアルキルオキシ）には、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6アルコキシ基が含まれることが意図される。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同じように、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなアルキル基を意味する（例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−、など）。
【００４５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素 およびヨウ素を指す。
【００４６】
用語「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。ハロアルキルの例には、これらに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。ハロアルキルの例にはまた、１またはそれ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される「フルオロアルキル」も含まれる。
【００４７】
用語「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなハロアルキル基を意味する。例えば「Ｃ1~6ハロアルコキシ」は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、およびＣ6ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例には、これらに限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが含まれる。同じように、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して、指定された数の炭素原子を有する、上記で定義したようなハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【００４８】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式または三環式であって、それらはいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であり得る。そのようなカルボシクリルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。特に断りがなければ、好ましいカルボシクリルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボシクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。
【００４９】
本明細書で用いられるように、用語「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、縮合環を２つ含み、炭素原子を構成要素として含む、安定な９または１０員炭素環系を指す。２つの縮合環のうち、１つ目の環は２つ目の環と縮合したベンゾ環であり；２つ目の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和な、５または６員炭素環である。二環式炭素環基は、安定な構造をもたらすいずれの炭素原子においても、そのペンダント基と結合し得る。本明細書で記載される二環式炭素環基は、生じる化合物が安定ならば、いずれの炭素原子において置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、これらに限定されないが、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【００５０】
本明細書における「炭素環」または「カルボシクリル」に関して、用語「適宜置換された」とは、その炭素環がアルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ（低級）アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ（低級）アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）並びにアリール（好ましくはフェニル）、前記アリールでハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で適宜置換されるアリールから独立して選択される一またはそれ以上の基によって、一またはそれ以上の置換可能な環位置で置換されてもよいことを示す。
【００５１】
用語「アリール」は、環部分が６〜１２炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指し、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などであり、そのそれぞれは置換されてもよい。
【００５２】
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、それぞれ、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合している、アリールまたは置換アリールを指す。
【００５３】
用語「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合しているアリールスルホニルを指す。
【００５４】
用語「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；カルボニル；またはアリールもしくは置換アリールに結合しているアリールオキシを指す。
【００５５】
用語「アリールアルキル」は、少なくとも一つの炭素原子に結合している、少なくとも一つの水素原子がアリールまたは置換アリールに置き換わっている、アルキルまたは置換アルキルを指す。典型的なアリールアルキルには、これらに限定されないが、例えばベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、および２−ナフトフェニルエタン−１−イルが含まれる。
【００５６】
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合されているアリールアルキル（−Ｏ−アリールアルキル）を指す。
【００５７】
用語「置換アリール」は、例えば１〜４つの置換基（例えばアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなど）で置換されたアリール基を指す。その置換基は、さらにヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによって置換され得る。
【００５８】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのヘテロ原子環員（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、適宜置換された、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を指す。好ましいヘテロアリール基は、炭素原子並びにＮ、ＮＨ、ＯおよびＳからなる群より独立に選択される１、２、３、もしくは４ヘテロ原子を含む、安定な５、６、もしくは７員単環式または７、８、９、もしくは１０員二環式のヘテロ環芳香族環（heterocyclic aromatic rings）である。芳香族ヘテロ環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１より大きくないことに注意する。ヘテロアリール基には、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルインダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、２，３ジヒドロベンゾフラニル、２，３ジヒドロベンゾチエニル、２，３ジヒドロベンゾチエニルＳオキシド、２，３ジヒドロベンゾチエニルＳジオキシド、ベンゾオキサゾリン−２−オン−イル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが含まれる。
【００５９】
ヘテロアリール基は、置換または無置換でありうる。
【００６０】
例示される置換基には、一またはそれ以上の上述したアルキル基もしくはアリールアルキル基、あるいは一またはそれ以上の上述したアルキル置換基が含まれる。
【００６１】
用語「ヘテロ環」、および「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの炭素原子を有する環において、少なくとも一つのヘテロ原子を有する、適宜置換された、飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和な、芳香族もしくは非芳香族環基（例えば、４〜７員単環式、７〜１１員二環式、または１０〜１５員三環式環系）を指す。ヘテロ原子を含む、ヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１つ、２つもしくは３つ有してもよく、その場合に窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されてもよく、また窒素ヘテロ原子は適宜四級化されてもよい。ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
【００６２】
ヘテロ環の例には、これらに限定されないが、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダザロニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、ｂ−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル（phenarsazinyl）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。
【００６３】
好ましい５〜１０員ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。
【００６４】
好ましい５〜６員ヘテロ環には、これらに限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが含まれる。
【００６５】
代表的な二環式ヘテロ環基には、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンジミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ[２，３−ｃ]ピリジニル、フロ[３，１−ｂ]ピリジニル]またはフロ[２，３−ｂ]ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタルアジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、チエノチエニル、などが含まれる。
【００６６】
代表的な置換基には、上記の一またはそれ以上のアルキル基もしくはアリールアルキル基、あるいはアルキル置換基として上述した一またはそれ以上の基が含まれる。
【００６７】
また、より小さなヘテロシクリル（エポキシドおよびアジリジン）も含まれる。
【００６８】
用語「ヘテロ原子」には、酸素、硫黄および窒素が含まれる。
【００６９】
用語「アルキルスルホン」は、−ＲkＳ（＝Ｏ）2Ｒkで、そのＲkがアルキルまたは置換アルキルであるものを指す。
【００７０】
用語「オキソ」は、２価の基である＝Ｏを指す。
【００７１】
用語「カルバメート」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
【００７２】
用語「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
【００７３】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ2ＮＨ2の基を指す。
【００７４】
用語「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」は、少なくとも一つの水素が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択される基に置き換わっている、それぞれ、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートを指す。
【００７５】
置換アミドは、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲmＲnで、ＲmおよびＲnが独立してＨ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲmまたはＲnの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００７６】
置換スルホンアミドは、例えば、−ＳＯ2ＮＲoＲpで、ＲoおよびＲpが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲoまたはＲpの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００７７】
置換カルバメートは、例えば、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲqＲrで、ＲqおよびＲrが独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、および置換シクロアルキルから選択されるが、ただしＲqまたはＲrの少なくとも一つは置換部分である基を指す。
【００７８】
用語「ウレイド」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ2の基を指す。
【００７９】
用語「シアノ」は、−ＣＮの基を指す。
【００８０】
用語「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、それぞれ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルが結合している、アルキルもしくは置換アルキル；またはアルコキシを指す。
【００８１】
用語「ニトロ」は、−Ｎ（Ｏ）2の基を指す。
【００８２】
用語「チオ」は、−ＳＨの基を指す。
【００８３】
用語「アルキルチオ」は、−ＳＲsで、Ｒsがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８４】
用語「チオアルキル」は、−ＲtＳで、Ｒtがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８５】
用語「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒuで、Ｒuがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８６】
用語「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒvで、Ｒvがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである基を指す。
【００８７】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基を指す。
【００８８】
用語「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、それぞれ、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルが結合している、アルコキシを指す。
【００８９】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲwで、Ｒwがアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである基を指す。
【００９０】
用語「アリールアルコキシカルボニル」は、アリールまたは置換アリールが結合している、アルコキシカルボニルを指す。
【００９１】
用語「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒxで、それぞれ、Ｒxがアルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである基を指す。
【００９２】
用語「カルバモイル」は、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲx、および／または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲyＲzで、ＲyおよびＲzが独立して、アルキルおよび置換アルキルから選択される基を指す。
【００９３】
−ＮＲ6（Ｃ＝Ｏ）Ｒ9の基は、Ｒ6が水素、低級アルキル、および置換低級アルキルから選択され、並びにＲ9が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、および置換アリールから選択される基を指す。
【００９４】
用語「カルボニル」は、Ｃ（＝Ｏ）を指す。
【００９５】
用語「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」は、それぞれ、アルキルもしくは置換アルキル；アミノ；アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ；アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル；またはアリールアミノが結合している、カルボニルを指す。
【００９６】
用語「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」は、それぞれ、アミノカルボニルが結合している、アリールもしくは置換アリール；またはアルキルもしくは置換アルキルを指す。
【００９７】
用語「スルホニル」は、Ｓ（＝Ｏ）2の基を指す。
【００９８】
用語「スルフィニル」は、Ｓ（＝Ｏ）を指す。
【００９９】
用語「カルボキシアルキル」は、カルボキシが結合している、アルキルまたは置換アルキルを指す。
【０１００】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これもまた本発明の範囲内である。医薬的に許容される（すなわち、無毒で、生理学的に許容される）塩が望ましいが、例えば本発明の化合物を単離または精製するのに、他の塩も有用である。
【０１０１】
式Ｉの化合物は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）などと塩を形成し得る。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
【０１０２】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成し得る。そのような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）によって形成されるものが含まれる。そのような塩は、当業者に公知な方法で形成することができる。
【０１０３】
また、双性イオン（「分子内塩」）も形成され得る。
【０１０４】
本発明の化合物に関するあらゆる立体異性体は、混合の、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形のいずれかで、考慮されている。本発明の化合物の定義は、可能な全ての立体異性体、およびそれらの混合物を包含する。その定義は特に、特定の活性を有する、ラセミ体、および分離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、物理的方法（例えば、分別結晶法、ジアステレオマー誘導体の分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）を用いて分離することができる。個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性酸とともに塩を形成し、その後結晶化する方法）を用いてラセミ化合物から得ることができる。
【０１０５】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグの形も有し得る。プロドラッグは、医薬品に関する多くの望まれる性質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造など）を高めることが知られているので、本発明の化合物はプロドラッグの形で提供され得る。したがって本発明は、特許請求されている化合物のプロドラッグ、それの運搬方法、およびそれを含む組成物を包含することも意図されている。「プロドラッグ」は、プロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合担体も含まれることが意図されている。本発明のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造され、その修飾は、通常操作またはインビボで開裂されて、親化合物になるという方法である。プロドラッグには、本発明のプロドラッグが対象の哺乳類に投与された場合に、開裂して遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している、それぞれ、ヒドロキシ基、アミノ基、またはスルフヒドリル基である、本発明の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基を有する酢酸、ギ酸、および安息香酸エステルおよびアミド誘導体が含まれる。
【０１０６】
プロドラッグの様々な形が、当技術分野で公知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例として、以下を参照。
【０１０７】
カルボキシ基を含む化合物は、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し、体内で加水分解されて式Ｉ化合物それ自体を与えるので、プロドラッグとして役立つことができる。そのようなプロドラッグは、多くの場合で加水分解が主に消化酵素影響下で起こることから、経口投与が好まれる。非経口投与は、エステルそれ自体が活性であるか、または加水分解が血中で起こる場合に用いてもよい。式Ｉの化合物の、生理学的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ1~6アルキル、Ｃ1~6アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ1~6アルカノイルオキシ−Ｃ1~6アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ1~6アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1~6アルキル、（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル）、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチルおよび、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる、他のよく知られた生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。そのようなエステルは、当技術分野で公知の、通常の技術によって製造され得る。
【０１０８】
プロドラッグの製造は当技術分野でよく知られており、例えば、Medicinal Chemistry: Principles and Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994 に記載されており、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている。
【０１０９】
さらに理解されるべきことは、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にあることである。溶媒和の方法は、一般的に当技術分野で公知である。
【０１１０】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効果的な治療薬への製剤化に耐える十分に強い化合物を示すことを意図している。ここで列挙した化合物には、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）2Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基が含まれないことが好ましい。
【０１１１】
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳類（特にヒト）における病状の治療で、
（ａ）哺乳類における病状の予防（特に、そのような哺乳類が病状に罹りやすい性質を有するのだが未だ罹っていないと診断さている場合の予防）、
（ｂ）病状の抑制、すなわち症状の進行を抑止すること、および／または
（ｃ）病状の軽減、すなわち病状の退行を引き起こすこと、のようなものを包含する。
【０１１２】
「治療上の有効量」は、単独または併用投与する場合に効果的である、本発明の化合物の量が含まれることを意図している。「治療上の有効量」はまた、Ｔｒｋに関連した疾患および／または病気を抑制するのに効果的であることが要求される化合物の併用量が含まれることも意図している。この化合物の併用は、相乗併用が好ましい。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22：27-55で記載されるように、併用投与する場合の化合物の効果の方が、単剤として単独投与する場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に相乗効果は、化合物が最適濃度に及ばない濃度において最も明瞭に示される。相乗作用は、細胞毒性の低下、抗血栓作用の増加、または個々の成分の場合と比べて併用によってもたらされる他の多くの有益な効果という形であり得る。
【０１１３】
本発明にはさらに、本発明の化合物の一またはそれ以上、および医薬的に許容される担体を含む組成物も含まれる。
【０１１４】
「医薬的に許容される担体」は、一般的に、動物（特に哺乳類）に生理活性物質を送達するにあたって、当該技術分野で許容される媒体を指す。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の範囲内である、多くの要素にしたがって製剤される。これらには、以下に限定されないが、製剤される活性薬剤の種類および性質、薬剤の含まれる組成物が投与される患者、組成物の投与が対象とする経路、並びに標的とされる治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性液体媒体の両方が含まれ、並びに様々な固形および半固形の剤形も含まれる。そのような担体は、活性薬剤と共に、多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、そのような付加的な成分は、様々な理由（例えば活性薬剤、結合剤の安定化など）で製剤に含まれ、このことは当業者に十分公知である。適した医薬的に許容される担体、およびそれらの選択肢に関わる要素についての記載は、容易に入手可能な多くの出典（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985にあり、これは本明細書で引用としてそのまま援用されている）に存在する。
【０１１５】
本発明のさらなる態様において、温血動物（例えば、ヒト）に関する抗増殖効果生成剤の製造における、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる特徴として、治療が必要な温血動物（例えば、ヒト）に関して、抗増殖効果を生成する方法が提供される。その方法は、本明細書で既に定義したように、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の有効量を、前記動物に投与することを特徴とする。
【０１１７】
さらに、本発明の別の態様において、いくつかの種類の癌（前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、メラノーマ、多発性骨髄腫または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）治療に使用する薬物の製造における、式Ｉの化合物またはそれの医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１１８】
上記本明細書で定義した抗増殖治療は、単独療法として適用してもよく、あるいは本発明の化合物に添加して、一以上の他の物質および／または治療を含んでもよい。そのような治療は、治療におけるそれぞれの成分を同時に、連続的に、または別々に投与することによって達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤、並びに放射線治療のような治療と併用しても有用であり得る。もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、下記に記載されている用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で、他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物は公知の抗癌剤および細胞毒性剤、並びに放射線治療のような治療と一緒に、連続して用いることができる。
【０１１９】
用語「抗癌」剤には、癌治療に有用であるいずれの公知である薬剤も含まれ、例えば以下：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標））のようなＶＥＧＦ阻害剤、および小分子（例えば、ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１および、抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン）のようなＨＥＲ２阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ）；Ｅｇ５阻害剤（例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３）；ｐａｎＨｅｒ阻害剤（例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６）；Ｓｒｃ阻害剤［例えば、グリベック（登録商標）およびダサチニブ（スプリセル（登録商標））、カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン］；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブのようなＰＤＧＦ阻害剤；固形癌への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を取り除き癌細胞を休止状態にさせる、抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする、去勢；チロシンキナーゼ非受容体および受容体の阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；微小管活性化剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−O−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル-３’−Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル-３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾニル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびこれらの誘導体）；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８）；プロカルバジン���ミトキサントロン；白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）；生物学的修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリン拮抗薬（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）のような代謝拮抗剤；グルタミン拮抗薬、例えばＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；並びに造血性成長因子などである。
【０１２０】
付加的な細胞毒性剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンなどが含まれる。
【０１２１】
内科的腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を治すために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、そのような治療の他の構成物には、上記本明細書で定義した抗増殖性の治療に加え、外科手術、放射線治療または化学療法があり得る。そのような化学療法は、治療薬の主要な３つのカテゴリーを包含し得る。
【０１２２】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物はそれらの抗増殖効果ゆえに興味の対象となる。そのような本発明の化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチのような広範囲にわたる症状に有用であることが予想される。
【０１２３】
より具体的に式Ｉの化合物は、様々な癌、例えば（これらに限らないが）、以下が含まれる治療において有用である。
【０１２４】
一般的な、細胞増殖の制御における、キナーゼの重要な働きに起因して、阻害剤は可逆的な細胞分裂阻害剤として作用することができ、それは異常な細胞増殖（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、および炎症性大腸炎）を特徴とするいずれの疾患経過の治療においても有用であり得る。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、チロシンキナーゼ活性が高頻度で発現する腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、脳癌、甲状腺癌、および脾臓癌）の治療において、特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫、および小児肉腫（pediatric sarcomas）の治療においても有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせで）を投与することにより、哺乳類の宿主における腫瘍の増殖は減少する。
【０１２６】
式Ｉの化合物はまた、キナーゼ［例えば、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｅ様キナーゼ３）、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＩＧＦＲキナーゼ］を通じて働くシグナル伝達経路と関連し得る、他の癌性の疾患（例えば、急性骨髄性白血病）の治療においても有用であり得る。
【０１２７】
活性成分が含まれる、本発明の医薬組成物は、経口用に適した形態（例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤）であり得る。経口用である組成物は医薬組成物の製造のために当該技術分野で公知である任意の方法によって製造することができて、並びにそのような組成物には医薬的に優雅な（elegant）および口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される薬剤の一またはそれ以上が含まれ得る。
【０１２８】
経口用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセルとしてか、あるいは活性成分がポリエチレングリコールまたは油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）のような水溶性担体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
【０１２９】
医薬組成物は、滅菌注射可能な水溶液の形であり得る。許容され得る、ベヒクルおよび溶媒として、水、リンガー溶液および生理食塩液が用いられ得る。
【０１３０】
この滅菌注射可能な製剤はまた、活性成分が油性相に溶解している、滅菌注射用の水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分はまず、ダイズ油およびレシチンの混合物に溶解され得る。該油剤は次いで、水およびグリセロールの混合物に移されて、マイクロエマルションを形成するために処理される。
【０１３１】
注射剤またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入法によって患者の血流中に持ち込まれ得る。あるいは、本化合物の血中濃度を一定に維持するために、該液剤またはマイクロエマルションを、該方法で投与することが有効であり得る。そのような一定濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置が利用され得る。そのような装置の一例には、デルテック（Deltec）ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプがある。
【０１３２】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために、滅菌注射可能な、水性または油性の懸濁液の形であり得る。この懸濁液は適した分散剤または湿潤剤、および上記の懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の方法によって製剤され得る。
【０１３３】
本発明の化合物がヒト患者に投与される場合、通常、１日の服用量は処方医師により決定され、その用量は一般に年齢、体重、性別、およびそれぞれの患者の反応、並びに患者の症状の重症度によって変わる。
【０１３４】
もし固定用量として製剤するなら、そのような併用製品は、上記に記載した用量域の範囲内で本発明の化合物を、および承認されている用量域の範囲内で他の医薬的に活性な薬剤を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合に、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤および細胞毒性剤と連続して投与してもよい。本発明は、投与の順序に限定されず；式Ｉの化合物を、公知である抗癌剤もしくは細胞毒性剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
【０１３５】
もし固定用量として製剤するなら、併用製品は例えば、式Ｉの化合物の用量を上記に記載した用量域の範囲内で、および他の抗癌剤／治療剤の用量をそのような周知の抗癌剤／治療剤に関して承認されている用量域の範囲内で、利用することができる。もし併用製品が不適切なら、式Ｉの化合物および他の抗癌剤／治療剤は、例えば、同時にまたは連続して投与することができる。もし連続して投与するなら、本発明は、投与についていかなる特定の順序にも限定されない。例えば、式Ｉの化合物は、周知である抗癌剤または治療剤剤の投与の前または後のいずれに投与してもよい。
【０１３６】
化合物は、約０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満）の用量域で単回投与または２回〜４回に分割投与されてもよい。
【０１３７】
（生物アッセイ） 
Ａ．ＣＤＫ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＣＤＫ２Ｅ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は細菌で発現されたＣＤＫ２Ｅを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＣＤＫ２Ｅ（０．２ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１３８】
Ｂ．ＦＬＴ３
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＦＬＴ３基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＦＬＴ３を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２００μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＦＬＴ３（４．５ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１３９】
Ｃ．ＧＳＫ３−β
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＧＳＫ基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＧＳＫ３−βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００（カリパー、ホプキントン、ＭＡ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＧＳＫ基質（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＧＳＫ３Ｂ（２．４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４０】
Ｄ．ＩＧＦ１−受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩＧＦ１Ｒ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＩＧＦ１−受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＩＧＦ１−受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４１】
本明細書に記載した化合物を、上記のアッセイで試験した。以下の結果を得た。
ＩＧＦ−１Ｒについてのインビトロキナーゼデータ
0005385895.tif 000006
【０１４２】
Ｅ．インスリン受容体チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＩｎｓＲ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はインスリン受容体を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２５μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；インスリン受容体（１４ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４３】
Ｆ．ＪＡＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、βグリセロールリン酸（２５ｍＭ）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ペプチドＦＬ−ＪＡＫ２基質およびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性ＪＡＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００（カリパー、ホプキントン、ＭＡ）を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３０μＭ）；ＦＬ−ＪＡＫ２ペプチド（１．５μＭ）；Ｈｉｓ−ＣＤＫ５／ｐ２５（２．６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４４】
Ｇ．ＬＣＫキナーゼアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｎＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＬＣＫ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＬＣＫを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（３μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＬＣＫ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４５】
Ｈ．ＭａｐＫａｐＫ２
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＭＫ２基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はＭａｐＫａｐＫ２を、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ＭａｐＫａｐＫ２（０．０８ｎＭ）；０．０１５％Ｂｒｉｊ３５；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１４６】
Ｉ．Ｍｅtキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＴＲＩＳ−Ｃｌ（２０ｍｍ）、ＭｎＣｌ2（５ｍＭ）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（０．５ｍＭ））中の、バキュロウイルスで発現したＧＳＴ−Ｍｅｔ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．１２μＣｉ）、ＡＴＰ（１μＭ）からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１４７】
Ｊ．ｐ３８αアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８α基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８αを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８α（６ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４８】
Ｋ．ｐ３８βアッセイ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．２）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ｐ３８β基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応は活性化ｐ３８βを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；ｐ３８β（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。
【０１４９】
Ｌ．タンパク質キナーゼＡ
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＡ基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はタンパク質キナーゼＡを、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（２０μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；タンパク質キナーゼＡ（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１５０】
Ｍ．タンパク質キナーゼＣα
アッセイをＵ型ボトム３８４ウェルプレート中で行った。最終的なアッセイ容量は、アッセイ緩衝液（ＨＥＰＥＳ（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、Ｂｒｉｊ３５（０．０１５％）、およびＤＴＴ（４ｍＭ））中の、１５μｌの添加の酵素、基質（蛍光標識ＰＫＣα基質ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物から調製して３０μｌとした。該反応はタンパク質キナーゼＣαを、脂質、基質および試験化合物と組み合わせることによって開始させた。該反応液を室温で６０分間インキュベートして、ＥＤＴＡ（３５ｍＭ、３０μｌ）を各試料に加えることにより反応を終了させた。該反応混合物を、蛍光物質およびリン酸化生成物の電気泳動分離によって、カリパーラボチップ（Caliper LabChip）３０００を用いて分析した。阻害データは、１００％阻害である無酵素コントロール反応液、および０％阻害であるビヒクルのみの反応液との比較によって算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ（１μＭ）；ＦＬ−ペプチド（１．５μＭ）；タンパク質キナーゼＣα（１ｎＭ）；および１．６％ＤＭＳＯ。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして１１個の濃度で、各２回評価した。ＩＣ50値は、非線形回帰分析によって得た。
【０１５１】
Ｎ．ＴｒｋＡキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＡ（０．１２ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１５２】
Ｏ．ＴｒｋＢキナーゼアッセイ
キナーゼ反応液は、３０μｌのキナーゼ緩衝液（ＭＯＰＳ（２０ｍｍ）、ＭｇＣｌ2（１０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１ｍＭ）、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、ＢＳＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）、βメルカプトエタノール（０．００２５％））中の、バキュロウイルスで発現したＨｉｓ−ＴｒｋＢ（０．７５ｎｇ）、ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ／Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ）（３μｇ）、３３Ｐγ−ＡＴＰ（０．２４μＣｉ）、ＡＴＰ（３０μＭ）、からなる。該反応液を１時間、３０℃でインキュベートし、冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えて停止させ、最終濃度を８％とした。ＴＣＡ沈殿物をフィルターメート・ユニバーサル・ハーベスター（Filtermate universal harvester）を用いてＧＦ／Ｃユニフィルター・プレート（GF／C unifilter plates）の上で回収し、そのフィルターをトップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウンター（TopCount ９６−well liquid scintillation counter）を用いて定量した。用量応答曲線は、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を測定するために作成した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶解し、そして７個の濃度で、各３回評価した。
【０１５３】
Ｐ．ＩＧＦ−１Ｒ Ｓａｌ腫瘍モデル
遺伝子組み換えマウス（ＭＣＩ−１９）において自発的に進行した唾液腺腺癌を切除し、約２０ｍｇの断片に切断した。６匹のメスの胸腺欠損ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕ／ｎｕマウス群（ハーレー(Harley) スプラーグドーリー、インディアナポリス、ＩＮ）の腹胸部の中に、１３ゲージの外套針を用いて、腫瘍断片を皮下注射で移植した。いったん株化したら、唾液腺由来腫瘍株をＩＧＦ１Ｒ−Ｓａｌと指定し、ヌードマウスにおける腫瘍異種移植片として増殖させた。腫瘍を２週間毎に継代し、その時に腫瘍はｆ５００〜１，０００ｍｍ3の大きさに達した。処置の調査のため、大きさ約１００ｍｍ3のＩＧＦ１Ｒ−Ｓａｌ腫瘍を有するヌードマウスを、ベヒクル（８０％ ポリエチレングリコール４００の水溶液）のみまたは被験物質で処置するための５つの群に分けた。連続して４日間、１日２回(bid)のスケジュール（８時間おいて経口投与）でまたは１日１回(qd)のスケジュールで、化合物を経口投与した。処置の開始時および終了時に腫瘍を測定した。腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）として活性を測定した。下式：
（Ｃt−Ｔt）／（Ｃt−Ｃo）
［式中、
Ｃtは、処置の終了時のコントロール群の腫瘍サイズ中央値として定義され、
Ｃoは、処置の開始時のコントロール群の腫瘍サイズ中央値として定義され、および
Ｔtは、処置の終了時の処置群の腫瘍サイズ中央値として定義される］
を用いて％ＴＧＩを決定した。
【０１５４】
本明細書に記載した化合物を、上記のアッセイで試験した。以下の結果を得た。
インビボデータ
0005385895.tif 000007
【０１５５】
（製造方法）
一般に、式Ｉの化合物は、反応式Ｉおよび当業者の一般知識に基づいて製造することができる。式Ｉの化合物の互変異性体および溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は一般に、当技術分野で周知である。従って本発明の化合物は、遊離または水和物の形であってもよく、反応式Ｉに例示する方法によって得ることができる。
【０１５６】
置換アミノチアゾール中間体ＶＩは、ブロモもしくはクロロヘテロ環、または芳香族ヘテロ環、および２−アミノチアゾールのパラジウム触媒反応によって製造することができる。これらのブッフバルト・ハートウィッグ型反応は当業者によく知られており、並びにこの反応はパラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）など）、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸ナトリウム、またはリン酸カリウム）およびリガンド（例えば、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン））が含まれる、トルエン、ＴＨＦまたはジオキサン中で行う。パラジウムカップリング反応の同じタイプは、アミノへテロ環または芳香族ヘテロ環、および２−クロロもしくは２−ブロモチアゾールを用いて行うことができ、同様の目的アミノチアゾール中間体ＶＩを得ることができる。他の方法において、置換アミノチアゾール中間体ＶＩは、様々な、クロロもしくはブロモへテロ環または芳香族ヘテロ環の、熱によって促進される置換により製造することができる。
【０１５７】
これらの置換アミノチアゾール中間体ＶＩは、次いで、クロロホルム中で臭素との反応により、またはメタノール中で臭素およびチオシアン酸ナトリウムもしくはチオシアン酸カリウムの処理により、それぞれ対応する臭化物ＶＩＩｂまたはチオシアン化物ＶＩＩａに、さらに置換することができる。
【化５】
0005385895.tif 000008
【０１５８】
臭化物ＶＩＩｂは次いで、様々な有機塩基、例えばナトリウムメトキシドのメタノール溶液の存在下で、２位にエステルまたはカルボン酸を有する、様々な置換チオピリジンを用いて置換することができる。別の方法において、チオシアン化物ＶＩＩａは、まずメタノール中、ジチオスレイトールと反応して、次いで塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはリン酸カリウム）の存在下で、２位にエステルまたはカルボン酸を有する様々な置換ハロピリジンと反応させてもよい。次いでアミンと酸の間でアミドを形成および触媒するための当該技術分野で公知の様々な試薬、例えば、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＥＤＡＣ（１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、および塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下、生じたエステル中間体ＶＩＩＩを対応の酸にけん化し、様々なアミノ酸とカップリングして、タイプＩの化合物を得ることができる。
【０１５９】
反応式ＩＩ
【化６】
0005385895.tif 000009
置換４−アミノメチルピペリジンＸＩＩを、反応式ＩＩに示されるように製造してもよい。市販品として入手可能な（適宜置換された）アリールメチルハロゲン化物もしくはヘテロアリールメチルハロゲン化物ＩＸを、無機シアン化物、例えばシアン化ナトリウムで処理して、置換アセトニトリルＸを得てもよく、それをＮ保護ビス−（２−クロロエチル）アミンおよび塩基と反応させて、ピペリジンＸＩを得てもよい。これらを遷移金属触媒による水素化またはヒドリド試薬によって対応のメチルアミンＸＩＩに還元してもよい。
【０１６０】
不飽和環をその飽和環に変換する当該技術分野で公知の様々な条件下で、完全な水素化が達成されうる。
【０１６１】
本発明は、以下の実施例によってさらに定義されている。理解されるべきことは、これらの実施例は単に例示として与えられているということである。上記の考察および本実施例に基づいて当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、並びに本発明の精神と範囲から逸脱することなく、様々な変更および修飾を本発明にし、本発明を様々な用途や条件に適応させることができる。結果として本発明は、本明細書の下記で記載されている図解の実施例によって限定されるのではなく、むしろ本明細書に添付されている特許請求によって定義される。
【０１６２】
本明細書で特に断わりがなければ、全ての温度は摂氏温度（℃）である。
【０１６３】
全ての反応は、乾燥窒素または乾燥アルゴンの雰囲気下で、連続的な磁気攪拌により行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下でロータリーエバポレーターにより行った。市販試薬は、さらなる精製をせず、市販のままで用いた。溶媒は市販の無水グレードであり、さらなる乾燥または精製をせずに用いた。フラッシュ・クロマトグラフィーはシリカゲル（ＥＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０４０−０．０６０ｍｍ）を用いて行った。
【０１６４】
以下の略語：ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブチルアルコール、ＣＤＣｌ3：クロロホルム−ｄ、Ｄ2Ｏ：重水、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＭＡ：ジメチルアミン、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：１，２−ジクロロエタン、ＥｔＯＨ：エタノール、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＨＣｌ：塩酸、ＨＯＡｃ：酢酸、ＩＰＡ：イソプロピルアルコール、Ｋ2ＣＯ3：炭酸カリウム、ＭｅＯＨ：メタノール、ＭｇＳＯ4：硫酸マグネシウム、ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム、Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム、ＮＨ4Ｃｌ：塩化アンモニウム、ＮＨ3：アンモニア、Ｎ2：窒素、ＰＯＣｌ3：オキシ塩化リン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、Ｂｎ：ベンジル、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｍｉｎ．：分、ｈまたはｈｒ：時間、Ｌ：リットル、ｍＬ：ミリリットル、μＬ：マイクロリットル、ｇ：グラム、ｍｇ：ミリグラム、ｍｏｌ．：モル、ｍｍｏｌ：ミリモル、ｍｅｑ．：ミリ当量、ＲＴまたはｒｔ：室温、ｒｅｔ．ｔ．：ＨＰＬＣ保持時間（分）、ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ：飽和した、ａｑ．：水溶液、ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、ＲＰ ＨＰＬＣ：逆相ＨＰＬＣ、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：プレパラティブ逆相ＨＰＬＣ、ＬＣ／ＭＳ：高速液体クロマトグラフィー／質量分析、ＭＳ：質量分析、ＮＭＲ：核磁気共鳴、およびｍｐ：融点、ＸＡＮＴＰＨＯＳ：９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン、ＭｅＣＮ：アセトニトリル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＡＣ：１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、ＴＭＳＣＮ：トリメチルシリルシアニド、ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム、ＭＯＭＣｌ：塩化メトキシメチル、は本明細書で用いられ得る。
（ＨＰＬＣ条件）
Ａ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
Ｂ：Ｐｒｉｍｅｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
Ｃ：ＺｏｒｂａｘＳＢ Ｃ１８、４．６×７５ｍｍ、８分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、２．５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
Ｄ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２２０ｎｍ。
Ｅ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−５ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
Ｆ：Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２分間グラジエント、Ｂ０％からＢ１００％、溶媒Ａ：１０％ＭｅＣＮ−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：９０％ＭｅＣＮ−１０％水−０．１％ＴＦＡ、４ｍＬ／分、２５４ｎｍ。
Ｇ：フェノメネックス Ｃ１８ ４.６×３０ｍｍカラム、２分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで１分間Ｂ１００％、５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム。
Ｈ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｕｍ カラム、１０分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで５分間Ｂ１００％、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ。
Ｉ：フェノメネックス Ｃ１８ ４.６×３０ｍｍカラム、２分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで１分間Ｂ１００％、５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ−９０％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ−１０％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
Ｊ：フェノメネックス Ｃ１８ ４.６×３０ｍｍカラム、３分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで１分間Ｂ１００％、５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム。
Ｋ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｕｍ カラム、２０分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで５分間Ｂ１００％、１ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ。
Ｌ：フェノメネックス Ｃ１８ １０ｕｍ、３.０×５０ｍｍカラム、２分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで１分間Ｂ１００％、５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：１０％ＣＨ3ＯＨ−９０％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９０％ＣＨ3ＯＨ−１０％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；
Ｍ：フェノメネックス １０ｕｍ ４.６×５０ｍｍカラム、２分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、次いで１分間Ｂ１００％、５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 酢酸アンモニウム。
Ｎ：フェノメネックス Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ４.６×１５０ｍｍ ３.５ｕｍカラム、１５分間グラジエント、Ｂ１０〜１００％、次いで５分間Ｂ１００％、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＯＨ−９５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＯＨ−５％Ｈ2Ｏ−１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム、２２０ｎｍ。
Ｏ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｕｍカラム、１０分間グラジエント、Ｂ１０〜１００％、次いで５分間Ｂ１００％、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ、２２０ｎｍ。
Ｐ：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ４.６×１５０ｍｍ、３.５ｕｍカラム、１５分間グラジエント、Ｂ１０〜１００％、次いで５分間Ｂ１００％、１ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ、２２０ｎｍ。
Ｑ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌカラム ４.６×１５０ｍｍ ３.５ｕｍ、１０分間グラジエント、Ｂ０〜１００％、５ｍＬ／分、溶媒Ａ：５％ＣＨ3ＣＮ−９５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％ＣＨ3ＣＮ−５％Ｈ2Ｏ−０.１％ＴＦＡ、２２０ｎｍ。
【０１６５】
１．中間体の製造
様々なチアゾール類の合成
Ａ）  Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化７】
0005385895.tif 000010
２−アミノチアゾール（７.３５ｇ、７３.３９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（１０.０ｇ、８８.０７ｍｍｏｌ、１.２当量）、炭酸ナトリウム（１０.９８ｇ、０.１０２ｍｏｌ、１.４当量）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（０.５０９ｇ、０.８８１ｍｍｏｌ、０.０１２当量）のトルエン懸濁溶液（１６０ｍＬ、５分間アルゴンでバブリング）を、さらに５分間アルゴンで再びバブリングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.２６９ｇ、０.２９３ｍｍｏｌ、０.００４当量）を次いで懸濁液に加え、それを４日間１４０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。生じた固形物を水中で懸濁し、２時間撹拌し、その後、懸濁液の濾過によって、固形物を得て、それを終夜減圧乾燥した（１０.３２９ｇ）。トルエン濾液を蒸発させて、残渣をメタノールからトリチュレートして、固形物（１.０５５ｇ）を得た。２つの固形物を合わせて、標題の化合物（１１.３８４ｇ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 6.91 (1H, dd, J=7.1, 5.1 および 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.69 (1H, ddd, J=8.3, 7.1 および 1.8 Hz), 8.29 (1H, ddd, J=5.1, 1.8 および 0.8 Hz), 11.24 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 178. HPLC 保持時間 (条件 A): 0.668 分
【０１６６】
Ｂ）  ４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化８】
0005385895.tif 000011
４−メチル−２−クロロピリジン（５.１０ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（４.８１ｇ、４８ｍｍｏｌ、１.２当量）、炭酸ナトリウム（５.９４ｇ、５６.０ｍｍｏｌ、１.４当量）およびキサントホス（０.２７８ｇ、０.４８ｍｍｏｌ、０.０１２当量）のＴＨＦ懸濁溶液（１００ｍＬ、５分間アルゴンでバブリング）をさらに５分間アルゴンで再びバブリングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１４６ｇ、０.１６ｍｍｏｌ、０.００４当量）を次いで懸濁液に加え、それを２日間１３０℃で加熱した。追加量のキサントホス（０.２７８ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１４６ｇ）を再び加え、反応液をさらに４日間１３０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。生じた固形物を水中で懸濁し、１時間撹拌した。濾過した後、生じた固形物を終夜減圧乾燥した。ＴＨＦ濾液を蒸発させて、残渣を前に単離した固形物と合わせた。これをＭｅＯＨから沈殿させて、固形物として、標題の化合物（５.１４ｇ、６７％）を得た。母液を蒸発させて、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％ 酢酸エチル／ジクロロメタン〜１００％ 酢酸エチル）によって精製して、固形物として、標題の物質（０.８２５ｇ、１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ (ppm): 2.36 (3H, s), 6.71 (1H, s), 6.75 (1H, br d, J=5.1 Hz), 6.84 (1H, d, J= 3.5 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.24 (1H, d, J=5.3 Hz). LC/MS (M+H)+: 192. HPLC 保持時間 (条件 A): 1.285 分
【０１６７】
Ｃ）  （６−（チアゾリル−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１．  （６−クロロピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化９】
0005385895.tif 000012
（６−クロロピリジン−３−イル）メタンアミン（６.５６ｇ、４６.０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液（５０ｍＬ）を、室温で、トリエチルアミン（１１.２ｍＬ、８０.５１ｍｍｏｌ、１.７５当量）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２.５５ｇ、５７.５１ｍｍｏｌ、１.２５当量）で処理し、この混合物を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を混合物に加え、二相を分離した。水相をジクロロメタン（３×）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、固形物として、標題の物質（１２.１７ｇ、＞１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ (ppm): 1.47 (9H, s), 4.33 (1H, d, J=6.1 Hz), 4.95 (1H, br s), 7.32 (1H, d, 8.0 Hz), 7.64 (1H, br dd, J=7.8 および 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J=2.0 Hz). 微量のＮｅｔ3ＨＣｌ塩をＮＭＲによって検出した。LC/MS (M+H)+: 243. 
該化合物をそのまま次の反応に用いた。
【０１６８】
２．  （６−（チアゾリル−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１０】
0005385895.tif 000013
（６−クロロピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３.０６ｇ、〜５３.９ｍｍｏｌ、クルード）、２−アミノチアゾール（８.１０ｇ、８０.９ｍｍｏｌ、１.５当量）、炭酸ナトリウム（８.００ｇ、７５.５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０.３７４ｇ、０.６４７ｍｍｏｌ、０.０１２当量）のＴＨＦ懸濁溶液（１２５ｍＬ、５分間アルゴンでバブリング）を、さらに５分間アルゴンで再びバブリングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１９８ｇ、０.２１６ｍｍｏｌ、０.００４当量）を次いで懸濁液に加え、それを１日間１３０℃で加熱した。追加量のキサントホス（０.３７４ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１９８ｇ）を再び加え、反応液を終夜１３０℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。生じた固形物を水中で懸濁し、１時間撹拌した。濾過した後、生じた固形物を終夜減圧乾燥した。ＴＨＦ濾液を蒸発させて、残渣をメタノールからトリチュレートして、固形物を得た。固形物を合わせて、標題の物質（１３.９１ｇ、８４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ (ppm): 1.39 (9H, s), 4.06 (1H, d, J=6.1 Hz), 6.99 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.39 (1H, br s), 7.58 (1H, dd, J=8.6 および 2.0 Hz), 8.15 (1H, br d, J〜1.8 Hz), 11.21 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 307. HPLC 保持時間 (条件 A): 1.247 分
【０１６９】
Ｄ）  メチル（（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１１】
0005385895.tif 000014
１．  （６−クロロピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１２】
0005385895.tif 000015
（６−（チアゾリル−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.５２ｇのクルード、〜６.２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、０℃で、水素化ナトリウム（６０％ 鉱油中、０.３６０ｇ、９.４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を次いで２３℃で４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０.４７ｍＬ、７.５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水を次いで加え、二相を分離した。水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、クルードの標題の物質（１.５０ｇ）を得た。残渣をバイオタージ（ヘキサン／酢酸エチル ３：１〜１：３）で精製し、標題の物質（１.２４ｇ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.50 (9H, s,) 2.86 (2H, d, J=19.70 Hz) 4.42 (s, 3 H) 7.33 (1H, d, J=8.08 Hz) 7.57 (1H, d, J=17.94 Hz) 8.30 (1H, d, J=1.77 Hz). LCMS (M+H)+: 257, 259. HPLC 保持時間 (条件 B): 1.743 分
【０１７０】
２．  メチル（（６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１３】
0005385895.tif 000016
２−アミノチアゾール（０.５５６ｇ、５.５５ｍｍｏｌ、１.１５当量）、（６−クロロピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１.２４ｇ、４.８３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０.７１７ｇ、６.７６ｍｏｌ、１.４当量）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（０.０３４ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ、０.０１２当量）のＴＨＦ懸濁溶液（１２ｍＬ、５分間アルゴンでバブリング）を、さらに５分間アルゴンで再びバブリングした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０１８ｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、０.００４当量）を次いで懸濁液に加え、それを１８時間１３０℃で加熱した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.０１８ｇ、０.０１９ｍｍｏｌ、０.００４当量）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）（０.０３４ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ、０.０１２当量）を再び加え、反応液をさらに１８時間撹拌した。同じことを２回繰り返した。混合物を室温に冷却し、濾過した。ＴＨＦ濾液を蒸発させて、残渣（１.７２ｇ）をバイオタージシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １：１〜０：１）で精製して、標題の物質（０.９３４ｇ、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.52 (9H, s), 2.84 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=3.54 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.44 (1H, d, J=3.79 Hz), 7.57 (1H, d, J=19.45 Hz) 8.27 (1H, s).
【０１７１】
様々な臭化物またはチオシアン酸エステルの合成
Ａ）  ５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成
【化１４】
0005385895.tif 000017
Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（９.７６ｇ、５５.０７ｍｍｏｌ）の脱気クロロホルム撹拌懸濁溶液（１８０ｍＬ）に、臭素（３.１１ｍＬ、６０.６ｍｍｏｌ、１.１当量）を２３℃で加えた。反応液を１５分間撹拌し、続いてＬＣ／ＭＳを行った。反応が完了するまで臭素（２×０.３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、１０％ ＮａＨＳＯ3水（１５０ｍＬ）を加えた。懸濁液の色が変化し、固形物を濾過し、水で洗浄し、終夜減圧乾燥した。固形物として、標題の化合物（１０.７９ｇ、７７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.94-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=8.34 Hz) 7.45 (1H, s), 7.74 (1 H, td, J=7.83, 1.77 Hz), 8.31 (1 H, d, J=5.31 Hz), 11.54 (1 H, s). LC/MS (M+H)+:256, 258; (M-H)-: 254, 256.
【０１７２】
Ｂ）  ５−ブロモ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの合成
５−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（上記の実施例Ａ）の合成に記載したように標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+:270, 272. HPLC 保持時間: 1.407 分 (条件 A).
【０１７３】
Ｃ）  Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンの合成
【化１５】
0005385895.tif 000018
Ｎ−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（４.２６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（３.９ｇ、４８ｍｍｏｌ、２当量）のメタノール懸濁溶液（１００ｍＬ）に、０℃で、臭素（１.２３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を２分かけてゆっくりと加え、次いで温度を２３℃に上げ、混合物を３時間撹拌した。生じた懸濁液を撹拌している冷水（４００ｍＬ）に加え、生じた沈殿を濾過によって集め、減圧乾燥した（４.５ｇ、８０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 - 7.08 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J=8.34 Hz), 7.74 - 7.84 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 8.39 (1 H, d, J=5.05 Hz), 11.93 (1 H, s). LC/MS (M+H)+:235.
【０１７４】
Ｄ）  Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンの合成
【化１６】
0005385895.tif 000019
４−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（１５.４ｇ、８０.５ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸ナトリウム（１３.０６、１６１.０５ｍｍｏｌ）のメタノール懸濁溶液（２５０ｍＬ）に、臭素（４.５５ｍＬ、８８.５７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。混合物を２３℃で撹拌した。１時間後、ＨＰＬＣによって十分な変換が示された。混合物をＨ2Ｏ（７００ｍＬ）で希釈し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、大部分のメタノールを除去した。生じた沈殿を濾過によって集め、減圧乾燥して、標題の物質（１６.６ｇ、１００％）を得た。
H1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2.31 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=5.30 Hz), 6.91 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=5.05 Hz), 11.85 (1H, s). HPLC 保持時間 (条件 A): 1.585 分
【０１７５】
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミンまたはＮ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミン（上記の実施例ＣまたはＤ）を製造するために記載した手順に従って、表１で概説したチオシアン酸エステルを製造した。
表１
0005385895.tif 000020
【０１７６】
様々なアミン類の合成
Ａ）  ４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１７】
0005385895.tif 000021
１．  ４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１８】
0005385895.tif 000022
４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（２.０ｇ、８.９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.３１４ｍＬ、９.４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン撹拌溶液（１０ｍＬ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１.９９ｇ、９.１６ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。生じた溶液を２時間撹拌し、次いで水（２×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油として、標題の物質（２.６ｇ、１００％）を得た。
【０１７７】
２．  ４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造
【化１９】
0005385895.tif 000023
４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.６ｇ、９.０８ｍｍｏｌ）を１５％ 酢酸／エタノールに溶解し、酸化白金（０.０５２ｇ）によって５０ｐｓｉで１週間水素化した。ＨＰＬＣによって、５０％のみの変換率が示され、反応液を同一条件に再び付し、さらに４日間水素化した。反応液を次いで濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび塩酸（１Ｎ）で希釈した。水相を回収し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油として、標題の物質（０.８３５ｇ、３２％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。
LC/MS (M-(t-Bu)+H)+:235. HPLC 保持時間 (条件 B): 1.322 分
【０１７８】
Ｂ）  （１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化２０】
0005385895.tif 000024
１．  １−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルの製造
【化２１】
0005385895.tif 000025
４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（１.３５ｇ、６.０６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／オルトギ酸トリメチル（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（０.５９６ｍＬ、１８.１９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリド（３.８５４ｇ、１８.１８５ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を２３℃で終夜撹拌し、次いで塩酸（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を炭酸水素ナトリウム水で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油として、標題の物質（１.０５ｇ、５０％）を得た。
LC/MS (M+H)+: 200. HPLC 保持時間 (条件 B): 1.315 分 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.10-2.21 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.53 (2H, td, J=11.81, 3.41 Hz), 2.99 (2H, d, J=12.38 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.39-7.45 (2H, m), 7.49-7.54 (2H, m).
【０１７９】
２．  （１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミンの製造
【化２２】
0005385895.tif 000026
１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（１.０ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を、ＬＡＨ（０.３７９、９.９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応液を２時間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。これを３０分間撹拌し、次いで酢酸エチルを加えた。混合物を１０分撹拌し、次いでセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、油として、目的の化合物（０.９１６ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.79-1.89 24H, m), 2.18-2.28 (7H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.77 (2H, s), 7.21-7.27 (1H, m), 7.28-7.39 (4H, m).
【０１８０】
Ｃ）  ２−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノールの合成
【化２３】
0005385895.tif 000027
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを用い、還元的アミノ化の後に酸性のワークアップ（ＨＣｌ ５Ｎ）を行って、保護基を除去することによって、（１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン（上記の実施例Ｂ）の合成について記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 235. HPLC 保持時間 (条件 A): 0.143 分
【０１８１】
Ｄ）  （１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化２４】
0005385895.tif 000028
１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（２.０ｇ、６.３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（２５ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０.３４０ｇ、８.９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁溶液（１０ｍＬ）にゆっくりと加え、反応液を２３℃で３時間撹拌した。反応液を次いで硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、３０分間撹拌した。酢酸エチルを加え、反応液をさらに１０分間撹拌し、次いでセライトで濾過した。濾液を濃縮して、油（１.４５ｇ、８１％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.81-1.91 (2H, m), 2.23-2.28 (4H, m), 2.65-2.67 (2H, m), 2.78 (2H, s), 3.45 (2H, s), 7.23-7.34 (8H, m), 7.36-7.41 (2H, m).
【０１８２】
Ｅ）  キヌクリジン−４−ylメタンアミンの合成
【化２５】
0005385895.tif 000029
４−シアノキヌクリジン（０.３０ｇ、２.２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）を、ＬＡＨ（０.１６７ｇ、４.４１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル懸濁溶液（１５ｍＬ）に０℃でゆっくりと加えた。反応液を２３℃で３時間撹拌し、次いで硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、さらに３０分間撹拌した。酢酸エチルを次いで加え、３０分後、セライトを加え、懸濁液をセライトで濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮して、油（０.３１０ｇ、定量的）を得た。該化合物をそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.31-1.40 (6H, m), 2.43 (2H, s), 2.86-2.94 (6H, m).
【０１８３】
Ｆ）  （１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化２６】
0005385895.tif 000030
１．  １−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
【化２７】
0005385895.tif 000031
２−ピリジルアセトニトリル（１.０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）を、水素化ナトリウム（１.１９５ｇ、２９.８８ｍｍｏｌ）で何回かに分けて処理した。生じた茶色懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１.８１ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）を次いで５分かけてゆっくりと加え、次いで懸濁液を終夜６５℃で加熱した。反応液を次いで塩酸（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチル（２×）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、水（５×）および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。これをバイオタージシリカゲルカラム（１％〜１０％（メタノール＋１％アンモニア）のジクロロメタン溶液）で精製して、油として、目的の生成物 （０.５８３ｇ、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.14-2.25 (2H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.51 (td, J=12.25 および 2.27 Hz), 2.99 (2H, d, J=12.13 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.75 (1H, td, J=7.71 および 1.77 Hz), 8.64 (1H, d, J=4.80 Hz). LC/MS (M+H)+: 202. HPLC 保持時間 (条件 E): 1.025 分
【０１８４】
２．  （１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化２８】
0005385895.tif 000032
１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０.５４４ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０.２０５ｇ、５.４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（１０ｍＬ）に２３℃でゆっくりと加えた。反応液を終夜撹拌し、次いで硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。これを１時間撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、スラリーをさらに２時間撹拌した。セライトを加え、ペーストをセライトで濾過した。濾液を濃縮して、油（０.５１８ｇ、９３％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm:. 1.76-1.88 (2H, m), 2.07-2.19 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.43 (2H, br d, J=14.6 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.87 (2H, s), 7.16 (1H, ddd, J=7.52, 4.86 および 1.01 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.08 Hz), 7.69 (1H, td, J=7.77 および 1.89 Hz), 8.65 (1H, d, J=4.80 および 1.01 Hz).
【０１８５】
Ｇ）  （１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化２９】
0005385895.tif 000033
１．  １−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
【化３０】
0005385895.tif 000034
４−ピリジルアセトニトリル塩酸塩（１.０ｇ、６.４７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）を、水素化ナトリウム（０.７３５ｇ、２９.１１ｍｍｏｌ）で何回かに分けて処理した。生じた懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミン（１.３７ｇ、７.１１ｍｍｏｌ）を次いで５分かけてゆっくりと加え、次いで懸濁液を終夜６５℃で加熱した。反応液を次いで塩酸（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチル（２×）で洗浄した。水相を水酸化ナトリウム（５Ｎ）で塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、水（５×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油（０.２００ｇ、１５％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.10-2.17 (3H, m), 2.31 -2.37 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.47-2.57 (2H, m), 3.01 (2G, d, J=12.6 Hz), 7.45 (2H, dd, J=4.55 および 1.52 Hz), 8.68 (2H, dd, J=4.55 および 1.77 Hz).
【０１８６】
２．  （１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化３１】
0005385895.tif 000035
１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０.２００ｇ、０.９９４ｍｍｏｌのクルード）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０.０７５ｇ、１.９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（１０ｍＬ）に２３℃でゆっくりと加えた。反応液を終夜撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。これを１時間撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、スラリーをさらに２時間撹拌した。セライトを加え、生じたペーストをセライトで濾過した。濾液を濃縮して、油（０.１２０ｇ、５９％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。
【０１８７】
Ｈ）  （１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化３２】
0005385895.tif 000036
１．  Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミンの合成
【化３３】
0005385895.tif 000037
塩化チオニル（３０ｍＬ、４０９.２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（４０ｍＬ）に希釈し、２０℃で撹拌した。２，２’−（ｔｅｒｔ−ブチルアザンジイル）ジエタノール（３０ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（２０ｍＬ）を４５分かけて滴下して加えた。生じた混合物を２０℃で１８時間撹拌し、２時間還流した。混合物を冷却し、メタノール（〜１０ｍＬ）を加え、続いてエチルエーテル（〜５０ｍＬ）を加えた。生じた沈殿を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、ＨＣｌ塩として、標題の物質（３５ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60 (9H, s), 3.20 (2H, s), 3.68 (2H, s), 4.12-4.19 (2H, m), 4.21-4.28 (2H, m), 12.66 (1H, s).
【０１８８】
２．  １−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
【化３４】
0005385895.tif 000038
フェニルアセトニトリル（１.０ｇ、８.５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）を水素化ナトリウム（０.７１７ｇ、２９.８８ｍｍｏｌ）で何回かに分けて処理した。生じた懸濁液を２３℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）−２−メチルプロパン−２−アミン（２.２０ｇ、９.３９ｍｍｏｌ）を次いで５分かけてゆっくりと加え、次いで懸濁液を終夜６５℃で加熱した。反応液を次いで塩酸（１Ｎ）で希釈し、酢酸エチル（２×）で洗浄した。水相を飽和炭酸ナトリウム水で塩基性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、水（５×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、油（１.４０ｇ、６８％）を得て、それを静置して凝固させ、それをそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.10-2.17 (3H, m), 2.31 -2.37 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.47-2.57 (2H, m), 3.01 (2G, d, J=12.6 Hz), 7.45 (2H, dd, J=4.55 および 1.52 Hz), 8.68 (2H, dd, J=4.55 および 1.77 Hz).
【０１８９】
３．  （１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化３５】
0005385895.tif 000039
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン（１.４０ｇ、５.７７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を、水素化アルミニウムリチウム（０.４３８ｇ、１１.５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液（１０ｍＬ）に２３℃でゆっくりと加えた。反応液を終夜撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物でクエンチした。反応混合物を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルを加え、スラリーをさらに２時間撹拌した。セライトを加え、生じたスラリーをセライトで濾過した。濾液を濃縮して、油（１.２５ｇ、８７％）を得て、それをそのまま次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.04 (9H, s), 1.79-1.90 (2H, m), 2.21-2.28 (2H, m), 2.38 (2H, t, J=9.85 Hz), 2.75 (2H, d, J=3.79 Hz), 2.78 (2H, s), 7.23 (1H, t, J=6.95 Hz), 7.31-7.40 (4H, m). LC/MS (M+H)+: 247. HPLC 保持時間 (条件 D): 0.350 分
【０１９０】
Ｉ）  （１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化３６】
0005385895.tif 000040
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリルを用いて、（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成、実施例Ｈ）の合成に記載したように、標題の物質を製造した。
【０１９１】
Ｊ）  ４−（アミノメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３７】
0005385895.tif 000041
１．  ２−（２，３−ジクロロフェニル）アセトニトリルの合成
【化３８】
0005385895.tif 000042
２，３−ジクロロベンジルクロリド（５.０ｇ、２５.５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解した。ＮａＣＮ（９.２ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をエーテルで抽出した。有機層を水（２×）および食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を粗収量であるが定量的収量として用いた。溶離液として１０％〜７５％ ジクロロメタンのヘキサン溶液のグラジエントを用いて、分析試料をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。水層を合わせて、洗浄液を漂白剤（１００ｍＬ）で処理して、過剰のシアン化物を毒性の低い物質に酸化した。
【０１９２】
２．  ４−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化３９】
0005385895.tif 000043
２−（２，３−ジクロロフェニル）アセトニトリル（２.４９ｇのクルード、推定純度８３％、１１ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem. 1992, 35, 11, 2033-2039）（２.７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９.５ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２００ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせて、室温で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層をＫＨＳＯ4水溶液（１Ｍ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液として５％〜３５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。油として、標題の化合物を単離した（２.３ｇ、収率５９％）。
３．  ４−（アミノメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４０】
0005385895.tif 000044
４−シアノ−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.３０ｇ、６.４７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（７Ｍ、７５ｍＬ）に溶解した。ラネーニッケル（〜２ｇの水懸濁液）を加え、混合物を、ＰＡＲＲ装置において、水素下（６０ｐｓｉ）で４日間振とうした。セライト層を通した濾過によって触媒を除去し、クルードの反応混合物を濃縮した。粗生成物（１.９０ｇの黄色油）を次の反応（アミド結合形成）に「そのまま」用いた。
【０１９３】
Ｋ）  ４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４１】
0005385895.tif 000045
出発物質として（３，４−ジクロロフェニル）−アセトニトリルを用いることを除いては、実施例Ｊのアミンについての上記の３段階手順の段階２および３に従って、化合物を製造した。
【０１９４】
Ｌ）  ４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４２】
0005385895.tif 000046
１．  ４−シアノ−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４３】
0005385895.tif 000047
４−シアノメチルピリジニウム塩酸塩（１.０ｇ、６.５ｍｍｏｌ）、ビス（２−クロロエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（J. Med. Chem. 1992, 35, 11, 2033-2039）（２.０ｇ、８.１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９.１ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）を丸底フラスコ中で合わせて、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。溶離液として１０％〜１００％ 酢酸エチルのヘキサン溶液のグラジエントを用いて、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製した。油として、標題の化合物を単離した（７７８ｍｇ、収率４２％）。
【０１９５】
２．  ４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４４】
0005385895.tif 000048
実施例Ｊ，段階３のアミンについて記載したものと同じ手順を用いた。収率８５％
【０１９６】
Ｍ）  ４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４５】
0005385895.tif 000049
出発物質として３−ピリジル−アセトニトリルを用い、水素化触媒としてＰｄ（ＯＨ）2を用いることを除いては、実施例Ｌのアミンについての上記と同じ２段階手順に従って、化合物を製造した。
【０１９７】
Ｎ）  ４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４６】
0005385895.tif 000050
出発物質として２−ピリジル−アセトニトリルを用い、水素化触媒としてＰｄ（ＯＨ）2を用いることを除いては、実施例Ｌのアミンについての上記と同じ２段階手順に従って、化合物を製造した。
【０１９８】
Ｏ）  ４−（アミノメチル）−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４７】
0005385895.tif 000051
出発物質として（２−フルオロフェニル）−アセトニトリルを用いることを除いては、実施例Ｊのアミンについての上記の３段階手順の段階２および３に従って、化合物を製造した。
【０１９９】
Ｐ）  ４−（アミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４８】
0005385895.tif 000052
出発物質として（４−フルオロフェニル）−アセトニトリル用いることを除いては、実施例Ｊのアミンについての上記の３段階手順の段階２および３に従って、化合物を製造した。
【０２００】
Ｑ）  ４−（アミノメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化４９】
0005385895.tif 000053
出発物質として（２，４−ジフルオロフェニル）−アセトニトリルを用いることを除いては、実施例Ｊのアミンについての上記の３段階手順の段階２および３に従って、化合物を製造した。
【０２０１】
Ｒ）  ４−（アミノメチル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５０】
0005385895.tif 000054
４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ2（１.１５ｇ、５.１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１２５ｍＬ）を、ＰＡＲＲ装置において、水素下（６０ｐｓｉ）で２０時間振とうした。イオン交換カートリッジ（ＭＣＸ、フェノメネックス、６ｇの吸着剤）の上部にセライトを充填した。クルードの反応スラリーをこの装置に通して濾過し、その自然発火性触媒をエタノールおよび水で洗浄し、除去した。カートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物をＮＨ3のＭｅＯＨ溶液（２Ｍ）で溶離した。溶離液を濃縮して、油として、標題の化合物（２３４ｍｇ）を得た。
【０２０２】
Ｓ）  ４−（アミノメチル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５１】
0005385895.tif 000055
１．  ２−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）アセトニトリルの合成
【化５２】
0005385895.tif 000056
実施例Ｊのアミンの合成における段階１としての上記の手順に従って、化合物を製造した。粗生成物は純度〜９５％であり、それをそのまま用いた。粗収率９５％。
【０２０３】
２．  ４−シアノ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５３】
0005385895.tif 000057
実施例Ｌのアミンの合成における段階１としての上記の手順に従って、化合物を製造した。カラムクロマトグラフィ条件：シリカ、グラジエント溶離、５％ 酢酸エチルのヘキサン溶液〜１００％ 酢酸エチル。生成物を含む画分を蒸発させた後、標題の化合物を単離した（２段階で、０.５０ｇ、収率２６％）。
【０２０４】
３．  ４−（アミノメチル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化５４】
0005385895.tif 000058
４−シアノ−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７０ｍｇ）およびＢｕ4ＮＢＨ4（１.２４ｇ）を、封管中、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波反応器中、１時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、バイアルを開け、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）をゆっくりと加えることによって、過剰のボロヒドリドをクエンチした。１時間撹拌した後、バイアルを再密封し、２０分間１００℃に加熱した（生成物のホウ素錯体を加水分解するまで）。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。クルードの標題のアミン（０.５１ｇ、定量的収量）を「そのまま」用いた。
【０２０５】
Ｔ）  ４−（アミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノールの合成
【化５５】
0005385895.tif 000059
実施例Ｊのアミンの段階３について記載したように、１−（４−フルオロフェニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ）を水素化した。シアノおよびケト官能基を、二級アルコールの炭素で、立体配置がまだ知られていない均質な生成物に還元した。
【０２０６】
Ｕ）  （４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンの合成
【化５６】
0005385895.tif 000060
Hattersley, P. J.; Lockhart, Ian M.; Some reactions with 4-cyano-4-phenyltetrahydropyran; Journal of Medicinal Chemistry (1967), 10(1), 128-9.
【０２０７】
Ｖ）  （１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メタンアミンの合成
【化５７】
0005385895.tif 000061
Hadida, Ruah Sara S.; Singh, Ashvani K.; Miller, Mark T.; Hamilton, Matthew; Grootenhuis, Peter D. J. Preparation of phenethyl (hetero)aryl amides as modulators of ATP-binding cassette (ABC) transporters. PCT Int. Appl. (2005), 160 pp. CODEN: PIXXD2 WO 2005035514 A2 20050421 CAN 142:411216 AN 2005:346999 CAPLUS
【０２０８】
Eliason, James F.; Ramuz, Henri; Kaufmann-schmid, Franz Alois. Preparation of 2-(6-phenyl-4-azahexyl)-1,3-dithianes for reducing chloroquine resistance in treatment of malaria and for reducing polydrug resistance in treatment of cancer. Eur. Pat. Appl. (1993), 32 pp. CODEN: EPXXDW EP 523493 A1 19930120 CAN 119:72613 AN 1993:472613 CAPLUS
【０２０９】
Markaryan, E. A.; Arustamyan, Zh. S. Isoquinoline derivatives. X. Synthesis of 2-aralkyl-4-spirocyclohexane-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and their acyclic analogs. Armyanskii Khimicheskii Zhurnal (1974), 27(9), 779-84. CODEN: AYKZAN ISSN:0515-9628. CAN 82:139935 AN 1975:139935 CAPLUS
【０２１０】
Ｗ）  （４−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
【化５８】
0005385895.tif 000062
Ong, Helen H.; Profitt, James A.; Fortunato, James; Glamkowski, Edward J.; Ellis, Daniel B.; Geyer, Harry M., III; Wilker, Jeffrey C.; Burghard, Harald. Novel tetracyclic spiropiperidines. 3. 1-Arylspiro[indoline-3,4'-piperidine]s as potential antidepressants. Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(7), 981-6.
【０２１１】
（実施例１）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５９】
0005385895.tif 000063
Ａ．  ４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化６０】
0005385895.tif 000064
Org. Prep. and Proc. Int., 29 (1), 117-122 (1997)に記載された手順に従って、標題の化合物を製造した。アルゴンを流しながら、３−フルオロピコリン酸リチウム（２０.０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（２８.０ｇ、２７２ｍｍｏｌ、２当量）の塩化チオニル懸濁溶液（９９ｍＬ、１.３６μｍｏｌ、１０当量）を、還流するまで加熱した（９５℃）。反応液を２日間還流し、次いで塩化チオニル（５０ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ、５当量）を再び加え、反応液をさらに３日間還流した。混合物を次いで蒸発させ、残渣を０℃に冷却した。メタノール（３００ｍＬ）を何回かに分けて注意して加え、混合物を２３℃で終夜撹拌した。反応液を次いで酢酸エチル／飽和炭酸ナトリウム水の中に分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を沸騰ヘキサンに溶解し、残渣の黒いタールをデカントした。濾液を蒸発させて、固形物として、標題の物質（２４.３６ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (3H, s), 8.01 (1H, t, J=5.1 Hz), 8.50 (1H, d, J=5.1 Hz). LC/MS (M+H)+: 190.
【０２１２】
Ｂ．  ３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸の合成
【化６１】
0005385895.tif 000065
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−５−チオシアナトチアゾール−２−アミン（３.４ｇ、１３.６９ｍｍｏｌ、チオシアン酸エステルの合成，実施例Ｄに記載）のメタノール懸濁溶液（１５０ｍＬ、あらかじめアルゴンでバブリングした）に、ジチオトレイトール（３.７０ｇ、２３.９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１０分間撹拌し、次いで４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（２.２７ｇ、１１.９８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１２ｍＬ、１１.９８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応液を１時間撹拌し、次いで容積の〜１／４に濃縮した。混合物を次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウムで中和した。生じた固形物を濾過によって集め、減圧乾燥して、固形物として、クルードの標題の物質（５.７ｇ）を得た。この固形物をシリカゲルバイオタージクロマトグラフィ（酢酸エチル）で精製して、固形物として、標題の物質（３.０１ｇ、７０％）を得た。化合物の1Ｈ ＮＭＲによって、ジチオトレイトールの混入が示された。該化合物をそのまま次の反応に用いた。
【０２１３】
固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を水酸化ナトリウム水（１Ｎ、１２ｍＬ、１１.９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＨＣｌ水（１Ｎ）で中和した。混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、生じた固形物を濾過によって集め、減圧乾燥して、固形物として、標題の物質（１.８６ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2.31 (3H, s), 6.67-6.73 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=4.55 Hz), 6.92 (1H, s), 7.74-7.78 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=4.29 Hz), 8.17 (1H, t, J=4.55 Hz).
【０２１４】
Ｃ．  ４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化６２】
0005385895.tif 000066
４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.３８５ｇ、１.３２５ｍｍｏｌ、１.２当量）をＮＭＰ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液に、３−フルオロ−４−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（０.４００ｇ、１.１０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０.３１７ｇ、１.６５６ｍｍｏｌ、１.５当量）、ＨＯＢｔ（０.１４９ｇ、１.１０４ｍｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０.９８３ｍＬ、５.５２ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。生じた混合物を２３℃で２日間撹拌した。混合物を次いで１０％水／９０％アセトニトリル／０.０５％ＴＦＡで希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（酢酸アンモニウム／水／アセトニトリル）において精製し、凍結乾燥して、標題の化合物（０.２７０ｇ、３９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.38 (9H, s), 1.75 (2H, ddd, J=13.5, 10.2, 3.3 Hz), 2.04-2.15 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.91 (2H, br s), 3.42 (2H, d, J=6.32 Hz), 3.59-3.70 (2H, m), 6.86 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.91 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.25 (1H, t, J=7.07 Hz), 7.34-7.45 (4H, m), 7.81 (1H, s), 8.16 (1H, t, J=4.55 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.05 Hz), 8.25 (1H, d, J=6.44 Hz), 11.78 (1H, s). LC/MS (M+H)+:635. HPLC 保持時間 (条件 C): 7.033 分
【０２１５】
（実施例２）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化６３】
0005385895.tif 000067
１−メチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成，実施例Ｂに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 549. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.191 分 HRMS 計算値: 549.1907; 実測値: 549.1884.
【０２１６】
（実施例３）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６４】
0005385895.tif 000068
４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（市販品として入手可能）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 559. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.926 分
【０２１７】
（実施例４）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（キヌクリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド
【化６５】
0005385895.tif 000069
キヌクリジン−４−ylメタンアミン（アミンの合成，実施例Ｅに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 485. HPLC 保持時間 (条件 C): 3.455 分
【０２１８】
（実施例５）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化６６】
0005385895.tif 000070
２−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノール（アミンの合成，実施例Ｃに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 579. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.078 分 HRMS 計算値: 579.2012; 実測値: 579.2002.
【０２１９】
（実施例６）
Ｎ−（（１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化６７】
0005385895.tif 000071
（１−ベンジル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成，実施例Ｄに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 625. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.093 分 HRMS 計算値: 625.2220; 実測値: 625.2232.
【０２２０】
（実施例７）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化６８】
0005385895.tif 000072
（１−メチル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成，実施例Ｆに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 550. HPLC 保持時間 (条件 C): 3.531 分
【０２２１】
（実施例８）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化６９】
0005385895.tif 000073
（１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成，実施例Ｇに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 550. HPLC 保持時間 (条件 C): 3.086 分
【０２２２】
（実施例９）
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７０】
0005385895.tif 000074
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成，実施例Ｈに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 591. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.663 分
【０２２３】
（実施例１０）
Ｎ−（（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７１】
0005385895.tif 000075
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミンの合成，実施例Ｉに記載）を用いて、実施例１に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 609. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.743 分
【０２２４】
（実施例１１）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化７２】
0005385895.tif 000076
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（〜１.８０ｇ、〜２.８４ｍｍｏｌ、実施例１に記載）を、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：５、１０ｍＬ）に溶解した。この混合物を２３℃で２時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウムでｐＨ〜７に中和した。水相を次いで酢酸エチル／ＴＨＦで抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、固形物として、標題の物質（１.０６ｇ、７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.99-2.09 (2H, m), 2.28 (2H, br s), 2.31 (3H, s), 2.66-2.82 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.45 (2H, br d), 6.86 (1H, d, J=5.31 Hz), 6.93 (1H, s), 7.05 (1H, t, J=5.18 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.38-7.46 (4H, m), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.31 Hz), 8.23 (1H, d, J=5.05 Hz), 8.37 (1H, t, J=6.44 Hz), 11.84 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 535. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.085 分
【０２２５】
（実施例１２）
Ｎ−（（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７３】
0005385895.tif 000077
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミドの脱保護からのクルード、０.１４０ｇ、０.２２１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、ＥＤＡＣ（０.０６３ｇ、０.３３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０３０ｇ、０.２２１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０.１９６ｍＬ、１.１０３ｍｍｏｌ）およびジメチルグリシン（０.０３４、０.３３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で終夜撹拌し、次いでＴＦＡで希釈した。これをプレパラティブＨＰＬＣ（ＴＦＡ／アセトニトリル／水）で精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、容積の１／４に濃縮した。生じた溶液をＳＣＸ ＳＰＥ カートリッジ（ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ（登録商標））に充填し、メタノールで洗浄し、２Ｍ アンモニア／メタノールで溶離した。濃縮後、生じた固形物（０.０３７ｇ、０.０５９６ｍｍｏｌ、２７％）をアセトニトリル中で懸濁し、０.１Ｎ ＨＣｌ／メタノール溶液（０.５９６ｍＬ）で処理した。生じた溶液を水で希釈し、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として、標題の物質を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.76-1.89 (2H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.55 (6H, br s), 3.00 (1H, t, J=11.1 Hz), 3.10 (1H, t, J=11.0 Hz), 3.47 (2H, d, J=6.57 Hz), 3.63 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.94 (1H, d, J=14.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=5.56 Hz), 6.92 (1H, s), 7.04 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.27 (1H, t, J=7.07 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.71 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.31 Hz), 8.19-8.25 (2H, m), 11.81 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 620. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.363 分 HRMS 計算値: 620.2278; 実測値: 620.2279.
【０２２６】
（実施例１３）
Ｎ−（（１−ブチリル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７４】
0005385895.tif 000078
酪酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 605. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.906 分 HRMS 計算値: 605.2169; 実測値: 605.2181.
【０２２７】
（実施例１４）
Ｎ−（（１−（シクロペンタンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７５】
0005385895.tif 000079
シクロペンタンカルボン酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 631. HPLC 保持時間 (条件 C): 6.418 分 HRMS 計算値: 631.2325; 実測値: 631.2346.
【０２２８】
（実施例１５）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７６】
0005385895.tif 000080
１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 642. HPLC 保持時間 (条件 C): 6.063 分 HRMS 計算値: 642.2121; 実測値: 642.2131.
【０２２９】
（実施例１６）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニル−１−（チオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化７７】
0005385895.tif 000081
チオフェン−２−カルボン酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 645. HPLC 保持時間 (条件 C): 6.101 分
【０２３０】
（実施例１７）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（フラン−２−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化７８】
0005385895.tif 000082
フラン−２−カルボン酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 629. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.815 分
【０２３１】
（実施例１８）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（１−ニコチノイル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化７９】
0005385895.tif 000083
ニコチン酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 640. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.778 分 HRMS 計算値: 640.1965 ; 実測値: 640.1982.
【０２３２】
（実施例１９）
Ｎ−（（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８０】
0005385895.tif 000084
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 679. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.465 分 HRMS 計算値: 679.2074; 実測値: 679.2105.
【０２３３】
（実施例２０）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８１】
0005385895.tif 000085
２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 669. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.890 分 HRMS 計算値: 669.2118; 実測値: 669.2129.
【０２３４】
（実施例２１）
Ｎ−（（１−ベンゾイル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８２】
0005385895.tif 000086
安息香酸を用いて、実施例１２に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 639. HPLC 保持時間 (条件 C): 6.121 分 HRMS 計算値: 639.2012; 実測値: 639.2025.
【０２３５】
（実施例２２）
Ｎ−（（１−アセチル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８３】
0005385895.tif 000087
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミドの脱保護からのクルード、０.０４２ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解し、塩化アセチル（０.００７g，０.０８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０５９ｍＬ、０.３３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２３℃で終夜撹拌し、次いで１０％水のアセトニトリル溶液＋０.５％ＴＦＡで希釈した。これをプレパラティブＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＴＦＡ）によって精製し、生じたＴＦＡ塩をＤＭＦに溶解し、ＳＣＸ ＳＰＥ カートリッジ（ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ（登録商標））に充填し、メタノールで洗浄し、２Ｍ アンモニア／メタノール／ＴＨＦで溶離した。濃縮後、生じた固形物（０.０２１４ｇ、０.０３７ｍｍｏｌ、５５％）をアセトニトリル中で懸濁し、０.１Ｎ ＨＣｌ／メタノール溶液（０.３７０ｍＬ）で処理した。溶液を水で希釈し、ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮して、ＨＣｌ塩として、標題の物質を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.72 (1H, ddd, J=13.8, 10.2 および 3.8 Hz), 1.82 (1H, ddd, J=13.3, 9.7 および 3.8 Hz), 2.06-2.17 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.45 (2H, d, J=6.32 Hz), 3.60-3.69 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=5.56 Hz), 6.93 (1H, s), 7.03 (1H, t, J= 5.3 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.33-7.46 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.31 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.01 Hz), 11.84 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 577. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.371 分 HRMS 計算値: 577.1856; 実測値: 577.1877.
【０２３６】
（実施例２３）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピコリンアミド
【化８４】
0005385895.tif 000088
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.７８ｇ、１.４０ｍｍｏｌ、実施例３に記載）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）溶液を２３℃で１時間撹拌した。反応液を次いで乾燥するまで濃縮し、１０％水のアセトニトリル溶液＋０.０５％トリフルオロ酢酸で希釈した。これをプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）で精製して、固形物として、標題の物質（０.２９２ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.12-1.23 (2H, m), 1.69 (2H, d, J=11.9 Hz), 2.31 (3H, s), 2.56-2.65 (2H, m), 3.08 (2H, d, J=12.4 Hz), 3.15 (2H, t, J=6.19 Hz), 6.86 (1H, d, J=5.31 Hz), 6.92 (1H, s), 7.06 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.82 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.30 Hz), 8.26 (1H, d, J=5.05 Hz), 8.74 (1H, t, J=6.06 Hz). LC/MS (M+H)+: 459. HPLC 保持時間 (条件 C): 3.333 分
【０２３７】
（実施例２４）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化８５】
0005385895.tif 000089
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミドの脱保護からのクルード、０.０４２ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に希釈し、２３℃で、塩化メタンスルホニル（０.０１０ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０５９ｍＬ、０.３３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜撹拌し、次いで１０％水のアセトニトリル溶液＋０.０５％ＴＦＡに希釈し、プレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸）で精製した。目的の生成物を含む画分を蒸発させ、残渣をＤＭＦで希釈し、ＳＣＸ ＳＰＥ カートリッジに充填した。これをメタノールで洗浄し、２Ｍ アンモニア／メタノール／ＴＨＦで溶離した。目的の生成物を含む画分を濃縮して、固形物（０.０１２９ｇ、３２％）を得て、それをエチルエーテルでトリチュレートし、アセトニトリルに懸濁し、０.１Ｎ 塩酸／メタノール溶液（０.２１０ｍＬ）で処理した。溶液を水で希釈し、ｓｐｅｅｄｖａｃで濃縮して、標題の物質のＨＣｌ塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.92 (1H, ddd, J=13.58, 10.04 および 3.41 Hz), 2.25 (2H, dd, J=13.14 および 3.79 Hz), 2.31 (3H, s), 2.76-2.84 (4H, m), 2.86 (3H, s), 6.84-6.88 (1H, br d), 6.93 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.11-7.16 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.36-7.45 (3H, m), 7.81 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=5.05 Hz), 8.22 (1H, d, J=5.05 Hz), 8.28 (1H, t, J=6.32 Hz), 11.84 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 613. HPLC 保持時間 (条件 C): 5.588 分
【０２３８】
（実施例２５）
Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８６】
0005385895.tif 000090
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（０.０５０ｇ、０.０９３５ｍｍｏｌ、実施例１１に記載）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、オルトギ酸トリメチル（３ｍＬ）で処理した。シクロプロパンカルボアルデヒド（０.０６５ｇ、０.９３５ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を次いで加え、反応液を２３℃で１.５時間撹拌した。反応液を次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.０５９ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を２３℃で終夜撹拌した。水および酢酸を加え、撹拌の１５分後、これを酢酸エチル／ＴＨＦで抽出した。抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージシリカゲルクロマトグラフィ（５％〜２０％ メタノールのジクロロメタン溶液）によって精製して、標題の物質を得て、それを、０.１ ＨＣｌのメタノール溶液を用いて対応のＨＣｌ塩に変換した。固形物として、ＨＣｌ塩（０.０５８ｇ、３３％）として目的の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基) δ ppm: 0.07 (2H, s), 0.46 (2H, s), 0.81 (1H, s), 1.86-2.35 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.68 (1H, m), 2.73 (1H, s), 2.90 (1H, s), 3.37-3.47 (2H, m), 6.86 (1H, d, J=5.30 Hz), 6.92 (1H, s), 7.04 (1H, t, J=5.43 Hz), 7.23 (1H, t, J=6.82 Hz), 7.35-7.42 (4H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 8.16 (1H, t, J=5.94 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.05 Hz), 11.82 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 589. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.788 分
【０２３９】
（実施例２６）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化８７】
0005385895.tif 000091
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを用いて、実施例２５に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 619. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.378 分 HRMS 計算値: : 619.2325; 実測値: 619.2317.
【０２４０】
（実施例２７）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８８】
0005385895.tif 000092
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパナールを用いて、実施例２５に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 593. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.128 分 HRMS 計算値: 593.2169; 実測値: 593.2159.
【０２４１】
（実施例２８）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（３−フルオロプロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化８９】
0005385895.tif 000093
Ａ．  ３−フルオロプロパナールの合成
【化９０】
0005385895.tif 000094
３−フルオロプロパノール（０.３２ｇ、４.１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス・マーチン試薬（１.３ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。反応液を５日間撹拌し、それをいずれの精製もせずにそのまま用いた。
【０２４２】
Ｂ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（１−（３−フルオロプロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化９１】
0005385895.tif 000095
上記で製造した３−フルオロプロパナールおよびナトリウムシアノボロヒドリドの溶液を用いて、実施例２５に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 595. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.520 分
【０２４３】
（実施例２９）
Ｎ−（（１−シクロプロピル−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９２】
0005385895.tif 000096
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（０.１５０ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ、実施例１１に記載）を、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸（５滴）に溶解した。モレキュラ・シーブス（粉末、２００ｍｇｓ）を加え、続いて（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０.６９６ｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（０.１２５ｇ、２.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で１０分間撹拌し、次いで３時間還流した。混合物を次いでＭＣＸ カートリッジに充填し、水およびメタノールで洗浄し、アンモニアのメタノールおよびジクロロメタン溶液で溶離した。溶媒を蒸発させた後、残渣をメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ メタノール溶液）で処理した。溶媒を蒸発させて、化合物を凍結乾燥して、固形物として、標題の物質のＨＣｌ塩（０.０４３ｇ、２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基) δ ppm: 0.25 (2H, s), 0.35 (1H, d, J=4.3 Hz), 1.42-1.50 (1H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 2.08 (2H, br d), 2.25-2.36 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.65-2.77 (2H, m), 3.41 (2H, d, J=5.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=5.31 Hz), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=5.31 H), 7.23 (1H, t, J=6.57 Hz), 7.34-7.45 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.10 (1H, br t), 8.19 (2H, dd, J=12.51 および 4.93 Hz), 11.80 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 575. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.541 分
【０２４４】
（実施例３０）
Ｎ−（（１−（シアノメチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９３】
0005385895.tif 000097
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（０.１５０ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ、実施例１１に記載）をＴＨＦに希釈し、トリエチルアミン（０.１５３ｍＬ、１.１２４ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０.０５９ｍＬ、０.８４３ｍｍｏｌ）で処理した。マイクロ波を用いて反応液を１００℃で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）によって精製し、目的の生成物を含む画分を凍結乾燥した。生じた残渣をメタノールに溶解し、０.１Ｎ ＨＣｌのメタノール溶液（１当量）で処理した。溶媒を蒸発させて、水を加えた。溶液を凍結乾燥して、固形物として、出発物質のＨＣｌ塩（０.０５１ｇ、３０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基) δ ppm: 1.85-1.96 (2H, m), 2.17 (2H, d, J=14.4 Hz), 2.24-2.35 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.60-2.69 (2H, m), 3.41 (2H, d, J=6.32 Hz), 3.64 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=5.05 Hz), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.24 (1H, t, J=6.95 Hz), 7.34-7.45 (4H, m), 7.81 (1H, s), 8.13-8.19 (2H, m), 8.21 (1H, d, J=5.05 Hz), 11.77 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 574. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.615 分 HRMS 計算値: 574.1859; 実測値: 574.1843.
【０２４５】
（実施例３１）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９４】
0005385895.tif 000098
１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて、実施例３０に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 593. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.473 分 HRMS 計算値: 593.2169; 実測値: 593.2178.
【０２４６】
（実施例３２）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化９５】
0005385895.tif 000099
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを用いて、実施例３０に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 631 . HPLC 保持時間 (条件 C): 4.908 分 HRMS 計算値: 631.1937; 実測値: 631.1945.
【０２４７】
（実施例３３）
Ｎ−（（１−（２−シアノエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９６】
0005385895.tif 000100
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（０.１５０ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ、実施例１１に記載）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０.４９０ｍＬ、２.８１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃に冷却し、アクリロニトリル（０.０３７ｍＬ、０.５６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２３℃で３０分間撹拌し、次いでプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）によって精製した。目的の生成物を含む画分を凍結乾燥した。生じた残渣をメタノールに溶解し、０.１Ｎ ＨＣｌのメタノール溶液（１当量）で処理した。溶媒を蒸発させて、水を加え、これを凍結乾燥して、固形物として、標題の物質のＨＣｌ塩（０.０５８ｇ、３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基) δ ppm: 1.83-1.94 (2H, m), 2.08-2.19 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.43-2.48 (2H, m), 2.59-2.70 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=6.69 Hz), 3.42 (2H, d, J=6.32 Hz), 6.86 (1H, d, J=5.31 Hz), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.22 (1H, t, J=6.69 Hz), 7.34-7.41 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.12 (1H, t, J=6.32 Hz), 8.19 (2H, dd, J=14.15 および 5.05 Hz), 11.80 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 588. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.361 分 HRMS 計算値: 588.2016; 実測値: 588.2022.
【０２４８】
（実施例３４）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化９７】
0005385895.tif 000101
メチルスルホニルエテンを用いて、実施例３３に記載したように、標題の物質を製造した。
LC/MS (M+H)+: 641 . HPLC 保持時間 (条件 C): 4.321 分 HRMS 計算値: 641.1839; 実測値: 641.1819.
【０２４９】
（実施例３５）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９８】
0005385895.tif 000102
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（０.１００ｇ、０.１８７ｍｍｏｌ、実施例１１に記載）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０.０５１ｍＬ、０.３７４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルオキシラン（〜２０滴、過剰）で処理した。反応液を２３℃で終夜撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／酢酸アンモニウム）によって精製し、目的の化合物を含む画分を凍結乾燥して、固形物として、標題の物質（０.０２２ｇ、１９％）を得た。これをメタノールに溶解し、ＨＣｌ（０.１Ｎ ＭｅＯＨ溶液、０.３６ｍＬ、０.０３６３ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を蒸発させて、水を加え、混合物を凍結乾燥して、固形物として、標題の物質のＨＣｌ塩（０.０２８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 遊離塩基) δ ppm: 1.05 (6H, s), 1.83-1.94 (2H, m), 2.03-2.14 (4H, m), 2.25-2.36 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.64-2.74 (2H, m), 3.43 (2H, d, J=6.32 Hz), 6.86 (1H, d, J=5.31 Hz), 6.92 (1H, s), 7.03 (1H, t, J=5.18 Hz), 7.22 (1H, t, J=6.44 Hz), 7.32-7.34 (4H, m), 7.80 (1H, s), 8.03 (1H, t, J=6.19 Hz), 8.18 (2H, dd, J=10.48 および 5.18 Hz). LC/MS (M+H)+: 607. HPLC 保持時間 (条件 C): 4.386 分 HRMS 計算値: 607.2325; 実測値: 607.2319.
【０２５０】
（実施例３６）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化９９】
0005385895.tif 000103
Ａ．  ４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチルの合成
【化１００】
0005385895.tif 000104
メチル（（６−（５−チオシアナトチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０.２６５ｍｍｏｌ、実施例Ｃ，表２のチオシアン酸エステルの合成に記載）のメタノール溶液（１０ｍＬ）をＡｒで１５分間バブリングした。ジチオトレイトール（１.３当量、０.３４４ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）を次いで加え、溶液を２３℃で１５分間撹拌した。これを４−クロロ−３−フルオロピコリン酸メチル（０.２６５ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）および０.１ｍｍｏｌ／ｍｌのリン酸カリウムの水溶液（０.１０６ｍｍｏｌ、０.４当量、１.０６ｍＬ）で処理した。反応液を２３℃で２時間撹拌し、次いでロータリーエバポレーターによって容積の１／４に濃縮した。反応液を水（４０ｍＬ）に希釈し、塩化アンモニウム飽和溶液で中和した。固形物を濾過によって集めて、固形物として、標題の物質（９４ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.41 (9H, s), 2.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.06 - 7.21 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=8.84 Hz) 7.84 (1H, s) 8.20 (1H, d, J=1.77 Hz) 8.33 (1H, d, J=5.05 Hz) 11.92 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 506. 保持時間: 1.98 分 (条件 A).
【０２５１】
Ｂ．  ４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸の合成
【化１０１】
0005385895.tif 000105
４−（２−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸メチル（２.５６ｇ、５.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を、ＮａＯＨ ５Ｎ（６当量、３０.４ｍｍｏｌ、６ｍＬ）で処理し、２３℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、それを２３℃で２時間撹拌した。混合物を次いで濃ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。水を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、固形物として、クルードの標題の物質（２.５９ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.41 (9H, s), 2.75 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.04 - 7.18 (2H, m) 7.66 (1H, d, J=7.33 Hz) 7.84 (1H, s) 8.20 (1H, d, J=1.52 Hz) 8.30 (1H, d, J=4.80 Hz) 11.92 (1H, s). LC/MS (M+H)+: 492. 保持時間: 1.308 分 (条件 B).
【０２５２】
Ｃ．  （６−（５−（３−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１０２】
0005385895.tif 000106
４−（２−（５−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−３−フルオロピコリン酸（０.１２０ｇ、０.２４４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）に希釈し、２３℃で、ＨＯＢＴ（０.０４３ｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０.０９４ｇ、０.４８８ｍｍｏｌ）および２−（４−（アミノメチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）エタノール（０.０７４ｇ、０.３１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.２１３ｍＬ、１.２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜撹拌し、次いで水を加え、これを酢酸エチル／ＴＨＦ（３×）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、それをプレパラティブＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／ＴＦＡ）で精製した。固形物として、標題の物質（０.１４０ｇ、〜８１％）を得て、それをそのまま次の段階に用いた。
LC/MS (M+H)+: 708. 保持時間: 1.612 分 (条件 F).
【０２５３】
Ｄ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（５−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１０３】
0005385895.tif 000107
（６−（５−（３−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−４−イルチオ）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１４０ｇ、〜０.１９８ｍｍｏｌ）を、２３℃で、２０％ ＴＦＡのジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に溶解した。反応液を２時間撹拌し、次いで飽和炭酸ナトリウム水でｐＨ〜７に中和した。水を次いで加え、これを酢酸エチル／ＴＨＦ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／ＴＦＡ）によって精製し、目的の生成物を含む画分を凍結乾燥した。残渣をメタノールに溶解し、ＭＰカーボネート樹脂(resin MP Carbonate)と共に撹拌した。濾過した後、生じた溶液を０.１Ｎ ＨＣｌのメタノール溶液で処理した。溶媒を蒸発させて、水を加え、これを凍結乾燥して、固形物として、標題の物質のＨＣｌ塩（０.０１６ｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.82-1.93 (2H, m), 2.02-2.23 (4H, m), 2.25-2.34 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.60-2.69 (2H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.67 (s, 2H), 4.10 (1H, br s), 4.35 (1H, br s), 7.03 (1H, t, J=5.31 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.59 Hz), 7.22 (1H, t, J=7.07 Hz), 7.33-7.42 (4H, m), 7.76 (1H, dd, J=8.59 および 2.27 Hz), 7.82 (1H, s), 8.08-8.16 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=5.05 Hz), 8.24 (1H, d, J=1.77 Hz), LC/MS (M+H)+: 608. 保持時間: 3.078 分 (条件 C ). HRMS 計算値: 608.2278; 実測値: 608.2305.
【０２５４】
（実施例３７）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０４】
0005385895.tif 000108
ＬＣＭＳによって酸の出発物質の十分な消費が示されるまで、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ、６１２ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｌ」、６４０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６４９ｍｇ、３.４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９７ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチル−アミン（１.４７ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５ｍＬ）に溶解し、撹拌した（通常は、終夜）。水の添加によって反応混合物から生成物を沈殿させ、濾過し、水ですすぎ、乾燥した。固形物として、標題の化合物（１.０１ｇ、ＨＰＬＣによる純度９０％、収率８３％）を単離した。分析試料を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 636. 保持時間: 1.66 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 16.74 分 (条件 N).
【０２５５】
（実施例３８）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０５】
0005385895.tif 000109
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｍ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 636. 保持時間: 1.53 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 6.11 分 (条件 H).
【０２５６】
（実施例３９）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１０６】
0005385895.tif 000110
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および（４−フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（アミン中間体「Ｘ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 536. 保持時間: 1.59 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 7.85 分 (条件 H)
【０２５７】
（実施例４０）
Ｎ−（（１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０７】
0005385895.tif 000111
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロヘキシル）メタンアミン（アミン中間体「Ｙ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 594. 保持時間: 1.85 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 8.95 分 (条件 H).
【０２５８】
（実施例４１）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０８】
0005385895.tif 000112
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキサノール（アミン中間体「Ｔ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 568. 保持時間: 1.51 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 8.11 分 (条件 H).
【０２５９】
（実施例４２）
３−フルオロ−Ｎ−（（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１０９】
0005385895.tif 000113
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って化合物を製造し、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および（４−（２−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミン（アミン中間体「Ｚ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 567. 保持時間: 1.45 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 5.83 分 (条件 H).
【０２６０】
（実施例４３）
（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピリジン−２−イル）（イソインドリン−２−イル）メタノン
【化１１０】
0005385895.tif 000114
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）およびイソインドリンを反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 464. 保持時間: 1.66 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 17.03 分 (条件 N).
【０２６１】
（実施例４４）
４−シクロヘキシル−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１１】
0005385895.tif 000115
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−シクロヘキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｒ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 641. 保持時間: 2.18 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 12.41 分 (条件 O).
【０２６２】
（実施例４５）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１１２】
0005385895.tif 000116
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３７の化合物、１.０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で１８時間撹拌した。揮発物の蒸発によって、クルードの標題の化合物を得て、それを精製せずにさらなる誘導体化に用いてもよい。分析および生物試料を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 536. 保持時間: 0.99 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 4.40 分 (条件 O).
【０２６３】
（実施例４６）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１１３】
0005385895.tif 000117
実施例４５に記載した手順を用いて、４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例３８の化合物）を脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 536. 保持時間: 1.18 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 4.34 分 (条件 H).
【０２６４】
（実施例４７）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１１４】
0005385895.tif 000118
Ａ．  ４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１１５】
0005385895.tif 000119
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｎ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 636. 保持時間: 1.69 分 (条件 I).
【０２６５】
Ｂ．  ３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミドの合成
【化１１６】
0005385895.tif 000120
実施例４５に記載した手順に従って、４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 536. 保持時間: 1.24 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 5.92 分 (条件 H).
【０２６６】
（実施例４８）
Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１１７】
0005385895.tif 000121
Ａ．  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１１８】
0005385895.tif 000122
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｋ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+:703. 保持時間: 2.20 分 (条件 I).
【０２６７】
Ｂ．  Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１１９】
0005385895.tif 000123
実施例４５に記載した手順に従って、４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 603. 保持時間: 1.69 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 6.59 分 (条件 H).
【０２６８】
（実施例４９）
Ｎ−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２０】
0005385895.tif 000124
Ａ．  ４−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１２１】
0005385895.tif 000125
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｊ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 703 . 保持時間: 2.01 分 (条件 M).
【０２６９】
Ｂ．  Ｎ−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１２２】
0005385895.tif 000126
実施例４５に記載した手順に従って、４−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 603. 保持時間: 1.64 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 6.40 分 (条件 H).
【０２７０】
（実施例５０）
Ｎ−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２３】
0005385895.tif 000127
Ｎ−（（４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例４９、２９ｍｇ、０.０４８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）＋ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。０.０１ｍＬ 酢酸（出発物質が遊離塩基の場合）の添加または酢酸ナトリウム（出発物質がＴＦＡ塩の場合、５当量）の添加によって、ＰＨを〜４に調整した。オルトギ酸トリメチル（０.５ｍＬ）を加え、続いて０.０５ｍＬ ホルムアルデヒド（３７％ 水溶液、〜０.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（３０ｍｇ、０.４７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通してクルードの反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 617. 保持時間: 1.61 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 6.44 min (Condition H).
【０２７１】
（実施例５１）
３−フルオロ−Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２４】
0005385895.tif 000128
Ａ．  ４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１２５】
0005385895.tif 000129
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｐ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 653. 保持時間: 2.06 分 (条件 L).
【０２７２】
Ｂ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１２６】
0005385895.tif 000130
実施例４５に記載した手順に従って、４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 553. 保持時間: 1.49 分 (条件 L).
【０２７３】
Ｃ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１２７】
0005385895.tif 000131
実施例５０に与えられる手順に従って、３−フルオロ−Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドを標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 567. 保持時間: 1.63 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 16.89 分 (条件 N).
【０２７４】
（実施例５２）
Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１２８】
0005385895.tif 000132
Ａ．  ４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１２９】
0005385895.tif 000133
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｑ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 671. 保持時間: 2.07 分 (条件 L).
【０２７５】
Ｂ．  Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１３０】
0005385895.tif 000134
実施例４５に記載した手順に従って、４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 571. 保持時間: 1.51 分 (条件 L).
【０２７６】
Ｃ．  Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１３１】
0005385895.tif 000135
実施例５０に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドを標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 585. 保持時間: 1.63 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 16.96 分 (条件 N).
【０２７７】
（実施例５３）
Ｎ−（（４−シクロヘキシル−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３２】
0005385895.tif 000136
Ａ．  Ｎ−（（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１３３】
0005385895.tif 000137
実施例４５に記載した手順に従って、４−シクロヘキシル−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４の化合物）を脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 541. 保持時間: 1.64 分 (条件 L).
【０２７８】
Ｂ．  Ｎ−（（４−シクロヘキシル−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１３４】
0005385895.tif 000138
実施例５０に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドを標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 555. 保持時間: 1.92 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 17.64 分 (条件 N).
【０２７９】
（実施例５４）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３５】
0005385895.tif 000139
Ａ．  ４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【化１３６】
0005385895.tif 000140
実施例３７に与えられるアミド結合形成手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリン酸（実施例１における中間体Ｂ）および４−（アミノメチル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（アミン中間体「Ｓ」）を反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 640. 保持時間: 1.89 分 (条件 L).
【０２８０】
Ｂ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１３７】
0005385895.tif 000141
実施例４５に記載した手順に従って、４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを脱保護して、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 540. 保持時間: 1.31 分 (条件 L).
【０２８１】
Ｃ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（１−メチル−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１３８】
0005385895.tif 000142
実施例５０に与えられる手順に従って、３−フルオロ−Ｎ−（（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドを標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 554. 保持時間: 1.30 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 16.09 分 (条件 N).
【０２８２】
（実施例５５）
Ｎ−（（１−（シアノメチル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１３９】
0005385895.tif 000143
酢酸ナトリウムを加えないことを除いては、実施例５０に与えられる還元的アミノ化についての手順に従って、３−フルオロ−Ｎ−（（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドのＴＦＡ塩を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 579. 保持時間: 1.40 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 15.39 分 (条件 N).
【０２８３】
（実施例５６）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４０】
0005385895.tif 000144
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４５の化合物、５０ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）＋ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。０.２５ｍＬ 酢酸（出発物質が遊離塩基の場合）の添加または酢酸ナトリウム（出発物質がＴＦＡ塩の場合、５当量）の添加によって、ＰＨを〜４に調整した。オルトギ酸トリメチル（１.０ｍＬ）を加え、続いて２−ヒドロキシアセトアルデヒド二量体（９１ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（１９０ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通してクルードの反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 580. 保持時間: 1.03 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 4.89 分 (条件 P).
【０２８４】
（実施例５７）
Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４１】
0005385895.tif 000145
実施例５６に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例４８の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 647. 保持時間: 2.15 分 (条件 J); 分析用 HPLC 保持時間: 6.17 分 (条件 H).
【０２８５】
（実施例５８）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４２】
0005385895.tif 000146
実施例５６に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４７の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 580. 保持時間: 1.72 分 (条件 J); 分析用 HPLC 保持時間: 4.56 分 (条件 H).
【０２８６】
（実施例５９）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４３】
0005385895.tif 000147
実施例５６に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４６の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 580. 保持時間: 1.13 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 4.42 分 (条件 H).
【０２８７】
（実施例６０）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４４】
0005385895.tif 000148
Ａ．  ２−メトキシアセトアルデヒドの合成
【化１４５】
0005385895.tif 000149
１，１，２−トリメトキシエタン（０.８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水（１.０Ｎ、６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で合わせて、密封し、１０分間８０℃に加熱した。標題の化合物のクルード溶液を「そのまま」用いた。
【０２８８】
Ｂ．  ３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミドの合成
【化１４６】
0005385895.tif 000150
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４５の化合物、５０ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）および２−メトキシアセトアルデヒド（〜０.９ｍｍｏｌ）の上記で製造した溶液（１ｍＬ）に溶解した。ＫＯＡｃ（２５０ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）の添加によって、ＰＨを〜５に調整した。オルトギ酸トリメチル（３.０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（５０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 594. 保持時間: 1.04 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 9.94 分 (条件 N).
【０２８９】
（実施例６１）
Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４７】
0005385895.tif 000151
実施例６０に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例４８の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 661. 保持時間: 2.37 分 (条件 J); 分析用 HPLC 保持時間: 6.52 分 (条件 H).
【０２９０】
（実施例６２）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４８】
0005385895.tif 000152
実施例６０に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４７の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 594. 保持時間: 1.88 分 (条件 J); 分析用 HPLC 保持時間: 4.78 分 (条件 H).
【０２９１】
（実施例６３）
Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３−フルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１４９】
0005385895.tif 000153
実施例２８に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例４８の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 663. 保持時間: 1.64 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 7.24 分 (条件 H).
【０２９２】
（実施例６４）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（３−フルオロプロピル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５０】
0005385895.tif 000154
実施例２８に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４７の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 596. 保持時間: 1.32 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 5.25 分 (条件 H).
【０２９３】
（実施例６５）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（１−プロピル−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１５１】
0005385895.tif 000155
上記の実施例６４の化合物の形成の間、副生成物（収率〜５％）として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 578. 保持時間: 1.34 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 5.27 分 (条件 H).
【０２９４】
（実施例６６）
Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５２】
0005385895.tif 000156
Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５２の合成における中間体Ｂ、８８ｍｇ、クルードのＴＦＡ塩、〜０.０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）＋ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。酢酸ナトリウム（４３ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）の添加（あるいは、出発物質が遊離塩基の場合、酢酸０.０１ｍＬの添加）によって、ＰＨを〜４に調整した。オルトギ酸トリメチル（０.２５ｍＬ）を加え、続いてジヒドロキシアセトン（３８ｍｇ、その二量体として、単量体についての計算値０.４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（２５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。クルードの反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 645. 保持時間: 1.46 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 16.09 分 (条件 N).
【０２９５】
（実施例６７）
Ｎ−（（４−シクロヘキシル−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５３】
0005385895.tif 000157
実施例６６に記載した手順に従って、Ｎ−（（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５３の合成における中間体Ａ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 615. 保持時間: 1.62 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 17.14 分 (条件 N).
【０２９６】
（実施例６８）
Ｎ−（（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５４】
0005385895.tif 000158
実施例６６に記載した手順に従って、３−フルオロ−Ｎ−（（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５４の合成における中間体Ｂ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 614. 保持時間: 1.30 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 15.04 分 (条件 N).
【０２９７】
（実施例６９）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５５】
0005385895.tif 000159
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４８の化合物、５０ｍｇ、クルードの遊離塩基、〜０.０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）＋ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。酢酸（１滴）の添加（あるいは、出発物質がＴＦＡ塩の場合、酢酸ナトリウムの添加）によって、ＰＨを〜４に調整した。オルトギ酸トリメチル（０.２５ｍＬ）を加え、続いて（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド（６５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（３５ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。クルードの反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／アセトニトリルグラジエント、１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）によって精製した。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 650. 保持時間: 1.17 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 5.26 分 (条件 H).
【０２９８】
（実施例７０）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５６】
0005385895.tif 000160
実施例６９に記載した手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４７の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 650. 保持時間: 1.25 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 5.40 分 (条件 H).
【０２９９】
（実施例７１）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５７】
0005385895.tif 000161
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例７０の化合物）を、メタノール（３ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水（１ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で終夜撹拌し、次いで強陽イオン交換樹脂を満たしたカートリッジを通して濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）または水／メタノールグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。生成物を含む画分を、陽イオン交換樹脂を満たしたカートリッジを通して濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 610. 保持時間: 1.21 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 4.65 分 (条件 H).
【０３００】
（実施例７２）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５８】
0005385895.tif 000162
実施例７１に記載した手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−（（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例７０の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 610. 保持時間: 1.13 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 4.27 分 (条件 H).
【０３０１】
（実施例７３）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１５９】
0005385895.tif 000163
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４５の化合物、５０ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）＋ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。酢酸（５μＬ）の添加（あるいは、出発物質がＴＦＡ塩の場合、酢酸ナトリウムの添加）によって、ＰＨを〜４に調整した。オルトギ酸トリメチル（１ｍＬ）を加え、続いて（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボアルデヒド（６５ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＮａＢＨ3ＣＮ（３５ｍｇ、０.７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。クルードの反応混合物を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。粗生成物（ジオールの標題の化合物およびそのアセトニドの混合物）を、メタノール（５ｍＬ）および１.０Ｎ ＨＣｌ水（１ｍＬ）に溶解し、室温で１８時間撹拌し、次いで強陽イオン交換樹脂を満たしたカートリッジを通して濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）または水／メタノールグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって粗生成物を精製した。生成物を含む画分を、陽イオン交換樹脂を満たしたカートリッジを通して濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、そのモノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 610. 保持時間: 1.18 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 8.43 分 (条件 N).
【０３０２】
（実施例７４）
（Ｓ）−Ｎ−（（４−シクロヘキシル−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６０】
0005385895.tif 000164
実施例７３に記載した手順に従って、Ｎ−（（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５３からの中間体Ａ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 615. 保持時間: 1.59 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 13.57 分 (条件 N).
【０３０３】
（実施例７５）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６１】
0005385895.tif 000165
実施例７３に記載した手順に従って、３−フルオロ−Ｎ−（（４−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５４からの中間体Ｂ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 614. 保持時間: 1.31 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 14.91 分 (条件 N).
【０３０４】
（実施例７６）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６２】
0005385895.tif 000166
実施例７３に記載した手順に従って、３−フルオロ−Ｎ−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５１からの中間体Ｂ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 627. 保持時間: 1.43 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 16.43 分 (条件 N).
【０３０５】
（実施例７７）
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６３】
0005385895.tif 000167
実施例７３に記載した手順に従って、Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５２からの中間体Ｂ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 645. 保持時間: 1.44 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 15.98 分 (条件 N).
【０３０６】
（実施例７８）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６４】
0005385895.tif 000168
実施例７３に記載した手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 609. 保持時間: 1.37 分 (条件 M); 分析用 HPLC 保持時間: 10.73 分 (条件 N).
【０３０７】
（実施例７９）
Ｎ−（（４−シクロヘキシル−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６５】
0005385895.tif 000169
実施例３５に記載した手順に従って、Ｎ−（（４−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５３からの中間体Ａ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 613. 保持時間: 1.62 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 19.25 分 (条件 N).
【０３０８】
（実施例８０）
Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１６６】
0005385895.tif 000170
実施例３５に記載した手順に従って、Ｎ−（（４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例５２からの中間体Ｂ）を標題の化合物に変換した。
LC/MS (M+H)+: 643. 保持時間: 1.48 分 (条件 L); 分析用 HPLC 保持時間: 17.59 分 (条件 N).
【０３０９】
（実施例８１）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸メチル
【化１６７】
0005385895.tif 000171
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物、５０ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ）に溶解した。クロロギ酸メチル（０.０５ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温で終夜撹拌した。窒素流下で揮発物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）または水／メタノールグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって粗生成物を精製した。陽イオン交換樹脂（ｗａｔｅｒｓからのＭＣＸまたはフェノメネックスからのＳＴＲＡＴＡ Ｘ−Ｃ）を満たしたカートリッジを通して生成物を含む画分を濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、そのモノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。（１４.５ｍｇ、２５％）。
LC/MS (M+H)+: 593. 保持時間: 1.95 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 8.95 分 (条件 H).
【０３１０】
（実施例８２）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル
【化１６８】
0005385895.tif 000172
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）をクロロギ酸２−メトキシエチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 637. 保持時間: 1.91 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 8.66 分 (条件 H).
【０３１１】
（実施例８３）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
【化１６９】
0005385895.tif 000173
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４５の化合物）をクロロギ酸メチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 594. 保持時間: 1.32 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 5.23 分 (条件 H).
【０３１２】
（実施例８４）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル
【化１７０】
0005385895.tif 000174
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４５の化合物）をクロロギ酸２−メトキシエチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 638. 保持時間: 1.31 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 5.30 分 (条件 H).
【０３１３】
（実施例８５）
４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
【化１７１】
0005385895.tif 000175
実施例８１に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例４８の化合物）をクロロギ酸メチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 661. 保持時間: 2.09 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 10.35 分 (条件 H).
【０３１４】
（実施例８６）
４−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル
【化１７２】
0005385895.tif 000176
実施例８１に与えられる手順に従って、Ｎ−（（４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド（実施例４８の化合物）をクロロギ酸２−メトキシエチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 705. 保持時間: 2.06 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 9.77 分 (条件 H).
【０３１５】
（実施例８７）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル
【化１７３】
0005385895.tif 000177
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４７の化合物）をクロロギ酸メチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 594. 保持時間: 1.41 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 5.73 分 (条件 H).
【０３１６】
（実施例８８）
４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸２−メトキシエチル
【化１７４】
0005385895.tif 000178
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例４７の化合物）をクロロギ酸２−メトキシエチルと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 638. 保持時間: 1.42 分 (条件 I); 分析用 HPLC 保持時間: 5.63 分 (条件 H).
【０３１７】
（実施例８９）
Ｎ−（（１−（ジメチルカルバモイル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１７５】
0005385895.tif 000179
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）をジメチルカルバモイルクロリドと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 606. 保持時間: 1.53 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 7.53 分 (条件 H).
【０３１８】
（実施例９０）
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（１−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド
【化１７６】
0005385895.tif 000180
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）をモルホリン−４−カルボニルクロリドと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 648. 保持時間: 1.48 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 7.35 分 (条件 H).
【０３１９】
（実施例９１）
３−フルオロ−Ｎ−（（１−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１７７】
0005385895.tif 000181
実施例８１に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）を４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドと反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 661. 保持時間: 1.46 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 6.16 分 (条件 H).
【０３２０】
（実施例９２）
Ｎ−（（１−（４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１７８】
0005385895.tif 000182
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物、５０ｍｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）と混合した。４−クロロ−３−スルファモイル安息香酸（２４ｍｇ）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって化合物１１の十分な消費が示された。揮発物を窒素流下で蒸発させ、粗生成物を５％ ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。生成物を含む画分を、陽イオン交換樹脂を満たしたカートリッジを通して濾過し、メタノールですすぎ、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離し、蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、１.０当量のＨＣｌ水（１.００Ｎ）を加え、蒸発させることによって、モノＨＣｌ塩として、標題の化合物を単離した。
LC/MS (M+H)+: 752. 保持時間: 2.12 分 (条件 J); 分析用 HPLC 保持時間: 13.29 分 (条件 K).
【０３２１】
（実施例９３）
Ｎ−（（１−（２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイルベンゾイル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１７９】
0005385895.tif 000183
実施例９２に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）を、２−クロロ−４−フルオロ−５−スルファモイル安息香酸と反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 770. 保持時間: 2.17 分 (条件 J); 分析用 HPLC 保持時間: 12.91 分 (条件 K).
【０３２２】
（実施例９４）
Ｎ−（（１−（１−アミノシクロプロパンカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８０】
0005385895.tif 000184
３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物、４０ｍｇ）を、ジイソプロピルエチルアミン（０.０５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）と混合した。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ）を加え、続いてＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（４０ｍｇ）を加えた。混合物を次いで室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって十分な変換が示された。揮発物を窒素流下で蒸発させ、粗生成物を５％ ＴＦＡ／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に再溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８ 逆相カラム、水／ＭｅＯＨグラジエント、０.１％ＴＦＡで緩衝）によって精製した。あるいは、水／アセトニトリルグラジエント（１０ｍＭ ＮＨ4ＯＡｃで緩衝）を用いてもよい。生成物を含む画分をＳｐｅｅｄｖａｃによって濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）＋ＴＦＡ（０.５ｍＬ）に再溶解し、１時間撹拌して、Ｂｏｃ保護基を除去した。揮発物を窒素流下で蒸発させた。生成物をメタノールに溶解し、ＭＣＸ カートリッジ（ｗａｔｅｒｓ、強陽イオン交換樹脂、２０ｃｃ、１ｇ）に通して濾過し、それをＭｅＯＨで洗浄し、次いでアンモニアのＭｅＯＨ溶液（２Ｎ）で溶離し、窒素流下で濃縮した。塩を含まない生成物を１当量のＨＣｌ（１Ｎ）で処理して、標題の化合物のモノＨＣｌ塩（９.９ｍｇ、２０％）を得た。
LC/MS (M+H)+: 618. 保持時間: 1.35 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 6.58 分 (条件 Q).
【０３２３】
（実施例９５）
Ｎ−（（１−（２−アミノ−２−メチルプロパノイル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８１】
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実施例９４に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸と反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 620. 保持時間: 1.35 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 6.55 分 (条件 Q).
【０３２４】
（実施例９６）
（Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（（３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸
【化１８２】
0005385895.tif 000186
実施例９４に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）コハク酸と反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 650. 保持時間: 1.12 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 6.33 分 (条件 Q).
【０３２５】
（実施例９７）
（Ｓ）−Ｎ−（（１−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）−３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）ピコリンアミド
【化１８３】
0005385895.tif 000187
実施例９４に与えられる手順に従って、３−フルオロ−４−（２−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−イルチオ）−Ｎ−（（４−フェニルピペリジン−４−イル）メチル）ピコリンアミド（実施例１１の化合物）を、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸と反応させて、標題の化合物を得た。
LC/MS (M+H)+: 634. 保持時間: 1.42 分 (条件 G); 分析用 HPLC 保持時間: 6.58 分 (条件 Q).