(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示すルリコナゾールの結晶であって、水を含んでいてもよいアルコールから再結晶されたものであって、（０２１）面を特異的結晶成長面とする晶癖を有する、結晶。
【化１】
0005453559.tif 000009
【請求項２】
ＣｕＫαを線源とする粉末Ｘ線回折測定の２θ＝５〜３５°の範囲に検出される回折ピークにおいて、（００１）面、（１００）面、（１０−１）面、（０１１）面、（１１０）面、（１１−１）面、（１０−２）面、（１１−２）面、（０２０）面、（０２１）面、（２０−２）面、（１２１）面、（０１３）面、（１１−３）面、（２２１）面に相当する回折ピークの積分強度をそれぞれI(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、I(221)としたときに、  I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、及びI(221)の回折ピークの積分強度の総和に対するI(021)の回折ピークの積分強度が１／３以上である、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
前記結晶は、単斜晶である、請求項１又は２に記載の結晶。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の結晶を含む、医薬用原体。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか１項に記載の結晶又は請求項４に記載の医薬用原体を、溶媒に溶解する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物原体として有用なルリコナゾールの晶癖を有する結晶、及び、該結晶を原体とする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ルリコナゾールは、真菌に対する作用に優れる抗真菌剤であり、現在足白癬、体部白癬に対する医薬として広く使われ、爪白癬に対する作用にも応用されようとしている。ルリコナゾールの製剤には、ＳＥ体あるいはＺ体等への立体異性化、塗布直後における結晶析出などが解決されるべき問題として知られている（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３，特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）。この内、異性化においては、ＳＥ体についても、Ｚ体についても、製剤成分の影響、温度の影響、或いは光の影響を受けることを本発明者らは確認している。その様な状況を反映して、ルリコナゾールの安定性の評価には、６０℃で３週間の保存条件が用いられている。斯くの如くに、ルリコナゾールの製造においては、加熱工程をなるべく短くする必要性があった。その一方で、ルリコナゾールは水溶性が低く、製剤成分に可溶化させるに際しても、加熱、攪拌などを加える溶解工程が必要であり、ルリコナゾールの溶解度を改善し、該溶解工程における加熱時間を短縮する手段の開発が求められていた。溶解工程の短縮は、この工程で生じる異性体の発生を抑制するばかりでなく、異性体量の初期値を低くすることで長期安定性も確保できるメリットを有している。言い換えれば、溶解工程の短縮は品質の大きな向上につながると言える。
【０００３】
他方、ルリコナゾールの結晶については、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶することによって得られることは知られているが（特許文献７を参照）、該結晶がどの様な結晶系であるかなどの詳細については全く知られていない。また、アルコール等での再結晶については全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７／１０２２４１号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００７／１０２２４２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／１０２２４３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００９／０３１６４２号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０３１６４３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／０３１６４４号パンフレット
【特許文献７】特開平９−１００２７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ルリコナゾールの原体の溶解度を改善する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた。その結果、ルリコナゾールの結晶において、晶癖を変更することにより、この様な溶解性の改善がなし得ることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明の要旨は以下に示すとおりである。
【０００７】
＜１＞以下に示すルリコナゾールの結晶であって、（０２１）面を特異的結晶成長面とする晶癖を有する、結晶。
【０００８】
【化１】
0005453559.tif 000002
【０００９】
＜２＞ＣｕＫαを線源とする粉末Ｘ線回折測定の２θ＝５〜３５°の範囲に検出される回折ピークにおいて、（００１）面、（１００）面、（１０−１）面、（０１１）面、（１１０）面、（１１−１）面、（１０−２）面、（１１−２）面、（０２０）面、（０２１）面、（２０−２）面、（１２１）面、（０１３）面、（１１−３）面、（２２１）面に相当する回折ピークの積分強度をそれぞれI(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、I(221)としたときに、  I(001)、I(100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、及びI(221)の回折ピークの積分強度の総和に対するI(021)の回折ピークの積分強度が１／３以上である、＜１＞に記載の結晶。
＜３＞前記結晶は、単斜晶である、＜１＞又は＜２＞に記載の結晶。
＜４＞前記結晶は、水を含んでいても良いアルコールから再結晶されたものである、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の結晶。
＜５＞ルリコナゾールを、水を含んでもよいアルコールから再結晶してなる、結晶。
＜６＞特異的結晶成長面に、塩素原子と窒素原子とを配してなる晶癖を有する、ルリコナゾールの結晶。
＜７＞＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の結晶を含む、医薬用原体。
＜８＞＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の結晶又は＜７＞に記載の医薬用原体を、溶媒に溶解する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
＜９＞＜８＞に記載の製造方法により製造された、医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１Ａは、本発明の結晶及び結晶を粉砕後の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す図である。図１Ｂは、比較例の結晶及び結晶を粉砕後の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す図である。
【図２】（０２１）面を特異的結晶成長面とする晶癖を有する結晶の単結晶Ｘ線回折データを用いて得られた結晶構造図を示す図面である。
【図３】（１１−１）面を特異的結晶成長面とする晶癖を有する結晶の単結晶Ｘ線回折データを用いて得られた結晶構造図を示す図である。
【図４】比率を変えた再結晶溶媒を用いて作製した結晶の粉末Ｘ線回折測定の結果を示す図である。
【図５】実施例４のＴＧ／ＤＴＡのチャートを示す図である。
【図６】ルリコナゾールの単結晶Ｘ線回折データを用いて得られた、本発明の結晶の２θ＝５〜３５°の範囲におけるパウダーパターンの計算値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
＜１＞本発明の結晶
本発明の結晶は、ルリコナゾールの結晶であって、晶癖性を有し、該晶癖性として、（０２１）面を特異的結晶成長面とすることを特徴とする。ルリコナゾールの結晶においては、晶癖を有するものは知られていない。しかしながら、結晶の製造工程、例えば、再結晶溶媒の違いにより、種々の特性の異なる結晶が得られることを本発明者らは把握している。この原因を探るために本発明者らは、再結晶溶媒を変えて再結晶を行い、粉末Ｘ線回折測定を行った。粉末Ｘ線回折測定の結果はその一部を図に示すが、いずれも回折ピークの回折角２θは合致し、積分強度のみが異なっていた。この結果より、本発明者らは再結晶条件により成長面に差のある晶癖の異なった結晶が存在すると判断した。かかる晶癖の異なる結晶の内、（０２１）面に相当する２θ＝２３°付近の回折ピークの積分強度が特異的に大きい晶癖の結晶、すなわち、（０２１）面を特異的結晶成長面とする晶癖を有する結晶が優れた溶解性を有していることを見出した。この優れた溶解性は、溶解工程において、溶解に要する時間を短縮し、以て、溶液内で異性体が生成することを抑制することができる。
ここで、２θ＝２３°付近とは、例えば２θ＝２３±０．５°の範囲である。
２θ＝２３°付近の回折ピークが特異的に大きいとは、「２θ＝５〜３５°の範囲に検出される回折ピークにおいて、（００１）面、（１００）面、（１０−１）面、（０１１）面、（１１０）面、（１１−１）面、（１０−２）面、（１１−２）面、（０２０）面、（０２１）面、（２０−２）面、（１２１）面、（０１３）面、（１１−３）面、（２２１）面に相当する回折ピークの積分強度をそれぞれI(001)、I（100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、I(221)としたときに、I(001)、I（100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、及びI(221)の回折ピークの積分強度の総和に対するI(021)の回折ピークの積分強度が１／３以上」であることを意味する。即ち、後記実施例に示す如く、積分強度比が３８％において本発明の効果が認められており、この同等の効果を有する外縁部分が、２θ＝５〜３５°の範囲に検出される回折ピークにおいて、（００１）面、（１００）面、（１０−１）面、（０１１）面、（１１０）面、（１１−１）面、（１０−２）面、（１１−２）面、（０２０）面、（０２１）面、（２０−２）面、（１２１）面、（０１３）面、（１１−３）面、（２２１）面の回折線の積分強度をそれぞれI(001)、I（100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、I(221)としたときに、I(001)、I（100)、I(10-1)、I(011)、I(110)、I(11-1)、I(10-2)、I(11-2)、I(020)、I(021)、I(20-2)、I(121)、I(013)、I(11-3)、及びI(221)の回折ピークの積分強度の総和に対するI(021)の回折ピークの積分強度が１／３以上と推測されるためである。ルリコナゾールの単結晶Ｘ線回折データを用いて得られた、本発明の結晶の２θ＝５〜３５°の範囲におけるパウダーパターンの計算値を図６に示す。
【００１３】
この様な結晶は、水を含んでもよいアルコールを再結晶溶媒として選択し、再結晶することにより得られる。前記アルコールとしては、炭素数１〜４のアルコール（メタノール、エタノール、１−プロパノール（プロピルアルコール）、２−プロパノール（イソプロピルアルコール）、１−ブタノール（ｎ−ブチルアルコール）、２−ブタノール（sec-ブチルアルコール）、２−メチル−１−プロパノール（イソブチルアルコール）、２-メチ
ル−２−プロパノール（tert-ブチルアルコール））が好ましく、より好ましくは、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコールなどが例示でき、更に好ましくは、エタノールである。勿論、これらのアルコールから選ばれる２種以上を混合して再結晶溶媒として用いることも出来る。かかるアルコールは使用時に水とともに用いても、或いは、予め含水させた状態で用いてもよく、ともに用いることの出来る水の量としては、水を含んでもよいアルコール全量に対して、例えば３０〜８０％、５０〜７５％、最大７０％程度が好ましく例示できる。
再結晶としては、含水アルコールで再結晶してもよいし、貧溶媒として用いてもよい。貧溶媒として用いるとは、すなわち、ルリコナゾールのアルコール溶液に、析出に十分な量の水を加えることを意味する。純度面について言えば、好ましい形態としては１０％含水アルコールで再結晶することが例示できる。この様な条件で再結晶することにより、求める晶癖の結晶を再現良く得ることが出来る。
再結晶化は、通常の再結晶化手法に従って行うことができる。
【００１４】
＜２＞本発明の医薬用原体
斯くして、得られた本発明の結晶は、優れた溶解性を有する。これは晶癖の特異的結晶成長面に溶媒との親和性を有する基が配向するためと考えられる。この様な特徴を有するが故に、本発明の結晶は、ルリコナゾールの安定性を確保する意味で、加熱溶解工程をなるべく低減した製造方法で製造される、ルリコナゾール製剤の原体として用いることが特に好適である。ルリコナゾール製剤の原体として用いる場合、本発明の結晶の晶癖を損なわない範囲において、粉砕などを行い、粒度を調整することも可能である。本発明の結晶を用いて製剤を作製することにより、製剤化に要する加熱時間を短縮し、以て、製造後の製剤において、異性体の生成量を低く抑えることができる。異性体の生成量を抑えることにより、経時的な安定性をも向上せしめることが出来る。
本発明の医薬用原体は、ルリコナゾールの結晶以外に、医薬用原体として許容される範囲内の物質、不純物、異性体を含有することができるが、実質的にルリコナゾールの結晶からなる形態が特に好ましい。
【００１５】
＜粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２３°の回折ピーク＞
本発明の結晶の晶癖は、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２３°の回折ピークにより特徴付けられる。その単結晶Ｘ線回折データより、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２３°のピークを理論的に計算したところ、（０２１）面を表す。この面においては、２つの塩素原子とシアノ基に由来する窒素原子が配される。これに対して、従来より知られている結晶である、ｎ−ヘキサン・酢酸エチルから再結晶される結晶においては、（１１−１）面を特異的な成長面とする晶癖を有する結晶であり、この面においてはフェニル基に由来する炭素原子が配されている。この面は、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝１６°の回折ピークに示される面である。
【００１６】
＜３＞本発明のルリコナゾール製剤
本発明のルリコナゾール製剤は、（０２１）面を特異的な成長面とする晶癖を有する結晶を含有することを特徴とする。かかる結晶は、エタノール等の溶媒への溶解性に優れるため、溶解工程をその製造工程に含む製剤が好ましく、具体的には、溶液製剤、乳化製剤、液滴分散型の軟膏製剤などが好適に例示できる。特に、ルリコナゾールの含有量が５質量％を超える製剤は、溶解工程に時間を要するために、これを短縮する意味で好ましい。ルリコナゾールの好ましい含有量は、製剤全量に対して０．１〜３０質量％であり、０．５〜１５質量％がより好ましい。勿論、錠剤などの経口投与剤に加工した場合においても、溶解速度に優れるために好ましく、この様な経口投与製剤も本発明の製剤に属する。
製剤におけるルリコナゾールの含有量、処理条件等にもよるが、例えばルリコナゾールの含有量が製剤全量に対して０．１〜３０質量％である製剤を調製する際の溶解工程において、ルリコナゾール結晶の（０２１）面を特異的な成長面とする晶癖を有する結晶を用いた場合の溶解工程に要する時間は、（１１−１）面を特異的な成長面とする晶癖を有す
る結晶を用いた場合の溶解工程に要する時間の８０％以下、好ましくは７５％以下、より好ましくは７０％以下であり得る。
本発明の製剤には、（０２１）面を特異的な成長面とする晶癖を有するルリコナゾール結晶以外に、溶剤、着色剤、抗酸化剤、キレート剤、乳化・分散剤、可溶化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、被覆剤、矯味矯臭剤等を適宜加えて、常法に従って処理することにより製造できる。
斯くして得られた本発明のルリコナゾール製剤は、ルリコナゾール製造直後の初期値において、異性体量が抑制されていることを特徴とする。ルリコナゾール製造直後の初期値において、異性体（ＳＥ体、Ｚ体）量が、（１１−１）面を特異的な成長面とする晶癖を有する結晶を用いた場合に対して、例えばＳＥ体であれば８０％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下であり、Ｚ体であれば７０％以下、好ましくは６０％以下、より好ましくは５０％以下であり、ＳＥ体とＺ体の和であれば、８０％以下、好ましくは７０％以下、より好ましくは６０％以下でありうる。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、ルリコナゾールの特性を利用し、真菌による疾病の治療又は悪化の予防に用いることが好ましい。真菌による疾病としては、水虫のような足部白癬症、カンジダ、デンプウのような体部白癬症、爪白癬のようなハードケラチン部分の白癬症が例示でき、その効果が顕著なことから、爪白癬のようなハードケラチン部分の処置に用いることが特に好ましい。本発明の医薬組成物の効果は爪に特に好適に発現されるが、通常の皮膚真菌症にも及ぶので、本発明の構成を充足する皮膚真菌症に対する医薬組成物も本発明の技術的範囲に属する。この様な皮膚真菌症としては、足白癬症や足白癬症の内、かかとなどに現れる角質増殖型の白癬症などが例示できる。上記皮膚真菌症においては、通常の薬剤が効果を奏しにくい角質増殖型の白癬症への適用が本発明の効果が著しく現れるので好ましい。
【００１８】
その使用態様は、患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、ルリコナゾールを１日当たり０．０１〜１ｇ投与するのが好ましい。また、真菌による疾病に通常使用されているルリコナゾールの使用量を参考にすることができる。
例えば外用剤であれば、一日に一回又は数回、疾病の箇所に適量を塗布することが例示でき、かかる処置は連日行われることが好ましい。特に、爪白癬に対しては、通常の製剤では為し得ない量の有効成分であるルリコナゾールを、爪内に移行せしめることが出来る。これにより、長期間抗真菌剤を飲用することなく、外用のみによって爪白癬を治療することが出来る。又、再発や再感染が爪白癬では大きな問題となっているが、本発明の医薬組成物を、症状鎮静後１〜２週間投与することにより、この様な再発や再感染を防ぐことができる。この様な形態で本発明の医薬組成物は予防効果を奏する。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例を示して本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
＜実施例１＞
ルリコナゾールに５０％含水エタノールを加え加熱攪拌、熱濾過し、濾液をアイスバスで急冷し、壁面をスパチュラで引っ掻いて再結晶を行い、結晶を濾取し、五酸化リン上で乾燥させて、本発明の結晶１を得た。別途比較例として、溶媒を酢酸エチル・ｎ−ヘキサン混液（５：１）に代えて同様に処理し、比較例の結晶を得た。これら２種の結晶について、溶出試験を行い、溶出動態を調べた。全ての結晶が溶解したのを確認した後、溶液中に生成した異性体であるＺ体とＳＥ体をＨＰＬＣで分析・定量した。
溶出試験は、溶媒として５００ｍＬの無水エタノールを用い、１ｇのルリコナゾールを攪拌下室温で溶解せしめ、溶解に要した時間も同時に測定した。結果を表１に示す。これより、結晶１は溶解に要する時間が短く、以て、溶解工程において異性体であるＺ体とＳ
Ｅ体の生成が抑制されていることが判る。
なお、ＨＰＬＣの条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−ＲＨ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度；３５℃、移動相；メタノール／２％ヘキサフルオロリン酸カリウム水溶液の混液（８５：１５、ｖ／ｖ）、流速；０．６ｍＬ／ｍｉｎ．、検知；２９５ｎｍ）であった。
【００２０】
【化２】
0005453559.tif 000003
【００２１】
【化３】
0005453559.tif 000004
【００２２】
【表１】
0005453559.tif 000005
【００２３】
比較例の結晶と本発明の結晶１について、粉末Ｘ線回折測定（装置機種名：ＸＲＤ‐ＤＳＣＩＩ、製造会社名：リガク、条件：Ｘ線源：ＣｕＫα、測定温度：室温、管電圧：４０ｋＶ、管電流：４０ｍＡ、２θ：５〜３５°、ステップ角：０．０５°）を行った。この結果を図１に示す。これより、２θ＝２３°の回折ピークが本発明の結晶１では特異的に大きく、比較例の結晶では２θ＝１６°の回折ピークが特異的に大きいことが判る。また、全ての回折ピークの回折角は一致していた。これより、これら２つの結晶は同じ結晶形で晶癖が異なることが判る。
【００２４】
比較例の結晶と本発明の結晶１について、瑪瑙の乳鉢で粉砕し、粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を図１に示す。粉砕により、特異的な成長面が破壊され、回折ピークの積分強
度が均一化し、両者のパターンも近似してきており、晶癖違いであることが明確になった。
【００２５】
ルリコナゾールについて、単結晶Ｘ線構造解析（装置機種名：ＲＵ−Ｈ２Ｒ、製造会社名：リガク、条件：Ｘ線源：ＣｕＫα、測定温度：２６℃、管電圧：５０ｋＶ、管電流：１８０ｍＡ、２θｍａｘ:１５０．０°構造解析法：直接法（ＳＨＥＬＸ８６））を行っ
た。このデータを元に、本発明の結晶１の粉末Ｘ線回折測定のデータとの比較を行い、特異的な成長面を特定した。単結晶Ｘ線構造解析に用いる単結晶は、ｎ−ヘキサン・酢酸エチル混液から再結晶した結晶を、エタノールから３回再結晶し得た。単結晶Ｘ線構造解析から得られた解析値から、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ＝２３°のピークは、（０２１）面を示すものであることが示された（ソフトウェア名：Ｍｅｒｃｕｒｙ）。また、２θ＝１６°の回折ピークは（１１−１）面であることが判った。また、結晶系は単斜晶であった。この計算より求めた、結晶構造と特異的結晶成長面を示す図を図２及び図３に示す。これより、（０２１）面には塩素原子と窒素原子が配されており、これにより、優れたエタノールへの溶解性が得られるものと推定される。また、結晶系、空間群、格子定数及びＲ因子は次の通りであった。
【００２６】
結晶系：単斜晶
空間群：Ｐ２１
格子定数
ａ＝９．０１７１（９）Å
ｂ＝８．１６７（１）Å
ｃ＝１０．８７８（１）Å
β＝９５．９１７（９）°
Ｒ因子
Ｒ＝０．０４６
Ｒｗ＝０．０４７
【００２７】
＜実施例２＞
再結晶条件における晶癖の再現性を見るために、再結晶溶媒を変えて、再結晶を行い、得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。結果を表２及び図４に示す。これより、水を含有していても良いアルコールで再結晶を行うことにより、本発明の結晶が得られることが判る。この場合、水の含有量は５０％以上が好ましいこともわかる。また、２θ＝２３の積分強度がメインピークの積分強度の合計の１／３以上であることが好ましいことも判る。
【００２８】
【表２】
0005453559.tif 000006
【００２９】
＜実施例３＞
本発明の結晶１を用いて、下記に示す処方のルリコナゾール製剤を作製し、作製直後の異性体の定量を行った。作製は、下記処方を水浴上で加熱可溶化し、攪拌冷却して行った。溶解に要した時間は、５分以下であった。このもののＺ体の含有量は、検知限度以下であり、ＳＥ体の含有量は０．０３％であった。これより、本発明の結晶を用いることによ
り、速やかに溶解作業が完遂でき、以て、製造工程での異性体の生成を抑制できることが確認された。
【００３０】
【表３】
0005453559.tif 000007
【００３１】
＜実施例４＞
融点を示差熱天秤（ＴＧ／ＤＴＡ）（装置機種名：ＴＧ８１２０、製造会社名：リガク）によって、測定した。
結果を表４及び図５に示す。融点以外にはピークは見られず、結晶は溶媒和もしていないし、同一の結晶系であることが推定された。
【００３２】
【表４】
0005453559.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は医薬に応用できる。
【要約】
【課題】ルリコナゾールの溶解性を改善する手段を提供することを課題とする。
【解決手段】ルリコナゾールの結晶であって、（０２１）面を特異的結晶成長面とする晶癖を有する、結晶。
【選択図】図２【図１】
0005453559.tif 000010
【図４】
0005453559.tif 000011
【図５】
0005453559.tif 000012
【図６】
0005453559.tif 000013
【図２】
0005453559.tif 000014
【図３】
0005453559.tif 000015