(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005571669.tif 000037
［式中、
Ｒ１は、
−  Ｈ及びＣＨ３
から選ばれ；
Ｒ２は、
−  Ｈ及び直鎖Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
から選ばれ；
Ｘは、ＯＨ又は式ＮＨＲ３の残基であり
｛式中、
Ｒ３は、
−  Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
−  直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキル（これらは、カルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されている）；
−  式ＳＯ２Ｒ４の残基（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキルである）
から選ばれる｝；
Ｙは、
−  Ｓ及びＯ
から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｚは、
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニルメチル
から選ばれる残基である］
の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉのフェニル環に結合している炭素原子がＳ配置である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式Ｉのフェニル環に結合している炭素原子がＲＳ配置である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が、
−  Ｈ及びＣＨ３
から選ばれ；
ＸがＯＨであり；
Ｙが、
−  Ｓ及びＯ
から選ばれ；
Ｚが、
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ベンゾイル、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホンアミド
から選ばれる請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
２−［４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）アミノフェニル］プロピオン酸；
２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸ナトリウム塩；
２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝ブタン酸；
２−｛４−［（４−トリフルオロメチル）−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニルプロピオン酸；
（２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸；
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
から選ばれる、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩とその適切な担体とを混合して含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む医薬。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む、ＣＸＣＬ８誘導性のヒトＰＭＮ走化性が関与する疾患の治療に使用するための医薬。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を含む、一過性脳虚血、虚血及び再潅流によって引き起こされる損傷、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症及び糸球体腎炎の治療に使用するための医薬。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の製造法であって、
（Ｒ，Ｓ）もしくは（Ｓ）メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート又は（Ｒ，Ｓ）もしくは（Ｓ）メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエートを関連の４−ヘテロ環誘導体に変換し；その後加水分解して式（Ｉ）のカルボン酸にし［式中、ＸはＯＨ］、スルホンアミド又はアミンと反応させて式（Ｉ）の化合物［式中、ＸはＮＨＲ３であり、Ｒ３は請求項１で定義の通り］を得るステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｒ，Ｓ）２−アリール−プロピオン酸及び誘導体、それらの単一のエナンチオマー（Ｓ）並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。これらは、炎症部位での多形核好中球（ＰＭＮ白血球）の増悪された動員による組織損傷の予防及び治療に使用される。
【背景技術】
【０００２】
特定の血液細胞（マクロファージ、顆粒球、多形核好中球）は、走化性（化学走性）と呼ばれるプロセスを通じて刺激因子の濃度勾配に沿って遊走することにより、化学的刺激に応答する。ケモカインは、７ＴＭ−ＧＰＣＲファミリーに属する受容体との相互作用を介して作用する走化性サイトカインの大ファミリーを構成する。ケモカイン系は、基本の恒常性及び炎症性白血球の動きを調節及び制御するのに不可欠である。ケモカイン受容体活性化の機能的帰結は、白血球の移動、脱顆粒、遺伝子転写、分裂促進及びアポトーシス作用などである。
【０００３】
ＧＰＣＲファミリーに属さないその他の走化性因子も知られている。例えば、補体Ｃ５ａの分解産物、細菌表面の溶解によって生じるある種のＮ−ホルミルペプチド、又はホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆ−ＭＬＰ）などの合成由来ペプチド、及び主に、インターロイキン−８（ＣＸＣＬ８）を含む様々なサイトカインなどである。
【０００４】
ＣＸＣＬ８（インターロイキン−８）は、線維芽細胞、マクロファージ、内皮及び上皮細胞などの大部分の有核細胞によって産生される内因性の走化性因子である。この走化性因子のファミリーに属するのは、ＣＸＣＬ８の受容体であるＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２に結合する一連のＣＸＣＬ８様ケモカイン［ＧＲＯ  α、β、γ及びＮＡＰ−２］である（Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，４５１，１９９２）。好中球は細菌感染に対する防御の最前線である。それは、これらの細胞が末梢血から内皮結合及び組織マトリックスを通り抜け、作用部位に向かって（すなわち、走化性因子の濃度勾配に沿って）遊走し、そこで微生物を攻撃し、損傷細胞を除去し、組織を修復することによって作用するという能力を備えていることによる（Ｍ．Ａ．Ｇｏｕｃｅｒｏｔ−Ｐｏｄｉｃａｌｏら、Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ（Ｐａｒｉｓ）、４４，３６，１９９６）。
【０００５】
好中球の増悪された動員を特徴とする一部の病態では、その部位におけるより重症の組織損傷は好中球の浸潤と関連している。虚血後再潅流及び肺の酸素過剰に伴う損傷の決定に好中球の活性化が役割を果たしていることは広く実証されている。実験モデル［Ｎ．Ｓｅｋｉｄｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３６５，６５４，１９９３及びＴ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，７７，１１９，１９９７］及び臨床研究（Ａ  Ｍａｚｚｏｎｅら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，８５，３９７，１９９４；Ｇ．Ｒｅｃｅｉｐｔｓら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌ．，９１，１，１９９１）によって、細胞損傷とＰＭＮ白血球の浸潤度との間の直接的な相関関係が示されている。ＣＸＣＬ８はその最も特異的かつ強力なアクチベーターである。
【０００６】
急性心筋梗塞に罹患した患者の虚血後再潅流の後の損傷発生におけるＣＸＣＬ８の特異的役割が示されている（Ｙ．Ａｂｅら、Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，７０，１３２，１９９３）。実験研究から、虚血後の早期に血管白血球（主にＰＭＮ）、後に単球／マクロファージの脳病変部への動員及び流入、炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン及び接着分子の発現が示されている（Ｕ．Ｄｉｒｎａｇｌら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，３９１，１９９９）。活性化されたＰＭＮは、微小血管の閉塞及び毒性メディエーター、例えばサイトカイン、活性酸素・窒素代謝産物、及び脂質メディエーターの産生を起こすことによって脳損傷に寄与する（Ｖ．Ｗｉｔｋｏ−Ｓａｒｓａｔら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８０，６１７，２０００）。虚血誘導損傷の発生におけるＰＭＮ浸潤の役割及びＰＭＮ蓄積を低減するための対策が一過性脳虚血動物モデルで研究されている（Ｎ．Ｊｉａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７８８，２５，１９９８）。ＰＭＮ化学誘引物質のＣＸＣケモカイン（ＣＸＣＬ８を含む）が脳の虚血後の白血球蓄積及び活性化に関与しているという仮説が立てられている（Ｒ．Ｍ．Ｒａｎｓｏｈｏｆｆら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１，１５４，１９９８）。実際、虚血発作患者にＣＸＣＬ８の全身的な増多が報告されており、またヒトのＣＸＣＬ８に関連したＣＸＣＬ８様ラット好中球ケモカインであるＣＩＮＣに類似の一過性の増多が虚血脳領域に見られた（Ｙ．Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｓｔｒｏｋｅ，１６，３１８，１９９５）。抗ＣＸＣＬ８抗体手法を用いたいくつかの神経保護作用の研究がウサギ及びラットで成功を収めており、脳虚血においてＣＸＣＬ８を標的にした治療法の可能性が確認されている（Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，７７，１１９，１９９７，Ｙ．Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７５９，１０３，１９９７，Ｓ．Ｙａｍａｇａｍｉら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，７４４，１９９９）。
【０００７】
ケモカイン及び／又はそれらの受容体を標的にすることは、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び移植拒絶反応などの慢性炎症性疾患の治療においても有望なアプローチである。接着分子とケモカインの複雑なネットワークが協調して働くことによって細胞遊走を調整(coordinate)し、炎症反応を引き起こす。いくつかの研究で、慢性疾患の発生機序におけるケモカイン受容体の役割が探求されている（Ｊ．Ｊ．Ｈａｒｉｎｇｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，６３，１１８６，２００４）。
【０００８】
様々なケモカインの関与は、水疱性類天疱瘡（ＢＰ）（ヘミデスモソームの１８０ＫＤのＢＰ自己抗原（ＢＰ１８０）に対する自己抗体の産生を伴う表皮下水疱症）のようないくつかの皮膚病の発生機序でも報告されている。中でも、ＣＸＣＬ８は、ヒト及び実験マウスのＢＰのどちらの炎症プロセスにも関与している。ＢＰ患者の皮膚病変部又は血清に高レベルのＣＸＣＬ８が検出されており、ＢＰの実験マウスモデルでは、ＣＸＣＬ８の注射が、Ｃ５又は肥満細胞欠損マウス（そうでなければ水疱の誘導に抵抗性がある）で水疱形成を促進した（Ｚ．Ｌｉｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，１５３９，１９９５）。さらに、ＢＰ１８０に対する抗体は、培養正常表皮角化細胞からＣＸＣＬ８の用量及び時間依存性の放出を媒介することも示された（Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１５，８４２，２０００）。
【０００９】
報告されているように、ＣＸＣＬ８の生物活性は、ＣＸＣＬ８と、７回膜貫通型受容体のファミリーに属し、ヒト好中球及びいくつかのタイプのＴ細胞の表面に発現しているＣＸＣＲ１及びＣＸＣＲ２膜受容体との相互作用によって媒介される（Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．，５７，３３５，１９９５）。ＣＸＣＲ１の活性化はＣＸＣＬ８が媒介する走化性に重要な役割を演じていることが知られているが、最近ではＣＸＣＲ２の活性化も慢性炎症性疾患における病態生理学的役割を演じていると考えられている。
【００１０】
ＲＡは、主に関節を攻撃して増殖性滑膜炎を起こし、多くの場合、関節軟骨の破壊及び関節強直に進行する慢性全身性炎症性疾患である。活性化Ｔ細胞、単球／マクロファージ及び好中球（ＰＭＮ）は、滑膜の炎症に関与する主な細胞タイプである。内皮バリアを通って滑膜組織及び滑液に入る白血球の血管外遊出は、ＲＡの発生機序における重要な事象と考えられている（Ｚ．Ｓｚｅｋａｎｅｃｚら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，４４，１２４，１９９６）。細胞輸送の増大は、炎症誘発性メディエーター（サイトカイン及びケモカイン）及び接着分子の発現の増強によって引き起こされる（Ｚ．Ｓｚｅｋａｎｅｃｚら、Ｓｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５，１５，２００３）。特に、いくつかの走化性サイトカインは、ＲＡ発症時のＰＭＮ及び単核細胞の動員及び活性化に直接関与している。ＲＡ滑膜炎におけるＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ１及びＣＸＣＬ６の特異的病因的役割は明らかに実証されており、好中球動員のみならず血管新生の促進におけるＣＸＣケモカインの特異的役割と明らかに関連している。これまで、いくつかの研究によって、ＣＸＣＬ８及びＣＸＣＬ１はＲＡにおける炎症及び関節破壊の主要メディエーターであるという概念が裏付けられており、高レベルのこれらのケモカインがＲＡ患者の滑膜組織及び滑液に検出されている（Ａ．Ｅ．Ｋｏｃｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７，２１８７，１９９１）。同様の証拠がいくつかの動物モデルやＬＰＳ又は尿酸一ナトリウム結晶をウサギの膝関節に注射することによって誘導された急性関節炎モデルで集められており、ＰＭＮの動員は、関節腫脹及び組織損傷からの同時保護作用を有する中和ＣＸＣＬ８特異的抗体による治療によって遮断された（Ｐ．Ｌ．Ｐｏｄｏｌｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６９，６４３５，２００２）。単一のケモカインの活性しか中和しない試薬とは対照的に、ＣＸＣＲ２のようなマルチリガンド受容体のアンタゴニストは、該受容体を通じて作用するすべてのメディエーターの活性を遮断し、系の重複性(redundancy)を一部克服するので、さらに深い生物学的効果を誘発できる（Ｋ．Ｊ．Ｋａｔｓｃｈｋｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４４，１０２２，２００１）。
【００１１】
ケトプロフェンのラセミ化合物の抗炎症活性に対する単一の（Ｓ）及び（Ｒ）エナンチオマーの寄与に関する研究、及びケモカインの調節におけるそれらの役割に関する研究（Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２８７，９６９，１９９８）によって、二つのエナンチオマーとそれらの塩は、ＣＸＣＬ８がヒトＰＭＮ白血球に誘導する走化性及び細胞内Ｃａ２＋イオン濃度の増加を用量依存的に阻害できることが示された（ＥＰ０９３５９６１）。その後、ケトプロフェンは、ＣＸＣＬ８の生物活性の阻害活性を、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスに属するフルルビプロフェン及びイブプロフェンのような他の分子と共有していることが示された（Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１４２９，２００１）。２−アリールプロピオン酸のラセミ混合物、（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーは、ＣＯＸに対しては何の活性もなしに、ＣＸＣＬ８が誘導するＰＭＮ走化性及びＰＭＮ脱顆粒の阻害薬であることが示された（ＷＯ０３／０４３６２５）。本発明の化合物は、ラセミ混合物でも（Ｓ）エナンチオマーでも、依然としてＣＯＸに対しては何の活性も持たないが、フェニル環の４位が２−アミノチアゾール又は２−アミノオキサゾールのような置換ヘテロ環で置換されると、ＣＸＣＬ８誘導性の走化性の阻害において、既述の化合物（マイクロモルの範囲で活性）と比べてはるかに強力となる（低ナノモルの範囲で活性）。（Ｒ）アミド及び（Ｒ）スルホンアミド（ＷＯ０１／５８８５２及びＷＯ００／２４７１０）は、ＰＭＮにおけるＣＸＣＬ８誘導性走化性の有効な阻害薬であると記載されている。
【００１２】
今回我々は驚くべきことに、２−アリールプロピオン酸の（Ｓ）アミド及び（Ｓ）スルホンアミド誘導体も、フェニル環の４位が２−アミノチアゾール又は２−アミノオキサゾールのような置換ヘテロ環で適切に置換されると、ＰＭＮのＣＸＣＬ８誘導性走化性の阻害に良好な生物活性を共有することを見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＥＰ０９３５９６１
【特許文献２】ＷＯ０３／０４３６２５
【特許文献３】ＷＯ０１／５８８５２
【特許文献４】ＷＯ００／２４７１０
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｃｈａｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４８，４５１，１９９２
【非特許文献２】Ｍ．Ａ．Ｇｏｕｃｅｒｏｔ−Ｐｏｄｉｃａｌｏら、Ｐａｔｈｏｌ．Ｂｉｏｌ（Ｐａｒｉｓ）、４４，３６，１９９６
【非特許文献３】Ｎ．Ｓｅｋｉｄｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３６５，６５４，１９９３
【非特許文献４】Ｔ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，７７，１１９，１９９７
【非特許文献５】Ａ  Ｍａｚｚｏｎｅら、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，８５，３９７，１９９４
【非特許文献６】Ｇ．Ｒｅｃｅｉｐｔｓら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌ．，９１，１，１９９１
【非特許文献７】Ｙ．Ａｂｅら、Ｂｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，７０，１３２，１９９３
【非特許文献８】Ｕ．Ｄｉｒｎａｇｌら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，３９１，１９９９
【非特許文献９】Ｖ．Ｗｉｔｋｏ−Ｓａｒｓａｔら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８０，６１７，２０００
【非特許文献１０】Ｎ．Ｊｉａｎｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７８８，２５，１９９８
【非特許文献１１】Ｒ．Ｍ．Ｒａｎｓｏｈｏｆｆら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１，１５４，１９９８
【非特許文献１２】Ｙ．Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｓｔｒｏｋｅ，１６，３１８，１９９５
【非特許文献１３】Ｙ．Ｙａｍａｓａｋｉら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，７５９，１０３，１９９７
【非特許文献１４】Ｓ．Ｙａｍａｇａｍｉら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．，６５，７４４，１９９９
【非特許文献１５】Ｊ．Ｊ．Ｈａｒｉｎｇｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，６３，１１８６，２００４
【非特許文献１６】Ｚ．Ｌｉｕら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９５，１５３９，１９９５
【非特許文献１７】Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１５，８４２，２０００
【非特許文献１８】Ｌ．Ｘｕら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．，５７，３３５，１９９５
【非特許文献１９】Ｚ．Ｓｚｅｋａｎｅｃｚら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．，４４，１２４，１９９６
【非特許文献２０】Ｚ．Ｓｚｅｋａｎｅｃｚら、Ｓｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５，１５，２００３
【非特許文献２１】Ａ．Ｅ．Ｋｏｃｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７，２１８７，１９９１
【非特許文献２２】Ｐ．Ｌ．Ｐｏｄｏｌｉｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６９，６４３５，２００２
【非特許文献２３】Ｋ．Ｊ．Ｋａｔｓｃｈｋｅら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４４，１０２２，２００１
【非特許文献２４】Ｐ．Ｇｈｅｚｚｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｈｅｒ．，２８７，９６９，１９９８
【非特許文献２５】Ｃ．Ｂｉｚｚａｒｒｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６１，１４２９，２００１
【発明の概要】
【００１５】
新規分子は、４位で２−アミノ−ヘテロ環に置換された新規クラスの２−アリール−プロピオン酸及び誘導体に属する。式（Ｉ）の化合物に関して以下に記載された置換基を導入することにより、親のカルボン酸から誘導された（Ｓ）アミド及び（Ｓ）スルホンアミドも、ＣＸＣＬ８誘導性走化性の良好な阻害薬となる。この側面は、既に特許請求されている化合物（ＷＯ０１／５８８５２及びＷＯ００／２４７１０）の他方の化学クラスに属する（Ｓ）−２−アリール−プロパンアミドはＣＸＣＬ８阻害活性の欠如が一般的に観察されているため、驚くべきことである。
【００１６】
そこで、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
0005571669.tif 000002
【００１８】
の（Ｒ、Ｓ）−２−アリール−プロピオン酸及び誘導体、及びそれらの単一の（Ｓ）エナンチオマー、並びにそれらの製薬学的に許容しうる塩を提供する。
上記式中、
Ｒ１は、
−  Ｈ及びＣＨ３
から選ばれ；
Ｘは、ＯＨ又は式ＮＨＲ３の残基であり；
Ｒ２は、
−  Ｈ及び直鎖Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
から選ばれ；
Ｒ３は、
−  Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ５−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ５−アルコキシ；
−  直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−フェニルアルキル（これらは、カルボキシ（ＣＯＯＨ）基で置換されている）；
−  式ＳＯ２Ｒ４の残基（式中、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ２−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３−ハロアルキル）
から選ばれ；
Ｙは、
−  Ｓ、Ｏ及びＮ
から選ばれるヘテロ原子であり；
Ｚは、
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アシルアミノ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ベンゾイル、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホンアミド、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルキルスルホニルメチル
から選ばれる残基である。
【００１９】
本発明による好適な化合物は、
Ｒ１がＣＨ３であり；
Ｒ２が、
−  Ｈ及びＣＨ３
から選ばれ；
ＸがＯＨであり；
Ｙが、
−  Ｓ及びＯ
から選ばれ；
Ｚが、
−  ハロゲン、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アシルオキシ、フェノキシ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ベンゾイル、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホネート、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ８−アルカンスルホンアミド
から選ばれるものである。
【００２０】
本発明の好適な化合物は、
（１）  ２−［４−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）アミノフェニル］プロピオン酸；
（２）  ２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（３）  （２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（３ａ）  （２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸ナトリウム塩；
（４）  ２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（５）  （２Ｓ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（６）  ２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（７）  （２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
（８）  ２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（９）  （２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（１０）  （２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（１１）  （２Ｓ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（１２）  （２Ｓ）−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（１３）  （２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（１４）  （２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（１５）  （２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド；
（１６）  （２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸；
（１７）  （２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝ブタン酸；
（１８）  ２−｛４−［（４−トリフルオロメチル）−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニルプロピオン酸；
（１９）  （２Ｒ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２０）  （２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２１）  （２Ｓ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２２）  （２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２３）  （２Ｓ）−２−（４−｛メチル−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド；
（２４）  （２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸；
（２５）  （２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド
である。
【００２１】
リスト中で最も好適な化合物は、化合物３［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸］及びその関連ナトリウム塩３ａである。
【００２２】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、一般的に、それらの製薬学的に許容しうる有機及び無機塩基との付加塩の形態で単離される。そのような塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、（Ｄ，Ｌ）−リシン、Ｌ−リシン、トロメタミンである。
【００２３】
式（Ｉ）の本発明の化合物を、ＣＸＣＬ８及びＧＲＯ−αのフラクションによって誘導された多形核白血球（以後ＰＭＮと呼ぶ）及び単球の走化性を阻害するそれらの能力に関してインビトロで評価した。これを行うために、健常成人ボランティアから採取されたヘパリン処理ヒト血液からＰＭＮを単離するために、デキストラン上での沈降によって単核球を除去した（Ｗ．Ｊ．Ｍｉｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８，１４６９，１９８７）。細胞の生存性はトリパンブルーによる排除によって算出し、一方、循環多形核球の比率はＤｉｆｆ  Ｑｕｉｃｋによる染色後、細胞遠心分離物で推定した。
【００２４】
ＣＸＣＬ８誘導走化性（ＣＸＣＬ８によって誘導される走化性）アッセイでは、ヒト組換えＣＸＣＬ８（Ｐｅｐｒｏ  Ｔｅｃｈ）を走化性実験の刺激因子として用いた。凍結乾燥タンパク質を、０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する一定容量のＨＢＳＳ中に溶解し、１０−５Ｍの濃度を有するストック溶液を得た。これを走化性アッセイのためにＨＢＳＳ中で希釈して１０−９Ｍの濃度にした。
【００２５】
ＧＲＯ−α誘導走化性の阻害も類似のアッセイで評価した。
走化性実験で、ＰＭＮを式（Ｉ）の本発明の化合物と、３７℃、５％ＣＯ２含有雰囲気中で１５分間インキュベートした。走化性アッセイ中は（Ｗ．Ｆａｌｋｅｔら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，３３，２３９，１９８０）、５μｍの多孔度を有するＰＶＰフリーフィルター及び複製に適切なマイクロチャンバーを使用した。
【００２６】
式（Ｉ）の本発明の化合物を１０−６〜１０−１０Ｍの範囲の濃度で評価した。この目的のために、それらをマイクロチャンバーの下部孔と上部孔の両方に同じ濃度で加えた。式（Ｉ）の本発明の化合物のヒト単球の走化性を阻害する能力の評価を、開示されている方法に従って実施した（Ｊ．Ｖａｎ  Ｄａｍｍｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９，２３６７，１９８９）。
【００２７】
本発明のすべての化合物は、Ｃ５ａ（１０−６Ｍ）又はｆ−ＭＬＰ（１０−６Ｍ）によって誘導される走化性と比べて、ＣＸＣＬ８誘導走化性の阻害に対して高度の選択性を示した。
【００２８】
開示されている手順（Ｐａｔｒｉｇｎａｎｉら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２７１，１７０５，１９９４）に従って生体外の血液中で全体として評価された式（Ｉ）の化合物は、シクロオキシゲナーゼ酵素の阻害薬としては完全に無効であることがわかった。実際、本発明の化合物は、１０−５〜１０−６Ｍの濃度範囲にわたってリポ多糖類（ＬＰＳ、１μｇ／ｍｌ）で刺激されたマウスのマクロファージでＰＧＥ２の産生を妨害しない。
【００２９】
記載されている２−アリール−プロピオン酸及び誘導体のラセミ化合物及び（Ｓ）エナンチオマーにはＣＯＸ阻害活性がないため、本発明の化合物は、ＣＸＣＬ８によって誘導される増悪された好中球の走化性及び活性化に関連する病状に治療的に使用するための必要な特徴を備えた２−アリール−プロピオン酸及び誘導体の新規例を表している。
【００３０】
そこで、本発明の更なる目的は、ＣＸＣＬ８誘導性のヒトＰＭＮ走化性が関与する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物は、虚血／再潅流によって引き起こされる損傷の予防及び治療、特に一時的な脳の中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞によって誘発される機能障害からの保護に特に有用である。具体的には、中大脳動脈（ＭＣＡ）の閉塞によってラットに誘導された一過性脳虚血モデルで化合物３ａの効果を評価した。ＰＭＮ浸潤、脳損傷及び神経障害のマーカーである脳のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性に及ぼす３ａの短期効果（２４時間）を調べた。該化合物は、ＰＭＮ浸潤物の低減、梗塞面積の低減、及び神経機能の著しい改善に効果があった。
【００３１】
さらに、上記の実験的証拠や、好中球の活性化及び浸潤を含むプロセスにおいてＣＸＣＬ８及びその同起源物(congenetics)がなす役割を考慮すると、本発明の化合物は、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ（Ｍ．Ｓｅｌｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８７，４６３，１９８１）、特発性線維症（Ｅ．Ｊ．Ｍｉｌｌｅｒ，前に引用、及びＰ．Ｃ．Ｃａｒｒｅら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８８，１８８２，１９９１）及び糸球体腎炎（Ｔ．Ｗａｄａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０，１１３５，１９９４）のような慢性疾患の治療に有効である。
【００３２】
そこで、本発明の更なる目的は、虚血と再潅流、水疱性類天疱瘡、関節リウマチ、特発性線維症、糸球体腎炎によって引き起こされる損傷の治療における式（Ｉ）の化合物の使用、特に一過性脳虚血の治療における使用を提供する。
【００３３】
本発明の化合物及びその適切な担体を含む医薬組成物も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、従来使用されているアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と一緒に、実際、医薬組成物及びその単位剤形の形態に入れることができる。そのような形態においては、いずれも経口用であるが、錠剤又は充填カプセルのような固体として、又は溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシルのような液体として、又は同じものを充填したカプセルとして使用されうる。又は非経口用（皮下を含む）の無菌注射用溶液の形態であってもよい。そのような医薬組成物及びその単位剤形は成分を従来の割合で含みうる。追加の活性化合物又は主要成分が含まれることもある。そのような単位剤形は、予定される１日量の範囲に釣り合った任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。
【００３４】
医薬品として使用する場合、本発明の酸は典型的には医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は製薬分野で周知の方法で調製でき、少なくとも一つの活性化合物を含む。一般的に、本発明の化合物は製薬学的に有効な量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、医師が、治療される病状、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮の上、決定することになる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む様々な経路によって投与できる。意図する送達経路に応じて、化合物は好ましくは注射用又は経口用いずれかの組成物として製剤化される。経口投与用の組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液、又はバルク散剤（原末）の形態を取りうる。しかしながら、より一般的には、組成物は正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。“単位剤形”という用語は、ヒト対象及びその他の哺乳動物のための単位用量として適切な物理的に別個になった単位のことを言い、各単位は、所望の治療効果を発揮するために算出された所定量の活性材料を適切な医薬用賦形剤と共に含有する。典型的な単位剤形は、予備充填及び予備計測された液体組成物のアンプル又はシリンジ、又は固体組成物の場合、ピル、錠剤、カプセルなどである。そのような組成物において、酸化合物は通常少量成分で（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは様々なビヒクル又は担体及び所望の剤形を形成するのに役立つ加工助剤である。
【００３６】
経口投与に適切な液体形は、適切な水性又は非水性ビヒクルと共に、緩衝液、懸濁化剤及び分配剤(dispensing agent)、着色剤、フレーバーなどを含みうる。以下に記載する注射用組成物も含めて液体形は常に遮光下で保存し、光の何らかの触媒作用、例えばヒドロペルオキシド又はペルオキシドの形成を防止するようにする。固体形は、例えば、いずれかの下記成分、又は類似性質の化合物を含みうる。すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどのバインダー；デンプン又はラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーなどの香味料などである。
【００３７】
注射用組成物は、典型的には、注射用の無菌生理食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水又は当該技術分野で公知のその他の注射用担体を基にしている。前述のように、そのような組成物における式Ｉの酸誘導体は典型的には少量成分、多くの場合０．０５〜１０重量％の範囲であるので、残りは注射用担体などになる。平均の１日量は、疾患の重症度及び患者の状態（年齢、性別及び体重）などの様々な因子に左右される。用量は一般的には、１日当たり式（Ｉ）の化合物１ｍｇ又は数ｍｇ〜１５００ｍｇまでの間で変動するであろう。所望により分割して複数回投与してもよい。本発明の化合物は低毒性であるおかげで、それより高い用量を長期間にわたって投与することもできる。
【００３８】
経口投与又は注射用組成物のための上記成分は代表例にすぎない。更なる材料並びに加工技術などは、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”、第１８版、１９９０年（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州イーストン）のパート８に示されている。前記文献は引用によって本明細書に援用する。
【００３９】
本発明の化合物は、徐放性の形態で又は持続放出用薬物送達システムから投与されることもできる。代表的な徐放性材料の記載も、上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ中の配合材料に見つけることができる。
【００４０】
本発明を以下の実施例によって例示するが、これらは本発明の範囲の制限と見なされないものとする。
式（Ｉ）の化合物の製造は、酸のための公知合成法と、関連アミド及びアシルスルホンアミドのための公知合成法の両方を用いて実施された。ラセミ化合物及び（Ｓ）エナンチオマー化合物のための鍵となる中間体は、ラセミ及び（Ｓ）エナンチオマーのメチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエートとメチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエートで、これらを関連の４−ヘテロ環誘導体に変換し、加水分解してカルボン酸にし、その後スルホンアミド及びアミンと結合させて、式（Ｉ）の化合物を得た。
【００４１】
実験の部
略語のリスト：
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＡｃＯＨ：酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＳＯＣｌ２：塩化チオニル；ＴＥＡ：トリエチルアミン。
【００４２】
中間体の製造
メチル（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエートは、公知手順（Ａｋｇｕｎ  Ｈ．ら、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，４６（II），８９１，１９９６）に従って市販のラセミ２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸を光学分割し、その後メタノール中でＦｅ／ＨＣｌを用いてニトロ基をアミンに還元することによって得られる。
【００４３】
メチル２−（４−アミノフェニル）プロパノエートは、２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸をメタノール中でＦｅ／ＨＣｌを用いて還元することによって直接得られる。
（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート
凝縮器及び磁気撹拌機を備えた５００ｍｌの丸底フラスコで、室温でメチル（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエート（１７．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）をトルエン（３００ｍｌ）中に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（２．６ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を該溶液に徐々に加えた。チオシアン酸ナトリウム（１０．２９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間還流した。室温で冷却後、溶液をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し（２×１００ｍｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １／１）で精製後、純粋の（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（４９％）。
【００４４】
【数１】
0005571669.tif 000003
【００４５】
（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエートで記載したのと同じ手順に従い、メチル（２Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）プロパノエート（９８ｍｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（１２８ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエートを白色固体として単離した（５９％）。
【００４６】
【数２】
0005571669.tif 000004
【００４７】
メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエートで記載したのと同じ手順に従い、メチル２−（４−アミノフェニル）プロパノエート（９８ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエートを白色固体として単離した（７４％）。
【００４８】
【数３】
0005571669.tif 000005
【００４９】
メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエートで記載したのと同じ手順に従い、メチル２−（４−アミノフェニル）プロパノエート（９８ｍｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（１２８ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエートを白色固体として単離した（６５％）。
【００５０】
【数４】
0005571669.tif 000006
【実施例】
【００５１】
２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１）
凝縮器及び磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコで、メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中溶液を室温で３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（５ｍｌ、４８．４ｍｍｏｌ）によって処理し、反応混合物を２時間還流した。室温で冷却後、溶媒を真空下で蒸留し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し（３×１００ｍｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋なメチル２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（１２．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を黄色油として得た（８０％）。
【００５２】
【数５】
0005571669.tif 000007
【００５３】
メチル２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（１２ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍｌ）及び３７％ＨＣｌ（１７．５ｍｌ）中溶液を１２時間還流した。室温で冷却後、溶媒を蒸発させ、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に溶解し、水（３×１００ｍｌ）とブライン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた淡黄色油をｎ−ヘキサン（１５０ｍｌ）中で一晩パルプ化した。ろ過により純化合物１（７．８ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（メチルエステル中間体から６８％）。
【００５４】
【数６】
0005571669.tif 000008
【００５５】
２−メチル−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（２）
トリフルオロアセチルクロリド（３ｍｍｏｌ）を、２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中混合物中に通気した。反応混合物を４時間還流した。出発物質の消失及び室温での冷却後、ＴＨＦを真空下で蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解し、緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、１０ｍｌ）に入れた。混合物を分液漏斗に移し、二相に分離したので、有機相を再度同じ緩衝液で洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純粋なメチル２−（４−｛（トリフルオロアセチル）［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を透明油として得た（９４％）。
【００５６】
公知の手順に従って１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（６４ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ、６３ｍｍｏｌ）で処理することによってＬｉＨＭＤＳを製造した。ＬｉＨＭＤＳ（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、Ｔ＝−７８℃で２−（４−｛（トリフルオロアセチル）［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を１滴ずつ添加した。得られた混合物を１時間放置撹拌し、ヨードメタン（６２μｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で一晩放置撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）及び緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、１０ｍｌ）を加えた。相分離したので、水性相をＥｔ２Ｏで抽出し戻した（３×５ｍＬ）。集めた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製後、純粋なメチル２−メチル−２−（４−｛（トリフルオロアセチル）［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．４０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を黄色油として得た（６５％）。
【００５７】
メチルエステルのＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、１ＭのＮａＯＨ（２．０ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。室温で冷却後、混合物を緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、５ｍｌ）でクエンチし、分液漏斗に移した。相分離したので、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５ｍＬ）、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純化合物２（０．２９ｇ、０．８８ｍｏｌ）をろう状黄色固体として得た（９７％）。
【００５８】
【数７】
0005571669.tif 000009
【００５９】
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３）
１に関して記載したのと同じ手順に従い、（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０．７ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物３（１２．２４ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（８０％）。
【００６０】
【数８】
0005571669.tif 000010
【００６１】
ナトリウム（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（３ａ）；
磁気撹拌機を備えた１００ｍｌの丸底フラスコで、化合物３（７．２６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に懸濁させ、２ＮのＮａＯＨ（１１．４５ｍｌ、２２．９ｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた暗赤色溶液を室温で１時間撹拌し、０．４５μフィルターでろ過し、凍結乾燥させた。純粋なナトリウム（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート３ａ（７．５１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た（９７％）。
【００６２】
【数９】
0005571669.tif 000011
【００６３】
２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（４）
１に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（４．９８ｇ、２０ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−プロパン−２−オン（２．１３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、純化合物４（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をろ過によって単離した（メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエートからの全収率４９％）。
【００６４】
【数１０】
0005571669.tif 000012
【００６５】
（２Ｓ）−２−｛４−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（５）
４に関して記載したのと同じ手順に従い、（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物５（１０．７２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（７５％）。
【００６６】
【数１１】
0005571669.tif 000013
【００６７】
２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（６）
１に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（２．４９ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピナコロン（１．７５ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、純化合物６（１．７５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をろ過によって単離した（メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエートからの全収率３８％）。
【００６８】
【数１２】
0005571669.tif 000014
【００６９】
（２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（７）
６に関して記載したのと同じ手順に従い、（Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモチオイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０ｇ、４５．２３ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物７（１１．１４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（８１％）。
【００７０】
【数１３】
0005571669.tif 000015
【００７１】
２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（８）
中間体メチル２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）とＣｓＯＨ*Ｈ２Ｏ（０．０４６ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中溶液に、ヨードメタンを加え（１７．５μｌ、０．２７５ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で一晩放置撹拌した。緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、１０ｍｌ）でクエンチ後、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×１０ｍＬ）、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製後、純粋なメチル２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．０７４ｇ、０．２１５ｍｏｌ）を黄色油として得た（７１％）
メチルエステルのＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、１ＭのＮａＯＨ（１．４ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、５ｍｌ）でクエンチ後、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５ｍＬ）、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純化合物８（０．０７０ｇ、０．２１４ｍｏｌ）を淡黄色固体として得た（９７％）。
【００７２】
【数１４】
0005571669.tif 000016
【００７３】
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（９）
８に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物９（０．０５５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を黄色ガラス状固体として単離した（５５％）。
【００７４】
【数１５】
0005571669.tif 000017
【００７５】
（２Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１０）
磁気撹拌機を備えた２５ｍｌの丸底フラスコで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１２１μｌ、０．８８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍｌ）中溶液を室温で１５分間撹拌した。
【００７６】
別に、化合物３（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（３ｍｌ）中溶液を３時間還流した。室温で冷却後、過剰のＳＯＣｌ２を真空下で蒸留除去し、粗アシルクロリドをＣＨＣｌ３（５ｍｌ）で希釈し、Ｔ＝０℃でヒドロキシルアミン溶液に滴下により徐々に添加した。氷浴を除去後、反応混合物をさらに２．５時間撹拌し、その後ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中に希釈し、１０％ＫＨＳＯ４（３×１０ｍｌ）、ブライン（３×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製後、純化合物１０（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色ろう状固体として得た（６８％）。
【００７７】
【数１６】
0005571669.tif 000018
【００７８】
（２Ｓ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１１）
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３）（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（０．０５５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＴ＝０℃で１時間撹拌した。氷水浴を除去後、メタンスルホンアミド（０．０３２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０μｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質が完全に消失した時点で緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、５ｍｌ）を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、有機相を同じ緩衝液で洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純化合物１１（０．０８９ｇ、０．２３ｍｏｌ）を黄色油として単離した（７１％）。
【００７９】
【数１７】
0005571669.tif 000019
【００８０】
（２Ｓ）−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１２）
１１に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３）（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホンアミド（０．０５１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物１２（０．０７８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（７５％）。
【００８１】
【数１８】
0005571669.tif 000020
【００８２】
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１３）
１１に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３）（０．２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び無水ＮＨ３から出発し、後処理後、化合物１３（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として単離した（９７％）。
【００８３】
【数１９】
0005571669.tif 000021
【００８４】
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（１４）
１３に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（９）（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物１４（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として単離した（９７％）。
【００８５】
【数２０】
0005571669.tif 000022
【００８６】
（２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド（１５）
１３に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−｛４−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］フェニル｝プロパン酸（７）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物１５（０．０９７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をろう状の白色固体として単離した（９８％）。
【００８７】
【数２１】
0005571669.tif 000023
【００８８】
（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸（１６）
冷却された（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３）（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（０．０５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液をＴ＝０〜５℃で１時間撹拌した。氷水浴を除去後、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．０４５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９０μｌ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌しながら加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消失した時点で緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、５ｍｌ）を加え、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、有機相を同じ緩衝液で洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗製物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋なメチル（２Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパノエート（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を黄色油として単離した（７８％）。
【００８９】
該メチルエステル（０．１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、１ＭのＮａＯＨ（０．２５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。緩衝Ｈ３ＰＯ４／Ｈ２ＰＯ４−溶液（ｐＨ＝２．０、５ｍｌ）でクエンチ後、反応混合物を分液漏斗に移した。二相に分離したので、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５ｍＬ）、集めた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて純化合物１６（０．０９３ｇ、０．２９ｍｏｌ）を白色ろう状固体として得た（９７％）。
【００９０】
【数２２】
0005571669.tif 000024
【００９１】
（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝ブタン酸（１７）
１６に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（３）（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（０．０９５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物１７（０．０９３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を白色固体として単離した（６９％）。
【００９２】
【数２３】
0005571669.tif 000025
【００９３】
２−｛４−［（４−トリフルオロメチル）−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニルプロピオン酸（１８）
１に関して記載したのと同じ手順に従い、中間体メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物１８（９．３２ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ）を淡褐色油として単離した（６９％）。
【００９４】
【数２４】
0005571669.tif 000026
【００９５】
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１９）
３に関して記載したのと同じ手順に従い、中間体（２Ｓ）−メチル２−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］プロパノエート（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物１９（３．３８ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を淡褐色油として単離した（５０％）。
【００９６】
【数２５】
0005571669.tif 000027
【００９７】
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（２０）
９に関して記載したのと同じ手順に従い、メチル（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノエート（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、化合物２０（０．０５３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を淡褐色油として単離した（５３％）。
【００９８】
【数２６】
0005571669.tif 000028
【００９９】
（２Ｓ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（２１）
１１に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１９）（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物２１（０．０８４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を黄色油として単離した（７０％）。
【０１００】
【数２７】
0005571669.tif 000029
【０１０１】
（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（２２）
１３に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１９）（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、化合物２２（０．１９５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を黄色油として単離した（９７％）。
【０１０２】
【数２８】
0005571669.tif 000030
【０１０３】
（２Ｓ）−２−（４−｛メチル−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（２３）
１３に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛メチル［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（２０）（０．０６５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、純化合物２３（０．０６２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色油として単離した（９５％）。
【０１０４】
【数２９】
0005571669.tif 000031
【０１０５】
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸（２４）
１６に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（１９）（０．１１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＬ−アラニンメチルエステル塩酸塩（０．０３５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から出発し、後処理及びメチルエステルの加水分解後、純化合物２４（０．１１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を淡黄色油として単離した（７５％）。
【０１０６】
【数３０】
0005571669.tif 000032
【０１０７】
（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド（２５）
１３に関して記載したのと同じ手順に従い、（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝フェニル）プロパノイル］アミノ｝プロパン酸（２４）（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から出発し、後処理後、純化合物２５（０．１０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を透明油として単離した（９３％）。
【０１０８】
【数３１】
0005571669.tif 000033
【０１０９】
【表１−１】
0005571669.tif 000034
【０１１０】
【表１−２】
0005571669.tif 000035
【０１１１】
【表１−３】
0005571669.tif 000036