(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005508265.tif 000519
（上記式中、
Ｘは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、Ｈ又はＡであり、
Ｒbは、Ａであり、
Ａは、１〜１２個の炭素原子を有する分枝又は直鎖アルキルであって、１又は複数のＨ原子が、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＮ又はＮ（Ｒ3）2によって置換されていてよく、そして、１又は複数の隣接していないＣＨ2基が、Ｏ、ＮＲ3、Ｓ若しくはＳＯ2によって、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてよいアルキルであるか、あるいは３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒは、Ａｒ又はＨｅｔであり、
Ａｒは、置換されていないか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ａ、ＳＯＡ、ＳＯＮＲ3Ａ、若しくはＳＯ2Ａ、及び／又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3によって一置換、二置換又は三置換されていてよい、６〜１４個の炭素原子を有する単環式又は二環式の、飽和、不飽和、又は芳香族炭素環を意味し、
Ｈｅｔは、置換されていないか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ａ、ＳＯＡ、ＳＯＮＲ3Ａ、若しくはＳＯ2Ａ、及び／又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3によって一置換、二置換又は三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式又は二環式の、飽和、不飽和、又は芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ｈを意味し、
Ｒ2は、Ｈを意味し、
Ｒ3は、Ｈ又はＡであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）
の化合物、
並びに、その医薬的に許容し得る溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物。
【請求項２】
Ａｒは下記基：
【化２】
0005508265.tif 000520
【化３】
0005508265.tif 000521
【化４】
0005508265.tif 000522
【化５】
0005508265.tif 000523
【化６】
0005508265.tif 000524
【化７】
0005508265.tif 000525
【化８】
0005508265.tif 000526
【化９】
0005508265.tif 000527
【化１０】
0005508265.tif 000528
（上記式中、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１、２又は３であり、そしてＲ3及びＡは請求項１で定義された通りである）
のうちの１つを意味する、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物。
【請求項３】
Ｈｅｔは下記基：
【化１１】
0005508265.tif 000529
【化１２】
0005508265.tif 000530
【化１３】
0005508265.tif 000531
【化１４】
0005508265.tif 000532
【化１５】
0005508265.tif 000533
【化１６】
0005508265.tif 000534
（上記式中、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１、２又は３であり、そしてＲ3は請求項１で定義された通りである）
のうちの１つを意味する、請求項１に記載の式（Ｉ）化合物。
【請求項４】
下記基Ｉ−１から中間体３９：
【化１７】
0005508265.tif 000535
【化１８】
0005508265.tif 000536
【化１９】
0005508265.tif 000537
【化２０】
0005508265.tif 000538
【化２１】
0005508265.tif 000539
【化２２】
0005508265.tif 000540
【化２３】
0005508265.tif 000541
【化２４】
0005508265.tif 000542
【化２５】
0005508265.tif 000543
【化２６】
0005508265.tif 000544
【化２７】
0005508265.tif 000545
【化２８】
0005508265.tif 000546
【化２９】
0005508265.tif 000547
【化３０】
0005508265.tif 000548
【化３１】
0005508265.tif 000549
【化３２】
0005508265.tif 000550
【化３３】
0005508265.tif 000551
【化３４】
0005508265.tif 000552
【化３５】
0005508265.tif 000553
【化３６】
0005508265.tif 000554
【化３７】
0005508265.tif 000555
【化３８】
0005508265.tif 000556
【化３９】
0005508265.tif 000557
【化４０】
0005508265.tif 000558
【化４１】
0005508265.tif 000559
【化４２】
0005508265.tif 000560
までの化合物、
並びに、その医薬的に許容し得る溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物。
【請求項５】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩を製造する方法であって、
ａ）  式Ａの化合物
【化４３】
0005508265.tif 000561
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｑ、Ｒは、請求項１に示した意味を有し、そしてＬは脱離基である）
を、式ＸＨの化合物（式中、Ｘは、請求項１に示した意味を有する）と反応させるか、あるいは
ｂ）  式Ｂの化合物
【化４４】
0005508265.tif 000562
（上記式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＷは、請求項１に示した意味を有し、そしてＴは、ＯＨ、ＯＡ、Ｃｌ，Ｂｒ又は脱離基である）
を、ＨＮＲ3Ｒ、ＨＯＲ又はＨＳＲ（Ｒは請求項１に示した意味を有する）と反応させ、
そして／あるいは
式（Ｉ）の化合物中の基Ｒ1及び／又はＲ2を、異なる基Ｒ1及びＲ2に変換させ、
そして／あるいは
式（Ｉ）の塩基又は酸を、その塩のうちの１種に変換させる、
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、及びその塩を製造する方法。
【請求項６】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその塩を製造する方法であって、
ａ）  式Ｃの化合物
【化４５】
0005508265.tif 000563
（上記式中、Ｘ、Ｒ2、Ｗ、Ｑ、Ｒは、請求項１に示した意味を有する）
が、好適な触媒及び好適な塩基の存在下で水素化される
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、及びその塩を製造する方法。
【請求項７】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、並びに／あるいは、その医薬的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物、並びに任意に賦形剤及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項８】
（ａ）  請求項１から４までのいずれか１項に記載の有効量の化合物、並びに、その医薬的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物と、
（ｂ）  有効量の更なる薬剤活性成分と
を含む別々のパックから成るセット（キット）。
【請求項９】
免疫調節異常の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための、請求項１から４までのいずれか１項に記載の化合物、並びに、その医薬的に使用可能な溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物の使用。
【請求項１０】
前記免疫調節異常が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病及び喘息から成る群から選択される自己免疫性又は慢性の炎症性疾患である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記免疫調節異常が、骨髄又は器官移植拒絶反応又は移植片対宿主病である、請求項９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体、薬剤としてのこれらの使用、及び多発性硬化症等の疾患を治療するためのこれらの使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005508265.tif 000002
（上記式中、
Ｘは、ＮＲaＲb、ＳＲb又はＨａｌであり、
Ｒaは、Ｈ又はＡであり、
Ｒbは、Ａであり、
Ａは、１〜１２の炭素原子を有する分枝又は直鎖アルキル（１又は複数の、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＯＯＲ3、ＣＮ又はＮ（Ｒ3）2によって置換されていてよく、そして、１又は複数の、好ましくは１〜７個の隣接していないＣＨ2基が、Ｏ、ＮＲ3、Ｓ若しくはＳＯ2によって、及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置換されていてよい）
であるか、又は３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルキルアルキレンを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり、
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ2又はＳＯであり、
Ｑは、ＮＲ3、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒは、Ｈ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔであり、
Ａｒは、置換されていないか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ａ、ＳＯＡ、ＳＯＮＲ3Ａ、若しくはＳＯ2Ａ、及び／又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3によって一置換、二置換又は三置換されていてよい、６〜１４個の炭素原子を有する単環式又は二環式の、飽和、不飽和、又は芳香族炭素環を意味し、
Ｈｅｔは、置換されていないか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｈｅｔ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−シクロアルキル、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＮＲ3−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯ2Ｒ3、−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ3）2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＳＯ2−［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＯＲ3、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ａ、ＳＯＡ、ＳＯＮＲ3Ａ、若しくはＳＯ2Ａ、及び／又は−Ｏ［Ｃ（Ｒ3）2］n−ＣＯＯＲ3によって一置換、二置換又は三置換されていてよい、１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する単環式又は二環式の、飽和、不飽和、又は芳香族複素環を意味し、
Ｒ1は、Ｈ又はＡを意味し、
Ｒ2は、Ｈ、Ａ又はＨａｌを意味し、
Ｒ3は、Ｈ又はＡであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７又は８である）
の化合物、
並びに、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物、に関する。
【０００３】
好ましい態様において、本発明は、構造（Ｉ’）
【化２】
0005508265.tif 000003
（上記式中、
Ｘ及びＲは上に定義されている）
の化合物、
並びに、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物、に関する。好ましくはＩ’におけるＲはＡｒ又はＨｅｔである。
【０００４】
さらに別の好ましい態様において、本発明は、
式（Ｉ’’）
【化３】
0005508265.tif 000004
（上記式中、Ｒa及びＲbは上に定義されている）
の化合物、
並びに、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物、に関する。より具体的には、
Ｒaは、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）シクロアルキル、又は（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｏ−アルキルであり、
Ｒbは、（Ｃ1−Ｃ12）アルキル、（Ｃ1−Ｃ12）アルキルシクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ12）シクロアルキル、又は（Ｃ1−Ｃ12）アルキル−Ｏ−アルキルであり、
Ｒは、Ａｒ、Ｈｅｔであり、
Ａｒ、Ｈｅｔは上に定義されている。
【０００５】
１態様において、本発明は、Ａｒがアミノスルホニル又はヒドロキシル基によって置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００６】
好ましい態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、そしてＲaが水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒbがシクロアルキルであり、Ｒが、４−アミノスルホニル−２−メチル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル−フェニル、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノスルホニル−フェニル、４−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル−フェニル、及び４−（エチルアミノスルホニル）−フェニルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００７】
別の好ましい態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaがアルキルであり、Ｒbがシクロアルキル又はアルキルであり、Ｒが、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００８】
極めて好ましい態様において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒbがシクロアルキルであり、Ｒが、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
より好ましい態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaが水素又はアルキルであり、Ｒbがアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒが、１Ｈ−インダゾル−５−イル及び６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。また、ＸがＯＲbである式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００１０】
別の態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaがアルキルであり、Ｒbがアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒが、４−（アミノメチル）フェニルであり、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。また、Ｒ1がＨａｌである式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaが水素であり、Ｒbがシクロアルキルであり、Ｒが、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
より好ましくは、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaが水素であり、Ｒbがアルキルであり、Ｒが、４−ヒドロキシ−ナフチルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１３】
最も好ましくは、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaが水素又はアルキルであり、Ｒbがアルキルであり、Ｒが、キノリン−４−イル及びピリジン−４−イルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaがアルキルであり、Ｒbがアルキル又はシクロアルキルであり、Ｒが、４−（アミノカルボニル）フェニルであり、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、ＸがＮＲaＲbであり、Ｒaが水素であり、Ｒbがアルキルであり、Ｒが、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、又は３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニルから選択され、ＷがＣＯであり、ＱがＮＲ3であり、そしてＲ1、Ｒ2がＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ1受容体に結合するためのＧＴＰγＳにおけるＥＣ５０が約５μＭ未満である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、式Ｉ、Ｉ’及びＩ’’のうちの１種又は２種以上による少なくとも１種の化合物、並びに／あるいは、その医薬的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体、それらの全ての比率の混合物、並びに少なくとも１種の更なる活性成分を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、Ｓ１Ｐ1受容体シグナル伝達の阻害、活性化、制御、及び／又は調節が役割を演じる疾患の治療及び／又は予防のための薬剤を製造するための、式Ｉ、Ｉ’及びＩ’’のうちの１種又は２種以上による化合物、及び全ての比のその混合物を含む、医薬的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体の使用に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、スフィンゴシン１−ホスフェート（１）関連障害が、過剰活性免疫応答と関連する自己免疫障害又は状態である、式Ｉ、Ｉ’及びＩ’’のうちの１種又は２種以上の式の化合物を使用することに関する。
【００２０】
式１の化合物は好ましくは、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）のための受容体上に結合している。Ｓ１Ｐは、造血細胞によって分泌され、貯蔵され、そして活性化血小板から放出される生体活性スフィンゴ脂質代謝産物である。これは、Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに対するアゴニストとして作用する。５種のスフィンゴシン１−ホスフェート受容体が同定されており（Ｓ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ4、Ｓ１Ｐ5であり、またそれぞれＥｄｇ１、Ｅｄｇ５、Ｅｄｇ３、Ｅｄｇ６及びＥｄｇ８である内皮分化遺伝子としても知られている）、これらの受容体は、広範囲の細胞及び組織分布を有しており、ヒト及び齧歯類において良好に保存されている。
【００２１】
Ｓ１Ｐは、数多くの細胞機能、例えば生残、増殖、及び免疫応答に関与する。本発明の化合物は好ましくはＳ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体アゴニストとして作用しており、ひいては、白血球トラフィッキングを制御し、リンパ球を二次リンパ組織内に隔離し、そして効率的な免疫応答のために必要な細胞間相互作用を妨害することにより、免疫抑制活性を有する。本発明はまた、このような化合物を含有する医薬組成物及び治療又は予防の方法に関する。
【００２２】
非選択的Ｓ１Ｐ１アゴニストであるＦＴＹ７２０又はフィンゴリモドは、免疫抑制活性を発揮し、そして再発寛解型多発性硬化症の治療に際して治療効果を示す。この化合物を利用する数多くの刊行物が既に発行されている：Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28: 102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355: 1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355: 1088-1089, 2006。
【００２３】
免疫抑制剤はさらに、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、及びその他の障害、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病、アトピー性皮膚炎及び喘息を含む多種多様の自己免疫性又は慢性の炎症性疾患において有用である。これらはまた、癌、リンパ腫及び白血病の治療のための化学療法投薬計画の一部としても有用である。
【００２４】
本発明の化合物が、薬理学的特性及び／又はその他の特性が改善された、選択的Ｓ１Ｐ1アゴニストであることが判った。
【００２５】
このように、本発明は好ましくは、特にＳ１Ｐ3／Ｅｄｇ３受容体を凌ぐ選択性を有するＳ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体のアゴニストである化合物を含む。Ｓ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体選択的アゴニストは、現行の療法に勝る利点を有しており、リンパ球隔離剤の治療濃度域を広げ、より高い投与量でより良好な認容性を可能にし、ひいては効力を改善する。
【００２６】
「選択性」という用語は、受容体Ｓ１Ｐ1／Ｅｄｇ１に対する化合物のＩＣ５０が、受容体Ｓ１Ｐ3／Ｅｄｇ３に対するＩＣ５０よりもかなり高く、例えば１０〜１０7倍高く、より好ましくは１０3〜１０7倍高いことを意味するために採用される。
【００２７】
本発明はさらに、単独で、又は他の活性化合物又は治療薬との組み合わせで血管機能を改善するための薬剤を製造することに関する。
【００２８】
式Ｉによるピリミジン化合物は、下記一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。言うまでもなく、典型的又は好ましい試験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられている場合、他の定めのない限り、他の試験条件を用いることもできる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒とともに変化しすることがあるが、しかしこのような条件は、日常的な最適化手順を用いて、当業者によって決定することができる。
【００２９】
下記略称はそれぞれ、以下の定義を意味する：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンズオキシ）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣＤ3ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）、i−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＮａＨＣＯ3（炭酸水素ナトリウム）、ＮａＢＨ4（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外線）。
【００３０】
式Ｉ中のＸ、Ｗ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲの性質に応じて、式Ｉの化合物の合成のために、種々異なる合成戦略が選ばれることがある。下記スキームに示された過程において、Ｘ、Ｗ、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2及びＲは、本明細書中で上に定義した通りである。
【００３１】
一般に、本発明の式Ｉによるピリミジン化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。このような出発材料が商業的に入手できない場合には、標準的な合成方法によってこれらを調製することができる。以後説明する下記の一般的な方法及び手順は、式Ｉの化合物を調製するために採用することができる。
【００３２】
一般に、スキーム１において概説するように、式ＩＶのピリミジンカルボン酸と式Ｖのアリールアミンとをカップリングすることにより、式Ｉの化合物を調製することができる。式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲは上で定義した通りである。好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で又は不在下で、２０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、標準的なカップリング剤、例えば１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩又は好ましくはポリマー担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマー担持Mukaiyama試薬）、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyama試薬）によって、アリールアミンとカルボン酸とからアミド結合を調製するために、当業者に良く知られた条件及び方法を用いて、このようなカップリングのためのプロトコルが下記例において提供される。或いは、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、２０℃から５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、当業者に良く知られた条件及び方法を用いて、カルボン酸誘導体（例えば塩化アシル）をアミンとカップリングしてもよい。
【００３３】
スキーム１
【化４】
0005508265.tif 000005
【００３４】
スキーム２において概説するように、式ＩＶ（Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲは上で定義した通りである）の化合物を、２工程プロトコルで得ることができる。第１工程は好ましくは、塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、水素化ナトリウム、ナトリウム（０）又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在又は不在下で、２０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、アミン又はアルコールを、メチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo, OR2558)と反応させることにある。式ＩＶの化合物を提供するためのエステルＶＩＩの加水分解は、当業者に良く知られた条件及び方法を用いて、例えば、２０℃から５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、好適な溶媒、ＴＨＦ、メタノール又は水又はこれらの混合物中で、金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用することによって達成することができる。
【００３５】
スキーム２
【化５】
0005508265.tif 000006
【００３６】
スキーム２ａに従って、式ＩＶ（Ｒ1はＨである）の化合物が好ましく得られる。第１及び第３工程は、上記のように行われる。クロロピリミジンＶＩＩａの還元は、好適な触媒（例えばＰｄ／Ｃ）及び好適な塩基、例えばＴＥＡ又はＤＩＥＡの存在下で、２０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、適切な還元剤、例えば水素（ガス）によって達成される。
【００３７】
スキーム２ａ
【化６】
0005508265.tif 000007
【００３８】
式Ｖの化合物（Ｒ及びＲ3は上で定義した通りである）は、商業的に入手可能であるか、又は例において後で説明するように、例えば相応するニトロアリール誘導体を還元することにより、標準的な合成方法によって調製することができる。
【００３９】
式ＩＩの化合物（Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲは上で定義した通りである）の別の調製ルートは、好適な溶媒、エタノール、メタノール又はテトラヒドロフランの存在下で、２０℃〜２００℃の温度で、又は場合によっては電子レンジを使用して、５分〜５日間の時間、好ましくは１時間にわたって、スキーム３で概説するように、式ＶＩａのアミンと、式ＩＸの６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド誘導体とをカップリングすることであってよい。
【００４０】
スキーム３
【化７】
0005508265.tif 000008
【００４１】
式ＩＩＩの化合物（Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲは上で定義した通りである）の別の調製ルートは、好適な塩基、例えばナトリウム（０）又は水素化ナトリウムのニートの状態での存在下で、又は好適な溶媒、例えばＴＥＡ又はＤＭＦを使用して、スキーム４で概説するように、式ＶＩｂのアルコールと、式ＩＸの６−クロロピリミジン−４−アミド誘導体とをカップリングすることであってよい。
【００４２】
スキーム４
【化８】
0005508265.tif 000009
【００４３】
式ＩＸの化合物（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲは上で定義した通りである）は、式Ｖのアリールアミンと６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸誘導体とをカップリングすることにより調製することができる。この誘導体は、適切な誘導体、例えば塩化アシルへの変換を介してDaves, G.C.; Baiocchi, F.; Robins, R. K.; Cheng, C.C., J. Org. Chem. 1961, 26, 2755-2763によって記載された方法に従って調製され、続いて、下記スキーム５において概説するように、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在又は不在下で、２０℃〜５０℃の温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、アリールアミンと反応させられる。
【００４４】
或いは、４−クロロピリミジン−２−カルボン酸と式Ｖのアリールアミンとの反応は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在又は不在下で、２０℃〜２００℃の温度、５分間〜５日間にわたって、標準的なカップリング剤、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyama試薬）、ポリマー担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマー担持Mukaiyama試薬）、又はその他のものを使用して得ることもできる。
【００４５】
スキーム５
【化９】
0005508265.tif 000010
【００４６】
式ＸＩＩの化合物（Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記のように定義され、Ｒx、ＲyはＡを意味するか、又はＮ原子と一緒にＨｅｔ基を形成する）は、好適な触媒、例えばＰｄ／Ｃ又はその他のものの存在下で、酸、例えば酢酸、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はトルエンの存在又は不在下で、２０℃〜２００℃の温度、好ましくはＲＴで、５分間〜５日間にわたって、イミン中間体の単離を伴って又は伴わずに、標準的なアミノ化試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は水素（ガス）を使用して、式Ｘのアルデヒドを式ＸＩ（スキーム６）のアミンで還元的アミノ化することにより調製することができる。
【００４７】
スキーム６
【化１０】
0005508265.tif 000011
【００４８】
スキーム７において概説するように、式（Ｘ）の化合物（Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記のように適宜される）を得ることができる。第１工程は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在又は不在下で、約２０℃〜約２００℃の温度、５分間〜５日間にわたって、標準的なカップリング剤、例えば１−メチル−２−クロロピリジニウムヨージド（Mukaiyama試薬）、ポリマー担持１−アルキル−２−クロロピリジニウム塩（ポリマー担持Mukaiyama試薬）、又はその他のものを使用して、式（ＩＶ）の酸を式（ＸＩＩＩ）のアリールアミンとカップリングすることにある。或いは、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、約２０℃から約５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、当業者に良く知られた条件及び方法を用いて、カルボン酸誘導体（例えば塩化アシル）をアミンとカップリングしてもよい。第２工程は、化合物（ＸＩＶ）を酸化することにより、式（Ｘ）の相応のアルデヒドを提供することにある。このことは、当業者に良く知られた数多くの酸化剤、例えば二酸化マンガン、Dess-Martinペルヨージナン、２−ヨードキシ安息香酸又はポリマー担持２−ヨードキシ安息香酸によって行うことができる。
【００４９】
スキーム７
【化１１】
0005508265.tif 000012
【００５０】
式（ＸＶＩ）のスルホンアミド（Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒx及びＲyは上記のように定義される）は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、２０℃から５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、式（ＸＩ）のアミンを式（ＸＶ）の塩化スルホニルと反応させることにより（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＸは上で定義した通りである）、調製することができる。
【００５１】
スキーム８
【化１２】
0005508265.tif 000013
【００５２】
式（ＸＶａ）の塩化スルホニル（Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は上記のように定義される）は、スキーム９において概説したように調製することができる。第１工程は、式ＸＶＩＩのアリールアミンと６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸誘導体とをカップリングすることにある。この誘導体は、適切な誘導体、例えば塩化アシルへの変換を介してDaves, G.C.; Baiocchi, F.; Robins, R. K.; Cheng, C.C., J. Org. Chem. 1961, 26, 2755-2763によって記載された方法に従って調製され、続いて、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在又は不在下で、約２０℃〜約５０℃の温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、アリールアミンと反応させられる。第２工程は、好適な溶媒、エタノール、メタノール又はテトラヒドロフランの存在下で、約２０℃〜約２００℃の温度で、又は場合によっては電子レンジを使用して、５分〜５日間の時間、好ましくは１時間にわたって、式（ＶＩａ）のアミンと、式（ＸＶＩＩＩ）の６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド誘導体とをカップリングすることにある。最終工程は、式（ＸＩＸ）の化合物のクロロスルホニル化にある。このことは、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは室温で、５分〜５日間の時間にわたって、好適な不活性溶媒、例えばＤＣＭ中のクロロスルホン酸と反応させることによって、達成することができる。
【００５３】
スキーム９
【化１３】
0005508265.tif 000014
【００５４】
或いは、式（ＸＶＩ）のスルホンアミド（Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒx及びＲyは上記のように定義される）は、スキーム１０において概説したように調製することもできる。上記（スキーム９）のように調製することができる式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から出発して、第１工程は、約０℃〜約１００℃の温度で、好ましくは室温で、５分〜５日間の時間にわたって、好適な不活性溶媒、例えばＤＣＭ中のクロロスルホン酸と反応させることにある。第２工程は、好適な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中の塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下で、約２０℃から約５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、数時間にわたって、例えば１時間〜２４ｈにわたって、式（ＸＩ）のアミンと反応させることにある。最終工程は、好適な溶媒、エタノール、メタノール又はテトラヒドロフランの存在下で、約２０℃〜約２００℃の温度で、又は場合によっては電子レンジを使用して、５分〜５日間の時間、好ましくは１時間にわたって、式（ＸＸＩ）の化合物と、式（ＶＩａ）のアミンとを反応させることにある。
【００５５】
スキーム１０
【化１４】
0005508265.tif 000015
【００５６】
上記の一般的な合成方法は、当業者によって知られている種々の好適な調製方法を利用することができるので、式（Ｉ）の化合物を獲得するために修正されることがある。
【００５７】
更なる一般的な過程によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩ）の化合物を、別の（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩ）の化合物に変換して、当業者に良く知られた好適な相互変換技術を採用することができる。
【００５８】
本発明の化合物及び中間体の好適な調製方法は、当業者に知られているものが用いられるべきである。一般に、いずれの個々の式Ｉの化合物の合成経路も、各分子の特定の置換基、及び必要な中間体の容易な入手可能性に依存し、このようなファクターもまた当業者に明らかである。
【００５９】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発による結晶化によって、溶媒分子と関連して単離することができる。塩基中心を含む式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、従来通りの仕方で調製することができる。例えば、ニート又は好適な溶液の形の好適な酸で、遊離塩基の溶液を処理し、そして結果として生じた塩を濾過によって、又は反応溶媒の真空下での蒸発によって単離することができる。酸中心を含有する式Ｉの化合物の溶液を好適な塩基で処理することにより、医薬的に許容し得る塩基付加塩を同様に得ることができる。好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて、両タイプの塩を形成又は相互変化することができる。
【００６０】
用いられる条件に応じて、反応時間は概ね数分間〜１４日間であり、反応温度は約３０℃〜１４０℃、通常は−１０℃〜９０℃、具体的には約０℃〜約７０℃である。
【００６１】
加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理することにより、機能性誘導体のうちの１種から式Ｉの化合物を遊離させることによって、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００６２】
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は、式Ｉに一致するがしかし１又は複数の遊離アミノ及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ及び／又はヒドロキシル基を含有する材料、好ましくは、Ｎ原子に結合されたＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持する材料、具体的には、ＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基（Ｒ’はアミノ保護基である）を担持する材料、及び／又はヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する材料であり、例えば式Ｉに一致するがしかしＣＯＯＨ基の代わりに−ＣＯＯＲ’’基（Ｒ’’はヒドロキシル保護基を意味する）を担持する材料である。
【００６３】
複数の（同一の又は異なる）保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基が出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なっている場合、これらは多くの場合選択的に開裂することができる。
【００６４】
「アミノ保護基」という用語は一般論として知られており、化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適してはいるが、しかし所期化学反応が分子中の他のところで行われた後には除去するのが容易な基に関する。このような基に典型的なのは、具体的には、置換されていないか、あるいは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は一連の反応）後に除去されるので、これらのタイプ及びサイズはこれ以上重要ではない。しかしながら、炭素原子数１〜２０、具体的には１〜８の基が好ましい。「アシル基」という用語は、この過程との関連において最も広義に理解されるべきである。これは、脂肪族、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸、そして具体的にはアルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニル、及び特にアラルコキシカルボニル基から誘導されたアシル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニル及びブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイル及びトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）及び２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボ−ベンズ−オキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル及びＦＭＯＣ；及びアリール−スルホニル、例えばＭｔｒである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ及びＭｔｒ、さらにＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル及びアセチルである。
【００６５】
「ヒドロキシル保護基」という用語も一般論として知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適してはいるが、しかし所期化学反応が分子中の他のところで行われた後には除去するのが容易な基に関する。このような基に典型的なのは、上述の置換されていないか、あるいは置換されたアリール、アラルキル又はアシル基、さらにアルキル基である。これらは所望の反応後又は所望の一連の反応後に除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質及びサイズは重大ではない。好ましいのは炭素原子数１〜２０、具体的には１〜１０の基である。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、使用される保護基に応じて、例えば強酸を使用して、有利にはＴＦＡ又は過塩素酸を使用して、しかしまた他の強無機酸、例えば塩酸又は硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸又はスルホン酸、例えばベンゼン−又はｐ−トルエンスルホン酸を使用して、機能性誘導体から遊離される。付加的な不活性溶媒が存在することは可能ではあるが、いつも必要というわけではない。好適な不活性溶媒は好ましくは有機、例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、アミド、例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さらにまたアルコール、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール、及び水である。上述の溶媒の混合物はさらに好適である。ＴＦＡは好ましくは、更なる溶媒を添加することなく過剰の状態で使用され、そして過塩素酸は好ましくは酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比の混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は有利には約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６７】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ及びＭｔｒ基は例えば好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用して、又は１５〜３０℃のジオキサン中のほぼ３〜５Ｎ  ＨＣｌを使用して開裂することができ、そしてＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃のＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンのほぼ５〜５０％溶液を使用して開裂することができる。
【００６８】
水素化分解により除去することができる保護基（例えばＣＢＺ、ベンジル、又はオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば触媒（例えば貴金属触媒、例えば、有利にはＰｄ／支持体、例えばＰｄ／Ｃ）の存在下で水素で処理することによって開裂することができる。この場合の好適な溶媒は、具体的には上に示した溶媒、例えばアルコール、例えばメタノール又はエタノール、又はアミド、例えばＤＭＦである。水素化分解は一般に、約０〜１００℃の温度、及び約１〜２００ｂａｒの圧力、好ましくは２０〜３０℃及び１〜１０ｂａｒで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は例えば、メタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、又は２０〜３０℃のメタノール／ＤＭＦ中でＰｄ／Ｃ上の蟻酸アンモニウムを使用するとうまく成功する。
【００６９】
好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はメトエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば蟻酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。
【００７０】
酢酸を使用して、又は水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール、水／ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨを使用して、０〜１００℃の温度でエステルを鹸化することができる。
【００７１】
遊離アミノ基はさらに、酸塩化物又は酸無水物を使用してアシル化することができ、あるいは置換されていないか、又は置換されたアルキルハロゲン化物を使用してアルキル化することができ、あるいは、有利には不活性溶媒、例えばジクロロメタン又はＴＨＦ中で、そして／あるいは塩基、例えばトリエチルアミン又はピリジンの存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度で、ＣＨ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００７２】
従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造であって、
ａ）  式Ａの化合物
【化１５】
0005508265.tif 000016
（上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｑ、Ｒは、上記意味を有し、そしてＬは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、フェニルスルホネート、トシレート、ベシレート、メシレート又はトリフレートである）が、
好ましくは、好適な塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭのようなアミン、又はアルカリ炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、
式ＸＨの化合物（式中、Ｘは、上で定義した通りである）と反応させられ、
又は
ｂ）  式Ｂの化合物
【化１６】
0005508265.tif 000017
（上記式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＷは、上記意味を有し、そしてＴは、ＯＨ、ＯＡ、Ｃｌ，Ｂｒ又は脱離基、例えばＡＣＯ2−、ＡｒＣＯ2−、ＡＳＯ2−、ＡｒＳＯ2−である）
が、ＨＮＲ3Ｒ、ＨＯＲ又はＨＳＲ（Ｒ及びＲ3は上記意味を有する）と反応させられ、そして任意に、基Ｒ1及び／又はＲ2を、当業界で知られた方法によって、異なる基Ｒ1及びＲ2に変換させ、
そして／あるいは
式（Ｉ）の塩基又は酸を、その塩のうちの１種に変換させる
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩の製造に関する。
【００７３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物（Ｒ1はＨである）及びこれらの塩の製造方法であって、
ａ）  式Ｃの化合物
【化１７】
0005508265.tif 000018
（上記式中、Ｘ、Ｒ2、Ｗ、Ｑ、Ｒは、上記意味を有する）
が、好適な触媒及び好適な塩基の存在下で水素化されることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物、及びその塩を製造する方法に関する。好ましくは、式Ｃにおいて、基−Ｗ−Ｑ−Ｒは、ＣＯＯＨ又はＣＯＯＡ（Ａは上に定義した通りである）を意味する。
【００７４】
式Ａの化合物の場合、Ｌは脱離基を意味する。この明細書全体を通して、脱離基という用語は、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又は反応的に改質されたＯＨ基、例えば活性化エステル、炭素原子数１〜６のイミダゾリド又はアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）又は炭素原子数６〜１０のアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル又はｐ−トリルスルホニルオキシ）を意味する。典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartのような標準作業）。活性化エステルは有利にはその場で、例えばＨＯＢｔ又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加することにより形成される。
【００７５】
式（Ｉ）は、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミエステル、ジアステレオマー、並びに水和物及び溶媒和物をも含む。「化合物の溶媒和物」という用語は、化合物上への不活性溶媒分子の付加であって、相互の引力に起因して形成されるものを意味する。溶媒和物は例えば一水和物又は二水和物又はアルコラートである。
【００７６】
「医薬的に使用可能な誘導体」という用語は、例えば式Ｉの化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するために採用される。プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル又はアシル基、糖又はオリゴペプチドで改質されている式Ｉの化合物、及び活性化合物を形成するように有機体内で迅速に開裂される式Ｉの化合物を意味するために採用される。これらはまた、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
【００７７】
式（Ｉ）はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、又は１：１０００の比の、例えば２個のジアステレオマーの混合物をも含む。これらは特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００７８】
好ましいのは、下記Ｉ−１〜Ｉ−１７５：
【化１８】
0005508265.tif 000019
【化１９】
0005508265.tif 000020
【化２０】
0005508265.tif 000021
【化２１】
0005508265.tif 000022
【化２２】
0005508265.tif 000023
【化２３】
0005508265.tif 000024
【化２４】
0005508265.tif 000025
【化２５】
0005508265.tif 000026
【化２６】
0005508265.tif 000027
【化２７】
0005508265.tif 000028
【化２８】
0005508265.tif 000029
【化２９】
0005508265.tif 000030
【化３０】
0005508265.tif 000031
【化３１】
0005508265.tif 000032
【化３２】
0005508265.tif 000033
【化３３】
0005508265.tif 000034
【化３４】
0005508265.tif 000035
【化３５】
0005508265.tif 000036
【化３６】
0005508265.tif 000037
【化３７】
0005508265.tif 000038
【化３８】
0005508265.tif 000039
【化３９】
0005508265.tif 000040
【化４０】
0005508265.tif 000041
【化４１】
0005508265.tif 000042
【化４２】
0005508265.tif 000043
【化４３】
0005508265.tif 000044
【化４４】
0005508265.tif 000045
【化４５】
0005508265.tif 000046
【化４６】
0005508265.tif 000047
【化４７】
0005508265.tif 000048
【化４８】
0005508265.tif 000049
から選択される本発明の化合物、及び、全ての比のその混合物を含む、その医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、及び立体異性体である。
【００７９】
２回以上発生する全ての基、例えばＲ又はＲ3に関して、これらの意味は互いに独立している。上及び下において、基又はパラメータＲa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、Ｗ、Ｑ、Ｒ、Ａｒ、Ｈｅｔ及びｎは、特に明記されていない限り、式Ｉのもとで示された意味を有する。
【００８０】
Ａはアルキルを意味し、非分枝状（直鎖）又は分枝状であり、炭素原子数が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２である。Ａは好ましくは、メチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、さらにペンチル、1−、２−、又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−又は１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００８１】
Ａは特に好ましくは、炭素原子数が１、２、３、４、５又は６のアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、又は１，１，１−トリフルオロエチルを意味する。Ａはさらに、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＲ3、（ＣＨ2）nＮＲ3（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ3）2、特に（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＲ3、又は（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ）2Ｎ（Ｒ3）2を意味する。
【００８２】
アルキルは、炭素原子数が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２の直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。アルキルは好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００８３】
シクロアルキルは、任意にアルキルで置換された３〜８員環アルキルを意味する。シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを意味する。
【００８４】
アルキルシクロアルキルは、シクロアルキルで置換されたＣ1−Ｃ4アルキルを意味する。アルキルシクロアルキルは好ましくは、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシルを意味する。
【００８５】
シクロアルキルアルキレンは好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘプチルメチレンを意味する。
【００８６】
アルキレンは好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン、さらに分枝状アルキレンである。
【００８７】
Ｒaは好ましくはＡである。Ｒbは好ましくはシクロアルキルである。最も好ましくは、ＲaはＨ又はアルキルシクロアルキル、好ましくは
【化４９】
0005508265.tif 000050
である。
【００８８】
基Ｒa及びＲbのうちの一方は好ましくはｎ−アルキル、例えばｎ−プロピル、又はシクロアルキル、特にシクロヘキシルである。
【００８９】
Ｒaは好ましくは、Ｈである。
【００９０】
Ｈａｌは好ましくは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ、特にＣｌ又はＢｒである。
【００９１】
Ｘは好ましくは、ＮＲaＲb又はＯＲbである。Ｘは好ましくは下記基：
【化５０】
0005508265.tif 000051
のうちの１つである。
【００９２】
Ｗは好ましくはＣＯである。
【００９３】
Ｑは好ましくはＮＲ3である。ＱがＮＲ3であるならば、ＮＲ3中のＲ3は、好ましくはＨである。
【００９４】
Ｒ1及びＲ2は好ましくはＨである。
【００９５】
ｎは好ましくは０、１、２、３、４又は５であり、そしてより好ましくは０、１、２、３又は４である。
【００９６】
Ｒは好ましくはＡｒ又はＨｅｔを意味する。
【００９７】
芳香族炭素環は好ましくはフェニル、ナフチル又はビフェニルを意味する。
【００９８】
Ａｒは例えばフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アセトアミドフェニル−、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−アミノ−スルファニル−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フェノキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、又は３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、又は３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、又は３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、又は３，５−ジブロモフェニル、２，４−、又は２，５−ジニトロフェニル、２，５−、又は３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−、又は２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−、又は３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−、又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、又は２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを意味する。
【００９９】
Ａｒは好ましくは、例えば、置換されていないか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＲ3、ＳＯ2ＮＨＡ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ａｒ、−［Ｃ（Ｒ3）2］n−Ｈｅｔ、ＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ3及び／又はＣＮによって一置換、二置換又は三置換されたフェニルを意味する。Ａｒがフェニルであるならば、これは好ましくはパラ位置で置換されている。Ａｒは好ましくはアミノスルホニル又はヒドロキシル基によって置換されている。
【０１００】
Ａｒは特に好ましくは、例えば、置換されていないか、あるいはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、ＳＯ2Ａ、ＳＯ2ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＨＳＯ2Ａ、ＣＯＯＲ3、及び／又はＣＮによって一置換、又は二置換されたフェニル、例えば２−メチルスルホニルフェニル、２−アミノスルホニルフェニル、フェノキシフェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−ブロモフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−エトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、４−カルボキシフェニル又は４−アミノカルボニルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、又は４−アミノスルホニルフェニルを意味する。
【０１０１】
Ａｒは極めて具体的に好ましくは、下記基：
【化５１】
0005508265.tif 000052
【化５２】
0005508265.tif 000053
【化５３】
0005508265.tif 000054
【化５４】
0005508265.tif 000055
【化５５】
0005508265.tif 000056
【化５６】
0005508265.tif 000057
【化５７】
0005508265.tif 000058
【化５８】
0005508265.tif 000059
【化５９】
0005508265.tif 000060
（上記式中、ｍは１、２、又は３であり、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒ3は上記のように定義され、好ましくはＨを意味し、そしてＡは上で定義された通りである）
のうちの１つを意味する。
【０１０２】
ＸがＨａｌであるならば、これは好ましくはＢｒ又はＣｌ、特にＣｌである。
【０１０３】
Ｈｅｔは好ましくは６〜１４員環系であり、そして更なる置換があったとしても、例えば２−又は３−フリル、２−又は３−チエニル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、４−又は５−イミダゾリル、１−、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、３−又は４−チアゾリル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾル−１−、−４−又は−５−イル、１，２，４−トリアゾル−１−、−３−又は−５−イル、１−又は５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾル−４−又は−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−又は−５−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−又は−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−又は−５−イル、１，２，３−チアジアゾル−４−又は−５−イル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、インダゾリル、４−又は５−イソインドリル、１−、２−、４−又は５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−又は７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、５−又は６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾル−４−又は−５−イル、又は２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イルを意味する。
【０１０４】
複素環基は、部分的に又は完全に水素化されていてもよい。従ってＨｅｔは例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−又は−５−フリル、テトラヒドロ−２−又は−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−又は−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピロリル、１−、２−、３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、又は−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−又は−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、又は−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−又は−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−又は−６−ピリジル、１−、２−、３−又は４−ピペリジニル、２−、３−又は４−モルフォリニル、テトラヒドロ−２−、−３−又は−４−ピラニル、１，４−ジオキサンイル、１，３−ジオキサン−２−、−４−又は−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、又は−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−又は−５−ピリミジニル、１−、２−又は３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−又は−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−又は−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−又は−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、又は２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味することもできる。
【０１０５】
Ｈｅｔは具体的には、下記基：
【化６０】
0005508265.tif 000061
【化６１】
0005508265.tif 000062
【化６２】
0005508265.tif 000063
【化６３】
0005508265.tif 000064
【化６４】
0005508265.tif 000065
【化６５】
0005508265.tif 000066
（上記式中、ｍは１、２、又は３であり、ｎは０、１、２又は３であり、Ｒ3は上記のように定義され、好ましくはＨを意味する）
のうちの１つを意味する。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、１又は複数のキラル性中心を有することができ、従って、種々の立体異性形態を成して発生することができる。式Ｉは全てのこれらの形態をカバーする。
【０１０７】
従って、本発明は、前記基のうちの少なくとも１つが上記好ましい意味のうちの１つを有している、式（Ｉ）の化合物、及び、全ての比のその混合物を含む、医薬的に許容し得る誘導体、溶媒和物、塩、及び立体異性体の使用に関する。いくつかの好ましい化合物群を下記の下位の式（sub-formulae）Ｉａ〜Ｉｑによって表すことができる。これらの下位の式は式（Ｉ）に一致し、そしてこれらの下位の式では、より詳細に指定されていない基は、式（Ｉ）のもとで示された意味を有しているが、しかしこれらの下位の式では：
ＩａにおいてＲは、置換されていないか、あるいはＨａｌ、アミノスルホニル、メチル、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＡ、アミノメチル、ヒドロキシアルキルアミノスルホニル、アミノアルキルアミノスルホニル及び／又はＣＯＮＨ2（Ａは上に定義した通りである）によって一置換、又は二置換された、Ｎ、Ｏ及び／又はＳ原子数が０〜４の単環式又は二環式の、芳香族炭素環又は複素環を意味し、
ＩｂにおいてＲは、置換型又は無置換型のフェニル、ピリジル、キノリン−４−イル、ナフチル、好ましくは４−アミノスルホニル−２−メチル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−ナフチル、キノリン−４−イル、４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、又は３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル−フェニル、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノスルホニル−フェニル、４−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル−フェニル、４−（エチルアミノスルホニル）フェニル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、４−（アミノメチル）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、又は４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルであり、
ＩｄにおいてＷは、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ2を意味し、
ＩｅにおいてＱは、ＮＲ3を意味し、
ＩｆにおいてＲ1、Ｒ2はＨを意味し、
ＩｇにおいてＸは、ＮＲaＲb又はＯＲbを意味し、
ＩｈにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒbは、シクロアルキルであり、
Ｒは、４−アミノスルホニル−２−メチル−フェニル、４−アミノスルホニル−フェニル、４−（２−ヒドロキシエチル）アミノスルホニル−フェニル、４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノスルホニル−フェニル、４−（２−メトキシエチル）アミノスルホニル−フェニル、及び４−（エチルアミノスルホニル）フェニルから選択され、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｉにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、アルキルであり、
Ｒbは、シクロアルキル又はアルキルであり、
Ｒは、４−ヒドロキシ−フェニル、及び４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルから選択され、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｊにおいてＸは、Ｏであり、
Ｒbは、シクロアルキルであり、
Ｒは、４−ヒドロキシフェニル、及び４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルから選択され、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｋにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、水素又はアルキルであり、
Ｒbは、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒは、１Ｈ−インダゾル−５−イル、及び６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イルからから選択され、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｌにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、アルキルであり、
Ｒbは、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒは、４−（アミノメチル）フェニルであり、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｍにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、水素であり、
Ｒbは、シクロアルキルであり、
Ｒは、２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、及び４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニルから選択され、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｎにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、水素であり、
Ｒbは、アルキルであり、
Ｒは、４−ヒドロキシ−ナフチルであり、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｏにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、水素又はアルキルであり、
Ｒbは、アルキルであり、
Ｒは、キノリン−４−イル及びピリジン−４−イルであり、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｐにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、アルキルであり、
Ｒbは、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒは、４−（アミノカルボニル）フェニルであり、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈであり、
ＩｑにおいてＸは、ＮＲaＲbであり、
Ｒaは、水素であり、
Ｒbは、アルキルであり、
Ｒは、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル、２，３−ジメチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、及び４−（２−ヒドロキシエチル）フェニルから選択され、
Ｗは、ＣＯであり、
Ｑは、ＮＲ3であり、
Ｒ1、Ｒ2は、Ｈである。
【０１０８】
式Ｉの化合物及びこれらを調製するための出発材料は、さらに、前記反応に適した周知の反応条件下で、文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartのような標準作業）に記載されているような、それ自体周知の方法によって調製することができる。保護方法及び脱保護方法全てに関しては、Philip J Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及びTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。それ自体周知の変法を利用することもできるが、ここでは詳細に述べることはしない。
【０１０９】
所望の場合、出発材料は、これらが反応混合物から単離されずに、むしろ式Ｉの化合物にすぐに変換されるように、その場で形成することもできる。
【０１１０】
式Ｉの化合物の調製のための出発材料は、広く知られている。しかし、これらが新規のものの場合は、それ自体周知の方法によって調製することができる。
【０１１１】
反応は好ましくは不活性溶媒中で行われる。好適な不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はメトエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、又はジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば蟻酸又は酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。
【０１１２】
医薬塩及びその他の形態
前記式（Ｉ）の化合物は、最終的な非塩形態で使用することができる。他方において、本発明はまた、これらの化合物をその医薬的に許容し得る塩の形態で使用することに関する。これらの塩は、種々の有機及び無機酸及び塩基から、当業者に知られた手順によって誘導することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩の形態は、大部分が常用の方法によって調製される。式（Ｉ）の化合物が酸中心、例えばカルボキシル基を含有する場合には、その好適な塩のうちの１種は、対応する塩基付加塩を提供するように、化合物と好適な塩基とを反応させることによって形成することができる。このような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウム又はカリウムエトキシド、及びナトリウム又はカリウムプロポキシド、アルキル水素化物、例えば水素化ナトリウム又はカリウム；及び種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチル−グルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロエタミンである。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基中心を含有する或る特定の式（Ｉ）の化合物の場合、これらの化合物を医薬的に許容し得る有機及び無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素、又はヨウ化水素、他の鉱物酸及びこれらの対応塩、例えば硫酸塩、硝酸塩、又はリン酸塩など、及びアルキル及びモノアリールスルホン酸塩、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩、及びその他の有機酸、及びこれらの対応塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を形成することができる。従って、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳−スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素−リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル−硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸、グルタミン酸、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタン−スルホネート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート、ペクチン酸、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩を含むが、しかしこれは限定を表すものではない。両タイプの塩は、好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて形成又は相互変換されてよい。
【０１１３】
さらに、式（Ｉ）の化合物の塩基塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩を含むが、これは限定を表すものではない。上記塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム、及びアルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウムが好ましい。医薬的に許容し得る有機非毒性塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩は、第一、第二、及び第三アミン、天然発生置換型アミンをも含む置換型アミン、環状アミン、及び塩基イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル−アミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩を含むが、しかしこれは限定を表すものではない。
【０１１４】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の式Ｉの化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルクロリド、ブロミド及びヨージド；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフェート、例えばジメチル、ジエチル、及びジアミルスルフェート；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハリド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルクロリド、ブロミド及びヨージド；及びアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハリド、例えばベンジルクロリド及びフェネチルブロミドのような物質を使用して四級化することができる。水溶性及び油溶性双方の式Ｉの化合物を、このような塩を使用して調製することができる。
【０１１５】
好ましい上述の医薬塩は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸、トシル酸塩、及びトロメタミンを含むが、これは限定を表すものではない。
【０１１６】
塩基性式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより調製され、従来通りの方法で塩の形成を生じさせる。遊離塩基は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を従来通りの方法で単離することにより再生させることができる。遊離塩基形態は、ある物理特性、例えば極性溶媒中の溶解度に関して、その対応する塩形態とは或る点で異なっているが、塩はその他の点ではそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１１７】
上述のように、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩基付加塩は、金属又はアミン、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンで形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインである。
【０１１８】
酸性式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させることにより調製され、従来通りの方法で塩の形成を生じさせる。遊離酸は、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を従来通りの方法で単離することにより再生させることができる。遊離酸形態は、ある物理特性、例えば極性溶媒中の溶解度に関して、その対応する塩形態とはある点で異なっているが、塩はその他の点ではそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物が、このタイプの医薬的に許容し得る塩を形成することができる２種以上の基を含有する場合、式（Ｉ）はまた複数の塩を含有する。典型的な複数塩形態は、例えば二酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩を含むが、これは限定を表すものではない。
【０１２０】
上記に関して、特に、式Ｉの化合物の塩の１つの形態が、活性成分の遊離形態又は以前に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、活性成分に対する改善された薬理特性を与える場合に、本発明との関連における「医薬的に許容し得る塩」という用語が、式Ｉの化合物をその塩形態で含む活性成分を意味するために採用されることは明らかである。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、これらの分子構造に起因して、キラルであることが可能であり、従って種々の鏡像形態で発生することができる。そのため、化合物はラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。本発明による化合物のラセミ化合物又は立体異性体の医薬活性が異なっているかもしれないので、鏡像異性体を使用することが望ましい場合がある。これらの事例では、最終生成物又は中間体は当業者に知られた化学又は物理手段によって鏡像異性体化合物に分離することができ、或いは、合成に際してこのようなものとして採用することもできる。
【０１２２】
ラセミアミンの場合、光学活性分割剤との反応により、混合物からジアステレオマーが形成される。好適な分割剤の例は、光学活性酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ保護型アミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリン又はＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、又は種々の光学活性樟脳スルホン酸のＲ及びＳ形である。やはり有利なものは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は炭水化物の他の誘導体、又はシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）によるクロマトグラフィ鏡像異性体分割である。この目的に適した溶離液は、水性又はアルコール性溶媒混合物、例えば比８２：１５：３のヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０１２３】
本発明はさらに、少なくとも１種の更なる薬剤活性成分、好ましくは多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えばクラドリビン又は別の補助的な物質、例えばインターフェロン、例えばペグ化又は非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロン・ベータとの組み合わせ、及び／又は、血管機能を改善する化合物との組み合わせにおいて、式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。これらの更なる薬剤、例えばインターフェロン・ベータは、例えば皮下、筋内又は経口ルートによって同時又は順次に投与されてよい。これらの組成物は人間の医療及び獣医学における薬剤として使用することができる。
【０１２４】
医薬製剤は、投与単位の形態で投与することができる。投与単位は、１投与単位当たり予め決められた量の活性成分を含んでいる。このような単位は、例えば治療される疾患状態、投与方法、及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの、本発明による化合物を含むことができ、或いは、医薬製剤は、１投与単位当たり予め決められた量の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、上記の一日投与量又は部分投与量、又は活性成分の相応部分を含む製剤である。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬分野において一般に知られている方法を用いて調製することができる。
【０１２５】
医薬製剤は、任意の所期の好適な方法、例えば経口（口腔又は舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、膣又は非経口（皮下、筋内、静脈内又は皮内を含む）法による投与に適合させることができる。このような製剤は、例えば活性成分と賦形剤又はアジュバントと組み合わせることによって、医薬分野で知られている全ての方法を用いて調製することができる。
【０１２６】
経口投与のために適合された医薬製剤は、別個の単位、例えばカプセル又は錠剤、粉末又は顆粒；水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；食用泡状物質又は泡状食品；又は水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンとして投与することができる。
【０１２７】
こうして、例えば、錠剤又はカプセルの形態の経口投与の場合、活性成分は、経口用、非毒性の、医薬的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、及び水などと組み合わせることができる。化合物を好適な微細なサイズに粉末化し、そしてこれを、同様に粉末化された医薬賦形剤、例えば食用炭水化物、例えば澱粉又はマンニトールと混合することにより、粉末が調製される。香味料、保存剤、分散剤及び色素が同様に存在していてもよい。
【０１２８】
上記のように粉末混合物を調製し、そして成形ゼラチン・シェルにこれを満たすことにより、カプセルが製造される。充填作業前に粉末混合物には、流動促進剤及び潤滑剤、例えば固形の高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はポリエチレングリコールを添加することができる。カプセルを摂取した後、薬剤の効用を改善するために、崩壊剤又は可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを添加することもできる。
【０１２９】
加えて、所望の場合又は必要な場合、好適なバインダー、潤滑剤及び崩壊剤、並びに色素を混合物中に取り入れることもできる。好適なバインダーは、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコース又はベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味剤、天然及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びワックスなどを含む。これらの投与形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及び塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤の一例としては、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、及びキサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を用意し、混合物を顆粒化又は乾式プレスし、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして混合物全体をプレスして錠剤をもたらすことにより製剤される。粉末混合物は、上記のように、好適な仕方で粉末化された化合物を希釈剤又はベースと混合し、そして任意に、バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニル−ピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラジン、吸収促進剤、例えば第四級塩、及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、これをバインダー、例えばシロップ、澱粉ペースト、アカシアゴム、又はセルロース又はポリマー材料の溶液で湿潤し、これを、篩を通してプレスすることにより顆粒化することができる。顆粒化の代わりとして、粉末混合物を、打錠機を通して流動させ、不均一な形状の塊をもたらし、これらを粉砕して顆粒を形成することもできる。顆粒は、錠剤鋳型にくっつくのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱物油を添加することにより潤滑することができる。潤滑された混合物を次いでプレスすることにより、錠剤を提供する。活性成分を自由流動性の不活性賦形剤と合体させ、次いでプレスすることにより、顆粒化工程又は乾式プレス工程を実施することなしに直接に錠剤を提供することもできる。シェラック・シーリング層から成る透明又は不透明保護層、糖又はポリマー材料から成る層、及びワックスから成る光沢層が存在していてよい。異なる投与単位同士を区別できるようにするために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【０１３０】
経口用液体、例えば溶液、シロップ及びエリキシル剤を投与単位形態で調製することができるので、所与の量が、予め指定された量の化合物を含む。シロップは、水溶液中に化合物を好適な香味剤とともに溶解することができるのに対して、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを使用して調製される。懸濁液は非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存剤、香味添加剤、例えばペパーミント油又は天然甘味料又はサッカリン、又はその他の人工的な甘味剤などを同様に添加することもできる。
【０１３１】
経口投与用の投与単位製剤は、所望の場合にはマイクロカプセル内に封入することができる。この製剤は、例えば粒子状材料をポリマー、ワックスなどの中にコーティングするか又は埋め込むことにより、放出が延長又は遅延されるように調製することもできる。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体、及び他の活性成分は、リポソーム送達システム、例えば小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成することができる。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの塩、溶媒和物、及び生理学的機能性誘導体、及び他の活性成分は、化合物分子がカップリングされている個々のキャリヤとしてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。化合物は、ターゲット薬剤キャリヤとしての可溶性ポリマーにカップリングすることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はパルミトイル基によって置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを含む。化合物はさらに、薬剤の制御放出を達成するのに適した生分解性ポリマーの類、例えばポリ乳酸、ポリ−エプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋型又は両親媒性のブロックコポリマーにカップリングされてもよい。
【０１３４】
経皮投与のために適合された医薬製剤は、受容者の表皮と広範囲に密接するために独立したプラスターとして投与することができる。従って、例えば活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般論として記載されているように、イオントフォレーゼによってプラスターから送達することができる。
【０１３５】
局所投与のために適合された医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾル又はオイルとして製剤することができる。
【０１３６】
眼又はその他の外部組織、例えば口腔及び皮膚を治療するために、製剤は好ましくは局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏を投与するための製剤の場合、活性成分は、パラフィンベース又は水混和性クリームベースとともに採用することができる。或いは、活性成分は、水中油クリームベース又は油中水ベースを有するクリームを提供するように製剤することもできる。
【０１３７】
眼への局所適用のために適合された医薬製剤は、活性成分が好適なキャリヤ、具体的には水性溶媒中に溶解又は懸濁されている点眼剤を含む。
【０１３８】
口腔内の局所適用のために適合された医薬製剤は、キャンディ、トローチ、及びマウスウォッシュを含む。
【０１３９】
直腸投与のために適合された医薬製剤は、坐剤又は浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１４０】
キャリヤ物質が固形である、鼻腔投与のために適合された医薬製剤は、粒度が例えば２０〜５００ミクロンの粗粉末を含み、これは嗅ぎたばこを吸うように、すなわち、鼻の近くに保持された、粉末を含有する溶液から鼻道を介して素早く吸入することにより投与される。キャリヤ物質として液体を含む鼻腔スプレー又は点鼻剤を投与するのに適した製剤は、水中又は油中の活性成分の溶液を含む。
【０１４１】
吸入による投与のために適合された医薬製剤は、微粒子状のダスト又はミストを含んでいる。これらのダスト又はミストは、種々のタイプのエアロゾルを含む加圧ディスペンサー、ネブライザー又は吸入器によって発生させることができる。
【０１４２】
膣投与のために適合された医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与することができる。
【０１４３】
非経口投与のために適合された医薬製剤は、製剤が治療されるべき受容者の血液と等張性にされる、抗酸化剤と緩衝剤と静菌剤と溶質とを含む水性及び非水性の滅菌注射液；及び、懸濁媒質と増粘剤とを含んでよい水性及び非水性の滅菌注射液を含んでいる。製剤は、単回投与又は複数回投与用容器、例えば密閉アンプル及びバイアルで投与し、そしてフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができるので、使用直前に滅菌キャリヤ液、例えば注射用水を加えるだけでよい。
【０１４４】
処方箋に従って調製される注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１４５】
言うまでもないが、上で具体的に述べた構成部分に加えて、製剤は、特定タイプの製剤に関して技術分野において通常に用いられる他の物質を含んでいてもよい。このように、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含んでいてよい。
【０１４６】
式Ｉの化合物及び他の活性成分の治療上有効量は、例えば動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患状態、及びその重症度、製剤の製剤及び投与方法を含む数多くのファクターに依存し、そして最終的には、治療する医師又は獣医によって決定される。しかしながら、化合物の有効量は一般に、１日当たり、患者（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇであり、特に典型的には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇ／ｋｇである。こうして、７０ｋｇの成体哺乳動物に対する１日当たりの実際量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回の投与として投与することができ、或いは通常、１日当たりの一連の部分投与（例えば２、３、４、５又は６回）で投与することもできる。塩又は溶媒和物又はその生理的機能性誘導体の有効量は、化合物自体の有効量の一部として決定することができる。
【０１４７】
本発明はさらに、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害患者を治療する方法であって、前記患者に、有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は好ましくは、スフィンゴシン１−ホスフェート関連障害が、過剰活性免疫応答と関連する自己免疫障害又は条件である場合の方法に関する。
【０１４８】
本発明はさらに、免疫異常患者を治療する方法であって、前記患者に、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。本発明は好ましくは、免疫調節異常が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病及び喘息から成る群から選択される自己免疫性又は慢性の炎症性疾患である場合の方法である。本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄及び器官移植拒絶反応又は移植片対宿主病である場合の方法である。本発明はさらに、免疫調節異常が、器官又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫性疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・コヤナギ・ハラダ症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支ぜんそく、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性又は常習的喘息、遅発型喘息及び気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷と関連する腸の病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシー、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis)、多発性神経炎（multiple neuritis）、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドー氏病、赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を防止すること又は毛髪発芽を提供すること及び／又は発毛及び育毛を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植、又は虚血性疾患時に生じる器官の虚血再かん流傷害、内毒素性ショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線によって引き起こされる大腸炎、急性虚血性腎不全、慢性腎不全、肺−酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜のアルカリによる火傷、多形性紅斑皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化によって引き起こされる疾患、発癌、癌腫の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエンＣ４放出、べージェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、毒素、ウィルス性肝炎、ショック、又は酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝炎、遅発性肝不全、「急性慢性」肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷、及び慢性細菌感染症から成る群から選択される場合の方法に関する。
【０１４９】
好ましい式Ｉの化合物が呈する、Ｓ１Ｐ1受容体との結合に関する結合定数Ｋｉは、約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満、及びさらに好ましくは約０．１μＭ未満である。
【０１５０】
以下に本発明をいくつかの実施例によって説明する。これらの例は、本発明の範囲を限定するものと見なすようには解釈するべきではない。
【実施例】
【０１５１】
概要：
下記例に提供されるＨＰＬＣデータは、下記のように得られた。
ＨＰＬＣカラム：条件Ａ及びＢに対しては、流量２ｍＬ／ｍｉｎのXbridge（登録商標）Ｃ8カラム５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ。
条件Ａ：Ｈ2Ｏ中０．１％  ＴＦＡからＣＨ3ＣＮ中０．０７％  ＴＦＡまでの８分勾配。
条件Ｂ：９５％  Ｈ2Ｏから１００％  ＣＨ3ＣＮまでの８分勾配。
条件Ｃに対しては、流量２ｍＬ／ｍｉｎのPhenomenex Luna ５ｍ  Ｃ１８  (２)、１００ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ。
条件Ｃ：９５％（Ｈ2Ｏ中０．１％  ＨＣＯＯＨ）から９５％（ＣＨ3ＣＮ中０．１％  ＨＣＯＯＨ）までの８分勾配。
条件Ｄに対しては、流量２ｍＬ／ｍｉｎのWaters Xterra MS ５ｍ  Ｃ１８、１００ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ。
条件Ｄ：９５％（Ｈ2Ｏ中１０ｍＭ  炭酸水素アンモニウム）から９５％  ＣＨ3ＣＮまでの８分勾配。
全ての条件に対してＵＶ検出（マックスプロット）。
下記例において提供されるＭＳデータは、次のように得られた：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD (ESI)又はMicromass ZQ シングル四重極LC-MS (ESI又はAPCI）。
下記例において提供されるＮＭＲデータは、次のように得られた：1Ｈ−ＮＭＲ：Bruker DPX-300 MHZ又はBruker DPX 400 MHz。
マイクロ波化学反応は、Personal Chemistryからの単一モードマイクロ波反応器Emrys（登録商標） Optimiser、又はPersonal ChemistryからのSmith TM Creator上で実施される。
Watersの質量指向自動精製Fractionlynxシステム上で調製ＨＰＬＣを実施した。カラム：Sunfire prep Ｃ１８  ＯＢＤ  １９ｘ１００ｍｍ；５ミクロン。移動相：水中０．１％蟻酸／アセトニトリル中０．１％蟻酸。
【０１５２】
中間体１：メチル２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化６６】
0005508265.tif 000067
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo, OR2558, １０．００ｇ；４８．３１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のシクロヘキシルアミン（Fluka, ５．５３ｍＬ；４８．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３７ｍＬ；５３．１ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をＲＴで１６時間にわたって攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより、粗生成物を得、この粗生成物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表１】
0005508265.tif 000068
【０１５３】
中間体２：メチル２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化６７】
0005508265.tif 000069
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo, OR2558, ４．５０ｇ；２１．７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のシクロペンチルアミン（Aldrich, ２．３６ｍＬ；２３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０３ｍＬ；２１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を１時間３０分にわたって攪拌した。有機溶媒を真空で除去し、そして粗混合物をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、次いで水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより、粗生成物を得、この粗生成物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表２】
0005508265.tif 000070
【０１５４】
中間体３：メチル２−クロロ−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
【化６８】
0005508265.tif 000071
無水ＴＨＦ（９５ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo, OR2558, ２．６２ｇ；１２．７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のシクロヘキサンメチルアミン（Aldrich,１．６８ｍＬ；１２．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９３ｍＬ；１３．９２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を３０分間にわたって攪拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、これを、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表３】
0005508265.tif 000072
【０１５５】
中間体４：６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸
【化６９】
0005508265.tif 000073
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のメチル２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体１、９．２０ｇ；３４．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．３ｍＬ；１０２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）の混合物を、１６時間にわたって水素雰囲気下でＲＴで攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させることにより、メチル６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートとエチル６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートとの混合物を提供した。この粗混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１，１Ｌ）の混合物中に溶解し、これを水酸化リチウム水溶液（１Ｎ，１０２ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、有機溶媒を真空で蒸発させ、そして水を添加した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＣｌ溶液（１Ｎ）の添加によりｐＨ４まで酸性化した。水層を蒸発させることにより、３０〜５０％だけ体積を減少させた。白い固形物が現れ、これを濾過することにより、標題化合物を白い固形物として得た。
【表４】
0005508265.tif 000074
【０１５６】
中間体５：６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸
【化７０】
0005508265.tif 000075
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−［（シクロペンチルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体２、２．２０ｇ；７．８２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｐｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）、及びトリエチルアミン（３．２７ｍＬ；２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間にわたって水素雰囲気下で攪拌した。２時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、蒸発させることにより、メチル６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートとエチル６−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートとの混合物を提供した。この粗混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１，１２０ｍＬ）の混合物中に溶解し、これを水酸化リチウム水溶液（１Ｎ，２３．５ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０分間にわたってＲＴで攪拌した。水を添加し（５０ｍＬ）を添加し、そして水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ溶液（１Ｎ）の添加によりｐＨ５まで酸性化した。水層を真空で蒸発させることにより、３０〜５０％だけ体積を減少させた。結果としての白い固形物を濾過することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表５】
0005508265.tif 000076
【０１５７】
中間体６：６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化７１】
0005508265.tif 000077
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中のメチル２−クロロ−６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体３、２．２５ｇ；７．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ、及びトリエチルアミン（３．３２ｍＬ；２３．８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で攪拌した。２時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、蒸発させることにより、メチル６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレートとエチル６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレートとの混合物を提供した。この粗混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１，８４ｍＬ）の混合物中に溶解し、これを水酸化リチウム水溶液（１Ｎ，１６ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０分間にわたってＲＴで攪拌した。水を添加し（５０ｍＬ）を添加し、そして水層をクロロホルムで洗浄し、そして水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ溶液（１Ｎ）の添加によりｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を形成し、これを濾過することにより、標題化合物を提供した。
【表６】
0005508265.tif 000078
【０１５８】
中間体７：６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１    ６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド
【化７２】
0005508265.tif 000079
６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ、Daves, G.C.; Baiocchi, F.; Robins, R. K.; Cheng, C.C., J. Org. Chem. 1961, 26, 2755-2763によって記載された方法に従って調製）と五塩化リン（５８．０ｇ，０．２７ｍｏｌ）との攪拌混合物を、オキシ塩化リン（１００ｍＬ，１．０７ｍｏｌ）で処理し、そしてその結果生じた混合物を窒素下で１６時間にわたって還流させた。過剰なオキシ塩化リンを蒸留により除去し、残留物をトルエンと３回にわたって共沸し、真空で乾燥させた。得られた固形生成物を乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で懸濁させ、冷却し（０℃）、そして乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）及び塩化オキサリル（７．９ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）で処理した。結果として生じた混合物を１５時間にわたって室温で攪拌し、真空で蒸発させることにより、６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリドを褐色の液体として提供し、これを次の工程のために使用した。
【０１５９】
工程２    ６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化７３】
0005508265.tif 000080
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−アミノフェノール（Aldrich, ８．８５ｇ，８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍＬ，０．４１０ｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、上記のように得られた６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（１４．５ｇ，８２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその結果としての混合物を１２時間にわたって室温で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空で蒸発させた。この粗生成物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を褐色固形物として提供した。
【表７】
0005508265.tif 000081
【０１６０】
中間体８：６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化７４】
0005508265.tif 000082
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−アミノ−ｍ−クレゾール（Fluka, ４．１７ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３．６ｍＬ，０．１７０ｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、中間体７の工程１に関して上記のように得られた６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリドで処理し、そしてその結果としての混合物を１２時間にわたって室温で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空で蒸発させた。この粗生成物を、溶離液として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を黄色固形物として提供した。
【表８】
0005508265.tif 000083
【０１６１】
中間体９：メチル２−クロロ−６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
【化７５】
0005508265.tif 000084
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo, OR2558, ２５．００ｇ；１２０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のｎ−メチルシクロヘキシルアミン（Aldrich, １５．７ｍＬ；１２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８．４ｍＬ；１３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物をＲＴで１６時間にわたって攪拌した。水（２５０ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより、粗生成物を得、この粗生成物を、ＭＴＢＥからの再結晶化によって精製した。標題生成物をベージュ色の固形物として得た（２５．７ｇ，７５％）。
【表９】
0005508265.tif 000085
【０１６２】
中間体１０：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化７６】
0005508265.tif 000086
ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のメチル２−クロロ−６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体９、１０．００ｇ；３５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４．７ｍＬ；１０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）の混合物を、１６時間にわたって水素雰囲気下でＲＴで攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で蒸発させることにより、メチル６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレートとエチル６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレートとの混合物を提供した。この粗混合物をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１，１Ｌ）の混合物中に溶解し、これを水酸化リチウム水溶液（１Ｎ，１０５ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、有機溶媒を真空で蒸発させ、水（９００）を添加した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＣｌ溶液（１Ｎ）の添加によりｐＨ４まで酸性化した。水層を蒸発させることにより、３０〜５０％だけ体積を減少させた。沈殿物が現れ、これを濾過することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１０】
0005508265.tif 000087
【０１６３】
中間体１１：メチル２−クロロ−６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
【化７７】
0005508265.tif 000088
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo, OR2558, ５．００ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、トリエチルアミン（７．３８ｍｌ；５３．１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミンヒドロクロリド（Chembridge,４．５８ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで２日間にわたって攪拌した。反応混合物を２日間にわたってＲＴで攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を１００ｍｌの酢酸エチルとＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）との間で分割した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を黄色固形物として得た。これは静置すると固化した（６．１４ｇ，７８％）。
【表１１】
0005508265.tif 000089
【０１６４】
中間体１２：メチル６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
【化７８】
0005508265.tif 000090
１５０ｍｌのｉＰｒＯＨ中のメチル２−クロロ−６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体１１，４．７７ｇ；１４．７ｍｍｏｌ）の溶液を、７８０ｍｇのパラジウム（Ｃ上１０％）で処理した。懸濁液を脱ガスし、そして水２０ｍｌ中の蟻酸アンモニウム（６．９６ｇ；１１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４５分間ＲＴで攪拌したあと、懸濁液をセライトのパッド上で濾過し、残留物を５０ｍｌのｉＰｒＯＨで濯ぎ、そして一まとめにした濾液を減圧下で蒸発させた。残りの無色の残留物を１５０ｍｌのＭＴＢＥと１５０ｍｌの水との間で分割した。両層を分離した。有機相を１００ｍｌのブラインで一回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮することにより、標題化合物を無色の油（４．１４ｇ，９７％）として提供した。
【表１２】
0005508265.tif 000091
【０１６５】
中間体１３：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化７９】
0005508265.tif 000092
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１，１２０ｍＬ）中のメチル６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（中間体１２，４．１４ｇ；１４．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物の水溶液（４２．９ｍｌ；１．００Ｍ；４２．９ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。１時間後、有機溶媒を真空で蒸発させ、そして残りの水層をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ＤＣＭ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。一まとめにした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させることにより、標題化合物をオフホワイトの固形物（３．６４ｇ，９２．５％）として提供した。
【表１３】
0005508265.tif 000093
【０１６６】
中間体１４：４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
工程１    Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0005508265.tif 000094
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Fluka, １．００ｇ；４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ；９．０２ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−１，２−プロパンジオール（Aldrich, ５１８μｌ；６．７７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、有機溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出した。合体有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させることにより、標題化合物を黄色の固形物として提供した。
【表１４】
0005508265.tif 000095
【０１６７】
工程２    ４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化８１】
0005508265.tif 000096
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（４９３ｍｇ；１．７８ｍｍｏｌ）の溶液をH-Cubeフロー水素化装置（１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ（３０ｍｍ），２５℃，流量１ｍＬ／ｍｉｎ，フルＨ２モード）で水素化した。溶媒を減圧下で除去することにより、標題化合物を無色の油（３８８ｍｇ，８８％）として提供した。
【表１５】
0005508265.tif 000097
【０１６８】
中間体１５：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
工程１    Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化８２】
0005508265.tif 000098
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Fluka, １．００ｇ；４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メトキシエチルアミン（Fluka, １．９ｍｌ；２２．６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、有機溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出した。合体有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させることにより、標題化合物を淡黄色の固形物（１．０７７ｇ，９２％）として提供した。
【表１６】
0005508265.tif 000099
【０１６９】
工程２    ４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
0005508265.tif 000100
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１．０７ｇ；４．２３ｍｍｏｌ）の溶液をH-Cubeフロー水素化装置（１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ（３０ｍｍ），２５℃，流量１ｍＬ／ｍｉｎ，フルＨ2モード）で水素化した。溶媒を減圧下で除去することにより、標題化合物を無色の油（１．００ｇ，定量）として提供した。
【表１７】
0005508265.tif 000101
【０１７０】
中間体１６：６−クロロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化８４】
0005508265.tif 000102
中間体７の工程１に関して上記のように得られた、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（７９８ｍｇ；４．５１ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノインダゾール（Aldrich, ５００ｍｇ；３．７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．２９ｍｌ；７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって液滴状に添加した。添加終了時に反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相から白い沈殿物を分離した。これを濾過し、そして真空で乾燥させることにより、標題化合物をベージュ固形物として提供した。
【表１８】
0005508265.tif 000103
【０１７１】
中間体１７：６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド
【化８５】
0005508265.tif 000104
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（４．５６ｇ；２５．８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４．００ｇ；２１．５ｍｍｌ）及びＤＩＥＡ（７．４０ｍｌ；４３．０ｍｍｏｌ）の溶液で液滴状に３０分間にわたって処理した。添加終了時に反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込んだ。有機相を水／ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物が形成され、これを濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、粗生成物を提供し、これをＥｔＯＨから再結晶化した。標題化合物を白い固形物として得た。
【表１９】
0005508265.tif 000105
【０１７２】
中間体１８：６−クロロ−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化８６】
0005508265.tif 000106
中間体７の工程１に関して上記のように得られた、無水ＤＣＭ（２７０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（２６．７６ｇ；１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｏ−トルイジン（１３．６ｍｌ；１２６．０ｍｍｌ）及びＤＩＥＡ（４３．４ｍｌ；２５２ｍｍｏｌ）の溶液で液滴状に２５分間にわたって処理した。添加終了時に反応混合物を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、さらなる精製を伴わずに使用される標題化合物を褐色固形物として提供した。
【表２０】
0005508265.tif 000107
【０１７３】
中間体１９：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化８７】
0005508265.tif 000108
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体１８；３．００ｇ；１２．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（４．１７ｍｏｌ；２４．２ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシル−シクロプロパンメチル−アミン（Chembridge,３．７１ｇ；２４．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１時間にわたって１６０℃で加熱した。添加終了時に、反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合体有機層をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空で蒸発させることにより、標題化合物を褐色の固形物として提供し、これをシクロヘキサンからの析出によって調製することにより、標題化合物をベージュの固形物として提供した。
【表２１】
0005508265.tif 000109
【０１７４】
中間体２０：４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド
【化８８】
0005508265.tif 000110
ＤＣＭ（２７ｍｌ）中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体１９；２．７０ｇ；７．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のクロロスルホン酸（２．４８ｍｌ；３７．０ｍｍｏｌ）の溶液で液滴状に処理した。反応混合物をＲＴまで加熱しておき、次いで１６時間にわたってＲＴで攪拌した。溶液を再び冷却し（−７８℃）、そしてクロロスルホン酸の第２アリコート（０．９９ｍｌ；１４．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を４時間にわたってＲＴで攪拌した。混合物を５℃まで冷却し、氷／水の混合物を注意深く添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより標題化合物を提供した。
【表２２】
0005508265.tif 000111
【０１７５】
中間体２１：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸
工程１    メチル２−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
【化８９】
0005508265.tif 000112
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo,１０．００ｇ；４８．３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（６．９２ｍｌ；４８．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３７ｍｌ；５３．１ｍｍｏｌ）の溶液で液滴状に１時間にわたって処理した。反応混合物を室温で１８時間にわたって攪拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合物中に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、粗生成物を提供し、これをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）から析出させることにより、標題化合物をベージュの固形物として提供した。
【表２３】
0005508265.tif 000113
【０１７６】
工程２    メチル６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート
【化９０】
0005508265.tif 000114
ＩＰｒＯＨ（２１９ｍｌ）中のＰｄ／Ｃ（１．２ｇ）の懸濁液を、水３５ｍＬ中の蟻酸アンモニウム（１２．１６ｇ；１９３ｍｍｏｌ）の溶液で、続いてメチル２−クロロ−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（７．３０ｇ；２５．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を室温で１ｈにわたって攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで濯いだ。溶媒を真空下で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ中に溶解し、そして水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、標題化合物を黄色の油（５．２４ｇ，８１．７％）として提供した。
【表２４】
0005508265.tif 000115
【０１７７】
工程３    ６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸
【化９１】
0005508265.tif 000116
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３／２／１，総体積４００ｍＬ）中のメチル６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキシレート（５．１０ｇ；２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水溶液（１Ｎ）ＬｉＯＨ（６０ｍＬ；６０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間にわたって室温で攪拌した。溶媒を真空下で濃縮し、次いで水（２００ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（６０ｍＬ）の添加によって、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして一まとめにした有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、標題化合物を黄色の固形物（３．７１ｇ，７７．１％）として提供した。
【表２５】
0005508265.tif 000117
【０１７８】
中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメート
【化９２】
0005508265.tif 000118
中間体７の工程１に関して上記のように得られた、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−クロロピリミジン−４−カルボニルクロリド（１．４３ｇ；８．１０ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（４−アミノ−ベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Astatech, １．５０ｇ；６．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．３３ｍｌ；１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間にわたって液滴状に添加した。添加終了時に反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。結果として生じた沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥させた。母液をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮することにより、残留物をもたらし、これをシクロヘキサンから析出した。２つの固形物を合体させることにより、標題化合物を褐色の固形物として提供した。
【表２６】
0005508265.tif 000119
【０１７９】
中間体２３：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化９３】
0005508265.tif 000120
乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の６−（シクロヘキシル−シクロプロピルメチル−アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１．９９ｇ；３．６３ｍｍｏｌ）を、“S. Crosignani他, Org. Lett. 2004, 6(24), 4579-4582”に記載されているように調製されたポリマー担持Mukaiyama試薬（２９８７ｍｇ；６．５４ｍｍｏｌ）、４−アミノベンジルアルコール（Fluka, ４９２ｍｇ；３．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５２ｍｌ；１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。
次いで反応混合物を室温で１８時間にわたって攪拌した。ＤＣＭを添加し、生成物をＳＰＥカラム（Isolute NH2, 10g)を通して濾過し、カラムをＤＣＭで洗浄した。混合物を濃縮し、次いでＡｃＯＥｔ中に再希釈した。有機相を５回ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去することにより、標題化合物（９９０ｍｇ，７２％）を提供した。
【表２７】
0005508265.tif 000121
【０１８０】
中間体２４：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化９４】
0005508265.tif 000122
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２３，９９０ｍｇ；２．６０ｍｍｏｌ）の溶液をＭｎＯ2（２２６２ｍｇ；２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を室温で１８時間にわたって攪拌し、混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空下で除去して，標題化合物を黄色固形物（９１２ｍｇ；７９％）として提供した。これを、後続の工程のためにさらに精製することなしに使用した。
【表２８】
0005508265.tif 000123
【０１８１】
中間体２５：メチル４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−フルオロベンゾエート
【化９５】
0005508265.tif 000124
例１において概説するように、６−（シクロヘキシル−シクロプロピルメチル−アミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（Bepharm）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表２９】
0005508265.tif 000125
【０１８２】
中間体２６：Ｎ−（２−メトキシエチル）シクロヘキサンアミン
【化９６】
0005508265.tif 000126
トルエン（１００ｍｌ）中のシクロヘキサノン（１０ｇ，０．１０ｍｏｌ）の溶液を、２−メトキシエチルアミン（８．４ｇ，０．１１ｍｏｌ）で処理し、１１０℃で３時間にわたって還流させた。反応塊を冷却し、エタノール（５０ｍｌ）で希釈し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｇ，０．１５ｍｏｌ）を０℃でポーションで添加した。反応塊を１２時間にわたってＲＴで攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００ｍｌ）中に溶解し、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させた。溶離剤としてＤＣＭ及びメタノール（９８：２）を使用して、カラム・クロマトグラフィによって粗材料を精製することにより、標題化合物を淡黄色の液体として提供した。
【表３０】
0005508265.tif 000127
【０１８３】
中間体２７：Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−イソブチルアミン
【化９７】
0005508265.tif 000128
シクロペンタノン（１０ｇ，０．１２ｍｏｌ）とイソブチルアミン（２９．５ｍｌ，０．２９７ｍｏｌ）との混合物を、窒素下で３時間にわたって７０℃で加熱した。０℃まで冷却した後、反応混合物に、無水エタノール（５０ｍｌ）を添加し、続いて水素化ホウ素ナトリウム（６．５９ｇ，０．１７８ｍｏｌ）をポーションで添加した。反応混合物をＲＴで１２時間にわたって攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＭＴＢＥ中に取り込み、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、そして粗材料を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、ジクロロメタン／メタノールを溶離剤として使用するクロマトグラフィによって精製することにより、標題化合物を黄色固形物として得た。
【表３１】
0005508265.tif 000129
【０１８４】
中間体２８：（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタノール
【化９８】
0005508265.tif 000130
ＭｅＯＨ（９０ｍｌ）中の３−メチル−４−ニトロベンジルアルコール（Aldrich; ２．０００ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）の溶液をH-Cubeフロー水素化装置に通した。この装置には、完全水素オプションが可能な、２５℃まで加熱される１０モル％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（３０ｘ４ｍｍ）が設けられている。流量は１ｍＬ／ｍｉｎに設定する。溶媒を除去することにより、更なる精製なしに標題化合物（１．５０ｇ，９１．４％）を提供した。
【表３２】
0005508265.tif 000131
【０１８５】
中間体２９：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化９９】
0005508265.tif 000132
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド（例８５；５１０ｍｇ；１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を酸化マンガン（ｉｖ）（１．２５０ｇ；１４．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を２ｈにわたって室温で攪拌した。反応混合物をセライトのパッド上で濾過し、ＤＣＭで濯ぎ、そして濾液を真空下で濃縮することにより、標題化合物を黄色の油（４３２ｍｇ，８５．２％）として提供した。
【表３３】
0005508265.tif 000133
【０１８６】
中間体３０：４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド
【化１００】
0005508265.tif 000134
ＤＣＭ（２８０ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体１８；（１４．００ｇ；５６．５２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のクロロスルホン酸（３７．８ｍｌ；５６５ｍｍｏｌ）の溶液で液滴状に処理した。反応混合物を０℃から室温まで温めておき、次いで室温で一晩にわたって攪拌した。混合物を１５℃まで冷却し、氷／水の混合物を加え、そしてこれを数分間攪拌した。相が分離され、有機層を冷水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、標題化合物をベージュの油として提供した。
【表３４】
0005508265.tif 000135
【０１８７】
中間体３１：シクロヘキシル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０１】
0005508265.tif 000136
シクロヘキサノール（３．８２ｍｌ；３６．２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８６９ｍｇ；３６．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で３０分にわたって攪拌した。これを、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（Apollo,１０．００ｇ；４８．３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液にゆっくりと添加し、その結果の混合物を２４ｈにわたって攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、粗生成物を提供した。これをｃＨｅｘ−ＥｔＯＡｃ８：２で溶離するフラッシュ・クロマトグラフィによって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表３５】
0005508265.tif 000137
【０１８８】
中間体３２：６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボン酸
工程１：    シクロヘキシル２−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化１０２】
0005508265.tif 000138
シクロヘキサノール（２．３５ｍｌ；２２．３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５３４ｍｇ；２２．３ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で３０分にわたって攪拌した。これを、乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のシクロヘキシル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（中間体３１,３．５０ｇ；１２．７２ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液にゆっくりと添加し、その結果の混合物を５０℃で攪拌した。４ｈ後、反応物を、上記のように得られた乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロヘキサノール（０．３４ｍｌ；３．１８ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（７６．３ｍｇ；３．１８ｍｍｏｌ）の溶液で再び処理し、そしてこれをさらに１時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込み、有機層を水、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、更なる精製なしで粗生成物（４．８０ｇ，９９％）を提供した。
【表３６】
0005508265.tif 000139
【０１８９】
工程２：    シクロヘキシル−６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート
【化１０３】
0005508265.tif 000140
水（３０ｍｌ）中の蟻酸アンモニウム（１３．４０ｇ；２１２ｍｍｏｌ）を溶解することにより、蟻酸アンモニウムの溶液を調製した。ＩＰｒＯＨ（１４４ｍｌ）中のパラジウム／炭酸カルシウム（７５４ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）懸濁液を、７．５ｍＬの蟻酸アンモニウム溶液及びシクロヘキシル２−クロロ−６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート（４．８０ｇ；１４．２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間後、蟻酸アンモニウム溶液の７．５ｍＬの第２アリコートを添加し、そして混合物を２４時間にわたって室温で攪拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そしてＭｅＯＨで濯いだ。溶媒を真空下で濃縮した。粗混合物をＤＣＭ中に溶解し、そして水及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮することにより、標題化合物を、更なる精製なしの橙色の固形物として提供した。
【表３７】
0005508265.tif 000141
【０１９０】
工程３：    ６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボン酸
【化１０４】
0005508265.tif 000142
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（３／２／１，総体積２００ｍＬ）中のシクロヘキシル−６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート（２．００ｇ；６．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウムの５Ｎ溶液（３．９４ｍＬ；１９．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間にわたって室温で攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで水を添加した。水層をＤＣＭで洗浄し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１５０ｍＬ）、次いで凍結乾燥し、そして得られた固形物をＤＣＭで洗浄した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮することにより、標題化合物をベージュの固形物として提供した。
【表３８】
0005508265.tif 000143
【０１９１】
中間体３３：メチル２−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート
【化１０５】
0005508265.tif 000144
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体３０，１．２ｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を、メチル２−アミノアセテート（５４０ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２ｍｌ；１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に再溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た（１．０５ｇ，７６％）。
【表３９】
0005508265.tif 000145
【０１９２】
中間体３４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート
【化１０６】
0005508265.tif 000146
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体３０，１．２ｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエートヒドロクロリド（８００ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２ｍｌ；１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に再溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表４０】
0005508265.tif 000147
【０１９３】
中間体３５：エチル４−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）ブタノエート
【化１０７】
0005508265.tif 000148
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体３０，１．２ｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を、エチル４−アミノブタノエート（７２０ｍｇ；４．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２ｍｌ；１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に再溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表４１】
0005508265.tif 000149
【０１９４】
中間体３６：メチル２−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセテート
【化１０８】
0005508265.tif 000150
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体３０，１．２ｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を、メチル２−（メチルアミノ）アセテート（６６６ｍｇ；４．７７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（２ｍｌ；１４．３ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に再溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表４２】
0005508265.tif 000151
【０１９５】
中間体３７：６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１０９】
0005508265.tif 000152
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体３０，４００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（０．７ｍｌ、ＴＨＦ中２Ｍ；１．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．４ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に再溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表４３】
0005508265.tif 000153
【０１９６】
中間体３８：６−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１１０】
0005508265.tif 000154
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（中間体３０，４００ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエタンアミン（１２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．４ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去し、そして残留物をＤＣＭ中に再溶解し、そして水で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題生成物を白い固形物として得た。
【表４４】
0005508265.tif 000155
【０１９７】
中間体３９：エチル２−（５−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾル−１−イル）アセテート
【化１１１】
0005508265.tif 000156
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（例４５，３５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、及びエチル２−ブロモアセテート（１８４ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、そして３０分間にわたってＲＴで攪拌した。固形物を濾過によって除去し、そして増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、エチル｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル）カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾル−２−イル）アセテート（下記例１２０）と一緒に、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した。
【表４５】
0005508265.tif 000157
【０１９８】
中間体４０：エチル３−（４−ニトロベンジルチオ）プロパノエート
【化１１２】
0005508265.tif 000158
アセトン（１００ｍｌ）中の１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（Aldrich, ３．８ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２．２２ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）及びエチル３−メルカプトプロパノエート（Aldrich, ２．１４ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を濾過し、そして固形物をアセトンで洗浄した。有機画分を合体し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔ２Ｏを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイト固形物（３．６ｇ，８４％）として提供した。
【表４６】
0005508265.tif 000159
【０１９９】
中間体４１：エチル３−（４−ニトロベンジルスルホニル）プロパノエート
【化１１３】
0005508265.tif 000160
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のエチル３−（４−ニトロベンジルチオ）プロパノエート（中間体４０，３．５ｇ；１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（７．０ｇ；４１ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで７２時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。層を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで疎水性フリットに通した。溶媒を真空で除去することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した（３．９ｇ，定量）。
【表４７】
0005508265.tif 000161
【０２００】
中間体４２：エチル３−（４−アミノベンジルスルホニル）プロパノエート
【化１１４】
0005508265.tif 000162
ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）中のエチル３−（４−ニトロベンジルスルホニル）プロパノエート（中間体４１，３．９ｇ；１２．９ｍｍｏｌ）をパラジウム（４００ｍｇ，Ｃ上５％）で処理した。混合物を、５分間にわたって水素下で攪拌し、濾過し、そして溶媒を真空で除去することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した（３．５ｇ，定量）。
【表４８】
0005508265.tif 000163
【０２０１】
中間体４３：３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【化１１５】
0005508265.tif 000164
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの溶液（Aldrich, ５．０ｇ；３０．７ｍｍｏｌ）を、ヨウ素（１５．６ｇ；６１．４ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（６．４５ｇ；１１５ｍｍｏｌ）で６５℃で処理した。１時間にわたって６５℃で攪拌した後、混合物を飽和メタ硫酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、そして固形物を濾過により取り出し、水で洗浄し、そして乾燥させることにより、標題化合物を、淡褐色固形物（８．９ｇ、定量）として提供した。
【表４９】
0005508265.tif 000165
【０２０２】
中間体４４：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化１１６】
0005508265.tif 000166
ＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中の３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（中間体４３，５．０ｇ；１７．３ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＡＰ（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（２．６５ｍｌ；１９．０ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ｄｉｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ；１８．３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を、ＤＣＭと水との間で分割し、そして混合物を、疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、石油エーテルとともに粉砕することにより、標題化合物を淡褐色の固形物（５．２ｇ，７７％）として提供した。
【表５０】
0005508265.tif 000167
【０２０３】
中間体４５：ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化１１７】
0005508265.tif 000168
ＤＭＦ（７６ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（中間体４４，４．６ｇ；１１．８ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１２ｍｌ；８６ｍｍｏｌ）、メチルアクリレート（１０．４ｍｌ；１１５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（８．６ｇ；２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を脱ガスし、次いでジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６８ｇ；２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間にわたって５０℃まで加熱し、揮発性溶媒を真空で除去した。混合物を水（６００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシ−３−オキソプ−１−エニル）−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを淡褐色（１．５ｇ，３７％）として提供した。メタノール（１００ｍｌ）中のこの残留物（２００ｍｇ；０．５８ｍｍｏｌ）の溶液をパラジウム（１００ｍｇ、Ｃ上５％）で処理した。混合物を１８時間にわたって水素下で攪拌し、濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として得た。
【表５１】
0005508265.tif 000169
【０２０４】
中間体４６：エチル４−（４−ニトロフェニルチオ）ブタノエート
【化１１８】
0005508265.tif 000170
アセトン（１１０ｍｌ）中の４−ニトロベンゼンチオール（Aldrich, ２．５ｇ；１６．１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（２．２２ｇ；１６．１ｍｍｏｌ）及びエチル４−ブロモブタノエート（Aldrich, ３．４３ｇ；１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を濾過し、固形物をアセトンで洗浄した。有機画分を合体させ、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔ２Ｏを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイト固形物（４．０ｇ，９２％）として提供した。
【表５２】
0005508265.tif 000171
【０２０５】
中間体４７：エチル４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ブタノエート
【化１１９】
0005508265.tif 000172
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のエチル４−（４−ニトロフェニルチオ）ブタノエート（中間体４６，４．０ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、ｍＣＰＢＡ（８．０ｇ；４７ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム中に注いだ。層を分離し、有機相を飽和硫酸水素ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで疎水性フリットに通した。溶媒を真空で除去することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した（４．５ｇ，定量）。
【表５３】
0005508265.tif 000173
【０２０６】
中間体４８：エチル４−（４−アミノフェニルスルホニル）ブタノエート
【化１２０】
0005508265.tif 000174
エタノール（２００ｍｌ）中のエチル４−（４−ニトロフェニルスルホニル）ブタノエート（中間体４７，４．５ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、パラジウム（４５０ｍｇ，Ｃ上５％）で処理した。混合物を、１８時間にわたって水素下で攪拌し、濾過し、そして溶媒を真空で除去することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した（４．０ｇ，定量）。
【表５４】
0005508265.tif 000175
【０２０７】
例１：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２１】
0005508265.tif 000176
乾燥ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４−アミノ−ｍ−クレゾール（Fluka,４０．００ｇ；０．３２ｍｍｏｌ）、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸、中間体４（８６．２ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３６μｌ；０．９７ｍｍｏｌ）を、ポリマー担持Mukaiyama試薬（５２０ｍｇ；０。６５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間にわたって攪拌した。反応生成物にＤＣＭを添加し、そして溶液をＳＰＥ−ＮＨ2カラム（２ｇ）を通して濾過した。ＤＣＭを真空で蒸発し、その結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させた。得られた固形物をアセトニトリル中で粉砕することにより、この化合物を黄色の固形物として提供した。
【表５５】
0005508265.tif 000177
【０２０８】
例２：６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２２】
0005508265.tif 000178
例１において概説したような一般法に従って、６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体６）及び４−アミノ−フェノール（Aldrich）から出発して、ＥｔＯＡｃ中の粉砕後、標題化合物を白色固形物として得た。
【表５６】
0005508265.tif 000179
【０２０９】
例３：６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２３】
0005508265.tif 000180
例１において概説したような一般法に従って、６−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体５）及び４−アミノ−フェノール（Aldrich）から出発して、アセトニトリル中の粉砕後、標題化合物を黄色固形物として得た。
【表５７】
0005508265.tif 000181
【０２１０】
例４：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２４】
0005508265.tif 000182
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−ｏ−クレゾール（Aldrich）から出発して、標題化合物を褐色固形物として得た。
【表５８】
0005508265.tif 000183
【０２１１】
例５：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２５】
0005508265.tif 000184
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−１−ナフトール（Aldrich）から出発して、標題化合物を灰色固形物として得た。
【表５９】
0005508265.tif 000185
【０２１２】
例６：Ｎ−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２６】
0005508265.tif 000186
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−２−クロロフェノール（Aldrich）から出発して、ジクロロメタン中の粉砕後に標題化合物を白色固形物として得た。
【表６０】
0005508265.tif 000187
【０２１３】
例７：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２７】
0005508265.tif 000188
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−２−フルオロフェノール（Apollo）から出発して、ジクロロメタン中の粉砕後に標題化合物を白色固形物として得た。
【表６１】
0005508265.tif 000189
【０２１４】
例８：Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２８】
0005508265.tif 000190
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−３−クロロフェノール（Chontech）から出発して、ジクロロメタン中の粉砕後に標題化合物を白色固形物として得た。
【表６２】
0005508265.tif 000191
【０２１５】
例９：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１２９】
0005508265.tif 000192
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−２，３−キシレノール（TCI）から出発して、ジクロロメタン中の粉砕後に標題化合物を白色固形物として得た。
【表６３】
0005508265.tif 000193
【０２１６】
例１０：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３０】
0005508265.tif 000194
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を白色固形産出物として得た。
【表６４】
0005508265.tif 000195
【０２１７】
例１１：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３１】
0005508265.tif 000196
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール（ABCR）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を黄色固形物として得た。
【表６５】
0005508265.tif 000197
【０２１８】
例１２：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−ピリジン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３２】
0005508265.tif 000198
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノピリジン（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を黄色固形物として得た。
【表６６】
0005508265.tif 000199
【０２１９】
例１３：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３３】
0005508265.tif 000200
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及びＮ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4136-4142においてLee他によって記載された方法に従って調製）から出発して、ジクロロメタン中の粉砕後に標題化合物を白色固形物として得た。
【表６７】
0005508265.tif 000201
【０２２０】
例１４：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３４】
0005508265.tif 000202
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−２−クロロフェノール（Bull. Soc. Chim. Fr. 1980, 3-4, 175-178においてAymes, D.J.; Paris, M.R.によって記載された方法に従って調製）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を無色の油として得た。
【表６８】
0005508265.tif 000203
【０２２１】
例１５：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３５】
0005508265.tif 000204
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（Filler, R.; Novar, H. J. in Org. Chem. 1961, 26, 2707-2710によって記載された方法に従って調製）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を白い固形物として得た。
【表６９】
0005508265.tif 000205
【０２２２】
例１６：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−キノリン−Ｎ−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３６】
0005508265.tif 000206
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノキノリン（Tyger）から出発して、メタノール中の粉砕後に標題化合物を赤色固形物として得た。
【表７０】
0005508265.tif 000207
【０２２３】
例１７：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３７】
0005508265.tif 000208
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及びスルファニルアミド（Acros）から出発して、メタノール中の粉砕後に標題化合物を白い固形物として得た。
【表７１】
0005508265.tif 000209
【０２２４】
例１８：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３８】
0005508265.tif 000210
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Biofocus）から出発して、メタノール中の粉砕後に標題化合物を白色固形物として得た。
【表７２】
0005508265.tif 000211
【０２２５】
例１９：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１３９】
0005508265.tif 000212
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体７，７５．０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（Aldrich, ４３μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２４時間にわたって攪拌した。溶媒を真空で除去し、次いで粗生成物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表７３】
0005508265.tif 000213
【０２２６】
例２０：Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−６−［（２−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４０】
0005508265.tif 000214
エタノール（３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、中間体７（５０．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６９μＬ，０．４ｍｍｏｌ）及びｏ−トルイジン（Fluka, ２１．５μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下で３時間にわたって１６０℃で加熱した。溶媒を真空で除去し、ＥｔＯＡｃを添加し、有機相をクエン酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで真空で蒸発させた。粗生成物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより精製した。標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表７４】
0005508265.tif 000215
【０２２７】
例２１：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４１】
0005508265.tif 000216
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及びＮ−メチルシクロヘキシルアミン（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表７５】
0005508265.tif 000217
【０２２８】
例２２：６−（ジプロピルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４２】
0005508265.tif 000218
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体７）及びジプロピルアミン（Aldrich）から出発して、標題化合物を褐色の固形物として得た。
【表７６】
0005508265.tif 000219
【０２２９】
例２３：６−（シクロヘプチルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４３】
0005508265.tif 000220
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及びシクロヘプチルアミン（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、ベージュの固形物として得た。
【表７７】
0005508265.tif 000221
【０２３０】
例２４：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−［（２−メチルシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４４】
0005508265.tif 000222
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及び２−メチルシクロヘキシルアミン（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、白い固形物として得た。
【表７８】
0005508265.tif 000223
【０２３１】
例２５：６−［シクロヘキシル（エチル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４５】
0005508265.tif 000224
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及びＮ−エチルシクロヘキシルアミン（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表７９】
0005508265.tif 000225
【０２３２】
例２６：６−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４６】
0005508265.tif 000226
シクロヘキサノール（Fluka, ４．００ｍＬ；３７．８ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（３５．０ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加し、続いて、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、中間体７（５０．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、溶媒を真空で除去し、粗材料をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。有機相を飽和塩化アンモニウム及びブラインで洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空で蒸発させることにより、残留物をもたらした。この残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題化合物を白い固形物として得た。
【表８０】
0005508265.tif 000227
【０２３３】
例２７：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［（メトキシスルホニル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４７】
0005508265.tif 000228
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及びＮ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（Kaironkem)から出発して、ＤＣＭ中の粉砕後に標題化合物を白い固形物として得た。
【表８１】
0005508265.tif 000229
【０２３４】
例２８：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４８】
0005508265.tif 000230
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び５−アミノインダゾール（Aldrich)から出発して、ＤＣＭ中の粉砕後に標題化合物をピンクの固形物として得た。
【表８２】
0005508265.tif 000231
【０２３５】
例２９：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１４９】
0005508265.tif 000232
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Biofine）から出発して、調製ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物を白い固形物として得た。
【表８３】
0005508265.tif 000233
【０２３６】
例３０：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）フェニル］−６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５０】
0005508265.tif 000234
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Biofine）から出発して、調製ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物を白い固形物として得た。
【表８４】
0005508265.tif 000235
【０２３７】
例３１：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（エチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５１】
0005508265.tif 000236
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノ−Ｎ−エチル−ベンゼンスルホンアミド（Oakwood）から出発して、メタノール中の粉砕後に標題化合物を白い固形物として得た。
【表８５】
0005508265.tif 000237
【０２３８】
例３２：Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−［メチル（４−メチルシクロヘキシル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５２】
0005508265.tif 000238
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及びＮ，４−ジメチルシクロヘキサンアミン（Enamine）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ立体異性体の混合物として、黄色の固形物として得た。
【表８６】
0005508265.tif 000239
【０２３９】
例３３：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５３】
0005508265.tif 000240
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及びシクロヘキシルシクロプロパンメチルアミン（Chembridge）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表８７】
0005508265.tif 000241
【０２４０】
例３４：６−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５４】
0005508265.tif 000242
例２６において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及びシクロヘキサノール（Fluka）から出発して、調製ＨＰＬＣによる精製後、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表８８】
0005508265.tif 000243
【０２４１】
例３５：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５５】
0005508265.tif 000244
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び５−アミノインダゾール（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表８９】
0005508265.tif 000245
【０２４２】
例３６：６−（２−ブトキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５６】
0005508265.tif 000246
例２６において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体８）及び２−ブタノール（Fluka）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表９０】
0005508265.tif 000247
【０２４３】
例３７：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５７】
0005508265.tif 000248
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（R.N. Misra他, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2973-2977に記載された方法に従って調製）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表９１】
0005508265.tif 000249
【０２４４】
例３８：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５８】
0005508265.tif 000250
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−アミノ−３−メチル−ベンゼンスルホンアミド（Biofine）から出発して、メタノール中の粉砕後に標題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【表９２】
0005508265.tif 000251
【０２４５】
例３９：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１５９】
0005508265.tif 000252
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び５−アミノ−６−メチルインダゾール（Bionet）から出発して、ＤＣＭ中の粉砕後に標題化合物をベージュの固形物として得た。
【表９３】
0005508265.tif 000253
【０２４６】
例４０：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６０】
0005508265.tif 000254
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１４）から出発して、ＤＣＭ中の粉砕後に標題化合物を白い固形物として得た。
【表９４】
0005508265.tif 000255
【０２４７】
例４１：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６１】
0005508265.tif 000256
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノオキシンドール（Apollo)から出発して、ＤＣＭ中の粉砕後に標題化合物を白い固形物として得た。
【表９５】
0005508265.tif 000257
【０２４８】
例４２：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６２】
0005508265.tif 000258
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１５）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表９６】
0005508265.tif 000259
【０２４９】
例４３：６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］−Ｎ−キノリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６３】
0005508265.tif 000260
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１０）及び４−アミノキノリン（Tyger）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【表９７】
0005508265.tif 000261
【０２５０】
例４４：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６４】
0005508265.tif 000262
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド（中間体１６）及びシクロヘキシルシクロプロパンメチルアミン（Chembridge）から出発して、標題化合物を淡黄色の発泡体として得た。
【表９８】
0005508265.tif 000263
【０２５１】
例４５：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６５】
0005508265.tif 000264
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド（中間体１６）及びｎ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（Aldrich）から出発して、標題化合物を収率８９％でベージュの発泡体として得た。
【表９９】
0005508265.tif 000265
【０２５２】
例４６：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−キノリン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６６】
0005508265.tif 000266
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−アミノキノリン（Tyger) から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、白い固形物として得た。
【表１００】
0005508265.tif 000267
【０２５３】
例４７：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１６７】
0005508265.tif 000268
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び５−アミノ−６−メチルインダゾール（Bionet）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【表１０１】
0005508265.tif 000269
【０２５４】
例４８：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−ピリミジン−４−カルボキサミド，ジヒドロクロリド
工程１    ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート
【化１６８】
0005508265.tif 000270
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及びｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−ベンジル）−カルバメート（Astatech)から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、８２％の収率で白い固形物として得た。
【表１０２】
0005508265.tif 000271
【０２５５】
工程２    Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド，ジヒドロクロリド
【化１６９】
0005508265.tif 000272
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝カルバメート（１７５．００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１．８２ｍｌ；４．００Ｍ；７．３０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液で処理した。結果としての溶液を２ｈにわたって攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させることにより、標題化合物を淡黄色固形物として提供した（１６３．１ｍｇ，９９％）。
【表１０３】
0005508265.tif 000273
【０２５６】
例４９：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７０】
0005508265.tif 000274
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−アミノピリジン（Tyger) から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、白い固形物として得た。
【表１０４】
0005508265.tif 000275
【０２５７】
例５０：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７１】
0005508265.tif 000276
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−アミノベンズアミド（Aldrich) から出発して、ＤＣＭ中の粉砕後に標題化合物を８５％収率で、褐色の固形物として得た。
【表１０５】
0005508265.tif 000277
【０２５８】
例５１：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］スルホニル｝フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７２】
0005508265.tif 000278
例１において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−アミノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（中間体１５）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、褐色固形物として得た。
【表１０６】
0005508265.tif 000279
【０２５９】
例５２：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７３】
0005508265.tif 000280
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び４−アミノフェノール（Aldrich）から出発して、標題化合物を僅かに黄色がかった固形物として得た。
【表１０７】
0005508265.tif 000281
【０２６０】
例５３：６−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシエチル）−フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７４】
0005508265.tif 000282
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体４）及び２−（４−アミノフェニル）エタノール（Fluka）から出発して、アセトニトリル中の粉砕後に標題化合物を白い固形物として得た。
【表１０８】
0005508265.tif 000283
【０２６１】
例５４：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［シクロヘキシル（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７５】
0005508265.tif 000284
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びシクロヘキシルシクロプロピルアミン（Chembridge）から出発して、標題化合物を８２％収率でベージュの固形物として得た。
【表１０９】
0005508265.tif 000285
【０２６２】
例５５：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７６】
0005508265.tif 000286
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びシクロヘキシル−（２−メトキシエチル）アミン（中間体２６）から出発して、標題化合物を８２％収率で白い固形物として得た。
【表１１０】
0005508265.tif 000287
【０２６３】
例５６：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７７】
0005508265.tif 000288
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びプロピルシクロプロパンメチルアミン（Aldrich）から出発して、標題化合物を８６％収率でオフホワイトの固形物として得た。
【表１１１】
0005508265.tif 000289
【０２６４】
例５７：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７８】
0005508265.tif 000290
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びジプロピルアミン（Aldrich）から出発して、標題化合物を８７％収率で白い固形物として得た。
【表１１２】
0005508265.tif 000291
【０２６５】
例５８：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［シクロペンチル（イソブチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１７９】
0005508265.tif 000292
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びシクロペンチル−イソブチルアミン（中間体２７）から出発して、標題化合物を８０％収率で白い固形物として得た。
【表１１３】
0005508265.tif 000293
【０２６６】
例５９：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８０】
0005508265.tif 000294
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びビス（２−メトキシエチル）アミン（Aldrich）から出発して、標題化合物を８４％収率で白い固形物として得た。
【表１１４】
0005508265.tif 000295
【０２６７】
例６０：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−［イソプロピル（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８１】
0005508265.tif 000296
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−４−スルファモイル−フェニル）−アミド（中間体１７）及びプロピル−イソプロピルアミン（Matrix）から出発して、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１１５】
0005508265.tif 000297
【０２６８】
例６１：Ｎ−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）グリシン
【化１８２】
0005508265.tif 000298
エタノール（４ｍｌ）中のメチル２−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート（中間体３３，１２３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミン（５６．６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、メチル２−（４−（６−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート及びエチル２−（４−（６−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテートの混合物を提供した。この混合物は更なる精製なしに直接に使用した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）で処理した。５時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を石油エーテルと一緒に粉砕することにより、標題化合物を白い固形物として産出した（１３６ｍｇ，８７％）。
【表１１６】
0005508265.tif 000299
【０２６９】
例６２：Ｎ−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）ベータ・アラニン
【化１８３】
0005508265.tif 000300
エタノール（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート（中間体３４，１４０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミン（５６．６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、溶媒を真空で、１０分の１の体積まで除去した。形成された固形物を水と一緒に粉砕し、残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエートを提供した。この混合物は更なる精製なしに直接に使用した。残留物をＤＣＭ（４．５ｍｌ）及びＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した。
【表１１７】
0005508265.tif 000301
【０２７０】
例６３：４−［（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）アミノ］ブタン酸
【化１８４】
0005508265.tif 000302
エタノール（４ｍｌ）中のエチル４−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）ブタノエート（中間体３５，１２３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミン（５６．６ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、エチル４−（４−（６−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）ブタノエートを提供した。この混合物は更なる精製なしに直接に使用した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）で処理した。５時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を石油エーテルと一緒に粉砕することにより、標題化合物を白い固形物として産出した（１２０ｍｇ，７３％）。
【表１１８】
0005508265.tif 000303
【０２７１】
例６４：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８５】
0005508265.tif 000304
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（中間体２０，５０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン（６０．７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（８μｌ；０．１３ｍｍｏｌ，Aldrich）で処理し、そして反応混合物を３時間にわたって室温で攪拌した。樹脂を濾過し、そして溶媒を蒸発させることにより残留物を提供した。溶離剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃを使用してカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって残留物を精製することにより、標題化合物を黄色の油として得た。
【表１１９】
0005508265.tif 000305
【０２７２】
例６５：Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］−６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８６】
0005508265.tif 000306
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−カルボン酸（中間体３２）及び４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホンアミド（Biofine）から出発して、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１２０】
0005508265.tif 000307
【０２７３】
例６６：６−［シクロヘキシル（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８７】
0005508265.tif 000308
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びシクロヘキシル−（２−メトキシ−エチル）−アミン（中間体２６）から出発して、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表１２１】
0005508265.tif 000309
【０２７４】
例６７：Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イル−６−［イソプロピル（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８８】
0005508265.tif 000310
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びプロピル−イソプロピルアミン(Matrix)から出発して、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１２２】
0005508265.tif 000311
【０２７５】
例６８：６−（ジプロピルアミノ）−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１８９】
0005508265.tif 000312
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びジプロピルアミン(Aldrich)から出発して、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１２３】
0005508265.tif 000313
【０２７６】
例６９：６−［シクロペンチル（イソブチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１９０】
0005508265.tif 000314
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びＮ−シクロペンチル−Ｎ−イソブチルアミン（中間体２７）から出発して、標題化合物を収率７８％で白い固形物として得た。
【表１２４】
0005508265.tif 000315
【０２７７】
例７０：６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化１９１】
0005508265.tif 000316
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びビス（２−メトキシエチル）アミン（Aldrich）から出発して、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１２５】
0005508265.tif 000317
【０２７８】
例７１：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１９２】
0005508265.tif 000318
例１において概説したような一般法に従って、６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１）及び６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル−アミン（Bionet）から出発して、標題化合物を薄茶色の固形物として得た。
【表１２６】
0005508265.tif 000319
【０２７９】
例７２：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド
工程１：    ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［６−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート
【化１９３】
0005508265.tif 000320
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメート（中間体２２，７０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）をジプロピルアミン（４０μｌ；０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５４μｌ；０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を密閉マイクロ波管内で加熱し、２時間３０分間にわたって１００℃で照射した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＡｃＯＥｔ中に再溶解した。有機層を１０％クエン酸溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空下で除去することにより、標題化合物（１７５ｍｇ，定量）を提供した。
【表１２７】
0005508265.tif 000321
【０２８０】
工程２    Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド
【化１９４】
0005508265.tif 000322
アセトニトリル（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［６−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］カルボニル｝アミノ）ベンジル］カルバメート（８３．０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４Ｍ，７３０μｌ；２．９ｍｍｏｌ）中の塩化水素の溶液で処理した。３０分後、沈殿物を濾過し、そしてアセトニトリルで洗浄することにより、標題化合物をベージュの固形物として提供した。
【表１２８】
0005508265.tif 000323
【０２８１】
例７３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝グリシネート
【化１９５】
0005508265.tif 000324
ＤＣＭ（８ｍｌ）中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４，８０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）をグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Bachem, ６０．６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μｌ；０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。２分後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２μｌ；０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で２０時間にわたって攪拌した。溶媒を真空下で除去し、そして残留物をＡｃＯＥｔ中に再溶解した。有機相をＮａＯＨの水溶液（１Ｎ）で２回、そしてブラインで１回洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を真空下で除去することにより、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を無色の油（６２．７ｍｇ，７０％）として得た。
【表１２９】
0005508265.tif 000325
【０２８２】
例７４：メチル２−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ブタノエート
【化１９６】
0005508265.tif 000326
例７３において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４，８０．００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−酪酸メチルエステル塩酸塩（Sigma, ５５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を無色の油として得た。
【表１３０】
0005508265.tif 000327
【０２８３】
例７５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシネート
【化１９７】
0005508265.tif 000328
例７３において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４）及びサルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を収率７４％で黄色の油として得た。
【表１３１】
0005508265.tif 000329
【０２８４】
例７６：メチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−ベータ・アラニネート
【化１９８】
0005508265.tif 000330
例７３において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４）及びベータ・アラニンメチルエステル塩酸塩（Fluka）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１３２】
0005508265.tif 000331
【０２８５】
例７７：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化１９９】
0005508265.tif 000332
例７３において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４）及びジメチルアミンから出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を無色の油として得た。
【表１３３】
0005508265.tif 000333
【０２８６】
例７８：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
工程１    ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
【化２００】
0005508265.tif 000334
［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４）及び１−ｂｏｃ−ピペラジン（Fluka)から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１３４】
0005508265.tif 000335
【０２８７】
工程２    ６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミドジトリフルオロアセテート
【化２０１】
0005508265.tif 000336
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（６０．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（５００μｌ；６．５３ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を１８時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させることにより、標題化合物を黄色の固形物（７３ｍｇ，９９％）として提供した。
【表１３５】
0005508265.tif 000337
【０２８８】
例７９：Ｎ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝グリシントリフルオロアセテート
【化２０２】
0005508265.tif 000338
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝グリシネート（例７３；６０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（２００μｌ；２．６１ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応混合物を２４時間にわたって室温で攪拌した。溶媒を除去することにより、標題化合物を収率７７％で、黄色の油として提供した。
【表１３６】
0005508265.tif 000339
【０２８９】
例８０：２−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ブタン酸
【化２０３】
0005508265.tif 000340
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物中のメチル２−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アミノ）ブタノエート（例７４，５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（３００μｌ；１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（５Ｎ）で処理し、そして反応混合物を２４時間にわたって室温で攪拌した。混合物をｐＨ４までＨＣｌ  １Ｎで酸性化した。沈殿物を濾過し、そして真空下で乾燥させることにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１３７】
0005508265.tif 000341
【０２９０】
例８１：Ｎ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシントリフルオロアセテート
【化２０４】
0005508265.tif 000342
例７９において概説したような一般法に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−Ｎ−メチルグリシネート（例７５）から出発して、標識化合物を黄色の油として得た。
【表１３８】
0005508265.tif 000343
【０２９１】
例８２：Ｎ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝ベータ・アニリン
【化２０５】
0005508265.tif 000344
例８０において概説したような一般法に従って、メチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−ベータ・アラニネート（例７６）から出発して、標識化合物を収率８２％で淡黄色の固形物として得た。
【表１３９】
0005508265.tif 000345
【０２９２】
例８３：メチルＮ−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝−２−メチルアラニネート
【化２０６】
0005508265.tif 000346
例７３において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４）及びアミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（Sigma）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に、標題化合物を無色の油として得た。
【表１４０】
0005508265.tif 000347
【０２９３】
例８４：１−｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝アゼチジン−３−カルボン酸
【化２０７】
0005508265.tif 000348
例７３において概説したような一般法に従って、６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２４）及びアゼチジン−３−カルボン酸（Apollo）から出発して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨからの沈殿後、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表１４１】
0005508265.tif 000349
【０２９４】
例８５：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２０８】
0005508265.tif 000350
例１において概説したような一般法に従って、６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１）及び（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタノール（中間体２８）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１４２】
0005508265.tif 000351
【０２９５】
例８６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル−ベータ・アラニネート
【化２０９】
0005508265.tif 000352
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（中間体２０，１００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の溶液をベータ・アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（Bachem, ４３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６０μｌ；０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間にわたって攪拌した後、沈殿物を濾過し、そして、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を黄色の固形物として提供した。
【表１４３】
0005508265.tif 000353
【０２９６】
例８７：Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イル−６−［イソプロピル（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１０】
0005508265.tif 000354
例１において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びＮ−（２−メトキシエチル）イソプロピルアミン(ABCR)から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を黄色の固形物として得た。
【表１４４】
0005508265.tif 000355
【０２９７】
例８８：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１１】
0005508265.tif 000356
例７２（工程１及び２）において概説したような一般法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメート（中間体２２）及びＮ−プロピルシクロプロパンメチルアミン（Aldrich）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物をベージュの固形物として得た。
【表１４５】
0005508265.tif 000357
【０２９８】
例８９：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−［（シクロプロピルメチル）（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド
【化２１２】
0005508265.tif 000358
例７２（工程１及び２）において概説したような一般法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（６−クロロピリミジン−４−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）カルバメート（中間体２２）及びＮ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシエタンアミンから出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【表１４６】
0005508265.tif 000359
【０２９９】
例９０：６−［（シクロプロピルメチル）（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−５−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１３】
0005508265.tif 000360
例２０において概説したような一般法に従って、６−クロロ−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−アミド（中間体１６）及びＮ−（シクロプロピルメチル）−２−メトキシエタンアミンから出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物をベージュの固形物として得た。
【表１４７】
0005508265.tif 000361
【０３００】
例９１：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド
【化２１４】
0005508265.tif 000362
例４８（工程１及び２）において概説したような一般法に従って、６−［（シクロプロピルメチル）プロピルアミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１）及び６−アミノ−２−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（ABCR）から出発して、標題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【表１４８】
0005508265.tif 000363
【０３０１】
例９２：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドヒドロクロリド
【化２１５】
0005508265.tif 000364
例４８（工程１及び２）において概説したような一般法に従って、６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１）及び７−アミノ−２−Ｎ−Ｂｏｃ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（JW-Pharmlab）から出発して、標題化合物を淡黄色の固形物として得た。
【表１４９】
0005508265.tif 000365
【０３０２】
例９３：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１６】
0005508265.tif 000366
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，８０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）をモルホリン（４０ｍＬ；０．４６ｍｍｏｌ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１５時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして水で洗浄した。有機画分を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物（９０ｍｇ，９２％）として提供した。
【表１５０】
0005508265.tif 000367
【０３０３】
例９４：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛４−（ジメチルアミノ）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１７】
0005508265.tif 000368
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン（Aldrich, ０．２５ｍｌ，ＴＨＦ中２Ｍ；０．５ｍｍｏｌ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１８時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として提供した。
【表１５１】
0005508265.tif 000369
【０３０４】
例９５：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１８】
0005508265.tif 000370
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メトキシエタンアミン（Aldrich, １１２．７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１５時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として提供した。
【表１５２】
0005508265.tif 000371
【０３０５】
例９６：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２−
ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２１９】
0005508265.tif 000372
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（メチルアミノ）エタノール（Aldrich, １１２．７ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１５時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として提供した。
【表１５３】
0005508265.tif 000373
【０３０６】
例９７：Ｎ−｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンジル｝−ベータ・アラニン
【化２２０】
0005508265.tif 000374
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエートヒドロクロリド（Bachem, ２２７．１ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）及びポリマー担持炭酸塩（１５０ｍｇ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１８時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンジルアミノ）プロパノエートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をＤＣＭ（４．５ｍｌ）中に取り込み、そしてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を希ＨＣｌ中に取り込み、ｐＨ３〜４まで塩基化することによって沈殿させた。固形物を濾過により取り出し、水で洗浄し、そして乾燥させることにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１５４】
0005508265.tif 000375
【０３０７】
例９８：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２２１】
0005508265.tif 000376
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエートヒドロクロリド（Bachem, ２２４．６ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）及びポリマー担持炭酸塩（１５０ｍｇ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１８時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物（８５ｍｇ，７０％）として提供した。
【表１５５】
0005508265.tif 000377
【０３０８】
例９９：Ｎ−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）−ベータ・アラニン
【化２２２】
0005508265.tif 000378
エタノール（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエート（中間体３４，１４０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（４５．３ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、次いで濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）プロパノエートを提供した。この混合物は更なる精製なしに直接に使用した。残留物をＤＣＭ（４．５ｍｌ）中に再溶解し、そしてＴＦＡ（０．５ｍｌ）で処理した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した。
【表１５６】
0005508265.tif 000379
【０３０９】
例１００：Ｎ−｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンジル｝グリシン
【化２２３】
0005508265.tif 000380
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアセテート（１６４ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１８時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンジルアミノ）プロパノエートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をＤＣＭ（４．５ｍｌ）中に取り込み、そしてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を希ＨＣｌ中に取り込み、ｐＨ３〜４まで塩基化することによって沈殿させた。固形物を濾過により取り出し、水で洗浄し、そして乾燥させることにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１５７】
0005508265.tif 000381
【０３１０】
例１０１：Ｎ−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルグリシン
【化２２４】
0005508265.tif 000382
メタノール（４ｍｌ）中のメチル２−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセテート（中間体３６，１２３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミン（４５．３ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、メチル２−（４−（６−（シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセテートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。５時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を石油エーテルと一緒に粉砕することにより、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１５８】
0005508265.tif 000383
【０３１１】
例１０２：Ｎ−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）−Ｎ−メチルグリシン
【化２２５】
0005508265.tif 000384
メタノール（４ｍｌ）中のメチル２−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセテート（中間体３６，１２３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（４５．３ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、メチル２−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ，３−ジメチルフェニルスルホンアミド）アセテートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）で処理した。５時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を石油エーテルと一緒に粉砕することにより、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１５９】
0005508265.tif 000385
【０３１２】
例１０３：Ｎ−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）グリシン
【化２２６】
0005508265.tif 000386
エタノール（４ｍｌ）中のメチル２−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート（中間体３３，１２３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（４５．３ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、次いで溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、メチル２−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテート及びエチル２−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）アセテートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）で処理した。５時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を石油エーテルと一緒に粉砕することにより、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１６０】
0005508265.tif 000387
【０３１３】
例１０４：Ｎ−｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンジル｝アラニン
【化２２７】
0005508265.tif 000388
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（Bachem, ２２７．１ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）及びポリマー担持炭酸塩（１５０ｍｇ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１８時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンジルアミノ）プロパノエートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をＤＣＭ（４．５ｍｌ）中に取り込み、そしてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を希ＨＣｌ中に取り込み、ｐＨ３〜４まで塩基化することによって沈殿させた。固形物を濾過により取り出し、水で洗浄し、そして乾燥させることにより、標題化合物を白い固形物（８５ｍｇ，７１％）として提供した。
【表１６１】
0005508265.tif 000389
【０３１４】
例１０５：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２２８】
0005508265.tif 000390
エタノール（２．５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体３７，８０ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（８２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミン（４９．１ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、そして濾過した。固形物を、水：エタノールの１：１混合物で洗浄し、乾かしておくことにより、標題化合物を白い固形物（７５ｍｇ，７０％）として提供した。
【表１６２】
0005508265.tif 000391
【０３１５】
例１０６：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２２９】
0005508265.tif 000392
エタノール（２．５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体３８，１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（９１ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（０．７ｍｌ；０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１６３】
0005508265.tif 000393
【０３１６】
例１０７：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］スルホニル｝−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３０】
0005508265.tif 000394
エタノール（２．５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシエチル）スルファモイル）−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体３８，１００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（９１ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）シクロヘキサンアミン（５４．４ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物（１１０ｍｇ，８４％）として提供した。
【表１６４】
0005508265.tif 000395
【０３１７】
例１０８：４−［（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルフェニル｝スルホニル）アミノ］ブタン酸
【化２３１】
0005508265.tif 000396
エタノール（４ｍｌ）中のエチル４−（４−（６−クロロピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）ブタノエート（中間体３５，１２３ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１０５．５ｍＬ；０．６１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（４５．３ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、エチル４−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルフェニルスルホンアミド）ブタノエートを提供した。この混合物は更なる精製なしに直接に使用した。残留物をメタノール（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、そして５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１ｍｌ）で処理した。５時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）中に再溶解し、そして濃ＨＣｌで酸性化した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を石油エーテルと一緒に粉砕することにより、標題化合物を白い固形物として産出した。
【表１６５】
0005508265.tif 000397
【０３１８】
例１０９：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３２】
0005508265.tif 000398
エタノール（２．５ｍｌ）中の６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体３７，８０ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（８２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−（シクロプロピルメチル）プロパン−１−アミン（０．７ｍｌ；０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間にわたってマイクロ波中で１６０℃まで加熱し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１６６】
0005508265.tif 000399
【０３１９】
例１１０：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３３】
0005508265.tif 000400
例１において概説したような一般法に従って、６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１）及び４−（メチルスルホニル）アニリン（Enamine）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１６７】
0005508265.tif 000401
【０３２０】
例１１１：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルアミノ）フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３４】
0005508265.tif 000402
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）をメチルアミン（０．２５ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ；０．５ｍｍｏｌ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１５時間にわたる攪拌の後、さらに１ポーションのメチルアミン（１ｍｌ；ＴＨＦ中２Ｍ；２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２４時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として提供した。
【表１６８】
0005508265.tif 000403
【０３２１】
例１１２：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３５】
0005508265.tif 000404
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロヘキシル−シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３）及び４−（メチルスルホニル）アニリン（Enamine）から出発して、増加量のＥｔＯＡｃを含有するシクロヘキサンで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）による精製後に標題化合物を、白い固形物として得た。
【表１６９】
0005508265.tif 000405
【０３２２】
例１１３：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インドル−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３６】
0005508265.tif 000406
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，０．２３ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ＤＭＦ（ＤＣＭ１０％溶液の１滴）、続いて（ＣＯＣｌ）2（０．１ｍｌ；１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間にわたって０℃で攪拌した後、混合物を１Ｈ−インドル−４−アミン（Aldrich, １４６ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．５ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）で処理した。一晩にわたって攪拌した後、水を添加し、層を分離した。有機抽出物を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製した。標題化合物をオフホワイトの固形物として得た。
【表１７０】
0005508265.tif 000407
【０３２３】
例１１４：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾル−５−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３７】
0005508265.tif 000408
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（例４５，３５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ｍｇ）、及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１４０ｍｇ；１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、そして１時間にわたってＲＴで攪拌した。固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして乾燥させた。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾル−５−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（下記例１１５）と一緒に、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した。
【表１７１】
0005508265.tif 000409
【０３２４】
例１１５：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾル−５−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２３８】
0005508265.tif 000410
６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾル−５−イル｝ピリミジン−４−カルボキサミド（上記例１１４）の合成に関する上記反応から、標題化合物を単離した。
【表１７２】
0005508265.tif 000411
【０３２５】
例１１６：｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾル−１−イル｝酢酸
【化２３９】
0005508265.tif 000412
エタノール（１０ｍｌ）中のエチル２−（５−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾル−１−イル）アセテート（中間体３９，１０６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％  ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）で処理した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒をその元の体積の４分の１まで真空で低減し、そして水（２０ｍｌ）を添加した。混合物を希ＨＣｌで酸性化し、そしてＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加した。３０分間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。形成された固形物を水で洗浄し乾燥させることにより、標題化合物を淡黄色の固形物として提供した。
【表１７３】
0005508265.tif 000413
【０３２６】
例１１７：Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２４０】
0005508265.tif 000414
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（例４５，３５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１４０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ｍｇ）、及び２−ブロモアセトアミド（１６０ｍｇ；１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、そして１時間にわたってＲＴで攪拌した。固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、そして乾燥させた。残留物を、増加量のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、Ｎ−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド（下記例１１８）と一緒に、標題化合物をオフホワイト固形物として提供した。
【表１７４】
0005508265.tif 000415
【０３２７】
例１１８：Ｎ−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２Ｈ−インダゾル−５−イル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２４１】
0005508265.tif 000416
Ｎ−［１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド（例１１７）の合成に関する上記反応から、標題化合物を単離した。
【表１７５】
0005508265.tif 000417
【０３２８】
例１１９：エチル３−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝スルホニル）プロパノエート
【化２４２】
0005508265.tif 000418
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，０．２ｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ；０．９３ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（０．０８５ｍｌ；１．１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間にわたって０℃で攪拌した後、エチル３−（４−アミノベンジルスルホニル）プロパノエート（中間体４２，２３０ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間にわたって０℃で、そして１時間にわたってＲＴで攪拌した後、水を添加し、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空で除去し、残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１７６】
0005508265.tif 000419
【０３２９】
例１２０：エチル｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾル−２−イル｝アセテート
【化２４３】
0005508265.tif 000420
エチル２−（５−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾル−１−イル）アセテート（上記中間体３９）の合成に関する上記反応から、標題化合物を単離した。
【表１７７】
0005508265.tif 000421
【０３３０】
例１２１：｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾル−２−イル｝酢酸
【化２４４】
0005508265.tif 000422
エタノール（１０ｍｌ）中のエチル｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾル−２−イル｝アセテート（例１２０，９０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％  ＮａＯＨ溶液（５ｍｌ）で処理した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒をその元の体積の４分の１まで真空で低減し、そして水（２０ｍｌ）を添加した。混合物を希ＨＣｌで酸性化し、そして固形物を濾過によって除去し、水で洗浄し、乾燥させることにより、標題化合物を黄色の固形物として提供した。
【表１７８】
0005508265.tif 000423
【０３３１】
例１２２：４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−フルオロ安息香酸
【化２４５】
0005508265.tif 000424
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−２−フルオロベンゾエート（中間体２５，８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１９８μｌ；０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（５Ｍ）で処理した。４０時間にわたる攪拌後、ｐＨ３までＨＣｌ  １Ｎを添加し、次いで溶液を真空下で濃縮し、ＡｃＯＥｔを添加し、そして有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、そして真空下で除去することにより、油性残留物を提供し、この残留物を、調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を非晶質の白い固形物として提供した。
【表１７９】
0005508265.tif 000425
【０３３２】
例１２３：メチル３−｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝プロパノエート
【化２４６】
0005508265.tif 000426
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，３１ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（中間体４５，３５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）及びポリマー担持Mukaiyama試薬（３００ｍｇ）で処理した。３時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を濾過し、そして水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを提供する。中間体をＤＣＭ（２ｍｌ）中に再溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍｌ）及び水（１滴）で処理した。３時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分割した。分離された有機層を疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として提供した。
【表１８０】
0005508265.tif 000427
【０３３３】
例１２４：４−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸
【化２４７】
0005508265.tif 000428
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、トリエチルアミン（０．１ｍｌ；０．７２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（０．０６０ｍｌ；０．７８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間にわたって０℃で攪拌した後、エチル４−（４−アミノフェニルスルホニル）ブタノエート（中間体４８，１２５ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。５分間にわたって０℃で、１時間にわたってＲＴで攪拌した後、水を添加し、混合物を疎水性フリットに通した。溶媒を真空で除去し、残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、エチル４−（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）フェニルスルホニル）ブタノエートを提供した。中間体をエタノール（３ｍｌ）中に再溶解し、そして１０％水酸化ナトリウム溶液（２ｍｌ）で処理した。１８時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を希ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃを添加した。有機相を真空で除去し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。残留物をジイソプロピルエーテルと一緒に粉砕し、そして乾かしておくことにより、標題化合物をオフホワイトの固形物として提供した。
【表１８１】
0005508265.tif 000429
【０３３４】
例１２５：Ｎ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２４８】
0005508265.tif 000430
例１において概説したような一般法に従って、６−（シクロプロピルメチル−プロピル−アミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１）及びアミノベンズイミダゾール（ABCR）から出発して、調製ＨＰＬＣによって調製した後、標題化合物を白い固形物として得た。
【表１８２】
0005508265.tif 000431
【０３３５】
例１２６：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インドル−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２４９】
0005508265.tif 000432
ＤＣＭ中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリマー担持Mukaiyama試薬（１．１ｇ）で、続いて１Ｈ−インドル−４−アミン（Aldrich, ５８．２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで７２時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した（１２０ｍｇ，７７％）。
【表１８３】
0005508265.tif 000433
【０３３６】
例１２７：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２５０】
0005508265.tif 000434
ＤＣＭ中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１１０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリマー担持Mukaiyama試薬（１．１ｇ）で、続いて１Ｈ−インダゾル−４−アミン（Key Organics, ５８．６ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで７２時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１８４】
0005508265.tif 000435
【０３３７】
例１２８：Ｎ−｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンジル｝−Ｎ−メチルグリシン
【化２５１】
0005508265.tif 000436
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）アセテートヒドロクロリド（２２７．１ｍｇ；１．２４ｍｍｏｌ）及びポリマー担持炭酸塩（１５０ｍｇ）で、続いてポリマー担持トリアセトキシボロヒドリド（１５０ｍｇ）で処理した。１８時間にわたる攪拌の後、混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（６−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−３−メチルベンジル）（メチル）アミノ）アセテートを提供した。これを更なる精製なしに直接に使用した。残留物をＤＣＭ（４．５ｍｌ）中に取り込み、そしてＴＦＡ（０．５ｍｌ）を添加した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、溶媒を真空で除去した。残留物を希ＨＣｌ中に取り込み、ｐＨ３〜４まで塩基化することによって沈殿させた。固形物を濾過により取り出し、水で洗浄し、そして乾燥させることにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１８５】
0005508265.tif 000437
【０３３８】
例１２９：３−｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝プロパン酸
【化２５２】
0005508265.tif 000438
エタノール（１ｍｌ）中のメチル３−｛５−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝プロパノエート（例１２３，２０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）で処理した。２時間にわたってＲＴで攪拌した後、混合物を希ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。一まとめにした有機抽出物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＭｅＯＨを含有するＥｔＯＡｃで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１８６】
0005508265.tif 000439
【０３３９】
例１３０：エチル３−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝スルホニル）プロパノエート
【化２５３】
0005508265.tif 000440
ＤＣＭ中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１３０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）の溶液を、ジイソプロピルアミン（９０ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（４０ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、エチル３−（４−アミノベンジルスルホニル）プロパノエート（中間体４２，１３０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって０℃で、１時間にわたってＲＴで攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして混合物を１５分間にわたって攪拌した。ＤＣＭを添加し、そして層を分離した。有機抽出物を疎水性フリットを通して濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として得た。
【表１８７】
0005508265.tif 000441
【０３４０】
例１３１：エチル４−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタノエート
【化２５４】
0005508265.tif 000442
ＤＣＭ中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１３０ｍｇ；０．４７ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）の溶液を、ジイソプロピルアミン（９０ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（４０ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、エチル４−（４−アミノフェニルスルホニル）ブタノエート（中間体４８，１３０ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって０℃で、１時間にわたってＲＴで攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、そして混合物を１５分間にわたって攪拌した。ＤＣＭを添加し、そして層を分離した。有機抽出物を疎水性フリットを通して濾過し、そして溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物をオフホワイト固形物として得た。
【表１８８】
0005508265.tif 000443
【０３４１】
例１３２：４−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタン酸
【化２５５】
0005508265.tif 000444
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル４−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）ブタノエート（例１３１，８０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で処理した。４５分間にわたって攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一まとめにした有機抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のメタノールを含有するＤＣＭで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した（６５ｍｇ，８１％）。
【表１８９】
0005508265.tif 000445
【０３４２】
例１３３：３−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝スルホニル）プロパン酸
【化２５６】
0005508265.tif 000446
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル３−（｛４−［（｛６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝スルホニル）プロパノエート（例１３０，１３０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（４ｍｌ）で処理した。２４時間にわたってＲＴで、そして２４時間にわたって４５℃で攪拌した後、溶媒を真空で体積の半分まで低減し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一まとめにした有機抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のメタノールを含有するＤＣＭで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した（７５ｍｇ，７７％）。
【表１９０】
0005508265.tif 000447
【０３４３】
例１３４：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−１Ｈ−インダゾル−４−イルピリミジン−４−カルボキサミド
【化２５７】
0005508265.tif 000448
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，２３０ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリマー担持Mukaiyama試薬（４００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．４１ｍｌ；２．９ｍｍｏｌ）で、続いて１Ｈ−インダゾル−４−アミン（Key Organics, １５０ｍｇ；１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで７２時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１９１】
0005508265.tif 000449
【０３４４】
例１３５：３−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝スルホニル）プロパン酸
【化２５８】
0005508265.tif 000450
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のエチル３−（｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］ベンジル｝スルホニル）プロパノエート（例１１９，１２０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）で処理した。４８時間にわたってＲＴで攪拌した後、さらに１ポーションの濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。さらに７２時間にわたって攪拌した後、溶媒を真空で体積の半分まで低減し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、一まとめにした有機抽出物を水で洗浄し、疎水性フリットに通し、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のメタノールを含有するＤＣＭで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した（９０ｍｇ，７８％）。
【表１９２】
0005508265.tif 000451
【０３４５】
例１３６：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２５９】
0005508265.tif 000452
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリマー担持Mukaiyama試薬（４００ｍｇ）で、続いてトリエチルアミン（１００ｍＬ；０．７３ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）アニリン（Maybridge, ６３．２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで２４時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１９３】
0005508265.tif 000453
【０３４６】
例１３７：６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］−Ｎ−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６０】
0005508265.tif 000454
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の６−［シクロヘキシル（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体１３，１００ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ポリマー担持Mukaiyama試薬（４００ｍｇ）で、続いてトリエチルアミン（１００ｍＬ；０．７３ｍｍｏｌ）及び４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）アニリン（Maybridge, ６３．２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＴで２４時間にわたって攪拌した後、混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、そして、溶媒を真空で除去した。残留物を、増加量のＥｔＯＡｃを含有する石油エーテルで溶離するカラム・クロマトグラフィ（シリカ）によって精製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表１９４】
0005508265.tif 000455
【０３４７】
例１３８：１−｛４−［（｛６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝カルボニル）アミノ］−３−メチルベンジル｝ピペリジン−４−カルボン酸
【化２６１】
0005508265.tif 000456
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，１００ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシレート（Aldrich, ４１．１μＬ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって攪拌した。追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７４ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１８時間にわたって攪拌した。ＴＨＦを蒸発によって除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして疎水性フリットに注いだ。有機相を捕集し、そして蒸発させることにより、生成物を無色の油として提供した（１３０ｍｇ）。油をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（３０ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を１８時間にわたって攪拌した。反応物を２時間にわたって４０℃で加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残留物を水（１ｍｌ）中に溶解し、そしてＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ５に調節した。無色の沈殿物を濾過により捕集し、氷水で洗浄し、そして真空下で乾燥させることにより、標題化合物を提供した。
【表１９５】
0005508265.tif 000457
【０３４８】
例１３９：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６２】
0005508265.tif 000458
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，５２．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン（Merck, ３７．１μＬ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって攪拌した。反応物をＤＣＭ（６ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして疎水性フリットに注いだ。有機相を捕集し、そして蒸発させることにより、生成物を無色の油として提供した。粗生成物をメタノールＨＣｌ中に溶解し、そしてＳＣＸカートリッジに加えた。カートリッジをメタノールで、続いてメタノール中のＮＨ３で溶離することにより、生成物を溶離した。蒸発により、標題化合物を無色の油（５７ｍｇ，８５％）として提供した。
【表１９６】
0005508265.tif 000459
【０３４９】
例１４０：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（４ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６３】
0005508265.tif 000460
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，５２．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−ピペリジノール（Aldrich, ３０．３ｍＬ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって攪拌した。反応物をＤＣＭ（６ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして疎水性フリットに注いだ。有機相を捕集し、そして蒸発させることにより、生成物を無色の油として提供した。粗生成物をメタノールＨＣｌ中に溶解し、そしてＳＣＸカートリッジに加えた。カートリッジをメタノールで、続いてメタノール中のＮＨ３で溶離することにより、生成物を溶離した。蒸発により、標題化合物を無色の油（５９ｍｇ，９０％）として提供した。
【表１９７】
0005508265.tif 000461
【０３５０】
例１４１：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６４】
0005508265.tif 000462
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，５２．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ピペリジンメタノール（Aldrich, ３３．７ｍＬ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって攪拌した。反応物をＤＣＭ（６ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして疎水性フリットに注いだ。有機相を捕集し、そして蒸発させることにより、生成物を無色の油として提供した。粗生成物をメタノールＨＣｌ中に溶解し、そしてＳＣＸカートリッジに加えた。カートリッジをメタノールで、続いてメタノール中のＮＨ３で溶離することにより、生成物を溶離した。蒸発により、標題化合物を無色の油（５９ｍｇ，９０％）として提供した。
【表１９８】
0005508265.tif 000463
【０３５１】
例１４２：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−２−メチルフェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６５】
0005508265.tif 000464
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，５２．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ピロリジノール（Aldrich, ２４．９ｍＬ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１８時間にわたって攪拌した。反応物をＤＣＭ（６ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして疎水性フリットに注いだ。有機相を捕集し、そして蒸発させることにより、生成物を無色の油として提供した。粗生成物をメタノールＨＣｌ中に溶解し、そしてＳＣＸカートリッジに加えた。カートリッジをメタノールで、続いてメタノール中のＮＨ３で溶離することにより、生成物を溶離した。蒸発により、標題化合物を無色の油（６１ｍｇ，９６％）として提供した。
【表１９９】
0005508265.tif 000465
【０３５２】
例１４３：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６６】
0005508265.tif 000466
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．４５ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）アニリン（Maybridge, １０８ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２００】
0005508265.tif 000467
【０３５３】
例１４４：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［（３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６７】
0005508265.tif 000468
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）アニリン（Maybridge, １１７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０１】
0005508265.tif 000469
【０３５４】
例１４５：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６８】
0005508265.tif 000470
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）アニリン（Maybridge, １１７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０２】
0005508265.tif 000471
【０３５５】
例１４６：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２６９】
0005508265.tif 000472
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）アニリン（Maybridge, １０８ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０３】
0005508265.tif 000473
【０３５６】
例１４７：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［（４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７０】
0005508265.tif 000474
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）アニリン（Maybridge, １１７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０４】
0005508265.tif 000475
【０３５７】
例１４８：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾル−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７１】
0005508265.tif 000476
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）アニリン（Flrochem, １１７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０５】
0005508265.tif 000477
【０３５８】
例１４９：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７２】
0005508265.tif 000478
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）アニリン（Apollo, １０７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０６】
0005508265.tif 000479
【０３５９】
例１５０：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７３】
0005508265.tif 000480
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、４−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル）メチル］アニリン（Specs, １３０ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０７】
0005508265.tif 000481
【０３６０】
例１５１：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７４】
0005508265.tif 000482
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−フルオロ−４−モルホリン−４−イルアニリン（Bionet, １３２ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０８】
0005508265.tif 000483
【０３６１】
例１５２：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７５】
0005508265.tif 000484
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）アニリン（Maybridge, １１７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２０９】
0005508265.tif 000485
【０３６２】
例１５３：６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）フェニル］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７６】
0005508265.tif 000486
ＤＣＭ中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボン酸（中間体２１，１１２ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の冷却された（０℃）溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（７８．４ｍＬ；０．５２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（３６．２ｍＬ；０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間にわたって０℃で攪拌した後、３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）アニリン（Maybridge, １１７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７２時間にわたって攪拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を調製ＨＰＬＣによって調製することにより、標題化合物を白い固形物として提供した。
【表２１０】
0005508265.tif 000487
【０３６３】
例１５４：Ｎ−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］−６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］ピリミジン−４−カルボキサミド
【化２７７】
0005508265.tif 000488
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−［（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ］−Ｎ−（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（中間体２９，５２．９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アゼチジン（Aldrich, １７．１ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５．４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１８時間にわたって攪拌した。反応物をＤＣＭ（６ｍｌ）で希釈し、水（２ｍｌ）で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。有機相を捕集し、そして蒸発させることにより、生成物を無色の油として提供した。粗生成物をメタノールＨＣｌ中に溶解し、そしてＳＣＸカートリッジに加えた。カートリッジをメタノールで、続いてメタノール中のＮＨ３で溶離することにより、生成物を溶離した。蒸発により、標題化合物を無色の油として提供した。
【表２１１】
0005508265.tif 000489
【０３６４】
例１５５：in vitroアッセイ受容体結合アッセイ：
リガンド及び３５Ｓ−ＧＴＰγＳの結合研究に使用するために、Ｓ１Ｐ１又はＳ１Ｐ３を発現するＣＨＯ細胞から、膜を調製した。５０ｍＭ  ＴＲＩＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０ｍＭスクロース（緩衝剤Ａ）及び１ｘCompleteプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）中に細胞を懸濁し、そして細胞破壊爆弾（Parr Instrument）を使用して、窒素減圧によって４℃で細胞を破壊した。４℃で１０分間にわたって１０００ＲＰＭで遠心分離した後、上澄みを緩衝剤Ａ中に懸濁し、そして４℃で６０分間にわたって１９０００ＲＰＭで再び遠心分離した。次いでペレットを、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０ｍＭスクロース（緩衝剤Ｂ）及び１ｘComplete EDTAフリー・プロテアーゼ阻害剤カクテル中に懸濁し、そしてポッターを使用して均質化した。膜を液体窒素中で急速冷凍し、そして−８０℃で保存した。［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；American Radiolabeled Chemicals, Inc.)を、ＤＭＳＯ中の試験化合物に添加した。膜及びWGA SPAビード（GE Healthcare)を添加することにより、アッセイ濃度が（それぞれＳ１Ｐ１又はＳ１Ｐ３に対して）２５ｐＭ又は１０ｐＭの［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．４％脂肪酸フリーＢＳＡ、１〜５μｇ／ウェルのタンパク質、１００μｇ／ウェルのWGA SPAビードを含む最終体積１００μｌを９６ウェル・プレート内に与えた。シェーカー上で６０分間にわたって室温で結合を行い、PerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで結合放射能を測定した。１０００倍過剰の無標識Ｓ１Ｐの存在における残存放射能を差し引くことにより、特異的結合を計算した。GraphPad Prism プログラムを使用して、結合データを分析した。
【０３６５】
35Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の測定：上記のように調製された膜（１〜１０μｇのタンパク質）を、１８０μｌの２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２μｇ／ウェルのサポニン、０．２％の脂肪酸フリーＢＳＡ（アッセイ緩衝剤）、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ及び１．７μＭ  ＧＤＰ中で、ＤＭＳＯ中に希釈された試験化合物と一緒に、９６ウェルScintiplates (PerkinElmer）内でインキュベートした。アッセイ緩衝剤中に２０μｌの１．５ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；GE Healthcare）を添加することにより、アッセイを開始した。シェーカー上で３０℃で６０分間インキュベーションを行った後、プレートを２０００ＲＰＭで１０分間にわたって遠心分離した。上澄みを廃棄し、そして膜結合放射能をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンター上で測定した。三部の試料を平均し、化合物の不在におけるＳ１Ｐ活性化に対する応答率％として表した（ｎ＝２）。
【０３６６】
本明細書中に開示された例は、上記アッセイにおいて測定して、Ｓ１Ｐ３受容体を凌ぐＳ１Ｐ１受容体の強力且つ選択的なアゴニストとしてのこれらの活性によって実証されるように、免疫調節剤としての有用性を有している。具体的には、本明細書中に開示された例は、上記35Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて評価されるようにＳ１Ｐ１受容体のＥＣ５０とＳ１Ｐ１受容体のＥＣ５０との比によって測定して、Ｓ１Ｐ３受容体を凌ぐＳ１Ｐ１受容体に対する選択性を有している。
【化２７８】
0005508265.tif 000490
【化２７９】
0005508265.tif 000491
【化２８０】
0005508265.tif 000492
【化２８１】
0005508265.tif 000493
【化２８２】
0005508265.tif 000494
【化２８３】
0005508265.tif 000495
【化２８４】
0005508265.tif 000496
【化２８５】
0005508265.tif 000497
【化２８６】
0005508265.tif 000498
【化２８７】
0005508265.tif 000499
【化２８８】
0005508265.tif 000500
【化２８９】
0005508265.tif 000501
【化２９０】
0005508265.tif 000502
【化２９１】
0005508265.tif 000503
【化２９２】
0005508265.tif 000504
【化２９３】
0005508265.tif 000505
【化２９４】
0005508265.tif 000506
【化２９５】
0005508265.tif 000507
【化２９６】
0005508265.tif 000508
【化２９７】
0005508265.tif 000509
【化２９８】
0005508265.tif 000510
【化２９９】
0005508265.tif 000511
【化３００】
0005508265.tif 000512
【化３０１】
0005508265.tif 000513
【化３０２】
0005508265.tif 000514
【化３０３】
0005508265.tif 000515
【化３０４】
0005508265.tif 000516
【化３０５】
0005508265.tif 000517
【化３０６】
0005508265.tif 000518
【０３６７】
例１５６：マウスにおけるＳ１Ｐアゴニスト誘発リンパ球減少症のＳ１Ｐアゴニストモデルのin vivo効力に対する動物モデル評価
雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Elevage Janvier)（８週齢）が、経口ルートでＳ１Ｐアゴニストを受ける。薬物処理から２〜１２０時間後に、イソフルラン麻酔下で心内又は後眼窩穿刺によって、ヘパリン化（１００  ＩＵ／ｋｇ，ｉｐ）マウスにおいて血液をサンプリングする。Beckman／Coulterカウンターを使用して、白血球（リンパ球及び好中球）をカウントする。赤血球及び血小板をカウントすることによって、血液サンプリングの質を評価する。
【０３６８】
マウスにおけるＭＯＧ誘発試験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）のモデル
ＭＯＧに対する免疫化によって、９週齢の雌性マウス（C57BL/6, Elevage Janvier)においてＥＡＥを誘発させた。マウスは、百日咳毒素（Alexis, ＰＢＳ２００μｌ中３００ｎｇ／マウス）をｉｐルートによって、そして１００μｌのMOG35-55ペプチド含有エマルジョン(NeoMPS, ２００μｇ／マウス）、完全フロインドアジュバント(DIFCO)中の結核菌（０．２５ｍｇ／マウス）を、背中への皮下注射によって受けた。２日後、百日咳毒素（Alexis, ＰＢＳ２００μｌ中３００ｎｇ／マウス）の更なる注射をｉｐルートで施した。ＥＡＥ誘導後、マウスを毎日計量し、そして麻痺（尾、後肢、及び前肢）、失禁、及び死を評価する１５ポイント臨床スケールを使用して、神経障害を定量化した。
【０３６９】
臨床スコア
−１−  尾
−スコア＝０    健常マウスは動くときに尾を立てたままにする。
−スコア＝１    尾の先端が、垂れ下がる傾向とともに弛緩している場合。
−スコア＝２    尾が完全に弛緩してテーブル上を引きずる場合。
【０３７０】
−２−  後肢
−スコア＝０    健常マウスは、力強く歩き、足を引きずることはない。
−スコア＝１    下記テストのうちのいずれか１つが陽性である：
−ａ−      反転テスト：親指と人差し指との間に尾を持ちながら、動物を仰向けにし、正しい姿勢にもどるのにかかる時間を観察する。健常マウスであれば、すぐに向き直る。多くの時間がかかるのは後肢が弱いことを示唆する。
−ｂ−      ワイヤ・ケージの屋根にマウスを置き、一方の側から他方の側へ横切るのを観察する。一方又は両方の肢がしばしば棒の間で滑るならば、我々は部分麻痺があると考える。
−スコア＝２    前記両テストが陽性である。
−スコア＝３    一方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、しかしいくつかの運動は維持される。例えば、動物は手放す前の僅かな時間、ワイヤケージの屋根の裏側を掴み、これにしがみつくことができる。
−スコア＝４    両方の後肢が麻痺し、マウスは動くときにこれらを引きずる。
【０３７１】
−２−  前肢
−スコア＝０    健常マウスは、ものを掴み、歩行するために活発に前足を使用し、そして頭を真直ぐにしている。
−スコア＝１    歩行は可能ではあるが、しかし足の一方又は両方の弱さのために困難である。例えば、マウスがワイヤケージの屋根の裏側を掴むことが困難であるときには、その前足は弱いと考えられる。弱さの別の兆候は、うなだれた頭である。
−スコア＝２    一方の前肢が麻痺している（ものを掴むことができず、マウスは麻痺肢の周りで転回する）。この時点で頭はその筋緊張のほとんどを失っている。
−スコア＝３    マウスは動くことができず、また餌及び水を得ることができない。
【０３７２】
−４−  膀胱
−スコア＝０    健常マウスは膀胱を完全にコントロールしている。
−スコア＝１    下半身が尿でひどく濡れているとき、そのマウスは失禁したと考えられる。
【０３７３】
−５−死亡：
−スコア＝１５
【０３７４】
各動物の最終スコアは、上述の全てのカテゴリーを加算することにより決定される。生きている動物の最大スコアは１０である。
【０３７５】
１２日目（麻痺の最初の兆候）に、臨床スコア及び体重減少に従って、マウスを試験群（ｎ＝１０）に階層化した。半治癒的処理が１４日目に始まった。
【０３７６】
下記例は医薬組成物に関する。
例Ａ：注射バイアル
３Ｌの２蒸留水中の１００ｇの式Ｉ活性成分及び５ｇのリン酸１水素２ナトリウムの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調節し、滅菌濾過し、注射バイアル内に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含有する。
【０３７７】
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉ活性成分と、１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのココアバターとの混合物を溶融し、型内に注入し、そして冷やしておく。各坐剤は、２０ｍｇの活性成分を含有する。
【０３７８】
例Ｃ：溶液
９４０Ｌの２蒸留水中の１ｇの式Ｉ活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調節し、溶液を１Ｌまで形成し、照射により滅菌する。この溶液は点眼薬の形態で使用することができる。
【０３７９】
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉ活性成分を、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０３８０】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉ活性成分と、４ｋｇのラクトースと、１．２ｋｇのジャガイモ澱粉と、０．２ｋｇのタルクと、０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムとを圧縮することにより、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、常用の形式で錠剤を提供する。
【０３８１】
例Ｆ：コーティングされた錠剤
例Ｅと同様に錠剤を圧縮し、続いてスクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント、及び色素で、常用の形式でコーティングする。
【０３８２】
例Ｇ：カプセル剤
２ｋｇの式Ｉ活性成分を硬質ゼラチンカプセル内に、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、常用の形式で導入する。
【０３８３】
例Ｈ：アンプル
６０Ｌの２蒸留水中の１ｋｇの式Ｉ活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル内に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、そして滅菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。