(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005453279.tif 000006
［式中、
Ｒはフェニルカルボニル、トリルカルボニル、キシリルカルボニル、アセチルおよびｐ−クロロ−フェニルカルボニルからなる群より選ばれる除去可能な置換基であり、
Ｒ1はハロゲン、イミデートおよびチオアルキル誘導体からなる群より選ばれる除去可能な置換基である］
で表される化合物を、
式（ＩＩ）
【化２】
0005453279.tif 000007
［式中、Ｒ2はトリメチルシリル（ＴＭＳ）−残基である］
で表されるシリル化された塩基と、無水溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸のリチウム塩である触媒の存在下に反応させる工程を含み、それによって式（ＩＩＩ）
【化３】
0005453279.tif 000008
で表される化合物を得、そして生成物２′−デオキシ−５−アザシチジンを得るために置換基Ｒを除去することを特徴とする生成物２′−デオキシ−５−アザシチジンの製造方法。
【請求項２】
Ｒがアセチルまたはｐ−クロロフェニルカルボニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ1が塩素、臭素、フッ素、トリクロロメチルイミデートおよびチオメチルからなる群より選ばれる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1が塩素である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
溶媒が有機溶媒、塩素化された溶媒、キシロール、アセトニトリルおよびプロピレンカーボネートからなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がベンゼン、トルエンまたはキシレンである、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコシドドナー、好ましくは、１−ハロゲン誘導体、またはイミデート、好ましくはトリクロロメチル誘導体、またはブロック化された単糖類のチオアルキル誘導体を選ばれたシリル化された塩基と、選ばれた触媒の存在下に反応させることによって２′−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
デシタビンはヌクレオシドであり、そして既知の製薬学的に活性な化合物である。米国特許第３，８１７，９８０号明細書からは、対応するヌクレオシド塩基をシリル化すること、およびシリル化された塩基をグリコシルドナー、好ましくはブロック化された単糖の１−ハロゲン誘導体と、選ばれた触媒の存在下で反応させることによって、ヌクレオシドを合成することが知られている。用いられる触媒は、例えばＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４、ＺｎＣｌ２、ＢＦ３−エーテルラート、ＡｌＣｌ３およびＳｂＣｌ５から選ばれる。重大な不利益は、これらの触媒が加水分解される傾向があり、ＨＣｌのような刺激性加水分解生成物を与え、および／または不溶性酸化物（ＴｉＯ２、ＳｎＯ２）を生成することであり、それらは反応生成物から除去することが難しい。これらの触媒は、特に大規模生産の場合に、取り扱いが困難である。
【０００３】
米国特許第４，０８２，９１１号明細書は、シリル化されたヌクレオシド塩基を糖の保護された誘導体と反応させる類似したプロセスに関し、そして触媒として、トリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホナートのような強有機酸のトリアルキルシリルエステルを用いることが提案されている。米国特許第４，２０９，６１３号明細書には、単一ステップのプロセスを用いることによって、米国特許第４，０８２，９１１号明細書に開示された方法のための改良が提案されており、そこでは、トリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホナートのような強有機酸のトリアルキルシリルエステルが、その場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）遊離酸から、遊離酸をシリル化剤、例えばトリアルキルクロロシランと反応させることによって遊離酸からその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）生成せしめられ、それが適したモル量で存在する。トリアルキルクロロシランのようなシリル化剤は非常に反応性であり、そして急速に反応して、反応混合物中に存在する遊離酸のトリアルキルシリルエステルを生成する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第３，８１７，９８０号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０８２，９１１号明細書
【特許文献３】米国特許第４，２０９，６１３号明細書
【発明の概要】
【０００５】
本発明の説明
今回、１−ハロ単糖誘導体をシリル化されたまたはアルキル化された５−アザシトシンと、触媒としての塩の存在下に反応させることができ、ここで、該触媒はトリフルオロメタンスルホナートのような脂肪族スルホン酸の塩、または過塩素酸塩のような強無機酸の塩を含んでなる群から選ばれることが見出された。触媒としてのエステル化合物を用いる必要がない。これは、２′−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン）の製造を、本発明において記載されるように非常に単純化する。さらに、本発明での触媒を用いることにより、ベータ異性体（β−異性体）が有利な改良された選択性、例えば少なくとも１：２の選択性が得ることができる。本発明の反応は、反応収率の約４分の３がベータ異性体であるように実施することができ、そして特定の反応条件に依存して、１２：８８のアルファ異性体対ベータ異性体の比が得られた。さらに、本発明によれば、最終粗反応混合物中に存在するアノマーの合計量に対して計算して、９５％より高い、そして普通は９７〜９９％の範囲内である反応収率を得ることができる。
【０００６】
本発明に従い用いるような触媒のタイプは水性条件下で安定であり、取り扱いが容易であり、刺激的な加水分解生成物を生成せず、そして容易に除去することができる。その上、望ましいアノマー、すなわち、アルファアノマー／ベータアノマーの比率を得るための反応の選択性、および最終的な収率は著しく改善される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は請求の範囲において規定される。本発明は式（Ｉ）
【化１】
0005453279.tif 000002
［式中、
Ｒはそれ自体既知の除去可能な置換基（保護基）、好ましくは（Ｃ１−Ｃ８）アルキルカルボニル、または場合により置換されていてもよいフェニルカルボニル、または場合により置換されていてもよいベンジルカルボニルであり、
Ｒ１は除去可能な置換基、好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、臭素、フッ素、好ましくは塩素、またはイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデート、またはチオアルキル誘導体、好ましくは−Ｓ−メチルである］
の化合物（ブロック化された単糖誘導体）を準備し、
さらに、式（ＩＩ）
【化２】
0005453279.tif 000003
［式中、Ｒ２は保護基、好ましくはトリメチルシリル（ＴＭＳ）−残基である］
のシリル化された塩基を準備し、
式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物を一緒に、適切な無水溶媒中で適切な触媒の存在下に反応させ、それによって式（ＩＩＩ）
【化３】
0005453279.tif 000004
の化合物を得、そして化合物２′−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン）を得るために、置換基Ｒを除去することにより２′−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン）を製造する方法であって、該触媒が、脂肪族スルホン酸の塩または強無機酸の塩を含んでなる群から選ばれることを特徴とする方法に関する。
【０００８】
本発明は、また、望ましい選択性をもたらす、好ましくはベータアイソマー（β−異性体）に有利な、好ましくは少なくとも１：２の比率で生成し、そして好ましくは反応収率の約４分の３がβ異性体である、本発明の触媒を用いる式（ＩＩＩ）の化合物の製造に関する。式（ＩＩＩ）のβ−配糖体が好ましい。
【０００９】
該反応において用いられる触媒が脂肪族スルホン酸（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の塩である場合、該触媒は好ましくはメチルスルホン酸（メシレート）またはエチルスルホン酸の塩であるか、またはフッ素化された脂肪族スルホン酸（ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ  ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）の塩、例えばトリフルオロメタン−スルホン酸、ペンタフルオロエチル−スルホン酸の、またはヘプタフルオロプロピル−スルホン酸の塩である。
【００１０】
該反応において用いられる触媒が強無機酸の塩である場合、該触媒は強無機酸および非求核性アニオンの塩に関してここで規定されるカチオンから構成される塩である。該非求核体アニオンは溶液中で該カチオンと錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成しない。該強無機酸の塩は好ましくはＭＢＰｈ４、ＭＢ（Ｍｅ）４、ＭＰＦ６、ＭＢＦ４、ＭＣｌＯ４、ＭＢｒＯ４、ＭＪＯ４、Ｍ２ＳＯ４、ＭＮＯ３、およびＭ３ＰＯ４を含んでなる群から選ばれる。（Ｍ＝金属カチオン；Ｆ＝フッ素；Ｃｌ＝塩素；Ｂｒ＝臭素；Ｂ＝ホウ素；Ｐｈ＝フェニル；Ｍｅ＝メチル；Ｐ＝リン；Ｊ＝ヨウ素）。好ましくはＭＢＰｈ４、ＭＢ（Ｍｅ）４、ＭＰＦ６、ＭＢＦ４、ＭＣｌＯ４、ＭＢｒＯ４、ＭＪＯ４であり、最も好ましくは過塩素酸の塩（ＭＣｌＯ４）およびテトラフルオロホウ酸（ＭＢＦ４）の塩である。最も好ましくはＭ＝リチウムの塩である。
【００１１】
これらの塩の好ましいものはメチルスルホン酸（メシレート）の塩、トリフルオロメタンスルホン酸の塩、および過塩素酸の塩である。
【００１２】
好ましい脂肪族スルホン酸塩、フッ素化された脂肪族スルホン酸塩および強無機酸の塩は、アルカリ塩およびアルカリ土類塩、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムの塩である。好ましくはリチウム塩、好ましくはメチルスルホン酸リチウム（リチウムメシレート）、リチウム−トリフルオロメタンスルホネート（ＬｉＯＴｆ、リチウムトリフレート）、過塩素酸リチウム、およびテトラフルオロホウ酸リチウムである。また、他の塩、例えば、Ｓｃ（ＯＴｆ）３のようなスカンジウムの塩、Ｚｎ（ＯＴｆ）２のような亜鉛の塩、またはＣｕ（ＯＴｆ）２のような銅の塩を用いることができる。しかし、リチウム塩および特にＬｉＯＴｆが好ましい。
【００１３】
本発明に従い反応を実施するのに好ましい溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシロール、または塩素化された溶媒、たとえば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、またはアセトニトリルおよび／またはプロピレンカーボネートのような有機溶媒および／または関連した溶媒である。トルエンおよび塩素化された溶媒が好ましい。塩素化された溶媒中、好ましくはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン中および／またはトルエンもしくはキシレンのような芳香族溶媒中のリチウムトリフルオロメタンスルホネート（ＬｉＯＴｆ）の使用が好ましい。各溶媒または溶媒の混合物はベータ−異性体（β−異性体）に関して異なる選択性を生じうる。ベータ異性体が有利な望ましい選択性を得るために、触媒および／または溶媒もしくは溶媒の混合物を最適化することは、当業者にとって問題ではない。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は配糖体ドナー化合物である。式（Ｉ）の化合物の製造はそれ自体既知である。
【００１５】
除去可能な置換基Ｒは好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、またはフェニル
カルボニル、トリルカルボニル、キシリルカルボニルまたはベンジルカルボニルのような場合により置換されていてもよいフェニルカルボニル；好ましくはアセチルまたはｐ−クロロ−フェニルカルボニルである。
【００１６】
除去可能な置換基Ｒ１は好ましくはハロゲン、好ましくは塩素、臭素、フッ素、好ましくは塩素、またはイミデート、好ましくはトリクロロメチルイミデート［−ＮＨ−（Ｏ）Ｃ−ＣＣｌ３］、またはチオアルキル誘導体、好ましくは−Ｓ−メチルである。
【００１７】
式（ＩＩ）の化合物およびその製造は既知である。該化合物は好ましくは遊離塩基をトリメチルクロロシランまたはヘキサメチルジシラザンと反応させることによって製造される。
【００１８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物を一緒に反応させる場合、反応温度は一般に０℃から約９０℃までの範囲内、好ましくはおよそ室温にあり、それによって成分が約等モル量において、または式（ＩＩ）の化合物の過剰量で反応する。触媒は好ましくは２つの反応成分の合計モルの存在に対して計算して、約１０モル％から１００モル％までの濃度で使用される。当業者にとって、成分のモル比を最適化することは何ら問題ではない。
【００１９】
遊離ヒドロキシル基を含む、化合物２′−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン）を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物から置換基Ｒを除去するに際して、既知の方法が用いられる。置換基Ｒは好ましくは、たとえば、アンモニアまたはアルコラートのアルコール性溶液中で処置することによって除去することができるが、他の既知の方法を適用することもできる。以下の実施例は本発明を例示するものである。
【実施例】
【００２０】
実施例１
（Ａ）５−アザシトシン（２０ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）、硫酸アンモニウム（２．４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルジシラザン（１６０ｇ、９９１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、澄明な溶液が得られるまで、加熱還流させた。ヘキサメチルジシラザンの過剰量を真空下で６０℃にて除去した。
（Ｂ）２６４ｇのジクロロメタンを、次いでトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（２７．８４ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）および“クロロ糖（ｃｈｌｏｒｏ  ｓｕｇａｒ）”Ｃ−１３７：１−クロロ−３，５−ジ−ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−α−Ｄ−リボフラノース［７６．６７ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ、式（Ｉ）の化合物に相当する］を工程（Ａ）において得られた残渣に加えた。
（Ｃ）混合物を周囲温度（２０〜２５℃）にて４時間撹拌した。反応は組み合わされたアノマー９９．２％、選択性アルファ／ベータ２７／７３を生じる。
（Ｄ）次いで、溶媒を４０℃にて真空下で除去し、そして得られた残分を６０ｇの酢酸エチル中に溶解した。溶液を２２０ｇの水性炭酸水素ナトリウム（２．５％ｗ−溶液）、１７４ｇの酢酸エチル、３６ｇのシクロヘキサンおよび７０ｇのアセトニトリルの混合物に３０℃にて滴加し、そして得られた反応混合物を０℃に冷却し、そして３時間（ｈ）撹拌した。ブロック化された（保護された）アミノトリアジンの沈殿物をろ過し、水を用いてそして最終的にアセトニトリルおよび酢酸エチル（１：１）の混合物を用いて洗浄した。
合計収率  ７９．２ｇ（８７．８％）の組み合わされたアノマー；比率  アルファ／ベータ３１：６９。スキーム１は化学反応を示す。
【００２１】
実施例２：
実施例１において得られるような式（ＩＩＩ）に相当する化合物は、アンモニアのアルコール性溶液で２′−デオキシ−５−アザシチジン（デシタビン）が実際上の定量的収率で得られるように、既知の方法で更に処理される。
【化４】
0005453279.tif 000005
【００２２】
実施例３：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに１．０当量のリチウムメシラートを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９５．２％、
選択性アルファ／ベータ６０：４０。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率８５．２％の組み合わせたアノマー；比率アルファ／ベータ６３：３７。
【００２３】
実施例４：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに１．０当量の過塩素酸リチウムを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９９．４％、
選択性アルファ／ベータ３７：６３。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率８５．２％の組み合わせたアノマー；比率アルファ／ベータ３６：６４。
【００２４】
実施例５：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに１．０当量のテトラフルオロホウ酸リチウムを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９４．５％、
選択性アルファ／ベータ５９：４１。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率４７．９％の組み合わされたアノマー；比率アルファ／ベータ７０：３０。
【００２５】
実施例６：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに１．０当量のトリフルオロメタンス
ルホン酸ナトリウムを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされた複合アノマー９９．２％、
選択性アルファ／ベータ４０：６０。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率８０．７％の組合わされたアノマー；比率アルファ／ベータ４０：６０。
【００２６】
実施例７：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに１．０当量のトリフルオロメタンスルホン酸カリウムを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９９．０％、
選択性アルファ／ベータ４４：５６。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率７９．９％の組み合わされたアノマー；比率アルファ／ベータ４６：５４。
【００２７】
実施例８：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに１．０当量のトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛を用いて実施例１を［段階（Ｄ）を除外して］繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９６．０％、
選択性アルファ／ベータ５４：４６。
【００２８】
実施例９：
溶媒としてジクロロメタンの代わりに同じ容量のトルエンを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９９．４％、
選択性アルファ／ベータ２７：７３。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率８８．７％の組み合わされたアノマー；比率アルファ／ベータ３１：６９。
【００２９】
実施例１０：
溶媒としてジクロロメタンの代わりに同じ容量のアセトニトリルを用いて実施例１を繰り返した。
段階（Ｃ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９９．２％、
選択性アルファ／ベータ５０：５０。
処理段階（Ｄ）の後の合計収率８２．５％の組み合わされたアノマー；比率アルファ／ベータ５２：４８。
【００３０】
実施例１１
（Ａ）５−アザシトシン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量（ｅｑｕ．））、硫酸アンモニウム（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、およびヘキサメチルジシラザン（４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、５．６当量）の混合物を、澄明な溶液が得られるまで加熱還流させた。ヘキサメチルジシラザンの過剰量を真空下で６０℃にて除去した。
（Ｂ）その後、１０ｍｌのジクロロメタン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ；０．４７当量）および“クロロ糖”Ｃ−１３７：１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−リボフラノース［０．７３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、０．３８当量；式（Ｉ）の化合物に相当する］を段階（Ａ）において得られる残渣に加えた。混合物を４時間周囲温度（２０〜２５℃）にて撹拌した。
反応収率は組み合わされたアノマー９９．１％；アルファ／ベータ＝１６／８４。
【００３１】
実施例１２：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに０．４７当量のトリフルオロメタンスルホン酸銅を用いて実施例１１を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９８．０％、
選択性アルファ／ベータ４２：５８。
【００３２】
実施例１３：
フルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに０．４７当量のトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを用いて実施例１１を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー８８．０％、
選択性アルファ／ベータ４３：５７。
【００３３】
実施例１４：
トリフルオロメタンスルホン酸リチウムの代わりに０．４７当量のトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムを用いて実施例１１を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー８９．０％、
選択性アルファ／ベータ５８：４２。
【００３４】
実施例１５：
溶媒としてジクロロメタンの代わりに同じ容量のアセトニトリルを使って実施例１１を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９７．６％、
選択性アルファ／ベータ３９：６１。
【００３５】
実施例１６：
溶媒としてジクロロメタンの代わりに同じ容量のクロロベンゼンを使って実施例１１を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９６．２％、
選択性アルファ／ベータ２６：７４。
【００３６】
実施例１７：
溶媒としてジクロロメタンの代わりに同じ容量のプロピレンカルボナートを使って実施例１１を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９６．８％、
選択性アルファ／ベータ４２：５８。
【００３７】
実施例１８：
実施例１１を、溶媒として１０ｍｌの純粋なジクロロメタンの代わりに、１０ｍｌのジクロロメタンおよび３．５ｍｌのキシレンの混合物を用いて繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９３．３％、
選択性アルファ／ベータ２７：７３。
【００３８】
実施例１９
（Ａ）５−アザシトシン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸アンモニウム（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、およびヘキサメチルジシラザン（４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、５．６当量）の混合物を、澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。
（Ｂ）その後、１０ｍｌの１，２−ジクロロベンゼン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、０．４７当量）および“クロロ糖”Ｃ−１３７：１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−リボフラノース；［１．１５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、０．６０当量；式（Ｉ）の化合物に相当する］を、段階（Ａ）において得られる残渣に加えた。混合物を周囲温度（２０〜２５℃）で４時間撹拌した。
反応収率は組み合わされたアノマー９１．２％；アルファ／ベータ＝２７／７３。
【００３９】
実施例２０：
溶媒として１，２−ジクロロベンゼンの代わりに同じ容量の１，２‐ジクロロエタンを使って実施例１９を繰り返した。
段階（Ｂ）の後の反応収率：組み合わされたアノマー９３．４％、
選択性アルファ／ベータ２７：７３。
【００４０】
実施例２１
（Ａ）５−アザシトシン（０．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）、硫酸アンモニウム（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０７当量）、およびヘキサメチルジシラザン（４ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、５．６当量）の混合物を、澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。ヘキサメチルジシラザンの過剰量を６０℃にて真空下で除去した。
（Ｂ）その後、１０ｍｌのジクロロメタン、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ；０．４７当量）および“クロロ糖”Ｃ−１３７：１−クロロ−３，５−ジ−Ｏ−ｐ−クロロベンゾイル−２−デオキシ−アルファ−Ｄ−リボフラノース；［０．３８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．２０当量；式（Ｉ）の化合物に相当する］を、段階（Ａ）において得られる残渣に加えた。混合物を周囲温度（２０〜２５℃）で４時間撹拌した。
反応収率：組み合わされたアノマー９９．３％；アルファ／ベータ＝１２／８８。