(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式の化合物：
【化９６】
0005401502.tif 000102
、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩であって；ここで
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、またはアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、またはアミンを表し；
Ｒ５およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ６は、低級アルキルを表し；
各Ｒ８は、独立してＨ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、またはアルキニルを表し；
置換されている基は、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシ、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族部分、ヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択される１つ以上の置換基を含む、化合物。
【請求項２】
ＹがＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、以下の構造
【化２】
0005401502.tif 000103
を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式：
【化３】
0005401502.tif 000104
のエナンチオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式：
【化４】
0005401502.tif 000105
のエナンチオマーである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４がＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチルを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＹおよびＧの各々がＮＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の立体異性体形態。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩。
【請求項１１】
薬学的調製物であって、
（ｉ）請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体形態、あるいは該化合物またはその立体異性体形態の薬学的に受容可能な酸付加塩または塩基付加塩；および
（ｉｉ）薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的調製物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、薬学的調製物。
【請求項１３】
請求項１１に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリド、およびポリカーボネートからなる群より選択される、薬学的調製物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（連邦助成研究）
本発明は、国立衛生研究所助成金番号ＧＭ−６４７０３の基で政府の支援によりなされた。政府は、本発明に関し特定の権利を有し得る。
【０００２】
（優先権情報）
本出願は、２００３年８月２９日に出願された米国仮出願番号第６０／４９８，８８２号の出願日の優先権を米国特許法第１１９条（ｅ）のもとで主張し、これは、本明細書で参考として援用される。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、細胞死に関連する疾患を予防および処置するための組成物ならびに方法に関する。特に、本発明は、細胞死と関連する神経系疾患を処置するための治療化合物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
急性および慢性の神経系疾患は、多くの異なる要因に起因し得る。しかしながら、これらの疾患の多くは中枢神経系の特定の領域における細胞死に特徴づけられる。
【０００５】
神経系疾患は人類の人口のかなりの部分を悩ます１群の疾患である。これらの疾患の医学的および社会経済的衝撃は、重要である。急性および慢性神経系疾患の各々の病因は、おそらく異なるが、多くが共有している１つの共通の特徴は、中枢神経系の特定の領域における、速いまたは進行性の不可逆的細胞死である（Ｓｔａｎｄａｅｒｔ、Ｄ．Ｇ．；Ｙｏｕｎｇ、Ａ．Ｂ．Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｊ．Ｇ．；Ｌｉｍｂｉｒｄ、Ｌ．Ｅ．、編；ＭａｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００１；第２２章、ｐｐ５４９〜５６８；Ｍａｔｔｓｏｎ、Ｍ．Ｐ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２０００、１、１２０〜１２９）。発作および外傷のような急性の神経系疾患（Ｒａｇｈｕｐａｔｈｉ、Ｒ．；Ｇｒａｈａｍ、Ｄ．Ｉ．；ＭｃＩｎｔｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２０００、１７（１０）、９２７〜３８）およびパーキンソン病−ＰＤ（Ｖｉｌａ、Ｍ．；Ｗｕ、Ｄ．Ｃ．；Ｐｒｅｚｄｂｏｒｓｋｉ、Ｓ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１、２４（１１）Ｓ４９〜Ｓ５５）、ハンチントン病−ＨＤ（ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｃ．Ｔ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１、２４（１１）、Ｓ３２〜Ｓ３８）、筋萎縮性側索硬化症−ＡＬＳ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ｊ．Ｓ．；Ｅｓｔｅｖｅｓ、Ａ．Ｇ．；Ｃｒｏｗ、Ｊ．Ｐ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１、２４（１１）、Ｓ１５〜Ｓ２０）、およびヒト免疫不全ウイルス関連痴呆−ＨＡＤ（Ｋａｕｌ、Ｍ．；Ｇａｒｄｅｎ、Ｇ．Ｗ．；Ｌｉｐｔｏｎ、Ｓ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ  ２００１、４１０、９８８〜９９４）のような神経変性疾患において神経細胞死が起こるという注目すべき証拠が、明らかになってきている。研究はまた、アルツハイマー病−ＡＤ（Ｅｌｄａｄａｈ、Ｂ．Ａ．；Ｆａｄｅｎ、Ａ．Ｉ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  ２０００、１７（１０）、８１１〜８２９）において細胞死が起こることを示唆している。とはいえ、ＡＤに存在するニューロンは、必ずしも能動的な細胞死に至らなくとも慢性的に機能不全になり得る（Ｓｅｌｋｏｅ、Ｄ．Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ  １９９９、３９９（補）、Ａ２３〜Ａ３０）。
【０００６】
神経系疾患（例えば、発作、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、およびＨＩＶ関連痴呆（ＨＡＤ）の処置を開発する現在の殆どのアプローチは、疾患の初期において関連すると仮定されている機構を標的にする。例えば、現在のアプローチは、ＰＤにおけるαシヌクレインの凝集、またはＡＤにおけるβアミロイド、タウおよび／もしくはＡｐｏＥの凝集、またはＨＤにおけるハンチントンタンパク質の凝集、またはＡＬＳにおける反応性酸素種からの酸化ストレス、または発作もしくは外傷における過剰な細胞外エキシトトキシン（例えばグルタメート）に起因する毒性の開始を阻害することを企てる化合物を使用することが含まれる。別のアプローチは、細胞傷害の結果として活性化され得る、基本的細胞死機構を標的にすることである。現在のアプローチは、カスパーゼと呼ばれるシステインプロテアーゼと関連する、ポトーシスと呼ばれる特定の死のプロセスに関する。しかしながら多くの最近研究は、多くの細胞死パラダイム、特に神経変性と関連するパラダイムが、非アポ−トーシス的／カスパーゼ非依存性機構と関連することを確証した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、神経変性と関連する細胞壊死を含む細胞壊死を予防または処置する組成物および方法についての必要性が、当該分野で存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、細胞壊死と関連する障害を処置するのに有用な化合物および薬学的調製物を提供する。
【０００９】
本発明の１つの局面に従って、上記化合物は下記式：
【００１０】
【化１５】
0005401502.tif 000002
【００１１】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、Ｓを表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）を表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００１２】
別の局面では、上記化合物は下記式：
【００１３】
【化１６】
0005401502.tif 000003
【００１４】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＲ８を表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００１５】
本発明の別の局面では、上記化合物は、下記式：
【００１６】
【化１７】
0005401502.tif 000004
【００１７】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルではあり得ないことを除き；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００１８】
本発明の別の局面では、上記化合物は、下記式：
【００１９】
【化１８】
0005401502.tif 000005
【００２０】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００２１】
本発明の別の局面では、上記化合物は、下記式：
【００２２】
【化１９】
0005401502.tif 000006
【００２３】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｓを表し；Ｙは、Ｓを表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００２４】
本発明の別の局面では、上記化合物は、下記式：
【００２５】
【化２０】
0005401502.tif 000007
【００２６】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＲ８を表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００２７】
本発明の別の局面では、上記化合物は、下記式：
【００２８】
【化２１】
0005401502.tif 000008
【００２９】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルとメトキシとを除く低級アルキルおよび置換低級アルキルを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチルではあり得ないことを除き；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００３０】
本発明の別の局面では、上記化合物は、下記式：
【００３１】
【化２２】
0005401502.tif 000009
【００３２】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、ＳまたはＯを表し；Ｙは、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８を表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルとメトキシとを除く低級アルキルおよび置換低級アルキルを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式を有する。
【００３３】
本発明の別の局面は、上記化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物に関する。本発明の好ましい実施形態では、薬学的に受容可能なキャリアは、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される。
【００３４】
本発明のさらなる局面は、外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染および敗血症を含む壊死細胞疾患を処置するための上記化合物の使用に関する。好ましい実施形態では、壊死細胞疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病およびＨＩＶ関連痴呆のような神経変性疾患である。
【００３５】
本発明のさらなる局面は、本発明の処置方法に従って細胞壊死を阻害する２以上の化合物（複素環式チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ−オキサゾリジノン、ピリミジノン、オキサジナノン化合物またはそれらの組合わせ）の組合わせによる使用に関する。
【００３６】
本発明のさらなる局面は、１以上の上記化合物と、本明細書で記載される化合物のような１以上のさらなる化合物または物質との組合わせによる使用に関する。本発明の好ましい実施形態では、さらなる化合物は、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、心臓血管系疾患を処置するための物質、および抗菌剤から選択される。
【００３７】
本発明のさらなる局面は、チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ−オキサゾリジノン、ピリミジノンまたはオキサジナノン部分を含む１以上の複素環式化合物を生成するためのプロセスに関する。
【００３８】
本発明のさらなる局面は、チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ−オキサゾリジノン、ピリミジノンまたはオキサジナノン部分を含む複素環式化合物のコンビナトリアルライブラリーの合成、および例えば、細胞死（アポトーシス、壊死または両方の組み合わせ）を基礎にしたアッセイおよび疾患（外傷、虚血（例えば発作、筋萎縮性側索硬化症など）、および神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、感染性脳症、痴呆およびＨＩＶ関連痴呆（ＨＡＤ）などが挙げられる）の動物モデルにおけるこれらのライブラリーの生物学的活性についてのスクリーニングに関する。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
下式の化合物：
【化１】
0005401502.tif 000010
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、Ｓを表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物。
（項目３）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目２に記載の薬学的調製物。
（項目４）
項目２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張生理食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目５）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化２】
0005401502.tif 000011
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、Ｓを表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目６）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記壊死細胞疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびＨＩＶ関連痴呆から選択される神経変性疾患である、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記化合物が経口経路、非経口経路、局所経路、眼経路、経皮経路および鼻経路から選択される経路で投与される、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記化合物が、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射または硬膜外注射により投与される、項目５に記載の方法。
（項目１０）
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせで投与される、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記化合物が、別の化合物との組合わせで投与される、項目５に記載の方法。
（項目１２）
前記化合物が、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、発作を処置する物質、心臓血管系障害を処置する物質および抗菌剤からなる一覧より選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
下式の化合物：
【化３】
0005401502.tif 000012
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目１４）
項目１３に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物。
（項目１５）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目１４に記載の薬学的調製物。
（項目１６）
項目１４に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目１７）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化４】
0005401502.tif 000013
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目１８）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記壊死細胞疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびＨＩＶ関連痴呆から選択される神経変性疾患である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が経口、非経口、局所、眼、経皮および鼻から選択される経路で投与される、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射により投与される、項目１７に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせで投与される、項目１７に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物が、別の化合物との組合わせで投与される、項目１７に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、発作を処置する物質、心臓血管系障害を処置する物質および抗菌剤からなる一覧より選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
下式の化合物：
【化５】
0005401502.tif 000014
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、ＮＨを表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルではあり得ないことを除き；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目２６）
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦを表す、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ４が、メチルまたはメトキシを表す、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６が、メチル基を表す、項目２５に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ４が、Ｃｌを表す、項目２５に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ４が、メチルを表す、項目２５に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ４が、メトキシを表す、項目２５に記載の化合物。
（項目３２）
項目２５〜３１のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物。
（項目３３）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目３２に記載の薬学的調製物。
（項目３４）
項目３２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目３５）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化６】
0005401502.tif 000015
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｏを表し；
Ｙは、ＮＨを表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルではあり得ないことを除き；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目３６）
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦを表す、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ４が、メチルまたはメトキシを表す、項目３５に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ６が、メチル基を表す、項目３５に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ４が、Ｃｌを表す、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４が、メチルを表す、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ４が、メトキシを表す、項目３９に記載の化合物。
（項目４２）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記壊死細胞疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびＨＩＶ関連痴呆から選択される神経変性疾患である、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物が経口、非経口、局所、眼、経皮および鼻から選択される経路で投与される、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記化合物が、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射により投与される、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせで投与される、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記化合物が、別の化合物との組合わせで投与される、項目３５〜４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記化合物が、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、発作を処置する物質、心臓血管系障害を処置する物質および抗菌剤からなる一覧より選択される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
下式の化合物：
【化７】
0005401502.tif 000016
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｓを表し；
Ｙは、Ｓを表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；  
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目５０）
項目４９に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物。
（項目５１）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目５０に記載の薬学的調製物。
（項目５２）
項目５０に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目５３）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化８】
0005401502.tif 000017
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｓを表し；
Ｙは、Ｓを表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目５４）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目５７に記載の方法。
（項目５５）
前記壊死細胞疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびＨＩＶ関連痴呆から選択される神経変性疾患である、項目５７に記載の方法。
（項目５６）
前記化合物が経口、非経口、局所、眼、経皮および鼻から選択される経路で投与される、項目５７に記載の方法。
（項目５７）
前記化合物が、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射により投与される、項目５７に記載の方法。
（項目５８）
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせで投与される、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記化合物が、別の化合物との組合わせで投与される、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記化合物が、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、発作を処置する物質、心臓血管系障害を処置する物質および抗菌剤からなる一覧より選択される、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
下式の化合物：
【化９】
0005401502.tif 000018
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｓを表し；
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目６２）
項目６１に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物。
（項目６３）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目６２に記載の薬学的調製物。
（項目６４）
項目６２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目６５）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化１０】
0005401502.tif 000019
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｓを表し；
Ｙは、ＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し、
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目６６）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記壊死細胞疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびＨＩＶ関連痴呆から選択される神経変性疾患である、項目６５に記載の方法。
（項目６８）
前記化合物が経口、非経口、局所、眼、経皮および鼻から選択される経路で投与される、項目６５に記載の方法。
（項目６９）
前記化合物が、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射により投与される、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせで投与される、項目６５に記載の方法。
（項目７１）
前記化合物が、別の化合物との組合わせで投与される、項目６５に記載の方法。
（項目７２）
前記化合物が、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、発作を処置する物質、心臓血管系障害を処置する物質および抗菌剤からなる一覧より選択される、項目６５に記載の方法。
（項目７３）
下式の化合物：
【化１１】
0005401502.tif 000020
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｓを表し；
Ｙは、ＮＨを表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルとメトキシとを除く低級アルキルならびに置換低級アルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチルではあり得ないことを除き；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびに
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目７４）
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦを表す、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ４が、Ｃｌを表し、そしてＲ６がメチルを表す、項目７４に記載の化合物。
（項目７６）
項目７３〜７５のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的調製物。
（項目７７）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目７６に記載の薬学的調製物。
（項目７８）
項目７６に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目７９）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化１２】
0005401502.tif 000021
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、Ｓを表し；
Ｙは、ＮＨを表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルおよびメトキシを除く低級アルキルならびに置換低級アルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、ＧがＮＲ７である場合であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチルではあり得ないことを除き；
Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し、
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目８０）
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦを表す、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
Ｒ４が、ＣｌそしてＲ６がメチルを表す、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８３）
前記壊死細胞疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、およびＨＩＶ関連痴呆から選択される神経変性疾患である、項目７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
前記化合物が経口、非経口、局所、眼、経皮および鼻から選択される経路で投与される、項目７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記化合物が、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射により投与される、項目７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記化合物が、薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせで投与される、項目７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記化合物が、別の化合物との組合わせで投与される、項目７９〜８１のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
前記化合物が、アポトーシスインヒビター、ＰＡＲＰインヒビター、Ｓｒｃインヒビター、発作を処置する物質、心臓血管系障害を処置する物質および抗菌剤からなる一覧より選択される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
下式の化合物：
【化１３】
0005401502.tif 000022
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、ＳまたはＯを表し；
Ｙは、ＮＨまたはＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルおよびメトキシを除く低級アルキルならびに置換低級アルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し、
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物。
（項目９０）
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦを表す、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ４が、ＣｌそしてＲ６がメチルを表す、項目８９に記載の化合物。
（項目９２）
項目８９〜９１のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的調製物。
（項目９３）
前記薬学的に受容可能なキャリアが、希釈剤、固体賦形剤および溶媒をカプセル化する物質から選択される、項目９２に記載の薬学的調製物。
（項目９４）
項目９２に記載の薬学的調製物であって、前記薬学的に受容可能なキャリアが、糖、デンプン、セルロース、粉末化トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤、オイル、グリコール、ポリオール、エステル、寒天、緩衝剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張食塩水、リンゲル溶液、エチルアルコール、ｐＨ緩衝溶液、ポリエステル、ポリアンヒドリドおよびポリカーボネートから選択される、調製物。
（項目９５）
壊死細胞疾患を有する被験体に下式の化合物：
【化１４】
0005401502.tif 000023
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、ＳまたはＯを表し；
Ｙは、ＮＨまたはＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルおよびメトキシを除く低級アルキルならびに置換低級アルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し、
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物
を投与する工程を包含する、壊死細胞疾患を処置する方法であって、ここで該化合物を、壊死細胞疾患を処置するために有効な量投与する、方法。
（項目９６）
Ｒ４が、ハロゲン、好ましくはＣｌまたはＦを表す、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
Ｒ４が、ＣｌそしてＲ６がメチルを表す、項目９５に記載の方法。
（項目９８）
前記壊死細胞疾患が外傷、虚血、発作、心筋梗塞、感染、および敗血症からなる群より選択される、項目９５〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
添付の図は、同一縮尺で描かれることは意図されていない。図面では、種々の図に図示される各同一または殆ど同一の構成要素のそれぞれは、同じ数字により表される。明確にするために、必ずしも全ての構成成分が、全ての図面において番号をつけられているわけではない。
【図１】図１は、抗壊死性化合物８９３−０１の効果を示す棒グラフである。
【図２】図２は、チオヒダントインまたはヒダントイン部分を含む複素環式化合物の合成についての一般的なスキームを示す。
【図３】図３は、チオヒダントイン部分を含む複素環式化合物の合成についての一般的な合成スキームを示す。
【図４】図４は、ヒダントイン部分を含む化合物の複素環式化合物のごうせいについての一般的なスキームである。
【図５】図５は、インドールの調製のスキームである。
【図６】図６は、７−酸素化インドールの調製スキームを示す。
【図７】図７は、７−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドールの調製スキームを示す。
【図８Ａ】図８Ａは、ヒダントイン部分を含む複素環式化合物のエナンチオ選択的合成についての一般的スキームを示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、化合物８９３−３１および化合物８９３−３２の合成スキームを示す。
【図９】図９は、ヒダントイン合成の一般的スキームを示す。
【図１０】図１０は、オキサゾリジノンの調製についての一般的スキームを示す。
【図１１】図１１は、ヒダントインおよびチオヒダントイン化合物の細胞傷害性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（詳細な説明）
本発明は細胞死を防止し、そして細胞死疾患（例えば、外傷、虚血、神経系疾患および特に神経変性疾患）で悩まされる被験体を処置する治療物質として有用な化合物を提供する。本発明の化合物はまた、これらの疾患の病理−生理学を理解するために有用である。
【００４１】
本発明の化合物は、下記式：
【００４２】
【化２３】
0005401502.tif 000024
【００４３】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｙは、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表すが、好ましくはＣｌ，Ｆまたはメトキシを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；  
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数であって；
以下の代替的実施形態上の制限：
ｉ）Ｘは、Ｏを表し、Ｙは、ＮＨを表し、そしてＧはＮＲ７を表す場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルではあり得ない；
ｉｉ）Ｘは、Ｓを表し、Ｙは、ＮＨを表し、そしてＧはＮＲ７を表す場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチルではあり得ない；
ｉｉｉ）Ｘは、Ｓを表し、Ｙは、ＮＨを表し、そしてＧはＮＲ７を表す場合、Ｒ４は、メチルまたはメトキシではあり得ない、制限を有する式の低分子量分子である。
【００４４】
本発明の別の局面では、本発明の化合物は、下記式：
【００４５】
【化２４】
0005401502.tif 000025
【００４６】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここで
Ｘは、ＯまたはＳを表し；
Ｙは、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８を表し；
Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表すが、好ましくはＣＬまたはＦを表し；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；
Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；  
ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、式の低分子量分子である。
【００４７】
１つの局面では、本発明の化合物は、細胞死開始事象の後に活性化されるカスパーゼ非依存性機構を阻害することにより壊死性細胞死を阻害する。本発明に従って、カスパーゼ非依存性細胞死機構の阻害は、限定するわけではないが、外傷、虚血および神経系疾患などの多くの疾患に対する高い治療的有効性および広い利用性を含む、いくつかの利点を提供する。さらに、本発明の化合物は、カスパーゼ非依存性誘導細胞死と関連する新規な分子標的についてのアッセイにも使用され得る。
【００４８】
細胞は、形態学的に異なる二つの様式で死ぬ（Ｗｙｌｌｉｅ、Ａ．Ｈ．；Ｋｅｒｒ、Ｊ．Ｆ．Ｒ．；Ｃｕｒｒｉｅ、Ａ．Ｒ．Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．１９８０、６８、２５１〜３０６）。これらのプロセスの１つは、アポトーシスと呼ばれ、核および細胞質の同時凝縮（細胞質オルガネラは、最初は元のままであるが）、ＤＮＡ分解、膜ブレビングおよび種々の細胞因子のカスパーゼ媒介性分解を含む、多くの保存された高度に制御された工程により特徴づけられる。アポトーシスは、一般的にアポトーシス小体への細胞性断片化で完結し、その小体は、マクロファージを含む隣接細胞に貪食される。従って、このプロセスは炎症性応答には導かない。アポトーシスは、生物体の発達中および恒常性維持に必要な遺伝学的に制御されたプロセス（Ｙｕａｎ、Ｊ．；Ｙａｎｋｎｅｒ、Ｂ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ  ２０００、４０７、８０２〜８０９；Ｃｒｙｎｓ、Ｖ．；Ｙｕａｎ、Ｊ．Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐ．１９９８、１２、１５５１〜１５７０）である。しかしながら特定の病理学的条件において、このプロセスは、正常には抑制されるが、細胞死および不全に導くよう開始される。このカスケードにおける多くの主要な細胞標的が同定され、そしていくつかが治療的介入のための潜在的標的として作用する。例えば、このプロセスにおける肝要な役割を果たすことが発見された一群の酵素は、カスパーゼであり、それはシステインプロテアーゼ（Ｔａｌａｎｉａｎ、Ｒ．Ｖ．；Ｂｒａｄｙ、Ｋ．Ｄ．；Ｃｒｙｎｓ、Ｖ．Ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３（１８）、３３５１〜３３７１）である。
【００４９】
細胞が死ぬ第２の形態学的に異なる様式は、壊死（Ｓｙｎｔｉｃｈａｋｉ、Ｐ．；Ｔａｖｅｒｎａｒａｋｉｓ、Ｎ．ＥＭＢＯ  Ｒｅｐ．２００２、３（７）、６０４〜６０９）と呼ばれ、細胞膜破壊、オルガネラ破壊、細胞膨潤、ミトコンドリア傷害、それに続く細胞溶解（Ｍａｒｔｉｎ、Ｌ．Ｊ．、Ａｌ−Ａｂｕｄｕｌｌａ、Ｎ．Ａ．；Ｂｒａｍｂｒｉｎｋ、Ａ．Ｍ．；Ｋｉｒｓｃｈ、Ｊ．Ｒ．；Ｓｉｅｂｅｒ、Ｆ．Ｅ．；Ｐｏｒｔｅｒａ−Ｃａｉｌｌｉａｕ、Ｃ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．１９９８、４６（４）、２８１〜３０９）により特徴づけられる。クロマチンの凝縮は、起こるが瀰漫性の不規則な形をした塊状物が形成されるだけである。細胞溶解はまた、代表的には炎症応答を伴う。このプロセスにおける根底にある生化学的事象は、良く理解されていないが、壊死細胞死は多くの病理学的条件、特に神経変性の間において非常に重要な役割を果たすことが知られている（Ｎｉｃｏｔｅｒａ、Ｐ．、Ｌｅｉｓｔ、Ｍ．；Ｆｅｒｒａｎｄ−Ｍａｙ  Ｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．１９９９、６６、６９〜７３）。アポトーシスの阻害は、多くの場合完全に細胞死を遮断するとは限らず、むしろアポトーシス機構から壊死機構への細胞のスイッチングという結果になると考えられる。従って、壊死細胞死を防止する低分子量分子を同定し、そして調製することはこのプロセスの基礎的理解に役立ち、そして治療介入のための有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、現在の戦略で扱われていない神経変性の重要な局面を標的にする。
【００５０】
本発明に従って、壊死は、感染、トキシン、毒、放射線、物理的外傷、炎症、栄養または酸素供給の欠乏、化学的不均衡、血液供給の障害、細胞死もしくは組織死を生じる他の条件または上記の２以上の組合わせを含む条件と関連し得７るが、それらに限定されない。例えば、細胞壊死もしくは組織壊死は、以下：膿瘍、悪寒、貧血、強直、無酸素症、無呼吸、関節炎、窒息、喘息、運動失調、萎縮、背痛、出血、膿漏、悪液質、カリエス、仙痛、便秘、痙攣（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、咳、チアノーゼ、下痢、めまい（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、水症、乾性壊疸、赤痢、消化不良、呼吸困難、浮腫、痩せ、失神、疲労、熱、線維攣縮、ガス壊疸、遺伝学的疾患、高血圧（ｈｉｇｈ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、水症、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、低血圧（ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ）、黄疸（ｉｃｔｅｒｕｓ）、消化障害、炎症、不眠症、そう痒（ｉｔｃｈｉｎｇ）、黄疸（ｊａｕｎｄｉｃｅ）、低血圧（ｌｏｗ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、腰痛、消耗症、湿性壊疸、水癌、疼痛、麻痺、そう痒（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）、皮疹、水性排泄、硬化症、発作、ショック、皮膚発疹、糜爛、痙攣（ｓｐａｓｍ）、壊疸、癆、頻拍、歯のう蝕、腫瘍、胃不調、めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）、吐き気またはるいそうを含む条件のいずれか１つ以上と関連し得る。
【００５１】
従って、壊死は１群の生存細胞に局在化し得るか、または１以上の組織領域全般に広がり得る。いくつかの実施形態では、壊死は、壊疸、壊死組織、虚血性壊死、無血管壊死（例えば、骨の壊死）、髄膜炎および本明細書で記載される条件が挙げられるがそれらに限定されない他の条件と関連し得る。
【００５２】
用語「壊死性細胞疾患」は、外傷、虚血、発作、心筋梗塞、炭素致死トキシン誘導敗血症ショック、敗血症、ＬＰＳに誘導される細胞死および免疫不全に繋がるＨＩＶ誘導Ｔ細胞死を含むが、これらに限定されない急性疾患をいう。用語「壊死性細胞疾患」とはまた、慢性神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、感染性脳症（ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ｅｎｃｅｌｏｐａｔｈｙ）、ＨＩＶ関連痴呆のような痴呆が挙げられるが限定されない。
【００５３】
本発明は、以下を含む、一連の化合物が細胞壊死のインヒビターとして作用するという発見を、一部基礎にしているが、これらに限定されない：
【００５４】
【化２５】
0005401502.tif 000026
【００５５】
【化２６】
0005401502.tif 000027
【００５６】
本発明に従って、これらの化合物およびそれらの特定の誘導体は、例えば外傷、虚血（例えば発作、心筋梗塞など）および神経変性疾患のような疾患を処置するのに有用である。有用なチオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ−オキサゾリジノン、ピリミジノン、またはオキサジナノン化合物誘導体は、好ましくはインドール環の７位に、例えばハロゲン、メチルおよびメトキシのような小さい置換基、ならびに（チオ）ヒダントインイミド窒素に、例えばメチル基および他の低級アルキル基を有する。
【００５７】
用語「アルキル」とは、直鎖アルキル基、分枝アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基の遊離基をいう。好ましい実施形態では、直鎖アルキルまたは分枝アルキルは、その骨格に１２個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ１２、分枝についてはＣ３〜Ｃ１２）およびより好ましくは、６個以下、さらにより好ましくは４個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、その環構造において３〜１０個の炭素原子、より好ましくは、環構造において５個，６個または７個の炭素原子を有する。
【００５８】
炭素の数を他で特定しない限り、本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、上で規定されたような、ただし１〜１０個の炭素、より好ましくはその骨格構造に１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくはその骨格構造に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様な鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態では、アルキルとして本明細書で示された置換基は、低級アルキル基である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを示し；用語「スルフヒドリル」は、−ＳＨを意味し；および用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨを意味する。
【００６０】
用語「メチル」は、一価の遊離基−ＣＨ３をいい、用語「メトキシ」は、一価の遊離基ＣＨ２ＯＨをいう。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール基（例えば、芳香族基またはヘテロ芳香族基）で置換されたアルキル基をいう。
【００６２】
用語「アルケニル」および「アルキニル」とは、上述のアルキル基に長さおよび可能な置換で類似しているが、それぞれ少なくとも１つ以上の二重結合または三重結合を含む、不飽和脂肪族基をいう。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、０〜４個のヘテロ原子を含み得る、例えばベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどのような５員、６員および７員単環芳香族基が挙げられる。環構造にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」ともいわれ得る。その芳香環は１以上の環の位置で上述のような置換基（例えば、ハロゲン部分、アジド部分、アルキル部分、アラルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヒドロキシ部分、アルコキシ部分、アミノ部分、ニトロ部分、スルフヒドリル部分、イミノ部分、アミド部分、ホスホネート部分、ホスフィネート部分、カルボニル部分、カルボキシ部分、シリル部分、エーテル部分、アルキルチオ部分、スルホニル部分、スルホンアミド部分、ケトン部分、アルデヒド部分、エステル部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなど）で置換され得る。用語「アリール」はまた、２個以上の炭素が、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環系環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／または複素環である、２つの隣接する環（これらの環は、「縮合環」である）に共通する２以上の環を有する多環式環系を含む。
【００６４】
用語オルト、メタ、およびパラは、それぞれ１，２−ジ置換ベンゼン、１，３−ジ置換ベンゼンおよび１，４−ジ置換ベンゼンに適用される。例えば、１，２−ジメチルベンゼンという名称は、オルト−ジメチルベンゼンという名称と同義である。
【００６５】
用語「複素環」または「複素環式環基」または「ヘテロアリール」とは、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員環構造、より好ましくは、３〜７員環をいう。複素環はまた、多環であり得る。複素環基としては、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペラジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン）、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式環は、上述のような、例えば、ハロゲン部分、アルキル部分、アラルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヒドロキシ部分、アミノ部分、ニトロ部分、スルフヒドリル部分、イミノ部分、アミド部分、ホスホネート部分、ホスフィネート部分、カルボニル部分、カルボキシ部分、シリル部分、エーテル部分、アルキルチオ部分、スルホニル部分、ケトン部分、アルデヒド部分、エステル部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で、１以上の位置で置換され得る。
【００６６】
本明細書で使用される場合、各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造で１回より多く出現する場合、同じ構造で他のところでの定義とは独立するよう意図される。
【００６７】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うということ、およびその置換が安定な化合物（例えば自発的に転移、環化、脱離などのような変換を受けない）を生じるという暗黙の仮定が含まれることが理解される。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むよう企図される。広い局面では、その許容可能な置換基としては、有機化合物の、非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば本明細書の上述の置換基が挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物について１以上であり得、そして同じまたは異なり得、例えばハロゲン部分、アルキル部分、アラルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、シクロアルキル部分、ヒドロキシ部分、アミノ部分、ニトロ部分、スルフヒドリル部分、イミノ部分、アミド部分、ホスホネート部分、ホスフィネート部分、カルボニル部分、カルボキシ部分、シリル部分、エーテル部分、アルキルチオ部分、スルホニル部分、ケトン部分、アルデヒド部分、エステル部分、複素環部分、芳香族部分またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどが挙げられる。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基および／またはこのヘテロ原子の原子価を満足する本明細書で記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基により、いかなる様式でも限定されるように意図されていない。
【００６９】
本発明の特定の化合物は、特定の幾何的形態または立体異性形態で存在し得る。本発明は、本発明の範囲に入る、シス−異性体およびトランス−異性体、Ｒ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ体混合物、およびその他の混合物が挙げられる、このような全ての化合物を包含する。さらなる不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基に存在し得る。そのような異性体の全ておよびそれらの混合物は、本発明に含まれるよう意図される。特定の実施形態では、本発明は、化合物が単一の立体異性体である、本明細書で概述された構造の任意のものにより表される化合物に関する。
【００７０】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、それは、不斉合成またはキラル補助基による誘導体化により調製され得るが、ここで得られるジアステレオ異性体は分離され、そして補助基は切断されて所望の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、上記分子が、例えばアミノのような塩基性官能基またはカルボキシのような酸性官能基を含む場合、ジアステレオ異性体塩が適切な光学活性の酸または塩基で形成され、このように形成されたジアステレオ異性体を、引き続いて、当該分野で周知の分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、そして引き続き純粋な鏡像異性体を回収する。
【００７１】
上述の化合物の企図される等価物としては、そうでなければそれに対応し、そしてそれらの同じ一般的な性質（例えば細胞壊死のインヒビターとして機能する）を有し、ここで置換基の１以上の単純な改変が、その化合物の有効性に有害な影響を与えないようになされる化合物を含む。一般的に本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を使用して、例えば下記のような一般的な反応スキームに図示される方法により、またはそれらの改変により調製され得る。これらの反応において、それら自身は公知であるが、本明細書では言及されていない異なる方法を利用することもまた、可能である。
【００７２】
本発明の目的のために、化学元素は、元素の周期律表（ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ、ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、６７ｔｈ  Ｅｄ．、１９６７〜１９８７、中側カバー）に従って同定される。
【００７３】
従って、特定の実施形態では、本発明は下記式：
【００７４】
【化２７】
0005401502.tif 000028
【００７５】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、Ｓを表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）を表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００７６】
特定の実施形態では、本発明は、下記式：
【００７７】
【化２８】
0005401502.tif 000029
【００７８】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＲ８を表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００７９】
特定に実施形態では、本発明は、下記式：
【００８０】
【化２９】
0005401502.tif 000030
【００８１】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルではあり得ないことを除き；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００８２】
特定の実施形態では、本発明は、下記式：
【００８３】
【化３０】
0005401502.tif 000031
【００８４】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｏを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明は、下記式：
【００８６】
【化３１】
0005401502.tif 000032
【００８７】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｓを表し；Ｙは、Ｓを表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００８８】
特定の実施形態では、本発明は、下記式：
【００８９】
【化３２】
0005401502.tif 000033
【００９０】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＲ８を表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、メチル、メトキシ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジンを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００９１】
特定の実施形態では、本発明は、下記式：
【００９２】
【化３３】
0005401502.tif 000034
【００９３】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、Ｓを表し；Ｙは、ＮＨを表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルおよびメトキシを除く低級アルキルならびに置換低級アルキルを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７がＨの場合、Ｒ６は、メチルではあり得ないことを除き；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００９４】
特定の実施形態では、本発明は、下記式：
【００９５】
【化３４】
0005401502.tif 000035
【００９６】
その立体異性体形態、その薬学的に受容可能な酸付加塩、または塩基付加塩であって；ここでＸは、ＳまたはＯを表し；Ｙは、Ｓ、ＮＨまたはＮＲ８を表し；Ｇは、ＯまたはＮＲ７を表し；Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ４は、独立してＨ、ＯＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ８）２、ＣＯ２Ｒ８、ＮＯ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール、アミン、ピペラジン、メチルおよびメトキシを除く低級アルキルならびに置換低級アルキルを表し；Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、独立してＨまたは低級アルキルを表し；Ｒ８は、Ｈ、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを表し；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９’、Ｒ１０’は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、低級アルキル、置換低級アルキル、あるいはＣｎおよび／あるいはＣｎ’を含む３〜６員シクロアルキルまたは置換シクロアルキルを表し；ならびにｎおよびｎ’は、０〜５の整数である、化合物を提供する。
【００９７】
別の局面では、本発明は薬学的に受容可能な組成物を提供し、この組成物は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア（添加物）および／または希釈剤と一緒に処方される、本明細書で記載される１以上の化合物の治療有効量を含む。詳細に記載されるように、本発明の薬学的組成物は、以下：経口投与、例えば水薬（水性もしくは非水性の溶液または懸濁液）、錠剤（例えば、頬、舌下および全身系吸収に標的化されたもの）、ボーラス、散剤、顆粒剤；舌に適用のペースト剤；非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内、硬膜外、例えば滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性処方物として；局所適用、例えば皮膚に適用されるクリームもしくは軟膏または放出制御貼付剤またはスプレー；膣内または直腸内、例えばペッサリー、クリームもしくはフォームとして；舌下的に；眼に；経皮的に；鼻に、肺および他の粘膜表面に適合できる処方物を含む、固体形態または液体形態で投与されるために、特別に処方され得る。
【００９８】
語句「薬学的に受容可能な」とは、本明細書で、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物との接触において使用に適切で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題も合併症なしで、合理的な利点とリスクの比率のバランスがよい化合物、物質、組成物および／または投薬形態をいうときに使用される。
【００９９】
本明細書で使用される場合、語句「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本発明の化合物を一つの器官、もしくは身体の一部から、別の器官もしくは別の身体の一部へ運搬もしくは輸送することに関与する、例えば液剤、固形賦形剤、希釈剤、賦形剤または溶媒をカプセル化する物質のような薬学的に受容可能な物質、組成物またはビヒクルを意味する。各キャリアは、上記処方物の他の成分と適合し、そして患者に対して傷害性でないという意味で「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ち得る物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばココアバター、坐剤ワックス）；オイル（例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール）；ポリオール（例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水、リンゲル溶液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリアンヒドリド；ならびに薬学的処方物に使用される他の非毒性の適合性物質が挙げられる。そのような処方物の例としては、ＤＭＳＯ、１０ｍＭ  ＤＭＳＯ、ＰＢＳ中で８％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、プロピレングリコール等が挙げられるが、ＤＭＳＯに限定されない。
【０１００】
例えば、本発明の化合物の特定の実施形態では、例えば８９３−５４は、非経口投与のためにＰＢＳ中で８％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で４ｍＭ溶液として使用され得る。別の実施形態では、８９３−５４（０．４０ｍｇ／ｍＬ）は、以下のように処方された：５．９７５ｍｇの８９３−５４を、予めきれいにしていた２０ｍＬガラスバイアルに計り入れ、１．４９ｍＬのプロピレングリコールをそのバイアルに添加し、ボルテックスし１５分間超音波をかけ、そして１３．４ｍＬの滅菌通常食塩水を添加し、全容量４．９ｍＬにしてボルテックスした。
【０１０１】
本明細書で示されるように、本化合物の特定の実施形態は、例えばアミノまたはアルキルアミノのような塩基性官能基を含み得、従って、薬学的に受容可能な酸と薬学的に受容可能な塩を形成することが出来る。この点に関して用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、投与ビヒクルまたは投与形態製造プロセスにおいてインサイチュにおいてか、または遊離塩基の形態での本発明の精製された化合物と適切な有機酸または無機酸とを別々に反応させ、引き続く精製の間にこのように形成される塩を単離することにより調製され得る。代表的な塩としては、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシラート（ｎａｐｔｈｙｌａｔｅ）、メシレート、グルコヘプトナート、ラクトビオナート、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅら、（１９７７）「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１〜１９を参照のこと）
本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、例えば非毒性の有機酸または無機酸由来の化合物の、従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が、挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導される塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルフォン酸、シュウ酸、イセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ）などの有機酸から調製される塩が挙げられる。
【０１０２】
他の場合、本発明の化合物は、１以上の酸性官能基を含み得、従って薬学的に受容可能な塩基と薬学的に受容可能な塩を形成することが出来る。これらの例において、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機塩基付加塩および有機塩基付加塩をいう。これらの塩は、同様に投与ビヒクルまたは投与形態製造プロセスにおいてインサイチュにおいてか、または遊離酸の形態での本発明の精製された化合物と適切な塩基（例えば薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）、アンモニアまたは薬学的に受容可能な第１級アミン、第２級アミンまたは第３級アミンとを別々に反応させて調製され得る。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【０１０３】
湿潤剤、乳化剤および例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤、芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた上記組成物に存在し得る。
【０１０４】
薬学的に受容可能な抗酸化剤の例としては：水溶性抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が挙げられる。
【０１０５】
本発明の処方物は、経口投与、鼻投与、局所投与（頬および舌下も含む）、直腸投与、膣投与および／または非経口投与に適切な処方物を含む。上記処方物は、好都合には、単位投与形態で提供され得、そして薬学分野で周知の任意の方法により調製され得る。単一投薬形態を産生するためにキャリア物質と組み合わせられ得る活性成分の量は、処置される宿主、および投与の特定の様式に依存して変化し得る。単一投薬形態を産生するキャリア物質と組合わせられ得る活性成分の量は、一般的には、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、この量は、約１％〜約９９％、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲の活性成分である。
【０１０６】
特定の実施形態では、本発明の処方物は、シクロデキストリン、リポソーム、例えば胆汁酸のようなミセル形成剤、例えばポリエステルおよびポリアンヒドリドのようなポリマー性キャリア；ならびに本発明の化合物からなる群より選択される賦形剤を含む。特定の実施形態では、前述の処方物は本発明の化合物を経口的に生体利用可能にする。
【０１０７】
これらの処方物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物とキャリアとそして必要に応じて１以上の補助的成分と合わせる工程を含む。一般に、その処方物は、均一にかつ緊密に本発明の化合物と液体キャリアまたは微細に分割された固体キャリア、または両方とを合わせる工程、および次いで必要であれば製品の形状を作る工程により調製される。
【０１０８】
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（香り付けベースで、通常スクロース、アカシアもしくはトラガカント）、散剤、顆粒剤、または水性液体もしくは非水性液体における溶液または懸濁液、または水中油滴乳剤もしくは油中水滴乳剤、またはエリキシル剤またはシロップ、またはパステル剤（不活性塩基、例えばゼラチン、グリセリンまたはスクロースおよびアカシアを使用する）、および／またはうがい薬などで、それぞれは、本発明の化合物を活性成分として所定の量を含む形態であり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、練薬またはペースト剤として投与され得る。
【０１０９】
経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、上記活性成分は、１以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えばクエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウムおよび／または以下のいずれか：例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸のような賦形剤または増量剤；例えばカルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのような結合剤、例えばグリセロールのような湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）；例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤；例えば、パラフィンのような溶解遅延剤；例えば、四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、非イオン性界面活性剤のような湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；例えば、カオリンおよびベントナイトクレイのような吸収剤；例えば、タルク、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物ような滑沢剤ならびに着色剤）と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟殻ゼラチンカプセルおよび硬殻ゼラチンカプセルにおける賦形剤として使用され得る。
【０１１０】
錠剤は、必要に応じて１以上の補助成分とともに圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えばグリコール酸ナトリウムデンプンまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、粉末化された化合物の混合物が不活性液体希釈剤で湿らせられる適切な機械の中で作られ得る。
【０１１１】
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固体投薬形態（例えば糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤）は、必要に応じて、薬学的処方分野において周知の、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよび殻に刻み目を入れ得るか、または調製され得る。それらはまた、例えば所望の放出プロフィール、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを提供するように比率を変えたヒドロキシプロピルセルロースを使用して、その中の活性成分の徐放または制御された放出を提供するように処方され得る。それらは例えば凍結乾燥のように、速い放出のために処方され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通したろ過により、または滅菌水もしくは他の滅菌注射可能な媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を、使用直前に取り込むことにより、滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて不透明化剤を含み得、そしてそれらが活性成分のみを、または好ましくは、必要に応じて遅延した様式で消化管の特定の部分で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋型組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスを含む。活性成分はまた、もし適切である場合、１以上の上述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１１２】
本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に受容可能な乳剤、微乳剤、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。上記活性成分に加えて、上記液体投薬形態は当該分野で通常使用される、例えば水または他の溶媒のような不活性希釈剤、溶解剤または乳剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を、含み得る。
【０１１３】
不活性希釈剤の他に、上記経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、香味剤および保存剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１１４】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物のような懸濁剤を含み得る。
【０１１５】
直腸投与または膣投与のための本発明の薬学的組成物の処方物は、１以上の本発明の化合物と１以上の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含み、これは、室温では固体であるが体温で液体であり、従って直腸または膣腔で融け、そして活性化合物を放出する）と混合することにより調製され得る坐剤として提供され得る。
【０１１６】
膣投与に適切な本発明の処方物はまた、当該分野で適切であることが公知のキャリアを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト剤、フォームまたはスプレー処方物を含む。
【０１１７】
本発明の化合物の局所的投与または経皮投与の投薬形態としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１１８】
上記軟膏、ペースト剤、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、例えば動物脂肪および植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはそれらの混合物のような賦形剤を含み得る。
【０１１９】
散剤およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末ならびにこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに例えばクロロフルオロ炭化水素ならびに例えばブタンおよびプロパンのような揮発性の非置換炭化水素などの、通常の噴射剤を含み得る。
【０１２０】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという、さらなる利点を有する。適切な媒体に上記化合物を溶解または分散する工程は、そのような投薬形態を作製し得る。吸収促進剤はまた、皮膚を経由する化合物の流れを増加させるのに使用され得る。速度制御膜を提供する工程か、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させる工程のいずれかは、そのような流れの速度を制御し得る。
【０１２１】
眼用処方物、眼の軟膏、散剤、溶液などはまた、本発明の範囲内になるよう企図される。
【０１２２】
非経口投与のための適切な本発明の薬学的組成物は、１以上の薬学的に受容可能な滅菌等張水性溶液、非水性溶液、分散液、乳化液、または使用直前に滅菌された注射可能な溶液または分散剤に再構成され得る滅菌散剤との組合わせによる本発明の１以上の化合物を含み、この溶液または分散剤は、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図された受容者の血液と等張化させる溶質、または懸濁剤、または濃厚剤を含み得る。
【０１２３】
本発明の薬学的組成物に使用され得る、適切な水性キャリアおよび非水性キャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および適切なそれらの混合物、例えば、オリーブオイルのような植物油、オレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適当な流動性は、例えばコーティング物質（例えばレシチン）の使用により、分散液の場合には必要な粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１２４】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。本発明の化合物に対する微生物の作用を防止するためには、種々の抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）の封入により、保証され得る。上記組成物に、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を封入することもまた、望ましい。さらに、注射可能な薬学的形態は、長期間の吸収がモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延剤により、もたらされ得る。
【０１２５】
ある場合、薬物の効果を延長させるために皮下注射または筋肉内注射から薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水に対する溶解性の低い結晶物質または非晶性物質の液体分散液の使用により達成される。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、代わりに結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延した吸収は、その薬物をオイル性ビヒクルに溶解するか、または懸濁することにより達成される。
【０１２６】
注射可能なデポー製剤形態はポリ乳酸−ポリグリコール酸のような生分解性ポリマーに本発明の化合物のカプセル化マトリックスを形成することにより、作製される。薬物のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーとしては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が挙げられる。注射可能なデポ処方物はまた、リポソームまたはミクロエマルジョンに薬物を包埋することにより調製される。
【０１２７】
別の局面では、本発明は、細胞性壊死と関連する疾患を処置する方法に関する。特に、本発明は、哺乳動物における細胞性壊死と関連する障害を予防または処置する方法に関し、この方法は、治療的に有効な量の本発明の化合物または治療的調製物を投与する工程を包含する。特定の実施形態では、細胞性壊死と関連する疾患は、外傷、虚血または発作のような神経系疾患である。他の実施形態では、神経系疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病（ＨＤ）、およびＨＩＶ関連痴呆（ＨＡＤ）である。他の実施形態では、疾患は、脳、心臓、腎臓および肝臓を含む、器官の虚血性疾患である。特定の実施形態では、哺乳動物は霊長類、イヌまたはネコの被験体である。他の実施形態では、上記哺乳動物は、ヒト被験体である。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、句「治療的に有効な量」とは、如何なる医療的処置にも適用可能である合理的な利点／リスクで、動物において少なくとも細胞の下部集団において、ある望ましい治療的効果を生じるのに効果的である本発明の化合物を含む化合物、物質または組成物の量をいう。神経系障害を処置するのに治療的に有効な量とは、細胞死開始事象に暴露された細胞の少なくとも１サブセットにおける壊死を阻害するのに十分な量である。従って、治療的に有効な量は、細胞性壊死と関連する疾患の進行を防止または最小化する。疾患の進行は、集団研究、個別に制御された観察、またはその両方の組み合わせに基づく、予想された疾患の進行に関連してモニターされ得る。
【０１２９】
特定の実施形態では、化合物または薬学的調製物は、経口的に投与される。他の実施形態では、上記化合物または薬学的調製物は、静脈内に投与される。投与の代替的経路は、舌下投与、筋肉内投与および経皮的投与を含む。
【０１３０】
特定の実施形態では、本発明は、細胞死を阻害するリガンドに関し、ここでそのリガンドは、上で概述された構造のうち任意のもの、およびそれらの構造の１つと関連する任意のセットの定義により表される。特定の実施形態では、本発明のリガンドは、細胞死のインヒビターである。如何なる事象においても、本発明のリガンドは、好ましくは約５０マイクロモル未満、より好ましくは約１０マイクロモル未満、そして最も好ましくは１マイクロモル未満の濃度で、細胞死を阻害することに効果を発揮する。
【０１３１】
本発明の化合物は、Ｈａｒａ、Ｈ．ら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９９７、９４（５）：２００７〜１２に記載されるように、発作の標準的動物モデルおよび標準的プロトコールにおいて試験され得る。
【０１３２】
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体でか、または例えば０．１％〜９９．５％（より好ましくは０．５％〜９０％）の活性成分と薬学的に受容可能なキャリアとの組合わせを含有する医薬品組成物として与えられ得る。
【０１３３】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的にまたは直腸から与えられ得る。それらは、もちろん各投与経路に適切な形態で与えられ得る。例えば、それらは、錠剤形態またはカプセル形態で、注射、吸入、点眼薬、軟膏、坐剤などにより投与される（注射、注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏による局所投与：および坐剤による直腸投与）。経口投与が好ましい。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、句「非経口投与」および「非経口的に投与される」とは、経腸投与および局所投与以外の投与様式で、通常注射による投与を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管経由、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊椎内、胸骨内への、注射および注入が挙げられる。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、句「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」とは、中枢神経系への直接的投与以外、ならびに他の同様なプロセス、例えば皮下投与による化合物、薬物または他の物質の投与を意味し、そしてそれは、患者の系に入り、その後、代謝を受ける。
【０１３６】
これらの化合物は、ヒトおよび他の動物に治療のために、任意の適切な投与経路で投与され得、これらの経路としては、例えば、スプレーとして経口的に、鼻に、そして散剤、軟膏またはドロップとして、直腸に、膣内に、非経口的に、槽内に及び局所的に、頬におよび舌下にが挙げられる。
【０１３７】
選択される投与経路にかかわらず、本発明の化合物は、適切な水和形態で使用し得、
そして／または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の従来の方法により薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。
【０１３８】
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、患者への毒性無しで、特定の患者、組成および投与の様式について所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように変化し得る。
【０１３９】
選択される投薬レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそれらのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられる特定の化合物の排泄速度または代謝速度、処置の期間、用いられる特定の化合物との組合わせで使用される他の物質、化合物および／もしくは物質、年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および処置される患者の以前の医療履歴、および医薬分野で周知の類似の要因を含む、種々の要因に依存する。毎日、毎週、毎月（または他の時間間隔）の投与が使用され得る。
【０１４０】
当該分野で通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の有効量を容易に決定および処方し得る。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要な量より低いレベルの薬学的組成物に用いられる本発明の化合物の用量で開始し、そして所望の効果が達成されるまで、その投薬量を次第に増加させる。
【０１４１】
一般に、本発明の化合物の適切な１日あたりの用量は、治療効果を生じる有効な最低用量である化合物のその量である。そのような有効量は、一般的には上述の要因に依存する。一般的に、患者のための本発明の化合物の用量は、示された効果のために使用される場合、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲である。好ましくは１日の用量は、体重１ｋｇあたり０．００１〜５０ｍｇの化合物の範囲であり、さらにより好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１〜１０ｍｇ化合物の範囲である。
【０１４２】
所望の場合、上記活性化合物の有効な１日の用量は、１日の間の適切な間隔で、必要に応じて単位投薬形態で、別々に２、３、４、５、６またはそれ以上の分けた用量で投与され得る。
【０１４３】
単独で本発明の化合物が投与されることが可能であるが、その化合物は薬学的処方物（組成物）として投与されることが好ましい。
【０１４４】
別の局面では、本発明は、上述のように１以上の薬学的に受容可能なキャリア（添加物）および／または希釈剤と共に処方される治療有効量の１以上の本発明の化合物を含む、薬学的に受容可能な組成物を提供する。下に詳細に記載されるように、本発明の薬学的組成物は、特別に固体形態または液体形態での投与のために処方され得、以下：例えば水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のペースト剤などの経口投与；例えば滅菌溶液または懸濁剤として、例えば皮下注射、筋肉内注射または静脈内注射による非経口投与；例えば皮膚、肺または口腔に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとしての局所投与；あるいは例えばペッサリー、クリームもしくはフォームとして膣内投与または直腸内（ｉｎｔｒａｖｅｃｔａｌｌｙ）投与；舌下に；眼に；経皮的に；鼻に：肺にまたは他の粘膜表面への投与に適合した形態を含む。
【０１４５】
本発明の化合物は、他の医薬品を類推して、ヒト医薬または獣医薬に使用のため任意の便利な方法での投与のために処方され得る。
【０１４６】
用語「処置」とは、予防、治療および治癒もまた含むよう意図される。この処置を受ける患者は、そのような処置が必要な、霊長類特にヒトおよび例えば、ウマ、ウシ、ブタおよびヒツジなどの哺乳動物：ならびに一般に家禽およびペットの他の動物を含む任意の動物である。
【０１４７】
本発明の別の局面では、上記化合物は、アポトーシスインヒビターである化合物との組合わせで投与され得る。用語「アポトーシスインヒビター」とは、アポトーシスを阻害する化合物をいい、可逆性および非可逆性カスパーゼインヒビターを含むが、それらに限定されない。アポトーシスインヒビターの例としては、ｚＶＡＤ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−（ＯＭｅ）フルオロメチルケトン）、ＩＥＴＤ（Ｎ−アセチル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−−Ａｓｐ−アル）、ＹＶＡＤ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−（ＯＭｅ）フルオロメチルケトン、ＤＥＶＤ（Ｎ−［２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）ベンゾイル］−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−α−グルタミル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（カルボキシメチル）−３−フルオロ−２−オキソプロピル］−Ｌ−バリンアミド）およびＬＥＨＤ（Ｎ−アセチル−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−アル）が挙げられる。
【０１４８】
いくつかの好ましい実施形態では、本発明の化合物は、ＲＡＲＰポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼインヒビターとの組合わせで投与される。ＰＡＲＰインヒビターの非限定的な例としては、６（５Ｈ）−フェナントリジノン、４−アミノ−１，８−ナフタルイミド、１，５−イソキノリンジオールおよび３−アミノベンズアミドが挙げられる。
【０１４９】
さらに他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、Ｓｒｃインヒビターとの組合わせで投与される。Ｓｒｃタンパク質は、シグナル伝達において重要な役割を果たす哺乳動物の細胞質チロシンキナーゼである。Ｓｒｃインヒビターの例としては、限定されないが：ＰＰ１（１−（１，１−ジメチルエチル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＰＰ２（３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ダムナカンタル（３−ヒドロキシ−１−メトキシ−２−アントラキノンカルボキシアルデヒド）およびＳＵ−５５６５が挙げられる。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、用語「外傷」とは、暴行、事故、骨折などの原因による、身体への何らかの物理的損傷をいう。用語「虚血」とは、通常は動脈の血液供給の障害または組織における、低酸素症につながる不適切な血流に起因した低酸素状態により特徴づけられる心臓血管系の障害をいう。用語「発作」とは、脳における血餅または出血，最も良くあるのは、血餅が血管を遮断することによる脳における血流の中断が原因で起きる心臓血管系の障害をいい、本発明の特定の実施形態では、用語発作は虚血性発作または出血性発作をいう。用語「心筋梗塞」は、血液供給の障害から生じる局在化した壊死により特徴づけられる心臓血管系の障害をいう。
【０１５１】
本発明の方法は、いくつかの局面において細胞性壊死の阻害剤である化合物（例えば複素環式チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ−オキサゾリジノン、ピリミジノン、またはオキサジナノン化合物もしくはそれらの組み合わせ）と心臓血管系処置のための物質との組合せを含む。用語「心臓血管系障害を処置する物質」としては、抗炎症剤、抗血栓剤、抗血小板剤、フィブリン溶解剤、脂質低減剤、直接的トロンビンインヒビター、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターインヒビター、細胞接着分子に結合し、白血球がそのような分子に連結する能力を阻害する物質（例えば抗細胞接着分子抗体）カルシウムチャネルブロッカー、β−アドレナリン作動性レセプター遮断剤、シクロオキシゲナーゼ−２−インヒビター、アンジオテンシン系インヒビター、および／またはそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される化合物が挙げられる。
【０１５２】
１つの好ましい物質はアスピリンである。
【０１５３】
「抗炎症」剤としては、アクロフェナク；ジプロピオン酸アクロメタゾン；アルガストンアセトニド；αアミラーゼ；アムシナファル；アムシナフィド；アムフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキンラ（Ａｎａｋｉｎｒａ）；アニロラク；アニトラザフェン；アパゾン（Ａｐａｚｏｎｅ）；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン（Ｃｉｎｔａｚｏｎｅ）；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾール；酪酸クロベタゾール；クロピラク；プロピオン酸クロチカゾン；酢酸コルメタゾン；コルトドキソン；デブラザコルト（Ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）；デソニド；デスオキシメタゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；酢酸ジフロラゾン：ジフルミドンナトリウム；ジフルニザル；ジフルプレドナート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリゾン；エンリモマブ（Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナマート；フェルビデク；フェナモール；フェンブフェン；フェンクロフェン；フェンクロラク；フェンドサール；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコルト；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン；フルカゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナック；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダプ；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イソフルプレドン；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール；ロルノキシカム；ロテプレドノルエタボナート（Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ  Ｅｔａｂｏｎａｔｅ）；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；二酪酸メクロリゾン；メフェナム酸；メサラミン（Ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）；メセクラゾン；スレプタン酸メチルプレドニゾロン；モルニフルマート；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン：ペントザンポリスルファートナトリウム；フェンブタゾングリセラートナトリウム；ピルフェニドン；ピロキシカム；桂皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート；プリフェロン；プロドール酸；プロカゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリト（Ｒｏｍａｚａｒｉｔ）；サルコレクス；サルナセジン；サルサラート；サリチル酸（Ｓａｌｙｃｉｌａｔｅｓ）；サンギナリウム（Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｕｍ）クロリド；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルマート；タロサラート；テブフェ��ン（Ｔｅｂｕｆｅｌｏｎｅ）；テニダプ；テニダプナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド：テトリダミン（Ｔｅｔｒｙｄａｍｉｎｅ）；チオピナク；ピバル酸チキソコルト；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミダート；ジドメタシン；グルココルチコイド；ゾメピラクナトリウムが挙げられる。
【０１５４】
「抗血栓」および／または「フィブリン溶解」剤としては、プラスミノーゲン（プラスミンに対して、プレカリクレイン、キニノーゲン、第ＸＩＩ因子、第ＸＩＩＩａ因子、プラスミノーゲンプロアクチベーターおよび組織プラスミノーゲンアクチベーター［ＴＰＡ］の相互作用を介する）、ストレプトキナーゼ；ウロキナーゼ；アニソール化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼアクチベーター複合体；プロウロキナーゼ；（Ｐｒｏ−ＵＫ）；ｒＴＰＡ（アルテプラーゼまたはアクチバーゼ；ｒ：組換えを示す）；ｒＰｒｏ−ＵＫ；アボキナーゼ；エミナーゼ（Ｅｍｉｎａｓｅ）；塩酸スレプターゼアナグレリド（Ｓｒｅｐｔａｓｅ  Ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）；ビバリルジン（Ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ）；デルテパリンナトリウム；ダナパロイド（Ｄａｎａｐａｒｏｉｄ）ナトリウム；塩酸ダゾキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ）；硫酸エフェガオラン（Ｅｆｅｇａｔｒａｎ）；エノキサパリン（Ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）ナトリウム；イフェトロバン（Ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）；イフェトロバンナトリウム；チンザパリン（Ｔｉｎｚａｐａｒｉｎ）ナトリウム；レタプラーゼ（ｒｅｔａｐｌａｓｅ）；トリフェナグレル（Ｔｒｉｆｅｎａｇｒｅｌ）；ワーファリン；デキストランが挙げられる。
【０１５５】
「抗血小板」剤としては、クロプリドロゲル（Ｃｌｏｐｉｒｄｏｇｒｅｌ）；スルフィンピラゾン；アスピリン；ジピリダモール；クロフィブレート；ピリジノールカルバメート；ＰＧＥ；グルカゴン；抗セロトニン薬；カフェイン：テオフィリン；ペントキシフィリン；チクロピジン；アナグレリドが挙げられる。
【０１５６】
「脂質低減」剤としては、ゲミフィブロジル、コリスチラミン（ｃｈｏｌｙｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチポール；ニコチン酸；プロブコール；ロバスタチン；フルバスタチン；シンバスタチン；アトロバスタチン（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）；パラバスタチン；シリバスタチン（ｃｉｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）が挙げられる。
【０１５７】
「直接的トロンビンインヒビター；としては、ヒルジン（ｈｉｒｕｄｉｎ）、ヒルゲン（ｈｉｒｕｇｅｎ）、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）、アガトロバン（ａｇａｔｒｏｂａｎ）、ＰＰＡＣＫ、トロンビンアプタマーが挙げられる。
【０１５８】
「グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａレセプターインヒビター」としては、抗体および非抗体の両方があり、限定されないが、ＲｅｏＰｒｏ（アブシカマブ（ａｂｃｉｘａｍａｂ））、ラミフィバン（ｌａｍｉｆｉｂａｎ）、チロフィバン（ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）が挙げられる。
【０１５９】
「カルシムチャネル遮断剤」は、高血圧、アンギナおよび不整脈などのいくつかの心臓血管系の障害を含む種々の疾患の制御に重要な治療価値を有する、化学的に多様な種類の化合物である（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ、Ｃｉｒ，Ｒｅｓ，ｖ．５２、（補遺１）、ｐ１３−１６（１９８３）；Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）；ＭｃＣａｌｌ、Ｄ．、Ｃｕｒｒ  Ｐｒａｃｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ、ｖ．１０、ｐ１〜１１（１９８５）。カルシウムチャネル遮断剤は、細胞性カルシウムチャネルを調節することにより、カルシウムを細胞に入れるのを防止したり遅延させたりする不均質な群の薬物である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｔｏｎ、ＰＡ、ｐ９６３（１９９５））。現在入手でき、本発明に従った有用なカルシウム遮断剤の殆どは、薬物の３つの主要な化学群、例えばニフェジピンのようなジヒドロピリミジン、例えばベラパミルのようなフェニルアルキルアミン、およびジルチアゼルのようなベンゾチアゼピンのうちの１つに属する。本発明に従った有用な他のカルシウムチャネル遮断剤としては、限定されないが、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン；ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシレン、ガロパミル、チアパミル、およびチアパミルアナログ（例えば、１９９３ＲＯ−１１−２９３３）、フェニトイン、バルビツール酸塩、ならびに上記ペプチド、ダイノルフィン、オメガ−コノトキシン、オメガ−アガトキシンなどならびに／または薬学的に受容可能なそれらの塩が挙げられる。
【０１６０】
「βアドレナリン作動性レセプター遮断薬」は、狭心症、高血圧および不整脈においてカテコールアミンの心臓血管系に対する効果を拮抗する１種の薬物である。βアドレナリン作動性レセプター遮断薬としては、限定されないが、アテノロール、アセブトール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、ヘドロキサロール、インデネロール、ラベタロール、レボブノール、メピンドール、メチプラノール、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、ソタロルナドール、トリプレノロール、トマロロール、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５，−ジクロロフェノキシ）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾール、７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミノプロポキシ）フタリドが挙げられる。上で同定された化合物は、異性体混合物として、またはそれぞれの左旋性形態もしくは右旋性形態で使用され得る。
【０１６１】
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、最近同定された、新しい形態のシクロオキシゲナーゼである。「シクロオキシゲナーゼ」は、アラキドン酸から種々のプロスタグランジンおよびトロンボキサンを産生する殆どの組織に存在する酵素複合体である。非ステロイド性抗炎症剤が、シクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼおよび／またはプロスタグランジン−エンドペルオキシドシンターゼとしても知られている）の阻害により抗炎症活性、鎮痛活性、解熱活性の殆どを発現し、そしてホルモン誘導子宮収縮および特定のタイプの癌増殖を阻害する。最初、シクロオキシゲナーゼの一つの形態のみが知られていて、「構成型酵素」または「シクロオキシゲナーゼ−１」（ＣＯＸ−１）である。そしてそれは、もともとウシの精嚢で同定された。
【０１６２】
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）は、最初トリ、マウスおよびヒト起源からクローン化され、配列決定され、そして特性分析された（例えば、Ｃｒｏｍｌｉｓｈらに対して１９９６年８月６日に発行され，Ｍｅｒｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、ＣＡに譲渡され、発明の名称が「ヒトシクロオキシゲナーゼ−２ｃＤＮＡおよびシクロオキシゲナーゼ−２活性を評価するアッセイ」である米国特許第５，５４３，２９７号を参照のこと）。この酵素は、ＣＯＸ−１とは異なる。ＣＯＸ−２は、マイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカインおよび成長因子を含む、多くの因子により、速く、容易に誘導し得る。プロスタグランジンは生理学的および病理学的役割の両方を有するので、構成型酵素であるＣＯＸ−１は、プロスタグランジンの内因性の基底の放出の大部分を担当しており、従って消化管の統合性および腎臓の血流の維持などの生理学的な機能において重要である。反対に、誘導型酵素であるＣＯＸ−２は、炎症性因子、ホルモン、成長因子およびサイトカインなどの因子に応答して、上記酵素の速い誘導が起こるところでプロスタグランジンの病理学的な効果を主に担当する。従って、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤は、従来の非ステロイド性抗炎症剤と類似して抗炎症的性質、解熱的性質、および鎮痛的性質を有し、さらにホルモン誘導の子宮収縮を阻害し、そしてまた副作用を低減して潜在的抗癌効果を有すると考えられる。特に、そのようなＣＯＸ−２インヒビターは、消化管毒性を潜在的に低減し、腎の副作用についても潜在的に低減し、出血時間を減少させる効果およびアスピリン感受性喘息発作の誘導を潜在的に減少させると考えられ、従って本発明により有用である。
【０１６３】
多くの選択的ＣＯＸ−２インヒビターが、当該分野では公知である。これらとしては、限定しないが、米国特許第５，４７４，９９５号「ｃｏｘ−２インヒビターとしてのフェニル複素環」；米国特許第５，５２１，２１３号「シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのジアリール二環複素環」；米国特許第５，５３６，７５２号「ＣＯＸ−２インヒビターとしてのフェニル複素環」；米国特許第５，５５０，１４２号「ＣＯＸ−２インヒビターとしてのフェニル複素環」；米国特許第５，５５２，４２２号「抗炎症剤としてのアリール置換５，５縮合芳香族窒素化合物」；米国特許第５，６０４，２５３号「シクロオキシゲナーゼインヒビターとしてのＮ−ベンジルインドール−３−イルプロピオン酸誘導体」；米国特許第５，６０４，２６０号「シクロオキシゲナーゼ−２のインヒビターとしての５−メタンスルホアミド−１−インダノン」；米国特許第５，６３９，７８０号「シクロオキシゲナーゼインヒビターとしてのＮ−ベンジルインドール−３−イル酪酸誘導体」；米国特許第５，６７７，３１８号「抗炎症剤としてのジフェニル−１，２，３−チアジアゾール」；米国特許第５，６９１，３７４号「ＣＯＸ−２インヒビターとしてのジアリール−５−酸化−２−（５Ｈ）フラノン」；米国特許第５，６９８，５８４号「ＣＯＸ−２阻害剤プロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン」；米国特許第５，７１０，１４０号「ＣＯＸ−２インヒビターとしてのフェニル複素環」；米国特許第５，７３３，９０９号「ＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグとしてのジフェニルスチルベン」；米国特許第５，７８９，４１３号「ＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグとしてのアルキル化スチレン」；米国特許第５，８１７，７００号「シクロオキシゲナーゼインヒビターとしてのビスアリールシクロブテン誘導体」；米国特許第５，８４９，９４３号「シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとして有用なスチルベン誘導体」；米国特許第５，８６１，４１９号「選択的シクロオキシゲナーゼインヒビターとしての置換ピリジン」；米国特許第５，９２２，７４２号「選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのピリジニル−２−シクロペンテン−１−オン」；米国特許第５，９２５，６３１号「ＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグとしてのアルキル化スチレン」（これらの全ては同一人であるＭｅｒｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｃａｎａｄａ、Ｉｎｃ．（Ｋｉｒｋｌａｎｄ、ＣＡ）に譲渡されている）に記載されているＣＯＸ−２インヒビターが挙げられる。さらなるＣＯＸ−２インヒビターはまた、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．（Ｓｋｏｋｉｅ，ＩＬ）に譲渡され、発明の名称が「シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよび５−リポキシゲナーゼインヒビターとしての置換スルホニルフェニル複素環」である米国特許第５，６４３，９３３号に記載されている。
【０１６４】
上で同定された多くのＣＯＸ−２インヒビターは、選択的ＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグであり、活性型および選択的ＣＯＸ−２インヒビターへのインビボでの変換により、それらの作用を発揮する。上で同定されたＣＯＸ−２インヒビターのプロドラッグから形成される、活性型および選択的ＣＯＸ−２インヒビターは、１９９５年１月５日に公開された国際公開第９５／００５０１号、１９９５年７月１３日に公開された国際公開第９５／１８７９９号、および１９９５年１２月１２日に発行された米国特許第５，４７４，９９５号に詳細が記載されている。発明の名称が「ヒトシクロオキシゲナーゼ−２ｃＤＮＡおよびシクロオキシゲナーゼ−２活性を評価するためのアッセイ」である米国特許第５，５４３，２９７号の教示を考慮して、当業者は、物質が選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるか、またはＣＯＸ−２インヒビターの前駆体であるかを決定し得、従って、本発明の一部分である。
【０１６５】
「アンジオテンシン系インヒビター」とは、アンジオテンシンＩＩの機能、合成または異化を妨害する物質である。これらの物質とは、限定されないが、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩの異化を活性化する物質およびアンジオテンシンＩＩが究極的には誘導されるアンジオテンシンＩの合成を防止する物質が挙げられる。レニン−アンジオテンシン系は、血行動態、ならびに水および電解質バランスの調節に関連する。血液容量、腎灌流圧、または血漿中のＮａ＋の濃度を低下させる因子は、その系を活性化するが、一方これらのパラメータを増加させる因子はその機能を抑制する。
【０１６６】
アンジオテンシンＩおよびアンジオテンシンＩＩは、酵素的なレニン−アンジオテンシン経路により合成される。その合成プロセスは、血漿中のプソイドグロブリンである酵素レニンがアンジオテンシノゲンに作用し、デカペプチドアンジオテンシンＩを産生すると、開始する。アンジオテンシンＩは、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンジオテンシンＩＩ（アンジオテンシン［１−８］オクタペプチド）に変換される。後者は、種々の哺乳動物腫、例えばヒトにおいて高血圧の種々の形態で原因物質として関連する活性な昇圧物質である。
【０１６７】
アンジオテンシン（レニン−アンジオテンシン）系インヒビターは、アンジオテンシノゲンもしくはアンジオテンシンＩからのアンジオテンシンＩＩの産生を妨害する、またはアンジオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物である。そのようなインヒビターは、当業者には周知であり、レニンおよびＡＣＥを含むアンジオテンシンＩＩの究極的な産生に関連する酵素を阻害するように作用する化合物を含む。それらはまた、一度産生されるとアンジオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物を含む。そのようなクラスの化合物の例としては、抗体（例えばレニンに対して）、アミノ酸およびそれらのアナログ（より大きい分子に結合したものを含む）、ペプチド（アンジオテンシンおよびアンジオテンシンＩのペプチドアナログも含む）、プロレニン関連アナログなどが挙げられる。最も強力で有用なレニン−アンジオテンシン系インヒビターは、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビターおよびアンジオテンシンＩＩアンタゴニストである。本発明の好ましい実施形態では、レニン−アンジオテンシン系インヒビターは、レニンインヒビター、ＡＣＥインヒビターおよびアンジオテンシンＩＩアンタゴニストである。
【０１６８】
「アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト」は、アンジオテンシンＩＩレセプターに結合することにより、アンジオテンシンＩＩの活性を妨害する化合物であって、その活性を妨害する。アンジオテンシンＩＩアンタゴニストは周知であり、ペプチド化合物および非ペプチド化合物を含む。殆どのアンジオテンシンＩＩアンタゴニストは、８位のフェニルアラニンがいくつかの他のアミノ酸と置換されアゴニスト活性が減衰されている僅かに改変された同種であり；安定性はインビボでの分解を遅延する他の置換により増進され得る。アンジオテンシンＩＩアンタゴニストの例としては：ペプチド化合物（例えばサララシン、［（Ｓａｎ１）（Ｖａｌ５）（Ａｌａ８）］アンジオテンシン−（１−８）オクタペプチドおよび関連アナログ）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３４号）；２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸（Ｌｏｎｇら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７（１）、１〜７（１９８８）を参照のこと）を含む酢酸イミダゾール誘導体；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸およびアナログ誘導体（米国特許第４，８１６，４６３号）；Ｎ２−テトラゾールβ−グルクロニドアナログ（米国特許第５，０８５，９９２号）；置換ピロール、置換ピラゾールおよび置換トリアゾール（米国特許第５，０８１，１２７号）；１，３−イミダゾールのようなフェノールおよびヘテロシクリル誘導体（米国特許第５，０７３，５６６号）；イミダゾ縮合７員複素環（米国特許第５，０６４，８２５号）；ペプチド（例えば、米国特許第４，７７２，６８４号）；アンジオテンシンＩＩに対する抗体（米国特許第４，３０２，３８６号）；ならびにビフェニルメチル置換イミダゾールのようなアラルキルイミダゾール化合物（例えば、欧州特許第２５３，３１０号、１９８８年１月２０日）；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５，４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクローヘキサペンタノイル−Ｎ−ヘキシルアミド、Ｓａｎｋｙｏ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−［２−ブチル−１−（カルボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−５−イル［メチラン］−２−チオフェンプロピオン酸、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＰＡ）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４）、ＤｕＰｏｎｔ  Ｍｅｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキリン（ＲＯ４２−５８９２、Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ  ＡＧ）；Ａ２アゴニスト（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ）および特定の非ペプチド複素環（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられる。
【０１６９】
「アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）」とは、アンジオテンシンＩのアンジオテンシンＩＩへの変換を触媒する酵素である。ＡＣＥインヒビターとしては、アミノ酸およびそれらの誘導体、ジペプチドおよびトリペプチドを含むペプチド、ＡＣＥの活性を阻害することによりレニン−アンジオテンシン系を妨害し、それにより昇圧物質アンジオテンシンＩＩの形成を減少させたり除去したりするＡＣＥに対する抗体が挙げられる。ＡＣＥインヒビターは、医療的に高血圧、うっ血性心不全、心筋梗塞および腎臓疾患を処置するために使用されている。ＡＣＥインヒビターとして有用であることが知られている化合物の種類は、例えばカプトリルのようなアシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン（米国特許第４，１０５，７７６号）およびゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６号）、例えばエナラプリルのようなカルボキシアルキルジペプチド（米国特許第４，３７４，８２９号）、リジノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号）キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号）、およびペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号）、例えばシラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号）およびベナザプリル（米国特許第４，４１０，５２０号）のようなカルボキシアルキルジペプチド模倣物、例えばホシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号）およびタンドロプリルのようなホスフィニルアルカノイルプロリンが挙げられる。
【０１７０】
「レニンインヒビター」は、レニンの活性を妨害する化合物である。レニンインヒビターとしては、アミノ酸およびそれらの誘導体、ペプチドおよびそれらの誘導体ならびにレニンに対する抗体が挙げられる。米国特許の主題になっているレニンインヒビターの例としては、以下：ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号）；非ペプチド結合によリ結合されるアミノ酸（米国特許第５，１１４，９３７号）；ジペプチド誘導体およびトリペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）；アミノ酸およびそれらの誘導体（米国特許第５，１０４，８６９号および同第５，０９５，１１９号）；ジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）；改変ペプチド（米国特許第５，０９５，００６号）；ペプチジルβアミノアシルアミノジオールカルバメート（米国特許第５，０８９，４７１号）；ピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；フッ素スタチンおよび塩素スタチンまたはスタトン含有ペプチド（米国特許第５，０６６，６４３号）；ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および同第４，８４５，０７９号）；Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）；ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）；Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）；レニンに対するモノクローナル抗体（米国特許第４，７８０，４０１号）；ならびに種々の他のペプチドおよびそれらのアナログ（米国特許第５，０７１，８３７号、同第５，０６４，９６５号、同第５，０６３，２０７号、同第５，０３６，０５４号、同第５，０３６，０５３号、同第５，０３４，５１２号ならびに同第４，８９４，４３７号）が挙げられる。
【０１７１】
細胞接着分子と結合し、そしてそのような分子に連結する白血球細胞の能力を阻害する因子としては、ポリペプチド因子が挙げられる。そのようなポリペプチドとしては、従来の方法論に従って調製されるポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体が挙げられる。そのような抗体はすでに当該分野では公知であり、抗ＩＣＡＭ１抗体および他のそのような抗体が挙げられる。重要なことに、当該分野で周知のように、抗体分子のほんの僅かの部分、パラトープが、抗体のエピトープへの結合に関連する（一般に、Ｃｌａｒｋ、Ｗ．Ｒ．（１９８６）Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
Ｍｏｄｅｒｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ；Ｒｏｉｔｔ、Ｉ．（１９９１）Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７ｔｈ  Ｅｄ．、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｏｘｆｏｒｄを参照のこと）。ｐＦｃ’領域およびＦｃ領域は、例えば補体カスケードのエフェクターであるが抗原結合とは関連しない。ｐＦｃ’領域が酵素的に切断される、またはｐＦｃ’領域無しで産生される抗体（Ｆ（ａｂ’）２フラグメントと指定される）は、インタクトの抗体の抗原結合部位の両方を維持する。同様にＦｃ領域が酵素的に切断されるか、またはＦｃ領域無しで産生される抗体（Ｆａｂフラグメントとして指定される）は、インタクトな抗体分子の１つの結合部位を保持する。さらに進んで、Ｆａｂフラグメントは、共有結合で結合した抗体Ｌ鎖とＦｄと示される抗体Ｈ鎖の一部分からなる。そのＦｄフラグメントは、抗体特異性（単一のＦｄフラグメントは抗体の特異性を変化させずに１０までの異なるＬ鎖と関連し得る）の主要な決定基であり、Ｆｄフラグメントはエピトープ結合能力を孤立して保持する。
【０１７２】
抗体の抗原決定部分内では、当該分野で周知であるように、相補性決定領域（ＣＤＲ）があり、それは抗原のエピトープおよびフレームワーク領域（Ｆｒ）と直接的に相互作用し、パラトープの３次構造を維持する（一般的に、Ｃｌａｒ、１９８６；Ｒｏｉｔｔ、１９９１を参照のこと）。ＩｇＧ免疫グロブリンのＨ鎖ＦｄフラグメントおよびＬ鎖の両方において、３つの相補性領域（ＣＤＲ１〜ＣＤＲ３）によりそれぞれ分けられた４つのフレームワーク領域（ＦＲ１〜ＦＲ４）が存在する。上記ＣＤＲ、特にＣＤＲ３領域およびより特定してＨ鎖ＣＤＲ３は、抗体特異性に大きく貢献する。
【０１７３】
哺乳動物抗体の非ＣＤＲ領域は、もともとの抗体のエピトープの特異性を保持しながら、同種特異的または異種特異的抗体の相同な領域と置換し得ることは今や確立されたことである。これは、非ヒトＣＤＲが、共有結合的にヒトＦＲおよび／またはＦｃ／ｐＦｃ’領域へ結合され機能的抗体を産生する「ヒト化」抗体の開発および使用において非常に明確に明らかにされた。従って、例えば国際出願公開番号第９２／０４３８１号は、少なくともマウスＦＲ領域の一部分がヒト起源のＦＲ領域で置換されているヒト化マウスＲＳＶ抗体の産生と使用を教示する。そのような抗体は、抗原結合能力を有するインタクトな抗体のフラグメントを含み、多くの場合「キメラ」抗体という。
【０１７４】
従って、当業者には明らかなように、本発明はまた、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、ＦｖおよびＦｄフラグメント；Ｆｃおよび／もしくはＦｒ領域、ＣＤＲ１領域および／もしくはＣＤＲ２領域ならびに／またはＬ鎖ＣＤＲ３領域が、相同なヒトまたは非ヒトの配列で置換されたキメラ抗体；上記ＦＲ領域および／もしくはＣＤＲ１領域および／もしくはＣＤＲ２領域ならびに／またはＬ鎖ＣＤＲ３が、相同なヒトまたは非ヒトの配列で置換されたキメラＦ（ａｂ’）フラグメント抗体；上記ＦＲ領域および／もしくはＣＤＲ１領域および／もしくはＣＤＲ２領域ならびに／またはＬ鎖ＣＤＲ３が、相同なヒトまたは非ヒトの配列で置換されたキメラＦａｂフラグメント抗体；上記ＦＲ領域および／もしくはＣＤＲ１領域および／もしくはＣＤＲ２領域が、相同なヒトまたは非ヒトの配列で置換されたキメラＦｄフラグメント抗体を、提供する。本発明はまた、いわゆる単鎖抗体も含む。
【０１７５】
従って、本発明は、細胞接着分子に特異的に結合する多くのサイズおよびタイプのポリペプチドを包含する。これらのポリペプチドはまた、抗体技術以外の供給源から誘導され得る。例えば、そのようなポリペプチド結合物質は、溶液で、固定された形態でまたはファージディスプレイライブラリーとして容易に調製され得る縮退したペプチドにより提供され得る。コンビナトリアルライブラリーはまた、１以上の酸を含有するペプチドを合成し得る。ライブラリーはさらに、ペプチド性および非ペプチド性合成部分を合成し得る。
【０１７６】
ファージディスプレイは、本発明に従って有用な結合ペプチドを同定するのに特に効果的である。簡単にいうと、ファージライブラリーを調製し（例えばｍ１３、ｆｄ、またはλファージを使用して）、従来の手順を使用して４〜約８０個のアミノ酸残基の挿入をディスプレイする。上記挿入は、例えば完全に縮退したまたは偏向したアレイを表す。次いで、細胞接着分子に結合するファージを担持する挿入を選択し得る。このプロセスは、細胞接着分子に結合するファージの数回の再選択により、繰り返され得る。繰り返されたラウンドでは、特定の配列を担持するファージが多くなる。ＤＮＡ配列分析は、発現されたポリペプチドの配列を同定するように実施され得る。細胞接着分子に結合する配列の最小直線部分が、決定され得る。その上流または下流に最小直線部分の全ての部分と１以上のさらなる縮退した残基を含有する挿入を含有する偏向したライブラリーを使用して手順を繰り返し得る。酵母の２ハイブリッドスクリーニング方法はまた、細胞接着分子へ結合するポリペプチドを同定するために使用され得る。従って、細胞接着分子、またはそれらのフラグメントは、細胞接着分子のパートナーと結合するペプチドを同定し、そして選択するために、ファージディスプレイライブラリーを含むペプチドライブラリーをスクリーニングするために使用され得る。
【０１７７】
本明細書で使用される場合、「感染」または「感染性疾患」とは、感染性微生物により表面的に、局所的にまたは全身的に宿主の侵襲から発生する障害をいう。感染性微生物ととしては、細菌、ウイルス、寄生虫および真菌が挙げられる。用語「敗血症」とは、感染性因子（細菌、病原性真菌）または感染の生成物（バクテリアトキシン）が血液循環に入り、患者の血圧、心拍数および体温に大いに影響する臨床状態をいう。
【０１７８】
細菌は、二分列により無性的に増殖する単細胞生物体である。それらは、それらの形態学、染色反応、栄養要求性、代謝要求性、抗原構造、化学組成および遺伝的相同性を基礎にして分類され命名されている。細菌は、形態学的形態を基礎にして３つの群、球状（球菌）、桿体（桿菌）、湾曲あるいは螺旋体（ビブリオ、カンピロバクター、スピリルム、スピロヘータ）に分類され得る。細菌はまた、染色反応に基づいて、より普通に２種類の生物体、グラム陽性およびグラム陰性に特徴づけられる。グラムは、微生物学の実験室で普通に良く実施される染色の方法をいう。グラム陽性生物体は、染色操作後も染色を保持し、濃い紫色になる。グラム陰性生物体は、染色を保持せず、対比染色を利用して、ピンクになる。
【０１７９】
細菌は、二つの主要な構造成分、硬い細胞壁、プロトプラスト（細胞壁により囲まれている物質）を有する。そのプロトプラストは、細胞質および遺伝物質を含む。そのプロトプラストの周りは、細胞呼吸酵素を含む細胞質の膜であり、細菌の透過性および多くの小分子量物質の輸送を担っている。細胞質膜およびプロトプラストの周辺の細胞壁は、アミノ酸のペプチド鎖により架橋される糖の複雑なポリマーを含むムコペプチドから構成される。この壁は、多糖とタイコ酸から構成される。
【０１８０】
感染性細菌としては、限定されないが、グラム陰性細菌およびグラム陽性細菌が挙げられる。グラム陽性細菌としては、限定されないが、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ種、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ種およびＳｔｒｅｐｔｃｏｃｃｕｓ種が挙げられる。グラム陰性細菌としては、限定されないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａ種が挙げられる。感染性細菌の特定の例としては、限定されないが、以下が挙げられる：
【０１８１】
【化３５】
0005401502.tif 000036
【０１８２】
が挙げられる。さらなる例示的な細菌は、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ（例えば、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ（例えば、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ種、およびＴｒｏｐｈｅｒｙｍａ  ｗｈｉｐｐｅｌｉｉである。
【０１８３】
ウイルスは、核酸コアおよびタンパク質コートを含有する小さい感染性因子であるが、独立して生存する生物体ではない。ウイルスは、それを複製することが出来る生存細胞の不存在下では生存することは出来ない。ウイルスは、エンドサイトーシスかまたはＤＮＡの直接注入（ファージ）により、特定の生存細胞に入り、増殖して疾患の原因になる。増殖したウイルスは、次いで放出され得、そしてさらなる細胞に感染する。いくつかのウイルスは、ＤＮＡ含有ウイルスであり、そして他は、ＲＮＡ含有ウイルスである。
【０１８４】
ウイルスが１度細胞に入ると、それは種々の生理学的効果を引き起こし得る。１つの効果は、細胞変性であり、そこでは細胞内にウイルスが蓄積し細胞を死に至らしめ細片化させ、そしてウイルスを放出する。別の効果は細胞融合であり、そこでは感染細胞が隣接する細胞と融合しシンシチウムを生成する。ウイルスの他のタイプは、腫瘍形成に繋がる細胞増殖を引き起す。
【０１８５】
ヒトで発見されたウイルスの例としては、限定されないが：Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ、またはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶまたはＨＩＶ−ＩＩＩともいう）のようなヒト免疫不全ウイルス；および例えば、ＨＩＶ−ＬＰのような他の単離物）；Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ（例えば、胃腸炎の原因になる株）；Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ（例えばデングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱ウイルス）；Ｃｏｒｏｎｏｖｉｒｉｄａｅ（例えばコロナウイルス）；Ｒｈａｂｄｏｖｉｒａｄａｅ（例えば、水疱性口炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、エボラウイルス）；Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、パラインフルエンザ、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＲＳウイルス）；Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、インフルエンザウイルス）；Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ（例えば、ハンタ（Ｈａｎｔａａｎ）ウイルス、ブニヤウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ（出血熱ウイルス）；Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、レオウイルス、オルビウイルスおよびロタウイルス）；Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ；Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ（Ｂ型肝炎ウイルス）；Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａ（パルボウイルス）；Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ（殆どのアデノウイルス）；Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）；Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）；Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ（例えば、アフリカブタコレラウイルス）；ならびに分類されないウイルス（例えば、デルタ肝炎の因子（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損衛生ウイルスと考えられている）、非Ａ型肝炎ウイルスの因子、非Ｂ肝炎ウイルスの因子（クラス１＝経口伝染；クラス２＝非経口伝染（即ち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークウイルスおよび関連ウイルスならびにアストロウイルス）
ヒト被験体に感染してヒトの障害を引き起こすウイルスに加えて、本発明はまた、他の非ヒト脊椎動物を処置するのに有用である。非ヒト脊椎動物はまた、本明細書中に開示されるアジリジノ化合物と抗菌物質（ａｎｔｉ−ｍｉｃｒｏｂｉａｌ）との組み合わせで予防または処置され得る感染を発達させ得る。例えば、ヒトの感染性疾患の処置に加えて、本発明の方法は、非ヒト動物の感染を処置または予防するのに有用である。
【０１８６】
ヒトおよび非ヒト脊椎動物の両方の感染性ウイルスとしては、レトロウイルス、ＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスが挙げられる。レトロウイルスのこの群としては、単純レトロウイルス（ｓｉｍｐｌｅ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）および複合レトロウイルス（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ）の両方が挙げられる。この単純レトロウイルスとしては、Ｂ型のレトロウイルス、Ｃ型のレトロウイルス、およびＤ型のレトロウイルスのサブグループが挙げられる。Ｂ型のレトロウイルスの例は、マウス乳腺癌ウイルス（ＭＭＴＶ）である。Ｃ型のレトロウイルスとしては、Ｃ型のＡ群のサブグループ（ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）、およびトリ骨髄芽球症ウイルス（ＡＭＶ）が挙げられる）ならびにＣ型のＢ群のサブグループ（マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦｅＬＶ）、マウス肉腫ウイルス（ＭＳＶ）、テナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）、脾臓壊死ウイルス（ＳＮＶ）、細網内皮症ウイルス（ＲＶ）およびサル肉腫ウイルス（ＳＳＶ）が挙げられる）が挙げられる。Ｄ型のレトロウイルスとしては、メイソンファイザーサルウイルス（ＭＰＭＶ）およびサルレトロウイルス１型（ＳＲＶ−１）が挙げられる。複合レトロウイルスとしては、レンチウイルス、Ｔ細胞白血病ウイルス、および泡沫状ウイルスのサブグループが挙げられる。レンチウイルスとしては、ＨＩＶ−１が挙げられるが、ＨＩＶ−２、ＳＩＶ、ビスナウイルス、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、およびウマ感染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）もまた挙げられる。Ｔ細胞白血病ウイルスとしては、ＨＴＬＶ−Ｉ、ＨＴＬＶ−ＩＩ、サルＴ細胞白血病ウイルス（ＳＴＬＶ）およびウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）が挙げられる。泡沫状ウイルスとしては、ヒト泡沫状ウイルス（ＨＦＶ）、サル泡沫状ウイルス（ＳＦＶ）、およびウシ泡沫状ウイルス（ＢＦＶ）が挙げられる。
【０１８７】
脊椎動物において病原体であるＲＮＡウイルスの他の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ科の要素（ｍｅｍｂｅｒ）（オルトレオウイルス属（哺乳動物およびトリの両方の多数の血清型のレトロウイルス）、オルビウイルス属（ブルータングウイルス、ユーゲナンジー（Ｅｕｇｅｎａｎｇｅｅ）ウイルス、ケメロボウイルス、アフリカ馬疫ウイルス、およびコロラドダニ熱ウイルス）、ロタウイルス属（ヒトのロタウイルス、ネブラスカ仔牛下痢ウイルス（Ｎｅｂｒａｓｋａ  ｃａｌｆ
ｄｉａｒｒｈｅａ  ｖｉｒｕｓ）、マウスのロタウイルス、シミアンロタウイルス（ｓｉｍｉａｎ  ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）、ウシまたはヒツジのロタウイルス、トリのロタウイルス）が挙げられる）；Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ科（エンテロウイルス属（ポリオウイルス、コクサッキーウイルスＡおよびＢ、エコー（ＥＣＨＯ）ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、サルエンテロウイルス、マウス濃脊髄炎（ＭＥ）ウイルス、ポリオウイルスムリス（ｍｕｒｉｓ）、ウシエンテロウイルス、ブタエンテロウイルスが挙げられる）、カルジオウイルス属（脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ）、メンゴウイルス）、ライノウイルス属（少なくとも１１３のサブタイプを包含するヒトのライノウイルス；他のライノウイルス）、アフトウイルス（Ａｐｔｈｏｖｉｒｕｓ）属（口蹄疫（ＦＭＤＶ））；Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ科（ブタ小水疱性発疹ウイルス、サンミグエルアザラシウイルス、ネコピコルナウイルスおよびノーウォークウイルスが挙げられる）；Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（アルファウイルス属（東部ウマ脳炎ウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、チクングニヤウイルス、オニョンニョンウイルス（Ｏ’Ｎｙｏｎｇ−Ｎｙｏｎｇ  ｖｉｒｕｓ）、ロス川ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス）が挙げられる）、フラビウイルス属（蚊ｂｏｒｎｅ黄熱ウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、マリーバレー脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、クンジンウイルス、中央ヨーロッパダニウイルス（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｔｉｃｋ  ｂｏｒｎｅ  ｖｉｒｕｓ）、極東ダニウイルス（Ｆａｒ  Ｅａｓｔｅｒｎ  ｔｉｃｋ  ｂｏｒｎｅ  ｖｉｒｕｓ）、キャサヌール森林ウイルス、跳躍病ウイルス（Ｌｏｕｐｉｎｇ  ＩＩＩ  ｖｉｒｕｓ）、ポーワッサンウイルス、オムスク出血性熱ウイルスが挙げられる）；ルビウイルス属（風疹ウイルス）、ペスチウイルス属（粘膜病ウイルス、豚コレラウイルス、ボーダー病ウイルス）；Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ科（ブンヤウイルス属（ブンヤムウェラウイルス（ブニヤンベラウイルス）およびその関連ウイルス、カリフォルニア脳炎群ウイルス）、フレボウイルス属（サシチョウバエ熱シシリー型ウイルス（Ｓａｎｄｆｌｙ  ｆｅｖｅｒ  Ｓｉｃｉｌｉａｎ  ｖｉｒｕｓ）、リフトバレー熱ウイルス）、ナイロウイルス属（クリミア−コンゴ出血性熱ウイルス、ナイロビヒツジ病ウイルス）、ならびにウウクウイルス属（ウウクニエミーウイルスおよび関連ウイルス）が挙げられる）；Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（インフルエンザウイルス属（インフルエンザＡ型、ヒトの多くのサブタイプ）；ブタインフルエンザウイルスおよびトリインフルエンザウイルスおよびウマインフルエンザウイルス；インフルエンザＢ型（ヒトの多くのサブタイプ）およびインフルエンザＣ型（恐らく別個の属）；Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（パラミクソウイルス属（パラインフルエンザウイルス１型、センダイウイルス、血球吸着性ウイルス（Ｈｅｍａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉｒｕｓ）、パラインフルエンザウイルス２型〜５型、ニューカッスル病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルスが挙げられる）、��疹ウイルス属（麻疹ウイルス、亜急性硬化性汎脳ウイルス、ジステンパーウイルス、牛疫ウイルス）、肺炎ウイルス属（ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、ウシＲＳウイルスおよびマウス肺炎ウイルス）が挙げられる）；Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ科（ベシクロウイルス属（ＶＳＶ）、チャンティプラウイルス、フランダースハートパークウイルス、リッサウイルス属（狂犬病ウイルス）、魚類ラブドウイルスおよびラブドウイルスとほぼ認められる２種のラブドウイルス（マルブルクウイルスおよびエボラウイルス）が挙げられる）；Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ科（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭ）、タカリベウイルス群（Ｔａｃａｒｉｂｅ  ｖｉｒｕｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、およびラッサウイルスが挙げられる）；Ｃｏｒｏｎｏａｖｉｒｉｄａｅ科（感染性気管支炎ウイルス（ＩＢＶ）、マウス肝炎ウイルス、ヒト腸内コロナウイルスおよびネコ感染性腹膜炎（ネココロナウイルス）が挙げられる）。
【０１８８】
脊椎動物に感染する例示的なＤＮＡウイルスとしては、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ科（オルトポックスウイルス属（大痘瘡、小痘瘡、サル痘、ワクシニア、牛痘、水牛痘（Ｂｕｆｆａｌｏｐｏｘ）、家兎痘、エクトロメリア（Ｅｃｔｒｏｍｅｌｉａ））、レポリポックスウイルス属（ミクソーマ、繊維腫）、アビポックスウイルス属（鶏痘、他のトリポックスウイルス）、カプリポックスウイルス属（ヒツジポックス、ヤギポックス）、スイポックスウイルス属（ブタ痘）、パラポックスウイルス属（伝染性膿疱性口内炎ウイルス、偽牛痘ウイルス、ウシ丘疹性口内炎ウイルス）が挙げられる）；Ｉｒｉｄｏｖｉｒｉｄａｅ科（アフリカブタコレラウイルス、カエルウイルス２およびカエルウイルス３、魚類リンパ嚢腫ウイルス（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｖｉｒｕｓ  ｏｆ  ｆｉｓｈ））、ヘルペスウイルス科（アルファヘルペスウイルス（単純ヘルペス１型および単純ヘルペス２型、水痘‐帯状疱疹ウイルス、ウマ流産ウイルス、ウマヘルペスウイルス２およびウマヘルペスウイルス３、仮性狂犬病ウイルス、感染性ウシ角結膜炎ウイルス、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス、ネコ鼻気管炎ウイルス、感染性喉頭気管炎ウイルス）、β−ヘルペスウイルス（ヒトサイトメガロウイルスおよびブタ、サルおよびげっ歯類のサイトメガロウイルス）；γ−ヘルペスウイルス（エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、マレク病ウイルス、サイミリヘルペス、クモザルヘルペスウイルス、ワタオウサギヘルペスウイルス、モルモットヘルペスウイルス、リュッケ腫瘍ウイルス）が挙げられる）；Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（マストアデノウイルス属（ヒトサブグループＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅおよび分類されないもの）；サルアデノウイルス（少なくとも２３の血清型）、感染性イヌ肝炎、およびウシ、ブタ、ヒツジ、カエル、および他の多くの種のアデノウイルス、アビアデノウイルス属（トリアデノウイルス）；ならびに培養不可能なアデノウイルスが挙げられる）；パポバウイルス科（乳頭腫ウイルス属（ヒト乳頭腫ウイルス、ウシ乳頭腫ウイルス、ショープウサギ乳頭腫ウイルス、および他の種の様々な病原性乳頭腫）、ポリオーマウイルス属（ポリオーマウイルス、サル空胞形成因子（ＳＶ４０）、ウサギ空胞形成因子（ＲＫＶ）、Ｋウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、および他の霊長類ポリオーマウイルス（例えば、リンパ球向性乳頭腫ウイルス）が挙げられる）；パルボウイルス科（アデノ随伴ウイルス属、パルボウイルス属（ネコ汎白血病減少症ウイルス、ウシパルボウイルス、イヌパルボウイルス、ミンクアリューシャン病ウイルスなどが挙げられる）が挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
寄生生物は、生存するために、他の生物体に依存する生物体であり、従って、別の生物体の中に入るか、またはこれに感染し、自らの生活環を継続しなければならない。感染された生物体（すなわち、宿主）は、この寄生生物に、栄養および生育場所（ｈａｂｉｔａｔ）の両方を提供する。本明細書中で用いられる場合、用語「寄生生物」とは、原生動物、蠕虫、および外部寄生生物節足動物（ｅｃｔｏｐａｒａｓｉｔｉｃ  ａｒｔｈｒｏｐｏｄ）（例えば、マダニ、ダニなど）をいう。原生生物は、細胞内および細胞外の両方（特に、血液中、腸管内または組織の細胞外マトリックス内）で複製し得る単細胞生物体である。蠕虫は、ほぼ常に細胞外にいる多細胞生物（Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａを除く）である。蠕虫は、複製するために、通常は、一次宿主（ｐｒｉｍａｒｙ  ｈｏｓｔ）から出て第二宿主（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｈｏｓｔ）に伝播することを必要とする。これらの前述の網とは対照的に、外部寄生生物節足動物は、宿主体の外部表面と寄生関係を形成する。
【０１９０】
宿主生物は、これらが細胞内であるか細胞外であるかに基づいて分類され得る。本明細書中で用いられる場合、「細胞内寄生生物」は、生活環全体が細胞内である寄生生物である。ヒト細胞内寄生生物の例としては、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｂａｂｅｓｉａ、およびＴｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、「細胞外寄生生物」は、生活環全体が細胞外である宿主生物である。ヒトに感染し得る細胞外宿主生物としては、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ  ｂｉｅｎｅｕｓｉ、ＮａｅｇｌｅｒｉａおよびＡｃａｎｔｈａｍｏｅｂａならびにほとんどの蠕虫が挙げられる。寄生生物のなお別の網は、生活環の重大な段階で真正の細胞内の存在となるが主として細胞外として定義される。このような宿主生物は、本明細書中で「真正の細胞内寄生生物」と呼ばれる。これらの寄生生物は、生涯のほとんどまたはごく一部のみを細胞外の環境で存在し得るが、これらはすべて、生活環において少なくとも１つの真正の細胞内段階を有する。宿主生物のこの後者のカテゴリーとしては、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅおよびＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｉｓｏｓｐｏｒａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｅｉｍｅｒｉａ、Ｎｅｏｓｐｏｒａ、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ、およびＳｃｈｉｓｔｏｓｏｍａが挙げられる。一局面では、本発明は、感染の予防および処置に関し、この感染は、生活環の少なくとも１段階が細胞内である、細胞内寄生生物および真正の細胞内寄生生物から生ずる。いくつかの実施形態において、本発明は、優勢的に細胞内にいる真正の細胞内寄生生物からの感染の予防に関する。本発明のいくつかの局面の寄生生物の例示的かつ非限定的なリストは、本明細書中に記載される。
【０１９１】
血液運搬された寄生生物および／または組織寄生生物としては、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｍｉｃｒｏｔｉ、Ｂａｂｅｓｉａ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｌｅｉｓｈａｍａｎｉａ  ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅおよびＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ（アフリカ睡眠病）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ（シャーガス病）およびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉが挙げられる。ウマに感染する代表的な寄生生物は、Ｇａｓｔｅｒｏｐｈｉｌｕｓ；Ｅｉｍｅｒｉａ  ｌｅｕｃｋａｒｔｉ、Ｇｉａｒｄｉａ；Ｔｒｉｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｅｑｕｉ；Ｂａｂｅｓｉａ（ＲＢＣ）、Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｅｑｕｉ；Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ；Ｋｌｏｓｓｉｅｌｌａ  ｅｑｕｉ；Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓである。
【０１９２】
ブタに感染する代表的な寄生生物としては、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｂｅｂｌｉｅｃｋｉ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓｃａｂｒａ、Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｓｕｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ；Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉおよびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ、およびＴｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓが挙げられる。
【０１９３】
乳牛および食用牛の主要な寄生生物としては、Ｅｉｍｅｒｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｏｖｉｓ（ＲＢＣ）、Ｂａｂｅｓｉａ  ｂｉｇｅｍｉｎａ（ＲＢＣ）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ（血漿）、Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ（ＲＢＣ）；Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ（リンパ球）；Ｔｒｉｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｆｏｅｔｕｓ；およびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。
【０１９４】
ヒツジおよびヤギに感染する代表的な寄生生物としては、Ｅｉｍｅｒｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｇｉａｒｄｉａ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｂａｂｅｓｉａ（ＲＢＣ）、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ（血漿）、Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ（ＲＢＣ）およびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。
【０１９５】
家禽における代表的な寄生生物の感染としては、Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｃｅｒｖｕｌｉｎａ、Ｅ．ｎｅｃａｔｒｉｘ、Ｅ．ｔｅｎｅｌｌａ、ＩｓｏｓｐｏｒａおよびＥｉｍｅｒｉａ  ｔｒｕｎｃａｔａにより引き起こされるコクシジウム症；Ｈｉｓｔｏｍｏｎａｓ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓおよびＨｉｓｔｏｍｏｎａｓ  ｇａｌｌｉｎａｒｕｍにより引き起こされるヒストモナス症；Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｇａｌｌｉｎａｅにより引き起こされるトリコモナス症；ならびにＨｅｘａｍｉｔａ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓにより引き起こされるヘキサミタ症が挙げられる。家禽はまた、Ｅｍｅｒｉａ  ｍａｘｉｍａ、Ｅｍｅｒｉａ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ、Ｅｉｍｅｒｉａ  ｍｅｌｅａｇｒｉｍｉｔｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ、Ｅｉｍｅｒｉａ
ｂｒｕｎｅｔｔｉ、Ｅｍｅｒｉａ  ａｄｅｎｏｅｉｄｅｓ、Ｌｅｕｃｏｃｙｔｏｚｏｏｎ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ、Ｈｅｍｏｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｅｌｅａｇｒｉｄｉｓ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉおよびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓにより感染され得る。
【０１９６】
寄生生物の感染はまた、動物コロニーを伴う研究室の研究環境に深刻な問題を提示する。本発明の方法により、処置されることが意図される研究室の動物のいくつかの例または寄生生物の感染が予防されることが要求される動物のいくつかの例としては、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、非ヒト霊長類、および前述のブタおよびヒツジが挙げられる。
【０１９７】
マウス中の代表的な寄生生物としては、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ
ｂｅｒｇｈｅｉ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｍｕｒｉｓ、Ｈｅｘａｍｉｔａ  ｍｕｒｉｓ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｄｕｔｔｏｎｉ（血漿）；Ｋｌｏｓｓｉｅｌｌａ  ｍｕｒｉｓ；Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。ラット中の代表的な寄生生物としては、Ｇｉａｒｄｉａ  ｍｕｒｉｓ、Ｈｅｘａｍｉｔａ  ｍｕｒｉｓ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｌｅｗｉｓｉ（血漿）；Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ；およびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。ウサギ中の代表的な寄生生物としては、Ｅｉｍｅｒｉａ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｎｏｓｅｍａ  ｃｕｎｉｃｕｌｉ；Ｅｉｍｅｒｉａ  ｓｔｉｅｄａｅおよびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。ハムスター中の代表的な寄生生物としては、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ；およびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。モルモット中の代表的な寄生生物としては、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃａｖｉａｅ；Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ；Ｋｌｏｓｓｉｅｌｌａ  ｃａｖｉａｅ；およびＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓが挙げられる。
【０１９８】
真菌は、真核生物体であり、そのうちの僅かのものが脊椎哺乳動物において感染の原因になる。真菌は真核生物体であるので、それらは原核細菌とはサイズ、構造組織、ライフサイクルおよび増殖機構において著しく異なる。真菌は、一般的に形態学的特徴、生殖の様式および培養特性を基礎にして分類されている。真菌は、被験体において異なるタイプの疾患、例えば真菌抗原の吸入後の呼吸器系アレルギー、例えば毒性きのこが産生するアマトキシン（ａｍａｔａｔｏｘｉｎ）およびファロトキシンならびにアスペルギルス種が産生するアフラトキシン（ａｆｌｏｔｏｘｉｎ）などの毒性物質の摂取による真菌中毒の原因になるが、全ての真菌が感染性疾患の原因になるわけではない。
【０１９９】
感染性真菌は、全身性または表面的な感染の原因になり得る。主要な全身性感染は、健常な被験体に起こり得、日和見感染は、免疫低下被験体に非常に多く見られる。主要な全身性感染の原因になる最もよくある真菌因子は、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ、ＣｏｃｃｉｄｉｏｄｅｓおよびＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａが挙げられる。免疫低下被験体および免疫抑制被験体において日和見感染の原因になる通常の真菌は、限定されないが、Ｃａｎｄｉｄａ
ａｌｂｉｃａｎｓ（気道叢の正常な部分である生物体）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ（ときどき気道の正常な叢）および種々のＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種が挙げられる。全身性真菌感染は、内部器官の侵襲性感染である。上記生物体は、通常、肺、消化管または静脈内ラインを通して身体に入る。これらのタイプの感染は、主要な病原性真菌または日和見性真菌により起こる。
【０２００】
表面的な真菌感染は、内部組織の侵襲無しで外部表面上での真菌の増殖を含む。代表的な表面真菌感染は、皮膚、髪または爪を含む皮膚の真菌感染を含む。皮膚感染の例としては、例えば白癬のようなＴｉｎｅａ感染がある。それは、例えばＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ種またはＴｒａｉｃｏｐｈｙｔｏｎ種、即ちＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｕｍ  Ｔｒｉｃｏｆｉｔｉｎ  ｒｕｂｒｕｍのようなＤｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅｓが原因となる。真菌の例としては、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓが挙げられる。
【０２０１】
真菌感染と関連する疾患としては、アスペルギルス症、ブラストミセス症、カンジダ症、クロモブラストミコーシス症、コクシジオイデス症、クリプトコックス症、真菌性眼感染、真菌性毛髪感染、真菌性爪感染、真菌性皮膚感染、ヒストプラスマ症、ロボミコーシス、菌腫、オトミコーシス、パラコクッシジオイデス症、ペニシリウム症、マルネフェイ型、フェオハイフォミコーシス、リノスポリジウム症、スポロトリクム症、および接合菌症が挙げられる。
【０２０２】
アスペルギルス症は、アスペルギルス属の真菌が原因となる疾患であり、それは緩和なまたは重篤な疾患になり得、一般的には例えば、宿主の免疫系の状態などの要因に依存する。アスペルギルスは免疫抑制的疾患を有する患者または化学療法で処置された患者において日和見感染としてよく見られる。アスペルギルスのいくつかの形態は、プレドニゾン、クロモグ酸二ナトリウム、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、ボリコナゾールで処置され得る。
【０２０３】
ブラストミセス症は、生物体Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｔｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓから起こる真菌性感染である。上記感染は、肺において開始し、そして通常、他の身体部位、特に皮膚および骨に伝播する。それは、アムホテリシンＢ、ヒドロキシスチルバミジン、イトラコナゾールおよびボリコナゾールにより処置される。アムホテリシンＢが使用される場合、再発を避けるために少なくとも１．５グラムが与えられなければならない。しかしながら、薬物がアジリジノ化合物との組合わせで投与される場合、より低い用量で再発無しで与えられ得る。一般的にヒドロキシスチルバミジンは、上記疾患の皮膚形態を処置するために使用されてきているが、他の形態では使用されていない。本発明の組合わせ組成物におけるアジリジノ化合物との組合わせの場合、それはまた、他の形態の処置および上記皮膚形態よりもより低い用量で使用され得る。
【０２０４】
カンジダ症は、Ｃａｎｄｉｄａ属のメンバーが原因となる真菌性感染症である。上記疾患はアレルギー性カンジダ症、皮膚性カンジダ症、粘膜皮膚性カンジダ症または全身性カンジダ症の形態であり得る。ナイスタチンは、皮膚疾患、粘膜皮膚疾患およびアレルギー疾患の処置に使用される。アムホテリシンＢは、この全身性疾患の処置に有用である。上記処置に有用な他の薬物としては、５−フルオロシトシン、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびボリコナゾールが挙げられる。
【０２０５】
クロモブラストミコーシスとは、皮膚および皮下組織の慢性的感染である。感染は通常局在化しているが、一部は全身的に、特に脳に伝播し得る。イトラコナゾールおよびテルビナフィンは、この感染を処置するために使用される薬物である。この感染の原因となる主要な真菌は、Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ，Ｃａｒｒｉｏｎｉｉ、Ｆｏｎｓｃｅｃａｅａ、Ｃｏｍｐａｃｔａ、Ｆｏｎｓｅｃａｅａ  ｐｅｄｒｏｓｏｉ、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、Ｖｅｒｒｕｃｅｏｓａ、ＲｈｉｎｏｃｌａｄｉｅｌｌａおよびＡｑｕａｓｂｅｒａである。
【０２０６】
コクシジオイデス症とは、急性、慢性、重篤または致死的であり得る呼吸器系の真菌性疾患である。この疾患は、主にＣｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓが原因となるものである。アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、フルコナゾール、ケタコナゾール、およびボリコナゾールが、この疾患の処置に使用される、抗真菌剤である。
【０２０７】
クリプトコックス症とは、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｏｒｆｏｒｍａｎｓまたはＦｉｌｏｂａｓｉｄｉｅｌｌａ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓが原因となる真菌性障害である。この疾患は、肺における１次感染の後、慢性、亜急性、急性、肺、全身性または髄膜炎性疾患の形態をとり得る。もしこの疾患が肺から中枢神経系に拡がる場合、直ちにアムホテリシンＢおよび／または５−フルオロシトシン、ある場合には、フルコナゾールで通常処置される。
【０２０８】
眼の真菌性感染は、真菌性角膜炎および内因性眼真菌症または拡張性眼真菌症が挙げられる。真菌性角膜炎は、Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ａｓｐｅｒｇｉｕｓ、Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ、Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ、ＦｕｓａｒｉｕｍおよびＬａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａを含む種々の真菌が原因となっている。アムホテリシンＢは処置では使用されず、何故ならそれは感染した組織を刺激するからある。真菌性角膜炎を処置するのに有用な薬物としては、ピマリシンおよびフルコナゾールが挙げられる。眼真菌症は、一般的にＣａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓまたはｒｈｉｚｏｐｕｓ、ａｒｒｈｉｚｕｓが原因となっている。アムホテリシンＢは、処置に使用される抗真菌剤である。
【０２０９】
毛髪、爪および皮膚の真菌感染症としては、爪甲真菌症、砂毛症、癜風、須毛白癬、頭部白癬、体部白癬、下腺白癬、黄癬（ｔｉｎｅａ  ｆａｏｓａ）、黒色輪癬、爪白癬が挙げられる。爪甲真菌症は、一般的には例えばＡｃｒｅｍｏｎｉｕｍ、Ａｓｐｅｒｇｉｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ、Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ、ＯｎｙｃｈｏｃｏｌａおよびＳｃｙｔａｌｉｄｉｕｍなどの真菌が原因となっており、イトラコナゾール、タービニフィン（ｔｕｒｂｉｎｉｆｉｎｅ）、アムホテリシンＢ、ゲンチアナ紫（ｇｅｎｔｉａｎ  ｖｉｏｌｅｔ）、レゾルシン、ヨウ素、ナイスタチン、チアベンダゾール、およびグルタルアルデヒドで処置され得る。砂毛症は、毛幹のＰｉｅｄｒａｉａとＴｒｉｃｈｏｓｐｏｒｉｎのような菌生菌生物体への転移増殖であり、角質溶解剤、緩和な殺真菌剤、フルコナゾールおよびイトラコナゾールで処置され得る。白癬は、異なる身体領域に集落化する白癬の種々の形態である。これらの疾患は、一般的に例えばＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ、ＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎおよびＥｐｉｄｅｒｍｐｈｙｔｏｎのような真菌が原因となっている。この白癬は、角質溶解剤、イトラコナゾール、タービニフィン、トルナフテート、クロトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、およびケタコンゾール（ｋｅｔａｃｏｎｚｏｌｅ）で処置され得る。
【０２１０】
ヒストプラスム症（カプスラーツム型およびズボアジ型）は、ＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａおよびＡｊｅｌｌｏｍｙｃｅｓが原因となる真菌性感染である。Ｈｉｓｏｔｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｃａｐｓｕｌａｔｉは、アムホテリシンＢ、イトラコナゾールおよびボリコナゾールで適切に処置され得る。処置される被験体がＡＩＤＳの場合は、フルコナゾールが通常使用される。Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｄｕｂｏｉｓｉｉは、（特に肝臓および脾臓に）１度伝播されると、処置するのが非常に難しい。アムホテリシンＢ、イトラコナゾール、フルコナゾールおよびボリコナゾールが使用される。これらの化合物は本発明のアジリジノ化合物と組み合わせられる場合、予後が改善される。
【０２１１】
ロボミコーシスは、Ｌａｃａｚｉａ  ｌｏｂｏｉが原因となる真菌性感染である。ロボミコーシスは手術で除去され得る病巣に発症する皮膚感染である。この疾患に使用される特別の薬物は存在しない。菌腫は、Ｅｕｍｙｃｏｔｉｃ、Ａｃｒｏｍｏｎｉｕｍ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ、Ｌｅｐｔｏｓ  Ｐｈａｅｒｉａ、Ｍａｄｕｒｅｌｌａ、Ｎｅｏｔｅｓｔｕｄｉｎａ、ＰｓｅｕｄａｌｌｅｓｈｅｒｉａおよびＰｙｒｅｎｏｃｈｉｅｔａを含む種々の真菌が原因となる感染である。上記疾患は、皮膚組織および皮下組織の病巣を含み、破裂して周辺組織に拡がり得る。菌腫は、手術との組合わせでケトコナゾールで処置され得る。
【０２１２】
オトミコーシスは、Ａｓｐｅｒｕｇｉｌｌｕｓまたはｃａｎｄｉｄａが原因である耳真菌性感染である。その感染は、外耳孔の表面的な感染であり、炎症、そう痒、スケーリングおよび激しい不快感で特徴づけられる。それは慢性的に再発する真菌症である。
【０２１３】
パラコクシジオイデス症は、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓが原因となる真菌性感染である。この疾患は肺系感染として始まり、そして鼻、頬および消化管の粘膜に伝播され得る。アムホテリシンＢおよびスルホンアミドがこの疾患を処置するのに一般的に使用される。
【０２１４】
フェオハイフォミコーシスは、Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、Ｃｕｒｖｕｌａｒｉａ、Ｂｉｐｏｒａｒｉｓ、Ｅｘｓｅｒｏｈｉｌｕｍ、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｏｃｈｒｏｃｏｎｉｓ，Ｃｏｎｉｏｔｈｙｒｉｕｍ、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ、ＷａｎｇｉｅｌｌａおよびＬａｓｉｏｄｉｐｌｏｄｉａを含む種々の真菌が原因である真菌性感染である。上記感染は、局在化され得、脳、骨、眼および皮膚を含む種々の組織を侵襲し得る。脳または骨の侵襲は、致死的である。一般的に、フェオハイフォミコーシスは、アムホテリシンＢおよびファイフルオロシトジンまたはイタコナゾール（ｉｎｔａｃｏｎａｚｏｌｅ）で処置される。リノスポリジウム症は、Ｒｈｉｎｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｅｅｂｅｒｉが原因である粘膜の感染である。アムホテリシンＢの局所注入が処置として使用される。
【０２１５】
スポリトリクム症は、皮膚組織、皮下組織、リンパ系の慢性的な感染である。その感染はまた、骨、筋肉、ＣＮＳ、肺および／または尿生殖器系のような組織に拡がり得る。一般的に真菌Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ  ｓｃｈｅｎｋｉｉは、吸入され、そして皮膚の病巣を通過する。スポロトリクム症は、通常、経口でヨウ化カリウム、アムホテリシンＢまたは５−フルオロシトジンで処置される。
【０２１６】
接合菌症は、ＣｏｎｉｄｏｂｏｌｕｓおよびＢａｓｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｒａｎａｒｕｍが原因となる慢性的感染症である。この疾患はヨウ化カリウムおよび／またはアムホテリシンＢにより処置される。
【０２１７】
他の医学的に関連する微生物およびそれらが原因となる疾患は、文献（例えば、Ｃ．Ｇ．Ａ．Ｔｈｏｍａｓ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｖｉｏｌｏｇｙ、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅ
Ｔｉｎｄａｌｌ、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ  １９８３、を参照のこと）に広範に記載され、それらの全体の内容は、本明細書により参考として援用される。前述のリストの各々は、例示的であり、限定するよう意図されていない。
【０２１８】
本発明の方法は、いくつかの局面では、細胞性壊死のインヒビターである化合物（例えば複素環式チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソオキサゾリジディノン、ピリミジノンもしくはオキサジナノンの化合物またはそれらの組合わせ）と、感染性疾患の処置または予防のための抗菌剤との組合わせを含む。本明細書で使用される場合、「抗菌剤」とは、感染性微生物を殺すか、または阻害する能力を有する天然に存在する化合物または合成化合物をいう。本発明に従って、有用なタイプの抗菌剤とは、被験体が感染するかまたは感染する危険のある微生物のタイプに依存する。いくつかの異なる種類の抗菌剤が、多因子性の疾患（例えば、真菌性日和見感染を伴うＨＩＶ感染）を処置するために有用な組成物を作製するためにアジリジノ化合物と組合わせられ得ることが企図される。
【０２１９】
１つのタイプの抗菌剤は、抗細菌剤である。抗細菌剤は、細菌を殺すかまたは細菌の増殖および機能阻害する。大きなクラスの抗細菌剤は抗生物質である。抗生物質は、広い範囲の細菌を殺すか、または阻害するのに効果的であり、広いスペクトルの抗生物質をいう。他のタイプの抗生物質は、グラム陽性またはグラム陰性のクラスの細菌に対して主に有効である。これらのタイプの抗生物質は、狭いスペクトルの抗生物質という。単一の生物体または疾患に対して効果的で、他のタイプの細菌に対してはそうではない他の抗生物質は、限られたスペクトルの抗生物質という。
【０２２０】
抗菌剤は、ときどき作用の主要な様式を基礎にして分類される。一般的に抗菌剤は、細胞壁合成インヒビター、細胞膜インヒビター、タンパク質合成インヒビター、核酸合成インヒビターまたは核酸機能インヒビターおよび競争的インヒビターである。細胞壁合成インヒビターは、細胞壁合成のプロセスにおける１つの工程、一般的には細菌のペプチドグリカンの合成を阻害する。細胞壁合成インヒビターとしては、βラクタム系抗生物質、天然ペニシリン類、半合成ペニシリン類、アンピシリン、クラブラン酸、セファロスポリン類およびバシトラシンが挙げられる。
【０２２１】
βラクタム類は、ペプチドグリカン合成の最後の工程を阻害する４員βラクタム環を含む抗生物質である。β−ラクタム抗生物質は、合成されても、天然のものであってもよい。天然の抗生物質は、一般的に２群の真菌、ＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍおよびＣｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍというカビから産生される。Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍから産生されたβラクタム抗生物質は、例えばペニシリンＧまたはペニシリンＶのような天然ペニシリン類である。これらは、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｃｈｒｙｓｏｇｅｎｕｍの発酵により産生される。上記天然ペニシリン類は狭いスペクトルの活性を有し、一般的には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ＧｏｎｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓに対して有効である。天然ペニシリン類の他のタイプとしては、グラム陽性細菌に対してもまた有効であるが、ペニシリンＦ、ペニシリンＸ、ペニシリンＫおよびペニシリンＯが挙げられる。
【０２２２】
半合成ペニシリン類としては、一般的にカビにより産生される分子６−アミノペニシリン酸の改変である。上記６−アミノペニシリン酸は、天然のペニシリン類より広いスペクトルの活性および種々の他の有利な性質を有するペニシリン類を産生する側鎖の付加により改変され得る。半合成ペニシリン類のいくつかのタイプは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して広いスペクトルを有するが、ペニシリナーゼにより不活性化される。これらの半合成ペニシリン類としては、アムピシリン、カルベニシリン、オキサシリン、アズロシリン、メズロシリン、およびピペラシリンが挙げられる。半合成ペニシリン類の他のタイプは、グラム陽性細菌に対してより狭い活性を有するが、ペニシリナーゼにより不活性化されないように開発された性質を有する。これらとしては、例えばメチシリン、ジクロキサシリン、およびナフシリンが挙げられる。広いスペクトルの半合成ペニシリン類のいくつかは、例えばクラブラン酸およびスルバクタムのようなβラクタマーゼインヒビターとの組合わせで使用され得る。上記βラクタマーゼインヒビターは、抗菌作用を有さないがペニシリナーゼを阻害するよう機能し、従って、半合成ペニシリンを分解から保護する。
【０２２３】
βラクタム抗生物質の別のタイプは、セファロスポリン類である。セファロスポリン類は、Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍカビにより産生され、ペニシリンと類似した様式の作用を有する。それらは、細菌のβラクタマーゼによる分解に感受性であり、従って単独では必ずしも有効ではない。しかしながら、セファロスポリン類は、ペニシリナーゼに対して耐性である。それらは、種々のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対して有効である。セファロスポリン類としては、セファロチン、セファピリン、セファレキシン、セファマンドール、セファクロル、セファゾリン、セフロキシム、セフォキシチン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフスロジン、セフェタメト、セフィキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジムおよびモキサラクタムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
バシトラシンは、細胞壁合成を阻害する抗生物質の別の種類である。これらの抗生物質は、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種により産生されるが、ムラミルペプチド（ｍｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）サブユニットの放出または膜の外側へそのサブユニットを送達する分子からペプチドグリカンの放出を阻害することにより、細胞壁の成長を防止する。バシトラシンは、グラム陽性細菌に対しては有効であるが、その使用は、一般的にはその高い毒性故に局所投与に限られる。より低い有効用量のバシトラシンは、本発明に従って上記化合物が、上記アジリジノ化合物と共に投与される場合に使用され得るので、この化合物は、全身性に使用され得、毒性を低減し得る。
【０２２５】
カルバペネム類は、広いスペクトルのβラクタム抗生物質の別のタイプであって、それは細胞壁合成を阻害する能力を有する。カルバペネム類の例としては、限定されないが、イミペネムが挙げられる。モノバクテム類はまた、広いスペクトルのβラクタム抗生物質であり、オイツトレオナム（ｅｕｚｔｒｅｏｎａｍ）が挙げられる。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓにより産生される抗生物質、バンコマイシンはまた、細胞膜合成を阻害することによりグラム陽性細菌に対して有効である。
【０２２６】
抗細菌剤の別の種類は、細胞膜インヒビターである抗細菌剤である。これらの化合物は、細菌膜の構造を解体し、細菌膜の機能を阻害する。細菌の細胞質膜の変化は、細胞からの細胞性物質の漏出という結果になる。細胞膜を阻害または妨害する化合物は、細胞死の原因となる。何故なら、細胞質膜および外側の膜の統合性は、細菌にとって極めて重要である。細胞膜インヒビターである、抗細菌剤に関するひとつの問題は、細菌膜と真核生物膜の中のリン脂質が類似するために、細菌における効果と同様、真核細胞にも効果を生じ得る。従って、これらの化合物は、これらの化合物を全身性に使用されるのを許容したり、高用量の局所投与の使用を妨げるのに特に十分であることはほとんどない。
【０２２７】
細胞膜インヒビターである１つの臨床的に有用な抗細菌剤は、ポリミキシンであって、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘｉｓにより産生される。ポリミキシン類は、膜のリン脂質に結合することにより膜機能を妨害する。ポリミキシンは、主にグラム陰性細菌に対して有効であり、そして一般的に重篤なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染またはより毒性の低い抗生物質に対して耐性であるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染に使用される。それはまた、いくつかの限定された例に局所的に使用される。この薬剤の限定される使用は、全身性投与に関連する、例えば腎臓および他の器官への損傷のような重篤な副作用に起因する。
【０２２８】
他の細胞膜インヒビターとしては、細菌Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓにより産生されるアムホオテリシンＢおよびナイスタチンが挙げられ、それらはまた、抗真菌剤でもあり、それぞれ全身性真菌感染およびＣａｎｄｉｄａ酵母感染の処置に主に使用される。イミダゾールは、細菌Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓにより産生され、これは、細胞膜インヒビターである別の種類の抗生物質である。イミダゾールは、抗細菌剤および抗真菌剤として使用され、例えば、酵母感染、皮膚感染および全身性真菌感染の処置に使用される。イミダゾールとしては、限定されないが、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾールおよびフルコナゾールが挙げられる。
【０２２９】
多くの抗細菌剤は、タンパク質合成インヒビターである。これらの化合物は、細菌が構造タンパク質および酵素を合成することを防止し、従って細菌の細胞増殖もしくは機能の阻害または細胞死の原因となる。一般的にこれらの化合物は、転写および翻訳のプロセスを妨害する。転写を遮断する抗細菌剤は、限定されないが、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓにより産生されるリファンピン類および合成化学品であるエタンブトールが挙げられる。リファンピン類は、酵素ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、これは、広いスペクトル活性を有し、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｃｕｌｏｓｉｓに対して有効である。エタンブトールは、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｃｕｌｏｓｉｓに対して有効である。
【０２３０】
翻訳を遮断する抗細菌剤は、ｍＲＮＡがタンパク質に翻訳されるのを防止するように細菌リボソームを妨害する。一般的にこの種類の化合物は、限定されないが、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、マクロリド類（例えば、エリスロマイシン）およびアミノグリコシド類（例えば、ストレプトマイシン）が挙げられる。
【０２３１】
これらの化合物のいくらか、例えばアミノグリコシド類は、３０Ｓリボソ−ムサブユニットに不可逆的に結合し、ｍＲＮＡの読み取り間違えの原因になる。そのアミノグリコシド類は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓにより産生される抗生物質の１つの種類であり、例えば、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシンおよびゲンタマイシンである。アミノグリコシド類は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌が原因となる幅広い種々の細菌感染に対して使用される。ストレプトマイシンは、肺炎の処置における主要な薬剤として広く使用されてきた。ゲンタマイシンは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｏｕｓ感染と含むグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の多くの株に対して、特にトブラマイシンとの組合わせで使用される。カナマイシンは、ペニシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓを含む、多くのグラム陽性細菌に使用される。臨床でそれらの使用が限定されてきたアミノグリコシド類の１つの副作用は、有効性に必須の用量において、長期間の使用が腎臓機能を傷害し、そして聴覚神経の損傷を引き起こし、難聴の原因になる。
【０２３２】
翻訳インヒビター抗細菌剤の別のタイプは、テトラサイクリン類である。テトラサイクリ類ンは、可逆的に３０Ｓリボソームサブユニットに結合して、荷電したｔＲＮＡが細菌のリボソームに結合するのを妨害する。そのテトラサイクリン類は、細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓにより産生される抗生物質の１つの種類であって、広いスペクトルであり、種々のグラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に有効である。テトラサイクリン類の例としては、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリンおよびクロロテトラサイクリンが挙げられる。それらは、細菌の多くのタイプの処置に重要であるが、ライム病の処置においては、特に重要である。
【０２３３】
マクロリド類のような抗細菌剤は、可逆的に５０Ｓリボソームサブユニットへ結合し、ペプチジルトランスフェラーゼによるタンパク質の伸長を阻害するか、または細菌リボソームから荷電していないｔＲＮＡの放出を防止するかあるいはその両方をする。上記マクロリド類は、グリコシド結合を介してアミノ糖と結合した大きなラクトン環を含む。これらの化合物としては、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、オレアンドマイシンおよびアジスロマイシンが挙げられる。エリスロマイシンは、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、およびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓのような殆どのグラム陽性細菌に対して活性であるが、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅに対してはそうではない。タンパク質合成の間のペプチド結合形成を遮断するリンコマイシンおよびクリンダマイシンは、グラム陽性細菌に対して使用される。
【０２３４】
翻訳インヒビターの別のタイプは、クロラムフェニコールである。クロラムフェニコールは、７０Ｓリボソームと結合し、細菌酵素のペプチジルトランスフェラーゼを阻害し、それによりタンパク質合成の間のポリペプチド鎖の成長を防止する。クロラムフェニコールは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓから調製され得るか、または完全な化学合成により産生され得る。クロラムフェニコールと関連する１つの重篤な副作用は、再生不良性貧血である。再生不良性貧血は、患者の少ない比率（１／５０，０００）において、細菌を処置するのに有効なクロラムフェニコールの用量で、進行する。かつては非常に処方された抗生物質であったクロラムフェニコールは、貧血から死亡する結果として、現在は滅多に使用されない。その有効性故に、生命にかかわる事態（例えば、腸チフス）では、まだ使用される。本明細書で記載されるように、クロラムフェニコールとアジリジノ化合物とを組合わせることにより、クロラムフェニコールは、再び抗細菌剤として使用され得る。何故ならアジリジノ化合物の作用は、使用されるクロラムフェニコールのより低い用量での使用が可能であり、これは、副作用を生じない用量である。
【０２３５】
いくつかの抗細菌剤は、核酸合成または機能を分断し、例えばＤＮＡまたはＲＮＡへ結合し、それらのメッセージは読まれ得なくなる。これらは、限定されないが、キノロンおよびコ・トリモキサゾール（両方とも合成化学品）、およびリファマイシン（天然または半合成化学品）が挙げられる。キノロンは、それらの環状ＤＮＡを産生する細菌に必要とされる酵素であるＤＮＡジャイレースを阻害することにより細菌ＤＮＡ複製を遮断する。それらは、広いスペクトルであり、例としては、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸およびテマフロキサシンが挙げられる。ナリジクス酸は、ＤＮＡ複製には必須のＤＮＡジャイレース酵素（トポイソメラーゼ）に結合し、スーパーコイル構造を緩和し、そして再編成しＤＮＡジャイレース活性を阻害する殺菌剤である。ナリジクス酸の主な使用は、下部尿路感染（ＵＴＩ）の処置においてである。何故ならそれは、例えば、ＵＴＩの共通の原因であるＥ．ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋ．ｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＰｒｏｔｅｕｓのような数タイプのグラム陰性細菌に対して有効であるからである。コ・トリモキサゾールは、スルファメトキサゾールとトリメトプリムの組合わせで、ＤＮＡヌクレオチドを作るのに必要な葉酸の細菌合成を遮断する。リファンピシンは、グラム陽性細菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよびＮｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓｉｓが原因の髄膜炎）およびいくつかのグラム陰生細菌に対して活性なリファマイシンの誘導体である。リファンピシンは、ポリメラーゼのβサブユニットに結合し、ポリメラーゼを活性化するのに必要な最初のヌクレオチドの付加を遮断し、それによりｍＲＮＡ合成を遮断する。
【０２３６】
抗細菌剤の別の種類は、細菌酵素との競争的インヒビターとして機能する化合物である。その競争的インヒビターは、細菌成長因子と殆どすべて構造的に類似しており、結合で競争するが、細胞において代謝機能は果たさない。これらの化合物としては、スルホンアミドおよび、より高くかつより広い抗細菌活性を有するスルファニルアミドの化学的に改変された形態が挙げられる。上記スルホンアミド（例えば、ガントリシンおよびトリメトプリム）は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ｂｅｔａ−ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉおよびＥ．ｃｏｌｉの処置に有用であり、Ｅ．ｃｏｌｉが原因の複雑でないＵＴＩの処置、およびｍｅｎｉｎｇｃｏｃｃａｌ髄膜炎の処置に使用されてきている。
【０２３７】
抗ウイルス剤としては、ウイルスによる細胞の感染または細胞内におけるウイルスの複製を防止する化合物である。抗細菌薬より少ない抗ウイルス薬物が多く存在する。何故ならウイルス複製のプロセスは、宿主細胞内でのＤＮＡ複製と緊密に関連するので、非特異的抗ウイルス剤は、しばしば、宿主に毒性があるからである。抗ウイルス剤により遮断され得るか、または阻害され得るウイルス感染のプロセスの中でいくつかの段階が存在する。これらの段階は、ウイルスの宿主細胞への付着（免疫グロブリンまたは結合ペプチド）、ウイルスのアンコーティング（例えば、アマンタジン）、ウイルスｍＲＮＡの合成または翻訳（例えば、インターフェロン）、ウイルスＲＮＡまたはＤＮＡ複製（例えばヌクレオシドアナログ）、新規のウイルスタンパク質の成熟（例えば、プロテアーゼインヒビター）ならびにウイルスの出芽および放出が含まれる。
【０２３８】
ヌクレオチドアナログは、ヌクレオチドと同様な合成化合物であるが、不完全または異常なデオキシリボースまたはリボース基を有する。ヌクレオチドアナログが１度細胞内に入ると、それらはリン酸化され、ウイルスＤＮＡまたはＲＮＡへの取り込みを正常なヌクレオチドと競争する形成された３リン酸化体を産生する。１度ヌクレオチドアナログの３リン酸化形態が、成長している核酸鎖に取り込まれると、それはウイルスポリメラーゼと不可逆的な連結が生じ、従って鎖は停止する。ヌクレオチドアナログは、限定されないが、アシクロビル（単純ヘルペスおよび水痘帯状疱疹の処置に使用される）、ガンシクロビル（サイトメガロウイルスの処置に有用である）、イドキシウリジン、リバビリン（ＲＳウイルスの処置に有用である）、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジンおよびジドブジン（アジドチミジン）が挙げられる。
【０２３９】
インターフェロンは、ウイルス感染細胞および免疫細胞から分泌されるサイトカインである。インターフェロンは、感染細胞に隣接する細胞上の特異的レセプターに結合することにより機能し、ウイルスによる感染からそれを保護する細胞における変化を生じさせる。αインターフェロンおよびβインターフェロンはまた、感染細胞の表面上にクラスＩおよびクラスＩＩＭＨＣ分子の発現を誘導し、宿主の免疫細胞認識のための抗原提示が増加する。αインターフェロンおよびβインターフェロンは組換え形態として入手できるし、Ｂ型慢性肝炎およびＣ型感染の処置に使用されてきている。抗ウイルス治療に有効である用量で、インターフェロンは、例えば、発熱、倦怠および体重減少などの重篤な副作用を有する。
【０２４０】
免疫グロブリン療法は、ウイルス感染の予防に使用される。ウイルス感染についての免疫グロブリン療法は、細菌感染と異なる。何故なら抗原特異的であるというよりむしろ、免疫グロブリン療法は、細胞外ビリオンに結合し、ウイルス感染感受性の細胞にウイルスが付着し、そして入り込むことを防止することにより機能する。上記療法は、抗体が宿主に存在する期間はウイルス感染の防止に有用である。一般的に２つのタイプの免疫グロブリン療法があり、それらは正常免疫グロブリン療法および免疫グロブリン大量療法である。正常免疫療法は、正常な血液提供者の血清から調製され、そしてプールされる抗体製品を使用する。このプールされた製品は、例えば、Ａ型肝炎、パルボウイルス、エンテロウイルス（特に、新生児において）のようなヒトウイルスの広い範囲で、低い力価の抗体を含有する。免疫グロブリン大量療法は、特定のウイルスに対して高い力価の抗体を有する個体の血清から調製される抗体を使用する。これらの抗体は、その後特定のウイルスに対して使用される。大量療法に使用される免疫グロブリンの例としては、帯状疱疹免疫グロブリン（免疫が低下した幼児または新生児において、水疱瘡の予防に有用である）、ヒト狂犬病免疫グロブリン（狂犬病の動物に噛まれた被験体における曝露後の予防において有用である）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（特に上記ウイルスに曝露した被験体におけるＢ型肝炎ウイルスの予防に有用である）およびＲＳＶ免疫グロブリン（ＲＳウイルス感染の処置に有用である）が挙げられる。
【０２４１】
免疫グロブリン療法の別のタイプは、能動免疫である。これは、ウイルス表面タンパク質に対する抗体または抗体フラグメントの投与を包含する。Ｂ型肝炎の能動免疫用に入手できる２つのタイプのワクチンは、血清由来Ｂ型肝炎抗体、および組換えＢ型肝炎抗体が挙げられる。両方とも、ＨＢｓＡｇから調製される。これらの抗体は、例えばヘルスケア関連作業従事者、慢性キャリアのセックスパートナーおよび幼児などのＢ型肝炎ウイルスの感染の危険が高い被験体に、３用量で投与する。
【０２４２】
本発明の治療組成物において、アジリジノ化合物と組合わせ得るような抗ウイルス剤は、ヌクレオシドアナログ、ヌクレオシド逆転写インヒビター、プロテアーゼインヒビター、インテグレーゼインヒビターが挙げられる。抗ウイルス化合物の特定の例として、以下：アセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデボビル；アロブジン；アルビルセプト・スドトクス（Ａｌｖｉｒｃｅｐｔ  Ｓｕｄｏｔｏｘ）；塩酸アマンタジン；アラノチン；アリルドン；メシル酸アテビルジン；アブリジン；シドホビル；シパムフィリン（Ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）；塩酸シタラビン；メシル酸デラビルジン；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルリジン；ホサリラート；ホスカルネットナトリウム；フォスフォネットナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；インジナビル；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネルフィナビル；ネビラピン；ペニシクロビル；ピロダビル（Ｐｉｒｏｄａｖｉｒ）；リバビリン；塩酸リマンタジン；リトナビル；メシル酸サキナビル；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン（ｓｔａｔｏｌｏｎ）；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビタラビン；リン酸ビタラビン；リン酸ビダラビンナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ジドブゾン；ジンビロキシムおよびインテグレーゼインヒビターが挙げられる。
【０２４３】
殺寄生虫薬としては、寄生虫を直接殺す薬剤である。そのような化合物は、当該分野で公知であり、一般的には市販されている。人への投与に有用な殺寄生虫薬の例としては、アルベンダゾール；アムホテリシンＢ；ベンズニダゾール：ビチオハル；塩酸クロロキン；リン酸クロロキン；クリンダマイシン；デヒドロメチン；ジエチルカルバマジン；フロ酸ジロキサニド：エフロルニチン；フラゾリダオン；グルココルチコイド；ハロファントリン；ヨードキノール（ｉｏｄｏｑｕｉｎｏｌ）；イベルメクチン；メベンダゾール；メフロキン；アンチモン酸メグルミン；メラルソプロール；メトリホナート；メトロニダゾール；ニクロサミド；ニフルチモックス；オキサムニキン；パロモマイシン；イセチオン酸ペンタミジン；ピペラジン；プラジカンテル；リン酸プリマキン；プログアニル；パモ酸ピランテル；ピリメタミン−スルホンアミド；ピリメタミン−スルファドキシン；塩酸キナクリン；硫酸キニーネ；グルコン酸キニーネ；スピラマイシン；スチボグルコン酸ナトリウム（アンチモン型グルコン酸ナトリウム）；スラミン；テトラサイクリン；ドキシサイクリン；チアベンダゾール；チニダゾール；トリメトプリム−スルファメトキサゾールおよびトリパルサミドが挙げられるが、これらに限定されず、それらのいくつかは単独または他との組み合わせで使用される。
【０２４４】
非ヒト被験体に使用される殺寄生虫薬としては、ピペラジン、ジエチルカルバマジン、チアベンダゾール、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、オキシフェンダゾール、オキシベンダゾール、フェバンテル、レバミゾール、酒石酸ピランテル、パモ酸ピランテル、ジクロルボス、イベルメクチン、ドラメクチン、メルベマイシンオキシム、イプリノメクチン（ｉｐｒｉｎｏｍｅｃｔｉｎ）、モキシデクチン、Ｎ−塩化ブチル、トルエン、ハイグロマイシンＢ  チアセタルセミド（ｔｈｉａｃｅｔａｒｓｅｍｉｄｅ）ナトリウム、メラルソミン、プラジカンタル、エプシプランテル、ベンズイミダゾール（例えば、フェンベンダゾール、アルベンダゾール、オキシフェンダゾール、クロルスロン、アルベンダゾール、アムプロリウム）；デコキナート、ラサロシド、モネンシンスルファジメトキシン；スルファメタジン、スルファキノキサリン、メトロニダゾールが挙げられる。
【０２４５】
ウマで使用される殺寄生虫薬としては、メベンダゾール、オキシフェンダゾール、フェバンテル、ピランテル、ジクロルボス、トリクロルホン、イベルメクチン、ピペラジン；Ｓ．ｗｅｓｔｅｒｉに対しては：イベルメクチン、ベンズイミダゾール（例えば、チアベンダゾール、カムベンダゾール、オキシベンダゾールおよびフェンベンダゾール）が挙げられる。イヌにおける有用な殺寄生虫薬としては、ミルベマイシンオキシム、イベルメクチン、パモ酸ピランテルおよびイベルメクチンとピランテルの組み合わせが挙げられる。ブタにおける寄生虫の処置は、レバミゾール、ピペラジン、ピランテル、チアベンダゾール、ジクロルボスおよびフェンベンダゾールの使用を含み得る。ヒツジおよびヤギにおける駆虫薬としては、レバミゾールまたはインベルメクチンが挙げられる。カパルソレートは、ネコにおいてＤ．ｉｍｍｉｔｉｓ（イヌ糸状虫）の処置にいくらかの有効性を示した。
【０２４６】
家禽の原虫疾患、特にｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓｉｓの予防および処置において使用される薬剤は、餌または飲料水で投与され得、例えば、アミノニトロチアゾール、ジメトリダゾール（Ｅｍｔｒｙ）、ニチアジド（Ｈｅｐｚｉｄｅ）およびエンヘプチン（Ｅｎｈｅｐｔｉｎ）のような原虫殺傷物質を含み得る。
【０２４７】
抗真菌剤は、感染性真菌の処置および予防に有用である。抗真菌剤は、ときどきその作用機構により分類される。いくつかの抗菌剤はグルコース合成を阻害することにより細胞壁合成インヒビターとして機能する。これらは、限定されないが、バシウンギン（ｂａｓｉｕｎｇｉｎ）／ＥＣＢが、含まれる。他の抗真菌剤は、膜の統合性を不安定化することにより機能する。これらは、限定されないが、イミダゾール（例えば、クロトリマゾール、セルタコンゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、およびボリコナコール）ならびにＦＫ４６３、アムホテリシンＢ、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラジマイシン、ＵＫ２９２、ブテナフィン、およびテルビナフィンが挙げられる。他の抗真菌剤は、キチン（例えば、キチナーゼ）を破壊することまたは免疫抑制（５０１クリーム）により機能する。
【０２４８】
いくつかの例示的な抗真菌剤としては、イミダゾール、ＦＫ４６３、アムホテリシンＢ、ＢＡＹ３８−９５０２、ＭＫ９９１、プラジマイシン、ＵＫ２９２、ブテナフィン、キチナーゼおよび５０１クリーム；アクリソルシン；アムブルチシン（Ａｍｂｒｕｔｉｃｉｎ）；アモロルフィン；アムホテリシンＢ；アザコナゾール；アザセリン；バシフンギン；ビフォナゾール、塩酸ビフェナミン；ビスピリチオンマグスルフェックス；硝酸ブトコナゾール；ウンデシレン酸カルシウム；カンジシジン；カルボール−フクシン；クロルダントイン；シクロピロックス；シクロピロックスオラミン；シロフンギン；シスコナゾール；クロトリマゾール、クプリミキシン；デノフンギン；ジピリチオン；ドコナゾール、エコナゾール；硝酸エコナゾール；エニルコナゾール；硝酸エトナム；硝酸フェンチコナゾール；フィリピン；フルコナゾール；フルシトシン；フンギマイシン；グリセオフルビン；ハマイシン；イソコナゾール；イトラコナゾール；カラフンギン；ケトコナゾール；ロモフンギン；リジマイシン；メパルトシン；ミコナゾール；硝酸ミコナゾール；モネンシン；モネンシンナトリウム；塩酸ナフチフィン；ウンデシル酸ネオマイシン；ニフラテル；ニフルメロン；塩酸ニトラミン；ナイスタチン；オクタン酸；硝酸オルコナゾール；硝酸オキシコナゾール；塩酸オキシフンギン；塩酸パルコナゾール；パルトリシン；ヨウ化カリウム；プロクロノール；亜鉛ピリチオン；ピロールニトリン；ルタマイシン；塩化サングイナトリウム；サペルコナゾール；スコパフンギン；硫化セレニウム；シネフンギン；硝酸スルコナゾール；テルビナフィン；テルコナゾール；チラム；チクラトン；チオコナゾール；トルシクラート；トリンダート；トリアセチン；トリアフンギン；ウンデシレン酸；ビリドフルビン；ウンデシル酸亜鉛；塩酸ジノコナゾールが挙げられる。
【０２４９】
本発明はまた、細胞性壊死を阻害する２以上の化合物の組合せを提供する。本発明はまた、１以上の付加的因子または化合物（例えば、疾患、状態または感染を処置する他の治療化合物）と組み合わせた、細胞性壊死を阻害する１以上の化合物の組合せを提供する。
【０２５０】
本発明はまた、本発明の１以上の化合物または組み合わせ（例えば、複素環式チオヒダントイン、ヒダントイン、オキサゾリジノン、チオキソ−オキサゾリジノン、ピリミジノン、オキサジナノンの化合物またはそれらの組み合わせ）を含むキットを提供する。キットはまた、本明細書で記載される１以上の付加的因子または化合物を含み得る。上記キットの異なる成分は、異なる容器で提供され得る。上記キットは、容器を隙間なく収容できるよう区画化され得る。上記キットはまた、本発明による化合物を使用する説明書を含み得る。
【０２５１】
本明細書で使用されるように、区画化されたキットのようなキットは、化合物または因子が別々の容器に含まれるキットを含む。そのような容器の例示的な例として、限定されないが、小さいガラス容器、プラスチック容器あるいはプラスチックまたは紙の小片が挙げられる。容器の特に好ましいタイプは、サンプルおよび試薬が相互汚染しないように熟練者が効率的に試薬を１つの区画から別の区画に移すことを可能にし、そして各容器の因子または溶液が、定量的な様式で１つの区画から別の区画へ添加され得る。そのような容器としては、限定されないが、本発明の化合物または本発明の化合物および／もしくは他の因子の組み合わせを受容する容器が挙げられる。１以上の化合物または因子は、粉末（例えば、凍結乾燥された粉末）または沈殿として提供され得る。そのような化合物は、キットの一部として提供され得る溶液中に投与前に再懸濁され得るか、または別々に入手し得る。キットは、本明細書で記載されるように例えば液体、ゲル、固体のような他の形態の中に化合物または因子を含み得る。異なる化合物および／または因子は単一のキットで異なる形態で提供され得る。
【０２５２】
用語「ＥＤ５０」は、その最大の応答または効果の５０％を生じる薬物の用量を意味する。あるいは、「ＥＤ５０」は、試験被験体または試験調製物の５０％に所定の応答を生じる用量を意味する。
【０２５３】
用語「ＬＤ５０」は、試験被験体の５０％が致死する用量を意味する。
【０２５４】
用語「ＥＣ５０」は、試験アッセイにおいてその最大応答または効果の５０％を生じる薬物の濃度を意味する。あるいは、「ＥＣ５０」は、試験アッセイの５０％に所定の応答を生じる、有効濃度である。
【０２５５】
用語「治療指標」は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として規定される薬物の治療指標をいう。
【０２５６】
用語「構造活性相関（ＳＡＰ）」は、薬物の分子構造を変えることがレセプター、酵素などとのそれらの相互作用を変えるという様式をいう。
【０２５７】
本発明は、以下の説明で述べられるか、または図面に示される成分の構成および配置の詳細への適用において限定されない。本発明は、他の実施形態でもできるし、実施もできるまたは種々の方法で実行できる。また、本明細書で使用される表現法および専門用語は、説明を目的とするものであって、決して限定するものと見なすべきではない。本明細書での「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「含む（（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「有する（ｈａｖｉｎｇ）」「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ」「関連する（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」およびそれらの変形の使用は、その後挙げられる項目およびそれらの等価物ならびに付加的項目を含むよう意味されている。
【実施例】
【０２５８】
（実施例１）
（細胞性壊死のインヒビターを同定するために使用されるスクリーニングアッセイ）
細胞は、最初の攻撃を受けた後、細胞死のアポトーシスの機構、壊死の機構のいずれか、またはアポトーシスの機構および壊死の機構の両方が、活性化され得る。本実施例は、壊死性経路に焦点を絞る。腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、Ｆａｓリガンド、またはβアミロイドタンパク質への曝露を含むいくつかの化学的攻撃を、細胞死を誘導するのに使用した。ヒト神経芽腫（ＳＨ−ＳＹ５Ｙ）およびヒトＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞を含む、種々の細胞タイプをまた、使用した。アポトーシス機構を遮断するために、一般的なカスパーゼインヒビター、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリン−アラニン−アスパラギン酸−（ＯＭｅ）フルオロメチルケトン（ｚＶＡＤ、Ｐｏｌｖｅｒｉｎｏ、Ａ．Ｊ．；Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ、Ｓ．Ｄ．Ｊ．Ｂｕｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、７０１３−７０２１）を使用した。この化合物は、全てのカスパーゼを阻害し、結果としてアポトーシス経路を分断する。その結果の細胞死は、壊死様機構で起こる（Ｈｏｌｌｅｒ、Ｎ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００、１、４８９−４９５；Ｋａｗａｈａｒａ、Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９８、１４３、１３５３−１３６０）。細胞を壊死性死から救出する試みにおいて、実験化合物をこの細胞に適用した。従って、このプロトコルを使用して細胞生存率を回復することが分かった化合物は、壊死性経路のインヒビターである。
【０２５９】
化合物ライブラリーを、ヒトＢ細胞株Ｕ−９３７においてｚＶＡＤの存在下でＴＮＦ−αにより誘導された細胞死の阻害についてスクリーニングした。壊死のインヒビターとして同定された１つの化合物は下記式の１であった。
【０２６０】
【化３６】
0005401502.tif 000037
【０２６１】
化合物をまた、ヒトＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞、Ｆａｓリガンドを使用して細胞死を誘導し、そしてｚＶＡＤでアポトーシス経路を阻害して、別の壊死アッセイで試験した。３６時間後、細胞生存率を市販のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ＡＴＰ  細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）により測定した。
【０２６２】
構造活性相関（ＳＡＲ）研究を、抗壊死活性を増加するために実施した。表１の化合物を、図２および図３に概述する手順に従って調製した。
【０２６３】
【表１−１】
0005401502.tif 000038
【０２６４】
【表１−２】
0005401502.tif 000039
【０２６５】
他の誘導体もまた、同様の手順を使用して調製した：
【０２６６】
【化３７】
0005401502.tif 000040
【０２６７】
化合物を、Ｆａｓリガンドでチャレンジし、そしてｚＶＡＤで処理し、アポトーシス経路を阻害したＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞を使用して抗壊死活性についてスクリーニングした。表２は、細胞の生存率についての選択した化合物のＥＣ５０（μＭ）を示す。
【０２６８】
【表２】
0005401502.tif 000041
【０２６９】
化合物を、ヒトＴＮＦ−αでチャレンジしたヒトＦＡＤ欠損Ｊｕｒｋａｔ  Ｔ細胞を使用して、抗壊死活性についてスクリーニングした。ＦＡＤＤ−／−Ｊｕｒｋａｔ細胞（Ｊｕｏ  Ｐら、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１９９９、１０（１２）：７９７−８０４）を、５＊１０５個の細胞／ｍＬの密度で９６ウェル白プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１００μＬ／ウェルで播いた。細胞を、２連で１０ｎｇ／ｍｌのヒトＴＮＦα（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の存在下または非存在下で、種々の濃度の試験化合物で処理した。３０時間後に細胞の生存率を、蛍光ＡＴＰベース細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。上記化合物による防御の％を、試験化合物とＴＮＦαで処理したウェルのｃｐｓ（カウント数／秒）値を、化合物単独で処理したウェルのｃｐｓ値に対する比率として計算した。表３は、細胞生存率に関する選択された化合物のＥＣ５０（μＭ）値を示す。
【０２７０】
【表３−１】
0005401502.tif 000042
【０２７１】
【表３−２】
0005401502.tif 000043
【０２７２】
（ＬＰＳ誘導壊死の阻害）
ＲＡＷ２６４．７細胞を、抗生物質−抗真菌剤混合物および１０％ＦＢＳを有するＲＰＭＩ１６４０中で維持した。実験１日前に、細胞を９６ウェルプレートに５０００細胞／ウェルの密度で播いた。細胞を所定の用量のＬＰＳおよび１００μＭ  ｚＶＡＤ−ｆｍｋ（ｍａｒｋｅｄ「Ｚ」、Ｑ−Ｂｉｏｇｅｎｅ）、０．２５μｇ／ｍｌシクロヘキサミド（「Ｃ」、それはＴＮＦα、Ｓｉｇｍａにより誘導されるアポトーシス性壊死を増強する）および３０μＭの化合物８９３−０１で処理した。細胞生存率を、２４時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  ＡＴＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。生存率を、処理されたウェルの中で生存しているＲＡＷ２６４．７マクロファージの未処理コントロールに対する％で表し、未処理コントロールは図１（ＬＰＳ、アポトーシスインヒビターｚＶＡＤ（図１で「Ｚ」と符合したもの）および／またはシクロヘキサミド、アポネクローシス（ａｐｏｎｅｃｒｏｓｉｓ）増強剤（図１で「Ｃ」と符合したもの）処理された細胞）に示されるように１００％生存率として設定する。
【０２７３】
従って、本発明の化合物は、細胞性壊死のインヒビターである。上記化合物は、細胞がトキシン（例えば、ＴＮＦα、ＬＰＳ）でチャレンジされそしてアポトーシス経路がｚＶＡＤにより妨害される場合、細胞生存率を維持するのに有効である。この防御は、例えばヒトニューロン細胞、ヒトＴ細胞およびマクロファージのような異なる細胞タイプにおいて見出された。本明細書に記載される化合物は、急性および慢性の疾患に悩まされるヒトの処置のための治療剤（単独または他の化合物との組み合わせ）に有用であり得る。さらにこれらの化合物は、誘導壊死性細胞死に重要な新規な分子標的のアッセイ開発に使用し得る。
【０２７４】
（実施例２）
（２−クロロ−４−メタンスルホニル−６−トリメチルシラニルエチニルフェニルアミンの調製）
【０２７５】
【化３８】
0005401502.tif 000044
【０２７６】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メタンスルホニルアニリン（８２２．６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ．）溶液に、アルゴン下で、ビス（ピリジン）ヨードニウム（ｉｏｄｉｎｉｕｍ）テトラフルオロホウ酸（２．９７０ｇｍ、８ｍｍｏｌ．）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２．４０ｇ、１６ｍｍｏｌ．）を添加した。反応混合物を、約１６時間室温で攪拌した。それを水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出、乾燥および濃縮した。残渣を、カラムで０〜４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−クロロ−６−ヨード−４−メタンスルホニルアニリン（９６９ｍｇ、７３％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：３．０３（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
２−クロロ−６−ヨード−４−メタンスルホニルアニリン（８８６．９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９４．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ．）の懸濁液に、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、０℃でその懸濁液をゆっくりと（トリメチルシリル）アセチレン（０．２２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ．）で処理した。その反応混合物を室温で約１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。その残渣を酢酸エチルで希釈しＣｅｌｉｔｅでろ過した。そのろ液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−クロロ−４−メタンスルホニル−６−トリメチルシラニルエチニルフェニルアミンを得た（６３２ｍｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０．２７（ｓ、９Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）であった。
【０２７８】
（実施例３）
（７−クロロ−４−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールの調製）
【０２７９】
【化３９】
0005401502.tif 000045
【０２８０】
２−クロロ−４−メタンスルホニル−６−トリメチルシラニルエチニルフェニルアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１２６．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、その反応混合物を１００℃で２時間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈しＣｅｌｉｔｅでろ過した。そのろ液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。その残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７−クロロ−４−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールを得た（３８ｍｇ、５０％）：ｍｐ１６０〜１６２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）スペクトルは：３．０９（ｓ、３Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）であった。
【０２８１】
（実施例４）
（１Ｈ−インドール−３−イルメチルージメチルアミンの一般的調製手順で、７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ジメチル−アミンについて例示する）
【０２８２】
【化４０】
0005401502.tif 000046
【０２８３】
酢酸（１３．６ｍＬ）とホルムアルデヒド（０．３４０ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３７％溶液）の混合物に、アルゴン下でジメチルアミン（２．０５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ．、４０％溶液）を添加した。その反応混合物を１０分間攪拌し、次いで７−フルオロインドール（５４０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ．）で処理した。得られた混合物を、室温で約１６時間攪拌した。その反応混合物を、最初にＫ２ＣＯ３で中和し、次いでＮａＯＨ（２Ｎ）で塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄、乾燥および濃縮した。得られた固体を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶し、（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ジメチルアミン（５７０ｍｇ、７４％）を得た：ｍｐ  １３３〜１３７℃、
【０２８４】
【化４１】
0005401502.tif 000047
【０２８５】
（実施例５）
（２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステルの調製のための一般的手順。２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステルの調製）
【０２８６】
【化４２】
0005401502.tif 000048
【０２８７】
トルエン（２０ｍＬ）中（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ジメチルアミン（５５０ｍｇ、０．００２８ｍｏｌ．）、２−ホルミル−マロン酸ジエチルエステル（６４０ｍｇ、０．００３１ｍｏｌ．）およびＮａＯＨ（３０ｍｇ）の懸濁液を、アルゴン下で３日間還流した。この反応混合物を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステル（１．０ｇｍ、９９％）を得た：ｍｐ１６４〜１６６℃。
【０２８８】
【化４３】
0005401502.tif 000049
【０２８９】
（実施例６）
（２−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステルの調製）
【０２９０】
【化４４】
0005401502.tif 000050
【０２９１】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびＫＯＨ（２２９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステル（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃でＭｅＩ（０．１２７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を４時間攪拌した。通常の後処理をした後、その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、２−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステル（４０２ｍｇ、７７％）を得た：ｍｐ８３〜８７℃：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ、４Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．５および７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）
（実施例７）
（トリプトファンの調製の一般的手順、ＤＬ−７−フルオロ−トリプトファンについて例示する）
【０２９２】
【化４５】
0005401502.tif 000051
【０２９３】
ＴＨＦ中の２−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−ホルミルアミノマロン酸ジエチルエステル溶液を、室温で２４時間ＮａＯＨ（１０ｍＬの水に３００ｍｇ）で処理した。その混合物を、酢酸（５ｍＬ）でゆっくりと酸性化し、次いで、２４時間還流した。その反応混合物を真空下で濃縮し、希塩酸（１０ｍＬ、３Ｍ）で処理し、その後約１６時間再び還流した。上記反応を室温まで冷却した。そのｐＨを２Ｍ  ＫＯＨで６．０に調整した。形成した白色固体をろ過し、水で洗浄し真空化で乾燥し、７−フルオロ−トリプトファンを得た（２８２ｍｇ、５２％）：ｍｐ２５６〜２６１℃、
【０２９４】
【化４６】
0005401502.tif 000052
【０２９５】
（実施例８）
（トリプトファンエステルからの５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンの調製の一般的手順で、８９３−０１について例示する）
【０２９６】
【化４７】
0005401502.tif 000053
【０２９７】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．２５４ｍｇ、０．００１ｍｏｌ．）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加し、次いでメチルイソチオシアネート（０．０７４ｇｍ、０．００１ｍｏｌ．）を添加した。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでヘキサン中３０％酢酸エチルを使用して精製し、８９３−０１（２３０ｍｇ、８９％）を得た：ｍｐ１４４〜１４８℃：
【０２９８】
【化４８】
0005401502.tif 000054
【０２９９】
（実施例９）
（トリプトファンからの５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オンの調製の一般的手順で、８９３−０１について例示する）
５０％ピリジン水溶液（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファン（０．４０８ｍｇ、０．００２ｍｏｌ．）溶液に、メチルイソチオシアネート（０．１７５ｍｇ、０．００２４ｍｏｌ．）を添加し、ついでＮａＯＨ（０．５Ｎ）を加えてｐＨ（８〜９）にした。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後石油エーテルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にした。その酸性溶液（ｐＨ１．０）を、室温で２日間維持した。その酸性溶液を酢酸エチルで抽出、乾燥および濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶出液として３０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、８９３−０１（４２ｍｇ、８％）を得た：ｍｐ１４４〜１４８℃。
【０３００】
５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，３−ジメチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン（８９３−０３）：
【０３０１】
【化４９】
0005401502.tif 000055
【０３０２】
【化５０】
0005401502.tif 000056
【０３０３】
【化５１】
0005401502.tif 000057
【０３０４】
【化５２】
0005401502.tif 000058
【０３０５】
【化５３】
0005401502.tif 000059
【０３０６】
（３−［ヒドロキシ−１−（メチル−５−オキソ−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−イル）メチル］−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９３−５５））
【０３０７】
【化５４】
0005401502.tif 000060
【０３０８】
（実施例１０）
（５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２−チオキソーイミダゾリジン−４−オン（８９３−１７）の調製）
【０３０９】
【化５５】
0005401502.tif 000061
【０３１０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．２５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ．）溶液に、トリエチルアミン（３．０当量）を添加し、次いで４−（２−イソチオシアナト−エチル）モルホリン（０．１９０ｇｍ、０．００１１ｍｏｌ．）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで６０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、８９３−１７（２９２ｍｇ、８３％）を得た：ｍｐ１６７〜１６９℃、
【０３１１】
【化５６】
0005401502.tif 000062
【０３１２】
（実施例１１）
（５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン（８９３−１８）の調製）
【０３１３】
【化５７】
0005401502.tif 000063
【０３１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．２５７ｍｇ、０．００１ｍｏｌ．）溶液に、ＤＭＡＰ（５．０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）を、次いでトリメチルシリルイソチオシアネート（１．３ｇｍ、０．０１ｍｏｌ．）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、６時間還流した。その反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥した。得られた固体をＥｔＯＡｃに懸濁し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して８９３−１８（２３０ｍｇ、９４％）を得た：ｍｐ２０６〜２１０℃、
【０３１５】
【化５８】
0005401502.tif 000064
【０３１６】
（実施例１２）
（３−エチル−５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（８９３−０４）の調製）
【０３１７】
【化５９】
0005401502.tif 000065
【０３１８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．５１０ｍｇ、０．００２ｍｏｌ．）溶液に、トリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、０．００２５ｍｏｌ．）を、次いでエチルイソチオシアネート（０．１９８ｍＬ、０．００２５ｍｏｌ．）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後濃縮した。得られた残渣をジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。その混合物を３〜４時間加熱還流した。上記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで６０％酢酸エチル−ヘキサンを使用して精製し、８９３−０４（４８０ｍｇ、９３％）を得た：ｍｐ１６７〜１７０℃（文献は１６３℃〜１６４℃）、
【０３１９】
【化６０】
0005401502.tif 000066
【０３２０】
（実施例１３）
（５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（８９３−１９）の調製
【０３２１】
【化６１】
0005401502.tif 000067
【０３２２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のＬ−トリプトファンメチルエステル塩酸塩（０．５００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ．）溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）を、次いでトリメチルシリルイソチオシアネート（２．３００ｇｍ、０．０２ｍｏｌ．）を添加した。その反応混合物を室温で２４時間攪拌し、その後濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、５時間還流した。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＫＯＨで処理し、３０分間攪拌した。次いでその反応物を濃縮し、真空下で乾燥すると５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（２４５ｍｇ、４６％）を得た。この固体（５０ｍｇ、０．１８ｍｇ）を、０℃で希塩酸で酸性化した。その残渣を酢酸エチルで抽出し、濃縮した。濃縮後得られた固体を、真空下で乾燥して８９３−１９（４２ｍｇ、９３％）を得た：ｍｐ２２９〜２３２℃、  
【０３２３】
【化６２】
0005401502.tif 000068
【０３２４】
（実施例１４）
（３−メチル−（５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン（８９３−２０）の調製）
【０３２５】
【化６３】
0005401502.tif 000069
【０３２６】
上記反応で得られた５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオンカリウム塩（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ．）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＭｅＩ（３当量）で処理した。その反応混合物を３０分間室温で攪拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥および濃縮した。濃縮後得られた固体を酢酸エチルから再結晶し、８９３−２０（１６８ｍｇ、９２％）を得た：ｍｐ２０７〜２１０℃（文献ｍｐ２０７〜２０９℃）。
【０３２７】
【化６４】
0005401502.tif 000070
【０３２８】
（実施例１５）
（５−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（８９３−１４）の調製）  
【０３２９】
【化６５】
0005401502.tif 000071
【０３３０】
メタノール中の２−アミノ−３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸（２５５．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で塩化チオニル（０．０８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を７時間加熱還流し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色の油（２−アミノ−３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０３３１】
その油（２５７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、そしてその後メチルチオイソシアネート（７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、２４時間加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮した。その残渣をヘキサン／酢酸エチル（７５：２５）を溶出剤として使用してカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の油（３−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（３−メチル−チオウレイド）プロピオン酸メチルエステル）を得た。
【０３３２】
その油（１９３ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中で濃塩酸（２ｍＬ）と１００℃で、３時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してそして濃縮して、黄色の固体を得た。上記固体をカラムクロマトグラフィーでヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）を溶出剤として使用して精製し、８９３−１４を白色固体として得た。
【０３３３】
【化６６】
0005401502.tif 000072
【０３３４】
（実施例１６）
（１〜４の調製について使用される手順で、６−クロロインドール−３−カルボキサルデヒド（１）の調製の例示である）
【０３３５】
【化６７】
0005401502.tif 000073
【０３３６】
オキシ塩化リン（０．６６ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下０℃で無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に滴下して添加した。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−クロロインドール（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）溶液を、室温で滴下しながら添加して、得られた混合物を２時間攪拌した。その反応混合物を、氷と飽和ＮａＨＣＯ３の中に注ぎいれ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮すると、９９０ｍｇの生成物１を、黄色−オレンジ色の固体（８３％）として得た。
【０３３７】
【化６８】
0005401502.tif 000074
【０３３８】
（５−１２の調製に使用される手順で、５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５）の調製について例示する）
ピペリジン（２ｍｌ）中のインドール−３−カルボキシアルデヒド（１４６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と１−メチルイミダゾール−２，５（１，３Ｈ）−ジオン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、１７６３〜１７６９の中で使用される方法に従って合成される）（２５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）との混合物を、１１０℃、４時間アルゴン雰囲気下で加熱した。その後、その反応混合物を冷蔵庫（約５℃）にエーテル（２ｍＬ）を加えて冷却した。沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して、５（１７１ｍｇ、７１％）を黄色の個体として得た。
【０３３９】
【化６９】
0005401502.tif 000075
【０３４０】
備考：反応混合物から沈殿しなかった生成物については、酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加した。得られた溶液を、順に１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、その後２０ｍＬのＭｅＯＨを添加して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。上記混合物をろ過し、そして蒸発させ固体を得た。それから２０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン溶液を添加した。その固体をろ過し、同じ溶媒で洗浄して、黄色の固体として生成物を得た。これらの固体を、さらに精製することなく使用した。
【０３４１】
【化７０】
0005401502.tif 000076
【０３４２】
（５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオンの調製に使用される手順で、５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８９３−２２）の調製について例示する）
無水ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）の混合溶媒中の５−（１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５）（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｏＣｌ２（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、少しづつ添加した。その混合物を、室温で一晩攪拌し、そして酢酸エチルで（１００ｍＬ）希釈した。その混合物を順に、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで５０％酢酸エチル／ｎヘキサンを溶出剤として使用して生成して、８９３−２２を白色固体（８０ｍｇ、６６％）として得た。
【０３４３】
【化７１】
0005401502.tif 000077
【０３４４】
（実施例１７）
（インドールの調製）
【０３４５】
【化７２】
0005401502.tif 000078
【０３４６】
必要ないくつかのインドールを、Ｂａｒｔｏｌｉ合成（Ｂａｒｔｏｌｉ、Ｇ．；Ｐａｌｍｉｅｒｉ、Ｇ．；Ｂｏｓｃｏ、Ｍ．；Ｄａｌｐｏｚｚｏ、Ｒ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９８９、２１２９）を使用して調製した。この合成の例は、５，７−ジクロロインドールについて示している（図６）。
【０３４７】
１．０Ｍのビニルマグネシウムブロミド（４５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌中の窒素下−４０℃で冷却した２，４−ジクロロニトロベンゼン（２．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０．０ｍＬ）に素早く添加した。その反応混合物を、２０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、インドールを収率４６％（１．２８ｇ）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、３．５Ｈｚ）。
【０３４８】
公知のインドール、６，７−ジクロロインドールおよび以前に報告されていないインドール、７−クロロ−２−メチルインドール（１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．２６〜６．２４（１Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｍ）を同様の方法で調製した。
【０３４９】
（実施例８）
（７位に酸素付加したインドールの調製）
【０３５０】
【化７３】
0005401502.tif 000079
【０３５１】
７−ベンジルオキシインドールを、Ｈａｒａｄａら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００３，５０７）の刊行された手順に従って調製した。
【０３５２】
【化７４】
0005401502.tif 000080
【０３５３】
さらに、ＥｔＯＨ（４．２ｍＬ）中で、７−ベンジルオキシインドール（４０４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を１０％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）で、常圧、周辺温度で６時間水素化した。触媒をろ過して取り去り、ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮して、青白い紫色の結晶として７−ヒドロキシンドールを得て、それを、すぐに直接次の反応に使用した。
【０３５４】
メチルエチルケトン（２．４ｍＬ）中で７−ヒドロキシインドールと炭酸カリウム（３２５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の攪拌中の溶液に、室温でヨードブタン（１．２４ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃に１２時間加熱した後、溶媒を除去し、そして水を添加した。その混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後、蒸発した。シリカゲルクロマトグラフィにより、７−ｎ−ブトキシインドールを、９０％の収率（３１０ｍｇ）で得た。
【０３５５】
【化７５】
0005401502.tif 000081
【０３５６】
７−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−インドールを、７−ベンジルオキシインドールについて上述されるのと同様に調製した。
【０３５７】
必要とされる１−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−２−ニトロベンゼンを、３−メチル−２−ニトロフェノールから調製した。ＤＭＦ（６５ｍＬ）中のフェノールの攪拌溶液（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および臭化エチルメチルエーテル（１．４７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。その混合物を、５０℃、４８時間攪拌した後、水を添加した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そしてエバポレートした。シリカゲルクロマトグラフィによる精製後、１−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−２−ニトロベンゼンを、収率８５％（２．３４ｇ）で得た。（１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）。
【０３５８】
（実施例１９）
（（Ｒ）−７’−クロロトリプトファン、１および（Ｓ）−Ｎ−アセチル−７’−クロロトリプトファン、２の調製）
【０３５９】
【化７６】
0005401502.tif 000082
【０３６０】
３０ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．８）中のＮ−アセチル−７’−クロロ−ＤＬ−トリプトファン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＤ−アミノアシラーゼ（１０．１ＭＵ／ｇ、８ｍｇ）と二塩化コバルト（１．２ｍｇ）との混合物を、２日間３７℃で攪拌した。その反応混合物のｐＨを、１０％ＨＣｌで５に調整し、その後セライトパッドでろ過した。ろ液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。その水層を濃縮して青白い黄色の固体を得て、その水層をメタノール（４×２ｍＬ）で抽出した。合わせたメタノール溶液を濃縮して２００ｍｇの粗（Ｒ）−７’−クロロトリプトファンを、いくらかの無機塩を含有する白色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。酢酸エチル溶液を合わせて濃縮し、１５０ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−アセチル−７’−クロロトリプトファンを、淡黄色の固体（１００％）として得た。
【０３６１】
（（Ｓ）−７’−クロロトリプトファン、３）
方法Ａ：（Ｓ）−Ｎ−アセチル−７’−クロルトリプトファンを、３Ｎ  ＨＣｌ中で６時間還流しアセチル基を除去した。上記反応混合物の濃縮により、ｘ  ｍｇの（Ｓ）−７’−クロロトリプトファン（ｘ％）を得た。方法Ｂ：（Ｒ）−７’−クロロトリプトファンに関する記載と同じ手順を使用して、Ｌ−アミノアシラーゼで調製した。
【０３６２】
（（Ｒ）−７’−クロロトリプトファンメチルエステル塩酸塩、４）
塩化チオニル（０．０９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、０℃で３ｍＬの無水メタノールに溶解し、そしてこの溶液を粗（Ｒ）−７’−クロロトリプトファン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。−５℃で４時間攪拌した後、その反応混合物を室温まで加温し、濃縮前一晩攪拌した。その白色固体を回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥した。上記生成物をさらに精製することなく直接使用した。
【０３６３】
（（Ｒ）−７’−クロロトリプトファンメチルアミド塩酸塩、５）
（Ｒ）−７’−クロロトリプトファンメチルエステル塩酸塩に、４ｍＬの２．０Ｍのメチルアミンのメタノール溶液を添加した。その混合物を、室温にてアルゴン雰囲気下で３日間攪拌した。上記反応混合物を濃縮して白色固体の粗生成物を得て、さらに精製することなく直接使用した。
【０３６４】
（（Ｒ）−５−（７’−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン）
粗（Ｒ）−７’−クロロトリプトファンメチルアミド塩酸塩（約０．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（６ｍＬ）の混合物に、アルゴン下でトリホスゲン（１７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加した。その反応混合物を０℃で、１時間攪拌し、その後冷却浴を取り除いた。攪拌をアルゴン下、室温で一晩続け、その後１２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）を使用して精製し、青白い黄色の固体として２７ｍｇの純粋な生成物を得た（全体として収率は２０％）。
【０３６５】
【化７７】
0005401502.tif 000083
【０３６６】
光学純度（＞９８％ｅｅ）を、ＣＤＣｌ３中で生成物の０．０２Ｍ溶液を使用してキラルシフト試薬（ユーロピウムトリス［３−（トリフルオロメチルヒドロキシメチレン）−（＋）−ショウノウ酸塩］、０．０２Ｍ）の存在下で１Ｈ  ＮＭＲにより決定した。
【０３６７】
（（Ｓ）５−（７’−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン）
トリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃で、（Ｓ）−７’−クロロトリプトファンメチルアミド塩酸塩（０．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物に添加した。上記混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／酢酸エチル（８５：１５）を使用して精製し、青白い黄色の固体として２０ｍｇの純粋な生成物（２６％）を得た。
【０３６８】
【化７８】
0005401502.tif 000084
【０３６９】
光学純度（＞９８％ｅｅ）を、ＣＤＣｌ３中で生成物の０．０２Ｍ溶液を使用してキラルシフト試薬（ユーロピウムトリス［３（トリフルオロメチルヒドロキシメチレン）−（＋）−ショウノウ酸塩］、０．０２Ｍ）の存在下で１Ｈ  ＮＭＲにより決定した。
【０３７０】
（実施例２０）
（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−３−メチル−２−チオキソ−イミダゾリジン−４−オン、８９３−２１の調製）
４ｍＬのピリジン／水（１：１）中の２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−プロピオン酸（２２１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、メチルチオイソシアネート（８０．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を、６０℃で１８時間攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣＬ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。その抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後濃縮し、黄色の固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタンの混合物に溶解し、沈殿が生じるまで濃縮した。その混合物をろ過し、青白い黄色の固体として８９３−２１を得た。
【０３７１】
【化７９】
0005401502.tif 000085
【０３７２】
（実施例２１）
（ヒダントインの調製）
【０３７３】
【化８０】
0005401502.tif 000086
【０３７４】
メチルヒダントインを、Ｊａｎｉｎ、Ｙ．Ｌ．らの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００２、１７６３）に従って調製した。エチルヒダントインおよびｎ−ブチルヒダントインを、文献の手順（Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、１９０３、３２７および３８３）を用いて調製した。ｉｓｏ−プロピルヒダントインを、ＰａｒｋおよびＫｕｒｔｈの方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、３５２０）に従って調製した。
【０３７５】
（実施例２２）
（ヒダントインインドール）
以下のヒダントインインドールを実施例１６に記載の方法を用いて調製した。
【０３７６】
【化８１】
0005401502.tif 000087
【０３７７】
【化８２】
0005401502.tif 000088
【０３７８】
【化８３】
0005401502.tif 000089
【０３７９】
【化８４】
0005401502.tif 000090
【０３８０】
【化８５】
0005401502.tif 000091
【０３８１】
（実施例２３）
（４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−イミダゾリジン−２−オンおよび５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−オキサゾリジン−２，４−ジオンの合成）
（４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１−メチル−イミダゾリジン−２−オンおよび５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチル−オキサゾリジン−２，４−ジオンの合成を、ベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用することを除いて、Ｌｅｗｉｓ、Ｒ．らの手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９５，９２３）に従って達成した。
【０３８２】
【化８６】
0005401502.tif 000092
【０３８３】
【化８７】
0005401502.tif 000093
【０３８４】
（実施例２４）
（４−（７クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オンの合成）
【０３８５】
【化８８】
0005401502.tif 000094
【０３８６】
ＤＭＦ溶液（１８ｍＬ）中の２（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２９９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５５４ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、室温で７時間攪拌した後、水を添加した。その混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてエバポレートし、黄色の油としてエステルを得た。
【０３８７】
水素化アルミニウムリチウム（６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をエーテル溶液（１５ｍＬ）中に懸濁した。エーテル（３ｍＬ）中のエステルを、０℃で滴下しながら添加した。室温で１時間攪拌した後、その混合物を、０℃にて水（０．０６８ｍＬ）でクエンチし、その後１５％のＮａＯＨ溶液（０．０６８ｍｍｏｌ）および水（０．２００ｍＬ）を添加した。沈殿をろ過し、有機ろ液を濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アルコール１０（３７０ｍｇ、７８％）を得た。
【０３８８】
３Ｎ  ＨＣｌ溶液中のアルコール１０（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をエバポレートして褐色の固体を得、それを精製することなく次の反応に使用した。
【０３８９】
上で得られた褐色の固体を、ジクロロメタン（２．２５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルイミダゾール（７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間攪拌した後、この混合物を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−オキサゾリジン−２−オン、１１を白色固体として得た（２４ｍｇ、４２％）。
【０３９０】
【化８９】
0005401502.tif 000095
【０３９１】
（実施例２５）
（５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンの合成）
【０３９２】
【化９０】
0005401502.tif 000096
【０３９３】
塩化チオニル（０．３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水メタノールに−５℃で溶解した。次いで、この溶媒を粗（Ｒ）−３−ベンゾチエニルアラニン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。−５℃で４時間攪拌した後、反応混合物を一晩加温し、その後濃縮した。白色固体［（Ｒ）−２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩］を回収し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、この物質を真空下で乾燥し、次の工程に直接使用した。
【０３９４】
粗（Ｒ）−２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩に５ｍＬの２．０Ｍのメチルアミンのメタノール溶液を添加した。その混合物を、アルゴン下で、２時間室温にて撹拌した。その混合物を濃縮して、粗生成物［（Ｒ）−２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩］（６００ｍｇ）を白色固体として得、それをさらに精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３９５】
粗（Ｒ）−２−アミノ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−Ｎ−メチル−プロピオンアミド塩酸塩（６００ｍｇ、約２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物にカルボニルジイミダゾール（２．４４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を一晩、アルゴン下、室温で攪拌し、次いで２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後濃縮した。その残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：５０）を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３７０ｍｇの５−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−３−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た（収率は全体として７１％）。その生成物は、この反応条件下ではラセミ化が起こることを示すラセミ体であったことは、特筆すべきことである。
【０３９６】
【化９１】
0005401502.tif 000097
【０３９７】
（実施例２６）
（一連のヒダントイン化合物およびチオヒダントイン化合物の細胞毒性）
ＦＡＤＤ−／−Ｊｕｒｋａｔ細胞（Ｊｕｏ  Ｐら、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．１９９９、１０（１２）：７９７〜８０４）を、５＊１０５個の細胞／ｍＬの密度で、各ウェル１００μＬで、９６ウェル白プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に播いた。細胞を２連で異なる濃度の８９３−１０または８９３−５４で処理した。３０時間後に、蛍光ＡＴＰベース細胞生存率アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞の生存率を決定した。ＤＭＳＯで処理したウェルの生存細胞に対する上記化合物で処理したウェルの生存細胞の比率として、毒性値を計算した（図１１）。
【０３９８】
（実施例２７）
（５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２，４ジオンの合成）
【０３９９】
【化９２】
0005401502.tif 000098
【０４００】
１−メチルヒダントイン（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、１０Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびヨードメタン（０．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４時間還流し、その後冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、順に１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後濃縮した。僅かに黄色の油の粗生成物（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン）を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４０１】
５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４ジオンを、実施例１６に記載した手順と同じ手順を使用して、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンから調製した。
【０４０２】
５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２，４ジオンを、実施例１６に記載の手順と同じ手順を使用して５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−１，３−ジメチル−イミダゾリジン−２，４ジオンに変換した。
【０４０３】
【化９３】
0005401502.tif 000099
【０４０４】
（実施例２８）
５−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４ジオンの合成）
【０４０５】
【化９４】
0005401502.tif 000100
【０４０６】
７−クロロインドール（６１０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１７０ｍｇ、６０％鉱油に分散、４．３ｍｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で添加した。その混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ヨードメタン（２４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。その反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過後濃縮して、７−クロロ−１−メチルインドールを得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．１４（ｓ、３Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝２．５）、６．９５〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１２〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．５）。
【０４０７】
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドを、実施例１６に記載の手順と同じ手順を使用して、７−クロロ−１−メチルインドールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．２３（ｓ、３Ｈ）、７．１９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．５）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ、ｍ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）。
【０４０８】
５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−３−メチルイミダゾリジン−２，４ジオンを、実施例１６に記載の手順と同じ手順を使用して、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサルデヒドから調製した。この粗物質をさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０４０９】
５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４ジオンを、実施例１６に記載の手順と同じ手順を使用して、５−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチレン）−３−メチルイミダゾリジン−２，４ジオンから調製した。
【０４１０】
【化９５】
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【０４１１】
このように、いくつかの本発明の局面を示したが、種々の代替、改変および改善を、当業者が容易に発想することは理解されるべきである。そのような代替、改変および改善は、本開示の一部と意図されており、本発明の精神および範囲内と意図される。従って、前述の記載および図面は例示のみの目的である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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