(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カルシウム、フェニルホスホン酸、及びメチルホスホン酸からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有する酸触媒の存在下、グリセリンとピペラジンとを反応させることを特徴とする下記式（１）
【化１】
0005585088.tif 000004
で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法。
【請求項２】
リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カルシウム、フェニルホスホン酸、及びメチルホスホン酸からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含有する酸触媒の使用量が、グリセリンに対して、０．０１〜２０重量％の範囲であることを特徴とする請求項１に記載のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬・農薬等の中間体、ウレタン発泡触媒、界面活性剤等、種々の用途での利用が期待されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法に関する。さらに詳しくは、ピペラジンとグリセリンとを、リンを含有する酸触媒を用いて反応させることによって、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを工業的に有利な方法で製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを得る製造方法としては、ピペラジンと、エポキシ化合物であるグルシドールとを、不活性溶媒（例えば、メタノール等）中で付加反応する方法が知られている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、この製造方法では、Ｎ，Ｎ’−ジ（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが多量に副生するため、選択的にＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを得ることは困難であった。また原料として用いるグリシドールが高価であり、且つ工業的に入手が困難であり、実用的な製造方法とはいえなかった。
【０００３】
Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの一般的な製造方法として、他には、ピペラジンと３−クロロ−１，２−プロパンジオール類とを、不活性溶媒（例えば、メタノール等）中で反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、この製造方法では、反応後に生成するアミンの無機塩を水酸化ナトリウム等のアルカリにより中和処理する必要があり、さらに無機ハロゲン化物が副生するといった問題を有しており、その副生塩を除くための脱塩処理設備が必要となることから工業的に好ましいとはいえなかった。
【０００４】
ところで、近年、バイオディーゼルは、大豆油等の植物油や廃食用油中の油脂を塩基触媒存在下、アルコールとのエステル交換することにより、対応するカルボン酸エステルとして製造され、石油代替燃料として利用が広がりつつある。
【０００５】
一方、この製造過程ではグリセリンが副生することが知られており、副生するグリセリンの化学利用として、アミン化合物の原料に有効利用することが望まれている。例えば、ニッケル、銅、コバルト等の金属触媒を用いて、アンモニア等のアミノ化剤により水素雰囲気下でグリセリンをアミノ化する反応が報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、同公報に記載の方法に従い、グリセリンとピペラジンとを直接反応させても、低収率でしか目的物が得られなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０２７２４８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｚｈｕｎａｌ  Ｐｒｉｋｌａｄｎｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ（Ｓａｎｋｔ−Ｐｅｔｅｒｂｕｒｇ，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ）  （１９８４），５７（９），２１３８頁
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  （１９６０），１２，３７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記した背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、安価で入手が容易な原料であるグリセリンと、ピペラジンを用いて、簡便で効率良く、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、リンを含有する酸触媒の存在下で反応させることにより目的物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下に示すとおりのＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法である。
【００１１】
［１］リンを含有する酸触媒の存在下、グリセリンとピペラジンとを反応させることを特徴とする下記式（１）
【００１２】
【化１】
0005585088.tif 000002
で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法。
【００１３】
［２］リンを含有する酸触媒が、無機リン化合物、亜リン酸若しくは次亜リン酸の金属塩、及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法。
【００１４】
［３］リンを含有する酸触媒が、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カルシウム、フェニルホスホン酸、及びメチルホスホン酸からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法。
【００１５】
［４］リンを含有する酸触媒の使用量が、グリセリンに対して、０．０１〜２０重量％の範囲であることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載のＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法によれば、酸触媒の存在下、安価で入手が容易な原料であるグリセリンと、ピペラジンとを反応させることにより、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを簡便で、且つ効率的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１８】
本発明は、リンを含有する酸触媒の存在下、グリセリンとピペラジンとを反応させることをその特徴とする。
【００１９】
本発明において、グリセリンとピペラジンとの反応は、例えば、リンを含有する酸触媒とピペラジンとの混合物中にグリセリンを滴下する方法、これとは逆に、リンを含有する酸触媒とグリセリンとの混合物中にピペラジンを添加する方法、ピペラジンとグリセリンとの混合物中にリンを含有する酸触媒を添加する方法、等により行われる。
【００２０】
本発明において、リンを含有する酸触媒としては、特に限定するものではないが、例えば、無機リン化合物、亜リン酸若しくは次亜リン酸の金属塩、及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を用いることが好ましい。
【００２１】
本発明において、無機リン化合物としては、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸や、ピロリン酸、トリポリリン酸等の縮合リン酸、メタリン酸等が好適なものとして挙げられる。
【００２２】
また、亜リン酸若しくは次亜リン酸の金属塩において、亜リン酸若しくは次亜リン酸と塩を形成する金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が好適なものとして挙げられる。
【００２３】
さらに、有機リン化合物としては、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸メチル、亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リン酸トリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等が好適なものとして挙げられる。
【００２４】
本発明においては、これらより選ばれる１種又は２種以上の化合物を用いることができる。また、これらのリンを含有する化合物のうち、特に好ましくは、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸、次亜リン酸ナトリウム、次亜リン酸カルシウム、フェニルホスホン酸、メチルホスホン酸である。
【００２５】
本発明の製造方法において、リンを含有する酸触媒の使用量は、原料であるグリセリンに対して、０．０１〜２０重量％の範囲、好ましくは０．１〜１５重量％の範囲である。かかる範囲の使用量が高収率で目的物を得るのに好適である。リンを含有する酸触媒の使用量が、原料であるグリセリンに対して、０．０１重量％よりも少ない場合でも反応は進行するが、反応が著しく遅くなったり、経済的に不利となったりするおそれがある。また、リンを含有する酸触媒の使用量が、原料であるグリセリンに対して、２０重量％を超えた場合、副反応を促進することとなり、反応選択率が低下して収率が低下するおそれがある。
【００２６】
本発明において、グリセリンとピペラジンとのモル比（［グリセリン］：［ピペラジン］）は、１：０．１〜５０の範囲とすることが好ましく、１：１〜２０の範囲とすることがさらに好ましい。
【００２７】
グリセリン１モルに対して、ピペラジンが０．１モル未満であると、酸触媒の存在下、グリセリン同士が分子間で縮合反応した高分子量化合物が多量に副生するおそれがある。
【００２８】
また、グリセリン１モルに対して、ピペラジンが５０モルを超えると、ピペラジンが未反応として残存し、酸触媒の存在下で未反応のピペラジンが更に反応生成物である、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンと脱水反応を起こし、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの収率や、選択性が低下するおそれがある。また、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを抽出、濃縮等で分離精製する際の操作が煩雑になるおそれがある。
【００２９】
本発明において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。
【００３０】
本発明においては、希釈剤として、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、炭化水素等の不活性ガスや、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料であるピペラジンと、グリセリンとを希釈して反応を進行させることも可能である。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、原料であるピペラジンとグリセリンとの合計量と希釈剤のモル比（［ピペラジンとグリセリンとの合計量］／［希釈剤］）は０．０１〜１の範囲とすることが好ましく、０．０５〜０．５の範囲とすることがさらに好ましい。モル比を０．０１以上とすると、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの生産性が向上し、また、モル比を１以下とすると、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択性が向上する。
【００３１】
本発明において、希釈剤を用いる場合は、原料であるピペラジン、及び／又はグリセリンと同時に反応器内に導入してもよいし、予め原料であるピペラジン、及び／又はグリセリンを希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。
【００３２】
本発明において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記式（１）で示されるピペラジン１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルの範囲である。
【００３３】
本発明における反応温度は、通常２００〜５００℃、好ましくは２５０〜４００℃である。５００℃以下とすることで、生成物の分解が抑制されるため、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択性が向上し、２００℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。
【００３４】
本発明においては、反応が気相で行われる場合、反応終了後、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により、上記式（１）で示されるＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンを得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例に基づき更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
【００３６】
なお、本実施例における生成物の選択率、及び純度は、ガスクロマトグラフィーで確認した。ここで、ガスクロマトグラフィーは、分析装置（島津製作所製、製品名：ＧＣ−２０１４）、キャピラリーカラム（Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製  ＤＢ−１）、検出器（ＦＩＤ）を用い、５０℃から３００℃まで１０℃／分で昇温して行った。
【００３７】
また、化合物の１Ｈ−ＮＭＲ、及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定には、Ｖａｒｉａｎ社製、製品名：Ｇｅｍｉｎｉ−２００を使用した。
【００３８】
実施例１．
グリセリン（キシダ化学社製、試薬特級）５８．８ｇ（０．６４モル）、ピペラジン（東京化成工業社製、試薬特級）５５．０ｇ（０．６４モル）、酸触媒として８５％−リン酸（キシダ化学社製、試薬特級）０．６９ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱し、２８０℃で２時間保持した。
【００３９】
反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択率は３６．５％であった。
【００４０】
さらに未反応のピペラジンと、グリセリンとを減圧濃縮して留去した後、減圧蒸留したところ、沸点１５０〜１５２℃／４０Ｐａでの留出物２３．４ｇ（収率２２．８％）を得た。
【００４１】
得られた留出物は、ガスクロマトグラフィーでの分析で純度９８．８％であり、１Ｈ−ＮＭＲ、及び１３Ｃ−ＮＭＲからＮ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンであることが確認できた。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、２００ＭＨｚ）
δ：３．８０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、３．５０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）、３．３０ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ）、２．８４ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）、２．５４〜２．３９ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、２００ＭＨｚ）
δ：６９．６７ｐｐｍ（ＣＨ）、６６．３０ｐｐｍ（ＣＨ２）、６３．２３ｐｐｍ（ＣＨ２）、５５．５２ｐｐｍ（ＣＨ２）、４６．２７ｐｐｍ（ＣＨ２）
実施例１の結果を表１に示す。
【００４３】
【表１】
0005585088.tif 000003
実施例２．
グリセリン２６．７ｇ（０．２９モル）、ピペラジン７５．０ｇ（０．８７モル）、酸触媒として８５％−リン酸０．３０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、実施例１と同様に反応を行った。実施例２の結果を表１に併せて示す。
【００４４】
実施例３．
グリセリン８．０ｇ（０．０９モル）、ピペラジン７５．０ｇ（０．８７モル）、酸触媒として８５％−リン酸０．０９ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、実施例１と同様に反応を行った。実施例３の結果を表１に併せて示す。
【００４５】
実施例４．
グリセリン８．０ｇ（０．０９モル）、ピペラジン７５．０ｇ（０．８７モル）、酸触媒として８５％−リン酸０．０３ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、実施例１と同様に反応を行った。実施例４の結果を表１に併せて示す。
【００４６】
実施例５．
実施例３で８５％−リン酸を使用した代わりに亜リン酸（キシダ化学社製、試薬特級）０．０８ｇを使用した以外は全て実施例３と同様に反応を行った。実施例５の結果を表１に併せて示す。
【００４７】
実施例６．
実施例３で８５％−リン酸を使用した代わりに３１％−次亜リン酸（和光純薬工業社製、試薬一級）０．２６ｇを使用した以外は全て実施例３と同様に反応を行った。実施例６の結果を表１に併せて示す。
【００４８】
実施例７．
実施例３で８５％−リン酸を使用した代わりに次亜リン酸カルシウム（和光純薬工業社製、試薬化学品）０．４０ｇを使用した以外は全て実施例３と同様に反応を行った。実施例７の結果を表１に併せて示す。
【００４９】
実施例８．
実施例３で８５％−リン酸を使用した代わりにフェニルホスホン酸（和光純薬工業社製、試薬化学品）０．０８ｇを使用した以外は全て実施例３と同様に反応を行った。実施例８の結果を表１に併せて示す。
【００５０】
比較例１．
グリセリン８．０ｇ（０．０９モル）、ピペラジン７５．０ｇ（０．８７モル）、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱し、２８０℃で２時間保持した。
【００５１】
反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンは検出されなかった。比較例１の結果を表１に併せて示す。
【００５２】
比較例２．
グリセリン８．０ｇ（０．０９モル）、ピペラジン７５．０ｇ（０．８７モル）、酸触媒として、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３比が４０のＨ−ＺＳＭ−５ゼオライト（プロトン交換型ＺＳＭ−５）０．４０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱し、２８０℃で２時間保持した。
【００５３】
反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンは検出されなかった。比較例２の結果を表１に併せて示す。
【００５４】
比較例３．
特許文献１に従って、グリセリンを、金属触媒存在下、水素雰囲気下でアミノ化する反応を行った。すなわち、グリセリン１６．０ｇ（０．１７モル）、ピペラジン１５．０ｇ（０．１７モル）、金属触媒としてラネーニッケル触媒１．５ｇ（乾燥重量０．７５ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ社製、Ｔｙｐｅ−Ｂ  １１１Ｗ）、溶媒として水８５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、水素加圧した状態で２００℃に加熱し、２００℃で２時間保持した。この時の反応容器圧力は２．０ＭＰａであった。
【００５５】
反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択率は２．４％と低かった。
【００５６】
さらに溶媒の水、未反応のピペラジンと、グリセリンとを減圧濃縮して留去した後、減圧蒸留したところ、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが０．２ｇ（収率０．７％）しか得られなかった。比較例３の結果を表１に併せて示す。
【００５７】
比較例４．
比較例３と同様に、比較例３でラネーニッケル触媒を使用した代わりにラネー銅触媒１．５ｇ（乾燥重量０．７５ｇ、川研ファインケミカル社製、ＣＤＴ−６０）、溶媒として水８５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、水素加圧した状態で２００℃に加熱し、２００℃で２時間保持した。この時の反応容器圧力は２．４ＭＰａであった。
【００５８】
反応終了後、得られた反応液をガスクロマトグラフィーで分析した結果、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンの選択率は８．８％と低かった。
さらに溶媒の水、未反応のピペラジンと、グリセリンとを減圧濃縮して留去した後、減圧蒸留したところ、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペラジンが０．３ｇ（収率１．％）しか得られなかった。比較例４の結果を表１に併せて示す。