(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドを含む、
式Ａ：
0005567136.tif 000141
の第二の化学療法剤と組み合わせて造血器悪性腫瘍を治療するための医薬。
【請求項２】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａ：
0005567136.tif 000142
の第二の化学療法剤とが組み合わされた、造血器悪性腫瘍を治療するための医薬。
【請求項３】
造血器悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬから選択される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａの第二の化学療法剤とが組み合わせ製剤である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａの第二の化学療法剤とが、同時に、逐次に、または別個に投与される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項６】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａの第二の化学療法剤とが、交互に投与される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項７】
治療組み合わせ投与により相乗効果が得られる、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項８】
式Ａ：
0005567136.tif 000143
の第二の化学療法剤と組み合わせて造血器悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドの使用。
【請求項９】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａ：
0005567136.tif 000144
の第二の化学療法剤とが組み合わされた造血器悪性腫瘍を治療するための医薬の製造における、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドの使用。
【請求項１０】
造血器悪性腫瘍が、非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬから選択される、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１１】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａの第二の化学療法剤とが組み合わせ製剤である、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１２】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａの第二の化学療法剤とが、同時に、逐次に、または別個に投与される、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１３】
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミドと、式Ａの第二の化学療法剤とが、交互に投与される、請求項８または９に記載の使用。
【請求項１４】
治療組み合わせ投与により相乗効果が得られる、請求項８または９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用で、より特定的にはＰｉｍキナーゼ(Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３)阻害剤として有用であり、よって癌治療剤として有用な式(Ｉ)の４−置換Ｎ-(ピリジン-３-イル)カルボキサミド類に関する。また、本発明は、これらの化合物を含有する組成物、特に薬学的組成物、及び該化合物を単独で又は組合せて使用して、種々の形態の癌及び過剰増殖疾患を処置する方法、並びに哺乳動物細胞、又は関連する病理をインビトロ、インサイツ及びインビボで診断又は処置するための本化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐｉｍキナーゼは、遺伝子Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３によりコードされる、３つの高度に関連したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。該遺伝子名は、リンパ腫を引き起こす癌遺伝子を探究しているAnton Bernsらによる精液実験から由来し、該名称は、それらがマウスモロニーウイルスの高頻度組込み部位として発見されたので、Proviral Insertion, Moloneyなる語句から由来しており、挿入がＰｉｍの過剰発現と、デノボＴ細胞リンパ腫、又はトランスジェニックＭｙｃ推進リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的加速を生じ、癌遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの強力な相乗効果ばかりでなく、Ｐｉｍキナーゼファミリーメンバー間の機能的冗長性が明らかになり、Ｐｉｍの阻害が治療的な有益性を有しうることが示唆される。(Cuypersら Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis: integration of proviruses in a distinct chromosomal region. Cell (1984) vol. 37 (1) pp. 141-50; Seltenら Proviral activation of the putative oncogene Pim-1 in MuLV induced T-cell lymphomas. EMBO J (1985) vol. 4 (7) pp. 1793-8; van der Lugtら Proviral tagging in E mu-myc transgenic mice lacking the Pim-1 proto-oncogene leads to compensatory activation of Pim-2. EMBO J (1995) vol. 14 (11) pp. 2536-44; Mikkersら High-throughput retroviral tagging to identify components of specific signaling pathways in cancer. Nature Genetics (2002) vol. 32 (1) pp. 153-9; van Lohuizenら Identification of cooperating oncogenes in E mu-myc transgenic mice by provirus tagging. Cell (1991) vol. 65 (5) pp. 737-52)。
【０００３】
マウス遺伝学は、拮抗性Ｐｉｍキナーゼが許容可能な安全性プロファイルを有しているべきであることを示唆している；Ｐｉｍ１−／−；Ｐｉｍ-２−／−、Ｐｉｍ-３−／−マウスノックアウトは生存能力はあるが、野生型同腹仔よりもわずかに小さい(Mikkersら Mice deficient for all PIM kinases display reduced body size and impaired responses to hematopoietic growth factors. Mol Cell Biol (2004) vol. 24 (13) pp. 6104-154)。３つの遺伝子により、タンパク質キナーゼドメイン程の６つのタンパク質アイソフォームが生じる。特に、それらは認識可能な制御ドメインを有さない。６つ全てのアイソフォームは、構成的に、活性のための翻訳後修飾を必要としない活性タンパク質キナーゼであり、よってＰｉｍキナーゼは、主として転写レベルで調節される(Qianら Structural basis of constitutive activity and a unique nucleotide binding mode of human Pim-1 kinase. J Biol Chem (2005) vol. 280 (7) pp. 6130-7)。Ｐｉｍキナーゼ発現は、サイトカイン及び増殖因子レセプターにより高度に誘導性であり、Ｐｉｍは、Ｓｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接の転写標的である。例えば、Ｐｉｍ-１はｇｐ１３０媒介性Ｓｔａｔ３増殖シグナルに必要とされる(Aksoyら Self-renewal of murine embryonic stem cells is supported by the serine/threonine kinases Pim-1 and Pim-3. Stem Cells (2007) vol. 25 (12) pp. 2996-3004; Hiranoら Roles of STAT3 in mediating the cell growth, differentiation and survival signals relayed through the IL-6 family of cytokine receptors, Oncogene (2000) vol. 19 (21) pp. 2548-56; Shiroganeら Synergistic roles for Pim-1 and c-Myc in STAT3-mediated cell cycle progression and antiapoptosis. Immunity (1999) vol. 11 (6) pp. 709-19)。
【０００４】
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸に平行な細胞増殖及び生存経路における機能することが示されている(Hammermanら Pimand Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival. Blood (2005) vol. 105 (11) pp. 4477-83)。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ−ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的のいくつかは、細胞増殖及びアポトーシスのレギュレーターであり、Ｐｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある(Foxら The serine/threonine kinase Pim-2 is a transcriptionally regulated apoptotic inhibitor. Genes Dev (2003) vol. 17 (15) pp. 1841-54; Macdonaldら Pim kinases phosphorylate multiple sites on Bad and promote 14-3-3 binding and dissociation from Bcl-XL (Cell Biol (2006) vol. 7 pp. 1)。Ｐｉｍ-１キナーゼは、Ｓｅｒ１１２ゲートキーパー部位において、それをリン酸化することにより、アポトーシス促進性Ｂａｄタンパク質の不活性化を促進させるもので、Ｂａｄのリン酸化によりＢｃｌ-２の活性が増加し、よって細胞生存が促進されるため、Ｐｉｍキナーゼの細胞生存における役割が示唆される(Ahoら BMC FEBS Letters (2004) vol. 571 (1-3) pp. 43-9; Tamburiniら Protein synthesis is resistant to rapamycin and constitutes a promising therapeutic target in acute myeloid leukemia. Blood (2009) vol. 114 (8) pp. 1618-27)。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化で、ｅＩＦ４Ｅの抑制解除が引き起こされ、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖が促進される。さらに、Ｐｉｍ-１は、ＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１、及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を介して、細胞周期進行を促進させると認識されている(Mochizukiら Physical and functional interactions between Pim-1 kinase and Cdc25A phosphatase. Implications for the Pim-1-mediated activation of the c-Myc signaling pathway. J Biol Chem (1999) vol. 274 (26) pp. 18659-66; Bachmannら The oncogenic serine/threonine kinase Pim-1 directly phosphorylates and activates the G2/M specific phosphatase Cdc25C. Int J Biochem Cell Biol (2006) vol. 38 (3) pp. 430-43; Wangら Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cip1/WAF1 by Pim-1 kinase. Biochim Biophys Acta (2002) vol. 1593 (1) pp. 45-55。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼは、複数のヒト腫瘍指標に関連している。Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ-促進性及びＡｋｔ-促進性腫瘍を有するトランスジェニックマウスモデルにおいて、強い相乗作用を示す(Verbeekら Mice bearing the E mu-myc and E mu-Pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally. Mol Cell Biol (1991) vol. 11 (2) pp. 1176-9; Allenら Pim-2 transgene induces lymphoid tumors, exhibiting potent synergy with c-myc. Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41; Hammermanら Pimand Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival. Blood (2005) vol. 105 (11) pp. 4477-83)。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ、及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)において同定された癌遺伝子の形質転換活性に必要である。ＢａＦ３細胞におけるこれらの癌遺伝子の発現により、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２発現が強力にアップレギュレーションされ、ＩＬ-３非依存性増殖に至り、その後のｐｉｍ阻害により、アポトーシス及び細胞増殖の停止を生じる(Adamら Targeting Pim kinases impairs survival of hematopoietic cells transformed by kinase inhibitor-sensitive and kinase inhibitor-resistant forms of Fms-like tyrosine kinase3 and BCR/ABL. Cancer Research (2006) vol. 66 (7) pp. 3828-35)。またＰｉｍの過剰発現及び調節不全も、白血病及びリンパ腫を含む多くの造血性癌(hematopoetic cancers)(Amsonら The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias. Proc Natl Acad Sci USA (1989) vol. 86 (22) pp. 8857-61); Cohenら Increased expression of the hPim-2 gene in human chronic lymphocytic leukemia and noN-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymphoma (2004) vol. 45 (5) pp. 951-5; Huttmannら Gene expression signatures separate B-cell chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status. Leukemia (2006) vol. 20 (10) pp. 1774-82)、並びに多くの骨髄腫(Claudioら A molecular compendium of genes expressed in multiple myeloma. Blood (2002) vol. 100 (6) pp. 2175-86)における頻出事象として記載されている。
【０００６】
前立腺癌では、Ｐｉｍ-１が過剰発現し、疾患進行に相関していることが示されている(Cibullら Overexpression of Pim-1 during progression of prostatic adenocarcinoma. J Clin Pathol (2006) vol. 59 (3) pp. 285-8; Dhanasekaranら Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer, Nature (2001) vol. 412 (6849) pp. 822-6)。Ｐｉｍ１発現は、前立腺癌進行のマウスモデルにおいて、疾患の進行と共に増加する(Kimら Cooperativity of Nkx3.1 and Pten loss of function in a mouse model of prostate carcinogenesis, Proc Natl Acad Sci USA (2002) vol. 99 (5) pp. 2884-9)。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ-促進性遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍試料のサブセットにおいて、最も高度に過剰発現していることが報告されている(Ellwood-YenらMyc-driven murine prostate cancer shares molecular features with human prostate tumors. Cancer Cell (2003) vol. 4 (3) pp. 223-38)。またＰｉｍ-３は過剰発現し、膵臓癌及び肝細胞癌における機能的役割を有していることが知られている(Liら Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity, is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines (Cancer Research (2006) vol. 66 (13) pp. 6741-7; Fujiiら)。肝細胞癌発症におけるセリン／スレオニンキナーゼＰｉｍ-３の異常発現、及びヒト肝細胞腫細胞系の増殖におけるその役割(Int J Cancer (2005) vol. 114 (2) pp. 209-18)。
【０００７】
よって、多重ラインの証拠が存在し、腫瘍学におけるＰｉｍキナーゼ阻害の可能な治療的価値を支持している。これらの用途を超えて、Ｐｉｍキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を担い、Ｐｉｍ阻害は、炎症、自己免疫疾患、アレルギー、及び組織移植のための免疫抑制を含む、多くの種々の免疫学的病理に対して治療性でありうる(Ahoら Expression of human Pimfamily genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116 (1) pp. 82-8)。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、一般に、Ｐｉｍキナーゼ(Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３)阻害活性を有する式(Ｉ)の４-置換Ｎ-(ピリジン-３-イル)カルボキサミド類(及び／又はその溶媒和物、水和物、及び／又は塩)に関する。本発明の化合物は、Ｐｉｍキナーゼの阻害剤として有用である。従って、本発明の化合物及びその組成物は、癌等の過剰増殖疾患の処置に有用である。
0005567136.tif 000002
[上式中、
Ｘは、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；但し、Ｘ及びＹは、同時にＳ又はＯではなく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｎ(Ｒ４)２、ＯＲ４、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；但し、ＸがＮであり、ＹがＳである場合、Ｒ３はＮ-ピペラジニルではなく；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ４は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、アルキル、ＯＲ４、又は−Ｎ(Ｒ４)２であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｎ(Ｒ８)２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８ −Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；
各Ｚは独立して、Ｏ又はＳであり；
各
0005567136.tif 000003
は単結合又は二重結合を表し；
但し、Ｘ、Ｙ、及びＸ及びＹを担持する炭素の間の結合は、双方とも二重結合ではなく、双方とも単結合ではない。
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)、及び担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物(例えば薬学的組成物)を含む。また本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)、及び担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤を含有する組成物(例えば薬学的組成物)を含む。よって、本発明の組成物は、異常細胞増殖の阻害、又は哺乳動物(例えばヒト)における過剰増殖疾患、例えば癌の処置に有用である。
本発明は、治療的有効量の式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)、又はその組成物を、単独で又は第２の化学療法剤と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、異常細胞増殖を阻害する、又は哺乳動物における過剰増殖疾患、例えば癌を処置する方法を含む。本発明は、哺乳動物の細胞、生物体、又は関連する病理を、インビボ、インサイツ、及びインビボで診断又は処置するために、本発明の化合物を使用する方法を含む。本発明の組成物及び方法は、造血器悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬの処置に有用である。組成物は、哺乳動物における腫瘍増殖を阻害し、ヒト癌患者を処置するのに有用である。
【００１０】
一態様では、本発明は、組合せ製剤として、又は交互に、治療組合せを投与することを含む、造血器悪性腫瘍を治療する方法を含み、ここで治療組合せは、有効量の式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物、及びＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば４-(２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリン(US 2008/0076768; US 7750002; Folkesら (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532)、さらにＧＤＣ-０９４１(Genentech, Inc.)として公知であり、式Ａを有するもの、又は式Ｂを有する(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オン(US 2008/0242665)から選択される有効量の化学療法剤を含有する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、３日増殖アッセイにおける、多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓでの、Ｐｉｍ単一薬剤阻害剤、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及びＧＤＣ-０９４１ 式Ａ及び式Ｂとの組合せの効果を示す。インビトロ細胞生存及び増殖アッセイ(Cell-Titer Glo, Promega)を、可変阻害剤濃度にて、生存細胞を計測した(１０−３から１０の相対単位、ここで相対単位は化合物３に対しては０．３マイクロモル、式Ａのものに対しては０．３マイクロモル、式Ｂのものに対しては０．１マイクロモルに等しい)。
【図２】図２は、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び化学療法剤ＧＤＣ-０９４１、デキサメタゾン、レナリドミド、ボルテゾミブ、及びメルファランの組合せと比較した、インビトロ細胞増殖アッセイからの併用指数のプロットを示す。
【図３】図３は、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び化学療法剤ＧＤＣ-０９４１、式Ｂ、ＡＫＴ阻害剤 ＭＫ２２０６、ＴＯＲＣ１阻害剤ラパマイシン、及びＭＥＫ阻害剤ＰＤ-０３２５９０１の組合せと比較した、インビトロ多発性骨髄腫細胞系増殖アッセイからの併用指数のプロットを示す。示された値は、図１に例証したものと似た性質である、用量反応曲線のＥＤ５０で算出されたものである。プロットの各ドットは、化合物３と横座標に標識されたような第２の化学療法剤を含む、試験用薬剤の種々の組合せを用いて、種々の多発性骨髄腫細胞系で得られた試験結果を表す。プロットの水平線それ自体は、付与された試験用薬剤についての全てのＣＩ値の平均を示す。
【図４】図４は、多発性骨髄腫細胞系ＫＭＳ１１についての、試験用薬剤の関数としての、ビヒクルコントロール値のパーセンテージとしての用量反応曲線を示す。ここで得られた結果は、試験した１０の多発性骨髄腫細胞系の全ての代表例である。この細胞力価Ｇｌｏ増殖及び生存アッセイで、単一薬剤(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、ＰＩＭｉ、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９４１ 式Ａ、及びその組合せを比較した。
【図５】図５は、前立腺癌細胞系ＰＣ３についての「相対単位」としての、試験用薬剤の関数としての、ビヒクルコントロール値のパーセンテージとしての用量反応曲線を示す。ここで得られた結果は、試験した前立腺細胞系のサブセットの代表例である。この細胞力価Ｇｌｏ増殖及び生存アッセイで、単一薬剤(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、式Ａ、及びその組合せを比較した。
【図６】図６は、乳癌細胞系ＨＣＣ-１５６９ｘ２についての、試験用薬剤の濃度の関数としての、ビヒクルコントロール値のパーセンテージとしての用量反応曲線を示す。ここで得られた結果は、表３に列挙した固形腫瘍細胞系の応答性サブセットの代表例である。この細胞力価Ｇｌｏ増殖及び生存アッセイで、単一薬剤式Ａを、式Ａと、濃度を増加させた(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)の組合せに対して比較した。
【図７】図７は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)；及び５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)の組合せを、０日目に出発し、２１日間(ｐｏ、ｑｄｘ２１)毎日投与した、ＲＰＭＩ８２２６．ｘ１多発性骨髄腫異種移植を有するＳＣＩＤベージュマウスのコホートにおける、２７日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【図８】図８は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：２５及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ；及び５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａの組合せを、０日目に出発し、２１日間(ｐｏ、ｑｄｘ２１)毎日投与した、同一遺伝子のＡ２０リンパ腫腫瘍を有する免疫適格性Ｂａｌｂ／ｃマウスのコホートにおける、２３日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【図９】図９は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：５、２０及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ；及び５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａの組合せを、０日目に出発し、毎日投与した(ｐｏ、ｑｄ)、ＭＭ１．ｓ多発性骨髄腫異種移植を有するＳＣＩＤマウスのコホートにおける、１８日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【図１０】図１０は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：５、２０及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)；５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)の組合せを、０日目に出発し、２１日間(ｐｏ、ｑｄｘ２１)毎日投与した、ＯＰＭ-２多発性骨髄腫異種移植を有するＳＣＩＤベージュマウスのコホートにおける、２３日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【図１１】図１１は、ビヒクル(６０％のＤＩ水に入ったＰＥＧ４００)；単一薬剤治療：５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、又は７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ；５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａの組合せを、０日目に出発し、毎日投与した(ｐｏ、ｑｄ)、ＬｕＣａｐ９６．１ヒト前立腺腫瘍細胞異種移植を有するＳＣＩＤベージュマウスのコホートにおける、３８日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の所定の実施態様を参照するが、その例は添付の構造及び式に例証されている。本発明は、列挙する実施態様と併せて記載されているが、それらの実施態様は、本発明を限定することを意図しているものではないと理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲により定まる本発明の範囲に含まれうる全ての代替例、変形例及び均等物をカバーすることを意図している。当業者であれば、本発明の実施に使用可能で、ここに記載のものに類似するか又は等価な多くの方法及び物質を認識しているであろう。本発明は、記載された方法及び物質に決して限定されない。援用された文献、特許、及び類似の資料の一又は複数が、限定しないが、定義した用語、用語使用法、記載した技術等を含み、この出願と異なるか又は矛盾する場合は、この出願が優先する。
【００１３】
ここで使用される場合「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和した直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を称する。ここで使用される場合「低級アルキル」なる用語は、１から６の炭素原子の飽和した直鎖状又は分枝鎖一価炭化水素基を称する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル(Ｍｅ，-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ，-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ，ｎ-プロピル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ，ｉ-プロピル，-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ，ｎ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ，ｉ-ブチル，-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ，ｓ-ブチル，-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ，ｔ-ブチル，-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル，-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２,３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等々が含まれる。
【００１４】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素基を称し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ=ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ２)等々が含まれる。
【００１５】
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を称する。例には、限定されないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル(プロパルギル，-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ)等々が含まれる。
【００１６】
「シクロアルキル」という用語は、単環として３から１２の炭素原子を、又は二環式環として６から１２の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を称する。ここで使用される場合「低級シクロアルキル」なる用語は、単環として３から６の炭素原子を有する、一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を称する。６から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]又は[６，６]系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[５,６]又は[６，６]系として、又はビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン及びビシクロ[３.２.２]ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
【００１７】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６-１４の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン(フェニル)、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１４の環原子の飽和又は部分的不飽和(つまり、環内に一又は複数の二重結合を有する)炭素環式基を称する。複素環は、３から７の環員(２から６の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子)を有する単環、又は６から１０の環員(４から９の炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１から６のヘテロ原子)を有する二環、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]、又は[６,６]系、又は架橋[２.１.１]、[２.２.１]、[２.２.２]又は[３.２.２]系でありうる。複素環は、Paquette, Leo A.;「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons,New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３-アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、及びアザビシクロ[２.２.２]ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ(=Ｏ)部分で置換されている複素環基の例はピリミジノニル及び１,１-ジオキソチオモルホリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリール」なる用語は、５又は６員の環の一価芳香族基を称し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５-１６原子の縮合環系(少なくとも一が芳香族)を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル(例えば２-ヒドロキシピリジニルを含む)、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル(例えば４-ヒドロキシピリミジニルを含む)、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００２０】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素(炭素連結)又は窒素(窒素連結)結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、ピロール又はピロリジンの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００２１】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾール、２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジン、又は４-オキソ-１,４-ジヒドロピリジンの１位；イソインドール又はイソインドリンの２位；モルホリンの４位；及びカルバゾール、又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００２２】
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを称する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ(Ｏ)及びＳ(Ｏ)２を含む。
【００２３】
「処置する」及び「処置」なる用語は、治癒的処置と、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる(少なくする)ことである予防的又は防止的手段の双方を称する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化(つまり悪化しない)状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解(部分的又は完全)を含む。また「処置」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。
【００２４】
「治療的有効量」なる語句は、(ｉ)特定の疾病、症状、又は疾患を処置し又は予防する、(ｉｉ)特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は(ｉｉｉ)ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的有効量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍転移を阻害し(つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ)；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間(ＴＴＰ)を評価し、及び／又は奏功率(ＲＲ)を決定することにより測定することができる。
【００２５】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である細胞増殖を意味する。これは、例えば(１)変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍)；(２)異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；(３)レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；(４)異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び(５)異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２６】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を称する又は記載する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。腫瘍は固体状又は液状腫瘍を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、骨髄腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍を含む造血器悪性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌(例えば上皮扁平細胞癌)、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「ＮＳＣＬＣ」)、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、悪性脳腫瘍、メラノーマ、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＬＬ)、Ｔ細胞リンパ腫、及び全てのＢ細胞リンパ腫のサブタイプを含むＢ細胞リンパ腫、限定されるものではないが、例えば濾胞性リンパ腫(ＦＬ)、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫(ＤＬＢＣＬ)、辺縁帯リンパ腫(ＭＺ)、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(ＭＡＬＴ)、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)、他の低頻度のリンパ腫のサブタイプ、及び多発性骨髄腫(ＭＭ)を含む形質細胞疾患、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症が含まれる。
【００２７】
被験者又は哺乳動物が、本発明の方法に従い、治療的有効量の治療組合せを受容した後、患者が、(ｉ)癌細胞数の観察可能及び／又は測定可能な程度までの低減、又は癌細胞の不在；(ｉｉ)腫瘍サイズの低減；軟部組織又は骨における癌の展伸を含む、周辺器官への癌細胞の浸潤の阻害(ある程度の遅延化、好ましくは停止)；(ｉｉｉ)腫瘍転移の阻害(ある程度の遅延化、好ましくは停止)；(ｉｖ)腫瘍増殖のある程度の阻害；又は(ｖ)罹患率及び死亡率の低減、及び生活の質の問題の改善を含む特定の癌に関連する一又は複数の徴候のある程度の軽減の一又は複数を示すならば、造血器悪性腫瘍、例えば非ホジキンリンパ腫は成功裏に「処置」されている。治療組合せが増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。またこれらの徴候及び／又は症状の低減は、患者にも感じされるであろう。疾患における成功的処置及び改善を評価するための上述したパラメーターは、医師にはなじみの常套的手順により、容易に測定可能である。癌治療にとって、有効性は、例えば腫瘍増殖停止時間(ＴＴＰ)を評価及び／又は奏功率(ＲＲ)を測定することによって測定可能である。転移は病期診断試験、及び骨への広がりを測定するための他の酵素、及びカルシウムレベルについては骨スキャンにより測定することができる。また、ＣＴスキャンは、領域内の骨盤及びリンパ節への広がりを探索するために使用することができる。胸部Ｘ線、及び公知の方法による肝臓酵素レベルの測定は、それぞれ肺及び肝臓への転移を探索するために使用することができる。
【００２８】
「造血器悪性腫瘍」なる用語は、細胞、例えば白血球、リンパ球、ナチュラルキラー細胞、形質細胞、及び骨髄系細胞、例えば好中球及び単球に関与する造血中に生じた、癌又は過剰増殖疾患を称する。造血器悪性腫瘍には、ヒト造血器悪性腫瘍のＷＨＯ分類；造血及びリンパ組織の腫瘍(Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W. (Eds.) (2001): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon)の国際疾病分類の形態コードを用い、以下に列挙する疾患(Ｉ-ＩＸ)が含まれる。悪性腫瘍については３、低度又は未確認の悪性腫瘍の可能性については１と、性状をコードする。
【００２９】
慢性骨髄増殖性疾患
慢性骨髄性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７５／３
慢性好中球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９９６３／３
慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群  −  ＩＣＤ−Ｏ９９６４／３
真性多血症  −  ＩＣＤ−Ｏ９９５０／３
慢性特発性骨髄線維症  −  ＩＣＤ−Ｏ９９６１／３
本態性血小板血症  −  ＩＣＤ−Ｏ９９６２／３
慢性骨髄増殖性疾患、分類不可能  −  ＩＣＤ−Ｏ９９７５／３
【００３０】
骨髄異形成／骨髄増殖性疾患
慢性骨髄単球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９９８０／３
非定型慢性骨髄性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７６／３
若年性骨髄単球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９９４６／３
骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、分類不可能  −  ＩＣＤ−Ｏ９９７５／３
【００３１】
骨髄異形成症候群
不応性貧血  −  ＩＣＤ−Ｏ９９８０／３
環状鉄芽球を有する不応性貧血  −  ＩＣＤ−Ｏ９９８２／３
多系列異形成を有する難治性血球減少  −  ＩＣＤ−Ｏ９９８５／３
過度の芽細胞を有する不応性貧血  −  ＩＣＤ−Ｏ９９８３／３
単離したｄｅｌ(５ｑ)染色体異常に関連した骨髄異形成症候群  −  ＩＣＤ−Ｏ９９８６／３
骨髄異形成症候群、分類不可能  ９９８９／３
【００３２】
急性骨髄性白血病
再発性細胞遺伝学的異常を有する急性骨髄性白血病
ｔ(８；２１)(ｑ２２；ｑ２２)を有するＡＭＬ、ＡＭＬ１／ＥＴＯ−  ＩＣＤ−Ｏ９８９６／３
ｉｎｖ(１６)(ｐ１３ｑ２２)又はｔ(１６；１６)(ｐ１３；ｑ２２)を有するＡＭＬ、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７１／３
急性前骨髄球性白血病(ｔ(１５；１７)(ｑ２２；ｑ１２)を有するＡＭＬ、ＰＭＬ−ＲＡＲａ及び変異体)  −  ＩＣＤ−Ｏ９８６６／３
１１ｑ２３(ＭＬＬ)異常を有するＡＭＬ  −  ＩＣＤ−Ｏ９８９７／３
急性骨髄性白血病多系列異形成  −  ＩＣＤ−Ｏ９８９５／３
急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群、治療関連  −  ＩＣＤ−Ｏ９９２０／３
カテゴリー分類されない急性骨髄性白血病
急性骨髄性白血病、最小分化  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７２／３
成熟のない急性骨髄性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７３／３
成熟のある急性骨髄性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７４／３
急性骨髄単球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８６７／３
急性単芽球性及び単球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８９１／３
急性赤血球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８４０／３
急性巨核芽球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９９１０／３
急性好塩基球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８７０／３
骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症  −  ＩＣＤ−Ｏ９９３１／３
骨髄性肉腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９９３０／３
多義性系列の急性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８０５／３
【００３３】
Ｂ細胞腫瘍
前駆体造血系腫瘍
前駆体リンパ芽球性白血病／−  ＩＣＤ−Ｏ９８３５／３
リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７２８／３
成熟造血系腫瘍
慢性リンパ球性白血病／  −  ＩＣＤ−Ｏ９８２３／３
小リンパ球性リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６７０／３
造血前リンパ球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８３３／３
リンパ形質細胞性リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６７１／３
脾性辺縁帯リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６８９／３
ヘアリー細胞白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９９４０／３
形質細胞骨髄腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７３２／３
孤立性骨形質細胞腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７３１／３
骨外性形質細胞腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７３４／３
粘膜関連リンパ組織の節外性辺縁帯造血リンパ腫(ＭＡＬＴ−リンパ腫)  −  ＩＣＤ−Ｏ９６９９／３
節性辺縁帯造血リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６９９／３
濾胞性リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６９０／３
マントル細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６７３／３
びまん性大細胞型造血リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６８０／３
縦隔(胸腺)大細胞型  リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６７９／３
血管内大細胞型造血リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６８０／３
原発性体液性リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６７８／３
バーキットリンパ腫／−  ＩＣＤ−Ｏ９６８７／３
白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８２６／３
造血増殖の未確認の悪性腫瘍の可能性
リンパ腫様肉芽腫症  −  ＩＣＤ−Ｏ９７６６／１
移植後リンパ増殖性疾患、多形性  −  ＩＣＤ−Ｏ９９７０／１
【００３４】
Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍
前駆体Ｔ細胞腫瘍
前駆体Ｔリンパ芽球性白血病／−  ＩＣＤ−Ｏ９８３７／３
リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７２９／３
芽球性ＮＫ細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７２７／３
成熟Ｔ細胞及びＮＫ細胞腫瘍
Ｔ細胞前リンパ球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８３４／３
Ｔ細胞大型顆粒リンパ球性白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９８３１／３
侵攻性ＮＫ細胞白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９９４８／３
成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９８２７／３
節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型  −  ＩＣＤ−Ｏ９７１９／３
腸症型Ｔ細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−０  ９７１７／３
肝脾Ｔ細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７１６／３
皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７０８／３
菌状息肉腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７００／３
セザリー症候群  −  ＩＣＤ−Ｏ９７０１／３
原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７１８／３
末梢Ｔ細胞リンパ腫、不特定  −ＩＣＤ−Ｏ９７０２／３
血液免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７０５／３
未分化大細胞リンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７１４／３
Ｔ細胞増殖の未確認の悪性腫瘍の可能性
リンパ腫様丘疹症  −  ＩＣＤ−Ｏ９７１８／１
【００３５】
ホジキンリンパ腫
結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６５９／３
古典的ホジキンリンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６５０／３
結節性硬化型古典的ホジキンリンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６６３／３
リンパ球−豊富型古典的ホジキンリンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６５１／３
混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６５２／３
リンパ球−枯渇型古典的ホジキンリンパ腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９６５３／３
【００３６】
組織球性及び樹枝状細胞腫瘍
マクロファージ／組織球腫瘍
組織球肉腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７５５／３
樹状細胞腫瘍
ランゲルハンス細胞組織球増殖症  −  ＩＣＤ−Ｏ９７５１／１
ランゲルハンス細胞肉腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７５６／３
指状嵌入樹状細胞肉腫／腫瘍  −  ＩＣＤ−Ｏ９７５７／３  ／１
濾胞性樹状細胞肉腫／腫瘍  −  ＩＣＤ−Ｏ９７５８／３  ／１
他に特定されない樹状細胞肉腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７５７／３
【００３７】
ＩＸ．肥満細胞症
皮膚肥満細胞症
無痛性全身性肥満細胞症  −  ＩＣＤ−Ｏ９７４１／１
関連したクローン性、血液学的非マスト細胞系列性疾患を伴う全身性肥満細胞症  −  ＩＣＤ−Ｏ９７４１／３
侵攻性全身性肥満細胞症  −  ＩＣＤ−Ｏ９７４１／３
マスト細胞白血病  −  ＩＣＤ−Ｏ９７４２／３
マスト細胞肉腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７４０／３
真皮外マスト細胞腫  −  ＩＣＤ−Ｏ９７４０／１
【００３８】
「Ｂ細胞」は骨髄内で成熟するリンパ球であり、ナイーブＢ細胞、メモリーＢ細胞、又はエフェクターＢ細胞（形質細胞）が含まれる。ここで、Ｂ細胞は正常又は非悪性のＢ細胞でもよい。
【００３９】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化学化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(TARCEVA(登録商標)，Genentech/OSI Pharm.)、ボルテゾミブ(VELCADE(登録商標),Millennium Pharm.)、フルベストラント(FASLODEX(登録商標),AstraZeneca)、スーテント(SU11248,Pfizer)、レトロゾール(FEMARA(登録商標),Novartis)、イマチニブメシル酸塩(GLEEVEC(登録商標)，Novartis)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４(Novartis)、オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標)，Sanofi)、ロイコボリン、ラパマイシン(Sirolimus,RAPAMUNE(登録商標)，Wyeth)、ラパチニブ(TYKERB(登録商標)，GSK572016,Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ(SCH66336)、ソラフェニブ(BAY43-9006,Bayer Labs)、及びゲフィチニブ(IRESSA(登録商標)，AstraZeneca)、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１(SU5271；Sugen)、スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン(特にブラタシン及びブラタシノン)；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５(そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む)；クリプトフィシン(特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８)；ドラスタチン；デュオカルマイシン(合成アナログ、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む)；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、試験ラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン(elfornithine)；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール(mopidanmol)；ニトラエリン(nitraerine)；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ(登録商標)多糖複合体(JHS Natural Products,Eugene,OR)；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２”-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン(特にＴ-２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン)；ウレタン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド(「Ａ��ａ-Ｃ」)；クロラムブシル；６-チオグアニン；メルカプトプリン；イホスファミド；ミトキサントロン；ノバントロン；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン(XELODA(登録商標))；イバンドロネート；ＣＰＴ-Ｉ１；ジフルオロメチルオルニチン(ＤＭＦＯ)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４０】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、(ｉ)腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬(ＳＥＲＭ)、例えばタモキシフェン(例えばNOLVADEX(登録商標)；タモキシフェンクエン酸塩)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標)(トレミフィン(toremifine)クエン酸塩)；(ｉｉ)副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ(登録商標)(メゲストロール酢酸エステル)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標)(エキセメスタン；Pfizer)、フォルメスタニ(formestanie)、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ(登録商標)(ボロゾール)、ＦＥＭＡＲＡ(登録商標)(レトロゾール；Novartis)、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ(登録商標)(アナストロゾール；AstraZeneca)；(ｉｉｉ)抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン(１,３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ)；(ｉｖ)プロテインキナーゼ阻害剤；(ｖ)脂質キナーゼ阻害剤；(ｖｉ)アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓのような異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路において遺伝子の発現を阻害するもの；(ｖｉｉ)リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤(例えば、ANGIOZYME(登録商標))及びＨＥＲ２発現阻害剤；(ｖｉｉｉ)ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標)、及びＶＡＸＩＤ(登録商標)；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標)ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標)のようなトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ(登録商標)ｒｍＲＨ；(ｉｘ)抗血管新生剤、例えばベバシズマブ(AVASTIN(登録商標)，Genentech)；及び(ｘ)上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００４１】
また「化学療法剤」の例には、ＤＮＡ傷害剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標)シクロホスファミド；アルキル化剤(例えば、シスプラチン；カルボプラチン；シクロホスファミド；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ブルスファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン(ranimnustine)；及びテモゾロミド)；代謝拮抗剤(例えば、葉酸代謝拮抗剤、特にフルオロピリミジン様５-フルオロウラシル(５-ＦＵ)及びテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素及びＧＥＭＺＡＲ(登録商標)(ゲムシタビン)；抗腫瘍抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Agnew Chem. Intl.Ed.Engl.,(1994)33:183-186）；アントラサイクリン様アドリアマイシン；ダイネマイシン(dynemicin)、特にダイネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、及びゾルビシン；有糸分裂阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びＮＡＶＥＬＢＩＮＥ(登録商標)(ビノレルビン)及びタキソイド、例えばＴＡＸＯＬ(登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,NJ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ(Cremophor-free）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ(登録商標)(ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France）；トポイソメラーゼ阻害剤(例えばＲＦＳ２０００、エピポドフィロトキシン様エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、カンプトセシン(合成類似体トポテカン(topotecan)を含む)、及びイリノテカン及びＳＮ-３８)及び細胞分化剤(例えばレチノイド、特にオールトランスレチノイン酸、１３-シスレチノイン酸及びフェンレチニド)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４２】
また「化学療法剤」には、アポトーシス反応を調節する薬剤、特にＩＡＰ阻害剤(アポトーシスタンパク質阻害剤)、例えばＡＥＧ４０８２６(Aegera Therapeutics)；及びｂｃｌ-２阻害剤、例えばＧＸ１５-０７０(Gemin X Biotechnologies)、ＣＮＤＯ１０３(Apogossypol；Coronado Biosciences)、ＨＡ１４-１(２-アミノ-６-ブロモ-４-(１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチル)-４Ｈ-クロメン-３-カルボン酸エチル)、ＡＴ１０１(Ascenta Therapeutics)、ＡＢＴ-７３７及びＡＢＴ-２６３(Abbott)；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４３】
本化合物と組合せて使用可能な「化学療法剤」には、ＭＥＫ(ＭＡＰキナーゼキナーゼ)阻害剤、例えばＧＤＣ０９７３／ＸＬ５１８(Genentech, Inc./Exelixis, Inc.)及びＡＺＤ６２４４(Astrazeneca)；ｍＴｏｒ(哺乳類ラパマイシン標的)の阻害剤、例えばラパマイシン、ＡＰ２３５７３(Ariad Pharmaceuticals)、テムシロリムス(Wyeth Pharmaceuticals)及びＲＡＤ００１(Novartis)；ＰＩ３Ｋ阻害剤(ホスホイノシチド-３キナーゼ)、例えばＳＦ-１１２６(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Semafore Pharmaceuticals)、ＢＥＺ-２３５(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Novartis)、ＸＬ-１４７(ＰＩ３Ｋ阻害剤、Exelixis,Inc.)、ＧＤＣ-０９８０(Genentech)、及びＧＤＣ-０９４１(Genentech)；Ａｋｔ阻害剤；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００４４】
この出願で使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、より活性な親形態に酵素的に又は加水分解により活性化され又は転換されうる本発明の化合物の前駆体又は誘導体形態を称する。例えば、Wilman, 「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」 Biochemical Society Transactions,14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella等, 「Prodrugs:A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」 Directed Drug Delivery, Borchardt等編, pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照のこと。この発明のプロドラッグには、限定するものではないが、より活性な細胞毒性のない薬物に転換され得るエステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、サルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β-ラクタム含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、置換されていてもよいフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、５-フルオロシトシン及び他の５-フルオロウリジンプロドラッグが含まれる。この発明における使用のためにプロドラッグ形態に誘導体化可能な細胞毒性剤の例には、限定するものではないが、本発明の化合物及び上に記載したような化学療法剤が含まれる。
【００４５】
「代謝物」は、所定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。
【００４６】
従って、本発明は、その代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物とこの発明の化合物を接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝物を含むむ。
【００４７】
「リポソーム」は、哺乳動物への薬剤(例えばここに開示されたｃｈｋ阻害剤及び場合によっては化学療法剤)のデリバリーに有用な様々なタイプの脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞である。リポソームの成分は、一般に、生体膜の脂質配置と同様に二層構造で配されている。
【００４８】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を称する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を称する。
【００４９】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成及び連結性を有しているが、単結合回りの回転によって相互転換され得ない空間におけるその原子の異なった配向を有している化合物を称する。
【００５０】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を称する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００５１】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を称する。
【００５２】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は、一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成する。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｄは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。付与された化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を称する。
【００５３】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を称する。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られる)は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。例えば、２-ヒドロキシピリジンの構造に対する任意の参照には、２-ピリドンとして公知の、その互変異性体２-オキソ-１,２-ジヒドロピリジンが含まれ、その逆もしかりである。
【００５４】
ここで使用される場合「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を称する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩(つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。さらに、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００５５】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００５６】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン(第１級、第２級又は第３級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００５７】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤に含有される他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００５８】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を称する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を称する。
【００５９】
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を称する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル(ＳＥＭ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を称する。適切な保護基にはアセチル及びｔ-ブチルジメチルシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を称する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,New York, 1991を参照のこと。
【００６０】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)の化合物」、「式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)及び／又は(Ｖ)の化合物」なる用語は、特段示さない限り、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)及び／又は(Ｖ)の化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、塩(例えば薬学的に許容可能な塩)及びプロドラッグを含む。特段示さない限り、ここに示す構造は、一又は複数の同位体的な濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば一又は複数の水素原子が重水素又はトリチウムで置換され、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ-又は１４Ｃ-濃縮炭素で置換されている 、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)の化合物が、この発明の範疇に入る。
【００６１】
４-置換Ｎ-(ピリジン-３-イル)カルボキサミド類
本発明は、Ｐｉｍキナーゼ阻害活性、例えばＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３阻害活性を有する、上述した式(Ｉ)の４-置換Ｎ-(ピリジン-３-イル)カルボキサミド類(及び／又はその溶媒和物、水和物、及び／又は塩)を提供する。に関する。本発明の化合物は、ｐａｎ-Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として特に有用である。
0005567136.tif 000004
[上式中、
Ｘは、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；但し、Ｘ及びＹは、同時にＳ又はＯではなく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｎ(Ｒ４)２、ＯＲ４、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；但し、ＸがＮであり、ＹがＳである場合、Ｒ３はＮ-ピペラジニルではなく；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ４は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、アルキル、ＯＲ４、又は−Ｎ(Ｒ４)２であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｎ(Ｒ８)２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８ −Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；
各Ｚは独立して、Ｏ又はＳであり；
各
0005567136.tif 000005
は単結合又は二重結合を表し；
但し、Ｘ、Ｙ、及びＸ及びＹを担持する炭素の間の結合は、双方とも二重結合ではなく、双方とも単結合ではない]。
【００６２】
ある実施態様では、本発明は次の式(Ｉ')：
0005567136.tif 000006
[上式中、
Ｘは、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；但し、Ｘ及びＹは、同時にＳ又はＯではなく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｎ(Ｒ４)２、ＯＲ４、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；但し、ＸがＮであり、ＹがＳである場合、Ｒ３はＮ-ピペラジニルではなく；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ４は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、アルキル、ＯＲ４、又は−Ｎ(Ｒ４)２であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｎ(Ｒ８)２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８ −Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；
各Ｚは独立して、Ｏ又はＳである]
の化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施態様では、ＸはＮ又はＳであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたものである。本発明のある実施態様では、ＸはＮであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたものである。本発明のある実施態様では、ＸはＳであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたものである。
【００６４】
Ｘ、Ｙ、及びＸ及びＹを担持する炭素の間の点線は、本発明の化合物として、式(Ｉａ)及び(Ｉｂ)の異性体を含むことを示す。ある実施態様では、式(Ｉ)の化合物は、次の式(Ｉａ)又は式(Ｉｂ)：
0005567136.tif 000007
[上式中、全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたものである]
の構造を有する。
【００６５】
本発明のある実施態様では、ＹはＮＨであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたもの、又は上述した実施態様の一つで定めたものである。本発明のある実施態様では、ＹはＳであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたもの、又は上述した実施態様の一つで定めたものである。本発明のある実施態様では、ＹはＯであり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたもの、又は上述した実施態様の一つで定めたものである。
【００６６】
本発明のある実施態様では、化合物は、式(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)のものであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)で定めたものである。
0005567136.tif 000008
【００６７】
本発明のある実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００６８】
本発明のある実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで該低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ４は独立して、低級アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７であり、ここで各Ｒ７は独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００６９】
本発明のある実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ[１,２]ピリジニル、キノリニルであり、ここで該低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ４は独立して、低級アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７であり、ここで各Ｒ７は独立して、Ｈ又は低級アルキルであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７０】
本発明のある実施態様では、Ｒ１は、
0005567136.tif 000009
であり；全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７１】
本発明のある実施態様では、Ｒ１は、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで各Ｒ４は独立して、低級アルキル、ハロ又は−ＯＣＦ３であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７２】
本発明のある実施態様では、Ｒ２はＨ又はＮＨ２であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７３】
本発明のある実施態様では、Ｒ２はＨであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。本発明のある実施態様では、Ｒ２はＮＨ２であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７４】
本発明のある実施態様では、Ｒ３は、ハロ又はＮ(Ｒ４)２であり、ここで２のＲ４基は、結合したＮ原子に留意して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７５】
本発明のある実施態様では、Ｒ３は、ハロ又はＮ(Ｒ４)２であり、ここで２のＲ４基は、結合したＮ原子に留意して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ７は独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｎ(Ｈ)２、又は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ３であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７６】
本発明のある実施態様では、Ｒ３は、ハロ又は
0005567136.tif 000010
であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７７】
本発明のある実施態様では、Ｒ３はハロであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。本発明のある実施態様では、Ｒ３はＣｌであり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７８】
本発明のある実施態様では、Ｒ３はＮ(Ｒ４)２であり、ここで２のＲ４基は、結合したＮ原子に留意して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００７９】
本発明のある実施態様では、Ｒ３は、
0005567136.tif 000011
であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００８０】
本発明のある実施態様では、Ｒ３は、
0005567136.tif 000012
であり、全ての他の可変部は、式(Ｉ)、(Ｉ')、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)又は(Ｖ)で定めたもの、又は上述した実施態様の何れか一つで定めたものである。
【００８１】
本発明のある実施態様では、化合物は、式(ＶＩ)：
0005567136.tif 000013
[上式中、Ｒ１及びＲ２は、上述した実施態様の何れか一つで定めたものである]
のものである。
本発明の他の実施態様は、以下の実施例１-６６に記載した表題の化合物を含む。
本発明のさらなる他の実施態様は、以下の項に記載の実施太陽を含む。
項１
次の式(Ｉ)：
0005567136.tif 000014
[上式中、
Ｘは、Ｎ又はＳであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；但し、Ｘ及びＹは、同時にＳ又はＯではなく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｎ(Ｒ４)２、ＯＲ４、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；但し、ＸがＮであり、ＹがＳである場合、Ｒ３はＮ-ピペラジニルではなく；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ４は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、アルキル、ＯＲ４、又は−Ｎ(Ｒ４)２であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｎ(Ｒ８)２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８ −Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；
各Ｚは独立して、Ｏ又はＳであり；
各
0005567136.tif 000015
は単結合又は二重結合を表し；
但し、Ｘ、Ｙ、及びＸ及びＹを担持する炭素の間の結合は、双方とも二重結合ではなく、双方とも単結合ではない]
の化合物又はその塩。
項２
次の式(Ｉ')：
0005567136.tif 000016
[上式中、
Ｘは、Ｎ、Ｓ、又はＯであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；但し、Ｘ及びＹは、同時にＳ又はＯではなく；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アルキル、ＯＲ４、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ４、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＮＲ４Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ４)２、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ(Ｒ４)ＳＯ２Ｎ(Ｒ４)２、ＮＲ４Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ４、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ４、−ＯＣ(Ｏ)ＯＲ４、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、及び−ＮＨＲ５であり；
Ｒ３は、−Ｎ(Ｒ４)２、ＯＲ４、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；但し、ＸがＮであり、ＹがＳである場合、Ｒ３はＮ-ピペラジニルではなく；
各Ｒ４は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ７、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ７)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ７、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ７であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ４は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、−ＣＯＲ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、アルキル、ＯＲ４、又は−Ｎ(Ｒ４)２であり；
各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｎ(Ｒ８)２、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)ＯＲ８、−ＮＲ８Ｃ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｒ８、−ＯＣ(＝Ｚ)Ｎ(Ｒ８)２、−Ｓ(Ｏ)Ｒ８ −Ｓ(Ｏ)２Ｒ８、又は−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては１から３のＲ８基で置換されていてもよく；
各Ｒ８は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、又は−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)であり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、場合によってはハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；ここで同じＮ原子に結合した２のＲ８は、場合によっては結合したＮ原子と共同して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−７員環を形成し、該環は、場合によっては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、オキソ、−ＳＨ、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＳＯ２Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ２、−ＯＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、及び−Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)から選択される１から３の基で置換されていてもよく；
各Ｚは独立して、Ｏ又はＳである]
の化合物。
項３
次の式(ＩＩ)：
0005567136.tif 000017
を有する、項１に記載の化合物。
項４
次の式(ＩＩＩ)：
0005567136.tif 000018
を有する、項１に記載の化合物。
項５
次の式(ＩＶ)：
0005567136.tif 000019
を有する、項１に記載の化合物。
項６
次の式(Ｖ)：
0005567136.tif 000020
を有する、項１に記載の化合物。
項７
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよい、項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
項８
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで該低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ４が独立して、低級アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７であり、ここで各Ｒ７が独立して、Ｈ又は低級アルキルである、項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
項９
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキル、低級シクロアルキル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル、イミダゾ[１,２]ピリジニル、キノリニルであり、ここで該低級アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールが、場合によっては１から３のＲ４基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ４が独立して、低級アルキル、フェニル、ハロ、−ＯＣＦ３、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｒ７)２、−ＯＲ７、−Ｎ(Ｒ７)２、−ＮＲ７Ｃ(＝Ｚ)Ｒ７であり、ここで各Ｒ７が独立して、Ｈ又は低級アルキルである、項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
項１０
Ｒ２がＨ又はＮＨ２である、項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
項１１
Ｒ３が、ハロ又はＮ(Ｒ４)２であり、ここで２のＲ４基が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環が、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよい、項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
項１２
Ｒ３が、ハロ又はＮ(Ｒ４)２であり、ここで２のＲ４基が、結合したＮ原子に留意して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される０−２の付加的なヘテロ原子を有する５−６員環を形成し、該環が、場合によっては１から３のＲ７基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ７が独立して、ＯＨ、ハロ、−Ｎ(Ｈ)２、又は−ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＦ３である、項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
項１３
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)  チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-ブロモフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-メチルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-tert-ブチルチアゾール-４-カルボキサミド；
５-アミノ-Ｎ-(４-クロロピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-カルバモイルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)−Ｎ-(４-(ピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-エトキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-プロピルオキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-ブチルオキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-イソプロピルオキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(４-トリルチアゾール)-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-トリルチアゾール)-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-ベンジルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-２-ベンジル-Ｎ-(４-(３-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-１-イル)イリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロ-５-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジメチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジクロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(プロプ-１-エン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-シクロペンチルチアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-６-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
５-アミノ-Ｎ-(４-((３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
５-アミノ-Ｎ-(４-((３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド；
５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピロリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピペリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-フルオロピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド；
からなる群から選択される、項１に記載の化合物。
項１４
式(ＶＩ)：
0005567136.tif 000021
[上式中、Ｒ１及びＲ２は、項１、７から１０のいずれか１項に従い定めたものである]
を有する化合物。
項１５
項１から１４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
項１６
第２の化学療法剤をさらに含有する、項１５に記載の薬学的組成物。
項１７
項１から１４のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を組合せることを含む、薬学的組成物の作製方法。
項１８
項１から１４のいずれか１項に記載の化合物を有効量、細胞と接触させることを含む、細胞におけるＰＩＭキナーゼ活性を阻害する方法。
項１９
項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、又は項１０に記載の薬学的組成物を有効量、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、ＰＩＭキナーゼ活性を調節することにより、病理を処置する方法。
項２０
項１から１４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は項１５に記載の薬学的組成物を治療的有効量、患者に投与することを含む、患者において癌を処置する方法。
項２１
癌が、非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬから選択される造血器悪性腫瘍である、項２０に記載の方法。
項２２
第２の化学療法剤を治療的有効量患者に投与することを含む、項２０に記載の方法。
項２３
治療的有効量の式Ｉの化合物、及び治療的有効量の第２の化学療法剤を、組合せ製剤として投与することを含む、項２２に記載の方法。
項２４
治療的有効量の式Ｉの化合物、及び治療的有効量の第２の化学療法剤を、交互に投与する、項２２に記載の方法。
項２５
第２の化学療法剤が、次の式Ａ及び式Ｂ：
0005567136.tif 000022
0005567136.tif 000023
から選択される、項２２に記載の方法。
項２６
治療組合せ投与により相乗効果が得られる、項２２に記載の方法。
項２７
ａ）項１に記載の化合物；及び
ｂ）使用説明書；
を含む、造血器悪性腫瘍を処置するための製造品。
項２８
式Ａ及び式Ｂ：
0005567136.tif 000024
から選択される第２の化学療法剤をさらに含む、項２７に記載の製造品。
項２９
非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬから選択される造血器悪性腫瘍を処置する医薬の製造における、項１から１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
項３０
非ホジキンリンパ腫、びまん性大造血器リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、及びＭＣＬから選択される造血器悪性腫瘍の処置に使用される、項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
項３１
式Ａ及び式Ｂ：
0005567136.tif 000025
から選択される第２の化学療法剤の使用をさらに含む、項２９に記載の使用。
項３２
明細書に記載された発明。
【００８２】
本化合物は、以下のスキーム及び実施例に記載の手順、又は当該技術で公知の方法に従い調製される。出発物質と種々の中間体は、商業的供給源から得てもよいし、商業的に入手可能な化合物から調製してもよく、またよく知られている合成方法を使用して調製してもよい。従って、スキーム１−５に従った、式(Ｉ)の本化合物の調製方法は、本発明の範囲に入る。
0005567136.tif 000026
0005567136.tif 000027
0005567136.tif 000028
0005567136.tif 000029
0005567136.tif 000030
【００８３】
本発明の化合物は、Ｐｉｍキナーゼ活性を阻害するそれらの能力、及び実施態様ｉ及びｉｉにおいて以下に記載するような、細胞増殖におけるそれらの生物学的効果について試験される。実施態様ｉ及びｉｉに記載するアッセイにおいて、１０μＭ未満(好ましくは１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満、さらに好ましくは０．０１μＭ未満、最も好ましくは０．００１μＭ未満)のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する化合物が、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤(Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３)として有用である。
【００８４】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。また本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)と担体(薬学的に許容可能な担体)を含有し、さらに第２の化学療法剤、例えばここに記載のものを含有する組成物(例えば、薬学的組成物)を含む。本組成物は、哺乳動物(例えばヒト)における、異常細胞増殖の阻害、又は過剰増殖疾患、例えば癌の処置に有用である。例えば、本化合物及び組成物は、哺乳動物(例えばヒト)の多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌の処置に有用である。
【００８５】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖疾患、例えば癌を処置する方法を含む。例えば、本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を処置する方法を含む。
【００８６】
本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害又は過剰増殖疾患、例えば癌を処置する方法を含む。例えば本発明は、第２の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物の多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を処置する方法を含む。
【００８７】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、単独で、又は第２の化学療法剤、例えば抗-Ｂ細胞抗体治療(例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ)、ゲムシタビン、コルチコステロイド類(例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン)、化学併用療法(例えば、ＣＨＯＰ(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン)及び／又はＩＣＥ(イスフォスファミド(isfosfamide)、シトキサン、エトポシド))、生物製剤と化学療法の併用(例えば、リツキサン-ＩＣＥ、ダセツズマブ-ＩＣＥ、Ｒ-Ｇｅｍ、及び／又はＤ-Ｒ-Ｇｅｍ)、Ａｋｔ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ラパマイシン、ＭＥＫ阻害剤(例えばＧＤＣ-０９７３)、Ｂｃｌ-２阻害剤(例えばＡＢＴ-２６３)、及びリンパ腫指向性抗体薬剤コンジュゲート(例えば、限定するものではないが、抗ＣＤ２２-ｖｃＭＭＡＥを含む抗ＣＤ２２抗体薬剤コンジュゲート、及び／又は限定するものではないが、抗ＣＤ７９ｂ-ｖｃＭＭＡＥを含む抗ＣＤ７９ｂ-抗体薬剤コンジュゲート)と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物におけるリンパ腫を処置する方法を含む。
【００８８】
式(Ｉ)の化合物は、前悪性及び非腫瘍性又は非悪性の過剰増殖疾患と共に、造血器悪性腫瘍を処置するためのある種の化学療法剤と組合せて使用することができる。ある種の実施態様では、式Ｉの化合物は、抗-過剰増殖特性を有し、造血器悪性腫瘍の処置に有用な化学療法剤と共に、併用療法として投与レジメン、又は製薬用組合せ製剤において組合せられる。製薬用組合せ製剤又は投与レジメンの化学療法剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式Ｉの化合物に対し、相補活性を有するものである。治療組合せのこのような化合物は、意図する目的に有効な量で投与することができる。一実施態様では、この発明の製薬用製剤は、式Ｉの化合物、及びここに記載したような化学療法剤を、組合せ製剤中に含有する。他の実施態様では、治療組合せは投与レジメンにより投与され、治療的有効量の式Ｉの化合物は、毎日２回から３週間毎に１回(ｑ３ｗｋ)の範囲で投与され、治療的有効量の化学療法剤は、毎日２回から３週間毎に１回(ｑ３ｗｋ)の範囲で、別々に、交互に投与される。
【００８９】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、単独で、又は第２の化学療法剤、例えばメルファラン、「Ｉｍｉｄｓ」(例えば、サリドマイド、レナリドミド、及び／又はポモリダミド(pomolidamide))、コルチコステロイド類(例えば、デキサメタゾン及び／又はプレドニゾロン)、及びボルテゾミブ、又は他のプロテオサム(proteosome)阻害剤と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における多発性骨髄腫を処置する方法を含む。
【００９０】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、単独で、又は第２の化学療法剤、例えばシタラビン(ａｒａＣ)、アントラシリン類(anthracylines)(例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン)、抗-骨髄性抗体治療(例えば、ＳＧＮ-３３)、抗-骨髄性抗体-薬剤コンジュゲート(例えば、マイロターグ)と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)を処置する方法を含む。
【００９１】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、単独で、又は第２の化学療法剤、例えばフルダラビン、シクロホスファミド、抗-Ｂ細胞抗体治療(例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ)と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における慢性リンパ球性白血病(ＣＬＬ)を処置する方法を含む。
【００９２】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、単独で、又は第２の化学療法剤、例えばＢＣＲ-ａｂｌ阻害剤(例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び／又はダサチニブ)と組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)を処置する方法を含む。
【００９３】
本発明は、式(Ｉ)、(ＩＩ)、(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、及び／又は(Ｖ)の化合物(及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩)又はその組成物を治療的有効量、単独で又は組合せて、哺乳動物(例えばヒト)に投与することを含む、哺乳動物における、骨髄異形成疾患  (ＭＤＳ)及び骨髄増殖性疾患、特に真性多血症(ＰＶ)、本態性血小板増加症(ＥＴ)、又は骨髄線維症(ＭＦ)を処置する方法を含む。
【００９４】
本発明は、哺乳動物の細胞、生物体、又は関連する病理を、インビボ、インサイツ、及びインビボで診断又は処置するために、本発明の化合物を使用する方法を含む。
【００９５】
化学療法剤
所定の化学療法剤は、インビトロ及びインビボでの細胞増殖の阻害において、本発明の式Ｉの化合物と組合せて、驚くべき、また予期しない特性を示す。このような化学療法剤には、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧＤＣ-０９４１(Genentech, Inc.)として公知であり、４-(２-(１Ｈ-インダゾール-４-イル)-６-((４-(メチルスルホニル)ピペラジン-１-イル)メチル)チエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-４-イル)モルホリンと命名され；ＣＡＳ登録番号９５７０５４‐３０‐７として登録され、US 2008/0076768に記載され、特許請求され; Folkesら (2008) Jour. of Med. Chem. 51(18):5522-5532; Belvinら, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 第99版:4月15日, Abstract 4004; Folkesら, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 第99版:4月14日, Abstract LB-146; Friedmanら, American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008, 第99版:4月14日, Abstract LB-110に開示され、次の構造：
0005567136.tif 000031
を有する、式Ａの化合物が含まれる。
【００９６】
他の例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤化学療法剤は、(Ｓ)-１-(４-((２-(２-アミノピリミジン-５-イル)-７-メチル-４-モルホリノチエノ[３,２-ｄ]ピリミジン-６-イル)メチル)ピペラジン-１-イル)-２-ヒドロキシプロパン-１-オンと命名され；(US 2008/0242665)；次の構造Ｂ：
0005567136.tif 000032
を有する、式Ｂの化合物である。
【００９７】
生物学的評価
式Ｉの化合物及びここに記載の化学療法剤の、ある例示的な治療組合せを、腫瘍細胞に対するインビトロ活性、及びマウス内の腫瘍に対するインビボ活性についてアッセイした。
【００９８】
インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの例示的な化合物の細胞障害又は細胞分裂停止活性を：細胞培養培地に、増殖する哺乳動物の腫瘍細胞系を定着させ、式Ｉの化合物を添加し、約６時間〜約５日の期間、細胞を培養し；細胞生存率を測定する(実施例ｉ)ことにより測定した。細胞ベースのインビトロアッセイを使用し、生存率、すなわち増殖性(ＩＣ５０)、細胞障害性(ＥＣ５０)、及びアポトーシス導入性(カスパーゼ活性)を測定した。
【００９９】
式Ｉの化合物と化学療法剤との組合せのインビトロ効力を、実施例ｉｉの細胞増殖アッセイにより測定し、結果を実施例ｉｉｉに収集する。細胞力価-Ｇｌｏ(登録商標)発光細胞生存アッセイ(Promega Corp., Madison, WIから商業的に入手可能)は、Coleoptera luciferase (US 5583024; US 5674713; US 5700670)の組換え発現をベースにした均質アッセイ法であり、存在するＡＴＰ、代謝的に活性な細胞の指標の定量をベースにし、培養体における生存細胞の数を測定するものである (Crouchら(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677)。細胞力価-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイを、９６又は３８４ウェルフォーマットで実施し、それを自動化高スループットスクリーニング(ＨＴＳ)にそれを受け入れさせた(Creeら(1995) AntiCancer Drugs 6:398-404)。均質アッセイ手順は、血清補足媒体において培養された細胞に直接、単一試薬(細胞力価-Ｇｌｏ(登録商標)試薬)を添加することを含む。細胞の洗浄、媒体の除去、及び複数のピペット工程は必要ない。試薬の添加及び混合後の１０分において、システムは、３８４-ウェルフォーマットでは、わずか１５細胞／ウェルを検出する。
【０１００】
均質「添加-混合測定(add-mix-measure)」フォーマットにより、細胞溶解、さらに存在するＡＴＰの量に比例して、発光シグナルが生じる結果となった。ＡＴＰの量は、培養体に存在する細胞の数に直接比例している。細胞力価-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイにより、ルシフェラーゼ反応により生成される「成長型(glow-type)」の発光シグナルが生じこれは使用される細胞型及び培地に応じて、一般的に５時間以上の半減期を有する。生存細胞は相対的発光単位(ＲＬＵ)に反映される。基質であるカブトムシのルシフェリンは、ＡＴＰのＡＭＰへの転換、及びプロトンの発生に付随して、組換えホタルルシフェラーゼにより、酸化的に脱カルボキシル化される。半減期の延長により、試薬インジェクターを使用する必要がなくなり、マルチプレートをプロセシングする連続又はバッチ方式に対して順応性が出てくる。この細胞増殖アッセイは、種々のマルチウェルフォーマット、例えば９６又は３８４-ウェルフォーマットと共に使用することができる。データはルミノメーター又はＣＣＤカメラ画像装置により記録することができる。発光出力は、経時的に測定された相対的光単位(ＲＬＵ)として提供される。
【０１０１】
式Ｉの例示的な化合物及び化学療法剤との組合せの抗-増殖効果を、実施例ｉｉｉの腫瘍細胞系に対し、細胞力価-Ｇｌｏ(登録商標)アッセイ(実施例ｉｉ)により測定した。ＥＣ５０値を、試験された化合物及び組合せに対して定めた。インビトロ細胞能力活性の範囲は、約０．１ｎＭ〜約３μＭであった。
【０１０２】
特定の細胞に対する、例示的な化合物３((Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)と化学療法剤の個々に測定されたＥＣ５０値を、組合せたＥＣ５０値と比較した。組合せ指標(ＣＩ)スコアをＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ法(Chou, T.及び Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55)により算出する。０．８未満のＣＩは相乗的であることを示す。０．８〜１．２のＣＩは相加性であることを示す。１．２を超えるＣＩは拮抗的であることを示す。相乗効果の強度はＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙに従い評価される。図１及び２におけるある種の治療組合せは、多発性骨髄腫を含む腫瘍型細胞系を用いたインビトロ細胞増殖アッセイにおいて、相乗効果の、驚くべき、また予期しない特性を示す。他の組合せは相乗効果を示さず；単に相加性又は拮抗性を示すのみである。ある組合せは一又は複数の腫瘍型と相乗的であるが、他ではそうではない。インビトロ細胞増殖アッセイで示される相乗効果により、限定するものではないが、ヒト患者における多発性骨髄腫を含む造血性癌の処置において、相当する相乗効果が期待できるという根拠が提供される。
【０１０３】
図１は、３日増殖アッセイにおける、多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓでの、Ｐｉｍ単一薬剤阻害剤、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及びＧＤＣ-０９４１  式Ａ及び式Ｂとの組合せの効果を示す。インビトロ細胞生存及び増殖アッセイ(Cell-Titer Glo, Promega)を、可変阻害剤濃度にて、生存細胞を計測した(１０−３から１０μマイクロモル、相対単位、ここで相対単位は化合物３に対しては０．３マイクロモル、式Ａのものに対しては０．３マイクロモル、式Ｂのものに対しては０．１マイクロモルに等しい)。
0005567136.tif 000033
【０１０４】
Ｓ字型用量反応曲線により、十分に作用し、溶解した化合物の指標、及び適切なアッセイ条件が得られる。化合物３、単一薬剤により得られる曲線は、コントロール値の０％に十分に到達せず、部分的又は十分な細胞分裂停止の作用方式を示唆するが、式Ａ及び式Ｂのものは双方ともコントロール値のほぼ０％に達し、細胞障害性様式であることを示唆している。式Ａ又は式Ｂのいずれかが化合物３と組合せられた思われる試験条件において、用量反応曲線は左側にシフトし、これらの組合せが各単一薬剤単独よりも強力な効果を有することが示されている。このような組合せの用量反応曲線はコントロール体の約０％に到達し、式Ａ及び式Ｂの細胞障害性様式が、それぞれの組合せに保持されていることを示唆する。Ｃｈａｏ及びＴａｌａｌａｙの方法に従った図１のデータの数学的処理により、表１のデータが提供される。表１の最後の３つの欄には、それぞれ有効量(ＥＤ)５０、７５及び９０で算出された組合せ指標(ＣＩ)値が提供されている。式Ａ及び式Ｂの単一薬剤曲線において測定された全ての点の組合せでの、かなりの左方向シフトに一致して、算出されたＣＩ値は、ＥＤ５０、ＥＤ７５、及びＥＤ９０において、実質的に１未満である。これらのＣＩ値は、試験された組合せが、驚くべき、また予期しない相乗効果を有し、アッセイにおいて、癌細胞死を促進させることを示している。
【０１０５】
図２は、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び化学療法剤ＧＤＣ-０９４１、デキサメタゾン、レナリドミド、ボルテゾミブ、及びメルファランの組合せと比較した、インビトロ細胞増殖アッセイからの併用指数のプロットを示す。
【０１０６】
図２には、種々の薬剤との組合せにおける、化合物３に対する併用指数の要約を示す。示した値は、用量反応曲線のＥＤ５０で算出されたものであり、実施例１に例示したものと似た性質をしている。プロットの各ドットは、化合物３と横座標に標識されたような第２の化学療法剤を含む、試験用薬剤の種々の組合せを用いて、種々の多発性骨髄腫細胞系で得られた試験結果を表す。プロットの水平線それ自体は、付与された試験用薬剤についての全てのＣＩ値の平均を示す。デキサメタゾン、レナリドミド、ボルテゾミブ、及びメルファランを含むケア用化学療法剤の臨床的標準体と、化合物３との組合せにより、変わりうる結果が得られ、一般的に約０．５を超える平均を有する、約０．１〜約１の間のＣＩ値が得られた。これらの臨床的に活性な薬剤と比較すると、化合物３と式Ａとの組合せで、予期しない程均質で、予期しない程強力な組合せの試験結果が得られ、ここで、多くの算出されたＣＩ値は約０．２未満であり、試験された全ての癌細胞系にわたる平均は約０．２であった。これらの発見に加えて、多発性骨髄腫の患者からの骨髄液試料を、式Ａ及び化合物３単独で、また組合せて、これらの原発癌分離株において試験した。４つの場合のうち２つは、０．３又は１．０マイクロモル薬剤濃度で、制限された単一薬剤活性のみを示したが、組合せ処置により、腫瘍細胞では広範にアポトーシスが誘発されたが、関連していないＢ細胞系列細胞ではそうではなかった。
【０１０７】
デキサメタゾンは、抗-炎症及び免疫抑制活性を有する、強力なグルココルチコイドステロイドホルモンである。腫瘍学において、デキサメタゾンは、それらの抗腫瘍処置のある種の副作用、並びにその直接的抗腫瘍活性を相殺するため、化学療法を受けている癌患者に付与される。デキサメタゾンは、(８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ)-９-フルオロ-１１,１７-ジヒドロキシ-１７-(２-ヒドロキシアセチル)-１０，１３，１６-トリメチル-６，７，８，１１，１２，１４，１５，１６-オクタヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン-３-オン(ＣＡＳ登録番号５０-０２-２)と命名されている。
【０１０８】
レナリドミド(レブリミド(登録商標)、ＣＣ５０１３、レビミド、Celgene Inc.)は、サリドマイドの誘導体であり、炎症性疾患及び癌の双方を処置するために、２００４年(US 5635517, US 6281230)に導入された。直接抗腫瘍効果、腫瘍細胞に対する微小環境支持の阻害、及び免疫調節的役割を含む、複数の作用メカニズムが存在する。インビトロにおいて、レナリドミドは、骨髄間質細胞支持の阻害により、又は抗-血管新生及び抗-破骨細胞形成効果により、免疫調節活性により、直接的又は間接的に、腫瘍細胞アポトーシスを誘発させる。レナリドミドは、当初、多発性骨髄腫の処置を意図しており、サリドマイドは許容された治療様式であったが、骨髄異形成症候群として公知の血液疾患のクラスにおける効能が示されている(Richardsonら (2002) Blood 100:3063; Bartlettら (2004) Nature Rev. 4:314-322; Mitsiadesら (2004) Curr. Opin. Invest. Drugs 5:635-647; Armoiryら (2008) J of Clin Pharmacy & Therapeutics 33:219-226; Listら (2005) N. Engl. Jour. Med. 352:549-57)。レナリドミドは、３-(４-アミノ-１-オキソイソインドリン-２-イル)ピペリジン-２,６-ジオン；３-(４-アミノ-１,３-ジヒドロ-１-オキソ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)−２,６-ピペリジンジオン；１-オキソ-２-(２,６-ジオキソピペリジン-３-イル)-４-アミノイソインドリン(ＣＡＳ登録番号１９１７３２-７２-６)と命名されている。
【０１０９】
ボルテゾミブ(ＭＧ-３４１、ＰＳ-３４１、ベルケイド(登録商標)、Millenium Pharm.)は、再発性多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫を処置するために、アメリカ合衆国で承認されているボロン酸プロテアソーム阻害剤である(WO 96/13266; US 5780454; US 6083903; US 6297217; US 6617317; US 6713446; US 6747150; US 6958319; US 7119080)。ボルテゾミブのホウ素原子は、高親和性及び特異性で２６Ｓプロテアソームの触媒部位に結合している。正常細胞において、プロテアソームはユビキチニル化タンパク質の分解により、タンパク質発現及び機能を調節し、異常又はミスフォールドしたタンパク質の細胞を洗浄する(Adamsら (2004) Cancer Invest 22(2):304?11; Bonvini (2007). Leukemia 21(4):838?42)。ボルテゾミブは、[(１Ｒ)-３-メチル-１-({(２Ｓ)-３-フェニル-２-[(ピラジン-２-イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ブチル]ボロン酸；(Ｒ)-３-メチル-１-((Ｓ)-３-フェニル-２-(ピラジン-２-カルボキサミド)プロパンアミド)ブチルボロン酸；又は[(１Ｒ)-３-メチル-１-[[(２Ｓ)-１-オキソ-３-フェニル-２-[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]-ボロン酸(ＣＡＳ登録番号１７９３２４-６９-７)と命名されている。
【０１１０】
メルファラン(Ｌ-フェニルアラニンマスタード；アラニンナイトロジェンマスタード；Ｌ-ＰＡＭ；メルファラン；Ｌ-サルコリイシン；ＮＳＣ-８８０６；ＣＢ-３０２５；アルケラン(登録商標)(Glaxo SmithKline)；サルコクロリン)は、ナイトロジェンマスタードアルキル化剤型の化学療法剤である(US 3032584; US 3032585)。メルファランは、第１に、多発性骨髄腫、卵巣癌及びメラノーマを処置するために使用される(IARC Monographs (1975) 9:167-180; Furnerら (1980) Cancer Treat. Rep. 64:559-574)。メルファランは、２-アミノ-３-[４-[ビス(２-クロロエチル)アミノ]フェニル]-プロパン酸；４-[ビス(２-クロロエチル)アミノ]-Ｌ-フェニルアラニン；又はｐ-ジ(２-クロロエチル)アミノ-Ｌ-フェニルアラニン(ＣＡＳ登録番号１４８−８２-３)と命名されている。
【０１１１】
図３は、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び化学療法剤ＰＩ３Ｋ阻害剤  ＧＤＣ-０９４１、ＰＩ３Ｋ阻害剤 式Ｂ、ＡＫＴ阻害剤 ＭＫ２２０６、ＴＯＲＣ１阻害剤ラパマイシン、及びＭＥＫ阻害剤ＰＤ-０３２５９０１の組合せと比較した、インビトロ多発性骨髄腫細胞系増殖アッセイからの併用指数のプロットを示す。示された値は、図１に例証したものと似た性質である、用量反応曲線のＥＤ５０で算出されたものである。プロットの各ドットは、化合物３と横座標に標識されたような第２の薬剤を含む、試験用薬剤の種々の組合せを用いて、種々の多発性骨髄腫細胞系で得られた試験結果を表す。プロットの水平線それ自体は、付与された試験用薬剤の組合せについての全てのＣＩ値の平均を示す。ＭＥＫ阻害剤ＰＤ-０３２５９０１と化合物３との組合せにより、変わりうる結果が得られ、約０．５の平均を有する、約０〜約１の間のＣＩ値が得られた。化合物３とラパマイシンとの組合せで、弱いが、さらに均質な結果が得られたが、ＡＫＴ又はＰＩ３Ｋ阻害剤との組合せでは、骨髄腫の細胞生存を阻害する、均質に強い相乗効果となった。これらの結果は、Ｐｉｍ阻害が他の化学療法剤との広範にわたる相乗効果はないが、ＡＫＴ／ＰＩ３Ｋ経路を阻害する薬剤のみでは、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤との、強くて均質な組合せ活性を有することを示している。
【０１１２】
ＭＫ２２０６(Merck & Co.)は、経口投与による固形腫瘍の有望な処置のために開発されたＡＫＴ阻害剤である(Yan, L. 100th Amer. Assoc. for Cancer Res., 2009年4月, Abstract DDT01-1; Trucksis, Mら, 100th Amer. Assoc. for Cancer Res., 2009年4月, Abstract 3604; Hirai, Hら, 100th Amer. Assoc. for Cancer Res., 2009年4月, Abstract 3707; Morphy, R. (2010) J. Med. Chem. 53(4):1413-1437; US 7576209)。ＭＫ２２０６は、８-(４-(１-アミノシクロブチル)フェニル)-９-フェニル-[１,２,４]トリアゾロ[３,４-ｆ][１,６]ナフチリジン-３(２Ｈ)-オンと命名され、以下の構造：
0005567136.tif 000034
を有する。
【０１１３】
ラパマイシン(シロリムス、RAPAMUNE(登録商標))は、臓器移植の拒絶反応を防止するために使用される免疫抑制剤であり、特に腎臓移植に有用である。ラパマイシンは、イースター島としてよく知られている、ラパヌイ島から得られた固形試料において、細菌Streptomyces hygroscopicusにより生成されるマクロライド系抗生物質である(Pritchard DI (2005). Drug Discovery Today 10 (10): 688?691)。ラパマイシンはインターロイキン-２(ＩＬ-２)に対する反応を阻害し、よってＴ-及び造血系の活性をブロックする。ラパマイシンの作用方式は細胞質タンパク質ＦＫ-結合タンパク質１２(ＦＫＢＰ１２)に結合することである。ラパマイシン-ＦＫＢＰ１２複合体は、ｍＴＯＲ複合体１(ｍＴＯＲＣ１)に直接結合することにより、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)経路を阻害する。また、ｍＴＯＲは、ＦＲＡＰ(ＦＫＢＰ-ラパマイシン関連タンパク質)、又はＲＡＦＴ(ラパマイシン及びＦＫＢＰ標的)とも称される。ラパマイシン類似体(「ラパログ(Rapalogs)」)には、テムシロリムス(CCI-779, Wyeth)、エベロリムス(RAD001, Novartis)、デフォロリムス(AP23573, MK-8669, Ariad, Merck)が含まれる。ラパマイシンは、(３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ)−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ-ヘキサデカヒドロ-９,２７-ジヒドロキシ-３-[(１Ｒ)-２-[(１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ)-４-ヒドロキシ-３-メトキシシクロヘキシル]-１-メチルエチル]-１０,２１-ジメトキシ-６，８，１２，１４，２０，２６-ヘキサメチル-２３,２７-エポキシ-３Ｈ-ピリド[２,１-ｃ][１,４]-オキサアザシクロヘントリアコンチン-１，５，１１，２８，２９(４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ)-ペントン(ＣＡＳ登録番号５３１２３-８８-９)と命名され、次の構造：
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を有する。
【０１１４】
ＰＤ-０３２５９０１(ＣＡＳ ＲＮ  ３９１２１０-１０-９、Pfizer)は、癌の有望な経口錠剤処置用の、第二世代、非-ＡＴＰの競合的、アロステリックＭＥＫ阻害剤である(US 6960614; US 6972298; US 2004/147478; US 2005/085550)。第ＩＩ相臨床試験は、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、及びメラノーマの有望な処置に対して実施される。ＰＤ-０３２５９０１は、(Ｒ)-Ｎ-(２,３-ジヒドロキシプロポキシ)-３,４-ジフルオロ-２-(２-フルオロ-４-ヨードフェニルアミノ)ベンズアミドと命名され、次の構造：
0005567136.tif 000036
を有する。
【０１１５】
図４は、多発性骨髄腫細胞系ＫＭＳ１１についての、試験用薬剤濃度の関数としての、ビヒクルコントロール値のパーセンテージとしての用量反応曲線を示す。ここで得られた結果は、試験した１０の多発性骨髄腫細胞系の全ての代表例である。この細胞力価Ｇｌｏ増殖及び生存アッセイで、単一薬剤(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、化合物ＰＩＭｉ、式Ａ、及びその組合せを比較した。表２に示すように、化合物ＰＩＭｉは、Ｐｉｍ２よりも１１-５４倍の選択性を有するＰｉｍ１及びＰｉｍ３の選択的阻害剤であるのに対し、化合物３はｐａｎ-Ｐｉｍ阻害プロファイルを有し、ここで３つ全ての異性体に対する効力は、より類似している。化合物ＰＩＭｉは、５−(フェネチルアミノ)-Ｎ-(１Ｈ-ピロロ[２,３-ｂ]ピリジン-３-イル)ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-カルボキサミド(WO 2010/051549)と命名され、表２に示す構造を有する。興味あることに、化合物ＰＩＭｉは骨髄腫細胞系に対してほとんど活性がなく、ＩＣ５０値は、５マイクロモルまでの用量では得られなかった。対して、化合物３、ｐａｎ-Ｐｉｍ阻害剤は、試験した全ての骨髄腫細胞系で比較的強い活性を有し、相対的ＩＣ５０値は約０．１-０．５マイクロモルであった。目立つことに、式Ａとの組合せで試験した場合、ｐａｎ-Ｐｉｍ阻害剤(化合物３)のみが強い相乗効果を有し、ここで約４０-１００ｎＭのＩＣ５０値が得られた。この予期しない結果により、Ｐｉｍ-２阻害は、単一薬剤又はＰＩ３Ｋ阻害剤との組合せのいずれかである場合に、多発性骨髄腫細胞系の成長阻害を得るのに必須であることが示された。
0005567136.tif 000037
【０１１６】
図５は、前立腺癌細胞系ＰＣ３についての「相対単位」としての、試験用薬剤の関数としての、ビヒクルコントロール値のパーセンテージとしての用量反応曲線を示す。ここで得られた結果は、試験した前立腺細胞系のサブセットの代表例である。この細胞力価Ｇｌｏ増殖及び生存アッセイで、単一薬剤(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、式Ａ、及びその組合せを比較した。驚くことに、化合物３は、他の研究室より報告されている非関連Ｐｉｍ阻害剤の文献報告(Beharryら, Novel benzylidene-thiazolidine-2,4-diones inhibit Pimprotein kinase activity and induce cell cycle arrest in leukemia and prostate cancer cells. Molecular Cancer Therapeutics (2009) vol. 8 (6) pp. 1473-1483, Akue-Geduら Synthesis, kinase  Inhibitory Potencies, and in Vitro Antiproliferative Evaluation of New Pim Kinase Inhibitor. J. Med. Chem. (2009) vol. 52 (20) pp. 6369-6381, Ollaら IndolyL-pyrrolone as a new scaffold for Pim1 Inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) pp. 5 )とコントロール的に、このアッセイではほとんど活性を示さなかった。この結果により、Ｐｉｍ阻害により引き起こされるＰＣ３細胞増殖の低下についての以前の報告は、Ｐｉｍ関連活性として誤報されている、試験用薬剤の非選択的効果から生じる謝った結果であることが示唆される。式Ａは、約３００ナノモルの相対的ＩＣ５０を有する単一薬剤として良好な活性を示した。式Ａと化合物３との組合せにより、ＩＣ５０が約６０ナノモルであり、又は前立腺癌細胞増殖又は生存の低下に５倍の改善が見られるといった、驚くべき相乗的結果が得られた。この驚くべき、また予期しない結果は、当業者による以前の開示と矛盾しており、Ｐｉｍ阻害が前立腺癌において治療的有用性があるが、以前に考えられていた理由ではなく、ＰＩ３Ｋとの併用治療の結果が、単一薬剤のＰｉｍ阻害から確実に予測できないことが示唆される。
【０１１７】
図６は、乳癌細胞系ＨＣＣ-１５６９ｘ２についての、試験用薬剤の濃度の関数としての、ビヒクルコントロール値のパーセンテージとしての用量反応曲線を示す。ここで得られた結果は、Ｂｌｉｓｓ非依存／相乗性(Bliss, C.I. (1956) Bacteriol. Rev. 20:243-258)により測定した場合の、表３に列挙した固形腫瘍細胞系の応答性サブセットの代表結果である。Ｂｌｉｓｓ非依存性／相乗性は、パラメータ、例えばＩＣ５０、５０％標的阻害を達成するのに必要な薬剤の用量、及び最も単純な場合におけるＫｉに等しいものをベースにした単独療法と比較した併用療法についての予想される用量-反応関係を算出する方法である。この細胞力価Ｇｌｏ増殖及び生存アッセイで、単一薬剤式Ａを、式Ａと、濃度を増加させた(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)の組合せに対して比較した。結果には、非常に低容量、例えば１．５ナノモルの化合物３でさえ、ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ-０９４１ 式Ａの見かけの効力において、２-５倍の増加を引き起こすのに十分であることが示されている。これらの結果には、Ｐｉｍ及びＰＩ３Ｋの組合せ阻害が、乳腺、結腸、膵臓、及び前立腺癌を含む、癌の指標の多様なセットにおいて、治療的有用性を有していることが示されている。
0005567136.tif 000038
【０１１８】
インビボ腫瘍異種移植の有効性
本発明の組合せの有効性は、齧歯動物の癌細胞の同種移植片又は異種移植片を移植し、腫瘍担持動物を、組合せ物で処置することにより、インビボで測定することができる。細胞系、腫瘍細胞における所定の変異の有無、式Ｉの化合物と化学療法剤の投与順序、投与レジメン、及び他の要因に応じて、結果が変わることが予期される。被験マウスを薬剤(類)又はコントロール体(ビヒクル)で処置し、数週間又はそれ以上モニターし、腫瘍倍加までの時間、ｌｏｇ細胞死滅、及び腫瘍阻害を測定した。
【０１１９】
図７は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)；及び５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)の組合せを、０日目に出発し、２１日間(ｐｏ、ｑｄｘ２１)毎日投与した、ＲＰＭＩ８２２６．ｘ１多発性骨髄腫異種移植を有するＳＣＩＤベージュマウスのコホートにおける、２７日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【０１２０】
全てのコホートの投薬を、全てのコホートの平均腫瘍量が約１００〜２００立法ミリメートルになった時である０日目に開始した。ビヒクルコントロール体と比較して、単一薬剤としての化合物３の用量は、腫瘍増殖を遅延化させる効果を有し、用量を多くすれば、遅延化が増大する。最も低用量で、腫瘍増殖を加速させる傾向にあるが、この傾向は統計的に有意なものではない。５０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量では、ビヒクルと比較して、２７日目で、約７０％の腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)が得られた。式Ａを、単一用量レベル７５ｍｇ／ｋｇで、単一薬剤として試験し、２７日目で、４０％のより小さいＴＧＩが得られた。式Ａと化合物３との組合せにより、漸増用量の化合物３、及び試験した最も高い用量レベルで、腫瘍増殖抑制の増加レベルが示され、１０６％ＴＧＩが示された。これらの結果により、インビトロで観察された併用処置の相乗効果が、インビボでも繰り返し可能であり、より広範囲と解釈され、ＰＩＭキナーゼ阻害剤(化合物３により例証)とＰＩ３Ｋ阻害剤(式Ａにより例証)の組合せが、多発性骨髄腫に限定されないが、これを含む患者にとって治療効果を提供可能であることが示唆される。
【０１２１】
図８は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：２５及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ；及び５、２５、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａの組合せを、０日目に出発し、２１日間(ｐｏ、ｑｄｘ２１)毎日投与した、同一遺伝子のＡ２０リンパ腫腫瘍を有する免疫適格性Ｂａｌｂ／ｃマウスのコホートにおける、２３日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【０１２２】
全てのコホートの投薬を、全てのコホートの平均腫瘍量が約２００立法ミリメートルになった時である０日目に開始した。ビヒクルコントロール体と比較して、単一薬剤としての式Ａ及び化合物３の用量は、腫瘍増殖において有意な効果を有さなかった。しかしながら、式Ａと、全ての用量レベルでの化合物３の組合せにより、６８％のＴＧＩを示す、試験した最も高い用量レベルで腫瘍増殖抑制の増加レベルが示された。これらの結果により、インビトロで観察された併用処置の相乗効果が、インビボでも繰り返し可能であり、より広範囲と解釈され、ＰＩＭキナーゼ阻害剤(化合物３により例証)とＰＩ３Ｋ阻害剤(式Ａにより例証)の組合せが、非ホジキンリンパ腫に限定されないが、これを含む患者にとって治療効果を提供可能であることが示唆される。この研究の終わりにあたり、大腿骨を収集し、骨髄の組織学的解析を実施し、末梢血を、血液細胞計測のために収集した。ビヒクル群を、高用量の化合物３群及び高用量の組合せ群と比較した。最初の２つの群には、有意の発見は示されず、高用量の組合せ群には、骨髄に極めて微小の低細胞性のみ、血液に末梢白血球の適度の減少のみが存在した。これらの結果には、予期しない程の広範にわたる治療指数が示され、ここでＰＩ３ＫとＰｉｍの組合せにより、正常な血液及び骨髄細胞にあまり悪影響なく、癌細胞増殖を阻害可能であることが示されている。
【０１２３】
図９は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：５、２０及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ；及び５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａの組合せを、０日目に出発し、毎日投与した(ｐｏ、ｑｄ)、ＭＭ１．ｓ多発性骨髄腫異種移植を有するＳＣＩＤマウスのコホートにおける、１８日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【０１２４】
全てのコホートの投薬を、全てのコホートの平均腫瘍量が約２００〜３００立法ミリメートルになった時である０日目に開始した。ビヒクルコントロール体と比較して、単一薬剤としての化合物３の用量は、腫瘍増殖を遅延化させる効果を有し、用量を多くすれば、遅延化が増大する。５０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量では、ビヒクルと比較して、１８日目で、約６０％の腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)が得られた。式Ａを、単一用量レベル７５ｍｇ／ｋｇで、単一薬剤として試験し、１８日目で、より小さいＴＧＩが得られた。式Ａと化合物３との組合せにより、漸増用量レベルの化合物３、及び試験した最も高い用量レベルで、腫瘍増殖抑制の増加レベルが示され、８０％ＴＧＩが示された。これらの結果により、インビトロで観察された併用処置の相乗効果が、インビボでも繰り返し可能であり、より広範囲と解釈され、ＰＩＭキナーゼ阻害剤(化合物３により例証)とＰＩ３Ｋ阻害剤(式Ａにより例証)の組合せが、多発性骨髄腫に限定されないが、これを含む患者にとって治療効果を提供可能であることが示唆される。
【０１２５】
図１０は、ビヒクル(０．５％のメチルセルロース：０．２％のＤＩ水に入ったトゥイーン８０)；単一薬剤治療：５、２０及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)；５、２０、及び５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ(ｐｏ、ｑｄｘ２１)の組合せを、０日目に出発し、２１日間(ｐｏ、ｑｄｘ２１)毎日投与した、ＯＰＭ-２多発性骨髄腫異種移植を有するＳＣＩＤベージュマウスのコホートにおける、２３日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【０１２６】
全てのコホートの投薬を、全てのコホートの平均腫瘍量が約１００〜２００立法ミリメートルになった時である０日目に開始した。ビヒクルコントロール体と比較して、単一薬剤としての化合物３の用量は、腫瘍増殖を遅延化させる効果を有し、用量を多くすれば、遅延化が増大する。５０ｍｇ／ｋｇの最も高い用量では、ビヒクルと比較して、２３日目で、約４５％の腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)が得られた。式Ａを、単一用量レベル７５ｍｇ／ｋｇで、単一薬剤として試験し、２３日目で、同様のＴＧＩが得られた。式Ａと化合物３との組合せにより、試験した全ての用量レベルの化合物３で、同レベルの腫瘍増殖抑制が示され、約５０-６０％ＴＧＩが示された。これらの結果により、インビトロで観察された併用処置の相乗効果が、インビボでも繰り返し可能であり、より広範囲と解釈され、ＰＩＭキナーゼ阻害剤(化合物３により例証)とＰＩ３Ｋ阻害剤(式Ａにより例証)の組合せが、多発性骨髄腫に限定されないが、これを含む患者にとって治療効果を提供可能であることが示唆される。
【０１２７】
図１１は、ビヒクル(６０％のＤＩ水に入ったＰＥＧ４００)；単一薬剤治療：５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)、及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａ；５０ｍｇ／ｋｇの(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(化合物３、実施例３)及び７５ｍｇ／ｋｇのＧＤＣ-０９４１ 式Ａの組合せを、０日目に出発し、毎日投与した(ｐｏ、ｑｄ)、ＬｕＣａｐ９６．１ヒト前立腺腫瘍細胞異種移植を有するＳＣＩＤベージュマウスのコホートにおける、３８日にわたる平均腫瘍量変化を示す。
【０１２８】
全てのコホートの投薬を、全てのコホートの平均腫瘍量が約１００〜２００立法ミリメートルになった時である０日目に開始した。ビヒクルコントロール体と比較して、単一薬剤としての化合物３又は式Ａのいずれかの用量は、腫瘍増殖を遅延化させる効果を有し、ビヒクルと比較して、３８日目で、約６０-７０％の腫瘍増殖阻害(ＴＧＩ)が得られた。化合物３と式Ａの組合せでは、約１００％のＴＧＩが示された。これらの結果により、ＰＩＭキナーゼ阻害剤(化合物３により例証)とＰＩ３Ｋ阻害剤(式Ａにより例証)の組合せが、前立腺癌に限定されないが、これを含む患者にとって治療効果を提供可能であることが示唆される。
【０１２９】
本発明の化合物(以下「活性化合物(類)」)の投与は、作用部位に化合物を送達可能な任意の方法により達成可能である。これらの方法には、経口経路、十二指腸経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴)、局所、吸入及び直腸投与が含まれる。
【０１３０】
投与される活性化合物の量は、処置される被験者、疾患又は病理の重症度、投与割合、化合物の体内動態、及び処方医師の裁量に依存するであろう。しかしながら、有効な投与量は、単一又は分割投与で、１日あたり約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。例えば７０ｋｇのヒトであれば、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜２．５ｇ／日の量である。いくつかの例においては、前述した範囲の下限以下の用量レベルがより適切な場合もあり、他の場合においては、さらに多くの用量が、何らの有害な副作用が生じないように使用されてよく、但し、このように多量の用量は、一日を通した投与において、まずはいくつかの少量に分割される。
【０１３１】
活性化合物は、単独治療として、又は一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載のものと組合せて適用されてよい。このような併用治療は、処置の個々のコンポネントの同時、逐次、又は別個投与により達成されうる。
【０１３２】
薬学的組成物は、ここに列挙されたものと同一であるが、一又は複数の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換えられている、アイソトープ標識された式Ｉの化合物も含む。記載されるように、任意の特定の原子又は元素の全てのアイソトープは、本発明の化合物及びそれらの使用の範疇に入ると考えられる。本発明の化合物に包含可能な例示的なアイソトープには、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素のアイソトープ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。本発明のあるアイソトープ標識された化合物(例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの)は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化(３Ｈ)及び炭素-１４(１４Ｃ)アイソトープは、調製及び検出の容易性において有用である。さらに、より重いアイソトープ、例えば重水素(すなわち、２Ｈ)を用いた置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点(例えば、半減期の増加又は必要用量の低減)を提供可能であり、よって、ある環境では好ましい。アイソトープが放射する陽電子、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用である。本発明のアイソトープ標識された化合物は、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、アイソトープ標識されていない試薬をアイソトープ標識された試薬に置き換えることにより、一般的に調製可能である。
【０１３３】
薬学的組成物は、錠剤、カプセル、ピル、徐放性製剤、溶液、懸濁液等の経口投与に適した形態、滅菌溶液、懸濁液又はエマルション等の非経口注射に適した形態、軟膏又はクリーム等の局所投与に適した形態、又は坐薬等の直腸投与に適した形態であってよい。薬学的組成物は、正確な投与量で単一投与されるのに適した単位用量形態であってもよい。薬学的組成物は、活性成分として本発明の化合物と、従来からの製薬用の担体又は賦形剤を含有する。さらに、他の医薬又は製薬用の薬剤、担体、アジュバント等を含有していてもよい。
【０１３４】
例示的な非経口投与形態には、滅菌水溶液に活性化合物が入った溶液又は懸濁液、例えばポリエチレングリコール又はデキストロース溶液が含まれる。このような投与形態は、所望するならば適切に緩衝化することができる。
【０１３５】
適切な製薬用担体には、不活性希釈剤又はフィラー、水及び種々の有機溶媒が含まれる。薬学的組成物は、所望するならば、付加的な成分、例えばフレーバー、バインダー、賦形剤等を含有してよい。例えば、経口投与用として、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤は、種々の錠剤分解剤、例えばデンプン、アルギン酸、及び所定のシリカート錯体、及び結合剤、例えばスクロース、ゼラチン及びアカシアと共に使用されてもよい。さらに滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを、しばしば、錠剤化目的のために使用する。また同様の種類の固体状組成物も、軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルに使用されてよい。よって、好ましい物質には、ラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が、経口投与に所望される場合、ここで活性化合物は、種々の甘味料又は香料、着色物質又は染料、所望するならば、乳化剤又は懸濁剤と、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はそれらの組合せと併せられてもよい。
【０１３６】
特定量の活性化合物を含有する種々の薬学的組成物を調製する方法は公知であるか、当業者にとっては明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.sup.th Edition (1975)を参照のこと。
【０１３７】
また、この発明の範疇に入るものは、ここに記載の式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような生成物は、例えば投与された化合物の、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により、得ることができる。従って、本発明には、その代謝産物を生成させるのに十分な期間、この発明の化合物と哺乳動物との接触を含むプロセスにより生成される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝物が含まれる。
【０１３８】
本発明の他の実施態様では、上述の疾患又は疾病の処置に有用な式Ｉの化合物を含む製造品又は「キット」が提供される。一実施態様では、キットは、式Ｉの化合物を収容した容器を含む。「パッケージ挿入物」なる用語は、指示、使用法、用量、投与、禁忌、、及び／又はこのような治療用製品の使用に関する注意についての情報を含む、治療用製品の市販パッケージに常套的に含まれる指示を称するために使用される。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよい。容器は、症状を治療するのに有効な式Ｉの化合物又はその製剤を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも一の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療のために使用されることを示している。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物が異常細胞増殖の起因する疾患を治療するのに使用できることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が他の疾患を治療するのに使用できることを示しうる。代替的に又は付加的に、製造品は、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第２の容器をさらに含んでもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０１３９】
キットは、式Ｉの化合物を投与するための指示書、及び存在するならば第２の製薬用製剤をさらに含む。例えば、キットが式Ｉの化合物を含有する第１の組成物と、例えば化学療法剤式Ａ及び／又はＢ化合物を含有する第２の製薬用製剤を含むならば、キットは、それを必要とする患者に、第１及び第２の薬学的組成物を同時、逐次又は別々に投与するための指示書をさらに含んでよい。
【０１４０】
他の実施態様では、式Ｉの化合物の固体状経口用形態、例えば錠剤又はカプセルの送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位用量を含む。このようなキットには、それらが意図する使用の順序に向いた用量を有するカードが含まれる。このようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業でよく知られており、製薬用単位用量形態で幅広く使用されている。所望するならば、記憶補助が、例えば数、文字、又は他のマークの形態で、もしくは所定投与量で投与可能である処理スケジュールに日にちを指定したカレンダー挿入物を用いて提供可能である。
【０１４１】
一実施態様では、キットは、（ａ）そこに式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）そこに第２の製薬用製剤を含む第２の容器とを含み得、ここで第２の製薬用製剤は抗増殖活性を持つ第２化合物を含有する。代替的に又は付加的に、キットは、薬学的に許容可能なバッファー、例えば注射用の静菌水(ＢＷＦＩ)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第３の容器をさらに含んでもよい。さらに、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針及びシリンジを含む商業的及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
【０１４２】
キットは、式Ｉの組成物と、第２の治療剤、すなわち化学療法剤を含む場合、キットは別々の組成物を収容する容器、例えば分割ボトル又は分割ホイルパックを含みうるが、別々の組成物は、単一又は未分割容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分を投与するための指示書を含む。別々の成分が、異なる投与形態(例えば、経口及び非経口)で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せ物の個々の成分の用量設定が処方医師に所望される場合、キット形態は特に有利である。
【実施例】
【０１４３】
実施例ｉ
Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３酵素を、細菌で発現した融合タンパク質として生じせしめ、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーにより精製した(Sun,X., Chiu,J.F.,及びHe,Q.Y. (2005) Application of immobilized metal affinity chromatography in proteomics. Expert Rev. Proteomics., 2, 649?657)。反応バッファーは、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のトゥイーン２０、２ｍＭのＤＴＴを含有する。終結バッファーは、１９０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％のピリジ(Brij)-３５、０．２％のコーティング試薬３(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、２０ｍＭのＥＤＴＡを含有する。分別バッファーは、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％のビリジ-３５、０．１％のコーティング試薬３、１：２００のコーティング試薬８(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、１０ｍＭのＥＤＴＡ、及び５％のＤＭＳＯを含有する。
【０１４４】
ＰＩＭ反応を、３８４-ウェルプレートにおいて、ウェルあたり１０μＬの最終容量で実施した。標準的酵素反応を、５μＬの２Ｘ酵素及びＦＡＭ-１ Ｐｉｍｔｉｄｅ基質(American Peptide Company (Sunnyvale, CA)に、５μＬの２Ｘ ＡＴＰ、及び試験用化合物を添加することにより開始させ、反応バッファーに２０ｐＭのＰＩＭ１、５０ｐＭのＰＩＭ２、又は５５ｐＭのＰＩＭ３、１μＭのＦＡＭ-Ｐｉｍｔｉｄｅ、及び１０μＭのＡＴＰを含有せしめた。室温でインキュベートして９０分後、１０μＬの終結バッファーを添加することにより、リン酸化反応を停止させた。各独立した反応における生成物及び基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００(登録商標)(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)で動作する、１２-シッパー(sipper)マイクロ流体チップ(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)において分離させた。生成物と基質の分離を、キャリパー最適化ソフトウェア(Hopkinton, MA)を使用し、電圧と圧力を選択することにより最適化した。分離条件に、下流電圧−５００Ｖ、上流電圧−２１５０Ｖ、スクリーニング圧−１．２ｐｓｉを使用した。生成物及び基質のフルオロフォアは４８８ｎｍで励起し、５３０ｎｍで検出された。基質変換を、ＨＴＳウェルアナライザーソフトウェアを使用し、電気泳動図から算出した(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)。試験用化合物のＫｉ値を算出した。
【０１４５】
実施例ｉｉ
ＢａＦ３親系統をＤＳＭＺレポジトリから得た。ＰＩＭ１又はＰＩＭ２で形質移入されたＢａＦ３系統を生じせしめた。マウスＩＬ-３をR&D Systemsから購入した。Ｇ４１８をClontechから購入した。ＢａＦ３親系統用の培地は、ＲＰＭＩ、１０％のＮＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２ｎｇ／ｍＬのｍＩＬ-３を含有している。ＢａＦ３ ＰＩＭ１＆２系統用の培地は、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含有している。Ｍ１．Ｓ系統用の培地は、ＲＰＭＩ、１０％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミンを含有している。
【０１４６】
ＢａＦ３親細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ２細胞、及びＭＭ１．Ｓ細胞を、それぞれ３８４-ウェルプレートに、４５μＬ／ウェルで、２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、及び１０ｋ／ウェル播種した。試験用化合物を５μＬ／ウェルで添加した。ＢａＦ３細胞(親及び形質移入したもの)を一晩インキュベートし、一方、ＭＭ１．Ｓ細胞を、５％のＣＯ２において、３７℃で７２時間インキュベートした。細胞力価Ｇｌｏ試薬(Promega)を５０μＬ／ウェルで添加し、プレートを３０分インキュベートし、それらの発光をＨＴ分析において読み取った。試験用化合物のＩＣ５０／ＥＣ５０値を算出した。
【０１４７】
実施例ｉｉｉ
本発明の代表的化合物を、上述したような実施例ｉ及びｉｉに記載のアッセイにおいて試験し、以下に示すようなＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことを見出した。表４は、例示的な化合物１-６６についての、代表的な化学結合及びインビトロ細胞増殖データを含む。
0005567136.tif 000039
0005567136.tif 000040
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0005567136.tif 000042
【０１４８】
図１−４の組合せ実験に使用された多発性骨髄腫細胞系には、ＥＪＭ、ＫＭＳ．１１、ＫＭＳ．１２．ＢＭ、ＬＰ-１、ＭＭ１．Ｓ、ＭＯＬＰ-８、ＮＣＩ Ｈ９２９、ＯＰＭ２、ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６、ＡＭＯ-１、ＪＪＮ３、Ｋａｒｐａｓ６２０、ＫＭＳ．１２．ＰＥ、Ｌ３６３、ＭＯＬＰ-２、ＳＫＭＭ２、ＫＭＭ１、ＫＭＳ．２０、ＫＭＳ．２１、ＫＭＳ．２６、ＫＭＳ．２７、ＫＭＳ．２８．ＢＭ、ＫＭＳ．２８．ＰＥ、及びＫＭＳ．３４が含まれる。
【０１４９】
中間体
化合物２-アミノ-２-シアノ酢酸エチルの調製：水(２５０ｍＬ)に(Ｅ)-エチル-２-シアノ-２-(ヒドロキシイミノ)アセタート(２０ｇ、０．１４  ｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、水(１６０ｍＬ)にＮａＨＣＯ３が入った飽和溶液、続いてＮａ２Ｓ２Ｏ４(６０ｇ、０．４２３ｍｏｌ)を添加した。反応混合物を３５℃まで温め、さらに２時間攪拌した。ついで、ＮａＣｌ(１５０ｇ)を用いて飽和させ、ＤＣＭ(３ｘ３５０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮したところ、赤色の油として、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される、２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル(７．８ｇ、４３％)が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：４．４５(ｓ，１Ｈ)、４．３４(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．３６(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：１２９[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５０】
化合物２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチルの調製：ＤＣＭ(１５ｍＬ)に化合物２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル(０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、水(１５ｍＬ)にＮａＨＣＯ３が入った飽和溶液を添加した。激しく攪拌しつつ、塩化ベンゾイル(０．８４ｇ、６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに３０分攪拌し、ＤＣＭ(３ｘ１５ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、白色の固形物として、２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル(０．２５ｇ、２２％)が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．８３-７．８５(ｍ，２Ｈ)、７．５９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．４９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．０２(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)、５．７２(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．４０(ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ)、１．３９(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２３３[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５１】
化合物５−アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル：ピリジン(２０ｍＬ)に化合物２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル(０．４６ｇ、２ｍＭｏｌ)が入った攪拌溶液に、ローソン試薬(０．８１ｇ、２ｍＭｏｌ)を添加した。反応混合物を還流にて１５時間加熱した。ついで、それを濃縮し、ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)で希釈した。希釈混合物を水(３ｘ２０ｍＬ)、ブライン(１０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、黄色の固形物として、５−アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル(０．２ｇ、４０％)が提供された。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．８０(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．３６-７．４１(ｍ，３Ｈ)、４．４３(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．４４(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４９[Ｍ＋Ｈ＋]
【０１５２】
化合物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチルの調製：ＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)に化合物５-アミノ-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル(２４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＤＭＡＰ(６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ)、続いて(Ｂｏｃ)２Ｏ(２６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに３０分保持した。ついで、混合物を真空で蒸発させたところ、赤色の固形物として、さらなる精製をすることなく次の工程で使用される、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチルカ(３４０ｍｇ、９５％)が得られた。
【０１５３】
化合物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸の調製：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ、１：１)に、化合物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸エチル(３４８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ(２０ｍｇ、５ｍＭｏｌ)を添加した。反応混合物を、出発物質がＴＬＣから消失するまで、５０-５５℃で加熱した。〜０-４℃で冷却し、ｐＨ〜５になるまで、濃ＨＣｌを滴下した。ついで、得られた混合物をＤＣＭ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し(２ｘ２０ｍＬ)、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ)で精製したところ、白色の固形物として、所望の生成物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸(０．２２ｇ、６８％)が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６９(ｓ，１Ｈ)、７．８９-７．９１(ｍ，２Ｈ)、７．４６-７．４７(ｍ，３Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２１[Ｍ＋Ｈ＋]
【０１５４】
0005567136.tif 000043
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２-フルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)、８．１９-８．２３(ｍ，１Ｈ)、７．４２-７．４５(ｍ，１Ｈ)、７．２０-７．３０(ｍ，２Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３９[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５５】
0005567136.tif 000044
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２,６-ジフルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．４２-７．４６(ｍ，１Ｈ)、７．０６(ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、１．４７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５６】
0005567136.tif 000045
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２-クロロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１３．５７(ｓ，１Ｈ)、１０．０５(ｓ，１Ｈ)、８．１４-８．１７(ｍ，１Ｈ)、７．６３-７．６５(ｍ，１Ｈ)、７．４９-７．５１(ｍ，２Ｈ)、１．５３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５７】
0005567136.tif 000046
２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、５-ブロモ-２-フルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)、８．３２-８．３４(ｍ，１Ｈ)、７．４９-７．５２(ｍ，１Ｈ)、７．０９-７．１３(ｍ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１８[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５８】
0005567136.tif 000047
２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、５-ブロモ-２-クロロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)、８．３１(ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．４７(ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．３５(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４３３[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１５９】
0005567136.tif 000048
２-(３-ブロモフェニル)-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、３-ブロモベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６８(ｓ，１Ｈ)、８．０８(ｓ，１Ｈ)、７．７８(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．５６(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．３２(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３９９[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６０】
0005567136.tif 000049
２-(４-ブロモ-２-フルオロフェニル)-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、４-ブロモ-２-フルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６７(ｓ，１Ｈ)、８．０７(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：４１７[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６１】
0005567136.tif 000050
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸を、以下の修正点を除き、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用して調製した。２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチルの調製：ＴＨＦ(８０ｍＬ)に、ピコリン酸(１．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１．９１ｇ、１０ｍｍｏｌ)及びＨＯＢＴ(１．３５ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、周囲温度でＤＩＰＥＡ(３．６ｇ、３０ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を同じ温度で１時間保持し、ＴＨＦ(５ｍＬ)に２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル(１．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに６時間攪拌した。ついで、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、黄色の固形物として、２-シアノ-２-(ピコリンアミド)酢酸エチル(０．７ｇ、３０％)が得られた。５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７２(ｓ，１Ｈ)、８．６１(ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．８１(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．３４(ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２２[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６２】
0005567136.tif 000051
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、塩化イソブチリルから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．５４(ｓ，１Ｈ)、３．１６-３．２１(ｍ，１Ｈ)、１．５４(ｓ，９Ｈ)、１．３７(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２８７[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６３】
0005567136.tif 000052
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、シクロヘキサンカルボン酸クロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．５３(ｓ，１Ｈ)、２．８４-２．８９(ｍ，１Ｈ)、２．０８-２．１２(ｍ，２Ｈ)、１．８４(ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．７３(ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ)、１．５３(ｓ，９Ｈ)、１．３５-１．５０(ｍ，４Ｈ)、１．２５-１．２７(ｍ，１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２７[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６４】
0005567136.tif 000053
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２-メチルベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．３４(ｓ，１Ｈ)、７．１３-７．２２(ｍ，３Ｈ)、２．３２(ｓ，３Ｈ)、１．４３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６５】
0005567136.tif 000054
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２-メトキシベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６３(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．４２(ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ)、７．０９(ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．０４(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５１[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６６】
0005567136.tif 000055
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．７６(ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ)、７．５８-７．６４(ｍ，３Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３８９[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６７】
0005567136.tif 000056
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、塩化アセチルから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６２(ｓ，１Ｈ)、２．６２(ｓ，３Ｈ)、１．５４(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２５９[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６８】
0005567136.tif 000057
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を、以下の修正点を除き、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用して調製した。２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチルの調製：Ｎ２下、ＨＣＯＯＨ(２．４４ｇ、５３ｍｍｏｌ)を、０℃でＡｃ２Ｏ(６．４８ｇ、６３．６ｍｍｏｌ)に添加した。周囲温度まで温めた後、反応体を５０℃で１５時間加熱した。周囲温度まで冷却した。ついで、この混合酸無水物を、０℃で、無水ＴＨＦ(５ｍＬ)に２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル(１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)が入った溶液に滴下した。冷却浴を取り除いた後、反応体を、さらに１時間周囲温度で保持した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(５：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、白色の固形物として、２-シアノ-２-ホルムアミド酢酸エチル(１１０ｍｇ、７０％)が提供された。
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸カルボキシ：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．７０(ｓ，１Ｈ)、８．２９(ｓ，１Ｈ)、１．５５(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１６９】
0005567136.tif 000058
ＤＣＭ(５０ｍＬ)に、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸(１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入った溶液に、ＮＢＳ(１．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ)を３回で添加し；反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。反応体を真空で濃縮し；得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(６：１ Ｐｅｔ-エーテル-ＥｔＯＡｃ)で精製したところ、白色の固形物として、２-ブロモ-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸 (１．７５ｇ、７０％)が提供された：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１３．６５(ｓ，１Ｈ)、１０．０３(ｓ，１Ｈ)、１．４９(ｓ，９Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３２４[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７０】
0005567136.tif 000059
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２,５-ジフルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６８(ｓ，１Ｈ)、７．８７-７．９１(ｍ，１Ｈ)、７．１５−７．２６(ｍ，１Ｈ)、７．０８-７．１３(ｍ，１Ｈ)、１．５７(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５７[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７１】
0005567136.tif 000060
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２,４-ジフルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６６(ｓ，１Ｈ)、８．１６-８．２１(ｍ，１Ｈ)、６．９５−７．０４(ｍ，２Ｈ)、１．６２(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５７[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７２】
0005567136.tif 000061
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、２,３-ジフルオロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：７．４５(ｓ，１Ｈ)、７．０７-７．１６(ｍ，２Ｈ)、１．４２(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５７[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７３】
0005567136.tif 000062
２-ベンジル-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸を、上述した一般的手順を使用し、２-フェニルアセチルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６３(ｓ，１Ｈ)、７．２７-７．３５(ｍ，５Ｈ)、４．２５(ｓ，２Ｈ)、１．５０(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３３５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７４】
0005567136.tif 000063
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、キノリン-７-カルボニルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１０．１４(ｓ，１Ｈ)、９．１１(ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１ｈ)、８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．５５(ｓ，１Ｈ)、８．２１-８．２５(ｍ，２Ｈ)、７．７５−７．７７(ｍ，１Ｈ)、１．５４(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３７２[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７５】
0005567136.tif 000064
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-カルボニルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１０．１２(ｓ，１Ｈ)、８．５８(ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ)、８．４５(ｓ，１Ｈ)、７．６１(ｄ，５Ｈｚ，１Ｈ)、７．３１-７．３４(ｍ，１Ｈ)、６．９７-６．９９(ｍ，１Ｈ)、１．５３(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３６１[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７６】
0005567136.tif 000065
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-tert-ブチルチアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、塩化ピバロイルから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．５５(ｓ，１Ｈ)、１．５５(ｓ，９Ｈ)、１．４２(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３０１[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７７】
0005567136.tif 000066
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、３-クロロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６７(ｓ，１Ｈ)、７．９１(ｓ，１Ｈ)、７．７２(ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ)、７．３８-７．４０(ｍ，２Ｈ)、１．５６ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７８】
0005567136.tif 000067
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸を、上述、及びスキーム１に記載したものに類似した手順を使用し、４-クロロベンゾイルクロリドから調製した：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．６６(ｓ，１Ｈ)、７．８１(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．４２(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)、１．５６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３５５[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１７９】
化合物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニル-１Ｈ−イミダゾール-４-カルボン酸の調製：無水ＴＨＦに、ベンゾチオアミド(１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ)及びベンジルブロミド(１．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ)が入ったものを、６０℃で２時間加熱した。室温まで冷却し、反応混合物を濾過した。白色の固形物として、さらなる精製のない、所望のベンジルベンズイミドチオアートヒドロブロミド(２ｇ、６５％)が得られた。無水ＣＨＣｌ３にベンジルベンズイミドチオアートヒドロブロミド(１．５４ｇ、５ｍｍｏｌ)が入った溶液に、周囲温度で無水ピリジン(５ｍｍｏｌ)、ついで２-アミノ-２-シアノ酢酸エチル(０．６４ｇ、５ｍｍｏｌ)を１回で添加した。ついで、反応混合物を６５℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過したところ、黄色に着色した固形物として、５-アミノ-２-フェニル-１Ｈ−イミダゾール-４-カルボン酸エチル(０．８ｇ、６８％)が得られた。この固形物(０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ)を、無水ＴＨＦ，Ｂｏｃ２Ｏ(０．８７ｇ、４ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ(２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)と共に添加した。反応体を６５℃で５時間加熱した。溶媒を真空で除去したところ、粗生成物が得られた。ついで、この粗生成物をＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ(３０ｍＬ、１：１)に溶解させ、ＬｉＯＨを１回で添加した。 出発物質がＴＬＣにより消失するまで(〜４時間)、反応混合物を７０℃で加熱した。ついで、混合物を〜０-４℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ水を、ｐＨ〜５になるまで慎重に滴下した。得られた混合物をＤＣＭ(３ｘ２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機層をブライン(２ｘ２０ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ-ＨＰＬＣにより精製した。白色の固形物として、所望の生成物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニル-１Ｈ−イミダゾール-４-カルボン酸(０．１ｇ、１６％)が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：９．０１(ｓ，１Ｈ)、８．０５(ｓ，２Ｈ)、７．３５−７．４２(ｍ，３Ｈ)、１．４５(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：３０４[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１８０】
化合物５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸の調製：無水ジオキサン(２０ｍＬ)に、２-ベンズアミド-２-シアノ酢酸エチル(１．１６ｇ、５ｍｍｏｌ)が入った攪拌溶液に、ジオキサン(４．０Ｍ、２０ｍＬ)にＨＣｌが入った溶液を添加した。得られた混合物を還流にて１０時間加熱した。溶媒を真空で除去した後、白色の固形物として所望の生成物５-アミノ-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸エチル(０．５ｇ、５０％)が得られた。Ｂｏｃ-脱保護し、上述にて記載した同様の手順を使用して５-アミノ-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸エチル(０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ)を加水分解したところ、所望の分子５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルオキサゾール-４-カルボン酸(３２０ｍｇ、全体的収率２２％)が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：１３．０９(ｓ，１Ｈ)、９．８０(ｓ，１Ｈ)、７．８９-７．９２(ｍ，２Ｈ)、７．５６-７．５７(ｍ，３Ｈ)、１．４６(ｓ，９Ｈ)；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：２４８[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０１８１】
例示的化合物
実施例１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド：
0005567136.tif 000068
５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸(２５０ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ)、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート(２１６ｍｇ、７３９ｕｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(５６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ)を収容した５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン(１０ｍＬ)とジイソプロピルエチルアミン(０．３８２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応の完了時、溶媒を蒸留し、フラッシュクロマトグラフィー、ヘプタン／酢酸エチル２０％〜８０％を介して粗生成物を精製したところ、黄色の油が提供された(３８１ｍｇ、８４％)。
【０１８２】
５０ｍＬの丸底フラスコに、上述した工程からの保護されたアミド(３８１ｍｇ、６２２ｕｍｏｌ)、塩化メチレン(５ｍＬ)及びトリフルオロ酢酸(３ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で３０分攪拌し、溶媒を蒸留した。０．１％のＮＨ４ＯＨを用い、水に４０％〜８０％のＭｅＯＨの逆相ＨＰＬＣを介して、粗生成物を精製したところ、白色の固形物として、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(２００ｍｇ、７８％)が提供された。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３７(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，７．９，３．５，２Ｈ)、７．６２(ｓ，２Ｈ)、７．４８(ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，６．３，１．７，１Ｈ)、７．３８(ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．０，４．３，２Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１５(ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．０，１Ｈ)、３．００(ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．６，２Ｈ)、２．７０−２．５８(ｍ，１Ｈ)、２．４７-２．３８(ｍ，１Ｈ)、１．９５-１．６５(ｍ，３Ｈ)、１．１８(ｔｄ，Ｊ＝１５．３，４．２，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１３．１(Ｍ＋１)。
【０１８３】
実施例２
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000069
実施例１に記載の手順に従い５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１６．３ｍｇ、２７％)を得た。１Ｈ  ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３６(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ)、７．６９-７．５３(ｍ，２Ｈ)、７．５３-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１４(ｄ，Ｊ＝１１．４，１Ｈ)、３．００(ｄ，Ｊ＝９．３，２Ｈ)、２．７２-２．５９(ｍ，１Ｈ)、２．５６-２．３９(ｍ，１Ｈ)、１．９３-１．６３(ｍ，２Ｈ)、１．２７-１．１２(ｍ，２Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２９．１(Ｍ＋１)。
【０１８４】
実施例３
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000070
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１２．４ｍｇ、２３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３７(ｓ，１Ｈ)、８．３２(ｓ，０Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．６５(ｓ，１Ｈ)、７．５４(ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．３，１Ｈ)、７．２８(ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１１(ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ)、２．９７(ｔ，Ｊ＝１３．７，２Ｈ)、２．６４-２．５４(ｍ，１Ｈ)、２．４７-２．３８(ｍ，１Ｈ)、１．８６(ｔ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ)、１．７２(ｓ，２Ｈ)、１．１８(ｄ，Ｊ＝１９．１，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)。
【０１８５】
実施例４
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000071
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(５-ブロモ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２１．６ｍｇ、３７％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３３(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、８．１２(ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１０．２，１Ｈ)、７．８２-７．５２(ｍ，４Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１３(ｄ，Ｊ＝１０．６，１Ｈ)、３．０１(ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１０．９，２Ｈ)、２．６７(ｔ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ)、１．９８-１．６２(ｍ，３Ｈ)、１．３２-１．１１(ｍ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４９３．１(Ｍ＋２)。
【０１８６】
実施例５
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-ブロモ-２-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000072
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(５-ブロモ−２クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２．１ｍｇ、３．５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４９(ｓ，１Ｈ)、９．１９(ｓ，１Ｈ)、８．５６(ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ)、８．３１(ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ)、７．９７(ｓ，３Ｈ)、７．７１(ｓ，２Ｈ)、７．６０(ｄｔ，Ｊ＝２２．２，５．５，２Ｈ)、７．２８-７．１５(ｍ，１Ｈ)、７．０１(ｄ，Ｊ＝５１．１，１Ｈ)、３．３３(ｓ，３Ｈ)、２．９９(ｓ，２Ｈ)、２．０６(ｓ，１Ｈ)、１．９１(ｓ，１Ｈ)、１．７７(ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ)、１．５９(ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ  ＝５０９．１(Ｍ＋２)。
【０１８７】
実施例６
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-ブロモフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000073
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-ブロモフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１９．２ｍｇ、３２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４１(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、８．１２(ｓ，１Ｈ)、７．６５(ｄｄ，Ｊ＝３０．５，７．９，４Ｈ)、７．４３(ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１８-２．９８(ｍ，２Ｈ)、２．７２-２．５６(ｍ，２Ｈ)、２．４２(ｔ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ)、２．０１(ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ)、１．９２-１．７７(ｍ，２Ｈ)、１．２０(ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４７５．１(Ｍ＋２)。
【０１８８】
実施例７
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000074
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(３ｍｇ、４．９％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９５．１(Ｍ＋１)。
【０１８９】
実施例８
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-メチルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000075
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-メチルチアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(５．３ｍｇ、８．２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３２(ｓ，１Ｈ)、８．２９(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．２３(ｄ，Ｊ＝１１．３，２Ｈ)、７．０８(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１９-２．９３(ｍ，５Ｈ)、２．６６(ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．７，１Ｈ)、２．４７(ｓ，３Ｈ)、１．８１(ｄｄｄｄ，Ｊ＝２４．０，２０．５，１３．２，７．１，３Ｈ)、１．４１-１．１７(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３３３．１(Ｍ＋１)。
【０１９０】
実施例９
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000076
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１８．５ｍｇ、３０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３４(ｓ，１Ｈ)、８．５７(ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ)、８．３５(ｓ，０Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、８．０３(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、７．９５(ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６，１Ｈ)、７．７２(ｓ，２Ｈ)、７．４１(ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．０，１Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．２０−２．９４(ｍ，３Ｈ)、２．７６-２．６１(ｍ，２Ｈ)、２．００-１．７０(ｍ，３Ｈ)、１．２５(ｄｄ，Ｊ＝２２．２，１１．６，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)。
【０１９１】
実施例１０
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000077
実施例１に記載の手順に従い、 ５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１９．４ｍｇ、３９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３０(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、８．１１(ｓ，１Ｈ)、７．３７(ｓ，２Ｈ)、７．０８(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１１(ｄ，Ｊ＝１１．１，２Ｈ)、３．０４-２．８８(ｍ，３Ｈ)、２．６３(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．６，２．３，２Ｈ)、２．４２(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．１，１Ｈ)、１．８８(ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８，１Ｈ)、１．８３-１．６１(ｍ，２Ｈ)、１．１９(ｔｄ，Ｊ＝１４．２，４．２，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３１９．１(Ｍ＋１)。
【０１９２】
実施例１１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000078
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(７．５ｍｇ、１２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３４(ｓ，１Ｈ)、９．０４(ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ)、８．６０(ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、８．１９-８．１１(ｍ，１Ｈ)、７．６９(ｓ，２Ｈ)、７．５２(ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８，１Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．２０−２．９２(ｍ，４Ｈ)、２．７５-２．６０(ｍ，１Ｈ)、２．４５(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２，２Ｈ)、１．９９-１．６３(ｍ，１Ｈ)、１．２１(ｔｄ，Ｊ＝１４．３，４．１，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．１(Ｍ＋１)。
【０１９３】
実施例１２
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000079
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(４-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２１．３ｍｇ、３２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３５(ｓ，１Ｈ)、８．３５-８．１７(ｍ，１Ｈ)、７．８３(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．６５(ｓ，１Ｈ)、７．５６(ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．０７(ｄｄｄ，Ｊ＝３７．６，２８．３，１１．１，４Ｈ)、２．６７(ｔ，Ｊ＝９．８，１Ｈ)、２．３３(ｓ，０Ｈ)、１．８２(ｄｄｄ，Ｊ＝３８．８，３０．３，１１．９，３Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２９．１(Ｍ＋１)。
【０１９４】
実施例１３
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000080
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-クロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２１．０ｍｇ、３１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３６(ｄ，Ｊ＝２４．２，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．９６(ｓ，１Ｈ)、７．８４-７．６０(ｍ，２Ｈ)、７．５８-７．４２(ｍ，２Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．２２-２．９５(ｍ，４Ｈ)、２．７５-２．５９(ｍ，１Ｈ)、１．９７(ｄ，Ｊ＝１２．９，１Ｈ)、１．９４-１．７０(ｍ，２Ｈ)、１．３２-１．１１(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２９．１(Ｍ＋１)。
【０１９５】
実施例１４
５-アミノ-２-フェニル-Ｎ-(ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000081
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニルチアゾール-４-カルボン酸及び３-アミノピリジンから出発し、白色の固形物として表題の化合物(２１．０ｍｇ、４２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．７８(ｓ，１Ｈ)、８．９９(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)、８．３０-８．１８(ｍ，２Ｈ)、７．９５−７．８８(ｍ，２Ｈ)、７．５９(ｓ，２Ｈ)、７．５３-７．３２(ｍ，４Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝２９７．１(Ｍ＋１)。
【０１９６】
実施例１５
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000082
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１２．９ｍｇ、１６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３４(ｓ，１Ｈ)、８．３１(ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．２，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．７９-７．４７(ｍ，５Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１３(ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ)、３．００(ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．８，２Ｈ)、２．７３-２．５８(ｍ，１Ｈ)、２．４２(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．２，１Ｈ)、１．９９-１．６１(ｍ，３Ｈ)、１．１７(ｔｄ，Ｊ＝１５．０，４．４，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４７９．１(Ｍ＋１)。
【０１９７】
実施例１６
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-tert-ブチルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000083
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-tert-ブチルチアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２１．０ｍｇ、３４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４０(ｓ，１Ｈ)、９．２１(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．２８(ｓ，２Ｈ)、７．１１(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１０(ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ)、３．０７-２．８８(ｍ，１Ｈ)、２．６９-２．５４(ｍ，１Ｈ)、２．４７-２．２５(ｍ，１Ｈ)、２．００-１．６１(ｍ，３Ｈ)、１．３４(ｓ，９Ｈ)、１．２１(ｄｄｄ，Ｊ＝２３．２，１０．９，３．８，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３７５．１(Ｍ＋１)。
【０１９８】
実施例１７
５-アミノ-Ｎ-(４-クロロピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000084
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及び３-アミノ-４-フルオロピリジンから出発し、白色の固形物として表題の化合物(１０ｍｇ、１９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４６(ｓ，１Ｈ)、９．４１(ｓ，１Ｈ)、８．３０(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．７１(ｓ，２Ｈ)、７．６５(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．５４(ｄｑ，Ｊ＝８．３，６．４，１Ｈ)、７．３７-７．１９(ｍ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３６７．０(Ｍ＋１)。
【０１９９】
実施例１８
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000085
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１６．３ｍｇ、２８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３６(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、８．２５-８．１７(ｍ，２Ｈ)、７．６５(ｓ，２Ｈ)、７．５３-７．４０(ｍ，２Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．０８-２．８６(ｍ，９Ｈ)、２．６７(ｑ，Ｊ＝９．１，１Ｈ)、２．４８-２．３８(ｍ，１Ｈ)、１．９５-１．６１(ｍ，３Ｈ)、１．２９-１．１１(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４８４．１(Ｍ＋１)。
【０２００】
実施例１９
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000086
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２２ｍｇ、４２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３５(ｄ，Ｊ＝１４．９，１Ｈ)、８．６６(ｄ，Ｊ＝６．８，１Ｈ)、８．２５(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．５９(ｔ，Ｊ＝９．１，３Ｈ)、７．３７-７．２８(ｍ，１Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．０１-６．９３(ｍ，１Ｈ)、３．１０(ｄｄｄ，Ｊ＝４１．８，２５．５，１１．２，４Ｈ)、２．６９(ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．０，１Ｈ)、２．０５-１．９４(ｍ，１Ｈ)、１．９４-１．７３(ｍ，２Ｈ)、１．３６-１．１６(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３５．１(Ｍ＋１)。
【０２０１】
実施例２０
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-フェニル-１Ｈ−イミダゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000087
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(６ｍｇ、１０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３３(ｓ，１Ｈ)、８．２４-８．１３(ｍ，１Ｈ)、７．８９(ｄ，Ｊ＝７．３，２Ｈ)、７．４５(ｔ，Ｊ＝７．７，２Ｈ)、７．３４(ｔ，Ｊ＝７．３，１Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、５．９３(ｓ，２Ｈ)、３．０２(ｄ，Ｊ＝１１．６，２Ｈ)、２．７１(ｑ，Ｊ＝８．９，３Ｈ)、１．９２(ｔ，Ｊ＝２５．０，３Ｈ)、１．４７(ｓ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３７８．２(Ｍ＋１)。
【０２０２】
実施例２１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000088
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-((ジメチルアミノ)メチル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(９．６ｍｇ、１９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３２(ｄ，Ｊ＝２０．２，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．３２(ｓ，２Ｈ)、７．１１(ｔ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ)、３．０９(ｄ，Ｊ＝１０．９，１Ｈ)、２．９６(ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３，２Ｈ)、２．７１-２．５４(ｍ，２Ｈ)、２．４２(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．９，１Ｈ)、２．２３(ｄ，Ｊ＝１６．３，５Ｈ)、１．９５-１．６２(ｍ，３Ｈ)、１．２１(ｔｄ，Ｊ＝１３．６，４．１，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３７６．１(Ｍ＋１)。
【０２０３】
実施例２２
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-カルバモイルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000089
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-カルバモイルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(４．６ｍｇ、７．８％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３８．１(Ｍ＋１)。
【０２０４】
実施例２３
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000090
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(５-クロロ-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２３ｍｇ、３８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．５２(ｓ，１Ｈ)、９．２２(ｓ，１Ｈ)、８．２８(ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．５，２Ｈ)、７．９８(ｓ，２Ｈ)、７．７０(ｓ，２Ｈ)、７．５７-７．４３(ｍ，２Ｈ)、７．１８(ｄ，Ｊ＝５．４，１Ｈ)、３．３９(ｓ，２Ｈ)、３．０９(ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ)、２．８７(ｔ，Ｊ＝１０．１，２Ｈ)、２．１４-２．０１(ｍ，１Ｈ)、１．９８-１．８６(ｍ，１Ｈ)、１．７９(ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７，１Ｈ)、１．５８(ｄｄ，Ｊ＝１９．１，９．４，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４７．１(Ｍ＋１)。
【０２０５】
実施例２４
５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(４-(ピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000091
実施例１に記載の手順に従い、４-(ピペリジン-１-イル)ピリジン-３-アミン及び５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(３６ｍｇ、３４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４０(ｓ，１Ｈ)、９．３５(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．６７(ｓ，２Ｈ)、７．５３(ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．３，１Ｈ)、７．２９(ｐ，Ｊ＝２．６，２Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、２．９０−２．８０(ｍ，４Ｈ)、１．７６-１．６４(ｍ，４Ｈ)、１．５１(ｄ，Ｊ＝５．３，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１６．１(Ｍ＋１)。
【０２０６】
実施例２５
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000092
実施例１に記載の手順に従い、(Ｒ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(８ｍｇ、７．２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３７(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．６７(ｓ，２Ｈ)、７．５４(ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．４，６．３，１Ｈ)、７．２９(ｔ，Ｊ＝８．９，２Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１２(ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ)、３．０５-２．９１(ｍ，２Ｈ)、１．９３-１．７９(ｍ，１Ｈ)、１．７２(ｓ，２Ｈ)、１．２９-１．０８(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)。
【０２０７】
実施例２６
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-エトキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000093
隔膜密封されたマイクロ波チューブに、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート(５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ)、２,６-ジフルオロ-３-エトキシフェニル-ボロン酸(１６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２(１３．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ)１ＭのＮａ２ＣＯ３(０．６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ)及びアセトニトリル(３ｍＬ)を充填した。混合物に１２０℃で３０分照射した。反応の完了時、溶媒を蒸留し、粗物質をＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)に溶解させ、シンチレーションバイアルに移した。ＴＦＡ(０．７７ｇ、６．７ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で３０分攪拌した。溶媒を蒸留し、０．１％のＮＨ４ＯＨを用い、水に４０％〜８０％のＭｅＯＨの逆相ＨＰＬＣを介して、粗生成物を精製したところ、白色の固形物として、(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-エトキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(４．８ｍｇ、１２％))が提供された。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３５(ｓ，１Ｈ)、８．２７-８．１６(ｍ，１Ｈ)、７．６６(ｓ，２Ｈ)、７．２８(ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．１，１Ｈ)、７．２３-７．０９(ｍ，２Ｈ)、４．１５(ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ)、３．０６(ｄｄ，Ｊ＝４１．９，１０．８，５Ｈ)、２．６５(ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．１，１Ｈ)、１．８９(ｄ，Ｊ＝１０．１，１Ｈ)、１．８２-１．６７(ｍ，２Ｈ)、１．３６(ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４７５．１(Ｍ＋１)。
【０２０８】
実施例２７
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-プロピルオキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000094
実施例２６に記載の手順に従い、２,６-ジフルオロ-３-プロピルオキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(４．５ｍｇ、１１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．３０(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．６６(ｓ，２Ｈ)、７．２８(ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．２，１Ｈ)、７．１８(ｔ，Ｊ＝９．８，１Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、４．０５(ｔ，Ｊ＝６．４，３Ｈ)、２．７０−２．５６(ｍ，２Ｈ)、２．４６-２．３０(ｍ，３Ｈ)、１．９０-１．６７(ｍ，５Ｈ)、１．００(ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４８９．１(Ｍ＋１)。
【０２０９】
実施例２８
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-ブチルオキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000095
実施例２６に記載の手順に従い、２,６-ジフルオロ-３-ブチルオキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(３ｍｇ、７％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝５０３．２(Ｍ＋１)。
【０２１０】
実施例２９
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-イソプロピルオキシ-２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000096
実施例２６に記載の手順に従い、２,６-ジフルオロ-３-イソプロピルオキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(６．５ｍｇ、１６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．２７(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．５６(ｄｄ，Ｊ＝３６．１，２５．２，４Ｈ)、７．３０(ｔｄ，Ｊ＝９．２，５．３，１Ｈ)、７．１７(ｔ，Ｊ＝９．８，１Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、４．６０(ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１，１Ｈ)、３．０６(ｄｄ，Ｊ＝５１．１，１１．１，３Ｈ)、２．７０−２．５６(ｍ，１Ｈ)、１．８４(ｄ，Ｊ＝１２．２，１Ｈ)、１．７３(ｓ，２Ｈ)、１．３０(ｄ，Ｊ＝６．０，６Ｈ)、１．１８(ｓ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４８９．１(Ｍ＋１)。
【０２１１】
実施例３０
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(４-トリルチアゾール)-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000097
実施例２６に記載の手順に従い、ｐ-トリルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(３．７ｍｇ、１１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．７１(ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ)、７．５７(ｓ，２Ｈ)、７．３０(ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１９-２．９６(ｍ，４Ｈ)、２．６５(ｄｄ，Ｊ＝１５．８，５．１，１Ｈ)、２．３９-２．３０(ｍ，３Ｈ)、２．０１-１．８８(ｍ，１Ｈ)、１．８８-１．６９(ｍ，２Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０９．１(Ｍ＋１)。
【０２１２】
実施例３１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-トリルチアゾール)-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000098
実施例２６に記載の手順に従い、ｍ-トリルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(８．６ｍｇ、２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４２(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．７２(ｓ，１Ｈ)、７．６１(ｓ，２Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ)、７．３６(ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ)、７．２５(ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．２０−２．９７(ｍ，４Ｈ)、２．７２-２．５８(ｍ，１Ｈ)、２．４１-２．３３(ｍ，３Ｈ)、１．９３(ｄ，Ｊ＝１２．７，１Ｈ)、１．８２(ｄ，Ｊ＝１７．４，２Ｈ)、１．３３-１．１３(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０９．１(Ｍ＋１)。
【０２１３】
実施例３２
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例２６に記載の手順に従い、４-(３-エチルウレイド)フェニルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(９．３ｍｇ、２３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．７９(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．６６(ｔ，Ｊ＝１１．４，２Ｈ)、７．５１(ｄ，Ｊ＝８．７，４Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、６．２９(ｔ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、３．２１-３．０５(ｍ，５Ｈ)、２．９９(ｔ，Ｊ＝１４．７，１Ｈ)、２．６７(ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．６，１Ｈ)、２．００-１．７３(ｍ，３Ｈ)、１．３７-１．２０(ｍ，１Ｈ)、１．１２-１．０２(ｍ，３Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４８１．２(Ｍ＋１)。
【０２１４】
実施例３３
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピリジン-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000100
実施例２６に記載の手順に従い、ピリジン-４-イルボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(９．６ｍｇ、２９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３２(ｓ，１Ｈ)、８．６６(ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５，２Ｈ)、８．２３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．７４(ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６，２Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．０８(ｄｄｄ，Ｊ＝３２．９，２６．６，１１．３，４Ｈ)、２．７７-２．６３(ｍ，１Ｈ)、１．９９-１．６４(ｍ，３Ｈ)、１．２５(ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９６．２(Ｍ＋１)。
【０２１５】
実施例３４
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例２６に記載の手順に従い、２,６-ジフルオロ-４-メトキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(４．２ｍｇ、１１％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４６１．２(Ｍ＋１)。
【０２１６】
実施例３５
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロ-４-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000102
実施例２６に記載の手順に従い、フルオロ-４-メトキシフェニル-ボロン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１６．３ｍｇ、４４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３６(ｄ，Ｊ＝５．９，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、８．０６(ｔ，Ｊ＝８．９，１Ｈ)、７．５１(ｓ，２Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．０７-６．９３(ｍ，２Ｈ)、３．８５(ｓ，３Ｈ)、３．１２(ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ)、３．０５-２．９４(ｍ，２Ｈ)、２．６４(ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４，２．３，１Ｈ)、２．４２(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．２，１Ｈ)、１．９７-１．６５(ｍ，３Ｈ)、１．２６-１．１２(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４３．１(Ｍ＋１)。
【０２１７】
実施例３６
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000103
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-イソプロピルチアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１７．０ｍｇ、２６．４％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３９(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．２６(ｓ，２Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、３．０８(ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．８，２Ｈ)、３．００−２．９３(ｍ，２Ｈ)、２．５９(ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．０，１Ｈ)、２．３９(ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．２，１Ｈ)、１．９２-１．６７(ｍ，３Ｈ)、１．２９(ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ)、１．１８(ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１０．９，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３６１．２(Ｍ＋１)。
【０２１８】
実施例３７
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロヘキシルチアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１３．３ｍｇ、２０．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３９(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、７．２４(ｓ，２Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．０７(ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ)、３．００−２．９２(ｍ，２Ｈ)、２．７７(ｔｔ，Ｊ＝１１．１，３．７，１Ｈ)、２．５７(ｄｔ，Ｊ＝８．９，７．０，１Ｈ)、２．３９(ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．３，１Ｈ)、２．００(ｄ，Ｊ＝１０．７，２Ｈ)、１．９１-１．６３(ｍ，７Ｈ)、１．５３-１．２８(ｍ，４Ｈ)、１．２１(ｄｄｄ，Ｊ＝３０．３，１５．３，６．６，２Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０１．２(Ｍ＋１)。
【０２１９】
実施例３８
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-ベンジルチアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、２-ベンジル-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(７．１ｍｇ、１６．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２８(ｓ，１Ｈ)、８．１１(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．３１-７．２５(ｍ，４Ｈ)、７．２１(ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４，３Ｈ)、７．０１(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、４．０５(ｓ，２Ｈ)、３．０１(ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ)、２．９２-２．７７(ｍ，２Ｈ)、２．５１(ｔ，Ｊ＝９．０，１Ｈ)、２．３５-２．２８(ｍ，１Ｈ)、１．８３(ｓ，１Ｈ)、１．６７(ｓ，１Ｈ)、１．５９(ｓ，１Ｈ)、１．１７-１．０４(ｍ，２Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０９．１(Ｍ＋１)。
【０２２０】
実施例３９
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000106
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-メトキシフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(３０．０ｍｇ、３２．６％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２５．１(Ｍ＋１)。
【０２２１】
実施例４０
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000107
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-ｏ-トリルチアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(７．１ｍｇ、１６．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３３(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．７０-７．６５(ｍ，１Ｈ)、７．５６(ｓ，２Ｈ)、７．３８-７．２７(ｍ，３Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１３(ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ)、３．０２(ｄ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ)、２．９３-２．８７(ｍ，１Ｈ)、２．６１(ｄ，Ｊ＝１３．６，３Ｈ)、２．５９(ｓ，１Ｈ)、２．４３-２．３６(ｍ，１Ｈ)、１．８２(ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ)、１．７５-１．６０(ｍ，２Ｈ)、１．２０-１．０７(ｍ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０９．１(Ｍ＋１)。
【０２２２】
実施例４１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000108
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,５-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２４．０ｍｇ、５４．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３３(ｓ，１Ｈ)、８．２４-８．１６(ｍ，２Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝３６．３，２Ｈ)、７．５０(ｓ，１Ｈ)、７．３１(ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．４，１Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１４(ｄ，Ｊ＝１１．０，１Ｈ)、３．０５-２．９４(ｍ，２Ｈ)、２．６６(ｄｄ，Ｊ＝１５．７，６．４，１Ｈ)、１．９１(ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．７，１Ｈ)、１．８０(ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１２．９，１Ｈ)、１．７６(ｓ，１Ｈ)、１．２２(ｔｄ，Ｊ＝１４．１，４．３，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)。
【０２２３】
実施例４２
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000109
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,４-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(２８．０ｍｇ、５１．５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３１(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．９６(ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６，３．３，１Ｈ)、７．６６(ｓ，２Ｈ)、７．４９-７．４０(ｍ，１Ｈ)、７．３４-７．２６(ｍ，１Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１４(ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ)、３．０３(ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．２，２Ｈ)、２．６８(ｄｄ，Ｊ＝１６．３，６．１，１Ｈ)、２．４４(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．２，１Ｈ)、１．８０(ｄｄｄ，Ｊ＝３４．８，２６．０，１３．５，３Ｈ)、１．２８-１．１３(ｍ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)。
【０２２４】
実施例４３
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000110
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,３-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(７０．６ｍｇ、４１．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３３(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．９４(ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５，１Ｈ)、７．６８(ｓ，２Ｈ)、７．５０(ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．２，１Ｈ)、７．３５(ｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６，１Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１３(ｓ，１Ｈ)、３．０８-２．９６(ｍ，２Ｈ)、２．６９-２．６２(ｍ，１Ｈ)、２．４６-２．４１(ｍ，１Ｈ)、１．９３-１．６９(ｍ，３Ｈ)、１．２８-１．１５(ｍ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)。
【０２２５】
実施例４４
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(キノリン-７-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000111
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(キノリン-６-イル)チアゾール-４-カルボン酸から出発し、白色の固形物として表題の化合物(１０．６ｍｇ、１１．９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３４(ｓ，１Ｈ)、８．９７(ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７，１Ｈ)、８．４０(ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ)、８．３３(ｓ，１Ｈ)、８．２４(ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ)、８．１２(ｄｔ，Ｊ＝１６．６，５．１，２Ｈ)、７．７４(ｓ，２Ｈ)、７．５７(ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２，１Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．０５(ｄ，Ｊ＝１１．５，１Ｈ)、２．７６(ｔ，Ｊ＝９．３，１Ｈ)、２．６１(ｔ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ)、２．００(ｓ，１Ｈ)、１．８９(ｓ，２Ｈ)、１．３７(ｓ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４６．１(Ｍ＋１)。
【０２２６】
実施例４５
(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000112
工程１：(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート
0005567136.tif 000113
塩化メチレン(１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ)に、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート(１．０４ｇ、５．００ｍｍｏｌ)と２-ブロモチアゾール-４-カルボン酸(１．４６ｇ、５．００ｍｍｏｌ)の混合物が入ったものに、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(３．４８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(２．２８ｇ、６．００ｍｍｏｌ)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ついで、反応混合物を濃縮し、残留物を１％のＮＨ４ＯＨを用い、ＤＣＭに０〜５％のＭｅＯＨで溶出させるシリカにおいて精製した(２．４１ｇ、９９．９％)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４８４．１(Ｍ＋１)。
【０２２７】
工程２：(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート
0005567136.tif 000114
マイクロ波安全密封チューブに、アセトニトリル(５ｍＬ)に、((Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート(９６．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)、２-フルオロフェニルボロン酸(３３．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ＩＩ)クロリド(８１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)、水(０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ)に１．００Ｍの酢酸カリウムが入ったもの、水(０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ)に１．００Ｍの炭酸ナトリウムが入ったものの混合物を充填した。ついで、反応混合物を濃縮し、残留物を１％のＮＨ４ＯＨを用い、ＤＣＭに０〜５％のＭｅＯＨで溶出させるシリカにおいて精製した(９０．０ｍｇ、９０．４％)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４９８．２(Ｍ＋１)。
【０２２８】
工程３：(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
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１,４-ジオキサン(６ｍＬ)に、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマー(１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)が入った溶液に、１,４-ジオキサン(３ｍＬ)に４．０Ｍの塩化水素が入ったものを添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した(１０．７ｍｇ、１０．０％)。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２４(ｓ，１Ｈ)、８．６８(ｓ，１Ｈ)、８．４０(ｔ，Ｊ＝７．１，１Ｈ)、８．３２-８．２６(ｍ，２Ｈ)、７．６７-７．６１(ｍ，１Ｈ)、７．５３-７．４３(ｍ，２Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．０４(ｓ，２Ｈ)、２．７５(ｔ，Ｊ＝９．５，１Ｈ)、２．６１-２．５４(ｍ，１Ｈ)、１．９２-１．８６(ｍ，１Ｈ)、１．８１(ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ)、１．７３(ｄ，Ｊ＝９．９，１Ｈ)、１．３３-１．２３(ｍ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３９８．１(Ｍ＋１)。
【０２２９】
実施例４６
(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000116
工程１：(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート
0005567136.tif 000117
上述の実施例４５に記載の手順に従い、２-フルオロフェニルボロン酸(９４．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ)を使用し、シリカゲル精製の後に、所望の生成物(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート(１５．７ｍｇ、１５．２％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝５１６．２(Ｍ＋１)。
【０２３０】
工程２：(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000118
上述の実施例４５に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートを使用し、逆相ＨＰＬＣ精製の後に、所望の生成物(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(０．７ｍｇ、６．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３１(ｓ，１Ｈ)、８．７８(ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．７４-７．６４(ｍ，１Ｈ)、７．３９(ｔ，Ｊ＝８．８，２Ｈ)、７．１５(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１５(ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ)、３．０３(ｄ，Ｊ＝１１．８，１Ｈ)、２．９６(ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．５，１Ｈ)、２．６４(ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８，１Ｈ)、１．８３(ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．０，１Ｈ)、１．７２(ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９，２Ｈ)、１．１８(ｄｔ，Ｊ＝１５．５，１０．０，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１６．１(Ｍ＋１)。
【０２３１】
実施例４７
(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000119
工程１：(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート
0005567136.tif 000120
上述の実施例４５に記載の手順に従い、５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニルボロン酸(５０．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ)を使用し、シリカゲル精製の後に、所望の生成物(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート(１５．７ｍｇ、１５．２％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝５６９．３(Ｍ＋１)。
【０２３２】
工程２：(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000121
上述の実施例４５に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートを使用し、逆相ＨＰＬＣ精製の後に、所望の生成物(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(５-(ジメチルカルバモイル)-２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド(１８．３ｍｇ、５１．５．０％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２８(ｓ，１Ｈ)、８．７０(ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ)、８．４２(ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．１，１Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、７．７０-７．６３(ｍ，１Ｈ)、７．５８(ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．５，１Ｈ)、７．１７(ｄ，Ｊ＝５．３，１Ｈ)、３．１８(ｄ，Ｊ＝７．９，２Ｈ)、３．０５(ｓ，３Ｈ)、２．９５(ｓ，３Ｈ)、２．７３-２．６５(ｍ，１Ｈ)、２．４３(ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．３，１Ｈ)、１．９０-１．７５(ｍ，２Ｈ)、１．７３-１．６１(ｍ，１Ｈ)、１．２３-１．１０(ｍ，１Ｈ)；ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４６９．１(Ｍ＋１)。
【０２３３】
実施例４８
(Ｓ)-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-フェニルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000122
上述の実施例４５に記載の手順に従い、白色パウダーとして所望の生成物(３７．６ｍｇ、５６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３０(ｓ，１Ｈ)、８．５６(ｓ，１Ｈ)、８．２８(ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ)、８．０７(ｍ，３Ｈ)、７．５８(ｍ，４Ｈ)、７．１６(ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ)、３．１７(ｍ，３Ｈ)、３．０４(ｍ，３Ｈ)、２．７１(ｍ，１Ｈ)、１．８１(ｍ，３Ｈ)、１．２１(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３８０．１(Ｍ＋１)。
【０２３４】
実施例４９
(Ｓ)-５-アミノ-２-ベンジル-Ｎ-(４-(３-(２,２,２-トリフルオロアセトアミド)ピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000123
実施例３８の合成中に、副産物として、表題の化合物(１３ｍｇ、２３％)が得られた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１１．５０(ｓ，１Ｈ)、８．７２(ｓ，１Ｈ)、８．０９(ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ)、７．２８(ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．０Ｈｚ，５Ｈ)、７．２２-７．１６(ｍ，１Ｈ)、６．９２(ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)、４．０８(ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ)、３．５０(ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ)、３．０９(ｓ，１Ｈ)、２．５１(ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．９０(ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ)、１．６０(ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ)、１．２９(ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ)。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ：５０５．１[Ｍ＋Ｈ＋]。
【０２３５】
実施例５０
５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)−Ｎ-(４-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及びtert-ブチル ４-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペラジン-１-カルボキシラートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(２７．０ｍｇ、２５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２９(ｄ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ)、８．８６(ｓ，１Ｈ)、８．３１(ｄ，Ｊ＝５．６，１Ｈ)、７．７１(ｓ，２Ｈ)、７．６４-７．５２(ｍ，１Ｈ)、７．３０(ｔ，Ｊ＝８．８，３Ｈ)、３．２６(ｓ，８Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１７．４(Ｍ＋１)。
【０２３６】
実施例５１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例４５に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及びピラゾール-３-ボロン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(９．２ｍｇ、２９％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ１３．１６(ｓ，１Ｈ)、９．３９(ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．２０(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．８８(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．５４(ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ，２Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、６．６５(ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．０５(ｄｄｄ，Ｊ＝２７．３，２２．４，１１．５Ｈｚ，２Ｈ)、２．５０(ｍ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ)、１．８３(ｍ，Ｊ＝１８．４，８．５Ｈｚ，３Ｈ)、１．２４(ｓ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３８５．２(Ｍ＋１)。
【０２３７】
実施例５２
(Ｓ)-５-アミノ-２-(２,６-ジフルオロフェニル)-Ｎ-(４-(３-ヒドロキシピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ビスフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｓ)-１-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-オールから出発した。白色の固形物として所望の生成物(１１１ｍｇ、１００％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３７(ｓ，１Ｈ)、９．３０(ｓ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．６７(ｓ，２Ｈ)、７．５９-７．４７(ｍ，１Ｈ)、７．２９(ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．８１(ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ)、３．８１-３．６３(ｍ，３Ｈ)、３．１９-３．０７(ｍ，１Ｈ)、２．９９(ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ)、２．６１-２．３３(ｍ，２Ｈ)、１．９０(ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ)、１．７１(ｍ，３Ｈ)、１．３０-１．０９(ｍ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３２．２(Ｍ＋１)。
【０２３８】
実施例５３
(Ｒ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロ-５-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロ-５-(イソプロピルカルバモイル)フェニル)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(５ｍｇ、８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３７(ｓ，１Ｈ)、８．６１(ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．４６(ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．３０(ｓ，１Ｈ)、８．２３(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．９８-７．８６(ｍ，１Ｈ)、７．６９(ｓ，２Ｈ)、７．４８(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ)、７．１４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．１３(ｔｄ，Ｊ＝１３．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ)、３．２０(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，９Ｈ)、３．０１(ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ)、２．７０(ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ)、１．８９(ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ)、１．７８(ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｈ)、１．４０-１．２３(ｍ，１Ｈ)、１．１９(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４９８．２(Ｍ＋１)。
【０２３９】
実施例５４
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジメチルフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000128
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジメチルフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(８ｍｇ、１３％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２２(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．４８(ｓ，２Ｈ)、７．３５−７．２６(ｍ，１Ｈ)、７．１７(ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．０４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．０６(ｔ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ)、２．９９(ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ)、２．８３-２．６６(ｍ，１Ｈ)、２．６４-２．４８(ｍ，１Ｈ)、２．４５-２．３１(ｍ，１Ｈ)、２．２１(ｓ，６Ｈ)、１．６４(ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ，２Ｈ)、１．５７-１．４１(ｍ，１Ｈ)、１．１７-０．９５(ｍ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４２３．２(Ｍ＋１)。
【０２４０】
実施例５５
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-クロロ-６-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例４５に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び２-クロロ-６-フルオロフェニルボロン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(５ｍｇ、１３％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４７．１(Ｍ＋１)。
【０２４１】
実施例５６
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(１Ｈ−ピラゾール-４-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例４５に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールから出発した。白色の固形物として所望の生成物(４ｍｇ、１０％)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３８５．２(Ｍ＋１)。
【０２４２】
実施例５７
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)イミダゾ[１,２-ａ]ピリジンから出発した。白色の固形物として所望の生成物(１２ｍｇ、２６％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．５３(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ)、９．１８(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、８．１１(ｓ，１Ｈ)、７．７６(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．６６(ｓ，２Ｈ)、７．５３-７．４１(ｍ，１Ｈ)、７．１２(ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．６Ｈｚ，２Ｈ)、３．２０(ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ)、３．０８(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ)、２．９３(ｓ，１Ｈ)、２．７６-２．５９(ｍ，１Ｈ)、２．４８-２．３９(ｍ，１Ｈ)、１．７３(ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ)、１．６５(ｓ，１Ｈ)、１．１３(ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３５．２(Ｍ＋１)。
【０２４３】
実施例５８
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジクロロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000132
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ジクロロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(９ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２１(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、７．６９-７．６０(ｍ，２Ｈ)、７．５６(ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．３Ｈｚ，３Ｈ)、７．０４(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．０８(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)、２．９７(ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ)、２．７９(ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ)、２．５６(ｄｄ，Ｊ＝２１．５，１１．０Ｈｚ，１Ｈ)、２．４８-２．４１(ｍ，１Ｈ)、１．６６(ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ)、１．５４(ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ)、１．１１(ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４６３．１(Ｍ＋１)。
【０２４４】
実施例５９
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(プロプ-１-エン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000133
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(プロプ-１-エン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸及び(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(９ｍｇ)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３５９．３(Ｍ＋１)。
【０２４５】
実施例６０
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-シクロペンチルチアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000134
実施例１に記載の手順に従い、５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-シクロペンチルチアゾール-４-カルボン酸及び(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマートから出発した。白色の固形物として所望の生成物(２２ｍｇ、４８％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３９(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．２４(ｓ，１Ｈ)、７．１０(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、３．２３(ｍ，３Ｈ)、３．０７(ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ)、２．９６(ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ)、２．６７-２．５３(ｍ，２Ｈ)、２．４３-２．３４(ｍ，１Ｈ)、２．０３(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ)、１．８７(ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ)、１．８４-１．５８(ｍ，５Ｈ)、１．１７(ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３８７．２(Ｍ＋１)。
【０２４６】
実施例６１
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(イミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-６-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000135
実施例４５に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-(２-ブロモチアゾール-４-カルボキサミド)ピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及びイミダゾ[１,２-ａ]ピリジン-６-イルボロン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(４４ｍｇ、１００％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３４(ｓ，１Ｈ)、９．０５(ｓ，１Ｈ)、８．２９(ｓ，１Ｈ)、８．２２(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、８．００(ｓ，１Ｈ)、７．７１(ｍ，５Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、３．００(ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ)、２．８１-２．６７(ｍ，１Ｈ)、２．５０(ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ)、２．０１-１．６０(ｍ，３Ｈ)、１．２７(ｄ，Ｊ＝３５．４Ｈｚ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３５．１(Ｍ＋１)。
【０２４７】
実施例６２
５-アミノ-Ｎ-(４-((３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000136
実施例１に記載の手順に従い、tert-ブチル(３Ｓ,５Ｒ)-１-(３-アミノピリジン-４-イル)-５-フルオロピペリジン-３-イルカルバマート及び５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２-フルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(５０ｍｇ)を得た。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４３１．１(Ｍ＋１)。
【０２４８】
実施例６３
５-アミノ-Ｎ-(４-((３Ｓ,５Ｒ)-３-アミノ-５-フルオロピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(２,６-ジフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000137
実施例１に記載の手順に従い、tert-ブチル(３Ｓ,５Ｒ)-１-(３-アミノピリジン-４-イル)-５-フルオロピペリジン-３-イルカルバマート及び５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(２,６-ビスフルオロフェニル)チアゾール-４-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(５０ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２５(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｔ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，１Ｈ)、７．６４(ｓ，２Ｈ)、７．５３(ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ)、７．２６(ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)、７．１２(ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ)、４．９４(ｄ，Ｊ＝４６．１Ｈｚ，１Ｈ)、３．０５(ｄｄ，Ｊ＝３２．９，１２．７Ｈｚ，２Ｈ)、２．６６-２．３４(ｍ，３Ｈ)、２．０７(ｓ，１Ｈ)、１．５３(ｄｔ，Ｊ＝２３．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４４９．１(Ｍ＋１)。
【０２４９】
実施例６４
５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピロリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000138
実施例１に記載の手順に従い、tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び２-(１-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-３-イル)-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(１３．５ｍｇ、３２％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．１８(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．２６(ｓ，２Ｈ)、７．０９(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、３．０８(ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ)、２．９６(ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，４Ｈ)、２．６２(ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ)、２．４３-２．３６(ｍ，１Ｈ)、２．１５(ｓ，１Ｈ)、１．８２(ｄｄ，Ｊ＝６３．４，２０．３Ｈｚ，４Ｈ)、１．１８(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝３８８．２(Ｍ＋１)。
【０２５０】
実施例６５
５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(ピペリジン-３-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
0005567136.tif 000139
実施例１に記載の手順に従い、tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び２-(１-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-３-イル)-５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)チアゾール-４-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(６．４ｍｇ、５１％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．３８(ｓ，１Ｈ)、８．３７(ｓ，１Ｈ)、８．１９(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)、７．２８(ｓ，２Ｈ)、７．１１(ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ)、３．１４(ｄｄ，Ｊ＝２８．４，１１．４Ｈｚ，２Ｈ)、２．９４(ｄｄ，Ｊ＝５１．３，２４．０Ｈｚ，４Ｈ)、２．６５(ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１３．０Ｈｚ，２Ｈ)、２．５０−２．４０(ｍ，１Ｈ)、２．０５(ｓ，１Ｈ)、１．９７-１．５６(ｍ，５Ｈ)、１．４７(ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ)、１．２４(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４０２．１(Ｍ＋１)。
【０２５１】
実施例６６
(Ｓ)-５-アミノ-Ｎ-(４-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-３-イル)-２-(３-フルオロピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボキサミド
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実施例１に記載の手順に従い、(Ｓ)-tert-ブチル １-(３-アミノピリジン-４-イル)ピペリジン-３-イルカルバマート及び５-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-２-(３-フルオロピリジン-２-イル)チアゾール-４-カルボン酸から出発した。白色の固形物として所望の生成物(５０ｍｇ、５５％)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．４０(ｓ，１Ｈ)、８．４４(ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ)、８．２１(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、７．８６(ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１４．５Ｈｚ，３Ｈ)、７．５８-７．４０(ｍ，１Ｈ)、７．１３(ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ)、３．０９(ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ)、３．００(ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ)、２．５９(ｄｄ，Ｊ＝２６．２，１５．４Ｈｚ，１Ｈ)、２．３７(ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ)、１．９０(ｓ，１Ｈ)、１．７８(ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ)、１．１４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)。ＥＳＩＭＳｍ／ｚ＝４１４．１(Ｍ＋１)。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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