(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体：
0005631327.tif 000131
式中：
ZはSであり；
R1およびR2は異なっており、かつそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよい5〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群より独立に選択されるか；または
R1およびR3ならびに/もしくはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；
R5は-CR6R7-、-C(=CHR8)-または-C(=NR8)-であり；
R6およびR7はいずれも-Hまたは置換されていてもよい低級アルキルであり；
R8は-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基；-NR10R11、および-COR9からなる群より選択され；
R9は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5または6員単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基であり；
R10およびR11はそれぞれ、-H、-OH、アミノ、(ジ)アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよい複素環基および-COR9からなる群より独立に選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロアリール基を形成し；
R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；
R15は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ
pは1または2であり；
ただしR3およびR4がいずれもメチルであるとき、R1およびR2は両方が無置換フェニルではない。
【請求項２】
以下の構造式
0005631327.tif 000132
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1およびR2が異なっており、かつそれぞれ、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、ここでR1およびR2で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項1記載の化合物：
0005631327.tif 000133
式中：
Z1はCであり、かつZ2はS=Oであり；
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；
mは1、2、3、4、または5であり；かつ
nは1、2、3、4または5である。
【請求項６】
以下の構造式
0005631327.tif 000134
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R2が置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R2がフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項8記載の化合物。
【請求項１０】
以下の構造式
0005631327.tif 000135
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項1記載の化合物。
【請求項１１】
R1およびR2が異なっており、かつそれぞれ、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、ここでR1およびR2で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項10記載の化合物。
【請求項１２】
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１３】
R8が-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく；R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、請求項10記載の化合物。
【請求項１４】
R1およびR2が異なっており、かつそれぞれ、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1およびR2で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項14記載の化合物。
【請求項１６】
R1およびR2の一方が-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15であり；R1およびR2の他方が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択され、ただしR1およびR2は異なっている、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項16記載の化合物：
0005631327.tif 000136
式中：
Z1はCであり、かつZ2はS=Oであり；かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。
【請求項１８】
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルならびに-NR12R13で表される複素環およびヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項18記載の化合物。
【請求項２０】
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項18記載の化合物。
【請求項２１】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項18記載の化合物：
0005631327.tif 000137
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；
mは1、2、3、4、または5であり；かつ
nは1、2、3、4または5である。
【請求項２２】
以下の構造式
0005631327.tif 000138
0005631327.tif 000139
0005631327.tif 000140
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項22記載の化合物。
【請求項２４】
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか；あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項16記載の化合物：
0005631327.tif 000141
式中：
Z1はCであり、かつZ2はS=Oであり；かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。
【請求項２６】
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルまたは-NR12R13で表される複素環基もしくはヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか；あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項26記載の化合物。
【請求項２８】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項27記載の化合物：
0005631327.tif 000142
式中：
Z1はCであり、かつZ2はS=Oであり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか；または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか；または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく；
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
【請求項２９】
下記からなる群より選択される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項28記載の化合物：
0005631327.tif 000143
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。
【請求項３０】
R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択され、Rは-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaからなる群より選択される、請求項29記載の化合物。
【請求項３１】
R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピル、-OR14、-SR14、-NR12R13、および-S(O)pR15からなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項29記載の化合物：
0005631327.tif 000144
0005631327.tif 000145
0005631327.tif 000146
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；かつ
mは1、2、3、4、または5である。
【請求項３３】
R3が-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択される、請求項33記載の化合物。
【請求項３５】
Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；かつmは1または2である、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項28記載の化合物：
0005631327.tif 000147
式中：
Z1はCであり、かつZ2はS=Oであり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ、=CR16-、-CR17R18-、=N-および-NR19-からなる群より独立に選択されるか；または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ、=CR16-、-CR17R18-、=N-および-NR19-からなる群より独立に選択されるか；または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく；
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
【請求項３７】
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、請求項36記載の化合物：
0005631327.tif 000148
0005631327.tif 000149
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。
【請求項３８】
Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
遷移金属のキレート、配位体または錯体である、請求項1〜39のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
前記遷移金属がNi+2、Cu+2、Co+2、Fe+2、Zn+2、Pt+2またはPd+2である、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
前記遷移金属がCu+2である、請求項41記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物の前記遷移金属に対するモル比が0.5から2.0の間である、請求項40〜42のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項４５】
請求項1〜43のいずれか一項記載の化合物または請求項44記載の薬学的組成物の有効量を含む、癌を有する被験者の治療に用いるための薬学的組成物。
【請求項４６】
追加の抗癌剤を更に含み、該抗癌剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類縁体、ディスコデルモリド、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB、21-ヒドロキシエポチロンD、FR-182877、BSF-223651、AC-7739、AC-7700、フィジアノリド（Fijianolide）B、ラウリマライド、カリバエオシド（Caribaeoside）、カリバエオリン（Caribaeolin）、タッカロノリド（Taccalonolide）、エリュテロビン、サルコディクチン（Sarcodictyin）、ラウリマライド、ディクチオスタチン（Dictyostatin）-1、ジャトロファン（Jatrophane）エステル、ドセタキセル、アブラキサン、またはこれらの類縁体および誘導体からなる群より選択される微小管安定化剤である、請求項45記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌および白血病からなる群より選択される、請求項45〜46のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2008年12月1日提出の米国特許仮出願第61/200,526号の恩典を主張し、その全教示は参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
癌および本明細書に記載のHsp70反応性障害などの、増殖性障害を治療する際に有効な新しい化合物の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の一つの態様は、構造式（I）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000002
式中：
Zはそれぞれ独立にS、OまたはSeであり、ただしZは両方Oであることはできず；
R1およびR2はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より独立に選択され；
R3およびR4はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよい5〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群より独立に選択されるか；または
R1およびR3ならびに/もしくはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。または、この段落および直前の段落に挙げたR3およびR4の意味に加えて、R3およびR4は水素であることもでき；
R5は-CR6R7-、-C(=CHR8)-または-C(=NR8)-であり；
R6およびR7はいずれも-Hまたは置換されていてもよい低級アルキルであり；
R8は-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基；-NR10R11、および-COR9からなる群より選択され；
R9は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5または6員単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基であり；
R10およびR11はそれぞれ、-H、-OH、アミノ、(ジ)アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよい複素環基および-COR9からなる群より独立に選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロアリール基を形成し；かつ
R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；
R15は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
pは1または2であり；
ただしZがいずれもSであり、かつR3およびR4がいずれもメチルであるとき、R1およびR2は両方が無置換フェニルではない。
【０００４】
または、構造式（I）の化合物について、R10およびR11は両方が-Hではない。
【０００５】
もう一つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物である。薬学的組成物は療法において、例えば、抗増殖剤（例えば、抗癌剤）として用いることができる。加えて、薬学的組成物は、Hsp70誘導に反応性の障害を治療するための療法において用いることができる。薬学的組成物は、それを必要としている被験者の血管形成を治療、軽減または阻害するための療法においても用いることができる。
【０００６】
本発明は、癌を有する被験者を治療する、Hsp70反応性障害を有する被験者を治療する、またはそれを必要としている被験者の血管形成を治療、軽減もしくは阻害する方法も提供する。方法は被験者に本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む。一つの態様において、本発明の化合物をパクリタキセル（Taxol(登録商標)）またはパクリタキセル類縁体と共に投与する。
【０００７】
癌を有する被験者を治療する、Hsp70反応性障害を有する被験者を治療する、またはそれを必要としている被験者の血管形成を治療、軽減もしくは阻害するための薬剤を製造するための本発明の化合物の使用も、本発明において提供される。
【０００８】
本発明は、癌を有する被験者を治療する、Hsp70反応性障害を有する被験者を治療する、またはそれを必要としている被験者の血管形成を治療、軽減もしくは阻害するための、本発明の化合物の使用も目的とする。
[本発明1001]
以下の構造式で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体：
0005631327.tif 000003
式中：
Zはそれぞれ独立にS、OまたはSeであり、ただしZは両方Oであることはできず；
R1およびR2はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より独立に選択され；
R3およびR4はそれぞれ、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、および置換されていてもよい5〜6員のアリール基もしくはヘテロアリール基からなる群より独立に選択されるか；または
R1およびR3ならびに/もしくはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；
R5は-CR6R7-、-C(=CHR8)-または-C(=NR8)-であり；
R6およびR7はいずれも-Hまたは置換されていてもよい低級アルキルであり；
R8は-OH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基；-NR10R11、および-COR9からなる群より選択され；
R9は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5または6員単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよい複素環基であり；
R10およびR11はそれぞれ、-H、-OH、アミノ、(ジ)アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜6員の単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよい複素環基および-COR9からなる群より独立に選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜6員のヘテロアリール基を形成し；かつ
R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；
R15は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、かつ
pは1または2であり；
ただしZがいずれもSであり、かつR3およびR4がいずれもメチルであるとき、R1およびR2は両方が無置換フェニルではない。
[本発明1002]
以下の構造式
0005631327.tif 000004
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R1およびR2がそれぞれ、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より独立に選択され、ここでR1およびR2で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1003の化合物。
[本発明1005]
以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1001の化合物：
0005631327.tif 000005
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり；
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；
mは1、2、3、4、または5であり；かつ
nは1、2、3、4または5である。
[本発明1006]
以下の構造式
0005631327.tif 000006
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R2が置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリールである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
R2がフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
以下の構造式
0005631327.tif 000007
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
R1およびR2がそれぞれ、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より独立に選択され、ここでR1およびR2で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
R8が-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく；R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、本発明1010の化合物。
[本発明1014]
R1およびR2が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1およびR2で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1014の化合物。
[本発明1016]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1013の化合物：
0005631327.tif 000008
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；かつ
mは1、2、3、4、または5である。
[本発明1017]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
R8が-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく；R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
RがOH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；Raは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；かつmは1または2である、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
R1およびR2の一方が-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15であり；R1およびR2の他方が、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1021]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1020の化合物：
0005631327.tif 000009
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり；かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。
[本発明1022]
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルならびに-NR12R13で表される複素環およびヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1022の化合物。
[本発明1025]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1022の化合物：
0005631327.tif 000010
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；
mは1、2、3、4、または5であり；かつ
nは1、2、3、4または5である。
[本発明1026]
以下の構造式
0005631327.tif 000011
0005631327.tif 000012
0005631327.tif 000013
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1025の化合物。
[本発明1027]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか；あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1027の化合物。
[本発明1029]
以下の構造式
0005631327.tif 000014
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1021の化合物。
[本発明1030]
R3およびR4がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1029の化合物。
[本発明1031]
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか；あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1029の化合物。
[本発明1032]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1020の化合物：
0005631327.tif 000015
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり；かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。
[本発明1033]
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルまたは-NR12R13で表される複素環基もしくはヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1032の化合物。
[本発明1034]
R12、R13およびR14がそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか；あるいは
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1034の化合物：
0005631327.tif 000016
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり；Z1およびZ2の他方はCであり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか；または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか；または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく；
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
[本発明1036]
下記からなる群より選択される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1035の化合物：
0005631327.tif 000017
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。
[本発明1037]
R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択され、Rは-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaからなる群より選択される、本発明1036の化合物。
[本発明1038]
R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピル、-OR14、-SR14、-NR12R13、および-S(O)pR15からなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1037の化合物。
[本発明1039]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1036の化合物：
0005631327.tif 000018
0005631327.tif 000019
0005631327.tif 000020
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；かつ
mは1、2、3、4、または5である。
[本発明1040]
R3が-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである、本発明1039の化合物。
[本発明1041]
R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択される、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；かつmは1または2である、本発明1041の化合物。
[本発明1043]
以下の構造式
0005631327.tif 000021
で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1036の化合物。
[本発明1044]
R16、R17およびR18がそれぞれ、-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-Fおよび-ORaからなる群より独立に選択される、本発明1043の化合物。
[本発明1045]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1034の化合物：
0005631327.tif 000022
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり；Z1およびZ2の他方はCであり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ、=CR16-、-CR17R18-、=N-および-NR19-からなる群より独立に選択されるか；または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ、=CR16-、-CR17R18-、=N-および-NR19-からなる群より独立に選択されるか；または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく；
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
[本発明1046]
以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である、本発明1045の化合物：
0005631327.tif 000023
0005631327.tif 000024
0005631327.tif 000025
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。
[本発明1047]
Rが、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
R1が、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
遷移金属のキレート、配位体または錯体である、本発明1001〜1048のいずれかの化合物。
[本発明1050]
前記遷移金属がNi+2、Cu+2、Co+2、Fe+2、Zn+2、Pt+2またはPd+2である、本発明1049の化合物。
[本発明1051]
前記遷移金属がCu+2である、本発明1050の化合物。
[本発明1052]
前記化合物の前記遷移金属に対するモル比が0.5から2.0の間である、本発明1049〜1051のいずれかの化合物。
[本発明1053]
本発明1001〜1052のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1054]
癌を有する被験者を治療する方法であって、被験者に、本発明1001〜1052のいずれかの化合物または本発明1053の薬学的組成物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1055]
追加の抗癌剤が、パクリタキセル、パクリタキセル類縁体、ディスコデルモリド、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB、21-ヒドロキシエポチロンD、FR-182877、BSF-223651、AC-7739、AC-7700、フィジアノリド（Fijianolide）B、ラウリマライド、カリバエオシド（Caribaeoside）、カリバエオリン（Caribaeolin）、タッカロノリド（Taccalonolide）、エリュテロビン、サルコディクチン（Sarcodictyin）、ラウリマライド、ディクチオスタチン（Dictyostatin）-1、ジャトロファン（Jatrophane）エステル、ドセタキセル、アブラキサン、またはこれらの類縁体および誘導体からなる群より選択される微小管安定化剤である、本発明1054の方法。
[本発明1056]
前記癌が、腎細胞癌、黒色腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫、悪性脳腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、卵巣癌、乳癌および白血病からなる群より選択される、本発明1054〜1055のいずれかの方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】パクリタキセル（Taxol(登録商標)）の構造を示す図である。
【図２】ドセタキセル（Taxotere(登録商標)）の構造を示す図である。
【図３】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図４】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図５】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図６】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図７】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図８】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図９】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１０】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１１】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１２】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１３】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１４】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１５】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１６】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１７】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１８】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図１９】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図２０】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図２１】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図２２】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図２３】パクリタキセル類縁体の構造を示す図である。
【図２４】ポリマー骨格の側鎖であるパクリタキセル類縁体基を含むポリマーの構造を示す図である。ポリマーは示した3つのモノマー単位のターポリマーである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、構造式（I）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体を目的とする。構造式（I）、あるいはその薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体における変数の意味および具体的な数値を以下の段落において提供する。本発明は本明細書において定義する変数（すなわち、R1、R2、R3など）のすべての組み合わせを含むことが理解される。構造式（I）について：
0005631327.tif 000026
Zはそれぞれ独立にS、OまたはSeであり、ただしZは両方Oであることはできない。一つの態様において、ZはいずれもSeである。もう一つの態様において、Zの1つはOまたはSeであり、他のZはSである。
【００１１】
R1およびR2はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より独立に選択されるか；またはR1およびR3ならびに/もしくはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。
【００１２】
一つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリールおよび置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
【００１３】
もう一つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より独立に選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい。もう一つの態様において、R1およびR2はそれぞれ独立に置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいシクロプロピルである。
【００１４】
もう一つの態様において、R1およびR2の1つは-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。
【００１５】
一つの態様において、R1およびR2は同じである。
【００１６】
もう一つの態様において、R1およびR3ならびに/またはR2およびR4は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。
【００１７】
R3およびR4はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである。一つの態様において、R3およびR4はそれぞれ独立に-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルであり、ここでR3およびR4で表されるメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルおよびベンジルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。もう一つの態様において、R3およびR4はいずれもメチル、エチルもしくはフェニルであるか、またはR3およびR4の一方はメチルであり、R3およびR4の他方はエチルである。
【００１８】
R5は-CR6R7-、-C(=CHR8)-または-C(=NR8)-である。一つの態様において、R5は-CH2-である。もう一つの態様において、R5は-C(=CH-NR10R11)-である。もう一つの態様において、R5は-C(=CH-NHOH)-である。
【００１９】
R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成する。一つの態様において、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルならびに-NR12R13で表される複素環基およびヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。もう一つの態様において、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキルもしくはフェニルであるか；あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。もう一つの態様において、ここでR12およびR13はそれぞれ独立に-H、メチルもしくはエチルであるか；またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、無置換ピロリジニルもしくはピペリジニルを形成し；かつR14はメチル、エチルまたは無置換フェニルである。
【００２０】
第一の態様において、本発明の化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である。
0005631327.tif 000027
変数の意味および具体的な数値は、構造式（I）について前述したとおりである。
【００２１】
第二の態様において、構造式（II）について、R1およびR2はそれぞれ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリールおよび置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリールからなる群より独立に選択される。
【００２２】
より具体的な態様において、R1およびR2はそれぞれ、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より独立に選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい。より具体的には、R1およびR2で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルは、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される、置換されていてもよい1つまたは複数の置換基であり、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
【００２３】
もう一つのより具体的な態様において、R1およびR2で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルは、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より独立に選択される、置換されていてもよい1つまたは複数の置換基であり、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。より具体的には、置換基は-Br、-Cl、-I、-F、-CF3、-C(O)OC2H5およびモルホリニルからなる群より選択される。
【００２４】
第三の態様において、構造式（II）について、R3およびR4はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである。より具体的な態様において、R3およびR4はそれぞれ独立に-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルであり、ここでR3およびR4で表されるメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルおよびベンジルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。さらにより具体的な態様において、R3およびR4はいずれもメチル、エチルもしくはフェニルであるか、またはR3およびR4の一方はメチルであり、R3およびR4の他方は-H、エチルもしくはプロピルである。
【００２５】
第四の態様において、構造式（II）について、R1およびR2の意味および具体的な数値は第二または第三の態様において規定するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において規定するとおりである。より具体的には、R1およびR2は同じである。または、R1およびR2は異なる。
【００２６】
第五の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000028
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり；
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；
mは1、2、3、4、または5であり；
nは1、2、3、4または5であり；かつ
R2の意味および具体的な数値は第二の態様において規定するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において規定するとおりである。より具体的には、Rは-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；かつmは1または2である。
【００２７】
第六の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である。
0005631327.tif 000029
変数の意味および具体的な数値は第五の態様において規定するとおりである。
【００２８】
第七の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000030
式中R8は構造式（I）について前述したとおりである。R1およびR2の意味および具体的な数値は第二の態様において規定するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において規定するとおりである。
【００２９】
より具体的な態様において、R1〜R4は前の段落において規定するとおりであり；R8は-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルであり、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく；R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである。さらにより具体的には、R8は-NR10R11であり、ここでR10およびR11はそれぞれ-H、-OH、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルの群から独立に選択される。
【００３０】
第八の態様において、R1およびR2は同じであり、変数の意味および具体的な数値は第七の態様において記載するとおりである。
【００３１】
第九の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である。
0005631327.tif 000031
意味および具体的な数値は第七の態様において記載するとおりである。より具体的な態様において、構造式（X）および（XI）におけるRはOH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、またはピロリジニルであり；Raは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；かつmは1または2である。
【００３２】
第十の態様において、構造式（II）について、R1およびR2の一方は-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15であり；R1およびR2の他方は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において記載するとおりである。
【００３３】
第十の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000032
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり；かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。残りの変数の意味および具体的な数値は構造式（I）について前述したとおりである。
【００３４】
R1は、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、そのそれぞれが置換されていてもよい。より具体的には、R1およびR2で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルは、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される、置換されていてもよい1つまたは複数の置換基であり、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
【００３５】
もう一つのより具体的な態様において、R1で表されるピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルは、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より独立に選択される、置換されていてもよい1つまたは複数の置換基であり、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。より具体的には、置換基は-Br、-Cl、-I、-F、-CF3、-C(O)OC2H5およびモルホリニルからなる群より選択される。
【００３６】
第十一の態様において、構造式（XVI）、（XVII）および（XVIII）について、意味および具体的な数値R3およびR4は第三の態様において前述したとおりであり、R1およびR2の意味および具体的な数値は第十の態様において前述したとおりであり；かつ残りの変数の意味および具体的な数値は構造式（I）について前述したとおりである。
【００３７】
第十二の態様において、構造式（XVI）、（XVII）および（XVIII）について、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルならびに-NR12R13で表される複素環およびヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。残りの変数の意味および具体的な数値は第十一の態様において記載するとおりである。より具体的には、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキルもしくはフェニルであるか；あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
【００３８】
第十三の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000033
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
R'は-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-O-CORaであり；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；
mは1、2、3、4、または5であり；かつ
nは1、2、3、4または5である。
残りの変数の意味および具体的な数値は第十二の態様において前述したとおりである。
【００３９】
第十四の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である。
0005631327.tif 000034
0005631327.tif 000035
変数の意味および具体的な数値は第十三の態様において記載するとおりである。
【００４０】
第十五の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である。
0005631327.tif 000036
R12、R13およびR14の意味および具体的な数値は第十二の態様において記載するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の具体的態様において記載するとおりである。
【００４１】
第十六の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000037
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり、Z1およびZ2の他方はCであり；かつ
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択される。残りの変数の意味および具体的な数値は構造式（I）について前述したとおりである。
【００４２】
より具体的な態様において、R1は、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルからなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい。
【００４３】
もう一つのより具体的な態様において、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
【００４４】
もう一つの具体的な態様において、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。
【００４５】
第十七の態様において、構造式（XXXVII）〜（XLII）について、R12、R13およびR14の意味および具体的な数値は第十二の態様において記載するとおりであり、R3およびR4の意味および具体的な数値は第三の態様において記載するとおりである。残りの変数の意味および具体的な数値は第十六の態様において前述したとおりである。より具体的には、R8は-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルからなる群より選択され、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく；R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである。さらにより具体的には、R8は-NR10R11であり、ここでR10およびR11はそれぞれ-H、-OH、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルの群から独立に選択される。
【００４６】
第十八の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000038
式中：
Z1およびZ2の一方はS=Oであり；Z1およびZ2の他方はCであり；
X1、X2、X3およびX4はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか；または
X3およびX4、もしくはX2およびX3、もしくはX1およびX2は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく、
X5、X6およびX7はそれぞれ=CR16-、-CR17R18-、=N-、-NR19-、-O-および-S-からなる群より独立に選択されるか；または
X6およびX7、もしくはX5およびX6は、一緒になって、1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよい縮合芳香環を形成し、かつ該縮合芳香環は置換されていてもよく；
R1は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル；置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい二環式アリール、置換されていてもよい5〜7員の単環式ヘテロアリール、炭素-炭素連結を介してチオカルボニル炭素に結合している置換されていてもよい9〜14員の二環式ヘテロアリール、-NR12R13、-OR14、-SR14および-S(O)pR15からなる群より選択されるか、またはR1およびR3は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環基もしくは置換されていてもよいヘテロアリール基を形成し；かつ
R16、R17、R18およびR19はそれぞれ、-H、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Raからなる群より独立に選択され、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。
【００４７】
第十九の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000039
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される。残りの変数の意味および具体的な数値は第十八の態様において記載するとおりである。より具体的には、R16、R17およびR18はそれぞれ-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、および-ORaからなる群より独立に選択され、Rは-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaからなる群より選択される。
【００４８】
第二十の態様において、構造式（XLV）〜（XLIX）について、R1は、フェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピル、-OR14、-SR14、-NR12R13、および-S(O)pR15からなる群より選択され、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび(メチル)シクロプロピルはそれぞれ置換されていてもよい。より具体的には、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもできる。さらにより具体的には、R1で表されるフェニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ジオキソロピリジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、フラニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および(メチル)シクロプロピルはそれぞれ、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルからなる群より独立に選択される、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。残りの変数の意味および具体的な数値は第十九の態様において前述したとおりである。
【００４９】
第二十一の態様において、構造式（XLV）〜（XLIX）について、R3は-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいベンジルである。より具体的には、R3は-H、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルであり、ここでR3およびR4で表されるフェニルおよびベンジルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。さらにより具体的には、R3はメチル、エチルまたはフェニルである。残りの変数の意味および具体的な数値は第二十の態様において前述したとおりである。
【００５０】
第二十二の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000040
0005631327.tif 000041
0005631327.tif 000042
式中：
Rはそれぞれの出現について、-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基からなる群より独立に選択され；
Ra〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって、置換されていてもよい複素環基を形成することもでき；かつ
mは1、2、3、4、または5である。
構造式（L）〜（LXII）における残りの変数の意味および具体的な数値は第十九または第二十一の態様において記載するとおりである。より具体的には、Rは-H、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群より選択され、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルであり；かつmは1または2である。
【００５１】
第二十三の態様において、化合物は以下の構造式で表される。
0005631327.tif 000043
式（LXIII）〜（LXVII）における変数の意味および具体的な数値は第十九の態様において記載するとおりである。より具体的には、R16、R17およびR18はそれぞれ-H、-Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、および-ORaからなる群より独立に選択される。さらにより具体的には、R16は-Hまたはメチルであり、かつR17およびR18は-Hである。
【００５２】
第二十四の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000044
式中R8は構造式（I）について記載するとおりであり、残りの変数の意味および具体的な数値は第十八の態様において前述したとおりである。
【００５３】
第二十五の態様において、化合物は以下の構造式で表されるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である：
0005631327.tif 000045
0005631327.tif 000046
0005631327.tif 000047
R8の意味および具体的な数値は構造式（I）について前述したとおりであり、残りの変数の意味および具体的な数値は第十九の態様において記載するとおりである。より具体的には、R8は-OH、-NR10R11、低級アルコキシ、低級アルキルからなる群より選択され、該低級アルキルおよび該低級アルコキシはハロゲンまたは-OHで置換されていてもよく；R10およびR11はそれぞれ独立に-H、-OHまたは低級アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである。さらにより具体的には、R8は-NR10R11であり、ここでR10およびR11はそれぞれ-H、-OH、メチル、エチル、プロピルおよびシクロプロピルの群から独立に選択される。
【００５４】
第二十六の態様において、R1の意味および具体的な数値は第二十の態様において記載するとおりであり、R3の意味および具体的な数値は第二十一の態様において記載するとおりである。残りの変数の意味および具体的な数値は第二十五の態様において前述したとおりである。
【００５５】
第二十七の態様において、構造式（LXXII）〜（LXXXI）について、R1は、-NR12R13、-OR14または-SR14である。より具体的には、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいフェニルもしくは置換されていてもよいベンジルであるか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5〜6員の複素環基もしくは置換されていてもよい5〜6員のヘテロアリール基を形成し、ここでR12、R13およびR14で表されるアルキルは-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORaまたは-COORaで置換されていてもよく、R12、R13およびR14で表されるフェニルおよびベンジルまたは-NR12R13で表される複素環基もしくはヘテロアリール基は-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。さらにより具体的には、R12、R13およびR14はそれぞれ独立に-H、または、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-COORa、-CN、-NO2、モルホリニル、ピペリジニルもしくはピロリジニルで置換されていてもよい、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、もしくはフェニルであるか；あるいはR12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル、ピラジニルおよびイミダゾリルからなる群より選択される複素環基またはヘテロアリール基を形成し、そのそれぞれが-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-C(O)ORa、-CNおよび-NO2で置換されていてもよく、ここでRaは低級アルキルまたは低級ハロアルキルである。残りの変数の意味および具体的な数値は第二十五の態様において前述したとおりである。
【００５６】
第二十八の態様において、構造式（LXXII）〜（LXXXI）について、R3の意味および具体的な数値は第二十一の態様において前述したとおりであり、残りの変数の意味および具体的な数値は第二十七の態様において前述したとおりである。
【００５７】
本発明の化合物の例は以下の構造式で表される前記化合物であるか、あるいは該化合物の薬学的に許容される塩または遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体、あるいは該化合物の脱プロトン型の遷移金属のキレート、配位体もしくは錯体である。
0005631327.tif 000048
0005631327.tif 000049
0005631327.tif 000050
0005631327.tif 000051
0005631327.tif 000052
0005631327.tif 000053
0005631327.tif 000054
0005631327.tif 000055
0005631327.tif 000056
0005631327.tif 000057
0005631327.tif 000058
0005631327.tif 000059
0005631327.tif 000060
0005631327.tif 000061
0005631327.tif 000062
0005631327.tif 000063
0005631327.tif 000064
0005631327.tif 000065
0005631327.tif 000066
【００５８】
本明細書において用いられる「アルキル」なる用語は、1から10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の飽和非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖の飽和アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニルおよびn-デシルが含まれ；分枝の飽和アルキルには、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが含まれる。「(C1-Cn)アルキル」なる用語は、1からn個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和非環式炭化水素を意味する。代表的な(C1-C6)アルキル基は上に示したものである。置換アルキル基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００５９】
本明細書において用いられる「アルケニル」なる用語は、2から10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分枝の飽和非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の(C2-C10)アルケニルには、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニルなどが含まれる。置換アルケニル基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００６０】
本明細書において用いられる「アルキニル」なる用語は、2から10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分枝の飽和非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝のアルキニルには、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル、9-デシニルなどが含まれる。置換アルキニル基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００６１】
本明細書において用いられる「シクロアルキル」なる用語は、3から20個の炭素原子を有する、単環式または多環式の飽和アルキルラジカルを意味する。または、シクロアルキルは単環式（例えば、C3-C8）または二環式（例えば、C6-C15）である。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロ-ペンタレニルなどが含まれる。置換シクロアルキル基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００６２】
本明細書において用いられる「シクロアルケニル」なる用語は、環系内に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合および3から20個の炭素原子を有する、単環式または多環式非芳香族アルキルラジカルを意味する。または、シクロアルケニルは単環式（例えば、C3-C8）または二環式（例えば、C6-C15）である。代表的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、1,2,3,4,5,8-ヘキサヒドロナフタレニルなどが含まれる。置換シクロアルケニル基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００６３】
本明細書において用いられる「低級」なる用語は、最大4個までの炭素原子を有する基を意味する。例えば、「低級アルキル」とは1から4個の炭素原子を有するアルキルラジカルを意味し、「低級アルコキシ」とは「-O-(C1-C4)アルキルを意味し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」とは、それぞれ2から4個の炭素原子を有するアルケニルまたはアルキニルラジカルを意味する。
【００６４】
本明細書において用いられる「ハロアルキル」なる用語は、1個または複数個（すべてを含む）の水素ラジカルがハロ基で置き換えられているアルキル基を意味し、ここでハロ基はそれぞれ-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立に選択される。「ハロメチル」なる用語は、1から3個の水素ラジカルがハロ基で置き換えられたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、1,2-ジクロロエチル、4-ヨードブチル、2-フルオロペンチルなどが含まれる。
【００６５】
本明細書において用いられる「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているアルキル基である。
【００６６】
本明細書において用いられる「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【００６７】
本明細書において用いられる「アリール」、「アリール環」、「アリール基」、「芳香族基」または「芳香環」なる用語は、少なくとも1つの環が芳香族である単環式または多環式炭化水素ラジカルを意味する。適当なアリール基の例には、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチルならびに、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分が含まれるが、それらに限定されるわけではない。置換アリール基は1つまたは複数の置換基を有することができる。一つの態様において、アリール基は環が6個の炭素原子を含む単環であり、本明細書において「(C6)アリール」または「フェニル」と呼ぶ。二環式アリール基には、ナフチルならびに、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分が含まれる
【００６８】
本明細書において用いられる「アルキレン」なる用語は、2つの結合点を有するアルキル基を意味する。「(C1-C6)アルキレン」なる用語は、1から6個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。直鎖(C1-C6)アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、n-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、イソプロピレン（-CH2CH(CH3)-）などが含まれる。置換アルキレン基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００６９】
本明細書において用いられる「ヘテロシクリル」なる用語は、飽和環または不飽和非芳香環のいずれかである、単環式（典型的には3〜10員、より典型的には3〜7員を有する）、二環式（典型的には6〜14員）または多環式（典型的には7〜20員）の複素環系を意味する。3〜10員の複素環は、最大5個までのヘテロ原子を含むことができ；7〜20員の複素環は、最大7個までのヘテロ原子を含むことができる。典型的に、複素環は少なくとも1個の炭素原子環員を有する。ヘテロ原子はそれぞれ、酸化（例えば、N(O)）または四級化されていてもよい窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立に選択される。複素環は任意のヘテロ原子または炭素原子を介して結合されていてもよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロ原子は当業者には公知の保護基で置換されていてもよく、例えば、窒素上の水素はtert-ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、置換ヘテロシクリルは1つまたは複数の置換基を有することができる。このような置換複素環基の安定な異性体だけが、この定義において企図される。
【００７０】
本明細書において用いられる「複素環式芳香族（heteroaromatic）」、「ヘテロアリール」などの用語は、炭素原子環員および1つまたは複数のヘテロ原子環員を含む、単環式、二環式または多環式の芳香族複素環を意味する。ヘテロ原子はそれぞれ、酸化（例えば、N(O)）または四級化されていてもよい窒素；酸素；ならびにスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄から独立に選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、1-オキソ-ピリジル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、およびベンゾチエニルが含まれる。一つの態様において、芳香族複素環は、5〜8員単環式ヘテロアリール環から選択され；二環式芳香族複素環は8〜12員、より一般的には8〜10員である。芳香族複素環またはヘテロアリール環の別の基への結合点は、芳香族複素環またはヘテロアリール環の炭素原子またはヘテロ原子のいずれにあってもよい。置換ヘテロアリール基は1つまたは複数の置換基を有することができる。
【００７１】
本明細書において用いられる「5員ヘテロアリール」なる用語は、環の少なくとも1つの原子が、例えば、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である、5員の芳香環を意味する。代表的な(C5)ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００７２】
本明細書において用いられる「6-ヘテロアリール」なる用語は、環の少なくとも1つの原子が、例えば、酸素、窒素または硫黄などのヘテロ原子である、6員の芳香環を意味する。代表的な(C6)ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルなどが含まれる。
【００７３】
本明細書において用いられる「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、-F、-Cl、-Brまたは-Iを意味する。
【００７４】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基に適した置換基には、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-Ra、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、-SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、-CON(RaRb)、-NHCORa、-NRCORa、-NHCONH2、-NHCONRaH、-NHCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NHRa、-C(=NH)-N(RaRb)、-C(=NRc)-NH2、-C(=NRc)-NHRa、-C(=NRc)-N(RaRb)、-NH-C(=NH)-NH2、-NH-C(=NH)-NHRa、-NH-C(=NH)-N(RaRb)、-NH-C(=NRc)-NH2、-NH-C(=NRc)-NHRa、-NH-C(=NRc)-N(RaRb)、-NRd-C(=NH)-NH2、-NRd-C(=NH)-NHRa、-NRd-C(=NH)-N(RaRb)、-NRd-C(=NRc)-NH2、-NRd-C(=NRc)-NHRa、-NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHN(RaRb)、-SO2NH2、-SO2NHRa、-SO2NRaRb、-CH=CHRa、-CH=CRaRb、-CRc=CRaRb、-CRc=CHRa、-CRc=CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、複素環基、ベンジル基およびアリール基が含まれ、ここでRa〜Rdはそれぞれ独立に低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、ベンジル、アリール、または-NRaRdであり、一緒になって複素環基を形成することもできる。加えて、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、ならびにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、およびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分は=O、=S、=N-Raで置換されていてもよい。
【００７５】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびアリールおよびヘテロアリール基の置換基の別のリストには、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノおよびニトロが含まれる。
【００７６】
ヘテロシクリル基またはヘテロアリール基が窒素原子を含む場合、この窒素原子は置換されていても無置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環の窒素原子が置換基（例えば、Raで表される）を有する場合、その窒素は四級窒素であってもよい。
【００７７】
本明細書において用いられる「被験者」、「患者」および「哺乳動物」なる用語は交換可能に用いられる。「被験者」および「患者」なる用語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウなどの鳥類、または哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌ、およびネズミ）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む哺乳動物、より好ましくはヒトを意味する。一つの態様において、被験者は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい態様において、被験者はヒトである。
【００７８】
本明細書において用いられる「本発明の化合物」なる用語および同様の用語は、構造式（Ｉ）で表される化合物および構造式（I）の範囲内に含まれる化合物を意味する。
【００７９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は本発明に含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、化合物を適当な有機または無機酸と反応させて、薬学的に許容されるアニオン塩型を生じることにより得ることができる。アニオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩（edisylate）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、およびトリエチオジドが含まれる。
【００８０】
酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、適当な塩基と反応させることにより調製することができる。そのような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを提供する塩基と作成してもよく、それにはアルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N'-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリンや、リジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理的に許容される有機塩基から作成される塩が含まれる。
【００８１】
本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、立体異性体、配位異性体、連結異性体、水和異性体など）として得てもよい。本発明は、開示する化合物の異性型ならびに純粋な異性体およびラセミ混合物を含むその混合物の両方を含む。異性体は、クロマトグラフィなどの任意の適した方法を用いて分離し、単離することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、都合よくは実質的に純粋な形、例えば、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、97重量％、99重量％、99.5重量％または99.9重量％よりも高い純度である。「重量パーセント純度」とは、化合物の重量を化合物プラス不純物の重量で割った商かける100％である。
【００８３】
本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含んでいてもよく、したがって二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。本発明によれば、本発明の化合物を含む本明細書において示す化学構造は、対応する化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体のすべて、すなわち、立体化学的に純粋な形（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性体として純粋、またはジアステレオマーとして純粋）および異性体混合物（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体混合物）の両方を含む。いくつかの場合には、1つの鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体は、他の異性体よりも活性が高い、または毒性もしくは動態プロファイルが改善されていることもある。これらの場合、本発明の化合物のそのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
【００８４】
本明細書において用いられる「錯化」とは、本発明の化合物またはその脱プロトン型が遷移金属イオンに、1つまたは複数の配位共有結合または配位結合によって結合していることを意味する。
【００８５】
本明細書において用いられる「キレート化」とは、本発明の化合物またはその脱プロトン型が遷移金属イオンに、配位共有結合または配位結合によって複数の結合点で結合していることを意味する。
【００８６】
本明細書において用いられる「配位体」、「配位化」、「配位共有結合」および「配位結合」は当業者には一般に公知の意味を有する。
【００８７】
本明細書において用いられる本発明の化合物の「脱プロトン型」とは、1つまたは複数のプロトンが化合物から除去された分子を意味する。例えば、構造式（I）で表される化合物の脱プロトン型を以下に示す。
0005631327.tif 000067
【００８８】
「遷移金属カチオン」とは、周期表の3〜12族の金属の正に荷電したイオンを意味する。例にはNi2+、Cu+、Cu2+、Co2+、Co3+、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Pt2+、Pd2+、V4+、V5+、Cr2+、Cr3+、Cr4+、Mn2+、Mn3+、Mn4+およびMn5+が含まれる。具体的な態様において、遷移金属カチオンは+1の電荷を有する。具体的な態様において、遷移金属カチオンは+2の電荷を有する。例にはNi2+、Cu2+、Co2+、Fe2+、Zn2+、Pt2+、およびPd2+が含まれる。具体的な態様において、遷移金属カチオンはCu2+またはNi2+である。本発明の化合物またはその脱プロトン型の、本段落に挙げた遷移金属カチオンに対するモル比は、例えば、0.5以上および2.0以下（すなわち、0.5≦比≦2.0）または1：1である。
【００８９】
本明細書において用いられる「Hsp70」は、構成型、同族型、細胞特異型、グルコース調節型、誘導性型を含む、質量約70キロダルトンの熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーを含む。具体的なHsp70タンパク質の例には、hsp70、hsp70hom；hsc70；Grp78/BiP；mt-hsp70/Grp75など）が含まれる。典型的に、開示する方法は、誘導性Hsp70の発現を高める。機能的に、70kDaのHSP（HSP70）ファミリーは、細胞質、ミトコンドリアおよび小胞体におけるタンパク質の折りたたみ、輸送および構築を助けるシャペロン群である。ヒトでは、Hsp70ファミリーは、高度に関連したタンパク質群をコードする少なくとも11の遺伝子を含む。例えば、Tavaria, et al., Cell Stress Chaperones, 1996, 1(1):23-28；Todryk, et al., Immunology, 2003, 110(1): 1-9；およびGeorgopoulos & Welch, Annu. Rev. Cell Biol., 1993, 9:601-634を参照されたく、これらの文書の教示は全て参照により本明細書に組み入れられる。
【００９０】
本明細書において用いられる「Hsp70反応性障害」は、ストレスを受けた細胞をHsp70発現の増大によって治療しうる医学的状態である。そのような障害は、アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；脊髄/延髄性筋萎縮（例えば、ケネディ病）、脊髄小脳失調障害、および他の神経筋萎縮；家族性筋萎縮性側索硬化症；虚血；発作；低体温；高熱；熱傷外傷；アテローム性動脈硬化症；放射線曝露；緑内障；毒素曝露；機械的損傷；炎症；自己免疫疾患；感染症（細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫）などを含むが、それらに限定されるわけではない、多様な細胞ストレッサーが原因でありうる。
【００９１】
いくつかの態様において、Hsp70反応性障害は神経変性障害である。本明細書において用いられる神経変性障害は、（例えば、神経筋接合部の）脳、脊髄、および末梢ニューロンなどのニューロンの分解、より典型的には脳および脊髄ニューロンの分解、または好ましい態様において、脳ニューロンの分解を含む。神経変性障害には、アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；脊髄/延髄性筋萎縮および他の神経筋萎縮；ならびに家族性筋萎縮性側索硬化症またはスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）変異に関連する他の疾患が含まれうる。神経変性障害には、虚血、発作、熱ストレス、放射線、毒素曝露、感染、損傷などによって引き起こされるニューロンの分解も含まれうる。
【００９２】
いくつかの態様において、Hsp70反応性障害は、アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；海綿状脳症などの、タンパク質凝集/誤った折りたたみの障害である。
【００９３】
もう一つの態様において、Hsp70反応性障害は、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る治療または状態である。本発明の方法において用いるための化合物を使用して、i）神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る状態を患っている、またはii）神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る治療を受けている被験者の神経損傷を低減または防止する（その発症を阻害する）（すなわち神経保護を提供する）ことができる。一つの局面において、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る治療は放射線療法である。もう一つの局面において、治療は化学療法である。一つの局面において、化学療法は有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、またはパクリタキセル類縁体）を投与することを含む。一つの局面において、化学療法はパクリタキセルを投与することを含む。もう一つの局面において、化学療法は白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、またはオキサリプラチン）を投与することを含む。特定の態様において、本発明の方法において用いるための化合物を、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る治療の併用療法として同時に投与することができるる。他の態様において、本発明の方法において用いるための化合物を、神経損傷を引き起こす引き起こし得る治療の前または後に投与することができる。特定の態様において、本発明の方法において用いるための化合物を、神経損傷を引き起こすまたは引き起こし得る治療の前または後30分から12時間、1時間から6の間で投与することができる。
【００９４】
神経損傷は、放射線療法；化学療法、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、イホスファミド、メトトレキサート、クラドリビン、アルトレタミン、フルダラビン、プロカルバジン、チオテパ、テニポシド、三酸化ヒ素、アレムツズマブ、カペシタビン、ダカルバジン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンアルファ、リボソームダウノルビシン、トレチノイン、エトポシド/VP-16、シタラビン、ヘキサメチルメラミン、スラミン、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシチビン（gemcitibine）、サリドマイド、およびボルテゾミブ；心臓または血圧用の薬、例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ジゴキシン、およびペルフキシリン（perhxiline）；感染と戦うための薬、例えば、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、サリドマイド、およびINH；皮膚の状態を治療するための薬、例えば、ダプソン；抗痙攣薬、例えば、フェニトイン；抗アルコール薬、例えば、ジスルフィラム；HIV薬、例えば、ジドブジン、ジダノンシン（didanonsine）、スタブジン、ザルシタビン、リトナビル、d4T、ddC、ddl、およびアンプレナビル；コレステロール薬、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、インダパミド、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、およびゲンフィブロジル；抗リウマチ薬、例えば、クロロキン、コルヒチン、有機金、およびペニシラミン；亜酸化窒素；リチウム；ならびに麦角を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかの治療によって引き起こされ得る。
【００９５】
いくつかの態様において、Hsp70反応性障害は虚血である。虚血は、酸素欠乏、グルコース欠乏、再灌流時の酸化ストレス、および/またはグルタミン酸毒性などを含む複数の経路で組織を損傷し得る。虚血は、内因性の状態（例えば、脳卒中、心臓発作など）、偶発性の機械的損傷、外科的損傷（例えば、移植臓器への再灌流ストレス）などが原因で生じ得る。または、虚血によって損傷する可能性のある組織には、ニューロン、心筋、肝組織、骨格筋、腎組織、肺組織、膵組織などが含まれる。一つの好ましい態様において、Hsp70反応性障害は脳または脊髄虚血である。もう一つの好ましい態様において、Hsp70反応性障害は心虚血である。
【００９６】
様々な態様において、Hsp70反応性障害は発作、例えば、てんかん発作、損傷誘発性発作、化学誘発性発作などである。
【００９７】
いくつかの態様において、Hsp70反応性障害は熱ストレスによるものである。熱ストレスには、高熱（例えば、発熱、熱発作、熱傷などによる）および低体温が含まれる。好ましい態様において、障害は高熱である。もう一つの好ましい態様において、Hsp70反応性障害は熱傷外傷である。
【００９８】
好ましい態様において、Hsp70反応性障害はアテローム性動脈硬化症である。
【００９９】
様々な態様において、Hsp70反応性障害は、放射線傷害、例えば、可視光線、紫外線、電磁波、宇宙線、アルファ線、ベータ線、ガンマ線、X線などによるものである。例えば、この傷害は、放射線療法で癌の治療を受けた被験者における非癌組織への放射線傷害であり得る。好ましい態様において、Hsp70反応性障害は可視光線または紫外線からの放射線傷害である。
【０１００】
様々な態様において、Hsp70反応性障害は機械的損傷、例えば、手術、事故、特定の疾患状態（例えば、緑内障における圧迫傷害）による外傷である。好ましい態様において、Hsp70反応性障害は脳または脊髄外傷である。もう一つの好ましい態様において、Hsp70反応性障害は緑内障（網膜神経節の圧迫傷害につながる）である。
【０１０１】
様々な態様において、Hsp70反応性障害は毒素への曝露である。好ましい態様において、Hsp70反応性障害は、メタンフェタミン；抗レトロウイルスHIV治療薬（例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；重金属（例えば、水銀、鉛、ヒ素、カドミウム、その化合物など）、アミノ酸類縁体、化学酸化剤、エタノール、グルタミン酸塩、代謝阻害剤、抗生物質などから選択される神経毒素への曝露である。
【０１０２】
本発明のもう一つの態様は、癌を有する被験者の治療法である。任意に、本発明の方法を、以下に記載する多剤耐性癌に対して用いることができる。この方法は、本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む。好ましくは、1つまたは複数の他の抗癌薬を本発明の化合物と同時投与する。抗癌薬の例は以下に記載する。好ましくは、同時投与する抗癌薬は、パクリタキセルまたはタキサン誘導体などの微小管を安定化する薬剤である。
【０１０３】
「癌を有する被験者を治療すること」は、部分的または実質的に、以下の1つまたは複数を達成することを含む：癌の増殖または伝播の抑止、癌の程度の軽減（例えば、腫瘍サイズの低減または罹患部位数の低減）、癌の増殖速度の阻害、および癌に関連する臨床症状または指標（組織または血清成分など）の寛解または改善。
【０１０４】
本発明の化合物は単剤療法、ならびにパクリタキセルなどの他の抗増殖または抗癌療法との組み合わせまたは併用療法に適している。
【０１０５】
他の抗増殖または抗癌療法を本発明の化合物と組み合わせて、増殖性疾患および癌を治療することができる。本発明の抗癌剤と組み合わせて用いうる他の療法または抗癌剤には、手術、放射線療法（ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体を含むが、それらに限定されるわけではない）、内分泌療法、生体応答調節物質（インターフェロン、インターロイキン、および腫瘍壊死因子（TNF）を含むが、それらに限定されるわけではない）、加温および寒冷療法、任意の有害作用を弱める薬剤（例えば、制吐薬）、ならびに他の認可された化学療法剤が含まれる。
【０１０６】
本明細書において用いられる「加温」、「加温療法」、「熱療法」、および「温熱療法」なる用語は交換可能に用いられ、体組織を高温（113°F以下）に曝露する治療を意味する。本明細書において用いられるこの用語は、局所、局部、および全身を含むすべての形の加温を含む。電磁波、高周波、レーザー、および超音波などの様々な形のエネルギーを用いて、所望の部分に熱を送達することができる。治療温度は腫瘍の場所と用いるアプローチに応じて変動する。
【０１０７】
局所加温では、小さな面積（例えば、腫瘍）に熱を印加する。局所加温へのアプローチは腫瘍の場所によって異なる。皮膚内または皮膚のすぐ下の腫瘍の治療には、外からのアプローチを用いる。この方法では、腫瘍付近または周囲にアプリケーターを設置し、エネルギーを直接腫瘍に送達する。管腔内または空洞内アプローチでは、プローブを用いて体腔内または体腔付近の腫瘍にエネルギーを送達する。体の深部にある腫瘍（例えば、脳腫瘍）の治療には、麻酔下でプローブまたは針を腫瘍に挿入することによる、組織内アプローチを用いる。
【０１０８】
局部加温では、組織の大きな面積（例えば、体腔、臓器、または肢）に熱を印加する。体内の癌（例えば、子宮頸癌または膀胱癌（bladder cancer））の治療には、外部アプリケーターを用いることによる深部組織アプローチを用いる。四肢または臓器の癌（例えば、黒色腫、肝臓癌、または肺癌）の治療には局部灌流アプローチを用いる。このアプローチでは、血液の一部を抜き取って加熱した後、ポンプで肢または臓器に戻す。この過程で抗癌薬を与えてもよい。腹腔内の癌（例えば、腹膜中皮腫または胃癌（stomach cancer））の治療には、持続温熱腹膜濯流療法（CHPP）を用いる。このアプローチでは、加熱した抗癌薬をポンプで腹腔に送る。
【０１０９】
転移性の癌の治療には全身加温を用いる。このアプローチでは、サーマルチャンバーまたは温水ブランケットなどの様々な技法を用いて、全身を107〜108°Fまで加熱する。
【０１１０】
体温上昇状態はHsp70の合成を誘導することが知られている。
【０１１１】
もう一つの態様において、本発明の化合物をアジュバント療法として投与し、癌の再発を予防または低減することができる。例えば、ステージIIおよびステージIIIの黒色腫は典型的に、手術で黒色腫を摘出した後に化学療法で癌の再発を予防して治療する。一つの態様において、1つまたは複数の他の抗癌薬をアジュバント療法としての本発明の化合物と同時投与する。抗癌薬の例には以下に記載する。一つの態様において、同時投与する抗癌薬は、パクリタキセルまたはタキサン誘導体などの微小管を安定化する薬剤である。もう一つの態様において、同時投与する抗癌薬は免疫療法抗癌剤である。
【０１１２】
本発明の方法で治療または予防し得る癌には、ヒトの肉腫および癌腫、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、食道癌、胃癌（gastric cancer）、肝細胞癌、膀胱癌（bladder cancer）、子宮体癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌（stomach cancer）、心房粘液腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、甲状腺腫および副甲状腺腫、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌（bladder carcinoma）、上皮癌、神経膠腫、下垂体腫瘍、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、乏突起膠腫、髄膜腫、脊髄腫瘍、黒色腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、内分泌腫瘍症1〜3型、網膜芽細胞腫；白血病、例えば、急性リンパ球性白血病および急性骨髄球性白血病（骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性および赤白血病）；慢性白血病（慢性骨髄性（顆粒球性）白血病および慢性リンパ球性白血病）；ならびに真性多血症、リンパ腫（ホジキン病および非ホジキン病）、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、および重鎖病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１１３】
白血病の他の例には、急性および/または慢性白血病、例えば、リンパ球性白血病（例えば、p388（マウス）細胞株によって例示されるもの）、大顆粒リンパ球性白血病、およびリンパ芽球性白血病；T細胞白血病、例えば、T細胞白血病（例えば、CEM、ジャーカット、およびHSB-2（急性）、YAC-1（マウス）細胞株によって例示されるもの）、Tリンパ球性白血病、およびTリンパ芽球性白血病；B細胞白血病（例えば、SB（急性）細胞株によって例示されるもの）、およびBリンパ球性白血病；混合細胞白血病、例えば、BおよびT細胞白血病と、BおよびTリンパ球性白血病；骨髄性白血病（myeloid leukemia）、例えば、顆粒球性白血病、骨髄球性白血病（例えば、HL-60（前骨髄球）細胞株によって例示されるもの）、および骨髄性白血病（myelogenous leukemia）（例えば、K562（慢性）細胞株によって例示されるもの）；好中球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病（例えば、THP-1（急性）細胞株によって例示されるもの）；骨髄単球性白血病；ネーゲリ型骨髄性白血病；ならびに非リンパ球性白血病が含まれる。白血病の他の例は、The Chemotherapy Sourcebook, Michael C. Perry Ed.,Williams & Williams (1992)の第60章およびHolland Frie Cancer Medicine 5th Ed., Bast et al. Eds., B.C. Decker Inc. (2000)の第36章に記載されている。上記引用文献の全教示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１１４】
本発明の方法で治療または予防し得る他の癌には、舌、口、咽頭を含む口腔および咽頭癌、ならびに他の口腔癌；食道、小腸、直腸、肛門、肛門管、肛門直腸、肝臓および肝内胆管、胆嚢および他の胆管、膵臓ならびに他の消化器官を含む消化器系の癌；喉頭および気管支を含む呼吸器系の癌；骨および関節の癌；軟部組織（心臓を含む）癌；子宮頚部、子宮体部、卵巣、外陰部、膣および他の女性生殖器、精巣、陰茎および他の男性生殖器を含む生殖器系の癌；腎臓および腎盂や、尿管および他の泌尿器を含む泌尿器系の癌；眼および眼窩の癌；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む白血病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１１５】
一つの態様において、開示する方法は、多発性骨髄腫などの非固形腫瘍を有する被験者の治療において有効であると考えられる。もう一つの態様において、開示する方法は、T白血病（例えば、ジャーカットおよびCEM細胞株によって例示されるもの）；B白血病（例えば、SB細胞株によって例示されるもの）；前骨髄球（例えば、HL-60細胞株によって例示されるもの）；子宮肉腫（例えば、MES-SA細胞株によって例示されるもの）；単球性白血病（例えば、THP-1（急性）細胞株によって例示されるもの）；およびリンパ腫（例えば、U937細胞株によって例示されるもの）に対して有効であると考えられる。
【０１１６】
もう一つの態様において、開示する方法は、免疫感受性癌を有する被験者を治療する上で有効であると考えられる。免疫感受性癌は、免疫療法による治療に反応する癌である。免疫療法は以下に詳細に記載する。免疫療法に反応する癌には、腎細胞癌、黒色腫（表在拡大型黒色腫、結節性黒色腫、末端黒子型黒色腫、ハッチンソン斑とも呼ばれる悪性黒子黒色腫を含む）、多発性骨髄腫、骨髄腫、リンパ腫、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、線維肉腫および悪性脳腫瘍が含まれる。
【０１１７】
もう一つの態様において、開示する方法は、黒色腫の被験者を治療する上で有効であると考えられる。
【０１１８】
もう一つの態様において、開示する方法は、腎細胞癌を有する被験者を治療する上で有効であると考えられる。
【０１１９】
開示する方法は、癌が「薬物耐性」となった被験者を治療する際に有効である。癌を有する被験者の治療に抗癌薬が有効ではなくなると、当初抗癌薬に反応した癌がその抗癌薬に対して耐性となる。例えば、多くの腫瘍は、はじめは大きさが小さくなるか、ときには寛解することによって抗癌薬での治療に反応するが、結局はその薬剤に対して耐性を生じる。薬物耐性腫瘍は、投与する抗癌薬の用量を増やしたにもかかわらず、見かけ上寛解した後のその増殖の再開および/または再発によって特徴づけられる。複数の抗癌薬に対して耐性を生じた癌を「多剤耐性」であるという。例えば、3種類以上の抗癌剤、多くは5種類以上の抗癌剤、時には10種類以上の抗癌剤に対して癌が耐性となることもよくある。
【０１２０】
多くの非癌疾患は、過形成と呼ばれる過度のまたは過剰増殖性の細胞増殖を伴う。本明細書において用いられる「増殖性障害」、「過剰増殖性障害」、および「細胞増殖性障害」なる用語は交換可能に用いられ、細胞の病的な増殖を伴う疾患または医学的状態を意味する。そのような障害は癌を含む。
【０１２１】
非癌性増殖性障害には、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝臓の肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、紅斑性狼瘡、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症または他の網膜症、心臓過形成、良性前立腺肥大および卵巣嚢胞などの生殖器系関連の障害、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫、リンパ管腫症、サルコイドーシス、デスモイド腫瘍などが含まれる。
【０１２２】
平滑筋細胞増殖には、増殖性血管障害、例えば、内膜平滑筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞、特に生物学的または機械的な血管損傷後の狭窄、例えば、バルーン血管形成または血管狭窄に関連する血管損傷が含まれる。さらに、内膜平滑筋細胞過形成には脈管構造以外の平滑筋における過形成、例えば、胆管閉塞、喘息患者の肺の気管支気道、腎間質性線維症を有する患者の腎臓における過形成が含まれ得る。
【０１２３】
非癌性増殖性障害には、乾癬およびその様々な臨床形態、ライター症候群、毛孔性紅色秕糠疹、および角化障害（例えば、光線角化症、老人性角化症）、強皮症などの過剰増殖変種などの、皮膚細胞の過剰増殖も含まれる。
【０１２４】
「有効量」は、被験者に化合物を投与したときに有益な臨床転帰が達成される化合物の量である。例えば、本発明の化合物を癌を有する被験者に投与する場合、「有益な臨床転帰」は、治療をしない場合との比較で、腫瘍量の低減、転移の低減、癌に関連する症状の重症度の低減および/または被験者の寿命延長を含む。本発明の化合物をHsp70反応性障害を有する被験者に投与する場合、「有益な臨床転帰」は、治療をしない場合との比較で、その障害に関連する症状の重症度もしくは数の低減、感染の除去、または被験者の寿命延長を含む。
【０１２５】
被験者に投与する化合物の厳密な量は、疾患または状態のタイプおよび重症度ならびに、全身健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの被験者の特徴に依存することになる。癌の程度、重症度およびタイプにも依存すると考えられる。当業者であれば、これらおよび他の要因に応じて適切な用量を決定することができよう。開示する化合物の有効量は典型的には1日あたり約1mg/mm2から1日あたり約10グラム/mm2の範囲であり、好ましくは1日あたり10mg/mm2から約5グラム/mm2の範囲である。いくつかの態様において、開示する化合物の有効量は被験者または試料重量1キログラムあたり化合物マイクログラムからミリグラム量（例えば、約1μg/kgから約500mg/kg、約500μg/kgから約250mg/kg、約1mg/kgから約100mg/kg、約10mg/kgから約50mg/kgなど）である。癌治療のために他の抗癌剤と同時投与する場合、第2の抗癌剤の「有効量」は、使用する薬剤のタイプに依存する。認可された抗癌剤については適当な用量が周知であり、当業者であれば、被験者の状態、治療中の癌のタイプおよび使用している本発明の化合物に応じて調節することができる。
【０１２６】
本発明のもう一つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬学的組成物である。
【０１２７】
適当な薬学的に許容される担体は、開示する本発明の化合物の生物活性を阻害しない不活性成分を含んでいてもよい。薬学的に許容される担体は、生体適合性、すなわち非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、かつ被験者への投与時に他の望ましくない反応がないものであるべきである。Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, PA)に記載されているものなどの、標準的な製剤技術を利用することが可能である。投与する化合物の製剤は、選択する投与経路に応じて変動することになる（例えば、液剤、乳剤、カプセル剤）。非経口投与に適した薬学的担体には、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約0.9％mg/mlのベンジルアルコールを含む食塩水）、リン酸緩衝化食塩水、ハンクス液、乳酸リンゲルなどが含まれる。組成物をカプセル化するための方法（硬ゼラチンまたはシクロデキストリンのコーティングなど）は当技術分野において公知である。Baker, et al., Controlled Release of Biological Active Agents (John Wiley and Sons, (1986))。
【０１２８】
本発明の化合物は、例えば、カプセル剤、懸濁剤または錠剤で経口、あるいは非経口投与によるものを含む、任意の適当な経路で投与する。非経口投与には、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内注射によるなどの全身投与が含まれ得る。本発明の化合物は、治療する癌のタイプに応じて、経口（例えば、食餌）、局所、吸入による（例えば、気管支内、鼻腔内、経口吸入または点鼻薬）、または直腸投与することもできる。経口および非経口投与が好ましい投与様式である。
【０１２９】
現在、癌専門医が癌患者の治療に用いる多くの新しい薬物が入手可能である。多くの場合、抗癌薬を併用して患者に投与するほうが、同じ薬物を個々に逐次投与するよりも腫瘍は治療に対して反応しやすい。このアプローチの1つの利点は、腫瘍細胞が複数の作用様式を有する薬剤で同時に攻撃されるため、抗癌剤が相乗作用することが多いという点である。したがって、これらの薬物を併用して投与することで、腫瘍の大きさをより速やかに小さくできることが多い。併用化学療法のもう一つの利点は、腫瘍が完全に根絶される見込みがあり、患者の治療に用いている抗癌薬に対する耐性が生じにくいということである。
【０１３０】
任意に、本発明の化合物を、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンII（組換えインターロイキンII、またはrIL2を含む）、インターフェロンアルファ2a；インターフェロンアルファ2b；インターフェロンアルファn1；インターフェロンアルファn3；インターフェロンベータIa；インターフェロンγIb；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロライド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴー��；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンなどの他の抗癌剤と同時投与して、癌などの増殖性障害を有する患者を治療するか、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）することができる。
【０１３１】
本発明の化合物と組み合わせて、癌などの増殖性障害を有する患者を治療する、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）するために使用可能な他の薬物には、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アシルフルベン；アデシペノール；ALL-TKアンタゴニスト；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレータ；アポトーシスレギュレータ；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ-アレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ブレフレート；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カナリアポックスIL-2；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロルルン（chlorln）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シスポルフィリン；クロミフェン類縁体；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類縁体；コナゲニン；クラムベスシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デヒドロジデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；9-ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類縁体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エキセメスタン；ファドロゾール；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレン��スアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール,4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-Nトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類縁体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；不適正二本鎖RNA；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類縁体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍サプレッサー1を基本とする療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金複合体；白金化合物；白金-トリアミン複合体；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAを基本とする免疫調節物質；タンパク質キナーゼC阻害剤；タンパク質キナーゼC阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌ��レオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe186エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi1模倣薬；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイト；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモゾロミド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バリオリンB；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましい他の抗癌薬は5-フルオロウラシルおよびロイコボリンである。
【０１３２】
本発明の化合物と組み合わせて、癌などの増殖性障害を治療する、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）するために使用可能な治療用抗体の例には、転移性乳癌患者の治療用のヒト化抗HER2モノクローナル抗体であるHERCEPTIN(登録商標)（トラスツズマブ）（Genentech、CA）；血餅形成予防のための血小板上の抗糖タンパク質IIb/IIIa受容体であるREOPRO(登録商標)（アブシキシマブ）（Centocor）；腎臓の同種移植片に対する急性拒絶予防のための免疫抑制ヒト化抗CD25モノクローナル抗体であるZENAPAX(登録商標)（ダクリズマブ）（Roche Pharmaceuticals、スイス）；マウス抗17-IA細胞表面抗原IgG2a抗体であるPANOREX(商標)（Glaxo Wellcome/Centocor）；マウス抗イディオタイプ（GD3エピトープ）IgG抗体であるBEC2（ImClone System）；キメラ抗EGFR IgG抗体であるIMC-C225（ImClone System）；ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体であるVITAXIN(商標)（Applied Molecular Evolution/MedImmune）；ヒト化抗CD52 IgG1抗体であるCampath 1H/LDP-03（LeukoSite）；ヒト化抗CD33 IgG抗体であるSmart M195（Protein Design Lab/Kanebo）；キメラ抗CD20 IgG1抗体であるRITUXAN(商標)（IDEC Pharm/Genentech、Roche/Zettyaku）；ヒト化抗CD22 IgG抗体であるLYMPHOCIDE(商標)（Immunomedics）；LYMPHOCIDE(商標)Y-90（Immunomedics）；Lymphoscan（Tc-99m-標識；放射性イメージング；Immunomedics）；Nuvion（対CD3；Protein Design Labs）；CM3はヒト化抗ICAM3抗体である（ICOS Pharm）；IDEC-114は霊長類化抗CD80抗体である（IDEC Pharm/Mitsubishi）；ZEVALIN(商標)は放射性標識マウス抗CD20抗体である（IDEC/Schering AG）；IDEC-131はヒト化抗CD40L抗体である（IDEC/Eisai）；IDEC-151は霊長類化抗CD4抗体である（IDEC）；IDEC-152は霊長類化抗CD23抗体である（IDEC/Seikagaku）；SMART抗CD3はヒト化抗CD3 IgGである（Protein Design Lab）；5G1.1はヒト化抗補体因子5（C5）抗体である（Alexion Pharm）；D2E7はヒト化抗TNF-α抗体である（CAT/BASF）；CDP870はヒト化抗TNF-α Fab断片である（Celltech）；IDEC-151は霊長類化抗CD4 IgG1抗体である（IDEC Pharm/SmithKline Beecham）；MDX-CD4はヒト抗CD4 IgG抗体である（Medarex/Eisai/Genmab）；CD20-スレプトダビジン（sreptdavidin）（+ビオチン-イットリウム90；NeoRx）；CDP571はヒト化抗TNF-α IgG4抗体である（Celltech）；LDP-02はヒト化抗α4β7抗体である（LeukoSite/Genentech）；OrthoClone OKT4Aはヒト化抗CD4 IgG抗体である（Ortho Biotech）；ANTOVA(商標)はヒト化抗CD40L IgG抗体である（Biogen）；ANTEGREN(商標)はヒト化抗VLA-4 IgG抗体である（Elan）；およびCAT-152はヒト抗TGF-β2抗体である（Cambridge Ab Tech）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１３３】
本発明の化合物と組み合わせて、癌などの増殖性障害を有する患者を治療する、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）するために使用可能な化学療法剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法および組成物におけるT細胞悪性腫瘍の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用なアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロランブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（例えば、デカルバジン（decarbazine）など）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法および組成物におけるT細胞悪性腫瘍の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用な代謝拮抗剤の例には、葉酸類縁体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類縁体（例えば、シタラビン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法および組成物におけるT細胞悪性腫瘍の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用な天然物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）、または生体応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１３４】
本発明の方法および組成物における癌などの増殖性障害の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用なアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジン（decarbazine）など）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用な代謝拮抗剤の例には、葉酸類縁体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類縁体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類縁体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用な天然物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）、酵素（例えば、L-アスパラギナーゼ）、または生体応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の方法および組成物における癌の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例には、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類縁体（例えば、ロイプロリド）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。癌の治療または予防（発生の可能性または再発の可能性の低減）のために本発明の方法において、本発明の組成物と共に用いることができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制物質（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１３５】
一つの態様において、本発明の化合物を免疫療法剤と組み合わせて、癌などの増殖性障害の治療のため、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）するために用いることができる。免疫療法（生体応答調節療法、生物療法、生体療法、免疫療法、または生物学的療法とも呼ばれる）は、免疫系の一部を利用して疾患と闘う治療である。免疫療法は、免疫系が癌細胞を認識するのを助け、または癌細胞に対する応答を亢進することができる。免疫療法には、能動免疫療法および受動免疫療法が含まれる。能動免疫療法は体自体の免疫系を刺激するのに対し、受動免疫療法は一般に体外で作られた免疫系の成分を利用する。
【０１３６】
能動免疫療法の例には、癌ワクチン、腫瘍細胞ワクチン（自家または同種）、樹状細胞ワクチン、抗原ワクチン、抗イディオタイプワクチン、DNAワクチン、リンホカイン活性化キラー（LAK）細胞療法、またはインターロイキン-2（IL-2）併用腫瘍浸潤リンパ球（TIL）ワクチンが含まれる。能動免疫療法は現在、黒色腫、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、白血病、前立腺癌、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、リンパ腫、多発性骨髄腫、頭頸部癌、肝臓癌、悪性脳腫瘍、および進行黒色腫を含む様々なタイプの癌の治療に用いられているか、治療の試験が行われている。
【０１３７】
受動免疫療法の例には、モノクローナル抗体および毒素含有標的指向療法が含まれる。モノクローナル抗体には、裸抗体および結合抗体（タグ抗体、標識抗体、または負荷（loaded）抗体とも呼ばれる）が含まれる。裸のモノクローナル抗体には薬物または放射性物質が結合されていないのに対し、結合モノクローナル抗体は化学療法薬剤（化学標識）、放射性粒子（放射性標識）、または毒素（免疫毒素）に結合されている。以下を含む、いくつかの裸のモノクローナル抗体薬物が癌の治療用に認可されている：
【０１３８】
B細胞非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるCD20抗原に対する抗体であるリツキシマブ（Rituxan）；進行乳癌の治療に用いられるHER2タンパク質に対する抗体であるトラスツズマブ（Herceptin）；B細胞慢性リンパ球性白血病（B-CLL）の治療に用いられるCD52抗原に対する抗体であるアレムツズマブ（Campath）；イリノテカンとの併用で進行結腸直腸癌および頭頸部癌の治療に用いられるEGFRタンパク質に対する抗体であるセツキシマブ（Erbitux）；ならびにVEGFタンパク質に対して作用し、化学療法剤との併用で転移性結腸直腸癌の治療に用いられる抗血管形成療法であるベバシズマブ（Avastin）。以下を含む、いくつかの結合モノクローナル抗体が癌の治療用に認可されている：放射能を直接に癌性Bリンパ球に送達し、B細胞非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（Zevalin）；特定のタイプの非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる放射性標識抗体トシツモマブ（Bexxar）；およびカリチアマイシンを含有し、急性骨髄性白血病（AML）の治療に用いられる免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Mylotarg）。BL22は、有毛細胞白血病の治療について現時点で試験がなされている結合モノクローナル抗体であり、また、白血病、リンパ腫、および脳腫瘍を治療するためのいくつかの免疫毒素の臨床試験が進行中である。癌の検出に用いられる、認可された放射性標識抗体もあり、それらには結腸直腸および卵巣癌を検出するためのOncoScintならびに前立腺癌を検出するためのProstaScintが含まれる。毒素を含有する標的指向療法は、成長因子に連結された毒素であり、抗体を含まない。認可された毒素含有標的指向療法の例は、一種の皮膚リンパ腫（皮膚のT細胞リンパ腫）の治療に用いられるデニロイキンディフチトクス（Ontak）である。
【０１３９】
アジュバント免疫療法の例には、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、顆粒球-コロニー刺激因子（G-CSF）、マクロファージ炎症性タンパク質（MIP）-1-アルファ、インターロイキン（IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18、IL-21、およびIL-27を含む）、腫瘍壊死因子（TNF-アルファを含む）、およびインターフェロン（IFN-アルファ、IFN-ベータ、およびIFN-ガンマを含む）などのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット-ゲラン杆菌（BCG）；キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）；不完全フロイントアジュバント（IFA）；QS-21；DETOX；レバミソール；およびジニトロフェニル（DNP）が含まれる。臨床研究から、IL-2とIFN-アルファなどの他のサイトカインとを組み合わせると、相乗的な応答が得られることが明らかになっている。
【０１４０】
黒色腫患者の治療には、いくつかのタイプの免疫療法が用いられている。IFN-アルファおよびIL-2は、転移性黒色腫の患者の治療用に認可されている。BCGは、黒色腫ワクチンおよび他の免疫療法との組み合わせで試験中である。腫瘍浸潤リンパ球は、第1相臨床試験で黒色腫の腫瘍を収縮させることが明らかになっている。ガングリオシド抗原に対するヒトモノクローナル抗体は、皮膚再発黒色腫の腫瘍を退縮させることが明らかになっている。いくつかの自家および同種腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、ウイルスワクチンおよび樹状細胞ワクチンも腫瘍を収縮させることが明らかになっている。これらおよび他の黒色腫免疫療法についての臨床試験が引き続き行われている。IgM応答性の高い黒色腫患者は、IgM抗体をまったく誘発しないか誘発量の少ない患者よりも長く生存することが多い（Morton et al., 1992）。IL-12/TNF-アルファ複合免疫療法は、対照およびいずれかのサイトカイン単独で処置したマウスと比べて、マウスの3つの腫瘍モデル（B16F10黒色腫、ルイス肺（LL/2）癌腫およびL1肉腫）で、腫瘍成長を大幅に遅らせることが明らかになっている。IFN-アルファは、悪性黒色腫、慢性骨髄性白血病（CML）、有毛細胞白血病、およびカポジ肉腫の治療用に認可されている。
【０１４１】
腎臓癌の患者の治療には、いくつかのタイプの免疫療法が用いられている。IFN-アルファおよびIL-2は、転移性腎臓癌の患者の治療用に認可されている。IL-2、インターフェロン、および化学療法を用いる併用療法が、腎臓癌の治療について試験中である。腫瘍細胞ワクチンプラスアジュバントBCGを用いる治療を行うと、進行腎臓癌患者の一部で腫瘍が収縮することが明らかになっている。DNAワクチンおよび腫瘍浸潤リンパ球も腎臓癌の治療について試験中である。キメラ二重特異性G250/抗CD3モノクローナル抗体が、クローニングしたヒトCD8+T細胞またはIL-2刺激末梢血リンパ球によって腎細胞癌細胞株の細胞溶解を媒介することが明らかになっている。
【０１４２】
本明細書において用いられる「微小管安定化剤」とは、微小管の安定化によってG2-M期の細胞を抑止することにより作用する抗癌剤を意味する。微小管安定化剤である薬剤を本発明の化合物と併用して、癌などの増殖性障害を有する患者を治療、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）することができる。微小管安定化剤の例には、パクリタキセルおよびパクリタキセル類縁体が含まれる。微小管安定化剤の他の例には、以下の市販薬および開発中の薬物が含まれるが、それらに限定されるわけではない：ディスコデルモリド（NVP-XX-A-296としても公知）；エポチロン（エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC（デスオキシエポチロンAまたはdEpoAとしても公知）；エポチロンD（KOS-862、dEpoB、およびデスオキシエポチロンBとも呼ばれる）；エポチロンE；エポチロンF；エポチロンB N-オキシド；エポチロンA N-オキシド；16-アザ-エポチロンB；21-アミノエポチロンB（BMS-310705としても公知）；21-ヒドロキシエポチロンD（デスオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても公知）、26-フルオロエポチロンなど）；FR-182877（Fujisawa、WS-9885Bとしても公知）、BSF-223651（BASF、ILX-651およびLU-223651としても公知）；AC-7739（Ajinomoto、AVE-8063AおよびCS-39.HClとしても公知）；AC-7700（Ajinomoto、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、およびRPR-258062Aとしても公知）；フィジアノリド（Fijianolide）B；ラウリマライド；カリバエオシド（Caribaeoside）；カリバエオリン（Caribaeolin）；タッカロノリド（Taccalonolide）；エリュテロビン；サルコディクチン（Sarcodictyin）；ラウリマライド；ディクチオスタチン（Dictyostatin）-1；ジャトロファン（Jatrophane）エステル；ならびにその類縁体および誘導体。
【０１４３】
本明細書において用いられる「微小管阻害剤」とは、チューブリン重合または微小管構築を抑制することにより作用する抗癌剤を意味する。微小管阻害剤である薬剤を本発明の化合物と併用して、癌などの増殖性障害を有する患者を治療、または癌などの増殖性障害の再発を予防（可能性を低減）することができる。微小管阻害剤の例には、以下の市販薬および開発中の薬剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない：エルブロゾール（R-55104としても公知）；ドラスタチン10（DLS-10およびNSC-376128としても公知）；イセチオン酸ミボブリン（CI-980としても公知）；ビンクリスチン；NSC-639829；ABT-751（Abbot、E-7010としても公知）；アルトリルチン（Altorhyrtin）（アルトリルチンAおよびアルトリルチンCなど）；スポンギスタチン（スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8、およびスポンギスタチン9など）；塩酸セマドチン（LU-103793およびNSC-D-669356としても公知）；アウリスタチンPE（NSC-654663としても公知）；ソブリドチン（TZT-1027としても公知）、LS-4559-P（Pharmacia、LS-4577としても公知）；LS-4578（Pharmacia、LS-477-Pとしても公知）；LS-4477（Pharmacia）、LS-4559（Pharmacia）；RPR-112378（Aventis）；硫酸ビンクリスチン；DZ-3358（Daiichi）；GS-164（Takeda）；GS-198（Takeda）；KAR-2（Hungarian Academy of Sciences）；SAH-49960（Lilly/Novartis）；SDZ-268970（Lilly/Novartis）；AM-97（Armad/Kyowa Hakko）；AM-132（Armad）；AM-138（Armad/Kyowa Hakko）；IDN-5005（Indena）；クリプトフィシン52（LY-355703としても公知）；ビチレブアミド（Vitilevuamide）；ツブリシンA；カナデンソール；センタウレイジン（NSC-106969としても公知）；T-138067（Tularik、T-67、TL-138067およびTI-138067としても公知）；COBRA-1（Parker Hughes Institute、DDE-261およびWHI-261としても公知）；H10（Kansas State University）；H16（Kansas State University）；オンコシジンA1（BTO-956およびDIMEとしても公知）；DDE-313（Parker Hughes Institute）；SPA-2（Parker Hughes Institute）；SPA-1（Parker Hughes Institute、SPIKET-Pとしても公知）；3-IAABU（Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF-569としても公知）；ナルコシン（NSC-5366としても公知）；ナスカピン（Nascapine）、D-24851（Asta Medica）、A-105972（Abbott）；ヘミアステルリン；3-BAABU（Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine、MF-191としても公知）；TMPN（Arizona State University）；バナドセンアセチルアセトナート；T-138026（Tularik）；モナストロール（Monsatrol）；イナノシン（Inanocine）（NSC-698666としても公知）；3-IAABE（Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine）；A-204197（Abbott）；T-607（Tularik、T-900607としても公知）；RPR-115781（Aventis）；エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアエチルエロイテロビン（Desaetyleleutherobin）、イソエロイテロビンA、およびZ-エロイテロビンなど）；ハリコンドリンB；D-64131（Asta Medica）；D-68144（Asta Medica）；ジアゾナミドA；A-293620（Abbott）；NPI-2350（Nereus）；TUB-245（Aventis）；A-259754（Abbott）；ジオゾスタチン（Diozostatin）；(-)-フェニルアヒスチン（NSCL-96F037としても公知）；D-68838（Asta Medica）；D-68836（Asta Medica）；ミオセベリンB；D-43411（Zentaris、D-81862としても公知）；A-289099（Abbott）；A-318315（Abbott）；HTI-286（SPA-110、トリフルオロ酢酸塩としても公知）（Wyeth）；D-82317（Zentaris）；D-82318（Zentaris）；SC-12983（NCI）；レスベラスタチン（Resverastatin）ホスファートナトリウム；BPR-0Y-007（National Health Research Institutes）；SSR-250411（Sanofi）；コンブレタスタチンA4；ならびにその類縁体および誘導体。
【０１４４】
「Taxol(登録商標)」とも呼ばれるパクリタキセルは、微小管形成を増強および安定化することにより作用する周知の抗癌薬である。パクリタキセルの構造を図1に示す。パクリタキセルを含むパクリタキセルの多くの類縁体が知られており、その構造を図2に示す。ドセタキセルは「Taxotere(登録商標)」とも呼ばれる。他のパクリタキセル類縁体の構造を図3〜23に示す。これらの化合物は、構造面での共通の特徴として基本のタキサン骨格を有し、微小管の安定化によってG2-M期の細胞を抑止する能力を有することが明らかになっている。従って、多様な置換基で、生物活性に悪影響をおよぼすことなくタキサン骨格を修飾できることが、図3〜23から明らかである。パクリタキセル類縁体の0、1つまたは両方のシクロヘキサン環が、示された位置で二重結合を有し得ることも明らかである。分かりやすくする目的で、基本のタキサン骨格を以下の構造式（XXVI'）に示す。
0005631327.tif 000068
構造式（XXVI'）で表されるタキサン骨格では、シクロヘキサン環から二重結合を省いてある。基本のタキサン骨格は、図3〜23ならびに以下の構造式（XXVII'）および（XXVIII'）に示すとおり、1つまたは両方のシクロヘキサン環に0または1つの二重結合を含み得る。パクリタキセル類縁体間で構造変動がよく起こる部位を示すために、構造式（XXVI'）では原子もいくつか省いてある。例えば、単に酸素原子によるタキサン骨格上の置換は、ヒドロキシル、アシル、アルコキシまたは他の酸素を有する置換基が当該部位によく見られることを示す。タキサン骨格上のこれらおよび他の置換は、微小管形成を増強および安定化させる能力を失うことなく行うことができる。したがって、「パクリタキセル類縁体」なる用語は、本明細書において、基本のタキサン骨格を有し、微小管形成を促進する化合物を意味すると定義される。パクリタキセル類縁体は、ナノ粒子コロイド組成物として製剤してもよく、輸液時間を改善し、患者によっては過敏反応の原因となるクレモフォールと薬物とを一緒に送達する必要がなくなる。ナノ粒子コロイド組成物として製剤されたパクリタキセル類縁体の一例は、食塩水中で再構成されるタンパク質安定化パクリタキセルのナノ粒子コロイド組成物であるアブラキサンである。
【０１４５】
典型的に、本明細書において用いられるパクリタキセル類縁体は構造式（XXVII'）または（XXVIII'）で表される：
0005631327.tif 000069
式中：R10は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、-SR19、-NHR19または-OR19である。
R11は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリール基または置換アリール基である。
R12は-H、-OH、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-(低級アルキル)-S-CH2-O-(低級アルキル)である。
R13は-H、-CH3であるか、またはR14と一緒になって-CH2-である。
R14は-H、-OH、低級アルコキシ、-O-C(O)-(低級アルキル)、置換低級アルコキシ、-O-C(O)-(置換低級アルキル)、-O-CH2-O-P(O)(OH)2、-O-CH2-O-(低級アルキル)、-O-CH2-S-(低級アルキル)であるか、またはR20と一緒になって二重結合である。
R15は-H、低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、アルコキシメチル、アルクチオメチル、-C(O)-O(低級アルキル)、-C(O)-O(置換低級アルキル)、-C(O)-NH(低級アルキル)または-C(O)-NH(置換低級アルキル)である。
R16はフェニルまたは置換フェニルである。
R17は-H、低級アシル、置換低級アシル、低級アルキル、置換低級アルキル、(低級アルコキシ)メチルまたは(低級アルキル)チオメチルである。
R18は-H、-CH3であるか、またはR17ならびにR17およびR18が結合している炭素原子と一緒になって5または6員非芳香族複素環である。
R19は低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基である。
R20は-Hまたはハロゲンである。
R21は-H、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アシルまたは置換低級アシルである。
【０１４６】
好ましくは、構造式(XXVII')および(XXVIII')の変数は以下のとおりである：R10はフェニル、tert-ブトキシ、-S-CH2-CH-(CH3)2、-S-CH(CH3)3、-S-(CH2)3CH3、-O-CH(CH3)3、-NH-CH(CH3)3、-CH=C(CH3)2またはパラ-クロロフェニルであり；R11はフェニル、(CH3)2CHCH2-、-2-フラニル、シクロプロピルまたはパラ-トルイルであり；R12は-H、-OH、CH3CO-または-(CH2)2-N-モルホリノであり；R13はメチルであるか、またはR13およびR14が一緒になって-CH2-であり；
R14は-H、-CH2SCH3または-CH2-O-P(O)(OH)2であり；R15はCH3CO-であり；
R16はフェニルであり；R17は-Hであるか、またはR17およびR18が一緒になって-O-CO-O-であり；
R18は-Hであり；R20は-Hまたは-Fであり；R21は-H、-C(O)-CHBr-(CH2)13-CH3または-C(O)-(CH2)14-CH3；-C(O)-CH2-CH(OH)-COOH、-C(O)-CH2-O-C(O)-CH2CH(NH2)-CONH2、-C(O)-CH2-O--CH2CH2OCH3または-C(O)-O-C(O)-CH2CH3である。
【０１４７】
パクリタキセル類縁体を、ポリアクリルアミドなどの薬学的に許容されるポリマーに結合する、またはこのポリマーの側鎖となることができる。このタイプのポリマーの一例を図24に示す。「パクリタキセル類縁体」なる用語は、本明細書において用いられるとおり、そのようなポリマーを含む。
【０１４８】
いくつかの態様において、パクリタキセル類縁体は、構造式XXIX'で表されるタキサン骨格を有し、式中WはO、S、またはNRである。構造式XXIXに示すタキサン骨格を有するパクリタキセル類縁体は、タキサン骨格に結合した様々な置換基を有することができ、例えば図3〜23に示すとおり、0、1つまたは両方のシクロヘキサン環に二重結合を有することもできる。
0005631327.tif 000070
【０１４９】
様々なパクリタキセル類縁体およびパクリタキセル製剤が、Hennenfent, et al., Annals of Oncology, (2006) 17:735-749；Gradishar, Expert Opin. Pharmacother., (2006) 7(8):1041-53；Attard, et al., Pathol Biol., (2006) 54(2):72-84；Straubinger, et al., Methods Enzymol., (2005) 391:97-117；Ten Tije, et al., Clin Pharmacokinet., (2003) 42(7):665-85；およびNuijen, et al., Invest New Drugs, (2001) 19(2):143-53に記載されており、その全教示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５０】
いくつかの態様において、本発明は、それを必要としている被験者において血管形成を治療または阻害する方法であって、被験者に本発明の化合物の有効量を投与する段階を含む方法を提供する。本明細書において用いられる「血管形成」なる用語は、組織または臓器において新たな血管を生成する基本的なプロセスを意味する。血管形成には、癌；眼球血管新生疾患；加齢黄斑変性症；糖尿病性網膜症、未熟児網膜症；角膜移植片拒絶反応；血管新生緑内障；水晶体後線維増殖；流行性角結膜炎；ビタミンA欠乏症；コンタクトレンズ過剰装用；アトピー性角膜炎；上輪部角膜炎；乾性翼状片角膜炎；シェーグレン；酒さ性ざ瘡；いぼ；湿疹；フリクテン症；梅毒；マイコバクテリア感染；脂質変性；化学熱傷；細菌性潰瘍；真菌性潰瘍；単純ヘルペス感染；帯状疱疹感染；原虫感染；カポジ肉腫；モーレン潰瘍；テリエン角膜辺縁変性症；辺縁性角膜溶解；関節リウマチ；全身性狼瘡；多発動脈炎；外傷；ウェゲナーサルコイドーシス；強膜炎；スティーブンス・ジョンソン病；類天疱瘡；放射状角膜切開；角膜移植片拒絶反応；糖尿病性網膜症；黄斑変性症；鎌状赤血球貧血症；サルコイド；梅毒；弾力線維性仮性黄色腫；パジェット病；静脈閉塞；動脈閉塞；頸動脈閉塞性疾患；慢性ブドウ膜炎/硝子体炎；マイコバクテリア感染；ライム病；全身性エリテマトーデス；未熟児網膜症；イールズ病；ベーチェット病；網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染；推定眼ヒストプラスマ症；ベスト病；近視；視窩；シュタルガルト病；扁平部炎；慢性網膜剥離；過粘稠度症候群；トキソプラズマ症；外傷およびレーザ療法後合併症；ルベオーシス（角の血管新生）に関連した疾患；あらゆる形態の増殖性硝子体網膜症を含む、血管結合組織または線維組織の異常増殖によって生じる疾患；関節リウマチ；変形性関節炎；潰瘍性結腸炎；クローン病；バルトネラ症；アテローム性動脈硬化症；オスラー・ウェーバー・ランデュ病；遺伝性出血性末梢血管拡張症；肺血管腫症；子癇前症；子宮内膜症；肝臓および腎臓の線維症；発生異常（器官形成）；皮膚変色（例えば、血管腫、火炎状母斑、または単純母斑）；創傷治癒；肥厚性瘢痕、すなわちケロイド；創傷肉芽形成；血管接着；ネコ引っ掻き病（Rochele ninalia quintosa）；潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ）；角結膜炎；歯肉炎；歯周病；歯肉腫；肝炎；扁桃炎；肥満；鼻炎；咽頭炎；気管炎；気管支炎；細気管支炎；肺炎；間質性肺線維症；肺浮腫；神経皮膚炎；甲状腺炎；甲状腺腫脹；子宮内膜症；糸球体腎炎；胃炎；炎症性骨および軟骨破壊；血栓塞栓性疾患；ならびにバージャー病を含むが、それらに限定されるわけではない、多くの疾患または症状が関与または関連している。抗血管形成は、当業者には公知の任意の方法によって示すことができる。
【０１５１】
本発明の化合物と同時投与可能な抗血管形成剤には、ダルテパリン、スラミン、ABT-510、コンブレタスタチンA4ホスフェート、レナリドミド、LY317615（エンザスタウリン）、ダイズイソフラボン（ゲニステイン；大豆タンパク質単離物）、サリドマイド、AMG-706、抗VEGF抗体（ベバシズマブ；Avastin(商標)）、171、Bay 43-9006（トシル酸ソラフェニブ）、PI-88、PTK787/ZK 222584（バタラニブ）、SU11248（リンゴ酸スニチニブ）、VEGF-Trap、XL184、ZD6474、ATN-161、EMD 121974（シレニグタイド（Cilenigtide））、セレコキシブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、レグラネクス、アプリグラフ、パクリタキセル、テトラサイクリン、クラリスロマイシン、ラシックス、カプトプリル、アスピリン、ビタミンD3類縁体、レチノイド、イミクオモド（Imiquomod）、インターフェロンアルファ2a、ミノサイクリン、銅ペプチド含有包帯材、Lucentis(商標)、ATG002、ペガプタニブナトリウム、トリプトファニルtRNA合成酵素、乳酸スクアラミン、酢酸アネコルタブ、AdPEDF、AG-013958、JSM6427、TG100801、Veglin、アスコルビン酸エーテル（およびその類縁体）、およびパミドロネートが含まれる。
【０１５２】
本発明の化合物の遷移金属のキレート、配位体または錯体は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を遷移金属塩と反応させることによって調製することができる。遷移金属塩は、遷移金属カチオンの任意の無機または有機塩でありうる。例えば、塩化物塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩などを本明細書に記載のビス[チオヒドラジドアミド]誘導体、またはその薬学的に許容される塩と反応させて、本発明の化合物を得ることができる。一つの態様において、遷移金属塩は、CuCl2などの銅（II）塩である。もう一つの態様において、遷移金属塩は、NiCl2・6H2Oなどのニッケル（II）塩である。遷移金属キレートはインビボで形成してもよい。
【０１５３】
用いる化合物および遷移金属カチオン源の比は、典型的には0.5から2.0または0.8〜1.2の範囲である。一つの態様において、比は約1:1である。
【０１５４】
塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールおよびエタノールなどのアルコール、テトラヒドロフラン、ならびに水などの溶媒を、化合物と遷移金属塩との反応において用いることができる。一つの態様において、溶媒はエタノールである。
【０１５５】
本発明を、以下の実施例を参照することによりさらに規定する。当業者であれば、本発明の目的および関心から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの改変を行いうることが明白であろう。以下の実施例は本発明の理解を助けるために示すものであって、本明細書に記載し、特許請求する発明を具体的に限定すると解釈されるべきではない。当業者の範囲内であると考えられる、現在公知であるか、または後に開発されるすべての等価物の置換を含む、本発明のそのような変形、および製剤の変化または実験デザインのわずかな変化は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に入ると考えられるべきである。
【実施例】
【０１５６】
実施例1：本発明の化合物の調製
本発明の化合物を、例えば、以下に示すスキーム1に従って調製することができる。
0005631327.tif 000071
【０１５７】
N,N-ジエチル-1-メチル-2-(2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)ヒドラジンカルボチオアミド（化合物68）：
0005631327.tif 000072
無水THF 1mlに溶解した44mg（0.25mmol）の塩化2-(クロロスルホニル)アセチルをTHF 0.5mlに溶解した42mg（0.25mmol）のN-メチルベンゾチオヒドラジドにより0℃で15分間処理した。反応混合物を15分間撹拌し、次いでTLCによりチオヒドラジドが完全に反応したかどうかをチェックした。ここで、THF 0.5mlに溶解した40mg（0.25mmol）のN,N-ジエチル-1-メチルヒドラジンカルボチオアミドを加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、60μl（0.75mmol）のピリジンを加え、反応混合物を室温まで加温して終夜反応させた。水5mlで反応停止し、pHを11に調節し、酢酸エチル5mlで抽出した。pHを4〜5に下げ、水相を酢酸エチル5mlで2回抽出した。後者の抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。純度が満足できない場合（<90％）、これをシリカゲルによりDCM/MeOH（5〜20％）/NH4OH（1％）で精製した。ESMS（C16H25N5O3S3）：計算値431.11；実測値：432.2 [M+H+]。
HSP70 EC50：63nM
【０１５８】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(ピリジン-2-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物73）：
0005631327.tif 000073
【０１５９】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(オキサゾール-5-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物74）：
0005631327.tif 000074
【０１６０】
N'-ブチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物75）：
0005631327.tif 000075
【０１６１】
2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(チアゾール-5-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物76）：
0005631327.tif 000076
【０１６２】
2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-N'-(オキサゾール-5-カルボノチオイル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物77）：
0005631327.tif 000077
【０１６３】
2-(2-エチル-2-(ピリジン-2-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物78）：
0005631327.tif 000078
【０１６４】
N,N-ジエチル-1-メチル-2-(2-(2-メチル-2-(ピラジン-2-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)ヒドラジンカルボチオアミド（化合物70）：
0005631327.tif 000079
【０１６５】
2-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物46）：
0005631327.tif 000080
【０１６６】
4-(1-メチル-2-(2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)ヒドラジンカルボノチオイル)フラン-3-カルボン酸エチル（化合物46）：
0005631327.tif 000081
【０１６７】
N,N-ジエチル-1-メチル-2-(2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニルスルホニル)アセチル)ヒドラジンカルボチオアミド（化合物69）：
0005631327.tif 000082
【０１６８】
N,N-ジエチル-1-メチル-2-(2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)ヒドラジンカルボチオアミド（化合物68）：
0005631327.tif 000083
【０１６９】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(ピロリジン-1-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物53）：
0005631327.tif 000084
【０１７０】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(ピペリジン-1-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物54）：
0005631327.tif 000085
【０１７１】
1-メチル-2-(2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)ヒドラジンカルボジチオ酸メチル（化合物44）：
0005631327.tif 000086
【０１７２】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-N'-(4-モルホリノフェニルカルボノ-チオイル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物43）：
0005631327.tif 000087
【０１７３】
N'-(ベンゾ[b]チオフェン-3-カルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物59）
0005631327.tif 000088
【０１７４】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(ピペリジン-1-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物52）
0005631327.tif 000089
【０１７５】
N'-エチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-N'-(モルホリン-4-カルボノチオイル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物50）：
0005631327.tif 000090
【０１７６】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(ピロリジン-1-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物51）：
0005631327.tif 000091
【０１７７】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(ピラジン-2-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物9）：
0005631327.tif 000092
【０１７８】
N'-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物42）：
0005631327.tif 000093
【０１７９】
N'-エチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(ピリジン-2-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物6）：
0005631327.tif 000094
【０１８０】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(チオフェン-3-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物58）：
0005631327.tif 000095
【０１８１】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(チオフェン-3-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物57）：
0005631327.tif 000096
【０１８２】
N'-(3-フルオロフェニルカルボノチオイル)-2-(2-(3-フルオロフェニルカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物1）：
0005631327.tif 000097
【０１８３】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物28）
0005631327.tif 000098
【０１８４】
N'-(フラン-3-カルボノチオイル)-2-(2-(フラン-3-カルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物17）：
0005631327.tif 000099
【０１８５】
N'-(フラン-2-カルボノチオイル)-2-(2-(フラン-2-カルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物18）：
0005631327.tif 000100
【０１８６】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-エチルヒドラジニル)-N'-エチル-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物29）
0005631327.tif 000101
【０１８７】
N'-エチル-2-(2-エチル-2-(1-メチルシクロプロパンカルボノチオイル)ヒドラジニル)-N'-(1-メチルシクロプロパンカルボノチオイル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物30）：
0005631327.tif 000102
【０１８８】
2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物36）：
0005631327.tif 000103
【０１８９】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物39）
0005631327.tif 000104
【０１９０】
2-(2-(シクロブタンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物40）
0005631327.tif 000105
【０１９１】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(チアゾール-5-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物79）
0005631327.tif 000106
【０１９２】
N'-(2-フルオロフェニルカルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物80）
0005631327.tif 000107
【０１９３】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物81）
0005631327.tif 000108
【０１９４】
2-(2-(2-フルオロフェニルカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物82）
0005631327.tif 000109
【０１９５】
N'-(シクロブタンカルボノチオイル)-2-(2-(シクロブタンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物32）
0005631327.tif 000110
【０１９６】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(ピリジン-3-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物13）
0005631327.tif 000111
【０１９７】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(ピリジン-3-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物10）
0005631327.tif 000112
【０１９８】
N'-メチル-2-(2-メチル-2-(ピリジン-4-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物11）
0005631327.tif 000113
【０１９９】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物83）
0005631327.tif 000114
【０２００】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-N'-メチル-2-(2-メチル-2-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボノチオイル)ヒドラジニル)-2-オキソエタンスルホノヒドラジド（化合物84）
0005631327.tif 000115
【０２０１】
2-(2-メチル-2-(フェニルカルボノチオイル)ヒドラジニルスルホニル)-N-(2-チオキソピペリジン-1-イル)アセトアミド（化合物66）
0005631327.tif 000116
【０２０２】
2-(2-(2-メトキシエタンチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物85）
0005631327.tif 000117
【０２０３】
2-(2-エタンチオイル-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(フェニルカルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物86）
0005631327.tif 000118
【０２０４】
2-(2-(2-(ジエチルカルバモチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)-N,N-ジエチル-1-メチルヒドラジンカルボチオアミド（化合物20）
0005631327.tif 000119
【０２０５】
2-(2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)-N,N-ジエチル-1-メチルヒドラジンカルボチオアミド（化合物31）
0005631327.tif 000120
【０２０６】
2-(2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)-1-メチルヒドラジンカルボチオ酸O-エチル（化合物33）
0005631327.tif 000121
【０２０７】
2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-エチル-2-オキソ-N'-(ピラジン-2-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物35）
0005631327.tif 000122
【０２０８】
2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-2-オキソ-N'-(ピロリジン-1-カルボノチオイル)エタンスルホノヒドラジド（化合物37）
0005631327.tif 000123
【０２０９】
2-(2-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-2-オキソエチルスルホニル)-1-メチルヒドラジンカルボジチオ酸メチル（化合物37）
0005631327.tif 000124
【０２１０】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-1-(ジメチルアミノ)-N'-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物88）および1-アミノ-N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物87）：
0005631327.tif 000125
DMF 5mL中の化合物28（2mmol、728mg）の溶液にN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（3mmol、357mg）を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、60℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物をシス/トランス異性体の混合物で得た。THF 5mL中の化合物88（0.1mmol、41.9mg）の溶液にMeOH中30％アンモニア0.2mLを加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製して、生成物化合物87をシス/トランス異性体の混合物で得た。
【０２１１】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-1-(ジメチルアミノ)-N'-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物88）
HSP70 EC50：209nM
0005631327.tif 000126
【０２１２】
1-アミノ-N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチル-ヒドラジニル)-N'-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物87）
0005631327.tif 000127
【０２１３】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-N'-メチル-1-(メチルアミノ)-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物89）
0005631327.tif 000128
【０２１４】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-1-(シクロプロピルアミノ)-N'-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物90）
0005631327.tif 000129
【０２１５】
N'-(シクロプロパンカルボノチオイル)-3-(2-(シクロプロパンカルボノチオイル)-2-メチルヒドラジニル)-1-(イソプロピルアミノ)-N'-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-2-スルホノヒドラジド（化合物91）
0005631327.tif 000130
【０２１６】
実施例2  Hsp70活性エッセイ
各ウェルにMDA435細胞を、2.5k/ウェルのフェノールレッドを含まない10％FBSのDMEM培地を用いて播種し、37℃/5％CO2のインキュベーター中で最低6時間インキュベートして良好な細胞接着を得た。
【０２１７】
各試験化合物の希釈液をDMSOおよびフェノールレッドを含まない10％FBSのDMEM培地中で調製した。各ウェルの最終濃度は試験化合物1250nM、125nM、12.5nMまたは1.25nMおよび0.25％DMSOであった。0.25％DMSOを陰性対照として用いた。次いで、溶解緩衝液（Assay Designキットで用いるのに適した任意の溶解緩衝液、例えば、キットの説明書に記載のものなど）を加え（用いる量は各プレートにすでに入っている量の4分の1）、次いで混合物を10分間振盪した。
【０２１８】
「Can Get Signal」免疫反応増強溶液（一次抗体用の溶液1、TOYOBO、カタログ番号NKB-101）150μLを一連のELISAプレートそれぞれに加えた。ELISAプレートはAssay Design（Ann Arbor、MI）から購入したHSP70 ELISA Kit（カタログ番号EKS-700B）のものであった。細胞を溶解した後、溶解産物50μLを各ウェルから取り出し、ELISAプレートに加え、溶解産物の4倍希釈物（溶解産物50μLおよびCan Get Signal溶液150μL）とした。プレートを接着テープで覆い、4℃で終夜インキュベートした；
【０２１９】
朝、すべてのウェルから液体を吸引し、ELISA Kitに含まれる20X濃縮物および蒸留水から作成した洗浄緩衝液400μLを加え、次いで吸引により除去した。洗浄緩衝液の添加および吸引を4回繰り返した。4回目の洗浄後、プレートをペーパータオル上で逆さにし、注意深くたたいて乾燥した。ELISA Kitに含まれるHSP70抗体100μLを各ウェルに加えた。各ウェルを接着テープで覆い、室温で1時間インキュベートした。次いで、洗浄緩衝液を加え、続いて吸引により除去した。洗浄緩衝液の添加および吸引を4回繰り返し、その後プレートを逆さにし、たたいて乾燥した。HSP70結合体（ELISA Kitに含まれる）100μLをウェルに加えた。次いで、各ウェルを接着テープで覆い、室温で1時間インキュベートした。次いで、洗浄緩衝液を加え、続いて吸引により除去した。洗浄緩衝液の添加および吸引を4回繰り返し、その後プレートを逆さにし、たたいて乾燥した。
【０２２０】
TMB基質（ELISA Kitから）100μLをウェルに加えた（1分以内に発色が見られた）。ウェルを発色が飽和状態になるまで（通常5〜15分）インキュベートした。停止溶液2（ELISA Kitに含まれる）をTMB基質を加えたのと同じ順で加えた。次いで、プレート読み取り器を用いてOD450を読み取った。化合物のEC50を、同じプレート上のN'1,N'3-ジメチル-N'1,N'3-ジ(フェニルカルボノチオイル)マロノヒドラジドを対照として用いて算出した（HSP70をN'1,N'3-ジメチル-N'1,N'3-ジ(フェニルカルボノチオイル)マロノヒドラジドによる増大の最大値の50％まで高める濃度）。試験した各化合物のEC50を実施例1に示す。
【０２２１】
実施例3〜7
様々なストレス条件下で熱ショックタンパク質（Hsp）を誘導し、他のタンパク質に結合させて変性を予防する。Hspは細胞をアポトーシス死から保護することができる。Hsp70の生成を誘導する薬剤は、広範囲の傷害に対する保護活性を有することがあり、神経障害で特定の用途を有しうる。本発明のHsp70誘導化合物の神経保護活性を様々な動物の神経疾患モデルで評価することができる。具体的には、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアルツハイマー病の動物モデルが、有効性を試験するのに適した設定である。いくつかの動物モデル例を以下に示す。
【０２２２】
実施例3：脳虚血（脳卒中）
齧歯類の脳卒中モデルで、本明細書に開示する本発明のHsp70誘導化合物を用いる治療の利点を評価することができる。例えば、Longa, et al. (Longa, E.Z., Weinstein, P.R., Carlson, S., and Cummins, R. (1989) Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. Stroke 20:84-91)に記載されている脳卒中モデルを利用することができる。
【０２２３】
ラットをケタミンで麻酔し、次いで頭蓋外血管閉塞によって梗塞を誘導する。4-0ナイロン管腔内縫合糸を頸部の内頸動脈に入れ、頭蓋内を前進させて中大脳動脈への血流を遮断する。外頸動脈のすべての分枝と内頸動脈のすべての頭蓋外分枝を遮断することにより、側副血流を減少させる。本発明の化合物を、梗塞の誘導の直前または直後に投与することができる。用量は、例えば、任意の通常の投与様式、例えば、経口または静脈内により体重1kgあたり10から100mgを1週間に1回、1週間に3回、または毎日投与してもよい。神経欠損、死亡率、肉眼による病理所見（梗塞サイズ）、および組織化学的染色を分析して、化合物の有効性を評価することができる。これは極めて急性型のモデルであり、梗塞後3日間で死亡が確認されることが多いため、モデリングは薬物1回の投与のみで構成されることがある。
【０２２４】
実施例4：家族性筋萎縮性側索硬化症（ALS）
SOD1トランスジェニックマウスモデルを用いて、ALS治療における本発明の化合物の有効性を模擬試験することができる（Gurney, M.E., Pu, H., Chiu, A.Y., Dal Canto, M.C., Polchow, C.Y., Alexander, D.D., Caliendo, J., Hentati, A., Kwon, Y.W., and Deng, H.X. (1994) Motor neuron degeneration in mice that express a human CuZn superoxide dismutase mutation. Science 264:1772-1775）。家族性ALSの患者でヒトCuZnスーパーオキシドジスムターゼ（SOD）の変異が認められる。アミノ酸93でのグリシンからアラニンへの置換を含むヒトSOD遺伝子の発現は、トランスジェニックマウスの運動ニューロン疾患につながる。脊髄から運動ニューロンが失われた結果、マウスは麻痺し、月齢5から6か月までに死亡する。
【０２２５】
本発明のHsp70誘導化合物の薬効を試験するために、SOD1変異を有するトランスジェニックマウス（SOD1G93A）を化合物で処置し、疾患への影響を観察する。これらの動物では月齢2.5から3ヶ月で症状は臨床的に明らかである。この時点から開始して、化合物を投与することができる。用量は、例えば、経口または静脈内経路で体重1kgあたり10から100mgを1週間に1回または1週間に3回投与してもよい。終点には、運動機能の機能障害ならびに組織学的変化が含まれる。後者の終点には、運動ニューロンの変性と、脊髄運動ニューロンにおける神経フィラメントの多い含有物の出現を評価する脳および脊髄の病理組織検査が含まれる。長期投与をする場合、マウスの生存率に対する影響も評価することができる。
【０２２６】
実施例5：ハンチントン病（HD）
HDのトランスジェニックマウスモデルが存在し、これらの疾患設定で本発明のHsp70誘導化合物の有効性を試験することができる（Mangiarini, L., Sathasivam, K., Seller, M., Cozens, B., Harper, A., Hetherington, C., Lawton, M., Trottier, Y., Lehrach, H., Davies, S.W., and Bates, G.P. (1996) Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice. Cell 87:493-506；Carter, R.J., Lione, L.A., Humby, T., Mangiarini, L., Mahal, A., Bates, G.P., Dunnett, S.B., and Morton, A.J. (1999) Characterization of progressive motor deficits in mice transgenic for the human Huntington's disease mutation. J. Neuroscience 19:3248-3257）。HDは、CAG/ポリグルタミン反復の伸長によって引き起こされる。これらのトランスジェニックマウス（R6/2トランスジェニック）は、(CAG)115〜(CAG)150反復伸長があるヒトHD遺伝子の5'末端を有する。このマウスは、異常および不随意運動、振戦、およびてんかん発作を含む、HDに類似の進行性神経学的病態を示す。
【０２２７】
これらのトランスジェニックマウスは、約8週齢で明らかな行動上の変化を示す。5から6週齢という早い段階で、運動スキルにこれよりわずかな欠陥が認められる。本発明のHsp70誘導化合物を、さまざまな時点（例えば、5から6週齢）で開始して、体重1kgあたり10〜100mgの用量で静脈内または経口投与することができる。化合物を異なる複数の投与スケジュールで与えることができる（例えば、1週間に1回対1週間に3回）。スイミングタンク、ビーム歩行、ロータロッド装置、およびフットプリント試験などの1つまたは複数の齧歯類運動試験での動作（Carter, et al., 1999を参照のこと）を実施して、HDマウスの神経機能の喪失を予防する上での化合物の活性を評価することができる。
【０２２８】
実施例6：パーキンソン病（PD）
PDには、疾患を化学処理で誘導する、2つの広く用いられているモデルがある。これらは、6-OHDA（Zigmond, M.J. and Stricker, E.M. (1984) Parkinson's disease: studies with an animal model. Life Sci. 35:5-18；Sauer, H. and Oertel, W.H. (1994) Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hydroxydopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59:401-415）およびMPTP（Langston, J.W., Forno, L.S., Rebert, C.S., and Irwin, I. (1984) Selective nigral toxicity after systemic administration of 1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyrine (MPTP) in the squirrel monkey. Brain Res. 292:390-4）モデルである。6-OHDAを用いる本発明のHsp70誘導化合物の試験例を記載する。
【０２２９】
PD部位である黒質でのニューロンの可視化を容易にするために、雄の若年ラットの脳線条体に定位固定注射でフルオロゴールド（FG）を注射する。麻酔下、FGの4％溶液0.2μlを定位注射で投与する（ブレグマから1mm前方、硬膜から両方の線条体に3mm側方および4.5mm腹側）。FG注射の1週間後、FG注射と同じ座標位置で、ラットの脳の片側の線条体に6-OHDA（食塩水4μlに20μgを溶解；Sigma）を定位注射する。本発明のHsp70誘導化合物を、体重1kgあたり10〜100mgの用量で静脈内または経口投与することができる。この化合物は、6-OHDA注射と同時に与えてもよく、6-OHDA処置の後（例えば、2〜4週間）で与えてもよい。6-OHDA注射の8および16週間後にラットを屠殺する。このモデルの終点は、1）伝統的な神経学的読み取り法を用いて旋回（回転）行動を評価することにより、生存中のさまざまな時点で観察される行動の変化、および2）屠殺後に脳を摘出し、クライオスタットを用いて切片を作製し、Zigmond and Stricker (1984)に記載のとおりに免疫組織化学法を実施することである。回転行動の減少ならびに黒質ドーパミン作動性ニューロン損失の低減によって、本発明のHsp70誘導化合物の有効性が示される。
【０２３０】
実施例7：アルツハイマー病（AD）
ADにもいくつかのトランスジェニックマウスモデルがある。ADの薬物の有効性を試験するために広く用いられている1つのそのようなモデルが、Holcomb, et al. (Holcomb, L., Gordon, M.N., McGowan, E., Yu, X., Benkovic, S., Jantzen, P., Wright, K.,, Saad, I., Mueller, R., Morgan, D., Sanders, S., Zehr, C., O'Campo, K., Hardy, J., Prada, C.M., Eckman, C., Younkin, S., Hsiao, K., and Duff, K. (1998) Accelerated Alzheimer-type phenotype in transgenic mice carrying both mutant amyloid precursor protein and presenilin 1 transgenes. Nature Medicine 4:97-100)に記載されていた。このモデルは、ADに関連する2つの異なる遺伝子を含む。ひとつはアミロイド前駆体タンパク質（APP）の変異である。変異APP（K670N, M671L）トランスジェニック系統であるTg2576は、幼少期にはアミロイドベータタンパク質レベルが高く、その後脳内で細胞外AD型のAベータが沈着する。もう一方の遺伝子は、変異プレセニリン-1（PS1）遺伝子である。Tg2576とPS1変異体PS1M146Lトランスジェニック系統との間の交雑による二重トランスジェニック子孫は、単一トランスジェニックTg2576マウスよりもはるかに早期に大脳皮質および海馬に多数の原線維Aベータ沈着を生じる。
【０２３１】
マウスにさまざまな時点で本発明のHsp70誘導化合物を投与することができる。薬物投与開始時のマウスの年齢も変動しうる。例えば、治療開始時は、脳沈着が最初に検出可能となる月齢3か月でもよい。用量は、例えば、経口または静脈内経路で体重1kgあたり10から100mgを1週間に1回または1週間に3回投与してもよい。脳内でのAD型沈着を測定し、また迷路試験でマウスの機能を評価して、薬物治療の効果を評価することができる。
【０２３２】
実施例8：熱ショックタンパク質70（Hsp70）の測定
社内で改変したプロトコルに従って、サンドイッチELISAキット（Stressgen Bioreagents Victoria, British Columbia, CANADA）で血漿Hsp70を測定することができる。簡単に説明すると、血漿標本中のHsp70および一連の濃度のHsp70標準を96穴プレートに捕捉し、これに抗Hsp70抗体をコーティングした。次いで、捕捉したHsp70をビオチン化抗Hsp70抗体で検出し、続いてユーロピウム結合ストレプトアビジンと共にインキュベートする。各インキュベーション後、結合しなかった材料を洗浄除去する。最後に、ユーロピウムの時間分解蛍光定量法で抗体-Hsp70複合体を測定した。Hsp70の濃度を標準曲線から算出する。
【０２３３】
実施例9：HUVEC細胞遊走の阻害
本発明の化合物が内皮細胞機能に影響するかどうかを検討するために、本発明の化合物存在下でインビトロヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）遊走アッセイを行う。HUVEC細胞（継代数4）を12穴プレートで培養し、6〜7％CO2を供給して倒立顕微鏡上で生細胞撮像システムを用いてタイムラプス撮像を行う。温度を37℃に維持する。倍率2倍の対物レンズを用いて30分ごとに最大106時間まで、または倍率20倍の対物レンズを用いて60秒ごとに30分間画像を撮像する。コンフルエントなHUVEC培養を同様に掻き取って空白部分を作り、続いてHUVEC培地で15時間、処理せずに培養する。ウェルごとにタイムラプスシーケンスとして撮像される遊走部分を基準にして遊走率を標準化/補正する。次いで、異なる処理下での細胞の遊走を同時に撮像して、ウェルごとにタイムラプス画像シーケンスを生成する。遊走している細胞で覆われた部分を測定して、タイムラプス映像をさらに分析する。実験中、VEGFおよび塩基性FGFの存在により、HUVEC細胞を活性化させる。本発明の化合物（例えば、100nMおよび1μM）は、空白部分へのHUVEC細胞の遊走を完全に遮断すると予想され、VEGFおよび塩基性FGFによってインビトロ誘導した活性化HUVEC細胞の遊走に対して、本発明の化合物が強力な阻害作用を有することが示される。
【０２３４】
また、前述の処理中にHUVECの挙動を追跡することも可能である。HUVEC細胞は本発明の化合物での処理の24時間後に収縮を始めると思われる。
【０２３５】
実施例10：HUVEC細胞のVE-カドヘリン結合部分増強
抗VE-カドヘリン抗体を用いて免疫蛍光試験を実施し、HUVEC細胞間のVE-カドヘリン結合部分を調べる。HUVEC細胞をDMSOまたは本発明の化合物（例えば、10、100および1000nM）で24時間処理し、免疫染色のために固定する。DMSO濃度はすべての処理で1：100である。免疫蛍光シグナルをブーストするために、2ポリクローナル抗ヒトVE-カドヘリンAbの混合物で細胞を染色した後、蛍光二次抗体の混合物で染色する。本発明の化合物を用いると、DMSO処理培養の場合と比較して、細胞-細胞結合部分領域でVE-カドヘリン染色が極めて強くなるが、非接触領域ではそうならないと予想される。本発明の化合物は、おそらくは結合部分でのVE-カドヘリン分子の蓄積を誘導することで、活性化ヒト内皮細胞の細胞-細胞結合部分の構築を増強すると考えられる。この作用は、細胞の運動性の制限と内皮の浸透性低下につながる可能性があり、したがって本発明の化合物の細胞遊走阻害および抗血管形成作用の可能性に寄与し得る。
【０２３６】
本発明の例示的態様を参照して、本発明を特に示し、記載してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく形態および詳細に対して様々な変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。
【図１】
0005631327.tif 000150
【図２】
0005631327.tif 000151
【図３】
0005631327.tif 000152
【図４】
0005631327.tif 000153
【図５】
0005631327.tif 000154
【図６】
0005631327.tif 000155
【図７】
0005631327.tif 000156
【図８】
0005631327.tif 000157
【図９】
0005631327.tif 000158
【図１０】
0005631327.tif 000159
【図１１】
0005631327.tif 000160
【図１２】
0005631327.tif 000161
【図１３】
0005631327.tif 000162
【図１４】
0005631327.tif 000163
【図１５】
0005631327.tif 000164
【図１６】
0005631327.tif 000165
【図１７】
0005631327.tif 000166
【図１８】
0005631327.tif 000167
【図１９】
0005631327.tif 000168
【図２０】
0005631327.tif 000169
【図２１】
0005631327.tif 000170
【図２２】
0005631327.tif 000171
【図２３】
0005631327.tif 000172
【図２４】
0005631327.tif 000173