(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）式Ｉ：  
【化１】
0005453260.tif 000013
（式中、
Ｒ７は、約４個超かつ約２２個未満の炭素原子を有するアルキル基である）
で表される化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩と、
ｂ）結合剤とを含む歯科用組成物であって、
結合剤が、被膜形成ポリマーであり、
被膜形成歯科用組成物である、歯科用組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
【化２】
0005453260.tif 000014

からなる群より選択される、請求項１に記載の歯科用組成物。
【請求項３】
被験者の口腔内の表面でのバイオフィルムの形成を阻害するための組成物であって、
ａ）請求項１に記載の歯科用組成物を提供する工程、及び
ｂ）前記組成物をその必要のある被験者の口腔内の表面に適用する工程
を含む方法において用いられる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本出願は、歯科用組成物に関し、より詳細には、被験者の口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害する被膜形成歯科用組成物及び方法に関する。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００７年７月２５日に出願された米国特許仮出願第６０／９５１，７５８号の優先権を主張し、その全体が本明細書中に参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
ミュータンス連鎖球菌のようなバクテリアを含み得る歯垢は、口腔内の表面で形成されるバイオフィルムを含む。歯垢は、虫歯、歯肉炎、歯周病の原因の少なくとも一部である。歯垢中のバクテリアは、炭水化物（例えば、単糖）を口内で代謝し、歯のエナメル質を腐食し得る酸を生成する。こうして象牙質が露出し、その結果、バクテリアによって侵され得る。歯垢は、歯石又は結石の沈着における支持体として機能し得る。結石が蓄積されることで、歯肉炎が引き起こされ、最終的には歯周病が引き起こされ得る。歯から歯石を除去する現在利用できる方法は、例えば、デンタルフロス又は歯ブラシを用いた機械的除去である。歯ブラシは、露出した歯の表面から歯垢を除去するのに役立つことができ、デンタルフロスは、例えば、歯間及び歯肉縁下表面から歯垢を除去するのに役立つことができる。デンタルフロス及び歯ブラシを適切に常用することで、歯垢を機械的に除去又は低減し、虫歯、歯肉炎、及び歯周病の発生率を低減できる。歯垢、虫歯、歯肉炎、及び歯周病の制御及び治療を助けるために、特定の抗菌性製剤が、（例えば、マウスウォッシュ、リンス、及び練り歯磨きの形態で）入手可能である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述するように、デンタルフロス及び歯ブラシを適切に常用することで、歯垢及び虫歯の発生率を低減できる。しかしながら、デンタルフロス及び歯ブラシは、いつも適切に常用されているわけではない。更には、歯垢のようなバイオフィルムマトリックスは、抗菌性化合物の保護効果からバクテリアを分離する一因となるため、マウスウォッシュ、リンス、及び練り歯磨きのような抗菌性製剤の機能を妨げる可能性がある。その結果、機械的に歯垢を除去する方法ではなく、歯垢を制御又は予防する代替的な方法が望まれている。したがって、我々は、特に、口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害する化合物及び方法に対する必要性があることを認識している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本発明は、ａ）式Ｉ：
【化１】
0005453260.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立してＯＨ及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ４はＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ３Ｈ及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ７及びＲ８は、独立してアルキル基、アリール基、及びアラルキル基からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つはＮＲ５Ｒ６である）で表される少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩と、ｂ）結合剤とを含む歯科用組成物を提供する。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、被膜形成歯科用組成物である。歯科用組成物は、溶液、分散液、懸濁液、エマルション、固体、ペースト、泡、又はゲルの形態であってよい。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、無機アニオン、有機アニオン、及びこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの対イオンを有する薬剤として許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、対イオンは、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、及びこれらの組み合わせから選択される。
【０００６】
いくつかの実施形態では、ＮＲ５Ｒ６は、アミノ基であってよく、ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子及びアルキル基からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＮＲ５Ｒ６は、カルボキシアミド基又はスルホンアミド基であってよく、ここで、Ｒ５は、それぞれ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ６は、水素原子又はアルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７又はＳＯ２Ｒ８であり、Ｒ６は、約１〜約２０個の炭素原子を有するアルキル基である。いくつかの実施形態では、ＮＲ５Ｒ６は、カルボキシイミド基であってよく、ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＣ（Ｏ）Ｒ７である。いくつかの実施形態では、ＮＲ５Ｒ６は、スルホンイミド基であってよく、ここで、Ｒ５及びＲ６は、それぞれＳＯ２Ｒ８である。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であってよく、Ｒ６はＳＯ２Ｒ８であってよい。様々な実施形態では、Ｒ７及びＲ８は、独立してアルキル基、アリール基、及びアラルキル基からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、リン酸エステル基、ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２である。他の実施形態では、Ｒ４は、硫酸エステル基、ＯＳＯ３Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＮＲ５Ｒ６である。Ｒ１がＮＲ５Ｒ６であるとき、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子及びアルキル基からなる群から選択されてよく、Ｒ２及びＲ３はＯＨであってよく、Ｒ４はＯＨ、若しくはＯＰ（Ｏ）ＯＨ２のいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４はＯＨである。
【０００７】
歯科用組成物は、治療用歯科組成物であってよい。歯科用組成物はバイオフィルム阻害組成物であり、即ち、バイオフィルムの形成を阻害するのに有用である。組成物は、歯垢の形成、より詳細には、被験者の口腔内での歯垢の形成を阻害するのに特に有用である。
【０００８】
組成物の結合剤成分は、被膜形成ポリマーを含む、任意のポリマーからなることができる。結合剤成分は、付加ポリマー及び縮合ポリマーのうちの少なくとも１つからなってよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、アクリルポリマー、ビニルポリマー、エポキシポリマー、ポリ尿素、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリウレタン、又はこれらの組み合わせであってよい。典型的には、結合剤は、アクリルポリマー、即ち、アクリル酸又はメタクリル酸のうちの少なくとも１つのエステルを重合又は共重合することで形成されるポリマーを含む。
【０００９】
本発明の特定の実施では、歯科用組成物は、エタノールのような薬剤として許容されるキャリアを更に含んでよい。１つの実施形態では、キャリアは水を含む。更に、歯科用組成物は、香味剤、着色剤、又はその両方を任意で含んでよい。
【００１０】
他の態様では、本発明は、被験者の口腔の表面でのバイオフィルムの形成を阻害する方法を提供し、この方法は、（１）式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩、及び結合剤を含み、被膜形成組成物である組成物を提供する工程と、（２）被験者の口腔内の表面にその組成物を適用する工程とを含む。典型的には、被験者は、ヒト若しくはヒト以外の動物又は哺乳類である。適用する工程としては、浸潤、挿入、すすぎ、噴霧、ブラッシング、スワブ、又はこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、方法としては、組成物を口腔内の硬表面（例えば、歯）に適用する工程が挙げられる。
【００１１】
更に他の態様では、本発明は、（１）式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩と、結合剤を含み、被膜形成組成物である組成物と、（２）適用補助具とを含むキットを提供する。適用補助具は、容器、噴霧器、ブラシ、スワブ、トレイ、又はこれらの組み合わせであることができる。
【００１２】
この課題を解決するための手段は、本発明のそれぞれかつ全ての実施形態又は実施を記載することを意図するものではない。本発明の更なる実施形態、特徴及び利点は、本発明の実施形態についての以下の「発明を実施するための形態」及び「特許請求の範囲」から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本出願のいくつかの箇所で、実施例の一覧として説明を提供するが、実施例は各種組み合わせにて使用することが可能である。いずれの場合にも、記載した一覧は、代表的な群としてのみ役立つものであり、排他的な一覧として解釈されるべきではない。
【００１４】
本明細書で使用するとき、
用語「含む」及びこの変形は、これらの用語が現れる説明及び請求項を制限する意図を持たない。
端点による数の範囲の任意の列挙には、その範囲内に包含される全ての数が含まれる（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５など）。
用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」及び「１つ以上の」は交換可能に使用される。したがって、組成物は、式Ｉの「１つの」化合物を含む組成物は、組成物が式Ｉの「１つ以上の」化合物を含むことを意味すると解釈できる。
用語「歯科用組成物」は、被験者の口腔内で使用するための組成物を指す。
用語「結合剤」は、ポリマー又はオリゴマーの結合剤化合物を指す。
用語「被膜形成」は、化合物、結合剤、ポリマー、又は組成物が、実質的に溶媒又はキャリアを含まないときに、実質的に連続被膜であるという、化合物、結合剤、ポリマー、又は組成物の特性を指す。
用語「治療用」は、病気又は病状を予防、改善、治療、向上、又は治癒することを指す。
用語「バイオフィルム」は、バクテリアを含むマトリックスを指す。
用語「バイオフィルム阻害」は、バイオフィルムの形成又は成長を制限することを指す。
用語「アクリルポリマー」は、アクリル酸又はメタクリル酸のうちの少なくとも１つのエステルを重合又は共重合することで形成されるポリマーを指す。
用語「硬表面」は、骨、歯のエナメル質、象牙質、歯科修復物のような硬質材料を含む、口腔内の表面を指す。
用語「歯科修復物」は、充填、インレー、オンレー、ベニヤ、テンポラリー及びパーマネントクラウン又はブリッジ、インプラント、又はブラケット若しくはアーチワイヤのような矯正装置を指す。
【００１５】
１つの態様では、本発明の歯科用組成物は、式Ｉ：
【化２】
0005453260.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立してＯＨ及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ４はＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ３Ｈ、及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ７及びＲ８は、独立してアルキル基、アリール基、又はアラルキル基からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つはＮＲ５Ｒ６である）で表される少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を含む。
【００１６】
式Ｉの化合物はキラル炭素原子を含むことが認識されている。簡略化のために、式Ｉでは、キラル炭素原子のそれぞれについての立体化学的形状を特定しない。式Ｉは、本明細書及び特許請求の範囲で用いられるとき、任意の可能な立体化学的形状を有する化合物のそれぞれを表すことを意図する。
【００１７】
式Ｉでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つは、ＮＲ５Ｒ６である。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立してＯＨ及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれはＯＨであってよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの任意の２つはＯＨであってよく、又はＲ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの任意の１つはＯＨであってよい。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のそれぞれは、ＮＲ５Ｒ６であってよく、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの任意の２つは、ＮＲ５Ｒ６であってよく、又はＲ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの任意の１つは、ＮＲ５Ｒ６であってもよい。Ｒ４はＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ３Ｈ、及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＯＨである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。他の実施形態では、Ｒ４は、ＯＳＯ３Ｈである。他の実施形態では、Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６である。
【００１８】
Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択される。Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、水素原子であってよく、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、アルキル基であってよく、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であってよく、又はＲ５及びＲ６のそれぞれは、ＳＯ２Ｒ８であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素原子であってよく、Ｒ６は、アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＳＯ２Ｒ８であってよい。他の実施形態では、Ｒ５は、アルキル基であってよく、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はＳＯ２Ｒ８であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であってよく、Ｒ６は、ＳＯ２Ｒ８であってよい。Ｒ５及びＲ６のいずれか又は両方がアルキル基であるとき、アルキル基は、約１個の炭素原子、約１個を超える炭素原子、約２個を超える炭素原子、約４個を超える炭素原子、約６個を超える炭素原子、約８個を超える炭素原子、約１０個を超える炭素原子、約１２個を超える炭素原子、約１４個を超える炭素原子、約１６個を超える炭素原子、又は約１８個を超える炭素原子を含んでよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、約３０個未満の炭素原子、約２６個未満の炭素原子、又は約２０個未満の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、直鎖アルキル基を含む。他の実施形態では、アルキル基は、分岐状アルキル基を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、環状アルキル基を含む。Ｒ５及びＲ６のそれぞれがアルキル基を含むとき、Ｒ５及びＲ６は、同じアルキル基を含んでよく、又はＲ５及びＲ６は、異なるアルキル基を含んでもよい。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペニル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００１９】
Ｒ７及びＲ８は、独立してアルキル基、アリール基、又はアラルキル基からなる群から選択される。Ｒ７又はＲ８のいずれか又は両方がアルキル基であるとき、アルキル基は、約１個の炭素原子、約１個を超える炭素原子、約２個を超える炭素原子、約４個を超える炭素原子、約６個を超える炭素原子、約８個を超える炭素原子、約１０個を超える炭素原子、約１２個を超える炭素原子、約１４個を超える炭素原子、約１６個を超える炭素原子、又は約１８個を超える炭素原子を含んでよい。いくつかの実施形態では、アルキル基は、約３０個未満の炭素原子、約２６個未満の炭素原子、約２２個未満の炭素原子、又は約２０個未満の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、アルキル基は、直鎖アルキル基を含む。他の実施形態では、アルキル基は、分岐状アルキル基を含む。更に他の実施形態では、アルキル基は、環状アルキル基を含む。式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩では、Ｒ７及びＲ８基の両方が存在するとき、かつＲ７及びＲ８のそれぞれがアルキル基を含むとき、Ｒ７及びＲ８は、同じアルキル基を含んでよく、又はＲ７及びＲ８は、異なるアルキル基を含んでもよい。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、オクタデシル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロペニル、及びシクロオクチルが挙げられる。
【００２０】
Ｒ７又はＲ８のいずれか又は両方がアリール基であるとき、アリール基は、１個のアレーン環又は１個を超えるアレーン環を含んでよい。アレーン環は、６個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、１０個以下の炭素原子、１２個以下の炭素原子、１４個以下の炭素原子、１６個以下の炭素原子、又は１８個以下の炭素原子を含んでよい。アレーン環は、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、又は硫黄を含んでよい。１個を超えるアレーン環がアリール基中に存在する場合、アレーン環はともに融合することができ、又は化学結合により結合することができる。式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩では、Ｒ７及びＲ８基の両方が存在するとき、かつＲ７及びＲ８のそれぞれがアリール基を含むとき、Ｒ７及びＲ８は、同じアリール基を含んでよく、又はＲ７及びＲ８は、異なるアリール基を含んでもよい。アリール基の非限定的な例としては、置換及び非置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、９−アントラセニル、及びビフェニルが挙げられる。
【００２１】
Ｒ７又はＲ８のいずれか又は両方がアラルキル基であるとき、アラルキル基は、１個のアレーン環又は１個を超えるアレーン環を含んでよい。アラルキル基は、６個以下の炭素原子、８個以下の炭素原子、１０個以下の炭素原子、１２個以下の炭素原子、１４個以下の炭素原子、１６個以下の炭素原子、１８個以下の炭素原子、又は２０個以下の炭素原子を含んでよい。１個を超えるアレーン環がアラルキル基中に存在するとき、アレーン環は、ともに融合することができ、又は化学結合により結合することができる。アレーン環は、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、又は硫黄を含んでよい。式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩では、Ｒ７及びＲ８基の両方が存在するとき、かつＲ７及びＲ８のそれぞれがアラルキル基を含むとき、Ｒ７及びＲ８は、同じアラルキル基を含んでよく、又はＲ７及びＲ８は、異なるアラルキル基を含んでもよい。アラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフチルエチル、及び９−アントラセニルメチルが挙げられる。
【００２２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６であり、この場合、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれＯＨである。いくつかの実施形態では、薬剤として許容される塩は、塩化アンモニウム塩及び硫酸アンモニウム塩から選択される。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式ＩＶの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、塩は、塩化アンモニウム塩又は硫酸アンモニウム塩を含む。
【化３】
0005453260.tif 000004
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６であり、この場合、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ水素原子であり、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＯＨであり、Ｒ４は、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。具体的な実施形態では、歯科用組成物は、式Ｖの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩を含む。薬剤として許容される塩は、両性イオンを含んでよい。
【化４】
0005453260.tif 000005
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ６であり、この場合Ｒ５は、Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ７は、１２個の炭素原子を有するアルキル基、１４個の炭素原子を有するアルキル基、又は１６個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ６は、水素原子である。具体的な実施形態では、歯科用組成物は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、又は式ＶＩＩＩの化合物を含む。
【化５】
0005453260.tif 000006
【００２５】
式ＩＩ〜ＶＩＩＩでは、それぞれの環中の５個のキラル炭素原子のうち４個についての立体化学的形状が、結合のための従来の表記法を用いて特定される。それぞれの環の１個のキラル炭素原子についての立体化学的形状は特定されない。式ＩＩ〜ＶＩＩＩは、本明細書及び特許請求の範囲で用いられるとき、任意の可能な立体化学的形状を有する化合物のそれぞれを表すことを意図する。有用な化合物は、慣用名、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン、Ｄ−マンノサミン、Ｄ−グルコサミン−６−ホスフェート、Ｎ−ドデカノイル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコサミン、及びＮ−ヘキサデカノイル−Ｄ−グルコサミンを有する化合物である。
【００２６】
薬剤として許容される塩としては、アンモニウム塩及びリン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の歯科用組成物は、アンモニウム塩を含む。他の実施形態では、歯科用組成物は、リン酸塩を含む。特定の実施形態では、歯科用組成物は、同じ化合物又は異なる化合物中にアンモニウム塩及びリン酸塩を含む。アンモニウム塩は、酸とアミンとの反応生成物として、又はアミンとヨードメタン、ブロモエタン、又は臭化ベンジルのようなアルキル化剤との反応生成物として表され得る。リン酸塩は、塩基とリン酸エステルとの反応生成物として表されてよく、ここでリン塩エステルは、少なくとも１つの酸性水素原子を有する。
【００２７】
アンモニウム塩は、例えば、式Ｉの化合物のようなプロトン化したアミン化合物を含み、式中、ＮＲ５Ｒ６基（ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子又はアルキル基からなる群から選択される）は、無機酸又は有機酸でプロトン化されている。
【００２８】
アンモニウム塩は、例えば、式Ｉの化合物のようなアルキル化したアミン化合物を含み、式中、ＮＲ５Ｒ６基（ここで、それぞれのＲ５及びＲ６は、水素原子又はアルキル基からなる群から選択される）は、アルキル化剤でアルキル化されている。
【００２９】
アンモニウム塩は、無機アニオン、有機アニオン、又はアニオンの組み合わせであってよい少なくとも１つの対イオンを含む。アニオンの組み合わせには、１つを超える無機アニオンの組み合わせ、１つを超える有機アニオンの組み合わせ、無機イオンと有機イオンとの組み合わせが挙げられる。無機イオンとしては、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、及びテトラ（アリール）ホウ酸塩が挙げられる。テトラ（アリール）ホウ酸塩は、式Ｚ４Ｂ−を有する化合物を含み、ここで、Ｚは、例えば置換又は非置換のフェニル基のような芳香族基である。テトラ（アリール）ホウ酸塩の例としては、テトラフェニルホウ酸塩、テトラキス（４−メチルフェニル）ホウ酸塩、テトラキス（２−メチルフェニル）ホウ酸塩、テトラキス（１，３，５−トリメチルフェニル）ホウ酸塩、テトラキス（４−フルオロフェニル）ホウ酸塩、テトラキス（ペンタフルオロフェニル）ホウ酸塩、及びテトラキス（４−トリフルオロメチルフェニル）ホウ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機アニオンとしては、例えば、アルカン酸塩（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、及び酪酸塩など）、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、及びクエン酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、有機イオンは、置換又は非置換のトロポロンを含んでよい。
【００３０】
１つの態様では、アンモニウム塩は、式Ｉの化合物のプロトン化によって形成されてよく、式中、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子及びアルキル基からなる群から選択され、無機酸、有機酸、又は無機酸と有機酸との組み合わせを有する。他の態様では、アンモニウム塩は、式Ｉの化合物のアルキル化によって形成されてよく、式中、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子及びアルキル基からなる群から選択され、アルキル化剤を有する。更に他の態様では、アンモニウム塩は、事前に形成されたアンモニウム塩とのイオン交換又はメタセシス反応によって形成されてよい。
【００３１】
リン酸塩は、例えば、式Ｉの化合物（式中、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基は、塩基で脱プロトン化されている）のような脱プロトン化されたリン酸エステル化合物を含んでよい。塩基は、無機塩基、有機塩基、又は無機塩基と有機塩基との組み合わせであってよい。リン酸塩は、金属カチオン、非金属カチオン、又はカチオンの組み合わせであってよい少なくとも１つの対イオンを含む。カチオンの組み合わせとしては、１つを超える金属カチオンの組み合わせ、１つを超える非金属カチオンの組み合わせ、又は金属カチオンと非金属カチオンの組み合わせが挙げられる。金属カチオンとしては、例えば、１Ａ、２Ａ、３Ｂ、４Ｂ、５Ｂ、６Ｂ、７Ｂ、８Ｂ、１１Ｂ、１２Ｂ族の金属、及びランタノイドのカチオンが挙げられる。金属カチオンの例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、鉄、銅、銀、及び亜鉛のカチオンが挙げられる。非金属カチオンとしては、例えば、アンモニウムカチオン及びホスホニウムカチオンが挙げられる。アンモニウムカチオン及びホスホニウムカチオンは、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基を含んでよい。非金属カチオンの例としては、アンモニウムカチオン、モノアルキルアンモニウムカチオン、ジアルキルアンモニウムカチオン、トリアルキルアンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオン、モノアリールアンモニウムカチオン、ジアリールアンモニウムカチオン、トリアリールアンモニウムカチオン、テトラアリールアンモニウムカチオン、及びテトラアリールホスホニウムカチオンが挙げられる。
【００３２】
１つの態様では、リン酸塩は、少なくとも１つの塩基を有する式Ｉの化合物中のＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２基を脱プロトン化することで形成されてよい。他の態様では、リン酸塩は、事前に形成されたリン酸塩とのイオン交換又はメタセシス反応によって形成されてよい。
【００３３】
いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、アンモニウム塩及びリン酸塩の両方を含む化合物を含む。いくつかの実施形態では、アンモニウム塩及びリン酸塩の両方を含む化合物は、両性イオン、即ち、同じ分子中にカチオンとアニオンとを有する化合物を含んでよい。
【００３４】
歯科用組成物は、バイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を含んでよい。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、被験者の口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、被験者の口腔内の硬表面上でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の、式Ｉの化合物を含んでよい。いくつかの実施形態では、硬表面は歯を含んでよい。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、歯科修復物上でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物を含んでよい。歯科用組成物は、化合物と、結合剤と、薬剤として許容されるキャリア、香味剤、着色剤のような任意の添加物との総合重量に対して、約４０重量パーセントまで、約３０重量パーセントまで、約２０重量パーセントまで、約１６重量パーセントまで、約１２重量パーセントまで、約１０重量パーセントまで、約６重量パーセントまで、約４重量パーセントまで、約２重量パーセントまで、約１重量パーセントまでの式Ｉの化合物を含有してよい。歯科用組成物は、化合物と、結合剤と、薬剤として許容されるキャリア、香味剤、着色剤のような任意の添加物との総合重量に対して、約１０重量パーセント未満、約５重量パーセント未満、約２重量パーセント未満、約１重量パーセント未満、約０．６重量パーセント未満、約０．４重量パーセント未満、約０．２重量パーセント未満、約０．１重量パーセント未満の式Ｉの化合物を含んでよい。
【００３５】
いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、約０．５モルまで、約０．３モルまで、約０．１５モルまで、約０．１モルまで、約０．０５モルまで、約０．０３モルまで、約０．０２モルまで、約０．０１モルまでの濃度の式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を含んでよい。特定の実施形態では、歯科用組成物は、結合剤中又は薬剤として許容されるキャリア中、化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩のほぼ溶解限度までの濃度の式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を含んでよい。他の実施形態では、歯科用組成物は、結合剤中又は薬剤として許容されるキャリア中、化合物又はそれらの薬剤として許容される塩のほぼ溶解限度を超える濃度の式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を含んでよい。
【００３６】
いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、例えば、水、培養ブロス、又は唾液のような培地中、化合物又はそれらの薬剤として許容される塩のほぼ溶解限度までの濃度で式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を提供してよい。特定の実施形態では、歯科用組成物は、例えば、水、培養ブロス、又は唾液のような培地中、化合物又はそれらの薬剤として許容される塩の溶解限度未満の濃度で式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を提供してよい。溶解限度は、異なる培地において異なっていてよいことが認識されている。本明細書中で使用するとき、用語、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩を「ある濃度で提供する」は、化合物又はそれらの薬剤として許容される塩が、例えば、水、培養ブロス、又は唾液のような培地に放出され又は移動し、培地中の化合物又はそれらの塩の濃度となる特性を指す。いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、培地中、約０．５モルまで、約０．３モルまで、約０．１５モルまで、約０．１モルまで、約０．０５モルまで、約０．０３モルまで、約０．０２モルまで、約０．０１モルまで、約０．００５モルまで、約０．００２モルまで、又は約０．００１モルまでの濃度で式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を提供してよい。特定の実施形態では、歯科用組成物は、培地中、化合物又はそれらの薬剤として許容される塩のほぼ溶解限度までの濃度で式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を提供してよい。
【００３７】
歯科用組成物は、口腔内でのバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な時間、口腔内の表面に接触してよい。その時間は、約５秒まで、約１０秒まで、約３０秒まで、約１分まで、約２分まで、約５分まで、約１０分まで、約１５分まで、約３０分まで、又は約６０分までであってよい。その時間は、約１ヶ月未満、約２週間未満、約１週間未満、約２４時間未満、約２０時間未満、約１６時間未満、約１２時間未満、約１０時間未満、約８時間未満、約６時間未満、約４時間未満、又は約２時間未満であってよい。
【００３８】
歯科用組成物は、被験者の口腔内で見られる少なくとも１種のバクテリアを含むバイオフィルムの形成を阻害するのに十分な量の式Ｉの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩を含んでよい。いくつかの実施形態では、被験者は、ヒトである。他の実施形態では、被験者は、ヒト以外の動物である。バクテリアとしては、例えば、ミュータンス連鎖球菌及びストレプトコッカス・サングイスが挙げられる。
【００３９】
結合剤
本発明の歯科用組成物は、結合剤を含む。結合剤は、被験者の口腔内に式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩を含む組成物のリザーバを提供し得る。組成物は、結合剤から放出されてよい。結合剤は、被験者の口腔内の表面上又は表面近くに、例えば、表面が組成物にさらされ得るように、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩を含む組成物を保持し得る。表面は、例えば、歯を含む硬表面であってよい。表面は、歯科修復物であってよい。結合剤は、付加ポリマー、縮合ポリマー、又は付加ポリマーと縮合ポリマーとの組み合わせを含んでよい。いくつかの実施形態では、結合剤は、アクリルポリマー、アクリルアミドポリマー、ビニルポリマー、エポキシポリマー、ポリ尿素、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリシロキサン、又はポリウレタンのうちの少なくとも１つを含む。特定の実施形態では、結合剤は被膜形成ポリマーを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、結合剤はアクリルポリマーを含む。好適なアクリルポリマーとしては、アクリル酸又はメタクリル酸の低級アルキルエステルのポリマー及びコポリマーが挙げられる。本文中、用語「低級アルキル」は、約１〜８個の炭素原子を有する直鎖、環状、又は分枝状のアルキル基を意味する。アクリル酸又はメタクリル酸の低級アルキルエステルの例としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ペンチル、アクリル酸ネオペンチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸ヘプチル、アクリル酸シクロへキシルメチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ネオペンチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸ヘプチル、メタクリル酸シクロへキシルメチル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、及びメタクリル酸イソオクチルが挙げられる。
【００４１】
アクリルポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸の少なくとも１つの高級アルキルエステルを含んでよい。本文中、用語「高級アルキル」は、約８個を超える炭素原子を有する直鎖、環状、又は分枝状のアルキル基を意味する。アクリル酸又はメタクリル酸の高級アルキルエステルの例としては、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸テトラデシル、アクリル酸へキサデシル、アクリル酸オクタデシル、アクリル酸ベヘニル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸テトラデシル、メタクリル酸へキサデシル、メタクリル酸オクタデシル、及びメタクリル酸ベヘニルが挙げられる。
【００４２】
アクリルポリマーは、例えば、酸基、ヒドロキシル基、又はアミノ基を有する少なくとも１つのモノマーを含んでよい。かかるモノマーの限定されない例としては、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、及びメタクリル酸２−ジメチルアミノエチルが挙げられる。
【００４３】
アクリルポリマーは、少なくとも１つのイオン基を有する少なくとも１つのモノマーを含んでよい。イオン基は、正電荷若しくは負電荷、又は正電荷及び負電荷の両方を有してよい。イオン基としては、例えば、カルボキシレート基、スルホネート基、アンモニウム基、及びホスホニウム基が挙げられる。
【００４４】
アクリルポリマーは、少なくとも１つのマクロモノマーを含んでよい。本明細書中で使用するとき、用語「マクロモノマー」は、少なくとも１つの重合可能な基を含むオリゴマー又はポリマーを指す。マクロモノマーは、例えば、メタクリル酸メチル又はスチレンに由来し得る。代表的なマクロモノマーとしては、ミズーリ州セントルイス（St. Louis）のシグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co.）から入手可能な、メタクリル酸末端ポリ（スチレン）及びメタクリル酸ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルが挙げられる。アクリルポリマーは、例えば、ジメチルシロキサン反復単位を有するシリコーンマクロモノマーのような少なくとも１つのシリコーンマクロモノマーを含んでよい。代表的なシリコーンマクロモノマーとしては、ミズーリ州セントルイス（St. Louis）のシグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co.）から入手可能な、ビニル末端ポリ（ジメチルシロキサン）及びモノグリシジルエーテル末端ポリ（ジメチルシロキサン）が挙げられる。
【００４５】
アクリルポリマーは、フッ化炭素基を含む少なくとも１つのモノマーを含んでよい。フッ化炭素基は、直鎖、分枝状又は環状のフルオロアルキル基であってよいフルオロアルキル基を含んでよい。フッ化炭素基は、直鎖、分枝状又は環状のペルフルオロアルキル基であってよいペルフルオロアルキル基を含んでよい。フッ化炭素基は、フルオロアリール基を含んでよい。フッ化炭素基は、ペルフルオロアリール基を含んでよい。
【００４６】
いくつかの実施形態では、結合剤は反応性ポリマーを含んでよい。本明細書で使用するとき、用語「反応性ポリマー」は、少なくとも１つの反応基、即ち、同じポリマー鎖、もう１つのポリマー鎖（例えば、架橋を形成する）、異なるポリマー、又は表面において、対となる基と共有結合又はイオン結合を形成するために反応することが可能な基を含むポリマーを指す。表面には、例えば歯の表面のような被験者の口腔内の表面が含まれ得る。反応基の例としては、イオン基、イソシアネート基、アルコキシシラン基、ハロシラン基、アシルシラン基、エチレン性不飽和基（例えば、アクリレート基、メタクリレート基、及びビニル基）、エポキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アンモニウム基、カルボキシ基、カルボキシレート基、アズラクトン基、及び無水物基が挙げられる。
【００４７】
いくつかの実施形態では、結合剤は非反応性ポリマーを含んでよい。本明細書で使用するとき、用語「非反応性ポリマー」は、実質的に反応基を含まない、即ち、同じポリマー若しくはもう１つのポリマー又は表面において、対となる基と共有結合又はイオン結合を形成するために反応することができる基を実質的に有さないポリマーを指す。
【００４８】
いくつかの実施形態では、結合剤はヒドロゲルを含んでよい。ヒドロゲルは、熱反応性ヒドロゲル、即ち、温度変化に反応して物理的な変化を受けるヒドロゲルを含んでよい。代表的なヒドロゲル結合剤は、例えば、米国特許第６，６２０，４０５号（オクスマン（Oxman）ら）、同第７，２２３，８２６号（アリ（Ali）ら）、及び米国特許出願公開第２００４／０１５１６９１号（オクスマン（Oxman）ら）において開示されている。
【００４９】
代表的な結合剤は、例えば、米国特許第５，１３０，３４７号（ミトラ（Mitra））、同第５，５２５，６４８号（アーセン（Aasen）ら）、同第５，６０７，６６３号（ロッジ（Rozzi）ら）、同第５，６６２，８８７号（ロッジ（Rozzi）ら）、同第５，７２５，８８２号（クマー（Kumar）ら）、同第５，８６６，６３０号（ミトラ（Mitra）ら）、同第５，８７６，２０８号（ミトラ（Mitra）ら）、同第５，８８８，４９１号（ミトラ（Mitra）ら）、同第６，３１２，６６８号（ミトラ（Mitra）ら）及び米国特許出願公開第２００４／０１８５０１３号（バージオ（Burgio）ら）において開示されている。特定の実施形態では、結合剤は、フッ化物供与性基を含有する反復単位を含む。フッ化物供与性基には、テトラフルオロホウ酸塩が含まれ、例えば、米国特許第４，８７１，７８６号（アーセン（Aasen）ら）において開示されている。
【００５０】
代表的なポリシロキサン結合剤は、例えば、米国特許第５，４６８，４７７号（クマー（Kumar）ら）において開示されている。いくつかの実施形態では、ポリシロキサンは水中に分散する。特定の実施形態では、水分散性シロキサンポリマーには、例えば、ジカルボン酸基などのカルボン酸基を含むペンダント部分で官能化されるものが含まれる。
【００５１】
いくつかの実施形態では、結合剤は、薬剤として許容されるキャリア又は溶媒中に溶解し得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、薬剤として許容されるキャリア又は溶媒中に分散し得る。いくつかの実施形態では、結合剤は、例えば、キャリア又は連続相が水を含むようなラテックス又はエマルションであってよい。特定の実施形態では、ラテックス又はエマルションは、自己乳化結合剤を含んでよい。特定の実施形態では、ラテックス又はエマルションは、界面活性剤を含んでよい。
【００５２】
薬剤として許容されるキャリア
本発明の歯科用組成物は、薬剤として許容されるキャリアを含んでよい。薬剤として許容されるキャリアは、液体、固体、又はその両方を含んでよい。いくつかの実施形態では、キャリアは室温付近で液体であってよい。他の実施形態では、キャリアは室温付近で固体であってよい。いくつかの実施形態では、キャリアは、ヒトの口腔温度付近、即ち、約３７℃で液体であってよい。他の実施形態では、キャリアは、ヒトの口腔温度付近で固体であってよい。代表的な液体キャリアとしては、水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ソルビトール、及び液体シリコーンが挙げられる。代表的な固体キャリアとしては、天然ゴム、ブチルゴム、ポリ（イソブチレン）、エラストマー、スチレン−ブタジエンゴム、ポリサッカライドのようなポリマー、及び蝋（例えば蜜蝋）が挙げられる。
【００５３】
歯科用組成物のそれぞれの非キャリア成分は、キャリア中に独立して溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。いくつかの実施形態では、歯科用組成物の少なくとも１つの成分は、キャリア中に溶解される。いくつかの実施形態では、歯科用組成物の少なくとも１つの成分は、キャリア中に分散される。いくつかの実施形態では、歯科用組成物の少なくとも１つの成分は、キャリア中に懸濁される。いくつかの実施形態では、歯科用組成物の少なくとも１つの成分は、キャリア中に乳化される。
【００５４】
添加剤
いくつかの実施形態では、歯科用組成物は香味剤を含む。いくつかの実施形態では、香味剤は、例えば、ミント風味のような風味を歯科用組成物に付与する薬剤を含む。いくつかの実施形態では、香味剤は、例えば、冷却感のような触感を歯科用組成物に付与する薬剤を含む。香味剤は、歯科用組成物中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。歯科用組成物がキャリアを含むいくつかの実施形態では、香味剤は、キャリア中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、歯科用組成物は着色剤を含む。着色剤は、任意の染料及び顔料を含むことができる。着色剤は、歯科用組成物中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。歯科用組成物がキャリアを含むいくつかの実施形態では、着色剤は、キャリア中に、溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。
【００５６】
いくつかの実施形態では、歯科用組成物は、治療特性を有する添加剤を更に含む。治療特性には、例えば、抗歯垢活性、抗う食活性又は抗菌活性が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療特性を有する添加剤は、例えば、エタノールのような薬剤として許容されるキャリアであってよい。抗う食活性を有する添加剤の例としては、例えば、フッ化ナトリウム及びフッ化スズのようなフッ化物源が挙げられる。抗菌活性を有する添加剤の例としては、脂肪酸のグリセロールエステル（例えば、モノラウリン酸グリセリル）、クロロヘキシジンの塩（例えば、グルコン酸クロロヘキシジン）、長鎖アルキルアンモニウム又はピリジニウム塩（例えば、塩化セチルピリジニウム）、過酸化水素、フッ化スズ、及びトリクロサンが挙げられる。いくつかの実施形態では、添加剤は、バイオフィルム阻害活性又はバイオフィルム崩壊活性を有してよい。添加剤は、酵素（例えば、デキストラナーゼ）であってよい。添加剤は、精油であってよい。添加剤は、ポリマーであってよい。添加剤は、本願と同日に出願された米国特許仮出願第６０／９５１，７６１号（代理人整理番号６３３９８ＵＳ００２）に記載される化合物であってよい。
【００５７】
歯科用組成物は、溶液、分散液、懸濁液、エマルション、固体、ペースト、泡、ゲルを含む形態を有してよい。歯科用組成物の任意の成分は、歯科用組成物の任意の他の成分中に独立して溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。いくつかの実施形態では、成分は相互に可溶性がある（即ち、互いに混和できる）。
【００５８】
歯科用組成物は、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩と、組成物の少なくとも１つの他の成分とを混合して配合され得る。化合物は、薬剤として許容されるキャリアと混合されてよい。キャリアが液体である場合、化合物は、キャリア中に溶解、分散、懸濁、又は乳化されてよい。キャリアが固体である場合、化合物は、例えば粉砕又は研磨によってキャリアと混合されてよい。１つの態様では、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩は、他の成分が互いに混合された後で、組成物の他の成分と混合されてよい。他の態様では、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩などの全成分は、同時に混合されてよい。
【００５９】
方法及びキット
他の態様では、本発明は、被験者の口腔の表面でのバイオフィルムの形成を阻害する方法を提供し、この方法は、（１）式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩、及び結合剤を含み、被膜形成組成物である組成物を提供する工程と、（２）被験者の口腔内の表面にその組成物を適用する工程とを含む。被験者の口腔内の表面としては、例えば、頬面、歯肉表面、歯、歯科修復物、及び骨が挙げられる。組成物は、例えば、浸潤、挿入、すすぎ、噴霧、ブラッシング、スワブ、又はこれらの組み合わせによって、被験者の口腔内に適用されてよい。組成物の噴霧は、例えば、エアゾール又は霧状ミストのような形態の組成物を提供する。被験者はヒトであってよいか、被験者はヒト以外の動物であってよい。ヒト以外の動物としては、イヌ及びネコが挙げられる。
【００６０】
他の態様では、本発明は、（１）式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩、及び結合剤を含み、被膜形成組成物である組成物と、（２）適用補助具とを含むキットを提供する。適用補助具は、容器、噴霧器、ブラシ、スワブ、トレイ、及びこれらの組み合わせであることができる。適用補助具は、任意の寸法であり得る。キットは、１つ以上の適用補助具又は１種類を超える適用補助具（即ち、噴霧器及びブラシ）を含んでよい。キットは、キットを使用するための説明書も含んでよい。
【００６１】
実施例
特に断りのない限り、全ての化合物及び試薬は、ミズーリ州セントルイス（St. Louis）のシグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corp.）から得たか、又は得ることができる。
Ｎ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンは、オハイオ州ソロン（Solon）のＭＰバイオメディカルズ（MP Biomedicals）から得た。
β−ゲンチオビオースは、オハイオ州ソロン（Solon）のＭＰバイオメディカルズ（MP Biomedicals）から得た。
グルコサミン硫酸塩は、オハイオ州ソロン（Solon）のＭＰバイオメディカルズ（MP Biomedicals）から得た。
マンノサミン塩酸塩は、オハイオ州ソロン（Solon）のＭＰバイオメディカルズ（MP Biomedicals）から得た。
ラミナリテトラオースは、日本、東京の生化学工業株式会社（Seikagaku Corp.）から得た。
ガラクトサミン塩酸塩は、カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego）のＥＭＤケミカルズ社（EMD Chemicals Inc.）から得た。
Ｄ−タガロースは、マサチューセッツ州ワードヒル（Ward Hill）のアルファ・エイサー（Alfa Aesar）から得た。
Ｎ−アセチルマンノサミンは、マサチューセッツ州ワードヒル（Ward Hill）のアルファ・エイサー（Alfa Aesar）から得た。
【００６２】
定量的なバイオフィルム阻害試験
本発明の歯科用組成物の化合物及び比較化合物を、バイオフィルム阻害活性に関して評価した。歯科修復複合材料（ミネソタ州セントポール（St. Paul）のスリーエム・エスペデンタルプロダクツ（3M ESPE Dental Products）から「フィルテック・スプリーム（FILTEK SUPREME）」の商品名で入手可能）を１５ミリメートル×１ミリメートルの鋼製金型に載置した。次に、金型の開口端をポリエステルフィルムで被覆し、液圧プレスを使用して、金型に６８．９５ＭＰａの圧力をかけた。修復複合材料を含有する金型を圧縮しながら、複合材料をエースモデル（Model ACE）の光源（ニューヨーク州オーバーン（Auburn）のショットノースアメリカ社（SCHOTT North America, Inc.）から入手可能）を使用して、２分間照射した。次に、硬化した修復複合材料のディスクをユニックスモデル（Model UniXS）のライトボックス（ニューヨーク州アーモンク（Armonk）のヘレウスクルツァー社（Heraeus Kulzer, Inc.）から入手可能）を使用して、更に１．５分間硬化した。
【００６３】
次に、硬化した修復複合材料のディスクを、１重量パーセントのスクロース及び１重量パーセントの歯科用組成物の化合物を含有するブレインハートインフュージョンブロスで調製された１０ミリリットルのミュータンス連鎖球菌培養液（ＡＴＣＣ  ２５１７５：１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に浸漬した。約２０時間、３７℃で試料をインキュベートした後、硬化したディスクをブロスから取り出し、水で穏やかに濯いだ。それぞれのディスクを、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を５ミリリットル含有する個別の試験管に載置し、次に、それぞれの試験管をＳＨ１０１２−４０−８モデルの超音波発生装置（コネチカット州ダンベリー（Danbury）のブランソンウルトラソニック社（Branson Ultrasonics Corp.）製）を使用して２分間超音波分解し、ディスク上のバイオフィルムを除去した。次に、ウルトロスペックＩＩＩモデル（Model ULTROSPEC III）のＵＶ／可視分光光度計（スウェーデン、ウプサラ（Uppsala）のファーマシアＡＢ（Pharmacia AB）製）を使用して、５５０ｎｍでそれぞれの水酸化ナトリウム水溶液の光学的吸収（光学密度）を測定した。それぞれの歯科用組成物の化合物において、５個のディスクをブロス中で個別にインキュベートし、個別に評価して、５個の光学密度の測定値が提供された。次に、５個の光学密度測定値の平均を計算した。それぞれの例示試料に対応する対照又は比較試料を、ブレインハートインフュージョンブロス中の培養液が歯科用組成物の化合物を含有しないことを除いては実質的に前述の通りに調製した。前述の通りに対照又は比較試料にの平均光学密度を決定した。パーセンテージで表される、それぞれの化合物試料における平均光学密度と対照試料における平均光学密度との比率は、それぞれの化合物試料における平均光学密度を対照試料における光学密度で割り、その結果に１００を掛けて計算した。この比率は、５個の硬化したディスク上のバイオフィルムの平均量に比例すると見なされ、即ち、光学密度比率が比較的低いとバイオフィルムの形成が阻害されることを示すと見なされた。対照における比率は１００％であった。
【００６４】
定性的なバイオフィルム阻害試験
定性的なバイオフィルム阻害試験の検査中、それぞれの硬化したディスクを、ブロスから取り出した（及び水で濯いだ）後かつ１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を５ミリリットル含有する試験管に載置する前に目視によって試験した。ディスク上に目に見えるバイオフィルムが存在するか、又は存在しないかを記録した。
【００６５】
バクテリア殺傷率試験
本発明の歯科用組成物の化合物を、培養液におけるバクテリアの殺傷の程度に関して評価した。ブレインハートインフュージョンブロス（１０６ＣＦＵ／ｍＬ）におけるミュータンス連鎖球菌の一晩培養物を、歯科用組成物のそれぞれの化合物の０．１重量パーセント、０．５重量パーセント、又は１．０重量パーセント水溶液と混合した。２分後、５分後、又は１０分後、１．０ｍＬの混合物を９．０ｍＬのレセーンブロスを含有する第１試験管にピペットで移し、１０−１希釈液を供給した。ボルテックスミキサーを使用して、試験管の内容物を混合した。この試料の１．０ｍＬアリコートを９．０ｍＬのレセーンブロスを含有する第２試験管にピペットで移し、１０−２希釈液を供給した。「ホッケースティック」アプリケータを使用して、それぞれの希釈液の０．１ｍＬアリコートをペトリ皿中のヒツジ血液寒天培地で塗沫培養して複製し、それぞれのプレートにおいてそれぞれ１０−２及び１０−３希釈液を供給した。４８〜７２時間にわたって、３７℃でプレートをインキュベートし、次にコロニー形成単位を計測した。ＣＦＵ数を比較し、総計でのｌｏｇ減少を計算した。
【００６６】
最少阻害濃度（ＭＩＣ）試験
引き続き、低濃度の化合物を使用してＭＩＣ試験を実施した。滅菌トリプシン大豆ブロス（５０マイクロリットル；ニュージャージー州フランクリンレイクス（Franklin Lakes）のベクトン・ディッキンソンアンドカンパニー（Becton, Dickinson and Company）のＢＤディフコ（BD Dfico）から入手可能）を、滅菌ポリスチレン９６ウェルマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに沈積させた。次に、化合物（即ち、式Ｉの化合物又はそれらの薬剤として許容される塩、若しくは比較化合物）の５０マイクロリットルアリコート（既知濃度）をプレートの第１（一番左）段のそれぞれのウェルに沈積させた。プレートの第１列の第１（一番左）ウェルの５０マイクロリットルアリコートを、第１列の第２ウェルに移した。次に、第１列の第２ウェルにおける混合物の５０マイクロリットルアリコートを、第１列の第３ウェルに移した。プレートの列にわたって、１つのウェルから５０マイクロリットルアリコートを次のウェルに移すことで、化合物を連続的に希釈（それぞれの工程において１：１希釈）した。プレートのそれぞれの列において、この手順を繰り返した。次に、ミュータンス連鎖球菌（株ＡＴＣＣ  ２５１７５）の一晩培養物を滅菌トリプシン大豆ブロスで１：１００に希釈した。希釈したミュータンス連鎖球菌培養物の５０マイクロリットルアリコート（１０５ＣＦＵ）をマイクロタイタープレートのそれぞれのウェルに沈積させた。次に、密封された加湿チャンバで、プレートを２４時間、３７℃でインキュベートした。次に、プレートを目視検査し、バクテリア増殖が見られない化合物の最低濃度を判定した。この値を化合物の最少阻害濃度（ＭＩＣ）と見なした。ミュータンス連鎖球菌の代わりに、黄色ブドウ球菌（株ＡＴＣＣ  ６５３８）及び緑膿菌（株ＡＴＣＣ  ９０２７）を使用して、この試験を繰り返した。
【００６７】
実施例１〜５及び比較例１〜１２
バイオフィルム阻害
それぞれ１重量パーセントの濃度の５個の歯科用組成物の化合物及び１１個の比較化合物を使用して、定量的なバイオフィルム阻害試験を実施した。例示化合物又は比較化合物を含有しない試料（比較例１）において、参照試験を実施した。更には、それぞれの実施例及び比較例において定性的なバイオフィルム阻害試験を実施し、この試験では、水酸化ナトリウム水溶液を含有する管に載置する前に、それぞれのディスクを目視によって試験した。表１にデータを示す。表１では、「ＯＤ率」は、パーセンテージで表される、それぞれの化合物試料における平均光学密度と対照試料における平均光学密度との比率を指し、それぞれの化合物試料における平均光学密度を対照試料における光学密度で割り、その結果に１００を掛けて計算し、「＋」は、化合物がバイオフィルムの形成を阻害するという視覚的評価を指し、「−」は、化合物がバイオフィルムの形成あるいは培養ブロスにおいてバクテリアが成長するのを阻害しないという視覚的評価を指す。
【表１】
0005453260.tif 000007
【００６８】
実施例６〜９
バイオフィルムの形成を阻害する化合物の濃度
１．０、２．５、又は５．０重量パーセントのスクロース及び５０ミリモル又は１５０ミリモルのいずれかの濃度の歯科用組成物の例示化合物を含有するブロスにおいて、４個の歯科用組成物の化合物を使用して、バイオフィルムの阻害試験を実施した。表２にデータを示す。表２では、バイオフィルムの形成が阻害された化合物のミリモル濃度が、それぞれのスクロースの濃度において与えられている。「ｎ／ｔ」の表示は、化合物が、対応するスクロース濃度を含有するブロスで試験されなかったことを意味する。
【表２】
0005453260.tif 000008
【００６９】
実施例１０〜２７
バクテリア殺傷率
表３に列挙される化合物を使用して、バクテリア殺傷率試験を実施した。表３にデータを示す。表３では、バクテリア数減少（ｌｏｇ減少）は、初期バクテリア数のｌｏｇと、２分後、５分後、及び１０分後のバクテリア数のｌｏｇとの差である。
【表３】
0005453260.tif 000009
【００７０】
実施例２８〜３６
結合剤含有組成物
実施例２８〜３０において、グルコサミン−６−リン酸（４０．５５ｍｇ）を、アクリルポリマー（１．０ｇ；米国特許仮出願第６０／７５４，６８４号の実施例３Ｂに記載されるように調製）とエタノール（１．０ｇ）との混合物と混合して、第１コーティング溶液を調製した。直径１７ｍｍかつ厚さ１ｍｍの３個の硬化したディスクを、ミネソタ州セントポール（St. Paul）のスリーエム・エスペ（3M ESPE）からフィルテックスプリームＸＴユニバーサルレストラティブ（FILTEK SUPREME XT UNIVERSAL RESTORATIVE）の商品名で入手可能な歯科用複合材料から調製した。それぞれのディスクを秤量し、次にコーティング溶液に浸した。
【００７１】
実施例３１〜３３において、グルコサミン−６−リン酸（５７．０ｍｇ）を、ポリマー（０．５ｇ；米国特許第５，１３０，３４７号（ミトラ（Mitra）の実施例１１に記載されるように調製）、２−プロパノール（１．０ｇ）、及び水（１．０ｇ）と混合して、第２コーティング溶液を調製した。直径１７ｍｍかつ厚さ１ｍｍの３個の硬化したディスクを、米国特許出願公開第２００３／０１１４５５３号に記載されるような歯科用組成物から調製した。それぞれのディスクを秤量し、次にコーティング溶液に浸した。
【００７２】
実施例３４〜３６において、グルコサミン−６−リン酸（５７．０ｍｇ）を、ポリマー（０．５ｇ；米国特許第５，１３０，３４７号書（ミトラ（Mitra）の実施例１１に記載されるように調製）、２−プロパノール（１．０ｇ）、及び水（１．０ｇ）と混合して、第３コーティング溶液を調製した。直径１７ｍｍかつ厚さ１ｍｍの３個の硬化したディスクを、ミネソタ州セントポール（St. Paul）のスリーエム・エスペ（3M ESPE）からフィルテックスプリームＸＴユニバーサルレストラティブ（FILTEK SUPREME XT UNIVERSAL RESTORATIVE）の商品名で入手可能な歯科用複合材料から調製した。それぞれのディスクを秤量し、次にコーティング溶液に浸した。
【００７３】
それぞれの浸したディスクを室温で約１２時間風乾し、炉において約３７℃で１２時間更に乾燥した。次に、それぞれの乾燥したディスクを秤量した。コーティングされたディスクとコーティングされていないディスクとの重量差として、それぞれのディスク上の乾燥したポリマーコーティングの重量を計算した。表４に、データを示す。
【表４】
0005453260.tif 000010
【００７４】
実施例３７〜４５及び比較例１３〜１５
最少阻害濃度（ＭＩＣ）
非イオン性界面活性剤（０．９ｇ；ニュージャージー州マウントオリーブ（Mount Olive）のＢＡＳＦ社（BASF Corp.）から入手可能なプルロニック（PLURONIC）Ｆ６８）を使用して、Ｎ−ドデカノイル−Ｄ−グルコサミン、Ｎ−テトラデカノイル−Ｄ−グルコサミン、及びＮ−ヘキサデカノイル−Ｄ−グルコサミンのそれぞれの試料（それぞれ０．１００ｇ）を水中（１０ｇ）で乳化した。非イオン性界面活性剤（０．９ｇ）と水（１０ｇ）とを混合して、参照試料を作製した。ミュータンス連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、及び緑膿菌を用いて上述する最少阻害濃度（ＭＩＣ）試験を使用して、４個のそれぞれの試料を評価した。表５にデータを示す。表５では、「Ｆ６８」は、比較例に使用される非イオン性界面活性剤を指し、「なし」は阻害活性がなかったことを意味する。
【表５】
0005453260.tif 000011
【００７５】
本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない本発明の様々な変更や改変は、当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書で述べる例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されるものではないこと、また、こうした実施例及び実施形態は、本明細書において以下に記述する「特許請求の範囲」によってのみ限定されると意図する本発明の範囲に関する例示のためにのみ提示されることを理解すべきである。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
ａ）式Ｉ：
【化６】
0005453260.tif 000012
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、独立してＯＨ及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ４が、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ３Ｈ、及びＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して水素原子、アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ７及びＲ８が、独立してアルキル基、アリール基、又はアラルキル基からなる群から選択される）
で表される少なくとも１つの化合物、又はそれらの薬剤として許容される塩と、
ｂ）結合剤とを含む歯科用組成物であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のうちの少なくとも１つがＮＲ５Ｒ６であり、
被膜形成歯科用組成物である、歯科用組成物。
［２］
前記塩が、無機アニオン、有機アニオン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの対イオンを有するアンモニウム塩を含む、上記［１］に記載の歯科用組成物。
［３］
前記対イオンが、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、テトラアリールホウ酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、及びこれらの組み合わせから選択される、上記［２］に記載の歯科用組成物。
［４］
前記塩が、無機カチオン、有機カチオン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの対イオンを有するリン酸塩を含む、上記［１］に記載の歯科用組成物。
［５］
前記塩が、アルキル金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、遷移金属カチオン、アンモニウムカチオン、ホスホニウムカチオン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの対イオンを有するリン酸塩を含む、上記［４］に記載の歯科用組成物。
［６］
Ｒ４が、ＯＰ（Ｏ）ＯＨ２である、上記［１］に記載の歯科用組成物。
［７］
前記塩が、両性イオンを含む、上記［６］に記載の歯科用組成物。
［８］
Ｒ５が、Ｃ（Ｏ）Ｒ７及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択され、Ｒ６が、水素原子及びアルキル基から選択される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［９］
Ｒ７が、１〜約２０個の炭素原子を含むアルキル基を含む、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１０］
Ｒ５及びＲ６が、独立して水素原子及び１〜約４個の炭素原子を有するアルキル基からなる群から選択される、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１１］
Ｒ５及びＲ６が、独立してＣ（Ｏ）Ｒ７及びＳＯ２Ｒ８からなる群から選択される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１２］
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ６である、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１３］
Ｒ５及びＲ６が、独立して水素原子及びアルキル基からなる群から選択される、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１４］
Ｒ２及びＲ３がＯＨを含み、Ｒ４がＯＨ及びＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２からなる群から選択される、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１５］
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、ＯＨである、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１６］
前記歯科用組成物が歯科治療用組成物である、上記［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１７］
前記歯科用組成物がバイオフィルム阻害組成物である、上記［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１８］
薬剤として許容されるキャリアを更に含む、上記［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［１９］
前記キャリアがエタノールを含む、上記［１８］に記載の歯科用組成物。
［２０］
前記組成物が、溶液、分散液、懸濁液、エマルション、固体、ペースト、泡、及びゲルからなる群から選択される形態である、上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［２１］
香味剤、着色剤、又はこれらの組み合わせを更に含む、上記［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［２２］
前記結合剤が被膜形成ポリマーを含む、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［２３］
前記結合剤が、付加ポリマー又は縮合ポリマーのうちの少なくとも１つを含む、上記［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［２４］
前記結合剤が、アクリルポリマー、ビニルポリマー、エポキシポリマー、ポリ尿素、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリシロキサン、ポリウレタン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［１］〜［２３］のいずれか一項に記載の歯科用組成物。
［２５］
前記結合剤が、アクリルポリマーを含む、上記［２４］に記載の歯科用組成物。
［２６］
被験者の口腔内の表面でのバイオフィルムの形成を阻害する方法であって、
ａ）上記［１］に記載の歯科用組成物を提供する工程、及び
ｂ）前記組成物を被験者の口腔内の表面に適用する工程、を含む方法。
［２７］
前記適用する工程が、浸潤、挿入、すすぎ、噴霧、ブラッシング、スワブ、又はこれらの組み合わせを含む、上記［２６］に記載の方法。
［２８］
前記表面が硬表面である、上記［２６］又は［２７］に記載の方法。
［２９］
前記硬表面が歯を含む、上記［２８］に記載の方法。
［３０］
前記被験者が、ヒト又はヒト以外の動物から選択される、上記［２６］〜［２９］のいずれか一項に記載の方法。
［３１］
ａ）上記［１］に記載の歯科用組成物、及び
ｂ）容器、噴霧器、ブラシ、スワブ、トレイ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの適用補助具
を含む、キット。