(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩：
【化１】
0005492092.tif 000050
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−又はヘテロ環−Ｃ0-2アルキル−であって、前記ヘテロ環はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、スルホンアリル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニルから選択され、各Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は水素又はＣ1-5アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子とともに、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環を形成し；
Ｒ3はメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ4は水素又はメチルであり；
あるいは
Ｒ3及びＲ4は、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に、３〜４員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5はアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、あるいは
Ｒ5は、フラニル、ピラニル、ベンゾオキザゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、それぞれ独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、炭素環及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的若しくは完全にハロゲン化されていてもよく；
ただし、Ｒ2が水素の場合にはＲ1はアリールではないことを条件とし、
更に、上記化合物は、N-ベンジル-2-(シクロヘキシルスルファモイル)-2-メチルプロパンアミド、及びN-ベンジル-2-(イソブチルスルファモイル)-2-メチルプロパンアミドではないことを条件とする。
【請求項２】
Ｒ5がベンジルの場合には、Ｒ1はＣ1-10アルキルまたはＣ3-10シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−ではないことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−又はヘテロ環−Ｃ0-2アルキル−であって、前記ヘテロ環はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、スルホンアリル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニルから選択され、各Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2が水素又はＣ1-5アルキルであり；
あるいは
Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子とともに、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環を形成し；
Ｒ3がメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ4が水素又はメチルであり；
あるいは
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に、３〜４員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5が、フラニル、ピラニル、ベンゾオキザゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、それぞれ独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、炭素環及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的若しくは完全にハロゲン化されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−又はヘテロ環−Ｃ0-2アルキル−であって、前記ヘテロ環はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、スルホンアリル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニル及びモルホリニルから選択され、各Ｒ1は独立してハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピロリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、ピペラジニルを形成し、各々Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5がフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、各Ｒ5置換基は更に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、フェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びベンゾチアゾリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はモルホリニルであって、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-3アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5がフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、各Ｒ5置換基は更に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル及びピリジニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルであって、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピロリジニルを形成し、各々Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルであって、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-6シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩：
【化２】
0005492092.tif 000051
上記式（Ｉ）中、
【化３】
0005492092.tif 000052
上記構造は、下記表１に記載の化学式の群から選択され、
【化４】
0005492092.tif 000053
上記構造は、下記表２に記載の化学式の群から選択される。
【表１】
0005492092.tif 000054
【表２】
0005492092.tif 000055
【請求項９】
下記から選択される化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩。
【表３】
0005492092.tif 000056
0005492092.tif 000057
0005492092.tif 000058
0005492092.tif 000059
0005492092.tif 000060
0005492092.tif 000061
【請求項１０】
下記から選択される化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩。
【表４】
0005492092.tif 000062
0005492092.tif 000063
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を治療的に有効な量含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする、疼痛の治療用医薬組成物。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、肺疾患、リウマチ疾患、自己免疫疾患、筋骨格疾患、アレルギー性疾患、アレルギー反応、血管疾患、皮膚疾患、腎疾患、肝疾患、消化器疾患、神経変性、眼疾患、耳、鼻及び喉の疾患、神経疾患、血液疾患、腫瘍、内分泌疾患、臓器及び組織移植及び移植片対宿主疾患、深刻なショック状態、急性疼痛、内臓痛、消化管若しくは子宮けいれん、疝痛、神経障害痛、炎症性及び侵害受容性疼痛、癌性疼痛、頭痛、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、血液透析、白血球フェレーシス及び顆粒球輸血に関連する壊死性腸炎及び症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、並びに発熱から選択される疾患又は病状の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［出願データ］
本願は、２００７年１１月７日に出願された米国仮出願番号６０／９８６，００４に基づき優先権を主張する。
【０００２】
［技術分野］
本発明は、ＣＢ２受容体を調節する新規化合物及び、該化合物の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
［背景技術情報］
カンナビノイドは、カンナビス・サティバ（Ｃａｎｎａｂｉｓ  ｓａｔｉｖａ）（大麻草としても知られる）で見出される約６０種の異なる化合物のグループであり、カンナビノール、カンナビジオール及びΔ9−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）が最も代表的な分子である。カンナビス属の治療的使用は、中国の古代王朝にまで遡ることができ、食欲不振、嘔吐、けいれん、生理痛、痙性からリウマチに至るまで様々な病気に用いられてきた。カンナビス属の長い歴史は、様々な調合薬の発展をもたらしてきた。例えば、それぞれＴＨＣ及びそのアナログであるナビロンをベースとするマリノル（Ｍａｒｉｎｏｌ）及びセサメット（Ｃｅｓａｍｅｔ）は、抗吐剤及び食欲増進剤として用いられている。その臨床的利点にもかかわらず、カンナビスの治療的使用は、幻覚、耽溺（ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）及び依存性を含む精神活性作用により制限されている。「Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  Ｒ，ｅｄ．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６」は、カンナビスの医学的使用の概説を提供する。
【０００４】
カンナビノイドの生理作用は、少なくとも２種類のＧタンパク質共役受容体であるＣＢ１及びＣＢ２によって仲介される。オートラジオグラフィ研究によると、ＣＢ１受容体は主に中枢神経系、特に大脳皮質、海馬、大脳基底核及び小脳で発現する。ＣＢ１受容体は、生殖器系、及び免疫系組織を含む他の末梢組織においてもより低レベルで見出される。ＣＢ１受容体は、シナプス前ニューロン（ｐｒｅ−ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ）からの神経伝達物質の放出を制御し、陶酔（ｅｕｐｈｏｒｉｃ）作用や、ＴＨＣ誘導性のリングカタレプシー（ＴＨＣ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｉｎｇ−ｃａｔａｌｅｐｓｙ）、ハイポモービリティ（ｈｙｐｏｍｏｂｉｌｉｔｙ）及び低体温症（ｈｙｐｏｔｈｅｒｍｉａ）などの、カンナビスの他の中枢神経系作用のほとんどを仲介すると信じられている。これらの作用は、ＣＢ１遺伝子が欠失しているマウスにおいては完全に存在しないことが見出された（Ｚｉｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ，ｈｙｐｏａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｈｙｐｏａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．（１９９９）９６：５７８０−５７８５．）。
【０００５】
ＣＢ２受容体は免疫系においてほとんど排他的に見出され、脾臓において最も大きな密度で見出される。免疫細胞におけるＣＢ２の発現レベルは、ＣＢ１よりも約１０〜１００倍高いと推定される。免疫系中で、ＣＢ２は、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、単球、小グリア細胞、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及びマスト細胞を含む様々な細胞タイプで見出されており、幅広い範囲の免疫機能がＣＢ２モジュレータ（調節因子）を介して制御され得ることを示唆している（Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ（２００３）７４：４８６−４９６）。このことは、ＴＨＣの免疫調節作用がＣＢ２欠損マウスでは存在しないという知見によって支持されている（Ｂｉｃｋｌｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｉｓ  ａｂｓｅｎｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２０００）３９６：１４１−１４９）。ＣＢ２選択的リガンドが開発され、様々な炎症性環境におけるその効能がテストされてきた。例えば、炎症の動物モデルにおいて、ＣＢ２選択的アゴニスト、インバースアゴニスト及びアンタゴニストが炎症抑制に効果的であることが示された（Ｈａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＨＵ−３０８：ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ＣＢ（２），ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．（１９９９）９６：１４２２８−１４２３３，Ｕｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ（２）ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ（２）ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔ，ＪＴＥ−９０７，ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００５）５２０：１６４−１７１，及びＳｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｐｅｒｉｔｏｎｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌｓ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００１）４３２：１０７−１１９．）。また、ＣＢ２選択的アゴニストは、多発性硬化症の動物モデルにおいて疾病重症度及び痙性を抑制する（Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｒｅｍｏｒ  ｉｎ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｍｏｄｅｌ．Ｎａｔｕｒｅ（２０００）４０４：８４−８７．Ａｒｅｖａｌｏ−Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００３）２３：２５１１−２５１６．）。総合すると、これらの結果は、炎症性要素を有する病状の治療にＣＢ２受容体モジュレータを用いること���出来るという考えを支持する。
【０００６】
炎症に加えて、ＣＢ２アゴニストは疼痛及び嘔吐を抑制することが示されている。例えば、ＣＢ２選択的アゴニストは、熱又は他の刺激によって誘導される疼痛応答を鈍らせる（Ｍａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ．Ｐａｉｎ．（２００１）９３：２３９−４５、及びＮａｃｋｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ（２）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｓｐｉｎａｌ  ｆｏｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００３）１１９：７４７−５７．）。ＣＢ２の活性化により、神経障害性疼痛応答が抑制されることも実証されている（Ｉｂｒａｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  ＡＭ１２４１  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：ｐａｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｎｏｔ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．（２００３）１００：１０５２９−３３．）。最後に、脳においてＣＢ２が見出せなかった過去のデータに反して、最近の論文では、脾臓の約１．５％のレベルで脳でＣＢ２が発現されていることが実証された。この論文によると、ＣＢ２の活性化は、内在性カンナビノイドの制吐作用に関与する（Ｖａｎ  Ｓｉｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎｓｔｅｍ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５  ３１０：３２９−３３２．）。上述の結果により、ＣＢ２アゴニストは炎症、神経障害性疼痛、嘔吐の治療に用いることが出来るということが確認される。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＣＢ２受容体に結合し調節する新規化合物を提供する。本発明はまた、これらの化合物の治療量を投与することによって炎症を治療する方法及び医薬組成物を提供する。最後に、本発明は、ＣＢ２アゴニストである新規化合物の治療量を投与することによって疼痛を治療する方法及び医薬組成物を提供する。
【０００８】
［発明の詳細な説明］
最も広い一般的態様において、本発明は下記式の化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
【化１】
0005492092.tif 000002
式中、
Ｒ1は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−又はヘテロ環−Ｃ0-2アルキル−であって、前記ヘテロ環はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、スルホンアリル（ｓｕｌｆｏｎａｌｙｌ）、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニルから選択され、各々のＲ1はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2は水素又はＣ1-5アルキルであり；
あるいは、
Ｒ1及びＲ2は、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子とともに、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環を形成し；
Ｒ3はメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ4は水素又はメチルであり；
あるいは
Ｒ3及びＲ4は、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に、３〜４員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5はアリール又はヘテロアリールで置換されていてもよいＣ1-10アルキルであり、あるいは
Ｒ5は、フラニル、ピラニル、ベンゾオキザゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、それぞれ独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、炭素環及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的若しくは完全にハロゲン化されていてもよく；
ただし、Ｒ2が水素の場合にはＲ1はアリールではないことを条件とする。
【００１０】
第一のより下位の包括的態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−又はヘテロ環−Ｃ0-2アルキル−であって、前記ヘテロ環はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、スルホンアリル（ｓｕｌｆｏｎａｌｙｌ）、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニルから選択され、各Ｒ1はハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ2が水素又はＣ1-5アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ２が結合するＮ原子とともに、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい３〜６員環のヘテロ環を形成し；
Ｒ3がメチル、エチル又はイソプロピルであり；
Ｒ4が水素又はメチルであり；
あるいは
Ｒ3及びＲ4が、Ｒ3及びＲ4が結合する炭素原子と共に、３〜４員環のシクロアルキル環を形成し；
Ｒ5が、フラニル、ピラニル、ベンゾオキザゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、それぞれ独立してＣ1-6アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、炭素環及びヘテロアリールから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的若しくは完全にハロゲン化されていてもよい、
ことを特徴とする、前記式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
更により下位の包括的態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−又はヘテロ環−Ｃ0-2アルキル−であって、前記ヘテロ環はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、スルホンアリル（ｓｕｌｆｏｎａｌｙｌ）、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキセタニル及びモルホリニルから選択され、各Ｒ1は独立してハロゲン、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、ヒドロキシ及びＣ1-6アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピロリジニル、ホモピペリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、ピペラジニルを形成し、各々Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5がフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、各Ｒ5置換基は更に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、フェニル、Ｃ3-10シクロアルキル、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル及びベンゾチアゾリルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、
ことを特徴とする、前記式Ｉの化合物を提供する。
【００１２】
更により下位の包括的態様において、本発明は、
Ｒ1がＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル又はモルホリニルであって、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-3アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5がフラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル又はベンゾチアゾリルであって、各Ｒ5置換基は更に、Ｃ1-5アルキル、Ｃ1-5アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル及びピリジニルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ5又は存在する場合にはその置換基は部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、
ことを特徴とする、前記式Ｉの化合物を提供する。
【００１３】
更により下位の包括的態様において、本発明は、
Ｒ1がＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、シクロヘキシルメチル又はテトラヒドロピラニルであって、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及びＣ1-4アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1及びＲ2が、Ｒ1及びＲ2が結合するＮ原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル又はピロリジニルを形成し、各々Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-3アルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3ジアルキルアミノカルボニル、Ｃ1-3アルキルカルボニル、Ｃ1-3アルキルスルホニル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ことを特徴とする、前記式Ｉの化合物を提供する。
【００１４】
更により下位の包括的態様において、本発明は、
Ｒ1がＣ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル又はテトラヒドロピラニルであって、各々独立して、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ及びＣ3-6シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
ことを特徴とする、前記式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
他のより下位の包括的態様において、本発明は下記の式Ｉの化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩を提供する。
【化２】
0005492092.tif 000003
上記式（Ｉ）中、
【化３】
0005492092.tif 000004
上記構造は、下記表１のＡ欄の群から選択され、
【化４】
0005492092.tif 000005
上記構造は、下記表１のＢ欄の群から選択される。
【００１６】
【表１】
0005492092.tif 000006
0005492092.tif 000007
0005492092.tif 000008
【００１７】
他の実施態様において、本発明は、当技術分野において知られている一般的なスキーム、実施例及び方法を考慮して製造できる、下記表２の化合物、又はその化合物の製薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
【表２】
0005492092.tif 000009
【００１９】
0005492092.tif 000010
【００２０】
0005492092.tif 000011
【００２１】
0005492092.tif 000012
【００２２】
0005492092.tif 000013
【００２３】
0005492092.tif 000014
【００２４】
0005492092.tif 000015
【００２５】
0005492092.tif 000016
【００２６】
0005492092.tif 000017
【００２７】
0005492092.tif 000018
【００２８】
0005492092.tif 000019
【００２９】
0005492092.tif 000020
【００３０】
0005492092.tif 000021
【００３１】
0005492092.tif 000022
【００３２】
0005492092.tif 000023
【００３３】
0005492092.tif 000024
【００３４】
上記化合物の中で、以下の化合物が好ましいＣＢ２アゴニストである。
【００３５】
【表３】
0005492092.tif 000025
0005492092.tif 000026
0005492092.tif 000027
【００３６】
本願中の上記に開示した全化合物において、命名が構造と矛盾する場合には、当該化合物は構造により定義されるものとする。
【００３７】
本発明は、従来の賦形剤及び／又は担体と組み合わせてもよい、活性物質として１種以上の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容できる誘導体を含む医薬品にも関する。
【００３８】
本発明の化合物は、該化合物を同位体で標識した形態をも含む。本発明の組み合わせの同位体で標識された形態の活性剤は、前記活性剤と同一であるが、前記活性剤の１個以上の原子が、自然界で通常見出される前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換わっている。商業上容易に入手でき、十分に確立された手順に従って本発明の組み合わせの活性剤に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌである。１個以上の前記同位体及び／若しくは他の原子の他の同位体を含む、本発明の組み合わせの活性剤、そのプロドラッグ、又はそれらの製薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
本発明には、ラセミ化合物、ラセミ化合物の混合物、単一の鏡像異性体（エナンチオマー）、ジアステレオマー混合物及び単一のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を有する上記化合物の使用が含まれる。異性体は、鏡像異性体及びジアステレオマーであると定義されるものとする。これらの化合物の全異性体型は、明確に本願発明に含まれる。各々の不斉炭素（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃａｒｂｏｎ）はＲ若しくはＳ配置、又は当該配置の組み合わせで存在する。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物には複数の互変異性型で存在し得るものがある。本発明は、あらゆる互変異性体を用いた方法を含むものである。
【００４１】
本明細書で用いられている全ての用語は、別段の指定のない限り、その技術分野において知られている通常の意味で理解されるものとする。たとえば、「Ｃ1-4アルコキシ」は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など、末端の酸素原子を有する炭素数１〜４のアルキル基（Ｃ1-4アルキル）である。全てのアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、構造的に可能であって特段の指定のない限り、分岐しているもの又は分岐していないものとする。その他のより具体的な定義は以下の通りである。
【００４２】
炭素環は、炭素数３〜１２の炭化水素環を含む。これらの炭素環は、芳香族環系であっても非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系は、モノ又はポリ不飽和であってもよい。非限定的な好ましい炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられる。シクロブタニル及びシクロブチルなどのシクロアルキルに関する特定の用語は、置き換え可能で用いられるものとする。
【００４３】
「ヘテロ環」とは、飽和若しくは不飽和のどちらであってもよい、安定的な非芳香族４〜８員環（好ましくは５若しくは６員環）の単環基、又は非芳香族８〜１１員環の二環式ヘテロ環基を意味する。各々のヘテロ環は、炭素原子と、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とからなる。ヘテロ環は、当該環のいかなる原子により結合されて、安定的な構造を作り出していてもよい。
【００４４】
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ及びＳなどのヘテロ原子を１〜４個含む、芳香族５〜８員環の単環又は８〜１１員環の二環を意味するものとする。
【００４５】
特段の記載がない限り、ヘテロ環及びヘテロアリールには、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−１λ6−チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書において「ヘテロ原子」とは、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）、硫黄原子（Ｓ）及びリン原子（Ｐ）などの炭素原子以外の原子を意味するものとする。
【００４７】
全てのアルキル基又は炭素鎖において、１以上の炭素原子はヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮに取り換えられていてもよく、Ｎが置換されない場合、それはＮＨであるものとし、ヘテロ原子は、分岐若しくは非分岐の炭素鎖中の末端の炭素原子若しくは内部の炭素原子のいずれに取って換わってもよいものとする。そのような基は、上記のように、オキソ基のような基により置換され、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソなどの非限定的な定義になり得る。
【００４８】
本明細書において用いられる「アリール」とは、本明細書で定義された芳香族炭素環又はヘテロアリールを意味するものとする。別段の指定がない限り、各々のアリール基又はヘテロアリール基には、部分的若しくは完全に水素化された誘導体が含まれる。例えば、キノリニルは、デカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは、テトラヒドラナフチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｎａｐｈｔｈｙｌ）などの水素化誘導体を含んでもよい。本明細書に記載されたアリール及びヘテロアリール化合物の、その他の部分的又は完全に水素化された誘導体は、当該技術分野における通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
【００４９】
本明細書において用いられているように、「窒素原子」及び「硫黄原子」はあらゆる酸化型の窒素原子及び硫黄原子、並びに、四級型のあらゆる塩基性窒素原子を含む。例えば、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル基に関しては、特段の指定がない限り、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1-6アルキルを含むものとする。
【００５０】
「アルキル」とは、炭素数１〜１０の飽和脂肪族基、又は炭素数２〜１２のモノ不飽和若しくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。モノ又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は、それぞれ、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を有する。「アルキル」とは、分岐鎖及び非分岐鎖のアルキル基の両方を意味する。「アルク（ａｌｋ）」又は「アルキル（ａｌｋｙｌ）」の接頭辞を用いるあらゆる合成語は、上記「アルキル」の定義に従うアナログを意味するものとする。例えば、「アルコキシ」、「アルキチオ」などの用語は、酸素原子又は硫黄原子を介して第２基と結合したアルキル基を意味する。「アルカノイル」とは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）と結合したアルキル基を意味する。
【００５１】
本明細書において用いられる「ハロゲン」とは、臭素原子、塩素原子、フッ素原子又はヨウ素原子、好ましくはフッ素原子を意味するものとする。「部分的又は完全にハロゲン化された」、「部分的又は完全にフッ素化された」、「１以上のハロゲン原子で置換された」という定義としては、１以上の炭素原子上のモノ、ジ又はトリハロ誘導体が挙げられる。アルキル基に対する非限定的な例としては、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＦ3などが挙げられる。
【００５２】
本明細書において記載される、アルキル、炭素環、ヘテロ環若しくはヘテロアリール、又はこれらのアナログは、部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいものとする。
【００５３】
本発明の化合物は、当業者には明らかなように、「化学的に安定」であると考えられるもののみである。例えば、「ダングリング（ｄａｎｇｌｉｎｇ）原子価」や「カルボアニオン」を有する化合物は、本明細書で開示された発明方法により意図されている化合物ではない。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる誘導体を含む。「製薬学的に許容できる誘導体」とは、あらゆる製薬学的に許容できる塩若しくはエステル；又は患者に投与することにより、本発明に有用な化合物を（直接的若しくは間接的に）提供することのできるあらゆる他の化合物；又は、それらの薬理学的に活性のある代謝産物若しくは薬理学的に活性のある残留物を意味する。薬理学的に活性のある代謝産物とは、酵素的に又は化学的に代謝され得る本発明のあらゆる化合物を意味するものとする。例として、式（Ｉ）の化合物の水酸化又は酸化誘導体が挙げられる。
【００５５】
製薬学的に許容できる塩としては、製薬学的に許容できる無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−硫酸（ｔｏｌｕｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−硫酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ−ｐ−ｓｕｌｆｕｒｉｃ）及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は製薬学的に許容されないが、当該化合物及びその薬理学的に許容できる酸付加の塩を得る際の中間体として有用な塩を用意するのに用いられてもよい。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（ナトリウムなど）の塩、アルカリ土類金属（マグネシウムなど）の塩、アンモニウム塩及びＮ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）4+塩が挙げられる。
【００５６】
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを用いることも本発明の範囲に含まれる。プロドラッグには、単純な化学的変換により変化して本発明の化合物を作り出す化合物が含まれる。単純な化学的変換には加水分解、酸化及び還元が含まれる。特に、プロドラッグを患者に投与すると、当該プロドラッグが上記に開示した化合物に変換されて、これにより所望の薬理学的効果を与えてもよい。
【００５７】
式Ｉの化合物は、本発明の一部をも構成する下記の一般的合成方法を用いて製造されてもよい。
【００５８】
［一般的合成方法］
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。全ての方法において、別段の指定がない限り、下記式中のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記本発明の式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5の意味を有するものとする。
最適反応条件及び反応時間は、使用する特定の試薬に応じて変化してもよい。別段の指定がない限り、溶剤、温度、圧力及びその他の反応条件は当業者により容易に選択されてよい。具体的な手順は、合成例のセクションの中で提供されている。一般的に、必要に応じて、反応の進み具合を薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によりモニターしてもよく、中間体及び生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー及び／又は再結晶によって精製してもよい。
以下の例は一例であって、当業者によって認識されるように、具体的な試薬や条件は過度の実験をすることなく個々の化合物の必要に応じて改良することが出来る。以下の方法において用いられる出発物質及び中間体は、市場で入手できるものであってもよく、当業者によって市場で入手可能な物質から容易に製造されるものであってもよい。
当該技術分野で周知の方法や下記実施例に例証された方法により式（Ｉ）の初期生成物をさらに改良して、本発明の他の化合物を製造してもよい。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に概略される方法により合成されてもよい。
【００６０】
【化５】
0005492092.tif 000028
【００６１】
スキーム１で説明されるように、好適溶媒中における式ＩＩのブロモエステルとチオ酢酸カリウムなどの試薬との反応により、式ＩＩＩのスルファニル化合物が得られる。式ＩＩＩのスルファニル化合物と塩素との反応により、対応する塩化スルフィニルが得られる。好適な溶媒中における該塩化スルフィニルとアミンＲ1Ｒ2ＮＨとの反応により、式ＩＶの化合物が得られる。メタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で式ＩＶの化合物を酸化することにより、対応する式Ｖのスルホンが得られる。好適な溶媒中においてトリメチルシロキシカリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏｌａｔｅ）などの試薬で該スルホンＶを加水分解することにより、対応する式ＶＩの酸が得られる。
式ＶＩの酸を塩化チオニル又は塩化オキサリルと反応させることにより対応する酸塩化物が得られ、その後、好適な塩基存在下、好適な溶媒中で該酸塩化物をアミンＲ5ＮＨ2と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
あるいは、標準的な結合条件下で式ＶＩの酸をアミンＲ5ＮＨ2と結合させることにより、式（Ｉ）の化合物を得てもよい。当技術分野において知られている標準的なペプチド結合反応（例えば、「Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，１９８４，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ」を参照）をこれらの合成に用いてもよい。好適な結合条件の例としては、ＤＭＦなどの好適な溶媒中の該カルボン酸溶液を、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理し、その後所望のアミンで処理することが挙げられる。
【００６２】
当該技術分野で周知の方法や下記実施例で例証された方法により式（Ｉ）の初期生成物をさらに改良して、本発明の他の化合物を製造してもよい。
【実施例】
【００６３】
［実験手順］
＜＜方法＞＞
＜Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−シクロペンチルスルファモイル−２−メチル−プロピオンアミドの合成（表４の実施例５）＞
【００６４】
【化６】
0005492092.tif 000029
【００６５】
（工程１：２−（アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成）
室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のエチルα−ブロモイソブチラート（６２ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液に、チオ酢酸カリウム（７２ｇ、０．６３ｍｏｌ）を添加する。この反応を１６時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣を２Ｍの塩酸水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、エチルアセタート（３×５００ｍＬ）で抽出する。有機フラクションをまとめて、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過を行い、減圧下で濃縮する。ヘプタン／ジクロロメタンで溶出しながらシリカ上でのクロマトグラフィーを行って精製することにより、２−（アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る（ｍ／ｚ１９１［Ｍ＋Ｈ+］）。
【００６６】
（工程２：２−（アゼチジン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成）
１０℃で１０分間、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）中の２−アセチルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の二相混合物を介して塩化ガスを泡立てる。その後、有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。塩化スルフィニル粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．５８ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（１．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）を導入する。この反応を室温で１時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。酢酸エチル／ヘプタンで溶出しながらシリカ上でのクロマトグラフィーを行って精製することにより、２−（アゼチジン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る（ｍ／ｚ２２０［Ｍ＋Ｈ+］）。
【００６７】
同様の手順を用いて、表４に記載のスルフィンアミドを合成する。
【００６８】
【表４】
0005492092.tif 000030
0005492092.tif 000031
0005492092.tif 000032
【００６９】
（工程３：２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルの合成）
室温でジクロロメタン（１００ｍＬ）の２−（アゼチジン−１−スルフィニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（５．４６ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加する。Ａｍｂｅｒｓｅｐ  ９００−ＯＨ樹脂（２．９ｇ）を導入する前に、この反応を１時間攪拌する。この懸濁液を２時間振とうした後、濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下でこの溶媒を濃縮して、オレンジ色のオイルとして２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを得る。このオイルを別途精製することなく用いる（ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ+］）。
【００７０】
同様の手順を用いて、表５に記載のスルホンアミドを合成する。
【００７１】
【表５】
0005492092.tif 000033
0005492092.tif 000034
0005492092.tif 000035
【００７２】
（工程４：２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸の合成）
室温で、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシロキシカリウム（８．２ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応を１時間攪拌する。その後、この混合液を１Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸を得る（ｍ／ｚ２０８［Ｍ＋Ｈ+］）。
【００７３】
同様の手順を用いて、表６に記載のカルボン酸を合成する。
【００７４】
【表６】
0005492092.tif 000036
0005492092.tif 000037
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【００７５】
（工程５：２−（アゼチジン−１−スルホニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミドの合成）
２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２−メチル−プロピオン酸（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を添加する。得られた溶液を６０℃に加熱したまま２時間維持する。その後、この混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。この粗酸塩化物を別途精製することなく用いる。
室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１ｍＬ）中の３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、前記酸塩化物（約０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液として添加する。この反応を２時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣで精製することにより、２−（アゼチジン−１−スルホニル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−プロピオンアミドを得る。
【００７６】
同様の手順に従って、表７に記載された例を製造する。
【００７７】
【表７】
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【００７８】
0005492092.tif 000040
【００７９】
0005492092.tif 000041
【００８０】
0005492092.tif 000042
【００８１】
0005492092.tif 000043
【００８２】
0005492092.tif 000044
【００８３】
0005492092.tif 000045
【００８４】
0005492092.tif 000046
【００８５】
0005492092.tif 000047
【００８６】
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【００８７】
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【００８８】
［生物学的特性の評価］
下記のアッセイを用いて、前記式Ｉの化合物の生物学的特性を評価した。
【００８９】
＜Ａ．ヒトのＣＢ１及びＣＢ２受容体結合：＞
（実験方法：）
ヒトＣＢ２受容体ｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３ＥＢＮＡ細胞から作られたＣＢ２メンブレンを購入した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）。ヒトＣＢ１受容体とＧα１６ｃＤＮＡを安定的に共トランスフェクトしたＨＥＫ細胞からＣＢ１メンブレンを単離した。該メンブレン調製品を、５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、２．５ｍＭのＥＤＴＡ、及び５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．８％の脂肪酸フリーの牛血清アルブミンを含むアッセイバッファー中で、室温で４時間、シンチレーションビーズ（Ｙｓｉ−ポリ−Ｌ−リシンＳＰＡビーズ；ＧＥヘルスケア社製）と結合させた。結合しなかったメンブレンをアッセイバッファー中で洗浄して除去した。１ウェル当たり１５μｇのメンブレン（ＣＢ２）又は１ウェル当たり２．５μｇ（ＣＢ１）及び１ウェル当たり１ｍｇのＳＰＡビーズの量で、メンブレン−ビーズ混合物を９６ウェルのアッセイプレートに添加した。０．２５％ＤＭＳＯ（最終濃度）を含む１×１０-5Ｍ〜１×１０-10Ｍの範囲内の用量−反応濃度で、化合物を前記メンブレン−ビーズ混合物に添加した。１．５ｎＭ（ＣＢ２）又は２．５ｎＭ（ＣＢ１）の最終濃度で3Ｈ−ＣＰ５５９４０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加することにより、競争反応が開始した。該反応は室温で１８時間インキュベートされ、トップカウントＮＸＴプレートリーダー（ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）で読み取った。１．２５μＭのＷｉｎ５５２１２（シグマ社製）の非存在下及び存在下において、全結合及び非特異的結合を求めた。ＸＬＦｉｔ４．１の４パラメータ論理モデルを用いて、放射活性標識されたリガンドが受容体に特異的に結合するのを５０％阻害する化合物の濃度として、各化合物に対するＩＣ５０値を計算した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆの式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いて、ＩＣ５０値を阻害係数（Ｋｉ）に変換した。
【００９０】
＜Ｂ．ＣＢ２Ｒ介在性のｃＡＭＰ合成の調節：＞
以下の実験方法に従って、本発明の化合物のＣＢ２アゴニスト又はインバースアゴニスト活性を評価した。上記の結合アッセイによってＣＢ２に結合すると示されたが、このアッセイによりＣＢ２Ｒ−介在性のｃＡＭＰ合成調節を示さなかった化合物は、ＣＢ２アンタゴニストであると推測された。
【００９１】
（実験方法：）
ヒトＣＢ２Ｒを発現するＣＨＯ細胞（ユーロスクリーン社製（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ））を、１ウェル当たり５０００細胞の密度で３８４ウェルプレート内に入れて、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除いた後、１ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５％のＢＳＡ及び１０μＭのフォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を含む刺激バッファー中で希釈されたテスト化合物で、前記細胞を処理した。このアッセイを３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造会社のプロトコルに従いながらＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定した。この状況において、アゴニストはフォルスコリン誘導性のｃＡＭＰ産生を減少させるであろうし、インバースアゴニストはフォルスコリン誘導性のｃＡＭＰ産生を更に増加させるであろう。アゴニストのＥＣ５０を以下のようにして求めた。１μＭのＣＰ５５９４０によって抑制されたｃＡＭＰのレベルに対する、フォルスコリンによって産生されたｃＡＭＰの最大量を１００％と規定する。各テスト化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激性のｃＡＭＰ合成の５０％が抑制される濃度として決定した。４パラメータ論理モデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを分析した。
【００９２】
＜Ｃ．ＣＢ１Ｒ介在性のｃＡＭＰ合成の調節：＞
以下の実験方法に従って、本発明の化合物のＣＢ１アゴニスト又はインバースアゴニスト活性を評価した。上記の結合アッセイによってＣＢ１に結合すると示されたが、このアッセイによりＣＢ１Ｒ−介在性のｃＡＭＰ合成調節を示さなかった化合物は、ＣＢ１アンタゴニストであると推測された。
【００９３】
（実験方法：）
ヒトＣＢ１Ｒを発現するＣＨＯ細胞（ユーロスクリーン社製（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ））を、１ウェル当たり５０００細胞の密度で３８４ウェルプレート内に入れて、３７℃で一晩インキュベートした。培地を除いた後、１ｍＭのＩＢＭＸ、０．２５％のＢＳＡ及び１０μＭのフォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）を含む刺激バッファー中で希釈されたテスト化合物で、前記細胞を処理した。このアッセイを３７℃で３０分間インキュベートした。細胞を溶解し、製造会社のプロトコルに従いながらＤｉｓｃｏｖｅｒＸ−ＸＳ  ｃＡＭＰキットを用いてｃＡＭＰ濃度を測定した。この状況において、アゴニストはフォルスコリン誘導性のｃＡＭＰ産生を減少させるであろうし、インバースアゴニストはフォルスコリン誘導性のｃＡＭＰ産生を更に増加させるであろう。アゴニストのＥＣ５０を以下のようにして求めた。１μＭのＣＰ５５９４０によって抑制されたｃＡＭＰのレベルに対する、フォルスコリンによって産生されたｃＡＭＰの最大量を１００％と規定する。各テスト化合物のＥＣ５０値を、フォルスコリン刺激性のｃＡＭＰ合成の５０％が抑制される濃度として決定した。４パラメータ論理モデル（ＸＬｆｉｔ４．０のモデル２０５）を用いてデータを分析した。
【００９４】
［アゴニスト活性を有する化合物］
上記アッセイを用いることにより、アゴニスト活性を示し、従って、疼痛の治療及び炎症の治療に特に適した化合物を見出した。
【００９５】
［治療的用途］
上記アッセイによって実証され得るように、本発明の化合物はＣＢ２受容体機能を調節するのに有益である。この事実により、これらの化合物は、ＣＢ２受容体機能を介する病態及び病状、又はＣＢ２受容体機能を調節することで恩恵を受ける病態及び病状を治療する治療的用途を有する。
【００９６】
本発明の化合物はＣＢ２受容体機能を調節するため、有用な抗炎症活性及び免疫抑制活性を有し、病態及び病状を治療するための薬剤、特に以下に述べる医薬組成物の形態の薬剤として患者に用いることができる。
【００９７】
前記の通り、ＣＢ２アゴニストである化合物は、疼痛の治療に用いることも出来る。
【００９８】
本発明に従うアゴニスト化合物は、炎症プロセスを伴う以下の病態又は兆候の治療用薬剤として患者に用いることが出来る。
【００９９】
（ｉ）肺疾患：  例えば、ぜんそく、気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハト飼育者疾患（ｐｉｇｅｏｎ  ｆａｎｃｉｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、農夫肺（ｆａｒｍｅｒ’ｓ  ｌｕｎｇ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぜんそく（アレルギー性ぜんそく（アトピー性若しくは非アトピー性）、運動誘発性気管支収縮、職業性ぜんそく、ウイルス性若しくは細菌性のぜんそく増悪、他の非アレルギー性ぜんそく、及び喘鳴幼児症候群（ｗｈｅｅｚｙ−ｉｎｆａｎｔ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む）、塵肺症（アルミニウム肺症（ａｌｕｍｉｎｏｓｉｓ）、炭粉沈着症（ａｎｔｈｒａｃｏｓｉｓ）、石綿症（ａｓｂｅｓｔｏｓｉｓ）、石肺症（ｃｈａｌｉｃｏｓｉｓ）、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症（ｓｉｄｅｒｏｓｉｓ）、珪肺症（ｓｉｌｉｃｏｓｉｓ）、タバコ症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ  ）及び綿肺症（ｂｙｓｓｉｎｏｓｉｓ）を含む）；
【０１００】
（ｉｉ）リウマチ疾患、自己免疫疾患又は筋骨格疾患（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）：  あらゆる形態のリウマチ疾患、特に関節リウマチ、急性リウマチ熱及びリウマチ性多発筋痛；反応性関節炎；リウマチ性軟部組織疾患（ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）；他起源の炎症性軟部組織疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｏｆｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｏｆ  ｏｔｈｅｒ  ｇｅｎｅｓｉｓ）；退行性関節疾患（関節症（ａｒｔｈｒｏｓｅｓ））における関節炎症状；腱炎、滑液包炎、変形性関節症、外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原線維症（ｃｏｌｌａｇｅｎｏｓｅｓ  ｏｆ  ａｎｙ  ｇｅｎｅｓｉｓ）、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病（Ｓｔｉｌｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、フェルティ症候群；並びに、骨粗しょう症及び他の骨吸収疾患（ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）；
【０１０１】
（ｉｉｉ）アレルギー性疾患：  あらゆる形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫（ａｎｇｉｏｎｅｕｒｏｔｉｃ  ｅｄｅｍａ）、枯草熱、昆虫刺傷、薬剤や血液誘導体（ｂｌｏｏｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、じんましん、血管神経性浮腫、及び接触性皮膚炎；
【０１０２】
（ｉｖ）血管疾患：  結節性汎動脈炎（ｐａｎａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、結節性多発動脈炎（ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、結節性動脈周囲炎（ｐｅｒｉａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｎｏｄｏｓａ）、側頭動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｔｅｍｐｏｒａｌｉｓ）、ウェグナー肉芽腫症（Ｗｅｇｎｅｒ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、巨細胞動脈炎（ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、アテローム性動脈硬化症、再かん流傷害（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ）及び結節性紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ  ｎｏｄｏｓｕｍ）；
【０１０３】
（ｖ）皮膚疾患：  例えば、皮膚炎、乾癬；日焼け、熱傷（やけど）、湿疹；
【０１０４】
（ｉｖ）腎疾患：  例えば、ネフローゼ症候群；及び糸球体腎炎などのあらゆる形態の腎炎；膵炎；
【０１０５】
（ｖｉｉ）肝疾患：  例えば、急性肝細胞分解（ａｃｕｔｅ  ｌｉｖｅｒ  ｃｅｌｌ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；例えばウイルス性、毒物性、薬剤誘導性などの様々な起源の急性肝炎；及び慢性活動性（ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）及び／又は慢性間欠性の肝炎；
【０１０６】
（ｖｉｉｉ）消化器疾患：  例えば、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；アフタ性潰瘍、セリアック病、限局性回腸炎（ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｉｌｅｉｔｉｓ）、胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ）；
【０１０７】
（ｉｘ）神経保護（ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）：  例えば、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）に伴う神経変性；心停止；肺バイパス（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ）；外傷性脳損傷；脊髄損傷などの治療における神経保護；
【０１０８】
（ｘ）眼疾患：  アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎若しくは結膜炎；眼瞼炎；視神経炎（ｎｅｕｒｉｔｉｓ  ｎｅｒｖｉ  ｏｐｔｉｃｉ）；脈絡膜炎；緑内障及び交感性眼炎；
【０１０９】
（ｘｉ）耳、鼻及び喉（ＥＮＴ）領域の疾患：  例えば、耳鳴；アレルギー性鼻炎若しくは枯草熱；接触湿疹若しくは感染などにより引き起こされる外耳炎；及び中耳炎；
【０１１０】
（ｘｉｉ）精神疾患：  例えば、脳浮腫、特に腫瘍関連の脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎（ａｃｕｔｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ）；髄膜炎；急性脊髄損傷；外傷；認知症、特に変性認知症（老年性認知症、アルツハイマー病；パーキンソン病及びクロイツフェルト・ヤコブ病；ハンチントン舞踏病、ピック病；運動ニューロン疾患を含む）、血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）及び頭蓋内占拠性病変に関連する認知症；感染及び関連する病状（ＨＩＶ感染を含む）；ギラン・バレー症候群；重症筋無力症；脳卒中；並びに、点頭てんかん（ｎｏｄｄｉｎｇ  ｓｐａｓｍｓ）などの様々な形態の発作；
【０１１１】
（ｘｉｉｉ）血液疾患：  後天性溶血性貧血；再生不良性貧血、及び突発性血小板減少症；
【０１１２】
（ｘｉｖ）腫瘍疾患：  急性リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ）；
【０１１３】
（ｘｖ）内分泌疾患：  内分泌眼症（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）；内分泌眼窩症（ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｉａ）；甲状腺クリーゼ（ｔｈｙｒｏｔｏｘｉｃ  ｃｒｉｓｉｓ）；ドケルバン甲状腺炎（Ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ  ｄｅ  Ｑｕｅｒｖａｉｎ）；橋本甲状腺炎；バセドウ病（Ｍｏｒｂｕｓ  Ｂａｓｅｄｏｗ）；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫（ｓｔｒｕｍａ  ｌｙｍｐｈｏｍａｔｏｓａ）；及びグレーブス病；Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）；
【０１１４】
（ｘｖｉ）臓器及び組織移植及び移植片対宿主疾患；
【０１１５】
（ｘｖｉｉ）深刻なショック状態、例えば敗血性ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
【０１１６】
（ｘｖｉｉｉ）歯痛、周術期の疼痛、術後の疼痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷した皮膚の痛み、日焼け、三叉神経痛、日焼けなどの急性疼痛；消化管若しくは子宮のけいれん、疝痛；
【０１１７】
（ｘｉｘ）慢性骨盤痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、アンギナ（ａｎｇｉｎａ）、月経困難症（ｄｙｓｍｅｎｏｒｒｈｏｅａ）、月経（ｍｅｎｓｔｒｕａｔｉｏｎ）、婦人科痛（ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良（ｎｏｎ−ｕｌｃｅｒ  ｄｙｓｐｅｐｓｉａ）、非心臓性胸痛（ｎｏｎ−ｃａｒｄｉａｃ  ｃｈｅｓｔ  ｐａｉｎ）、又は心筋虚血に関連する痛み、などの内臓痛；
【０１１８】
（ｘｘ）下背部痛、非帯状疱疹神経痛（ｎｏｎ−ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、帯状疱疹後神経痛（ｐｏｓｔ  ｈｅｒｐｅｔｉｃ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、糖尿病性神経障害、神経損傷、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連の神経障害痛、頭部外傷、痛みを伴う外傷性単神経障害（ｐａｉｎｆｕｌ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、毒及び化学療法誘導性の疼痛、幻肢痛、痛みを伴う多発性神経障害（ｐａｉｎｆｕｌ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、視床症候群（ｔｈａｌａｍｉｃ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛（ｐｏｓｔ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｐａｉｎ）、断端痛（ｓｔｕｍｐ  ｐａｉｎ）、反復運動痛（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｉｏｎ  ｐａｉｎ）、乳腺切除後症候群によって引き起こされる疼痛（ｐａｉｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｐｏｓｔ  ｍａｓｔｅｃｔｏｍｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷（ｒｏｏｔ  ａｖｕｌｓｉｏｎｓ）、開胸術後症候群（ｐｏｓｔｔｈｏｒａｃｏｔｏｍｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、痛覚過敏及び異痛に関連する神経障害痛、などの神経障害痛；
【０１１９】
（ｘｘｉ）変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ、リウマチ性疾患、腱鞘炎（ｔｅｎｏ−ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ）、痛風、外陰部痛（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、筋筋膜痛（ｍｙｏｆａｓｃｉａｌ  ｐａｉｎ）（筋損傷、線維筋痛）、腱炎（ｔｅｎｄｏｎｉｔｉｓ）、変形性関節症、若年性関節炎、脊椎炎、通風性関節炎、乾癬性関節炎（ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、筋骨格痛（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｐａｉｎ）、線維筋痛、捻挫（ｓｐｒａｉｎｓ）及び筋違い（ｓｔｒａｉｎｓ）、交感神経依存性疼痛（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃａｌｌｙ  ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ  ｐａｉｎ）、筋炎、片頭痛に関連する痛み、歯痛、インフルエンザ及び風邪などの他のウイルス感染、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、などの疾患によって引き起こされる又はこれらの疾患に関連する炎症性／侵害受容性疼痛（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ／ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐａｉｎ）；
【０１２０】
（ｘｘｉｉ）リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移、などの腫瘍によって引き起こされる又はこれらの腫瘍に関連する癌性疼痛；
【０１２１】
（ｘｘｉｉｉ）群発性頭痛、前兆のある片頭痛及び前兆のない片頭痛、緊張型頭痛、異なる起源の頭痛、並びに、予防的使用及び急性使用を含む頭痛疾患、などの頭痛；
【０１２２】
（ｘｘｉｖ）経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再かん流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、血液透析、白血球フェレーシス及び顆粒球輸血に関連する壊死性腸炎及び症候群、サルコイドーシス、歯肉炎、発熱、熱傷や捻挫若しくは骨折に関連する外傷に起因する浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫、並びに、糖尿病性血管障害や糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管抵抗若しくは膵島炎に関連する糖尿病性症状（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿、亜硝酸塩増加、及び尿中カリクレイン排せつ）などの糖尿病、を含む様々な他の病態又は病状。
【０１２３】
他の適応症には以下のものが含まれる：てんかん、敗血性ショック（例えば抗血液量減少及び／又は抗血圧降下の薬剤として）、癌、敗血症、骨粗しょう症、良性前立腺過形成（ｂｅｎｉｇｎ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）及び過活動ぼうこう（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ）、そう痒症（ｐｒｕｒｉｔｉｓ）、白斑、一般的な消化器疾患、呼吸器、尿生殖器、消化器若しくは血管領域での内臓運動障害、創傷（ｗｏｕｎｄｓ）、熱傷、組織損傷、術後発熱、そう痒（Ｉｔｃｈｉｎｇ）に関連する症候群。
【０１２４】
ヒトの治療に有用であるのに加えて、これらの化合物は、哺乳類、げっ歯類などを含む、ペット、珍しい動物（ｅｘｏｔｉｃ  ａｎｉｍａｌｓ）及び家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌｓ）の獣医学的治療にも有用である。
【０１２５】
上記疾患及び病状の治療に関し、一般的に、治療的に有効な用量は、本発明の化合物の１投与につき、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲内であり、好ましくは１投与につき体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。例えば、７０ｋｇの人間に投与する場合には、投与量範囲は、本発明の化合物の１投与当たり約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇであり、好ましくは１投与当たり約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇである。  最適な投与レベル及びパターンを決定するために、ある程度の所定の用量最適化を要してもよい。当該活性成分は、１日に１〜６回投与してもよい。
【０１２６】
［一般的投与及び医薬組成物］
医薬品として用いられる場合、一般的に、本発明の化合物は医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬業界でよく知られた手順を用いて製造することができ、少なくとも１種の本発明の化合物を含む。本発明の化合物は単独で投与されてもよく、本発明の化合物の安定性を高める補助剤、特定の実施態様において該化合物を含む医薬組成物の投与を容易にする補助剤、溶解性や分散性を高める補助剤、阻害活性を高める補助剤、補助的治療をもたらす補助剤などと組み合わせて投与されてもよい。本発明に従う化合物は、単独で用いられてもよく、本発明に従う他の活性物質と併せて用いられてもよいが、さらに他の薬理学的に活性な物質と併せてもよい。一般的に、本発明の化合物は、治療的又は製薬学的に有効な量で投与されるが、診断目的又は他の目的のためにより少量で投与されてもよい。
【０１２７】
純粋な形で又は適切な医薬組成物での本発明の化合物の投与は、一般に認められた医薬組成物の投与形式を用いて行うことが出来る。従って、投与は、例えば、錠剤、坐薬、丸剤（ｐｉｌｌｓ）、軟カプセル剤、硬ゼラチンカプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどの、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体剤形の形態（好ましくは正確な用量を簡単に投与するのに適した単位剤形）で、例えば、経口投与、口腔投与（ｂｕｃｃａｌｌｙ）（舌下投与など）、経鼻投与、非経口投与（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｌｙ）、局所投与、経皮投与、経膣投与又は直腸内投与であってよい。当該医薬組成物は、一般的に、従来の医薬担体又は賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）及び活性剤としての本発明の化合物を含み、さらに他の薬剤、医薬品、担体、補助剤、希釈剤、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅｓ）、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。そのような製薬学的に許容できる賦形剤、担体又は添加剤、及び、様々な形式又は投与用の医薬組成物の製造方法は、当業者によく知られている。当該技術の現状は、以下の文献から明らかである：「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  ＆  Ｉｒｅｎｅ  Ａｓｈ（ｅｄｓ．），Ｇｏｗｅｒ，１９９５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ（ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ，２０００；Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ａｎｄ  Ｎ．Ｇ．Ｐｏｐｏｖｉｓｈ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，５ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ，１９９０」。これらは各々、当該技術の現状をよく説明するために全体を参照することにより本明細書に援用される。
【０１２８】
当業者であれば、特定の製剤に用いられる本発明の化合物の形態であって、該製剤が効果的であるのに必要な適切な物理的特性（例えば水溶性）を有する（例えば塩）本発明の化合物の形態が選択されると予想するであろう。