(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物；
【化１】
0005433582.tif 000163
式中、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基；
Ｃ3-6シクロアルキル基；
トリフルオロメチル基；
Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルキルオキシ基，シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたＣ1-3アルキル基；
フェニル基；
Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルキルオキシ基，シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基，およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基；あるいは
４−テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ2が、シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1-3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3が、式（ａ）または（ｂ）または（ｃ）または（ｄ）のラジカルであって、
【化２】
0005433582.tif 000164
Ｒ4が、水素；
ヒドロキシＣ3-6シクロアルキル基；
ピリジニル基；
１個または２個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリジニル基；
ピリミジニル基；
１個または２個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリミジニル基；
フェニル基；
ハロ，Ｃ1-3アルキル基，ヒドロキシＣ1-3アルキル基，モノ−もしくはポリハロＣ1-3アルキル基，シアノ基，ヒドロキシル基，アミノ基，カルボキシル基，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルキルオキシ基，モノ−もしくはポリハロＣ1-3アルキルオキシ基，Ｃ1-3アルキルカルボニル基，モノ−およびジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基；あるいは
２個の隣接する置換基が二価ラジカルである下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｅ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｆ），または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− （ｇ）
をともに形成しているフェニル基であり；
Ｒ5が、水素，フルオロ，ヒドロキシル基，ヒドロキシＣ1-3アルキル基，ヒドロキシＣ1-3アルキルオキシ基，フルオロＣ1-3アルキル基，フルオロＣ1-3アルキルオキシ基，モルホリニル基またはシアノ基であり；
Ｘが、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；あるいは
Ｒ4−Ｘ−Ｒ5が、式（ｈ）または（ｉ）または（ｊ）のラジカルを表し
【化３】
0005433582.tif 000165
ｎが、０または１であり；
ｑが、１または２であり；
Ｒ6が、Ｃ1-3アルキル基；
Ｃ3-6シクロアルキル基；
ヒドロキシＣ2-4アルキル基；
（Ｃ3-6シクロアルキル）Ｃ1-3アルキル基；
フェニル基；
ピリジニル基；または
ハロ，Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基，ヒドロキシＣ1-3アルキル基，トリフルオロメチル基および（ＣＨ2）m−ＣＯ2Ｈ（式中、ｍ＝０，１，または２）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり；あるいは
Ｒ6が、式（ｋ）の環式ラジカルであって
【化４】
0005433582.tif 000166
式中、
Ｒ8が、水素，Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルキルオキシ基，もしくはヒドロキシ
Ｃ1-3アルキル基であり；
ｐが、１もしくは２であり；
Ｚが、Ｏ，ＣＨ2もしくはＣＲ9（ＯＨ）（式中、Ｒ9は水素もしくはＣ1-3アルキ
ル基である）であり；または
Ｒ8およびＲ9が、ラジカルである−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し；
Ｒ7が、水素，ハロまたはトリフルオロメチル基であり；
Ｙが、共有結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3），−ＣＨ2−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ2−，ＣＨＦまたはＣＦ2であり；あるいは
Ｒ6−Ｙが、モルホリニル基，ピロリジニル基，またはヒドロキシル基もしくはヒドロキシＣ1-3アルキル基で任意に置換されたピペリジニル基であり；ならびに
Ａが、ＯまたはＮＨである。
【請求項２】
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物；
【化５】
0005433582.tif 000167
式中、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基；
トリフルオロメチル基；
ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、Ｃ3-7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたＣ1-3アルキル基；
フェニル基；
ハロ，トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基；あるいは
４−テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ2が、シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1-3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3が、式（ａ）または（ｂ）のラジカルであって
【化６】
0005433582.tif 000168
Ｒ4が、水素；
ピリジニル基；
ピリミジニル基；
１個または２個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリミジニル基；
フェニル基；
ハロ，Ｃ1-3アルキル基，ヒドロキシＣ1-3アルキル基，ポリハロＣ1-3アルキル基，シアノ基，ヒドロキシル基，アミノ基，カルボキシル基，Ｃ1-3アルキルオキシＣ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルキルオキシ基，ポリハロＣ1-3アルキルオキシ基，Ｃ1-3アルキルカルボニル基，モノ−およびジ（Ｃ1-3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基；あるいは
２個の隣接する置換基が二価ラジカルである下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｅ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ− （ｆ），または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ− （ｇ）
をともに形成しているフェニル基であり；
Ｒ5が、水素，フルオロ，ヒドロキシル基，ヒドロキシＣ1-3アルキル基，ヒドロキシＣ1-3アルキルオキシ基，フルオロＣ1-3アルキル基，フルオロＣ1-3アルキルオキシ基またはシアノ基であり；
Ｘが、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；
ｎが、０または１であり；
Ｒ6が、フェニル基；
ピリジニル基；または
ハロ，Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基，トリフルオロメチル基および（ＣＨ2）m−ＣＯ2Ｈ（式中、ｍ＝０，１，または２）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり；あるいは
Ｒ6が、式（ｋ）の環式ラジカルであって
【化７】
0005433582.tif 000169
式中、
Ｒ8が、水素，Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルキルオキシ基，もしくはヒドロキシ
Ｃ1-3アルキル基であり；
ｐが、１もしくは２であり；
Ｚが、ＯもしくはＣＲ9（ＯＨ）（式中、Ｒ9は水素もしくはＣ1-3アルキル基
である）であり；または
Ｒ8およびＲ9が、ラジカルである−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し；
Ｒ7が、水素，ハロまたはトリフルオロメチル基であり；
Ｙが、共有結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，またはＣＦ2である。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物であって、
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメチル基もしくはフェニル基で置換されたＣ1-3アルキル基；またはフェニル基であり；
Ｒ2が、シアノ基またはハロであり；
Ｒ3が、式（ａ）または（ｂ）のラジカルであって
【化８】
0005433582.tif 000170
Ｒ4が、ピリミジニル基；１個または２個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリミジニル基；フェニル基；あるいはハロおよびポリハロＣ1-3アルキル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基であり；
Ｒ5が、水素またはヒドロキシル基であり；
Ｘが、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；
ｎが、０または１であり；
Ｒ6が、Ｃ1-3アルキル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニル基であり；
Ｒ7が、水素またはハロであり；
Ｙが、Ｏである。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物であって、
式（Ｉ）中、
Ｒ1が、メチル基；エチル基；１−プロピル基；トリフルオロメチル基；２，２，２−トリフルオロエチル基；４，４，４−トリフルオロブチル基；フェニルメチル基またはフェニル基であり；
Ｒ2が、シアノ基であり；
Ｒ3が、式（ａ）または（ｂ）のラジカルであって
【化９】
0005433582.tif 000171
Ｒ4が、ピリミジニル基；１個または２個のＣ1-3アルキル基で置換されたピリミジニル基；フェニル基；あるいはフルオロ，クロロおよびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基であり；
Ｒ5が、水素またはヒドロキシル基であり；
Ｘが、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；
ｎが、０または１であり；
Ｒ6が、メチル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニル基であり；
Ｒ7が、水素，フルオロまたはクロロであり；
Ｙが、Ｏである。
【請求項５】
治療上の有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
薬剤として使用される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用であって、
該治療または該予防が、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受けるかまたは容易となる、該化合物または該医薬組成物の使用。
【請求項８】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害[central nervous system disorder]を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
【請求項９】
上記中枢神経系障害が、広場恐怖，全般性不安障害（ＧＡＤ），強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
上記中枢神経系障害が、統合失調症，妄想性障害，統合失調性感情障害，統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
上記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調性（統合失調症性障害）からなる群から選択される人格障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
上記中枢神経系障害が、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱，アルコール離脱せん妄，アルコールによる精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱，コカイン依存，コカイン離脱，ニコチン依存，ニコチン離脱，オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
上記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１４】
上記中枢神経系障害が、双極性障害（ＩおよびＩＩ），循環病，鬱病，気分変調性障害，大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１５】
上記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項８に記載の使用。
【請求項１６】
上記中枢神経系障害が、全身性非痙攣性のてんかん，全身性痙攣性のてんかん，小発作てんかん重積状態，大発作てんかん重積状態，意識障害の有無にかかわらない部分てんかん，乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]，および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患である請求項８に記載の使用。
【請求項１７】
上記小児期障害が、注意欠陥／多動性障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１８】
上記中枢神経系障害が、せん妄，物質誘発性の持続的せん妄，認知症，ＨＩＶ疾病に起因する認知症，ハンチントン舞踏病に起因する認知症，パーキンソン病に起因する認知症，アルツハイマー型の認知症，物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害である請求項８に記載の使用。
【請求項１９】
上記中枢神経系障害が、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病，およびてんかんからなる群から選択される請求項８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項７〜１９のいずれかに記載の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルト立体的[orthosteric]アゴニストとを組み合わせた使用。
【請求項２１】
不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経障害[central nervous disorder]を治療または予防するのに使用される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子であり、かつ代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ２が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防における使用に有効である新規イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物，該化合物および組成物を調製する工程，ならびにｍＧｌｕＲ２が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用をその目的とする。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は、例えば、学習と記憶，それだけでなく知覚，シナプス可塑性の発達，運動制御，呼吸，および心臓血管機能の調節など生理機能の多くで主要な役割を果たす。さらにまた、グルタミン酸は、グルタミン酸神経伝達が不安定な様々な神経学的および精神医学的な疾病の中心にいる。
【０００３】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲｓ），ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体，ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通して、グルタミン酸はシナプスの神経伝達を仲介する。
【０００４】
加えて、シナプス効力の微調整に寄与するという、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を、グルタミン酸は活性化させる。
【０００５】
本明細書中でオルト立体的結合部位と呼ばれる、ｍＧｌｕＲの大きな細胞外アミノ末端ドメインにグルタミン酸が結合し、ｍＧｌｕＲを活性化させる。この結合によって、該受容体の立体構造変化が引き起こされ、その結果Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路が活性化される。
【０００６】
サブタイプであるｍＧｌｕＲ２は、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、そしてＧαｉタンパク質の活性化によって、シナプスでのグルタミン酸の放出が阻害される。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に、皮質，視床領域，副嗅球，海馬，扁桃体，尾状核被殻および側坐核のいたるところで豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験において、ｍＧｌｕＲ２を活性化することは不安障害の治療に有効であることが示された。さらに、様々な動物モデルにおいても、ｍＧｌｕＲ２の活性化が有効であることが示された。これは、統合失調症，てんかん，中毒／薬物依存，パーキンソン病，痛み，睡眠障害およびハンチントン舞踏病の治療に対して新規な治療方法となる可能性を示した。
【０００８】
現在、ｍＧｌｕＲｓを標的とする市販の薬理学的ツールの多くは、ｍＧｌｕＲファミリーのメンバーのいくつかを活性化するオルト立体的リガンドであり、該リガンドはグルタミン酸の構造類似体である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲに選択的に作用する化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルト立体的結合部位とは異なる部位に結合することによって該受容体を調節するというアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
【００１０】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的な実体として近年浮上してきた。様々な化合物が、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として記載されている。国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット（ＮＰＳ＆アストラ・ゼネカ社），国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット，国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット（メルク社），国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット（イーライ・リリー社）ならびに国際公開第２００６／０３００３２号パンフレットおよび国際公開第２００７／１０４７８３号パンフレット（Ａｄｄｅｘ  ＆  Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として、それぞれフェニルスルホンアミド，アセトフェノン，インダノン，ピリジルメチルスルホンアミドおよびピリジノン誘導体が記載されている。これらパンフレット中で具体的に開示された化合物はいずれも、本発明の化合物と構造的な関連はない。
【００１１】
これら化合物は単独では該受容体を活性化しないことが証明されている。むしろ、グルタミン酸単独で最小の反応しか引き起こさないあるグルタミン酸濃度において、これら化合物は該受容体に最大の反応をもたらすことができる。ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子はオルト立体的部位に結合せずに、代わりに該受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位に結合することが突然変異解析によって明確に証明された。
【００１２】
不安神経症モデルおよび精神病モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子で得られた効果がオルト立体的アゴニストで得られた効果と類似することが動物データから示唆されている。不安神経症モデルである、不安がより強まった驚愕においても、ストレスによる異常高熱においても、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子は活性を有することが示された。さらに、統合失調症の聴覚による驚愕効果モデルである、ケタミンまたはアンフェタミンによる運動過多症においても、アンフェタミンによるプレパルス抑制崩壊においても、該化合物は逆活性を有することが示された（J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283）。
【００１３】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２の選択的な正のアロステリック調節因子であるビフェニル−インダノン（ＢＩＮＡ）が、精神病の幻覚薬モデルを妨害することが近年の動物実験によりさらに明らかにされた。これは、統合失調症におけるグルタミン酸機能障害を治療するためにｍＧｌｕＲ２受容体を標的とする策略を支持する（Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484）。
【００１４】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応に対して相乗的に作用することができるが、例えばＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルト立体的ｍＧｌｕＲ２アゴニストによる反応も該因子によって強化されることが示された。これらのデータは、さらにもう１つの新規な治療方法によって、ｍＧｌｕＲ２が関与する上述の神経学的および精神医学的な疾病が治療されるという証拠を提供する。そして、該治療方法において、ｍＧｌｕＲ２のオルト立体的アゴニストとともにｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子を組み合わせて使用することになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００７／１０４７８３号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185
【非特許文献２】Psychopharmacology 2005, 179, 271-283
【非特許文献３】Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物およびその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物である、代謝型グルタミン酸受容体２の調節因子活性を有する化合物に関するものであり、
【００１８】
【化１】
0005433582.tif 000002
【００１９】
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル基；Ｃ3−6シクロアルキル基；トリフルオロメチル基；Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、Ｃ3−7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたＣ1−3アルキル基；フェニル基；Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基，およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基；あるいは４−テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ2は、シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3は、式（ａ）または（ｂ）または（ｃ）または（ｄ）のラジカルであって、
【００２０】
【化２】
0005433582.tif 000003
【００２１】
Ｒ4は、水素；ヒドロキシＣ3−6シクロアルキル基；ピリジニル基；１個または２個のＣ1−3アルキル基で置換されたピリジニル基；ピリミジニル基；１個または２個のＣ1−3アルキル基で置換されたピリミジニル基；フェニル基；ハロ，Ｃ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，モノ−もしくはポリハロＣ1−3アルキル基，シアノ基，ヒドロキシル基，アミノ基，カルボキシル基，Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，モノ−もしくはポリハロＣ1−3アルキルオキシ基，Ｃ1−3アルキルカルボニル基，モノ−およびジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基；あるいは２個の隣接する置換基が二価ラジカルである下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−           （ｅ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−         （ｆ），または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−   （ｇ）
をともに形成しているフェニル基であり；
Ｒ5は、水素，フルオロ，ヒドロキシル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキルオキシ基，フルオロＣ1−3アルキル基，フルオロＣ1−3アルキルオキシ基，モルホリニル基またはシアノ基であり；
Ｘは、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；あるいは
Ｒ4−Ｘ−Ｒ5は、式（ｈ）または（ｉ）または（ｊ）のラジカルを表し
【００２２】
【化３】
0005433582.tif 000004
【００２３】
ｎは、０または１であり；
ｑは、１または２であり；
Ｒ6は、Ｃ1−3アルキル基；Ｃ3−6シクロアルキル基；ヒドロキシＣ2−4アルキル基；（Ｃ3−6シクロアルキル）Ｃ1−3アルキル基；フェニル基；ピリジニル基；またはハロ，Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルコキシ基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，トリフルオロメチル基および（ＣＨ2）m−ＣＯ2Ｈ（式中、ｍ＝０，１，または２）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり；あるいは
Ｒ6は、式（ｋ）の環式ラジカルであって
【００２４】
【化４】
0005433582.tif 000005
【００２５】
式中、
Ｒ8は、水素，Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，もしくはヒドロキシ
Ｃ1−3アルキル基であり；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｚは、Ｏ，ＣＨ2もしくはＣＲ9（ＯＨ）
（式中、Ｒ9は水素もしくはＣ1−3アルキル基である）であり；
またはＲ8およびＲ9は、ラジカルである−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し；
Ｒ7は、水素，ハロまたはトリフルオロメチル基であり；
Ｙは、共有結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ3），−ＣＨ2−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ2−，ＣＨＦまたはＣＦ2であり；
あるいはＲ6−Ｙは、モルホリニル基，ピロリジニル基，またはヒドロキシル基もしくはヒドロキシＣ1−3アルキル基で任意に置換されたピペリジニル基であり；
ならびにＡは、ＯまたはＮＨである。
【００２６】
本発明の一態様は、上記式の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、
【００２７】
【化５】
0005433582.tif 000006
【００２８】
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル基；トリフルオロメチル基；ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、Ｃ3−7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたＣ1−3アルキル基；フェニル基；ハロ，トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基；あるいは４−テトラヒドロピラニル基であり；
Ｒ2は、シアノ基，ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3は、式（ａ）または（ｂ）のラジカルであって
【００２９】
【化６】
0005433582.tif 000007
【００３０】
Ｒ4は、水素；ピリジニル基；ピリミジニル基；１個または２個のＣ1−3アルキル基で置換されたピリミジニル基；フェニル基；ハロ，Ｃ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ポリハロＣ1−3アルキル基，シアノ基，ヒドロキシル基，アミノ基，カルボキシル基，Ｃ1−3アルキルオキシＣ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，ポリハロＣ1−3アルキルオキシ基，Ｃ1−3アルキルカルボニル基，モノ−およびジ（Ｃ1−3アルキル）アミノ基，ならびにモルホリニル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基；あるいは２個の隣接する置換基が二価ラジカルである下記式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−           （ｅ），
−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−         （ｆ），または
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−   （ｇ）
をともに形成しているフェニル基であり；
Ｒ5は、水素，フルオロ，ヒドロキシル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基，ヒドロキシＣ1−3アルキルオキシ基，フルオロＣ1−3アルキル基，フルオロＣ1−3アルキルオキシ基またはシアノ基であり；
Ｘは、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ6は、フェニル基；ピリジニル基；またはハロ，Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルコキシ基，トリフルオロメチル基および（ＣＨ2）m−ＣＯ2Ｈ（式中、ｍ＝０，１，または２）からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり；あるいは
Ｒ6は、式（ｋ）の環式ラジカルであって
【００３１】
【化７】
0005433582.tif 000008
【００３２】
式中、
Ｒ8は、水素，Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルキルオキシ基，
もしくはヒドロキシＣ1−3アルキル基であり；
ｐは、１もしくは２であり；
Ｚは、ＯもしくはＣＲ9（ＯＨ）
（式中、Ｒ9は水素もしくはＣ1−3アルキル基である）であり；
またはＲ8およびＲ9は、ラジカルである−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し；
Ｒ7は、水素，ハロまたはトリフルオロメチル基であり；あるいは
Ｙは、共有結合，Ｏ，ＮＨ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，またはＣＦ2である。
【００３３】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメチル基もしくはフェニル基で置換されたＣ1−3アルキル基；またはフェニル基であり；
Ｒ2は、シアノ基またはハロであり；
Ｒ3は、式（ａ）または（ｂ）のラジカルであって
【００３４】
【化８】
0005433582.tif 000009
【００３５】
Ｒ4は、ピリミジニル基； １個または２個のＣ1−3アルキル基で置換されたピリミジニル基；フェニル基；ハロおよびポリハロＣ1−3アルキル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基であり；
Ｒ5は、水素またはヒドロキシル基であり；
Ｘは、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ6は、Ｃ1−3アルキル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニル基であり；
Ｒ7は、水素またはハロであり；あるいは
Ｙは、Ｏである。
【００３６】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1は、メチル基；エチル基；１−プロピル基；トリフルオロメチル基；２，２，２−トリフルオロエチル基；４，４，４−トリフルオロブチル基；フェニルメチル基またはフェニル基であり；
Ｒ2は、シアノ基であり；
Ｒ3は、式（ａ）または（ｂ）のラジカルであって
【００３７】
【化９】
0005433582.tif 000010
【００３８】
Ｒ4は、ピリミジニル基；１個または２個のＣ1−3アルキル基で置換されたピリミジニル基；フェニル基；フルオロ，クロロおよびトリフルオロメチル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたフェニル基であり；
Ｒ5は、水素またはヒドロキシル基であり；
Ｘは、ＣまたはＮであって、Ｎである場合にＲ5はＮ上の電子対を表し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ6は、メチル基からなる群から選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニル基であり；
Ｒ7は、水素，フルオロまたはクロロであり；あるいは
Ｙは、Ｏである。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の化合物またはその立体化学的な異性体に関し、該化合物は、
８−クロロ−７−（４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ５０），
２−（２−｛１−［８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール（Ｅ６５），
７−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ６７），
７−（４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ６８），
（シス）−７−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ９５），
（トランス）−７−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ９６），
（トランス）−４−｛２−クロロ−４−［８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミノ｝−１−メチル−シクロヘキサノール（Ｅ１００），
４−｛２−クロロ−４−［８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］フェニルアミノ｝−シクロヘキサノール（Ｅ１０１），または
７−（３−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ１０５）である。
【００４０】
基または基の一部としてのＣ1−3アルキル基という表記は、メチル基，エチル基，１−プロピル基および１−メチルエチル基などのような、飽和した、直鎖状または分岐状の、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定するものである。
【００４１】
基または基の一部としてのＣ1−6アルキル基という表記は、メチル基，エチル基，１−プロピル基，１−メチルエチル基，１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，１−ペンチル基，１−ヘキシル基などのような、飽和した、直鎖状または分岐状の、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
【００４２】
Ｃ3−7シクロアルキル基という表記は、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などのような、飽和した環式炭化水素ラジカルを規定する。
【００４３】
ハロ[halo]は、フルオロ[fluoro]，クロロ[chloro]，ブロモ[bromo]またはヨード[iodo]であってもよく、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００４４】
治療上の使用において、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容し得る化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。薬学的に許容し得るものであろうとなかろうと、すべての塩は本発明の範囲の中に包含される。
【００４５】
薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療上活性を有する無毒性酸付加塩形態を含むよう定義される。好適な酸（例を挙げると、無機酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、特に、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸およびリン酸；有機酸としては、例えば、酢酸，ヒドロキシ酢酸，プロパン酸，乳酸，ピルビン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクラミン酸，サリチル酸，ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸）で、塩基性形態の式（Ｉ）の化合物を処理することによって、該塩が得られる。
【００４６】
逆に言えば、該塩形態は、好適な塩基で処理することによって、遊離の塩基性形態に変換することができる。
【００４７】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、好適な有機塩基および無機塩基で処理することによって、治療上活性を有するこれら無毒性塩基付加塩形態に変換することもできる。好適な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩，アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウムおよびカルシウムの塩が挙げられ、有機塩基を有する塩としては、例えば、ベンザチン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ヒドラブアミン[hydrabamine]の塩が挙げられ、アミノ酸を有する塩としては、例えば、アルギニンおよびリジンが挙げられる。
【００４８】
逆に言えば、該塩形態は、好適な酸で処理することによって、遊離の酸性形態に変換することができる。
【００４９】
溶媒和物という用語は、その上記塩と同様に、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態を包含する。このような溶媒付加形態の例として、水和物，アルコラートなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書中に用いられる「立体化学的な異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、考えられるすべての異性体を定義するものである。特に言及または指摘しない限り、化合物の化学的な記号表示は、考えられるすべての立体化学的な異性体の混合物を意味し、該混合物は基本的な分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する。また、本発明は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち含んでも１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満およびもっとも好ましくは１％未満である、式（Ｉ）の化合物およびその塩ならびに溶媒和物の個々の異性体それぞれを包含するものである。このように、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、該化合物が実質的に（Ｓ）異性体がないことを意味する。立体中心は、Ｒ−またはＳ−配置を有することができ；二価環式（部分的に）飽和ラジカルにおける置換基は、シス−配置またはトランス−配置のいずれかを有することができる。
【００５１】
ＣＡＳによる命名法会議[nomenclature convention]を受け、公知の絶対配置の立体中心が化合物中に２個存在する場合、ＲまたはＳの記述子が、もっとも小さい番号を付されたキラル中心、すなわち参照中心[reference center]に与えられる（カーン−インゴルド−プレローグ配列則に基づく）。第二の立体中心の配置は相対的記述子である［Ｒ*，Ｒ*］または［Ｒ*，Ｓ*］を用いて示される。この場合、Ｒ*は常に参照中心として特定され、［Ｒ*，Ｒ*］は同じ鏡像異性を有する中心を示し、［Ｒ*，Ｓ*］は異なる鏡像異性の中心を示す。例えば、化合物のもっとも小さい番号を付されたキラル中心がＳ配置を有し、第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ*，Ｓ*］として特定されるだろう。「α」および「β」が用いられる場合：もっとも小さい環番号を有する環構造[ring system]の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、恣意的に常に、環構造により決定される平均平面の「α」位にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対して、環構造の他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）に記載の化合物の水素原子）の位置は、環構造により決定される平均平面の同じ側に該置換基がある場合、「α」と命名され、環構造により決定される平均平面の反対側に該置換基がある場合、「β」と命名される。
【００５２】
この出願書類の構成において、式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合は特に、原子[element]は天然に存在するものかまたは合成して製造されたものであっても、自然に豊富にあるものかまたは同位元素的に豊富な形態であっても、この原子のすべての同位元素および同位体混合物を包含する。式（Ｉ）の放射性標識された化合物は、3Ｈ，11Ｃ，18Ｆ，122Ｉ，123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，75Ｂｒ，76Ｂｒ，77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含むことができる。放射性同位元素は、好ましくは3Ｈ，11Ｃおよび18Ｆからなる群から選択される。
【００５３】
〔調製〕
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる、エナンチオマーのラセミ混合物の形で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによって、そこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法として、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが挙げられる。この純粋な立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に起こるという条件で、好適な出発物質の、対応する純粋な立体化学的な異性体に由来することもできる。
【００５５】
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキ−ム（１）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3など），Ｐｄ−錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）存在下、温熱条件（例えば、マイクロ波照射下１５０℃でこの反応混合物を加熱するなど）下で、例えば１０分間反応させることで反応を実施する。反応スキーム（１）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ＷはＰｄを媒介した、アルキルトリフルオロホウ酸塩とのカップリングに好適な基（例えば、ハロなど）である。
【００５６】
【化１０】
0005433582.tif 000011
【００５７】
実験手順２
式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、Ｋ3ＰＯ4など），Ｐｄ−錯体触媒（例えば、
【００５８】
【化１１】
0005433582.tif 000012
【００５９】
など）存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物を８０℃等で加熱するなど）下で１２時間反応させることで反応を実施する。反応スキーム（２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ＷはＰｄを媒介した、アミンとのカップリングに好適な基（例えば、ハロなど）である。
【００６０】
あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中、好適な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１８０℃等で加熱するなど）下で４５分間反応させることで実施する。
【００６１】
あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、トルエンなど）中、好適な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど），金属系[metal-based]触媒、特にパラジウム触媒（パラジウム（ＩＩ）酢酸塩など），および好適なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニル−ホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）など）の存在下、この反応を完了させるの要する好適な時間加熱（例えば、シールド管中１００℃で１６時間など）して反応させることで実施する。
【００６２】
【化１２】
0005433582.tif 000013
【００６３】
実験手順３
式（Ｉ−ｃ）の最終化合物は、反応スキーム（３）に従い、式（ＩＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、水性ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3など），Ｐｄ−錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で加熱するなど）下で、例えば１０分間反応させることで実施する。反応スキーム（３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ＷはＰｄを媒介した、ボロン酸またはボロン酸エステルとのカップリングに好適な基（例えば、ハロ，トリフラートまたはピリジニウム部分など）である。Ｒ10およびＲ11は、水素またはアルキル基であっても、例えば二価ラジカルである式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，もしくは−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−をともに形成してもよい。
【００６４】
【化１３】
0005433582.tif 000014
【００６５】
実験手順４
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（４）に従い、式（ＶＩ）の中間体化合物を式（Ｖ−ａ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、水性ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3など），Ｐｄ−錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で加熱するなど）下で、例えば１０分間反応させることで実施する。反応スキーム（４）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ＷはＰｄを媒介した、ボロン酸またはボロン酸エステルとのカップリングに好適な基（例えば、ハロなど）である。Ｒ10およびＲ11は、水素またはアルキル基であっても、例えば二価ラジカルである式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−，もしくは−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−をともに形成してもよい。
【００６６】
【化１４】
0005433582.tif 000015
【００６７】
実験手順５
式（Ｉ−ｄ）の最終化合物は、反応スキーム（５）に従い、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃等で加熱するなど）下で５０分間反応させることで実施する。反応スキーム（５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【００６８】
【化１５】
0005433582.tif 000016
【００６９】
実験手順６
式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下で、式（ＩＸ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム（６）で示されており、スキーム中、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなど）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム存在下、好適な温度で（通常、室温で）、この反応を完了させるのに要する好適な時間実施することができる。
【００７０】
【化１６】
0005433582.tif 000017
【００７１】
実験手順７
あるいは、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、当業者に公知のアルキル化条件下で、式（Ｘ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム（７）で示されており、スキーム中、すべての可変記号は上記に定義されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中のジイソプロピルエチルアミン存在下、この反応を完了させるのに要する好適な時間、好適な温度（例えば、１２０℃など）で実施することができる。
【００７２】
【化１７】
0005433582.tif 000018
【００７３】
実験手順８
式（Ｉ−ｅ）の最終化合物は、当業者に公知の還元化条件下、式（ＸＩ）の中間体を反応させることで調製することができる。これは反応スキーム（８）で示されており、スキーム中、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。例えば、この反応は、触媒（例えば、活性炭上のパラジウムなど）存在下、この反応を確実に完了させるのに要する時間、通常、室温および１気圧の水素で１６時間実施することができる。Ｒ1aは、トリフルオロメチル基で置換されたＣ1−4アルキル基またはＣ1−4アルキル基である。
【００７４】
【化１８】
0005433582.tif 000019
【００７５】
実験手順９
式（Ｉ−ｆ）の最終化合物は、当業者に公知の還元化条件下、式（ＸＩＩ）の中間体を反応させることで調製することができる。これは反応スキーム（９）で示されており、スキーム中、すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義されている。この反応は、好適な溶媒（例えば、メタノールなど）中の、例えば水素化ホウ素ナトリウム存在下で実施できる。この反応は、好適な温度（通常、室温）で、該反応を完了させるのに要する好適な時間実施することができる。Ｒ8およびｐは、Ｒ6の定義におけるラジカルの式（ｋ）中で定義されている。
【００７６】
【化１９】
0005433582.tif 000020
【００７７】
実験手順１０
あるいは、式（Ｉ−ｆ）の最終化合物は、好適な脱保護条件下、式（ＸＩＩＩ）の中間体を処理する、技術分野に公知の手順により調製することができる。反応スキーム（１０）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ＰＧはアルコールの機能に好適な保護基（例えば、トリメチルシリル基およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）である。
【００７８】
【化２０】
0005433582.tif 000021
【００７９】
実験手順１１
式（Ｉ−ｇ）の最終化合物は、反応スキーム（１１）に従い、式（ＸＩＶ）の有機金属化合物を式（ＸＩＩ）の中間体化合物と反応させることによって、技術分野に公知の手順で調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ，ジエチルエーテルまたはジオキサンなど）中で実施することができる。通常、この混合物を、１時間から４８時間までの間、０〜１００℃の温度で撹拌することができる。反応スキーム（１１）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【００８０】
【化２１】
0005433582.tif 000022
【００８１】
実験手順１２
式（Ｉ−ｈ）の最終化合物は、技術分野に公知の手順により、式（Ｉ−ｉ）の最終化合物を式（ＸＶ）の中間体化合物で処理することで調製することができる。この反応は、不活性溶媒（ＤＭＦなど）中、アルキル化試薬（ヨードメタンなど）を用いて、塩基（例えば、炭酸カリウムなど）存在下、温熱条件（１５０℃で１０分間のマイクロ波照射など）下で実施することができる。
【００８２】
同様に、式（Ｉ−ｈ）の最終化合物は、実験手順２に従い調製することができる。反応スキーム（１２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、Ｚはアルキル化反応における好適な脱離基（例えば、ハロ，トリフラート，４−メチルフェニルスルホニル基，メチルスルホニル基など）であり、Ｒ12はＣ1−3アルキル基またはモノ−もしくはポリハロＣ1−3アルキル基である。
【００８３】
【化２２】
0005433582.tif 000023
【００８４】
実験手順１３
式（Ｉ−ｊ）の最終化合物は、当業者に公知の方法を適用するザントマイヤー型反応を介して、式（ＸＶＩ）の中間体化合物から、技術分野に公知の手順により調製することができる。反応スキーム（１３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ハロ−は、クロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよい。
【００８５】
【化２３】
0005433582.tif 000024
【００８６】
当業者に周知の合成法により、式（Ｉ）の最終化合物中に存在する官能基を他の官能基に変換することができる。例えば、エステルを含む式（Ｉ）の化合物は、技術分野に公知の手順に従い加水分解することができる。
【００８７】
Ｂ．中間体化合物の調製
実験手順１４
式（ＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｗはハロを表し、これによって（ＩＩ−ａ）と名づけられた）は、式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物を好適なハロゲン化剤（例えば、リン（Ｖ）酸塩化物など）と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、適度に高い温度（例えば、１１０℃など）で、該反応を完了するのに要する好適な時間（例えば、１時間）反応を実施する。反応スキーム（１４）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ハロ−は、クロロ−，ブロモ−またはヨウド−であってもよい。
【００８８】
【化２４】
0005433582.tif 000025
【００８９】
実験手順１５
式（ＸＶＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１５）に従い、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃等で加熱するなど）下で、４５分間実施する。反応スキーム（１５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【００９０】
【化２５】
0005433582.tif 000026
【００９１】
実験手順１６
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、温熱条件（例えば、反応混合物を、例えば加熱還流など）下で３時間、式（ＸＩＸ）の中間体化合物をアンモニア源（例えば、水酸化アンモニウムなど）と反応させることで調製することができる。反応スキーム（１６）において、Ｒ2は式（Ｉ）中に定義されている。
【００９２】
【化２６】
0005433582.tif 000027
【００９３】
実験手順１７
式（ＸＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（１７）に従い、式（ＸＸ）の中間体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、メタノールなど）中、温熱条件（例えば、この反応混合物を加熱還流するなど）下で２時間実施する。反応スキーム（１７）において、Ｒ2は式（Ｉ）中に定義されている。
【００９４】
【化２７】
0005433582.tif 000028
【００９５】
式（ＸＸ）の中間体化合物は、市販品（Ｒ2＝ＣＮ；Ｃ．Ａ．Ｓ．５５１５−１６−２）であるか、または当業者に公知の反応手順に従い調製することができる。よって、例えば、式（ＸＸ）の中間体化合物（式中、Ｒ2＝ハロ）は、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ（１９７６年），１０９巻（８号），２９０８〜１３頁に記載の手順に従い調製することができる。
【００９６】
実験手順１８
式（ＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒ2はシアノ基を表し、これによって（ＩＩ−ｂ）と名づけられた）は、式（ＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒ2はハロを表し、これによって（ＩＩ−ｃ）と名づけられた）からシアン化銅で処理することで技術分野に公知の手順により調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、マイクロ波照射（例えば、この反応混合物を１６０℃等で加熱するなど）下、３０分間実施する。反応スキーム（１８）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、ハロ−は、クロロ−，ブロモ−またはヨウド−であってもよく、Ｗは式（ＩＩ）中に定義されているとおりである。
【００９７】
【化２８】
0005433582.tif 000029
【００９８】
実験手順１９
式（ＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒ2はハロを表し、これによって（ＩＩ−ｃ）と名づけられた）は、反応スキーム（１９）に従い、式（ＸＸＩ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃等で加熱するなど）下、５０分間実施する。反応スキーム（１９）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｗは式（ＩＩ）中に定義されている。
【００９９】
【化２９】
0005433582.tif 000030
【０１００】
実験手順２０
式（ＸＸＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（２０）に従い、式（ＸＸＩＩ）の中間体を酸（例えば、トリフルオロ酢酸など）で処理することで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＣＭなど）中、室温で、該反応を完了するのに要する時間（例えば、２時間など）実施する。反応スキーム（２０）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよく、Ｗは式（ＩＩ）中に定義されている。
【０１０１】
【化３０】
0005433582.tif 000031
【０１０２】
実験手順２１
式（ＸＸＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（２１）に従い、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物を強塩基（例えば、ブチルリチウムなど）で処理し、さらにハロゲン化剤（例えば、ヨウ素など）で処理することで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、低温（例えば、−７８℃など）で、該反応を完了するのに要する時間（例えば、２時間など）実施する。反応スキーム（２１）において、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよく、Ｗは式（ＩＩ）中に定義されている。
【０１０３】
【化３１】
0005433582.tif 000032
【０１０４】
実験手順２２
式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（２２）に従い、式（ＸＸＶ）の中間体化合物をジフェニルメタンイミンと反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、トルエンなど）中、好適な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど），金属系触媒、特にパラジウム触媒（パラジウム（ＩＩ）酢酸塩など），および好適なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニル−ホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）など）の存在下、該反応を完了するの要する好適な時間加熱（例えば、シールド管中１００℃で１６時間など）して反応させることで実施する。反応スキーム（２２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１０５】
【化３２】
0005433582.tif 000033
【０１０６】
実験手順２３
式（ＸＸＶ）の中間体化合物（式中、Ｒ3は式（Ｉ）中に定義されたラジカルである式（ｂ）であり、これによって（ＸＸＶ−ａ）と名づけられた）は、反応スキーム（２３）に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）または不活性溶媒の混合物（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、水性ＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3など），Ｐｄ−錯体触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4など）の存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で加熱するなど）下で、例えば１０分間反応を実施する。反応スキーム（２３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｗは式（ＩＩ）中に定義されている。Ｒ10およびＲ11は式（Ｖ）中に定義されている。
【０１０７】
【化３３】
0005433582.tif 000034
【０１０８】
実験手順２４
式（ＸＸＶ）の中間体化合物（式中、Ｒ3は、ｎが０である式（Ｉ）中に定義されたラジカルである式（ａ）であり、これによって（ＸＸＶ−ｂ）と名づけられた）は、反応スキーム（２４）に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、好適な塩基（例えば、Ｋ3ＰＯ4など），Ｐｄ−錯体触媒（例えば、
【０１０９】
【化３４】
0005433582.tif 000035
【０１１０】
など）の存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物を８０℃等で加熱するなど）下で１２時間反応を実施する。反応スキーム（２４）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｗは、Ｐｄで媒介された、アミンとのカップリングに好適な基（例えば、ハロなど）である。
【０１１１】
あるいは、式（ＸＸＶ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２）に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトニトリルなど）中、好適な塩基（例えば、Ｃｓ2ＣＯ3またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１８０℃等で加熱するなど）下で４５分間反応を実施する。
【０１１２】
あるいは、式（ＸＸＶ−ｂ）の化合物は、反応スキーム（２４）に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることで調製することでき、好適な反応不活性溶媒（例えば、トルエンなど）中、好適な塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど），金属系触媒、特にパラジウム触媒（パラジウム（ＩＩ）酢酸塩など），および好適なリガンド（例えば、１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニル−ホスフィン］（ＢＩＮＡＰ）など）の存在下、該反応を完了するの要する好適な時間加熱（例えば、シールド管中１００℃で１６時間など）して反応を実施する。
【０１１３】
【化３５】
0005433582.tif 000036
【０１１４】
実験手順２５
式（ＸＸＶ）の中間体化合物（式中、Ｒ3は、ｎが１である式（Ｉ）中に定義されたラジカルである式（ａ）であり、これによって（ＸＸＶ−ｃ）と名づけられた）は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム（２５）に示されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなど）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム存在下、好適な温度で（通常、室温で）、該反応を完了するのに要する好適な時間実施する。反応スキーム（２５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１１５】
【化３６】
0005433582.tif 000037
【０１１６】
実験手順２６
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件を用いて、式（ＸＸＶＩ）の中間体を反応させることで調製することができる。これは反応スキーム（２６）に示され、該スキーム中、可変記号はすべて上記に定義されている。例えば、この反応は、まず式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｗ＝ハロ）のハロゲン化アリールを、Ｗ＝金属（該金属はリチウム，マグネシウム，ホウ素または亜鉛であってもよい）のアリール金属誘導体に変換し、続いて適切なカルボニル源（例えば、ＤＭＦなど）と反応させることで実施する。これらの反応を成し遂げる反応方法は当業者に周知であり、グリニャール試薬（塩化イソプロピルマグネシウムなど）または強塩基（例えば、ＢｕＬｉなど）を用いて、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ，ジエチルエーテルまたはトルエンなど、好ましくはＴＨＦ）中、−７８℃から室温までの温度でのハロゲン−金属交換、ならびに、それに続く−７８℃から１００℃までの温度でのカルボニル源（例えば、ＤＭＦなど）を用いた反応を含む。
【０１１７】
【化３７】
0005433582.tif 000038
【０１１８】
実験手順２７
式（ＩＸ）の中間体化合物は、当業者に公知の条件下、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、少なくとも化学量論量の酸化剤と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、水存在下で実施する。好ましくは、この反応は、中高温（例えば、室温〜５０℃など）で実施する。この反応は、実質的に反応が完了するまで（通常、約０．５〜５時間以内）継続させる。好適な酸化剤は、当該技術分野で周知であり、例えば、過ヨウ素酸ソーダ（ＮａＩＯ4）などが挙げられる。反応スキーム（２７）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１１９】
【化３８】
0005433582.tif 000039
【０１２０】
実験手順２８
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＸＩＸ）の中間体を、少なくとも化学量論量のジメトキシメチル−ジメチル−アミン［Ｃ．Ａ．Ｓ．４６３７−２４−５］と反応させることで調製することができる。この反応は、反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、適度に高い温度（例えば、約１００℃〜１６０℃など）で好ましくは実施される。これは反応スキーム（２８）に示され、該スキーム中、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１２１】
【化３９】
0005433582.tif 000040
【０１２２】
実験手順２９
式（ＸＸＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（２９）に従い、式（ＸＸＸ）の中間体を式（ＶＩＩＩ）の中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、温熱条件（例えば、該反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃等で加熱するなど）下、４５分間実施する。反応スキーム（２９）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１２３】
【化４０】
0005433582.tif 000041
【０１２４】
実験手順３０
式（ＸＸＸ）の中間体化合物は、温熱条件（例えば、反応混合物を３時間加熱還流するなど）下、式（ＸＸＸＩ）の中間体化合物をアンモニア源（例えば、水酸化アンモニウムなど）と反応させることで調製することができる。反応スキーム（３０）において、Ｒ2は式（Ｉ）中に定義されている。
【０１２５】
【化４１】
0005433582.tif 000042
【０１２６】
実験手順３１
式（ＸＸＸＩ）の中間体化合物は、当業者に公知のクネーフェナーゲル条件下で、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム３１に示され、該スキーム中、可変記号はすべて上記に定義されている。
【０１２７】
【化４２】
0005433582.tif 000043
【０１２８】
実験手順３２
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体化合物は、当業者に周知の還元条件下、式（ＩＸ）の中間体化合物に存在する官能基であるカルボニル基を還元することで調製することができる。これは反応スキーム（３２）に示され、該スキーム中、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロエタンなど）中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム存在下、好適な温度で（通常、室温で）、該反応を完了するのに要する好適な時間実施することができる。
【０１２９】
【化４３】
0005433582.tif 000044
【０１３０】
実験手順３３
式（Ｘ）の中間体化合物は、当業者に公知の反応条件下、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体から、該構造に存在するヒドロキシ基をハロゲンに変換することで調製することができる。これは反応スキーム（３３）に示され、該スキーム中の可変記号はすべて上記に定義されており、ハロはクロロ，ブロモまたヨウドである。この反応は、例えば、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＣＭもしくはＤＭＦまたは両者の混合物など）中のハロゲン化試薬（例えば、Ｐ（Ｏ）Ｂｒ3など）存在下、好適な温度で（通常、室温で）、該反応を完了するのに要する好適な時間実施することができる。
【０１３１】
【化４４】
0005433582.tif 000045
【０１３２】
実験手順３４
式（ＸＸＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（３４）に従い、式（ＸＸＶＩ）の中間体（式中、Ｒ2はハロゲンであり、Ｗはヨウ素であり、これによって、（ＸＸＶＩ−ａ）と名づけられた）を水酸化アンモニウムと反応させることで調製することができる。この反応は、温熱条件（例えば、この反応混合物を１３０℃等で加熱するなど）下、１２時間、密封容器中で実施される。
【０１３３】
【化４５】
0005433582.tif 000046
【０１３４】
実験手順３５
式（ＩＩ）の中間体化合物（式中、Ｒ1はトリフルオロメチル基であり、Ｗはハロであり、これによって、（ＩＩ−ｄ）と名づけられた）は、反応スキーム（３５）に従い、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を、好適なトリフルオロメチル化剤（例えば、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルなど）と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、好適なカップリング剤（例えば、ヨウ化銅など）の存在下、温熱条件（例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃等で加熱するなど）下で、４５分間実施する。反応スキーム（３５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１３５】
【化４６】
0005433582.tif 000047
【０１３６】
実験手順３６
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（３６）に従い、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、好適なハロゲン化試薬（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドなど）と反応することで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、例えば室温で３時間この混合物を撹拌することで実施する。反応スキーム（３６）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１３７】
【化４７】
0005433582.tif 000048
【０１３８】
実験手順３７
式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物を、好適なハロゲン化剤（例えばリン（Ｖ）酸塩化物など）と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、適度に高い温度（例えば、１１０℃など）で、該反応を完了するのに要する好適な時間（例えば、１時間など）反応を実施する。反応スキーム（３７）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよい。
【０１３９】
【化４８】
0005433582.tif 000049
【０１４０】
実験手順３８
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（３８）に従い、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をクロロアセトアルデヒドと反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、温熱条件（例えば、該反応混合物をマイクロ波照射下１６０℃等で加熱するなど）下で４５分間実施する。反応スキーム（３８）において、Ｒ2は式（Ｉ）中に定義されている。
【０１４１】
【化４９】
0005433582.tif 000050
【０１４２】
実験手順３９
式（ＸＩ）の中間体化合物は、実験手順２および３に規定したように式（ＸＸＸＩＸ）の中間体化合物を反応させることで調製することができる。すべての可変記号は式（Ｉ）中に定義され、ハロ−は、クロロ−，ブロモ−またはヨード−でもあってもよく、Ｒ1aはトリフルオロメチル基で置換されたＣ1−4アルキル基またはＣ1−4アルキル基である。
【０１４３】
【化５０】
0005433582.tif 000051
【０１４４】
実験手順４０
式（ＸＸＸＩＸ）の中間体化合物は、標準的なウィッティヒ反応条件下、式（ＸＬ）の中間体化合物を式（ＸＬＩ）の中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、−７８℃から室温までの温度で、式（ＸＬＩ）のウィッティヒ型試薬（例えば、アルキルトリフェニルホスホニウムハライドからインシチュで調製）および塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）の存在下、該反応を完了するのに要する好適な時間（例えば、１時間など）で実施する。反応スキーム（４０）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよく、Ｒ1aはトリフルオロメチル基で置換されたＣ1−4アルキル基またはＣ1−4アルキル基である。
【０１４５】
【化５１】
0005433582.tif 000052
【０１４６】
実験手順４１
式（ＸＬ）の中間体化合物は、標準的なヴィルスマイヤー−ハック反応条件（例えば、この反応が完了するのに要する好適な時間（例えば、１時間など）、室温から１４０℃でＤＭＦおよび塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）を標準的な加熱またはマイクロ波照射を行なうなど）下で、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物を反応させることで調製することができる。反応スキーム（４１）において、Ｒ2は式（Ｉ）中に定義され、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよい。
【０１４７】
【化５２】
0005433582.tif 000053
【０１４８】
実験手順４２
あるいは、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体化合物は、式（ＸＬＩＩ）の中間体を好適なハロゲン化剤（例えば、リン（Ｖ）酸塩化物など）と反応させることで調製することできる。この反応は、マイクロ波照射下、適度に高い温度（例えば、１３０℃など）で１５分間実施する。反応スキーム（４２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロ−は、クロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよく、Ｒ1aはトリフルオロメチル基で置換されたＣ1−4アルキル基またはＣ1−4アルキル基である。
【０１４９】
【化５３】
0005433582.tif 000054
【０１５０】
実験手順４３
式（ＸＬＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（４３）に従い、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物を式（ＸＬＩＩＩ）のアルデヒドと反応させることで調製することができる。この反応は、酸性媒体（例えば、酢酸媒体など）中、適度に高い温度（例えば、１５５℃など）で、好適な時間（例えば、１時間など）マイクロ波照射することで実施する。反応スキーム（４３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｒ1aはトリフルオロメチル基で置換されたＣ1−4アルキル基またはＣ1−4アルキル基である。
【０１５１】
【化５４】
0005433582.tif 000055
【０１５２】
実験手順４４
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（４４）に従い、式（ＩＶ）の中間体をカリウム（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸塩と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）中、温熱条件（例えば、該反応混合物を８０℃等で加熱するなど）下で２時間実施する。反応スキーム（４４）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１５３】
【化５５】
0005433582.tif 000056
【０１５４】
実験手順４５
式（ＩＶ）の中間体化合物は、技術分野に公知の手順を適用する反応スキーム（４５）に従い、式（ＸＬＩＶ）の中間体化合物（式中、Ｑは、誘導体の窒素原子に対する好適な保護基を表し、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，ベンジル基およびメチル基である）中の窒素原子を脱保護することで調製することができる。例えば、Ｑがベンジル基を表す場合、この脱保護反応は、好適な反応不活性溶媒（例えば、アルコール（すなわち、メタノール）および１，４シクロヘキサジエンなど）中、好適な触媒（例えば、炭上のパラジウムなど）存在下、適度に高い温度（例えば、１００℃など）で、密封容器中で実施することができる。あるいは、Ｑがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、この脱保護反応は、好適な酸（例えば、塩化水素酸など）を用いて、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、適度に高い温度（例えば、還流温度など）で実施することができる。反応スキーム（４５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１５５】
【化５６】
0005433582.tif 000057
【０１５６】
実験手順４６
式（Ｖ）の中間体化合物は、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス、ジフェニルホスフィノ］フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）など）存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、好適な塩（例えば、酢酸カリウムなど）の存在下、適度に高い温度（例えば、１１０℃など）で、例えば１６時間、技術分野に公知の手順により、式（ＸＬＶ）の中間体を好適なホウ素源（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなど）と反応させることで調製することができる。
【０１５７】
加えて、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＬＶ）の化合物から、技術分野に公知の手順であるハロゲン−金属交換反応およびそれに続く適切なホウ素源との反応によって調製することができる。このような反応として、例えば、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、適度に低い温度（例えば、−４０℃など）で、式（ＸＬＶ）の中間体化合物を有機リチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）と反応させ、続いて適切なホウ素源（例えば、トリメトキシボランなど）と反応させることなどがある。反応スキーム（４６）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｒ10およびＲ11は式（Ｖ）中に定義されている。
【０１５８】
【化５７】
0005433582.tif 000058
【０１５９】
実験手順４７
式（ＸＬＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（４７）に従い、技術分野に公知の手順である求核置換によって、式（ＸＬＶＩ）のハロゲン化された中間体を、式（ＸＬＶＩＩ）の好適な中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中の好適な塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）存在下、適度に高い温度（例えば、１８０℃など）で、標準的な加熱またはマイクロ波照射加熱のいずれかで、該反応を確実に完了するのに要する好適な時間実施する。反応スキーム（４７）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードであってもよく、Ｕは求核置換反応の好適な脱離基（例えば、ハロゲンまたはニトロなど）である。
【０１６０】
【化５８】
0005433582.tif 000059
【０１６１】
実験手順４８
加えて、式（ＸＬＶ）の化合物は、技術分野に公知の手順により、式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間のアニリン様化合物から当業者に周知の反応条件に従ったザントマイヤー型反応を介して調製することができる。反応スキーム（４８）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロはクロロ，ブロモまたはヨードでもよい。
【０１６２】
【化５９】
0005433582.tif 000060
【０１６３】
実験手順４９
式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体化合物は、技術分野に公知の手順（接触水素化または還元剤としての塩化スズ（ＩＩ）二水和物の使用など）によって、式（ＸＬＩＸ）の中間体のニトロ化合物からそのニトロ基をアミノ官能基に還元することで調製することができる。反応スキーム（４９）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１６４】
【化６０】
0005433582.tif 000061
【０１６５】
実験手順５０
式（ＸＬＩＸ）の中間体化合物は、反応スキーム（５０）に従い、式（Ｌ）の中間体を式（ＬＩ）の好適な中間体と反応させることで調製することができ、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中の好適な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）の存在下、好適な温度で、該反応を完了するのに要する好適な時間加熱（標準的な加熱またはマイクロ波照射）して反応を実施する。反応スキーム（５０）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ＹはＯまたはＮＨである。
【０１６６】
【化６１】
0005433582.tif 000062
【０１６７】
実験手順５１
式（Ｖ）の中間体化合物（式中、Ｒ6は式（ｋ）の環式ラジカルであり、これによって、（Ｖ−ｂ）と名づけられた）は、反応スキーム（５１）に従い、式（ＸＬＶ）の中間体（式中、Ｒ6は式（ｋ）の環式ラジカルであり、これによって、（ＸＬＶ−ａ）と名づけられた）を、好適なホウ素源と反応させることで、技術分野に公知の手順により調製することができる。上の反応スキーム（４６）において引用したような当該技術分野の公知の技術に従い、この反応を実施する。
【０１６８】
【化６２】
0005433582.tif 000063
【０１６９】
実験手順５２
加えて、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ6は式（ｋ）の環式ラジカル、ＹはＮＨであり、これによって、（Ｖ−ｃ）と名づけられた）は、反応スキーム（５２）に従い、当業者に公知の還元的アミノ化条件下、式（ＬＩＩ）の中間体化合物を式（ＬＩＩＩ）の環式ケトン誘導体と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなど）中の還元剤（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなど）を用いて、好適な温度（通常、室温）で、該反応を完了するのに要する好適な時間反応を実施する。反応スキーム（５２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｒ10およびＲ11は式（Ｖ）中に定義されている。
【０１７０】
【化６３】
0005433582.tif 000064
【０１７１】
実験手順５３
式（ＸＬＶ）の中間体化合物（式中、Ｒ6は式（ｋ）の環式ラジカル、ＹはＮＨであり、これによって、（ＸＬＶ−ａ）と名づけられた）は、反応スキーム（５３）に従い、当業者に公知の還元的アミノ化条件下、式（ＬＩＶ）のアニリン中間体を式（ＬＩＩＩ）の環式ケトン誘導体と反応させることで、技術分野に公知の手順により調製することができ、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタンなど）中の還元剤（例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなど）を用いて、好適な温度（通常、室温）で、該反応を完了するのに要する好適な時間反応を実施する。反応スキーム（５３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｒ10およびＲ11は式（Ｖ）中に定義されており、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよい。
【０１７２】
【化６４】
0005433582.tif 000065
【０１７３】
実験手順５４
式（ＸＬＶ）の中間体化合物（式中、Ｒ6は式（ｋ）の環式ラジカル、ＹはＯであり、これによって、（ＸＬＶ−ｂ）と名づけられた）は、反応スキーム（５４）に従い、式（ＬＶ）のフェノール中間体を式（ＬＶＩ）の環式アルコールと反応させることで、技術分野に公知の手順により調製することができ、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中のホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）および光延様カップリングに好適なカップリング剤（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザジカルボン酸など）の存在下、適度に低い温度（例えば、２５℃など）で、例えば２時間反応を実施する。反応スキーム（５４）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロ−はクロロ−，ブロモ−またはヨード−であってもよい。
【０１７４】
【化６５】
0005433582.tif 000066
【０１７５】
実験手順５５
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、適度に低い温度（例えば、０℃など）で、式（ＸＬＩＩ）の中間体化合物をハロゲン化剤（例えば、臭素など）と反応させることで調製することができる。反応スキーム（５５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
【０１７６】
【化６６】
0005433582.tif 000067
【０１７７】
式（Ｖ−ａ），（ＸＩＶ），（ＸＶ），（ＸＸＸＩＩＩ），（ＸＸＶＩ），（ＸＸＸＩＩ），（ＸＸＸＩＩＩ），（ＸＬＩＩ），（ＸＬＩＩＩ），（ＸＬＩＶ），（ＸＬＶＩ），（Ｌ），（ＬＩ），（ＬＩＩ），（ＬＩＩＩ），（ＬＩＶ），（ＬＶ）および（ＬＶＩ）の出発物質は、市販品の化合物であっても、当業者に一般的に知られている従来の反応手順に従って調製した化合物であってもよい。
【０１７８】
このように、式（ＩＶ）の中間体化合物は、例えば、Organic Letters 2007, 9(8), 1505; Tetrahedron Letters 2000, 41(46), 8853; Toso Kenkyu Hokoku 1999, 43, 37に記載されているものとして調製することも、または市販品であってもよい。
【０１７９】
このように、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、例えば、J. Org. Chem. 1966,31に記載されているものとして調製することも、または市販品であってもよい。
【０１８０】
このように、式（ＸＩＸ）の中間体化合物は、例えば、Synthesis (1984), (9), 768-70; Heterocycles 1986 , 24(8), 2111に記載されているものとして調製することも、または市販品であってもよい。
【０１８１】
このように、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物は、例えば、WO 2008051197 A2に記載されているものとして調製することも、または市販品であってもよい。
【０１８２】
このように、式（ＸＬＩＩ）の中間体化合物は、例えば、Journal of the American Chemical Society 1987, 109(25), 7714 および Synthetic Communications 2007, 37(4), 599-605に記載されているものとして調製することができる。
【０１８３】
このようにして、式（ＬＩＩＩ），（ＬＩＶ），（ＬＶ）および（ＬＶＩ）の中間体化合物は、当業者に一般的に知られている手順に従って調製することができ、よって、例えば、WO 2003029209-A2に記載されているものとして調製することができる。加えて、これらの中間体の一部は市販されている。
【０１８４】
〔薬理学〕
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特に、該化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルト立体的リガンド部位に結合するようには見えないが、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２反応を増強させる。本発明で提供される化合物がグルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストの該受容体反応を増強することができるという事実に基づき、該化合物はｍＧｌｕＲ２での効果を有すると期待され、該受容体の反応を増進する。よって、本発明は、医薬として使用する本発明に記載の化合物に関し、さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造における本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０１８５】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造において使用する本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０１８６】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療，予防，改善，抑制もしくはその危険性を緩和するための薬剤の製造における、本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
【０１８７】
本発明が、例えば、哺乳動物の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物または組成物の使用に関すると考えられる場合、該使用は例えば、このような治療を要する哺乳動物への、本発明の化合物または組成物の有効量の投与を含む、哺乳動物の治療法として、特定の権利範囲内であると解釈されるべきと理解される。
【０１８８】
特に、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害としては、以下の疾患または疾病の１以上が挙げられる：例えば、心臓バイパス手術およびバイパス移植術に続く脳の欠損などのような急性の神経学的および精神医学的な障害，脳卒中，脳虚血，脊髄外傷，頭部外傷，周生期低酸素症、心停止，低血糖による神経損傷，認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む。），アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病，筋萎縮性側索硬化症，眼性損傷，網膜症，認知障害，特発性および薬物性パーキンソン病，振戦を含む筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害，てんかん，痙攣，片頭痛（片頭痛による頭痛を含む），尿失禁，薬物耐性，薬物離脱（例えば、アヘン剤，ニコチン，タバコ製品，アルコール，ベンゾジアゼピン，コカイン，鎮静剤，催眠薬などの薬物を含む。），精神病，統合失調症，不安神経症（全般性不安障害，パニック障害および強迫性障害を含む。），気分障害（鬱病，躁病，双極性障害を含む。），三叉神経痛，聴力障害，耳鳴，目の黄斑部変性，嘔吐，脳浮腫，痛み（急性および慢性状態，激痛，頑痛，神経障害性の痛み，および外傷後の痛みを含む。），遅発性ジスキネジア，睡眠障害（ナルコレプシを含む。），注意力欠陥／多動性障害，ならびに行動障害。
【０１８９】
特に、このような疾患または疾病は、不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんもしくは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害[central nervous system disorder]である。
【０１９０】
上記中枢神経系障害は、広場恐怖，全般性不安障害（ＧＡＤ），強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害であることが好ましい。
【０１９１】
上記中枢神経系障害は、統合失調症，妄想性障害，統合失調性感情障害，統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害であることが好ましい。
【０１９２】
上記中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調性，統合失調症性障害からなる群から選択される人格障害であることが好ましい。
【０１９３】
上記中枢神経系障害は、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱，アルコール離脱せん妄，アルコールによる精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱，コカイン依存，コカイン離脱，ニコチン依存，ニコチン離脱，オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害であることが好ましい。
【０１９４】
上記中枢神経系障害は、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害であることが好ましい。
【０１９５】
上記中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ），循環病，鬱病，気分変調性障害，大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害であることが好ましい。
【０１９６】
上記中枢神経系障害は、片頭痛であることが好ましい。
【０１９７】
上記中枢神経系障害は、全身性非痙攣性のてんかん，全身性痙攣性のてんかん，小発作てんかん重積状態，大発作てんかん重積状態，意識障害の有無にかかわらない部分てんかん，乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]，および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患であることが好ましい。
【０１９８】
上記中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害であることが好ましい。
【０１９９】
上記中枢神経系障害は、せん妄，物質誘発性の持続的せん妄，認知症，ＨＩＶ疾病に起因する認知症，ハンチントン舞踏病に起因する認知症，パーキンソン病に起因する認知症，アルツハイマー型の認知症，物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害であることが好ましい。
【０２００】
上述した障害のうち、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病およびてんかんの治療が特に重要である。
【０２０１】
現時点で、アメリカ精神医学会の精神疾患診断統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ）の第四版には、本願明細書中に記載の障害を同定するための診断ツールが掲載されている。当業者は、本願明細書中に記載の神経学的および精神医学的な障害のための他の命名法，疾病分類学，および分類体系が存在し、これらは医学的および科学的な発展とともに進化することを認識している。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ２のこの正のアロステリック調節因子がグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の反応を増進するので、本発明の方法が内因性のグルタミン酸を利用することは好都合である。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ２のこの正のアロステリック調節因子がアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の反応を増進するので、本発明が、ｍＧｌｕＲ２アゴニストと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによる、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害の治療まで拡張されるものと理解される。
【０２０４】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有効であり得る疾病または疾患の治療，予防，抑制，改善，またはその危険性の低減において１以上の他の薬物と組み合わせて利用することができる。この場合、薬物の組み合わせは、いずれの薬物を単独で用いるより安全であるか、またはより効果的である。
【０２０５】
〔医薬組成物〕
本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明による化合物（特に、式（Ｉ）による化合物，薬学的に許容し得るその塩，その溶媒和物またはその立体化学的な異性体）の治療上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
【０２０６】
１日当りの有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重に及んでもよい。
【０２０７】
本発明による化合物（特に、式（Ｉ）による化合物，薬学的に許容し得るその塩，その溶媒和物およびその立体化学的な異性体）もしくは任意のサブグループまたはこれらの組合せは、投与目的のための様々な剤型で処方することができる。適切な組成物として、通常、薬を全身的に投与するために用いるすべての組成物を挙げることができる。
【０２０８】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（任意で塩形態）の有効量を、均一な混合物[intimate admixture]において、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに組み合わせる。該担体または希釈剤は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は、特に経口的な投与，直腸性の投与，経皮的な投与，非経口的な注射による投与または吸入による投与にとって好適な、一体的な投与形態をとることが望ましい。例えば、経口の剤形で組成物を調製する際、例えば、懸濁液，シロップ，エリキシル剤，乳濁液および溶液などのような経口液体を調製する場合には、例えば、水，グリコール，油，アルコールなど；また粉末，丸薬，カプセルおよび錠剤の場合には、例えば、澱粉，糖，カオリン，希釈剤，潤滑油，結合剤，崩壊剤などのような固体担体というように、どのような通常の薬剤の媒体でも用いることができる。投与を容易にするために経口投与が好まれ、この場合、固体薬剤担体が用いられることは言うまでもないが、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口の投与量単位の形態に相当する。非経口組成物の場合、担体は、例えば、溶解性を補助する他の成分を含んでいてもよいが、通常滅菌水を含み、それも少なくとも大部分を占める。
【０２０９】
例えば、その担体が食塩水，グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含むよう注射剤を調製することができる。この場合、適切な液体担体，懸濁剤などを用いて注射剤を調製することもできる。また、使用の直前に液体の形態に変換することを意図した固体の形態で調製することも包含する。経皮投与に好適な組成物の場合、その担体は、任意に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意に小さい割合の天然の好適な添加剤と組み合わせた上で含み、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を及ぼさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にするものであっても、および／または、所望する組成物の調製に有用なものであってもよい。これら組成物は、多様な方法で投与することができ、例えば、経皮パッチとして，スポット剤として，軟膏としてである。
【０２１０】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述した医薬組成物を単位投与量の形態で処方することは特に好都合である。本明細書中に用いられる「単位投与量の形態」とは、一体的な投与として好適な物質的に分離した単位に言及し、各単位は、必要な薬剤担体との共同により所望する治療効果を生じるよう計算された活性成分の予め決められた量を含んでいる。この単位投与量の形態の例として、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む。），カプセル，丸薬，粉末パケット，ウェーハ，坐薬，注射剤または懸濁液など、およびそれらを複数に分割したものである。
【０２１１】
当業者に周知であるように、投与の正確な用量および頻度は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物，治療される特定の疾患，治療される疾患の重篤度，年齢，体重，性別，障害の範囲および特定の患者の全身的な身体状態ならびに個人が服用しているかもしれない他の薬物に左右される。さらにまた、このような１日分の有効量は、治療される対象の反応および／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減らすことも増やすこともできることは明らかである。
【０２１２】
投与様式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の量で、薬学的に許容し得る担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の量で含み、すべてのパーセンテージが該組成物の総重量に基づく。
【０２１３】
既に述べたように、本発明は、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が有用であり得る疾病または疾患の治療，予防，抑制，改善，またはその危険性の低減における、本発明の化合物および１以上の他の薬剤を含む医薬組成物ならびに薬剤の製造における該組成物の使用にも関する。本発明は、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルト立体的アゴニストとの組合せにも関する。本発明は、医薬として使用するこのような組合せにも関する。本発明は、（ａ）本発明の化合物，その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２のオルト立体的アゴニストとを含む、ヒトを含む哺乳動物の疾患の治療または予防における、同時の，単独の，または連続の使用のための複合調剤[combined preparation]としての製品にも関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。このような組合せもしくは製品中の種々の薬物は、薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とともに一度の調製で混合するか、または種々の薬物を、薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とともに別個に調製して各々を混合しない状態においてもよい。
【実施例】
【０２１４】
次に、本発明について実施例を示して詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【０２１５】
化学
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は商業用供給元から得られたものであり、それ以上精製せずに使用した。
【０２１６】
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は１，１’−［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［１，１−ジフェニル−ホスフィン］を意味し；「ＤＢＵ」は１，８−ジアゾ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセンを意味し；「ＮＨ4ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味し；「ＮａＨＣＯ3」は炭酸水素ナトリウムを意味し；「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウムを意味し；「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し；「Ｎａ2ＳＯ4」は硫酸ナトリウムを意味し；「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを意味し；「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ＮＨ3」はアンモニアを意味し；「Ｎａ2Ｓ2Ｏ3」はチオ硫酸ナトリウムを意味し；「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し；「Ｅｔ3Ｎ」はトリエチルアミンを意味し；「ＮＨ4Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し；「Ｋ2ＣＯ3」は炭酸カリウムを意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し；「ｒ．ｔ．」は室温を意味する。
【０２１７】
マイクロ波の補助のある反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）  Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ社）で、または多重モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社）で実施した。
【０２１８】
〔説明１〕
２−（１−エトキシ−エチリデン）−マロノニトリル（Ｄ１）
【０２１９】
【化６７】
0005433582.tif 000068
【０２２０】
マロノニトリル（１７ｇ，２５７．５７ｍｍｏｌ）とトリエチルオルトアセテート（４５．９５ｇ，２８３．２５ｍｍｏｌ）との混合物を９５℃で１．５時間加熱した。次に、この混合物を真空で蒸発させ固体を得て、これを濾過し、黄色の固体として化合物Ｄ１（３４ｇ，９９％）を得た。この化合物をこれ以上精製せずに次の反応段階に用いた。
【０２２１】
化合物Ｄ１は市販品（ＣＡＳ：５４１７−８２−３）でもある。
【０２２２】
〔説明２〕
２−（３−ジメチルアミノ−１−メトキシ−アリリデン）−マロノニトリル（Ｄ２）
【０２２３】
【化６８】
0005433582.tif 000069
【０２２４】
メタノール（３００ｍｌ）中のＤ１（３４ｇ，２５０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４４．６８ｇ，３７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却し、冷却中に暗赤色の固体が沈殿した。この固体を濾過して取り除き、冷メタノールで洗浄し真空で乾燥させて、赤い固体として化合物Ｄ２（１６．２ｇ，３８％）を得た。
【０２２５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：１７７；［ＭＨ+］：１７８；ＲＴ（分）：２．２５。
【０２２６】
化合物Ｄ２は市販品（ＣＡＳ：９５６８９−３８−６）でもある。
【０２２７】
〔説明３〕
２−アミノ−４−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ３）
【０２２８】
【化６９】
0005433582.tif 000070
【０２２９】
ＮＨ4ＯＨ（１００ｍｌ，水中３０％）中のＤ２（１６ｇ，９０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流加熱した。氷浴で冷却後、黄色の固体が沈殿した。この固体を濾過して取り除き、冷イソプロパノールで洗浄し真空で乾燥させて、白色固体として化合物Ｄ３（１０ｇ，７６％）を得た。
【０２３０】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：１４９；［ＭＨ+］：１５０；ＲＴ（分）：０．４１。
【０２３１】
化合物Ｄ３は市販品（ＣＡＳ：９８６５１−７０−８）でもある。
【０２３２】
〔説明４〕
ブロモ−フェニル−アセトアルデヒド（Ｄ４）
【０２３３】
【化７０】
0005433582.tif 000071
【０２３４】
０℃に冷やされた１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中のフェニルアセトアルデヒド（４．０３ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（１．８０ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。この反応混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、室温に温まるまで放置した後、さらに１０分間撹拌した。化合物Ｄ４（定量可能と思われる収率）を含むこの混合物は、これ以上精製せずに次の反応段階に用いた。
【０２３５】
化合物Ｄ４は、Bulletin of the Korean Chemical Society 1995, 16(4), 371-374に記載されているように調製することもできる。
【０２３６】
〔説明５〕
７−ヒドロキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ５）
【０２３７】
【化７１】
0005433582.tif 000072
【０２３８】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物Ｄ３（２ｇ，１３．４１ｍｍｏｌ）とＤ４（６．６９ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）との混合物を１６０℃で４５分間マイクロ波加熱した。この反応混合物を室温まで冷却後、ＤＣＭで希釈し、固体を沈殿させた。得られた固体を濾過して取り除き、ＤＣＭで充分に洗浄して、真空で乾燥させ、淡黄色の固体として化合物Ｄ５（２．６５ｇ，８４％）を得た。
【０２３９】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２３５；［ＭＨ+］：２３６；ＲＴ（分）：１．６３（方法２１）。
【０２４０】
〔説明６〕
７−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ６）
【０２４１】
【化７２】
0005433582.tif 000073
【０２４２】
化合物Ｄ５（２．３ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（Ｖ）（５０ｍｌ）との混合物を１２０℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をクラッシュアイスとＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）との混合物に慎重に注いだ。次に、ＥｔＯＡｃを加え、残留しているオキシ塩化リンが完全に加水分解するまで、混合物を２時間撹拌した。有機層を分離後、塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、溶媒を真空で蒸発させると残留物が得られ、この残留物はＥｔ2Ｏの添加の際に沈殿を形成した。この固体を濾過し、真空で乾燥させて、黄色の固体として化合物Ｄ６（０．８２ｇ，３３％）を得た。
【０２４３】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２５３；［ＭＨ+］：２５４；ＲＴ（分）：３．４４（方法１）。
【０２４４】
ＭＰ：分解した。
【０２４５】
〔説明７〕
（フェニルピペリジルメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（Ｄ７）
【０２４６】
【化７３】
0005433582.tif 000074
【０２４７】
ＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）中の（ブロモメチル）トリフルオロホウ酸カリウム（０．１ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェニルピペリジン（０．２４１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させると残留物が得られ、この残留物はＥｔ2Ｏでの処理で沈殿した。この固体を濾過し、真空で乾燥させ、化合物Ｄ７（０．１０８ｇ，８９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２８１；［Ｍ-］：２４２；ＲＴ（分）：２．６４。
【０２４８】
〔説明８〕
２−ブロモ−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアルデヒド（Ｄ８）
【０２４９】
【化７４】
0005433582.tif 000075
【０２５０】
０℃に冷やされた１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（５ｇ，３９．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（２．２４ｍｌ，４３．６５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その結果生じた反応混合物を珪藻土のパッドで濾過し、濾過液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させて、化合物Ｄ８（６．２ｇ，７６％）を得た。Ｄ８はこれ以上精製せずに次の反応段階に用いた。
1H-NMR (CDCl3): 9.46 (s, 1H); 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 3.26-3.13 (m, 1H); 2.74-2.60 (m, 1H).
〔説明９〕
７−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ９）
【０２５１】
【化７５】
0005433582.tif 000076
【０２５２】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物Ｄ３（３．３１ｇ，２２．１９ｍｍｏｌ）とＤ８（６．２ｇ，２１．８６ｍｍｏｌ，1Ｈ−ＮＭＲで算出した純度は７２％）との混合物を１５０℃で４０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで処理し、固体を沈殿させた。このように得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して真空で乾燥させ、化合物Ｄ９（１ｇ，１８％）を得た。
【０２５３】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２４１；［ＭＨ+］：２４２；ＲＴ（分）：１．０６。
【０２５４】
〔説明１０〕
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ１０）
【０２５５】
【化７６】
0005433582.tif 000077
【０２５６】
化合物Ｄ９（１ｇ，４．１４８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（Ｖ）（２ｍｌ）との混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＥｔ2Ｏ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、黄色の固体として化合物Ｄ１０（０．６ｇ，５６％）を得た。
【０２５７】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２５９；［ＭＨ+］：２６０；ＲＴ（分）：２．６６（方法１６）。
【０２５８】
〔説明１１〕
２−４−ジブロモ−ニコチノニトリル（Ｄ１１）
【０２５９】
【化７７】
0005433582.tif 000078
【０２６０】
アセトニトリル（６７０ｍｌ）中の、市販されている４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（９５．４７ｇ，３３３ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．２１６４２−９８−８］の溶液に、オキシ臭化リン（Ｖ）（２５０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。その結果生じた懸濁液を６０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで粉末にし、白色固体として化合物Ｄ１１（３４．５ｇ，７９％）を得た。
【０２６１】
ＧＣＭＳ（ＥＩ）：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２６２；［Ｍ−２Ｈ+］２６０；ＲＴ（分）：９．６７。
【０２６２】
〔説明１２〕
２−アミノ−４−ブロモ−ニコチノニトリル（Ｄ１２）
【０２６３】
【化７８】
0005433582.tif 000079
【０２６４】
ＮＨ4ＯＨ（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）中の化合物Ｄ１１（３２ｇ，１２２．２ｍｍｏｌ）の混合物をＰＡＲＲ圧力容器中１００℃で１２時間加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＤＣＭで粉末にした。このように得られた固体を濾過した。濾過液を真空で蒸発させ、白色固体として化合物Ｄ１２（６．５ｇ，２６．８％）を得た。
【０２６５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：１９７；［ＭＨ+］：１９８；ＲＴ（分）：１．１４（方法１）。
【０２６６】
〔説明１３〕
７−ブロモ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ１３）
【０２６７】
【化７９】
0005433582.tif 000080
【０２６８】
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物Ｄ１２（２ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）とＤ８（２．８９８ｇ，１４．１４ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で４０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、水で洗浄後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をジエチルエーテルで粉末にし、化合物Ｄ１３（１．５ｇ，４８．８％）を得た。
【０２６９】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３０３；［ＭＨ+］：３０４；ＲＴ（分）：２．４８（方法１４）。
【０２７０】
〔説明１４〕
４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−２−メチル−ピリジンＮ−オキシド（Ｄ１４）
【０２７１】
【化８０】
0005433582.tif 000081
【０２７２】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−フルオロフェノール（６ｇ，３１．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（０．８１ｇ，５６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を室温で加えた。その結果生じた反応混合物を１０分間撹拌した後、４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド（５．６ｇ，３６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた溶液を１８０℃で１時間マイクロ波加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、濃いオレンジ色の固体として化合物Ｄ１４（３．６１ｇ，３９％）を得た。
【０２７３】
ＬＣＭ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２９７；［ＭＨ+］：２９８；ＲＴ（分）：２．５４（方法１２）。
【０２７４】
〔説明１５〕
２−フルオロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ボロン酸（Ｄ１５）
【０２７５】
【化８１】
0005433582.tif 000082
【０２７６】
１，４−ジオキサン（９ｍｌ）とＤＭＦ（４ｍｌ）との混合液中の化合物Ｄ１４（１．０５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６８ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０３５ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。その結果生じた混合物を窒素気流を用いて脱気し、これに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１５ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を１１０℃で３時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を真空で乾燥させ、暗褐色の油として化合物Ｄ１５（０．８７ｇ，量[quant.]）を得た。Ｄ１５はこれ以上精製せずに次の反応段階に用いた。
【０２７７】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２４７；［ＭＨ+］：２４８；ＲＴ（分）：２．２２（方法２２）。
【０２７８】
〔説明１６〕
２，３−ジクロロ−４−ヨード−ピリジン（Ｄ１６）
【０２７９】
【化８２】
0005433582.tif 000083
【０２８０】
反応は、窒素雰囲気下で実施した。−７８℃に冷やされた乾燥Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（２７．６ｍｌ，６９ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ）の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１1．６４ｍｌ，６９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その結果生じた反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２，３−ジクロロピリジン（１０ｇ，６７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のヨウ素（２５．３８ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温になるまで終夜放置し、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（飽和水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、真空で蒸発させた。粗残留物をヘプタンで沈殿させ、濾過して、乾燥させて薄いクリーム色の固体として化合物Ｄ１６（８．２１ｇ，４４％）を得た。
【０２８１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２７３；［ＭＨ+］：イオン化せず；ＲＴ（分）：２．７３（方法２１）。
【０２８２】
〔説明１７〕
３−クロロ−４−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（Ｄ１７）
【０２８３】
【化８３】
0005433582.tif 000084
【０２８４】
ＮＨ4ＯＨ（１２ｍｌ，１１Ｎ）中の化合物Ｄ１６（６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２９℃で１２時間加熱した。冷却ＤＣＭを加えた後、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、白色固体として化合物Ｄ１７（２．８８ｇ，５２％）を得た。
【０２８５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２５４；［ＭＨ+］：２５５；ＲＴ（分）：２．２２（方法２２）。
【０２８６】
〔説明１８〕
２−ブロモ−ペンタナール（Ｄ１８）
【０２８７】
【化８４】
0005433582.tif 000085
【０２８８】
０℃に冷やされた１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中のバレルアルデヒド（４．２７ｇ，４９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２．４６ｍｌ，４９．５７ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴下して加えた。この反応混合物をさらに０℃で１０分間撹拌し、室温になるまで放置し、さらに１０分間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）でクエンチ後、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で蒸発させ、化合物Ｄ１８（６ｇ，３０％）を得た。Ｄ１８はこれ以上精製せずに次の反応段階に用いた。
【０２８９】
化合物Ｄ１８は、Helvetica Chimica Acta 1949, 32 35-38に記載のように調製することもできる。
【０２９０】
〔説明１９〕
８−クロロ−７−ヨード−３−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ１９）
【０２９１】
【化８５】
0005433582.tif 000086
【０２９２】
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の化合物Ｄ１７（０．７６ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ１８（２．５５ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で４５分間マイクロ波加熱した。この混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をＤＣＭで処理した。このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、薄いクリーム色の固体として化合物Ｄ１９（０．７ｇ，７３％）を得た。
【０２９３】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３２０；［ＭＨ+］：３２１；ＲＴ（分）：２．５５（方法２３）。
【０２９４】
〔説明２０〕
８−クロロ−７−ヨード−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ２０）
【０２９５】
【化８６】
0005433582.tif 000087
【０２９６】
ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中の化合物Ｄ１７（０．５０７ｇ，１．９９２ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ８（０．８１７ｇ，３．９８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波加熱した。この混合物を室温まで冷やし、溶媒を真空で蒸発させた。この残留物をＤＣＭに取り込んだ後、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として６％までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として化合物Ｄ２０（０．５ｇ，６９．６％）を得た。
【０２９７】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３６０；［ＭＨ+］：３６１；ＲＴ（分）：２．３１（方法１５）。
【０２９８】
〔説明２１〕
７−ヒドロキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２１）
【０２９９】
【化８７】
0005433582.tif 000088
【０３００】
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）の化合物Ｄ３（２ｇ，１３．４０４ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロアセトアルデヒド（１．５８ｇ，２０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で４５分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。次に、このように得られた残留物をＥｔ2Ｏで処理し、固体を沈殿させた。このように得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で乾燥させ、化合物Ｄ２１（１．５ｇ，７０％）を得た。
【０３０１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：１５９；［ＭＨ+］：１６０；ＲＴ（分）：０．２１。
【０３０２】
〔説明２２〕
７−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２２）
【０３０３】
【化８８】
0005433582.tif 000089
【０３０４】
化合物Ｄ２１（１．５ｇ，９．４２５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（Ｖ）（３．５ｍｌ）との混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＥｔ2Ｏ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として化合物Ｄ２２（１．６ｇ，９５％）を得た。
【０３０５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：１７７；［ＭＨ+］：１７８；ＲＴ（分）：１．４５。
【０３０６】
ＭＰ：分解した。
【０３０７】
〔説明２３〕
７−クロロ−３−ヨード−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２３）
【０３０８】
【化８９】
0005433582.tif 000090
【０３０９】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物Ｄ２２（０．５ｇ，２．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．６９６ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。残留物を水性Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２Ｎ）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、茶色の固体として化合物Ｄ２３（０．７ｇ，８２％）を得た。
【０３１０】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３０３；［ＭＨ+］：３０４；ＲＴ（分）：２．１４（方法１７）。
【０３１１】
〔説明２４〕
７−クロロ−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２４）
【０３１２】
【化９０】
0005433582.tif 000091
【０３１３】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｄ２３（０．２ｇ，０．６５９ｍｍｏｌ）の混合物に、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステル（０．６３３ｇ，３．２９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．６３ｇ，３．２９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６０℃で４５分間マイクロ波加熱した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として化合物Ｄ２４（０．１ｇ，６２％）を得た。
【０３１４】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２５９；［ＭＨ+］：２６０；ＲＴ（分）：２．５６（方法１６）。
【０３１５】
〔説明２５〕
７−ヒドロキシ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブテ[but]−１−エニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２５）
【０３１６】
【化９１】
0005433582.tif 000092
【０３１７】
ＡｃＯＨ（３ｍｌ）中の化合物Ｄ２１（０．２５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（１．３８ｇ，１０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５５℃で４５分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０．５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、油として化合物Ｄ２５（０．１ｇ，２４％）を得た。
【０３１８】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２６７；［ＭＨ+］：２６８；ＲＴ（分）：２．１６（方法２４）。
【０３１９】
〔説明２６〕
７−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブテ−１−エニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２６）
【０３２０】
【化９２】
0005433582.tif 000093
【０３２１】
化合物Ｄ２５（０．１ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（Ｖ）（１．５ｍｌ）との混合物を１３０℃で１５分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｍｇ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０．５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として化合物Ｄ２６（０．８５ｇ，８０％）を得た。
【０３２２】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２８５；［ＭＨ+］：２８６；ＲＴ（分）：２．８５。
【０３２３】
ＭＰ：１５８℃。
【０３２４】
〔説明２７〕
７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブテ−１−エニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ２７）
【０３２５】
【化９３】
0005433582.tif 000094
【０３２６】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｄ２６（０．１２ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フェニルピペリジン（０．０８１ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０６４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で４５分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させ、このように得られた残留物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として７：３のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、黄色の油として化合物Ｄ２７（０．１２ｇ，７０％）を得た。
【０３２７】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：４１０；［ＭＨ+］：４１１；ＲＴ（分）：３．４９（方法１７）。
【０３２８】
〔説明２８〕
４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ２８）
【０３２９】
【化９４】
0005433582.tif 000095
【０３３０】
窒素雰囲気下で０℃に冷やされたＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−（２−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．７３２２７５−９５−５］の溶液に、トルエン／ＴＨＦ中の１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１７．４４３ｍｌ，２４．４２１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その結果生じた反応混合物を４５℃で２時間撹拌した。氷浴で冷却後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で液混合物を慎重にクエンチして、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させて、Ｄ２８（２．７７ｇ，６９％）を得た。
【０３３１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３１９；［ＭＨ+］：３２０；ＲＴ（分）：３．０１（方法２０）。
【０３３２】
〔説明２９〕
２−（２−ピペリジン−４−イル−フェニル）−プロパン−２−オール（Ｄ２９）
【０３３３】
【化９５】
0005433582.tif 000096
【０３３４】
イソプロピルアルコール（１３．５ｍｌ）および水（２７ｍｌ）中の中間体Ｄ２８（２７ｇ，５．６３６ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（２．４３３ｇ，４３．３５７ｍｍｏｌ）との溶液を１８０℃で６０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、混合物を水と塩化ナトリウム（水性飽和溶液）とで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として１０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として化合物Ｄ２９（１．０４１．ｇ，％）を得た。
【０３３５】
Ｍ．Ｐ．２１９．５℃。
【０３３６】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２２０；［Ｍ+］：２２０；ＲＴ（分）：１．２９（方法１１）。
【０３３７】
〔説明３０〕
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−シクロプロピル−アミン（Ｄ３０）
【０３３８】
【化９６】
0005433582.tif 000097
【０３３９】
窒素雰囲気下、室温で撹拌したＡｃＯＨ（１９ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロアニリン［Ｃ．Ａ．Ｓ．３８７６２−４１−３］（１ｇ，４．８４３ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−エトキシシクロプロピルオキシ−トリメチルシラン［Ｃ．Ａ．Ｓ．２７３７４−２５−０］）（１．１９９ｍｌ，５．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次に、この反応混合物を６７〜６９℃で３時間還流した。この混合物を真空濃縮して中間体Ｄ３０’を得た。他のフラスコにおいて、ＮａＢＨ4（０．３６６ｇ，９．６８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し５℃まで冷やした。次に、ＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ錯体（１．２２８ｍｌ，９．６８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その結果生じた反応混合物をＮ2雰囲気下５℃で１時間撹拌した。それから、この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤ３０’の溶液を５〜１０℃で２０分間にわたって滴下して加えた。室温で５時間、還流温度で２時間の撹拌後、蒸留してＴＨＦを除去し、この混合物を室温まで冷やし水に注いだ。その結果生じた混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させた後、真空下で揮発性物質を除去した。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として９９：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物Ｄ３０（０．３９０ｇ，３２．６％）を得た。
【０３４０】
〔説明３１〕
［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロピル−アミン（Ｄ３１）
【０３４１】
【化９７】
0005433582.tif 000098
【０３４２】
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６４３ｇ，２．５３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．４６６ｇ，４．７４６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の中間体Ｄ３０（０．３９０ｇ，１．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（１：１）（０．０３４８ｇ，０．０４７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過した。濾過液を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてヘプタン）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物にＤ３１（０．２６９ｇ，４９％）を得た。
【０３４３】
ＧＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２９３；［Ｍ+］：２９３；ＲＴ（分）：１２．７。
【０３４４】
〔説明３２〕
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（Ｄ３２）
【０３４５】
【化９８】
0005433582.tif 000099
【０３４６】
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノン（１．７２ｍｌ，６．８５ｍｍｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．５５１４５−４５−４］と４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ−ホウ化水素ナトリウム（１．４４ｇ，６．８５ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１日間撹拌した。次に、この混合物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を回収し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として５％までのヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物Ｄ３２−ａ（トランス）（０．５６６ｇ，３１％）およびＤ３２−ｂ（シス）（１．０８９ｇ，６１％）を得た。
【０３４７】
〔説明３３〕
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン（Ｄ３３）
【０３４８】
【化９９】
0005433582.tif 000100
【０３４９】
ＤＣＥ（１００ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）中の４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（６ｇ，２９．０６ｍｍｏｌ）と１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（６．９０８ｇ，４３．５９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ−ホウ化水素ナトリウム（９．２３９ｇ，４３．５９ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２日間撹拌した。この混合物を珪藻土のパッドで濾過した後、ジクロロメタンで洗浄した。濾過液を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液），塩化ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として４：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物Ｄ３３（８．５７ｇ，８５％）を得た。
【０３５０】
〔説明３４〕
４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−シクロヘキサノン（Ｄ３４）
【０３５１】
【化１００】
0005433582.tif 000101
【０３５２】
Ｈ2Ｏ（６ｍｌ）およびアセトン（３ｍｌ）中の中間体Ｄ３３（４ｇ，１１．５３９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（２１．９４９ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波照射下１１０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。この反応混合物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０．１％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、白色固体として中間体化合物Ｄ３４（２．１７ｇ，６２％）を得た。
【０３５３】
〔説明３５〕
４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミノ］−シクロヘキサノン（Ｄ３５）
【０３５４】
【化１０１】
0005433582.tif 000102
【０３５５】
ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０２８ｇ，７．９８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４６９ｇ，１４．９７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体Ｄ３４（１．５１ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（１：１）（０．１１０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾過液を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として１０％までのヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物Ｄ３５（１．０９ｇ．６２．４％）を得た。
【０３５６】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３４９；［ＭＨ+］：３５０；ＲＴ（分）：３．４６（方法１６）。
【０３５７】
〔説明３６〕
７−［３−クロロ−４−（４−オキソ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ３６）
【０３５８】
【化１０２】
0005433582.tif 000103
【０３５９】
窒素雰囲気下の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．２５ｇ，０．９６３ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ３５（０．４０４ｇ，１．１５６ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１１１ｇ，０．０９６３ｍｍｏｌ）および最後にＮａＨＣＯ3（１ｍｌ，飽和水溶液）を加えた。この反応混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。冷却後、この混合物を珪藻土のパッドで濾過し、このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾過液をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）から開始し１０％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体化合物Ｄ３６（０．４１９ｇ，９７％）を得た。
【０３６０】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：４４６；［ＭＨ+］：４４７；ＲＴ（分）：３．０６（方法１７）。
【０３６１】
〔説明３７〕
４−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−シクロヘキサノール（Ｄ３７）
【０３６２】
【化１０３】
0005433582.tif 000104
【０３６３】
−７８℃で撹拌したＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ３４（２ｇ，５．２８８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ，５．８１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温まで温め、さらに１６時間撹拌した。その結果生じた混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした後、塩化ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空で蒸発させた。このように得られた残留物を円形[circular]クロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として５％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、Ｄ３７−ａ（トランス）（０．３８０ｇ，２３．６％）およびＤ３７−ｂ（シス）（０．７１０ｇ，４４％）を得た。
【０３６４】
Ｄ３７−ａ（トランス）
Ｍ．Ｐ．＞３００℃。
【０３６５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３０３；［ＭＨ+］：３０４；ＲＴ（分）：４．１７（方法１２）。
【０３６６】
Ｄ３７−ｂ（シス）
Ｍ．Ｐ．＞３００℃。
【０３６７】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３０３；［ＭＨ+］：３０４；ＲＴ（分）：２．９３（方法１８）。
【０３６８】
〔説明Ｄ３８〕
（トランス）−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミノ］シクロヘキサノール（Ｄ３８）
【０３６９】
【化１０４】
0005433582.tif 000105
【０３７０】
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９４７ｇ，３．７２９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６８６ｇ，６．９９２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の中間体Ｄ３７−ａ（０．７１０ｇ，２．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（１：１）（０．０５１ｇ，０．０６９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物を珪藻土で濾過した。濾過液を真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、無色の油状残留物を結晶化して、白色固体として中間体化合物トランスＤ３８（０．９５０ｇ）を得た。
【０３７１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３５１；［ＭＨ+］：３５２；ＲＴ（分）：３．０９（方法１８）。
【０３７２】
〔説明３９〕
２，３−ジクロロ−４−（４’−フルオロ−４’−フェニル）−ピペリジニル−ピリジン（Ｄ３９）
【０３７３】
【化１０５】
0005433582.tif 000106
【０３７４】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中のＤ１６（２ｇ，７．３０２ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（２．０４８ｇ，９．４９３ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．１０５６３８２−２５−２］とＤＭＦ（５．０５５ｍｌ，２９．２０９ｍｍｏｌ）との混合物をシールド管中１１０℃で１６時間加熱した。次に、この混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で処理した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として４：１から１：４までのヘプタン／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、白色固体として化合物Ｄ３９（０．８８ｇ，３７％）を得た。
【０３７５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３２４；［ＭＨ+］：３２５；ＲＴ（分）：５．０８（方法２）。
【０３７６】
〔説明４０〕
２−アミノ−３−クロロ−４−（４’−フルオロ−４’−フェニル）−ピペリジニル−ピリジン（Ｄ４０）
【０３７７】
【化１０６】
0005433582.tif 000107
【０３７８】
予め脱気したトルエン（１４ｍｌ）中の化合物Ｄ３９（０．８８ｇ，２．７０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４９６ｇ，３．８４２ｍｍｏｌ）とラセミ型２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２６９ｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６１ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（０．５５９ｍｌ，３．３２８ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物をシールド管中８０℃で１６時間加熱した。次に、ＭｅＯＨ（１４ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１．１１６ｇ，１６．０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４ｍｌ，１７．２１９ｍｍｏｌ）との溶液を加えた後、５時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈した。残留物をＤＣＭに取り込んだ。得られた沈殿固体を濾過して取り除き、真空で乾燥させて、０．３ｇのＤ４０を得た。母液を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、溶出剤として２０％までのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、Ｄ４０（０．２７０ｇ）を得た。Ｄ４０の総量＝５７０ｍｇ。
【０３７９】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３０５；［ＭＨ+］：３０６；ＲＴ（分）：４．５５（方法６）。
【０３８０】
〔説明４１〕
２，３−ジクロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（Ｄ４１）
【０３８１】
【化１０７】
0005433582.tif 000108
【０３８２】
窒素雰囲気下−７８℃で冷やされた乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２，３−ジクロロピリジン（１０ｇ，６７．５７ｍｍｏｌ）［Ｃ．Ａ．Ｓ．２４０２−７７−９］の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３７．１６５ｍｌ，７４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２Ｍ）を滴下して加えた。この結果生じた反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次に、乾燥したＤＭＦ（６．２８ｍｌ，８１．０８７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、混合物を、室温に温まるまで放置し、水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗残留物をショートオープン[short open]カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＤＣＭ）で精製した。所望する産物画分を回収し、真空で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤として５０％までのＤＣＭ／ヘプタン）でさらに精製して残留物を得た。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、白色固体として中間体化合物Ｄ４１（４．１５ｇ，３４．９％）を得た。
【０３８３】
ＧＣＭＳ＝ＲＴ（分）：７．９．
〔説明４２〕
２−［４−（２，３−ジクロロ−ピリジン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン
【０３８４】
【化１０８】
0005433582.tif 000109
【０３８５】
ＤＣＥ（２５ｍｌ）中の２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン塩酸塩（１．１３２ｇ，４．７７３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ４１（０．７ｇ，３．９７７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ−ホウ化水素ナトリウム（１．２６４ｇ，５．９６６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４ｍｌ）とに加えた。その結果生じた混合物を室温で１日間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）を加えた後、この反応物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として４％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、白色固体として中間体化合物Ｄ４２（０．８６５ｇ，６７％）を得た。
【０３８６】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３２３；［ＭＨ+］：３２４；ＲＴ（分）：４．１８（方法１）。
【０３８７】
〔説明４３〕
３−クロロ−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−ピリジン−２−イルアミン（Ｄ４３）
【０３８８】
【化１０９】
0005433582.tif 000110
【０３８９】
予め脱気したトルエン（１６ｍｌ）中の化合物Ｄ４２（０．８３５ｇ，２．５７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５１ｇ，３．６５７ｍｍｏｌ）とラセミ型２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．２５７ｇ，０．４１２ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５３ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（０．５３２ｍｌ，３．１６８ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物をシールド管中８０℃で１６時間加熱した。次に、冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）とＴＨＦ（４０ｍｌ）との溶液を加え、この混合物を１時間撹拌した。そして、その結果生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、黄色の固体として中間体化合物Ｄ４３（０．６０７ｇ，７７％）を得た。
【０３９０】
Ｍ．Ｐ．１８５℃。
【０３９１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３０４；［ＭＨ+］：３０５；ＲＴ（分）：３．０３（方法１）。
【０３９２】
〔説明４４〕
２，３−ジクロロ−４−［３’Ｈ−スピロ［２’−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニルメチル］−ピリジン（Ｄ４４）
【０３９３】
【化１１０】
0005433582.tif 000111
【０３９４】
ＤＣＥ（２ｍｌ）中のスピロ［イソ・ベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］塩酸塩（０．１５５ｇ，０．８１８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｄ４１（０．１２ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ−ホウ化水素ナトリウム（０．１５９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．４ｍｌ）とに加えた。その結果生じた混合物を室温で１日間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として６％までのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、白色固体として中間体化合物Ｄ４４（０．１５ｇ，６３％）を得た。
【０３９５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３４８；［ＭＨ+］：３４９；ＲＴ（分）：４．３３（方法１３）。
【０３９６】
〔説明４５〕
２−アミノ−３−クロロ−４−［３’Ｈ−スピロ［２’−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジニルメチル］−ピリジン（Ｄ４５）
【０３９７】
【化１１１】
0005433582.tif 000112
【０３９８】
予め脱気したトルエン（３ｍｌ）中の化合物Ｄ４４（０．１５４ｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とラセミ型２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０４３ｇ，０．０６８７ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２５５ｇ，０．０２７９ｍｍｏｌ）とベンゾフェノンイミン（０．０８８６ｍｌ，０．５２８ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物をシールド管中８０℃で１６時間加熱した。次に、冷却後、１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍｌ）とＴＨＦ（４０ｍｌ）との溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。そして、その結果生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このように得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、黄色の固体として中間体化合物Ｄ４５（０．１ｇ，７１％）を得た。
【０３９９】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３２９；［ＭＨ+］：３３０；ＲＴ（分）：３．１３（方法４）。
【０４００】
〔説明４６〕
７−｛４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−フェニル｝−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ４６）
【０４０１】
【化１１２】
0005433582.tif 000113
【０４０２】
窒素雰囲気下１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物Ｄ１３（０．０４８ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ３２−ａ（０．０８２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（９．１５ｇ，０．００７９２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（０．５ｍｌ，飽和水溶液）とを加えた。この反応混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。冷却後、混合物をＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから開始し６％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物Ｄ４６（０．０６ｇ，７２％）を得た。
【０４０３】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：５２８；［ＭＨ+］：５２９；ＲＴ（分）：３．１８（方法１５）。
【０４０４】
〔説明４７〕
２−クロロ−３−ニトロ−４（４’−フェニルピペリジン）ピリジン（Ｄ４７）
【０４０５】
【化１１３】
0005433582.tif 000114
【０４０６】
０℃に冷やされたアセトニトリル（４０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ，１０．３６３ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  Ｎｏ．５９７５−１２−２］の溶液に、トリエチルアミン（２．８７３ｍｌ，２０．７２７ｍｍｏｌ）およびフェニルピペリジン（１．６７１ｍｇ，１０．３６３ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  Ｎｏ．７７１−９９−３］を加えた。その結果生じた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）を加えた。この結果生じた水溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ヘプタンから開始し２０％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として中間体化合物Ｄ４７（２．６７ｇ，８１％）を得た。
【０４０７】
Ｍ．Ｐ．１３１．０℃。
【０４０８】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３１７；［ＭＨ+］：３１８；ＲＴ（分）：４．５７（方法１）。
【０４０９】
〔説明４８〕
２−アミノ−３−ニトロ−４（４’−フェニルピペリジン）ピリジン（Ｄ４８）
【０４１０】
【化１１４】
0005433582.tif 000115
【０４１１】
水酸化アンモニウム（４０ｍｌ）中の中間体化合物Ｄ４７（１．５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の混合物をＰＡＲＲ反応容器中１４０℃で１６時間加熱した。その後、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨから開始し２％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、固体として中間体化合物Ｄ４８（０．４ｇ，２８．４％）を得た。
【０４１２】
Ｍ．Ｐ．２０５．６℃。
【０４１３】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：２９８；［ＭＨ+］：２９９；ＲＴ（分）：４．０１（方法１）。
【０４１４】
〔説明４９〕
８−ニトロ−７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｄ４９）
【０４１５】
【化１１５】
0005433582.tif 000116
【０４１６】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の中間体化合物Ｄ４８（０．４ｇ，１．３４１ｍｍｏｌ）とＤ８（２ｇ，９．７５７ｍｍｏｌ）との混合物を、１５０℃で５０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末にし、オレンジ色の油として中間体化合物Ｄ４９（１３０ｇ，２４％）を得た。
【０４１７】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：４０４；［ＭＨ+］：４０５；ＲＴ（分）：４．５１（方法１）。
【０４１８】
〔説明５０〕
７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルアミン（Ｄ５０）
【０４１９】
【化１１６】
0005433582.tif 000117
【０４２０】
ＥｔＯＨ（０．６ｍｌ），Ｈ2Ｏ（０．１ｍｌ）およびＨＣｌ（０．１ｍｌ）中の中間体化合物Ｄ４９（０．０７５ｇ，０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ（１０３．６ｍｇ，１．８５５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この混合物を８０℃で１時間加熱した。冷却後、この混合物を珪藻土のパッドで濾過して、ＤＣＭで洗浄した。そして、濾過液をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）から開始し２％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、化合物Ｄ５０（０．０５７ｇ，８２％）を得た。
【０４２１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：３７４；［ＭＨ+］：３７５；ＲＴ（分）：５．１３（方法１９）。
【０４２２】
〔説明５１〕
４−（２−ベンジルオキシ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５１）
【０４２３】
【化１１７】
0005433582.tif 000118
【０４２４】
１，４−ジオキサン（７ｍｌ）およびＫ2ＣＯ3の飽和水溶液（３．５ｍｌ）中の１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒ−ブチルエステル（０．７５ｇ，２．４２６ｍｍｏｌ）［ＣＡＳ  ３７５８５３−８２−０］（WO 2004072025 A2 20040826に記載の合成）の溶液に、２−ベンジルオキシ−１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（１．０２３ｍｇ，３．６３８ｍｍｏｌ）［１０３６７２４−５５−６］を加えた。その結果生じた溶液を窒素気流を用いて脱気し、これにＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１４ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物をシールド管中１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてヘプタン／ＤＣＭから開始し１００％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体化合物Ｄ５１（０．７２７ｇ，７８％）を得た。
【０４２５】
〔説明５２〕
４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５２）
【０４２６】
【化１１８】
0005433582.tif 000119
【０４２７】
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ５１（０．７２７ｇ，１．８９６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃，１．５ｍｌ／分のフローで、水素で満たしたＰｄ／Ｃ  １０％カラム（ＣａｔＣａｒｔ  ７０ｍｍ）を使用してＨ−ＣＵＢＥ（商標）中で水素化した。溶媒を真空で蒸発させて中間体化合物Ｄ５２（０．５６ｇ，１００％）を得た。
【０４２８】
〔説明５３〕
２−フルオロ−６−ピペリジン−４−イル−フェノール（５３）
【０４２９】
【化１１９】
0005433582.tif 000120
【０４３０】
中間体Ｄ５２（３．０６７ｇ，７．８５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物に溶解した。その結果生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。その後、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）を慎重に加え、この結果生じた水性混合物を、１：３のＤＣＭ／ｎ−ＢｕＯＨ混合物で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を真空で蒸発させ、中間体化合物Ｄ５３（０．３７ｇ，１００％）を得た。
【０４３１】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：１９５，［ＭＨ+］：１９６；ＲＴ（分）：０．３６（方法１６）。
【０４３２】
〔説明５４〕
７−［４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｄ５４）
【０４３３】
【化１２０】
0005433582.tif 000121
【０４３４】
ＣＨ3ＣＮ（３ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．３１ｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）とＤ５３（０．３４９ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１６ｍｌ，２．３８８ｍｍｏｌ）との混合物をシールド管中１８０℃で１０分間マイクロ波加熱した。この混合物を室温まで冷やし、Ｎａ2ＣＯ3（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。残留物をＤＣＭで処理した。このように得られた固体を回収し、中間体化合物Ｄ５４（０．３２ｇ，６４％）を得た。
【０４３５】
ＬＣＭＳ：ＭＷ（ｔｈｅｏｒ）：４１８，［ＭＨ+］：４１９；ＲＴ（分）：４．０５（方法２）。
【０４３６】
〔実施例１〕
３−フェニル−７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ１）
【０４３７】
【化１２１】
0005433582.tif 000122
【０４３８】
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の化合物Ｄ６（０．１５ｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．３５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）との混合物に、化合物Ｄ７（０．２３７ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を、窒素気流を用いて脱気し、これにＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０９８ｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この反応混合物をシールド管中１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、珪藻土のパッドで濾過した。濾過液を真空濃縮した。このように得られた残留物を分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｅ１（０．０７２ｇ，３１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 2.32 (td, J=11.6, 2.6 Hz, 2 H), 2.55 (tt, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.99 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 8.43 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例２〕
７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ２）
【０４３９】
【化１２２】
0005433582.tif 000123
【０４４０】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩（０．１０１ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）との混合物をシールド管中１８０℃で４５分間マイクロ波加熱した。この混合物を室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＤＣＭ中に取り込み、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、黄色の固体として化合物Ｅ２（０．０８９ｇ，６０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 3.67 (q, J=10.1 Hz, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.02 - 4.10 (m, 4 H), 6.57 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
〔実施例３〕
７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ３）
【０４４１】
【化１２３】
0005433582.tif 000124
【０４４２】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）と４−フェニルピペリジン（０．０７３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）との混合物をシールド管中１８０℃で４５分間マイクロ波加熱した。この混合物を室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＤＣＭ中に取り込み、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、得られた予備精製画分を分取用逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、黄色の固体として化合物Ｅ３（０．１０２ｇ，７０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 1 H), 3.31 (td, J=12.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.66 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.22 (br. d, J=13.2 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
〔実施例４〕
７−［２−フルオロ−４−（２−メチル−ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ４）
【０４４３】
【化１２４】
0005433582.tif 000125
【０４４４】
窒素雰囲気下で１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．２４ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ１５（０．４８３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０４５ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（２ｍｌ，飽和水溶液）とを加えた。この反応混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。冷却後、この混合物を珪藻土のパッドで濾過して、ジオキサンで洗浄した。濾過液は真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し真空で蒸発させて、化合物Ｅ４（０．０３９ｇ，９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCL3) d ppm 2.57 (s, 3 H), 3.82 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
〔実施例２１〕
１−（８−クロロ−３−プロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）−４−フェニル−ピペリジン−４−オール（Ｅ２１）
【０４４５】
【化１２５】
0005433582.tif 000126
【０４４６】
トルエン（１０ｍｌ）中の化合物Ｄ１９（０．３ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（０．１６６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１１ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０４３７ｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を珪藻土のパッドで濾過した。濾過液を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、淡黄色の固体としてＥ２１（０．０１４ｇ，４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCL3) d ppm 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.87 (br. s., 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 2.39 (td, J=13.3, 4.9 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.33 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, J=8.1, 1.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例２８〕
７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ２８）
【０４４７】
【化１２６】
0005433582.tif 000127
【０４４８】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中の化合物Ｄ２７（０．１２ｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）の混合物を、活性炭上の１０％のパラジウム（０．００２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）存在下、室温で水素化した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を珪藻土のパッドで濾過した後、濾過液を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤として１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、次いで分取用逆相ＨＰＬＣで精製して、黄色の固体として化合物Ｅ２８（０．０２ｇ，１７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCL3) d ppm 1.94 (qd, J=12.1, 3.8 Hz, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 4 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.79 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.29 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.18 (br.d, J=13.0 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例２９〕
７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ２９）
【０４４９】
【化１２７】
0005433582.tif 000128
【０４５０】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の化合物Ｄ２４（０．０８ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フェニルピペリジン（０．０５８ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０５ｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物を１５０℃で４５分間マイクロ波加熱した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出剤として１：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）、次いで分取用放射状[radial]クロマトグラフィーで予備精製した。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて得られた黄色の油をイソプロパノールで処理し、生じた沈殿を濾過して乾燥し、化合物Ｅ２９（０．００５ｇ，４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.84 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.36 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.29 (dt, J=13.2, 2.0 Hz, 2 H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
〔実施例３６〕
８−クロロ−７−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ３６）
【０４５１】
【化１２８】
0005433582.tif 000129
【０４５２】
ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中の化合物Ｄ４３（０．５１ｇ，１．６７３ｍｍｏｌ）とＤ８（０．６８６ｇ，３．３４７ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で５０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）中に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）から開始して１％まで、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末にして、クリーム色の固体として化合物Ｅ３６（０．４０ｇ，５８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 2.56 - 2.63 (m, 4 H), 3.74 (q, J=10.1 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.82 - 3.88 (m, 4 H), 6.49 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.94 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=4.6 Hz, 2 H).
〔実施例５０〕
８−クロロ−７−（４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ５０）
【０４５３】
【化１２９】
0005433582.tif 000130
【０４５４】
ｉＰｒＯＨ（８ｍｌ）中の化合物Ｄ４０（０．５６ｇ，１．８３１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．６３８ｍｌ，３．６６３ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｄ８（０．７５１ｇ，３．６６３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を１５０℃で５０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２０％までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。残留物を分取用Ｓｕｐｅｒｆｌｕｉｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌで精製（ピリジン２０ｍｍ；移動層，アイソクラチック８５％のＣＯ2，１５％のＭｅＯＨ）して、化合物Ｅ５０（２２１ｇ，２９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 2.15 (br. t, J=11.8 Hz, 2 H), 2.33 (td, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 2.42 (td, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.31 (br. t, J=11.8 Hz, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.71 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例５１〕
８−クロロ−７−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ５１）
【０４５５】
【化１３０】
0005433582.tif 000131
【０４５６】
１２Ｎ塩酸中の中間体Ｄ５０（０．０５ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。次に０℃まで冷却後、ＮａＮＯ2（０．１８４ｍｇ，２．６７１ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕＣｌ（１０４．０２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。そして、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応物をさらに８０℃で９０分間加熱し、冷却して、１：１のＮＨ4ＯＨ：Ｈ2Ｏの混合物に注いだ後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから開始し１０％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をジイソプロピルエーテルで粉末にして、茶色の固体としてＥ５１（１９ｍｇ，３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.93 - 2.09 (m, 4 H), 2.69 (tt, J=11.3, 4.6 Hz, 1 H), 2.95 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 2 H), 3.66 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例６１〕
７−［４−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ６１）
【０４５７】
【化１３１】
0005433582.tif 000132
【０４５８】
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体Ｄ５４（０．０９０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０５４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）との懸濁液に、ヨウ化メチル（０．０３７ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、水を加え、結果として生じた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから開始し２５％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をジイソプロピルエーテルで粉末にし、固体としてＥ６１（７．８ｍｇ，８．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.82 - 2.04 (m, 4 H), 3.24 (tt, J=11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.34 (td, J=12.9, 2.8 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.96 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 4.21 (br. d, J=12.9 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 - 7.05 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
〔実施例６５〕
２−（２−｛１−［８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール（Ｅ６５）
【０４５９】
【化１３２】
0005433582.tif 000133
【０４６０】
トルエン（１３ｍｌ）中の化合物Ｄ２０（０．４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄ２９（０．３６５ｇ，１．６６４ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）酢酸塩（０．０１２６ｇ，０．０５５５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（０．９０４ｇ，２．７７４ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（０．０５１８ｇ，０．０８３２ｍｍｏｌ）とを加えた。この反応混合物をシールド管中１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物に、追加量の炭酸セシウム（０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０７５当量）を含ませた後、１００℃でさらに１６時間加熱し続けた。この後、さらなる量の炭酸セシウム（０．０５当量）およびＢＩＮＡＰ（０．０７５当量）を加え、８０℃で２日間加熱した。この混合物を室温まで冷却後、珪藻土のパッドで濾過し、濾過液を真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；１００：０から５０：５０までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をジエチルエーテルで粉末にして、Ｅ６５（０．１９５ｇ，３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (s, 6 H), 1.81 (s, 1 H), 1.91 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 2.08 (qd, J=12.7, 3.5 Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 3.64 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 3.81 (tt, J=11.8, 3.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例６７〕
７−｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−ピペリジン−１−イル｝−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ６７）
【０４６１】
【化１３３】
0005433582.tif 000134
【０４６２】
ＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．２３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）とＤ２９（０．１６３ｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍｌ，０．９３ｍｍｏｌ）との混合物をシール管中１６０℃で６０分間マイクロ波加熱した。この反応混合物に、追加のＤ２９（０．０５９８ｇ；０．４４当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍｌ，０．５当量）を含ませ、１６０℃で再び照射した。この混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤として３％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））して、化合物Ｅ６７（０．２１２ｇ，７７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.57 (s, 6 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 4.14 (q, J=11.0 Hz, 2 H), 4.20 (br. d, J=13.6 Hz, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例６８〕
７−（４−フルオロ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ６８）
【０４６３】
【化１３４】
0005433582.tif 000135
【０４６４】
ＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物Ｄ１０（０．６２６ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−４−フェニルピペリジン［Ｃ．Ａ．Ｓ．１０５６３８２−２５−２］（０．１２３４ｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６１ｍｇ，１．２５２ｍｍｏｌ）との混合物をシール管中１５０℃で２５分間マイクロ波加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＤＣＭ中に取り込み、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離して、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤として１０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））して、化合物Ｅ６８（０．０６５ｇ，２４．５％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.29 (td, J=13.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.36 (td, J=13.9, 4.9 Hz, 1 H), 3.63 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 2 H), 3.67 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.03 (ddd, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 4 H), 7.54 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例９１〕
７−［４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ９１，トランス）
【０４６５】
【化１３５】
0005433582.tif 000136
【０４６６】
窒素雰囲気下、室温で撹拌されたＴＨＦ（３ｍｌ）中の中間体Ｄ４６（０．０６０ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン／ＴＨＦ中のフッ化テトラメチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（０．１７０，０．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その結果生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。そして溶媒を真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＤＣＭ中に取り込み、結果として生じた溶液を水で洗浄した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）から開始し２％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、黄色の固体としてＥ９１（０．０１６ｇ，３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.19 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.55 (m, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 3.27 - 3.44 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.76 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 3.90 (br. s., 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
〔実施例９５および実施例９６〕
７−［３−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−フェニル］−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ９５−シス）（Ｅ９６，トランス）
【０４６７】
【化１３６】
0005433582.tif 000137
【０４６８】
０℃で撹拌されたＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ３６（０．４１９ｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３９ｍｇ，１．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を徐々に室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、その結果生じた混合物を真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＡｃＯＥｔ中に取り込み、塩化ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過して、真空で蒸発させた。このように得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として２０％までのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｅ９５（シス）（０．０５ｇ，１１，９％）およびＥ９６（トランス）（０．０７５ｇ，１７．８％）を得た。
Ｅ９５，シス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.37 (br. s., 1 H), 1.70 - 1.92 (m, 8 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.77 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.98 (br. s., 1 H), 4.69 (br. d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.15 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
Ｅ９６，トランス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.26 (br. s., 1 H), 1.30 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.20 (br. d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.77 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 4.51 (br. d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例９８および実施例１００〕
４−｛２−クロロ−４−［８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミノ｝−１−メチル−シクロヘキサノール（Ｅ１００，トランス）および（Ｅ９８，シス）
【０４６９】
【化１３７】
0005433582.tif 000138
【０４７０】
窒素雰囲気下、−７８℃で冷やされたＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体Ｄ３６（０．２３８ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン／ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウムの１．４Ｍ溶液（０．３５２ｍｌ，０．４９３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、結果として生じた反応混合物を１０分間撹拌した。次に、この反応物を徐々に室温まで温め、１６時間撹拌した。この反応混合物に、追加のトルエン／ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム１．４Ｍの溶液（０．８０１，０．５７２ｍｍｏｌ  ｍｌ）を含ませた。この反応物を６０℃で３時間加熱した。氷浴で冷却後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で慎重にクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として１：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃから開始）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、クリーム色の固体としてＥ９８（シス）（０．０２１ｇ）および白色固体としてＥ１００（トランス）（０．０５２ｇ）を得た。
Ｅ９８（シス）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.27 (br. s., 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.49 - 1.67 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.50 (br. d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
Ｅ１００（トランス）
Ｍ．Ｐ．２０５．１℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.14 (br. s., 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 3.29 - 3.40 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.45 (br. d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
〔実施例１０１〕
４−｛２−クロロ−４−［８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］フェニルアミノ｝−シクロヘキサノール（Ｅ１０１）
【０４７１】
【化１３８】
0005433582.tif 000139
【０４７２】
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物Ｄ２０（０．４８０ｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ３８（０．３９４ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．００５３９ｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（１ｍｌ，飽和水溶液）とを加えた。この反応混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドで濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過液をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で蒸発させて、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3）から開始して１％まで、続いて７：３のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、化合物Ｅ１０１（０．２４０ｇ，５６．１％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.31 - 1.40 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 2.08 (br. d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.21 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.37 (br. d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例１０５〕
７−（３−クロロ−４−シクロプロピルアミノ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル（Ｅ１０５）
【０４７３】
【化１３９】
0005433582.tif 000140
【０４７４】
窒素雰囲気下、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物Ｄ１３（０．１５０ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物Ｄ３１（０．１１３ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０１８５ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（０．５ｍｌ，飽和水溶液）とを加えた。この反応混合物を１５０℃で１０分間マイクロ波加熱した。冷却後、混合物を珪藻土のパッドで濾過して、１，４−ジオキサンで洗浄した。濾過液を真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として１０％までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ3））。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ１０５（０．０１７ｇ，１３．９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.61 - 0.67 (m, 2 H), 0.84 - 0.90 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 3.78 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
〔実施例１２３〕
８−クロロ−７−（４−スピロ−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン）］ピペリジン−１−イルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｅ１２３）
【０４７５】
【化１４０】
0005433582.tif 000141
【０４７６】
ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中のＤ４５（０．１ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）とＤ８（０．１２４ｇ，０．６０６ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で５０分間マイクロ波加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）中に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空で蒸発させた。このようにして得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨから開始し３％まで）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて得られた残留物をジイソプロピルエーテルで粉末にして、白色固体として化合物Ｅ１２３（０．０５９ｇ，４４．７％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 1.99 (td, J=13.0, 4.6 Hz, 2 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.83 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.73 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
表１：式（Ｉ）に従い調製した化合物。
【０４７７】
【表１−１】
0005433582.tif 000142
【０４７８】
【表１−２】
0005433582.tif 000143
【０４７９】
【表１−３】
0005433582.tif 000144
【０４８０】
【表１−４】
0005433582.tif 000145
【０４８１】
【表１−５】
0005433582.tif 000146
【０４８２】
【表１−６】
0005433582.tif 000147
【０４８３】
【表１−７】
0005433582.tif 000148
【０４８４】
【表１−８】
0005433582.tif 000149
【０４８５】
【表１−９】
0005433582.tif 000150
【０４８６】
【表１−１０】
0005433582.tif 000151
【０４８７】
【表１−１１】
0005433582.tif 000152
【０４８８】
物理化学的データ
ウォーターズ社ＭＳ計測器（ＴＯＦ，ＺＱ，ＳＱＤ，Ｐｌａｔｆｏｒｍ）の基本手順
ＨＰＬＣ測定は、下記方法のそれぞれに規定されている脱気剤，オートサンプラー[autosampler]，カラムオーブン[column oven]，ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するポンプ（四成分系または二成分系）を含む、アジレント・テクノロジー社のＨＰ１１００を用いて実施した。カラムからのフローを分割し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器を、エレクトロスプレーイオン化供給源またはＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０４８９】
アジレント社ＭＳ計測器（ＭＳＤ）の基本手順
ＨＰＬＣ測定は、下記方法のそれぞれに規定されている脱気剤，オートサンプラー，カラムオーブン，ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有する二成分系ポンプを含む、アジレント・テクノロジー社のＨＰ１１００を用いて実施した。カラムからのフローを分割し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器をＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を１００℃に維持した。データ取得は、Ｃｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｄａｔａ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアにより実施した。
【０４９０】
ウォーターズ社ＭＳ計測器（Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ）の基本手順
ＵＰＬＣ測定は、下記方法のそれぞれに規定されているサンプラーオーガナイザー[sampler organizer]，脱気剤を有する二成分系ポンプ，４個のカラムのオーブン，ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを含むウォーターズ社のＡｃｑｕｉｔｙシステムを用いて実施した。カラムからのフローを分割せずに、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器をＥＳＣＩ二重イオン化供給源（大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー）から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
【０４９１】
方法１．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７分で１００％Ｂに、そして７．５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．１秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧[capillary needle voltage]は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正[lock mass calibration]に用いる標準物質とした。
【０４９２】
方法２．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．０分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から１００％Ｂに、６．５分までその状態を保ち、そして７．０〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、陽イオン化モードで０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖおよび５０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０４９３】
方法３．
基本手順に加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．３分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から２０％Ａ，８０％Ｂに、６．８５分までに１００％Ｂに、７．５０分までその状態を保ち、そして７．７５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０４９４】
方法４．
基本手順に加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：４．９分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から２０％Ａおよび８０％Ｂに、５．３分までに１００％Ｂに、５．８分までその状態を保ち、そして６．０〜７．０分で初期条件に平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０４９５】
方法５．
ＳＦＣ分離後、純度／濃度検証（ＣＬＮＤ）のためのＢｅｅｒｓｅにおいて、この方法を用いた。その後、本発明者らは、Ｓ６００９Ｓ６００１法を用いたＴｏｌｅｄｏにおいて純度を確認した。
【０４９６】
方法６．
基本手順に加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＨＳＳ−Ｔ３カラム（１．８μｍ，２．１×５０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．３分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から２０％Ａおよび８０％Ｂに、６．８５分までに１００％Ｂに、７．５０分までその状態を保ち、そして７．７５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０４９７】
方法７．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から１００％Ｂに、７．０分までその状態を保ち、そして７．３〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０４９８】
方法８．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル），２．５％Ｂ（アセトニトリル），２．５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７．０分までその状態を保ち、そして７．３〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、陰イオン化モードで２．９ｋＶであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードともに２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０４９９】
方法９．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分で９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から１００％Ｂに、７．０分までその状態を保ち、そして７．３〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５００】
方法１０．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：５．０分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から１００％Ｂに、５．１５分までその状態を保ち、そして５．３０〜７．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（ＳＱＤ検出器，四重極）は、陽イオン化モードで０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖおよび５０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５０１】
方法１１．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．０分までに９０％Ａ（１ｇ／ｌ重炭酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、６．５分で１００％Ｂに、そして７．０〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．１秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０５０２】
方法１２．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：５．０分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）から１００％Ｂに、５．１５分までその状態を保ち、そして５．３０〜７．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５０３】
方法１３．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：５．０分までに９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），２．５％Ｂ（アセトニトリル），２．５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、５．１５分までその状態を保ち、そして５．３〜７．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、陰イオン化モードで２．９ｋＶであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０５０４】
方法１４．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：３．５分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２０分その状態を保ち、それから１００％Ｂに、３．６５分までその状態を保ち、そして３．８〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ，ＭＳＤ）は、０．９９秒間，０．３０の刻み幅および０．１０分間のピーク幅で、１００から１０００までスキャンすることによってエレクトロスプレーモードで得られた。キャピラリー・ニードル電圧は１．０ｋＶであり、フラグメンター電圧[fragmentor voltage]は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに７０Ｖであった。
【０５０５】
方法１５．
基本手順に加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：３．５分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、それから２０％Ａ，８０％Ｂに、３．８分までに１００％Ｂに、４．１５分までその状態を保ち、そして４．３〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５０６】
方法１６．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、３．０分までに１００％Ｂに、３．１５分までその状態を保ち、そして３．３〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、陽イオン化モードで０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖおよび５０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５０７】
方法１７．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（１ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）、０．２分までその状態を保ち、３．５分までに５０％Ｂおよび５０％Ｃに、３．６５分までその状態を保ち、そして３．８〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、陰イオン化モードで２．９ｋＶであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０５０８】
方法１８．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、３．０分までに１００％Ｂに、３．１５分までその状態を保ち、そして３．３〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ，ＭＳＤ）は、０．９９秒間，０．３０の刻み幅および０．１０分間のピーク幅で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は１．０ｋＶであり、フラグメンター電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに７０Ｖであった。
【０５０９】
方法１９．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９０％Ａ（１ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７分で１００％Ｂに、そして７．５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．３秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで２．５ｋＶであり、陰イオン化モードで２．９ｋＶであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
【０５１０】
方法２０．
基本手順に加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＭＳ検出器に流入させることなく、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、ウォーターズ社のＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル），５％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、３．５分までに２０％Ａ，８０％Ｂに、３．８分までに１００％Ｂに、４．１５分までその状態を保ち、そして４．３〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を０．５μｌとした。低解像度マススペクトル（四重極，ＳＱＤ）は、０．０８秒間のインターチャネル遅延を用いて０．１秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５１１】
方法２１．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、３．５分までに１００％Ｂに、３．６５分までその状態を保ち、そして３．８〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極[single quadrupole]，ＺＱ検出器）は、０．１秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで２０Ｖおよび５０Ｖであり、陰イオン化モードで２０Ｖであった。
【０５１２】
方法２２．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、３．５分までに１００％Ｂに、３．６５分までその状態を保ち、そして３．８〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極，ＭＳＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．９９秒間，０．３０の刻み幅および０．１０分間のピーク幅で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は１．０ｋＶであり、フラグメンター電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに７０Ｖであった。
【０５１３】
方法２３．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１．０ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）、０．２分その状態を保ち、３．５分までに５０％Ｂ，５０％Ｃに、３．６５分までその状態を保ち、そして３．８〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極，Ｐｌａｔｆｏｒｍ検出器）は、０．３秒間の滞留時間を用いて１．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで３０Ｖおよび７０Ｖであり、陰イオン化モードで３０Ｖであった。
【０５１４】
方法２４．
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速０．８ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル／メタノールが１／１の混合物）、０．２分その状態を保ち、３．０分までに１００％Ｂに、３．１５分までその状態を保ち、そして３．３〜５．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。低解像度マススペクトル（シングル四重極，ＭＳＤ検出器）は、エレクトロスプレーモードで、０．９９秒間，０．３０の刻み幅および０．１０分間のピーク幅で１００から１０００までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は１．０ｋＶであり、フラグメンター電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに７０Ｖであった。
【０５１５】
表２：一部の化合物の物理化学的データ（ｎｄ＝未決定）。
【０５１６】
【表２−１】
0005433582.tif 000153
【０５１７】
【表２−２】
0005433582.tif 000154
【０５１８】
【表２−３】
0005433582.tif 000155
【０５１９】
【表２−４】
0005433582.tif 000156
【０５２０】
【表２−５】
0005433582.tif 000157
【０５２１】
Ｄ．薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸濃度に対するｍＧｌｕＲ２の反応が強まる。式（Ｉ）の化合物は、該受容体の機能を強化することができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２における効果を有すると期待される。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いたｍＧｌｕＲ２で試験された正のアロステリック調節因子の挙動、およびこの挙動が該化合物（特に、式（Ｉ）の化合物）の同定に好適であることが、表３に示されている。
【０５２２】
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解性の形態であるＧＴＰ，［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放射性35Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定するというＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究で用いる機能性膜ベース[membrane-based]アッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）への交換を触媒し、アゴニストによってＧＰＣＲが活性化されると［35Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれ、この交換サイクルを続けることができなくなる（ハーパー（１９９８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１〜１０，ジョン・ワイリー＆サンズ社）。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ２受容体はＧαｉタンパク質に選択的に共役する（この方法にでは選択的共役）ことを示すため、この方法は、組換え株化細胞および組織のいずれにおけるｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化の研究にも広く用いられている（シャフハウザーら（２００３年），ピンカートンら（２００４年），ミュテルら（１９９８年）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．７１巻：２５５８〜６４頁；シャフハウザーら（１９９８年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３巻：２２８〜３３頁）。これより、出願人らは、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体をトランスフェクションした、シャフハウザーら（（２００３年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４巻：７９８〜８１０頁）のものを改変した細胞から得られた膜を用いた、本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性を検出するための［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記載する。
【０５２３】
〔膜調製〕
ＣＨＯ細胞をコンフルエンスになる前まで培養し、ＰＢＳで洗浄する前に５ｍＭ酪酸により２４時間刺激した後、ホモジナイズ用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４，４℃）中こすりとって回収した。細胞溶解物を、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸホモジナイザを用いて短時間（１５秒間）ホモジナイズした。ホモジネートを２３５００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを、５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、再び遠心分離した（３００００×ｇ，２０分間，４℃）。最終ペレットを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用前に適切なアリコートに分割して−８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法（バイオラッド社，ＵＳＡ）により測定した。
【０５２４】
〔［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ〕
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む膜における試験化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は、凍結した膜を用いて実施した。凍結した膜を解凍し、短時間ホモジナイズした後、所定の最小濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）を添加または無添加の、徐々に濃度を増加させた（０．３ｎＭ〜５０μＭ）正のアロステリック調節因子を含むアッセイ用緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１００ｍＭ  ＮａＣｌ，３ｍＭ  ＭｇＣｌ2，５０μＭ  ＧＤＰ，１０μｇ／ｍｌ  サポニン）中、９６穴プレートでプレインキュベート（１５μｇ／１アッセイ・１穴，３０℃で３０分間）した。ＰＡＭアッセイでは、膜をＥＣ25濃度（すなわち、最大のグルタミン酸反応の２５％を与える濃度あって、既報のデータ（ピンら（１９９９年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５巻：２７７〜２９４頁）に沿った濃度）でグルタミン酸とプレインキュベートした。反応総量を２００μｌとするために［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ，ｆ．ｃ．）を添加した後、活性化によって［35Ｓ］ＧＴＰγＳを取り込ませるよう、さらにインキュベートした（３０℃で３０分間）。この反応を、ガラスファイバー濾板（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ９６−ｗｅｌｌ  ＧＦ／Ｂ濾板，パーキン−エルマー社，ダウナーズグローブ，ＵＳＡ）で急速に真空濾過することによって止めた。マイクロプレートは、９６穴プレ−トのセルハーベスター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ，パーキン−エルマー社，ＵＳＡ）を用い、次いで３００μｌの氷冷洗浄用緩衝液（ｐＨ＝７．４、Ｎａ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ  １０ｍＭおよびＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2Ｏ  １０ｍＭ）で３回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、４０μｌの液体シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各穴に加え、膜に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳを９６穴シンチレーション・プレートリーダー（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ，パーキン−エルマー社，ＵＳＡ）で測定した。非特異的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、冷却した１０μＭのＧＴＰの存在下で測定する。各曲線は、１１種の濃度で、データポイント１つ当り２個のサンプルを用いて少なくとも１回実施して得られたものである。
【０５２５】
〔データ分析〕
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を測定するため添加したグルタミン酸（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）がＥＣ25存在した場合の、本発明の代表的な化合物の濃度−反応曲線を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（グラフ・パッド社，サンディエゴ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線は、ＥＣ50値を決定することができる、４個のパラメータを有するロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ  Ｓｌｏｐｅ））にフィッティングさせた。ＥＣ50は、最大グルタミン酸反応の半分の反応を生じさせる化合物の濃度である。正のアロステリック調節因子がない場合のグルタミン酸反応から、正のアロステリック調節因子が完全に飽和した濃度で存在する場合の最大グルタミン酸反応を差し引くことによってＥＣ50を算出する。よって、最大効果の半分を生じる濃度がＥＣ50として算出される。
【０５２６】
表３．本発明の化合物の薬理学的データ。
【０５２７】
【表３−１】
0005433582.tif 000158
【０５２８】
【表３−２】
0005433582.tif 000159
【０５２９】
【表３−３】
0005433582.tif 000160
【０５３０】
【表３−４】
0005433582.tif 000161
【０５３１】
【表３−５】
0005433582.tif 000162
【０５３２】
濃度−反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ＥＣ５０は算出されない。定義上、化合物のＥＣ５０値は、その化合物によって達せられる最大応答の５０％に到達するのに必要な濃度である。
【０５３３】
正のアロステリック調節（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を測定するために、ｍＧｌｕＲ２アゴニストであるグルタミン酸が所定のＥＣ25濃度で存在する条件で、すべての化合物について試験した。示されている値は、少なくとも１回の実験から得られた、１１種の濃度反応曲線の２個の数値の平均である。化合物Ｎｏ．２０〜２６（これらは最大応答が得られなかった）以外の化合物すべてのｐＥＣ50値が５．０より大きく、５．６（弱い活性）から７．２（極めて高い活性）までの値を示した。１回の実験におけるｐＥＣ50の測定値の誤差は、ログ単位で約０．３のであると推定される。
【０５３４】
Ｅ．組成物に係る実施例
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式（Ｉ）の最終化合物，その薬学的に許容し得る塩，溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
【０５３５】
本発明の製剤に係る代表的な実施例を以下に示す：
１．錠剤
活性成分                  ５〜５０ｍｇ
ジリン酸カルシウム        ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
滑石                      １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉            ａｄ２００ｍｇ（最後に加えて総量を２００ｍｇにする。）
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
【０５３６】
２．懸濁液
各１ミリリットルに、１〜５ｍｇの活性成分１種，５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム，１ｍｇの安息香酸ナトリウム，５００ｍｇのソルビトールおよびａｄ１ｍｌの水（最後に水を加えて総量を１ｍｌにする。）が含まれるように、水性懸濁液を経口投与用に調製する。
【０５３７】
３．注射剤
プロピレングリコールを１０体積％で含む水中、１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって、非経口組成物を調製する。
【０５３８】
４．軟膏
活性成分                  ５〜１０００ｍｇ
ステアリル・アルコール    ３ｇ
ラノリン                  ５ｇ
白色ワセリン              １５ｇ
水                        ａｄ１００ｇ（最後に加えて総量を１００ｇにする。）
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
【０５３９】
合理的な改変は、本発明の範囲からの逸脱しないものと考える。このように記載された本発明が当業者によって様々な方法で改変できることは明らかである。