(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化１】
0005443343.tif 000122
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ1は、アダマンタニル、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール1またはＨｅｔ1を表し、Ｒ2は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ1-4アルキル；アリール；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ4は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ5とＲ6は、これらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ7は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がオキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシルまたはＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル；アミノ；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し、下記の化合物
【化２−１】
0005443343.tif 000123
【化２−２】
0005443343.tif 000124
【化２−３】
0005443343.tif 000125
を除く］
で表される化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【化３】
0005443343.tif 000126
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−または−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ1は、Ｃ3-6シクロアルキル、アリール1またはＨｅｔ1を表し、
Ｒ2は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ6Ｒ5Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ4は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ5とＲ6は、これらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がオキソ；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル；アミノ；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される請求項１記載の化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す請求項３記載の化合物。
【請求項５】
ＡがＮを表す請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいフルオレニル、または各々がＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表す請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2がＣ3-6シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記フェニルまたは複素環が場合により１から４個の置換基で置換されていてもよい請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記の式
【化５】
0005443343.tif 000127
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルを表し、そしてＲ3cは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される請求項１、３から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
下記の式
【化６】
0005443343.tif 000128
で表される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3aおよびＲ3bが各々独立してハロまたはＣ1-6アルキルを表す請求項８または９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3aおよびＲ3bが各々ハロを表す請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ7が水素を表す請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、ＺがＣ1-6アルカンジイルを表し、Ｒxが水素を表し、Ｒ1がアリール1またはＨｅｔ1を表し、Ｒ2がＣ3-6シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルまたは複素環が場合により各置換基がハロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；ニトロ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｒ4Ｒ3Ｎ−Ｃ1-6アルキル；アリールオキシ；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3がＣ1-4アルキルを表し、Ｒ4がＣ1-4アルキルを表し、Ｒ7が水素またはハロを表し、ｐが１または２を表す請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
アリールがフェニル、またはハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表し、Ｈｅｔが、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはＣ1-6アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｈｅｔ1が、各々がＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
【化７】
0005443343.tif 000129
から選択される請求項１記載の化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
薬剤として用いるための請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
製薬学的に許容される担体および請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１８】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病の予防または治療で用いる薬剤を製造するための請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くして疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることに関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有するピペリジン／ピペラジン誘導体にも関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有して成る製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１が媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で前記化合物を用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドは真核生物が貯蔵するエネルギーの主要な形態に相当する。トリグリセリド代謝の障害または不均衡が肥満症、インスリン耐性症候群および２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心臓病の病因および危険性増大に関係していると思われている（非特許文献１および２を参照）。加うるに、高トリグリセリド血症はしばしば癌療法の悪影響としても起こる（非特許文献３を参照）。
【０００３】
トリグリセリド合成における鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、即ちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳動物の組織内に幅広く発現して小胞体の所で１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）と脂肪アシルＣｏＡからトリグリセリド（ＴＧ）をもたらす接合に触媒作用を及ぼすミクロソーム酵素である（非特許文献４および５の論評）。トリグリセリド合成の２つの主要な経路であるグリセロール燐酸経路およびモノアシルグリセロール経路の中の最終的段階であるジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらすアシル化の触媒作用をＤＧＡＴが独自に制御すると元々は考えられていた。トリグリセリドは生存に必須であると見なされておりかつそれらの合成は単一の機構によって起こると考えられていたことから、ＤＧＡＴの活性を抑制してトリグリセリド合成を阻害することはほとんど探求されていなかった。
【０００４】
今日では、マウスＤＧＡＴ１および関連ヒト同族体ＡＲＧＰ１（ヒトＤＧＡＴ１）およびＡＲＧＰ２（ヒトＡＣＡＴ２）をエンコードする遺伝子がクローン化されかつ特徴づけられた（非特許文献６、７）。ＤＧＡＴ１遺伝子の機能をより明らかにする目的でマウスＤＧＡＴ１の遺伝子を用いてＤＧＡＴノックアウトマウスが作り出された。予想外に、機能的ＤＧＡＴ１酵素を発現する能力も持たないマウス（Ｄｇａｔ１−／−マウス）は生存しかつ引き続いてトリグリセリドを合成する能力を有し、このことは、複数の触媒作用機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示している（非特許文献８）。また、トリグリセリド合成に触媒作用を及ぼす他の酵素、例えばＤＧＡＴ２およびジアシルグリセロールトランスアシラーゼなども同定された（非特許文献９）。マウスを用いた遺伝子ノックアウト研究により、ＤＧＡＴ２が哺乳動物のトリグリセリド合成で基本的役割を果たしていて生存に必要であることが分かった。ＤＧＡＴ２欠損マウスは脂肪低下状態にありかつ誕生後直ぐに死亡し、これは明らかにエネルギー代謝用基質の顕著な低下および皮膚透過バリヤー機能の障害によるものである（非特許文献１０）。
【０００５】
重要な点は、Ｄｇａｔ１−／−マウスが食餌誘発肥満に抵抗を示して痩せたままである点にある。Ｄｇａｔ１−／−マウスに高脂餌（脂肪が２１％）を与えたとしても普通の餌（脂肪が４％）を与えたマウスに匹敵する体重を維持しかつ体内総トリグリセリド濃度がより低い。そのようにＤｇａｔ１−／−マウスが肥満に抵抗することはカロリー摂取が低いことによるものでなく、エネルギー消費量が高くかつインスリンおよびレプチンへの抵抗性が低いことの結果である（非特許文献１１、１２および１３）。加うるに、Ｄｇａｔ
１−／−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い（非特許文献１４）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い（非特許文献１５）。
【０００６】
ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす合成の触媒作用に複数の酵素が寄与していることを見つけだしたことは重要である、と言うのは、それによって個体における治療的結果を不利な副作用を最小限にしながら達成するようにそのような生化学的反応の中の１つの触媒作用機構をモジュレートする機会が与えられるからである。ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす変換を阻害する化合物、例えばＤＧＡＴ１の活性を特異的に抑制することで阻害する化合物は、トリグリセリドの身体的濃度および吸収を低くすることで肥満症、インスリン耐性症候群および顕性２型糖尿病、うっ血性心不全およびアテローム性動脈硬化症における異常なトリグリセリド代謝によって引き起こされる発病の影響および癌療法の結果として引き起こされる発病の影響に治療的に対抗しようとする時に使用可能である。
【０００７】
世界中の社会で肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌の罹病率が絶えず増加していることから、そのような病気を有効に治療および予防する新規な療法を開発する緊急な必要性が存在する。従って、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の触媒作用活性を特異的に強力に阻害し得る化合物の開発に興味が持たれている。
【０００８】
我々は、ここに、本発明の化合物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を示し、従ってＤＧＡＴが関係または媒介する疾患、例えば肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌などを予防または治療する目的で使用可能であることを予想外に見いだした。本発明の化合物は、構造、薬理学的活性、薬理学的効力および／または薬理学的プロファイルの点で従来技術の化合物とは異なる。
【０００９】
我々は、また、ＤＧＡＴ阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモン、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の濃度を高くすることができ、従ってＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いてまた満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療することも可能であることも予想外に見いだした。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、一般に高血糖中のインスリン分泌を刺激し、グルカゴンの分泌を抑制し、（プロ）インスリン生合成を刺激しかつ胃内容排出および酸分泌を減速させる腸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、脂肪および蛋白質を摂取した後に小腸および大腸内のＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１は、とりわけ、インスリン非依存性２型糖尿病ばかりでなく関連代謝障害、例えば肥満症などを管理する目的で使用可能な治療薬であるとして提案されている。
【００１０】
従って、このように見いだしたことによって、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を低分子（高分子、例えば蛋白質または蛋白質様化合物、例えばＧＬＰ−１類似物などに比べて）を用いて治療することが可能になる。
【００１１】
複素環式誘導体およびそれらをステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（ＳＣＤ−１阻害剤）として用いることが特許文献１に開示されている。
【００１２】
特許文献２は、不利な体重上昇を治療するためのＳＣＤ−１阻害剤と別の薬剤の組み合わせ療法に関する。
【００１３】
特許文献３および４は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する尿素およびアミノ誘導体に関する。
【００１４】
特許文献５は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する縮合二環式窒素含有複素環に関する。
【００１５】
特許文献６は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物が示す食欲抑制作用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／０３４４４１
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／０８６４４５
【特許文献３】ＷＯ  ２００６／００４２００
【特許文献４】ＪＰ  ２００７１３１５８４
【特許文献５】ＷＯ  ２００４／０４７７５５
【特許文献６】ＷＯ  ２００５／０７２７４０
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３：２０１
【非特許文献２】ＭａｌｌｏｙおよびＫａｎｅ、Ａｄｖ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００１）４７：１１  １
【非特許文献３】Ｂａｓｔ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５版、（２０００）Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣＡ
【非特許文献４】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献５】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０００）１１：２２９
【非特許文献６】Ｃａｓｅｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）９５：１３０１８
【非特許文献７】Ｏｅｌｋｅｒｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：２６７６５
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献９】Ｃａｓｅｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：３８８７０
【非特許文献１０】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９：１１７６７
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献１２】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：１０４９
【非特許文献１４】Ｂｕｈｍａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：２５４７４
【非特許文献１５】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【発明の概要】
【００１８】
発明の説明
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤を用いることに関する。
【００１９】
本発明は、更に、如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００２０】
【化１】
0005443343.tif 000002
【００２１】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１は、アダマンタニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１またはＨｅｔ１を表し、Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロア
ルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もし
くは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキルＣ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し、下記の化合物
【００２２】
【化２】
0005443343.tif 000003
【００２３】
を除く］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【００２４】
本発明は、更に、ＤＧＡＴが媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関し、ここで、前記式（Ｉ”’）で表される化合物は、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００２５】
【化３】
0005443343.tif 000004
【００２６】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１は、アダマンタニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１またはＨｅｔ１を表し、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていて
もよいＣ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；
Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００２７】
本発明は、また、ＤＧＡＴが媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００２８】
本発明は、また、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）または（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）または（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関する。
【００２９】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きＣ０−３アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が０（この場合には直接結合を表す）から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１または２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−５アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から５の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基および
ペンチル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルおよびＣ１−５アルキルで定義した基およびヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル、１，５−ペンテンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキンジイルは、基または基の一部として、三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブチンジイル、１，５−ペンチンジイルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００３０】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これは１個以上、例えば２、３、４または５個のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でＣ１−６アルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００３１】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。オキソは＝Ｏを意味する。
【００３２】
本明細書の上で明記した如き基ＨｅｔまたはＨｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２または３個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環であってもよい。そのような非置換単環式複素環の例には、限定するものでないが、４、５、６もしくは７員の単環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記非置換二環式もしくは三環式複素環の例には、限定するものでないが、８員から１７員の二環式もしくは三環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もし
くは芳香複素環、例えばデカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾインダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。Ｈｅｔ複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルである。Ｈｅｔ１置換基の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキルＣ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００３３】
Ｒ２の定義において、Ｎ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００３４】
いずれかの変項がいずれかの成分（例えばアリール、Ｈｅｔ）に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００３５】
用語「Ｈｅｔ」または「Ｈｅｔ１」に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００３６】
例えば用語「アリール」、「アリール１」、「Ｈｅｔ」、「Ｈｅｔ１」または「Ｒ３」に含まれる炭素環もしくは複素環は、特に明記しない限り、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。このように、例えば複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよく、或は炭素環がナフタレニルの場合、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであり得る。
【００３７】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００３８】
Ｘが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がＲ２置換基と結合しそしてＣ（＝Ｏ）の炭素原子が
【００３９】
【化４】
0005443343.tif 000005
【００４０】
環の窒素と結合していることを意味する。このように、Ｘの定義において二価基の左部分がＲ２置換基と結合しそしてＸの定義において二価基の右部分が
【００４１】
【化５】
0005443343.tif 000006
【００４２】
環部分と結合している。
【００４３】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００４４】
置換基、例えばＲ３およびＲ４などの置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせを意図する。
【００４５】
治療用途の場合の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学
的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００４７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形成物（塩基付加塩形成物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンなどの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態物を酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００４８】
用語「塩」にはまた式（Ｉ）で表される化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライドまたはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００４９】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくそれの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００５０】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させること
を意味する。
【００５１】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００５２】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。このように、式（Ｉ）で表される化合物が例えば（Ｅ）であるとして示す場合、このことは、その化合物に（Ｚ）異性体が実質的に存在しないことを意味する。
【００５３】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
【００５４】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合にはＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、１番目のＲ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００５６】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」またはこれらのサブグループのいずれかを本明細書の以下で用いる時にはいつでも、これらにまたこれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００５７】
本発明の１番目の態様は、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００５８】
【化６】
0005443343.tif 000007
【００５９】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい
）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで
置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し、下記の化合物
【００６０】
【化７】
0005443343.tif 000008
【００６１】
を除く］
で表される式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００６２】
本発明の２番目の態様は、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表すか、特にＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表すか、より特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表すか、更により特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表すか、或はＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。さもなければ、Ｘは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す。
【００６３】
本発明の３番目の態様は、ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００６４】
本発明の４番目の態様は、ＡがＣＨを表し、特にＡがＣＨを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００６５】
本発明の５番目の態様は、Ｒ１がアリール１またはＨｅｔ１、特に場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいフルオレニル、または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、より特別にはフェニルまたはフルオレニル［前記フェニルまたはフルオレニルは場合により置換基がオキソ、カルボキシル、ハロ、場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、アリール、ＨｅｔまたはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、または４員、５員もしくは６員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル［前記５員もしくは６員の複素環は場合により置換基がヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００６６】
本発明の６番目の態様は、Ｒ２がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環、例えばピリジルなどを表し、かつ前記フェニルまたは複素環が場合により好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールオキシ、Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００６７】
本発明の７番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）
【００６８】
【化８】
0005443343.tif 000009
【００６９】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ａは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；
アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７０】
本発明の８番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ”）
【００７１】
【化９】
0005443343.tif 000010
【００７２】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ａは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７３】
本発明の９番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ａおよびＲ３ｂが各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ、特にハロまたはＣ１−６アルキルを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がハロを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がクロロ表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００７４】
本発明の１０番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ｃがアミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか或はＲ３ｃが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７５】
本発明の１１番目の態様は、ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７６】
本発明の１２番目の態様は、ＺがＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイル、特にＣ１−６アルカンジイル、より特別には−ＣＨ２−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７７】
本発明の１３番目の態様は、Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７８】
本発明の１４番目の態様は、Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００７９】
本発明の１５番目の態様は、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８０】
本発明の１６番目の態様は、Ｒ７が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８１】
本発明の１７番目の態様は、Ｒ７がハロ、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキル、特にハロを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８２】
本発明の１８番目の態様は、アリールがフェニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８３】
本発明の１９番目の態様は、Ｈｅｔが各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８４】
本発明の２０番目の態様は、下記の制限：
ａ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｂ）Ｒ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す；
ｃ）Ｒ２がＣ３−６シクロアルキル、フェニルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルを表し、前記フェニルが場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールオキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい；
ｄ）ＡがＮを表す；
ｅ）ＡがＣＨを表す；
ｆ）ＺがＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルを表す；
ｇ）Ｒｘが水素を表す；
ｈ）アリール１がフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；
ｉ）Ｈｅｔ１が４員、５員もしくは６員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルなどを表し、前記５員もしくは６員の複素環が場合によりヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよい；
ｊ）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｋ）Ｒ７が水素を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８５】
本発明の２１番目の態様は、下記の制限：
ａ）ＡがＣＨを表す；
ｂ）ＡがＮを表す；
ｃ）破線がＡが炭素原子を表す場合の結合を表す；
ｄ）破線がＡが炭素原子を表す場合の結合を表さない；
ｅ）Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｆ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｇ）Ｒｘが水素を表す；
ｈ）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｉ）Ｒ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す；
ｊ）Ｒ２がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環が場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１から４個の置換基で置換されていてもよい；
ｋ）Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す； 
ｌ）Ｒ４がＣ１−４アルキルを表す；
ｍ）Ｒ７が水素またはハロを表す；
ｎ）アリールがフェニル、またはハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表す；
ｏ）アリール１がフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルの各々が場合により各置換基がオキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；アミノ；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｐ）Ｈｅｔが各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｑ）Ｈｅｔ１が各々がＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｒ）ｐが２を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８６】
式（Ｉ）で表される好適な化合物を下記
【００８７】
【化１０】
0005443343.tif 000011
【００８８】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【００８９】
本発明の別の態様は、Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルを表す化合物である本明細書の上に記述した如き式（Ｉ”’）で表される化合物の使用である。
【００９０】
また、式（Ｉ）で表される化合物に関して上に示した態様は可能ならば式（Ｉ”’）で表される化合物にも当てはまる。
【００９１】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は一般に式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９２】
【化１１】
0005443343.tif 000012
【００９３】
前記反応を迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。
【００９４】
式（Ｉ−ａ）で表される化合物の調製をまた式（ＩＩ）で表される化合物とＷ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＩＩＩ’）で表される中間体を適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【００９５】
【化１２】
0005443343.tif 000013
【００９６】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（Ｉ）で表
される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。式（ＩＶ）で表される中間体は商業的に入手可能であるか或はＲ２−Ｘ１−ＮＨ２とホスゲンを適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させることで調製可能である。
【００９７】
【化１３】
0005443343.tif 000014
【００９８】
前記反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体を用いることができ、例えば反応混合物を精製する目的などでエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体およびポリスチレンと結合させておいたトリス−２−アミノエチルアミンと一緒に用いることができる。
【００９９】
Ｘ１が直接結合を表す式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１）で表す］の調製は、式（ＩＶ’）で表される中間体をＣｌ３ＣＯＣ（＝Ｏ）−ＣｌまたはＣ（＝Ｏ）Ｃｌ２と場合によりジエチルエーテル中のＨＣｌを存在させて適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの存在下で反応させた後に式（Ｖ）で表される中間体と適切な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１００】
【化１４】
0005443343.tif 000015
【０１０１】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０２】
【化１５】
0005443343.tif 000016
【０１０３】
Ｘが−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の調製は、式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この式（ＶＩＩ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能である。
【０１０４】
【化１６】
0005443343.tif 000017
【０１０５】
Ｘ１が直接結合を表す式（Ｉ−ｄ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ−１）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩＩ’）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ−メチルモルホリンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０６】
【化１７】
0005443343.tif 000018
【０１０７】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表す式（Ｉ”’）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ”’−ｅ）で表す］の調製は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＶＩＩ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１０８】
【化１８】
0005443343.tif 000019
【０１０９】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケンジイル−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｆ）で表す］の調製は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と式（Ｖ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１０】
【化１９】
0005443343.tif 000020
【０１１１】
Ｒ２がＲ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキルで置換されている（このＲ２を−Ｒ２’−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ３Ｒ４で表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｇ）で表す］の調製は、Ｗ４が適切な脱離基、例えばＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−などを表す式（ＩＸＸ）で表される中間体とＮＨＲ３Ｒ４を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。式（ＩＸＸ）で表される中間体の調製は、相当するＯＨ誘導体とＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃｌ−を適切な塩基、例えばピリジンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１２】
【化２０】
0005443343.tif 000021
【０１１３】
Ｒ１置換基がアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物の調製は、アミノ官能が適切な保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニル基などで保護されている相当する化合物を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で用いることで実施可能である。前記保護されている化合物の調製は、式（
ＩＩ）で表される中間体を用いて出発して式（Ｉ）で表される化合物に関して本明細書の上に記述した合成プロトコルに従うことで実施可能である。
【０１１４】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｈ）で表す］の調製は、式（ＸＸＶ）で表される中間体と式（ＸＸＶＩ）で表される中間体をＤＥＣＰ、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１５】
【化２１】
0005443343.tif 000022
【０１１６】
Ｒ７がヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｉ）で表す］の調製は、式（ＸＬＩＩＩ）で表される中間体と適切な酸、例えばＨＣｌなどを適切な溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１７】
【化２２】
0005443343.tif 000023
【０１１８】
ＸがＺ１を含有しかつ前記Ｚ１がアミノで置換されているＺである（前記ＸをＺ１（ＮＨ２）−Ｘ２で表しかつＸ２はリンカーＸの残りを表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｊ）で表す］の調製は、Ｐが適切な脱離基、例えば第三ブトキシカルボニルなどを表す式（ＸＬＩＶ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１１９】
【化２３】
0005443343.tif 000024
【０１２０】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を更に式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１２１】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１２２】
Ｒ１またはＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物をＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｗ５［ここで、Ｗ５は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］と適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどを存在させて反応させることでＲ１またはＲ２がＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−置換基を含有する化合物に変化させることができる。
【０１２３】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどと適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１２４】
また、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＬｉＢＨなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＣＨ２−ＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１２５】
また、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでＲ１またはＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１２６】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−５アルキル−カルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＣ１−５アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１２７】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＢＢｒ３などと適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１２８】
Ｒ１またはＲ２がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物をＮ原子を少なくとも１個含有していて場合により置換されていてもよい単環式飽和複素環［この複素環はＮ原子を通してＣ（＝Ｏ）基と結合している］と適切な脱水（連成）剤、例えばＮ
’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）または１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を含有しかつＨｅｔが前記複素環を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。この反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。
【０１２９】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有する可能性がある。当該技術分野で公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いた物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【０１３０】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロまたはＳＣＦ（超粒界流体）クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。
【０１３１】
前記中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【０１３２】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体とＰが適切な保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＶＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＩＸ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。この脱保護反応を実施する前に、場合により、前記式（ＩＸ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＩＸ’）で表される中間体に変化させておいてもよい。
【０１３３】
【化２４】
0005443343.tif 000025
【０１３４】
Ｒｘが水素を表す式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ−１）で表す］の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＸＩ）で表される中間体に水添（Ｈ２またはＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金またはラネーニッケルなど、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。この水添反応を実施する前に、場合により、前記式（ＸＩ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＩ’）で表される中間体に変化させておいてもよい。
【０１３５】
【化２５】
0005443343.tif 000026
【０１３６】
Ｒｘが水素を表しそしてＸ１が直接結合を表す式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ−２）で表す］の調製は、式（ＩＶ’）で表される中間体をＣｌ３ＣＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌと反応させた後に式（Ｘ）で表される中間体と適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させそして次にその結果として生じた式（ＸＸ）で表される中間体に水添（Ｈ２またはＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金またはラネーニッケルなど、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。この水添反応を実施する前に、場合により、前記式（ＸＸ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＸ’）で表される中間体に変化させておいてもよい。
【０１３７】
【化２６】
0005443343.tif 000027
【０１３８】
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体とＷ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体をＮａＨ、および適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させた後に次の段階でその結果として生じた式（ＸＸＩＸ）で表される生成物に水添をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されている白金など、適切な触媒毒、例えばチオフェンなどおよび適切な溶媒、例えば酢酸などの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１３９】
【化２７】
0005443343.tif 000028
【０１４０】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムなどを用いて適切な溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。Ｒ１がＨｅｔ１を表す［前記Ｈｅｔ１は場合に
より置換されていてもよいフェニルもしくは場合により置換されていてもよい複素環で置換されている複素環である］式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、保護されている複素環と場合により置換されていてもよいフェニルを適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，１’−（１，５−ペンタンジイル）−ビス［１，１’−ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させるか或は場合により置換されていてもよい複素環と場合により置換されていてもよくて適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つフェニルまたは場合により置換されていてもよくて適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモ、ヨードなどを持つ複素環を適切な触媒、例えば酢酸パラジウムなどの存在下で適切な触媒配位子、例えば１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］など、適切な塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸セシウムなどおよび適切な溶媒、例えばＮ−メチル−ピロリジン−２−オンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１４１】
【化２８】
0005443343.tif 000029
【０１４２】
Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−ａ）で表す］の調製は、Ｐが適切な保護基、例えばベンジルなどを表す式（ＸＩＩＩ）で表される中間体とＷ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＩＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＸＶ）で表される中間体にＨ２を用いた脱保護を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／または適切なアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１４３】
【化２９】
0005443343.tif 000030
【０１４４】
式（Ｖ−ａ）で表される中間体の調製をまた式（ＸＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な活性化剤、例えば塩化オクザリルなどの存在下で適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを存在させて反応させた後にその結果とし
て生じた式（ＸＶ）で表される中間体にＨ２を用いた脱保護を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよび／または適切なアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。脱保護をまたカルボノクロリド酸１−クロロエチルエステルを脱保護剤として存在させて適切な溶媒、例えばジクロロエタンおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で実施することも可能である。
【０１４５】
【化３０】
0005443343.tif 000031
【０１４６】
式（Ｖ−ａ）で表される中間体の調製をまた下記の反応スキームに従って実施することも可能であり、このスキームでは、Ｐが適切な保護基、例えばベンジルオキシカルボニルまたは第三ブチルオキシまたはベンジルなどを表しそしてＷ６が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＩ）で表される中間体と式（Ｘ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＩＩ）で表される中間体を生じさせそして次の段階で前記式（ＸＸＩＩ）で表される中間体に水添（Ｈ２）を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランおよびアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせて式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体を生じさせることで実施することも可能である。次の段階で、前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＩＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＩＶ）で表される中間体を生じさせそして次の段階でそれに脱保護をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下でか或は適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジオキサンなどの存在下でか或は蟻酸アンモニウム、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせてもよい。
【０１４７】
【化３１】
0005443343.tif 000032
【０１４８】
前記反応スキームでは、また、式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な活性化剤、例えばＳＯＣｌ２またはＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることも可能である。さもなければ、式（ＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることも可能である。
【０１４９】
また、式（ＸＸＩＶ）で表される中間体とハロゲン化Ｃ１−４アルキル、例えばＣＨ３Ｉなどを適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＩＶ’）で表される中間体を生じさせることも可能であり、それに脱保護を上述したプロトコルに従って受けさせることで式（Ｖ−ａ’）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１５０】
Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−を表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体を式（Ｖ−
ｂ）で表す］の調製は、Ｐが適切な保護基、例えばベンジルまたは第三ブチルオキシカルボニルなどを表す式（ＸＸＸ）で表される中間体と式（ＸＸＶＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させた後にその結果として生じた式（ＸＸＸＩ）で表される中間体にＨ２を用いた脱保護を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせるか或は適切な酸、例えばＨＣｌ、トリフルオロ酢酸などを用いた脱保護を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばイソプロパノールなどまたはジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１５１】
【化３２】
0005443343.tif 000033
【０１５２】
Ｘ１が直接結合を表しそしてＲ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキル置換基を含有しかつＨｅｔが式（ＸＸＸＩＩ）で表されるＮ含有単環式飽和複素環を表す式（ＩＶ）で表される中間体［この式（ＩＶ）で表される中間体を式（ＩＶ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。その後、次の段階で、その結果として生じた式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばボランなどの存在下で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどを存在させて受けさせることで式（ＸＸＸＶ）で表される中間体を生じさせることができ、その後、それにホスゲンを用いた変換をＨＣｌを存在させてジエチルエーテルおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなど中で受けさせることで式（ＩＶ−ａ）で表される中間体を生じさせることができる。また、式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体にホスゲンを用いた変換をジエチルエーテル中のＨＣｌおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで式（ＩＶ−ｂ）で表される中間体を生じさせることも可能である。
【０１５３】
【化３３】
0005443343.tif 000034
【０１５４】
式（ＩＶ−ａ）で表される中間体の調製をまた式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体とＷ４が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＸＶＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで式（ＸＸＸＶ’）で表される中間体を生じさせた後にそれに変換を中間体（ＸＸＸＶ）に関して本明細書の上に記述したようにして受けさせて式（ＩＶ−ａ）で表される中間体を生じさせることで実施することも可能である。
【０１５５】
【化３４】
0005443343.tif 000035
【０１５６】
式（ＶＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＬ）で表される中間体に加水分解をＬｉＯＨ、酸、例えばＨＣｌなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルを置換基として含有する式（ＸＬ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＬ−ａ）で表す］の調製は、Ｗ５が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＸＬＩ）で表される中間体と式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。以下に示す如き式（ＸＬＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＬＩＩ）で表される中間体とＮ−ブロモスクシニミドを２，２’−（１，２−ジアゼンジイル）ビス［２−メチルプロパンニトリル］および適切な溶媒、例えばＣＣｌ４などの存在下で反応させることで実施可能である。Ｘ１がＣＨ２を表す式（ＸＬＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＬＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＬＶ）で表される中間体とナトリウム金属を適切なＣ１−４アルキル−ＯＨの存在下で反応させた後に適切な酸、例えば硫酸などを添加することで実施可能である。式（ＸＬＶ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ’−ａ）で表される中間体を１，１−ジメチルエチル−亜硝酸エステル、ＣｕＣｌ２、１，１−ジクロロエテンと適切な溶媒、例えばアセトニトリルなど中で反応させることで実施可能である。
【０１５７】
【化３５】
0005443343.tif 000036
【０１５８】
Ｘが−Ｘ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＸＸＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸＶ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で適切な溶媒、例えばジオキサンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５９】
【化３６】
0005443343.tif 000037
【０１６０】
Ｘが−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＸＸＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸＶ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される中間体に加水分解を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で適切な溶媒、例えばジオキサンおよび場合によりアルコール、例えばメタノールなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６１】
【化３７】
0005443343.tif 000038
【０１６２】
式（ＸＬＩＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は下記の反応スキームに従って実施可能である。１番目の段階で、Ｗ１２が適切な脱離基、例えばフルオロなどを表す式（ＸＬＶＩ）で表される中間体と３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを４−メチル−ベンゼンスルホン酸および適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＸＬＶＩＩ）で表される中間体を生じさせる。次の段階で、前記中間体とＰが適切な脱離基、例えばベンジルなどを表す式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される中間体をＮａ２ＣＯ３および適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで式（ＸＬＩＸ）で表される中間体を生じさせる。次の段階で、前記中間体にＨ２を用いた水添を適切な触媒、例えば炭に担持されている白金など、触媒毒、例えばチオフェンなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで式（Ｌ）で表される中間体を生じさせる。次に、この中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させる。この式（Ｌ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能である。この反応を迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。次の段階で、式（ＬＩ）で表される中間体にＨ２を用いた脱保護を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで式（ＬＩＩ）で表される中間体を生じさせ、次の段階で、それと式（ＩＶ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで式（ＸＬＩＩＩ−ａ）で表される中間体を得ることができる。
【０１６３】
【化３８】
0005443343.tif 000039
【０１６４】
式（ＸＬＩＶ−ａ）で表される中間体の調製は、Ｘ１が保護（Ｐ、例えば第三ブチルオキシカルボニル）されているアミノ基で置換されている式（ＶＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩＩ−ａ）で表す］と式（Ｖ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能
である。
【０１６５】
【化３９】
0005443343.tif 000040
【０１６６】
Ｘ１がＣＨＯＨを表す式（ＶＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩＩ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＬＩＩＩ）で表される中間体に還元をＺｎＢｒ２、Ｓｉ（ＣＨ３）３−ＣＮおよび酸、例えばＨＣｌなどの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＬＩＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｗ１３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＬＩＶ）で表される中間体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６７】
【化４０】
0005443343.tif 000041
【０１６８】
薬理学的部分
この上に既に示したように、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモンの濃度、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることに関する。本発明は、また、１種以上の満腹ホルモンの濃度を高くすることが有効であり得る疾患、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることにも関する。特に、血漿または門脈血、より特別には血漿中のＧＬＰ−１濃度が高くなる。ＧＬＰ−１濃度が高い、例えば血漿中ＧＬＰ−１濃度が高いか或は門脈血中ＧＬＰ−１濃度が高いは、ＤＧＡＴ１阻害剤を摂取した被験体のＧＬＰ−１濃度が同じ条件下であるがＤＧＡＴ１阻害剤を摂取していない被験体に比べて高いか或は増加することを意味する。特に、空腹状態または食後、より特別には食後にＧＬＰ−１の濃度が高くなる。ＧＬＰ−１の濃度を高くする化合物の治療的用途には、これらに限定するものでないが、学習の改善、神経保護の強化および／または中枢神経系の疾患もしくは障害の症状の軽減、例えば神経発生のモジュレーションなどによる軽減、および例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、卒中、大出血、脳血管発作、ＡＤＤおよび神経精神病学的症候群の軽減、肝臓幹細胞／前駆細胞から機能的膵臓細胞への変換、ベータ細胞劣化の防止およびベータ細胞増殖の刺激、膵炎の治療、肥満症の治療、食欲の抑制および満腹の誘発、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療、心筋梗塞および卒中に関連した罹病率および／または死亡率の低下、Ｑ波心筋梗塞が存在しないことで特徴づけられる急性冠不全症候群の治療、術後異化作用変化の軽減、冬眠心筋または糖尿病性心筋症の治療、血漿血中ノルエピネフリン濃度の抑制、尿ナトリウム排泄の増加、尿カリウム濃度の低下、毒性循環血漿量過多に関連した疾患もしくは障害、例えば腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫および高血圧などの治療、強心応答の誘発および心筋収縮能の向上、多嚢胞性卵巣症候群の治療、呼吸困難
の治療、消化管以外の経路、即ち静脈内、皮下、筋肉内、腹腔または他の注射もしくは輸液による栄養の改善、腎症の治療、左心室の収縮機能障害、例えば左心室駆出率異常などによる障害の治療、十二指腸後運動性の抑制（例えば消化管障害、例えば下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの治療または予防および内視鏡手術における前投薬として）、重症疾患多発神経障害（ＣＩＰＮ）および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療、トリグリセリド濃度のモジュレートおよび脂質異常症の治療、虚血後の血流再潅流によって引き起こされる器官組織損傷（例えば脳組織損傷）の治療、虚血性および再潅流脳組織の機能の改善、冠動脈心疾患リスク因子（ＣＨＤＲＦ）症候群の治療が含まれる。ＧＬＰ−１濃度を高くすることが有効であり得るさらなる病気には、これらに限定するものでないが、虚血性気絶心筋、虚血性／再潅流障害、急性心筋梗塞、左心室機能障害、血管疾患、神経障害（２型糖尿病に関連した末梢感覚神経障害を包含）、骨関連疾患（骨粗しょう症を包含）、肥満症、糖尿病が含まれる。ＤＧＡＴ阻害剤は、ＧＬＰ−１に作用することから、また、心臓保護を与える目的でも使用可能である。この上に示した適応症を裏付ける引用文献には、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０３（２）巻、２９３−３０１頁（２００７）；米国特許第７，１８６，６８３号；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１２巻、Ｎｏ．１、３０３−３０８頁（２００５）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４巻、１４６−１５１頁（２００５）；ＵＳ２００７／００２１３３９（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）が含まれる。
【０１６９】
式（Ｉ）で表される本化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を薬剤として用いること、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることに関する。特に、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患、例えば上述した疾患および障害などを予防または治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１７０】
ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤が上述した有用性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、そのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）にＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１７１】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１７２】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、それを薬剤として用いること、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることにも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学
的に許容される塩または溶媒和物を用いることにも関する。ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害には、これらに限定するものでないが、代謝障害、例えば肥満症および肥満症関連障害（末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、およびそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄など、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌など、およびＤＧＡＴ機能、特にＤＧＡＴ１機能のモジュレーション、特に阻害に敏感または反応する他の病気および疾患が含まれる。
【０１７３】
ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る個々の疾患または障害は、肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病、特に２型糖尿病から選択される。
【０１７４】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそれに苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１７５】
本発明は、また、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための組成物も提供する。前記組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に許容される担体を含有して成る。
【０１７６】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により塩の形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注
射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１７７】
本発明の化合物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
【０１７８】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１７９】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０１８０】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１８１】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物に含有させる式（Ｉ）で表される化合物の量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０１８２】
ＤＧＡＴ阻害剤が上述した効果を示しそして／またはＤＧＡＴ阻害剤がＧＬＰ−１の濃度に対して示す効果を鑑み、本発明は、また、
ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とジペプチジルペプチダーゼ−４−阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）の組み合わせ［ＤＰＰ−４は、いろいろな組織、例えば肝臓、肺、腎臓、消化管刷子縁膜、リンパ球、内皮細胞など中に幅広く発現する膜
貫通細胞表面アミノペプチダーゼである。ＤＰＰ−４は、２番目のアミノ末端位置にプロリンまたはアラニン残基を有するペプチドを開裂させる。いろいろな消化管ホルモンがＤＰＰ−４、中でもＧＬＰ−１の基質である。このようにＤＰＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１の開裂を抑制することでＧＬＰ−１の濃度上昇をもたらす。従って、この上に示した如き組み合わせは、ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤とＤＰＰ４阻害剤の活性を組み合わせる目的で使用可能である。ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物をＤＰＰ４阻害剤と一緒に投与することで様々な機構を標的にすることができる。このようにして、前記組み合わせを用いると、ＤＧＡＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤を単一治療薬として投与した時に比べて、ＧＬＰ−１の濃度を所望通り高くするに必要なＤＧＡＴ阻害剤およびＤＰＰ４阻害剤の投薬量を低くすることができる。従って、そのような組み合わせを用いるとＧＬＰ−１の濃度を高くする活性を妨害することなく単一治療薬が示す副作用を軽減またはなくすことが可能になる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＤＰＰ４阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＤＰＰ４阻害剤をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＤＰＰ４阻害剤は、公知のＤＰＰ４阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチンなどであり得る］、
ｂ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせ［前記ＧＬＰ−１類似物は、ＧＬＰ−１受容体の作動薬であるとして見なすことができる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＧＬＰ−１類似物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＧＬＰ−１類似物は、公知のＧＬＰ−１類似物、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲまたはリラグルチドなどであり得る］、
ｃ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗糖尿病薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容され
る担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗糖尿病薬は、公知の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリベンクラミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、レパグリニド、グリメピリド、アカルボース、グリカジド、グリピジド、ナテグリニド、トルブタミド、蛋白質チロシンホスファターゼ１阻害剤または１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤などであり得る］、
ｄ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせ［ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、インスリン分泌促進剤でありかつｃＡＭＰの加水分解を抑制することでＧＬＰ−１のシグナル伝達を向上させることが知られている。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、公知のＰＤＥ阻害剤、例えばパパベリン、ＰＱ−１０、ジピリダモール、イブジラストまたはタダラフィルなどであり得る］、
ｅ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）食欲抑制剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記食欲抑制剤は、公知の食欲抑制剤、例えばシブトラミンおよびフェンテルミンなどであり得る］、
ｆ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬、例えばＣＢ１拮抗薬またはインバースアゴニストなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と
（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬は、公知の抗肥満薬、例えばリモナバント、オルリスタット、ＳＬＶ−３１９またはＭＫ−０３６４などであり得る］、
ｇ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸およびアスピリンなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）脂質低下薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記脂質低下薬は、公知の脂質低下薬、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどであり得る］、
ｈ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどをＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である］、
ｉ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗高血圧薬をＧＬＰ−１の濃度上昇
またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗高血圧薬は、公知の抗高血圧薬、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシンなど、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラット、サンパトリラットおよびファシドトリルなど、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど、特にバルサルタン、レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８など、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなど、強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなど、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなど、アルドステロン受容体拮抗薬およびアルドステロン合成酵素阻害剤などであり得る］、
にも関する。
【０１８３】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものである。
【０１８４】
実験部分
本明細書では以降、用語「ｍ．ｐ．］は融点を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＤＰＰＥＮＴ」は１，１’−（１，５−ペンタンジイル）ビス［１，１’−ジフェニルホスフィン］を意味し、「樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ」はイソシアナト基で官能化されたポリスチレンが基になった樹脂、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを意味し、「ＰＳ−カルボジイミド」はポリスチレン樹脂結合Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミドを意味し、「ＰＳ−ＮＭＭ」は３−（モルホリノ）プロピルポリスチレンスルホンアミド（Ｎ−メチルモルホリンの樹脂結合相当品）を意味し、「ＰＳ−ＴｓＯＨ」はポリスチレン−パラ−トルエンスルホン酸を意味し、「ＰＳ−トリスアミン」はトリス−（２−アミノエチル）−アミノメチルポリスチレンＨＬ（２００−４００メッシュ）を意味し、「ＤＥＣＰ」はシアノホスホン酸ジエチルを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ｐ．ａ．」はプロアナリシス（ｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＢＴＵ」はテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムを意味し、そして「ＭＰ−カーボネート」は巨視孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート（炭酸テトラアルキルアンモニウムの樹脂結合相当品である巨視孔性ポリスチレンアニオン交換樹脂）である。
【０１８５】
ＡｒｇｏＳｃｏｏｐ（商標）樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ）ディスペンサーは、重合体捕捉剤および反応体を便利に分与する目的で考案された容量可変樹脂スクープである。
【０１８６】
ＭｉｎｉＢｌｏｃｋ（商標）（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）は、並行合成の目的で考案された使用が容易な軟質ツールである。
【０１８７】
Ａ．中間体の製造
（実施例Ａ１）
ａ）中間体１の製造
【０１８８】
【化４１】
0005443343.tif 000042
【０１８９】
４−［４−（ピペリジニル）フェニル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴で冷却しながら撹拌した。１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０２７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を室温に温めた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させた。収量：中間体１を６．２ｇ。相当する濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１を４．２ｇ。
ｂ）中間体２の製造
【０１９０】
【化４２】
0005443343.tif 000043
【０１９１】
中間体１（Ａ１．ａに従って調製）（０．０２２モル）とトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰し、濾過で取り出した後、乾燥させた。その画分（１１．２ｇ）をアンモニア水溶液の添加で遊離塩基に変化させた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２を７．６ｇ。
ｃ）中間体３の製造
【０１９２】
【化４３】
0005443343.tif 000044
【０１９３】
２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］安息香酸（０．００１モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させることでストック溶液（Ｉ）を得た。ストック溶液（Ｉ）の一部（１．２ｍｌ、２−［［１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］安息香酸が０．０００２４モル入っている）をＭｉｎｉＢｌｏｃｋに入れた。ＡｒｇｏＳｃｏｏｐを用いてＰＳ−カルボジイミドを１．９ミリモル／ｇ（０．０００４モル）加えた。
１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００３０モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を３０分間振とうした。中間体２（Ａｌ．ｂに従って調製）（０．０００２モル）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を一晩振とうした。ＡｒｇｏＳｃｏｏｐを用いてＭＰ−カーボネートを２．８ミリモル／ｇ（０．０００９０モル）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを１．８ミリモル／ｇ（０．０００２モル）加えた。その反応混合物を一晩振とうした後、濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）を加えた後の混合物を２時間振とうした。その混合物を濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた［Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）溶媒蒸発装置］。その残留物（±０．１２０ｇ）をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：中間体３を０．００８ｇ。
【０１９４】
（実施例Ａ２）
ａ．中間体４の製造
【０１９５】
【化４４】
0005443343.tif 000045
【０１９６】
１−（４−ニトロフェニル）−ピペラジン（０．０２４１３モル）をＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。次に、その反応混合物を氷浴上で撹拌しながら、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０２６６０モル）をＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（２０ｍｌ）に入れて滴下した。その反応混合物を２時間かけて室温に温めた後、室温で撹拌した。その反応混合物を濾過で取り出した後、ＤＩＰＥ（適量）で洗浄した。その沈澱物を真空下で乾燥させた。収量：中間体４を８．９２３ｇ（９４％；黄色の粉末）。
ｂ．中間体５の製造
【０１９７】
【化４５】
0005443343.tif 000046
【０１９８】
中間体４（Ａ２．ａに従って調製）（０．０４７モル）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）とＭｅＯＨ中のＮＨ３（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１５分間撹拌した後、それに５％のＰｔ／Ｃ（４ｇ）を触媒として用いた水添をチオフェン溶液（３ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）を存在させて室温（大気圧）下で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した（また生成物も沈澱したことから、濾過残留物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄することでそれを溶解させた）。その濾液を一緒にして溶媒を蒸発させた。収量：中間体５を１４．６１６ｇ。
【０１９９】
（実施例Ａ３）
ａ．中間体６の製造
【０２００】
【化４６】
0005443343.tif 000047
【０２０１】
２−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（０．１モル）と１−ヨード−４−（１−メチルエチル）ベンゼン（０．３モル）とＫＯＡｃ（０．３ｍｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００５モル）とＤＰＰＥＮＴ（０．００１モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で２４時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を４回実施した。その有機層を一緒にし、水で２回洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体６（粗、さらなる精製無しに次の反応段階で使用）。
ｂ．中間体７の製造
【０２０２】
【化４７】
0005443343.tif 000048
【０２０３】
中間体６（Ａ３．ａに従って調製）（約０．１モル；粗）をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）とＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＫＯＨ（０．３モル）を分割して加えた後の反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。層分離を起こさせた。その水相をｐＨ＝３になるまで酸性にした。その酸性混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を４回受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２１ｇ）をＨＰＬＣ［（水中０．５％のＮＨ４ＯＨＡｃ／ＣＨ３ＣＮが９０／１０）／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮを用いた勾配溶離］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、ｐＨ＝２−３になるまで酸性にした。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１０ｇ）をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させた。収穫：中間体７（粗、そのまま次の反応段階で使用）。
【０２０４】
（実施例Ａ４）
ａ．中間体８の製造
【０２０５】
【化４８】
0005443343.tif 000049
【０２０６】
４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］ベンゼンアミン（０．１８５モル）をＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（１５００ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で５分間撹拌した。４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロライド（０．３７モル）を滴下した。その混合物を３時間撹拌した。その有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体８を９９．８ｇ（１００％）。
ｂ．中間体９および１０の製造
【０２０７】
【化４９】
0005443343.tif 000050
【０２０８】
中間体８（Ａ４．ａに従って調製）（０．１９モル）をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）とＴＨＦ（６００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を触媒として用いた水添を受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：７６ｇ（９４％）。その化合物の一部を当該技術分野で公知の方法に従ってＨＣｌ塩に変化させることで中間体１０（ＨＣｌ塩）を得た［この画分の一部（１ｇ）を２−プロパノールを用いて再結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１０を０．３６ｇ］。前記粗生成物の残りをＨ２Ｏに溶解させた。その混合物をＮａ２ＣＯ３でアルカリ性にした後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収穫：中間体９。
【０２０９】
（実施例Ａ５）
ａ．中間体１１の製造
【０２１０】
【化５０】
0005443343.tif 000051
【０２１１】
［４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（０．０９モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。エタンジオイルジクロライド（０．０９モル）を滴下した。その混合物を１時間撹拌した（混合物Ａ）。４−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
−ベンゼンアミンの塩酸塩（０．０４６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（２０ｍｌ）に入れて氷浴上で撹拌した後、その混合物を混合物Ａに滴下した。その反応混合物を撹拌しながら一晩還流させた後、冷却して水で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１１を５．６ｇ。
ｂ．中間体１２の製造
【０２１２】
【化５１】
0005443343.tif 000052
【０２１３】
中間体１１（Ａ５．ａに従って調製）（０．０２５モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１０％のＰｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いた水添を５０℃で一晩受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１２を７．７ｇ（７３％）。
【０２１４】
（実施例Ａ６）
ａ．中間体１３の製造
【０２１５】
【化５２】
0005443343.tif 000053
【０２１６】
４−［１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（フェニルメチル）−４−ピリジニル］ベンゼンアミ［ＷＯ２００２／０８１４６０（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に示されている教示に従って調製］（０．０９５モル）をＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（３００ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル］−２−カルボニルクロライド（０．１２モル）を滴下した。その混合物を一晩撹拌し、水の中に注ぎ出した後、３０分間撹拌した。その有機層を分離し、洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：４３ｇ（８８％）。その画分の一部（２ｇ）をＥｔＯＨを用いて再結晶化させた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１３を１．３２ｇ。
ｂ．中間体１４の製造
【０２１７】
【化５３】
0005443343.tif 000054
【０２１８】
中間体１３（Ａ６．ａに従って調製）（０．０３９モル）を１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれにクロロ蟻酸１−クロロエチル（０．０７８モル）を滴下した。その混合物を３０分間撹拌した後、撹拌しながら一晩還流させた。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＯＨ（５００ｍｌ）を加えた。その混合物を撹拌しながら一晩還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１４（ＨＣｌ塩）を２０．８ｇ。
【０２１９】
（実施例Ａ７）
ａ．中間体１５の製造
【０２２０】
【化５４】
0005443343.tif 000055
【０２２１】
２−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２０モル）と２−エチル−４−メチルチアゾール（０．２０モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１２０ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］（４．１２０ｇ）とＣｓ２ＣＯ３（６５ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で３６時間撹拌した。更にＣｓ２ＣＯ３（３２．５ｇ）および２−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１モル）および触媒を加えた後の反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体１５（粗；そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ．中間体１６の製造
【０２２２】
【化５５】
0005443343.tif 000056
【０２２３】
中間体１５（Ａ７．ａに従って調製）（０．００７６５モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。層分離を起こさせた。その水層を１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）で酸性にした。その酸性混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有
機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：中間体１６を０．４５０ｇ。
【０２２４】
（実施例Ａ８）
ａ．中間体１７の製造
【０２２５】
【化５６】
0005443343.tif 000057
【０２２６】
２−メチル−４−チアゾールカルボン酸エチルエステル（０．０５４モル）と５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール（０．１８モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０４１ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン］（３．８３１ｇ）とＫＯＡｃ（１８．６ｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を水の中に注ぎ出した後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にし、水で洗浄し、乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体１７（粗；そのまま次の反応段階で用いた）。
ｂ．中間体１８の製造
【０２２７】
【化５７】
0005443343.tif 000058
【０２２８】
中間体１７（Ａ８．ａに従って調製）（０．０５４モル）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）と１ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。層分離を起こさせた。その水層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で中和した。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた（３回）。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１８を２．５ｇ。
【０２２９】
中間体
【０２３０】
【化５８】
0005443343.tif 000059
【０２３１】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸の製造を相当して実施した（Ｂ１．ｂを参照）。
【０２３２】
（実施例Ａ９）
ａ．中間体１９の製造
【０２３３】
【化５９】
0005443343.tif 000060
【０２３４】
３−ピロリジン−１−イルアニリン（８ｇ、０．０４７８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させた。最初にＥｔ３Ｎ（２５ｍｌ、０．１７８モル）に続いて４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−安息香酸（１１．２７ｇ、０．０３８モル）およびさらなるＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。最後にＤＥＣＰ（１１．３７ｍｌ、０．０７６１モル）を加えた後の反応混合物を１８時間撹拌した。その後、その混合物をＮａＨＣＯ３溶液に入れて撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９８／２）で精製した。最も高い純度の画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、洗浄（Ｅｔ２Ｏ）した。生成物を乾燥（５０℃、４８時間、真空）させた。収量：中間体１９を９．４３７ｇ（５５％）。
ｂ．中間体２０の製造
【０２３５】
【化６０】
0005443343.tif 000061
【０２３６】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）にＮ２流下で１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を入れて懸濁させた。中間体１９（５．６２ｇ、０．０１２６モル）を加えた後の反応混合物をＨ２雰囲気下５０℃で１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒をケイソウ土［Ｄｉｃａｌｉｔｅ（商標）］を用いた濾過で除去した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した後、濾過で取り出した。生成物を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：中間体２０を４．２３ｇ（９６％）。
【０２３７】
（実施例Ａ１０）
ａ．中間体２１の製造
【０２３８】
【化６１】
0005443343.tif 000062
【０２３９】
４−アミノ−３，５−ジクロロ−ベンゼン酢酸（２．８６ｇ、０．０１３モル）にＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）を加えた後、その混合物を撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（５．５ｍｌ、０．０３９１モル）およびピロリジン（１．３ｍｌ、０．０１５８モル）を加えた。最後にＤＥＣＰ（２．５ｍｌ、０．０１５モル）を加えた。その反応混合物をＮ２流下に数分間置いた後、その容器を密封した。１８時間後にＮａＨＣＯ３溶液を加えて層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物（４．３１７ｇ）をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９７／３）で精製した。所望画分を集め、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体２１を３．１０４ｇ（８８％）。
ｂ．中間体２２の製造
【０２４０】
【化６２】
0005443343.tif 000063
【０２４１】
中間体２１（２．８８ｇ、０．０１０５モル）をＴＨＦ（６０ｍｌ、無水）に入れて、これにＴＨＦ中のボラン溶液（３０ｍｌ、０．０３モル、１Ｍの溶液）を加えた後、その反応混合物を１８時間還流させた。その後、その混合物を室温に冷却した後、その混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）と濃ＨＣｌ（３００ｍｌ）の溶液を氷浴上で撹拌しながらこれに加えた。その混合物を３０分間還流させた。次に、その混合物を冷却し、氷浴上に置いた後、その混合物にＫ２ＣＯ３粉末をゆっくり加えることでアルカリ性にした。ｐＨが８の混合物にＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏを加えた（抽出の目的で）。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した後、その混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を用いた抽出を２回受けさせた。そのＨＣｌ層を一緒にし、ＮａＨＣＯ３でｐＨが８になるまで中和した後、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏを用いた抽出を実施した。層分離を起こさせた後、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。その生成物をＥｔ２ＯとＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ、１Ｍ）に入れて撹拌した。生成物を濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで中間体２２を３．０５ｇ（９８％、・ＨＣｌ）得た。
ｃ．中間体２３の製造
【０２４２】
【化６３】
0005443343.tif 000064
【０２４３】
Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１０ｍｌ、０．０１モル、１Ｍの溶液）とＣＨ３ＣＮ（１５０ｍｌ、無水）の溶液に室温で中間体２２（３ｇ、０．０１０１モル）を溶解させた。その混合物を３０分間撹拌した。トルエン中２０％のホスゲン（７．６ｍｌ、０．０１５２モル）を分割して加えた後の混合物を２０時間撹拌した。その混合物を濾過し、濁った濾液に蒸発そしてトルエン（無水）を用いた共蒸発を受けさせることで粗中間体２３を２．８９ｇ得た（定量的収率：ＨＣｌ塩）。
【０２４４】
（実施例Ａ１１）
ａ．中間体２４および２５の製造
【０２４５】
【化６４】
0005443343.tif 000065
【０２４６】
ピロリジン（１５．８４ｇ、０．２２３モル）をＣＨ３ＣＮ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに２，６−ジクロロ−４−クロロメチル−フェニルアミン（１１ｇ、０．０４４５モル）を分割して加えた。その反応混合物を水浴の中に置いた（発熱反応）。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）と５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に溶解させた。その混合物を１５分間撹拌した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させ、そしてトルエンを用いた共蒸発を実施した。その油状残留物（１１．４６ｇ）をＤＩＰＥ（３０ｍｌ）に入れて１５分間撹拌した後、ＤＩＰＥを再び蒸発させた。その残留物を２．６５ｇの別のバッチと一緒にした後、その総量の粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９５／５）で精製した。高純度画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（２５ｍｌ）に入れて撹拌した。そのＤＩＰＥを固体から傾斜法で取り出すことでＤＩＰＥ層（＊）と固体を得た。その固体に残存するＤＩＰＥを蒸発させた後、その固体を乾燥（５０℃、真空）させることで中間体２４を２．７５ｇ（２８．１８％）得た。カラムから出て来る高純度ではない画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物（７．４５ｇ）をＤＩＰＥ（２０ｍｌ）に溶解させた後、その混合物を激しく撹拌しながら２−プロパノール中６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。黄色がかった油が生じたが、撹拌を継続すると固体になった。その固体を濾過で取り出した後、ＤＩＰＥで洗浄することで濾液（＊）と固体を得た。その固体を乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体２５を５．１９ｇ（４１．３７％：・ＨＣｌ）。前記濾液（＊）とＤＩＰＥ層（＊）を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．５９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３に溶解させた。層分離を起こさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒をある程度蒸発させた。その濃溶液をシリカゲルで再び精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９５／５）。高純度画分を集め、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：中間体２４を１．８５ｇ（１７％）。
ｂ．中間体２６の製造
【０２４７】
【化６５】
0005443343.tif 000066
【０２４８】
中間体２４（４．６ｇ、０．０１８８モル）をＣＨ３ＣＮ（７５ｍｌ；ｐ．ａ．モレキュラーシーブで乾燥させておいた）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（１０．３２ｍｌ、０．０２
０６モル；１Ｍ）を加えた。その混合物を１時間撹拌した。沈澱物が生じた。その反応混合物を氷浴上で冷却しながらトルエン中２０％のホスゲン（１４．０７３ｍｌ）を加えた。その反応混合物を３時間撹拌した。トルエン中２０％のホスゲンを追加的量（７ｍｌ）で加えた後の反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。生成物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ）で洗浄した後、乾燥（５０℃、１時間、真空）させることで中間体２６を５．４５ｇ（９４％；・ＨＣｌ）得た。その中間体を直ちに次の反応段階で用いた（吸湿性のある中間体）。
ｃ−１．中間体２７の製造
【０２４９】
【化６６】
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【０２５０】
中間体２６（４．９ｇ、０．０１５９モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しながらこれに１−（４−エトキシカルボニルフェニル）ピペラジン（３．７３２ｇ、０．０１５９モル）を加えた。Ｅｔ３Ｎ（４．４７８ｍｌ）を加えた後の溶液を室温で１８時間撹拌した。次に、その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、固体を濾過で取り出し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で洗浄した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体２７を６．５５ｇ（８１％）。
ｃ−２．中間体３７の製造
【０２５１】
【化６７】
0005443343.tif 000068
【０２５２】
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン（５ｇ、２４ミリモル）をＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ、７．２ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに中間体２６（約２４ミリモル、粗）を分割して加えた（温度が約３０℃に到達した）。その反応混合物を室温で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカの上に置いて濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９６／４）。最も高い純度の画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体３７を２．９ｇ。
ｄ−１．中間体２８の製造
【０２５３】
【化６８】
0005443343.tif 000069
【０２５４】
中間体２７（５．８８ｇ、０．０１１６モル）を１，４−ジオキサン（７５ｍｌ）に加えた後の混合物を撹拌した。ＮａＯＨ溶液（３５ｍｌ、０．０３５モル；１Ｍ）を加えた後の混合物を室温で７２時間撹拌した。その後、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）を加えた後の混合物を再び７２時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（３５ｍｌ；１Ｎ）を加えた後の混合物を１８時間撹拌した。固体を濾過で取り出した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その固体を乾燥（５０℃、２４時間、真空）させた。収量：中間体２８を４．８８ｇ（８８％）。
ｄ−２．中間体３８の製造
【０２５５】
【化６９】
0005443343.tif 000070
【０２５６】
中間体３７（２．１９ｇ、０．００４５８モル）を酢酸（１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を５％のＰｔ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．３ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下で受けさせた。３当量のＨ２吸収後、触媒を濾過で除去した。溶媒を蒸発させた（４０℃の水浴）。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌した後、その溶液を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルで精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９３／７）。所望画分を集め、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体３８を得た。
【０２５７】
（実施例Ａ１２）
ａ．中間体２９の製造
【０２５８】
【化７０】
0005443343.tif 000071
【０２５９】
１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−アミノフェニル）ピペラジン（１５．１２ｇ、０．０５４５モル）と３−（１−ピロリジニル）安息香酸（１１．４７ｇ、０．０６モル）をＥｔ３Ｎ（２３ｍｌ、０．１６４ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＤＥＣＰ（１２．５ｍｌ、０．０８３６モル）を加えた。２０時間後に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて層分離を起こさせた。そのＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエン
と一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥（５０℃、２０時間、真空）させた。収量：中間体２９を２４．６８２ｇ（９０％）。
ｂ．中間体３０の製造
【０２６０】
【化７１】
0005443343.tif 000072
【０２６１】
中間体２９（１５ｇ、０．０３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＴＦＡ（２５ｍｌ）を加えた。１８時間後に溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌し、Ｎａ２ＣＯ２粉末およびＮａＨＣＯ３で混合物がアルカリ性になるまで中和した。その反応混合物を４８時間撹拌した。次に、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。その後、その生成物をＣＨ３ＣＮに入れて還流させた。その混合物を室温に冷却し、固体を濾過で取り出した後、乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：中間体３０を８．５８０ｇ（７５％）。
【０２６２】
（実施例Ａ１３）
ａ．中間体３１の製造
【０２６３】
【化７２】
0005443343.tif 000073
【０２６４】
４−アミノ−３，５−ジクロロ−ベンゼン酢酸（０．７５４ｇ、０．００３４３モル）にＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）を加えた後の混合物を撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．４５ｍｌ、０．０１０３モル）および１−メチルピペラジン（０．４６ｍｌ、０．００４１５モル）を加えた。ＤＥＣＰ（０．６５ｍｌ、０．００３９１モル）を加え、その混合物をＮ２でフラッシュ洗浄した後、密封した。その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次に、その混合物をＨ２Ｏ中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れて撹拌した後、層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液に入れて撹拌した。層分離を起こさせた（分離が良好に起こるようにＨ２Ｏを追加的量で加えた）。そのＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、キシレンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに溶解させた後、ＨＣｌ／２−プロパノール（３ｍｌ；６Ｎ）を加えた。その混合物を１５時間撹拌した後、固体を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（５０℃、１時間、真空）させた。収量：中間体３１を１．３ｇ（９９％；・ＨＣｌ）。
ｂ．中間体３２の製造
【０２６５】
【化７３】
0005443343.tif 000074
【０２６６】
中間体３１（１．３ｇ、０．００３８４モル）をＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ（４．２ｍｌ、０．００４２モル；１Ｍの溶液）とＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ；無水）に０℃で溶解させた。撹拌を行いながらトルエン中２０％のホスゲン溶液（５．８ｍｌ、０．０１１６モル）を加えた。２時間後に氷浴を取り外して、その混合物を室温で５０時間撹拌した。トルエン中２０％のホスゲン溶液を追加的量（１．９２ｍｌ）で加えた後の混合物を３６時間撹拌した。次に、トルエン中２０％のホスゲン溶液を３番目の量（１ｍｌ）で加えた後の混合物を１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、無水トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物（１ｇの粗中間体３２；定量的収率；ＨＣｌ塩）をそのまま次の反応段階で直接用いた。
【０２６７】
（実施例Ａ１４）
ａ．中間体３３および３３’の製造
【０２６８】
【化７４】
0005443343.tif 000075
【０２６９】
１−メシルピペラジン（２．９７１ｇ、０．０１８１モル）とジイソプロピルアミン（８．２ｍｌ、０．０５８モル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を水浴上で撹拌しながらこれに２，６−ジクロロ−４−クロロメチル−フェニルアミン（３．６８ｇ、０．０１４９モル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その生成物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いた勾配をかけた。相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。いろいろな生成物画分を集めた後、処理した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体３３’を２．２４ｇおよび所望中間体３３を０．７３２ｇ（１８％）得た。
ｂ．中間体３４の製造
【０２７０】
【化７５】
0005443343.tif 000076
【０２７１】
中間体３３（０．７３２ｇ、０．００２６６モル）をＥｔ２Ｏ中のＨＣｌ溶液（３．２ｍｌ、０．００３２モル；１Ｍ）とＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ；無水）に溶解させた後、その混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、トルエン中２０％のホスゲン溶液（２ｍｌ、０
．００４モル；２Ｍ）を分割して加えた。その反応混合物を３時間撹拌した後、溶媒を蒸発させそして無水トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物（ＨＣｌ塩としての粗中間体３４）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、その溶液を次の反応段階で直接用いた。
【０２７２】
（実施例Ａ１５）
ａ．中間体３５の製造
【０２７３】
【化７６】
0005443343.tif 000077
【０２７４】
２，６−ジクロロフェノールをＴＨＦ（５０ｍｌ；ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌しながらこれにＮａＨ（０．３９６ｇ、０．００９９モル；６０％）を分割して加えた。その混合物を１５分間撹拌した後、４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジンカルボニルクロライド（０．８９ｇ、０．００３３モル）を加えた。その反応混合物の撹拌を室温で１時間継続した後、１８時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、氷水（２００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。その混合物を１５分間撹拌した後、生成物を濾過で取り外し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体３５を１．３ｇ（９９％）。
ｂ．中間体３６の製造
【０２７５】
【化７７】
0005443343.tif 000078
【０２７６】
中間体３５（１．３ｇ、０．００３２８モル）を酢酸（５０ｍｌ）とチオフェン溶液（６．９０１ｍｌ；０．００３２８モル；ＤＩＰＥ中４％）に入れることで生じさせた溶液に水添を５％のＰｔ／Ｃ（０．３ｇ）を触媒として用いて受けさせた。３当量のＨ２吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発そしてトルエンを用いた共蒸発（２ｘ）を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層分離を起こさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３ｘ）。生成物を乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体３６を０．９４ｇ。
【０２７７】
（実施例Ａ１６）
ａ．中間体３９の製造
【０２７８】
【化７８】
0005443343.tif 000079
【０２７９】
２，６−ジクロロ−４−メチル−ベンゼン酢酸メチルエステル（１０．２７ｇ、０．０４４モル）を１００ｍｌのＣＣｌ４に溶解させた。次に、その溶液にＮ−ブロモスクシニミド（０．０５３モル）および２，２’−（１，２−ジアゼンジイル）ビス［２−メチルプロパンニトリル］（０．００２２モル）を加えた。その結果として得た混合物を１０時間還流させた。その溶液を冷却した後、シリカゲルの層に通した。そのシリカゲルをＣＣｌ４（約１００ｍｌ）そしてヘキサン（約２００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を一緒にして真空下で濃縮した。その得た残留物を冷却すると結晶になった（１２．８５ｇ）。ヘキサンを用いた再結晶化を行うことで中間体３９を１０．３０ｇ得た。
ｂ．中間体４０の製造
【０２８０】
【化７９】
0005443343.tif 000080
【０２８１】
中間体３９（８．６８２ｇ）とピロリジン（６．８６ｍｌ）を混合しながら９０−１００℃に５分間加熱した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加えた後、その結果として得た混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で蒸発させた。その得た残留物（褐色の油として８．１７８ｇ）をＨＣｌのエーテル溶液（２Ｍ、２５ｍｌ）で処理した。半結晶性の沈澱物を得た。余分なＨＣｌエーテル溶液を傾斜法で除去し、エーテルをいくらか（約３０ｍｌ）加え、撹拌しながらいくらかのアセトンを結晶性生成物が生じるまで滴下した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、アセトンで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：中間体４０（・ＨＣｌ）を５．３４７ｇ。
ｃ．中間体４１の製造
【０２８２】
【化８０】
0005443343.tif 000081
【０２８３】
中間体４０（５．００ｇ、１４．７６ミリモル）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２４ｇ、２９．５３ミリモル）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（４０ｍｌ）の混合物に溶解させて２０分間還流させた。次に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた後の混合物に蒸発を真空下で受けさせた。次に、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた後、その結果として生じた懸濁液をアセトン（約２０ｍｌ）で希釈した。その懸濁液を５分間還流させた後、室温になるまで冷却した。生じた黄色がかった結晶性生成物を濾過で取り出し、アセトンで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：中間体４１（・ＨＣｌ）を３．７９１ｇ（７９％）。
【０２８４】
（実施例Ａ１７）
ａ．中間体４２の製造
【０２８５】
【化８１】
0005443343.tif 000082
【０２８６】
４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．００ｇ、３．６１ミリモル）と１，３−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（４．３３ミリモル）とテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）（５．０３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．５０ｍｌ、１０．７ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に入れて混合した後、室温で５時間撹拌した。その反応混合物から結晶性生成物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、空気で乾燥させた。収量：中間体４２を１．２６２ｇ（８０％）。
ｂ．中間体４３の製造
【０２８７】
【化８２】
0005443343.tif 000083
【０２８８】
中間体４２（１．２６２ｇ、２．８７ミリモル）と１５ｍｌのジオキサンの混合物に１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液（５ｍｌ、２０ミリモル）を加えた。その結果として生じたスラリーを４５−５０℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、結晶性生成物を濾過で取り出し、アセトンそしてヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥させた。収量：中間体４３を１．１１８ｇ（９５％；・２ＨＣｌ）。
【０２８９】
Ｂ．最終化合物の製造
（実施例Ｂ１）
ａ．化合物１の製造
【０２９０】
【化８３】
0005443343.tif 000084
【０２９１】
１−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−アゼチジンジカルボン酸エステル（０．００１モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させることでストック溶液（Ｉ）を得た。ストック溶液（Ｉ）の一部（１．２ｍｌ、１−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−アゼチジンジカルボン酸エステルが０．０００２４モル入っている）をＭｉｎｉＢｌｏｃｋに入れた。ＡｒｇｏＳｃｏｏｐを用いてＰＳ−カルボジイミドを１．９ミリモル／ｇ（０．０００４モル）加えた。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００３０モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を３０分間振とうした。中間体２（Ａｌ．ｂに従って調製）（０．０００２モル）をＤＭＦ（３．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の反応混合物を一晩振とうした。ＡｒｇｏＳｃｏｏｐを用いてＭＰ−カーボネートを２．８ミリモル／ｇ（０．０００９０モル）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを１．８ミリモル／ｇ（０．０００２モル）加えた。その反応混合物を一晩振とうした後、濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）を加えた後の混合物を２時間振
とうした。その混合物を濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた［Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）溶媒蒸発装置］。その残留物（±０．１２０ｇ）をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：化合物１を０．０１４ｇ。
ｂ．化合物２の製造
【０２９２】
【化８４】
0005443343.tif 000085
【０２９３】
中間体７（Ａ３．ｂに従って調製）（０．０００１２モル）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解させた。ＰＳ−カルボジイミドを２．１ミリモル／ｇ（０．０００２モル）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００１５モル）を加えた。その反応混合物を３０分間振とうした。中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０００１モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を一晩振とうした。ＭＰ−カーボネートを６．２ミリモル／ｇ（０．０００４５モル）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を加えた。その混合物を１時間振とうした後、再び濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた［Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）溶媒蒸発装置］。高純度ではない残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：化合物２を０．０１２８ｇ。
【０２９４】
化合物６５の調製を反応中間体７を２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（Ａ８．ｂに従って調製）に置き換える以外は上述した手順に従って実施した。
【０２９５】
化合物１８の調製を反応中間体７を中間体１６（Ａ７．ｂに従って調製）に置き換える以外は上述した手順に従って実施した。
ｃ．化合物３の製造
【０２９６】
【化８５】
0005443343.tif 000086
【０２９７】
中間体７（Ａ３．ｂに従って調製）（０．０００１２モル）をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に溶解させた。ＰＳ−カルボジイミドを２．１ミリモル／ｇ（０．０００２モル）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００１５モル）を加えた。その反応混合物を３０分間振とうした。中間体２（Ａ１．ｂに従って調製）（０．０００１モル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を一晩振とうした。ＭＰ−カーボネートを６．２ミリモル／ｇ（０．０００４５モル）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（０．０００１モル）を加えた。その混合物を室温で一晩振とうした。その
混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を加えた。その混合物を１時間振とうした後、再び濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた［Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）溶媒蒸発装置］。高純度ではない残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：化合物３を０．０１５ｇ。
【０２９８】
化合物５４の調製を反応中間体７を２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（Ａ８．ｂに従って調製）に置き換える以外は上述した手順に従って実施した。
【０２９９】
化合物５５の調製を反応中間体７を中間体１８（Ａ８．ｂに従って調製）に置き換える以外は上述した手順に従って実施した。
ｄ．化合物４の製造
【０３００】
【化８６】
0005443343.tif 000087
【０３０１】
２−（２−フラニル）安息香酸をＤＭＦ（１．２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＰＳ−カルボジイミドと１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールをＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後、室温で１時間振とうした。次に、その反応混合物に中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その反応混合物を室温で一晩振とうした。その反応混合物にＭＰ−カーボネート（適量）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（適量）を加えた後、再び振とうを一晩行った。その反応混合物を濾過することで濾液Ｆ１を得た。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に入れて２時間振とうした。その混合物を濾過することで濾液Ｆ２を得た。Ｆ１とＦ２を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。記述する可動相を用いて勾配をかけた［相Ａ：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮを９０／１０；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］。所望画分を集めた後、処理した。収量：化合物４を０．００２ｇ。
【０３０２】
（実施例Ｂ２）
ａ．化合物５の製造
【０３０３】
【化８７】
0005443343.tif 000088
【０３０４】
（イソシアナトメチル）−シクロヘキサン（０．０００１１モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させた。中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０００１モル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間振とうした。ＰＳ−トリスアミン（３．２ミリモル／ｇ）（０．０００１モル）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを１．８ミリモル／ｇ（０．０００１モル
）加えた。その反応混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。収量：化合物５を０．０５１ｇ。
ｂ．化合物６の製造
【０３０５】
【化８８】
0005443343.tif 000089
【０３０６】
中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０００２３モル）とＰＳ−ＮＭＭ（２．０３ミリモル／ｇ）（０．０００２３モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１５分間撹拌した。２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．０００３５モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた後の混合物を２時間撹拌した。更にＰＳ−ＮＭＭ（２．０３ミリモル／ｇ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）（０．０５ｇ）を加えた後の混合物を１０分間撹拌した。追加的２，６−ジクロロベンゾイルクロライドを加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。ＰＳ−トリスアミン（４．３５ミリモル／ｇ；Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（０．０００２モル）を加えた後の混合物を４時間撹拌した。その反応混合物を濾過した後、その濾液をＰＳ−ＴｓＯＨ（０．１ｇ）と一緒にして一晩撹拌した。その混合物を濾過した後、その濾液をＰｕｒｏｓｐｈｅｒ  Ｓｔａｒ  ＲＰ−１８使用ＨＰＬＣ（２０ｇ、５μｍ；溶離剤：（（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮを９０／１０）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  （０分）７５／２５／０、（１０．００分）０／５０／５０、（１６．００分）０／０／１００、（１８．１０−２０分）７５／２５／０）で精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物６を０．１２７ｇ。
ｃ．化合物７の製造
【０３０７】
【化８９】
0005443343.tif 000090
【０３０８】
１−イソシアナト−２−メチルベンゼン（０．０００１１モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させた。中間体１２（Ａ５．ｂに従って調製）（０．０００１モル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間振とうした。ＰＳ−トリスアミン（０．０００１モル；３．２ミリモル／ｇ）および樹脂結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを１．８ミリモル／ｇ（０．０００１モル）加えた。その反応混合物を室温で一晩振とうした。その混合物を濾過した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）を加えた。その混合物を１時間振とうし、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。純度が低い残留物をＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。収量：化合物７を０．００４８ｇ。
【０３０９】
（実施例Ｂ３）
ａ．化合物８の製造
【０３１０】
【化９０】
0005443343.tif 000091
【０３１１】
中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０００２３モル）とＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を溶解が完全に起こるまで撹拌した。１，３−ジクロロ−２−イソチオシアナトベンゼン（０．０００３モル）を加えた後の混合物を一晩振とうした。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍｌ）で洗浄した後、Ｅｘｔｒｅｌｕｔに通して濾過しそしてその抽出液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＨｙｐｅｒｐｒｅｐ  ＲＰ−Ｃ１８  ＢＤＳ使用ＨＰＬＣ（１００ｇ、１００Å、８μｍ、溶離剤：［（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮを９０／１０］／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  （０分）７５／２５／０、（１０分）０／５０／５０、（１６分）０／０／１００、（１８．１０−２０．００分）７５／２５／０）で精製した。高純度画分を集めた後、処理した。収量：化合物８を０．０５９ｇ。
融点：２２４．５℃
ｂ．化合物９の製造
【０３１２】
【化９１】
0005443343.tif 000092
【０３１３】
中間体９（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０００２３モル）とＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を溶解が完全に起こるまで撹拌した。１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０００３モル）を加えた後の反応混合物を一晩振とうした後、濾過し、沈澱物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、乾燥させた。収量：化合物９を０．１０４ｇ。
融点：２８９．０℃
【０３１４】
（実施例Ｂ４）
化合物１０の製造
【０３１５】
【化９２】
0005443343.tif 000093
【０３１６】
中間体３（Ａ１．ｃに従って調製）（約０．０００２モル；粗中間体）とトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間振とうした。溶媒をある程度蒸発させた［Ｇｅｎｅｖａｃ（商標）溶媒蒸発装置］。その濃縮液にトルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いてその混合物に共沸蒸留を受けさせた。収量：化合物１０を０．００８ｇ。
【０３１７】
（実施例Ｂ５）
化合物１１の製造
【０３１８】
【化９３】
0005443343.tif 000094
【０３１９】
中間体５（Ａ２．ｂに従って調製）（０．０００２７５モル）と１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（０．０００２７５モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００００２８モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０００３２９モル）をＴＨＦ（３Åのモレキュラーシーブで乾燥）（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に一塩酸Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０００３０２モル）を加えた後、室温で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた（Ｎ２下）。その残留物をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）に入れて撹拌した後、沸点になるまで加熱した。その混合物を撹拌無しに室温になるまで冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＯＨで洗浄した後、乾燥（真空、一晩）させた。収量：化合物１１を０．０８２ｇ。
【０３２０】
（実施例Ｂ６）
化合物１２９の製造
【０３２１】
【化９４】
0005443343.tif 000095
【０３２２】
中間体２０（０．５５ｇ、１．５６９ミリモル）（Ａ９．ｂに従って調製）をＥｔ３Ｎ（１．１ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解させた。粗中間体２３（０．４４８ｇ
）（Ａ１０．ｃに従って調製）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。その反応混合物を４８時間撹拌した後、その混合物をＨ２Ｏ中の飽和ＮａＨＣＯ３溶液に入れて撹拌した。９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏを加えることで層分離を起こさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した後、濾過した。生成物をＥｔＯＨそしてＤＩＰＥ（一度）で洗浄した。生成物を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：化合物１２９を０．７２７ｇ（７３％）。
【０３２３】
（実施例Ｂ７）
化合物１３０の製造
【０３２４】
【化９５】
0005443343.tif 000096
【０３２５】
中間体２８（０．５７ｇ、０．００１９モル）（Ａ１１．ｄ−１に従って調製）と３−（１−ピロリジニル）−ベンゼンアミン（０．２５ｇ、０．００１４３モル）をＥｔ３Ｎ（０．６７１ｍｌ、０．００４７８モル）とＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＤＥＣＰ（０．３５７ｍｌ、０．００２３９モル）を加えた。４８時間後に更にＤＥＣＰ（０．０８９３ｍｌ）を加えて、その混合物を室温で３時間撹拌した。更にＥｔ３Ｎ（０．３３６ｍｌ）を加えた後の混合物を１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＯ３水溶液を加えた後の混合物を撹拌した。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＦＬＡＳＨクロマトグラフィー（シリカ；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９９／１から９７／３）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物（０．４９１ｇ）を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、溶媒をある程度蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた後、有機生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。層分離を起こさせ、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、固体を濾過で取り出した後、乾燥（５０℃、７２時間、真空）させた。収量：化合物１３０を０．１８４ｇ。
【０３２６】
（実施例Ｂ８）
化合物１３１の製造
【０３２７】
【化９６】
0005443343.tif 000097
【０３２８】
中間体２０（０．１７５ｇ、０．４９９ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ；無水）とＤＭＦ（２ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた溶液に２，６−ジクロロ−ベンゼン酢酸（０．１０２ｇ、０．４９９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ）を加えた。ＤＥＰＣ（１．２当量）を加えた後の反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をフラッシュシリカクロマトグラフィーで精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１３１を０．１５５ｇ（５８％）得た。
【０３２９】
（実施例Ｂ９）
化合物１３６の製造
【０３３０】
【化９７】
0005443343.tif 000098
【０３３１】
中間体３２（０．５ｇ、０．００１５２モル）（Ａ１３．ｂに従って調製）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れて撹拌した。その混合物を中間体３０（０．５４ｇ、０．００１５３モル）（Ａ１２．ｂに従って調製）をＥｔ３Ｎ（１ｍｌ、０．００７１２モル）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に撹拌しながら加えた。２時間後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）および半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（適量）を加えた後の混合物を撹拌した。その後、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を加えた後の混合物を１８時間撹拌した。次に、その混合物を撹拌無しに４８時間放置したが、層分離が適切には起こらなかった。従って、その混合物をケイソウ土［Ｄｉｃａｌｉｔｅ（商標）］の上に置いて濾過した。層分離を実施し、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させることで１．００６ｇ得た。その粗化合物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。３種類の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、溶媒を水層のみが得られるまで蒸発させた。その水層をＮａＨＣＯ３で中和した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した後、固体を濾過で取り出すことで化合物１３６を０．０３２ｇ得た。
【０３３２】
（実施例Ｂ１０）
化合物１３７の製造
【０３３３】
【化９８】
0005443343.tif 000099
【０３３４】
中間体３０（０．４６５ｇ、０．００１３３モル）（Ａ１２．ｂに従って調製）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（１ｍｌ、０．００７１２モル）に溶解させると結果として濁った褐色の混合物が生じた。中間体３４（０．４ｇ、０．００１３３モル）（Ａ１４．ｂに従って調製）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を前記濁った褐色の混合物に加えた。その反応混合物を１時間撹拌した後、濾過し、そして洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２で２回、ＣＨ３ＣＮで１回そして再びＣＨ２Ｃｌ２で１回）した。固体を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：化合物１３７を０．５０５ｇ（５６％）。
【０３３５】
（実施例Ｂ１１）
化合物１３９の製造
【０３３６】
【化９９】
0005443343.tif 000100
【０３３７】
中間体３６（０．５６４ｇ、０．００１５４モル）（Ａ１５．ｂに従って調製）と３−（１−ピロリジニル）安息香酸（０．３０９ｇ、０．００１６２モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ；ｐ．ａ．）とＥｔ３Ｎ（０．４３３ｍｌ、０．００３０８モル）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＤＥＣＰ（０．２５３ｍｌ、０．００１６９モル）を加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気下で１８時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ）を加えた後の混合物を２時間撹拌した。９０／１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）を加えた後の混合物を１時間撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層を洗浄（Ｈ２Ｏ）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ／１０ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過で取り出し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏを最初に１／１に続いて０／１で洗浄した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：化合物１３９を０．６５５ｇ（７９％）。
【０３３８】
（実施例Ｂ１２）
化合物１４０の製造
【０３３９】
【化１００】
0005443343.tif 000101
【０３４０】
中間体３８（２．１ｇ、０．００４６８モル）（Ａ１１．ｄ−２に従って調製）と１，３−ベンゼンジカルボン酸１−メチルエステル（０．８８６ｇ、０．００４９２モル）をＥｔ３Ｎ（１．３１６ｍｌ、０．００９３７モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ；ｐ．ａ
．）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＤＥＣＰ（１．１６７ｍｌ、０．００７０３モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）および１／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。その混合物を１５分間撹拌した。層分離を起こさせ、その有機層をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）と一緒にして撹拌した後、分離漏斗に入れて一晩放置した。その有機層に入っている沈澱物を濾過で取り出し、洗浄（ＣＨ２Ｃｌ２）した後、乾燥（５０℃、真空）させることで化合物１４０を０．５４ｇ（１９％）得た。前記濾液に蒸発を受けさせ、その残留物をアセトンに入れて撹拌し、濾過で取り出し、洗浄（アセトン）した後、乾燥（５０℃、真空）させることで化合物１４０を１ｇ（３５％）得た。
【０３４１】
（実施例Ｂ１３）
化合物１４５の製造
【０３４２】
【化１０１】
0005443343.tif 000102
【０３４３】
中間体４１（３．６０ミリモル）（Ａ１６．ｃに従って調製）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液にＴＢＴＵ（４．２０ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（２．０８ｍｌ、１５．０ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、その反応混合物に中間体４３（２．７１ミリモル）（Ａ１７．ｂに従って調製）を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌した。結晶性生成物を濾過で取り出し、少量のアセトンで洗浄した後、空気で乾燥させた。
収量：化合物１４５を１．４０６ｇ（８５％）得た。
【０３４４】
表１から７に、前記実施例の中の１つに類似した様式で調製した化合物を挙げる。
【０３４５】
【表１−１】
0005443343.tif 000103
【０３４６】
【表１−２】
0005443343.tif 000104
【０３４７】
【表２−１】
0005443343.tif 000105
【０３４８】
【表２−２】
0005443343.tif 000106
【０３４９】
【表３−１】
0005443343.tif 000107
【０３５０】
【表３−２】
0005443343.tif 000108
【０３５１】
【表３−３】
0005443343.tif 000109
【０３５２】
【表４】
0005443343.tif 000110
【０３５３】
【表５】
0005443343.tif 000111
【０３５４】
【表６】
0005443343.tif 000112
【０３５５】
【表７−１】
0005443343.tif 000113
【０３５６】
【表７−２】
0005443343.tif 000114
【０３５７】
Ｃ．分析部分
（ＬＣ）ＭＳ
本発明の化合物を（ＬＣ）ＭＳで特徴付ける目的で下記の方法を用いた。
【０３５８】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ
ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３５９】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドゥエル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３６０】
一般的手順Ｃ
当該化合物のＬＣＭＳ分析を光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ；１９０−８００ｎｍ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ、米国）を用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化、＋または−イオン）が備わっていた。０．３秒間に４５から１０００（原子質量単位の）まで走査することで質量スペクトルを取得した。典型的なＡＰＣＩ条件では１０μＡのコロナ放電電流および３０Ｖのコーン電圧を用いる。ＡＰＣＩプローブの温度を６４０℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＸｃａｌｉｂｕｒ（商標）データシステムを用いて実施した。
【０３６１】
方法１
一般的手順Ｂに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（超性能液クロ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール］を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは１０Ｖにしそして負イオン化モードでは２０Ｖにした。
【０３６２】
方法２
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３６３】
方法３（ＭＳのみ）
数種の化合物に関しては質量スペクトルのみを記録した（Ｒ（ｔ）無し）。そのＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３６４】
方法４
一般的手順Ａに加えて、カラムヒータを４５℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールを９５／５；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から７分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にしてその条件を１分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにした。
【０３６５】
方法５
一般的手順Ａに加えて、カラムヒータを４５℃に設定した。Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールを９５／５］を用いてＢが１００％から９分かけてＢが５％＋Ａが９５％にしてその条件を３分間保持する勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３６６】
方法６
一般的手順Ａに加えて、カラムヒータを６０℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３６７】
方法７
一般的手順Ｃに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：０．１％の蟻酸水溶液；可動相Ｂ：アセトニトリル］を用いた。最初に、Ａが１００％を０．１分間保持した。次に、３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．８分間保持する勾配をかけた。注入体積を１μｌにした。カラムを室温にした。
【０３６８】
【表８−１】
0005443343.tif 000115
【０３６９】
【表８−２】
0005443343.tif 000116
【０３７０】
【表８−３】
0005443343.tif 000117
【０３７１】
【表９】
0005443343.tif 000118
【０３７２】
融点
いろいろな化合物が示す融点（ｍ．ｐ．）の測定をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて実施した。融点の測定を３０℃／分の温度勾配を用いて実施した。最大温度を４００℃にした。値はピーク値である。その結果を表１０に示す。
【０３７３】
【表１０】
0005443343.tif 000119
【０３７４】
数種の化合物が示す融点をＳａｎｙｏ  ＧａｌｌｅｎｋａｍｐのＧａｌｌｅｎｋａｍｐ装置を用いて測定した。
化合物番号１３８：１９８−１９９℃；化合物番号１４３：２４９−２５０℃；化合物番号１３３：２３７−２３９℃；化合物番号１４５：２１８−２２１℃；化合物番号１４６：２０８−２１０℃。
【０３７５】
Ｄ．薬理学的実施例
Ａ）本化合物がＤＧＡＴ１の活性を抑制する度合の測定
本化合物がＤＧＡＴ１活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているＤＧＡＴ１およびミセルを構成しているＤＧＡＴ１基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
【０３７６】
前記検定はＷＯ２００６／０６７０７１（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に詳述されている。
【０３７７】
ＤＧＡＴ１活性は、補酵素Ａで活性化された脂肪酸が１，２−ジアシルグリセロールの３位に移動してトリグリセリド分子が酵素であるＤＧＡＴ１によって生じることを意味する。
【０３７８】
検定の段階１：ＤＧＡＴ１の発現
ヒトＤＧＡＴ１（ＮＭ０１２０７９．２）をｐＦａｓｔＢａｃベクター［翻訳開始部位であるＦＬＡＧ−タグを文献に記述されているようにＮ末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスＫｏｚａｋ配列（ＡＡＸ）をＡＴＧの前方に含有する］にクローン化した。発現をＳＦ９細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した［Ｃａｓｅｓ，Ｓ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．、Ｚｈｅｎ，Ｙ．、Ｍｙｅｒｓ  Ｈ．Ｍ．、Ｌｅａｒ，Ｓ．Ｒ．、Ｓａｎｄｅ，Ｅ．、Ｎｏｖａｋ，Ｓ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．、Ｗｅｌｃｈ，Ｃ．Ｂ．、Ｌｕｓｉｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．およびＦａｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、１３０１８−１３０２３］。
【０３７９】
検定の段階２：ＤＧＡＴ１膜の調製
トランスフェクションを７２時間受けさせたＳＦ９細胞を遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１５分、４℃）で集めた後、２ｘ５００ｍｌの溶解用緩衝液（０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、４０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、３０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離（１３８０ｒｐｍ、１５分、４℃）を実施（ＳＮを廃棄）した後、沈澱物を５００ｍｌの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、３４０００ｒｐｍ（１０００００ｇ）の超遠心分離を６０分間（４℃）実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、１０％のグリセロールと一緒にして使用時まで−８０℃で貯蔵した。
【０３８０】
検定の段階３：ミセルを構成しているＤＧＡＴ基質の調製
材料
ａ）１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール：１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をアセトニトリルに１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるように入れて戻す。ｂ）Ｌ−α−ホスファチジルコリン：ホスファチジルコリン（ＰＣ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
ｃ）Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン：ホスファチジルセリン（ＰＳ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
【０３８１】
方法
厚いガラス製の容器の中で１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジルコリン（１ｍｇ／ｍｌ）と１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（１ｍｇ／ｍｌ）にジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（１０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷
の上に１５分間置く。氷上で１０ｍｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で１０秒間処理した後に氷浴上で１０秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す（約１５分間要する）。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−２０℃で貯蔵し、そしてそれはＤＡＧを最終濃度が１．６１ｍＭであるように含有する。
【０３８２】
検定の段階４：ＤＧＡＴ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）検定
材料
ａ）検定用緩衝液
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡ。
ｂ）５ＭのＮ−エチルマレイミド
５ｇを最終体積が８ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−２０℃で貯蔵する。
ｃ）基質混合物（１個の３８４穴プレート＝３８４０μｌ）
ミセルストックを６１２μｌ（最終的に５１μＭ）
９．７ｍＭのオレオイルＣｏＡを１６．６μｌ
［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを２３μｌ（４９Ｃｉ／ミリモル、５００μＣｉ／ｍｌ）
１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を３１８８．４μｌ
ｄ）酵素混合物（１個の３８４穴プレート＝３５２０μｌ）（５μｇ／ｍｌ）
３５０８μｌの検定用緩衝液にＤＧＡＴ膜ストック（１５００μｇ／ｍｌのストック）を１１．７３μｌ加える。
ｅ）停止用混合物（１個の３８４穴プレート＝７．６８ｍｌ）（２５０ｍＭ）
３．４５６ｍｌの１００％ＤＭＳＯにＮ−エチルマレイミド（５Ｍ）を３８４μｌ加えた後、３．８４ｍｌの前記溶液を３．８４ｍｌの１０％ＤＭＳＯで更に希釈する。
【０３８３】
方法
膜調製物が示すＤＧＡＴ活性の検定をレッドシフトＢａｓｉｃ  Ｉｍａｇｅ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＳＭＰ４００）を用いて３８４穴フォーマット中の最終体積が５０μｌになるように５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１５０ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＤＴＡと０．２％のＢＳＡ［ＤＡＧを５０μＭ、ＰＣ／ＰＳを３２μｇ／ｍｌおよび［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを８．４μＭ（穴１個当たりの比放射能が３０ｎＣｉになるように）入れておいた］中で実施した。
【０３８４】
詳細には、場合により１μｌのＤＭＳＯ（ブランクおよび対照）または１μｌの試験化合物の存在下で３０μｌの検定用緩衝液に酵素混合物を１０μｌおよび基質混合物を１０μｌ加えた。その反応混合物を３７℃で１２０分間インキュベートした後、停止用混合物を２０μｌ加えることで酵素反応を停止させた。プレートを密封した後、ベシクルを室温で一晩放置した。プレートを１５００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた後、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒを用いた測定を実施した。試験化合物をいろいろな濃度で用いた実験を実施した後、％ＣＴＲＬｍｉｎ（正規化対照に対する％）を基にして曲線を計算して引いた。％ＣＴＲＬｍｉｎの計算を式１：
式１：％ＣＴＲＬｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）
［式中、ＨＣ（高対照）は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、ＬＣ（低対照）は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す］
に従って実施した。
【０３８５】
計算％ＣＴＲＬｍｉｎ値は、用量に反応して降下するＳ字状曲線を形成し、そしてこの曲線からｐＩＣ５０値［−ｌｏｇＩＣ５０（ＩＣ５０は試験化合物がＤＧＡＴ１活性の５０％阻害をもたらす時の濃度に相当する）］を計算した。表１１に、式（Ｉ）で表される化合物が示したｐＩＣ５０値を示す。
【０３８６】
本化合物がＤＧＡＴ１に対して示す選択性（ＤＧＡＴ２に対して比較）を測定する目的で、また、ＤＧＡＴ２にとって最適な検定条件が得られるように若干修飾した前記検定を用いて当該化合物がＤＧＡＴ２に対して示す阻害活性も測定した。試験を受けさせた化合物はＤＧＡＴ２に対しては阻害活性を示さなかった［Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．２７６（４２）３８８７０−３８８７６頁（２００１）に記述されているようにしてヒトＤＧＡＴ２（ＮＭ０３２５６４）をクローン化して発現させた］。
【０３８７】
【表１１−１】
0005443343.tif 000120
【０３８８】
【表１１−２】
0005443343.tif 000121
【０３８９】
Ｂ）試験化合物が血漿中ＧＬＰ−１濃度に対して示す効果に関するインビボ検定
ＤＧＡＴ阻害剤が血漿中ＧＬＰ−１濃度を高くする度合を以下に示すようにして検定することができる：
イヌに餌を２２時間に渡って与えない。０時の時、動物に脂肪含有量が１８％（重量／重量）の液状餌を胃管による強制飼養で与える。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与する。その後、ＧＬＰ−１に関する食後血漿プロファイルを測定する。従って、０時間（餌を与える直前）および投与から０．５、１、２、４、６、８および２４時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ  ＥＤＴＡ−血漿管に入れそして採取したサンプル中のＧＬＰ−１濃度を測定する。投与グループ毎に６匹のイヌ（３匹のオスおよび３匹のメス）を含めて、血漿中ＧＬＰ−１プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のＧＬＰ−１プロファイルと比較する。
【０３９０】
血漿中ＧＬＰ−１測定をＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのグルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡキット９６穴プレートを用いて実施する。
【０３９１】
Ｅ．組成物実施例
本実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」（ａ．ｉ．）は、如何なる立体化学異性体形態物も包含する式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、特に例示した化合物の中のいずれか１つに関する。
【０３９２】
本発明の製剤の処方の典型的な例は下記の通りである：
１．錠剤
有効成分                  ５から５０ｍｇ
燐酸ジカルシウム          ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
タルク                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉            ２００ｍｇになる量
２．懸濁液
経口投与用水性懸濁液の調製を１ミリリットル当たりの有効成分含有量が１から５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム含有量が１ｍｇ、ソルビトール含有量が５００ｍｇになるように水（１ｍｌになる量）に加える
ことで実施する。
３．注射液
非経口用組成物の調製を０．９％のＮａＣｌ溶液に有効成分を１．５％（重量／体積）入れて撹拌することで実施する。
４．軟膏
有効成分                  ５から１０００ｍｇ
ステアリルアルコール      ３ｇ
ラノリン                  ５ｇ
ホワイトペトロリアム      １５ｇ
水                        １００ｇになる量