(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005524852.tif 000017
(I)
の化合物であって、
式中、
Ｄは、式（ＩＩ）
【化２】
0005524852.tif 000018
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a又は−ＣＲ2bＲ2c基を表し、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基を表すか、又は
２つの基Ｒ2b／Ｒ2cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｋ2及びＫ3が、
それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a又は−ＣＲ6bＲ6c基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基を表すか、
又は２つの基Ｒ6b／Ｒ6cが、環式炭素原子と共に、シクロプロピル環を形成することができ、
Ｒ1が水素原子又はＣ1~3−アルキル若しくはＣ3~6−シクロアルキル基を表し、
Ａ1がＣＲ9を表し、
Ａ2がＣＲ10を表し、
Ａ3がＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、ＣＦ3、シアノ、メトキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ基を表し、
Ｙは、カルボニル基を表し、
Ａは、酸素原子を表し、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素原子を表し、
Ｂは、式（ＩＩＩ）
【化３】
0005524852.tif 000019
(III)
によるチオフェン環を表し、
前記環は、式（Ｉ）におけるカルボニル基に、２位を介して結合しており、５位がＲ7で置換されており、
Ｒ7が、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項２】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-2-オキソ-オキサゾリジン-5-イルメチル]-アミド、
から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物の生理的に許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
0005524852.tif 000002
(I)
の新規の置換アミド、それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩、特に、無機又は有機の酸又は塩基とのそれらの生理的に許容し得る塩に関し、それらは貴重な特性を有する。
上記一般式Ｉの化合物、並びにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩、特に、無機又は有機の酸又は塩基との、生理的に許容し得るそれらの塩、及びそれらの立体異性体は、貴重な薬理学的特性、特に、抗血栓作用及び因子Ｘａ阻害作用を有する。
本出願は、上記一般式Ｉの新規の化合物、それらの調製、薬理学的に有効な化合物を含む医薬組成物、それらの調製及び使用に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の第１の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、
式中、
Ｄは、式（ＩＩ）
【０００４】
【化２】
0005524852.tif 000003
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a、−ＣＲ2bＲ2c又は−Ｃ（Ｏ）基を表し、式中、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、フッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ1~5−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1~5−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ、Ｃ3~5−シクロアルキレンイミノ、Ｃ1~5−アルキルカルボニルアミノ基、１〜３個のフッ素原子で置換されていてよいＣ1~5−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシ−Ｃ1~5−アルキル、アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノ−Ｃ1~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ4~7−シクロアルキレンイミノ−Ｃ1~5−アルキル、カルボキシ−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル又はＣ4~7−シクロアルキレンイミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル基を表し、
ここで、−Ｃ（Ｒ2bＲ2c）−が−ＣＦ2基に相当する場合を除いて、２つの基Ｒ2b／Ｒ2cがヘテロ原子を介して環式炭素原子に同時に結合することができず、或いは
Ｒ2aは、フッ素、塩素、臭素、メチル、メトキシ、アミノ又は窒素で置換されたフェニル又は単環式ヘテロアリール基を表すか、又は
２つの基Ｒ2b／Ｒ2cは、環式炭素原子と共に、３、４、５、６又は７員飽和炭素環式基、又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、硫化ペンタメチレン、ヘキサメチレンイミン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、ヘキサヒドロピリダジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、２−イミダゾリジノン、２−オキサゾリジノン、テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン若しくは［１，３］オキサジナン−２−オン環を形成することができ、
ここで、前記環のメチレン基が１〜２個のＣ1~3−アルキル若しくはＣＦ3−基で置換されていてよく、かつ／若しくは
ここで、前記環のメチレン基がヘテロ原子に結合していなければ、１〜２個のフッ素原子で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、Ｎ原子に加えて−ＣＨ2基が、−ＣＯ基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環のイミノ基がそれぞれがＣ1~3−アルキル若しくはＣ1~3−アルキルカルボニル基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、硫黄原子がスルホキシド若しくはスルホン基に酸化されていてよく、
Ｋ2及びＫ3が、
それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a、−ＣＲ6bＲ6c又は−Ｃ（Ｏ）基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、１〜３個のフッ素原子で置換されていてよいＣ1~5−アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシ−Ｃ1~5−アルキル、アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノ−Ｃ1~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ−Ｃ1~5−アルキル、Ｃ4~7−シクロアルキレンイミノ−Ｃ1~5−アルキル、カルボキシ−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、Ｃ1~5−アルキルアミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル又はＣ4~7−シクロアルキレンイミノカルボニル−Ｃ0~5−アルキル基を表すか、又は
２つの基Ｒ6b／Ｒ6cが、環式炭素原子と共に、３、４、５、６若しくは７員飽和炭素環式基、又はシクロペンテン、シクロヘキセン、オキセタン、アゼチジン、チエタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、硫化ペンタメチレン、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、［１，３］オキサジナン−２−オン環を形成することができ、
ここで、前記環のメチレン基が１〜２個のＣ1~3−アルキル基若しくはＣＦ3−で置換されていてよく、かつ／若しくは
ここで、前記環のメチレン基がヘテロ原子に結合していなければ、１〜２個のフッ素原子で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、Ｎ原子に加えて−ＣＨ2基が、−ＣＯ基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環のイミノ基がそれぞれがＣ1~3−アルキル若しくはＣ1~3−アルキルカルボニル基で置換されていてよく、かつ／若しくは
前記環で、硫黄原子がスルホキシド若しくはスルホン基に酸化されていてよく、
ただし、Ｒ6b又はＲ6cによって導入されたヘテロ原子が、式（Ｉ）における環式窒素−Ｎ（Ｒ1）−から離れた唯一の炭素原子であり得ないことを条件とし、
式（ＩＩ）全体で、Ｒ2a、Ｒ2b、Ｒ2c、Ｒ6a、Ｒ6b及びＲ6cから選択される最大４つの基が存在してよく、
Ｒ1が、水素原子又はヒドロキシ、Ｃ1~3−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1~3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~3−アルキル）−アミノ、Ｃ1~5−アルキル、Ｃ2~5−アルケニル−ＣＨ2、Ｃ2~5−アルキニル−ＣＨ2、Ｃ3~6−シクロアルキル、Ｃ4~6−シクロアルケニル、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ベンジル、Ｃ1~5−アルキル−カルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、Ｃ3~6−シクロアルキル−カルボニル、Ｃ1~5−アルキル−スルホニル、Ｃ3~6−シクロアルキル−スルホニル、アミノカルボニル、Ｃ1~5−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノカルボニル、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル、Ｃ4~7−シクロアルキレンイミノカルボニル基を表し、
ここで、既に挙げた基に含まれるメチレン及びメチル基は、Ｃ1~3−アルキル、カルボキシ、Ｃ1~5−アルコキシカルボニル基で、又はヒドロキシ、Ｃ1~5−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ1~5−アルキルアミノ、Ｃ1~5−ジアルキルアミノ若しくはＣ4~7−シクロアルキレンイミノ基でさらに置換されていてよく、ただし、メチレン若しくはメチル基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とし、かつ／又は１から３個の水素原子がフッ素原子に置き換えられていてよく、ただし、前記メチレン若しくはメチル基は、Ｏ、Ｎ若しくはＳから選択されるヘテロ原子に直接結合していないことを条件とし、
Ａ1がＮ又はＣＲ9を表し、
Ａ2がＮ又はＣＲ10を表し、
Ａ3がＮ又はＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はフェニル、Ｃ1~5−アルキル、ＣＦ3、Ｃ2~5−アルケニル、Ｃ2~5−アルキニル、シアノ、カルボキシ、Ｃ1~5−アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1~3−アルキルオキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ、アミノ、Ｃ1~5−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~5−アルキル）−アミノ若しくはＣ4~7−シクロアルキレンイミノ基を表し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1~3−アルキル基を表し、
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ互いに独立に、
水素原子又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ1~5−アルキル基を表し、前記原子又は基は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてよく、かつヒドロキシ、Ｃ1~4−アルキルオキシ基、Ｃ1~4−アルキルスルファニル又はＣ1~4−アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、
Ｙは、式
【０００５】
【化３】
0005524852.tif 000004
の基を表し、
Ａは、酸素原子又は−Ｎ（Ｒ6）−基を表し、
Ｒ6が、水素原子又は直鎖状若しくは分枝状Ｃ1~5−アルキル基を表し、前記原子又は基は、全体的又は部分的にフッ素原子で置換されていてよく、かつヒドロキシ、Ｃ1~4−アルキルオキシ基、Ｃ1~4−アルキルスルファニル又はＣ1~4−アルキルスルホニル基で置換されていてもよく、ここで、
置換基として導入されてもよいヘテロ原子Ｏ又はＳは、複素環式基にて、Ｒ6で置換された窒素原子から、厳密に１個の炭素原子によって分離されてはおらず、
Ｂは、式（ＩＩＩ）
【０００６】
【化４】
0005524852.tif 000005
(III)
によるチオフェン環を表し、
前記環は、式（Ｉ）におけるカルボニル基に、２位を介して結合しており、かつ５位がＲ7で置換されており、かつＲ8でさらに置換されていてもよく、
Ｒ7が、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はメトキシ、Ｃ1~2−アルキル若しくはエチニル基を表し、
Ｒ8が、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はＣ1~2−アルキル若しくはアミノ基を表し、
ここで、他に指定する場合を除いて、先の定義にて挙げた「ヘテロアリール基」という用語は、単環式５又は６員ヘテロアリール基を指し、
６員ヘテロアリール基は、１個、２個又は３個の窒素原子を含み、
５員ヘテロアリール基は、以上の記載による置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくは硫黄原子を含むか、或いは
以上の記載に従って置換されていてもよいイミノ基、又は酸素若しくは硫黄原子と、さらに１個若しくは２個の窒素原子とを含むか、或いは
以上の記載に従って置換されていてもよいイミノ基と３個の窒素原子とを含み、
さらに、フッ素、塩素若しくは臭素原子、Ｃ1~3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1~3−アルキルオキシ基、アミノ、Ｃ1~3−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1~3−アルキル）−アミノ又はＣ3~6−シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよいフェニル環は、他に指定する場合を除いて、上記単環式ヘテロアリール基に、２個の隣接する炭素原子を介して縮合されていてよく、
結合は、それぞれの場合に、窒素原子を介して、又は複素環式部分若しくは縮合フェニル環の炭素原子を介してもたらされており、
ここで、定義にて先に挙げた「ハロゲン原子」という用語は、他に指定する場合を除いて、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される原子を指し、
ここで、３個以上の炭素原子を有する、既に挙げた定義に含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、他に指定する場合を除いて、直鎖状であっても分枝状であってもよく、かつ既に挙げたジアルキル化基におけるアルキル基、例えばジアルキルアミノ基は、同一であっても異なっていてもよく、
先述の定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、他に指定する場合を除いて、全体的又は部分的にフッ素原子で置き換えられていてよい化合物、
それらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、混合物及びそれらの塩を包含する。
【０００７】
本出願の範囲内において、他に指定する場合を除いて、定義に挙げた以下の一般用語は、以下に示されるように定義され、又は例によって示される。
定義にて先に挙げた単環式ヘテロアリール基の例は、ピリジル、Ｎ−オキシ−ピリジル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、［１，２，３］トリアジニル、［１，３，５］トリアジニル、［１，２，４］トリアジニル、ピロリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、［１，２，３］オキサジアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、フラザニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、［１，２，３］チアジアゾリル、［１，３，４］チアジアゾリル又は［１，２，５］チアジアゾリル基である。
定義にて先に挙げた二環式ヘテロアリール基の例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｃ］フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｃ］チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｃ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ［ｃ］イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジニル、ベンゾ［１，２，４］トリアジニル、ベンゾトリアゾリル、シノリニル、キノリニル、Ｎ−オキシ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、Ｎ−オキシ−キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリル、イソインドリル又は１−オキサ−２，３−ジアザ−インデニル基である。
【０００８】
定義にて先に挙げたＣ1~5−アルキル基の例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオ−ペンチル又は３−メチル−２−ブチル基である。
定義にて先に挙げたＣ1~5−アルキルオキシ基の例は、メチルオキシ、エチルオキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、１−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ又はネオ−ペンチルオキシ基である。
【０００９】
定義にて先に挙げたＣ2~5−アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−ペンテン−１−イル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−ヘキセン−１−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１−イル、４−ヘキセン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブト−１−エン−３−イル、２−メチル−プロプ−２−エン−１−イル、ペント−１−エン−２−イル、ペント−２−エン−２−イル、ペント−３−エン−２−イル、ペント−４−エン−２−イル、ペント−１−エン−３−イル、ペント−２−エン−３−イル、２−メチル−ブト−１−エン−１−イル、２−メチル−ブト−２−エン−１−イル、２−メチル−ブト−３−エン−１−イル又は２−エチル−プロプ−２−エン−１−イル基である。
定義にて先に挙げたＣ2~5−アルキニル基の例は、エチル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチン−１−イル、１−ブチン−３−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、１−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イル、１−ペンチン−４−イル、２−ペンチン−１−イル、２−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、２−メチル−１−ブチン−４−イル、３−メチル−１−ブチン−１−イル又は３−メチル−１−ブチル−３−イル基である。
本発明の第２の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、実施形態１に記載されているように定義され、
Ｙは、式
【００１０】
【化５】
0005524852.tif 000006
の基を表し、
Ａは酸素原子を表す化合物を含む。
【００１１】
本発明の第３の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｄ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、実施形態１又は２に記載されているように定義され、
Ｙはカルボニル基を表し、
Ａは酸素原子を表す化合物を含む。
【００１２】
本発明の第４の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｙ、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、実施形態１、２又は３に記載されているように定義され、
Ｄは、式（ＩＩ）
【００１３】
【化６】
0005524852.tif 000007
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a又は−ＣＲ2bＲ2c基を表し、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、フッ素原子、メトキシ基又はメチル基を表すか、又は
２つの基Ｒ2b／Ｒ2cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｋ2及びＫ3が、
それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a又は−ＣＲ6bＲ6c基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基、ＣＦ3若しくはシアノ基を表すか、又は
２つの基Ｒ6b／Ｒ6cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｒ1が水素原子又はＣ1~3−アルキル若しくはＣ3~6−シクロアルキル基を表し、
Ａ1がＣＲ9を表し、
Ａ2がＣＲ10を表し、
Ａ3がＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、ＣＦ3、シアノ、メトキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ基を表す化合物を含む。
【００１４】
本発明の第５の実施形態は、一般式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｄは、式（ＩＩ）
【００１５】
【化７】
0005524852.tif 000008
(II)
の置換二環式環系を表し、
Ｋ1及びＫ4が、
それぞれ互いに独立に、結合、−ＣＨ2、−ＣＨＲ2a又は−ＣＲ2bＲ2c基を表し、
Ｒ2a／Ｒ2b／Ｒ2cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基を表すか、又は
２つの基Ｒ2b／Ｒ2cが、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｋ2及びＫ3が、それぞれ互いに独立に、−ＣＨ2、−ＣＨＲ6a又は−ＣＲ6bＲ6c基を表し、
Ｒ6a／Ｒ6b／Ｒ6cが、
それぞれ互いに独立に、メチル基を表すか、
又は２つの基Ｒ6b／Ｒ6cは、環式炭素原子と共にシクロプロピル環を形成することができ、
Ｒ1が水素原子又はＣ1~3−アルキル若しくはＣ3~6−シクロアルキル基を表し、
Ａ1がＣＲ9を表し、
Ａ2がＣＲ10を表し、
Ａ3がＣＲ11を表し、
ここで、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11が、それぞれ互いに独立に、
水素、フッ素若しくは塩素原子、又はメチル、ＣＦ3、シアノ、メトキシ、ＣＦ3Ｏ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＨ2ＦＯ基を表し、
Ｙは、カルボニル基を表し、
Ａは、酸素原子を表し、
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、それぞれ水素原子を表し、
Ｂは、式（ＩＩＩ）
【００１６】
【化８】
0005524852.tif 000009
(III)
によるチオフェン環を表し、
前記環は、式（Ｉ）におけるカルボニル基に、２位を介して結合しており、５位がＲ7で置換されており、
Ｒ7が、塩素若しくは臭素原子又はエチニル基を表す化合物を含む。
【００１７】
本発明は、また、先に定義した実施形態及び例による化合物の生理的に許容し得る塩に関する。
【００１８】
本発明は、また、先に定義した実施形態及び例による化合物又は化合物の生理的に許容し得る塩を含み、加えて１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤を含んでもよい医薬品に関する。
本発明は、また、因子Ｘａに対する阻害効果及び／又は関連するセリンプロテアーゼに対する阻害効果を有する、医薬組成物を調製するための先に定義した実施形態及び例による化合物又は化合物の生理的に許容し得る塩の使用に関する。
【００１９】
本発明は、また、医薬組成物を調製するための方法であって、先に定義した実施形態及び例による化合物又は化合物の生理的に許容し得る塩を非化学的方法によって１つ又は複数の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、それ自体知られている方法、例えば以下の方法によって得られる。
（ａ）一般式（Ｉ）の化合物の調製であって、
Ｄ、Ｙ、Ａ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢが実施形態１に記載されているように定義され、
これらは、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、１９９１及び１９９９に記載されている保護基などの一般的な保護基によって、任意のアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基において保護されていてもよく、かつ上記保護基は、文献から知られる方法によって開裂され得、
上記調製は、例に記載されているか、或いは、例えば、式スキーム１に従って、又は国際公開第２００２／０５９１１５号、国際公開第２００４／１０１５５７号若しくは国際公開第２００６／１１１２８５号に記載されている合成方法と同様にして実施され得る調製。
【００２１】
【化９】
0005524852.tif 000010
【００２２】
スキーム１において、
Ｑは、ヒドロキシ若しくはＣ1~4−アルコキシ基、ハロゲン原子又はアルコキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、
Ｐｈｔは、例えばフタルイミド基などの、文献から知られるアミノ官能基のための保護基を表す。
【００２３】
スキームに記載されている反応工程ｉ）〜ｘ）を、例に記載されているように、又は文献から知られる条件下で、例えば、以下のように実施することができる。
ｉ）アミン（ＩＩ）を活性化されていてもよいカルボン酸（ＩＩＩ）でアシル化することによる工程。
【００２４】
アシル化は、便利には、−２０から２００℃の温度、好ましくは−１０から１６０℃の温度にて、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はスルホランなどの溶媒中対応するハロゲン化物又は無水物を用いて実施され、無機又は有機塩基の存在下で行ってもよい。
【００２５】
しかし、−２０から２００℃の温度、好ましくは−１０から１６０℃の温度にて、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／カンファースルホン酸、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド若しくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−メチルモルホリン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムテトラフルオロボレート／Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｏ−ペンタフルオロフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート／トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素の存在下で、遊離酸を用いてアシル化を実施することもでき、これは酸活性化剤又は脱水剤の存在下で行ってもよい。
【００２６】
ｉｉ）アミノアルコール（ＩＶａ）又はジアミン（ＩＩａ）若しくは（ＩＩｂ）を炭酸同等物又はスルフィン酸同等物で環化することによる工程。その後酸化してもよい。
環化は、便利には、−２０から２００℃の温度、好ましくは−１０から１６０℃の温度にて、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホランなどの溶媒中で実施され、無機又は有機塩基の存在下で行ってもよい。
【００２７】
炭酸同等物は、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジトリアゾール（ＣＤＴ）、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジメチル若しくはブロモシアノゲン、又は４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でのＮ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールであってよい。
【００２８】
使用されるスルフィン酸同等物は、例えば、オキサゾリジンチオン又はイミダゾリジンチオン（Ｉａ）又は（ＩＸ）を合成するための塩化チオニルであってよい。次いで、得られたオキサゾリジンチオン又はイミダゾリジンチオン（Ｉａ）又は（ＩＸ）を、−５０℃から＋１００℃の温度範囲、好ましくは０℃から周囲温度の温度にて、例えばアセトニトリルなどの溶媒中塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物の存在下で例えば過ヨウ化ナトリウムなどの酸化剤で処理することができる。
ｉｉｉ）アミン（ＸＩ）によるケトン（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の還元アミノ化による工程。
アミン（ＸＩ）によるケトン（Ｖａ）又は（Ｖｂ）の還元アミノ化は、便利には、例えば−３０から２５０℃、好ましくは−１０から１５０℃の温度にて、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリジノン、テトラリン、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム又はテトラクロロメタンなどの溶媒又は溶媒の混合物中で実施され、これは、１８−クラウン−６−エーテルなどの錯化剤の存在下で行ってもよく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラノエート、カリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で行ってもよくその後、そのようにして形成されたイミンが、例えば０．５から１００バール、好ましくは１から５０バールの圧力にて、便利には例えばラネーニッケル、パラジウム炭、酸化プラチナ、鉱物繊維上プラチナ若しくはロジウムなどの触媒の存在下で水素を用いた水素化、或いは例えば−３０から２５０℃、好ましくは０から１５０℃の温度で水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの複合水素化物を用いた水素化によって還元される。
【００２９】
ｉｖ）ケトン（Ｖａ）又は（Ｖｂ）を形成するためのアルコール（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の酸化による工程。
対応するケトンを形成するためのアルカール官能基の酸化は、便利には、ジメチルスルホキシド及び塩化オキサリルを用いたスワーン酸化の条件下で、又は活性化ジメチルスルホキシドに基づく類似の方法を使用して、例えば−１００℃から１００℃、好ましくは−１００℃から５０℃の温度にて、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの溶媒又は溶媒の混合物中で実施される。
【００３０】
ｖ）アミノアルコール（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）を形成するためのアミン（ＩＩ）によるエポキシド（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の求核開環による工程。
対応するアミノアルコールを形成するためのエポキシドの求核開環は、便利には、例えば−１００℃から１５０℃、好ましくは−８０℃から１００℃の温度にて、１，４−ジオキサン、エタノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は水などの溶媒又は溶媒の混合物中で実施され、例えばトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）などのランタノイド塩によって触媒させてもよい。
【００３１】
ｖｉ）スキーム１における保護基の開裂による工程。
続いて、使用される任意の保護基の開裂を、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下での水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水若しくはジオキサン／水での加水分解によって、或いは０から１００℃の温度、好ましくは１０から５０℃の温度における例えばヨードトリメチルシランの存在下でのエーテル分解によって実施してもよい。
【００３２】
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、パラジウム／木炭などの触媒の存在下で水素を用いて水素化分解開裂され、これは例えば、０から５０℃の温度、好ましくは周囲温度及び１から７バール、好ましくは１から５バールの水素圧で塩酸などの酸を場合によって添加することによって行ってもよい。
フタルイミド基は、例えば、ヒドラジン水和物又はメチルアミンを用いて、例えば−１００℃から１５０℃の温度、好ましくは０℃から１００℃の温度にて、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒又は溶媒の混合物中で開裂される。
しかし、保護基をＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、１９９１及び１９９９に記載されている方法によって開裂することもできる。
【００３３】
ｖｉｉ）一般式（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ化合物の、式（ＩＸ）の一級アミンへの変換による工程。
アルコール官能基のアミンへの変換は、ｉｉ）と同様にしてミツノブ活性化による２工程プロセスで実施される。一般式（ＸＩＩ）のアミンは、フタルイミドと反応させた後、ヒドラジン又はメチルアミンを用いてアミンを放出させることによって得られる。
或いは、文献から知られる方法により、例えばメシレート、トシレート又はヨード等の脱離基にヒドロキシ官能基を変換することもできる。一般式（ＸＩＩ）のアミンは、続いて、例えば、アジ化リチウム、ナトリウム若しくはカリウム、ナトリウム若しくはカリウムフタルイミド、４−メトキシベンジルアミン、ベンジルアミン、２，４−ジメトキシベンジルアミン、ジベンジルアミン、シアン化カリウム若しくはナトリウムから選択される化合物で求核置換した後、そのようにして導入された窒素含有基を、標準的な手順を用いて還元することによって得られる。
【００３４】
ｖｉｉｉ）フタルイミドによる求核置換
アルコール（ＶＩＩＩ）の対応するフタルイミド誘導体（ＩＸ）への変換を、便利には、例えば−５０から２００℃、好ましくは−２０から１５０℃の温度にて、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アゾジカルボキシレートなどのジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィンの存在下で、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリルなどの不活性溶媒又は溶媒の混合物中にてミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｕｂｏ）条件下で実施することができる。
ｉｘ）求核エポキシド開裂の後に環化を行って一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することからなるタンデム反応による工程。
一般式（Ｘ）のベンジルカルバメート及び一般式（ＶＩＩｃ）のエポキシドからのオキサゾリジノン（ＶＩＩＩ）の調製は、例えば−１００℃から１５０℃の温度、−１００℃から１００℃の温度にて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｎ−ヘキサン又はジエチルエーテルなどの溶媒又は溶媒の混合物中で実施される。
【００３５】
ｘ）クロロベンジルギ酸エステルによるアミン（ＩＩ）のカルバモイル化による工程、
アシル化は、便利には、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はスルホランなどの溶媒中で実施され、これは−２０から２００℃、好ましくは−１０及び１６０℃の温度にて、無機又は有機塩基の存在下で行ってもよい。
他のアミドカップリング方法は、例えば、Ｐ．Ｄ．Ｂａｉｌｅｙ、Ｉ．Ｄ．Ｃｏｌｌｉｅｒ、Ｋ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｉｎｔｅｒｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｓ」、第５巻、２５７ｆｆ頁、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  １９９５、又はＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  追補第２２巻、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、２００３、及びそれらに挙げられている文献に記載されている。
（ｂ）一般式
【００３６】
【化１０】
0005524852.tif 000011
(II-A)
の構成成分であって、
式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3、Ｋ4及びＲ1が実施形態１に記載されている通りに定義され、
これらが、式（Ｉ）の化合物を形成するための合成手順の過程において、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載されている保護基などの通常の保護基によって与えられる任意のアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基で保護されてもよく、これらの保護基は、文献から知られる方法によって開裂され得る
構成成分は、文献から知られているか、若しくはそれらの合成が、例として実施形態に記載されているか、又は例えば、それらは、例えば欧州特許第１８１８３３０号、国際公開第０７／００９９６３号、国際公開第０７／００３５３６号、独国特許第４４２９０７９号、米国特許第４４９０３６９号、独国特許第３５１５８６４号、米国特許第５１７５１５７号、独国特許第１９２１８６１号、国際公開第８５／００８０８号、又はＧ．Ｂｏｂｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１６、１５２５、１９７９若しくはＰ．Ｄ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ  ２００３、４１９７に記載されている文献から知られている合成方法によって、若しくは上記文献から知られている合成方法と同様にして調製することができる。
【００３７】
例えば、一般式（ＩＩ−Ａ）の化合物であって、式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3、Ｋ4及びＲ1が実施形態１に定義されている通りである化合物は、以下のように、一般式（ＩＩ−Ｂ）
【００３８】
【化１１】
0005524852.tif 000012
(II-B)
の化合物であって、
式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3、Ｋ4及びＲ1が実施形態１に定義されている通りである化合物のニトロ基の還元によって調製することができる。
【００３９】
すなわち、上記ニトロ基の還元は、便利には、鉄、亜鉛、錫などの卑金属、又は硫化アンモニウム、硫化ナトリウム若しくは亜ジチオン酸などの硫黄化合物を含む、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸などの溶媒又は溶媒の混合物中で、或いは、例えば０．５から１００バール、好ましくは１から５０バールの圧力における水素を用いた触媒水素化によって、或いは、便利には例えば、ラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化プラチナ、鉱物繊維上プラチナ又はロジウムなどの触媒の存在下で、還元剤としてヒドラジンを用いた触媒水素化によって、或いは、便利には、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルプロピオネート、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｎ−メチルピロリジノン若しくはＮ−エチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−Ｃ1~5−アルキルモルホリン、Ｎ−Ｃ1~5−アルキルピペリジン、Ｎ−Ｃ1~5−アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジンなどの溶媒又は溶媒の混合物中で、例えば−３０から２５０℃、好ましくは０から１５０℃の温度にて、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素化ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの複合水素化物を用いた触媒水素化によって実施される。
【００４０】
上記の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基などの存在するあらゆる反応性基を、反応後に再び開裂する従来の保護基によって、反応中に保護することができる。例えば、ヒドロキシ基のための好適な保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよく、
カルボキシル基のための好適な保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基であってよく、
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基のための好適な保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基であってよく、さらに、アミノ基のための保護基はフタリル基であってよく、
エチニル基のための好適な保護基は、トリメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又は１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基であってよい。
【００４１】
他の保護基及びそれらの開裂は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ、１９９１及び１９９９に記載されている。
続いて、使用される任意の保護基は、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下での水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水若しくはジオキサン／水中での加水分解によって、又は０から１００℃の温度、好ましくは１０から５０℃の温度における例えばヨードトリメチルシランの存在下でのエーテル分解によって開裂されてもよい。
【００４２】
しかし、例えば、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば０から５０℃の温度、好ましくは周囲温度及び１から７バール、好ましくは１から５バールの水素圧で塩酸などの酸を場合によって添加することによって、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／アセトン又は氷酢酸などの溶媒中パラジウム／木炭などの触媒の存在下で水素を用いて水素化分解開裂される。
【００４３】
メトキシベンジル基を、０から５０℃の温度、好ましくは周囲温度にて、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル／水などの溶媒中硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムなどの酸化剤の存在下で開裂させることもできる。
メトキシ基は、便利には、−３５から−２５℃の温度にて塩化メチレンなどの溶媒中、三臭化ホウ素の存在下で開裂される。
２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、アニソールの存在下で、トリフルオロ酢酸中で開裂される。
ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、塩化メチレン、ジオキサン又はエーテルなどの溶媒を場合によって使用して、トリフルオロ作酸又は塩酸などの酸で処理することによって開裂されてもよい。
フタリル基は、好ましくは、２０から５０℃の温度にて、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水又はジオキサンなどの溶媒中ヒドラジン又はメチルアミン、エチルアミン若しくはｎ−ブチルアミンなどの一級アミンの存在下で開裂される。
【００４４】
アリルオキシカルボニル基は、０から１００℃の温度、好ましくは周囲温度及び不活性ガス下にて、好ましくはテトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくはモルホリン又は１，３−ジメドンなどの余剰の塩基の存在下で、触媒量のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）で処理することによって、或いは２０から７０℃の温度にて、水性エタノールなどの溶媒中、及び場合によって１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの塩基の存在下で触媒量のトリス−（トリフェニルホスフィン）−塩化ロジウム（Ｉ）で処理することによって開裂される。
【００４５】
さらに、得られた一般式（Ｉ）の化合物をそれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体に分解することができる。
したがって、例えば、ラセミ体として存在する、得られた一般式（Ｉ）の化合物をそれ自体既知の方法（Ａｌｌｉｎｇｅｒ  Ｎ．Ｌ．及びＥｌｉｅｌ  Ｅ．Ｌ．、「Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第６巻、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９７１参照）によってそれらの鏡像対掌体に分離することができ、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式Ｉの化合物を、それ自体既知の方法を用いて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって、それらの物理−化学的差異に基づいてそれらのジアステレオ異性体に分解することができ、これらの化合物がラセミ体の形で得られる場合は、続いてそれらを以上に挙げた鏡像異性体に分解することができる。
【００４６】
鏡像異性体は、好ましくは、キラル相上のクロマトグラフィーカラム分離によって、又は光学的に活性な溶媒からの再結晶化によって、又はラセミ体化合物、特にそれらの酸及び活性化誘導体若しくはアルコールと例えばエステル若しくはアミドなどの塩若しくは誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させ、そのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオ異性体混合物を例えばそれらの溶解度の差に基づいて分離することによって分離されるが、遊離対掌体を好適な薬剤の作用によって純粋のジアステレオ異性体塩又は誘導体から放出させることができる。一般に使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ及びＬ形の酒石酸若しくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、メンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）メントールであってよく、アミドにおける光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
【００４７】
また、式（Ｉ）の化合物をそれらの塩に、特に医薬としての使用のために、無機又は有機酸とのそれらの生理的に許容し得る塩に変換することができる。この目的に使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式（Ｉ）の新規の化合物がカルボキシ基を含む場合は、所望されれば、続いてそれらを無機又は有機塩基とのそれらの塩に、特に医薬としての使用のためにそれらの生理的に許容し得る塩に変換することができる。この目的のための塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【００４８】
既に記載したように、一般式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び生理的に許容し得る塩は、貴重な薬理学的特性、特に、抗血栓作用を有し、これは、トロンビン又は因子Ｘａ例えば、トロンビン阻害作用又は因子Ｘａ阻害作用に対する効果、ａＰＴＴ時間に対する長時間化効果、例えばウロキナーゼ、因子ＶＩＩａ、因子ＩＸ、因子ＸＩ及び因子ＸＩＩなどの関連セリンプロテアーゼに対する阻害効果に基づくことが好ましい。
実験のセクションに挙げられている化合物を、以下のように、因子Ｘａの阻害に対するそれらの効果について調査することができる。
方法：
色素基質を用いた酵素反応速度測定。ヒト因子Ｘａによって無色の色素基質から放出されたｐ−ニトロアニリン（ｐＮＡ）の量を４０５ｎｍで分光測定する。それは、使用された酵素の活性に比例する。（溶媒対照と比較した）試験物質による酵素活性の阻害を試験物質の様々な濃度において測定し、これから、使用された因子Ｘａを５０％阻害する濃度としてＩＣ50を計算する。
【００４９】
材料：
トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン緩衝剤（１００ｍＭｏｌ）及び塩化ナトリウム（１５０ｍＭｏｌ）、ｐＨ８．０＋１ｍｇ／ｍｌヒトアルブミン画分Ｖ、プロテアーゼフリー。
因子Ｘａ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）、特異的活性：２１７ＩＵ／ｍｇ、最終濃度：各反応混合物に対して７ＩＵ／ｍｌ。
基質Ｓ２７６５（Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｘ）、最終濃度：各反応混合物に対して０．３ｍＭ／ｌ（１ＫＭ）。
試験物質：最終濃度１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１、０．００３、０．００１μＭｏｌ／ｌ。
【００５０】
手順：
１０μｌの試験物質の２３．５倍濃縮出発液又は溶媒（対照）、１７５μｌのＴＲＩＳ／ＨＳＡ緩衝剤及び２５μｌの６５．８Ｕ／Ｌ因子Ｘａ使用液を３７℃で１０分間インキュベートする。２５μｌのＳ２７６５使用液（２．８２ｍＭｏｌ／ｌ）を添加した後、サンプルを光度計（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０）にて４５０ｎｍで３７℃にて６００秒間にわたって測定する。
評価：
１．２１個の測定点に対する最大増加量（デルタＯＤ／分）を測定する。
２．溶媒対照に基づいて阻害率％を求める。
３．投与量／活性曲線（阻害率％対物質濃度）をプロットする。
４．投与量／活性曲線のＸ値（物質濃度）をＹ＝５０％阻害率に挿入することによってＩＣ50を求める。
【００５１】
試験したすべての化合物は、１００μｍｏｌ／Ｌ未満のＩＣ50値を有する。
本発明により調製された化合物は、一般的に十分に許容される。
新規の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩は、それらの薬理学的特性に鑑みて、例えば深部静脈血栓症、血栓静脈炎の予防及び治療などの静脈及び動脈血栓性疾患の予防及び治療、バイパス手術又は血管形成（ＰＴ（Ｃ）Ａ）の後の再閉塞、及び末梢動脈疾患における閉塞の予防、並びに肺塞栓症、血管内凝固症候群及び重度敗血症の予防及び治療、ＣＯＰＤが悪化した患者におけるＤＶＴの予防及び治療、潰瘍性結腸炎の治療、冠状動脈血栓症の治療及び予防、卒中及びシャントの閉塞の予防に好適である。
加えて、本発明による化合物は、例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼなどを用いた血栓溶解治療における抗血栓支援、ＰＴ（Ｃ）Ａ後の長期再狭窄の予防、すべての形の冠状動脈性心疾患の患者における虚血事象の予防及び治療、例えば肺線維症の治療における転移並びに腫瘍の成長及び炎症プロセスの予防、リウマチ様関節炎の予防及び治療、フィブリン依存性組織接着及び／又は損傷組織の形成の予防及び治療、並びに癒傷プロセスの促進に好適である。
【００５２】
記載の化合物は、血栓形成のリスクを低減するために、全血の調製、保管、分別若しくは使用に関する、又は侵襲性治療、例えば、コーティングプロステーシス、人工心弁及びカテーテルの抗凝血薬としても使用され得る。
新規の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩は、それらの薬理学的特性に鑑みて、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療にも好適である。これに対する１つの根拠を、例えば、トロンビン阻害薬又は因子Ｘａ阻害薬は、トロンビン形成又は活性を阻害することによって、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療のための貴重な薬物になり得ることをそこから結論づけることができる以下の所見に見出すことができる。臨床及び実験的試験は、神経毒性メカニズム、例えば、凝固カスケードのプロテアーゼの活性化に付随する炎症が脳損傷に続くニューロンの壊死に関与することを示している。様々な試験が、例えば、卒中、繰り返されたバイパス手術又は外傷性脳傷害に続く神経変性プロセスへのトロンビンの関与を示している。トロンビン活性の増加を例えば末梢神経損傷の数日後に検知することが可能であった。トロンビンは、神経突起退縮及び膠細胞増殖、並びにニューロン及び神経芽細胞腫の一次培養におけるアポプトーシスをもたらすことも示された（概要については、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ、２００４、２５（６）、７８３〜７９３参照）。加えて、アルツハイマー病の患者の脳に対する様々なインビトロ試験は、トロンビンがこの疾患の病原の役割を果たすことを示している（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９２、１４６、１５２〜５４）。免疫反応性トロンビンの蓄積が、アルツハイマー患者の脳における神経突起プラークに検知された。トロンビンは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の生成の調節及び刺激、並びにアルツハイマーの患者の脳におけるアミロイドプラークに検知され得る断片へのＡＰＰの開裂の役割をも果たすことがインビトロで実証された。インビボのトロンビン誘発小膠細胞活性化は、黒質ドーパミン作動性ニューロンの変性を招くことも示された。これらの所見により、トロンビンなどの内在性物質によって誘発された小膠細胞活性化は、例えば、パーキンソン病の患者に生じるようなドーパミン作動性ニューロンの細胞死の神経病理学的プロセスに関与するという結論に至る（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３、２３、５８７７〜８６）。
【００５３】
新規の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩を、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬及び血管拡張剤などの脂肪低減活性物質、特にＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、レニン阻害薬、β−受容体アンタゴニスト、α−受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ｃａ−チャネル遮断薬、又は可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激薬との組合せ治療において動脈血管疾患の予防及び治療に使用することもできる。
抗血栓作用を向上させることによって、新規の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩を、例えば、非分割ヘパリン、低分子ヘパリン、フォンダパリナックス又は直接的トロンビン阻害薬、例えば組換えヒルジン又は「活性部位」トロンビン阻害薬などの他の抗凝血薬との組合せ治療に使用することもできる。
【００５４】
新規の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩をアセチルサリチル酸、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）などの血小板凝集阻害薬、生理的活性化薬及び凝固系の阻害薬及びその組換え類似体（例えば、タンパク質Ｃ、ＴＦＰＩ、抗トロンビン）、ＡＤＰ誘発凝集の阻害薬（例えばクロピドグレル、プラスグレル、チクロピジン）、Ｐ2Ｔ受容体アンタゴニスト（例えばカングレロール）又は混合トロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼ阻害薬（例えば、テルボグレル）と治療上併用することができる。
【００５５】
当該効果を達成するのに必要な投与量は、静脈内経路では約０．０１から３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３から１．０ｍｇ／ｋｇであり、経口経路では０．０３から３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇであり、それぞれの場合において１日１から４回投与される。
【００５６】
この目的で、本発明により調製された式Ｉの化合物を、１つ又は複数の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース、又は硬質脂肪などの脂肪性物質或いはそれらの好適な混合物とともに処方して、プレイン又はコーティング錠、カプセル剤、粉剤、懸濁剤又は坐薬などの従来のガレン製剤を製造してもよく、その際、他の活性物質と共に処方してもよい。
新規の化合物及びそれらの生理的に許容し得る塩をアセチルサリチル酸、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ロキシフィバン）などの血小板凝集阻害薬、生理的活性化薬及び凝固系の阻害薬及びその組換え類似体（例えば、タンパク質Ｃ、ＴＦＰＩ、抗トロンビン）、ＡＤＰ誘発凝集の阻害薬（例えばクロピドグレル、チクロピジン）、Ｐ2Ｔ受容体アンタゴニスト（例えばカングレロール）又は混合トロンボキサン受容体アンタゴニスト／シンセターゼ阻害薬（例えば、テルボグレル）と治療上併用することができる。
【００５７】
実験のセクション
以下の例は、本発明を、その範囲を限定することなく例示することを意図する。
【００５８】
概して、調製した化合物について、融点及び／又はＩＲ、ＵＶ、1Ｈ−ＮＭＲ及び／又は質量スペクトルを得た。他に指定する場合を除いて、チャンバを充満させずに、既製のシリカゲル６０Ｆ254ＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品目番号１．０５７１４）を使用してＲf値を得た。Ａｌｏｘの名称で得られるＲf値を、チャンバを充満させずに既製の酸化アルミニウム６０Ｆ254ＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品目番号１．０５７１３）を使用して求めた。逆相８の名称で得られるＲf値を、チャンバを充満させずに既製のＲＰ−８Ｆ254sＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品目番号１．１５６８４）を使用して求めた。溶離剤について示される比は、当該溶媒の容量単位を指す。Ｍｅｓｓｒｓ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）によって提供されたシリカゲルを使用してクロマトグラフィー精製を行った。構成が詳細に示されない場合は、当該化合物が純粋の立体異性体であるか、鏡像異性体とジアステレオ異性体の混合物であるかが不明である。
【００５９】
実験の説明において、以下の略語が用いられる。
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ｓａｔ．飽和
ｉ．ｖａｃ．  真空中
ｃｏｎｃ．高濃度
ＮＭＭ  Ｎ−メチル−モルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−ピロリジン−２−オン
ｏ  オルト
ＰｆＴＵ  Ｏ−ペンタフルオロフェニル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＰＰＡ  プロパンホスホン酸環状無水物
ｑｕａｎｔ．定量
Ｒf  保持係数
Ｒt  保持時間
ｒａｃ．ラセミ
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｔｅｒｔ．三級
Σ    同様にして実施されたすべての工程についての収量
【００６０】
すべての他の例のＨＰＬＣデータを以下の条件下で得た。
方法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ダイオードアレイ検出器２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計
使用した移動相は、以下の通りであった。
Ａ：０．１３％のＴＦＡを含む水
Ｂ：アセトニトリル
時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ    流量（ｍｌ／分）
０．００      ９５        ５        ３．５０
０．１８      ９５        ５        ３．５０
２．００        ２        ９８      ３．５０
２．２０        ２        ９８      ３．５０
２．３０      ９５        ５        ３．５０
２．５０      ９５        ５        ３．５０
２．６０      ９５        ５        ０．１０
【００６１】
使用した固定相は、Ｖａｒｉａｎ  ＭＳ  １００Ｃ１８カラム、３μｍ、４．６ｍｍ×３０ｍｍであった。
ダイオードアレイ検出を２１０〜３８０ｎｍの波長範囲で実施した。
方法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５、ダイオードアレイ検出器２９９６を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ
使用した移動相は、以下の通りであった。
Ａ：０．１３％のＴＦＡを含む水
Ｂ：０．１０％のＴＦＡを含むアセトニトリル
時間（分）  ％Ａ    ％Ｂ    流量（ｍｌ／分）
０．００    ９５      ５          １．００
０．７５    ９５      ５          １．００
５．２５    ２        ９８        １．００
５．７５    ２        ９８        １．００
６．０５    ９５      ５          １．００
６．５５    ９５      ５          １．００
使用した固定相は、Ｖａｒｉａｎ  ＭＳ  １００Ｃ１８カラム、３μｍ、４．６ｍｍ×５０ｍｍであった。
ダイオードアレイ検出を２１０〜３００ｎｍの波長範囲で実施した。
【実施例１】
【００６２】
（トリフルオロ酢酸塩としての）（Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−［３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミド
【００６３】
【化１２】
0005524852.tif 000013
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレート
５．０ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートを９０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、０℃にて４．３ｍｌ（２５．１ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡと混合する。次いで、３．７ｍｌ（２５．１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを１時間以内で一滴ずつ添加する。次いで、該混合物を室温まで加熱し、３時間撹拌し、次いで水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で蒸発させる。
Ｒf値：０．４６（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール＝９５：５）
Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ6（３８２．４５）
質量スペクトル：（Ｍ＋ＮＨ4）+＝４００
【００６４】
（ｂ）（トリフルオロ酢酸塩としての）ベンジル（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバメート
９．３ｇ（２４．３ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシレートを１５０ｍｌジクロロメタンに溶解させ、１８ｍｌのトリフルオロ酢酸と混合する。２時間後、反応混合物をｓａｔ．炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で濃縮する。そのように形成された沈殿物を濾過し、乾燥させる。
Ｒf値：０．１０（シリカゲル；ジクロロメタン／エタノール／ｃｏｎｃ．アンモニア＝９５：５：０．１）
Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ2×ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（２８２．３５）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４７６
【００６５】
（ｃ）ベンジル（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバメート
（トリフルオロ酢酸塩としての）１．５ｇ（３．８ｍｍｏｌ）ベンジル（１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバメートを８ｍｌのメタノールに懸濁させ、酢酸を用いてｐＨ６に調整する。０．６ｍｌ（８．５ｍｍｏｌ）ホルマリン溶液（水中３７％）を添加し、該混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、合計１．８ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをバッチ式で添加し、該混合物を２時間撹拌する。反応混合物をｓａｔ．炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で蒸発して乾固させる。
Ｒf値：１．１２分（方法Ａ）
Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ2（２９６．３６）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２９７
【００６６】
（ｄ）（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン
６００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）ベンジル（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−カルバメートを２０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、−６５℃にて２．７ｍｌのｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ヘキサン中１．６Ｍ）と徐々に混合する。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで３３０μｌ（２．３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−酪酸オキシラニルメチルをそれに一滴ずつ添加する。該混合物を室温まで加温させ、３日間撹拌する。次いで、該混合物をシリカゲルに加え、シリカゲル上クロマトグラフィー（溶離剤ジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製する。
Ｒf値：０．１６（シリカゲル：ジクロロメタン／メタノール９：１）
Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2（２６２．３０）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６３
【００６７】
（ｅ）３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル（Ｓ）−メタンスルホネート
２７９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オンを５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、６００μｌ（４．３ｍｍｏｌ）のＴＥＡと混合する。０℃において、２５０μｌ（３．２ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを一滴ずつ添加する。該混合物を室温まで加熱し、５時間撹拌する。次いで、それを水と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で蒸発して乾固させる。
Ｒf値：０．７６分（方法Ａ）
Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｓ（３４０．４０）
【００６８】
（ｆ）（Ｓ）−５−アジドメチル−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン
３５９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル（Ｓ）−メタンスルホネートを２ｍｌのＤＭＦに溶解させ、２２３ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムと混合する。該混合物を５０℃で１６時間撹拌する。次いで、それを水と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ｉ．ｖａｃ．で蒸発して乾固させる。
Ｒf値：０．８３分（方法Ａ）
Ｃ14Ｈ17Ｎ5Ｏ2（２８７．３２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２８８
【００６９】
（ｇ）（Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン
１８４ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−アジドメチル−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オンを２ｍｌのＴＨＦと１０ｍｌのメタノールとの混合物に溶解させ、５０ｍｇのパラジウム／木炭（５％）と混合し、３バールの水素圧で２時間水素化する。触媒を濾別し、濾液をｉ．ｖａｃ．で蒸発して乾固させる。
Ｒf値：０．２４分（方法Ａ）
Ｃ14Ｈ19Ｎ3Ｏ2（２６１．３２）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝２６２
【００７０】
（ｈ）（トリフルオロ酢酸塩としての）（Ｓ）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸−［３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミド
７４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の５−クロロチオフェン−２−カルボン酸を１ｍｌのＤＭＦに溶解させ、２１２μｌ（１．３８ｍｍｏｌ）のＮＭＭ及び１７５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵと混合し、室温で１５分間撹拌する。次いで、０．５ｍｌのＤＭＦに溶解させた１２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−５−アミノメチル−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オンを一滴ずつ添加する。該混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、それをＴＦＡで酸性化し、逆相クロマトグラフィーによって精製する。
Ｒf値：１．０８分（方法Ａ）
Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ×ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（４０５．９１）
質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）+＝４０６／４０８（クロリン同位体）
【００７１】
以下の化合物を、文献から知られる誘導体、或いは文献から知られる合成方法と同様にして、上記合成工程と同様にして、又は文献から知られる合成方法と同様にして調製することができる誘導体から合成することができる。
【００７２】
【化１３】
0005524852.tif 000014
0005524852.tif 000015
0005524852.tif 000016
【００７３】
以下に記載する例には、活性物質として一般式Ｉの任意の所望の化合物を含むいくつかの医薬製剤の調製が示される。
例Ａ
１０ｍｌ当たり７５ｍｇの活性物質を含む乾燥アンプル剤
組成：
活性物質      ７５．０ｍｇ
マンニトール  ５０．０ｍｇ
注射用水      約１０．０ｍｌ
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解させる。梱包後、該溶液を凍結乾燥させる。注射にそのまま使用可能な溶液を製造するために、製造物を水に溶解させる。
【００７４】
例Ｂ
２ｍｌ当たり３５ｍｇの活性物質を含む乾燥アンプル剤
組成：
活性物質      ３５．０ｍｇ
マンニトール  １００．０ｍｇ
注射用水      約２０．０ｍｌ
調製：
活性物質及びマンニトールを水に溶解させる。梱包後、該溶液を凍結乾燥させる。
注射にそのまま使用可能な溶液を製造するために、製造物を水に溶解させる。
【００７５】
例Ｃ
５０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
（１）活性物質              ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース            ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン  ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン  １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム  ２．０ｍｇ
２１５．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。（５）を該乾燥粒状物質に添加する。この混合物から、両面が刻面であり、一方の面に分割溝（ｄｉｖｉｄｉｎｇ  ｎｏｔｃｈ）が設けられた二面の錠剤をプレスする。
錠剤の直径：９ｍｍ。
【００７６】
例Ｄ
３５０ｍｇの活性物質を含む錠剤
組成：
（１）活性物質            ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース          １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン  ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン  ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム  ４．０ｍｇ
６００．０ｍｇ
調製：
（１）、（２）及び（３）を一緒に混合し、（４）の水溶液を用いて粒状化する。（５）を該乾燥粒状物質に添加する。この混合物から、両面が刻面であり、一方の面に分割溝が設けられた二面の錠剤をプレスする。
錠剤の直径：１２ｍｍ。
【００７７】
例Ｅ
５０ｍｇの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質                  ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン  ５８．０ｍｇ
（３）粉末状ラクトース            ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      ２．０ｍｇ
１６０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）で粉砕する。この粉砕物を（２）と（４）の混合物に激しく撹拌しながら添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機にてサイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７８】
例Ｆ
３５０ｍｇの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質                  ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン    ４６．０ｍｇ
（３）粉末状ラクトース            ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム      ４．０ｍｇ
４３０．０ｍｇ
調製：
（１）を（３）で粉砕する。この粉砕物を（２）と（４）の混合物に激しく撹拌しながら添加する。
この粉末混合物をカプセル充填機にてサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７９】
例Ｇ
１００ｍｇの活性物質を含む坐薬
坐薬は、以下の成分を含む。
活性物質                                １００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（分子量１５００）６００．０ｍｇ
ポリエチレングリコール（分子量６０００）４６０．０ｍｇ
ポリエチレンソルビタンモノステアレート  ８４０．０ミリグラム
２，０００．０ｍｇ
調製：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートとともに溶融させる。４０℃において、粉砕した活性物質を溶融物に均一に分散させる。それを３８℃まで冷却し、わずかに冷却した坐薬鋳型に注入する。