(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃ：
【化１】
0005524853.tif 000079
（式中、
Ｕは、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｎ、及びＮ−Ｏからなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ及びＣ−低級アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ又は低級アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ＯＨ、ＮＨ２、及びＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｂは、場合により置換されていることのある単環式又は二環式のアリール基又はへテロアリール基であり；
Ａは、場合により置換されていることのある複素環基又は場合により置換されていることのある炭素環基であり；並びに
Ａ１は、
（ａ）
【化２】
0005524853.tif 000080
（式中、Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択されるものとする）
から選択される残基；
（ｂ）３以下の環からなる置換された複素環基又は３以下の環からなる置換された炭素環基；及び
（ｃ）置換基を担持する複素環基でそれ自体が更に置換されている複素環基；
から選択され；
ここでは、複素環基又は炭素環基上の置換基が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びＮ−メチル化アミノ酸残基から選択されるものとする）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｂが、３位で、４位で、又は３位及び４位の両方で置換基を有するフェニル基である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｂが、３−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−アセチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、及び３−メチルチオフェニル基から選択される、請求項２に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｂが、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル基又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル基である、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ１がＨであり、且つＲ２がＨ及びＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ａ又はＡ１が、場合により置換されていることのあるフェニル基である、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃで表される化合物又はその塩。
【請求項７】
Ａ又はＡ１が、場合により置換されていることのある５及び６員環の窒素複素環基からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃで表される化合物又はその塩。
【請求項８】
Ａ又はＡ１が、場合により置換されていることのあるピリジニル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、及びピラゾール−５−イル基からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＨ及びＮからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｘが、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＨ、Ｎ及びＮ−Ｏからなる群から選択され；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｕが、Ｏであり；
Ｖが、Ｈ、ＣＨ３及びＮＨ２から選択され；
Ｂが、３位で、４位で、又は３位及び４位の両方で置換基を有するフェニル基又はベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル基であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ及びＯＨから選択され；並びに
Ａ又はＡ１が、場合により置換されていることのあるフェニル基及び場合により置換されていることのある５及び６員環の窒素複素環基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
ＸがＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＨ、Ｎ及びＮ−Ｏからなる群から選択され；
Ｙが、Ｎ又はＣＨであり；
Ｕが、Ｓであり；
Ｖが、Ｈ、ＣＨ３及びＮＨ２から選択され；
Ｂが、３位で、４位で、又は３位及び４位の両方で置換基を有するフェニル基又はベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル基であり；
Ｒ１が、Ｈであり；
Ｒ２が、Ｈ及びＯＨから選択され；並びに
Ａ又はＡ１が、場合により置換されていることのあるフェニル基及び場合により置換されていることのある５及び６員環の窒素複素環基からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｂが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル基、３−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−アセチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、及び３−メチルチオフェニル基から選択される、請求項６又は７に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
Ａ又はＡ１が、場合により置換されていることのあるピリジニル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、ピペリジニ−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、及びピラゾール−５−イル基からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物又は塩。
【請求項１４】
式：
【化３】
0005524853.tif 000081
（式中、
Ａ２は、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基及び縮合二環基から選択され；
Ｒ７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ８は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７とＲ８とが一緒になって、メチレンジオキシ基、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−又はジフルオロメチレンジオキシ基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミド、並びに、上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１４ａは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びＮ−メチル化アミノ酸残基、５−テトラゾリル基及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択されるか；あるいは
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１５】
式：
【化４】
0005524853.tif 000082
（式中、
Ａ２は、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ８は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７とＲ８とが一緒になって、メチレンジオキシ基、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、又はジフルオロメチレンジオキシ基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化５】
0005524853.tif 000083
及び、上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１４ａは、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル基、及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択されるか；あるいは
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする）
で表される、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項１６】
ＹがＮである、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１７】
ＹがＣＨである、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１８】
ＵがＳである、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１９】
ＵがＯである、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２０】
ＶがＨ、ＣＨ３及びＮＨ２から選択される、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項２１】
塩が、薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項２２】
薬学的に許容可能な担体及び請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【請求項２３】
（ａ）薬学的に許容可能な担体；
（ｂ）請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能な塩；及び
（ｃ）コリンエステラーゼ阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、カルパイン阻害薬及び抗酸化剤から選択される第２の薬剤；
を含む医薬組成物。
【請求項２４】
前記第２の薬剤が、タクリン、フペルジン、ドネペジル、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン、ビタミンＥ及び補酵素Ｑ１０から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
末梢性ホスホジエステラーゼ４が介在する疾患又は病態の治療又は予防のための、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記疾患又は病態が、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性病態から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記疾患又は病態が、癌である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記疾患又は病態が、喘息及びＣＯＰＤから選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
骨量減少の治療又は予防のための、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
膀胱炎症、膀胱過活動、及び膀胱炎症から生じる痛みを治療するための、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
末梢性ホスホジエステラーゼ４の阻害に反応性の障害の治療、予防又は改善のための医薬の製造における、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【請求項３２】
脳卒中、心筋梗塞、心臓血管炎症性病態、癌、喘息、ＣＯＰＤ、骨量減少、膀胱炎症、膀胱過活動又は膀胱炎症から生じる痛みから選択される障害の治療、予防又は改善のための医薬の製造における、請求項１〜１１又は１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
《技術分野》
本発明は、脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性疾患の治療に有用な置換されたベンゾチアゾール類及びベンゾオキサゾール類、並びに前記ベンゼン環と置換したピリジン環及びピリミジン環を有するそれらの対応化合物類（counterparts）と、これらの化合物を含む医薬組成物と、哺乳類での脳卒中、心筋梗塞、及び心臓血管炎症性疾患を治療するための方法とに関する。
【０００２】
《発明の背景》
ＰＤＥ４は、炎症性細胞及び免疫細胞に見出される主要なｃＡＭＰ代謝酵素である。ＰＤＥ４阻害薬は、特に、喘息、ＣＯＰＤ及び鼻炎などの炎症性肺疾患において、抗炎症薬として証明された可能性を有する。前記阻害薬は、サイトカイン及びその他の炎症性シグナルの放出を抑制して、活性酸素種の産生を阻害する。多数のＰＤＥ４阻害薬が、種々の臨床適応に対して開発されてきた（Ｔｏｒｐｈｙ  ａｎｄ  Ｐａｇｅ．２０００．ＴＩＰＳ  ２１，１５７−１５９；Ｂｕｒｎｏｕｆ  ａｎｄ  Ｐｒｕｎｉａｕｘ．２００２．Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ８，１２５５−１２９６；Ｌｉｐｗｏｒｔｈ．２００５．Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，１６７−１７５）。Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの最近の論文を引用すれば、「ＰＤＥ４阻害薬は、１９８０年代以来、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を主要適応症とする新規な抗炎症療法として開発中の状態にあった。最初の楽観主義にもかかわらず、まだ市場に到達したものは無い。最も多くの場合、シロミラスト、フィラミナスト、リリミラスト、ピクラミラスト、トフィミラスト……を含む種々の構造区分のＰＤＥ４阻害薬の開発は、効能不足のために中止されている。主要な問題は、これらの化合物の治癒比が低いことであり、それが投与できる用量を厳しく制限する。実際、これらの化合物の多くについて、最大許容投与量が治療効果をあげるのに足らないか又は効能用量−反応曲線の極めて底部に存在するかいずれかであるという可能性がある。従って、課題は、この限界を克服することである」［Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１５５，２８８−２９０（２００８）］。先行技術のＰＤＥ４阻害薬の多くは、嘔吐の副作用のために、市場に到達しなかった（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ２００５．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍ．５，２３８−２４４）。周知のすべてのＰＤＥ４阻害薬の分析により、前記阻害薬はｃＡＭＰと競合的であり、活性部位内に結合することが示唆される（Ｈｏｕｓｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．２００５．ＤＤＴ  １０，１５０３−１５１９）；このことにより、前記阻害薬の治癒比が狭いことを説明することができる。本発明の化合物は、遺伝子特異的阻害薬（ＰＤＥ４Ｄ）でありながら、ｃＡＭＰについて非競合的な阻害薬である。目標原理とインビトロの効力に基づき、当業者なら、本化合物が炎症性疾患及びそれから生じる合併症の治療、改善又は予防のための抗炎症剤として有用であること、並びに、アルツハイマー病の認知低下の改善、パーキンソン病の改善、統合失調症及び鬱病の治療のためのＣＮＳ剤として、並びにハンチントン病の神経保護薬として、有用であることを予想するであろう。
【０００３】
《発明の要約》
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃ：
【化１】
0005524853.tif 000002
（式中、
Ｕは、−Ｓ−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｖは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、及びＣＦ３からなる群から選択され；
Ｘは、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＮＨ２、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＯＣＨ３、Ｎ、及びＮ−Ｏからなる群から選択され；
Ｙは、Ｎ、ＣＨ、ＣＦ及びＣ−低級アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ又は低級アルキル基であり；
Ｒ２は、Ｈ、アルキル基、ＯＨ、ＮＨ２、及びＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｂは、場合により置換されていることのある単環式又は二環式のアリール基又はへテロアリール基であり；
Ａは、場合により置換されていることのある複素環基又は場合により置換されていることのある炭素環基であり；並びに
Ａ１は、
（ａ）
【化２】
0005524853.tif 000003
（式中、Ｒ４０は、Ｈ、ハロゲン原子、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＨ３から選択されるものとする）
から選択される残基；
（ｂ）３以下の環からなる置換された複素環基又は３以下の環からなる置換された炭素環基；及び
（ｃ）置換基を担持する複素環基でそれ自体が更に置換されている複素環基；
から選択され；
ここでは、複素環基又は炭素環基上の置換基が、ヒドロキシ基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びＮ−メチル化アミノ酸残基から選択されるものとする）
を有する、ＰＤＥ４酵素阻害を示す化合物に関する。
【０００４】
本発明の実施態様によると、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物、及び、そのための薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤も提供される。化合物が塩として存在するとき、前記塩は薬学的に許容可能な塩であるべきである。
【０００５】
第３の観点においては、本発明は、末梢性（すなわち、中枢神経系の外側）ホスホジエステラーゼ４が介在する疾患又は病態の治療又は予防（prophylaxis）のための方法にも関する。前記方法は、治療的有効量の一般式Ｉを有する化合物を哺乳動物に投与することを含む。前記疾患又は病態は、アレルギー性、急性又は慢性の炎症に関することがある。疾患は、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、脳卒中、急性冠症候群、安定狭心症、末梢血管疾患、重症下肢虚血、間欠性跛行、腹部大動脈瘤又は心筋梗塞であることができる。
【０００６】
本発明の選択的ＰＤＥ４阻害薬はまた、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療にも有用である。本発明の化合物はまた、腫瘍増殖及び転移を阻害するので、食道癌、脳腫瘍（brain cancer）、膵臓癌、及び結腸癌を含む癌の治療及び予防においても有用性が見出される。
【０００７】
本発明のこれらの及びその他の実施態様は、あとに続く説明及び特許請求の範囲と併せて明らかになるであろう。
【０００８】
《発明の詳細な説明》
この明細書の全体にわたり、置換基は導入時に定義され、その定義を保持する。
【０００９】
特に指定しない限り、アルキル基は、直鎖状、分岐状、又は環状炭化水素構造及びその組み合わせを含むことを意味する。組み合わせは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−及びｔ−ブチル基などが挙げられる。好ましいアルキル基は、Ｃ２０又はそれ未満のアルキル基であり、Ｃ１〜Ｃ８がより好ましい。シクロアルキル基はアルキル基の下位集合であり、シクロアルキル基としては炭素原子３〜８個の環状炭化水素基が挙げられる。シクロアルキル基の例としては、ｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、及びノルボルニル基などが挙げられる。
【００１０】
Ｃ１〜Ｃ２０炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基及びその組み合わせが挙げられる。例としては、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、カンホリル基及びナフチルエチル基が挙げられる。炭化水素基は、元素成分として水素原子と炭素原子とだけからなる任意の置換基を指す。
【００１１】
特に指定しない限り、用語「炭素環」は、環の原子が、任意の酸化状態にあることを除いて、すべて炭素原子である環系を含むことを意味する。従って、（Ｃ３〜Ｃ１０）炭素環は、非芳香族系と芳香族系との両方を指し、例えば、シクロプロパン、ベンゼン、シクロペンテン及びシクロヘキセンのような系が挙げられる；（Ｃ８〜Ｃ１２）炭素多環は、ノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンのような系を指す。炭素環は、特に限定しない限り、単環、二環及び多環を指す。
【００１２】
アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素原子を介して親構造に結合している炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状又は環状の構造及びその組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、及びシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。本出願の目的では、アルコキシ基及び低級アルコキシ基としては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基が挙げられる。アルコキシアルキル基は、アルキル基を介して親構造に結合している原子３〜８個の直鎖状、分岐状、環状の構造及びその組み合わせのエーテル基を指す。例としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、及びエトキシプロピル基などが挙げられる。アルコキシアリール基は、アリール基が親構造に結合している、アリール基に結合しているアルコキシ置換基を指す。アリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合しているアリール置換基を指す。置換されたアリールアルコキシ基は、酸素原子が親構造に結合している、酸素原子に結合している置換されたアリール置換基を指す。
【００１３】
オキサアルキル基は、１個以上の炭素原子（及びそれに付属する水素原子）が酸素原子により置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ基；３，６，９−トリオキサデシル基；及び２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンなどが挙げられる。オキサアルキル基という用語は、当該技術分野で理解されている通りの意味である［Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６を参照のこと。但し、１２７（ａ）の制限はしない］。すなわち、それは、酸素原子が隣接原子に単結合により結合して（エーテル結合を形成して）いる化合物を指し；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素原子を指すものではない。同様に、チアアルキル基及びアザアルキル基は、１個以上の炭素原子がそれぞれ硫黄原子又は窒素原子により置き換えられているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチル基及びメチルチオプロピル基が挙げられる。
【００１４】
特に指定しない限り、アシル基は、ホルミル基並びにカルボニル官能基を介して親構造に結合している炭素原子１、２、３、４、５、６、７及び８個の直鎖状、分岐状、環状の構造、飽和、不飽和、芳香族及びその組み合わせの基を指す。親への結合点がカルボニル基にとどまる限り、アシル残基の１個以上の炭素原子を、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子により置き換えることができる。例としては、アセチル基、ベンゾイル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、及びベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。低級アシル基は、１〜４個の炭素原子を含有する基を指す。二重結合した酸素原子は、置換基それ自身として言及するとき、「オキソ基」と呼ばれる。
【００１５】
アリール基及びヘテロアリール基は、（ｉ）フェニル基（すなわちベンゼン）又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する単環式５もしくは６員の芳香族複素環基；（ｉｉ）二環式９もしくは１０員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する二環式９もしくは１０員の芳香族複素環系基；あるいは（ｉｉｉ）三環式１３もしくは１４員の芳香族環系基又はＯ、Ｎ、もしくはＳから選択されるヘテロ原子を０〜５個含有する三環式１３もしくは１４員の芳香族複素環系基を意味する。アリール基としては、本明細書の理解では、１つ以上の環が芳香族であるが、すべてが芳香族である必要のない残基が挙げられる。従って、芳香族６〜１４員の炭素環式環としては、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、及びフルオレンが挙げられ、５〜１０員の芳香族複素環式環としては、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールが挙げられる。
【００１６】
アリールアルキル基は、アリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。例としては、ベンジル基、及びフェネチル基などが挙げられる。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基がアルキル基を介して親構造に結合している置換基を指す。或る実施態様においては、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基のアルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基である。例としては、例えば、ピリジニルメチル基、及びピリミジニルエチル基などが挙げられる。
【００１７】
複素環基は、１〜３個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられているシクロアルキル基又はアリール炭素環残基を意味する。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化することがあり、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化することができる。特に指定しない限り、複素環基は、非芳香族又は芳香族であることができる。ヘテロアリール基は、複素環基が芳香族である、複素環基の下位集合であることに注意すべきである。本発明の範囲内に入る複素環式残基の例としては、ピラゾール、ピロール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキソール（置換基として存在するときは、一般にメチレンジオキシフェニル基という）、モルホリン、チアゾール、ピリジン（２−オキソピリジンを含む）、ピリジンＮ−オキシド、ピリミジン、チオフェン（すなわち、チエン）、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、イソオキサゾール、ジオキサン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、ピリダジン、アゼピン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イミダゾロピリジン、ピラジン、チアゾリジン、イソチアゾール、１，２−チアジン−１，１−ジオキシド、キヌクリジン、イソチアゾリジン、ベンゾイミダゾール、チアジアゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンゾチエン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、イサチン（ジオキソインドール）、フタルイミド（ジオキソイソインドール）、ピロロピリジン、トリアゾロピリジン並びに上記の化合物うちの完全不飽和環系のジヒドロ及びテトラヒドロ同族体（congeners）が挙げられる。
【００１８】
酸素複素環基は、環中に少なくとも１個の酸素原子を含有する複素環基であり；更に酸素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。本発明の例に見られる酸素複素環基としては、テトラヒドロフラン、ベンゾジオキソール、モルホリン、イソオキサゾール及び２，６，７−トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。硫黄複素環基は、環中に少なくとも１個の硫黄原子を含有する複素環基であり；更に硫黄原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。窒素複素環基は、環中に少なくとも１個の窒素原子を含有する複素環基であり；更に窒素原子及び他のヘテロ原子を含有することができる。
【００１９】
本明細書で使用する用語「場合により置換されていることのある」は、「置換されていない又は置換された」と交換可能に使用することができる。用語「置換された」は、特定の基（group）中の１個以上の水素原子を特定の基（radical）で置き換えることを指す。例えば、置換されたアルキル基、置換されたアリール基、置換されたシクロアルキル基、及び置換されたヘテロシクリル基などは、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基において、各残基中の３個以下のＨ原子が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基（すなわち、オキソ基）、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノアルキル基［−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基［−ＮＨＣ（＝Ｏ）−アルキル−ＣＯＯＨ］、カルボキサミド基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アミノカルボニルオキシ基［−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２］、アルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、ジアルキルアミノカルボニル基［−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２］、アミノカルボニルアルキル基［−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２］、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル（シクロアルキルアミノアルキルを含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基で置き換えられている、アルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又はヘテロシクリル基を指す。「場合により置換されていることのある」において言及される置換基の一つにオキソ基が含まれているけれども、オキソ基は二価の基であるので、置換基としては適切でない状況が存在すること（例えば、フェニル基上で）は、当業者なら理解するであろう。この用語の範囲内にあると見なされる更なる置換基は、特にＲ１については、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びにＮ−メチル化（必要に応じて、モノメチル又はジメチル）アミノ酸及びアミノ酸アミドである。
【００２０】
環Ａ又はＡ１の目的では、置換基であるアルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アルキルアミノカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、アルキルチオ基、スルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、ヘテロシクリルアルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、アミノスルホニル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、ベンジルオキシフェニル基、及びベンジルオキシ基は、前記置換基のリストからの１又は２の置換基で更に置換することができる。この用語の範囲内と見なされる置換基は、特にＡについては、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、並びに、アミノ酸及びそのアミドの保護された残基、並びに以下の特定の残基：すなわち−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（「グリシンの残基」）、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ（「Ｎ−メチルグリシンの残基」）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化３】
0005524853.tif 000004
である。用語「アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基」などは、アミノ酸などから親構造への結合の一部と見なされる官能基を差し引いたものを指す。例えば、下記に示す分子ＢＢ−０３：
【化４】
0005524853.tif 000005
においては、Ｄ−プロリンをフェニル環に結合している水素原子を差し引いたあと、残存するＡの構造は：
【化５】
0005524853.tif 000006
である。これは、環窒素原子上の水素原子を欠くので、厳密な意味でプロリンではない。結合点の原子（例えば、ＮＨ２のＨ）を欠くこれ及び同様の構造を、本明細書ではそのそれぞれの親の「残基」と言う。
【００２１】
用語「ハロアルキル基」及び「ハロアルコキシ基」は、それぞれ、１個以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基又はアルコキシ基を意味する。用語「アルキルカルボニル基」及び「アルコキシカルボニル基」は、それぞれ、−Ｃ（＝Ｏ）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）アルコキシを意味する。
【００２２】
用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。或る実施態様においては、ハロゲン原子は、フッ素原子又は塩素原子であることができる。
【００２３】
置換基Ｒｎは、一般に、導入時に定義され、その定義を明細書全体にわたり、またすべての独立クレームにおいて保持する。
【００２４】
置換基の一部のキャラクタリゼーションにおいては、特定の置換基（複数）が一緒になって環を形成し得ることが説明される。特に明記しない限り、前記環は、様々な程度の不飽和度（完全飽和から完全不飽和まで）を示すことができ、ヘテロ原子を含むことができ、低級アルキル基又はアルコキシ基で置換することができることを意味する。
【００２５】
本発明の化合物が放射能標識した形態で存在することができること、すなわち本化合物が通常天然に見出される原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を含有する原子を１個以上含有することができることは認識されるであろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素の放射性同位元素としては、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。これらの放射性同位元素及び／又は他の原子の他の放射性同位元素を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウム化した、すなわち３Ｈ放射性同位元素、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ放射性同位元素は、その調製と検出の容易性のため特に好ましいものである。同位元素１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ及び１８Ｆを含有する化合物は、陽電子放出断層撮影法によく適している。放射能標識した本発明の式Ｉで表される化合物及びそのプロドラッグは、一般に当業者によく知られている方法により製造することができる。便利には、前記放射能標識化合物は、容易に入手可能な放射能標識試薬を非放射能標識試薬の代わりに用いることにより、実施例及び反応工程式に開示した手順を実施することにより製造することができる。
【００２６】
本明細書で（特に特許請求の範囲で）使用するように、及び当業者なら理解するものであるように、「化合物」という記述は、その化合物の塩、溶媒和物、共結晶及び包接錯体並びに任意の立体異性体形態、又は、その化合物の任意の前記形態の任意の割合での混合物を含むことを意味する。従って、本発明のある実施態様によれば、本明細書で記載する化合物は、例えば医薬組成物、治療方法、及び化合物それ自体との関連で、塩形態として提供される。従って、例えば、上に描くように、Ｒ１がイミダゾリル基である、「式Ｉで表される化合物」という記述は、イミダゾリウム塩を含むものである。特定の実施態様においては、用語「式Ｉで表される化合物」は、その化合物又は薬学的に許容可能なその塩を指す。
【００２７】
本明細書に記載する化合物は、不斉中心を含有することができ、それにより鏡像異性体、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体形態を生じることができる。各キラル中心は、絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義することができる。本発明は、ラセミ体から光学的に純粋な形態まで任意の割合で、すべての前記の可能な異性体を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて製造することができ、又は従来技術を用いて分割することができる。接頭辞「ｒａｃ」は、ラセミ体を指す。本明細書に記載する化合物がオレフィンの二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体を両方とも含むことを意味する。本明細書に出現する任意の炭素−炭素二重結合の立体配置の表示は、便宜上にのみ選択され、明記されない限り、特定の立体配置を示すことを意味しない。従って、Ｅとして任意に描かれた炭素−炭素二重結合は、Ｚ、Ｅ、又は二者の任意の割合の混合物であり得る。同様に、すべての互変異性体形態も含まれることを意味する。
【００２８】
用語「溶媒和物」は、適当な溶媒分子が結晶格子に組み込まれている、固体状態にある式Ｉで表される化合物を指す。治療的投与に適した溶媒は、投与用量において生理学的に許容可能なものである。治療的投与に適した溶媒の例は、エタノール及び水である。水が溶媒であるとき、溶媒和物は、水和物と言われる。一般に、溶媒和物は、化合物を適当な溶媒に溶解し、冷却して又は反溶媒（antisolvent）を用いて溶媒和物を単離することにより形成される。溶媒和物は、典型的には周囲条件下に乾燥されるか又は共沸される。包接錯体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９ｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）ｖｏｌｕｍｅ  １，ｐａｇｅ  １７６−１７７に記載されている。前記文献は参照することにより本明細書に組み込まれる。最も一般的に用いられる包接錯体は、シクロデキストリンとの包接錯体であり、天然及び合成のすべてのシクロデキストリン錯体が、特に特許請求の範囲内に包含される。
【００２９】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機の酸及び塩基並びに有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容可能な非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の酸から調製することができる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能なアニオンとしては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、臭化物、塩化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アセトアミド安息香酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸塩、カンシル酸塩、カプリン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、シクラミン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデト酸塩（ＥＤＴＡ）、エジシル酸塩、エンボン酸塩、エストレート、エシレート、フッ化物、ギ酸塩、ゲンチシン酸塩、グルセプテート、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、ラクトビオン酸塩、マロン酸塩、メシレート、ナパジシル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オレイン酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、オキソグルタル酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、ペクチネートポリマー、フェニルエチルバルビツル酸塩、ピクリン酸塩、ピドレート、プロピオン酸塩、ロダン化物、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、タンニン酸塩、テオクレート、及びトシレートなどが挙げられる。所望の塩は、クォート（quat）の合成において得られるどのような対イオンのイオン交換によっても得ることができる。これらの方法は、当業者によく知られている。薬学的に許容可能な対イオンが医薬製剤を製造するのに好ましいものであろうけれども、他のアニオンは合成中間体として全く許容可能である。化合物が酸性の側鎖を含有するとき、本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛からつくられる金属塩、又はリシン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインからつくられる有機塩が挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用するラセミ体化合物、アンビスケールミック（ambiscalemic）化合物及びスケールミック（scalemic）化合物又は鏡像異性的に純粋な化合物の図式的表示は、Ｍａｅｈｒ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．６２，１１４−１２０（１９８５）を引用している：楔形の実線及び破線は、キラルな要素の絶対配置を示すために使用され；波線及び単一の細線は、それが表す結合が生み出す立体化学的意味合いを何も示さず；実線及び破線の太線は、ラセミ体の性格を示すほかは図示されている相対配置を示す幾何学的記述子であり；並びに楔形の輪郭線及び点線又は破線は、不定の絶対配置の鏡像異性的に純粋な化合物を示す。
【００３１】
「保護」、「脱保護」及び「保護された」官能基に関する用語は、本出願中至る所に出現する。前記用語は当業者によく理解されており、一連の試薬を用いる逐次的処理を含むプロセスの文脈において使用される。その文脈では、保護基は、保護しなければ官能基が反応するであろうがその反応が望ましくないようなプロセスの工程の間、官能基をマスクするために使用される基を指す。保護基は、その工程での反応を妨害するが、そのあとで除去して元の官能基を露出することができる。その除去、すなわち「脱保護」は、官能基が妨害するであろう反応（単数）又は反応（複数）の完結後に行なわれる。従って、本発明のプロセスにおいて指定されるように、一連の試薬が指定されるとき、当業者は、「保護基」として適しているような基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的教科書、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ［Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］において論じられている。前記教科書は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３２】
有機化学者により使用される略語の包括的リストは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の第１号に出ている。「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ」と題する表に典型的に提示されているリストは、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００３３】
一般に、本発明の化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式に説明する方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、製造することができる。これらの反応においては、それ自身知られているが、本明細書に記載しない変形形態を利用することも可能である。出発物質は、市販のものであるか、実施例に記載するようにして合成されるか、又は当業者によく知られている方法により得ることができるかいずれかである。
【００３４】
ＰＤＥ４阻害薬は、臨床研究において効果的な治療剤であることが示されてきた。例えば、シロミラスト及びロフルミラスト（ＰＤＥ４阻害薬）を喘息及びＣＯＰＤを病む患者に投与することにより、当初は優れた結果が示された。とはいえ、シロミラストの効果は長期間の試験で消失した［Ｌｉｐｗｏｒｔｈ，Ｌａｎｃｅｔ  ３６５，１６７−１７５（２００５）］。遺伝学研究では、ＰＤＥ４Ｄと虚血性脳卒中との間の関連性が明瞭に実証された（Ｇｒｅｔａｒｓｄｏｔｔｉｒ  ｅｔ  ａｌ．２００３．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ．３５，１−８）。選択的ＰＤＥ４阻害薬（例えば、ロリプラム）はまた、骨量減少を治療するのにも有用である［Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ．Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ．７，１１９−１３０（２００７）］。
【００３５】
加えて、ＰＤＥ４阻害薬であるＹＭ９７６は、ラットに実験的に誘発した間質性膀胱炎の影響を改善することが示され、その結果、排尿頻度の減少と各排尿時の尿量の増加が得られた［Ｋｉｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０２，１４７２−１４７６（２００８）］。もう一つのＰＤＥ４阻害薬であるＩＣ４８５は、閉塞性膀胱のげっ歯動物モデルにおいて、過活動膀胱を治療する市販薬であるトルテラジン酒石酸塩と等しく有効であることが示された［Ｋａｉｈｏ  ｅｔ  ａｌ．ＢＪＵ  Ｉｎｔ．１０１，６１５−２０（２００８）］。これらの研究結果は、ＰＤＥ４阻害薬が、膀胱の過活動、炎症及び痛みの諸症状を治療するのに有用であろうと言うことを示唆する。
【００３６】
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、癌の治療に有用であり得る。ホスホジエステラーゼ活性は、血液悪性疾患と関連することが示されている［Ｌｅｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３９３，２１−４１（２００６）；Ｏｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９９，３３９０−３３９７（２００２）］。
【００３７】
更に、本発明の化合物、組成物及び方法は、特に上記のように放射能標識するとき、又は当該技術分野でよく知られた方法で蛍光及びスピンラベルを用いて標識するとき、造影剤として使用することができ、他の方法で診断及び／又は治療のために使用することができる。更に、本発明の化合物を固体支持体上に固定化することにより、アフィニティー精製のために有用であることができるであろうし、本発明の化合物を化学的に活性な基で修飾することにより、タンパク質標識のために使用することができる。
【００３８】
上に概説した多くの有用性については、一般式Ｉで表される化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、フペルジン、ドネペジル）；ＮＭＤＡ拮抗薬（例えば、ラニセミン、レマセミド、ネラメキサン、メマンチン）；カルパイン阻害薬（例えば、ＣＥＰ−３１２２）；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ、補酵素Ｑ１０）及び臨床効能を示したがそのメカニズムが不明瞭である薬剤（例えば、ジメボン）と一緒に投与することが有利であることがある。式Ｉで表される化合物はまた、認知を改善するために１つ以上の以下の薬剤：すなわち、アミスルプリド、アトモキセチン、ブロモクリプチン、ブスピロン、カフェイン、クロルプロマジン、クロニジン、クロザピン、ジアゼパム、フルマゼニル、フルオキセチン、ガランタミン、グアンファシン、メチルフェニデート、イダゾキサン、モダフィニル、オランザピン、パロキセチン、ペルゴリド、フェンセリン、ケチアピン、リスペリドン、リバスチグミン、ＳＧＳ７４２及びスルピリド、と一緒に投与することもできる。
【００３９】
用語「治療又は予防の方法」は、障害と関連する症状及び／又は効果の改善、予防又は軽減を意味する。本明細書に使用する用語「予防」は、急性のエピソードを未然に防ぐか又は緩和するために薬物を事前に投与することを指す。医術分野の当業者（本方法クレームの対象である）は、用語「予防する」が絶対的な用語ではないことを認識している。医術分野においては、病態の可能性又は重症度を実質的に減少させるための薬物の予防的投与（prophylactic administration）を指すことは理解されるし、これが出願人の特許請求の範囲で意図する意味である。本明細書に使用する、患者の「治療」への言及は、予防（prophylaxis）を含むことを意味する。
【００４０】
用語「哺乳動物」は、その辞書的意味で使用される。哺乳動物の群にはヒトが含まれ、ヒトは本方法の好ましい対象であろう。
【００４１】
式Ｉで表される化合物をそのままの化学物質（raw chemical）として投与することが可能であるものの、それらの化合物を医薬組成物の一部として与えることがしばしば好ましいであろう。本発明の実施態様によれば、式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、１つ以上のその薬学的担体及び場合により１つ以上の他の治療成分と一緒に含む、医薬組成物が提供される。担体（単数又は複数）は、他の製剤成分と適合性がよく、その受容者（recipient）に有害でないという意味で「許容可能な」ものでなければならない。更に、独立クレームにおいて、化合物又は薬学的に許容可能なその塩に言及するとき、前記化合物に言及するその独立クレームに従属するクレームは、たとえ独立クレームの塩について明示的に言及しないとしても、その化合物の薬学的に許容可能な塩をも含むことは理解されるであろう。
【００４２】
剤形としては、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、及び関節内を含む）、直腸及び局所（皮膚、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適した剤形が挙げられる。もっとも適した経路は、受容者の病態と障害によって決めることができる。製剤は、便利には、単位投薬形態で提供することができ、製薬学技術でよく知られた方法のいずれかにより製造することができる。前記方法は、一般式Ｉで表される化合物又は薬学的に許容可能なその塩若しくはその溶媒和物（「活性成分」）を、１つ以上の補助的な成分を構成する担体とともに配合する工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは細粒状固体担体又は両者とともに、均等に十分に配合し、次いで、必要な場合には、その生成物を所望の剤形に成形することにより製造される。
【００４３】
経口投与に適した剤形は、それぞれ所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液体若しくは非水性液体中の液剤若しくは懸濁剤として；又は水中油型液体乳剤若しくは油中水型液体乳剤として提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はパスタ剤として提供することができる。
【００４４】
錠剤は、場合により１つ以上の補助的成分とともに、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、粉末又は顆粒のような流動性の形態にある活性成分を、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤又は分散剤とともに混合し、適当な機械の中で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械の中で成形することにより製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングしたり刻み目をつけたりすることがあり、錠剤中の活性成分の持続放出、遅延放出又は制御放出を提供するように剤形化することができる。医薬組成物は、「薬学的に許容可能な不活性担体」を含むことができ、この表現は、１つ以上の不活性賦形剤を含むことを意味する。前記不活性賦形剤としては、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。必要な場合には、開示する組成物の錠剤調剤は、標準的な水性又は非水性技術によりコーティングすることができ、「薬学的に許容可能な担体」はまた、制御放出手段をも包含する。
【００４５】
医薬組成物はまた、場合により他の治療成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色料、香味剤、乾燥剤、可塑剤、及び染料なども含むことができる。任意の前記任意選択の成分は、製剤の安定度を保証するために、式Ｉで表される化合物と適合性がなければならない。組成物は、必要に応じ他の添加剤を、例えばラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マルチトール、メレジトース、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト（palatinite）、デンプン、キシリトール、マンニトール、及びミオイノシトールなど、並びにその水和物、並びにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシン及びベタイン、並びにペプチド及びタンパク質、例えば、卵白を含めて、含有することができる。
【００４６】
薬学的に許容可能な担体及び薬学的に許容可能な不活性担体並びに上記の更なる成分として使用する賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、抗菌剤、及びコーティング剤を挙げることができるがこれに限定されるものではない。
【００４７】
成人に対する投与量範囲は、一般に、経口で０．００５ｍｇ〜１０ｇ／日である。錠剤又は個別単位で提供される他の投薬形態は、便利には、前記投与量で、又は例えば、５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する複数の同じ単位として、有効な量の式Ｉで表される化合物を含有することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であろう。しかしながら、用いる投与量は、患者の年齢及び性別、治療される正確な障害、及びその重症度を含む多数の因子に依存するものである。
【００４８】
投薬単位（例えば経口投薬単位）は、本明細書に記載する化合物を、例えば、１〜３０ｍｇ、１〜４０ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、２〜５００ｍｇ、３〜１００ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜１００ｍｇ（例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ）含むことができる。
【００４９】
医薬組成物及びその剤形に関する追加情報については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照のこと。薬剤は、例えば、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、腹腔内注射、局所、舌下、関節内（関節中）、皮内、頬側、眼（眼内を含む）、鼻腔内（カニューレ使用を含む）、又はその他の経路により投与することができる。薬剤は、経口投与することができ、例えば、所定の量の活性成分を含有する錠剤もしくはカシェ剤として、ゲル、ペレット剤、パスタ、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、カプセル、散剤、顆粒剤として、水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁剤として、水中油型液体乳剤又は油注水型液体乳剤として、ミセル製剤によって（例えば、ＷＯ９７／１１６８２を参照のこと）、リポソーム製剤によって（例えば、ＥＰ７３６２９９、ＷＯ９９／５９５５０及びＷＯ９７／１３５００を参照のこと）、ＷＯ０３／０９４８８６に記載された剤形によって、あるいは、いくつかの他の形態で経口投与することができる。薬剤はまた、経皮投与することもできる（すなわち、リザーバ型貼付剤又はマトリックス型貼付剤、顕微針、熱穿孔法、皮下注射針、イオン導入法、電気穿孔法、超音波又はその他の超音波導入形態、ジェット式注射、あるいは先行方法のいずれかの組み合わせによる（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ３：１１５））。薬剤は、局所投与することができ、例えば、損傷部位において損傷した血管へ局所投与することができる。薬剤は、ステント上にコーティングすることができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００６１３３６号明細書に記載されるヒドロゲル粒子製剤を用いる経皮的高速粒子注入法を用いて投与することができる。更なる粒子製剤は、ＷＯ００／４５７９２、ＷＯ００／５３１６０、及びＷＯ０２／１９９８９に記載されている。硬膏剤及び吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含有する経皮製剤の例は、ＷＯ８９／０４１７９に見出し得る。ＷＯ９６／１１７０５は、経皮投与に適した剤形を提供する。薬剤は、坐剤の形態で、又はその他の膣もしくは直腸手段により投与することができる。薬剤は、ＷＯ９０／０７９２３に記載される膜貫通型製剤で投与することができる。薬剤は、米国特許第６，４８５，７０６号明細書に記載される乾燥粒子（dehydrated particles）によって非侵襲性に投与することができる。薬剤は、ＷＯ０２／４９６２１に記載される腸溶性剤形で投与することができる。薬剤は、米国特許第５，１７９，０７９号明細書に記載される剤形を用いて、鼻腔内投与することができる。非経口注射に適した製剤は、ＷＯ００／６２７５９に記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００３０２０６９３９号明細書及びＷＯ００／０６１０８に記載されるカゼイン剤形を用いて投与することができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００３４５３６号明細書に記載される粒状剤形を用いて投与することができる。
【００５０】
薬剤は、単独で又は他の適切な成分との組み合わせで、気管内点滴注入法（注射器による肺中への溶液送達法）、気管内リポソーム送達法、ガス注入法（注射器又は任意の他の類似デバイスによる肺中への粉末製剤の投与）及びエーロゾル吸入法を含むがこれに限定されるものではないいくつかの技術を利用する肺経路により投与することができる。エーロゾル（例えば、ジェット又は超音波噴霧器、定量吸入器（ＭＤＩｓ）、及びドライパウダー式吸入器（ＤＰＩｓ））はまた、鼻腔内付与において使用することもできる。エーロゾル製剤は、ガス媒体中固体材料と液体液滴の安定な分散剤又は懸濁剤であり、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡｓ、すなわち、ＨＦＡ−１３４ａ及びＨＦＡ−２２７、又はその混合物）、ジクロロジフルオロメタン（又はプロペラント１１、１２、及び／又は１１４の混合物などの他のクロロフルオロカーボン噴射剤）、プロパン、及び窒素などのような加圧可能噴射剤中に収納することができる。肺剤形は、脂肪酸、及び糖類、キレート化剤、酵素阻害薬（例えば、プロテアーゼ阻害薬）、補助薬（例えば、グリココーレート、サーファクチン、スパン８５、及びナファモスタット）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム又はクロロブタノール）、及びエタノール（重量で通常５％以下だがことによると２０％以下）などの浸透促進剤を含むことができる。エタノールは、絞り弁機能を改善することができるし、またある場合には分散剤の安定度を改善することもできるので、一般に、エーロゾル組成物中に含まれる。肺製剤はまた、胆汁酸塩を含むがこれに限定されるものではない界面活性剤並びに米国特許第６，５２４，５５７号明細書及びその引用文献に記載される界面活性剤をも含むことができる。米国特許第６，５２４，５５７号明細書に記載される界面活性剤、例えば、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪酸塩、胆汁酸塩、リン脂質、又はアルキル糖類は、報告によれば、それらのあるものがまた製剤中の化合物の吸収を高めもするという点で、好都合である。更に本発明に適しているのは、適当な担体とブレンドした治療的有効量の活性化合物を含み、ドライパウダー式吸入器と共に使用するのに適合した乾燥粉末製剤である。本発明の乾燥粉末製剤に添加することができる吸収促進剤は、米国特許第６，６３２，４５６号明細書に記載される吸収促進剤を含む。ＷＯ０２／０８０８８４には、粉末の表面改質のための新規な方法が記載されている。エーロゾル剤形としては、米国特許第５，２３０，８８４号明細書、米国特許第５，２９２，４９９号明細書、ＷＯ０１７／８６９４、ＷＯ０１／７８６９６、米国特許出願公開第２００３０１９４３７号明細書、米国特許出願公開第２００３０１６５４３６号明細書、及びＷＯ９６／４００８９（これは植物油を含む）を挙げることができる。吸入法に適した持続放出製剤は、米国特許出願公開第２００１００３６４８１Ａ１号明細書、第２００３０２３２０１９Ａ１号明細書及び米国特許出願公開第２００４００１８２４３Ａ１号明細書に、並びにＷＯ０１／１３８９１、ＷＯ０２／０６７９０２、ＷＯ０３／０７２０８０、及びＷＯ０３／０７９８８５に記載されている。微粒子を含有する肺剤形は、ＷＯ０３／０１５７５０、米国特許出願公開第２００３０００８０１３号明細書、及びＷＯ００／００１７６に記載されている。安定なガラス状粉末を含有する肺剤形は、米国特許出願公開第２００２０１４１９４５号明細書及び米国特許第６，３０９，６７１号明細書に記載されている。その他のエーロゾル剤形は、ＥＰ１３３８２７２Ａ１、ＷＯ９０／０９７８１、米国特許第５，３４８，７３０号明細書、米国特許第６，４３６，３６７号明細書、ＷＯ９１／０４０１１、及び米国特許第６，２９４，１５３号明細書に記載されているし、米国特許第６，２９０，９８７号明細書には、エーロゾル又はその他の手段により投与することができるリポソームベースの製剤が記載されている。吸入法のための粉末製剤は、米国特許出願公開第２００３００５３９６０号明細書及びＷＯ０１／６０３４１に記載されている。薬剤は、米国特許出願公開第２００１００３８８２４号明細書に記載されるように鼻腔内投与をすることができる。
【００５１】
緩衝化生理食塩水及び類似賦形剤中の薬物の溶液は、一般に、噴霧器中でエーロゾルを発生させるのに用いられる。簡単な噴霧器は、ベルヌーイの法則で作動し、噴霧粒子を発生させるために空気又は酸素気流を使用する。より複雑な噴霧器は、噴霧粒子を作り出すために超音波を使用する。当該技術分野では両方の型がよく知られており、Ｓｐｒｏｗｌｓ’Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｙ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙなどの薬剤学の標準的教科書に記載されている。エーロゾルを発生させるための他のデバイスでは、加圧型容器中で薬物及び任意の必要な賦形剤と混合する圧縮ガス、通常はヒドロフルオロカーボン及びクロロフルオロカーボンが使用される。これらのデバイスは同様にＳｐｒｏｗｌｓ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎなどの標準的教科書に記載されている。
【００５２】
半減期を改善するために、薬剤をリポソームに組み込むことができる。薬剤はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖に結合することもできる。ＰＥＧ付加の方法及びＰＥＧ結合体（すなわちＰＥＧベースのヒドロゲル、ＰＥＧ修飾したリポソーム）を含有する更なる剤形は、Ｈａｒｒｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｓｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：２１４−２２１及びその引用文献中に見出すことができる。薬剤は、ナノ渦巻型又は渦巻型送達賦形剤（nanocochleate or cochleate delivery vehicle）（ＢｉｏＤｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）により投与することができる。薬剤は、米国特許第５，２０４，１０８号明細書に記載される剤形などの諸剤形を用いて、経粘膜的に（すなわち、膣、眼又は鼻の粘膜表面を横切って）送達することができる。薬剤は、ＷＯ８８／０１１６５に記載されるマイクロカプセル中に剤形化することができる。薬剤は、米国特許出願公開第２００２００５５４９６号明細書、ＷＯ００／４７２０３、及び米国特許第６，４９５，１２０号明細書に記載される剤形を用いて、口内投与することができる。薬剤は、ＷＯ０１／９１７２８Ａ２に記載されるナノエマルジョン剤形を用いて送達することができる。
【００５３】
一般に、式Ｉで表される化合物は、例えば、下記の一般反応の反応工程式に説明する方法により、又はその修正形態により、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて製造することができる。これらの反応においては、それ自身知られているが本明細書には記載しないような変形形態を利用することも可能である。
【００５４】
本発明は、式Ｉａ、Ｉｂ、又はＩｃ：
【化６】
0005524853.tif 000007
で表される前記化合物に関する。
【００５５】
本発明のいくつかの実施態様によると、ＹはＣＨである。その他の実施態様によると、ＹはＮである。
【００５６】
本発明のいくつかの実施態様によると、ＵはＳである。その他の実施態様によると、ＵはＯである。
【００５７】
本発明のいくつかの実施態様によると、Ｖは、Ｈ、ＣＨ３及びＮＨ２から選択される。いくつかの実施態様によると、ＶはＨである。いくつかの実施態様によると、ＶはＣＨ３である。いくつかの実施態様によると、ＶはＮＨ２である。
【００５８】
本発明のいくつかの実施態様によると、Ｂは、３位で、４位で、又は３位及び４位の両方で置換基を有するフェニル基である。いくつかの実施態様によると、Ｂは、３−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−アセチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、及び３−メチルチオフェニル基から選択される。いくつかの実施態様によると、Ｂは、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル基又はベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル基である。
【００５９】
本発明のいくつかの実施態様によると、Ｒ１及びＲ２の両方は、Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨである。
【００６０】
本発明のいくつかの実施態様によると、Ａは場合により置換されていることのあるフェニル基であり；その他の実施態様において、Ａは、場合により置換されていることのある５及び６員環の窒素複素環基からなる群から選択される。本発明のいくつかの実施例によると、Ａは、場合により置換されていることのあるピリジニル基、フェニル基、モルホリン−４−イル基、ピペラジン−１−イル基、ピペリジニ−１−イル基、イミダゾール−１−イル基、ピラゾール−１−イル基、及びピラゾール−５−イル基からなる群から選択される。
【００６１】
本発明のいくつかの実施態様によると、Ｘが、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＯＨ及びＮからなる群から選択される。
【００６２】
本発明のいくつかの実施態様によると、化合物は、式：
【化７】
0005524853.tif 000008
（式中、
Ａ２は、フェニル基、５員のヘテロアリール基、６員のヘテロアリール基、４〜７員の非アリール複素環基又は縮合二環基であり；
Ｒ７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ８は、ハロゲン原子、ニトロ基、アセチル基、ヒドロキシエチル基、アミノ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、メトキシカルボニル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、及び１，３，４−チアジアゾール−２−イル基から選択されるか、あるいは、Ｒ７とＲ８とが一緒になって、メチレンジオキシ基、＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、−ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−、又はジフルオロメチレンジオキシ基であり；
Ｒ１４は、Ｈ、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルコキシ基、カルボキシアルキルチオ基、アルコキシカルボニルアミノアルキル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキサミド基、アミノカルボニルオキシ基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニルアルキル基、シアノ基、アセトキシ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、アルキル（ヒドロキシアルキル）アミノ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アリールチオ基、アリールスルホニル基、アリールスルホニルアミノ基、アリールスルフィニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクリルアルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクリルアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アルコキシイミノ基、アミノスルホニル基、トリチル基、アミジノ基、グアニジノ基、ウレイド基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、ヘテロシクリルアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルオキシフェニル基、ベンジルオキシ基、アミノ酸残基、アミノ酸アミド残基、保護されたアミノ酸残基、保護されたアミノ酸アミド残基、Ｎ−メチル化アミノ酸及びＮ−メチル化アミノ酸アミドから選択されるか；あるいは、
Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン原子、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＥｔ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＥｔ、−ＮＨ（ｔＢｏｃ）、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−Ｎ（ＳＯ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨＣＨＯ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ｔＢｏｃ）、
【化８】
0005524853.tif 000009
及び、上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１４ａは、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシアルキルカルボニルアミノ基、カルボキシアルキルアミノカルボニルアミノ基、グアニジノ基、アミノ酸残基及びＮ−メチル化アミノ酸残基、５−テトラゾリル基及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択されるか；あるいは、
−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ、−ＳＣＨ２ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＥｔ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ、５−テトラゾリル基、及び上記のいずれかで置換されている単環式複素環基から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、及び−ＮＨＳＯ２ＮＨ２から選択されるか；あるいは
Ｒ１５がＲ１４と一緒になって、メチレンジオキシ基を形成するものとする）
で表される。
【００６３】
カルボン酸で置換されている単環式複素環基へ結合している単環式複素環基であるＡ２の実施態様の例は、以下の実施例ＢＢ−０１：
【化９】
0005524853.tif 000010
において見出すことができる。模範的なカルボキシアルコキシ基及びカルボキシアルキルチオ基は、それぞれ乳酸とチオグリコール酸である。模範的なアミノ酸は、グリシン、アラニン、及びプロリンである。
【００６４】
本発明のいくつかの実施態様において、化合物は以下から選択される。
【表１】
0005524853.tif 000011
請求の範囲に記載の属には当てはまらないが、合成の一般性を説明するその他の模範的な化合物を、表２及び３に示す。
【表２】
0005524853.tif 000012
【表３】
0005524853.tif 000013
【００６５】
上記の属Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃの範囲に入るすべての化合物は、ＰＤＥ４阻害薬として有用である。審査の結果、先行文献により、現在除外されていない種及び属が本出願の発明者に対して特許可能ではないことも見出されるかもしれない。この場合には、出願人の特許請求の範囲中の種及び属の除外は、特許審査手続の人為的結果と見なされるべきであり、発明者の発明の概念又は発明の説明の反映によると見なされるべきではない。本発明は、組成物の観点においては、公共の所有にある化合物を除く式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃで表されるすべての活性化合物である。
【００６６】
一般に、式Ｉａ、Ｉｂ、及びＩｃで表される化合物は、例えば、下記の一般反応工程式で説明される方法によって、又はその修正形態によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を用いて、調製することができる。これらの反応では、それ自体が公知であるが本明細書に記載されていない変異体を使用することも可能である。
【００６７】
上記の表１は、本発明の実施態様の典型的な化合物を一覧表にしたものである。式Ｉの化合物を得る過程を以下に示す。式Ｉのその他の化合物は、類似の方法（その合成は本明細書中に例示される）において調製することができる。そのような方法を、以下の過程により説明する。更に、本明細書に記載される合成が、特定の立体化学を有する光学異性体の生成をもたらすことができるけれども、任意の立体異性体における式Ｉの化合物、及び、本明細書に記載されているもの以外の立体異性体における式Ｉの化合物の調製が、本発明の範囲として含まれるということは、本明細書中に示される過程に基づき当業者には明らかである。
《合成法》
一般に、式Ｉで表される化合物は、ベンゾアゾール類の４位及び６位に置換基を逐次的に導入することにより製造することができる。Ｃ−Ｃ結合を形成するためのＣ４位への置換基導入は、有機金属カップリングプロトコル（例えば、鈴木、スティル反応）により、あるいは金属介助置換を用い、ハロゲン原子を環式又は複素環式ＮＨ化合物で置換してベンゾアゾールのＣ４位にＣ−Ｎ結合を形成することにより、達成することができる。この項で参照される原子位置番号のつけ方を、Ｇ１（反応工程式１）に示す。これらの反応は、Ｃ−２に様々な官能基を有するベンゾアゾール誘導体を用いて実施することができる。前記官能基としては、Ｖ＝Ｈ、ＣＨ３、保護された若しくは誘導体化されたアミン又はエーテルが挙げられ得る。ベンゾアゾールの２−アミノ基（Ｖ＝ＮＨ２）は、ジアゾ（−Ｎ＋＝Ｎ）基の媒介により変換して、Ｖ＝Ｈ（例えば）を形成することができる。Ｃ−６位の置換基は、様々なアプローチにより導入することができる。採用されるこれらの化学反応は、Ｃ−６位に存在する炭素１個の官能基（ＣＨ３、ＣＨＯ、ＣＯＯＲ’、及びＣＮなど）によって決まる。標準的な官能基相互変換を受け入れ易い様々な官能基、例えば、アルコール、ハロゲン化アルキルを生じ得るアルキル基、エステル、ニトリルを有するベンゾアゾール類は、標準的に取り扱うことができ、これらの官能基としては、アルデヒド、ニトリル及びエステルを挙げることができる。これらの官能基により、カーボネート又はハロゲン化アルキルに変換することができるアルコールの生成が可能となる。これらの官能基により、Ｃ−Ｃ形成化学反応によるアリール基、ヘテロアリール置換基の導入が可能となる。あるいは、ハロゲン化アルキル、ＯＴｓ、及びＯＴｆなどの求核置換により、Ｃ−Ｎ結合形成アプローチによる置換基の組み込みが可能となり、環式、非環式のアミンに由来する官能基を導入することが可能となる（Ｇ７）。この戦略により、非環式置換基、複素環式置換基又はヘテロアリール基に由来する置換基をベンゾアゾール核のＣ６位に組み込むことが可能となる。
【００６８】
反応工程式Ａ１
【化１０】
0005524853.tif 000014
更に、Ｃ６又はＣ４への置換基の導入は、次のいずれかの順序で実施することができる。すなわち、Ｃ４置換基の形成に続いてＣ６置換基の形成（ルートＡ、Ｇ１→Ｇ２）又はその逆（ルートＢ、Ｇ１→Ｇ５）である。これらの置換基のいずれかは、更なる官能基を持つことができ、これを更に、当該技術分野でよく知られている標準的な官能基変換化学反応により誘導体化することができる。これらのうちのいくつかには、適切なアミン、カルボン酸、アルコール又はフェノールの基からのアミド、スルホンアミド、尿素、イミダゾロン、オキサゾロン、及びカルバメートの形成が含まれる。更に、Ｒ１基がオルト−ハロ  Ｎ−複素環（例えば、２−ハロピリジン又は２−ハロピリミジン）を含有する場合は（Ｇ８）、ハロ（又はピリジン−２−オンに由来する−ＯＴｆ、ＯＮｆ）基の求核置換を実施することができる。これらの求核試薬の例としては、アミン（第一級、第二級、第三級；非環式又は環式を含めて）又はＮＨ−含有ヘテロアリール（例えば、置換されたイミダゾール又はピラゾール）；又はアルコール／チオールが挙げられ、これにより更に、−Ｏ、−Ｓ又は−Ｎ連結置換基の組み込みが可能となり、Ｇ９を生じる。あるいは、適切に官能基化されたピリジンを、相当する２−ＯＴｆ又は２−ＯＮｆに変換することができ、これを、次いで、類似の化学反応に関与させることができる。
【００６９】
反応工程式Ａ２
【化１１】
0005524853.tif 000015
Ｒ１基はまた、非環式中間体から組立られて（反応工程式Ａ３）、複素環式環又は芳香族複素環を形成することができる。これらの化学反応の例としては、アシルヒドラジド（Ｇ１１）からオキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾールなどの５員環ヘテロアリール（Ｇ１２）の形成；２−ハロ−ケトンからチアゾールの形成、あるいは、Ｃ４又はＣ６置換基がオレフィン又はアセチル基である場合は、双極性環状付加反応（Ｇ１０→Ｇ１３）が挙げられる。あるいは、Ｃ４位又はＣ６位にジエノフィル又はジエンのいずれかを持つ適切に置換されたアルキルアリールエーテルを用いるディールス・アルダー又はヘテロディールス・アルダー化学反応を用いて、６員環ヘテロアリール又は複素環式環を形成することができる。
【化１２】
0005524853.tif 000016
【００７０】
反応工程式Ａ３
【化１３】
0005524853.tif 000017
Ｒａ又はＲｂがヘテロ原子を持つ場合、Ｃ６にあるアルデヒド、ケトン、ニトリル又はエステルを用いて、有機金属（グリニャール試薬又は有機亜鉛試薬）の付加により、ヘテロ原子含有置換基の形成が可能となる。あるいは、Ｃ６がＣ−Ｈであるとき、フリーデル・クラフツアシル化により、ケトン（Ｇ１７）が得られ、これが、その後、第二級アルコール（還元による）、第三級アルコール（ＲＭｇＸ又はＲ２Ｚｎを用いるアルキル基／アリール基の付加による）、又は、イミン／オキシムの媒介により第二級若しくは第三級アミンへ変換される；あるいは、−ＣＨ２−へ変換されて、リンカー位置に変形形態を与える（Ｇ１６）。
【００７１】
反応工程式Ａ４
【化１４】
0005524853.tif 000018
【００７２】
上記諸アプローチは、ベンゾアゾール核を修飾する（decorate）諸手段を記載する。一方、１，３位が官能基化されたフェニル基又はヘテロアリール基（Ｇ２０又はＧ２２）から始めることもできるかもしれない。そしてこれを、次いで、縮合５員環の構築により仕上げて、属Ｉに相当する類似体の合成の後の段階で、ベンゾアゾール核を組み立てるのである。このアプローチを反応工程式Ａ５に示す。この戦略の例はまた、後の項で、いくつかの非限定的特定の例においても与えられる。
【００７３】
反応工程式Ａ５
【化１５】
0005524853.tif 000019
Ｒ１に存在する多様な選択の置換基は、当該技術分野でよく知られている標準的な官能基変換により形成することができる。これらのうちのいくつかとしては、アルコキシビアリール基関係並びに適切なアミン、カルボン酸、アルコール又はフェノールの基からのアミド、スルホンアミド、尿素、イミダゾロン、オキサゾロン、カルバメートの形成が挙げられる。Ｒ１基が、例えば、オルト−ハロピリジン又はピリミジンを含有するときは、ハロ（又はピリドンに由来する−ＯＴｆ，ＯＮｆ）基の求核置換を実施することができる。求核試薬の例としては、アミン（第一級、第二級、第三級；非環式又は環式を含めて）、アルコール又はＨＮ−含有複素環式群（例えば、置換されたイミダゾール又はピラゾール）が挙げられる。これらの置換反応は、アルカリ又は第三級アミン塩基を用いて実施することができるか；あるいは、Ｐｄ又はＡｌ試薬などの有機金属試薬の使用により媒介することができる。
【００７４】
反応工程式１は、実施例１の合成の概要を提供する。
【化１６】
0005524853.tif 000020
【００７５】
ＢＡ−０１
【００７６】
（２，６−ジブロモ−４−シアノ−フェニル）−チオ尿素（２）。トルエン（８０ｍｌ）中の４−アミノ−３，５−ジブロモベンゾニトリル（１１ｇ，４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオホスゲン（５．０６ｇ，４４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を還流下で１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を真空下に除去し、残基をジオキサン（８０ｍＬ）に懸濁し、室温で攪拌しながらアンモニウム（２７ｗ／ｗ％，９．８５ｇ）で処理した。３０分後、ジオキサンを真空下に除去した。得られた固体をエーテル（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に乾燥させて９．６ｇ（収率７０％）の標題化合物（２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【００７７】
２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル（３）。ジオキサン（２０ｍＬ）中の（２）化合物（１．３ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ，０．１当量）、１，１０−フェナントロリン（７０ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．５当量）の反応混合物を、Ａｒ下の還流下で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し；固体を濾過し、水（１００ｍＬ×３）、それに続いてエーテル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。固体を室温にて一晩真空下に乾燥させて、１ｇ（定量的収率）の目的生成物（３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【００７８】
２−アミノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル。（４）。ジオキサン（３０ｍＬ）、エタノール（９ｍＬ）及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（９ｍＬ，３当量）中の化合物（３）（７５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニル−ボロン酸（７５２ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，０．２当量）の、混合物をアルゴン下の還流下で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濾過漏斗に通した。溶媒の蒸発により残渣が得られ、それをジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で処理して目的生成物（４）５３０ｍｇを得た（収率４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．７（Ｍ＋１）．ＬＣ−ＭＳ：９０％．
【００７９】
［６−シアノ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５）。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物（４）（２３０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．３当量）及びＤＭＡＰ（１５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．１当量）の反応混合物を室温にて４８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、３００ｍｇ（収率９８％）の目的生成物（５）を黄色固体として得た。
【００８０】
［６−ホルミル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（６）。ジクロロメタン（８ｍＬ）中の化合物（５）（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１ｍＬ，ヘキサン中１Ｎ）を−６０℃のシリンジで添加した。添加が完了した後、反応混合物を、２時間にわたって放置して室温まで温めた。次に、１ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、混合物を室温にて２０分間攪拌した後更なる１ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。得られる混合物を３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、それに続いて水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で溶媒を蒸発させることにより、１２０ｍｇ（収率７９％）の粗生成物（６）を得た。このようにして得た生成物は、更なる精製を行わずに次の段階に送った。
【００８１】
［６−［（４−フルオロフェニル）−ヒドロキシメチル］−４−（３−ニトロフェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒド（６）（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニル臭化マグネシウム（１ｍｌ，ＴＨＦ中１Ｎ）を−７８℃のシリンジで滴下させた。この混合物を放置して室温まで温め、ＴＬＣ分析により反応をモニターした。出発アルデヒドが消費された後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に続いて３Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより反応物をクエンチして、混合物をｐＨ＝３にした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒の除去により残渣を得、その残渣をヘキサン／ジクロロメタン（１：２）、それに続いてジクロロメタンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して６５ｍｇ（収率４４％）の生成物（７）を得た。
【００８２】
６−（４−フルオロベンジル）−４−（３−ニトロフェニル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。ＢＡ−０１。化合物（７）（３２．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔ３ＳｉＨ（５００ｕＬ，３ｍｍｏｌ，４７当量）で処理した。この混合物を室温にて出発物質ＸＭ−１７が消費されるまで１３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、乾燥させた。蒸発により残渣が得られ、これをジクロロメタン／ヘキサン（１：１、２：１、３：１、４：１、各々２０ｍＬ）、それに続いてジクロロメタンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む２１ｍｇの生成物を得た。このようにして得た生成物をヘキサンでトリチュレートして７．６ｍｇの目的生成物．ＢＡ−０１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ．ＬＣＭＳ：９９％．
【００８３】
同様の方式で、以下のスキームにより実施例に適用される合成の概要を提供する。
【００８４】
ＢＡ−０２
【化１７】
0005524853.tif 000021
【００８５】
［６−ヒドロキシメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）。ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中のアルデヒド（６）（２ｇ，４．３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（７６０ｍｇ，２０ｍｍｏｌ，５当量）を０℃にて少量ずつ添加した。この混合物を０℃から室温まで出発物質が消費されるまで攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ、それに続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶出剤として１００：１の比で用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、５００ｍｇのアルコール（８）を収率２９％で得た。
【００８６】
［６−ブロモメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（９）。ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の（８）（５００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３４０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この混合物を室温で２０分間攪拌した後、ＮＢＳ（２３０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ，１当量）を一度に添加した。（８）が消費されるまで混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をヘキサン／ＤＣＭ（１：１、次いで１：１．５）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１２６ｍｇの所望の臭化物（９）を収率２２％で得た。
【００８７】
［６−イミダゾール−１−イルメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（９）（４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬバイアルに、イミダゾール（２００ｍｇ，過剰）を０℃にて添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、室温にて１６時間攪拌した。この混合物を３０ｍＬの氷水に注ぎ、それを酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを溶出剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇの生成物（１０）を収率６０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【００８８】
６−イミダゾール−１−イルメチル−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミンＨＣｌ塩。ＢＡ−０２。（１０）（２８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を含有する２０ｍＬバイアルに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ，１ｍＬ）を室温にて添加した。この混合物を室温にて１６時間攪拌させた。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、形成される固体を濾去し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて収量２３ｍｇ（７０％）の標題生成物ＢＡ−０２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【００８９】
ＢＡ−０３
【化１８】
0005524853.tif 000022
【００９０】
（４−ブロモ−６−シアノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）。ＴＨＦ（２６０ｍＬ）中の化合物（３）（２５ｇ，１００ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６．８ｇ，１２３ｍｍｏｌ，１．２３当量）及びＤＭＡＰ（３５２ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，０．０３当量）の反応混合物を室温にて一晩攪拌した。５ｇの追加の（Ｂｏｃ）２Ｏ及び３５０ｍｇのＤＭＡＰを添加し、得られる混合物を４８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＨｅｘ／ＤＣＭ（２：１、次いで１：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー（３００ｇ，レギュラー）によって精製して生成物（２４ｇ）を得、それを更にヘキサンでトリチュレートして目的生成物（１１）（２０ｇ，収率５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【００９１】
（４−ブロモ−６−ホルミル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（１２）。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の化合物（１１）（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を約０℃に保持しながら添加漏斗を用いてＤＩＢＡＬ−Ｈ（８４ｍＬ，ヘキサン中１Ｎ，３当量）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を攪拌しながら１．２Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）に注入した。黄色沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄した（３．６５ｇの脱Ｂｏｃ生成物を得た）。母液を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、粗目的生成物（１２）を得た（４．５ｇ，収率４５％）。このようにして得た化合物は更なる精製を行わずに次の段階で使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．７（Ｍ＋１）
【００９２】
｛４−ブロモ−６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（１３）。無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアルデヒド（１２）（４．５ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍｌ，１Ｎ）中の−５０℃の４−フルオロフェニル臭化マグネシウムの溶液を滴下した。添加が完了した後、得られる混合物を一晩放置して室温まで温めた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍｌ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１：２〜３：１）を用い、それに続いてＤＣＭを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー（１００ｇ，レギュラー）によって精製して回収した出発アルデヒド（１２）（１．７ｇ）及び目的生成物（１３）（０．８２ｇ，収率２５％）を得た。
【００９３】
４−ブロモ−６−（４−フルオロベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（１４）。ＴＦＡ（３ｍｌ）中の化合物（１３）（２０５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ，１４当量）を一度に添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１：５）でトリチュレートした。乾燥後、目的生成物（１４）を淡黄色固体として得た（１４５ｍｇ，収率９６％）。
【００９４】
４−ベンゾール［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。ＢＡ−０３。ジオキサン（４ｍＬ）及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ，３当量）中の化合物（１４）（１１８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（８６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．２当量）の混合物を、Ａｒ下の還流下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を用い、それに続いてＤＣＭを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生成物（２０ｍｇ）を得、その生成物を更にＤＣＭ／ヘキサン（１：１）でトリチュレートして目的生成物ＢＡ−０３を得た（１３．５ｍｇ，収率１０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．７（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９６．８％．
【００９５】
ＢＡ−０４
【化１９】
0005524853.tif 000023
【００９６】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（４−フルオロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。ＢＡ−０４。ＴＦＡ（２ｍｌ）中の化合物（１５）（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、シリンジによってＥｔ３ＳｉＨ（０．５ｍｌ，１５当量）を一度に添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、次いで、ジクロロメタンを用い、それに続いてジクロロメタン／メタノール（２００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物を得、その生成物をヘキサン／ジクロロメタン（１０：１）でトリチュレートして目的生成物ＢＡ−０４を得た（３１ｍｇ，収率４１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９９％．
【００９７】
ＢＡ−０５
【化２０】
0005524853.tif 000024
【００９８】
［４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−エチル］−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（１５）。ジオキサン（９ｍＬ）及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ，３当量）中の化合物（１３）（３１６ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１７５ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．５当量）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．２当量）の混合物を、Ａｒ下の還流下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をヘキサン／ジクロロメタン（２：１〜１：５）を用い、それに続いてＤＣＭを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生成物（１５）を得た（２３６ｍｇ，収率６８％）。
【００９９】
（２−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゾチアゾール−６−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノール。ＢＡ−０５。ジクロロメタン（１ｍｌ）中の化合物（１５）（７０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．６ｍｌ）に添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタンを用い、それに続いてジクロロメタン／メタノール（１００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物ＢＡ−０５（１８．５ｍｇ，収率３４％）を灰色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９５％．
【０１００】
ＢＡ−０６
【化２１】
0005524853.tif 000025
【０１０１】
｛４−ブロモ−６−［ヒドロキシ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（１６）。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチルピラゾール（１．１３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ，４ｍｌ）をシリンジによって滴下した。得られる混合物を、−７８℃から室温にて１．５時間にわたって攪拌した。この溶液は更なる使用のために冷蔵庫で保存した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアルデヒド（１２）（３５７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、上で調製したリチウム試薬（８ｍｌ，３．２ｍｍｏｌ，１．６当量）を攪拌しながら−５８℃にてシリンジで滴下した。添加が完了した後、混合物を２時間にわたり放置して室温まで温めた。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物（１６）を得た（４１６ｍｇ，収率９５％）。
【０１０２】
｛４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−［ヒドロキシ−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（１７）。１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍｌ）及びジオキサン（６ｍｌ）中の（１６）（２０６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１２０ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，０．２当量）、ＰＰｈ３（７５ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ，０．６当量）の混合物を１００℃（油浴）にてＡｒ下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと水とに分液した。ＥＡ層を分離し、ＭｇＳＯ４のプラグを通して濾過した。溶媒を除去して粗生成物（１７）を得た（２６０ｍｇ，収率１１５％）。更なる精製は行わなかった。
【０１０３】
（２−アミノ−４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ベンゾチアゾール−６−イル）−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール。ＢＡ−０６。ＴＦＡ（１ｍｌ）中の化合物（１７）（２６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１ｍｌ，６ｍｍｏｌ，３０当量）をシリンジによって一度に添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサンで洗浄し、次いでジクロロメタン／メタノール（１００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物ＢＡ−０６を得た（４３ｍｇ，収率２５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７％．
【０１０４】
ＢＡ−０７
【化２２】
0005524853.tif 000026
【０１０５】
［６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）。ジオキサン（６ｍＬ）、及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ，３当量）中の化合物（１３）（１７０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１１０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ，１．５当量）、トリフェニルホスフィン（６０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ，０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，０．２当量）の混合物を、Ａｒ下の還流下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をジクロロメタン／メタノールを１００：１の比で溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生成物（１８）を得た（１３６ｍｇ，収率７０％）。
【０１０６】
６−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。ＢＡ−０７。ＴＦＡ（０．５ｍｌ）中の化合物（１８）（９１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．５ｍｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサンでトリチュレートした。固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄した。乾燥後、６０ｍｇの目的生成物が得られた。このようにして得た生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルのプラグに通して目的生成物ＢＡ−０７を得た（５０ｍｇ，収率７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０１０７】
ＢＡ−０８
【化２３】
0005524853.tif 000027
【０１０８】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。ＢＡ−０８。化合物ＢＡ−０６（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（ｍｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１ｍｌ）の混合物を用いて７０℃にて一晩攪拌しながら処理した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をジクロロメタン／メタノールを１００：１の比で溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物ＢＡ−０８を得た（１５ｍｇ，収率７６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ＭＳ（ＥＳＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：９３％．
【化２４】
0005524853.tif 000028
【０１０９】
ＢＡ−０９
【０１１０】
ＢＡ−１０
【０１１１】
ＢＡ−１２
【０１１２】
ＢＡ−１４
【０１１３】
合成２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸。（１９）
酢酸（５ｍｌ）中の化合物（３）（２．５４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫酸（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を添加した。得られる混合物を１００℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却した後、混合物を５００ｍｌまでの水に添加した。沈殿物を濾過により回収し、洗液が中性（ｐＨ＝７）になるまで水で洗浄した。空気中で乾燥させた後、１．９３ｇ（収率７１％）の目的生成物（１９）をオフホワイト色固体として得た。
【０１１４】
２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル。（２４）
化合物（１９）（１．４８ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１６０ｍｌ）及びメタノール（ＭｅＯＨ，４０ｍｌ）の混合物に懸濁した。この混合物に、ＴＭＳＣＨＮ２（エーテル中２Ｍ）をシリンジで滴下した。添加が完了した後、混合物を室温にて１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物（２４）を得た（１．６ｇ，収率１００％）。このようにして得た生成物は、更なる精製を行わずに次の段階に送った。
【０１１５】
（２−アミノ−４−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−イル）−メタノール。（２１）
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の（２０）（１．６ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化リチウムアルミニウム（０．９３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，４．５当量）を添加した。この混合物を室温にて３０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（０．９３ｍｌ）、ＮａＯＨ（０．９３ｍｌ，１２．５％）及びＨ２Ｏ（０．９３ｍｌ×３）を連続して添加した。この混合物を１０分間攪拌した後、不溶性物質を濾過し、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を蒸発させて粗生成物（２１）を得（２．２４ｇ，収率１００％）、それを更なる精製を行わずに次の段階に送った。
【０１１６】
（４−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２２）。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２１）（２．２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．７ｇ，２５．５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。揮発性物質を除去し、１Ｎ  ＨＣｌの添加により水層を中性化してｐＨ＝７とした。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。空気中で乾燥させ、０．３９４ｇの目的生成物（２２）を得た（収率１３％）。この化合物は、その対応するアルデヒドをＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４で還元することによっても調製した。１．２ｇの規模の反応で１．２ｇの（２２）を得た。
【０１１７】
（４−ブロモ−６−ブロモメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２３）。ジクロロメタン（ＤＣＭ，１０ｍｌ）中の（２２）（３９４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（３９０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１当量）を添加し、それに続いてＮＢＳ（２００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を一度に添加した。この混合物を０℃にて２時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣をＤＣＭ／メタノール（２００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して２００ｍｇの目的生成物（２３）（収率４３％）を、１００ｍｇの回収した出発物質（２２）（２５％）とともに得た。上記の同じ条件下の１．２の規模の反応では、９３６ｍｇの目的生成物（２３）を収率６７％で単離した。
【０１１８】
（４−ブロモ−６−ピラゾール−１−イルメチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２４）。ＤＭＦ（８ｍｌ）中の（２３）（１．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ピラゾール（１．５ｇ，２１ｍｍｏｌ，６当量）を添加した。得られる混合物を室温にてＳＭが消費されるまで攪拌した。混合物を水に注ぎ、沈殿物を濾過し、水で洗浄した。生成物をＮ２流下で一晩乾燥させ、その固体を、ＤＣＭを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、９２５ｍｇの生成物（２４）を収率６３％で得た。
【０１１９】
一般的手順Ａ：（２４）とボロン酸との鈴木カップリング：実施例ＢＡ−０９、ＢＡ−１０、ＢＡ−１２及びＢＡ−１４。
ジオキサン（６ＸｍＬ）及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（ＸｍＬ，３当量）中の化合物（２４）（１当量）、ボロン酸（１．５当量）、トリフェニルホスフィン（０．６当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）の混合物をＡｒ下で８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過漏斗に通した。溶媒の蒸発により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して所望のカップリング生成物を得た。Ｂｏｃ基の除去は、鈴木カップリング生成物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）で処理することにより達成した。揮発性物質を除去し、残渣をエーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理して標的化合物である、実施例００３、０１１、０１２及び０１４をＨＣｌ塩として得た。
【０１２０】
ＢＡ−０９。４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−ピラゾール−１−イルメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。７０ｍｇの（２４）で出発し、３４．７ｍｇのＢＡ−０９を得た。ＬＣ−ＭＳ：９７．６％．
【０１２１】
ＢＡ−１０。４−（３−ニトロ−フェニル）−６−ピラゾール−１−イルメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。９０ｍｇの（２４）で出発し、３５ｍｇのＢＡ−１０を得た。ＬＣ−ＭＳ：９３％．
【０１２２】
ＢＡ−１２。１−［３−（２−アミノ−６−ピラゾール−１−イルメチル−ベンゾチアゾール−４−イル）−フェニル］−エタノン。１２０ｍｇの（２４）で出発し、９３．７ｍｇのＢＡ−１２を得た。ＬＣ−ＭＳ：９４％．
【０１２３】
ＢＡ−１４。４−（３−メチルスルファニル−フェニル）−６−ピラゾール−１−イルメチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。１２０ｍｇの（２４）で出発し、６０ｍｇのＢＡ−１４を得た。ＬＣ−ＭＳ：９９％．
【０１２４】
ＢＡ−１１
【化２５】
0005524853.tif 000029
【０１２５】
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（２５）。
塩化メチレン（１００ｍＬ）中に懸濁したテトラメチル−アンモニウム硝酸塩（１１．２ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４ｇ，３９．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。その結果得られる物質を−７８℃に冷却した後、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（５．０ｇ，３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加し、室温にて２４時間攪拌を継続した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（２５）を得た（６．０ｇ，７６％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１２６】
２−（４−フルオロ−ベンジル）−４，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン。（２６）。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物（２５）（１．２ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンジル塩化亜鉛（１３．１ｍＬ，ＴＨＦ中０．５Ｍ，６．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で３時間還流まで加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを真空除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して２−（４−フルオロ−ベンジル）−４，６−ジメトキシ−５−ニトロ−ピリミジン（２６）を得た（１．１ｇ，６３％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０１２７】
２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジオール（２７）。
化合物（２６）（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（３．９ｇ，３４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、その結果得られる物質を水で希釈した。生成物を濾過で回収し、真空乾燥させた。２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジオール（２７）を６２％の収率で得た（１．１ｇ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１２８】
４，６−ジクロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−ピリミジン。（２８）。
オキシ塩化リン（３ｍＬ）中の化合物（２７）（０．７ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．４２ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加し、２時間還流加熱した。室温まで冷却した後、結果として得られる反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｒｅｓｕｌｔａｎｔ）を氷水に注ぎ、５分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（２８）を得た（０．５ｇ，６２％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０１２９】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−クロロ−２−（４−フルオロベンジル）−５−ニトロ−ピリミジン。（２９）。
Ｔトルエン／水（１：１，４ｍＬ）中の化合物（２８）（０．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェニル−ボロン酸（４９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．１３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で３時間還流まで加熱した。室温まで冷却した後、ＴＨＦを真空下に除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して（２９）を得た（０．１２ｇ，９０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０１３０】
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−６−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−ピリミジン−５−イルアミン（３０）。
エタノール（５ｍＬ）中の化合物（２９）（０．１２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ラネーニッケル（０．０５ｇ）に添加し、５０Ｐｓｉ下で２時間水素化した。触媒を濾去した後、溶液を濃縮して（３０）を得た（０．１ｇ，９０％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
７−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−フルオロベンジル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。ＢＡ−１１。
酢酸（１ｍＬ）中の化合物（３０）（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｈｉｏｏｃｙｎａｔｅ）（２７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製してＢＡ−１１を得た（３３ｍｇ，３０％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＬＣ／ＭＳ：９９％
【０１３１】
ＢＡ−１３
【化２６】
0005524853.tif 000030
【０１３２】
（４−ブロモ−６−シアノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（１１）。ＢＡ−０３参照。
【０１３３】
［４−（３−ブロモ−フェニル）−６−シアノ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１）。
ジオキサン（２０ｍＬ）及び（水性）１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（６ｍＬ，６当量）中の化合物（１１）（１．２３ｇ，３ｍｍｏｌ，３当量）、ボロン酸（２００ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１当量）、トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，０．３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．１当量）の反応混合物を、Ａｒ下の還流下で一晩攪拌した。非常にごく少量の極性の低い生成物が生じた。０．２当量の更なるＰｄ（ＯＡｃ）２（４４ｍｇ）及び０．６当量のＰｈ３Ｐ（１６０ｍｇ）を添加した。得られる混合物を８５℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（３：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して生成物（３１）（２６２ｍｇ，収率６１％）を（１１）（５６０ｍｇ）とともに得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０１３４】
［４−（３−ブロモ−フェニル）−６−ホルミル−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物（３１）（２４２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２ｍＬ，ヘキサン中１Ｎ，３当量）を−７８℃のシリンジで滴下させた。添加が完了した後、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を０℃にて攪拌しながら１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）に注入した。混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／へキサンを溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物（３２）を得た（５４．８ｍｇ，収率２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０１．７（Ｍ＋１）
【０１３５】
［４−（３−ブロモ−フェニル）−６−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３）。
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒド（３２）（５５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、−７８℃のＴＨＦ（０．８ｍｌ，１Ｎ，３当量）中の４−フルオロフェニル臭化マグネシウムの溶液を滴下した。添加が完了した後、得られる混合物を一晩放置して室温まで温めた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して目的生成物（３３）を得た（２４ｍｇ，収率３５％）。
【０１３６】
４−（３−ブロモフェニル）−６−（４−フルオロベンジル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン。ＢＡ−１３。
化合物（３３）（２４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８ｍｌ）中のＥｔ３ＳｉＨ（０．８ｍＬ，３ｍｍｏｌ，１００当量）で処理した。この混合物を室温にて出発物質ＸＭ−４５が消費されるまで１３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、乾燥させた。蒸発により残渣が得られ、これを、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を展開系として用いる分取ＴＬＣプレートでのクロマトグラフィーにより精製して２０ｍｇのＸＭ−４６を得、それをＤＣＭ／ヘキサン（１：１）、それに続いてジクロロメタンを溶出剤として用いてシリカゲルのプラグに通してＢＡ−１３を得た（１２ｍｇ，収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ．ＬＣＭＳ：９９％．
【０１３７】
ＢＡ−１５
【化２７】
0005524853.tif 000031
【０１３８】
２−アミノ−５−メトキシ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル。（３５）。
３０ｍｌの酢酸中のメチル−４−アミノ−２−メトキシ安息香酸塩（３ｇ，１６．５５ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（６．４５ｇ，６６．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（２．６５ｇ，１６．５５ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。臭素添加の間、懸濁液は溶液となり、その後沈殿が生じた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。サンプル（１ｍｌ）を採取して濃縮し、Ｈ  ＮＭＲに供した。これにより中間体（３４）が示された。次に、懸濁液を６０℃で一晩加熱した。懸濁液を濃縮し、固体を５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液／水の混合物（５０ｍｌ）にとり、３０分間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて（３５）３．２ｇを得た（収率８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１３９】
２−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル。（３６）
１５ｍｌの酢酸中の（３５）（１．１ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で加熱し、その時に５ｍｌの酢酸中の臭素（１．３ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。懸濁液は臭素添加の間に溶液となり、その後固体が析出した。反応混合物を７０℃で４時間加熱した。この混合物を濃縮乾固し、残渣を１：１＝飽和ＮａＨＣＯ３／水の５０ｍｌの混合物にとり、１時間攪拌し、懸濁液を濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて１．４ｇの生成物（３６）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１４０】
４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル。（３７）。
４０ｍｌの塩化メチレン中の（３６）（１．３ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５００ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０７５ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮させ、１００ｍｌ酢酸エチルで希釈し、水、１０％ＨＣｌ溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１．５ｇの褐色固体を得た。５％メタノール／エーテルの混合物でトリチュレートして１．３ｇの（３７）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１４１】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メトキシ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸メチルエステル（３８）。５０ｍｌの無水ジオキサン中の（３７）（１．３ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９９０ｍｇ，９．３３ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（７７８ｍｇ，４．６６５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間脱気し、次に酢酸パラジウム（１４０ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４９０ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン中１０％〜１５％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、３３０ｍｇの生成物（３８）及び４５２ｍｇの未反応物質（３７）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１４２】
［６−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（３９）。
８ｍｌの無水ＴＨＦ中の（３８）（３２６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて１．１ｍｌの水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０．５％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝６にクエンチし、次に酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して粗物質を得、それを２０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１８０ｍｇの（３９）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１４３】
［６−（ジエトキシ−ホスホリルオキシメチル）−５−メトキシ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４０）。
２ｍｌの無水ＴＨＦ中の（３９）（１４０ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ，０．０１当量）及びジエチルクロロリン酸塩（５８ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られる懸濁液を室温にて一晩攪拌した。この混合物を濃縮させ、５ｍｌの水で希釈し、次に５％ＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝６とし、酢酸エチル３×５ｍｌで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗物質を分取ＴＬＣ及び１０％アセトン／塩化メチレンを用いて精製して１１０ｍｇの生成物（４０）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１４４】
［６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−５−メトキシ−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４１）。
１．５ｍｌの無水トルエン中の（４０）（１１０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４６ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、ボロン酸（５１ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間脱気し、次に酢酸パラジウム（４．５ｍｇ，０．１当量）及びトリフェニルホスフィン（２０ｍｇ，０．２当量）を添加し、混合物を９０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２ｍｌの水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。４％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して５５ｍｇの生成物（４１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１４５】
２−アミノ−６−（４−アミノ−ベンジル）−４−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−５−オール。ＢＡ−０１５。
１ｍｌの無水塩化メチレン中の（４１）（５０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて塩化メチレン中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（０．２ｍｌ，２当量）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌させた。混合物を濃縮し、５ｍｌのＭｅＯＨで希釈し、濃縮した後、２ｍｌの水を残渣に添加し、３０％水酸化アンモニウムで中性化し、酢酸エチル（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して４０ｍｇの粗物質を得た。分取ＴＬＣによる精製により、１３ｍｇの目的生成物、ＢＡ−１５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９３（Ｍ＋１），８５％．
【０１４６】
ＢＡ−１６
【化２８】
0005524853.tif 000032
【０１４７】
５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（４２）。
酢酸（１３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミン（１０．０ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）及びカリウムチオシアン化物（３１．０６ｇ，３１９．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（１２．７７ｇ，７９．９ｍｍｏｌ）の溶液を２０分にわたり添加した。反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、砕氷水（８００ｍＬ）に注いだ。水酸化アンモニウム溶液（２８％）を添加してｐＨ８とし、２時間攪拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（４２）１４．２７ｇ（９８％）を淡黄色固体として得た。
【０１４８】
４−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（４３）。
酢酸（２１０ｍＬ）中の（４２）（１０．０ｇ，５４．８８ｍｍｏｌ）の、加熱（８０℃）し且つ攪拌した溶液に、酢酸（４０ｍＬ）中の臭素（１７．５４ｇ，１０９．７６ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり添加した。反応混合物を８０℃にて２０時間攪拌し、室温まで冷却し、その後に砕氷水（４００ｍＬ）に注いだ。水酸化アンモニウム溶液（２８％）を添加してｐＨ８とし、２時間攪拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて（４３）１２．０８ｇ（８４％）を淡橙褐色固体として得た。
【０１４９】
（４−ブロモ−５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４４）。
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の（４３）（３．０ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．２ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて２０時間攪拌し、その後に濃縮した。１：１のヘキサン中ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して（４４）３．４５ｇ（７３％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１５０】
［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４５）。（４４）（３．３ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（２）（２．１４ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．１７ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（９０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４５ｍＬ）を添加した。Ａｇガスを攪拌した反応物に１５分間連続的に通した。反応物をＡｒ下８０℃にて２０時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。１：１のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して（４５）２．８ｇ（７８％）をオフホワイト色固体として得た。
【０１５１】
［６−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４６）。
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の（４５）（１．０ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の混合物に、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下８０℃にて１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物（１：１，８ｍＬ）に溶解させ、１：１のジクロロメタン・ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（４６）０．６３ｇ（５３％）を淡褐色固体として得た。
【０１５２】
［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４７）。
ジオキサン（１０ｍＬ）中の（４６）（０．３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）及びトリブチル−（４−ニトロ−フェニル）−スタンナン（３）（０．３９ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．０２ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを２分間通した。反応物をＡｒ下８０℃にて１０時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、濃縮させた。１：１のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して（４７）０．２１ｇ（６４％）を淡黄色固体として得た。
【０１５３】
６−（４−アミノ−ベンジル）−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンヒドロクロリド。
【０１５４】
ＢＡ−１６。
エタノール（１０ｍＬ）中の（４７）（０．１９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０．０８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．１２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３．３ｍＬ）を添加した。反応物を８０℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、濃縮させた。ヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して０．４８ｇ（２８％）の（４８）をオフホワイト色固体（極性の低い化合物Ｒｆ０．４５）として、及び０．０８５ｇ（６２％）のＢＡ−１６オフホワイト色固体（極性化合物Ｒｆ０．２１）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；Ｙｅｓ  ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８４．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
エーテル（１．０ｍＬ）中のＢＡ−１６（０．０２ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）に、エーテル（０．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を１時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテル（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて０．０１７ｇ（７８％）ＢＡ−１６、ＨＣｌ塩を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；Ｙｅｓ，ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８４．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：７９％．
【０１５５】
ＢＡ−１８
【化２９】
0005524853.tif 000033
【０１５６】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−ホルミル−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４９）。ボロン酸（８００ｍｇ，５ｍｍｏｌ，１．１当量）、パラジウム触媒（５００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（４．７ｇ，３５ｍｍｏｌ，８当量）及び（１２）（１．５４ｇ，４．３ｍｍｏｌ，１当量）の混合物に、トルエン（３０ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３０ｍｌ）を添加した。この混合物をＡｒ下９５℃にて一晩攪拌した。室温まで冷却した後、水を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、ヘキサン／ＤＣＭ（１．５：１〜１：２）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して（４９）９６０ｍｇを５７％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１５７】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−ヒドロキシメチル−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（５０）。ジクロロメタン（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の化合物（４９）（５４０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を一度に０℃にて添加した。この混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。その後、水を添加し、それに続いて１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して混合物をｐＨ＝３とした。固体を濾過し、水で洗浄した。空気中で乾燥させた後、４７５ｍｇの生成物（５０）を８８％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）．
【０１５８】
［６−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（５１）。ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のアルコール（５０）（３６０ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１当量）の懸濁液に、Ｐｈ３Ｐ（３４０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．４当量）を添加した。この混合物を室温で５分間攪拌した後、０℃に冷却した。ＮＢＳ（２３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．４当量）を一度に添加した。得られる混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＤＣＭ／ヘキサン（１：２）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより残渣を精製して生成物（５１）３０５ｍｇを収率７３％で得た。
【０１５９】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（５２）。化合物（５１）（２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリブチル−（４−ニトロ−フェニル）−スタンナン（３６３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，２当量）、及びパラジウム触媒（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２，７０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．２当量）の混合物に、ジオキサン（８ｍｌ）を添加した。得られる混合物をＡｒ下で４時間還流した。室温まで冷却後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１．５）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して８２ｍｇの化合物（５２）を収率３８％で得た。
【０１６０】
［６−（４−アミノ−ベンジル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（５３）。ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）中の化合物（５２）（８２ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０５ｍｇ）の混合物を１気圧のＨ２下で１時間攪拌した。反応混合物をセライトのプラグに通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物質を減圧下で蒸発させて７６ｍｇの化合物（５３）を定量的収量で得た。
【０１６１】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メタンスルホニルアミノ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（５４）。ピリジン（１ｍｌ）中の化合物（５３）（７６ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０１４ｍｌ，０．１７ｍｍｏｌ，１．０５当量）を０℃のシリンジで添加した。得られる混合物を０℃から室温まで１時間攪拌した。次に、混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して８３ｍｇの（５４）を収率９４％で得た。
【０１６２】
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。ＢＡ−１８。ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（５４）（８４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１．５の比で、それに続いて１：１の比で用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して６２ｍｇの目的生成物を得、それを更にＤＣＭ（１ｍｌ）及びヘキサン（７ｍｌ）の混合物でトリチュレートして５９ｍｇの生成物ＢＡ−１８を収率８７％で得た。ＬＣＭＳ：１００％．１Ｈ  ＮＭＲ．
【０１６３】
ＢＡ−１９
【化３０】
0005524853.tif 000034
【０１６４】
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド塩酸塩。ＢＡ−１９。ピリジン（１．５ｍＬ）中の（４８）（０．０４４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（０．３１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１時間攪拌し、濃縮させた。水（２０ｍＬ）及びエーテル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．０５ｇ（９８％）の（５５）をオフホワイト色固体として得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（５５）（０．０５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、濃縮させた。水（２ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＨＣＯ３（３ｍＬ）を添加し、エーテルで（２×２０ｍＬ）抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をエーテル（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中に懸濁し、エーテル（０．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を１時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテル（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて０．０３ｇ（７０％）のＢＡ−１９をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：＞９８％．
【０１６５】
ＢＡ−２０
【化３１】
0005524853.tif 000035
【０１６６】
４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル。（５６）。１５ｍｌのメタノール及び４．８ｍｌの９５〜９８％硫酸中の、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１．５ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃にて２４時間加熱した。完了すると、混合物を濃縮させ、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に塩基性化させた。固体が析出した。懸濁液を濾去し、固体を水で洗浄し、乾燥させて１．６２ｇの黄褐色固体（５６）を得た、収率１００％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１６７】
４−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル。（５７）。１５ｍｌメタノール中の（５６）（１．６ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬ酢酸中の臭素（０．４５ｍｌ，８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて７時間攪拌した。反応混合物を濃縮させて、固体残渣とした。残渣をＮａＨＣＯ３の５０ｍＬ飽和溶液にとり、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２．１ｇの褐色固体（５７）を得た、収率９５．１％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１６８】
６−アミノ−３’−クロロ−５−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル。（５８）。７０ｍＬのトルエンと、１２ｍＬのエタノールと、３０ｍＬの水との溶媒混合物中の、（５７）（２．１４ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．９５ｇ，１２．３９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６３ｇ，２４．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、触媒の添加の前に１０分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９６０ｍｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を７時間還流した。反応混合物を濃縮させ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３．８ｇの粗物質を得た。塩化メチレン／ヘキサン＝１：１の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによる精製により、２．１２ｇの生成物（５８）を得た、収率８８．３％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１６９】
６−アミノ−３’−クロロ−５−ヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル。（５９）。７５ｍＬの無水塩化メチレン中の（５８）（２．１２ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃のニートのＢＢｒ３（２．２２ｍＬ，２１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで暖め、５時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、１００ｍＬのメタノールをゆっくり添加することにより希釈した。混合物を室温にて一晩攪拌した後、濃縮させ、５０ｍｌの水で希釈し、３０％水酸化アンモニウムの添加によりｐＨ＝６に中性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２．１ｇの粗生成物（５９）を、定量的収率で、次に使用するために十分な純度で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１７０】
２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸メチルエステル。（６０）。メタノール／水＝７：３（１２ｍＬ）の混合物中の臭化シアン（９２０ｍｇ，８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１２ｍＬのメタノール中の（５９）（２．１ｇ，７．５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。より多くの臭化シアン（１００ｍｇ）を添加し、混合物を更に１日間攪拌した。混合物を濃縮させ、１５ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈し、２０分間攪拌し、濾去した。固体を水で洗浄し、５％ＭｅＯＨ／エーテルでトリチュレートして１．４５ｇの淡桃色固体（６０）を得た、収率５７％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１７１】
［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イル］−メタノール。（６１）。０℃の１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の（６０）（２６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，１．７５ｍｌ，４当量）を添加した。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの５ｍｌ飽和溶液でクエンチし、５ｍＬの水で希釈し、２×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２００ｍｇの粗物質を得た。エーテル／ヘキサン＝１：１でトリチュレートして１４０ｍｇのオフホワイト色固体（６１）を得た、収率５９％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１７２】
炭酸２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルメチルエステルメチルエステル。（６２）。０℃の２ｍＬの無水ＴＨＦ中の（６１）（１４０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０３ｍｌ，２．５当量）の溶液に、メチルクロロホルメート（１０２ｍｇ，１．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応物を１．５ｍＬの水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して１９６ｍｇの粗物質（６２）を得た。これは次の段階にとって十分に純粋であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１７３】
Ｎ−｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド。ＢＡ−２０。１．５ｍＬの無水ＤＭＦ中の（６２）（１９０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１５７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、［Ｐｄ（ｎ３−Ｃ３Ｈ５）Ｃｌ］２（９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、１，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（２２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて２４時間加熱した。反応物を５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して２００ｍｇの粗物質を得た。シリカゲル分取プレートによる精製により、１０ｍｇの白色固体ＢＡ−２０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１７４】
ＢＡ−２１
【化３２】
0005524853.tif 000036
【０１７５】
［６−（４−アミノ−ベンジル）−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（４７）。酢酸エチル（３．０ｍＬ）中の（４７）（０．１１ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（０．１６ｇ，１０％，湿分５０％）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で５時間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮して０．０９ｇ（９５％）の（４８）を淡褐色固体として得た。
【０１７６】
｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−尿素塩酸塩。ＢＡ−２１。酢酸−水（１：２，１ｍＬ）中の（４８）（０．１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）に、シアン酸ナトリウム（０．０５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間室温にて攪拌した。水（４ｍＬ）を添加し、２８％ＮＨ４ＯＨ溶液でｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を１：１ジクロロメタン−ヘキサン（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、その後に８０℃のジオキサン中の４Ｍ塩酸で４０分間処理した。反応物を濃縮し、エーテルでトリチュレートし（２×２ｍＬ）、乾燥させて、０．０３ｇ（３３％）のＢＡ−２１を淡灰褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２７．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８４％．
【０１７７】
ＢＡ−２２及び
【０１７８】
ＢＡ−２４
【化３３】
0005524853.tif 000037
【０１７９】
メチル４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシレート（６３）。
１ｍＬのオルト蟻酸トリエチル中の（５９）（１５０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させて１６０ｍｇの粗物質を得た。ヘキサン中５０％エーテルでトリチュレートした後、１３０ｍｇの（６３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１８０】
［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］メタノール。（６４）。
０℃の５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（６３）（１２５ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．６２ｍｌ，３当量）を添加した。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。反応物を５Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、水で希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３０ｍｇの粗物質を得た。シリカゲル分取ＴＬＣによる精製により９８ｍｇ（６４）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１８１】
６−（ブロモメチル）−４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール。（６５）。（６４）（９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮＢＳ（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ヘキサン中の５０％塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇの（６５）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１８２】
４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−６−（４−ニトロベンジル）−１，３−ベンゾオキサゾール。（６６）。２ｍＬの無水ジオキサン中の（６５）（５０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルトリブチルスタンナン（９１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド（１１ｍｇ，１０％）の溶液を、９０℃にて２４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、２ｍＬの塩化メチレンで希釈し、シリカゲル分取プレートにより精製し、４０ｍｇ（６６）の黄色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０１８３】
４−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］メチル｝アニリン。ＢＡ−２２。
３ｍＬの酢酸エチル中の（６６）（４０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ，１０％）の懸濁液をＨ２（１気圧）下で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾去した。溶媒の蒸発後、４０ｍｇの粗物質を得た。シリカゲル分取ＴＬＣによる精製により３０ｍｇの生成物ＢＡ−２２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．ＨＰＬＣ９７％
【０１８４】
Ｎ−（４−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル］メチル｝フェニル）尿素。ＢＡ−２４。酢酸／水＝１：２（２ｍＬ）の混合物中のＢＡ−２２（２０ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、シアン酸ナトリウム（１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温にて３日間攪拌した。混合物を濃縮させ、水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗物質をシリカゲル分取ＴＬＣにより精製して１１ｍｇのＢＡ−２４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．２．６３（ｓ，３Ｈ），４．０２８（ｓ，２Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．１５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈｚ，８．４１（ｓ，１Ｈ）．
【０１８５】
ＢＡ−２３
【化３４】
0005524853.tif 000038
【０１８６】
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（６７）。
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（４７）（０．０５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１．５時間攪拌し、濃縮させた。水（２ｍＬ）を添加し、２８％ＮＨ４ＯＨ溶液でｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．０３５ｇ（９７％）の（６７）を黄色固体として得た。
【０１８７】
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール。（６８）。
冷却した（−８℃）リン酸（０．８ｍＬ，８５重量％溶液）中の（６７）（０．０３５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０３５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたり添加した。反応混合物を−４℃にて５分間攪拌し、その後に次亜リン酸（０．６ｍＬ）を添加し、室温まで加温した。水（５ｍＬ）を添加し、Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８に塩基性化し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０１８ｇ（５３％）の（６８）を淡黄色がかった褐色固体として得た。
【０１８８】
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニルアミン塩酸塩。ＢＡ−２３。
酢酸エチル（２．５ｍＬ）中の（６８）（０．０１８ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ−Ｃ（０．０８ｇ，１０％，湿分５０％）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下で５時間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮させた。残渣をエーテル（０．５ｍＬ）に溶解し、その後にエーテル（０．５ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を１時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテルでトリチュレートし（２×１ｍＬ）、乾燥させて、０．００７ｇ（３８％）のＢＡ−２３をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６９．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９２％．
【０１８９】
ＢＡ−２６
【０１９０】
ＢＡ−２７
【化３５】
0005524853.tif 000039
【０１９１】
４−（４−ニトロ−ベンジル）−フェニルアミン。（６９）。ＤＭＥ（１００ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及び水（３０ｍｌ）中の４−ニトロ塩化ベンジル（２．４４ｇ，２０ｍｍｏｌ，１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５ｇ，２２．８ｍｍｏｌ，１．１４当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３１ｇ，２．２ｍｍｏｌ，０．１当量）Ｋ３ＰＯ４（８．５ｇ，４５ｍｍｏｌ，２当量）の、反応混合物を、６５℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層を分離し、乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物を、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（６９）を得た（１．４ｇ，収率３０％）。
【０１９２】
６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（７０）。
酢酸（１０ｍｌ）中の化合物（６９）（０．７ｇ，３．１ｍｍｏｌ）、ＫＳＣＮ（６００ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ，２当量）の反応混合物に、０℃のシリンジで臭素を攪拌しながら滴下した。添加が完了した後、得られる混合物を室温にて出発物質が消費されるまで攪拌した（ＴＬＣによりモニターした）。混合物を水で希釈した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、Ｎ２流下で乾燥させて、目的生成物（７０）を得た（５２６ｍｇ，収率６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０１９３】
４−ブロモ−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（７１）。
化合物（７０）（９０６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に懸濁し、室温にて臭素をシリンジで滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水に注入し、固体を濾過により回収し、乾燥させた。８７０ｍｇの（７１）を７９％の収率で得た。
【０１９４】
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（７２）。
ジオキサン（４ｍＬ）及び２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ，６当量）中の、化合物（７１）（４３５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ボロン酸（２３０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，０．１当量）の反応混合物を、Ａｒ下の還流下で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）とに分液した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒の蒸発により残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（７２）を得た（４８８ｍｇ，収率７３％）。
【０１９５】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（７３）。化合物（７２）（３７９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、それに続いてＤＭＡＰ（１２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、更に０．５当量の（Ｂｏｃ）２Ｏを添加した。得られる混合物を４時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより残渣を精製して、ビス−Ｂｏｃ生成物を含む、２８１ｍｇの（７３）を得た。
【０１９６】
［６−（４−アミノ−ベンジル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（７４）。ビス−Ｂｏｃ保護された対応物を含有する化合物（７３）（２１１ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ，１０％，湿潤）を添加し、混合物をＨ２（１気圧）下で３時間攪拌した。触媒を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、２００ｍｇの所望の（７４）を定量的収量で得た。
【０１９７】
６−（４−アミノ−ベンジル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。ＢＡ−２６。
化合物（７４）（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル（ＥＡ）と重炭酸ナトリウムとに分液した。ＥＡ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣をエーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過により回収した。２０ｍｇの目的生成物ＢＡ−２６を、白色固体であるＨＣｌ塩として得た（収率８３％）。ＬＣＭＳ：９７．８％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１９８】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ウレイド−ベンジル）−ベンゾチアゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５）。ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中の化合物（７４）（３３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣＮ（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、この混合物を更なる水の添加によって希釈した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を展開系として用いる分取ＴＬＣプレートにより精製して、１８ｍｇの生成物（７５）を収率５９％で得た。
【０１９９】
｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−尿素。ＢＡ−２７。化合物（７５）（１８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチル（ＥＡ）と重炭酸ナトリウムとに分液した。ＥＡ層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により残渣を得、その残渣をエーテル中２Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿物を濾過により回収した。２０ｍｇの目的生成物ＢＡ−２７を、白色固体であるＨＣｌ塩として得た（収率１００％）。ＬＣＭＳ：９７．６％．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２００】
ＢＡ−２５
【０２０１】
ＢＡ−２８
【化３６】
0005524853.tif 000040
【０２０２】
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−ニトロ−ベンジル）−ベンゾチアゾール。（７６）。
化合物（７２）（１０９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（６０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。この混合物を６０℃にて３０分間攪拌した。室温まで冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去した。ジクロロメタン／ヘキサン（１：１次に１．５：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより残渣を精製して４０ｍｇの（７６）を収率３９％で得た。
【０２０３】
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニルアミン。ＢＡ−２５。
化合物（７６）（４０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ，１０％，湿潤）を添加し、混合物をＨ２（１気圧）下で２時間攪拌した（反応は完了しない）。触媒を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、その残渣を、ＤＣＭ／ヘキサン（１：１）を溶出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１０ｍｇの所望のＢＡ−２５を得た（収率３１％）。この生成物をエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌで処理することによりそのＨＣＬ塩に変換した。ＬＣＭＳ：９８％．１Ｈ  ＮＭＲ
【０２０４】
｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−尿素。ＢＡ−２８。
ＨＯＡｃ（０．１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の化合物ＢＡ−２５（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，ＨＣｌ塩）、ＮａＯＣＮ（１０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，７当量）の混合物を室温にて一晩攪拌した。次に、水を添加してこの混合物を希釈した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１）を展開系として用いる分取ＴＬＣプレートにより精製して、３．６ｍｇの生成物ＢＡ−２８を収率４０％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）．
【０２０５】
ＢＡ−２９
【０２０６】
ＢＡ−３０
【化３７】
0005524853.tif 000041
【０２０７】
４−（３−クロロ−フェニル）−６−［４−（３−エチル−ウレイド）−ベンジル］−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−２−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（７７）。
ピリジン（１．５ｍＬ）中の（４８）（０．０６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、イソシアン酸エチル（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて７２時間攪拌した後、濃縮させた。水（２０ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗白色固体を、１：１のヘキサン中酢酸エチルを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０５７ｇ（８０％）の（７７）をオフホワイト色固体として得た。
【０２０８】
１−｛４−［２−アミノ−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−３−エチル−尿素。ＢＡ−２９。
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（７７）（０．０５５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１．５時間攪拌し、濃縮させた。水（２ｍＬ）を添加し、２８％ＮＨ４ＯＨ溶液でｐＨ８に塩基性化し、１時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．０３８ｇ（８５％）のＢＡ−２９をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＹｅｓＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５５．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
【０２０９】
１−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェニル｝−３−エチル−尿素。ＢＡ−３０。
ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＢＡ−２９（０．０１６ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００７ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、６０℃にて１．０時間加熱し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．００８２ｇ（５３％）のＢＡ−３０を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４１．１（Ｍ＋１）ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
【０２１０】
ＢＡ−３２
【化３８】
0005524853.tif 000042
【０２１１】
メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸塩。（７８）。
３５ｍＬの塩化メチレン中の（６０）（１．４３ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（６０ｍｇ，１０％）及びＢＯＣ無水物（１．０８ｇ，４．９５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。ＴＬＣにより４０％の変換が示された。より多くのＤＭＡＰ（５００ｍｇ）及びＢＯＣ無水物（２５０ｍｇ）を添加し、反応混合物をもう１日間攪拌した。懸濁液を濾去し、固体を塩化メチレンで洗浄した。６９５ｍｇの出発物質を回収した。濾液を濃縮し、２０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５５ｍｇの生成物（７８）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルカルバメート。（７９）。
０℃の１５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（７８）（５６０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍ，２ｍＬ，３当量）を添加した。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。ＴＬＣにより４０％の変換が示された。より多くのＬｉＢＨ４（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にてもう１日間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、５ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７９０ｍｇの粗物質を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、４００ｍｇ生成物（７９）及び１１０ｍｇの出発物質（７８）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０２１３】
［４−（３−クロロ−フェニル）−６−（ジエトキシ−ホスホリルオキシメチル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（８０）。
０℃の１ｍＬの無水ＴＨＦ中の（７９）（１００ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０５５ｍｌ，１．５当量）及びＤＭＡＰ（４ｍｇ，１０％）の溶液に、ジエチルクロロリン酸塩（４６ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。反応物を５％  ＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２００ｍｇの粗物質（８０）を得た。これを次の段階に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）
【０２１４】
［６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾオキサゾール−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（８１）。
４ｍＬの無水トルエン中の（８０）（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９１ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１０２ｍｇ，０．４２９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した後、酢酸パラジウム（５ｍｇ，５％当量）及びトリフェニルホスフィン（２１ｍｇ，２０％当量）を添加し、混合物を５時間９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。５％ＭｅＯＨ／塩化メチレンを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して、１２０ｍｇの生成物（８１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０２１５】
６−（４−アミノベンジル）−４−（３−クロロフェニル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２−アミン。ＢＡ−３２。
１．５ｍＬの塩化メチレン中の（８１）（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の０．５５ｍＬのＨＣｌ  ４Ｎを添加した。溶液は懸濁液となり、これを室温にて一晩攪拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾去した。固体をエーテルでトリチュレートし、濾過後に３５ｍｇのＢＡ−３２をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３５０（Ｍ＋１），８７％．
【０２１６】
ＢＡ−３３
【化３９】
0005524853.tif 000043
【０２１７】
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン。（８２）。
（４３）（０．４ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１）（０．２９ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０４ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて反応物を１８０℃にて１５分間攪拌した。更に３回の運転（０．５ｇ規模のＭＲ−４９，合計１．９ｇ）を同様の条件下で行った。全４回の運転から得た反応混合物を濃縮させた。水（８０ｍＬ）及びジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．１８ｇ（５５％）の（８２）を粘性液体として得た。
【０２１８】
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−メチルベンゾチアゾール（８３）。
ジオキサン（４０ｍＬ）中の（８２）（０．９８６ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、６０℃にて１．０時間加熱し、濃縮させた。１：１のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して０．５７ｇ（６１％）の（８３）を淡橙色固体として得た。
【０２１９】
６−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール。（８４）。
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の（８３）（０．５７ｇ，２。０５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．３７ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．０１ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をＮ２下８０℃にて１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物（１：１，８ｍＬ）に溶解させ、１０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して０．４４ｇ（４９％）の（８４）を淡黄色固体として得た。
【０２２０】
１−［５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル］−３−エチル−尿素塩酸塩。ＢＡ−３３。
【０２２１】
工程−１。５−トリブチルスタンナニル−ピリジン−２−イル）−尿素。（８５）
ピリジン（２．５ｍＬ）中の５−ヨード−ピリジン−２−イルアミン（０．５ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）に、イソシアン酸エチル（０．２４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて７２時間攪拌し、濃縮させた。水（４０ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．６１ｇ（９２％）の１−エチル−３−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−尿素、ＭＲ−６６を、白色固体として得た。ジオキサン（２５ｍＬ）中のＭＲ−６６（０．５ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）及びビス−トリブチル錫（５．６ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）に、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．２８ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。この反応物をＡｒ下で９０℃にて２０時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ヘキサン中の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．４１ｇ（５３％）の（８５）を粘性液体として得た。
【０２２２】
工程−２。ＢＡ−３３。ジメトキシエタン（２ｍＬ）中の（８４）（０．０６５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）及び（８５）（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（０．００６ｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを２分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いてこの反応物を１２０℃にて１５分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ヘキサン中の３０％酢酸エチル−ジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して０．０４２ｇの淡橙色固体を得た。この固体をエーテル（１．５ｍＬ）に懸濁し、その後にエーテル（０．７ｍＬ）中の２Ｍ  ＨＣｌを添加した。反応混合物を１時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテル（２×１ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて０．０２２ｇ（２５％）のＢＡ−３３を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４１．００（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７％．
【０２２３】
ＢＡ−３８
【化４０】
0005524853.tif 000044
【０２２４】
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール塩酸塩。（ＢＡ−３８）。（８４）（０．０６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１）（０．０４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（０．０７ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，０．５ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて、反応物を１５０℃で１５分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して０．０３６ｇ（５６％）の目的化合物（ＢＡ−３８，遊離塩基）を粘性液体として得た。このエーテル（２．０ｍＬ）中の遊離塩基（０．０３４ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）に、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。エーテル層をデカントし、エーテル（２×２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて０．０３５ｇ（９４％）のＢＡ−３８、ＨＣｌ塩をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８５．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９６％．
【０２２５】
ＢＡ−３９
【化４１】
0005524853.tif 000045
【０２２６】
３−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−フェノール。ＢＡ−３９。
（８４）（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（１）（０．０４６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（０．０９５ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１．０ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて、この反応物を１６０℃にて２０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して０．０５６ｇ（６８％）のＢＡ−３９を粘性液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７１．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：＞９９％．
【０２２７】
ＢＡ−４０
【化４２】
0005524853.tif 000046
【０２２８】
｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸エチルエステル、ＢＡ−４０。
工程−１（８６）。ピリジン（２．５ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（０．２ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）に、クロロ蟻酸エチル（０．１５ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、濃縮させた。水（１．０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１．０ｍＬ）を添加し、１．０時間攪拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、０．１６ｇ（６０％）の（８６）を白色固体として得た。
ＢＡ−４０：（８４）（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＭＲ−７５（０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（０．０９５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１．０ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて反応物を１６０℃にて２０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、それに続いてメタノールでトリチュレートして０．０３ｇ（３０％）のＢＡ−４０をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４４２．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８６％．
【０２２９】
（８４）を用いてＢＡ−４０と同じ手順に従った。
【０２３０】
スキーム．ピペラジン類似体
【０２３１】
ＢＡ−３１
【０２３２】
ＢＡ−４３
【０２３３】
ＢＡ−４４
【０２３４】
ＢＡ−４５
【０２３５】
ＢＡ−４６
【０２３６】
ＢＡ−４７
【０２３７】
ＢＡ−４８
【０２３８】
ＢＡ−４９
【０２３９】
ＢＡ−５０
【化４３】
0005524853.tif 000047
【０２４０】
ＢＡ−４８
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾチアゾール。ＢＡ−４８。
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中のピペラジン（８２１ｍｇ，９．５３ｍｍｏｌ，１０当量）の溶液に、室温にて５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（８４）（３４０ｍｇ，０．９５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物を濃縮させ、水で希釈し、濾過して固体の粗物質を得た。これを５ｍＬのエーテルでトリチュレートし、濾過及び乾燥の後、２８０ｍｇ（８１．４％）のＢＡ−４８を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６２（Ｍ＋１），９９％．
【０２４１】
ＢＡ−４９
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル。ＢＡ−４９。
１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中のＢＡ−４８（９８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてピリジン（３５ｍｇ，３６μＬ，２当量）を添加した。この混合物を０℃まで冷却し、エチルクロロホルメート（４８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約１００ｍｇの粗物質を得た。シリカゲル分取プレートによる精製により、８０ｍｇ（８４．２１％）のＢＡ−４９を白色泡沫として得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３４（Ｍ＋１），１００％．
【０２４２】
ＢＡ−３１
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド。ＢＡ−３１。
１．５ｍＬの塩化メチレン中のＢＡ−４８（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトリメチルシリルイソシアネート（４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を徐々に添加することによりクエンチし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約１００ｍｇの粗物質を得た。シリカゲル分取プレートによる精製により、２０ｍｇ（２５．６％）のＢＡ−３１を白色固体として得た、２５。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０５（Ｍ＋１），９２％．
【０２４３】
ＢＡ−４３
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾチアゾール。ＢＡ−４３。
１．５ｍＬの塩化メチレン中のＢＡ−４８（４５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１２ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を濃縮させ、酢酸エチルに再び溶解させ、水で洗浄した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約５０ｍｇの固体のＢＡ−４３を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６３（Ｍ＋１），９７％．
【０２４４】
ＢＡ−４４
１−｛４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン。ＢＡ−４４。
１．５ｍＬの塩化メチレン中のＢＡ−４８（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のピリジン（２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて塩化アセチル（２６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３時間攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約８０ｍｇの粗物質を得た。５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲル分取プレートによる精製により、４０ｍｇ（４５％）のＢＡ−４４を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０５（Ｍ＋１），１００％．
【０２４５】
ＢＡ−５０
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンゾチアゾール。ＢＡ−５０。
ＢＡ−４８（６０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、０．１ｍＬの蟻酸及び０．１ｍＬのホルムアルデヒドを含有する小型のバイアルを密封し、マイクロ波のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて１６０℃にて４０分加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を用いて反応混合物をｐＨ＝８に塩基性化し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、約６０ｍｇの粗物質を得た。５％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲル分取プレートによる精製によって５０ｍｇ（７９％）のＢＡ−５０を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７６（Ｍ＋１），９２．５％．
【０２４６】
ＢＡ−４７
工程−１：［１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（８７）。
３ｍｌの塩化メチレン中の（８４）（１１４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び４（Ｎ−ＢＯＣアミノ）ピペリジン（６８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を濃縮させて、２００ｍｇの泡沫状の粗物質（８７）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
【０２４７】
工程−２：［１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＢＡ−４７。
２ｍＬの塩化メチレン中の（８７）（１９５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ１．１ｍＬを添加した。反応混合物を室温にて８時間攪拌した。混合物を濃縮させ、固体の残渣を５ｍＬのエーテルでトリチュレートして１９０ｍｇの目的生成物ＢＡ−４７をＨＣｌ塩として得た。飽和ＮａＨＣＯ３を用いて少量を遊離塩基に変換した。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７６（Ｍ＋１），１００％．
【０２４８】
ＢＡ−４５
｛１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸エチルエステル。ＢＡ−４５。１．５ｍＬの無水ＴＨＦ中のＢＡ−４７（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び０℃のエチルクロロホルメート（６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。混合物を濃縮させ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗物質をエーテルでトリチュレートすることにより、３０ｍｇの固体のＢＡ−４５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）：４４８（Ｍ＋１），１００％．
【０２４９】
ＢＡ−４６
［１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペリジン−４−イル］−尿素。ＢＡ−４６。
１．５ｍＬの塩化メチレン中のＢＡ−４７（６０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）及び０℃のトリメチルシリルイソシアネート（５０ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液をゆっくり添加することにより混合物をクエンチし、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。シリカゲル分取プレートによる精製により１５ｍｇの生成物ＢＡ−４６を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ−（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１９（Ｍ＋１），１００％．
【０２５０】
ＢＡ−５２
【化４４】
0005524853.tif 000048
４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−ピペラジン−１−イルメチル−ベンゾチアゾール：ＢＡ−４８。
テトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）中の（８４）（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中のピペラジン（１）（０．２４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたり添加した。反応物を室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）、水（２×２ｍＬ）その後にエーテル（２×２ｍＬ）で洗浄した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、０．０８６ｇ（８５％）のＢＡ−４８を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）．
【０２５１】
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド塩酸塩。ＢＡ−５２。
ピリジン（１．５ｍＬ）中のＢＡ−４８（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に、イソシアン酸エチル（０．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、濃縮させた。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌し、濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄した。残渣をジクロロメタンに溶解し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。粗黄色固体を、ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより精製して、０．０６ｇの淡黄色固体を得た。淡黄色固体をエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮させ、その後に真空乾燥させて、０．０６ｇ（６３％）のＢＡ−５２をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３３．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８８％．
【０２５２】
ＢＡ−５１
【化４５】
0005524853.tif 000049
【０２５３】
（ＭＲ７７）。｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−カルバミン酸エチルエステルの合成：臭化ベンジル（８４）（０．０８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−尿素（１）（０．０７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０２６ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＰＯ４（０．０９５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（３．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１．５ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて、反応物を１２０℃にて２０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、それに続いてジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０１５ｇ（１６％）のＢＡ−５１を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．０６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１２．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７％．
【０２５４】
ＢＡ−５３
【化４６】
0005524853.tif 000050
【０２５５】
（ＭＲ９１）５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンの合成：
ジオキサン中（３０ｍＬ）のＭＲ４９（１．０ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、６０℃にて１．５時間加熱し、濃縮させた。１：１のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．４５ｇ（４７％）のＭＲ９１を赤味がかった橙色固体として得た。
【０２５６】
（ＭＲ９２）３−（５−フルオロ−６−メチル−ベンゾチアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルの合成：
ＭＲ９１（０．４４ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１）（０．３２ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．２３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて、反応物を１８０℃にて１５分間攪拌した。反応混合物を濃縮させた。水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。１：１のジクロロメタン−ヘキサン、その後に８０％ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．３９ｇ（８１％）のＭＲ９２をオフホワイト色固体として得た。
【０２５７】
（ＭＲ９３）３−（６−ブロモメチル−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−４−イル）−ベンゾニトリルの合成：
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中のＭＲ９２（０．３９ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．２７ｇ，１．５３ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．０４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下８０℃にて５時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン及びヘキサンの混合物（１：１，８ｍＬ）に溶解し、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２１ｇ（４１％）のＭＲ９３を白色固体として得た。
【０２５８】
（ＭＲ９４）３−［６−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−５−フルオロベンゾチアゾール−４−イル］−ベンゾニトリルの合成：
ＭＲ９３（０．２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（２）（０．１５ｇ，０．７ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（８．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，４．０ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩ）を用いて、反応物を１２０℃にて２０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、それに続いてジクロロメタン中６％メタノールを用いる分取ＴＬＣにより残渣を精製して、０．０８ｇ（３９％）のＭＲ９４をオフホワイト色固体として得た。
【０２５９】
（ＭＲ９５）１−｛５−［４−（３−シアノ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素の合成：
ピリジン（１．５ｍＬ）中のＭＲ９４（０．０７５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）に、イソシアン酸エチル（０．０４４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、濃縮させた。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌し、濾過し、水（５ｍＬ）、酢酸エチル（２×５ｍＬ）、その後にエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、０．０３６ｇ（４０％）のＭＲ９５を白色固体として得た。
【０２６０】
（ＭＲ９６）。１−｛５−［４−（３−シアノ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素塩酸塩（ＢＡ−５３）の合成：
エーテル（１．０ｍＬ）中のＭＲ９５（０．０３２ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）に、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮させ、その後に真空乾燥させて０．０３６ｇ（９８％）のＭＲ９６をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．０８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３２．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９２％．
【０２６１】
ＢＢ−０１
【化４７】
0005524853.tif 000051
【０２６２】
（ＭＲ９７）４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾールの合成：
ＭＲ７０（０．６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸（２）（０．２４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）に、トルエン（２０．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、その後にＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液，１．７ｍＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。その後、反応物を８０℃にて１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．４８ｇ（７６％）のＭＲ９７をオフホワイト色固体として得た。
【０２６３】
（ＭＲ９８）。１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸（ＢＢ−０１）の合成：
ＭＲ９７（０．０７ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びＤ，Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．０６ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．１４ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃にて２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０２２ｇ（２３％）のＢＢ−０１を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．８（ｍ，２Ｈ），２．３−２．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５４．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９％．
【０２６４】
ＢＢ−０３
【化４８】
0005524853.tif 000052
【０２６５】
（ＭＲ１００）。（Ｓ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（ＢＢ−０３）の合成：
ＭＲ９７（０．１５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（２）（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３１ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１６０℃にて３０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、０．１８ｇ（９４％）のＢＢ−０３を淡い黄色がかった褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，４Ｈ），６．８−６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４−３．６５（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４６８．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９％
【０２６６】
ＢＡ−５４
【化４９】
0005524853.tif 000053
【０２６７】
（ＭＲ１０１）。１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（ＢＡ−５４）の合成：
冷却し（０℃）、攪拌した、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮａＨ（０．０３４ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中のピロリジン−２−オン（０．０７ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、０．５時間攪拌した。再び冷却し（０℃）、その後にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＭＲ７０（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたり添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、２時間攪拌した。砕氷水に注入し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中１％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０８７ｇ（５８％）のＢＡ−５４を粘性液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６２（ｍ，４Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５−２．０６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６１．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２６８】
ＢＡ−５５
【化５０】
0005524853.tif 000054
【０２６９】
（ＭＲ１０２）。｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン（ＢＡ−５５）の合成：
ＭＲ９７（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に、メタノール中のジメチルアミンの２Ｍ溶液（２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｔｉａｔｏｒ  ＩＩマイクロ波オーブンを用いて１４０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残基を精製して０．０６ｇ（５６％）のＢＡ−５５をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９８．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２７０】
ＢＡ−５７
【化５１】
0005524853.tif 000055
【０２７１】
（ＭＲ１０３）。４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール塩酸塩（ＢＡ−５７）の合成：
ＭＲ９７（０．１３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０７ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．２７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１００℃にて１時間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０６ｇ（４１％）の泡沫状の固体を得た。固体をエーテル（２ｍＬ）に懸濁し、その後に２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテル（２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて０．６ｇ（９８％）のＢＡ−５７をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，４Ｈ），１．９２−２．７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４２４．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８７．４％．
【０２７２】
ＢＡ−５８
【化５２】
0005524853.tif 000056
【０２７３】
（ＭＲ１０４）４−ブロモ−６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミンの合成：
酢酸（２１０ｍＬ）中の６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イルアミン（１０．０ｇ，６０．８９ｍｍｏｌ）の加熱し（８０℃）攪拌した溶液に、酢酸（４０ｍＬ）中の臭素（１９．４６ｇ，１２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分にわたり添加した。反応混合物を８０℃にて２０時間攪拌して、室温まで冷却し、その後に砕氷水（４００ｍＬ）に注入した。水酸化アンモニウム溶液（２８％）を添加してｐＨ８とし、２時間攪拌した。濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１３．５ｇ（９１％）のＭＲ１０４を褐色固体として得た。
【０２７４】
（ＭＲ１０５）４−ブロモ−６−メチル−ベンゾチアゾールの合成：
ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＭＲ１０４（１３．４ｇ，５５．１１ｍｍｏｌ）に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２５ｇ，６０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、６０℃にて１．０時間加熱し、濃縮させた。１：１のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、４．４５ｇ（３４％）のＭＲ１０５を橙色固体として得た。
【０２７５】
（ＭＲ１０６）４−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−ベンゾチアゾールの合成：
ＭＲ１０５（２．０３ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（２）（１．５１ｇ，９．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）に、トルエン（８０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＣＯ３溶液（８．８ｍＬ，１７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。反応物をＡｒ下８０℃にて２０分間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、２．２３ｇ（９８％）のＭＲ１０６を褐色粘性液体として得た。
【０２７６】
（ＭＲ１０７）６−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾールの合成：
ＣＣｌ４（５０ｍＬ）中のＭＲ１０６（２．２ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１．５４ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下８０℃にて１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣をヘキサン中の２０％酢酸エチルでトリチュレートして、２．９ｇ（９９％）のＭＲ１０７を淡褐色固体として得た。
【０２７７】
（ＭＲ１０８）４−（４−（３−クロロ−フェニル）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾールの合成：
ＭＲ１０７（２．８ｇ，８．２７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ピリジルボロン酸（１．２８ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４８ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に、トルエン（６０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＣＯ３溶液（８．３ｍＬ，１６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。反応物をＡｒ下８０℃にて３時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、１．５３ｇ（５３％）のＭＲ１０８を淡黄色固体として得た。
【０２７８】
（ＭＲ１０９）。｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン塩酸塩（ＢＡ−５８）の合成：
ＭＲ１０８（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）に、メタノール中のジメチルアミンの２Ｍ溶液を添加した（２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）。バイアルを密封し、１５０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１１６ｇ（７５％）のゴム状の固体を得た。この固体をエーテル（２ｍＬ）に懸濁し、その後に２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル（０．８ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし（２ｍＬ）、乾燥させて０．１１８ｇ（９８％）のＢＡ−５８を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９２−８．０（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，２１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３８０．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９５．７％；ＨＰＬＣ  ９３．６１％純度．
【０２７９】
ＢＡ−５９
【化５３】
0005524853.tif 000057
【０２８０】
（ＭＲ１１０）４−（３−クロロ−フェニル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンゾチアゾール塩酸塩（ＢＡ−５９）の合成：
ＭＲ１０８（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．０９ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３２ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１００℃にて１時間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（２×４ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中２％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１０３ｇ（６０％）の粘性液体を得た。この粘性液体（０．０９ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍＬ）に懸濁し、その後に２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし（２ｍＬ）、乾燥させて、０．９ｇ（９４％）のＢＡ−５９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４８１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．４−３．５６（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４０６．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．１％．
【０２８１】
ＢＡ−５５
【化５４】
0005524853.tif 000058
【０２８２】
（ＭＲ１０２）。｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−ジメチル−アミン塩酸塩（ＢＡ−５５）の合成：
エーテル（２ｍＬ）中のＭＲ１０２（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に、その後に、２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし（２ｍＬ）、乾燥させて、０．１１ｇ（９８％）のＢＡ−５５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３９８．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．９％；ＨＰＬＣ  ９８．５％純度．
【０２８３】
ＢＡ−６０
【化５５】
0005524853.tif 000059
【０２８４】
（ＭＲ１１２）５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−カルボニトリル（ＢＡ−６０）の合成：
ＭＲ７０（０．８ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（２）（０．５７ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）に、トルエン（３０．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、その後にＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液，２．５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。その後に、反応物を８０℃にて１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を水で希釈し（４０ｍＬ）、酢酸エチルで抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．６２ｇ（７３％）のＢＡ−６０を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：３７８．０（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０２８５】
ＢＡ−６１
【化５６】
0005524853.tif 000060
【０２８６】
（ＭＲ１１３）６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−イルメチル）−４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール塩酸塩（ＢＡ−６１）の合成：
ＭＲ９７（０．１５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．０７ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．３１ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、８５℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、それに続いて１：１のヘキサン中の酢酸エチルを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０２２ｇ（１３％）のオフホワイト色固体を得た。この固体をエーテル（２ｍＬ）に懸濁し、その後に２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテルでトリチュレートし（２ｍＬ）、乾燥させて、０．０２３ｇ（９８％）のＢＡ−６１をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，３Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４１０．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：８７％．
【０２８７】
ＢＡ−６３
【化５７】
0005524853.tif 000061
【０２８８】
（ＭＲ１１４）５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（ＢＡ−６３）の合成：
ＭＲ７０（０．８１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（２）（０．５６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．１３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．９６ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＥ（２０．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１，１０．０ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを５分間通した。反応物を攪拌し、８０℃にて４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。ジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．３１ｇ（３７％）のＢＡ−６３を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），８．１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３７０．２（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８％．
【０２８９】
ＢＡ−６４
【化５８】
0005524853.tif 000062
【０２９０】
（ＭＲ１１４）。Ｎ−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド塩酸塩（ＢＡ−６４）の合成：
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のジメチルアミノ−酢酸（０．０４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（０．１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間攪拌し、濃縮させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加し、その後にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＭＲ１１４（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、それに続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間攪拌し、その後に水（４ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で再び洗浄した。合わせた有機層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０２７ｇ（２２％）のオフホワイト色固体を得た。固体（０．０２６ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をエーテル（２ｍＬ）に懸濁し、その後に２Ｍ  ＨＣｌ−エーテル（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌し、その後に濃縮し、再びエーテル（２ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、０．０２９ｇ（９８％）のＢＡ−６４をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．８６  ９ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ−）：４１１．２（Ｍ−１），ＬＣ−ＭＳ：９６％．
【０２９１】
ＢＡ−６６
【化５９】
0005524853.tif 000063
【０２９２】
（ＭＲ１１６）Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル）−アセトアミドの合成：
酢酸（２０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニルアミン（１０．０ｇ，３７．７４ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（５．０ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、９０℃にて３０分間加熱し、室温まで冷却し、その後に砕氷水（３００ｍＬ）に注入した。白色固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１２．０ｇ（９９％）のＭＲ１１６を白色固体として得た。
【０２９３】
（ＭＲ１１７）Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−メチル−フェニル）−チオアセトアミドの合成：
トルエン（２０ｍＬ）中のＭＲ１１６（１．０ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）に、ローソン試薬（０．６６ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、還流にて２．５時間加熱し、濃縮させた。１：１のジクロロメタン−ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．９８ｇ（９３％）のＭＲ１１７を白色固体として得た。
【０２９４】
（ＭＲ１１８）４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾチアゾールの合成：
ＤＭＥ（８ｍＬ）中のＭＲ１１７（０．６３ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（０．０４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、８５℃にて２０時間加熱し、セライトで濾過し、濃縮させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．４１ｇ（８７％）のＭＲ１１８を淡黄色粘性液体として得た。
【０２９５】
（ＭＲ１１９）４−（３−クロロ−フェニル）−２，６−ジメチル−ベンゾチアゾールの合成：
ＭＲ１１８（０．６５ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（２）（０．４６ｇ，２．９５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ−３Ｐ）４（０．１６ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）に、トルエン（４０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び２Ｍ  ＮａＣＯ３溶液（２．７ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。反応物をＡｒ下８５℃にて３時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。１：１のヘキサン中ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．７ｇ（９８％）のＭＲ１１９を粘性液体として得た。
【０２９６】
（ＭＲ１２０）６−ブロモメチル−４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ベンゾチアゾールの合成：
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中のＭＲ１１９（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）に、過酸化ベンゾイル（０．０２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下８０℃にて１時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮させた。残渣を１：１のヘキサン中ジクロロメタンでトリチュレートし、濃縮して、０．４ｇ（９８％）のＭＲ１２０を淡褐色固体として得た。
【０２９７】
（ＭＲ１２１）。５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イルアミン（ＢＡ−６６）の合成：
ＭＲ１２０（０．４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（２）（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）及び（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．０６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３溶液（２Ｍ，１．１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）に、トルエン（４０．０ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）を添加した。攪拌した反応物にＡｒガスを１５分間通した。反応物を攪拌し、８０℃にて３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後にジクロロメタン中の５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して０．２６ｇ（６３％）のＢＡ−６６を淡黄色ゴム状の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：３６６．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９６．５％．
【０２９８】
ＢＡ−６７
【化６０】
0005524853.tif 000064
【０２９９】
（ＭＲ１２２）。１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−３−エチル−尿素（ＢＡ−６７）の合成：
ピリジン（２．５ｍＬ）中のＭＲ１２１（０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）に、イソシアン酸エチル（０．１５ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて７２時間攪拌し、濃縮させた。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５時間攪拌し、濾過し、水（５ｍＬ）、その後にエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた。熱酢酸エチルから再び再結晶させて、０．０８３ｇ（２８％）のＢＡ−６７を淡黄色結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．０８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３７．１（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％；ＨＰＬＣ９８．７％純度．
【０３００】
ＢＢ−０４
【化６１】
0005524853.tif 000065
【０３０１】
（ＭＲ１２４）。（Ｓ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸（ＢＢ−０４）の合成：
ＭＲ９７（０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．１６ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．６１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１５０℃にて３０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０５７ｇ（１６％）のＢＢ−０４を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６−４．７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．３−２．６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５４．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％．
【０３０２】
ＢＢ−０５
【化６２】
0005524853.tif 000066
【０３０３】
（ＭＲ１２５）。（Ｒ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸（ＢＢ−０５）の合成：
ＭＲ９７（０．３ｇ，０．８ｍｍｏｌ）及びＤ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．１６ｇ，１．６１ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．６１ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１００℃にて３０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０７４ｇ（２０％）のＢＢ−０５をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：１２．９８（ｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５４．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：１００％；ＨＰＬＣ  ９７．５％純度．
【０３０４】
ＢＡ−７４
【化６３】
0005524853.tif 000067
【０３０５】
（ＭＲ１２６）。（Ｓ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（ＢＡ−７４）の合成：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＭＲ１２４（０．２８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、その後にイソブチルクロロホルメート（０．１ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて３０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（２８％，２．０ｍＬ）を添加し、室温まで加温し、１８時間攪拌した。有機層を分離し、水層をエーテル（６ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後にジクロロメタン中の５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．０５９ｇの白色固体を得た。この固体をエーテル（２．０ｍＬ）に懸濁し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、０．０６ｇ（２１％）のＢＡ−７４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８９−４．０５（ｍ，２Ｈ），２．３−２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５３．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９９．５０％；ＨＰＬＣ  ９８．７％純度．
【０３０６】
ＢＡ−７５
【化６４】
0005524853.tif 000068
【０３０７】
（ＭＲ１２８）。（Ｒ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸アミド塩酸塩（ＢＡ−７５）の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＭＲ１２５（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の冷却した０℃の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、その後にイソブチルクロロホルメート（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて４５分間攪拌した。水酸化アンモニウム（２８％，４．０ｍＬ）を添加し、室温まで加温し、１．５時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。純粋な酢酸エチルに対して１：１のヘキサン中酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後にジクロロメタン中の５％メタノールを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．１７ｇの白色固体を得た。この固体をエーテル（３．０ｍＬ）に懸濁し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、０．１８ｇ（３６％）のＢＡ−７５を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：９．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２１（ｓ，２Ｈ），４．０−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５３．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９７．８％；ＨＰＬＣ  ９７．４％純度．
【０３０８】
ＢＢ−０８
【化６５】
0005524853.tif 000069
【０３０９】
（ＭＲ１２９）４−（３−クロロ−フェニル）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イルメチル）−２−メチル−ベンゾチアゾールの合成：
反応工程式１７に記載される手順に従って調製する。
【０３１０】
（ＭＲ１３０）。（Ｓ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸塩酸塩（ＢＢ−０８）の合成：
ＭＲ１２９（０．２８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びＬ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．１５ｇ，１．５２ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．５８ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１５０℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の５％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．２２ｇの白色固体を得た。この固体をエーテル（４．０ｍＬ）に懸濁し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、０．２２ｇ（６４％）のＢＢ−０８を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ４Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９８−４．２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５０．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．３％．
【０３１１】
ＢＢ−０９
【化６６】
0005524853.tif 000070
【０３１２】
（Ｒ）−１−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−２−カルボン酸塩酸塩（ＢＢ−０９）の合成：
ＭＲ１２９（０．３７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＤ−アゼチジン−２−カルボン酸（２）（０．２ｇ，２．０１ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．７６ｇ，５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を攪拌し、１５０℃にて１５分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し（８ｍＬ）、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の３％メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．２１４ｇの白色固体を得た。この固体をエーテル（４．０ｍＬ）に懸濁し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（１．８ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、Ｎ２流下で濃縮し、その後に真空乾燥させて、０．２１ｇ（４７％）のＢＢ−０９を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ４Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８６−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９−４．２５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４５０．０（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８．３％．
【０３１３】
ＢＢ−０６
【化６７】
0005524853.tif 000071
【０３１４】
（ＪＢ−１５９）−Ｍｕｎａｇａｌａ  Ｒａｏにより既に合成された（実験の項参照）。注記−本発明者は、右側部分全体をボロン酸エステルとして合成し、その後に最終工程としてＰｄカップリングを行うことを伴う、より高い収率の手順を有する。
【０３１５】
（ＪＢ−１６０）。Ｎ−｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（ＢＢ−０６）のＮ−酸化物の合成：
攪拌棒を装備した８ｍＬバイアルの中に、ＪＢ−１５９（５０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．１ｍＬ）を入れた。この溶液を０℃に冷却し、その後３−クロロ過安息香酸（最大７７％）（１２．３ｍｇ，０．０５５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで２時間加温した。５％炭酸カリウム水溶液（３ｍＬ）で反応をクエンチし、層を分離した。水性部分をジクロロメタン（４ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮させた。１０％メタノール／ＤＣＭを溶出剤として用いる分取ＴＬＣ（２０×２０ｃｍ、１５００ミクロン）により粗物質を精製して、１０ｍｇのＢＢ−０６を黄色固体として収率１９％で生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７（ｓ，６Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９，４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４７１．０（Ｍ＋１）ＬＣ／ＭＳ：９５％
【０３１６】
ＢＡ−７３
【化６８】
0005524853.tif 000072
【０３１７】
ＢＯＣ保護された中間体の合成：
０〜５℃の２ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）の懸濁液に、ＭＯ−６４（１．５７ｍｍｏｌ，１．０５当量）、及びＭＯ−７１（１．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液を添加した。結果として得られる溶液を０〜５℃にて２０分間攪拌し、それらを周囲温度で４時間攪拌した。反応物を１０ｍＬの１５％塩化アンモニウムで希釈し、水性部分を２部の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水及びブラインの一部で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ＢＯＣ保護された中間体を収率８２％で得た。１ＨＮＭＲ，ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４８（Ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５７（Ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０３１８】
１−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（ＢＡ−７３）の合成：
【０３１９】
ＢＯＣ保護された中間体（１．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の過剰なトリフルオロ酢酸で周囲温度にて２．５時間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルにとり、水溶液（the aqueous）のｐＨが８〜９となるまで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機物を水及びブラインの一部で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を油状物質として収率６３％で得た。１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．４８（Ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ（８４．４％）ＡＰＣＩ＋−found：３７６．０calc’d：３７５．９ｍ／ｚ
【０３２０】
ＢＡ−７２
【化６９】
0005524853.tif 000073
【０３２１】
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド（ＢＡ−７２）の合成：
周囲温度の０．７ｍＬのピリジン中のＢＡ−７３（０．１９ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、イソシアン酸エチル（０．５８ｍｍｏｌ，３当量）を添加し、得られる混合物を周囲温度にて１８時間攪拌した。反応物を水（１０ｍＬ）に注入し、固体を濾過し、２部の水で洗浄し、酢酸エチル蒸気の上で真空乾燥させて、標題化合物ＢＡ−７２を固体として収率５０％で得た。１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６（ｔ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．７５  （ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６０（Ｍ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（８７．８％）：ＡＰＣＩ＋found：４４７．１calc’d：４４６．９ｍ／ｚ
【０３２２】
ＢＡ−７１
【化７０】
0005524853.tif 000074
【０３２３】
４−［４−（３−クロロ−フェニル）−５−フルオロ−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピペラジン−２−オン（ＢＡ−７１）の合成：
２ｍＬのテトラヒドロフラン中のＭＯ−６４（０．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（１．８ｍｍｏｌ，５．６当量）及び２−オキソ−ピペラジン（０．９６ｍｍｏｌ，３当量）の混合物を周囲温度にて４時間攪拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、２０分間攪拌した。固体を濾過により回収し、２部の水、２部のヘキサンで洗浄し、３５〜４０℃にて１８時間真空乾燥させて、標題化合物ＢＡ−７１を固体として収率６２％で得た。１ＨＮＭＲ，ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：２．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．４４（Ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，０．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４７（Ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（９２．８％）：ＡＰＣＩ＋found：３７６．０calc’d：３７５．９ｍ／ｚ
【０３２４】
ＢＢ−０７
【化７１】
0005524853.tif 000075
【０３２５】
（｛５−［４−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イルメチル］−ピリジン−２−イル｝−メチル−アミノ）−酢酸（ＢＢ−０７）の合成：
ＭＲ１２９（０．２３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）及びメチルアミノ−酢酸（２）（０．１１ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．４４ｍｌ，５当量）を添加した。反応混合物を攪拌し、１５０℃にて２０分間加熱した。室温まで冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ（２×４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ジクロロメタン中の７．５％メタノールを用いるシリカゲル分取プレートにより残渣を精製して、ＢＢ−０７（０．１６ｇ）を粘着性の固体として得た。これを２５％エーテル／ヘプタン（４．０ｍＬ）でトリチュレートして１００ｍｇの生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１２５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）：４３８（Ｍ＋１），ＬＣ−ＭＳ：９８％．
【表４】
0005524853.tif 000076
0005524853.tif 000077
0005524853.tif 000078
【０３２６】
本発明の方法は組成物及び剤形に平行する。本方法は、治療を必要とする患者に治療上有効な量の本発明に従う化合物を投与することを含む。本発明はまた、ホスホジエステラーゼ４を阻害するための方法を提供する。
【０３２７】
ＰＤＥ４酵素のためのインビトロアッセイ。ＰＤＥ４酵素のインビトロでの活性及び本発明に記載する治療薬のインビトロでの効力は、実時間の酵素共役分光学的アッセイを用いて測定した。３つの異なる共役酵素を用いることにより、ＰＤＥ４反応産物を、還元型β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）の酸化と共役させ、その散逸を３４０ｎＭで分光学的にモニターすることができる。
【０３２８】
アッセイの説明。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１６ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び８０ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液Ａを調製して室温で保存する。５０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）を含有する緩衝液Ｂを調製して、室温で保存する。以下の試薬：すなわち、アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）、サイクリックアデノシン−５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）及びＮＡＤＨ、の原液を緩衝液Ｂ中に調製して−２０℃で保存する。アッセイミックスは、緩衝液Ａ、トリクロロエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）、ＡＴＰ、ＰＥＰ、ＮＡＤＨ、ミオキナーゼ（ＭＫ）、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）及びＰＤＥ４を混合して最終容積２０ｍＬ（これは単回の９６−ウェルアッセイプレートには十分である）とすることにより調製する。１：１  ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物中のアッセイミックス（１８０μＬ）及び被験物質（１０μＬ）を、室温で１０分間プレインキュベートする。ｃＡＭＰ（１０μＬ）添加により酵素反応を開始する。アッセイ（２００μＬ／ウェル）中の全成分の最終濃度は次のとおりである：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、５ｍＭ  ＴＣＥＰ、２．５％ＤＭＳＯ、０．４ｍＭ  ＮＡＤＨ、１ｍＭ  ＰＥＰ、０．０４ｍＭ  ＡＴＰ、５ユニットＭＫ、１ユニットＰＫ、１ユニットＬＤＨ及び適当量のＰＤＥ４。反応プログレス曲線は、３４０ｎＭの吸光度を測定できるプレートリーダーでモニターする。３４０ｎｍの吸光度の減少は、ＮＡＤＨの酸化によるものである。被験物質を含有しない陽性対照と、被験物質もｃＡＭＰも含有しない陰性対象とを、すべてのアッセイプレート上に含める。反応速度は、プログレス曲線の直線部分の傾きから決定する。全データは、対照に関して正規化したパーセントであり、阻害パーセントとして示す。化合物ＢＢ−０１、ＢＢ−０２、ＢＢ−０３、ＢＢ−０４、ＢＢ−０５、ＢＢ−０８、ＢＢ−０９は、ヒトＰＤＥ４Ｄ及びＰＤＥ４ＢアイソザイムについてのＩＣ５０＜５ｕＭを与えた。
【０３２９】
本発明に記載するＰＤＥ４阻害薬の活性はまた、セファデックス刺激後に、ヒト全血中のロイコトリエンＥ４（ＬＴＥ４）を測定するエクスビボアッセイを用いても測定されることができる。本発明の治療薬の抗炎症活性は、ヒト全血中のセファデックスビーズ刺激によるＬＴＥ４産生により測定される、好酸球活性化の阻害により実証される。各試料について、３５６μｌのヘパリン添加ヒト全血（バキュテイナー管＃６４８０）を、９６ウェルプレートのウェルに添加する。次いで、４μｌの一連の化合物希釈液（ＤＭＳＯ中）を、３連で（in triplicates）添加し、懸濁液を混合して、ゆるやかに振盪しながら、３７℃で１５分間インキュベートしておく。そのあと、４０μＬのセファデックスＧ−１５ビーズ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｅｄｅｎ）を添加することにより、血液試料を刺激する。ビーズは、ＰＢＳに予め溶解する（０．１６ｇ／ｍＬ  ＰＢＳ）。混合後、懸濁液を、３７℃で９０分間インキュベートする。次いで、８μＬの１５％ＥＤＴＡ／ＰＢＳを、各試料に添加し、混合して、プレートを２１℃で１１５ｘｇで５分間遠心分離して、上澄み液を取り出す。各プレートにおいては、化合物溶液の代わりにＤＭＳＯを含有する１０個の陽性対照と１０個の陰性対照を使用する。陽性対照は、試料について記載するようにセファデックスで刺激され、陰性対照（刺激しない）においては、セファデックス溶液をＰＢＳにより置き換える。得られた血漿試料中のＬＴＥ４レベルは、製造業者の使用説明書に従い、市販の酵素結合免疫測定法（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて測定する。