(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のような、化合物ＡからＵ及び化合物ＨＨからＳＳからなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【表１】
0005452223.tif 000044
【表２】
0005452223.tif 000045
【請求項２】
以下の通りの、化合物ＶからＺ及びＡＡからＧＧからなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【表３】
0005452223.tif 000046
【請求項３】
式
【化１】
0005452223.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１８はＨ又はＯＨであり；Ｒ９は、Ｈ又はハロゲンで場合によって置換されたフェニルであり；Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０は、環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであるか、或いはＲ１０は、環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリールである）
を有する化合物。
【請求項４】
式
【化２】
0005452223.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１８はＨ又はＯＨであり；Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０は、環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、又は７員のヘテロシクロアルキルであるか或いはＲ１０は、環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリールである）
を有する化合物。
【請求項５】
細胞を、細胞におけるアポトーシスを誘導するのに十分な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるアポトーシスを誘導するインビトロな方法。
【請求項６】
前記細胞が腫瘍である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞が、カスパーゼの阻害剤を過剰発現する、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記阻害剤が、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７及びカスパーゼ−９から選択される、１つ又は複数のカスパーゼの活性化又は活性を阻害する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
細胞を、細胞におけるアポトーシスを刺激するのに十分な量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と接触させる段階を含む、細胞におけるアポトーシスを刺激するインビトロな方法。
【請求項１０】
前記細胞が癌細胞である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物から選択される化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
第２の化学療法剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記第２の化学療法剤が、アルキル化剤、植物アルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼ阻害剤及びそれらの組合せから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化学療法剤が、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスホミド、ダカルバジン、ヘキサメチルメラミン、イフォスファミド、ロムスチン、メルファラン、メクロレタミン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、ウラムスチン、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル、テニソピド、トポテカン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、マイトマイシン、マイトキサントロン、プリカマイシン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フルダラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、カンプトテカン、イリノテカン、トポテカン、ＢＮＰ１３５０、ＳＮ３８、９−アミノ−カンプトテカン、ルルトテカン、ギマテカン、ジフロモテカン、アントラサイクリン、アントラキノン、ポドフィロトキシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マイトキサントロン、ロキソキサントロン、エトポシド、テニポシド及びそれらの組合せから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年７月２４日に出願された「ＩＡＰ阻害剤（ＩＡＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）」と名称される米国仮出願第６０／８２０，１４１号の優先権及び利益を主張し、その全体の内容は全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、全ての多細胞生物の発達及び恒常性において中心的な役割を果す。アポトーシスは、外部因子、例えば、ケモカイン（外因性経路）から、又は細胞内事象、例えば、ＤＮＡ損傷（内因性経路）を介して、細胞内で開始されうる。アポトーシス経路の変化は、神経変性疾患のみならず、発達障害、癌、自己免疫疾患を含む多くの種類のヒト病変に関与してきた。化学療法薬の作用の１つの様式は、アポトーシスを介した細胞死である。
【０００３】
アポトーシスは種にわたって保存され、主に、基質においてアスパラギン酸特異性を有するシステインプロテアーゼのファミリーである活性化カスパーゼによって実行される。これらのシステイン含有アスパラギン酸に特異的なプロテアーゼ（「ガスパーゼ」）は、触媒的に不活性なチモーゲンとして細胞内で生成され、タンパク質分解的に処理されて、アポトーシスの間に活性プロテアーゼになる。一旦活性化されると、エフェクターカスパーゼは、最終的に細胞死となる広域スペクトルの細胞標的のタンパク質分解的切断に関与する。アポトーシス刺激を受けていない正常生存細胞において、ほとんどのカスパーゼは不活性のままである。カスパーゼが異常に活性化されると、それらのタンパク質分解活性は、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）と呼ばれる進化的に保存されたタンパク質のファミリーによって阻害されうる。
【０００４】
タンパク質のＩＡＰファミリーは、プロカスパーゼの活性化を阻止し、成熟カスパーゼの酵素活性を阻害することによって、アポトーシスを抑制する。ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、ＮＡＩＰ（ニューロンアポトーシス阻害タンパク質）、Ｂｒｕｃｅ、及びスルビビンを含むいくつかの別個の哺乳類ＩＡＰが特定され、それらは全て、細胞培養において抗アポトーシス活性を示す。ＩＡＰは最初、抗アポトーシス遺伝子であるＰ３５タンパク質の代りとなる機能的能力によりバキュロウイルスに発見された。ＩＡＰは、ショウジョウバエからヒトにわたる生物において報告されており、多くのヒト癌で過剰に発現されることが知られている。一般的に言えば、ＩＡＰは、１から３個のバキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインを含み、それらの大部分はまた、カルボキシル末端リングフィンガーモチーフを保有する。ＢＩＲドメイン自体は、約７０個の残基の亜鉛結合ドメインであり、亜鉛イオンに配位するシステイン及びヒスチジン残基と一緒に、４つのアルファ−ヘリックス及び３つのベータ−ストランドを含む。カスパーゼを阻害し、したがってアポトーシスを阻害することによって抗アポトーシス効果を引き起こすと考えられるのがＢＩＲドメインである。ＸＩＡＰは、大部分の成人及び胎児組織においてどこにでも発現される。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、様々なプロアポトーシス刺激に対して保護を与え、化学療法に対する耐性を促進することが実証されてきた。これと一致して、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存との間の強い相関関係は、急性骨髄性白血病を有する患者について実証されてきた。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現の下方制御は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの両方で、広範なプロアポトーシス剤により誘導される死に腫瘍細胞を感作させることが示された。Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ−誘導ペプチドもまた、様々なプロアポトーシス剤によって誘導されるアポトーシスにいくつかの異なる腫瘍細胞系を感作させることが実証されてきた。
【０００５】
しかし、アポトーシスを受けるように信号を伝えられた正常細胞において、ＩＡＰ仲介阻害効果は取り除かれなければならず、これは、Ｓｍａｃと命名されるミトコンドリアタンパク質（カスパーゼの二次ミトコンドリア活性化因子）によって少なくとも部分的に行われる過程である。Ｓｍａｃ（又はＤＩＡＢＬＯ）は、２３９アミノ酸の前駆体分子として合成され；そのＮ末端の５５個の残基は、取り込み後に除去されるミトコンドリア標的配列として機能を果す。Ｓｍａｃの成熟型は、１８４アミノ酸を含み、溶液中でオリゴマーとしてふるまう。Ｓｍａｃ及び様々なその断片は、治療薬の特定のための標的としての使用について提案されている。
【０００６】
Ｓｍａｃは、成熟ポリペプチドに対し、成熟期の間にタンパク質分解除去されるＮ末端ミトコンドリア標的配列を有する細胞質において合成され、次いで、ミトコンドリアの膜間空間に向けられる。アポトーシス誘導時に、Ｓｍａｃは、シトクロムｃと一緒に、ミトコンドリアから細胞質ゾル中に放出され、そこでＩＡＰに結合し、カスパーゼ活性化を可能にさせ、そのことでアポトーシスに対するＩＡＰの阻害効果をなくさせる。シトクロムｃはプロカスパーゼ−９及び−３を活性化させるためにＡｐａｆ−１の多量体化を誘導するのに対して、Ｓｍａｃは多数のＩＡＰの阻害効果をなくさせる。Ｓｍａｃは、ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＭＬ−ＩＡＰ、及びスルビビンを含むこれまで調べられた実質的に全てのＩＡＰと相互作用する。したがって、Ｓｍａｃは、哺乳動物においてアポトーシスのマスターレギュレーターであると思われる。
【０００７】
Ｓｍａｃは、プロカスパーゼのタンパク質分解活性化のみならず、成熟カスパーゼの酵素活性も促進し、この両方はＩＡＰと物理的に相互作用するその能力に依存することが示された。Ｘ線結晶学は、成熟Ｓｍａｃの最初の４アミノ酸（ＡＶＰＩ）はＩＡＰの一部に結合することを示した。このＮ末端配列は、ＩＡＰに結合し、それらの抗アポトーシス効果をブロックするのに不可欠である。
【０００８】
制癌剤設計における現在の傾向は、正常細胞を容認しながら、腫瘍内のアポトーシスシグナル伝達経路を活性化させる選択的ターゲッティングに重点を置いている。ＴＲＡＩＬなどの特異的化学療法剤の腫瘍特異的特性が報告されている。腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）は、死受容体の関与によってアポトーシスを誘導する腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーのいくつかのメンバーの１つである。ＴＲＡＩＬは、ヒトにおいて２つの死受容体及び３つのおとり受容体を含む異常に複雑な受容体系と相互作用する。ＴＲＡＩＬは、抗癌剤単独として、及び電離放射線を含む他の薬剤と併用して使用されてきた。ＴＲＡＩＬは、生存因子Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−ＸＬを過剰発現する細胞においてアポトーシスを開始することができ、化学療法薬に耐性を獲得した腫瘍に対する治療戦略を代表しうる。ＴＲＡＩＬはその同族受容体に結合し、ＴＲＡＤＤなどのアダプター分子を利用するカスパーゼカスケードを活性化させる。ＴＲＡＩＬシグナル伝達は、ｃＩＡＰ−１又は２の過剰発現によって阻害することができ、シグナル伝達経路においてこれらのタンパク質に対して重要な役割を示す。現在、５つのＴＲＡＩＬ受容体が特定されている。２つの受容体ＴＲＩＬ−Ｒ１（ＤＲ４）及びＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）はアポトーシスシグナル伝達を仲介し、３つの非機能受容体ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、及びオステオプロテゲリン（ＯＰＧ）はおとり受容体として作用しうる。ＴＲＡＩＬと組み合わせた場合、ＤＲ４及びＤＲ５の発現を増加させる薬剤は、相乗的な抗腫瘍活性を呈しうる。
【０００９】
ＩＡＰアンタゴニストの働き方の基礎生物学は、それらが他の化学療法剤／抗腫瘍剤及び／又は放射線を補完し、又はそれらと相乗作用しうることを示唆する。化学療法剤／抗腫瘍剤及び放射線は、ＤＡＮ損傷及び／又は細胞代謝の破壊の結果としてアポトーシスを誘導することが予想される。
【００１０】
癌細胞がＤＮＡ損傷を複製する及び／又は修復する能力の阻害は、核のＤＮＡ断片化を増強し、したがって細胞がアポトーシス経路に入ることを促進する。ＤＮＡ分子の一方又は両方のストランドを破断及び再結合することによってＤＮＡにおける超ラセン形成を減少させる酵素の１つのクラスであるトポイソメラーゼは、ＤＮＡ複製及び修復などの細胞過程に不可欠である。このクラスの酵素の阻害は、損傷ＤＮＡを修復のみならず、複製する細胞能を障害し、内因性アポトーシス経路を活性化する。
【００１１】
トポイソメラーゼ仲介ＤＮＡ損傷から細胞死に導く主経路は、Ｓｍａｃなどの、ミトコンドリアから放出されるプロアポトーシス分子による細胞質内のカスパーゼの活性化を含む。これらのアポトーシスエフェクター経路の関与は、アポトーシスを受ける細胞におけるトポイソメラーゼ阻害剤により誘導されるＤＮＡ損傷に応答する上流の調節経路によって厳重に制御される。トポシオメラーゼ阻害剤に誘導されるＤＮＡ損傷に対する細胞応答の阻害は、ＤＮＡ切断に結合するタンパク質キナーゼによって確保される。「ＤＮＡセンサー」と通常呼ばれるこれらのキナーゼ（これらの非限定的な例には、Ａｋｔ、ＪＮＫ及びＰ３８が含まれる）は、いくつかの下流キナーゼを含み、多数の基質をリン酸化することによってＤＮＡ修復、細胞周期停止及び／又はアポトーシスを仲介する。
【００１２】
白金化学療法薬は、ＤＮＡ修飾剤の一般群に属する。ＤＮＡ修飾剤は、核酸及びタンパク質における様々な求核基と結合する高度に反応性の任意の化学化合物であって、変異効果、発癌効果、又は細胞傷害効果を引き起こしうる。ＤＮＡ修飾剤は、同じ最終結果を実現するために、異なる機構、ＤＮＡ機能の破壊及び細胞死；ＤＮＡ損傷／ＤＮＡにおける原子間の架橋又は結合の形成；並びに突然変異に導くヌクレオチドの誤対合の誘導によって作用する。白金を含むＤＮＡ修飾剤の３つの非限定的な例は、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンである。
【００１３】
シスプラチンは、ＤＮＡに結合し、その修復機構を妨害し、結果として細胞死に導くことによって癌細胞を死滅させると考えられる。カルボプラチン及びオキサリプラチンは、同一機構の作用を共有するシスプラチン誘導体である。高度に反応性の白金錯体は、細胞内に形成され、ＤＮＡ分子に共有結合してストランド内及びストランド間のＤＮＡ架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害する。
【００１４】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、結腸直腸細胞においてアポトーシスを誘導することが示されてきた。ＮＳＡＩＤは、ミトコンドリアからのＳｍａｃの放出を介してアポトーシスを誘導すると思われる（ＰＮＡＳ、２００４年１１月３０日、第１０１巻：１６８９７〜１６９０２頁）。したがって、Ｓｍａｃ模倣体と併用したＮＳＡＩＤの使用は、いずれかの薬剤別々の活性を超えてそれぞれの薬剤の活性を増加させることが予想される。
【００１５】
細菌、植物及び動物から単離される多くの天然起源の化合物は、抗癌活性及び抗腫瘍活性を含む、ヒトにおける強力で選択的な生物活性を示しうる。事実、抗癌活性を有する多くの天然産物又はその半合成誘導体は、治療薬として既に一般に使用されており；これらには、とりわけ、パクリタキセル、エトポシド、ビンクリスチン、及びカンプトテシンが含まれる。さらに、抗癌剤として臨床評価を受けているインドロカルバゾール及びエポチロンなどの多くの他のクラスの天然産物が存在する。
【００１６】
多くの天然産物における繰り返し構造モチーフは、アグリコンのコア構造上への１個又は複数の糖残基の結合である。場合によっては、天然産物の糖部分は、作用のその部位での別個のタンパク質−リガンド相互作用（即ち、薬力学）を引き起こすために重要であり、糖残基の除去は生物活性の著しい減少をもたらす。他の場合に、糖成分（複数可）は、分子の物理的及び薬物動態学的特性を調節するために重要である。レベッカマイシン及びスタウロスポリンは、立証された抗キナーゼ及び抗トポイソメラーゼ活性を有する抗癌天然産物の糖結合インドロカルバゾールファミリーの代表的なものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、ＩＡＰに対する成熟ＳｍａｃのＮ末端４アミノ酸の三元結合構造及び活性を模倣するペプチド模倣化合物であるＩＡＰアンタゴニストを提供する。本発明はまた、アポトーシスを調節するため及びさらに治療目的のためにこれらの模倣体を使用する方法を提供する。本発明の１つの態様は、ＩＡＰに対する成熟ＳｍａｃのＮ末端アミノ酸の三元結合構造を模倣し、環中に少なくとも１個のＮ又はＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、若しくは７員のヘテロシクロアルキル基（例えば、Ｄ−若しくはＬ−フコース、キシロース、ガラクトース、グルコース、ピロリジン、ピペリジン、又はペルヒドロアザピン）、又はペプチド模倣体のＣ末端において、少なくとも１個のＮ原子を含む、場合によって置換されたヘテロアリール基（例えば、ピリジン、ピリミジン、又はピラジン）のいずれかを有する、ペプチド模倣化合物であるＩＡＰのアンタゴニスト／阻害剤である。このような化合物には、限定されないが、このようなＳｍａｃ模倣体の単量体、ホモ二量体、及びヘテロ二量体が含まれる。
【００１８】
本発明の１つの態様は、下記に示される一般式Ｉ又はＩＶを有する単量体、ホモ二量体又はヘテロ二量体化合物であるＩＡＰアンタゴニスト、及び薬学的に許容されるその塩である。水和物を含む溶媒和物、エナンチオマーを含む立体異性体、多形を含む結晶形態などは、本発明の範囲内に包含される。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、ＴＲＡＩＬ又はＴＲＡＩＬ受容体（複数可）に結合し、それを活性化する他の化学剤若しくは生物剤との治療組合せである。多くの癌細胞の種類が、ＴＲＡＩＬ誘導アポトーシスに感受性であるが、大部分の正常細胞がＴＲＡＩＬのこの作用に耐性であると思われるという発見により、ＴＲＡＩＬは最近、かなりの注目を受けている。ＴＲＡＩＬ耐性細胞は、受容体の喪失、おとり受容体の存在、又はＤＩＳＣ形成の間にチモーゲンカスパーゼ−８結合に対して拮抗するＦＬＩＰの過剰発現を含む様々な異なる機構によって生じうる。ＴＲＡＩＬ耐性において、Ｓｍａｃ模倣体は、増強された細胞死に導くＴＲＡＩＬに対する腫瘍細胞感受性を増加させ、この臨床上の相関は、ＴＲＡＩＬ耐性腫瘍におけるアポトーシス活性増加、臨床応答改善、応答期間増加、及び最終的に、患者生存率向上であることが予想される。これを支持するものとして、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアンチセンス治療によるＸＩＡＰレベルの減少が、ＴＲＡＩＬに対する耐性メラノーマ細胞及び腎癌細胞の感作を引き起こすことが示された（Ｃｈａｗｌａ−Ｓａｒｋａｒら、２００４年）。本明細書に開示されるＳｍａｃ模倣体はＩＡＰに結合し、カスパーゼとそれらとの相互作用を阻害し、そのことでＴＲＡＩＬ−誘導アポトーシスを増強する。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、アポトーシス誘導効果を増強させるためにトポイソメラーゼ阻害剤と相乗的に作用するＳｍａｃ模倣体を提供する。トポイソメラーゼ阻害剤はＤＮＡ複製及び修復を阻害し、それによりアポトーシスを促進し、化学療法剤として使用されてきた。トポイソメラーゼ阻害剤は、ＤＮＡ修復過程に必要とされる酵素を阻害することによってＤＮＡ損傷を促進させる。したがって、ミトコンドリアから細胞質ゾル中へのＳｍａｃの放出はトポイソメラーゼ阻害剤に起因するＤＮＡ損傷によって引き起こされる。
【００２１】
タイプＩクラス（カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８（イリノテカン活性代謝産物））及びタイプＩＩクラス（エトポシド）の両方のトポイソメラーゼ阻害剤は、とりわけ、多耐性グリア芽細胞腫細胞系（Ｔ９８Ｇ）、乳癌系（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、及び卵巣癌系（ＯＶＣＡＲ−３）において本発明のＳｍａｃ模倣体と強力な相乗作用を示す。使用されうるトポイソメラーゼ阻害剤のさらなる例には、限定されないが、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、アムサクリン、エクサテカン、ギマテカンなどが含まれる。他のトポイソメラーゼ阻害剤には、例えば、アクラシノマイシンＡ、カンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エリプチシン、エピルビシン、及びミタキサントロンが含まれる。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、化学療法剤／抗腫瘍剤は、白金含有化合物でありうる。本発明の１つの実施形態において、白金含有化合物はシスプラチンである。シスプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣体と相乗作用し、例えば、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどのＩＡＰの阻害を増強する。本発明の別の実施形態において、白金含有化合物はカルボプラチンである。カルボプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣体と相乗作用し、例えば、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を増強する。別の実施形態において、白金含有化合物はオキサリプラチンである。オキサリプラチンは、Ｓｍａｃペプチド模倣体と相乗作用し、例えば、限定されないが、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃ−ＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどを含むＩＡＰの阻害を増強する。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、本発明による化合物と相乗作用する化学療法剤／抗腫瘍剤はタキサンである。タキサンは、抗有糸分裂薬、分裂抑制剤又は微小管重合剤である。タキサンには、限定されないが、ドセタキセル及びパクリタキセルが含まれる。
【００２４】
タキサンは、チューブリン脱重合を阻害することによって微小管の集合を促進し、それにより中心体の障害、異常紡錘体の誘導及び紡錘体微小管動態の抑制によって細胞周期進行をブロックする化合物として特徴付けられる。タキサンの作用の独特の機構は、チューブリン重合を阻害する他の微小管毒、例えば、ビンカアルカロイド、コルチシン、及びクリプトフィシンなど対照的である。微小管は、紡錘体の組織化及び機能に参加し、分離したＤＮＡの統合を確保することによって有糸分裂中の重要な役割を担うアルファ−ベータ−チューブリンと関連タンパク質から構成される高度に動的な細胞ポリマーである。したがって、それらは癌治療にとって有効な標的に相当する。
【００２５】
別の実施形態において、内因性アポトーシス経路を活性化し、及び／又はミトコンドリアからのＳｍａｃ又はチトクロームＣの放出を引き起こす任意の薬剤は、Ｓｍａｃ模倣体と相乗的に作用する可能性を有する。
【００２６】
この内因性経路を活性化させる任意の種類の、Ｓｍａｃペプチド模倣体及び化学療法剤及び／又は抗腫瘍剤並びに／或いは放射線療法の組合せは、腫瘍細胞を破壊するより有効な手法を提供しうる。化学療法剤／抗腫瘍剤及び／又は放射線療法がアポトーシス及び細胞死に導く内因性アポトーシス経路を活性化させることによって分裂細胞を積極的に死滅させる一方、Ｓｍａｃペプチド模倣体は、例えば、ＸＩＡＰ、ｃＩＡＰ−１、ｃＩＡＰ−２、ＭＬ−ＩＡＰなどのＩＡＰと相互作用し、アポトーシスの、ＩＡＰ仲介阻害をブロックする。下記により詳細に記載されるように、本発明の実施形態は、不要な細胞増殖に対して相乗作用を与えるＳｍａｃペプチド模倣体と化学療法剤／抗腫瘍剤及び／又は放射線との組合せを提供する。Ｓｍａｃペプチド模倣体と化学療法剤／抗腫瘍剤及び／又は放射線療法との間のこの相乗作用は、化学療法剤／抗腫瘍剤及び／又は放射線療法の有効性を改善しうる。これは、現在の化学療法剤／抗腫瘍剤又は放射線治療の有効性の増加を可能にさせ、化学療法剤／抗腫瘍剤の用量を低下させることを可能にさせ、そのことでより有効な投与計画並びに化学療法剤／抗腫瘍剤及び／又は放射線療法のより耐容性の用量の両方を提供する。
【００２７】
簡単及び説明の目的のために、本発明の原理は、主としてその特有の具体的な実施形態に言及することによって説明される。さらに、以下の説明において、本発明の完全な理解を与えるために多くの特定の詳細が示される。しかし、本発明がこれらの特定の詳細に限定されることなく実施されうることは、当業者にとって明らかであろう。他の場合において、本発明を不必要に分かりにくくしないように周知の方法及び構造は詳細に記載しなかった。
【００２８】
定義
「アルキル」及び「アルキレン」は、別に特記されない限り、１２個までの炭素原子を有する、分岐又は非分岐、飽和又は非飽和（即ち、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン）の非環式脂肪族炭化水素基を意味する。（しかし、アルケニレンは特定されるが、アルキニレンは特定されない場合、アルキニレンは除外される。例えば、「アルキレン又はアルケニレン」はアルキニレンを除外する）。別の用語、例えば、「アルキルアミノ」の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和炭化水素鎖でありうるが、「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」などの非飽和炭化水素炭素鎖も含む。特定のアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシルなどが含まれる。用語「低級アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」及び「１から４個の炭素原子のアルキル」は同義であり、同義的に使用され、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味する。特記されない限り、場合によって置換されたアルキル基は、同じであっても、異なっていてもよい１つ、２つ、３つ又は４つの置換基を含みうる。上記置換アルキル基の例には、限定されないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチロキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモエチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソプロピル）、２−カルバモイルオキシエチルなどが含まれる。アルキル基は炭素環基で置換されていてもよい。例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基などが含まれる。特定の置換アルキルは、置換メチル基である。置換メチル基の例には、例えば、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基が含まれる。「シクロアルキル」は、別に特記されない限り、１２個までの炭素原子を有する、飽和又は不飽和の環式脂肪族炭化水素基を意味し、縮合シクロアルキルを含む、環式及び多環式を含む。
【００２９】
「アミノ」は、第１級（即ち、−ＮＨ２）、第２級（即ち、−ＮＲＨ）及び第３級（即ち、−ＮＲＲ）アミンを意味する。
【００３０】
特定の第２級及び第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジソプロピルアミンである。
【００３１】
単独で又は別の用語の一部として使用される場合、「アリール」は、指定される炭素原子の数、又は数が指定されない場合、１４個までの炭素原子を有する、縮合しているかどうかにかかわらず、炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．編）第１３版、表７〜２［１９８５年］を参照されたい）。特定の実施形態において、アリール基はフェニルである。場合によって置換されたフェニル又は場合によって置換されたアリールは、別に特記されない限り、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリル、アリール、又は特定される他の基から選択される１つ、２つ、３つ、４つ又は５つの置換基で置換されてもよいフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における１つ又は複数のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基もやはり、上記に示されるものと同様な基で置換されてもよい。用語「置換フェニル」の例には、限定されないが、モノ−若しくはジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニルなど；モノ−若しくはジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護ヒドロキシ誘導体など；ニトロフェニル基、例えば、３−若しくは４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−若しくはジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなど；モノ若しくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）、ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば４−カルボキシフェニル；モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル若しくは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル若しくは２，４−（保護アミノメチル）フェニル；或いはモノ−若しくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなど、並びに置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、並びに置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基は、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基である。縮合アリール環は、置換アルキル基と同様に、本明細書において特定される置換基、例えば、１、２又は３置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は単独で、及び複合基における部分として使用される場合に同義的に使用され、シクロアルキル基、即ち、環原子が炭素及び少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、硫黄又は酸素）である、一般に５から約１４個の原子である、指定された原子の数を有する、単、二、又は三環式の、飽和又は不飽和の任意の非芳香族環系をいう。特定の実施形態において、この基は、１から４個のヘテロ原子を取り込む。通常、５員環は０から２つの二重結合を有し、６又は７員環は０から３つの二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく（例えば、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていてもよい。特定の非芳香族ヘテロ環には、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルが含まれる。疑いを避けるために、「ヘテロシクロアルキル」にはヘテロシクロアルキルアルキルが含まれる。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、単独で及び複合基における部分として使用される場合、任意のアリール基、即ち、少なくとも１つの環が、窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される１から４個のヘテロ原子を含む５、６又は７員環である、指定された原子の数を有する単−、二−、又は三環式芳香族環系をいう（Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、上記）。定義には、任意の上記ヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基が含まれる。以下の環系は、用語「ヘテロアリール」によって意味されるヘテロアリール（置換又は非置換にかかわらず）基の例である：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。特に「ヘテロアリール」には、以下が含まれる：１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イル。「ヘテロアリール」の他の基には、以下が含まれる：４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イルナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル。
【００３４】
疑いを避けるために、アリールには、例えば、ナフチル、インデニルを含み、アリールアルキルも含む縮合アリールが含まれ；シクロアルキルには、例えば、テトラヒドロナフチル及びインダニルを含む縮合シクロアルキルが含まれ；ヘテロアリールには、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルを含み、シクロアルキルアルキルも含む縮合ヘテロアリールが含まれ；ヘテロシクロには、例えば、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルを含み、ヘテロシクロアルキルアルキルも含む縮合ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【００３５】
「場合によって置換された」は、必ずしもではないが、Ｈ原子が１個又は複数の異なる原子で置き換えられていてもよいことを意味する。所与の位置の水素原子（単数又は複数）がどんな原子又は部分で置換されうるかは、当業者であれば容易に知るであろうし、又は容易に確認できる。典型的な場合による置換基は、ヒドロキシ、アルキル、低級アルキル、アルコキシ、低級アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、擬ハロゲン、ハロアルキル、擬ハロアルキル、カルボニル、カルボキシル、メルカプト、アミノ、ニトロ、及びチオカルボニルのいずれか１つ又は複数であるが、他の部分も場合による置換基でありうる。したがって、例えば、場合によって置換された窒素は、アミド、スルホンアミド、ウレア、カルバメート、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミンなどを意味することができ；場合によって置換されたアルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれ；場合によって置換されたアリールには、フェニル、ベンジル、トリル、ピリジン、ナフチル、イミダゾールなどが含まれる。上記の通り置換されている場合、或いは非置換である場合、「場合によって置換された」ような基への言及はその基を包含する。「場合によって置換された」が化学基の列記の前に又は最後に用いられる場合、このような基は全て、場合によって置換されている（文脈により別に特記されない限り）。
【００３６】
ホモ二量体又はヘテロ二量体を形成するために、それにより２つの化学的部分が互いに直接的に共有結合で連結しているか、又はそれらの２つの化学的部分を共有結合で連結する化学的部分を介して間接的に連結している、いずれの場合も、「リンカー」は、結合又は連結基である。したがって、リンカー（Ｌ）は、単、二重、又は三重共有結合であるか、又は１から約１００個の原子、典型的には１から約２０個の原子、典型的には約５００ＭＷまでの、分岐若しくは非分岐、置換若しくは非置換の連続鎖であり、例えば、１から１２個の原子のアルキル、アルキレン、アルキリン、アルキルオキシアルキル、アルキルアリールアルキル、又は場合によって置換されたアルキル、アルキレン、アルキリン、アルキルオキシアルキル、アルキルアリールアルキル鎖である。具体的なリンカーは、例えば、米国特許出願公開第２００５０１９７４０３号並びに２００６年２月２７日に出願された米国特許出願第１１／３６３，３８７号に記載されており、これらの両方は、完全に記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
「擬ハロゲン」は、一般型ＸＹ（ここで、Ｘはシアニド、シアナート、チオシアナートなどの基であり、Ｙは任意のＸであるか又は真のハロゲンである）の二元無機化合物である。全ての組合せが安定であるとは知られていない。例には、シアノゲン、（ＣＮ）２及びシアン化ヨウ素（ＩＣＮ）が含まれる。これらのアニオンは、ハロゲンとして挙動し、内部の二重結合又は三重結合の存在は、これらの化学的挙動に影響しないようにみえる。
【００３８】
「阻害剤」又は「アンタゴニスト」は、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を減少させる若しくは防止する、又はＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を減少させる又は防止する、或いはＳｍａｃのアミノ末端部分と同様にＩＡＰ  ＢＩＲドメインに結合し、それによりＳｍａｃを自由にしてＩＡＰの作用を阻害する化合物を意味する。
【００３９】
「薬学的に許容される塩」には、酸及び塩基の付加塩の両方が含まれる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などと形成され、生物学的に又は他の状況で望ましくないわけではないそれらの塩をいい、有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸、スルホン酸のクラス、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グリコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アルパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などから選択されうる。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書において及び添付の特許請求の範囲に用いられるように、文脈で別に明らかに指図されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には複数の関連が含まれることにも留意されなければならない。別に定義されない限り、本明細書において用いられる技術及び科学用語は全て、当業者によって普通に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと同様な又は等しい任意の方法を本発明の実施形態の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法は現に記載されるものである。本明細書において述べられる刊行物及び参考文献の全ては参照により組み込まれる。本明細書において、本発明が従来の発明によるそのような開示に先行する権利がないことを認めたとして解釈されるべきものはなにもない。
【００４１】
用語「模倣体」、「ペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ）」及び「ペプチド模倣体（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）」は、本明細書において同義的に用いられ、一般に、選択された天然ペプチド若しくはタンパク質の機能ドメイン（例えば、結合モチーフ又は活性部位）の三次結合構造又は活性を模倣するペプチド、部分的ペプチド又は非ペプチド分子をいう。これらのペプチド模倣体には、さらに下記されるように、小分子薬剤模倣体などの非ペプチド剤のみならず、組換え的に又は化学的に修飾されたペプチドが含まれる。
【００４２】
本明細書において用いられるように、用語「薬学的に許容される」、「生理学的に耐容性である」並びに文法的なその変形は、組成物、担体、希釈剤及び試薬についていう場合、同義的に用いられ、それらの材料がヒトに投与されうることを示す。
【００４３】
本明細書において用いられるように、「対象」又は「患者」は、限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット、マウスなどを含む動物又は哺乳動物をいう。
【００４４】
本明細書において用いられるように、用語「治療的」は、患者の望ましくない状態又は疾患を治療、克服、回復、予防又は改善するのに利用される薬剤を意味する。本発明の実施形態は、アポトーシスを促進するように、したがって、細胞死に向けられる。
【００４５】
本明細書において用いられるように、用語「治療有効量」又は「有効量」は同義的に用いることができ、本発明の治療用化合物成分の量をいう。例えば、治療用化合物の治療有効量は、所望の効果を達成する、即ち、好ましくはアポトーシスのＩＡＰ阻害をなくすることによって、さらに好ましくはカスパーゼに対するＩＡＰの結合を阻害することによって、アポトーシスを有効に促進するために計算される所定の量である。
【００４６】
本発明のＩＡＰ結合化合物は、細胞のアポトーシスを増強することができることが本発明によって証明された。
【００４７】
本発明の実施に有用である、環中に少なくとも１個のＮ又はＯ原子を有する、場合によって置換された５−、６−、又は７−員のヘテロシクロアルキル基には、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアザピンの環、又はそれぞれの単位が３から６個の炭素原子を含む単糖若しくは二糖が含まれるが、より長鎖の多糖も用いることができる。これらには、例えば、トリオース、テトロース、ペントース、及びヘキソース（例えば、グリコース、マンノース、フルクトース、キシロース、エリトロース、フコース、ガラクトースなど）が含まれる。これらの糖は、天然起源（Ｄ−及びＬ−糖を含む）若しくは非天然起源の糖、又はその誘導体であることができ、アルファ又はベータアノマーであることもできる。本発明の実施に有用である、環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリール基には、例えば、ピリジン、ピリミジン、又はピラジンが含まれる。
【００４８】
環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する場合によって置換された５、６、若しくは７員ヘテロシクロアルキル基、又は環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリール基をＳｍａｃ模倣体に結合させることによってそれを合成若しくは誘導体化、又は修飾する化学的手順は、当業者に知られているか、又は必要以上の実験をすることなく決定することができる。
【００４９】
本発明の単量体ＩＡＰアンタゴニストには、式Ｉ：
【化１】
0005452223.tif 000002
の化合物、及び薬学的に許容されるその塩及び溶媒和物が含まれる
（式中、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１は、Ｈ又は場合によって置換されたヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｒ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立に、Ｈ又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；或いはＲ２’がＨである場合、Ｒ２及びＲ１は一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、Ｈ又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；或いはＲ３及びＲ４は、それぞれ炭素であり、共有結合によって、又は１から３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から８個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ又は場合によって置換されたヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；或いはＲ５及びＲ６は、それぞれ炭素であり、共有結合によって、又は１から３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から８個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されており；
Ｍは、結合又は１から５個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン基であり；
Ｇは、結合、ヘテロ原子、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−ＮＲ８−、−ＮＣＯＲ８−、又は−ＮＳ（Ｏ）ｎＲ８−であり、ここで、Ｒ８は、低級アルキル、場合によって置換された低級アルキル又はＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒ７は、場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ７は、−Ｌ１−Ｒ１０で置換されており、場合によってさらに置換され；
Ｌ１は、共有結合又は場合によって置換されたＣ１〜６アルキレンであり；
Ｒ１０は、環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、若しくは７員ヘテロシクロアルキル基であるか、又はＲ１０は、環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリール基であり；
ｎは、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、０、１、又は２である）。
【００５０】
式Ｉの化合物の具体的な実施形態において、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＨである場合、以下の少なくとも１つが当てはまる：
（ｉ）Ｒ５及びＲ６は一緒に、両方が共有単結合によって結合された炭素原子ではない；
（ｉｉ）Ｒ５及びＲ６は、両方が共有単結合によって結合された炭素原子であり、Ｒ５は二置換である；
（ｉｉｉ）Ｒ５及びＲ６は、両方が共有単結合によって結合された炭素原子であり、Ｒ６は、一又は二置換である；
（ｉｖ）Ｒ５及びＲ６は、両方が共有単結合によって結合された炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４は、両方が共有結合によって、又は１から３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から８個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合された炭素原子である。
【００５１】
式Ｉの化合物の具体的な実施形態において、Ｒ５及びＲ６に対する前述の限定が適用されるか、又はＲ５及びＲ６に対する前述の限定が適用されない、以下の１つ若しくは任意の２つ以上の限定が化合物に適用される。
（１）Ｍは、場合によって置換されたＣ１〜Ｃ５アルキレン、アルケニレン、若しくはアルキニレンであるか；又はＭは、低級アルキルで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレンであるか；又はＭは、低級アルキルで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキレン（アルケニレン及びアルキニレンは除外する）である；
（２）Ｇは結合である；
（３）Ｒは、アリール又はヘテロアリールである；
（４）Ｌ１は、共有結合若しくはＣ１〜Ｃ４アルキレンであるか；又はＬ１は共有単結合である；
（５）Ｒ１０は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、若しくは（アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アセチルオキシから選択される）場合によって置換された低級アルコキシで、場合によって置換されたテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル部分であるか；或いはＲ１０は、場合によって置換された、窒素含有の５から７員ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基であるか；或いはＲ１０は、少なくとも１つのヒドロキシ又はアセチルオキシ基で置換されたテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルであるか；或いはＲ１０は、環中に単一の窒素原子を有し、さらなるヘテロ原子を有しない５から７員ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル基である；
（６）Ｒ１は、Ｈ、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、シクロアルキル、ヒドロキシエチル若しくはシクロアルキルメチルであるか；又はＲ１は、Ｈ、メチル、アリル、プロパルギル、エチル、シクロアルキル、ヒドロキシエチル若しくはシクロアルキルメチルである；
（７）Ｒ２及びＲ２’は、独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、及びシクロアルキルであるか；又はＲ２及びＲ２’は、独立に、Ｈ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、エチル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、及びシクロアルキルであり；
（８）Ｒ３及びＲ４は、独立に、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくは、（ヒドロキシル、メルカプト、スルホニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、擬ハロゲン、アミノ、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、擬ハロアルキル、アルコキシ、若しくはアルキルチオで場合によって置換された）ヘテロアリールであるか、或いはＲ３及びＲ４は、炭素原子であり、共有結合によって、又は１個若しくは複数の原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から３個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されているか；或いはＲ３及びＲ４は、共有結合によって、又は１個若しくは複数の原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から３個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレンによって結合されている；
（９）Ｒ５及びＲ６は、独立に、場合によって置換された低級アルキル又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、場合による置換基がヒドロキシ又は低級アルコキシであるか、或いはＲ５及びＲ６は、炭素原子であり、共有結合によって、又は１個若しくは複数の原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から３個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合されている；
（１０）Ｒ７は、以下のＩＩａ又はＩＩｂである：
【化２】
0005452223.tif 000003
（式中、Ｌ１は、共有単結合であり、
Ｘは、−Ｎ−、−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６）−、−Ｎ＝Ｃ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ−であり；
Ｙは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；
Ｙが−Ｃ−である場合、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０は、−Ｎ−原子に結合しており；Ｘが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０は、−Ｃ＝原子に結合しており；
Ｙが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１は、存在しないか、又は−Ｏ−であり、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、及びＲ１６は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；但し、Ｘが−Ｎ−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０は−Ｎ−原子に結合しており；Ｘが−Ｃ＝Ｃ（Ｒ１６）−又は−Ｎ＝Ｃ−である場合、−Ｌ１−Ｒ１０は、−Ｃ＝原子に結合している；或いは
（１１）Ｒ７はＩＩａ又はＩＩｂであり；
Ｘは−Ｎ−であり；
Ｙは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；
Ｙが−Ｃ−である場合、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシであり；
Ｙが−Ｎ−である場合、Ｒ１１は、不在であり、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシであり；
Ｙが−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１は−Ｏ−であり、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシである）。
【００５２】
具体的な実施形態において、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005452223.tif 000004
を有する
（式中、Ｙは、−Ｃ−、−Ｎ−、又は−Ｎ＋−であり；
Ａは、単結合又は二重結合であり；
Ａが、単結合であり、Ｙが−Ｃ−である場合、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；
Ａが、単結合であり、Ｙが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ１１は、存在しないか又は−Ｏ−であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１７は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；
Ａが、二重結合であり、Ｙが−Ｃ−である場合、Ｒ９ｂ及びＲ１７は存在せず；Ｒ９ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、カルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、若しくはオキシムであり；
Ａが、二重結合であり、Ｙが−Ｎ−又は−Ｎ＋−である場合、Ｒ９ｂ及びＲ１７は存在せず；Ｒ１１は、存在しないか又は−Ｏ−であり、Ｒ９ａ、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、独立に、−Ｈ、ハロゲン、或いは場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ポリアルキルエーテル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、スルホネート、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アセチル、若しくはカルボキシレート、スルホネート、スルホン、イミン、又はオキシムである）。
【００５３】
式Ｉの特定の具体的な化合物には、化合物ＡからＵ及びＨＨからＳＳのような下に示されるものが含まれる。
【００５４】
本発明の二量体化合物には、式ＩＶ：
【化４】
0005452223.tif 000005
の化合物が含まれる
（式中、
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ１ｂ、及びＺ２ｂは、独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、独立に、Ｈ又は場合によって置換されたヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；Ｒ２ａ’がＨである場合、Ｒ２ａ及びＲ１ａは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、Ｒ２ｂ’がＨである場合、Ｒ２ｂ及びＲ１ｂは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ２ａ、Ｒ２ａ’、Ｒ２ｂ及びＲ２ｂ’は、独立に、Ｈ又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり；或いはＲ２ａ’がＨであるが場合、Ｒ２ａ及びＲ１ａは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ、Ｒ２ｂ’がＨである場合、Ｒ２ｂ及びＲ１ｂは一緒になってアジリジン又はアゼチジン環を形成することができ；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立に、Ｈ又は場合によって置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；或いは、Ｒ４ａ及びＲ３ａ、若しくはＲ４ｂ及びＲ３ｂ、又は両方は、１から３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から８個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合された炭素であり；
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ５ｂ、及びＲ６ｂは、独立に、Ｈ又は場合によって置換されたヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり；或いは、Ｒ５ａ及びＲ６ａ、若しくはＲ５ｂ及びＲ６ｂ、又は両方は、１から３個の炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ、若しくはＣ＝Ｏに置き換えられていてもよい、１から８個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン若しくはアルケニレン基によって結合された炭素原子であり；
ｎは、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、０、１、又は２であり；
Ｘａは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｓ−、場合によって置換された−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり；
Ｘｂは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｓ−、場合によって置換された−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、であり、但し、Ｘｂが、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である場合、Ｘａは、−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、場合によって置換された−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり、Ｘａが−Ｏ−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である場合、Ｘｂは、−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、場合によって置換された−Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｌｂ−Ｒ１０ｂ）−であり；
Ｌａ及びＬｂは、独立に、共有結合又はＣ１〜Ｃ４アルキレンであり；
Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂは、独立に、環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル或いは環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリールであり、但し、Ｒ１０ａ及びＲ１０ｂの両方ではなく一方が場合によって−Ｈであってもよく；
Ｗａ及びＷｂは共にリンカーである）。
【００５５】
具体的な実施形態において、Ｘａは−Ｎ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、−Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｌａ−Ｒ１０ａ）−であり、Ｘｂは−Ｎ−であり、Ｌａは結合であり、−Ｒ１０ａは、環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、又は７員ヘテロシクロアルキル或いは環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリールであり、Ｌｂは結合であり、−Ｒ１０ｂはＨである。
【００５６】
任意の１つ若しくは任意の２つ以上の上記限定は、式ＩＶを有する化合物にも適用されうる。本発明の二量体ＩＡＰアンタゴニストに適用されうる他の限定には以下が含まれる：
Ｗａ及びＷｂは一緒に、共有結合、又は１個若しくは複数の炭素原子がＮ、Ｏ、若しくはＳ（Ｏ）ｎに置き換えられていてもよい、２から２０個の炭素原子を有する場合によって置換されたアルキレン、シクロアルキル、若しくはアリールであり；Ｘａ及びＸｂは、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり；又はＷａ及びＷｂは一緒になって共有単結合を形成し；並びに／或いはＲ１０ａ及びＲ１０ｂの一方は−Ｈであるか、又はＸａ若しくはＸｂが−Ｏ−、−Ｓ−、若しくは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−である場合、Ｒ１０ａ若しくはＲ１０ｂは、それぞれ、不在である。
【００５７】
具体的な実施形態は以下の式：
【化５】
0005452223.tif 000006
を有する
（式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、独立に、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノール、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１８はＨ又はＯＨであり；Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３は、独立に、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０は環中に少なくとも１個のＮ若しくはＯ原子を有する、場合によって置換された５、６、又は７員ヘテロシクロアルキルであるか、或いはＲ１０は環中に少なくとも１個のＮ原子を有するヘテロアリールである）。
【００５８】
式ＩＶの特定の具体的な化合物には、化合物ＶからＧＧのように下に示されるものが含まれる。
【００５９】
以下は、修飾単量体及び二量体の調製を説明する具体的スキームである。同様の合成技術を用いて、下の表１及び表２に示される糖修飾Ｓｍａｃ模倣体、並びに下記の表３に示されるピペリジン置換Ｓｍａｃ模倣体を調製した。
【００６０】
ＩＡＰに対する本発明の具体的な化合物の結合親和性は、様々な蛍光発生基質を使用して、Ｎｉｋｏｌｏｖｓｋａ−Ｃｏｌｅｓｋａ，Ｚ．ら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ（２００４年）、第３３２巻：２６１〜２７３頁）によって記載されるように実質的に決定し、Ｋｄ値として報告する。簡単には、様々な濃度のＩＡＰアンタゴニストを、５ｎＭの蛍光標識ペプチド（ＡｂｕＲＰＦ−Ｋ（５−Ｆａｍ）−ＮＨ２）及び４０ｎＭのＩＡＰ−ＢＩＲ３と一緒に、１００ｍｇ／ｍｌのウシｇ−グロブリンを含む、１００ｍＬの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中で、室温で１５分間混合した。インキュベーション後に、偏光値（ｍＰ）を４８５ｎｍ励起フィルター及び５２０ｎｍ発光フィルターを使用するＶｉｃｔｏｒ２Ｖで測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用する非線形最小二乗分析を用いるプロットから決定した。本明細書に記載される化合物は、以下の範囲のＫｄ値を与える：Ｋｄ＜０．１μＭ（Ａ）、Ｋｄ＝０．１〜１μＭ（Ｂ）、Ｋｄ＝１〜１０μＭ（Ｃ）、及びＫｄ＞１０μＭ（Ｄ）。
【００６１】
本発明の化合物の合成の例証である以下の調製において用いられる略語は一般に、以下である：Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＨＯＡｃ又はＡｃＯＨ：酢酸；Ｈｅｘ：ヘキサン；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＨＡＴＵ：２−（７−Ａｚａ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。
【００６２】
単量体ＩＡＰアンタゴニストの調製。
（下の式１３。下の表１において化合物Ａと呼ばれる）
【化６】
0005452223.tif 000007
【００６３】
インドリン（２）：トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を含む丸底フラスコを窒素下で０℃に冷却し、トリエチルシラン（１．１６ｇ、１．６ｍＬ、９．９６ミリモル）を添加し、続けて、インドール１（１．１７ｇ、３．３２ミルモル）を滴下し；９ｍＬ乾燥ジクロロメタン中で、Ｍａｃｏｒら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、４５０３〜４５０５頁）により報告される手順の修飾を用いて調製し、１時間にわたって添加した。完全に添加した後、この溶液を１０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（２／１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、１が残存しないことを示した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２／１  ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、黄色の油（０．７９ｇ、６７％）として２を得た。
【化７】
0005452223.tif 000008
【００６４】
Ｎ−置換インドリン（３）：
エタノール（５０ｍＬ）中化合物２（０．７９ｇ、２．２３ミリモル）、Ｄ−（＋）−キシロース（１．０ｇ、６．６９ミリモル）、及び硫酸アンモニウム（０．８８ｇ、６．６９ミリモル）の混合物を７５℃で一晩加熱した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、２が残存しないことを示した。この反応混合物をシリカゲルに前吸収させ、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、黄色の固体（０．９８ｇ、９０％）として化合物３を得た。
【化８】
0005452223.tif 000009
【００６５】
置換インドール（４）：
無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中３（０．９８ｇ、２．０１ミリモル）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（０．５５ｇ、２．４２ミリモル）正味を１回で添加した。この反応物を室温で３０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は３が残存しないことを示した。反応混合物をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（４×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色の固体（０．７９２ｇ、８１％）として４を得た。
【化９】
0005452223.tif 000010
【００６６】
ペルアセチル化中間体（５）：
ピリジン（８ｍＬ）中４（０．７９ｇ、１．６３ミリモル）の溶液に、無水酢酸（１．６６ｇ、１．５４ｍＬ、１６．３ミリモル）を添加し、反応物を室温で６時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１／１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、４が残存しないことを示した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ（３×）、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１／１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、泡状固体（０．８６ｇ、８６％）として５を得た。
【化１０】
0005452223.tif 000011
【００６７】
ブロモ誘導体（６）：
クロロホルム（１０ｍＬ）中５（０．２０ｇ、０．３２７ミリモル）及び酢酸カリウム（０．０９６ｇ、０．９８１ミリモル）の混合物を０℃に冷却し、クロロホルム（１ｍＬ）中臭素（０．０６３ｇ、０，０２ｍＬ、０．３９３ミリモル）の溶液を注射器により滴下した。反応物を０℃で２０分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１／１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、５が残存しないことを示した。この反応物をブライン及びジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（１／１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、泡状固体（０．２０６ｇ、９１％）として６を得た。
【化１１】
0005452223.tif 000012
【００６８】
２−アリールインドール中間体（７）：
トルエン（１２ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）中６（０．２１ｇ、０．２９７ミルモル）、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０４ミリモル）、及び４−フルオロベンゼンボロン酸（０．０５４ｇ、０．３８６ミリモル）の混合物をバブリングが生じるまで真空に引くことによって脱気した。次に、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ミリモル）を添加し、混合物を再度、脱気し、９０℃に予熱した油浴中に置いて、３時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（２／１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、６が残存しないことを示した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２／１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄色の固体（０．０４８ｇ、２３％）として７を得た。
【化１２】
0005452223.tif 000013
【００６９】
非保護ピロリジン（８）：
メタノール（８ｍＬ）中７（０．０９０ｇ、０．１２８ミリモル）及び活性炭上１０％パラジウム（０．０２０ｍｇ、２０重量％）の混合物をパールハイドロジェネータ（Ｐａｒｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）で４５ｐｓｉの水素雰囲気下で２時間振とうした。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、７が残存しないことを示した。混合物を０．４５μＭろ過ディスクを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、白色の固体（０．０４９ｇ、６７％）として８を得た。
【化１３】
0005452223.tif 000014
【００７０】
Ｎ−アセチル化中間体（９）：
乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（２ｍＬ）中ＣＢＺ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩（０．０５７ｇ、０．１２９ミルモル）及びＨＡＴＵ（０．０４９ｇ、０．１２９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｇ、０．０３ｍＬ、０．１７２ミリモル）を添加した。１５分間攪拌後、ＮＭＰ（２ｍＬ）中８（０．０４９ｇ、０．０８６ミリモル）の溶液を添加し、反応物を０℃で２時間、続けて、室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（２／１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、８が残存しないことを示した。反応物をエーテルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２／１  Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、泡状固体（０．０４１ｇ、５８％）として９を得た。
【化１４】
0005452223.tif 000015
【００７１】
遊離アミン（１０）：
メタノール（８ｍＬ）中９（０．０４１ｇ、０．０５０ミリモル）及び活性炭上１０％パラジウム（０．０１０ｍｇ、２０重量％）の混合物をパールハイドロジェネータで４５ｐｓｉの水素雰囲気下で２時間振とうした。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、９が残存しないことを示した。混合物を０．４５Ｍろ過ディスクを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、高真空下で乾燥して、白色の固体（０．０３４ｇ、９９％）として１０を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
Ｃｂｚ−保護ジペプチド（１１）：
乾燥１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）（１ｍＬ）中Ｃｂｚ−Ｎ−メチル−Ｌ−アラニン（０．０１８ｇ、０．０７４ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．０２８ｇ、０．０７４ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｇ、０．０２ｍＬ、０．０９９ミリモル）を添加した。１５分間攪拌後、ＮＭＰ（２ｍＬ）中１０（０．０３４ｇ、０．０４９７ミリモル）の溶液を添加し、反応物を０℃で２時間、続けて室温で１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１／１  Ｈｅｘ／ＥＡ）は、１０が残存しないことを示した。反応物をエーテルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、泡状固体（０．０４４ｇ、９８％粗）として１１を得た。
【化１５】
0005452223.tif 000016
【００７３】
ヒドロキシル化中間体（１２）：
メタノール（２ｍＬ）中１１（０．０４４ｇ、０．０４９ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１６ｍＬ、０．１６ミリモル）を添加した。反応物を４５分間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、１１が残存しないこと示した。反応物をブライン及び飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。さらに精製することなくこの粗生成物１２（０．０３７ｇ）を採用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝７７７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
最終ジペプチド（１３）：
メタノール（８ｍＬ）中１２（０．０３７ｇ、０．０４９ミリモル）及び活性炭上１０％パラジウム（０．０１０ｍｇ、２０重量％）の混合物をパール水素化装置で４５ｐｓｉの水素雰囲気下で１．５時間振とうした。薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、１２が残存しないことを示した。混合物を、０．４５Ｍろ過ディスクを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、一酢酸塩（０．０１０７ｇ、３４％）として１３を得た。
【化１６】
0005452223.tif 000017
【００７５】
表１：ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３に対する単量体ＩＡＰアンタゴニストの結合
【表１】
0005452223.tif 000018
【００７６】
二量体ＩＡＰアンタゴニストの調製（下の式２３。下の表２において化合物［「Ｖ」］と呼ばれる）
【００７７】
【化１７】
0005452223.tif 000019
【００７８】
インドイルインドリン（１４）：フルオロインドール１（３．５５ｇ、１０．０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）に０℃で溶解した。３時間後に、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。このＥｔＯＡｃ溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製して、泡状固体として２．４８ｇの２を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ７０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７９】
【化１８】
0005452223.tif 000020
【００８０】
炭水化物−結合インドイルインドリン（１５）：無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中１４（１．２４ｇ、１．７６ミリモル）、Ｌ−（−）−フコース（０．８７ｇ、５．２７ミリモル）、及び粉末化（ＮＨ４）２ＳＯ４（０．７０ｇ、５．２７ミリモル）の混合物を７５℃で２４時間加熱した。この反応混合物をシリカゲル上に吸収し、生成物をＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨを用いて溶出した。２つのジアステレオマー生成物を含む分画［ＴＬＣ分析：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ（１４）＝０．８；Ｒｆ（１５）＝０．４及び０．５］を合わせて、濃縮し、次の反応で直接使用される０．８９ｇの１５を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ８５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
【化１９】
0005452223.tif 000021
【００８２】
炭水化物−結合ビインドール（１６）：周囲温度で、ＤＤＱ（０．２８ｇ、１．２５ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中１５（０．８９ｇ、１．０４ミリモル）の溶液に添加した。１時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＭＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗１６を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ８４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
【化２０】
0005452223.tif 000022
【００８４】
ペルアセチル化中間体（１７）：無水ピリジン（１０ｍＬ）中粗１６（１．０４ミリモル）の溶液にＡｃ２Ｏ（１．０７ｇ、１０．４ミリモル）を周囲温度で添加した。１６時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで３回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製し、固体として０．８２ｇの１７を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ９７５．２［Ｍ］＋。
【００８５】
【化２１】
0005452223.tif 000023
【００８６】
ビス−ピロリジン（１８）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中１７（０．８２ｇ、０．８４ミリモル）及び１０％Ｐｄ−ｏｎ−Ｃ（０．１６ｇ、２０重量％）の混合物をパール装置上に置き、５０ＰＳＩのＨ２雰囲気下で振とうした。２時間後に、この反応混合物を、０．４５μフィルターディスクを用いてろ過し、その後、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。清澄ろ液を真空中で濃縮し、０．５７ｇの粗１８を得て、さらに精製することなく使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ３５４．６［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋。
【００８７】
【化２２】
0005452223.tif 000024
【００８８】
Ｃｂｚ−バリン−結合中間体（１９）：無水ＮＭＰ（５ｍＬ）中Ｃｂｚ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．４７ｇ、１．８７ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．６７ｇ、１．７７ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ、２．１８ミリモル）を注射器で添加し、続けて、ＮＭＰ（５ｍＬ）中１８（０．５７ｇ、０．８１ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度までゆっくり加温して、反応を約１６時間保持した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌ、水（過剰）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、泡状固体として０．７６ｇの１９を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ
１１７４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
【化２３】
0005452223.tif 000025
【００９０】
ジアミン（２０）：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中１９（０．７６ｇ、０．６５ミリモル）及び１０％Ｐｄ−ｏｎ−Ｃ（０．１５ｇ、２０重量％）の混合物をパール装置上に置き、５０ＰＳＩ  Ｈ２雰囲気下で振とうした。３時間後に、この反応混合物を、０．４５μフィルターディスクを用いてろ過し、その後、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。清澄ろ液を真空中で濃縮し、０．５７ｇの粗２０を得て、さらに精製することなく使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ４５２．８［Ｍ＋２Ｈ／２］＋。
【００９１】
【化２４】
0005452223.tif 000026
【００９２】
ビス−［Ｃｂｚ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ］中間体（２１）：無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中Ｃｂｚ−Ｌ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（０．２８ｇ、１．１８ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１３ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０．１８ｇ、１．３８ミリモル）を注射器で添加し、続けて、ＮＭＰ（４ｍＬ）中２０（０．４７ｇ、０．５１ミリモル）を添加した。この反応混合物を周囲温度までゆっくり加温し、反応を約１６時間維持した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌ、水（過剰）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、固体として０．６９ｇの粗２１を得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ  １３４３．４（Ｍ）＋。
【００９３】
【化２５】
0005452223.tif 000027
【００９４】
ヒドロキシル化ピラノース（２２）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２１（０．６９ｇ、０．５１ミリモル）の溶液に１ＮＮａＯＨ（１．７ｍＬ、１．７ミリモル）を０℃で添加した。２時間後に、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、０．６２ｇの粗２２を得て、さらに精製することなく使用した。
【００９５】
【化２６】
0005452223.tif 000028
【００９６】
二量体ＩＡＰアンタゴニスト（２３）：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２２（０．６２ｇ、０．５１ミリモル）及び１０％Ｐｄ−ｏｎ−Ｃ（０．１５ｇ、２０重量％）の混合物をパール装置にいれ、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気下で振とうした。４時間後に、この反応混合物を、０．４５μフィルターディスクを用いてろ過し、その後、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。清澄ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（２”Ｄｙｎａｍａｘ  Ｃ１８  カラム；流量：４０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍ；方法：２５分かけて１０〜５０％ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃを含む水）により精製した。生成物を含む分画を合わせて、真空中で濃縮して、過剰のＡＣＮを除き、次いで、凍結乾燥して、綿状の白色固体として０．２３ｇの２３・２ＨＯＡｃを得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ  ４７５．８［（Ｍ＋２Ｈ）／２］＋。
【００９７】
表２：ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３への二量体ＩＡＰアンタゴニストの結合
【表２】
0005452223.tif 000029
【００９８】
Ｓｍａｃ模倣体の調製（ピペリジン−置換単量体、下記の式３０。下記の表３において化合物「［ＨＨ］」と称する）
【００９９】
【化２７】
0005452223.tif 000030
【０１００】
Ｎ−アルキル化インドリン（２４）：氷ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中インドリン２（４．６ｇ、１３．０ミリモル）を含む溶液に、４−ＢＯＣ−ピペリドン（２．８５ｇ、１４．３ミリモル）を添加した。１０分後に、温度を３０℃未満に維持しながらＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（４．１３ｇ、１９．５ミリモル）を少しずつ４０分かけて添加した。１時間後に、この反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。ＮａＯＨ（１Ｍ）水溶液を添加し、層を分離した。有機相をｐＨ＝１２まで１ＭＮａＯＨで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、油として粗２４（定量）得て、さらに精製することなく使用した。
【化２８】
0005452223.tif 000031
【０１０１】
【化２９】
0005452223.tif 000032
【０１０２】
インドール（２５）：無水１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）中粗インドリン２４（７．４６ｇ、１３ミリモル）を含む溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（３．７８ｇ、１６．６ミリモル）を少しずつ添加した。２時間後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過した。このパッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ］により精製して、３．８１ｇ（５１％）のインドール２５を得た。
【化３０】
0005452223.tif 000033
【０１０３】
【化３１】
0005452223.tif 000034
【０１０４】
ブロモインドール（２６）：ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中インドール２５（３．８１ｇ、７．１２ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、ＫＯＡｃ（２．１ｇ、２１．４ミリモル）を添加し、続けて、ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中臭素（１．３６ｇ、８．５４ミリモル）の溶液を滴下した。１時間後に、この反応混合物をブライン及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ］により精製し、黄色の固体として２．７８ｇ（６４％）のブロモインドール２６を得た。
【化３２】
0005452223.tif 000035
【０１０５】
【化３３】
0005452223.tif 000036
【０１０６】
２−置換インドール（２７）：トルエン（２１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（７ｍＬ）中ブロモインドール２６（２．７８ｇ、４．５２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２．１９ｇ、１１．３ミリモル）及び４−フルオロベンゼンボロン酸（０．８２ｇ、５．８８ミリモル）を含む混合物を真空下で脱気した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０）（０．２６ｇ、０．２３ミリモル）を添加後、混合物を再度脱気し、９０℃で予熱した油浴中に置いた。２．５時間後に、この反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ］により精製し、黄色の固体として２．４６ｇ（８６％）のインドール２７を得た。
【化３４】
0005452223.tif 000037
【０１０７】
【化３５】
0005452223.tif 000038
【０１０８】
Ｃｂｚ−保護アミン（２８）：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中インドール２７（２．４６ｇ、３．９１ミリモル）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４８０ｍｇ、２０重量％）を含む混合物を、パール装置を用いて水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で振とうした。５時間後に、この反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、このパッドをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ］により精製し、５５０ｍｇの中間体アミンを得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝４９５．６［Ｍ＋］。
【０１０９】
ＮＭＰ（７ｍＬ）中Ｃｂｚ−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンジシクロヘキシルアミン塩（６４４ｍｇ、１．４４ミリモル）及びＨＡＴＵ（５４８ｍｇ、１．４４ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｇ、２．２２ミリモル）を添加した。１５分後に、ＮＭＰ（５ｍＬ）中前に調製した中間体アミン（５５０ｍｇ、１．１１ミリモル）を含む溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度まで攪拌した。１６時間後に、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生成物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー［１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ］により精製し、泡状物として１１１ｍｇ（１３％）のアミド２８を得た。
【化３６】
0005452223.tif 000039
【０１１０】
【化３７】
0005452223.tif 000040
【０１１１】
Ｂｏｃ−保護ペプチド（２９）：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のアミド２８（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２０ｗｔ％）の混合物を、パール装置を用いて（４５ｐｓｉ）の水素雰囲気下で振とうした。２時間後に、この反応混合物を、０．４５ｍＭフィルターディスクを通してろ過し、これを過剰のＭｅＯＨですすぎ洗いした。ろ液を濃縮して、６９ｍｇの中間体アミンを得た。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝６０８．７［Ｍ＋］。
【０１１２】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中Ｂｏｃ−Ｎ（Ｍｅ）Ａｌａ−ＯＨ（３５ｍｇ、０．１７ミリモル）及びＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７ミリモル）を含む溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｇ、０．２３ミリモル）を添加した。１５分後に、ＮＭＰ（３ｍＬ）中、前に調製した中間体アミン（６９ｍｇ、０．１１ミリモル）を含む溶液を添加した。反応物を２時間かけて周囲温度まで攪拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、１ＭＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、及びブラインで連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、泡状物として１０５ｍｇの粗Ｂｏｃ−ペプチド２９を得て、さらに精製することなく直接使用した。質量スペクトル、ｍ／ｚ＝７９３．９［Ｍ＋］。
【０１１３】
【化３８】
0005452223.tif 000041
【０１１４】
ジペプチド（３０）：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中Ｂｏｃ−ペプチド２９（１００ｍｇ、０．１３ミリモル）を含む溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。１時間後に、溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＣ１８逆相ＨＰＬＣ［１０％から７０％ＡＣＮ／０．１％ｖ／ｖＨＯＡｃを含む水］により精製した。生成物を含む分画を凍結乾燥して、白色の固体として２８ｍｇ（３８％）のジペプチド３０を得た。
【化３９】
0005452223.tif 000042
【０１１５】
表３  ＸＩＡＰ  ＢＩＲ３に対する単量体ＩＡＰアンタゴニストの結合
【表３】
0005452223.tif 000043
【０１１６】
哺乳動物細胞において、カスパーゼの活性化は、別個のカスパーゼにより開始されるが、共通の遂行者（エフェクター）カスパーゼの活性化をもたらす少なくとも２つの独立した機構により達成される。チトクロームＣ活性化機構（「内因性死経路」と呼ばれることもある）に加えて、カスパーゼカスケードが細胞膜上に位置する死受容体の活性化を介して活性される機構が存在する（「外因性死経路」と呼ばれることもある）。死受容体の例には、ＣＤ−９５及びＴＮＦ−Ｒ１（並びにサイトカイン受容体のＴＮＦ群の他のメンバー）が含まれる。対応するリガンドは、それぞれＣＤ−９５Ｌ及びＴＮＦ−アルファである。死受容体へのプロカスパーゼ−８の結合には、プロカスパーゼ−８の阻害性プロドメインが切断及び除去される自動活性化を誘導する。カスパーゼ−８はこの受容体から放出され、次いで、エフェクターカスパーゼ（カスパーゼ−３、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７）を活性化することができ、カスパーゼ−９開始経路におけるように、その結果は、エフェクターカスパーゼによる細胞標的のタンパク分解的切断及びアポトーシスの誘導である。
【０１１７】
本発明は、一般に、Ｓｍａｃペプチド模倣体及びＳｍａｃペプチド模倣体の使用に関する。１つの実施形態において、Ｓｍａｃペプチド模倣体は、化学増強剤として作用する。用語「化学増強剤」は、化学化合物、或いは治療、いわゆる「化学療法剤」若しくは「化学療法薬」又は放射線治療に対する生物、組織、又は細胞の感受性を増強するように作用する薬剤をいう。本発明の１つの実施形態は、Ｓｍａｃペプチド模倣体の治療用組成物である。本発明のさらなる実施形態は、Ｓｍａｃペプチド模倣体の治療用組成物であり、これは化学増強剤（本明細書においてＳｍａｃ模倣体と呼ばれる）、及び生物学的若しくは化学療法剤、又は放射剤として作用しうる。本発明の別の実施形態は、Ｓｍａｃペプチド模倣体を投与することによってｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍増殖を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、Ｓｍａｃ模倣体及び生物学的若しくは化学療法剤又は化学放射剤を投与することによってｉｎ  ｖｉｖｏで腫瘍増殖を阻害する方法である。本発明の別の実施形態は、本発明のＳｍａｃ模倣体を単独で又は化学療法剤若しくは化学放射剤と併用して投与することによって癌を有する患者を治療する方法である。
【０１１８】
本発明の実施形態において、細胞は、ｉｎ  ｓｉｔｕで、個体中にあり、その接触ステップは、その個体が新生増殖病変の治療のために同時又は前の、放射線又は化学療法を受けうる、治療有効量のＳｍａｃ模倣体を含む医薬組成物を投与することによって行われる。病原細胞は、腫瘍、例えば、限定されないが、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、及びそれらの組合せである。
【０１１９】
米国特許第７２４４８５１号に記載されるように、ＩＡＰアンタゴニストは、アポトーシスを受けることができない癌種全ての治療に使用されうる。このような癌種の例には、神経芽細胞腫、直腸癌などの腸癌、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、髄様甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌、腎癌、腎臓実質癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体部癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿路癌、黒色腫、グリア芽細胞腫などの脳腫瘍、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫並びに形質細胞腫が含まれる。
【０１２０】
腫瘍に見出されるアポトーシス欠陥に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の欠陥は、自己免疫疾患の病理発生において重要な役割を果すと考えられる。自己免疫疾患は、免疫系の細胞がそれ自体の器官及び分子に対して抗体を産生するか、又は後者の破壊をもたらす組織を直接攻撃することを特徴とする。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを受けることができないと疾患の徴候をもたらす。アポトーシス制御の欠陥は、全身性エリテマトーデス又は関節リウマチなどの自己免疫疾患において確認された。
【０１２１】
１つの実施形態において、病原細胞は、ＩＡＰ又はＢｃｌ−２ファミリーのメンバーの発現によりアポトーシスに対して耐性である任意の自己免疫疾患（複数可）のものである。このような自己免疫疾患の例は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シャープ症候群、クレスト症候群（石灰症、レイノー症候群、食道運動障害、毛細血管拡張症）、皮膚筋炎、血管炎（モルブスウェゲナー症候群）及びシェーグレン症候群などの膠原病、グッドパスチャー症候群、急速進行性糸球体腎炎及び膜性増殖性糸球体腎炎ＩＩ型などの腎臓病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性多腺性内分泌病−カンジダ症−外胚葉性ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、自己免疫性上皮小体炎、悪性貧血、性腺不全症、突発性アジソン病、甲状腺機能亢進、橋本甲状腺炎及び原発性粘液水腫などの内分泌腺疾患、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、妊娠ヘルペス、表皮水疱症及び主要多形性紅斑などの皮膚疾患、原発性胆汁性肝硬変などの肝臓疾患、自己免疫性胆管炎、１型自己免疫性肝炎、２型自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎、多発性硬化症、重症筋無力症、筋無力性ランバートイートン症候群、後天性神経筋緊張症、ギランバレー症候群（ミュラーフィッシャー症候群）、全身強直症候群、小脳変性、運動失調、眼球クローヌス、感覚器ニューロパシー及びアカラシアなどの神経疾患、自己免疫性溶血性貧血などの血液疾患、突発性血小板減少性紫斑病（ウェルホーフ病）、ＡＩＤＳなどの関連した自己免疫反応を伴う感染疾患、マラリア及びシャーガス病である。
【０１２２】
主題組成物は、剤形における治療有効量のＳｍａｃ模倣体及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含し、ここでＳｍａｃ模倣体は、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の活性を阻害し、したがって、アポトーシスを促進する。本発明の別の実施形態は、剤形における治療有効量のＳｍａｃ模倣体及び薬学的に許容される担体を化学療法剤及び／又は放射線療法と組み合わせて含む組成物であり、ここで、Ｓｍａｃ模倣体は、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の活性を阻害し、したがって、アポトーシスを促進し、化学療法剤及び／又は放射線療法の有効性を増強する。
【０１２３】
本発明の実施形態において、アポトーシスを促進するための治療用組成物は、少なくとも１つのＩＡＰに結合する治療有効量のＳｍａｃペプチド模倣体である。１つの実施形態において、ＩＡＰはＸＩＡＰでありうる。別の実施形態において、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰでありうる。別の実施形態において、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１又はｃＩＡＰ−２でありうる。さらなる実施形態において、ＩＡＰは多様なＩＡＰ種でありうる。
【０１２４】
本発明の実施形態にはまた、治療有効量のＳｍａｃペプチド模倣体の投与が患者に送達され、Ｓｍａｃペプチド模倣体が少なくとも１つのＩＡＰに結合する、それを必要とする状態の患者を治療する方法が含まれる。１つの実施形態において、ＩＡＰはＸＩＡＰでありうる。別の実施形態において、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰでありうる。別の実施形態において、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１又はｃＩＡＰ−２でありうる。さらなる実施形態において、ＩＡＰは多様なＩＡＰ種でありうる。該方法には、別の化学療法剤の同時投与がさらに含まれる。化学療法剤は、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、タキサン、ホルモン剤、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、分裂抑制剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、免疫調節剤、細胞増殖因子、サイトカイン、及び非ステロイド性抗炎症性化合物でありうる。
【０１２５】
Ｓｍａｃペプチド模倣体の投与
Ｓｍａｃペプチド模倣体は有効量で投与されうる。有効量は、単独で又はさらなる用量と一緒に、所望の反応を生じる調合薬のその量である。これは、疾患の進行を一時的に遅くさせることのみを含みうるが、好ましくは、疾患の進行を永久に止める又は疾患の発症を遅延させる又は疾患若しくは状態が起こることを予防することを含む。これは日常的な方法によってモニターしうる。一般に、活性化合物の用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから１日当たり１０００ｍｇ／ｋｇである。好ましくは、静脈内、筋内、又は皮内に、１日当たり１回又は数回の投与で、５０〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が好適であることが予想される。Ｓｍａｃペプチド模倣体の投与は、化学療法剤又は放射線が系をＳｍａｃペプチド模倣体に感作させる限り、化学療法又は放射線と同時、それの後、又は前に行われうる。
【０１２６】
一般に、臨床試験における常用実験で、それぞれの治療薬及びそれぞれの投与プロトコルに最適な治療効果のための特定の範囲が決定され、特定の患者への投与は、初期投与に対する患者の状態及び反応性に依存して有効で安全な範囲内に調整される。しかし、最終的な投与プロトコルは、年齢、患者の状態及び大きさ、Ｓｍａｃペプチド模倣体の効力、治療期間並びに治療される疾患の重症度などの要因を考慮する担当臨床医の判断に従って調節される。例えば、Ｓｍａｃペプチド模倣体の投与計画は、腫瘍増殖を減少させるために、２から４回（好ましくは２回）の分割用量で、１ｍｇから２０００ｍｇ／日、好ましくは１から１０００ｍｇ／日、より好ましくは５０から６００ｍｇ／日の経口投与でありうる。間欠治療法（例えば、３週中１週又は４週中３週）を用いてもよい。
【０１２７】
対象における反応が適用される初期用量で不十分である場合、患者の耐容性が許す範囲までより高い用量（又は異なる、より局所的な送達経路による、有効により高い用量）を用いうる。１日当たり反復投与が、化合物の適切な全身レベルを達成するために企図される。一般に、最大用量、即ち、健全な医学的判断による最高安全用量が用いられる。しかし、当業者であれば、医学的理由、心理的理由のために、又は事実上の任意の他の理由のために、患者がより低い用量又は耐容性用量を要求しうることを理解するであろう。
【０１２８】
本発明の実施形態にはまた、治療有効量のＳｍａｃペプチド模倣体が投与され、Ｓｍａｃペプチド模倣体が少なくとも１つのＩＡＰに結合する、アポトーシスを促進させることによって癌を有する患者を治療する方法も含まれる。１つの実施形態において、ＩＡＰはＸＩＡＰでありうる。別の実施形態において、ＩＡＰはＭＬ−ＩＡＰでありうる。別の実施形態において、ＩＡＰはｃＩＡＰ−１又はｃＩＡＰ−２でありうる。さらなる実施形態において、ＩＡＰは多様なＩＡＰ種でありうる。該方法は、化学療法剤の同時投与をさらに含みうる。化学療法剤は、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、タキサン、ホルモン剤、モノクローナル抗体、グルココルチコイド、分裂抑制剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、免疫調節剤、細胞増殖因子、サイトカイン、及び非ステロイド性抗炎症性化合物でありうる。
【０１２９】
投与経路
様々な投与経路が利用できる。当然、選択される特定の方式は、選択される特定の化学療法薬、治療されている状態の重症度及び治療効果に必要とされる投与量に依存する。一般的に言って、本発明の方法は、臨床的に許容されない副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルを生じる任意の方式を意味する、医学的に許容される任意の投与方式を用いて実施することができる。投与のこのような方式には、限定されないが、経口、直腸、局所、鼻、皮内、吸入、腹腔内、又は非経口経路が含まれる。用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋内、又は輸液が含まれる。静脈内又は筋内経路は、本発明の目的に特に好適である。
【０１３０】
本発明の１つの態様において、さらなる生物学的若しくは化学療法剤又は放射線療法と一緒か一緒でないかにかかわらず、本明細書において記載される通りのＳｍａｃペプチド模倣体は、腫瘍細胞をさらなる化学療法剤／放射線プロトコルに感作させる一方、正常組織に悪影響を及ぼさない。理論に拘束されることを望まないが、この腫瘍特異的誘導アポトーシスのために、不適切な血管拡張又はショックなどの顕著で、有害な副作用は最小化される。好ましくは、該組成物又は方法は、化学療法剤又は放射線療法の前に少なくとも一部のＳｍａｃペプチド模倣体を投与することによって細胞又は腫瘍を化学療法剤又は放射線療法に対して感作させうるように設計される。放射線療法、及び／又は化学療法剤を含めることは、Ｓｍａｃペプチド模倣体による腫瘍細胞殺作用をさらに増強するために治療計画の一部として含められうる。
【０１３１】
医薬組成物
本発明の１つの実施形態において、さらなる化学療法剤（下記）又は放射線は、Ｓｍａｃペプチド模倣体の前、一緒に、又は後に添加してもよい。本明細書において用いられるような用語「薬学的に許容される担体」は、ヒトへの投与に好適である１種又は複数の、適合性の固体若しくは液体充填剤、希釈剤又はカプセル化物質を意味する。用語「担体」は、活性成分が適用を容易にするために混合される、天然又は合成の、有機又は無機成分を意味する。医薬組成物の成分は、所望の医薬効力を実質的に損なう相互作用が存在しないように、互いに、本発明の分子と混合可能である。
【０１３２】
本発明の送達系は、Ｓｍａｃペプチド模倣体の送達が治療される部位の感作を引き起こすために、十分な時間の前に、十分な時間で行われるように、持続放出（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅｄ）、遅延放出又は持続放出（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）送達系を含むように設計される。Ｓｍａｃペプチド模倣体は、放射線及び／又はさらなる抗癌化学剤（下記）と組み合わせて用いられうる。このような系は、Ｓｍａｃポリペプチド模倣体化合物の反復投与を避け、対象及び医師への便宜を増加させることができ、本発明の特定の組成物に特に好適でありうる。
【０１３３】
多くの種類の放出送達系が、当業者に利用でき、知られている。それらには、ポリマーベース系、例えば、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、及びポリ無水物が含まれる。薬剤を含む前述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５０７５１０９号に記載されている。送達系にはまた、以下の非ポリマー系も含まれる：脂質［コレステロールなどのステロール、コレステロールエステル及び脂肪酸又は中性脂肪（例えば、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド）を含む］；ヒドロゲル放出系；シラスティック系；ペプチドベース系；ワックスコーティング；従来の結合剤及び賦形剤を用いる圧縮錠；部分的縮合インプラント；など。特定の例には、限定されないが、以下が含まれる：（ａ）活性化合物が米国特許第４４５２７７５号、同第４６６７０１４号、同第４７４８０３４号及び同第５２３９６６０号に記載されるものなどのマトリックス内の形態に含まれる浸食系及び（ｂ）活性成分が、米国特許第３８３２２５３号及び同第３８５４４８０号に記載されるようなポリマーから制御された速度で浸透する拡散系。さらに、ポンプ系ハードウェア送達系を用いることができ、これらの一部は、埋め込みに適応される。
【０１３４】
長期持続放出インプラントの使用が望ましいことがある。本明細書において用いられる長期放出は、インプラントが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間治療レベルの活性成分を送達するように構築及び配置されることを意味する。長期持続放出インプラントは、当業者によく知られており、一部の上記放出系を含む。
【０１３５】
医薬組成物は、単位剤形で都合よく提示することができ、製薬学の技術分野でよく知られた任意の方法で調製することができる。全ての方法には、活性剤を１種又は複数の補助成分を構成する担体と結合させるステップが含まれる。一般に、該組成物は、活性化合物を液体担体、微粉化固体担体、又は両方と均一且つ密接に結合させ、次いで、必要ならば、生成物を成形することによって調製される。
【０１３６】
非経口投与に好適な組成物は、好ましくはレシピエントの血液と等張性である化学増強剤（例えば、Ｓｍａｃペプチド模倣体）の滅菌水性調製物を都合よく含む。この水性調製物は、好適な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いる知られた方法によって配合することができる。この滅菌注射可能調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオールにおける溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒における滅菌注射可能な溶液又は懸濁液でもあってもよい。用いられうる許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は溶媒又は懸濁化媒体として都合よく用いられる。この目的のために、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む任意の無菌性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射物質の調製に用いることができる。経口、皮下、静脈内、筋内などの投与に好適な担体配合物は、それへの参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡに見出すことができる。
【０１３７】
さらなる化学療法剤
好適な化学療法剤には、限定されないが、参照により本明細書に組み込まれる、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、第６版、Ｃｒａｉｇ  ＆  Ｓｔｉｚｅｌ、第５６章、６３９〜６５６頁（２００４年）に記載される化学療法剤が含まれる。この参考文献には、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍性抗生物質、タキサンなどの植物由来産物、酵素、グルココルチコイドなどのホルモン剤、シスプラチンなどの多種多様な薬剤、モノクローナル抗体、インターフェロンなどの免疫調節剤、及び細胞増殖因子を含むべく化学療法薬が記載される。化学療法剤についての他の好適な分類には、分裂抑制剤及び非ステロイド性抗エストロゲンアナログが含まれる。他の好適な化学療法剤には、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤並びにキナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１３８】
好適な生物剤及び化学療法剤の特定の例には、限定されないが、シスプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、ゲムシタビン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、トポテカン、エトポシド、パクリタキセル、ビンクリスチン、タモキシフェン、ＴＮＦ−アルファ、ＴＲＡＩＬ、インターフェロン（そのアルファ及びベータ型の両方の）、タリドミド、及びメルファランが含まれる。好適な化学療法剤の他の特定の例には、シクロホスファミドなどのナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン、トリアゼン、葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、アントラサイクリン、ブレマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキサン、グルココルチコイド、Ｌ−アスパラギナーゼ、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスチン、黄体形成ホルモン、酢酸オクトレオチド、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、マイトタン、ヘキサメチルメラミン、カルボプラチン、マイトキサントロン、モノクローナル抗体、レバミソール、インターフェロン、インターロイキン、フィルグラスチン及びサルグラモスチンが含まれる。化学療法用組成物は、他のメンバー、即ち、ＴＲＡＩＬ以外の、化合物のＴＮＦスーパーファミリーのメンバーも含む。
【０１３９】
放射線療法プロトコル
さらに、本発明のいくつかの方法の実施形態において、Ｓｍａｃペプチド模倣体療法は、化学−放射線又は他の腫瘍細胞増殖を阻害するために用いられる他の癌治療プロトコルと関連して用いることができる。
【０１４０】
例えば、限定されないが、放射線療法［ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ（又はｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）］は、悪性細胞を制御する癌治療の一部としての電離放射線の医学的使用であり、本発明の実施形態における使用に好適である。放射線療法は治癒的療法の一部としてしばしば用いられるが、治癒が不可能であり、目的が症状緩和のためである緩和治療として用いられることが多い。放射線療法は、腫瘍の治療に一般に用いられる。これは一次療法として用いられうる。放射線療法を外科手術及び／又は化学療法と組み合わせることも一般的である。放射線療法で治療される最もよくみられる腫瘍は、乳癌、前立腺癌、直腸癌、頭頸部癌、婦人科癌、膀胱癌及びリンパ腫である。放射線療法は、腫瘍にかかわる局部にだけ一般に適用される。しばしば、照射野には排液性リンパ節も含まれる。全身、又は全皮膚面に放射線療法を施すことは可能であるが一般的ではない。放射線療法は、３５〜３８フラクション（１日量は１フラクションである）までについて毎日通常施される。これらの小量の頻繁な線量は、健常細胞に再び生長する時間を与え、放射線によって与えられる損傷を修復する。放射線療法の主要な３つの区分は、遠隔照射即ち遠隔療法、近接照射療法即ち密封線源放射線療法及び非密封線源放射線療法であり、これらは全て、本発明における治療プロトコルの好適な例である。違いは、放射線源の位置に関係し；遠隔は身体の外部であり、一方、密封及び非密封線源放射線療法は、内部に送達される放射性物質を有する。近接照射療法密封線源は通常、後で引き出されるが、非密封線源は身体内に注入される。Ｓｍａｃペプチド模倣体の投与は、治療プロトコルの前、同時に行われうる。アネキシンＶ／ヨウ化プロピジウム染色−アポトーシスを誘導するＳｍａｃ模倣体の能力を示すために、アネキシンＶ−フルオレセインイソチオシアネート染色は、メーカーのプロトコル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）により行った。簡単には、細胞を様々な濃度のＳｍａｃ模倣体に１８〜２４時間暴露し、次いで、トリプシン処理によりアッセイプレートから除去した。次いで、細胞をペレット化し、アッセイ緩衝液（メーカーより供給）に再懸濁した。アネキシンＶ及びヨウ化プロピジウムを細胞調製物に添加し、室温、暗下で１時間インキュベートした。インキュベーション後に、さらなる緩衝液（２００μｌ）をそれぞれの管に添加し、試料をフローサイトメトリーにより直ちに分析した。Ｓｍａｃ模倣体の存在下で、アネキシン／ＰＩ染色により評価され、フローサイトメトリーにより分析して、アポトーシスは強力に促進された。対照に比べて、ＩＡＰアンタゴニストによるアポトーシス細胞の数の増幅（アネキシンＶ陽性／ヨウ化プロピジウム陰性−下側右象限）は、用量依存性であり、アポトーシスの誘導のためであり、壊死細胞の割合を増加させることによってではなかった。
【０１４１】
生物剤及び化学療法剤／抗腫瘍剤並びに放射線は、外因性又は内因性アポトーシス経路を活性化することによってアポトーシスを誘導し、Ｓｍａｃ模倣体は、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤を緩和するので、したがって、アポトーシスにおけるブロックを除去し、化学療法剤／抗腫瘍剤及び放射線とＳｍａｃ模倣体との組合せは相乗的に働き、アポトーシスを容易化するはずである。
【０１４２】
この強力な相乗作用の関連性は、白金を含む市販の化合物（シスプラチン及びカルボプラチン）の効果を改善するために、ＩＡＰアンタゴニストであるＳｍａｃペプチド模倣体の使用を可能にさせることである。これは、白金を含む耐容されにくい化合物の必要用量を低下させ、及び／又は市販の用量で反応速度を改善することによって達成されうる。
【０１４３】
本発明は、上記に述べられる及び例証される実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲の範囲内で変形及び変更が可能である。