(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式で表される化合物：
【化１】
0005524047.tif 000022
(式中、点線は、共有結合の存在または不存在を示し；
Yが、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(
OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、下記：
【化２】
0005524047.tif 000023
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)であり；
Bは、‐CH(OH)‐であり；そして、
Dは、アルキルである)。
【請求項２】
下記の式で表される、請求項１記載の化合物。
【化３】
0005524047.tif 000024
【請求項３】
下記の式で表される、請求項１記載の化合物。
【化４】
0005524047.tif 000025
【請求項４】
下記の式で表される、請求項１記載の化合物。
【化５】
0005524047.tif 000026
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の、哺乳類の緑内障の治療用または眼圧の降下用医薬品の製造における使用。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物含む、哺乳類の緑内障の治療用または眼圧の降下用組成物であって、局所眼科投与に適する液体である組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、2007年5月23日に出願された米国出願第60/939,773号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
【０００２】
本明細書においては、下記の式で表される化合物を開示し、説明する：
【化１】
0005524047.tif 000002
(式中、点線は、共有結合の存在または不存在を示し；
Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Bは、‐CH(OH)‐、‐C(=O)‐、‐CH2CH(OH)‐または‐CH2C(=O)‐であり；そして、
Dは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである)。
【０００３】
これらの化合物は、眼圧を降下させるのにまたは緑内障を治療するのに有用である。
１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を投与することを含む緑内障の治療方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物を投与することを含む眼圧の降下方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、眼圧の降下用医薬品の製造における使用である。
もう１つの実施態様は、本明細書において開示する化合物の、緑内障の治療用医薬品の製造における使用である。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明の目的においては、“処置する(treat)”、“処置(treating)”または“処置(treatment)”とは、疾病または他の望ましくない状態の診断、治療、緩和、処置、予防における化合物、組成物、治療活性剤または薬物の使用を称する。
特に断らない限り、化合物に関する言及は、上記構造または化学名を有する化学存在物の製薬上許容し得る塩、プロドラッグ、互変体、代替固体形状物および非共有複合体を包含するものと広く解釈すべきである。
【０００５】
製薬上許容し得る塩は、動物またはヒトに投与するのに適する親化合物の任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。塩は、相応量の対イオンと結合した、共役酸または塩基のような化合物のイオン形を有する化学種である。塩は、１個以上の脱プロトン化酸性基(例えば、カルボン酸)、１個以上のプロトン化塩基性基(例えば、アミン)、または双方(例えば、両性イオン)から生じるか或いはこれらを取込み得る。
【０００６】
プロドラッグは、投与後に治療活性化合物に転換する化合物である。本発明の範囲を限定するつもりはないが、転換は、エステル基またはある種の他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じ得る。一般的には(必然的ではなく)、プロドラッグは、転換する治療活性化合物よりも不活性であるかまたはあまり活性でない。プロドラッグ製剤は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, p p. 496‐557の１つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”は、その題材についてのさらなる詳細を提供している。
【０００７】
互変体は、互いに急速平衡にある異性体である。互変体は、多くの場合であるが、プロトン、水素原子または水酸化物イオンの移動を必ずしも含まない。例えば、本明細書における構造体は、限定するものではないが、下記に示す互変形を含むものとする。
【化２】
0005524047.tif 000003
【０００８】
立体化学的に明確に断らない限り、構造体は、純粋なまたは任意の可能性ある混合物中の双方でのあらゆる可能性ある立体異性体を包含するものとする。
【０００９】
代替固体形状物は、本明細書において説明する方法を実施することにより生じ得る形状物とは異なる固体形状物である。例えば、代替形状物は、多形体物、種々の種類の非晶質固体形状物、ガラス状物等であり得る。
非共有複合体は、上記化合物と１種以上のさらなる化学種間で形成され得、上記化合物とさらなる化学種間で共有結合相互作用を含まない複合体である。非共有複合体は、上記化合物とさらなる化学種間で特定の比率を有していても或いは有していなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合体等があり得る。
【００１０】
ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のような炭素と水素のみからなる成分である：
a. 二重結合または三重結合を有さない、限定するものではないが、下記のようなヒドロカルビルを意味するアルキル：
・線状アルキル、例えば、メチル、エチル、n‐プロピル、n‐ブチル、n‐ペンチル、n‐ヘキシル等；
・枝分れアルキル、例えば、イソ‐プロピル、t‐ブチルおよび他の枝分れブチル異性体、各枝分れペンチル異性体等；
・シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等；
・線状、枝分れおよび/またはシクロアルキルの組合せ；
b. アルケニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の二重結合を有するヒドロカルビル；
c. アルキニル、例えば、線状、枝分れまたはシクロアルケニルのような、1個以上の三重結合を有するヒドロカルビル；
d. アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルの組合せ。
【００１１】
表記“Cx‐y”の使用は、その成分がx個からy個までの炭素原子を有することを意味する。例えば、C1‐6アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味し、C1‐6ヒドロカルビルは、1〜6個の炭素原子を有するヒドロカルビルを意味する。
【００１２】
本明細書において使用するとき、“アリール”は、置換されていてもまたは置換されてなくてもよいフェニル、ナフチルまたはビフェニルである。“ヘテロアリール”は、単環式または二環式ヘテロアリール、即ち、少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウ原子が環中に存在する単環式アリール環、または少なくとも1個の窒素、酸素またはイオウ原子が少なくとも１つの環中に存在する二環式芳香族環系である。ヘテロアリールの例としては、ピリジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル等がある。
【００１３】
アリールまたはヘテロアリールは、置換してもまたは置換しなくてもよい。アリールを置換する場合、そのアリール基は、1〜5個の置換基を有し得る。各置換基は、個々に、0〜8個の炭素原子、0〜3個の酸素原子、0〜2個のイオウ原子、0〜2個の窒素原子、0〜3個のフッ素原子、0〜2個の塩素原子、0〜1個の臭素原子、0〜1個のヨウ素原子および0〜17個の水素原子からなる。
【００１４】
本明細書において説明する限定(例えば、置換基の原子数の限定)に従えば、置換基の例としては、限定するものではないが、下記がある：
ヒドロカルビル、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル等；
ヒドロキシアルキル、即ち、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のようなアルキル‐OH；
‐O‐アルキル、アルキル‐O‐アルキル等のような、エーテル置換基；
‐S‐アルキル、アルキル‐S‐アルキル等のような、チオエーテル置換基。
【００１５】
‐NH2、‐NH‐アルキル、‐N‐アルキル1アルキル2(即ち、アルキル1およびアルキル2は、同一または異なるものであって、双方ともNに結合している)、アルキル‐NH2,、アルキル‐NH‐アルキル、アルキル‐N‐アルキル1アルキル2等のような、アミン置換基；
アミノメチル(‐CH2‐アミン)、アミノエチル等のような、アルキルアミンを意味するアミノアルキル；
‐CO2‐アルキル、‐CO2‐フェニル等のようなエステル置換基。
【００１６】
アルデヒド類；アシル(即ち、下記：
【化３】
0005524047.tif 000004
)のようなケトン等；とりわけ、アセチル、プロピオニルおよびベンゾイル置換基のような、他のカルボニル置換基を意図する。
【００１７】
フェニルまたは置換フェニル；
‐CF3、CH2CF3等のようなフルオロカーボンまたはヒドロフルオロカーボン；および、‐CN；
また、上記の組合せも、定義された限定を条件として可能である。
また、置換基は、‐F、‐Cl、‐Brまたは‐Iであり得る。
とりわけ、1〜8個の炭素原子を有するアルキルを、置換基として意図する。
また、1〜4個の炭素原子を有するアルキルを意図する。
【００１８】
置換基は、ボトル内で標準大気下に室温で少なくとも12時間保存するのに十分に安定であるか或いは本明細書において開示するいずれの目的においても有用であるために十分に安定でなければならない。
置換基が、例えば、カルボン酸またはアミンの塩である場合、この塩の対イオン、即ち、分子の残余部に共有結合していないイオンは、置換基中の重原子数を目的としては計数しない。従って、例えば、塩‐CO2-Na+は3個の重原子からなる安定な置換基である、即ち、ナトリウムは計数しない。もう１つの例においては、‐NH(Me)2+Cl-は3個の重原子からなる安定な置換基である、即ち、塩素は計数しない。
【００１９】
点線は、二重結合の存在または不存在を示す。従って、下記の構造体を意図する。
【化４】
0005524047.tif 000005
【００２０】
１つの有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するものではないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。
さらに、上記で示した有機酸の１つの14個までの炭素原子を含むアミドまたはエステルもYにおいては意図する。エステルにおいては、ヒドロカルビル成分により、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように酸の水素原子を置換する。
【００２１】
アミドにおいては、アミン基により、上記酸のOHを置換する。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換してもまたは置換しなくてもよい。
【００２２】
また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。
【００２３】
従って、限定するつもりはないが、下記の構造は、何がテトラゾリル；カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸およびそれらのエステルおよびアミド；ヒドロキシメチルおよびヒドロキシメチルのエステルを意味するかを示す。これらの構造においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。
【００２４】
下記の各構造体は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグをに示す。
M1=
【化５】
0005524047.tif 000006
【００２５】
【化６】
0005524047.tif 000007
【００２６】
テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、C12までの非置換およびヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内であるとみなす。
【化７】
0005524047.tif 000008
【００２７】
本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：
【化８】
0005524047.tif 000009
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。
【００２８】
Bは、‐CH(OH)‐、‐C(=O)‐、‐CH2CH(OH)‐または‐CH2C(=O)‐である。従って、下記の構造体を意図する。
【化９】
0005524047.tif 000010
【００２９】
１つの実施態様においては、Dは、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する線状アルキルである。
Dの他の例を下記に示す。
【化１０】
0005524047.tif 000011
１つの実施態様においては、Dは、アルキルである
もう１つの実施態様においては、Bは、‐CH(OH)‐である。
【００３０】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の式で表される。
【化１１】
0005524047.tif 000012
【００３１】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の式で表される。
【化１２】
0005524047.tif 000013
【００３２】
もう１つの実施態様においては、化合物は、下記の式で表される。
【化１３】
0005524047.tif 000014
【００３３】
もう１つの実施態様においては、Bは、‐CH2CH(OH)‐である。
もう１つの実施態様においては、化合物は下記の式で表される。
【化１４】
0005524047.tif 000015
【００３４】
有用な化合物の想定例としては、下記に示す化合物がある。
【化１５】
0005524047.tif 000016
【００３５】
生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(参考として本明細書の合体させる)は、下記の表における生体外データを得るのに使用した方法を記載している。
【化１６】
0005524047.tif 000017
【００３６】
生体内試験
米国特許第7,091,231号は、下記に報告する試験を実施するのに使用した方法を記載している。
【化１７】
0005524047.tif 000018
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシオクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸イソプロピルエステルを、正常血圧のイヌにおいて、5日間１日１回投与して２通りの濃度で試験した。0.1%においては、ベースラインからの最高眼内圧(IOP)降下は、78時間で1066.58Pa (8mmHg) (47%)であり；最高眼表面充血(OSH)スコアは、50時間で2.25であった。0.01%においは、ベースラインからの最高IOP降下は、78時間で813.264Pa (6.1mmHg) (35%)であり；最高OSH点数は、30時間で1.7であった。また、この化合物を、レーザー誘発高血圧サルにおいて、単回の投与日量を使用して試験した。0.1%において、ベースラインからの最高IOP降下は、6時間で2266.478Pa (17mmHg) (48%)であった。
【００３７】
スキーム１
【化１８】
0005524047.tif 000019
【００３８】
実施例１
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシオクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸(６)：
工程１：２を得るための１のビニル化
炭酸カリウム(730mg、5.28ミリモル)、ヨウ化銅(I) (54mg、0.28ミリモル)およびN,N'‐ジメチルエチレンジアミン(29μL、0.27ミリモル)を、MeCN(6mL)中の(R)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐ピロリジン‐2‐オン(１、Aldrich chemical社；365mg、3.17ミリモル)とヨウ化ビニルA(Nissan Chemical社；972mg、2.64ミリモル)の溶液に連続して添加した。反応フラスコに還流コンデンサーを取付け、窒素で掃気し、還流下に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、過剰のEtOAcによって洗浄した。濾過物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc中に懸濁させ、濾過し、２回目の濃縮をした。粗残留物を12gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(60％EtOAc/ヘキサン)により精製して、627mg (67％)の所望生成物２を得た。
【００３９】
工程２：３を得るための２の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、55mg)を、EtOAc (11mL)中のアルケン２(374mg、1.05ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に30分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50％EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、298mg (79％)の所望生成物３を得た。
【００４０】
工程３：４を得るための３のアルキル化
水素化ナトリウム(60%油分散液、16mg、0.40ミリモル)を、0℃のDMF(0.7mL)中のアルコール３(99mg、0.28ミリモル)の溶液に添加した。5分後、反応物を室温に温めた。室温で30分後、混合物を−40℃に冷却し、DMF (0.7mL)中のブロミドB (2006年6月14日に出願された米国仮特許出願第60/804,680号参照；54mg、0.23ミリモル)の溶液を、カニューレによって添加した。−40℃で2時間後、反応物を1.0N HCl (10mL)で失活させ、EtOAc (3×30mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物をH2O (2×20mL)と塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、83mg (59%)の所望生成物４を得た。
【００４１】
工程４：５を得るための４の脱保護
HF‐ピリジン(0.25mL)を、プラスチックシンチレーションバイアル内の0℃のMeCN (3.2mL)中のシリルエーテル４(83mg、0.16ミリモル)の溶液に添加した。0℃で1.5時間後、反応混合物を飽和水性NaHCO3(10mL)で失活させ、EtOAc (3×15mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(50％EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、50mg (78%)のアルコール５を得た。
【００４２】
工程５：６を得るための５の鹸化
水酸化リチウム水溶液(1N 0.63mL、0.63ミリモル)を、THF (1.25mL)中のエステル５(50mg、0.13ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、溶媒を窒素流下に除去し、残留物をH2O (2mL)で希釈し、1.0M HCl (2mL)で酸性化して、その後、EtOAcで抽出した(3×15mL)。混ぜ合せた抽出物を塩水で洗浄し(10mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、44mg(定量)の標示化合物６を得た。
【００４３】
スキーム２
【化１９】
0005524047.tif 000020
【００４４】
実施例２
N‐{5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシ‐オクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボニル}‐メタンスルホンアミド(７)：
酸６(12mg、0.031ミリモル)、1‐(3‐ジメチルアミノプロピル)‐3‐エチルカルボジイミドヒドロクロライド(EDCI、8.4mg、0.044ミリモル)、4‐ジメチルアミノピリジン(DMAP、4.6mg、0.038ミリモル)とメタンスルホンアミド(9mg、0.095ミリモル)をDMF (0.2mL)中に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下に室温で撹拌した。15時間後、溶液をEtOAc (20mL)で希釈し、1N HCl水溶液(3×5mL)と塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl、勾配)により精製して、3.5mg (25%)の標示化合物７を得た。
【００４５】
スキーム３
【化２０】
0005524047.tif 000021
【００４６】
実施例３
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシ‐オクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸エチルアミド(８)：
トリエチルアミン(9mL、0.065ミリモル)とクロロギ酸エチル(4.5mL、0.47ミリモル)を、0℃のCH2Cl2 (0.2mL)中の酸６(12mg、0.031ミリモル)の溶液に連続して添加した。0℃で1時間後、エチルアミン(THF中2.0M；0.15mL、0.30ミリモル)を添加し、混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を1.0N HCl (5mL)で失活させ、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2、勾配)により精製して、7.7mg (60%)の標示化合物８を得た。
【００４７】
実施例４
5‐{(R)‐1‐[4‐ヒドロキシ‐4‐(1‐プロピルシクロブチル)‐ブチル]‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル}‐チオフェン‐2‐カルボン酸(１３)：
工程１：９を得るための１のビニル化
炭酸カリウム(474mg、3.43ミリモル)、ヨウ化銅(I) (33mg、0.17ミリモル)およびN,N'‐ジメチルエチレンジアミン(18μL、0.17ミリモル)を、MeCN (3.9mL)中の(R)‐5‐(ヒドロキシメチル)‐ピロリジン‐2‐オン(１、Aldrich chemical社；237mg、2.06ミリモル)とヨウ化ビニルC (Tani, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 10, 1093‐1106参照；700mg、1.71ミリモル)の溶液に順次添加した。反応フラスコに還流コンデンサーを取付け、窒素で掃気し、還流下に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、過剰のEtOAcによって洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2中に懸濁させ、濾過し、２回目の濃縮を行った。粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、630mg (93％)の所望生成物９を得た。
【００４８】
工程２：１０を得るための９の水素化
炭素上のパラジウム(10質量%、85mg)を、EtOAc (16mL)中のアルケン９(630mg、1.59ミリモル)の溶液に添加した。水素雰囲気を抜気および水素再充填(5×)によって確立し、反応混合物を水素バルーン下に30分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。得られた粗残留物を40gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40％EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、608mg (96％)の所望生成物１０を得た。
【００４９】
工程３：１１を得るための１０のアルキル化
水素化ナトリウム(60%油分散液、40mg、1.0ミリモル)を、室温のDMSO (1.25mL)中のアルコール１０(200mg、0.51ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、DMSO(1.25mL)中のブロミドB (Allergan docket #17833参照；130mg、0.55ミリモル)の溶液を、カニューレによって添加した。室温で15分後、混合物を40℃に加熱した。40℃で16時間後、混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(5mL)と0.5N HCl (15mL)で失活させ、EtOAc (3×40mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物をH2O (2×20mL)と塩水(20mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、36mg (13%)の所望生成物１１を得た。
【００５０】
工程４：１２を得るための１１の脱保護
HF‐ピリジン(0.10mL)を、プラスチックシンチレーションバイアル内の0℃のMeCN (1.25mL)中のシリルエーテル１１(35mg、0.06ミリモル)の溶液に添加した。0℃で2時間後、反応混合物を室温に温めた。室温で18時間後、反応物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)で失活させ、EtOAc (3×15mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を飽和NaHSO3水溶液(10mL)と塩水(10mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(40％EtOAc/ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、23mg (83%)のアルコール１２を得た。
【００５１】
工程５：１３を得るための１２の鹸化
水酸化リチウム水溶液(1N 0.25mL、0.25ミリモル)を、THF (0.5mL)中のエステル１２(22mg、0.05ミリモル)の溶液に添加した。室温で20時間後、溶媒を窒素流下に除去し、残留物をH2O (1mL)で希釈し、1.0M HCl (2mL)で酸性化し、その後、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して、21mg (99％)の標示化合物１３を得た。
【００５２】
実施例５
5‐[(R)‐1‐((S)‐3‐ヒドロキシオクチル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イルメトキシメチル]‐チオフェン‐2‐カルボン酸イソプロピルエステル：
DBU (9μL、0.06ミリモル)と2‐ヨードプロパン(62μL、0.62ミリモル)を、室温のアセトン(0.3mL)中の酸６(12mg、0.031ミリモル)の溶液に窒素下に添加した。室温で5日後、溶媒を窒素流下に除去した。残留物を1N HCl (2mL)で酸性化し、EtOAc (3×10mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2→10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、11.3mg (85%)の標示化合物を得た。