(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（ＸＸＶ）または式（ＸＸＶＩＩ）で表されるポリマーと、
【化１】
0005443159.tif 000035
【化２】
0005443159.tif 000036
少なくとも一部が水混和性の溶媒と、
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
シリンジと、
請求項１に記載の組成物と、
から構成され、前記組成物は前記シリンジ内に収容されていることを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、対象内の特定組織へのドラッグデリバリ技術分野に関し、特に、対象内の特定組織内部での薬物の徐放技術分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
幾つかの治療は、治療薬類を対象にデリバリして疾病若しくは症状を治療するため又は疼痛管理のために開発されてきた。大抵の場合、これら治療薬類は、放出制御機構又は徐放機構によってデリバリされる。対象への治療薬の徐放投与を達成するための幾つかのシステム類では、治療薬を入れた生分解性材料、例えば、高分子マトリックスを使用する。前記マトリックスは、治療薬を入れた生分解性微粒子類又はマイクロキャリア類から構成されている。前記微粒子類又はマイクロキャリア類が生物学的環境内で分解すると、それらは治療薬を制御された速度で放出する。一つの好適な生分解性ポリマーは、ポリ（乳酸―コ―グリコール酸）（ＰＬＧＡ）である。しかしながら、ＰＬＧＡは典型的に分解時間が短く、ＰＬＧＡで形成されたマトリックスからの治療薬の放出時間は、広範に調節することが容易ではない。加えて、ＰＬＧＡは、分解すると高濃度の低分子量酸性種を形成する。このことは、その多くが酸感応性であることから、ＰＬＧＡポリマーマトリックスの生体適合性や治療薬類との適合性をも阻害する。ＰＬＧＡポリマーマトリックスの別の短所は、それらが、それらの機械特性、例えば、結晶度又はガラス転位温度を十分な範囲に亙って調節できないことである。このことが、保持力を調節するそれらの能力や、対象内の様々な組織との機械的適合性を調節するそれらの能力を制限している。最後に、ＰＬＧＡは、生体適合性の高いアルコール溶媒、例えば、エタノールには溶解せず、より強力な有機溶媒を要するが、それら強力な有機溶媒は組織適合性が低いことがある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
特定種のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）と治療薬と水混和性溶媒とを含む治療薬のデリバリシステムの実施形態が本明細書に開示されている。ＰＥＡポリマーと治療薬と水混和性溶媒とから構成される治療薬デリバリシステムを（生理学的環境へ）デリバリして、前記ポリマーで膜を形成することで、治療薬を生理学環境内に入れることによる治療薬のデリバリ方法もまた記載されている。治療薬をデリバリする別法として、前記と同じ治療薬デリバリシステムをデリバリして、ＰＥＡポリマーと治療薬とから構成される層転位徐放性製剤を形成することによる方法もまた記載されている。更に、シリンジと前記シリンジ内の治療薬デリバリシステムとを包含するキットも記載されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下の記述には、非常に多くの実施形態が、本発明の徹底的な理解をもたらすために説明されている。当業者には、これらの実施形態が単に例示であって、本発明の範囲を制限するものではないことが分かるであろう。更に、その他の例証において、既知の加工技術及び装置は、それらが当業者に既知であることから特に詳述していない。
【０００５】
特定種のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）と治療薬と水混和性溶媒とから形成された治療薬デリバリシステムの実施形態が本明細書に記載されている。ＰＥＡポリマーと治療薬と水混和性溶媒とから形成された治療薬デリバリシステムを生理学的環境へデリバリし、そして前記治療薬デリバリシステムの相分離を引き起こして、前記ポリマーで膜を形成することで、治療薬を生理学的環境内に入れることによる治療薬のデリバリ方法もまた記載されている。更には、シリンジと前記シリンジ内の治療薬デリバリシステムとを包含するキットも開示されている。
【０００６】
治療薬デリバリシステムには、以下に記載するＰＥＡ類の群のうち１つから選択された特定種のＰＥＡを包含することができる。治療薬デリバリシステム中にＰＥＡ類を使用することで、幾つかの利点を提供することができる。例えば、ＰＥＡ類は、内因性構成成分から構成されており、そのため、内因性酵素がそれらを分解することができる。加えて、ＰＥＡ類の分解速度は、ＰＥＡ類を形成するのに用いられる構成成分又は構成成分の化学量論を変えることによって制御することも可能である。更に、ＰＥＡ類の機械特性、及びそれらから形成される徐放性製剤を広範に変化させることも可能である。ＰＥＡの変種を以下に更に詳細に説明する。ＰＥＡの分解速度を制御する能力は、結果として、治療薬デリバリシステムからの治療薬の放出速度を制御する。放出速度は、治療薬が使用される場合に基づいて調節することができる。これは、ＰＥＡの組成を変更することにより、そしてその分子量によって達成することができる。組成と、徐放性製剤を生み出す相転位動力学とによって、放出速度が決定される。放出速度は、何時間、何日、あるいは何ヶ月となるように調節することができる。例えば、放出期間としては、約６時間〜約６ヶ月、約３日〜約３ヶ月、及び約１週間〜約１ヶ月を挙げることができるが、これらに限定されない。有用なＰＥＡ分子量は、溶液に好適な粘度を許容するように選択される。重量平均分子量は、１０，０００ダルトン〜２００，０００ダルトンまでであろう。
【０００７】
幾つかの実施形態では、ＰＥＡを、非経口的に是認された溶媒に溶解する。「非経口的」とは、消化管を介する以外の、静脈注射若しくは筋肉内注射によるなどの方法で体内に摂取されるか又は投与されることを意味する。非経口的に是認された溶媒は、完全に又は一部が水混和性である。そのため、生理学的な環境に導入されると、前記溶媒はＰＥＡから発散して、治療薬を含有する膜が後に残される。非経口的に是認された溶媒類の例としては、エタノール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、ＰＥＡと溶媒との組み合わせが、不均一な溶液、例えば、コロイド状の懸濁液又はエマルションを形成する場合がある。いくつかの実施形態では、ＰＥＡと溶媒の組み合わせが均一な溶液を形成する場合もある。ＰＥＡと混合する溶媒の量は、溶液を細いゲージ針から注入するのに好適な粘度とレオロジーを有する溶液を形成するのに要する溶媒の量に応じて変化する。細いゲージ針は、約２３ゲージ〜２７ゲージの範囲、特に２４ゲージのゲージを有しる。
【０００８】
治療薬は、治療効果、予防効果、治療効果と予防効果の両方、又は哺乳類に有益な場合がある他の生物学的効果のいずれかに寄与する可能性のあるあらゆるものである。前記薬剤はまた、診断特性を有することも可能である。例えば、治療薬は、医薬品、生物製剤、又は画像増強剤、あるいはこれらのいずれかの組み合わせである。
【０００９】
幾つかの実施形態では、治療薬は生物製剤である。生物製剤類としては、細胞類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類、ポリヌクレオチド類、ポリオリゴヌクレオチド類、アミノ酸類、ペプチド類、オリゴペプチド類、ポリペプチド類、タンパク質類、及び抗体類が挙げられるが、これらに限定されない。一例では、生物製剤は、血管平滑筋細胞の活動を抑制する。別の例では、生物製剤は、平滑筋細胞の遊走又は増殖を制御して、再狭窄を抑制する。「再狭窄」とは、狭窄が、見た目では成功したかのように治療された後に血管内で再発生することを指す。
【００１０】
治療薬類としては、抗増殖薬類、抗悪性腫瘍薬類、有糸分裂阻害薬、抗炎症薬類、血小板凝集抑制薬類、抗凝固薬類、抗線溶薬類、抗トロンビン類、抗菌剤類、抗アレルギー剤、抗酸化剤、抗遊走剤、及びいずれかのプロドラッグ類、代謝物類、類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、幾つかのグループ類、サブグループ類、及び個々の治療薬類が本発明の幾つかの実施形態では利用できないことを認識する必要があることを理解すべきである。
【００１１】
抗増殖薬類としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンＩ1、アクチノマイシンＸ1、アクチノマイシンＣ1、及びダクチノマイシン（コスメゲン（COSMEGEN）（登録商標）、メルク社（Merck & Co., Inc.））が挙げられる。抗悪性腫瘍薬類又は有糸分裂阻害薬としては、例えばパクリタキセル（タキソール（TAXOL）（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社（Bristol-Myers Squibb Co.））、ドセタキセル（タキソテア（TAXOTERE）（登録商標）、アベンティス社（Aventis S.A.））、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシン（ADRIAMYCIN）（登録商標）、ファイザー社（Pfizer, Inc.））、及びマイトマイシン（ムタマイシン（MUTAMYCIN）（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社）、及びいずれかのプロドラッグ類、代謝物類、類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。血小板凝集抑制薬類、抗凝固薬類、抗線溶薬類、及び抗トロンビン類としては、例えば、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン類、ヘパリノイド類、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン及びプロスラサイクリン類縁体、デキストラン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン）、ジピリダモール、グリコプロテインIIｂ／IIIａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン、及びトロンビン阻害剤類（アンジオマックス（ANGIOMAX）（登録商標）、バイオゲン社（Biogen, Inc.））、及びいずれかのプロドラッグ類、代謝物類、類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。細胞分裂阻害薬又は抗増殖薬類としては、例えば、アンジオペプチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬類、例えばカプトプリル（カポテン（CAPOTEN）（登録商標）及びカポジド（CAPOZIDE）（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ・スクイブ社（Bristol-Myers Squibb Co.））、シラザプリル又はリシノプリル（プリニビル（PRINIVIL）（登録商標）及びプリンジド（PRINZIDE）（登録商標）、メルク社（Merck & Co., Inc.））；カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン；コルヒチン類；繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬類、魚油（ω３脂肪酸）；ヒスタミン拮抗薬類；ロバスタチン（メバコール（MEVACOR）（登録商標）、メルク社（Merck & Co., Inc.））；モノクローナル抗体類、例えば、限定されないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体類特異的抗体を包含するもの；ニトロプルシド；ホスホジエステラーゼ抑制剤類；プロスタグランジン抑制剤類；スラミン；セロトニン遮断剤類；ステロイド類；チオプロテアーゼ抑制剤類；ＰＤＧＦ拮抗薬類であって、限定されないが、トリアゾロピリミジンを包含するもの；及び一酸化窒素、及びいずれかのプロドラッグ類、代謝物類、類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。抗アレルギー剤としては、ペミロラストカリウム（アラマスト（ALAMAST）（登録商標）、参天製薬（Santen, Inc.））、及びいずれかのプロドラッグ類、代謝物類、類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本発明で有用なその他の治療薬類としては、遊離基捕捉剤類；一酸化窒素供与体類；ラパマイシン；エベロリムス；タクロリムス；４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン；４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン；４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン；テトラゾール含有ラパマイシン類縁体類、例えば米国特許第６，３２９，３８６号に記載されているもの；エストラジオール；クロベタゾール；イドキシフェン；タザロテン；α−インターフェロン；宿主細胞、例えば、上皮細胞類；遺伝子改変された上皮細胞類；デキサメタゾン；及びいずれかのプロドラッグ類、代謝物類、類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１３】
遊離基捕捉剤類としては、２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニロキシ、遊離基（ＴＥＭＰＯ）；４−アミノ−２，２’，６，６’−テトラメチル−１−ピペリニロキシ、遊離基（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）；４−ヒドロキシ−２，２’，６，６’−テトラメチル−ピペリデン−１−オキシ、遊離基（ＴＥＭＰＯＬ）、２，２’，３，４，５，５’−ヘキサメチル−３−イミダゾリニウム−１−イルオキシメチルサルフェート、遊離基；１６−ドキシル−ステアリン酸、遊離基；スーパーオキシドジスムターゼ擬態（ＳＯＤｍ）、及びいずれかの類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一酸化窒素供与体類としては、Ｓ−ニトロソチオール類、亜硝酸塩類、Ｎ−オキソ−Ｎ−ニトロサミン類、一酸化窒素合成酵素の基質類、ジアゼニウムジオレート類、例えばスペルミンジアゼニウムジオレート、及びいずれかの類縁体類、同族体類、同類物類、誘導体類、塩類、並びにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
幾つかの実施形態では、治療薬は、画像増強剤であり、これには、放射線不透過性薬剤又はＭＲＩ薬剤を挙げることができる。「放射線不透過性」とは、物質がＸ線を吸収する能力を指す。ＭＲＩ薬剤は磁化率を有し、この磁化率は、ＭＲＩで視認化することができる。代表的な放射線不透過性薬剤には、生分解性金属粒子類、及び生分解性金属化合物類の粒子であって、例えば生分解性金属酸化物類、生分解性金属塩類、及びフッ素化色素を挙げることができるが、これらに限定されない。ヨウ素化放射線不透過性薬剤には、アセトリオゼート、ジアトリオゼート、ヨージミド、イオグリケート、イオタラメート、ヨーキシタラメート、セレクタン、ウロセレクタン、ジオドン、メトリゾエート、メトリザミド、イオヘキソール、イオキサグレート、イオジキサノール、リピジアル、エチオドール、並びにこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。ＭＲＩ薬剤類としては、酸化鉄、超常磁性酸化鉄、及びガドリニウム塩類、例えば、ガドジアミド、ガドペンテト酸塩、ガドテリドール及びガドベルセタミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
治療薬デリバリシステムに包含させることができるポリ（エステルアミド類）は、ＰＥＡ類の幾つかの群のうち１つに由来している。一つの群では、ＰＥＡは、二塩基酸と、ジオールと、少なくとも１つのアミノ酸とから構成される。二塩基酸は、好ましくはＣ２〜Ｃ１２二塩基酸であって、脂肪族又は不飽和のいずれかである。ジオールもまたＣ２〜Ｃ１２であって、分枝及び不飽和を包含してよい。ある実施形態では、トリオール、例えばグリセロールを配合に更に添加して穏やかな架橋を引き起こしてもよく、この場合、前記配合の固形分含有率は低い。第１アミノ酸は、グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、又はフェニルアラニンなどである。任意の第２アミノ酸を更に包含してもよく、それは、薬理活性のある化合物か又は特性変性剤類を結合するための反応性側鎖基を含有していてもよい。第２アミノ酸は、リシン、チロシン、グルタミン酸、又はシステインであってよい。このＰＥＡ群は更に、任意の親水性ジオール又はジアミンを、特性を変性するために含有させる。この構成成分は、ポリマー主鎖にあっても、又はペンダント基として結合される。この任意のジオール又はジアミンは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、又はヒアルロン酸であってよい。
【００１６】
別の群では、アミドジオール類系のＰＥＡ類を更に治療デリバリシステム（therapeutic delivery system）に使用してもよい。アミドジオール系ＰＥＡの構造では、ジアミン、例えばプトレシン又はカダベレン（cadaverene）は、ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸若しくは乳酸で末端保護されている。ヒドロキシ末端アミドジオールは、その後、二塩基酸と、エステル交換反応によって又は酸クロライドなどの活性形態を介して反応する。
【００１７】
治療薬デリバリシステムは、ポリ（エステルアミド）と治療薬と水混和性溶媒とを包含しており、生理学的環境内の治療部位にデリバリすることができる。デリバリされると、治療薬デリバリシステムは相分離を生じて、治療薬を含有するポリ（エステルアミド）の膜を生理学的環境内に形成する。治療薬は、ＰＥＡ膜内に閉じ込められており、ＰＥＡが分解するにつれて、予め決められた時間に亙って膜から拡散する。治療薬は、線形的に又は間欠的に放出されてよい。
【００１８】
幾つかの実施形態では、治療薬デリバリシステムは、カテーテルを用いた部位特異的デリバリによって生理学的環境にデリバリされてもよい。使用できるカテーテルの例としては、針付きカテーテル及びバルーンカテーテルが挙げられる。部位特異的注射を用いて不安定プラーク、糖尿病、疼痛管理、関節炎、又は環状脈疾患を処置してもよいが、これに限定されない。治療薬デリバリシステムを注入し得る他の治療部位は、当業者には既知である。幾つかの実施形態では、治療薬デリバリシステムは、生理学的環境内の治療部位に、シリンジ注射によってデリバリされてもよい。
【００１９】
治療薬デリバリシステムは、カテーテル又はシリンジを包含するキットの一部であってもよい。幾つかの実施形態では、キットは、シリンジと、前記シリンジに入れた、ＰＥＡポリマーと治療薬と溶媒とを含む治療薬デリバリシステムとを包含する。シリンジは、約２３ゲージ〜２７ゲージまでの範囲のゲージの細いゲージ針を有していてよい。
【００２０】
ＰＥＡ類の少なくとも２つの群の合成を本明細書に記載する。用語「ポリ（エステルアミド）」又は「ＰＥＡ」は、少なくとも１つのエステル結合（Ｉ）と少なくとも１つのアミド結合（II）とを有する縮合コポリマーと定義される：
【化１】
0005443159.tif 000002
【００２１】
用語「縮合コポリマー」とは、２つのモノマーの重縮合法の生成物であるコポリマーと定義される。「重縮合」とは、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合（the International Union for Pure and Applied Chemistry）”で用いられる定義に従って定義される。ＩＵＰＡＣでは「重縮合」を、重合法であって、ポリマー鎖の成長が、あらゆる重合度の分子間で縮合反応によって進行するものと定義している（定義３．７）。「縮合反応」とは、化学反応であって、２つの分子又は部分が反応して互いに共有結合を成すと同時に、小さな分子、多くの場合は、水、メタノール、又はハロゲン化水素種、例えば塩酸がなくなることである。
【００２２】
ＰＥＡ類を得るために使用できる合成技術を以下に記載する。一般に、Ａ群の１つの薬剤とＢ群の１つの薬剤とが反応してＰＥＡ類を形成する。幾つかの実施形態によれば、Ａ群の薬剤には様々なジオール−ジアミン類が包含され、そしてＢ群の薬剤には様々なジカルボン酸類が包含される。幾つかの実施形態では、コーティングは、いかなる特定のポリ（エステルアミド）も含まない可能性がある。Ａ群及びＢ群の薬剤は次のように特徴付けられる。
【００２３】
Ａ．Ａ群薬剤−ジオール−ジアミン類
本発明の実施形態に従って使用できるＡ群薬剤を構成するジオール−ジアミン類は、一般式（III）を有する化合物である：
【化２】
0005443159.tif 000003
前記式中、Ｒは、水素、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ベンジル、メチルメルカプトエチル（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3）、メチレンアミド（ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2）、又はエチレンアミド（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ2）でであり、そしてｘは、２〜１６の整数である。
【００２４】
式（III）で示される薬剤は、ジオール−ジアミン類であって、アミノ酸とジオールとの縮合によって合成できるものである。合成は、アミノ酸のカルボキシル基を介したアミノ酸のエステル化を促進する条件下で行うことができる。この反応は脱水条件下で行うことができ、無水環境及び高温、例えば約５０℃〜約１２０℃が包含される。この反応は、強酸又は強塩基、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸によって触媒作用することができる。無水条件は、反応溶媒、例えばトルエン又はベンゼンの共沸蒸留によって水を除去することで得ることができる。
【００２５】
式（III）のジオール−ジアミン類を作製するのに使用できるジオール類は、式ＨＯ−（ＣＨ2）x−ＯＨを有し、ここでｘは、先に定義したものである。使用できるジオール類の代表例としては、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，９−ノナンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１１−ウンデカンジオール、１，１２−ドデカンジオール、又はこれらの混合物が挙げられる。
【００２６】
式（III）のジオール−ジアミン類を調製するのに使用できるアミノ酸類は、式Ｈ2Ｎ−ＣＨＲ−ＣＯＯＨを有し、ここで、Ｒは、先に定義したものである。表１にこれらアミノ酸類の幾つかを提示する。
【表１】
0005443159.tif 000004
【００２７】
表１に挙げたアミノ酸類に加えて、その他のアミノ酸、例えば、プロリン（２−ピロリジンカルボン酸）も使用することができる。
【００２８】
１つのアミノ酸又は２つの異なるアミノ酸類のいずれかを使用して、式（III）のジオール−ジアミン類を合成することができる。１つのアミノ酸を使用する場合、それは、先に記載したジオール１モル当量につき２モル当量のアミノ酸を含む。２つの異なるアミノ酸類を使用する場合、それらは、ジオール１モル当量につき１モル当量の第１アミノ酸に加えて１モル当量の第２アミノ酸をも含む。それらはまた、それらがジオール１当量に対して２当量まで添加されるのであれば、様々な比で存在してもよい。２つのアミノ酸類をいずれかの比で使用する場合、３つまでの異なるジオール−ジアミン生成物を得ることができる。
【００２９】
Ｂ．Ｂ群薬剤−ジカルボン酸類
Ｂ群薬剤を構成する有用なジカルボン酸類は、一般式（IV）1を有する化合物である：
【化３】
0005443159.tif 000005
前記式中、ｙは、０〜１６の整数である。式（IV）で示されるジカルボン酸類のいくつかの例を表２にまとめる。表２に提示されるカルボン酸類の混合物もまた、必要に応じて使用可能である。
【表２】
0005443159.tif 000006
【００３０】
Ｂ群薬剤を構成するその他のジカルボン酸類は、一般式（IV）2を有する化合物類である：
【化４】
0005443159.tif 000007
前記式中、ｎは、炭素原子数０〜１６の直鎖若しくは分枝の脂肪族部分、炭素原子数２〜１６のいずれかのアルケン部分、又は炭素原子数６〜１２のいずれかの芳香族部分である。例としては、テトラフタル酸、イソフタル酸、及びフタル酸、並びに１，４−、１，３−及び１，２−フェニレン二酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
上述の通り、ＰＥＡ類を合成するために、Ａ群の少なくとも１つの薬剤をＢ群の少なくとも１つの薬剤と反応させることができる。ジオール−ジアミン類とジカルボン酸類との直接結合は、酸又は触媒を用いて脱水条件下で達成することが可能である。副反応をほとんど生じさせずに結合プロセスを行うために、ジカルボン酸をカルボジイミド、たとえば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）で予備的に活性化することができる。あるいは、ジカルボン酸の代わりに、その誘導体、例えば二塩基酸塩化物、二塩基酸臭化物、又はｐ−ニトロフェノール誘導体を使用することができる。
【００３２】
一実施形態によれば、合成の結果として、一般式（Ｖ）を有する生物学的に吸収可能なＰＥＡ類を得ることができる。
【化５】
0005443159.tif 000008
前記式中、Ｒ、ｘ及びｙは先に定義された通りであり、そしてｎは、約３５〜約１１００、例えば９０〜６５０の値を有する整数である。
【００３３】
別の実施形態によれば、使用されるアミノ酸がプロリンである場合、一般式（VI）の生物学的に吸収可能なＰＥＡ類を得ることができる：
【化６】
0005443159.tif 000009
前記式中、ｘ、ｙ、及びｎは先に定義された通りである。
【００３４】
一般式（Ｖ）を有するポリ（エステルアミド）の合成の一例は、アラニンとアジピン酸と１，６−ヘキサンジオールとに基づく、以下の手順によるポリ（エステルアミド）の合成である。
【００３５】
先ず、２当量のＬ−アラニンを１当量の１，６−ヘキサンジオール及び少なくとも２当量のｐ−トルエンスルホンと共にベンゼン溶液に混合することができる。ベンゼンの代わりに、トルエン又はクロロホルムを必要に応じて使用することができる。この混合液を加熱して還流し、ディーン−スターク・トラップを用いて共沸蒸留させて、水を除去することができる。結果として、ビス−（Ｌ−アラニン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（モノマー１）を得ることができる。
【００３６】
次に、アジピン酸は、１当量のアジポイルクロライド及び２当量のｐ−ニトロフェノールを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中で少なくとも２当量のトリエチルアミンと反応させることによって活性化して、ジ−ｐ−ニトロフェニルアジペート（モノマー２）を得ることができる。ＴＨＦの代わりに、ジエチルエーテル又はｐ−ジオキサンを必要に応じて使用することができる。モノマー１とモノマー２は共に、およそ１：１までの化学量論を有することが可能である。この化学量論が１：１の比に近づくほど、ポリマーの分子量が高くなる。
【００３７】
最後に、１当量のモノマー１を、１当量のモノマー２及び少なくとも２当量のトリエチルアミンと乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ）中で反応させることができる。あるいは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＤＭＡＣの代わりに使用することができる。モノマー１と２との比は、１：１であるが、必ずしもそうでなくてもよい。一般に、前記２つのモノマーのモル比は、互いに１０％以内であって、最終ポリマーの所望の分子量に左右される。この比は、１：１から外れることもあるが、外れた場合、重合が更に低い分子量で停止する場合がある。
【００３８】
反応物類を室温で混合した後、混合物を約８０℃において約１６時間加熱することができる。粘稠な反応混合物を室温まで冷却し、大量のアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）で希釈して、水に流し入れることができる。結果として、最終ポリマーであるコ−ポリ−［Ｎ，Ｎ’−アジポイル−ビス−（Ｌ−アラニン）−１，６−ヘキシレンジエステル］が生成され得る。沈殿したポリマーを単離して、水洗いして、真空乾燥させることができる。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例を、本発明の実施形態を更に例示するために提供する。
【００４０】
実施例１
コポリマーである、式（VII）のコ−ポリ−｛Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル｝を合成して、本発明の実施において使用することができる：
【化７】
0005443159.tif 000010
前記式中、ｎは８５〜９５、例えば９０である。
【００４１】
コポリマー（VII）を合成するために、式（III）の群のジオール−ジアミン物質を、式（IV）の群のジカルボン酸物質と反応させることができる。
【００４２】
ジオール−ジアミン物質は、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩でであり、そしてＬ−ロイシンと１，６−ヘキサンジオールとをｐ−トルエンスルホン酸触媒を用いて縮合することによって合成することができる。
【００４３】
ジカルボン酸物質は、セバシン酸のジ−ｐ−ニトロフェニル誘導体であってもよく、ｐ−ニトロフェノールとセバコイルクロライドとの縮合によって合成することができる。ジオール−ジアミンとジカルボン酸物質類の合成条件は、当業者が決定することができる。
【００４４】
コポリマー（VII）の合成は、次の手順に従って行うことができる。約１００．３ｇ（０．１５モル）のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホントルエンスロニック（toluensulfonic toluensulonic）酸塩を約１０５ｍｌの乾燥ＤＭＡＣと混合し、そして約６６．６７ｇ（０．１５モル）のジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネートと反応させる。これら薬剤は、機械式攪拌機、窒素導入口、及び加熱した油浴を装備した１リットルの丸底フラスコにおいて室温で混合することができる。
【００４５】
次いで、約４６．２ｍｌ（０．３３モル）の乾燥トリエチルアミンをこのフラスコに攪拌しながら加えることができる。反応混合物の温度を約８０℃まで上げ、そして溶液を約１０時間攪拌させることができる。その後、粘稠な反応混合物を室温まで冷却させて、約２５０ｍｌのエタノールで希釈して、約２リットルの脱イオン水に攪拌しながら徐々に加えることができる。次に、ポリマーをろ過によって単離して、約１リットルの脱イオン水中に再懸濁させて、ろ過によって再度単離することができる。再懸濁及びろ過の前記プロセスは繰り返すことができる。最後に、ポリマーを約３０℃において減圧下で約８時間〜２４時間乾燥させることができる。
【００４６】
実施例２
コポリマーである、式（VIII）のコ−ポリ−｛Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル｝を合成して、本発明の実施において使用することができる：
【化８】
0005443159.tif 000011
前記式中、ｎは１４０〜１６０、例えば１５０である。
【００４７】
コポリマー（VIII）は、１，４−ブタンジール誘導体を１，６−ヘキサンジオール誘導体の代わりに使用することができること以外は、実施例１に記載したコポリマー（VII）と同様の方法で合成することができる。具体的には、以下の合成手順を使用することができる。
【００４８】
約９９．１３ｇ（０．１５モル）のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩を約１０５ｍｌの乾燥ＤＭＡＣと混合することができ、そして約６６．６７ｇ（０．１５モル）のジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネートと反応させることができる。これら薬剤は、機械式攪拌機、窒素導入口、及び加熱した油浴を装備した１リットルの丸底フラスコにおいて室温で混合することができる。
【００４９】
次いで、約４６．２ｍｌ（０．３３モル）の乾燥トリエチルアミンをこのフラスコに攪拌しながら加える。反応混合物の温度を約８０℃まで上げ、そして溶液を約１２時間攪拌させる。その後、粘稠な反応混合物を室温まで冷却させて、約２５０ｍｌのエタノールで希釈して、約２リットルの脱イオン水に攪拌しながら徐々に加える。次に、ポリマーをろ過によって単離して、約１リットルの脱イオン水中に再懸濁させて、ろ過によって再度単離する。再懸濁及びろ過の前記プロセスは繰り返すことができる。最後に、ポリマーを約３０℃において減圧下で約８時間〜２４時間乾燥させることができる。
【００５０】
実施例３
コポリマーである、式（ＩＸ）のコ−ポリ−｛Ｎ，Ｎ’−アジポイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル｝を合成して、本発明の実施において使用することができる：
【化９】
0005443159.tif 000012
前記式中、ｎは１４０〜１６０、例えば１５０である。
【００５１】
コポリマー（ＩＸ）は、アジピン酸をセバシン酸の代わりに使用することができる以外は、実施例２に記載したコポリマー（VIII）と同様の方法で合成することができる。具体的には、以下の合成手順を使用することができる。
【００５２】
約９９．１３ｇ（０．１５モル）のビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩を約７６ｍｌの乾燥ＤＭＡＣと混合し、そして約５８．２ｇ（０．１５モル）のジ−ｐ−ニトロフェニルアジペートと反応させる。これら薬剤は、機械式攪拌機、窒素導入口、及び加熱した油浴を装備した１リットルの丸底フラスコにおいて室温で混合することができる。
【００５３】
次いで、約４６．２ｍｌ（０．３３モル）の乾燥トリエチルアミンをこのフラスコに攪拌しながら加える。反応混合物の温度を約８０℃まで上げ、そして溶液を約１０時間攪拌させる。その後、粘稠な反応混合物を室温まで冷却させて、約２２０ｍｌのエタノールで希釈して、約２リットルの脱イオン水に攪拌しながら徐々に加える。次に、ポリマーをろ過によって単離して、約１リットルの脱イオン水中に再懸濁させて、ろ過によって再度単離する。再懸濁及びろ過の前記プロセスは繰り返す。最後に、ポリマーを約３０℃において減圧下で約８時間〜２４時間乾燥させる。
【００５４】
実施例４
コポリマーである、式（Ｘ）のコ−ポリ−｛Ｎ，Ｎ’−アジポイル―ビス―（Ｌ−アラニン）−１，４−ブチレンジエステル｝を合成して、本発明の実施において使用する：
【化１０】
0005443159.tif 000013
前記式中、ｎは２５０〜３００、例えば２７５である。
【００５５】
コポリマー（Ｘ）を合成するために、式（III）の群のジオール−ジアミン物質を、式（IV）の群のジカルボン酸物質と反応させる。
【００５６】
ジオール−ジアミン物質は、ビス−（Ｌ−アラニン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩でであり、Ｌ−アラニンと１，４−ブタンジオールとをｐ−トルエンスルホン酸触媒を用いて縮合することによって合成する。
【００５７】
ジカルボン酸物質は、アジピン酸のジ−ｐ−ニトロフェニル誘導体でであり、そしてｐ−ニトロフェノールとアジポイルクロライドとの縮合によって合成する。ジオール−ジアミン及びジカルボン酸物質類の合成条件は、当業者が決定する。
【００５８】
コポリマー（Ｘ）の合成は、次の手順に従っておこなうことができる。約８６．４ｇ（０．１５モル）のビス−（Ｌ−アラニン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩を約７２ｍｌの乾燥ＤＭＡＣと混合し、そして約５８．２ｇ（０．１５モル）のジ−ｐ−ニトロフェニルアジペートと反応させる。これら薬剤は、機械式攪拌機、窒素導入口、及び加熱した油浴を装備した１リットルの丸底フラスコにおいて室温で混合する。
【００５９】
次いで、約４６．２ｍｌ（０．３３モル）の乾燥トリエチルアミンをこのフラスコに攪拌しながら加える。反応混合物の温度を約８０℃まで上げ、そして溶液を約１６時間攪拌させる。その後、粘稠な反応混合物を室温まで冷却させて、約２０５ｍｌのエタノールで希釈して、約２リットルの脱イオン水に攪拌しながら徐々に加える。次に、ポリマーをろ過によって単離して、約１リットルの脱イオン水中に再懸濁させて、ろ過によって再度単離する。再懸濁及びろ過の前記プロセスは繰り返すことができる。最後に、ポリマーを約３０℃において減圧下で約８時間〜２４時間乾燥させる。
【００６０】
一実施形態では、組成物の調製に使用できるポリマーはＰＥＡであって、エステル基の不安定な性質のために、ＰＥＡ構造を生分解性にする。ＰＥＡは、少なくとも１つのアミド基と少なくとも１つのエステル基を含み、その結果、多種多様な分子構造を有する。かかるポリマーは、例えば、ステントコーティング用途に十分な機械強度、及び哺乳類によって分解、吸収、再吸収、あるいは排出される能力を発現する。本発明の目的のために、ポリマー又はコーティングは「生分解性」であって、その場合、それは、哺乳類内の生体内環境のものとほぼ同様の物理的、化学的、又は生物学的特徴を有する生体内環境又は生体外環境のいずれかに暴露されると、完全に又は実質的に分解若しくは腐食する可能性がある。ポリマー又はコーティングは、分解又は腐食し、その場合、それは、例えば哺乳類内での加水分解、酵素分解、代謝過程、バルク若しくは表面腐食などによって徐々に分解、再吸収、吸収、又は排出される。ポリマーの痕跡又は残渣は、装置追従型生分解では残っている場合があると認識すべきである。用語「生体吸収性」及び「生分解性」は、本明細書内では互換的に用いられる。
【００６１】
本発明で使用されるポリマーは、生分解性であってよく、そして縮合コポリマー類を挙げることができるが、これらに限定されない。ただし、ＰＥＡ以外のポリマー類は、治療薬デリバリシステムのポリマー構成成分の少なくとも数パーセントを構成する場合があると認識すべきである。幾つかの実施形態では、これら他のポリマー類もまた、ＰＥＡとブレンドするか又は例えばイソシアネート又はジイソシアネートを用いて架橋する。これら他のポリマー類もまた生分解性である場合、混入される量を、生分解性ポリマーから形成される生成物の所要の性能パラメータに対するそれらの影響によって制限する必要がある。かかる性能パラメータ類としては、例えば、コーティングの機械強度、又は哺乳類からのコーティングの生分解及び排出速度を挙げることができる。他のポリマー類が非生分解性の場合、生分解中に生成されるポリマー断片の分子量は、前記断片が哺乳類から排出され得る大きさでなければならない。幾つかの実施形態では、ポリマー断片の分子量は、約４０，０００ダルトン以下、又はその範囲内のいずれかであるべきである。他の実施形態では、前記断片の分子量は、約３００ダルトン〜約４０，０００ダルトンまで、約８，０００ダルトン〜約３０，０００ダルトンまで、約１０，０００ダルトン〜約２０，０００ダルトンまでの範囲、又はその範囲内のいずれかである。
【００６２】
ＰＥＡと混合できるポリマー類の例としては、ポリアクリレート類、例えば、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、及びポリ（エチルメタクリレート−コ−ブチルメタクリレート）；フッ素化ポリマー類又はコポリマー類、例えば、ポリ（フッ化ビニリデン）、及びポリ（フッ化ビニリデン―コ―ヘキサフルオロプロペン）；ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリ（Ｌ−乳酸）；ポリカプロラクトン；ポリ（ラクチド―コ―グリコライド）；ポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ（ヒドロキシ酪酸―コ―吉草酸）；ポリジオキサノン；ポリオルトエステル；ポリ酸無水物；ポリ（グリコール酸）；ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）；ポリ（グリコール酸―コ―トリメチレンカーボネート）；ポリリン酸エステル；ポリリン酸エステルウレタン；ポリ（アミノ酸類）；シアノアクリレート類；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（イミノカーボネート）；コ−ポリ（エーテル−エステル類）；ポリアルキレンオキサラート類；ポリホスファゼン類；生体分子類、例えば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸；ポリウレタン類；シリコーン類；ポリエステル類；ポリオレフィン類；ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィンコポリマー類；ハロゲン化ビニルポリマー類及びコポリマー類、例えば、ポリ塩化ビニル；ポリビニルエーテル類、例えば、ポリビニルメチルエーテル；ポリ塩化ビニリデン；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン類；ポリビニル芳香族類、例えば、ポリスチレン；ポリビニルエステル類、例えば、ポリ酢酸ビニル；ビニルモノマー類同士のコポリマー及びビニルモノマーとオレフィン類とのコポリマー、例えば、ポリ（エチレン―コ―ビニルアルコール）（ＥＶＡＬ）、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー類、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂類、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー類；ポリアミド類、例えば、ナイロン６６、及びポリカプロラクタム；アルキド樹脂類；ポリカーボネート類；ポリオキシメチレン類；ポリイミド類；ポリエーテル類；エポキシ樹脂類；ポリウレタン類；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース；酪酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル類；並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
ＰＥＡ−薬剤の組み合わせ
本発明の治療薬類は、ＰＥＡにペンダント基として又は鎖内の基として結合するか、あるいはＰＥＡポリマーと物理的に混合する。前記薬剤は、高分子量の薬剤でであり、それをペンダント基として又は鎖内の基として結合させることもできると認識すべきである。
【００６４】
Ｉ．ペンダント基としての前記薬剤
本発明のポリマーは、Ａ部分（Ａ）、Ｂ部分（Ｂ）、及びＡとＢをつなぐ任意の結合（Ｌ1）を有するポリマー部分を含むことができる。ポリマーの残部は、薬剤（Ｘ）、及びＸとポリマーとをつなぐ結合（Ｌ2）を含む。このＰＥＡ−治療薬の組み合わせは一般に式（ＸＩ）で表すことができる：
【化１１】
0005443159.tif 000014
【００６５】
式（ＸＩ）中、Ａ及びＢはいずれも独立して選択され、そしてモノマー類のいずれかの組み合わせを含むことができ、そうすることで、ポリマーは少なくとも１つのエステル基と１つのアミド基を有する。幾つかの実施形態では、エステルとアミドが隣接している。場合により、ＡとＢはＬ1で結合し、これらは、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；並びに置換若しくは非置換の芳香族ラジカルである。幾つかの実施形態では、Ｌ1は、約０個〜約５０個の炭素原子、約２個〜約４０個の炭素原子、約３個〜約３０個の炭素原子、約４個〜約２０個の炭素原子、約５個〜約１０個の炭素原子、及びこの中のいずれかの範囲を含むことができる。他の実施形態では、Ｌ1は、あるいは、非炭素種、例えばジスルフィドを代替的に含む。別の実施形態では、Ｒは、置換又は非置換のポリ（アルキレングリコール類）を含み、例えば、ＰＥＧ、ＰＥＧ誘導体、例えばｍＰＥＧ、ポリ（エチレンオキサイド）、ＰＰＧ、ポリ（テトラメチレングリコール）、ポリ（エチレンオキサイド−コ−プロピレンオキサイド）、又はこれらのコポリマー類及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、ポリ（アルキレングリコール）はＰＥＧである。他の実施形態では、ポリ（アルキレングリコール）は、ＰＥＧ誘導体、例えばｍＰＥＧを含んでいてよい。別の実施形態では、Ｒは、ＰＥＧのコポリマー、又はＰＥＧ誘導体、例えばｍＰＥＧのコポリマーを含むことができる。
【００６６】
幾つかの実施形態では、Ｘはまた任意であり、そしてＬ2によってポリマーに結合することも可能であって、いずれかのユニット間結合、例えば、エステル、無水物、アセタール、アミド、ウレタン、尿素、グリコシド、ジスルフィド、及びシロキサン結合である。当業者は、これらの結合のうち幾つかが、本発明の幾つかの実施形態で使用できないことを認める必要があると認識すべきである。
【００６７】
Ｌ2の選択により、Ｘとポリマー部分との間の結合の相対的な強度又は安定性を、ポリマー部分内の結合の強度又は安定性と比較して制御する。この相対的な強度又は安定性に関する制御は、治療薬をポリマー部分から放出することを可能にするものであり、前記治療薬は結合分子を実質的に含まない。薬剤Ｘは、生物学的に有益であるか、生物活性があるか、診断に役立つか、又はこれらの特徴の組み合わせを有し、また先に詳述している。
【００６８】
幾つかの実施形態では、Ａは、式（XII）で表すことができ：
【化１２】
0005443159.tif 000015
そして他の実施形態では、Ｂは式（XIII）〜（XV）のうちいずれかで表すことができる；
【化１３】
0005443159.tif 000016
【化１４】
0005443159.tif 000017
【化１５】
0005443159.tif 000018
前記式中、Ｒ1及びＲ5は任意でであり、そして更に、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ3及びＲ8は、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ2及びＲ4は、水素；置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ6は、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、又は分枝脂肪族ラジカルから選択することも可能であり；Ｒ7及びＲ9は、水素；置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；及び置換又は非置換の芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ10〜Ｒ15は、水素；置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；ｍは、約４〜約１４００まで、約１０〜約８００まで、約２０〜約４００までの範囲、又はこの範囲内のいずれかの範囲であることができ；ｎは、約３〜約１４００まで、約１０〜約８００まで、約２０〜約４００までの範囲、又はこの範囲内のいずれかの範囲であることができ；ｍとｎとの和は、約３０〜約１６００まで、約５０〜約１２００まで、約７５〜約９００まで、約１００〜約６００までの範囲、又はこの範囲内のいずれかの範囲である。幾つかの実施形態では、Ｒ10基〜Ｒ15基は、水素に限定される。他の実施形態では、Ｒ1はＲ5と等しくない。
【００６９】
本発明のポリマー類は、一般に次の方法で調製する；ポリエステル系付加物は、アミノ酸をジオールと混合することによって調製される。幾つかの実施形態では、アミノ酸は、二官能アミノ酸である。前記ポリエステル付加物は、多官能アミノ酸、二塩基酸又は二塩基酸の誘導体、及び薬剤と混合する。ペプチド系付加物が望ましい実施形態では、２つのアミノ酸を、例えば、一方のアミノ酸が二官能であり、そして他方が多官能であるように独立して選択して混合する。多官能アミノ酸の一例は、三官能アミノ酸である。三官能アミノ酸の例としては、リシン、チロシン、アルギニン、又はグルタミン酸が挙げられるが、これらに限定されない。二塩基酸の例としては、先に列挙したジカルボン酸類が挙げられるが、これらに限定されない。二塩基酸の誘導体類の例としては、二塩基酸クロライド、二無水物、又はジ−ｐ−ニトロフェニルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸を使用する場合、前記反応は、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボイジイミド（ＤＣＣ）の存在下、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の中で行ってよい。二塩基酸クロライド又はジ−ｐ−ニトロフェニルエステルを使用する場合、過剰のピリジン又はトリエチルアミンを含む必要がある。使用できる他の溶媒の例としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトン、及びジオキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
前記反応条件は、無水であって、アミノ酸のカルボキシル基のエステル化を促進する必要がある。幾つかの実施形態では、反応溶媒類には、トルエン及びベンゼンが挙げられ、蒸留して水を除去する必要がある。前記反応は、強酸又は強塩基、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）によって触媒作用する。幾つかの実施形態では、反応温度は、約２５℃〜約１５０℃まで、約３５℃〜約１００℃まで、約５０℃〜約８０℃までの範囲、又はこれらの中のいずれかの範囲である。幾つかの実施形態では、反応時間は、約１時間〜約２４時間まで、約６時間〜約１８時間まで、約１０時間〜約１４時間までの範囲、又はこれらの中のいずれかの範囲である。上述のあらゆる薬剤を使用する。
【００７１】
三官能アミノ酸類は、第三の官能基を、後で取り外す保護基を用いて保護することで、ポリマー中に組み込むことができる。保護基の例は、リシンカルボキシルの場合はベンジルエステル類、又はアミノ基、例えばグルタミン酸中のアミノ基の場合はｔ−ブトキシカルボニルである。幾つかの実施形態では、アミノ酸は、薬剤と結合するように選択されるものであるが、リシンではない。
【００７２】
ベンジルエステル保護基は、リシンカルボキシルから、水素ガスを用い、触媒、例えばパラジウム担持炭素又は白金担持炭素による水素化分解によって取り外される。好適な溶媒の例としては、エタノール、メタノール、イソプロパノール、及びＴＨＦが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、前記反応は、約１気圧の水素の下で約６時間〜約２４時間、約８時間〜約１６時間、約１０時間〜約１４時間、又はこれらの中のいずれかの範囲で行われる。保護基を取り外した後、アミノ、ヒドロキシル、チオール、又はこれらの組み合わせを含む薬剤を、カルボキシル基に結合する。薬剤を結合するのに用いられる結合剤としては、ＥＤＣ及びＤＣＣが挙げられるが、これらに限定されない。塩化チオニル又は五塩化リンは、酸クロライド誘導体を調製する選択性の低いプロセスで使用されてもよい。
【００７３】
アミン官能性化合物、例えば４−アミノ−ＴＥＭＰＯは遊離カルボキシル類、例えばリシン由来のカルボキシル類を含有するポリマーと、最初にカルボキシル類を活性化してアミンを溶媒中で攪拌しながら結合することにより、結合されてよい。カルボキシル類は、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）及びＤＣＣを用いて、溶媒、例えば、ＴＨＦ又はクロロホルム中で活性化され、これにより、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルが生成される。アミンをカルボキシル類に結合するのに使用できる溶媒の例としては、ＴＨＦ及びＤＭＦが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、前記反応は、約５℃〜約５０℃まで、約１５℃〜約３５℃まで、約２０℃〜約３０℃までの範囲、又はこれらの中のいずれかの範囲の温度で行われる。幾つかの実施形態では、反応時間は、約０．５時間〜約２４時間まで、約１時間〜約１８時間まで、約４時間〜約１６時間まで、約６時間〜約１２時間までの範囲、又はこれらの中のいずれかの範囲である。
【００７４】
一実施形態では、ＰＥＡ類の群は、ジオールと、二塩基酸と、２つの独立して選択されたアミノ酸類と、薬剤とを反応させることによって、調製する。得られる生成物は、式（XVI）で表されるＰＥＡである：
【化１６】
0005443159.tif 000019
前記式中、Ｒ1及びＲ5は任意であり、そして更に、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換又は非置換の芳香族ラジカルから独立して選択することも可能である。Ｒ3基は、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから選択する。Ｒ2及びＲ4基は、水素；置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換又は非置換の芳香族ラジカルから独立して選択する。Ｒ6基は、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、又は分枝脂肪族ラジカルである。Ｘ基は薬剤であり；並びにｎ及びｍは０ではない整数である。
【００７５】
ただし、幾つかの実施形態では、本発明のポリマー類が、式（XVII）で表されるように、Ａ−部分とＢ−部分とＬ2とＸとの次の組み合わせを含まないことに留意する：
【化１７】
0005443159.tif 000020
【００７６】
式（XVII）では、Ｒ1基、Ｒ3基、及びＲ5基は、炭素原子数２〜２０の直鎖若しくは分枝の飽和脂肪族ラジカルから独立して選択される。Ｒ2基及びＲ4基は、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分枝の飽和脂肪族ラジカル；２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの不飽和炭素−炭素結合とを有する直鎖若しくは分枝脂肪族ラジカル；２〜６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを有する直鎖若しくは分枝脂肪族ラジカル；フェニルラジカル類；６〜１０個の炭素原子と少なくとも１つの芳香環とを有するオルト融合二環式炭素環状ラジカル；又は水素から独立して選択される。Ｘ基は、炭素原子数１〜６の直鎖若しくは分枝の飽和脂肪族ラジカル；フェニルラジカル；６〜１０個の炭素原子と少なくとも１つの芳香環とを有するオルト融合二環式炭素環状ラジカル；又は水素である。下付き文字ｍ及びｎは０ではない整数である。
【００７７】
本発明の幾つかの実施形態では、エポキシ基を含む二塩基酸は、ＰＥＡ類を生成するのに使用されない。別の実施形態では、エポキシ基を含む二塩基酸は、ＰＥＡ類を生成するのに使用されず、その場合、Ｘと結合するように選択されたアミノ酸はリシンであり、そしてＸは４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである。他の実施形態では、Ｒ1及びＲ5がエポキシ基で置換されない場合があり、その場合、Ｒ1及びＲ5は直鎖ブチレン又は直鎖へキシレンラジカルである。他の実施形態では、Ｒ1及びＲ5がエポキシ基で置換されない場合があり、その場合、Ｒ1及びＲ5は直鎖ブチレン又は直鎖へキシレンラジカルであり、またＸはＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである。その他の実施形態では、Ｒ1及びＲ5がエポキシ基で置換されない場合があり、Ｘが４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンであれば、Ｒ1及びＲ5は直鎖ブチレン又は直鎖へキシレンラジカルであり、そしてＬ2は、ＸをＬ2に結合する以前は、次に述べるエステル結合である：
【化１８】
0005443159.tif 000021
【００７８】
その他の実施形態では、Ｒ1及びＲ5がエポキシ基で置換されない場合があり、その場合、Ｒ1及びＲ5は直鎖ブチレン又は直鎖へキシレンラジカルであり、そして
（ｉ）ＸはＴＥＭＰＯであり、及びＬ2は次のもの：
【化１９】
0005443159.tif 000022
であるか、又は（ｉｉ）Ｘはラパマイシンであり、そしてＬ2は次のものである：
【化２０】
0005443159.tif 000023
【００７９】
その他の実施形態では、ＰＥＡがポリカルボン酸から生成されない場合があり、ポリカルボン酸は２，３−エポキシコハク酸、３，４−エポキシアジピン酸、又はジエポキシアジピン酸であって、その場合、Ｘと結合するように選択された前記アミノ酸はリシンであり、そしてＸは４−アミノ−ＴＥＭＰＯ又はラパマイシンである。別の実施形態では、Ｒ1はＲ5と同じではない。
【００８０】
式（XVII）中、Ｌ2はエステルであり、これは、幾つかの実施形態では望ましくない場合がある。以下に例示及び説明するように、Ｌ2を注意深く選択することで、ポリマーの生分解中にＸの誘導体の生成を引き起こす規制問題の緩和に役立つ。Ｌ2の例としては、アミド類、エステル類、無水物類、ケタール類、アセタール類、オルトエステル類、及びあらゆる芳香族カーボネート類が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｌ2はエステル、無水物、ケタール、アセタール、オルトエステル、又はあらゆる芳香族カーボネートである。幾つかの実施形態では、Ｌ2は無水物、ケタール、アセタール、オルトエステル、又はあらゆる芳香族カーボネートである。幾つかの実施形態では、Ｌ2はケタール、アセタール、オルトエステル、又はあらゆる芳香族カーボネートである。幾つかの実施形態では、Ｌ2はアセタール、オルトエステル、又はあらゆる芳香族カーボネートである。幾つかの実施形態では、Ｌ2はオルトエステル又はあらゆる芳香族カーボネートである。幾つかの実施形態では、Ｌ2はあらゆる芳香族カーボネートでであり、これには、式（XVIII）で表される部分を含む結合が包含される：
【化２１】
0005443159.tif 000024
前記式中、Ｒは任意であって、例えば、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和及び不飽和の脂肪族ラジカル；置換及び非置換の芳香族ラジカル；ならびにこれらの組み合わせから独立して選択する。下付き文字ｎは、０ではない整数である。
【００８１】
幾つかの実施形態では、ＰＥＡは、式（ＸＩＸ）で表される：
【化２２】
0005443159.tif 000025
前記式中、ｎ、ｍ及びｒは、０ではない整数である。式（ＸＩＸ）中、ジオールはヘキサン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであり、他方のアミノ酸はリシンであり、そして薬剤はｍＰＥＧである。ｍＰＥＧは、Ｂ−部分にアミド結合によって結合されており、これは、ポリマーの残部の安定性と比べると安定な結合である。
【００８２】
式（XX）は、アミド結合を有するポリマーを表す。ただし、幾つかの実施形態では、式（XX）で表されるＰＥＡは、本発明の範疇ではないことに留意する：
【化２３】
0005443159.tif 000026
前記式中、ｎ及びｍは０ではない整数である。式（XX）中、ジオールはブタン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであり、他方のアミノ酸はリシンであり、そして薬剤はＴＥＭＰＯである。ＴＥＭＰＯは、Ｂ−部分にアミド結合によって結合されており、これは、ポリマーの生分解中に影響を受けず、結果として別の分子をＴＥＭＰＯに結合し、これがエステル結合でのポリマーの分解を引き起こした。その結果、こうして放出される薬剤は、ＴＥＭＰＯよりむしろＴＥＭＰＯの誘導体であって、規制問題を引きこす可能性がある。
【００８３】
幾つかの実施形態では、ＰＥＡは式（XXI）で表される：
【化２４】
0005443159.tif 000027
【００８４】
前記式中、ｎ及びｍは０ではない整数である。式（XXI）中、ジオールはブタン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであり、他方のアミノ酸はリシンであり、そして薬剤はＴＥＭＰＯである。ＴＥＭＰＯは、エステル結合によってＢ−部分に結合されており、これはアミド結合よりも更に不安定で、ポリマーからの薬剤の放出を可能にする。Ｌ2エステルの切断は、ＰＥＡエステル類の切断と競って、別の分子を、エステル結合でのポリマーの分解から派生したＴＥＭＰＯと結合させる。
【００８５】
幾つかの実施形態では、ＰＥＡは式（XXII）で表される：
【化２５】
0005443159.tif 000028
【００８６】
前記式中、ｎ及びｍは０ではない整数である。式（XXII）中、ジオールはブタン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであり、他方のアミノ酸はリシンであり、そして薬剤はＴＥＭＰＯである。ＴＥＭＰＯは、無水物結合によってＢ−部分に結合されており、これはエステル結合よりも更に不安定であり、そしてそれ故に、エステル結合でのポリマーの生分解に由来する別の分子を結合させずに薬剤を放出させる場合がある。
【００８７】
別の実施形態では、ジペプチド断片を含むＰＥＡ類の群は、ジオールと二塩基酸と２つの異なるアミノ酸と薬剤とを反応させることによって調製する。得られる生成物は、式（XXIII）で表されるＰＥＡである：
【化２６】
0005443159.tif 000029
前記式中、Ｒ1及びＲ5は任意でであり、そして更に、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和又は不飽和の脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ3は、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和脂肪族ラジカル、又は不飽和脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ2、Ｒ4、及びＲ7は、水素；置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖脂肪族ラジカル、分枝脂肪族ラジカル、環状脂肪族ラジカル、飽和又は不飽和の脂肪族ラジカル；あるいは置換芳香族ラジカル、非置換芳香族ラジカル、又はヘテロ−芳香族ラジカルから独立して選択することも可能であり；Ｒ6は、置換脂肪族ラジカル、非置換脂肪族ラジカル、ヘテロ脂肪族ラジカル、直鎖又は分枝脂肪族ラジカルから選択することも可能であり；Ｘは薬剤であることができ；ｍは、約４〜約１４００までの範囲であることができ；ｎは、約３〜約１４００までの範囲であることができ；そしてｍとｎとの和は、約３０〜約１６００までの範囲である。
【００８８】
幾つかの実施形態では、ＰＥＡは式（XXIV）で表される：
【化２７】
0005443159.tif 000030
【００８９】
前記式中、ｎ、ｍ、及びｒは０ではない整数である。式（XXIV）中、ジオールはヘキサン−１，６−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであり、他方のアミノ酸はリシンであり、ＸはＭｐｅｇであり、そしてＬ2はアミドであって、これはポリマーの残部の安定性と比べると安定である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＰＥＡは式（XXV）で表される：
【化２８】
0005443159.tif 000031
前記式中、ｎ及びｍは０ではない整数である。式（XXV）中、ジオールはブタン−１，４−ジオールであり、二塩基酸はセバシン酸であり、一方のアミノ酸はロイシンであり、他方のアミノ酸はリシンであり、Ｘはエストラジオールであり、そしてＬ2は、３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ―［５，５］―ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）として既知のオルトエステルであって、これはエステルよりも更に不安定である。
【００９１】
ポリマーを作製するために、オリゴ−又はポリエステル系ジアミノ付加物を、先に説明したようにしてロイシンとブタン−１，４−ジオールとを混合して、作製する。１当量のグリセロールを２当量のロイシンと混合して、アミノ末端処理されたポリマーサブユニットを得ることができる。次いで、このポリエステル系ジアミノ付加物を、セバシン酸及びアミノ末端処理したポリマーサブユニットと混合して、ヒドロキシ官能性ＰＥＡを得ることができる。エストラジオールは、３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ―［５，５］―ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）と混合することで、エストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ付加物を形成する。ヒドロキシ官能性ＰＥＡは、エストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ付加物と反応してＰＥＡ−薬剤の組み合わせを形成する。
【００９２】
高分子量の薬剤、例えばヘパリンは、ＰＥＡにグラフトコポリマーとして結合する。ポリマー主鎖にペンダントアミノ基を有するＰＥＡは、方法であって、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステルをジ−ｐ−ニトロフェニルセバケート及びε−カルボベンゾキシ−Ｌ−リシンと、好適な溶媒、例えば、ＤＭＦ又はＴＨＦの中で重合させることを含んで成る方法で生成される。反応温度は、約２５℃〜約１５０℃まで、約５０℃〜約１２５℃まで、約８０℃〜約１００℃までの範囲、又はこの中のいずれかの範囲である。この反応は、約１時間〜約２４時間まで、約６時間〜約１８時間まで、約１０時間〜約１４時間までの範囲、又はこれらの中のいずれかの範囲の時間行う。カルボベンゾキシ保護基は、パラジウム担持炭素触媒による水素化分解によって、上述の方法を用いて取り外すことができる。ヘパリン−アルデヒド付加物は、還元アミノ化により、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＣＮＢＨ3）とＤＭＦ／水溶媒を用いて結合することもできる。
【００９３】
II．ポリマーブロックとしての薬剤
高分子量の薬剤は、ＰＥＡにブロックコポリマーとして結合する。ＰＥＡ類にポリマーブロックとして組み込むことができる薬剤の例としては、ヘパリン、ヒアルロン酸、及びポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
１．ヘパリン又はヒアルロン酸ブロック（類）を含むＰＥＡ類
ＰＥＡとヘパリンのブロックコポリマーは、アミノ末端処理されたＰＥＡをヘパリン−アルデヒド付加物と混合することによって調製する。ヘパリン−アルデヒド付加物の例は、式（XXVI）で表される：
【化２９】
0005443159.tif 000032
前記式中、ｍは０ではない整数である。
【００９５】
ヘパリン−アルデヒド付加物は、アミノ末端処理されたＰＥＡとＤＭＦ／水溶媒中で混合した後、ＮａＣＮＢＨ3で還元して、式（XXVII）で表される次のＰＥＡ−ヘパリンコポリマー構造物を生成する。
【化３０】
0005443159.tif 000033
前記式中、ｍは０ではない整数である。
【００９６】
アミノ末端処理されたＰＥＡを調製する一つの方法は、アミノ末端処理されたサブユニットの合計と二塩基酸又は二塩基酸誘導体との１対１の化学量論から生成することを含む。最も高い分子量を得るためには、二塩基酸又は二塩基酸誘導体の化学量論を、アミノ末端処理されたサブユニット類の合計に対して１対１に維持する。というのも、どちらかの構成成分が過剰であれば、より低分子量のアミノ末端処理されたＰＥＡがもたらされるためである。
【００９７】
アミノ末端処理されたＰＥＡを調製する別の方法は、アミノ末端処理されたサブユニットと二塩基酸又は二塩基酸誘導体との化学量論を１対１に維持することを含み、重合は、予め決められた時間で進行させる。重合は、過剰の反応性ジアミン、例えば１，４−ブタンジアミンを導入することで停止する。全てのカルボキシル末端基は末端処理されており、そしてあらゆる未反応の二塩基酸又は二塩基酸誘導体は使い果たされる。あらゆる低分子量材料は、前記ポリマーを当業者に既知の好適な溶媒に再沈殿させることによってポリマーから分離する。
【００９８】
先に示したＰＥＡ−ヘパリンコポリマーは、ＡＢ−ブロックコポリマーである。ＡＢ−型コポリマーは、これら２つのポリマーが単一活性末端部のみを有する場合にもたらされる。本発明の方法では、薬剤ポリマー及びＰＥＡポリマーのうち一方の又は両方の末端部を活性化させることによってＡＢコポリマー、ＡＢＡコポリマー、又はＡＢＡＢＡＢ…マルチブロックコポリマーを製造するように設計する。ＡＢＡ型コポリマーは、一方のポリマーが１つの活性末端部を有し、そして他方のポリマーが２つの活性末端部を有する場合にもたらされる。ＡＢＡＢＡＢ…型コポリマー類は、両方のポリマーが２つの活性末端部を有する場合にもたらされる。
【００９９】
ＰＥＡとヘパリンとのブロック−コポリマーは、カルボキシル末端処理されたＰＥＡをヘパリン−アルデヒド付加物と混合することによって調製する。ヘパリンは、最初に、例えばＥＤＣ又はＤＣＣで活性化した後、大過剰のアジピン酸ジヒドラジドと混合することで、アミノ官能化ヘパリンが調製される。あるいは、ヘパリン−アルデヒド付加物は、アンモニア又はｎ−ブチルアミンを用いて、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素カリウム（ＫＢＨ4）、又はＮａＣＮＢＨ3の存在下で処理することもできる。このカルボキシル末端処理されたＰＥＡを、例えばＥＤＣ又はＤＣＣを用いて活性化して、アミノ官能性ヘパリンと混合する。
【０１００】
本発明の幾つかの実施形態では、薬剤は、ＰＥＡポリマーの生体適合性又は非吸着抑制（non-fouling）特性を増強するいずれかの生物学的に役に立つ薬剤であってよいと認識すべきである。例えば、ヒアルロン酸は、ＰＥＡ−ヒアルロン酸コポリマーを形成するのに用いられる高分子量の薬剤である。ヒアルロン酸は遊離カルボキシル基を有するため、ヒアルロン酸−アルデヒド付加物は、例えば、ヒアルロン酸を亜硝酸又は過ヨウ素酸塩で酸化することによって作製することも可能である。ヒアルロン酸−アルデヒド付加物は、その後、上述のようにしてＰＥＡと混合する。
【０１０１】
カルボキシル末端処理とアミノ末端処理を両方行ったＰＥＡは、標準分析法を用いて分析して、カルボキシル基とアミノ基との比を求めることができる。この比を知ることで、当業者は、高分子量の薬剤をＰＥＡのアミノ末端部に結合するか又はＰＥＡのカルボキシル末端部に結合するかを決定する。当業者は、ＰＥＡ上のアミノ基を、例えば無水酢酸で保護して、カルボキシル末端処理されたＰＥＡをヘパリン−アルデヒド付加物と混合する際に望ましくない付随的な共役（side conjugation）を軽減する。
【０１０２】
２．ポリ（エチレングリコール）ブロック（類）含有ＰＥＡ類
ＰＥＡとＰＥＧとのブロックコポリマーは、様々な技術を用いて調製する。一実施形態では、アミノ末端処理されたＰＥＡを、カルボキシル末端処理されたＰＥＡ（ネクター社（Nektar Corp.））と、例えばＥＤＣ又はＤＣＣの存在下で混合して、式（XXVIII）で表される次の構造物を形成する：
【化３１】
0005443159.tif 000034
前記式中、ｍは０でない整数である。
【０１０３】
別の実施形態では、ｍＰＥＧのスクシンイミジル誘導体（ネクター社（Nektar Corp.））又はイソシアネート末端処理されたｍＰＥＧ（ネクター社）のいずれかを、アミノ末端処理されたＰＥＡと、当業者に既知の条件下で反応させる。別の実施形態では、カルボキシル末端処理されたＰＥＡのカルボキシル基を、例えばＥＤＣ又はＤＣＣで活性化して、アミノ末端処理されたｍＰＥＧ（ネクター社）と化合する。別の実施形態では、アミノ末端処理されたｍＰＥＧを高分子量のＰＥＡと酸性又は塩基性触媒の存在下で高分子量ＰＥＡ中のエステル基をアミノ化することによって化合する。別の実施形態では、アミノ末端処理されたＰＥＡを、メタクリレート末端処理されたｍＰＥＧ（ネクター社）と、熱的な遊離基分解又は光分解性の遊離基分解を行うことが可能な反応開始剤の存在下で化合する。好適な反応開始剤類の例としては、ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメート又はｐ−キシレン−Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメートが挙げられる。別の実施形態では、アミノ末端処理されたＰＥＡをエチレンオキサイドとリビング重合反応で化合し、前記リビング重合反応は、活動し続ける終わりのないアニオン性重合であって、純粋な系を維持することによって制御される。リビング重合反応は、末端処理剤、例えば水を加えることによって停止する。
【０１０４】
以下の実施例を、本発明の実施形態を更に例示するために提示する。
【０１０５】
実施例１
式（XXIV）のＰＥＡは、次の手順に従って調製する：
Ｌ−ロイシン―ε―Ｌ−リシンベンジルエステル−２ＴｏｓＯＨの調製方法
【０１０６】
Ｌ−ロイシン―ε―Ｌ−リシンＨＣｌ（ニュー・イングランド・ペプチド社（New England Peptide, Inc.））（７３．８６グラム、０．２５モル）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１５２．１５グラム、０．８０モル）と、ベンジルアルコール（１００．９ｍｌ、０．９７モル）と、ベンゼン２００ｍｌとを、機械的攪拌機、ディーン・スターク・トラップ、温度計、及びアルゴン導入口を装備した１リットルの反応フラスコに加える。この混合物を８０℃で８時間加熱して、縮合物をディーン・スターク・トラップに回収する。この混合物を２リットルのフラスコに移して、酢酸エチル１リットルをこの混合物に攪拌しながら添加する。この混合物を４℃で一晩貯蔵して、Ｌ−ロイシン―ε―Ｌ−リシンベンジルエステル−２ＴｏｓＯＨをろ過により単離する。
【０１０７】
コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシンｍＰＥＧアミド｝の調製方法
乾燥トリエチレンアミン（６１．６ｍｌ、０．４４モル）を、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２０．４グラム、０．１８モル）と、Ｌ−ロイシン−ε―Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１３．８６３グラム、０．０２モル）と、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（８８．８８グラム、０．２モル）との乾燥ＤＭＣ（１１０ｍｌ）中の混合物に加える。この混合物を８０℃で１２時間攪拌して加熱する。この混合物を、次に室温まで冷却し、エタノール（３００ｍｌ）で希釈して、水１リットルに流し入れる。ポリマーを分離し、水洗いして、真空乾燥させる。遊離カルボキシル基が、パラジウム触媒による水素化分解によって生じる。エタノール（１２００ｍｌ）とポリマー（１００ｍｇ）を、２リットルのフラスコに、パラジウム担持炭素触媒（５グラム）（アルドリッチ（Aldrich））と共に加える。水素をバブリングさせて、混合物全体を２４時間攪拌して、パラジウム担持炭素触媒を遠心分離法によって分離して溶液を残す。
【０１０８】
この溶液をヘキサン／酢酸エチル（５０／５０混合物１０リットル）に攪拌しながら加えることで、コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシン］｝を沈殿させる。このポリマーをろ過して、２リットルのフラスコ内でＴＨＦ（１５００ｍｌ）に攪拌及びアルゴンパージしながら溶解した（５０グラム）後、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．３２グラム、０．０１１５モル）及びジクロロヘキシルカルボジイミド（２．３７グラム、０．０１１５モル）と混合する。この組み合わせを周囲温度で２４時間攪拌し、ろ過して１，３−ジシクロヘキシルウレアを除去する。濾液を、アミノ末端処理されたｍＰＥＧ（ＭＷ５０００、４６グラム、０．００９２モル）（ネクター社（Nektar Corp.））と、２リットルのフラスコ内で混合し、アルゴン下で６時間攪拌する。コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−ロイシン−Ｌ−リシンｍＰＥＧアミド］｝は、ヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）溶液を攪拌しながら徐々に加えることで沈殿する。理論又は作用機序に束縛されたくはないが、本発明の一実施形態に従って式（XVII）のポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）を調製するための推奨される反応機構を図１に示す。
【０１０９】
実施例２
式（ＸＩＸ）で表されるコポリマーは、式（XXIV）で表されるコポリマーを調製するのに用いられる方法と類似した方法において、Ｌ−ロイシン−ε―Ｌ−リシンＨＣｌをＬ−リシンＨＣｌと置き換えることで調製する。理論又は作用機序に束縛されたくはないが、本発明の一実施形態に従って式（ＸＩＸ）のＰＥＡを調製するための推奨される反応機構を図２に示す。
【０１１０】
実施例３
式（XXII）のＰＥＡは、次の手順に従って調製する：
コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシン−４−カルボキシ−ＴＥＭＰＯ無水物］｝の調製方法
【０１１１】
乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ、０．４４モル）を、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１８．８２グラム、０．１８モル）と、Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６０３グラム、０．０２モル）と、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（８８．８８グラム、０．２モル）との乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中の混合物に加える。この混合物を、８０℃で１２時間攪拌及び加熱して、室温まで冷却して、エタノール（３００ｍｌ）で希釈して、水（１リットル）に流し入れる。ポリマーを分離し、水洗いして、真空乾燥させる。遊離カルボキシル基が、パラジウム触媒による水素化分解によって生じる。エタノール（１２００ｍｌ）を、ポリマー（１００ｇ）及びパラジウム担持炭素触媒と２リットルのフラスコ中で混合する。水素をバブリングさせて、溶液全体を２４時間攪拌する。触媒を遠心分離法によって分離して溶液を残す。この溶液を、ヘキサン／酢酸エチル（１０リットル、５０／５０）に攪拌しながら徐々に加えることで、コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシン］｝を沈殿させる。このポリマー（５０グラム）をろ過して、２リットルのフラスコ内で乾燥１，１，２−トリクロロエタン（１６００ｍｌ）に溶解して攪拌し、そして無水酢酸（２．２４グラム、０．０２２モル）及び４−カルボキシル−ＴＥＭＰＯ（４．０１グラム、０．０２モル）をこの２リットルのフラスコに加える。この混合物を真空蒸留してＤＭＦを８０℃で除去し、そして十分な量の熱を加えて、約５ｍｌ／分の蒸留速度を達成する。この溶液を２時間攪拌させて、室温まで冷却し、そしてコ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシン−４−カルボキシ−ＴＥＭＰＯ無水物］｝を、ヘキサン／酢酸エチル（４リットル、５０／５０）にこの溶液を攪拌しながら徐々に加えることで沈殿させる。
【０１１２】
実施例４
式（XXV）のＰＥＡは、次の手順に従って調製する：
エストラジオールと３，９−ジエチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ−［５，５］−ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）との複合物の調製方法
【０１１３】
乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）を、ＤＥＴＯＳＵ（５グラム、０．０２３６モル）及びＴＨＦ中１％のｐ−トルエンスルホン酸６滴と、１００ｍｌフラスコ内で混合する。エストラジオール（６．４２グラム、０．０２３６モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１時間かけて攪拌しながら徐々に加える。エストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ複合物を回転蒸発により単離する。
【０１１４】
ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステル−２−オンの調製方法
Ｌ−ロイシン（３２．８０グラム、０．２５モル）と、ｐ−トルエンスルホン酸（１０４．６グラム、０．５５モル）と、１，３−ジヒドロキシアセトン二量体（２２．５３グラム、０．１２５モル）と、ベンゼン２００ｍｌとを１リットルフラスコに加える。この溶液を８０℃で８時間加熱して、縮合物をディーン・スターク・トラップに回収する。固体を溶媒から回転蒸発により分離して、ブフナー漏斗において水（２回、１回１リットル）ですすぎ、そして真空オーブン内で乾燥させる。
【０１１５】
コ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−ロイシン−１，３−プロピレンジエステル−２−オン］｝の調製方法
【０１１６】
乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ、０．４４モル）を、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，４−ブチレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１８．８２グラム、０．１８モル）と、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，３−プロピレンジエステル−２−オンのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１３．２０グラム、０．０２モル）と、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（８８．８８グラム、０．２モル）との乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中の混合物に加える。この混合物を、８０℃で１２時間攪拌及び加熱して、室温まで冷却して、エタノール（３００ｍｌ）で希釈して、水（１リットル）に流し入れる。ポリマーを分離し、水洗いして、真空乾燥させる。このポリマー（８０．３５グラム）と、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．４９グラム、０．１６７モル）と、ＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホン酸（１％溶液を６滴）とを５００ｍｌフラスコに加える。この混合物を周囲温度で２時間攪拌させて、クロロホルム（５００ｍｌ）に流し入れ、重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ、１回１Ｍ）で３回抽出する。クロロホルムを回転蒸発により除去し、残りの溶媒は、真空オーブン中で周囲温度において一晩乾燥させて除去する。ポリマー（６０グラム）と、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍｌ）と、エストラジオール−ＤＥＴＯＳＵ複合物（６．６４グラム、０．０１３７モル）とを５００ｍｌフラスコに加えて、室温で２時間攪拌する。ポリマーは、ヘキサン／酢酸エチル（２リットル、５０／５０）にこの溶液を攪拌しながら徐々に加えることで沈殿する。
【０１１７】
実施例５
アミノ末端処理されたＰＥＡ又はカルボキシル末端処理されたＰＥＡの調製方法
ＰＥＡの調製に使用されるモノマー類は、アミノ末端鎖と活性化カルボキシ末端鎖とのおよそ５０／５０の分布を、重合中のいずれかの点で提供する。アミノ末端処理されたＰＥＡ類は、生体適合性を有する低分子量の連鎖停止剤である、１，４−ジアミノブタン（プトレシン）を用いて調製し、前記１，４−ジアミノブタンを大過剰で添加することで、重合終了時、又は重合が所望の分子量に達した時に、鎖を全てアミノ基で末端処理する。カルボキシル末端処理されたＰＥＡ類は、幾つかの方法で調製する。一つの方法では、ジカルボン酸化合物、例えば、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネートを過剰のＰＥＡと化合する。この実施形態は扱い易いが、ポリマーの最終分子量を低くするという、潜在的な欠点を有する。別の方法は、アミノ末端鎖と活性化カルボキシル末端鎖との５０／５０の分布を含有するＰＥＡを、このＰＥＡを薬剤、例えば無水コハク酸と反応させることで更に誘導体化して、アミノ基をカルボキシル基に変換するものである。
【０１１８】
アミノ末端されたコ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシンベンジルエステル］｝の調製方法
【０１１９】
乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ、０．４４モル）を、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２３．８６グラム、０．１８モル）と、Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６０３グラム、０．０２モル）と、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（８８．８８グラム、０．２モル）との乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中の混合物に加える。この混合物を、８０℃で４時間攪拌及び加熱し、４時間後に１，４−ジアミノブタン（１５グラム、０．１７モル）を加えて、混合物を８０℃で更に１時間攪拌する。この溶液を室温まで冷却して、エタノール（３００ｍｌ）で希釈して、リン酸緩衝液（２リットル、０．１Ｍ、ｐＨ７）に流し入れる。ポリマーをろ過によって回収して、クロロホルム（１リットル）中に懸濁して、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７、１回１リットル）で３回抽出する。クロロホルムを回転蒸発により除去して、アミノ末端処理されたコ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシンベンジルエステル］｝を、真空オーブン内で周囲温度において一晩乾燥させる。
【０１２０】
カルボキシ末端処理されたコ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシンベンジルエステル］｝の調製方法
【０１２１】
乾燥トリエチルアミン（６１．６ｍｌ、０．４４モル）を、ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２３．８６グラム、０．１８モル）と、Ｌ−リシンベンジルエステルのジ−ｐ−トルエンスルホン酸塩（１１．６０３グラム、０．０２モル）と、ジ−ｐ−ニトロフェニルセバシネート（８８．８８グラム、０．２モル）との乾燥ＤＭＡＣ（１１０ｍｌ）中の混合物に加える。この混合物を、８０℃で４時間攪拌及び加熱し、４時間後に無水コハク酸（１７グラム、０．１７モル）を加えて、混合物を８０℃で更に１時間攪拌する。この溶液を室温まで冷却して、エタノール（３００ｍｌ）で希釈して、リン酸緩衝液（２リットル、０．１Ｍ、ｐＨ７）に流し入れる。ポリマーをろ過によって回収して、クロロホルム（１リットル）中に懸濁して、リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ７、１回１リットル）で３回抽出する。クロロホルムを回転蒸発により除去して、カルボキシ末端処理されたコ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―ビス―（Ｌ−ロイシン）−１，６−へキシレンジエステル］−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル―Ｌ−リシンベンジルエステル］｝を、真空オーブン内で周囲温度において一晩乾燥させる。この調製によりポリマーが得られるが、この場合、末端基は全てカルボキシルであり、そして末端基の幾つかはｐ−ニトロフェノール基で更に活性化されている。この基は、例えば、アミノ末端部分とのその後の結合工程に適している。末端基を全て遊離カルボン酸末端基に変換することが望ましい場合、次の工程を合成に加える：無水コハク酸を添加して１時間攪拌してから、Ｌ−ロイシン（１１．２グラム、０．０８５モル）とトリエチルアミン（８．５９グラム、０．０８５モル）を添加して、更に１時間攪拌する。
【０１２２】
実施例６
ヘパリンをアミノ末端処理されたＰＥＡと結合することによる、ＰＥＡ−ヘパリン複合物の調製方法
ＰＥＡ−ヘパリン複合物は、アミノ末端処理されたＰＥＡを、ヘパリンの酸化解裂によって形成されたヘパリン−アルデヒド付加物と結合することで調製する。アミノ末端処理されたＰＥＡ（５０ｇ）を、ＤＭＡＣ／水（１リットル、４０：１）を入れた反応器に窒素下で加える。ヘパリン−アルデヒド付加物（７．５ｇ）とシアノ水素化ホウ素塩（０．２ｇ；３．２ミリモル）とをこの溶液に加えて、６０℃で１２時間窒素下で加熱して、室温まで冷却し、そしてメタノールに滴下する。ＰＥＡ−ヘパリン複合物をろ過して、水（１回２５０ｍｌ）で３回洗浄して、真空乾燥させる。
【０１２３】
ヘパリンのＤ−グルコロン（glucoronic）酸又はＬ−イズロン酸官能基との、ＤＭＡＣ／水媒体中でのＥＤＣの結合による、ＰＥＡ−ヘパリン複合物を調製する別法
【０１２４】
ヘパリン（２０ｇ）を、ＤＭＡＣ／水の溶液（４５０ｇ）及びＮ−（３’−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．２ｇ、１．０ミリモル）と混合する。この溶液を、室温において窒素下で２時間攪拌し、そしてＰＥＡ−アミン（５０ｇ）をＤＭＡＣ／水の溶液（４０／１；  ５００ｇ）に加えて、ｐＨ４．７５で４時間混合する。この溶液を水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）でｐＨ７．５まで中和して、窒素下で一晩攪拌する。ＰＥＡ−ヘパリン複合物を、この溶液をＴＨＦに加えることで沈殿させて、ろ過して、水洗いする。
【０１２５】
実施例７
アミノ末端処理されたＰＥＡを用いたＰＥＡ−ＰＥＧ複合物の調製方法
アミノ末端処理されたＰＥＡは、アルデヒド結合／イミン還元、カルボキシル末端処理されたＰＥＧのカルボジイミド結合、及びＰＥＧ−マレイミドとアミン末端処理されたＰＥＡとの結合によってペグ化する。
【０１２６】
アミノ末端処理されたＰＥＡを、アルデヒド結合／イミン還元により、ＰＥＧに結合する。ＰＥＡ（５０ｇ）は、ＰＥＧをアミノ末端処理されたＰＥＡと結合させているときに、無水ＤＭＡＣ（２３０ｇ）に溶解する。ＰＥＧ−ブチルアルデヒド（ＭＷ１０００〜５０，０００、７．５ｇ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．０ｇ）と混合し、室温において窒素下で一晩攪拌する。ポリマーは、この溶液を攪拌しながらメタノールに加えることで沈殿させ、ＤＭＡＣ中に再度溶解し、水中で再沈殿させて、真空乾燥させる。
【０１２７】
アミノ末端処理されたＰＥＡは、カルボキシル末端処理されたＰＥＧの、ＤＣＣ／ＮＨＳ結合を用いたカルボジイミド結合によって、ＰＥＧに結合する。アミノ末端処理されたＰＥＡ（５０ｇ）を無水ＴＨＦ（１１６ｇ；１〜３５％ｗ／ｗ）に加える。無水ＴＨＦ（１１６ｇ）及びカルボキシル末端処理されたＰＥＧ（１０ｋＤ、７．０ｇ、０．７ミリモル）と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１５ｇ；７．１ミリモル）（ＤＣＣ）とを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．１０ｇ／８ミリモル）（ＮＨＳ）を入れた反応器に加えて、混合物を形成する。この混合物を窒素下において室温で２時間攪拌し、そしてアミノ末端処理されたＰＥＡ溶液をこの混合物に滴下して、室温で一晩攪拌し、そしてメタノールに滴下して、ＰＥＡ−ＰＥＧ沈殿物を形成する。この沈殿物をろ過して、真空乾燥させる。
【０１２８】
III．ＰＥＡポリマーとの物理的ブレンドとしての薬剤
本発明のポリマーは、活性剤とＰＥＡポリマーとの物理的ブレンドである。活性剤は、ＰＥＡを溶解するのに用いられる溶媒（単数又は複数）に完全に溶解されてよい。更に、活性剤は、微粒子の懸濁液又は分散液として存在していてよい。水混和性溶媒を使用して、ＰＥＡを溶解させる。その結果、活性剤もまた、ＰＥＡ相中に存在する別の非混和性溶媒相に溶解又は懸濁してもよい。
【０１２９】
開示された具体的な実施形態は、本発明を単に例示することを意図するものであって、当業者は、特徴を置き換える能力又は開示された特徴を排出する能力をよく理解している。そのようなものとしての本出願人の発明の範囲は、次に述べる添付の特許請求の範囲によって規制されるべきである。