(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であって、
【化６３】
0005524082.tif 000076
式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、非置換であり、或いは−ＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されるものであり；
Ｒ２は、
【化６４】
0005524082.tif 000077
であり；
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、非置換の、または１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
非置換の、または１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたフェニル環；
非置換の、または１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員ヘテロアリール；または、
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員ヘテロシクロアルキル、を形成するものであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
非置換の、または１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
非置換の、または１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
非置換の、または１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または１〜３のＲ２０Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール、であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；非置換の、またはＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；非置換の、またはＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２０Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；非置換の、またはＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である、
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、
【化６５】
0005524082.tif 000078
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｍおよびｋの合計は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ２＝Ｙ３は−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＸはＲ２又は−ＯＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８はＨ、又は非置換の、若しくは１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎは０又は１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｚは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物において、この化合物は、式（ＩＩ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
【化６６】
0005524082.tif 000079
式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、または−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
【化６７】
0005524082.tif 000080
であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、非置換の、または１〜３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
非置換の、または１〜３のＲ１４で置換されたフェニル環；
非置換の、または１〜３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または１〜３のＲ１４で置換された５〜６員ヘテロアリール；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有し、且つ非置換の、または１〜３のＲ１４で置換された５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成するものであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２は、
【化６８】
0005524082.tif 000081
である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成するものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８はＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物において、この化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
【化７０】
0005524082.tif 000082
式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、
【化７１】
0005524082.tif 000083
であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
フェニル環；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロシクロアルキル、を形成するものであり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；かつ
ｎは、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物において、この化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
【化７２】
0005524082.tif 000084
式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、
【化７３】
0005524082.tif 000085
であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成するものであり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成するものであり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；かつ
ｎは、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化７４】
0005524082.tif 000086
0005524082.tif 000087
【化７５】
0005524082.tif 000088
0005524082.tif 000089
【化７６】
0005524082.tif 000090
0005524082.tif 000091
【化７７】
0005524082.tif 000092
0005524082.tif 000093
【化７８】
0005524082.tif 000094
0005524082.tif 000095
0005524082.tif 000096
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、若しくは薬学的に許容される塩と、１若しくはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害の治療に使用するための、請求項１〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２４】
前記疾患は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
前記疾患は、注意欠陥多動性障害である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
前記疾患は、認知障害である、請求項２３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スピロ環状ピペリジン誘導体、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその使用、その調製のための方法、およびその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本開示全体を通して引用される出版物は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。
【０００３】
ヒスタミンは、ニューロン活性の十分に確立された調節物質である。ヒスタミン受容体の少なくとも４つのサブタイプ、すなわちＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４が文献において報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系における神経伝達において重要な役割を果たす。Ｈ３受容体は、シナプス前性に機能することが示される場合、いまや十分に確立された神経伝達物質である生体アミンヒスタミンの放出および合成を調節する（Ａｒｒａｎｇら、１９８３年）ヒスタミンを有するニューロンについては、最初に１９８３年に発見された。Ｈ３受容体は、主に脳において発現され、大脳皮質、へんとう、海馬、線条体、視床および視床下部に局在化する。Ｈ３受容体はまた、ヒスタミン神経末端上にシナプス前性に局在化され、阻害自己受容体として作用する（ＡｌｇｕａｃｉｌおよびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、２００３年；Ｐａｓｓａｎｉら、２００４年；Ｌｅｕｒｓら、２００５年；Ｃｅｌａｎｉｒｅら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年）。これらの受容体がヒスタミンによって活性化される場合、ヒスタミン放出が阻害される。Ｈ３受容体はまた、末梢（皮膚、肺、心臓血管系、腸、胃腸管など）において見出すことが可能である。Ｈ３受容体はまた、アセチルコリン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩およびセロトニンの放出のシナプス前調節に関与する（Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ、２００３年；ＣｈａｚｏｔおよびＨａｎｎ、２００１年；Ｌｅｕｒｓら、１９９８年を参照）。Ｈ３受容体は、インビトロおよびインビボで高度の構成的または自発的活性を示し（たとえば、受容体はアゴニスト刺激の不在下で活性があり）、それゆえ、受容体に対するリガンドは、アゴニスト、中性アンタゴニストまたはインバースアゴニスト効果を示すことが可能である。
【０００４】
ＣＮＳにおけるヒスタミンニューロンの位置および機能は、Ｈ３受容体と相互作用する化合物が、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害およびてんかんを含む多数の治療用途において有用性を有する場合があることを示唆する（Ｌｅｕｒｓら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年、ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ、２００４年；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、２００６年）。Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストであれば、胃腸障害、喘息などの呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞において重要でありうる。
【０００５】
Ｏｈｔａｋｅら（米国特許出願公開第２００６／０１７８３７５Ａ１号明細書）は、報告によるとヒスタミン受容体Ｈ３のアンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を示し、肥満、糖尿病、ホルモン分泌異常、または睡眠障害の治療または予防にとって有用でありうる化合物を開示した。
【０００６】
Ｃｅｌａｎｉｒｅら（国際公開第２００６／１０３０５７Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００６／１０３０４５号パンフレット）は、オキサゾリンまたはチアゾリン部分を含む化合物、それを調製するための方法、その医薬組成物およびそのＨ３リガンドとしての使用について開示している。
【０００７】
Ｂｅｒｔｒａｎｄら（国際公開第２００６／１１７６０９Ａ２号パンフレット）は、新規のヒスタミンＨ３受容体リガンド、それを調製するための方法、およびその治療用途について開示した。
【０００８】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（国際公開第２００６／１０３５４６Ａ２号パンフレット）は、ヒスタミンのＨ３受容体のアンタゴニストである非イミダゾールアルキルアミン誘導体を使用する、パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、レヴィー小体を伴う認知症、および／または血管性認知症に対する治療の特定の方法について開示した。
【０００９】
Ａｐｏｄａｃａら（欧州特許第１３１１４８２Ｂ１号明細書）は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害および症状の治療のための、Ｈ３受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびその使用について開示した。
Ｘｕらは、特定の６−置換フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでＡＤＰによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性について開示した。
Ｂａｒｋｅｒら（米国特許出願公開第２００６／０２１７３７５号明細書）は、オレキシン−１受容体関連障害およびオレキシン−２受容体関連疾患の予防および治療において潜在的に有用な、オレキシン−１受容体の活性アンタゴニストとしてのスピロ［ベンゾジオキサン］化合物について開示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０８８４６２号
【特許文献２】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０６３３８５号
【特許文献３】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０５５４１８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】  Ａｌｇｕａｃｉｌ  Ｌ．  Ｆ．；  Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ  Ｃ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  &  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２００３，    ２，  ３０３−１３１．
【非特許文献２】  Ａｒｒａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｇａｒｂａｒｇ，  Ｍ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｃ．，  Ａｕｔｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  （Ｈ３）  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，  ３０２，  （５９１１），  ８３２−７．
【非特許文献３】  Ｃｅｌａｎｉｒｅ，  Ｓ．；  Ｗｉｊｔｍａｎｓ，  Ｍ．；  Ｔａｌａｇａ，  Ｐ．；  Ｌｅｕｒｓ，  Ｒ．；  ｄｅ  Ｅｓｃｈ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｋｅｙｎｏｔｅ  ｒｅｖｉｅｗ：  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｒｅａｃｈ  ｏｕｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ２００５，  １０，  （２３−２４），  １６１３−２７．
【非特許文献４】  Ｃｈａｚｏｔ  Ｐ．  Ｌ．；，  Ｈａｎｎ  Ｖ．  Ｈ３  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：  Ｎｅｗ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＣＮＳ？  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００１，  ２，  １４２８−１４３１．
【非特許文献５】  Ｃｈｅｎ  Ｚ．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｂｉｔ  ｏｎ  ｓｐａｔｉａｌ  ｍｅｍｏｒｙ  ｏｆ  ｒａｄｉａｌ  ｍａｚｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｉｎ  ２０００，  ２１，  ９０５−９１０．
【非特許文献６】  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｆｏｘ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｃｏｗａｒｔ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｍｉｓｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．      Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２００６，  ６，  ７７−８８．
【非特許文献７】  Ｆｏｘ  Ｇ．  Ｂ．；  Ｐａｎ  Ｊ．  Ｂ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．  Ａ．；  Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．  Ｌ．；  Ｂｌａｃｋ  Ｌ．  Ａ．；  Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．  Ａ．；  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．  Ｗ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＧＴ−２３３１  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔ  ｐｕｐ．    Ｂｅｈａｖ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００２，  １３１，  １５１−１６１．
【非特許文献８】  Ｆｏｘ  Ｇ．  Ｂ．；  Ｐａｎ  Ｊ．  Ｂ．；  Ｒａｄｅｋ  Ｒ．  Ｊ．；  Ｌｅｗｉｓ  Ａ．  Ｍ．；  Ｂｉｔｎｅｒ  Ｒ．  Ｓ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．  Ａ．；  Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；  Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．  Ｌ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｗ．；  Ｙａｏ  Ｂ．  Ｂ．  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．  Ｗ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．  Ａ．  Ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ａ−３０４１２１  ａｎｄ  Ａ−３１７９２０：  ＩＩ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐｅｒ．  Ｔｈｅｒ．  ２００３，  ３０５，  ８９７−９０８．
【非特許文献９】  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．  Ａ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｋｒｕｅｇｅｒ，  Ｋ．  Ｍ．；  Ｙａｏ，  Ｂ．  Ｂ．，  Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００３，  ７３，  （２４），  ３０４３−７２．
【非特許文献１０】  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．  Ａ．；  Ｆｏｘ，  Ｇ．  Ｂ．  Ｐｅｒｓｅｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｏｍａｉｎｓ，  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ．    Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ，  ２００４，  １３，  １２３７−１２４８．
【非特許文献１１】  Ｋｏｍａｔｅｒ  Ｖ．  Ａ．；  Ｂｒｏｗｍａｎ  Ｋ．  Ｅ．；  Ｃｕｒｚｏｎ  Ｐ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．  Ａ．，  Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．  Ｗ．；  Ｆｏｘ  Ｂ．  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｂｙ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３，  １６７，  ３６３−３７２．
【非特許文献１２】  Ｌｅｕｒｓ  Ｒ．；  Ｂｌａｎｄｉｎａ  Ｐ．；  Ｔｅｄｆｏｒｄ  Ｃ．；  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  Ｈ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８，  １９，  １７７−１８３．
【非特許文献１３】  Ｌｅｕｒｓ，  Ｒ．；  Ｂａｋｋｅｒ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ，  Ｈ．；  ｄｅ  Ｅｓｃｈ，  Ｉ．  Ｊ．，  Ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｔｏ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，  ４，  （２），  １０７−２０．
【非特許文献１４】  Ｌｉｎ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｓａｋａｉ，  Ｋ．；  Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ，  Ｇ．；  Ａｒｒａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｇａｒｂａｒｇ，  Ｍ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ｊｏｕｖｅｔ，  Ｍ．，  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ａｒｏｕｓａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｔ．  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９０，  ５２３，  （２），  ３２５−３０．
【非特許文献１５】  Ｌｌｏｙｄ  Ｇ．Ｋ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ．  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０００，  ２９２，  ４６１−４６７．
【非特許文献１６】  Ｍｏｎｔｉ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｊａｎｔｏｓ，  Ｈ．；  Ｐｏｎｚｏｎｉ，  Ａ．；  Ｍｏｎｔｉ，  Ｄ．，  Ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｗａｋｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｇｏｎｉｓｔ  ＢＰ  ２．９４  ｏｒ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃａｒｂｏｐｅｒａｍｉｄｅ  （ＭＲ  １６１５５）  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６，  １５，  ３１−５．
【非特許文献１７】  Ｏｒｓｅｔｔｉ  Ｍ．；  Ｆｅｒｒｅｔｔｉ  Ｃ．；  Ｇａｍａｌｅｒｏ  Ｓ．  Ｒ．；  Ｇｈｉ  Ｐ．  Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｂａｓａｌｉｓ  ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｌａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ．  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２，  １５９，  １３３−１３７．
【非特許文献１８】  Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｒ．；  Ｏｈｔｓｕ  Ｈ．；  Ｄｊｅｂｂａｒａ−Ｈａｎｎａｓ  Ｚ．；  Ｖａｌａｔｘ  Ｊ−Ｌ．；  Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．；  Ｌｉｎ  Ｊ−Ｓ．    Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ，  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００２，  ２２，  ７６９５−７７１１．
【非特許文献１９】  Ｐａｓｓａｎｉ，  Ｍ．  Ｂ．；  Ｌｉｎ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．；  Ｃｒｏｃｈｅｔ，  Ｓ．；  Ｂｌａｎｄｉｎａ，  Ｐ．，  Ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００４，  ２５，  ６１８−２５．
【非特許文献２０】  Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ  Ｍ．  Ｓ．    Ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３，  ３，  ２２７−２３１．
【非特許文献２１】  Ｒｉｚｋ  Ａ．；  Ｃｕｒｌｅｙ  Ｊ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｊ．；  Ｒａｂｅｒ  Ｊ．  Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  −／−  ｍｉｃｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４，  １９，  １９９２−１９９６．
【非特許文献２２】  Ｒｏｕｌｅａｕ，  Ａ．；  Ｈｅｒｏｎ，  Ａ．；  Ｃｏｃｈｏｉｓ，  Ｖ．；  Ｐｉｌｌｏｔ，  Ｃ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．  Ｃ．；  Ａｒｒａｎｇ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００４，  ９０，  １３３１−８．
【非特許文献２３】  Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｇ．；  Ｇｉｇｏｕｔ  Ｓ．；  Ｄｅｂｉｌｌｙ  Ｇ．；  Ｌｉｎ  Ｊ．  Ｓ．  Ｗａｋｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ  ｃａｔｓ．  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００３，  １４４，  ２２７−２４１．
【非特許文献２４】  Ｗｉｔｋｉｎ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ｄ．  Ｌ．，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００４，  １０３，  １−２０．
【非特許文献２５】  Ｙａｏ，  Ｂ．  Ｂ．；  Ｓｈａｒｍａ，  Ｒ．；  Ｃａｓｓａｒ，  Ｓ．；  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，  Ｔ．  Ａ．；  Ｈａｎｃｏｃｋ，  Ａ．  Ａ．，  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｋｅｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３，  ４８２，  （１−３），  ４９−６０．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、Ｈ３受容体と相互作用する新規クラスの化合物に対する需要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005524082.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、選択的にＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換され；
Ｒ２は、
【化２】
0005524082.tif 000003
であり；
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系
であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２０Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物ならびに、その立体異性体、立体異性体の混合物、および薬学的に許容される塩形態に関する。
【００１４】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を作製する方法、ならびにその薬学的使用の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】
0005524082.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、選択的にＯＨまたはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換され；
Ｒ２は、
【化４】
0005524082.tif 000005
であり；
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系
であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２０Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である）
の化合物あるいは、その立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００１６】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【化５】
0005524082.tif 000006
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２−Ｏ−であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＨＲ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
【化６】
0005524082.tif 000007
であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１〜３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に１〜３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１〜３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；および
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２０Ａは、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ
ｎは、０、１、２、または３である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００１７】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣ３−Ｃ８シクロアルキルである化合物を提供する。
【００１８】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである化合物を提供する。
【００１９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である化合物を提供する。
【００２０】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化７】
0005524082.tif 000008
である化合物を提供する。
【００２１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する化合物を提供する。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する化合物を提供する。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態は、ｋが１であるものを含む。他の実施形態は、ｍが１であるものを含む。さらに他の実施形態は、ｍおよびｋの合計が２であるものを含む。
【００２４】
また、本発明の範囲内で、Ｙ２＝Ｙ３が−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−である化合物が好ましい。また、ＸがＲ２である化合物が好ましい。本発明の他の好ましい化合物では、Ｘは−ＯＲ２である。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。他の実施形態では、Ｒ８は、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００２６】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２７】
本発明のいくつかの実施形態では、ｎは０である。他の実施形態では、ｎが１であることが好ましい。他の実施形態では、ｚは、好ましくは０である。
【００２８】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【化８】
0005524082.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、または−ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
【化９】
0005524082.tif 000010
であり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１〜３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
選択的に１〜３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１〜３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７、−ＣＯ２Ｒ２７、選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；および
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系
であり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２０Ａは、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１、−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＣＯ２Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１、−ＳＲ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１；選択的にＯＲ２６で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、前記カルボキシル基の水酸基が除去された後のアミノ酸の残渣であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；かつ
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物および、その立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである化合物を提供する。
【００３０】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が
【化１０】
0005524082.tif 000011
である化合物を提供する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する化合物を提供する。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する化合物を提供する。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ８がＨである化合物を提供する。
【００３４】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005524082.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、
【化１２】
0005524082.tif 000013
であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、
縮合フェニル環；
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；かつ
ｎは、０、１、または２である）
の化合物および、その立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００３５】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
0005524082.tif 000014
（式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ２は、
【化１４】
0005524082.tif 000015
であり；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、縮合フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ７は、Ｈ、メチル、またはエチルであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；かつ
ｎは、０、１、または２である）
の化合物および、その立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２が、
【化１５】
0005524082.tif 000016
である化合物を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、本発明に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、注意欠陥多動性障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、認知障害を治療する方法を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、治療用途における本発明の化合物の使用を提供する。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、使用を提供する。
【００４１】
定義：
本明細書中で記載され、主張される式においては、任意の記号が特定の式または置換基において２回以上出現する場合、各場合におけるその意味は、他と独立しているように意図される。
【００４２】
次の用語および表現は、指定される意味を有する。
【００４３】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、規定値の±１０％の値の範囲を示す。たとえば、語句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち４５〜５５を含む。語句「約１０〜１００」は、１０の±１０％および１００の±１０％、すなわち９〜１１０を含む。
【００４４】
本明細書で使用される場合、形式「ｘからｙ（ｘ〜ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｏ  ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｙ）」における値の範囲は、整数ｘ、ｙ、およびその間の整数を含む。たとえば、語句「１から６（１〜６）」または「１から６（１  ｔｏ  ６）」または「１から６（１  ｔｈｒｏｕｇｈ  ６）」は、整数１、２、３、４、５、および６を含むように意図される。好ましい実施形態は、同範囲内の個々の各整数、および整数の任意のサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む。たとえば、「１から６」における好ましい整数は、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６などを含んでもよい。
【００４５】
「安定な化合物」または「安定な構造」は、本明細書で使用される場合、反応混合物から有用な純度まで単離するほどに十分に頑丈であり、かつ好ましくは、有効な治療剤への調合が可能な化合物を示す。本発明は、あくまで安定な化合物に関する。
【００４６】
「置換される」は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の１個以上の水素原子が、本明細書中で「置換基」と称される選択される基で置換されること（ただし、置換される原子の価数が大きすぎず、かつ置換によって安定な化合物がもたらされることが条件である）を示す。好ましい置換基の例は、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルである。
【００４７】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを示す。アルキルを有する基のアルキル部分は、上で定義されるアルキルと同じ意味を有する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」などの名称は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシルなどを示す。低級アルキル基は、好ましいものであり、１〜４個の炭素を有する、上で定義されるアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの名称は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを示す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」などの名称は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを示す。アルキル基は、置換もしくは非置換であってもよい。好ましい置換基は、−ＯＨおよびアルコキシを含む。
【００４８】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニルなどがあげられる。アルケニル基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００４９】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。例として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニルなどがあげられる。アルキニル基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５０】
用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、安定な化合物を形成するため、１個以上のハロゲン原子によって置換された、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。ハロアルキルの例として、限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＦおよびＣＦ２ＣＦ３があげられる。
【００５１】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子に結合する、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。アルコキシ基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５２】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを示す。好ましいハロ置換基は、ＦおよびＣｌである。
【００５３】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を示す。名称「Ｃ７−Ｃ１５アリールアルキル」は、７〜１５個の炭素原子を有するアリールアルキル基を示す。アリールアルキル基の例として、限定はされないが、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルなど、好ましくはベンジルがあげられる。アリールアルキル基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５４】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１０個の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和された単環または二環式アルキル環系を示す。特定の実施形態は３〜６個の炭素原子を有し、かつ他の実施形態は５もしくは６個の炭素原子を有する。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」などの名称は、５〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニル、およびアダマンタニルなどの基があげられる。シクロアルキル基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５５】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、置換もしくは非置換の、６〜１２個の環炭素原子を有する単環または二環式炭化水素芳香環系を示す。例として、フェニルおよびナフチルがあげられる。好ましいアリール基は、非置換または置換のフェニルおよびナフチル基を含む。アリール基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５６】
用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓ−などの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、置換もしくは非置換の炭素環式基を示す。特定の実施形態は、３〜６員環を含み、また他の実施形態は、５もしくは６員環を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されていてもよく、窒素は、非芳香環中で選択的に置換されていてもよい。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むように意図される。複素環基は、置換または非置換であってもよい。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、５〜１０個の環炭素原子を有する芳香族性基または環系を示す。特定の実施形態は、５もしくは６員環を含む。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、イミダゾピリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルがあげられる。ヘテロアリール基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５８】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２などの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル基を示す。特定の実施形態は３〜６員環を含み、また他の実施形態は５もしくは６員環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラザリニル（ｐｙｒａｚａｌｉｎｙｌ）、ピペリジル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、およびオキサジアジニルがあげられる。「ヘテロシクロアルキル」の定義の中に、たとえば芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合された環系を含む縮合環系が含まれる。かかる縮合環系の例として、たとえば、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンがあげられる。ヘテロシクロアルキル基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００５９】
用語「ピリダジン−３−オン部分」は、本明細書で使用される場合、ピリダジン−３−オン基を有する６〜１０員ヘテロシクロアルキル環系および選択的に第２の縮合環を示す。第２の縮合環は、存在する場合、選択的に、置換もしくは非置換フェニル環、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜６員縮合ヘテロアリール環系あるいは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系である。第２の縮合環の例として、限定はされないが、フェニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルがあげられる。
【００６０】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を示す。アリールアルキル基の例として、限定はされないが、ベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルなどがあげられる。アリールアルキル基は、置換もしくは非置換であってもよい。
【００６１】
用語「アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、アミノ基およびカルボキシル基の双方を有する基を示す。アミノ酸の実施形態は、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸を含む。α−アミノ酸は、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸は、そのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置でありうる。アミノ酸は、天然および非天然部分を含む。天然アミノ酸は、タンパク質中に見出される標準の２０α−アミノ酸、たとえばグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミンなどを含む。天然アミノ酸はまた、非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステインなど）、希アミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、３−メチルヒスチジンなど）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニンなど）を含みうる。非天然アミノ酸は、当該技術分野で周知であり、天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ａ．Ｌ．  「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版；Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９７５年；７１−７７頁（この開示内容は参照によって本明細書に援用する）を参照のこと。非天然アミノ酸はまた、α−アミノ酸を含み、ここで側鎖は合成誘導体と置換される。特定の実施形態では、本発明の化合物における置換基は、そのカルボキシル基、すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２の基のヒドロキシル部分の除去後でのアミノ酸の残基を含む。天然および非天然α−アミノ酸の代表的側鎖は、下の表Ａに示される。
【００６２】
【表１】
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【００６３】
用語「被検体」は、本明細書で使用される場合、本明細書中に記載の１つ以上の疾患および症状を患っているかまたは患う可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児などの温血動物を示す。
【００６４】
「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、特定の障害の症候を予防または治療するのに有効な本発明の化合物の量を示す。かかる障害として、限定はされないが、本明細書中に記載の受容体の異常な活性に関連した病理学的および神経障害があげられ、ここでは、治療または予防は、その活性を、受容体を本発明の化合物と接触させることによって阻害する、誘発する、または促進することを含む。
【００６５】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、または他の複雑な問題を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。薬学的に許容される化合物、材料、組成物、および／または剤形は、Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）リストに掲載されるべきである。
【００６６】
用語「単位用量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与することができ、かつ容易に処理し、パッケージ化することが可能であり、後に記載のように、活性化合物を、それ自体でまたは薬学的に許容される組成物として含む、物理的かつ化学的に安定な単位用量として維持する単回用量を示す。
【００６７】
本発明の記述において用いられるあらゆる他の用語は、当該技術分野で周知であるようなそれらの意味を有する。
【００６８】
もうひとつの態様では、本発明は、上記の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、かかる化合物と非毒性酸または塩基付加塩との組み合わせから得られる、本発明の化合物の塩を含む。
【００６９】
酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、琥珀酸、および安息香酸などの有機酸、ならびにそれに関連する無機酸および有機酸を含む。
【００７０】
塩基付加塩は、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土塁金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するもの、ならびに脂肪族および芳香族性アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンに由来する塩を含む。したがって、本発明の塩の調製に有用なかかる塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどを含む。
【００７１】
薬学的に許容される塩に加え、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特徴づけにおける中間体としての役割を果たすことがある。
【００７２】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、たとえば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとのさまざまな溶媒和物として存在しうる。かかる溶媒和物の混合物もまた、調製することが可能である。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒から得られ、調製または結晶化の溶媒に固有であり、またはかかる溶媒に対して不定のものであってもよい。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
本発明はまた、本明細書で開示される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の式を有する活性剤に向けて、被検体の身体内での代謝プロセスによって変換される任意の化合物を含むように意図される。プロドラッグが極めて多数の望ましい医薬品の質（溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を促進することが知られていることから、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、たとえば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｓｌｏａｎｅ  Ｋ．Ｂ．編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９２年（その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載される。
【００７４】
本発明の化合物が、さまざまな立体異性体形態で存在しうることは理解されている。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの双方を含む。化合物は、一般的にラセミ酸塩として調製され、そのままで便益的に使用することが可能であるが、個々のエナンチオマーは、必要に応じて、従来の技術によって単離または合成することが可能である。かかるラセミ酸塩および個々のエナンチオマーおよびその混合物は、本発明の一部を形成する。
【００７５】
かかる光学的活性形態を調製し、単離する方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体異性体は、鏡像体的に純粋であるかまたは鏡像体に富んだ出発原料を使用する立体特異的合成によって調製することが可能である。出発原料または生成物のいずれかの特定の立体異性体は、当該技術分野で公知の技術、たとえばラセミ形態の分解、順相、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素分解、または使用されるその目的で試薬によって形成される付加塩の分別再結晶化により、分離し、回収することが可能である。特定の立体異性体を分離し、回収する有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ  Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９４年、およびＪａｃｑｕｅｓ  Ｊら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８１年（各々、その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載されている。
【００７６】
式Ｉの化合物上に存在する官能基が保護基を含みうることはさらに理解されている。たとえば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換することが可能である。保護基は、本質的には、水酸基およびカルボキシル基などの官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に選択的に付加しかつそれから除去されうる化学官能基として知られている。これらの基は、かかる官能基を、化合物が暴露される化学反応条件に対して不活性にする化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかは、本発明で使用してもよい。ラクタムを保護するための好ましい基は、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）などのシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（「ＤＭＢ」）、アシル、ベンジル（「Ｂｎ」）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基は、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、およびメトキシメチルを含む。当業者によって使用される多数の他の標準保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  第２版、Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、１９９１年に見出すことが可能である。
【００７７】
合成
本発明の化合物は、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。
【００７８】
本発明の化合物を、限定はされないが後述される方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。
【００７９】
【化１６】
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【００８０】
エタノールまたは２−プロパノールなどの溶媒中での一般構造Ａの４−オキソ酪酸もしくはエステル中間体またはその誘導体と、ヒドラジンまたはＲ８Ｎ−置換ヒドラジン誘導体の縮合は、一般構造Ｂの４，５−ジヒドロピリダジンへの経路を提供した。４位および５位に置換基を有するケト酸中間体は公知であり、容易に調製することが可能である。ヘテロアリールまたはシクロアルキル基と縮合されたＲ３／４ａおよびＲ５／５ａを有するピリダジノンは、対応する無水物または酸エステルから合成される。Ｒ１が保護基である場合、脱保護から一般構造ＣのＲ１＝Ｈ化合物が得られる。アルキル化または還元的アミノ化反応によるＮＨ  ＩＩＩの標準的変換は、一般構造Ｄの例を提供する。４，５−ジヒドロピリダジノンの構造Ｄは、水酸化ナトリウムの存在下で、ＭＮＯ２、ＣｕＣｌ２、ＤＤＱ、酸化セレン、ＤＭＳＯ／塩基または３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを使用して、一般構造Ｅの芳香族性ピリダジノンに酸化されうる。ＮＨ（Ｒ８＝Ｈ）ピリダジノンは、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性溶媒中で、Ｒ８−ハロゲン化物、塩基、たとえばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３またはＮａＨを使用して、アルキルまたは置換アルキル基でアルキル化されうる。Ｒ８がＨである例は、適切なアリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを使用する標準のパラジウムまたは銅カップリング反応により、Ｒ８がアリールまたはヘテロアリールである類似体に変換されうる。
【００８１】
【化１７】
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【００８２】
本発明のアリールピリダジノンの例はまた、標準の鈴木クロスカップリング反応を使用して合成することが可能である。一般構造Ｆのスピロホウ素エーテル誘導体は、一般構造Ｇのピリダジン誘導体または構造Ｈのピリダジノン（式中、Ｒ４ａ、Ｒ５ａまたはＲ７基は、ハロゲン、好ましくはＢｒまたはＩでありうる）とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応（鈴木反応）を受け、一般構造ＪおよびＫの例を生成する。
【００８３】
本発明のスピロ−ピロリジン、−アゼピンおよび−３−ピペリジンの例は、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドンの代わりに、それぞれ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノン、Ｎ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−オンまたはＮ−Ｂｏｃ−３−ピペリドンを始めとするスピロ−４−ピペリジンの例について概説される方法を用いて合成することが可能である。
（実施例）
【００８４】
本発明の他の特徴は、下に示される典型的な実施形態の以下の説明の中で明らかになろう。これらの実施例は、本発明の例示目的で示され、それを限定することは意図されていない。
（実施例１）
６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【００８５】
【化１８】
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【００８６】
ステップ１：１’−トリフルオロアセチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］の合成
【００８７】
【化１９】
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【００８８】
スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶かした溶液を、１０℃で、ピリジン（８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（７ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１０℃で２時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、塩化メチレンで２回抽出した。結合有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、１’−トリフルオロアセチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（１０．８６ｇ，９１％）を生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【００８９】
ステップ２：１’−トリフルオロアセチル−５−（４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］の合成
【００９０】
【化２０】
0005524082.tif 000022
【００９１】
塩化メチレン（２ｍＬ）中、ステップ１からの生成物（０．５１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）とエチルスクシニルクロリド（０．２５ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。四塩化スズ（塩化メチレン中、１Ｍ溶液）（２．３２ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）を１０℃で加え、３０分間撹拌し、次いで０℃で、水性２Ｎ  ＨＣｌで急冷した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃを使用するＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのカラム）によって精製し、１’−トリフルオロアセチル−５−（４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］を得た（０．６１ｇ，８３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
ステップ３：６−（スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成
【００９３】
【化２１】
0005524082.tif 000023
【００９４】
イソプロパノール（７ｍＬ）中、ステップ２からの生成物（０．６１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．５７ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１５時間加熱した。イソプロパノールを減圧下で蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、６−（スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを得た（０．４ｇ，９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）。粗材料を、さらに精製することなく、次の反応のために使用した。
【００９５】
ステップ４：６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成
【００９６】
【化２２】
0005524082.tif 000024
【００９７】
ステップ３からの生成物（０．４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をアルゴン下で撹拌した。シクロブタノン（０．４２ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ，５．６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ，３．１７ｍｍｏｌ）を、連続添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水性１Ｍ炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、５〜１０％メタノールないし塩化メチレン中、４ｍＬの水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製した。回収した純粋な生成物を、塩化メチレンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、実施例１（６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を得た（９４ｍｇ，２０％、９６％の純度）。ｍｐ２０７−２０９℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５７−２．１５（ｍ，１２Ｈ）、２．３７−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝１６．１６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝１６．３２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２）
【００９８】
【化２３】
0005524082.tif 000025
【００９９】
この化合物を、シクロプロパンジカルボン酸無水物を使用する実施例１に記載の方法を用いて調製し、１’−シクロブチル−５−（３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプテン−２−オン−５−イル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］を得た。ｍｐ１８９−１９１℃、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（ｄｔ，Ｊ１＝１０．１４Ｈｚ，Ｊ２＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４−２．１３（ｍ，１２Ｈ）、２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例３）
６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１００】
【化２４】
0005524082.tif 000026
【０１０１】
ステップ１：１’−トリフルオロアセチル−５−（プロパノイル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］の合成
【０１０２】
【化２５】
0005524082.tif 000027
【０１０３】
塩化メチレン（２５ｍＬ）中、１’−トリフルオロアセチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（３．１ｇ，１１ｍｍｏｌ）と塩化プロパノイル（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）の混合物を１０℃で冷却した。四塩化スズ（塩化メチレン中、１Ｍ溶液）（１４．１４ｍＬ，１４．１１ｍｍｏｌ）を、１０℃で加え、１０℃で３０分間撹拌し、次いで０℃で、水性２Ｎ  ＨＣｌで急冷した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、２２％ＥｔＯＡｃを使用するＩＳＣＯ（１２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、１’−トリフルオロアセチル−５−（プロパノイル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（２．２ｇ，５９％）を生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
ステップ２：１’−トリフルオロアセチル−５−（３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］の合成
【０１０５】
【化２６】
0005524082.tif 000028
【０１０６】
１’−トリフルオロアセチル−５−（プロパノイル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］（２．２ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液）（３．５６ｍＬ，７．０９ｍｍｏｌ）を、滴下添加し、室温まで３０分間かけて温めた。反応物を０℃まで冷却し、ブロモ酢酸エチル（０．７９ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を、滴下添加し、室温まで３０分間かけて温め、次いで０℃で、水性１Ｍ  ＨＣｌ酸で急冷した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗１’−トリフルオロアセチル−５−（３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］を得た（３．３４ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ−５５）。
【０１０７】
ステップ３：６−（スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成
【０１０８】
【化２７】
0005524082.tif 000029
【０１０９】
イソプロパノール（２５ｍＬ）中、１’−トリフルオロアセチル−５−（３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］（３．３４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１５時間加熱した。イソプロパノールを、減圧下で蒸発させ、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗６−（スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．４ｇ，６０％）を生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。粗材料を、さらに精製することなく、次の反応のために使用した。
【０１１０】
ステップ４：６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オンの合成
【０１１１】
【化２８】
0005524082.tif 000030
【０１１２】
ステップ３からの生成物（６−（スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）（１．４ｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をアルゴン下で撹拌した。シクロブタノン（１．４ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，１９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．６５ｍＬ，１１．３６ｍｍｏｌ）を連続添加し、６０℃で１３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水性１Ｍ炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を生成した。粗生成物を、塩化メチレン中、５〜１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（１２０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５１２ｍｇ，３１％、９８％の純度）を生成した。ｍｐ２１３−２１５℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３−２．１４（ｍ，１０Ｈ）、２．３６−２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ１＝１６．９０Ｈｚ，Ｊ２＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．３７（ｍ，１Ｈ）、６．７８５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例４）
６−（シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１１３】
【化２９】
0005524082.tif 000031
【０１１４】
ジメチルスルホキシド（８．５ｍＬ）中、６−（１−シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（２０２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７２ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水と塩化メチレンとに分配した。塩化ナトリウムを混合物に加え、水層を塩化メチレンで２回抽出した。結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、５％〜１０％メタノールから塩化メチレン中、１％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（８０ｇ）クロマトグラフィーによって精製した。回収した生成物を、塩化メチレンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、純粋な生成物を生成した。純粋な生成物を塩化メチレン、メタノール、エーテルおよびヘキサンの混合物から結晶化し、実施例４（６−（シクロブチル−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ），４’−ピペリジン］−５−イル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）を得た（４２ｍｇ，２１％、９６％の純度）。ｍｐ  ２４３−２４５℃、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５５−２．９７（ｍ，１８Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例５）
１’−シクロブチル−［６−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１１５】
【化３０】
0005524082.tif 000032
【０１１６】
ステップ１：１’−トリフルオロアセチル−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１１７】
【化３１】
0005524082.tif 000033
【０１１８】
３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］・ＨＣｌ（７ｇ，３０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、１０℃で、ピリジン（１０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４．５ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１０℃で３時間撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、塩化メチレンで２回抽出した。結合有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を生成した。粗生成物を、ヘキサン中、１２〜１８％酢酸エチルを使用するＩＳＣＯ（３３０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な１’−トリフルオロアセチル−３，４−ジヒドロスピロ［ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］を得た（７．４８ｇ，７２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
ステップ２：１’−トリフルオロアセチル−６−（４−オキソ−酪酸）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１２０】
【化３２】
0005524082.tif 000034
【０１２１】
１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中、１’−トリフルオロアセチル−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．６６ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）と琥珀酸無水物（０．２４ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却した。塩化アルミニウム（０．９０ｇ，７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで０℃で、水性１Ｎ  ＨＣｌで急冷した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗１’−トリフルオロアセチル−６−（４−オキソ−酪酸）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］を得た（０．９７ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）および３９９（Ｍ−Ｈ）。
【０１２２】
ステップ３：６−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１２３】
【化３３】
0005524082.tif 000035
【０１２４】
イソプロパノール（１２ｍＬ）中、１’−トリフルオロアセチル−６−（４−オキソ−酪酸）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．９７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１９時間加熱した。イソプロパノールを、減圧下で蒸発させ、ベンゼンで３回共沸し、粗６−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．９２ｇ）を生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）。粗生成物を、さらに精製することなく、次の反応のために使用した。
【０１２５】
ステップ４：１’−シクロブチル−６−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１２６】
【化３４】
0005524082.tif 000036
【０１２７】
ステップ３からの生成物（０．９２ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（６ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をアルゴン下で撹拌した。シクロブタノン（０．９ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４２ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を、連続添加し、６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水性１Ｍ炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、４．５〜１０％メタノールないし塩化メチレン中、４ｍＬの水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。回収した生成物を、塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。純粋な生成物を、塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、１’−シクロブチル−６−（４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（３９ｍｇ，９５％の純度）を生成した。ｍｐ２４２−２４３．５℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−２．０２（ｍ，１２Ｈ）、２．０３−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５−６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
次の例を、本明細書中に記載の方法を用いて調製した。
（実施例６）
６−（３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン−５−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１２９】
【化３５】
0005524082.tif 000037
【０１３０】
実施例６：ｍｐ２８４−２８７℃；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ０．７１（ｄｔ，Ｊ１＝９．２８Ｈｚ，Ｊ２＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．９０−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ，４Ｈ）、６．８２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７）
１’−シクロブチル−６−（３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン−５−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１３１】
【化３６】
0005524082.tif 000038
【０１３２】
実施例７：ｍｐ２２８−２３０℃；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄｔ，Ｊ１＝９．７５Ｈｚ，Ｊ２＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７−２．１５（ｍ，１４Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８）
１’−シクロペンチル−６−（３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン−５−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１３３】
【化３７】
0005524082.tif 000039
【０１３４】
実施例８：ｍｐ２２９−２３１℃；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄｔ，Ｊ１＝９．７４Ｈｚ，Ｊ２＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１−１．９９（ｍ，１６Ｈ）、２．１８−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．９１（ｍ，３Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例９）
１’−イソプロピル−［６−（３，４−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−４−エン−２−オン−５−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１３５】
【化３８】
0005524082.tif 000040
【０１３６】
実施例９：ｍｐ１６０．６−１６４℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９６（ｄｔ，Ｊ１＝１０．１４Ｈｚ，Ｊ２＝５．２１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０−１．２２（ｍ，６Ｈ）、１．７４−１．９５（ｍ，７Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．９２（ｍ，８Ｈ）、６．８８−６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１０）
１’−シクロブチル−６−（３，４−ジアザ−ビシクロ［４．２．０］オクト−４−エン−２−オン−５−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１３７】
【化３９】
0005524082.tif 000041
【０１３８】
実施例１０：ｍｐ２０２−２０４℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４−２．９３（ｍ，２３Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，２Ｈ）。
（実施例１１）
１’−シクロブチル−６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１３９】
【化４０】
0005524082.tif 000042
【０１４０】
実施例１１：ｍｐ２４６−２４８℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．６２−１．９３（ｍ，８Ｈ）、１．９５−２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６５−２．９５（ｍ，７Ｈ）、６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１２）
１’−シクロブチル−６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］：
【０１４１】
【化４１】
0005524082.tif 000043
【０１４２】
ステップ１：１’−トリフルオロアセチル−６−（プロパノイル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１４３】
【化４２】
0005524082.tif 000044
【０１４４】
塩化メチレン（１３ｍＬ）中の１’−トリフルオロアセチル−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（１．４９ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）と塩化プロパノイル（０．４ｍＬ，５ｍｍｏｌ）との混合物を１０℃で冷却した。四塩化スズ（塩化メチレン中、１Ｍ溶液）（０．７６ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を、１０℃で添加し、１０℃で２０分間撹拌し、次いで０℃、水性２Ｎ  ＨＣｌで急冷した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１７〜３５％ＥｔＯＡｃを使用するＩＳＣＯ（８０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製し、１’−トリフルオロアセチル−６−（プロパノイル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（１．４２ｇ，８１％）を生成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
ステップ２：１’−トリフルオロアセチル−６−（３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１４６】
【化４３】
0005524082.tif 000045
【０１４７】
ステップ１（１’−トリフルオロアセチル−６−（プロパノイル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］）からの生成物（１．４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液）（２．１６ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間かけて室温まで温めた。反応物を０℃まで再び冷却し、ブロモ酢酸エチル（０．４８ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、室温まで３０分間かけて温め、次いで０℃での水性１Ｍ  ＨＣｌ酸で急冷した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗１’−トリフルオロアセチル−６−（３−メチル−４−オキソ−酪酸エチルエステル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］を得た（２．２１ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ステップ３：６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１４９】
【化４４】
0005524082.tif 000046
【０１５０】
イソプロパノール（１５ｍＬ）中、ステップ２からの生成物（２．２１ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３６時間加熱した。イソプロパノールを減圧下で蒸発させ、ベンゼンで２回共沸し、粗生成物（２．４５ｇ）を生成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）。材料を、さらに精製せずに次の反応のために使用した。
【０１５１】
ステップ４：１−シクロブチル−６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１５２】
【化４５】
0005524082.tif 000047
【０１５３】
ステップ３からの生成物（２．４５ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に溶かした溶液を、アルゴン下で撹拌した。シクロブタノン（１．８ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，１９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を連続添加し、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水性１Ｍ炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、２〜１０％メタノールないし塩化メチレン中、４ｍＬの水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。回収した純粋な生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。純粋な生成物を、塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、１−シクロブチル−６−（５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］：（５５０ｍｇ，１９％、９５％の純度）を生成した。ｍｐ２０７−２０９℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）、１．６１−２．０１（ｍ，１２Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．３９（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１３）
１’−シクロブチル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１５４】
【化４６】
0005524082.tif 000048
【０１５５】
ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の実施例１２（１０３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３６ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００〜１１０℃で２７時間加熱した。混合物を、室温まで冷却し、水と塩化メチレンとに分配した。塩化ナトリウムを混合物に加え、水層を塩化メチレンで３回抽出した。結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、５％〜１０％メタノールないし塩化メチレン中、４％水酸化アンモニウムを含有する１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製した。回収した生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、純粋な生成物を生成した。純粋な生成物を塩化メチレン、エタノール、エーテルおよびヘキサンの混合物から結晶化し、１’−シクロブチル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］を得た（３２ｍｇ，２１％、９３％の純度）。ｍｐ２７０−２７２℃（塩化メチレン、エタノール、エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６−１．８５（ｍ，１１Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．８０（ｍ，３Ｈ）、６．７６−６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ）、１２．９２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１４）
【０１５６】
【化４７】
0005524082.tif 000049
【０１５７】
１’−イソプロピル−［６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン−６−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロ［ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］：ｍｐ２１０−２１３℃（塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサン）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．８−１．９１（ｍ，６Ｈ）、２．６６−２．８４（ｍ，９Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）。
ステップ１
【０１５８】
【化４８】
0005524082.tif 000050
【０１５９】
５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２−（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（２６０．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）に溶かした溶液に、１００μｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ、次いでシクロブタノン（６７９．６ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。５分後、ＨＰＬＣは、約１０％の出発原料を示した。さらに１００μｌのＡｃＯＨ、次いでさらに２００ｍｇのＮａＣＮＢＨ３を加えた。１５分間攪拌後、ＬＣＭＳは、出発原料が全く認められないことを示した。混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。蒸発および乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、淡黄色のオイルを得て、それを、ＣＨ２Ｃｌ２および１％水性ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物をろう様の白色の固体として得た（２５０ｍｇ，７４％）。Ｍｐ７９−８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２／３２４（Ｍ＋１，Ｂｒの同位体ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、および１．６−２．１（ｍ，１０Ｈ）。
（実施例１５）
１’−シクロブチル−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］
【０１６０】
【化４９】
0005524082.tif 000051
【０１６１】
乾燥した丸底フラスコ内に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２８．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。ジオキサン（６ｍＬ）を加え、暗色溶液を室温で３０分間撹拌した。この暗褐色溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．２０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）および１’−シクロブチル−５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（２４５．００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液をこの順序で加えた。混合物を、Ｎ２で１０分間パージし、８０℃で加熱した。１４時間還流した後、ＬＣＭＳは臭化物が存在しないことを示し、ここでボロランに対してｍ／ｚ３７０の質量が予想された。粗ボロラン中間体は、３，６−ジクロロピリダジン（０．５５ｇ，３．６９ｍｍｏｌｅ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（８５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌｅ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）の添加による鈴木カップリング反応を受けた。１０時間後、ＨＰＬＣは、予想される生成物が主要なピークであることを示した。反応物を濃縮し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、生成物をベージュ色の固体として得た（８０ｍｇ，２８％）。ｍｐ１９３−１９４℃、ＭＳ：ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１（ｓ，２Ｈ）、（２．８，ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）および１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。
（実施例１６）
１’−シクロブチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］
【０１６２】
【化５０】
0005524082.tif 000052
【０１６３】
酢酸（５．０ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）中、実施例１５（１’−シクロブチル−５−（６−クロロピリダジン−３−イル）スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］）（７５．００ｍｇ，０．２１０８ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（１００．００ｍｇ，１．２１９ｍｍｏｌ）を加え、３時間還流した。混合物を蒸発させ、残渣をトルエン（２×１０ｍＬ）で共蒸発させ、次いでＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるクロマトグラフィーを行い、標題化合物５０ｍｇ（６８％）を得た。ｍｐ２２７−２２８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１２（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、（２．８５，ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）および１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。
（実施例１７）
６−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イルオキシ）−４−クロロピリダジン
【０１６４】
【化５１】
0005524082.tif 000053
【０１６５】
ステップ１
【０１６６】
【化５２】
0005524082.tif 000054
【０１６７】
１’−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−オキソ−６−ヒドロキシ−スピロ［３Ｈベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
２，５−ジヒドロキシアセトフェノン（１５ｇ，９８ｍｍｏｌ）と、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ，１００ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（２１ｍＬ，２６０ｍｍｏｌ）とをメタノール（１４６ｍＬ）に溶かした溶液を、還流下で２３時間撹拌し、真空中で濃縮し、赤色の油性の粗材料を生成した。油性の粗材料を、ヘキサン中２７〜８０％酢酸エチルを使用するＩＳＣＯ（３３０ｇのカラム）クロマトグラフィーによって精製し、ステップ１の生成物を得た（２７ｇ，８２％）。ｍｐ７２−７４℃（酢酸エチル、エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ−Ｈ）。
【０１６８】
ステップ２
【０１６９】
【化５３】
0005524082.tif 000055
【０１７０】
１’−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４，６−ジヒドロキシ−スピロ［３Ｈベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
ステップ１からの生成物（４．５１ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、１５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を塩化メチレンと水とに分配し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ステップ２の生成物（４．１ｇ，９０％）を生成した。ｍｐ１７１−１７３℃（酢酸エチル、エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ−Ｈ）。
【０１７１】
ステップ３
【０１７２】
【化５４】
0005524082.tif 000056
【０１７３】
６−ヒドロキシ−スピロ［３Ｈベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
ステップ２からの生成物（２３．５ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（４９ｍＬ，３１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を１０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（７８ｍＬ，１０００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、さらに室温で１５時間撹拌した。混合物を、真空中で濃縮し、次いでトルエンで３回共沸し、琥珀色の油性の材料を生成し、真空中で放置すると、固体生成物を得た。粗生成物をヘキサン：エーテルの混合物（１：１の比、１７５ｍＬ）で粉砕（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）し、純粋な生成物を生成し、それを８０℃で乾燥させ、褐色の固体をＴＦＡ塩として得た（２１ｇ，９０％）。ｍｐ２０８−２１０℃（エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
ステップ４
【０１７５】
【化５５】
0005524082.tif 000057
【０１７６】
１’−シクロブチル−４−ヒドロキシ−スピロ［３，４ジヒドロ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
ステップ３からの生成物（０．７６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液をアルゴン下で撹拌した。シクロブタノン（１．００ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ，７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を連続添加し、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、水性１Ｍ炭酸ナトリウム溶液と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。回収した純粋な生成物を塩化メチレンに溶解し、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を塩化メチレン、エタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、ステップ４の生成物（０．５ｇ，５３％）を生成した。ｍｐ２１１−２１３℃（塩化メチレン、エタノール、エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
ステップ５：実施例１７
ステップ４からの生成物（２００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、室温で水素化ナトリウム（３５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、３，６−ジクロロピリダジン（２１８ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間かけて６０℃まで加熱し、室温で塩水溶液に注いだ。水層を塩化メチレンで４回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗材料を生成した。粗材料を、塩化メチレン中のメタノールの混合物を使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、実施例１７を得た（２５０ｍｇ，８７％）。ｍｐ１２８−１３０℃（塩化メチレン、メタノール、エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１８）
６−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イルオキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０１７８】
【化５６】
0005524082.tif 000058
【０１７９】
酢酸（５ｍＬ）中、実施例１７（２０９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（３２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、７時間かけて１１０〜１１５℃まで加熱した。反応混合物を、濃縮し、トルエンで２回共沸し、次いで塩化メチレンと水性飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。水層を塩化メチレンで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、比較的純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、塩化メチレン、メタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、６−（３，４−ジヒドロスピロ［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イルオキシ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として生成した（１７０ｍｇ，７６％）。ｍｐ２３３−２３５℃（塩化メチレン、メタノール、エーテルおよびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５４−２．０１（ｍ，１０Ｈ）、２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．８９（ｍ，３Ｈ）、６．８２−６．９１（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８５（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ）、９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
（実施例１９）
１’−シクロブチル−［６−（２Ｈ−ピリダジン−３−オン−５−イル）−スピロ［３，４−ジヒドロ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１８０】
【化５７】
0005524082.tif 000059
【０１８１】
１００ｍＬのフラスコに、１，２ジメトキシエタン（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、２−ヒドロキシメチル−５−ヨード−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．１９ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、１’−シクロブチル−６−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）−スピロ［３，４−ジヒドロ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．３４ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８８ｇ０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５３ｇ，３．８（ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ２で２５分間フラッシュし、次いで加熱し、１６時間還流した。反応物を室温まで冷却し、少量のＮａＣＮＢＨ３を添加し、５分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ，３：１）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物を、ｐｒｅｐ  ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を回収し、ＣＨ３ＣＮで粉砕し、１１５ｍｇを得た。ｍｐ２１６−２１９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、２．８（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．３（ｂｒ，２Ｈ）、１．９５−２．０（ｂｒ，２Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋１）。
【０１８２】
たとえば６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（実施例２０）および３−クロロ−６−メトキシピリダジン（実施例２１）を伴う次の実施例を、実施例１９の方法を用いて合成した。
【０１８３】
【表２】
0005524082.tif 000060
【０１８４】
ラセミの実施例１０を、キラルクロマトグラフィー（３５％メタノール／ＣＯ２中、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈおよび０．１％ジエチルアミン）を使用して、２つの異性体に分離した。各異性体を、実施例２２（ピークＡ、キラルカラムからの最初の溶出物）および実施例２３（ピークＢ、キラルカラムからの２番目の溶出物）と称する。
【０１８５】
【表３】
0005524082.tif 000061
【０１８６】
（実施例２４）
１’−シクロブチル−６−（３−（２−ピリダジン−３−オン）プロピルオキシ］−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１８７】
【化５８】
0005524082.tif 000062
【０１８８】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中、１’−シクロブチル−４−ヒドロキシ−スピロ［３，４ジヒドロ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＮａＨ（８８ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）に加えた。０．５時間後、２−（３−クロロプロピル）−２−Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間かけて６０℃まで加熱し、濃縮し、ＤＣＭと水性ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌ溶液とに分配し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、３６０ｍｇ（８０％）を得た。ｍｐ２０７−２０９℃（ＨＣｌ塩）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例２５）
１’−シクロブチル−６−（３−（２−ピリダジン−３−オン）−２−ヒドロキシプロピルオキシ］−スピロ［３，４−ジヒドロベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］
【０１８９】
【化５９】
0005524082.tif 000063
【０１９０】
この化合物を、実施例２４における方法および２−オキシラニルメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを用いて合成した。ｍｐ２０１−２０３℃（ＨＣｌ塩）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
次の実施例を、実施例１９〜２１における方法を用い、６−ブロモ−１’−シクロブチル−スピロ［１，３ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］から合成した。
【０１９２】
【表４】
0005524082.tif 000064
【表５】
0005524082.tif 000065
【０１９３】
６−ブロモ−１’−シクロブチル−スピロ［１，３ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］の合成
【０１９４】
【化６０】
0005524082.tif 000066
【０１９５】
氷浴上での、６−ブロモ−１’Ｈ−スピロ［１，３ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］（２３８ｇ，０．８４ｍｏｌ）と、シクロブタノン（１１７ｇ，１．６７６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２Ｌ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６６ｇ，１．２５５ｍｏｌ）部分を、窒素下で２５分間かけて慎重に加えた。得られた混合物を、室温まで温めておき、一晩撹拌した。反応混合物を、激しく撹拌しながら、氷（１．７Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１．７Ｌ）および酢酸エチル（１．７Ｌ）の混合物に注いだ。分離後、水相を、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によってｐＨ１１に調整し、酢酸エチルで抽出した（２Ｌ×２）。抽出物を組み合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（１．５Ｌ）、塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルが３／１〜１／１）によって精製し、２０８ｇ（７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）。
【０１９６】
実施例３４
１’−シクロブチル−６−［５Ｈ−４，４−ジメチルピリダジン−３−オン）−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］
【０１９７】
【化６１】
0005524082.tif 000067
【０１９８】
方法Ａ：３首丸底フラスコで、８０ｍＬのＴＨＦ／エーテル（４：１）中の６−ブロモ−１’−シクロブチル−スピロ［１，３ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］（５．０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下、−７６℃で冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中で１．４Ｍ、１３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をその温度で４時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３，３−ジメチル−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（２．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、冷却浴を除去し、反応物を０℃になるまで１時間温めておいた。ＬＣＭＳは、酸生成物（ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ−１）を示した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し、得られたオイルをｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（２ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で２４時間加熱し、室温まで冷却し、濃縮し、ｉＰｒＯＨを除去した。水層を白色の半固体材料から静かに注ぎ、それをＤＭＣに溶解し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物を、ＩＳＣＯ（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを９５／５から９／１に増加）上で精製し、１．９ｇ（３３％）を得た。ｍｐ２６６−２６９℃（ＨＣｌ塩；ＭｅＯＨ−エーテル）、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．４（ｓ，１Ｈ）、１０．８（ｓ，１Ｈ）、７．６−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９−６．９５（ｍ，１Ｈ）、４．９２−４．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．６８−３．７６（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．２−３．３（ｂ，３Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．４（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．２５（ｍ，６Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋１）。
【０１９９】
方法Ｂ：
【０２００】
【化６２】
0005524082.tif 000068
【０２０１】
ステップ１
−７８℃、アルゴン下での、エーテル（３００ｍＬ）中の、１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−ブロモ−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］（１４．５８ｇ，３７．９４ｍｍｏｌ）に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（１．４Ｍ；３２．５ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。エーテル（１０ｍＬ）中、３，３−ジメチルジヒドロフラン−２，５−ジオンを添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、水（約４０ｍＬ）で急冷した。反応物を、室温まで温め、濃縮し、有機溶媒を除去した。水層を、５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ｐＨ＝３〜４にし、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜３％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製した。画分を濃縮し、ジクロロメタン（約５ｍＬ）／エーテル（約１０ｍＬ）／ヘキサン（約１５〜２０ｍＬ）で粉砕し、白色の固体を濾過分離し、５．５２ｇ（３４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
ステップ２
イソプロピルアルコール（７０ｍＬ）中、ステップ１からの生成物（５．５２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）（１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−（２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸）−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］）に、ヒドラジン一水和物（０．９５６ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩加熱し、濃縮した。残渣を、水／ジクロロメタンに分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、５．４ｇ（>９５％）の粗生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
ステップ３．実施例３５
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、ステップ２からの生成物（１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−２−オン）−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］（５．４６ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ，１２９．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。生成物をベンゼンで共沸し、真空中で乾燥させ、５．６ｇの粗生成物をオイルとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
ステップ４．実施例３４
０℃、アルゴン下で冷却した、ＤＭＦ（１０ｍＬ）／メタノール（５０ｍＬ）／酢酸（３ｍＬ）中の、ステップ３からの生成物（１’−Ｈ−６−（４，４−ジメチル−ピリダジノン）−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］トリフルオロ酢酸塩）（５．６ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）およびシクロブタノン（２．８３ｍＬ，３７．９ｍｍｏｌ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．９７ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、徐々に加えた。反応物を、６０℃で一晩加熱し、濃縮した。反応物を、ジクロロメタン／１Ｎ炭酸ナトリウムに分配し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一のステップでのシリカゲルカラム（５％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、濃縮した。遊離塩基をクロロホルム（約５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（約１７ｍＬ）を加えた。生成物を、エーテルの添加後に回収し、３．６４ｇ（６７％）の白色の固体を得た。ｍｐ２６９−２７０℃、ＭＳ  ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
次の実施例を、実施例３４における手順に対する改良または本明細書中に記載の方法を用いて合成した。
【０２０６】
【表６】
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【表７】
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【０２０７】
有用性
本発明の化合物は、特に治療剤として有用である。特に、本化合物は、Ｈ３受容体との相互作用に有用である。一実施形態では、本発明は、疾患および障害、たとえば本明細書に開示されるものを治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２０８】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｈ３活性を阻害するための方法であって、本発明の化合物を有効な阻害をもたらすのに十分な量で提供するステップを含む、方法を提供する。特に、本発明の化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞などの疾患および障害を治療することが可能である。特定の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；肥満、認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および認知症を治療することが可能である。他の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、肥満を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知症を治療することが可能である。
【０２０９】
本発明の化合物は、Ｈ３の阻害および、それによる本明細書中に記載の症状の治療における有用性について示しているかまたは示すことが予想されている。かかる有用性は、たとえば、下記に示されるような次のアッセイを用いて示すことが可能である。それらは、本開示の範囲を限定するものとして、意図されておらず、また解釈されるべきではない。
【０２１０】
ラットＨ３アッセイ：
細胞系の開発および膜の調製
ラットＨ３受容体ｃＤＮＡを、ラットヒスタミンＨ３受容体の４４５−アミノ酸全体をコードする、Ｇｅｎｂａｎｋファイル＃ＮＭ＿０５３５０６のｂｐ＃３３８〜１６７２に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条体および前頭前野からプールされた逆転写ＲＮＡからＰＣＲ増幅した。これをｐＩＲＥＳ−ｎｅｏ３哺乳類発現ベクターに改変し、それをＣＨＯ−Ａ３細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））に安定的に形質移入した後、限界希釈法によってクローン選択を行った。細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。
【０２１１】
放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０２１２】
ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ  ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
【０２１３】
ヒトＨ３アッセイ：
方法：
ヒトＨ３受容体（ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２）を安定的に発現するＣＨＯ細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。
【０２１４】
放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０２１５】
ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ  ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
【０２１６】
本発明と関連して使用してもよい他のアッセイを下記に示す。本発明の実施例は、次のインビボモデルにおいて試験することができる。
【０２１７】
ラットにおける覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために用いられる方法は、ＥｄｇａｒおよびＳｅｉｄｅｌ，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、２８３：７５７−７６９頁、１９９７年によって記載され、その内容全体を参照によって本明細書中に援用する方法に基づく。本発明の化合物は、覚醒促進活性における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
【０２１８】
Ｄｉｐｓｏｇｅｎｉａモデル：
ラットにおけるヒスタミンアゴニスト誘発による水飲みの抑制。ヒスタミン、およびＨ３−選択的アゴニスト（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（ＲＡＭＨ）は、末梢性または中枢性のいずれかで投与される場合、ラットにおける水飲み行動を誘発し（Ｋｒａｌｙ  Ｆ．Ｓ．，Ｊｕｎｅ  Ｋ．Ｒ．  １９８２年  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２８：８４１頁；Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ  Ｓ．Ｆ．  １９７３年  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６３：４４０頁；Ｌｉｇｎｅａｕ  Ｘ．、Ｌｉｎ  Ｊ−Ｓ．、Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｇ．，Ｊｏｕｖｅｔ  Ｍ．、Ｍｕｉｒ  Ｊ．Ｌ．、Ｇａｎｅｌｌｉｎ  Ｃ．Ｒ．、Ｓｔａｒｋ  Ｈ．、Ｅｌｚ  Ｓ．、Ｓｃｈｕｎａｃｋ  Ｗ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ−Ｃ．  １９９８年  Ｊ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：６５８−６６頁；Ｃｌａｐｈａｍ  Ｊ．およびＫｉｌｐａｔｒｉｃｋ  Ｇ．Ｊ．  １９９３年  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３２：９９−１０３頁）、その効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストチオペラミドおよびシプロキシファンによって遮断される。本発明の化合物は、ＲＡＭＨ誘発による水飲み行動を遮断することを示しているかまたはそれが予想される。
【０２１９】
新物体弁別（Ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ）：
新物体弁別（ＮＯＤ；ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎとも称される）は、ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって最初に記述された短期視覚認知記憶についてのアッセイである（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ  Ｊ．  （１９８８年）  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３１：４７−５９頁）。
【０２２０】
社会認知：
社会認識（ＳＲ）は、ＴｈｏｒおよびＨｏｌｌｏｗａｙ（１９８２年）によって最初に記述された短期社会（嗅覚）記憶についてのアッセイである（Ｔｈｏｒ  Ｄ．およびＨｏｌｌｏｗａｙ  Ｗ．  （１９８２年）  Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ  Ｐｓｙｃｈｃｏｌ  ９６：１０００−１００６頁）。
【０２２１】
本発明の化合物は、Ｈ３の阻害と、それによる本明細書中に記載の症候の治療における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
【０２２２】
表Ｂは、本発明の実施例１〜１８におけるヒトおよびラットのＨ３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ３およびラットＨ３の方法における実施例１〜４１に対する結合定数（Ｋｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。
【０２２３】
【表８】
0005524082.tif 000071
【表９】
0005524082.tif 000072
【表１０】
0005524082.tif 000073
【表１１】
0005524082.tif 000074
【表１２】
0005524082.tif 000075
【０２２４】
用量および調合
治療目的として、本発明の化合物は、活性剤と被検体の身体内での活性剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することが可能である。化合物は、医薬品と併用して、個々の治療剤としてかまたはたとえば鎮痛薬などの他の治療剤との併用で利用可能な任意の従来の手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載の疾患および障害の治療のため、それを必要とする被検体に治療有効量で投与される。
【０２２５】
治療有効量は、従来の技術の使用により、当業者として担当診断医によって容易に決定することが可能である。有効用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび範囲、特定の患者の全体的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、活性剤と適切な賦形剤との調合、ならびに投与の経路を含むいくつかの要素に依存して変化することになる。一般には、化合物は、低い用量レベルで投与され、所望される効果が得られるまで徐々に増加される。
【０２２６】
一般的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましい用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ヒト成人における好ましい一日用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇ、ならびにヒト小児における同等の用量を含む。化合物は、１回以上の単位用量形態で投与することが可能である。単位用量は、１日１〜４回の約１〜約５００ｍｇ投与、好ましくは１日２回の約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ投与の範囲である。有効用量を説明する他の方法では、経口単位用量は、被検体における約０．０５〜２０?ｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌの血清レベルを得るのに必要なものである。
【０２２７】
本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との混合により、医薬組成物に調合することが可能である。賦形剤は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．編；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  ＷｉｌＫｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、２０００年に記載される、選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される。組成物は、速溶、放出調節、または持続放出製剤などのように、活性剤の放出を制御し、および／または遅延させるように調合することが可能である。かかる徐放または持続放出組成物は、たとえば生体適合性、生体分解性ラクチド重合体、ラクチド／グリコライド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、または当該技術分野で公知の他の固体もしくは半固体ポリマーマトリックスを使用することが可能である。
【０２２８】
組成物は、経口的手段；静脈内、筋肉内、および皮下経路を含む非経口的手段；局所的または経皮的手段；直腸、膣、舌下および口腔投与を含む経粘膜的手段；眼科手段；あるいは吸入手段による投与のため、調製することが可能である。好ましくは、組成物は、特に錠剤、カプセルまたはシロップの形態での経口投与；特に溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での非経口的投与；特に粉末、点鼻剤、またはエアロゾルの形態での鼻腔内投与；あるいはクリーム、軟膏、溶液、懸濁液エアロゾル、粉末などの局所的投与のため、調製される。
【０２２９】
経口投与においては、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、デンプンまたはセルロースなどの希釈剤または充填剤；微結晶性セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプンまたはセルロース誘導体などの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミントまたはチェリーフレーバーなどの香味剤のうち１つ以上を含有してもよい。カプセルは、先に列挙した賦形剤のいずれかを含有し、半固体または液体キャリア、たとえばポリエチレングリコールをさらに含有してもよい。固体経口剤形は、糖、セラック、または腸溶剤（ｅｎｔｅｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）のコーティング剤を含有してもよい。液体製剤は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、または使用前の、水または他の適切な媒体との再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤および香味剤、染料および保護剤などの従来の添加剤を含有してもよい。
【０２３０】
組成物はまた、非経口で投与してもよい。注射可能用途として許容される剤形としては、たとえば無菌水溶液または懸濁液を含む。水性キャリアは、アルコールと水、緩衝媒体などの混合物を含む。非水性溶媒は、アルコールおよびグリコール、たとえばエタノール、およびポリエチレングリコール；オイル、たとえば植物性油；脂肪酸および脂肪酸エステルなどを含む。界面活性剤；たとえばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、たとえば塩化ナトリウム；流体および栄養補充薬（ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；電解質補給液（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；活性化合物の放出を制御する作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびさまざまな共重合体；抗菌剤、たとえばクロロブタノールまたはフェノール；緩衝液などを含む他の成分を加えてもよい。非経口調合物は、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入してもよい。活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームを含む。
【０２３１】
他の有望な投与モードは、吸入のための調合物を含み、それは、乾燥粉末、エアロゾル、またはドロップなどの手段を含む。それらは、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液、あるいは、点鼻の形態でまたは鼻腔内に適用されるべきゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。局所使用のための調合物は、軟膏、クリーム、またはゲルの形態である。一般には、これらの形態は、キャリア、たとえばワセリン、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせ、および乳化剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムか、またはゲル化剤、たとえばトラガカントのいずれかを含む。経皮投与に適した調合物は、分離したパッチ（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｐａｔｃｈ）として、リザーバまたはマイクロリザーバ（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）系、接着剤拡散−制御系（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）またはマトリックス分散−型系（ｍａｔｒｉｘ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ−ｔｙｐｅ  ｓｙｓｔｅｍ）などの場合に認められうる。口腔投与のための調合物は、たとえばロゼンジまたはトローチを含み、また風味付けされた基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｅ）、たとえばスクロースまたはアカシア、およびグリココール酸塩などの他の賦形剤を含んでもよい。直腸投与に適した調合物は、好ましくは、固体に基づくキャリア、たとえばココアバターを有する単位用量坐剤として認められ、サリチル酸塩を含んでもよい。
【０２３２】
当業者が理解するように、上記の教示内容を考慮すると、本発明の極めて多数の改良および変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明が、本明細書中に詳述される以外にも実行可能であり、かつ本発明の範囲がすべてのかかる変形を包含するように意図されることが理解される。
【０２３３】
参考文献
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Ｆｏｘ  Ｇ．Ｂ．；Ｐａｎ  Ｊ．Ｂ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．Ａ．；Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．Ｌ．；Ｂｌａｃｋ  Ｌ．Ａ．；Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．Ａ．；Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．Ｗ．  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＧＴ−２３３１  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔ  ｐｕｐ．」  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２年、１３１、１５１−１６１頁
Ｆｏｘ  Ｇ．Ｂ．；Ｐａｎ  Ｊ．Ｂ．；Ｒａｄｅｋ  Ｒ．Ｊ．；Ｌｅｗｉｓ  Ａ．Ｍ．；Ｂｉｔｎｅｒ  Ｒ．Ｓ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．Ａ．；Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．Ｌ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｗ．；Ｙａｏ  Ｂ．Ｂ．；Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．Ｗ．；Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．Ａ．  「Ｔｗｏ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｉｍｉｄａｚｏｌｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ａ−３０４１２１  ａｎｄ  Ａ−３１７９２０：  ＩＩ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．」  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２００３年、３０５、８９７−９０８頁
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Ｋｏｍａｔｅｒ  Ｖ．Ａ．；Ｂｒｏｗｍａｎ  Ｋ．Ｅ．；Ｃｕｒｚｏｎ  Ｐ．；Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．Ａ．、Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．Ｗ．；Ｆｏｘ  Ｂ．  「Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｂｙ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｄｕｃｉｎｇ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００３年、１６７、３６３−３７２頁
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Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉ  Ｇ．；Ｇｉｇｏｕｔ  Ｓ．；Ｄｅｂｉｌｌｙ  Ｇ．；  Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．  「Ｗａｋｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ  ｃａｔｓ．」  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００３年、１４４、２２７−２４１頁
ＷｉｔＫｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．」  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００４年、１０３、１−２０頁
Ｙａｏ，Ｂ．Ｂ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．；Ｃａｓｓａｒ，Ｓ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．Ａ．；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．、「Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｋｅｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３年、４８２、（１−３）、４９−６０頁