(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩのカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１】
0005408876.tif 000100
（式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
Ｍは、Ｈ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキル及びアルキルチオアリールからなる群より選択されるエステル;又はＣＯ２Ｍがカルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、若しくは保護基によって保護されたカルボン酸であるような基であり、
Ｙ１はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、及び
Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎは０から４であり、Ａは−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ）−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２であり、各Ｒ２は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。）
【請求項２】
カルバペネムが式ＩＩＩの化合物又は薬剤として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005408876.tif 000101
（式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、及び
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎは０から４であり、Ａは−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２であり、各Ｒ２は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。）
【請求項３】
式ＩＶのカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化３】
0005408876.tif 000102
（式中、
Ｒ１はＨ又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
ｎ＝０から４であり、
Ｍは、Ｈ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキル及びアルキルチオアリールからなる群より選択されるエステル；又はＣＯ２Ｍがカルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、若しくは保護基によって保護されたカルボン酸であるような基であり、
Ｂは、−ＯＲ２、−ＳＲ２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）、−ＣＯ−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２である（各Ｒ２は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。）
【請求項４】
Ｐがヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、ｎが０又は１であり、ＢがＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｖのカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化４】
0005408876.tif 000103
（式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
Ｍは、Ｈ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキル及びアルキルチオアリールからなる群より選択されるエステル；又はＣＯ２Ｍがカルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、若しくは保護基によって保護されたカルボン酸であるような基であり、
Ｚは−Ｏ、−Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）であり、及び
各Ｙ３及びＹ４は独立に水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎ＝０から４であり、Ａは−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２から選択され、各Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。）
【請求項６】
Ｐがヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、ＺがＮＨであり、及び各Ｙ３及びＹ４が独立に水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ（式中、ｎ＝０から２であり、Ａは−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２ＮＨ２又はＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、各Ｒ２は水素又はメチルである。）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
化合物９であるカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化５】
0005408876.tif 000104
【請求項８】
化合物１２であるカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化６】
0005408876.tif 000105
【請求項９】
化合物が化合物１５又は薬剤として許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化７】
0005408876.tif 000106
【請求項１０】
化合物が化合物１８又は薬剤として許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化８】
0005408876.tif 000107
【請求項１１】
化合物が化合物２１又は薬剤として許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化９】
0005408876.tif 000108
【請求項１２】
化合物が化合物２５又は薬剤として許容されるその塩である請求項１に記載の化合物。
【化１０】
0005408876.tif 000109
【請求項１３】
化合物２８であるカルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【化１１】
0005408876.tif 000110
【請求項１４】
化合物が化合物３２又は薬剤として許容されるその塩である請求項３に記載の化合物。
【化１２】
0005408876.tif 000111
【請求項１５】
化合物が化合物３４又は薬剤として許容されるその塩である請求項５に記載の化合物。
【化１３】
0005408876.tif 000112
【請求項１６】
化合物が化合物３６又は薬剤として許容されるその塩である請求項５に記載の化合物。
【化１４】
0005408876.tif 000113
【請求項１７】
化合物が化合物３９又は薬剤として許容されるその塩である請求項３に記載の化合物。
【化１５】
0005408876.tif 000114
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項１９】
請求項２に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２０】
請求項３に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２１】
Ｐがヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、ｎが０又は１であり、ＢがＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項５に記載の化合物と薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【請求項２３】
Ｐがヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、ＺがＮＨであり、及び各Ｙ３及びＹ４が独立に水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ（式中、ｎ＝０から２であり、Ａは−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２ＮＨ２又はＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、各Ｒ２は水素又はメチルである。）である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
化合物９、１２、１５、１８、２１及び２５又は薬剤として許容されるその塩からなる群から選択される化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【化１６】
0005408876.tif 000115
【請求項２５】
宿主におけるグラム陰性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中であってもよい、請求項１に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項２６】
宿主におけるグラム陰性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中であってもよい、請求項２に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項２７】
宿主におけるグラム陰性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中であってもよい、請求項３に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項２８】
Ｐがヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、ｎが０又は１であり、ＢがＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
宿主におけるグラム陰性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中であってもよい、請求項５に記載の化合物の治療有効量の使用。
【請求項３０】
Ｐがヒドロキシルであり、Ｒ１がメチルであり、ＺがＮＨであり、及び各Ｙ３及びＹ４が独立に水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ａ（式中、ｎ＝０から２であり、Ａは−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２ＮＨ２又はＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、各Ｒ２は水素又はメチルである。）である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
宿主におけるグラム陰性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中であってもよい、化合物９、１２、１５、１８、２１及び２５又は薬剤として許容されるその塩からなる群から選択される化合物の治療有効量の使用。
【化１７】
0005408876.tif 000116
【請求項３２】
宿主がヒトである請求項２５、２７又は２９に記載の使用。
【請求項３３】
細菌が薬物耐性菌種による請求項２５、２７又は２９に記載の使用。
【請求項３４】
細菌が多剤耐性菌種による請求項２５、２７又は２９に記載の使用。
【請求項３５】
化合物が、少なくとも１種類の他の抗菌剤と組み合わせて、又は交互に投与される、請求項２５、２７又は２９に記載の使用。
【請求項３６】
化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて投与される、請求項２５、２７又は２９に記載の使用。
【請求項３７】
化合物２８、３２及び３９又は薬剤として許容されるその塩からなる群から選択される化合物と、薬剤として許容される担体とを含む薬剤組成物。
【化１８】
0005408876.tif 000117
【請求項３８】
化合物が、化合物３４及び３６又は薬剤として許容されるその塩からなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【化１９】
0005408876.tif 000118
【請求項３９】
宿主におけるグラム陰性菌感染症の予防用又は治療用医薬品の製造における、薬剤として許容される担体中であってもよい、化合物２８、３２及び３９又は薬剤として許容されるその塩からなる群から選択される化合物の治療有効量の使用。
【化２０】
0005408876.tif 000119
【請求項４０】
化合物が、化合物３４及び３６又は薬剤として許容されるその塩からなる群から選択される、請求項２９に記載の使用。
【化２１】
0005408876.tif 000120
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００４年６月１０日に出願した米国仮出願第６０／５７８，６３２号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本願は、新規カルバペネム化合物並びにその塩及びプロドラッグ、該化合物の有効量を用いたグラム陰性菌感染症の治療方法、並びに該化合物を含む薬剤組成物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
感染症治療用抗生物質の世界的な利用はこの４０年で劇的に増加した。１９５４年には、米国で２００万ポンド（９００×１０３ｋｇ）の抗生物質が製造された。今日、この数値は５０００万ポンド（２０×１０６ｋｇ）を超える。疾病管理予防センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＣＤＣ）によれば、人は毎年２３５００万回分の抗生物質を消費する。
【０００４】
抗生物質の広範にわたる誤用又は乱用によって抗生物質耐性が広まり、重大な公衆衛生問題の発生をもたらした。抗生物質耐性は、感染を起こす細菌が、感染防止のために服用する抗生物質によって死滅しないときに発生する。細菌は生き残り、増殖し続け、より大きな害を及ぼす。例えば、細菌スタフィロコッカス  アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）は、院内感染の主原因であり、歴史的には抗生物質バンコマイシンに十分反応した。しかし、最近、Ｓ．アウレウスの多数の菌種がバンコマイシン耐性を有することが発見された。さらに、細菌の抗生物質耐性の増大が一因となって、結核などのいくつかの伝染病の死亡率が再び上昇し始めた。
【０００５】
抗生物質は細菌感染症の治療に使用される。作用機序によって分類されたいくつかの抗生物質タイプが現在使用されている。公知の抗生物質タイプとしては、例えば、細胞壁合成阻害剤、細胞膜阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡに結合する阻害剤、及びＤＮＡ又はＲＮＡの合成に影響を及ぼす阻害剤が挙げられる。
【０００６】
ベータラクタム抗生物質などの細胞壁合成阻害剤は、一般に、細菌のペプチドグリカン合成のある段階を阻害する。ペニシリンは、一般に、非耐性のストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ゴノコッカス（ｇｏｎｏｃｏｃｃｕｓ）及びスタフィロコッカス（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）に対して有効である。アモキシシリン及びアンピシリンは、グラム陰性菌に対して広いスペクトルを有する。セファロスポリンは、グラム陰性菌に対して、また、外科的予防において、ペニシリン代替品として一般に使用される。モノバクタムは、一般に、アレルギー体質の個体の治療に有用である。
【０００７】
細菌関連疾患及び障害の治療に適切な多数の抗生物質が公知であり、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９；Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８；Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ及びその中で引用されている参考文献に開示されている。
【０００８】
単離された最初のカルバペネムは下記チエナマイシンであった。チエナマイシンは、ストレプトミセス  カトレア（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｃａｔｔｌｅｙａ）から単離された（米国特許第３，９５０，３５７号）。チエナマイシンは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種に対する効力を含めて、強い抗菌活性を有し、β−ラクタマーゼ安定性を有することが判明した（Ｋａｈａｎ，  Ｊ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，  ３２，  ｐｐ．１−１２（１９７９）；Ｂｏｄｅｙ，  Ｇ．Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  １５，  ｐｐ．５１８−５２１（１９７９）。チエナマイシンのラセミ合成は、その後間もなくＭｅｒｃｋによって（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｄ．Ｂ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ，  １００，  ｐｐ．３１３−３１５（１９７８）；Ｂｏｕｆｆａｒｄ，  Ｆ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ４５，  １１３０−１１４２（１９８０））、不斉全合成（Ｓａｌｚｍａｎｎ，  Ｔ．Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １０２，  ｐｐ．６１６１−６１６３（１９８０））と同様に報告された。しかし、この分子の核及びアミノ含有側鎖は、
【０００９】
【化２８】
0005408876.tif 000002
その化学不安定性の一因となった。バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種、ザントモナス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）及びバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種中に存在する亜鉛活性化β−ラクタマーゼによって加水分解され得ることに加えて（Ｓａｉｎｏ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２２，  ｐｐ．５６４−５７０（１９８２）；Ｙｏｔｓｕｊｉｉ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ２４，  ｐｐ．９２５−９２９（１９８３））、一チエナマイシン分子のシステアミン側鎖中の第一級アミンによる、別のチエナマイシン分子のアゼチジノン（β−ラクタム）環の分子間アミノ分解に関連した化学的安定性の問題のために、チエナマイシンは薬物候補として断念された。
【００１０】
チエナマイシンに関連した問題の結果として、イミペネムとして知られるＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが合成された（Ｌｅａｎｚａ，  ＷＪ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２２，  ｐｐ．１４３５−１４３６（１９７９））。この化合物は、より塩基性の高いアミジン官能基を２’側鎖上に有する。このアミジン官能基は生理学的ｐＨにおいてプロトン化され、この化合物が別のイミペネム分子に求核攻撃するのを防止する。
【００１１】
【化２９】
0005408876.tif 000003
【００１２】
しかし、この化合物は、被験者の尿路からあまり回収されないことから、哺乳動物のβ−ラクタマーゼである腎デヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であることが示された（Ｓｈｉｍａｄａ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｒｅｓ．，  ２０，  ｐｐ．２４１−２４５（１９９４））。その結果、ＤＨＰ−Ｉによる加水分解及び分解を防止するための同時投与用に化合物シラスタチンが開発された。この併用療法は、現在、Ｐｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｆｒｏｓｓｔ  Ｓｔｄ）の名称で処方されている。
【００１３】
腎デヒドロペプチダーゼ−１によって破壊されるカルバペネムの問題に対して、（下記）カルバペネム系抗生物質メロペネム（ＳＭ７３３８）が開発された（Ｅｄｗａｒｄｓ，  Ｊ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．２１５−２２２（１９８９）；Ｎｅｕ，  Ｈ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３３，  ｐｐ．１００９−１０１８（１９８９）参照）。
【００１４】
【化３０】
0005408876.tif 000004
【００１５】
この化合物は、多数のグラム陰性菌に対して活性であることが判明した。メロペネムは、現在、腹腔内感染症及び細菌性髄膜炎の治療において静脈内用（Ｍｅｒｒｅｍ（登録商標）ＩＶ；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）に処方されている。
【００１６】
カルバペネム  エルタペネム（以前のＭＫ−０８２６；Ｃｕｎｈａ，  Ｂ．Ａ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  Ｔｏｄａｙ，  ３８，  ｐｐ．１９５−２１３（２００２））は、長時間作用性非経口カルバペネムとして有用であることが判明した、メシチリン耐性スタフィロコッカス（ＭＲＳ）に対して潜在能力を有するカルバペネム群の最初のものであった（Ｓｈａｈ，  Ｐ．Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ５２，  ｐｐ．５３８−５４２（２００３）；Ａｌｄｒｉｄｇｅ，  Ｋ．Ｅ．，  Ｄｉａｇｎ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｎｆｅｃｔ．  Ｄｉｓ．，  ４４（２），  ｐｐ．１８１−６（２００２））。カルバペネム  エルタペネムは、単剤として（例えば、シラスタチンなどの化合物と同時投与する必要がない。）、又は静脈内若しくは筋肉内経路（Ｌｅｇｕａ，  Ｐ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，  ２４，  ｐｐ．４３４−４４４（２００２）；Ｍａｊｕｍｄａｒ，  Ａ．Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ４６，  ｐｐ．３５０６−３５１１（２００２））による、投与に適切である。エルタペネムは、米国（２００１年１１月）と欧州連合（２００２年４月）の両方で規制認可を受けた。
【００１７】
縮合ピラゾール環構造を有する一カルバペネム（Ｌ−６２７；ビアペネム）は、Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｌｔｄ．（日本）によって開発され、カルバペネム骨格の１−β位にメチル基を導入したものであった（米国特許第４，８６６，１７１号参照）。報告によれば、この構造改変によって、ビアペネムは、腎デヒドロペプチダーゼによる加水分解に対して安定になり、デヒドロペプチダーゼ阻害剤を同時投与する必要がなくなった。
【００１８】
より最近では、広範で強力な抗菌活性（ＢＯ−２７２７）と抗シュードモナス活性の両方を示し、（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−メチルアミノプロピル基を有する新しい注射可能な１−β−メチルカルバペネム系抗生物質が報告された（Ｎａｋａｇａｗａ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３７，  ｐｐ．２７５６−２７５９（１９９３）；Ｈａｚｕｍｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，  ３９，  ｐｐ．７０２−７０６（１９９５
【００１９】
グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する可能性があるチエナマイシンの発見以来、チエナマイシンに類似したカルバペネム誘導体の合成に関する研究が広範に行われてきた。その結果、２−側鎖として４−ヒドロキシ−プロリン由来の置換基を有するカルバペネム誘導体が有望な抗菌活性を示し、医薬品として、又は抗菌活性を有する化合物の中間体として、有用であることが見出された。
【００２０】
１−β−メチルカルバペネム系抗生物質は、広範なグラム陰性菌及びグラム陽性菌感染症の治療用として特に知られている。例えば、米国特許第４，９６２，１０３号、同４，９３３，３３３号、同４，９４３，５６９号、同５，１２２，６０４号、同５，０３４，３８４号及び同５，０１１，８３２号を参照されたい。
【００２１】
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の米国特許第６，２５５，３００号は、メチル−酸素結合（ｌｉｎｅａｇｅ）によって連結されたヨード−フェニルによってカルバペネム核が置換されたある種のカルバペネム抗菌剤を記載している。この特許は、これらの化合物がグラム陽性菌感染症に対して有用であると述べている。同様に、米国特許第６，３１０，０５５号は、ハロゲン置換され、アルコキシ不飽和基によって連結された芳香族側鎖を有するカルバペネム化合物を提供する。
【００２２】
Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の欧州公報（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）第０  ２９２  １９１号は、抗生物質として有用であるある種の２−（置換メチル）−１−アルキルカルバペネム化合物を記載している。
【００２３】
やはりＭｅｒｃｋ＆Ｃｏ．の米国特許第６，３９９，５９７号は、ある種の薬剤耐性細菌感染症の治療に有用であるとされるある種のナフトスルタム（ｎａｐｔｈｏｓｕｌｔａｍ）化合物を記載している。
【００２４】
β−ラクタム環の加水分解及び低回収率のために、有効なカルバペネム化合物の開発は困難であるので、優れた抗細菌活性を有する化合物は開発されなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２５】
したがって、本発明の一目的は、有効な抗菌剤である新規β−メチル化合物カルバペネムを提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、薬剤耐性及び／又は多剤耐性であり得るグラム陰性菌の処理方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明の一実施形態においては、一般式（Ｉ）のカルバペネム
【００２８】
【化３１】
0005408876.tif 000005
又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを記述する。式中、
ＲはＨであり、又はアルキル、典型的にはＣＨ３などの低級アルキルであり、
Ｒ１はＨであり、又はアルキル、典型的にはＣＨ３などの低級アルキルであり、
Ｍは、Ｈであり、又はＣＯ２Ｍがカルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、薬剤として許容されるエステル基、若しくは保護基によって保護されたカルボン酸であるような基であり、
Ｐは、水素、ヒドロキシル、（Ｆなどの）ハロゲン又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルからなる群から選択され、
各Ｙ１及びＹ２は、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−ＳＯ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；非置換又は１から４個のＲｄ基で置換されたＣ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル；置換又は非置換の１から４個のＲｄ基である、飽和又は不飽和（二重又は三重結合）のＣ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル；−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換されたＣ３−７シクロアルキルからなる群から独立に選択され、
Ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＲ又は−ＣＨ２−からなる群から選択され、
ｎは０、１、２又は３であり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、水素、非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルから独立に選択され、
又はＲａとＲｂは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ（Ｒｃは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
又はＲｂとＲｃは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ（Ｒａは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯＲｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ１  ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ又は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇからなる群から独立に選択され、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立に、水素；−Ｒ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
又はＲｅとＲｆは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−若しくはＮＲｇ（Ｒｇは上記のとおりである。）の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｉは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カルバムイミドイル又はウレイドであり、
各Ｒｈは独立に、水素、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルであり、又は２個のＲｈ基が存在するときには、前記Ｒｈ基は、組み合わせることができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
各Ｑは、
【００２９】
【化３２】
0005408876.tif 000006
からなる群から選択され、
式中、
ａ及びｂは１、２又は３であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓから選択され、
各β、δ、λ、μ及びσは、ＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓから独立に選択され、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個のみがＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは、水素、フェニル又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルから独立に選択され、
各Ｒｔは、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから独立に選択され、
各Ｒｕ及びＲｖは独立に水素であり、又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｕとＲｖは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｗは独立に、水素；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいフェニル又は１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又はＲｈとＲｗは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ若しくはＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい５から６員の飽和環であり、
各Ｒｘは独立に、水素であり、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個若しくは２個によって分断されていてもよいＣ１−８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり（前記鎖は非置換であり、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋（Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、又は同様に１から４個のＲｉ基又は１から２個のＣ１−３直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基の１から４個で置換されており、前記アルキル基は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｙ及びＲｚは、水素；フェニル；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ又は−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルから独立に選択され、
又はＲｘとＲｙは任意の介在原子と一緒に、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
ＲｘとＲｙが一緒に上記４員環から６員環であるときには、Ｒｚは上記のとおりであり、又はＲｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい、ＲｘとＲｙが一緒である環に縮合したさらに別の飽和４員環から６員環である（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）。
【００３０】
本発明は、薬剤として許容される担体又は希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを含む薬剤組成物も提供する。
【００３１】
一実施形態においては、本発明は、薬剤として許容される担体又は希釈剤と場合によっては一緒に、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグを１種類以上の他の抗菌剤と組み合わせて含む、薬剤組成物を提供する。
【００３２】
別の実施形態においては、本発明は、宿主、典型的には動物、最も典型的にはヒトにおいて、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量を宿主に投与することを含む、細菌感染症を予防又は治療する方法を提供する。
【００３３】
別の実施形態においては、本発明は、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量を、１種類以上の他の抗菌剤と組み合わせて又は交互に投与することを含む、宿主におけるグラム陰性菌感染症を予防又は治療する方法を提供する。
【００３４】
主要な一実施形態においては、細菌感染症はグラム陰性菌による。別の実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性及び／又は多剤耐性グラム陰性菌に起因する。
【００３５】
本発明は、医療用の本発明の化合物、及び細菌感染症、特にグラム陰性菌感染症の治療用医薬品の調製における単独又は別の薬剤と組み合わせた使用も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明は、カルバペネム化合物又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグ、これらの化合物を含む薬剤組成物、及びグラム陰性菌感染症の治療又は予防にこれらを使用する方法を提供する。
【００３７】
定義
本明細書において使用する、カルバペネム化合物の付番方式を以下に説明する。ここで、カルバペネム核の付番は当分野の標準に従う（Ｔｉｒａｂｙ，  Ｇ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ，  ２７６（ｐｔ．１），  ｐｐ．２６９−２７０（１９９１）参照）。
【００３８】
【化３３】
0005408876.tif 000007
【００３９】
本明細書において範囲を示すときには、該範囲の各要素を含むものと理解されたい。例えば、範囲「Ｃ１からＣ４」アルキルは独立にＣ１、Ｃ２、Ｃ３及びＣ４アルキル基を含む。かかる範囲について述べるときには、各要素を企図するものであって、範囲は単に便宜上使用されるものである。
【００４０】
一般に、化合物、組成物及び方法がさまざまな成分又は段階を「含む」と記述するときには、同時に、化合物、組成物及び方法はさまざまな成分及び段階「から本質的になり」又は「からなり」得る。
【００４１】
本明細書では「アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、Ｃ１からＣ１０の飽和直鎖、分枝又は環式の第一級、第二級又は第三級炭化水素を含む。この用語は、置換と非置換の両方のアルキル基を含む。アルキル基を置換することができる部分は、当業者に公知のように、例えば、参照により本明細書に援用するＧｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されるように、保護されていない、又は必要に応じて保護された、ヒドロキシル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート又はホスホナートからなる群から選択される。アルキル基がアルキル基で置換されたと記述するときには、これは「分枝アルキル基」と区別なく使用される。アルキル及び／又は置換アルキルの具体例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００４２】
本明細書では「低級アルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、置換型と非置換型の両方を含めて、Ｃ１からＣ４飽和直鎖、分枝又は適切であれば環式（例えば、シクロプロピル）アルキル基を指す。本願において別段の記載がないかぎり、アルキルが適切な部分であるときには、低級アルキルが典型例である。同様に、アルキル又は低級アルキルが適切な部分であるときには、非置換のアルキル又は低級アルキルが典型例である。
【００４３】
シクロアルキルは、炭素原子の交互二重結合も共鳴二重結合も含まない、３から１５個の炭素原子を含むアルキル種である。シクロアルキルは、１から４個の縮合環を含むことができる。
【００４４】
「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを含む直鎖、分枝又は環式炭化水素基を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが挙げられる。
【００４５】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素三重結合とを含む直鎖又は分枝炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル及びブチニルが挙げられる。
【００４６】
「アルコキシ」としては、本明細書に記載するようにアルキル基が置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−などが挙げられる。
【００４７】
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語は、１個又は２個のそれぞれアルキル又はアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００４８】
「アリール」とは、芳香環、例えば、フェニル、置換フェニル、ビフェニルなど及び縮合環、例えば、ナフチル、フェナントレニルなどを指す。したがって、アリール基は、少なくとも６原子を有する少なくとも１個の環を含み、最高５個のかかる環が存在し、最高２２個の原子をその中に含み、隣接炭素原子間又は適切なヘテロ原子間の交互（共鳴）二重結合を有する。典型的なアリール基は、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルである。この用語は、置換と非置換の両方の基を含む。アリール基は、当業者に公知のように、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９１に教示されるように、保護されていない、又は必要に応じて保護された、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、スルファート、ホスホン酸、ホスファート又はホスホナートからなる群から選択される１個以上の部分で置換することができる。典型的な置換アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４９】
「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語は、アリール置換基を有するアルキル基を指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。
【００５０】
本明細書では「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」という用語は、芳香環中に少なくとも１個の硫黄、酸素、窒素又はリンを含む芳香族基を指す。ヘテロアリール又は複素芳香族化合物としては、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、Ｓ又はＮを含む、５個又は６個の環原子を有する単環式芳香族炭化水素基、８から１０個の原子を有する二環式芳香族基などが挙げられる。炭素又は窒素原子が結合点であり、１、２又は３個の別の炭素原子が、酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。このタイプの例は、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンである。さらに別の窒素原子が第１の窒素及び酸素又は硫黄と一緒に存在することができ、例えば、チアジアゾールを与える。例としては以下のものが挙げられる。
【００５１】
【化３４】
0005408876.tif 000008
【００５２】
ヘテロアリール又は複素芳香族基は、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル誘導体、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい。複素環式又はヘテロアリール基上の酸素及び窒素官能基は、必要に応じて、又は所望であれば、保護することができる。適切な保護基は、当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル及びｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル又は置換トリチル、アルキル基、アセチル、プロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、ｐ−トルエニルスルホニルなどが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロアリーリウム」とは、第四級窒素原子、すなわち正電荷を有するヘテロアリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。
【００５４】
【化３５】
0005408876.tif 000009
【００５５】
１個以上の追加の窒素原子を含む環中の特定の窒素原子上に電荷があるときには、生じる電荷共鳴によって環中の異なる窒素原子上に電荷が存在し得ることを理解されたい。
【００５６】
【化３６】
0005408876.tif 000010
【００５７】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個が、Ｏ、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子で置換され、最高３個の別の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよいシクロアルキル基（非芳香族）を指す。
【００５８】
「第四級窒素」及び「正電荷」という用語は、例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例えばテトラメチルアンモニウム）、ヘテロアリーリウム、（例えば、Ｎ−メチル−ピリジニウム）中の正に帯電した窒素、生理学的ｐＨにおいてプロトン化された塩基性窒素などを含めて、正に帯電した四価の窒素原子を指す。したがって、陽イオン性基は、正に帯電した窒素含有基及び生理学的ｐＨにおいてプロトン化された塩基性窒素を包含する。
【００５９】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択される酸素、硫黄、窒素、リン及びセレンを指す。
【００６０】
本明細書ではハロゲン及び「ハロ」としては、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素などが挙げられる。
【００６１】
アシルという用語は、エステル基の非カルボニル部分が直鎖、分枝又は環式のアルキル若しくは低級アルキル、メトキシメチルを含めたアルコキシアルキル、ベンジルを含めたアラルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいフェニルを含めたアリール、Ｃ１からＣ４アルキル若しくはＣ１からＣ４アルコキシ、メタンスルホニルを含めたアルキル若しくはアラルキルスルホニルなどのスルホン酸エステル、一リン酸エステル、二リン酸エステル、三リン酸エステル、トリチル若しくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）又はジフェニルメチルシリルから選択されるカルボン酸エステルを指す。エステル中のアリール基としては典型的にはフェニル基が挙げられる。「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【００６２】
「カルボン酸塩陰イオン」とは、負に帯電した基−ＣＯＯを指す。
【００６３】
「グアニジニル」とはＨ２ＮＣ（ＮＨ）ＮＨ−基を指す。
【００６４】
「カルバムイミドイル」とはＨ２ＮＣ（ＮＨ）−基を指す。
【００６５】
「ウレイド」とはＨ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。
【００６６】
基が「分断されていてもよい」ときには、これは分断部分の１個以上を組み合わせて含み、前記部分は鎖の一端又は両端にある。したがって、「分断されていてもよい」は、基を終結させることも含む。
【００６７】
基が「置換される」とは、別段の記載がないかぎり、基が１から４個の置換基をその上に含むことを意味する。Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃに関して、アルキル基上で利用可能な置換基は、Ｒｄの値から選択される。可変基の多くは、最高４個のＲｉ基で置換されていてもよい。Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇに関して、これらの可変基が置換アルキルであるときには、その上で利用可能な置換基はＲｉの値から選択される。
【００６８】
官能基が「保護された」とは、保護部位における望ましくない副反応を防止するために基が改変された形態であることを意味し、特に規定しない限り、そのさらなる反応を防止するために、又は他の目的のために、酸素、窒素又はリン原子に付加される基を指す。本発明のカルバペネム化合物の一部においては、Ｍは、容易に除去可能なカルボキシル保護基であり、及び／又はＰはヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルである。かかる保護基は、合成手順中にヒドロキシル又はカルボキシル基を保護遮断するのに使用され、分子の残部の切断又は他の破壊をもたらさない手順によって容易に除去可能である。かかる手順としては、化学加水分解、酵素加水分解、穏和な条件下での化学還元剤又は酸化剤による処理、遷移金属触媒及び求核剤による処理、接触水素化などが挙げられる。
【００６９】
多種多様な酸素及び窒素保護基が有機合成の当業者に公知である。本発明の化合物の適切な保護基は、当分野における技術レベル、また、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｍ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）などの標準の教科書を考慮して、本願から理解される。カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが挙げられる。適切なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＯＮＢ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ＰＮＢ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）などが挙げられる。
【００７０】
「薬剤として許容されるエステル、塩又は水和物」という句は、薬剤師（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔ）に明白な本発明の化合物の塩、エステル及び水和物を指し、すなわち、実質的に無毒である塩、エステル及び水和物並びにし好性、吸収、分布、代謝、排せつなどの前記化合物の薬物動態学的諸特性に有利に作用し得る塩、エステル及び水和物を指す。選択においてやはり重要である他の因子は、原材料価格、結晶化の容易さ、生成バルク薬物の収率、安定性、溶解性、吸湿性及び流動性である。
【００７１】
「薬剤として許容される塩」としては、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない中毒作用を及ぼさない塩などが挙げられる。これらの塩は、対イオンと平衡にある−ＣＯＯＭ（式中、Ｍは負電荷である。）の形をとることができる。これらの塩としては、ナトリウム、カリウム、ＮＨ４＋、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの陽イオン又はテトラメチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウムなどのアルキルアンモニウム陽イオン、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム、カルシウム及びスペルミン、スペルミジンなどのカルシウムポリアミンと一緒に形成される塩などが挙げられる。これらの塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などの元素陰イオンから形成される塩なども挙げられる。これらの塩としては、酸付加塩、例えば、無機酸又は有機酸から誘導される塩なども挙げられる。かかる塩としては、以下、すなわち、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸、グリセロリン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（ｈｖｄｒｏｘｖｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロン酸；ポリグルタミン酸、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸塩、硫酸、タンニン酸、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【００７２】
「プロドラッグ」という用語は、動物に投与したときに、生理学的条件下で本発明の化合物、例えば薬剤として許容されるエステルに転化される化合物を含む。
【００７３】
薬剤として許容されるエステルは、医薬品化学者（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔ）に容易に理解できるものであり、例えば、米国特許第４，３０９，４３８号に詳述されているエステルである。かかる薬剤として許容されるエステルとしては、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチルなどの生理条件下で加水分解されるエステルなどが挙げられる。これらのエステルは「生物適応性（ｂｉｏｌａｂｉｌｅ）エステル」とも称され、生物学的に加水分解可能である。生物適応性エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、アルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、アリールチオアルキル又はアルキルチオアリール基である化合物が挙げられる。これらの基は、そのアルキル又はアリール部分をアシル又はハロ基で置換することができる。以下のＭ種、すなわち、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジル及び（２−オキソメチル−１，３−ジオキソレニル）メチルは、生物適応性エステル形成部分の例である。
【００７４】
本明細書では「宿主」という用語は、細胞系及び動物を含めて、細菌が自己複製し得る単細胞又は多細胞生物を指す。或いは、宿主は、本発明の化合物によってその複製及び／又は機能が変わり得る細菌粒子の一部を保持することができる。宿主という用語は、感染細胞、細菌の全部又は一部が形質移入された細胞及び（チンパンジーを含めた）霊長類などの動物を指し、一実施形態においては、宿主はヒトである。獣医学用途も本発明に包含される。
【００７５】
本明細書では「治療」という用語は、症候の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化ではない）状態、疾患の拡散防止、疾患の発生又は再発の防止又は抑制、疾患進行の遅延又は緩徐化、及び疾患又は症候の発生率の低減を含めて、臨床結果を含めた有益な又は所望の結果を得る手法を含む。本明細書では、「抗細菌有効量」という句は、細菌感染症の治療に有効な量を意味する。
【００７６】
本発明の化合物
本発明の一実施形態においては、式Ｉのカルバペネム
【００７７】
【化３７】
0005408876.tif 000011
又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。式中、
ＲはＨであり、又はＣＨ３などの低級アルキルなどのアルキルであり、
Ｒ１はＨであり、又はＣＨ３などの低級アルキルなどのアルキルであり、
Ｍは、Ｈであり、又はＣＯ２Ｍがカルボン酸、カルボン酸塩陰イオン、薬剤として許容されるエステル基、若しくは保護基によって保護されたカルボン酸であるような基であり、
Ｐは、水素、ヒドロキシル、Ｆなどのハロゲン、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり、
Ｙ１及びＹ２は、水素；ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−ＳＯ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ；ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された、飽和又は不飽和（二重又は三重結合）のＣ１−６直鎖又は分枝鎖アルキル；アルキルアリール、−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ及び非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルから各々独立に選択され、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、ＮＲ又は−ＣＨ２−であり、
ｎは整数０、１、２又は３であり、
各Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは独立に、水素、非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルであり、
又はＲａとＲｂは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ（Ｒｃは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
又はＲｂとＲｃは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲａ（Ｒａは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯＲｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ１  ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ又は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇであり、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立に、水素；−Ｒｈ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
又はＲｅとＲｆは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−若しくはＮＲｇ（Ｒｇは上記のとおりである。）の１から３個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｉは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カルバムイミドイル又はウレイドであり、
各Ｒｈは独立に、水素、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルであり、又は２個のＲｈ基が存在するときには、前記Ｒｈ基は、組み合わせることができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
Ｑは、
【００７８】
【化３８】
0005408876.tif 000012
からなる群から選択され、
式中、
ａ及びｂは１、２又は３であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσは、ＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個のみがＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは独立に、水素、フェニル又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｔは独立に、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
Ｒｕ及びＲｖは水素であり、又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
又はＲｕとＲｖは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｗは独立に、水素；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいフェニル又は１から４個のＲｉ基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、又はＲｈとＲｗは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＨ若しくはＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい５から６員の飽和環であり、
Ｒｘは水素であり、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個若しくは２個によって分断されていてもよいＣ１−８直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり（前記鎖は非置換であり、又はハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋（Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、又は同様に１から４個のＲｉ基又は１から２個のＣ１−３直鎖若しくは分枝鎖アルキル基で置換されていてもよいフェニル若しくはヘテロアリール基の１から４個で置換されており、前記アルキル基は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
Ｒｙ及びＲｚは、水素；フェニル；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換され、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ又は−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
又はＲｘとＲｙは任意の介在原子と一緒に、非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
ＲｘとＲｙが一緒に上記４員環から６員環であるときには、Ｒｚは上記のとおりであり、又はＲｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ若しくは−Ｃ（Ｏ）−によって分断されていてもよい、ＲｘとＲｙが一緒である環に縮合したさらに別の飽和４員環から６員環である（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）。
【００７９】
式Ｉの一下位実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）においては、
Ｒは低級アルキルであり、
Ｒ１は低級アルキルであり、
Ｍは、Ｈであり、又はＣＯ２Ｍが、保護基によって保護されたカルボン酸であるような基であり、
Ｐはヒドロキシルであり、又はヒドロキシル保護基によって保護されたヒドロキシルであり、
Ｙ１は、非置換又は１から４個のＲｄ基で置換された、飽和又は不飽和（二重又は三重結合）のＣ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
Ｙ２は、−ＣＮ；−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ及び−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑから独立に選択され、
Ａは−ＣＨ２−であり、
ｎは整数０、１、２又は３であり、
各Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル又は非置換若しくは１から４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルであり、又はＲａとＲｂは任意の介在原子と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲｃ（Ｒｃは上記のとおりである。）若しくは−Ｃ（Ｏ）−の１個以上によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり（前記環は非置換であり、又は１から４個のＲｉ基で置換されている。）、
各Ｒｄは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ２ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯＲｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ１  ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇ又は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇであり、
各Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立に、水素；−Ｒｈ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｉは独立に、ハロ；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）２；ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カルバムイミドイル又はウレイドであり、
各Ｒｈは独立に、水素、−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基又はフェニルであり、又は２個のＲｈ基が存在するときには、前記Ｒｈ基は、組み合わせることができ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ及びＮＣＨ３の１個若しくは２個によって分断されていてもよい４から６員の飽和環であり、
Ｑは、
【００８０】
【化３９】
0005408876.tif 000013
からなる群から選択され、
式中、
ａ及びｂは１、２又は３であり、
Ｌ−は薬剤として許容される対イオンであり、
αはＯ、Ｓ又はＮＲｓであり、
β、δ、λ、μ及びσは、ＣＲｔ、Ｎ又はＮ＋Ｒｓであり、ただし、β、δ、λ、μ及びσの１個のみがＮ＋Ｒｓであり、
各Ｒｓは独立に、水素、フェニル又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｔは独立に、水素；ハロ；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲｖ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−ＳＯ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；非置換又は１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖アルキルであり、
Ｒｕ及びＲｖは水素であり、又は非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換された−Ｃ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルであり、
各Ｒｗは独立に水素；非置換若しくは１から４個のＲｉ基で置換されたＣ１−６直鎖若しくは分枝鎖アルキルである。
【００８１】
別の実施形態においては、Ｑは
【００８２】
【化４０】
0005408876.tif 000014
から選択される。
【００８３】
式中、ａ、ｂ、Ｌ−、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは最初に定義したとおりである。
【００８４】
本発明の特定の一実施形態においては、式ＩＩのカルバペネム
【００８５】
【化４１】
0005408876.tif 000015
又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
Ｙ１はＨ又はＲ２であり（Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）、Ｙ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎ＝０−４であり、Ａは−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ）−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２であり、各Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。
【００８６】
本発明の別の特定の実施形態においては、式ＩＩＩのカルバペネム
【００８７】
【化４２】
0005408876.tif 000016
又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎ＝０−４であり、Ａは−ＣＮ、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯ２Ｒ２、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２であり、各Ｒ２はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。
【００８８】
本発明の別の特定の実施形態においては、式ＩＶのカルバペネム
【００８９】
【化４３】
0005408876.tif 000017
又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１はＨ又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
ｎ＝０−４であり、
Ｂは、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ２）２、ＣＯ２Ｒ２、ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）、−ＣＯ−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２である（各Ｒ２は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。
【００９０】
式（ＩＶ）の一下位実施形態においては、Ｐ’はヒドロキシルであり、Ｒ１はメチルであり、ｎ＝０、１であり、ＢはＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００９１】
本発明の別の特定の実施形態においては、式Ｖのカルバペネム
【００９２】
【化４４】
0005408876.tif 000018
又は薬剤として許容されるその塩及び／又はプロドラッグを提供する。式中、
Ｒ１は水素又はメチルであり、
Ｐは水素又はヒドロキシルであり、
Ｚは−Ｏ、−Ｓ、−Ｎ（Ｒ２）であり、
各Ｙ３及びＹ４は独立に水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎ＝０−４であり、Ａ＝−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯ−ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＲ２ＳＯ２Ｎ（Ｒ２）２、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２、−Ｓ−Ｃ（＝ＮＲ２）−Ｎ（Ｒ２）２であり、各Ｒ２は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルである。）。
【００９３】
式（Ｖ）の一下位実施形態においては、Ｐ’はヒドロキシルであり、Ｒ１はメチルであり、ＺはＮＨであり、各Ｙ３及びＹ４は独立に水素又は−（ＣＨ２）ｎ−Ａである（式中、ｎ＝０−２であり、Ａ＝−Ｎ（Ｒ２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−ＣＯ−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２であり、Ｒ２＝水素又はメチルである。）。
【００９４】
ある下位実施形態においては、本発明の化合物は、図２に示す化合物である。
【００９５】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物９又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【００９６】
【化４５】
0005408876.tif 000019
【００９７】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物１２又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【００９８】
【化４６】
0005408876.tif 000020
【００９９】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物１５又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１００】
【化４７】
0005408876.tif 000021
【０１０１】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物１８又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１０２】
【化４８】
0005408876.tif 000022
【０１０３】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物２１又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１０４】
【化４９】
0005408876.tif 000023
【０１０５】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物２５又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１０６】
【化５０】
0005408876.tif 000024
【０１０７】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物２８又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１０８】
【化５１】
0005408876.tif 000025
【０１０９】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物３２又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１１０】
【化５２】
0005408876.tif 000026
【０１１１】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物３４又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１１２】
【化５３】
0005408876.tif 000027
【０１１３】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物３６又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１１４】
【化５４】
0005408876.tif 000028
【０１１５】
ある下位実施形態においては、化合物は化合物３９又は薬剤として許容されるその塩若しくはプロドラッグである。
【０１１６】
【化５５】
0005408876.tif 000029
【０１１７】
化合物製造方法
本発明の化合物は、図３に示すカルバペネム中間体５からなど、下記スキーム１に概説する一般的方法によって調製することができる。本明細書において使用される試薬及び基質は、購入することができ、又は公知手順によって合成することができる。
【０１１８】
本発明は、必要に応じて官能基を導入して、利用可能な前駆体からβ−メチルカルバペネムを効率的に合成する経路も対象とする。この合成方法は、広範囲の酸素及び窒素リンカー並びに硫黄、リンなどの他のヘテロ原子リンカーに適用可能である。本発明によって製造されるカルバペネムは、さまざまな他のβ−メチルカルバペネム類似体及びそれに続く官能基操作によって得られるさらに別の誘導体の調製における合成中間体として使用することもできる。
【０１１９】
本発明は、本発明の化合物の調製に、並びに本発明の化合物を調製する合成方法に、有用である本明細書に開示する中間体も提供する。
【０１２０】
本発明の一実施形態においては、カルバペネム中間体をスキーム１によって合成する。スキーム１のより詳細を図３に示す。
【０１２１】
【化５６】
0005408876.tif 000030
【０１２２】
酸素又は窒素部分を含めた複素環式芳香族側鎖にカルバペネムをカップリングさせてβ−メチルカルバペネムを生成するための、活性化−Ｏ（ＣＯ）２Ｒ’（式中、Ｒ’は−Ｏ（ＣＯ）２（ｉ−Ｂｕ）などのアルキルである。）を含むこのカルバペネム中間体。
【０１２３】
一実施形態においては、式Ｉの化合物又は薬剤として許容されるその塩の合成方法を提供する。
【０１２４】
【化５７】
0005408876.tif 000031
【０１２５】
本発明は、必要に応じて官能基を導入して、利用可能な前駆体からβ−メチルカルバペネムを効率的に合成する方法も対象とする。したがって、一実施形態においては、本発明の方法によってカルバペネムを合成する。
【０１２６】
一実施形態においては、β−メチルカルバペネムを調製する方法は、
ａ）構造（Ａ）のカルバペネム中間体を、例えばスキーム１の方法によって、調製又は入手すること、
【０１２７】
【化５８】
0005408876.tif 000032
【０１２８】
（式中、
Ｐ、Ｒ及びＲ１は上記のとおりであり、
Ｐ’は適切なカルボキシル保護基であり、
Ｒ’はアルキル又は置換アルキルである。）、次いで
ｂ）構造（Ａ）の化合物と、芳香族アルコール、複素環式芳香族アルコールなどの遊離ヒドロキシルを有する成分又は芳香族アミン、複素環式芳香族アミンなどの一置換若しくは二置換アミンを有する成分とをカップリングさせて、β−メチルカルバペネムを得ること、次いで
ｃ）必要に応じてβ−メチルカルバペネムを脱保護すること
を含む。
【０１２９】
説明のための一実施形態においては、カルバペネム中間体（Ａ）は以下の化合物（Ａ＊）である。
【０１３０】
【化５９】
0005408876.tif 000033
【０１３１】
反応条件は、カルバペネム中間体中の−Ｏ（ＣＯ２）Ｒを置換して所望のカルバペネムを形成する容易さを考慮して選択すべきである。
【０１３２】
この合成方法は、広範囲の酸素及び窒素リンカー並びに硫黄、リンなどの他のヘテロ原子リンカーに適用可能である。本発明によって製造されるカルバペネムは、さまざまな他のβ−メチルカルバペネム類似体及びそれに続く官能基操作によって得られるさらに別の誘導体の調製における合成中間体として使用することもできる。
【０１３３】
本発明は、本発明の化合物の調製に、並びに本発明の化合物を調製する合成方法に、有用である本明細書に開示する中間体も提供する。
【０１３４】
本開示の方法の実施に適切な溶媒は、アルコール、アルデヒド、アミド、エーテル、エステル、ハロゲン化溶媒、炭化水素、グリコール及びグリコールエーテル、ケトン、ニトリル及び化学プロセスに一般的な多数の他の溶媒並びにかかる溶媒の混合物を含めて、ただしこれらだけに限定されない不活性有機溶媒である。これらの不活性溶媒は、単独で、又は組み合わせて使用することができ、対象化合物が使用溶媒に少なくともある程度可溶である限り、互いに混和性でも非混和性でもよい。非混和性溶媒系又は２相溶媒系を使用する場合には、この方法は、相間移動剤の添加を含むこともできる。適切な相間移動剤は、Ｓａｓｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，  Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９９７に記載のものなど当分野で公知である。
【０１３５】
一実施形態においては、溶媒はＤＭＦであり、反応は、Ｐｄ２ｄｂａ３＊ＣＨＣｌ３（トリス（ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎ））−ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体）５ｍｏｌ当量を用い、Ｐ（ＯＥｔ）３  ３０ｍｏｌ当量を用いるか、又は酸若しくは塩基を使用しないで、ほぼ室温で実施される。２，６−ルチジン０．５当量を添加して反応速度を高めることができる場合もある。ある実施形態においては、ＰＴＳＡ  ０．５当量を添加する。
【０１３６】
一実施形態においては、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン）又はリン酸トリエチルを用いて反応を実施する。
【０１３７】
一実施形態においては、塩基の非存在下で反応を実施する。別の実施形態においては、酸の非存在下で反応を実施する。別の実施形態においては、２，６−ルチジン又はｐ−トルエンスルホン酸一水和物中で反応を実施する。
【０１３８】
本発明では、本明細書に記載の化合物及び特許請求の範囲に記載の化合物の調製用に適切な不活性有機溶媒としては、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、スチレン、テトラリン、ビフェニル、キシレンなどの芳香族溶媒；ジエチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサンなどのエーテル溶媒；クロロホルム、ブロモホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼンなどのハロゲン化溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール及びヘキサノールを含めて、線状でも、分枝状でも、環式でもよく、飽和でも不飽和でもよい、Ｃ１−Ｃ１０アルカノールを含めたアルコール；へキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン及びペンタンを含めて、線状でも、分枝状でも、環式でもよく、飽和でも不飽和でもよい、Ｃ１−Ｃ１０炭化水素溶媒；アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルブチルケトン（２−ヘキサノン）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルｎ−ブチルケトン（ＭＢＫ）、メチルイソプロピルケトン、シクロヘキサノンなどのエステル及びケトン溶媒並びにアセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−オキソヘキサヒドロピリミジン及びＮ−エチルピロリジノンを含めた窒素含有溶媒などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１３９】
本明細書に記載の合成変換のいくつか及び特許請求の範囲に記載の合成変換のいくつかを実施するのに適切な塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ルビジウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び炭酸水素塩を含めた炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；水酸化亜鉛などの遷移金属塩基などが挙げられるが、これらだけに限定されない。トリエチルアミン（ＴＥＡ）；ジエチルアミン；ジイソプロピルアミン；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ、ヒューニッヒ塩基としても知られる。）；ジメチルアミン；ベンジルアミン；４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；テトラメチル尿素（ＴＭＵ）などの尿素；ピリジン；２，６−ルチジン；イミダゾール；ピロール；ジフェニルアミン；トリ−ｎ−プロピルアミン；シクロヘキシルアミン；トリフェニルアミン；ピロリジン；テトラメチル尿素（ＴＭＵ）などの尿素及びピペリジンを含めて、ただしこれらだけに限定されない有機塩基も本明細書に記載の変換において塩基としての使用に適切である。
【０１４０】
上述したように、官能基が（本明細書ではＰの名称で表される）「保護基」によって「保護された」とは、基が保護部位における望ましくない副反応を防止するために化学修飾されることを意味する。本発明の化合物と一緒に使用するのに適切な化合物は、本願から明確に理解され、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ”，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）などの当業者に公知の標準的な参考文献に挙げられた化合物などである。適切な保護基の例としては、トリＣ１−６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル及びトリエチルシリル）を含めたシリル保護基、ジフェニルシロキシ基（例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））、Ｃ１−６アルキルシリルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ））、置換及び非置換ベンジル基（例えば、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などのカルボニルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１４１】
本発明の化合物を調製する方法は、適切には、約−７８℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの温度（例えば、約−７８℃から約２００℃）で実施され、典型的には、約−５０℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの温度で実施される。一実施形態においては、温度は、約−２０℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの範囲である。別の実施形態においては、温度は、約−１０℃から反応媒体又は溶媒の沸点までの範囲である。
【０１４２】
本開示の方法に使用する各反応物は、（本明細書では反応「ポット」又は「丸底」とも称する）反応器に、一緒に若しくは別個に、同時に添加することができ、又はいずれかの順序で逐次的に添加することができる。
【０１４３】
治療方法
本発明は、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量を投与することを含む、宿主、例えば動物、典型的にはヒトにおける細菌感染症を予防又は治療する方法も提供する。前記細菌感染症はグラム陰性菌によるものである。一実施形態においては、細菌感染症は薬剤耐性及び／又は多剤耐性菌感染症である。
【０１４４】
本発明は、医療用の本発明の化合物も提供する。
【０１４５】
本発明は、動物、典型的にはヒトなどの宿主においてグラム陰性菌感染症を予防又は治療するための、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量の使用も提供する。
【０１４６】
グラム陰性菌特有の特徴は、各細菌細胞を包囲する二重膜の存在である。すべての細菌は内部の細胞膜を有するが、グラム陰性菌は独特の外膜を有する。この外膜は、ある種の薬物及び抗生物質が細胞に侵入するのを阻止し、グラム陰性菌が一般にグラム陽性菌よりも抗生物質に耐性である一因になっている。グラム陰性菌の病原性は、通常、その細胞壁、特にリポ多糖（内毒素）層のある種の成分と関連がある。グラム陰性菌の外膜にはリポ多糖が豊富にある。グラム陰性菌が血流に入ると、リポ多糖は、高熱及び血圧低下を含めた一連の事象を引き起こし得る。グラム染色で紫色を呈するグラム陽性菌とは異なり、グラム陰性菌は一次染色ではなく対比染色を受ける。グラム（−）細菌の細胞壁は、脂質含量が高く、ペプチドグリカン含量が低いので、脱色剤を添加すると、一次のクリスタルバイオレットが細胞から消える。ほとんどの腸の（腸に関係する）疾病もこの細菌群に起因し得る。
【０１４７】
グラム陰性菌の例としては、アエロモナス（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）種、アシネトバクター  バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（又はＡ．カルコアセチカス（Ａ．  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ））などのアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、アクチノバチルス  アクチノミセタムコミタンス（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓ）、バクテロイデス  フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）などのバクテロイデス（ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）種、バルトネラ属、デロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）種、ボルデテラ  パータッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）種、ブルクホルデリア  セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ブルクホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）、シュードマレイ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）種、カプノシトファガ（Ｃａｐｎｏｃｙｔｏｐｈａｇａ）種、カルジオバクテリウム  ホミニス（Ｃａｒｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、クラミジア  トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）種、エイケネラ  コロデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、エシェリキア  コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、フランシセラ  ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、フラボバクテリウム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、フソバクテリウム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、ヘリコバクター  ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、ヘモフィルス  インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス  デュクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、クレブシエラ  ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などのクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種、キンゲラ  キンゲ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ  ｋｉｎｇａｅ）、レジオネラ  ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）などのレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）種、モラクセラ  カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、ナイセリア  ゴノレア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア  メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、パスツレラ  ペスティス（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｐｅｓｔｉｓ）、パスツレラ  マルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、プレジオモナス  シゲロイデス（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）種、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）種、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、シュードモナス  エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などのシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）種、サルモネラ  エンテリティディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｄｉｔｉｓ）��サルモネラ  チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）などのサルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）種、セラチア  マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、ビブリオ  コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ  パラヘモリティカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ビブリオ  バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）、ベイヨネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）種、ザントモナス  マルトフィリア（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）又はステノトロフォモナス  マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、エルシニア  ペスチス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア  エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）が挙げられる。また、一部の生物は、グラム陰性菌又はグラム陽性菌との系統的な関係が知られているにもかかわらず、グラム染色によって十分に区別しにくい。リケッチア  プロワツェキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、リケッチア  リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）及びトレポネーマ  パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）。クラミジアは、ペプチドグリカンのない小さなグラム陰性球菌であり、動物の絶対細胞内寄生菌である。スピロヘータは、細胞が堅く巻かれた、又は引き伸ばしたバネに似た、グラム陰性様細胞エンベロープを有する有機栄養菌である。スピロヘータとしては、スピリルム  マイナス（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ  ｍｉｎｕｓ）、ボレリア  ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、レプトスピラ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）種（レプトスピラ症）、トレポネーマ  パリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）（梅毒）などが挙げられる。リケッチア及びアクチノミセテス（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）も、一般に昆虫及びマダニによって運ばれる、真核生物の絶対細胞内寄生体であるグラム陰性多形性かん菌及び球かん菌である。
【０１４８】
本発明は、動物、典型的にはヒトなどの宿主においてグラム陰性菌感染症を予防又は治療するための医薬品製造における、薬剤として許容される担体中又は希釈剤中でもよい、本発明の化合物又は薬剤として許容されるその中の塩及び／又はプロドラッグの治療量の使用も提供する。
【０１４９】
本発明は、宿主における細菌感染症を抑制する方法も含む。細菌複製の阻止又は細胞感染の治療は、細胞内での細菌の複製が、本発明の化合物を投与しなかった以外は同一の細胞におけるレベルよりも低いレベルに減少することによって、評定することができる。この減少は、約８０％、８５％、９０％、９５％、約９９．９％以上とすることができる。細胞内での細菌複製レベルは、公知の任意の方法によって評価することができる。例えば、細胞内での細菌複製レベルは、細胞内の、又は細胞に付随する液体若しくは細片内の、細菌粒子数又は細菌タンパク質、細菌酵素、細菌核酸などの細菌成分量を測定することによって評価することができる。細胞内の感染細菌数は、例えば、プラークアッセイにおいて評価することができる。細胞内の細菌タンパク質、細菌酵素などの細菌成分レベルは、タンパク質生化学の標準分析技術によって、例えば、細菌酵素の場合は活性アッセイによって、又は細菌タンパク質の場合はウエスタンブロット法若しくは定量ゲル電気泳動法によって、評価することができる。細胞内の細菌核酸レベルは、ノーザンブロット法、サザンブロット法、ポリメラーゼ連鎖反応法（ＰＣＲ）による定量化などの標準分析技術によって評価することができる。
【０１５０】
併用療法及び交互療法（ＡＬＴＥＲＮＡＴＩＯＮ  ＴＨＥＲＡＰＹ）
本発明の一実施形態においては、グラム陰性菌に対して有効な抗生物質などの抗菌剤を特に含めて、１種類以上の治療薬を、本発明の化合物／組成物と併用して、及び／又は交互に使用して、相加的及び／又は相乗的治療効果を得ることができる。
【０１５１】
活性化合物は、別の抗菌剤と組み合わせて、交互に、又は逐次投与することができる。併用療法では２種類以上の薬剤の有効投与量を一緒に投与するのに対して、交互又は逐次治療では各薬剤の有効投与量を連続的又は逐次的に投与する。投与量は、薬物の吸収速度、失活速度及び排せつ速度並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。投与量は、軽減すべき症状の重症度によっても変わることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に対して、具体的投与計画及びスケジュールは、個々の要求及び組成物の投与者又は投与管理者の専門的判断に従って経時的に調節すべきであることを理解されたい。一部の実施形態においては、ＥＣ５０が１０から１５μＭ以下又は典型的には１から５μＭ未満の抗菌剤が望ましい。
【０１５２】
特定の一実施形態においては、組み合わせは、クラブラン酸などのβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。β−ラクタマーゼ阻害剤は、患者における抗生物質の予防的量の送達などに使用される。クラブラン酸はある程度の細菌活性を有するが、その主要な役割はベータ−ラクタマーゼ阻害剤としてである。クラブラン酸は、ベータ−ラクタム抗生物質と類似の構造を有するが、ベータ−ラクタマーゼ酵素に不可逆的に結合する。クラブラン酸は、（ＧＳＫのＡｕｇｍｅｎｔｉｎ（登録商標）のように）ベータ−ラクタム抗生物質と併用すると、アンピシリンなどの抗生物質の有効期間を延長させる、西側世界において最も処方されている抗生物質の１つになった。
【０１５３】
細菌の薬剤耐性変異体は、抗菌剤を用いた長期治療後に出現し得る。細菌感染症に対する薬物の効力は、例えば原理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）薬物とは異なる活性部位を有する第２の抗菌剤、ことによると第３の抗菌剤と組み合わせて、又は交互に、化合物を投与することによって、延長され、増強され、又は回復する。或いは、薬物の動態学、体内分布又は他のパラメータは、かかる併用療法又は交互療法によって変わり得る。
【０１５４】
適切な抗生物質は、例えば、Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  ３０  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ），  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ），  （５３ｒｄ  Ｅｄ．），  １９９９；  Ｍａｙｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，  Ｕｎａｂｒｉｄｇｅｄ  Ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＭＮ），  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９８；  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  （１１ｔｈ  Ｅｄ．），  Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．  （Ｒａｈｗａｙ，  ＮＪ），  １９８９；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｕｓｅ  Ｇｕｉｄｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓｃｈ．ｗｉｓｃ．ｅｄｕ／ｃｌｉｎｓｃｉ／５ａｍｃｇ／ａｍｃｇ．ｈｔｍｌ；  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ，  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｃｌａｓｓｅｓ，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｊｅｆｆｅｒｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，  ｈｔｔｐ：／／ｊｅｆｆｉｉｎｅ．ｔｊｕ．ｅｄｕ／ＣＷＩＳ／ＯＡＣ／ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ＿ｇｕｉｄｅ／ｉｎｔｒｏ．ｈｔｍｌ及びその中で引用されている参考文献に開示されている。
【０１５５】
本発明の化合物と組み合わせて、又は交互に、使用することができる薬剤の非限定的な例としては、アミノ配糖体、β−ラクタム系抗生物質、セファロスポリン、マクロライド、種々の抗生物質、ペニシリン、テトラサイクリン、抗真菌剤、抗マラリア剤、抗結核剤、抗菌剤、抗らい菌薬、種々の抗感染薬、キノロン、スルホンアミド、尿路抗感染薬、経鼻抗生物質、眼抗生物質、眼抗菌薬、眼キナロン（ｏｐｔｈａｌｍｉｃｑｕｉｎａｌｏｎｅ）、眼スルホンアミド、皮膚及び粘膜の抗生物質、皮膚及び粘膜の抗真菌剤、皮膚及び粘膜の抗菌薬、皮膚及び粘膜の種々の抗感染薬、皮膚及び粘膜の殺かいせん虫薬及び殺シラミ薬（ｐｅｄｕｌｉｃｉｄｅ）、皮膚及び粘膜の抗新生物薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔ）、ニトロフラン及びオキサゾリジノンが挙げられる。
【０１５６】
具体的化合物としては、例えば、アミカシン（硫酸アミカシン）；Ｃｒａｒａｍｙｅｉｎ（硫酸ゲンタマイシン）；Ｎｅｂｃｉｎ（硫酸トブラマイシン）；Ｎｅｔｒｏｍｙｃｉｎ（硫酸ネチルマイシン）；硫酸ストレプトマイシン；及びＴＯＢＩ（トブラマイシン）、Ａｚａｃｔａｍ（アズトレオナム）；Ｃｅｆｏｔａｎ（セフォテタン）；Ｌｏｒａｂｉｄ（ロラカルベフ）；Ｍｅｆｏｘｉｎ（セフォキシチン）；Ｍｅｒｒｅｍ（メロペネム）；及びＰｒｉｍａｘｉｎ（イミペネムとシラスタチンの注射用懸濁液）；Ａｎｃｅｆ（セファゾリン）；Ｃｅｃｌｏｒ（セファクロル）；Ｃｅｄａｘ（セフチブテン（ｃｅｆｆｉｂｕｔｅｎ））；Ｃｅｆｉｚｏｘ（セフチゾキシム（ｃｅｆｆｉｚｏｘｉｍｅ）ナトリウム）；Ｃｅｆｏｂｉｄ（セフォペラゾンナトリウム）；Ｃｅｆｔｉｎ（セフロキシムアキセチル）；Ｃｅｆｚｉｌ（セフプロジル）；Ｃｅｐｔａｚ（セフタジジム）；Ｃｌａｆｏｒａｎ（セフォタキシム）；Ｄｕｒｉｃｅｆ（セファドロキシル一水和物）；Ｆｏｒｔａｚ（セフタジジム）；Ｋｅｆｌｅｘ（セファレキシン）；Ｋｅｆｔａｂ（セファレキシンＨＣｌ）；Ｋｅｆｕｒｏｘ（セフロキシム）；Ｋｅｆｚｏｌ（セファゾリン）；Ｍａｎｄｏｌ（セファマンドールナファート）；Ｍａｘｉｐｉｍｅ（セフェピムＨＣｌ）；Ｍｏｎｏｃｉｄ（セフォニシドナトリウム）；Ｏｍｎｉｃｅｆ（セフジニル）；Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（セフトリアキソン）；Ｓｕｐｒａｘ（セフィキシム）；Ｔａｚｉｃｅｆ（セフタジジム）；Ｔａｚｉｄｉｍｅ（セフタジジム）；Ｖａｎｔｉｎ（セフポドキシムプロキセチル）；及びＺｉｎａｃｅｆ５（セフロキシム）；Ｂｉａｘｉｎ（クラリスロマイシン）；Ｄｙｎａｂａｃ（ジリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．２００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅ．Ｅ．Ｓ．４００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅｒｙ−Ｐｅｄ  ２００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；ＥｒｙＰｅｄ  ４００（エチルコハク酸エリスロマイシン）；Ｅｒｙ−Ｔａｂ（エリスロマイシン遅延放出錠剤）；Ｅｒｙｔｈｒｏｃｉｎステアレート（ステアリン酸エリスロマイシン）；Ｉｌｏｓｏｎｅ（エリスロマイシンエストレート）；ＰＣＥ  Ｄｉｓｐｅｒｔａｂ（エリスロマイシン錠剤粒子）；Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフィソキサゾールアセチルの経口懸濁液）；Ｔａｏ（トロレアンドマイシン）；Ｚｉｔｈｒｏｍａｘ（アジスロマイシン）；及びエリスロマイシン；Ｃｌｅｏｃｉｎ  ＨＣｌ（塩酸クリンダマイシン）；Ｃｌｅｏｔｉｎホスファート（リン酸クリンダマイシン（ｅｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ））；Ｃｏｌｙ−Ｍｙｃｉｎ  Ｍ（コリスチンメタナトリウム）；及びＶａｎｃｏｃｉｎ  ＨＣｌ（塩酸バンコマイシン）；Ａｍｏｘｉｌ（アモキシシリン）；Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ（アモキシシリン／クラブラン酸カリウム）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｃ−Ｒ  ９００／３００（ペニシリンＧベンザチンとペニシリンＧプロカインの懸濁液）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｃ−Ｒ（ペニシリンＧベンザチンとペニシリンＧプロカインの懸濁液）；Ｂｉｃｉｌｌｉｎ  Ｌ−Ａ（ペニシリンＧベンザチン懸濁液）；Ｇｅｏｅｉｌｌｉｎ（カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｃｉｌｌｉｎ）イン���ニルナトリウム）；Ｍｅｚｌｉｎ（無菌メズロシリンナトリウム）；Ｏｍｎｉｐｅｎ（アンピシリン）；Ｐｅｎ−Ｖｅｅ  Ｋ（ペニシリンＶカリウム）；Ｐｆｉｚｅｒｐｅｎ（ペニシリンＧカリウム）；Ｐｉｐｒａｃｉｌ（ピペラシリンナトリウム）；Ｓｐｅｅｔｒｏｂｉｄ（バカンピシリン−ＨＣｌ）；Ｔｉｃａｒ（チカルシリン（ｔｉｅａｒｃｉｌｌｉｎ）二ナトリウム）；Ｔｉｍｅｎｔｉｎ（チカルシリン二ナトリウムとクラブラン酸カリウム）；Ｕｎａｓｙｎ（アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム）；Ｚｏｓｙｎ（ピペラシリンナトリウムとタゾバクタムナトリウム）；及びジクロキサシリンナトリウム；Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖ（テトラサイクリンＨＣｌ）；Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ（デメクロサイクリンＨＣｌ）；Ｄｙｎａｃｉｎ（ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｌｃｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｍｉｎｏｃｉｎ（塩酸ミノサイクリン）；Ｍｏｎｏｄｏｘ（ドキシサイクリン一水和物カプセル剤）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン（ｏｘｙｔｅｔｒａｃｙｌｉｎｅ））；Ｖｅｃｔｒｉｎ（塩酸ミノサイクリン）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎカルシウム（ドキシサイクリンナトリウム）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎヒクラート（ドキシサイクリンヒクラート）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ一水和物（ドキシサイクリン一水和物）；Ｖｉｂｒａ−Ｔａｂｓ（ドキシサイクリン水和物）；Ｄｅｃｌｏｍｙｃｉｎ（デメクロサイクリンＨＣｌ）；Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ（ドキシサイクリン）；Ｄｙｎａｃｉｎ（ミノサイクリン（Ｍｉｎｏｃｙｌｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリンＨＣｌ）；Ａｃｈｒｏｍｙｃｉｎ  Ｖカプセル５（テトラサイクリンＨＣｌ）；Ｌｉｎｃｏ−ｍｙｃｉｎｓ；及びＣｌｅｏｔｉｎ  ＨＣｌ（クリンダマイシンＨＣｌ）；Ａｂｅｌｃｅｔ（アンホテリシンＢ脂質錯体）；ＡｍＢｉｓｏｍｅ（アンホテリシンＢ）；Ａｍｐｈｏｔｅｃ（アンホテリシンＢコレステロールスルファート錯体）；Ａｎｃｏｂｏｎ（フルシトシン）；Ｄｉｆｌｕｃａｎ（フルコナゾール）；Ｆｕｌｖｉｃｉｎ  Ｐ／ガンマ（超微小サイズグリセオフルビン）；Ｆｕｌｖｉｃｉｎ  Ｐ／Ｇ  １６５及び３３０（超微小サイズグリセオフルビン）；Ｇｒｉｆｕｌｖｉｎ  Ｖ（グリセオフルビン）；Ｇａｌｓ−ＰＥＧ（グリセオフルビン（ｇｘｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）超微小サイズ）；Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン）；Ｎｉｚｏｒａｌ（ケトコナゾール）；アンホテリシンＢ；Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（クロトリマゾール）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄｉｆｌｕｃａｎ（フルコナゾール）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｒｍクリーム剤（ミコナゾール）；Ｍｙｃｏｓｔａｌｉｎ  ＣＲＣ  ．ａｍ（ニスタチン）；及びＳｐｏｒａｎｏｘ（イトラコナゾール）；Ａｒａｌｅｎ塩酸塩（クロロキンＨＣｌ）；Ａｒａｌｅｎホスファート（リン酸クロロキン）；Ｄａｔａｐｒｉｍ（ピリメタミン）；Ｌａｄａｍ（メフロキンＨＣｌ）；及びＰｌａｑｕｅｎｉｌ（硫酸ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｏｑｎｉｎｅ））；Ｃａｐａｓｔａｔスルファート（硫酸カプレオマイシン）；Ｍｙａｍｂｕｔｏｌ（塩酸エタンブトール）；Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ（リファブチンカプセル剤）；��ｙｄｒａｚｉｄ（イソニアジド注射剤）；Ｐａｓｅｒ（アミノサリチル酸）；Ｐｒｉｆｉｉｎ（リファペンチン）；Ｐｙｒａｚｉｎａｍｉｄｅ錠剤（ピラチナミド）；Ｒｉｆａｄｉｎ（リファンピンカプセル剤）；Ｒｉｆａｄｉｎ  ＩＶ（リファンピン注射剤）；Ｒｉｆａｍａｔｅ（リファンピンとイソニアジド）；Ｒｉｆａｔｅｒ（リファンピン、イソニアジド及びピラチナミド）；Ｓｅｒｏｍｙｃｉｎ（シクロセリンカプセル剤）；硫酸ストレプトマイシン；Ｔｉｃｅ  ＢＣＧ（ＢＣＧワクチン）；シクロセリン（ｓｅｒｏｍｙｃｉｎカプセル剤）；Ｕｒｉｓｅｄ（メテナミン）；及びＴｒｅｃａｔｏｒ−ＳＣ（エチオナミド錠剤）；Ａｌｆｅｒｏｎ  Ｎ（インターフェロンアルファ−ｎ３）；Ｃｒｉｘｉｖａｎ（硫酸インジナビル）；Ｃｙｔｏｖｅｎｅ（ガンシクロビル）；Ｃｙｔｏｖｅｎｅ−ＩＶ（ガンシクロビルナトリウム）；Ｅｐｉｖｉｒ（ラミブジン）；Ｆａｍｖｉｒ（ファムシクロビル）；Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（リマンタジンＨＣｌ）；Ｆｏｓｃａｖｉｒ（フォスカルネット（ｆｏｓｃａｍｅｔ）ナトリウム）；Ｈｉｖｉｄ（ザルシタビン）；Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（インターフェロンアルファ−２ｂ）；Ｉｎｖｉｒａｓｅ（サキナビルメシラート）；Ｎｏｒｖｉｒ（リトナビル）；Ｒｅｂｅｔｒｏｌ（リバビリン）とイントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ）を含むＲｅｂｅｔｒｏｎ併用療法；Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（デラビルジンメシラート）；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（ジドブジン（ｚｉｄｕｖｕｄｉｎｅ））；Ｒｅｔｒｏｖｉｒ  ＩＶ（ジドブジン）；Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（アマンタジンＨＣｌ）；Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）；Ｖａｌｔｒｅｘ（バラシクロビルＨＣｌ）；Ｖｉｄｅｘ（ジダノシン）；Ｖｉｒａｃｅｐｔ（ネルフィナビル（ｎｅｌｆｍａｖｉｒ）メシラート）；Ｖｉｒａｍｕｎｅ（ネビラピン）；Ｖｉｒａｚｏｌｅ（リバビリン）；Ｖｉｓｔｉｄｅ（シドフォビル）；Ｚｅｒｉｔ（スタブジン（ｄ４Ｔ））；Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌシロップ剤（アマンタジンＨＣｌ）；Ｃｏｍｂｉｖｉｒ錠剤（ラミブジン（ｌａｍｉｄｕｖｉｎｅ））；及びＺｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄａｒａｐｒｉｍ（ピリメタミン）；Ｆｌａｇｙｌ  ３７５（メトロニダゾール）；Ｆｌａｇｙｌ  ＥＲ錠剤（メトロニダゾール）；Ｆｌａｇｙｌ  Ｉ．Ｖ．（メトロニダゾール）；Ｆｕｒｏｘｏｎｅ（フラゾリドン）；Ｍｅｐｒｏｎ（アトバコン）；及びＮｅｕｔｒｅｘｉｎ（トリメトレキセート（ｔｆｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）グルクロナート）；Ｃｉｐｒｏ（シプロフロキサシンＨＣｌ）；Ｆｌｏｘｉｎ（オフロキサシン）；Ｌｅｖａｑｕｉｎ（レボフロキサシン）；Ｍａｚａｑｕｉｎ（ロメフロキサシン（ｌｏｍｅｆｉｏｘａｃｉｎ）ＨＣｌ）；Ｎｏｒｏｘｉｎ（ノルフロキサシン）；Ｐｅｎｅｔｒｅｘ（エノキサシン）；Ｒａｘａｒ（グレパフロキサシンＨＣｌ）；Ｔｒｏｖａｎ（トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｉｏｘａｃｉｎ）メシラート）；及びＺａｇａｍ（スパルフロキサシン）；Ｂａｃｔｒｉｍ．（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｂａｃｔｒｉｍ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾールのダブルストレングス）；Ｐｅｄｉａｚｏｌｅ（エ��ルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル）；Ｓｅｐｔｒａ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｓｅｐｔｒａ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；コトリモキサゾール、スルファジアジン、Ｂａｔｔｒｉｍ  Ｉ．Ｖ．注入剤（スルファメトキサゾール）；スルファピリジン及びＰｅｄｉａｚｏｌｅ（エチルコハク酸エリスロマイシンとスルフイソキサゾールアセチル）；Ｆｕｒａｄａｎｔｉｎ（ニトロフラントイン）；Ｍａｃｒｏｂｉｄ（ニトロフラントイン一水和物微結晶）；Ｍａｃｒｏｄａｎｔｉｎ（ニトロフラントイン微結晶）；Ｍｏｎｕｒｏｌサシェ（ホスホマイシントロメタミン）；ＮｅｇＧｒａｍカプレット（ナリジキシン酸）；Ｓｅｐｔｒａ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｓｅｐｔｒａ  ＤＳ（トリメトプリムとスルファメトキサゾール）；Ｕｒｉｓｅｄ（防腐剤メテナミン、メチレンブルー、サリチル酸フェニル、安息香酸及び副交感神経遮断薬（硫酸アトロピン）ヒヨスチアミンの組み合わせ）；（オキシテトラサイクリンＨＣｌ、スルファメチゾール及びフェナゾピリジンＨＣｌ）；（マンデル酸メテナミン）；Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）；眼用Ｃｈｌｏｒｏｍｙｃｅｔｉｎ（クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒａｍｐｈｅｎｉｃａｌ））；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ（ネオマイシンと硫酸ポリミキシン［３と酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤）；Ｉｌｏｔｙｃｉｎ（エリスロマイシン眼軟膏剤）；ＮｅｏＤｅｃａｄｒｏｎ（硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム）；Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（トリメトプリムと硫酸ポリミキシン（ｐｏｌｙｔｈｙｘｉｎ）［３の点眼剤）；Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ（オキシテトラサイクリンＨＣｌと酢酸ヒドロコルチゾン）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン）；及びＴｏｂｒａＤｅｘ（トブラマイシンとデキサメタゾンの眼懸濁液及び軟膏剤）；Ｖｉｔａ−Ａ眼軟膏剤、（ビダラビン（ｖｉｄａｔａｂｉｎｅ））；（ノルフロキサシン点眼剤；Ｃｉｌｏｘａｎ点眼剤及び軟膏剤（シプロフロキサシンＨＣｌ）；及びＯｃｕｆｌｏｘ点眼剤（オフロキサシン）、Ｂｌｅｐｈａｍｉｄｅ眼軟膏剤（スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン）；及びＢｌｅｐｈａｍｉｄｅ眼懸濁液（スルファセタミドナトリウムと酢酸プレドニゾロン（ｐｒｅｄｒｄｓｏｌｏｎｅ））；Ａ／Ｔ／Ｓ（エリ
スロマイシン）；Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（ムピロシン）；Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ（エリスロマイシン−過酸化ベンゾイル局所ゲル）；Ｂｅｔａｄｉｎｅ（ポビドン−ヨウ素（ｏｄｉｎｅ））；Ｃｌｅｏｔｉｎ  Ｔ（リン酸クリンダマイシン局所液剤）；Ｃｌｉｎｄｅｔｓ（リン酸クリンダマイシン綿撒糸）；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｆｉｎ（ネオマイシン、硫酸ポリミキシンＢ及び酢酸ヒドロコルチゾンのクリーム剤）；Ｅｍｇｅｌ（エリスロマイシン）；Ｅｒｙｃｅｔｔｅ（エリスロマイシン局所液剤）；Ｇａｒａｍｙｃｉｎ（硫酸ゲンタマイシン）；Ｋｌａｒｏｎ（ナトリウムスルファセタミドローション剤）；Ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ（ニスタチンクリーム剤）；Ｔｈｅｒａｍｙｃｉｎ  Ｚ（エリスロマイシン局所液剤）；Ｔ−Ｓｔａｔ（エリスロマイシン）；クロロマイセチン（クロラムフェニコール眼軟膏剤）；Ｃｏｒｔｉｓｐｏｒｉｎ（ネオマイシン及び硫酸ポリミキシンＢ、バシトラシン亜鉛及びヒドロコルチゾン眼軟膏剤）；Ｉｌｏｔｙｃｉｎ（エリスロマイシン）；ＮｅｏＤｅｅａｄｒｏｎ（硫酸ネオマイシン−リン酸デキサメタゾンナトリウム）；Ｐｏｌｙｔｒｉｍ（トリメトプリム及び硫酸ポリミキシンＢ）；Ｔｅｒｒａ−Ｃｏｒｔｒｉｌ（オキシテトラサイクリンＨＣｌと酢酸ヒドロコルチゾン）；Ｔｅｒｒａｍｙｃｉｎ（オキシテトラサイクリン）；Ｅｘｅｌｄｅｒｍ（硝酸スルコナゾール）；ファンギゾン（アンホテリシンＢ経口懸濁液剤）；Ｌａｍｉｓｉｌ（塩酸テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）クリーム剤）；Ｌｏｐｒｏｘ（シクロピロクスオラミン）；Ｌｏｔｒｉｍｉｎ（クロトリマゾール）；Ｌｏｔｒｉｓｏｎｅ（クロトリマゾールとジプロピオン酸（ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）ベタメタゾン）；Ｍｅｎｔａｘ（ブテナフィンＨＣｌ）；Ｍｏｎｉｓｔａｔ−Ｄｅｎｎ（硝酸ミコナゾール）；Ｍｙｃｅｌｅｘ（クロトリマゾール）；Ｍｙｃｏｓｔａｔｉｎ（ニスタチン）；Ｎａｆｆｉｎ（ナフチフィン（ｎａｔｔｉｆｉｎｅ）ＨＣｌ）；Ｎｉｚｏｒａｌケトコナゾール（Ｏｃｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）；Ｎｙｓｔｏｐ（ニスタチン）；Ｏｘｉｓｔａｔ（硝酸オキシコナゾール）；Ｓｅｌｓｕｎ  Ｒｘ（２．５％硫化セレンローション剤）；及びＳｐｅｃｔａｚｏｌｅ（硝酸エコナゾール）；Ｄｅｎａｖｉｒ（ペンシクロビルクリーム剤）；及びＺｏｖｉｒａｘ（アシクロビル）；Ｂｅｎｚａｓｈａｖｅ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；Ｂｅｔａｄｉｎｅ（ポビドン−ヨウ素）；Ｂｅｔａｓｅｐｔ（グルコン酸クロルヘキシジン）；Ｃｅｔａｐｈｉｌ（石鹸代替品）；Ｃｌｏｒｐａｃｔｉｎ  ＷＣＳ−９０（ナトリウムオキシクロロセン）；Ｄａｐｓｏｎｅ錠剤（ダプソン）；Ｄｅｓｑｕａｍ−Ｅ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；Ｄｅｓｑｕａｍ−Ｘ（過酸化ベンゾイル）；Ｈｉｂｉｃｌｅｎｓ（グルコン酸クロルヘキシジン）；Ｈｉｂｉｓｔａｔ（グルコン酸クロルヘキシジン（ｅｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ））；Ｉｍｐｒｅｇｏｎ（テトラクロロサリチルアニリド２％）；ＭｅｔｒｏＣｒｅａｍ（メトロニダゾール）；ＭｅｔｒｏＧｅｌ（メトロニダゾール）；Ｎｏｒｉｔａｔｅ（メトロニダゾール）；ｐＨｉｓｏＨｅｘ（ヘキサクロロフェン洗浄剤）；Ｓｕｌｆａｃｅ���−Ｒ（ナトリウムスルファセタミド１０％と硫黄５％）；Ｓｕｌｆａｍｙｌｏｎ（酢酸マフェニド（ｍａｔｅｒｆｉｄｅ））；Ｔｆｉａｚ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ））；及びＶａｎｏｘｉｄｅ−ＨＣ過酸化ベンゾイル（Ｃｏｅｎｚｏｙｌ）ヒドロコルチゾン）；Ａｃｔｉｃｉｎ（ペルメトリン）；Ｅｌｉｍｉｔｅ（ペルメトリン）；Ｅｕｒａｘ（クロタミトン）；Ｅｆｕｄｅｘ（フルオロウラシル）；Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘが挙げられる。
【０１５７】
薬剤組成物
ヒトを含めた宿主は、活性化合物又は薬剤として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩の有効量を薬剤として許容される担体又は希釈剤の存在下で患者に投与することによって治療することができる。活性な材料は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下又は局所によって、液体又は固体の形態で投与することができる。
【０１５８】
（グラム陰性菌などの）細菌感染症の治療用化合物の随意選択による用量は約１から５０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は１から２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、より一般的には０．１から約１００ｍｇ／キログラムレシピエント体重／日である。薬剤として許容される塩及びプロドラッグの有効投与量範囲は、送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。塩又はプロドラッグがそれ自体で活性を示す場合には、有効投与量は、塩若しくはプロドラッグの重量を用いて上記のように推算することができ、又は当業者に公知の他の手段によって推算することができる。
【０１５９】
場合によっては、活性化合物のピーク血しょう中濃度が約０．２から７０Ｍ、例えば、約１．０から１０ｕＭになるように活性成分を投与すべきである。これは、例えば、食塩水中でもよい、０．１から５％活性成分溶液の静脈内注射によって実施することができ、又は活性成分のボーラスとして投与することができる。薬物組成物中の活性化合物濃度は、薬物の吸収速度、失活速度及び排せつ速度並びに当業者に公知の他の因子によって決まる。さらに、任意特定の対象に対して、具体的投与計画は、個々の必要性に従って、また、組成物投与者又は組成物投与管理者の専門的判断に従って、調節すべきであり、本明細書に記載する濃度範囲は単なる例示にすぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものではないことを理解されたい。活性成分は、一括投与することができ、又はさまざまな間隔で投与されるいくつかの小さな用量に分割することができる。
【０１６０】
化合物は、単位剤形当たり活性成分７から３０００ｍｇ又は７０から１４００ｍｇを含む剤形を含めて、ただしこれらだけに限定されない任意の適切な単位剤形で都合よく投与される。５０から１０００ｍｇの投与量が選択される。
【０１６１】
活性化合物は、当分野で利用可能な、薬剤として許容される担体中で投与することができ、選択した投与経路によって投与することができる。薬剤組成物は、調製し、包装し、又は例えば、経口、静脈内、筋肉内、局所、皮下、直腸、膣、非経口、肺、鼻腔内、頬、眼、別の投与経路など１つ以上の投与経路に適切であり得るさまざまな剤形で販売することができる。活性材料は、液体又は固体の形で投与することができる。企図される他の剤形としては、射出（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ）ナノ粒子、リポソーム調製物、活性成分を含む再封された赤血球、免疫学に基づく剤形などが挙げられる。
【０１６２】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することができる。活性化合物又はその塩の溶液は、無毒の界面活性剤が混合されていてもよい、水又は食塩水中で調製することができる。分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、これらの混合物及びオイル中で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【０１６３】
注射又は注入に適切な医薬剤形としては、リポソーム中に封入されていてもよい、無菌注射又は注入用の液剤又は分散液剤を即座に調製できるようになされた、活性成分を含む無菌水溶液剤又は分散液剤、無菌散剤などが挙げられる。最終剤形は、製造及び貯蔵条件下で無菌で、流動性で、安定であってもよい。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル及びこれらの適切な混合物を含む、溶媒又は液体分散媒とすることができる。
【０１６４】
経口治療投与の場合、活性化合物は、１種類以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウェーハ剤などの剤形で使用することができる。かかる組成物及び調製物は少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含む。組成物及び調製物の割合が所与の単位剤形重量の例えば約０．１％からほぼ１００％まで変わり得ることは言うまでもない。治療上有用であるかかる組成物中の活性化合物量は、投与後に有効投与量レベルが得られる量である。
【０１６５】
錠剤、トローチ剤、ピル剤、カプセル剤などは、微結晶セルロース、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトースなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、ｐｒｉｍｏｇｅｌなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動化剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、冬緑油、サクランボ香味料などの香味料；及びエンフューヴィルタイド（ｅｎｖｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））などのペプチド抗菌剤の１種類以上を含むこともできる。単位剤形がカプセル剤であるときには、単位剤形は、上記タイプの材料に加えて、植物油、ポリエチレングリコールなどの液体担体を含むことができる。さまざまな他の材料が剤皮として存在することができ、又は固形単位剤形の物理的形態を変更するために存在することができる。
【０１６６】
一実施形態においては、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル送達系を含めて、制御放出製剤など、該化合物が体から急速に排出されるのを防止する担体と一緒に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸（ｐｏｌｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製方法は当業者に明白である。これらの材料は、市販品をＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することもできる。
【０１６７】
他の製剤も開発することができる。例えば、化合物をリポソーム懸濁液（感染細胞を標的とした、細菌抗原に対するモノクローナル抗体を含むリポソーム）として投与することができる。リポソーム懸濁液は、当業者に公知の方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載の方法によって調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（ａｒａｃｈａｄｏｙｌ）ホスファチジルコリン、コレステロールなどの）さまざまな脂質中で調製することができる。
【０１６８】
本発明の薬剤組成物は、直腸投与に適切な剤形で調製し、包装し、又は販売することができる。かかる組成物は、例えば、坐剤、保留浣腸製剤及び直腸又は結腸洗浄液剤の形態とすることができる。本発明の薬剤組成物は、膣投与に適切な製剤として調製し、包装し、又は販売することもできる。かかる組成物は、例えば、坐剤、タンポン、圧注製剤、膣洗浄液剤などの膣に挿入可能な含浸又は被覆材料の形とすることができる。
【０１６９】
本発明の薬剤組成物は、口腔を介した肺投与に適切な製剤として調製し、包装し、又は販売することができる。かかる製剤は、活性成分を含む直径約０．５から約７ナノメートル又は約１から約６ナノメートルの乾燥粒子を含むことができる。かかる組成物は、好都合には投与用乾燥粉体の剤形である。この乾燥粉体は、粒子を含むことができ、粒子の少なくとも９８重量％は直径が０．５ナノメートルを超え、数量で少なくとも９５％の粒子は直径７ナノメートル未満である。典型的には、粒子の少なくとも９５重量％は直径が１ナノメートルを超え、数量で少なくとも９０％の粒子は直径が６ナノメートル未満である。活性成分は、例えば平均直径が約０．１から約２００ナノメートルである、溶液の液滴又は懸濁液の液滴の剤形とすることもできる。
【０１７０】
肺送達に有用であると本明細書に記載した製剤は、本発明の薬剤組成物の鼻腔内送達にも有用である。鼻腔内投与に適切な別の製剤は、活性成分を含む平均粒子約０．２から５００マイクロメータの粗粉体である。
【０１７１】
本発明の薬剤組成物は、眼投与に適切な剤形で調製し、包装し、又は販売することができる。局所投与の場合、本発明の化合物は純粋な形、すなわち、液体として適用することができる。しかし、典型的には、本化合物は、組成物又は製剤として、皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて皮膚投与される。有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体などが挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、グリコール、これらの２種類以上の混合物などが挙げられる。本発明の化合物は、無毒の界面活性剤を場合によっては用いて、有効なレベルで溶解又は分散させることができる。芳香剤、追加の抗菌剤などのアジュバントは、諸特性を所与の用途に対して最適化するために添加することができる。生成した液体組成物は、吸収剤パッドを用いて適用することができ、包帯若しくは他の手当用品に含浸させるために使用することができ、又はポンプ型噴霧器若しくはエアゾール噴霧器を用いて患部に噴霧することができる。
【０１７２】
本発明の化合物／組成物は、制御放出製剤として投与してもよい。制御放出製剤は、分解性ポリマー、非分解性ポリマー、ヒドロゲル、ガノゲル（ｇａｎｏｇｅｌ）又は活性薬剤の生体吸収、半減期若しくは生分解を改変する他の物理構築体とすることができる。制御放出製剤は、患部に内部から、又は外部から、塗布又は適用する材料とすることができる。一実施形態においては、本発明は生分解性ボーラス又は移植片を提供する。適切に選択された造影剤（ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含む制御放出製剤は、移植された器官又は組織を被覆して拒絶を防止するために使用することができる。或いは、感染の恐れがある部位の近傍に移植又は適用することができる。
【０１７３】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、改質セルロース、改質無機材料などの増粘剤も、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げられるペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成するために、液体担体と一緒に使用することができる。
【０１７４】
化合物又は薬剤として許容されるそのプロドラッグ若しくは塩は、他のヌクレオシド化合物を含めて、抗生物質、抗真菌、抗炎症剤、他の抗菌薬など、所望の作用を損なわない他の活性な材料又は所望の作用を補う材料と混合することもできる。非経口、皮内、皮下又は局所適用用の溶液又は懸濁液は、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコール、メチルパラベンなどの抗菌剤（ａｎｔｉａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔ）；アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩などの緩衝剤及び塩化ナトリウム、デキストロースなどの張性調節剤を含むことができる。親（ｐａｒｅｎｔａｌ）調製物は、ガラス製又はプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与バイアルに封入することができる。静脈投与する場合には、有用な担体は生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＳ）である。
【０１７５】
一実施形態においては、活性化合物は、移植片及びマイクロカプセル送達系を含めて、制御放出製剤など、該化合物が体から急速に排出されるのを防止する担体と一緒に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製方法は当業者に明白である。これらの材料は、市販品をＡｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手することもできる。
【０１７６】
ローション剤などの液体組成物中の化合物濃度は、例えば、約０．１％から約９５重量％又は約０．５％から約２５重量％である。ゲル、粉体などの半固体又は固体組成物中の濃度は、例えば、約０．１％から１００重量％又は約０．５％から約５重量％である。静脈内注射、皮下、筋肉内若しくは局所投与、注入、摂取又は坐剤の単回投与は一般に約０．００１から約５０００ｍｇであり、成体の場合、約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇのレベルになるように１日約１回から約３回投与する。
【０１７７】
本発明は、宿主における（グラム陰性菌などの）細菌の自己複製を阻止するのに有効な量の、本明細書に開示する１種類以上の化合物又はその任意の組み合わせ又はその塩も含む。本化合物は、細胞内での細菌複製を阻止するのに、又は細胞外細菌を中和（すなわち不活性化）するのに、有用となり得る。
【０１７８】
本明細書では、宿主における細菌複製の阻止とは、宿主における細菌負荷を、本化合物を投与しなかった以外は同一の宿主における細菌負荷レベルよりも低いレベルに減少させることを意味する。哺乳動物における細菌負荷は、本化合物を投与しなかった以外は同一の哺乳動物よりも約１から１２  ｌｏｇ１０以上減少させることができる。哺乳動物における細菌負荷は、当分野で公知のいくつかの方法によって、例えば、哺乳動物から組織又は体液試料を採取し、その中に含まれる哺乳動物細菌成分量を、本質的に免疫学的、生化学的又は分子生物学的であり、当業者に周知であり、本明細書に記載する技術を用いて評価することによって、評価することができる。細胞内の細菌複製の阻止は、哺乳動物における細菌負荷を評価するのに使用するアッセイと類似又は同一のアッセイによって評価される。
【０１７９】
本発明は、本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩又は薬剤組成物を宿主に投与して（グラム陰性菌などの）細菌による感染症を治療するためのキットも含む。典型的には、宿主はヒトである。キットは、本発明の１種類以上の化合物又はその組み合わせを含み、場合によっては取り扱い説明書を含んでいてもよい。取り扱い説明書には、本明細書に記載する投与経路のいずれかによって哺乳動物に本組成物を外膜（ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌｌｙ）投与することが記載されている。別の実施形態においては、このキットは、哺乳動物に本化合物を投与する前に本発明の組成物を溶解又は懸濁させるのに適切な（一般に無菌）溶媒を含む。
【０１８０】
（実施例）
融点は、Ｍｅｌ−ｔｅｍｐ  ＩＩ実験装置によって測定し、補正しなかった。核磁気共鳴スペクトルをＧＥ  ３００  Ｐｌｕｓ（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００（４００ＭＨｚ）及びＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ６００（６００ＭＨｚ）分光計によって得た。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナルは、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｂｓ又はｂｒｓ（広い一重項）、ｄｄ（二重項の二重項）及びｍ（多重項）によって示す。ＵＶスペクトルをＢｅｃｋｍａｎ  ＤＵ  ６５０分光光度計によって得た。質量スペクトルをＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｉｎｃ．  Ａｕｔｏｓｐｅｃ  Ｈｉｇｈ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ二重収束型（ＥＢＥ）質量分析計によって測定した。赤外スペクトルをＮｉｃｏｌｅｔ  ５１０  ＦＴ−ＩＲ分光計によって得た。全反応をＡｎａｌｔｅｃｈ、２００ｍｍシリカゲルＧＦプレートを用いた薄層クロマトグラフィーによって監視した。無水１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＴＨＦを、４Ａモレキュラーシーブにより脱水して得た。略語：
ＡＣＮ：  アセトニトリル
ＤＣＥ：  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：  ジクロロメタン
ＤＤＱ：  ジクロロジシアノキノン
ＤＩＥＡ：  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩ  Ｈ２Ｏ：  脱イオン水
ＤＭＡＰ：  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＢ：  １，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン
ＬＡＨ：  水素化アルミニウムリチウム
ＬＨＭＤＳ：  リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｐｄ／Ｃ：  炭素担持パラジウム
ＰＮＢ：  ｐ−ニトロベンジル
ＰＴＳＡ：  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
ＴＢＡＦ：  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ：  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ：  トリエチルアミン
ＴＥＳ：  トリエチルシリル
ＴＦＡ：  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：  薄層クロマトグラフィー
ＴＢＤＰＳ：  ｔ−ブチルジフェニルシリル
【０１８１】
カルバペネム中間体（ＣＰＩ）５の調製
カルバペネム中間体（ＣＰＩ）５を図３の合成スキームに従って調製した。プロセスの第一段階において、ベンジルプロピオナートをイソブトキシカルボニルオキシ酢酸メチルエステルと溶媒中でＬＤＡの存在下、低温で反応させると、ケトエステルＡが生成する。次いで、ケトエステルＡを（任意の数の公知合成経路によって調製した）アセトキシアゼチジノンＢと溶媒中で接触させ、炭酸ナトリウムを添加する。反応が実質的に完結し、目的のラクタムＣが生成するように、反応物をある温度で一定時間放置する。
【０１８２】
ラクタムＣをＤＭＦなどの溶媒に溶解し、そこに（ＤＩＥＡなどの）適切な塩基及びＴＢＳＯＴｆを添加し、混合物をある温度で一定時間放置する。処理後、ビス−ＴＢＳ−ケトエステルＤを単離する。
【０１８３】
粗製ケトエステルＤを適切な反応器中で酢酸エチルに溶解する。ギ酸及びＰｄ／Ｃなどの触媒を反応器に添加する。脱炭酸反応が完結するように、混合物全体を適切な水素圧力（４０−５０ｐｓｉ（０．２８−０．３４ＭＰａ））で一定時間水素化する。反応混合物をセライト（登録商標）パッドによってろ過し、溶媒を減圧除去する。カラムクロマトグラフィーによって精製して生成物Ｅを単離する。
【０１８４】
次いで、ビス−ＴＢＤＭＳケトラクタムＥを２Ｎ  ＨＣｌのＡＣＮ溶液によって脱シリル化し、標準水溶液処理後に生成物を単離する。粗生成物をＤＣＭなどの溶媒に溶解し、塩化トリエチルシリル及びイミダゾールと室温で数時間（ＴＬＣによって監視して）反応させる。水溶液処理後、Ｏ−ＴＥＳケトラクタムＦを単離し、シリカゲルによって精製した。
【０１８５】
Ｎ−ＰＮＢ，Ｏ−ＴＥＳケトラクタムＧは、ケトラクタムＦを適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下でｐ−ニトロベンジルオキサリルクロライドと反応させることによって生成する。適切な手段（例えばＴＬＣ又はＨＰＬＣ）によって監視して反応が実質的に完結するように混合物を（適切な温度で）一定時間放置する。通常の方法で処理後、中間体Ｇを単離する。
【０１８６】
適切な溶媒中の化合物Ｇの溶液に亜リン酸トリエチルを添加し、ＴＬＣで測定して完結するまで混合物を加熱還流させた。適切な方法によって処理し、精製した後、ＣＰＩ  ５を単離した。
【０１８７】
アミンシリーズ：グラム陰性活性カルバペネムの調製
グラム陰性活性を有する１−β−メチルカルバペネム類似体のアミンシリーズを、他に断らない限り、上記合成方法によって、下記スキーム２に示すように合成した。一般に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３と、ＤＰＰＢ（方法Ａ）又は亜リン酸トリエチル（方法Ｂ）との組み合わせを用いて、一連の第二級アミン（２）をＤＭＦ中で室温でＣＰＩ  ５（図３）とカップリングさせてカップリング中間体３を得た。反応を完結させるために２，６−ルチジン（方法Ｃ）又はＰＴＳＡ（方法Ｄ）を添加する場合もあった。第二級アミンは、市販品を購入するか、又はＮ−Ｂｏｃ保護第一級アミンをさまざまなハロゲン化アルキルによってアルキル化し、続いてＢｏｃ保護基をＴＦＡ／水によりＤＣＭ中で切断することによって調製した。
【０１８８】
一連の中間体３中のＴＥＳ保護基を、トリフリック酸のＩＰＡ／水溶液（ｐＨ２．４、方法Ｅ）を用いて、又は０．０６Ｎ  ＨＣｌのＩＰＡ／ＴＨＦ溶液（方法Ｆ）を用いて、０℃から室温で除去した。
【０１８９】
最後に、標準条件（大気圧のＨ２、５％Ｐｔ／Ｃ、０℃のＴＨＦ／ｉ−ＰｒＯＨ／０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０））を用いて、対応するＰＮＢエステルを水素化することによって、中間体４中のＰＮＢ基を除去した。最終生成物６をＳＰ−２０７樹脂によって精製し、単離した。
【０１９０】
【化６０】
0005408876.tif 000034
【０１９１】
段階１：パラジウムカップリング反応の一般的手順
方法Ａ：
乾燥丸底フラスコに無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、溶媒を撹拌し、２回の窒素／減圧サイクルによって室温で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５１．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＢ（６４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２回の窒素／減圧サイクルによって脱気し、２０分間放置した。適切な第二級アミン（２）（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間、再度減圧脱気した。次いで、ＣＰＩ  ５（５９０．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を２回の窒素／減圧サイクルによって再度脱気し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）室温で１２−３６時間放置した。次いで、溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してカップリング中間体３を収率５０−９８％で得た。
【０１９２】
方法Ｂ：
乾燥丸底フラスコに無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加し、溶媒を撹拌し、２回の窒素／減圧サイクルによって室温で脱気した。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（５１．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰ（ＯＥｔ）３（２４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２回の窒素／減圧サイクルによって脱気し、２０分間放置した。適切な第二級アミン（２）（１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間、再度減圧脱気した。次いで、ＣＰＩ  ５（５９０．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を２回の窒素／減圧サイクルによって再度脱気し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）室温で１２−３６時間放置した。次いで、溶媒を減圧除去し、生成した残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してカップリング中間体３を収率５０−９８％で得た。
【０１９３】
方法Ｃ：
２．６−ルチジン（０．５当量）を試薬２と一緒に添加した以外は、方法Ｂに記載の手順と類似の手順を用いた。
【０１９４】
方法Ｄ：
ＰＴＳＡ（０．５当量）及び４Ａモレキュラーシーブをパラジウム触媒と一緒に添加した以外は、方法Ｂに記載の手順と類似の手順を用いた。
【０１９５】
段階２：ＴＥＳ保護基の一般的除去手順
方法Ｅ：
ｐＨ２．４水溶液／ＩＰＡトリフリック酸原液の調製；トリフリック酸６２０ｕＬをＤＩ  Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＩＰＡ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に添加した。追加のトリフリック酸を滴下してｐＨを２．４に調節した。次いで、ＴＥＳ−中間体３（１００ｍｇ）をトリフリック酸：ＩＰＡ原液水溶液３ｍＬに添加し、生成した混合物を室温で撹拌した。次いで、必要に応じて、トリフリック酸原液を徐々に増やしながら添加することによって反応ｐＨを２．４に調節した。ＴＬＣで測定して完結するまで（約２時間）反応混合物を室温で撹拌し、０．５Ｍリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．０、５−１０ｍＬ）で中和し、生成した混合物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、勾配のついたへキサン／酢酸エチル又は勾配のついた酢酸エチル／メタノールを溶離剤として用いて精製して、アルコール４を収率６７−９２％で得た。
【０１９６】
方法Ｆ：
アルコール４（１００ｍｇ）をＴＨＦ／ＩＰＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、０．０６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加し（１−３ｍＬ、ｐＨを２．４に調節）、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）０℃で２−１８時間放置した。反応物を０．５Ｍリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．０、５−１０ｍＬ）で中和し、生成した混合物をさらに単離又は精製せずに段階３に用いた。
【０１９７】
段階３：ＰＮＢ保護基の一般的除去手順
側枝を備えた丸底フラスコにアルコール中間体４（２００ｍｇ）及びＴＨＦ／ＩＰＡ（３ｍＬ／３ｍＬ）を添加し、生成した混合物を室温で撹拌した。次いで、０．５Ｍリン酸カリウム緩衝水溶液（ｐＨ７．０、６ｍＬ）を添加し、生成した混合物を０℃に冷却した。５％Ｐｔ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加し、反応フラスコに水素風船を取り付け、減圧脱気し、水素を充填した。生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）０℃で４−１４時間放置し、冷酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＤＩ  Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによってろ過した。セライトを冷ＤＩ  Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、層分離させ、水層を冷酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。次いで、水溶液画分を減圧濃縮して有機物を除去し、凍結乾燥させた。粗製材料をＳＰ−２０７樹脂によってＩＰＡ／ＤＩ  Ｈ２Ｏを用いて精製し、カラム画分を１０℃で減圧濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去し、次いで凍結乾燥させて、所望の最終生成物６を綿毛状固体として得た。
【実施例１】
【０１９８】
ＴＥＳ保護シアノエチルアミンＣＰ中間体７
【０１９９】
【化６１】
0005408876.tif 000035
【０２００】
方法Ａ；収率：９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．８；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２０１】
ＰＮＢ保護シアノエチルアミンＣＰ中間体８
【０２０２】
【化６２】
0005408876.tif 000036
【０２０３】
方法Ｅ；収率：７５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．６；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２０４】
シアノエチルアミンＣＰ類似体９
【０２０５】
【化６３】
0005408876.tif 000037
【０２０６】
収率：５０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ４．２２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０５−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例２】
【０２０７】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルアセトアミドＣＰ中間体１０
【０２０８】
【化６４】
0005408876.tif 000038
【０２０９】
方法Ａ；収率；９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１４（１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１０】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルアセトアミドＣＰ中間体１１
【０２１１】
【化６５】
0005408876.tif 000039
【０２１２】
方法Ｅ；収率：７５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２１３】
Ｎ−メチルアセトアミドＣＰ類似体１２
【０２１４】
【化６６】
0005408876.tif 000040
【０２１５】
収率：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ４．２６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例３】
【０２１６】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルアセトアミドＣＰ中間体１３
【０２１７】
【化６７】
0005408876.tif 000041
【０２１８】
方法Ｃ；収率：６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒ  ｓ  １Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２１９】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルアセトアミドＣＰ中間体１４
【０２２０】
【化６８】
0005408876.tif 000042
【０２２１】
方法Ｅ；収率：６０％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２２２】
Ｎ−メチルアセトアミドＣＰ類似体１５
【０２２３】
【化６９】
0005408876.tif 000043
【０２２４】
収率：４６％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２２−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．０；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７，５Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例４】
【０２２５】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルエチルアミンＣＰ中間体１６
【０２２６】
【化７０】
0005408876.tif 000044
【０２２７】
方法Ａ；収率：４８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．７；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２２８】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルエチルアミンＣＰ中間体１７
【０２２９】
【化７１】
0005408876.tif 000045
【０２３０】
方法Ｅ；収率：９３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２３１】
Ｎ−メチルエチルアミンＣＰ類似体１８
【０２３２】
【化７２】
0005408876.tif 000046
【０２３３】
収率：２７％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例５】
【０２３４】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルスルホンアミドＣＰ中間体１９
【０２３５】
【化７３】
0005408876.tif 000047
【０２３６】
方法Ｃ；収率：４３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２９−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２３７】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルスルホンアミドＣＰ中間体２０
【０２３８】
【化７４】
0005408876.tif 000048
【０２３９】
方法Ｅ；収率：６１％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２；３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２４０】
Ｎ−メチルスルホンアミドＣＰ類似体２１
【０２４１】
【化７５】
0005408876.tif 000049
【０２４２】
収率：６８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ４．２５−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｄｄ、Ｊ＝６．０；２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例６】
【０２４３】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルイミダゾールＣＰ中間体２２
【０２４４】
【化７６】
0005408876.tif 000050
【０２４５】
方法Ｃ；収率：４０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５；３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．８；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７１−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１２Ｈ）、０．５５（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２４６】
Ｎ−メチルイミダゾールＣＰ類似体２３
【０２４７】
【化７７】
0005408876.tif 000051
【０２４８】
方法Ｆ；収率：（２２から）３８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例７】
【０２４９】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルグアニジンＣＰ中間体２４
【０２５０】
【化７８】
0005408876.tif 000052
【０２５１】
方法Ｂ；収率：３２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １１．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１９（ｍ、６Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、４Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝５．４；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５２】
Ｎ−メチルグアニジンＣＰ類似体２５
【０２５３】
【化７９】
0005408876.tif 000053
【０２５４】
方法Ｆ；収率：（２４から）２５％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ４．２３（五重項、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．１８（五重項、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例８】
【０２５５】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルチアゾールＣＰ中間体２６
【０２５６】
【化８０】
0005408876.tif 000054
【０２５７】
方法Ａ；収率：７７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２５８】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルチアゾールＣＰ中間体２７
【０２５９】
【化８１】
0005408876.tif 000055
【０２６０】
方法Ｅ；収率：９８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．６；３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６１】
Ｎ−メチルチアゾールＣＰ類似体２８
【０２６２】
【化８２】
0005408876.tif 000056
【０２６３】
収率：５４％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０；３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝６．４；２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例９】
【０２６４】
ＴＥＳ保護ピロリジンＣＰ中間体２９
【０２６５】
【化８３】
0005408876.tif 000057
【０２６６】
方法Ｄ；収率：６９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．２；２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）、０５６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２６７】
ピロリジンＣＰ類似体３０
【０２６８】
【化８４】
0005408876.tif 000058
【０２６９】
方法Ｆ；収率：（２９から）６０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．６７−４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．３；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１０】
【０２７０】
ＴＥＳ保護プロリンアミドＣＰ中間体３１
【０２７１】
【化８５】
0005408876.tif 000059
【０２７２】
方法Ｄ；収率：８５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．３；４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０５５（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７３】
プロリンアミドＣＰ類似体３２
【０２７４】
【化８６】
0005408876.tif 000060
【０２７５】
方法Ｆ；収率：（３１から）２６％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２２−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ、３）、１．２２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１１】
【０２７６】
ＴＥＳ保護ピペラジンＣＰ中間体３３
【０２７７】
【化８７】
0005408876.tif 000061
【０２７８】
方法Ｄ；収率：３７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４−２．９４（ｍ、７Ｈ）、２．８９−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７９】
ピペラジンＣＰ類似体３４
【０２８０】
【化８８】
0005408876.tif 000062
【０２８１】
方法Ｆ；収率：（３３から）５８％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２３−２．８９（ｍ、８Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１２】
【０２８２】
ＴＥＳ保護ピペラジンＣＰ中間体３５
【０２８３】
【化８９】
0005408876.tif 000063
【０２８４】
方法Ｄ；収率：１３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．００（ｍ、５Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８５】
ピペラジンＣＰ類似体３６
【０２８６】
【化９０】
0005408876.tif 000064
【０２８７】
方法Ｆ；収率：（３５から）６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．１８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．８８（ｍ、８Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１３】
【０２８８】
ＴＥＳ保護プロリンアミドＣＰ中間体３７
【０２８９】
【化９１】
0005408876.tif 000065
【０２９０】
方法Ｄ；収率：９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．９；６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．６１（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９１】
ＰＮＢ保護プロリンアミドＣＰ中間体３８
【０２９２】
【化９２】
0005408876.tif 000066
【０２９３】
方法Ｅ；収率：９６％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ０、５．５２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．９；３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．８７（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９４】
プロリンアミドＣＰ類似体３９
【０２９５】
【化９３】
0005408876.tif 000067
【０２９６】
収率：６２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２４−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１４】
【０２９７】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチル−２−ピリジルエチルＣＰ中間体４０
【０２９８】
【化９４】
0005408876.tif 000068
【０２９９】
方法Ａ；収率：８４％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝７．８；１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．０６（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（五重項、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１０．５；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．００（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．７６（３Ｈ）、２．６８−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５７（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３００】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチル−２−ピリジルエチルＣＰ中間体４１
【０３０１】
【化９５】
0005408876.tif 000069
【０３０２】
方法Ｅ；収率：８２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．１；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．０；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０３】
Ｎ−メチル−２−ピリジルエチルＣＰ類似体４２
【０３０４】
【化９６】
0005408876.tif 000070
【０３０５】
収率：８９％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．２；０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｔ、Ｊ＝７．６；２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１５】
【０３０６】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチル−２−ピリジルメチルＣＰ中間体４３
【０３０７】
【化９７】
0005408876.tif 000071
【０３０８】
方法Ａ；収率：６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．６；５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（五重項、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０９】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチル−２−ピリジルメチルＣＰ中間体４４
【０３１０】
【化９８】
0005408876.tif 000072
【０３１１】
方法Ｅ；収率：７０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．６；６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（五重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．９；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１２】
Ｎ−メチル−２−ピリジルメチルＣＰ類似体４５
【０３１３】
【化９９】
0005408876.tif 000073
【０３１４】
収率：７６％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｔ、Ｊ＝７．６；１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１６】
【０３１５】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルピラジンＣＰ中間体４６
【０３１６】
【化１００】
0005408876.tif 000074
【０３１７】
方法Ａ；収率：８７％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（五重項、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．１；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、０．５３（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１８】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルピラジンＣＰ中間体４７
【０３１９】
【化１０１】
0005408876.tif 000075
【０３２０】
方法Ｅ；収率：９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝６．０；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ．３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３２１】
Ｎ−メチルピラジンＣＰ類似体４８
【０３２２】
【化１０２】
0005408876.tif 000076
【０３２３】
収率：６３％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１７】
【０３２４】
ＴＥＳ保護Ｎ−エチル−４−ピリジルメチルＣＰ中間体４９
【０３２５】
【化１０３】
0005408876.tif 000077
【０３２６】
方法Ａ；収率：９２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（五重項、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．１４（ｍ、４Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ、６Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、９Ｈ）、）５９（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３２７】
ＰＮＢ保護Ｎ−エチル−４−ピリジルメチルＣＰ中間体５０
【０３２８】
【化１０４】
0005408876.tif 000078
【０３２９】
方法Ｅ；収率：９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（五重項、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．２；３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、６Ｈ）。
【０３３０】
Ｎ−エチル−４−ピリジルメチルＣＰ類似体５１
【０３３１】
【化１０５】
0005408876.tif 000079
【０３３２】
収率：８１％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．５４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例１８】
【０３３３】
ＴＥＳ保護ピリジルチアゾールＣＰ中間体５２
【０３３４】
【化１０６】
0005408876.tif 000080
【０３３５】
方法Ａ；収率：８３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．８；１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｍ  １Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（五重項、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．２；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．１；３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．６０（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３３６】
ＰＮＢ保護ピリジルチアゾールＣＰ中間体５３
【０３３７】
【化１０７】
0005408876.tif 000081
【０３３８】
方法Ｅ；収率：６９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４；４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３９】
ピリジルチアゾールＣＰ類似体５４
【０３４０】
【化１０８】
0005408876.tif 000082
【０３４１】
収率：３２％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４２】
チオグアニジン類似体６２及び６３の調製
解説：
チオグアニジン置換ＣＰ類似体の以下の２つの実施例をスキーム３に記載の手順によって調製した。アルコール中間体５５及び５８を単離し、標準条件下でその対応するメシラート５６及び５９に転化した。次いで、メシラートを無水ＤＭＦ中でチオ尿素と反応させてＯ−ＴＥＳ、Ｎ−ＰＮＢ保護チオグアニジン中間体５７及び６０を得た。上記２段階プロトコルに従って脱保護を実施した。
【０３４３】
【化１０９】
0005408876.tif 000083
【０３４４】
段階Ｉ：メシラート形成の一般的手順
塩化メタンスルホニル（１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｍｏｌ）を、アルコール中間体５５又は５８（１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下０℃で添加した。反応混合物を（ＴＬＣによって監視して）０℃で１時間、次いで５℃で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶媒を蒸発させて粗製メシラートを得た。これを精製せずに速やかに使用した。
【０３４５】
段階ＩＩ：アミン側鎖によるメシラート置換の一般的手順
新しく調製したメシラート（１．０ｍｍｏｌ）の０℃無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＮ２雰囲気下でチオ尿素（１．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、生成した混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、（ＴＬＣによって監視して）終夜撹拌した。次いで、反応混合物を減圧蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。最後の２つの脱保護段階を上記のように実施した。
【実施例１９】
【０３４６】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルヒドロキシエチルＣＰ中間体５５
【０３４７】
【化１１０】
0005408876.tif 000084
【０３４８】
方法Ａ；収率：７４％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．１９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２  Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．７；３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０．５７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３４９】
ＴＥＳ保護Ｎ−メチルチオグアニジンＣＰ中間体５７
【０３５０】
【化１１１】
0005408876.tif 000085
【０３５１】
収率：５４％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．２１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．１１（ｍ、５Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、９Ｈ）、０５７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３５２】
ＰＮＢ保護Ｎ−メチルチオグアニジンＣＰ中間体６１
【０３５３】
【化１１２】
0005408876.tif 000086
【０３５４】
方法Ｅ；収率：９０％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ９．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５；３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５５】
Ｎ−メチルチオグアニジンＣＰ類似体６２
【０３５６】
【化１１３】
0005408876.tif 000087
【０３５７】
収率：２０％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２０−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【実施例２０】
【０３５８】
ＴＥＳ保護プロリノールＣＰ中間体５８
【０３５９】
【化１１４】
0005408876.tif 000088
【０３６０】
方法Ｄ；収率：６６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４；３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．１；４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．８；２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．００−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．２７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、９Ｈ）、０．５９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６１】
ＴＥＳ保護チオグアニジンＣＰ中間体６０
【０３６２】
【化１１５】
0005408876.tif 000089
【０３６３】
収率：４３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．３３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．９５−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．５８（ｑ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３６４】
チオグアニジンＣＰ類似体６３
【０３６５】
【化１１６】
0005408876.tif 000090
【０３６６】
方法Ｆ；収率：（６０から）１５％；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、４００ＭＨｚ）：δ  ４．２４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．６；２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．４；２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、１＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３６７】
アミン側鎖の合成
サルコシンアミド６４の調製
【０３６８】
【化１１７】
0005408876.tif 000091
【０３６９】
サルコシンアミド塩酸塩の文献に記載されたように、Ｎ−メチルグリシンアミドをメチルアミン及びα−ブロモアセトアミドから調製した（Ｍａｒｖｅｌ，  Ｃ．  Ｓ．；Ｅｌｌｉｏｔｔ，  Ｊ．Ｒ．；Ｂｏｅｔｔｎｅｒ，  Ｆ．Ｅ．；Ｙｕｓｋａ，  Ｈ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９４６，  ６８，  １６８１−１６８６）。
【０３７０】
Ｎ２雰囲気下のブロモアセトアミド（３．７３ｇ、２７ｍｍｏｌ）の０℃無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、内温を５℃未満に維持するようにメチルアミンのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１１５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を（ＴＬＣによって監視して）０−５℃で３時間放置し、次いで室温に加温し、減圧蒸発させた。粗製臭化水素酸塩をメタノールに溶解し、ＮａＯＨのメタノール溶液を用いてｐＨを８−９に調節した。溶媒を減圧除去し、粗製材料を高真空下で乾燥させ、次いでＡＣＮで処理し、数分間撹拌した。不溶性材料をろ過除去し、ＡＣＮで洗浄した（２×１０ｍＬ）。混合ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤−アセトニトリルとそれに続く勾配のついたアセトニトリル／水）によって精製して、所望の生成物６４を収率７５％で得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０３７２】
２−（Ｎ−メチルアミノ）−１−カルボニルエチルスルファミド６５
Ｎ−Ｂｏｃ保護サルコシンをそのＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルとして活性化し、次いでスルファミドと反応させて、脱保護後、所望の生成物６５を得た。
【０３７３】
【化１１８】
0005408876.tif 000092
【０３７４】
段階１
Ｎ−ＢＯＣアミノ酸（１０ｍｍｏｌ）の０℃無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１５ｍｍｏｌ）及び１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温に加温し、（ＴＬＣによって監視して）約２０時間撹拌し、減圧濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（４×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、ヒドロキシスクシンイミドエステルを定量収率で得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ４．２４（ｓ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｓ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０３７６】
段階２
サルコシンのＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（２．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にスルファミド（１．９２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）窒素下で９０°−９５℃で８時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸発させた。残渣を高真空下で乾燥させ、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。生成した溶液を（ＴＬＣによって監視して）水で十分洗浄し、混合有機物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して粗製材料を得た。高真空下で乾燥後、材料を酢酸エチル及びへキサンからすりつぶし、不溶性材料をろ過除去した。ろ液を減圧濃縮し、残留固体をエチルエーテルで洗浄し、ＤＣＭに溶解し、へキサンを添加して生成物を沈殿させた。
【０３７７】
収率：７０％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ６．６０−６．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、９Ｈ）。
【０３７８】
段階３
Ｂｏｃ保護アミン（１．０ｍｍｏｌ）の０℃  ＤＣＭ（２−５ｍＬ）撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（９５％水溶液、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。揮発性物質を減圧蒸発させ、残渣をエチルエーテルで２回処理し、濃縮して、対応するアミンＴＦＡ塩を得た。塩をメタノールに溶解し、ＮａＯＨのメタノール溶液で処理し（ｐＨを８−９に調節）、濃縮した。残留固体を酢酸エチルと水に分配させ、層を分離し、有機層を脱水し、濃縮して、所望の生成物を定量収率で得た。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。
【０３８０】
Ｎ−メチル−Ｎ’−ＰＮＢエチレンジアミン６６
【０３８１】
【化１１９】
0005408876.tif 000093
【０３８２】
合成は、Ｎ−メチルエチレンジアミン中の２個のアミン基の選択的な保護を含み、すなわち、最初にエチルトリフルオロアセタートで、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートで保護し、続いてトリフルオロアセチル基を除去し、このアミンとクロロギ酸ｐ−ニトロベンジルを反応させた。合成の最後にＢｏｃ保護基を除去する。
【０３８３】
段階１及び２
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンの調製に使用する手順は、文献（Ｍａｒｔｉｎｓ，  Ｅ．Ｔ．；Ｂａｒｕａｈ，  Ｈ．；Ｋｒａｍａｒｃｚｙｋ，  Ｊ．；Ｓａｌｕｔａ，  Ｇ．；Ｄａｙ，  Ｃ．Ｓ．；Ｋｕｃｅｒａ，  Ｇ．Ｌ．；Ｂｉｅｒｂａｃｈ，  Ｕ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ４４９２−４４９６）に記載のものと類似のものであった。
【０３８４】
段階３
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（１．３９ｇ、８．０ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．０５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の０℃無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液にクロロギ酸ｐ−ニトロベンジル（１．７５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を５−１０分間滴下した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、（ＴＬＣによって監視して）終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望のＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−ＰＮＢ保護中間体を収率７３％で得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
【０３８６】
段階４
側鎖６６を標準ＴＦＡ脱保護反応条件によって調製し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０３８７】
収率；定量；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０３８８】
Ｎ−メチル−Ｎ’−（アミノスルホニル）エチレンジアミン６７
【０３８９】
【化１２０】
0005408876.tif 000094
【０３９０】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミンを還流ジオキサン中で過剰のスルファミドで処理し、続いてＮ−Ｂｏｃを脱保護することによってこの側鎖を調製した。
【０３９１】
段階１
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）とスルファミド（１．１ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を（ＴＬＣによって監視して）Ｎ２雰囲気下で還流させながら撹拌した。次いで、混合物をろ過して不溶性材料を除去し、ろ液を減圧濃縮し、酢酸エチルで処理した。不溶性材料を再度ろ過除去し、ろ液を減圧濃縮して所望の生成物を収率９６％で得た。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ５．９１（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
【０３９３】
段階２
収率：９１％；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：６．６２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）  ２．８０（ｓ、３Ｈ）。
【０３９４】
１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］イミダゾール６８
【０３９５】
【化１２１】
0005408876.tif 000095
【０３９６】
１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル］イミダゾールを２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ（ａｍｏｎｏ））エタノールのメシラートから合成した。このメシラートをＬｉＨＭＤＳの存在下でイミダゾールと反応させた。出発材料は、文献（Ｙａｄａｒ，  Ｖ．Ｋ．；Ｇａｎｅｓｈ  Ｂａｂｕ，  Ｋ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ６９，  ５７７−５８０）に記載の手順に従って、Ａｌ２Ｏ３の存在下でアミノ基をＢｏｃ−無水物で選択的に保護することによって調製した。
【０３９７】
１−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）エチル］イミダゾールの調製
Ｎ２雰囲気下で−３０℃のイミダゾール（１．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍへキサン溶液、１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。反応混合物を−３０℃で４０分間撹拌した。この混合物に、（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）エタノール、塩化メシル及びＤＩＥＡ、（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）から新しく調製した）２−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノ）エタノール由来のメシラートのＤＭＦ（６ｍＬ）溶液をシリンジによって添加した。生成した混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで（ＴＬＣによって監視して）室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を減圧濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望のＢｏｃ保護アミンを収率５４％で得た。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６０及び６．５７（ｓ＋ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４０及び２．２８（ｓ＋ｓ、３Ｈ）、１．１０及び１．０５（ｓ＋ｓ、９Ｈ）。
【０３９９】
段階２：イミダゾール６８の調製
収率：８３％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４００】
Ｎ−メチルアミノエチル−Ｎ’，Ｎ”−ビス−ＰＮＢ−オキシカルボニル−グアニジン６９
【０４０１】
【化１２２】
0005408876.tif 000096
【０４０２】
ビス−ＰＮＢ−保護１Ｈ−ピラゾール−カルボキサミジンからピラゾールを置換し（上記）、続いてＢｏｃ保護基を除去することによってこの側鎖を調製した。
【０４０３】
段階１：  Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアミノエチル−Ｎ’，Ｎ”−ビス−ＰＮＢグアニジン
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルエチレンジアミン（６２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にビス−ＰＮＢ保護ピラゾール−１−カルボキサミジン（７５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）室温で３日間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して所望のＢｏｃ保護アミンを収率５０％で得た。
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１１．７０（ｓ．１Ｈ）、８．４７及び８．３５（ｓ＋ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
【０４０５】
段階２：アミン６９
収率：８９％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：１１．６３（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）
２−（Ｎ−メチルアミノメチル）チアゾール７０
【０４０６】
【化１２３】
0005408876.tif 000097
【０４０７】
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）及び４Ａモレキュラーシーブを含むフラスコにメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ４（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び２−チアゾールカルボキシアルデヒド（０．４５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。完了後、反応混合物をろ過してＮａ２ＳＯ４及びモレキュラーシーブを除去し、ろ液を減圧濃縮した。粗製イミンを無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．２２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、（ＴＬＣによって監視して）室温で数時間放置した。次いで、反応混合物を水（８ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を塩水で処理し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、混合有機層を脱水し、減圧蒸発させて所望の生成物を収率６９％で得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．６９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ０、４．０６（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０４０９】
２−［（アミノスルホニル）アミノメチル］ピペラジン７１
【０４１０】
【化１２４】
0005408876.tif 000098
【０４１１】
合成は、１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸アミドの調製、ＬＡＨを用いたアミドからアミンへの還元、アミンからスルホンアミドへの転化、及びビス−ベンジル保護基の脱保護を含む。
【０４１２】
段階１：１，４−ジベンジル（Ｄｉｂｅｎｚｙ）ピペラジン−２−カルボン酸アミド
この化合物を文献（Ｂｕｔｔｓ，  Ｃ．Ｐ．；Ｊａｚｄｚｙｋ，  Ｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕ．  ２００３，  （１３）  １５３０−１５３１）に記載の手順に従って収率７５％で調製した。
【０４１３】
段階２：１，４−ジベンジル−２−アミノメチル−ピペラジン
ＬＡＨ（０．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌懸濁液に１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−カルボン酸アミド（４．０ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を（ＴＬＣによって監視して）還流させながら２０時間撹拌した。撹拌混合物を氷浴で冷却し、ロッシェル塩（６ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、懸濁液をシリカゲルパッド（２０ｍｍ）上に注いだ。セライトを１％ＮＨ４ＯＨを含む１５％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で洗浄し（３×５０ｍＬ）、シリカゲルパッドを通して溶出させた。溶離剤を減圧濃縮して所望の生成物を収率９９％で得た。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．３２−７．３１（ｍ、１０Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２及び３．４７（ＡＢｑ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２；５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．６９（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．１６（ｍ、３Ｈ）。
【０４１５】
段階３：１，４−ジベンジル−２−［（アミノスルホニル）アミノメチル］ピペラジン
１，４−ジベンジル−２−アミノメチル−ピペラジン（２．５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液にスルファミド（１．６３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を（ＴＬＣによって監視して）Ｎ２雰囲気下で９５℃で数時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製材料を、勾配のついたアセトニトリル／水を溶離剤として用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０４１６】
収率：５８％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．３７−７．２９（ｍ、１０Ｈ）、５．６４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０４１７】
段階４：２−［（アミノスルホニル）アミノメチル］ピペラジン
１，４−ジベンジル−ピペラジン−２−メチルスルファミド（１．８２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液と１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）の混合物を水素ガス（６５ｐｓｉ（０．４５ＭＰａ））を用いて室温で２７時間処理した。次いで、混合物をセライトパッドによってろ過し、セライトをメタノールで十分洗浄した。ろ液を減圧濃縮して所望の生成物７１を収率９６％で得た。
【０４１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ：６．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２０−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５７−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ＋ＤＭＳＯ−ｄ６のピーク、１Ｈ）、２．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４；９．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１９】
（２Ｓ）−２−［（アミノスルホニル）アミノカルボニル］ピロリジン７２
【０４２０】
【化１２５】
0005408876.tif 000099
【０４２１】
（２Ｓ）−１−Ｃｂｚ−２−［（アミノスルホニル）アミノカルボニル］ピロリジン
収率：４２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．３４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．２６（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ、３Ｈ）。
【０４２２】
（２Ｓ）−２−［（アミノスルホニル）アミノカルボニル］ピロリジン７２
収率：９５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：７．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．０；５．１Ｈｚ）、３．０６−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．１７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．５９（ｍ、２Ｈ）。
【０４２３】
アルキル化による第二級アミンの合成
一連の２−、３−又は４−（アルキルアミノ）アルキルピリジンの合成は、２−、３−又は４−アミノアルキルピリジンをｔ−ブチルアルコール中でＢｏｃ無水物で保護し、続いてＤＭＦ中で水素化ナトリウムで処理し、種々のハロゲン化アルキルでアルキル化することによって実施した。最後に、９５％ＴＦＡのＤＣＭ溶液を用いてＢｏｃ保護基を除去した。この合成戦略は、２−（アルキルアミノ）ピリジンの調製の文献に最初に報告された（Ｋｒｅｉｎ，  Ｄ．Ｍ．；Ｌｏｗａｒｙ，  Ｔ．Ｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ６７，  ４９６５−４９６７）。
【０４２４】
調製したアミンの例：
２−（メチルアミノメチル）−５−メチルピラジン  −  全収率６６％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０４２５】
２−（メチルアミノメチル）ピリジン  −  全収率５５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０４２６】
３−［（４−チアゾロメチルアミノ）メチル］ピリジン  −  全収率４２％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ：８．７９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｔ、Ｊ＝８．１；２．４Ｈｚ、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０４２７】
希釈抗菌物質感受性試験
抗菌物質感受性を求める寒天希釈法をミュラー−ヒントン寒天を用いた寒天希釈法によって実施した（Ｍ７−Ａ５，  Ｖｏｌ．  ２０（２），  ２０００参照）。複製装置を用いて１０４  ＣＦＵの最終接種材料を塗布した。ブロス希釈試験を、ブロス１ｍＬを含む管中で５×１０５  ＣＦＵで実施した。寒天とブロスを含む試験管を３５Ｃで１８時間インキュベートした。ストレプトコッカスの感受性を、５％ヒツジ血液を補充したミュラー−ヒントン寒天によって求めた。嫌気性種の感受性を、５％ヒツジ血液、ヘミン及びビタミンＫを補充したブルセラ寒天によって求めた。嫌気培養物を広口瓶中で４８時間インキュベートした。メチシリン耐性スタフィロコッカスの感受性をミュラー−ヒントン寒天上で、又は３％ＮａＣｌを補充したブロス中で求めた。すべてのアッセイを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手可能な記載の対照菌種を用いて実施した。グラム陰性菌に対する化合物９−６３の抗菌物質感受性試験結果を表１に示す。
【０４２８】
本明細書に開示し、特許請求する組成物、方法及び／又はプロセスを、本開示に照らして過度の実験なしに製造し、実施することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態について説明したが、組成物、方法及び／又はプロセスに、並びに本明細書に記載した方法の段階又は一連の段階において、本発明の概念及び範囲から逸脱することなくさまざまな変形形態を適用できることは当業者に明らかなはずである。より具体的には、同じ又は類似の結果が得られる限りは、本明細書に記載した薬剤を化学的にも生理学的にも関係するある種の薬剤で置換できることは当業者に明らかなはずである。当業者に明白なかかる類似の置換及び改変のすべては、本発明の範囲内及び概念内にあると見なせる。
【図面の簡単な説明】
【０４２９】
【図１】公知のカルバペネムの説明のための非限定的例を示す図である。
【図１−１】公知のカルバペネムの説明のための非限定的例を示す図である。
【図１−２】公知のカルバペネムの説明のための非限定的例を示す図である。
【図２】グラム陰性生物活性を有する本発明のカルバペネム類似体の構造の説明のための非限定的例を示す図である。
【図２−１】グラム陰性生物活性を有する本発明のカルバペネム類似体の構造の説明のための非限定的例を示す図である。
【図３】カルバペネム中間体５を調製する合成方法を示す図である。
【図４】選択生物に対する選択化合物のグラム陰性ＭＩＣ（インビトロ感受性）データを示す表である。
【図４−１】選択生物に対する選択化合物のグラム陰性ＭＩＣ（インビトロ感受性）データを示す表である。
【図１】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図２−１】
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【図３】
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【図４】
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【図４−１】
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