(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のセファロタキシンおよびタンパク質、脂質またはその組み合わせからなる群より選択される薬学的に許容される担体を含む、経口剤形であって、
該タンパク質が、カゼイン酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、単離されたダイズタンパク質、褐藻類タンパク質、紅藻類タンパク質、乳清、還元乳糖乳清、乳清タンパク質濃縮物、パン酵母抽出物およびアルブミンからなる群より選択され、
該脂質が、トコフェロール、酢酸アルファ-トコフェロール、精製ヤシ油、オレイン酸、硬化ダイズ油、パルミチン酸アルミニウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、酵素修飾レシチン、ステアリン酸カルシウム、酵素修飾脂肪、グリセリルパルミトステアラート、レシチンモノグリセリドおよびレシチンジグリセリド、ナタネ油、アルファ-トコフェロール、黄ろうおよび白ろう、カンデリラろう、カルナウバろう、ならびに植物油からなる群より選択される、
経口剤形。
【請求項２】
錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、顆粒剤、液剤、固形剤または懸濁剤の形の、請求項1記載の経口剤形。
【請求項３】
前記セファロタキシンがホモハリングトニンである、請求項1または2記載の経口剤形。
【請求項４】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項1記載の経口剤形。
【請求項５】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の経口剤形。
【請求項６】
単位剤形である、請求項1記載の経口剤形。
【請求項７】
前記単位剤形が、液剤、散剤、錠剤およびカプセル剤からなる群より選択される、請求項6記載の経口剤形。
【請求項８】
前記液剤が、乳剤および水溶液剤からなる群より選択される、請求項7記載の経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
セファロタキシン感受性の疾患、障害、状態、および症候群を予防または治療するための、セファロタキシンの経口剤形を含む薬学的組成物と、そのような経口剤形を用いての投与法とが開示される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホモハリングトニン（HHT）は、様々な型の癌を治療するために用いられてきたセファロタキシンである。大部分で、HHTは静脈内または皮下投与されてきた。患者のコンプライアンスを含むそのような投与に関連する困難が周知である。
【発明の概要】
【０００３】
治療上有効な量のセファロタキシンならびにタンパク質、炭水化物および脂質からなる群より選択される担体を含む、経口剤形が開示される。経口剤形が液剤または懸濁剤であり、かつ炭水化物のみまたは炭水化物と界面活性剤のみを含む場合、セファロタキシン内のアミンは、部分的または完全にプロトン化されていることが好ましい。経口剤形は、液剤；懸濁剤；硬カプセルおよび軟カプセルを含むカプセル剤；胃崩壊性、経口投与可能、発泡性および改変放出錠剤を含む錠剤；顆粒剤；散剤；ゲル剤；経口投与可能なフィルム剤；ならびに当技術分野において公知の他の製剤として製剤化することができる。いくつかの態様において、経口剤形は腸溶コーティングを含む。
【０００４】
もう一つの態様において、経口剤形は、セファロタキシン、第二の活性剤、ならびに任意に担体および/または賦形剤を含む。第二の活性剤は、セファロタキシンとは別にまたはセファロタキシンと組み合わせて、経口剤形として製剤化することができる。
【０００５】
好ましい態様において、セファロタキシンは、ホモハリングトニン（セファロタキシン、4-メチル-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)ブタンジオケートエステル）を含む。ホモハリングトニンは、オマセタキシンというUSAN名でも知られている。さらに好ましい態様において、セファロタキシンはセファロタキシン類似体を含む。
【０００６】
血管形成疾患などのセファロタキシン感受性疾患を、セファロタキシンを含む経口剤形を用いて治療または予防する方法も開示される。疾患がマラリアである場合、経口剤形は、炭水化物のみもしくは炭水化物と界面活性剤のみを含む液剤ではなくかつ懸濁剤ではないことが好ましい。一つの態様において、血管形成疾患は癌である。さらに好ましい態様において、血管形成疾患は、微小腫瘍または微小転移癌細胞によって特徴づけられる癌である。さらに好ましい態様において、血管形成疾患は、関節リウマチ、骨関節症、喘息、および肺線維症を含む炎症疾患；糖尿病性網膜症；または黄斑変性症のような、癌以外の血管形成疾患である。
[請求項1001]
薬学的に許容される担体が炭水化物である場合にセファロタキシンの窒素がプロトン化されているという条件で、治療上有効な量の該セファロタキシンおよびタンパク質、炭水化物、脂質またはその組み合わせからなる群より選択される該担体を含む、経口剤形。
[請求項1002]
前記タンパク質が、カゼイン酸ナトリウム、ゼラチン、カゼイン、ダイズタンパク質（単離）、寒天、褐藻類タンパク質、紅藻類タンパク質、乳清、還元乳糖乳清、乳清タンパク質濃縮物、パン酵母抽出物およびアルブミンからなる群より選択される、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1003]
前記炭水化物が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グルコン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、酢酸セルロース、エチルセルロース、デンプン（酸修飾）、デンプン（アルファ化）、デンプン（未加工）、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、トウモロコシグルテン、コムギグルテン、アカシア（アラビアゴム）、ガッチゴム、ガーゴム、カラヤゴム（ステルクリアゴム）、ゴム（トラガカント）、不溶性グルコースイソメラーゼ酵素調製物、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシ糖、転化糖、コーンシロップ、異性化糖、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1004]
前記脂質が、グリセリン、トコフェロール、酢酸a-トコフェロール、ヤシ油（精製）、オレイン酸、ダイズ油（硬化）、パルミチン酸アルミニウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、酵素修飾レシチン、ステアリン酸カルシウム、酵素修飾脂肪、グリセリルパルミトステアラート、レシチンモノグリセリドおよびレシチンジグリセリド、ナタネ油、a-トコフェロール、蜜ろう（黄ろうおよび白ろう）、カンデリラろう、カルナウバろう、ならびに植物油からなる群より選択される、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1005]
錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、顆粒剤、液剤、固形剤または懸濁剤の形の、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1006]
前記セファロタキシンがホモハリングトニンである、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1007]
腸溶コーティングをさらに含む、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1008]
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1009]
単位剤形である、請求項1001記載の経口剤形。
[請求項1010]
前記単位剤形が、液剤、散剤、錠剤およびカプセル剤からなる群より選択される、請求項1009記載の経口剤形。
[請求項1011]
前記液剤が、乳剤および水溶液剤からなる群より選択される、請求項1010記載の経口剤形。
[請求項1012]
治療上有効な量のセファロタキシンおよび治療上有効な量の第二の活性剤を含む、経口剤形。
[請求項1013]
前記第二の活性剤が、抗血管形成剤、代謝拮抗剤、インターフェロン、糖尿病調節剤、抗炎症剤および抗関節炎薬からなる群より選択される、請求項1012記載の経口剤形。
[請求項1014]
第一の単位が、前記セファロタキシンを含み、
第二の単位が、前記第二の活性物質を含む、
2単位の請求項1012記載の経口剤形。
[請求項1015]
セファロタキシン感受性疾患がマラリアではないという条件で、患者のセファロタキシン感受性疾患を治療または予防するための経口投与薬剤の調製におけるセファロタキシンの使用。
[請求項1016]
前記薬剤が第二の活性剤を含む、請求項1015記載の使用。
[請求項1017]
前記第二の活性剤が経口剤形である、請求項1016記載の使用。
[請求項1018]
前記第二の活性剤が、抗血管形成剤、代謝拮抗剤、インターフェロン、糖尿病調節剤、抗炎症剤および抗関節炎薬からなる群より選択される、請求項1016記載の使用。
[請求項1019]
前記患者に前記第二の活性剤を前記セファロタキシンと同時投与する、請求項1016記載の使用。
[請求項1020]
前記セファロタキシン感受性疾患が、血管形成疾患、白血病または前白血病症候群である、請求項1015記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】セファロタキシンの一般的化学構造を示す図である。
【図２】ホモハリングトニンの化学構造を示す図である。
【図３】HHTをマウスに経口および皮下投与した後の時間に対するHHT血清濃度のプロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
本明細書において用いられる単数形の「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、文脈が明らかにそうではないことを示さないかぎり、複数の言及を含む。例えば、「活性剤」への言及は、単一の活性剤ならびに組み合わせた複数の異なる活性剤を含む。本発明の教示は、本明細書において開示される特定の剤形、担体などに限定されず、したがって変動しうることが理解されるべきである。
【０００９】
一般的定義
本明細書において用いられる以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１０】
薬物または薬理学的に活性な物質の「有効量」または「治療上有効な量」なる用語は、所望の効果を提供するための薬物または物質についての非毒性であるが十分な量を意味する。本開示の経口剤形において、前記組み合わせの1つの活性物（active）の「有効量」は、該組み合わせの他の活性物と組み合わせて用いる場合に、所望の効果を提供するのに有効なその活性物の量である。「有効」な量は、個体の年齢および全身状態、特定の活性剤に依存して対象ごとに変動し、かつ任意の個々の症例における適当な「有効」量は、当業者によって日常的な実験を用いて決定されうる。
【００１１】
「薬学的に許容される」なる語句は、医学的判断の範囲内で、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などの望ましくない生体作用を引き起こすことなく、ヒトにおいて用いるのに適した部分または化合物を意味する。
【００１２】
「経口剤形」なる語句は、セファロタキシンを任意に1つまたは複数の追加の薬物と共に投与し、口腔により対象に投与する任意の薬学的組成物を意味する。例示的経口剤形には、錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、サシェ剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤および当技術分野において公知の他の製剤が含まれる。経口剤形は、1、2、3、4、5または6単位でありうる。経口剤形が複数の単位を有する場合、単位のすべては、単一の包装（例えば、瓶、またはブリスターパックなどの他の形態の包装）内に含まれる。経口剤形が1単位である場合、これは、1つの包装であってもなくてもよい。好ましい態様において、経口剤形は、1、2または3単位である。特に好ましい態様において、経口剤形は1単位である。
【００１３】
本明細書において用いられる「単位」なる語句は、経口剤形を含む摂取される別個の対象物の数を意味する。いくつかの態様において、経口剤形は、1つのカプセル内にセファロタキシンを含む。これは、カプセルの内部が活性成分の複数の別個の顆粒を含むかどうかにかかわらず、1単位である。例えば、いくつかの態様において、経口剤形は、1つのカプセル内に含まれるセファロタキシンおよび任意に第二の薬物を含む。これも1単位である。いくつかの態様において、経口剤形は、1つのカプセルにセファロタキシンを含み、第二のカプセルに第二の薬物を含む。これも2つのカプセルまたは錠剤などの2単位経口剤形であり、そのような単位は1つの包装に含まれる。したがって、「単位」なる用語は、患者が摂取する対象物を意味し、対象物の内部成分を意味するのではない。
【００１４】
「活性成分」、「治療薬」、「活性物」、または「活性剤」なる語句は、標的とする障害、疾患または状態を治療する際に有効でありうる化学的実体を意味する。
【００１５】
「基体」なる用語は、経口剤形におけるビーズ、粒子、顆粒、ペレットなどの薬学的に許容される粒状材料を意味する。
【００１６】
本明細書において用いられる「実質的に含まない」なる用語は、組成物が意図される任意の公知の目的のために、物質をまったく含まないか、または物質の治療上有効な量未満を含む、組成物を意味する。
【００１７】
本明細書において用いられる「基本的にすべて」なる用語は、組成物のメンバーの少なくとも90％、少なくとも93％、少なくとも95％、少なくとも98％、および少なくとも99％から選択されるメンバーが記載される特色を有する、組成物を意味する。例えば、組成物中の酸阻害物の「基本的にすべて」が腸溶コーティングされている場合、組成物の酸阻害物分子の少なくとも90％、または少なくとも93％、または少なくとも95％、または少なくとも98％、または少なくとも99％は腸溶コーティング内に含まれる。
【００１８】
I.  セファロタキシン
「セファロタキシン」なる用語は、セファロタキサス・フォーチュネイ（Cephalotaxus fortunei）Hook[[引用文献]]ならびにC.オリべリ（(C. oliveri）mast[[引用文献]]およびC.ハリントニア（C. harringtonia）を含む、セファロタキサス・シネンシス（Cepholotaxus sinensis）Li[[引用文献]]、C.ハイナネンシス（C. hainanensis）およびC.ウィルソニアナ（C. wilsoniana）などの他の関連種の皮、茎、葉および種から抽出されるアルカロイドを意味する（Powell, R.G., (1972) J. Pharm Sci., 61(8):1227-1230）。
【００１９】
本明細書において用いられるセファロタキシンなる用語は、アグラオネマ（Chinese evergreen）、セファロタキシス・フォーチュネイおよびその類似体のアルカロイド誘導体を含むその化学ファミリーのすべてのメンバーを含む。セファロタキシンファミリーは、図1に示す化学構造によって規定される。
【００２０】
セファロタキシン類似体は、R1およびR2に置換基または置換原子団を有する、図1に示す構造でさらに規定されるが、それに限定されるわけではない。R1および/またはR2の例には、ハリングトニン、イソハリングトニン、ホモハリングトニン、デオキシハリングトニン、アセチルセファロタキシンなどを含むエステルが含まれる。表Iにこれらの類似体のいくつかについてR1およびR2の構造を列挙する。R1およびR2置換基は典型的には、生物活性、バイオアベイラビリティもしくは安定性などの薬学的性状を改善するため、または毒性を軽減するために用いる。一つの態様において、R1および/またはR2にはアルキル置換基（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）が含まれる。もう一つの態様において、R1および/またはR2にはエステル（例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシなど）が含まれる。しかし、R1およびR2は、前述の例に限定されることはないが、本発明の範囲内にある。
【００２１】
（表Ｉ）
0005550546.tif 000002
【００２２】
セファロタキシンの具体例は、セファロタキシン、4-メチル-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-4-メチルペンチル)のブタンジオケートエステルであるホモハリングトニンである。その化学構造を図2に示す。
【００２３】
II.  セファロタキシン感受性の疾患 障害、状態および症候群
セファロタキシンに感受性のいくつかの疾患、障害、状態および症候群がある。これらには血管形成疾患および前白血病症候群を含む様々な型の白血病が含まれる。
【００２４】
A.  血管形成疾患
本発明の一つの態様において、セファロタキシンの経口剤形が血管形成疾患を有する宿主に経口投与される。セファロタキシンは、血管形成を阻害するのに十分な量で投与され、それにより血管形成および血管形成疾患の進行を阻害する。
【００２５】
血管形成は、新しい血管の形成および分化と定義される。これは、いくつかの疾患および状態、特に癌、炎症および特定の網膜障害に関連づけられている。血管形成疾患には、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、炎症疾患（関節リウマチ、骨関節症、喘息、および肺線維症など）、黄斑変性症、血管線維腫、新生血管緑内障、動静脈奇形、癒合不能骨折、狼蒼、および他の結合組織障害、オスラー-ウェーバー症候群、アテローム性硬化斑、乾癬、角膜移植片新生血管形成、化膿性肉芽腫、水晶体後線維増殖、強皮症、肉芽化、血管腫、トラコーマ、血友病関節、ならびに血管癒着が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００２６】
血管形成は、新しい血管が形成されるプロセスで、生殖、発生、および創傷修復を含む正常な体の活動のために必須である。このプロセスは、完全には理解されていないが、内皮細胞（毛細血管の主な細胞）の成長を調節する分子の複雑な相互作用に関与すると考えられる。正常な状態で、これらの分子は、静止状態（すなわち毛細管成長がない状態の一つ）の微小血管系を、数週間、または場合によっては数十年間という長期間にわたって維持すると考えられる。必要があれば（創傷修復中など）、これらの同じ細胞は、5日以内に速やかな増殖および代謝回転を起こすこともできる（Folkman, J. and Shing, Y.; J. Biol. Chem., 267(16), 10931-10934、およびFolkman, J. and Klagsbrun, M. Science, 235, 442-447 (1987)。
【００２７】
血管形成は、正常な状態では高度に調節されたプロセスであるが、多くの疾患（血管形成疾患として特徴づけられる）は、持続性の調節されていない血管形成によって引き起こされる。言い換えると、調節されていない血管形成は、特定の疾患の直接原因となるか、または既存の病的状態を悪化させることがある。例えば、眼の新生血管形成は、失明の最も一般的な原因として関係づけられており、約20の眼疾患を支配している。関節炎などの特定の既存の状態において、新しく形成された毛細血管は、関節に侵入し、軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜内で形成された新しい毛細管は、硝子体に侵入し、出血し、失明を引き起こす。固形腫瘍の成長および転移も血管形成に依存する（Folkman, J., (1986) Cancer Research, 46, 467-473、Folkman, J., (1989) J. National Cancer Institute, 82, 4-6、これらはいずれも参照により本明細書に特に組み入れられる）。例えば、2mmを越えて拡大する腫瘍は、それら自体の血液供給を得なければならず、新しい毛細血管の成長を誘導することによってそれを得ていることが明らかにされている。これらの血管が腫瘍にいったん埋め込まれると、これらの血管は、腫瘍が肝臓、肺または骨などの異なる部位に転移する手段を提供する（Weidner, N. et al., (1991) The New England Journal of Medicine, 324(1), 1-8）。
【００２８】
本発明の一つの態様において、血管形成疾患は、固形腫瘍以外の疾患である。本発明のもう一つの態様において、血管形成疾患は、固形腫瘍である。
【００２９】
腫瘍の成長および転移は、血管形成に依存する。固形腫瘍は、生存し、成長するために、酸素および栄養を必要とする。血液供給なしでは、潜在的腫瘍は、死滅するか、または休眠のままとなる。これらの潜在的腫瘍は、例えば、微小腫瘍または微小転移癌細胞でありうる。「微小腫瘍」は、死滅細胞が新しい細胞で置き換えられる安定な細胞集団として残る。微小腫瘍は、例えば、他の固形腫瘍を持たない宿主における固形腫瘍の開始を意味することもある。微小腫瘍は、その転移元である固形腫瘍が除去または根絶された後に宿主に残る腫瘍細胞を意味することもある。この状態は、癌性腫瘍の緩解期にある宿主で起こることもある。微小転移癌細胞とは、固形腫瘍を形成するためにまだ血管新生していない癌細胞を意味する。
【００３０】
微小腫瘍は、血管新生すると急速に成長する腫瘍となり、血管新生後2週間以内にその元の体積の16,000倍まで拡大しうる。血液供給なしでは、成長は見られない（Folkman, J. (1974) Tumor Angiogenesis, Adv. Cancer Res. 19: 331 358; Ausprunk, D. H. and Folkman, J. (1977) Migration and Proliferation of Endothelial Cells in Preformed and Newly Formed Blood Vessels During Tumor Angiogenesis, Microvasc. Res. 14: 53 65、これらはいずれも参照により本明細書に特に組み入れられる）。
【００３１】
腫瘍に栄養および酸素を供給するのに加えて、血管形成は、固形腫瘍が転移するのを可能にする。新しい血管は、固形腫瘍の細胞が宿主の他の部位に移動することを可能にする経路を提供し、続発性腫瘍の形成をきたす。
【００３２】
したがって、血管形成を阻害することにより、微小腫瘍の血管新生は最小限となり、転移の進行および腫瘍成長は阻害または停止される。
【００３３】
本発明の一つの態様において、セファロタキシンが微小腫瘍を有する宿主に投与される。セファロタキシンは、血管形成を阻害するのに十分な量で投与され、それにより微小腫瘍の成長および転移を阻害する。微小腫瘍は、腫瘍成長によって特徴づけられる疾患の早期発症を意味することもある。微小腫瘍は、定着した固形腫瘍の転移の結果であることもある。
【００３４】
過度の血管成長によって特徴づけられるもう一つの疾患は、糖尿病性網膜症である。最近の試験は、慢性高血糖に反応しての眼におけるレニン-アンギオテンシン系（RAS）および血管内皮成長因子（VEGF）の病原的役割を示している（Wilkinson-Berka J. L., et al., (2001) The Interaction Between the Renin-Angiotensin System and Vascular Endothelial Growth Factor in the Pathogenesis of Retinal Neovascularization in Diabetes, J Vasc Res., 38(6):527-35）。
【００３５】
本発明の一つの態様において、セファロタキシンの経口剤形が、糖尿病性網膜症を患っている、または患うリスクが高い、糖尿病を有する宿主に投与される。セファロタキシンは、血管形成を阻害するのに十分な量で投与され、それにより糖尿病性網膜症の進行を遅らせる。
【００３６】
血管形成は、例えば、関節リウマチ、骨関節症、喘息、および肺線維症を含む慢性炎症疾患に関連づけられている（Walsh, D.A. and Pearson C. I. (2001), Angiogenesis in the Pathogenesis of Inflammatory Joint and Lung Diseases, Arthritis Res., (3): 147-153; Storgardl, C.M., et al., (1999), Decreased Angiogenesis and Arthritic Disease in Rabbits Treated with an vβ3 Antagonist, J Clin Invest, 3(1):47-54、これらはいずれも参照により本明細書に特に組み入れられる）。
【００３７】
本発明の一つの態様において、セファロタキシンの経口剤形が炎症疾患を有する宿主に投与される。セファロタキシンは、血管形成を阻害するのに十分な量で投与され、それにより炎症疾患の進行を遅らせる。本発明の好ましい態様において、炎症疾患は関節リウマチである。さらに好ましい態様において、炎症疾患は骨関節症である。さらに好ましい態様において、炎症疾患は喘息である。さらに好ましい態様において、炎症疾患は肺線維症である。
【００３８】
本発明のさらなる態様において、セファロタキシンが宿主に予防的治療として投与される。「予防的治療」とは、血管形成疾患の発症または進行を予防するためのセファロタキシンの宿主への投与を意味する。本発明の一つの態様において、セファロタキシンの経口剤形が、腫瘍成長もしくは転移または腫瘍成長もしくは転移によって特徴づけられる疾患の発症を予防するために、宿主に投与される。そのような治療は、例えば、癌性腫瘍などの腫瘍成長を示していたが、現在は緩解期にある宿主において望ましいこともある。
【００３９】
さらに好ましい態様において、セファロタキシンが、癌性腫瘍成長以外の血管形成疾患の発症または進行を予防するために、宿主に投与される。一つの態様において、セファロタキシンが、関節リウマチ、骨関節症、喘息、または肺線維症などの炎症疾患を示すリスクが高い宿主に投与される。
【００４０】
さらに好ましい態様において、セファロタキシンが、糖尿病であるかまたは糖尿病になるリスクが高い宿主に、糖尿病性網膜症の発症を予防または阻害するための予防的治療として投与される。さらに好ましい態様において、セファロタキシンが、黄斑変性症を示すリスクの高い宿主（高齢者など）に、黄斑変性症の発症を予防または阻害するための予防的治療として投与される。
【００４１】
前述の予防的治療のために、セファロタキシンが血管形成疾患の発症または進行を阻害するのに十分な量で投与される。
【００４２】
本発明の一つの態様において、経口セファロタキシン剤形が宿主に0.05〜5.0mg/m2の範囲で投与される。好ましい態様において、セファロタキシンが宿主に0.1から3.0mg/m2の範囲で投与される。さらに好ましい態様において、セファロタキシンが宿主に0.1〜1.0mg/m2の範囲で投与される。
【００４３】
セファロタキシンは、血管形成を阻害する、または血管形成疾患の発症もしくは進行を阻害するための必要に応じて、隔週、毎週、毎日、1日2回、またはより頻繁に投与されてもよい。
【００４４】
B.  白血病
セファロタキシンの経口剤形は、白血病および前白血病状態を治療するために用いることもできる。セファロタキシンの経口投与によって治療しうる白血病には、慢性骨髄性白血病（CML）、急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）および急性前骨髄球性白血病（APL）が含まれる。
【００４５】
加えて、セファロタキシンは、セファロタキシンを含む経口剤形を骨髄異形成症候群などの前白血病症候群を有する患者に投与されることにより白血病を予防するために用いることもできる。
【００４６】
経口セファロタキシン剤形は、好ましくは、宿主に0.05〜5.0mg/m2の範囲で投与される。好ましい態様において、セファロタキシンが、宿主に0.1から3.0mg/m2の範囲で投与される。さらに好ましい態様において、セファロタキシンが宿主に0.1〜1.0mg/m2の範囲で投与される。
【００４７】
セファロタキシンは、白血病を治療する、または白血病の発症または進行を阻害するための必要に応じて、隔週、毎週、毎日、1日2回、またはより頻繁に投与されてもよい。
【００４８】
III.  第二の活性成分
セファロタキシン経口剤形は、他の活性化合物と共に投与されてもよい。そのような第二の活性化合物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）、眼（ocular）（眼部（ophthalmic））、肺（鼻または口腔吸入）、または鼻内投与により投与されることができるが、任意の所与の症例において最も適した経路は治療中の状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。これらは単位剤形で都合よく提供してもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。経口投与する場合、そのような第二の活性成分は、セファロタキシンと共に単位剤形として、または本明細書に記載の別々の単位剤形として製剤化することができる。
【００４９】
セファロタキシン組成物と同時投与しうる活性化合物の例には、チロシンキナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、Avastin(登録商標)（ベバシズマブ）などのVEGF阻害剤、エンドスタチン、コンブレタスタチン、2-メトキシ-エストラジオール、サリドマイド、タキサン、メトトレキセートなどの代謝拮抗剤、コルチコステロイド、コルヒチンおよび類似体、血管形成標的に対する抗体、インターフェロン、インスリンおよびインスリン成長因子阻害剤などの糖尿病調節剤、非ステロイド性抗炎症剤NSAIDS、ならびに抗関節炎薬などの他の抗血管形成薬剤が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５０】
いくつかの態様において、経口剤形はNSAIDを含む。NSAID活性を有する適当な化合物には、非選択的COX阻害剤、選択的COX-2阻害剤、選択的COX-1阻害剤、およびCOX-LOX阻害剤、ならびにその薬学的に許容される塩、異性体、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、アモルファス型を含む多形結晶型、共結晶、誘導体、プロドラッグが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５１】
例示的NSAIDには、薬学的に許容される塩、異性体、鏡像異性体、誘導体、プロドラッグ、結晶多形、アモルファス形、共結晶、溶媒和物、水和物、およびその組み合わせを含む、セレコキシブ（Celebrex(商標)）；ロフェコキシブ（Vioxx(商標)）、エトリコキシブ（Arcoxia(商標)）、メロキシカム（Mobic(商標)）、バルデコキシブ、ジクロフェナク（Voltaren(商標)、Cataflam(商標)）、エトドラク（Lodine(商標)）、スリンダク（Clinori(商標)）、アスピリン、アルクロフェナク、フェンクロフェナク、ジフルニサル（Dolobid(商標)）、ベノリレート、ホスホサール；アセチルサリチル酸、アセチルサリチル酸ナトリウム、アセチルサリチル酸カルシウム、およびサリチル酸ナトリウムを含むサリチル酸；イブプロフェン（Motrin）、ケトプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、スプロフェン、トリアプロフェン酸（triaprofenic acid）、フェノプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、フルフェナミック、メフェナミック、メクロフェナミック、ニフルミック、サルサレート、ロルメリン、フェンチアザク、チロミソール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、アパゾン、フェプラゾン、スドキシカム、イソキシカム、テノキシカム、ピロキシカム（Feldene(商標)）、インドメタシン（Indocin(商標)）、ナブメトン（Relafen(商標)）、ナプロキセン（Naprosyn(商標)）、トルメチン、ルミラコキシブ、パレコキシブ、リコフェロン（ML3000）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５２】
活性成分は、宿主にセファロタキシン組成物の投与前、投与中または投与後に投与してもよい。本発明の一つの態様において、投与前に活性成分をセファロタキシンと混合し、混合物を宿主に投与する。さらなる態様において、活性成分およびセファロタキシンを別々であるが同時に宿主に投与する。さらなる態様において、活性成分をセファロタキシンの前に投与する。好ましい態様において、活性成分が宿主の全身にまだ存在する状態で、第二の活性成分をセファロタキシンの前に投与する。さらなる態様において、活性成分をセファロタキシンの後に投与する。好ましい態様において、セファロタキシンが宿主の全身にまだ存在する状態で、活性成分をセファロタキシンの後に投与する。
【００５３】
IV.  経口剤形
本開示は、経口剤形およびその使用を提供する。一つの態様において、経口剤形は、セファロタキシンおよび薬学的に許容される担体を含む。経口剤形は、1つまたは複数の賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。多くの場合、担体は、経口セファロタキシン剤形のバイオアベイラビリティを、同じ担体を含まない経口剤形に比べて増大させる。
【００５４】
A.  薬学的に許容される担体
薬学的に許容される担体は、タンパク質、炭水化物、脂質およびその組み合わせから選択する。セファロタキシンは、適当な希釈剤中で担体と組み合わせて液剤または懸濁剤を形成することができる。そのような液体製剤は、用いる量および担体に依存して粘稠性または非粘稠性でありうる。液体製剤は、好ましくは1mlあたり0.1から5mgの間のセファロタキシン、より好ましくは1mlあたり1から3mgの間のセファロタキシンを含む。
【００５５】
液体製剤は、適当なカプセルもしくはゲルカプセル中で用いることができ、またはそのようなカプセル剤へとさらに製剤化することができる。または、液体製剤は、当業者に公知の方法により固体に変換することもできる。そのような固体製剤は、散剤として用いることもできるか、または顆粒剤、カプセル剤、錠剤もしくはフィルム剤へと製剤化することもでき、その任意の一つは、徐放性製剤として調製することもできる。
【００５６】
または、固体セファロタキシンを、固体担体と組み合わせ、かつ散剤として用いることもできるか、または顆粒剤、カプセル剤、錠剤またはフィルム剤へ製剤化することもでき、その任意の一つは、徐放性製剤として調製することもできる。
【００５７】
（i）タンパク質
任意の薬学的に許容されるタンパク質を担体として用いることができる。特に好ましいタンパク質には、カゼイン、カゼイン酸ナトリウム、乳清、還元乳糖乳清、乳清タンパク質濃縮物などの乳タンパク質、ゼラチン、ダイズタンパク質（単離）、寒天、褐藻類タンパク質、紅藻類タンパク質、パン酵母抽出物およびウシ血清アルブミンまたはヒト血清アルブミンなどのアルブミンが含まれる。濃度は、非粘稠性液体製剤については約1mg/mlから100mg/mlまで、粘稠性液体製剤については約10mg/mlから1000mg/mlまでである。固体製剤については、タンパク質の量は、セファロタキシン1mgあたり約10mgからセファロタキシン1mgあたり300mgまで、より好ましくはセファロタキシン1mgあたり約20mgからセファロタキシン1mgあたり200mgまでである。
【００５８】
（ii）炭水化物
任意の薬学的に許容される炭水化物を担体として用いることができる。特に好ましい炭水化物には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸セルロースおよびエチルセルロースなどのセルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コムギデンプン、酸修飾デンプン、アルファ化デンプンおよび未加工デンプンなどのデンプン、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、およびアルギン酸カルシウムなどのアルギン酸塩、トウモロコシグルテンおよびコムギグルテンなどのグルテン、アカシア（アラビアゴム）、ガッチゴム、ガーゴム、カラヤゴム（ステルクリアゴム）およびゴム（トラガカント）などのゴム、不溶性グルコースイソメラーゼ酵素調製物、トウモロコシ糖、転化糖、コーンシロップ、異性化糖などの糖類、ならびにグルコン酸ナトリウムが含まれる。濃度は、非粘稠性液体製剤については約1mg/mlから100mg/mlまで、粘稠性液体製剤については約10mg/mlから1000mg/mlまでである。固体製剤については、炭水化物の量は、セファロタキシン1mgあたり約10mgからセファロタキシン1mgあたり300mgまで、より好ましくはセファロタキシン1mgあたり約20mgからセファロタキシン1mgあたり200mgまでである。
【００５９】
（iii）脂質
任意の薬学的に許容される脂質を担体として用いることができる。特に好ましい脂質には、酢酸a-トコフェロールなどのトコフェロール、オレイン酸、ヤシ油（精製）、ダイズ油（硬化）およびナタネ油などの油、パルミチン酸アルミニウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、酵素修飾レシチン、ステアリン酸カルシウム、酵素修飾脂肪、グリセリルパルミトステアラート、レシチン、モノグリセリドおよびジグリセリド、グリセリン、ならびに蜜ろう（黄ろうおよび白ろう）、カンデリラろうおよびカルナウバろうなどのろう、ならびに植物油が含まれる。濃度は、非粘稠性液体製剤については約1mg/mlから100mg/mlまで、粘稠性液体製剤については約10mg/mlから100mg/mlまでである。固体製剤については、脂質の量は、セファロタキシン1mgあたり約10mgからセファロタキシン1mgあたり300mgまで、より好ましくはセファロタキシン1mgあたり約20mgからセファロタキシン1mgあたり200mgまでである。
【００６０】
（iv）担体組み合わせ
タンパク質、炭水化物および脂質担体の二つまたはそれ以上をセファロタキシンと組み合わせて経口剤形を調製することができる。これは、複数のタンパク質、炭水化物もしくは脂質、またはタンパク質、炭水化物もしくは脂質からなる群より選択される複数の担体の組み合わせを含みうる。
【００６１】
B.  賦形剤
セファロタキシンおよび担体を含む経口剤形は、薬学的に許容される賦形剤も含むことができ、そのいくつかは、前述の担体の範疇に入ることもある。賦形剤がタンパク質、炭水化物または脂質であり、バイオアベイラビリティを増大させる場合、そのような賦形剤は前述の担体と考えられる。
【００６２】
賦形剤には、特に、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、緩衝化剤、可塑剤、希釈剤、コーティング、例えば、腸溶コーティング、色素または着色剤、流動剤、流動促進剤（glidant）、サブコーティング（subcoating）材料が含まれる。一般的な結合剤には、特に、デンプン、アルファ化デンプン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびPVP（例えば、ポビドン K 29-32）が含まれる。充填剤には、特に、乳糖、微結晶セルロース、マンニトールおよびリン酸水素カルシウムが含まれる。滑沢剤には、特に、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 6000）、ひまし油、硬化ひまし油、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸およびタルクが含まれる。経口製剤の溶解および分散を制御するための崩壊剤には、特に、加工デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンまたはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。乳化および湿潤剤には、イオン性および非イオン性両方ならびに天然または合成起源の様々な界面活性剤、例えば、リン脂質、ポリソルベート、レシチン、オキシプロピレンポリマー、ポリエチレングリコール、トゥイーン、プルロニックおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。例として、医薬品グレードの糖を、オメプラゾールペレットまたは顆粒剤の核に；リン酸水素二ナトリウム（dibasic sodium phosphate）を緩衝化剤および希釈剤として；炭酸カルシウムをアルカリ性材料およびサブコーティングのための打ち粉または粉末として；ラウリル硫酸ナトリウムを界面活性剤として；ヒプロメロースを結合剤またはコーティングとして；メタクリル酸コポリマーを腸溶コーティングとして；フタル酸ジエチルを可塑剤として；タルクを滑沢剤/流動促進剤として；二酸化チタンを色素または着色剤として；デンプンを崩壊剤またはコア（core）として；コロイド性シリカを流動剤または流動促進剤として用いることができる。
【００６３】
前述の許容される賦形剤に加えて、様々な添加物を本発明の経口剤形に含めてもよい。これらには、薬学的に許容される着香剤、甘味剤、安定化剤、保存剤、抗菌剤、流動補助剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤、流出阻害剤および当業者には公知の他の賦形剤が含まれる。
【００６４】
甘味剤または着香剤が存在する場合、これらは好ましくは経口剤形の総重量に基づき約0.1から約80重量％の量である。適当な甘味剤または着香剤は、当技術分野において周知である。例示的甘味剤には、デキストロース、ポリデキストロース、マンニトール、サッカリン、ソルビトール、スクロース、アスパルテーム、アセスルフェームK、またはキシリトールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６５】
経口剤形は、薬学的に許容される着色剤、水溶性染料または色素を任意に含む。典型的な着色剤には、特に、合成酸化鉄、例えば、FD&C Red、およびFD&C Blueが含まれる。経口剤形は、タルクを含むがそれに限定されるわけではない、薬学的に許容される乳白剤を任意に含む。
【００６６】
様々な経口剤形は、本明細書において開示され、当業者には明らかであろう。代表的製剤化技術は、特に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2006)およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed, Kibbe, A.H. ed., Washington DC, American Pharmaceutical Association (2000)において教示され、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられ、またはPharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Lieberman, Herbert A., Lachman, Leon, et al., eds., Marcel Dekker Inc. (1998)において教示されている。本発明の例示的経口剤形には、固形剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、フィルム剤および当技術分野において公知の他の剤形が含まれうる。経口剤形はそれぞれ腸溶コーティングを任意に含みうる。経口剤形は1単位または複数単位で提供することができる。経口剤形はパケット、ボトル、ブリスター、サシェ、および他の型の容器で提供してもよく、適当な場合には、水分保護を提供するために乾燥剤と併せてもよい。経口剤形は測定した用量を提供するための装置で提供してもよい。
【００６７】
特定の態様において、経口剤形は約0.1mgから5mgの間のセファロタキシンを含む。もう一つの例示的態様において、経口剤形は約1mgから3mgのセファロタキシンを含む。もう一つの例示的態様において、経口剤形はカプセル剤または錠剤である。
【００６８】
組み合わせ薬学的組成物は当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第6,926,907号；第6,599,529号；第6,365,184号；第6,869,615号；第6,184,220号；第6,284,269号、第6,682,747号；第6,613,354号および第6,740,340号を参照のこと。セファロタキシン、担体、第二の活性成分、および任意の賦形剤を錠剤に圧縮することができる。いくつかの態様において、錠剤は1つまたは複数の腸溶コーティングを含むことができる。経口剤形、組み合わせ薬剤および/または腸溶コーティングを有する様々な錠剤製剤は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第6,613,354号および同第6,740,340号を参照のこと。
【００６９】
（i）顆粒
いくつかの態様において、本明細書に記載の経口剤形における活性成分の1つまたは複数は、顆粒、ペレット、またはビーズの上に局在する、および/またはその中に埋め込まれている。これらの顆粒は、選択したパーセンテージの1つまたは複数の活性成分を含むことができ、その質量の残りは不活性成分からなる。これらの不活性成分の例には、糖、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム（sodium phosphate dibasic）、メタクリル酸コポリマー、酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒプロメロースが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００７０】
顆粒の重量を構成する活性成分の重量のパーセンテージは、薬物負荷レベルとして公知である。経口剤形における活性成分の薬物負荷レベルは平均値である。顆粒の中には、活性成分をほとんど、またはまったく含んでいないものもある一方で、示されたパーセンテージよりも多い量含むものもある。物理的に小さい経口剤形が望ましい範囲では、薬物負荷レベルを上げる必要があると考えられる。薬物負荷レベルが高いほど、経口剤形の物理的サイズを小さくすることが可能になる。
【００７１】
もう一つの例示的態様において、セファロタキシンおよび担体は、顆粒の中および/または上に存在する。さらにもう一つの例示的態様において、セファロタキシンおよび担体は、顆粒の中および/または上に存在し、顆粒は、腸溶コーティングを有する。例示的態様において、本明細書に記載の経口剤形中の顆粒の中および/または上のセファロタキシンの薬物負荷レベルは、約1％から約50％までである。もう一つの例示的態様において、セファロタキシンの薬物負荷レベルは、約5％から約25％までである。さらにもう一つの例示的態様において、セファロタキシンの薬物負荷レベルは、約6％から約15％までである。さらにもう一つの例示的態様において、セファロタキシンの薬物負荷レベルは、約7％から約13％までである。さらにもう一つの例示的態様において、セファロタキシンの薬物負荷レベルは、約8％から約12％までである。
【００７２】
（ii）腸溶コーティング
いくつかの態様において、本明細書に記載の経口剤形における活性成分の1つまたは複数は、腸溶コーティングされている。他の態様において、本明細書に記載の経口剤形の1つまたは複数の単位が腸溶コーティングされている。もう一つの例示的態様において、セファロタキシンおよび担体の本質的にすべてが腸溶コーティングされている。一般に、腸溶材料は胃などの酸性環境では不溶性であるが、小腸などの中性に近い環境では溶解性である。腸溶特性ゆえに、コーティングされた材料は本質的に溶解せずに胃を通過することができ、腸管の下部で放出されうる。いくつかの態様において、腸溶コーティングは5から7.5の間のpHで溶解する。
【００７３】
いくつかの態様において、経口剤形は経口剤形に組み込まれる前に腸溶コーティングされている顆粒を含む。第二の活性成分を用いるいくつかの態様において、セファロタキシンは腸溶コーティングされており、第二の活性成分も腸溶コーティングされている。他の態様において、セファロタキシンは腸溶コーティングされており、第二の活性成分は腸溶コーティングされていない。他の態様において、腸溶コーティングは、セファロタキシンおよび第二の活性成分の両方、ならびに担体および任意の賦形剤などの経口剤形の任意の他の成分を覆う。いくつかの態様において、セファロタキシンは、腸溶コーティングされた多粒子単位の形であり、第二の活性成分は、顆粒の形または腸溶コーティングで層をなした単位もしくは制御放出層と層をなした単位などの改変放出製剤単位の形である。多粒子単位の例はペレット、顆粒、またはビーズである。
【００７４】
様々な腸溶材料が当技術分野において公知であり、そのいくつかは、市販されている。本発明において有用な例示的腸溶コーティングは、当業者には公知の任意の腸溶材料でありえ、例えば、米国特許第6,855,702号および同第6,605,300号を参照のこと。腸溶材料は通常は腸溶特性を有するポリマーを含む。適当な非限定的な例には、メタクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸/アクリル酸メチル/メタクリル酸メチルコポリマーなどのメタクリル酸コポリマー、シェラック、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニルもしくはこれらの成分の混合物、または他の適当な腸溶材料が含まれる。
【００７５】
いくつかの態様において、腸溶コーティング層を標準のコーティング技術を用いて適用する。腸溶コーティングは、噴霧または層形成などの当技術分野において公知の様々な方法を用いて適用し、例えば、米国特許第4,287,221号および同第6,605,300号参照。腸溶コーティングの厚さは、コーティング材料の性質および経口剤形成分の放出における所望の遅延時間または遅れに基づいて設計する。腸溶コーティングは、経口剤形の外部表面、またはコーティングに、適当なコーティング技術を用いて適用する。腸溶コーティング層材料は、水またはコーティングに適した有機溶媒のいずれかに分散または溶解させてもよい。
【００７６】
いくつかの態様において、腸溶コーティングは、腸溶コーティング層の柔軟性などの所望の機械的特性を得るために、薬学的に許容される可塑剤の有効量を含む。そのような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたは他の可塑剤であるが、それらに限定されるわけではない。可塑剤の量は、特定の状況のために最適化する。可塑剤の量は、好ましくは腸溶コーティングポリマーの10重量％よりも多く、好ましくは15〜50％、より好ましくは20〜50％である。分散剤、着色剤、色素、抗粘着剤などの添加物を腸溶コーティング層に含めてもよい。他の化合物を加えて、フィルムの厚さまたは不透明度を高めてもよく、酸性胃液の剤形中への拡散を低下させてもよい。
【００７７】
当業者によって理解されるように、オーバーコーティングを腸溶コーティングされた経口剤形に、例えば、保護層、香料などとして適用してもよい。適当なオーバーコーティング材料には、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、タルクおよび他の添加物などの、可塑剤、着色剤、色素、充填剤、抗粘着剤および帯電防止剤などの添加物をオーバーコーティング層に含めてもよい。
【００７８】
（iii）カプセル
例示的態様において、本明細書に記載の経口剤形は、経口投与可能なカプセル、例えば、ゼラチン硬もしくは軟カプセルとして、または当技術分野において公知の、HPMCカプセルなどの他のカプセル封入された剤形で提供することもできる。カプセルの壁は、例としてゼラチン、カラギーナン、多糖（例えば、寒天、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ペクチン、デンプンなど、またはその混合物）を含むが、それらに限定されるわけではない、医薬品産業において通常用いられる様々な材料のいずれかを含むことができる。適当なゼラチン硬カプセルは、Capsugelによって供給されている。適当なHPMCカプセルはShionogiによって供給されている。
【００７９】
経口投与可能なカプセルは、基体、セファロタキシンまたはセファロタキシン類似体の懸濁液または水溶液および任意に第二の活性成分を含むことができる。例えば、ゼラチン硬カプセルは、粉末、カプセル中で室温まで冷却すると固化する、ろう状および/または脂質を基剤とする製剤中のセファロタキシンまたはセファロタキシン類似体の温溶液または懸濁液を充填することができる。ゲル軟カプセルは、セファロタキシンまたはセファロタキシン類似体の溶液または懸濁液、および任意にPEGまたはプロピレングリコールなどの油および/または脂質および/または溶媒中の第二の活性成分を充填することができる。
【００８０】
セファロタキシンまたはセファロタキシン類似体および任意に第二の活性成分は、乾式混合し、カプセルに充填することもできる。カプセルは、望まれる場合には、形状および柔軟性を付与するために、グリセリン、トリアセチン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、シトレート、およびフタレートなどの可塑剤を含むこともできる。
【００８１】
いくつかの態様において、経口投与可能なカプセルは腸溶コーティングを含む。いくつかの態様において、顆粒などの、セファロタキシンまたはセファロタキシン類似体および任意に第二の活性成分を含む基体を、カプセル中に充填する前に腸溶コーティングする。いくつかの態様において、セファロタキシンまたはセファロタキシン類似体は、腸溶コーティングされた多粒子単位の形であり、第二の活性成分は、顆粒の形または腸溶コーティングで層をなした単位もしくは制御放出層と層をなした単位などの改変放出製剤単位の形である。
【００８２】
特定の態様において、カプセルは、約0.1〜5mg、好ましくは約0.5〜2mgのセファロタキシンを含む。
【００８３】
（iv）通常の錠剤
本明細書に記載の経口剤形は、通常の圧縮錠剤の形であってもよい。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing参照。例示的態様において、セファロタキシンおよび担体を互いに十分に混合し、通常の錠剤に圧縮してもよい。第二の活性成分を用いる態様において、セファロタキシンおよび第二の活性成分を互いに十分に混合し、通常の錠剤に圧縮してもよい。
【００８４】
錠剤の剤形は、腸溶コーティングされたセファロタキシンを、圧縮錠剤の活性成分の残りを任意に構成している第二の活性成分と共に含むこともできる。
【００８５】
または、セファロタキシンおよび任意に第二の活性成分を互いに十分に混合し、通常の錠剤に圧縮し、錠剤全体を腸溶コーティングしてもよい。この形状において、錠剤は、必要な用量のセファロタキシンおよび第二の活性成分を、適当な賦形剤、および任意に溶解補助剤、滑沢剤、充填剤などと共に含む。ここで、錠剤全体を腸溶コーティングしてもよい。
【００８６】
（v）多層錠剤
もう一つの適当な剤形は多層錠剤である。多層錠剤において、第一の成分を1つの層に圧縮し、第二の成分を続いて多層錠剤の第二の層として加えてもよい。任意に、第二の層の前または腸溶コーティングを加える前に、1つまたは複数のサブコーティングまたはバリアコーティング（barrier coat）を加えてもよい。
【００８７】
特定の態様において、多層錠剤は、セファロタキシンを任意に適当な賦形剤、溶解補助剤、滑沢剤、充填剤などと組み合わせて含む、1つの部分を含む。錠剤の第二の部分は、第二の活性成分を、任意に他の賦形剤、溶解剤、滑沢剤、充填剤などと組み合わせて含む。いくつかの態様において、セファロタキシンまたは第二の活性成分を腸溶コーティングすることができる。または、多層錠剤の1つの層、または錠剤全体を腸溶コーティングすることもできる。
【００８８】
いくつかの態様において、多層錠剤は錠剤の核内にセファロタキシンを含み、第二の活性成分は核を覆う。いくつかの態様において、第二の活性成分は錠剤の核内にあり、セファロタキシンが核を覆う。いくつかの態様において、セファロタキシンは腸溶コーティングされた顆粒でありうる。または、いくつかの態様において、多層錠剤は錠剤の核内に第二の活性成分を含み、セファロタキシンは核を覆い、ここで錠剤全体を腸溶コーティングする。
【００８９】
（vi）制御放出
いくつかの態様において、本明細書に記載の経口剤形は、1つまたは複数の制御放出物質を用いて1つまたは複数の活性成分の制御放出を提供する。様々な制御放出薬学的組成物が当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第6,861,072号および同第6,905,708号を参照のこと。「制御放出」なる用語は、1つまたは複数の活性成分のあらかじめ選択された、または所望の速度での放出を意味することが意図される。この速度は、適用に応じて変動すると考えられる。望ましい速度には急速または即時放出特性ならびに遅延放出、持続放出、または逐次放出が含まれる。活性成分の初期放出と、それに続く低レベルの持続放出などの、放出パターンの組み合わせが特に企図される。
【００９０】
（vii）発泡剤
活性剤は、発泡性剤形にさらに含まれてもよい。1つまたは複数の発泡性物質を崩壊剤として、および/または本発明の組成物の感覚刺激性を増強するために用いることができる。剤形の崩壊を促進するために本発明の組成物中に存在する場合、1つまたは複数の発泡性物質は好ましくは、組成物の重量の約30％から約75％まで、好ましくは約45％から約70％まで、例えば約60％の全量で存在する。
【００９１】
いくつかの態様において、剤形中に剤形の崩壊を促進するために有効な量よりも少ない量で存在する発泡性物質は、水性媒質中の活性物の分散を改善する。理論に縛られることなく、発泡性物質は、胃腸管において剤形からの1つまたは複数の活性成分の分散を加速し、それにより吸収および治療効果の速やかな開始をさらに増強するために有効でありうる。胃腸内分散を促進するが、崩壊を増強しないように本発明の剤形中に存在する場合、発泡性物質は好ましくは、組成物の重量の約1％から約20％まで、より好ましくは約2.5％から約15％まで、さらにより好ましくは約5％から約10％までの量で存在する。
【００９２】
発泡性物質は、一緒になってまたは個別に作用して、水との接触後にガスを発生する、1つまたは複数の化合物を含む物質である。発生するガスは一般には酸素または二酸化炭素である。好ましい発泡性物質は、水存在下で反応して二酸化炭素ガスを生じる酸および塩基を含む。好ましくは、塩基は炭酸または炭酸水素アルカリ金属またはアルカリ土類金属を含み、酸は脂肪族カルボン酸を含む。
【００９３】
本発明において有用な発泡性物質の成分として適当な塩基の非限定的な例には、炭酸塩（例えば、炭酸カルシウム）、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）、セスキ炭酸塩、およびその混合物が含まれる。
【００９４】
本発明において有用な発泡性物質の成分として適当な酸の非限定的な例には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、そのような酸の酸無水物、そのような酸の酸性塩、およびその混合物が含まれる。
【００９５】
錠剤の他の成分には、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれうるが、それらに限定されるわけではない。
【００９６】
（viii）経口投与可能な錠剤
経口投与可能な錠剤を、1単位もしくは複数単位経口剤形として、または複数単位経口剤形の一部として用いることができる。例示的態様において、1単位の経口投与可能な錠剤は、抗血小板物質、および酸阻害剤を含むことができ、例えば、米国特許第6,723,348号；同第6,692,771号；同第6,365,182号；同第6,221,392号；同第6,899,899号；および同第7,008,640号参照。いくつかの態様において、経口投与可能な錠剤は、セファロタキシンおよび任意に担体を含む。薬学的に許容される賦形剤を用いることもでき、賦形剤には界面活性剤および溶解または吸収を改善するための炭酸水素ナトリウムなどの物質が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００９７】
（ix）咀嚼錠
例示的態様において、本明細書に記載の経口剤形は咀嚼錠でありうる。咀嚼錠は、通常は製剤中にマンニトールなどの大量の味のよい物質を含み、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第7,014,862号および同第7,008,640号を参照のこと。特定の態様において、咀嚼錠は、セファロタキシンおよび任意に担体を含む。咀嚼錠は1つまたは複数の賦形剤を含んでいてもよい。
【００９８】
（x）経口投与可能なフィルム剤
例示的態様において、本明細書に記載の経口剤形は、経口投与可能なフィルム剤の形でありうる。フィルム剤中の活性成分の量は、フィルムの型、厚さおよびフィルムの表面積に依存することが特に企図される。
【００９９】
本明細書に記載の経口投与可能なフィルム剤は、単一のフィルム層または複数のフィルム層を含みうることが企図される。例えば、セファロタキシンを含む経口投与可能なフィルム、またはセファロタキシンならびに任意に担体および/または賦形剤を含む第一のフィルムと、第一のフィルム上に層形成してもよい第二の活性成分を含む第二のフィルムとを含む多層フィルムを形成することが望ましいこともある。フィルムの1つまたは複数は、製剤に改変された放出特性を与えることもある。
【０１００】
いくつかの態様において、経口投与可能なフィルム剤は、セファロタキシンおよび第二の活性成分を含む。
【０１０１】
経口投与可能なフィルム剤およびそのようなフィルム剤の調製法は当技術分野において周知である。例えば、米国特許第4,136,145号；同第4,713,243号；同第5,166,233号；同第5,700,478号；同第5,800,832号、同第5,948,430号；同第6,419,903号、同第6,177,096号；同第6,284,264号；同第6,596,298号；同第6,656,493号；同第6,709,671号；同第6,824,829号；同第6,923,981号、ならびに米国特許出願公報第2001/0046511号；同第2001/0022964号；同第2002/0131990号；同第2003/0107149号；同第2004/0151756号、同第2004/0241242号；同第2004/0247649号；同第2004/0258896号；同第2005/0184427号；同第2005/0196358号；同第2005/0075432号および同第2005/0037055号参照。
【０１０２】
経口投与可能なフィルム剤は、例えば、米国特許第6,709,671号に記載のとおりに調製することができる。ポリアルコール、界面活性剤、可塑剤、および水溶性または水分散性ポリマー以外の可能な他の成分を、それらと適合性の十分な量の溶媒に溶解する。適合性溶媒の例には、水、アルコールまたはその混合物が含まれる。清澄な溶液が生成した後、水分散性ポリマーまたは水分散性ポリマーの混合物を撹拌しながらゆっくり加え、必要があれば清澄で均質な溶液が生成するまで加熱し、続いてセファロタキシンを単独または担体、賦形剤ならびに/もしくは第二の活性成分および香料との組み合わせで加える。溶液を適当な担体材料上にコーティングし、乾燥して、フィルムを形成する。
【０１０３】
いくつかの態様において、経口投与可能なフィルム剤は、米国特許出願第2005/0184427号に記載のとおりに調製することができる。簡単に言うと、所望の成分を組み合わせて、ポリマー、水およびセファロタキシン、ならびに任意に担体、賦形剤および/または望まれる場合には第二の活性成分を含む多成分マトリクスを生成し、かつ多成分マトリクスの押出し、コーティング、展布、鋳込みまたは延伸などの当技術分野において公知の任意の方法により、該組み合わせをシートまたはフィルムに形成する。多層フィルムが望まれる場合、これは同じまたは異なる組成のものであってもよい複数の成分の組み合わせを同時押出しすることにより形成してもよい。多層フィルムは、成分の組み合わせをすでに形成されたフィルム層上にコーティング、展布、または鋳込みすることにより形成してもよい。
【０１０４】
前述のとおり、セファロタキシンおよび任意に第二の活性成分をフィルム形成溶液と混合して、所望の経口投与可能なフィルム剤を形成することができる。活性成分は、フィルム形成溶液中に不溶性固体粒子の形で可溶性活性成分と共に、および/または可溶性活性成分として均質に分散することができる。いくつかの態様において、セファロタキシンおよび任意に第二の活性成分を含む顆粒をフィルム形成溶液に加える。
【０１０５】
いくつかの態様において、セファロタキシンをフィルム形成ポリマー溶液に顆粒の形で、第二の活性成分を含む腸溶コーティングされた顆粒と一緒に加えてもよい。いくつかの態様において、第二の活性成分をフィルム形成ポリマー溶液に顆粒の形で、セファロタキシンを含む腸溶コーティングされた顆粒と一緒に加えてもよい。
【０１０６】
いくつかの態様において、セファロタキシンおよび任意に第二の活性成分をフィルム形成混合物中に、フィルムでコーティングした固体粒子ではなく、溶液または懸濁液などの液体の形で組み込んでもよい。
【０１０７】
経口投与可能なフィルム剤は一般には一つまたは複数のポリマーならびに望まれる場合には充填剤を含む。フィルム形成ポリマーは当技術分野において周知である。例えば、米国特許出願第11/092217号参照。一般に、ポリマーは水溶性、水不溶性、水膨潤性またはその組み合わせでありうる。いくつかの態様において、ポリマーはセルロースまたはセルロース誘導体を含みうる。水溶性ポリマーの適当な非限定的な例には、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルランナトリウムアルギナート、ポリエチレングリコール、アカシアゴム、アラビアゴム、ザンサンゴム、トラガカントゴム、ガーゴム、ポリアクリル酸、メタクリル酸メチルコポリマー、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、およびその組み合わせが含まれる。水不溶性ポリマーの適当な非限定的な例には、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸エチルセルロース、フタル酸エステルおよびその組み合わせが含まれる。
【０１０８】
経口投与可能なフィルム剤中の腸溶コーティングされた活性成分の濃度は、口中でざらつくなどの有害な感触を引き起こすことなく、治療上の利益のために適当であるべきである。経口投与可能なフィルム剤中の腸溶コーティングされたセファロタキシンおよび任意に第二の活性成分の量は、活性成分の種類に依存し、通常は約0.01〜約20％（w/w）の間から30％（w/w）という高濃度までで、所望の効果を得るために必要があれば、さらに高くてもよい。
【０１０９】
いくつかの態様において、経口投与可能なフィルム剤は、1つまたは複数の制御放出物質を用いて1つまたは複数の活性成分の制御放出を提供する。いくつかの態様において、制御放出は、経時的にフィルムから放出される1つまたは複数の活性成分を組み込む、実質的に水不溶性のフィルムを提供することにより達成しうる。いくつかの態様において、様々な異なる水溶性または水不溶性ポリマーを用い、任意に生体分解性ポリマーを組み合わせて含むことができる。
【０１１０】
いくつかの態様において、本発明において用いる1つまたは複数の活性成分は、制御放出型でフィルム剤中に組み込むことができる。例えば、活性成分はエチルセルロースまたはポリメタクリル酸エステルなどのポリマーでコーティングすることができる。
【０１１１】
着色剤、着香剤、芳香剤、洗口剤成分、保存剤、甘味剤、ビタミン、抗酸化剤およびその組み合わせを含むが、それらに限定されるわけではない、追加の成分をセファロタキシン含有フィルム剤中に組み込むことができる。追加の成分には、混合物中の成分を区画化するための界面活性剤および可塑剤；ポリアルコール；ならびに成分の分散維持を助けうる、ペクチン、カラギーナン、およびゼラチンなどの熱硬化ゲルが含まれうるが、それらに限定されるわけではない。クエン酸、または他の適当な物質を加えて、唾液の産生を刺激し、口腔内でのフィルム剤の速やかな溶解を促進する、および/または腸溶コーティングされたプロトンポンプ阻害剤のための酸性環境を提供することができる。
【０１１２】
いくつかの態様において、溶解しつつあるフィルム剤は、口腔に付着し、それにより経口剤形の活性成分を放出することができる。いくつかの態様において、溶解しつつあるフィルム剤は、口腔に付着し、それにより活性成分の一部を口腔内で局所放出することができる。
【０１１３】
任意に、経口投与可能なフィルム製剤は、可塑剤、界面活性剤、着色剤、甘味剤、香料、風味増強剤、および/または口腔への適用が意図される製剤の味を改変するために一般に用いられる他の賦形剤の組み合わせを含んでいてもよい。
【０１１４】
本明細書において提供する経口投与可能なフィルム剤は広範な量の活性成分に適応することができる。当業者によって理解されるように、フィルム剤に組み込まれる活性成分の量は、部分的にはフィルムのタイプ、ポリマー、表面積、およびフィルムの厚さに依存する。いくつかの態様において、フィルムに対する活性成分の量は、約0.01〜約50％（w/w）の間であるが、所望の効果を得るために必要があれば、さらに高くてもよい。
【０１１５】
（xi）別々の単位中の活性成分
いくつかの態様において、包装は、治療上有効な量のセファロタキシンの単位および治療上有効な量の第二の活性成分の別の単位を含むことができる。いくつかの態様において、同時投与のために、1つまたは複数のセファロタキシンおよび第二の活性成分が同じ経口剤形または包装または容器中の別の単位で提供される包装中で、経口剤形を提供することができる。適当には、セファロタキシンおよび第二の活性成分それぞれの単位は錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤およびまたは他の許容される経口剤形でありうる。例えば、単位の1つは、セファロタキシンを含むが、第二の活性成分を含まなくてもよく、包装中の単位のもう1つは、第二の活性成分を含むが、セファロタキシンを含まなくてもよい。これらの組み合わせを、例えば、一緒に収縮包装した、キット、ブリスターパック、パケットまたは瓶などの包装中で提供してもよく、ここで様々な成分の複数の剤形を同時投与のために同じ投薬単位中で提供する。
【０１１６】
いくつかの態様において、ブリスターパックの1つまたは複数のシートがセファロタキシンの剤形を含み、ブリスターパックの1つまたは複数のシートが第二の活性成分の剤形を含む、キットが提供される。いくつかの態様において、キットは、ブリスターパックの複数のシートを含み、各シートは、1つまたは複数のセファロタキシンの剤形を含む少なくとも1つのブリスターパックおよび第二の活性成分の剤形を含む、少なくとも1つのブリスターパックを含む。セファロタキシンおよび第二の活性成分それぞれの剤形は、錠剤、カプセル剤、フィルム剤、散剤、顆粒剤、液剤、固形剤、懸濁剤および別の許容される経口剤形からなる群より選択される。
【０１１７】
経口剤形は、活性成分を環境への曝露および環境との相互作用から引き起こされる酸化、加水分解、揮発から保護するための、密封された空気および湿度耐性の包装中で包装することができる。包装した経口剤形は、所与の療法のために典型的に処方される薬剤を一杯に含むことができる。一連の単位用量を特定の療法に応じて、処方または治療に従い、例えば、3〜90日分を一緒に包装することもできる。
【０１１８】
多くの利点が本明細書において提供する経口剤形から誘導される。例えば、経口投与可能な錠剤、咀嚼錠および経口フィルムストリップ製剤は、水なしで投与することができる。これらの薬物投与法は、水の必要がなく、移動型社会にも特に適している。本明細書において提供する経口剤形は、小児、高齢者などの薬剤の嚥下において困難を有する対象に対し、および獣医学的業務においても、特に興味が持たれる。例えば、舌下領域に置かれた、錠剤およびフィルム剤を含む剤形は、舌下剤形からの吸収は一般に、速やかで、初回通過代謝を回避するため、腸溶コーティングしていない酸阻害剤に適している。
【０１１９】
加えて、本明細書において提供する経口剤形は、正確な用量を提供する。例えば、経口フィルムストリップ製剤において、用量をフィルムのサイズおよび元のポリマー/水またはポリマー/溶媒の組み合わせにおける活性成分の濃度によって決めることができる。
【０１２０】
V.  使用法
本明細書において提供するのは、治療上有効な量のセファロタキシンを1単位としてまたは複数単位として経口投与する段階を含む、対象におけるセファロタキシン感受性の疾患または症候群を予防または治療する方法である。
【０１２１】
同様に開示するのは、治療上有効な量のセファロタキシンを1単位としてまたは複数単位として経口投与する段階、および第二の活性成分を同時投与する段階を含む、対象におけるセファロタキシン感受性の疾患または症候群を予防または治療する方法である。
【０１２２】
「同時投与」なる用語は、1つまたは複数のセファロタキシンおよび任意に第二の活性成分を、それらの効果がほぼ同時または実質的に重なって生じるように、ほぼ同時または間隔の短い連続で投与することを意味する。具体的な時間は必要ではないが、同時投与は60、30、15、10、5、または1分以内である。
【０１２３】
本明細書において提供するのは、治療上有効な量のセファロタキシンおよび任意に第二の活性成分を含む経口剤形を投与する段階を含む、その他にはそのような治療を必要としない対象におけるセファロタキシン感受性疾患または症候群を阻害する方法である。
【０１２４】
本明細書に記載の経口製剤および方法は、患者を含むヒト、イヌ、ネコ、フェレット、およびトリを含むがそれらに限定されるわけではないコンパニオンアニマル、ウシ、ブタ、およびヒツジを含むがそれらに限定されるわけではない食用動物、サルおよび他の霊長類などの動物園の動物、ならびに他の類似の動物種を含むがそれらに限定されるわけではない、治療を必要としている任意の対象に投与することができる。
【０１２５】
もう一つの態様において、本発明は、セファロタキシンの経口剤形を単独または第二の活性成分との組み合わせで患者に経口投与する段階を含む、セファロタキシン感受性の疾患、障害または症候群の重症度、持続期間、および/または症状を予防または軽減する方法を提供する。
【０１２６】
もう一つの態様において、本発明は、セファロタキシンまたはセファロタキシン類似体の経口剤形および第二の活性成分を患者に経口同時投与する段階を含む、セファロタキシン感受性の疾患、障害または症候群の重症度、持続期間、および/または症状を予防または軽減する方法を提供する。
【０１２７】
前述の本発明の特定の態様の記載を例示および説明のために示してきた。これらは、網羅的であることまたは本発明を開示した厳密な形に限定することを意図するものではなく、前述の教示に照らして明らかに多くの改変および変種が可能である。本発明の原理およびその実用的な適用を最も良く説明し、それにより他の当業者が本発明および企図される特定の使用に適した様々な改変を伴う様々な態様を最も良く用いることができるようにするために、態様を選択して記載した。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって規定されることが意図される。
【０１２８】
本明細書において引用するすべての特許、特許出願、出版物、および参照文献は、それぞれ個別の出版物または特許出願が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられると示されたのと同程度に、参照により本明細書に特に組み入れられる。
【０１２９】
実施例
本発明の教示の局面は、以下の実施例に照らしてさらに理解されるであろうが、これらの実施例はいかなる様式でも本発明の教示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【０１３０】
実施例1
ホモハリングトニンの経口製剤の開発の可能性を評価するために、薬動力学的試験をマウスで実施した。ホモハリングトニンを2用量で、経口または皮下のいずれかの経路により雄CD-1マウスに投与した。1回投与後、尾静脈から血液を採取し、ホモハリングトニン含有量について分析した。動物への投与はMurigenics（Berkeley, CA）が行い、血清の分析はPHARMout（Sunnyvale, CA）が行った。経口送達後のホモハリングトニンのバイオアベイラビリティは、皮下送達に比べ、投与した用量に依存して76〜77％であった。このバイオアベイラビリティは非常に良いと考えられる。
【０１３１】
ホモハリングトニンは、Stragen for ChemGenex Pharmaceuticalsが製造した。5mgの凍結乾燥したホモハリングトニンは、ガラスバイアル中で提供され、室温で安定であった。媒体は、0.9％塩化ナトリウムであり、別のバイアル中の試験物質と共に供給された。8〜10週齢の27匹の雄CD-1マウス（Charles River Laboratories）をこの試験に用いた。24匹のマウスを投与に用い、3匹を無処置対照として用いた。
【０１３２】
試験当日に、5mlの食塩水を5mgバイアルに加えて、1mg/ml HHTの保存溶液を調製した。各マウスに投与する量は、体重に基づき、4ml/kgの投与量を用いた。投与は表1に従って行った。
【０１３３】
（表１）
0005550546.tif 000003
【０１３４】
試験動物に1回投与した。酵素遮断薬を2つの別のチューブ中で提供した（A＆B）。採血の直前に、AおよびB各20μLを小さいチューブに加えた（40μLの酵素阻害剤を得た）。
【０１３５】
3匹の無処置マウスからの血液を0時点で採取した。動物ごとに約50μLの全血（時点ごとにn＝3匹）をヘパリン加キャピラリチューブに採取した。ヘパリン加血を40μLの酵素阻害剤を含むチューブに移した。試料をPK時点および群で明確にマークした。血液を遠心分離するまで氷上で保存した。各用量で治療したマウスは6匹いたが、各マウスから1回おきの時点で採取するように、血液を時点ごとに3匹から集めた。時点は以下であった：ホモハリングトニンの投与後0、15分、30分、2時間、4時間および8時間。無処置マウスからT＝0について採取した試料は3つあった。ホモハリングトニンの投与後15分、30分、2時間、4時間および8時間の時点に対応する、各用量について採取した試料は5つあった。各経路について2用量であり、2つの投与経路があったため、治療マウスから採取した試料は合計20あった。血漿チューブを遠心分離して血漿を調製し、-80℃で凍結し、生物分析処理のためにドライアイス上でPHARMoutへ輸送した。すべての動物を最後の採血時後7日間観察した。
【０１３６】
動物を、業者から到着した時点で始めて最後の採血後7日目の計画した屠殺まで、1日2回（朝および夕方）死亡および病的状態について観察した。投与前に、各動物をそのケージから出し、健康不良の徴候および異常な行動について観察した。すべての動物を投与前に秤量した。加えて、各動物を投与後約10〜20分間、痙攣または死亡などの有害事象について観察した。実験の期間中、死亡または病的状態は観察されなかった。
【０１３７】
予定外の屠殺または死亡は記録されなかった。動物を採血完了の7日後にCO2により屠殺した。
【０１３８】
血漿試料をPHARMoutでHHT含有量について分析し、結果を表2に列挙し、図3に示し、かつ表3にまとめた。これらのデータは、WINNONLIN NCAモデルを用いて分析した。410μg/kgの低用量において、経口投与では皮下投与に比べて血漿中に76％の薬物が検出された。同様に、1600μg/kgの高用量においては、皮下投与に基づき77％の経口バイオアベイラビリティが得られた。経口投与のCmaxは、410および1600μg/kgの経口用量についてそれぞれ4および30ng/mLであった。これに対して、皮下投与では、20および54ng/mLのCmaxを示した。Cmaxが低いほど毒性は軽減されることになり、セファロタキシンの経口製剤は、皮下製剤よりも安全面での利点を有すると考えられる。加えて、TmaxおよびT1/2は、皮下投与よりも経口投与で高く、皮下投与に比べて経口投与後の方が長い期間治療的薬物レベルに達する可能性があることを示している。これらの結果は、ホモハリングトニンの経口剤形の開発は、患者の便宜を改善するのみならず、治療上の転帰を改善し、毒性を軽減すると考えられる。
【０１３９】
（表２）マウスヘパリンナトリウム血漿試料中のHHT濃度（ng/mL）
0005550546.tif 000004
0005550546.tif 000005
BQL：定量限界（1.00ng/mL）未満
【０１４０】
（表３）HHT薬動力学−PO対SC
0005550546.tif 000006
【０１４１】
実施例2
C3Hマウスに、2×105の放射線により誘導した線維肉腫細胞（RIF-1）を側腹部において皮下接種し、実験的腫瘍を発生させた。腫瘍が約100mm3に達した時点で、試験物質（100μL）を経口（PO）または腹腔内（IP）投与した。4匹のマウスを各治療群に用いた。ノギスを用いて腫瘍を週に3回測定し、腫瘍体積（V）を下記の式によって算出した。
V＝π/6×D1×D2×D3
【０１４２】
式中、D1-3はミリメートル（mm）で測定した垂直の直径である。腫瘍体積4倍時間を、治療および未治療腫瘍がそれらの初期治療体積の4倍（4×）まで成長する時間（日）と定義した。腫瘍成長遅延比（T/C）を、治療（T）および未治療対照（C）腫瘍の4×成長時間の比と定義した。
【０１４３】
送達系
0005550546.tif 000007
【０１４４】
表4は、RIF-1腫瘍の非粘稠性経口ホモハリングトニン製剤による治療における結果を示す。表4の結果は、経口投与後のタンパク質送達媒体であるPDV2中のHHTの有効性が、食塩水送達媒体であるSDV1中のHHTよりもすぐれていることを示している。
【０１４５】
（表４）
0005550546.tif 000008
【０１４６】
表5は、RIF-1腫瘍の粘稠性経口ホモハリングトニン製剤による治療における結果を示す。表5の結果は、粘稠性タンパク質送達媒体であるPDV1中のHHTの有効性が、粘稠性脂質および炭水化物送達媒体のいずれよりもすぐれていることを示している。CDV2中のHHTの反復投与は、抗腫瘍効力を増強した。
【０１４７】
（表５）
0005550546.tif 000009
*製剤を第0、1および2日に投与
【０１４８】
表6は、RIF-1腫瘍のタンパク質および脂質の組み合わせ送達媒体による治療における結果を示す。脂質およびタンパク質送達媒体を組み合わせることで、いずれの系もそれ自体の有効性を減じることはなかった。
【０１４９】
（表６）
0005550546.tif 000010
【０１５０】
食塩水送達媒体中で投与したホモハリングトニンは、RIF-1腫瘍モデルにおいて経口およびIP投与後に同様の有効性を示す。経口送達後の有効性の向上は、タンパク質および脂質の使用で見られた。タンパク質系賦形剤媒体が粘稠性であるかないかにかかわらず、これらを用いてホモハリングトニンの経口製剤を開発することは、経口投与したホモハリングトニンの有効性を向上する。
【０１５１】
本明細書に記載の実施例および態様は例示のために示すにすぎず、当業者にはそれに照らして様々な改変または変更が示唆され、これらが本出願の精神および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。本明細書において引用するすべての出版物、特許、および特許出願は、すべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【図１】
0005550546.tif 000011
【図２】
0005550546.tif 000012
【図３】
0005550546.tif 000013