(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
押し出し球状化によって得られる球状物を含む製剤であって、前記球状物が、微結晶性セルロースの不在において球状物コアの全重量に基づき20〜95％(w/w)のモノステアリン酸グリセリンと高分子接着剤とを含むマトリックスの形態であることを特徴とする製剤。
【請求項２】
前記マトリックスが、更に湿潤剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記湿潤剤がポリソルベート８０であることを特徴とする請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
前記マトリックス中に、治療効果のある活性成分を少なくとも一つ含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
前記治療効果のある活性成分の一つ又は複数が、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗良性前立腺肥大症薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗通風薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗尿失禁薬、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、強心薬、認識増強剤、コルチコステロイド、ｃｏｘ-２阻害剤、利尿薬、勃起不全改善薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、睡眠薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、脂質調整薬、マクロライド、筋肉弛緩剤、神経弛緩薬、栄養剤、オピオイド、プロテアーゼ阻害薬、鎮静薬、性ホルモン、並びに興奮剤から選ばれることを特徴とする請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記治療効果のある活性成分として、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール及びチリジン、並びにそれらの薬剤的に容認できる塩及び錯体から選ばれるオピオイドを含むことを特徴とする請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
前記オピオイドがヒドロモルホンの塩酸塩であり、前記マトリックスが微結晶性セルロースを含有しないか又は球状物コアの全重量に基づき1％w/w未満含有することを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記球状物を複数含有する経口投与に適したカプセルを含むことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
錠剤の形態として、請求項１〜７のいずれかに記載の球状物と錠剤化賦形剤とを含む製剤。
【請求項１０】
ａ）球状物コアの全重量に基づき20〜95％(w/w)のモノステアリン酸グリセリン、水及び高分子接着剤を含む押出し可能な湿塊を形成させる工程と、
ｂ）前記湿塊を押し出す工程と、
ｃ）その押出物を球形化させる工程と、
ｄ）得られる球状物を乾燥して篩にかける工程と、
ｅ）任意に、乾燥した球状物を被覆する工程と、
を含む球状物の製造方法であって、
前記方法が工業規模で行われることを特徴とする球状物の製造方法。
【請求項１１】
球状化助剤として球状物コアの全重量に基づき20〜95％(w/w)のモノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含むマトリックスコアと、任意に該コアを囲む被膜とを含み、押し出し球状化によって得られる、製剤での使用に適した球状物であって、
該マトリックスコアが、微結晶性セルロースを含有しないか又は球状物コアの全重量に基づき1％w/w未満含有することを特徴とする球状物。
【請求項１２】
前記マトリックスが、更に湿潤剤を含むことを特徴とする請求項１１に記載の球状物。
【請求項１３】
前記湿潤剤がポリソルベート８０であることを特徴とする請求項１２に記載の球状物。
【請求項１４】
前記被膜が、放出制御特性を有しないフィルム被膜であることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の球状物。
【請求項１５】
前記被膜が、放出制御被膜であることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の球状物。
【請求項１６】
前記被膜が、水不溶性ワックス、水不溶性重合体、水溶性重合体、水不溶性セルロース及び水溶性セルロースから選ばれる一種以上の物質を含むことを特徴とする請求項１５に記載の球状物。
【請求項１７】
前記水不溶性重合体が、ポリメタクリレートを含むことを特徴とする請求項１６に記載の球状物。
【請求項１８】
前記水不溶性セルロースが、エチルセルロースを含むことを特徴とする請求項１６又は１７に記載の球状物。
【請求項１９】
前記水溶性重合体が、ポリビニルピロリドンを含むことを特徴とする請求項１６、１７又は１８に記載の球状物。
【請求項２０】
前記水溶性セルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースとを含むことを特徴とする請求項１６〜１９のいずれかに記載の球状物。
【請求項２１】
前記マトリックスが、モノステアリン酸グリセリンを50〜95％w/w含有することを特徴とする請求項１１〜２０のいずれかに記載の球状物。
【請求項２２】
前記マトリックスが、モノステアリン酸グリセリンを75〜95％w/w含有することを特徴とする請求項２１に記載の球状物。
【請求項２３】
前記マトリックスが、モノステアリン酸グリセリンを90〜95％w/w含有することを特徴とする請求項２２に記載の球状物。
【請求項２４】
前記高分子接着剤が、ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン及びアクリル重合体から選ばれることを特徴とする請求項１１〜２３のいずれかに記載の球状物。
【請求項２５】
前記マトリックスが、ポリビニルピロリドンを2〜9％w/w含有することを特徴とする請求項１１〜２４のいずれかに記載の球状物。
【請求項２６】
前記マトリックスが、ポリビニルピロリドンを2.5％〜7.5％w/w含有することを特徴とする請求項２５に記載の球状物。
【請求項２７】
前記マトリックスが、ポリビニルピロリドンを4％〜5％w/w含有することを特徴とする請求項２６に記載の球状物。
【請求項２８】
少なくとも一つの治療効果のある活性成分が前記マトリックス中に存在することを特徴とする請求項１１〜２７のいずれかに記載の球状物。
【請求項２９】
前記治療効果のある活性成分の一つ又は複数が、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗良性前立腺肥大症薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗通風薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗尿失禁薬、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、強心薬、認識増強剤、コルチコステロイド、ｃｏｘ-２阻害剤、利尿薬、勃起不全改善薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、睡眠薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、脂質調整薬、マクロライド、筋肉弛緩剤、神経弛緩薬、栄養剤、オピオイド、プロテアーゼ阻害薬、鎮静薬、性ホルモン、並びに興奮剤から選ばれることを特徴とする請求項２８に記載の球状物。
【請求項３０】
前記治療効果のある活性成分として、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール及びチリジン、並びにそれらの薬剤的に容認できる塩及び錯体から選ばれるオピオイドを含むことを特徴とする請求項２９に記載の球状物。
【請求項３１】
前記オピオイドがヒドロモルホンの塩酸塩であることを特徴とする請求項３０に記載の球状物。
【請求項３２】
ａ）球状物コアの全重量に基づき20〜95％(w/w)のモノステアリン酸グリセリンと、水と、高分子接着剤とを含む押出し可能な湿塊を形成させる工程と、
ｂ）前記湿塊を押し出す工程と、
ｃ）その押出物を球形化させる工程と、
ｄ）得られる球状物を乾燥して篩にかける工程と、
ｅ）乾燥した球状物を被覆する工程と、
を含む球状物の製造方法。
【請求項３３】
被膜材料が、水不溶性ワックス、水不溶性重合体、水溶性重合体、水不溶性セルロース及び水溶性セルロースから選ばれる一種以上の物質を含むことを特徴とする請求項３２に記載の製造方法。
【請求項３４】
球状物コアの全重量に基づき20〜95％(w/w)のモノステアリン酸グリセリンと、高分子接着剤と、ヒドロモルホン塩酸塩と、任意の湿潤剤とを含有し且つ微結晶性セルロースを含有しない押し出し球状化によって得られる球状物であって、水素化植物油、水素化ヒマシ油、水溶性重合体又は水不溶性重合体を含む放出制御被膜で囲まれた球状物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれかに記載の球状物を含む医薬品の単位剤形であって、ヒドロモルホン塩酸塩を2mg、4mg、8mg、16mg又は24mg含有することを特徴とする単位剤形。
【請求項３６】
4mgのヒドロモルホン塩酸塩を含有し、単一用量試験で健常者に投与した場合に90%信頼区間がそれぞれ1.16ng/mL及び10.35ng.h/mLの＋20％以内である平均Ｃmax及び平均ＡＵＣ0-infを提供することを特徴とする請求項３５に記載の医薬品の単位剤形。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用医薬組成物及びその工業規模の製造方法に関するものである。特に、本発明は、モノステアリン酸グリセリンと、高分子接着剤と、治療効果のある活性薬剤とを含む球状物を含む医薬組成物及びその工業規模の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
押出技術及び球形化技術を用いる医薬品球状物の形成は、医薬業界でよく知られており、典型的には、成功した球状物の形成に必要な構造的完全性、可塑性及び吸水度を有する製剤を提供するため、球形化助剤の含有を必要とする。
【０００３】
典型的に、医薬品球状物は、最初に適当なサイズのミキサー又は粗砕機（例えば、Ｖａｃｔｒｏｎ３００又はＣｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ３００）中で一種又は複数種の活性成分と、球形化助剤と、その他の賦形剤とを混合し、押出機（Ｎｉｃａ Ｅ１４０押出機等）中でその混合物／粒質物を押し出し、スフェロナイザー（例えば、Ｃａｌｅｖａスフェロナイザー又はＮｉｃａ Ｓ４５０スフェロナイザー）を用いてその押出物を球状化し、最後に適当な乾燥機（Ｇｌａｔｔ社やＡｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ社によって製造されるタイプの流動床乾燥機等）中で得られた球状物を乾燥させることによって、工業規模で製造される。
【０００４】
医薬業界で日常的に使用される球形化助剤は、微結晶性セルロースである。
【０００５】
微結晶性セルロースの使用で観察された問題は、長期貯蔵中における特定の薬の分解である。
【０００６】
例えば、我々は、25℃／60％ＲＨにて貯蔵した場合、微結晶性セルロース含有球状物中のヒドロモルホン塩酸塩に分解を受けるものがあることが分かった。我々は、この製品の分解が湿気の存在によって触媒作用を受けるヒドロモルホン塩酸塩と微結晶性セルロース間の不相溶性によるものであることを見出した。大部分が微結晶性セルロースで作られた球状物は、通常、約5％の湿気を保有する。
【０００７】
Ｂａｓｉｔらは、60％を超えて微結晶性セルロースを含有するペレット剤形として処方した場合に水溶性が高い薬（ラニチジン）の不安定性が発生することを報告し、該不安定性がラニチジンと微結晶性セルロースと水との間で複合した三元相互作用による薬の化学分解を伴うことを報告している（1999年）。著者らは、小規模の実験装置によって、微結晶性セルロースの代わりにモノステアリン酸グリセリン及び硫酸バリウムを利用したラニチジン塩酸塩の医薬品球状物の調製について説明している。
【０００８】
Ｎｅｗｔｏｎらは、モデル薬物として硫酸バリウム又はジクロフェナクナトリウムと、微結晶性セルロースの全部の代わりとしてモノステアリン酸グリセリンとを含有する医薬品球状物の実験室規模での調製について説明している（2004年）。
【０００９】
Ｃｈａｔｃｈａｗａｌｓａｉｓｉｎらは、モデル薬物としてジクロフェナクナトリウムと、微結晶性セルロースの全部の代わりとしてモノステアリン酸グリセリンとを含有する球状物の実験室規模での調製について説明している（2005年）。
【００１０】
Ｂａｓｉｔら、Ｎｅｗｔｏｎら、Ｃｈａｔｃｈａｗａｌｓａｉｓｉｎらによって説明された研究に関する問題は、工業規模の装置による上述のプロセス操作が、商業的に利用することのできない粉砕した球状物をもたらすことである。
【００１１】
国際公開ＷＯ００／０９６３９号（フイズ・テクノロジーズ・リミテッド）は、米国特許第５,４５８,８２３号、第５,６３８,７２０号及び第５,８５１,４５４号に記載される回転装置及び製法を用いたリキフラッシュ条件下、加工助剤及び一種又は複数種の活性薬剤として、脂肪酸エステルの組み合わせと任意の界面活性剤又は乳化剤とを含有する微小球の調製について記載している。
【００１２】
微結晶性セルロースがないか又は実質的になく、そして、好ましくは商業化のために工業規模で首尾よく製造できる、化学的に適合した球形化助剤と活性成分とを含む球状物の形態の代替的医薬組成物のための技術が必要である。特に、活性成分は、微結晶性セルロースの存在下、化学分解に対して敏感な場合がある。
【００１３】
Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃらは、押出し及び球状化によるグルコース、微結晶性セルロース及びモノステアリン酸グリセリンを含有するペレットの調製と、実験室規模の流動床塗布機によるアミロース−Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）製剤を用いた該ペレットの塗布とについて説明している（1996年）。
【００１４】
Ｃｈｏｐｒａらは、実験室規模の押出装置及び球状化装置を用いて作られ、その後に17.5％のポビドンを含有する3％のエチルセルロースのエタノール溶液で被覆した、パラセタモール、微結晶性セルロース、モノステアリン酸グリセリン及び硫酸バリウムを含有するペレットについて説明している（2002年）。
【００１５】
Ｂａｓｈａｉｗｏｌｄｕらは、押出し及び球状化の過程でのパラセタモール、微結晶性セルロース及びモノステアリン酸グリセリンを含有する球状ペレットの生産と、流動床塗布機によるエチルセルロース含有ジブチルセバケート、オレイン酸及び水酸化アンモニウム溶液の水分散液を用いた該ペレットの塗布とについて説明している（2004年）。
【００１６】
微結晶性セルロースがないか又は実質的になく、そして、好ましくは商業化のために工業規模で首尾よく作ることができる、化学的に適合した球形化助剤と活性成分とを含む被覆された球状物の形態の医薬組成物のための技術において、更なる必要性が依然として存在している。特に、活性成分は、微結晶性セルロースの存在下、化学分解に対して敏感な場合がある。
【００１７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ００／０９６３９号
【特許文献２】米国特許第５,４５８,８２３号
【特許文献３】米国特許第５,６３８,７２０号
【特許文献４】米国特許第５,８５１,４５４号
【非特許文献１】Ｂａｓｉｔ，Ａ．Ｗ，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｍ，Ｌａｃｅｙ，Ｌ．Ｆ．，１９９９．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ ｐｅｌｌｅｔｓ ｂｙ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ−ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｌｉｔｔｌｅ ｏｒ ｎｏ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．４，４９９−５０５．
【非特許文献２】Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｏｕｔｅｌ，Ｓ．，Ｃｈａｔｃｈａｗａｌｓａｉｓｉｎ，Ｊ．，Ｐｏｄｃｚｅｃｋ，Ｆ．，２００４．Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ｇｒａｎｕｌｅｓ ｂｙ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ／ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｏｕｔ ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ．Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｅｕｒ．Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００４，２１−２７．
【非特許文献３】Ｃｈａｔｃｈａｗａｌｓａｉｓｉｎ，Ｊ．，Ｐｏｄｃｚｅｃｋ，Ｆ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，２００５．Ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ／ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｄｒｕｇｓ，ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｎｄ ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２４，３５−４８．
【非特許文献４】Ｍｉｌｏｊｅｖｉｃ，Ｓ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｊ．Ｈ．，Ｇｉｂｓｏｎ，Ｇ．Ｒ．，Ｂｏｔｈａｍ，Ｒ．Ｌ．，Ｒｉｎｇ，Ｓ．Ｇ．，Ｓｔｏｃｋｈａｍ，Ｍ．，Ａｌｌｗｏｏｄ，Ｍ．Ｃ．，１９９６．Ａｍｙｌｏｓｅ ａｓ ａ ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｅｌｌｅｔｓ．Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ３８，８５−９４．
【非特許文献５】Ｃｈｏｐｒａ，Ｒ．，Ｐｏｄｃｚｅｃｋ，Ｆ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，Ａｌｄｅｒｂｏｒｎ Ｇ．，２００２．Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔ ｓｈａｐｅ ａｎｄ ｆｉｌｍ ｃｏａｔｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｆｉｌｌｉｎｇ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ ｉｎｔｏ ｈａｒｄ ｓｈｅｌｌ ｃａｐｓｕｌｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．５３，３２７−３３３．
【非特許文献６】Ｂａｓｈａｉｗｏｌｄｕ，Ａ．Ｂ．，Ｐｏｄｃｚｅｃｋ，Ｆ．，Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｍ．，２００４．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＤＭＡ）ｔｏ ｔｈｅ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｃｏａｔｅｄ ｐｅｌｌｅｔｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２７４，５３−６３．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明に従って、我々は、モノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含み、微結晶性セルロースを含まないか又は実質的に含まない医薬品球状物を提供する。
【００１９】
第二の観点において、本発明は、被膜を備えた本発明に従う医薬品球状物に関するものである。
【００２０】
第三の観点において、我々は、薬物として使用するための本発明に従う医薬品球状物を提供する。
【００２１】
第四の観点において、本発明は、本発明に従う医薬品球状物の工業規模での製造方法に関するものである。
【００２２】
他の観点では、本発明は、微結晶性セルロースの存在下で化学分解に対し敏感な治療効果のある活性成分を含有する医薬品球状物の貯蔵安定性を改良する方法を提供する。
【００２３】
本発明の更なる観点は、微結晶性セルロースの存在下で化学分解に対し敏感な治療効果のある活性成分を含有する球状物を含む医薬組成物の貯蔵寿命を増大させる方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
医薬業界において、使用される球形化助剤は、ほとんどの場合、微結晶性セルロースである。医薬混合物の湿式造粒中、微結晶性セルロースは、押出し及び球形化に必要な稠度とレオロジーとを有する湿塊を作るのに必要な水分を多量に保つことができる。
【００２５】
大きな微結晶性セルロース含有量で作られた球状物は、乾燥時に約5％の湿気を保有することがある。それは、相対的に高いレベルの残留湿気であって、微結晶セルロースの存在下における特定の薬の不安定性の一因になると考えられる。従って、微結晶性セルロースを、一種又は複数種の薬と化学的に適合するが、押出し／球形化で工業規模の製造を可能にする代替の球形化助剤に置換することが望ましい。
【００２６】
我々は、微結晶性セルロースの不在下で球形化助剤としてモノステアリン酸グリセリンと高分子接着剤とを用いることによって、球形化助剤として微結晶性セルロースを利用する従来の球状物の工業規模での製造に使用されるのと同一の押出及び球形化の技術及び方法を用いた場合、化学的不安定性をほとんど示さない球状物を得ることができることを見出した。
【００２７】
一の観点では、本発明は、微結晶性セルロースの不在下でモノステアリン酸グリセリンと高分子接着剤とを含んだマトリックスの形態の球状物を含む製剤を提供する。
【００２８】
「微結晶性セルロースの不在」とは、球状物のマトリックス内に微結晶性セルロースが存在しないか又は実質的に存在しないことを意味する。好ましくは、「微結晶性セルロースが実質的に存在しない」とは、球状物コアの全重量に対して、1％w/w未満の、より好ましくは0.5％w/w未満又は0.25％w/w未満の微結晶性セルロースを意味する。
【００２９】
微結晶性セルロース及び水分の存在は、長期貯蔵条件下（例えば、25℃／60％ＲＨ）又は促進貯蔵条件下（例えば、40℃／75％ＲＨで三箇月）、活性成分の重大な分解を招くことが分かる。微結晶性セルロースの量を重大な分解が起こらないレベルに低減でき、又は微結晶性セルロースを完全に排除することができる。一般的に言えば、重大な分解を、活性成分に関連する確認物質0.5％w/w又は未確認物質0.2％w/wの存在と考えることができる。なお、重量の基準は、活性物質の最初の量である。
【００３０】
球状物のマトリックスは、モノステアリン酸グリセリンを20〜95％（w/w）、例えば30〜95％（w/w）、好ましくは50〜90％（w/w）、更に好ましくは75〜95％（w/w）、最も好ましくは90〜95％（w/w）含有することができる。なお、重量百分率は、球状物コアの全重量に基づくものである。
【００３１】
本発明の球状物の製造に用いるモノステアリン酸グリセリンの適した種類は、モノステアリン酸グリセリン４０−５０Ｐｈ．Ｅｕｒ．であり、ガッテフォッセ社からゲレオールトローチとして入手可能である。しかしながら、我々は、現在のところあらゆる種類又は等級のモノステアリン酸グリセリンが使用できると考える。当業者によれば、使用するモノステアリン酸グリセリンの種類や等級に応じて、本発明の製剤に用いる適切な加工条件や割合を選択することができる。
【００３２】
上記高分子接着剤は、モノステアリン酸グリセリンと併せて湿式造粒させる際に、例えば、工業規模での押出し／球形化によって形成される球状物のための十分な可塑性及び剛性を有する湿塊を提供できるものである。適した高分子接着剤の例は、ポリビニルピロリドン［例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ＢＡＳＦ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）］、カルボキシポリメチレン［例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）］及び中性のポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体［例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ分散液（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）］の他、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ゲルシア及びポロキサマーである。好適な高分子接着剤は、ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン及び中性ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体である。
【００３３】
高分子接着剤としてポリビニルピロリドンを使用する場合、適切な量は、被膜の付いていない球状物、即ち球状物コアの全重量に対して2〜9％（w/w）、好ましくは2.5〜7.5％（w/w）、更に好ましくは4〜5％（w/w）の範囲である。
【００３４】
接着剤としてカルボキシポリメチレンを使用する場合、適切な量は、被膜の付いていない球状物の全重量に対して0.3〜2.5％（w/w）の範囲であり、好ましい量は0.5〜2％（w/w）の範囲であり、特に好ましい量は約1±0.25％（0.75％〜1.25％）（w/w）である。
【００３５】
上記成分の湿式造粒／塊状化の間、作られた粒質物／塊は、粒質物／塊の外側だけというよりはむしろ、粒質物／塊の内部から全体に亘ってぬれていることが望ましい。均一にぬれた塊を作るのを確保するのに役立ち、加工することを助けて湿式塊状化の間混合容器の内壁への生産物の粘着を防ぐのに十分な量で、湿潤剤を使用してもよい。従って、球状物のマトリックスは、湿潤剤を含有してもよい。本発明に従って使用される適切な湿潤剤には、アニオン性ラウリル硫酸ナトリウム、及びポリソルベート（２０、６０又は８０）、ソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性湿潤剤が含まれる。好適な湿潤剤は、ポリソルベート８０である。
【００３６】
通常、上記球状物のマトリックス中には、一種以上の治療効果のある活性薬剤が存在する。いずれの治療効果のある活性薬剤を該マトリックス内に組み入れてもよく、該薬剤は水溶性の薬物でもよいし、水不溶性の薬物であってもよい。
【００３７】
上記治療効果のある活性薬剤は、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗良性前立腺肥大症薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗通風薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗尿失禁薬、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、強心薬、認識増強剤、コルチコステロイド、ｃｏｘ-２阻害剤、利尿薬、勃起不全改善薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、睡眠薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、脂質調整薬、マクロライド、筋肉弛緩剤、神経弛緩薬、栄養剤、オピオイド、プロテアーゼ阻害薬、鎮静薬、性ホルモン、興奮剤、並びにそれらの組み合わせ及び混合物から選択されることができる。この一覧は、限定することを目的とするものではない。
【００３８】
本発明の球状物への含有に好適な治療効果のある活性薬剤は、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬及びオピオイド部分作動薬を含めたオピオイドである。例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの塩、先のいずれかの混合物、混合したミュー作動薬／拮抗薬、ミュー拮抗薬の組み合わせ等のオピオイドを本発明に用いてもよい。上記オピオイドは、遊離塩基の形でもよいし、薬剤的に容認できる塩の形でも、薬剤的に容認できる錯体の形でもよい。
【００３９】
典型的には、本発明の球状物中に治療効果のある活性薬剤を用いることができるが、活性薬剤を含まない球状物も想定しており、例えば、活性薬剤を含有する微粒子と合わせた球状物の圧縮による錠剤の調製である。該微粒子は、球状物の形態でもよいし、球状物の形態でなくてもよい。この潜在的な可能性において、球状物は、活性薬剤を含有する微粒子が変形するのを抑え、圧縮過程中の自己変形によって錠剤をまとめて保持するのに役立ち得る。
【００４０】
上記球状物は、被膜の付いていない球状物の重量に対し60％w/wまで又はそれ以上の治療効果のある活性薬剤を含有してもよい。好ましくは、球状物は、40％、30％、20％、10％又は5％w/wまでの治療効果のある活性薬剤を含有する。プラセボ球状物は、同じ量のプラセボ成分（例えば、ラクトース）を含有することができる。
【００４１】
本発明の球状物に含ませる治療効果のある活性薬剤は、特に、長期貯蔵期間に亘って又は促進貯蔵条件にて微結晶性セルロース及び湿気の存在下での化学分解に敏感な活性薬剤、例えば、ヒドロモルホン塩酸塩又はラニチジン塩酸塩とすることができる。
【００４２】
ヒドロモルホン塩酸塩は、微結晶性セルロースと湿気の双方を含有する医薬品球状物において促進貯蔵条件下で貯蔵する場合に化学分解を受けることが分かっているオピオイド鎮痛剤であるが、本発明の球状物への含有に特に好適な活性薬剤である。従って、好適な実施態様においては、球状物のマトリックス内にヒドロモルホン塩酸塩を含有し、微結晶性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しない本発明の球状物を提供し、好ましくは、該球状物は、例えば、12、24若しくは36ヶ月、25℃／60％ＲＨ又は40℃／75％ＲＨで三箇月の貯蔵の後、ヒドロモルホン塩酸塩の分解を示さないか又は実質的に示さない。
【００４３】
一の好適な実施態様においては、経口投与用の硬ゼラチンカプセル中に上記球状物を充填し、各カプセルは、与えられた治療効果のある活性薬剤の単位用量を含有する。バリエーションにおいては、例えば、錠剤中への球状物の圧縮によって、他の医薬品の剤形中に球状物を組み入れてもよい。また、球状物を錠剤にするのに、通常の錠剤化賦形剤を使用してもよく、例えば、接着剤、希釈剤、滑剤、圧縮助剤である。
【００４４】
本発明の他の観点においては、
ａ）モノステアリン酸グリセリンと、水と、高分子接着剤とを含む押出し可能な湿塊を形成させる工程と、
ｂ）上記湿塊を押し出す工程と、
ｃ）その押出物を球形化させる工程と、
ｄ）得られる球状物を乾燥して篩にかける工程と、
ｅ）任意に、乾燥した球状物を被覆する工程と、
を含む本発明の球状物の工業規模での製造方法を提供するものであり、
ここで、押出しは、工業規模の押出機（例えば、Ｎｉｃａ Ｅ１４０押出機）を用いて行われ、球形化は、工業規模のスフェロナイザー（例えば、Ｃａｌｅｖａスフェロナイザー又はＮｉｃａ Ｓ４５０スフェロナイザー）を用いて行われる。
【００４５】
本発明の更なる観点において、我々は、製剤での使用に適した被覆された球状物を提供し、該被覆された球状物は、モノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤を含むマトリックスコアと、該コアを囲む被膜とを含む。
【００４６】
好適な実施態様においては、上記被覆された球状物のマトリックスコアが、先に定義されたとおり、微結晶性セルロースを含有しないか又は実質的に含有しない。
【００４７】
本発明の被覆された球状物のマトリックスコアでの使用に適した高分子接着剤は、モノステアリン酸グリセリンと併せて湿式造粒させる際に、押出し及び球形化によって形成される球状物のための十分な可塑性及び剛性を有する湿塊を提供できるものである。この点において、使用し得る高分子接着剤の例としては、ポリビニルピロリドン［例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）（ＢＡＳＦ ＡＧ）］、カルボキシポリメチレン［例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）（Ｎｏｖｅｏｎ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）］及び中性のポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体［例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ分散液（Ｒｏｅｈｍ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ）］の他、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ゲルシア及びポロキサマーである。好適な高分子接着剤は、ポリビニルピロリドン、カルボキシポリメチレン及び中性ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート)共重合体である。
【００４８】
本発明の被覆された球状物の調製において、接着剤としてのポリビニルピロリドンの適切な量は、被膜の付いていない球状物の重量に対して2〜9％（w/w）、好ましくは2.5〜7.5％（w/w）、更に好ましくは4〜5％（w/w）の範囲である。
【００４９】
本発明の被覆された球状物の調製において、接着剤としてのカルボキシポリメチレンの適切な量は、被膜の付いていない球状物の重量に対して0.3〜2.5％（w/w）の範囲であり、好ましくは0.5〜2％（w/w）の範囲であり、特に好ましい量は0.75〜1.75％（w/w）であり、最も好ましくは約1％（w/w）である。
【００５０】
上記成分の湿式造粒／塊状化の間、作られた粒質物／塊は、粒質物／塊の外側だけというよりはむしろ、粒質物／塊の内部から全体に亘ってぬれていることが望ましい。均一にぬれた塊を作ることを確保するのを助けるため、湿潤剤を用いてもよい。従って、本発明の被覆された球状物のマトリックスは、湿潤剤を含有してもよい。適切な湿潤剤は、ポリソルベート（２０、６０及び８０）、ソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性湿潤剤、及びイオン性湿潤剤のアニオン性ラウリル硫酸ナトリウムである。好適な湿潤剤は、ポリソルベート８０である。
【００５１】
上記マトリックスコアに塗布する被膜は、治療効果のある活性薬剤の放出を制御する能力を有しないか又は実質的に有しないフィルム被膜とすることができ、例えば、それは、味覚遮蔽機能を果たす場合がある。代わりに又は追加的に、上記被膜は、放出制御被膜であってもよく、活性薬剤の放出の発現を遅らせることができるか（例えば、腸溶被膜）又は胃腸管において所定の期間に亘り持続的に活性薬剤の放出を制御することができる。
【００５２】
上記被膜は、水不溶性ワックス（例えば、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、水素化植物油）、水不溶性重合体（例えば、ポリメタクリレート類）；エチルセルロース等の水不溶性セルロース、水不溶性ポリビニルアセテート；水溶性重合体（例えば、ポリビニルピロリドン）；及び水溶性セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチル（ＨＰＭＣ）セルロース及びヒドロキシプロピルセルロース）から選ばれる一種以上の物質を含むことができる。
【００５３】
治療効果のある活性薬剤の放出速度及び特性を改質するため、被膜の処方に、放出速度改質剤（例えば、メチルセルロース及び／又はカルボキシメチルセルロース）を使用することができる。
【００５４】
被膜の品質及び安定性を改良するため、被膜の処方に、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル等の可塑剤、及びタルク、溶融石英等の流動促進剤を加えてもよい。
【００５５】
当技術分野で知られる様々な方法を用いて、球状物に塗料を塗布してもよい。従って、被膜材料（例えば、水不溶性重合体又はワックス）の水分散液として又は水溶性重合体の水溶液として、塗料を、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動床系（例えば、Ｗｕｒｓｔｅｒ下部吹付け塗布機）を用いて球状物上に分散液又は溶液を吹き付けることにより、塗布してもよい。代わりに、塗料槽又は粗砕機等、他の従来型の塗布装置を使用することができる。同様に、有機溶媒中に被膜用重合体を分散又は溶解させる有機溶媒系を用いて、塗料を塗布してもよい。代わりに、適当な装置を用いて、溶融凝固塗料を塗布してもよい。
【００５６】
一の好適な実施態様において、上記活性薬剤は、ヒドロモルホン塩酸塩である。単位用量は、活性薬剤がヒドロモルホン塩酸塩である球状物を適切な量含有するカプセルを含むことができる。かかる単位用量は、欧州特許第０２７１１９３号の請求項１に記載の溶解試験によって決定されるように、連合王国にてＰＡＬＬＡＤＯＮＥ（登録商標）ＳＲの商標で販売されるカプセルと近似の生体外での溶解速度を示すことができる。なお、その剤形における生体外での溶解速度は、水性緩衝液（ｐＨ1.6〜7.2）900ml中37℃にて100rpmでのＵＳＰパドル法によって測定した場合、1時間後に放出されるヒドロモルホンが12.5（重量）％〜42.5（重量）％であり、2時間後に放出されるヒドロモルホンが25（重量）％〜55（重量）％であり、4時間後に放出されるヒドロモルホンが45（重量）％〜75（重量）％であり、6時間後に放出されるヒドロモルホンが55（重量）％〜85（重量）％であって、生体外での放出速度はｐＨ1.6からｐＨ7.2の間のｐＨから独立している。
【００５７】
更に好ましくは、本発明のヒドロモルホン塩酸塩を含有するカプセルは、連合王国にてＰＡＬＬＡＤＯＮＥ（登録商標）ＳＲの商標で販売されるカプセルと生物学的同等性を示す。「生物学的同等性」とは、健常者の研究において、平均Ｃmax及びＡＵＣ（単一用量のゼロ時間から無限時間まで又は定常状態での12時間の投与間隔内）の90％信頼区間が、同等の単位用量の強度を持つＰＡＬＬＡＤＯＮＥ（登録商標）ＳＲカプセルの±20％の範囲内であることを意味する。その研究は、例えば、12〜35人の被験者、通常20〜30人の被験者、好ましくは24人の被験者による交差研究として行われる場合がある。
【００５８】
例えば、ＰＡＬＬＡＤＯＮＥ（登録商標）ＳＲヒドロモルホンＨＣｌ4mgの放出制御カプセルの薬物動態を他のヒドロモルホン製剤（本発明に従わない）と比較するための、オープンで、単一用量で、四つのパートで、無作為に選んだ交差研究においては、26人の有志のうち24人によって完了したところ、ＰＡＬＬＡＤＯＮＥ（登録商標）ＳＲカプセルについて、下記に示す生物学的利用能のデータが得られた。
【００５９】
【表１】
0005443768.tif 000002
【００６０】
【表２】
0005443768.tif 000003
【００６１】
所望の薬物動態及び／又は生物学的同等性を達成するため、球状物の被膜中に放出制御重合体を用いてもよい。好適な放出制御重合体は、エチルセルロース（例えば、エチルセルロースＮ１０）であり、好ましくは、有機溶媒中に又はＣｏｌｏｒｃｏｎからＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の商標名で得ることができるもの等の完全に可塑化した水分散液として適用される。球状物の周りに均一なフィルム被膜を達成し、放出特性を改質するため、被膜の処方にヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてもよい。
【００６２】
また、本発明の被覆された球状物が、本願に記載されるようにＰＡＬＬＡＤＯＮＥ（登録商標）ＳＲの商標名で欧州にて販売される放出制御ヒドロモルホン塩酸塩カプセルに近似する生体外での放出特性を示すことが好ましい。
【００６３】
上記被覆された球状物のマトリックスは、モノステアリン酸グリセリンを30〜95％含有してもよく、好ましくは50〜95％（w/w）であり、より好ましくは75〜95％（w/w）であり、最も好ましくは90〜95％（w/w）である（％w/wは、被膜の付いていない球状物の重量に基づく）。
【００６４】
上記被覆された球状物のマトリックスは、治療効果のある活性薬剤を一種以上含有することができる。球状物のマトリックス中に含まれ得る一種又は複数種の治療効果のある活性薬剤の種類は制限されるものではないが、微結晶性セルロース及び湿気の存在下で化学分解に敏感である活性薬剤が好適であり、例えば、ヒドロモルホン塩酸塩又はラニチジン塩酸塩である。更に、治療効果のある活性薬剤は、水不溶性でもよいし、難水溶性でもよいし、中程度に水に溶けてもよいし、自由に水に溶けてもよい。
【００６５】
従って、一種又は複数種の治療効果のある活性薬剤は、鎮痛薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗菌剤、抗良性前立腺肥大症薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗通風薬、血圧降下薬、抗炎症薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗腫瘍薬、抗肥満薬、抗骨粗鬆症薬、抗パーキンソン病薬、抗原虫薬、抗甲状腺薬、抗尿失禁薬、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗不安薬、ベータ遮断薬、強心薬、認識増強剤、コルチコステロイド、ｃｏｘ-２阻害剤、利尿薬、勃起不全改善薬、必須脂肪酸及び非必須脂肪酸、胃腸薬、ヒスタミン受容体拮抗剤、睡眠薬、免疫抑制剤、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害剤、脂質調整薬、マクロライド、筋肉弛緩剤、神経弛緩薬、栄養剤、オピオイド、プロテアーゼ阻害薬、鎮静薬、性ホルモン及び興奮剤、並びにそれらの組み合わせ及び混合物から選ばれることができる。
【００６６】
本発明の球状物への含有に好適な他の治療効果のある活性薬剤は、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬及びオピオイド部分作動薬を含めたオピオイドであり、特に長期貯蔵期間又は促進貯蔵期間に亘って微結晶性セルロース及び湿気の存在下での化学分解に敏感なオピオイドである。例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアモルヒネ、ジアムプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキシアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの塩、先のいずれかの混合物、混合したミュー作動薬／拮抗薬、ミュー拮抗薬の組み合わせ等のオピオイドを本発明に用いてもよい。上記オピオイドは、遊離塩基の形でもよいし、薬剤的に容認できる塩の形でも、薬剤的に容認できる錯体の形でもよい。ヒドロモルホン塩酸塩は、本発明の被覆された球状物への使用に好適なオピオイドである。
【００６７】
本発明に従うヒドロモルホン塩酸塩含有球状物は、特に放出制御被膜を有するような球状物である場合において、37℃の0.1％ラウリル硫酸ナトリウム900ml中150rpmのＥ．Ｐ．バスケットを備えるＰｈ．Ｅｕｒ．溶解装置によって測定した場合、1時間後にヒドロモルホンを5（重量）％〜30（重量）％放出し、2時間後にヒドロモルホンを44（重量）％〜65（重量）％放出し、3時間後にヒドロモルホンを61（重量）％〜81（重量）％放出し、4時間後にヒドロモルホンを70（重量）％〜88（重量）％放出し、6時間後にヒドロモルホンを79（重量）％〜95（重量）％放出し、8時間後にヒドロモルホンを85（重量）％を超えて又は同程度放出する生体外での溶解速度を有することが好ましい。好ましくは、かかる球状物は、ヒドロモルホン塩酸塩を2mg、4mg、8mg、16mg又は24mg含有する。
【００６８】
本発明に関連した観点においては、
ａ）モノステアリン酸グリセリンと、水と、高分子接着剤とを含む押出し可能な湿塊を形成させる工程と、
ｂ）上記湿塊を押し出す工程と、
ｃ）その押出物を球形化させる工程と、
ｄ）得られる球状物を乾燥して篩にかける工程と、
ｅ）乾燥した球状物を被覆する工程と、
を含む本発明の被覆された球状物の製造方法を提供する。
【００６９】
典型的には、モノステアリン酸グリセリンと、高分子接着剤と、含まれる場合には一種又は複数種の治療効果のある活性薬剤とを乾式混合し、次に、Ｇｒａｌ又はＶａｃｔｒｏｎ等の遊星形又は高せん断のミキサー／粗砕機中で、水を、任意に湿潤剤を分散させて、徐々に加えることによりゆっくりと湿塊を形成させる。該ミキサーは、可変速制御を備えるものが好ましく、そして、生産物の温度を調整するため、例えば、造粒過程を通して生産物を室温に維持するために混合ボウルの周りに冷却ジャケットを取り付けられるのが好ましい。高せん断ミキサー中で生産物が溶解するのを回避することが望ましい（モノステアリン酸グリセリンは50〜55℃の比較的低い融点を有する）。医薬混合物の湿式造粒／塊状化を成功するために調整すべき重要なパラメータは、遅い水の添加速度、制御可能な櫂速度、制御可能なチョッパー速度及びボウル温度である。
【００７０】
次いで、Ｎｉｃａ Ｅ１４０押出機等の工業規模の押出機中で粒質物を押し出す。
【００７１】
得られる押出物を、Ｃａｌｅｖａ又はＮｉｃａ ４５０スフェロナイザー等のスフェロナイザーを用いて球状化した後、得られる球状物を、例えば、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ又はＧｌａｔｔ等の流動床乾燥機中で乾燥させ、次いで必要に応じて、適切な粒径分布を得るため篩にかける。
【００７２】
最後に、所望のサイズ画分（例えば、0.85mm〜1.8mm）の乾燥した球状物を、上記被膜の処方で被覆する。
【００７３】
上記方法の工程ｅ）に用いる被膜材料は、例えば、水不溶性ワックス、水不溶性重合体、水溶性重合体、水不溶性セルロース及び水溶性セルロースから選ばれる一種以上の物質を含むことができる。適した被膜用組成物は、放出制御重合体としてのエチルセルロースＮ１０と、放出改質剤としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ１００Ｍ）と、可塑剤としてのクエン酸トリエチルとを含む。
【００７４】
他の観点において、本発明は、球状物の形をした、微結晶性セルロースの存在下で化学分解に対し敏感な治療効果のある活性成分を含有する医薬組成物の貯蔵安定性を改良する方法を提供する。該方法は、微結晶性セルロースをモノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤と交換する工程を含む。
【００７５】
関連する観点において、本発明は、球状物の形をした、微結晶性セルロースの存在下で化学分解に対し敏感な治療効果のある活性成分を含有する医薬組成物の貯蔵寿命を増大させる方法を提供する。該方法は、微結晶性セルロースをモノステアリン酸グリセリン及び高分子接着剤と交換した医薬品球状物を生産する工程を含む。
【実施例】
【００７６】
例１〜４
Ｃｏｌｌｅｔｔｅ Ｇｒａｌ １０ミキサー中で成分を湿式造粒／塊状化し、1mmのシリンダー穴を有するＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ押出機を用いて粒質物を押し出し、Ｃａｌｅｖａスフェロナイザー（750〜1000rpm、6〜10分間）で押出物を球状化し、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅａ １流動床乾燥機を用いて40〜45℃で60〜90分間、球状物を乾燥させることにより、下記に示すプラセボ処方の球状物を900gのバッチサイズで作った。
【００７７】
【表３】
0005443768.tif 000004
【００７８】
例５〜１８
例１〜４と同様の方法及び装置で、下記に示す処方の活性薬剤としてヒドロモルホン塩酸塩を5％（w/w）含有する球状物コアを調製した。モノステアリン酸グリセリン、高分子接着剤及びヒドロモルホン塩酸塩をＧｒａｌ １０ミキサー中3分間乾式混合した。例５〜９及び１２〜１７においては、ポリソルベート８０と精製水との混合物を徐々に加えた後、更に、均一にぬれた塊を作るのに十分な精製水を既にぬれた混合物に加えて、十分な稠度及び湿気レベルの粒質物が形成されるまで混合し続けた。
【００７９】
【表４】
0005443768.tif 000005
【００８０】
【表５】
0005443768.tif 000006
【００８１】
【表６】
0005443768.tif 000007
【００８２】
【表７】
0005443768.tif 000008
【００８３】
【表８】
0005443768.tif 000009
【００８４】
先の例に記載の方法による押出し／球状化にて、適した稠度及び水分率の顆粒を作るため、十分な量の分散液（＊）を加えた。ポリアクリレート分散液が与える結合能力／ゴム的性質を持たず、余分の湿気を必要とする場合には、水を加えてもよい。
【００８５】
例１９〜２１
例１９〜２１で用いる球状物コアは、次のとおり、先の例からのものである。
例１９：例１０からのコア
例２０：例１１からのコア
例２１：例１７からのコア
例２２：例８からのコア
例２３：例９からのコア
【００８６】
球状物は、下記に示す処方の放出制御被膜で被覆された。
【００８７】
【表９】
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【００８８】
【表１０】
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【００８９】
上記バッチの全てが、小型のＳｔｒｅａ １ Ａｅｒｏｍａｔｉｃを用いて被覆された。バッチの大きさは、典型的には300gであった。塗布した被膜材料の量は、一つ又は複数の球状物コア100g当たり被膜用溶液50g〜300gの範囲であって、使用した被膜の処方や所望の放出特性により、バッチ毎に変えることができる。被膜の付いていない球状物の重量の3％〜15％（w/w）の増量があり得る。被覆条件は以下のとおりであった。1.0mmスプレーガン、Ｗｕｒｓｔｅｒ柱、平面の上に10mm、1.6mm管、典型的に1.5barの噴霧圧力、入口温度40〜45℃、出口温度25〜30℃、ファンの能力80〜100m3/hr。
【００９０】
最初に、バッチをＨＰＭＣ Ｅ５又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯで下塗し、その後、表に記載の塗料を塗布した。
例１９、２０、２１及び２２に従う球状物を、37℃の0.1％ラウリル硫酸ナトリウム900mlを利用する上記の溶解方法で試験し、その結果を図１、２、３及び４に示す。図中、それぞれの被膜重量を示す。
【００９１】
我々は、かかる下塗が促進貯蔵後の放出制御が良好な球状物を得るのに必須ではなく、放出制御被膜で被覆した後に1時間乾燥させ、溶媒残留物を除去してコアを安定化させることで足り得ることを見出した。
【００９２】
例２４
Ｎｉｃａ １４０押出機及びＮｉｃａ ４５０スフェロナイザーを用いて、例８を繰り返し行った。その球状物を篩にかけ、直径が0.85mm〜1.8mmの範囲のものを集めた。
【００９３】
例２５
安定なバッチの開発
下記に示す組成物を有する球状物を上記の方法で調製した。
【００９４】
【表１１】
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【００９５】
上記方法を用い、得られた球状物を下記に示す組成物で被覆した。
【００９６】
【表１２】
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【００９７】
被覆された球状物を篩にかけ、直径が0.85mm〜1.8mmの範囲のものを集めた。次に、集められた球状物を硬ゼラチンカプセル中に充填し、各カプセル中にヒドロモルホン塩酸塩4mgに相当する充填物を得た。
【００９８】
高密度ポリエチレンの開閉ボトル（ボトルは低密度ポリプロピレンの蓋で閉められた）中、40℃／75％ＲＨの促進貯蔵条件下で8週間、上記カプセルを貯蔵し、次いでこの期間後の分解生成物について分析した。結果は、次のとおりであった。
【００９９】
【表１３】
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【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図１は、様々な量の例１９の放出制御被膜用組成物で被覆された例１０の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。ｘ軸は時間であり、ｙ軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒四角を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり70.8gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒三角を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり102.25gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり135.5gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
【図２】図２は、様々な量の例２０の放出制御被膜用組成物で被覆された例１１の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。ｘ軸は時間であり、ｙ軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒四角を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり100gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒三角を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり165gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり180gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
【図３】図３は、様々な量の例２１の放出制御被膜用組成物で被覆された例１７の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。ｘ軸は時間であり、ｙ軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒菱形を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり100gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり150gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒菱形を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり180gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
【図４】図４は、様々な量の例２２の放出制御被膜用組成物で被覆された例８の球状物コアについての生体外での溶解データを示す。ｘ軸は時間であり、ｙ軸は放出されたヒドロモルホン塩酸塩の平均パーセントである。黒菱形を結ぶ実線は、球状物コア100g当たり50gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒四角を結ぶ破線は、球状物コア100g当たり75gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。黒三角を結ぶ点線は、球状物コア100g当たり100gの被膜用組成物を用いた球状物の結果を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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