(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩａ）
【化１】
0005524173.tif 000092
［式中、Ａは−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｒ３は、
【化２】
0005524173.tif 000093
から選択され、
Ｘ、Ｚ、ＪおよびＫは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立に選択され、該対応する環はヘテロ芳香族である］の化合物
を含有する、未分化リンパ腫キナーゼにより誘発される腫瘍の治療用組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
−  Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
−  Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−２−ヨードベンズアミド
−  Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
−  ５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸［５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド
−  Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
−  Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド
−  ４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イルアミン
−  Ｎ−［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−ベンズアミド
−  ５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の治療用組成物。
【請求項３】
前記腫瘍が、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、または炎症性筋線維芽細胞腫瘍である、請求項１または２に記載の治療用組成物。
【請求項４】
前記化合物と生理的に許容されるビヒクルまたは添加剤と併せて含有する、請求項１から３のいずれかに記載の治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、発癌性チロシンキナーゼＡＬＫおよびＢｃｒ−Ａｂｌ変異体Ｔ３１５Ｉ  Ｂｃｒ−Ａｂｌの阻害剤、同剤を含有する医薬組成物、ならびに癌等の過剰増殖性疾患の治療のため、特に、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）等のＡＬＫ融合タンパク質陽性癌と、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）およびＰｈ＋急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）等のＴ３１５Ｉ  Ｂｃｒ−Ａｂｌ陽性癌との治療のためのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞の正常な成長、位置および死亡率を制御する過程の破壊に起因する。この正常な制御機構の喪失は、タンパク質キナーゼの発癌活性化につながる突然変異の獲得により生じる。例えば、染色体再配置ｔ（２ｑ２３，５ｑ３５）によって発生するＡＬＫ中の構造変化は、ＡＬＣＬに関連するＮＰＭ／ＡＬＫ発癌性融合タンパク質を産生する1(非特許文献１)。それに対し、染色体再配置ｔ（９ｑ３４，２２ｑ１１）によって発生するＡｂｌ中の構造変化は、ＣＭＬおよびＡＬＬに関連するＢｃｒ−Ａｂｌ発癌性融合タンパク質を産生する2（非特許文献２）。Ｂｃｒ−Ａｂｌのキナーゼドメイン内において、突然変異Ｔ３１５Ｉは、分子標的療法に対する腫瘍の抵抗に重要である3。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、多くのタンパク質においてアデノシン−５'−三リン酸(ＡＴＰ)から特定のアミノ酸残基へのリン酸の転移を触媒する酵素である。概して、タンパク質のリン酸化は、その機能性を、一部の場合には不活性から活性に、その他の場合には活性から不活性に変化させる。このように、細胞増殖等のシグナル伝達経路のほとんどがリン酸化によって媒介されるため、タンパク質キナーゼは細胞機能の多くの側面の調節に関与する。タンパク質キナーゼの異常活性は、多くの癌および他の疾患に関係するとされている。チロシンのフェノール性ヒドロキシルをリン酸化するチロシンキナーゼは、これらの過程に特に関与する。
【０００４】
大細胞リンパ腫は、すべての非ホジキンリンパ腫の約２５％に相当し、これらの腫瘍の約３分の１は未分化大細胞リンパ腫(ＡＬＣＬ)である。同様に、半数を超えるＡＬＣＬ患者が、ＮＰＭ／ＡＬＫ融合タンパク質の発現につながる染色体転座を有する。構成的に活性なＮＰＭ／ＡＬＫは、形質転換特性および腫瘍形成特性を有する強力な癌遺伝子であることが広範に実証されている4。正常なＡＬＫは人体において低レベルで発現するという事実と併せて考えると、リンパ腫細胞内でのＮＰＭ／ＡＬＫおよび他のＡＬＫ融合タンパク質変異株の高レベルの発現ならびにリンパ腫発生におけるそれらの直接的な役割は、ＡＬＫが潜在的に療法の理想的な標的となり得ることを示唆している。
【０００５】
慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)は、Ｐｈ染色体という名称の変性した染色体の存在を特徴とする骨髄増殖性疾患である。８０年代において、この細胞遺伝学的異常と関連する分子の欠損が同定され、Ｐｈ染色体は、チロシンキナーゼ活性を示す発癌性融合タンパク質Ｂｃｒ−Ａｂｌをコードするハイブリッド遺伝子ＢＣＲ−ＡＢＬの形成をもたらすことが立証された。１９８０年代後半、ＣＭＬの発症および進行におけるＢＣＲ−ＡＢＬの役割について蓄積されたデータは、ＢＣＲ−ＡＢＬが分子標的療法アプローチのための最も魅力的な標的であることを示した。そこで、腫瘍性タンパク質のＴＫ活性を阻害しようとする試みが開始され、この過程は最終的にメシル酸イマチニブの発見および開発で終わった。イマチニブは、約８年間(患者５０，０００人)の臨床試験中であり、長期寛解に関して著しい成果を収めている。成功した臨床試験の間、特に急性白血病患者においてイマチニブに対する耐性が現れたが、これは慢性期の患者においても可能性のある問題である。耐性の分子機構は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ遺伝子増幅および該遺伝子の触媒キナーゼドメイン内での突然変異において同定された3。ゲートキーパーであるアミノ酸スレオニンのイソロイシン(Ｔ３１５Ｉ)への突然変異は、患者における主要な突然変異として描写されている3。これは、ダサチニブ(Ｄａｓａｔｉｎｉｂ)5、ＳＫＩ−６０６6およびニロチニブ(Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ)7等、耐性の問題を克服することができる新たな化合物を見出すための熱心な研究を促してきた。イマチニブと比較して増大した有効性にもかからわらず、それらのいずれもイマチニブ耐性Ｂｃｒ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ変異体を効率的に阻害することができない。これらの事実は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ変異体が確かに療法の標的であることを示している。
【０００６】
開示されているＡＬＫおよびＢｃｒ−Ａｂｌ変異体Ｔ３１５Ｉの阻害は、以前に開発されたＥＬＩＳＡベースのインビトロキナーゼアッセイ(ＥＰ１４５４９９２)を使用して実証された。さらに、ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換細胞に対する該化合物の細胞活性は、トリチウム化チミジンベースの細胞増殖阻害アッセイによって実証された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒａｂｂｉｔｓｓ，Ｔ．Ｈ．ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７２，１４３．
【非特許文献２】Ｂｅｎ−Ｎｅｒｉａｈ，Ｙ．，Ｄａｌｅｙ，Ｇ．Ｑ．，Ｍｅｓ−Ｍａｓｓｏｎ，Ａ．Ｍ．，Ｗｉｔｔｅ，Ｏ．Ｎ．＆Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８６，２３３，２１２．
【発明を実施するための形態】
【０００８】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化１】
0005524173.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｑ、Ｔ、Ｗ、Ｋ、Ｊ、Ｙ、Ｘ、Ｚは、Ｃ、Ｎ、Ｓ、Ｏから独立に選択され、但し、該対応する環は（ヘテロ）芳香族であり、
ｎ＝０または１であり、
ｑ＝１または２であり、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＮＨ2、
【００１１】
【化２】
0005524173.tif 000003
【００１２】
から選択され、
Ｒ２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、
【００１３】
【化３】
0005524173.tif 000004
【００１４】
から選択されるか、
または式（Ｉ）中に存在する部分
【００１５】
【化４】
0005524173.tif 000005
【００１６】
は、基
【００１７】
【化５】
0005524173.tif 000006
【００１８】
を形成し、式中、Ａは−ＣＨ２−または−ＮＨ−である］
を提供する。
【００１９】
第１の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物：
【００２０】
【化６】
0005524173.tif 000007
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、
【００２２】
【化７】
0005524173.tif 000008
【００２３】
から選択され、
Ｒ３は、
【００２４】
【化８】
0005524173.tif 000009
【００２５】
から選択され、
Ｗ、Ｔ、Ｑ、Ｙ、Ｋ、ＪおよびＺは、上記で定義された通りである］
を提供する。
【００２６】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物：
【００２７】
【化９】
0005524173.tif 000010
【００２８】
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、−ＮＨ2、
【００２９】
【化１０】
0005524173.tif 000011
【００３０】
から選択され、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は、
【００３１】
【化１１】
0005524173.tif 000012
【００３２】
から選択され、
Ｔ、Ｗ、Ｙ、Ｋ、Ｊ、Ｚは、上記で定義された通りである］
を提供する。
【００３３】
またさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩａ）の化合物
【００３４】
【化１２】
0005524173.tif 000013
【００３５】
［式中、Ａは−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり、
Ｒ３は、
【００３６】
【化１３】
0005524173.tif 000014
【００３７】
から選択され、
Ｘ、Ｚ、ＪおよびＫは、上記で定義された通りである］
を提供する。
【００３８】
本発明の化合物は、遊離塩基または酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される酸との塩としての形態であってよい。本発明は、化合物の分離された異性体およびジアステレオマー、またはそれらの混合物（例えばラセミ混合物）も含む。
【００３９】
さらなる態様において、本発明は、治療剤として使用するための、（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される化合物を提供し、各化合物の下には識別子（ＭＤＬ番号）が報告されている。
【００４０】
【化１４】
0005524173.tif 000015
【００４１】
またさらなる実施形態において、本発明は、化合物（ａ）〜（ｎ）を含む上記した通りの化合物を、生理的に許容される担体および添加剤と併せて含有する医薬組成物を提供する。
【００４２】
組成物は、固体、半固体または液体製剤の形態、好ましくは、液剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、エアゾール剤または制御送達系の形態であってよい。組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、直腸内および鼻腔内を含む多様な経路によって投与でき、各投薬量が約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で配合されるのが好ましい。医薬組成物の調製のための原理および方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ（ＰＡ）において記載されている。
【００４３】
またさらなる実施形態において、本発明は、腫瘍、特に未分化リンパ腫キナーゼ関連またはＢｃｒ−Ａｂｌ関連腫瘍の治療において使用するための、上記で特定された化合物（ａ）〜（ｎ）を含む、本明細書において提供される通りの化合物または医薬組成物に関する。好ましい実施形態において、本発明による化合物または組成物は、未分化大細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、慢性骨髄性白血病またはＰｈ＋急性リンパ性白血病の治療において使用される。さらに好ましい実施形態において、化合物または組成物は、イマチニブ(Ｉｍａｔｉｎｉｂ)またはダサチニブまたはニロチニブまたはボスチニブ(Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ)に耐性がある慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の治療に使用される。
【００４４】
一般的な合成戦略
化合物を、２つの芳香族またはヘテロ芳香族、および２個のヘテロ原子を有する末端５員という一連の３つの不飽和環として設計した。これらの分子は、他の誘導体の合成のコアとなり、５員環上のメタ位における新たな部分の導入は、ＡＬＫ活性部位に対する高親和性を実現するための有望な手法であると考えられている。
【００４５】
共通前駆体から出発して末端基の一団を産生するために、合成アプローチは、非置換５員環のクロスカップリングから開始する。この場合、該５員環のＣ２位は、多環芳香族骨格の構築後に誘導体化を受けるために開いたままである。そのような反応には、概して環の陽子間における異なる酸性度に基づいて多くの例があり、１,３ヘテロ芳香族(heteroarmatic)構造では、Ｃ２位は飛び抜けて酸性が強く、容易にかつ選択的にリチオ化(litiated)され得る。アミノ、アルキルおよびスルファニル部分は、このアプローチを使用してコア構造に結合することができる末端基の例である。
【００４６】
【化１５】
0005524173.tif 000016
【００４７】
最適な合成経路は、５員の有機金属環と芳香族部分との間の最初のスティルカップリングに基づく。これは、同様に、異なる反応性の２個のハロゲンを有する単一の芳香環または単一のハロゲンを有する２つの芳香環を使用して遂行されている。前者の場合、第２のハロゲンは、鈴木またはスティル手順を適切な有機金属パートナーとともに使用して実施される下記の炭素−炭素カップリング反応において、脱離基として作用する。既に述べた通り、末端基の官能化は合成ラインの終端で行われる。
【００４８】
最初に、末端部分の５員環を合成し、従った文献の方法は、イミダゾールのスタンニル誘導体についてはＣｌｉｆｆおよびＰｙｎｅによって、また有機金属チアゾールについてはＤｏｎｄｏｎｉによって元来開発されたものであった。２つの複素環のＣ４／Ｃ５位における官能化のためのアプローチは全く異なり、イミダゾールについてはメタル化がハロゲン化／還元的脱ハロゲン化ステップ後に金属−ハロゲン交換を介して起こるのに対し、チアゾールはＣ２において直接リチオ化され、塩化トリメチルシリルで保護され、Ｃ５において再度メタル化されることができる。
【００４９】
【化１６】
0005524173.tif 000017
【００５０】
これらの前駆体が得られたら、Ｃ２におけるカップリングおよび官能化に対するそれらの反応性を試験した。トシルアジドによるチアゾールの官能化は報告されていないが、実行可能であることが証明された。試験反応において、リチオ化後におけるチアゾールへのＴｓＮ3の標準的な付加(addiction)、それに続くアジドのヒドリド還元によって２−アミノチアゾールが得られ、同様に、チオエーテル基の導入も極めて直接的であった。
【００５１】
【化１７】
0005524173.tif 000018
【００５２】
次いで、有機複素環をスティルカップリングにおいて使用した。最初に、２−ヨード−５−クロロピリジンの付加体を、次いで、第２のカップリングを受けるのにより適した５−臭素類似体を合成した。収率は、チアゾールについては良好、イミダゾールについては、おそらく反応条件下におけるＭＯＭ保護基の不安定性のために、劣悪であった。
【００５３】
【化１８】
0005524173.tif 000019
【００５４】
炭素−ハロゲン結合上におけるＰｄの酸化挿入を支持する、より電子不足の位置における好適な脱離基（Ｉ対Ｂｒ）の存在によって予想できるように、この最初のスティル反応の位置選択性は顕著である。いずれの場合も、α−窒素付加体は、ＮＯＥの分析によって示される通り、他のジアステレオ異性体の痕跡なく単離された。
【００５５】
第２の付加は、スズまたはボロン−アリール化合物により、スティルまたは鈴木カップリングを介して遂行することができ、本発明者らは、ボロン酸およびスタンニル化合物のいずれとしても容易に合成できる１，２−ジクロロ−３−メトキシベンゼン誘導体から出発した（Ｐｅｒｅｃら、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.、２００１、２１０４〜２１１７）。下記のスティル反応は遅すぎた(３ｄの後は測定可能な生成物形成なし)が、鈴木反応は良好であった。
【００５６】
【化１９】
0005524173.tif 000020
【００５７】
同じアプローチを用いて、２−ピリジン、３−ピリジンおよび２−ブロモベンゼン基等の末端部分を、スティル手順を用いて有機スズ化合物として（２−および３−ピリジン）、または鈴木手順を用いて有機臭素化合物として（２−ブロモベンゼン、３−ピリジン）カップリングし、導入した。反応条件を評価すると、２つのカップリングを組み合わせて、第１の付加が完了したら反応混合物に第２の有機金属を単純に添加する１ポット２ステップ反応とすることが可能であり、これにより、新たな触媒の使用およびクロマトグラフ分離を省略して、合成ラインを大幅に加速することが可能になる。
【００５８】
末端アミノ部分のアミドへの誘導体化は、試験化合物として５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミンについて研究された。
【００５９】
典型的なカップリング手順は、塩基としてトリエチルアミンを用いる、溶媒混合物（ＴＨＦ／ＤＭＦまたはＤＣＭ／ＤＭＦ）中での塩化アシルのアミンとの反応、ならびに塩基としてジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを用いる、ＤＣＣ、ＨＴＢＵ、ＤＩＥＡおよびＰｙＢＯＰ等のカップリング剤によって促進される酸との反応であった。これらの方法を使用して、下記の化合物を合成した。
【００６０】
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−７−（ジエチルアミノ）ヘプタンアミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸［４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−アミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
Ｎ−（４−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−３,４,５−トリヨードベンズアミド。
【００６１】
既に述べた通り、文献の方法によるスズ置換チアゾールの合成は低収率に悩まされ、これは、主として低温におけるアニオンの難溶解性によるものであった。−７８℃でカルバニオンの完全形成を達成するために、本発明者らは、１０ｍｌのＴＨＦごとに希釈度を１ｍｍｏｌ(８５ｍｇ)に上げなくてはならず、この手順は大規模な調製には適さないため、カルバニオンの形成を遂行するためにＢｕＬｉの付加ごとに温度を上げる、Ｃ−２およびＣ−５カルバニオン上における金属塩化物の逐次付加を用いる１ポット２ステップ手順を選定した。本発明者らの予想では、第１の付加／クエンチシーケンスは最も酸性が強いＣ−２位をＴＭＳ基で保護するはずであり、第２のシーケンスはトリメチルスズ基を穏やかな酸性(mildly acidic)のＣ−５に導入することを目的としていた。Ｃ５−シリルの転位により、Ｃ２−スズ付加体が非常に高い収率で得られた、すなわち、Ｃ５位として挙動したチアゾール環は最も酸性が強いものであった。
【００６２】
【化２０】
0005524173.tif 000021
【００６３】
そのような挙動の最も直接的な原理は、より強い酸の共役塩基であるカルバニオンの異なる熱力学的安定性を考慮に入れており、Ｃ２アニオンはＣ５アニオンよりも安定であり、塩基を再配列させるには、温度を−２０℃に上げれば十分である。イミダゾールアニオンの４位と２位との間の再平衡が報告されている（Ｇｒｏｚｉａｋ,Ｍ.Ｐ.、Ｗｅｉ,Ｌ.、Ｊ.Ｏｒｇ.Ｃｈｅｍ.、１９９１、４２９６〜４３００）。
【００６４】
発明者らの実験データに基づいて、本発明者らは、この転位のためにスキームで示されている機構を提案する。
【００６５】
【化２１】
0005524173.tif 000022
【００６６】
このように、反応温度を制御することにより、チアゾール環のＣ５位を直接官能化して、保護／脱保護手順の使用を回避することが可能である。
【００６７】
２−トリメチルスズおよび２−トリメチルシリルチアゾール上での転位はともに有効であり、対応するＣ５化合物が高収率で得られた。
【００６８】
上述したスティル反応において、同じ付加体がさらに精製することなく有効であった。
【実施例】
【００６９】
１．化合物の合成
１）Ｎ，Ｎ’−（５，５’−（１，４−フェニレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジアセトアミド（ｒ１１４）
【００７０】
【化２２】
0005524173.tif 000023
【００７１】
ＤＭＦ(５ｍＬ)中のアセチルグアンニジン(acetylguannidine)(４００ｍｇ、４ｍｍｏｌ)の溶液に、１,１'−(１,４−フェニレン)ビス(２−ブロモエタノン)(３２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で９６時間撹拌し、次いで蒸発させ、水に再度溶かし、高真空下で乾燥させて、５０ｍｇ(１５％収率)のＮ,Ｎ'−(５,５'−(１,４−フェニレン)ビス(１Ｈ−イミダゾール−５,２−ジイル））ジアセトアミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１１．７２（ｂｓ  １Ｈ）；１１．２８（ｂｓ，１Ｈ）；７．６４（ｓ，４Ｈ）；７．２０（ｓ，２Ｈ）；２．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００７２】
２）４，４’−（１，４−フェニレン）ジチアゾール−２−アミン（ｒ２１８の前駆体）
【００７３】
【化２３】
0005524173.tif 000024
【００７４】
２−ブロモ−１−［４−（２−ブロモ−アセチル）フェニル］エタノン（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、熱エタノール（２５ｍＬ）中のチオ尿素（０．１２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９４：５：１、ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ：Ｅｔ3Ｎ）によって精製して、１９０ｍｇ（７７％）の４，４’−（１，４−フェニレン）ジチアゾール−２−アミンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，４Ｈ）、７．１９（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｂｓ，ＮＨ2）。
【００７５】
３）Ｎ，Ｎ’−（４，４’−（１，４−フェニレン）ビス（チアゾール−４，２−ジイル））ビス（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド）（ｒ２１８）
【００７６】
【化２４】
0005524173.tif 000025
【００７７】
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解した。１０分後、ＨＢＴＵ（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および４，４’−（１，４−フェニレン）ジチアゾール−２−アミン（０．１９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。減圧下での溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９４：５：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＨ：Ｅｔ3Ｎ）によって精製して、２００ｍｇ（４０％）のＮ，Ｎ’−（４，４’−１，４−フェニレン）ビス（チアゾール−４，２−ジイル））ビス（４−４（（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）メチル）ベンズアミドを得た。
1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．００（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０２（ｓ，４Ｈ）、７．７３（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．５９（ｓ，４Ｈ）、２．５０（ｂｓ，１６Ｈ）、２．４５（ｓ，６Ｈ）。
【００７８】
４）１，４−ジ（フラン−３−イル）ベンゼン（ｒ２３６）
【００７９】
【化２５】
0005524173.tif 000026
【００８０】
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(tetrakistryphenilphosphine)（０．２０ｍｍｏｌ、０．２４ｇ）を、ジメトキシエタン／水（１５／５ｍＬ）中の、１，４−ジブロモベンゼン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（０．４０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を脱気し、アルゴン下で１４時間還流させた。
【００８１】
得られた懸濁液を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン酢酸エチル）によって精製して、１００ｍｇ（１３％）の１，４−ジ（フラン−３−イル）ベンゼンを白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．４９（ｍ，６Ｈ）６．７２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【００８２】
５）５−ブロモ−フラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノン
【００８３】
【化２６】
0005524173.tif 000027
【００８４】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を１００℃に加熱し、２滴のＤＭＦを添加し、得られた溶液を１時間還流させた。冷却後、塩化チオニルを減圧下で除去し、残留物をＥｔ3Ｎ（３ｍＬ）および無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に再度溶かした。溶液を濾過し、１−メチル−ピペラジン（１．５５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に終夜加熱した。減圧下での溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９７：２：１  ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ：Ｅｔ3Ｎ）によって精製して、２．２０ｇ（８０％）の（５−ブロモ−フラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノンを得た。
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．８３（ｂｓ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｂｓ，４Ｈ）。
【００８５】
６）（５−｛４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フラン−２−イル］−フェニル｝−フラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（ｒ２３７）
【００８６】
【化２７】
0005524173.tif 000028
【００８７】
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４０ｍｇ、３６μｍｏｌ）を、脱気したジオキサン（１５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）中の（５−ブロモ−フラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１，４−フェニレンジボロン酸（０．１２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で終夜還流させた。溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（８９：１０：１  ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ：Ｅｔ3Ｎ）によって精製して、２６０ｍｇ（８０％）の（５−｛４−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フラン−２−イル］フェニル｝−フラン−２−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メタノンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｓ，４Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、３．９４（ｂｓ，８Ｈ）、２．４０（ｓ，６Ｈ）、１．８５（ｂｓ，８Ｈ）。
【００８８】
７）５，５’−（１，４−フェニレン）ジフラン−２−カルボン酸（ｒ２３９）
【００８９】
【化２８】
0005524173.tif 000029
【００９０】
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１０ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）を、ジメトキシエタン／水（１０／５ｍＬ）中の、１，４−フェニレンジボロン酸（０．４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および５−ブロモフラン−２−カルボン酸（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を脱気し、アルゴン下で還流させた。２４時間後、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９８：２  ＣＨ2Ｃｌ2  ＣＨ3ＯＨ）によって精製して、０．１５ｇ（２０％）の５，５’−（１，４−フェニレン）ジフラン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｍ，４Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）。
【００９１】
８）５−クロロ−２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジン
【００９２】
【化２９】
0005524173.tif 000030
【００９３】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、脱気したトルエン（２０ｍｌ）中の１−（メトキシメチル）−４−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロピリジン（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ(portiowise)添加した。反応混合物を２日間還流させた。減圧下での溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、７０：３０）によって精製して、７０ｍｇ（１５％）の５−クロロ−２−（１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：。
【００９４】
９）５−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）ピリジン
【００９５】
【化３０】
0005524173.tif 000031
【００９６】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）４（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、脱気したトルエン（１０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾール（３２０ｍｇ、１ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロピリジン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を１日間還流させた。減圧下での溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ７０：３０％）によって精製した。シリル基の脱保護がクロマトグラフィー中に起こり、１５０ｍｇ（８０％）の５−クロロ−２−（チアゾール−５−イル）ピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．４８（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈｍ  ｓ）；７．９５（１Ｈ，ｓ）；７．７２（１Ｈ，ｄ）；７．６９（１Ｈ，１Ｈ，ｓ）。
【００９７】
１０）５−ブロモ−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン
【００９８】
【化３１】
0005524173.tif 000032
【００９９】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、脱気したトルエン（２０ｍｌ）中の２−（トリメチルスタンニル）チアゾール（０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−ブロモピリジン（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。反応混合物を１４時間還流させた。減圧下での溶媒の蒸発後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、８０：２０）によって精製して、４００ｍｇ（８３％）の５−ブロモ−２−（チアゾール−２−イル）ピリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：。
【０１００】
１１）５−ブロモ−２−（チアゾール−５−イル）ピリジン（前駆体ｒ１１３）
【０１０１】
【化３２】
0005524173.tif 000033
【０１０２】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、脱気したトルエン（２０ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）−５−（トリメチルスタンニル）チアゾール（６４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ヨード−５−ブロモピリジン（０．５７ｇ、２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。反応物を１４時間還流させ、飽和Ｎａ2ＣＯ3でクエンチした。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でクエンチ後、混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、７０：３０）によって精製して、３３０ｍｇ（７０％）の５−ブロモ−２−（チアゾール−５−イル）ピリジンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．８４（１Ｈ，ｓ）；８．５４（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；７．７０（１Ｈ，ｄｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄ）；。
【０１０３】
１２）５−（２−ブロモフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン（ｒ１１６）
【０１０４】
【化３３】
0005524173.tif 000034
【０１０５】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ジオキサン（５ｍｌ）中の２−ブロモフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（チアゾール−５−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。次いで、水（２ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１４時間還流させた。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でクエンチ後、混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、３０：７０）によって精製して、６０ｍｇ（５０％）の５−（２−ブロモフェニル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリジンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６８（１Ｈ，ｄ）；８．２６（１Ｈ，ｄｄ）；７．９５（１Ｈ，ｄ）；７．８９（１Ｈ，ｄｄ）；７．７２（１Ｈ，ｄｄ）；７．４８（１Ｈ，ｄ）；７．４３（１Ｈ，ｔｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄｄ）；７．２９（１Ｈ，ｔｄ）。
【０１０６】
１３）２−（６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピリジン（ｒ１１７）
【０１０７】
【化３４】
0005524173.tif 000035
【０１０８】
無水トルエン（５ｍＬ）に溶解した３−（トリメチルスタンニル）ピリジン（０．２４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、（１０ｍＬ）中の５−（５−ブロモピリジン−２−イル）チアゾール（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、反応物を１４時間還流撹拌する。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９９：１）によって精製して、０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌの２−（６−（チアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）ピリジン（６０％収率）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｓ，２Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１，Ｊ２＝２．３Ｈｚ）、７．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝１．３，Ｊ２＝７．９Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１，Ｊ２＝４．８Ｈｚ）。
【０１０９】
１４）３−（３−クロロ−４−チアゾール−５−イル−フェニル）−ピリジン（ｒ１２０）
【０１１０】
【化３５】
0005524173.tif 000036
【０１１１】
シュレンク管内、１５ｍＬのトルエン中の５−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−チアゾール（３．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）および３−［１,３,２］ジオキサボリナン−２−イル−ピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＮａ2ＣＯ3の飽和溶液５ｍＬを添加した。混合物を脱気し、［Ｐｄ(Ｐ(Ｐｈ3)4］（６３０ｍｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ(evaporate)、粗製物をＣＨＣｌ3に再度溶かし、セライト上で濾過し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：１５：８５、ＣＨＣｌ3／ＡｃＯＥｔ）によって精製して、１．４０ｇ（４２％収率）の３−（３−クロロ−４−チアゾール−５−イル−フェニル）ピリジンを黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０）、８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７，２．０Ｈｚ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
１５）Ｎ−［５−（２−クロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（ｒ１２７）
【０１１３】
【化３６】
0005524173.tif 000037
【０１１４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中の４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−安息香酸（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および５−（２−クロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９９：１、ＣＨＣｌ3／Ｅｔ3Ｎ）によって精製した。１７６ｍｇ（７０％収率）のＮ−［５−（２−クロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）チアゾール−２−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドを得た。
【０１１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ）、８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．４，１．６Ｈｚ）、７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．９，１．０Ｈｚ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ  大，４Ｈ）、２．４６（ｓ  大，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】
１６）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［５−（２−クロロ−４−ピリジン−３−イルフェニル）チアゾール−２−イル］アミド（ｒ１２８）
【０１１７】
【化３７】
0005524173.tif 000038
【０１１８】
５−（２−クロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イルアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＴＢＵを、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８：１：１、ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＨ／Ｅｔ3Ｎ）によって精製して、９８ｍｇ（４０％収率）の５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［５−（２−クロロ−４−ピリジン−３−イル−フェニル）−チアゾール−２−イル］アミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｂｓ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ）、８．１７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０１１９】
１７）５−ブロモ−Ｎ−（５−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミド（ｒ２００）
【０１２０】
【化３８】
0005524173.tif 000039
【０１２１】
乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）および新たに蒸留したＥｔ3Ｎ（０．４ｍｌ）中の５−ブロモフラン−２−カルボニルクロリド（１８．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（溶離液：６０：３５：５  ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ）によって精製した。０．０４ｇ（１７％収率）の５−ブロモ−Ｎ−（５−（６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキサミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０１２２】
１８）４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−メトキシチアゾール
【０１２３】
【化３９】
0005524173.tif 000040
【０１２４】
アルゴン雰囲気下、乾燥メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液を０℃に冷却し、乾燥メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）チアゾール（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間還流させ、次いで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、０．１５ｇ（８４％収率）の４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−メトキシチアゾールを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２５】
化合物ｒ２３８、ｒ２３５、ｒ２６２の一般的な手順
ジオキサン：Ｈ２Ｏ  ５：１中のボロン酸（１当量）の０．１Ｍ溶液に、有機ハロゲン化物（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（５当量）を添加する。溶液を脱気し、［ＰｄＰ(Ｐｈ３)４］（５％ｍｏｌ）を添加し、反応物を加熱還流し、ＴＬＣによってモニターする。完了したら、溶媒を蒸発させ、粗製物をＭｅＯＨまたはクロロホルムに再度溶かし、濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０１２６】
１９）２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）フラン
【０１２７】
【化４０】
0005524173.tif 000041
【０１２８】
４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼンのフラン−２−イル−２−ボロン酸との反応によって得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン）による精製後の収率：３０％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  １００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１４９．３３、１４２．３７、１３３．１５、１３２．０２、１３１．２０、１３０．１４、１２８．８０、１２０．７０、１１１．８５、１１１．３３。
【０１２９】
２０）５−（２−クロロ(cloro)−４−(ピリジン(piridin)−３−イル(il))フェニル(fenil)）−２−メトキシチアゾール(metossitiazolo)（ｒ２６２）
【０１３０】
【化４１】
0005524173.tif 000042
【０１３１】
４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−２−メトキシチアゾールのピリジン−３−イルボロン酸との反応によって得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン：酢酸エチル  ６：４）による精製後の収率：３０％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．８６（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．８９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  １００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１４０．０８、１３６．５３、１３４．４７、１３４．２６、１３４．１９、１３１．３２（２Ｃ）、１２８．９４、１２５．６１（２Ｃ）、１２３．６４、５８．１７。
【０１３２】
２１）３’−クロロ−４’−（フラン−２−イル）ビフェニル(bifenil)−４−カルボン酸(acido carbossilico)（ｒ２３８）
【０１３３】
【化４２】
0005524173.tif 000043
【０１３４】
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）フランの４−ボロノ安息香酸との反応によって得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨＣｌ３：メタノール  ９５：５）による精製後の収率：３０％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．８７（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。
13Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ  １００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１４３．６６、１４３．６３、１３０．００、１２９．６５、１２８．８４、１２８．３０、１２８．０２、１２６．７６、１２６．００、１２２．２１、１１１．５３。
【０１３５】
２２）５−（３−クロロ−４−（チアゾール(tiazol)−５−イル）フェニル）ピリジン−２−アミン(ammina)（ｒ２３５）
【０１３６】
【化４３】
0005524173.tif 000044
【０１３７】
４−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）チアゾールの６−アミノピリジン−３−イルボロン酸との反応によって得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：メタノール  ９５：５）による精製後の収率：４２％。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3  ４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）。
【０１３８】
２３）５−（２,３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリジン
【０１３９】
【化４４】
0005524173.tif 000045
【０１４０】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ジオキサン（５ｍｌ）中の２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリジン（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。次いで、水（１０ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１４時間還流させた。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でクエンチ後、混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ、５０：５０）によって精製して、１１０ｍｇ（３０％）の５−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリジンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：８．５７（１Ｈ，ｄ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｄｄ）；７．６６（１Ｈ，ｄ）；７．２２（１Ｈ，ｄ）；６．９７（１Ｈ，ｄ）；３．９７（３Ｈ，ｓ）；２．７５（３Ｈ，ｓ）。
【０１４１】
２４）５−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−（チアゾール−５−イル）ピリジン
【０１４２】
【化４５】
0005524173.tif 000046
【０１４３】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ジオキサン（５ｍｌ）中の２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（チアゾール−５−イル）ピリジン（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加した。次いで、水（１０ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を１４時間還流させた。飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でクエンチ後、混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ５０：５０）によって精製して、１４０ｍｇ（３０％）の５−（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）チアゾール−５−イル）ピリジンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：８．９０（１Ｈ，ｓ）；８．６３（１Ｈ，ｄ）；８．４５（１Ｈ，ｓ）；７．８４（１Ｈ  ｄｄ）；７．７９（１Ｈ，ｄ）；７．２３（１Ｈ，ｄ）；６．９９（１Ｈ，ｄ）；３．９８（３Ｈ，ｓ）。
【０１４４】
２５）３−（６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリジン
【０１４５】
【化４６】
0005524173.tif 000047
【０１４６】
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥トルエン（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少量ずつ添加し、続いてＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のピリジン−３−イル−３−ボロン酸（２８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｎ水溶液（２．５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間還流させた。溶液をエーテルで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０）によって精製して、３００ｍｇ（６０％）の３−（６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）ピリジンを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：８．９１（１Ｈ，ｄ）；８．８５（１Ｈ，ｄｄ）；８．６８（１Ｈ，ｄｄ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；８．０１（１Ｈ，ｄｄ）；７．９６（１Ｈ，ｄｄ）；７．９３（１Ｈ，ｄｔ）；７．４９（１Ｈ，ｄ）；７．４５（１Ｈ，ｄ）。
【０１４７】
２６）７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸エチル
【０１４８】
【化４７】
0005524173.tif 000048
【０１４９】
ジエチルアミン(diethylammine)（０．４３ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．１４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍｌ）中の７−ブロモヘプタン酸エチル（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を３６時間還流させ、室温に冷却し、次いで濾過した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、０．３４ｇ（７０％）の７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸エチルを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）、δ（ｐｐｍ）：１．０（６Ｈ，ｔ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，）、１．２〜１．３（４Ｈ，ｍ）、１．５〜１．６（２Ｈ，ｍ）、１．６〜１．７（２Ｈ，ｍ）、２．３（２Ｈ，ｔ，）２．４（２Ｈ，ｍ，）、２．５５（４Ｈ，ｑ）、４．１（２Ｈ，）
ＧＣ−ＭＳ：２２９（Ｍ-・）２１４、２００、１５６。
【０１５０】
２７）７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸
【０１５１】
【化４８】
0005524173.tif 000049
【０１５２】
ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（４ｍｌ）を、ジオキサン（１５ｍｌ）中の７−ブロモヘプタン酸エチル（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０分間で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、希釈したＨＣｌで中和し、白色固体が沈殿するまで減圧下で濃縮した。次いで、固体をＣＨＣｌ3／１％ＴＥＡの溶液に懸濁させ、濾過し、有機層を真空濃縮して、０．３ｇ(定量的収率)の７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）、δ（ｐｐｍ）：０．９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3アミノ）、１．１９〜１．３８（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2）、１．４５（ｑｕｉ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．１（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯＯＨ）、２．３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2）、２．４（ｑ，４Ｈ；ＣＨ2アミノ）。
【０１５３】
２８）７−（ジエチルアミノ）ヘプタノイルクロリド
【０１５４】
【化４９】
0005524173.tif 000050
【０１５５】
塩化オキサリル(oxalil)（０．１３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ中の７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加し、次いで２滴のジメチルホルムアミド(dimethylformammide)を添加した。反応混合物を１５分間還流させ、冷却し、真空濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０１５６】
２９）Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−７−（ジエチルアミノ）ヘプタンアミド（ｒ１０５）
【０１５７】
【化５０】
0005524173.tif 000051
【０１５８】
手順１：
ＢＯＰ（１ｍｍｏｌ、０．４４ｇ）およびＤＩＥＡ（３ｍｍｏｌ、０．５ｍｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸（１ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、有機アミンを添加した。反応物を室温でさらに１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3  ９７％、ＮＥｔ3  ２％、ＣＨ3ＯＨ  １％）によって精製して、２２０ｍｇ（５０％）のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−７−（ジエチルアミノ）ヘプタンアミドを得た。
【０１５９】
手順２：
ＤＣＣ（１．５ｍｍｏｌ、０．３ｇ）およびＨＢＴＵ（３ｍｍｏｌ、１．１５ｇ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の７−（ジエチルアミノ）ヘプタン酸（１ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。室温で５分後、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の有機アミン（１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3  ９７％、ＮＥｔ3  ２％、ＣＨ3ＯＨ  １％）によって精製して、１４０ｍｇ（３０％）のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−７−（ジエチルアミノ）ヘプタンアミドを得た。
【０１６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：１．０３（ｔ，６Ｈ）、１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄｑｕ，２Ｈ）、２．２２（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｑ，４Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，３Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
３０）３−（メトキシカルボニル）プロパン酸
【０１６２】
【化５１】
0005524173.tif 000052
【０１６３】
ＢＦ３：Ｅｔ2Ｏ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中のジヒドロフラン−２，５−ジオン（２ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。室温で５分後、混合物が透明になり、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加し、水層をエーテルで洗浄した。水溶液を、希釈した(diluite)ＨＣｌで酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空除去して、３−（メトキシカルボニル）プロパン酸０．８ｇ（３０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．５９〜２．６４（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
３１）３−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）プロパノエート
【０１６５】
【化５２】
0005524173.tif 000053
【０１６６】
ＢＯＰ（１．０１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３−（メトキシカルボニル）プロパン酸（０．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。３０分後、５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミン（０．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＣＨ3ＯＨ  ９９：１）によって精製し、ジエチルエーテル中で結晶化させて、４４０ｍｇの３−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）プロパノエート、５０％収率）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：２．６０〜２．７７（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６７】
３２）Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミド（ｒ１０８）
【０１６８】
【化５３】
0005524173.tif 000054
【０１６９】
ＬｉＣｌ（０．０２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下室温で、２：１  ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イルカルバモイル）プロパノエート（０．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。無機塩が完全に溶解した後、ＮａＢＨ4（０．０２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１２時間後、反応混合物を、希釈したＨＣｌでクエンチし、溶媒を圧力下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ3Ｃｌ／ＣＨ3ＯＨ  ９５：５）によって精製して、３０ｍｇ（３０％）のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシブタンアミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：１．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
３３）Ｎ−［５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
【０１７１】
【化５４】
0005524173.tif 000055
【０１７２】
塩化アクリロイル（０．０２６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０４６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。２０分後、Ｎ−メチルピペラジン（０．０１３４ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／Ｅｔ3Ｎ  ９１：８：１）によって精製して、Ｎ−［５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピオンアミドを褐色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：８．１０（１Ｈ，ｂｓ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）、７．６０（１Ｈ，ｓ）７．４０（２Ｈ，ｍ）３．９（２Ｈ，ｓ）、２．９０（８Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｔ）、２．６０（２Ｈ，ＣＨ2）、２．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０１７３】
３４）（４−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステル
【０１７４】
【化５５】
0005524173.tif 000056
【０１７５】
Ｋ2ＣＯ3（２．４８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１８ｍｌ）中のブロモエチルエステル（２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５０℃で３０分後、混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、有機層を真空蒸留して、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸エチルエステルを褐色油として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：４．１８（２Ｈ，ｑ）、３．２０（２Ｈ，ｓ）、２．６０（８Ｈ，ｍ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、１．２６（３Ｈ，ｔ）。
【０１７６】
３５）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸
【０１７７】
【化５６】
0005524173.tif 000057
【０１７８】
ＮａＯＨ  ３Ｎ（４．８ｍＬ、１４，４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水（６０：４０、２０ｍＬ）中の（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２．２６ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。４時間後、反応物を、希釈した(diluited)ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、濾過し、有機層を真空蒸留して、（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−酢酸を褐色油として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：４．０（１Ｈ，ｂｓ）、３．０２（２Ｈ，ｓ）、２．５０（８Ｈ，ｍ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
３６）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセチルクロリド
【０１８０】
【化５７】
0005524173.tif 000058
【０１８１】
塩化オキサリル（０．３ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の（４−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加し、不活性雰囲気下に置いた。２滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を１時間還流させ、溶媒を減圧下で除去して、４４０ｍｇ（８０％）の（４−メチル−ピペラジン−１−イル）アセチルクロリドを黄色固体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：３．２０（２Ｈ，ｓ）、２．７８（８Ｈ，ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）。
【０１８２】
３７）Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド（ｒ１０６）
【０１８３】
【化５８】
0005524173.tif 000059
【０１８４】
ＤＣＣ（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１．３７ｇ、３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（４−メチル−ピペラジン−１−イル）酢酸（０．１６５ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、不活性雰囲気下に置き、混合物を室温で５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミン（０．２６４ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。室温で１８時間後、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／Ｅｔ3Ｎ／ＭｅＯＨ  ９５：４：１）によって精製し、次いでエチルエーテルから結晶化させて、１６０ｍｇ（４０％）のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）、δ（ｐｐｍ）：２．１３（３Ｈ，ｓ）、２．３２（４Ｈ，ｂｓ）、２．５（４Ｈ，ｂｓ）、３．２８（２Ｈ，ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｔ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，２Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
３８）５−ブロモフラン−２−カルボニルクロリド
【０１８６】
【化５９】
0005524173.tif 000060
【０１８７】
塩化オキサリル（０．２６ｍｌ、２．８６ｍｍｏｌｉ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−ブロモフラン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。２滴のジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を１５分間還流させ、溶媒を減圧下で除去して、０．４８ｇ（９０％）の５−ブロモフラン−２−カルボニルクロリドを褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）、δ（ｐｐｍ）：７．２３４（１Ｈ，ｓ）；６．７９５（１Ｈ，ｓ）。
【０１８８】
３９）Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（ｒ８８）
【０１８９】
【化６０】
0005524173.tif 000061
【０１９０】
ＤＭＦを、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモフラン−２−カルボン酸クロリド（０．２８０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミン（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、試薬が完全に溶解するまで添加した。次いでＥｔ3Ｎ（１ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ3で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ／Ｅｔ3Ｎ  ９３：６：１）によって精製して、０．１５ｇ（２５％）のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）、δ（ｐｐｍ）：３．９８（２Ｈ，ｓ）、６．８７（１Ｈ，ｄ）、７．３１（１Ｈ，ｔ）、７．３８（１Ｈ，ｔ）、７．５８（１Ｈ，ｄ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）、７．６９（２Ｈ，ｓ）、７．９１（１Ｈ，ｄ）、７．９２〜７．９９（２Ｈ，ｍ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
４０）４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル−ボロン酸
【０１９２】
【化６１】
0005524173.tif 000062
【０１９３】
Ｎ−メチル−ピペラジン（０．２２ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（０．９３ｇ、２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（７ｍｌ）中の４−カルボキシフェニルボロン酸（０．３３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７ｍｌ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。室温で１４時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  ７５：２０：５）によって精製して、０．１９ｇ（４０％）の４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル−ボロン酸を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、δ（ｐｐｍ）：７．８５（２Ｈ，ｄ）；７．６６（２Ｈ，ｂｄ）。
【０１９４】
４１）５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−フラン−２−カルボン酸［５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］アミド（ｒ１０４）
【０１９５】
【化６２】
0005524173.tif 000063
【０１９６】
４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−フェニル−ボロン酸（０．１７０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）チアゾール−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。次いで、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中のＫ2ＣＯ3（０．３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を脱気した。触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）2（２０ｍｇ）の添加後、反応物を１００℃に２時間加熱し、室温に冷却し、さらに１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＥｔＮ3  ７９：２０：１）によって精製して、５０ｍｇ（１３％）の５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−フラン−２−カルボン酸［５−（９Ｈ−フルオレン−２−イル）−チアゾール−２−イル］アミドを得た。
【０１９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ6）、δ（ｐｐｍ）：２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．４５（ｍ，８Ｈ）、３．９９，（ｓ，２Ｈ）、７．２７〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．８７〜８．０５（ｍ，４Ｈ）、８．１２（ｄ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９８】
４２）Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミド（ｒ８６）
【０１９９】
【化６３】
0005524173.tif 000064
【０２００】
Ｅｔ3Ｎ（２ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のニコチン酸クロリド塩酸塩（０．２７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミン（０．２７０ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。室温で２日後、溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＥｔＮ3、９７：２：１）によって精製して、３６ｍｇ（１０％）のＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）ニコチンアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．９１（１Ｈ，ｄ）；８．６９（１Ｈ，ｓ）；８．６２（１Ｈ，ｂｓ）；８．００（１Ｈ，ｂｓ）；７．８９〜７．８３（３Ｈ，ｍ）；７．６０（２Ｈ，ｍ）；７．４２（２Ｈ，ｍ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）４．０１（２Ｈ，ｓ）。
【０２０１】
４３）Ｎ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−２−ヨードベンズアミド（ｒ８７）
【０２０２】
【化６４】
0005524173.tif 000065
【０２０３】
試薬が完全に溶解するまで、ＤＭＦを、不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−ヨードベンゾイルクロリド（０．３９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−アミン（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。次いでＥｔ3Ｎ（１．８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をトリクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、９７：２：１）によって精製して、１１０ｍｇのＮ−（５−（９Ｈ−フルオレン−７−イル）チアゾール−２−イル）−２−ヨードベンズアミドを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、８．００〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．８２〜７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．４２０〜７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．２４（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０２５（１Ｈ，ｓ）；３．９３（２Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
４４）２−（メチルチオ）チアゾール
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のチアゾール（０．３６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。１時間後、１，２−ジメチルジスルファン（５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに２時間撹拌し、飽和Ｎａ2ＣＯ3でクエンチし、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させた。粗製物を減圧下での蒸留によって精製して、０．５２ｇ（８０％）の２−（メチルチオ）チアゾールを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：７．６５（１Ｈ，ｄ）；７．２０（１Ｈ，ｄ）；２．７０（３Ｈ，ｓ）；。
【０２０５】
４５）５−（トリメチルスタンニル）−２−（メチルチオ）チアゾール
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．１ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−（メチルチオ）チアゾール（０．５２ｇ、４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。１時間後、Ｍｅ3ＳｎＣｌ（５ｍｍｏｌ、１ｇ）を少量ずつ添加した。１４時間後、反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、エーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗製物を減圧下での蒸留によって精製して、０．９０ｇ（７０％）の５−（トリメチルスタンニル）−２−（メチルチオ）チアゾールを得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：７．５７（１Ｈ，ｓ）；２．６９（３Ｈ，ｓ）；０．３８（３Ｈ，ｓ）。
【０２０６】
４６）１−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）エタノン  １：
【０２０７】
【化６５】
0005524173.tif 000066
【０２０８】
パラフィン中６０％のＮａＨ（２１．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、０℃で、無水ＴＨＦ３．５ｍＬ中の２−アセチルカルバゾール（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。０℃で２０分間撹拌後、塩化ベンゼンスルホニル（７４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１２時間撹拌し、次いで５％ＮａＨＣＯ3水溶液を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製して、所望の化合物を８０％（１３４ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）で白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５０［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０２〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．９Ｈｚ）、７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１９７．５（Ｃ）、１３９．５（Ｃ）、１３８．０（Ｃ）、１３７．６（Ｃ）、１３６．０（Ｃ）、１３４．０（ＣＨ）、１３０．１（Ｃ）、１２９．１（２  ＣＨ）、１２８．８（ＣＨ）、１２６．４（２  ＣＨ）、１２５．３（ＣＨ）、１２４．３（ＣＨ）、１２４．０（ＣＨ）、１２０．８（ＣＨ）、１１９．９（ＣＨ）、１１５．３（ＣＨ）、１１５．１（Ｃ）、２６．９（ＣＨ3）。
【０２０９】
４７）４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イルアミン  ３：
【０２１０】
【化６６】
0005524173.tif 000067
【０２１１】
ＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）中のＣｕＢｒ2（１．２８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下室温で、ＥｔＯＡｃ（１３ｍＬ）中の２−アセチル−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−カルバゾール（１）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を９０分間還流撹拌した。６４５ｍｇのＣｕＢｒ2（２．８８ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、モノ臭素化誘導体に完全変換させた。冷却後、沈殿物を濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、真空で蒸発乾固した。生成物２をさらに精製することなく直ちに使用した。
【０２１２】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２（１．１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、チオ尿素（１９５ｍｇ、７６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を蒸発乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２／１）の混合物中で溶解するまで撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３を６９％収率（８０１ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）で黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ；３００ＭＨｚ）δ８．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９４〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．６２〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｂｓ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１６８．４（Ｃ）、１４９．６（Ｃ）、１３８．２（Ｃ）、１３７．８（Ｃ）、１３６．６（Ｃ）、１３４．８（Ｃ）、１３４．７（ＣＨ）、１２９．８（２×ＣＨ）、１２７．６（ＣＨ）、１２６．０（２×ＣＨ）、１２５．８（Ｃ）、１２４．７（Ｃ）、１２４．５（ＣＨ）、１２２．１（ＣＨ）、１２０．７（ＣＨ）、１２０．６（ＣＨ）、１１４．６（ＣＨ）、１１１．８（ＣＨ）、１０２．７（ＣＨ）。
【０２１３】
【化６７】
0005524173.tif 000068
【０２１４】
中間体（２）は、白色固体として単離された。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ  ４２７、４２９［Ｍ+・；79Ｂｒ，81Ｂｒ］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０２〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．４Ｈｚ）、７．５７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．４８〜７．３２（ｍ，４Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１９１．１（Ｃ）、１３８．．７（Ｃ）、１３７．２（Ｃ）、１３６．２（Ｃ）、１３５．０（ＣＨ）、１３３．０（Ｃ）、１３０．１（Ｃ）、１２９．８（２×ＣＨ）、１２９．５（ＣＨ）、１２６．３（２×ＣＨ）、１２５．０（ＣＨ）、１２４．８（ＣＨ）、１２４．７（Ｃ）、１２１．９（ＣＨ）、１２１．０（ＣＨ）、１１４．８（ＣＨ）、１１４．７（ＣＨ）、３４．５（ＣＨ2）。
【０２１５】
４８）Ｎ−アシル置換チアゾールの調製のための一般的な手順
無水ＣＨ2Ｃｌ2中の（４−アミノチアゾール−２−イル）−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−カルバゾール３の０．１５Ｍ撹拌懸濁液に、不活性雰囲気下室温で、無水ピリジン（２当量）および塩化アシル（１．５当量）を添加した。混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した（続いてＴ．Ｌ．Ｃ．を行った）。得られた混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。得られた有機層をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０２１６】
４９）Ｎ−［４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イル］アセトアミド  ４
【０２１７】
【化６８】
0005524173.tif 000069
【０２１８】
所望の化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって、６４％収率（１００ｍｇの３から７０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）で黄色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ９．５７（ｂｓ，１Ｈ）、８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３〜７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．９Ｈｚ）、７．５０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．４４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３１〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１６８．８（Ｃ）；１５８．８（Ｃ）、１４８．４（Ｃ）、１３８．２（Ｃ）、１３７．８（Ｃ）、１３６．５（Ｃ）、１３４．８（ＣＨ）、１３４．１（Ｃ）、１２９．８（２×ＣＨ）、１２７．８（ＣＨ）、１２６．０（２×ＣＨ）、１２５．６（Ｃ）、１２５．２（Ｃ）、１２４．５（ＣＨ）、１２２．３（ＣＨ）、１２１．０（ＣＨ）、１２０．７（ＣＨ）、１１４．６（ＣＨ）、１１１．７（ＣＨ）、１０８．９（ＣＨ）、２２．５（ＣＨ3）。
【０２１９】
５０）Ｎ−［４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イル］ベンズアミド  ５
【０２２０】
【化６９】
0005524173.tif 000070
【０２２１】
所望の化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／石油エーテル  １／１）によって、６１％収率（１００ｍｇの３から７６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）で黄色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１０［Ｍ＋Ｈ+］、１０１８［２Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ９．９６（ｂｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．７Ｈｚ）、７．９１〜７．８４（ｍ，５Ｈ）、７．６３〜７．２９（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１６４．９（Ｃ）、１５８．８（Ｃ）、１５０．０（Ｃ）、１３９．０（Ｃ）、１３８．９（Ｃ）、１３７．９（Ｃ）、１３３．０（ＣＨ）、１３３．８（Ｃ）、１３３．０（ＣＨ）、１３１．９（Ｃ）、１２９．２（２×ＣＨ）、１２９．０（２×ＣＨ）、１２７．２（３×ＣＨ）、１２６．６（２×ＣＨ）、１２６．３（ＣＨ）、１２６．２（Ｃ）、１２４．２（ＣＨ）、１２２．３（ＣＨ）、１２０．３（ＣＨ）、１２０．２（ＣＨ）、１１５．２（ＣＨ）、１１２．９（ＣＨ）、１０８．８（Ｃ）。
【０２２２】
５１）ビフェニル−４−カルボン酸［４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イル］アミド  ６
【０２２３】
【化７０】
0005524173.tif 000071
【０２２４】
所望の化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／トルエン  １／１）によって、６０％収率（２００ｍｇの３から１７４ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）で黄色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８６［Ｍ＋Ｈ+］、１１７０［２Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ９．８９（ｂｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９３〜７．８４（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒８．３Ｈｚ）、７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．０Ｈｚ）、７．５２〜７．２９（ｍ，９Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１６４．８（Ｃ）、１５９．０（Ｃ）、１５０．０（Ｃ）、１５４．４（Ｃ）、１３９．５（Ｃ）、１３８．８（Ｃ）、１３８．７（Ｃ）、１３７．９（Ｃ）、１３３．９（ＣＨ）、１３３．８（Ｃ）、１３０．４（Ｃ）、１２９．２（２×ＣＨ）、１２９．０（２×ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１２８．０（２×ＣＨ）、１２７．５（ＣＨ）、１２７．３（２×ＣＨ）、１２７．２（２×ＣＨ）、１２６．５（２×ＣＨ）、１２６．１（Ｃ）、１２６．０（Ｃ）、１２４．１（ＣＨ）、１２２．２（ＣＨ）、１２０．２（ＣＨ）、１２０．１（ＣＨ）、１１５．１（ＣＨ）、１１２．８（ＣＨ）、１０８．８（ＣＨ）。
【０２２５】
５２）カップリングペプチドの一般的な手順
無水ＤＭＦ中のカルボン酸の２Ｍ撹拌混合物に、不活性雰囲気下室温で、無水ＤＭＦ中の（４−アミノチアゾール−２−イル）−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−カルバゾール３の０．５Ｍ溶液、乾燥ＤＭＦ中のＥＤＣＩの２Ｍ溶液および０．４当量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ＤＭＦを真空蒸発させた。
【０２２６】
５３）Ｎ−［４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド  ７
【０２２７】
【化７１】
0005524173.tif 000072
【０２２８】
所望の化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって、２４％収率（１５０ｍｇの３から５６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で白色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２２［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）９．８６（ｂｓ，１Ｈ）８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９６〜７．８２（ｍ，７Ｈ）、７．５１〜７．３１（ｍ，８Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１６４．９（Ｃ）、１５８．５（Ｃ）、１４８．７（Ｃ）、１４２．８（Ｃ）、１３８．１（Ｃ）、１３７．８（Ｃ）、１３６．６（Ｃ）、１３４．３（ＣＨ）、１３３．９（Ｃ）、１３０．６（Ｃ）、１２９．４（２×ＣＨ）、１２８．４（２×ＣＨ）、１２７．９（２×ＣＨ）、１２７．４（ＣＨ）、１２５．７（２×ＣＨ）、１２５．４（Ｃ）、１２５．０（Ｃ）、１２４．２（ＣＨ）、１２２．２（ＣＨ）、１２０．５（ＣＨ）、１２０．３（ＣＨ）、１１４．３（ＣＨ）、１１１．６（ＣＨ）、１０９．２（ＣＨ）、６０．８（ＣＨ2）、５３．７（２×ＣＨ2）、５１．２（２×ＣＨ2）、４４．３（ＣＨ3）。
【０２２９】
５４）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］アミド  ８
【０２３０】
【化７２】
0005524173.tif 000073
【０２３１】
所望の化合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）によって、２０％収率（６５３ｍｇの３から１８９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）で黄色固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７７、５７９［Ｍ＋Ｈ+；79Ｂｒ，81Ｂｒ］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１０．１３（ｂｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９０〜７．８０（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．４１〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１５８．１（Ｃ）、１５５．０（Ｃ）、１４９．０（Ｃ）、１４７．５（Ｃ）、１３８．３（Ｃ）、１３７．９（Ｃ）、１３６．５（Ｃ）、１３４．８（ＣＨ）、１３４．０（Ｃ）、１２９．８（２×ＣＨ）、１２７．９（ＣＨ）、１２７．５（Ｃ）、１２６．１（２×ＣＨ）、１２５．７（Ｃ）、１２５．４（Ｃ）、１２４．６（ＣＨ）、１２２．５（ＣＨ）、１２１．０（ＣＨ）、１２０．８（ＣＨ）、１１８．９（ＣＨ）、１１４．７（ＣＨ）、１１４．５（ＣＨ）、１１１．８（ＣＨ）、１０９．８（ＣＨ）。
【０２３２】
５５）５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］−フラン−２−カルボン酸［４−（９−ベンゼンスルホニル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］アミド  ９
【０２３３】
【化７３】
0005524173.tif 000074
【０２３４】
１，４ジオキサン（８ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２ｍＬ）中の、化合物（８）（１１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、［１−（４−メチル）−ピペラジニルカルボニル］ボロン酸（５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、アルゴンで脱気し（degased）、次いで、１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製して、３を６４％収率（９０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）で緑色泡状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７０２［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；３００ＭＨｚ）δ１０．３６（ｂｓ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．９Ｈｚ）、７．８２〜７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．２７（ｍ，９Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）、３．８２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ；３００ＭＨｚ）δ１６９．６（Ｃ）、１５８．７（Ｃ）、１５７．０（Ｃ）、１５６．５（Ｃ）、１５０．５（Ｃ）、１４６．６（Ｃ）、１３９．７（Ｃ）、１３９．４（Ｃ）、１３８．２（Ｃ）、１３７．５（Ｃ）、１３５．２（ＣＨ）、１３２．８（ＣＨ）、１３２．７（ＣＨ）、１３２．７（ＣＨ）、１３２．５（ＣＨ）、１３１．１（Ｃ）、１３０．３（２×ＣＨ）、１２９．５（ＣＨ）、１２９．３（ＣＨ）、１２８．７（２×ＣＨ）、１２８．４（ＣＨ）、１２７．２（２×ＣＨ）、１２７．１（Ｃ）、１２６．７（Ｃ）、１２５．５（２×ＣＨ）、１２５．３（ＣＨ）、１２３．２（ＣＨ）、１２１．３（ＣＨ）、１２１．２（ＣＨ）、１１９．８（ＣＨ）、１１５．８（ＣＨ）、１１３．３（ＣＨ）、１０９．８（ＣＨ）、１０９．７（ＣＨ）、４６．１（ＣＨ3）。
【０２３５】
５６）テトラブチルアンモニウムフルオリドによるＮ−スルホニルの脱保護のための一般的な手順
無水ＴＨＦ中の化合物（３〜９）の１Ｍ混合物に、不活性雰囲気下、４当量のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を添加した。混合物を反応が完了するまで還流させた（続いてＴ．Ｌ．Ｃを２〜３時間行った）。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
【０２３６】
５７）４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イルアミン  １０（ｒ１５６）
【０２３７】
【化７４】
0005524173.tif 000075
【０２３８】
残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ  ９５／５）によって精製し、ＥｔＯＨから再結晶させて、所望の化合物を白色固体として２９％収率（８．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ；３００ＭＨｚ）δ１１．１１（ｂｓ，１Ｈ）、８．８４（ｍ，３Ｈ）、８．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ  Ｊ＝７．１Ｈｚ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２３９】
５８）Ｎ−［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］アセトアミド  １１
【０２４０】
【化７５】
0005524173.tif 000076
【０２４１】
残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、所望の化合物を白色固体として３３％収率（１５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）；３００ＭＨｚ）δ１１．０４（ｂｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１０（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）、２．２９（ｓ  ３Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ17Ｈ13Ｎ3ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］+の計算値３０８．０８５８  実測値３０８．０８５７。
【０２４２】
５９）Ｎ−［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド  １２（ｒ１５８）
【０２４３】
【化７６】
0005524173.tif 000077
【０２４４】
残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、所望の化合物を白色固体として４２％収率（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ＋Ｈ+・］；1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ3）2ＣＯ）；３００ＭＨｚ）δ１１．４８（ｂｓ，１Ｈ）、１０．４４（ｂｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒７．０Ｈｚ）、８．１６〜８．１１（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ  Ｃ22Ｈ15Ｎ3ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］+の計算値３７０．１０１４  実測値３７０．１０１３。
【０２４５】
６０）ビフェニル−４−カルボン酸４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］アミド  １３（ｒ１６９）
【０２４６】
【化７７】
0005524173.tif 000078
【０２４７】
ＣＨＣｌ3から熱濾過によって残留物を得て、所望の化合物を白色固体として１０％収率（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１２．８７（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒８．４Ｈｚ）、８．１７〜８．０９（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ≒８．４Ｈｚ）、７．８１〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＨＲＭＳ  Ｃ28Ｈ19Ｎ3ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］+の計算値４４６．１３２７  実測値４４６．１３２６。
【０２４８】
６１）Ｎ−［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド  １４
【０２４９】
【化７８】
0005524173.tif 000079
【０２５０】
残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、所望の化合物を白色固体として５０％収率（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１２．７３（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．０８（ｍ，５Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ28Ｈ27Ｎ5ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］+の計算値４８２．２０１５  実測値４８２．２０１５。
【０２５１】
６２）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−チアゾール−２−イル］アミド  １５（ｒ１７０）
【０２５２】
【化７９】
0005524173.tif 000080
【０２５３】
残留物をＥｔＯＨから再結晶させて、所望の化合物を黄色固体として６６％収率（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３８、４４０［Ｍ＋Ｈ+；79Ｂｒ，81Ｂｒ］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）δ１２．８３（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．７７〜７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。
【０２５４】
６３）５−［４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル］フラン−２−カルボン酸［４−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）チアゾール−２−イル］アミド  １６
【０２５５】
【化８０】
0005524173.tif 000081
【０２５６】
ＭｅＯＨ中での粉砕後に残留物を濾過して、所望の化合物を白色固体として３９％収率（２２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６２［Ｍ＋Ｈ+］；1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6で７０℃；３００ＭＨｚ）δ１３．０６，（ｂｓ，１Ｈ）、１１．１４（ｂｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．０８（ｍ，５Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．６５〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．１７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）、３．５１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ  Ｃ32Ｈ27Ｎ5Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+の計算値５６２．１９１３  実測値５６２．１９１１。
【０２５７】
【表１】
0005524173.tif 000082
【０２５８】
２．Ａｌｋキナーゼ阻害活性
方法：ＥＬＩＳＡベースのインビトロキナーゼアッセイ
ｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ２Ｃバキュロウイルスベクター系を使用して組換えＡＬＫキナーゼをＳｆ９昆虫細胞中に発現させ、アニオン交換Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ  Ｑ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム(Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ)、続いてＨｉＴｒａｐ(商標)ニッケル親和性カラム(Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ)を使用して精製した。ＥＬＩＳＡベースのキナーゼアッセイにおいては、阻害剤をスクリーニングするために、精製したＡＬＫタンパク質を使用した。Ｎｕｎｃ  Ｉｍｍｕｎｏ  ９６ウェルプレートを、ＰＢＳ中種々の濃度のＡＬＫペプチド基質（ＡＲＤＩＹＲＡＳＦＦＲＫＧＧＣＡＭＬＰＶＫ）を含有するコーティング溶液（１２５μｌ／ウェル）とともに、３７℃で終夜インキュベートした。次いで、ウェルを２００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ０．０５％）で洗浄し、３７℃で少なくとも２時間乾燥させた。キナーゼ反応は、全体積１００μ／ウェルで、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｎＣｌ2、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．３ｍＭのＡＴＰおよび精製したｒＡＬＫの存在下、３０℃で１５分間実施した。阻害剤試験のために、反応混合物を阻害剤または溶媒対照とともに室温で１０分間プレインキュベートした後、ＥＬＩＳＡプレートに移した。反応後、ウェルを２００μｌの洗浄緩衝液で５回洗浄した。ＰＢＳ＋４％ＢＳＡ中で１：２０００に希釈した１００μｌ／ウェルのマウスモノクローナル抗ホスホチロシン抗体（クローン４Ｇ１０、ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ）を使用し、リン酸化ペプチドを検出した。室温で３０分間インキュベーション後、抗体を除去し、ウェルを上述した通りに洗浄した。ＰＢＳ＋４％ＢＳＡ中で１：１０００に希釈した１００μｌの二次抗体（抗マウスＩｇＧ、西洋ワサビペルオキシダーゼを全抗体に結合したもの、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で３０分間再度インキュベートした後、上記の通り洗浄した。１００μｌ／ウェルのＴＭＢ基質溶液（Ｅｎｄｏｇｅｎ）を使用してプレートを展開し、等体積のＨ2ＳＯ4  ０．３６Ｍを添加することによって反応を停止させた。最後に、Ｕｌｔｒｏｓｐｅｃ（登録商標）３００分光光度計（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、吸光度を４５０ｎｍで読み取った。対照と比較して５０％の阻害を示す試験液の濃度を、ＩＣ50と表現した。
【０２５９】
ＥＬＩＳＡキナーゼアッセイの結果
【０２６０】
【表２−１】
0005524173.tif 000083
【０２６１】
【表２−２】
0005524173.tif 000084
【０２６２】
【表２−３】
0005524173.tif 000085
【０２６３】
【表２−４】
0005524173.tif 000086
【０２６４】
【表２−５】
0005524173.tif 000087
【０２６５】
【表２−６】
0005524173.tif 000088
【０２６６】
３．ＮＰＭ／ＡＬＫ形質転換細胞の増殖の阻害
方法：トリチウム化チミジン取り込み細胞増殖アッセイ
発癌性融合タンパク質ＮＰＭ／ＡＬＫで形質転換したＢａＦ３細胞を、添加培地中体積１００μＬに１００００細胞／ウェルでＵ底９６ウェルプレートに播種した。阻害剤の連続希釈液を適当なウェルに添加し、体積を２００μＬに調整した。対照を、等体積のビヒクル、ＤＭＳＯ単独で処理した。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーションの最後の１６時間は、3[Ｈ]−チミジン（１μＣｉ／ウェル）を添加した。細胞をガラスフィルター上に収穫し、βシンチレーションカウンター（１４３０ＭｉｃｒｏＢｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ、Ｔｕｒｋｕ、Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して3[Ｈ]−チミジン組み込みを計測した。５０％の阻害濃度（ＩＣ50）は、対照と比較して3[Ｈ]−チミジン取り込みを５０％減少させる阻害剤の濃度として定義した。
【０２６７】
増殖アッセイの結果
【０２６８】
【表３】
0005524173.tif 000089
【０２６９】
４．Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ変異体キナーゼ阻害活性
方法：ＥＬＩＳＡベースのインビトロキナーゼアッセイ
ｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ２Ｃバキュロウイルス発現ベクターを使用して、組換えＡｂｌ  Ｔ３１５Ｉタンパク質をＳｆ９細胞中に発現させた。アニオン交換Ｆａｓｔ  Ｆｌｏｗ  Ｑ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム(Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ)、続いてＨｉＴｒａｐ(商標)ニッケル親和性カラム(Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ)を使用して、Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉを精製した。ＥＬＩＳＡベースのキナーゼアッセイにおいては、上述した通り、阻害剤をスクリーニングするために、精製したＡｂｌ  Ｔ３１５Ｉを使用した。キナーゼ反応は、５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．５、１ｍＭのＭｎＣｌ2、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．３ｍＭのＡＴＰ、ペプチド基質(ＡＲＤＩＹＲＡＳＦＦＲＫＧＧＣＡＭＬＰＶＫ)および精製したＡｂｌ  Ｔ３１５Ｉの存在下で実施した。対照と比較して５０％の阻害を示す試験液の濃度を、ＩＣ50と表現した。
【０２７０】
【表４】
0005524173.tif 000090
【０２７１】
参考文献
【０２７２】
【表５】
0005524173.tif 000091