(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
0005524847.tif 000046
を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
R1は、-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、ニトリル又はテトラゾリルであり;
R2は、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)(C1〜C6)アルキル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(f) (C3〜C7)シクロアルキル;(g)-NR8aR8b;(h)-SR3;又は(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
各R3は、独立に、(a)水素;(b)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(c) (C3〜C7)シクロアルキル又は(d)-C(O)R9であり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である)。
【請求項２】
R1が-CO2Hである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が-SR3である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
各R3が独立に(C1〜C6)アルキルである、請求項1から3のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
R4a及びR4bが、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルである、請求項1から4のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
式II:
【化２】
0005524847.tif 000047
を有する、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である)。
【請求項７】
式III:
【化３】
0005524847.tif 000048
を有する、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、
Xは、単結合、-O(CH2)p-又は-NR9(CH2)p-であり;
R7は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
pは、1、2、3、4、5又は6である)。
【請求項８】
各R3が独立に(C1〜C6)アルキルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R4a及びR4bが、それぞれ独立に、水素である、請求項7又は8記載の化合物。
【請求項１０】
R2が-S(C1〜C6)アルキルであり;
R7及びR9がそれぞれ独立に水素である、請求項7から9のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
R6が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7及びR8が、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルである、請求項7から10のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
式IV:
【化４】
0005524847.tif 000049
を有する、請求項1から3又は7から11のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5である)。
【請求項１３】
式V:
【化５】
0005524847.tif 000050
を有する、請求項1若しくは2又は7から9のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5である)。
【請求項１４】
式VI:
【化６】
0005524847.tif 000051
を有する、請求項1から12のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項１５】
式VII:
【化７】
0005524847.tif 000052
を有する、請求項1若しくは2又は7から13のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項１６】
各R10が、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NH2;(f)-NH(C1〜C6)アルキル;(g)-N((C1〜C6)アルキル)2;(h)-C(O)(C1〜C6)アルキル;(i)-CO2H;(j)-NHC(O)(C1〜C6)アルキル;(k)-C(O)O(C1〜C6)アルキル;(l)フェニル;(m)フェニルオキシ;(n)ベンジル;(o)ベンジルオキシ;(p)スルファモイル;(q)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(r)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(s)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(t)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(u)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオである、請求項12から15のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
式VIII:
【化８】
0005524847.tif 000053
を有する、請求項1から12又は14から17のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、Xは、単結合、-O-又は-NHである)。
【請求項１８】
式IX:
【化９】
0005524847.tif 000054
を有する、請求項1若しくは2、7から13又は15のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体
(式中、
R2は、水素又はハロゲンであり;
Xは、単結合、-O-又は-NHである)。
【請求項１９】
式
【化１０】
0005524847.tif 000055
を有する、請求項1若しくは2、4若しくは5、7から11、15若しくは16又は18のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２０】
式
【化１１】
0005524847.tif 000056
を有する、請求項1若しくは2、4若しくは5、7から11、15又は16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２１】
式
【化１２】
0005524847.tif 000057
を有する、請求項1若しくは2、7から13又は15のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２２】
式
【化１３】
0005524847.tif 000058
を有する、請求項1若しくは2、4若しくは5又は7若しくは8のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２３】
式
【化１４】
0005524847.tif 000059
を有する、請求項1若しくは2、4若しくは5又は7若しくは8のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２４】
式
【化１５】
0005524847.tif 000060
を有する、請求項1若しくは2、4若しくは5又は7若しくは8のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２５】
式
【化１６】
0005524847.tif 000061
を有する、請求項1若しくは2、4若しくは5、7から11、15又は16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２６】
式
【化１７】
0005524847.tif 000062
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２７】
式
【化１８】
0005524847.tif 000063
を有する、請求項1から12又は14から17のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２８】
式
【化１９】
0005524847.tif 000064
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２９】
式
【化２０】
0005524847.tif 000065
を有する、請求項1から11のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３０】
式
【化２１】
0005524847.tif 000066
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３１】
式
【化２２】
0005524847.tif 000067
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３２】
式
【化２３】
0005524847.tif 000068
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３３】
式
【化２４】
0005524847.tif 000069
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３４】
式
【化２５】
0005524847.tif 000070
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３５】
式
【化２６】
0005524847.tif 000071
を有する、請求項1から12又は14若しくは15のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３６】
式
【化２７】
0005524847.tif 000072
を有する、請求項1から12又は14から16のいずれか記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(優先権の主張)
2007年9月25日に出願された「CRTH2アンタゴニストとしてのアルキルチオピリミジン(2-S-benzyl substituted pyrimidines as CRTH2 antagonists)」という標題の米国仮特許出願第60/995,386号の優先権を本明細書において主張する。上記出願は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれている。
【０００２】
(発明の分野)
アレルギー疾患、好酸球関連疾患及び好塩基球関連疾患の治療を含む、CRTH2活性に関連する疾患の治療又は予防に有用な、CRTH2(Th2細胞上に発現するG-タンパク質結合化学誘因受容体)アンタゴニスト活性を有するアルキルチオ置換ピリミジン化合物が、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
(背景)
CRTH2は、Th2細胞、好酸球、及び好塩基球上に発現されるGタンパク質結合化学誘引物質受容体である(Nagataらの文献、J. Immunol.、162: 1278-1286、1999;Hiraiらの文献、J. Exp. Med.、193: 255-261、2001)。
【０００４】
Th2分極は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患に観察されてきた(Romagnani, S.の文献、Immunology Today、18:263-266、1997; Hammadらの文献、Blood、98:1135-1141、2001)。Th2細胞は、IL-4、IL-5及びIL-13などのTh2サイトカインを生成することによってアレルギー疾患を調節する(Orissらの文献、J. Immunol.、162:1999-2007、1999; Violaらの文献Blood、91:2223-2230、1998; Webbらの文献、J. Immunol.、165:108-113、2000; Dumont, F.J.の文献、Exp. Opin. Ther. Pat.、12:341-367、2002)。これらのTh2サイトカインは、アレルギー疾患における好酸球及び好塩基球などの効果器細胞の移動、活性化、初回刺激及び長時間生存を直接的又は間接的に誘発する(Sanzらの文献、J. Immunol.、160:5637-5645、1998; Popeらの文献、J. Allergy Clin. Immunol.、108:594-601、2001; Teran, L.M.の文献、Clin. Exp. Allergy、29:287-290、1999)。
【０００５】
CRTH2のためのリガンドであるプロスタグランジンD2(PGD2)は、アレルギー疾患において肥満細胞及び他の重要な効果器細胞から生成される(Nagataらの文献、FEBS Lett.、459:195-199、1999; Hiraiらの文献、J. Exp. Med.、193:255-261、2001)。PGD2によるCRTH2の活性化は、Th2細胞及び好酸球の移動及び活性化を誘発し、それは、CRTH2が、アレルギー疾患において炎症誘発の役割を果たすことができることを示唆している(Hiraiらの文献、J. Exp. Med.、193:255-261、2001; Gervaisらの文献、J. Allergy Clin. Immunol.、108: 982-988、2001)。したがって、CRTH2とPGD2の結合を阻害するアンタゴニストは、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性結膜炎などのアレルギー疾患の治療又は予防に有用なはずである。
【０００６】
加えて、静脈洞炎(Hamilosらの文献、Am. J. Respir. Cell and Mol. Biol.、15:443-450、1996; Fanらの文献、J. Allergy Clin. Immunol.、106: 551-558、2000)及びチャーグ-ストラウス症候群(Coffinらの文献、J. Allergy Clin. Immunol., 101:116-123、1998)における好酸球の関与が実験的根拠によって実証された。これらの患者の組織において、肥満細胞は、好酸球と共存することを観察することができる(Khanらの文献、J. Allergy Clin. Immunol.、106:1096:1101、2000)。肥満細胞からのPGD2の生成は、好酸球の漸増を誘発することが示唆される。したがって、CRTH2アンタゴニストは、チャーグ-ストラウス症候群及び静脈洞炎などの他の好酸球関連疾患の治療にも有用である。CRTH2アンタゴニストは、好塩基球上でのCRTH2の発現量が多いことから、好塩基球性白血病、慢性じんま疹及び好塩基球増加症などのいくつかの好塩基球関連疾患の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、CRTH2媒介障害又は疾患の治療又は予防のためのCRTH2アンタゴニスト活性を有する化合物が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
(要旨)
CRTH2アンタゴニストであるアルキルチオ置換ピリミジン化合物、該化合物を含む医薬組成物、及びそれらの使用方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式I:
【化１】
0005524847.tif 000002
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、可変部は、得られた化合物がCRTH2アンタゴニストとしての活性を有するように選択される。
【０００９】
上式の化合物及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書に提供される。また、CRTH2媒介疾患又はその症候を治療又は予防するための方法であって、本明細書に提供される化合物又は組成物を投与することを含む方法が、提供される。
【００１０】
特定の実施態様において、CRTH2受容体を本明細書に提供される化合物又は組成物と接触させることによってCRTH2受容体活性の作用をモジュレートするための方法が、本明細書に提供される。一実施態様において、CRTH2受容体を本明細書に提供される化合物又は組成物と接触させることによってCRTH2受容体活性の作用をアンタゴナイズするための方法が本明細書に提供される。別の実施態様において、アレルギー疾患、好酸球関連疾患、好塩基球関連疾患又は炎症性疾患を含むが、それらに限定されない、CRTH2受容体活性に関連する疾患又は状態の1つ以上の症候を治療するための方法が、本明細書に提供される。他の実施態様において、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、チャーグ-ストラウス症候群、静脈洞炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球増加症、乾癬、湿疹、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、COPD(慢性閉塞性肺障害)及び関節炎からなる群から選択される疾患若しくは状態又はそれらの症候を治療又は予防するための方法が、本明細書に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
(詳細な説明)
(定義)
他に定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門的、及び科学的な用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開された出願及びその他の公表文献はその全体が参照により組み込まれている。本明細書における用語のために複数の定義がある場合、特に明記しない限り、この節のものが勝る。
【００１２】
医薬として許容し得る塩は、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1’-イルメチル-ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリ(ヒドロキシメチル)アミノメタンなどであるが、限定されないアミン塩;リチウム、カリウム及びナトリウムなどであるが、限定されないアルカリ金属塩;バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどであるが、限定されないアルカリ土類金属塩;亜鉛などであるが、限定されない遷移金属塩;並びにリン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどであるが、限定されない他の金属塩を含むが、限定されず、また、塩酸塩及び硫酸塩などであるが、限定されない鉱酸の塩;並びに酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩及びフマル酸塩などであるが、限定されない有機酸の塩を含むが、限定されない。
【００１３】
本明細書に提供される化合物の医薬として許容し得る塩は、それらの酸及び塩基塩をも含む。
【００１４】
好適な酸塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩を含むが、限定されない。
【００１５】
好適な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩を含む。
【００１６】
好適な塩についての総説については、Stahl及びWermuth(Wiley-VCH、2002)による「医薬塩のハンドブック:特性、選択及び使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)」を参照されたい。
【００１７】
本明細書に使用されるように、「溶媒和物」という用語は、本明細書に提供される化合物及び1つ以上の医薬として許容し得る溶媒分子、例えばエタノール分子を含む分子複合体をいう。「水和物」という用語は、溶媒が水であるときに採用される。医薬として許容し得る溶媒和物及び水和物は、化合物と、1つ以上の溶媒又は水分子、或いは1から約100個、又は1から約10個、又は1から約2、3若しくは4個の溶媒又は水分子との複合体である。
【００１８】
本明細書に使用されるように、治療は、疾患又は障害の1種以上の症候を寛解、或いは有利に改変する任意の方式をいう。治療は、CTRH2媒介疾患若しくは障害、又はCRTH2活性が関係する疾患若しくは障害を治療するための使用などの、本明細書の組成物の任意の医薬的使用をも包含する。
【００１９】
本明細書に使用されるように、IC50は、応答を測定するアッセイにおいて、CRTH2活性のモジュレーションなどの、最大応答の50%阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量をいう。
【００２０】
本明細書に使用されるように、実質的に純粋は、当該純度を評価するために当業者が使用する薄層クロマトグラフィー(thin layer chromatography)(TLC)、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー(performance liquid chromatography)(HPLC)及び質量分析(mass spectrometry)(MS)などの標準的な分析方法によって測定すると容易に検出可能な不純物が認められないほど十分に均質であり、或いはさらに精製しても、物質の酵素活性及び生物活性などの物理及び化学特性が検出可能に変化しないほど十分に純粋であることをいう。実質的に化学的に純粋な化合物を製造するために化合物を精製するための方法は、当業者に知られている。しかし、実質的に化学的に純粋な化合物は、立体異性体の混合物であってよい。そのような場合、さらなる精製は、化合物の比活性を高め得る。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「と組み合わせて」という用語は、本明細書に提供される化合物を1つ以上の治療薬と、特定のタイムリミットを設けずに、同時に、並行して、又は順次投与することをいう。一実施態様において、本明細書に提供される化合物及びさらなる1つ以上の薬剤は、細胞又は対象の体内に同時に存在し、或いは生物学的効果又は治療効果を同時に発揮する。一実施態様において、本明細書に提供される化合物及びさらなる1つ以上の薬剤は、同一の組成物又は単位剤形に存在する。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物及びさらなる1つ以上の薬剤は、別個の組成物又は単位剤形に存在する。いくつかの実施態様において、第1の化合物又は薬剤を第2の化合物又は薬剤の投与の前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間又は12週間前)に、又は該投与と並行して、又は該投与の後(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間又は12週間後)に投与することができる。
【００２２】
本明細書に使用されるように、「同位体組成物」は、所定の原子について存在する各同位体の量をいい、「天然同位体組成物」は、所定の原子についての天然の同位体組成物又は存在度をいう。それらの天然同位体組成物を含む原子は、また、本明細書において、「非濃縮」原子と称することができる。他に指定しない限り、本明細書に記載の化合物の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意図する。例えば、他に指定しない限り、位置が「H」又は「水素」として具体的に指定されているときは、その位置は、その天然同位体組成物に水素を有することが理解される。
【００２３】
本明細書に使用されるように、「同位体として高濃度である」とは、原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する原子をいう。「同位体として高濃度である」とは、原子の天然同位体以外の同位体組成物を有する少なくとも1つの原子を含む化合物を指すものであってもよい。
【００２４】
本明細書に使用されるように、「同位体濃度」は、原子の天然同位体存在度の代わりに、分子内の所定の原子のある量の特定の同位体の含有率をいう。例えば、所定の位置の1%の重水素濃度は、所定のサンプルにおける分子の1%が特定の位置に重水素を含むことを意味する。天然の重水素の分布は約0.0156%であるため、非濃縮出発材料を使用して合成された化合物における任意の位置の重水素濃度は約0.0156%である。本明細書に提供される化合物の同位体濃度を、質量分析及び核磁気共鳴分光分析を含む当業者に既知の従来の分析法を使用して測定することができる。
【００２５】
本明細書に使用されるように、アルキル、アルケニル及びアルキニル炭素鎖は、指定しない場合は、1から20個の炭素原子又は1若しくは2から16個の炭素原子を含み、直鎖状又は分枝状である。2から20個の炭素原子のアルケニル炭素鎖は、特定の実施態様において、1から8つの二重結合を含み、2から16個の炭素原子のアルケニル炭素鎖は、特定の実施態様において、1から5つの二重結合を含む。2から20個の炭素原子のアルキニル炭素鎖は、特定の実施態様において、1から8つの三重結合を含み、2から16個の炭素原子のアルキニル炭素鎖は、特定の実施態様において、1から5つの三重結合を含む。本明細書における例示的なアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、イソヘキシル、アリル(プロペニル)及びプロパルギル(プロピニル)を含むが、限定されない。本明細書に使用されるように、低級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルは、約1又は約2個の炭素原子から約6個の炭素原子を有する炭素鎖をいう。本明細書に使用されるように、「アルキ(ケニ)(キニ)ル」(alk(en)(yn)yl)は、少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を有するシクロアルキル基をいう。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」は、特定の実施態様において3から10個の炭素原子、他の実施態様において3から6個の炭素原子の飽和単環式又は多環式環系をいう。シクロアルケニル及びシクロアルキニルは、それぞれ少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を含む単環式又は多環式環系をいう。シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は、特定の実施態様において、3から10個の炭素原子を有することができ、シクロアルケニル基は、さらなる実施態様において、4から7個の炭素原子を有することができ、シクロアルキニル基は、さらなる実施態様において、8から10個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基の環系は、1つの環、又は縮合、架橋若しくはスピロ結合で一緒になっていてよい2つ以上の環で構成され得る。「シクロアルキ(ケニ)(キニ)ル」(Cycloalk(en)(yn)yl)は、少なくとも1つの二重結合及び少なくとも1つの三重結合を有するシクロアルキル基をいう。
【００２７】
本明細書に使用されるように、「アリール」は、6から19個の炭素原子を含む単環式又は多環式基をいう。アリール基は、非置換又は置換フルオレニル、非置換又は置換フェニル及び非置換又は置換ナフチルなどの基を含むが、限定されない。
【００２８】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」は、特定の実施態様において約5から約15員の単環式又は多環式芳香族環系であって、該環系の該原子の1個以上、一実施態様において1から3個がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素又は硫黄を含むが、限定されない炭素以外の元素である環系をいう。ヘテロアリール基は、ベンゼン環に場合によって縮合されていてよい。ヘテロアリール基は、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニルを含むが、限定されない。
【００２９】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリル」は、一実施態様において3から10員、別の実施態様において4から7員、さらなる実施態様において5から6員の単環式又は多環式非芳香族環系であって、該環系の該原子の1個以上、特定の実施態様において1から3個がヘテロ原子、すなわち窒素、酸素又は硫黄を含むが、限定されない炭素以外の元素である環系をいう。ヘテロ原子が窒素である実施態様において、窒素は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、グアニジノで場合によって置換されており、又は窒素は、四級化されてアンモニウム基を形成することができ、置換基は上記のように選択される。
【００３０】
本明細書に使用されるように、「アラルキル」は、アルキルの水素原子の1つがアリール基に置き換えられたアルキル基をいう。
【００３１】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアラルキル」は、アルキルの水素原子の1つがヘテロアリール基に置き換えられたアルキル基をいう。
【００３２】
本明細書に使用されるように、「ハロ」、「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、F、Cl、Br又はIをいう。
【００３３】
本明細書に使用されるように、「ハロアルキル」は、水素原子の1個以上がハロゲンに置き換えられたアルキル基をいう。当該基は、クロロメチル、トリフルオロメチル及び1-クロロ-2-フルオロエチルを含むが、限定されない。
【００３４】
本明細書に使用されるように、「ハロアルコキシ」は、Rがハロアルキル基であるRO-をいう。
【００３５】
本明細書に使用されるように、「スルフィニル」又は「チオニル」は-S(O)-をいう。
【００３６】
本明細書に使用されるように、「スルホニル」は-S(O)2-をいう。
【００３７】
本明細書に使用されるように、「スルファモイル」は、各Rが、独立に、水素、アリール、又は低級アルキルを含むアルキルである-S(O)2NR2をいう。
【００３８】
本明細書に使用されるように、「カルボキシ」は、-C(O)OHをいう。
【００３９】
本明細書に使用されるように、「アミノカルボニル」又は「カルバモイル」は、-C(O)NH2をいう。
【００４０】
本明細書に使用されるように、「アルキルアミノカルボニル」又は「アルキルカルバモイル」は、Rが、低級アルキルを含むアルキルである-C(O)NHRをいう。
【００４１】
本明細書に使用されるように、「ジアルキルアミノカルボニル」又は「ジアルキルカルバモイル」は、R’及びRが、独立に、低級アルキルを含むアルキルである-C(O)NR’Rをいう。「カルボキサミド」は、R’及びRが、独立に、低級アルキルを含むアルキルである式-NR’CORの基をいう。
【００４２】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキルアミノカルボニル」又は「シクロアルキルカルバモイル」は、Rがシクロアルキルである-C(O)NHRをいう。
【００４３】
本明細書に使用されるように、「ヘテロシクリルアミノカルボニル」又は「ヘテロシクリルカルバモイル」は、Rがヘテロシクリルである-C(O)NHRをいう。
【００４４】
本明細書に使用されるように、「アルコキシ」及び「アルキルチオ」は、Rが、低級アルキルを含むアルキルであるRO-及びRS-をいう。
【００４５】
本明細書に使用されるように、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、Rが、フェニルなどの低級アリールを含むアリールであるRO-及びRS-をいう。
【００４６】
本明細書に使用されるように、「アルキレン」は、一実施態様において1から約20個の炭素原子を有し、別の実施態様において1から12個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状又は環式、特定の実施態様において直鎖状又は分枝状の二価の脂肪族炭化水素基をいう。さらなる実施態様において、アルキレンは、低級アルキレンを含む。S(=O)及びS(=O)2基を含む1個以上の酸素原子、硫黄原子、或いは-NR-及び-N+RR-基を含む置換又は非置換窒素原子をアルキレン基に沿って場合によって挿入することができ、窒素置換基は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はCOR’であり、R’は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-OY又は-NYYであり、Yは、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルである。アルキレン基は、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-(CH2)3-)、メチレンジオキシ(-O-CH2-O-)及びエチレンジオキシ(-O-(CH2)2-O-)を含むが、限定されない。「低級アルキレン」という用語は、1から6個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。特定の実施態様において、アルキレン基は、1から3個の炭素原子のアルキレンを含む低級アルキレンである。
【００４７】
本明細書に使用されるように、「アミド」は、二価の基-C(O)NH-をいう。「チオアミド」は、二価の基-C(S)NH-をいう。「オキサミド」は、二価の基-OC(O)NH-をいう。「チアアミド」は、二価の基-SC(O)NH-をいう。「ジチアアミド」は、二価の基-SC(S)NH-をいう。「ウレイド」は、二価の基-HNC(O)NH-をいう。「チオウレイド」は、二価の基-HNC(S)NH-をいう。
【００４８】
所定の置換基の数が指定されていない場合(例えばハロアルキル)、1つ以上の置換基が存在していてよい。例えば、「ハロアルキル」は、1つ以上の同一の又は異なるハロゲンを含むことができる。別の例として、「C1〜3アルコキシフェニル」は、1個、2個又は3個の炭素原子を含む1つ以上の同一の又は異なるアルコキシ基を含むことができる。
【００４９】
本明細書に使用されるように、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「カルボキシ」、「アミノカルボニル」、「カルバモイル」、「アルキルアミノカルボニル」、「アルキルカルバモイル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアミノカルボニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「ヘテロシクリルアミノカルボニル」、「ヘテロシクリルカルバモイル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アルキレン」、「アミド」、「チオアミド」、「オキシアミド」、「チアアミド」、「ジチアアミド」、「ウレイド」及び「チオウレイド」基は、水素原子が存在する1つ以上の位置に重水素を場合によって含み、1つ以上の重水素原子の組成物は、天然同位体組成物と異なる。
【００５０】
また、本明細書に使用されるように、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロシクリル」、「アラルキル」、「ヘテロアラルキル」、「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「カルボキシ」、「アミノカルボニル」、「カルバモイル」、「アルキルアミノカルボニル」、「アルキルカルバモイル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアミノカルボニル」、「シクロアルキルカルバモイル」、「ヘテロシクリルアミノカルボニル」、「ヘテロシクリルカルバモイル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アリールオキシ」、「アリールチオ」、「アルキレン」、「アミド」、「チオアミド」、「オキシアミド」、「チアアミド」、「ジチアアミド」、「ウレイド」及び「チオウレイド」基は、天然同位体組成物と異なる量で炭素13を場合によって含む。
【００５１】
本明細書に使用されるように、あらゆる保護基、アミノ酸及び他の化合物に対する略語は、他に指定しなければ、それらの慣用、認識された略語又はIUPAC生化学命名法(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature)((1972) Biochem. 11:942-944参照)に従う。
【００５２】
(化合物)
特定の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式I:
【化２】
0005524847.tif 000003
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
R1は、-CO2R9、-C(O)NR8aR8b、ニトリル又はテトラゾリルであり;
R2は、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)(C1〜C6)アルキル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(f)(C3〜C7)シクロアルキル;(g)-NR8aR8b;(h)-SR3;又は(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシであり;
各R3は、独立に、(a)水素;(b)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(c)(C3〜C7)シクロアルキル又は(d)-C(O)R9であり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である。
【００５３】
一実施態様において、R1は-CO2Hである。
【００５４】
別の実施態様において、R2は-SR3である。
【００５５】
別の実施態様において、各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルである。
【００５６】
別の実施態様において、R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルである。
【００５７】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式II:
【化３】
0005524847.tif 000004
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、
Wは、単結合、-(CH2)m-、-O-、-S(O)n-、-NR7-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR7-、-NR7C(O)NR7-又は-NR7C(O)O-であり;
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立に、水素、メチル又はエチルから選択され;
各R5は、独立に、(a)水素;(b)ハロゲン;(c)シアノ;(d)ニトロ;(e)ヒドロキシ;(f)フェニル;(g)フェニルオキシ;(h)ベンジル;(i)ベンジルオキシ;(j)グアニジノ;(k)ヘテロシクリル;(l)-NR8aR8b;(m)スルファモイル;(n)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(o)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(p)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(q)-C(O)R9;(r)-C(O)OR9;(s)-C(O)NR8aR8b;(t)-OC(O)NR8aR8b;(u)-NR7C(O)OR9;(v)-NR7C(O)R9;(w)(C2〜C6)アルケニル;(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(y)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(z)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
R6は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)-C(O)R6aで置換された(C1〜C6)アルキル;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(k)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(l)アリール;(m)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R6aは、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)(C2〜C6)アルケニル;(d)(C2〜C6)アルキニル;(e)(C3〜C7)シクロアルキル;(f)アリール又はヘテロアリールで置換された(C1〜C6)アルキル;(g)アリール又はヘテロアリールで置換された(C2〜C4)アルケニル;(h)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;(i)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルコキシ;(j)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルチオ;(k)アリール;(l)又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)グアニジノ;(f)ヘテロシクリル;(g)フェニル;(h)フェニルオキシ;(i)ベンジル;(j)ベンジルオキシ;(k)-NR8aR8b;(l)-C(O)R9;(m)-C(O)NR8aR8b;(n)-OC(O)NR8aR8b;(o)-C(O)OR9;(p)-NR7C(O)OR9;(q)-NR7C(O)R9;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されており;
R7は、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルであり;
それぞれの場合において、独立に、R8a及びR8bは、以下の(i)又は(ii)から選択され:
(i)R8a及びR8bは、それぞれ独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;(d)アリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、カルバモイル、(C1〜C6)アルキルカルバモイル、ジ((C1〜C6)アルキル)カルバモイル、(C3〜C7)シクロアルキルカルバモイル又は(C3〜C7)ヘテロシクリルカルバモイルで置換された(C1〜C6)アルキル;(e)モノ、ジ又はトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキル;又は(f)(C3〜C7)シクロアルキルから選択され;或いは
(ii)各R8a及びR8bは、それらが結合したNと一緒になって、独立に、1つ以上のO若しくはS原子、又は1つ以上のさらなるN原子を環内に場合によって含む3から8員の飽和又は不飽和環を形成することができ;
各R9は、独立に、(a)水素;(b)(C1〜C6)アルキル;(c)フェニル;又は(d)アリール、アルコキシ又はモノ、ジ若しくはトリハロゲンで置換された(C1〜C6)アルキルであり;
kは、0、1又は2であり;
mは、1、2、3又は4であり;
nは、0、1又は2である。
【００５８】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式III:
【化４】
0005524847.tif 000005
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、
Xは、単結合、-O(CH2)p-又は-NR9(CH2)p-であり;
R7は、水素又は(C1〜C6)アルキルであり;
pは、1、2、3、4、5又は6であり;
R2、R3、R4a、R4b、R6、R8a及びR8bは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００５９】
一実施態様において、各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルである。
【００６０】
別の実施態様において、R2は、-S(C1〜C6)アルキルであり、R7及びR9は、それぞれ独立に水素である。
【００６１】
別の実施態様において、R6は、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール及びヘテロアリールは、置換可能な位置において、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオからなる群から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている。
【００６２】
別の実施態様において、R7は、R8a及びR8bは、それぞれ独立に、水素又は(C1〜C6)アルキルである。
【００６３】
一実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式IV:
【化５】
0005524847.tif 000006
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、
各R3は、独立に、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5であり;
R4a、R4b及びXは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００６４】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式V:
【化６】
0005524847.tif 000007
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、
R2は、水素又はハロゲンであり;
R3は、(C1〜C6)アルキルであり;
各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NR8aR8b;(f)-C(O)R9;(g)-C(O)NR8aR8b;(h)-OC(O)NR8aR8b;(i)-NR7C(O)OR9;(j)-NR7C(O)R9;(k)-C(O)OR9;(l)グアニジノ;(m)ヘテロシクリル;(n)フェニル;(o)フェニルオキシ;(p)ベンジル;(q)ベンジルオキシ;(r)スルファモイル;(s)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(t)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(u)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(w)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;及び(x)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオであり;
qは、0、1、2、3、4又は5であり;
R4a、R4b及びXは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００６５】
一実施態様において、R4a及びR4bは、それぞれ独立に水素である。
【００６６】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式VI:
【化７】
0005524847.tif 000008
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、R10、X及びqは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００６７】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式VII:
【化８】
0005524847.tif 000009
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、R2、R10、X及びqは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００６８】
特定の実施態様において、各R10は、独立に、(a)ハロゲン;(b)シアノ;(c)ニトロ;(d)ヒドロキシ;(e)-NH2;(f)-NH(C1〜C6)アルキル;(g)-N((C1〜C6)アルキル)2;(h)-C(O)(C1〜C6)アルキル;(i)-CO2H;(j)-NHC(O)(C1〜C6)アルキル;(k)-C(O)O(C1〜C6)アルキル;(l)フェニル;(m)フェニルオキシ;(n)ベンジル;(o)ベンジルオキシ;(p)スルファモイル;(q)(C1〜C6)アルキルスルホニル;(r)(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(s)ジ(C1〜C6)アルキルアミノスルホニル;(t)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキル;(u)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルコキシ;又は(v)モノ、ジ又はトリハロゲンで場合によって置換された(C1〜C6)アルキルチオである。
【００６９】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式VIII:
【化９】
0005524847.tif 000010
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、Xは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００７０】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式IX:
【化１０】
0005524847.tif 000011
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を有し、式中、
R2は、水素又はハロゲンであり;
Xは、本明細書の他の箇所に定義されているとおりである。
【００７１】
別の実施態様において、Xは、単結合、-OCH2-又は-NHである。
【００７２】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１１】
0005524847.tif 000012
を有する。
【００７３】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１２】
0005524847.tif 000013
を有する。
【００７４】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１３】
0005524847.tif 000014
を有する。
【００７５】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１４】
0005524847.tif 000015
を有する。
【００７６】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１５】
0005524847.tif 000016
を有する。
【００７７】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１６】
0005524847.tif 000017
を有する。
【００７８】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１７】
0005524847.tif 000018
を有する。
【００７９】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１８】
0005524847.tif 000019
を有する。
【００８０】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化１９】
0005524847.tif 000020
を有する。
【００８１】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２０】
0005524847.tif 000021
を有する。
【００８２】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２１】
0005524847.tif 000022
を有する。
【００８３】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２２】
0005524847.tif 000023
を有する。
【００８４】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２３】
0005524847.tif 000024
を有する。
【００８５】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２４】
0005524847.tif 000025
を有する。
【００８６】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２５】
0005524847.tif 000026
を有する。
【００８７】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２６】
0005524847.tif 000027
を有する。
【００８８】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２７】
0005524847.tif 000028
を有する。
【００８９】
別の実施態様において、本明細書に提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式:
【化２８】
0005524847.tif 000029
を有する。
【００９０】
本明細書に提供される化合物は、完全非晶質から完全結晶質の範囲の固体状態の連続で存在することができる。「非晶質」という用語は、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体又は液体の物理特性を示すことができる状態をいう。典型的には、当該材料は、特徴的なX線回折パターンを示さず、固体の特性を示すとともに、形式的には液体とされる。加熱すると、状態の変化、典型的には二次(「ガラス転移」)によって特徴づけられる固体特性から液体特性への変化が生じる。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な秩序内部構造を有し、明確なピークを有する特徴的なX線回折パターンを有する固相をいう。当該材料は、十分に加熱されると、液体の特性をも示すことになるが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次(「融点」)によって特徴づけられる。
【００９１】
本明細書に提供される化合物は、非溶媒和形及び溶媒和形で存在することもできる。本明細書に提供される溶媒和形は、例えば、水和物を含む。有機水和物に対する現在許容されている分類体系は、孤立サイト、チャネル又は金属-イオン配位水和物を定めるものである。K. R. Morris(Ed. H. G. Brittain、CRC、1999)による「医薬用固体の多形性(Polymorphism in Pharmaceutical Solids)を参照されたい。孤立サイト水和物は、有機分子を介在させることによって水分子を水分子同士の直接的接触から孤立させるものである。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子と隣接する格子チャネルに存在する。金属-イオン配位水和物において、水分子は、金属イオンに結合する。
【００９２】
溶媒又は水が強く結合しているときは、複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論組成を有することになる。しかし、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように溶媒又は水が弱く結合しているときは、水/溶媒含有量は、湿度及び乾燥状態に左右されることになる。そのような場合、非化学量論組成が標準である。
【００９３】
本明細書に提供される化合物の代謝物質、すなわち本明細書に提供される化合物を投与するとインビボで形成される化合物も本開示の範囲内に含まれる。本明細書に提供される代謝物質のいくつかの例は、以下を含む。
【００９４】
(i)化合物が、メチル基、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3-＞-CH2OH)を含む場合。
【００９５】
(ii)化合物が、アルコキシ基、そのヒドロキシ誘導体(-OR-＞-OH)を含む場合。
【００９６】
(iii)化合物が、三級アミノ基、その二級アミノ誘導体(-NR1R2-＞-NHR1又は-NHR2)を含む場合。
【００９７】
(iv)化合物が、二級アミノ基、その一級誘導体(-NHR1-＞-NH2)を含む場合。
【００９８】
(v)化合物が、フェニル成分、そのフェノール誘導体(-Ph-＞-PhOH)を含む場合。
【００９９】
(vi)化合物が、アミド基、そのカルボン酸誘導体(-CONH2-＞COOH;-COOR-＞-COOH)を含む場合。
【０１００】
本明細書に提供される化合物は、キラル中心を含むことができる。当該キラル中心は、(R)若しくは(S)配置であってよく、又はそれらの混合物であってよい。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性体として純粋であってよく、又は立体異性体若しくはジアステレオ異性体混合物であってよい。
【０１０１】
本明細書に提供される化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合は、幾何シス/トランス(又はZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギーバリアを介して相互変換可能である場合は、互変的異性(「互変異性」)が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト若しくはオキシム基を含む化合物において陽子互変異性の形をとることができ、芳香族成分を含む化合物において所謂原子価互変異性の形をとることができる。単一化合物が2種以上の異性を示すことができることが分かる。
【０１０２】
本明細書に提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化できることが理解されるべきである。したがって、化合物をその(R)形で投与することは、インビボでエピマー化する化合物について、該化合物をその(S)形で投与することと同等であることを当業者なら認識するであろう。
【０１０３】
2種以上の異性を示す化合物、及びそれらの1つ以上の混合物を含む、本明細書に提供される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性形が本開示の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸又は塩基塩、例えばd-乳酸塩若しくはl-リシン、又はラセミ体、例えばdl-酒石酸塩若しくはdl-アルギンも含まれる。
【０１０４】
シス/トランス異性体を、当業者に良く知られている従来の技術、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離することができる。
【０１０５】
個々の異性体の製造/単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋の前駆体からのキラル合成、或いは例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(high pressure liquid chromatography)(HPLC)を使用するラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分解を含む。
【０１０６】
或いは、ラセミ体(又はラセミ体前駆体)と好適な光活性化合物、例えばアルコール、或いは式Iの化合物が酸又は塩基成分を含む場合は、1-フェニルエチルアミン若しくは酒石酸などの塩基又は酸と反応させることができる。得られたジアステレオ異性体混合物をクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に良く知られている手段によって対応する純粋の異性体に変換することができる。
【０１０７】
本明細書に提供されるキラル化合物(及びそれらのキラル前駆体)を、一実施態様において0から50容量%、別の実施態様において2%から20%のイソプロパノール、及び0から5容量%のアルキルアミン、一実施態様において0.1%のジエチルアミンを含有するヘプタン又はヘキサンを含む炭化水素からなる移動相を備えた不斉樹脂によるクロマトグラフィー、典型的にはHPLCを使用して、異性体として高濃度の形で得ることができる。溶離液を濃縮すると濃縮混合物が得られる。
【０１０８】
ラセミ体が結晶化するときは、2つの異なる種類の結晶が可能である。第1の種類は、両異性体を等モル量で含む結晶の1つの均質形が生成される上記のラセミ体化合物(真のラセミ体)である。第2の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む2つの形の結晶が等モル量で生成されるラセミ体混合物又は集合体である。
【０１０９】
ラセミ体混合物に存在する結晶形の両方が同一の物理特性を有するが、それらは、真のラセミ体と比較して異なる物理特性を有してよい。ラセミ体混合物を当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、E. L. Eliel及びS. H. Wilen (Wiley、1994)による「有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)」を参照されたい。
【０１１０】
同位体として高濃度のアルキルチオ置換ピリミジン化合物も本明細書に提供される。
【０１１１】
薬物動態(pharmacokinetics)(「PK」)、薬力学(pharmacodynamics)(「PD」)及び毒性プロファイルを向上させるための薬剤の同位体高濃度化(例えば重水素化)が、いくつかの薬物類で既に実証された。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol.、20:393(1982);Lijinskyらの文献、J. Nat. Cancer Inst.、69:1127(1982);Mangoldらの文献、Mutation Res. 308:33(1994);Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos.、15:589(1987);Zelloらの文献、Metabolism、43:487(1994);Gatelyらの文献、J. Nucl. Med.、27:388(1986); Wade Dの文献、Chem. Biol. Interact. 117:191(1999)を参照されたい。
【０１１２】
薬物の同位体高濃度化を用いて、例えば、(1)望ましくない代謝物質を減少又は除去し、(2)親薬物の半減期を増大させ、(3)所望の効果を達成するのに必要な投与の数を減少させ、(4)所望の効果を達成するのに必要な投与量を減少させ、(5)活性代謝物質が形成される場合はその形成を増大させ、且つ/又は(6)特定の組織における有害な代謝物質の生成を低減し、且つ/又は組合せ治療が意図されるか否かにかかわらず、組合せ治療のためのより効果的な薬物及び/又はより安全な薬物を生成することができる。
【０１１３】
原子をその同位体の1つに置き換えると、化学反応の反応速度がしばしば変化することになる。この現象は、速度論的同位体効果(Kinetic Isotope Effect)(「KIE」)として知られる。例えば、化学反応における速度決定工程(すなわち遷移状態エネルギーが最も大きい工程)中にC-H結合が切断された場合は、水素が重水素に置換されることによって、反応速度が低下し、プロセスが停止することになる。この現象は、重水素速度論的同位体効果(Deuterium Kinetic Isotope Effect)(「DKIE」)として知られる。(例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res.、第14巻、1〜36頁(1985);Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol.、第77巻、79〜88頁(1999)を参照されたい)。
【０１１４】
DKIEの大きさを、C-H結合が切断される所定の反応と、水素が重水素に置換される同じ反応との速度の比で表すことができる。DKIEは、約1(同位体効果なし)から50以上などの非常に大きい数に及ぶことができ、それは、水素が重水素に置換されたときに反応が50倍以上遅くなり得ることを意味する。高いDKIE値は、一部に、不確実性原理の結果である、トンネル効果として知られる現象によるものであり得る。トンネル効果は、小さい質量の水素原子に起因し、陽子を含む遷移状態が必要な活性エネルギーの不在下で形成し得るために生じる。重水素は、水素より大きな質量を有するため、統計的に、この現象を被る確率がはるかに小さい。
【０１１５】
三重水素(Tritium)(「T」)は、研究、核融合炉、中性子発生装置及び放射性医薬品に使用される水素の放射性同位体である。三重水素は、核に2つの中性子を有し、原子量が3に近い水素原子である。それは、非常に低濃度で天然に存在し、最も多くはT2Oとして見いだされる。三重水素は、徐々に減衰し(半減期=12.3年)、ヒトの皮膚の外層に浸透し得ない低エネルギーベータ粒子を発する。内部曝露が、この同位体に伴う主たる危険源であるが、それは、大きな健康リスクをもたらす大きな量で服用されなければならない。重水素と比較して、より少量の三重水素を、それが危険なレベルに達する前に消費しなければならない。水素を三重水素(「T」)で置換すると、さらに重水素より強い結合が得られ、数値的により大きい同位体効果が得られる。同様に、炭素を13C又は14Cで置換すること、硫黄を33S、34S又は36Sで置換すること、窒素を15Nで置換すること、及び酸素を17O又は18Oで置換することを含むが限定されない、他の元素を同位体で置換することは、同様の速度論的同位体効果をもたらす。
【０１１６】
例えば、恐らくは塩化トリフルオロアセチルなどの反応性化学種の生成を制限することによって、ハロタンの肝毒性を低減するためにDKIEが使用された。しかし、この方法は、全ての薬物類に適用可能なわけではない。例えば、重水素の取込みは、代謝切換をもたらし得る。代謝切換の概念は、異種が、第I相酵素によって隔離されると、化学反応(例えば酸化)の前に様々な配位で過渡的に結合し、再結合することができることを仮定するものである。この仮説は、多くの第I相酵素における結合ポケットの比較的大きなサイズ及び多くの代謝反応の不規則性によって裏づけられる。代謝切換は、既知の代謝物質並びに新しい代謝物質全体の異なる割合をもたらし得る。この新しい代謝プロファイルは、多少の毒性を付与し得る。
【０１１７】
動物の体は、治療薬などの外来物質をその循環系から除去する目的で様々な酵素を発現する。当該酵素の例は、これらの外来物質と反応し、該物質を大腸分泌のためにより極性の強い中間体又は代謝物質に変換するシトクロムP450酵素(cytochrom P450 enzyme)(「CYP」)、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ及びモノアミンオキシダーゼを含む。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素-水素(C-H)結合の炭素-酸素(C-O)又は炭素-炭素(C-C)pi結合への酸化を含む。得られた代謝物質は、生理条件下で安定又は不安定であってよく、親化合物と比べて実質的に異なる薬物動態的、薬力学的、並びに急性及び長期的毒性プロファイルを有する。多くの薬物では、当該酸化は急速である。したがって、これらの薬物は、複数投与量及び高日投与量をしばしば必要とする。
【０１１８】
したがって、本明細書に提供される化合物の特定の位置における同位体高濃度化は、天然同位体組成物を有する類似化合物と比較して、本明細書に提供される化合物の薬物動態学的、薬理学的及び/又は毒性学的プロファイルに影響を与えることになる検出可能なKIEを生成することになる。
【０１１９】
(化合物の製造)
本明細書に提供される化合物は、商業的に入手可能であり、当業者に知られている慣例の化学反応によって製造され得る。例示的な化合物の製造のための一般的なスキームを以下に例示する。
スキーム1:ビス-アルキルチオピリミジン化合物の製造
【化２９】
0005524847.tif 000030
【０１２０】
メチル2-(4-ニトロベンジル)-4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(1):
【化３０】
0005524847.tif 000031
エタノール(100mL)中メチル4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イルアセテート(10.00g、28.08mmol)の懸濁液に対してチオ尿素(6.42g、84.30mmol)を添加し、得られた懸濁液を2時間還流させ、次いで室温まで冷却してから4℃で18時間冷却した。得られた濃い黄褐色の懸濁液を濾過し、回収した濾過ケーキをジイソプロピルエーテル(100mL)でスラリー化し、濾過し、空気乾燥させた。そのようにして得られた明黄色の塩酸チオウロニウム中間体を水(40mL)に懸濁させ、透明な溶液(30mL)が得られるまで3N水酸化ナトリウム溶液で処理した。ヨードメタン(5.25mL、84.30mmol)を導入し、得られた反応混合物を室温で18時間激しく撹拌した。得られた灰色の懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、沈殿が観察されなくなるまで濾液をジイソプロピルエーテルで処理した。分離した固体を吸引によって回収し、ジイソプロピルエーテルで濯いで、白色粉末としてメチル2-(4-ニトロベンジル)-4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(1)(6.87g、86%)を得た。
【０１２１】
メチル2-(4-アミノベンジル)-2-(4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(2):
【化３１】
0005524847.tif 000032
メタノール(15mL)中化合物1(0.50g、1.32mmol)の懸濁液を塩化アンモニウム(0.27g、4.97mmol)、亜鉛粉末(0.93g、14.20mmol)及び水(1mL)で処理した。得られた灰色の懸濁液を80℃で1時間加熱し、室温まで冷却させた。スパチュラ1杯のセライトを添加し、次いでセライトの層を通じて濾過した。残渣をメタノールで濯ぎ、濾液を真空中で濃縮して白色ペーストを得て、それを酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、明褐色の油として粗生成物を得た。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーによって、高濃度の油を得て、それを室温で静置して固化させた。酢酸エチル及びヘキサンで粉砕して、白色粉末としてメチル2-(4-アミノベンジル)-4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(2)を得て、それを吸引によって回収した(0.43g、93%)。
【０１２２】
(4,6-ビス-チオメチル-2(4-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ-ベンジル)ピリミジン-5-イル)酢酸(3)
【化３２】
0005524847.tif 000033
ジクロロメタン(5mL)中化合物2(0.14g、0.40mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)で処理し、次いで氷浴で冷却した。これに塩化4-トリフルオロメチルベンゾイル(0.07mL、0.44mmol)を滴下添加し、得られた反応混合物を室温まで加温させた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分離させた。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色粉末として粗生成物を得て、それをジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルで粉砕し、吸引によって回収した。これのアリコット(0.11g)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(2mL)で処理した後、十分のメタノールで処理して、均質の混合物(約0.5mL)を得た。室温で18時間撹拌した後、揮発物を真空中で除去し、そのようにして得られた白色懸濁液を水(1mL)を希釈し、氷浴で冷却し、3N塩酸でわずかに酸性(pH約5)になるまで酸性化した。そのようにして得られた分離固体を吸引によって回収し、水で濯ぎ、真空下で乾燥させて、白色粉末として(4,6-ビス-チオメチル-2(4-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ-ベンジル)ピリミジン-5-イル)酢酸(3)(0.08g、80%)を得た。
【０１２３】
スキーム2:不斉ビス-アルキルチオピリミジン化合物の製造
【化３３】
0005524847.tif 000034
化合物4とチオ尿素とを還流メタノール中で反応させ、生成物を1NのNaOH(水溶液)で処理した後、AcOHで酸性化して化合物5を得ることによって式6の化合物を製造することができる。化合物5を塩基性化した後、1当量のそれぞれ異なるアルキル化剤で順次処理して、R3a≠R3bである不斉化合物を得る。続く上記スキーム1による反応によって式6の最終化合物を得る。
【０１２４】
スキーム3:4-アミノ-6-チオピリミジン化合物の製造
【化３４】
0005524847.tif 000035
式9の化合物を以下の工程によって製造することができる。化合物4と式HNR7R8のアミンとを室温にてアセトニトリル中で反応させて式7の化合物を得て、それをスキーム1及び/又は2のように式8の化合物(チオ尿素、MeOH、還流;次いで1NのNaOH、アルキル化剤)及び式9の化合物に変換することができる。
【０１２５】
スキーム4:さらなる4-置換-6-チオピリミジン化合物の製造
【化３５】
0005524847.tif 000036
スキーム1の第1の工程で(CH3CO2)2CHCH2CO2CH3を式10の化合物に置き換えることによって式12の化合物を製造することができる。スキーム1の残りの工程による式11の化合物の反応によって式12の化合物を得る。
【０１２６】
(同位体として高濃度の化合物の製造)
本明細書に提供される化合物の同位体として高濃度の類似体を、一般には、試薬の1つ以上の代わりに同位体として高濃度の試薬を使用する、以上に示される手順に従って製造することができる。同位体として高濃度の試薬は、商業的に入手可能であり、又は当業者に知られている慣例の化学反応によって製造され得る。例示的な同位体として高濃度の化合物を製造するための一般的スキームを以下に例示する。
【０１２７】
スキーム5:重水素類似体の製造
【化３６】
0005524847.tif 000037
例えば、商業的に入手可能な化合物13を化合物14にエステル化した後、化合物14をマロン酸ジエチルと反応させることによって、式15の化合物を製造することができる。
【０１２８】
次いで、以下に示すように、スキーム1の第1の工程において(CH3CO2)2CHCH2CO2CH3を化合物15に置き換えることによって重水素化ビス-アルキルチオピリミジン化合物を製造する。
【化３７】
0005524847.tif 000038
【０１２９】
或いは、以下に示すように、商業的に入手可能なヨードメタン-d3又はブロモメタン-d3から、スキーム1の適切な工程に従って重水素化ビス-アルキルチオピリミジン化合物を製造することができる。
【化３８】
0005524847.tif 000039
【０１３０】
プロトン-重水素平衡交換を介して、交換可能なプロトンを有する様々な位置(アミンN-H及びヒドロキシルO-H)において、本明細書に提供される化合物に重水素を組み込むこともできる。プロトン-重水素交換を介して、重水素を導入する方法は当技術分野で知られている。
【０１３１】
スキーム6:炭素-13類似体の製造
【化３９】
0005524847.tif 000040
例えば、商業的に入手可能な化合物16を化合物17にエステル化した後、化合物17をマロン酸ジエチルと反応させることによって、式18の化合物を製造することができる。
【０１３２】
次いで、以下に示すように、スキーム1の第1の工程において(CH3CO2)2CHCH2CO2CH3を化合物18に置き換えることによって、本明細書に提供されるビス-アルキルチオピリミジン化合物の炭素-13類似体を製造する。
【化４０】
0005524847.tif 000041
【０１３３】
或いは、スキーム6の方法を用いて、以下の商業的に利用可能な試薬を使用して本明細書に提供されるビス-アルキルチオピリミジン化合物のさらなる炭素-13類似体を製造することができる。
【化４１】
0005524847.tif 000042
【０１３４】
スキーム5及び6の方法は、本明細書に提供される化合物の同位体として高濃度の類似体を製造するのに使用できる手順の例にすぎない。商業的に入手可能であり、且つ/又は当業者に知られている慣例の化学反応によって製造することができる同位体として高濃度の試薬から、慣例の化学反応を用いて、本明細書に提供される化合物のさらなる同位体として高濃度の類似体を製造することができる。
【０１３５】
(医薬組成物)
活性医薬成分としての本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体を1つ以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も本明細書に提供される。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与の様式、活性成分の溶解度及び安定性に対する賦形剤の効果、並びに剤形の性質などの要因に依存する。
【０１３６】
本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形、又は複数剤形で提供してもよい。本明細書に使用される単位剤形とは、ヒト、及び動物対象に対する投与のために適しており、且つ当技術分野において公知のように個々に包装された物理的に個別の単位をいう。それぞれの単位用量は、必要とされる薬剤担体、又は賦形剤に付随して、所望の治療効果を生じるのに十分な活性成分の予め定められた量を含む。単位剤形の例には、アンプル、注射器、並びに個々に包装された錠剤、及びカプセルを含む。単位剤形は、その一部分、又はその複数個で投与してもよい。複数剤形は、分離された単位剤形で投与される単一の容器に包装された複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例は、バイアル、錠剤、若しくはカプセルの瓶、又はパイント、若しくはガロンの瓶を含む。
【０１３７】
本明細書に提供される化合物は、単独で、又は本明細書に提供される1つ以上のその他の化合物、1つ以上のその他の活性成分と組み合わせて、投与してもよい。本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物は、経口、非経口的、及び局所的投与のための種々の剤形で製剤化してもよい。また、医薬組成物は、遅延性、長期間、延長性、持続性、パルス状、制御された、促進性、及び迅速、ターゲットされた、プログラムされた放出、並びに胃保持剤形を含む、調整された放出剤形として製剤化してもよい。これらの剤形は、当業者に公知の従来法、及び技術に従って製造することができる(Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、上記;  調整された放出薬物送達技術(Modified-Release Drug Deliver Technology)、Rathboneらの文献、編、薬物、及び医薬品科学(Drugs and the Pharmaceutical Science)、Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126を参照されたい)。
【０１３８】
本明細書に提供される医薬組成物は、すぐに、又は間隔をおいて複数回で投与してもよい。正確な投薬量、及び治療の期間は、治療される患者の年齢、重量、及び状態により変化し得るし、公知の試験プロトコルを使用して経験的に、又はインビボ、若しくはインビトロ試験、又は診断データからの推定によって決定してもよいことが理解される。任意の特定の個体について、具体的な投与計画は、個々の必要性、及び製剤を投与し、又は投与を監督する人の専門の判断に従って、時間とともに調整されるべきであることがさらに理解される。
【０１３９】
(A.経口投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体剤形で提供してもよい。また、本明細書に使用される経口投与には、頬側、舌、及び舌下の投与を含む。適切な経口剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、ロゼンジ、パステル、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、顆粒、バルク粉末、発泡性若しくは非発泡性の粉末、又は顆粒、溶液、乳剤、懸濁液、溶液、ウエハ、スプリンクル、エリキシル、及びシロップを含むが、限定されない。医薬組成物は、活性成分(類)に加えて、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤(glidant)、着色剤、色素移動阻害剤、甘味料、及び香料を含むが、限定されない1つ以上の医薬として許容し得る担体、又は賦形剤を含んでいてもよい。
【０１４０】
結合剤、又は造粒剤は、圧縮後に、錠剤が完全な状態のままであることを保証するために、錠剤に凝集性を与える。適切な結合剤、又は造粒剤には、以下を含むが、限定されない:コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン(例えば、STARCH1500)などのデンプン;ゼラチン;スクロース、グルコース、デキストロース、糖蜜、及び乳糖などの糖;アカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドコケ抽出物、Panwarゴム、ガッチゴム、イサゴール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン(PVP)、ビーガム(Veegum)、カラマツ(larch arabogalactan)、トラガント粉末、及びガーゴムなどの天然、及び合成ゴム;エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)などのセルロース;AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)などの微結晶性セルロース;並びにこれらの混合物である。適切な充填剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物を含むが、限定されない。結合剤、又は充填剤は、本明細書に提供される医薬組成物の重量の約50〜約99%で存在してもよい。
【０１４１】
適切な希釈剤は、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖を含むが、限定されない。マンニトール、乳糖、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在するときに、いくつかの圧縮錠剤に対して咀嚼により口内での崩壊を可能にする特性を与えることができる。このような圧縮錠剤は、咀嚼錠として使用することができる。
【０１４２】
適切な崩壊剤は、以下を含むが、限定されない:寒天;ベントナイト;メチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース;木製品;天然スポンジ;陽イオン交換樹脂;アルギン酸;ガーゴム、及びビーガムHVなどのゴム;柑橘類パルプ;クロスカルメロースなどの架橋セルロース;クロスポビドンなどの架橋重合体;架橋デンプン;炭酸カルシウム;ナトリウムデンプングリコラートなどの微結晶性セルロース;ポラクリリン(polacrilin)カリウム;コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファ化デンプンなどのデンプン;粘土;アライン(align);及びこれらの混合物である。本明細書に提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤のタイプにより変化し、当業者には容易に認識可能である。本明細書に提供される医薬組成物は、崩壊剤の重量の約0.5〜約15%、又は約1〜約5%を含んでいてもよい。
【０１４３】
適切な潤滑剤には、以下を含むが、限定されない:ステアリン酸カルシウム;ステアリン酸マグネシウム;鉱油;軽鉱油;グリセリン;ソルビトール;マンニトール;ベヘン酸グリセロール、及びポリエチレングリコール(PEG)などのグリコール;ステアリン酸;ラウリル硫酸ナトリウム;タルク;落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油を含む水素付加された植物油;ステアリン酸亜鉛;オレイン酸エチル;ラウリン酸エチル;寒天;デンプン;リコポジウム;AEROSIL(登録商標)200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD)、及びCAB-O-SIL(登録商標)(Cabot Co. of Boston, MA)などのシリカ、又はシリカゲル;並びにこれらの混合物である。本明細書に提供される医薬組成物は、潤滑剤の重量の約0.1〜約5%を含んでいてもよい。
【０１４４】
適切な流動促進剤は、コロイド性二酸化ケイ素、CAB-O-SIL(登録商標)(Cabot Co. of Boston, MA)、及び石綿を含まないタルクを含む。着色剤には、任意の、承認され、認可された、水溶性FD&C色素、及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD&C色素、及び着色レーキ、並びにこれらの混合物を含む。着色レーキは、重金属の水和酸化物に対する水溶性色素の吸着による組み合わせであり、不溶性形態の色素を生じる。香料は、果実などの植物から抽出された天然の香味、及びペパーミント、及びサリチル酸メチルなどのおいしい味覚を生じる化合物の合成の混合物を含む。甘味料には、スクロース、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、並びにサッカリン、及びアスパルテームなどの人工甘味剤を含む。適切な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、並びにポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート(Tween(登録商標)20)、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80(Tween(登録商標)80)、及びトリエタノールアミンオレアートなどの界面活性物質を含む。懸濁剤、及び分散剤には、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。保存剤には、グリセリン、メチル、及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールを含む。湿潤剤には、プロピレングリコールモノステアラート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウリアート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含む。乳剤に利用される非水溶液体の例には、鉱油、及び綿実油を含む。有機酸には、クエン酸、及び酒石酸を含む。二酸化炭素の供与源には、炭酸水素ナトリウム、及び炭酸ナトリウムを含む。
【０１４５】
多くの担体、及び賦形剤は、同じ製剤内でさえ、いくつかの機能を担い得ることが理解されるべきである。
【０１４６】
本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠、擦り込み錠剤、咀嚼ロゼンジ、迅速溶解錠、多重圧縮錠、又は腸溶コーティング錠、糖衣錠、若しくはフィルム被覆錠として提供してもよい。腸溶コーティング錠は、胃酸の作用に抵抗するが、小腸で溶解し、又は崩壊する物質で被覆されており、したがって、胃の酸性環境から活性成分を保護する圧縮錠剤である。腸溶コーティングは、脂肪酸、脂肪、フェニルサリチラート、ろう、セラック、アンモニア処理されたセラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、限定されない。糖衣錠は、糖衣によって囲まれた圧縮錠剤であり、いやな味、又は臭気を包み隠すのに、及び錠剤を酸化から保護するのに有益であろう。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層、又はフィルムでカバーされた圧縮錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、限定されない。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を与える。多重圧縮錠は、層をなした錠剤、及び押圧被覆、又は乾燥被覆された錠剤を含む複数の圧縮サイクルによって作製される圧縮錠剤である。
【０１４７】
錠剤剤型は、粉末状、結晶性、又は顆粒状の形態の活性成分から単独で、又は結合剤、崩壊剤、制御放出重合体、潤滑剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む本明細書に記述した1つ以上の担体、又は賦形剤と組み合わせて製造してもよい。香味料、及び甘味料は、特に咀嚼錠、及びロゼンジの形成に有用である。
【０１４８】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟、又は硬カプセルとして提供してもよく、これは、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから作製することができる。硬カプセルは、乾燥充填カプセル(DFC)としても知られ、一方が他方をはめ込んで覆い、したがって、完全に活性成分を封入する2つの部分からなる。軟弾性カプセル剤(SEC)は、軟らかい、ゼラチンシェルなどの球状シェルであり、これは、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化される。軟ゼラチンシェルには、微生物の増殖を防止するために、保存剤を含んでいてもよい。適切な防腐剤は、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む、本明細書に記述したとおりのものである。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルにカプセル化してもよい。適切な液体、及び半固体剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液、及び懸濁液を含む。このような溶液を含むカプセルは、米国特許第4,328,245号;第4,409,239号;及び第4,410,545号に記載されているように製造することができる。また、カプセルは、活性成分の溶解を修飾し、又は持続するために、当業者に知られているように被覆されていてもよい。
【０１４９】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル、及びシロップを含む液体、及び半固体剤形で提供してもよい。乳剤は、一方の液体が別の液体の全体にわたって小さな小球の形態で分散されている二相系であり、これは、水中油型、又は油中水型であることができる。乳剤には、医薬として許容し得る非水溶液体、又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含んでいてもよい。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤、及び保存剤を含んでいてもよい。水性アルコール溶液には、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール;並びにプロピレングリコール、及びエタノールなどの1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性の溶媒を含んでいてもよい。エリキシルは、透明な、加糖され、及び水アルコール性(hydroalcoholic)溶液である。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮された水溶液であり、また保存剤を含んでいてもよい。液体剤形については、例えば、投与のために都合よく測定されるように、ポリエチレングリコール中の溶液を、医薬として許容し得る液体担体、例えば水の十分な量で希釈してもよい。
【０１５０】
その他の有用な液体、及び半固体剤形は、本明細書に提供される活性成分、並びに1,2-ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテルを含むジアルキル化されたモノ、又はポリ-アルキレングリコールを含むが、限定されず、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量をいう。これらの製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸、及びそのエステル、並びにジチオカルバメートなどの1つ以上の抗酸化剤をさらに含んでいてもよい。
【０１５１】
また、経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、微粒子、又はナノ系の形態で提供してもよい。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に記載されているように製造することができる。
【０１５２】
本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成させるための、非発泡性、又は発泡性の、顆粒、及び粉末として提供してもよい。非発泡性の顆粒、又は粉末に使用される医薬として許容し得る担体、及び賦形剤には、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含んでいてもよい。発泡性の顆粒、又は粉末に使用される医薬として許容し得る担体、及び賦形剤には、有機酸、及び二酸化炭素の供与源を含んでいてもよい。
【０１５３】
着色料、及び香料は、上記の剤形の全てにおいて使用することができる。
【０１５４】
本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性、持続性、パルス状、制御された、ターゲットされた、プログラムされた放出を含む即時、又は調整された放出剤形として製剤化してもよい。
【０１５５】
本明細書に提供される医薬組成物は、所望の治療作用を障害しないその他の活性成分と共に、又は制酸剤、プロトンポンプ阻害剤、及びH2受容体アンタゴニストなどの所望の作用を補う物質と共に、共に製剤化してもよい。
【０１５６】
(B.非経口投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、局部的、又は全身投与のために、注射、輸液、又は移植によって非経口的に投与してもよい。本明細書に使用される非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、及び皮下投与を含む。
【０１５７】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、ミセル、リポソーム、微粒子、ナノ系、及び注射前に液体の溶液、又は懸濁液のために適した固体形態を含む、非経口投与のために適した任意の剤形に製剤化してもよい。このような剤形は、医薬品科学の当業者に公知の従来法に従って製造することができる(Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照されたい)。
【０１５８】
非経口投与のために意図される医薬組成物は、水性媒体、水混和性媒体、非水溶媒体、微生物の増殖に対する抗菌薬、又は防腐剤、安定剤、溶解度エンハンサー、等張薬、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤、及び分散剤、湿潤剤、又は乳化剤、錯化剤、隔離剤、又はキレート剤、凍結保護物質、リオプロテクタント(lyoprotectant)、糊料、pH調整剤、並びに不活性ガスを含むが、限定されない、1つ以上の医薬として許容し得る担体、及び賦形剤を含んでいてもよい。
【０１５９】
適切な水性媒体には、水、食塩水、生理食塩水、又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロース、及び乳酸化されたリンゲル注射を含むが、限定されない。非水溶媒体には、植物起源の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素付加された植物油、水素付加されたダイズ油、及びヤシ油の中鎖トリグリセリド、並びにパーム種子油を含むが、限定されない。水混和性媒体には、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300、及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含むが、限定されない。
【０１６０】
適切な抗菌薬、又は保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンズアート、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含むが、限定されない。適切な等張薬には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースを含むが、限定されない。適切な緩衝剤には、ホスフェート、及びシトラートを含むが、限定されない。適切な抗酸化剤には、本明細書に記述したとおりの亜硫酸水素、及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。適切な局所麻酔薬には、塩酸プロカインを含むが、限定されない。適切な懸濁剤、及び分散剤には、本明細書に記述したとおりのナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。適切な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む本明細書に記述したものを含む。適切な隔離剤、又はキレート薬には、EDTAを含むが、限定されない。適切なpH調整薬には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含むが、限定されない。適切な錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標), CyDex, Lenexa, KS)を含む、シクロデキストリンを含むが、限定されない。
【０１６１】
本明細書に提供される医薬組成物は、単一、又は複数回の投薬量の投与のために製剤化してもよい。単一投薬製剤は、アンプル、バイアル、又は注射器に包装される。複数回投薬非経口的製剤は、静菌、又は静真菌濃度で抗菌薬を含まなければならない。全ての非経口的製剤は、当該技術分野において知られており、且つ実践されるように、無菌でなければならない。
【０１６２】
一実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える無菌液として提供される。別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるように、凍結乾燥粉末、及び皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える無菌懸濁液として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、使用前に媒体で再構成されるように、無菌の乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、すぐに使える無菌の乳剤として提供される。
【０１６３】
本明細書に提供される医薬組成物は、遅延性、持続性、パルス状、制御された、ターゲットされた、プログラムされた放出形態を含む即時、又は調整された放出剤形として製剤化してもよい。
【０１６４】
医薬組成物は、移植されたデポ剤として投与するための懸濁液、固体、半固体、又はチキソトロピックな液体として製剤化してもよい。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、固体の内部マトリックスに散在されており、これは、体液に不溶性であるが、医薬組成物中の活性成分を散在して通すことができる外側の高分子膜によって囲まれている。
【０１６５】
適切な内部マトリックスには、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化、又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナート共重合体、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性重合体、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、並びに架橋部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。
【０１６６】
適切な外側高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、エチレン/酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体を含む。
【０１６７】
(C.局所投与)
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜に局所的に投与してもよい。本明細書に使用される局所投与には、経皮(内)、結膜内、内角膜、眼内、経眼、耳介、経皮、経鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸の投与を含む。
【０１６８】
本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯剤、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、フィルム、エアロゾル、洗浄、スプレー、坐薬、包帯、皮膚用パッチを含む局部的、又は全身性の効果のための、局所投与のために適している任意の剤形に製剤化してもよい。また、本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、微粒子、ナノ系、及びこれらの混合物を構成してもよい。
【０１６９】
本明細書に提供される局所製剤に使用するために適した医薬として許容し得る担体、及び賦形剤には、水性媒体、水混和性媒体、非水溶媒体、微生物の増殖に対する抗菌薬、又は防腐剤、安定剤、溶解度エンハンサー、等張薬、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁剤、及び分散剤、湿潤剤、又は乳化剤、錯化剤、隔離剤、又はキレート剤、浸透増強剤、凍結保護物質、リオプロテクタント(lyoprotectant)、糊料、並びに不活性ガスを含むが、限定されない。
【０１７０】
また、医薬組成物は、電気穿孔法、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレシス、並びにPOWDERJECT(商標)(Chiron Corp., Emeryville, CA)、及びBIOJECT(商標)(Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR)などの極微針、又は針なし注射によって局所的に投与してもよい。
【０１７１】
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム、及びゲルの形態で提供してもよい。適切な軟膏媒体には、以下を含む:豚脂、ベンゾイン化された(benzoinated)豚脂、オリーブ油、綿実油、白色ワセリン、及びプラスチベース(plastibase)を含む油性の、又は炭化水素基剤;親水ワセリン、ヒドロキシステアリンサルフェート、及び脱水ラノリンなどの乳化基剤、又は吸収基剤;親水軟膏などの水除去可能な基剤;分子量を変化させるポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏基剤;セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、及びステアリン酸を含む、油中水型(W/O)乳剤、又は水中油型(O/W)乳剤のいずれかの乳剤性基剤(Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、上記を参照されたい)。これらの媒体は、皮膚軟化薬であるが、一般に抗酸化剤、及び防腐剤の添加を必要とする。
【０１７２】
適切なクリーム基剤は、水中油型、又は油中水型であることができる。クリーム媒体は、水洗可能であっても、及び油相、乳化剤、及び水相を含んでいてもよい。また、油相は、「内」相とも呼ばれ、これは、一般にワセリン、及びセチル、又はステアリルアルコールなどの脂肪アルコールで構成される。水相は、通常必ずしも必要ではないが、容積において油相を上回り、一般に湿潤薬を含む。クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性の、陰イオン性の、陽イオン性の、又は両性の界面活性物質であってもよい。
【０１７３】
ゲルは、半固体の、懸濁液型の系である。単相ゲルは、液体担体の全体にわたって一様に実質的に分配された有機巨大分子を含む。適切なゲル化剤には、以下を含む:カルボマー、カルボキシポリアルキレン、カルボポール(登録商標)などの架橋アクリル酸重合体;ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコールなどの親水性重合体;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、及びメチルセルロースなどのセルロース重合体;トラガカント、及びキサンタンガムなどのゴム;アルギン酸ナトリウム;並びにゼラチン。一様なゲルを製造するために、アルコール、又はグリセリンなどの分散剤を添加することができ、又はゲル化剤は、倍散、機械的混合、及び/又は撹拌によって分散することができる。
【０１７４】
本明細書に提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー、湿布、又はパップ剤、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、硬膏剤、避妊具、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、泡、スプレー、又は浣腸の形態で、直腸、尿道、経膣的、又は膣周囲に投与してもよい。これらの剤形は、Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、上記に記載されているように、従来のプロセスを使用して製造することができる。
【０１７５】
直腸、尿道、及び膣の坐薬は、体開口部への挿入のための固体であり、これは、常温にて固体であるが、体温にて融解、又は軟化して開口部内部で活性成分(類)を放出する。直腸、及び膣の坐薬に利用される医薬として許容し得る担体には、本明細書に提供した医薬組成物と共に製剤化されたときに、体温付近に融点を生じる硬化剤;並びに亜硫酸水素塩、及び異性重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記述したとおりの抗酸化剤などの媒体を含む。適切な媒体には、カカオ脂(カカオ(theobroma)脂)、グリセリン-ゼラチン、カーボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、動物蝋、パラフィン、白色、及び黄色蝋、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-、及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリラート、ポリアクリル酸などのヒドロゲル;グリセロゼラチンを含むが、限定されない。種々の媒体の組み合わせを使用してもよい。直腸、及び膣の坐薬は、圧縮法、又は成形によって製造してもよい。直腸、及び膣の坐薬の典型的な重量は、約2〜3gである。
【０１７６】
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼球インサート、及びインプラントの形態で、眼科学的に投与してもよい。
【０１７７】
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は気道に吸入法によって投与してもよい。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、微細なミストを生じる電気水力学を使用するアトマイザーなどのアトマイザー、又はネブライザーを使用して送達するためのエアロゾル、又は溶液の形態で、単独で、又は1,1,1,2-テトラフルオロエタン、若しくは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤と組み合わせて提供してもよい。また、医薬組成物は、単独で、又は乳糖、若しくはリン脂質不活性担体と組み合わせてガス注入のための乾燥粉末、及び点鼻液として、提供してもよい。鼻腔内用途については、粉末には、キトサン、又はシクロデキストリンを含む生体付着薬を含んでいてもよい。
【０１７８】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、若しくはネブライザーに使用するための溶液、又は懸濁液は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供した活性成分の分散放出、可溶放出、若しくは長期放出のための適切な代わりの薬剤、溶媒としての噴霧剤;及び/又はトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸などの界面活性物質を含むように製剤化してもよい。
【０１７９】
本明細書に提供した医薬組成物は、50マイクロメートル以下、又は10マイクロメートル以下などの吸入法による送達のために適切なサイズに微粒状にしてもよい。このようなサイズの粒子は、らせん形ジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界溶液プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、又は噴霧乾燥などの、当業者に周知の粉砕方法を使用して製造してもよい。
【０１８０】
吸入器、又は通気器に使用するためのカプセル、疱疹、及びカートリッジは、本明細書に提供した医薬組成物の粉末混合物;乳糖、又はデンプンなどの適切な粉末基剤;及びl-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能モディファイヤーを含むように製剤化してもよい。乳糖は、無水物、又は一水和物の形態であってもよい。その他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースを含む。吸入/鼻腔内の投与のための本明細書に提供した医薬組成物には、メントール、及びレボメントールなどの適切な香味料、又はサッカリン、若しくはサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含んでいてもよい。
【０１８１】
局所投与のための本明細書に提供した医薬組成物は、遅延性、持続性、パルス状、制御された、ターゲットされた、及びプログラムされた放出を含む即時放出、又は調整された放出であるように製剤化してもよい。
【０１８２】
(D.調整された放出)
本明細書に提供した医薬組成物は、調整された放出剤形として製剤化してもよい。本明細書に使用される「調整された放出」という用語は、活性成分(類)の放出の速度、又は場所が、同じ経路によって投与されたときに、即時剤形のものとは異なる剤形をいう。調整された放出剤形には、遅延性、長期間、延長性、持続性、拍動性、若しくはパルス状、制御された、促進性、及び迅速、ターゲットされた、プログラムされた放出、及び胃保持剤形を含む。調整された放出剤形の医薬組成物は、マトリックス徐放装置、浸透圧徐放装置、多粒子徐放装置、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、微粒子、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、限定されない種々の調整された放出装置、及び当業者に公知の方法を使用して製造することができる。また、活性成分(類)の放出速度は、活性成分(類)の粒径、及び多形を変化させることによって、調整することができる。
【０１８３】
調整された放出の例は、米国特許第3,845,770号;第3,916,899号;第3,536,809号;第3,598,123号;第4,008,719号;第5,674,533号;第5,059,595号;第5,591,767号;第5,120,548号;第5,073,543号;第5,639,476号;第5,354,556号;第5,639,480号;第5,733,566号;第5,739,108号;第5,891,474号;第5,922,356号;第5,972,891号;第5,980,945号;第5,993,855号;第6,045,830号;第6,087,324号;第6,113,943号;第6,197,350号;第6,248,363号;第6,264,970号;第6,267,981号;第6,376,461号;第6,419,961号;第6,589,548号;第6,613,358号;及び第6,699,500号に記述されたものを含むが、限定されない。
【０１８４】
(1.  マトリックス徐放装置)
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス徐放装置(「制御された薬物送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、第2巻、Mathiowitz編、Wiley, 1999のTakada他の文献を参照されたい)を使用して製造してもよい。
【０１８５】
一実施態様において、調整された放出剤形の本明細書に提供された医薬組成物は、合成重合体、並びに多糖体、及びタンパク質などの天然に存在する重合体、及び誘導体を含む水膨張し得る、浸食する、又は可溶性の重合体である浸食するマトリックス装置を使用して製剤化される。
【０１８６】
浸食するマトリックスを形成するのに有用な材料には、以下を含むが、限定されない:キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン;ゴム寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチゴム、ガーゴム、キサンタンガム、及びスクレログルカン;デキストリン、及びマルトデキストリンなどのデンプン;ペクチンなどの親水コロイド;レシチンなどのホスファチド;アルギナート;アルギン酸プロピレングリコールエステル;ゼラチン;コラーゲン;並びにエチルセルロース(EC)、メチルエチルセルロース(MEC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、CMEC、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、酢酸セルロース(CA)、プロピオン酸セルロース(CP)、酪酸セルロース(CB)、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAP、CAT、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、ヒドロキシプロピルメチル酢酸セルローストリメリタート(HPMCAT)、及びエチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)などのセルロース化合物;ポリビニルピロリドン;ポリビニルアルコール;ポリ酢酸ビニル;グリセロール脂肪酸エステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸;エタクリル酸、又はメタクリル酸の共重合体(EUDRAGIT(登録商標)、Rohm America、Inc., Piscataway, NJ);ポリ(2-ヒドロキシエチル-メタクリラート);ポリ乳酸;L-グルタミン酸、及びエチル-L-グルタミン酸の共重合体;分解可能な乳酸-グリコール酸共重合体;ポリD-(-)-3-ヒドロキシ酪酸;並びにブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、(2-ジメチルアミノエチル)メタクリレート、及び(トリメチルアミノエチル)メタクリレートクロライドのホモ重合体、及び共重合体などのその他のアクリル酸誘導体である。
【０１８７】
別の実施態様において、医薬組成物は、非浸食マトリックス装置と共に製剤化される。活性成分(類)は、不活性マトリックスに溶解され、又は分散され、主に、一旦投与された不活性マトリックスを介した拡散によって放出される。非浸食マトリックス装置としての使用に適した材料には、以下を含むが、限定されない:ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル-メタクリル酸メチル共重合体、エチレン-酢酸ビニル共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/アクリル酸エチル共重合体、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンとの塩化ビニル共重合体、イオノマーポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、及びエチレン/ビニルオキシエタノール共重合体、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナート共重合体などの不溶性プラスチック、並びに;エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性重合体;並びにカルナウバ蝋、微結晶ワックス、及びトリグリセリド脂などの肪族化合物である。
【０１８８】
マトリックス徐放系において、所望の放出動態は、例えば、使用した重合体タイプ、重合体粘性、重合体、及び/又は活性成分の粒径、活性成分対重合体の比、並びに組成物のその他の賦形剤を介して制御されていることができる。
【０１８９】
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、直接圧縮、乾燥、又は湿造粒に続く圧縮、融解造粒に続く圧縮を含む当業者に公知の方法によって製造してもよい。
【０１９０】
(2.  浸透圧性の徐放装置)
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、1チャンバー系、2チャンバー系、非対称膜技術(AMT)、及び押出加工コア系(ECS)を含む浸透圧徐放装置を使用して製造してもよい。一般に、このような装置は、少なくとも2つの構成成分:(a)活性成分(類)を含むコア;及び(b)コアをカプセル化する少なくとも1つの送出ポートをもつ半透膜を有する。半透膜は、送出ポート(類)を介した押出しによって薬物放出を引き起こすために、使用する水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０１９１】
活性成分(類)に加えて、浸透圧装置のコアは、任意に、使用する環境から装置のコアへの水の輸送のための推進力を生じる浸透剤を含む。浸透剤の1つのクラスは、水で膨張する親水性重合体であり、これは、また「浸透重合体」、及び「ヒドロゲル」とも呼ばれ、親水性ビニル、及びアクリル重合体、アルギン酸カルシウムなどの多糖体、ポリエチレンオキシド(PEO)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール(PPG)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(アクリル)酸、ポリ(メタクリル)酸、ポリビニルピロリドン(PVP)、架橋されたPVP、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA/PVP共重合体、メタクリル酸メチル、及び酢酸ビニルなどの疎水性単量体とのPVA/PVP共重合体、大きなPEOブロックを含む親水性ポリウレタン類、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC)、及びカルボキシエチル、セルロース(CEC)、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、並びにナトリウムデンプングリコラートを含むが、限定されない。
【０１９２】
浸透剤のその他のクラスは、オスモジェン(osmogen)であり、これは、水を吸収して周囲コーティングのバリアを超えて浸透圧勾配に影響を及ぼすことができる。適切なオスモジェンには、以下を含むが、限定されない:硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、及び硫酸ナトリウムなどの無機塩;デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、乳糖、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、及びキシリトールなどの糖;アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、及び酒石酸などの有機酸;尿素;並びにこれらの混合物である。
【０１９３】
異なる溶解速度の浸透剤を使用して、活性成分がどのくらい迅速に最初に剤形から送達されるかに影響を及ぼしてもよい。例えばMannogeme EZ(SPI Pharma, Lewes, DE)などの非晶質の糖を使用して、所望の治療効果を迅速に生じるように最初の二時間の間により速く、そして長期間にわたって段階的に、且つ持続的に、所望の治療、又は予防効果のレベルを維持する残りの量を放出する送達を提供することができる。この場合には、活性成分(類)は、代謝され、及び排出される活性成分の量を置き換えるような速度で放出される。
【０１９４】
また、コアには、剤形の性能を増強するための、又は安定性、又はプロセシングを促進するための、本明細書に記述したような多種多様なその他の賦形剤、及び担体を含んでいてもよい。
【０１９５】
半透膜を形成するのに有用な材料には、生理的に関連したpHにて水透過性、及び水不溶性であるか、又は架橋などの化学変化によって水不溶性が与えられるように感受性であるアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロース誘導体の種々のグレードを含む。コーティングを形成するのに有用な適切な重合体の例には、以下を含む:可塑化された、可塑化されていない、及び補強された酢酸セルロース(CA)、二酢酸セルロース、セルローストリアセテート、CAプロピオナート、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース(CAB)、CAウレタン、CAP、CAカルバミド酸メチル、CAスクシナート、酢酸セルローストリメリタート(CAT)、CAジメチルアミノアセテート、CA炭酸エチル、CAクロロアセテート、CAシュウ酸エチル、CAメチルスルホナート、CAブチルスルホナート、CA p-トルエンスルホナート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセタート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、トリアセタートのローカストビーンガム、ヒドロキシル化されたエチレン-ビニルアセテート、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共重合体、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、ポリ(アクリル)酸、及びエステル、及びポリ-(メタクリル)酸、並びにこれらのエステル、及び共重合体、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルサルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステル、及びエーテル、天然蝋、並びに合成蝋である。
【０１９６】
また、半透膜は、孔が米国特許第5,798,119号に開示されたような、実質的に気体で満たされ、且つ水性媒体によって濡れないが、水蒸気に対して浸透性である疎水性の微細孔膜であってもよい。このような疎水性であるが、水蒸気浸透性の膜は、典型的には、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル、及びエーテルなどの疎水性重合体、天然蝋、及び合成蝋で構成される。
【０１９７】
半透膜に対する送出ポート(類)は、機械的、又はレーザー穿孔によるポストコーティングを形成してもよい。また、送出ポート(類)は、水溶性材料のプラグの侵食によって、又はコアの押し込みを超えた膜のより細い部分の破裂によって、インサイチューで形成されてもよい。加えて、送出ポートは、米国特許第5,612,059号、及び第5,698,220号に開示されたタイプの非対称膜コーティングの場合のように、コーティング過程の間に形成されてもよい。
【０１９８】
放出される活性成分(類)の総量、及び放出速度は、実質的に、半透膜の厚み、及び多孔度、コアの組成、並びに送出ポートの数、サイズ、及び位置を経て調整することができる。
【０１９９】
浸透圧徐放剤形の医薬組成物には、本明細書に記述したとおりのさらなる従来の賦形剤をさらに含んで、製剤の性能、又はプロセシングを促進してもよい。
【０２００】
浸透圧徐放剤形は、当業者に公知の従来法、及び技術に従って製造することができる(Remington:薬学の科学、及び実務(The Science and Practice of Pharmacy)、上記;Santus and Bakerの文献、J. Controlled Release 1995, 35, 1-21;Vermaらの文献、Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708;Vermaらの文献、J. Controlled Release 2002, 79, 7-27を参照されたい)。
【０２０１】
特定の実施態様において、本明細書に提供した医薬組成物は、AMT徐放剤形として製剤化され、これは、活性成分、及びその他の医薬として許容し得る賦形剤を含むコアをコーティングする不斉浸透膜を含む。米国特許第5,612,059号、及びWO 2002/17918を参照されたい。AMT徐放剤型は、直接圧縮、乾式造粒法、湿式造粒法、及び浸漬塗装法を含む当業者に公知の従来の方法、及び技術に従って製造することができる。
【０２０２】
特定の実施態様において、本明細書に提供した医薬組成物は、ESC徐放剤形として製剤化され、これには、活性成分、ヒドロキシルエチルセルロース、及びその他の医薬として許容し得る賦形剤を含むコアをコーティングする浸透膜を含む。
【０２０３】
(3.  多粒子徐放装置)
調整された放出剤形の本明細書に提供した医薬組成物は、多粒子徐放装置を製作してもよく、これには、約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜1mmの範囲の直径の多数の粒子、顆粒、又はペレットを含む。このような多粒子は、湿造粒、及び乾燥造粒、押出し/球状化(spheronization)、ローラー圧縮、融解-凝結、及びスプレーコーティングシードコアによるものを含む、当業者に公知の方法によって作製してもよい。例えば、多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery);Marcel Dekker:1994;及び医薬品造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)、Marcel Dekker:1989を参照されたい。
【０２０４】
本明細書に記述したその他の賦形剤は、多粒子を加工し、及び形成するのを助ける医薬組成物と混合させてもよい。生じる粒子は、それ自体多粒子装置を構成してもよく、又は腸溶重合体、水膨潤、及び水溶性重合体などの、種々のフィルム形成材料によって被覆されていてもよい。多粒子は、カプセル、又は錠剤としてさらに加工することができる。
【０２０５】
(4.  ターゲットされた送達)
また、本明細書に提供した医薬組成物は、リポソーム、再封止されたエリスロサイト、及び抗体に基づいた送達系を含む、治療される対象の体の特定の組織、受容体、又はその他の領域にターゲットされるように製剤化してもよい。例には、米国特許第6,316,652号;第6,274,552号;第6,271,359号;第6,253,872号;第6,139,865号;第6,131,570号;第6,120,751号;第6,071,495号;第6,060,082号;第6,048,736号;第6,039,975号;第6,004,534号;第5,985,307号;第5,972,366号;第5,900,252号;第5,840,674号;第5,759,542号;及び第5,709,874号を含むが、限定されない。
【０２０６】
(使用方法)
一実施態様において、CRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体に関連する障害、若しくは疾患の1つ以上の症候を、このような状態、若しくは疾患を有し、又は有することが疑われる対象に対して、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立方異性体若しくは互変異性体;又はその医薬組成物の治療上有効量を投与することによって治療し、予防し、又は寛解させる方法が提供される。
【０２０７】
別の実施態様において、CRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体の調整に応答する疾患、又は障害の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させる方法であって、このような疾患、若しくは障害を有し、又は有することが疑われる対象に対して、本明細書に提供した化合物、又は組成物の1つ以上の治療上有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０２０８】
さらに別の実施態様において、CRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体によって媒介される疾患、又は障害の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させる方法であって、このような状態、若しくは疾患を有し、又は有することが疑われる対象に対して、本明細書に提供した化合物、又は組成物の1つ以上の治療上有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０２０９】
さらに別の実施態様において、好酸球関連疾患の1つ以上の症候を治療、予防又は寛解するための方法であって、対象に、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体若しくは互変異性体、或いはその医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法が、本明細書に提供される。
【０２１０】
さらに別の実施態様において、好塩基球に関連した疾患の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させる方法であって、対象に本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立方異性体若しくは互変異性体;又はその医薬組成物の治療上有効量の治療上有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０２１１】
さらに別の実施態様において、炎症性疾患の1つ以上の症候を治療し、予防し、又は寛解させる方法であって、対象に本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立方異性体若しくは互変異性体;又はその医薬組成物の治療上有効量の治療上有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。
【０２１２】
本明細書に提供した化合物の1つ以上で治療可能な障害、及び疾患には、以下を含むが、限定されない:(1)全身アナフィラキシー、及び過感受性障害、アトピー性皮膚炎、じんま疹、薬物アレルギー、昆虫針アレルギー、食事性アレルギー(セリアック病等を含む)、並びに肥満細胞症を含む、炎症性、又はアレルギー性疾患;(2)クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎、及び腸炎を含む、炎症性腸疾患;(3)血管炎、及びベーチェット症候群;(4)皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、ヒト乳頭腫ウイルス、HIV、又はRLV感染に由来するものを含むウイルス性皮膚病態、細菌、真菌(flugal)、及びその他の寄生生物(parasital)皮膚病態、及び皮膚エリテマトーデスを含む、乾癬、及び炎症性皮膚疾患;(5)アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過感受性肺疾患、及び慢性閉塞性肺疾患を含む、喘息、及び呼吸器アレルギー疾患;(6)関節炎(リウマトイド、及び乾癬を含む)、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病、及び糸球体腎炎を含む、自己免疫疾患;(7)移植片拒絶(同種移植片拒絶反応、及び移植対宿主疾患を含む)、例えば皮膚移植片拒絶、実質性器官移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応;(8)熱;(9)急性心不全、低血圧、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、再狭窄、及び血管の狭窄を含む、心臓血管疾患障害;(10)外傷性脳外傷、脳卒中、虚血性の再灌流傷害、及び動脈瘤を含む、脳血管障害;(11)乳房、皮膚、前立腺、頚部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸、及び胃腸管(例えば、食道、胃、膵臓)、脳、甲状腺、血液、及びリンパ系の癌;(12)線維症、結合組織病、及びサルコイドーシス、(13)勃起障害を含む、生殖器、及び生殖状態;(14)胃炎、潰瘍、悪心、膵炎、及び嘔吐を含む、胃腸障害;(15)アルツハイマー病を含む、神経性障害;(16)不眠症、ナルコレプシー、睡眠無呼吸症候群、及びPickwick症候群を含む、睡眠障害;(17)疼痛;(18)腎臓障害;(19)緑内障を含む眼障害;並びに(20)HIVを含む感染症。
【０２１３】
特定の実施態様において、疾患は、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、好酸球増加性気管支炎、食事性アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、ハイパーIgE症候群、全身紅はん性エリトマトーデス、乾癬、座瘡、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、再灌流傷害、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球増加症、乾癬、湿疹、COPD(慢性閉塞性肺の障害)関節炎、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、及び骨関節炎からなる群から選択される。
【０２１４】
特定の実施態様において、疾患は、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、又はアレルギー性結膜炎である。
【０２１５】
特定の実施態様において、疾患は、チャーグ-ストラウス症候群、又は副鼻腔炎である。
【０２１６】
治療される疾患、及び対象の状態に応じて、本明細書に提供した化合物、又は組成物は、経口、非経口的(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射、若しくは注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入法、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的(例えば、経皮、又は局部的)投与の経路によって投与してもよく、単独で、又はそれぞれの投与の経路のために適した医薬として許容し得る担体、アジュバント、及び媒体と共に適切な用量単位で製剤化してもよい。また、活性成分が所定の時間にわたって放出されるデポー製剤の本明細書に提供した化合物の投与が、提供される。
【０２１７】
喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、又はCRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体と関連するその他の状態の1つ以上の症候、障害、若しくは疾患の治療、予防、又は寛解において、適切な投薬量レベルは、一般に1日につきkg患者体重あたり(1日あたりのmg/kg)約0.001〜100mg、1日につき約0.01〜約75mg/kg、1日につき約0.1〜約50mg/kg、1日につき約0.5〜約25mg/kg、又は1日につき約1〜約20mg/kgであり、これは、単一、又は複数用量で投与してもよい。この範囲内で、投薬量は、1日につき0.005〜0.05、0.05〜0.5、又は0.5〜5.0、1〜15、1〜20、又は1〜50mg/kgであってもよい。特定の実施態様において、投薬量レベルは、1日につき約0.001〜100mg/kgである。特定の実施態様において、投薬量レベルは、1日につき約0.01〜約75mg/kgである。特定の実施態様において、投薬量レベルは、1日につき約0.1〜約50mg/kgである。特定の実施態様において、投薬量レベルは、1日につき約0.5〜約25mg/kgである。特定の実施態様において、投薬量レベルは、1日につき約1〜約20mg/kgである。
【０２１８】
経口投与のために、医薬組成物は、治療される患者に対する症候の投薬量の調整のために、1.0〜1,000mgの活性成分、特に約1、約5、約10、約15、約20、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900、及び約1,000mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供することができる。組成物は、1日につき1回、2回、3回、及び4回含む1日につき1〜4回の処方計画で投与してもよい。
【０２１９】
しかし、任意の特定の患者のための投薬量の具体的な服用レベル、及び頻度は、変更を加えてもよく、並びに使用される具体的な化合物の活性、その化合物の謝安定性、及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性、食餌、投与の様式、及び回数、排泄の割合、複合製剤、特定の状態の重症度、並びに療法を受けている宿主を含む種々の要因に依存するであろうことが理解される。
【０２２０】
(併用療法)
また、CRTH2、及び/又は1つ以上のその他のPGD2受容体(群)を調整する方法であって、本明細書に提供した化合物、又は組成物の1つ以上と受容体を接触させることを含む、方法が本明細書に提供される。一実施態様において、受容体(群)は、細胞によって発現される。
【０２２１】
また、本明細書に提供される化合物は、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、及び上記のこれらの病態を含む本明細書に提供した化合物が有用である疾患、若しくは状態の1つ以上の症候の治療、予防、又は寛解に有用なその他の薬剤と組み合わせても、又は組み合わせて使用してもよい。
【０２２２】
本明細書に提供される化合物と併用される他の活性薬は、インターロイキン(例えばIL-4及びIL-5(例えば、Leckieらの文献、2000 Lancet 356:2144参照))に対する不活性化抗体(例えば、モノクロナル又はポリクロナル);可溶性ケモカイン受容体(例えば、組換え可溶性IL-4受容体(Steinke及びBorishの文献、2001 Respiratory Research 2:66));CCR1(例えば、CP-481、715(Gladueらの文献、J Biol Chem 278:40473))、CCR3(例えば、UCB35625(Sabroeらの文献、J Biol Chem 2000 275:25985)及びCCR5のアンタゴニストを含むが、限定されないケモカイン受容体モジュレータ;アステルニゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アステルニゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デクスクロルフェヌラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メクイタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノラステルニゾール、ノラズテミゾール、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン及びトリプロリジンを含むが、限定されないヒスタミンH1受容体アンタゴニスト/抗ヒスタミン(すなわち、ヒスタミンとその受容体との相互作用を阻止、阻害、低減又は妨害することが可能である任意の化合物);ザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標))、プランルカスト、イラルカスト及びポビルカストを含むが、限定されないロイコトリエンD4受容体アンタゴニスト/ロイコトリエンアンタゴニスト/LTD4アンタゴニスト(すなわち、ロイコトリエンとCys LTI受容体の相互作用を阻止、阻害、低減又は妨害することが可能である任意の化合物);PGD2拮抗活性を有するPGD2を有する化合物を含むが、限定されないPGD2受容体アンタゴニスト;VLA-4アンタゴニスト;ベコロメタソン、メチルプレドニソロン、ベタメタソン、プレドニソン、プレニソロン、トリアムシノロン、デキサメタソン、フルチカソン、フルニソリド及びヒドロコルチソンなどのコルチコステロイド、並びにブデソニドなどのコルチコステロイド類似体;シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパミシン(シロリムス、Rapamune(登録商標))及び他のFK-506型免疫抑制薬、並びにマイコフェノレート、例えばマイコフェノレートモフェチル(CellCept(登録商標))などの免疫抑制薬;ベータ2-アゴニスト(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール及びピルブテロール)及びベータ2-アゴニストコルチコステロイド組合せ(例えば、サルメテロール-フルチカソン(Advair(登録商標))、ホルモテロール-ブデソニド(Symbicort(登録商標))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合��阻害薬(ジレウトン、BAY1005)などの非ステロイド性抗喘息薬;プロピオン酸誘導体(例えば、アミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク)、フェナミック酸誘導体(例えば、フルフェナミン酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン酸及びトルフェナミン酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサル及びフルフェニサル)、オキシカム(例えば、イソキシカム、ピロキカム、スドキシカム及びテノキシカン)、サリチレート(例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン)及びピラゾロン(例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン)などの非ステロイド性抗炎症薬(non-steroidal anti-inflammatory agent)(NSAID);セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ及びルミラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害薬;ホスホジエステラーゼ型IV(PDE-I)の阻害薬;コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシンなどのオピオイド鎮痛薬;血栓溶解薬(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体などの抗血栓薬、ベータ-遮断薬(例えばアテノロール)、ベータ-アドレナリン作動性アゴニスト(例えばイソプロテレノール)、ACE阻害薬及び血管拡張薬(例えば、ナトリウムニトロプルシド、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリン及びエナロプリラト);インシュリン及びインシュリン類似作用薬、例えば、Lantus(登録商標)、スルホニル尿素(例えば、グリブリド、メグリナチド、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリド)、ビグアニド、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、メグリチニド(例えばレパグリニド)、オキサジアゾリジンジオン、グリコシダーゼ阻害薬(例えば、ミグリトール又はアカルボース)、チアゾリジノン化合物(例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))及びエングリタゾン)を含むが、限定されないチアゾリジノン化合物などの抗糖尿病薬;グルカゴンアンタゴニスト;GLP-1アゴニスト;エキセンジン-4;エキセナチン;カリウムチャネルオープナー;HMGCoAレダクターゼ阻害薬(例えば、シムバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン及びセリバスタチン);コレステロール吸収阻害薬(例えば、エゼチミベ、チケシド及びパマクエシド);例えば、フェノフィブレート、クロフィブレート及びベザフィブレートなどのフィブレート;インターフェロンベータのロスバスタチン製剤(インターフェロンベータ-Iアルファ、インターフェロンベータ-Iベータ);オーラノフィン及びオーロチオグルコースなどの金化合物;TNF阻害薬、例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、オルトクローン(OKT3)などの抗体治療薬、ダクリズマブ(Zenapax(登録商標))、バシリキシマブ(Simulec(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))及びD2E6 TNF抗体;ペトロラタム及びラノリンなどの潤滑剤又は緩和薬、角質溶解薬、ビタミンD.sub3誘導体(例えば、カルシポトリエン及びカルシポトリオール(Dovonex(登録商標))、PUVA、アントラリン(Drithrocreme(登録商標)、エトレチネート(Tegison(登録商標))及びイソトレチノイン;インターフェロンベータ-Iベータ(Bataseron(登録商標))、インターフェロンベータ-Iアルファ(Avonex(登録商標))、アザチオプリン(Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標))、酢酸グラチラメル(Capoxone(登録商標))、グルココルチコイド(例えばプレドニソロン)及びシクロホスファミドなどの多発性硬化症治療薬;並びに5-アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、DNA-アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド)、抗代謝薬(例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキセート、葉酸塩アンタゴニスト及び5-フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト)、微小管破壊薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルチシン、ノコダゾール及びビノレルビン)、DNAインターカレータ(例えば、ドキソルビエイン、ダウノマイシン及びシスプラチン)、ヒドロキシ尿素などのDNA合成阻害薬、DNA架橋剤、例えばミトマイシンC、ホルモン治療薬(例えば、タモキシフェン及びフルタミド)、並びに細胞静止薬、例えば、イマチニブ(ST1571、Gleevec(登録商標))及びリツキシマブ(Rituxan(登録商標))を含むが、限定されない。
【０２２３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物を、例えば、インプリタピド、BMS-201038、R-103757などのMTP阻害薬と組み合わせて投与することができる。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物を、例えばHMR1741などの胆汁酸吸収阻害薬(例えば、米国特許第6,245,744号明細書及び米国特許第6,221,897号明細書参照);例えばJTF-705などのCETP阻害薬;例えば、コレスチアミン、コレセベラムなどのポリマー胆汁酸吸着剤;例えば、HMR1171、HMR1586などのLDL受容体誘発剤(米国特許第6,342,512号明細書参照);例えばアバシミベなどのACAT阻害薬;例えばOPC-14117などの抗酸化剤;例えばNO-1886などのリポタンパク質リパーゼ阻害薬;例えばSB-204990などのATP-シトレートリアーゼ阻害薬;例えばBMS-188494などのスクアレンシンセターゼ阻害薬;例えばCI-1027などのリポタンパク質アンタゴニスト;ニコチン酸;例えばオルリスタト(Xenical(登録商標)、Alli)などのリパーゼ阻害薬;シクロスポリンA、置換キサンチン(例えば、ペントキシフィリンなどのメチルキサンチン)、タクロリムス、ラパマイシン(及びその誘導体)、レフルノミド(又はその主要活性代謝物質A771726、又はマロノニトリルアミドと呼ばれるその類似体)、ミコフェノール酸及びその塩(商品名Mofetil(登録商標)で市販されているナトリウム塩を含む)、アドレノコルチカルステロイド(例えば、デキサメタソン、メチルプレドニソロン、メトトレキセート、プレドニソン、プレドニソロン、トリアムシノロン及びその医薬として許容し得る塩)、アザチオプリン、ブレキナル、グスペリムス、6-メルカプトプリン、ミゾルビン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、及び免疫抑制特性を有するモノクロナル抗体などの免疫抑制薬;アセマンナン、アミプリロース、ブシラミン、ジチオカルブナトリウム、イミキモド、イノシンプラノベクス(Isoprinosine(登録商標)、Imunovir(登録商標)、Delimmum(登録商標))、インターフェロン-ベータ、インターフェロン-ガンマ、レンチナン、レバミソール、ピドチモド、ロムルチド、プラトニン、プロコダゾール、プロパゲルマニウム、チモモジュリン、チモペンチン及びウベニメクスなどの免疫調節薬と組み合わせて投与することができる。
【０２２４】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物を、アルブテロール(Accuneb(登録商標)、ProAir HFA(登録商標)、Proventil(登録商標)、Ventolin(登録商標)、Vorspire(登録商標))、ベクロメタソン(Qvar(登録商標))、ブデソニド(Pulmicort(登録商標))、クロモリン(Intal(登録商標))、テルブタリン(Brethine(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、テオフィリン(Quibron-T(登録商標)、Elixophyllin(登録商標)、Uniphyl(登録商標))、テオフィリンエチレンジアミン(Aminophylline(登録商標))、エフェドリン、エピネフリン、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、フルチカソン(Flovent(登録商標))、レバブテロール(Xopenex(登録商標))、モメタゾン(Asmanex(登録商標))、モンテルカストナトリウム(Singulair(登録商標))、ネドクロミル(Tilade(登録商標))、トリアミシノロン(Azmacort(登録商標)、フェノテロール、イソエタリン、サルメテロール、ビトルテロール、ジフィリン(Dilor(登録商標)、Dylix(登録商標)、Lufyllin(登録商標))、ジフィリン/グアニフェネシン(COPD(登録商標)、Lufyllin-GG(登録商標)、Ed-Bron G(登録商標))、Primatene Asthma(登録商標)、ピルブテロール(Maxair(登録商標))、ザフィルルカスト(Accolate(登録商標))又はジレウトン(Zyflo(登録商標))を含むが、限定されない、喘息又は運動誘発喘息を治療するのに使用される薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２２５】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物を、ベタメタソン(Celestone(登録商標)、ヒドロコルチソン(A-Hydrocort(登録商標)、Cortef(登録商標))、コハク酸ヒドロコルチソンナトリウム(Solu-Cortef(登録商標))、コルチコトロピン(Acthar(登録商標))、メチルプレドニソロン(A-Methapred(登録商標)、Medrol(登録商標)、Depo-Medrol(登録商標)、Meprolone(登録商標))、コハク酸メチルプレドニソロンナトリウム(Solu-Medrol(登録商標))、デキサメタソン(DexPak(登録商標)、Dexacort(登録商標))、トリアムシノロン(Kenalog(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド、プレドニソロン(Prelone(登録商標)、Orapred(登録商標)、Sterapred(登録商標)、Pediapred(登録商標))、インターフェロンベータ-1a(Avonex(登録商標)、Rebif(登録商標))、インターフェロンベータ-1b(Betaseron(登録商標))、バクロフェン(Kemstro(登録商標)、Lioresal(登録商標))、グラチラメル(Copaxone(登録商標))、ダントロレンナトリウム(Dantrium(登録商標))、ミトキサントロン、塩酸ミトキサントロン(Novantrone(登録商標))、ナタリズマブ(Tysabri(登録商標))、チザニジン(Zanaflex(登録商標)、Sirdalud(登録商標))、アマンタジン、クロストリジウムボツリヌス毒素(Botox(登録商標))、シクロホスファミド(Neosar(登録商標)、Cytoxan(登録商標))又はシクロヘプタジンを含むが、限定されない、多発性硬化症を治療するのに使用される薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２２６】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物を、アダリムマブ(Humria(登録商標))、ロペラミド(Diamode(登録商標)、Immodium(登録商標)、Kaopectate 1-D(登録商標)、Maalox(登録商標)、Imperim(登録商標)、Pepto Diarrhea Control(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、ベタメタソン(Celestone(登録商標))、ヒドロコルチソン(A-Hydrocort(登録商標)、Cortef(登録商標))、コルチコトロピン(Acthar(登録商標))、メチルプレドニソロン(A-Methapred(登録商標)、Medrol(登録商標)、Depo-Medrol(登録商標)、Meprolone(登録商標))、デキサメタソン(DexPak(登録商標)、Dexacort(登録商標))、オサラジン(Dipentum(登録商標))、クロモリン(Gastrocrom(登録商標))、トリアムシノロン(Kenalog(登録商標)、Aristocort(登録商標)、Triacet(登録商標))、メルカプトプリン(Purinethol(登録商標))又はプレドニソロン(Prelone(登録商標)、Orapred(登録商標)、Sterapred(登録商標)、Pediapred(登録商標))を含むが、限定されない、炎症性腸疾患を治療するのに使用される薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２２７】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物を、ベタメタソン(Celestone(登録商標))、ヒドロコルチソン(A-Hydrocort(登録商標)、Cortef(登録商標))、コルチコトロピン(Acthar(登録商標))、メチルプレドニソロン(A-Methapred(登録商標)、Medrol(登録商標)、Depo-Medrol(登録商標)、Meprolone(登録商標))、デキサメタソン(DexPak(登録商標)、Dexacort(登録商標))、トリアムシノロン(Kenalog(登録商標)、Aristocort(登録商標)、Triacet(登録商標))、シクロスポリン(Neoral(登録商標)、Sandimmune(登録商標)、Gengraf(登録商標))、ムロモナブ(Orthoclone OKT3(登録商標))、タクロリムス(Prograf(登録商標))又はプレドニソロン(Prelone(登録商標)、Orapred(登録商標)、Sterapred(登録商標)、Pediapred(登録商標))を含むが、限定されない、移植片拒絶を治療するのに使用される薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０２２８】
このようなその他の薬剤、又は薬物は、したがって、一般に使用される経路によって、及び量で、本明細書に提供した化合物、又は組成物と同時に、又は連続して、投与してもよい。本明細書に提供した化合物が1つ以上の他剤と同時に使用されるときは、本明細書に提供した化合物に加えて、このような他剤を含む医薬組成物を利用してもよいが、必要とはされない。したがって、本明細書に提供した医薬組成物は、また、本明細書に提供した化合物に加えて、1つ以上のその他の活性成分、又は治療薬を含むものを含む。
【０２２９】
本明細書に提供した化合物の、第2の活性成分に対する重量比は、変更を加えてもよく、及びそれぞれの成分の有効な用量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効な用量が使用されるであろう。したがって、例えば、本明細書に提供した化合物がNSAIDと組み合わせられるときは、本明細書に提供した化合物のNSAIDに対する重量比は、約1,000:1〜約1:1,000、又は約200:1〜約1:200の範囲であってもよい。また、本明細書に提供した化合物との他の活性成分との組み合わせは、一般に上述した範囲内にあるだろうが、しかし、いずれの場合においても、それぞれの活性成分の有効な用量が使用されるべきである。
【実施例】
【０２３０】
メチル2-(4-ニトロベンジル)-4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(1)の製造
【化４２】
0005524847.tif 000043
エタノール(100mL)中メチル4,6-ジクロロ-2-(4-ニトロベンジル)ピリミジン-5-イルアセテート(10.00g、28.08g)の懸濁液に対してチオ尿素(6.42g、84.30mmol)を添加し、得られた懸濁液を2時間還流させ、次いで室温まで冷却してから4℃で18時間冷却した。得られた濃い黄褐色の懸濁液を濾過し、回収した濾過ケーキをジイソプロピルエーテル(100mL)でスラリー化し、濾過し、空気乾燥させた。そのようにして得られた明黄色の塩酸チオウロニウム中間体を水(40mL)に懸濁させ、透明な溶液(30mL)が得られるまで3N水酸化ナトリウム溶液で処理した。ヨードメタン(5.25mL、84.30mmol)を導入し、得られた反応混合物を室温で18時間激しく撹拌した。得られた灰色の懸濁液を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、沈殿が観察されなくなるまで濾液をジイソプロピルエーテルで処理した。分離した固体を吸引によって回収し、ジイソプロピルエーテルで濯いで、白色粉末としてメチル2-(4-ニトロベンジル)-4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(1)(6.87g、86%)を得た。
【０２３１】
メチル2-(4-アミノベンジル)-2-(4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(2)の製造:
【化４３】
0005524847.tif 000044
メタノール(15mL)中化合物1(0.50g、1.32mmol)の懸濁液を塩化アンモニウム(0.27g、4.97mmol)、亜鉛粉末(0.93g、14.20mmol)及び水(1mL)で処理した。得られた灰色の懸濁液を80℃で1時間加熱し、室温まで冷却させた。スパチュラ1杯のセライトを添加し、次いでセライトの層を通じて濾過した。残渣をメタノールで濯ぎ、濾液を真空中で濃縮して白色ペーストを得て、それを酢酸エチルに溶解させ、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、明褐色の油として粗生成物を得た。ヘキサン中20%酢酸エチルで溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーによって、高濃度の油を得て、それを室温で静置して固化させた。酢酸エチル及びヘキサンで粉砕して、白色粉末としてメチル2-(4-アミノベンジル)-4,6-ビス-チオメチルピリミジン-5-イルアセテート(2)を得て、それを吸引によって回収した(0.43g、93%)。
【０２３２】
(4,6-ビス-チオメチル-2(4-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ-ベンジル)ピリミジン-5-イル)酢酸(3)の製造:
【化４４】
0005524847.tif 000045
ジクロロメタン(5mL)中化合物2(0.14g、0.40mmol)の溶液をトリエチルアミン(0.06mL、0.44mmol)で処理し、次いで氷浴で冷却した。これに塩化4-トリフルオロメチルベンゾイル(0.07mL、0.44mmol)を滴下添加し、得られた反応混合物を室温まで加温させた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分離させた。分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色粉末として粗生成物を得て、それをジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルで粉砕し、吸引によって回収した。これのアリコット(0.11g)をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(2mL)で処理した後、十分のメタノールで処理して、均質の混合物(約0.5mL)を得た。室温で18時間撹拌した後、揮発物を真空中で除去し、そのようにして得られた白色懸濁液を水(1mL)を希釈し、氷浴で冷却し、3N塩酸でわずかに酸性(pH約5)になるまで酸性化した。そのようにして得られた分離固体を吸引によって回収し、水で濯ぎ、真空下で乾燥させて、白色粉末として(4,6-ビス-チオメチル-2(4-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ-ベンジル)ピリミジン-5-イル)酢酸(3)(0.08g、80%)を得た。