(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物：
【化４２】
0005538894.tif 000055
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは包接化合物であり；式中：
Ａは、−ＣＲ１＝ＣＲ２−であり；
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立して、ＣＲ１であり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲｃ−であり；
各Ｘ２は、−ＣＲｄ−、又は一方のＸ２が−Ｎ−である際、もう一方のＸ２は−Ｎ−又はＮＲｃ−であり；
Ｙは、少なくとも２個の置換基で置換されたピリジニルであり；
Ｌは−ＮＲＣＨ２−であり；
Ｚはハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；
Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；
Ｒｃは、−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、又は−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
Ｒ１３がそれぞれ独立して、−Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
ｎは１であり；
ｐは１又は２である、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは包接化合物。
【請求項２】
前記ピリジニル上の２個の置換基がそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はハロである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚがメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が式（ＩＩ）によって表され：
【化４３】
0005538894.tif 000056
式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、−Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４４】
0005538894.tif 000057
によって表される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが−ＮＨＣＨ２−である請求項４又は５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が式（ＩＶ）の化合物であり：
【化４５】
0005538894.tif 000058
式中、Ｚ１はハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、Ｌは−ＮＲＣＨ２−である請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が式（Ｖ）の化合物であり：
【化４６】
0005538894.tif 000059
式中、各Ｘ１は独立して、Ｎ又はＣＲ１であり、少なくとも２個のＸ１基はＣＲ１であり、Ｌは−ＮＲＣＨ２−である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
【化４７】
0005538894.tif 000060
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体、及び請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
１つ以上の治療薬をさらに含む前記医薬組成物であって、
前記治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される；
又は前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
免疫細胞活性化を阻害する薬品の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記化合物は、対象に投与されることによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
細胞内のサイトカイン産生を阻害する薬品の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記化合物は、対象に投与されることによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−γ、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する薬品の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記イオンチャネルが対象内にあり、前記化合物を前記対象に投与することによって調節される使用であって、
前記イオンチャネルがＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
抗原に反応してＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する薬品の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
前記化合物は、前記対象に投与されることによって、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
それを必要とする前記対象内における免疫疾患を治療又は予防する薬品の調製における化合物の使用であって、前記疾患が多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、グレーブズ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
それを必要とする前記対象内における炎症状態を治療又は予防する薬品の調製における化合物の使用であって、前記疾患が移植拒絶反応、植皮拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２３】
それを必要とする前記対象の免疫システムを抑制する薬品の調製における請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
それを必要とする前記対象内におけるアレルギー性疾患を治療又は予防する薬品の調製における化合物の使用であって、前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６０／８５８，６１０号の利益を主張するものである。この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用することができる生物学的に活性な化学物質、即ち、シクロヘキセニル−フェニル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、病原体の侵入から哺乳動物を守るメカニズムである。しかしながら、一過性の炎症は哺乳類を感染から守るのに必要であるのに対し、制御されない炎症は組織に損傷を与え、多くの疾患の潜在的原因となる。炎症は、通常、抗原がＴ細胞抗原受容体と結合することによって引き起こされる。抗原がＴ細胞と結合することにより、Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを介して細胞へのカルシウム流入が引き起こされる。カルシウムイオン流入は、次に、これらの細胞の活性化、及びサイトカイン産生を特徴とする炎症反応を誘発するシグナルカスケードを引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、細胞へのカルシウムイオン流入に反応してＴ細胞により分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫システムの多くの細胞に対する免疫作用を調節する。例えば、ＩＬ−２は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進するＴ細胞増殖に必要な潜在的Ｔ細胞マイトジェンであり；ＮＫ細胞の成長を刺激し；Ｂ細胞に成長因子として作用すると共に、抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫反応には有用であるが、種々の問題の原因となり得る。ＩＬ−２は、血液脳関門及び脳血管の内皮に損傷を与える。このような影響は、例えば、疲労、見当識障害、及びうつ病などの、ＩＬ−２治療に伴う神経精神性の副作用の潜在的な原因となる場合がある。ＩＬ−２は、ニューロンの電気生理学的挙動の変化ももたらす。
【０００６】
Ｔ細胞及びＢ細胞の両方への作用により、ＩＬ−２は免疫反応の主たる中心的調節因子である。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍監視、及び造血において役割を有する。さらに、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、及びＴＮＦ−β分泌の誘発、並びに末梢白血球中におけるＩＦＮ−γ合成の刺激など、他のサイトカインの産生にも影響を与える。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー性）となる。これにより、これらの細胞は、今後起こり得る抗原性のいかなる刺激に対しても潜在的に不活性となる。その結果、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤を用いて、免疫抑制、又は、炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防を行なうことができる。この手法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤によって臨床的に確認されている。この概念実証にも関わらず、ＩＬ−２の産生を阻害する薬剤は理想からは程遠い状態である。他の問題の中でも、効力の限界、及び望ましくない副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がその使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生も、多くの自己免疫疾患に関連付けられている。例えば、好酸球の産生を増加させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）は、喘息において増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、喘息状態の気管支粘膜中での好酸球の蓄積を伴い、これはアレルギー性の炎症の特徴である。従って、好酸球の蓄積を伴う喘息及び他の炎症性疾患の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新規の薬物開発によって恩恵を受けるであろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息で見られる平滑筋の過剰収縮のメディエーターとして認識されている。従って、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を阻害する新規の薬物開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１０】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系列集団の成熟化の調節因子であり、炎症性及び自己免疫疾患における重要な因子として関わっている。自己免疫疾患が、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体ブロックによって改善することが示されている。従って、炎症性又は自己免疫疾患の患者は、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新規の薬物開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１１】
従って、免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に現在用いられている薬物の１つ以上の欠点を克服する新規の薬物が、継続的に求められている。新規の薬物に所望される性質としては、現在治療が不可能、若しくはうまく治療ができない疾患や障害に対する効力、新しい作用メカニズム、経口バイオアベイラビリティ、及び／又は副作用の低減が挙げられる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性、並びにＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの産生を阻害する特定のシクロヘキセニル−フェニル誘導体を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、及び／又は、炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。さらに、本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ及び溶解度を有している。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005538894.tif 000002
式中：
Ａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ１１−、−ＣＲ１＝ＣＲ２−、−Ｎ＝ＣＲ１−、−ＣＲ１＝Ｎ−、又は−Ｎ＝Ｎ−であり；
Ｗ１及びＷ２はそれぞれ独立して、ＣＲ１又はＮであり；
Ｘは、−Ｓ−、−Ｏ−、又は−ＮＲｃ−であり；
各Ｘ２は、−Ｎ−又は−ＣＲｄ−から独立して選択され；
Ｙは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｚは置換基であり；
Ｒｃは−Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒｄはそれぞれ独立して、−Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ１１は、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、又は−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５であり；
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７であり；
ｐは１又は２であり；
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−オキサゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド二塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−ホルミル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；又は
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド塩酸塩ではない。
【００１５】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0005538894.tif 000003
式中：
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、−Ｈ又は低級アルキルであり；Ａ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにも関する。
【００１６】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
0005538894.tif 000004
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒａ及びＲｂは、式（ＩＩ）と同様に定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにも関する。
【００１７】
本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
0005538894.tif 000005
式中、Ｚ１は置換基であり；Ｌ、Ｙは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒａ及びＲｂは、式（ＩＩ）と同様に定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにも関する。
【００１８】
本発明は、式（Ｖ）の化合物：
【化５】
0005538894.tif 000006
式中、各Ｘ１は独立して、Ｎ又はＣＲ１であり、少なくとも２個のＸ１基はＣＲ１であり；Ｌは、式（Ｉ）と同様に定義され；Ｒａ及びＲｂは、式（ＩＩ）と同様に定義され；Ｚ１は、式（ＩＶ）と同様に定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにも関する。
【００１９】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞、及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応して活性化）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、又はこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１つ以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００２０】
本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫抑制に特に有用であり、又は炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も包含する。これらの組成物は、追加の薬剤をさらに含んでもよい。これらの組成物は、免疫抑制に有用であり、かつ、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【００２２】
本発明はさらに、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患を治療若しくは予防する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、追加の薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、対象に投与する工程を含むこともできる。
【００２３】
本発明はさらに、対象の免疫システムを抑制する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、追加の薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、対象に投与する工程を含むこともできる。
【００２４】
本発明はさらに、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫細胞の活性化を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞に投与する工程を含む。
【００２５】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞中でのサイトカインの産生（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γの産生）を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【００２６】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、イオンチャネル活性（例：ＣＲＡＣ）を調節する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
【００２７】
本発明のすべての方法は、本発明の化合物単独で実施してもよく、又は、他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患の治療のための薬剤、若しくは免疫疾患の治療のための薬剤などの、他の薬剤と組み合わせて実施してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（定義）
特に断りのない限り、本明細書で用いる以下の用語を次のように定義する。
【００２９】
本明細書で用いる「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む、単環若しくは多環の芳香環又は芳香環ラジカルを意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は無置換であってよく、又は、アルキル（好ましくは、低級アルキル、又は１個以上のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルチオ、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態において、アリール基は単環であり、その環は６個の炭素原子を含む。
【００３０】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基であり、通常１〜１０個の炭素原子を有する。飽和直鎖アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルであり、一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルオキシ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、カルボシクリルチオ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｔｈｉｏ）、カルボシクリルアミノ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌａｍｉｎｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどが挙げられる。さらに、アルキル部分のいずれの炭素も、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、又は窒素（＝ＮＲ２３、ここでＲ２３は−Ｈ、アルキル、アセチル、又はアラルキル）で置換されていてもよい。本発明の化合物には、通常、低級アルキルが好ましい。
【００３１】
アルキレンという用語は、２つの部分と結合する２箇所の結合点を有するアルキル基（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化６】
0005538894.tif 000007
などであり、ここで、括弧は結合点を表す）のことである。アルキレン基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３２】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーによって別の部分と結合しているアリール基のことである。アラルキル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３３】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルコキシ基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で用いる「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルキル部分が別のアルコキシ基で置換されるアルコキシ基のことである。
【００３５】
本明細書で用いる「アルキルスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルキルスルファニル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３６】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している１個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことである。本明細書で用いる「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している２個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことであり、アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３７】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルケニルの代表的な例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、などが挙げられる。アルケニル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３８】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、などが挙げられる。アルキニル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００３９】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、通常３〜１０個の炭素原子を有する、単環若しくは多環の飽和アルキルラジカルを意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、などが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００４０】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、環系に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、通常５〜１０個の炭素原子を有する、環状の非芳香族アルケニルラジカルを意味する。シクロアルケニルの代表的な例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、などが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００４１】
本明細書で用いる「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、単環若しくは多環の複素環（通常、３〜１４員環）を意味し、飽和環若しくは不飽和非芳香環である。３員複素環は３個までのヘテロ原子を含むことができ、４〜１４員複素環は、１〜約８個のヘテロ原子を含むことができる。各へテロ原子は、四級化されていてもよい窒素；酸素；並びに、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。代表的な複素環の例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基（ハロゲン原子、アルキルラジカル、又はアリールラジカルを含むが、これらに限定されない）で任意に置換されていてもよい。本定義で意図するのは、そのような置換複素環基のうち安定な異性体のみである。ヘテロシクリル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００４２】
本明細書で用いる「芳香族複素環」又は「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の環員及び１個以上のヘテロ原子の環員（例えば、酸素、硫黄、若しくは窒素など）を含む、単環若しくは多環のヘテロ芳香環（又は、そのラジカル）を意味する。通常、ヘテロ芳香環は、５〜約１４個の環員を有し、そのうちの少なくとも１個の環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子である。別の実施形態において、ヘテロ芳香環は、５又は６員環であり、１〜約４個のヘテロ原子を含むことができる。別の実施形態において、ヘテロ芳香環系は、７〜１４個の環員を有し、１〜約７個のヘテロ原子を含むことができる。代表的なヘテロアリールの例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キニザオリニル（ｑｕｎｉｚａｏｌｉｎｙｌ）、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、又はベンゾ（ｂ）チエニル、などが挙げられる。これらのヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４３】
ヘテロアラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分と結合しているヘテロアリール基のことである。ヘテロアラルキル基は、置換されていても、未置換であってもよい。
【００４４】
本明細書で用いる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、１個以上の‐Ｈがハロ基で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、などが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いる「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の−Ｈがハロ基で置き換えられるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いる「連続して直鎖状に連結した状態」という用語は、原子の途切れのない直鎖状のアレイ又は列を形成するように互いに連結することを意味する。例えば、所定の数の連続して直鎖状に連結した状態の原子を有する本明細書で述べる化合物のリンカーは、途切れのない鎖を形成するように互いに連結した少なくともその数の原子を有するが、そのように連結していない追加の原子（例：環系に含まれる分岐鎖又は原子）を含んでもよい。
【００４８】
本明細書で用いる「リンカー」とは、式（Ｉ）に示すように、本発明の化合物のＡ環部分を化合物のＹ基に共有結合で連結する、１〜３個の原子が連続して直鎖状に連結した状態のジラジカルを意味する（即ち、上記で定義したように、任意の側鎖及び分枝鎖に存在する原子を除く）。連続して直鎖状に連結した状態のリンカーの原子は、飽和若しくは不飽和の共有結合によって結合することができる。リンカーとしては、限定的ではないが、アルキリデン、アルケニリデン、アルキニリデン、及びシクロアルキリデン（低級アルキリデン、シクロアルキリデン、アルキルシクロアルキリデン、及びアルキル置換アルキリデンなど）リンカーが挙げられ、１個以上（例：１〜３の間、（例：１又は２））の炭素原子をＯ、Ｓ、又はＮで任意に置き換えてもよく、２個以上（例：２〜３（例：２又は３））の隣接原子は任意に互いに結合し、リンカー内に炭素環又は複素環部分（単環、多環、及び／又は縮合環であってもよく、飽和、不飽和、又は芳香族であってもよい）を形成してもよい。本発明の化合物に有用な特定のリンカーの例としては、（限定的ではないが）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、及びアルキル置換アルキルシクロアルキルのジラジカルが挙げられる（これらのリンカーのいずれかの１個以上の炭素原子をＯ、Ｓ、又はＮで任意に置き換えてもよい）。
【００４９】
「生物学的等価体」及び「生物学的等価体性置換」という用語は、本技術分野で一般的に認識される意味と同じである。生物学的等価体は、外殻電子層が実質的に同一であるとみなされる、原子、イオン、又は分子である。生物学的等価体という用語は、通常、分子全体とは対照的に、分子全体の一部の意味で用いられる。生物学的等価体性置換は、最初の生物学的等価体の生物活性を維持するか、若しくはわずかに変化させることを期待して、１個の生物学的等価体を用いて別の生物学的等価体に置き換えることを含む。この場合の生物学的等価体は、従って、類似の大きさ、形状、及び電子密度を有する原子、又は原子団である。エステル、アミド、又はカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合受容部位を２個有する化合物である。一実施形態において、エステル、アミド、又はカルボン酸の生物学的等価体は、任意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、又は任意に置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの、５員環の単環式へテロアリール環である。
【００５０】
本明細書で用いる、「対象」、「患者」、及び「動物」という用語は、交換可能に用いられ、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象、患者、又は動物は、ヒトである。
【００５１】
本明細書で用いる「低級」という用語は、炭素原子を４個まで有する基のことである。例えば、「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルのことであり、「低級アルケニル」、又は「低級アルキニル」とは、それぞれ、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルラジカル、又はアルキニルラジカルである。低級アルコキシ又は低級アルキルスルファニルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルスルファニルである。通常は、低級の置換基が好ましい。
【００５２】
アルキル置換基など、特定の置換基が、所与の構造又は部分に複数存在する場合、置換基の種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は各場合で独立しており、その構造又は部分におけるその置換基の他の存在と同じであっても、異なっていてもよい。さらに、特定の実施形態及び本発明の例示化合物における個々の置換基は、そのような個々の置換基が好ましいと明確に述べられていなくても、或いは他の置換基と組み合わせて明確に示されていなくても、本発明の化合物における他のそのような置換基と組み合わせることが好ましい。
【００５３】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で示され、化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の同定に対しては、化学構造が優先する。
【００５４】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキル基の適切な置換基としては、本発明の安定な化合物を形成するものであればいかなる置換基も含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールアルキルの置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ハロ、−ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１４が挙げられ、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；又はＲ１３及びＲ１４は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；及びＲ１５及びＲ１６はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。
【００５５】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びに、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基の飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ１５で置換されていてもよい。
【００５６】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基は、窒素原子を含む場合は、置換されていても、未置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってもよい。
【００５７】
本発明により想定される置換基及び変数の選択と組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で用いる「安定」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳細に述べる目的（例：対象への治療的、又は予防的投与）に対して有用であるよう十分な時間にわたり化合物の完全性を維持する化合物のことである。通常、そのような化合物は、過剰な湿気が存在しない場合、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。そのような選択と組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００５８】
特に断りのない限り、反応性官能基（カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分などであるが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、一ヶ所又は複数ヶ所の反応性部位が１個以上の保護基によってブロックされた化合物である。カルボキシ部分に対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、などが挙げられる。アミノ及びアミド基に対する適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、ベンジルなどが挙げられる。他の適切な保護基は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが挙げられ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００５９】
本明細書で用いる「本発明の化合物（単数又は複数）」という用語、及びこれに類似の用語は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグのことであり、その保護された誘導体も含む。
【００６０】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、又はそうでなければ生物的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ）で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物的条件下でのそのような反応時にのみ活性となってもよいが、反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明で意図するプロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を有する、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物の類似体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、若しくは−ＯＮＯ２部分を有する、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８，９４９−９８２（ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載の公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００６１】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート類似体」という用語は：１）化合物の生物活性を破壊することなく、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始など、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質をその化合物に付与するものであるか；又は、２）それ自体は生物的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換されるものであるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェート類似体を各々意味する。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物の１つの酸性及び塩基性基から形成される塩のことである。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））といった塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語は、さらに、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物と、薬学的に許容される無機塩基若しくは有機塩基とから調製される塩のことでもある。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、及び無置換若しくはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、又はトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びに、アルギニン、リシン、などのアミノ酸、が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語は、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物と、薬学的に許容される無機酸若しくは有機酸とから調製される塩のことでもある。適切な酸としては、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で用いる「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子と、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物の１個以上の分子との会合によって形成される溶媒和物のことである。溶媒和物という用語には水和物（例：半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、など）が含まれる。
【００６４】
本明細書で用いる「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例：溶媒、若しくは水）がその内部に取り込まれている空間（例：チャネル）を有する結晶格子形態である本発明の化合物若しくはその塩を意味する。
【００６５】
本明細書で用いる「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の上昇を特徴とする肺の疾患、障害、又は状態を意味する。
【００６６】
「免疫抑制」とは、免疫機能の低下をもたらす免疫システムのいずれかの構成要素の機能障害のことである。この機能障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価を含む従来の手段によって測定することができる。一つの具体的な方法としては、抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体反応アッセイ（通常、プラークアッセイと称する）がある。この方法、及び他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．（１９９２）．”Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．”Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に記載されている。別の特に有用なアッセイは、Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．”Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．”Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６７】
本発明の化合物は、免疫疾患を有する対象の治療に使用することができる。本明細書で用いる「免疫疾患」及びこれに類似の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫システムによって引き起こされる疾患、障害、又は状態を意味する。免疫疾患は、免疫要素を有する疾患、障害、又は状態、及び、実質的に若しくは完全に免疫システムの媒介による疾患、障害、又は状態を含む。自己免疫疾患は、動物の免疫システムが誤って自己を攻撃し、それによって動物自身の体内の細胞、組織、及び／又は器官が標的となるものである。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では神経系に対して向けられ、クローン病では腸に向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫疾患では、同じ疾患でも影響を受ける組織及び器官は個体によって異なる場合がある。狼瘡を有する人で、皮膚及び関節に影響を受ける人もいれば、皮膚、腎臓、及び肺に影響を受ける人もいる。最終的には、免疫システムによる特定の組織への損傷は、膵臓のインスリン産生細胞の破壊を伴う１型糖尿病のように、恒久的なものとなり得る。本発明の化合物及び方法を用いて改善することができる具体的な自己免疫疾患としては、神経系の自己免疫疾患（例：多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの自己免疫性神経病、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫疾患（例：自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫疾患（例：側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例：乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例：１型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、並びに副腎の自己免疫疾患）；並びに複数の器官の自己免疫疾患（結合組織、及び筋骨格系疾患を含む）（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、移植片対宿主病及びアレルギー性疾患など、免疫システムの媒介による他の疾患も、本明細書における免疫疾患の定義に含まれる。数多くの免疫疾患が炎症によって引き起こされるため、免疫疾患とみなされる疾患と炎症性疾患とみなされる疾患のいくつかは重複している。本発明の目的のために、このような重複疾患のある場合は、免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとみなす場合がある。本明細書における「免疫疾患の治療」とは、免疫疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、自己免疫疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００６８】
本明細書で用いる「アレルギー性疾患」という用語は、通常は無害である物質に対してのアレルギー性反応を伴う疾患、状態、又は障害を意味する。このような物質は、環境中に存在する場合もあり（室内空気汚染物質、及び空気アレルゲンなど）、又は、非環境物質でもあり得る（皮膚アレルギー又は食物アレルギーなどを引き起こす物質）。アレルゲンが体内へ侵入する経路は数多くあり、吸入、経口摂取、皮膚との接触、又は注入（虫刺を含む）が含まれる。多くのアレルギー性疾患が、アレルギー性抗体ＩｇＥを産生しやすい体質であるアトピーと関連している。ＩｇＥは体内のどこにでもあるマスト細胞を感作することができるため、アトピー体質の個体は２種類以上の器官で疾患を発症することが多い。本発明の目的のために、アレルギー性疾患は、感作アレルゲンへの再曝露によって発生するいかなる過敏症も含み、これは引き続いて炎症メディエーターの放出の原因となる。アレルギー性疾患としては、アレルギー性鼻炎（例：枯草熱）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性若しくは再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、並びに食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の化合物を用いて、炎症性疾患を有する対象の予防又は治療を行うことができる。本明細書で用いる「炎症性疾患」とは、体内組織の炎症若しくは炎症要素を有することを特徴とする疾患、障害、又は状態を意味する。これらには、局所的な炎症反応、及び全身性炎症が含まれる。そのような炎症性疾患の例としては、植皮拒絶反応を含む移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎、及び歯根膜炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡、及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々の他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって引き起こされるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌化学療法に用いられる化学療法薬剤によって誘発され得る。本明細書における「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、炎症性疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００７０】
「有効量」とは、対象へ投与した際に有益な結果が達成される化合物の量のことであり、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで所望の活性を有する化合物の量のことである。炎症性疾患及び自己免疫疾患の場合、有益な臨床的結果とは、疾患若しくは障害に付随する症状の程度又は重症度の低減、及び／又は、治療を行なわない場合と比較して、対象の生存期間の延長及び生活の質の向上が含まれる。対象へ投与する化合物の正確な量は、疾患若しくは状態の種類並びに重症度、及び全般的な健康状態、性別、年齢、体重、及び薬物への許容度などの対象の特性に依る。また、炎症性疾患、若しくは自己免疫疾患の程度、重症度、及び種類、又は、求める免疫抑制の程度にも依ることになる。当業者であれば、これらの及び他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。開示化合物の有効量としては、通常、１日あたり約１ｍｇ／ｍ２〜約１０グラム／ｍ２の範囲であり、好ましくは、１０ｍｇ／ｍ２〜約１グラム／ｍ２の範囲である。
【００７１】
本発明の化合物は、１箇所以上のキラル中心、及び／又は二重結合を有することができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によると、本発明の化合物を含む、本明細書で示される化学構造は、対応する化合物のエナンチオマー及び立体異性体のすべてを包含し、すなわち、純粋な立体異性体（例：純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、又は純粋なジアステレオマー）、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物の両方の形態を包含する。場合によっては、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体が、他に比べて優れた活性又は改善された毒性若しくは動力学的特性を有することがある。その場合は、本発明の化合物のそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００７２】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ−２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、及び／又は、ＩＬ−２を産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内（例：Ｔリンパ球）でのＩＬ−２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、又はＩＮＦ−γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、及び／又は、これらのサイトカインを産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する。
【００７３】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に」含む組成物とは、組成物が、約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、さらにより好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の化合物を含有することを意味する。
【００７４】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００７５】
本明細書で用いる「実質的に完了した」反応物とは、反応物が、所望の生成物を約８０重量％超含有することを意味し、より好ましくは所望の生成物を約９０重量％超含有すること、さらにより好ましくは所望の生成物を約９５重量％超含有すること、最も好ましくは所望の生成物を約９７重量％超含有することを意味する。
【００７６】
本明細書で用いる、ラセミ混合物とは、分子内のすべてのキラル中心に対して、１つのエナンチオマーが約５０％であり、それに対応するエナンチオマーも約５０％であることを意味する。本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物の、純粋エナンチオマー、エナンチオマー濃縮混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー濃縮混合物、及びラセミ混合物のすべてを包含する。
【００７７】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、公知の方法によって構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、公知の不斉合成法により、純粋なジアステレオマー又はエナンチオマーである中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００７８】
患者、例えば、獣医学的用途若しくは家畜の改良に非ヒト動物に、又は、臨床的用途にヒトに投与される場合、本発明の化合物は、通常、単離された形態として、或いは医薬組成物中の単離された形態として投与される。本明細書で用いる「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物若しくは細胞などの自然源、好ましくはバクテリア培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。従来の技術によって、本発明の化合物は精製されることが好ましい。本明細書で用いる「精製された」とは、単離された際に、単離物が、単離物の重量に対して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一の化合物を含有することを意味する。
【００７９】
安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみを意図している。そのような選択及び組み合わせは、当業者にとっては明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００８０】
以下に示す詳細な説明及び例示の実施例を参照することで、本発明をさらに十分に理解することができ、これらは本発明の限定されない実施形態を例示することを意図したものである。
【００８１】
（特定の実施形態）
本発明は、免疫抑制に対して特に有用な、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【００８２】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0005538894.tif 000008
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｘ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、Ｘ２、及びｎは、上記のように定義され；
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｎ−［４−（１−オキサゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−ベンズアミド塩酸塩；
Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド二塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−チアゾール−２−イル−４−ホルミル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［４−（１−オキサゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−ベンズアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−アミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（４，５−ジメチル−オキサゾール−２−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド；又は
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−チアゾール−２−イル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド塩酸塩ではない。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
【化８】
0005538894.tif 000009
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｘ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、上記のように定義され；
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
0005538894.tif 000010
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、及びｎは、上記のように定義され；
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１０】
0005538894.tif 000011
式中、Ｌ、Ｙ、Ｚ１、Ｒａ、及びＲｂは、上記のように定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
0005538894.tif 000012
式中、Ｌ、Ｘ１、Ｚ１、Ｒａ、及びＲｂは、上記のように定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩ）の化合物：
【化１２】
0005538894.tif 000013
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｘ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、Ｒｃ、及びｎは、上記のように定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１３】
0005538894.tif 000014
式中、Ａ、Ｌ、Ｙ、Ｘ、Ｗ１、Ｗ２、Ｚ、Ｒｃ、及びｎは、上記のように定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１４】
0005538894.tif 000015
式中、Ｌ、Ｘ１、Ｚ１、及びＲｃは、上記のように定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、式（ＩＸ）の化合物：
【化１５】
0005538894.tif 000016
式中、Ｌ、Ｘ１、Ｚ１、及びＲｃは、上記のように定義され；又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
【００９２】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ９）−、又は−Ｃ（ＮＲ９）ＮＲ−であり；Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；Ｒ９はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４Ｒ１５であり；Ｒ１３はそれぞれ独立して、−Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；又はＲ１４及びＲ１５は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
【００９３】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。別の態様において、Ｒは−Ｈである。別の態様において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。一態様において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００９４】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｌは−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣＨ２ＮＲ−、−ＮＲＮ＝ＣＲ１６−、−Ｃ（ＮＲ）−、又は−ＣＲ１６＝ＮＮＲ−であり；Ｒはそれぞれ独立して、−Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３であり；Ｒ１６はそれぞれ、−Ｈ又はアルキルであり；Ｒ１３はそれぞれ独立して、−Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。
【００９５】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｒは−Ｈであり；Ｒ１６は−Ｈである。別の態様において、Ｌは−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−、又は−ＮＨＮ＝ＣＨ−である。
【００９６】
一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）によって表される化合物では、Ｒａ及びＲｂは両方とも−Ｈである。
【００９７】
一実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、又は（Ｖ）によって表される化合物では、Ｒａ又はＲｂの１つは低級アルキルである。
【００９８】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
【００９９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである。
【０１００】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである。一態様において、Ｙは未置換である。別の態様において、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、又は置換基を有していてもよいピリジニルである。別の態様において、Ｙは置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである。別の態様において、Ｙは１〜２個の置換基で置換される。別の態様において、Ｙは１〜２個の置換基で置換され、１〜２個の置換基はそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである。さらなる態様において、Ｙはジフルオロフェニル。別の態様において、Ｙは置換基を有していてもよいチアジアゾリルである。別の態様において、Ｙは置換基を有していてもよいチオフェニルである。別の態様において、Ｙは置換基を有していてもよいピリダジニルである。別の態様において、Ｙは１個のメチル基で置換される。
【０１０１】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルである。一態様において、Ｙは未置換である。一態様において、Ｙはアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルで置換される。一態様において、Ｙはアミノ、ジメチルアミノ、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、メトキシ、又はメチルスルファニルで置換される。一態様において、Ｙはハロで置換される。
【０１０２】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいシクロアルキルである。
【０１０３】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいアルケニル又は置換基を有していてもよいシクロアルケニルである。
【０１０４】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいヘテロシクリルである。
【０１０５】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。一態様において、Ｙは置換基を有していてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１０６】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｙは−ＣＨ＝ＣＲ５Ｒ５である。一態様において、各Ｒ５は独立して、−Ｈ又は低級アルキルである。
【０１０７】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、環Ａは、
【化１６】
0005538894.tif 000017
である。
【０１０８】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｚはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５である。一態様において、Ｚは置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。別の態様において、ＺはＣＨ３又はＣ（Ｏ）Ｈである。
【０１０９】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、Ｚはそれぞれ独立して、イソプロペニル、アルカノイル（例：アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等）、又はアルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル、メトキシカルボニル等）である。
【０１１０】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、ｎは１である。
【０１１１】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）によって表される化合物では、ｎは２である。
【０１１２】
一実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物では、Ｘは−Ｏ−である。
【０１１３】
一実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物では、Ｘは−Ｓ−である。
【０１１４】
一実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物では、Ｘは−ＮＲｃ−である。
【０１１５】
一実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物では、各Ｘ２は−Ｎ−である。
【０１１６】
一実施形態において、式（Ｉ）によって表される化合物では、Ｘ２の１つは−Ｎ−である。
【０１１７】
一実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｚ１はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５である。一態様において、Ｚ１は置換基を有していてもよい低級アルキル、−ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５である。別の態様において、Ｚ１はＣＨ３又はＣ（Ｏ）Ｈである。
【０１１８】
一実施形態において、式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｚ１はそれぞれ独立して、イソプロペニル、アルカノイル（例：アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル等）、又はアルコキシカルボニル（例：エトキシカルボニル、メトキシカルボニル等）である。
【０１１９】
一実施形態において、式（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、環Ｂは
【化１７】
0005538894.tif 000018
であり、
式中、Ｒ１７は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５である。一態様において、Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロ、又は−ＯＲ５である。別の態様において、Ｒ１７は−ＣＨ３又は−Ｆである。
【０１２０】
一実施形態において、式（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、環Ｂは
【化１８】
0005538894.tif 000019
であり、
式中、Ｒ１７は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５である。一態様において、Ｒ１７は置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロ、又は−ＯＲ５である。別の態様において、Ｒ１７は−ＣＨ３又は−Ｆである。
【０１２１】
一実施形態において、式（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、環Ｂは
【化１９】
0005538894.tif 000020
であり、
式中、各Ｒ１７は独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１２２】
一実施形態において、式（Ｖ）、（ＸＩＩＩ）、又は（ＩＸ）によって表される化合物では、環Ｂは
【化２０】
0005538894.tif 000021
であり、
式中、各Ｒ１７は独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５である。
【０１２３】
一態様において、各Ｒ１７は独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル、ハロ、又は−ＯＲ５である。別の態様において、各Ｒ１７は−Ｆである。
【０１２４】
一実施形態において、式（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）によって表される化合物では、Ｒｃは−Ｈ又はメチルである。一態様において、Ｒｃはメチルである。
【０１２５】
一実施形態において、化合物は：
Ｎ−（４−（４−ホルミル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アニリン；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩；
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２，６−ジクロロＮ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
２−フルオロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ブタンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド；
Ｎ−（２’−クロロ−５’−（チアゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル）−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロ−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロ−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（オキサゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド塩酸塩；
２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩；又は
２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩からなる群から選択され；
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグである。
【０１２６】
一実施形態において、本発明の化合物は、米国特許出願第１１／６９９，００２号に開示されている化合物ではない。
【０１２７】
本明細書で開示される特徴、具体的な実施形態、及び特定の置換基はすべて、いかなる組み合わせも可能である。本明細書で開示する特徴、実施形態、又は置換基は各々、同じ、同等の、若しくは類似の目的を達成する別の選択肢としての特徴、実施形態、又は置換基に置き換えることができる。化学物質の場合、本明細書で開示する化学式の変数に対する具体的な数値（例：本明細書で開示する例示化合物中で示される値）は、安定な構造をもたらすいかなる組み合わせも可能である。さらに、１つの種類の化学構造の置換基に対する具体的な値は（好ましいか否かを問わず）、同一の又は異なる種類の化学構造の他の置換基に対する値と（好ましいか否かを問わず）、組み合わせることができる。従って、明確に断りのない限り、開示される特徴、実施形態、又は置換基の各々は、同等の若しくは類似の一般的な一連の特徴、実施形態、又は置換基の一例に過ぎない。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを有効成分として含み、かつ、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。この組成物は、免疫抑制に有用であり、又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、治療若しくは予防を必要とする患者に免疫抑制を施す方法、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、治療若しくは予防を必要とする患者に免疫抑制を施す方法、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応しての活性化）の阻害、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害に特に有用である。免疫細胞活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖、などが挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物は、哺乳類（例：ヒト）における免疫細胞の活性化、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する。
【０１３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるサイトカイン産生を阻害する。
【０１３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなど、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害することにより、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）へのカルシウムイオンの流入を阻害することができる。一般的に、細胞が化合物と接触した際のＩＣＲＡＣ電流の低下が、化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害したという１つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流の測定は、例えば、以下に示す実施例でさらに詳細に説明するパッチクランプ技術を用いて測定することができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるイオンチャネルの調節を行なう。
【０１３４】
（本発明の例示化合物）
本発明の例示化合物を下記の表１−１〜１−８に示す。
【０１３５】
表１−１〜１−８
【表１−１】
0005538894.tif 000022
【表１−２】
0005538894.tif 000023
【表１−３】
0005538894.tif 000024
【表１−４】
0005538894.tif 000025
【表１−５】
0005538894.tif 000026
【表１−６】
0005538894.tif 000027
【表１−７】
0005538894.tif 000028
【表１−８】
0005538894.tif 000029
【０１３６】
（作用機序）
抗原に反応することによるＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動による。Ｔリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、保存作動させたＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通じたカルシウムイオン流入に関与している。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害は、ＩＣＲＡＣ電流の阻害を測定することで測定することができる。Ｔ細胞中でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化にとって重要ないくつかの転写因子（例：ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ、及びＮＦκＢ）の活性化と関係している（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５−９２９、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
【０１３７】
（治療及び予防の方法）
本発明によると、有効量の、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与する。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
【０１３８】
対象中の、特定の炎症状態、免疫疾患、又はアレルギー性疾患の反応性は、直接測定することができ（例：本発明の化合物の投与後の炎症性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、など）の血中レベルの測定）、又は疾患の原因及び進行に対する認識に基づいて推定することもできる。式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ヒトへの使用の前に、所望の治療的若しくは予防的作用に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイを行なうことができる。例えば、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の既知の動物モデルを使用して、本発明の化合物の安全性及び有効性を実証することができる。
【０１３９】
（医薬組成物及び剤形）
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種類以上の有効成分を相対量含有し、所与の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、１種類以上の追加の活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
【０１４０】
本発明の単位剤形は、経口投与、粘膜投与（例：経鼻、舌下、腟内、頬側、若しくは直腸内）、非経口投与（例：皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与によって患者に投与するのに適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；口中錠；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト剤；粉末；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例：鼻腔スプレー剤若しくは吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例：水性若しくは非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状の剤形；患者への非経口投与に適した液状の剤形；並びに、患者への非経口投与に適した液状の剤形へ戻すことができる滅菌固体（例：結晶若しくは非結晶固体）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて様々である。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症の治療に用いられる経口投与の剤形に比べて、有効成分の含有量を少なくすることができる。本発明のこの側面は、当業者であれば容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１４２】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種類以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者には公知であり、適切な賦形剤の限定されない例を本明細書で示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に含有させるのに適しているかどうかは、本技術分野で公知の種々の要因に依存しており、その要因には、剤形を患者へ投与する方法などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形への使用には適さない賦形剤を含有することができる。
【０１４３】
特定の賦形剤が適するかどうかは、剤形中の特定の有効成分に依る場合もある。例えば、ある有効成分の分解は、ラクトースなどのある賦形剤、又は水との接触によって促進される場合がある。１級又は２級アミン（例：Ｎ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は、特にそのような促進された分解の影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトースを、存在していたとしても、ほとんど含有していない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で用いる「ラクトースを含有しない」という用語は、ラクトースの存在量が、存在していたとしても、有効成分の分解速度を著しく高めるのに十分な量ではないことを意味する。本発明の、ラクトースを含有しない組成物は、本技術分野で公知であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）、に挙げられている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含有しない組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬理学的に適合性があり薬学的に許容される量含む。好ましいラクトースを含有しない剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４４】
さらに、本発明は、水が、ある化合物の分解を促進する場合があることから、有効成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形を包含する。例えば、水の添加（例：５％）は、有効期間又は長期間にわたる製剤の安定性などの特性を調べるための長期保存のシミュレーション法として、医薬分野では広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０を参照されたい。実際には、水と熱が、ある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中に、水分及び／又は湿気に遭遇することがよくあるので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１４５】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分量の成分、及び低水分又は低湿度の条件を用いて作製することができる。ラクトース、及び１級若しくは２級アミンを含む少なくとも１種類の有効成分を含有する医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の最中に、水分及び／又は湿気への著しい接触が予見される場合は、無水であることが好ましい。
【０１４６】
無水の医薬組成物は、その無水性が維持される方法で作製し保存するべきである。従って、無水組成物は、適切な製剤キット中に含めることができるように、水への接触を防ぐことが知られている材料を用いて包装することが好ましい。適切な包装材の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位剤形容器（例：バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４７】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種類以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と称するそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、患者への投与経路などの要因に応じて異なる場合があるが、これに限定されない。しかし、本発明の典型的な剤形は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量を含有する。式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの典型的な一日の全投与量は、一日あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲とすることができ、好ましくは一日あたり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、より好ましくは一日あたり約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。任意の患者に対する適切な投与量及び剤形を決定することは、本技術分野の範囲内である。
【０１４９】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例：咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例：矯味剤入りシロップ）などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１５０】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従い、有効成分（単数又は複数）を少なくとも１種類の賦形剤との混合物として組み合わせることによって作製される。賦形剤は、投与に所望される製剤の形状に応じて、広範囲にわたる種々の形状を取ることができる。例えば、経口液体剤形又はエアロゾル剤形に用いるのに適した賦形剤としては、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味料、保存料、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形の経口剤形（例：粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形の代表であり、この場合固体賦形剤が用いられる。所望する場合、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学的ないずれの方法を用いても作製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ均質に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形状へ成形することによって作製される。
【０１５２】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤が混合されていてもよい粉末状若しくは顆粒状などの自由流動形状の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状配合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【０１５３】
本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適した結合剤としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例：番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
微結晶セルロースの適切な形としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ、より入手可能）として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的な結合剤としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが挙げられる。
【０１５５】
本明細書で開示する医薬組成物及び剤形に使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒状、又は粉末状）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、医薬組成物若しくは剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１５６】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する場合もあるが、一方、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。従って、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量でも過少量でもない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口剤形を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセント、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１５７】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用可能な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例：落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ、の製造による）、合成シリカの凝集エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸ、より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１５９】
（放出制御剤形）
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、１種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
【０１６０】
すべての放出制御医薬物は、放出制御ではない対応物によって達成されるものと比べて薬物療法を優れたものに改善するという共通の目的を有している。理想的には、医学治療において最適に設計された放出制御製剤を使用するということは、最小限の薬物を使用して、最短時間で状態を治療又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の長所としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を用いることによって、作用の発現時間、又は、例えば薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与え、従って、副作用（例：悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１６１】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を速やかに発生させる量の薬物（有効成分）をまず放出し、そして、徐々に、かつ継続的に、長時間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬物を放出するように設計されている。体内の薬物をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬物の量を補充する割合でその薬物が剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これらに限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件若しくは化合物を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１６２】
発明の特定の長期放出製剤は、治療若しくは予防有効量の、式（Ｉ）から（ＩＸ）の化合物、若しくは表１−１〜１−８の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含有し、微結晶セルロース、及び、任意に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む球状体である。そのような長期放出製剤は、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２７４，１７１号、に従って作製することができる。
【０１６３】
本発明の特定の放出制御製剤は、約６重量％〜約４０重量％の式（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれか一つ、若しくは表１−１〜１−８の化合物、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶セルロース、ＮＦ、及び、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、を含有し、この場合、球状体はエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成物によってコーティングされる。
【０１６４】
（非経口剤形）
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対する患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬学的に許容される賦形剤中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用可能である適切な媒体は、当業者に公知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性媒体；これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体；並びに、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性賦形剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書に開示される１種類以上の有効成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。
【０１６７】
（経皮、局所、及び粘膜剤形）
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバ型」又は「マトリクス型」のパッチが挙げられる。
【０１６８】
本発明に包含されている経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するため使用できる適切な賦形剤（例：担体及び希釈剤）、並びに他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、任意の医薬組成物又は剤形が投与される特定の組織に応じたものとなる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲル、又は軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらは無毒性であって、薬学的に許容されるものである。所望の場合、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加成分の例は、本技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１６９】
治療を受ける具体的な組織に応じて、本発明の有効成分による治療の前に、これと組み合わせて、又はこれに引き続いて、追加の成分を使用することができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を促進することができる。適切な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、テトラヒドロフリルアルコールなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセタミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｇｒａｄｅ）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
医薬組成物若しくは剤形のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは剤形が投与される組織のｐＨを調整して、１種類以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、又は浸透圧を調整することによって送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することによって、１種類以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を改善することもできる。ここで、ステアリン酸塩は、製剤に対する脂質性の賦形剤として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに送達促進剤若しくは浸透促進剤として作用することができる。有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１７１】
（併用療法）
免疫抑制、又は炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されているその患者に対して、さらに有効量の１種類以上の他の活性薬剤を投与することをさらに含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤（単数又は複数）は共に、従来の方法によって対象（例：ヒト、男性又は女性）に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である。
【０１７２】
別の治療薬を対象に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合、その有効量よりも少ない。この方法により、いずれかの薬剤の多量投与による好ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の考え得る利点（投与計画の改善及び／又は薬物費用の削減を含むが、これらに限定されない）は当業者にとって明らかであろう。
【０１７３】
自己免疫、及び炎症状態に関連する一実施形態において、他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤とすることができる。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸；ナブメトンを含むアルカノン、並びに薬学的に許容されるこれらの塩及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤに関するより詳細な説明は、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ．１９９６）、及び、Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１７４】
特にアレルギー性疾患に関しては、他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤に関するより詳細な説明は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７，１０ｔｈ  ｅｄ．を参照されたい。
【０１７５】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾン又はソルメドロールなど）、Ｔ細胞遮断薬（シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミドなど）、葉酸拮抗薬（アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、及びクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、並びに抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２、及び免疫毒素に対する抗体）が挙げられる。
【０１７６】
当業者であれば、前記及び他の有用な併用療法を理解し、正しく認識するであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる効力特性、有害な副作用を最小限にするために個々の有効成分の各々の使用量を削減できること、相乗的な効力の向上、投与若しくは使用における利便性の向上、及び／又は化合物の調製若しくは製剤化の全体的な費用の削減、が挙げられる。
【０１７７】
（他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及び他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【０１７８】
本発明は、本発明の化合物の調製について詳細に説明する以下の実施例を参照することで、さらに明確になる。材料及び方法の両方に関して、本発明の目的及び関心から逸脱することなく様々に変更できることは、当業者にとって明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであって、ここに記載し請求する本特許を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者が実施する範囲内である、現在公知の又は今後開発されるいかなる同等物との置換も含む本発明の変形、及び製剤の変更又は実験計画の僅かな変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内に入るものと考えられる。
【０１７９】
（実施例）
（実験の理論的根拠）
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ−２の産生、並びに炎症、及び免疫反応に関与する他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
【０１８０】
（材料及び一般的方法）
以下で使用した試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）などの市販業者から入手可能である。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより記録した。重要なピークを、以下の順で列挙した：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重性（ｓ：単一線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；ｍ：多重線；ｂｒ  ｓ：ブロード単一線）、ヘルツ（Ｈｚ）を単位とする結合定数（単数又は複数）、及びプロトン数。
【０１８１】
パッチクランプ試験は、密封した全細胞構成において、２１〜２５℃で行った。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能での電流記録が得られた。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。全細胞構成の確立後すぐに、５０〜２００ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正した。膜電流の低分解能における一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶでの電流振幅を抽出することにより評価した。
【０１８２】
本発明の化合物は、２００４年７月２２日出願の米国特許出願第１０／８９７，６８１号、及び２００６年１月６日出願の米国特許出願第１１／３２６，８７２号と同様にして調製することもできる。これらの出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０１８３】
実施例１：本発明の代表的な例示化合物の合成
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩：
方法１：
【化２１】
0005538894.tif 000030
方法２：
【化２２】
0005538894.tif 000031
【０１８４】
ブロモピコリンのカップリング：
【化２３】
0005538894.tif 000032
ＴＨＦ  １０ｍｌ中のボロン酸エステル（１ｇ、１当量）、ブロモピコリン（１当量）、及び炭酸セシウム（１．５当量）の溶液をマイクロ波バイアルで作った。パラジウムを２滴の水とともに加え、その後、密閉した。バイアルを１７０℃に１時間加熱した。水を酢酸エチルとともに加えた。抽出後、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムを酢酸エチル／ヘキサンで行った。乾燥後、オフホワイト色固体として、所望の生成物を７８％収率で回収した。
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチルピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ）３０７．１；実測値：３０８．０（Ｍ＋１）。
【０１８５】
ピリジニウム塩生成：
ピリジン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（１．５ｍｌ）に溶解させた。臭化ベンジル（３当量）を加え、溶液を室温で２４時間攪拌した。固体を濾過し、冷却ジクロロメタンで洗浄し、純ピリジニウム塩を得た。この固体を乾燥させ、次の工程を続けた。
１−ベンジル−３−（４−（３−フルオロイソニコチンアミド）フェニル）−４−メチルピリジニウムブロミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ）３９８．２；実測値：３９８．５（Ｍ＋）。
【０１８６】
ピリジニウム塩の還元：
ピリジニウム塩（粗）をメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、３当量）を加えた。この溶液を３５℃に５時間温め、その後、室温に冷却した。メタノールを除去し、水と塩化メチレンを加え、抽出した。カラムクロマトグラフィー後、テトラヒドロピリジンを１５０ｍｇ（７０％収率）生成した。
Ｎ−（４−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ブロードｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝３．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．２０〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．２４〜２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ）４０１．２；実測値：４０２．２（Ｍ＋１）。
【０１８７】
シアノトランスファー
【化２４】
0005538894.tif 000033
ベンザミン（４７７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍｌ）に室温で溶解させた。臭化シアン（２．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。この塩化メチレン溶液をカラムヘッドに直接加え、精製した。純化合物が得られると、それをＥｔＯＨ（２Ｍアンモニア）に溶解させ、硫化水素をバブリングさせて３０分間反応させた。その後、バブリングを止め、容器に蓋をし、さらに３時間攪拌した。反応が完了すると、最初にバブリング空気を通し、次に高真空により溶媒を除去した。酢酸エチルを加え、反応物を練和した。濾過により生成物を回収した。
Ｎ−（４−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ブロードｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．３４〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ４Ｏ）４６６．１；実測値：４６７．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
Ｎ−（４−（１−カルバモチオイル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−３−フルオロイソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  ８．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、４．３５〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３０〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ４ＯＳ）３７０．１；実測値：３７１．４（Ｍ＋１）。
【０１８９】
テトラヒドロピリジン脱保護の一般的手順
【化２５】
0005538894.tif 000034
１０％炭素担持パラジウム（１０ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）をカルバミド酸ベンジル（１０９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍｌ）に加えた。水素バルーンをフラスコの頂部に加え、１時間十分に攪拌した。濾過後、完全に純粋な遊離アミンを回収した（７３ｍｇ、９６％収率）。さらに精製は施さなかった。
【０１９０】
チアゾールアミン生成の一般的手順
【化２６】
0005538894.tif 000035
アミン（７２５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させ、臭化シアン（５４９ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１時間攪拌し、その後、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。白色固体として、純シアナミド（４１５ｍｇ、６８％収率）を単離した。
【０１９１】
シアナミド（５５ｍｇ、０．０１５５６ｍｍｏｌ）をエタノール／アンモニア（２ｍｌ、２Ｍ）に溶解させた。その後、硫化水素ガスを反応液を通して２０分間バブリングさせ、その時点でバブリングを止め、反応物に蓋をし、室温で５時間攪拌した。完了後、溶媒を除去し、チオ尿素をエタノールから再結晶化させて、黄色を除去した。
【０１９２】
次に、チオ尿素を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、臭化物（１４０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流させた。次いで、ｒｘｎ混合物を重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。硫酸マグネシウムで乾燥後、フラッシュクロマトグラフィーにより化合物を精製し、純チアゾール生成物３９ｍｇを生成した。化合物をエタノールに溶解させ、エーテル中の過剰ＨＣｌを加えて、塩を生成した。−４０℃で溶液から沈殿させた固体を濾過した。
【０１９３】
チアゾール環化：
チオ尿素を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解させ、ブロモアセチルアルデヒドジエチルエーテル（４７９ｕｌ、３当量）を還流させながら反応物に加えた。３時間還流後、反応物を冷却し、ＴＨＦを塩化メチレン及びＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。酸塩基処理後、純チアゾールアミンを単離した。この化合物を塩化メチレンに溶解させ、エーテル中のＨＣｌ溶液を加え、蒸発させ（ｒｏｔｏｖａｐｅｄ）、再結晶化させて、純チアゾール二塩を得た（２５４ｍｇ、ベンザミンから４９％）。
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ８．６８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４ＯＳ）３９４．１；実測値：３９５．２（Ｍ＋１）。
【０１９４】
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  １０．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８〜７．７０（ｍ、Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ブロードｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、３．８１〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４ＯＳ）４６６．１；実測値：３９６．２（Ｍ＋−２Ｃｌ）。
【０１９５】
３−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド：
【化２７】
0005538894.tif 000036
【０１９６】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩：
【化２８】
0005538894.tif 000037
【０１９７】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−ホルミル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化２９】
0005538894.tif 000038
【０１９８】
手順：トリフラート（エチル１−ベンジル−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレート）（１．０９５ｇ、２．７８４ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル（１．００ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（２１３．５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を全て固体としてマイクロ波バイアルに加えた。トルエン１３ｍｌ、水２ｍｌ、エタノール０．５ｍｌをバイアルに加えて、密閉し、１時間加熱した。ｒｘｎ混合物を水に入れ、塩化メチレンで３回抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、４５％収率で純生成物６００ｍｇを生成した。
【０１９９】
純エチル１−ベンジル−５−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートを塩化メチレンに溶解させた。臭化シアンを室温で加え、反応物を２０分間攪拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、塩化メチレンで抽出後、移動相として塩化メチレン／メタノールを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。淡黄色固体として、９２％収率（４７５ｍｇ）の所望シアナミドを単離した。
【０２００】
エチル１−シアノ−５−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートをメタノール／７Ｎアンモニア溶液（１０ｍｌ）に室温で溶解させた。二硫化水素を反応を通して３０分間バブリングさせた。蓋を締めた後、反応物をさらに６時間攪拌し、その後、溶媒を蒸発させた。チオ尿素生成物を乾燥ＴＨＦに溶解させ、２−ブロモアセチルアルデヒドジエチルエーテル（３当量）を加え、反応物を５時間還流させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーで精製後、３５％収率の純生成物２０５ｍｇを２段階で単離した。
【０２０１】
２０５ｍｇのエチル５−（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシレートをＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、水素化リチウムアルミニウム（５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、水で急冷し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。セリットを通して濾過した後、対応するアリル型アルコールを塩化メチレンに溶解させ、ここに過剰（＞３当量）のデス・マーチン試薬を室温で加えた。３０分後、反応物を急冷し、塩化メチレンで抽出した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、純アルデヒド６３ｍｇを生成した。３４％収率。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ）：４２５．１；実測値：４２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（オキサゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド：
【化３０】
0005538894.tif 000039
【０２０３】
化合物１：Ｎ−（４−（４−ホルミル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【化３１】
0005538894.tif 000040
【０２０４】
化合物２及び３：
テトラゾール合成
【化３２】
0005538894.tif 000041
【０２０５】
手順：
シアナミド（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）含有ＤＭＦ（２ｍｌ）、塩化アンモニウム（１６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に２時間加熱した。その後、溶液を室温に冷却し、ロータリエバポレータでＤＭＦを除去した。塩化メチレン、次いで、水を加え、水性処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）をした。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、塩化メチレンを除去した後、残渣をイソプロパノールに溶解させ、過剰のＴＭＳ−ジアゾメタンを加え、１２分間攪拌した。フラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物を精製した。６：１の異性体混合物を得た。全体（２９ｍｇ、６０％収率）
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（化合物２）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２３〜８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ８Ｏ）：４１２．２；実測値：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（化合物３）
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ８Ｏ）：４１２．２；実測値：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
別の手順：
【化３３】
0005538894.tif 000042
化合物２２（以下）と同じ手順を用いて作った（Ｅ）−メチル３−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルビミドチオアート（ｃａｒｂｉｍｉｄｏｔｈｉｏａｔｅ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１．５ｍｌ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、１５０℃に１時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィーを介してメチルテトラゾールを精製した。
【０２０８】
化合物４：３−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ６ＯＳ）：３９６．１；実測値：３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−３−フルオロイソニコチンアミドからチアゾールアミン生成のための一般的手順
【０２０９】
化合物５：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）アニリン
還元的アミノ化の手順
【化３４】
0005538894.tif 000043
手順：アリールアミン（３５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールに溶解させた。室温で、（２０．２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、１．５時間攪拌した。その後、１３ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを加え、１５分間攪拌し、イミンを還元した。メタノールを除去し、塩化メチレンの付いたシリカゲルに化合物を装填した。フラッシュカラム後、６３％収率で３２ｍｇの生成物を回収した。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｓ）：３９７．１；実測値：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
化合物６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．０３〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０１〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ）：４１１．２；実測値：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを用いた化合物２のテトラゾール合成と同様にして行った。
【０２１１】
化合物７：Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ４Ｓ）：４７０．１；実測値：３９９．１（Ｍ−２Ｃｌ−Ｈ）。
手順：５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンで始まる還元的アミノ化（化合物５）の手順を参照されたい。
【０２１２】
化合物８：２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ１９Ｆ４Ｎ３ＯＳ）：４６１．１；実測値：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１３】
化合物９：Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ３ＯＳ）：４４３．１；実測値：４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２−（トリフルオロメチル）安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１４】
化合物１０：２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３ＯＳ）：４４３．１；実測値：４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２，６−ジクロロ安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１５】
化合物１１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４ＯＳ）：４１２．１；実測値：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドを用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１６】
化合物１２：２−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３ＯＳ）：３９３．１；実測値：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２−フルオロベンゾイルクロリドを用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１７】
化合物１３：２−フルオロ−６−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３ＯＳ）：４０９．１；実測値：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１８】
化合物１４：Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）ニコチンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４ＯＳ）：４２２．１；実測値：４２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２−（メチルチオ）ニコチン酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２１９】
化合物１５：２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ブタンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３ＯＳ）：３７５．１；実測値：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２−クロロブタン酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２２０】
化合物１６：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３ＯＳ）：４１１．１；実測値：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び２，４−ジフルオロ安息香酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２２１】
化合物１７：Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２９Ｈ２５Ｎ３ＯＳ）：４６３．２；実測値：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ＥＤＣ及び９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸を用いたアミド生成の一般的手順を参照されたい。
【０２２２】
化合物１８：Ｎ−（２’−クロロ−５’−（チアゾール−２−イル）ビフェニル−４−イル）−２−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓ）：４２４．０；実測値：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：ボロン酸エステルの一般的なカップリング手順と、ＥＤＣ及び２−フルオロ−６−ヒドロキシ安息香酸を用いた一般的なアミド生成とを参照されたい。
【０２２３】
化合物１９：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ）：４４７．１；実測値：４１２．５（Ｍ−Ｃｌ）。
手順：２，４−ジフルオロ安息香酸の酸塩化物を用いたアミド生成、次いで、３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩に関する塩生成の一般的手順を参照されたい。
【０２２４】
化合物２０：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ５ＯＳ）：４２９．１；実測値：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：２−クロロ−Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−６−フルオロベンズアミドから始まる一般的なチアゾール生成。
【０２２５】
化合物２１：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２Ｎ７Ｏ）：４１１．２；実測値：４１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミドを用いた（化合物２）チアゾール生成を参照されたい。
【０２２６】
化合物２２：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化３５】
0005538894.tif 000044
アミンを塩化メチレンに溶解させ、イソチオシアン酸メチルの存在下で一晩攪拌した。短いカラムクロマトグラフィーにより対応するチオ尿素を精製した。その後、塩化メチレンに再び溶解させ、ヨウ化メチルとともに３時間攪拌した。ヨウ化メチルを溶媒とともに除去し、イソプロパノールを加えた。イソプロパノール中のこの反応混合物に２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを加えた。３５℃に４時間温めた後、反応溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ）：４０９．２；実測値：４１０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
化合物２３：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
手順
【化３６】
0005538894.tif 000045
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチルピリジン（７８２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ、４．８％）、トリフェニルホスフィン（２２９ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に全て加え、１５ｍｌのトルエンと１．５ｍｌのエタノールを加えて、激しく攪拌した。管を密閉し、１５０℃に１５分間加熱した。炭酸カリウムを濾別し、溶媒を除去した。油状生成物を塩化メチレンに溶解させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した。７８％収率で６６０ｍｇを単離した。純４’−メチル−３，３’−ビピリジン−６−アミンを塩化メチレン２５ｍｌに溶解させ、臭化ベンジル（１．２２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩室温で攪拌後、塩化メチレンを除去し、残余物質をヘキサン／ジエチルエーテル中で攪拌し、濾過し、過剰な臭化ベンジルを全て除去した。この固体をメタノールに再溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１時間攪拌後、溶媒を除去し、塩化メチレンを加えて、攪拌した。濾過後、塩基性アルミナカラムを通してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２８】
５−（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却した。固体の臭化シアンを加え、３０分間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加え、塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーで精製し、粘性油として７１％収率で８１５ｍｇを生成した。
【０２２９】
（７６３．２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の３−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボニトリルを５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。アジ化ナトリウム（６９５ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５６６ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応物を１００℃に一時間加熱した。ＤＭＦを除去し、イソプロパノール、次いで、ＴＭＳジアゾメタン（１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間攪拌した後、イソプロパノールを除去し、カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。白色固体として４００ｍｇ（４２％  ２段階収率）を回収した。
【０２３０】
５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（３１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、トリエチルアミン（４８μｌ、０．３４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）、及び２−クロロ−６−フルオロベンゾイルクロリド（４４．１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をフラスコに室温で加え、１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（飽和）溶液で急冷した。塩化メチレン層を分離し、１０ｍｌのメタノールと１５０ｍｌの炭酸カリウムを加えた。反応物を６０℃に１５分間加熱した。メタノールを除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製した。６１％収率で３０ｍｇを単離した。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ）：４２７．１；実測値：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
化合物２４：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
手順
【化３７】
0005538894.tif 000046
Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）アセトアミド（２０３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。トリエチルアミン（２７２μｌ、１．９４ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２２７ｍｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３５分後、重炭酸ナトリウム溶液（飽和）で反応物を急冷し、一晩攪拌した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、７５％収率の純アミド２００ｍｇを単離した。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ８Ｏ）：４１２．２；実測値：４１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
化合物２５：Ｎ−（５−（４−クロロ−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ）：４３１．１；実測値：４３２．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：第一段階で３−ブロモ−４−クロロピリジンを用いた化合物２３のものと同じである。
【０２３３】
化合物２６：Ｎ−（５−（４−クロロ−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳ）：４３２．１；実測値：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（４−クロロ−１−シアノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを用いた一般的なチアゾール合成と同じである。
【０２３４】
化合物２７：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳ）：４３２．１；実測値：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（４−クロロ−１−シアノ−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）−２，４−ジフルオロベンズアミドを用いた一般的なチアゾール合成と同じである。
【０２３５】
化合物２８：３−メチル−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ブタ−２−エンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７Ｏ）：３５３．２；実測値：３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順：３−メチルブタ−２−エノイルクロリドを用いた化合物２３と同じである。
【０２３６】
化合物２９：２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ７Ｏ）：３９３．２；実測値：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順：２−フルオロベンゾイルクロリドを用いた化合物２３と同じである。
【０２３７】
化合物３０：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（オキサゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）：３９７．１；実測値：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミドを用いたオキサゾールアミンの一般的合成を参照されたい。
【０２３８】
化合物３１：２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５ＯＳ）：３９５．１；実測値：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドを用いたチアゾールアミンの一般的合成を参照されたい。
【０２３９】
化合物３２：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ４ＯＳ）：４１２．１；実測値：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
手順：３，５−ジフルオロイソニコチノイルクロリドを用いたＥＤＣ手順によるアミド生成を参照されたい。
【０２４０】
化合物３３：２−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ８Ｏ）：３９４．２；実測値：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順：Ｎ−（５−（１−シアノ−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）−２−フルオロベンズアミドを用いたテトラゾール手順（化合物２）を参照されたい。
【０２４１】
化合物３４：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）イソニコチンアミド塩酸塩
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ６ＯＳ）：４５０．１；実測値：４１４．１１（Ｍ−Ｃｌ）。
手順：３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩の合成手順に従った。
【０２４２】
化合物３５：２−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ８Ｏ）：４２８．１；実測値：４２９．（Ｍ＋Ｈ）。
手順：テトラゾール合成（化合物２及び３）を参照されたい。
【０２４３】
化合物３６：２−メチル−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３ＯＳ）：３８９．２；実測値：３９９．２（Ｍ＋Ｈ）
手順：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２４４】
化合物３７：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４ＯＳ）：４４８．１；実測値：４１３．１（Ｍ−Ｃｌ）。
手順：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２４５】
化合物３８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２０〜７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ３ＯＳ）：４３９．２；実測値：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）
手順：３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンから始まる２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２４６】
化合物３９：３，５−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ４ＯＳ）：４４０．２；実測値：４４１．１（Ｍ＋Ｈ）
手順：３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンから始まる２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２４７】
化合物４０：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３ＯＳ）：４７５．１；実測値：４４０．２（Ｍ−Ｃｌ）
手順：３−ブロモ−４−イソプロピルピリジンから始まる２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい
【０２４８】
化合物４１：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６８（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｂｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２〜８．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５ＯＳ）：４１３．１；実測値：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）
手順：３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２４９】
化合物４２：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５ＯＳ）：４２７．１；実測値：４２８．２（Ｍ＋Ｈ）
手順：３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩の手順を参照されたい。最終段階では、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールに代わりにクロロアセトンを用いる。
【０２５０】
化合物４３：２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ５ＯＳ）：４４９．０９；実測値：４１４．１（Ｍ−Ｃｌ）
手順：３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２５１】
化合物４４：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ）：４７５．１；実測値：４４０．２（Ｍ−Ｃｌ）
手順：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ベンズアミド塩酸塩の手順を参照されたい。
【０２５２】
化合物４５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３５〜８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２１〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５ＯＳ）：４４１．１；実測値：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順
【化３８】
0005538894.tif 000047
３−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分間攪拌した。その後、ホウ酸イソプロピル（５７７ｕｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に３０分間温め、水（１ｍｌ）を加え、エーテルを蒸発させた。ＬＣＭＳは、ボロン酸への良好な転換を示す。水溶液をマイクロ波バイアルに移し、エタノール（５ｍｌ）を加え、次いで、パラジウムビストリフェニルホスフィンジクロリド（１２３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、臭化物（５５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、マイクロ波で５０００秒間８０℃で加熱した。冷却後、エタノールを蒸発させ、残渣を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン／酢酸エチル２５％を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。４５４ｍｇのカップリング生成物を単離した。
【化３９】
0005538894.tif 000048
ベンジルアミン（１４０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、０℃に冷却した。臭化シアン（６６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を固体として加え、さらに１５分間攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で急冷し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。１１９ｍｇの純シアナミド（１００％）を回収した。密閉管で、２ｍｌのエタノール中のシアナミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を３５℃に１時間加熱し、冷却した。エタノールの量を減らし、蒸留水を加えた。固体を濾別し、乾燥させた。２ｍｌのイソプロパノールとブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．０６ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）とを含むマイクロ波管内にこの固体を密閉し、１００℃に３０分間加熱した。反応物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。塩化メチレンで抽出し、乾燥させた後、カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。５９ｍｇの純生成物を回収した（５７％  ２段階収率）。
【０２５３】
化合物４６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（４−イソプロピル−１−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７〜２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ８Ｏ）：４４０．２；実測値：４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
手順
【化４０】
0005538894.tif 000049
シアナミドをＴＨＦに溶解させ、トリメチルシリルアジドを加え、次いで、触媒量の酸化ジブチルすずを加えた。３０℃に２時間温めた後、反応を完了させた。塩基／酸抽出後、テトラゾール−Ｈをイソプロパノールに溶解させ、ＴＭＳジアゾメタンを室温で加えた。反応物を３０分間攪拌し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製した。２種類の異性体を５：１の比率で単離した。主生成物を５０％収率で単離した。
【０２５４】
化合物４７：２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）ブタンアミド塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜４．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４５〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０１〜２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ）：４１１．１；実測値：３７６．３（Ｍ−Ｃｌ）。
手順
【化４１】
0005538894.tif 000050
フェニルアミン（２００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を、ＥＤＣ（２８２．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びα−クロロ酪酸（１８０．６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）とともに塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解させた。４時間攪拌後、重炭酸ナトリウム水溶液で急冷した。カラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油を生成した。無色油をエーテルに溶解させ、エーテル中のＨＣｌを加えた。固相（ｐｒｅｃｅｐ）を真空乾燥させた。８３％収率で２５１ｍｇの純塩を単離した。
【０２５５】
化合物４８：２−クロロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）プロパンアミド塩酸塩
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３ＯＳ）：３９７．１；実測値：３６２．３（Ｍ−Ｃｌ）。
手順：化合物４７のものと同じである。
【０２５６】
実施例２：ＩＬ−２産生の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％ＦＢＳ培地中、１ウェルあたり５０万個の細胞）に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）によって活性化し、ＣＯ２下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終体積は２００μＬであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、上清を回収して、ＩＬ−２産生のアッセイの前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ブザンソン、フランス）を用いてＩＬ−２の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激の対照に対して、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値として算出した。
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γなどのその他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
【表２】
0005538894.tif 000051
【０２５７】
実施例３：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、及び一次Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害に関するパッチクランプ試験
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べる。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行う。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定する。ＩＣＲＡＣを調節（例：阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０２５８】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞は、使用する１〜３日前にカバーガラス上に播種させた。
【０２５９】
（記録条件）
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術の全細胞構成を使用して、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ラムブレヒト、ドイツ）により記録した。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から作製した。記録は室温にて行った。
【０２６０】
（細胞内ピペット液）
細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭを含有し、ｐＨはＣｓＯＨにより７．４に調整した。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておいた。
【０２６１】
（細胞外液）
細胞外液は、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １０ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭを含有し、ＮａＯＨによりｐＨ＝７．４に調整した。
【０２６２】
（化合物の処理）
各化合物は、１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯを用いて希釈列を調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．１％に維持した。
【０２６３】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの電圧のランピングの下、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターした。試験ランピング間の膜電位は０ｍＶに保持した。通常の実験においては、内向き電流のピークは、５０〜１００秒以内に出現する。ＩＣＲＡＣ電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかけた。試験の最後に、保持されているＩＣＲＡＣ電流をコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認した。
【０２６４】
（データ解析）
ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン解析において、−８０ｍＶのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを求めた。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定した。
【０２６５】
（結果）
化合物１のＩＣ５０は、１５０ｎＭであった。
【０２６６】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカットＴ細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０２６７】
（細胞外液）
細胞外液は、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
【０２６８】
（細胞内ピペット液）
標準の細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭを含有し、ｐＨはＣｓＯＨにより７．２に調整する。この溶液に、１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡと４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２との混合物を添加し、［Ｃａ２＋］ｉが１００〜１５０ｎＭの安定レベルとなるように緩衝させる。
【０２６９】
（パッチクランプ記録）
パッチクランプ試験は、密にシール形成された全細胞構成内において、２１〜２５℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能の電流記録を得る。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）でコーティングしたパッチピペットの標準細胞内液の充填後の抵抗値は、２〜４ＭΩである。全細胞構成の確立後すぐに、５０ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で、保持電位である０ｍＶから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
【０２７０】
（データ解析）
ＩＣＲＡＣの活性化前の一番最初のランピング（通常１〜３）を２ｋＨｚでデジタルフィルタリングし、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算（ｌｅａｋ‐ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
【０２７１】
３）一次Ｔ細胞
（一次Ｔ細胞の調製）
一次Ｔ細胞は、ヒト全血サンプルに、２ｍｌの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で２０分間インキュベートし、次に２％ＦＢＳを含む同体積のＰＢＳで希釈する。この混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮培地（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｅｄｉｕｍ）上に積層し、続いて室温にて１２００ｇで２０分間遠心分離する。濃縮されたＴ細胞を、血漿／濃縮培地界面からに回収し、次に２％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
【０２７２】
実施例４：経口バイオアベイラビリティ
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩の薬物動態プロファイルについて雄のＳＤネズミで試験した。５分（ＩＶのみ）、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、及び２４時間でネズミから採血した。血漿５０μＬ、ＤＭＳＯ  ５μＬ、及びＡＣＮ  ２５０μＬを混合し、５分間振り混ぜ、８℃で１５分間４４００ｒｐｍにて遠心分離することで試料を調製した。２２５μＬの上清を真空乾燥させ、１８０μＬの２０％ＡＣＮ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）で再構成し、〜２分間振り混ぜ、９６ＭＴプレートに移した。３０〜９５％ＡＣＮ（１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ）勾配で溶出したＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８（４．６×１００ｍｍ）カラムを用いたＨＰＬＣによって試料を分析した。２８０ｎｍで検出された。
【０２７３】
（概要）
次の表に、３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩について得られたデータの概要を示す：
【表３】
0005538894.tif 000052
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩は、０．５％ＭＣで高い経口バイオアベイラビリティ（９３．４％）を示した。
【０２７４】
実施例５：溶解度
３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミド二塩酸塩の溶解度は、＞１２ｍｇ／ｋｇであった。次の表は、３−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−１−（チアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル）イソニコチンアミドの他の塩の溶解度を示す。
【表４】
0005538894.tif 000053
【０２７５】
実施例６：疑似胃液における溶解度
【表５】
0005538894.tif 000054
【０２７６】
実施例７：一次ヒトＰＢＭＣ内での複数のサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって刺激する。市販のヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
本発明の化合物は、一次ヒトＰＢＭ細胞内におけるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＮＦ−γの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０は阻害しないと考えられる。
【０２７７】
実施例８：ＲＢＬ細胞における脱顆粒の阻害
（手順）：
アッセイを実施する前日に、９６ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたＲＢＬ細胞を３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェルの培地を、２μＬｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ  ＩｇＥを含む１００μＬの新鮮な培地に交換する。
【０２７８】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭグルコース及び０．１％ＢＳＡ）で一回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加する。試験化合物を所望の濃度の１０倍の溶液として２０μＬずつウェルに添加し、２０〜４０分間３７℃でインキュベートする。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍＬ）を添加する。最大の脱顆粒は、抗ＩｇＥの添加後１５〜４０分で発生する。
【０２７９】
本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞の脱顆粒を阻害すると考えられる。
【０２８０】
実施例９：Ｔ細胞における走化性の阻害
（Ｔ細胞の単離）
ヘパリン処置した全血（２ブタ、１ヒト）のアリコット２０ｍｌを、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心分離にかける。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を１回洗浄し、１２ｍｌの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたＴ７５培養フラスコ中に３７℃で１時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）であることを示す付着しない細胞を完全ＲＰＭＩ培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填した加温培地で平衡化したカラム中に静置する。３７℃で１時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないＴ細胞集団を溶出する。このＴ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
【０２８１】
（細胞遊走アッセイ）
各Ｔ細胞調製物のアリコットをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２を含むｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ＨＨＢＳＳ）中、２．４×１０６／ｍｌの濃度で懸濁させる。次に、０、２０ｎＭ、２００ｎＭ、若しくは２０００ｎＭの化合物１を含む、又は２０ｎＭのＥＤＴＡを含むＨＨＢＳＳを等容量添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。この細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μｌのアリコットを、ＨＨＢＳＳ中の１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを含むウェル上に付着させたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェルケモタキシスユニットの膜上（細孔サイズ５μｍ）に配置する。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、次に、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に設置し、各ウェルの蛍光を測定する（励起及び発光波長は、それぞれ４５０及び５３０ｎｍ）。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した標識細胞の一連の倍数希釈液の蛍光を測定することで作成された検量線から求められる。
【０２８２】
本発明の化合物は、Ｔ細胞の遊走反応を阻害すると考えられる。
【０２８３】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の文書は、その全内容が参照することで本明細書に組み入れられる。矛盾が存在する場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は例示するだけのものであり、いかなる形であれ本発明を限定することを意図したものではない。