(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位部から遠位部に延びる第1のルーメンを備える経皮液体送達カニューレであって、遠位部が、少なくとも第1のルーメンと流体連通している第1の口を備える、経皮液体送達カニューレと、
経皮液体送達カニューレの第1のルーメンと流体連通している、高反応性求電子試薬を含有する第1のリザーバであって、標的部位でアブレーション熱を局所的に発生させ、かつアブレーション熱の発生後、ある期間、標的部位で局所的な残存酸性環境を提供するように、高反応性求電子試薬の少なくとも一部が第1の口から送達可能である、第1のリザーバと、
経皮液体送達カニューレの遠位部および高反応性求電子試薬の送達をモニターするリアルタイム画像化システムと
を備える、熱化学的アブレーションシステム。
【請求項２】
経皮液体送達カニューレが概して剛性の注射針を備える、請求項1記載のシステム。
【請求項３】
注射針の外径が約0.134インチまたはそれ未満である、請求項2記載のシステム。
【請求項４】
標的部位に元来存在する求核剤と反応させて、経皮液体送達カニューレの遠位部に近い身体組織を切除するのに十分なアブレーション熱を局所的に発生させるように、高反応性求電子試薬が第1の口から送達可能である、請求項１〜３のいずれかに記載のシステム。
【請求項５】
標的部位に元来存在する求核剤が、身体組織内に配置された天然のタンパク質を含む、請求項4記載のシステム。
【請求項６】
経皮送達カニューレの近位部から該カニューレの遠位部に延びる第2のルーメンであって、遠位部が、少なくとも第2のルーメンと流体連通している第2の口を備える、第2のルーメンと、
求核試薬を第2のルーメンを通って経皮液体送達カニューレの遠位部に通すための第2のリザーバであって、第1の口から高反応性求電子試薬を送達する前に、求核試薬の少なくとも一部が第2の口から送達可能である、第2のリザーバと
をさらに備える、請求項１〜５のいずれかに記載のシステム。
【請求項７】
最初に、標的部位を前処理するために求核試薬が第2の口から送達され、その後に、高反応性求電子試薬が第1の口から送達され、その結果、該試薬が標的部位で互いに混合して発熱化学反応を局所的に発生させる、請求項6記載のシステム。
【請求項８】
発熱化学反応によって、経皮液体送達カニューレの遠位部に近い身体組織を切除するのに十分な熱が発生する、請求項7記載のシステム。
【請求項９】
高反応性求電子試薬がカルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物を含む、請求項１〜８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１０】
求核試薬が塩基を含む、請求項9記載のシステム。
【請求項１１】
経皮液体送達カニューレが可撓性カテーテルを備える、請求項１〜１０のいずれかに記載のシステム。
【請求項１２】
少なくとも2種類の熱化学的アブレーション試薬をカニューレ遠位部に近い標的組織に連続して注入するためのマルチルーメン熱化学的アブレーションカニューレを備える、身体組織を切除する装置であって、
カニューレ遠位部が、第1の熱化学的アブレーション試薬を標的組織に半径方向に分散させて、それによって標的組織を前処理し、その後に、反応してカニューレ遠位部に近い標的組織においてアブレーション熱を局所的に発生させる少なくとも第2の熱化学的アブレーション試薬を半径方向に分散させる、複数の液体口を備える、身体組織を切除する装置。
【請求項１３】
マルチルーメン熱化学的アブレーションカニューレが、求核試薬を送達して標的組織を前処理する第1のルーメンと、その後に高反応性求電子試薬を送達する第2のルーメンとを有するダブルルーメン注射針である、請求項12記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、2008年7月31日に出願された米国特許仮出願第61/085,341号の恩典を主張する。この先願の全開示は、本願の開示の一部と見なされ、その全体が本願の開示において参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本文書は、標的身体組織に1つまたは複数の種類の化学薬品を送達すること、例えば、熱化学的アブレーション療法を提供するために標的身体組織に1つまたは複数の種類の化学薬品を送達することに関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
患者の体内の腫瘍または他の組織を治療するために多数のアブレーション処置が用いられてきた。場合によっては、アブレーション療法は、化学療法または他の技法に応答しない腫瘍を治療するのに使用することができる。例えば、原発性肝臓癌または肝細胞癌(HCC)は、静脈内化学療法に良好に応答しないことがある悪性度の高い新生物である。
【０００４】
HCC治療の選択は、通常、肝臓基礎疾患の重篤度、病変のサイズおよび数、病変の位置、MRI、ノンコントラストCT、または超音波で病変を検出する能力、ならびに病院内の専門知識に左右される。従来より、医師は、腫瘍組織に化学毒性作用を及ぼすために、熱で腫瘍組織を破壊するRFアブレーションまたはマイクロ波アブレーション、加温と薬物含有リポソーム同時投与の併用、腫瘍を凍結するクリオアブレーション、肝臓動脈への薬物注入、無菌性動脈塞栓術(bland arterial embolization)、化学療法と動脈塞栓術との併用、放射性標識ヨウ素添加油もしくは放射性マイクロスフェアを塞栓剤として使用する選択的内部放射線塞栓術(selective internal radioembolization)、外部ビーム放射線療法、または薬剤(例えば、エタノール、酢酸、温熱生理食塩水、もしくは水酸化ナトリウム)の直接注射を用いてきた。
【発明の概要】
【０００５】
概要
熱化学的アブレーション法の中には、腫瘍、例えば、肝臓癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、肉腫などと共に存在する腫瘍を最小限の侵襲性で切除できるものもある。これらのアブレーション法は、化学反応を誘導して、(例えば、電気エネルギー、磁気エネルギー、または直接的な化学毒作用ではなく化学反応エネルギーを用いて)アブレーションエネルギー用の熱を発する場合もある。このような化学反応は、無水酢酸、クロロギ酸エチル、塩化マロニル、塩化アセチルなどの高反応性求電子試薬を使用し、求電子試薬を治療部位に直接注射することによって誘導されてもよい。求電子剤は、治療部位に存在する求核剤と反応して、熱を発生し、局所温度を高めることができる。例えば、治療部位に存在する求核剤は、元来標的組織領域にある弱い求核剤(例えば、細胞表面などに配置されているタンパク質もしくは炭水化物分子)、治療部位(一般的に、求電子剤注射前の治療部位)に沈着している求核剤、またはそれらの組み合わせでもよい。このようなアブレーション法によって、(標的組織を切除するために)求電子剤が注射された時に、かなりの反応熱が標的組織部位に局所的に発生することに加えて、残存している局所的な酸性環境または塩基性/アルコール環境が、求電子剤注射の後、ある期間、局所領域において腫瘍成長または細胞産生を阻害するように働く変成作用を得ることもできる。これらの状況では、求電子剤注射によって、比較的少量の投与量でありながらかなりのアブレーション熱が発生し、それによって、患者の系に加えられた全体の酸負荷を減らすことができる。従って、本明細書に記載の技法を用いると、医師は1回のセッションで複数の標的位置を治療することが可能になる場合がある。
【０００６】
ある態様では、熱化学的アブレーションシステムは、近位部から遠位部に延びる第1のルーメンを備える経皮液体送達カニューレを含んでもよい。遠位部は、少なくとも第1のルーメンと流体連通している第1の口を備えてもよい。このシステムはまた、経皮液体送達カニューレの第1のルーメンと流体連通している、高反応性求電子試薬を含有する第1のリザーバを備えてもよい。標的部位でアブレーション熱を局所的に発生させ、かつアブレーション熱の発生後、ある期間、標的部位で局所的な残存酸性環境を提供するように、高反応性求電子試薬の少なくとも一部は第1の口から送達可能でもよい。このシステムは、経皮液体送達カニューレの遠位部および高反応性求電子試薬の送達をモニターするリアルタイム画像化システム、温度モニタリングシステム、pHモニタリングシステム、または他のモニタリングシステムもしくは画像化システムをさらに備えてもよい。
【０００７】
特定の態様は、標的組織の熱化学的アブレーションのための方法を含む。この方法は、高反応性求電子試薬を、経皮注射針のルーメンを通って標的組織部位に送達する工程を含んでもよい。この方法はまた、送達された求電子試薬を求核剤と標的組織位置で反応させて、標的組織部位でアブレーション熱を局所的に発生させ、かつアブレーション熱の発生後に、ある期間、標的組織部位で局所的な残存環境を提供する工程を含んでもよい。
【０００８】
これらの態様の一部または全てが、以下の利点の1つまたは複数を提供することができる。第1に、熱化学的アブレーション法は、固形腫瘍、例えば、肝臓癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、肉腫などを、最小限の侵襲性で切除することができる。このような技法は、例えば、腫瘍の性質または他の介入要因のために手術候補ではない患者を治療するのに有用であり得る。第2に、熱化学的アブレーション法は、一次切除源となる熱、あるいは別のアブレーション源(例えば、RFアブレーション、マイクロ波アブレーションなど)を増強する熱を局所的に発生させる化学反応を誘導することができる。第3に、前記の化学反応から、治療部位における残存酸性環境の阻害効果が生じる場合があり、これにより、治療がさらに助けられる。第4に、本明細書に記載のシステムおよび装置の一部は、RFアブレーションプローブ、発電機、または他の補助機器などの高コストの構成要素を用いずに製造することができる。第5に、本明細書に記載の熱化学的アブレーション法を用いると、少ない処置セッション回数で大きな腫瘍を治療することができ、それにより、患者の利便性が高まる。第6に、熱化学的アブレーションプロセスは、医療用画像化システム、例えば、超音波画像化装置またはMRIシステムを用いてリアルタイムでモニターすることができる。第7に、この治療法では、化学作用およびアブレーション発熱は標的治療部位で局所的に起こるので、予め加熱、予め混合、または治療前の他の化学調製をする必要はない。第8に、送達カニューレは、試薬がカニューレから出た時に試薬を半径方向に分散させ、それにより、アブレーション熱エネルギーをさらに均一に行き渡らせる、多数の側口を備えることができる。第9に、治療が局所的に行われることで、1回のセッションで複数の位置で治療を行うことができる。第10に、注射中に注射針の軸を絶縁する必要はなく、これにより、外径をさらに小さくすることが可能になり、それに対応して治療間の外傷が少なくなる。
【０００９】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を添付の図面および以下の説明に示した。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
[本発明1001]
近位部から遠位部に延びる第1のルーメンを備える経皮液体送達カニューレであって、遠位部が、少なくとも第1のルーメンと流体連通している第1の口を備える、経皮液体送達カニューレと、
経皮液体送達カニューレの第1のルーメンと流体連通している、高反応性求電子試薬を含有する第1のリザーバであって、標的部位でアブレーション熱を局所的に発生させ、かつアブレーション熱の発生後、ある期間、標的部位で局所的な残存酸性環境を提供するように、高反応性求電子試薬の少なくとも一部が第1の口から送達可能である、第1のリザーバと、
経皮液体送達カニューレの遠位部および高反応性求電子試薬の送達をモニターするリアルタイム画像化システムと
を備える、熱化学的アブレーションシステム。
[本発明1002]
経皮液体送達カニューレが概して剛性の注射針を備える、本発明1001のシステム。
[本発明1003]
注射針の外径が約0.134インチまたはそれ未満である、本発明1002のシステム。
[本発明1004]
標的部位に元来存在する求核剤と反応させて、経皮液体送達カニューレの遠位部に近い身体組織を切除するのに十分なアブレーション熱を局所的に発生させるように、高反応性求電子試薬が第1の口から送達可能である、本発明1001のシステム。
[本発明1005]
標的部位に元来存在する求核剤が、身体組織内に配置された天然のタンパク質を含む、本発明1004のシステム。
[本発明1006]
経皮送達カニューレの近位部から該カニューレの遠位部に延びる第2のルーメンであって、遠位部が、少なくとも第2のルーメンと流体連通している第2の口を備える、第2のルーメンと、
求核試薬を第2のルーメンを通って経皮液体送達カニューレの遠位部に通すための第2のリザーバであって、第1の口から高反応性求電子試薬を送達する前に、求核試薬の少なくとも一部が第2の口から送達可能である、第2のリザーバと
をさらに備える、本発明1001のシステム。
[本発明1007]
最初に、標的部位を前処理するために求核試薬が第2の口から送達され、その後に、高反応性求電子試薬が第1の口から送達され、その結果、該試薬が標的部位で互いに混合して発熱化学反応を局所的に発生させる、本発明1006のシステム。
[本発明1008]
発熱化学反応によって、経皮液体送達カニューレの遠位部に近い身体組織を切除するのに十分な熱が発生する、本発明1007のシステム。
[本発明1009]
高反応性求電子試薬がカルボン酸無水物またはカルボン酸ハロゲン化物を含む、本発明1001のシステム。
[本発明1010]
求核試薬が塩基を含む、本発明1009のシステム。
[本発明1011]
経皮液体送達カニューレが可撓性カテーテルを備える、本発明1001のシステム。
[本発明1012]
高反応性求電子試薬を経皮注射針のルーメンを通って標的組織部位に送達する工程、および
送達された求電子試薬を求核剤と標的組織位置で反応させて、標的組織部位でアブレーション熱を局所的に発生させ、かつアブレーション熱の発生後、ある期間、標的組織部位で局所的な残存酸性環境を提供する、工程
を含む、標的組織の熱化学的アブレーションのための方法。
[本発明1013]
高反応性求電子試薬が注射針の1つまたは複数の側口から送達される、本発明1012の方法。
[本発明1014]
高反応性求電子試薬がカルボン酸無水物を含む、本発明1012の方法。
[本発明1015]
高反応性求電子試薬が無水酢酸を含む、本発明1012の方法。
[本発明1016]
高反応性求電子試薬がカルボン酸ハロゲン化物を含む、本発明1012の方法。
[本発明1017]
高反応性求電子試薬がハロゲン化アセチルを含む、本発明1012の方法。
[本発明1018]
高反応性求電子試薬が塩化アセチルを含む、本発明1012の方法。
[本発明1019]
高反応性求電子試薬がスルホン酸(sulfonyl acid)無水物またはスルホン酸ハロゲン化物を含む、本発明1012の方法。
[本発明1020]
高反応性求電子試薬がホスホン酸(phosphonyl acid)無水物またはホスホン酸ハロゲン化物を含む、本発明1012の方法。
[本発明1021]
高反応性求電子試薬が、画像化またはトレースする目的で使用可能な診断用の基をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1022]
高反応性求電子試薬が1つまたは複数の求電子脱離基種を含む、本発明1012の方法。
[本発明1023]
高反応性求電子試薬が、画像化またはトレースする目的で使用可能な1つまたは複数の診断用脱離基を含む、本発明1012の方法。
[本発明1024]
高反応性求電子試薬を標的組織部位に送達する工程の前に、求核試薬を経皮注射針のルーメンを通って標的組織部位に送達する工程をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1025]
求核試薬が塩基を含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
求核試薬が、KOH、NaOH、NH4OH、Ca(OH) 2、NaHCO3、K2CO2、BuLi、NaOEtまたはNaSEt、アミン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される塩基を含む、本発明1025の方法。
[本発明1027]
不活性非反応性薬剤を、経皮注射針のルーメンを通って標的組織部位に送達する工程をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1028]
不活性非反応性薬剤が診断用薬剤を含む、本発明1027の方法。
[本発明1029]
リアルタイム画像化を用いて標的組織部位をモニターする工程をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1030]
リアルタイム画像化が、CT、超音波、MRI、または他の画像化システムを含む、本発明1028の方法。
[本発明1031]
少なくとも2種類の熱化学的アブレーション試薬をカニューレ遠位部に近い標的組織に連続して注入するためのマルチルーメン熱化学的アブレーションカニューレを備える、身体組織を切除する装置であって、
カニューレ遠位部が、第1の熱化学的アブレーション試薬を標的組織に半径方向に分散させて、それによって標的組織を前処理し、その後に、反応してカニューレ遠位部に近い標的組織においてアブレーション熱を局所的に発生させる少なくとも第2の熱化学的アブレーション試薬を半径方向に分散させる、複数の液体口を備える、身体組織を切除する装置。
[本発明1032]
マルチルーメン熱化学的アブレーションカニューレが、求核試薬を送達して標的組織を前処理する第1のルーメンと、その後に高反応性求電子試薬を送達する第2のルーメンとを有するダブルルーメン注射針である、本発明1031の装置。
[本発明1033]
標的組織領域を切除するために、高反応性求電子試薬を標的組織に送達して、局所領域において熱を発生させる工程
を含む、標的組織の熱化学的アブレーションのための方法。
[本発明1034]
高反応性求電子試薬が無機塩化物または有機塩化物を含む、本発明1033の方法。
[本発明1035]
高反応性求電子試薬が無機酸ハロゲン化物を含む、本発明1033の方法。
[本発明1036]
高反応性求電子試薬が塩化アセチルを含む、本発明1033の方法。
[本発明1037]
高反応性求電子試薬がクロロギ酸エチルを含む、本発明1033の方法。
[本発明1038]
標的組織領域を求核試薬で前処理する工程をさらに含む、本発明1033の方法。
[本発明1039]
求核試薬が無機塩基または有機塩基を含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
求核試薬が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを含む、本発明1038の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ある態様による熱化学的アブレーションシステムの断面図である。
【図２】ある態様による熱化学的アブレーションシステムの送達カニューレの一部の断面図である。
【図３】ある態様による熱化学的アブレーションシステムのさらに別の送達カニューレの一部の断面図である。
【図４】熱化学的アブレーションシステムの別の態様の断面図である。
【図５】熱化学的アブレーションシステムの別の態様の断面図である。
【図６】様々な量の4M塩化アセチル溶液を用いた5分間にわたる温度変化のグラフである。
【図７】様々な量のクロロギ酸エチル水溶液の温度変化のグラフである。
【図８】エクスビボ肝臓試料における、クロロギ酸エチルおよび水酸化ナトリウムの溶液を注射した後の温度変化のグラフである。
【００１１】
様々な図面の中の類似の参照符号は類似の要素を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
例示的な態様の詳細な説明
熱化学的アブレーションシステムは、固形腫瘍または他の標的組織を切除する最小限の侵襲性の技法を用いることができる。これらのアブレーション法は、アブレーションエネルギー用の熱を発する化学反応を誘導することができる。このような化学反応は、標的治療部位に高反応性求電子剤を投薬することによって誘導されてもよい。高反応性求電子剤は、治療部位に元来存在する求核剤(例えば、タンパク質、炭水化物、もしくは治療組織において生じる他の有機求核剤)と反応してもよく、標的治療部位に添加された求核剤、例えば、標的部位を前処理することによって標的治療部位に添加された求核剤と反応してもよい。このような反応を用いると、標的組織において多量の熱、すなわち、組織(例えば、腫瘍組織または他の組織)を切除するのに十分な熱を局所的に発生することができる。また、このようなアブレーション法によって、求電子剤注射後、ある期間、局所的な残存環境が局所領域における腫瘍成長または細胞産生を阻害するように働いて、治療効果が増す変性作用を得ることもできる。例えば、ある化学試薬を用いると、治療を行った後に局所的な酸性環境が生じる場合がある。別の例として、異なる治療用試薬を用いると、塩基性環境およびアルコール環境が残存する場合がある。これらの残存環境はいずれのタイプも、治療後に治療領域において細胞増殖または腫瘍成長を阻害する。
【００１３】
本明細書に記載の熱化学的アブレーション法は、肝臓癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、肉腫などを含む、多くの場合において生じる固形腫瘍を治療するのに使用することができる。これらの技法は、例えば、腫瘍の性質または他の介入要因のために手術候補ではない患者を治療するのに有用であり得る。例えば、HCCまたは他のタイプの肝臓癌の患者の中には外科手術の候補とならない人もいる。本明細書に記載の熱化学的アブレーションシステムは、患者にとって比較的利便性が良く(例えば、治療セッションの回数が少なくなる可能性がある)、かつ医療提供者にとって比較的費用対効果が大きく(例えば、RFアブレーションプローブ、発電機、または他の補助機器などの高コスト機器を必ずしも必要としない)、このような肝臓癌の治療において有効であり得る。
【００１４】
説明された技法は経皮治療において使用することができる。これらは、開腹手術間の治療として、例えば、術中アブレーション方法として使用することもできる。
【００１５】
図1を見ると、熱化学的アブレーションシステム100は、熱化学的アブレーション試薬である高反応性求電子剤を標的組織50に注入して化学反応を誘導し、それにより、組織50を切除することができる。システム100は、熱化学的アブレーション装置130と流体連通している求電子剤液体リザーバ110を備える。リザーバ110は、熱化学的アブレーション装置130から着脱可能でもよい。リザーバ110は求電子試薬115を含み、求電子試薬115は標的組織に送達されると、多量の熱を局所的に発生することができる高反応性求電子試薬を含んでもよい。例えば、高反応性求電子剤は、標的組織に元来存在する求核剤(例えば、タンパク質または組織において生じる他の有機求核剤)と反応してもよく、または標的部位を前処理するために添加された求核剤と反応してもよい。
【００１６】
高反応性求電子試薬115の送達前に、標的組織が求核剤で前処理される態様では、システム100は、任意で、熱化学的アブレーション装置130と流体連通した状態で配置され得る求核剤液体リザーバ120を備えてもよい。リザーバ120は求核試薬125を含む。リザーバ110および120はそれぞれ、投薬のための力を試薬115および125にもたらすように調節することができるアクチュエータ112および122を備える。従って、リザーバ110および120は、装置130の近位末端に着脱可能に取り付け、試薬115および125を液体送達装置130の近位部132に送達するように動くことができ、次いで、近位部132は、試薬を装置130の遠位部134に通す。
【００１７】
様々なアプローチにおいて、使用者は、リザーバ110、120に手で力を加えて、試薬115、125を装置130に送達してもよく、別のアプローチでは、医師または他の使用者は、駆動力を加えるように、リザーバ110、120に作用するコンピュータ制御機構を選択的に起動してもよい。コンピュータ制御機構は、低用量での正確さを提供してもよく、投与プロファイルの使用を提供してもよく、リザーバ110および120から送達される試薬115および125の投与量に対する他の効果を提供してもよい。1つの態様において、リザーバ110、120は両方とも、簡単に使用するために装置130に同時に連結されてもよい。このようなアプローチは、投与量の誤差を減らすのに、求核試薬および求電子試薬が両方とも用いられる時に素速く治療を行うのに有益な場合がある。(図5で示し、下記で議論する)別の局面では、治療部位に液体を通すために、単一のルーメンが用いられてもよい。
【００１８】
引き続き図1を見ると、熱化学的アブレーション装置130は、遠位部134に近い標的組織50に試薬115および125を別々に注入することができるマルチルーメンカニューレ140を備える。特に、カニューレ140は、高反応性求電子試薬115を遠位部134に送達する、第1のリザーバ110と流体連通している第1のルーメン142を備える。また、カニューレ140は、求核試薬125を遠位部134に送達する、第2のリザーバ120と流体連通している第2のルーメン144も備える。カニューレ140の遠位部134は、試薬115、125を遠位部134に近い治療部位に半径方向に分散させる、複数の液体口145a-bを備えてもよい。
【００１９】
引き続き図1を見ると、液体送達装置130のこの態様は、経皮注射針の形をしたカニューレ140を備える。例えば、カニューレ140は、外径が約0.135インチまたはそれ未満、約0.120インチ〜約0.008インチ、および約0.072インチ〜約0.028インチである、概して剛性の注射針本体146を備えてもよい。注射針本体146は、ステンレス鋼または患者の皮膚40に経皮挿入するのに適した別の概して剛性の材料を含んでもよい。他の態様において、例えば、注射針は、剛性のプラスチックまたはセラミック材料を含んでもよく、他の金属、例えば、チタンを含んでもよい。このような材料を使用すると、MRIまたは他の画像化システムを用いたリアルタイム画像化が可能になる場合がある。注射針は、画像化システムを用いた視認性を改善するためにエコー源性コーティングを含んでもよい。さらに、カニューレ140の遠位端部分は、皮膚40を貫通し、標的組織50に達するのが容易になるように鋭い先端を備えてもよい。カニューレ140はまた、注射針本体146を通る内部チューブ147も備えてよい。この態様では、内部チューブ147は、外側注射針本体146と概して同軸の、より小さな第2の注射針本体を備え、それにより、第1のルーメン142は第2のルーメン144の中に規定される。他の態様において、第1のルーメン142および第2のルーメン144は並列配置となるように構成されてもよいことが理解されるはずである(例えば、図3を参照されたい)。このような場合では、第1のルーメン142および第2のルーメン144は、(例えば、中心に位置する内部チューブ147を用いることなく)外側注射針本体146によって形成された2つの内腔によって規定されてもよい。
【００２０】
ある態様では、液体送達装置130は、医師または他の使用者が装置130のどの構成要素もさらに組み立てることなく使用することができる熱化学的アブレーションキットの一部として包装されてもよい。例えば、液体送達装置130は、外側注射針本体146、内部チューブ147、およびバルブ装置135が完全に組み立てられ、キットに包装されるように製造されてもよい。また、カニューレ140は、第1のルーメン142が側口145aと流体連通し、第2のルーメン144が側口145bと流体連通するように製造されてもよい(例えば、図2〜4に関して以下でさらに詳細に説明する)。これらの場合では、医師または他の使用者は、キットから液体送達装置130を容易に解梱し、その後に、液体送達装置130の第1の液体ライン136を第1のリザーバ110に接続し、第2の液体ライン137を第2のリザーバ120に接続することができる。このように液体ラインを接続すると、第1のリザーバ110は第1のルーメン142と流体連通し、第2のリザーバ120は第2のルーメン144と流体連通することができる。
【００２１】
図1に示したように、液体送達装置130の遠位部134は、標的組織50に投薬される第1の試薬115および第2の試薬125が通る1つまたは複数の側口145a-bを備えてもよい。側口145a-bは、試薬115および125が遠位部134から半径方向に分散するように向けられてもよい。このように試薬が半径方向に分散すると、試薬分布の改善により標的部位の治療を改善することができる。さらに、側口から半径方向に分散すると、試薬が1本の軸流ではなく半径方向に分散するので、良好に局在することができる。
【００２２】
アクチュエータ112が調節された時に試薬115が側口145aから投薬されるように、側口145aの第1のセットは第1のルーメン142と流体連通してもよい。同様に、アクチュエータ122が調節された時に試薬125が側口145bから投薬されるように、側口145bの第2のセットは第2のルーメン144と流体連通してもよい。従って、液体送達装置130は、高反応性求電子試薬115を標的部位に投薬して、発熱化学反応を引き起こすことができるように、試薬115および125を標的組織50に別々に注入する。場合によっては、反応は、主に、求電子試薬115と、先に標的部位に分散した求核試薬125とを反応させることによるものでもよく、求電子試薬115と、先に標的部位に分散した求核試薬125とを反応させることによって補われてもよい。
【００２３】
この化学反応から生じる熱は、液体送達装置130の遠位部134の周囲にある標的組織50の少なくとも一部を切除するのに十分な熱でよい。液体送達装置130が(1種類の酸性試薬を直接注射するのではなく)求核剤と化学反応する高反応性求電子試薬を注入するので、化学反応の副生成物は大きな発熱と弱い酸毒性を伴うことがある。しかしながら、求電子剤反応を用いると、標的部位における細胞増殖を阻害し得る局所環境が生じることがある。従って、本明細書に記載の熱化学的アブレーション法は、酸負荷毒性による問題が少なく、少ないセッションでより腫瘍を治療するのに使用することができる。
【００２４】
標的組織50に注入される高反応性求電子試薬115は、組織において適切なエネルギー付与をもたらし、かつ他の特徴、例えば、残存酸性を生じるように選択されてもよい。ある態様では、任意の求核試薬125は、治療部位の温度上昇を高めることによって、治療領域わたる分布を広げることによって、または他の効果を提供することによって、治療を助けるように選択されてもよい。例えば、高反応性求電子試薬115は、無水酢酸、塩化アセチル、臭化アセチル、カルボン酸無水物、他の無水物、他の酸ハロゲン化物、スルホニルまたはホスホニル無水物およびハロゲン化物(例えば、SOCl2、POCl3、PCl3など)、無機酸ハロゲン化物、クロロホルメート、塩化物などからなる群より選択される求電子剤を含んでもよい。高反応性求電子剤の具体例には、無水酢酸、クロロギ酸エチル、塩化マロニル、および塩化アセチルが含まれる。求電子剤はまた、診断用の基(例えば、画像化システムで検出可能な診断用の基)を含んでもよい。求電子剤は、診断剤(例えば、マーカーとして放射線不透過性が高い臭化物またはヨウ化物)を含み得る、様々な脱離基を有してもよい。脱離基はまた、求電子脱離基種のために大きな化学反応性を生じる、優れた電子求引能力を有してもよい(例えば、CF3、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン化物など)。任意の求核試薬125は、アルコキシド、チオ類似体、メルカプタン(例えば、スルフヒドリル)、一部のアミン、塩基などからなる群より選択される求核剤を含んでもよい。使用することができる塩基の例には、KOH、NaOH、NH4OH、Ca(OH) 2、NaHCO3、K2CO2、BuLi、NaOEtまたはNaSEt(例えば、アルコキシドまたはチオ類似体のNa塩またはK塩)、NaH、KH、特定のアミンなどからなる群より選択される塩基が含まれる。ある態様では、試薬のいずれかまたは両方とも、医師が標的組織50における、および身体全体にわたる試薬分布を評価できるように、有用な画像化特性または他の分析可能な特性(例えば、蛍光、核同位体、MR画像化特性など)を有するように選択されてもよい。
【００２５】
前記で述べたように、特定の求電子剤および任意の求核剤は、望ましい発熱および低毒性副産物を生じるように選択されてもよい。例えば、ある態様では、高反応性求電子試薬115は無水酢酸または塩化アセチルでもよく、求核試薬125は、NaOH、KOH、またはNH4OHでもよい。従って、液体送達装置130は、最初に、求核試薬125を標的組織50に注射および注入できるように、別々のルーメンの中に試薬を維持する。この注射の後、前処理試薬125、ならびに標的組織50に存在する他の求核剤と反応させるために、高反応性求電子試薬115を標的組織50に注射および注入してもよい。
【００２６】
求核試薬を予め注入することによって、結果として生じる、治療中に環境にかかる酸負荷を減らし、それによって、酸負荷毒性に関連する問題をある程度緩和することができる。試薬115および125の化学反応の副産物は、例えば、環境の高浸透圧、ホフマイスター系列のカチオンおよびアニオンのようなカオトロピック特性、または他の変性条件により、アブレーションプロセスにさらなる利益をもたらす場合がある。
【００２７】
担体液体はまた、求電子試薬および求核試薬のいずれか、または両方と共に使用することができる。求電子剤または求核剤と非反応性の様々な溶媒が好ましい。適切な溶媒の例にはジグリムおよびポリエーテル溶媒が含まれる。これらの溶媒は無毒で、容易に入手可能な、透明かつ無色の、水混和性の、求電子剤および求核剤と非反応性の液体であり、蒸気/蒸発に関して有用かつ安全になるほど十分に高い沸点を有する。求電子試薬は水と反応し、さらに、希釈度などの他の理由で担体として水と使用するのに適さない反応最適濃度がある場合があるので、水および他の極性溶媒は担体として求電子試薬と使用するのに好ましくない。
【００２８】
引き続き図1を見ると、熱化学的アブレーションシステム100のある態様は、装置130の挿入および試薬115の送達をリアルタイムでモニターする医療用画像化システムを備えてもよい。例えば、医療用画像化システムは、医師または他の使用者が標的組織50の中の液体送達装置130の遠位部134を見ることができるようにする超音波画像化システム190を備えてもよい。この態様では、超音波画像化システム190は、患者の体外で、または体腔内で操作することができる超音波プローブ装置192を備える。超音波プローブ192は、プローブ192からの信号を読み取り、患者身体の標的部分を表示する超音波表示システム194と接続されてもよい。例えば、図1に示したように、装置130の遠位部134が熱化学的アブレーション試薬115または125の送達のために標的組織50に挿入された時に、超音波表示システム194は装置130の遠位部134を示すことができる。他の態様において、画像化システムは超音波画像化システム190以外の別のタイプのシステムを備えてもよいことが理解されるはずである。例えば、医療用画像化システムは、CT画像化システム、MRI画像化システムなどを備えてもよい。挿入中に送達装置130をモニターできるように、送達装置130の一部または全てが、選択された画像化システムと適合する材料を備えてもよい。例えば、カニューレ140は、超音波画像化システム190を用いて視覚化することができる金属材料、またはエコー源性になるように処理された他の材料を備えてもよい。別の例では、送達装置130の遠位部134は、磁気共鳴マーカー、または選択された画像化システムを用いた視認性を可能にする他の特性を備えてもよい。さらに、ある態様では、送達装置130は、医師または他の使用者が直接見ることができるデプスマーカー(depth marker)を備えてもよい。例えば、カニューレ140は、注射針本体146の外面に多数のデプスマーカーを備えてもよい。医師または他の使用者は、カニューレ140を皮膚40に通して挿入している間に、これらのデプスマーカーを見て、挿入したおおよその深さを知ることができる。
【００２９】
図2を見ると、液体送達装置130の遠位部134は、カニューレ140において1つまたは複数の側口145a-bを備えてもよい。前記のように、側口145a-bは、遠位部134に近い領域で、試薬115および125を半径方向に分散させるのに使用することができる。このように試薬が半径方向に分散するので、試薬115および125の分布を改善することができる。第1のルーメン142および第2のルーメン144は、側口から投薬されるまで試薬115と125を互いに別個に保ち、投薬後に、試薬は、標的組織を切除するための発熱化学反応を生じることができる。
【００３０】
他の態様において、第1の側口145aおよび第2の側口145bの数は図2に示した数と異なってもよいことが理解されるはずである。例えば、カニューレ140は、第1の側口145aを1個だけ、第2の側口145bを1個だけ備えてもよい。別の例では、カニューレ140は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、またはそれ以上の第1の側口145aを備えてもよい。また、カニューレ140は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、またはそれ以上の第2の側口145bを備えてもよい。さらに、ある態様では、第1の側口145aの数は、第2の側口145bの数と異なってもよい。例えば、カニューレ140は、3個の第1の側口145aおよび4個、5個、または6個の第2の側口145bを備えてもよい。
【００３１】
図2に図示したこの態様では、第1のルーメン142は第2のルーメン144と同軸になるように配置されている。例えば、内部チューブ147は、内部チューブ147の中に第1のルーメン142の少なくとも一部を規定し、内部チューブ147と注射針本体146との間に第2のルーメン144の少なくとも一部を規定するように、カニューレ140の注射針本体146の中に配置されてもよい。内部チューブ147は、概して剛性の材料、例えば、ステンレス鋼などを含んでもよい。または、内部チューブは、概して剛性の注射針本体146に収納される非金属材料(例えば、生体適合性ポリマー)を含んでもよい。他の態様において、第1のルーメン142および第2のルーメン144は、カニューレ140において同軸以外の配置で配置されてもよいことが理解されるはずである。例えば、第1のルーメン142および第2のルーメン144は並列構成で配置されてもよい(例えば、図3に関して説明した態様を参照されたい)。
【００３２】
引き続き図2を見ると、求電子試薬115が第1のルーメン142を通って側口145aから出て送達できるように、第1のルーメン142は側口145aの第1のセットと流体連通している。また、求核試薬125が第2のルーメン144を通って側口145bから出て送達できるように、第2のルーメン144は側口145bの第2のセットと流体連通している。第1のルーメンおよび第2のルーメンを少なくとも部分的に規定する壁(例えば、この態様では、注射針本体146および内部チューブ147)は、試薬115および125を互いに別個に保つように構成されている。
【００３３】
この態様では、カニューレ140は、閉じた遠位端143を備える。従って、熱化学的アブレーション試薬115および125は、遠位端143の末端口からではなく側口145a-bから投薬される。ある態様では、遠位端には1つまたは複数の末端口が形成されてもよく、末端口は、熱化学的アブレーション試薬115および125が側口145a-bからしか投薬されないように栓をされるか、または別の方法で密閉される。前記のように、側口145a-bは、第1の熱化学的アブレーション試薬115および第2の熱化学的アブレーション試薬125を半径方向に分散させるのに使用することができる。これにより、試薬115および125の分布を改善することができ、反応によって生じた熱をさらに均一に行き渡らせることができる。
【００３４】
引き続き図2を見ると、液体送達装置130のある態様は、遠位部134上に配置された1つまたは複数のセンサを備えてもよい。例えば、この態様では、遠位部134は、カニューレ140の外面に、または外面の近くに配置された少なくとも1つの温度センサ148を備える。温度センサ148は、熱電対機器、例えば、K型熱電対を備えてもよく、熱電対機器は、カニューレ140の本体に組み込まれたリード線(例えば、壁の中に埋め込まれた電線、内壁または外壁に形成された絶縁電気トレースなど)を有する。リード線は、センサコンピュータシステムと接続するように、温度センサ148から液体送達装置130の近位部132(図1)に戻ってもよい(図1〜2には示さず)。センサコンピュータシステムは、温度センサ148から伝えられた信号に基づいて、温度センサ148の近くに配置された組織の温度を示すように構成されてもよい。このような温度情報は、例えば、医師または他の使用者が処置中に標的組織の切除をモニターするのに使用することができる。
【００３５】
センサの別の例では、送達装置130の遠位部134は、カニューレ140の外面の近くに配列および配置された少なくとも1つのpHセンサ149を備えてもよい。温度センサ149は、カニューレ140の本体に組み込まれた電気リード線(例えば、壁の中に埋め込まれた電線、内壁または外壁に形成された絶縁電気トレースなど)を有するpHプローブ機器を備えてもよい。リード線は、センサコンピュータシステムと接続するように、pHセンサ149から液体送達装置130の近位部132(図1)に戻ってもよい(図1〜2には示さず)。センサコンピュータシステムは、pHセンサ149から伝えられた信号に基づいて、遠位部の近くの材料のpH値を示すように構成されてもよい。このようなpH情報は、例えば、医師または他の使用者が処置中に、組織にかかる酸負荷をモニターするのに使用することができる。
【００３６】
センサの他の例は、超音波装置などと使用するための、MR適合センサ、例えば、フルオロオプティック(fluoroptic)プローブ、エコー源性プローブ、またはエコー源性コーティングのあるプローブを含む。これらのプローブは、処置および治療中の視覚化および位置決めを助けることができる。
【００３７】
次に図3をみると、液体送達装置のある態様は、少なくとも1つのルーメンが同軸構成で配置されていないマルチルーメンカニューレを備えてもよい。さらに、液体送達装置のある態様は、熱化学的アブレーション試薬115および125を投薬する調節可能な側面突起部を有するカニューレを備えてもよい。図3は、これらの態様の両方を一度に示すのに用いられるが、これらは別々に実施されてもよい。
【００３８】
図3に示した態様では、液体送達装置の別の遠位部134'は、非同軸構成で、外側注射針本体346に対して調節することができる少なくとも2つのルーメン342および344を有するカニューレ340を備える。第1のルーメン342は、第2のルーメン344に隣接するように配置されている。例えば、第1のルーメン342および第2のルーメン344は、カニューレ340を通って形成された2つの隣接する内腔によって少なくとも部分的に規定されてもよい。このような場合では、カニューレ340は、第1のルーメン342および第2のルーメン344が形成され、それにより、中間壁部分によって分けられている概して剛性の注射針本体346を備えてもよい。さらに、第1の側面突起部345aがカニューレ340の半径方向面から外側に突出するように、第1のルーメン342は、近位位置から遠位位置へ動かすことができる第1のチューブ348により少なくとも部分的に規定されてもよい。同様に、第2の側面突起部345bがカニューレ340の半径方向面から外側に突出するように、第2のルーメン344は、近位位置から遠位位置へ動かすことができる第2のチューブ347により少なくとも部分的に規定されてもよい。第1の側面突起部および第2の側面突起部345a-bには、突起部から第1の熱化学的アブレーション試薬115および第2の熱化学的アブレーション試薬125を投薬する口があってもよい。従って、第1の側面突起部および第2の側面突起部345a-bは、標的組織の幅広い領域に入り込み、試薬115および125の送達中に熱化学的アブレーションエネルギーをさらに行き渡らせるように、引っ込んだ位置(例えば、概して、外側注射針本体346の内腔の中にある位置)から突き出た位置(例えば、図4を参照されたい)まで調節することができる。
【００３９】
この態様では、外側注射針本体346は、概して剛性の材料(例えば、ステンレス鋼など)を含み、第1のチューブ348および第2のチューブ347は、患者の体内にある時に超弾性特徴を示す形状記憶合金を含む。例えば、第1のチューブ348および第2のチューブ347は、引っ込んだ位置(例えば、側面突起部345a-bは、概して、外側注射針本体346の内腔の中に閉じ込められている)から突き出た位置へ移行する間に超弾性可撓性(superelastic flexibility)をもたらすニチノール材料などを含んでもよい。従って、側面突起部345a-bは、湾曲した形状、または側面突起部の口が特定の領域に向くのを可能にする他の構成を有してもよい。
【００４０】
使用中に、医師または他の使用者は、医療用画像化システム190の誘導の下で遠位部134'を標的組織に向けることができる(図1)。このような場合では、側面突起部345a-bは、患者へのカニューレ340の挿入を容易にする引っ込んだ位置にあってもよい。遠位部134'が標的組織に到達すると、医師または他の使用者は、外側注射針本体346に対する第1のチューブ348および第2のチューブ347の位置を変えるトリガー装置または他のアクチュエータ(図3には示さず)を動かすことができる。例えば、トリガー装置は、第1のチューブ348および第2のチューブ347が遠位側になるように調節し、それにより、側面突起部345a-bを、カニューレ340の半径方向外側にある突き出た位置へ押しやることができる。従って、側面突起部345a-bは、標的組織の幅広い領域に入り込む尖叉(tine)として働く。その後、医師または他の使用者は、試薬115および125が側面突起部345a-bの口から投薬されるように行動することができる。
【００４１】
ある態様では、カニューレ340は、同軸構成、並列構成、または異なる構成で配置されたルーメン342および344を有してもよいことが理解されるはずである。また、ある態様では、カニューレ340は、(側面突起部345a-bからの液体送達に加えて)試薬をカニューレ340から直接投薬する多数の側口を有してもよい。さらに、ある態様では、カニューレ340は、図2に関して説明されたものと同様の閉じた遠位端を有してもよい。特定の態様において、液体送達装置の遠位部134'は、カニューレ340上に配置された1つまたは複数のセンサを備えてもよい。例えば、カニューレ340は、温度センサ(例えば、図2に関して説明されたセンサ148)、pHセンサ(例えば、図2に関して説明されたセンサ149)などを組み込んでもよい。このようなセンサは、切除処置中に、有用な情報を医師または他の使用者に提供することができる。
【００４２】
次に図4を見ると、熱化学的アブレーションシステム400のある態様は、少なくとも部分的に可撓性のカニューレ440を有する液体送達装置430を備えてもよい。例えば、カニューレ440は、静脈、動脈、尿道、直腸、膣、食道、尿管、胆管、子宮などを含む身体通路45を通って送達可能な可撓性カテーテル本体446を備えてもよい。従って、医師または他の使用者は、標的組織50'の切除または他の処置のために、液体送達装置430の遠位部434を、身体通路45に通して、かつ標的組織50'(例えば、腫瘍、脈管構造の閉塞、尿管閉塞など)に向けて導くことができる。
【００４３】
前記の態様と同様に、熱化学的アブレーションシステム400は、熱化学的アブレーション装置430と流体連通している第1の液体リザーバ410および第2の液体リザーバ420を備える。第1のリザーバ410は高反応性求電子試薬115を備え、第2のリザーバ420は任意の求核試薬125を備える。リザーバ410および420はそれぞれ、投薬のための力を試薬115および125にもたらすように調節することができるアクチュエータ412および422を備える。
【００４４】
前記の態様と同様に、液体送達装置430のカニューレ340は、第1のリザーバ410と流体連通している第1のルーメン442および第2のリザーバ420と流体連通している第2のルーメン444を備える。また、送達装置430の遠位部434は、遠位部434に近い領域において試薬115および125を分散させる、複数の液体口445a-bも備えてもよい。試薬とルーメンとの関係は重要でなく、様々な配置および好みに応じて、いずれかの試薬をいずれかのルーメンに通して投薬することができる。
【００４５】
液体送達装置430のこの態様は、可撓性カテーテル装置の形をしたカニューレ440を備える。例えば、カニューレ440は、生体適合性ポリマーからなる概して可撓性のカテーテル本体446を備えてもよい。カニューレ440の遠位端が身体通路45を進むことができるように、液体送達装置430はステアリング機構(例えば、ステアリングワイヤ、形状記憶アクチュエータなど)を備えてもよい。カニューレ440は、カテーテル本体446の内側に形成された内部チューブ447も備えてよい。従って、第1のルーメン442は内部チューブ447によって少なくとも部分的に規定され、第2のルーメン444はカテーテル本体446と内部チューブ447との間に少なくとも部分的に規定される。従って、この態様では、第1のルーメン442および第2のルーメン444は同軸構成で配置されている。他の態様において、第1のルーメン442および第2のルーメン444は並列構成または他の構成で配置されてもよい。
【００４６】
液体送達装置430の遠位部434は、標的組織50'に投薬される第1の試薬115および第2の試薬125が通る1つまたは複数の側口445a-bを備えてもよい。側口445a-bは、試薬115および125が遠位部434から半径方向に分散するように向けられてもよい。このように熱化学的アブレーション試薬が半径方向に分散すると、側口445a-bを通る半径方向の分散により試薬が均一に行き渡って、反応により発生した熱が良好に行き渡るので、標的治療部位の治療を改善することができる。ある態様では、カニューレ440は、図2に関して説明されたものと同様の閉じた遠位端、または図3に関して説明されたものと同様の末端口を有してもよいことが理解されるはずである。また、別の態様において、カニューレ440は、側口445a-bが全く無く、末端口を備えてもよい。特定の態様では、液体送達装置430の遠位部434は、カニューレ440上に配置された1つまたは複数のセンサを備えてもよい。例えば、カニューレ440は、温度センサ(例えば、図2に関して説明されたセンサ148)、pHセンサ(例えば、図2に関して説明されたセンサ149)などを組み込んでもよい。このようなセンサは、切除処置中に、有用な情報を医師または他の使用者に提供することができる。
【００４７】
図4に示したように、側口445aの第1のセットは、アクチュエータ412が調節された時に試薬115が側口445aから投薬されるように、第1のルーメン442と流体連通してもよい。同様に、側口445bの第2のセットは、アクチュエータ422が調節された時に試薬125が側口445bから投薬されるように、第2のルーメン444と流体連通してもよい。従って、液体送達装置430は試薬115および試薬125を標的組織50'に連続して注入する。高反応性求電子試薬115の反応は発熱化学反応であり、この化学反応から生じた熱は、液体送達装置430の遠位部434の周囲にある標的組織50'の少なくとも一部を切除するのに十分な熱でよい。前記のように、求核試薬125で標的組織50'を前処理すると、低い酸負荷毒性で大きな発熱を得ることができる。ある態様では、外部求核剤がプレローディングも使用もされず、反応には、高反応性求電子試薬115を添加した時に、標的組織50'に既に存在する求核剤の反応しか含まれないことが理解されるはずである。
【００４８】
引き続き図4を見ると、液体送達装置430は、遠位部434に沿って配置された拡張可能なバルーン装置441を任意に備えてもよい。拡張可能なバルーン装置441は、カニューレ340の遠位端を身体通路45内の望ましい位置に固定するのに使用することができる。または、拡張可能なバルーンは、試薬115および125をカテーテル本体446から送達している間に、身体通路45を一時的に密閉するのに使用することができる。例えば、静脈または動脈の壁に押し付け、それにより、その静脈部分または動脈部分を通る血流を一時的に妨害するために、バルーン441には生理食塩水または別の液体が充填されてもよい。バルーン441を広げながら、前記のように試薬115および125を投薬することができる。これにより、高反応性求電子試薬115は、通常の血流によって押し流されること無く、標的組織50'の近くにとどまる。切除処置が完了した後に、液体送達装置430を取り出すために、バルーンは折り畳まれてもよい。
【００４９】
熱化学的アブレーションシステム400のある態様は、装置430の挿入および試薬の送達をリアルタイムでモニターする医療用画像化システムを備えてもよい。例えば、医療用画像化システムは、医師または他の使用者が標的組織50'の中の液体送達装置430の遠位部434を見ることを可能にする超音波画像化システム190(例えば、図1を参照されたい)を備えてもよい。別の例では、医療用画像化システムはCT画像化システム、MRIシステムなどを備えてもよい。挿入中に送達装置430をモニターできるように、送達装置430は、選択された画像化システムと適合する1種類または複数の種類の材料を含んでもよい。例えば、カニューレ440は、超音波画像化システム190を用いて視覚化することができる金属材料を含んでもよい。別の例では、カニューレ440のカテーテル本体446には、選択された画像化システムを用いた視認性をもたらす磁気共鳴マーカーが挿入されてもよい。さらに、ある態様では、送達装置430は、医師または他の使用者が直接見ることができるデプスマーカーを備えてもよい。例えば、外側カテーテル本体446は多数のデプスマーカーを備えてもよい。医師または他の使用者は、カニューレ140を皮膚40に通して挿入している間に、これらのデプスマーカーを見て、挿入したおおよその深さを知ることができる。従って、医師または他の使用者は、標的組織50'の切除または他の処置のために、液体送達装置430の遠位部434を、身体通路45に通して、かつ標的組織50'(例えば、腫瘍、脈管構造の閉塞、尿管閉塞など)に向けて導くことができる。
【００５０】
図5を見ると、熱化学的アブレーションシステム500は、熱化学的アブレーション試薬である高反応性求電子剤を標的組織550に注入して化学反応を誘導し、それにより、組織550を切除することができる。システム500は、熱化学的アブレーション装置530と流体連通している求電子剤液体リザーバ510を備える。リザーバ510は、熱化学的アブレーション装置530から着脱可能でもよい。リザーバ510は高反応性求電子試薬515を含む。リザーバ510は、投薬のための力を試薬515にもたらすように調節することができるアクチュエータ512を備える。従って、リザーバ510は、装置530の近位末端に取り付け、試薬515を液体送達装置530の近位部532に送達するように動くことができ、次いで、近位部532は、試薬を装置530の遠位部534に通す。1つのアプローチでは、使用者は、リザーバ510に手で力を加えて、試薬515を装置530に送達してもよく、別のアプローチでは、医師または他の使用者は、駆動力を加えるように、リザーバ510に作用するコンピュータ制御機構を選択的に起動してもよい。コンピュータ制御機構は、低用量での正確さを提供してもよく、投与プロファイルの使用を提供してもよく、リザーバ510から送達される試薬515の投薬量に対する他の効果を提供してもよい。
【００５１】
1つの態様において、熱化学的アブレーション装置530は、高反応性求電子試薬515を遠位部534に送達するために、リザーバ510と流体連通しているルーメン542を備えるカニューレ540を備える。カニューレ540の遠位部534は、試薬515を、遠位部534に近い治療部位550に半径方向に分散させるために、複数の液体口545a-bを備えてもよい。
【００５２】
引き続き図5を見ると、液体送達装置530のこの態様は、経皮注射針の形をしたカニューレ540を備える。例えば、カニューレ540は、外径が約0.135インチまたはそれ未満、約0.120インチ〜約0.008インチ、および約0.072インチ〜約0.028インチである、概して剛性の注射針本体546を備えてもよい。注射針本体546は、ステンレス鋼または患者の皮膚40に経皮挿入するのに適した別の概して剛性の材料を含んでもよい。他の態様において、針は、剛性のプラスチックまたはセラミック材料、または他の金属、例えば、チタンを含んでもよい。このような材料を使用すると、MRIまたは他の画像化システムを用いたリアルタイム画像化が可能になる場合がある。さらに、カニューレ540の遠位端部分は、皮膚540を貫通し、標的組織治療部位550に達するのが容易になるように鋭い先端部を備えてもよい。
【００５３】
ある態様では、液体送達装置530は、医師または他の使用者が装置530のどの構成要素もさらに組み立てることなく使用することができる熱化学的アブレーションキットの一部として包装されてもよい。これらの場合では、医師または他の使用者は、キットから液体送達装置530を容易に解梱し、その後に、液体送達装置530の第1の液体ライン536をリザーバ510に接続することができる。
【００５４】
図5に示したように、液体送達装置530の遠位部534は、標的組織治療部位550に投薬される試薬515が通る1つまたは複数の側口545a-dを備えてもよい。このように試薬が半径方向に分散すると、試薬分布が改善されることで、標的部位の治療が改善される可能性がある。さらに、側口を通って半径方向に分散すると、試薬が半径方向に分散するので、1本の軸流として注射されるのと比較して、試薬が良好に局在することができる。
【００５５】
標的治療部位550に高反応性求電子試薬515が投薬されると、求電子試薬515と標的組織に存在する求核剤(例えば、タンパク質または標的組織に存在する他の天然の求核剤)との間で発熱反応が引き起こされる。
【００５６】
この化学反応から局所的に発生した熱は、液体送達装置530の遠位部534の周囲にある標的組織550の少なくとも一部を切除するのに十分であり得る。液体送達装置530は求核剤と化学反応する高反応性求電子試薬を注入するので、化学反応の副産物は、大きな発熱と低い酸毒性を伴う場合がある。しかしながら、求電子反応を用いると、標的部位の細胞増殖を阻害することができる局所的な酸性環境が得られる場合がある。従って、本明細書に記載の熱化学的アブレーション法を用いると、酸負荷毒性による問題が少なく、少ないセッションで腫瘍を治療することができる。
【００５７】
標的組織550に注入される高反応性求電子試薬515は、組織において適切なエネルギー付与をもたらし、かつ他の特徴、例えば、残存酸性を生じるように選択されてもよい。例えば、高反応性求電子試薬515は、求電子剤、例えば、前記で議論された求電子剤を含んでもよい。試薬はまた、医師が標的組織550における試薬分布を評価できるように、有用な画像化特性または他の分析可能な特性(例えば、蛍光、核同位体、MR画像化特性など)を有するように選択されてもよい。
【００５８】
引き続き図5を見ると、熱化学的アブレーションシステム500のある態様は、装置530の挿入および試薬515の送達をリアルタイムでモニターする医療用画像化システムを備えてもよい。例えば、医療用画像化システムは、医師または他の使用者が標的組織550の中の液体送達装置530の遠位部534を見ることを可能にする超音波画像化システム590を備えてもよい。この態様において、超音波画像化システム590は、患者の体外、または体腔内で操作することができる超音波プローブ装置592を備える。超音波プローブ592は、プローブ592からシグナルを解釈し、患者の身体の標的部分を表示する超音波ディスプレイシステム594に接続されてもよい。例えば、超音波ディスプレイシステム594は、標的組織550に挿入された時に装置530の遠位部534を示してもよい。他の態様において、画像化システムは、超音波画像化システム590以外の別のタイプのシステムを備えてもよいことが理解されるはずである。例えば、医療用画像化システムは、CT画像化システム、MRI画像化システムなどを備えてもよい。挿入中に送達装置530をモニターできるように、送達装置530の一部または全体が、選択された画像化システムと適合する材料を含んでもよい。例えば、カニューレ540は、超音波画像化システム590を用いて視覚化することができる金属材料を含んでもよい。別の例では、送達装置530の遠位部534は、磁気共鳴マーカーまたは選択された画像化システムを用いた視認性をもたらす他の特徴を備えてもよい。さらに、ある態様では、送達装置530は、医師または他の使用者が直接見ることができるデプスマーカーを備えてもよい。例えば、カニューレ540は、注射針本体546の外面に多数のデプスマーカーを備えてもよい。医師または他の使用者は、カニューレ540を皮膚40に通して挿入している間に、これらのデプスマーカーを見て、挿入したおおよその深さを知ることができる。
【００５９】
システム500は、任意で、送達装置530に着脱可能に取り付けることができる、さらなるリザーバを備えてもよい。例えば、求核剤液体リザーバ520は、送達装置530と流体連通した状態で配置されてもよい。リザーバ520は求核試薬525を含む。求核試薬525は、アクチュエータ522を作動することによって投薬されてもよい。高反応性求電子剤と反応させるために、求核剤を用いて、標的部位550に求核剤をプレローディングすることができる。これは、反応熱を高める、酸負荷を減らす、可視化を改善する、または他の有益な作用を得るなど様々な理由により有益な場合がある。別の例として、不活性試薬リザーバ529は、送達装置530と流体連通した状態で配置されてもよい。リザーバ529は不活性試薬528を含む。不活性試薬528は、アクチュエータ527を作動することによって投薬されてもよい。全ての反応が標的組織位置550で起こるように、不活性試薬を用いて、送達装置530の中で求核剤と求電子試薬とを分けることができる。不活性試薬は、試薬の分散を改善する、可視化を改善する、または他の有益な作用を得るなど他の様々な理由により有益な場合がある。
【００６０】
本明細書に記載の熱化学的アブレーションシステムは、固形腫瘍または他の標的組織を切除する最小限の侵襲性の技法で用いることができる。これらのアブレーション法は、アブレーションエネルギー用の熱を発する化学反応を誘導することができる。このような化学反応は、少なくとも1種類の酸試薬および少なくとも1種類の塩基試薬を混合することによって誘導されてもよい。これにより、処置中に患者にかかる酸負荷を中和するか、または他の方法で小さくすることができる。他の試薬を用いて、望ましい発熱化学反応を誘導することができる。本明細書に記載の熱化学的アブレーション法を用いて、肝臓癌、肺癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、肉腫などを含む、多くの状況において生じる固形腫瘍を治療することができる。さらに、本明細書に記載の熱化学的アブレーション法を用いて、他の標的組織、例えば、身体通路の中に生じる閉塞を治療することができる。最後に、本明細書に記載の熱化学的アブレーション法はヒト患者における使用に限定されない。例えば、本明細書に記載の熱化学的アブレーションシステムを用いて、哺乳動物患者を含む他の動物患者を治療することができる。
【実施例】
【００６１】
実施例1.無水酢酸
100、200、300、および500マイクロリットルの容積の無水酢酸を単独でブタ肝臓試料に注射した。無水酢酸のみを用いて、計25回の試験を行った。無水酢酸を用いて記録した温度変化はかなり変動し、注射した全ての容積について0.0〜2.94℃であった。熱電対プローブを用いて、全ての容積の無水酢酸がベースラインから少なくとも1.0℃の温度変化を生じたことが確かめられた。しかしながら、温度変化の程度と、使用した無水酢酸の全容積にはあまり相関関係が無かった。300マイクロリットルを用いた注射が最大かつ最も予測可能な温度変化を生じるように見え、5回の注射のうち3回で1℃を超える温度変化が生じた。
【００６２】
これらの測定の矛盾は、注射した溶液の全容積ではなく、無水酢酸の組織分布に影響を及ぼす要因による可能性が高い。変動は、注射部位を通る逆流ならびに「導管現象(conduit phenomenon)」に起因した可能性がある。この実験では、大きな血管が、無水酢酸が肝臓実質を通って、熱電対プローブが測定値を記録できない組織内の離れた部位に移動できる経路となることが観察された。組織破壊能力の外観観察に基づいて、多量の無水酢酸と広い組織破壊面積には相関関係があった。しかしながら、破壊パターンは、それぞれの注射シリーズについて観察された逆流および導管現象の量に応じて変動した。
【００６３】
結果を以下の表1A〜1Eに示した。
【００６４】
（表１Ａ）無水酢酸のみ:100マイクロリットル-異なる温度プローブ
0005550647.tif 000002
【００６５】
（表１Ｂ）無水酢酸のみ:100マイクロリットル
0005550647.tif 000003
【００６６】
（表１Ｃ）無水酢酸のみ:200マイクロリットル
0005550647.tif 000004
【００６７】
（表１Ｄ）無水酢酸のみ:300マイクロリットル
0005550647.tif 000005
【００６８】
（表１Ｅ）無水酢酸のみ:500マイクロリットル
0005550647.tif 000006
【００６９】
実施例2.塩化アセチル
実施例1と同じ条件下で塩化アセチルを単独でブタ肝臓に注射した。100、200、300、および500マイクロリットルの容積の塩化アセチルを用いて、計23回の試験を行った。塩化アセチルを用いた、これらの試験において観察された温度変化は、4.3℃〜37.7℃であった。結果は変化したが、塩化アセチルを用いて観察された全体の温度変化は、無水酢酸を用いて得られた値よりかなり高かった。最初に予想したような、多量の塩化アセチルと大きな温度変化は相関関係はなかった。これらの試験から、塩化アセチルの量を増やすと、測定される温度変化が小さくなることが観察された。この観察は、導管現象によるものかもしれない。恐らく、多量の塩化アセチルを用いると、溶液は、肝臓実質内の血管を腐食し、正確な測定のためにプローブに近接してとどまるのではなく、温度プローブから離れることができる。
【００７０】
さらに、塩化アセチルの送達器具としてプラスチック拡張器の有効性を確かめるために、プラスチック拡張器を用いた試験を行った。この送達器具を用いて、同様の温度変化が記録され、プラスチック拡張器を用いた注射シーケンス中に問題は生じなかった。プラスチック拡張器を用いた3回の試験後に、塩化アセチルは拡張器のルーメンを破壊したため、後の注射は不可能になった。
【００７１】
全ての試験の結果を以下の表2A〜2Fに報告した。
【００７２】
無水酢酸によって生じた外観の破壊パターンに基づいて、一般的に、量が多くなるほど組織破壊領域が広がったが、量が多くなると、注射部位を通って表面を逆流するか、導管現象により、さらに離れた部位にある組織を破壊する傾向があった。一般的に、塩化アセチルは、無水酢酸より強くかつ素速い組織破壊を生じた。
【００７３】
（表２Ａ）塩化アセチルのみ:100マイクロリットル-異なる温度プローブ
0005550647.tif 000007
【００７４】
（表２Ｂ）塩化アセチルのみ:100マイクロリットル
0005550647.tif 000008
【００７５】
（表２Ｃ）塩化アセチルのみ:200マイクロリットル
0005550647.tif 000009
【００７６】
（表２Ｄ）塩化アセチルのみ:300マイクロリットル
0005550647.tif 000010
【００７７】
（表２Ｅ）塩化アセチルのみ:500マイクロリットル
0005550647.tif 000011
【００７８】
（表２Ｆ）塩化アセチル-プラスチック拡張器試験
0005550647.tif 000012
【００７９】
実施例3.無水酢酸および水酸化ナトリウム
無水酢酸溶液(100、200、および300マイクロリットル)を、1M、5M、10M、および15MのNaOHと反応させた。計13回の試験を行った。これらの試験中に、100マイクロリットルのNaOHを、組織内にある熱電対プローブの周囲に注射し、適切に投与するためにpHを測定した。その後に、適量の無水酢酸を注射し、その後の温度変化およびpHを測定した。記録した温度変化は1.4〜9.4℃であった。無水酢酸とNaOHからの全エネルギー収量は無水酢酸のみよりかなり高いように見えるが、NaOHのかなりの部分は無水酢酸と反応できなかったように見える。ほとんど全ての注射シーケンスの終わりに、5分後の熱電対の最終pHはかなり塩基性であった。この観察は、混合が不十分であったこと、恐らく、これらの化合物からの最大温度より低い温度が生じたことを示しているのかもしれない。混合方法を改善することによって、さらに大きな温度変化と強い組織破壊能力が得られる可能性がある。結果を以下の表3A〜3Cに示した。
【００８０】
（表３Ａ）AA 100マイクロ+100マイクロNaOH
0005550647.tif 000013
【００８１】
（表３Ｂ）AA 200マイクロ+100マイクロNaOH
0005550647.tif 000014
【００８２】
（表３Ｃ）AA 300マイクロ+100マイクロNaOH
0005550647.tif 000015
【００８３】
実施例4.塩化アセチルおよび水酸化ナトリウム
塩化アセチル溶液(100、200、および300マイクロリットル)を、1M、5M、10M、および15MのNaOHと反応させた。計21回の注射を行った。これらの試験中に、実施例3に記載のように、熱電対プローブの周囲に、NaOH(100または200マイクロリットル)を注射し、次いで、塩化アセチルを注射した。NaOHと塩化アセチルの反応中に観察された温度変化は、無水酢酸を用いて観察された温度変化よりかなり大きかった。温度変化は7.9〜32℃であった。21回の実験のうち11回で、注射後最初の30秒で20〜30℃の温度変化が誘発された。予想した通り、最も大きな温度変化は、多量(300マイクロリットル)の塩化アセチルおよびNaOHを用いた時に生じた。無水酢酸を用いた試験とは異なり、5分後の熱電対プローブの最終pHは、一貫して、塩化アセチルを用いた場合より酸性のpHを示した。これは、酸溶液および塩基溶液の混合が改善したことを示しているのかもしれない。または、塩化アセチルが、肝臓実質に入れられた、この量のNaOHを中和する能力がさらに大きな強力な求電子剤であることを示しているのかもしれない。最後に、NaOHの添加は、塩化アセチルが単独で注射された時を上回って、記録された最大温度を高めるようには見えなかったが、これらの実験の間に観察される平均温度変化の割合を高めるように見えた。試験結果を以下の表4A〜4Fに示した。
【００８４】
（表４Ａ）AC 100マイクロ+100マイクロNaOH
0005550647.tif 000016
【００８５】
（表４Ｂ）AC 200マイクロ+100マイクロNaOH
0005550647.tif 000017
【００８６】
（表４Ｃ）AC 300マイクロ+100マイクロNaOH
0005550647.tif 000018
【００８７】
（表４Ｄ）AC 100マイクロ+200マイクロNaOH
0005550647.tif 000019
【００８８】
（表４Ｅ）AC 200マイクロ+200マイクロNaOH
0005550647.tif 000020
【００８９】
（表４Ｆ）AC 300マイクロ+200マイクロNaOH
0005550647.tif 000021
【００９０】
実施例5.エクスビボでの塩化アセチル
注射は全て、室温にしたエクスビボブタ肝臓において、20G注射針と1ccまたは3cc注射器を用いて1ccで10秒にわたって行った。注射針を組織に入れて約2cmの周辺部近くに挿入して、塩化アセチルのジグリム溶液を注射した。平衡化し、緩衝液で較正した18G温度プローブを、注射部位の近くにある固まった組織に直接入れ、5分間にわたって15秒間隔で3回繰り返して測定を行い、平均した。以下の表5A〜5Cに示したように、250、500、750、1000、および2000マイクロリットルの総容積を用いて注射を行った。濃度は、ジグリムに溶解した1、2、および4モル濃度の溶液を用いて段階的に増やした。平均結果を組み合わせたグラフを図6に示した。
【００９１】
（表５Ａ）
0005550647.tif 000022
【００９２】
（表５Ｂ）
0005550647.tif 000023
【００９３】
（表５Ｃ）
0005550647.tif 000024
【００９４】
実施例6.クロロギ酸エチル(EC)水のベースライン
最初に、水中でのクロロギ酸エチルの加水分解の温度プロファイルを、以下の手順を用いて求めた。少量(0.2ml)の水を、粘性の透明な無色のゲル(ベビーオイルゲル, TargetブランドまたはJohnson & Johnsonブランド)からなる疎水性ゲルファントムに注入した。ゲルの中で見やすくするように色を付けるために、また、クロロギ酸エチルが加水分解した時にpH変化を示すために、水にリトマスを添加した後に、ゲルに注入した。次いで、等量のクロロギ酸エチルを、ゲルの中の水泡に注入した。これにより、ゲルの中に、容易に目で見える球状の水性反応チャンバーが作り出された。漸増濃度(0.5M〜5M)のクロロギ酸エチルのジグリム溶液を使用した。
【００９５】
熱電対プローブを反応混合物水溶液の中心から0.5cm離して配置し、5分間にわたって15秒ごとに反応温度(℃)を測定した。水泡のベースライン温度を記録した後に、クロロギ酸エチルを添加した。各反応は3回繰り返して行い、結果を以下の表6A〜6Dに示した。試薬濃度(モル濃度)および時間(秒)の関数として、全濃度にわたって平均温度をグラフ化し、図7に示した。
【００９６】
（表６Ａ）200マイクロリットルの0.5Mクロロギ酸エチル+200マイクロリットルの水
0005550647.tif 000025
【００９７】
（表６Ｂ）200マイクロリットルの1.25Mクロロギ酸エチル+200マイクロリットルの水
0005550647.tif 000026
【００９８】
（表６Ｃ）200マイクロリットルの2.5Mクロロギ酸エチル+200マイクロリットルの水
0005550647.tif 000027
【００９９】
（表６Ｄ）200マイクロリットルの5Mクロロギ酸エチル+200マイクロリットルの水
0005550647.tif 000028
【０１００】
実施例7.NaOH中でのクロロギ酸エチル(EC)
次いで、1当量の塩基(例えば、200μlの5Mクロロギ酸エチル+400μlの2.5M NaOH)および2当量の塩基(例えば、200μlの5Mクロロギ酸エチル+400μlの5M NaOH)を用いて、クロロギ酸エチルの加水分解の温度プロファイルを求めた。プロセスは実施例6のものとほぼ同じであり、(ベースライン水の注入ではなく)リトマスとの混合後に、NaOH溶液をゲルファントムに注入した。次いで、2.5M〜10Mの漸増濃度のクロロギ酸エチルのジグリム溶液を注入した。残りのプロセスは実施例6のプロセスに従い、結果を以下の表7A〜7Dに示した。
【０１０１】
（表７Ａ）200マイクロリットルの5M EC+400マイクロリットルの5M NaOH
0005550647.tif 000029
【０１０２】
（表７Ｂ）200マイクロリットルの2.5Mクロロギ酸エチル(EC)+400マイクロリットルの1.25M NaOH
0005550647.tif 000030
【０１０３】
（表７Ｃ）200マイクロリットルの5M EC+400マイクロリットルの2.5M NaOH
0005550647.tif 000031
【０１０４】
（表７Ｄ）200マイクロリットルの10M EC+400マイクロリットルの5M NaOH
0005550647.tif 000032
【０１０５】
実施例8.エクスビボでのクロロギ酸エチル(EC)とNaOH
次いで、エクスビボブタ肝臓において、1当量の塩基によるクロロギ酸エチルの加水分解の温度プロファイルを求めた。2.5M〜10Mの漸増濃度のクロロギ酸エチルのジグリム溶液を使用した。クロロギ酸エチルは同軸装置内で反応し、沈殿物を形成したことに気付いた。従って、クロロギ酸エチルおよびNaOHをバイアル内で混合し、すぐにエクスビボブタ肝臓に注射した。熱電対プローブを、注射した注射針先端部から1cmの場所に入れ、ベースライン温度を記録した後に、反応混合物を注射した。エクスビボ肝臓におけるNaOH水溶液によるクロロギ酸エチルの加水分解から5分間にわたって15秒ごとに温度測定(℃)を記録した。各反応は3回繰り返して行った。結果を以下の表8A〜8Dに示した。
【０１０６】
クロロギ酸エチルの加水分解は、酸性pHおよび中性pHでは遅くなることが知られている。このことは、漸増濃度のクロロギ酸エチルのジグリム溶液が水中で加水分解した時に、観察されたTmaxが低かったことの説明となっているのかもしれない。予想した通り、アルカリ環境におけるクロロギ酸エチルの加水分解はかなり速く、クロロギ酸エチル溶液の濃度が増加すると共にTmaxは増加した。ゲルファントム内でのNaOHによるクロロギ酸エチルの加水分解のTmaxはエクスビボブタ肝臓より高かったが、エクスビボブタ肝臓のベースライン温度は低かった。さらに、最高濃度のクロロギ酸エチル(10M)の場合、エクスビボブタ肝臓におけるTmaxとベースラインとの温度変化は28.4℃であった。
【０１０７】
試薬濃度(モル濃度)および時間(秒)の関数として、全濃度にわたる平均温度のグラフを、図8に示した。NaOHは、各反応においてクロロギ酸エチルの半分の濃度であったが、容積は2倍であった。ベースラインからの最大温度変化は、10Mクロロギ酸エチル反応で28.4℃であった。
【０１０８】
（表８Ａ）200マイクロリットルの2.5M EC+400マイクロリットルの1.25M NaOH
0005550647.tif 000033
【０１０９】
（表８Ｂ）200マイクロリットルの5M EC+400マイクロリットルの2.5M NaOH
0005550647.tif 000034
【０１１０】
（表８Ｃ）200マイクロリットルの7.5M EC+400マイクロリットルのNaOH
0005550647.tif 000035
【０１１１】
（表８Ｄ）200マイクロリットルの10M EC+400マイクロリットルのNaOH
0005550647.tif 000036
【０１１２】
本発明の多くの態様を説明した。それにもかかわらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができることが理解されるだろう。従って、他の態様は以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【図１】
0005550647.tif 000037
【図２】
0005550647.tif 000038
【図３】
0005550647.tif 000039
【図４】
0005550647.tif 000040
【図５】
0005550647.tif 000041
【図６】
0005550647.tif 000042
【図７】
0005550647.tif 000043
【図８】
0005550647.tif 000044