(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005452617.tif 000095
（式中、G1はOであり；
G2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
G4はSであり；
G5は、非存在、C1〜C8アルキルであるか、またはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、もしくはC(O)の1つ以上で中断されたC1〜C8アルキルであり；
G6は、CR1およびNから選択され；
G7は、-CR1、-NR8、SおよびOから選択され；
R1は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
G2は、
【化２】
0005452617.tif 000096
（式中、
【化３】
0005452617.tif 000097
は単結合または二重結合を示し；
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
G2は、以下：
【化４】
0005452617.tif 000098
（式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、請求項１に規定されるとおりである）
の群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
G2は、以下：
【化５】
0005452617.tif 000099
（式中、mが1であり；
R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択され；
R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
の群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化６】
0005452617.tif 000100
（式中、
G1はOであり；
G2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；
uは、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
G4はSであり；
G5は、非存在、C1〜C8アルキルであるか、またはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、もしくはC(O)の1つ以上で中断されたC1〜C8アルキルであり；
R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
により表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
G2は、
【化７】
0005452617.tif 000101
（式中、
【化８】
0005452617.tif 000102
は単結合または二重結合を示し；
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択される）である、請求項６記載の化合物。
【請求項９】
G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンゾイミダゾリルであり；
G5は、-N(R8)-C1-C4-アルキルであり；
uは0である、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
G2は、以下：
【化９】
0005452617.tif 000103
（式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は請求項６に規定されるとおりである）
の群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１１】
G2は、以下：
【化１０】
0005452617.tif 000104
（式中、
mは1であり；
R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択され；
R8は請求項６に規定されるとおりである）
の群から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
G2は、
【化１１】
0005452617.tif 000105
であり；
mは、0、1、2または3であり；
R3は、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシおよびアルキルアミノから選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
G2は、
【化１２】
0005452617.tif 000106
であり；
mは1であり；
R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
式：
【化１３】
0005452617.tif 000107
（式中、
Bは、
【化１４】
0005452617.tif 000108
であり；
dおよびeは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；
R100は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニルおよびC3〜C8シクロアルキルから選択され；
Cは、-C(O)N(H)OHであり；
G2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Bは、
【化１５】
0005452617.tif 000109
であり、dは0であり、eは1であり、R100は請求項１４に規定されるとおりである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
R100が水素またはメチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
G2は、
【化１６】
0005452617.tif 000110
（式中、
【化１７】
0005452617.tif 000111
は、単結合または二重結合を示し；
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
G2は、以下：
【化１８】
0005452617.tif 000112
（式中、
mは、0、1、2または3であり；
R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環から選択され；
R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
の群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
G2は、以下：
【化１９】
0005452617.tif 000113
（式中、
mは1であり；
R3は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、アミノ、アシルアミノ、アセチルアミノおよびメチルアミノからなる群より選択され；
R8は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である）
の群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
以下の表：
【化２０−１】
0005452617.tif 000114
【化２０−２】
0005452617.tif 000115
【化２０−３】
0005452617.tif 000116
【化２０−４】
0005452617.tif 000117
【化２０−５】
0005452617.tif 000118
【化２０−６】
0005452617.tif 000119
【化２０−７】
0005452617.tif 000120
【化２０−８】
0005452617.tif 000121
【化２０−９】
0005452617.tif 000122
【化２０−１０】
0005452617.tif 000123
【化２０−１１】
0005452617.tif 000124
【化２０−１２】
0005452617.tif 000125
【化２０−１３】
0005452617.tif 000126
【化２０−１４】
0005452617.tif 000127
【化２０−１５】
0005452617.tif 000128
【化２０−１６】
0005452617.tif 000129
【化２０−１７】
0005452617.tif 000130
【化２０−１８】
0005452617.tif 000131
【化２０−１９】
0005452617.tif 000132
【化２０−２０】
0005452617.tif 000133
【化２０−２１】
0005452617.tif 000134
【化２０−２２】
0005452617.tif 000135
【化２０−２３】
0005452617.tif 000136
【化２０−２４】
0005452617.tif 000137
【化２０−２５】
0005452617.tif 000138
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
式：
【化２１】
0005452617.tif 000139
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
請求項２１記載の化合物の塩酸塩。
【請求項２３】
式：
【化２２】
0005452617.tif 000140
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３いずれか記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
PI3K関連疾患または障害の治療用の請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記PI3K関連疾患または障害が細胞増殖性障害である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記細胞増殖性障害が、乳頭腫、神経膠芽腫、カポジ肉腫、黒色腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
mTOR媒介性疾患の治療用の請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２９】
HDAC媒介性疾患の治療用の請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項３０】
PI3KおよびHDACの両方によって媒介される疾患の治療用の請求項２４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2009年1月8日に出願された米国特許仮出願第61/143,271号および2009年4月24日に出願された米国特許仮出願第61/172,580号の恩典を主張する。上述の出願の全教示は参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスファチジルイノシトールのリン酸化誘導体であるホスホイノシチド（PI）は、真核生物細胞において必須であり、核プロセス、細胞骨格動力学、シグナル伝達および膜輸送を調節する。PI代謝に関与している酵素の中でも、PI3-キナーゼ（PI3K）は、その発癌性の性質および薬物標的としての潜在性のため、特に注目を集めている。PI3-キナーゼは、ホスファチジルイノシトールまたはPIを、イノシトール環の3位でリン酸化する（Lindmo et. al. Journal of Cell Science 119、605-614、2006）。PI3K活性によって生成された3-リン酸化リン脂質は、プロテインキナーゼB（PKB）のプレックストリン相同（PH）ドメインに結合し、細胞膜へのPKBの移行、続いてPKBのリン酸化を引き起こす。リン酸化PKBは、FKHR、Badおよびカスパーゼなどのアポトーシス誘導性タンパク質を阻害し、癌の進行に重要な役割と考えられている。PI3Kは、クラスI〜IIIに分けられ、クラスIは、さらに、クラスIaおよびIbに下位分類される。これらのアイソフォームのうち、クラスIa酵素は、増殖因子-チロシンキナーゼ経路の活性化に応答した細胞増殖に最も重要な役割を果たしていると考えられている（Hayakawa et. al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 6847-6858、2006）。癌において頻繁に起こる3つの変異は、PI3Kαを構成的に活性化し、細胞内で発現された場合、これは、発癌性の形質転換および癌細胞に一般的に見られるPKB、S6Kおよび4E bp1などの分子による下流シグナル伝達の慢性活性化を誘導する。（Stephens et. al.，Current Opinion in Pharmacology、5（4）357-365、2005）そのため、PI3-キナーゼは、増殖性疾患の治療の魅力的な標的である。
【０００３】
ウォルトマンニンおよびLY294002などのいくつかのPI3-キナーゼインヒビターが公知である。ウォルトマンニンは、低いナノモルIC50値を有する強力なPI3Kインヒビターであるが、インビボ抗腫瘍活性は低い（Hayakawa et al、Bioorg Med Chem 14（20）、6847-6858（2006））。最近、一群のモルホリン置換キナゾリン、ピリドピリミジンおよびチエノピリミジン化合物がPI3キナーゼp110αの阻害に有効であることが報告されている（Hayakawa、6847-6858）。モルホリン置換チエノピリミジン化合物（GDC-0941）の経口投薬では、神経膠芽腫の異種移植片において、インビボで腫瘍抑制が示された（Folkes et. al.，Journal of Medicinal Chemistry、51、5522-5532、2008）。以下の刊行物：WO 2008/073785；WO 2008/070740；WO 2007/127183；米国特許出願公開公報第20080242665号には、一連のチエノピリミジン、ピリドピリミジンおよびキナゾリン系PI3キナーゼインヒビターが開示されている。
0005452617.tif 000002
【０００４】
ヒストンのアセチル化は可逆的修飾であり、脱アセチル化は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）と称される酵素ファミリーによって触媒される。HDACは、ヒトでは18個の遺伝子で表され、4つの異なるクラスに分けられる（J Mol Biol、2004、338：1、17-31）。哺乳動物では、クラスI HDAC（HDACl-3、およびHDAC8）は、酵母RPD3 HDAC、酵母HDA1と関連しているクラス2（HDAC4-7、HDAC9およびHDAC10）、クラス4（HDAC11）ならびに、クラス3（酵母Sir2に関連しているサーチュインを包含する異なるクラス）と関連している。
【０００５】
Csordas、Biochem. J、1990、286：23-38には、ヒストンは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT1）によって触媒される反応であるN末端リジン残基のε-アミノ基の翻訳後アセチル化に供されることが教示されている。アセチル化により、リジン側鎖の正電荷が中和され、クロマチン構造に影響を及ぼすと考えられている。実際、クロマチン鋳型への転写因子の接近は、ヒストンの過剰アセチル化によって向上し、アセチル化が不充分なヒストンH4の富化が、ゲノムの転写的にサイレントな領域に見られる（Taunton et al.,Science、1996、272：408-411）。腫瘍抑制遺伝子の場合、ヒストン修飾による転写のサイレンシングにより、発癌性形質転換および癌がもたらされ得る。
【０００６】
HDACインヒビターのいくつかのクラスは、現在、臨床検査員によって評価中である。例としてはヒドロキサム酸誘導体が挙げられ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）、PXD101およびLAQ824は、現在、臨床開発中である。HDACインヒビターのベンズアミドクラス、MS-275、MGCDO103およびCI-994は、臨床試験までに達した。Mourne et al.（Abstract #4725、AACR 2005）により、ベンズアミドのチオフェニル修飾により、HDAC1に対するHDAC阻害活性が有意に向上することが実証されている。
【０００７】
ラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）は、多数のシグナル伝達経路、例えば、PI3K/Akt経路の下流のシグナル伝達タンパク質である。mTORを介する細胞シグナル伝達により、栄養分および増殖因子に対する応答などの種々の細胞応答が制御される。mTORインヒビターは、現在、移植拒絶の予防のために臨床的に使用されている。しかしながら、これらの化合物が腫瘍を縮小させる能力は、その抗癌剤としての潜在的使用を示唆する。癌細胞に対するmTORインヒビターの効果は、PI3/Akt経路の阻害によって生じ得る。また、mTORの阻害により、VEGFレベルも低下し、腫瘍縮小に寄与し得る抗血管形成効果がもたらされる。最近の研究により、PI3K/Akt経路内の多数の標的の阻害により、改善された抗癌活性がもたらされることが示唆されている。したがって、PI3KとmTORの両方を阻害する化合物が望ましい。
【０００８】
特定の癌は、かかる組合せアプローチで有効に治療された；しかしながら、細胞傷害薬物のカクテルを用いた治療計画は、しばしば、用量制限毒性および薬物-薬物相互作用によって制限される。分子標的化薬物のごく最近の進歩により、癌の併用治療に対する新たなアプローチが提供されており、多数の標的化薬剤を同時に使用することが可能になり、または用量制限毒性に達することなく、転帰を改善するために、これらの新たな治療剤を標準的な化学療法剤または放射線と併用されている。しかしながら、かかる組合せを使用できる能力は、現在、適合性のある薬理学的および薬力学的性質を示す薬物に限定されている。また、併用療法の安全性および有効性を示すための法的要件により、対応する単独薬剤の治験よりもコストがかかり、長期となり得る。また、承認されたら、併用ストラテジーは、患者に対するコストの増大、ならびに必要とされる投与パラダイムがより複雑なことによる患者のコンプライアンスの減少を伴い得る。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、亜鉛結合部分を有するデアザプリン、チエノピリミジンおよびフロピリミジン系誘導体、ならびに癌などPI3K関連疾患および障害の治療におけるその使用に関する。本発明の化合物は、さらに、亜鉛イオンに結合する能力によってHDACまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）インヒビターとして作用し得る。驚くべきことに、これらの化合物は、多数の治療標的において活性であり、疾患の治療に有効である。さらに、いくつかの場合において、さらにいっそう驚くべくべきことに、該化合物は、個々にPI3キナーゼおよびHDAC活性を有する独立した分子の組合せの活性と比べて向上した活性を有することがわかった。換言すると、PI3キナーゼとHDACインヒビターを単一の分子に組み合わせると、PI3キナーゼと比べて相乗効果が提供され得る。別の態様において、本発明の特定の化合物はまた、PI3キナーゼおよびHDAC活性を有することに加えて、mTorを阻害する。
【００１０】
したがって、本発明の一局面は、一般式（I）：
0005452617.tif 000003
を有する化合物もしくは幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグを提供し、
式中
0005452617.tif 000004
は単結合または二重結合を表し；
q、rおよびsは、独立して、0または1であり、ここで、q、rおよびsの少なくとも１つは1であり；
好ましくは、q、rおよびsの１つが1であり、残りが0であり；
nは、0、1、2、3または4であり；
pは0、1または2であり、好ましくは0または1であり；
tは0または1であり；好ましくは、sが1である場合、tは0であり；
XおよびYは、独立して、CR1、N（R8）、SまたはOであり；XおよびYの一方がCR1である場合、他方はN（R8）、SまたはOであり；好ましくはXがSであり、YがCR1であり；
G1は、CR1、S、O、NR10またはNS（O）2R10であり； 
G2は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換複素環式であり；
G3は、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜C8アルキニルであり；
各R8は、独立して、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
各R1およびR2は存在しないか、または独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式から選択され；
Raは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールもしくは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Rbは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールもしくは任意に置換されたヘテロアリールであるか；またはRaとRbが、これらが結合している窒素原子と一緒になって任意に置換された複素環式基を形成し；
R10は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式から選択され；好ましくはR10は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族であり；
Bはリンカーであり；
Cは、
（a）
0005452617.tif 000005
（式中、WはOまたはSであり；JはO、NHまたはNCH3であり；R31は水素または低級アルキルである）；
（b）
0005452617.tif 000006
（式中、WはOまたはSであり；Y2は、非存在、N、またはCHであり；ZはNまたはCHであり；R32およびR34は、独立して、水素、ヒドロキシ、脂肪族基である、ただし、R32およびR34がどちらも存在する場合、R32またはR34の一方はヒドロキシでなければならないものとし、Y2が存在ない場合、R34はヒドロキシでなければならず；R33は水素または脂肪族基である）；
（c）
0005452617.tif 000007
（式中、WはOまたはSであり；Y1およびZ1は、独立して、N、CまたはCHである）；および
（d）
0005452617.tif 000008
（式中、Z、Y2、およびWは先に規定したとおりであり；R11およびR12は、独立して、水素または脂肪族から選択され；R21、R22およびR23は、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式から選択される）
から選択される。
【００１１】
別の態様において、各R1およびR2は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式；アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換ヘテロシクリルアルキルである。
【００１２】
本発明の別の局面は、PI3キナーゼを、有効阻害量の式Iの化合物、もしくはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグと接触させることによりPI3キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
第1の態様において、本発明の化合物は、上記で示した式（I）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
【００１４】
一態様において、本発明の化合物は、式（II）または式（III）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000009
式中、
0005452617.tif 000010
は単結合または二重結合を表し、G1、G2、G3、R1、R2、X、Y、n、p、q、r、s、BおよびCは上記に規定のとおりである。好ましくは、式（III）において、qは1であり、rは0である。
【００１５】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（IV）および（V）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、およびプロドラッグであり：
0005452617.tif 000011
式中
0005452617.tif 000012
は単結合または二重結合を表し；G1、G2、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは上記に規定したとおりであり；G4はNR8、SまたはOであり、好ましくはSである。 好ましくは、G1はOである。
【００１６】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（VI）または（VII）で表される化合物、ならびに幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、およびプロドラッグであり：
0005452617.tif 000013
式中
0005452617.tif 000014
は単結合または二重結合を表し；G1、G4、R1、R2、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは上記に規定のとおりであり；mは0、1、2または3であり；mは0、1、2または3であり；R3は、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式から選択される。
【００１７】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（VIII）および（IX）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、およびプロドラッグであり：
0005452617.tif 000015
式中
0005452617.tif 000016
は単結合または二重結合を表し；G1、G4、R1、R2、R3、R8、n、m、p、q、s、BおよびCは上記に規定したとおりであり；oは1、2、3または4である。
【００１８】
式I、II、IV、V、VIおよびVIIの化合物の好ましい態様において、qおよびrは0であり、sは1である。別の好ましい態様において、qは1であるが、rおよびsは0である。別の好ましい態様において、qおよびsは0であり、rは1である。
【００１９】
式IIIの化合物の好ましい態様において、rは0であり、qは1である。式VIIIおよびIXの化合物の好ましい態様において、qは1であり、sは0である。
【００２０】
好ましい態様において、Bは、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得るC1〜C8アルキルであり、Cは-C（O）N（H）OHであり、G1が-Oである。別の好ましい態様において、Bは、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得るC1〜C8アルキルであり、Cは-C（O）N（H）OHであり、G1は-NS（O）2CH3である。別の好ましい態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得るC1〜C10-アルキルアリール、C1〜C10-アルキルヘテロアリール基、C1〜C10-アルキルヘテロシクリルアリール、C1〜C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、C1〜C10-アルキルヘテロシクリルアリール-C1〜C10-アルキル、またはC1〜C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール-C1〜C10-アルキル基であり、G1は-Oまたは-NS（O）2CH3である。
【００２１】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（X）および（XI）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000017
式中
0005452617.tif 000018
は単結合または二重結合を表し；G1、G2、G4、Ra、Rb、R1、R2、n、p、q、s、BおよびCは上記に規定したとおりであり；oは1、2、3または4である。 好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００２２】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（XII）および（XIII）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000019
式中
0005452617.tif 000020
は単結合または二重結合を表し；G1、G4、Ra、Rb、R1、R2、R3、R8、n、p、q、r、s、BおよびCは上記に規定のとおりであり；mは0、1、2または3であり；oは1、2、3または4である。 
【００２３】
式X〜XIIIの化合物の好ましい態様において、qは0であり、sは1である。別の好ましい態様において、qは1であり、sは0である。 好ましい態様において、Bは、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得る
C1〜C8アルキルであり、Cは-C（O）N（H）OHであり、G1は-Oである。別の好ましい態様において、Bは、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得るC1〜C8アルキルであり、Cは-C（O）N（H）OHであり、G1は-NS（O）2CH3である。
【００２４】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式XIVおよびXVで表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000021
式中、G1、G2、n、p、B、C、R1およびR2は上記に規定のとおりである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００２５】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式XVIおよびXVIIで表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000022
式中、G1、n、m、p、B、C、R1、R2、R3およびR8は上記に規定のとおりである。
【００２６】
式IX〜XVIIの化合物の好ましい態様は、Bが、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得るC1〜C8アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基であり、Cが-C（O）N（H）OHであり、G1がOであるものである。別の好ましい態様は、Bが、1つ以上のCH2がO、S、SO2、NR8または-CONH-で任意に置換され得るC1〜C8アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式または置換複素環式基であり、Cが-C（O）N（H）OHであり、G1が-NS（O）2CH3であるものである。
【００２７】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式XVIIIまたは式XIXで表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000023
式中、n、m、p、B、C、R1、R2、R3、およびR8は上記に規定のとおりである。
【００２８】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式XXで表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000024
式中、n、p、Y2、W、Z、G1、G4、G2、R1、R2、R3、R32、R33およびR34は上記に規定のとおりであり；M1は非存在、O、S、NR8、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、SO、SO2またはC=Oであり；M2は非存在、C1〜C6アルキル、O、NR8、複素環式、アリール、ヘテロアリール、またはC=Oであり；M3は非存在、O、NR8、S、SO、SO2、CO、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり；M4は非存在、O、NR8、ヘテロアリール、複素環式またはアリールであり；M5は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、ヘテロアリール、複素環式またはアリールである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンゾイミダゾリルである。より好ましい態様では、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである。
【００２９】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（XXI）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000025
式中、n、m、p、Y2、W、Z、G1、G4、R1、R2、R3、R8、R32、R33、R34およびM1〜M5は上記に規定のとおりである。
【００３０】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（XXII）で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000026
式中、G1、G2、G4、n、p、R1、R2およびR3は上記に規定のとおりであり；t、vおよびwは、独立して、0、1、2または3であり；uは0、1、2、3、4、5、6、7または8であり；G5は非存在、C1〜C8アルキルまたは1つ以上のO、S、S（O）、SO2、N（R8）もしくはC（O）によって割り込まれたC1〜C8アルキルであり；好ましくはG5は-N（R8）-C1〜C4-アルキルであり、tは1であり、uは0であり；
G6は、CR1またはNR8（式中、R1およびR8は上記に規定のとおりである）から選択され；
G7は、-CR1、-NR8、SまたはO（R1およびR8は上記に規定のとおりである）から選択されるか；または
G7は、-C（R1）2、および-Nから選択され；
R5およびR6は、独立して、非存在、水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環式、および置換複素環式から選択される。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。より好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルである。好ましくは、G7がCR1またはNである場合、ピリミジン環はG7に直接結合される。
【００３１】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式XXIIIで表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000027
式中、G1、G4、n、m、p、R1、R2、R3、R8、t、v、w、u、G5、G6、およびG7は上記に規定のとおりである。
【００３２】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（XXIV）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、もしくはプロドラッグであり：
0005452617.tif 000028
式中、G1、G2、G4、G5、n、p、w、u、R1、R2、R3およびR6は上記に規定のとおりである。好ましい態様において、G2は、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、インダゾリル、ピリドピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはベンズイミダゾリルである。 より好ましい態様において、G1はOであり、G2は任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、インダゾリル、ピロリルまたはベンズイミダゾリルであり、G5は-N（R8）-C1〜C4-アルキルであり、uは0である。
【００３３】
別の態様において、本発明の化合物は、以下に示す式（XXV）で表される化合物、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、およびプロドラッグである。
0005452617.tif 000029
【００３４】
式I、II、III、IV、V、X、XI、XIV、XV、XVIII、XX、XXIIおよびXXIVの化合物のより好ましい態様において、G2は、基：
0005452617.tif 000030
から選択される。
好ましくは、これらの基において、mは1であり、R3はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノ、アセチルアミノなどのアシルアミノ、またはメチルアミノである。別の好ましい態様において、G2は、以下に示す基：
0005452617.tif 000031
（式中、R3、R8およびmは上記に規定のとおりである）
から選択される。
【００３５】
式I、II、III、IV、V、X、XI、XIV、XV、XVIII、XX、XXIIおよびXXIVの化合物の特定の好ましい態様において、G2は、任意に置換されたモノアリールまたはモノヘテロアリール基である。より好ましい態様において、G2は、限定されないがヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アミノおよび置換アミノが挙げられる1つ以上の置換基を有するフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルであり；G1はOであり、G5は、-N（R8）-C1〜C4-アルキルであり、uは0である。 例えば、G2は、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アセチルアミノ、アミノまたはメチルアミノ基で置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたはピロリルであり得る。かかる化合物は、mTOR、ならびにPI3キナーゼおよびHDACに対して有意な阻害活性を有する
【００３６】
Cの最も好ましい態様は、
0005452617.tif 000032
（式中、R33は、水素および低級アルキルから選択される）
である。
【００３７】
好ましい態様において、二価のBは、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロ(herero)シクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールであり、その1つ以上のメチレンは、O、S、S（O）、SO2、N（R8）、C（O）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式によって割り込まれ得るか、または終結し得る；かかる二価のBリンカーとしては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロシクリルアリール、アルキルヘテロシクリルアリールアルキル、アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、アルキルヘテロシクリルヘテロアリールアルキル、アルコキシアリール、アルキルアミノアリール、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルアミノ、N（R8）アルケニル、N（R8）アルキニル、N（R8）アルコキシアルキル、N（R8）アルキルアミノアルキル、N（R8）アルキルアミノカルボニル、N（R8）アルキルアリール、N（R8）アルケニルアリール、N（R8）アルキニルアリール、N（R8）アルコキシアリール、N（R8）アルキルアミノアリール、N（R8）シクロアルキル、N（R8）アリール、N（R8）ヘテロアリール、N（R8）ヘテロシクロアルキル、N（R8）アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシ、O-アルケニル、O-アルキニル、O-アルコキシアルキル、O-アルキルアミノアルキル、O-アルキルアミノカルボニル、O-アルキルアリール、O-アルケニルアリール、O-アルキニルアリール、O-アルコキシアリール、O-アルキルアミノアリール、O-シクロアルキル、O-アリール、O-ヘテロアリール、O-ヘテロシクロアルキル、O-アルキルヘテロシクロアルキル、C（O）アルキル、C（O）-アルケニル、C（O）アルキニル、C（O）アルキルアリール、C（O）アルケニルアリール、C（O）アルキニルアリール、C（O）アルコキシアルキル、C（O）アルキルアミノアルキル、C（O）アルキルアミノカルボニル、C（O）シクロアルキル、C（O）アリール、C（O）ヘテロアリール、C（O）ヘテロシクロアルキル、CON（R8）、CON（R8）アルキル、CON（R8）アルケニル、CON（R8）アルキニル、CON（R8）アルキルアリール、CON（R8）アルケニルアリール、CON（R8）アルキニルアリール、CON（R8）アルコキシアルキル、CON（R8）アルキルアミノアルキル、CON（R8）アルキルアミノカルボニル、CON（R8）アルコキシアリール、CON（R8）アルキルアミノアリール、CON（R8）シクロアルキル、CON（R8）アリール、CON（R8）ヘテロアリール、CON（R8）ヘテロシクロアルキル、CON（R8）アルキルヘテロシクロアルキル、N（R8）C（O）アルキル、N（R8）C（O）アルケニル、N（R8）C（O）-アルキニル、N（R8）C（O）アルキルアリール、N（R8）C（O）アルケニルアリール、N（R8）C（O）アルキニルアリール、N（R8）C（O）アルコキシアルキル、N（R8）C（O）アルキルアミノアルキル、N（R8）C（O）アルキルアミノカルボニル、N（R8）C（O）アルコキシアリール、N（R8）C（O）アルキルアミノアリール、N（R8）C（O）シクロアルキル、N（R8）C（O）アリール、N（R8）C（O）ヘテロアリール、N（R8）C（O）ヘテロシクロアルキル、N（R8）C（O）アルキルヘテロシクロアルキル、NHC（O）NH、NHC（O）NH-アルキル、NHC（O）NH-アルケニル、NHC（O）NH-アルキニル、NHC（O）NH-アルキルアリール、NHC（O）NH-アルケニルアリール、NHC（O）NH-アルキニルアリール、NHC（O）NH-アルコキシアリール、NHC（O）NH-アルキルアミノアリール、NHC（O）NH-シクロアルキル、NHC（O）NH-アリール、NHC（O）NH-ヘテロアリール、NHC（O）NH-ヘテロシクロアルキル、NHC（O）NH-アルキルヘテロシクロアルキル、S-アルキル、S-アルケニル、S-アルキニル、S-アルコキシアルキル、S-アルキルアミノアルキル、S-アルキルアリール、S-アルキルアミノカルボニル、S-アルキルアリール、S-アルキニルアリール、S-アルコキシアリール、S-アルキルアミノアリール、S-シクロアルキル、S-アリール、S-ヘテロアリール、S-ヘテロシクロアルキル、S-アルキルヘテロシクロアルキル、S（O）アルキル、S（O）アルケニル、S（O）アルキニル、S（O）アルコキシアルキル、S（O）アルキルアミノアルキル、S（O）アルキルアミノカルボニル、S（O）アルキルアリール、S（O）アルケニルアリール、S（O）アルキニルアリール、S（O）アルコキシアリール、S（O）アルキルアミノアリール、S（O）シクロアルキル、S（O）アリール、S（O）ヘテロアリール、S（O）ヘテロシクロアルキル、S（O）アルキルヘテロシクロアルキル、S（O）2アルキル、S（O）2アルケニル、S（O）2アルキニル、S（O）2アルコキシアルキル、S（O）2アルキルアミノアルキル、S（O）2アルキルアミノカルボニル、S（O）2アルキルアリール、S（O）2アルケニルアリール、S（O）2アルキニルアリール、S（O）2アルコキシアリール、S（O）2アルキルアミノアリール、S（O）2シクロアルキル、S（O）2アリール、S（O）2ヘテロアリール、S（O）2ヘテロシクロアルキル、S（O）2アルキ���ヘテロシクロアルキル、S（O）2ヘテロシクリルアルキル、S（O）2ヘテロシクリルアルケニル、S（O）2ヘテロシクリルアルキニル、SO2NH、SO2NH-アルキル、SO2NH-アルケニル、SO2NH-アルキニル、SO2NH-アルキルアリール、SO2NH-アルケニルアリール、SO2NH-アルキニルアリール、SO2NH-シクロアルキル、SO2NH-アリール、SO2NH-ヘテロアリール、SO2NH-ヘテロシクロアルキル、SO2NH-アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルアリールオキシアルコキシ、アルキルアリールオキシアルキルアミノ、アルキルアリールアミノアルコキシ、アルキルアリールアミノアルキルアミノ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルキルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルコキシ、アルケニルアリールオキシアルキルアミノ、アルケニルアリールアミノアルコキシ、アルケニルアリールアミノアルキルアミノ、アルケニルアリールアルキルアミノアルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノアルキルアミノが挙げられる。
【００３８】
より好ましい態様において、Bは、直鎖アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールである。1つ以上のメチレンは、-O-、-N（R8）-、-C（O）-、-C（O）N（R8）-、または-C（O）O-によって割り込まれ得るか、または終結し得る。好ましくは、C基はBに、B内の脂肪族部分によって結合される。
【００３９】
一態様において、リンカーBは1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。
【００４０】
好ましい態様において、Bは、直鎖C1〜C10アルキル、C1〜C10アルケニル、C1〜C10アルキニル、C1〜C10アルコキシ、アルコキシC1〜C10アルコキシ、C1〜C10アルキルアミノ、アルコキシC1〜C10アルキルアミノ、C1〜C10アルキルカルボニルアミノ、C1〜C10アルキルアミノカルボニル、アリールオキシC1〜C10アルコキシ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アリールオキシC1〜C10アルキルアミノ カルボニル、C1〜C10-アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、C1〜C10アルキル（N-アルキル）アミノアルキル-アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキル（N-アルキル）アミノアルキルアミノ、（N-アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルキルアミノアルキル、アルキルピペラジノアルキル、ピペラジノアルキル、アルキルピペラジノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールアルキルアミノC1〜C10アルコキシ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、アルケニルアリールオキシC1〜C10アルキルアミノカルボニル、ピペラジノアルキルアリール、ヘテロアリールC1〜C10アルキル、ヘテロアリールC2〜C10アルケニル、ヘテロアリールC2〜C10アルキニル、ヘテロアリールC1〜C10アルキルアミノ、ヘテロアリールC1〜C10アルコキシ、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルキル、ヘテロアリールオキシC2〜C10アルケニル、ヘテロアリールオキシC2〜C10アルキニル、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルキルアミノ、ヘテロアリールオキシC1〜C10アルコキシから選択される。最も好ましい態様において、C基はBに、B内の脂肪族部分の炭素鎖、アリール基またはヘテロアリール基によって結合される。
【００４１】
特に好ましい態様において、Bは、アリール、ヘテロアリール、C1〜C10-アルキルアリール、C1〜C10-アルキルヘテロアリール基、C1〜C10-アルキルヘテロシクリルアリール、C1〜C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール、C1〜C10-アルキルヘテロシクリルアリール-C1〜C10-アルキル、またはC1〜C10-アルキルヘテロシクリルヘテロアリール-C1〜C10-アルキル基である。
【００４２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルなどはさらに置換されてもよいことは理解されよう。
【００４３】
式I〜XIXの化合物の特定の態様において、Bは、基：
0005452617.tif 000033
0005452617.tif 000034
から選択される。
【００４４】
別の態様において、Bは、
0005452617.tif 000035
である。
【００４５】
前記の式において、dおよびeは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7または8であり； R100は水素であるか、またはC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、およびC3〜C8シクロアルキルから選択される基である。好ましいアルキル基は、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH（CH3）CH3、-C（CH3）2CH3、-C（CH3）3である。好ましくは、R100は水素またはメチルである。
【００４６】
本発明による代表的な化合物は、以下の表Aから選択されるもの、または幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、その薬学的に許容され得る塩、およびプロドラッグである。
【００４７】
0005452617.tif 000036
0005452617.tif 000037
0005452617.tif 000038
0005452617.tif 000039
0005452617.tif 000040
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【００４８】
本発明はさらに、細胞の異常な増殖、分化もしくは生存に関連する疾患もしくは状態の予防または治療のための方法を提供する。一態様において、本発明はさらに、細胞の異常な増殖、分化もしくは生存に関連する疾患を停止または減少するための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用を提供する。好ましい態様において、該疾患は癌である。一態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、治療の必要な被験体における癌の治療方法に関する。
【００４９】
用語「癌」は、悪性新形成細胞の増殖により引き起こされる任意の癌、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等のことをいう。例えば、癌としては、限定されないが、中皮腫、白血病およびリンパ腫、例えば皮膚T細胞性リンパ腫（CTCL）、非皮膚末梢T細胞性リンパ腫、ヒトT細胞性リンパ栄養ウイルス（HTLV）と関連するリンパ腫、例えば成体T細胞性白血病/リンパ腫（ATLL）、B細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成体T細胞性白血病リンパ腫、急性骨髄白血病（AML）、慢性骨髄白血病（CML）、または肝細胞癌が挙げられる。さらなる例としては、骨髄異形成症候群、小児期固体腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウイルムス腫瘍、骨腫瘍、および軟組織肉腫、成体の一般的な固体腫瘍、例えば頭部および頚部癌（例えば口、咽頭、鼻咽頭および食道）、尿生殖器癌（例えば前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌(例えば小細胞および非小細胞)、乳癌、膵臓癌、メラノーマおよび他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群と関連する腫瘍（例えば髄芽細胞腫、髄膜腫など）、ならびに肝臓癌が挙げられる。主題の化合物により治療され得るさらなる具体的な形態の癌としては、限定されないが、骨格筋または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌および下垂体癌が挙げられる。
【００５０】
予防、治療および研究において本明細書に記載される化合物が有用であり得るさらなる癌は、例えば結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌および遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、またはメラノーマである。さらに、癌としては、限定されないが、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄質および乳頭甲状腺癌、腎臓癌、腎臓実質癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、柔毛膜癌、精巣癌、尿路癌、メラノーマ、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫および末梢神経外胚葉腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、ならびに形質細胞腫が挙げられる。本発明の一局面において、本発明は癌の治療のための医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用を提供する。
【００５１】
一態様において、本発明は、さらなる細胞の異常な増殖、分化または生存を予防する医薬の製造における本発明の1つ以上の化合物の使用を含む。例えば、本発明の化合物は、腫瘍の大きさの増大または転移状態に達するのを防ぐことに有用であり得る。主題の化合物は、癌の進行もしくは進化を停止するため、または腫瘍アポトーシスを誘導するため、または腫瘍血管形成を阻害するために投与され得る。また、本発明は、癌の再発を防ぐための主題の化合物の使用を含む。
【００５２】
本発明はさらに、過形成、異形成および前癌性病変などの細胞増殖障害の治療または予防を包含する。異形成は、病理学者により生検中で認識され得る前癌性病変の最も初期の形態である。主題の化合物は、前記過形成、異形成または前癌性病変が広がり続けることまたは癌性になることを防ぐために投与され得る。前癌性病変の例は、皮膚、食道組織、乳房および子宮頚部上皮内組織に生じ得る。
【００５３】
「併用療法」は、他の生物学的に活性な成分（例えば、限定されないが第2のおよび異なる抗新形成剤）および非薬物療法（例えば、限定されないが、手術または放射線治療）とさらに組み合わせた、主題の化合物の投与を含む。例えば、本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本発明の化合物の効果を増強し得る化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物は、他の薬物療法と同時に（単一調製物または別々の調製物として）または続いて投与され得る。一般的に、併用療法は、治療の1サイクルまたは過程中の2つ以上の薬物の投与を構想する。
【００５４】
本発明の一局面において、主題の化合物は、種々の疾患状態に関連するタンパク質キナーゼを調節する1つ以上の別の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかるキナーゼの例としては、限定されないが、セリン/トレオニン特異的キナーゼ、レセプターチロシン特異的キナーゼおよび非レセプターチロシン特異的キナーゼが挙げられ得る。セリン/トレオニンキナーゼとしては、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）、減数分裂特異的キナーゼ（MEK）、RAFおよびauroraキナーゼが挙げられる。レセプターキナーゼファミリーの例としては、上皮増殖因子レセプター（EGFR）（例えば、HER2/neu、HER3、HER4、ErbB、ErbB2、ErbB3、ErbB4、 Xmrk、DER、Let23）；線維芽細胞成長因子（FGF）レセプター（例えば、FGF-R1、GFF-R2/BEK/CEK3、FGF-R3/CEK2、FGF-R4/TKF、KGF-R）；肝細胞成長/散乱因子レセプター（HGFR）（例えば、MET、RON、SEA、SEX）；インスリンレセプター（例えば、IGFI-R）；Eph（例えば、CEK5、CEK8、EBK、ECK、EEK、EHK-1、EHK-2、ELK、EPH、ERK、HEK、MDK2、MDK5、SEK）；Axl（例えば、Mer/Nyk、Rse）；RET；および血小板由来増殖因子レセプター（PDGFR）（例えば、PDGFα-R、PDGβ-R、CSF1-R/FMS、SCF-R/C-Kit、VEGF-R/FLT、NEK/FLK1、FLT3/FLK2/STK-1）が挙げられる。非レセプターチロシンキナーゼファミリーとしては、限定されないが、BCR-ABL（例えば、p43abl、ARG）；BTK（例えば、ITK/EMT、TEC）；CSK、FAK、FPS、JAK、SRC、BMX、FER、CDKおよびSYKが挙げられる。
【００５５】
本発明の別の局面において、主題の化合物は、非キナーゼ性の生物標的またはプロセスを調節する1つ以上の別の薬剤と組み合わせて投与され得る。かかる標的としては、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）、DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）、熱ショックタンパク質（例えば、HSP90）、およびプロテオソームが挙げられる。
【００５６】
好ましい態様において、主題の化合物は、ゾリンザ、タルセバ、イレッサ、タイカーブ、グレベック、スーテント、スプリセル、ネクサバール、ソラフェニブ（Sorafinib）、CNF2024、RG108、BMS387032、アフィニタック、アバスチン、ハーセプチン、アービタックス、AG24322、PD325901、ZD6474、PD184322、オバトダックス（Obatodax）、ABT737およびAEE788などの1つ以上の生物標的を阻害する抗新形成剤（例えば、小分子、モノクローナル抗体、アンチセンスRNA、および融合タンパク質）と組み合わされ得る。かかる組合せは、いずれかの薬剤単独により達成される効果よりも治療効果を増強し得、耐性変異バリアントの出現を予防または遅延し得る。
【００５７】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。化学療法剤は、腫瘍学の分野の広範囲な治療的処置剤を包含する。これらの薬剤は、腫瘍を縮小させる、手術後の残存癌細胞を破壊する、寛解を誘導する、寛解を維持するおよび/または癌もしくはその治療に関連する症状を緩和するために、疾患の種々の段階で投与される。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、マスタードガス誘導体（メクロレタミン、シロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、イホスファミド）、エチレンイミン（チオテパ、ヘキサメチルメラニン）、アルキルスルホネート（ブスルファン）、ヒドラジンおよびトリアジン（アルトレタミン、プロカルバジン、ダカルバジンおよびテモゾロミド）、ニトロソ尿素（カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン）、イホスファミドおよび金属塩類（カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチン）；植物アルカロイド類、例えば、ポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニソピド）、タキサン類（パクリタキセルおよびドセタキセル）、ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビン）、ならびにカンプトテカンアナログ（イリノテカンおよびトポテカン）；抗腫瘍抗生物質、例えばクロモマイシン（ダクチノマイシンおよびプリカマイシン）、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、バルルビシンおよびイダルビシン）、ならびに種々雑多な抗生物質、例えばマイトマイシン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；代謝拮抗物質、例えば葉酸アンタゴニスト（メトトレキサート、ペメトレキシド、ラルチトレキシド、アミノプテリン）、ピリミジンアンタゴニスト（5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、カペシタビン、およびゲムシタビン）、プリンアンタゴニスト（6-メルカプトプリンおよび6-チオグアニン）ならびにアデノシンデアミナーゼインヒビター（クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリン、クロファラビン、チオグアニン、ネララビンおよびペントスタチン）；トポイソメラーゼインヒビター、例えばトポイソメラーゼIインヒビター（イリノテカン、トポテカン）ならびにトポイソメラーゼIIインヒビター（アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド）；モノクローナル抗体（アレムツズマブ、ゲムツズマブ オゾガミシン、リツキシマブ、トラツズマブ、イブリツモマブ チオキセタン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ）；ならびに種々雑多な抗新生物形成薬剤、例えばリボヌクレオチドレダクターゼインヒビター（ヒドロキシ尿素）；副腎皮質ステロイドインヒビター（ミトタン）；酵素（アスパラギナーゼおよびペガスパルガーゼ）；抗微小管薬剤（エストラムスチン）；ならびにレチノイド類（ベキサロテン、イソトレチノイン、トレチノイン（ATRA））が挙げられる。
【００５８】
特定の好ましい態様において、本発明の化合物は、化学保護剤と組み合わせて投与される。化学保護剤は、身体を保護するまたは化学療法の副作用を最小にするように作用する。かかる薬剤の例としては、限定されないが、アムホスチン、メスナ、およびデキスラゾザンが挙げられる。
【００５９】
本発明の一局面において、主題の化合物は放射線療法と組み合わせて投与される。放射線は一般的に、内部に（癌部位の近位の放射線材料の埋め込み）または光子（x線もしくはγ線）もしくは粒子放射線を使用する機械から外部に送達される。併用療法がさらに放射線治療を含む場合、放射線治療は、治療剤と放射線治療の組合せによる共作用の有益な効果が達成される限り、任意の適当な時点で行われ得る。例えば、適当な場合、有益な効果は、放射線治療が治療剤の投与から一時的に除去される場合、おそらくは数日またはさらには数週間、さらに達成される。
【００６０】
本発明の化合物は、免疫治療剤と組み合わせて使用され得ることが理解されよう。免疫療法の1つの形態は、腫瘍から離れた部位にワクチン組成物を投与することによる、宿主起源の全身性の腫瘍特異的能動免疫応答の生成である。単離腫瘍抗原ワクチンおよび抗イディオタイプワクチンなどの様々な種類のワクチンが提唱されている。別のアプローチは、治療される被験体由来の腫瘍細胞、またはかかる細胞の派生物の使用である（Schirrmacher et al. (1995) J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121 :487に概説される）。米国特許第5,484,596号において、Hanna Jr.らは、腫瘍を外科的に除去する工程、コラゲナーゼにより細胞を分散させる工程、細胞に放射線照射する工程、および約107細胞の少なくとも3回連続した用量を患者にワクチン接種する工程を含む、再発または転移を予防するための切除可能な癌腫を治療する方法を特許請求している。
【００６１】
本発明の化合物は、1つ以上の補助的治療剤と合わせて有利に使用され得ることが理解されよう。補助療法のための適切な薬剤の例としては、5HT1アゴニスト、例えばトリプタン（例えばスマトリプタンまたはナラトリプタン）；アデノシンA1アゴニスト；EPリガンド；NMDAモジュレーター、例えばグリシンアンタゴニスト；ナトリウムチャンネル阻害剤（例えばラモトリジン)；サブスタンスPアンタゴニスト（例えばNK1アンタゴニスト）；カンナビノイド；アセトアミノフェンまたはフェナセチン；5-リポキシゲナーゼインヒビター；ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト；DMARD（例えばメトトレキサート）；ガバペンチンおよび関連化合物；三環状抗鬱剤（例えばアミトリプチリン）；神経安定化抗痙攣薬；モノアミン作動性取り込みインヒビター（例えばベンラファキシン）；マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビター；一酸化窒素シンターゼ（NOS）インヒビター、例えばiNOSまたはnNOSインヒビター；腫瘍壊死因子αの放出または作用のインヒビター；抗体療法、例えばモノクローナル抗体療法；抗ウイルス薬、例えば、ヌクレオシドインヒビター（例えばラミブジン）または免疫系モジュレーター（例えばインターフェロン）；オピオイド鎮痛薬；局所麻酔薬；興奮剤、例えばカフェイン；H2-アンタゴニスト（例えばラニチジン）；プロトンポンプインヒビター（例えばオメプラゾール）；制酸薬（例えば水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；抗膨満薬（例えばシメチコン）；うっ血除去薬（例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ-デスオキシエフェドリン）；鎮咳薬（例えば、コデイン、ヒドロコドン、カルミフェン、カルベタペンタンまたはデキストラメトルファン）；利尿薬；または鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミンが挙げられる。
【００６２】
マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）は、集合的に、実質的に全てのマトリックス成分を分解し得る亜鉛依存性中性エンドペプチダーゼのファミリーである。20種より多くのMMP調節剤が製薬的に開発され、そのほぼ半分が癌に指示される。トロント大学の研究者らは、HDACが3T3細胞におけるMMPの発現および活性を制御することを報告した。特に、腫瘍形成および転移を妨げることが示されるトリコスタチンA(TSA)によるHDACの阻害は、マトリックスメタロプロテイナーゼであって、それ自体が腫瘍形成および転移に関わっているゼラチナーゼA（MMP2；IV型コラゲナーゼ）のmRNAおよび酵素電気泳動（zymographic）活性を減少させる（Ailenberg M., Silverman M., Biochem Biophys Res Commun. 2002, 298:110-115）。HDACとMMPの関係を記載する別の最近の論文はYoung D.A., et al., Arthritis Research & Therapy, 2005, 7: 503に見ることができる。さらに、HDACインヒビターとMMPインヒビターの間の共通性はその亜鉛結合機能である。従って、本発明の一局面において、本発明の化合物はMMPインヒビターとして使用され得、MMPの異常制御と関連するまたは相関する障害の治療に有用であり得る。MMPの過剰発現および活性化は、組織破壊を誘導することが公知であり、また、慢性関節リウマチ、歯周病、癌およびアテローム動脈硬化症などの多くの特定の疾患と相関している。
【００６３】
該化合物はまた、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の異常制御を伴うか、それに関連するか、またはそれに関する障害の治療においても使用され得る。HDAC活性と関わるかまたは少なくとも部分的にHDAC活性により媒介されることが知られる多くの障害あり、HDAC活性は、疾患の開始またはその症状がHDACインヒビターにより緩和されることが公知であるかもしくは緩和されると示されている疾患の誘発に重要な役割を果たすことが知られている。本発明の化合物を用いた治療に従順であると予想されるこの種類の障害としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：抗増殖障害（例えば癌）；神経変性疾患、例えばハンチントン病、ポリグルタミン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、線条体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症、痙性斜頚およびジスキネジー、家族性振せん、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、びまん性レヴィー小体病、進行性核上麻痺、ピック病、脳内出血、原発性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、過形成間質性多発性神経障害、色素性網膜炎、遺伝性眼萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、進行性運動失調およびシャイ-ドレーガー症候群；代謝性疾患、例えば2型糖尿病；眼の変性疾患、例えば緑内障、老化性黄斑変性、ルーベオシス緑内障；炎症性疾患および／または免疫系障害、例えば慢性関節リウマチ(RA)、炎症性骨関節炎、若年性慢性関節炎、移植片対宿主病、乾癬、喘息、脊椎関節症、クローン病、炎症性大腸疾患 潰瘍性大腸炎、アルコール性肝炎、糖尿病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、強直性脊椎炎、膜性糸球体症、椎間板起因痛および全身性エリテマトーデス；血管形成に関連する疾患、例えば癌、乾癬、関節リウマチ；精神障害、例えば双極性疾患、統合失調症、躁病、鬱および痴呆；心臓血管疾患、例えば虚血関連または再灌流関連の血管および心筋の組織損傷、心不全、再狭窄ならびに動脈性硬化症の予防および処置；線維性疾患、例えば肝臓線維症、嚢胞性線維症および血管線維腫；感染性疾患、例えば真菌感染、例えばカンジダ症またはカンジダアルビカンス、細菌感染、例えば単純ヘルペス、ポリオウイルス、ライノウイルスおよびコクサッキーウイルスなどのウイルス感染、原生動物感染、例えばマラリア、リーシュマニア属感染、ブルーストリパノソーマ感染、トキソプラスマ症およびコクシジウム症（coccidlosis）ならびに造血障害、例えばサラセミア、貧血および鎌状赤血球貧血が挙げられる。
【００６４】
また、該化合物は、ラパマイシンの哺乳動物標的（mTOR）の調節異常を伴う、該調節異常に関する、または該調節異常に関連する障害の治療においても使用され得る。mTOR調節異常は、種々の障害に関与しているか、または関与していることが示されている。特定の場合において、mTOR活性は、疾患発症の誘発に関与しているが、他の場合では、症状は、mTOR活性のインヒビターによって軽減されることが知られているか、または軽減されることが示されている。本発明化合物での治療に従順なことが予測され得るこの型の障害としては、限定されないが、癌、例えば、乳癌、前立腺癌、肺癌、例えば、非小細胞肺癌および小細胞肺癌；膵臓癌、多発性骨髄腫、脳の癌、例えば、多形性グリア芽腫、悪性グリア芽腫および神経膠肉腫；皮膚癌、例えば、黒色腫；腎臓癌、例えば、腎臓細胞癌腫；胃癌、結腸直腸癌、結腸癌、リンパ腫、白血病、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、子宮内膜癌および膵細胞癌腫；再狭窄、アテローム性動脈硬化、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化、炎症、新血管形成、免疫学的障害、膵炎、ならびに腎臓疾患が挙げられる。
【００６５】
また、該化合物は、PI3キナーゼの調節異常を伴う、該調節異常に関する、または該調節異常に関連する障害の治療においても使用され得る。PI3キナーゼ活性は、種々の障害に関与しているか、または関与していることが示されている。特定の場合において、PI3キナーゼ活性は、疾患発症の誘発に関与しているが、他の場合では、症状は、PI3キナーゼ活性のインヒビターによって軽減されることが知られているか、または軽減されることが示されている。本発明化合物での治療に従順なことが予測され得るこの型の障害としては、限定されないが、癌、例えば、白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌 and 脳の癌；再狭窄、アテローム性動脈硬化、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、アテローム性動脈硬化、炎症、新血管形成、免疫学的障害、膵炎ならびに腎臓疾患が挙げられる。
【００６６】
一態様において、本発明の化合物を使用して、正常発生およびホメオスタシスに重要な生理学的細胞死プロセスであるアポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス経路の変換は種々のヒトの疾患の病因の一因となる。本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、アポトーシスの異常を伴う種々のヒトの疾患、例えば癌（特に、限定されないが、濾胞性リンパ腫、p53変異を伴った癌腫、ホルモン依存性の乳房、前立腺および卵巣の腫瘍、ならびに家族性腺腫様ポリポーシスなどの前癌性病変）、ウイルス感染（例えば、限定されないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバールウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルス）、自己免疫疾患（例えば、限定されないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫真性糖尿病）、神経変性障害（例えば、限定されないが、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性）、AIDS、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、虚血性傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム硬化症、毒素誘導もしくはアルコール誘導肝臓疾患、血液疾患（例えば、限定されないが、慢性貧血および再生不良性貧血）、骨格筋系の変性疾患（例えば、限定されないが、骨粗しょう症および関節炎）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、ならびに癌痛の治療に有用である。
【００６７】
一局面において、本発明は、免疫応答または免疫媒介性応答および疾患の治療および/または予防、例えば心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、血管、肺、膵臓、腸、足、筋肉、神経組織、十二指腸、小腸、膵臓島細胞、異種移植物等の組織の機能の全てまたは一部を置換するための合成または有機移植物質、細胞、器官または組織の移植後の拒絶の予防または治療；移植片対宿主病、自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、甲状腺炎、ハシモト甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病ブドウ膜炎、若年発症または最近発症真性糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、乾癬、アトピー性皮膚炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、脈絡炎、自己抗体媒介疾患、再生不良性貧血、エヴァンズ症候群、自己免疫溶血性貧血等の治療または予防；および外傷または病原誘導性免疫機能不全のような異常な免疫応答および／または活性化を生じる感染性疾患、例えばB型肝炎およびC型肝炎感染、HIV、スタフィロコッカスオレウス感染、ウイルス脳炎、敗血症、寄生性疾患によって生じ、損傷が炎症性応答（例えばらい病）によって誘導される疾患のさらなる治療；ならびに循環性疾患、例えば動脈性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脈絡炎、結節性多発性動脈炎および心筋炎の予防または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。また、本発明は、遺伝子治療処置、例えば自己細胞への外来遺伝子の導入およびコードされる産物の発現に関連する免疫応答を予防/抑制するために使用され得る。したがって、一態様において、本発明は、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む、治療の必要な被験体における、免疫応答疾患もしくは障害または免疫媒介性応答もしくは障害を治療する方法に関する。
【００６８】
一局面において、本発明は、種々の神経変性疾患の治療における本発明の化合物の使用を提供し、その非完全なリストとしては：I. 他の顕著な神経学的兆候がない進行性痴呆を特徴とする障害、例えばアルツハイマー病；アルツハイマー型の老化性痴呆；およびピック病（葉萎縮症）；II. 進行性痴呆と他の顕著な神経学的異常との混合型症候群、例えば、A)主に成体で現れる症候群（例えばハンチントン病、痴呆と運動失調および／またはパーキンソン病の症状との混合型多発性全身萎縮症、進行性核上麻痺（スティール-リチャードソン-オルゼウスキー）、びまん性レヴィー小体病、および皮質歯状核黒質（corticodentatonigral）変性症）；ならびにB)主に子供または若年性成体で現れる症候群（例えばハレルフォルデン-シュパッツ病および進行性家族性ミオクローヌス癲癇）；III. 姿勢および運動の異常を徐々に発現する症候群、例えば振せん麻痺（パーキンソン病）、線状体黒質変性、進行性核上麻痺、ねじれ失調症（ねじれ痙攣；変形性筋失調症）、痙性斜頚および他のジスキネジー、家族性振せん、およびジル・ド・ラ・トゥーレット症候群；IV. 進行性運動失調の症候群、例えば小脳変性（例えば小脳皮質変性およびオリーブ橋小脳萎縮症（OPCA））；および脊髄小脳変性（フリードライヒ失調症および関連障害）；V. 中枢自律神経系機能不全の症候群（シャイ-ドレーガー症候群）；VI. 感覚変化のない筋肉弱体および低下の症候群（運動ニューロン疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋肉萎縮症（例えば幼児脊髄筋肉萎縮症（ヴェルドニッヒ-ホフマン）、若年性脊髄筋肉萎縮症（ヴォールファルト-クーゲルベルク-ヴェランデル）および他の形態の家族性脊髄筋肉萎縮症）、原発性側索硬化症、および遺伝性痙性対麻痺；VII. 筋肉弱体および低下と感覚変化との混合型症候群（進行性神経筋肉萎縮症；慢性家族性多発性神経障害）、例えば腓骨筋肉萎縮症（シャルコー-マリー-ツース）、過形成間質性多発性神経障害（ドゥジュリーヌ-ソッタ）、および種々雑多な形態の慢性進行性神経障害；VIII 進行性視力低下の症候群、例えば網膜色素変性（色素性網膜炎）、および遺伝性眼萎縮症（レーバー病）が挙げられる。さらに、本発明の化合物は、クロマチンリモデリングに関与し得る。
【００６９】
本発明は、上述されるような本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を包含する。本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物および水和物、メタノレートまたはエタノレートなどのかかる溶媒和物を含む医薬組成物を包含する。用語「溶媒和物」は、化合物の固体、好ましくは、結晶格子内に溶媒分子の存在を含む結晶性形態をいう。所定の溶媒を含む化合物の溶媒和物は、典型的に、該溶媒からの該化合物の結晶化によって調製される。溶媒和物は、種々の溶媒、例えば、水、メタノールおよびエタノールを含み得る。用語「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物をいい、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が挙げられる。本発明はさらに、本発明の化合物の任意の固体または液体の物理的形態、結晶性および結晶性の溶媒和形態を含む医薬組成物を包含する。例えば、該化合物は、結晶形態、非晶質形態であり得、任意の粒径を有し得る。該粒子は微細化された、または凝集された粒状顆粒、粉末、油、油状懸濁物または固体もしくは液体物理形態の任意のその他の形態で有り得る。
【００７０】
本発明の化合物およびその誘導体、断片、アナログ、ホモログ、薬学的に許容され得る塩または溶媒和物は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に投与するのに適した医薬組成物に統合され得る。かかる組成物は、典型的に、治療有効量の上述の化合物のいずれか、および薬学的に許容され得る担体を含む。好ましくは、癌を治療する場合、有効量は、適当な新形成細胞の最終分化を選択的に誘導するのに有効であり、患者において毒性を生じる量よりも少ない。
【００７１】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、限定されることなく、非経口、静脈内、筋内、皮下、埋め込み、経口、舌下、口内、鼻腔、肺、経皮、局所、膣、直腸、および経粘膜投与等により投与され得る。また、局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用を伴い得る。医薬製剤としては、選択される投与形態に適切な、活性成分として本発明の化合物を含む固体、半固体または液体製剤（錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エーロゾル、粉末、液体、エマルジョン、懸濁液、シロップ、注射等）が挙げられる。一態様において、医薬組成物は、経口投与され、したがって、経口投与に適した形態、すなわち固体または液体製剤として調製される。適切な固体経口製剤としては、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒、ペレット、サシェおよび発泡剤、粉末等が挙げられる。適切な液体経口製剤としては、溶液、懸濁液、分散液、エマルジョン、油等が挙げられる。本発明の一態様において、組成物はカプセル中に調製される。この態様によれば、本発明の組成物は、活性化合物および不活性担体または希釈剤に加えて、硬いゼラチンカプセルを含む。
【００７２】
担体または希釈剤として一般的に使用される、例えばガム、スターチ、糖、セルロース材料、アクリレート、またはそれらの混合物などの任意の不活性賦形剤が本発明の製剤に使用され得る。好ましい希釈剤は微細結晶セルロースである。該組成物はさらに、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム）および滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を含み得、さらに、結合剤、バッファ、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定化剤、増粘剤、甘味剤、膜形成剤、またはそれらの任意の組合せから選択される1つ以上の添加剤を含み得る。さらに、本発明の組成物は、徐放製剤または即時放出製剤の形態であり得る。
【００７３】
液体製剤に関して、薬学的に許容され得る担体は、水性もしくは非水性溶液、懸濁液、エマルジョンまたは油であり得る。非水性溶媒の例は、プロピレングリコールおよびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体としては、水、アルコール/水溶液、エマルジョンまたは懸濁液、例えば食塩水および緩衝化培地が挙げられる。油の例は、石油、動物、植物、または合成起源の油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、オリーブ油、ヒマワリ油および魚肝油である。また、溶液または懸濁液は以下の成分：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）；酢酸、クエン酸またはリン酸などのバッファ、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性の調整剤を含み得る。pHは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整され得る。
【００７４】
また、組成物はさらに、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアールガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアールガム、デンプングリコール酸ナトリウム、プリモゲル（Primogel））、種々のpHおよびイオン強度のバッファ（例えばtris-HCI.、酢酸、リン酸）、表面への吸着を防ぐアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤（例えばTween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩）、プロテアーゼインヒビター、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、浸透促進剤、可溶化剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、流動促進剤（例えばコロイド二酸化ケイ素）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えばカルボマー、コロイド二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアールガム）、甘味剤（例えばスクロース、アスパルテーム、クエン酸）、調味剤（例えばペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバー）、保存剤（例えばチメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、滑剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えばコロイド二酸化ケイ素）、可塑剤（例えばフタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えばカルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、コーティングおよび膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリレート、ポリメタクリレート）および/またはアジュバントを含み得る。
【００７５】
一態様において、活性化合物は、体内からの迅速な排除に対して化合物を保護する、徐放製剤、例えば包埋物およびマイクロカプセル送達システムなどの担体と共に調製される。酢酸ビニルエチレン、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性のポリマーが使用され得る。かかる製剤の調製方法は、当業者に明らかである。また、材料は、Alza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから市販され得る。リポソーム懸濁液（例えば、ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に標的化されるリポソーム）も、薬学的に許容され得る担体として使用し得る。これらは、例えば米国特許第4,522,811号に記載されるような、当業者に公知の方法にしたがって調製され得る。
【００７６】
投与の簡易化および用量の均一化のために、経口組成物を投与単位の形態で調製することが特に有利である。本明細書で使用する場合、投与単位形態は、治療される被験体に対して、単一の用量として適した物質的に別々の単位のことをいい、それぞれの単位が、必要とされる医薬担体と共に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含む。本発明の投与単位形態についての詳細は、活性化合物および達成される特定の治療効果の特有の性質、ならびに個体の治療のためのかかる活性化合物の調製の技術分野に固有の制限により規定されるか、それらに直接依存する。
【００７７】
該医薬組成物は、投与のための指示書と共に、容器、パック、またはディスペンサー中に含まれ得る。
【００７８】
毎日の投与は数日から数年の期間、継続して反復され得る。経口治療は、1週間から患者の一生の間継続され得る。好ましくは、投与は、さらなる投与が必要かどうか、患者が評価されて決定され得るときから5日間連続で行われ得る。投与は連続または断続であり得、例えば数日間連続の治療の後に休息期間を続ける。本発明の化合物は、治療の1日目に静脈内投与され得、2日目以降は経口投与され得る。
【００７９】
例えば、混合、顆粒化または錠剤形成プロセスによる活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野で周知である。活性治療成分はしばしば、薬学的に許容され得、活性成分と適合性である賦形剤と混合される。経口投与のために、活性剤は、この目的に慣例の添加剤、例えばビヒクル、安定化剤または不活性希釈剤と混合され、慣例の方法により、投与に適切な形態、例えば詳細に上述される錠剤、被覆錠剤、硬化もしくは軟化ゼラチンカプセル、水性、アルコール性、または油性溶液等に転換される。
【００８０】
患者に投与される化合物の量は、患者において毒性を生じる量よりも少ない。特定の態様において、患者に投与される化合物の量は、患者の血漿中で化合物の濃縮を引き起こし、化合物の毒性レベルと同等またはそれを超える量よりも少ない。好ましくは、患者の血漿中の化合物の濃度は、約10nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約25nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約50nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約100nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約500nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約1000nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約2500nMで維持される。一態様において、患者の血漿中の化合物の濃度は、約5000nMで維持される。本発明の実施において患者に投与される化合物の最適量は、使用される特定の化合物および治療される癌の種類に依存する。
【００８１】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、他に具体的な例で限定されない限りは、個々に、または大きな群の一部のいずれかとして本明細書および特許請求の範囲を通して使用される際の用語に適用される。
【００８２】
「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和され得るか（例えば単結合）、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重および/または三重結合を含み得る非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状で、炭素、水素もしくは任意に1つ以上のへテロ原子を含み得、置換または非置換であり得る。リンカーとして使用する場合、脂肪族基は、好ましくは約1〜約24個の原子、より好ましくは約4〜約24個の原子、より好ましくは約4〜12個の原子、より典型的には約4〜約8個の原子を含む。置換基として使用する場合、脂肪族基は、好ましくは約1〜約24個の原子、より好ましくは約1〜約10個の原子、より好ましくは約1〜8個の原子、より典型的には約1〜約6個の原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなど、例えばポリアルコキシアルキルが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル基が挙げられることが理解されよう。
【００８３】
用語「置換カルボニル」には、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分ならびにその互変異性体が含まれる。置換カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等が挙げられる。用語「カルボニル部分」とは、アルキル基がカルボニル基に共有結合した「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合した「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合した「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基に共有結合した「アリールカルボニル」基などの基のことをいう。さらに、該用語はまた、1つ以上のへテロ原子がカルボニル部分に共有結合した基のことをいう。例えば、該用語は、例えばアミノカルボニル部分などの部分（ここでは窒素原子がカルボニル基の炭素に結合する、例えばアミド）を含む。
【００８４】
用語「アシル」とは、水素、アルキル、部分飽和または完全飽和シクロアルキル、部分飽和または完全飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール置換カルボニル基のことをいう。例えば、アシルとしては、(C1〜C6)アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、カプロイル、t-ブチルアセチル等）、(C3〜C6)シクロアルキルカルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、複素環式カルボニル（例えば、ピロリジニルカルボニル、ピロリド-2-オン-5-カルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル等）、アロイル（例えば、ベンゾイル）およびヘテロアロイル（例えば、チオフェニル-2-カルボニル、チオフェニル-3-カルボニル、フラニル-2-カルボニル、フラニル-3-カルボニル、1H-ピロール-2-カルボニル、1H-ピロール-3-カルボニル、ベンゾ[b]チオフェニル-2-カルボニル等）などの基が挙げられる。また、アシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分は、それぞれの定義に記載される基のいずれか1つであり得る。「任意に置換される」と示される場合、アシル基は、非置換であり得るか、もしくは独立して、「置換された」についての定義で以下に列挙される置換基の群から選択される1つ以上の置換基（典型的には1〜3個の置換基）で任意に置換され得るか、またはアシル基のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリール部分はそれぞれの置換基の好ましいおよびより好ましい一覧において上述されるように置換され得る。
【００８５】
用語「アルキル」は、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
【００８６】
用語「アルケニル」は、2〜約20個の炭素原子、好ましくは2〜約12個の炭素原子中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐の基を包含する。より好ましいアルケニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基である。アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルが挙げられる。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は「シス」および「トランス」配置、または代替的に「E」および「Z」配置を有する基を包含する。
【００８７】
用語「アルキニル」は、2〜約20個の炭素原子または、好ましくは2〜約12個の炭素原子の少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を有する線状または分岐した基を包含する。より好ましいアルキニル基は、2〜約10個の炭素原子、より好ましくは約2〜約8個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基である。アルキニル基の例としては、プロパルギル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン、2-ブチニルおよび1-ペンチニルが挙げられる。
【００８８】
用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。用語「シクロアルキル」は、3〜約12個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を包含する。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」基である。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８９】
用語「シクロアルケニル」は、3〜12個の炭素原子を有する部分不飽和炭素環式基を包含する。2つの二重結合(共役していてもしていなくてもよい)を含有する部分不飽和炭素環式基であるシクロアルケニル基は、「シクロアルキルジエニル」と呼ばれ得る。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子を有する「低級シクロアルケニル」基である。かかる基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００９０】
用語「アルコキシ」は、各々が1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する線状または分岐したオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、1〜約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【００９１】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基に結合された１つ以上のアルコキシ基を有する、すなわち、モノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基を形成するアルキル基を包含する。
【００９２】
用語「アリール」は、単独または組合せで、1、2または3個の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、垂れ下がる様式で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族基を包含する。
【００９３】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、飽和、部分不飽和および不飽和ヘテロ原子含有環形状の基を包含し、これらは、相応じて「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」と呼ばれることもあり得、ヘテロ原子は、窒素、イオウおよび酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリル基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、モルホリニルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜6員ヘテロ単環式基(例えば、チアゾリジニルなど)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリル基としては、テトラゾリウムおよびピリジニウム基などの5価窒素が挙げられ得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリル基がアリールまたはシクロアルキル基と縮合された基を包含する。かかる縮合二環式基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンなどが挙げられる。
【００９４】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和ヘテロシクリル基を包含する。ヘテロアリール基の例としては、1〜4個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリルなど)テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリルなど)など；1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニルなど)など；酸素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、ピラニル、フリルなど；イオウ原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チエニルなど；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリルなど)など；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど)；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリルなど)など；1〜2個のイオウ原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)などが挙げられる。
【００９５】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロ置換アルキル基を包含する。より好ましいヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロ基内に1〜6個の炭素原子を有する「低級ヘテロシクロアルキル」基である。
【００９６】
用語「アルキルチオ」は、2価のイオウ原子に結合された1〜約10個の炭素原子の線状または分岐したアルキル基を含有する基を包含する。好ましいアルキルチオ基は、1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル基を有する。より好ましいアルキルチオ基は、1〜約10個の炭素原子を有する「低級アルキルチオ」基であるアルキル基を有する。1〜約8個の炭素原子の低級アルキル基を有するアルキルチオ基が最も好ましい。かかる低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。
【００９７】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチルなどのアリール置換アルキル基を包含する。
【００９８】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアリール基を包含する。
【００９９】
用語「アラルコキシ」または「アリールアルコキシ」は、酸素原子を介して他の基に結合されたアラルキル基を包含する。
【０１００】
用語「アミノアルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を包含する。好ましいアミノアルキル基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアミノアルキル基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アミノアルキル」である。1〜8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアミノアルキル基が最も好ましい。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチルなどが挙げられる。
【０１０１】
用語「アルキルアミノ」は、1つまたは2つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。好ましいアルキルアミノ基は、約1〜約20個の炭素原子または、好ましくは1〜約12個の炭素原子を有するアルキル基を有する。より好ましいアルキルアミノ基は、1〜約10個の炭素原子を有するアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」である。1〜約8個の炭素原子を有する低級アルキル基を有するアルキルアミノ基が最も好ましい。適当な低級アルキルアミノは、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどの一置換N-アルキルアミノまたは二置換N,N-アルキルアミノであり得る。
【０１０２】
用語「リンカー」は、化合物の2つの部分を連結する有機部分を意味する。リンカーは、典型的に、直接結合または酸素もしくはイオウなどの原子、NR8、C(O)、C(O)NH、SO、SO2、SO2NHなどの単位または置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルヘテロアリールなどの原子鎖を含み、ここで、１つ以上のメチレンは、O、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換複素環式によって中断もしくは終結され得、R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約4〜10個の原子である。いくつかの態様において、リンカーはC(O)NH(アルキル)鎖またはアルコキシ鎖である。アルキルアリールなどの非対称リンカーは、構造的に異なる2つの部分を、その2つの可能な向きのいずれかで連結し得ることを理解されたい。
【０１０３】
用語「置換された」は、与えられた構造内の１つ以上の水素基の、指定された置換基の基、例えば、限定されないが、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ハロアルキル、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アシル、アラルコキシカルボニル、カルボン酸、スルホン酸、スルホニル、ホスホン酸、アリール、ヘテロアリール、複素環式、および脂肪族による置き換えをいう。置換基は、さらに置換され得ることが理解される。
【０１０４】
簡単にするため、全体を通して定義され言及される化学的部分は、当業者に明白で適切な構造状況下において、一価化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)または多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価の基(例えば、CH3-CH2-)を指し得、または他の場合では、二価の連結部分が「アルキル」であり得、この場合、当業者は、アルキルが、用語「アルキレン」に等価である二価基(例えば、-CH2-CH2-)であると理解する。同様に、2価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」であると記載されている状況において、当業者は、用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」、または「シクロアルキル」が、対応する2価の部分をいうと理解する。
【０１０５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用されるように、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子をいう。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、用語「異常型増殖」は、異常な細胞増殖をいう。
【０１０７】
句「補助療法」は、本発明の併用療法に関連する副作用を低減または回避する薬剤、例えば限定されないが、例えば、抗癌薬の毒性効果を低減する薬剤、例えば、骨吸収インヒビター、心臓保護剤；化学療法、放射線療法もしくは手術に関連する吐気および嘔吐の発生を予防もしくは低減する薬剤；または骨髄抑制性抗癌薬投与に関連する感染の発生を低減する薬剤での被験体の治療を包含する。
【０１０８】
用語「新脈管形成」は、本明細書で使用されるように、血管の形成をいう。具体的には、新脈管形成は、内皮細胞が病巣に集まって崩壊し、それ自体の基底膜内に浸潤し、間隙の間質を介して脈管形成刺激に向かって移動し、移動先端の近位で増殖し、血管に組織化され、新たに合成された基底膜に再付着する多段階プロセスである(Folkman et al., Adv. Cancer Res., Vol. 43，pp. 175-203 (1985)参照)。抗脈管形成剤は、このプロセスに干渉する。これらの工程のいくつかに干渉する薬剤の例としては、トロンボスポンジン-1、アンギオスタチン、エンドスタチン、インターフェロンαならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターなどの新たに形成されている血管が従う経路を切り開いて作り出す酵素の作用をブロックする化合物；.アルファ.v.ベータ.3 インヒビターなどの血管細胞が親血管と腫瘍を橋かけするのに使用する分子に干渉する化合物；特異的COX-2インヒビターなどの新しい血管を形成する細胞の増殖を妨げる薬剤；ならびにこれらの標的のいくつかに同時に干渉するタンパク質系化合物が挙げられる。
【０１０９】
用語「アポトーシス」は、本明細書で使用されるように、年齢または細胞の健康状態および条件により指令された場合、正常に機能しているヒトおよび動物細胞の核によってシグナル伝達されるプログラムされた細胞死をいう。「アポトーシス誘導剤」は、プログラムされた細胞死のプロセスを誘発する。
【０１１０】
用語「癌」は、本明細書で使用される場合、制御されない細胞分裂、および浸潤による隣接組織内への直接増殖または転移による遠位部位への移植のいずれかによって他の組織に浸潤するこれらの細胞の能力を特徴とする疾患または障害の種類を表す。
【０１１１】
用語「化合物」は、本明細書において、本明細書に示す式を有する化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物、多型、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物などを含むと定義される。
【０１１２】
用語「デバイス」は、特定の機能を果たすように設計された通常機械的または電気的である任意の器具をいう。
【０１１３】
本明細書で使用されるように、用語「形成異常」は、異常な細胞増殖をいい、典型的に、病理学者が生検材料において認識可能な前癌性病変の最も初期の形態をいう。
【０１１４】
本明細書で使用されるように、主題の治療方法に関する用語「有効量の主題の化合物」は、所望の投与計画の一部として送達された場合、例えば、臨床的に許容され得る標準に対して細胞増殖速度および／または分化の状態および／または
細胞の生存の割合の変化をもたらす主題の化合物の量をいう。この量は、さらに、新形成障害の症状の１つ以上をある程度緩和し得る、例えば限定されないが、1)癌細胞の数を低減；2)腫瘍の大きさを縮小；3)末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；4)腫瘍転移を阻害(すなわち、ある程度の遅延、好ましくは停止)；5)腫瘍増殖をある程度阻害；6)該障害に関連する症状の１つ以上をある程度軽減もしくは低減;および／または7)抗癌剤の投与に関連する副作用を軽減もしくは低減し得る。
【０１１５】
用語「過形成」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂または増殖をいう。
【０１１６】
句「免疫療法剤」は、接種によって、免疫ドナー、例えば、別の人または動物の免疫性を宿主に移すために使用される薬剤をいう。該用語は、別の個体または動物によって産生された予め形成された(performed)抗体を含有する血清またはγグロブリン；非特異的全身刺激；アジュバント；能動特異的免疫療法；および養子免疫療法の使用を包含する。養子免疫療法は、感作リンパ球、転移因子、免疫RNA、または血清中抗体もしくはγグロブリンの宿主接種を含む治療または薬剤による疾患の治療をいう。
【０１１７】
新形成、腫瘍増殖または腫瘍細胞増殖に関連する用語「阻害」は、とりわけ、原発性または続発性腫瘍出現の遅延、原発性または続発性腫瘍の発達の遅延、原発性または続発性腫瘍の発生の減少、疾患の副次効果の重症度の遅延または減少、腫瘍増殖の停止および腫瘍の後退によって評価され得る。極端には、本明細書において、完全な阻害は、予防または化学的予防をいう。
【０１１８】
用語「転移」は、本明細書で使用されるように、元の腫瘍部位から血管およびリンパ管を介して癌細胞が移動し、他の組織において癌が発生することをいう。また、転移は、遠位部位での続発性癌増殖に対して使用される用語である。
【０１１９】
用語「新生物」は、本明細書で使用されるように、過剰な細胞分裂から生じる異常な組織塊をいう。新生物は、良性(癌性でない)、または悪性(癌性)であり得、腫瘍とも呼ばれ得る。用語「新形成」は、腫瘍形成をもたらす病理学的過程である。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１２１】
用語「増殖」は、有糸分裂している細胞をいう。
【０１２２】
語句「PI3キナーゼ関連疾患または障害」は、不適切なホスホイノシチド-3-キナーゼ活性またはホスホイノシチド-3-キナーゼの過剰活性を特徴とする疾患または障害をいう。不適切な活性は、（i)通常PI3キナーゼを発現しない細胞におけるPI3キナーゼ発現；（ii)好ましくない細胞増殖、分化および／または成長をもたらすPI3キナーゼ発現の増大；あるいは（iii)細胞増殖、分化および／または成長の好ましくない低減をもたらすPI3キナーゼ発現の減少のいずれかをいう。PI3キナーゼの過剰活性は、特定のPI3キナーゼをコードする遺伝子の増幅または細胞増殖、分化および／または成長障害と相関し得るレベルのPI3キナーゼ活性の生成（すなわち、PI3キナーゼレベルが増大するにつれて、細胞障害の症状の1つ以上の重度が増大する)のいずれかをいう。
【０１２３】
句「放射線療法剤」は、新形成の治療における電磁気または粒状放射線の使用をいう。
【０１２４】
用語「再発」は、本明細書で使用されるように、ある期間の寛解後の癌の戻りをいう。これは、最初の癌からの細胞の不完全な除去によるものであり得、局所(最初の癌の同じ部位)、限局(最初の癌の近傍、おそらくはリンパ節または組織)、および／または転移の結果遠位で起こり得る。
【０１２５】
用語「治療」は、ヒトを含む哺乳動物が、哺乳動物の状態を直接または間接的に改善する目的で医療扶助に供される任意のプロセス、作用、適用、療法などをいう。
【０１２６】
用語「ワクチン」は、腫瘍関連抗原(Tea)を発現する細胞を攻撃することにより、患者の免疫系が腫瘍に対する免疫応答を示すように誘導する薬剤を含む。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る塩」は、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応する塩をいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge，et al.は、J. Pharmaceutical Sciences，66：1-19 (1977)に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適当な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより別々に調製され得る。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩の例としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸ラクトビオン酸またはマロン酸などの有機酸と形成されるか、あるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタン-スルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロヨウ化物塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適宜、無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１２８】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解するエステルをいい、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩が生じるものが挙げられる。適当なエステル基としては、例えば、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものであって、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものが挙げられる。具体的なエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【０１２９】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、論理的に正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴い、ヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益/リスク比に相応し、その意図される使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形態をいう。「プロドラッグ」は、本明細書で使用されるように、代謝的手段によって(例えば、加水分解によって)インビボで本発明の化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は、例えば、Bundgaard(編)，Design of Prodrugs，Elsevier (1985)；Widder，et al. (編)，Methods in Enzymology，第4巻，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.(編)．"Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard，et al., Journal of Drug Deliver Reviews，8:1-38(1992)；Bundgaard，J. of Pharmaceutical Sciences，77:285 以下参照 (1988)；HiguchiおよびStella (編)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society (1975)；ならびにBernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons，Ltd. (2002)に記載のように、当該技術分野で公知である。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容され得る担体」は、滅菌発熱物質無含有水などの医薬投与と適合する任意の全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含むことが意図される。適当な担体は、参照により本明細書に援用される当該技術分野の標準的な参考教科書であるRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版に記載されている。かかる担体または希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル(finger's)液、デキストロース溶液、および5％ヒト血清アルブミンが挙げられる。リポソームおよび固定油などの非水性ビヒクルもまた使用され得る。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体および薬剤の使用は当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合性でない場合を除き、該組成物におけるその使用が企図される。補助活性化合物もまた該組成物中に組み込まれ得る。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、用語「前癌性」は、悪性ではないが、治療しないままだと悪性となるであろう状態をいう。
【０１３２】
用語「被験体」は、本明細書で使用されるように動物をいう。好ましくは、動物は哺乳動物である。より好ましくは哺乳動物はヒトである。また、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類などをいう。
【０１３３】
本発明の化合物は、選択的な生物学的性質を向上させるために適切な官能基を付加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、与えられた生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)内への生物学的浸透を増大させる、経口アベイラビリティを増大させる、注射による投与を可能にするために可溶性を増大させる、代謝を改変する、および排出速度を改変するものが挙げられ得る。
【０１３４】
合成された化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によってさらに精製され得る。当業者によって認識され得るように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法は、当業者に明白である。さらに、種々の合成工程は、所望の化合物を得るために、代替的なシーケンスまたは順序で行なわれ得る。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換ならびに保護基の方法論(保護および脱保護)は当該技術分野で公知であり、例えば、R. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers (1989)；T.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版, John Wiley and Sons (1991)；L. FieserおよびM. Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1994)；ならびにL. Paquette編，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons (1995)、ならびにその後続版などに記載のものが挙げられる。
【０１３５】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関してアミノ酸について(R)もしくは(S)または(D)もしくは(L)で定義され得る他の立体異性形態が生じる。本発明は、かかる可能なすべての異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学異性体は、上記の手順によって、またはラセミ混合物を分離することによって、そのそれぞれの光学的に活性な前駆体から調製され得る。該分離は、分離剤の存在下で、クロマトグラフィーまたは反復結晶化または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行なわれ得る。分離に関するさらなる詳細は、Jacques，et al., Enantiomers，Racemates，and Resolutions (John Wiley & Sons，1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合、他の不飽和、または他の幾何不斉中心を含む場合、特に記載のない限り、該化合物は、EおよびZ幾何異性体ならびに／またはシス-およびトランス-異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性形態もまた含まれることが意図される。本明細書に示された任意の炭素-炭素二重結合の立体配置は、便宜上のみのために選択され、本文中にそうと記載されていない限り、特定の立体配置を指定することを意図しない。したがって、本明細書において随意にトランスと示された炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または両者の任意の比率の混合物であり得る。
【０１３６】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１３７】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、無毒性で不活性な固形、半固形または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意の型の製剤化補助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；アルファ-(α)、ベータ-(β)およびガンマ-(γ)シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；トウモロコシデンプンおよびイモデンプンなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質無含有水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤であり、加えて、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所、直腸、鼻腔内、口内、膣または埋め込みレザバーにより、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容され得る担体、補助剤またはビヒクルを含有し得る。いくつかの場合において、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を向上させるため、薬学的に許容され得る酸、塩基またはバッファーで製剤のpHが調整され得る。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内注または注入技術を含む。
【０１３９】
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加え、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実、ラッカセイ、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料剤などの補助剤を含み得る。
【０１４０】
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。また、滅菌注射用調製物は、無毒性の非経口に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液であり得る。許容され得るビヒクルおよび溶媒のうち、使用され得るものは、水、リンゲル液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として以前より使用されている。この目的のため、任意の無刺激固定油、例えば、合成モノ-またはジグリセリドが使用され得る。また、オレイン酸などの脂肪酸が注射用剤の調製に使用される。
【０１４１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、または使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌剤を滅菌固形組成物の形態で組み込むことによって滅菌され得る。
【０１４２】
薬物の効果を延長するため、しばしば、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液の使用によって達成され得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用蓄積形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比および使用される特定のポリマーの性質に応じて薬物放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。蓄積注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を閉じ込めることにより調製される。
【０１４３】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性賦形剤もしくは担体または常温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔で融解し、活性化合物を放出する坐剤用ワックスと本発明の化合物を混合することにより調製され得る坐剤である。
【０１４４】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体および／または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)寒天-寒天、炭酸カルシウム、イモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにその混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態は緩衝剤も含み得る。
【０１４５】
類似した型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【０１４６】
腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび殻を有する錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒の固形投薬形態が調製され得る。これらは、任意に、不透明化剤を含有し得、また、活性成分(１種類または複数種)のみを、または優先的に、腸管の特定部分に任意に遅延様式で放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤または貼付剤が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に許容され得る担体および必要に応じて任意の必要とされる保存剤またはバッファーと混合される。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１４８】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有し得る。
【０１４９】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例のプロペラントを含み得る。
【０１５０】
経皮パッチは、化合物の体内への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。かかる投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または懸濁することにより作製することができる。また、吸着促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を高めることができる。速度制御膜を提供するかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかにより速度を制御することができる。
【０１５１】
肺系送達のためには、本発明の治療組成物を、固体または液体粒状形態で製剤化し、直接投与、例えば呼吸器系への吸入によって患者に投与する。本発明を実施するために調製された活性化合物の固体または液体粒状形態は吸入可能な大きさの粒子：つまり、吸入時に口および咽頭を通過し、ならびに気管支および肺胞に侵入するほど充分に小さいサイズの粒子を含む。エーロゾル化治療剤、特にエーロゾル化抗生物質の送達は当該技術分野に公知である（例えば、その全てが本明細書中で参照により援用されるVanDevanterらの米国特許第5,767,068号、Smithらの米国特許第5,508,269号、およびMontgomeryによるWO 98/43650参照）。抗生物質の肺系送達の記載は、参照により本明細書中に援用される米国特許第6,014,969号にも見られる。
【０１５２】
「治療有効量」の本発明の化合物は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益/リスク比で、治療された被検体に治療効果を付与する化合物の量を意味する。
【０１５３】
治療効果は客観的であり得る（つまり、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能）か、または主観的であり得る（つまり、被検体が効果の兆候を示すかまたは効果を感じる）。上述の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。有効用量は、投与経路および他の薬剤の併用の可能性によって変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の1日当たりの全使用量は、適正な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効投与レベルは、治療される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用される具体的な化合物と併用されるかまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野に周知の要素などの種々の要素に依存する。
【０１５４】
ヒトまたは他の動物に1回または複数回用量で投与される本発明の化合物の1日当たりの全用量は、例えば0.01〜50mg/体重kgまたはより一般的には0.1〜25mg/体重kgの量であり得る。単回用量組成物はかかる量、または1日当たりの用量をなすかかる量を複数に分けた量を含み得る。一般的に、本発明による治療計画は、かかる治療が必要な患者に、単回または複数用量で1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物（1または複数）の投与を含む。
【０１５５】
本明細書に記載される式の化合物は、例えば、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉もしくは皮下注射により；または経口、口内、鼻腔、経粘膜、局所、眼用製剤で、または吸入により、約0.1〜約500mg/体重kgの範囲の用量、あるいは1mg〜1000mg/投薬で、4〜120時間毎に、または特定の薬物の要件に従って投与することができる。本明細書における方法は、所望のまたは規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回投与されるか、または代替的に連続点滴として投与される。かかる投与は慢性的または急性的治療として使用することができる。単回投与形態を形成するために医薬賦形剤または担体と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与形態に依存して変化する。典型的な調製物は、約5％〜約95％の活性化合物（w/w）を含む。あるいは、かかる調製物は約20％〜約80％の活性化合物を含み得る。
【０１５６】
上述のものよりも低いかまたは高い用量が必要とされることもあり得る。任意の特定の患者についての具体的な用量および治療計画は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬物の組合せ、疾患の重症度および経過、状態または症状、疾患に対する患者の素質、状態または症状、ならびに治療する医師の判断などの種々の要素に依存する。
【０１５７】
患者の状態の改善の際に、必要に応じて本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量を投与してもよい。その後、症状が所望のレベルまで改善された場合には、改善された状態が維持されるレベルまで、症状に応じて投与の用量もしくは頻度、またはその両方を減らしてもよい。しかしながら、患者は、疾患症状の再発時には長期ベースで間欠的な治療を必要とし得る。
【０１５８】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示す、以下の合成スキームに関連して良好に理解されるが、これらは単なる例示として意図され、本発明の範囲を限定しない。
【０１５９】
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【実施例】
【０１６０】
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、本発明の範囲を限定しない以下の実施例に関連して良好により理解されよう。開示される態様に対する種々の変更および改変は当業者に明らかであり、限定されることなく本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関連するものを含むかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲を逸脱することなくなされ得る。
【０１６１】
実施例1：
N-ヒドロキシ-5-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）ペンタンアミド（化合物3）の調製
工程1a：1-（メチルチオペルオキシ）ピペラジン トリフルオロ酢酸塩（化合物0103）
CH2Cl2（50mL）中化合物0101（10.0g、54mmol）、塩化メタンスルホニル（6.5g、57mmol）およびトリエチルアミンの混合物を還流下で一晩攪拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、化合物0102を得、これを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６２】
CH2Cl2（100mL）中、化合物0102およびトリフルオロ酢酸（15mL）の混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物0103（9.7g、66%）を白色固体として得た。LCMS：165[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 2.99（s，3H），3.21（m，4H），3.33（m，4H），8.95（br s，2H）.
【０１６３】
工程1b：4-ブロモ-1H-インダゾール（化合物0106-3）
クロロホルム（5mL）中3-ブロモ-2-メチルアニリン（0104）（0.50g、2.69mmol）の溶液に、酢酸カリウム（0.28g、2.82mmol）を添加した。混合物を氷水浴で冷却し、次いで、これに無水酢酸（0.50mL、5.37mmol）を添加した。次いで、氷水浴を除き、得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、白色ゼラチン質固体が形成された。次いで、18-クラウン-6（0.14g、0.54mmol）を添加した後、亜硝酸イソアミル（0.80mL、5.90mmol）を添加した。次いで、混合物を還流下で
18時間加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（3 x 10mL）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）との間に分配した。合わせた有機抽出物をブライン（10mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル、10%v/v）、1-（4-ブロモインダゾール-1-イル）-エタノン（0105）を橙色固体（0.31g、49%）として、および4-ブロモ-1H-インダゾール（0106-3）を薄橙色固体（0.21g、40%）として得た。化合物0105：LCMS：239[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 2.80（s，3H），7.41（t，J= 6.8 Hz，1H），7.50（d，J= 6.0 Hz，1H），8.15（s，1H），8.40（d，J= 6.8 Hz，1H）。化合物0106：LCMS：197[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 125（t，J= 6.0 Hz，1H），7.34（d，J= 6.4 Hz，1H），7.46（d，J = 6.8 Hz，1H），8.12（s，1H）.
【０１６４】
メタノール（5.0mL）中、化合物0105（0.30g、1.29mmol）の溶液に、6N水性水性HCl（3.0mL）を添加した。混合物を室温で7時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、混合物を、EtOAc（2 x 50mL）と水（5.0mL）との間に分配した。合わせた有機層をブライン（5.0mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、4-ブロモ-1H-インダゾール（0106-3）（0.24g、94%）を得た。
【０１６５】
工程1c：4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-インダゾール（化合物0107-3）
DMSO（20mL）中、化合物0106（500mg、2.54mmol）およびビス（ピナコラト）ジボロン（968mg、3.81mmol）の攪拌溶液に、酢酸カリウム（747mg、7.61mmol）およびPdCl2(dppf)2（3mol%、62mg、0.076mmol）を添加した。混合物をアルゴンで脱気し、80℃で40時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（50mL）およびエーテル（3 x 50mL）との間に分配した。合わせた有機層を分離し、ブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル、20%v/v）、化合物0107-3をオフホワイト色固体（370mg、60%）として得た：LCMS：245[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.41（s，12H），7.40（dd，J= 6.8 Hz，8.4 Hz，1H），7.62（d，J= 8.8 Hz，1H），7.90（d，J= 6.8 Hz，1H），8.50（s，1H）。
【０１６６】
工程1d：チエノ[3,2-d]ピリミジン-2,4（1H,3H）-ジオン（化合物0109）
メチル3-アミノ-2-チオフェンカルボキシレート（0108）（13.48g、85.85mmol）および尿素（29.75g、0.43mol）の混合物を190℃で2時間加熱した。この高温反応混合物を水酸化ナトリウム溶液に注入し、不溶性物質を濾過によって除去した。次いで、2NHCl水溶液によって混合物を酸性化した。得られた固体を濾過によって収集し、乾燥し、表題化合物0109（9.62g、67%）を白色固体として得た：LCMS：169[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 6.92（d，J= 4.0 Hz，1H），8.04（d，J= 4.0 Hz ，1H），11.19（d，J= 14.0 Hz ，1H），11.60（s，1H）.
【０１６７】
工程1e：2,4-ジクロロチエノ[3,2-d]ピリミジン（化合物0110）
化合物0109（9.49g、56.49mmol）およびオキシ塩化リン（150mL）の混合物を還流下で10時間加熱した。次いで、溶媒を除去し、激しく攪拌しながら残渣を氷/水に注入し、表題化合物0110（8.62g、74%）を白色固体として得た：LCMS：205[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.48（d，J= 5.6 Hz，1H），8.05（d，J= 5.6 Hz ，1H）。
【０１６８】
工程1f：4-（2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル）モルホリン（化合物0111）
メタノール（150mL）中、化合物0110（8.68g、42.34mmol）およびモルホリン（8.11mL、93.15mmol）の混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、水（50mL x 3）およびメタノール（50mL x 1）で洗浄し、表題化合物0111（11.04g、100%）を白色固体として得た：LCMS：256[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 3.76（t，J= 4.8 Hz，4H），3.91（t，J= 4.8 Hz，4H），7.41（d，J= 5.6 Hz ，1H），8.31（d，J= 5.6 Hz ，1H）。
【０１６９】
工程1g：2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド（化合物0112）
乾燥テトラヒドロフラン（40mL）中、化合物0111（1.75g、6.85mmol）の懸濁液に、-78℃で、THF/ヘキサン（20.55mL、41.1mmol）中LDAの2.0M溶液を添加した。1時間攪拌後、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド（3.2mL、41.1mmol）を添加した。反応混合物を-78℃で1時間攪拌し、次いで室温までゆっくり加温した。室温で10時間さらに攪拌後、反応混合物をNH4Cl飽和溶液に注入し、酢酸エチル（100mL x 3）で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮すると残渣が残り、これを、酢酸エチル（10mL x 2）で洗浄し、表題化合物0112（0.66g、35%）を黄色固体として得た：LCMS：284[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：£3.76（t，J= 4.8 Hz，4H），4.10（t，J= 4.8 Hz，4H），8.29（s，1H），10.21（s，1H）。
【０１７０】
工程1h：4-（2-クロロ(Cloro)-6-（（4-（メチルチオペルオキシ）ピペラジン-1-イル）メチル）チエノ[3,2-d] ピリミジン-4-イル）モルホリン（化合物0113）
クロロホルム（30ml）中、化合物0112（1.10g、3.89mmol）、0103（2.20g、7.78mmol）、トリエチルアミン（471mg、4.7mmol）およびテトライソプロパノール酸チタン（1.30g、4.67mmol）の混合物を還流下で一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、1,2-ジクロロエタン（40mL）およびナトリウムシアノボロヒドリド（368mg、5.84mmol）を添加した。次いで、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応物を濃縮し、得られた固体をエタノールで再結晶し、表題化合物0113（800mg、48%）を黄色固体として得た：LCMS：432[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 2.57（t，J = 4.4 Hz，4H），2.89（s，3H），3.13（t，J= 4.4 Hz，4H），3.74（t，J= 5.2 Hz，4H），3.88（t，J = 5.2 Hz，4H），3.91（s，2H），7.31（s，1H）.
【０１７１】
工程1i：4-（2-クロロ-6-（（4-（メチルチオペルオキシ）ピペラジン-1-イル）メチル）チエノ[3,2-d] ピリミジン-4-イル）モルホリン（化合物0114）
トルエン（20mL）、エタノール（12mL）および水（5.6mL）中、化合物0113（800mg、1.86mmol）、0107-3（500mg、2.04mmol）、炭酸水素ナトリウム（470mg、5.58mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（O）（80mg、0.093mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカゲル、ジクロロメタン、2%、v/v、表題化合物0114（350mg、37%）を白色固体として得た。mp 148〜149℃. LCMS：514[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 2.70（t，J= 4.4 Hz，4H），2.81（s，3H），3.13（t，J= 4.4 Hz，4H），3.92（m，6H），4.09（t，J= 5.6 Hz，4H），7.41（s，1H），7.50（m，1H），7.59（d，J= 8.4 Hz ，1H），8.28（d，J= 6.8 Hz ，1H），9.00（s，1H），10.32（br s，1H）.
【０１７２】
工程1j：エチル5-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-2-イル）ペンタノエート（化合物0116-3）およびエチル5-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）ペンタノエート（化合物0115-3）
アセトニトリル（50mL）中、化合物0114（370mg、0.72mmol）、エチル5-ブロモペンタノエート（181mg、0.87mmol）および炭酸カリウム（199mg、1.44mmol）の混合物を58時間還流した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物を得、これを、分取用HPLCによって精製し、表題化合物0115-3（80mg、17%）および0116-3（60mg、13%）を得た。化合物0115-3：白色固体；LCMS：642[M+1]+ ；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.15（t，J= 7.2 Hz，3H），1.61（m，2H），1.94（m，2H），2.26（t，J= 7.2 Hz，2H），2.62（t，J= 4.4 Hz，4H），2.74（s，3H），3.23（t，J= 4.4 Hz，4H），3.84（m，6H），4.01（m，6H），4.38（t，J= 6.8 Hz，2H），7.33（s，1H），7.42（m，2H），8.17（m，1H），8.81（s，1H）。13C NMR（IOO MHZ5 CDCI3）：δ 172.2、161.6、159.5、157.1、147.8、139.3、133.7、131.2、125.0、123.0、121.4、120.8、112.1、109.7、65.8（2C）、59.3、56.3、51.4、47.5（2C）、45.6（2C）、44.8（2C）、33.5、32.8、28.6、21.2、13.2.
化合物0116-3：白色固体；LCMS：642[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.15（t，J= 7.2 Hz，3H），1.60（m，2H），2.06（m，2H），2.29（t，J= 7.2 Hz，2H），2.63（s，4H），2.74（s，3H），3.24（s，4H），3.84（m，6H），4.04（m，6H），4.43（t，J= 6.8 Hz，2H），7.33（m，2 H），7.74（d，J= 8.4 Hz，1H），8.19（d，J= 6.8 Hz，1H），8.82（s，1H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）：δ 172.1、161.5、159.5、156.9、148.8、147.4、130.0、124.6、123.1、122.2、119.0、118.8、112.0、65.8（2C）、59.4、56.3、52.4、51.4（2C）、45.5（2C）、44.8（2C）、33.5、32.7、28.6、21.1、13.1. 
【０１７３】
工程1k：N-ヒドロキシ-5-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエン-[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）ペンタンアミド（化合物3）
メタノール（24mL）中塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）の攪拌溶液に、0℃で、メタノール（14mL）中水酸化カリウム（5.61g、100mmol）溶液を添加した。添加後、0℃で30分間混合物を攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、濾液を遊離ヒドロキシルアミン溶液として調製した。
【０１７４】
上記の新たに調製したヒドロキシルアミン溶液（4.00mL）を10mLフラスコに入れた。化合物0115-3（80mg、0.12mmol）をこの溶液に添加し、0〜10℃で15分間攪拌した。反応プロセスをTLCによってモニタリングした。反応が終了した後、反応物を濾過した。収集された固体を水およびメタノールで洗浄し、乾燥し、化合物3（45mg、58%）を白色固体として得た：mp 139〜143℃. LCMS：629[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.47（m，2H），1.83（m，2H），1.98（t，J= 7.4 Hz，2H），2.62（s，4H），2.91（s，3H），3.17（s，4H），3.84（s，4H），3.86（s，2H），4.01（m，4H），4.47（t，J= 6.6 Hz，2H），7.52（m，2H）,7.82（d，J= 8.4 Hz，1H），8.24（d，J= 6.8 Hz，1H），8.67（s，1H），8.86（s，1H），10.36（s，1H）.
【０１７５】
実施例2：N-ヒドロキシ-3-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）プロパンアミド（化合物4）の調製
工程2a：エチル6-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-2-イル）ヘキサノエート（化合物0116-4）およびエチル3-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）プロパノエート（化合物0115-4）
アセトニトリル（50mL）中、化合物0114（160mg、0.31mmol）、エチル6-ブロモヘキサノエート（83mg、0.37mmol）および炭酸カリウム（85mg、0.62mmol）の混合物を一晩還流した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと水との間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣を分取用HPLCによって精製し、表題化合物0116-4（40mg、20%）および0115-4（70mg、34%）を得た。
化合物0116-4：油状物；LCMS：657[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.14（t，J= 7.2 Hz，3H），1.34（m，2H），1.60（m，2H），2.02（m，2H），2.22（t，J= 7.2 Hz，2H），2.62（s，4H），2.73（s，3H），3.23（m，4H），3.82（s，2H），3.84（m，4H），4.00（m，6H），4.40（t，J= 7.2 Hz，2H），7.33（m，2 H），7.74（d，J= 8.4 Hz，1H），8.19（d，J= 6.8 Hz，1H），8.82（s，1H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）：δ 172.4、161.7、159.6、156.7、148.6、147.5、130.1、124.6、123.1、122.1、119.2、118.8、112.0、65.8、59.4、56.4、52.6、51.2、45.3、44.8、33.3、32.9、29.3、25.1、23.4、13.4.
化合物0115-4：油状物；LCMS：657[M+1]+ ；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ1.14（t，J= 7.2 Hz，3H），1.27（m，2H），1.59（m，2H），1.90（m，2H），2.19（t，J= 7.2 Hz，2H），2.61（m，4H），2.72（s，3H），3.22（m，4H），3.83（m，6H），4.00（m，6H），4.35（t，J = 7.2 Hz，2H），7.31（s，1H），7.41（m，2H），8.16（m，1H），8.81（s，1H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）：δ 172.6、161.7、159.8、157.1、147.7、139.2、133.5、131.2、124.9、123.2、121.4、120.7、112.1、109.7、65.8（2C）、59.2、56.3、51.4、47.7、45.6、44.8、33.5、33.0、28.6、23.5、19.8、13.2. 
【０１７６】
工程2b：N-ヒドロキシ-3-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）プロパンアミド（化合物4）
0115-4（210mg、0.32mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（5.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物4を黄色固体（45mg、22%）として調製した：mp 186〜187℃. LCMS：643[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.22（m，2H），1.52（m，2H），1.84-1.93（m，4H），2.61（m，4H），2.91（s，3H），3.17（m，4H），3.82-3.85（m，4H），3.95（s，2H），3.99-4.01（m，4H），4.44（t，J= 6.8 Hz，2H），7.51（m，2 H），7.80（d，J= 8.8 Hz，1H），8.23（d，J= 8.8 Hz，1H），8.63（s，1H），8.85（s，1H），10.30（s，1H）.
【０１７７】
実施例3：N-ヒドロキシ-7-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）ヘプタンアミド（化合物5）の調製
工程3a：エチル7-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-2-イル）ヘプタノエート（化合物0116-5）およびエチル7-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）ヘプタノエート（化合物0115-5）
アセトニトリル（25mL）中0114（280mg、0.55mmol）、エチル7-ブロモヘプタノエート（133mg、0.65mmol）および炭酸カリウム（152mg、1.10mmol）から、化合物0115-3および化合物0116-3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0115-5（110mg、27%）および0116-5（60mg、16%）を調製した。
化合物0115-3. 白色固体；LCMS：670[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.15（t，J= 7.2 Hz，3H），1.29（m，4H），1.46（m，2H），1.84（m，2H），2.23（t，J= 7.2 Hz，2H），2.61（s，4H），2.91（s，3H），3.16（s，4H），3.83（m，4H），3.95（s，2H），4.00（m，6H），4.45（t，J= 6.6 Hz，2H），7.51（m，2H），7.79（d，J= 8.8 Hz，1H），8.23（d，J= 6.8 Hz 1H），8.86（s，1H）.
化合物0116-3：白色固体；LCMS：670[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.15（t，J = 7.2 Hz，3H），1.31（m，4H），1.53（m，2H），1.97（m，2H），2.25（t，J= 7.6 Hz，2H），2.61（s，4H），2.91（s，3H），3.17（s，4H），3.83（m，4H），3.95（s，2H），4.00（m，6H），4.50（t，J= 7.0 Hz，2H），7.37（t，J= 7.8 Hz，1 H），7.52（s，1H），7.46（d，J= 8.8 Hz，1H），8.17（d，J= 6.8 Hz 1H），9.02（s，1H）。
【０１７８】
工程3b：N-ヒドロキシ-7-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-1H-インダゾール-1-イル）ヘプタンアミド（化合物5）
0115-5（100mg、0.15mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物5を白色固体として調製した（70mg、71%）：mp 127〜130℃. LCMS：657[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.26（s，4H），1.44（m，2H），1.84（m，2H），1.91（t，J= 7.2 Hz，2H），2.61（s，4H），2.91（s，3H），3.16（s，4H），3.83（m，4H），3.95（s，2H），4.00（m，4H），4.45（t，J= 6.8 Hz，2H），7.5（m，2 H），7.80（d，J= 8.4 Hz，1H），8.23（d，J= 7.6 Hz，1H），8.65（s，1H），8.86（s，1H），10.32（s，1H）.
【０１７９】
実施例4：N-ヒドロキシ-5-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-2-イル）ペンタンアミド（化合物7）の調製
0116-3（60mg、0.12mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物7を白色固体として調製した（35mg、47%）：mp 146〜169℃. LCMS：629[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.57（m，2H），2.00（m，2H），2.07（t，J= 7.2 Hz，2H），2.67（s，4H），2.97（s，3H），3.23（s，4H），3.89（s，4H），4.01（s，2H），4.04（m，4H），4.57（t，J= 7.0 Hz，2H），7.43（t，J= 7.8 Hz，1H），7.58（s，1 H），7.81（d，J= 8.4 Hz，1H），8.28（d，J= 6.8 Hz，1H），9.08（s，1H）.
【０１８０】
実施例5：
N-ヒドロキシ-6-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-2-イル）ヘキサンアミド（化合物8）の調製
0116-4（140mg、0.21mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（5.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物8を黄色固体（15mg、11%）として調製した：mp 124〜125℃. LCMS：643[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.23（m，2H），1.55（m，2H），1.92-1.97（m，4H），2.61（m，4H），2.91（s，3H），3.17（m，4H），3.82-3.85（m，4H），3.95（s，2H），3.99-4.01（m，4H），4.50（t，J= 6.8 Hz，2H），7.37（m，1H），7.53（s，2 H），7.74（d，J= 8.4 Hz，1H），8.21（d，J= 6.8 Hz，1H），8.64（s，1H），9.02（s，1H），10.31（s，1H）.
【０１８１】
実施例6：N-ヒドロキシ-7-（4-（6-（（4-（メチルスルホニル）ピペラジン-1-イル）メチル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル）-2H-インダゾール-2-イル）ヘプタンアミド（化合物9）の調製
0116-5（60mg、0.09mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物9を白色固体として調製した（45mg、76%）：mp 123〜126℃. LCMS：657[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.29（s，4H），1.48（m，2H），1.93（m，4H），2.61（s，4H），2.91（s，3H），3.16（s，4H），3.83（m，4H），3.95（s，2H），3.98（m，4H），4.50（t，J= 7.0 Hz，2H），7.37（t，J= 7.8 Hz，1H），7.52（s，1 H），7.75（d，J= 8.8 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8 Hz，1H），8.65（s，1H），9.03（s，1H），10.32（s，1H）.
【０１８２】
実施例7：5-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物11）の調製
工程7a：tert-ブチル 4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-カルボキシレート（化合物0201）
クロロホルム（50mL）中0112（4.0g、14.10mmol）およびtert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート（3.94g、21.15mmol）の混合物に、テトライソピル(isopyl)チタネート（4.81g、16.92mmol）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をClCH2CH2Cl（60mL）に溶解し、NaBH3CN（1.33g、21.15mmol）を混合物に添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、NaHCO3溶液で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮し、生成物0201（5.2g、81%）を得た：LCMS：454[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.46（s，9H），2.49（s，4H），3.47（t，J= 4.4 Hz，4H），3.80（s，2H），3.84（t，J= 5.2 Hz，4H），3.99（t，J= 4.8 Hz，4H），7.17（s，1H）。
【０１８３】
工程7b：4-（2-クロロ-6-（ピペラジン-1-イルメチル）チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル）モルホリン（化合物0202）
ジオキサン中0201（5.2g、11.45mmol）の混合物に、N2下、4N水性HCl/ジオキサン（30mL）を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を水（30mL）に注入し、飽和NaHCO3溶液でpH7に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、生成物0202（3.0g、74%）を得た：LCMS：354[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 2.52（s，4H），2.93（t，J= 4.8 Hz，4H），3.78（s，2H），3.84（t，J= 4.8 Hz，4H），3.99（t，J= 4.4 Hz，4H），7.16（s，1H）.
【０１８４】
工程7c：エチル5-（4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ペンタノエート（化合物0203-11）
DMF（3mL）中0202（0.3g、0.85mmol）の混合物に、Cs2CO3（0.61g、1.87mmol）およびエチル5-ブロモペンタノエート（0.2g、0.93mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水（10mL）に注入した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水（10mL x 5）およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、生成物0203-11（0.36g、80%）を灰色固体として得た：LCMS：482[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.25（t，J= 7.2 Hz，3H），1.52-1.69（m，6H），2.30-2.37（s，2H），2.55（m，6H），3.79（s，2H），3.84（t，J= 5.2 Hz，4H），3.98（t，J = 4.4 Hz，4H），4.13（q、J= 6.8 Hz，2H），7.16（s，1H）。
【０１８５】
工程7d：エチル5-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ペンタノエート（化合物0204-11）
トルエン（4.8mL）、エタノール（2.5mL）および水（1.3mL）中0203-11（250mg、0.52mmol）、0107-3（140mg、0.57mmol）、NaHCO3（131mg、1.56mmol）およびPd（dppf）2Cl2（18mg、0.026mmol）の混合物にN2を吹き付け、マイクロ波照射下、130℃で2時間加熱した。この混合物に、水（10mL）を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムによって精製し（メタノールを含むジクロロメタン 5%v/v）、表題生成物0204-11を白色固体として得た（62mg、21%）：LCMS：565[M+2]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.23（m，3H），1.27（m，2H），1.55（m，2H），1.65（m，2H），2.32（t，J= 7.6 Hz，2H），2.40（m，2H），2.54（m，2H），2.64（m，4H），3.86（s，2H），3.92（t，J= 4.8 Hz，4H），4.09（t，J= 5.2 Hz，4H），4.13（q、J= 7.2 Hz，2H），7.38（s，1H），7.50（t，J= 7.2 Hz，1H），7.59（d，J= 8.0 Hz，1H），8.28（dd，J= 7.2 Hz，0.8 Hz，1H），9.01（d，J= 1.2 Hz，1H）。
【０１８６】
工程7e：5-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物11）
0204-11（129mg、0.23mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（1.0mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物11を白色固体として調製した（21mg、17%）：m.p. 125〜127℃、LCMS：552[M+2]+；1H NMR（400 Hz，DMSO-d6）δ 1.23（s，2H），1.39（m，2H），1.48（m，2H），1.94（t，J= 7.6 Hz，2H），2.09（s，2H），2.26（t，J= 6.8 Hz,，2H），2.50（m，4H），2.64（m，4H），3.86（m，6H），4.00（m，4H），7.47（t，J= 6.8 Hz，1H），7.67（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8 Hz，1H），8.88（s，1H），10.27（s，1H），13.20（s，1H）.
【０１８７】
実施例8：6-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物12）の調製
工程8a：エチル6-（4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ヘキサノエート（化合物0203-12）
0202（0.5g、1.41mmol）、Cs2CO3（0.92g、2.82mmol）およびエチル6-ブロモヘキサノエート（0.35g、1.55mmol）から、化合物0203-11（実施例7）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0203-12を灰色固体（0.57g、82%）として調製した：LCMS：496[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.25（m，4H），1.34（m，2H），1.64（m，2H），2.30（t，J= 7.6 Hz，2H），2.38（m，2H），2.60（m，8H），3.80（s，2H），3.84（t，J= 4.4 Hz，4H），3.40（t，J= 4.8 Hz，4H），4.11（q、J= 7.2 Hz，2H），7.16（s，1H）.
【０１８８】
工程8b：エチル6-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ヘキサノエート（化合物0204-12）
トルエン（5.6mL）、エタノール（3mL）および水（1.5mL）中、0203-12（295mg、0.61mmol）、0107-3（164mg、0.67mmol）、NaHCO3（150mg、1.79mmol）およびPd（dppf）2Cl2（23mg、0.031mmol）から、化合物0204-11（実施例7）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0204-12を白色固体として調製した（56mg、16%）：LCMS：579[M+2]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.25（t，J = 7.6 Hz，3H），1.41（m，2H），1.67（m，2H），1.81（m，2H），2.32（t，J= 7.2 Hz，2H），3.02（m，8H），3.61（m，2H），3.96（m，5H），4.13（q、J= 14.4 Hz，2H），4.19（m，2H），7.39（t，J= 7.2 Hz，1H），7.55（s，1H），7.60（d，J= 8.8 Hz，1H），7.97（d，J= 6.8 Hz，1H），8.50（s，1H）.
【０１８９】
工程8c：6-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物12）
0204-12（120mg、0.21mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（1.0mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物12を白色固体として調製した（15mg、13%）：m.p. 123〜124℃、LCMS：565[M+1]+；1H NMR（400 Hz，DMSO-d6）δ 1.23（m，2H），1.26（m，2H），1.36（m，2H），1.93（t，J= 7.2 Hz，2H），2.25（t，J= 6.8 Hz，2H），2.39（m，4H），3.30（m，4H），3.85（m，6H），4.00（t，J= 5.2 Hz，4H），7.47（d，J= 15.2 Hz，2H），7.66（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8Hz，1H），8.65（s，1H），8.88（s，1H）.
【０１９０】
実施例9：7-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物13）の調製
工程9a：エチル7-（4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ヘプタノエート（化合物0203-13）
0202（0.5g、1.41mmol）、Cs2CO3（0.92g、2.82mmol）およびエチル6-ブロモヘキサノエート（0.35g、1.55mmol）から、化合物0203-11（実施例7）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0203-13を灰色固体（0.55g、76%）として調製した：512[M+2]+；1H NMR（400 Hz，DMSO-d6）δ 1.17（t，J= 6.8 Hz，3H），1.28（m，4H），1.52（m，2H），1.61（m，2H），2.28（t，J= 7.2 Hz，2H），2.49（m，4H），3.05（m，6H），3.75（t，J= 4.4 Hz，4H），3.88（t，J= 4.8 Hz，2H），3.97（m，2H），4.04（q、J= 14 Hz，2H），7.34（s，1H）.
【０１９１】
工程9b：エチル7-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ヘプタノエート（化合物0204-13）
トルエン（5.5mL）、EtOH（3mL）および水（1.5mL）中、0203-13（300mg、0.60mmol）、0107-3（162mg、0.67mmol）、NaHCO3（151mg、1.80mmol）およびPd（dppf）2Cl2（21mg、0.03mmol）から、化合物0204-11（実施例7）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0204-13を白色固体として調製した（56mg、16%）を調製した：LCMS：592[M+1]+；1H NMR（400 Hz，CDCl3）δ 1.25（m，3H），1.33（m，4H），1.51（m，2H），1.63（m，2H），2.29（t，J= 7.6 Hz，2H），2.37（m，2H），2.52（m，4H），2.64（m,、4H），3.86（s，2H），3.92（t，J= 4.4 Hz，4H），4.09（t，J = 6.0 Hz，4H），4.12（q、J= 14.4 Hz，2H），7.38（s，1H），7.50（t，J= 8.4 Hz，1H），7.59（d，J= 8.4 Hz，1H），8.28（dd，J= 7.6 Hz，0.8 Hz，1H），9.02（d，J= 0.8 Hz，1H）。
【０１９２】
工程9c：7-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物13）
0204-13（68mg、0.11mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（0.5mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物13を白色固体として調製した（25mg、37%）：m.p. 119〜122℃、LCMS：580[M+2]+；1H NMR（400 Hz，DMSO-d6）δ 1.27（m，4H），1.50（m，2H），1.62（m，2H），1.94（t，J= 6.8 Hz，2H），2.47（m，4H），3.06（m，6H），3.85（t，J= 4.0 Hz，4H），4.02（m，6H），4.00（t，J= 5.2 Hz，4H），7.49（t，J= 8.4 Hz，1H），7.56（s，1H），7.69（d，J= 8.0 Hz，1H），8.21（d，J= 7.2 Hz，1H），8.87（s，1H），9.39（s，1H），10.35（s，1H）.
【０１９３】
実施例10：2-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物14）の調製
工程10a：（Z）-エチル-2-（エトキシメチル）-3-メトキシアクリレート（化合物0302）
ナトリウム（13.8g）を、ベンゼン（200mL）およびエタノール（27g）の混合物に室温で添加した。上記の混合物に、ギ酸エチル（45.0g、0.61mol）およびエチル3-エトキシプロピオネート（44.0g、0.30mol）の混合物を0℃でゆっくり添加した。得られた反応混合物を2時間攪拌し、次いで、硫酸ジメチル（76.0g、0.61mol）を添加し、50℃で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を分離し、塩化トリエチルアンモニウム（40.0g、0.29mol）および水酸化ナトリウム（7.00g、0.175mol）を添加した。得られた混合物を4時間攪拌し、次いで、濾過した。濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を得、これを減圧蒸留し、化合物0302（18.8g、33%）を得、これを、さらに精製せずに、次の工程に直接使用した：1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.26（m，6H），3.48（m，3H），3.63（m，JH），4.20（m，2H）。
【０１９４】
工程10b：エチル2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0303）
エタノール（300mL）中、化合物0302（21.4g、0.11mol）、尿素（5.70g、0.095mol）、および濃塩酸（36%〜38%、5mL）の混合物を還流下で一晩加熱した。蒸発後、残渣をエタノールから再結晶し、化合物0303（7.80g、65%）を無色の柱状物(prism)として得た：LCMS：171[M+1]+、1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.27（t，J= 7.2 Hz，3H），4.19（m，4H），5.28（s，1H），7.21（d，J= 5.6 Hz，1H），7.40（s，1H）.
【０１９５】
工程10c：エチル2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0304）
酢酸（55mL）中、化合物0303（2.50g、14.7mmol）および臭素（2.40g、15mmol）の溶液を還流下で1.5時間加熱した。溶媒を除去すると粗製化合物0304（3.60g、99%）が得られ、これを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した：. LCMS：169[M+1]+、1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.27（t，J= 7.2 Hz，3H），4.28（q、J= 7.2 Hz ，2H），8.85（s，2H），12.19（ds、2H）。
【０１９６】
工程10d：エチル2-クロロピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0305）
化合物0304（3.60g、21mmol）、オキシ塩化リン（25mL）、およびN,N-ジメチルアニリン（2.5mL）の混合物を還流下で1.5時間加熱した。溶媒の除去後、氷水（10mL）を残渣に添加した。混合物を2N NaOH（90ml）に添加し、EtOAcで抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル、5%v/v）、化合物0305（1.20g、30%）を得た：LCMS：187[M+1]+、1H NMR（300 MHz，CDCl3）：δ 1.42（t，J= 7.5 Hz，3H），4.48（q、J= 7.5 Hz，2H），9.15（s，2H）；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.33（t，J= 6.8 Hz，3H）；4.37（q、J= 6.8 Hz，2H），9.18（s，2H）.
【０１９７】
工程10e：エチル2-（ピペラジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0306）
DMF（50mL）中、化合物0305（1.10g、5.9mmol）およびピペラジン（1.02g、11.8mmol）の混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物0306（1.20g、86%）を得た：LCMS：237[M+1]+、1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.29（t，J= 7.2 Hz，JH），2.73（t，J= 5.2 Hz，4H），3.77（t，J= 5.2 Hz，4H），4.25（q、J= 7.2 Hz，2H），8.76（s，2H）.
【０１９８】
工程10f：エチル2-（4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0307）
クロロホルム（40mL）中、化合物0112（500mg、1.77mmol）および化合物0306（376mg、1.59mmol）の混合物に、テトライソピルチタネート（754mg、2.66mmol）を添加した。混合物を還流下で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、1,2-ジクロロエタン（50mL）およびナトリウムシアノボロヒドリド（168mg、2.66mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3に注入し、酢酸エチル（2 x 50mL）で抽出した。有機層を分離し、蒸発させ、混合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル 10%v/v）、化合物0307（270mg、34%）を黄色固体として得た：LCMS：504[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 1.35（t，J= 6.8 Hz，3H），2.62（s，4H），3.85（m，6H），4.00（m，8H），4.33（q、J= 6.8 Hz，2H），7.26（s，1H），8.84（s，2H）。
【０１９９】
工程10g：エチル2-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0308）
トルエン（4.7mL）、エタノール（2.8mL）および水（1.2mL）中0307（220mg、0.44mmol）、0107-3（161mg、0.66mmol）、NaHCO3（111mg、1.32mmol）およびPd（dppf）2Cl2（19mg、0.022mmol）から、化合物0204-11（実施例7）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0308を黄色固体（60mg、23%）として調製した：LCMS：586[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.35（t，J= 6.8 Hz，3H），2.66（s，4H），3.93（m，6H），4.01（m，4H），4.11（m，4H），4.33（q、J= 6.8 Hz，2H），7.41（s，1H），7.51（m，1H），7.69（d，J= 8.4 Hz，1H），8.28（d，J= 6.8 Hz，1H），8.84（s，2H），9.01（s，1H）.
【０２００】
工程10h：2-（4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）ピペラジン-1-イル）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物14）
0308（60mg、0.10mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（3.0mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物14を黄色固体（30mg、52%）として調製した：mp 209〜221℃. LCMS：573[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 2.59（s，4H），3.85（m，8H），3.95（s，2H），4.01（m，4H），7.47（m，1H），7.52（m，1H），7.67（d，J= 8.4 Hz，1H），8.23（d，J= 6.8 Hz，1H），8.68（s，2H），8.89（s，1H），9.00（s，1H），11.07（s，1H），13.19（s，1H）.
【０２０１】
実施例11：2-（4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物15）の調製
工程11a：エチル2-（4-（アミノメチル）ピペリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0401）
2-（ジメチルアミノ）アセトアミド（50mL）中0405（1.10g、5.9mmol）、ピペリジン-4-イルメタンアミン（1.35g、11.8mmol）の混合物を室温で1.5時間攪拌した。溶媒の除去後、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製し（CH3OHを含むCH2C12 6%v/v）、所望の生成物0401（1.27g、81%）を得た：LCMS：265[M+1]+、1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ 1.16（m，2H），1.22（m，5H），1.36（m，1H），1.64（m，1H），1.85（d，J= 12 Hz，2H），2.62（d，J= 6.42 Hz，2H），2.94（ds、J= 12.8 Hz，J= 2.4 Hz,2H），4.91（d，J= 11.2 Hz，2H），7.26（s，1H），8.82（s，2H）.
【０２０２】
工程11b：エチル2-（4-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0402-15）
クロロホルム（50mL）中、化合物0112（589mg、2.08mmol）および化合物0401（500mg、1.89mmol）の混合物に、テトライソピルチタネート（644mg、2.26mmol）を添加した。混合物を還流下で一晩攪拌した。溶媒を除去し、次いで、1,2-ジクロロエタン（30mL）およびナトリウムシアノボロヒドリド（179mg、2.84mmol）を添加した。混合物を室温で12時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3に注入し、酢酸エチル（2 x 50mL）で抽出した。有機層を分離し、蒸発させた。残渣をカラムによってシリカゲル上で精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル 10%v/v）、化合物0402（630mg、57%）を得た。LCMS：533[M+1]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.05-1.14（m，2H），1.29（t，J= 7.2 Hz，3H），1.78-1.85（m，3H），2.46（d，J= 6.0 Hz，2H），2.68（brs，1H），2.98（t，J= 11 Hz，2H），3.75（t，J= 4.8 Hz，4H），3.88（t，J= 4.8 Hz，4H），4.02（s，2H），4.26（t，J= 7.2 Hz，2H），4.74（d，J= 13 Hz，2H），7.23（s，1H），8.74（s，2H）。
【０２０３】
工程11c：エチル2-（4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0403-15）
トルエン（11mL）、エタノール（6.6mL）および水（3.1mL）中0402（630mg、1.18mmol）、0107-3（580mg、2.37mmol）、NaHCO3（297mg、3.54mmol）およびPd（dppf）2Cl2（25mg、0.036mmol）から、化合物0204-11（実施例7）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0403を白色固体として調製した（120mg、17%）：LCMS：614[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.09-1.14（m，2H），1.28（t，J= 7.2 Hz，3H），1.82-1.87（m，3H），3.00（t，J= 12 Hz，2H），3.83（t，J= 4.6 Hz，4H），4.01（t，J= 4.6 Hz，4H），4.07（s，2H），4.26（t，J= 7.2 Hz，2H），4.75（d，J= 13 Hz，2H），7.47（t，J= 7.6 Hz，2H），7.66（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.75（s，2H），8.89（s，1H），13.18（s，1H）。
【０２０４】
工程11d：2-（4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物15）
0403（50mg、0.08mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（3.0mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物15を白色固体として調製した（30mg、63%）：mp 170〜172℃. LCMS：601[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.05-1.13（m，2H），1.23（m，1H），1.82-1.85（m，3H），2.95（t，J= 12 Hz，2H），3.84（s，4H），4.01（s，4H），4.07（s，2H），4.71（d，J= 13 Hz，2H），7.47（t，J= 7.6 Hz，2H），7.66（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.65（s，2H），8.88（s，1H），8.98（s，1H），11.03（s，1H），13.18（s，1H）.
【０２０５】
実施例12：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物54）の調製
工程12a：（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メタノール（化合物0501）
メタノール（10mL）中、化合物0112（500mg、1.77mmol）の混合物に、ナトリウムボロヒドリド（200mg、5.3mmol）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、粗製化合物0501（500mg、99%）を黄色固体として得た：LCMS：286[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）。δ 3.74（t，J= 4.4 Hz，4H），3.88（t，J= 4.4 Hz，4H），4.80（d，J= 5.6 Hz，2H），5.93（t，J= 5.6 Hz，1H），7.21（s，1H）.
【０２０６】
工程12b：4-（6-（ブロモメチル）-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル）モルホリン（化合物0502）
ジクロロメタン（100mL）中、化合物0501（1.6g、5.6mmol）の溶液に、N-ブロモスクシンイミド（1.2g、6.7mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.75g、6.7mmol）を添加した。混合物を25℃で3時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル 20%v/v）、表題化合物0502（1.16mg、60%）を黄色固体として得た：LCMS：348[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）。δ 3.74（t，J= 4.8 Hz，4H），3.88（t，J= 4.4 Hz，4H），4.79（s，2H），7.21（s，1H）。
【０２０７】
工程12c：（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）-N-メチルメタンアミン（化合物0503-54）
化合物0502（190mg）およびメタンアミンアルコール溶液（50mL）の混合物を、還流温度で1時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノールを含むジクロロメタン、12%v/v）、表題化合物0503-54（190mg、54%）を黄色固体として得た：LCMS：299[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 2.06（s，3H），2.93（s，1H），3.45（t，J= 4.4 Hz，4H），3.57（t，J= 4.4 Hz，4H），3.73（s，2H），7.02（s，1H）.
【０２０８】
工程12d：エチル2-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-54）
アセトニトリル（30mL）中、化合物0503-54（215mg、0.72mmol）、化合物0305（336mg、1.8mmol）およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（20mL）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0504-54（210mg、65%）を黄色固体として得た：LCMS：531[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ1.4（t，J= 6.8 Hz，3H），3.35（s，3H），3.81（t，J= 4 Hz，4H），3.93（t，J= 4 Hz，4H），4.38（q、J= 7.2 Hz，2H），5.31（s，2H），7.05（s，1H），8.97（s，2H）.
【０２０９】
工程12e：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505）
トルエン（5mL）、エタノール（3mL）および水（1.3mL）中、化合物0504（210mg、0.47mmol）、0107-3（171mg、0.7mmol）、炭酸水素ナトリウム（118mg、1.4mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（16mg、0.02mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を得、これを、ジクロロメタンで洗浄し、表題化合物0505-54（130mg、52%）を白色固体として得た：LCMS：449[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.37（t，J= 6.8 Hz，3H），3.36（s，3H），3.86（t，J= 4.8 Hz，4H），4.02（t，J= 4.8 Hz，4H），4.35（q、J= 6.8 Hz，2H），5.33（s，2H），7.53（m，1H），7.66（s，1H），7.73（d，J= 8 Hz，1H），8.28（d，J= 7.2 Hz，1H），8.95（dd，J1 = 8 Hz，J2 = 7.6 Hz，1H），13.28（s，1H）。
【０２１０】
工程12f：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物54）
0505-54（120mg、0.22mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物54を白色固体として調製した（17mg、15%）：m.p. 197〜200℃. LCMS：518[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 3.26（s，3H），3.86（t，J= 4.0 Hz，4H），3.96（t，J= 4.0 Hz，4H），5.23（s，2H），7.47（t，J= 7.6 Hz，1H），7.58（s，1H），7.67（d，J= 8 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.76（s，2H），8.87（s，1H），9.09（s，1H），11.16（s，1H），13.22（s，1H）.
【０２１１】
実施例13： 2-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物53）の調製
工程13a：（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メタンアミン（化合物0503-53）
メタノール（20mL）中、化合物0502（1.5g、4.3mmol）の溶液に、NH3.H2O（20mL）を添加した。混合物を65℃一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル、50%v/v）、表題化合物0503-53（270mg、22%）を黄色固体として得た：LCMS：285[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 3.75（t，J= 4.8 Hz，4H），3.89（t，J= 4.4 Hz，4H），4.06（s，2H），7.22（s,lH）.
【０２１２】
工程13b：エチル2-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-53）
アセトニトリル（10mL）中、化合物0503-53（270mg、0.95mmol）、化合物0305（353mg、1.9mmol）およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（2mL）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧除去し、沈殿をジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、表題化合物0504-53（160mg、39%）を白色固体として得た：LCMS：435[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.29（t，J= 7.2 Hz，3H），3.72（t，J= 5.2 Hz，4H），3.84（t，J= 4.8 Hz，4H），4.27（dd，J 1= 14.0 Hz，J2= 6.8 Hz,2H），4.88（d，J= 6 Hz，2H），7.30（s，1H），8.79（s，2H），8.85（t，J= 6 Hz，1H）.
【０２１３】
工程13c：エチル2-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-53）
トルエン（5mL）、エタノール（3mL）および水（1.3mL）中、化合物0504-53（160mg、0.37mmol）、0107-3（135mg、0.55mmol）、炭酸水素ナトリウム（93mg、1.11mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（13mg、0.02mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、残渣を得、これを、ジクロロメタンで洗浄し、表題化合物0505-53（80mg、42%）を白色固体として得た：LCMS：517[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.29（t，J= 6.8 Hz，3H），3.81（t，J= 4.8 Hz，4H），3.97（t，J= 4.0 Hz，4H），4.27（dd，J i= 14.0 Hz，J 2= 6.8 Hz,2H），4.93（d，J= 6.0 Hz，2H），7.45-7.50（m,2H），7.66（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 7.6 Hz，1H），8.81（d，J= 6.4 Hz，2H），8.88（s，2H），13.2（s，1H）。
【０２１４】
工程13d：2-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物53）
0505-53（80mg、0.15mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（5.0mL、1.77mol/L）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物53を淡黄色固体（19mg、24%）として調製した：m.p. 234〜237℃. LCMS：504[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 2.09（s，2H），3.81（t，J= 4.8 Hz，4H），3.97（t，J= 4.4 Hz，4H），4.90（d，J= 6.0 Hz，2H），7.47（t，J= 9.2 Hz，2H），7.66（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J = 6.8 Hz，1H），8.56（t，J= 6.0 Hz，1H），8.68（s，2H），8.88（s，1H），9.04（s，1H），11.09（s，1H），13.21（s，1H）.
【０２１５】
実施例14：2-（4-（（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物16）の調製
工程14a：エチル2-（4-（（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0402-16）
0402-15の化合物（510mg、0.96mmol）およびパラホルムアルデヒド（58mg、1.92mmol）をメタノール（20mL）に溶解し、次いで、NaBH3CN（121mg、1.92mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを除去し、残渣に酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を水およびブライン水によって洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過し、濃縮した残渣をカラムによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル 40%v/v）、化合物0402-16（265mg、51%）を黄色固体として得た。LCMS：546[M+1]+. 1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.04（m，2H），1.28（t，J= 7.2、3H），1.84-1.88（m，3H），2.24（s，3H），2.28（d，J= 6.8 Hz，2H），3.01（t，J= 11.6 Hz，2H），3.75（m，4H），3.83（m，2H），3.88（m，4H），4.25（q、J= 7.2 Hz，2H），4.74（d，J= 13.2 Hz，2H），7.27（s，1H），8.75（s，2H）。
【０２１６】
工程14b：エチル2-（4-（（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0403-16）
トルエン（5mL）、エタノール（2.9mL）および水（1.3mL）中、化合物0402-16（246mg、0.45mmol）、0107-3（221mg、0.90mmol）、炭酸水素ナトリウム（12.6mg、1.5mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（19mg、0.023mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣を、メタノールを含むジクロロメタン（2%、v/v）で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物0403-16（200mg、71%）を黄色固体として得た。LCMS：628[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.18（m，2H），1.35（t，J= 7.2 Hz，3H），1.94-1.97（m，3H），2.34-2.36（m，5H），2.97（t，J= 12.8 Hz，2H），3.84（m，2H），3.94（m，4H），4.10（m，4H），4.32（q、J= 7.2 Hz，2H），4.90（d，J= 13.2 Hz，2H），7.36（s，1H），7.49（t，J= 8.0 Hz，1H），7.57（d，J= 8.0 Hz，1H），8.27（d，J= 7.2 Hz，1H），8.82（s，2H），9.01（s，1H），10.42（s，1H）.
【０２１７】
工程14c：2-（4-（（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン-1-イル）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物16）
メタノール（24mL）中塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）の攪拌溶液に、0℃で、メタノール（14mL）中水酸化カリウム（5.61g、100mmol）の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、遊離ヒドロキシルアミンを得るための溶液を調製した。
【０２１８】
上記の新たに調製したヒドロキシルアミン溶液（10.00mL）を100mLフラスコに入れた。化合物111-47-2（200mg、0.32mmol）をこの溶液に添加し、0℃で15分間脱気した。反応プロセスをTLCによってモニタリングした。混合物をドライアイスで中和し、濾過し、水、メタノールおよびDCMで洗浄し、表題化合物 111-47（130mg、66%）を黄色固体として得た：mp 174〜175℃. LCMS：616[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.03（m，2H），1.85-1.94（m，3H），2.27-2.31（m，5H），2.97（t，J= 12.0 Hz，2H），3.84（m，6H），4.00（m，4H），4.71（d，J= 12.8 Hz，2H），7.45-7.49（m，2H），7.66（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.65（s，2H），8.89（s，1H），9.00（s，1H），11.06（s，1H），13.22（s，1H）.
【０２１９】
実施例15：4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物41）の調製
工程15a：エチル4-（tert-ブトキシカルボニル（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）アミノ）ブタノエート（化合物0404-41）15a-l：エチル4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ブタノエート
エチル4-アミノブタノエートハイドロクロリド（1.97g、11.77mmol）をクロロホルム（30mL）に溶解し、トリエチルアミンで混合物のpHを8〜9に調整し、次いで、化合物0112（1.66g、5.88mmol）およびテトライソピルチタネート（2.01g、7.06mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。溶媒を除去し、次いで、1,2-ジクロロエタン（50mL）およびナトリウムシアノボロヒドリド（1.48g，23.53mmol）を添加し、次いで、室温で12時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注入し、酢酸エチル（3 x 50mL）で抽出し、カラムによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル 50%v/v）、4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ブタノエート（1.38g、59%）を黄色固体として得た。LCMS：399[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 1.15（t，J= 7.2 Hz，3H），1.68（m，2H），2.35（t，J= 7.2 Hz，2H），2.55（t，J= 7.2 Hz，2H），3.74（t，J= 4.8 Hz，4H），3.89（t，J= 4.8 Hz，4H），4.00（s，2H），4.03（q、J= 7.2 Hz，2H），7.25（s，1H）。
【０２２０】
15a-2：エチル4-（tert-ブトキシカルボニル（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）アミノ）ブタノエート（0404-41）
THF（10mL）中4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ブタノエート（400mg、1.0mmol）の溶液に、（BoC）2O（218mg、1.0mmol）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル 75%v/v）、表題化合物0404-41（330mg、66%）を無色の液体として得た。LCMS：499[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.16（t，J= 7.2 Hz，3H），1.42（s，9H），1.74（m，2H），2.26（t，J = 7.2 Hz，2H），3.23（t，J= 7.2 Hz，2H），3.74（t，J= 4.4 Hz，4H），3.87（t，J= 4.4 Hz，4H），4.03（q、J= 7.2 Hz，2H），4.64（s，2H），7.30（s，1H）.
【０２２１】
工程15b. エチル4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ブタノエート（化合物0405-41）
トルエン（8mL）、エタノール（5mL）および水（2mL）中、化合物0404-41（386mg、0.78mmol）、0107-3（378mg，1.55mmol）、炭酸水素ナトリウム（196mg、2.33mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（27mg、0.05mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣を、メタノールを含むジクロロメタン（2-5%、v/v）で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物0405-41（396mg、79%）を白色固体として得た。LCMS：581[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ1.16（t，J= 7.2 Hz，3H），1.44（s，9H），1.78（m，2H），2.28（t，J= 7.2 Hz，2H），3.28（t，J= 6.8 Hz，2H），3.83（m，4H），4.03（m，6H），4.70（s，2H），7.47（t，J= 8.0 Hz，1H），7.51（s，1H），7.67（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 8.0 Hz，1H），8.88（s，1H），13.22（s，1H）。
【０２２２】
工程15c：4-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物41）
メタノール（24mL）中塩酸ヒドロキシルアミン（4.67g、67mmol）の攪拌溶液に、0℃で、メタノール（14mL）中水酸化カリウム（5.64g、100mmol）の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、遊離ヒドロキシルアミンを得るための溶液を調製した。
【０２２３】
新たに調製したヒドロキシルアミン溶液（6.00mL）を50mLフラスコに入れた。化合物0405-41（300mg、0.51mmol）をこの溶液に添加し、室温で30分間脱気した。反応プロセスをTLCによってモニタリングした。混合物をドライアイスで中和し、濾過し、沈殿をメタノールおよび水で洗浄し、tert-ブチル（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル（4-（ヒドロキシアミノ）-4-オキソブチル）カルバメート（267mg、91%）を白色固体として得た。LCMS：568[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δl.45（s，9H），1.74（m，2H），1.96（t，J= 7.2 Hz，2H），3.23（m，2H），3.83（m，4H），4.00（m，4H），7.47（t，J= 8.0 Hz，1H），7.50（s，1H），7.67（d，J = 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 8.0 Hz，1H），8.70（s，1H），8.88（s，1H），10.39（s，1H），13.22（s，1H）.
【０２２４】
次いで、調製した上記の化合物を新たに調製したイソプロパノール塩化水素溶液（7.00mL）に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を蒸発させ、水に溶解した。次いで、混合物をアンモニアで0℃にて中和し、濾過し、沈殿をメタノールおよび水で洗浄し、粗生成物を得、これを、分取用HPLCで精製した。化合物41（50mg、24%）を橙色固体として得た：m.p. 149〜152℃. LCMS：468[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δl.55（m，2H），1.87（t，J= 7.2 Hz，2H），2.45（t，J= 7.2 Hz，2H），3.68（m，4H），3.86（m，6H），3.96（s，2H），7.32（m，2H），7.51（d，J= 8.0 Hz，1H），7.98（s，1H），8.07（d，J = 8.0 Hz，1H），8.56（s，1H），8.73（s，1H），13.06（s，1H）.
【０２２５】
実施例16：5-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物42）の調製
工程16a：メチル5-（tert-ブトキシカルボニル（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）アミノ）ペンタノエート（化合物0404-42）
0112（1.2g、4.24mmol）、5-アミノペンタノエートハイドロクロリド（1.416g、8.48mmol）から、化合物0404-41（実施例15）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0404-42（0.75g、33.3%）を白色固体として調製し、さらに精製しなかった：LCMS：399[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.39-1.47（m，2H），1.52-1.60（m，2H），2.30（t，J= 7.2 Hz，2H），2.53（t，J= 6.8 Hz，2H），3.58（s，3H），3.74（t，J= 4.8 Hz，4H），3.88（t，J= 4.8 Hz，4H），3.99（s，2H），7.23（s，1H）。化合物0404-42：LCMS：499[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）（51.23（s，9H）,1.47-1.49（m，4H），2.30（t，J= 6.8 Hz，2H），3.20（s，2H），3.56（s，3H），3.74（t，J= 4.8 Hz，4H），3.88（t，J= 4.8 Hz，4H），4.64（s，2H），7.31（s，1H）.
【０２２６】
工程16b：メチル5-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタノエート（化合物0405-42）
トルエン（8mL）、エタノール（5mL）および水（2mL）中、0404-42（400mg、0.803mmol）、0107-3（216mg、0.884mmol）、炭酸水素ナトリウム（202.4mg、2.41mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（30mg、0.0402mmol）から、化合物0404-42（実施例15）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0405-42（260mg、55.8%）を黄色固体として調製した：LCMS：581[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.44（s，9H），1.50-1.52（m，4H），3.25（s，2H），3.56（s，3H），3.83（d，J = 5.2 Hz，4H），4.00-4.10（m，6H），4.69（s，2H），7.47-7.51（m，2H），7.67（d，J= 8.4 Hz ，1H），8.23（d，J= 6.8 Hz，1H），8.88（s，1H），13.20（s，1H）。
【０２２７】
工程16c：5-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物42）
化合物 41（実施例15）で記載したものと同様の手順を用いて、0405-42（260mg、0.45mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（8.0mL）から表題化合物42を白色固体として調製した（23mg、13.9%）後、脱保護した：m.p 145〜147℃. LCMS：482[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ1.54-1.63（m，4H），1.99（t，J=7.2 Hz，2H），3.02（s，2H），3.87（m，4H），4.05（m，4H），4.58（t，J=4.4 Hz，2H），7.49（t，J=8.4 Hz，1H），7.70（d，J=8 Hz，1H），7.78（s，1H），8.24（d，J=10.4 Hz，1H），8.87（s，1H），9.11（s，2H）,10.42（s，1H），13.28（s，1 H）.
【０２２８】
実施例17：6-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物43）の調製
工程17a：エチル6-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ヘキサノエート（化合物0404-43）
0112（0.6g、2.12mmol）およびエチル6-アミノヘキサノエートハイドロクロリド（0.83g、4.24mmol）から、化合物0404-41（実施例15）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0404-43（343mg、38%）を黄色固体として調製した：LCMS：427[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.17（t，J= 6.4 Hz，3H），1.24-1.33（m，2H），1.40-1.45（m，2H），1.48-1.55（m，2H），2.09（s，1H），2.27（t，J= 7.2 Hz，2H），2.53（t，J= 6.8 Hz 2H），3.74（t，J= 5.2 Hz，4H），3.88（t，J= 4.8 Hz，4H），3.99（s，2H），4.03（q、J= 6.4 Hz，2H），7.23（s，1H）。
【０２２９】
工程17b：エチル6-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ヘキサノエート（化合物0405-43）
トルエン（8mL）、エタノール（5mL）および水（2mL）中、化合物0404-43（343mg、0.80mmol）、0107-3（294mg、1.2mmol）、炭酸水素ナトリウム（294mg、2.4mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（29mg、0.05mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣を、メタノールを含むジクロロメタン（2-5%、v/v）で溶出するカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、表題化合物0405-43（120mg、29%）を黄色固体として得た。LCMS：509[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.17（t，J= 7.2 Hz，3H），1.28-1.35（m，2H），1.42-1.57（m，4H），2.28（t，J= 7.2 Hz，2H），2.57（t，J= 6.8 Hz，2H），3.83（t，J = 4.0 Hz，4H），3.97-4.06（m，6H），7.45（s，1H），7.47（d，J= 7.6 Hz ，1H），7.66（d，J = 8.0 Hz ，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.88（s，1H），13.21（s，1H）。
【０２３０】
工程17c：6-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシヘキサンアミド（43）
0405-43（120mg、0.24mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物43（17mg、15%）を黄色固体として調製した：m.p. 128〜130℃. LCMS：496[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.23-1.32（m，2H），1.42-1.53（m，4H），1.95（t，J= 6.8 Hz，2H），2.57（t，J= 7.2 Hz，2H），3.84（t，J= 4.0 Hz，4H），4.01（t，J= 4.0 Hz，4H），4.06（s，2H），7.45（s，1H），7.48（d，J= 7.6 Hz，1H），7.66（d，J= 8 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.66（s，1H），8.88（s，1H），10.34（s，1H），13.21（s，1 H）。
【０２３１】
実施例18：7-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物44）の調製
工程18a：エチル7-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ヘプタノエート（化合物0404-44）
0112（1g、3.5mmol）および7-アミノヘプタノエートハイドロクロリド（1.5g、7.0mmol）から、化合物0404-41（実施例15）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0404-44（700mg、45%）を黄色固体として調製した：LCMS：442[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ1.16（t，J= 7.2 Hz，3H），1.21-1.27（m，4H），1.45（m，2H），1.50（m，2H），2.21-2.28（m，2H），2.52（t，J= 7.2 Hz，2H），2.66（s，1H），3.74（t，J= 5.2 Hz，4H），3.88（t，J= 4.8 Hz，4H），4.00-4.06（m，4H），7.23（s，1H）.
【０２３２】
工程18b：エチル7-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ヘプタノエート（化合物0405-44）
0404-44（350mg、0.79mmol）および0107-3（290mg、1.19mmol）から、化合物0405-43（実施例17）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0405-44（260mg、63%）を黄色固体として調製した：LCMS：523[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 1.16（t，J= 6 Hz，3H），1.26-1.31（m，4H），1.44（m，2H），1.52（m，2H），2.21-2.28（m，2H），2.56（t，J= 7.2 Hz，2H），3.83（t，J= 4.8 Hz，4H），4.01（t，J= 4.8 Hz，4H），4.04（s，2H），7.46（m，2H），7.66（d，J = 8.4Hz ，1H），8.22（d，J= 7.2Hz，1H），8.88（s，1H），13.20（s，1H）。
【０２３３】
工程18c：7-（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物44）
0405-44（160mg、0.31mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（3.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物44（37mg、24%）を黄色固体として調製した：m.p. 188〜190℃. LCMS：510[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.19-1.33（m，4H），1.41-1.52（m，4H），1.93（t，J= 7.2 Hz，2H），2.56（t，J= 6.8 Hz，2H），3.83（t，J= 4.4 Hz，4H），4.01（t，J= 4.4 Hz，4H），4.05（s，2H），7.44（s，1H），7.48（d，J= 7.6 Hz，1H），7.66（d，J= 8 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8 Hz，2H），8.68（s，1H），8.88（s，1H），10.34（s，1H），13.21（s，1 H）。
【０２３４】
実施例19：4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物101）の調製
工程19a：エチル4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（化合物0404-101）
メタノール（5mL）中エチル4-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ブタノエート（100mg、0.25mmol）の溶液に、ポリ-ホルムアルデヒド（15mg、0.50mmol）を添加した。室温で30分攪拌後、NaBH3CN（32mg、0.50mmol）をゆっくり添加し、混合物をさらに30分間攪拌した。水（5mL）を0℃で添加することによって反応を終了させ、攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、0404-101（85mg、83%）を黄色固体として得た。LCMS：413[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.14（t，J= 7.2 Hz，3H），1.72（m，2H），2.22（s，3H），2.32（t，J= 7.2 Hz，2H），2.41（t，J= 7.2 Hz，2H），3.75（t，J= 4.4 Hz，4H），3.82（s，2H），3.88（t，J= 4.4 Hz，4H），4.02（q、J= 7.2 Hz，2H），7.27（s，1H）.
【０２３５】
工程19b：エチル4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ブタノエート（化合物111-48-3）
0404-101（300mg、0.73mmol）および0107-3（356mg、1.46mmol）から、化合物0405-43（実施例17）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0405-101（200mg、56%）を黄色固体として調製した：LCMS：495[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ1.15（t，J= 7.2 Hz，3H），1.75（m，2H），2.25（s，3H），2.35（t，J= 7.2 Hz，2H），2.44（t，J= 7.2 Hz，2H），3.83（m，6H），4.02（m，6H），7.47（m，2H），7.67（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 8.0 Hz，1H），8.89（s，1H），13.21（s，1H）.
【０２３６】
工程19c：4-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシブタンアミド（化合物101）
0405-101（187mg、0.38mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（6.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物101（160mg、88%）を黄色固体として調製した：m.p. 115〜118℃. LCMS：482[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.72（m，2H），2.02（t，J= 6.0 Hz，2H），2.25（s，3H），2.42（t，J= 6.0 Hz，2H），3.85（m，6H），4.01（m，4H），7.47（m，2H），7.67（d，J= 7.6 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8 Hz，1H），8.89（s，1H），13.26（s，1H）.
【０２３７】
実施例20：
5-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物102）の調製
工程20a：メチル5-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ペンタノエート（化合物0404-102）
メタノール（30mL）およびNaBH3CN（221mg、3.52mmol）中メチル5-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）ペンタノエート（700mg、1.76mmol）、パラホルムアルデヒド（106mg、3.52mmol）から、化合物0404-101（実施例19）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0404-102（0.62g、86%）を白色固体として調製した：LCMS：413[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.45-1.59（m，4H），2.21（s，3H），2.32（t，J= 6.8 Hz，2H），2.40（t，J= 7.2 Hz，2H），3.58（s，3H），3.75（t，J= 5.2 Hz，4H），3.81（s，2H），3.88（t，J = 4.8 Hz，4H），7.26（s，1H）.
【０２３８】
工程20b：メチル5-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ペンタノエート（化合物0405-102）
0404-102（350mg、0.85mmol）および0107-3（311mg、1.27mmol）から、化合物0405-43（実施例17）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0405-102（305mg、61.7%）を黄色固体として調製した：LCMS：495[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.48-1.57（m，4H），2.24（s，3H），2.34（t，J= 6.8 Hz，2H），2.44（t，J= 6.8 Hz，2H），3.58（s，3H）,3.84（d，J= 8.4 Hz，6H），3.97-4.04（m，4H），7.49（m，2H），7.67（d，J= 8.4 Hz ，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.88（s，1H），13.20（s，1H）.
【０２３９】
工程20c：5-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシペンタンアミド（化合物102）
0405-102（240mg、0.48mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（8.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物102（60mg、25%）を黄色固体として調製した：m.p. 120〜122℃. LCMS：496[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.48-1.54（m，4H），1.98（t，J= 6.8 Hz，2H），2.24（s，3H），2.44（t，J= 7.2 Hz，2H），3.85（d，J= 6.8 Hz，4H），4.01（s，4H），7.46（s，2H），7.66（d，J= 7.2 Hz，1H），8.22（d，J=7.6 Hz，1H），8.88（s，1H），10.31（s，1H），13.18（s，1 H）.
【０２４０】
実施例21：6-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物103）の調製
工程21a：エチル6-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ヘキサノエート（化合物0404-103）
0404-43（0.67g、1.57mmol）、パラホルムアルデヒド（94mg、3.14mmol）およびNaBH3CN（197mg、3.14mmol）から、化合物0404-101（実施例19）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0404-103（0.62g、86%）を白色固体として調製した：LCMS：441[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.16（t，J= 7.2 Hz，3H），1.24-1.32（m，2H），1.43-1.55（m，4H），2.21（s，3H），2.27（t，J= 7.2 Hz，2H），2.39（t，J= 7.6 Hz，2H），3.75（t，J= 4.8 Hz，4H），3.81（s，2H），3.88（t，J= 4.4 Hz，4H），4.03（q、J= 7.2 Hz，2H），7.26（s，1H）。
【０２４１】
工程21b：エチル6-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ヘキサノエート（化合物0405-103）
0404-103（300mg、0.68mmol）および0107-3（199mg、0.82mmol）から、化合物0405-43（実施例17）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0405-103（190mg、54%）を黄色固体として調製した：LCMS：523[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.16（t，J= 7.2 Hz，3H），1.28-1.35（m，2H），1.47-1.57（m，4H），2.27（m，5H），2.41（t，J= 6.4 Hz，2H），3.84（m，6H），4.04（m，6H），7.47（m，2H），7.67（d，J= 8 Hz ，1H），8.23（d，J= 6.8 Hz ，1H），8.89（s，1H），13.21（s，1H）.
【０２４２】
工程21c：6-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシヘキサンアミド（化合物103）
0405-103（190mg、0.22mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物103（75mg、41%）を白色固体として調製した：m.p. 115〜118℃. LCMS：510[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.23-1.27（m，2H），1.45-1.55（m，4H），1.95（t，J= 7.2 Hz，2H），2.24（s，3H），2.42（t，J= 7.2 Hz，2H），3.84（m，6H），4.00（m，4H），7.47（m，2H），7.66（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J= 7.6 Hz，1H），8.68（s，1H），8.89（s，1H），10.35（s，1H），13.21（s，1H）.
【０２４３】
実施例22：7-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物104）の調製
工程22a：エチル7-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ヘプタノエート（化合物0404-104）
0404-44（0.67g、1.52mmol）、パラホルムアルデヒド（91mg、3.04mmol）およびNaBH3CN（191mg、3.04mmol）から、化合物0404-101（実施例19）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0404-104（670mg、95%）を黄色固体として調製した：LCMS：455[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δl.16（t，J = 7.2 Hz，3H），1.23-1.32（m，4H），1.42-1.54（m，4H），2.21（s，3H），2.25（t，J = 7.6 Hz，2H），2.39（t，J = 7.2 Hz，2H），3.74（t，J = 4 Hz，4H），3.80（s，2H），3.88（t，J = 4.8 Hz，4H），4.03（q、J = 7.2 Hz，2H），7.25（s，1H）。
【０２４４】
工程22b：エチル7-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ヘプタノエート（化合物0405-104）
0404-104（330mg、0.73mmol）および0107-3（176mg、0.73mmol）から、化合物0405-43（実施例17）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0405-104（260mg、67%）を黄色固体として調製した：LCMS：537[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.14（t，J= 7.2 Hz，3H），1.28-1.41（m，4H），1.49-1.55（m，4H），2.25（m，5H），2.41（t，J= 6.8 Hz，2H），3.83（m，6H），4.01（m，6H），7.46（m，2H），7.65（d，J= 7.6 Hz ，1H），8.21（d，J= 6.8 Hz ，1H），8.87（s，1H），13.17（s，1H）.
【０２４５】
工程22c：7-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシヘプタンアミド（化合物104）
0405-104（120mg、0.22mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（4.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物104（65mg、55%）を白色固体として調製した：m.p. 131〜133℃. LCMS：524[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.21-1.27（m，4H），1.34-1.43（m，4H），1.94（t，J= 7.6 Hz，2H），2.24（s，3H），2.43（t，J= 7.6 Hz，2H），3.84（m，6H），4.00（m，4H），7.47（m，2H），7.67（d，J= 8 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.68（s，1H），8.89（s，1H），10.34（s，1H），13.21（s，1 H）.
【０２４６】
実施例23：2-（（（2-（6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d] ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物69）の調製
工程23a：3-ブロモ-5-フルオロ-2-メチルベンゼンアミン（化合物0104-69）
トリフルオロ酢酸（40mL）中4-フルオロ-2-ニトロトルエン（10.0g、64.4mmol）の溶液に、濃硫酸（12.5mL）を添加した後、NBS（17.2g、96.6mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷水に注入し、15分間攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、化合物 1-ブロモ-5-フルオロ-2-メチル-3-ニトロベンゼン（15.0g、100%）を黄色油状物として得た。1H NMR（400 MHz，DMSO-d6；δ 2.41（s，3H），7.96（dd，J= 8.0、2.4 Hz，1H），8.02（dd，J= 8.0、2.4 Hz，1H）。MeOH（150mL）および水（30mL）中上記で調製した化合物（15.0g、64.4mmol）、Fe（18.0g、0.32mol）、濃HCl（2mL）の混合物を還流下で4時間攪拌した。次いで、NaOH水溶液で混合物をpH12調整し、濾過した。溶媒を除去し、水で希釈した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(chromatograph)によって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル、7%）、化合物0104-69（5.8g、44%）を黄色油状物として得た。LCMS：204[M+1]+、1H NMR（400 MHz，DMSO-d6；δ 2.12（s，3H），5.57（s，2H），6.45（dd，J = 11.2、2.4 Hz，1H），6.60（dd，J= 8.0、2.4 Hz，1H）。
【０２４７】
工程23b：4-ブロモ-6-フルオロ-1H-インダゾール（化合物0106-69）
0104-69（5.8g、28.4mmol）、酢酸カリウム（2.93g、29.8mmol）、Ac2O（5.8g、56.8mmol）およびイソアミルニトリル（7.32g、62.5mmol）から、化合物0106-3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0106-69（3.7g、61%）を黄色固体として調製した後、塩酸水（6N、35mL）によって加水分解した：LCMS：215[M+1]+、1H NMR（400 MHz，DMSO-d6；δ 7.37-7.44（m，2H），8.07（s，1H），13.54（s，1H）。
【０２４８】
工程23c：6-フルオロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-インダゾール（化合物107-69）
ジオキサン（40mL）中0106-69（1.0g、4.65mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（1.77g、6.98mmol）、PdC12（dppf）2（380mg、0.47mmol）および乾燥酢酸カリウム（1.37g、14.0mmol）から、化合物0107-3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0107-69（700mg、57%）を黄色固体として調製した：LCMS：263[M+1]+.
【０２４９】
工程23d：エチル2-（（（2-（6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-69）
トルエン（8mL）、エタノール（5mL）および水（2mL）中、化合物0504-54（200mg、0.45mmol）、0107-69（135mg、0.5mmol）、炭酸水素ナトリウム（115mg、1.3mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（15mg、0.02mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物0505-69（100mg、41%）を黄色固体として得た。LCMS：549[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.30（t，J= 7.2 Hz，3H），3.29（s，3H），3.79（t，J= 4.4 Hz，4H），3.96（t，J= 4.4 Hz，4H），4.29（q、J= 7.2 Hz，2H），5.27（s，2H），7.46（d，J = 7.2 Hz，1H），7.62（s，1H），7.98（dd，J= 10.4 Hz，2.4 Hz，1H），8.94（m，3H），13.27（s，1H）.
【０２５０】
工程23e：2-（（（2-（6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（メチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物69）
0505-69（100mg、0.18mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（10.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物69（24mg、25%）を黄色固体として調製した：m.p. 215〜217℃. LCMS：536[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 3.26（s，3H），3.79（m，4H），3.96（m，4H），5.24（s，2H），7.46（d，J= 7.6 Hz，1H），7.59（s，1H），7.98（dd，J= 10.8、2.0 Hz，1H），8.76（s，2H），8.89（s，1H），9.08（s，1H），11.14（s，1H），13.28（s，1H）.
【０２５１】
実施例24：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ネオペンチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物83）の調製
工程24a：N-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）-2,2-ジメチルプロパン-1-アミン（化合物0503-83）
CHCl3/MeOH（8mL/4mL）中、化合物0503-53（600mg、2.1mmol）、ピバルアルデヒド（912mg、10.6mmol）およびTi（OEt）4（958mg、4.2mmol）の溶液を35℃で20時間攪拌した。次いで、NaBH3CN（530mg、8.4mmol）を添加し、45℃で3時間攪拌した。この混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4によって乾燥し、濃縮し、0503-83（631mg、85%）を黄色固体として得た。LCMS：355[M+1]+. 1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.95（s，9H），2.29（s，2H），3.74（m，4H），3.88（m，4H），4.02（s，2H），7.23（s，1H）.
【０２５２】
工程24b：エチル2-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ネオペンチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-83）
MeCN（8mL）中、化合物0503-83（400mg、1.13mmol）、0305（846mg、4.52mmol）およびDIPEA（1.5g、11.3mmol）の混合物を70℃で24時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチルを含む石油エーテル、10%v/v）、化合物0504-83（530mg、93%）を黄色固体として得た。LCMS：505[M+1]+、1H NMR（400 MHz，DMSO-d6；δ 0.97（s，9H），1.29（m，3H），3.67（s，2H），3.72（m，4H），3.87（m，4H），4.27（m，2H），5.19（s，2H），7.35（s，1H），8.84（s，2H）。
【０２５３】
工程24c：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ネオペンチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-83）
トルエン（4mL）、エタノール（2mL）および水（1mL）中、化合物0504-83（300mg、0.6mmol）、0107-3（176mg、0.72mmol）、NaHCO3（152mg、1.8mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（22mg、0.03mmol）の混合物に窒素を噴き付け、マイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーを用いて精製し（メタノールを含むジクロロメタン、2-5%v/v）、表題化合物0505-83（300mg、85%）を白色固体として得た。LCMS：587[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.99（s，9H），1.29（t，J= 7.2 Hz，3H），3.70（s，2H），3.79（m，4H），3.95（m，4H），4.27（q、J= 7.6 Hz，2H），5.24（s，2H），7.46（t，J= 7.6 Hz，1H），7.55（s，1H），7.67（d，J= 8.4 Hz，1H），8.21（d，J= 7.2 Hz，1H），8.85（s，2H），8.89（s，1H），13.21（s，1H）。
【０２５４】
工程24d：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ネオペンチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物83）
0505-83（300mg、0.51mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（20.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物83（191mg、65%）を黄色固体として調製した：m.p. 240〜242℃. LCMS：574[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.99（s，9H），3.67（s，2H），3.80（m，4H），3.95（m，4H），5.22（s，2H），7.46（t，J= 8.0 Hz，1H），7.54（s，1H），7.67（d，J= 8.0 Hz，1H），8.21（d，J= 7.2 Hz，1H），8.73（s，2H），8.89（s，1H），9.07（s，1H），11.12（s，1H），13.20（s，1H）.
【０２５５】
実施例25：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（プロピル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物84）の調製
工程25a：N-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）プロパン-1-アミン（化合物0503-84）
化合物0502（500mg、1.43mmol）をメタノール（30mL）に溶解し、次いで、プロパン-1-アミン（5mL）を添加した。混合物を65℃で攪拌し、反応プロセスをTLCによってモニタリングした。次いで、溶媒を減圧除去し、沈殿をジクロロメタンと水との間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノールを含むジクロロメタン、1.7%v/v）、表題化合物0503-84（412mg、88%）を淡黄色固体として得た。LCMS：327[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.86（t，J= 7.4 Hz，3H），1.39-1.48（m，2H），2.49（t，J= 2.0 Hz，2H），2.82（s，1H），3.73（t，J= 4.8 Hz，4H），3.87（t，J= 4.8 Hz，4H），4.00（s，2H），7.23（s，1H）.
【０２５６】
工程25b：エチル2-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-84）
アセトニトリル（30mL）、およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（3mL）中0503-84（412mg、1.26mmol）および0305（353mg、1.89mmol）から、化合物0504-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0504-84（477mg、79%）を黄色固体として調製した：LCMS：477[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.86（t，J= 7.6 Hz，3H），1.30（t，J= 7.2 Hz，3H），1.57-1.66（m，2H），3.65（t，J= 7.6 Hz，2H），3.71（t，J= 4.8 Hz，4H），3.83（t，J= 4.6 Hz，4H）,4.28（q、J= 7.2 Hz，2H），5.17（s，2H），7.42（s，1H），8.86（s，2H）。
【０２５７】
工程25c：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-84）
トルエン（8mL）、エタノール（5mL）および水（2mL）中0504-84（250mg、0.52mmol）、0107-3（154mg、0.63mmol）、炭酸水素ナトリウム（132mg、1.57mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（18.5mg、0.026mmol）から、化合物0505-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0505-84（240mg、82%）を白色固体として調製した：LCMS：559[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.88（t，J= 7.2 Hz，3H），1.30（t，J= 7.0 Hz，3H），1.61-1.71（m，2H），3.70（t，J= 7.4 Hz，2H），3.80（t，J= 4.6 Hz，4H），3.96（t，J= 4.6 Hz，4H），4.29（q、J= 7.2 Hz，2H），5.23（s，2H），7.47（t，J= 7.8 Hz，1H），7.61（s，1H），7.67（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8 Hz，1H），8.88（s，3H），13.20（s，1H）。
【０２５８】
工程25d：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（プロピル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物84）
0505-84（240mg、0.43mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（16.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物84（189mg、81%）を白色固体として調製した：m.p. 224〜226℃. LCMS：546[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.88（t，J= 7.4 Hz，3H），1.60-1.69（m，2H），3.67（t，J= 7.6 Hz，2H），3.80（t，J= 4.4 Hz，4H），3.96（t，J= 4.8 Hz，4H），5.20（s，2H），7.47（t，J= 7.8 Hz，1H），7.59（s，1H），7.67（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 6.8 Hz，1H），8.75（s，2H），8.88（s，1H），9.07（s，1H），11.12（s，1H），13.20（s，1H）.
【０２５９】
実施例26：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ブチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物85）の調製
工程26a：N-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）ブタン-1-アミン（化合物0503-85）
【０２６０】
メタノール（30mL）中0502（500mg、1.43mmol）およびブタン-1-アミン（5mL）から、化合物0503-84（実施例25）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0503-85（430mg、88%）を淡黄色固体として調製した：LCMS：341[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 0.93（t，J= 7.4 Hz，3H），1.33-1.42（m，2H），1.45-1.52（m，2H），2.61（t，J= 7.0 Hz，2H），2.90（s，1H），3.81-3.82（m，4H），3.94-3.95（d，4H），4.07（s，2H），7.30（s，1H）。
【０２６１】
工程26b：エチル2-（ブチル（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-84）
アセトニトリル（30mL）およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（3mL）中0503-85（430mg、1.26mmol）および（353mg、1.89mmol）から、化合物0504-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0504-85（519mg、84%）を淡黄色固体として調製した：LCMS：491[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 0.88（t，J= 7.4 Hz，3H），1.26-1.34（m，5H），1.55-1.62（m，2H），3.67-3.72（m，6H），3.83（t，J= 4.8 Hz，4H），4.28（q、J= 7.1 Hz，2H），5.17（s，2H），7.41（s，1H），8.86（s，2H）.
【０２６２】
工程26c：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ブチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-85）
トルエン（8mL）、エタノール（5mL）および水（2mL）中0504-85（250mg、0.51mmol）、0107-3（149mg、0.61mmol）、炭酸水素ナトリウム（128mg、1.53mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（17.8mg、0.025mmol）から、化合物0505-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0505-85（255mg、87%）を淡黄色固体として調製した：LCMS：573[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.04（t，J= 7.4 Hz，3H），1.43-1.48（m，5H），1.73-1.81（m，2H），3.88（t，J= 7.6 Hz，2H），3.94（t，J= 4.6 Hz，4H），4.10（t，J= 4.6 Hz，4H），4.43（q、J= 7.1 Hz，2H），5.37（s，2H），7.61（t，J = 7.8 Hz，1H），7.75（s，1H），7.81（d，J= 8.0 Hz，1H），8.36（d，J= 6.8 Hz，1H），9.02（s，3H），13.34（s，1H）。
【０２６３】
工程26d：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（ブチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物85）
0505-85（255mg、0.45mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（16.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物85（131mg、53%）をオフホワイト色固体として調製した：m.p. 234〜236℃. LCMS：560[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 0.96（t，J= 7.4 Hz，3H），1.32-1.42（m，2H），1.64-1.72（m，2H），3.77（t，J= 7.2 Hz，2H），3.86（t，J= 4.2 Hz，4H），4.02（t，J= 4.4 Hz，4H），5.26（s，2H），7.53（t，J = 7.8 Hz，1H），7.66（s，1H），7.73（d，J= 8.4 Hz，1H），8.28（d，J= 7.2 Hz，1H），8.81（s，2H），8.94（s，1H），9.14（s，1H），11.18（s，1H），13.27（s，1H）.
【０２６４】
実施例27：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-ヒドロキシエチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物86）の調製
工程27a：2-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチルアミノ）エタノール（化合物0503-86）
メタノール（60mL）中0502（600mg、1.72mmol）および2-アミノエタノール（6mL）から、化合物0503-84（実施例25）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0503-86（230mg、41%）を淡黄色固体として調製した：LCMS：329[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 2.62（t，J= 5.8 Hz，2H），2.74（s，1H），3.47（dd，J 1= Wl Hz，J2= 6.0 Hz,2H），3.73（t，J= 4.8 Hz，4H），3.88（t，J= 5.0 Hz，4H），4.04（s,2H），4.53（t，J= 5.2 Hz，1H），7.24（s,lH）.
【０２６５】
工程27b：エチル2-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-86）
アセトニトリル（20mL）およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（4mL）中0503-86（230mg、0.7mmol）および0305（157mg、0.84mmol）から、化合物0504-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0504-86（170mg、51%）を白色固体として調製した：LCMS：479[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.29（t，J= 7.2 Hz，3H），3.62（dd，J 1= Wl Hz，J2= 6.0 Hz，2H），3.70（t，J= 4.6 Hz，4H），3.76（t，J= 6.0 Hz，2H），3.82（t，J= 4.6 Hz，4H），4.27（dd，J i= 13.6 Hz，J2= 6.8 Hz,2H），4.86（t，J= 5.2 Hz，1H），5.23（s，2H），7.39（s，1H），8.85（s，2H）.
【０２６６】
工程27c：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（0505-86）
トルエン（4mL）、エタノール（2.5mL）および水（1mL）中0504-86（170mg、0.35mmol）、0107-3（104mg、0.43mmol）、炭酸水素ナトリウム（89mg、1.06mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（13mg、0.02mmol）から、化合物0505-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0505-86（120mg、60%）を白色固体として調製した：LCMS：561[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 1.29（t，J= 6.8 Hz，3H），3.66（dd，J 1= 10.8 Hz，J2= 5.6 Hz,2H），3.78-3.83（m，6H），3.95（t，J= 4.6 Hz，4H），4.28（dd，J 1 = 14.4 Hz，J2= 7.2 Hz,2H），4.88（t，J= 5.4 Hz，1H），5.29（s，2H），7.46（t，J= 7.8 Hz，1H），7.59（s，1H），7.66（d，J= 8.4 Hz，1H），8.21（d，J= 7.2 Hz，1H），8.87（s，3H），13.2（s，1H）。
【０２６７】
工程27d：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-ヒドロキシエチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（86）
0505-86（120mg、0.21mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（8.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物86（42mg、36%）をオフホワイト色固体として調製した：m.p. 190〜194℃. LCMS：548[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 3.64（dd，J i= 10.8 Hz，J2= 5.6 Hz,2H），3.79（dd，J i= 8.4 Hz，J2= 4.4 Hz，H），3.95（t，J= 4.4 Hz，4H），4.85（t，J= 5.2 Hz，1H），5.25（s，2H），7.46（t，J= 7.8 Hz，1H），7.57（s，1H），7.66（d，J= 8.4 Hz，1H），8.21（d，J= 6.8 Hz，1H），8.74（s，2H），8.87（s，1H），9.07（s，1H），11.13（s，1H），13.20（s，1H）.
【０２６８】
実施例28：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-メトキシエチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物90）
工程28a：N-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）-2-メトキシエタンアミン（化合物0503-90）
メタノール（20mL）中0502（520mg、1.5mmol）および2-メトキシエタンアミン（1.1 g. 10.0mmol）から、化合物0503-84（実施例25）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0503-90（410mg、80%）を油状物として調製した：LCMS：343[M+1]+；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 2.858（t，J= 7.2 Hz，3H），3.37（s，3H），3.53（t，J= 5.2 Hz，2H），3.53（t，J= 5.2 Hz，2H），3.83（t，J= 5.2 Hz，4H），3.99（t，J= 4.8 Hz，4H），4.12（s，2H），7.16（s，1H）.
【０２６９】
工程28b：エチル2-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-メトキシエチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-90）
アセトニトリル（20mL）およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（400mg、3.3mmol）中0503-90（342mg、1.0mmol）および0305（205mg、1.1mmol）から、化合物0504-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0504-90（400mg、81%）を黄色固体として調製した：LCMS：493[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 1.29（t，J= 6.8 Hz，3H），3.22（s，3H），3.56（t，J= 5.2 Hz，2H），3.70（brs、4H），3.82（brs、4H），3.88（t，J= 5.2 Hz，2H），4.27（q、J= 6.8 Hz，2H），5.19（s，2H），7.39（s，1H），8.86（s，1H）.
【０２７０】
工程28c：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-メトキシエチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-90）
トルエン（8.0mL）、エタノール（5mL）および水（3mL）中0504-90（246mg、0.5mmol）、0107-3（146mg、0.6mmol）、炭酸水素ナトリウム（126mg、1.5mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（18mg、0.025mmol）から、化合物0505-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0505-90（260mg、90%）を白色固体として調製した：LCMS：575[M+1]+ 1H NMR（400 MHz，DMSO6）δ 1.38（t，J= 7.2 Hz，3H），3.44（s，3H），3.69（t，J= 5.6 Hz，2H），3.87（m，4H），4.02（m，6H），4.27（q、J= 7.2 Hz，2H），5.34（s，2H），7.55（t，J= 7.6 Hz，1H），7.67（s，1H），7.75（d，J= 8.0 Hz，1H），8.30（d，J = 6.8 Hz，1H），8.97（s，2H），13.29（s，1H）。
【０２７１】
工程28d：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（2-メトキシエチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物90）
0505-90（260mg、0.45mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（15.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物90（180mg、71%）を白色固体として調製した：m.p. 219〜222℃. LCMS：482[M+1]+. 1H-NMR（400 MHz. DMSO-d6）δ 3.26（s，3H），3.59（t，J= 5.6 Hz，2H），3.79（m，4H），3.90（t，J= 5.6 Hz，2H），3.95（m，4H），5.22（s，2H），7.46（t，J= 7.2 Hz，1H），7.56（s，1H），7.65（d，J= 8.4 Hz，1H），8.21（d，J= 7.2 Hz，1H），8.74（s，2H），8.87（s，1H），9.07（brs，1H），11.12（s，1H），13.19（s，1H）.
【０２７２】
実施例29：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（イソブチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物93）の調製
工程29a：N-（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）-2-メチルプロパン-1-アミン（化合物0503-93）
MeOH（5mL）中0502（694g、2.0mmol）、2-メチルプロパン-1-アミン（1.5g、20mmol）およびDIPEA（2.6g、20mmol）から、化合物0503-84（実施例25）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0503-93（0.6g、88%）を黄色固体として調製した：LCMS：341[M+1]+. 1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.87（d，J= 6.8 Hz，6H），1.69（m，1H），2.35（d，J= 6.8 Hz，2H），2.60（s，1H），3.74（m，4H），3.88（m，4H），4.00（s，2H），7.23（s，1H）。
【０２７３】
工程29b：エチル2-（（（2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（イソブチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0504-93）
アセトニトリル（8mL）およびN，N-ジイソプロピルエチルアミン（1.2g、9mmol）中0503-93（613mg、1.8mmol）および0305（675mg、3.6mmol）から、化合物0504-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0504-93（500mg、57%）を黄色固体として調製した：LCMS：491[M+1]+、1H NMR（400 MHz，DMSO-d6；δ 0.87（d，J= 6.8 Hz，6H），1.29（t，J= 7.2 Hz，3H），2.17（m，1H），3.58（d，J= 7.6 Hz，2H），3.71（m，4H），3.83（m，4H），4.28（q、J= 7.2 Hz，2H），5.17（s，2H），7.41（s，1H），8.85（s，2H）。
【０２７４】
工程29c：エチル2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（イソブチル）アミノ）ピリミジン-5-カルボキシレート（化合物0505-93）
トルエン（4.0mL）、エタノール（2mL）および水（1mL）中0504-93（245mg、0.5mmol）、0107-3（147mg、0.6mmol）、炭酸水素ナトリウム（126mg、1.5mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（α）（18mg、0.025mmol）から、化合物0505-83（実施例24）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物0505-93（257mg、91%）を白色固体として調製した：LCMS：573[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：δ 0.89（d，J= 6.8 Hz，6H），1.29（m，3H），2.20（m，1H），3.60（d，J= 7.6 Hz，2H），3.79（m，4H），3.95（m，4H），4.27（m，2H），5.21（s，2H），7.47（t，J= 8.0 Hz，1H），7.60（s，1H），7.68（d，J= 8.4 Hz，1H），8.22（d，J= 8.0 Hz，1H），8.86（s，2H），8.90（s，1H），13.22（s，1H）。
【０２７５】
工程29d：2-（（（2-（1H-インダゾール-4-イル）-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル）メチル）（イソブチル）アミノ）-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド（化合物93）
0505-93（357mg、0.6mmol）および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液（20.0mL）から、化合物3（実施例1）で記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物93（90mg、26 %）を白色固体として調製した：m.p. 196〜198℃. LCMS：560[M+1]+；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ 0.89（d，J = 6.4 Hz，6H），2.20（m，1H），3.59（d，J= 7.6 Hz，2H），3.80（m，4H），3.96（m，4H），5.20（s，2H），7.47（t，J= 8.0 Hz，1H），7.59（s，1H），7.68（d，J= 8.0 Hz，1H），8.22（d，J= 7.2 Hz，1H），8.75（s，2H），8.90（s，1H），9.12（s，1H），11.14（s，1H），13.23（s，1H）。
【０２７６】
実施例30: 6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシニコチンアミド (化合物76)の調製
工程30a: イソプロピル6-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ニコチネート (化合物0309-76)
トルエン(50mL)中の0112 (3.4g、12mmol)およびエチル6-アミノニコチネート(912mg、6mmol)の混合物にテトライソプロピルチタネート(2g、7.2mmol)を添加して、混合物を120℃で一晩攪拌した。NaBH(OAc)3(1.9g、9mmol)を反応混合物に添加して、混合物を室温に冷却してさらに4時間攪拌し、ジクロロメタン(10mL X 2)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(水性、20mL)、ブライン(20mL X 2)で洗浄して、乾燥させて濃縮した。シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル中酢酸エチル、20% v/v)残渣を精製して、白色固体として0309-76(1.5g、28%)を得た。LCMS: 448 [M+1]+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.29 (d, J= 6 Hz, 6H) 3.73 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.89 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 6.64 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.86 (d, J= 2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
【０２７７】
工程30b: メチル6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ニコチネート (化合物0310-76)
0309-76(200mg、0.462mmol)、0107-3(124mg、0.51mmol)、炭酸水素ナトリウム(120mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(16mg、0.0231mmol)から、トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中で、化合物0505-83(実施例24)について記載されるものと同様の手順で、イソプロピル6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-ニコチネートを黄色固体として調製した(200mg、82%): LCMS: 530 [M+1]+ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 1.28 (d, J= 6 Hz, 6H) 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.08 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０２７８】
MeOH (8mL)中の上述の化合物(200mg、0.378mmol)の混合物に濃H2SO4(2ml)を滴下した。混合物を一晩還流した。蒸発させて粗製のメチルエステル0310-76 (140mg、75%)を得て、これをさらに精製すること無く次の工程に直接使用した。LCMS: 502 [M+ 1]+ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.11 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.94 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.677 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２７９】
工程30c: 6-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシニコチンアミド (化合物76)
0310-76-2 (140mg、0.28mmol)および新しく調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10.0mL)から、化合物3 (実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、褐色固体として表題の化合物76を調製した(23mg、16%)。m.p 218-220℃. LCMS: 503 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6): δ 3.81 (m, 4H), 3.98 (m, 4H), 4.90 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０２８０】
実施例31: 4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド(化合物78)の調製
工程31a: エチル4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ベンゾエート(化合物0309-78)
エチル4-アミノベンゾエート(256mg、1.55mmol)、0112(400mg、1.41mmol)およびテトライソピルチタネート(480mg、1.69mmol)から、化合物0309-76 (実施例30)について記載されたもの同様の手順を使用して、表題の化合物0309-78を橙色固体として調製した(580mg、95%)。LCMS: 433 [M+ 1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 4.71 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
【０２８１】
工程31b: エチル4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ベンゾエート(化合物0310-78)
化合物0310-76 (実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、トルエン(4.0mL)、エタノール(2.5mL)および水(1.5mL)中0309-78(216mg、0.5mmol)、0107-3 (256mg、0.53mmol)、炭酸水素ナトリウム(126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(18mg、0025mmol)から、表題の化合物0310-78を白色固体として調製した(85mg、33%)。LCMS: 515 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.97 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.20 (q, J= 5.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.39 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０２８２】
工程31c: 4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシベンズアミド (化合物78)
0310-78(150mg、0.29mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10.0mL)から、化合物3(実施例1)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物78を黄色固体として調製した(41mg、28%)。m.p. 180-183℃. LCMS: 502 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (br s, 4H), 3.96 (t, 4H), 4.72 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 13.22 (s, 1H).
【０２８３】
実施例32: (E)-3-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド(化合物80)
工程32a: (E)-エチル3-(4-((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)アクリレート(化合物0309-80)
(E)-エチル3-(4-アミノフェニル)アクリレート(623mg、3.26mmol)、0112(840mg、2.96mmol)およびテトライソピルチタネート(1g、3.55mmol)から、化合物0309-76(実施例30)について記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0309-80を明黄色固体として調製した(968mg、71%)。LCMS: 459 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.71 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.83 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.13 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.69 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.27 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 16.0 Hz, 1H).
【０２８４】
工程32b: (E)-エチル3-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)アクリレート(acrylae) (化合物0310-80)
トルエン(16.0mL)、エタノール(10mL)および水(4mL)中、0309-80 (600mg、1.31mmol)、0107-3 (383mg、1.57mmol)、炭酸水素ナトリウム(329mg、3.92mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(46mg、0.065mmol)から、化合物0310-76(実施例30)について記載され物と同様の手順を使用して、表題の化合物0310-80を明黄色固体として調製した(490mg、69%)。LCMS: 541 [M+1]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.82 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 3.97 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.12 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.27 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21 (s, 1H).
【０２８５】
工程32c: (E)-3-(4-((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド (化合物80)
0310-80 (490mg、0.91mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20.0mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物80を明黄色固体として調製した(71mg、15%)。m.p. >300℃. LCMS: 528 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :δ 3.87 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.78 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.53 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 10.60 (s, 1H), 13.27 (s, 1H).
【０２８６】
実施例33: (E)-3-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド (化合物81)の調製
工程33a: (E)-エチル 3-(4-(((2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート (化合物0309-81)
乾燥CH3CN/DMF溶液(5mL/5mL)中の化合物0309-80 (1.0g、2.2mmol)、CH3I(6.2g、44mmol)およびCs2CO3(1.44g、4.4mmol)の溶液を室温で3日間攪拌した。CH3IおよびCH3CNを真空下で除去して、残渣をH2Oで希釈して、酢酸エチルで抽出して、Na2SO4で乾燥させ、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、20%v/v)により精製して、黄色固体として0309-81 (0.3g、30%)を得た。LCMS: 473 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.33 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.53 (m, 3H).
【０２８７】
工程33b: (E)-エチル 3-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)アクリレート (化合物0310-81)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中0309-81 (240mg、0.5mmol)、0107-3 (135mg、0.55mmol)、NaHCO3 (126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(18mg、0.025mmol)から、化合物0310-76(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0310-81を白色固体として調製した(200mg、71%)。LCMS: 555 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.33 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 4H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 13.21(s, 1H).
【０２８８】
工程33c: (E)-3-(4-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)フェニル)-N-ヒドロキシアクリルアミド (化合物81)
0310-81 (250mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20.0mL)から、化合物3(実施例1)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物81を明黄色固体として調製した(24mg、10%)。m.p. 188-190℃. LCMS: 542 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.14 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.98 (s, 2H), 6.21 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz , 1H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 13.23 (s, 1H).
【０２８９】
実施例34: (2-(((2-(3-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物107)の調製
工程34a: N-(3-ブロモフェニル)アセトアミド(化合物0601-107)
CH2Cl2(50mL)中3-ブロモアニリン(6.3g、63.7mmol)の溶液に塩化アセチル(3.75g、47.7mmol)およびTEA(7.4g、73.4mmol)を0℃で添加して2時間攪拌した。該混合物を水、ブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮して表題の化合物0601-107(7.8g、99.3%)を褐色固体として得た。LCMS: 215 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.11 (s, 1H).
【０２９０】
工程34b: N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド (化合物0602-107)
ジオキサン(100mL)中の化合物0601-107 (2.5g、11.6mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(4.4g、17.5mmol)の溶液に、酢酸カリウム(3.4g、35mmol)および and PdCl2(dppf)2(0.95g、1.1mmol)を添加した。混合物を窒素で脱気して、85℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、15%v/v)で精製して、化合物0602-107をピンク色の固体として得た(1.55 g, 51%)。LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.0Hz 1H), 7.73 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.89 (d, J= 1.6Hz, 1H), 9.93 (s, 1H).
【０２９１】
工程34c: エチル2-(((2-(3-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-107)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中0504-54 (130mg、0.30mmol)、0602-107 (84mg、0.7mmol)、炭酸水素ナトリウム(74mg、0.88mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(12mg、0.014mmol)から、化合物0310-76(実施例30)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-107を灰色固体として調製した(160mg、99%)。LCMS: 548 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.77 (t, J= 5.2Hz, 4H), 3.94 (t, J= 5.2Hz, 4H), 4.29 (q, J= 7.2Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.39 (t, J= 8.4Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.0Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.08 (s, 1H).
【０２９２】
工程34d: 2-(((2-(3-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物107)
0603-107 (130mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4.0mL)から、化合物3(実施例1)に記載したものと同様の手順を使用して、表題の化合物107を白色固体として調製した(64mg、50%)。m.p. 183-185℃. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.82 (d, J= 7.6Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０２９３】
実施例35: 2-(((2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物108)の調製
工程35a: エチル6-(2-クロロ-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イルアミノ)ヘキサノエート(化合物0602-108)
3-ブロモ-N,N-ジメチルアニリン(600mg、3.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(882g、9.0mmol)およびPdCl2(dppf)2 (245mg、0.3mmol)から、化合物0602-107(実施例34)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-108を油状物として調製した(600mg、80%)。LCMS: 248 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 12H), 2.97 (s, 6H), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m 2H).
【０２９４】
工程35b: エチル 2-(((2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2- d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-108)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中0504-54(224mg、0.5mmol)、0602-108(490mg、2.0mmol)、NaHCO3 (126mg、1.5mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(18mg、0.025mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載された手順と同様の手順を使用して、表題の化合物0603-108を白色固体として調製した(245mg、91%)。LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.71 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 8.79 (s, 1H).
【０２９５】
工程35c: 2-(((2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物108)
0603-108 (130mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物108を黄色固体として調製した(35mg、15%)。m.p. 172-175℃. LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.27 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).
【０２９６】
実施例36: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物109)の調製
工程36a: エチル 2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-109)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中0504-54 (135mg、0.30mmol)、3-ピリジルボロン酸(41mg、0.60mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-109を黄色固体として調製した(140mg、94%)。LCMS: 492 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.53 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.51 (s, 1H).
【０２９７】
工程36b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリジン-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物109)
0603-109 (70mg、0.14mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物109を黄色固体として調製した(30mg、44%)。mp: 160-164℃. LCMS: 479 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.67 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 11.15 (s, H).
【０２９８】
実施例37: 2-(((2-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物110)の調製
工程37a: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(化合物0602-110)
2-アミノ-5-ブロモピリジン(1.73g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.81g、15mmol)、酢酸カリウム(3g、30mmol)およびPdCl2(dppf)2 (408mg、5mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-110を油状物として調製した(500mg、23%)。LCMS: 221 [M+1]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 6.30 (s, 2H), 6.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).
【０２９９】
工程37b: エチル2-(((2-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-110)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中0602-110 (300mg、0.67mmol)、0504-54 (176mg、0.8mmol)、NaHCO3 (172mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(23mg、0.0335mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-110を白色固体として調製した(200mg、59%)。LCMS: 507[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.69 (s, 1H).
【０３００】
工程37c: 2-(((2-(6-アミノピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド(化合物110)
0603-110 (200mg、0.4mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物110を黄色固体として調製した(25mg、13%)。m.p. 175-181℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 6.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.327 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.99 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 11.195 (s, 1H).
【０３０１】
実施例38: 2-(((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物115)の調製
工程38a: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (化合物0602-115)
2-アミノ-5-ブロモピリミジン(865mg、5.0mmol)およびビス(ピナコラト)ジボロン(2.54g、10mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPdCl2(dppf)2(204mg、0.25mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-115を油状物として調製した(120mg、11%)。LCMS: 222 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (s, 12H), 7.04 (s, 2H), 8.37 (s, 2H).
【０３０２】
工程38b: エチル 2-(((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-115)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中0602-115(120mg、0.54mmol)、0504-54(200mg、0.45mmol)、NaHCO3 (114mg、1.35mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(16mg、0.0225mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-115を白色固体として調製した(110mg、51%)。LCMS: 508[M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.89 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.31 (s, 2H).
【０３０３】
工程38c: 2-(((2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物115)
0603-115 (110mg、0.2mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)に記載したものと同様の手順を使用して、表題の化合物115を黄色固体として調製した(25mg、23%)。m.p. 175-181℃. LCMS: 495 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.02 (br s, 1H), 9.10 (s, 2H), 11.13 (br s, 1H).
【０３０４】
実施例39: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物116)の調製
工程39a: 5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン(化合物0601-116)および5-ブロモ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(化合物0601-117)
5-ブロモピリミジン-2-アミン(3.48g、20mmol)およびDMF(20mL)の混合物を0℃に冷却した。該混合物にNaH(60%、1.44g、36mmol)を添加した。15分後、ヨードエタン(5mL、80mmol)を添加してO℃で0.5時間攪拌し、混合物をさらに4時間室温に温めた。水(30mL)を添加して酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10% v/v)で精製して、2種類の化合物：化合物0601-116を白色固体として(0.76g、20%)、LCMS: 190 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 7.35 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 2H)；化合物0601-117を黄色固体として(1.96g、49%)、LCMS: 202 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (s, 6H), 8.43 (s, 2H)を得た。
【０３０５】
工程39b: N-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (化合物0602-116)
化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、5-ブロモ-N-メチルピリミジン-2-アミン(0.56g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(0.88g、9mmol)およびPd(dppf)2Cl2(490mg、0.6mmol)から、表題の化合物0602-116を黄色固体として調製した(350mg、50%)。LCMS: 236 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 7.47 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.45 (m, 1H).
【０３０６】
工程39c: エチル2-(メチル((2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-116)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (135mg、0.30mmol)、0602-116 (106mg、0.45mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-116を黄色固体として調製した(100mg、64%)。LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.09 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.98 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.47 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.26 (s, 2H).
【０３０７】
工程39d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物116)
0603-116 (96mg、0.13mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたもの度同様の手順を使用して、表題の化合物116を黄色固体として調製した(50mg、54%)。m.p.: 183-187℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.90 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 9.13 (m, 2H), 11.13 (s, 1H).
【０３０８】
実施例40: 2-(((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物117)の調製
工程40a: N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (化合物0602-117)
5-ブロモ-N,N-ジメチルピリミジン-2-アミン(0.61g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(0.88g、9mmol)およびPd(dppf)2Cl2 (490mg、0.6mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-117を黄色固体として調製した(194mg、26%)。LCMS: 168 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 111 (s, 12H), 3.14 (s, 6H), 8.47 (s, 2H).
【０３０９】
工程40b: エチル2-(((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (0603-117)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (135mg、0.30mmol)、0602-117 (112mg、0.45mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-117を黄色固体として調製した(100mg、64%)。LCMS: 536 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.37 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.83 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.97 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.30 (s, 2H).
【０３１０】
工程40c: 2-(((2-(2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物117)
0603-117 (93mg、0.17mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から、化合物3(実施例1)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物117を黄色固体として調製した(60mg、66%)。m.p.: 200-206℃. LCMS: 523 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.18 (d, J= 8.8 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (d, J= 4.8 Hz, 4H), 3.90 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 5.17 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.19 (s, 2H).
【０３１１】
実施例41: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物119)の調製
工程41a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-119)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(3mL)中、0504-54 (314mg、0.7mmol)、ピリミジン-2-イルボロン酸(175mg、1.4mmol)、NaHCO3(176mg、2.1mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(24mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-119を白色固体として調製した(160mg、46%) 。LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.33 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.28 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 0.5H), 7.59 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.92 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 9.34 (s, 0.5H), 9.67 (s, 1H).
【０３１２】
工程41b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(ピリミジン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物119)
0603-119 (150mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物119を白色固体として調製した(60mg、40%)。m.p. 159-160℃. LCMS: 480 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 4.13 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.70 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 11.16 (br s, 1H).
【０３１３】
実施例42: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物120)の調製
工程42a: 5-ブロモ-2-メチルピリミジン (化合物0601-120)
ナトリウム(356mg、15.5mmol)を注意深くエタノール(5.9mL)に添加して、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液を調製した。上述の新たに調製したエタノール溶液(3.5mL)中のナトリウムエトキシドをアセトアミジンヒドロクロリド(0.91g、9.69mmol)の攪拌懸濁液に添加した。混合物を50℃まで温め、次いで加熱槽を除去し、ムコブロム酸（1g、3.87mmol)のエタノール中の溶液を、一定の温度が保たれるように滴下して、その後さらに、エタノール溶液（2mL）のナトリウムエトキシドを滴下した。冷却後、混合物をろ過して、蒸発して残渣にし、塩酸（2Mx2.4mL）で激しく攪拌した。褐色の沈殿をろ過して、冷水で洗浄し、次いで凍結乾燥させて5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(350mg、42%)を褐色固体として得た。LCMS: 218 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.62 (s, 3H), 9.03 (s, 1H).
【０３１４】
キシレン(5mL)中の化合物5-ブロモ-2-メチルピリミジン-4-カルボン酸(350mg、1.6mmol)の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を直接シリカカラムにかけ、石油エーテル、次いで石油エーテル中の酢酸エチル(5%v/v)で溶出して化合物0601-120を白色固体として得た(170mg、61%)。LCMS: 173 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.59 (s, 3H), 8.87 (s, 2H).
【０３１５】
工程42b: 2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン (化合物0602-120)
0601-120 (150mg、0.87mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(331mg、1.3mmol)、PdCl2(dppf)2 (21mg、0.026mmol)および乾燥酢酸カリウム(256mg、2.62mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-120を黄色油状物として調製した(100mg、52%)。LCMS: 221 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (s, 12H), 2.64 (s, 3H), 8.81 (s, 2H).
【０３１６】
工程42c: エチル2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-120)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54(250mg、0.56mmol)、0602-120 (880mg、4mmol)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(23mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-120を灰白色固体として調製した(210mg、74%)。LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.48 (s, 2H).
【０３１７】
工程42d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物120)
0603-120 (210mg、0.41mmol)および新たに調製されたヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物120を白色固体として調製した(150mg、73%)。m.p. 184-186℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 2.69 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.9.48 (s, 2H), 11.14 (s, 1H).
【０３１８】
実施例43: 2-(((2-(2-エチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物121)の調製
工程43a: 5-ブロモ-2-エチルピリミジン (0601-121)
プロピオニトリル(38g、0.69mol)を無水エタノール(100mL)に溶解後、HClガスを0℃で4時間発泡させた。混合物を室温で一晩攪拌して、過剰なHClガスおよびエタノールを真空下で除去した。エーテル(100mL)を添加して固体物質をろ過して、エーテル(100mL)で洗浄した。固体を乾燥させ、次いでエタノール(100mL)に溶解し、NH3ガスを0℃で1時間発泡させ、溶液をろ過して、濾過液を元の体積の半分に濃縮して、固体をろ過して除去した。それにより得られた固体物質を再度ろ過して除去し、ろ過物を濃縮してプロピオンイミドアミド塩酸を白色固体として得た(34g、45%)。GCMS: 71 [M-1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.40 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 8.79 (s, 2H), 9.09 (s, 2H).
【０３１９】
ナトリウム(356mg、15.5mmol)を注意深くエタノール(5.9mL)に添加して、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液を調製した。上述の新たに調製したエタノール溶液(3.5mL)を、プロピオンイミドアミド塩酸(1.05g、9.69mmol)の攪拌懸濁液に添加した。混合物を55℃に温め、次いで、加熱槽を除去してエタノール中のムコボロン酸(1g、3.87mmol)の溶液を一定温度が維持される速度で滴下して、その後、さらにナトリウムエトキシド溶液(2mL)を添加した。冷却後、今後物をろ過して残渣に蒸発させ、塩酸(2Mx2.4mL)で激しく振盪した。褐色沈殿物をろ過して除去し、冷水で洗浄して、次いで凍結乾燥して5-ブロモ-2-エチルピリミジン-4-カルボン酸を黄色固体として得た(330mg、37%)。LCMS: 231 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.88 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 9.05 (s, 1H).
【０３２０】
キシレン(50mL)中の5-ブロモ-2-エチルピリミジン-4-カルボン酸(5.6g、24.3mmol)の混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を直接シリカカラムに適用し、石油エーテル、次いで石油エーテル中の酢酸エチル(5%)で溶出して化合物0601-121を黄色液体として得た(1.7g、38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 8.90 (s, 2H).
【０３２１】
工程43b: 2-エチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン (化合物0602-121)
0601-121 (1.7g、9.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.5g、13.6mmol)、PdCl2(dppf)2 (222mg、0.27mmol)および酢酸カリウム(2.7g、27mmol)から、化合物0602-107(実施例34)に記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-121を黄色油状物として調製した(粗製3.7g)。LCMS: 235 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 2.91 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 8.84 (s, 2H).
【０３２２】
工程43c: エチル2-(((2-(2-エチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-121)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54 (250mg、0.56mmol)、0602-121 (3.7g、粗製)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2mmol)およびビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(23mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-121を黄色固体として調製した(120mg、41%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29-1.36 (m, 6H), 3.00 (q, J= 8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.79 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.51 (s, 2H).
【０３２３】
工程43d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物121)
0603-121(120mg、0.23mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1)について記載したものと同様の手順を使用して、表題の化合物121を白色固体として調製した(66mg、56%)。m.p. 153-156℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.97 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.95 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.52 (s, 2H), 11.13 (s, 1H).
【０３２４】
実施例44: 2-(((2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物125)の調製
工程44a: 5-ブロモ-4-メチルピリミジン-2-アミン (化合物0601-125)
クロロホルム(100mL)中の2-アミノ-4-メチルピリミジン(4.0g、36.7mmol)、NBS (7.18g、40.3mmol)の混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、真空下で溶媒を除去した。水(100mL)を添加して室温で30分間攪拌し、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて化合物0601-125を白色固体として得た(6.3g、91%)。LCMS: 188 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 6.79 (s, 2H), 8.21 (s, 1H).
【０３２５】
工程44b: 4-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-アミン (化合物0602-125)
0601-125 (500mg、2.66mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.01g、4.0mmol)、PdCl2(dppf)2 (217.2mg、0.27mmol)、酢酸カリウム(783mg、7.98mmol)から、化合物0602-107(実施例34)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-125を灰色固体として調製した(430mg、69%)。LCMS: 236 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 1.27 (s, 12H), 2.37 (s, 3H), 6.89 (s, 2H), 8.30 (s, 1H).
【０３２６】
工程44c: エチル2-(((2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-125)
1,4-ジオキサン(5mL)および水(1mL)中、0504-54 (376mg、0.84mmol)、0602-125(130mg、0.56mmol)、CsF (256mg、1.68mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(59mg、0.084mmol)から、化合物0603-107(実施例30)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-125を白色固体として調製した(160mg、55%)。LCMS: 522 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０３２７】
工程44d: 2-(((2-(2-アミノ-4-メチルピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物125)
0603-125 (150mg、0.29mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物125を白色固体として調製した(92mg、62%)。m.p. 195-198℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
【０３２８】
実施例45: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物130)の調製
工程45a: 2-(3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (化合物0602-130)
1-ブロモ-メトキシベンゼン(930mg、5.0mmol)、ビス (ピナコラト)ジボロン(2.54g、10mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPdCl2(dppf)2(204mg、0.25mmol)から、化合物0602-107(実施例34)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-130を油状物として調製した(800mg、68%)。LCMS: 235 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 12H), 3.83 (s, 3H), 7.0 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.41 (d, J= 5.6 Hz, 1H).
【０３２９】
工程45b: エチル2-(((2-(3-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-130)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)おおび水(2mL)中、0602-130 (126mg、0.54mmol)、0504-54 (200mg、0.45mmol)、NaHCO3 (114mg、1.35mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(16mg、0.0225mmol)から、化合物0603-107(実施例30)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-130を白色固体として調製した(120mg、51%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.92 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.29(q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.06 (d, J= 7.2 Hz 1H), 7.39 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).
【０３３０】
工程45c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物130)
0603-130 (110mg、0.2mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物130を黄色固体として調製した(15mg、15%)。m.p. 179-181℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 10.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.0 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.02 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H).
【０３３１】
実施例46: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物132)の調製
工程46a: 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (化合物0602-132)
3-ブロモフェノール(700mg、4.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.5g、6mmol)、酢酸カリウム(1.2g、12mmol)およびPdC12(dppf)2 (163mg、0.2mmol)から、化合物0602-107(実施例34)に記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-132を油状物として調製した(600mg、68%)。LCMS: 221 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 12H), 5.37 (s, 1H), 6.96 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H).
【０３３２】
工程46b: エチル2-(((2-(3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-132)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0602-132 (300mg、0.67mmol)、0504-54 (176mg、0.8mmol)、NaHCO3 (172mg、2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(23mg、0.0335mmol)から、化合物0603-107(実施例30)に記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-132を白色固体として調製した(160mg、47%)。LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.29 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.84 (d, J= 16.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.49 (s, 1H).
【０３３３】
工程46c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物132)
0603-132 (160mg、0.32mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物132を黄色固体として調製した(53mg、34%)。m.p. 175-181℃. LCMS: 494 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.85 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.51 (br s, 1H).
【０３３４】
実施例47: 2-(((2-(3-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物134)の調製
工程47a: エチル-2-(((2-(3-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-134)
THF (10mL)中の0603-107 (170mg、0.31mmol)の溶液に水性HCl溶液(6M、10mL)を50℃で添加して、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和水性NaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物0603-134を白色固体として得た(130mg、83%)。LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.76 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 3.93 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 7.89 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.24(s, 1H), 6.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
【０３３５】
工程47b: 2-(((2-(3-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物134)
0603-134 (130mg、0.25mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物134を白色固体として調製した(35mg、28%)。m.p. 179-182℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 3.96 (t, J= 4.0 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
【０３３６】
実施例48: 2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ [3,2-d] ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物135)の調製
工程48a: N-(4-ブロモベンジル)アセトアミド (化合物0601-135)
ジクロロメタン(10mL)中の4-ブロモベンジルアミン塩酸(1.2g、5.4mmol)およびEt3N (5.5g、54mmol)の溶液にCH3COCl (555mg、7.02mmol)を0℃で添加して、30℃で2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2 (30mL)に溶解し、水で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して黄色固体として0601-135 を得た(1.3g、100%)。LCMS: 228 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 2.00 (s, 3H), 4.33 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
工程48b: N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アセトアミド (化合物0602-135)
0601-135 (1.2g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPd(dppf)2Cl2(410mg、0.5mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-135を黄色固体として調製した(825mg、60%)。LCMS: 276 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 111 (s, 12H), 1.87 (s, 3H), 4.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.36 (t, J= 5.6 Hz, 1H).
【０３３７】
工程48c: メチル2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-135)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中、化合物0602-135 (200mg、0.73mmol)、0504-54 (261mg、0.58mmol)、NaHCO3 (184mg、2.2mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(52mg、0.073mmol)の混合物を窒素に曝露し、マイクロ波照射下130℃で2時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水で分離し、有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5% v/v)で精製して、エチル2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キシレートを白色固体として得た(300mg、92%)。LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.36 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.47 (m, 1H), 8.94 (s, 2H).
【０３３８】
上述のエチルエステル(250mg、0.45mmol)をTHF(8mL)に溶解し、次いでHCl水溶液(6M、12mL)を添加して85℃で12時間攪拌した。次いで0℃で混合物をNaOHでpH4に調整し、ろ過してCH2Cl2で洗浄し、2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸を白色固体として得た(200mg、91%)。固体をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。LC-MS: 492 [M+1]+.
【０３３９】
上述の酸(230mg、0.47mmol)をMeOH(1OmL)に溶解した。SOCl2 (5mL)を上述の溶液に0℃で添加して1.5時間、還流で攪拌した。次いで混合物を濃縮して水を添加し、飽和NaHCO3水溶液でpH8に調整し、CH2Cl2で抽出し、真空下で蒸発させて化合物0603-135を黄色固体として得た(210mg、88%)。LC-MS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 3.83 (m, 9H), 3.97 (m, 4H), 5.20 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.86 (m, 2H).
【０３４０】
工程48d:
2-(((2-(4-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物135)
0603-135 (200mg、0.40mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物135を明黄色固体として調製した(60mg、30%)。m.p. 184-186℃. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H).
【０３４１】
実施例49: 2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4- モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物137)の調製
工程49a: N-(3-ブロモベンジル)アセトアミド (化合物0601-137)
CH2Cl2(10mL)中の塩酸3-ブロモベンジルアミン(1.2g、5.4mmol)およびEt3N (5.5g、54mmol)の溶液に、CH3COCl (555mg、7.02mmol)を0℃で添加し、30℃で2時間攪拌した。次いで混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2に溶解し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して0601-137を黄色固体として得た(1.2g、98%)。LCMS: 228 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 1.88 (s, 3H), 4.25 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.39 (s, 1H).
【０３４２】
工程49b: N-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)アセトアミド (化合物0602-137)
0601-137 (1.2g、5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.9g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.47g、15mmol)およびPd(dppf)2Cl2(410mg、0.5mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-137を黄色固体として調製した(1.0g、72%)。LCMS: 276 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 1.28 (s, 12H), 1.85 (s, 3H), 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.35 (t, J= 5.6 Hz, 1H).
【０３４３】
工程49c: メチル2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2- d]ピリミジン-6-イル) メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-137)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中、0602-137 (400mg、1.46mmol)、0504-54 (522mg、1.16mmol)、NaHCO3 (368mg、4.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(104mg、0.146mmol)の混合物を窒素に曝露し、130℃で2時間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水で分離して、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、ろ過して真空下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5% v/v)で精製し、エチル2-(((2-(3-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キシレートを白色固体として得た(580mg、89%)。LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.27 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.43 (m, 1H), 8.87 (s, 2H).
【０３４４】
上述のエチルエステル(300mg、0.53mmol)をTHF(8mL)に溶解して、次いでHCl水溶液(6M、12mL)を添加して85℃で12時間攪拌した。次いで、上述の混合物をNaOHで、0℃でpH4に調整して、ろ過してCH2Cl2により洗浄して、2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボン酸を白色固体として得た(245mg、93%)。LC-MS: 492 [M+1]+.
【０３４５】
酸(300mg、0.61mmol)をMeOH (10mL)に溶解した。SOCl2 (5mL)を上述の溶液に0℃で添加し、還流で1.5時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、水を添加して、NaHCO3でPH8に調整して、CH2Cl2で抽出して、真空下で蒸発させ、化合物0603-137を黄色固体として得た(260mg、84%)。LC-MS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (m, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.88 (m, 2H).
【０３４６】
工程49d: 2-(((2-(3-(アミノメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物137)
0603-137 (250mg、0.5mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物137を明黄色固体として調製した(46mg、18%)。m.p. 173-176℃. LCMS: 507 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 8.32 (m, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０３４７】
実施例50: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物138)の調製
工程50a: (3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール (化合物0602-138)
m-ブロモベンジルアルコール(0.56g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(1.32g、9mmol)およびPd(dppf)2Cl2(490mg、0.6mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-138を黄色固体として調製した(300mg、43%)。LCMS: 252 [M+18]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (s, 12H), 1.66 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 7.38 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
【０３４８】
工程50b: エチル2-(((2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (0603-138)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中0504-54 (135mg、0.30mmol)、0602-138 (105mg、0.45mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)およびPd(dppf)2Cl2(11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-138を白色固体として調製した(140mg、90%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.59 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.29 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０３４９】
工程50c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物138)
0603-138 (70mg、0.13mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1)について記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物138を明黄色固体として調製した(30mg、44%)。mp 160-164℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.59 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.28 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 8.27 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H).
【０３５０】
実施例51: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物139)
工程51a: 1-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゼン (化合物0601-139)
THF (10mL)中のm-ブロモベンジルアルコール(1.0g、5.3mmol)の溶液に0℃でNaH (0.26g、10.6mmol)で添加して、10分間攪拌し、次いでヨードメタン(1.1g、7.9mmol)を添加した。得られた反応混合物を1時間攪拌した。混合物に酢酸エチル(30mL)を添加して、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物0601-139を油状物として得た(1.0g、93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
【０３５１】
工程51b: 2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (化合物0602-139)
0601-139 (1.1g、5.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.1g、8.1mmol)、酢酸カリウム(1.6g、16.3mmol)およびPdCl2(dppf)2(45mg、0.05mmol)から、化合物0602-107(実施例34)について記載されるものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-139を油状物として調製した(1.2g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 3.28 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 7.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H).
【０３５２】
工程51c: エチル-2-(((2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-139)
トルエン(8mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中、0504-54 (210mg、0.46mmol)、0602-139 (174mg、0.7mmol)、炭酸水素ナトリウム (118mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(16mg、0.02mmol)から、化合物0603-107(実施例30)について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-139を白色固体として調製した(180mg、71%)。LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.45 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.87 (m, 2H).
【０３５３】
工程51d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(3-(メトキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物139)
0603-139 (120mg、0.22mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物139を橙色固体として調製した(56mg、47%)。m.p. 178-181℃. LCMS: 522 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 3.24 (s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０３５４】
実施例52: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物140)の調製
工程52a: (4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタノール (化合物0602-140)
(4-ブロモフェニル)メタノール(0.56g、3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン (1.14g、4.5mmol)、酢酸カリウム(1.32g、9mmol)およびPdCl2(dppf)2(490mg、0.6mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-140を油状物として調製した(670mg、94%)。LCMS: 217 [M-OH]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 4.5 l(d, , J=5.6 Hz 2H), 5.23 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2H).
【０３５５】
工程52b: エチル2-(((2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-140)
トルエン(2.5 mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (135mg、0.30mmol)、0602-140 (105mg、0.45mmol)、NaHCO3 (76mg、0.90mmol)および(PPh3)PdCl2 (11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-140を白色固体として調製した(120mg、77%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.74 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.90 (t, J=7.2 Hz, 4H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.26 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H).
【０３５６】
工程52c: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物140)
0603-140 (100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物140を黄色固体として調製した(61mg、63%)。m.p. 218-223℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 3.91 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 4.56 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.27 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J= 8.8 Hz, 3H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０３５７】
実施例53: N-ヒドロキシ-2-(((2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物141)の調製
工程53a: 2-ブロモベンジルアセテート(化合物0601-141)
CH2Cl2(20mL)中のo-ブロモベンジルアルコール(2.0g、10.7mmol)の溶液に、塩化アセチル(1.1g、13.9mmol)およびTEA (2.16g、21.4mmol)を0℃で添加して、次いで2時間攪拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して、減圧下で濃縮し、表題の化合物0601-141を黄色固体として得た(2.4g、97%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
【０３５８】
工程53b: 2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルアセテート(化合物0602-141)
0601-141 (2.4g、10.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.1g、16.3mmol)、酢酸カリウム(3.2g、32.7mmol)およびPdCl2(dppf)2(89mg、0.11mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-141を油状物として調製した(2.3g、80%)。LCMS: 277 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (s, 12H), 2.03 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
【０３５９】
工程53c: エチル2-(((2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-141)
トルエン(8mL)、エタノール(4mL)および水(2mL)中、0504-54 (420mg、0.92mmol)、0602-141 (386mg、1.4mmol)、炭酸水素ナトリウム(236mg、2.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(32mg、0.04mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-141を白色固体として調製した(80mg、17%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 4.75 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.44 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
【０３６０】
工程53d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物141)
0603-141 (160mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物141を黄色固体として調製した(58mg、37%)。m.p. 173-176℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6):δ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.75 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.45 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.05(s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０３６１】
実施例54: 2-(((2-(3-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物142)の調製
工程54a: 3-ブロモベンズアミド (化合物0601-142)
DMSO (6mL)中のm-ブロモベンゾニトリル(2g、10mol)の溶液に、30% H2O2(5g、13mmol)およびK2CO3を0℃で添加して、室温で30分間攪拌した。混合物を水に注いで濾過し、固体を水で洗浄して、乾燥させ、化合物0601-142を白色固固体として調製した(1.8g、82%)。LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.70(dd, J1.2 = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H).
【０３６２】
工程54b: 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (化合物0602-142)
0601-142 (500mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、酢酸カリウム(735mg、7.5mmol)およびPdCl2(dppf)2(61mg、0.075mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-142を固体として調製した(450mg、73%)。LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12H), 7.34 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.19 (s, 1H).
【０３６３】
工程54c: エチル2-(((2-(3-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-142)
トルエン(5mL)、エタノール(3ml)および水(1.3ml)中、0504-54 (305mg、0.68mmol)、0602-142 (200mg、0.81mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(21mg、0.03mmol)およびNaHCO3(171mg、2.04mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-142を黄色固体として調製した(180mg、50%)。LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.77 (br, 1H), 6.37 (br, 1H), 7.39(s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.93 (s, 2H).
【０３６４】
工程54d: 2-(((2-(3-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物142)
0603-142 (150mg、0.28mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物142を黄色固体として調製した(65mg、44%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 2.77-3.79 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.96 (s, 1H), 9.03 (br, 1H), 10.93 (br, 1H).
【０３６５】
実施例55: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物144)の調製
工程55a: 3-ブロモ-N-メチルベンズアミド (化合物0601-144)
無水CH2Cl2(50mL)中のMeNH2-HCl (1.85g、27mmol)およびEt3N (4.6g、45mmol)の懸濁液を0℃に冷却して、m-ブロモベンゾイルクロリド(2g、9mmol)で処理した。混合物を室温に温め、4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを添加して、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物0601-144を白色固体として得た(1.9g、97%)。LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
【０３６６】
工程55b: N-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (化合物0602-144)
0601-144 (500mg、2.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(890mg、3.5mmol)、酢酸カリウム(687mg、7mmol)およびPdCl2(dppf)2(57.2mg、0.07mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-144を白色固体として調製した(480mg、82%)。LCMS: 262 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (s, 12H), 2.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.51 (m, 1H).
【０３６７】
工程55c: エチル2-(メチル((2-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-144)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、化合物0602-144 (349mg、1.34mmol)、NaHCO3(168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-144を黄色固体として調製した(250mg、68%)。LCMS: 548 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 6.8Hz, 3H), 2.82 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.88 (s,1H).
【０３６８】
工程55d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物144)
0603-144 (250mg、0.45mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物144を黄色固体として調製した(116mg、48%)。m.p.: 215-217℃. LCMS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.82 (s,1H).
【０３６９】
実施例56: 2-(((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物150)の調製
工程56a: N-(4-ブロモフェニル)アセトアミド (化合物0601-150)
CH2Cl2(50mL)中の4-ブロモアニリン(6.3g、63.7mmol)濃溶液に、塩化アセチル(3.75g、47.7mmol)およびTEA (7.4g、73.4mmol)を0℃で添加して、2時間攪拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物0601-150を褐色固体として得た(3.6g、46%)。LCMS: 214 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 2.05 (s, 3H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 10.12 (s, 1H).
【０３７０】
工程56b: N-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトアミド (化合物0602-150)
0601-150 (2.0g、9.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.4g、17.5mmol)、酢酸カリウム(3.5g、14mmol)およびPdCl2(dppf)2(76mg、0.088mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-150を白色固体として調製した(2.3g、94%)。LCMS: 262 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 111 (d, J= 6.8 Hz, 12H), 2.04 (s, 3H), 7.58 (s, 4H), 10.03 (s, 1H).
【０３７１】
工程56c: エチル2-(((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-150)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(1mL)中の化合物0504-54 (210mg、0.46mmol)、0602-150 (159mg、0.60mmol)、炭酸水素ナトリウム(118mg、1.4mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(17mg、0.02mmol)の混合物を窒素に曝露し、120℃で2時間、マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水で分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで洗浄して、エチル2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ-[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを白色固体として得た(136mg、53%)。LCMS: 548 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.06 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.45 (s, 1H),7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
【０３７２】
上述のTHF (10mL)中のエチルエステル(280mg、0.51mmol)の溶液にHCl水溶液(6M、15mL)を40℃で添加して、2時間攪拌し、反応混合物をNaHCO3で中和して、CH2Cl2で抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2% v/v)で生成して化合物0603-150を白色固体として得た(180mg、48%)。LCMS: 506 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.73(m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.27 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.86(s, 1H).
【０３７３】
工程56d: 2-(((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物150)
0603-150 (170mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(4mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物150を黄色固体として調製した(43mg、26%)。m.p. 183-186℃. LCMS: 493 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.27 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０３７４】
実施例57: 2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物157)の調製
工程57a: 2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物157)
エチル2-(((2-(4-アセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(170mg、0.3mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物157を灰色固体として調製した(104mg、61%)。m.p. 228-230℃. LCMS: 535 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０３７５】
実施例58: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物164)の調製
工程58a: 2-クロロ-N-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (化合物0701-164)
CH3CN (100mL)中の化合物0110(4.00g、19.608mmol)の懸濁液に、Et3N (4.00g、39.216mmol)およびアニリン(2.00g、21.581mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で一晩攪拌し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、20%〜30%v/v)で生成して、化合物0701-164を黄色固体として得た(2.00g、39%)。LCMS: 262 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
【０３７６】
工程58b: tert-ブチル2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(フェニル)カルバメート (化合物0702-164)
THF (100mL)中の化合物0701-164 (5.60g、21.456mmol)および(Boc)2O (5.60g、25.747mmol)の溶液に室温でDMAP (130mg、1.073mmol)を添加し、3時間攪拌した。溶媒を除去して残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、15%〜30%v/v)で精製して、化合物0702-164を白色固体として得た(6.20g、80%)。LCMS: 362 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 7.31 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.56 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H).
【０３７７】
工程58c: tert-ブチル2-クロロ-6-ホルミルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(フェニル)カルバメート (化合物0703-164)
化合物0702-164 (2.90g、8.033mmol)をTHF (80mL)に懸濁して、-50℃に冷却した。該混合物にLDA溶液(2M、12mL、24.099mmol)を滴下して、温度を-30℃未満に保ち、1時間攪拌して、その後-50℃でDMF(2mL)を添加した。混合物をさらに30分間攪拌した。飽和水性NH4Cl (20mL)を-50℃〜-60℃で滴下した。酢酸エチル(300mL)を混合物に添加して、飽和水性NH4Cl (2x100mL)、水(2x100mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中エチル、20%〜50%v/v)で精製して化合物0703-164を黄色味がかった固体として得た(900mg、29%)。LCMS: 390 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 7.30 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０３７８】
工程58d: tert-ブチル2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(フェニル)カルバメート (化合物0704-164)
MeOH/THF (10/5mL)中の0703-164 (900mg、2.314mmol)の溶液に、NaBH4 (176mg、4.627mmol)を室温でゆっくり添加して、30分間攪拌した。溶媒を除去後、残渣を水で洗浄してろ過して0704-164を白色固体として得た(800g、88%)。LCMS: 392 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 4.80 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.45 (m, 2H).
【０３７９】
工程58e: (4-(tert-ブトキシカルボニル(フェニル)アミノ)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルメタンスルホネート (化合物0705-164)
THF (20mL)中の0704-164 (500mg、1.279mmol)およびEt3N (2mL)の溶液に、MsCl (175mg、1.534mmol)を氷浴温度で添加した。白色固体の混合物を室温で30分間攪拌した。溶媒を除去後、残渣を水で洗浄し、ろ過して0705-164を白色固体として得た(600mg、83%)。LCMS: 470 [M+1]+.
【０３８０】
工程58f: 2-クロロ-6-((メチルアミノ)メチル)-N-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (化合物0706-164)
化合物0705-164 (600mg、1.279mmol)をMeOH (5mL)中の32% MeNH2の溶液に溶解した。この溶液を室温で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を水で洗浄して、ろ過して0706-164を白色固体として得た(300mg、77%)。LCMS: 305 [M+1]+.
【０３８１】
工程58g: エチル2-(((2-クロロ-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0707-164)
CH3CN (5mL)中の化合物0706-164 (260mg、0.855mmol)および化合物0305 (159mg、0.855mmol)の溶液にEt3N (0.5mL)を室温で添加して一晩攪拌した。濃縮後、残渣を水で洗浄し、ろ過して化合物0707-164を白色固体として得た(200mg、52%)。LCMS: 455 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J= 4.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.15 (t, J= 6.0 Hz. 1H), 7.37 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.98 (s, 1H).
【０３８２】
工程58h: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0708-164)
トルエン(5.6mL)、エタノール(3.5mL)および水(1.4mL)中、0706-164 (200mg、0.440mmol)、化合物0107-3 (118mg、0.484mmol)、NaHCO3 (110mg、1.320mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロリド(15mg、0.022mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0708-164を白色固体として調製した(210mg、89%)。LCMS: 537 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.31 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.16 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 9.66 (s, 1H), 13.16 (s, 1H).
【０３８３】
工程58i: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(フェニルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物164)
0708-164 (210mg、0.392mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物164を薄い白色固体として調製した(100mg、49%)。m.p.: 232-235℃; LCMS: 524 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 121 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.16 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).
【０３８４】
実施例59: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物168)の調製
工程59a: 2-クロロ-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (化合物0701-168)
THF (200mL)中の化合物0110 (5.00g、24.510mmol)の懸濁溶液にt-BuOK (4.19g、36.765mmol)およびピリジン-2-アミン(2.30g、24.510mmol)を室温で添加した。混合物を50℃で一晩攪拌し、次いで混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで石油エーテル中酢酸エチル(20%〜40%、v/v)により精製して化合物0701-168を黄白色固体として得た(3.00g、47%)。LCMS: 263 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.18 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (m, 2H), 8.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 10.94 (s, 1H).
【０３８５】
工程59b: tert-ブチル2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバメート (化合物0702-168)
0701-168 (2.40g、9.160mmol)、(Boc)2O (3.00g、13.740mmol)およびDMAP (56mg、0.458mmol)から、化合物0702-164(実施例58) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0702-168を白色固体として調製した(2.80g、100%)。LCMS: 363 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 7.36 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.97 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.54 (d, J= 5.6 Hz, 1H).
【０３８６】
工程59c: tert-ブチル2-クロロ-6-ホルミルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバメート (化合物0703-168)
0702-168 (3.69g、10.199mmol)、LDA溶液(2M、15.3mL、30.597mmol)およびDMF (4mL)から、化合物0703-164(実施例58) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0703-168を明黄色固体として調製した(1.90g、48%)。LCMS: 391 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (s, 9H), 7.41 (m, 1H), 77.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.12 (s, 1H).
【０３８７】
工程59d: tert-ブチル2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル(ピリジン-2-イル)カルバメート (化合物0704-168)
0703-168 (1.9g、4.870mmol)およびNaBH4(277mg、7.31mmol)から、化合物0704-164(実施例58) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0704-168を白色固体として調製した(1.9g、100%)。LCMS: 393 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 4.84 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 6.05 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H).
【０３８８】
工程59e: (4-(tert-ブトキシカルボニル(ピリジン-2-イル)アミノ)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルメタンスルホネート (化合物0705-168)
0704-168 (1.90g、4.847mmol)、Et3N (2mL)およびMsCl (1.10g、9.694mmol)から、化合物0705-164(実施例58) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0705-168を白色固体として調製した(2.10g、92%)。LCMS: 471 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (s, 9H), 3.31 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.99 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H).
【０３８９】
工程59f: 2-クロロ-6-((メチルアミノ)メチル)-N-(ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン (化合物0706-168)
MeOH (5mL)中、0705-168 (2.00g、4.255mmol)および32% MeNH2から、化合物0706-164(実施例58) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0706-168を白色固体として調製した(1.80g、100%)。LCMS: 306 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 9.71 (s, 1H).
【０３９０】
工程59g: エチル2-(((2-クロロ-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0707-168)
0706-168 (400mg、1.311mmol)および化合物0305 (244mg、1.311mmol)から、化合物0707-164(実施例58) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0707-168を白色固体として調製した(410mg、69%)。LCMS: 456 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.29 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.84 (s, 1H).
【０３９１】
工程59h: エチル2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0708-168)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0707-168 (200mg、0.440mmol)、化合物0107-3 (118mg、0.484mmol)、NaHCO3(110mg、1.320mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)クロリド(15mg、0.022mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0708-168を白色固体として調製した(200mg、85%)。LCMS: 538 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.12 (m, 1H), 7.7.57 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 10.39 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０３９２】
工程59i: 2-(((2-(1H-インダゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イルアミノ)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物168)
0708-168 (100mg、0.186mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物168を薄い白色固体として調製した(80mg、82%)。m.p.: 200-203℃; LCMS: 525 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.34 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 13.25 (s, 1H).
【０３９３】
実施例60: 5-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド (化合物30)の調製
工程60a: tert-ブチル4-(2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物0801-30)
メタノール(400mL)中の化合物0110 (20g、98mmol)、tert-ブチル1-ピペラジンカルボキシレート(21.9g、118mmol)およびトリエチルアミン(14.8g、147mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物をろ過して粗生成物の第1バッチとして固体を得た。母液を濃縮して水(500mL)で希釈して、固体を粗生成物の第2バッチとして回収した。合わせた生成物を乾燥させて、化合物0801-30を黄色固体として得た(22g、63%)。LCMS: 355 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.53 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 7.41(d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
【０３９４】
工程60b: tert-ブチル4-(2-クロロ-6-ホルミルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物0802-30)
化合物0801-30 (10g、28.2mmol)をTHF (200mL)に懸濁して、-70℃に冷却して、次いでLDA溶液(2M、71mL)を滴下して、反応温度を-65℃未満に維持した。次いで混合物を1時間攪拌して、DMF(15mL)を混合物に滴下して、反応温度を-65℃未満に維持した。得られた混合物を30分間攪拌し、飽和水性NH4Cl (50mL)で、-50〜-60℃でクエンチした。混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、飽和水性NH4HCO3 (2x300mL)、水(2x500mL)、ブライン(200mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2% v/v)で精製して、化合物0802-30を明黄色固体として得た(4.9g、45%)。LCMS: 383 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.55 (m, 4H), 3.99 (m, 4H), 8.29 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
【０３９５】
工程60c: tert-ブチル4-(2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物0803-30)
MeOH (20mL)中の化合物0802-30 (3.73g、9.764mmol)の懸濁液に、NaBH4 (1.11g、29.293mmol)を0℃で10以内にゆっくり添加した。得られた透明の溶液を10分間攪拌して蒸発させた。残渣を水で洗浄して、ろ過して化合物0803-30を白色固体として得た(3.10g、83%)。LCMS: 385 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.43 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.92 (br s, 4H), 4.81 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 5.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H).
【０３９６】
工程60d: tert-ブチル 4-(6-(ブロモメチル)-2-クロロチエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物0804-30)
ジクロロメタン(30mL)中の化合物0803-30 (3.10g、8.073mmol)およびPPh3 (2.54g、9.687mmol)の懸濁液にNBS (1.72g、9.687mmol)を室温で添加した。混合物を室温で2時間攪拌して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中ジクロロメタン、10%〜50%v/v)で生成した、化合物0804-30を白色固体として得た(2.60g、72%)。LCMS: 447 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (s, 9H), 3.52 (br s, 4H), 3.90 (br s, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.49 (s, 1H).
【０３９７】
工程60e: tert-ブチル4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物0805-30)
アセトニトリル(35mL)およびDMF (17mL)中、化合物0804-30 (3.5g、粗生成物)、化合物0103 (1.14g、4.1mmol)およびK2CO3 (1.58g、11.4mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。有機層を水(5x200mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物の化合物0805-30を黄色固体として得(3.9g、Ph3POで)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: 531 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.91 (m, 6H), 7.31 (s, 1H).
【０３９８】
工程60f: 2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-4-(ピペラジン-1-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン (化合物0806-30)
THF (50mL)中の化合物0805-30 (5g)の溶液に、濃塩酸(10mL)を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。0.1M水性HCl(100mL)で洗浄した後、橙色の層を廃棄した。水層を固体NaHCO3でpH7に調整し、ジクロロメタン(200mL)で抽出した。抽出の際、溶液の色が橙色から無色になるまで少量のメタノールを添加した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ濃縮して化合物0806-30を黄色固体として得た(1.9g、76%、2段階)。LCMS: 431 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 2.83 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.82 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.90 (s, 2H), 7.28 (s, 1H).
【０３９９】
工程60g: エチル5-(4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート (化合物0807-30)
DMF (8mL)中の化合物0806-30 (450mg、1.04mmol)、エチル5-ブロモペンタノエート(327mg、1.6mmol)およびトリエチルアミン(211mg、2.1mmol)の混合物を80℃で2時間攪拌した。混合物を攪拌しながら水(100mL)に注いだ。ろ過により固体を回収し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2%v/v)で精製して、化合物0807-30を明黄色固体として得た(500mg、86%)。LCMS: 560 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０４００】
工程60h: エチル5-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ペンタノエート (化合物0808-30)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0807-30 (300mg、0.54mmol)、化合物0107-3 (157mg、0.64mmol)、NaHCO3(135mg、1.61mmol)、(Ph3P)2PdCl2(19mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0808-30を黄色固体として調製した(250mg、73%)。LCMS: 641 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４０１】
工程60i: 5-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシペンタンアミド (化合物30)
0808-30 (250mg、0.39mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物30を白色固体として調製した(95mg、39%)。mp 142-145℃. LCMS: 628 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (m, 4H), 1.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H) 2.35 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.59 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.02(m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22(d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４０２】
実施例61: 6-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド (化合物31)の調製
工程61a: エチル6-(4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート (化合物0807-31)
0806 (400mg、0.928mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(310mg、1.39mmol)およびトリエチルアミン(187mg、1.86mmol)から、化合物0807-30(実施例60) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0807-31を黄色固体として調製した(290mg、44%)。LCMS: 573 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.88 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０４０３】
工程61b: エチル6-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘキサノエート (化合物0808-31)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0807-31 (290mg、0.506mmol)、化合物0107-3 (185mg、0.607mmol)、NaHCO3(128mg、1.52mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18mg、0.025mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0808-31を黄色固体として調製した(300mg、91%)。LCMS: 655 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.58 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.95 (m, 2H), 4.01 (m, 4H), 4.05 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４０４】
工程61c: 6-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘキサンアミド (化合物31)
0808-31 (300mg、0.46mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物31を白色固体として調製した(41mg、14%)。m.p. 140-145℃. LCMS: 642 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (m, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (m, 4H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H). 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４０５】
実施例62: 7-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド (化合物32)の調製
工程62a: エチル7-(4-(2-クロロ-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート (化合物0807-32)
0806 (500mg、1.16mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(412mg、1.74mmol)、トリエチルアミン(235mg、2.3mmol)から、化合物0807-30(実施60) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0807-32を黄色固体として調製した(550mg、81 %)。LCMS: 587 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.28(m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 2.29(m, 4H), 2.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 3.89 (m, 6H), 4.05 (q, J =7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H).
【０４０６】
工程62b: エチル7-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ヘプタノエート (化合物0808-32)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0807-32 (300mg、0.51mmol)、化合物0107-3 (150mg、0.61mmol)、NaHCO3(129mg、1.53mmol)、(Ph3P)2PdCl2(18mg、0.026mmol)から、化合物0603-107(実施例30) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0808-32を黄色固体として調製した(220mg、63%)。LCMS: 669 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H),1.30(m, 4H), 1.52(m, 2H), 1.55(m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.57 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 4.06 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H). 8.21 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
【０４０７】
工程62c: 7-(4-(2-(1H-インダゾール-4-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-ヒドロキシヘプタンアミド (化合物32)
0808-32 (220mg、0.33mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物32を白色固体として調製した(80mg、37%)。mp 131-134℃. LCMS: 656 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (m, 4H), 1.49 (m, 4H), 1.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.35 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.60 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 3.17(m, 4H), 3.95 (m, 6H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22(d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.20 (s, 1H).
【０４０８】
実施例63: 2-(((2-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4- モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物112)の調製
工程63a: N-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド (化合物0601-112)
THF (10mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(0.50g、2.9mmol)の溶液にピリジン(343mg、4.3mmol)および無水酢酸(295mg、2.9mmol)を室温で添加して一晩攪拌した。該混合物に水(30mL)を添加して、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、表題の化合物を白色固体として得た(0.58g、92%)。LCMS: 215 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.09 (s, 3H), 7.97 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H).
【０４０９】
工程63b: N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド (化合物0602-112)
0601-112 (0.57g、2.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.00g、4.0mmol)、酢酸カリウム(0.78g、8.0mmol)およびPdCl2(dppf)2(217mg、0.3mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-112を黄色固体として調製した(400mg、57%)。LCMS: 263 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 12H), 2.10 (s, 3H), 7.96 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.51(d, J= 0.4 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H).
【０４１０】
工程63c: エチル2-(((2-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-112)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (135mg、0.30mmol)、0602-112 (157mg、0.60mmol)、NaHCO3(76mg、0.90mmol)、(Ph3P)2PdCl2(11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-112をオフホワイト色固体として調製した(120mg、73%)。LCMS: 549 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.87 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.70 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 9.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
【０４１１】
工程63d: 2-(((2-(6-アセトアミドピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン- 6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物112)
0603-112 (108mg、0.20mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物112を黄色固体として調製した(20mg、19%)。m.p.: 197-201℃. LCMS: 536 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.93 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H).
【０４１２】
実施例64: 2-(((2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物114)の調製
工程64a: 5-ブロモ-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン (c化合物0601-114)
THF (25mL)中5-ブロモピリジン-2-アミン(1.0g、5.8mmol)の溶液にNaH (0.92g、23.1mmol)を0℃で添加して10分間攪拌し、次いでCH3I (1mL、16mmol)を添加して1時間攪拌した。水(30mL)を添加して酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10%v/v)で精製して、表題の化合物を白色固体として得た(1.1g、94%)。LCMS: 203 [M+2]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.99 (s, 6H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
【０４１３】
工程64b: N,N-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン (化合物0602-114)
0601-114 (1.0g、5.0mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.90g、7.5mmol)、酢酸カリウム(1.46g、14.9mmol)およびPdCl2(dppf)2(1.90g、7.5mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-114を汚職固体として調製した(0.81g、67%)。LCMS: 167 [M-81]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 111 (s, 12H), 3.05 (s, 6H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 1.2 Hz, 1H).
【０４１４】
工程64c: エチル2-(((2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-114)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (135mg、0.30mmol)、0602-114 (149mg、0.60mmol)、NaHCO3 (76mg、0.90mmol)、(Ph3P)2PdCl2 (11mg、0.015mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-114をオフホワイト色固体として調製した(98mg、61%)。LCMS: 535 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.84 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.99 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.58 (d, J= 9.2, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 2H), 9.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
【０４１５】
工程64d: 2-(((2-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物114)
0603-114 (93mg、0.17mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(5mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物114を黄色固体として調製した(75mg、82%)。m.p.: 190-195℃. LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.89 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.37 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.09 (s, 2H), 11.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
【０４１６】
実施例65: 2-(((2-(2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物124)の調製
工程65a: tert-ブチル(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチルカルバメート (化合物0601-124)
テトラクロロメタン(10mL)中の5-ブロモ-2-メチルピリミジン(100mg、0.58mmol)、NBS (103mg、0.58mmol)、ジベンゾイルペルオキシド(10mg、0.04mmol)の混合物を36時間還流した。真空下で溶媒を除去して、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、1%v/v)で精製して、5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジンを白色固体として得た(70mg、48%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 2H), 8.72 (s, 2H).
【０４１７】
メタノール(5mL)中の5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジン(350mg、1.4mmol)の溶液をアンモニア水溶液(25〜28%、10mL)に添加して、室温で2時間攪拌した。溶媒を除去し、次いでエタノール(20mL)を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣にジクロロメタン(10mL)、トリエチルアミン(379mg、3.72mmol)、Boc2O (603mg、2.79mmol)、DMAP (22mg、0.19nmmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を除去して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、0601-124を白色固体として得た(380mg、82%)。LCMS: 232 [M-56]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 4.28 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.95 (s, 2H).
【０４１８】
工程65b: tert-ブチル(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)メチルカルバメート (化合物0602-124)
0601-124 (380mg、1.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.50g、2.0mmol)、酢酸カリウム(388mg、4.0mmol)およびPdCl2(dppf)2 (108mg、0.1mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-124を黄色油状物として調製した(410mg、93%)。LCMS: 198 [M-137]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 12H), 1.39 (s, 9H), 4.33 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H).
【０４１９】
工程65c: エチル2-(((2-(2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-124)
トルエン(5mL)、エタノール(3.2mL)および水(1.4mL)中、0504-54 (270mg、0.6mmol)、0602-124 (395mg、1.2mmol)、NaHCO3 (152mg、1.8mmol)、(Ph3P)2PdCl2(21mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物エチル2-(((2-(2-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを白色固体として調製した(248mg、66%)。LCMS: 622 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.33 (s, 3H), 3.87 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.01 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.37 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.68 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.62 (s, 2H).
【０４２０】
CH2Cl2(3mL)中の上述の化合物(247mg、0.4mmol)にTFA(1.5mL)を添加して、室温で4時間攪拌した。水(50mL)を添加してCH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル(50%v/v)から再結晶化し、0603-124をオフホワイト色固体として得た(300mg、100%)。LCMS: 522 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 4.26 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 9.54 (s, 2H).
【０４２１】
工程65d: 2-(((2-(2-(アミノメチル)ピリミジン-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物124)
0603-124 (300mg、0.6mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物124を黄色固体として調製した(110mg、54%)。m.p.: >300℃. LCMS: 509 [M+1]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (s, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.74 (s, 4H), 3.92 (s, 4H), 3.95 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 9.53 (s, 2H).
【０４２２】
実施例66: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物129)の調製
工程66a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-129)
1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中、0504-54 (358mg、0.80mmol)、フェニルボロン酸(195mg、1.60mmol)、Cs2CO3(520mg、1.60mmol)およびPd(dppf)2Cl2(65mg、0.08mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-129を黄色固体として調製した(250mg、64%)。LCMS: 491 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.47- 7.50 (m, 4H), 8.38-8.41 (m, 2H), 8.89 (s, 2H).
【０４２３】
工程66b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物129)
0603-129 (200mg、0.41mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(15mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物129を黄色固体として調製した(140mg、72%)。m.p. 199-200℃. LCMS: 478 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.93 (s, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.47 (m, 4H), 8.39 (m, 2H), 8.75 (s, 2H).
【０４２４】
実施例67: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物131)の調製
工程67a: エチル2-(((2-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート(化合物0603-131)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54(300mg、0.67mmol)、4-メトキシルフェニルボロン酸(204mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-131を黄色固体として調製した(230mg、66%)。LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.75 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.29 (dd, J= 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４２５】
工程67b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-メトキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物131)
0603-131 (230mg、0.44mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物131を黄色固体として調製した(60mg, 23%)。m.p. 247℃ (分解); LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.90-3.92 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.12 (br, 1H).
【０４２６】
実施例68: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物133)の調製
工程68a: エチル2-(((2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル) メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-133)
エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、4-ヒドロキシルフェニルボロン酸(111mg、0.802mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.0334mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-133を黄色固体として調製した(170mg、50%)。LCMS: 507 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H), 9.81 (s, 1H).
【０４２７】
工程68b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-ヒドロキシフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物133)
0603-133 (170mg、0.336mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物133を白色固体として調製した(69mg、42%)。185-195℃. LCMS: 494 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 6.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.90 (s, 2H).
【０４２８】
実施例69: 2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物136)の調製
工程69a: 2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物136)
エチル2-(((2-(4-(アセトアミドメチル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボ-キシレート(250mg、0.45mmol、実施例48)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物136を白色固体として調製した(75mg、31%)。m.p. 178-180℃. LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.89 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.31 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.41 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).
【０４２９】
実施例70: 2-(((2-(4-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物143)の調製
工程70a: 4-ブロモベンズアミド (化合物0601-143)
DMSO (6mL)中の4-ブロモベンゾニトリル(2g、10mol)の溶液に、30% H2O2 (5g、13mmol)およびK2CO3を0℃で添加して、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ろ過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥させて化合物0601-143を白色固体として得た(2.1g、96%)。LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H).
【０４３０】
工程70b: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド (化合物0602-143)
0601-143 (500mg、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(952mg、3.75mmol)、酢酸カリウム(735mg、7.5mmol)およびPdCl2(dppf)2(61mg、0.075mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-143を調製した(570mg、92%)。LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12H), 7.43 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H).
【０４３１】
工程70c: エチル2-(((2-(4-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-143)
0504-54 (300mg、0.67mmol)、0602-143 (330mg、1.34mmol)、NaHCO3 (168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol) in トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-143を黄色固体として調製した(300mg、84%)。LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H),8.07 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４３２】
工程70d: 2-(((2-(4-カルバモイルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物143)
0603-143 (300mg、0.47mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物143を黄色固体として調製した(183mg、63%)。mp 200-202℃. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.76 (s,1H).
【０４３３】
実施例71: 2-(((2-(4-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物146)の調製
工程71a: エチル2-(((2-(4-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-146)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54 (500mg、1.1mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(245mg、1.67mmol)、NaHCO3(280mg、3.34mmol)、(Ph3P)2PdCl2(39mg、0.05mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-146を灰白色固体として調製した(400mg、70%)。LCMS: 516 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.87 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.93 (s, 2H).
【０４３４】
工程71b: 2-(((2-(4-シアノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物146)
0603-146 (400mg、0.77mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(12mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物146をオフホワイト色固体として調製した(40mg、10%)。mp 214-216℃. LCMS: 503 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 8.75 (s,2H), 9.13 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０４３５】
実施例72: 2-(((2-(4-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物147)の調製
工程72a: エチル2-(((2-(4-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-147)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(209mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-147を黄色固体として調製した(250mg、73%)。LCMS: 525 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.92 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.29 (dd, J= 6.8, 7.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４３６】
工程72b: 2-(((2-(4-クロロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5 -カルボキサミド (化合物147)
0603-147 (250mg、0.48mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物147を白色固体として調製した(69mg、29%)。mp. 153-153℃; LCMS: 512 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (br, 1H), 11.14 (br, 1H).
【０４３７】
実施例73: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-イソプロピルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物148)
工程73a: エチル2-(((2-(4-イソプロピルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-148)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、4-イソプロピルフェニルボロン酸(220mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(24mg、0.03mmol)、NaHCO3(202mg、2.01mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-148を黄色固体として調製した(250mg、73%)。LCMS: 533 [M+1]+. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 4.29 (dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４３８】
工程73b: N-ヒドロキシ-2-(((2-(4-イソプロピルフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物148)
0603-148 (250mg、0.47mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物148を白色固体として調製した(58mg、27%)。mp. 155℃(分解); LCMS: 520 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.75-3.77 (m, 4H), 3.91-3.93 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.34 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.08 (br, 1H), 11.10 (br, 1H).
【０４３９】
実施例74: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物149)の調製
工程74a: エチル2-(メチル((2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-149)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、4-(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(268mg、1.34mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 (24mg、0.03mmol)、NaHCO3 (202mg、2.01mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-149を黄色固体として調製した(250mg、77%)。LCMS: 569 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.95-3.97 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４４０】
工程74b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物149)
0603-149 (250mg、0.44mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物149を白色固体として調製した(160mg、65%)。mp. 206-208℃; LCMS: 556 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.77 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.96 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (br, 1H), 11.13 (br, 1H).
【０４４１】
実施例75: 2-(((2-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物200)の調製
工程75a: エチル2-(((2-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-200)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54 (350mg、0.78mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(164mg、1.17mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg、0.039mmol)、NaHCO3(196mg、2.34mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-200を白色固体として調製した(300mg、76%)。LCMS: 509 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H) 3.80 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.34-8.37 (m, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０４４２】
工程75b: 2-(((2-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物200)
0603-200 (300mg、0.59mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物200をオフホワイト色固体として調製した(240mg、82%)。m.p. 168-170℃. LCMS: 496 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 3.92 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.41-8.45 (m, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０４４３】
実施例76: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-p-トルイルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物201)の調製
工程76a: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-p-トルイルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-201)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54 (350mg、0.78mmol)、4-メチルフェニルボロン酸(212mg、1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg、0.039mmol)、NaHCO3(196mg、2.34mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-201を白色固体として調製した(306mg、78%)。LCMS: 505 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.93 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０４４４】
工程76b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-p-トルイルチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物201)
0603-201 (306mg、0.61mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物201をオフホワイト色固体として調製した(27mg、9%)。m.p.: 170-172℃. LCMS: 492 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 2.35 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
【０４４５】
実施例77: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物202)の調製
工程77a: エチル 2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-202)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54 (350mg、0.78mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(296mg、1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(27mg、0.039mmol)、NaHCO3(196mg、2.34mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-202を白色固体として調製した(527mg、粗製)。LCMS: 559 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.81 (t, J= 4.8 Hz, 4H), 3.96 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 4.30 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.86 (s, 2H).
【０４４６】
工程77b: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物202)
0603-202 (527mg、粗製)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(16mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物202をオフホワイト色固体として調製した(162mg、38%)。m.p. 222-223℃. LCMS: 546 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.23 (s, 3H), 3.76 (t, J= 4.4 Hz, 4H), 3.94 (t, J= 4.2 Hz, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０４４７】
実施例78: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物151)の調製
工程78a: 4-ブロモ-N-メチルベンゼンアミン (化合物0601-151)および4-ブロモ-N,N-ジメチルベンゼンアミン (化合物0601-152)
THF (30mL)中の4-ブロモベンゼンアミン(3g、17.4mmol)およびK2CO3(3.62g、26.2mmol)の溶液にヨードメチル(2.2ml、34.8mmol)を室温で添加して、一晩攪拌した。水(6mL)を反応混合物に添加して、混合物を酢酸エチル(50mL X3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10% v/v)で精製し、0601-151を白色固体として(840mg、26%)、LCMS: 187 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 6.48 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H)、および0601-152を白色固体として得た(680mg、20%)。LCMS: 201 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (s, 6H), 6.65 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
【０４４８】
工程78b: N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン (化合物0602-151)
0601-151 (400mg、2.15mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(819mg、3.23mmol)、酢酸カリウム(632mg、6.4mmol)およびPd(dppf)2Cl2(351mg、0.43mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-151を白色固体として調製した(301mg、60%)。LCMS: 234 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 12H), 2.67 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 6.04 (br, 1H), 6.48 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 2H).
【０４４９】
工程78c: エチル2-(メチル((2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-151)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (135mg、0.3mmol)、0602-151 (100mg、0.42mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(10.5mg、0.015mmol)、NaHCO3(76mg、0.9mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-151を白色固体として調製した(100mg、64%)。LCMS: 520 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.73 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.10 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.88 (d, J= 4.8 Hz, 2H).
【０４５０】
工程78d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(4-(メチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物151)
0603-151 (100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物151を黄色固体として調製した(40mg、42%)。m.p.: 218-220℃. LCMS: 507 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.75 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.87 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.11 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (br, 1H).
【０４５１】
実施例79: 2-(((2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物152)の調製
工程79a: N,N-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン (化合物0602-152)
0601-152(480mg、2.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(914mg、3.6mmol)、酢酸カリウム(706mg、7.2mmol)およびPd(dppf)2Cl2(390mg、0.48mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-152を白色固体として調製した(360mg、61%)。LCMS: 248 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 2.93 (s, 6H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
【０４５２】
工程79b: エチル 2-(((2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-152)
トルエン(2.5mL)、エタノール(1.6mL)および水(0.7mL)中、0504-54 (161mg、0.36mmol)、0602-152 (150mg、0.61mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(13mg、0.018mmol)、NaHCO3(91mg、1.08mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-152を白色固体として調製した(100mg、53%)。LCMS: 534 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.74 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.14 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.20 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
【０４５３】
工程79c: 2-(((2-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物152)
0603-152 (100mg、0.19mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物152を黄色固体として調製した(30mg、30%)。m.p.: 208-210℃. LCMS: 521 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.76 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.89 (s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.76 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (br, 1H).
【０４５４】
実施例80: 2-(((2-(4-(エチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物153)の調製
工程80a: 4-ブロモ-N-エチルベンゼンアミン (化合物0601-153)
CH3CN (50mL)中4-ブロモベンゼンアミン(2.00g、11.67mmol)およびヨードエタン(5.50g、35.28mmol)の溶液に、K2CO3(6.48g、47.04 mmol)を添加した。混合物を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、0%〜10%v/v)で精製して、化合物0601-153を明黄色油状物として得た(800mg、38%)。LCMS: 200 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.97 (m, 2H), 5.73 (br s, 1H), 6.48(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
【０４５５】
工程80b: N-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン (化合物0602-153)
0601-153 (884mg、4.420mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.68g、6.630mmol)、酢酸カリウム(1.30g、13.3mmol)およびPd(dppf)2Cl2(362mg、0.44mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-153を白色固体として調製した(640mg、72%)。LCMS: 248 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (m, 15H), 3.03 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 6.49 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
【０４５６】
工程80c: エチル2-(((2-(4-(エチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-153)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54 (240mg、0.53mmol)、0602-153 (172mg、0.69mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(37mg、0.053mmol)、NaHCO3(134mg、1.6mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-153を白色固体として調製した(200mg、71%)。LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.73 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.02 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37(s, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H). P49
【０４５７】
工程80d: 2-(((2-(4-(エチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物153)
0603-153 (200mg、0.38mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物153をオフホワイト色固体として調製した(110mg、56%)。m.p.: 185-187℃; LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.09 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.02 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
【０４５８】
実施例81: 2-(((2-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物154)の調製
工程81a: 4-ブロモ-N,N-ジエチルベンゼンアミン (化合物0601-154)
4-ブロモベンゼンアミン(2.00g、11.67mmol)およびヨードエタン(5.50g、35.28mmol)を開始材料として使用して、化合物0601-153を作製する合成手順に従って、表題の化合物0601-154を合成した(1.10g、40%)。LCMS: 228 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 3.30 (m, 4H), 6.58 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
【０４５９】
工程81b: N,N-ジエチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンアミン (化合物0602-154)
0601-154 (1.21g、5.33mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.03g、8.00mmol)、酢酸カリウムおよびPd(dppf)2Cl2から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-154を白色固体として調製した(860mg、63%)。LCMS: 276 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t, J= 6.8 Hz, 6H), 1.24 (s, 12H), 3.34 (m, 4H), 6.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H).
【０４６０】
工程81c: エチル2-(((2-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-154)
トルエン(8mL)、エタノール(5mL)および水(2mL)中、0504-54 (240mg、0.53mmol)、0602-154 (220mg、0.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2、NaHCO3から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-154を白色固体として調製した(260mg、85%)。LCMS: 562 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.29 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.74 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 4.27 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.69 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.87 (s, 2H).
【０４６１】
工程81d: 2-(((2-(4-(ジエチルアミノ)フェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物154)
0603-154 (260g、0.463mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物154をオフホワイト色固体として調製した(180mg、71%)。m.p.: 192-196℃; LCMS: 549 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 3.23 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.75 (br s, 4H), 3.87 (br s, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.74 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０４６２】
実施例82: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物155)の調製
工程82a: 1-(4-ブロモフェニル)ピロリジン (化合物0601-155)
DMF (20mL)中、4-ブロモアニリン(1g、5.81mmol)、Cs2CO3(5.68g、17.44mmol)、1,4-ジブロモブタン(1.88g、8.72mmol)の混合物を60℃で一晩攪拌した、室温に冷却後、混合物を水(200mL)で希釈して、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を水(3x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させ、濃縮してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製して、化合物0601-155を無色油状物として得た(720mg、46%)。LCMS: 226 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.94 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 3.18 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 6.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H).
【０４６３】
工程82b: 1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピロリジネート (化合物0602-155)
0601-155 (720mg、3.18mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.21g、4.78mmol)、AcOK (938mg、9.56mmol)、PdCl2(dppf)2 (78mg、0.0956mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-155を黄色固体として調製した(500mg、57%)。LCMS: 274 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 1.95 (t, J= 6.8 Hz, 4H), 3.23 (t, J= 6.4 Hz, 4H), 6.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H).
【０４６４】
工程82c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-155)
エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中、0504-54 (300mg、0.668mmol)、0602-155 (219mg、0.80mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.033mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-155を黄色固体として調製した(320mg、86%)。LCMS: 560 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.98 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 4.29 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４６５】
工程82d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(4-(ピロリジン-1-イル)フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物155)
0603-155 (200mg、0.49mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物155を黄色固体として調製した(55mg、28%)。mp. 187-192℃. LCMS: 547 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.76 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 6.59 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.75 (s, 2H), 9.06 (s, 1H), 11.12 (s, 1H).
【０４６６】
実施例83: 2-(((2-(3,4-ジアミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物156)の調製
工程83a: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン (化合物0602-156)
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(1.87g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.9g、15mmol)、Pd(dppf)2Cl2(817mg、1mmol)およびAcOK (2.9g、30mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-156を黄色固体として調製した(1.0g、43%)。LCMS: 235 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 1.23 (s, 12H), 4.38 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 0.8 Hz, 1H).
【０４６７】
工程83b: エチル2-(((2-(3,4-ジアミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-156)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、0602-156 (190mg、0.80mmol)、NaHCO3(169mg、2.0mmol)、CsF (203mg、1.34mmol)、(Ph3P)2PdCl2(47mg、0.067mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-156を白色固体として調製した(300mg、86%)。LCMS: 521 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０４６８】
工程83c: 2-(((2-(3,4-ジアミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物156)
0603-156 (300mg、0.58mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物156を黄色固体として調製した(128mg、44%)。m.p. 222-225℃. LCMS: 508 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.73 (s, 2H).
【０４６９】
実施例84: 2-(((2-(1H-インドール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物176)の調製
工程84a: tert-ブチル4-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシレート (化合物0601-176)
MeCN (6mL)中の4-ブロモインドール(394mg、2.00mmol)、(Boc)2O (523mg、2.40mmol)、DMAP (293mg、2.4mmol)およびEt3N(0.4mL)の溶液を室温で2時間攪拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解し、水(3x20mL)およびブライン(1x20mL)で洗浄し、有機層を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)で精製して、化合物0601-176を無色油状物として得た(508mg、85%)。1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.64 (s, 9H), 6.67 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.80 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 8.08 (m, 1H).
【０４７０】
工程84b: tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (化合物0602-176)
0601-176 (503mg、1.69mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(644mg、2.54mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (138mg、0.17mmol)およびAcOK (497mg、5.07mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-176を白色固体として調製した(448mg、77%)。1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.34 (s, 12H), 1.64 (s, 9H), 6.98 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H).
【０４７１】
工程84c: エチル2-(((2-(1H-インドール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-176)
1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中、0504-54 (448mg、1.00mmol)、0602-176 (343mg、1.00mmol)、Cs2CO3(652mg、2.00mmol)およびPd(dppf)2Cl2(82mg、0.10mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物tert-ブチル4-(6-(((5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを白色固体として調製した(368mg、59%)。LCMS: 630 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.65 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４７２】
上述の固体(368mg、0.59mmol)、トリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。10%水性NaOHでpH7に調整し、CH2Cl2 (60mL)で抽出した。有機層をブライン(1x30mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して化合物0603-176を黄色固体として得た(312mg、100%)。LCMS: 530 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.31 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 4.30 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.89 (s, 2H), 11.23 (s, 1H).
【０４７３】
工程84d: 2-(((2-(1H-インドール-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物176)
0603-176 (318mg、0.60mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物176を白色固体として調製した(78mg、25%)。m.p. 200-212℃. LCMS: 517 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.19 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
【０４７４】
実施例85: N-ヒドロキシ-2-(((2-(インドリン-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物177)の調製
工程85a: tert-ブチル4-ブロモインドリン-1-カルボキシレート (化合物0601-177)
THF (2M、40mL)中の4-ブロモオキシインドール(2.77g、0.01mol)およびBH3の溶液の混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を0℃に冷却して30mLのメタノールで希釈し、次いで12N HCl (7.5mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、10%水性NaOHでpH8〜9に調整した。混合物に水を添加して、酢酸エチル(3x100mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(石油エーテル中酢酸エチル(10%)に通して洗浄した。粗生成物を10% HCl (3x10mL)に溶解した。水層をNaHCO3でpH7に調整して、酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、4-ブロモインドリン(1.16g、45%)を油状物として得た。LCMS: 200 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 2.90 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.83 (t, J= 8.0 Hz, 1H).
【０４７５】
MeCN (8mL)中の上記で得られた4-ブロモインドリン(759mg、3.81mmol)および(Boc)2O (976mg、4.48mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。蒸発後、残渣を酢酸エチル(40mL)に溶解して、水(3x20mL)およびブライン(1x20mL)で洗浄した。有機層を濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製して、0601-177を白色固体として(840mg、74%)を得た。1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.50 (s, 9H), 3.02 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.56 (m, 1H).
【０４７６】
工程85b: tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-1-カルボキシレート (化合物0602-177)
0601-177 (840mg、2.81mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.07g、4.21mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (229mg、0.28mmol)およびAcOK (826mg、8.43mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-177を白色固体として調製した(814mg、84%)。LCMS: 290 [M-55]+; 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.35 (s, 12H), 1.57 (s, 9H), 3.24 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 3.94 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.88 (m, 1H).
【０４７７】
工程85c: エチル2-(((2-(インドリン-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-177)
1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中、0504-54 (448mg、1.00mmol)、0602-177 (345mg、1.00mmol)、Cs2CO3(652mg、2.00mmol)およびPd(dppf)2Cl2(82mg、0.10mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物tert-ブチル4-(6-(((5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)インドリン-1-カルボキシレートを白色固体として調製した(463mg、73%)。LCMS: 632 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.94 (m, 6H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 8.87 (s, 2H).
【０４７８】
上述の生成物(463mg、0.73mmol)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を10%水性NaOHでpH7に調整し、CH2Cl2 (60mL)で抽出した。有機層をブライン(1x30mL)で洗浄し、乾燥して濃縮し、0603-177をオフホワイト色固体として得た(283mg、73%)。LCMS: 532 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.41 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 4.29 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 8.88 (s, 2H).
【０４７９】
工程85d: N-ヒドロキシ-2-(((2-(インドリン-4-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物177)
0603-177 (273mg、0.51mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物177を白色固体として調製した(130mg、49%)。m.p.: 146-156℃. LCMS: 519 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.01 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
実施例86: 2-(((2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物182)の調製
工程86a: tert-ブチル6-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート (化合物0601-182)
化合物4-ブロモ-2-ニトロフェノール(1g、4.59mmol)およびSnCl2 (5.2g、22.9mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を70℃で2時間攪拌した。冷却後、混合物を水(100mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3でpH7に調整し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して2-アミノ-4-ブロモフェノールを灰色固体として得た(770mg、89%)。LCMS: 188 [M+ 1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.79 (s, 2H), 6.48 (dd, J1= 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H).
【０４８０】
生成物2-アミノ-4-ブロモフェノール(500mg、2.66mmol)、1,2-ジブロモエタン(2.5g、13.3mmol)およびK2CO3(1.84g、13.3mmol)の混合物をDMF (10mL)中で、室温で4時間攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(3x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中酢酸エチル、10% v/v)で精製し、5-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンアミンを黄色固体として得た(250mg、37%)。LCMS: 294 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.63 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
【０４８１】
生成物5-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)ベンゼンアミン(250mg、0.848mmol)およびK2CO3(234mg、1.695mmol)の混合物をDMF (5mL)中で、60℃で4時間攪拌した。混合物を水(100mL)で希釈して、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(3x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、濃縮して6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジンを黄色油状物として得た(170mg、94%)。LCMS: 214 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (m, 2H), 4.08 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.69 (d, J= 1.6 Hz, 1H)。
【０４８２】
生成物6-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン(1.37g、6.4mmol)、Boc2O (1.676g、7.68mmol)、Et3N(970mg、9.6mmol)、DMAP(78mg、0.64mmol)の混合物をTHF(27mL)中で、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(50mL)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて濃縮し、化合物0601-182を黄色油状物として得た(1.3g、65%)。LCMS: 258 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (s, 9H), 3.78 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 4.21 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H).
【０４８３】
工程86b: tert-ブチル6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレート (化合物0602-182)
0601-182 (1.16g、3.69mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.41g、5.54mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (90mg、0.111mmol)およびAcOK (1.09g、11.07mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-182を油状物として調製した(1.4g、98%)。LCMS: 306 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (s, 12H), 1.49 (s, 9H), 3.79 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H).
【０４８４】
工程86c: エチル2-(((2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-182)
エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中、0504-54 (300mg、0.668mmol)、0602-182 (290mg、0.802mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.0334mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物tert-ブチル6-(6-(((5-(エトキシカルボニル)ピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)メチル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサジン-4-カルボキシレートを黄色固体として調製した(250mg、58%)。LCMS: 648 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H), 3.26 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 4.28 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０４８５】
ジクロロメタン(25ml)中の上記で調製された化合物(250mg、0.386mmol)の溶液に、CF3COOH(2.5mL)を添加して、室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出して、飽和水性NaHCO3 (50mL)、水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、0603-182を黄色固体として得た(200mg、95%)。LCMS: 548 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.88 (s, 2H).
【０４８６】
工程86d: 2-(((2-(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物182)
0603-182 (200mg、0.365mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物182を白色固体として調製した(72mg、37%)。mp. 170-183℃. LCMS: 535 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.17 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.01 (s, 1H).
【０４８７】
実施例87: 2-(((2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4- モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物187)
工程87a: tert-ブチル5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート (化合物0601-187)
4-ブロモベンゼン-l,2-ジアミン(3g、16mmol)のDMF (22mL)中の溶液に、トリメチルオルトホルメート(44mL)および濃HCl(1.5mL)を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3でpH7に調整し、酢酸エチル(200mL)で抽出出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールをオフホワイト色固体として得た(3.25g、100%)。LCMS: 197 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J1= 7.6 Hz, J= 40 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 47.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 12.61 (d, J= 25.6 Hz, 1H).
【０４８８】
上記で調製した5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(3.25g、22.1mmol)のTHF (65mL)中の溶液に、Boc2O (5.79g、26.5mmol)、Et3N (3.35、33.15mmol)およびDMAP (270mg、2.21mmol)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌して、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、0601-187を油状物として得た(4.8g、98%)。LCMS: 241 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65 (s, 9H), 7.57 (dd, J1= 8.4 Hz, J2 = 20 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 35.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
【０４８９】
工程87b: tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート (化合物0602-187)
0601-187 (1g、3.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.28g、5.05mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (82mg、0.101mmol)およびAcOK (991mg、10.1mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-187を無色油状物として調製した(0.94g、81%)。LCMS: 289 [M-55]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (s, 12H), 1.65 (s, 9H), 7.65 (d, J= 7.2 Hz, 0.5H), 7.74 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 0.5H), 8.69 (d, J= 18.8 Hz, 1H).
【０４９０】
工程87c: エチル2-(((2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-187)
エタノール(2.3mL)、トルエン(4mL)および水(1mL)中、0504-54 (300mg、0.668mmol)、0602-187 (276mg、0.8mmol)、NaHCO3(168mg、2.00mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.0334mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物0603-187を黄色固体として調製した(260mg、62%)。LCMS: 531 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 4.29 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 12.59 (s, 1H).
【０４９１】
工程87d: 2-(((2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物187)
0603-187 (260mg、0.49mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物187を黄色固体として調製した(34mg、13%)。mp. 231-239℃. LCMS: 518 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.65 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2= 47.2 Hz, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.64 (d, J= 44.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 12.59 (s, 1H).
【０４９２】
実施例88: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物199)の調製
工程88a: N,N'-(4-ブロモ-1,2-フェニレン)ジアセトアミド (化合物0601-199)
4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(1.87g、10mmol)およびEt3N (10.1g、100mmol)のCH2Cl2 (20mL)中の溶液にCH3COCl (1.73g、22mmol)を0℃で添加して、30℃で2時間攪拌した。混合物を濃縮して、残渣をCH2Cl2に溶解して、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して0601-199を黄色固体として得た(1.4g、52%)。LCMS: 271 [M+ 1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 2.08 (d, J= 3.2 Hz, 6H), 7.28 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 9.38 (d, J= 3.2 Hz, 2H).
【０４９３】
工程88b: N,N'-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-フェニレン)ジアセトアミド (化合物0602-199)
0601-199 (1.4g、5.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.0g、7.8mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (425mg、0.52mmol)およびAcOK (1.53g、15.6mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-189を黄色固体として調製した(1.0g、63%)。LCMS: 319 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 1.28 (s, 12H), 2.07 (d, J= 6.0 Hz, 6H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 9.36 (d, J= 9.6 Hz, 2H).
【０４９４】
工程88c: エチル2-(メチル((2-(2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-199)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中、0504-54 (261mg、0.58mmol)、0602-199 (240mg、0.75mmol)、NaHCO3(147mg、1.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(41mg、0.058mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、化合物エチル2-(((2-(3,4-ジアセトアミドフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレートを白色固体として調製した(260mg、75%)。LCMS: 605 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (m, 3H), 2.11 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.76 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.88 (m, 2H), 8.45 (m, 2H).
【０４９５】
上記で調製した化合物(360mg、0.6mmol)のTHF (8mL)中の溶液に、6M HCl (12mL)を添加して、40℃で10時間攪拌した。混合物を0℃で飽和水性Na2CO3でpH8に調整して、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、2〜5v/v)で精製して表題の化合物0603-199を白色固体として得た(160mg、50%)。LC-MS: 545 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 4.01 (m, 4H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.92 (s, 2H).
【０４９６】
工程88d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((2-(2-メチル-3H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物199)
0603-199 (160mg、0.30mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物199を白色固体として調製した(38mg、24%)。m.p. 230-233℃. LCMS: 532 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.51 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.78 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 42.8, 8.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 42.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
【０４９７】
実施例89: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物186)の調製
工程89a: 5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン (化合物0601-186)
1,4-ジオキサン(20mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジアミン(3.74g、20mmol)、CDI (3.9g、24mmol)の混合物を40℃で1時間攪拌した。混合物を石油エーテルおよびジクロロメタンでろ過して洗浄し、化合物0601-186を白色固体として得た(3.0g、70%)。LCMS: 213 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06(m, 1H), 7.08 (m, 1H), 10.77 (s, 2H).
【０４９８】
工程89b: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン (化合物0602-186)
0601-186 (1.3g、6mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.3g、9 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (490mg、0.6mmol)およびAcOK (1.8g、18mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-186を黄色固体として調製した(340mg、21%)。LCMS: 261 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6; δ 1.27 (s, 12H), 6.91 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
【０４９９】
工程89c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-186)
トルエン(4mL)、エタノール(2mL)および水(0.5mL)中、0504-54 (261mg、0.58mmol)、0602-186 (197mg、0.75mmol)、NaHCO3(147mg、1.8mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(41mg、0.058 mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-186を白色固体として調製した(214mg、68%)。LCMS: 547 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.28 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.88 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
【０５００】
工程89d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物186)
0603-186 (214mg、0.40mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(20mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物186を白色固体として調製した(75mg、36%)。m.p. 272-275℃. LCMS: 534 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.82 (s, 1H).
【０５０１】
実施例90: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソインドリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物194)の調製
工程90a: 5-ブロモインドリン-2-オン (化合物0601-194)
5-ブロモインドール-2,3-ジオン(2.25g、10mmol)、エチレングリコール(45mL)およびヒドラジン水和物(1.06g、21.10mmol)の混合物にKOH (1.68g、30mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水に注ぎ、12N塩酸でpH1〜2に調整し、室温で12時間攪拌した。混合物を濾過して固体を水(5mL)で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得て、これを汁かげる上のカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール、0.5% v/v)で精製し、0601-194を黄色固体として得た(785mg、37%)。LCMS: 214 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 3.51 (s, 2H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 10.49 (s, 1H).
【０５０２】
工程90b: 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(化合物0602-194)
0601-194 (317mg、1.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(572mg、2.25mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (126mg、0.15mmol)およびAcOK (441mg、4.5mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-194を黄色固体として調製した(323mg、83%)。LCMS: 260 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.27 (s, 12H), 3.46 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 10.54 (s, 1H).
【０５０３】
工程90c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソインドリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-194)
1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中、0504-54 (358mg、0.80mmol)、0602-194 (207mg、0.80mmol)、Cs2CO3(522mg、1.60mmol)およびPd(dppf)2Cl2(65mg、0.08mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-194を黄色固体として調製した(350mg、80%)。LCMS: 546 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.88 (s, 2H), 10.59 (s, 1H).
【０５０４】
工程90d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(2-オキソインドリン-5-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物194)
0603-194 (350mg、0.64mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(7.5mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物194を白色固体として調製した(85mg、25%)。m.p.: 270℃ (分解). LCMS: 533 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 10.52 (s, 1H).
【０５０５】
実施例91: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物196)の調製
工程91a: 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (化合物0602-196)
4-ブロモピラゾール(1g、6.8mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.6g、10.2mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (166mg、0.2mmol)およびAcOK (g、20.4mmol)から、化合物0602-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0602-196を黄色固体として調製した(400mg、30%)。LCMS: 195 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 12H), 7.93 (s, 2H), 13.09 (s, 1H).
【０５０６】
工程91b: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-196)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1.3mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、0602-196 (259mg、1.33mmol)、NaHCO3(168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2(23mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-196を黄色固体として調製した(150mg、47%)。LCMS: 481 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.88 (m, 4H), 4.28 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 13.07(s, 1H).
【０５０７】
工程91c: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物196)
0603-196 (150mg、0.31mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(8mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物196を黄色固体として調製した(59mg、41%)。m.p.: 214-217℃. LCMS: 468 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.87 (m, 4H), 5.18 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 9.07 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
【０５０８】
実施例92: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物197)の調製
工程92a: 3-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール (化合物0601-197)
THF中のn-BuLiの溶液(2.5M、19.6mL、49mmol)を、攪拌された無水THF (20mL)中のピロールの溶液(3g、44.7mmol)に、-78℃、N2雰囲気下で添加した。次いで混合物を室温に温め、この温度で10分間攪拌した。混合物を再度-78℃に冷却し、クロロトリイソプロピルシラン(10.5g、44.7mmol)を攪拌しながら滴下した。次いで、混合物を室温に温め、さらに30分間攪拌し、水(200mL)で希釈し、エーテル(200mL)で抽出した。有機層を水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロールを油状物として得た(11g、100%)。LCMS: 224 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (m, 18H), 1.40 (m 3H), 6.20 (m, 2H), 6.80 (m, 2H).
【０５０９】
上記で調製した1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール (5.85g、26.2mmol)のTHF (50mL)中の溶液に、NBS (4.66g、26.2mmol)を-78℃で添加し、得られた混合物を-78℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで温め、さらに1時間攪拌した。混合物を濃縮してシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油)で精製して、化合物0601-197を無色油状物として得た(6.8g、63%)。LCMS: 302 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (m, 18H), 1.47 (m 3H), 6.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.89 (m, 1H).
【０５１０】
工程92b: 1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イルボロン酸(化合物0602-197)
THF中のn-BuLiの溶液(2.5M、1.58mL、3.96mmol)を、無水THF(20mL)中の攪拌された0601-197 (1g、3.31mmol)の溶液に、-78℃、N2雰囲気下で添加した。得られた混合物をこの温度で30分間攪拌した。該混合物にホウ酸トリメチル(687mg、6.6mmol)を滴下した。次いで、混合物を室温まで温めて、さらに1時間攪拌した。混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を水(2x100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物0602-197を油状物として得て(280mg、32%)、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS: 268 [M+1]+.
【０５１１】
工程92c: エチル2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-197)
トルエン(5mL)、エタノール(3mL)および水(1mL)中、0504-54 (300mg、0.67mmol)、0602-197 (0.8g)、NaHCO3 (168mg、2.0mmol)、(Ph3P)2PdCl2 (23mg、0.03mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-197を黄色固体として調製した(260mg、81%)。LCMS: 480 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 11.07 (s, 1H).
【０５１２】
工程92d: N-ヒドロキシ-2-(メチル((4-モルホリノ-2-(1H-ピロール-3-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド (化合物197)
0603-197 (260mg、0.54mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(10mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物197を黄色固体として調製した(63mg、25%)。m.p.: 175-189℃. LCMS: 467 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.72 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.30 (s,1H), 7.46 (s, 1H), 8.73 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.11 (s, 1H).
【０５１３】
実施例93: 2-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物211)の調製
工程93a: エチル2-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート (化合物0603-211)
1,4-ジオキサン(6mL)および水(0.2mL)中、0504-53 (256mg、0.59mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)フェニルアミン(155mg、0.71mmol)、CS2CO3 (577mg、1.77mmol)およびPd(dppf)2Cl2(48mg、0.06mmol)から、化合物0603-107(実施例34) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物0603-211を黄色固体として調製した(65mg、22%)。LCMS: 492 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.75 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.83 (m, 3H).
【０５１４】
工程93b: 2-((2-(4-アミノフェニル)-4-モルホリノチエノ[3,2-d]ピリミジン-6-イル)メチルアミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-5-カルボキサミド (化合物211)
0603-211 (65mg、0.13mmol)および新たに調製したヒドロキシルアミンメタノール溶液(6mL)から、化合物3(実施例1) について記載されたものと同様の手順を使用して、表題の化合物211を黄色固体として調製した(28mg、45%)。m.p.: 217-223℃. LCMS: 479 [M+1]+. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6; δ 3.76 (m, 4H), 3.89 (m, 4H), 4.84 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.60 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 8.90 (m, 2H), 8.51 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 11.09 (s, 1H).
【０５１５】
生物学的アッセイ:
PI3キナーゼのインヒビターであることが特定されるため、本発明の化合物のIC50を測定するために以下のアッセイを使用した：
(a) 試験化合物がPI3Kαキナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
PI3Kαの活性は、蛍光偏光アッセイを使用して測定した。N末端ヒスチジンタグ付加組み換え全長ヒトp110αおよびタグ付加されていない組み換え全長ヒトp85αの複合体であるPI3Kαをバキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で共発現させた。(GenBank受託番号はp110αについてU79143; p85αにつてXM 043865)。グルタチオンアガロースを使用した一工程アフィニティクロマトグラフィーによりタンパク質を精製した。精製された組み換えPI3Kα（p110α/p85α）の存在下で、PIP2から生成されたPIP3の量を測定するために、競合アッセイを行なった。PI3Kαを10μMのPIP2基質と、反応バッファ（20mM HEPES、pH7.5、10mM NaCl、4mM MgCl2、2mM DTT、10μM ATPおよび1% DMSO）中30℃で1時間インキュベートした。次いで反応生成物をPIP3検出タンパク質および蛍光PIP3プローブと混合した。PIP3検出体に結合した蛍光プローブが、酵素活性により生成されたPIP3により置き換えられると、偏光（mP）値は減少し、混合物中の未結合蛍光プローブの量は増加する。偏光度(mP)値は、バックグラウンドを差し引いたマイクロプレートリーダーを使用して決定した。
【０５１６】
(b)試験化合物がPI3Kβを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
PI3Kβの活性は、均一時間分解蛍光（HTRF）技術を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）アッセイを使用して測定した。N末端ヒスチジンタグ付加組み換え全長ヒトp110βおよびタグ付加されていない組み換え全長ヒトp85αの複合体であるPI3Kβをバキュロウイルス感染Sf21細胞発現系で共発現させた。(GenBank受託番号はp110βについてNM_006219; p85αについてXM_043865)。グルタチオンアガロースを使用した一工程アフィニティクロマトグラフィーによりタンパク質を精製する。精製された組み換えPI3Kβ(p110β/p85α)の存在下で、PIP2から生成されたPIP3の量を測定するために競合アッセイを行なった。PI3Kβと10μM PIP2基質を、反応バッファ(20mM HEPES、pH7.5、10mM NaCl、4mM MgCl2、2mM DTT、10μM ATPおよび1% DMSO)中、30℃で30分間インキュベートした。次いで反応生成物を、PIP3検出タンパク質、ユーロピウム標識抗体、ビオチン標識PIP3プローブおよびアロフィコシアニン標識ストレプトアビジンと混合した。反応混合物中で、センサー複合体が形成されて、安定なTR-FRETシグナルが生じる。PIP3検出体に結合したビオチン標識プローブが酵素活性により生成されたPIP3により置き換えられるとシグナル強度は減少し、混合物中の結合していないビオチン標識PIP3プローブの量は増加する。TR-FRETシグナルは、バックグラウンドが差し引かれたマイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【０５１７】
(c) 試験化合物がPI3Kδを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
PI3Kδの活性は、蛍光偏光アッセイを使用して測定した。N末端ヒスチジンタグ付加組み換え全長ヒトp110δおよびタグ付加されていない組み換え全長ヒトp85αの複合体であるPI3Kδをバキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で共発現させた。(GenBank受託番号はp110δについてNM_005026)。グルタチオンアガロースを使用した一工程アフィニティクロマトグラフィーによりタンパク質を精製する。精製された組み換えPI3Kδ(p110δ/p85α)の存在下で、PIP2から生成されたPIP3の量を測定するために競合アッセイを行なった。PI3Kδと10μM PIP2基質を、反応バッファ(20mM HEPES（pH7.5）、10mM NaCl、4mM MgCl2、2mM DTT、10μM ATPおよび1% DMSO)中、30℃で1時間インキュベートした。次いで反応生成物を、PIP3検出タンパク質および蛍光IP3プローブと混合した。PIP3検出体に結合した蛍光プローブが酵素活性により生成されたPIP3により置き換えられると偏光（mP）値は減少し、混合物中の結合していない蛍光プローブの量は増加する。偏光度（mP）値は、バックグラウンドが差し引かれたマイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【０５１８】
(d) 試験化合物がPI3Kγを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
PI3Kγの活性は、均一時間分解蛍光（HTRF）技術を利用した時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR-FRET）アッセイを使用して測定した。N末端ヒスチジンタグ付加ヒトPI3Kδをバキュロウイルス感染Sf9細胞発現系で発現させた。(GenBank受託番号AF327656)。グルタチオンアガロースを使用した一工程アフィニティクロマトグラフィーによりタンパク質を精製する。精製された組み換えPI3Kγ(p120γ)の存在下で、PIP2から生成されたPIP3の量を測定するために競合アッセイを行なった。PI3Kγ(2nM)と10μM PIP2基質を、反応バッファ(20mM HEPES、pH7.5、10mM NaCl、4mM MgCl2、2mM DTT、10μM ATPおよび1% DMSO)中、30℃で30分間インキュベートした。次いで反応生成物を、PIP3検出タンパク質、ユーロピウム標識抗体、ビオチン標識PIP3プローブおよびアロフィコシアニン標識ストレプトアビジンと混合した。反応混合物中で、センサー複合体が形成されて、安定なTR-FRETシグナルが生じる。PIP3検出体に結合したビオチン標識プローブが酵素活性により生成されたPIP3により置き換えられるとシグナル強度は減少し、混合物中の結合していないビオチン標識PIP3プローブの量は増加する。TR-FRETシグナルは、バックグラウンドが差し引かれたマイクロプレートリーダーを使用して測定した。
【０５１９】
(e) 試験化合物がHDAC酵素活性を阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
Biomol Color de Lysシステム（AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)を使用してHDAC阻害活性を評価した。簡潔に、HeLa細胞核抽出物をHDACの供給源として使用した。異なる濃度の試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に連続的に希釈して、比色分析人工基質の存在下でHeLa細胞核抽出物に添加した。最終アッセイ条件には、50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KClおよび1mM MgCl2が含まれた。反応は室温(25℃)で1時間行ない、その後、終結のために発色剤を添加した。相対的酵素活性を蛍光強度（励起：350〜380nm；発光：440〜460nm）としてWALLAC Victor II 1420マイクロタイターリーダーで測定した。IC50の計算のため、GraphPad Prism (v4.0a)を使用して、シグモイド容量反応曲線のあてはめによりデータを解析した。
【０５２０】
(f) 試験化合物がmTorセリン/トレオニンタンパク質キナーゼを阻害する能力を測定するインビトロアッセイ
mTor活性を阻害する化合物の能力を、キナーゼについての標準的な放射性同位体アッセイを使用してアッセイした。簡潔に、FLAGタグ付加組み換え全長ヒトmTor（GenBank受託番号NM_004958)を、バキュロウイルス発現系を使用して、Sf21細胞中で発現させ、抗体アフィニティカラムを使用して精製した。精製した酵素を、その基質としてのp70S6KのC末端断片と、ATPの存在下でインキュベートした。アッセイにp33 ATPトレーサーを含め酵素活性をモニタリングした。最終アッセイ条件は、50mM HEPES pH 7.5、1mM EGTA、0.01% Tween 20、2mg/ml基質、3mM塩化マンガンおよび70μMのATPとし、室温で40分間行なった。次いで、3%リン酸溶液を添加して反応を停止させた。10μlの反応物をP30フィルターマット（filtermat）にスポットし、75mMのリン酸中、5分間で3回、メタノール中で1回洗浄し、乾燥させて、シンチレーションを計測した。異なる濃度の化合物を反応に添加して、化合物がmTorキナーゼを阻害する活性を評価した。シグモイド容量応答曲線のあてはめによりPrismソフトウェアを使用してIC50を計算した。
【０５２１】
以下の表Bに本発明の代表的な化合物、ならびにそれらのHDAC、PI3Kおよびm-TORアッセイにおける活性を列挙する。これらのアッセイにおいて、以下の等級を使用した：IC50について、I＞10μM、10μM≧II≧1μM、1μM≧III≧0.1μMおよびIV＜0.1μM。
【０５２２】
0005452617.tif 000088
0005452617.tif 000089
0005452617.tif 000090
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【０５２３】
細胞増殖アッセイ：
癌細胞株を、種々の濃度の化合物を有する96ウェル平底プレートの1ウェル当たり5,000〜10,000で播種した。0.5％ウシ胎仔血清の存在下で、細胞を化合物と72時間インキュベートした。Perkin Elmer ATPliteキットを用いてアデノシン3リン酸(ATP)含有量アッセイによって増殖阻害を評価した。ATPliteは、ホタルルシフェラーゼに基づいたATPモニタリングシステムである。簡単に、25μlの哺乳動物細胞溶解溶液を、ウェルあたり50μlのフェノールレッドを含まない培養培地に添加し、細胞を溶解し、ATPを安定化した。次に25μlの基質溶液をウェルに添加し、次に発光を測定した。
【０５２４】
以下の表Cに本発明の代表的な化合物、ならびにそれらの細胞ベースアッセイにおける抗増殖活性を列挙した。これらのアッセイにおいて、以下の等級を使用した：IC50についてI＞10μM、10μM≧II≧1μM、1μM≧III≧0.1μM、およびIV＜0.1μM。
【０５２５】
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【０５２６】
本明細書に言及される特許および科学文献は当業者に利用可能な知識を確立する。本明細書に引用される全ての米国特許および公開または未公開米国特許出願は、参照によって援用される。本明細書に引用される全ての公開外国特許および特許出願は、参照によって本明細書に援用される。本明細書に引用される全ての他の公開文献、文書、論文および科学文献は、参照によって本明細書に援用される。
【０５２７】
本発明は、その好ましい態様を参照して具体的に示されかつ記載されているが、添付の特許請求の範囲が包含する本発明の範囲を逸脱することなく形式および詳細における様々な変更が行われ得ることが当業者に理解される。