(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005538421.tif 000114
［式中、
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；そして
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換又は非置換の複素環、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換又は非置換の５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換又は非置換のベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシメチルカルボニル、置換又は非置換の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルカンカルボニル、置換又は非置換のベンジルカルボニル、置換又は非置換の（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル、置換又は非置換の５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、置換又は非置換の複素環カルボニル、置換又は非置換のベンゼンスルホニルであり、ここにおいて、置換基はハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3から選ばれる］の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
ｎ、ｐ及びｍは、１であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はメトキシメチルであり；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3であり；そして
Ｒ3は、水素、メトキシエチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、シクロペンタン−カルボニル、シクロヘキサンカルボニル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジル−カルボニル、ナフチルカルボニル、ベンゼンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル又はメトキシベンゼンスルホニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎは２であり、そしてｍは１であるか；又は
ｎは１であり、そしてｍは２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、メチル又はエチルであり；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3であり；そして
Ｒ3は、水素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジンカルボニル又はフランカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−
カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジ
アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−
２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン 塩酸塩；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン 塩酸塩；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン 塩酸塩；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−
１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（ピリジン−４−カルボニル）−２,９−ジアザ−スピロ
［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−（フラン−３−カルボニル）−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−（４−フルオロ−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロヘキサンカルボニル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−イソプロピル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロヘキシルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−ベンジル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−フラン−２−イルメチル−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジ
ン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロヘキサンカルボニル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンタンカルボニル−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロヘキシルメチル−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−フェニルアセチル−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−アセチル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（ナフタレン−２−カルボニル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（フラン−３−カルボニル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−フラン−２−イルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−イソプロピル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロヘキシルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−ベンジル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−フラン−２−イルメチル−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−フラン−２−イルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
式（II）
【化２】
0005538421.tif 000115
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは、請求項１に定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかの１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項８】
統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー、パーキンソン又はハンチントンから選ばれる神経系疾患に関連する認知障害、加齢による認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知関連の認知障害、睡眠関連障害、注意欠陥多動性障害及びうつ病、及び肥満を治療するため、化合物がＨ３受容体機能を調節することができる薬学的組成物を製造するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー、若しくはジアステレオマーの使用。
【請求項９】
睡眠障害は、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞型睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、薬物副作用に起因する過度の眠気及び嗜眠状態からなる群より選ばれる請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
睡眠障害はナルコレプシーである、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
疾患は統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）である、請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
疾患はアルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）である、請求項８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換されたピペリジンスピロピロリジノン及びピペリジノン誘導体に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そのため、特に中枢神経性系に関連する疾患を含むＨ３受容体によって調節されるさまざまな疾患の治療及び／又は予防における薬剤として有用である。さらに、また、本発明は、置換されたピペリジンスピロピロリジノン及びピペリジノン並びにそのための中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和様細胞及びニューロンから放出される偏在性のメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理学的作用には、薬理学的に定義された４つの受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）が介在している。すべてのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような典型的抗ヒスタミン剤（アンタゴニスト）の開発により薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの第１のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の治療に一般的に使用されるが、Ｈ１受容体は、種々の末梢組織及び中枢神経性系（ＣＮＳ）においても発現される。脳内では、Ｈ１は覚醒状態、気分、食欲及びホルモン分泌の制御に関与している。
【０００４】
また、Ｈ２受容体はＣＮＳで発現され、そこでは、認知を含むいくつかのプロセスを調節することができる。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、主にヒスタミンが介在する壁細胞による胃酸分泌を阻害することによって胃潰瘍を改善するために開発されてきた。代表的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが含まれる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に定義されていないが、免疫調節及び炎症プロセスに関与している可能性があることにさらに注意しなければならない。
【０００６】
一方、Ｈ３受容体は、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃においても薬理学的に確認されている。Ｈ３受容体は、他のヒスタミン受容体とはかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は、脳内におけるヒスタミンニューロンのシナプス前自己受容体並びに中枢及び末梢神経性系の両方におけるヒスタミンを含まないニューロン（nonhistamine-containing neurons）中のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３は、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフェリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目されるのは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節により、脳内のＨ１及びＨ２受容体の有意な調節が可能であるということである。Ｈ３は、複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節し、多様な生理学的プロセスに寄与することができる。実際に、広範な前臨床エビデンスは、Ｈ３が認知、睡眠覚醒サイクル及びエネルギー恒常性において役割を果たしていることを示している。
【０００７】
Ｈ３機能のモジュレーターは、肥満及び中枢神経系障害（統合失調症、アルツハイマー病、注意欠如多動性障害、パーキンソン病、うつ病及びてんかん）、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心臓血管障害（急性心筋梗塞）、呼吸器障害（喘息）、及び消化管
障害の治療に有用でありうる。一般に非特許文献１及び非特許文献２参照。
【０００８】
特許文献１は、メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換されたビス−ピロリジンを含む一連の化合物を記載している。しかし、そこに記載された化合物がＨ３受容体部位で活性であることは報告さていない。
【０００９】
本明細書に記載された全ての参考文献は、それらの全体で参照により本明細書に組み込まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７,２２３,７８８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8):1103-13
【非特許文献２】Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、Ｈ３受容体調節性ＣＮＳ障害を治療するための選択的Ｈ３受容体リガンドとして一連の置換されたピペリジンスピロピロリジノン及びピペリジノンを提供することである。
【００１３】
また、本発明の目的は、本明細書に記載された置換されたピペリジンスピロピロリジノン及びピペリジノンの製造方法を提供することである。
【００１４】
他の目的及び本発明の適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
さて、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが見出された。従って、本発明の実施によれば、式（Ｉ）：
【化１】
0005538421.tif 000002
［式中、
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のテトラヒドロピラニルメチル、置換又は非置換のフラニルメチル、置換又は非置換のベンジル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシメチルカルボニル、置換又は非置換の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルカンカルボニル、置換又は非置換のベ
ンゾイル、置換又は非置換のベンジルカルボニル、置換又は非置換のナフチルカルボニル、置換又は非置換のピリジンカルボニル、置換又は非置換のフランカルボニル、置換又は非置換のテトラヒドロピランカルボニル、置換又は非置換のベンゼンスルホニルであり、ここにおいて、置換基は、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又はＣＦ3、ベンジルオキシカルボニルから選ばれる］の化合物が提供される。
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。
【００１７】
また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用を提供する。
【００１８】
発明の詳細な説明
本明細書に使用される用語は、以下の意味を有する：
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」の語句は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝状プロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００１９】
本明細書に使用されるように、「シクロアルキル」という語句は、知られている環式基の全てを含む。「シクロアルキル」の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及び同様のものが含まれるが、なんら制限されるわけではない。「シクロアルコキシ」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルキルアリール」、「シクロアルキルカルボニル」のような派生した語句は、それに応じて解釈すべきである。
【００２０】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」の語句は、前記アルキル基中の水素原子の全てがフッ素原子で置き換えられることを意味する。具体例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、並びに直鎖又は分枝状ヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」は、それに応じて解釈すべきである。
【００２１】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ6−Ｃ10）アリール」の語句は、置換又は非置換のフェニル又はナフチルを意味する。
置換フェニル又はナフチルの具体例としては、ｏ−、ｐ−、ｍ−トリル、１,２−、１,３−、１,４−キシリル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチルなどが含まれる。また、「置換されたフェニル」又は「置換されたナフチル」は、本明細書にさらに定義される可能な置換基のいずれか又は当分野で知られているものを含む。派生した語句、「（Ｃ6−Ｃ10）アリールスルホニル」は、それに応じて解釈すべきである。
【００２２】
本明細書に使用されるように、「（Ｃ6−Ｃ10）アリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」の語句は、本明細書に定義された（Ｃ6−Ｃ10）アリールが本明細書に定義された（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにさらに結合していることを意味する。代表例としては、ベンジル、フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル及び同様のものが含まれる。同様に、「（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル」の語句は、それに応じて解釈すべきである。代表例としては、ベンゾイル、ナフタイルカルボニル及び同様のもの
が含まれる。
【００２３】
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール」の語句は、知られているヘテロ原子を含有する芳香族基の全てを含む。代表的な５員ヘテロアリール基としては、フラニル、チエニル又はチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及び同様のものが含まれる。代表的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及び同様のものが含まれる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピリドフラニル、ピリドチエニル及び同様のものが含まれる。派生した語句「ヘテロアリールカルボニル」、例えば、ピリジンカルボニル、フランカルボニル及び同様のものは、それに応じて解釈すべきである。
【００２４】
本明細書に使用されるように、「複素環」の語句は、知られている還元されたヘテロ原子を含有する環式基の全てを含む。代表的な５員複素環基としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、２−チアゾリニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル及び同様のものが含まれる。代表的な６員複素環基は、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル及び同様のものが含まれる。種々の他の複素環基としては、アジリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イル及びトリアゾカニル、及び同様のものが含まれるが、なんら制限されるわけではない。派生した語句「複素環カルボニル」及び「ヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は、それに応じて解釈すべきである。
【００２５】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「患者」は、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモットのような温血動物及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２７】
本明細書に使用されるように、「薬学的に許容しうる担体」の語句は、非毒性溶媒、分散剤、賦形剤、佐剤、又は薬学的組成物、すなわち、患者に投与できる剤形の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される他の物質を意味するこのような担体の一例は、非経口投与に典型的に用いられる薬学的に許容しうる油である。
【００２８】
本明細書に用いられる「薬学的に許容しうる塩」の用語は、本発明の化合物の塩が、薬の製造に用いることができることを意味する。しかしながら、他の塩は、本発明による化合物又はその薬学的に許容しうる塩の製造に有用でありうる。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては、例えば、本発明による化合物の溶液を塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容しうる酸の溶液と混合することによって形成することができる酸付加塩が含まれる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩を形成することもできる。また、このように形成された塩は、一又は二酸塩として存在してもよく、そして実質的に無水で存在することができ、又は水和することができる。さらにまた、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な薬学的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第四級アン
モニウム塩が含まれうる。
【００２９】
「立体異性体」の語句は、空間におけるそれらの原子の配向性のみが異なる個別分子のすべての異性体に用いられる一般的な用語である。典型的に、通常、少なくとも１つの不斉中心のため形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個別分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、本発明のある種の化合物は、一般に互変異性体として知られている、迅速平衡にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物で存在してもよい。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこのような異性体及びあらゆる比率におけるそれらの混合物が本発明の範囲内に包含されることは理解すべきである。
【００３０】
本明細書に用いられるように、『Ｒ』及び『Ｓ』は、キラル中心の特異的な配置を表すために有機化学で一般に使用される用語として用いられる。『Ｒ』（レクタス）という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）を有するキラル中心の配置のことである。『Ｓ』（シニスター）という用語は、結合に沿って最も低い優先順位の基に向かって見たときに、反時計回りの関係の基の優先順位（最も高いものから二番目に低いものに対して）を有するキラル中心の配置のことである。基の優先順位は、順位規則に基づいており、その際、優先順位は第１に原子番号に基づく（原子番号が減少する順序）。優先順位のリスト及び議論は、Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest L. Eliel,
Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, 編集者, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に含まれる。
【００３１】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、特にアミノ酸に関して絶対配置を表すためにより古いＤ−Ｌ系も本明細書において用いることができる。この系では、主鎖の番号１の炭素が最上部になるようにフィッシャー投影式の向きを合わせる。接頭辞『Ｄ』は、官能（決定）基がキラル中心において炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために用いられ、そして『Ｌ』は、それが左にある異性体のそれを表わすために用いられる。
【００３２】
広い意味で、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容できる置換基を含むものとする。本明細書に記載された特定の実施態様のいくつかにおいて、「置換された」という用語は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、I、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されたことを意味する。しかしながら、また、当業者に知られている他の適切な置換基はいずれもこれらの実施態様に用いることができる。
【００３３】
「治療上有効な量」は、列記された疾患、障害又は状態の治療に有効である化合物の量を意味する。
【００３４】
「治療」という用語は、以下のことである：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、かかったとまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を抑えること；そして（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の
退縮させること。
【００３５】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉの化合物が提供される：
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。
【００３６】
また、本発明の別の態様において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む種々の薬学的組成物並びにＨ３受容体が部分的に及び／又は完全に介在する種々の疾患の緩和におけるその治療上の使用が提供される。
【００３７】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
【化２】
0005538421.tif 000003
［式中、
ｍは、１又は２であり；
ｎは、１又は２であり；
ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；そして
Ｒ2は、水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3であり；
Ｒ3は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、置換又は非置換の複素環、例えばテトラヒドロピラニル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えばテトラヒドロピラニルメチル、置換又は非置換の５又は６員環ヘテロアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、例えばフラニルメチル、置換又は非置換のベンジル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシメチルカルボニル、置換又は非置換の（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルカンカルボニル、置換又は非置換のベンジルカルボニル、置換又は非置換の（Ｃ6−Ｃ10）アリールカルボニル、例えばナフチルカルボニル、ベンゾイル、など、置換又は非置換の５又は６員環ヘテロアリールカルボニル、例えばピリジンカルボニル又はフランカルボニル、置換又は非置換の複素環カルボニル、例えばテトラヒドロピランカルボニル、置換又は非置換のベンゼンスルホニル、ここにおいて、置換基はハロゲン、トリフルオロメトキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣＦ3から選ばれる］の化合物が提供される。
【００３８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩をさらに含む。先に及び後に具体例として示したように、薬学的に許容しうる塩を含む形成することができる塩の全ては、本発明の一部である。先に及び後に示したように、式（Ｉ）の化合物の考えられるエナンチオマー及びジアステレオマー形態の全ては、本発明の一部である。
【００３９】
また、一実施態様において、
ｎ、ｐ及びｍは、１であり；
Ｒ1は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル又はメトキシメチルであり；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3であり；そして
Ｒ3は、水素、メトキシメチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シク
ロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、シクロペンタン−カルボニル、シクロヘキサンカルボニル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、ベンゼンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル又はメトキシベンゼンスルホニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４０】
また、本発明の別の実施態様において、
ｎは２であり、そしてｍは１であるか；又はｎは１であり、そしてｍは２であり；ｐは、１又は２であり；
Ｒ1は、メチル又はエチルであり；
Ｒ2は、水素、フッ素、塩素、メチル、エチル又はＣＦ3であり；そして
Ｒ3は、水素、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、フラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、テトラヒドロピランカルボニル、ベンゾイル、トリフルオロメトキシベンゾイル、フルオロベンゾイル、ベンジル−カルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジンカルボニル、フランカルボニル又はベンゼンスルホニルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる態様において、本発明の範囲によって包含される以下の化合物を列挙することができるが、なんら制限されるわけではない：
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.
５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
【００４２】
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−ベンゼンスルホニル−２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン 塩酸塩；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン 塩酸塩；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン 塩酸塩；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−
［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ
［４.５］デカン−１−オン；
【００４３】
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（ピリジン−４−カルボニル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−（フラン−３−カルボニル）−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−（４−フルオロ−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロヘキサンカルボニル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−イソプロピル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
【００４４】
９−シクロヘキシルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.
５］ウンデカン−１−オン；
９−ベンジル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−フラン−２−イルメチル−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロヘキサンカルボニル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンタンカルボニル−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
【００４５】
８−シクロプロピルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロヘキシルメチル−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−フェニルアセチル−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（２−メトキシ−アセチル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（ナフタレン−２−カルボニル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−（フラン−３−カルボニル）−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−フラン−２−イルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン。
【００４６】
また、上の全ての化合物は、その薬学的に許容しうる塩を含みうるかどうかにかかわらず、対応する塩を含むことができる。
【００４７】
本発明の別の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物によって包含される以下の化合物を列挙することができるが、なんら制限されるわけではない：
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル（ｌ））−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジ
アザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）
−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−イソプロピル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−シクロヘキシルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
【００４８】
９−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
９−ベンジル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−フラン−２−イルメチル−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロペンチルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
２−｛２−フルオロ−４−［３−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−フラン−２−イルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；
８−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン；及び
２−［４−（（２Ｓ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン。
【００４９】
また、薬学的に許容しうる塩を含む上記化合物の考えられる全ての塩は、本発明の一部である。
【００５０】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
0005538421.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ及びｐは、先に定義された通りである）の特異的な立体異性形態によって表すことができる。
【００５１】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法のいずれかによって合成することができる。具体的に、本発明の化合物の製造に用いられる出発物質のいくつかは、知られているか又はそれ自体商業的に入手可能である。また、本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかは、文献に報告され、そして本明細書にさらに記載されたような類似化合物を製造するために用いられる方法によって製造することができる。例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989参照。
【００５２】
また、種々の有機反応において、反応における望ましくない参入を回避するため、例えばアミノ基のような反応性官能基を保護する必要がありうることはよく知られている。慣用の保護基は、標準的な実施方法に従って用いることができ、そして当業者に知られており、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991参照。例えば、適切なアミン保護基としては、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が含まれるが、なんら制限されるわけではなく、それらは、必要に応じて加水分解又は水素化によって後で除去することができる。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒による加水分解によって除去することができるトリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］、又は固相樹脂に結合したベンジル基、例えばメリフィールド樹脂に結合した２,６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー）又は酸接触加水分解によって、例えばＴＦＡを用いて除去することができる２,６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルが含まれる。
【００５３】
より具体的には、本明細書に記載された化合物及びそのために用いられる種々の前駆体は、スキーム１〜５の以下の方法に従って合成することができ、その際、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ及びｎは、特に明記しない限り、式Ｉに定義された通りである。
【００５４】
例えば、スキーム１は、式（４）（式中、Ｒは、本明細書に定義された通りである）の中間体［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジンの製造を説明する。まず、スキーム１、工程１において、式（１）の適切に保護された（例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｂｏｃ））ピロリジノンを知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって式（２）の望ましい置換されたピロリジンと縮合して式（３）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、トリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で一般に実施する。反応は、周囲より低い（sub-ambient）、周囲の又は周囲より高い（super-ambient）反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施する。次いで、当業
者に知られている方法を用いて反応混合物を処理して式（３）の中間体を単離する。
【００５５】
次いで、スキーム１、工程２において、中間体（３）を脱保護して所望の式（４）の［１,３'］−ピロリジニル−ピロリジンを形成する。このような脱保護反応は、一般に酸性条件下、例えば塩酸の存在下で周囲より低い温度から周囲温度、例えば約−１０℃から室温の範囲の温度で実施する。しかし、式（３）の中間体の性質に応じて、他の適切な反応温度を用いることもできる。
【００５６】
【化４】
0005538421.tif 000005
【００５７】
スキーム２は、式（９）（式中、Ｒは、本明細書に定義された通りである）の［１,３'］ピロリジニル−ピロリジンの鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明する。スキーム２、工程１において、式（５）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジン又はピペリジンアルコールをｐ−トルエンスルホニルクロリドで処理して式（６）の中間体を形成する。この反応は、例えば適切な有機溶媒、好ましくはジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適切な塩基の存在下、周囲より低い又は周囲温度条件で反応を実施するような、当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。
【００５８】
スキーム２、工程２において、式（６）の中間体を望ましい式（７）のピロリジン又はピペリジンと縮合させる。また、このような縮合反応は、式（８）の中間体を得るために当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。典型的に、このような縮合反応は、アセトニトリルのような溶媒の存在下、炭酸カリウムのような塩基の存在下で、周囲温度から周囲より高い温度条件で実施する。
【００５９】
次いで、スキーム２、工程３において、式（８）の中間体をジオキサンのような適切な溶媒中で塩酸のような酸と反応させて所望の式（９）の中間体の立体特異的異性体を形成する。ここで、式（９）の中間体は、本発明のプロセスに従って高エナンチオマー純度で容易に形成できることが見出され、その具体的な詳細を、種々の実施例として以下に提供する。一般に、エナンチオマー純度は、キラルＨＰＬＣを用いて測定することができる。
【００６０】
【化５】
0005538421.tif 000006
【００６１】
スキーム３は、式（１３）の中間体の製造を説明する。スキーム３、工程１において、式（１０）の商業的に入手可能なピペリジン―１,４―ジカルボキシル酸性１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステルを、ＴＨＦ中、ＨＭＰＡの存在下でｎＢｕＬｉのような適切な塩基、続いてアルケニルハライドで処理して式（１２）の中間体を形成する。この反応は、文献（Nagumo, S.; Matoba A.; et al, Tetrahedron, 2002, 58(49), 9871-9877; Stafford, J. A.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem., 1990, 55(20), 5433-5434）に報告されたような当業者に知られている方法のいずれかを用いて実施することができる。スキーム３、工程２において、プロパノール及び水中でＯｓＯ4及びＮａＩＯ4によりアルケン（１２）を切断してアルデヒド（１３）を形成する。
【００６２】
【化６】
0005538421.tif 000007
【００６３】
スキーム４は、本発明の化合物の製造を説明する。式（１３）のアルデヒドを知られている還元的アミノ化方法のいずれかによって式（１６）の望ましい商業的に入手可能なブロミドと縮合させて式（１７）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般に窒素雰囲気のような不活性雰囲気中、トリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で実施する。反応は、周囲より低い、周囲の又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで実施することができる。典型的に、このような反応は、窒素の大気圧で、室温で実施する。次いで、反応混合物を当業者に知られている方法を用いて処理して式（１７）の中間体を単離する。次いで、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中触媒量の塩基、例え
ばカリウムｔ−ブトキシドによって環化を開始して式（１８）の化合物を形成する。次いで、式（１８）の中間体をスキーム１及び２に従って製造したアミン中間（４）又は（９）と縮合させて本発明の化合物（１９）を形成する。
【００６４】
【化７】
0005538421.tif 000008
【００６５】
スキーム５は、式（１９）の化合物からのさらなる誘導体化を説明する。保護基の除去によりアミン（２０）を得る。このアミンは、還元的アミノ化条件下でアルキル化するか又は、カルボン酸若しくはスルホン酸若しくはその酸塩化物又は酸無水物を用いてアシル化してアミド又はスルホンアミドを形成することができる。
【化８】
0005538421.tif 000009
【００６６】
すでに先に記載したように、本発明の化合物は、容易に塩に転換することができる。よ
り詳しくは、本発明の化合物は、塩基性であり、そして本発明のこのような化合物は、遊離塩基の形態で又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用にとってより都合のよい形態をとることができ；そして実際には、塩の形態の使用は、遊離塩基形態の使用に本質的に等しい。酸付加塩の製造に用いることができる酸としては、好ましくは、遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副次的効果によってそこなわれないように、遊離塩基と合わせたときに、薬学的に許容しうる塩、すなわちアニオンが塩の薬学的用量で患者に非毒性である塩を生じるものが含まれる。前記塩基性の化合物の薬学的に許容しうる塩は好ましいが、例えば、塩が精製及び同定のためにだけ形成されるとき、又はそれがイオン交換法によって薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として用いられるときのように、特定の塩がそれ自体で中間生成物としてしか望まれない場合であっても、すべての酸付加塩は、遊離塩基の形態の供給源として有用である。
【００６７】
この実施態様の別の態様において、本発明の化合物で予防及び／又は治療することができる特定の疾患、障害又は状態としては、以下のものが含まれるが、なんら制限されることはない：睡眠関連障害（具体例としてナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動及びレストレスレッグ症候群、過度の眠気及び投薬副作用による嗜眠状態、などが含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経障害（列挙できる具体例としては、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経因性疼痛が含まれるが、なんら制限されるわけではない）、神経心理学的及び認知障害（いくつかの具体例としては、統合失調症、注意欠陥多動性障害、アルツハイマー病、うつ病、季節性感情障害及び認知障害が含まれるが、なんら制限されるわけではない）。また、特定の障害としては、統合失調症に関連する認知障害（ＣＩＡＳ）、不安障害、例えば全般性不安、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害、並びに大うつ病性障害が含まれる。他の障害としては、アルツハイマー型認知症（ＤＡＴ）、神経系疾患に関連する認知障害、例えばアルツハイマー、パーキンソン、ハンチントン、加齢関連の認知障害、軽度認知障害、血管性認知症、レビー小体型認知症及び他のあらゆる認知関連の認知障害が含まれる。
【００６８】
具体例として以下に記載するように、式（Ｉ）の化合物は、Ｈ３受容体と結合し、そしてＨ３機能活性に対して逆アゴニズムを示す。従って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドで改善される疾患又は状態の治療において有用性を有することができる。より詳しくは、本発明の化合物は、受容体の活性に拮抗することによってＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであってもよいし、又は受容体活性化アゴニストの作用を完全に阻止するアンタゴニストであってもよい。また、さらに、本発明の化合物は、Ｈ３受容体を部分的に阻止する又は部分的に活性化する部分アゴニストであってもよいし、又は受容体を活性化するアゴニストであってもよい。従って、本発明の化合物は、機能出力（functional output）、ヒスタミン状態（histamine tone）及び又は組織状況（tissue context）に応じてアンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分アゴニストとして特異的に作用することができる。従って、これらの化合物の特異的な活性により、上に具体的に列挙された複数の疾患状態を改善する有用性を得ることができる。
【００６９】
従って、本発明の一態様において、患者に式（Ｉ）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、患者における疾患の治療方法であって前記疾患が睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠如多動性障害及びうつ病からなる群より選ばれる前記方法が提供される。
【００７０】
本明細書に特別に記載された病理及び疾患状態は、制限するためではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明するためであることは、当業者によって容易に理解される。従
って、本発明の化合物は、Ｈ３受容体の効果によって生じたあらゆる疾患の治療に使用できることを理解すべきである。すなわち、上記のように、本発明の化合物は、Ｈ３受容体のモジュレーターであり、そしてＨ３受容体がすべてに又は部分的に介在するあらゆる疾患状態を改善するために効果的に投与することができる。
【００７１】
本明細書に記載された本発明の化合物の種々の実施態様の全ては、本明細書に記載された種々の疾患状態の治療方法に用いることができる。本明細書に記載されたように、本発明の方法に使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害し、それによって、Ｈ３の活性のために生じた効果及び／又は状態を緩和することができる。
【００７２】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。具体的には、本発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
【００７３】
また、最終的に、本発明のさらに別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、立体異性体及び互変異性体並びにその医薬上許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物が提供され、前記化合物は本明細書に記載された式Ｉに示す一般構造を有する。
【００７４】
本明細書に記載されたように、本発明の薬学的組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴としており、従って、患者においてＨ３の効果のため生じたあらゆる疾患、状態又は障害の治療に有用である。また、上記のように、本明細書に記載された本発明の化合物の好ましい実施態様の全ては、本明細書に記載された薬学的組成物の製造に使用することができる。
【００７５】
好ましくは本発明の薬学的組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与のための、又は吸入若しくは通気による投与のための錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアゾール剤又は液体スプレー剤、点滴剤、アンプル、自己注射器又は坐剤といったような単位剤形中にある。別法として、組成物は、週１回又は月１回の投与に適した形態であってもよい；例えば、デカン酸塩のような活性化合物の不溶性塩を適応させて筋肉内投与のためのデボー製剤を提供することができる。活性成分を含む浸食性ポリマーを想定してもよい。錠剤のような固形組成物を製造するには、主要活性成分を薬学的担体、例えば慣用の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の薬学的希釈剤、例えば水と混合して本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含む固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と称する場合、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物の全体を通じて均一に分散されたことを意味する。次いで、この固形予備処方組成物を本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含む、上記タイプの単位剤形に細分する。風味付けされた単位剤形は、活性成分１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇを含む。新規組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングするか又は別途、調合して持続作用の利点を有する剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含むことができ、後者は前者をおおう外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での崩壊を阻止するのに役立つ腸溶層によって分割することができ、そして内側成分は損傷を受けることなく十二指腸に入ることができ、すなわち放出を遅延することができる。このような腸溶層又はコーティングには、さまざまな物質を用いることができ、このような物質には、多くのポリマー酸並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。
【００７６】
本発明の新規組成物を経口的に又は注射によって投与するために組み込むことができる
液体形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油で風味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の薬学的ビヒクル（vehicle）が含まれる。水性懸濁剤に適した分散又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギナート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【００７７】
本発明の薬学的組成物は、当分野で知られている方法のいずれかによって投与することができる。一般に、本発明の薬学的組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。本発明の薬学的組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路による。経口又は鼻腔内経路によって薬学的組成物を投与するための知られている方法はいずれも本発明の組成物の投与に使用することができる。
【００７８】
本明細書に記載された種々の疾患状態の治療において、適切な投薬レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日当たり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで投与することができる。
【００７９】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それらは説明のために提供するのであって、本発明の範囲をなんら制限することはない。
【実施例】
【００８０】
実施例（一般的）
以下の実施例及び製造に使用したように、その中に使用される用語は、記載された意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムのことであり、「ｇ」は、グラムのことであり、「ｍｇ」は、ミリグラムのことであり、「μｇ」は、マイクログラムのことであり、「ｐｇ」は、ピコグラムのことであり、「ｌｂ」は、ポンドのことであり、「ｏｚ」は、オンスのことであり、「ｍｏｌ」は、モルのことであり、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルのことであり、「μｍｏｌｅ」は、マイクロモルのことであり、「ｎｍｏｌｅ」は、ナノモルのことであり、「Ｌ」は、リットルのことであり、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルのことであり、「μＬ」は、マイクロリットルのことであり、「ｇａｌ」は、ガロンのことであり、「℃」は、摂氏の温度差のことであり、「Ｒｆ」は、保持因子のことであり、「ｍｐ」又は「ｍ.ｐ.」は、融点のことであり、「ｄｅｃ」は、分解のことであり、「ｂｐ」又は「ｂ.ｐ.」は、沸点のことであり、「ｍｍＨｇ」は、水銀のミリメートルにおける圧力のことであり、「ｃｍ」は、センチメートルのことであり、「ｎｍ」は、ナノメートルのことであり、「ａｂｓ.」は、無水のことであり、「ｃｏｎｃ.」は、濃縮されたもののことであり、「ｃ」は、ｇ／ｍＬにおける濃度のことであり、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドのことであり、「ＤＭＦ」は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのことであり、「ＣＤＩ」は、１,１'−カルボニルジイミダゾールのことであり、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」は、ジクロロメタンのことであり、「ＤＣＥ」は、１,２−ジクロロエタンのことであり、「ＨＣｌ」は、塩酸のことであり、「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルのことであり、「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝食塩水のことであり、「ＩＢＭＸ」は、３−イソブチル−１−メチルキサンチンのことであり、「ＰＥＧ」は、ポリエチレングリコールのことであり、「ＭｅＯＨ」は、メタノールのことであり、「ＭｅＮＨ2」は、メチルアミンのことであり、「Ｎ2」は、窒素ガスのことであり、「ｉＰｒＯＨ」は、イソプロピルアルコールのことであり、「Ｅｔ2Ｏ」は、エチルエーテルのことであり、「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムのことであり、「ヘプタン」は、ｎ−ヘプタンのことであり、「ＨＭＢＡ−ＡＭ」樹脂は、４−ヒドロキシメチルベ安息香酸ンアミノメチル樹脂のことであり、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は、１,１（−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体のことであり、「ＨＢＴＵ」は、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートのことであり、「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンのことであり、「ＣｓＦ」は、フッ化セシウムのことであり、「ＭｅＩ」は、ヨウ化メチルのことであり、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」は、アセトニトリルのことであり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸のことであり、「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランのことであり、「ＮＭＰ」は、１−メチル−２−ピロリジノンのことであり、「Ｈ2Ｏ」は、水のことであり、「ＢＯＣ」は、ｔ−ブチルオキシカルボニルのことであり、「ブライン」は、飽和塩化ナトリウム水溶���のことであり、「Ｍ」は、モルのことであり、「ｍＭ」は、ミリモルのことであり、「μＭ」は、マイクロモルのことであり、「ｎＭ」は、ナノモルのことであり、「Ｎ」は、正常のことであり、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィのことであり、「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィのことであり、「ＨＲＭＳ」は、高分解能質量スペクトルのことであり、「Ｌ.Ｏ.Ｄ.」は、乾燥減量のことであり、「μＣｉ」は、マイクロキュリーのことであり、「ｉ.ｐ.」は、腹腔内のことであり、「ｉ.ｖ.」は、静脈内のことであり、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ.＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｂｒ＝ブロード；ＬＣ＝液体クロマトグラフィ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、「~」＝約。
【００８１】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして回転蒸発器において真空下で蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して実施した。フラッシュクロマトグラフィは、Alltechパック詰めのシリカゲルカートリッジを用いて実施した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＳＷ５ｍｍプローブを備えたGemini 300又はVarian Mercury 300分光計において３００ＭＨｚで実施し、そして特に明記しない限り、通常、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3のような重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（ ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして１００万分率（ｐｐｍ）で示した。
【００８２】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下の方法の１つを用いて実施した：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量分析器を用いて記録した。一般に、使用した方法は、陽電子スプレーイオン化であり、１００から１０００まで質量ｍ／ｚを走査した。液体クロマトグラフィは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserにおいて実施した；使用した補助検出器は、以下の通りである：Hewlett Packard 1100 SeriesＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ、そしてSedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS)検出器 温度＝４６℃Ｎ2圧力＝４ｂａｒ
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ，１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２，１ｍｌ／分 勾配（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ、（ＡｃＮ＋０.０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０分）〜９５：５（３.４分）〜９５：５（４.４分）
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２ １ｍｌ／分，（ＡｃＮ＋０.０８％ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸）＝５：９５（０分）〜９５：５（２.５分）〜９５：５（３.０分）
【００８３】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造に用いる種々の出発物質の製造に使用される方法を記載する。
【００８４】
中間体
中間体（ｉ）
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９】
0005538421.tif 000010
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中のＮ−ＢＯＣ−３−ピロリジノン（４.２２ｇ，２２.９ｍｍｏｌ）及び２−メチルピロリン（１.９５ｇ，２２.９ｍｍｏｌ）（ＨＣｌ塩は、エーテル中の１Ｍ ＨＣｌ ２２.９ｍＬを２−メチルピロリンのＤＣＭ溶液に加えてから蒸発させることによって製造した）の溶液にＮ2下、室温で粉末状ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをゆっくり加えた。黄色がかった乳白色の溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳ−ｍ／ｚ ２５５及び１９９（基準及びＭ−ｔＢｕ）。反応を水性ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の７.５％ＭｅＯＨで溶離して表題化合物５.５０ｇ（収率：９４％）を液体として得た。
ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ+）；ＴＬＣ：０.５（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）
【００８５】
中間体（ｉｉ）
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル塩酸塩
【化１０】
0005538421.tif 000011
２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５.５０ｇ，２１.６２ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ２０ｍＬにより処理した。溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）は、出発物質を検出しなかった。撹拌しながら溶液にＮ2を通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを３０分間吸収させた。溶媒を蒸発乾固によって除去して吸湿性の粘着性物質５.３ｇ（約１００％）として表題化合物を得た。この物質をさらに精製することなく、以下に説明する後の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝０.３５分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (D2O, 300MHz):δ 4.30 (m), 3.85 (m), 3.76 (s), 3.5 (m), 3.46 (m), 3.32 (m), 2.66 (m), 2.28 (m), 2.10 (m), 1.46 (bs).
【００８６】
中間体（ｉｉｉ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１１】
0005538421.tif 000012
機械的撹拌棒及び２５０ｍｌ滴下ロートを備えた２Ｌ丸底フラスコにｐ−トシルクロリド（５８ｇ，３０５ｍｍｏｌ，１.５当量）及び無水ＤＣＭ６００ｍｌを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２.６５ｇ）を加えた。ＤＣＭ２００ｍｌ中の（Ｒ）−３−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシピロリジン（３８ｇ，２０３ｍｍｏｌ，１.０当量）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一夜を撹拌するのにまかせた。ＴＬＣは反応の完了を示した。生成物はＲf値０.３（ＴＬＣは、ＤＣＭ中で展開した）を有した。反応物を氷水浴によって冷却した。ポリマー担持されたトリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズを濾過し、そしてＤＣＭ３００〜４００ｍＬですすいだ。有機溶液をＨ3ＰＯ4（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥させた。濃縮した後、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して淡褐色の油（５２ｇ，７５％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ+）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０.３
1H NMR (CDCl3, 300MHz), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04
(bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【００８７】
中間体（ｉｖ）
（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
0005538421.tif 000013
丸底フラスコに無水ＤＣＭ８０ｍＬを入れた。溶媒を排出し、そして窒素でパージした。この溶媒に（３Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール（Astatechから入手した）、（１６.３２ｇ，３３.８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０.４ｇ）を加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液にＤＣＭ２０ｍＬ中のｐ−トルエン−スルホニルクロリド（９.６７ｇ，５０.８７ｍｍｏｌ，１.５当量）の溶液を加えた。氷水浴をはずし、そして溶液は窒素下で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ，Ｉ２可視化；生成物についてはＤＣＭ，ＵＶ）は、反応の完了を示した。ポリマー担持されたアミン（４.５ｇ）の添加によって反応をクエンチし、３０分間撹拌した。ＤＣＭ５０ｍＬを加え、そして濾過した。濾過パッドをＤＣＭで洗浄した。有機物をＨ3ＰＯ4（１Ｍ，２×５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ，ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして濃縮して液体を得た。ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨを用いてAnalogixにおける１１０ｇシリカゲルカラム上でこれを精製して純粋な生成物８.８２ｇ（収率７７％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ）Ｒｆ＝０.３ ＬＣ：Ｒｔ＝３.５５分，全体イオンに基づいて１００％純粋，ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ）；３４２，３２７，２８６（基準）
1H NMR (300MHz, CDCl3), d (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
【００８８】
中間体（ｖ）
（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１３】
0005538421.tif 000014
トシラート（５２ｇ，０.１５ｍｏｌ，１.０当量）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５.２ｇ，０.３ｍｏｌ，２.０当量）、無水ＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）及び乾燥Ｋ2ＣＯ3粉末（５０ｇ，３６ｍｍｏｌ，２.４当量）を機械的撹拌機及び還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。生成した懸濁液を７５℃で２０時間撹拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。
ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ ３６３で少量の出発物質を示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水２００ｍＬとＤＣＭ４００ｍＬとの間で分配した。水層をＤＣＭ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせ、そして飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥させた。粗物質をシリカゲルカラムによって精製し、ＤＣＭ中の５〜１０％ＭｅＯＨで溶離した。生成物は、２５４ｎｍ及び２８０ｎｍで弱いＵＶ吸収をなお有した。淡黄色の油を得た。収量：２４.５ｇ（６４％）
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.２７分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【００８９】
中間体（ｖｉ）
（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４】
0005538421.tif 000015
中間体（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）と縮合することによって表
題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.０５分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【００９０】
中間体（ｖｉｉ）
（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
0005538421.tif 000016
３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６.８２ｇ，１９.９７ｍｍｏｌ，１当量）及びＳ−（＋）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）、（３.４０ｇ，４０ｍｍｏｌ，２当量）を無水ＣＨ3ＣＮ（６５ｍＬ）中に溶解した。この無色の溶液に、室温で粉末Ｋ2ＣＯ3（粉末，３２５メッシュ，９８＋％，６.１０ｇ，４４.２ｍｍｏｌ，２.２当量）を加えた。８０℃に維持した油浴上で懸濁液を撹拌しながら窒素下で２４時間加熱した。ＴＬＣ（ＳＭについてはＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ、生成物についてはＤＣＭ中の７.５％ＭｅＯＨ）は、ＳＭがほとんど完全に消費されたことを示した。ＬＣ／ＭＳは、ｍ／ｚ ３６３で非常に少量のＳＭを示した。懸濁液を乾燥するまで濃縮した。残留物を水（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして真空で濃縮した。粗生成物をAnalogixにおいてシリカゲルカラム（７０ｇ）上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜７.５％）で溶離して粘着性の物質として表題化合物４.０８ｇ（８０.３％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１４分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H).
【００９１】
中間体（ｖｉｉｉ）
（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６】
0005538421.tif 000017
中間体（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じやり方で３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホ
ニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＲ−（−）−２−メチルピペリンジン（Advanced Asymmetricsから入手した）を縮合することによって表題化合物を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.０９分，ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71
(m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 6.2Hz, 3H).
【００９２】
中間体（ｉｘ）（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化１７】
0005538421.tif 000018
２（２Ｓ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７.９１ｇ，３１.１４ｍｍｏｌ）を０℃でジオキサン中のＨＣｌ２８.８ｍＬで処理した。溶液を窒素下、室温で一夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及びＬＣ／ＭＳでは、いずれも出発物質が検出しされなかった。反応は完了したと判断した。
撹拌しながら溶液にＮ2を通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを１時間吸収させた。蒸発乾固によって溶媒を除去して吸湿性の非常に濃厚な粘着性のもの（２ＨＣｌ塩，水和−正確な組成は不明）８.０７ｇ（約１００％）として表題化合物を得た。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【００９３】
中間体（ｘ）（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化１８】
0005538421.tif 000019
（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４.５ｇ）を、乾燥１,４−ジオキサン３０ｍｌ中に溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ，ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、そして室温で撹拌するのにまかせた。約２０分後に茶色のゴムが現れた。４時間後、反応は完了した。撹拌しながらＮ2をフラスコに１時間通過させた。排出口をＫＯＨ溶液に通過させてＨＣｌを吸収した。溶媒を真空によって除去して吸湿性の淡褐色ゴム２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０.３７分，ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【００９４】
中間体（ｘｉ）
（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化１９】
0005538421.tif 000020
中間体（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩と実質的に同じやり方で２（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｓ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0
Hz,3H).
【００９５】
中間体（ｘｉｉ）
（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩
【化２０】
0005538421.tif 000021
中間体（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル二塩酸塩と実質的に同じやり方で２−（２Ｒ）−メチル−［１,３'（３'Ｒ）］ビピロリジニル−１'−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解によって表題化合物を製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR: (D2O, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5,
(m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H)
【００９６】
中間体（ｘｉｉｉ）
４−アリル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２１】
0005538421.tif 000022
２５０ｍＬのＲＢＦ中にジイソプロピルアミン６.１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を計量し、そしてＴＨＦ中に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。これにヘキサン中の２.５Ｍブチルリチウム（６０ｍｍｏｌ）２４ｍＬを加え、そして１５分間撹拌し、２０分間０℃に温まらせ、−７８℃に再冷却した。これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１２.８７ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、カニューレを介してＨＭＰＡ５ｇ及びヨウ化アリル１０.９２ｇの混合物を加えた。溶液はなお透明で、非常に薄い黄色であった。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌してから乾燥氷浴をはずし、そして撹拌を続け、４０分かけて反応混合物を室温に温まるのにまかせた。反応混合物を氷（約５０ｇ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。二層を分離し、水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｋ2ＣＯ3）させ、濾過し、そして真空で濃縮して黄色の液体として表題化合物１５ｇ（１００％）を得た。
ＬＣ ＲT＝３.４５分，ＭＳ：１９８，２４２（Ｍ−ｔＢｕ）
NMR (300MHz, CDCl3) δ: NMR (300MHz, CDCl3): 5.68 (m, 1H); 5.07 (, bs, 1H), 5.04
(d, 10.2Hz, 1H), 4.17 (q, 7.2, 2H), 3.88 (ブロード d, 9Hz, 2H), 2.9 (ブロード t, 12.9Hz, 2H), 2.27 (d, 7.8Hz, 2H), 2.1 (ブロード d, 13.2Hz), 1.45 (s, 9H), 1.26
(t, 7.2Hz, 3H).
【００９７】
中間体（ｘｉｖ）
４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２２】
0005538421.tif 000023
４−アリル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（２.９７ｇ，１０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５０.０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０.０ｍＬ）中に溶解した。これに、水（４０.０ｍＬ）中のＮａＩＯ4（４.６８ｇ，２１.８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、続いて室温でＯｓＯ4（８.４ｍｇ，結晶，ひとかたまりで）を加えた。溶液を室温で撹拌した。３０分後、乳白色の濁りが形成された。撹拌を一夜続けた。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳは、ＳＭを検出しなかったが、まだ非常に乳白色であった。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。二層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥するまで濃縮して液体を得た。液体を減圧蒸留にかけてイソプロパノールを除去した。残留液を５０ｇシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０〜５％）で溶離した。注：生成物はＵＶ活性ではなかった。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物画分を集め、そして濃縮して液体として表題化合物１.０３ｇ（収率３４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２.８４分，ＭＳ：３００
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.73 (t, 1.8Hz, 1H), 4.22 (q, 7.2Hz, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (t, 7.2Hz, 3H).
【００９８】
中間体（ｘｖ）４−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２３】
0005538421.tif 000024
２−メチル−４−ブロモ−アニリン（０.６３７ｇ，３.４２７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１
５ｍＬ）中に溶解し；この溶液にＤＣＥ（３５ｍＬ）中の４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１.０３ｇ，３.４２５ｍｍｏｌ）の溶液を移した。フラスコを室温で水浴中に沈めた。次いで、この透明な溶液に酢酸（０.６４７ｇ，１０.８ｍｍｏｌ，３.１当量）を加え、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２.１８ｇ，１０.３ｍｍｏｌ，３当量）をＮ2下、室温で加えた。黄色がかった乳白色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。
ＬＣ／ＭＳは、２.１０３（１８６／１８８）の少量のアニリンｓｍとともにｔ＝４.９３０分でｍ／ｚ４６９／４７１を示した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、アルデヒドのＳＭを示さなかったが、アニリンを示した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、氷水浴で冷却し、そして１Ｎ ＮＨ4ＯＨ１０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。生成物を４０ｇシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨで溶離して油として表題化合物０.６５ｇ（４１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲT＝３.９６分，ＭＳ：４６９／４７１（Ｍ＋Ｈ＋）
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.21-7.13 (m, 2H), 6.42 (d, 8.4Hz, 1H), 4.15 (q, 7.2Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.16 (bd, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88
(m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (m, 2H), 1.42 (t, 7.2Hz, 3H).
【００９９】
中間体（ｘｖｉ）
４−［２−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２４】
0005538421.tif 000025
実質的に上記と同じやり方で望ましいアルデヒド１.７５ｇからこの中間体を合成して無色の液体として表題生成物１.４５ｇ（収率５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.８１分；ＭＳ：４５５／４５７
【０１００】
中間体（ｘｖｉｉ）
４−［２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２５】
0005538421.tif 000026
実質的に上記と同じやり方で望ましいアルデヒド１.７５ｇからこの中間体を合成して黄色の液体として表題生成物２.０３ｇ（収率６６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４.１８分；ＭＳ：５２３／５２５
【０１０１】
中間体（ｘｖｉｉｉ）
４−［２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２６】
0005538421.tif 000027
実質的に上記と同じやり方で望ましいアルデヒド１.７５ｇからこの中間体を合成して琥珀色の液体として表題生成物１.９７ｇ（収率７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.９５分；ＭＳ：４７３／４７５
【０１０２】
中間体（ｘｉｘ）２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
0005538421.tif 000028
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−［２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３.４２ｍｍｏｌ）の透明な溶液に室温（室温の水浴）でカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）１ｍＬ（１ｍｍｏｌ，０.３当量）の溶液を加えた。透明な溶液は少し濁った。３０分後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）は、反応が完了したことを示し（スポットからスポットへ）、ＬＣ／ＭＳは、生成物ピーク４２３／４２５（ｔ３.２６７分）を検出した。反応物を氷水浴中で冷却し、ＤＣＭ１００ｍＬで希釈し、水２０ｍＬでクエンチした。二層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、そして回転蒸発器において濃縮して白色固形物として表題化合物０.９０ｇ（収率６３％）を得た。
ＬＣ ＲＴ＝４.００分，ＭＳ：４２３／４２５；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.42 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.00 (d, 8.4Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.64 (t, 6.9Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１０３】
中間体（ｘｘ）２−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
0005538421.tif 000029
上記と同じやり方で望ましいアニリン１.４４ｇからこの中間体を合成して淡褐色の固形物として表題生成物０.９５５ｇ（収率７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：４.１３分／４０９.０９
【０１０４】
中間体（ｘｘｉ）
２−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
0005538421.tif 000030
上記と同じやり方で望ましいアニリン２.０４ｇからこの中間体を合成して黄色の固形物として表題生成物１.７９ｇ（収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４.１３分／ＭＳ：４７７
【０１０５】
中間体（ｘｘｉｉ）
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
0005538421.tif 000031
上記と同じやり方で望ましいアニリン１.９８ｇからこの中間体を合成して茶色の固形物として表題生成物１.７５ｇ（収率９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝３.９８分 ＭＳ：４２７
【０１０６】
中間体（ｘｘｉｉｉ）
４−ブタ−３−エニル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化３１】
0005538421.tif 000032
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（９.９２ｍＬ，７０.８ｍｍｏｌ，１.２当量）の混合物を−７８℃に冷却し、そしてヘプタン中のｎ−ＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液（２８.３ｍＬ，７０.８ｍｍｏｌ，１.２当量）をゆっくり加えた。溶液を１５分間撹拌し、２０分間０℃に温まらせ、そして−７８℃に冷却し直した。ＴＨＦ１０ｍＬ中のエチルＮ−Ｂｏｃピペリジン−４−カルボキシレート（１１ｍＬ，５９ｍｍｏｌ，１当量）を滴加し、４０分間撹拌した後、室温に温まらせた。反応混合物を１２時間撹拌し、分液ロートに移し、水５００ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして真空下で濃縮して黄色の油（１３.９ｇ，７６％）として表題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４.１５分 ＭＳ：３１２
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 5.75 (ddt, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.27 (t, 3H)
【０１０７】
中間体（ｘｘｉｖ）
４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化３２】
0005538421.tif 000033
４−ブタ−３−エニル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１３.５ｇ，４３.４８ｍｍｏｌ，１当量）をｉ−ＰｒＯＨ（２１７ｍＬ）中に溶解し、そして水２１７ｍＬ中のＮａＩＯ4（２０.２３ｇ，９４.６ｍｍｏｌ，２.１８当量）の溶液、続いてＯｓＯ4（３７ｍｇ，０.１４４ｍｍｏｌ，０.００３当量）を加えた。反応混合物を６時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を水１５００ｍＬでクエンチし、分液ロートに移し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（３００ｇカラム，ヘプタン中の３０％ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ／分）によって精製した。これにより淡褐色の油として表題化合物８.５ｇ（６３％）を得た。
ＬＣ ＲT＝３.６２分，ＭＳ：３１４；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 9.75 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.16-4.14 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.43 (dt, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.85 (t, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dd, 2H), 1.27 (t, 3H).
【０１０８】
中間体（ｘｘｖ）
４−［３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化３３】
0005538421.tif 000034
２−メチル−４−ブロモ−アニリン（１.６８ｇ，９.０５ｍｍｏｌ，１当量）を１,２−ジクロロエタン（９５  ｍＬ）中に溶解した。１,２−ジクロロエタン９５ｍＬ中の４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（２.８ｇ，９.０５ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を先の溶液に加え、続いて氷無水酢酸（１.７４ｇ，２８.０５ｍｏｌ，３.１当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５.７６ｇ，２７.１５ｍｍｏｌ，３当量）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌し、水２００ｍＬでクエンチし、分液ロートに移し、そしてジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（２００ｇカラム，ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ／分）によって精製した。これにより淡褐色のゴムとして表題化合物３.７８ｇ（８６％）を得た。
ＬＣ ＲT＝４.８２分，ＭＳ：３８３；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.16 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.16 (q, 2H),
3.87 (d, 2H), 3.41 (s, 1H), 3.09-3.09 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.09
(s, 3H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 1.27-1.17 (m, 2H), 0.88
(t, 3H)
【０１０９】
中間体（ｘｘｖｉ）
４−［３−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化３４】
0005538421.tif 000035
実質的に上と同じやり方でこの中間体を合成した。
ＬＣ ＲT＝４.６５分、ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.23 (d, 2H), 6.44 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.04 (t, 2H0, 2.88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, 3H), 0.88 (t, 3H)
【０１１０】
中間体（ｘｘｖｉｉ）
４−［３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
【化３５】
0005538421.tif 000036
実質的に上と同じやり方でこの中間体を合成した。
ＬＣＲT＝４.８２分，ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.16-7.03 (m, 2H), 6.65 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.84-3.72
(m, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1.66-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.26 (d, 3H), 0.88 (t, 3H).
【０１１１】
中間体（ｘｘｖｉｉｉ）
２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
0005538421.tif 000037
４−［３−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−プロピル］−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（３.７８ｇ，７.８１ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ中のＮａＯｔ−Ｂｕの１Ｍ溶液（７.８ｍＬ，７.８ｍｍｏｌ，１当量）を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４８時間撹拌し、水２５０ｍＬでクエンチし、分液ロートに移し、そしてジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そしてシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（２００ｇカラム，ヘプタン中の５０％ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ／分）によって精製した。これにより淡褐色のゴムとして表題化合物２.４９ｇ（７３％）を得た。
ＬＣ ＲT＝４.０８分，ＭＳ：４３７（Ｍ＋Ｈ）；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.85-3.71 (m,
2H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.39-3.22 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H).
【０１１２】
中間体（ｘｘｉｘ）
２−（４−ブロモ−フェニル）−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
0005538421.tif 000038
実質的に上と同じやり方でこの中間体を合成した。
ＬＣ ＲT＝３.９７分，ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.64-3.60
(m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H),
1.31-1.24 (m, 2H).
【０１１３】
中間体（ｘｘｘ）
２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
0005538421.tif 000039
実質的に上と同じやり方でこの中間体を合成した。
ＬＣ ＲT＝４.０５分，ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）；
NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.33-7.28 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 2H)
【０１１４】
実施例１
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
0005538421.tif 000040
超音波処理で補助して（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニルのＨＣｌ塩をＭｅＯＨ２ｍＬ中に溶解した。溶液にＤＣＭ５０ｍＬを加えた。溶液を氷水浴で冷却した。Ｎ2下で撹拌しながら、この溶液に粉末ＫＯＨ（０.５ｇ，９.５ｍｍｏｌ，アミン塩に対して２.６当量）を加えた。撹拌を１時間続けた。撹拌しながら粉末Ｋ2ＣＯ3 ０.５ｇを加えて微細な懸濁液を形成した。セライトパッドを通して懸濁液を濾過し、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ，アニスアルデヒド可視化，起点のちょうど上の白色スポット）によってアミンが溶出されなくなるまでＤＣＭですすいだ。溶液を乾燥するまで濃縮し；残留物を撹拌しながら高真空下で１時間さらに乾燥させ、無水トルエン中に再溶解し、そして使用準備ができた。
撹拌棒を有する２０ｍＬバイアルにＰｄ2（ｄｂａ）3（０.０１当量，０.００２０３６ｍｍｏｌ，２ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２',４',６'−トリイソプロピル−ビフェニル（０.０５当量，０.０１０１８ｍｍｏｌ，５ｍｇ）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（２.５当量，０.５０９ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）を入れた。バイアルの脱気及びＮ2の再充填を３回繰り返した。２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ）；トルエン９.５ｍＬ中に溶解した０.８２ｇから製造し、１ｍＬを各反応に用いた）の溶液を入れ、そして赤色の溶液を室温で１分間撹拌し、そしてトルエン中のアミン（１.１１当量，各１ｍＬ，ビピロリジン６０ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌに対応する）を入れた。フラスコを排気し、そしてＮ2で充填し直した。９０℃に設定された油浴中で反応物を２.５時間加熱し、室温に冷却するのにまかせた。トルエンを減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）中に再溶解した。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を１０ｇシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ3 ＭｅＯＨで溶離して半固形物として表題化合物を得た。
ＬＣ，ＲＴ＝２.６３分；ＭＳ：４９７
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１１５】
実施例２
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
0005538421.tif 000041
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して半固形物として表題化合物を得
た。
ＬＣ，ＲＴ＝２.６６分；ＭＳ：４９７.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.37 (dt, 2.2Hz, 9.3Hz, 1H), 3.245 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１１６】
実施例３
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
0005538421.tif 000042
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して半固形物として表題化合物を得た。
ＬＣ，ＲT＝２.５６分；ＭＳ：４９７
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.02 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz,
1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１１７】
実施例４
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
0005538421.tif 000043
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して半固形物として表題化合物を得た。
ＬＣ，ＲT＝２.６１分；ＭＳ：４９７
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (t, 6.6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.37 (dt, 2.2Hz, 9.3Hz, 1H), 3.245 (m, 3H), 3.04 (m, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.54 (q, 6.0Hz, 1H), 2.17-1.90 (m, 9H), 1.76 (m, 3H), 1.62-1.39 (m, 12H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１１８】
実施例５
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
0005538421.tif 000044
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造して半固形物として表題化合物を得た。
ＬＣ，ＲT＝２.６２分；ＭＳ：４９７
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm):２組のスペクトルが観察された。
【０１１９】
実施例６
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化４４】
0005538421.tif 000045
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）を０℃でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ １ｍＬ（過剰）で処理した。撹拌を室温で１時間続けた。溶媒を蒸発させた。そして固形物を高真空下、室温で２時間さらに乾燥させて褐色の固形物として表題化合物を得た。
ＬＣ，ＲT＝１.４１分；ＭＳ：３９７
【０１２０】
実施例７
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化４５】
0005538421.tif 000046
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.３８分；ＭＳ：３９７
【０１２１】
実施例８
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化４６】
0005538421.tif 000047
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.４分；ＭＳ：３９７
【０１２２】
実施例９
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化４７】
0005538421.tif 000048
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.３５分；ＭＳ：３９７
【０１２３】
実施例１０
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−ｌ）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化４８】
0005538421.tif 000049
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（４０ｍｇ，０.１ｍｍｏｌ）に５ｍＬ中のシクロペンタン−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ ８７２−５３−７，ＭＷ９８.１４）（３０ｍｇ，０.３ｍｍｏｌ）の溶液、続いて粉末ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをＮ2下、室温で加えた。黄色がかった乳白色の懸濁液を室温で一夜撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｎ，１ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。二層を分離し、そして水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水炭酸カリウム）させ、濾過し、そして溶液を１０ｇwatersシリカゲルカラム上に直接装填し、ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中の５％７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ）で溶離した。画分を集めたものを蒸発させて固形物を得た。
ＬＣ，ＲT＝１.６５分；ＭＳ：４７９
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１２４】
実施例１１
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−ｌ）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化４９】
0005538421.tif 000050
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.６８分；ＭＳ：４７９
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, bs, 1H), 2.78
(六重線, 6.9Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74
(m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１２５】
実施例１２
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−ｌ）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５０】
0005538421.tif 000051
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.７分；ＭＳ：４７９.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.45-3.17 (m, 5H), 3.44-3.19 (m, 3H), 2.53 (q, 8.1Hz, 1H), 2.25 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74 (m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１２６】
実施例１３
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−ｌ）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５１】
0005538421.tif 000052
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.６７分；ＭＳ：４７９.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 6.96 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 2.55 (t, 7.2Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz, 1H), 3.45-3.10 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 2.89 (m, bs, 1H), 2.78
(六重線, 6.9Hz, 1H), 2.50 (q, 8.4Hz, 1H), 2.27 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 8H), 1.74
(m, 4H), 1.62-1.41 (m, 12H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１２７】
実施例１４
８−シクロペンチルメチル−２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−ｌ）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５２】
0005538421.tif 000053
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝１.６３分；ＭＳ：４７９
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm):２組のスペクトルが観察された。スペクトルの割り当ては不明瞭であった。
【０１２８】
実施例１５
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｓ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５３】
0005538421.tif 000054
ＤＣＭ中の酸塩化物の溶液に２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン（約２０ｍｇ，０.０６ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（４０ｍｇ，過剰）を加えた。無色の懸濁液を窒素下、室温で一夜撹拌するのにまかせた。ＤＣＭ（５ｍＬ）及び水性炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）を用いて反応をクエンチした。二層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、１０ｇシリカゲルカラム上に直接装填し、ＤＣＭ及びＤＣＭ中のＭｅＯＨの５％７Ｎ ＮＨ3溶液で溶離して表中のような生成物を得た。
ＬＣ，ＲT＝２.５２分；ＭＳ：５８５
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 8H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１２９】
実施例１６
２−［２−メチル−４−（（２Ｒ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５４】
0005538421.tif 000055
実施例１５と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝２.６２分；ＭＳ：５８５
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (t, 7.2Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24-1.92 (m, 9H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１３０】
実施例１７
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３'Ｒ）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５５】
0005538421.tif 000056
実施例１５と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝２.６２分；ＭＳ：５８５
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.45-3.21 (m, 5H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1.91 (m, 8H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.15 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１３１】
実施例１８
２−［２−メチル−４−（２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５６】
0005538421.tif 000057
実施例１５と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ，ＲT＝２.６２分；ＭＳ：５８５
1H NMR (CDCl3, 300 MHz), δ (ppm):２組のスペクトルが観察された。
スペクトルの割り当ては不明瞭であった。
【０１３２】
実施例１９
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１
'−イル）−フェニル］−８−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化５７】
0005538421.tif 000058
実施例１５と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.５５分，ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, 8.4Hz, 2H), 7.25 (d, 8.4Hz, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.39 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.51 (t, 7.2Hz, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.54 (q, 8.4Hz, 1H), 2.24-1.92 (m, 9H), 1.87-1.39 (m, 10H), 1.14 (d, 6.3Hz, 3H).
【０１３３】
実施例２０
２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
0005538421.tif 000059
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.８８分，ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.92 (d, 1H), 6.39-6.37 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 3.36-3.20 (m, 7H), 3.01-2.9 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.52 (q, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.51 (m, 13H), 1.45 (s, 9H),
1.13 (d, 3H).
【０１３４】
実施例２１
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９】
0005538421.tif 000060
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.６８分，ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.50 (t, 1H), 3.38-3.19 (m, 7H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 
1H), 2.53 (q, 1H), 2.19-2.10 (m, 4H), 2.03-1.71 (m, 7H), 1.52-1.47 (m, 2H), 1.45
(s, 9H), 1.13 (d, 3H)
【０１３５】
実施例２２
４−｛［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−メチル−カルバモイル｝−４−プロピル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
0005538421.tif 000061
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ  ＲT＝４.９分，ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.98 (t, 1H), 6.30-6.23 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.36-3.19 (m, 7H), 3.00(dt, 1H), 2.77 (q, 1H), 2.51 (q, 1H), 2.17-2.09 (m, 4H), 2.03-1.75 (m, 7H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.12 (d, 3H).
【０１３６】
実施例２３
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン塩酸塩
【化６１】
0005538421.tif 000062
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝１.７２分，ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 1H), 6.63-6.60 (m, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.81-3.21 (m, 17H), 3.31 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
【０１３７】
実施例２４
３−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン塩酸塩
【化６２】
0005538421.tif 000063
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ  ＲT＝１.５９分，ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.09 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.16 (t, 1H), 3.81-3.19 (m, 17H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 5H), 1.84-1.76 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
【０１３８】
実施例２５
３−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン塩酸塩
【化６３】
0005538421.tif 000064
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝１.７４分，ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.13 (t, 1H), 6.53-6.49 (m, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.76-3.21 (m, 17H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.12-1.97 (m, 5H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.50 (d, 3H).
【０１３９】
実施例２６
３−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（ピリジン−４−カルボニル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６４】
0005538421.tif 000065
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.４２分，ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.67-8.63 (m, 2H), 7.77-7.73 (m, 1H), 7.34 (dd,
1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 4H), 3.60-3.21 (m, 7H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.81 (q, 1H), 2.55 (q, 1H), 2.13-1.46 (m, 17H), 1.15 (d, 3H).
【０１４０】
実施例２７
９−（フラン−３−カルボニル）−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６５】
0005538421.tif 000066
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.６５分，ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.68 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H)4.05-3.91 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.02 (dt, 1H), 2.79 (q, 1H), 2.53 (q, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.17-1.74 (m, 10H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.13 (d, 3H).
【０１４１】
実施例２８
９−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６６】
0005538421.tif 000067
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.６７分，ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (m, 5H), 7.22 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.50-3.15 (m, 9H), 2.96 (q, 1H), 2.65 (q, 1H), 2.10-1.67 (m, 11H), 1.59-1.54 (m, 2H), 1.37-1.23 (m, 1H), 1.17 (d, 3H).
【０１４２】
実施例２９
９−（４−フルオロ−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６７】
0005538421.tif 000068
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.７４分，ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (dt, 2H), 7.00 (t, 2H), 6.94 (d, 2H), 6.45
(d, 2H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.43 (t, 1H), 3.33-3.15 (m, 5H), 2.94 (dt, 1H), 2.72 (q, 1H), 2.46 (q, 1H), 2.10-1.37 (m, 14H), 1.06 (d, 3H).
【０１４３】
実施例３０
９−シクロヘキサンカルボニル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６８】
0005538421.tif 000069
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.９７分，ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.92 (t, 1H), 6.22-6.18 (m, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.49-3.18 (m, 10H), 3.91 (q, 1H), 2.62 (q, 1H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.15-1.18 (m, 24H), 1.12 (d, 3H).
【０１４４】
実施例３１
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化６９】
0005538421.tif 000070
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.４５分，ＭＳ：５２７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (t, 1H), 6.24-6.18 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 6H), 3.48-3.30 (m, 10H), 3.19-3.13 (m, 2H), 3.04 (q, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.4
0-2.32 (m, 1H), 2.13-1.43 (m, 15H), 1.17 (d, 3H).
【０１４５】
実施例３２
９−イソプロピル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化７０】
0005538421.tif 000071
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝１.７７分，ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91 (d, 1H), 6.39-6.36 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.38-3.18 *m, 5H), 2.99 (dt, 1H), 2.86-2.69 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.27-2.14 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.52 (m, 11H), 1.12 (d, 3H), 1.05 (d, 6H).
【０１４６】
実施例３３
９−シクロヘキシルメチル−２−［２−メチル−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化７１】
0005538421.tif 000072
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.２９分，ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91 (d, 1H), 6.38-6.36 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.39-3.18 (m, 5H), 2.99 (dt, 1H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.51 (q, 1H), 2.23 (d,
2H), 2.13 (d, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.43 (m, 17H), 1.24-1.16 (m, 4H), 1.12 (d, 3H), 0.91-0.83 (m, 3H).
【０１４７】
実施例３４
９−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−
１−オン
【化７２】
0005538421.tif 000073
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.３３分，ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.93 (d, 2H), 6.43 (d, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.41 (t, 1H), 3.29-3.12 (m, 4H), 2.91 (dt, 1H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H),
2.43 (q, 1H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.20 (d, 2H), 2.17-1.48 (m, 14H), 1.04 (d, 3H), 0.84-0.73 (m, 1H), 0.42 (m, 2H), 0.01 (m, 2H).
【０１４８】
実施例３５
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化７３】
0005538421.tif 000074
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.２４分，ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.01 (d, 2H), 6.51 (d, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.56
(t, 2H), 3.49 (t, 1H), 3.40-3.20 (m, 7H), 2.99 (dt, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.76 (q, 1H), 2.53-2.44 (m, 5H), 2.28-1.54 (m, 16H), 1.12 (d, 3H).
【０１４９】
実施例３６
９−ベンジル−２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化７４】
0005538421.tif 000075
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.１４分，ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3)  (ppm): 7.37-7.24 (m, 5H), 7.00 (t, 1H), 6.31-6.24 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 4H), 3.00 (dt, 1H), 2.79-2.74 (m, 3H), 2.52 (q, 1H), 2.35-2.27 (m, 4H), 2.04-1.76 (m, 10H), 1.60-1.54 (m, 3H), 1.13 (d, 3H).
【０１５０】
実施例３７
２−［２−フルオロ−４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−フェニル］−９−フラン−２−イルメチル−２,９−ジアザ−スピロ［５.５］ウンデカン−１−オン
【化７５】
0005538421.tif 000076
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２分，ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 6.31-6.23 (m, 3H), 6.18 (d, 1H), 3.56-3.44 (m, 5H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.99 (dt, 1H), 2.78-2.72 (m,
3H), 2.53-2.42 (m, 3H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 1H), 1.99-1.77 (m, 8H), 1.62-1.40 (m, 3H), 1.11 (d, 3H).
【０１５１】
実施例３８
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７６】
0005538421.tif 000077
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.６１分，ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.49 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.83-2.50 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 1.98-1.6 (m,12H), 1.45 (s, 9H), 1.3 (d, 3H).
【０１５２】
実施例３９
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
0005538421.tif 000078
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲＴ＝２.７５分，ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.16 (d, 1H), 7.04 (2,H), 3.96 (d, 2H), 3.74 (d, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.87 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), 2.10 (t,2H), 2.0-1.82 (m, 8H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.5 (d, 2H), 1.4 (s, 9H), 1.1 (d, 3H).
【０１５３】
実施例４０
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
0005538421.tif 000079
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.７１分，ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.17 (t, 1H), 6.65 (dd, 2H), 3.99 (d, 2H) 3.68 (m, 4H), 3.09 (t, 2H), 2.95 (d, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.09 (t, 2H), 1.99 - 1.62 (m,
10H), 1.54 - 1.41 (m, 11 H), 1.09 (d, 3H).
【０１５４】
実施例４１
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７９】
0005538421.tif 000080
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.７４分，ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d,2H), 6.47 (d, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.52 (t, 1H), 3.43-3.30(m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 7H), 1.67 (m, 1H), 1.58 (d, 2H), 1.50-1.30 (m, 13H), 1.10 (d,3H).
【０１５５】
実施例４２
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８０】
0005538421.tif 000081
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.９７分，ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.05 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 3.98
(d, 2H), 3.66-3.40 (m, 5H), 3.32 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.88 (m,
1H), 2.69 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.98-1.94 (m,2H), 1.78-1.70
(m, 1H), 1.60-1.40 (m, 13H), 1.08 9d, 3H).
【０１５６】
実施例４３
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−オキソ−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８１】
0005538421.tif 000082
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.６６分，ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.14 (t, 1H), 6.26-6.23 (m, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 3.30-3.04 (m, 4H), 2.86 (m, 1H),
2.65 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.11-1.93 (m, 7H), 1.78 (m, 1H), 1.65-1.43 (m, 15),
1.10 (d, 3H).
【０１５７】
実施例４４
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化８２】
0005538421.tif 000083
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.４３分，ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.86 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 3.93-3.84 (m 5H), 3.67 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 4H), 2.24 (t, 2H), 2.13-2.09 (m, 4H), 1.88-1.80 (m, 4H), 1.53 (d, 3H).
【０１５８】
実施例４５
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化８３】
0005538421.tif 000084
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝１.８９分，ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 1), 4.01 (d, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 2.33-2.25 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.50 (d, 3H).
【０１５９】
実施例４６
２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化８４】
0005538421.tif 000085
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.１９分，ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.34 (t, 1H), 7.06 (dd, 2H), 3.91 (d, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.60-3.49 (m, 5H), 3.26-3.21 (m, 2H), 3.18-3.10 (m,
2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.18-1.78 (m, 8H), 1.53 (d, 3H).
【０１６０】
実施例４７
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化８５】
0005538421.tif 000086
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.５６分，ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.42 (dd, 2H), 6.72 (t, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 6H), 3.24-3.19 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 2.20 (t, 3H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.95-1.88 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 3H), 1.47 (t, 3H).
【０１６１】
実施例４８
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化８６】
0005538421.tif 000087
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.９分，ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.27 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.75-2.68 (m, 3H),
3.60-3.48 (m, 6H), 3.24-3.20 (m, 3H), 2.51 (dd, 1H), 2.25 (t, 3H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.92-1.79 (m, 7H), 1.70-1.63 (m , 3H), 1.48 (t, 3H).
【０１６２】
実施例４９
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−フルオロ−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化８７】
0005538421.tif 000088
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.６１分，ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.23-7.19 (m, 1H), 6.51(t, 2H), 3.76-3.70 (m, 3H), 3.61-3.51 (m, 6H), 3.25-3.21 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 3H), 2.17-2.09 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.68-1.60 (m, 3H), 1.47 (t, 3H).
【０１６３】
実施例５０
８−ベンゼンスルホニル−２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化８８】
0005538421.tif 000089
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.９９分，ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.79 (d, 2H), 7.69-7.60 (m , 3H), 7.38 (d, 2H),
7.01 (d, 2H), 3.85-3.80 (m, 3H), 3.74 (t, 1H), 3.68-3.64 (m , 3H), 3.25-3.20 (m, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.28-1.80 (m, 14H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (d, 3H).
【０１６４】
実施例５１
８−（４−フルオロ−ベンゾイル）−２−｛４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］
デカン−１−オン
【化８９】
0005538421.tif 000090
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.５９分，ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.52-7.44 (m, 4H), 7.21 (t, 2H), 7.03 (d, 2H), 3.86-3.82 (m, 6H), 3.48-3.30 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.8 (t, 2H), 2.35-1.98 (m, 8H), 1.90-1.77 (m, 6H), 1.45 (d, 3H).
【０１６５】
実施例５２
８−シクロヘキサンカルボニル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２  Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９０】
0005538421.tif 000091
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.９６分，ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.20 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 4H), 3.73 (t, 3H), 3.51-3.42 (m, 3H), 3.17-3.08
(m, 1H), 2.91-2.83 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 5H), 2.11-2.04 (m, 4H),
1.89-160 (m, 13H) 1.44 (d, 3H).
【０１６６】
実施例５３
８−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９１】
0005538421.tif 000092
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝５.３分，ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.88-7.84 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.67-3.56 (m, 6H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.69
(t, 2H), 2.48-2.32 (m, 4H), 2.06-1.78 (m, 8H), 1.75 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
【０１６７】
実施例５４
２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−２,８−
ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９２】
0005538421.tif 000093
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.２６分，ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.39 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.39 (m,1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.66.3.47 (m, 7H), 3.03-2.98 (m, 3H), 2.5-2.35 (m, 2H) 2.21 (t, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 10H), 1.65-1.60 (m, 6H), 1.45 (d, 3H).
【０１６８】
実施例５５
８−シクロペンタンカルボニル−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９３】
0005538421.tif 000094
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝５.２４分，ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.79-3.63 (m, 8H), 3.43-3.40 (m,3H), 2.50-2.50 (m,2H), 2.25 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.88-1.64 (m, 15H), 1.47 (d, 3H).
【０１６９】
実施例５６
８−シクロプロピルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９４】
0005538421.tif 000095
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝１.９２分，ＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.22 (t, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.77-3.70 (t, 2H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.27-3.19
(m, 2H), 3.02 (d, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.32-1.79 (m,13H), 1.43 (d, 3H), 1.10-1.06 (m, 1H), 0.75 (s, 2H), 0.43 (d, 2H).
【０１７０】
実施例５７
８−シクロペンチルメチル−２−｛２−フルオロ−４−［４−（２Ｓ−２−メチル−ピロ
リジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９５】
0005538421.tif 000096
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.９１分，ＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.21(t, 1H), 6.82 (d, 2H), 3.86 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H),3.34 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.57-2.39 (m, 4H), 2.20-1.45 (m, 20H), 1.40-1.17 (m, 5H).
【０１７１】
実施例５８
８−シクロヘキシルメチル−２−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９６】
0005538421.tif 000097
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.４１分，ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.11 (d, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 3H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.25 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 13H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.93 (dd, 2H).
【０１７２】
実施例５９
２−｛２−フルオロ−４−［３−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９７】
0005538421.tif 000098
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.６１分，ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.08 (t, 1H), 6.40-6.32 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 3H), 3.51-3.34 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 3.25 (m,1H), 2.89 (d, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.22-1.90 (m, 11H), 1.89-1.40 (m, 8H), 1.38-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
【０１７３】
実施例６０
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−フェニルアセチル−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９８】
0005538421.tif 000099
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.０１分，ＭＳ：５６９（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.91 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (q, 2H), 2.65
(q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 3H),
1.18 (d, 3H).
【０１７４】
実施例６１
８−（２−メトキシアセチル）−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化９９】
0005538421.tif 000100
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝４.３１分，ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.21 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.27-2.24
(m, 5H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.42 (d, 3H).
【０１７５】
実施例６２
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（ナフタレン−２−カルボニル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１００】
0005538421.tif 000101
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.２１分，ＭＳ：６０５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-7.91 (m, 4H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.17 (d, 
1H), 6.82-6.80 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.58 (t, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.92-2.82 (q, 2H), 2.65
(q, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 3H), 1.83-1.78 (m, 3H), 1.68-1.40 (m, 3H),
1.18 (d, 3H).
【０１７６】
実施例６３
８−ベンゾイル−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１０１】
0005538421.tif 000102
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.９３分，ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.49-7.44 (m, 5H), 7.21 (d, 2), 6.93 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.83-3.54 (m, 6H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 5H), 2.15-2.10 (m, 3H), 1.97-1.78 (m, 4H), 1.47 (d, 3H).
【０１７７】
実施例６４
８−（フラン−３−カルボニル）−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１０２】
0005538421.tif 000103
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.７５分，ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 4.38-4.06 (m, 2H), 3.82-3.66 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.43-3.33 (m, 5H), 3.01-2.92 (q, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.26-2.05 (m, 5H), 1.99-1.80 (m, 4H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.35 (d, 3H).
【０１７８】
実施例６５
８−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１０３】
0005538421.tif 000104
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.１９分，ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.74 (d, 2H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 8H), 3.23 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 6H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.45 (d, 3H).
【０１７９】
実施例６６
８−フラン−２−イルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１０４】
0005538421.tif 000105
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝２.２２分，ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.95-3.93 (s, 2H), 3.81-3.49 (m, 8H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.74-2.68 (m 2H), 2.54-2.49 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 4H), 2.15-2.07 (m, 4H), 1.82-1.74 (m, 3H), 1.47 (d, 3H).
【０１８０】
実施例６７
８−シクロプロピルメチル−２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１０５】
0005538421.tif 000106
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.７２分，ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.80-3.53 (m, 8H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.39-2.17 (m, 6H), 2.13 (t, 1H), 2.08-2.00 (m, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.2-1.15 (m, 1H), 0.79 (d, 2H), 0.49 (d, 2H).
【０１８１】
実施例６８
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−８−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン
【化１０６】
0005538421.tif 000107
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.６８分，ＭＳ：５４９（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.29 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.97-3.93 (d, 4H), 3.85-3.77 (m, 2H), 3.72-3.32 (m, 8H), 3.25-3.22 (m, 2H), 3.03 (d, 2H), 2.592.53 (m, 1), 2.38-2.11 (m, 8H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.83-1.74 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H).
【０１８２】
実施例６９
２−［４−（（２Ｓ,３Ｓ'）−２−メチル−［１,３'］ビピロリジニル−１'−イル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−２,８−ジアザ−スピロ［４.５］デカン−１−オン塩酸塩
【化１０７】
0005538421.tif 000108
実施例１と実質的に同じやり方で表題化合物を製造した。
ＬＣ ＲT＝３.４分，ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ (ppm): 7.6 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.56-3.48 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 5H), 2.15-2.08 (m, 4H), 1.91-1.81
(m, 4H), 1.52 (d, 3H).
【０１８３】
生物学的実施例
実施例７０
本実施例７０は、Ｈ３受容体リガンドとして本発明の化合物の有効性を示す。本発明の化合物は、アカゲザル（Macacca Mulatta）Ｈ３受容体を発現する哺乳動物細胞膜に結合する［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドと置き換わることが示された。これらの化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のアカゲザルＨ３親和定数（Ｋｉ）を示す。さらに、本発明の化合物は、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイによって細胞膜中のアカゲザルＨ３構成的機能活性を阻害することがわかった。基礎アカゲザルＨ３介在ＧＴＰｇＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物がインバースアゴニストとして有用性を見出されることを示している。これらの化合物は、アカゲザルＨ３ ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルよりも０〜４０％ほど低下させる。
【０１８４】
アカゲザルＨ３膜は、アカゲザル（Macacca Mulatta）４４５アミノ酸Ｈ３受容体を含むpcDNA5/FRT/TO（Invitrogen）で安定にトランスフェクションされたFlp-In T-REx 293細胞株（Invitrogen）から調製した。（Genbank #AY231164）。安定してトランスフェク
ションされた培養物を標準組織培養法によって組織培養フラスコ中で増幅（amplify）し、そして５００ｎｇ／ｍｌのテトラサイクリン（Cellgro）に２４時間暴露することによってアカゲザルＨ３の発現を誘発した。誘発後、Cell Stripper（Cellgro）を用いて細胞をフラスコから分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋｘｇ、５分間）、そして沈殿物をエタノール乾燥氷浴中で凍結して細胞膜を粉砕した。凍結した細胞沈殿物を収穫細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ2で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４，Invitrogen）中に再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージ針（２〜３ｘ）、続いて２３ゲージ針（２〜３ｘ）を通して抜き取り、さらに細胞膜を粉砕した。細胞懸濁液を遠心分離（４０Ｋｘｇ、３０分間）した。細胞膜沈殿物を１０ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度で５ｍＭ ＨＥＰＥＳ中に再懸濁した（ｐＨ７.４，Invitrogen）。アカゲザルＨ３膜を液体窒素下で貯蔵した後、［3Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイに使用した。
【０１８５】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイは、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［3Ｈ］−メチルヒスタミン（Perkin Elmer）及びWGA SPAビーズ（コムギ胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Amersham）を用いて実施した。アッセイは、９６ウェルOpti-Plates（Packard）で実施した。各反応は、アカゲザルＨ３膜（総タンパク質２０〜３０ｍｇ）５０μｌ、WGA SPAビーズ（０．１ｍｇ）５０μｌ及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ並びに試験化合物５０μｌを含む。本発明の化合物及び／又はビヒクルを、１０ｍＭ ＤＭＳＯ保存液から結合緩衝液で希釈した。アッセイプレートをTopSeal（Perkin Elmer）で密閉し、そして振盪機上で混合した（２５℃、１時間）。TopCountシンチレーションカウンター（Packard）上でアッセイプレートを読み取った。結果をヒル変換によって分析し、そしてCheng-Prusoff式によってＫｉ値を決定した。本発明の代表的な化合物のいくつかについて観察された結合データを表１にまとめた。
【０１８６】
【表１】
0005538421.tif 000109
【表２】
0005538421.tif 000110
【表３】
0005538421.tif 000111
【表４】
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【表５】
0005538421.tif 000113
【０１８７】
実施例７１
本実施例は、動物モデルの覚醒状態の増強における本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
雄Sprague Dawleyラット（Charles River, France）体重２５０±１０ｇをZOLETILR 50（６０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）で麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０.９ｍｍの小さなステンレス鋼ネジ式電極）を感覚運動皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして冠状縫合線の後方１.５ｍｍ）、視覚による皮質（縫合線の中央に対して側方１.５ｍｍ、そして頭頂後頭縫合線の前方１.５ｍｍ）上、そして小脳（参照電極）上で骨にねじ込んだ。皮質電極をコネクター（Winchester，７リード線）に取り付け、そして歯科用のセメントで頭蓋に固定した。
【０１８８】
手術後の３週間回復後、動物をプレキシグラス円筒（直径６０ｃｍ）中に置き、食物及び水を自由に摂取させた。室の温度を一定（２１±１℃）に保ち、そして午前７時から午後７時まで明かりをつけた。連続した３日：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）薬物及び投薬後の日（Ｄ３）の間、午前１０時から午後４時までラットの記録をとった。記録の１５分前に、ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を投与した。
【０１８９】
小脳皮質上に配置した参照電極との比較により感覚運動及び視覚皮質における活性を記録した。３つの段階に区別された：
・低電位の速い皮質電気（ＥＣｏＧ）活性を特徴とする覚醒状態（Ｗ）；
・皮質電気活性における増加；睡眠紡錘波のいくつかのバーストで高振幅徐波の出現を特徴とするＮＲＥＭ睡眠（非急速眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）；
・視覚野におけるシータ律動の過同期化（hypersynchronization）を特徴とするＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）。
【０１９０】
ＥＣｏＧシグナルの分析は、１０秒周期の逐次分光分析を用いて種々の睡眠相を判別するコンピュータ化されたシステム（Deltamedのソフトウェア「Coherence」）によって自動的に実施した。
【０１９１】
本発明の化合物を０.６％ＭＴＣトゥイーン中に溶解し、そして経口経路（ｐｏ）によって投与した。注射体積は、０.５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０１９２】
２タイプの分析：１時間周期及び６時間周期分析を用いて睡眠−覚醒状態の変数における本発明の化合物の効果を定量化した。
【０１９３】
結果は、分（１時間周期分析）で又は対照値（１００％）のパーセンテージとして表わした。対照値からの有意な変動を測定するため、対応のある値（paired values）についてのスチューデントｔ検定を用いてデータの統計分析を実施した。
【０１９４】
実施例７２
成体ラットにおけるストレス誘発性の超音波啼鳴試験（Stress-induced ultrasonic vocalizations test）
本実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究を説明する。
使用した方法は、Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines. Psychopharmacology 97:147-8によって記載された技術を応用した。訓練セッションのため、ステンレス鋼の格子床を有するケージ（MED Associates, Inc., St. Albans, VT）中にラットを入れた。４回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を７秒毎に送り、続いて、超音波啼鳴（ＵＶ，２２ｋＨｚ）をUltravoxシステム（Noldus, Wageningen, The Netherlands）により２分間記録した。マイクロホンに接続した改良された超音波検出器（Mini-3 batモデル）を用いて超音波を可聴音に変換した。次いで、シグナルをフィルタリングしてコンピュータに送り、そこでUltravoxソフトウェアにより１０ミリ秒を超えて持続したＵＶの各発作（bout）を記録した。ＵＶ持続時間（＞４０秒）に基づいてラットを選択し、そして訓練の４時間後に、試験にかけた。試験では、訓練に用いたものと同じケージ中にラットを入れた。１回の電気ショック（０.８ｍＡ、３秒）を送り、続いてUltravoxシステムによりＵＶ（持続時間及び周波数）を２分間記録した。試験６０分前に、本発明の化合物を経口投与した。
【０１９５】
実施例７３
ラットにおける強制水泳試験
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ剤として本発明の化合物の有効性の研究をさらに説明する。
方法は、Porsolt et al. (1977) Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatments. Nature 266:730-2によって記載されたのを改良したものである。高さ３０ｃｍまで水（２１℃）が入った個別のガラス円筒（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃ
ｍ）にラットを入れた。２回の水泳セッションを行った（訓練セッション１５分、続いて２４時間後、試験６分）。各水泳セッション後、ラットを加熱灯の下に置いて低体温を回避した。６分の試験中に無動持続時間（duration of immobility）を測定した。本発明の化合物を２回経口投与した（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０１９６】
本発明を特定の前記実施例によって説明してきたが、それによって本発明が制限されると解釈すべきではなく；むしろ、本発明は、上記の一般的な範囲を包含する。種々の改変及び実施態様は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施することができる。