(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メキタジンまたは薬学上許容可能な酸もしくは塩基に対するその付加塩を含んでなる、チクングニアウイルスにより誘発するウイルス性の関節炎の予防または早期治療のための医薬製品。
【請求項２】
メキタジンの用量が０．５ｍｇ〜２００ｍｇである錠剤の形態である、請求項１に記載の医薬製品。
【請求項３】
メキタジンの濃度が０．０１〜１重量／容量％であるシロップの形態である、請求項１または２に記載の医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、炎症候群、さらに詳しくはウイルス性の関節炎における予防または早期治療用の医薬品の製造における抗ヒスタミン剤の新規使用に関する。
【０００２】
一般的には、外傷または感染症によるか否かにかかわらず、局所的または分散的組織攻撃に続いて、感染物質を除去して修復プロセスを始動させるために反応の複雑なカスケードが体により引き起こされる。この一連の事象は炎症反応と称され、局所的現象と全身的シグナルの発生とを関連させている。炎症反応のカスケードの誘発には、多数の原因（細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、腫瘍、外傷、物理的および／または免疫的原因）があり得る。この時点で確認される全身的、生物学的および臨床的異常が炎症応答症候群を形成する。マクロファージによるサイトカインの産生は、炎症反応の始動に係わるメカニズムを統制する上で中心的役割を果たしている。炎症応答が悪化したときに産生が過剰となる、炎症の主要な３種サイトカイン（ＩＬ１、ＩＬ６およびＴＮＦα）の全身循環により、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）として知られるものに至る。
【０００３】
本発明は、さらに詳しくは、観察されるのが主に関節組織の障害である炎症候群に関する。リウマチ様関節炎がその例である。他の組織、例えば心臓、肺臓、骨格筋、末梢血管または中枢神経系もわずかに冒されることがある。この障害の病因は、広くリサーチされていても、依然として不明である。誘発因子としては感染物質、遺伝、食物因子のみならず、自己免疫反応もある。この後者の場合において、外部攻撃に対する応答の出発点は、一連の生物学的現象の誘発因子である免疫複合体へと繋がる、抗原／抗体反応である。攻撃と戦う現象のにおける上記カスケードと並んで、免疫複合体は病理学的ポテンシャルを有している。抗体は、ＩｇＧ免疫グロブリンの場合には抗原との２つの結合部位またはＩｇＭ免疫グロブリンの場合には５つの結合部位を有しているが、抗原は多価である。この抗原／抗体会合時にこうして形成された複合体は異なるサイズおよび溶解性を有し、それらの病理学的ポテンシャルはそれらの相対的割合に依存する。免疫複合体が一部の組織で障害につながるメカニズムは、多くの研究の対象とされてきた。特に、それらは補体依存性作用および非補体依存性作用の双方により、血小板、好中球および肥満細胞の血管作動性物質の放出に影響を与えることが証明されていた。これらの物質の中で、血管作動性アミンは血管透過性を増し、これが周辺および外血管膜において多量の抗原／抗体複合体の滲出および沈着を引き起こしている。多形核白血球が補充されて蓄積すると、炎症プロセスが次いで誘発される。抗原／抗体複合体が沈積すると、障害も生じうる。生じる補体配列の活性化によって、複合体の食作用後、多形核白血球および単球からサントカインおよびリソソーム酵素が放出される。これらの酵素は炎症増加の原因となり、異なる組織で障害を生じうる。
【０００４】
慢性的炎症、リウマチ様関節炎のほかに、細菌、真菌またはウイルス感染症から生じる関節炎症がある。急性感染性関節炎は通常細菌またはウイルス性である。細菌性関節炎に関して、関与する細菌としては、ゴノコッカス（gonococchi）、スタフィロコッカス（staphylococcci）、ストレプトコッカス（streptococci）、ニューモコッカス(pneumococci)、ハエモフィルス（Haemophilus）、スピロヘータ（Spirochetes）である。非ゴノコッカス関節炎は通常、スタフィロコッカス  アウレウス、スピロヘータ、ストレプトコッカスまたは他のグラム細菌により引き起こされる。急性ウイルス性関節炎に関して、特定された主要な原因はＢ１９パルボウイルス、フラビウイルス、ＢおよびＣ型肝炎ウイルス、風疹および麻疹ウイルス、トガウイルス（アルファウイルスを含む）である。他の病理も関節痛および関節炎に関係している。これらは水ぼうそう、おたふく風邪、アデノウイルス病、Coxsackie Ａ９、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４およびＢ６ウイルス、およびEpstein-Barr単核症である。
【０００５】
これらすべての状況において、感染症は上記のものと類似したプロセスに従い関節における炎症反応に至る。
【０００６】
感染性関節炎の臨床的徴候は、炎症部位における関節痛および腫脹である。これは複数の関節を冒すことがある。これらの徴候は、発熱および悪寒を伴い突然始まる。ウイルス性の感染症は全身性倦怠感も伴う。
【０００７】
現行の治療は、特に感染性関節炎に起因する痛み、腫脹およびこわばりを軽減するために、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に依存しているが、それらは関節障害およびその結果を防ぐことには役立たない。高用量のときは、ＮＳＡＩＤは炎症を軽減する上でも役立つ。細菌性の感染性関節炎の場合は抗体が用いられるが、ウイルス性の関節炎の場合は病変の原因を治療するために通常薬剤は処方されない。ほとんどの場合、感染症は自然におさまる。
【０００８】
したがって、細菌またはウイルス感染時に生じる炎症プロセスが関節に及ぼす有害な結果を避けるため、早期段階で予防的にも作用しうる、活性な薬理物質が必要とされている。
【０００９】
本発明者は、一部の抗ヒスタミン剤がこの目的を満たすことを証明した。
抗ヒスタミン剤は、特異的レセプターにおけるヒスタミンの活性と拮抗し、したがってこの活性に起因する様々な反応に対抗する物質である。これらのインヒビターはサブタイプレセプターと専ら選択的に、さらには特異的に作用し、そのため数クラスの抗ヒスタミン剤：Ｈ１抗ヒスタミン剤(H1 antihistamines)、Ｈ２抗ヒスタミン剤(H2 antihistamines)、Ｈ３抗ヒスタミン剤(H3 antihistamines)がある。
【００１０】
Ｈ２抗ヒスタミン剤は胃液分泌の強力なインヒビターであり、潰瘍状態と二次的には胃‐食道逆流および胸焼けに対して用いられる。
【００１１】
Ｈ１抗ヒスタミン剤は、ヒスタミンの血管効果と過敏症の反応に対して作用する。これらには、いくつかのアレルギー徴候、特に皮膚および粘膜の症状の治療が意図される。それらは、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚病（丘疹水腫形）、Quincke水腫の主適応症において、脱感作治療の副作用に対して、血清病および薬に対するアレルギー反応を治療用として、処方される。
【００１２】
これらの抗Ｈ１は化学構造に基づく分類の下、グループ分けされる。５つの主要なクラスに区分されている：
・エチレンジアミン類(ethyl diamines)
・ベンズヒドリルアルキルアミン類(benzhydryl alkylamines)
・ベンズヒドリルピペラジン類(benzhydryl piperazines)
・ピリジルベンジルアルキルアミン類(pridylbenzyl alkylamines)および
・フェノチアジニルアルキルアミン類(phenothiazinyl alkylamines)。
【００１３】
これらファミリーの中では、フェノチアジニルアルキルアミン類が強力なＨ１抗ヒスタミン剤であるが、それらは他の生理活性アミンのレセプターに対する性質も時々示す。
【００１４】
本発明はしたがって、少なくとも１つの抗ヒスタミン剤の使用、あるいはウイルス性の関節炎、特に遠位関節の関節炎の予防または早期治療に用いられる医薬品の製造における、少なくとも１つの抗ヒスタミン剤または薬学上許容される酸または塩基に対するその付加塩の使用に関する。
【００１５】
本発明の１つの有利な態様は、アルファウイルス、特にチクングニアウイルス、ロスリバーウイルスおよびバーマフォレストウイルスにより誘発される、ウイルス性の炎症候群の予防または早期治療用の医薬品の製造における、少なくとも１つの抗ヒスタミン剤の使用に関する。
【００１６】
チクングニアはヤブカ属の蚊で媒介されるTogaviridae科（アルファウイルス）のアルボウイルスによる感染性熱帯病である。ヤブカはよどんだ水および日陰で容易に繁殖する。幼虫のすみかは廃棄容器、例えばスイミングプールのタール塗り防水シート、廃棄タイヤ…である。
【００１７】
これらの種は、他のアルボウイルス、例えばデング熱および黄熱病ウイルスなどの媒介にも関与している。
【００１８】
健常者の汚染は感染雌性蚊の唾液により引き起こされる。罹患者から蚊へのウイルスの伝播は刺されて吸われた血液を経由して行われ、血液は次いで蚊の胃バリアを通過して唾液腺へ入り込む。病気の潜伏期は４〜７日である。
【００１９】
発病の徴候は、高熱に続く、主に手首、足首および足の小関節を冒す紅斑および非常に痛い関節こわばりである。痛みは、朝には非常に強いが、軽やかな動きでやや軽減される、炎症タイプのものである。関節の腫脹も生じうる。
【００２０】
この強い関節痛はこわばり（患者の湾曲外見）を伴う。皮膚の徴候は、かゆみおよび刺激を伴う、胴体および四肢に達する丘疹または斑丘疹状発疹からなる。特に重症の場合、これらの症状は頭痛、悪心および嘔吐を伴う。しかしながら、無症状型の病気も存在する。
【００２１】
現時点では、医薬品は開発されておらず、ワクチン接種は最終化されていない。殺ウイルス治療も存在しない。治療はしたがって対症にすぎず、体温および痛みを軽減させることからなる。
【００２２】
本発明の実施おいて好適な抗ヒスタミン剤としては、Ｈ１抗ヒスタミン剤、特にアクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ベトタスチン、ブロモフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カルピプラミン、セチリジン、クロルフェナミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、エプロジノール、フェンスピリド、フェキソフェナジン、ホモクロルシクリジン、ケトチフェン、ヒドロキシジン、イソチペンジル、レボカルバスチン、レボセチジリン、ロラタジン、メピラミン、ミゾラスチン、オロパタジン、オキサトミド、オキセトロン、ピメチキセン、ピゾチフェン、ルパチジン、セバスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、トリポリジンおよびフェノチアジンファミリーの化合物から選択されるものが好ましい。
【００２３】
特に有利には、フェノチアジン類の中で選択されるものは、アリメマジン、アミノプロマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、イソプロメタジン、レボプロマジン、メキタジン、ピポチアジン、プロメタジン、チオリダジンおよびメチル硫酸チアジナミウムである。本発明による新規使用に特に適した１つのフェノチアジンはメキタジンである。
【００２４】
上記の活性成分と下記のものはInternational Non-Proprietary Name（ＩＮＮ）により命名されている。
【００２５】
本発明者は、用いられる化合物が、それらの抗ヒスタミン活性に加えて、抗セロトニン要素(antiserotonin component)も含んでいる場合、本発明による関節炎症の治療が著しく改善されうることも証明した。セロトニンは炎症プロセスに関与する別の生理活性アミンであり、血管透過性に影響を有する。
【００２６】
この別の態様によれば、本発明はしたがって、抗ヒスタミン剤が抗セロトニン成分も含むことを特徴とする、上記のようなウイルス性の炎症候群、さらに詳しくはアルファウイルスにより誘発されるものの予防または早期治療用の医薬品の製造における、少なくとも１つの抗ヒスタミン剤の使用に関する。好ましくは、抗セロトニン要素を有するＨ１‐抗ヒスタミン剤、有利にはアミノプロマジン、アザタジン、カルプリプラミン、クロルプロマジン、クレマスチン、シプロヘプタジン、エプロジノール、フェンスピリド、イソチペンジル、オキサトミド、オキセトロン、ピメチキセン、ピゾチフェンおよびフェノチアジンファミリーの化合物、特にアリメマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、レボプロマジン、メキタジン、ピポチアジン、チオリダジンから選択される化合物が選択される。
【００２７】
本発明を実施する上で、化合物はそれらの化学構造に1以上の不斉中心を有してもよい。この場合に、本発明による使用は、ラセミ混合物の形態をとる化合物と、可能なエピマー、ジアステレオマーまたはエナンチオマーの単一形態をとるものの双方に関する。
【００２８】
本発明はまた、薬学上許容可能な酸または塩基の付加塩の形態である、本発明による化合物の使用に関する。
【００２９】
薬学上許容可能な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸(axalic acids)などの非制限例が挙げられる。
【００３０】
薬学上許容可能な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどの非制限例が挙げられる。
【００３１】
本発明は、医薬品が通常の投与形態に合わせた医薬組成物の形態であることを特徴とする、上記のような使用に関する。これらの医薬組成物は、本発明の範囲内で用いられる、前記のような少なくとも1つの抗ヒスタミン化合物を単独で、または１以上の薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせて含有している。
【００３２】
これらの剤形としては、経口、非経口、経皮、直腸、舌または舌下投与に適したもの、特に単純なまたは被覆された錠剤、舌下錠、小包、パック、カプセル、バー、坐剤、クリーム、軟膏、飲用バイアル、注射および／または溶質用バイアル、シロップが具体的に挙げられる。用量は患者の年齢および体重、選択される投与経路および可能な関連治療に応じて変更される。
【００３３】
本発明の１つの好ましい態様によれば、医薬品は、上記抗ヒスタミン剤の用量が０．５ｍｇ〜２００ｍｇ、さらに詳しくは５ｍｇ〜１００ｍｇである錠剤の形態とされる。好ましくは、この抗ヒスタミン剤はメキタジンである。
【００３４】
本発明の別の有利な態様によれば、医薬品は、上記抗ヒスタミン剤の濃度が０．０１％〜１％、即ち０．１ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬであるシロップの形態とされる。好ましくは、この抗ヒスタミン剤はメキタジンである。
【００３５】
医薬品はまた、上記抗ヒスタミン剤の用量が０．１ｍｇ〜１５ｍｇであるカプセルの形態、上記抗ヒスタミン剤の濃度が１ｍｇ／ｍＬ〜７０ｍｇ／ｍＬである飲用溶液の形態、または上記抗ヒスタミン剤の濃度が５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬである特に２ｍＬバイアル中における注射用溶質の形態であってもよい。
【００３６】
他の態様によれば、本発明は、ウイルス性の炎症候群、さらに詳しくはアルファウイルス、さらに具体的にはチクングニアウイルスにより誘発されるものの予防または早期治療における、同時、分離または徐放使用(time-release use)のための組合せ製品であって、少なくとも１つの抗ヒスタミン剤と少なくとも１つの抗セロトニン剤との組合せ製品に関する。
【００３７】
抗セロトニン剤または抗ヒスタミン剤に付随される薬剤または本発明による製品中の薬剤の選択は、抗ヒスタミン化合物の拮抗性の程度と関連して行われる。例えば、ヒスタミン性およびセロトニン作動性の両レセプターにおける同時作用は２種の適切な剤の連関により調節される。
【００３８】
有利には、本発明による製品において、抗ヒスタミン剤は、例えばアクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ベトタスチン、ブロモフェニラミン、ブクリジン、カルビノキサミン、カルピプラミン、セチリジン、クロルフェナミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェンスピリド、フェキソフェナジン、ヘモクロルシクリジン、ケトチフェン、ヒドロキシジン、レボカルバスチン、レボセチジリン、ロラタジン、メピラミン、ミゾエラスチン、オロパタジン、オキサトミド、オキセトロン、ピメチキセン、ピゾチフェン、ルパチジン、セバスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、トリポリジンおよびフェノチアジンファミリーの化合物から選択される、Ｈ１‐抗ヒスタミン剤である。好ましくは、フェノチアジンファミリーの化合物の中で選択されるものは、アリメマジン、クロルプロマジン、シアメマジン、イソプロメタジン、レボプロマジン、メキタジン、ピポチアジン、プロメタジン、チオリダジンおよびメチル硫酸チアジナミウムである。さらに好適な１つのフェノチアジンとしてはメキタジンである。
【００３９】
本発明の実施において好適な抗セロトニン化合物としては、５‐ＨＴ２Ａ、５‐ＨＴ２Ｃおよび／または５‐ＨＴ３レセプターの拮抗剤が挙げられる。選択されるものとしては、例えばアミキセトリン、ベンシクラン、クロルフェノキサミン、クロルプロチキセン、ジメトチアジン、フェンペンタジオール、メジホキサミン、メトジラジン、ペリザシン(perizacin)、オキサフルマジン、リスペリドン、リタンセリン、セロクエル、オランザピン、メスレルジン(mesulergin)、ミアンセリン、リタンセリン、グラニセトロン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、オンダンセトロン(ondensteron)、エルゴタミン、フロプロピオン、ケタンセリン、メチルエルゴメトリン、メチセルジド、ナフチドロフリル、トラゾリンおよびトロピセトロンである。
【００４０】
本発明は下記実施例により説明されるが、それらは本発明を制限するものではない。本発明による抗ヒスタミン剤の使用は、下記の標準技術および方法に従って行われる観察研究および臨床試験により示される。
【００４１】
実施例１：５または１０ｍｇメキタジンを含有する錠剤
メキタジン（ＩＮＮ）                    ５ｍｇ（または１０ｍｇ）
ラクトース一水和物                      ｑ．ｓ．
コーンスターチ                          ｑ．ｓ．
アラビアゴム                            ｑ．ｓ．
無水コロイダルシリカ                    ｑ．ｓ．
タルク                                  ｑ．ｓ．
カルボキシメチルスターチナトリウム      ｑ．ｓ．
ステアリン酸マグネシウム                ｑ．ｓ．
【００４２】
実施例２：メキタジンを含有するシロップ
メキタジン（ＩＮＮ）                    １．２５ｍｇ／ｍｓ．ｓｐ．当たり＊
アスコルビン酸                          ｑ．ｓ．
マンダリンの可溶性エキス                ｑ．ｓ．
スクロース                              ｑ．ｓ．
精製水                                  ｑ．ｓ．
保存料                                  ｑ．ｓ．＊＊
（＊ｍｓ．ｓｐ．当たり＝２．５ｍＬ計量スプーン当たり）
（＊＊適量(quantum sufficit)）
【００４３】
実施例３：チクングニアウイルスに起因する炎症候群の予防および早期治療に及ぼすメキタジンの効果‐観察研究の結果
プロトコール：
医者の秘密保持を伴う限定数のこの観察研究においては、患者は１０４例とされた：平均年齢３９．６歳、６１．９％女性
Ｄ０に入るとき、患者は３８．４℃の平均体温で微熱があった。
患者は、高熱の開始後に様々な時間を経て、通常この開始後１．１日目に、関節痛の開始に先立つ段階で診察された。
この初回通院時に、最も痛い関節は指、手首および足首であった。
Ｄ０のこの初回通院時に、医者は、できる限り抗炎症剤と組み合わせて、患者にメキタジンを与えた。
質問票を各患者へ手渡し、患者に記入させた。
この質問票は下記２つの通常の質問票の内容を含んでいた：
・患者の機能的能力（機能指数）、即ち病変により生じるハンディキャップを評価するためのＨＡＱ＊質問票（健康評価質問票）；
・ＳＦ１２スコアを用いた患者の生活の質を評価するためのＳＦ１２＊＊質問票。
Ｄ７およびＤ１４において、患者は再びこれらの質問票を記入した。
Ｄ２８で、さらなる診察時に、これらの質問票を再び更新した。
＊ＨＡＱ：Bruce B and Fries J.,The Stanford Health Assessment Questionnaire(HAQ):A review of its history,issues,progress and documentation,J.Rheumatol.,2003,30(1):167-78
＊*ＳＦ１２:Ware J.Jr,kosinski M,Keller SD.,A 12-item Short-Form Health Survey:construction of scales and preliminary tests of reliability and validity,Med.Care,1996,34:220-33
【００４４】
結果：
これら質問票の統計的解析から下記結果を得た：
・病変により生じるハンディキャップ（ＨＡＱ機能指数）の測定：メキタジンの投与はＤ１４およびＤ２８で統計上有意な改善につながる。
・Ｄ０〜Ｄ７の間、メキタジンは、痛みのある関節の数で有意な減少を及ぼし、この減少は経時的に続く。
・患者が早く診察され、そのため早くメキタジンが処方されるほど、身体的回復は迅速でかつ大きい（ＳＦ１２スコアおよびＨＡＱ試験）。
・抗炎症剤とメキタジンとの組合せは、生活の質を判定するＳＦ１２身体スコアに影響を有しない。