(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させ、次いで分割してシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩を得、次いでこれを塩酸塩に変換することを特徴とするシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸塩の製造法。
【請求項２】
２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させて２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩のシス−トランス異性体混合物を得、これを分割してシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩を得るものである請求項１記載の製造法。
【請求項３】
２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物の硫酸水溶液にｐ−ニトロ安息香酸及び水酸化ナトリウムを反応させてシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩を晶析させるものである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
前記２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物が、水溶媒中、酸触媒の存在下に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンにアルデヒドを反応させて得られたものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
酸触媒が、臭化水素酸、塩酸、硫酸又は過塩素酸である請求項４記載の製造法。
【請求項６】
酸触媒が、臭化水素酸である請求項４記載の製造法。
【請求項７】
前記分割によりトランス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを得、これを異性化して２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス混合物とし、これを原料として用いる工程を含むものである請求項１〜６のいずれか１項記載の製造法。
【請求項８】
異性化反応が、トランス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンに、有機溶媒中、（ａ）三フッ化ホウ素・エーテル錯体とｐ−ニトロ安息香酸、又は（ｂ）塩酸若しくは臭化水素酸とアルデヒドを反応させるものである請求項７記載の製造法。
【請求項９】
前記２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物が、有機溶媒溶液又は硫酸水溶液として用いられる請求項１〜８のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１０】
アルデヒドが、アセトアルデヒド又はパラアルデヒドである請求項４〜９のいずれか１項記載の製造法。
【請求項１１】
水溶媒中、酸触媒の存在下に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンにアルデヒドを反応させることを特徴とする２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物の製造法。
【請求項１２】
酸触媒が、臭化水素酸、塩酸、硫酸又は過塩素酸である請求項１１記載の製造法。
【請求項１３】
酸触媒が、臭化水素酸である請求項１１記載の製造法。
【請求項１４】
アルデヒドが、アセトアルデヒド又はパラアルデヒドである請求項１１記載の製造法。
【請求項１５】
トランス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンに、有機溶媒中、（ａ）三フッ化ホウ素・エーテル錯体とｐ−ニトロ安息香酸、又は（ｂ）塩酸若しくは臭化水素酸とアルデヒドを反応させることを特徴とする２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス混合物の製造法。
【請求項１６】
シス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩。
【請求項１７】
シス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シェーグレン症候群等の治療薬として有用なセビメリンに代表される２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンの立体異性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（以下、ＱＭＦという）は優れたコリン作働薬であり、そのうちシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（以下、ｃｉｓ−ＱＭＦという）は、唾液分泌促進作用を有し、シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善薬として広く用いられている（特許文献１）。
【０００３】
当該ｃｉｓ−ＱＭＦの製造法としては、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（以下、ＱＨＴという）とアルデヒドとを三フッ化ホウ素・エーテル錯体の存在下で反応させてＱＭＦのシス−トランス混合物を得、次いで分別結晶法などにより製造できることが知られている（特許文献１）。また、この分別結晶法で分離されたトランス型ＱＭＦ（以下、ｔｒａｎｓ−ＱＭＦという）を、金属ハロゲン化物や硫酸、有機スルホン酸を作用させてｃｉｓ−ＱＭＦに異性化する方法も知られている（特許文献２、３、４）。また、ＱＨＴとアルデヒドとをスズのハロゲン化物、リンの酸素酸類、オキシハロゲン化物及び有機スルホン酸からなる群より選ばれた触媒の存在下に反応させてｃｉｓ−ＱＭＦを得る方法、スズのハロゲン化物の存在下にｔｒａｎｓ−ＱＭＦをｃｉｓ−ＱＭＦに異性化する方法も報告されている（特許文献５）。さらに、ＱＭＦのシス−トランス混合物にカンファスルホン酸等の有機スルホン酸を反応させて、ｃｉｓ−ＱＭＦを製造する方法も報告されている（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開昭６１−２８０４９７号公報
【特許文献２】特開昭６４−１６７８７号公報
【特許文献３】特開昭６４−４５３８７号公報
【特許文献４】特開昭６４−１０４０７９号公報
【特許文献５】特開平８−３１９２８７号公報
【特許文献６】ＵＳ２００９／０１８２１４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、これら従来の製造法はいずれも有機溶媒中で反応を行う方法であり、環境に対する負荷が大きく、また有機溶媒の回収にはさらに多くのエネルギーが必要となる。また、従来法においては、金属ハロゲン試薬を使用しており、これらの金属ハロゲン試薬は湿気・水分等で容易に失活するため工業的利用には不向きであり、金属ハロゲン試薬を回避する方法が望まれていた。さらに、反応収率も十分満足すべきものではなく、さらなる改良が望まれていた。
従って、本発明は、環境負荷が小さく、かつ工業的に有利なｃｉｓ−ＱＭＦの製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、ＱＨＴからｃｉｓ−ＱＭＦまでの製造工程を水溶媒中で行うべく種々検討したところ、ＱＨＴとアルデヒドの反応を水溶媒中、工業的に入手容易で安全な酸触媒の存在下で行うことにより、効率良くＱＭＦシス−トランス混合物が得られることを見出した。また、得られたＱＭＦシス−トランス混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させて分割を行えばｃｉｓ−ＱＭＦが容易に分離できること、さらには分離したろ液中のｔｒａｎｓ−ＱＭＦも効率良くＱＭＦシス−トランス混合物に異性化できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、以下の発明を提供するものである。
（１）２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させ、次いで分割してシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩を得、次いでこれを塩酸塩に変換することを特徴とするシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸塩の製造法。
（２）２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させて２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩のシス−トランス異性体混合物を得、これを分割してシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩を得るものである（１）記載の製造法。
（３）２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物の硫酸水溶液にｐ−ニトロ安息香酸及び水酸化ナトリウムを反応させてシス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩を晶析させるものである（１）記載の製造法。
（４）前記２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物が、水溶媒中、酸触媒の存在下に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンにアルデヒドを反応させて得られたものである（１）〜（３）のいずれかに記載の製造法。
（５）前記分割によりトランス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを得、これを異性化して２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス混合物とし、これを原料として用いる工程を含むものである（１）〜（４）のいずれかに記載の製造法。
（６）異性化反応が、トランス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンに、有機溶媒中、（ａ）三フッ化ホウ素・エーテル錯体とｐ−ニトロ安息香酸、又は（ｂ）塩酸若しくは臭化水素酸とアルデヒドを反応させるものである（５）記載の製造法。
（７）前記２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物が、有機溶媒溶液又は硫酸水溶液として用いられる（１）〜（６）のいずれかに記載の製造法。
（８）水溶媒中、酸触媒の存在下に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンにアルデヒドを反応させることを特徴とする２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス異性体混合物の製造法。
（９）トランス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンに、有機溶媒中、（ａ）三フッ化ホウ素・エーテル錯体とｐ−ニトロ安息香酸、又は（ｂ）塩酸若しくは臭化水素酸とアルデヒドを反応させることを特徴とする２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンのシス−トランス混合物の製造法。
（１０）シス型２−アルキルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩。
（１１）シス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンｐ−ニトロ安息香酸塩。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の水溶媒中の反応により得られたＱＭＦシス−トランス混合物は再度、分割に利用可能である。本法は分割法であるため、ろ液中のｔｒａｎｓ−ＱＭＦを異性化し、ＱＭＦシス−トランス混合物として効率良く回収・再利用(分割)する操作は重要なプロセスである。従来法として、金属ハロゲンや硫酸、有機スルホン酸による異性化方法が報告されているが（特許文献２、３、４）、反応収率、異性化率ともに十分満足するものでない。
本発明はＱＨＴからＱＭＦシス−トランス混合物を得る工程、ｐ−ニトロ安息香酸による分割工程及び分割したろ液中のｔｒａｎｓ−ＱＭＦをＱＭＦシス−トランス混合物に異性化し再利用する工程からなっており、上記一連の工程は高収率で進行し、水溶媒系で行えるため、環境負荷が小さく、かつ工業的に有利にｃｉｓ−ＱＭＦが得られる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の製造法を反応式で示せば、次のとおりである。
【００１０】
【化１】
0005452165.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒはアルキル基を示し、ＰＮＢはｐ−ニトロ安息香酸を示す）
以下、各工程毎に説明する。
【００１２】
（１）アセタール化工程
本工程は、水溶媒中、酸触媒の存在下、ＱＨＴにアルデヒドを反応させてＱＭＦのシス−トランス異性体混合物を得る工程である。
【００１３】
この反応に用いられるアルデヒド（ＲＣＨＯ）としては、アセトアルデヒド、パラアルデヒド、プロピルアルデヒド、ブチルアルデヒド、アセトアルデヒドジエチルアセタール等の炭素数２〜６のアルデヒドが挙げられる。このうち、アセトアルデヒド、パラアルデヒドが特に好ましい。従って、Ｒとしては炭素数１〜５のアルキル基が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。
【００１４】
用いられる酸触媒としては、臭化水素酸、硫酸、塩酸、塩化水素、過塩素酸等が挙げられ、このうち臭化水素酸、硫酸、塩酸が好ましい。
【００１５】
アルデヒドの使用量はＱＨＴに対して０．５〜５当量が好ましく、酸触媒の使用量はＱＨＴに対して３〜７．５当量が好ましい。また、本発明は、水溶媒中で行うことができ、環境上の負荷が小さい。使用する水の量は、ＱＨＴが溶解する量でよく、例えばＱＨＴ １重量部に対して１重量部で十分である。反応は０〜４０℃、より好ましくは２０〜２５℃という穏和な条件で進行する。反応時間は通常、５〜１０時間で十分である。
【００１６】
（２）分割工程
本工程は、ＱＭＦシス−トランス異性体混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させ、次いでシス体とトランス体を分割してｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩（ｃｉｓ−ＱＭＦ・ＰＮＢ）を得る工程である。この工程によれば、ｐ−ニトロ安息香酸を用いることにより、ＱＭＦシス−トランス異性体混合物からｃｉｓ−ＱＭＦが効率良く分割できる。
【００１７】
本工程の態様としては、ＱＭＦシス−トランス異性体混合物にｐ−ニトロ安息香酸を反応させて、ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩のシス−トランス混合物を得、これを分別晶析法などによりシス体とトランス体を分割して、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸を得る方法（２−ａ）がある。また、他の態様として、ＱＭＦシス−トランス異性体混合物の硫酸水溶液にｐ−ニトロ安息香酸及び水酸化ナトリウムを反応させて、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩を選択的に晶析させる方法（２−ｂ）がある。前記アセタール工程を水溶媒中で行い、続いて水系溶媒中で反応を行うことができる点から、後者の態様が特に好ましい。
【００１８】
まず、上記（２−ａ）の態様について説明する。ＱＭＦシス−トランス異性体混合物とｐ−ニトロ安息香酸との反応は、例えばトルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒中、ＱＭＦシス−トランス混合物に対して１〜２当量、好ましくは０．９〜１．５当量のｐ−ニトロ安息香酸を反応させることにより行なわれる。反応温度は０〜７０℃、特に２０〜３０℃が好ましい。生成したＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩シス−トランス混合物は、結晶として単離可能である。得られたＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩シス−トランス混合物は、通常の分別晶析法、例えばこれを水に溶解してｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸を優先的に晶析させることにより行うことができる。この時、必要に応じて、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩の種晶を添加してもよい。具体的には水を添加して溶解後、徐々に冷却すればよい。析出した結晶は、ろ過、水洗、乾燥等により単離することができる。
【００１９】
（２−ｂ）の態様は、具体的にはＱＭＦシス−トランス異性体混合物を硫酸水溶液に溶解し、水酸化ナトリウムを加えながらｐ−ニトロ安息香酸を添加し、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩を選択的に晶析させる。硫酸の使用量は、ＱＭＦシス−トランス混合物に対し０．１〜２当量、特に０．５〜１当量が好ましい。水酸化ナトリウムの使用量は、加えた硫酸量に対し０．２〜４当量、特に１〜２当量が好ましい。ｐ−ニトロ安息香酸の使用量は、ＱＭＦシス−トランス混合物に対して０．１〜１当量、特に０．４〜０．７当量が好ましい。
前記原料を添加した後、加熱して全ての原料を溶解し、熟成後、徐々に冷却すれば、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩が選択的に晶析する。溶解温度付近でｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩の種晶を添加してもよい。析出した結晶は、ろ過、水洗、乾燥等により単離することができる。
【００２０】
（３）塩酸塩化工程
本工程は、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩をｃｉｓ−ＱＭＦ塩酸塩に変換する工程である。この反応は、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩を、アルカリ処理後塩酸、塩化水素等を反応させることにより行うことができる。アルカリ処理は例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を、ｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩に対して１当量以上添加すればよい。次に、塩酸／アルコールを添加してｃｉｓ−ＱＭＦ塩酸塩を析出させることにより行うことができる。また、ｃｉｓ−ＱＭＦ塩酸塩は、水分調整によりｃｉｓ−ＱＭＦ塩酸塩１／２水和物等の水和物とすることもできる。
【００２１】
（４）異性化工程
本工程は、前記分割工程で分離したｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩の残分であるｔｒａｎｓ−ＱＭＦを異性化してＱＭＦのシス−トランス混合物とする工程である。この異性化工程は、ｔｒａｎｓ−ＱＭＦに、有機溶媒中、（ａ）三フッ化ホウ素・エーテル錯体とｐ−ニトロ安息香酸を反応させるか、あるいは（ｂ）塩酸又は臭化水素酸とアルデヒドを反応させることにより行われる。異性化工程の原料であるｔｒａｎｓ−ＱＭＦは、前記のｃｉｓ−ＱＭＦ・ｐ−ニトロ安息香酸塩を分割した残部から、トルエン、キシレン等の有機溶媒により抽出することにより得ることができる。
【００２２】
上記（ａ）法に用いられる、三フッ化ホウ素・エーテル錯体としては、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素・ジブチル錯体、三フッ化ホウ素・tert-ブチルメチルエーテル錯体が挙げられる。当該三フッ化ホウ素・エーテル錯体の使用量は、ｔｒａｎｓ−ＱＭＦに対し、２〜４当量、特に３〜３．５当量が好ましい。ｐ−ニトロ安息香酸の使用量は、ｔｒａｎｓ−ＱＭＦに対して０．５〜２当量、特に１〜１．５当量が好ましい。（ａ）法は、前記トルエン等の有機溶媒中、２０〜５０℃、特に３０〜４０℃で行われ、反応時間は、１〜３時間で十分である。
【００２３】
上記（ｂ）法に使用するアルデヒドとしては、前記アセタール化工程と同様のものが挙げられる。用いられる有機溶媒は、トルエン等の有機溶媒中でもよいが、トルエン−水等の有機溶媒−水の２相系とするのが好ましい。より具体的には、トルエン−塩酸水溶液、又はトルエン臭化水素酸水溶液の２相系である。
【００２４】
アルデヒドの使用量は、ｔｒａｎｓ−ＱＭＦに対して１〜５当量、特に２〜３当量が好ましい。塩酸又は臭化水素酸の使用量は、ｔｒａｎｓ−ＱＭＦに対して３〜６当量、特に５〜５．５当量が好ましい。反応は、０〜４０℃、特に１０〜１５℃で行うのが好ましく、反応時間は１５〜２０時間で十分である。
【００２５】
本発明においては、前記分割工程で分離したｔｒａｎｓ−ＱＭＦを異性化し、これを分割工程に付すのが好ましい。
【実施例】
【００２６】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
【００２７】
実施例１
（１）撹拌機、温度計を備えた１００ｍＬ３つ口コルベンにＱＨＴ  １０．０ｇと水２０ｍＬを加え、１０〜１５℃に冷却した。パラアルデヒド７．６３ｇ及び４８％臭化水素酸水溶液４８．６ｇを滴下後、４０℃に昇温し同温度で２０時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却しトルエン４２ｍＬを加え分液した。水層に再度、トルエン４２ｍＬを加え分液後、分離した水層を１０〜１５℃に冷却した。２８％水酸化ナトリウム水溶液３３ｍＬを加え強アルカリにした後、トルエン８４ｍＬで抽出・分液した。トルエン層に水１６．８ｍＬを加え分液し、分離したトルエン層に活性炭０．８４ｇを加え撹拌後、活性炭をろ過した。ろ別した活性炭はトルエン１６．８ｍＬで洗浄した。ろ液にｐ−ニトロ安息香酸７．１９ｇを加え撹拌し、ｐ−ニトロ安息香酸塩として析出した結晶を加熱溶解させた。徐冷により結晶を析出させた後、ヘキサン５０ｍＬを加え１０〜１５℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、ヘキサン３４ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥することによりＱＭＢ（シス体、トランス体のｐ−ニトロ安息香酸塩の混合物）１５．７１ｇを得た。なお、得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝５７．５／４２．５であった。
【００２８】
（２）（１）で得られたＱＭＢ  ７．００ｇに水３５ｍＬを加え加熱溶解した。徐冷し溶解温度付近で種晶を添加し結晶を析出させ１０〜１５℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、水７ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥することによりＱＣＢ（シス体に富化したシス体、トランス体のｐ−ニトロ安息香酸塩の混合物）３．６３ｇを得た。なお、得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝８９．６／１０．４であった。
【００２９】
（３）種晶を全く加えないことに変更する以外は前記（２）と同様に反応させた。得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝８６．１／１３．９であった。
【００３０】
実施例２
（１）撹拌機、温度計を備えた１０Ｌ  ４つ口コルベンにＱＨＴ  ５００ｇと水５００ｍＬを加え、１０〜１５℃に冷却した。パラアルデヒド３８１．３ｇ及び４８％臭化水素酸水溶液１９４５．６ｇを滴下後、２０〜３０℃に昇温し同温度で５時間撹拌した。反応液を１０〜１５℃に冷却し、２８％水酸化ナトリウム水溶液１３５０ｍＬを加え強アルカリにした後、トルエン３７５０ｍＬで抽出・分液した。トルエン層に水１５００ｍＬを加え分液し、分離したトルエン層に１０％硫酸水溶液１０４０ｍＬを加え撹拌後、分液した。分離したトルエン層に再度、１０％硫酸水溶液１００ｍＬを加え撹拌後、分液した。全ての硫酸水層を併せ、ＱＭＦ／硫酸水溶液（シス体、トランス体混合物の硫酸水溶液）として得た。
【００３１】
（２）（１）で得られたＱＭＦ／硫酸水溶液にｐ−ニトロ安息香酸１９２．３ｇ及び２８％水酸化ナトリウム１５７ｍＬを加え撹拌した。ｐ−ニトロ安息香酸塩として析出した結晶を加熱溶解後、徐冷した。溶解温度付近で種晶を添加し結晶を析出させ１０〜１５℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、水５００ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥することによりＱＣＢ（シス体に富化したシス体、トランス体のｐ−ニトロ安息香酸塩の混合物）３７２．６ｇを得た。なお、得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝８９．８／１０．２であった。
【００３２】
（３）（２）で得られたＱＣＢ  ３７０．０ｇに水１８５０ｍＬを加え加熱溶解した。徐冷し溶解温度付近で種晶を添加し結晶を析出させ１０〜１５℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、水３７０ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥することによりＱＣＢ−１（シス体に富化したシス体、トランス体のｐ−ニトロ安息香酸塩の混合物）３０３．６ｇを得た。なお、得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝９８．３／１．７であった。
【００３３】
実施例３
（１）実施例２（２）で得られたろ液２０９９．２ｇ（シス体／トランス体＝２２．３／７７．７  含量：ＱＭＦとして２２２．２ｇ）に２８％水酸化ナトリウム水溶液１３１ｍＬを加え、強アルカリにした後、トルエン２０４３ｍＬで２回抽出した。トルエン層に水８１７ｍＬを加え分液し、分離したトルエン層に活性炭４０．９ｇを加え撹拌後、活性炭をろ過した。ろ別した活性炭はトルエン４０９ｍＬで洗浄後、ろ液にｐ−ニトロ安息香酸１８６．３ｇを加え撹拌した。反応系内を窒素雰囲気下とした後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体５５３．９ｇを加え、４０℃に加温後１．５時間撹拌した。反応液を１０〜１５℃に冷却後、水８１７ｍＬ及び２８％水酸化ナトリウム水溶液１０２１ｍＬを加え、強アルカリにした後、析出不溶物をろ過し、残渣をトルエン８１７ｍＬで洗浄した。ろ液を分液し、トルエン層を水８１７ｍＬで水洗後、トルエン層に活性炭３９．５ｇを加え撹拌した。ろ過後、ろ別した活性炭はトルエン３９５ｍＬで洗浄した。ろ液に１０％硫酸水溶液５１３ｍＬを加え撹拌後、分液した。分離したトルエン層に再度、１０％硫酸水溶液７９ｍＬを加え撹拌後、分液した。全ての硫酸水層を併せ、ＱＭＦ／硫酸水溶液（シス体／トランス体＝５０．３／４９．７）として定量的に得た。
【００３４】
（２）（１）で得られたＱＣＢ−１  ３００．０ｇに水１５００ｍＬを加え加熱溶解した。徐冷し溶解温度付近で種晶を添加し結晶を析出させ１０〜１５℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、水３００ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥することによりＱＣＢ−２（シス体に富化したシス体、トランス体のｐ−ニトロ安息香酸塩の混合物）２６４．０ｇを得た。なお、得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝９９．７／０．３であった。
【００３５】
実施例４
実施例２（２）で得られたろ液２１３．８ｇ（シス体／トランス体＝２４．４／７５．６  含量：ＱＭＦとして２４．４ｇ）に２８％水酸化ナトリウム水溶液１４ｍＬを加え、強アルカリにした後、トルエン２２４ｍＬで抽出した。トルエン層に水４５ｍＬを加え分液し、分離したトルエン層に活性炭２．２４ｇを加え撹拌後、活性炭をろ過した。ろ別した活性炭はトルエン４５ｍＬで洗浄した。ろ液を０〜１０℃に冷却後、パラアルデヒド４７．９ｇ及び３５％塩酸水溶液６９．２ｇを加え同温度で１５時間撹拌した。反応液に２８％水酸化ナトリウム水溶液７４．５ｍＬを加え、強アルカリにした後、２０〜３０℃に昇温後、分液した。トルエン層を水４５ｍＬで水洗後、１０％硫酸水溶液５５．３ｍＬを加え撹拌後、分液した。分離したトルエン層に再度、１０％硫酸水溶液５．２ｍＬを加え撹拌後、分液した。全ての硫酸水層を併せ、ＱＭＦ／硫酸水溶液（シス体／トランス体＝５１．２／４８．８含量：ＱＭＦとして２２．９ｇ）として得た。
【００３６】
実施例５
実施例３で得られたＱＣＢ−２  ２００．０ｇに水１０００ｍＬ及び２８％水酸化ナトリウム水溶液６６ｍＬを加え、強アルカリにした後、ｎ−ヘキサン１０００ｍＬで４回抽出した。抽出したｎ−ヘキサン層に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２００ｍＬを加え分液後、次いで水２００ｍＬで水洗し、分液した。ｎ−ヘキサン層に無水硫酸ナトリウム１００ｇ及び活性炭１０ｇを加え撹拌後、ろ過し残渣をｎ−ヘキサン８００ｍＬで洗浄した。窒素雰囲気下、ろ液を１０〜１５℃に冷却後、７％塩酸／２−プロパノール溶液２８４．３ｇを滴下し、塩酸塩として析出した後、同温度で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、ｎ−ヘキサン／２−プロパノール混合溶液（９／１容積比）４００ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥した。乾燥した結晶を飽和炭酸カリウム水溶液で調湿した雰囲気下に放置することにより水和化し、塩酸セビメリン水和物１１７．７ｇを得た。
【００３７】
実施例６
実施例４で得られたＱＭＦ／硫酸水溶液にｐ−ニトロ安息香酸９．８ｇ及び２８％水酸化ナトリウム８．３ｍＬを加え撹拌した。ｐ−ニトロ安息香酸塩として析出した結晶を加熱溶解後、徐冷した。溶解温度付近で種晶を添加し結晶を析出させ１０〜１５℃で２時間撹拌した。析出結晶をろ過後、水２２．４ｍＬで洗浄し、ろ別した結晶を減圧下加熱乾燥することによりＱＣＢ（シス体に富化したシス体、トランス体のｐ−ニトロ安息香酸塩の混合物）１７．１ｇを得た。なお、得られた混合物のシス体、トランス体比率を液体クロマトグラフィーで分析した結果、シス体／トランス体＝８８．５／１１．５であった。