(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部及び／又は上部気道の疾患の治療のための、並びに／あるいはアレルギーの治療のための医薬であって、当該医薬が活性化合物としてロテプレドノールと、及び局所的に投与可能なアゼラスチンとを含有し、もし適当であるならば一般的な希釈剤又は賦形剤を一緒に含み、同時に、又は順次的に、又は分離して投与するための医薬。
【請求項２】
鼻腔内に又は目の中に、同時に、又は順次的に、又は独立にお互いを投与されうることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
吸入可能な、液体の又は固体の製剤であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
前記アゼラスチンが経口によっても投与可能であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
気道疾患及び／又はアレルギーの治療並びに予防のための医薬の製造方法であって、当該医薬が、活性化合物としてロテプレドノール又は医薬的に許容可能なそれらのエステルと、並びにアゼラスチンとを含み、前記ロテプレドノール又は医薬的に許容可能なそれらのエステルと、及び前記アゼラスチンとが個別に、又は一緒に、場合によっては一般的な希釈剤又は賦形剤と一緒に混合され、そのようにして得られた当該混合物が投与するのに適当な形態に変換されることを特徴とする医薬の製造方法。
【請求項６】
気道疾患及び／又はアレルギーの治療並びに予防のための医薬組成物であって、当該組成物がロテプレドノール又は医薬的に許容可能なそれらのエステルと、並びにアゼラスチンとの組み合わせ物を含む、同時に、又は順次的に、又は独立に投与するための、医薬組成物。
【請求項７】
アレルギー性鼻炎及び鼻結膜炎の治療のための医薬組成物であって、当該組成物がロテプレドノール又は医薬的に許容可能なそれらのエステルと、並びにアゼラスチンとの組み合わせ物を含む、同時に、又は順次的に、又は独立に投与するための、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、「ソフト」ステロイド、特にロテプレドノール(loteprednol)及び少なくとも一つの抗ヒスタミン薬、例えば、アゼラスチン(azelastine)及び／又はレボカバスチン(levocabastine)のようなものの新規な組み合わせ物であって、例えばアレルギー性鼻炎（鼻結膜炎(rhinoconjyunctivitis)）のようなアレルギー及び気道疾患の局所治療において同時に、又は順次的に、又は分離投与のためのものである。
【０００２】  本発明の背景
多くのアレルギー性疾患が世界的に非常に増加している。研究は、平均で、世界の全ての子供および青年の７．５％が、鼻結膜炎（目の総体的症状を伴う枯草熱）に罹患していることが示されている（喘息、アレルギー性鼻結膜炎及びアトピー性湿疹の症状の流行における世界的な変動：ISAAC, Lancet, 351, 1225〜1332, 1998）。西欧諸国では、当該流行は約１４％で、著しく高い(Annesi-Maesano I. 及びOryszczyn MP.: 青年の鼻炎, Results of the ISSAC survey, Revue Francaise d’Allergologie et d’Immunologie Clinique, 38, 283〜289, 1998; Norrman E., Nystrom L, Jonsson E 及びStjernberg N: スウェーデンの１０代における喘息及び鼻結膜炎の流行及び発生, European Journal of Allergy and Clinical Immunology, 53, 28〜35, 1998)。強力な研究活動にもかかわらず、鼻結膜炎の病因は、まだ完全には解明されていない。この疾患の臨床的な治療における顕著な進展が、過去何年かにたとえ達成されたとしても、当該治療法はなお満足できるものではない。鼻結膜炎の当該急性症状（むずがゆさ、炎症、鼻漏、及び流涙）は、とりわけ抗ヒスタミン薬の助けを借りて、容易にコントロールされうる。しかしながら、当該炎症についての治療法に関連した効果はほとんどなく、当該炎症は当該疾患の根底にあり、いつでも進行性である。しばしば、アレルギー性鼻炎（鼻結膜炎）は、患者及び当該医師の双方により、とるに足らない疾患と考えられ、従って不充分にしか治療されない。結果として、しかしながら、いわゆるステージの変化が起こりうる。すなわち、非常に重大にとらえられるべきである気管支喘息が、割合に害のない鼻炎から発展する。この理由のため、アレルギー性の鼻結膜炎を充分かつ徹底的に治療することが避けられない。唯一それで当該患者は症状なく生活でき、唯一それにより、特定の状況では命に関わるものであるステージの変化を、防ぐことができる。
【０００３】  しばしば、診療医は、ボーダーラインにあるケースにおいて絶対的な確実性をもって、まだ「ただの」鼻結膜炎であるのかどうか、又は例えば気管支喘息のような気道疾患に既になっているのかを確定することができない。もしも、本発明による前記組み合わせ物が、上部及び下部気管支の疾患の治療にもまた用いることができるならば、好都合である。
【０００４】  現時点で、コルチコステロイド(corticosteroids)は最も効果的に当該鼻結膜炎を引き起こす炎症をコントロールすることができる。多くの患者、医師もまた、しかしながら、これらの医薬を全く使用しないか、又は、ただ非常に躊躇しながら、普通は当該疾患の後期段階においてのみ使用する。なぜなら、それらの起こりうる全身的な副作用（例えば、成長の鈍化、骨粗鬆症）のためである。
【０００５】  ロテプレドノール(loteprednol)は、いわゆる「ソフト」ステロイドに属する。他のコルチコステロイドは通常肝臓でのみ分解されて、薬効学的に不活性な代謝産物を与えるが、それと違い、当該ソフトステロイドの場合は、当該代謝的な不活性化がそれらの投与された場所(鼻腔内、目、又は肺の中)で、すでに部分的に起こる。この部分的な局所的代謝の結果として、非常にわずかな薬効学的に活性な物質だけが全身系の血液循環の到達するか、または全く到達しない。したがって、当該ステロイドに特徴的な副作用は、実質的に計算に入れる必要がない。ロテプレドノールは、既にアレルギー性結膜炎及びブドウ膜炎(uveitis)の治療に対して認可されている。
【０００６】  抗ヒスタミン薬は、時々炎症をおこす症状の軽減のために、アレルギー性鼻結膜炎の急性段階において使用される。これらの医薬の局所的な適用は、特に効果的であるが、なぜなら、高い局所的な濃度の当該活性化合物は、このように分解されることができ、かなりの程度の副作用を計算に入れなければならないことがないからである。現時点で、２つの局所的に投与可能な抗ヒスタミン薬であるアゼラスチン(azelastine)及びレボカバスチン(levocabastine)が上市されている。両方とも非常に有効、かつ非常に耐性がある。
【０００７】  驚くべきことに、ソフトステロイド及び少なくとも一つの抗ヒスタミン薬の当該新規な組み合わせ物が、局所投与により、アレルギー及び／又は気道疾患の治療に有効であることが見出された。投与は、この場合、同時に(simultaneously)、順次的に(sequentially)又は分離的に(separately)行なうことができる。本発明は、アレルギー性鼻炎（鼻結膜炎）の治療の改善のため役立つ。当該抗ヒスタミン薬は、当該急性症状（例えば、炎症、むずがゆさ、腫れ）の急速な除去を与える。当該組み合わせ物に含まれる当該コルチコステロイドを使用することで、当該状態の基礎にある炎症が、有効にコントロールされうる。
【０００８】  本発明の一つの実施態様に従い、ロテプレドノール(loteprednol)及びその医薬的に許容可能なエステル、特にロテプレドノールエタボネート(loteprednol etabonate)、が特に適したソフトステロイドである。ロテプレドノール及びロテプレドノールエタボネートの調製は、例えば、ドイツ特許第3126732号、対応する米国特許第4,996,335号及び対応する日本特許JP-89 011037に記載されている。
【０００９】  さらに本発明による適当なソフトステロイドが、例えば、ドイツ特許第3786174号、対応する欧州特許第334853号、及び対応する米国特許第4,710,495号に記載されている。
【００１０】  アゼラスチン(azelastine)及びレボカバスチン(levocabastine)はまた、医薬的に許容できる塩(salts)の形で使用されうる。例えば、塩酸塩が好ましい。
【００１１】  当該成分（ステロイド及び抗ヒスタミン薬）の局所的な投与により、治療効果のある有効な濃度が、低い投与量においてさえ達成されうる。両物質（抗ヒスタミン薬＋ロテプレドノール）を組み合わせた投与は、当該抗ヒスタミン薬により、例えばむずがゆさ、鼻漏のような煩わしい初期段階の反応のコントロールを可能にし、さらに当該ロテプレドノールにより炎症の進行のコントロールを可能にする。
【００１２】  その上、望ましくない効果が発生する危険が、それによって最小に弱められ、さらに当該患者のよりよい追従がそれゆえ期待される。
【００１３】  本発明は、新規な組み合わせ物について述べるもので、当該組み合わせ物においてソフトステロイド（好ましくはロテプレドノール）及び抗ヒスタミン薬（好ましくはアゼラスチン及び／又はレボカバスチン）が局所的に（鼻腔内に、又は目の中に）同時に、個別の物質として他方の後に一方を、又は固定した組み合わせ物として与えられる。この組み合わせの結果として、作用の急速な開始が起こるのみならず、高い治療効果も達成され、それは強力な抗炎症作用を伴う。一つの優れた実施態様においては、この組み合わせ物の当該活性な成分は、固定した組み合わせの形で存在するが、両活性化合物が一つかつ同じ容器に入っているため、患者に対する投与が簡単であるからである。
【００１４】  本発明の別な実施態様に従って、当該抗ヒスタミン薬を経口で投与することもできる。
【００１５】  意図する投薬が一日２回実施され、当該ソフトステロイド（ロテプレドノール）の個別の投与量は１０〜５００μｇであり、好ましくは５０〜２００μｇである。抗ヒスタミン薬の投与量は、５０〜５００μｇであり、好ましくは１００〜２００μｇである。実際の投与量は、当該患者の一般的な条件（年齢、体重等）及び当該疾患のひどさの程度に依存する。
【００１６】  記載した本発明を支持するために、以下の薬理学的検討を行った。
【００１７】  インビトロで、１：５に希釈した様々なドナーの人血中における前炎症性のサイトカインＴＮＦαの放出の影響についての検討を行った。当該刺激はサルモネラ・アボルタス・エクイ(Salmonella abortus equi)(１０μｇ／ｍｇ)由来のリポ多糖体(lipopolysaccharide(ＬＰＳ))を使用し、インキュベーター中、３７℃及び５％二酸化炭素条件で２４時間に渡って実施した。当該ＴＮＦα放出は、ファーミンジェン(Pharmingen)社からの抗体を基礎としたＥＬＩＳＡを使用して測定した。その結果を当該ＬＰＳが誘導したＴＮＦα放出の抑制パーセントとして表し、表１に示す。
【００１８】
【表１】
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【００１９】  もし、当該抗ヒスタミン薬のアゼラスチン又は当該ソフトステロイドであるロテプレドノールを単独で投与する場合は、当該ＬＰＳが誘導したＴＮＦαの放出は、実質的に変化されずに残る。アゼラスチン（１０μｍｏｌ／ｌ）存在下において、当該ＴＮＦα放出は、ロテプレドノールによって濃度に依存した形で、拡大された程度まで抑制された。
【００２０】  インビボで、抗原（アスカリス・サム(Ascaris suum)からの抽出物）で活発に感受性の状態にされた若い家畜豚について、試験を行った。３週間後、豚をアレルゲンの攻撃に晒したが、それは当該アスカリス抽出物の鼻腔内点滴注入により行った。この局所的な鼻腔内アレルゲン攻撃は、当該鼻の分泌物（鼻漏）の非常に大きな増加をもたらす。分泌物の量は重量測定で行った。当該結果を表２にまとめた。
【００２１】
【表２】
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【００２２】  もし、当該抗ヒスタミン薬のアゼラスチン又は当該ソフトステロイドのロテプレドノールを、外鼻腔当たり１０又は２０μｇの投与で使用すると、当該アレルギー的に誘発された鼻の分泌過剰についての周辺での抑制のみが起こる。もし、両方の活性化合物を同時に与えれば、当該、鼻漏は（著しく）４８％減少する。
【００２３】  様々な医薬的な配合、例えば鼻スプレー(nasal sprays)、鼻点滴薬(nasal drops)、目点滴薬(eye drops)が局部的な適用に適している。
【００２４】  本発明は、組み合わせ物を示すものであり、当該組み合わせ物においては、ソフトステロイド、例えばロテプレドノール、並びに抗ヒスタミン薬、例えばアゼラスチン及び／又はレボカバスチンとが同時に、又は個々の物質として一つ又一つ、又は固定した組み合わせ物として、投与される。
【００２５】  当該活性化合物であるアゼラスチン塩酸塩(azelastine hydrochloride)の水への溶解度の点から、この活性化合物を含む配合は、好ましくは溶液として配合されうる。ロテプレドノールエタボネートは、しかしながら、本質的に水に不溶であり、それゆえ、水性の懸濁液(aqueous suspension)として配合される。両方の活性化合物を組み合わせた配合においては、アゼラスチン塩酸塩は、それゆえ、水に溶解されて存在し、さらにロテプレドノールエタボネートは水に懸濁されて存在する。
【００２６】  当該活性成分である抗ヒスタミン薬、例えばアゼラスチン塩酸塩、及びソフトステロイド、例えばロテプレドノールエタボネートに加えて、本発明による医薬製剤はさらなる成分、例えば保存薬(preservatives)、安定剤(stabilizers)、等張化剤(isotonicizing agents)、増粘剤(thickeners)、懸濁安定剤(suspension stabilizers)、pH調節のための添加剤(expients)、緩衝系(buffer systems)、及び湿潤剤(wetting agents)を含むことができる。
【００２７】  適した保存薬の例は以下である：塩化ベンザルコニウム(benzalkonium chloride)、クロロブタノール(chlorobutanol)、チオメルサール(thiomersal)、メチルパラベン(methylparaben)、プロピルパラベン(propylparaben)、ソルビン酸(sorbic acid)及びその塩(salts)、エデト酸ナトリウム(sodium edetate)、フェネチルアルコール(phenylethyl alcol)、クロロヘキシジン塩酸塩アセテート(chlorhexidine hydrochloride acetate)及びクロロヘキシジン塩酸塩ジグルコネート(digluconate)、セチルピリジニウムクロライド及びブロマイド、クロロクレゾール(chlorocresol)、フェニル水銀アセテート(phenylmercury acetate)、フェニル水銀ナイトレート(phenylmarcury nitrate)、フェニル水銀ボレート(phenylmercury borate)、フェノキシエタノール(phenoxyethanol)。
【００２８】  保存のためには、エデト酸ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムの組み合わせが好ましく使用できる。エデト酸ナトリウムは、ここでは０．０５〜０．１％の濃度で使用され、塩化ベンザルコニウムは０．００５〜０．０５％の濃度で使用される。エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びフェネチルアルコールの組み合わせも、また好ましく使用される。
【００２９】  当該配合の等張性の調製のために適した希釈剤は、例えば以下がある：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、グルコース、ソルビトール、グリセロール、プロピレングリコール。一般的には、これらの希釈剤は０．１〜１０％の濃度で使用される。
【００３０】  当該発明の配合は、４〜８の程度の大きさのｐＨ、好ましくは５〜７．５のｐＨとし、これを維持するための、ｐＨ調節のための適当な緩衝系(buffer system)又は他の希釈剤を含むことも可能である。適した緩衝系は、クエン酸系(citrate)、リン酸系、トロメタモルグリシン(tromethamol glycine)、ホウ酸系(borate)、酢酸系(acetate)である。これらの緩衝系は、例えば、クエン酸、第一リン酸ナトリウム(monosodium phosphate)、第二リン酸ナトリウム(disodium phosphate)、グリシン、ホウ酸、テトラホウ酸ナトリウム(sodium tetraborate)、酢酸、酢酸ナトリウムのような物質から調製できる。
【００３１】  さらなる希釈剤もまたpH調節のために使用でき、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムである。
【００３２】  水に不溶な活性化合物であるロテプレドノールエタボネートを含む安定な水系懸濁液を調製するためには、適当な懸濁安定剤及び適当な湿潤剤がさらに必要であるが、これは、適当なやり方で当該懸濁した活性化合物を分散し、かつ安定化するためである。
【００３３】  適した懸濁安定剤は、水溶性又一部水溶性の高分子である：これらは、例えば、メチルセルロース(MC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(sodium carboxymethylcellulose)(Ma-CMC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVAL[sic])、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ゲランゴム(gellan gum)( Gelrite（商標）)、水和アルミナ(hydrated alumina)（Unemul（商標））、デキストリン、シクロデキストリン、及び微結晶セルロース(microcrystalline cellulose)とカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物（Avicel RC 501（商標）、Avicel RC 581（商標）、Avicel RC 591（商標）、Avicel CL 611（商標））。
【００３４】  これらの物質は、同時に増粘剤として働くが、それは、当該粘度を上昇させ、さらにそれにより当該活性化合物と適用した場所の組織との接触を長くする。
【００３５】  当該配合に適した湿潤剤は以下である：塩化ベンザルコニウム、セチルピリジニウムクロライド、チロキサポール(tyloxapol)、様々なポリソルベート(polysorbates)（Tween（商標））、そしてその上にポリエトキシ化された物質(polyethoxylated substances)とポロキサマー(poloxamers)。
【００３６】  実施例：
以下の実施例は、当該発明を説明するが、これに限定されるものではない。
【００３７】  実施例１：
アゼラスチン塩酸塩（０．１％）を含む、鼻スプレー
【００３８】
【表３】
0005524438.tif 000004
【００３９】  当該溶液の調製：
約４５ｋｇの純水を適当な撹拌容器に入れた。当該活性化合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、及びソルビトール溶液をこれに続けて加え、撹拌して溶解した。得られた溶液を、純水で４９．５リットルの体積にした。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して、当該溶液のｐＨをｐＨ６．０に調節した。純水を使用して最終的な体積を５０．０リットルにして、撹拌した。当該溶液を適当なフィルターを通して濾過し、瓶に分け、さらに適当な鼻スプレーポンプを付けて提供した。
【００４０】  実施例２：
ロテプレドノールエタボネート（１％）を含む、鼻スプレー懸濁液
【００４１】
【表４】
0005524438.tif 000005
【００４２】  調製：
ホモジナイズする装置を取り付けた適当な撹拌容器に、４５ｋｇの純水を入れ、その中で高速でアビセルＲＣ５９１(Avicel RC 591)をホモジナイズした。次に当該材料であるポリソルベート８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを撹拌により続けて溶解した。それから当該活性物質であるロテプレドノールエタボネートを高速で、均一な懸濁液が形成されるまでホモジナイズした。さらに、純水で最終体積を５０リットルにし、さらにホモジナイズした。発生した気泡を取り除くために、当該懸濁液を減圧にした。当該得られた懸濁液は、瓶に分け、さらに適当な鼻スプレーポンプを付けて提供した。
【００４３】  実施例３：
ロテプレドノールエタボネート（１％、懸濁）及びアゼラスチン塩酸塩（０．１％、溶解）を含む、鼻スプレー
【００４４】
【表５】
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【００４５】  調製：
ホモジナイズする装置を取り付けた適当な撹拌容器に、４５ｋｇの純水を入れ、その中で高速でアビセルＲＣ５９１(Avicel RC 591)をホモジナイズした。次に、当該活性化合物であるアゼラスチン塩酸塩、当該添加剤であるポリソルベート８０、ソルビトール溶液、エデト酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムを撹拌により続けて溶解した。
【００４６】  次に当該活性化合物であるロテプレドノールエタボネートを高速で、均一な懸濁液が形成されるまで、ホモジナイズした。それから純水で最終的な体積を５０リットルにし、さらにホモジナイズした。続いて、発生した気泡を取り除くため、当該懸濁液を減圧にした。
【００４７】  得られた懸濁液は、瓶に分け、さらに適当な鼻スプレーポンプを付けて提供した。