(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者（１６０）内を循環し且つ生物学的標的に実質的に固定化されることが可能な造影剤が灌流される前記患者の身体部分（１５５）を分析するシステム（１０５）であって、
前記身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示すエコー信号をもたらす手段（４０５〜４４０）と、
前記エコー信号と、前記身体部分の前記造影剤の経時的変化をモデル化する時間のモデル関数とを関連付ける手段（４４２、４５０）であって、前記モデル関数が、前記造影剤の循環をモデル化する循環関数と、前記固定化された造影剤からのエコー信号の減衰をモデル化する減衰関数との組合せを含んでいる、関連付け手段と、
前記モデル関数から前記造影剤の少なくとも１つの動態指標を推定する手段（４５５〜４７５）と、
を含んでいるシステム。
【請求項２】
前記循環関数は、ボーラスとして投与される造影剤の循環をモデル化している、請求項１に記載のシステム（１０５）。
【請求項３】
前記モデル関数は、前記造影剤の固定化をモデル化する固定化関数をさらに含んでいる、請求項１または請求項２に記載のシステム（１０５）。
【請求項４】
前記モデル関数は、前記循環関数の和を含むと共に、前記造影剤の一定の固定化率を表す固定化パラメータと、前記循環関数と減衰関数との間の畳み込み積と、の積を有している、請求項３に記載のシステム（１０５）。
【請求項５】
前記推定する手段（４５５〜４７５）は、前記循環関数から前記造影剤の循環の平均通過時間を推定し、且つ前記平均通過時間と前記固定化パラメータとを掛けることにより固定化指標を計算する手段（４５５）を含んでおり、前記固定化指標は前記造影剤の固定化の割合を表している、請求項４に記載のシステム（１０５）。
【請求項６】
前記モデル関数は、時間オフセットまでは、前記循環関数に対応しており、時間オフセットの後は、前記モデル関数は、前記時間オフセット時の前記循環関数の値と、前記時間オフセットに関連する減衰関数との積を含む、請求項１または請求項２に記載のシステム（１０５）。
【請求項７】
前記関連付け手段（４２２、４５０）は、前記エコー信号が絶対ピーク値に到達することに従って、前記時間オフセットを設定する手段（４４２）を含んでいる、請求項６に記載のシステム（１０５）。
【請求項８】
前記減衰関数が、前記固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の時定数を表す減衰パラメータに基づく指数関数である、請求項１〜請求項７のいずれか１つに記載のシステム（１０５）。
【請求項９】
前記減衰関数は、複数の指数関数の加重和であり、各指数関数が、対応する減衰パラメータに基づいており、前記対応する減衰パラメータは、対応するカテゴリーの前記固定化された造影剤からのエコー信号における減衰の時定数を表している、請求項１〜請求項７のいずれか１つに記載のシステム（１０５）。
【請求項１０】
前記循環関数は、対数正規分布関数に基づいている、請求項１〜請求項９のいずれか１つに記載のシステム（１０５）。
【請求項１１】
実質的に固定化されることなく前記患者内を循環可能な追加的造影剤が灌流される前記身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示す追加的エコー信号をもたらす手段（４１０ｃ〜４４０ｃ）と、
前記追加的エコー信号と、前記追加的造影剤の循環をモデル化する追加的循環関数とをさらに関連付ける追加的関連付け手段（４４２〜４５０ｃ）と、をさらに含んでおり、
前記関連付け手段（４４２、４５０）が、前記追加的循環関数に従って前記循環関数を制限する手段（４４５）を含んでいる、請求項１〜請求項１０のいずれか１つに記載のシステム（１０５）。
【請求項１２】
前記エコー信号の初期部と前記造影剤の循環をモデル化する追加的循環関数とをさらに関連付ける追加的関連付け手段（４４２〜４５０ｃ’）をさらに含んでおり、
前記関連付け手段（４４２、４５０）が、前記追加的循環関数に従って前記循環関数を制限する手段（４４５）を含んでいる、請求項１〜請求項１０のいずれか１つに記載のシステム（１０５）。
【請求項１３】
前記追加的関連付け手段（４４２〜４５０ｃ’）は、前記エコー信号が絶対ピーク値に到達することに従って、前記初期部を選択する手段（４４２、４８０）を含んでいる、請求項１２に記載のシステム（１０５）。
【請求項１４】
前記関連付け手段（４４２、４５０）は、前記モデル関数を関連付ける手段（４４２）を含んでおり、
前記モデル関数を関連付ける手段（４４２）は、第１の重みを前記エコー信号の第１の部分に与え、前記第１の重みよりも大きい第２の重みを、前記エコー信号の残りの部分に与える、請求項１２または請求項１３に記載のシステム（１０５）。
【請求項１５】
前記各循環関数は、循環パラメータのセットを含んでおり、
前記制限する手段（４４５）は、前記循環関数の各循環パラメータを、前記追加的循環関数において対応する循環パラメータに基づく範囲内に制限する手段（４４５）を含んでいる、請求項１１〜請求項１４のいずれか１つに記載のシステム（１０５）。
【請求項１６】
患者（１６０）内を循環し且つ生物学的標的に実質的に固定化することが可能な造影剤が灌流される前記患者の身体部分（１５５）を分析する、データ処理システムによって実行される方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）であって、
前記身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示すエコー信号を受け取るステップ（Ａ１〜Ａ５）と、
前記エコー信号と、前記身体部分の前記造影剤の経時的変化をモデル化する時間のモデル関数とを関連付けるステップ（Ａ６〜Ａ１０、Ａ１０’）であって、前記モデル関数が、前記造影剤の循環をモデル化する循環関数と、固定化された前記造影剤からのエコー信号の減衰をモデル化する減衰関数との組合せを含んでいる、関連付けステップと、
前記モデル関数から前記造影剤の少なくとも１つの動態指標を推定するステップ（Ａ１１〜Ａ１３、Ａ１３’）と、
を含んでいる方法。
【請求項１７】
前記循環関数は、ボーラスとして投与される造影剤の循環をモデル化している、請求項１６に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項１８】
前記モデル関数は、前記造影剤の固定化をモデル化する固定化関数をさらに含んでいる、請求項１６または請求項１７に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項１９】
前記モデル関数は、前記循環関数の和を含むと共に、前記造影剤の一定の固定化率を表す固定化パラメータと、前記循環関数と減衰関数との間の畳み込み積と、の積を有している、請求項１８に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２０】
前記推定するステップ（Ａ１１〜Ａ１３、Ａ１３’）は、前記循環関数から前記造影剤の循環の平均通過時間を推定し、前記平均通過時間と前記固定化パラメータとを掛けることにより固定化指標を計算すること（Ａ１１）を含んでおり、前記固定化指標は、前記造影剤の固定化の割合を表している、請求項１９に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２１】
前記モデル関数は、時間オフセットまでは、前記循環関数に対応しており、時間オフセットの後は、前記モデル関数は、前記時間オフセット時の前記循環関数の値と、前記時間オフセットに関連する減衰関数との積を含む、請求項１６または請求項１７に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２２】
前記関連付けステップ（Ａ６〜Ａ１０、Ａ１０’）は、前記エコー信号が絶対ピーク値に到達することに従って、前記時間オフセットを設定すること（Ａ６）を含んでいる、請求項２１に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２３】
前記減衰関数が、前記固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の時定数を表す減衰パラメータに基づく指数関数である、請求項１６〜請求項２２のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２４】
前記減衰関数は、複数の指数関数の加重和であり、各指数関数が、対応する減衰パラメータに基づいており、前記対応する減衰パラメータは、対応するカテゴリーの前記固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の時定数を表している、請求項１６〜請求項２２のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２５】
前記循環関数は、対数正規分布関数に基づいている、請求項１６〜請求項２４のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２６】
実質的に固定化されることなく前記患者内を循環可能な追加的造影剤が灌流される前記身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示す追加的エコー信号を受け取るステップ（Ａ１ｃ〜Ａ５ｃ）と、
前記追加的エコー信号と、前記追加的造影剤の循環をモデル化する追加的循環関数とをさらに関連付ける追加的関連付けステップ（Ａ６〜Ａ８）と、を含んでおり、
前記関連付けステップ（Ａ６〜Ａ１０、Ａ１０’）が、前記追加的循環関数に従って前記循環関数を制限すること（Ａ９）を含んでいる、請求項１６〜請求項２５のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２７】
前記エコー信号の初期部と、前記造影剤の循環をモデル化する追加的循環関数とをさらに関連付ける追加的関連付けステップ（Ａ６〜Ａ７、Ａ８’）をさらに含んでおり、
前記関連付けステップ（Ａ６〜Ａ１０、Ａ１０’）が、
前記追加的循環関数に従って前記循環関数を制限すること（Ａ９）を含んでいる、請求項１６〜請求項２５のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２８】
前記追加的関連付けステップ（Ａ６〜Ａ７、Ａ８’）は、前記エコー信号が絶対ピーク値に到達することに従って、前記初期部を選択すること（Ａ６〜Ａ７）を含んでいる、請求項２７に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項２９】
前記関連付けステップ（Ａ６〜Ａ１０、Ａ１０’）は、前記モデル関数を関連付けること（Ａ６）を含んでおり、
前記モデル関数を関連付けること（Ａ６）は、第１の重みを前記エコー信号の第１の部分に与え、前記第１の重みよりも大きい第２の重みを、前記エコー信号の残りの部分に与える、請求項２７または請求項２８に記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項３０】
前記各循環関数は、循環パラメータのセットを含んでおり、
前記制限するステップ（Ａ９）は、前記循環関数の各循環パラメータを、前記循環関数において対応する循環パラメータに基づく範囲内に制限すること（Ａ９）を含んでいる、請求項２６〜請求項２９のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）。
【請求項３１】
コンピュータプログラムがデータ処理システム（１００）上で実行される場合に、請求項１６〜請求項３０のいずれか１つに記載の方法（Ａ１〜Ａ１３、Ａ１３’）を実行する、コンピュータプログラム（４００、４００’、４００”）。
【請求項３２】
コンピュータプログラムを具体化するコンピュータ使用可能媒体を含むデータ処理システムであって、
前記コンピュータプログラムは、前記データ処理システム上で実行される場合に、患者内を循環し且つ生物学的標的に実質的に固定化されることが可能な造影剤が灌流される患者の身体部分を分析する方法を、前記データ処理システムに実行させ、
前記方法が、
前記身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示すエコー信号を受け取るステップと、
前記エコー信号と、前記身体部分の前記造影剤の経時的変化をモデル化する時間のモデル関数とを関連付けるステップであって、前記モデル関数が、前記造影剤の循環をモデル化する循環関数と、前記固定化された造影剤からのエコー信号の減衰をモデル化する減衰関数との組合せを含んでいる、関連付けステップと、
前記モデル関数から前記造影剤の少なくとも１つの動態指標を推定するステップと、
を含んでいる、データ処理システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態による方策は、医療画像分野に関する。より具体的には、この方策は、生物学的標的に固定化されるように適合された造影剤に基づく医療画像用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療画像は、（医療用途の設備の分野において）十分に確立された技術であり、実質的に非侵襲で患者の身体部分を分析することを可能にする。特定の医療画像技術は、（例えば、リン脂質安定化ガス充填マイクロバブルの懸濁液からなる）超音波造影剤（UCA:ultrasound contrast agent）の患者への投与に基づいており、すなわち、造影剤は、有効な超音波反射体として作用するため、超音波を当てて、その結果生じるエコー信号を測定することにより、造影剤を容易に検出することができる。このようにして得られたエコー信号は、身体部分の異なる生理的特性を推定するのに用いることができ、例えば、造影剤は、患者内の血液と同じ速度で流れるため、そのトラッキングは、身体部分における血液の灌流を呈示する（これにより、身体部分に関する血行動態的および／または形態学的情報を得ることが可能である）。
【０００３】
近年、特定の病状の検出を特徴付け、かつ容易にするために、特定の（生物学的）標的に達した後に、そこに固定化されるように適合された標的特異性の造影剤が提案されてきている。具体的には、標的特異性の造影剤は、特定の相互作用により、組織または受容体等の対応する標的に付着することが可能であり、（例えば、炎症組織または腫瘍性組織と作用可能な）標的特異性のリガンドを、造影剤の処方に組み入れることにより、所望の反応を得ることができる。加えて、造影剤は、非特異的相互作用により、組織または臓器等の特定の箇所へ運び、または蓄積することも可能であり、例えば、造影剤は、患者の免疫システムにより、異物として認識して、その代謝および排泄のために肝臓へ輸送することができる。どのような場合であっても、（特定の相互作用または非特異的相互作用を伴う）所望の標的に固定化された、上述した標的化造影剤の検出および定量化は、標的の存在、量、機能および空間的分布に関する有益な情報をもたらし、例えば、この情報は、他の方法では特定するのが困難な病状の識別を可能にする。
【０００４】
しかし、固定化された造影剤の検出および定量化は、標的化造影剤の総量のうちのほんのわずかのみが、実際に標的に達して、そこに固定化され、標的化造影剤のほとんどは、非常に長い間（例えば、数分間）、例えば、肺によりおよび／または患者の肝臓内でろ過されるまで、循環し続けるという事実によって妨げられる。測定されるエコー信号は、その後の、固定化された標的化造影剤の寄与と、循環する、または自由に流れる標的化造影剤の寄与の両方の結果である。従って、（造影剤を検出して定量化するために）このエコー信号から、固定化された造影剤に関する所望の情報を抽出することは、非常に困難である。
【０００５】
この問題に対処する、当該技術分野において公知の方策が、"Albumin Microbubble Persistence During Myocardial Contrast Echocardiography Is Associated With Microvascular Endothelial Glycocalyx Damage"- Jonathan R.Lindner, Suad Ismail, William D.Spotnitz, Danny M.Skyba, Ananda R.Jayaweera and Sanjiv Kaul-Circulation 1998;98;2187-2194 by American Heart Association.7272 Greenville Avenue,Dallas,TX 72514- Print ISSN:0009-7322.Online ISSN:1524-4539.  具体的には、この文書は、γ変量関数の加重和（造影剤の循環のモデル化）と、（固定化する標的化造影剤の一部を表す）同じγ変量の積分とからなる数学モデルによって、エコー信号をフィッティングすることを提案している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかし、この文書に記載されている方策は、十分なものではない。実際に、実験結果は、得られた結果が、造影剤の固定化の実際の速度を正確に表していないということを示している。従って、固定化された造影剤を、許容可能な精度で検出および定量化することは不可能である。このことは、標的化造影剤の使用に基づく公知の分析技術の臨床応用の妨げとなる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概略的に言えば、本発明の実施形態による方策は、モデル化において、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰を考慮するというアイデアに基づいている。
【０００８】
具体的には、本発明の態様は、造影剤が灌流される患者の身体部分を分析するためのシステム（例えば、超音波スキャナまたはそれに関連するコンピュータ）を提案し、（例えば、標的特異性の）造影剤は、患者内を循環することが可能で、かつ生物学的標的に実質的に固定化することが可能である。システムは、身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示すエコー信号（例えば、超音波のエコーパワー）をもたらす手段を備える。また、システムは、エコー信号と、（例えば、エコー信号に最も適合するモデル関数の事例（インスタンス）を判断することにより）身体部分の造影剤の経時的変化をモデル化する時間のモデル関数とを関連付ける関連付け手段を備え、モデル関数は、（例えば、対数正規分布関数に基づいて）造影剤の循環をモデル化する循環関数と、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰をモデル化する減衰関数との組合せを含む。さらに、モデル関数から造影剤の１つ以上の動態指標（例えば、造影剤の固定化を定量化する固定化率）を推定する手段が設けられている。
【０００９】
本発明の実施形態において、造影剤は、ボーラスとして投与される。
【００１０】
提案された実施において、モデル関数は、造影剤の固定化をモデル化する固定化関数をさらに含む（すなわち、これは、循環関数、減衰関数および固定化関数の組合せに基づいている）。
【００１１】
好ましくは、モデル関数は、（造影剤の一定の固定化率を表す）固定化パラメータと、循環関数と減衰関数との間の畳み込み積との積を伴う外循環関数の和を含む。
【００１２】
例えば、（循環関数から推定された）循環する造影剤の平均通過時間と固定化パラメータを掛けることにより、（造影剤の固定化を、循環する造影剤の割合として表す）固定化指標を計算することが可能である。
【００１３】
代案として、モデル関数は、時間オフセットに達するまでは、循環関数のみに対応すると見なすことによって簡略化することができ、時間オフセットの直後に対しては、モデル関数は、時間オフセット時の循環関数の値と、（時間の始点と考えられる）時間オフセットを参照した減衰関数との積を代わりに含む。
【００１４】
有利には、時間オフセットは、エコー信号が、その絶対ピークに達するのに必要な、ピークになる時間に照らして（例えば、その所定の割合）設定される。
【００１５】
本発明の実施形態において、減衰関数は、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の時定数を表す減衰パラメータによって特徴付けられる指数関数である。
【００１６】
代案として、２つ以上の時定数に基づく減衰関数を用いることも可能である。
【００１７】
典型的には、循環関数は、対数正規分布関数に基づいている。
【００１８】
さらなる改良として、モデル関数によるエコー信号のフィッティングは、２つの最適化ステップで行われる。具体的には、第１の最適化ステップは、循環する造影剤の分析に基づいており（例えば、非標的化造影剤の事前投与、または、その標的との相互作用の抑制後の、同じ標的化造影剤の事後投与）、第１の最適化ステップの結果は、標的化造影剤の投与に基づく第２の最適化ステップを容易にするために用いられる。
【００１９】
代案として、第１および第２の同様の最適化ステップは、（それぞれ、初期部の間および全延長期間に）標的化造影剤の同じエコー信号に対して行うことができる。
【００２０】
有利には、エコー信号の初期部は、ピークになる時間（例えば、その所定の倍数に等しい時間）に従って選択される。
【００２１】
得られた結果をさらに改善する方法は、第２の最適化ステップの間の初期部および残りの部分において、エコー信号の値に、異なる重みを与えることである。
【００２２】
本発明の実施形態において、第１の最適化ステップにおいて決定される（循環関数の）パラメータは、パラメータの所定の範囲内で、第２の最適化ステップにおけるモデル関数の対応するパラメータを制限するのに用いられる。
【００２３】
本発明の別の態様は、造影剤が灌流される患者の身体部分を分析する方法を提案し、造影剤は、患者内を循環することが可能で、かつ生物学的標的に実質的に固定化することが可能である。方法は、身体部分の問合せ信号に対する経時的な応答を示すエコー信号をもたらす第１のステップを備える。また、方法は、エコー信号と、身体部分の造影剤の経時的変化をモデル化する時間のモデル関数とを関連付ける関連付けステップを備え、モデル関数は、造影剤の循環をモデル化する循環関数と、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰をモデル化する減衰関数との組合せを含む。その結果、モデル関数から造影剤の１つ以上の動態指標を推定することが可能である。
【００２４】
（上記システムを参照して挙げられる）同様の有利な特徴は、変更すべきところは変更して、方法に当てはまる。
【００２５】
本発明の別の態様は、方法を実行するためのソフトウェアプログラムを提案する。
【００２６】
本発明の追加的態様は、このコンピュータプログラムを具体化する、コンピュータ使用可能媒体を含むコンピュータプログラムプロダクトを提案する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】本発明の実施形態による方策が適用可能な超音波スキャナの図的描写である。
【図２】従来技術において提案されている、超音波スキャナで記録されたエコー信号の経時的変化をモデル化するための例示的なモデル関数を示す。
【図３】本発明の実施形態による例示的なモデル関数を示す。
【図４Ａ】本発明の実施形態による方策を実施するのに用いることができる主要な構成要素の役割を表すコラボレーション図である。
【図４Ｂ】本発明の実施形態による方策を実施するのに用いることができる主要な構成要素の役割を表すコラボレーション図である。
【図４Ｃ】本発明の実施形態による方策を実施するのに用いることができる主要な構成要素の役割を表すコラボレーション図である。
【図５Ａ】生体で記録された実験のエコー信号を示す。
【図５Ｂ】実験のエコー信号に対する、本発明の実施形態による方策の例示的な適用を示す。
【図５Ｃ】実験のエコー信号に対する、本発明の実施形態による方策の例示的な適用を示す。
【図６Ａ】本発明の実施形態による方策の別の例示的な適用を示す。
【図６Ｂ】本発明の実施形態による方策の別の例示的な適用を示す。
【図７Ａ】公知の技術を同じ実験のエコー信号に適用することによって得られた比較例を示す。
【図７Ｂ】公知の技術を同じ実験のエコー信号に適用することによって得られた比較例を示す。
【図８Ａ】公知の技術を同じ実験のエコー信号に適用することによって得られた比較例を示す。
【図８Ｂ】公知の技術を同じ実験のエコー信号に適用することによって得られた比較例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の１つ以上の実施形態による方策、ならびに本発明の追加的特徴および効果は、添付図面と共に読まれる、単に非限定的な指摘のつもりで示された、以下の詳細な説明を参照して最も良く理解されるであろう。
【００２９】
特に図１を参照すると、超音波スキャナ１００からなる医療画像システムが図示されている。超音波スキャナ１００は、中央ユニット１０５と、（例えば、アレイ型の）手持ち式送受信画像プローブ１１０とを含む。画像プローブ１１０は、（例えば、１〜５０ＭＨｚの中心周波数を有する）一連のパルスからなる超音波を送信し、超音波パルスの反射から生じる未加工の無線周波（ＲＦ）エコー信号を受信し、この目的のために、画像プローブ１１０には、画像プローブ１１０の、上述したパルス−エコーモードでの使用を可能にする送信／受信マルチプレクサが装備されている。
【００３０】
中央ユニット１０５は、マザーボード１１５を収容しており、マザーボードには、超音波スキャナ１００の動作を制御する電子回路（例えば、マイクロプロセッサ、ワーキングメモリおよびハードディスクドライブ）が搭載されている。また、（全体で符号１２０で示す）１つ以上のドーターボードがマザーボード１１５に差し込まれており、ドーターボード１２０は、画像プローブ１１０を駆動する電子回路、および受信したエコー信号を処理する電子回路を装備している。超音波スキャナ１００は、（ＣＤ−ＲＯＭ等の）リムーバブルディスク１３０を読取るドライブ１２５を備えることも可能である。モニタ１３５は、進行中の分析プロセスに関連する画像を表示する。超音波スキャナ１００の動作は、キーボード１４０によって制御され、キーボードは、従来の方法で中央ユニット１０５に接続されており、好ましくは、キーボード１４０には、モニタ１３５のスクリーン上のポインタ（図示せず）の位置を操作するのに用いられるトラックボール１４５が装備されている。
【００３１】
超音波スキャナ１００は、患者１６０の身体部分１５５を分析するのに用いられる。この目的のために、（有効な超音波反射体として作用する）造影剤が、患者１６０に投与される。例えば、造影剤は、液体キャリア中の気泡の懸濁液からなり、典型的には、気泡は、患者の毛細血管を通過できるように、０．１〜５μｍ程度の径を有する。気泡は、一般に、気体またはその前駆体を、乳化剤、油、増粘剤、糖類、たんぱく質またはポリマーを含む様々な系に混入または封入することによって安定化され、安定化された気泡は、一般に、ガス充填微小胞と呼ばれている。この微小胞は、水媒体中に分散され、かつ界面活性剤を含む非常に薄いエンベロープ、すなわち、（マイクロバブルとしても知られている）両親媒性物質により、気液界面に固定された気泡を含む。代案として、微小胞は、脂質で、または、（マイクロバルーンまたはマイクロカプセルとして知られている）天然または合成のポリマーで形成された固形物エンベロープによって包囲されている気泡を含む。別の種類の造影剤は、微粒子の細孔内に閉じ込められた気泡を担持するポリマーまたは他の固形物からなる浸透性微粒子の懸濁液を含む。微小胞、特にマイクロバブルおよびマイクロバルーンからなる適当な水性懸濁液の実例は、ＥＰ−Ａ−０４５８７４５、ＷＯ−Ａ−９１／１５２４４、ＥＰ−Ａ−０５５４２１３、ＷＯ−Ａ−９４／０９８２９およびＷＯ−Ａ−９５／１６４６７に記載されている（これらの開示全体を、参照により本願明細書に援用する）。ガス充填微小胞を備える市販の造影剤の実例は、Bracco International BVのSono Vue（登録商標）である。
【００３２】
好ましくは、造影剤は、標的特異性の造影剤である。標的特異性の造影剤は、実質的に、患者内を自由に循環することができるが、標的特異性の造影剤は、実質的な固定位置に一定期間、留まるように、選択した（生物学的）標的に固定化することも可能である。この目的のために、標的特異性の造影剤は、造影剤との特定の相互作用によって、所望の標的に選択的に結合するように調剤される。例えば、この性質は、（例えば、生化学的親和性および／または静電的相互作用を介して）選択的に結合することが可能な標的特異性のリガンドを、所望の組織または受容体に組込むことによって実現することができる。（マイクロバブルからなる膜に挿入することができる）標的特異性のリガンドの実例は、モノクローナル抗体、ペプチドまたは多糖類である。組織という用語は、（その意味の範囲内において）個々の細胞、ならびに、膜組織または臓器等の細胞の集合体を含む。この用語は、通常の（健康な）または異常な（病的な）細胞または細胞の集合体を意味する。組織の実例は、（心筋細胞を含む）心筋組織、（内皮および上皮等の）膜状組織、および結合組織であり、病的組織の梗塞心臓組織、血栓、動脈硬化性プラーク、炎症組織および腫瘍性組織である。受容体は、特定の物質に選択的に結合することが可能な（例えば、細胞内または細胞表面の）組織上に位置する何らかの分子構造を含む。例示的な受容体は、（例えば、血栓に位置する）糖たんぱく質ＧＰIIbIIIaまたはフィブリン、（例えば、炎症組織の活性化内皮上に位置する）Ｐ−セレクチン、または、（例えば、腫瘍性組織内に位置する）ＫＤＲである。適当な標的特異性の造影剤および標的特異性のリガンドの実例は、「G.M.Lanza and S.A.Wickline,Targeted Ultrasonic Contrast Agents for Molecular Imaging and Therapy,Progress in Cardiovascular Diseases,44(1),2001,13-31」およびＷＯ−Ａ−２００６０１８４３３（開示の全体を、参照により本願明細書に援用する）に記載されている。
【００３３】
造影剤は、典型的には、注射によって患者１６０に静脈内投与される。例えば、造影剤は、ボーラス（すなわち、短期間、典型的には、２〜２０秒程度の間、供給される単回投与）として投与することができ、その後、造影剤は、身体部分１５５を灌流するために、患者１６０の血管系内を移動することができる。このボーラス投与は非常に単純であり、（例えば、シリンジを用いて）手で実行することができ、また、少量の造影剤を必要とする。
【００３４】
分析プロセスの間、画像プローブ１１０は、身体部分１５５の領域内で、患者１６０の皮膚と接触して置かれている。低音響エネルギの一連の超音波パルスが、（例えば、造影剤のごくわずかな破壊を伴うように、メカニカルインデックスＭＩ＝０．０１〜０．１で）身体部分１５５に印加される。経時的な超音波パルスに反応して受信されるエコー信号は、（例えば、３０〜８０ｍｓの時間間隔で）継続的に記録され、このようにして、記録されたエコー信号は、身体部分１５５における造影剤の経時的変化を追跡する。
【００３５】
こうして得られたエコー信号は、そのパラメータのセットの対応する値によって定義される、時間のモデル関数の事例と関連付けられる。モデル関数の種類は、分析中のエコー信号の漸進的変化の特質をモデル化するように適合されているパターンを呈するように選択され、特定の記録されたエコー信号に関連付けられるモデル関数の実際の事例は、その後、記録されたエコー信号の最良のフィッティングを実現できるパラメータの値を選択する最適化プロセスによって決定される（以下、モデル関数の種類およびその事例の両方、および対応するパラメータおよびそれらの値の両方を、便宜上、それぞれ、モデル関数およびパラメータとして総称的に示す）。従って、モデル関数のパラメータは、身体部分１５５の（血行動態的および／または形態学的）特性に関する情報をもたらす多数の動態指標を推定するのに用いることができ、（標的化造影剤が投与される）この場合、それらの動態指標は、身体部分１５５における標的の存在および量に関する有用な情報ももたらす。
【００３６】
次に、図２を参照すると、（例えば、Lindner等による上述した文書において）エコー信号の漸進的変化をモデル化する、従来技術において提案されている例示的なモデル関数が図示されており、図は、時間（秒）に対する（任意の単位を単位とする）エコー信号のパワーまたはエコーパワー信号の値をプロットしている。図にモデル曲線２０５で示された、この文書で提案されているモデル関数は、２つの異なる寄与から生じたものである（以後、各関数および対応する曲線を、同じ参照符号で示す）。
【００３７】
具体的には、寄与は、循環曲線２１０によって表される循環関数によって与えられ、循環関数２１０は、造影剤の（自由な）循環をモデル化したものである。例えば、造影剤が、（問題の事例と同様に）ボーラスとして投与される場合、循環曲線２１０は、投与後の造影剤のウォッシュイン（流入）段階の結果として、エコー信号が、丸みのあるピークに向かって増加する初期部を有し、一旦、エコー信号が、その最大値に達すると、エコー信号は、造影剤のウォッシュアウト（流出）段階の結果として、ゼロに向かって減少し始める。
【００３８】
モデル関数２０５に対する別の寄与は、固定化曲線２１５によって表される固定化関数によって与えられ、固定化関数２１５は、代わって、（対応する標的上の）造影剤の固定化をモデル化する。図を見て分かるように、固定化曲線２１５は、（大量の造影剤が身体部分に到達し、一部の造影剤が固定化される場合）ウォッシュイン段階中に高い増加率を呈し、（より少量の造影剤が、身体部分に到達する場合）ウォッシュアウト段階中に、低速で増加し続け、固定化曲線２１５は、（これ以上、造影剤が身体部分に到達しない場合）灌流プロセスの終了時に、その最大値に達し、その後、その値を維持する。
【００３９】
そのため、（循環関数２１０と固定化関数２１５の和から生じる）モデル関数２０５は、（身体部分に残る、固定化された造影剤の追加的寄与のため）ウォッシュイン段階中、循環関数２１０よりもわずかに高い。その後、モデル関数２０５は、（造影剤の循環が少なくなるにつれて、その寄与が顕著になるため）灌流プロセスの終了時に固定化関数と一致するまで、ウォッシュアウト段階中に、固定化関数２１５の方へ向かう傾向がある。
【００４０】
しかし、（以下で、明らかになるように）モデル関数２０５は、エコー信号の実際の漸進的変化を正確にモデル化する場合に、有効ではない。実際に、灌流プロセスの完了後の完全に安定したエコー信号を観察することは不可能である。
【００４１】
逆に、本発明者等は、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰を考慮に入れることによって、はるかに良好な結果を得ることができることを認識した。例えば、この減衰は、一定期間後に離脱する固定化された造影剤によって引き起こされ得る。典型的には、これは、造影剤の実際の（活性化した）標的とは異なる他の何らかの生物学的要素（すなわち、組織または受容体）からなる受動的な標的との、造影剤の非特異性の相互作用による可能性がある。例えば、造影剤は、活性化した（すなわち、造影剤と相互に作用する成分を含む）標的と同様の受容体に付着することができる。別の実施例として、造影剤は、（例えば、血液の非自己成分として認識され、その結果、血液中のたんぱく質によってオプソニン化され、その後、単球またはマクロファージによって食菌される場合）患者の免疫システムによって変性する可能性があり、この場合、変性した造影剤は、その特異性を失う可能性があり、あるいは、活性化した標的とは異なる他の生物学的要素に対してより弱い特異性を獲得する可能性がある。また、造影剤は、特異性の相互作用が低下した箇所で、一時的に固定化される可能性もある。例えば、これは、造影剤に対して受容体の濃度が低いことによる可能性がある。固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の別の要因は、造影剤の本来の安定性の限界による消失である。また、印加された超音波パルスが、固定化された造影剤を破壊する可能性もある。さらなる攪乱要因は、造影剤が、（例えば、微小血管レベルで）明らかに固定化されるように、非常にゆっくり移動した場合に生じる。いずれの場合においても、固定化された造影剤からのエコー信号は、造影剤がそのエコー輝度を（少なくとも部分的に）失うため減衰し、その結果、超音波パルスに対する応答は、固定化された造影剤の量が一定のままであっても、減少する。
【００４２】
そのため、（以下に詳細に説明するように）本発明の実施形態による方策において、モデル関数は、（造影剤の循環に対する寄与と、場合により、その固定化に対する寄与以外に）固定化された造影剤からのエコー信号の減衰に対する追加的寄与を含む。
【００４３】
例えば、本発明の実施形態による例示的なモデル関数を図３に示す。図にモデル曲線３０５で示された、提案されたモデル関数は、３つの異なる寄与の組合せから生じる。
【００４４】
具体的には、この寄与は、（上述した循環曲線と同じ）循環曲線３１０で表される循環関数によって与えられる。
【００４５】
モデル曲線３０５に対する別の寄与は、動的固定化曲線３１５で表される動的固定化関数によって与えられる。動的固定化関数３１５は、ここでは、造影剤の固定化と、そのエコー信号の減衰の両方をモデル化する。この目的のために、動的固定化関数３１５は、不変的固定化関数および減衰関数の寄与も含む。不変的固定化関数は、（上述した固定化関数と同じ）造影剤の固定化をモデル化する。減衰関数は、代わりに、（その離脱、消失、破壊、遅い移動および／または低いエコー輝度による）固定化された造影剤からのエコー信号の減衰をモデル化する。その結果として、動的固定化曲線３１５が、上述した固定化曲線と一致する短期間の後に、動的固定化曲線３１５は、（それまでに固定化された造影剤の一部からのエコー信号が減衰し始めるとすぐに）ウォッシュイン段階の間およびウォッシュアウト段階の初期に、ゆるやかな増加を呈する。灌流プロセスが、（身体部分に到達した後、固定化される少量の造影剤を伴う）その完了に近づくにつれて、動的固定化曲線３１５は、（固定化された造影剤からのエコー信号の減衰が、固定化する造影剤による増加を上回る場合）ゼロになろうとする傾向が減少する。
【００４６】
そのため、（循環関数３１０と動的固定化関数３１５の和から生じる）モデル関数３０５は、ここでもまた、（身体部分に残る固定化された造影剤の追加的寄与から、減衰するエコー信号の寄与を引くため）ウォッシュイン段階の間、循環関数３１０よりもわずかに高い。（その寄与は、造影剤の循環が少なくなるにつれて顕著になるため）モデル関数３０５は、その後、灌流プロセスの終了時に動的固定化関数に一致するまで、ウォッシュアウト段階の間、動的固定化関数３１５に向かう傾向がある。その結果として、モデル関数３０５は、固定化する造影剤の寄与と、そのエコー信号の減衰の両方を考慮に入れるために、灌流プロセスの完了後は、それ以上変化しない。
【００４７】
エコー信号の実際の漸進的変化を高精度でモデル化する、提案された方策が見出されている。具体的には、エコー信号が、このモデル関数３０５によってフィッティングされる場合に得られるパラメータは、造影剤の固定化の速度を正確に表す。そのため、固定化された造影剤を高精度で検知および定量化することが可能である。上記の全てが、標的化造影剤の使用に基づく分析技術の臨床応用を発展させる。このことは、特に、癌のような病気の判断に対して有用であり、この場合、腫瘍増殖を伴う血管新生が、特異的マーカー、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体の存在と関連している。このような受容体、例えば、キナーゼ挿入領域受容体（ＫＤＲまたはＶＥＧＦＲ−２）に対して標的化されたリガンドを備える造影剤をデザインすることにより、提案した方策を、血管新生の判断に適用することができる。別の可能性のある応用は、（感染症、損傷等の）様々な病状に付随する炎症プロセスによる血管新生の判断におけるものである。
【００４８】
より具体的には、本発明の実施形態において、モデル関数は、循環関数と動的固定化関数の和によって与えられ、すなわち、（１）式である。
【００４９】
【数１】
0005524860.tif 000002
【００５０】
ただし、Ｐ（ｔ）、ｃ（ｔ）およびｂ（ｔ）は、それぞれ、灌流プロセスの初期から測定した時間（ｔ）を伴うモデル関数、循環関数および動的固定化関数である。
【００５１】
動的固定化関数ｂ（ｔ）を表すために、ある瞬間に、単位時間当たりに固定化する造影剤の量は瞬時濃度に比例し、瞬時濃度は一定の固定化率に比例する、と仮定する。この仮定の下で、ある瞬間に固定化されている造影剤は、灌流プロセスの初期から身体部分に到達した造影剤の累積量と固定化率との積によって与えられるが、造影剤の累積量はその間に生じた、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰によって低下する。固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の速度は、その濃度とは無関係であると仮定すると、ある瞬間の、固定化された造影剤の瞬時濃度は、循環関数と減衰関数の畳み込み積に比例する。そのため、動的固定化関数ｂ（ｔ）は、（２）式として表すことができる。
【００５２】
【数２】
0005524860.tif 000003
【００５３】
ただし、αは、造影剤の固定化率を表す固定化パラメータであり、ｄ（ｔ）は、減衰関数であり、また、＊は、畳み込み演算子である。この場合、ｔ＜０の場合、ｃ（ｔ）＝０であり、かつｔ＜０の場合、ｄ（ｔ）＝０であり、すなわち、ｔ’＞ｔの場合、ｄ（ｔ−ｔ’）＝０であり、動的固定化関数ｂ（ｔ）は、（３）式になる。
【００５４】
【数３】
0005524860.tif 000004
【００５５】
その結果、数式１の全体のモデル関数Ｐ（ｔ）は、（４）式である。
【００５６】
【数４】
0005524860.tif 000005
【００５７】
減衰関数ｄ（ｔ）は、固定化された造影剤からのエコー信号が、単一の時定数に従って指数法則で減少する（ｔ≧０の場合）、すなわち、（５）式であると仮定することによって定義することができる。
【００５８】
【数５】
0005524860.tif 000006
【００５９】
ただし、Δは、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の時定数を表す減衰パラメータである。これらの仮定によって、数式４の全体のモデル関数Ｐ（ｔ）は、（６）式になる。
【００６０】
【数６】
0005524860.tif 000007
【００６１】
例えば、造影剤が、当該ケースのようなボーラスとして投与される場合、実際的な循環関数ｃ（ｔ）は、対数正規関数（すなわち、独立変数の自然対数の正規分布関数）に基づいており、すなわち、（７）式である。
【００６２】
【数７】
0005524860.tif 000008
【００６３】
ただし、Ａは、（身体部分における血液量に比例すると解釈することができる（振幅パラメータであり、パラメータｍおよびｓは、それぞれ、変数ｌｎ（ｔ）の分布の平均および標準偏差である。この場合、数式２のモデル関数Ｐ（ｔ）は、（８）式である。
【００６４】
【数８】
0005524860.tif 000009
【００６５】
提案されたモデル関数Ｐ（ｔ）は、造影剤が固定化し、その後、そのエコー信号が減衰する（すなわち、α＞０かつ０＜Δ＜∞）、一般的な状態をモデル化している。モデル関数Ｐ（ｔ）は、造影剤が固定化しない（すなわち、α＝０）場合、または、固定化された造影剤のエコー信号が減衰しない（すなわち、α＞０かつΔ→∞）場合の限界状態も正確にモデル化する。実際には、造影剤が、実質的に自由に循環する場合、例えば、身体部分が、対応する標的を含まないか、または、非標的化造影剤が使用されるため、数式２のモデル関数Ｐ（ｔ）は、（９）式であるため、循環関数ｃ（ｔ）に単純化される。
【００６６】
【数９】
0005524860.tif 000010
【００６７】
逆に、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰が、無視できると見なすことができる場合には、減衰関数ｄ（ｔ）は、（１０）式で定義されるヘビサイドのステップ関数になる。
【００６８】
【数１０】
0005524860.tif 000011
【００６９】
従って、数式２のモデル関数Ｐ（ｔ）は、ｔ’＜０の場合、ｃ（ｔ’）＝０およびｔ’＞ｔの場合、Ｈ（ｔ−ｔ’）＝０であるため、（１１）式になる。
【００７０】
【数１１】
0005524860.tif 000012
【００７１】
具体的には、循環関数ｃ（ｔ）＝Ａ・ｌｏｇｎ（ｔ）（数式７を参照）の場合、同じ数式を、（１２）式として書き換えることができる。
【００７２】
【数１２】
0005524860.tif 000013
【００７３】
ただし、ｌｏｇｐｅｒｆ（ｔ）は、（１３）式によって与えられる累積対数正規分布である。
【００７４】
【数１３】
0005524860.tif 000014
【００７５】
この場合、ｅｒｆ（）は、任意変数ｑに関して（１４）式として定義されるエラー関数に等しい。
【００７６】
【数１４】
0005524860.tif 000015
【００７７】
（記録されたエコー信号をフィッティングする）モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータは、例によって、身体部分の血行動態および／または形態学的特性を表す動態指標を計算するのに用いることができる。血行動態特性の動態指標の例は、振幅パラメータＡに比例する身体部分における相対血液量、およびパラメータｍおよびｓから（２１）式として決まる造影剤の平均通過時間である。
【００７８】
【数１５】
0005524860.tif 000016
【００７９】
このようにして、平均相対血液灌流指数を、φ＝Ａ／τとして計算することも可能である。形態学的特性の動態指標の例は、例えば、（２２）式によって定義される通過時間分布の分散σ２、または、（２３）式によって定義される歪みγである。
【００８０】
【数１６】
0005524860.tif 000017
【００８１】
【数１７】
0005524860.tif 000018
【００８２】
また、この場合、固定化パラメータαは、造影剤の固定化率の良好な推定も与え、減衰パラメータΔは、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の時定数の良好な推定を与える。このようにして得られた値は、どのように組合わせてもよい。例えば、特に興味深い組合せは、固定化パラメータαと平均通過時間τの積である。これは、（同じ量を表すが、単位時間当たりで表される固定化パラメータα自体ではなく）、その標的に固定化されると最終的に評価される、身体部分を灌流する造影剤の割合を表す。
【００８３】
数式４で提案されたモデル関数Ｐ（ｔ）の定義は、灌流プロセスの初期段階に固定化する造影剤の寄与は、ごくわずかであると見なすことによって単純化できる。その結果、この段階では、モデル関数Ｐ（ｔ）は、循環関数ｃ（ｔ）だけで設定できる。その後のエコー信号の減衰率は、身体部分に固定化する造影剤を表すと見なすこともでき、その結果、この段階では、モデル関数Ｐ（ｔ）は、循環関数の初期値と減衰関数の積にのみ基づくことができる。そのため、代替的なモデル関数Ｐ（ｔ）は、（１５）式と見なすことができる。
【００８４】
【数１８】
0005524860.tif 000019
【００８５】
ただし、ｔ０は、エコー信号の減衰が考慮され始めるときを定義するのに用いられる時間オフセットである。時間オフセットｔ０は、好ましくは、エコー信号が、そのピークに達するのに必要なピーク時間ｔｐに従って設定される（すなわち、最大値）。例えば、時間オフセットｔ０は、エコー信号が、ウォッシュアウト段階中に、その最大値の所定割合（例えば、９０〜８０％）以下に低下する瞬間に設定することができる。この提案された方策はさらに、モデル関数Ｐ（ｔ）によるエコー信号のフィッティングを、高精度を維持しながら容易にする。
【００８６】
本発明の別の実施形態においては、代替的な減衰関数ｄ（ｔ）は、ｔ≧０の場合に、２つの時定数を有する二重指数関数によって定義することができ、すなわち、（１６）式である。
【００８７】
【数１９】
0005524860.tif 000020
【００８８】
ただし、Δ１およびΔ２は、２つの減衰パラメータであり、対応するカテゴリーにおける固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の異なる時定数を表す。Ｂ（０≦Ｂ≦１）は、重みパラメータであり、２つのカテゴリーにおける固定化された造影剤からのエコー信号の減衰の相対的重みを表す。この場合、造影剤の減衰の時定数は、減衰パラメータΔ１およびΔ２の組合せに従って、推定することができる。組合せは、例えば、Ｂ・Δ１＋（１−Ｂ）・Δ２に設定される。減衰関数ｄ（ｔ）のこの代替的な定義は、得られた結果の精度をさらに改善する。
【００８９】
さらなる改善として、モデル関数Ｐ（ｔ）によるエコー信号のフィッティングは、２つの最適化ステップで行われる。具体的には、第１の最適化ステップにおいて、別の造影剤の投与が、患者に対して施される。（制御造影剤と呼ばれる）この造影剤は、いかなる標的にも固定化することなく、患者内を実質的に自由に循環する。制御造影剤は、問題の（標的化）造影剤と非常に似た循環作用をもたらすように選択される。この成果は、適合性のある特性を備えた非標的化造影剤の事前投与によって実現することができる。また、同じ成果は、対応する標的との相互作用の抑制後に同じ標的化造影剤の事後投与によって実現することができる。例えば、この目的のために、遊離抗体で標的を飽和させることが可能である。制御造影剤の投与に対応して記録されるエコー信号は、その後、（その循環をモデル化する）上述したのと同じ循環関数ｃ（ｔ）の事例によってフィッティングされ、このことが、対応するパラメータの値（数式７の対数正規分布関数の場合、Ａ、ｍおよびｓ）を与える。
【００９０】
次に、実際の標的化造影剤の投与に基づく第２の最適化ステップが行われる。しかし、ここでは、モデル関数Ｐ（ｔ）による、標的化造影剤の投与に対応して記録されるエコー信号のフィッティングを容易にするために、第１の最適化ステップの結果が活用される。実際には、モデル関数Ｐ（ｔ）に含まれる循環関数ｃ（ｔ）の事例は、制御造影剤のエコー信号をフィッティングするのに用いられる事例と同様であり（それらの動態が同様であるため）、そのため、上記で決定された、対応するパラメータＡ、ｍおよびｓの値は、モデル関数Ｐ（ｔ）におけるこれらの値の第１の推定をもたらす。例えば、第２の最適化ステップの場合のパラメータＡ、ｍおよびｓは、第１の最適化ステップで決定された対応する値に初期化し、その後、第２の最適化ステップの間に、所定の範囲内で変化するように制限することができる。各パラメータのこの制限範囲は、その初期値前後の許容変動の割合として表すことができる。好ましくは、制限範囲は、振幅パラメータＡに対しては、±５０％、より好ましくは±３０％に設定され、代わって、パラメータｍおよびｓに対しては、制限範囲は、±３０％、より好ましくは±１５％に設定される。このようにして、第２の最適化ステップは、単独で、固定化パラメータαおよび減衰パラメータΔの決定に焦点を合わせることができる。このことは、同時に決定される過剰な数（すなわち、当該実施例においては、５つ）のパラメータの使用によって引き起こされる可能性のある、最適化プロセスの結果における曖昧性を回避する。そのため、提案された方策は、モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータの高精度の決定と、対応する動態指標のよりロバストな推定とを提供する。
【００９１】
代案として、２つの連続する最適化ステップを、（標的化）造影剤の投与に対応して記録される同じエコー信号に対して実行してもよい。実際には、造影剤のほんの一部のみが、身体部分に固定化する場合、灌流プロセスの初期段階におけるエコー信号へのその寄与はごくわずかであり、そのため、エコー信号の対応する初期部は、許容可能な精度で、造影剤単独の循環を表すと見なすことができる。その結果として、第１の最適化ステップにおいては、エコー信号の初期部は、（対数正規分布関数の場合）対応するパラメータＡ、ｍおよびｓの値を生成するために、循環関数ｃ（ｔ）の事例によってフィッティングされる。好ましくは、エコー信号の初期部は、（エコー信号が、その最大値に達するのに必要な）対応するピーク時間に従って選択される。例えば、エコー信号の初期部は、灌流プロセスの始めから、ピーク時間の所定倍数（例えば、１．５〜２倍）までと定義される。そして、モデル関数Ｐ（ｔ）により、エコー信号全体をフィッティングするために、第２の最適化ステップが実行され、この目的のために、第１の最適化ステップの結果が、上述したのと同様に（例えば、第２の最適化ステップに対して、パラメータＡ、ｍおよびｓを、第１の最適化ステップで決定された対応する値に初期化し、その後、これらのパラメータを、第２の最適化ステップの間に、所定の範囲内で変化するように制限するように）活用される。上述した代替例は、完全なモデル関数Ｐ（ｔ）を伴う単一の最適化ステップよりもわずかに良好な、モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータの決定精度を提供し、また、造影剤の単回投与のみを必要とする。
【００９２】
得られた結果をさらに改善する方法は、第２の最適化ステップの間、その初期部におけるエコー信号の値と、残りの部分におけるエコー信号の値とに、異なる重みを与えることであり、具体的には、初期部における値には、下げ側重みが与えられ、エコー信号の残りの部分における値には、上げ側重み（例えば、下げ側重みの２〜４倍）が与えられる。例えば、最適化プロセスが、勾配降下アルゴリズムに基づいている場合、最適化プロセスの各反復において、モデル関数Ｐ（ｔ）とエコー信号との差が最も急速に減少する方向が決定され（すなわち、対応する勾配が最低である）、そして、パラメータは、（この差が許容可能な閾値以下に低下するまで）最適化プロセスの次の反復に対して、この方向で更新される。この場合、この差は、（エコー信号のその部分の重みに従って）モデル関数Ｐ（ｔ）の各値と、エコー信号の対応する値との間の瞬時２乗差の加重和に基づいている。提案された方策は、固定化された造影剤が、循環する造影剤と比較して顕著になる、エコー信号の部分の相対的寄与を増加させる。
【００９３】
次に、図４Ａを参照すると、単一の最適化ステップに基づく、本発明の実施形態における、上述した方策を実施するのに用いることができるメインソフトウェアおよび／またはハードウェアコンポーネントが、全体として参照符号４００で示されている。情報（プログラムおよびデータ）は、典型的には、上記超音波スキャナのハードディスク上に格納され、プログラムが実行される際に、オペレーティングシステムおよび他のアプリケーションプログラム（この図に図示せず）と共に、そのワーキングメモリに（少なくとも部分的に）ロードされる。プログラムは、最初に、ＣＤ−ＲＯＭからハードディスクにインストールされる。具体的には、この図は、（付随するコンポーネントを用いた）システムの静的構造と、（各々が、符号Ａが先行する連番で示されている付随する動作を表す、一連のメッセージのやりとりによる）その動的作用とを説明している。
【００９４】
より具体的には、入力モジュール４０５は、灌流プロセス中の、身体部分の漸進的変化を表す一連のディジタルイメージを取得するのに用いられる。この目的のために、入力モジュール４０５は、（この図には示されていない）画像プローブを制御するドライブを含む。例えば、画像プローブドライブには、送信ビームフォーマと、分析時に、身体部分に印加される超音波パルスを生成するパルサとが備えられており、画像プローブは、灌流プロセス中にスキャンされた際に、身体部分の各部分によって反射される（アナログＲＦ）エコー信号を測定する。ＲＦアナログエコー信号は、受信プロセッサへ供給され、受信プロセッサは、アナログＲＦエコー信号を予め増幅し、事前時間減衰（ＴＧＣ；ｔｉｍｅ−ｇａｉｎ  ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）を適用し、その後、アナログＲＦエコー信号は、アナログ／ディジタルコンバータ（ＡＤＣ；Ａｎａｌｏｇ−ｔｏ−Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃｏｎｖｅｒｔｅｒ）によってディジタル値に変換されて、受信ビームフォーマを介して焦点ビーム信号に結合される。このようにして得られたディジタル信号は、好ましくは、追加的ディジタルアルゴリズムおよび他の線形または非線形のシグナルコンディショナ（例えば、ポストビームフォーミングＴＧＣ）を介して処理される。具体的には、受信プロセッサは、コントラスト固有のアルゴリズムを適用して、造影剤の（非線形の）寄与について、エコー信号における組織の主要な（線形の）寄与を実質的に取り除き、コントラスト固有のイメージングモードの実例は、ハーモニックイメージング（ＨＩ；ｈａｒｍｏｎｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）、パルスインバージョン（ＰＩ；ｐｕｌｓｅ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ）、電力変調（ＰＭ；ｐｏｗｅｒ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）およびコントラストパルスシーケンシング（ＣＰＳ；ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｐｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）技術を含む。そして、ディジタル信号は、（バランスのとれたビデオコントラストを得るために）復調され、対数圧縮されて、ビデオフォーマットにスキャン変換される。このプロセスは、一連の入力画像の記録をもたらす。各入力画像は、それぞれの可視化要素、すなわち、基本的な画素（ピクセル）または基本的なボリュームエレメント（ボクセル）のための値のマトリクス（例えば、Ｍ＝５１２行およびＮ＝５１２列）からなるビットマップによって画成され、各ピクセル（または、ボクセル）は、身体部分の当該部分に対して記録されるエコー信号の強度を表す値と共に、身体部分のある部分に対応する。このようにして得られた入力画像のシーケンスは、対応するリポジトリ４１０に格納され、以後、異なるメモリ構造およびそれらの内容を、便宜上、同じ参照符号で示す（アクション“Ａ１．取得”）。
【００９５】
セレクタ４１５は、オペレータが（例えば、トラックボールを用いて、入力画像のうちの１つの周囲の対応するラインを描くことにより）入力画像の一部の範囲を定めるのに用いられ、この部分は、所望の分析が施される身体部分の関心領域（ＲＯＩ；ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ）を表す。この操作は、入力画像４１０と同じサイズを有する２進値のマトリクスからなる制限マスクを生成し、関心領域内の全ての２進値には、論理値１が与えられ、一方、関心領域外の２進値には、論理値０が与えられる（アクション“Ａ２．セレクト”）。次に、各入力画像４１０には、（単に、関心領域に関連する情報を含む）対応する一連の限定画像を得るために、ピクセルごとに制限マスクが掛けられる。具体的には、各限定画像は、（制限マスクによって定義される）関心領域内のピクセルに対する対応する入力画像のピクセル値を含むが、その他のピクセル値は、０にリセットされる。結果として生じる一連の限定画像は、別のリポジトリ４２０に格納される（アクション“Ａ３．限定”）。
【００９６】
リニアライザ４２５は、画像の各ピクセル値を、対応する造影剤の局所濃度に直接比例させるように、限定画像４２０を処理する。例えば、この成果は、（例えば、その開示全体を、参照により本願明細書に援用する、ＷＯ−Ａ−２００４／１１０２７９に記載されているように）このようにして得られた値を、逆対数圧縮を適用した後、二乗することによって得ることができる。このようにして得られた一連の対応する、線形化された画像は、追加的リポジトリ４３０に格納される（アクション“Ａ４．線形化”）。
【００９７】
線形化された画像４３０は、コンソリデータ４３５へ供給され、コンソリデータは、各々が、対応する一連のサンプル値によって形成された、１つ以上の対応するサンプルベクトルを生成する。具体的には、超音波スキャナの構成において、線形化された各画像の全てのピクセル値は、対応する瞬間の関心領域全体のエコー信号を表す単一のサンプル値に結合され、例えば、サンプル値は、線形化された画像における、０とは異なるピクセル値の平均として計算され、好ましくは、ノイズの悪影響を低減するために、メジアンフィルタも、結果として生じるサンプルベクトルに適用される。超音波スキャナの別の構成においては、線形化された画像は、（場合により、上述したようにフィルタリングされた、線形化された画像４３０に沿って、全て０ではない、一連の対応するピクセル値からなる）関心領域の各ピクセルに対して、サンプル値を直接定義する。代案として、線形化された画像４３５は、（例えば、線形化された画像、典型的には、２〜６ピクセルのうちの１つに、かなりのエネルギを含む最高周波数成分として選定することができる空間遮断周波数の２倍に設定されたサブサンプリング係数に従って）前もってサブサンプリングしてもよく、この場合、サンプルベクトルは、（関心領域のピクセルからなる対応する群を表す）これらのサブサンプリングされた画像の各一連のピクセル値に対して得られる。いずれの場合においても、結果として生じる（単一の、または多数の）サンプルベクトルは、リポジトリ４４０に格納される（アクション“Ａ５．コンソリデート”）。
【００９８】
随意的に、モデル関数Ｐ（ｔ）が、数式１５に従って定義される場合、検出器４４２は、各サンプルベクトル４４０に対応するエコー信号のピーク時間を判断し、例えば、この結果は、（例えば、対数正規分布関数に基づく）標準的なモデル関数でサンプルベクトル４４０をフィッティングした後、（エコー信号のノイズを除去するために）最大値に達するときを計算することによって得ることができる。このようにして得られたピーク時間は、変数４４３に格納される（アクション“Ａ６．検出”）。
【００９９】
いずれの場合においても、オプティマイザ４４５は、モデル関数Ｐ（ｔ）が数式１５に従って定義された場合に、ピーク時間４４３を活用することにより、各サンプルベクトル４４０に適合するモデル関数Ｐ（ｔ）を決定する。付随するパラメータ（当該実施例におけるＡ、ｍ、ｓ、αおよびΔ）は、テーブル４５０に格納される（アクション“Ａ１０．適合”）。具体的には、単一のサンプルベクトルが与えられている場合、テーブル４５０は、関心領域全体に対するパラメータの単一のセットを格納し、逆に、多数のサンプルベクトルが与えられている場合には、（場合によりサブサンプリングされた）線形化された画像４３０の各ピクセル値のためのセルを有するパラメータマトリクスを格納し、パラメータマトリクス４５０の各セルは、関心領域の対応するピクセル（または、ピクセルからなる群）に対するパラメータのセットを含む。
【０１００】
超音波スキャナが、そのピクセル（または、ピクセルからなる群）のレベルで関心領域を分析するように構成されている場合、パラメータマトリクス４５０は、プロセッサ４５５へ供給される。プロセッサ４５５は、オーバレイ画像を生成し、オーバレイ画像は、パラメータマトリクス４５０の各セルに対する、選択された動態指標（例えば、固定化パラメータａと、平均通過時間τの積）を含む。プロセッサ４５５は、必要に応じて、場合により利得係数を適用することにより、各セルの動態指標を、（全てのセルのうちの最低値と最高値の間に均一に分布している６４または１２８レベルからなる）対応する離散値に変換する。この場合、プロセッサ４５５は、全ての可能性のあるレベルと、（好ましくは、レベルが増すにつれて、より明るくなる）対応するカラーの表示とを関連付けるカラールックアップテーブル（図示せず）にもアクセスし、例えば、各カラーは、その実際の仕様を含むパレット内のあるロケーションにアクセスするインデックスによって定義される。そして、動態指標は、対応するカラー表示と置換される。また、線形化された画像４３０が、（各セルが、入力画像４１０のピクセルからなる群に対応するように）サブサンプリングされている場合、プロセッサ４５５は、（例えば、最近隣、双線形または双三次法に基づく）補間法を用いて、入力画像４１０のサイズに対応するフルサイズのオーバレイ画像（すなわち、Ｍ×Ｎのピクセル値）を復元する。この目的のために、オーバレイ画像の各セルの値は、ピクセルの対応する群に対して複製され（最近隣補間法）、必要に応じて、（例えば、ローパス２Ｄまたは３Ｄ空間フィルタを用いて）空間的にフィルタリングされる。このようにして得られたオーバレイ画像は、対応するファイル４６０に格納される（アクション“Ａ１１．プロセス”）。
【０１０１】
コンバイナ４６５は、入力画像４１０のうちの選択された１つに、オーバレイ画像４６０を付加する。この目的のために、オーバレイマスクが、動態指標の値が所定の閾値よりも完全に高い場合には、（各セルに）論理値１を割当て、そうでなければ（例えば、この閾値が、最大許容値の０〜５％である場合）、論理値０を割当てることにより、元のオーバレイ画像から生成される（すなわち、各セルにおける動態指標の実際の値を格納する）。上記のように、オーバレイマスクは、必要であれば（すなわち、線形化された画像４３０がサブサンプリングされている場合）、フルサイズの入力画像４１０に復元される。その後、（論理値０と１を交換することにより）反転オーバレイマスクが、オーバレイマスクから生成される。この時点で、コンバイナ４６５は、（この閾値よりも高い動態指標の表示を維持すると共に、他のピクセル値が０にリセットされるように）ピクセルごとにオーバレイマスクをオーバレイ画像４６０に掛けることにより、マスクされたオーバレイ画像を生成し、同時に、コンバイナ４６５は、（マスクされたオーバレイ画像に含まれていない、選択された入力画像のピクセル値を維持すると共に、他のピクセル値が０にリセットされるように）ピクセルごとに反転オーバレイマスクを（リポジトリ４１０から抽出された）選択された入力画像に掛けることにより、マスクされた入力画像を生成する。そして、コンバイナ４６５は、対応するファイル４７０に格納されているパラメトリック画像を得るために、ピクセルごとに、マスクされたオーバレイ画像およびマスクされた入力画像を付加する（アクション“Ａ１２．コンバイン”）。このようにして、意味のある値（すなわち、閾値よりも高い値）を有する場合にのみ、オーバレイ画像の付随する動態指標が、選択された入力画像の各ピクセル値に重ねられる。そして、パラメトリック画像４７０は、出力モジュール４７５へ供給され、出力モジュールは、例えば、画像を表示してオペレータに提供する（アクション“Ａ１３．出力”）。
【０１０２】
逆に、超音波スキャナが、関心領域を全体として分析するように構成されている場合には、その表示のために、パラメータ４５０の対応する単一のセットが、出力モジュール４７５へ直接供給される（アクション“Ａ１３’．出力”）。
【０１０３】
図４Ｂに移ると、造影剤の二重投与に基づく２つの最適化ステップを実施する本発明の実施形態に従って、方策を実施するのに用いることができるメインソフトウェアおよび／またはハードウェアが、全体として参照符号４００’で示されている（以下において、先行する図面に示されている構成要素と一致する構成要素は、同じ参照符号で示し、それらの説明は、説明の簡略化のために省略する）。
【０１０４】
この場合、入力モジュール４０５は、標的化造影剤の投与に対する一連の標的化入力画像４１０ｔ（アクション“Ａ１ｔ．取得”）と、事前または事後の、制御造影剤の投与に対する別の一連の制御入力画像４１０ｃ（アクション“Ａ１ｃ．取得”）とを取得する。
【０１０５】
上記のように、セレクタ４１５は、対応する一連の標的化限定画像４２０ｔを得るために（アクション“Ａ３ｔ．限定”）、各標的化入力画像４１０ｔに制限マスクを掛け、同様に、セレクタ４１５は、対応する一連の制御限定画像４２０ｃを得るために（アクション“Ａ３ｃ．限定”）、各制御入力画像４１０ｃに同じ制限マスクを掛ける。そして、リニアライザ４２５は、標的化限定画像４２０ｔを処理して、一連の対応する標的化線形化画像４３０ｔを得て（アクション“Ａ４ｔ．リニアライザ”）、および制御限定画像４２０ｃを処理して、一連の対応する制御線形化画像４３０ｃを得る（アクション“Ａ４ｃ．リニアライザ”）。また、コンソリデータ４３５は、１つ以上の標的化サンプルベクトル４４０ｔを、標的化線形化画像４３０ｔから生成し（アクション“Ａ５ｔ．コンソリデート）、および同じ数の制御サンプルベクトル４４０ｃを、制御線形化画像４３０ｃから生成する（アクション“Ａ５ｃ．コンソリデート”）。
【０１０６】
この時点で、オプティマイザ４４５は、制御パラメータマトリクス４５０ｃを決定し、制御パラメータマトリクス４５０ｃは、各制御サンプルベクトル４４０ｃに対して、適合する循環関数ｃ（ｔ）のパラメータのセット、例えば、数式７の循環関数ｃ（ｔ）の場合のパラメータＡ、ｍおよびｓを格納する（アクション“Ａ８．適合”）。制御パラメータマトリクス４５０ｃにおけるパラメータの各セットは、対応する標的化サンプルベクトル４４０ｔの場合のモデル関数Ｐ（ｔ）の同じパラメータを初期化および制限するのに用いられる（アクション“Ａ９．初期化”）。そして、オプティマイザ４４５は、（場合により、ピーク時間４４３を活用する）標的パラメータマトリクス４５０ｔを決定し、標的化パラメータマトリクス４５０ｔは、各標的化サンプルベクトル４４０ｔに対して、適合するモデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータのセットを格納する（アクション“Ａ１０’．適合”）。そして、標的化パラメータマトリクス４５０ｔは、上述したように、選択された入力画像をオーバレイするために、または、選択された入力画像を直接表示するために正確に用いられる（同じアクション“Ａ１１〜Ａ１３、Ａ１３’”）。
【０１０７】
図４Ｃに示すように、造影剤の単回投与に基づく２つの最適化ステップを実施する本発明の実施形態に従って、方策を実施するのに用いることができるメインソフトウェアおよび／またはハードウェアが、全体として参照符号４００”で示されている。
【０１０８】
この場合、サンプルベクトル４４０およびピーク時間４４３は、図４Ａを参照して説明したように、正確に得られる（同じアクション“Ａ１〜Ａ６”）。リミッタ４８０は、各サンプルベクトル４４０から初期ベクトルを抽出し、初期ベクトルは、ピーク時間４４３に従うエコー信号の対応する初期部を定義する、第１のサンプル値のサブセットを含む。このようにして得られた初期ベクトルは、対応するリポジトリ４８５に格納される（アクション“Ａ７．リミット”）。
【０１０９】
この時点で、オプティマイザ４４５は、同様の制御パラメータマトリクス４５０ｃ’を決定し、制御パラメータマトリクス４５０ｃ’は、各初期ベクトル４８５に対して、適合する循環関数ｃ（ｔ）のパラメータのセット、例えば、数式７の循環関数ｃ（ｔ）の場合のパラメータＡ、ｍおよびｓを格納する（アクション“Ａ８’．適合”）。その後、プロセスは、上記のように正確に進み、この場合、制御パラメータマトリクス４４０ｃにおけるパラメータの各セットは、対応する標的化サンプルベクトル４４０ｔの場合のモデル関数Ｐ（ｔ）の同じパラメータを初期化および制限するのに用いられる（アクション“Ａ９．初期化”）。その結果、オプティマイザ４４５は、標的パラメータマトリクス４５０ｔを決定することができ、標的パラメータマトリクスは、ここでもまた、選択された入力画像をオーバレイするために、または、入力画像を直接表示するために用いられる（同じアクション“Ａ１０’、Ａ１１〜Ａ１３、Ａ１３’”）。
【０１１０】
図５Ａに移ると、生体で記録される実験のエコー信号が、経時的に記録されたエコーパワー信号の値をプロットする図に示されている。この目的のために、ＤＡ−３型のマウス乳がん腺癌性腫瘍細胞を移植すると、７日間、成長した（この実験は、地元の獣医学機関の指示および許可に従って行った）。マイクロバブル表面に付着された、抗ＮＲＰ１（ニューロピリン−１）抗体でデザインされた標的化造影剤を、２度の連続する静脈注射で投与した。エコー信号は、（標的化）造影剤の第１の投与の後に、約１８分間、記録した。具体的には、（例えば、Siemens Medical SystemsのContrast Pulse Sequencingを用いて）コントラスト固有のイメージングモードで一連の画像を取得し、その後、線形化した。第１の投与の後に、遊離抗体の投与を、腫瘍内および生物の他の箇所の全ての可能な受容体部位を飽和するのに十分な用量で行った。そして、同じ（制御）造影剤の第２の投与の後に、エコー信号を、ここでもまた、約１８分間、記録した。しかし、この場合、腫瘍内のマイクロバブルの付着は、遊離抗体によって強く抑制され、その結果、造影剤は、実質的に自由に循環した。同じ操作を、異なるマウスに対して繰り返した。（いずれかの同様のマウスを示すマウスに対する）ＤＡ−３腫瘍領域を含む関心領域内の標的化造影剤の場合のエコー信号の経時的変化の実施例を、この図に符号５０３ｔで示し、制御造影剤の場合のエコー信号の同じ経時的変化を、符号５０３ｃで示す。図を見て分かるように、エコー信号５０３ｃは、（この場合、標的化造影剤の大部分は、他の箇所に固定化したため）エコー信号５０３ｔよりもはるかに高く、また、（そのピークに達した後の）エコー信号５０３ｃの減少は、（固体化したままの、標的化造影剤の寄与のため）エコー信号５０３ｔの減少よりも、はるかに遅い。
【０１１１】
次に図５Ｂを参照すると、標的化造影剤のエコー信号５０３ｔは、数式８で定義したように、本発明の実施形態によるモデル関数Ｐ（ｔ）によってフィッティングされており、このように決定されたモデル関数Ｐ（ｔ）の事例は、（それぞれ図に、曲線５１０ｔおよび曲線５１５ｔで示されている）対応する循環関数と動的固定化関数との和によって与えられる曲線５０５ｔで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータの値は、Ａ＝６，７７４、ｍ＝３．８４、ｓ＝０．５７７、α＝１．０７・１０−２ｓ−１およびΔ＝９９８ｓであった。
【０１１２】
代わって、図５Ｃについて考察すると、制御造影剤のエコー信号５０３ｃは、数式８の同じモデル関数Ｐ（ｔ）によってフィッティングされており、このように決定されたモデル関数Ｐ（ｔ）の事例は、（それぞれ図に、曲線５１０ｃおよび曲線５１５ｃで示されている）対応する循環関数と動的固定化関数との和によって与えられる曲線５０５ｃで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータの値は、Ａ＝７４，１４０、ｍ＝４．７２、ｓ＝０．８９３、α＝０．０２・１０−２ｓ−１およびΔ＝４，８１３ｓであった。
【０１１３】
気付いているであろうが、固定化パラメータαおよび減衰パラメータΔは、標的化造影剤の場合と制御造影剤の場合とで、著しく異なっている。具体的には、標的化造影剤の場合の固定化パラメータα（α＝１．０７・１０−２ｓ−１）は、制御造影剤の固定化パラメータα（α＝０．０２・１０−２ｓ−１）よりもかなり高く、標的化造影剤の、受容体に対する非常に高い親和性を反映している。
【０１１４】
同じ方策の炎症シナリオに対する別の例示的な適用が、図６Ａ、図６Ｂに示されている。この場合、Ｐ−セレクチンの発現を、生後６〜１０週の２０匹のＯＦ１マウスで撮像し、この炎症は、後肢への３０μＬのＴＮＦ−αの注射によって誘発させた（組み換えマウスＴＮＦ−α、０．０１７μｇ／μＬ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）。２４時間後に、約６００秒間、筋肉を経時的に撮像した。
【０１１５】
特に、図６Ａを参照して、符号６０３ｔで示すエコー信号を、Ｐ−セレクチン受容体に明確に結合するようにデザインされた標的化造影剤の投与後に記録した。標的化造影剤のエコー信号６０３ｔは、ここでもまた、（それぞれ図に、曲線６１０ｔおよび曲線６１５ｔで示されている）対応する循環関数と動的固定化関数との和によって与えられる、図に曲線６０５ｔで示された、数式８のモデル関数Ｐ（ｔ）によってフィッティングした。具体的には、この場合、モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータの値は、Ａ＝５，８７９、ｍ＝３．６０、ｓ＝０．６３２、α＝３．５４・１０−２ｓ−１およびΔ＝９４３ｓであった。
【０１１６】
図６Ｂに移ると、符号６０３ｃで示すエコー信号を、代わって、Ｐ−セレクチン受容体に対して特異性を持たない制御造影剤の投与後に記録した。制御造影剤のエコー信号６０３ｃは、数式８の同じモデル関数Ｐ（ｔ）によってフィッティングされており、このように決定されたモデル関数Ｐ（ｔ）の事例は、（それぞれ図に、曲線６１０ｃおよび曲線６１５ｃで示されている）対応する循環関数と動的固定化関数との和によって与えられる曲線６０５ｃで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数Ｐ（ｔ）のパラメータの値は、Ａ＝２３，２９３、ｍ＝４．９２、ｓ＝０．９２７、α＝０ｓ−１およびΔ＝１８０ｓであった。
【０１１７】
気付くであろうが、標的化造影剤の場合と制御造影剤の場合の固定化パラメータαおよび減衰パラメータΔは、大きく異なっている（すなわち、標的化造影剤の場合は、α＝３．５４・１０−２ｓ−１およびΔ＝９４３ｓ、それに対して制御造影剤の場合は、α＝０ｓ−１およびΔ＝１８０ｓ）。
【０１１８】
従来技術に対する、提案された方策の改善を説明するために、図５Ａに示すエコー信号を、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰を考慮に入れない、従来技術のモデル関数によってフィッティングした（Δ→∞）。
【０１１９】
特に、図７Ａを参照して、標的化造影剤の上述したエコー信号５０３ｔは、数式１２のモデル関数によってフィッティングされており、このようにして決定されたモデル関数の事例は、（それぞれ図に、曲線７１０ｔおよび曲線７１５ｔで示されている）対応する循環関数と不変的固定化関数との和によって与えられる曲線７０５ｔで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数のパラメータの値は、Ａ＝２０，５７５、ｍ＝４．７９、ｓ＝０．９４１およびα＝０．１７・１０−２ｓ−１であった。気付くであろうが、得られた結果の品質は、著しく劣化しており、具体的には、標的化造影剤の場合の固定化パラメータα（α＝０．１７・１０−２ｓ−１）は、提案された方策によってもたらされた値（すなわち、α＝１．１７・１０−２ｓ−１）よりも著しく低い。
【０１２０】
代わって、図７Ｂについて考察すると、制御造影剤の上述したエコー信号５０３ｃは、数式１２の同じモデル関数によってフィッティングされており、このようにして決定されたモデル関数の事例は、（それぞれ図に、曲線７１０ｃおよび曲線７１５ｃで示されている）対応する循環関数と不変的固定化関数との和によって与えられる曲線７０５ｃで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数のパラメータの値は、Ａ＝７４，９６６、ｍ＝４．７３、ｓ＝０．８９９およびα＝０．０２・１０−２ｓ−１であった。制御造影剤は、固定化された造影剤からのエコー信号の著しい減衰を何ら受けないため（その固定化は、ごくわずかである）、この得られた結果は、上記のものと実質的に同じである。
【０１２１】
同様に、図８Ａを参照して、標的化造影剤の上述したエコー信号６０３ｔは、ここでもまた、数式１２のモデル関数によってフィッティングされており、このようにして決定されたモデル関数の事例は、（それぞれ図に、曲線８１０ｔおよび曲線８１５ｔで示されている）対応する循環関数と不変的固定化関数との和によって与えられる曲線８０５ｔで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数のパラメータの値は、Ａ＝５９，２１９、ｍ＝５．３０、ｓ＝１．０７２およびα＝０．２１・１０−２ｓ−１であった。この場合も同様に、得られた結果の品質は、著しく劣化しており、具体的には、標的化造影剤の場合の固定化パラメータα（α＝０．２１・１０−２ｓ−１）は、提案された方策によってもたらされた値（すなわち、α＝３．５４・１０−２ｓ−１）よりも著しく低い。
【０１２２】
代わって、図８Ｂについて考察すると、制御造影剤の上述したエコー信号６０３ｃは、数式１２の同じモデル関数によってフィッティングされており、このようにして決定されたモデル関数の事例は、（それぞれ図に、曲線８１０ｃおよび曲線８１５ｃで示されている）対応する循環関数と不変的固定化関数との和によって与えられる曲線８０５ｃで図に示されている。具体的には、この場合、モデル関数のパラメータの値は、Ａ＝２３，２９３、ｍ＝４．９２、ｓ＝０．９２７およびα＝０ｓ−１であった。制御造影剤は、顕著に固定化せず、従って、そのエコー信号は、有意の減衰を何ら受ける可能性がないため、この得られた結果は、ここでもまた、上記のものと実質的に同じである。
【０１２３】
［変更例］
当然、当業者は、局所的および特定の要件を満たすために、上述した方策に、多くの論理的および／または物理的変更および修正を施してもよい。より具体的には、本発明は、その好適な実施形態に関して、ある程度詳細に説明してきたが、構成、細部および他の実施形態における様々な省略、置換えおよび変更が可能であることを理解すべきである。具体的には、提案された方策は、そのより完全な理解をもたらすために、前述の説明に記載された具体的詳細（例えば、数値例）を伴うことなく実施することができ、逆に言えば、不必要な詳細で説明を分かりにくくしないために、公知の特徴は、省略または簡略化されている。また、本発明の開示された実施形態のいずれかと関連して記載されている具体的な構成要素および／または方法ステップは、一般的な設計上の問題として、他のいずれかの実施形態に組込んでもよい。
【０１２４】
具体的には、上記超音波スキャナが、異なる構造を有する場合、または、（例えば、リニア、凸状、フェーズドまたはマトリクスアレイ型の画像プローブを備えた）他のユニットを含む場合、同様の考察が当てはまる。代案として、提案された方策は、超音波スキャナと、個別のコンピュータ（または、何らかの同等のデータ処理システム）とからなる画像診断システムに適用され、この場合、測定されたデータは、その処理のために、超音波スキャナから（例えば、リムーバブルディスク、メモリキーまたはネットワーク接続を介して）コンピュータへ転送される。いずれの場合においても、例えば、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）またはＸ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）に基づく、他のいずれかの画像診断システムへの適用は、提案された方策の範囲内にある。
【０１２５】
同じ方策は、どのような（生物学的）標的用の同様の標的特異性造影剤を用いても、実施するのに役に立ち、例えば、造影剤は、ＭＲＩまたはＸ線ＣＴ撮影の能力を高めるために、特異性を持たせることができる。しかし、例えば、ゆっくりと移動する造影剤のみを検出するための、同じ方策の非標的特異性造影剤への適用、あるいは、標的特異性造影剤と非標的特異性造影剤の混合物への適用は、除外されない。
【０１２６】
同様の考察は、エコー信号が、他の何らかの方法で（例えば、ピクセル値が、すでに造影剤の濃度に比例している場合に、何らかの線形化を伴うことなく、入力画像に動き補正を施すことにより、いずれかの関心領域を選択することなく、入力画像全体を考慮に入れることにより、等）記録される場合、または、エコー信号が、（例えば、ニューラルネットワークに基づく）同等の最適化法を用いて、モデル関数によってフィッティングされる場合に、同様の考察が当てはまる。
【０１２７】
代案として、造影剤は、持続注入で、破壊性フレームの適用を伴ってまたは伴わずに、（例えば、消化管を撮像するために）経口で、ネブライザを介して気道内へなどにより、投与することもできる。
【０１２８】
（例えば、加重和を用いた）他の何らかの方法で、上記循環関数、不変的な固定化関数および減衰関数を組合わせることを阻むものは何もない。
【０１２９】
（例えば、非線形固定化率に基づく）異なる不変的固定化関数の定義は、除外されない。
【０１３０】
他の何らかの動態指標は、モデル関数のパラメータから計算することができる。例えば、固定化率の最大値または最小値、減衰関数が、二重指数型からなる場合の２つの減衰パラメータΔ１およびΔ２の他のいずれかの組合せ、例えば、Ｂ・Δ１と（１−Ｂ）・Δ２との間の最大値または最小値、Ｂと（１−Ｂ）との間の最大値または最小値等を決定することが可能である。
【０１３１】
同様に、循環関数は、モデル関数の単純化した定義における減衰関数を用いた他の何らかの方法（例えば、Ａ・Δ１、Ａ・Δ２、Ａ・Δ１とＡ・Δ２の間の最大値または最小値等）で、組合わせることができる。
【０１３２】
代案として、減衰関数の時間オフセットを、ピーク時間の所定倍数（例えば、１．５〜２倍）に、または、固定値（例えば、２０〜３０秒）に設定することが可能である。
【０１３３】
同様の考察は、減衰関数が、３つ以上の時定数を有する指数関数によって定義されている場合に当てはまる。
【０１３４】
いずれの場合においても、（例えば、双曲線または二乗法則に基づく）他の関数を伴う、固定化された造影剤からのエコー信号の減衰のモデル化が意図されている。
【０１３５】
同様に、代替的な循環関数を論証できる。例えば、造影剤が身体部分を再循環する場合、循環関数は、多数の初等循環関数と、（造影剤の連続的通過を表す）減少振幅との和として表すことができる。いずれの場合においても、（γ変量関数、局部密度ランダムウォーク関数、または、何らかの線形結合または対数正規分布関数を用いた線形結合等の）異なる循環関数を用いて造影剤の循環をモデル化することを阻むものは何もない。
【０１３６】
（造影剤の単回投与に基づく本発明の実施形態の第１の最適化ステップで用いられる）エコー信号の初期部は、ピーク時間の所定の割合（例えば、９０〜８０％）に、または、固定値（例えば、２０〜３０秒）に設定することもできる。
【０１３７】
上記第２の最適化ステップの間のエコー信号の初期部および残りの部分に対して、異なる重みを選択することも可能である。しかし、エコー信号の延長部全体に対して、同じ重みを用いることは排除されない。
【０１３８】
（造影剤の二重投与または単回投与のいずれかに基づく本発明の実施形態における）第１の最適化ステップの結果は、何らかの他の方法で、モデル関数の対応するパラメータを制限するのに用いることができ、例えば、単純化した実施においては、第２の最適化ステップの間、パラメータを単に一定に維持することが可能である。
【０１３９】
また、提案された方策は、同様の方法で（例えば、同様のステップを用いることにより、非本質的ないくつかのステップを除くことにより、または、追加的任意のステップを付加することにより）実施されることに役に立ち、また、それらのステップは、異なる順序で、同時に、または、（少なくとも一部を）交互に実行してもよい。
【０１４０】
同様の考察は、（本発明の各実施形態を実施するのに用いることのできる）プログラムが、異なる方法で構成されている場合に、または、追加的モジュールまたは機能が設けられている場合にも当てはまり、同様に、メモリ構造は、他の形式からなっていてもよく、または、同等のエンティティ（物理的記憶媒体で構成されている必要はない）と置き換えてもよい。いずれの場合においても、プログラムは、何らかのデータ処理システムによって、または、（例えば、仮想マシン内で）システムと共に用いられるのに適した何らかの形態をとることができ、具体的には、プログラムは、外部のまたは常駐のソフトウェア、ファームウェアまたはマイクロコード（例えば、コンパイルまたは翻訳されるオブジェクトコードまたはソースコード）の形態をとることができる。
【０１４１】
また、プログラムを何らかのコンピュータ使用可能媒体上に設けることが可能であり、媒体は、プログラムを含み、格納し、やりとりし、伝播させ、または転送するのに適した何らかの要素とすることができる。例えば、媒体は、電子、磁気、光学、電磁、赤外線または半導体式とすることができ、このような媒体の実例は、（プログラムを予め組込むことのできる）固定ディスク、リムーバブルディスク、テープ、カード、ワイヤ、ファイバ、無線接続、ネットワーク、放送波等で構成することができる。いずれの場合においても、本発明の実施形態による方策は、（例えば、半導体材料からなるチップに集積された）ハードウェア構造で、または、ソフトウェアとハードウェアの組合せででも実施されるのに役に立つ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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