(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させる薬剤の製造のための、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（ＩＩ）：
【化１】
0005475234.tif 000190
［式中、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、３〜１２個の環員数を有する炭素環または複素環基（ここで、炭素環または複素環基は置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の置換基Ｒ１０によって置換されている）；または所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２個の環員数を有する炭素環または複素環基（ここで、炭素環または複素環基は置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の置換基Ｒ１０によって置換されている）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていてもよい）、
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は、３〜１２個の環員数を有する非芳香族炭素環および複素環基（ここで、炭素環または複素環基は置換されていないかまたは一つまたはそれ以上の置換基Ｒ１０によって置換されている）から選択され；そして
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基；基Ｒａ−Ｒｂ（式中：Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基、および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって置き換えられていてもよい）から選択される）から選択され；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；
ただし、置換基Ｒ１０が炭素環または複素環基からなるかまたは含む場合、上述の炭素環または複素環基は、非置換であってもよく、あるいはそれ自体は一つまたはそれ以上の別の置換基Ｒ１０によって置換されていてもよい（ここで、（ａ）該別の置換基Ｒ１０は、それ自体はさらに置換されていない、炭素環または複素環基を含むか；または（ｂ）該別の置換基は、炭素環または複素環基を含んでいなければ、Ｒ１０の定義における上述に列挙される基から選択される）］の化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物の使用であって、
細胞毒性化合物が、次の部類：
カンプトテシン化合物（ここで、カンプトテシン化合物は、カンプトテシンおよびトポテカンから選択される）；
代謝拮抗物質（ここで、代謝拮抗物質は、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドおよびメトトレキセート；または６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、２’−デオキシコホルマイシンおよびヒドロキシウレアから選択される）；
ビンカアルカロイド（ここで、ビンカアルカロイドは、ビンデシン、ビンベシル、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される）；
タキサン（ここで、タキサンは、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択される）；
白金化合物（ここで、白金化合物は、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−シス−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オナプラチン；テトラプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される）；
トポＩＩ阻害剤（ここで、トポＩＩ阻害剤は、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選択されるか；またはエトポシドおよびテニポシドから選択されるか；またはミトキサントロンであるか；またはロソキタントロンおよびアクチノマイシンＤから選択される）；および
前記の部類の二つまたはそれ以上の組合せ
から選択され；そして、
シグナル阻害剤が、
ＥＧＦＲを標的とする抗体；
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体系を標的とする抗体；
ＰＤＧＦＲ阻害剤；
Ｒａｆ阻害剤；および
ＰＫＢ経路阻害剤から選択される、使用。
【請求項２】
Ｒ１が、３〜１２個の環員数を有する炭素環または複素環基であって、該炭素環および複素環基が、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基Ｒ１０；基Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、そして、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基、および、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって置き換えられていてもよい）から選択され；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして、
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］によって置換されていてもよい、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化２】
0005475234.tif 000191
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、請求項１または２に定義されている通りであり；
所望により、第２結合が炭素原子番号１および２の間に存在していてもよい；
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルコキシから選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；
Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基、および所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員数を有する炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロキシカルビル基から選択され（ここで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１によって置き換えられていてもよい）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり；そして、
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしＵおよびＴが同時にＯであることはない］
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＶａ）：
【化３】
0005475234.tif 000192
［式中、
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ（Ｏ）Ｒ１５、ＯおよびＳ（Ｏ）ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ（Ｒ１１）２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていてもよいＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは請求項３に定義された通りである］
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物が、式（Ｖａ）：
【化４】
0005475234.tif 000193
｛式中、
Ｒ１４ａが、水素、所望により、フルオロによって置換されていてもよいＣ１−４アルキル、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル、そしてＣ１−４アルキルスルホニルから選択され［前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい］；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ１１およびｒは、請求項４に記載の通りであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望により、フルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ；および所望により、フルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される｝
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩａ）：
【化５】
0005475234.tif 000194
（式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１は、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される）
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩｂ）：
【化６】
0005475234.tif 000195
（式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される）
を有する化合物またはその塩または互変異性体または溶媒和物である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
式（ＶＩｂ）の化合物が、
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）アミド；
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−（２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその塩である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、
（ａ）混合した状態；
（ｂ）化学的／物理化学的に結合した状態；
（ｃ）化学的／物理化学的に共包装された状態；
（ｄ）混合はしていないが、共包装または共提供する状態；または、
（ｅ）非物理学的に結合した状態
である、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１２】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、
（ａ）その場で必要に応じて少なくとも一つの化合物と結合させ、二つまたはそれ以上の化合物の物理的結合を形成させるための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ；または
（ｂ）二つまたはそれ以上の化合物での組み合わせ治療のための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ；または、
（ｃ）二つまたはそれ以上の化合物の他方が投与されている（または投与中である）患者集団に投与するための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ；または
（ｄ）二つまたはそれ以上の化合物の他方と組み合わせて使用するのに特別に適している量または形態である、二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ
を含んでなる、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、薬剤パック、キットまたは患者パックの形態である、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１４】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させるための、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態が、癌である、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１６】
癌が、スクリーニングされ、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）の化合物での治療に感受性がある癌に罹患しているとして、あるいは、罹患の危険性があると決定された患者の癌である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させるために請求項１に記載の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と組み合わせて治療に用いるための薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物の使用。
【請求項１８】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、メトトレキセート、パクリタキセル、ドセタキセル、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブ、およびソラフェニブから選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１９】
細胞毒性化合物がカンプトテシン化合物であり、カンプトテシン化合物がカンプトテシンおよびトポテカンから選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２０】
カンプトテシン化合物が、トポテカンである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
細胞毒性化合物がビンカアルカロイド化合物であり、ビンカアルカロイド化合物がビンデシン、ビンベシル、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２２】
ビンカアルカロイド化合物がビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンから選択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
細胞毒性化合物が白金化合物であり、白金化合物が、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−シス−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オナプラチン；テトラプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２４】
細胞毒性化合物が、ミトキサントロンであるトポイソメラーゼ２阻害剤である、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２５】
トポイソメラーゼ２阻害剤が、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンから選択されるか；またはエトポシドおよびテニポシドから選択される、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項２６】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその酸付加塩であり、代謝拮抗化合物、タキセル化合物またはシグナル阻害剤が、パクリタキセル、ジェムシタビンまたはゲフィチニブである、請求項７に記載の使用。
【請求項２７】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその酸付加塩であり、カンプトテシン化合物が、カンプトテシンである、請求項７に記載の使用。
【請求項２８】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその酸付加塩であり、ビンカアルカロイド化合物が、ビンブラスチンである、請求項７に記載の使用。
【請求項２９】
式（ＶＩｂ）の化合物が、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドまたはその酸付加塩であり、トポイソメラーゼ２阻害剤が、エトポシドである、請求項７に記載の使用。
【請求項３０】
細胞毒性化合物が、パクリタキセルおよびドセタキセルから選択されるタキサンである、請求項１に記載の使用。
【請求項３１】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生を軽減または減少させるための、請求項１または請求項１８〜３０のいずれか一つに記載の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤を含む医薬であって、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物と組み合わせて用いる、医薬。
【請求項３２】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、
（ａ）混合した状態；
（ｂ）化学的／物理化学的に結合した状態；
（ｃ）化学的／物理化学的に共包装された状態；
（ｄ）混合はしていないが、共包装または共提供する状態；または
（ｅ）非物理学的に結合した状態
である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３３】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、
（ａ）その場で必要に応じて少なくとも一つの化合物と結合させ、二つまたはそれ以上の化合物の物理的結合を形成させるための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ；または
（ｂ）二つまたはそれ以上の化合物での組み合わせ治療のための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ；または、
（ｃ）二つまたはそれ以上の化合物の他方が投与されている（または投与中である）患者集団に投与するための指示書と一緒の二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ；または
（ｄ）二つまたはそれ以上の化合物の他方と組み合わせて使用するのに特別に適している量または形態である、二つまたはそれ以上の化合物のうちの少なくとも一つ
を含んでなる、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３４】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物が、薬剤パック、キットまたは患者パックの形態である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３５】
哺乳類における異常な細胞増殖を含むまたは哺乳類における異常な細胞増殖から生じる疾患または状態が、癌である、請求項３１に記載の医薬。
【請求項３６】
癌が、スクリーニングされ、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と式（ＩＩ）の化合物での治療に感受性がある癌に罹患しているとして、あるいは、罹患の危険性があると決定された患者の癌である、請求項３５に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ、例えば、ＧＳＫ−３）活性を阻害または調節するピラゾール化合物と、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤の組み合わせ、およびこうした組み合わせの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式（Ｉ）の化合物およびその下位群の化合物および化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩酸付加塩は、我々の先の国際特許出願番号ＰＣＴ/ＧＢ２００４/００３１７９ (公開番号、ＷＯ ２００５/０１２２５６）にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫキナーゼ）およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）として開示されている、
【０００３】
化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸および酢酸の付加塩およびその結晶並びにその製造方法が我々の先の出願であるＵＳＳＮ ６０/６４５，９７３およびＧＢ ０５０１４７５．８に開示されている。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内で広範にわたる様々なシグナルトランスダクションプロセスを制御する役目をしている、構造的に関連する酵素の大きな一団のファミリーから構成されている(Hardie, G. および Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I およびII, Academic Press, San Diego, CA)。このキナーゼは、燐酸化される基質によってファミリーに類別されることができる（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン/トレオニン、脂質など）。こうしたそれぞれのキナーゼファミリーに通例対応する配列モチーフは、確認されてきた(例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596(1995); Knighton, et al., Science, 253:407-414(199１）；Hiles, et al., Cell, 70:419-429(1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361(1994))。
【０００５】
プロテインキナーゼは、それらの制御メカニズムによって特徴づけることができる。こうしたメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸転移反応、蛋白質間相互作用、蛋白質−脂質相互作用、および蛋白質−ポリヌクレオチド間相互作用が含まれる。個々のプロテインキナーゼは、一つ以上のメカニズムによって制御され得る。
【０００６】
キナーゼは、ホスフェート基を標的プロテインに加えることによって、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナルプロセス（これらに限定されない）を含む多くの異なる細胞プロセスを制御している。こうしたリン酸化現象は、標的プロテインの生物学的機能を調節したり、または制御することができる、分子のオン/オフスィッチとしての役目をする。標的プロテインのリン酸化は、様々な細胞外のシグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化ファクターなど）、細胞周期現象、環境または栄養ストレスなどに応答して起こる。しかるべきプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、制御蛋白質、受容体、細胞骨格プロテイン、イオンチャンネルまたはポンプ、または転写ファクターを活性化するか不活性化する（直接的または間接的に）経路をシグナリングする際に機能している。プロテインリン酸化の不完全な制御のための制御不可能なシグナリングは、例えば、炎症、癌、アレルギー/喘息、免疫系疾患および状態、中枢神経系疾患および状態、および腫瘍起因性血管形成を含む多くの疾患に関わってきている。
【０００７】
サイクリン依存性キナーゼ
真核細胞分裂のプロセスは、大まかに、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭと呼ばれる一連の連続的な相に分類される。細胞周期の様々な相を通る適当な進行は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）として知られているファミリーの蛋白質およびサイクリンと呼ばれている様々の組のそれらの同種蛋白質パートナーの立体的および時間的制御に決定的に依存しているが示されてきた。ＣＤＫは、配列依存性関係で様々なポリペプチドのリン酸化における基質としてのＡＴＰを利用することができるｃｄｃ２（ＣＤＫ１とも呼ばれている）同族体セリン−トレオニンキナーゼ蛋白質である。サイクリンは、特定のＣＤＫパートナー蛋白質に結合し、そしてこれに対する選択性(selectivity)を明確にするのに用いられる“サイクリンボックス”と呼ばれている、約１００個のアミノ酸を含んでいる相同領域によって特徴付けられている蛋白質のファミリーである。
【０００８】
細胞周期を介した様々なＣＤＫおよびサイクリンの発現レベル、分解率および活性化レベルの調節は、ＣＤＫが酵素的に活性である一連のＣＤＫ/サイクリン複合体の周期的形成に至る。こうした複合体の形成によって、個別的な細胞周期チェックポイントを経由しての移行が制御され、そして、それによって細胞分裂のプロセスが連続することを可能にする。前もって必要な生化学基準を所与の細胞周期チェックポイントで満足していない場合、すなわち、必要なＣＤＫ/サイクリン複合体を形成しない場合は、細胞周期の停止および/または細胞アポトーシスに至ることになる。癌で明らかなように、異常な細胞増殖は、しばしば、正しい細胞周期制御の喪失が原因であることがであると考えるられる。それ故、ＣＤＫ酵素活性の阻害によって、異常に分裂する細胞がそれらの分裂が停止し、および/または死滅させることが可能な手段が提供される。ＣＤＫ、およびＣＤＫ複合体の多様性、およびそれらの細胞周期を媒介する際の重要な役割は、確定している生化学的理論的根拠に基づいて選択される広範な範囲の可能性のある治療標的を提供する。
【０００９】
細胞周期のＧ１相からＳ相への進行は、主として、サイクリンのＤおよびＥタイプのメンバーとの結合を介して、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６によって制御されている。Ｄ−タイプのサイクリンは、Ｇ１制限点を超える移行を可能にするのに役立つようであり、そこで、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体は、Ｇ１相からＳ相への移行の重要な鍵となっている。引き続いてＳ相を通過して移行し、Ｇ２相に入るには、ＣＤＫ２/サイクリンＡ複合体を必要とすると考えられる。有糸分裂、およびそのトリガーとなるＧ２からＭ相移行は、いずれもＣＤＫ１およびＡおよびＢタイプサイクリンの複合体によって制御されている。
【００１０】
Ｇ１相の間、網膜芽細胞腫蛋白（Ｒｂ）、およびｐ１３０のような関連ポケット蛋白(pocket proteins)は、ＣＤＫ（２、４、および６）/サイクリン複合体の基質である。Ｇ１を通過する進行は、ＣＤＫ（４/６）サイクリン−Ｄ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化、すなわち不活性化によって幾分促進される。Ｒｂおよびｐ１３０の過剰リン酸化は、転写因子、例えば、Ｅ２Ｆの放出を引き起こし、こうしてＧ１を通過して移行しＳ相に入るのに必要な遺伝子、例えば、サイクリンＥのための遺伝子を発現させる。サイクリンＥの発現は、Ｒｂの更なるリン酸化を経由してＥ２Ｆレベルを増幅しまたは維持する、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体の形成を促進する。ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体は、また、ヒストン生合成に関与している、ＮＰＡＴのようなＤＮＡ複製に必要な他の蛋白をリン酸化する。Ｇ１進行およびＧ１/Ｓ移行はまた、ＣＤＫ２/サイクリンＥ経路に供給される、分裂促進因子によって刺激されるＭｙｃ経路によって制御される。ＣＤＫ２はまた、ｐ２１レベルのｐ５３制御によって、ｐ５３によって介在されるＤＮＡ損傷応答経路に繋がっている。ｐ２１は、ＣＤＫ２/サイクリンＥのプロテイン阻害剤であり、従って、Ｇ１/Ｓ移行を遮断または遅延させることができる。従って、ＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体は、Ｒｂ、Ｍｙｃおよびｐ５３経路からの生化学的刺激がある程度集積されるポイントを表すことが可能である。それ故、ＣＤＫ２および/またはＣＤＫ２/サイクリンＥ複合体は、異常分裂細胞の細胞周期の停止または制御の回復を目的とした治療のための良好な標的を表す。
【００１１】
細胞周期におけるＣＤＫ３の正確な役割は、はっきりしていない。同族のサイクリンパートナーは、まだ特定化されていないが、ＣＤＫ３のドミナント・ネガティブ・フォーム(dominant negative form)がＧ１の細胞を遅延させ、それによって、ＣＤＫ３は、Ｇ１/Ｓ移行を制御するのにある役割をしていることが示唆されてきている。
【００１２】
大部分のＣＤＫは、細胞周期の制御に関与してきているけれども、ＣＤＫファミリーのあるものは、他の生化学的プロセスに関与しているという証拠が存在する。このことは、正しい神経細胞増殖に必要であり、そしてまたＴａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびＭｕｎｃ１８/シンタキシン１Ａ複合体のようないくつかの神経細胞蛋白のリン酸化にも関与している、ＣＤＫ５によって例証されている。神経細胞のＣＤＫ５は、通例、ｐ３５/ｐ３９蛋白に結合することによって活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５短縮版であるｐ２５の結合によって脱制御することができる。ｐ３５からｐ２５への変換、およびそれに続くＣＤＫ５活性の脱制御が、虚血、興奮毒性、およびβ−アミロイドペプチドによって誘発され得る。その結果、ｐ２５は、アルツハイマー病のような神経変性疾患の発病に関与しており、それ故、こうした疾患を対象とする治療の標的として関心がもたれている。
【００１３】
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ ＣＡＫ活性を有し、サイクリンＨに結合する核蛋白質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ ＩＩ Ｃ−末端ドメイン（ＣＴＤ）活性を有しているＴＦＩＩＨ転写複合体の構成要素として同定されてきた。このことはＴａｔ介在生化学経路を介してＨＩＶ−１転写の制御に関連している。ＣＤＫ８は、サイクリンＣと結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのＣＴＤのリン酸化に関与している。同様に、ＣＤＫ９/サイクリン−Ｔ１複合体（Ｐ−ＴＥＦｂ複合体）はＲＮＡポリメラーゼＩＩの伸長制御に関与している。ＰＴＥＦ−ｂは、またサイクリンＴ１との相互作用を通して、ウイルスのトランス活性化因子 ＴａｔによるＨＩＶ−１ゲノムの転写活性化に必要である。それ故、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、抗ウイルス治療のための可能性のある標的である。
【００１４】
ＣＤＫ/サイクリン複合体活性の分子レベルでの介在には、一連の刺激性で且つ阻害性のリン酸化、または脱リン酸化事象が必要である。ＣＤＫリン酸化は、一群のＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫｓ）および/またはwee 1、Myt1、Mik1のようなキナーゼによって行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５（ａおよびｃ）、ｐｐ２ａ、またはＫＡＰのようなホスファターゼによって行われる。
【００１５】
ＣＤＫ/サイクリン複合体活性は、内生細胞蛋白阻害剤の二つのファミリー：Ｋｉｐ/Ｃｉｐ ファミリー、またはＩＮＫ ファミリーによって更に制御されている。このＩＮＫ蛋白は、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６と特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４（ＭＴＳ１とも呼ばれている）は、多くの原発性癌中で突然変異され、または欠失している潜在的癌抑制遺伝子である。Ｋｉｐ/Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ1，Ｗａｆｌ、ｐ２７Ｋｉｐｌ、およびｐ５７ｋｉｐ２のような蛋白質を含んでいる。以前に論じたように、ｐ２１は、ｐ５３によって誘導され、そして、ＣＤＫ２/サイクリン（Ｅ/Ａ）およびＣＤＫ４/サイクリン（Ｄ１/Ｄ２/Ｄ３）複合体を不活性化させることができる。異常に低いレベルのｐ２７発現は、乳癌、大腸癌、および前立腺癌において観察される。逆に、固形腫瘍におけるサイクリンＥの過剰発現は、患者の不良な予後に相関関係があることが示されてきた。サイクリンＤ１の過剰発現は、食道、乳、扁平上皮、および非小細胞肺癌に関連があるとされてきている。
【００１６】
増殖細胞における細胞周期を調整したり、進行させたりする際に、ＣＤＫおよびそれらの関連する蛋白の極めて重要な役割は、上記に概説してきた。ＣＤＫが重要な役割を演じる生化学経路のいくつかも説明してきた。それ故、一般的に標的をＣＤＫまたは特定のＣＤＫにした治療法を用いて、癌のような増殖疾患の処置のための単剤療法の発展が、潜在的に強く望まれる。ＣＤＫ阻害剤は、おそらく、とりわけウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患のような他の状態を処置するのにも使用できるであろう。ＣＤＫ標的治療法は、また、既存のまたは新規な治療薬との併用療法で使用するときに、前に述べた疾患の処置において、臨床的利益をももたらすことができる。ＣＤＫ標的抗癌療法は、それらは、直接ＤＮＡと相互作用せず、それ故、二次的な腫瘍の進行の危険を減少させるであろうから、現在使用されている抗癌剤より潜在的に利益を有しているであろう。
【００１７】
グリコーゲン合成酵素キナーゼ
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）は、二つの遍在している発現されたヒトのアイソフォーム（ＧＳＫ３αおよびベータＧＳＫ３β）として存在しているセリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３は、胎児発育、蛋白合成、細胞増殖、細胞分化、微小管動態、細胞運動および細胞アポトーシスにおいて役割を有しているとして関与している。こうしたＧＳＫ３は、糖尿病、癌、アルツハイマー病、卒中、癲癇、運動ニューロン疾患および/または頭部損傷のような疾患状態の進行に関与している。系統発生学的ＧＳＫ３は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に最も緊密に関連している。
【００１８】
ＧＳＫ３によって認識されるコンセンサスペプチド基質配列は、（Ｓｅｒ/Ｔｈｒ）−Ｘ−Ｘ−Ｘ−（ｐＳｅｒ/ｐＴｈｒ）［ここで、Ｘは、任意のアミノ酸（（ｎ＋１）、（ｎ＋２）、（ｎ＋３）の位置）であり、そして、ｐＳｅｒおよびｐＴｈｒは、それぞれ、（ｎ＋４）ホスホ−セリン(phospho-serine)およびホスホ−トレオニン(phospho-threonine)である]である。ＧＳＫ３は、位置（ｎ）で、第１のセリンまたはトレオニンをリン酸化する。ホスホ−セリン、またはホスホ−トレオニンは、（ｎ＋４）の位置でＧＳＫ３をプライミング(priming)するのに必要であると思われ、そして基質のターンオーバーを最高にする。Ｓｅｒ２１のＧＳＫ３αまたはＳｅｒ９のＧＳＫ３βのリン酸化によって、ＧＳＫ３の阻害がもたらされる。突然変異誘発およびペプチド競合の検討を通して、ＧＳＫ３のリン酸化されたＮ末端が、自己抑制的機構を介して、ホスホ−ペプチド基質(phospho-peptide substrate)(Ｓ/ＴＸＸＸｐＳ/ｐＴ）と競合することが可能であるというモデルがもたらされる。また、ＧＳＫ３αおよびＧＳＫβが、それぞれ、チロシン２７９および２１６のリン酸化によって微妙に制御され得るということを示唆するデータもある。こうした残基のＰｈｅへの突然変異は、イン・ビボにおけるキナーゼ活性の減少を引き起こす。ＧＳＫ３βのＸ線結晶構造は、ＧＳＫ３活性および制御の局面のすべてを解明するのに役立ってきた。
【００１９】
ＧＳＫ３は、哺乳類のインシュリン応答経路の一部を形成し、そしてリン酸化することを可能にし、そして、それによってグリコーゲン合成酵素を不活性化できる。ＧＳＫ３の阻害によるグリコーゲン合成酵素活性、従って、グリコーゲン合成の上方制御は、故に体組織がインスリン刺激に耐性を示すようになる状態であるＩＩ型または非インスリン依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)と戦う手段の可能性があると考えられている。肝臓、脂肪質または筋組織中の細胞のインスリン反応は、細胞外インスリン受容体と結合しているインスリンによって誘発される。これは、インスリン受容体基質(ＩＲＳ)タンパク質のリン酸化および、原形質膜への続く補充を誘発する。ＩＲＳタンパク質の更なるリン酸化は、原形質膜へのホスホイノシチド−３キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の補充を始め、そこでは、それが第２のメッセンジャーであるホスファチジルイノシチル３,４,５−トリスリン酸塩(ＰＩＰ３)を放出することが可能である。これは、膜への３−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１(ＰＤＫ１)およびプロテインキナーゼＢ(ＰＫＢまたはＡｋｔ)の共同局在化を容易にし、そこでＰＤＫ１はＰＫＢを活性化させる。ＰＫＢは、リン酸化することが可能であり、そして、それ故に、Ｓｅｒ９またはＳｅｒ２１のリン酸化によって、それぞれ、ＧＳＫ３αおよび/またはＧＳＫβを阻害できる。次いで、ＧＳＫ３の阻害は、グリコーゲン合成酵素活性の上方制御の引き金を引く。ＧＳＫ３を阻害することが可能な治療薬は、このように、インスリン刺激において見られるのと類似している細胞反応を誘発できる可能性がある。ＧＳＫ３の更なる生体内基質は、真核生物タンパク質合成開始ファクター２Ｂ(ｅＩＦ２Ｂ)である。ｅＩＦ２Ｂは、リン酸化によって不活性化されて、このように、タンパク質生合成を抑制することが可能である。このように、ＧＳＫ３の阻害は、例えば、“ラパマイシンの哺乳類の標的”タンパク質(ｍＴＯＲ)の不活性化によって、タンパク質生合成を上方制御することができる。最後に、キナーゼ、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ１(ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１またはＲＳＫ)によるＧＳＫ３活性のリン酸化を介した、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(ＭＡＰＫ)経路を経由して、ＧＳＫ３活性の調節についていくつかの証拠がある。これらのデータは、ＧＳＫ３活性が、マイトジェン、インスリンおよび/またはアミノ酸刺激によって調節できることを示唆する。
【００２０】
ＧＳＫ３βは、脊椎動物のウィント（Ｗｎｔ）シグナル経路における重要な構成要素であることもまた示されてきている。この生化学的経路は、正常な胎児発達にとって重大であり、正常な組織の細胞増殖を制御することが示されてきている。ＧＳＫ３は、Ｗｎｔ刺激に応答して阻害される。これは、アキシン、大腸腺腫ポリポーシス(adenomatous polyposis coli)(ＡＰＣ）遺伝子産物およびβ−カテニンのようなＧＳＫ３基質の脱リン酸化をもたらすことができる。Ｗｎｔ経路の異常な制御は、多くの癌に関連性がある。ＡＰＣ、および/またはβ−カテニンの突然変異は、大腸癌および他の腫瘍に共通である。β−カテニンはまた細胞接着に重要であることが示されてきている。従って、ＧＳＫ３は、また、細胞接着プロセスをある程度まで調節することができる。既に述べた生化学的経路のほかに、ｃ−Ｊｕｎ、ＣＣＡＡＴ/エンハンサー結合タンパク質α（Ｃ/ＥＢＰα）、ｃ−Ｍｙｃのような転写因子および/または活性化Ｔ−細胞の核因子（ＮＦＡＴｃ）、熱ショック因子−１（ＨＳＦ−１）およびｃ−ＡＭＰ応答因子結合蛋白(c-AMP response element binding protein(ＣＲＥＢ）のような他の基質のリン酸化において、サイクリン−Ｄ１のリン酸化を介して細胞分裂の制御においてＧＳＫ３を含んでいるデータもある。ＧＳＫ３はまた、特異的な組織であるにもかかわらず、細胞アポトーシスを制御するのに役割を演じているように思われる。細胞アポトーシスを調節する際のＧＳＫ３の役割は、プロアポトーシス(pro-apoptotic)メカニズムを介して、ニューロンのアポトーシスが起こる可能性がある医学状態に大いに関連がある可能性がある。こうした例には、頭部損傷、卒中、癲癇、アルツハイマー病および運動ニューロン疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症およびピック病がある。イン・ビトロにおいて、ＧＳＫ３は微小管関連蛋白質タウ(Tau)を過剰にリン酸化することができることが示されてきている。タウの過剰リン酸化は、通常の微小管との結合を阻害し、また細胞内タウフィラメントの形成に至る可能性がある。こうしたフィラメントの進行性の蓄積によって、最終的には、ニューロンの機能不全および変性に至ることが信じられている。従って、タウリン酸化の阻害は、ＧＳＫ３の阻害によって、神経変性作用を制限しおよび/または防止する手段が提供され得る。
【００２１】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）
細胞周期進行は、サイクリン、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、およびネガティブな細胞周期制御剤であるＣＤＫ−阻害剤（ＣＤＫｉ）によって制御されている。ｐ２７ＫＩＰ１は、細胞周期制御におけるＣＤＫｉの重要なものであり、その分解(degradation)は、Ｇ１/Ｓ移行に必要である。増殖するリンパ球においてｐ２７ＫＩＰ１発現が存在しないにもかかわらず、攻撃的なＢ細胞リンパ腫には、異常なｐ２７ＫＩＰ１染色を示すものとして報告がなされているものもある。異常に高いｐ２７ＫＩＰ１の発現は、このタイプのリンパ腫中に発見された。こうした発見の臨床関連分析によると、このタイプの腫瘍における高レベルのｐ２７ＫＩＰ１発現は、一変数および多変数分析の両方とも、不良な予後のマーカーであることが示されている。こうした結果によって、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）には異常なｐ２７ＫＩＰ１発現があることが、こうした異常なｐ２７ＫＩＰ１蛋白は、他の細胞周期制御剤蛋白と相互作用を通じ機能しなくなりうるということを示唆し、不利な臨床的有意差をもって示される。(Br. J. Cancer. 1999 Jul; 80(9):1427-34。ｐ２７ＫＩＰ１は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において異常に発現され、不利な臨床的結果と結びついている。Saez A、Sanchez E、Sanchez-Beato M、Cruz MA、Chacon I、Munoz E、Camacho FI、Martinez-MonteroJC、Mollejo M、Garcia JF、Piris MA。病理学部、Virgen de la Salud Hospital, Toledo, Spain。)。
【００２２】
慢性リンパ球性白血病
Ｂ細胞慢性リンパ球性白血球（ＣＬＬ）は、西半球では、最もよくある白血病であり、毎年約１０，０００の新しい症例が診断されている(Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA: Cancer statistics, 1997. Ca. Cancer. J. Clin. 47:5, (1997))。白血病の他の形態と比較して、中央値３年の生存を有している最も進行したステージの患者でさえ、ＣＬＬの全体的な予後は良好である。
【００２３】
症状のあるＣＬＬ患者の最初の治療法としてフルダラビンを加えると、以前に使用されているアルキル化剤ベースの治療と比較して、より高い率の完全な応答（２７％ ν ３％）および無増悪進行生存存続期間（３３ ν １７ヶ月）に達している。治療後、完全な臨床的応答を成し遂げることは、ＣＬＬの生存を向上させる最初のステップであるけれども、大半の患者は、完全な寛解を成し遂げないか、あるいは、フルダラビンに応答しない。更に、フルダラビンで処置されたＣＬＬ患者のすべてが、最終的には再発し、それにより、単に一時的に緩和する単剤としての役割しかしない(Rai KR, Peterson B, Elias L, Shepherd L, Hines J, Nelson D, Cheson B, Kolitz J, Schiffer CA: 以前に無処置であった慢性リンパ球白血病の患者のフルダラビンとクロラムブシルのランダム比較(A randomized comparison of fludarabine and chlorambucil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia)。 A CALGB SWOG, CTG/NCI-CおよびECOG Inter-Group Study. Blood 88:141a, 1996(abstr 552, suppl 1)。それ故、フルダラビンの細胞障害性を補完し、内在するＣＬＬの薬剤耐性因子によって誘発される抵抗性を阻止する、作用の新規なメカニズムを有する新規な薬剤を特定化することは、この疾患の治療における更なる進歩が実現されるとき、それは必要であろう。
【００２４】
最も広範囲に研究され、ＣＬＬ患者における治療にほとんど応答しない、そして劣っている生存率の均一予測因子は、点突然変異またはクロモゾーム １７ｐ１３削除によって特徴づけられているｐ５３の変種の機能である。確かに、実質的に、アルキル化剤あるいは、プリン類縁体治療のどちらにも応答しないことは、ｐ５３機能に異常性を有しているこうしたＣＬＬ患者の場合の、多くの単一機関の一連の症例で書類として立証されてきている。ＣＬＬ中でｐ５３突然変異に関連する薬剤耐性を解消することができる治療剤の導入は、潜在的にこの疾患の処置のための大きな進歩となるであろう。
【００２５】
サイクリン依存性キナ−ゼ阻害剤であるフラボピリドールおよびＣＹＣ ２０２は、イン・ビトロにおいてＢ細胞慢性リンパ球白血病（Ｂ−ＣＬＬ）に起源する悪性細胞のアポトーシスを誘発する。
【００２６】
フラボピリドール暴露によって、キャスパーゼ３(caspase3)活性の刺激およびＢ−ＣＬＬで過剰発現している細胞周期のネガティブ制御剤ｐ２７（ｋｉｐｌ）のキャスパーゼ依存性裂開がもたらされる(Blood. 1998 Nov 15; 92(10):3804-16 Flavopiridol induces apoptosis in chronic lymphocytic leukemia cells via activation of caspase-3 without evidence of bcl-2 modulation or dependence on functional p53, Byrd JC, Shinn C, Wassselenko JK, Fuchs EJ, Lehman TA, Nguyen PL, Flinn IW, Diehl LF, Sausville E, Grever MR)。
【００２７】
細胞毒性化合物およびシグナル阻害剤
広範囲の種々の細胞毒性化合物およびシグナル阻害剤によって、下記で詳しく述べられているように、本発明の組み合わせにおける利用が見出されている。
【００２８】
本発明の目的は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ（例えば、ＧＳＫ−３）活性を阻害または調節するピラゾール化合物と、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤との治療的組み合わせを提供することにある。こうした組み合わせは、組み合わせの個々の成分によって示されるそれぞれの効果と比較して、腫瘍細胞増殖に対して有利で有効な効果を有することができる。
【００２９】
先行技術
ＷＯ ０２/３４７２１（デュポン）には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての一群のインデノ[１,２−ｃ]ピラゾール−４−オンが開示されている。
【００３０】
ＷＯ ０１/８１３４８（ブリストルマイヤーズスクイブ）には、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤として５−チオ、スルフィニル−およびスルホニピラゾロ[３,４−ｂ]−ピリジンの使用を記述されている。
【００３１】
ＷＯ ００/６２７７８（ブリストルマイヤーズスクイブ）には、一群のタンパク質チロシン・キナーゼ阻害剤もまた開示されている。
【００３２】
ＷＯ ０１/７２７４５Ａ１（シクラセル(Cyclacel)）は、２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジンおよびそれらの製造、それらを含む医薬組成物、そして、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤としてのそれらの使用、そして、それ故に、癌、白血病のような増殖性疾患、乾癬などの処置におけるそれらの使用が記載されている。
【００３３】
ＷＯ ９９/２１８４５（アグロン(Agouron)）は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のようなサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)を阻害するための４−アミノチアゾール誘導体が記載されている。本発明は、また、こうした化合物を含んでいる薬学組成物の治療的または予防的な使用、そして、こうした化合物の有効量を投与することによる悪性腫瘍および他の疾患を処置する方法を対象とする。
【００３４】
ＷＯ ０１/５３２７４（アグロン）には、ＣＤＫキナーゼ阻害剤として含窒素複素環基に結合したアミド置換ベンゼン環を含むことができる一群の化合物が開示されている。
【００３５】
ＷＯ ０１/９８２９０（ファルマシア・アンド・アップジョン）には、プロテインキナーゼ阻害剤として一群の３−アミノカルボニル−２−カルボキサミドチオフェン誘導体が開示されている。
【００３６】
ＷＯ ０１/５３２６８およびＷＯ ０１/０２３６９（アグロン）には、サイクリン依存性キナーゼまたはチロシンキナーゼのようなプロテインキナーゼの阻害によって細胞増殖を介在するかまたは阻害する化合物が開示されている。アグロン化合物はインダゾール環の３位に直接またはＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝Ｎ基を介して結合しているアリールまたはヘテロアリール環を有する。
【００３７】
ＷＯ ００/３９１０８およびＷＯ０２/００６５１（いずれもデュポン製薬(Du Pont Pharmaceuticals)）には、トリプシン様セリンプロテアーゼ酵素、特に第Ｘａ因子およびトロンビンの阻害剤である複素環化合物が記載されている。本化合物は抗凝血剤としてまたは血栓塞栓性疾患の予防のために有用であると述べられている。
【００３８】
ＵＳ２００２/００９１１１６（Zhu et al.）、ＷＯ ０１/１９７９８およびＷＯ ０１/６４６４２には、それぞれ第Ｘａ因子阻害剤として様々な群の複素環化合物が開示されている。なかには１−置換ピラゾールカルボキサミドが開示され、例示もされている。
【００３９】
ＵＳ６,１２７,３８２、ＷＯ ０１/７０６６８、ＷＯ ００/６８１９１、ＷＯ ９７/４８６７２、ＷＯ ９７/１９０５２およびＷＯ ７/１９０６２（すべてアラガン(Allergan)）には、癌を含む様々な過剰増殖疾患を処置する際に使用するレチノイド様活性を有する化合物がそれぞれ記載すされている。
【００４０】
ＷＯ ０２/０７０５１０（バイエル）には、心臓血管疾患の処置に使用するための、一群のアミノ−ジカルボン酸化合物が記載されている。ピラゾールが一般的に言及されるにもかかわらず、この文献にはピラゾールの具体例はない。
【００４１】
ＷＯ９７/０３０７１（クノールＡＧ）は、中枢神経系疾患の処置に使用するための、一群のヘテロシクリル−カルボキサミド誘導体が開示されている。複素環基の例としてはピラゾールが一般的に言及されているが、しかしこの文書には特定のピラゾール化合物は開示も例示もなされていない。
【００４２】
ＷＯ ９７/４００１７（ノボ・ノルディスク）には、プロテインチロシンホスファターゼの調節剤である化合物が記載されている。
【００４３】
ＷＯ ０３/０２０２１７（コネティカット大学）には、神経病学的状態を処置するためのカンナビノイド受容体調節剤として、一群のピラゾール３−カルボキサミドが開示されている。この化合物が癌化学療法に使用できることが言及されている(１５頁)が、しかしこの化合物が抗癌剤として活性かどうか、または、それらが他の目的のために投与されるかどうか明らかにされていない。
【００４４】
ＷＯ ０１/５８８６９（ブリストル−マイヤーズスクイブ）には、とりわけ、様々な疾患を処置するために使用できるカンナビノイド受容体調節剤が開示されている。癌の処置に言及されているけれども、想定される主たる使用は呼吸器疾患の処置である。
【００４５】
ＷＯ ０１/０２３８５（アベンティス・クロップ・サイエンス）には、抗真菌剤として１−(キノリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール誘導体が開示されている。１−非置換ピラゾールが合成中間体として開示されている。
【００４６】
ＷＯ ２００４/０３９７９５(Fujisawa)には、アポリポタンパク質Ｂ分泌の阻害剤として１−置換ピラゾール基を含むアミドが開示されている。この化合物は、高脂血症のような状態を処置するのに役立つと述べられている。
【００４７】
ＷＯ ２００４/０００３１８(セルラー・ジェノミックス)には、キナーゼ調節剤として様々なアミノ置換された単環が開示されている。化合物の例示にはピラゾールはまったく
ない。
【発明の開示】
【００４８】
発明の概要
本発明は、上記に述べられている細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害または調節活性を有するピラゾール化合物との組み合わせを提供し、この組み合わせは、異常な細胞増殖に対して有効性を有する。この発明は、下記に述べるように、この組み合わせと一緒に（同時であれ、異なった時間間隔であれ）投与されることができる他の種類の治療剤または処置と共に更に組み合わせる本発明の組み合わせを提供する。
【００４９】
従って、例えば、本発明の組み合わせは、癌の発生率を軽減させ、低下させるにに有益であると想定される。
【００５０】
従って、一つの局面では、本発明は細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、
式(０)：
【化１】
0005475234.tif 000002
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員または６員の炭素環または複素環の環であり；
Ａは、結合、ＳＯ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、水素；３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３は、水素および３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である］を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
【００５１】
一つの別の実施実施態様では、本発明は細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、
式(Ｉ０)：
【化２】
0005475234.tif 000003
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５員または６員の炭素環または複素環の環であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、水素；３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３は、水素および３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である］を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
【００５２】
更なる別の実施実施態様では、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式(Ｉ)：
【化３】
0005475234.tif 000004
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、水素；３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３は、水素および３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である］を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、
を含んでなるの組み合わせを提供する。
【００５３】
任意の組み合わせでは、次の所望の条件のいずれか一つまたはそれ以上は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉ)およびその下位群の化合物に適用することができる：
(ａ−ｉ) Ａが結合であり、そしてＹ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキルである場合、Ｒ１は、置換または非置換の、ジヒドロナフタレン、ジヒドロクロマン、ジヒドロチオクロマン、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロベンズフラニル基以外である。
【００５４】
(ａ−ii) ＸおよびＲ３はそれぞれ、マレイミド(maleimide)基がその３−および４−位に結合した窒素原子を有する、マレイミド基を含んでいる部分(moiety)以外である。
【００５５】
(ａ−iii) Ｒ１は、プリンヌクレオシド基を含んでいる部分以外である。
【００５６】
(ａ−iv) ＸおよびＲ３は、それぞれシクロブテン−１,２−ジオン基がその３−および４−位に結合した窒素原子を有する、シクロブテン−１,２−ジオン基を含んでいる部分以外である。
【００５７】
(ａ−ｖ) Ｒ３は、４−モノ置換または４,５−ジ置換２−ピリジルまたは２−ピリミジニル基あるいは５−モノ置換または５,６−ジ置換１,２,４−トリアジン−３−イルまたは３−ピリダジニル基を含んでいる部分以外である。
【００５８】
(ａ−vi) ＸおよびＲ３は、それぞれ置換または非置換ピリジン、ジアジンまたはトリアジン基に結合した置換または非置換ピラゾール−３−イルアミン基を含んでいる部分以外である。
【００５９】
(ａ−vii) ＡがＣ＝Ｏであり、そしてＹ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、所望により置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキル基である場合、Ｒ１は、置換または非置換テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロクロマニルまたはテトラヒドロチオクロマニル基以外である。
【００６０】
(ａ−viii) Ｒ３がＨであり、そしてＡが結合である場合、Ｒ１はビス−アリール、ビス−ヘテロアリールまたはアリールヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
【００６１】
(ａ−ix) Ｒ３は、１,２,８,８ａ−テトラヒドロ−７−メチル−シクロプロパ[ｃ]ピロロ[３,２,ｅ]インドール−４(５Ｈ)−オン基を含む部分以外である。
【００６２】
(ａ−ｘ) Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡがＣＯであり、そしてＲ１が置換フェニル基である場合、フェニル基上のそれぞれの置換基はＣＨ２−Ｐ(Ｏ)ＲｘＲｙ基以外である（ここで、ＲｘおよびＲｙはそれぞれアルコキシおよびフェニル基から選択される）。
【００６３】
(ａ−xi) Ｘは、４−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−メチルイミダゾール−２−イルカルボニルアミノ以外である。
【００６４】
別の実施実施態様では、本発明は細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、
一般式(Ｉａ)：
【化４】
0005475234.tif 000005
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３は、水素および３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である］を有する化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
【００６５】
任意の組み合わせでは、次の所望の条件の一つまたはそれ以上は、式(Ｉａ)および下位群の化合物に適用することができる：
上記(ａ−ｉ)から(ａ−xi)までの条件。
【００６６】
(ｂ−ｉ) Ｒ３は、架橋アザビシクロ基以外である。
【００６７】
(ｂ−ii) Ａが結合である場合、Ｒ３は、そのオルト位に結合した、非置換または置換フェニル基、置換または非置換カルバモイルまたはチオカルバモイル基を含んでいる部分以外である。
【００６８】
(ｂ−iii) Ａが結合である場合、Ｒ３は、置換または非置換ピペリジンまたはピペラジン環をそれにそれぞれ結合した、イソキノリンまたはキノキサリン基を含んでいる部分以外である。
【００６９】
(ｂ−iv) Ａが結合であり、そしてＲ１がアルキル基である場合、Ｒ３はチアトリアジン基を含んでいる部分以外である。
【００７０】
(ｂ−ｖ) Ｒ１またはＲ３が、Ｓ(＝Ｏ)２環員(ring member)を有する複素環が炭素環に縮合する部分を含む場合、上述の炭素環は、置換または非置換ベンゼン環以外である。
【００７１】
(ｂ−vi) Ａが結合である場合、Ｒ1は、シアノ、および置換または非置換アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジンおよびカルバモイル基から選択される置換基に、それぞれ結合させているアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
【００７２】
(ｂ−vii) Ｘが基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり、Ａが結合であって、そしてＲ１は非芳香族基である場合、Ｒ３は直接５,６−縮合二環ヘテロアリール基に結合した６員の単環アリールまたはヘテロアリール基以外である。
【００７３】
別の実施実施態様では、本発明は、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式(Ｉｂ)：
【化５】
0005475234.tif 000006
［式中、
Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−であり；
Ａは、結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ（Ｃ＝Ｏ）またはＯ（Ｃ＝Ｏ）（ここで、Ｒｇは、水素または所望によりヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビルである）であり、
Ｙは、結合、または長さが、炭素原子１、２または３個のアルキレン鎖であり、
Ｒ１は、３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基；または所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の１または２個は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある）、
Ｒ２は、水素；ハロゲン；Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）；または所望により、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、
Ｒ３は、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択され；
そして、
Ｒ４は、水素または所望によりハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）によって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である］の化合物またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、
の組み合わせを提供する。
【００７４】
任意の組み合わせでは、次の所望の条件のいずれか一つまたはそれ以上は、式(Ｉｂ)およびその下位群の化合物に適用することができる：
(ａ−ｉ)から(ａ−vii)まで、(ａ−ix)および(ａ−xi)の条件。
(ｂ−ｉ)から(ｂ−vii)までの条件。
【００７５】
(ｃ−ｉ) Ａが結合である場合、Ｒ１は、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはピペリジニルアルキル基以外である。
【００７６】
(ｃ−ii) Ｘがアミノまたはアルキルアミノ基であり、そしてＹが結合である場合、Ｒ３は、ジ置換チアゾリル基以外である（ここで、置換基のうちの一つはシアノおよびフルオロアルキルから選択される）。
【００７７】
条件(ａ−iii)におけるプリンヌクレオシド基なる言及は、単糖類基(例えば、ペントースまたはヘキソース)または単糖類基の誘導体、例えば、デオキシ単糖類基または置換した単糖類基をに結合させている、置換および非置換プリン基を意味する。
【００７８】
条件(ｂ−ｉ)における架橋アザビシクロ基なる言及は、ビシクロアルカンの中の一つの炭素原子が窒素原子に置き換えられているビシクロアルカン架橋環システムを意味する。架橋環システムにおいて、２環は二つ以上の原子を共有する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992、参照。
【００７９】
上記式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)における(ａ−ｉ)から(ａ−ｘ)まで、(ｂ−ｉ)から(ｂ−vii)まで、(ｃ−ｉ)および(ｃ−ii)の条件は、以下の従来技術文書の開示を意味する。
(ａ−ｉ)ＵＳ２００３/０１６６９３２、ＵＳ６,１２７,３８２、ＵＳ６,０９３,８３８
(ａ−ii)ＷＯ０３/０３１４４０
(ａ−iii)ＷＯ０３/０１４１３７
(ａ−iv)ＷＯ０２/０８３６２４
(ａ−ｖ)ＷＯ０２/０６４５８６
(ａ−vi)ＷＯ０２/２２６０８、ＷＯ０２/２２６０５、ＷＯ０２/２２６０３およびＷＯ０２/２２６０１
(ａ−vii)ＷＯ９７/４８６７２、ＷＯ９７/１９０５２
(ａ−viii)ＷＯ００/０６１６９
(ａ−ix)ＵＳ５,５０２,０６８
(ａ−ｘ)ＪＰ０７１８８２６９
(ｂ−ｉ)ＷＯ０３/０４０１４７
(ｂ−ii)ＷＯ０１/７０６７１
(ｂ−iii)ＷＯ０１/３２６２６
(ｂ−iv)ＷＯ９８/０８８４５
(ｂ−ｖ)ＷＯ００/５９９０２
(ｂ−vi)ＵＳ６,０２０,３５７、ＷＯ９９/３２４５４およびＷＯ９８/２８２６９
(ｂ−vii)ＷＯ２００４/０１２７３６
(ｃ−ｉ)ＵＳ６,０２０,３５７、ＷＯ９９/３２４５４およびＷＯ９８/２８２６９
(ｃ−ii)ＵＳ２００４/００８２６２９
【００８０】
任意の一つまたはそれ以上の上記の所望の条件 (ａ−ｉ)から(ａ−xi)まで、(ｂ−ｉ)から(ｂ−vii)まで、(ｃ−ｉ)および(ｃ−ii)は、いかなる組み合わせにおいても、本明細書で定義される式（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物にもまた適用することができる。
【００８１】
本発明の次の局面および実施態様では、“本発明による組み合わせ(a combination according to the invention)”の言及は、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の組み合わせを意味する。本段落では、本出願のすべての他の段落のように、前後関係で特に指示しない限り、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の言及は、本明細書で説明されているすべての他の下位群を含む。‘下位群(subgroups)’という用語は、本明細書で説明されているすべての選択、実施例および特定の化合物を含む。
【００８２】
その上、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物は、下記に説明されるように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護形態を含む。その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物が好ましい。、塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物が更に好ましい。
【００８３】
本発明は、また次のものを提供する：
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または低下するのに使用する本発明の組み合わせ。
【００８４】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３によって介在される疾患症状または状態の予防または処置に使用するための本発明の組み合わせ。
【００８５】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３によって介在される疾患症状または状態の予防または処置方法であって、その方法がそれを必要としている対象に本発明の組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【００８６】
・サイクリン依存性キナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３によって介在される疾患症状または状態を軽減または減少させる方法であって、その方法がそれを必要としている対象に本発明の組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【００８７】
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または低下する方法であって、その方法が異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量でその哺乳類に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【００８８】
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、または哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態を処置する方法であって、その方法が異常な細胞増殖を阻止するのに有効な量の本発明による組み合わせをこの哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【００８９】
・哺乳類の腫瘍増殖を阻止するのに使用するための本発明による組み合わせ。
【００９０】
・哺乳類の腫瘍増殖を阻止する方法であって、その方法が有効に腫瘍増殖を阻止する量の本発明による組み合わせを、哺乳類に投与することを含んでなる方法。
【００９１】
・腫瘍細胞の増殖を阻止するのに使用する本発明による組み合わせ。
【００９２】
・腫瘍細胞の増殖を阻止する方法であって、その方法が腫瘍細胞の増殖を阻止する量の本発明による組み合わせを哺乳類に投与することで、腫瘍細胞を接触させることを含んでなる方法。
【００９３】
・本発明による組み合わせおよび薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【００９４】
・薬剤に使用するための本発明による組み合わせ。
【００９５】
・本明細書中に開示されている任意の一つの疾患症状または状態を予防または処置する薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
【００９６】
・本明細書中で開示されている任意の一つの疾患症状または状態の処置または予防方法であって、その方法が本発明による組み合わせを患者（例えば、それを必要としている患者）に投与することを含んでなる方法。
【００９７】
・本発明中に開示されている疾患症状または状態の発生率を軽減または減少させる方法であって、その方法が、本発明による組み合わせを患者（例えば、それを必要としている患者）に投与することを含んでなる方法。
【００９８】
・哺乳類の患者の癌の診断および処置方法であって、その方法が、（ｉ）患者が罹患しているかまたは罹患している可能性がある癌が、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有している化合物および細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤での処置に感受性があるものであるかどうかを決定するために患者をスクリーニングすること；そして、
（ｉｉ）疾患または状態から、感受性がある疾患または状態であるということが示唆される場合に、その後、患者に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【００９９】
・スクリーニングされ、そして細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤、およびサイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物との組み合わせでの処置に感受性がある癌に罹患しているか、あるいは罹患している危険があるものと決定された患者の癌の処置または予防する薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
【０１００】
・患者の癌の処置方法であって、前記癌の処置に治療的に有効である投与量および投与スケジュールで前記患者に本発明による組み合わせを投与することを含んでなる方法。
【０１０１】
・それを必要とする患者の癌を防止、処置または管理する方法であって、前記方法が予防的にまたは治療的に有効な量の本発明による組み合わせを前記患者に投与することを含んでなる方法。
【０１０２】
・ヒトのような温血動物の抗癌効果を生み出すのに使用する薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
【０１０３】
・本発明による組み合わせを含んでなるキット。
【０１０４】
・ヒトのような温血動物の癌の処置方法であって、前記動物に、有効量の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤を、有効量の本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物と共に、順に（例えば、前または後に）または同時に投与することを含んでなる方法。
【０１０５】
・服用形態の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、本明細書中で定義されている、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物を含んでなる抗癌剤療法のための薬剤キットであり、また服用形態（例えば、服用形態が、共通の外部包装(in common packaging)で一緒にパッケージされている）のキット。
【０１０６】
・哺乳類の組み合わせ癌治療方法であって、治療的に有効量の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、治療的に有効量の、本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物とを投与することを含んでなる方法。
【０１０７】
・哺乳類の異常な細胞増殖を含んでいる、あるいは、哺乳類の異常な細胞増殖から生じる疾患または状態の発生率を軽減または減少させるために、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤との組み合わせ療法の使用のための本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物。
【０１０８】
・哺乳類の腫瘍増殖を阻止するために、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤との組み合わせ療法に使用のための本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物。
【０１０９】
・それを必要とする患者の癌の防止、処置または管理をするために、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤との組み合わせ療法の使用のための本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物。
【０１１０】
・患者が細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤で処置されている癌に罹患している患者の応答率を高め、または増強するのに使用するための本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物。
【０１１１】
・患者が細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤で処置されている癌に罹患している患者の応答率を高め、または増強する方法であって、その方法が、患者に、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物とを組み合わせて投与することを含んでなる方法。
【０１１２】
・本明細書中に定義されている任意の治療的使用のための薬剤の製造のための本発明による組み合わせの使用。
【０１１３】
本発明のそれぞれの上記の使用、方法および他の局面、および下記に説明されている本発明のいかなる局面および実施実施態様では、本明細書で説明されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の言及は、化合物の塩、または溶媒和物または互変異性体またはＮ−オキシドをそれらの範囲内に包含する。
【０１１４】
本発明は、また、下記の請求項に記載されているように、更なる組み合わせ、使用、方法、化合物およびプロセスを提供する。
【０１１５】
一般の選択および定義
本明細書で使用されている、“調節(modulation)”という用語は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ、例えば、ＧＳＫ−３）の活性に適用される場合に、キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義する意図である。したがって、調節は、関連するキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的な変化を含む。後者の場合、調節は、“阻害(inhibition)”と呼ぶことができる。この調節は、直接的または間接的に生じることができ、そして、任意のメカニズムによって、そして、例えば、遺伝子発現のレベルで（例えば、転写、翻訳および/または翻訳後修飾を含んで）を含む任意の生理学的レベルで、直接または間接的にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）活性に作用する調節要素(regulatory element)をコードする遺伝子発現のレベルで、または、酵素のレベルで（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）活性（例えば、アロステリックメカニズム、競合阻害、活性部位不活化、フィードバック阻害経路パータベーション(perturbation)など）介在することができる。従って、調節は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の転写効果および過剰（または過少）活性および（脱）活性を含んで、遺伝子増幅（すなわち、同義遺伝子コピー(multiple gene copies))および/またはサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）（突然変異による（脱）活性を含む）の増大した/抑制された発現または過剰または過少発現を含む。従って、用語“調節された(modulated)”および“調節(modulate)”は、意味を汲み取らなければならない。
【０１１６】
本明細書で使用されている、“介在された(mediated)”という用語は、例えば、本明細書で述べられているように（および、例えば、様々な生理学的プロセス、疾患、症状状態、治療、処置または介入(interventions))サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に関連して使用されているように、この用語が適用される様々なプロセス、疾患、症状、状態、処置、調整が、その中でサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）が生物学的役割を演じるものであるように、制限的に機能する意図である。この用語が疾患、症状または状態に適用される場合に、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）によって演じられる生物学的役割は、直接的でも間接的であってもよいし、そして、疾患の症状、病状、状態（またはその病因または進展）の徴候に必要であるかおよび/または十分であってもよい。従って、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）活性（そして、特にサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の異常なレベル、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の過剰発現）は、疾患、症状または状態の必ずしも主原因である必要はない：むしろ、ＣＤＫおよび/またはＧＳＫ（例えば、ＧＳＫ−３）介在性疾患、症状または状態が、その中にＣＤＫおよび/またはＧＳＫ−３が一部においてのみ関与している多因性の原因および複合的進展を有する疾患を含む。この用語が処置、予防または介入（例えば、“ＣＤＫによって介在される処置(ＣＤＫ-mediated treatment)”および“ＧＳＫ−３によって介在される予防(GSK-mediated prophylaxis)”)に適用される場合は、ＣＤＫおよび/またはＧＳＫ−３によって演じられる役割は、直接的でも間接的でもよいし、そして、処置、予防または介入の結末の作業に必要でありおよび/または十分でありうる。
【０１１７】
“介入(intervention)”という用語は、本明細書で使用されている技術用語であり、任意のレベルでの生理学的変化をもたらす任意の仲介を定義している。従って、介入は、任意の生理学的プロセス、事象、生化学的経路または細胞の/生化学的事象の誘発(induction)または抑圧(repression)を含むことができる。本発明のこの介入は、通例、疾患または状態の治療、処置または予防をもたらす（またはそれらに貢献する）。
【０１１８】
本発明の組み合わせは、上記に述べられた細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と治療的に有効な効果を生み出す式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の組み合わせである。
【０１１９】
‘有効な(efficacious)’という用語は、相加性、相乗効果、副作用の減少、毒性の減少、疾患の進行時間の増長、延命時間の増加、一つの薬剤から他の薬剤へ増感または再増感、または、応答率の改善のような有利な効果を含む。有利なことには、有効な効果は、患者に投与するそれぞれ若しくは、どちらか一方の成分の服用量を少なくすることを可能にし、それによって、同一の治療効果を生み出しおよび/または維持しながら、化学療法の毒性を減少させる。
【０１２０】
この文脈中の“相乗”効果は、個々に提供された場合の組み合わせの成分の治療効果の総計と比較してより高い、組み合わせによって生み出される治療効果を意味する。
【０１２１】
この文脈中の“相加”効果は、個々に提供された場合の組み合わせの任意の成分の治療効果と比較して組み合わせによって生み出されるより高い治療効果を意味する。
【０１２２】
本明細書に使用されている“応答率(response rate)”という用語は、固形腫瘍の場合、所与の時点、例えば、１２週間での腫瘍のサイズの減少の程度を意味する。従って、例えば、５０％応答率とは、腫瘍サイズが５０％に減少したことを意味する。本明細書中で言及されている“臨床応答”とは、５０％またはそれ以上の応答率を意味する。“一部応答”とは、本明細書では、５０％に満たない応答率であると定義される。
【０１２３】
本明細書で使用されている、“組み合わせ(combination)”という用語は、二つまたはそれ以上の化合物および/または薬剤（本明細書では成分とも言及する）に適用される場合、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が関連付けられている物質を定義することができる。従って、本文脈中の用語“組み合わされた(combined)”および“組み合わされている(combining)”は、状況に応じて解釈されなければならない。。
【０１２４】
組み合わせにおいて二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の関係は、物理的であってもよいしまたは非物理的であってもよい。
物理的に関係付けられている組み合わされた化合物/薬剤の例には、次のものが含まれる：
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤を混合して（例えば、同一の単位服薬の中で）含んでなる組成物（例えば、単一の製剤）；
【０１２５】
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に結合している物質を含んで成る組成物（例えば、共通の媒体部分との架橋結合、分子凝集または結合によって）；
【０１２６】
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が化学的に/物理化学的に共包装(co-packaged)されている物質・薬剤を含んでなる組成物（例えば、脂質小孔、粒子（例えば、マイクロまたはナノ粒子）または乳濁液小滴）上または内で処理されて；
【０１２７】
・薬剤キット、薬剤パックまたは患者パックであって、その中に二つまたはそれ以上の化合物/薬剤が共包装されているか、共提示(co-present)(例えば、ひとそろいの単位服薬量の一部分として）されている；
【０１２８】
非物理的に結びついている化合物/薬剤の例としては次のものが含まれる；
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、少なくとも一つの化合物と必要に応じて一緒にして二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の物理的結合物(physical association)を作るための指示（instructions)と一緒に含んでなる物（例えば、非一体の製剤）；
【０１２９】
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤と共に組み合わせ（併用）療法のための指示（書）と一緒に含んでなる物（例えば、非一体の製剤）；
【０１３０】
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、患者集団（その患者集団においては、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの他の一方が既に投与されているか、あるいは、投与中である）に投与するための指示と一緒に含んでなる物；
【０１３１】
・二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のうちの少なくとも一つを、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の他の一方と組み合わせて使用するのに特別に適している量でまたは形態で含んでなる物。
【０１３２】
本明細書に使用されている、“組み合わせ療法(combination therapy)”という用語は、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤（上記に説明されているように）の組み合わせを使用することを含んでなる治療法を定義する意図である。従って、この出願で“組み合わせ療法”、“組み合わせ”の言及および化合物/薬剤の“組み合わせて(in combination)”の使用は、同一の処置服薬計画(regimen)の一部として投与する化合物/薬剤を意味することができる。そういうものとして、二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のそれぞれの薬用量学は、異なっていてもよい：それぞれは、同時に投与されるか、または異なった時間に投与される。それ故、組み合わせの化合物/薬剤は、順に（すなわち、前または後）投与してもよいし、または同時に投与してもよいし、同一の薬剤製剤（すなわち、一緒に）であってもよいし、異なった薬剤製剤（すなわち分離して）であってもよいということが理解できる。同一の製剤で同時の場合は、一体の製剤であるのに対し、異なった薬剤製剤で同時の場合は、非一体の製剤である。組み合わせ療法において二つまたはそれ以上の化合物/薬剤のそれぞれの薬用量学は、また投与ルートに関連して異なってもよい。
【０１３３】
本明細書に使用されている、“薬剤キット”という用語は、投与手段（例えば、測定装置）および/または送達手段（例えば、吸入器またはシリンジ）と一緒にひとそろいの一つまたはそれ以上の単位服用量の医薬組成物を定義しており、所望により、共通の
外のパッケージ内にすべてが含まれている。二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の組み合わせを含んでいる薬剤キットでは、それぞれの化合物/薬剤が一体であっても非一体の製剤であってもよい。単位服用量は、ブリスターパック内に収められていることができる。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいることもある。
【０１３４】
本明細書に使用されている、“薬剤パック”という用語は、一そろいの一つまたはそれ以上の単位投与量の医薬組成物を定義しており、所望により、共通の外のパッケージ内に収められている。二つまたはそれ以上の化合物/薬剤の組み合わせを含む薬剤パックでは、それぞれの化合物/薬剤は一体であっても、非一体の製剤であってもよい。単位服用量は、ブリスターパック内に収められていることができる。この薬剤キットは、所望により、更に使用のための指示書を含んでいることもある。
【０１３５】
本明細書に使用されている、“患者パック”という用語は、処置全体のための医薬組成物を含む、患者に処方されたパケージを定義している。患者パックは、通例、一つまたはそれ以上のブリスターパックを含む。患者パックは、患者が患者パック中に含まれている、能書(package insert)に常にアクセスできるという点で（通例患者が処方箋を有していない）、薬剤師が薬品の患者供給をバルク供給から分割する従来の処方薬よりも利点を有している。能書が含まれているということは、医師の指示に従う患者のコンプライアンスを改善することが判明している。
【０１３６】
本発明の組み合わせは、分離して投与するときのそれぞれの化合物/薬剤の治療効果と比較して、治療的に有効な効果を生み出すことができる。
【０１３７】
次の一般的選択および定義は、文脈に特段指示しない限り、Ｘ、Ｙ、Ｒｇ、Ｒ１からＲ４部分および任意の下位定義、下位群またはその実施態様にそれぞれ適応されるものとする。
【０１３８】
この明細書において、文脈に特段指示しない限り、式(Ｉ)の言及は、式(０)、(Ｉ０)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の実施例または実施態様を含む。
【０１３９】
このように、式（Ｉ）に言及する場合、例えば、とりわけ、治療的使用、薬剤製剤および化合物の製造方法の言及は、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の実施例または実施態様にも言及していると受け取るものとする。
【０１４０】
同様に、文脈に特段指示しない限り、式（Ｉ）の化合物について選択、実施態様および実施例が挙げられる場合、それらは、また、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の実施例または実施態様に適用される。
【０１４１】
文脈に特段指示しない限り、本明細書で使用する“炭素環”および“複素環”基の言及は、芳香族および非芳香族環系の両方を含むものとする。このように、例えば、用語“炭素環および複素環基”は、その範囲内に、芳香族、非芳香族、不飽和、部分的に飽和したおよび完全に飽和した炭素環および複素環系を含む。一般に、この種の基は、単環または二環であってもよく、そして、例えば、３員〜１２環員、より一般的には、５員〜１０環員を含むことができる。単環基の例は、３、４、５、６、７および８員環(ring menbers)、より一般的には３〜７、そして好ましくは、５員または６環員を含む基である。二環式基の例は８、９、１０、１１および１２員環、そしてより一般的には９員または１０環員を含んでいるものである。
【０１４２】
炭素環または複素環基は、５員〜１２員環、より一般的には、５員〜１０員環を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用する用語“アリール”は芳香族の性質を有する炭素環基を意味し、そして用語“ヘテロアリール”は芳香族の性質を有する複素環基を意味するために本明細書で使用される。用語“アリール”および“ヘテロアリール”は、一つまたはそれ以上の環が非芳香族である多環(例えば、ビシクロ)環系を包含し、少なくとも一つの環が芳香族であることを条件とする。こうした多環系においては、基が、芳香環または非芳香環によって結合されてもいてもよい。アリールまたはヘテロアリール基は、単環または二環式基であり得、そして非置換であるか、または一つまたはそれ以上の置換基（例えば、本明細書中に定義されている一つまたはそれ以上のＲ１０基）によって置換されていることもある。
【０１４３】
用語“非芳香族基”は、芳香族の性質を持たない不飽和環系、部分的に飽和したおよび完全に飽和した炭素環および複素環系を包含する。用語“不飽和の”および“部分的に飽和した”は、そこで環構造が１以上の原子価結合を共有する原子を含む、すなわち少なくとも一つののマルチ結合(multiple bond)、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む、環を意味する。用語“完全に飽和した(fully saturated)”は、そこで環原子間に多重結合がない環を指す。飽和した炭素環基は、以下に記載のシクロアルキル基を含む。部分的に飽和した炭素環基は、以下に記載のシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。シクロアルケニル基の別の例は、シクロヘキセニルである。
【０１４４】
ヘテロアリール基の例は、５員〜１２員環、そしてより一般的には５員〜１０員環を含んでいる単環および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、縮合した５員および６員環または縮合した二つの６員環または、更なる例として、縮合した二つの５員環から形成される、５員または６員の単環または二環式構造であり得る。それぞれの環は、一般的に窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含むことができる。一般的に、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より一般的には３個までのヘテロ原子、より普通には２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一つの実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも一つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように、塩基性であり得るし、あるいは、インドールまたはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、環の任意のアミノ置換基を含んで、５個未満である。
【０１４５】
５員のヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含むが、これに限定されるものではない。
【０１４６】
６員のヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含むが、これに限定されるものではない。
【０１４７】
ビシクロヘテロアリール基は、例えば、下記から選択される基であってもよい：
ａ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したベンゼン環；
ｂ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピリジン環；
ｃ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピリミジン環；
ｄ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピロール環；
ｅ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したピラゾール環；
ｆ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイミダゾール環；
ｇ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｈ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｉ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したチアゾール環；
ｊ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソチアゾール環；
ｋ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したチオフェン環；
ｌ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したフラン環；
ｍ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したオキサゾール環；
ｎ)１または２環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
ｏ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したシクロヘキシル環；そして、
ｐ)１、２または３環ヘテロ原子を含んでいる５−または６員環に縮合したシクロペンチル環。
【０１４８】
他の５員環に縮合した５員環を含んでいるビシクロ(二環式）ヘテロアリール基の具体例は、イミダゾチアゾール(例えば、イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えば、イミダゾ[１,２−ａ]イミダゾール)を含むが、これに限定されるものではない。
【０１４９】
５員環に縮合した６員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、イソベンズオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾール、ピラゾロピリミジン(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)、トリアゾロピリミジン(例えば、[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン)基を含むが、これに限定されるものではない。
【０１５０】
縮合した二つの６員環を含んでいるビシクロヘテロアリール基の具体例は、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基を含むが、これに限定されるものではない。
【０１５１】
ヘテロアリール基の一つの下位群はピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズフラニル、ベンズチエニル、クロマニル、チオクロマニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾール、ベンズチアゾリルおよびベンズイソチアゾール、イソベンズフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ベンゾジオキソリル、クロメニル、イソクロメニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基を包含する。
【０１５２】
芳香環および非芳香環を含んでいる多環性アリールおよびヘテロアリール基の例は、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基を含む。
【０１５３】
炭素環アリール基の例は、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む。
【０１５４】
非芳香族複素環基の例は、３員〜１２員環、一般的に４員〜１２員環、そしてより普通には５員〜１０員環を有する、非置換または置換した(１以上のＲ１０基による)複素環基を含む。こうした基は、例えば、単環または二環であり得、そして一般的には、窒素、酸素および硫黄から選択された一般的に１〜５個のヘテロ原子環員(ring members)(より普通には１、２、３または４個のヘテロ原子環員)を有する。
【０１５５】
硫黄が存在する場合、ここで、隣接した原子および基の性質が許すなら、それは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−として存在できる。
【０１５６】
複素環基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン中のように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアン中のように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジン中のように)、環状アミド部分(例えば、ピロリドンのように)、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分(例えば、ブチロラクトンのように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレン中のように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、モルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含むことができる。複素環基の別の例は、環状尿素部分(例えば、イミダゾリジン−２−オン中のように)を含んでいるものである。
【０１５７】
複素環基の一つのサブセット(sub-set)において、複素環基は、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン中のように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアン中のように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジン中のように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレン中のように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
【０１５８】
単環性非芳香族複素環基の例は、５−、６−および７−員の単環性複素環基を含む。具体例は、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含む。更なる例は、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特に、チオモルホリン)を含む。なお更なる例は、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびＮ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジンを含む。
【０１５９】
非芳香族複素環基の一つの好適なサブセットは、飽和した基、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびＮ−アルキルピペリジンを含む。
【０１６０】
非芳香族複素環基の他のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含む。
【０１６１】
複素環基の特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン(例えば、Ｎ−メチルピペラジン)、そして所望によりチオモルホリンを含む。
【０１６２】
非芳香族炭素環基の例は、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル、同じくシクロエキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルを含む。
【０１６３】
好適な非芳香族炭素環基は、単環および、最も好ましくは、飽和した単環である。
【０１６４】
典型的な例は、３、４、５および６員の、飽和した炭素環、例えば、所望により置換されていることもあるシクロペンチルおよびシクロヘキシル環である。
【０１６５】
非芳香族炭素環基の一つのサブセットは、非置換または置換した(一つまたはそれ以上のＲ１０基によって)単環基、および、特に飽和した単環基、例えば、シクロアルキル基を含む。こうしたシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
【０１６６】
非芳香族の環状基の別の例は、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンを含むが、こうした架橋環系は一般にあまり好ましくない。“架橋環系”とは、二つの環が２以上の原子を共有する環系を意味する、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992参照。架橋環系の例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、アザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン、ビシクロ[３.２.１]オクタン、およびアザ−ビシクロ[３.２.１]オクタンを含む。架橋環系の特定の例は１−アザビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イル基である。
【０１６７】
本明細書で炭素環および複素環基を記載する場合、文脈に特段指示しない限り、炭素環または複素環は、非置換または、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基Ｒａ−Ｒｂ基から選択される一つまたはそれ以上の置換基Ｒ１０によって置換でき、そこでは、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、そしてＣ１−８ヒドロカルビル基は、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３員〜１２員環を有する炭素環および複素環基から選択された一つまたはそれ以上の置換基によって置き換えられていることもあり、そしてそこでは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって置換されていてもよく；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そしてＸ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そしてＸ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１６８】
置換基Ｒ１０が炭素環または複素環基からなるかまたは含む場合、上述の炭素環または複素環基は非置換であってもよく、あるいはそれ自体は一つまたはそれ以上の更なる置換基Ｒ１０によって置換されていることもある。式(Ｉ)の化合物の一つの下位群において、こうした更なる置換基Ｒ１０は炭素環または複素環基を含むことができ、そしてそれは通例はそれ自身更には置換されない。式(Ｉ)の化合物の他の下位群において、上述の更なる置換基は、炭素環または複素環基を含まないが、それ以外は上述のＲ１０の定義でリストした群から選択される。
【０１６９】
置換基Ｒ１０が２０を超えない非水素原子、例えば、１５を超えない非水素原子、例えば、１２、または１１、または１０、または９、または８、または７、または６、または５を超えない非水素原子を含むように、選択できる。
【０１７０】
炭素環および複素環基が隣接した環原子上の一対の置換基を有する場合、その二つの置換基は、環状基を形成するように結合できる。このように、隣接した二つの基Ｒ１０が、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５−員ヘテロアリール環または５−または６−員非芳香族炭素環または複素環を形成でき、そこでは、上述のヘテロアリールおよび複素環基がＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む。例えば、環の隣接した炭素原子上の一対の隣接した置換基は、一つまたはそれ以上のヘテロ原子および所望により置換されていることもあるアルキレン基を介して結合することができ、縮合したオキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成する。
【０１７１】
この種の連結した置換基群の例は、下記の通りである：
【化６】
0005475234.tif 000007
【０１７２】
ハロゲン置換基の例は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素および塩素が特に好ましい。
【０１７３】
上述の、そして以下に使われる式(Ｉ)の化合物の定義において、別途指示される場合を除き、用語“ヒドロカルビル”は、全ての炭素骨格を有し、そして炭素および水素原子からなる、脂肪族、脂環式および芳香族基を含んでいる総称である。
【０１７４】
本明細書記載のあるケースにおいて、炭素骨格を形成している一つまたはそれ以上の炭素原子は、特定の原子の基または原子と交換できる。
【０１７５】
ヒドロカルビル基の例は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキルおよび炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基を含む。こうした基は、非置換であるか、あるいは、状況によっては一つまたはそれ以上の本明細書に記載の置換基によって置換できる。文脈に特段指示しない限り、以下で記載の実施例および選択は、式(Ｉ)の化合物のための様々な置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基のすべてに適用する。
【０１７６】
好適な非芳香族ヒドロカルビル基は、飽和した基、例えば、アルキルおよびシクロアルキル基である。
【０１７７】
文脈に特段指示しない限り、一般に、例えば、ヒドロカルビル基は８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセットの範囲内で、特定の実施例は、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基、(例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基)であり、そして特定の実施例では、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選択される任意の個々または個々の組合せである。
【０１７８】
用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基をカバーする。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体を含む。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットの範囲内では、特定の例は、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基(例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基)である。
【０１７９】
シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンに由来するものである。シクロアルキル基のサブセットの範囲内で、シクロアルキル基は３〜８炭素原子を有し、そして具体例はＣ３−６シクロアルキル基である。
【０１８０】
アルケニル基の例は、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。アルケニル基のサブセットの範囲内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、そして具体例はＣ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基である。
【０１８１】
シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含むが、これに限定されるものではない。シクロアルケニル基のサブセットの範囲内で、シクロアルケニル基は３〜８個の炭素原子を有し、そして具体例はＣ３−６シクロアルケニル基である。
【０１８２】
アルキニル基の例は、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基を含むが、これに限定されるものではない。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセットの範囲内で、具体例は、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基である。
【０１８３】
炭素環アリール基の例は、置換および非置換のフェニル基を含む。
【０１８４】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例は、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基を含む。
【０１８５】
ヒドロカルビル基は、存在するとき、および記載されている場合には、所望により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２個(普通には３〜１０個、そしてより通常に５〜１０個)環員を有する、単環または二環炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある。好ましい置換基には、ハロゲン、例えば、フッ素が含まれる。このように、例えば、置換したヒドロカルビル基は、部分的にフッ化し、または過フッ化基、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり得る。一つの実施態様において、好適な置換基は、３〜７員環、より通例的にはに３、４、５または６員環を有する、単環式炭素環および複素環基を含む。
【０１８６】
記載されている場合には、ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１(またはその下位群)によって置き換えられていてもよく、そこではＸ１およびＸ２は前記の記載のとおりである、ただしヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残る。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子はリストした原子または基のうちの一つによってと置き換えられていてもよく、そして置き換える原子または基は同一または異なっていてもよい。一般に、置き換えられる線状または骨格炭素原子の数は、それらを置き換える基中の線状または骨格原子の数に該当する。そこでヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子が、上記記載の置き換えられる原子または基と置き換えられた基の例は、エーテルおよびチオエーテル(ＯまたはＳによって置き換えられるＣ)、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)またはＣ(Ｘ２)Ｘ１によって置き換えられるＣ−Ｃ)、スルホンおよびスルホキシド(ＳＯまたはＳＯ２によって置き換えられるＣ)、アミン(ＮＲｃによって置き換えられるＣ)を含む。更なる例は、尿素、炭酸塩およびカルバミン酸塩(Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって置き換えられるＣ−Ｃ−Ｃ)を含む。
【０１８７】
アミノ基が二つのヒドロカルビル置換基を有する場合、それらは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、そして、所望により、他のヘテロ原子、例えば、窒素、硫黄または酸素と共に結合して４〜７員環、より通例的には５〜６員環の環構造を形成できる。
【０１８８】
本明細書中で使用する用語“アザ−シクロアルキル”は、炭素環員のうちの一つが窒素原子によって置き換えられた、シクロアルキル基に意味する。このように、アザ−シクロアルキル基の例はピペリジンおよびピロリジンを含む。本明細書で使用する用語“オキサ−シクロアルキル”は、そこで炭素環員のうちの一つが酸素原子によって置き換えられたシクロアルキル基を意味する。このように、オキサ−シクロアルキル基の例は、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランを含む。類似した方法にて、用語“ジアザ−シクロアルキル”、“ジオキサ−シクロアルキル”および“アザ−オキサ−シクロアルキル”は、二つの炭素環員が二つの窒素原子または二つの酸素原子あるいは一つの窒素原子および一つの酸素原子によって置き換えられた、シクロアルキル基にそれぞれ意味する。
【０１８９】
炭素環または複素環部分上に存在する置換基に関して、あるいは式(Ｉ)の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、本明細書中で使用する定義“Ｒａ−Ｒｂ”は、とりわけ、Ｒａが結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ(Ｏ)、ＳＣ(Ｏ)、ＮＲｃＣ(Ｏ)、ＯＣ(Ｓ)、ＳＣ(Ｓ)、ＮＲｃＣ(Ｓ)、ＯＣ(ＮＲｃ)、ＳＣ(ＮＲｃ)、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)、Ｃ(Ｏ)Ｏ、Ｃ(Ｏ)Ｓ、Ｃ(Ｏ)ＮＲｃ、Ｃ(Ｓ)Ｏ、Ｃ(Ｓ)Ｓ、Ｃ(Ｓ)ＮＲｃ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｏ、Ｃ(ＮＲｃ)Ｓ、Ｃ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｏ)Ｏ、ＳＣ(Ｏ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｏ、ＯＣ(Ｓ)Ｏ、ＳＣ(Ｓ)Ｏ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｏ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｏ、ＯＣ(Ｏ)Ｓ、ＳＣ(Ｏ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｏ)Ｓ、ＯＣ(Ｓ)Ｓ、ＳＣ(Ｓ)Ｓ、ＮＲｃＣ(Ｓ)Ｓ、ＯＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＳＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃ)Ｓ、ＯＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｏ)ＮＲｃ、ＯＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＳＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(Ｓ)ＮＲｃ、ＯＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＳＣ(ＮＲｃ)ＮＲｃ、ＮＲｃＣ(ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２から選択され、ここでＲｃは上述のとおりである、化合物である。
【０１９０】
Ｒｂ部分は水素であり得るか、あるいは、それは３〜１２(一般的に３〜１０、そしてより通常に５〜１０)環員を有する炭素環および複素環基、およびここに記載の、所望により、置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基から選択される基であり得る。ヒドロカルビル、炭素環および複素環基の例は、上述のとおりである。
【０１９１】
ＲａがＯであって、そしてＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒にヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基は、飽和ヒドロカルビルオキシ、例えば、アルコキシ(具体的に、Ｃ１−６アルコキシ、より通常にＣ１−４アルコキシ、例えばエトキシおよびメトキシ、特にメトキシ)、シクロアルコキシ(具体的に、Ｃ３−６シクロアルコキシ、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ)およびシクロアルキルアルコキシ(例えば、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ、例えばシクロプロピルメトキシ)が含まれる。
【０１９２】
ヒドロカルビルオキシ基は、本明細書に記載の様々な置換基によって置換できる。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン(例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシにおけるように)、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシエトキシにおけるように)、Ｃ１−２アルコキシ(例えば、メトキシエトキシにおけるように)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(ヒドロキシエトキシエトキシにおけるように)または環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基または非芳香族複素環基)によって置換できる。置換基として非芳香族複素環基を有するアルコキシ基の例は、そこで複素環基は飽和した環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルコキシ基はＣ１−４アルコキシ基、より一般的にＣ１−３アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、またはｎ−プロポキシである。
【０１９３】
アルコキシ基は、単環基、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンおよびそのＮ−置換誘導体、例えば、Ｎ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシルおよびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルによって置換される。具体例は、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシを含む。
【０１９４】
Ｒａが結合であり、そしてＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は、先に記載のものである。ヒドロカルビル基は、飽和基、例えば、シクロアルキルおよびアルキルであってもよく、そしてこうした基の具体例はメチル、エチルおよびシクロプロピルを含む。ヒドロカルビル(例えば、アルキル)基は、本明細書中に記載の様々な基および原子によって置換できる。置換アルキル基の例は、一つまたはそれ以上のハロゲン原子、例えば、フッ素および塩素によって置換されたアルキル基(具体例はブロモエチル、クロロエチルおよびトリフルオロメチルを含む)、またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル)、Ｃ１−８アシルオキシ(例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル)、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ(例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル)、アルコキシ(例えば、Ｃ１−２アルコキシ、具体的にメトキシ−メトキシエチルにおけるように)、そして環状基(例えば、先に記載のシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族複素環基)によって置換されたアルキル基を含む。
【０１９５】
環状基によって置換されるアルキル基の具体例は、そこで環状基が飽和した環状アミン、例えば、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランであり、そしてアルキル基がＣ１−４アルキル基、より一般的にはＣ１−３アルキル基(例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである、それらである。環状基によって置換されるアルキル基の具体的な例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび、ここに記載のそのＮ−置換型が含まれる。
【０１９６】
アリール基およびヘテロアリール基によって置換されるアルキル基の具体例は、ベンジルおよびピリジルメチル基を含む。
【０１９７】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または所望により、置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環または複素環基であることができる。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合、Ｒａ−Ｒｂの例は、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、ならびに環状アミノ基、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンまたは所望によりＮ−置換されていることもあるピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンから形成されるスルホンアミドを含む。
【０１９８】
ＲａがＳＯ２である場合、基Ｒａ−Ｒｂの例は、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環アリールおよびヘテロアリールスルホニル基を含む。具体例は、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルを含む。
【０１９９】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは、例えば、水素または所望により、置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環または複素環基であることができる。ＲａがＮＲｃである場合、Ｒａ−Ｒｂの例は、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ)、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)およびシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)を含む。
【０２００】
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒｇ、Ｒ１〜Ｒ４およびＲ１０部分のための具体的実施態様および選択
Ｘ
式(Ｉ)にて、Ｘは、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−または５−または６−員の炭素環または複素環である。
【０２０１】
一つの実施態様では、Ｘは基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−である。
【０２０２】
他の実施態様では、Ｘは、５−または６−員の炭素環または複素環である。
【０２０３】
Ａ
式(Ｉ)にて、Ａは結合、Ｃ＝Ｏ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)である。ピラゾール環の４−位に結合した部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ４が、従って、アミンＲ１−ＮＲ４、アミドＲ１−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４、尿素Ｒ１−ＮＲｇＣ(＝Ｏ)ＮＲ４またはカルバメートＲ１−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲ４の形をとることができることは理解できるであろう。
【０２０４】
本発明の化合物の一つの好適な基では、ＡはＣ＝Ｏであり、そして、それ故に、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４がアミドＲ１−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ４の形をとる。本発明の化合物の他の基において、Ａは結合であり、そして、それ故、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４はアミンＲ１−ＮＲ４の形をとる。
【０２０５】
Ｒ４
Ｒ４は、水素または、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２０６】
ヒドロカルビル基上の任意の置換基の数は、一般に置換基の性質に従って変化する。例えば、置換基がハロゲンである場合、１〜３個のハロゲン原子、好ましくは２または３個のハロゲン原子が存在してもよい。置換基がヒドロキシルまたはアルコキシ基である場合、一般にこうした置換基は一つのみ存在する。
【０２０７】
Ｒ４は、好ましくは、水素またはＣ１−３アルキル、より好ましくは、水素またはメチル、そして最も好ましくは、水素である。
【０２０８】
Ｒｇ
Ｒｇは水素または、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)によって所望により置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２０９】
ＲｇがヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシによって任意に置換されたＣ１−４ヒドロカルビル基である場合、一般にこの種の置換基は一つのみ存在する。
【０２１０】
Ｒｇは、好ましくは、水素またはＣ１−３アルキル、より好ましくは、水素またはメチル、そして最も好ましくは、Ｒｇは水素である。
【０２１１】
Ｒ２
Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシまたは、所望によりハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２１２】
Ｒ２がハロゲンである場合、好ましくは、それは塩素およびフッ素から選択される、そして、より好ましくは、それはフッ素である。
【０２１３】
Ｒ２がＣ１−４アルコキシである場合、それは、例えば、Ｃ１−３アルコキシ、より好ましくは、Ｃ１−２アルコキシ、そして最も好ましくは、メトキシであり得る。
【０２１４】
Ｒ２が所望により、置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は好ましくはＣ１−３ヒドロカルビル基、より好ましくは、Ｃ１−２ヒドロカルビル基、例えば、所望により、置換されていることもあるメチル基である。所望により、置換されていることもあるヒドロカルビル基に対する所望の置換基は、好ましくは、フッ素、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される。
【０２１５】
ヒドロカルビル基上の所望の置換基の数は、一般に置換基の性質に従って変化する。例えば、置換基がハロゲンである場合、１〜３個のハロゲン原子、好ましくは、２または３個のハロゲン原子が存在してもよい。置換基がヒドロキシルまたはメトキシである場合、一般にこうした置換基は一つのみ存在する。
【０２１６】
Ｒ２を構成しているヒドロカルビル基は、好ましくは、飽和したヒドロカルビル基である。飽和したヒドロカルビル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルを含む。
【０２１７】
一つの実施態様では、Ｒ２は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、あるいは、所望によりにハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基である。
【０２１８】
他の実施態様では、Ｒ２は水素、フッ素、塩素、メトキシ、または、任意にフッ素、ヒドロキシまたはメトキシによって置換されたＣ１−３ヒドロカルビル基である。
【０２１９】
好ましい実施態様では、Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素である。
【０２２０】
Ｒ１
Ｒ１は、水素、３〜１２環員を有する炭素環または複素環基、あるいはハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、そして３〜１２環員を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基であり、そこでは、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって所望により置き換えることができる。炭素環または複素環基およびヒドロカルビル基の例およびこうした基に対する一般的な選択は、上述に一般の選択および定義の段落で記載のとおりであり、そして以下で記載される。
【０２２１】
一つの実施態様では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０２２２】
Ｒ１はヘテロアリール基である場合、特定のヘテロアリール基はＯ、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基、そして、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基を含み、そしてそこで二つの環は芳香族である。
【０２２３】
こうした基の例は、フラニル(例えば、２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル(例えば、３−インドリル、６−インドリル)、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシニル(例えば、２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシン−５−イル)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−５−イル)、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル(例えば、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル)、オキサゾリル(例えば)、イソオキサゾリル(例えば、イソオキサゾール−４−イル)、ピリジル(例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル)、キノリニル(例えば、２−キノリニル)、ピロリル(例えば、３−ピロリル)、イミダゾリルおよびチエニル(例えば、２−チエニル、３−チエニル)を含む。
【０２２４】
ヘテロアリール基Ｒ１の一つの下位群はフラニル(例えば、２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。
【０２２５】
ヘテロアリール基Ｒ１の好ましいサブセットは、２−フラニル、３−フラニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。
【０２２６】
好適なアリール基Ｒ１は、フェニル基である。
【０２２７】
基Ｒ１は、一つまたはそれ以上の置換基が先に記載した基Ｒ１０から選択されることができる、非置換または置換された炭素環または複素環基であってもよい。一つの実施態様では、Ｒ１上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０ａから選択でき、そこでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、そしてＲｂは水素および、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシおよび３〜６環員を有する単環性非芳香族炭素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され；そこでは、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の置換基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｘ３Ｃ(Ｘ４)、Ｃ(Ｘ４)Ｘ３またはＸ３Ｃ(Ｘ４)Ｘ３によって所望によりに置き換えられることができ；Ｘ３はＯまたはＳであり；そしてＸ４は＝Ｏまたは＝Ｓである。
【０２２８】
炭素環および複素環基が隣接した環原子上の一対の置換基を有する場合、二つの置換基は環状基を形成するように結合できる。このように、二つの隣接基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、５−員ヘテロアリール環または５−または６−員非芳香族の炭素環または複素環を形成できる、そこでは、上述のヘテロアリールおよび複素環基はＮ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を含む。特に、二つの隣接基Ｒ１０は、それらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個まで、特に２個までのヘテロ原子環員を含んでいる６−員非芳香族の複素環を形成できる。より詳しくは、二つの隣接基Ｒ１０は、ＮまたはＯから選択される２個のヘテロ原子環員を含んでいる６−員の非芳香族複素環、例えば、ジオキサン、具体的に[１,４−ジオキサン]を形成できる。一実施態様では、Ｒ１は、炭素環基、例えば、環状基、具体的に２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンを形成するように結合し、隣接する環原子上の一対の置換基を有するフェニルである。
【０２２９】
より詳しくは、Ｒ１上の置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル基Ｒａ−Ｒｂから選択でき、そこで基Ｒａは結合またはＯであり、そしてＲｂは水素およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択され、そこで後者は、所望により、ヒドロキシル、ハロゲン(好ましくはフッ素)そして５および６員の飽和した炭素環および複素環基(例えば、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含んでいる基、例えば、非置換のピペリジン、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノおよびＮ−メチルピペラジノ)から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある。
【０２３０】
基Ｒ１は、複数の置換基によって置換できる。このように、例えば、１または２または３または４個の置換基があってもよい。Ｒ１が６員環(例えば、炭素環、具体的にフェニル環)である場合の一つの実施態様において、１、２または３個の置換基があってもよく、そしてこれらは環の２−、３−、４−または６−位に存在することができる。例えば、フェニル基Ｒ１は、２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換であってもよい。より詳しくは、フェニル基Ｒ１が、フッ素、塩素およびＲａ−Ｒｂから選択される置換基にて２−位でモノ置換され、あるいは２−および６−位でジ置換できる、ここでＲａはＯであり、そしてＲｂはＣ１−４アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である。一つの実施態様では、フッ素は好適な置換基である。もう一つの実施態様では、好適な置換基は、フッ素、塩素およびメトキシから選択される。
【０２３１】
非芳香族基Ｒ１の具体例は、非置換または置換した(１以上の基Ｒ１０によって)単環性シクロアルキル基を含む。この種のシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル；より一般的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルを含む。
【０２３２】
非芳香族基Ｒ１の更なる例は、非置換または置換した(１以上の基Ｒ１０によって)３〜１２環員、一般的には４から１２環員、そしてより普通に５〜１０環員を有する複素環基を含む。こうした基は、例えば、単環または二環性であり得、そして一般的に窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員(より普通には１、２、３または４個のヘテロ原子環員)を一般的に有する。
【０２３３】
硫黄が存在する場合、隣接した原子および基の性質が許す限り、それは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−として存在できる。
【０２３４】
複素環基は、例えば、環状エーテル部分(具体的にテトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(具体的にテトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(具体的にピロリジンにおけるように)、環状アミド(具体的にピロリドンにおけるように)、環状エステル(具体的にブチロラクトンにおけるように)、環状チオアミドおよびチオエステル、環状スルホン(具体的にスルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(具体的にモルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含むことができる。
【０２３５】
複素環基Ｒ１の一つのサブセットにおいて、複素環基は、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンにおけるように)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンにおけるように)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンにおけるように)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレンにおけるように)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ(例えば、チオモルホリン)を含む。
【０２３６】
単環性非芳香族複素環基Ｒ１の例は、５−、６−および７−員の、単環性複素環基、例えば、モルホリン、ピペリジン(具体的に１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば、４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含む。更なる例は、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド、(特にチオモルホリン)を含む。なお更なる例は、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジンを含む。
【０２３７】
非芳香族複素環基Ｒ１の一つの下位群は、非置換、または置換した(１以上の基Ｒ１０によって)５−、６−および７−員の、単環性複素環基、例えば、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジンを含み、そこでは、特定のサブセットはピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンからなる。
【０２３８】
一般に、好適な非芳香族複素環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジンおよびＮ−アルキルピペリジンを含む。
【０２３９】
複素環基の他の特定のサブセットは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびＮ−アルキルピペラジン、そして、所望により、Ｎ−メチルピペラジンおよびチオモルホリンとを含む。
【０２４０】
Ｒ１が炭素環または複素環基によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、炭素環および複素環基は芳香族または非芳香族であり得て、そして先に記載のこの種の基の例から選択できる。置換したヒドロカルビル基は、一般に飽和Ｃ１−４ヒドロカルビル基、例えば、アルキル基、好ましくは、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基である。置換したヒドロカルビル基がＣ２−４ヒドロカルビル基である場合、炭素原子の一つおよびその関連する水素原子は、スルホニル基によって、例えば、ＳＯ２ＣＨ２部分におけるように、置換できる。
【０２４１】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基に結合した炭素環または複素環基が芳香族である場合、こうした基の例は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される４個までのヘテロ原子環員を含んでいる単環性アリール基および単環性ヘテロアリール基を含む、そして、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子環員を含んでいる二環性ヘテロアリール基を含み、そこで、両方の環は芳香族である。
【０２４２】
こうした基の例は、上述の“一般の選択および定義”の段落で記載される。
【０２４３】
この種の基の具体例は、フラニル(例えば、２−フラニルまたは３−フラニル)、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、キノリニル、ピロリル、イミダゾリルおよびチエニルを含む。Ｃ１−８ヒドロカルビル基に対する置換基としてアリールおよびヘテロアリール基の具体例は、フェニル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、インドリル、２−フラニル、３−フラニル、ピロリルおよびチエニルを含む。この種の基は、本明細書中に記載の１以上の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって置換できる。
【０２４４】
Ｒ１が非芳香族炭素環または複素環基によって置換されたＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、非芳香族または複素環基は先に記載のこうした基のリストから選択される基であってもよい。例えば、非芳香族基は、４〜７環員、例えば、５〜７環員を有している、そして、一般的にＯ,ＳおよびＮから選択される０〜３個、より一般的に０、１または２個のヘテロ原子環員を含んでいる単環基であり得る。環状基が炭素環基である場合、それは、加えて、３環員を有する単環基から選択できる。具体例は、単環性複素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、そして５−、６−および７−員の、単環性シクロアルキル基、例えば、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン(例えば、Ｎ−メチルピペラジン)を含む。一般に、好適な非芳香族の複素環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびＮ−メチルピペラジンを含む。
【０２４５】
Ｒ１が所望により置換されていることもあるＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基は先に記載したとおりであってもよく、そして好ましくは、長さにおいて炭素原子４個までの炭素原子より普通に長さ３までの炭素原子、例えば、長さ１または２の炭素原子である。
【０２４６】
一つの実施態様では、ヒドロカルビル基は飽和して、そして非環状または環状、例えば、非環状でもよい。非環状飽和したヒドロカルビル基(すなわちアルキル基)は、直鎖または分枝状アルキル基であってもよい。
【０２４７】
直鎖アルキル基Ｒ１の例は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルを含む。
【０２４８】
分枝鎖アルキル基Ｒ１の例は、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよび２,２−ジメチルプロピルを含む。
【０２４９】
一つの実施態様では、ヒドロカルビル基は、１〜６個の炭素原子、より通常１〜４個の炭素原子、例えば、１〜３個の炭素原子、例えば１、２または３個の炭素原子を有する線状飽和基である。ヒドロカルビル基が置換される場合、この種の基の具体例は置換された(例えば、炭素環または複素環基によって)メチルおよびエチル基である。
【０２５０】
Ｃ１−８ヒドロカルビル基Ｒ１は、ハロゲン(例えば、フッ素)、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、そして３〜１２環員を有する炭素環または複素環基から選択される１以上の置換基によって所望により置換されていてもよく、そしてそこで、ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２から選択される原子または基によって所望により置換されていることもある。ヒドロカルビル基に対する特定の置換基は、ヒドロキシ、塩素、フッ素(例えば、トリフルオロメチルにおけるように)、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノおよびジメチルアミノを含み、好適な置換基はヒドロキシおよびフッ素である。
【０２５１】
ＡがＣ＝Ｏである場合、特定の基Ｒ１−ＣＯは下記の表１に示される基である。
【０２５２】
表１において、ピラゾール−４−アミノ基の窒素原子に対するその基の結合位置は、カルボニル基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、イラストによって、表中の基Ｂはトリフルオロアセチル基であり、そして表中の基Ｄはフェニルアセチル基であり、そして表中の基Ｉは３−(４−クロロフェニル)プロピオニル基である。
【０２５３】
【表１】
0005475234.tif 000008
【表２】
0005475234.tif 000009
【表３】
0005475234.tif 000010
【表４】
0005475234.tif 000011
【表５】
0005475234.tif 000012
【表６】
0005475234.tif 000013
【０２５４】
基Ｒ１−ＣＯの一つの下位群は、上記表１における基Ａ〜ＢＦからなる。
【０２５５】
他の基Ｒ１−ＣＯの下位群は、上記表１における基Ａ〜ＢＳからなる。
【０２５６】
一組の好適な基Ｒ１−ＣＯは、基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩからなる。
【０２５７】
他の組の好適な基Ｒ１−ＣＯは、基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳからなる。
【０２５８】
より好適な基Ｒ１−ＣＯ−は、ＡＪ、ＡＸ、ＢＱ、ＢＳおよびＢＡＩである。
【０２５９】
一つの特に好適なサブセットの基Ｒ１−ＣＯ−は、ＡＪ、ＢＱおよびＢＳからなる。
【０２６０】
特に好適な他の下位組の基Ｒ１−ＣＯは、ＡＪおよびＢＱを含む。
【０２６１】
ＸがＲ１−Ａ−ＮＲ４であり、そしてＡがＣ＝Ｏであり、そしてＲ１が４−位に置換基を保持しているフェニル環である場合、好ましくは４−位置換基はオルト−位にＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｍｅ基を有するフェニル基以外である。
【０２６２】
一つの通例の実施態様では、Ｒ１は置換または非置換のテトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外である。より詳しくは、Ｒ１は、その芳香環によって部分Ａ−ＮＲ４−に連結した、置換または非置換のテトラヒドロキノリン、クロマン、クロメン、チオクロマン、チオクロメン、ジヒドロナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン基以外であってもよい。
【０２６３】
他の一般的な実施態様では、Ｒ１が置換または非置換のフェニル基である場合、部分Ｙ−Ｒ３は水素、非置換Ｃ１−１０アルキル、非置換Ｃ５−１０シクロアルキル、非置換フェニル、非置換Ｃ１−１０アルキルフェニルまたは非置換フェニル−Ｃ１−１０アルキル以外である。
【０２６４】
基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−の文脈において、Ｒ１が所望によりに置換されていることもあるヒドロカルビル基であり、そしてヒドロカルビル基が置換または非置換のアルケン基を包含しまたは含む場合、アルケン基の炭素−炭素二重結合は基Ａに直接結合しないことが好ましい。
【０２６５】
また基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４−の文脈において、Ｒ１が所望により置換されていることもあるヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基はアルケン基以外であってもよい。
【０２６６】
他の一般的な実施態様では、Ｙが結合であり、Ｒ３が水素であり、ＡはＣＯであり、そしてＲ１が置換フェニル基である場合、フェニル基上のそれぞれの置換基は基ＣＨ２−Ｐ(Ｏ)ＲｘＲｙ以外であってもよく、そしてそこでＲｘおよびＲｙはそれぞれアルコキシおよびフェニル基から選択される。
【０２６７】
Ｙ
式(Ｉ)の化合物において、Ｙは結合または長さ１、２または３炭素原子のアルキレン鎖である。
【０２６８】
用語“アルキレン”は、その通常の意味を有し、そして二価の、飽和した非環状炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、分枝または非分枝であってもよい。アルキレン鎖が分枝する場合、それはそれ以上のメチル基側鎖を有してもよい。アルキレン基の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＨ２−ＣＨ(ＣＨ３)−、−ＣＨ２−Ｃ(ＣＨ３)２−、そして−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ(ＣＨ３)−を含む。
【０２６９】
一つの実施態様では、Ｙは結合である。
【０２７０】
他の実施態様では、Ｙはアルキレン鎖である。
【０２７１】
Ｙがアルキレン鎖である場合、好ましくは、それは非分枝であり、そしてより詳しくは、１または２炭素原子、好ましくは１炭素原子を含む。このように、好ましい基Ｙは−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、最も好適な基は(ＣＨ２)−である。
【０２７２】
Ｙが分枝鎖である場合、好ましくは、それは２個のメチル側鎖だけを有する。例えば、それは１個のメチル側鎖を有してもよい。一つの実施態様として、Ｙは基−ＣＨ(Ｍｅ)−である。
【０２７３】
一つの下位群の化合物では、Ｙは結合、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)である。
【０２７４】
Ｒ３
基Ｒ３は、水素および、３〜１２環員を有する炭素環および複素環基から選択される。
【０２７５】
ある下位群の化合物において、Ｙは結合であり、そしてＲ３は水素である。
【０２７６】
他の下位群の化合物では、Ｙは先に記載のアルキレン鎖であり、そしてＲ３は水素である。
【０２７７】
他の下位群の化合物では、Ｙは結合またはアルキレン鎖(例えば、基−(ＣＨ２)−)であり、そしてＲ３は炭素環または複素環基である。
【０２７８】
更なる下位群の化合物では、Ｙは結合であり、そしてＲ３は炭素環または複素環基である。
【０２７９】
なお更なる下位群の化合物では、Ｙはアルキレン鎖(例えば、基−(ＣＨ２)−)であり、そしてＲ３は炭素環または複素環基である。
【０２８０】
炭素環および複素環基Ｒ３はアリール、ヘテロアリール、非芳香族炭素環または非芳香族複素環であり得、そしてこうした基の例は上述の「一般の選択および定義」の段落で詳細に記載され、そして以下に記載してある。
【０２８１】
好適なアリール基Ｒ３は非置換および置換フェニル基である。
【０２８２】
ヘテロアリール基Ｒ３の例は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される３個までの(そしてより好ましくは２個までの)ヘテロ原子環員を含んでいる単環性ヘテロアリール基を含む。好適なヘテロアリール基は、１または２ヘテロ原子環員を含んでいる５員環、そして単一のヘテロ原子環員、最も好ましくは窒素原子を含んでいる６員環を含む。ヘテロアリール基の具体例は、非置換または置換したピリジル、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、フリルおよびチオフェン基を含む。
【０２８３】
特定のヘテロアリール基は、非置換および置換したピリジル基、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基、特に３−および４−ピリジル基である。ピリジル基が置換される場合、それらは、例えば、Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、フッ素または塩素、好ましくは塩素)、およびＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される一つまたはそれ以上の置換基、一般に２個だけおよびより通例的には１個の置換基を持つことができる。ピリジル基上の置換基は、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、特にアミノから更に選択できる。
【０２８４】
一つの実施態様では、Ｒ３がアリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール基である場合、炭素環または複素環基上の置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、３〜７(一般に５または６)環員を有する単環性炭素環および複素環基、および基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０ａから選択できて、そこではＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜７環員を有する炭素環または複素環基およびＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、そこでＣ１−８ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の一つまたはそれ以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１によって、所望により、置換されていることもある；そしてＲｃ、Ｘ１およびＸ２は上述のとおりである。
【０２８５】
非芳香族基Ｒ３の例は、所望により置換されていることもある(Ｒ１０またはＲ１０ａによって)シクロアルキル、オキサ−シクロアルキル、アザ−シクロアルキル、ジアザ−シクロアルキル、ジオキサ−シクロアルキルおよびアザ−オキサ−シクロアルキル基を含む。更なる例は、Ｃ７−１０アザ−ビシクロアルキル基、例えば１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクタン−３−イルを含む。
【０２８６】
こうした基の具体例は、非置換または置換したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基を含む。
【０２８７】
非芳香族基Ｒ３の一つのサブセットはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基からなる。
【０２８８】
好適な非芳香族基Ｒ３は非置換または置換したシクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよびピロリジン基を含む。
【０２８９】
非芳香族基は非置換または、先に記載した、一つまたはそれ以上の基Ｒ１０またはＲ１０ａにより置換できる。
【０２９０】
Ｒ３(例えば、(ｉ)Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)Ｒ３は非芳香族基である場合)に対する特定の置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；３〜６環員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される２個までのヘテロ原子環員を含んでいる、単環性炭素環および複素環基；および基Ｒａ−Ｒｂからなる基Ｒ１０ａから選択され、そこでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＣＯ２、ＳＯ２、ＮＨ、ＳＯ２ＮＨまたはＮＨＳＯ２であり；そしてＲｂは水素、３〜６環員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環または複素環基；およびＣ１−６ヒドロカルビル基から選択される、そこでＣ１−６ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜６環員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される２までのヘテロ原子環員を含んでいる、炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により仕官されていることもあり；そして、そこでＣ１−６ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＨによって所望により置き換えられていることもある。
【０２９１】
一つの実施態様では、Ｒ３(例えば、(ｉ)Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)Ｒ３は非芳香族基である)上の好適なＲ１０ａ置換基は、ハロゲン、基Ｒａ−Ｒｂを含み、そこでＲａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１であり、そして、Ｒｂは水素、３〜７環員を有している複素環基、およびＣ１−４ヒドロカルビル基から選択され、そこで、Ｃ１−４ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員を有している複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある。
【０２９２】
Ｒ３(例えば、(ｉ)Ｒ３はアリールまたはヘテロアリール基、あるいは(ii)Ｒ３は非芳香族基である場合)上の特に好適な置換基Ｒ１０ａは、ハロゲン、特にフッ素、Ｃ１−３アルコキシ、例えば、メトキシ、およびＣ１−３ヒドロカルビルを含み、そこで、Ｃ１−３ヒドロカルビルは、フッ素、ヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチル)、Ｃ１−２アルコキシまたは５−または６−員飽和複素環、例えば、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、およびＮ−メチルピペラジノによって所望により置換されていることもある。
【０２９３】
他の実施態様では、Ｒ３(芳香族にせよ非芳香族にせよ)に対する置換基は、以下のものから選択される：
・ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシおよびＯ、ＮおよびＳから選択される１または２ヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基(substituents)によって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ(例えば、メトキシおよびエトキシ)(そこで、複素環基は一つまたはそれ以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、３〜６員シクロアルキル基(例えば、シクロプロピル)、フェニル(所望により、ハロゲン、メチル、メトキシおよびアミノから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある)、およびＯ,ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含んでいる、５または６員の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもあるＣ１−４アルキル(そこで、複素環基は１以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・ヒドロキシ；
・アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノおよびＣ１−４アルコキシカルボニルアミノ；
・カルボキシおよびＣ１−４アルコキシカルボニル；
・Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルアミノ；
・Ｃ１−４アルキルスルホニル；
・基Ｏ−ＨｅｔｓまたはＮＨ−Ｈｅｔｓ〔Ｈｅｔｓは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和複素環基であり、そして複素環基は一つまたはそれ以上ののＣ１−４基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる〕；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含んでいる５員および６員の飽和複素環基(そして複素環基は一つまたはそれ以上のＣ１−４基(例えば、メチル)によって更に所望により置換されていることもあり、そしてそこで、Ｓは、それが存在する場合、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２として存在できる)；
・オキソ；および
・２個までの窒素環員を含んでいて、そして、ハロゲン、メチルおよびメトキシから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、６員のアリールおよびヘテロアリール環。
【０２９４】
化合物の一つの好適な下位群において、Ｒ３は、フェニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子環員を含んでいる、５および６員の飽和非芳香族複素環基；１、２または３窒素環員を含んでいる、６員のヘテロアリール環；そして、Ｎ、ＯおよびＳから選択される３個までのヘテロ原子環員を有している、５員のヘテロアリール環から選択される炭素環または複素環基Ｒ３ａであり；
そこでは、炭素環または複素環基Ｒ３ａはそれぞれ、アミノ；ヒドロキシ；オキソ；フッ素；塩素；Ｃ１−４アルキル−(Ｏ)ｑ−から選択される４個まで、好ましくは３個まで、そしてより好ましくは２個まで(例えば、１個)の置換基によって所望により置換されていることもあり、ここで、ｑは０または１であり、そしてＣ１−４アルキル部分は、フッ素、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；カルボキシ；Ｒｅ−Ｒ１６によって所望により置換されていることもあり、；そこで、Ｒｅは結合またはＣ１−３アルキレン鎖であり、そして、Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキルスルホニル；Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル；Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ−；アミノ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；Ｃ１−７ヒドロカルビルオキシカルボニルアミノ；３までの窒素環員を含んでいる６員の芳香族基；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される１または２個のヘテロ原子環員を含んでいる、５または６員の飽和非芳香族複素環基から選択され、そのときの基Ｒ１６は、飽和した非芳香族基が一つまたはそれ以上ののメチル基によって所望により置換されていることもあり、そして、そのときの基Ｒ１６は、芳香族基がフッ素、塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシおよびＣ１−２アルキルから選択される一つまたはそれ以上の基によって所望により、置換されていることもある。
【０２９５】
更なる実施態様では、Ｒ３は、以下のものから選択される：
・所望により、１〜４個(例えば、１〜２個、例えば１個)置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって置換されていることもある単環アリール基；
・所望により、１〜４個(例えば、１〜２個、例えば１個)の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって置換されていることもあるＣ３−Ｃ７シクロアルキル基；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子(1 ring heteroatom)を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または１〜４個(例えば、１〜２個、例えば１個）の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって所望により置換されていることもある、飽和５員複素環；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでいて、そして１〜４個(例えば、１〜２個、例えば、１個)の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって所望により置換されていることもある、飽和６員複素環；
・Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含んでいて、そしてオキソ基によって、および/または１〜４個(例えば、１〜２個、例えば、１個)の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって所望により置換されていることもある、５員ヘテロアリール環；
・１個または２個の窒素環員(好ましくは１個の窒素環員)を含んでいて、そして１〜４個(例えば、１〜２個、例えば１個)の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって所望により置置換されていることもある、６員ヘテロアリール環；
・それぞれ７〜９環員を有していて、そして１〜４個(例えば、１〜２個、例えば、１個)の置換基Ｒ１０またはＲ１０ａによって所望により置換されていることもある、モノ−アザビシクロアルキルおよびジアザビシクロアルキル基。
【０２９６】
基Ｙ−Ｒ３の具体例は、表２に開示される。表２において、ピラゾール−３−カルボキサミド基の窒素原子に対する基の結合位置は、その基から伸びている末端の単結合によって示される。このように、例として、表中の基ＣＡは４−フルオロフェニルであり、表中の基ＣＢは４−メトキシベンジル基であり、そして表中の基ＣＣは、４−(４−メチルピペラジノ)−フエニルメチル基である。
【０２９７】
【表７】
0005475234.tif 000014
【表８】
0005475234.tif 000015
【表９】
0005475234.tif 000016
【表１０】
0005475234.tif 000017
【表１１】
0005475234.tif 000018
【０２９８】
表２から選択される一つのサブセットの基は、基ＣＡ〜基ＥＵからなる。
【０２９９】
表２から選択される他のサブセットの基は、基ＣＡ〜基ＣＶからなる。
【０３００】
表２から選択される好適な基は、基ＣＬ、ＣＭ、ＥＳ、ＥＴ、ＦＣ、ＦＧおよびＦＨを含む。
【０３０１】
表２から選択される特に好適な基は、基ＣＬ、ＣＭおよびＥＳ、そして最も好ましくはＣＬおよびＣＭを含む。
【０３０２】
他の一般的な実施態様では、Ｒ３がアザシクロアルキル基である場合、式(Ｉ)の化合物中の基Ｘは、好ましくは、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４であり、そこで、ＡはＣＯ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)である。加えて、あるいはまた、Ｒ３がアザシクロアルキル基である場合、アザシクロアルキル基の窒素原子は２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシンまたはテトラヒドロナフタレン基に結合したアルキレン鎖で、好ましくは、置換されない。
【０３０３】
他の一般的な実施態様では、Ｙが炭素原子１の長さのアルキレン鎖である場合、Ｒ３が、置換または非置換のシクロヘキシルオキシまたはシクロヘキシルチオ基を保持する、所望により置換されていることもあるフェニル基以外である。
【０３０４】
他の一般的な実施態様では、Ｒ３は、単環性または二環性アリール基に単結合で直接結合した５員ヘテロアリール環を含んでいる部分以外であり、あるいは、Ｒ３は、単結合によって一緒に結合した二つの５員ヘテロアリール環からなる、二つのヘテロアリール環を含んでいる部分以外である。
【０３０５】
更なる一般的な実施態様では、Ｒ１は、単環性または二環性アリール基に単結合で直接結合した５員ヘテロアリール環を含んでいる部分以外であり、あるいは、Ｒ１は、単結合によって一緒に結合した二つの５員ヘテロアリール環からなる、二つのヘテロアリール基を含んでいる部分以外である。
【０３０６】
他の一般的な実施態様では、Ｙ−Ｒ３がアルキル、シクロアルキル、所望により、置換されていることもあるフェニルまたは所望により置換されていることもあるフェニルアルキル基である場合、Ｒ１−Ａ−ＮＲ４は所望により置換されていることもあるニコチノイル−アミノまたはベンゾイル−アミノ基以外である。
【０３０７】
Ａが結合である場合(そして、所望により、ＡがＣＯ、ＮＲｇ(Ｃ＝Ｏ)またはＯ(Ｃ＝Ｏ)である場合)、Ｙ−Ｒ３は、オキシ置換基、例えば、ヒドロキシ、アリール置換基およびジアゾールまたはトリアゾール置換基を同時に持っている炭化水素鎖によって１−位で置換されたシクロアルキル基以外であってもよい。
【０３０８】
望ましくは、Ｒ１またはＲ３は、それぞれ、フェニル環の３−および４−位の両方にチオおよび／またはオキシ置換基、例えば、ヒドロキシ、アルコキシおよびアルキルチオを有している置換フェニル基を含む部分以外である。
【０３０９】
更なる一般的な実施態様では、Ｙ−Ｒ３が非置換または置換したベンジルまたはフェネチルまたはナフチルメチルである場合、ＸはＣ１−５アルキルアミノまたはＣ１−７アシルアミノ以外であってもよい。
【０３１０】
基Ｙ−Ｒ３は、好ましくは、それに結合した非置換または置換したイミダゾール基を有しているベンゾ縮合したラクタム基を含まない。
【０３１１】
基Ｙ−Ｒ３は、好ましくは、Ｒｑが水素またはアルキルである、部分−ＣＨ＝Ｃ(ＣＯ２Ｒｑ)を含まない。
【０３１２】
他の一般的な実施態様では、Ｒ１もＲ３も、５員の窒素−含有ヘテロアリール基が、非置換ピリジル基または置換したアリール、ヘテロアリールまたはピペリジン環に直接またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を介して結合しており、かつ、前述の環が、それぞれ、それに結合したシアノ、および置換または非置換のアミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジンおよびカルバモイル基から選択された置換基を有している部分を含まない。
【０３１３】
更なる一般的な実施態様では、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ、不飽和の窒素−含有複素環基、窒素−含有ヘテロアリール基、または、前記窒素−含有複素環基、窒素含有ヘテロアリール基、二環式ベンズフランまたはベンズチオフェン基が、置換ピリジルまたはフェニル基に単結合によって直接結合している、不飽和の窒素−含有複素環基または窒素−含有ヘテロアリール基または二環性ベンズフランまたはベンズチオフェン基以外である。
【０３１４】
他の一般的な実施態様では、Ｒ１もＲ３も、５員の窒素−含有ヘテロアリール基が、置換したアリール、ヘテロアリールまたはピペリジン基または非置換ピリジル基に直接またはアルキレン、オキサ−アルキレン、チア−アルキレンまたはアザ−アルキレン基を経由して、結合している部分を含まない。
【０３１５】
一般に、本発明の化合物がカルボン酸基を含む場合、それらがこうした基だけを含むことが、好ましい。
【０３１６】
式(Ｉ)、(Ｉａ)および(Ｉｂ)の特定のおよび好適な下位群
本発明の化合物の一つの特定の基の化合物は、式（ＩＩ）：
【化７】
0005475234.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、それぞれ、独立して、本明細書中で説明されているＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹから選択される）またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表される。
【０３１７】
式（ＩＩ）の中で、好ましくはＲ２が水素またはＣ１−４アルキル(例えば、Ｃ１−３アルキル)であり、そして、より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【０３１８】
式（ＩＩ）の化合物の一つの下位群では、Ｒ１は、下記のとおりである：
（ｉ）所望により、フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１個または２個含む、５員および６員の飽和複素環基（この複素環基は、所望により、一つまたはそれ以上のＣ１−４アルキル基によって置換されていることもある）；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基（例えば、１、２または３個）によって置換されていることもある、フェニル
（ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４ヒドロカルビルオキシ基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、フェニル、ハロフェニル、３員〜７員環（より好ましくは、４員、５員または６員環であり、例えば、５員または６員環）を有する飽和炭素環基または５員または６員環でＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む飽和複素環基；または２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある）；または、
（ｉｉ）Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む単環ヘテロアリール基；またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含む二環へテロアリール基；単環および二環ヘテロアリール基は、それぞれ、所望により、フッ素；塩素；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−３ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある（ここで、Ｃ１−３ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、フッ素、メトキシまたは５員または６員の飽和炭素環またはＯ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含む複素環基によって置換されていることもある）；または、
（ｉｉｉ）３員〜６員環を有する置換または非置換シクロアルキル基；または、
（ｉｖ）所望により、フッ素；ヒドロキシ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ；および３員〜１２員環を有する炭素環または複素環基（ここで、ヒドロカルビル基の炭素原子の一つは、所望により、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択された原子または基によって置換されていることもある）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある、Ｃ１−４ヒドロカルビル基。
【０３１９】
基(Ｉ)の中で、基Ｒ１の下位群は、所望により、フッ素；塩素；ヒドロキシ；Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；そしてＣ１−３ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもある、フェニルからなり、ここで、Ｃ１−３ヒドロカルビル基は、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員(より好ましくは、４、５または６環員、例えば、５または６環員)を有している飽和炭素環基または、Ｏ、ＳおよびＮから選択される２個までのヘテロ原子を含んでいる５または６員環の飽和複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある。
【０３２０】
式（ＩＩ）の化合物の他の下位群において、Ｒ１は、上記の(ｉ)および(iii)から、そして、加えて、サブセット(ａii)から選択され、そこで、サブセット(ａii)は、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、２−ピリジル、インドリル、２−チエニルおよび３−チエニルからなり、それぞれ、所望により、フッ素、塩素、Ｃ１−３ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−３ヒドロカルビルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあり、そしてＣ１−３ヒドロカルビルは所望により、ヒドロキシ、フッ素またはメトキシによって置換されていることもある。
【０３２１】
式（ＩＩ）によって示される化合物群の中で、Ｒ１が(ｉ)所望により、置換されていることもあるフェニル基であり、例えば、それは、非置換フェニル基または２−モノ置換、３−モノ置換、２,３−ジ置換、２,５−ジ置換または２,６−ジ置換フェニル基または２−３−ジヒドロベンゾ[１,４]ジオキシンであってもよく、そこでは、置換基は、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−３アルコキシ；およびＣ１−３アルキル基から選択される（ここで、Ｃ１−３アルキル基は、所望により、ヒドロキシ、フッ素、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、または３〜６環員を有している飽和炭素環および/またはＮおよびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６環員の飽和複素環基によって置換されていることもある）。
【０３２２】
一つの実施態様では、Ｒ１は、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、２,６−ジクロロフェニルおよび２−クロロ−６−フルオロフェニルから選択され、そして、更に、所望により、５−フルオロ−２−メトキシフェニルから選択されていることもある。
【０３２３】
もう一つの実施態様では、Ｒ１は、非置換フェニル、２−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、２−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)−フェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル、２−フルオロ−３−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される。
【０３２４】
特定の基Ｒ１は、２,６−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニルおよび２,６−ジクロロフェニルである。
【０３２５】
特に好適な基Ｒ１は、２,６−ジフルオロフェニルである。
【０３２６】
他の特に好適な基Ｒ１は、２,６−ジクロロフェニルである。
【０３２７】
Ｒ１が、(ii)Ｏ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、単環ヘテロアリール基または１個のヘテロ原子を含んでいる二環ヘテロアリール基である場合、単環および二環ヘテロアリール基の例は、フラニル(例えば、２−フラニルおよび３−フラニル)、イミダゾリル、ピリジル(例えば、２−ピリジル)、インドリル、チエニル(例えば、２−チエニルおよび３−チエニル)基を含む。こうした基に対する所望の置換基は、塩素、フッ素、メチル、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、モルホリノメチル、ピペラジノメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチルおよびピペリジニルメチル基を含有できる。基(ii)の具体例は、非置換の２−フラニル、３−メチル−２−フラニル、非置換４−(１Ｈ)−イミダゾリル、非置換５−(１Ｈ)−イミダゾリル、非置換３−フラニル、非置換３−チエニル、２−メチル−３−チエニルおよび非置換３−ピロリルを含み、そして、更なる例は、４−メトキシ−３−チエニル、５−(１−ピロリジニル)メチル−２−フリルおよび５−(４−モルホリノ)メチル−２−フリル基を含む。
【０３２８】
Ｒ１が、(iii)所望により、置換されていることもあるシクロアルキル基である場合、それは、例えば、置換または非置換の、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基でありうる。シクロアルキル基が置換している場合、好適な置換基はメチル、フッ素およびヒドロキシを含む。シクロアルキル基の具体例は、１−メチルシクロプロピル、１−ヒドロキシシルクロプロピル、および非置換シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロブチルを含む。
【０３２９】
式（ＩＩ）および基Ｒ１の内容において、所望により、置換されていることもあるヒドロカルビル基の例は、所望により置換されていることもあるメチル、エチルおよびプロピル基であり、そこで、所望により、ヒドロカルビル基の１個の炭素原子がＯ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２によって置き換えられることもある。こうした基の具体例は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、３〜１２環員を有する炭素環または複素環基によって置換されるメチルおよびエチル、３〜１２環員を有する炭素環または複素環基によって置換されるスルホニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−２−プロピル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。ヒドロカルビル基および炭素環および複素環基の例は、こうした基の一般的定義において上記で開示してある。特定の炭素環および複素環基は、非置換または置換の、フェニル、インドリル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、イミダゾリルを含み、そこでは、所望の置換基は、本明細書中に記載の基Ｒ１０およびその下位群から選択できる。
【０３３０】
式（ＩＩ）の化合物の他の下位群において、Ｒ１が、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有している炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって、所望により、置換されていることもあるＣ１−４ヒドロカルビル基であり、そしてそこでは、ヒドロカルビル基の１個の炭素原子は、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基によって所望により、置換されていることもある。
【０３３１】
一つの実施態様では、Ｒ１は、基Ｒ１ａ−(Ｖ)ｎ−
［式中、ｎは、０または１であり；
Ｖは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２およびＳＯ２ＣＨ２から選択され；そして、
Ｒ１ａは、フェニル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される４個までのヘテロ原子環員を有している５員のヘテロアリール環；１または２個の窒素環員を含有している、６員ヘテロアリール環；Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される１または２ヘテロ原子環員を含有している５または６員の、飽和非芳香族複素環；Ｃ３−６シクロアルキル基；インドール；そして、キノリンから選択される炭素環または複素環基であり；
そこにおいて、炭素環および複素環基Ｒ１ａは、所望により、それぞれ、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２個までのヘテロ原子環員を含有している５員または６員の、飽和非芳香族炭素環および複素環基；ヒドロキシ；アミノ；オキソ；モノ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；フッ素；塩素；ニトロ；Ｃ１−４アルキル−(Ｏ)ｑ−（ここで、ｑは０または１である）から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、、そしてＣ１−４アルキル部分は、所望により、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシまたは、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳＯ２から選択される２までのヘテロ原子環員を含有している５または６員の、飽和非芳香族炭素環または複素環基；フェニルおよびＣ１−２−アルキレンジオキシによって置換されていることもある］
である。
【０３３２】
式（ＩＩ）における基Ｒ１−ＣＯ−の具体例は、上の表１において開示されている。
【０３３３】
好適な一つの下位群の基Ｒ１−ＣＯは、基Ｊ、ＡＢ、ＡＨ、ＡＪ、ＡＬ、ＡＳ、ＡＸ、ＡＹ、ＡＺ、ＢＡ、ＢＢ、ＢＤ、ＢＨ、ＢＬ、ＢＱおよびＢＳから構成される。
【０３３４】
他の下位群の基Ｒ１−ＣＯは、基ＡからＢＦまでからなる。
【０３３５】
別の下位群の基Ｒ１−ＣＯは、基ＡからＢＳまでからなる。
【０３３６】
特に好適な基は、表１における基ＡＪ、ＢＱおよびＢＳ、例えば、ＡＪおよびＢＱからなるサブセットである。
【０３３７】
本発明の化合物の他の群は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
0005475234.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、本明細書に記載のとおりである）
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表される。
【０３３８】
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹの場合の例および選択は、文脈に特段指示しない限り、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）の化合物の場合に上記に述べられたとおりである。
【０３３９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の下位群は、下記の化合物を含む：
(ｉ) Ｒ１がＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子環員を含んでいるヘテロアリール基である、化合物；
(ii) Ｒ１が、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜１２環員を有している炭素環または複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって所望により置換されていることもある、Ｃ１−６ヒドロカルビル基であり、かつ、ヒドロカルビル基の１個の炭素原子は、所望により、Ｏ、ＮＨ、ＳＯおよびＳＯ２から選択される原子または基によって置換されていることもある、化合物；そして、
(iii) Ｒ１が、３〜１２環員を有している、非芳香族の炭素環または複素環基である、化合物。
【０３４０】
Ｒ１が、(ｉ)ヘテロアリール基である、式（ＩＩＩ）の化合物の例は、例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子環員を含有している、５員および６員の、単環性ヘテロアリール基を含む。一つの実施態様では、ヘテロアリール基は、１または２個の窒素環員を含有している、単環性基である。他の実施態様では、ヘテロアリール基は、１または２個の窒素環員を含有している、６員環、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジン基から選択され、そして特定の下位群はピラジニルおよびピリジルからなる。
【０３４１】
ヘテロアリール基は、非置換であるか、または一つまたはそれ以上の、本明細書に記載の基Ｒ１０によって置換できる。
【０３４２】
Ｒ１が、(ii)所望により置換されていることもあるＣ１−６ヒドロカルビル基である、式（ＩＩＩ）の化合物の例は、ヒドロカルビル基が非置換ヒドロカルビル、例えば、非置換アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルであるものを含む。
【０３４３】
Ｒ１が、非芳香族炭素環または複素環基である化合物の例は、炭素環または複素環基が単環であって、そして、酸素および窒素から選択される２個までのヘテロ原子環員を含有するものを含む。こうした基の具体例は、シクロヘキシルおよびピペリジノである。
【０３４４】
式(Ｉ)の他の下位群の化合物は、式（ＩＶ）：
【化９】
0005475234.tif 000021
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書定義されている通りであり；
所望により、第２の結合が炭素原子番号１および２の間に存在していてもよい；
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＮＲ１４、Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素、ハロゲン(特にフッ素)、Ｃ１−３アルキル(例えば、メチル)およびＣ１−３アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択され；
Ｒ１３は、水素、ＮＨＲ１４、ＮＯＨ、ＮＯＲ１４およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、先に定義された通りであり；そして、
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される、ただしＵおよびＴが同時にＯであることはない］
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３４５】
基Ｒ１およびＲ２の場合の例および選択は、文脈に特段の指示がない限り、式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)、そして（ＩＩ）の化合物の場合に上記に述べられたとおりである。
【０３４６】
式（ＩＶ）の中で、ｒは０、１、２、３または４であり得る。一つの実施態様では、ｒは０である。他の実施態様では、ｒは２であり、そして更なる実施態様では、ｒは４である。
【０３４７】
式（ＩＶ）の中で、一つのサブセットの好適な化合物は、炭素原子番号１および２の間に単結合だけが存在する、一連の化合物である。
【０３４８】
しかしながら、他のサブセットの化合物では、炭素原子番号１および２の間に二重結合が存在する。
【０３４９】
他のサブセットの化合物は、２−炭素(単結合が炭素原子番号１および２の間に存在する場合)および/または６−炭素におけるｇｅｍ−ジ置換によって特徴付けられる。好ましいｇｅｍ−ジ置換基(gem disubstituents)は、ジフルオロおよびジメチルを含む。
【０３５０】
更なるサブセットの化合物は、炭素原子番号３、すなわち基Ｔに関してα位にアルコキシ基、例えば、メトキシ基の存在によって特徴付けられる。
【０３５１】
式（ＩＶ）内では、Ｒ３が次の環系のいずれかから選択される化合物である：
【化１０】
0005475234.tif 000022
【０３５２】
好適な環系には、Ｇ１およびＧ３が含まれる。
【０３５３】
式（ＩＶ）の範囲内の好適な下位群の化合物は、式（ＩＶａ）：
【化１１】
0005475234.tif 000023
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記の定義の通りである；
ＵおよびＴの一方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択され；
そして、ＵおよびＴの他方は、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択され；
ｒは０、１または２であり；
ｔは０、１または２であり；
Ｒ１１は、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；
Ｒ１３は、水素およびＲａ−Ｒｂから選択され；
Ｒ１４は、水素およびＲｄ−Ｒｂから選択され；
Ｒｄは、結合、ＣＯ、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、ＳＯ２およびＳＯ２ＮＲｃから選択され；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、上記の定義の通りである；そして、
Ｒ１５は、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５員または６員の炭素環または複素環基によって置換されていることもあるＣ１−４飽和ヒドロカルビルから選択される］
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３５４】
文脈に特段の指示がない限り、基Ｒ１およびＲ２の場合の実施例および選択は、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（ＩＩ）の化合物の場合に上述されたとおりである。
【０３５５】
式（ＩＶａ）では、ＴはＣＨ２、ＣＨＲ１３、ＣＲ１１Ｒ１３、ＮＲ１４、Ｎ(Ｏ)Ｒ１５、ＯおよびＳ(Ｏ)ｔから選択されるのが好ましく；そして、Ｕは、ＣＨ２、ＣＨＲ１１、Ｃ(Ｒ１１)２およびＣ＝Ｏから選択されるのが好ましい。
【０３５６】
置換基Ｒ１１およびＲ１４の定義において、Ｒｂは、水素；３〜７環員を有している単環性炭素環および複素環基；およびＣ１−４ヒドロカルビル(より好ましくは、非環状飽和Ｃ１−４基)から選択されるのが好ましく、ここで、Ｃ１−４ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、および３〜７環員(より好ましくは、３〜６環員)を有している単環性炭素環および複素環基から選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていることもあり、そして、そこで、Ｃ１−４ヒドロカルビルの１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１と所望により置き換えられていてもよく；Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、そして、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０３５７】
Ｒ１１は好ましくは水素およびメチルから選択され、そして最も好ましくは水素である。
【０３５８】
Ｒ１３は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；アミノ；モノ−Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルアミノ；ジ−Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルアミノ；単環性５−または６−員炭素環および複素環基；Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルから選択されるのが好ましく、ここで、Ｃ１−４飽和ヒドロカルビルは、所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−２アルコキシ、ハロゲンまたは単環式５−または６−員炭素環または複素環基によって置換されていることもある。
【０３５９】
Ｒ１３の具体例は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−２アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ)Ｃ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、Ｃ１−２アルコキシ(例えば、メトキシ)、Ｃ１−２アルキルスルホンアミド(例えば、メタンスルホンアミド)、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、ヒドロキシメチル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、カルボキシ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)およびアミノ−Ｃ１−２アルキル(例えば、アミノメチル)である。
【０３６０】
Ｒ１４の具体例は、水素；所望により、フッ素または、５員または６員の飽和複素環基によって置換されていることもあるＣ１−４アルキル(例えば、(ｉ)メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、２,２,２−トリフルオロエチルおよびテトラヒドロフラニルメチル；および/または(ii)２−フルオロエチルおよび２,２−ジフルオロエチル)；シクロプロピルメチル；置換または非置換ピリジル−Ｃ１−２アルキル(例えば、２−ピリジルメチル)；置換または非置換フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)；Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)；置換および非置換フェニル−Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)；置換および非置換５−および６−員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル(具体的に、２−ピリジルおよび６−クロロ−２−ピリジル)およびピリミジニル(例えば、２−ピリミジニル)；Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)；Ｃ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)である。
【０３６１】
好適な化合物は、(ｉ)ＵがＣＨＲ１３(より好ましくはＣＨ２)であり、そしてＴがＮＲ１４であり、そして(ii)ＴはＣＨＲ１３(より好ましくはＣＨ２)であり、そしてＵはＮＲ１４であるものを含む。
【０３６２】
式（ＩＶ）の特定の好ましい下位群の化合物の一つは、式(Ｖａ)：
【化１２】
0005475234.tif 000024
｛式中、
Ｒ１４ａが、水素、所望により、フルオロによって置換されていることもあるＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)、そしてＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され［前記において、フェニル部分が存在する場合は、フェニル部分は、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ、および所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある］；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、本明細書に定義されている通りであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望により、フルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ；および所望により、フルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される｝
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３６３】
式（ＩＶ）の化合物の他の特定の好適な下位群は、式(Ｖｂ)：
【化１３】
0005475234.tif 000025
［式中、
Ｒ１４ａは、水素、所望によりフルオロ(fluoro)によって置換されていることもあるＣ１−４アルキル(例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチルおよび２,２,２−トリフルオロエチル)、シクロプロピルメチル、フェニル−Ｃ１−２アルキル(例えば、ベンジル)、Ｃ１−４アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニル)、フェニル−Ｃ１−２アルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル)、Ｃ１−２アルコキシＣ１−２アルキル(例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル)およびＣ１−４アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)から選択され（ここで、フェニル部分は、存在する場合、所望により、フッ素、塩素、所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ、および所望によりにフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基によって置換されていることもある）；
ｗは、０、１、２または３であり；
Ｒ２は、水素またはメチル、最も好ましくは水素であり；
Ｒ１１およびｒは、上述のとおりであり；そして、
Ｒ１９は、フッ素；塩素；所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルコキシ；および所望によりフルオロまたはＣ１−２アルコキシによって置換されていることもあるＣ１−４アルキルから選択される］
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３６４】
式(Ｖａ)および(Ｖｂ)において、ｗが１、２または３である場合、フェニル環が、２−モノ置換、３−モノ置換、２,６−ジ置換、２,３−ジ置換、２,４−ジ置換、２,５−ジ置換、２,３,６−トリ置換または２,４,６−トリ置換が好ましい。最も好ましくは、フェニル環が、フッ素、塩素およびメトキシから選択される置換基によって２−および６−位でジ置換される。
【０３６５】
Ｒ１１は、好ましくは、水素である(あるいは、ｒは、０である)。
【０３６６】
Ｒ１４ａは、最も好ましくは、水素またはメチルである。
【０３６７】
一つの好適な式(Ｖａ)の下位群の化合物は、式（ＶＩａ）：
【化１４】
0005475234.tif 000026
（式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１は、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２は、フッ素、塩素およびメトキシから選択され；または
Ｒ２１およびＲ２２の一方は水素であって、他方は塩素、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびベンジルオキシから選択される）
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３６８】
他の好適な式(Ｖａ)の下位群の化合物は、式（ＶＩｂ）：
【化１５】
0005475234.tif 000027
（式中、
Ｒ２０は、水素およびメチルから選択され；
Ｒ２１ａは、フッ素および塩素から選択され；そして、
Ｒ２２ａは、フッ素、塩素およびメトキシから選択される）
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３６９】
式（ＶＩｂ）中の特定の化合物は、下記のとおりである：
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１−メチルピペリジン−４−イル)アミド；
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；および
４−(２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド；
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物。
【０３７０】
本発明の化合物の更なる群は、式（ＶＩＩ）：
【化１６】
0005475234.tif 000028
（式中、
Ｒ２、Ｒ３およびＹは、上述のとおりであり、そしてＧは５−または６−員の炭素環または複素環である）
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３７１】
基Ｇは、非置換炭素環または複素環であり得、あるいは、それは、先に記載の基Ｒ１０およびＲ１０ａから選択される一つまたはそれ以上の置換基を持っている、置換された炭素環または複素環であり得る。
【０３７２】
炭素環または複素環は芳香族または非芳香族であってもよく、そしてこうした複素環の例は上述のとおりである。基Ｇに関して、好適な複素環は、基Ｇがピラゾール環に結合している窒素環原子を含んでいるそうしたものである。特定の複素環は、３個までの窒素原子(より通例的には２個まで、例えば、１個)および所望により酸素原子を含んでいる、飽和複素環である。この種の環の具体例は、６員環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンおよびモルホリンである。
【０３７３】
基Ｇが炭素環基である場合、それは、例えば、６員アリール環であり得る。例えば、基Ｇは、非置換フェニル基であり得、または、先に記載の基Ｒ１０およびＲ１０ａから選択される一つまたはそれ以上の置換基を持っている、置換フェニル基であり得る。置換基は存在する場合、より通例的には、小さい置換基、例えば、ヒドロキシル、ハロゲン(例えば、フッ素および塩素)および、所望により、フッ素(例えば、トリフルオロメチル)またはヒドロキシ(例えば、ヒドロキシメチル)によって置換されていることもある、Ｃ１−４ヒドロカルビル(メチル、エチルおよびシクロプロピル)である。
【０３７４】
一つの一般的な実施態様では、Ｘが非芳香族複素環基である場合、Ｒ３は５,６−縮合二環式ヘテロアリール基に直接結合した６員の単環式アリールまたはヘテロアリール基以外であってもよい。
【０３７５】
更なる群の本発明化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
0005475234.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＹは、本明細書中に記載のとおりである）
またはその塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物によって表され得る。
【０３７６】
好適な基Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＲ３は、表題「一般の選択および定義」の段落中で、そして、ここに記載の式(Ｉ)および（ＩＩ）およびその下位群の化合物に関して、上述のとおりである。
【０３７７】
疑問を回避するために、基Ｒ１の一般的で、そして特定の選択、実施態様および例は、それぞれ、ここに記載の基Ｒ２および/またはＲ３および/またはＲ４および/またはＲ１０および/またはＹおよび/またはＲｇおよび/またはその下位群の全般および特定の選択、実施態様および例それぞれと一体であること、そして、全てのこうした組合せが本出願に包含されると理解されるべきである。
【０３７８】
式(Ｉ)の化合物を構成している様々な官能基および置換基は、式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を上回らないように、一般に選択される。より普通に、化合物の分子量は、７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満であり、そして、例えば、５００以下である。
【０３７９】
式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、(ＩＶ)、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、(Ｖｂ)、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の特定の化合物は以下の実施例中で説明されている。
【０３８０】
一つの特に好ましい化合物は、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩、特にメタンスルホン酸、酢酸および塩酸塩である。
【０３８１】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル類、プロドラッグおよび同位体
上記に述べられた細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤または式（０）、（Ｉ０）、（Ｉａ）、（Ｉ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、(ＩＶ)、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、(Ｖｂ)、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物およびその下位群の化合物の言及は、また、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および、例えば、、下記に議論するようなその保護された形態を含む。その塩または互変異性体、または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物が好ましく；その塩または互変異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物がより好ましい。
【０３８２】
式(Ｉ)の多くの化合物が、塩、例えば、酸付加塩の形で、あるいは、ある場合は有機および無機塩基の塩、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩として存在できる。こうした塩のすべては本発明の範囲内であり、そして、式(Ｉ)の化合物の言及は化合物の塩の形を含む。本出願の先の段落におけるように、文脈で特段指示しない限り、式(Ｉ)の言及のすべてもまた、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）、そして、それらの下位群を意味すると受け取るべきである。
【０３８３】
塩の形は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載されている方法に従って選択され、そして製造できる。
【０３８４】
酸付加塩は、広範・多種多様な、無機および有機両方の酸を用いて形成することができる。酸付加塩の例としては、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えば、Ｌ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、酪酸、(＋)カンホ酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマール酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えば、Ｄ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えば、Ｌ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(＋)−Ｌ−乳酸、(±)−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、バレリアン酸からなる群から選択される酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂を用いて形成される塩が含まれる。
【０３８５】
一つの特定の群の塩には、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（例えば、（＋）樟脳酸）、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸(dodecanoate)、ドデシルスルホン酸(
dodecylsulphuric acid)、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸（例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、バレリアン酸およびキシナホン酸(xinafoic acid)からなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
【０３８６】
他の特定の群の塩には、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、バレリアン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩のような酸付加塩が含まれる。
【０３８７】
一つの好ましい群の塩は、メタンスルホン酸、塩酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＬ−乳酸から形成される塩から構成される。
【０３８８】
特定の塩は、塩酸、メタンスルホン酸および酢酸で形成される塩である。
【０３８９】
一つの好適な塩は、メタンスルホン酸で形成される塩である。
【０３９０】
他の好適な塩は、酢酸で形成される塩である。
【０３９１】
別の好適な塩は、塩酸で形成される塩である。
【０３９２】
例えば、化合物が、アニオンである場合、またはアニオンでありうる（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になり得る）官能基を有している場合は、その場合は、塩が適当なカチオンで形成される。適当な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属カチオン、およびＡｌ３＋のような他のカチオンが含まれるが、これらに限定はされない。適当な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が含まれるが、これらに限定されない。適当な置換アンモニウムイオンのいくつかの例を挙げれば、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン並びにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸から誘導される置換アンモニウムアミンがあるが、これらに限定されない。普通の四級アンモニウムイオンの例には、Ｎ（ＣＨ３）４＋がある。
【０３９３】
本発明化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、例えば、当業者にとってよく知られている方法によるアルキル化薬を用いる反応に従って、四級アンモニウム塩を形成することができる。こうした四級アンモニウム化合物は、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）、そして、それらの下位群の範囲内である。
【０３９４】
本発明の化合物の塩の形態は、一般に薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19において述べられている。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた、薬学的に許容される塩にその次に変換できる中間体として製造できる。例えば、本発明の化合物の精製または分離に役立つことができる、この種の薬学的に許容されない塩の形もまた、本発明の一部を形成する。
【０３９５】
本明細書でで述べられている、式（Ｉ）およびその下位群および実施例の化合物の液体（例えば、水溶性）組成物の調製における使用のための特定の塩は、２５ｍｇ/ｍｌ以上の液体担体（例えば、水）、より通例的には５０ｍｇ/ｍｌ以上、そして好ましくは、１００ｍｇ/ｍｌ以上の所与の液体担体（例えば、水）中での溶解性をを有している塩である。
【０３９６】
本発明の一つの実施態様では、本明細書中で説明されている式（Ｉ）の化合物は、上記の化合物を２５ｍｇ/ｍｌ以上、通例、５０ｍｇ/ｍｌ以上、そして好ましくは１００ｍｇ/ｍｌ以上の濃度で塩の形態で含んでいる水溶液を含んでなる医薬組成物の形で提供される。
【０３９７】
アミン官能基を含んでいる式(Ｉ)の化合物は、また、Ｎ−オキシドを形成することができる。アミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物の本明細書の言及には、またＮ−オキシドが含まれる。
【０３９８】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、または一つまたはそれ以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成できる。Ｎ−オキシドの具体例は、三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０３９９】
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸(例えば、過酸化カルボン酸)で処理することによって形成できる、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages.参照。より詳しくは、Ｎ−オキシドは、アミン化合物に、例えば、不活性溶媒、具体的にジクロロメタン中でｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)を反応させる、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)の手順によって製造できる。
【０４００】
式(Ｉ)の化合物は、多くの異なる幾何学的な異性体および互変異性体の形で存在でき、そして、式(Ｉ)の化合物の言及は全てこの種の形を含む。疑問の回避のために、化合物がいくつかの幾何学的な異性体または互変異性体の形のうちの一つとして存在でき、そして、一つだけが具体的に記載され、または示される場合、他のすべてものも、やはり式(Ｉ)によって包含される。
【０４０１】
例えば、式(Ｉ)の化合物では、ピラゾール基は、次の二つの互変異性体ＡおよびＢのどどちらでもとることができる。簡単にするため、一般式(Ｉ)は、形状Ａを例示するが、しかしその式は両方の互変異性体の形を包含すると受け取るものとする。
【化１８】
0005475234.tif 000030
【０４０２】
互変異性体の形の他の例は、例えば、次の互変異性体の対：ケト/エノール(下記に図解される)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、およびニトロ/アシ−ニトロ(aci-nitro)におけるように、具体的にケト−、エノール−、およびエノラート−の形態を含む。
【化１９】
0005475234.tif 000031
【０４０３】
式(Ｉ)の化合物が１以上のキラル中心（例えば、Ｒ４が２−ブチルである化合物の場合のように）を含み、そして二つまたはそれ以上の光学異性体の形で存在できる場合、文脈に特段の指示がない限り、式(Ｉ)の化合物の言及は、個々の光学異性体、または混合物(例えば、ラセミ混合物)か、または二つまたはそれ以上の光学異性体のように、その光学的異性体の形態(例えば、エナンチオマー、エピマーおよびジアステレオマー)のすべてを含む。
【０４０４】
光学異性体は、それらの光学活性(すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として)によって特徴付けられ、そして同定でき、または、それらは、Cahn, Ingold and Prelogによって開発された‘ＲおよびＳ’命名法を使用して、それらの絶対的立体化学面から特徴付けられる、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114、およびまた、Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385-415.参照。
【０４０５】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー(キラル支持体を用いるクロマトグラフィー)を含む多くの技法によって分離でき、そして、この種の技法は当業者にとって周知である。
【０４０６】
キラルクロマトグラフィーの代替手段として、光学異性体は、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸のようなキラル酸で、ジアステレオマー塩を形成させ、このジアステレオマーを選択的結晶化によって分離し、次いでこの塩を解離し、個々の遊離塩基のエンンチオマーを生じさせることによって分離することができる。
【０４０７】
式(Ｉ)の化合物が二つまたはそれ以上の光学的異性体形態として存在する場合、一対のエナンチマーの一つのエナンチオマーが、他方のエナンチオマーより利点（例えば生物活性の面で）示すことありうる。従って、ある状況では、一対のエナンチオマーの一つのみ、または複数のジアステレオマーの一つのみを治療薬として使用することが望ましいことがありうる。それ故、本発明は、一つまたはそれ以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含んでいる組成物を提供し、そこでは、式(Ｉ)の化合物の少なくとも５５％(例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)が単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在する。一つの一般的な実施態様において、式(Ｉ)の化合物の総量の９９％またはそれ以上(例えば、実質的に全て)は、単一の光学異性体(例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー)として存在してもよい。
【０４０８】
本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の同位体置換した化合物を含み、そして特定の元素の言及は、その範囲内にその元素の同位体のすべてを含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ(Ｄ)、および３Ｈ(Ｔ)を含む。同様に、炭素および酸素の引用は、その範囲内に、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、そして１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０４０９】
同位体は、放射性があってよいし、または非放射性であってもよい。本発明の一つの実施態様では、化合物は放射性同位体を含まない。こうした化合物は、治療の用途のために好ましい。しかしながら、もう一つの実施態様では、化合物は一つまたはそれ以上の放射性同位体を含んでいてもよい。こうした放射性同位体を含んでいる化合物は、診断の関係で有用であり得る。
【０４１０】
カルボン酸基またはヒドロキシ基を持っている本発明で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）、そして、それらの下位群の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステル類もまた式(Ｉ)によって包含される。エステル類の例は、基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲを含んでいる化合物であり、ここでＲは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例は、これらに限定されるものではないが、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈを含む。アシルオキシ(逆エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒによって示され、そこでは、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０複素環基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例は、これに限定されるものではないが、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈおよび−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈを含む。
【０４１１】
いかなる多形体形態の化合物、溶媒和物(例えば、水和物)、化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接化合物すなわちクラスレート、あるいは金属との複合体)、および化合物のプロドラッグもまた式(Ｉ)によって包含される。“プロドラッグ”とは、例えば、生体内で式(Ｉ)の生物学的に活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０４１２】
例えば、いくつかのプロドラッグには、活性化合物のエステル類(例えば、生理的に許容される代謝的に変化しやすいエステル)がある。代謝中に、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)は切断されて活性薬物を与える。例えば、こうしたエステル類は、親化合物におけるいずれかのカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)に、必要に応じて、親化合物に存在するいずれかの他の反応性基を事前に保護した上、エステル化を行い、必要であれば、引き続いて脱保護を続けることにより形成できる。
【０４１３】
こうした代謝的に変化しやすいエステル類の例には、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲが含まれる：
ここでＲは：
Ｃ１−７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；そして、
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル；
１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；
１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；
(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；そして
１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル
である。
【０４１４】
また、いくつかのプロドラッグの中には、酵素的に活性化すると活性化合物が生じ、また、更に化学反応により、活性化合物(例えば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ、などのように)を生じる化合物を生成することもある。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他の配糖体接合体(glycoside conjugate)であってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。
【０４１５】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸および酢酸付加塩
本発明の組み合わせには、下記に述べるように、いかなる化合物、その塩、溶媒和物、互変異性体および同位体、そして、事情が許す限り、Ｎ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含むことができる。
【０４１６】
化合物、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその酸付加塩の言及は、こうした範囲内に、そのすべての溶媒和物、互変異性体、および同位体および、事情が許す限り、Ｎ−オキシド、他のイオン形態およびプロドラッグを含むことができる。
【０４１７】
酸付加塩は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（例えば、（＋）樟脳酸、カプリン酸、カプリル酸、炭酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデカン酸(dodecanoate)、ドデシル硫酸(dodecylsulphuric acid)、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタール酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、イセチオン酸、イソ酪酸、乳酸（例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−−スルホン酸）、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、蓚酸、パルミチン酸、パモン酸、リン酸、プロピオン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、バレリアン酸およびキシナホン酸(xinafoic acid)からなる群から選択される酸と形成される塩から選択される。
【０４１８】
一つの下位群の酸付加塩には、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、アスパラギン酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸）、カプロン酸、炭酸クエン酸、ドデカン酸、フマル酸、ガラクタル酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、グルコン酸（例えば、Ｄ−グルコン酸）、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、グリコール酸、馬尿酸、乳酸（例えば、(＋)−Ｌ−乳酸および(±)−ＤＬ−乳酸）、マレイン酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（例えば、(＋)−Ｌ−酒石酸）およびチオシアン酸からなる群から選択される酸と形成される塩が含まれる。
【０４１９】
より特別には、この塩は、メタンスルホン酸および酢酸、およびその混合物から選択される酸で形成される酸付加塩である。
【０４２０】
一つの実施態様では、この塩は、メタンスルホン酸で形成される酸付加塩である。
【０４２１】
他の実施態様では、この塩は酢酸で形成される酸付加塩である。
【０４２２】
便宜上、メタンスルホン酸と酢酸から形成される塩は、本明細書中ではそれぞれ、メタンスルファナート(methanesulphonate)またはメシラート(mesylate)およびアセタート(acetate)塩と呼ぶことがありうる。
【０４２３】
固体状態では、この塩は、結晶化しているか、アモルファスであるか、またはその混合物でありうる。
【０４２４】
一つの実施態様では、この塩は、アモルファスである。
【０４２５】
アモルファス固体では、通常、結晶形で存在している三次元構造が存在せず、分子の位置が、アモルファス形中での互いと比較して、本質的にランダムである（例えば、Hancock et al. J. Pharm.Sci. (1997), 86, 1)
【０４２６】
他の実施態様では、この塩は、実質的に結晶である；すなわち、これらは、５０％から１００％までの結晶、そして、より詳しくは、これらは少なくとも５０％結晶、または少なくとも６０％結晶、または少なくとも７０％結晶、または少なくとも８０％結晶、または少なくとも９０％結晶、または少なくとも９５％結晶、または少なくとも９８％結晶、または少なくとも９９％結晶、または少なくとも９９．５％結晶、または少なくとも９９．９％結晶、例えば、１００％結晶で存在しうる。
【０４２７】
別の実施例では、この塩は、少なくとも５０％から１００％までの結晶である塩、少なくとも５０％結晶である塩、少なくとも６０％結晶である塩、少なくとも７０％結晶である塩、少なくとも８０％結晶である塩、少なくとも９０％結晶である塩、少なくとも９５％結晶である塩、少なくとも９８％結晶である塩、少なくとも９９％結晶である塩、少なくとも９９．５％結晶である塩、および少なくとも９９．９％結晶である塩、例えば、１００％結晶である塩からなる群より選択される。
【０４２８】
より好ましくは、この塩は、９５％から１００％までの結晶、例えば、少なくとも９８％結晶、または少なくとも９９％結晶、または少なくとも９９．５％結晶、または少なくとも９９．６％結晶、または少なくとも９９．７％結晶、または少なくとも９９．８％結晶または少なくとも９９．９％結晶、例えば、１００％結晶であるこれらのものでありうる（または、これらのものからなる群から選択され得る）。
【０４２９】
実質的に結晶塩である一つの例は、メタンスルホン酸で形成される結晶塩である。
【０４３０】
実質的に結晶塩であるもう一つの例は、酢酸で形成される結晶塩である。
【０４３１】
固体状態でのこの塩は、溶媒和物（例えば、水和物）になりうるか、または非溶媒和（例えば、無水物）になりうる。
【０４３２】
一つの実施態様では、この塩は、非溶媒和物（例えば、無水物）である。非溶媒和物の塩の例は、本明細書で説明されているメタンスルホン酸で形成される結晶塩である。
【０４３３】
本明細書中で使用されている“無水物(anhydrous)”という用語は、塩（例えば、塩の結晶体）の表面または塩の中にいくらかの水が存在する可能性を排除しない。例えば、塩（例えば、塩の結晶体）の表面に存在するいくらかの水が存在しうるか、または塩（例えば、結晶）の本体内に少量存在することがありうる。通例、無水形態は、化合物１分子あたり、０．４分子より少ない水を含んでおり、そして、より好ましくは、化合物の分子あたり、０．１分子より少ない水、例えば、０分子の水を含んでいる。
【０４３４】
別の実施態様では、塩は溶媒和している。塩が水和している場合は、これらは、例えば、最高３分子までの水の結晶、より通常的には、最高２分子までの水、例えば、１分子の水または２分子の水を含むことができる。存在する水の分子の数が１以下、またはそうでない場合は、非整数である、非化学量論的水和物もまた、。例えば、１分子に達しない水が存在する場合は、例えば、化合物１分子あたり、０．４、または０．５、または０．６、または０．７、または０．８、または０．９分子の水が存在しうる。
【０４３５】
他の溶媒和物には、エタノラートおよびイソプロパノラートのようなアルコラートが含まれる。
【０４３６】
この塩は、Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl(編集者), Camille G. Wermuth(編集者),ISBN:3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002に述べられている方法のような従来の化学方法によって、親化合物、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドから合成することができる。通例、こうした塩は、親化合物、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを水または有機溶媒、または二つの混合液中の適当な酸と反応させることによって製造することができる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が使用される。
【０４３７】
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を製造する一つの方法は、溶媒（通例、有機溶媒）または溶媒混合物中の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド遊離塩基の溶液を形成し、そしてこの溶液を酸で処理し、酸付加塩の析出物を形成させることを含んでなる。
【０４３８】
この酸は、遊離塩基が溶解する溶媒に混和できる溶媒中の溶液として、加えることができる。遊離塩基が最初に溶解する溶媒は、その酸付加塩が不溶性である溶媒であってもよい。あるいは、遊離塩基が最初に溶解する溶媒は、酸付加塩が少なくとも一部溶解する溶媒であってもよいし、酸付加塩がいっそう溶解しない様々な溶媒であり、その後、塩が溶液の外で析出するように加えてもよい。
【０４３９】
酸付加塩を形成する代替方法では、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドは、揮発性の酸と所望により共溶媒を含んでなる溶媒中に溶解し、それによって、酸付加塩と揮発性酸の溶液を形成し、次いでこの結果生じる溶液を濃縮しまたは蒸発させてこの塩を単離する。このようにして作成される酸付加塩の例は、酢酸塩である。
【０４４０】
別の局面では、本発明の組み合わせは、本明細書中で説明されている４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を含み、これは式（Ｘ）：
【化２０】
0005475234.tif 000032
の化合物を本明細書中に定義されている有機酸または無機酸(塩酸は除く）で有機溶媒中で処理し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を取り除き、そして、有機または無機酸と４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を形成し、次に所望によりこのように形成された酸付加塩を単離することにより得られる（または得られうる(obtainable))。
【０４４１】
この塩は、通例、それが形成される有機溶媒から析出する。従って、溶液から固体を分離することによって単離することができる（例えば、ろ過によって）。
【０４４２】
一つの塩の形態は、当業者によく知られた方法で、遊離塩基に、また所望により他の塩形態に変換することができる。例えば、遊離塩基は、アミン固定相を含むカラム（例えば、、ストラタ−ＮＨ２カラム）によって塩溶液を通過させることによって形成することができる。あるいは、水中の塩の溶液は、炭酸水素ナトリウムで処理して塩を分解し、そして遊離塩基を析出させることができる。次いでこの遊離塩基は、上記または本明細書の他の所で述べた方法の一つによって他の酸に結合させることができる。
【０４４３】
メタンスルホン酸形態は、高温および高い相対湿度の状態における優れた安定性、非吸湿性（本明細書で説明したように）、多形および水和物形成の非存在、および水溶性形態での安定性のために特に有利である。更に、非常に優れた水溶解性をもち、また他の塩と比較して良好な生理化学的特性（例えば、高い融点）を有する。
【０４４４】
本明細書で用いられている‘安定な’または‘安定性’という用語は、化学的安定性および固体状態（物理的）安定性を含む。‘化学的安定性’という用語は、、化合物が単離された形態で、または例えば、本明細書で述べられている薬学的に許容される担体、希釈剤または補助剤と混合して提供された製剤の形態中で化学変性または、分解をほとんど、若しくはまったく伴わずに保管できることを意味する。‘固体状態安定性’とは、化合物が、遊離固体状態で、または例えば、本明細書で述べられている薬学的に許容される担体、希釈剤または補助剤と一緒に混合して提供された固形製剤の形態で、通常の保管条件でほとんどまたはまったく固体状態変形（例えば、水和、脱水、溶媒和(solvatisation)）、脱溶媒和、結晶化、再結晶または固体状態相転移を伴わずに、保管することができることを意味する。
【０４４５】
本明細書中で使用されている‘非吸湿性の(non-hygroscopic)’および‘非吸湿性(non-hygroscopicity)’および関連用語は、高相対的湿度（例えば、９０％相対湿度）の条件にさらされた場合に、５％（重量）（それら自身の重量と比較して）以下の水を吸収し、および/または高湿度の条件で結晶形態の変化を受けなく、および/または高相対湿度の条件で結晶（内部水）の本体中に水を吸収しない物質を意味する。
【０４４６】
本発明の組み合わせて用いる好適な塩は、所与の液体担体（例えば、水）液体担体（例えば、水）の１５ｍｇ/ｍｌ以上、より通例的には、２０ｍｇ/ｍｌ以上、更に好ましくは、２５ｍｇ/ｍｌ以上、より好ましくは３０ｍｇ/ｍｌ以上の溶解度を有している酸付加塩（例えば、本明細書で説明したようにメシラートおよびアセタートおよびその混合物）である。
【０４４７】
別の局面では、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩（例えば、本明細書で説明したようにメシラートおよびアセタートおよびその混合物、そして好ましくはメシラート）を、１５ｍｇ/ｍｌ以上、通例的には２０ｍｇ/ｍｌ以上、好ましくは２５ｍｇ/ｍｌ以上、そしてより好ましくは３０ｍｇ/ｍｌ以上の濃度で含む水溶液を含んでなる組み合わせを提供する。
【０４４８】
好適な実施態様では、この組み合わせは、アセタートまたはメタンスルホン酸塩またはその混合物から選択される４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩を、１５ｍｇ/ｍｌ以上、通例的には２０ｍｇ/ｍｌ以上、好ましくは２５ｍｇ/ｍｌ以上、より好ましくは３０ｍｇ/ｍｌ以上の濃度で含む水溶液を含んでなる。
【０４４９】
別の好適な実施態様では、本発明の組み合わせは、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩（例えば、本明細書で説明したようにメシラートおよびアセタートおよびその混合物）の水溶液を含む（ここで、この水溶液は、ｐＨ２〜１２、例えば、２〜９、そしてより好ましくは４〜７である）。
【０４５０】
上記に述べられている水溶液では、酸付加塩は、本明細書中で述べられているどんな塩でもよいが、一つの好適な実施態様では、メシラートまたはアセタート塩であり、特にメシラート塩である。
【０４５１】
本発明の組み合わせは、一つまたはそれ以上のカウンターイオンおよび所望により一つまたはそれ以上の別のカンターイオンと共にプロトン化された形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液を含むことができる。一つのカウンターイオンの一つの実施態様では、メタンスルホナートおよびアセタートから選択される。他の実施形態では、カウンターイオンの、一つは、アセタートのような本明細書中で述べられているフォーミューションバッファーに由来する。別の実施態様では、塩素イオン（例えば、塩水から）のような一つまたはそれ以上の別のカウンターイオンでもよい。
【０４５２】
本発明の組み合わせは、メタンスルホナートおよびアセタートから選択される一つまたはそれ以上のカウンターイオン、そして所望により一つまたはそれ以上の別のカンターイオン、例えば、塩素イオンと共にプロトン化された形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液を含むことができる。
【０４５３】
一つ以上のカンターイオンが存在する場合には、プロトン化された形態での４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液は、おそらく、例えば、メタンスルホナートおよびアセタートカウンターイオンおよび所望により、塩素イオンのような一つまたはそれ以上の別のカウンターイオンであるカウンターイオンの混合物のようなを含んでいるであろう。
【０４５４】
本発明の組み合わせは、メタンスルホナートおよびアセタートから選択される一つまたはそれ以上のカウンターイオン、そして所望により一つまたはそれ以上の別のカンターイオン、例えば、塩素イオンそしてその混合物と共にプロトン化された形態での、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの水溶液を含む。
【０４５５】
この水溶液は、とりわけ、アセタートイオン（例えば、アセタートバッファー）溶液中でメシラート塩を溶解するか、メシラートイオン溶液中でアセタートイオンを溶解することによって形成することができる。このメシラートおよびアセタートイオンは、メシラート：アセタート割合が１０：１以下、例えば、１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１以下、または７：１以下、または６：１以下、または５：１以下、または４：１以下、または３：１以下または２：１以下、または１：１以下、より好ましくは、１：１〜１：１０である。一つの実施態様では、メシラートとアセタートイオンは、メシラート：アセタート割合１：１〜１：１０、例えば、１：１から１：８、または１：１〜１：７、または１：１から１：６または１：１〜１：５、例えば、約１：４．８での溶液で存在する。
【０４５６】
この塩の水溶液は、緩衝液で処理されていてもよいし、処理されていなくてもよいが、一つの実施態様では、緩衝液で処理されている。
【０４５７】
メタンスルホン酸で形成された酸付加塩に関連して、好適な緩衝液は、例えば、約４．６のｐＨ溶液で酢酸および酢酸ナトリウムから形成された緩衝液である。このｐＨで、且つアセタート緩衝液で、メタンスルホン酸塩は、約３５ｍｇ/ｍｌの溶解度を有する。
【０４５８】
本発明の組み合わせに使用する塩は、通例薬学的に許容される塩であり、そして、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts” J. Pharm. Scl. Vol. 66, pp. 1-19中で議論されている。しかしながら、薬学的に許容されない塩は、また薬学的に許容される塩に変換することが次にできうる中間体形態として調製することもできる。それ故、こうした薬学的に許容されない塩もまた本発明の一部である。
【０４５９】
生物学的活性
本発明の組み合わせの細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤は、上記で説明したように癌細胞の生理的および増殖に不可欠な代謝過程を阻害し、そして、様々な癌に対して活性を有する。
【０４６０】
式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物は、一つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼおよび/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ、そして、特にＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９から選択される、そして、より特別にはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択される一つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼの阻害剤または調節剤（特に阻害剤）である。
【０４６１】
好ましい式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９から選択される一つまたはそれ以上のＣＤＫキナーゼ（例えば、ＣＤＫ１および/またはＣＤＫ２）を阻害する化合物である。式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）のようなＧＳＫｓを調節または阻害することができる。
【０４６２】
ＣＤＫキナーゼまたはグリコーゲン合成酵素キナーゼを調節し、または阻害する際のこれらの活性および本明細書中で説明されている細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤の活性の結果として、本発明の組み合わせが、異常に分裂する細胞の細胞周期を停止し、またはその制御を回復する手段を提供するのに有用であることが想定される。それ故、この化合物は、癌のような増殖疾患を処置し、または防止するのに有用であることが判明するであることが予想される。
【０４６３】
ＣＤＫは、細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の制御に役割を演じる。それ故、ＣＤＫ阻害剤は、癌のように、増殖、アポトーシス、分化の異常がある疾患の処置に有用でありうる。特に、ＲＢ＋ｖｅ腫瘍はＣＤＫ阻害剤に特別に感受性がありうる。ＲＢ−ｖｅ腫瘍はまたＣＤＫ阻害剤にも感受性がありうる。
【０４６４】
阻止できる癌の例は、これらに限定されるものではないが、癌、例えば、膀胱、乳房、大腸の癌(例えば、大腸腺癌および大腸腺腫のような結腸直腸癌)、腎臓、表皮、肝臓、肺の癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓の癌、具体的に、外分泌性膵癌、胃、頸部、甲状腺、前立腺または皮膚の癌（例えば、扁平上皮癌を含む）；リンパ血統の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ球白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；脊髄血統の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群またはプロ骨髄性白血病；甲状腺小胞癌；間充織起源腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)、中枢または末梢神経系腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫(keratoctanthoma)；甲状腺小胞癌；またはカポジ肉腫、Ｂ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病を含む。
【０４６５】
癌はＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択されるいずれかの一つまたはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼ（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ５（例えばＣＤＫ１および／またはＣＤＫ２）から選択される、一つまたはそれ以上のＣＤＫキナーゼ）の阻害に感受性がある癌でありうる。
【０４６６】
特定の癌がサイクリン依存性キナーゼによる阻止に感受性があるか否かは、下記の実施例中に述べられている細胞増殖アッセイまたは表題“診断方法”の段落中で述べられている方法によって決定される。
【０４６７】
従って、異常な細胞増殖を含んでなる疾患または状態を処置するための本発明の医薬組成物、使用または方法では、一つの実施態様における異常な細胞増殖を含んで成る疾患または状態は、癌である。
【０４６８】
癌の一群には、ヒト乳癌（例えば、原発性乳房腫瘍、リンパ節転移陰性乳癌、乳房の浸潤性乳管内腺癌(invasive duct adenocarcinomas of the breast)、非類内膜癌乳癌(non-endometrioid breast cancer)；およびマントル細胞リンパ腫が含まれる。加えて、他の癌には大腸癌(colorectal cancers)および子宮体癌がある。
【０４６９】
別のサブセットの癌は、乳癌、卵巣癌、大腸癌(colon cancer)、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
【０４７０】
更なるサブセットの癌は、非小細胞肺癌、大腸癌、乳癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および慢性リンパ球性白血病を含む。、
【０４７１】
なお、更なるサブセットの癌は、乳癌、結腸・直腸癌(colorectal cancer)、卵巣癌および非小細胞肺癌を含む。
【０４７２】
なお、更なるサブセットの癌は、結腸・直腸癌(colorectal cancer)、卵巣癌および非小細胞肺癌を含む。
【０４７３】
もう一つのサブセットの癌は、リンパ球系統造血性腫瘍(hematopoietic tumors of lymphoid lineage)、例えば、白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）を含む。
【０４７４】
一つの特定の癌は、慢性リンパ球性白血病である。
【０４７５】
もう一つの特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
【０４７６】
別の特定の癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
【０４７７】
本発明化合物のサイクリン依存性キナーゼおよび/またはグリコーゲン合成酵素キナーゼ（例えば、ＧＳＫ−３）の阻害剤または調節剤としての活性は、下記の例中に述べられているアッセイを用いて測定することができ、そして、所与の化合物によって示される活性のレベルは、ＩＣ５０値から見て説明することができる。好ましい本発明化合物は、１マイクロモルより低い、より好ましくは、０．１マイクロモルより低いＩＣ５０値を有する化合物である。
【０４７８】
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法
式(Ｉ)およびその様々な下位群の化合物は、当業者に公知の合成方法に従って製造できる。特段の指示のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、ＸおよびＡは、上述の定義のとおりである。
【０４７９】
この出願の他の段落のすべてにおけるように、この段落では、、文脈に特段の指示がない限り、式（Ｉ）の言及は、式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群をもまた言及しているものと取るものとする。
【０４８０】
Ｒ１−Ａ−が、アシル基Ｒ１−ＣＯ−を形成する式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に示すように、式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその活性誘導体を、適切に置換した４−アミノピラゾールと反応させて製造できる。
【化２１】
0005475234.tif 000033
【０４８１】
スキーム１に示される合成ルートのための出発原料は、４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(Ｘ)であり、商業上入手でき、あるいは対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造できる。
【０４８２】
４−ニトロピラゾールカルボン酸(Ｘ)またはその反応性誘導剤に、アミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３を作用させると、４−ニトロアミド(XI)を得る。カルボン酸(Ｘ)およびアミンとのカップリング反応は、ペプチド結合の形成において共通に使用する種類の試薬の存在下に、好ましくは、実施される。この種の試薬の例は、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)(Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067)、１−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと称されるが、また、当該技術ではＥＤＣＩおよびＷＳＣＤＩとしても呼ばれている)(Sheehan et al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525)、ウロニウムを主成分とするカップリング剤、例えば、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ‘−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、そしてホスホニウムを主成分とするカップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−(ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)(Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 205)を含む。カルボジイミドを主成分とするカップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ)(L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 115, 4397)または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)(Konig et al, Chem. Ber., 103, 708, 2024-2034)と併用して好都合に使用される。好適なカップリング剤は、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔと併用するＥＤＣ(ＥＤＡＣ)およびＤＣＣを含む。
【０４８３】
カップリング反応は、一般的に非水性、非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジン中で、または所望により一つまたはそれ以上の混合できる共溶媒と併用して、水性溶媒中で実施される。反応は室温で、または、反応物の反応性が低い場合(例えば、電子吸引基、具体的にスルホンアミド基を保持している電子欠乏したアニリンの場合)、適切に上昇した温度で実施できる。反応は、非干渉性塩基、例えば、三級アミン、具体的に、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に実施できる。
【０４８４】
他の選択肢として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸クロリドが使用できる。反応性誘導体、例えば、無水物との反応は、一般的に、塩基、例えば、ピリジンの存在下に室温でアミンおよび無水物を攪拌して達成される。
【０４８５】
式Ｈ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３のアミンは市販の供給源から得ることができるか、または当業者に周知の多数の標準的合成方法のいずれかによって製造でき、例えば、Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992、および Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照、そして下記実験の部に記載の方法もまた参照すること。
【０４８６】
ニトロピラゾールアミド(XI)を還元して、式(XII)の対応する４−アミノ化合物を得る。還元は、例えば、極性溶媒、例えば、エタノールまたはジメチルホルムアミド中に室温で炭素上のパラジウムの存在下に、標準的方法、具体的に触媒による水素化によって実施できる。別法として、還元は、還元剤、例えば、エタノール中の塩化スズ(II)を使用して、一般的に、例えば、溶媒の還流温度に加熱しながら、遂行できる。
【０４８７】
次いで、４−アミノピラゾール化合物(XII)に、アミド(XI)の形成のために上記記載の方法および条件を用いて、式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸またはその反応性誘導体を作用させ、式(Ｉ)の化合物を得る。
【０４８８】
式Ｒ１−ＣＯ２Ｈのカルボン酸は、市販品から得られるか、または、当業者に周知の方法によって合成できて、例えば、その詳細が上述で記載され、Advanced Organic ChemistryおよびOrganic Synthesesを参照する。
【０４８９】
Ｘが、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４(ここで、Ａは結合である)である、式(Ｉ)の化合物は、多くの方法によって式(XII)の４−アミノ化合物から製造できる。適切に置換されたアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化は、多様な還元剤の存在下に実施できる(Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, pp898-900参照)。例えば、還元的アミノ化は、非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で、室温またはその近くの温度にて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下に実施できる。
【０４９０】
Ｘが、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ４(ここで、Ａは結合である)である、化合物は、また、求核置換反応において４−アミノピラゾール化合物(XII)に、式Ｒ１−Ｌの化合物(そこでは、Ｌは脱離基、例えば、ハロゲンである)を反応させて製造できる。
【０４９１】
代わりの合成ルートにおいて、式(Ｉ)の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物に、式Ｒ３−Ｙ−ＮＨ２の化合物を反応させて製造できる。反応は、上述のアミドカップリング条件を使用して、実施できる。
【化２２】
0005475234.tif 000034
【０４９２】
ＡがＮＨ(Ｃ＝Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物は、尿素の合成のための標準的方法を使用して、製造できる。例えば、この種の化合物は、式(XII)のアミノピラゾール化合物に、極性溶媒、例えば、ＤＭＦ中で、適当に置換したフェニルイソシアネートを反応させて製造できる。反応は、室温で、便利に実施される。
【０４９３】
ＡがＯ(Ｃ＝Ｏ)である、式(Ｉ)の化合物は、カルバメート合成のための標準的方法を用いて、例えば、式(XII)のアミノピラゾール化合物に、当業者にとって周知の条件下に、式Ｒ１−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃｌのクロロギ酸エステル誘導体を反応させて、製造できる。
【０４９４】
ＡがＳＯ２である、式(Ｉ)の化合物は、スルホンアミド剤の形成のための標準的方法によって、式(XII)のアミノ化合物から製造できる。例えば、式(XII)の化合物に、式Ｒ１ＳＯ２Ｃｌのスルホニルクロリドまたは式(Ｒ１ＳＯ２)２Ｏの無水物を反応させることができる。反応は、一般的に非干渉性塩基、例えば、三級アミン(具体的に、トリエチルアミン)またはピリジン、またはジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)の存在下に非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたは塩素化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)中で実施される。あるいは、塩基が、ピリジンの例のように、液体である場合、塩基自体が反応のための溶媒として使用できる。
【０４９５】
Ｘがピラゾール基に連結した炭素原子環員を含んでいる５−または６−員環である、化合物は、スキーム２に記述の一連の反応によって製造できる。
【０４９６】
スキーム２に示すように、アルデヒド(XIV)(そこでは、Ｘは、Ｃ−連結したアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニルである)に、マロノニトリルを縮合させ、アルキン(XVI)を得る。反応は、一般的に塩基、例えば、ピペリジンの存在下に極性溶媒、例えば、エタノール中で通常加熱しながら実施する。次に、アルキン(XVI)に、アルキルリチウム、例えば、ブチルリチウムの存在下にトリメチルシリルジアゾメタンを反応させると、５−トリメチルシリルピラゾール−３−ニトリル(XVII)を得る。反応は、保護雰囲気(例えば、窒素)下において低温(例えば、−７８℃)で乾燥した非プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中で実施される。
【０４９７】
ニトリル（ＸＶＩＩ）を、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化カリウムで加水分解すると、酸(XIX)および／またはアミド(XVII)を得る。酸およびアミドの混合物が形成される場合、それらは標準的方法、例えば、クロマトグラフィーによって分離できる。次いで、酸(XIX)に、上述の種類の典型的アミドカップリング条件下に式Ｒ３−Ｙ−ＮＨ２のアミンを結合できて、式(Ｉ)の化合物を得る。
【化２３】
0005475234.tif 000035
【０４９８】
あるいは、Ｘが、Ｃ−連結したアリールまたはヘテロアリール基、例えば、フェニルである、式(Ｉ)の化合物は、適当なアリールまたはヘテロアリールボロネートを用いて、鈴木カップリング反応により、式（ＸＸ）の化合物から製造できる：
【化２４】
0005475234.tif 000036
（式中、「Ｈａｌ」はハロゲン、例えば、塩素、臭素またはヨウ素である）。反応は、パラジウム触媒、例えば、ビス(トリ−ｔ−ブチルホスヒン)パラジウムおよび塩基(例えば、炭酸塩、具体的に炭酸カリウム)の存在下に典型的な鈴木カップリング条件下で実施できる。反応は、水性溶媒系、例えば水性エタノール中で実施され、そして反応混合物を一般的に、例えば、１００℃を上回る温度に加熱して実施できる。
【０４９９】
式(XX)の化合物は、式（ＸＩＩ）のアミノ−ピラゾール化合物から、ザンドマイヤー反応(Advanced Organic Chemistry, 4th edition, by Jerry March, John Wiley & Sons, 1992, page 723参照)によって製造でき、そこでは、アミノ基は、亜硝酸を用いる反応によって、ジアゾニウムに変換され、そして、次いでジアゾニウム化合物に銅(Ｉ)ハライド、例えば、Ｃｕ(Ｉ)ＣｌまたはＣｕ(Ｉ)Ｉを反応させる。
【０５００】
式(Ｉ)の一つの化合物が生成すると、公知技術の標準的化学手順を使用して、式(Ｉ)の他の化合物に変換できる。官能基の相互交換の例として、例えば、Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), および Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995参照。
【０５０１】
上述のスキームに示す、合成ルートのための出発物質、例えば、式(Ｘ)のピラゾールは市販品として得られ、あるいは当業者に周知の方法によって製造できる。それらは、既知の方法を用いて、例えば、ケトン類から、具体的にＥＰ３０８０２０(Merck)に記載されている方法にてまたはHelv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 および Helv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309においてSchmidtによって述べられる方法で、入手できる。あるいは、それらは、当業者にとって公知の標準的方法によって、市販のピラゾール、例えば、ハロゲン、ニトロ、エステルまたはアミドの官能性を含んでいるそれらから、所望の官能性を含んでいるピラゾールへの、転換によって入手できる。例えば、３−カルボキシ−４−ニトロピラゾールにおいて、ニトロ基は、標準的方法によってアミンに還元できる。４−ニトロ−ピラゾール−３−カルボン酸(XII)は、市販で得られ、あるいは対応する４−非置換ピラゾールカルボキシ化合物のニトロ化によって製造でき、そしてハロゲンを含んでいるピラゾールは、スズまたはパラジウム化学を用いるカップリング反応に利用できる。
【０５０２】
保護基
上述の反応の多数において、分子上の望ましくな位置で起こる反応を防止するために一つまたはそれ以上の基を保護することが必要となり得る。保護基の例、そして官能基を保護し、そして脱保護する方法は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999)中に見出すことができる。
【０５０３】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、具体的に、ｔ−ブチルエーテル；テトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＡｃ)として保護できる。
【０５０４】
アルデヒドまたはケトン基は、それぞれ、例えば、アセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)またはケタール(Ｒ２Ｃ(ＯＲ)２)として保護でき、そこでは、カルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)は、例えば、一級アルコールとの反応にいよってを、ジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に変わる。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下に、大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生する。
【０５０５】
アミン基は、例えば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として、具体的に：メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−ＣｂｚまたはＮＨ−Ｚ)として；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)として；９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)として；６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)として；２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)として；２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)として；アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)として；または２−(フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として保護できる。
【０５０６】
例えば、上記のスキーム１において、アミンＨ２Ｎ−Ｙ−Ｒ３のＲ３部分が二級アミノ基、例えば、環状アミノ基(具体的に、ピペリジンまたはピロリジン基)である場合、その二級アミノ基は、上述の保護基によって、好適なものはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)基であるが、保護できる。二級アミノ基の次の修飾が必要でない場合、保護基は、一連の反応を介し、式（Ｉ）の化合物のＮ−保護状態を生じさせることができる。それは、次に、標準的な方法によって、（例えば、Ｂｏｃ基の場合、酸を用いる処理）によって脱保護され、本明細書中で定義されている式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の化合物が得られる。
【０５０７】
アミン、例えば、環状アミンおよび複素環のＮ−Ｈ基のための他の保護基は、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基、ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基およびテトラヒドロピラニル(ＴＨＰ)基を含む。
【０５０８】
カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１−７ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)として；または、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護できる。チオール基は、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)として、具体的にベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)として保護できる。
【０５０９】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者にとって公知の標準的技術に従って、単離および精製できる。化合物を精製する際の特に有用な技術の一つとしては、クロマトグラフィー・カラムから溶出した精製された化合物を検出する手段として質量分析を使用する、分取液体クロマトグラフィーがある。
【０５１０】
分取ＬＣ−ＭＳは、小さい有機分子、例えば、本明細書に記載の化合物の精製のために使用する標準的でそして効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)の方法は、ＭＳによって粗製物質のより良好な分離およびサンプルの改良された検出を提供するために多彩であり得る。分取グラジエントＬＣ法の最適化は、多様なカラム、揮発性溶出剤および調節剤およびグラジエントを含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を最適化し、次いで化合物を精製するためにこれらを使用する方法は、当分野で周知である。この種の方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64 および Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9に記載されている。
【０５１１】
分取ＬＣ−ＭＳ経由で化合物を精製するこの種のシステムの例は、本出願の実施例の段落で後述する(表題「質量を目的とする精製  ＬＣ−ＭＳシステム」の下で)。しかしながら、記載されているそれらの代わりのシステムおよび方法が使用できたことはいうまでもない。特に、本明細書に記載の逆相法の代わりに、通常相分取ＬＣベースの方法が用いられるだろう。その方法が小分子の精製に非常に効果的であるので、そして溶出剤が陽イオン電子スプレー質量分析と互換性を持つので、大部分の分取ＬＣ−ＭＳシステムは逆相ＬＣおよび揮発性で酸性の調節剤を利用する。後述する分析法において概説される、他のクロマトグラフィー溶液、例えば、通常の相ＬＣ、あるいは緩衝された移動相、基本的調節剤などを使用することは、化合物を精製するために代わりに用いられるであろう。
【０５１２】
本発明による使用のための細胞毒性化合物およびシグナル阻害剤(signalling inhibitors)
任意の広範囲の様々な細胞毒性化合物およびシグナル阻害剤が、本発明の組み合わせに使用することができる。細胞毒性は、この技術分野の当業者に周知の任意の広範囲の様々な技法を用いてアッセイされ、決定することができる。本発明の組み合わせのこの細胞毒性化合物およびシグナル阻害剤は、様々な癌に対して活性を有している。
【０５１３】
好ましくは、本明細書中に述べられている本発明の組み合わせに使用する細胞毒性化合物は、次の部類から選択される：
１．カンプトテシン化合物；
２．代謝拮抗物質；
３．ビンカアルカロイド；
４．タキサン；
５．白金化合物；
６．ＤＮＡ結合剤およびトポＩＩ阻害剤（アントラサイクリン誘導体を含む）；
７．二つまたはそれ以上の上記の部類の組み合わせ。
【０５１４】
適当なシグナル阻害剤は、下記の段落７に扱われている。
【０５１５】
本明細書中の特定の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤の言及（例えば、カンプトテシン化合物、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、タキサン、白金化合物、ＤＮＡ結合剤、トポＩＩ阻害剤（アントラサイクリン誘導体を含む）の言及）は、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である）を含めることを意図している。
【０５１６】
１．カンプトテシン化合物
本発明の一つの実施態様では、細胞毒性化合物は、カンプトテシン化合物である。
【０５１７】
定義：本明細書中で使用されている“カンプトテシン化合物”という用語は、上記に述べられているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である）を含めて、カンプトテシン自体または本明細書中で述べられているカンプトテシンアナログを意味する。
【０５１８】
技術的背景：カンプトテシン化合物は、中国の木であるヌマミズキ科カンレンボクおよびインドの木であるクロタキカズラ科クサミズキから誘導された水不溶性アルカロイドである親化合物カンプトテシンに関連し、あるいはそこから誘導される化合物である。カンプトテシンは、ＤＮＡ生合成に対して強力な阻害活性を有しており、様々な実験系で腫瘍細胞増殖に対して高い活性を示してきた。しかしながら、抗癌剤療法での臨床使用は、その高い毒性によって著しく制限され、そして、様々なアナログが抗腫瘍作用の効力を維持しながら、カンプトテシンの毒性を低減しようと開発されてきている。こうしたアナログの例としては、イリノテカン、およびトポテカンが含まれる。
【０５１９】
こうした化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的な阻害剤であることが見出されている。トポイソメラーゼは、真核細胞のＤＮＡトポロジーを変更することができる酵素である。これらは、重要な細胞機能および細胞増殖に欠くことができない。真核細胞中には二つの種類のトポイソメラーゼがあり、すなわち、それは、タイプＩおよびタイプＩＩである。トポイソメラーゼＩは、分子量が約１００，０００を有する単量体の酵素である。この酵素は、ＤＮＡに結合し、そして、この酵素によって、一時的に一本鎖の切断が導入され、二重らせんがほどかれ（またはほどかされ）、引き続いて、ＤＮＡ鎖から分離する前に、この切断は再び封じられる。
【０５２０】
イリノテカン、すなわち、７−エチル−１０−（４−（１−ピペリジノ）−１−（ピペリジノ）−カルボニルオキシ−（２０Ｓ）−カンプトテシン、およびその塩酸塩は、ＣＰＴ１１としても呼ばれているが、有効性が改善され、かつ毒性が減少され、そして、優れた水溶解性を有していることが、見出されてきている。イリノテカンは、特に直腸癌を含めた様々な癌の処置において臨床的な有効性が見出されてきている。もう一つの重要なカンプトテシン化合物は、トポテカン、すなわち、（Ｓ）−９−ジメチルアミノメチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシンは、臨床試験において、特に卵巣癌および非小細胞肺癌を含むいくつかの固形癌に対して有効性を示している。
【０５２１】
代表的製剤：注射による投与用であり、カンプトテシン化合物を含んでいる非経口薬剤製剤は、１０ｍｌの滅菌０．９％生理食塩水中の１００ｍｇのカンプトテシン化合物（例えば、ＥＰ ０３２１１２２中に述べられている化合物であり、特にその明細書中の実施例の化合物）の水溶性塩を溶解し、次いでその溶液を滅菌し、そしてこの溶液を適当な容器に充填することによって製造することができる。
【０５２２】
生物学的活性：本発明の組み合わせのカンプトテシン化合物は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩの特異的阻害剤であることは上記に述べられており、そして、様々な癌に対する活性を有する。
【０５２３】
先行技術引用：ＷＯ ０１/６４１９４（Janssen)は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とカンプテシン化合物の組み合わせを開示している。ＥＰ １３７１４５(Rhone Poulenc Rorer)は、イリノテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。ＥＰ ３２１１２２(SmithKline Beecham)は、トポテカンを含むカンプトテシン化合物を開示している。
【０５２４】
問題点：カンプテシン化合物は、広範囲にヒトの化学療法剤として使用されているが、これらは、患者のすべてに治療的に有効というわけではなく、また、腫瘍のタイプのすべてに対して治療的に有効というわけではない。それ故、腫瘍増殖にたいしてカンプトテシン化合物の阻害有効性を上昇させ、そして、また、患者に都合の悪い毒性的副作用の可能性を減少するためにカンプトテシン化合物の服用量をより低くして使用する手段を提供する必要性がある。
【０５２５】
選択：本発明に従って使用する好適なカンプトテシン化合物は、上記に言及されているようにイリノテカンとトポテカンを含む。イリノテカンは、商業上入手可能であり（例えば、商品名“カンプト”のもとでRhone-Poulenc Rorerから）、また例えば、欧州特許明細書第１３７１４５中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。トポテカンは、商業上入手可能であり（例えば、商品名“ハイカムチン”のもとでSmithKline Beechamから）また、例えば、欧州特許第３２１１２２中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他のカンプトテシン化合物は、例えば、イリノカンおよびトポテカンの場合に上記に述べられている方法に類似した方法によって、従来方法で製造することができる。
【０５２６】
特定の実施態様：一つの実施態様では、カンプトテシン化合物は、イリノテカンである。もう一つの実施態様では、カンプトテシン化合物は、イリノテカン以外のカンプトテシン化合物であり、例えば、トポテカンのようなカンプトテシン化合物である。
【０５２７】
薬用量学：カンプトテシン化合物は、体表面積の平方メートルにつき（ｍｇ/ｍ２）、０．１〜４００ｍｇ、例えば、１〜３００ｍｇ/ｍ２の服用量で、特にイリノテカンの場合は、約１００〜３５０ｍｇ/ｍ２の服用量で、そしてトポテカンの場合は、処置のコースにつき約１〜２ｍｇ/ｍ２の服用量で投与するのが有利である。こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０５２８】
２．代謝拮抗薬
本発明の別の実施態様では、細胞毒性化合物は、代謝拮抗薬である。
【０５２９】
定義：“代謝拮抗化合物”および“代謝拮抗薬”という用語は、同意語として使用され、本明細書中で述べられている代謝拮抗化合物または代謝拮抗化合物のアナログを、上記に述べているようにそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である）を含めて、定義している。従って、本明細書で言及する、別名代謝拮抗薬と呼ばれている代謝拮抗化合物は、癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げる大きな群の抗癌剤から構成される。こうした化合物には、ＤＮＡ合成をを阻害するヌクレオシド誘導体、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログ、およびチミジル酸合成酵素(シンターゼ）および/またはジヒドロ葉酸還元酵素（レダクターゼ）の阻害剤が含まれる。
【０５３０】
技術的背景：代謝拮抗薬（または代謝拮抗化合物）は、癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げる大きな群の抗癌剤から構成される。こうした化合物には、ＤＮＡ合成をを阻害するヌクレオシド誘導体、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログ、およびチミジル酸合成酵素および/またはジヒドロ葉酸還元酵素の阻害剤が含まれる。抗癌性ヌクレオシド誘導体は、様々な癌を処置するために何年も使用されてきている。こうした誘導体のうちで最も古くそして最も広範に使用されている中には、直腸・結腸、乳、肝臓、および頭頚癌のような多くの癌を処置するために使用されている５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）がある。
【０５３１】
５−ＦＵの細胞毒性作用を高めるために、悪性細胞が５−ＦＵの作用に感受性があるということを確実にするために重要であるチミジル酸合成酵素のレベルを調節するための薬剤と共に、ロイコボリンが使用されてきた。
【０５３２】
しかしながら、様々なファクターが５−ＦＵの使用を制限してきており、それは、例えば、胃腸および血液学的作用を含む腫瘍耐性、毒性、および静脈投与の必要性である。５−ＦＵの生物学的利用率がわずかであることを解消し、また５−ＦＵの治療係数を増大させる提案を含めて、全身毒性を減少させるか、あるいは腫瘍に届く活性薬の量を増加させることによって、こうした不利な点をを解消する様々なアプローチが取られてきた。
【０５３３】
５−ＦＵ以上の治療的優位性改善をもたらすこうした化合物の一つは、カペシタビンであり、その化学名は、［１−（５−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−４−ピリミジニル］−カルバミン酸ペンチルエステルである。カペシタビンは、５−ＦＵのプロドラッグであり、それは、経口投与後吸収がよく、活性のある薬剤を全身的にほとんど曝露することなく、薬理学的に活性な濃度の５−ＦＵが腫瘍に送達される。潜在的に優れた活性を５−ＦＵに提供することに加えて、それは、長期間の経口治療のために使用することもできる。他の抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、ジェムシタビンであり、その化学名は、２’−デオキシ−２．２’−シチジンであり、非小細胞肺癌、すい臓癌を含む、種々の癌の処置に使用されてきた。別の抗腫瘍ヌクレオシドには、シタラビンおよびフルダラビンが含まれる。シタラビンは、別名ａｒａ−Ｃとも呼ばれ、その化学名は、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンであり、急性骨髄球性白血病、慢性骨髄球白血病（芽球期）、急性リンパ球性白血病および赤白血病の処置に有用であることが見出されてきている。
【０５３４】
フルダラビンは、ＤＮＡ合成阻害剤であり、その化学名は、９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−フルオロアデニンであり、難治性Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病の処置のために使用されている。抗癌化学療法に使用されている他の代謝拮抗薬は、酵素阻害剤であるラルチトレキセド(ralitrexed)、ペメトレキセド、およびメトトレキセートが含まれる。
【０５３５】
ラルチトレキセドは、葉酸を基本としたチミジル酸合成酵素阻害剤であり、その化学名は、Ｎ−［５−［Ｎ−［（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−６−キナゾリニル）−メチル−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル］−Ｌ−グルタミン酸であり、進行結腸・直腸癌の処置に使用される。
【０５３６】
ペメトレキセドは、チミジル酸合成酵素およびトランスフェラーゼ阻害剤であり、化学名は、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸、ジナトリウム塩であり、以前に処置された患者の中皮腫および局所進行または転移性非小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）の処置のために使用されている。
【０５３７】
メトトレキセートは、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤を通してＤＮＡ複製を阻害し、細胞死を招くことによって細胞分裂を妨げる代謝拮抗薬であり、そして、化学名は、Ｎ−［４−［［２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル）−エチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸であり、急性リンパ球性白血病の処置のために使用されており、、そしてまた乳癌、頭頸の類表皮癌、および肺癌（特に扁平上皮細胞および小細胞タイプ）、および進行期非ホジキンリンパ腫の処置にも使用されている。
【０５３８】
生物学的活性：本発明の組み合わせの代謝拮抗化合物は、上記に述べられているように癌細胞の生理学および増殖に必須の代謝過程を妨げ、そして、様々な癌に対して活性を有している。
【０５３９】
問題点：こうした抗癌剤は、いくつかの副作用、特に骨髄抑制およびある場合は、吐き気および下痢を有している。それ故、患者に都合の悪い毒性のある副作用の可能性を低減させるため低服用量の使用の手段を提供する必要がある。
【０５４０】
選択：本発明に従って、使用する好ましい代謝拮抗化合物は、５−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンおよび本明細書中で言及したラルチトレキセド、ペメトレキセド、およびメトトレキセートのような酵素阻害剤のような抗腫瘍ヌクレオシドを含む。従って、本明細書中で言及されている５−フルオロウラシル、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビンおよびフルダラビンを含む抗腫瘍ヌクレオシド誘導体である。本発明に従って使用する他の好ましい代謝拮抗薬は、ラルチトレキセド、ペメトレキセド、メトトレキセートを含む酵素阻害剤である。
【０５４１】
５−フルオロウラシルは、商業的に広く入手可能であり、または例えば、米国特許明細書第２８０２００５中に述べられている通りに製造することができる。ジェムシタビンは、商業上入手可能であり（例えば、Eli Lilly and Company から商品名ジェムザール）、または例えば、欧州特許明細書第１２２７０７中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。カペシタビンは、商業上入手可能であり（例えば、Hoffman-La Roche Inc から商品名ゼローダ）、または例えば、欧州特許明細書第６９８６１１中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。シタラビンは、商業上入手可能であり（例えば、Pharmacia-Upjohn Co 商品名サイトサール）、または例えば、米国特許明細書第３１１６２８２中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。フルダラビンは、商業上入手可能であり（例えば、Schering AG 商品名フルダラ）、または例えば、米国特許明細書第４３５７３２４中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ラルチトレキセドは、商業上入手可能であり（例えば、AstraZeneca plc 商品名トムデックス）、または例えば、欧州特許明細書第２３９６３２中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ペメトレキセドは、商業上入手可能であり（例えば、Eli Lilly and Company 商品名アリムタ）、または例えば、欧州特許明細書第４３２６７７中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。メトトレキセートは、商業上入手可能であり（例えば、Lederie Laboratories 商品名メトトレキシセート−レダルレ(Methotrexate-Lederle)）、または例えば、米国特許明細書第２５１２５７２中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。本発明の組み合わせに使用される他の代謝拮抗剤には、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、２’−デオキシコホルマイシンおよびヒドロキシウレアが含まれる。
【０５４２】
特定の実施態様：一つの実施態様では、代謝拮抗化合物は、ジェムシタビンである。他の実施態様では、代謝拮抗化合物は、５−フルオロウラシルまたはフルダラビン以外の代謝拮抗化合物であり、例えば、ジェムシタビン、カペシタビン、シタラビン、ラルチトレキセド、ペメトレキセドまたはメトトレキセートである。
【０５４３】
薬用量学：この代謝拮抗化合物は、上記に示されているファクターに左右される服用量で投与されるであろう。特に好適な代謝拮抗剤の服用量の例は、下記に例を通して与えられる。抗腫瘍ヌクレオシドに関しては、これらは、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ/ｍ２）１日に１０〜２５００ｍｇの服用量であり、例えば、７００から１５００ｍｇ/ｍ２、特に５−ＦＵの場合は、２００〜５００ｍｇ/ｍ２の服用量、ジェムシタビンの場合は、８００〜１２００ｍｇ/ｍ２の服用量、カペシタビンの場合は、１０００〜１２００ｍｇ/ｍ２の服用量、シタラビンの場合は、１００〜２００ｍｇ/ｍ２の投与量、そしてフルダラビンの場合は１０〜５０ｍｇ/ｍ２の服用量で投与するのが有利である。
【０５４４】
次の酵素阻害剤の場合は、可能性のある用量の例が与えられる。すなわち、ラルチトレキセドは、約３ｍｇ/ｍ２の服用量であり、ペメトレキセドは、５００ｍｇ/ｍ２の服用量であり、そしてメトトレキセートは、約３０〜４０ｍｇ/ｍ２の服用量で投与することができる。
【０５４５】
上記に示されている服用量は、一般に例えば、処置コースあたり、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０５４６】
３．ビンカアルカロイド
本発明の別の実施態様では、細胞毒性化合物は、ビンカアルカロイドである。
【０５４７】
定義：本明細書中の“ビンカアルカロイド”という用語は、本明細書中で述べられているビンカアルカロイド化合物またはビンカアルカロイド化合物のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である）を含むものである。
【０５４８】
技術的背景：本発明の組み合わせで用いるビンカアルカロイドは、日々草(periwinkle plant(Vinca rosae))の抽出物に関連し、由来する抗腫瘍ビンカアルカロイドである。こうした化合物の中には、ビンブラスチンおよびビンクリスチンが、白血病、リンパ腫および睾丸癌の処置のための重要な臨床薬剤であり、そして、ビノレルビンは、肺癌および乳癌に対して活性を有している。
【０５４９】
生物学的活性：本発明の組み合わせのビンカアルカロイド化合物は、チューブリンを標的とする薬剤であり、様々な癌、特に、白血病、リンパ腫、睾丸癌、肺癌および乳癌を含むサブセットの癌に対して活性を有している。
【０５５０】
問題点：ビンカアルカロイドは、毒性学的作用で苦慮している。例えば、ビンブラスチンは、薬物投与後７〜１０日中に最下点(nadir)に達し、その後、７日以内に回復する、白血球減少症を引き起こし、一方、ビンクリスチンは、ある種の神経組織毒性、例えば、手足のしびれおよび震え、深部腱反射の喪失および末梢の手足の筋組織の脱力を示す。ビノレルビンは、顆粒球減少症の形でかなりの毒性を有するが、他のビンカアルカロイドと比較して比較的少ない血小板減少症およびより少ない神経毒性を有している。それ故、腫瘍増殖に対して、抗腫瘍ビンカアルカロイドの阻害活性を増加し、また、患者に対する不都合な毒性の副作用の可能性を減じるように抗腫瘍ビンカアルカロイドの投与量をより少なくして使用する手段を提供する必要がある。
【０５５１】
選択：本発明に従って使用する好適な抗腫瘍ビンカアルカロイドは、ビンデシン、ビンンベシル(vinvesir)、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。本発明に従って使用する特に好適な抗腫瘍ビンカアルカロイドは、上記に言及したビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含む。ビンブラスチンは、商業上入手可能であり（例えば、Eli Lilly and Co から注射用の硫酸塩商品名ベルバン(Velban)として）、または例えば、ドイツ特許明細書第２１２４０３中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ビンクリスチンは、商業上入手可能であり（例えば、Eli Lilly and Co から注射用の硫酸塩商品名オンコビン）、または例えば、上述のドイツ特許明細書第２１２４０２３中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ビンクリスチンは、またＯｎｃｏ−ＴＣＳ（商標）の名のもとにリポソーム製剤をして入手可能である。ビノレルビンは、商業上入手可能であり（例えば、Glaxo Wellcome から注射用酒石酸塩である商品名ナベルビンとして）、または例えば、米国特許明細書第４３０７１００中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他の抗腫瘍ビンカアルカロイドは、従来方法、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンの場合に上述されている方法に類似した方法によって製造することができる。
他の好適なビンカアルカロイドは、ビンデシンである。ビンデシンは、ダイマーの日々草アルカロイドビンブラスチンの合成誘導体であり、商業上入手可能である（例えば、Lilly から商品名エルジシンおよびShionogiから商品名フィルデシン）。ビンデシンの合成の詳細は、Lilly特許 ＤＥ２４１５９８０（１９７４）中およびC.J. Burnett., J. Med. Chem. 21, 88(1978)によって述べられている。
【０５５２】
特定の実施態様：一つの実施態様では、ビンカアルカロイド化合物は、ビンブラスチン(vinoblastine)、ビンクリスチンおよびビノレルビンから選択される。他の実施態様では、ビンカアルカロイド化合物は、ビンブラスチン(vinoblastine)である。
【０５５３】
薬用量学：抗腫瘍ビンカアルカロイドは、処置のコースにつき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ/ｍ２）、２〜３０ｍｇの服用量であり、特にビンブラスチンの場合は、約３〜１２ｍｇ/ｍ２の服用量であり、ビンクリスチンの場合は、約1〜２ｍｇ/ｍ２の服用量であり、そしてビノレルビンの場合は、約１０〜３０ｍｇ/ｍ２の服用量で好都合に投与される。こうした服用量は、一般に例えば、処置コースあたり、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、１、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０５５４】
４．タキサン類
本発明の別の実施態様では、細胞毒性化合物は、タキサンである。
【０５５５】
定義：本明細書中の“タキサン化合物”という用語は、本明細書中で述べられているタキサン化合物またはタキサン化合物のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物であり、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物である）を含むものである。
【０５５６】
技術的背景：タキサン類は、タキサン環系を有している部類の化合物であり、ある種のイチイ(Taxus)樹木からの抽出物に関連し、由来している。こうした化合物は、腫瘍細胞増殖に対して活性を有していることが見出され、そして、この部類のある種の化合物は、様々な癌の処置のための臨床に使用されてきている。すなわち、例えば、パクリタキセルは、イチイの樹皮(Taxus breifolia)から単離されたジテルペンであり、１０−アセチルバクチン(10-acetylbacctin)（イチイの針葉および小枝から得られる前駆体）から部分的合成、あるいは、全合成によって製造することができる(Holton et al, J. Am. Chem. Soc. 116;1597-1601(1994)およびNichou et al, Nature 367:630(1994)参照）。パクリタキセルは、抗新生物活性を示しており、そして、より最近では、その抗腫瘍活性は、微小管の重合促進によるということが確立されてきた(Kumar N. J., Biol. Chem. 256: 1035-1041(1981); Rowinsky et al, J. Natl, Cancer Inst. 82: 1247-1259(1990); およびSchiff et al, Nature 277:655-667(1979))。パクリタキセルは、現在、臨床試験においていくつかののヒト腫瘍で有効性を示してきている（McGuire et al, Ann. Int. Med., 111:273-279(1989); Homes et al, J. Natl. Cancer Inst. 83:1797-1805(1991); Kohn et al, J. Natl. Cancer Inst. 86:18-24(1994)およびKorn et al, American Society for Clinical Oncology, 12(1983))。パクリタキセルは、例えば、卵巣癌およびまた、乳癌の処置に使用されている。
【０５５７】
臨床で使用されている他のタキサン化合物は、ドセタキセルであり、ドセタキセルは、進行乳癌の処置に特に有効性を有することが示されてきている。ドセタキセルは、パクリタキセルと比較して、賦形剤の系においてより良好な溶解性を示しており、それ故、これは扱いうる簡便さが増加がし、医薬組成物中で使用され得る。
【０５５８】
生物学的活性：本発明の組み合わせのタキサン化合物は、チューブリンを標的とする薬剤であり、様々な癌にたいして活性を有する。
【０５５９】
問題点：タキサンの臨床的使用によれば、使用に伴う副作用に耐えることができない多くの患者を有し、狭い治療係数が示されている。それ故、腫瘍増殖に対するタキサン化合物の阻害有効性を増加し、また患者に対する都合の悪い毒性の副作用の可能性を減少させるタキサン化合物のより低い量で使用する手段を提供する必要性がある。
【０５６０】
選択：本発明に従って使用する好適なタキサン化合物には、本明細書で言及されるパクリタキセルまたはドセタキセルが含まれる。パクリタキセルは、商業上入手可能であり（例えば、Bristol Myers Squibb から商品名タキソール）、そして、ドセタキセルは、商業上入手可能である（Rhone-Poulenc Rorerからタキソテール）。両方の化合物および他のタキサン化合物は、従来方法（例えば、ＥＰ２５３７３８、ＥＰ２５３７３９およびＷＯ ９２/０９５８９中に述べられている）あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。
【０５６１】
特定の実施態様：一つの実施態様では、タキサン化合物は、パクリタキセルである。他の実施態様では、タキサン化合物は、ドセタキセルである。
【０５６２】
薬用量学：タキサン化合物は、処置のコースにつき、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ/ｍ２）、５０〜４００ｍｇの服用量であり、例えば、７５〜２５０ｍｇ/ｍ２の服用量であり、特にパクリタキセルの場合は、約１７５〜２５０ｍｇ/ｍ２の服用量で好都合に投与される。ドセタキセルの場合は、約７５〜１５０ｍｇ/ｍ２の服用量である。
こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０５６３】
５．白金化合物
本発明の別の実施態様では、細胞毒性化合物は、白金化合物である。
【０５６４】
定義：本明細書中で使用されている“白金化合物”という用語は、本明細書中で述べられているイオンの形の白金および白金化合物のアナログを提供する、任意の腫瘍細胞増殖阻害白金化合物（白金配位化合物を含む）を意味し、化合物は、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含むものである。
【０５６５】
技術的背景：癌の化学療法処置では、シスプラチン（シス−ジアミノジクロロ白金(ＩＩ）は、様々なヒトの固形悪性腫瘍、例えば、睾丸癌、卵巣癌および頭頸、膀胱、食道および肺癌の処置に何年も成功裡に使用されてきている。
【０５６６】
最近になって、他のジアミノ−白金錯体(例えば、カルボプラチン（ジアミノ（１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート）白金（ＩＩ）(diamino(1,1-cyclobutane-dicarboxylato)platinum(II))もまた、様々なヒト固形悪性腫瘍の処置における化学療法剤として有効性を示し、カルボプラチンは、卵巣癌の処置のために承認されている。更なる抗腫瘍白金化合物は、オキサリプラチン（Ｌ−ＯＨＰ）であり、第三世代のジアミノ−シクロヘキサン白金を基本とした細胞毒性薬であり、その化学名は、（１，２−ジアミノ−シクロヘキサン）オキサラート−白金（ＩＩ）(1,2-diaminocyclohexane)oxalato-platinum(II))である。オキサリプラチンは、癌の前臨床モデルでは、シスプラチンと比較して、腎毒性がなく、そしてより高い有効性に基づいて、例えば、転移性結腸・直腸癌の処置のために使用されている。
【０５６７】
生物学的活性：本発明の組み合わせの白金化合物は様々な癌に対する活性を有しており、特に、癌のサブセットでは、固形悪性腫瘍（例えば、睾丸癌）、卵巣癌、転移性結腸・直腸癌、および頭頸、膀胱、食道、および肺の癌が含まれる。
【０５６８】
問題点：シスプラチンおよび他の白金化合物は、広くヒトの化学療法剤として使用されてきているが、これらは、患者のすべてに治療的に有効というわけではなく、また腫瘍のすべてのタイプに治療的に有効というわけではない。その上、こうした化合物は、腎臓障害のような毒性問題をもたらしうる比較的高い服用量レベルで投与しなくてはならない。また、特にシスプラチンでは、化合物は、患者では吐き気および嘔吐を多様な程度まで引き起こし、そして、白血球減少症、貧血、および血小板減少症を引き起こす。それ故、有効性を増し、そしてまた、患者にとって、都合の悪い毒性の副作用の可能性を減じるためより低い服用量で使用する手段を提供する必要がある。
【０５６９】
選択：本発明に従って使用する好適な白金化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンが含まれる。他の白金化合物には、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金(ＩＩ）、（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシラント）白金（ＩＩ）、（１．２−ジアミノシクロヘキサン）シス−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オナプラチン(onnaplatin)；およびテトラプラチンが含まれる。シスプラチンは、水、滅菌食塩水、または他の適当な賦形剤との組成の散剤として、商業上入手可能である（例えば、Bristol-Myers Squibb Corporation から商品名プラチノール）。シスプラチンは、また例えば、G.B.Kauffman およびD.O.Cowan, Inorg. Synth.7,239(1963)により述べられているように、あるいはそれに類似の方法により製造することができる。カルボプラチンは、商業上入手可能であり（例えば、Bristol-Myers Squibb Corporation から商品名パラプラチン）、または例えば、米国特許明細書第４１４０７０７中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。オキサリプラチンは、商業上入手可能であり（例えば、Sanofi-Synthelabo Incから商品名エロキサチン）、または例えば、米国特許明細書第４１６９８４６中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他の白金化合物およびその医薬組成物は、商業上入手可能であり、および/または従来方法によって製造することができる。
【０５７０】
特定の実施態様：一つの実施態様では、白金化合物は、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタロ）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−シス−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オナプラチン(onnaplatin)；テトラプラチン；シスプラチン；カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。他の実施態様では、白金化合物は、シスプラチン以外の白金化合物であり、例えば、クロロ（ジエチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミノ）−白金（ＩＩ）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミノ（２−エチルマロナト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシトラト）−（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシタロ）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−シス−（ピルバト）白金（ＩＩ）；オナプラチン(onnaplatin)；テトラプラチン；カルボプラチンまたはオキサリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチンおよびオキサリプラチンから選択される。
【０５７１】
薬用量学：白金配位化合物は、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ/ｍ２）、１〜５００ｍｇの服用量であり、例えば、５０〜４００ｍｇ/ｍ２の服用量であり、特にシスプラチンの場合は、約７５ｍｇ/ｍ２の服用量であり、カルボプラスチンの場合は、約３００ｍｇ/ｍ２の服用量であり、オキサリプラチンの場合は、約５０〜１００ｍｇ/ｍ２の服用量であるのが好都合である。こうした服用量は、処置コースあたり、例えば、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０５７２】
６．トポイソメラーゼ２阻害剤
本発明の別の実施態様では、細胞毒性化合物は、トポイソメラーゼ２阻害剤である。
【０５７３】
定義：本明細書中で使用されている“トポイソメラーゼ２阻害剤”という用語は、上記で述べられているトポイソメラーゼ２阻害剤またはトポイソメラーゼ２阻害剤のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含むものである。
【０５７４】
技術的背景：重要な部類の抗癌剤は、ＤＮＡ転写および翻訳の間に、ストレスビルドアップ（stress build-up)を放出する二重鎖の切断を引き起こす、酵素 トポイソメラーゼ２阻害剤である。それ故、この酵素の機能を阻害する化合物は、細胞毒性であり、そして、抗癌剤として有用である。
【０５７５】
癌の化学療法において、発展し、使用されてきたトポイソメラーゼ２阻害剤の中には、ポドフィロキシンがある。こうした薬物は、ＤＮＡトポイソメラーゼ２またはフリーラジカルの形成と相互作用することによって、ＤＮＡ鎖の切断を誘発することを含む作用メカニズムによって作用する。ポドフィロキシンは、マンドレーク植物から抽出されるが、小児性白血病、小細胞肺癌、睾丸癌、ホジキン病、および大細胞リンパ腫を含めて様々なヒトの新生物における顕著な治療活性を示す、二つのグリコシドが発展する親化合物である。こうした誘導体は、エトポシド（ＶＰ−１６）、その化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン ９−［４，６−Ｏ−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノデシド］、およびテニポシド（ＶＭ−２６）であり、その化学名は、４’−デメチルエピポドフィロトキシン ９−「４，６−Ｏ−（Ｒ）−２−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］である。
【０５７６】
しかしながら、エトポシドもテニポシドも両方とも、ある種の毒性的副作用、特に骨髄抑制に苦慮している。もう一つの重要な部類のトポイソメラーゼ２阻害剤は、重要な抗腫瘍剤であり、菌、ストレプトメセス ピューティカス var.セシウス(Streptomyces peuticus var. caesius)およびその派生物から得られた抗生物質を含んでなるアントラサイクリン誘導体があり、これは、グリコシド結合によって結合している特殊な糖、ダウノサミンを持つテトラサイクリン環構造を有することによって特徴付けられている。こうした化合物の中で、最も広く使用されているものには、ダウノルビシン、その化学名は、７−（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソヘキソシルオキシ−９−アセチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−４−メトキシ−５，１２−ナフタセンキノン−、デキソルビシン、その化学名は、１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１０−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシルアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン、およびイダルビシン、その化学名は、９−アセチル−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，９，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ナフタセンジオンが含まれる。
【０５７７】
ドキソルビシンは、様々な固形腫瘍、特に乳癌をふくめて、ヒトの新生物に対して広い活性を示すのに対して、ダウノルビシンおよびイダルビシンは、急性白血病の処置に第一に用いられてきている。癌化学療法に有用である別のアントラサイクリン誘導体は、エピルビシンである。エピルビシンは、その化学名は、（８Ｓ−シス）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオンであり、ドキソルビシンのアナログであり、これは、肝臓中のウリジンジホスフェート−グルクロシルトランスフェラーゼによって（ドキソルビシンのそれとは異なって）グルクロン酸抱合を含む異化経路を有するアナログであり、これは、半減期が短く、心毒性が少ないことを説明していると信じられている。この化合物は、子宮頸癌、子宮内膜癌、進行性乳癌および膀胱癌を含む様々な癌の処置に使用されてきているが、骨髄抑制および心毒性の副作用に苦慮している。後者の副作用は、アントラサイクリン誘導体に典型的であり、それは、一般に深刻な心筋症を高用量で示し、こうした化合物が投与できる用量を制限している。トポイソメラーゼ２阻害剤の更なる部類は、ミトキサントロンがあり、その化学名は１，４−ジヒドロキシ−５，８−ビス［［２−「（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］アミノ］−９，１０−アントラセンジオンであり、多発性硬化症、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、および乳、前立腺、および肝臓腫瘍の処置に使用されている。他には、ロソキサントロンおよびアクチノマイシンＤが含まれる。
【０５７８】
ミトキサントロン投与に起源する副作用には、骨髄抑制、吐き気、嘔吐、口内炎、脱毛症が挙げられるが、アントラサイクリンに比較して心毒性は少ない。
【０５７９】
生物学的活性：本発明の組み合わせのトポイソメラーゼ２阻害剤は、上述したように様々な癌に対する活性を有している。特に、これらは、白血病（例えば、急性白血病）、小細胞肺癌、睾丸癌、ホジキン病、大細胞リンパ腫、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、進行性乳癌および膀胱癌が含むサブセットの癌に対して活性を有する。
【０５８０】
問題点：この部類の細胞毒性化合物は、上記で言及したように 副作用を伴う。従って、患者に不都合な毒性的副作用の可能性を減じる低用量で使用する手段を提供することが必要である。
【０５８１】
選択：本発明にしたがって使用する好適なトポイソメラーゼ２阻害剤化合物は、本明細書で述べられているアントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンおよびポドフィロトキシン誘導体を含む。
【０５８２】
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍アントラサイクリン誘導体には、上記に言及したダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンが含まれる。ダウノルビシンは、商業上入手可能であり（例えば、Bedford Laboratories 商品名セルビジン）、または例えば、米国特許明細書第４０２０２７０中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ドキソルビシンは、商業上入手可能であり（例えば、Pharmacia and Upjohn Co 商品名アドリアマイシン）、または例えば、米国特許明細書第３８０３１２４中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ドキソルビシン誘導体には、Ｐｅｇドキソルビシン塩酸塩(pegylated doxorubicin hydrochloride)およびリポソームカプセル化 ドキソルビシン・クエン酸塩が含まれる。Ｐｅｇドキソルビシン塩酸塩は、商業上入手可能である（例えば、Schering-Plough Pharmaceuticals 商品名ケイルクス(Caeylx)）; リポソームカプセル ドキソルビシン・クエン酸塩は、商業上入手可能である（例えば、Elan Corporation 商品名ミオセット(Myocet)）。イダルビシンは、商業上入手可能であり（例えば、Pharmacia & Upjohn 商品名イダマイシン）、または例えば、米国特許明細書第４０４６８７８中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。エピルビシンは、商業上入手可能であり（例えば、Pharmacia Upjohn Co 商品名ファルモルビシン）、または例えば、米国特許明細書第４０５８５１９中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。ミトキサトロンは、商業上入手可能であり（例えば、OSI Pharmaceutical 商品名ノバントロン）、または例えば、米国特許明細書第４１９７２４９中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。
【０５８３】
他の抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、従来方法で、例えば、特定のアントラサイクリン誘導体の場合上記に述べられら方法に類似の方法によって製造することができる。
【０５８４】
本発明に従って使用する好適な抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体には、上記に言及したようにエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商業上入手可能であり（例えば、Bristol-Myers Squibb Co 商品名ペペシド）、または例えば、欧州特許明細書第１１１０５８中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。テニポシドは、商業上入手可能であり（例えば、Bristol-Myers Squibb Co 商品名ブモン）、または例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ ９３/０２０９４中に述べられている通りに、あるいはこれに類似の方法によって製造することができる。他の抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、従来方法で、例えば、エトポシドおよびテニポシドの場合上記に述べられらた方法に類似の方法によって製造することができる。
【０５８５】
特定の実施態様：一つの実施態様では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロンまたはポドフィロトキシン誘導体である。他の実施態様では、トポイソメラーゼ阻害剤は、タウノビルシン、ドキリルビシン、イダルビシンおよびエビルビシンから選択される。別の実施態様では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、エトポシドおよびテニポシドから選択される。すなわち、好適な実施態様では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、エトポシドである。他の実施態様では、トポイソメラーゼ２阻害剤は、ドキソルビシン以外のアントラサイクリン誘導体であり、例えば、ダウノルビシン、イダルビシンおよびエピルビシンのようなトポイソメラーゼ２阻害剤である。
【０５８６】
薬用量学：抗腫瘍アントラサイクリン誘導体は、体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ/ｍ２）、１０〜１５０ｍｇの服用量であり、例えば、１５〜６０ｍｇ/ｍ２の服用量であり、特にドキソルビシンの場合は、約４０〜７５ｍｇ/ｍ２の服用量であり、ダウノルビシンの場合は、約２５〜４５ｍｇ/ｍ２の服用量であり、イダルビシンの場合は、約１０〜１５ｍｇ/ｍ２の服用量であり、そしてエピルビシンの場合は、約１００〜１２０ｍｇ/ｍ２の服用量で投与するのが有利である。
【０５８７】
ミトキサントロンは、約１２〜１４ｍｇ/ｍ２の服用量であり、約２１日毎に短時間の静脈注入・点滴として投与するのが有利である。
【０５８８】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、体表面積あたり、３０〜３００ｍｇ/ｍ２の服用量であり、例えば、５０〜２５０ｍｇ/ｍ２の服用量であり、特にエトポシドの場合は約３５〜１００ｍｇ/ｍ２の服用量であり、そして、テニポシドの場合は、約５０〜２５０ｍｇ/ｍ２の服用量で投与するのが有利である。
【０５８９】
上記に述べられた服用量は、一般に例えば、処置コースあたり、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０５９０】
抗生物質ブレオマイシンもまた、本発明に従って補助的化合物としての細胞毒性剤として使用することができる。
【０５９１】
７．シグナル阻害剤(signalling inhibotors)
本発明のもう一つの実施態様では、組み合わせ・併用は、シグナル阻害剤を含んでなる。
【０５９２】
定義：本明細書で使用される“シグナル阻害剤”という用語は、本明細書中で述べられているシグナル阻害剤またはシグナル阻害剤のアナログを意味し、上記に述べているように、そのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含むものである。
【０５９３】
技術的背景：悪性腫瘍は、制御できない細胞増殖の産物である。細胞増殖は、増殖促進と増殖阻害因子の間の微妙なバランスによって制御されている。正常組織では、こうした因子の生成と活性は、器官の完全な状態および機能を維持する、制御または調節されている方法で分化細胞増殖に繋がっている。悪性細胞は、この制御の網をくぐりぬけている；自然のバランスが妨げられ（様々なメカニズムを介して）、無制御の状態であり、異常な細胞増殖が起こる。
【０５９４】
細胞増殖の一つの駆動体は、上皮増殖因子（ＥＧＦ）であり、そしてＥＧＦ（ＥＧＦＲ）の受容体は、肺、乳、前立腺、結腸、卵巣、頭頸の固形腫瘍を含む多くのひとの固形腫瘍の進展および進行に関係している。ＥＧＦＲは、四つの受容体、すなわち、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１またはＥｒｂＢ１）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２/ｎｅｕ）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）およびＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）のファミリーの構成メンバーである。こうした受容体は、細胞膜に存在している大きな蛋白質であり、それぞれが、チロシンキナーゼ酵素活性を有している、特異的な外部リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび内部ドメイン(internal domain)を有している。ＥＧＦがＥＧＦＲに結合すると、チロシンキナーゼを活性化させ、細胞が増殖し、増倍する反応の引き金になる。ＥＧＦＲは、多くのタイプの腫瘍細胞の表面で異常に高いレベルで見出されており、それはＥＧＦの存在下で過剰に分裂することができる。それ故、ＥＧＦＲ活性の阻害は、腫瘍の処置において化学療法研究の標的になってきている。こうした阻害は、細胞表面で標的ＥＧＦＲを直接的に邪魔することによって（例えば、抗体の使用）、あるいは、活性化された受容体に伴うチロシンキナーゼ活性を阻害することによってなされる。
【０５９５】
ＥＧＦＲを標的とする抗体の例は、モノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブである。原発性乳癌におけるヒト上皮増殖因子受容体２蛋白（ＨＥＲ２）の増幅は、ある種の患者の臨床予後の不良に相互関係があることが示されてきている。トラスツズマブは、高度に生成された組み換えＤＮＡ由来のヒト化モノクローナルｌｇＧ１カッパ抗体であり、高親和性をもって特異的にＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに結合する。イン・ビトロおよびイン・ビボの前臨床研究によって、トラスツズマブ単独の投与あるいは、パクリタキセルまたはカルボプラチンとの組み合わせでの投与は、ＨＥＲ２遺伝子産物を過剰発現する、乳癌由来の細胞系の増殖を、顕著に阻止することが示されている。臨床試験では、トラスツズマブは、乳癌の処置において臨床的活性を有していることが示されてきている。トラスツズマブの最も通例の不都合な作用は、発熱および悪寒、疼痛、無気力症、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、呼吸困難、鼻炎、および不眠症である。トラスツズマブは、一つまたはそれ以上の化学療法レジメンを受けている患者でＨＥＲ２蛋白の過剰発現を含む転移性乳癌の処置に対し承認がなされた。
【０５９６】
セツキシマブは、イロテカン難治性結腸・直腸癌の処置に使用されてきている。これは、また、単剤として、種々の他の癌、例えば、頭頸癌、転移性膵臓癌、および非小細胞肺癌の処置に使用に他剤と組み合わせて評価されてきた。セツキシマブの投与は、呼吸困難および低血圧を含む深刻な副作用を引き起こしうる。
【０５９７】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を標的とする薬剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤であるゲフィチニブおよびエルロチニブが含まれる。ゲフィチニブは、その化学名は、４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンであり、非小細胞肺癌の処置に使用されており、また乳癌および結腸・直腸癌のようなＥＧＦ受容体を過剰発現する他の固形腫瘍のための開発途上にある。ゲフィチニブを与えられている患者が、肺内炎症を引き起こす間質性肺疾患に罹患しうることが見出されている。ゲフィチニブを与えられている患者に眼炎症もまた観察されてきた。エルロチニブは、化学名は、Ｎ−（３−エチニル−フェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンであり、非小細胞肺癌の処置に使用もされており、そして、膵臓癌のような様々な他の固形腫瘍の処置のために開発中であり、最も通例の副作用は、発疹、食欲減退および疲労であり、報告されているより深刻な副作用は、間質性肺疾患である。
【０５９８】
抗腫瘍研究の標的として注目を浴びているもう一つの増殖因子は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、細胞表面受容体のファミリーに結合することを介して作用し、傷治療、網膜症、乾癬、炎症性疾患、腫瘍増殖および転移を含む血管形成過程の間の、脈管形成のキーレギュレーターである。研究によれば、ＶＥＧＦの過剰発現は、ヒト悪性疾患の侵略および転移を強く伴うことが示されている。
【０５９９】
ＶＥＧＦ/ＶＥＧＦ受容体系を標的とする抗体の例は、成長因子ＶＥＧＦに結合し、阻害する組み換えヒト化モノクローナルｌｇＧ１抗体である、モノクローナル抗体ベバシズマブである。ベバシズマブは、例えば、５−フルオロウラシルと組み合わせて、結腸・直腸癌の処置に使用されてきている。ベバシズマブは、また転移性乳癌、転移性非小細胞肺癌、および腎細胞癌のような他の固形腫瘍の可能性のある処置として開発されつつある。ベバシズマブに伴う最も深刻な不具合な点は、胃腸穿孔、高血圧の危険・発症、ネフローゼ症候群、およびうっ血性心疾患を含む。こうした増殖因子によって開始されるシグナル伝達/情報伝達(signal transduction cascade)中で交互の点でＶＥＧＦの作用を標的とする開発中の他の治療剤は、スニチニブを含んでおり、これは、商品名スーテント（Sugen/Pfizer)のもとでマーケティングされており、ＶＥＧＦ受容体のキナーゼ活性を阻害する。スーテントは、胃腸腫瘍では、フェーズＩＩＩ試験で有効性を示している。
【０６００】
癌進行において重要なもう一つの増殖因子は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）であり、これは、細胞表面のチロシンキナーゼ受容体（ＰＤＧＦＲ）を介して伝え、成長、増殖、および分化を含む種々の細胞機能を刺激する、ペプチド成長因子のファミリーを含んでいる。ＰＤＧＦ発現は、神経グリア芽細胞腫および前立腺癌腫を含むいくつかの異なった固形腫瘍中で実証してきた。チロシンキナーゼ阻害剤、メシル酸イマチニブは、その化学名は、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−イルピリジニル］アミノ］−フェニル］ベンズアミド・メタンスルホンサン塩であり、Ｂｃｒ−Ａｂｌ腫瘍性蛋白質(oncoprotein)および細胞表面チロシンキナーゼ受容体ｃ−Ｋｉｔの活性をブロックし、そして、それは慢性骨髄性白血病および胃腸間質性腫瘍の処置のために承認されている。メシル酸イマチニブは、またＰＤＧＦＲの強力な阻害剤であり、ＰＤＧＦＲ中の突然変異を活性化するこうした疾患の証拠に基づいて、慢性骨髄単球性白血病および未分化星状細胞腫の処置のために現在評価されつつある。最も頻繁に報告されている薬物関連の不具合な点は、浮腫、吐き気、嘔吐、痙攣および筋骨格疼痛である。
【０６０１】
癌化学療法に対する更なる増殖因子の標的は、Ｒａｆの阻害であり、これは、細胞増殖の引き金となるシグナル伝達経路におけるキーとなる酵素である。この経路の異常な活性化は、黒色腫の三分の二を含む大部分の癌の進行における通例の因子である。Ｒａｆキナーゼの作用をブロックすることによって、こうした腫瘍の進行を後退させることが可能でありうる。こうした阻害剤の一つには、ソラフェニブ(BAY 43-9006)があり,その化学名は、４−（４−（３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェノキシ）−Ｎ２−メチルピリジン−２−カルボキサミドである。ソラフェニブは、細胞増殖を阻害するＲａｆシグナル経路および腫瘍血管形成を阻害するＶＥＧＦＲ/ＰＤＧＦＲシグナルカスケードの両方を標的としている。Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ経路中の特異的な酵素である。Ｒａｓ遺伝子中の突然変異は、膵臓癌の９０％、結腸癌の５０％そして非小細胞肺癌の３０％を含めて、ヒト腫瘍のすべての約２０％に起こる。ソラフェニブは、肝臓および腎臓癌を含めていくつかの癌の処置のために検討されつつある。ソラフェニブの最も普通の副作用には、疼痛、腫大、手および/または足の赤み、およびまた発疹、疲労および下痢がある。
【０６０２】
生物学的活性：本発明の組み合わせのシグナル阻害剤は、上記に述べられているように細胞シグナル蛋白質の特異的阻害剤であり、そして、様々な癌に対して活性を有している。式Ｉの化合物とシグナル阻害剤との組み合わせ（併用）は、多くのタイプの癌の処置および診断に有益である。シグナル阻害剤（例えば、イレッサ、アバスチン、ヘルセピン、またはグリベック（商標））のような分子標的薬剤との組み合わせは、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＢＣＲａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦのような関連する分子標的を発現させ、または活性化する癌に関連する特定の利用を見出すであろう。こうした腫瘍の診断は、当技術分野の当業者におよって知られており、そしてＲＴＰＣＲおよびＦＩＳＨのような本明細書で述べられているような技法を用いて行われることができるであろう。
【０６０３】
問題点：腫瘍増殖に対してシグナル阻害剤の阻害有効性を増大し、そしてまた患者に不都合な毒性的副作用の可能性を減じるためにシグナル阻害剤を低用量で使用する手段を提供することが必要である。
【０６０４】
選択：本発明に従って使用する好適なシグナル阻害剤は、本明細書で言及したモノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブのようなＥＧＦＲを標的とする抗体、ゲフィチニブおよびエルロチニブのようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、（ＶＥＧＦ標的抗体はベバシズマブである）、メシル酸イマチニブのようなＰＤＧＦＲ阻害剤、およびソラフェニブのようなＲａｆ阻害剤を含む。
【０６０５】
ＥＧＦＲを標的とする好適な抗体には、モノクローナル抗体、トラスツズマブおよびセツキシマブが含まれる。トラスツズマブは、商業上入手可能であり（Genentech Inc 商品名ヘルセプチン）、または、米国特許明細書第５８２１３３７中に述べられている通りに得ることができる。セツキシマブは、商業上入手可能であり（Bristol-Myers Squibb Corporation 商品名エルビツクス(Erbitux)、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ ９６/４０２１０中に述べられている通りに得ることができる。
【０６０６】
好ましいＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤には、ゲフィチニブおよびエルロチニブが含まれる。ゲフィチニブは、商業上入手可能であり（AstraZeneca plc 商品名イレッサ）、またはＰＣＴ特許明細書ＷＯ ９６/３３９８０中に述べられている通りに得ることができる。エルロチニブは、商業上入手可能であり（Pfizer Inc 商品名タルセバ）、または、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ ９６/３０３４７中に述べられている通りに得ることができる。
【０６０７】
好適なＶＥＧＦを標的とする抗体は、ベバシズマブであり、これは、商業上入手可能であり（例えば、Genentec Inc 商品名アバスチン）、または例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ ９４/１０２０２中に述べられている通りに得ることができる。
【０６０８】
好適なＰＤＧＦＲ阻害剤は、メシル酸イマチニブであり、これは、商業上入手可能であり（例えば、Novartis AG 商品名グリベック（商標）(Gleevec)（別名Glivec（登録商標））、または例えば、欧州特許明細書第５６４４０９中に述べられている通りに得ることができる。
【０６０９】
好適なＲａｆ阻害剤は、ソラフェニブであり、これは、商業上入手可能であり（例えば、Bayer AG ）、または例えば、ＰＣＴ特許明細書ＷＯ ００/４２０１２中に述べられている通りに得ることができる。
【０６１０】
特定の実施態様：一つの実施態様では、シグナル阻害剤は、ゲフィチニブ（イレッサ）である。別の実施態様では、シグナル阻害剤は、トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、メシル酸イマチニブおよびソラフェニブから選択される。
【０６１１】
薬用量学：ＥＧＦＲ抗体に関しては、一般に体表面積の平方メートルあたり（ｍｇ/ｍ２）、１〜５００ｍｇの服用量であり、トラスツズマブは、体表面積の１〜５ｍｇ/ｍ２、特に２〜４ｍｇ/ｍ２の服用量で投与するのが有利であり、セツキシマブは、約２００〜４００ｍｇ/ｍ２、好ましくは、約２５０ｍｇ/ｍ２の服用量で投与するのが有利である。
【０６１２】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に関しては、一般に、１日につき、１００〜５００ｍｇの経口投与量、例えば、ゲフィチニブは、約２５０ｍｇであり、そしてエルロチニブは、約１５０ｍｇの服用量である。
【０６１３】
ＶＥＧＦモノクローナル抗体、ベバシズマブに関しては、通例、約１〜１０ｍｇ/ｋｇ、例えば、約５ｍｇ/ｋｇの服用量で投与する。
【０６１４】
ＰＤＧＦ阻害剤イマチニブに関しては、一般に、１日につき、約４００〜８００ｍｇ、好ましくは、１日につき、約４００ｍｇの服用量で投与される。
【０６１５】
Ｒａｆ阻害剤、ソルフェニブに関しては、依然として、評価中であるが、可能性のある服用量は、１日約８００ｍｇである。
【０６１６】
こうした服用量は、例えば、処置コースあたり、１回、２回またはそれ以上投与することができ、例えば、７、１４、２１または２８日毎に繰り返すことができる。
【０６１７】
ＰＫＢ経路阻害剤
本発明の組み合わせに使用される別の好適な部類のシグナル阻害剤は、ＰＫＢ経路阻害剤である。ＰＫＢ経路阻害剤は、ＰＫＢの活性化、キナーゼ自身の活性を阻害し、あるいは、下流の標的
を調節し、経路の増殖および細胞生存作用をブロックする。経路の標的酵素には、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ），ＰＫＢ自身、ラパマイシンの哺乳類標的（ＭＴＯＲ）、ＰＤＫ−１およびｐ７０ Ｓ６キナーゼおよびフォークヘッド転座(forkhead translocation)が含まれる。
【０６１８】
ＰＩ ３−キナーゼ/ＰＫＢ/ＰＴＥＮ経路のいくつかの構成要素は、腫瘍形成に関連している。増殖因子受容体チロシンキナーゼに加えて、インテグリン依存性細胞接着およびＧ−たんぱく質結合受容体は、アダプター分子を介して直接的または間接的にＰＩ ３−キナーゼを活性化する。ＰＴＥＮの機能的欠失（ｐ５３の後の、癌中の最も普通に突然変異した腫瘍抑制遺伝子）、ＰＩ ３−キナーゼ中の腫瘍形成の突然変異、ＰＩ ３−キナーゼの増大およびＰＫＢの過剰発現が、多くの悪性腫瘍で確立されている。加えて、インスリン様成長因子受容体の刺激によるＰＩ ３−キナーゼ/ＰＫＢ/ＰＴＥＮ経路を介する継続するシグナリングは、上皮細胞増殖因子受容体阻害剤に対する抵抗のメカニズムである。
【０６１９】
非ランダムな、ヒト腫瘍の範囲でｐ１１０αをコードしている遺伝子中の体細胞の突然変異の発見は、突然変異したｐＩ３−キナーゼ酵素の腫瘍形成の役割を示唆している(Samuels, et al., Science, 304 554、April 2004)。ｐ１１０αでの突然変異は、次のヒト腫瘍中でその後発見された：結腸（３２％）、肝細胞（３６％）および卵巣内膜(endometroid)および明瞭な細胞癌（２０％）。ｐ１１０αは、現時点で、乳癌における最も通例の突然変異遺伝子である（２５−４０％）。急性白血病では、フォークヘッドファミリー転座がしばしば起こる。
【０６２０】
従って、ＰＩ ３−キナーゼ/ＰＫＢ/ＰＴＥＮ経路は、こうした薬剤が、癌細胞の増殖を阻止し、癌細胞における細胞毒性剤に対する抵抗性を克服することが予想されるので、癌の薬剤開発にとって魅力的な標的である。ＰＫＢ経路阻害剤の例は、セマフォア(Semaphore),
ＳＦ１１２６のようなＰＩ３Ｋ阻害剤およびラパマイシンアナログのようなＭＴＯＲ阻害剤を含む。NovartisからのＲＡＤ ００１（エベロリムス）は、化合物ラパマイシンの経口的に利用可能な誘導体である。この化合物は、新規なマクロライド系化合物であり、これは、免疫抑制剤および抗癌剤として利用を有している抗増殖剤として開発されつつある。ＲＡＤ ００１は、その活性を、細胞内の受容体たんぱく質、ＦＫＢＰ−１２に対する高親和性を介して細胞の成長因子依存性増殖に影響を及ぼす。次いでその結果生じるＦＫＢＰ−１２/ＲＡＤ００１複合体は、ｍＴＯＲと結合して、下流のシグナリング事象を阻止する。この化合物は、現在、広範囲の腫瘍適用症のために臨床開発中である。Wyeth Pharmaceuticalsに起源するＣＣＩ７７９(テムシロレムス(temsirolemus))およびAriad Pharmaceuticalsに起源するＡＰ２３５７３は、またラパマイシンアナログである。Ariad Pharmaceuticalsに起源するＡＰ２３８４１およびＡＰ２３５７３は、またｍＴＯＲを標的としている。ハーバードからのカルモデュリン阻害剤は、フォークヘッド転座阻害剤である(Nature Reviews drug discovcery, Exploiting the P13K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery; Bryan T. Hennesy, Debra L. Smith, Prahlad T. Ram, Yiling Lu and Gordon B. Mills; December 2005, Volume 4; pages 988-1004)。
【０６２１】
本発明の組み合わせ中で使用する好適なＰＫＢ経路阻害剤は、下記により詳しく述べるようにＰＫＢ阻害剤を含む。
【０６２２】
定義：本明細書中で使用されている“ＰＫＢ阻害剤”という用語は、蛋白質キナーゼＢ（ＰＫＢ）を阻害し、あるいは調節する化合物を、上記に述べられているそのイオン、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体およびおよび保護された形態（好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物、そして、更に好ましくはその塩、または互変異性体、またはＮ−オキシドまたは溶媒和物）を含めて、定義している。
【０６２３】
技術的背景：ＫＲＸ−０４０１（ペリフォシン/ＮＳＣ ６３９９６６）は、ＰＫＢリン酸化の阻害を含めて、第一にシグナルトランスダクション経路を標的とする細胞膜で作用する合成置換複素環のアルキルホスホクロリンである。ＫＲＸ−０４０１は、可能性のある経口抗癌剤としてフェーズ１スタディで評価されてきた。服用量を制限する毒性には、吐き気、嘔吐および疲労感が含まれていた。胃腸毒性は高服用量で増加した。難治性の肉腫のフェーズＩＩ試験が計画されている。
【０６２４】
ＡＰＩ−２/ＴＣＮは、腫瘍細胞におけるＰＫＢシグナル経路の低分子阻害剤である。ＡＰＩ−２/ＴＣＮのフェーズＩおよびＩＩの臨床試験が進行性腫瘍で行われてきた。ＡＰＩ−２/ＴＣＮは、ある種の副作用を有し、それは、肝毒性、高トリグリセリド血症、血小板減少症および高血糖症を含む。高服用量でのこの深刻な副作用のために、ＡＰＩ−２/ＴＣＮは、臨床で制限されてきた。
【０６２５】
ＲＸ−０２０１は、固形腫瘍の処置のためのＡＫＴ蛋白質キナーゼ阻害剤として開発されつつある。２００４年７月に、フェーズＩ試験が進行性または転移性癌に罹患している患者で開始された。このデータによれば、ＲＸ−０２０１は、Ａｋｔの過剰発現を阻害し、そして脳、乳房、子宮頸、肝臓、肺、卵巣、前立腺および胃腫瘍の癌増殖を抑制し、良好な許容性を示した。２００５年３月までに、米国オーファンドラッグ資格がいくつかの固形腫瘍タイプにたいしてＲＸ−０２０１に付与された。
【０６２６】
エンザスタウリンＨＣｌ（ＬＹ３１７６１５）は、血管形成を抑制し、そして、抗血管形成作用に基づく臨床開発が進められた。これは選択的ＰＫＣβ阻害剤として述べられている。これはまた、直接的に抗腫瘍作用を有し、そして、ＧＳＫ３βリン酸化を抑制する。
【０６２７】
ＳＲ−１３６６８は、イン・ビトロおよびイン・ビボの双方で乳癌細胞でリン酸−ＡＫＴ(phospho-AKT)を著しく阻害する経口的に活性な特異的ＡＫＴ阻害剤であるといわれている。マウスのイン・ビボ評価では、抗腫瘍活性に必要な量に比較して１０倍以上でも不都合な作用がないことが示された。
【０６２８】
ＰＸ−３１６は、Ｄ−３−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトールであり、これは、ＰＫＢのＰＨドメインの結合し、それを細胞質中に閉じ込め、このようにしてＰＫＢ活性を妨げる。抗腫瘍活性は初期の異種移植片で見られ、良好に許容された。
【０６２９】
２，３−ジフェニルキノキサリン核または５，６−ジフェニルピラジン−２−（１Ｈ）−オン核に基づくＰＫＢの選択的阻害剤であるアロステリックが、開発された(Merck)。
【０６３０】
ＫＲＸ−０４０１：欧州で行われたフェーズＩ 1週間投与試験では、推薦フェーズＩＩ投与量は、６００/ｍｇ/週であった。引き続いて米国で行われた試験では、投与量を分割し、４〜６時間の間隔で投与された場合、かなり高用量が良好に許容されたことが示されている。加えて、ＫＲＸ−０４０１は、１００時間の範囲内で大変長い半減期を持っていることも示された。これは、該当する非毒性、断続的投与スケジュールの可能性を大変信頼できるものにしている。
【０６３１】
ＡＰＩ−２のフェーズＩ試験は、５日間の連続点滴注入スケジュールを用いて行われた。投与レベルは、１０ｍｇ/ｍ２/日×５日〜４０ｍｇ/ｍ２/日×５日の範囲であった。最初のうちは、コースは、３〜４週間毎に繰り返された。蓄積的毒性が出現してきた場合は、このコース間の間隔を６週間毎に変更した。フェーズＩＩ試験の推薦スケジュールは、６週間毎に５日間に２０ｍｇ/ｍ２/日である。ＴＣＮ−ＰのフェーズＩＩ試験が、５日間の連続点滴・注入スケジュールを用いて子宮頸の転移性または再発性扁平上皮細胞癌で行われた。スタート時の投与量は、３５ｍｇ/ｍ２×５日であり、そして、コースは、６週間毎に繰り返された。
【０６３２】
別のＰＫＢ阻害剤には、Keryx Biopharmaceuticalsに起源するペリフォシンが含まれる。ペリフォシンは、経口Ａｋｔ阻害剤であり、これは、ヒト腫瘍細胞系に顕著な細胞毒性作用を及ぼし、そして、現在、主要なヒトの癌の処置のいくつかのフェーズＩＩ試験で試験されている。ｋＲＸ−０４０１（ペリフォシン/ＮＳＣ ６３９９６６）は、構造：
【化２５】
0005475234.tif 000037
を有している。これは、Aste Medica特許公開ＤＥ４２２２９１０またはXenoport特許公開ＵＳ２００３１７１３０３に従って製造することができる。
【０６３３】
ＡＰＩ−２/ＴＣＮ(トリクリビン)は、構造：
【化２６】
0005475234.tif 000038
を有している。これは、Bodor特許公開ＷＯ ９２００９８８またはRibapharm特許公開ＷＯ ２００３０６１３８５に従って製造することができる。
【０６３４】
エンザスタウリンは、構造：
【化２７】
0005475234.tif 000039
を有している。これは、Eli Lilly特許公開ＷＯ ２００４００６９２８に従って製造することができる。
【０６３５】
ＳＲ １３６６８は、構造：
【化２８】
0005475234.tif 000040
を有している。これは、SRI国際特許公開ＵＳ２００４０４３９６５に従って製造することができる。
【０６３６】
ＮＬ−７１−１０１は、構造：
【化２９】
0005475234.tif 000041
を有している。これは、Biochemistry(2002),41(32),10304-10314またはPeptor特許公開ＷＯ ２００１０９１７５４に従って製造することができる。
【０６３７】
DeveloGen(以前はPeptor)は、ＮＬ−７１−１０１、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）阻害剤を、癌［４６６５７９］、［５３９００４］の可能性のある処置のために検討している。２００３年の初めに、この化合物は、リード最適化［４９５４６３］を受けた。２００４年２月までに、この会社は、この種の開発権をそのプロテインキナーゼＢプログラム［５２３６３８］にライセンスアウトすることを求めている。
【０６３８】
２００２年に、ＮＬ−７１−１０１は、ＰＫＡ、ＰＫＧおよびＰＫＣ以上にＰＫＢの活性を阻害する（ＩＣ５０値が、それぞれ３、７、９、３６および１０４マイクロＭである）というデータが公開された。ＮＬ−７１−１０１は、ＯＶＣＡＲ−３腫瘍細胞中でアポトーシスを誘発し、その中で、ＰＫＢは、５０および１００マイクロＭ［４６６５７９］の濃度で増幅される。この化合物は、構造：
【化３０】
0005475234.tif 000042
を有している。
【０６３９】
特定の実施態様：意図している実施態様は、抗腫瘍剤が上記に述べられている一つまたはそれ以上の特定の化合物から選択されるＰＫＢ阻害剤である組み合わせを含む。
【０６４０】
薬剤製剤
本発明の組み合わせ中の活性化合物/薬剤が、なんら薬剤の賦形剤または担体を伴わなわずに投与されることも可能であるが、これらを医薬組成物の形で（例えば、製剤化）提供することが望ましい。そのようなものとして、これらは、同時または順次投与のために製剤化され得る。
【０６４１】
これらは、順次投与用に意図される場合には、これらは、通例、同一のタイプでもまたは異なるタイプでよい分離した組成物で製剤化されるであろう。すなわち、例えば、組み合わせの成分は、同一のルート（例えば、両方とも経口ルートまたは両方とも注射による）による送達のために製剤化してもよいし、または異なるルート（例えば、一つは、経口投与であり、そしてもう一つは静脈注射または点滴によるような非経口投与による）による投与用に製剤化してもよい。好適な実施態様では、化合物、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩、特にメタンスルホン酸、酢酸および塩酸塩のような酸付加塩は、上記に述べられているような補助的薬剤(ancillary agent)と順次（どちらかが前かまたは後）または同時に投与される。好ましくは、化合物、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドおよびその塩、特にメタンスルホン酸、酢酸および塩酸塩のような酸付加塩は、本明細書中で述べられているように静脈(i.v.)製剤を用いて投与される。
【０６４２】
これらが、同時投与を意図する場合は、一緒に製剤化されてもよいし、別々に製剤化されてもよいが、上述のごとく、これらは同一のルートによる、または異なったルートによる投与用に製剤化されてもよい。
【０６４３】
この組成物は、通例、組み合わせの少なくとも一つの活性化合物を、本技術分野の当業者にとって周知の一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、助剤、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または他の材料と共に含んでなる。この組成物は、また他の治療または予防剤（例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または軽減させる薬剤）を含んでいてもよい。このような薬剤の特別の例は、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少症の持続を防止・減少させる薬剤および赤血球細胞または白血球細胞のレベル減少から生じる合併症を防止する薬剤（例えば、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ））を含む。
【０６４４】
また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、および炎症反応を抑制する薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニソンおよびプレドニソロン）も含まれる。また、先端巨大症患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤（例えば、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成形態（天然ホルモン、ソマトスタチンを模倣する薬理学特性を有する、長期間作用オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む））も含まれる。更に、葉酸またはフォリン酸(folinic acid)自体のレベルを減少させる薬剤の解毒剤として使用されているロイコボリンのような薬剤も含まれる。一つの特別な実施態様では、５ＦＵおよびロイコボリン、または５ＦＵとフォリン酸の組み合わせである。加えて、酢酸メゲストロールは、浮腫および血栓塞栓の出現を含む副作用の処置に使用することができる。
【０６４５】
それ故、更に、組み合わせの一つの実施態様では、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ゾレドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびフォリニン酸および酢酸メゲストロールから選択される付加剤が含まれる。
【０６４６】
特に、更に、組み合わせでは、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のようなフォリン酸から選択される添加剤を含む。
【０６４７】
ゾレドロン酸は、Novartisから商品名ゾメタ（登録商標）のもとで入手可能である。これは様々な腫瘍タイプにおける骨転移の処置において、そして高カルシウム血症の処置のために用いられる。
【０６４８】
パミドロン酸二ナトリウム（ＡＰＤ）は、Novartisから商品名アレディアのもとで入手可能であり、骨吸収阻害剤であり、中くらい程度または深刻な高カルシウム血症の処置に用いられる。パミドロン酸二ナトリウムは、i.v. 注射である。
【０６４９】
酢酸オクトレオチドは、Novartisから商品名サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）（注射可能な懸濁液 酢酸オクトレオチド）およびサンドスタチン（登録商標）（アンプル注射またはバイアル用酢酸オクトレオチド）のもとで入手可能である。オクトレオチドは、化学的に、Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ−メチル）プロピル］−，サイクリック（２，７）−ジスルフィド；［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］として知られている。脳ホルモンソマトスタチンの合成形態は、オクトレオÅチドのように、腫瘍の位置で作用する。これらは、ｓｓｔ−２/ｓｓｔ−５受容体に結合し、胃腸ホルモン分泌を制御し、そして、腫瘍増殖に影響を与える。
【０６５０】
従って、本発明は、更に、上記に説明されているように医薬組成物を提供し、そして、上記に説明しているように、少なくとも一つの活性化合物を、上記に説明されているように一つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、助剤、安定剤または他の材料と共に混和することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。
本明細書中で使用されている、用語“薬学的に許容される”は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を起こすことなく、合理的な利益/危険 比率に見合って、対象（例えば、ヒト）の組織に接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および/または投与形態に関する。それぞれの担体、賦形剤などは、また、製剤の他の成分と適合性があるという意味で“許容され”なければならない。
【０６５１】
従って、更なる局面では、本発明は上記に述べられている補助的薬剤と、本明細書で説明されているように式（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群のような式（０）またはその下位群の化合物の組み合わせを、医薬組成物の形で提供する。
【０６５２】
この医薬組成物は、経口、非経口、局所、鼻内、目、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適した任意の形であることができる。組成物が非経口投与用を意図している場合は、これらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用、または標的器官または組織中に注射、点滴・注入によって直接送達させるために、または他の手段の送達のために製剤化することができる。送達は、大量瞬時投与、短時間注入、または長時間注入によりなされ、、また受動態送達を介し、または適当な注入ポンプの利用によってすることができる。
【０６５３】
非経口投与に適当な薬剤製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、細菌発育抑制物質、共溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体剤、乳化剤（乳化製剤を生成および安定化するため）、リポソームを生成するためのリポソーム成分、ポリマーゲルを生成するためのゲル化できるポリマー、凍結乾燥保護剤およびこれらの組み合わせ（とりわけ、溶液の形で活性成分を安定化するためおよび製剤を意図するレシピエントの血液と等張化するため）を含むことができる水性および非水性滅菌注射溶液を含む。非経口投与のための薬剤製剤は、また、懸濁剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液の形をとってもよい(R.G.Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p201-230)。
【０６５４】
イオン化される薬物分子は、薬物のｐＫａが製剤のｐＨ値と十分にかけ離れている場合には、所望の濃度にｐＨ調整可溶化される。静脈内および筋肉内投与の場合の許容範囲は、ｐＨ２−１２であるが、皮下的には、この範囲はｐＨ２．７−９．０である。溶液ｐＨは、薬物の塩形態（塩酸、または水酸化ナトリウムのような強 酸/塩基）によるか、あるいは、緩衝剤溶液（グリシン、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、または炭酸塩から形成される緩衝溶液を含むがこれらには限定されない）によって制御される。
【０６５５】
水溶液と水溶性有機溶媒/界面活性剤（すなわち、共溶媒）の組み合わせは、しばしば注射可能な製剤に使用される。注射製剤中に使用される水溶性有機溶媒および界面活性剤は、プロピレングリコール、エタノール、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、グリセリン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ；Pharmasolve）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ソルトールＨＳ １５、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ６０、およびポリソルベート８０を包含するが、これらには限定はされない。こうした製剤は、通常、注射の前に希釈しうるが、必ずしも常に希釈するわけではない。
【０６５６】
プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、エタノール、クレモフォールＥＬ、クレモフォールＲＨ６０、およびポリソルベート８０は、完全に有機水溶性溶媒であり、そして、商業上入手可能な注射製剤中で使用される界面活性剤であり、そして、お互いに組み合わせても使用することができる。この結果生じる有機製剤は、通常、ＩＶ（静脈内）ボーラスまたはＩＶ注入の前に、少なくとも２倍に希釈される。
【０６５７】
あるいは、増大水溶解度は、シクロデキストリンでの分子複合体形成によって達成することができる。
【０６５８】
リポソームは、外側の脂質二重層膜と内部の水のコア(core)からなる、全体の直径が＜１００μｍである密閉された球の小胞である。薬剤がカプセルに封入されるか、またはリポソーム内に挿入されている場合、疎水性のレベル次第で、適度の疎水性薬剤はリポソームによって可溶化することができる。疎水性薬剤は、また、薬剤分子が脂質二重層膜の不可欠の部分になる場合、リポソームによって可溶化することができ、そして、このような場合、疎水性薬剤は、脂質二重層の脂質部分に溶解される。通例のリポソーム製剤は、水を、−５−２０ｍｇ/ｍｌでリン脂質、等張化剤(isotonicifier)、ｐＨ５−８バッファー、および所望によりコレステロールと共に含む。
【０６５９】
製剤は、一回用量(unit-dose)または多数回用量(multi-dose)容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに供給することができ、そして、滅菌した液体担体、例えば、注射用水を使用前に速やかに添加することだけを必要とする凍結乾燥条件で保存することができる。
【０６６０】
薬剤製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩を凍結乾燥することによって製造することができる。凍結乾燥(Lyophilisation)は、組成物を凍結乾燥(freeze-drying)する手順を意味する。それ故、フリーズドライングとリオフィリゼーションは、本明細書では同義語として使用される。通例の工程では、化合物を可溶化することであり、そしてこの結果生じた製剤を不純物を除き、無菌ろ過し、そして、凍結乾燥に適当な容器（例えば、バイアル）に無菌で移す。バイアルの場合、それらは部分的に凍結乾燥栓(lyo-stoppers)で栓をする。この製剤は、凍結するまで冷却することができ、そして、標準的な条件のもとで凍結乾燥を付することができ、そして、次に密閉して、ふたをし、安定な凍結乾燥製剤を作成する。この組成物は、通例、低い残存水含量、例えば、凍結乾燥物を基準にして５％以下、例えば、１％以下（重量）を有するであろう。
【０６６１】
凍結乾燥製剤は、他の賦形剤、例えば、増粘剤、分散剤、緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、および等張化剤を含むことができる。通例の緩衝剤には、ホスファート、アセタート、シトラートおよびグリシンが含まれる。抗酸化剤の例としては、ソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム(sodium bisulphite)、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシルアニソール、およびエチレンジアミンテトラ酢酸塩が含まれる。保存剤は、安息香酸およびその塩、アスコルビン酸およびその塩、パラ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化セチルピリジニウムを含むことができる。上記に言及した緩衝剤およびデキストロースおよび塩化ナトリウムは、必要ならば、等張化剤に使用することができる。
【０６６２】
凍結乾燥技術では、通例、増量剤(bulking agent)が、工程を容易にし、および/または凍結乾燥ケークに対するバルクおよび/または機械的結着性を提供するために使用される。増量剤は、化合物またはその塩を用いて共凍結乾燥した場合に、物理的に安定な凍結乾燥ケーク、より最適の凍結乾燥工程および急速・完全な復元を提供する、水に溶けやすい、固体の粒子希釈剤である。この増量剤もまた、溶液を等張化するのに利用することができる。
【０６６３】
水溶性増量剤は、通例、凍結乾燥に使用される任意の薬学的に許容される不活性固体材料でありうる。こうした増量剤には、例えば、グルコース、マルトース、スクロースおよび乳糖のような糖類；ソルビトールまたはマンニトールのようなポリアルコール；グリシン、のようなアミノ酸、ポリビニルピロリドンのようなポリマー；およびデキストランのようなポリサッカライドが含まれる。
【０６６４】
増量剤・重量の活性化合物・重量に対する割合は、通例、約１〜約５までの範囲内（例えば、約１〜約３）、例えば、約１〜２の範囲内である。
【０６６５】
あるいは、それらは、濃縮することができる溶液の形態で提供されることができ、適当なバイアル中で密封することができる。投与形態の滅菌は、ろ過を介して、または製剤工程の適当なステージでバイアルおよびその内容物のオートクレービングによって行うことができる。提供された製剤は、適当な滅菌注入パック内に送付、例えば、希釈する前に更に希釈または調製を必要とすることもある。。
【０６６６】
即時注射溶液(extemporaneous injection)および懸濁液は、滅菌パウダー、顆粒および錠剤から製造することができる。
【０６６７】
本発明の一つの好ましい実施態様は、医薬組成物が静脈投与、例えば、注射または点滴・注入に適当な形である。
【０６６８】
本発明の非経口注入医薬組成物には、また、薬学的に許容される滅菌された水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用直前に復元して滅菌注入可能な溶液または分散液にするための滅菌パウダーが含まれる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびその適当な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、およびオレイン酸エチルのような注射・注入可能な有機エステルが含まれる。例えば、レシチンのような被覆剤を用い、分散液の場合は、必要な粒子サイズを維持し、そして、界面活性剤を用いることによって適当な流動性を保つことができる。
【０６６９】
本発明の組成物は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のような補助剤を含むことができる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を含むことによって確実にすることができる。また、蔗糖、塩化ナトリウムなどのような等張化剤を含むことも望ましいといえる。注射・注入可能な薬剤形態の吸収を延長するためには、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらすことが可能である。
【０６７０】
化合物が水性媒体中で安定でない場合、あるいは、水性媒体中で溶解度が低い場合は、有機溶媒中で濃縮液として製剤化することができる。次いでこの濃縮液は、水性系でより低い濃度まで希釈することができ、服薬の短時間十分に安定であることができる。それ故、他の局面では、もっぱら一つまたはそれ以上の有機溶媒からなる非水性溶液を含んでなる医薬組成物を提供することであり、これは、そのままの状態で投与するか、または、通例は、投与前に、適当なＩＶ賦形剤（生理的食塩水、デキストロース；緩衝剤で処理若しくは非処理）で希釈することができる(Solubilizing excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, 21(2), 2004, p201-230)。溶媒および界面活性剤の例には、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ，Pharmasolve)、グリセリン、クレモファーＥＬ、クレモファーＲＨ６０およびポリソルベートがある。特定の非水性溶液は、７０−８０％プロピレングリコール、および２０−３０％エタノールで構成されている。特定の一つの非水性溶液は、７０％プロピレングリコール、および３０％エタノールで構成されている。もう一つは、８０％プロピレングリコール、および２０％エタノールである。通例、こうした溶媒は、組み合わせて使用され、通常は、ＩＶボーラスまたはＩＶ注入前に、少なくとも２倍に希釈する。ボーラスＩＶ製剤の標準的な量は、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００の場合は、〜５０％であり、エタノールの場合は、〜２０％である。ＩＶ注入製剤の標準的な量は、グリセリンの場合、〜１５％であり、ＤＭＡの場合は、〜３％であり、そしてプロピレングリコール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００およびエタノールの場合は、〜１０％である。
【０６７１】
本発明の一つの好ましい実施態様では、医薬組成物は、静脈内投与、例えば、注射または点滴に適する形態である。静脈投与の場合、溶液は、そのまま投与するか、または投与前に、点滴バッグ（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含んでいる）の中に注入することができる。
【０６７２】
もう一つの好ましい実施態様では、医薬組成物は皮下投与に適した形態である。
【０６７３】
経口投与に適した薬剤投与形態は、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ錠、シロップ、溶液、散剤、顆粒、エリキシルおよび懸濁液、舌下錠、ウェーハまたはパッチおよび口内パッチを含む。
【０６７４】
式(Ｉ)の化合物を含んでいる医薬組成物は、公知の技術に従って製剤化でき、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA参照。
【０６７５】
このように、錠剤組成物は、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、；ラクトース、蔗糖、ソルビトールまたはマンニトール；および/または、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムのような無糖誘導希釈剤、またはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースまたはその誘導体、そしてコーンスターチのような澱粉と一緒に単位投与量の活性化合物を含有できる。錠剤は、また、ポリビニルピロリドンのような結合剤および造粒剤、崩壊剤(例えば、架橋カルボキシメチルセルロースのような膨張可能な架橋ポリマー)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸塩)、防腐剤(具体的に、パラベン)、酸化防止剤(例えば、ＢＨＴ)、緩衝剤(例えば、リン酸またはクエン酸塩バッファー)および発泡剤、例えば、（クエン酸塩/重炭酸塩混合物）のような標準的成分を含むことができる。こうした賦形剤は、周知であり、本明細書で詳細に述べることは必要でない。
【０６７６】
カプセル製剤は、ハードゼラチンであってもソフトゼラチンであってもよく、そして活性成分を固体、半固体または液体の形態で含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成または植物由来の等価物から形成することができる。
【０６７７】
固体投与形態(例えば；錠剤、カプセルなど)は、被覆してもよいし、または被覆しなくてもよいが、通例、コーティング、例えば、保護フイルムコーティング(例えば、ワックスまたはニス)または放出制御コーティングを有する。コーティング(例えば、オイドラギット（商標）型ポリマー)は、消化管内の所望の位置で活性成分を放出するように設計できる。すなわち、コーティングは、消化管内で特定のｐＨ条件下に分解し、それによって選択的に胃または回腸または十二指腸内中に化合物を放出するように選択することができる。
【０６７８】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、薬剤は、消化管内の様々な酸性度またはアルカリ度の条件下に化合物を選択的に放出するように調節できる、放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含有してなる固体マトリックスとして提供できる。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形態が消化管を通過するに従って、実質的に連続して浸食される、浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)という形をとることができる。さらなる別法として、活性化合物は、化合物の放出を浸透圧制御することを提供する、送達システムとして製剤化可能である。浸透圧放出およびその他の遅延放出、または持続性放出製剤は、当業者に周知の方法に従って製造できる。
【０６７９】
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル類、液体点滴薬および挿入物(例えば、眼内挿入物)を含む。こうした組成物は、公知の方法に従って製剤化できる。
【０６８０】
非経口投与のための組成物は、無菌水性または油性の溶液または微細な懸濁液として一般的に提供されるか、あるいは注射用無菌水を用いて即座に作成するために粉砕された無菌粉末形態として提供できる。
【０６８１】
直腸または膣内投与のための製剤の例は、例えば、活性化合物を含んでいる成形した成形可能または蝋状材料から形成できる、膣坐薬および坐薬を含む。
【０６８２】
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物または液体または粉末スプレーの形をとることができ、そして粉吸入装置またはエアゾール分配器具を用いて、標準形態で投与できる。こうした装置は周知である。吸入による投与のために、粉末製剤は、一般的にラクトースのような不活性固体粉末希釈剤と共に活性化合物を含有してなる。
【０６８３】
式（Ｉ）の化合物は、通常、単位服薬形態で提供され、そして、それ自体、一般的に、所望のレベルの生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含む。例えば、製剤は、１ナノグラムから２グラムまでの活性成分、例えば、１ナノグラムから２ミリグラムの活性成分を含むことができる。この範囲内で、特に、化合物の下位範囲は、０．１ミリグラムから２グラムの活性成分（より通常的には、１０ミリグラムから１グラム、例えば、５０ミリグラムから５００ミリグラム）、または１マイクログラムから２０ミリグラム（例えば、１マイクログラムから１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラムから２ミリグラムの活性成分）である。
【０６８４】
活性化合物は、所望の治療効果を達成するのに十分な量にて、それを必要とする患者(例えば、ヒトまたは動物の患者)に投与される。
【０６８５】
本発明の組み合わせの化合物を共に供する場合は、これらを、錠剤、カプセル、注入・点滴または注射または上記に述べられている任意の他の固体または液体の服用形態として一緒に製剤化することができる。例えば、これらを、一緒に製剤化する場合は、これらを均質に混和するか、または同一の製剤内で物理的に分離することができる（例えば、錠剤内の異なった層中または顆粒中に存在させるか、またはカプセル内の分離した小さな粒（ビーズ）または顆粒に存在させることによる）。しかしながら、より通例的にはこれらを、分離または同時投与のために分離して製剤化する。
【０６８６】
一つの実施態様では、組み合わせのそれぞれの成分を分離して製剤化し、そして、所望により、普通の外部パッケージのもとに、そして、所望によりこれらを使用のための指示書を付けて、キットの形で一緒に提供することができる。
【０６８７】
より通例的には、最近では、一つのパケージ（通常はブリスターパック）の中に処置のコース全体を含む“患者パック(patient packs)”中で薬剤製剤が患者に指示される。患者が、常に患者パックに含まれている能書を利用するという患者パックは、（普通は、患者は処方箋を有していない）、薬剤師が薬剤のバルク供給から患者の供給を分割する従来の処方箋より利点を有している。能書(package insert)が含まれているということが、医師の指示に従う患者のコンプライアンスを改善することが判明している。
【０６８８】
従って、別の実施態様では、この発明は、分離した服用量単位を含んでいるパケージを提供し、その一つまたはそれ以上は、本明細書で説明している式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物を含有し、その一つまたはそれ以上の上記に述べられている補助的薬剤を含んでいる。本明細書で説明している式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物、および本明細書で説明している補助的薬剤を含んでいる服用単位は、本明細書中で説明されているように適当な量の活性化合物を有している。パッケージは、あらかじめ決められた期間、例えば、２週間、１ヶ月または３ヶ月間、患者を処置するための十分な錠剤、カプセルなどを含んでいる。
【０６８９】
治療方法
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤および本明細書で定義されているように式（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）のような式（０）およびその下位群の化合物を含んでいる組み合わせが、サイクリン依存性キナーゼおよび/またはＧＳＫｓ（例えば、ＧＳＫ−３）によって介在されるある範囲の疾患の症状およまたは状態の予防または処置に有用であることが想定されることである。こうした疾患症状および状態の例は、本明細書に説明されている。
【０６９０】
この組み合わせは、通常、こうした投与を必要とする対象、例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒトに、投与される。
【０６９１】
この化合物は、一般的に、治療または予防的に有用であり、そして一般に無毒性である、量で投与される。しかしながら、特定の状況(例えば、生命に脅威となる疾患の場合)では、式(Ｉ)の化合物を投与する利点が、いかなる毒性効果もまたは副作用の不利な点より重要であり得ることがあり、そのような場合には、ある程度の毒性に伴う量で化合物を投与することが望ましいことが考慮され得る。
【０６９２】
化合物は、有益な治療効果を維持するために長期の期間にわたって投与でき、あるいは短い期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは、律動的または連続方法で投与できる。
【０６９３】
組み合わせの化合物は、同時にあるいは順に投与することができる。順に投与する場合は、それらは、接近した間隔（例えば、５−１０分間にわたる）で投与してもよいし、より長い間隔（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の時間を離して、あるいは、更により長い間隔、例えば、必要な場合は１、２、３、４、５、６、または７日離して）で投与してもよいが、正確な投与計画は、治療剤の特性に見合ったものである。順に投与する場合、第二（付加的）活性成分を投与する際の遅れによって、有効成分の組み合わせの有効な効果の有利な利点を失うようなことがあってはならない。加えて、第二（付加的）活性成分を投与する際の猶予時間は、通例、第二化合物の投与前に、許容されるレベルまで和らぐ第一の化合物の不都合な副作用のいずれをも斟酌し、同時に、活性成分の組み合わせの有効な効果の有利な利点を失わないように時間的間隔が決められる。
【０６９４】
服用量スケジュールをそれぞれ変更する際に、そして同一または異なるルートを介して、二つまたはそれ以上の処置が与えられてもよい。
【０６９５】
例えば、一つの化合物は、経口ルートによって投与してもよいし、他の化合物は、注射（例えば、静脈）または点滴・注入による投与のような非経口投与によって投与してもよい。あるいは、両方の化合物を注射または点滴・注入によって投与してもよい。更なる代替手段では、両方の化合物を経口的に投与してもよい。一つの特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、注射または点滴・注入によって投与され、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤は、経口的に投与される。
【０６９６】
異なった時間に投与する場合は、組み合わせの一つの成分の投与は、一連の治療期間に投与されるであろう組み合わせの他の成分または複数成分の投与と交互であってもよいし、組み合わせの他の成分または複数成分の投与の間に挟んでもよい。上記に示されているように、組み合わせの成分の投与は、時間的に離して（例えば、１時間またはそれ以上、または、日にち単位で、または週間単位で間隔を置いてもよい（但し、それらは、同一の全処置の一部を形成する）。本発明の一つの実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物は、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と順次または同時に投与される。
【０６９７】
本発明の別の実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物は、どちらかの順番で細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と順次投与される。
【０６９８】
更なる実施態様では、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群の化合物の前に投与される。
【０６９９】
もう一つの実施態様では、タキサン化合物、例えば、パクリタキセルが、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の前に投与される。
【０７００】
もう一つの実施態様では、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の後に投与される。
【０７０１】
もう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物と、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が同時に投与される。
【０７０２】
本発明のもう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物と、シグナル阻害剤が同時に投与される。
【０７０３】
本発明のもう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物と、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が同時に投与される。
【０７０４】
もう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群の化合物と、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が個々の成分について治療的有効量でそれぞれ投与される。換言すれば、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物と、上記に述べられている細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が、仮にこの成分が組み合わせ以外で投与されるとしても、治療的に有効であろう量で投与される。
【０７０５】
もう一つの実施態様では、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群の化合物と、細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が個々の成分について治療量以下の量でそれぞれ投与される。換言すれば、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物と、上記に述べられている細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が、仮にこの成分が組み合わせ以外で投与されるとしたら、治療的に効果がないでろう量で投与される。
【０７０６】
上記に述べられている細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物が、相乗的または相加的な方法で相互作用するのが好ましい。
【０７０７】
細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤、例えば、ジェムシタビンと、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物が、相乗的または相加的な方法で相互作用するのが好ましい。
【０７０８】
タキサン化合物、例えば、パクリタキセルと、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物が、相乗的または相加的な方法、特に相乗的に相互作用するのが好ましい。
【０７０９】
シグナル阻害剤、例えば、イレッサと、本明細書中で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）および下位群の化合物が、相乗的または相加的な方法で、特に相乗的に相互作用するのが好ましい。
【０７１０】
式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の通例の１日用量は、体重１キログラムあたり、１００ピコグラム〜１００ミリグラムの範囲であり、より通例的には、体重１キログラムあたり、５ナノグラム〜２５ミリグラムであり、そして、より通常的には、体重１キログラム当たり、１０ナノグラム〜１５ミリグラムであり（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、そして、より通例的には、キログラムあたり、１マイクログラムから２０ミリグラムであり、例えば、キログラムあたり、１マイクログラム〜１０ミリグラム）であるが、必要ならば、より高いかより低い用量が投与されてもよい。式（Ｉ）に化合物は、１日ベースで投与されてもよいし、あるいは、例えば、２、または３、または４、または５、または６または７、または１０または１４、または２１、または２８日毎に繰り返すベースで投与されてもよい。
【０７１１】
６０キログラムのヒトの投与量の例は、本明細書中で定義されている式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの遊離塩基を、スタート時の投与量は４．５−１０．８ｍｇ/６０ｋｇ/日（７５−１８０μｇ/ｋｇ/日に相当する）であり、そして引き続いて、有効用量の４４−９７ｍｇ/６０ｋｇ/日（０．７−１．６ｍｇ/ｋｇ/日に相当する）ずつ、または有効量の７２−２７４ｍｇ/６０ｋｇ/日（１．２−４．６ｍｇ/ｋｇ/日に相当する）ずつ投与することを含んでなる。ｍｇ/ｋｇ服用量は、任意の特定の体重に比例して測定できるであろう。
【０７１２】
メシラート塩の投与量の例は、スタート時の投与量は５．６−１３．５ｍｇ/６０ｋｇ/日（９３−２２５μｇ/ｋｇ/日/人に相当する）であり、そして引き続いて、有効用量の５５−１２２ｍｇ/６０ｋｇ/日（０．９−２．０ｍｇ/ｋｇ/日/人に相当する）ずつ、または有効量の９０−３４５ｍｇ/６０ｋｇ/日（１．５−５．８ｍｇ/ｋｇ/日/人に相当する）である。
【０７１３】
一つの特定の投与量スケジュールでは、患者は、式（Ｉ）の化合物の点滴・注入を１日１時間、最高１０日まで、特に１週間に５日まで与えられ、そして、２〜４週間、特に３週間毎のような所望の間隔で処置が繰り返される。
【０７１４】
より詳しくは、患者は、式（Ｉ）の化合物の点滴・注入を１日１時間、５日間与えられ、そして、３週間毎処置が繰り返される。
【０７１５】
もう一つの特別な投与スケジュールでは、患者は３０分〜１時間にわたる点滴・注入が与えられ、引き続いて、可変期間、例えば、１〜５時間、具体的には３時間の維持点滴・注入が与えられる。
【０７１６】
更なる特別な投与スケジュールは、患者に１２時間〜５日（特に２４時間〜７２時間の連続的点滴・注入）の期間連続的な点滴・注入が与えられる。
【０７１７】
しかしながら、究極的には、投与される化合物の量は、使用される組成物の種類、そして、二つの成分を投与するタイミング、頻度は、疾患の性質または処置されている生理学的状態に見合わなくてはならないし、また医師の裁量であろう。
【０７１８】
従って、本技術分野の当業者であれば、投与計画および使用する併用（組み合わせ）治療を彼らの通常の一般的知識を通して、知っているであろう。投与の好適な方法および順序および組み合わせの各化合物のそれぞれの投与量また投与計画は、特定の細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤と投与されている本発明で定義された式（０）、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物、それらの投与ルート、処置されている特定の腫瘍および処置されている特定の宿主に左右されることは理解されるであろう。投与の最適な方法および順序および投与量は、および投与計画は、従来の方法を用いて本技術分野の当業者により、そして本明細書中で述べられている情報に鑑みてすぐに決定することができる。
【０７１９】
下記に述べられているように、式（Ｉ）の化合物は、例えば、特定の疾患症状（例えば、上記に説明されている癌のような新生物形成疾患）の処置において、一つまたはそれ以上の他の細胞毒性化合物との組み合わせ治療中で投与される。本発明の組み合わせ中で使用することができる適当な細胞毒性化合物の例は、上記に詳しく述べられている。
【０７２０】
しかしながら、本発明の組み合わせは、また、本発明の組み合わせと一緒に投与すること（同時であれ、異なった時間間隔であれ）ができる他の部類の治療薬剤または処置と更に組み合わせることができ、次のものを含む（これらには限定はされない）：
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤（抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡｓを含む）；
２．モノクローナル抗体（例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体）；
３．アルキル化薬（アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレア アルキル化薬を含む）；
４．ＣＤＫ阻害剤；
５．ＣＯＸ−２阻害剤；
６．ＨＤＡＣ阻害剤；
７．ＤＮＡメチラーゼ阻害剤；
８．プロテアソーム阻害剤；
９．他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が含まれる。他の実施態様では、他の治療または予防剤は下記に述べることができる。
【０７２１】
あるいは、本発明の組み合わせは、また本発明の組み合わせと一緒に投与すること（同時であれ、異なった時間間隔であれ）ができる他の部類の治療薬剤または処置と更に組み合わせることができ、次のものを含む（これらには限定はされない）：
１．ホルモン、ホルモンアゴニスト、ホルモンアンタゴニスト、およびホルモン調節剤（抗アンドロゲン、抗エストロゲンおよびＧＮＲＡｓを含む）；
２．モノクローナル抗体（例えば、細胞表面抗原に対するモノクローナル抗体）；
３．カンプトシン化合物；
４．代謝拮抗剤；
５．ビンカアルカロイド
６．タキサン；
７．白金化合物；
８．ＤＮＡ結合剤およびトポＩＩ阻害剤（アントラサイクリン誘導体を含む）；
９．アルキル薬（アジリジン、ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアアルキル化薬を含む）；
１０．二つまたはそれ以上の上記の部類（１）−（９）の組み合わせ；
１１．シグナル阻害剤（ＰＫＢシグナル経路阻害剤を含む）；
１２．ＣＤＫ阻害剤；
１３．ＣＯＸ−２阻害剤；
１４．ＨＤＡＣ阻害剤；
１５．ＤＮＡメチルラーゼ阻害剤；
１６．プロテアーゼ阻害剤；
１７．二つまたはそれ以上の上記の部類（１１）−（１６）の組み合わせ；
１８．二つまたはそれ以上の上記の部類（１）−（１７）の組み合わせ；
１９．他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が含まれる。他の実施態様では、他の治療または予防剤は下記に述べることができる。
【０７２２】
他の治療または予防薬剤
この組成物は、また他の治療または予防薬剤、例えば、化学療法に伴うある種の副作用を減少または軽減する薬剤を含む。こうした薬剤の特定の例には、制吐剤および化学療法に伴う好中球減少症の期間を防止し、または減少させる薬剤、および赤血球細胞または白血球細胞のレベルを減少させることから生じる合併症の防止をする薬剤、例えば、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が含まれる。
【０７２３】
また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、および炎症作用を抑制する薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン）も含まれる。また、先端巨大症患者における成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを減少させるのに使用される薬剤（例えば、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成形態（天然ホルモン、ソマトスタチンを模倣する薬理学特性を有する、長期間作用オクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む））も含まれる。更に、葉酸、フォリニン酸事体のレベルを減少させる薬剤の解毒剤として使用されているロイコボリンのような薬剤も含まれる。一つの特別な実施態様では、５ＦＵおよびロイコボリン、または５ＦＵとフォリニン酸の組み合わせである。加えて、酢酸メゲストロールは、浮腫および血栓塞栓の出現を含む副作用の処置に使用することができる。
【０７２４】
それ故、更に、組み合わせの一つの実施態様では、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびフォリニン酸および酢酸メゲストロールが含まれる。
【０７２５】
それ故、更に、組み合わせでは、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ゾレドロネート、パミドロネート、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、ロイコボリン、およびエリスロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージ刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）のようなフォリニン酸から選択される添加剤を含む。
【０７２６】
ゾレドロン酸は、Norvartisから商品名ドレタ（登録商標）のもとで入手可能である。様々な腫瘍タイプにおける骨転移の処置において、そして高カルシウム血症の処置のために用いられる。
【０７２７】
パミドロン酸ナトリウム（ＡＰＤ）は、Norvartisから商品名アレディアの基で入手可能であり、骨吸収疎外剤であり、中くらい程度または深刻な高カルシウム血症の処置に用いられる。パミドロン酸ナトリウムは、i.v. 注射である。
【０７２８】
酢酸オクトレオチドは、Norvartisから商品名サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）（注射可能な懸濁液 酢酸オクトレオチド）およびサンドスタチン（登録商標）（アンプル注射またはバイアル用酢酸オクトレオチド）のもとで入手可能である。オクトレオチドは、化学的に、Ｌ−システインアミド、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプロフィル−Ｌ−リシル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ−メチル）プロピル］−、サイクリック（２，７）−ジスルフィド；［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］として知られている。脳ホルモンソマトスタチンの合成形態は、オクトレチドのように、腫瘍の位置で作用する。これらは、ｓｓｔ−２/ｓｓｔ−５受容体に結合し、胃腸ホルモン分泌を制御し、そして、腫瘍増殖に影響を与える。
【０７２９】
本発明の組み合わせに存在する各化合物は、それぞれ異なった投与スケジュールで、そして、異なったルートを介して与えられてもよい。
【０７３０】
従って、組み合わせ・併用療法における式（Ｉ）の化合物と一つまたはそれ以上の細胞毒性化合物との投与は、同時投与でもよいし、順次投与でもよい。順次に投与される場合は、正確な投薬計画を治療薬剤の特性に合わせて、それは接近した時間間隔（例えば、５−１０分の時間で）で投与することもできるし、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４またはそれ以上の時間離すか、または、必要ならば、いっそう長い時間離して）で投与することができる。
【０７３１】
本発明の組み合わせは、また、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、手術および食餌療法の制御のような非化学療法処置と合体して投与することができる。
【０７３２】
それ故、この組み合わせ療法は、式（Ｉ）の化合物と、一つ、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の他の治療薬剤（少なくとも一つの細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤を含めて）との製剤を含んでもよい。こうした製剤は、例えば、二つ、三つ、四つまたはそれ以上の治療剤を含んでいる投与形態であることができる。あるいは、それぞれの治療剤は、分離して製剤化されていてもよいし、そして、所望により、そうした使用の指示を含んで、キットの形で一緒に供されてもよい。
【０７３３】
本技術分野の当業者は、通常の一般的知識によって、投薬計画および使用する組み合わせ・併用療法を知っているであろう。
【０７３４】
診断方法
式(Ｉ)の化合物の投与前に、患者を、患者が罹患しているか、または罹患する可能性がある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼおよび/またはＧＳＫ（例えば、ＧＳＫ−３）に対して活性を有する化合物による処置に細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤が感受性であるものであるかどうか決定するためにスクリーニングすることができる。
【０７３５】
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを、患者が罹患しているか、または罹患する可能性がある疾患または状態、例えば、癌が、ＣＤＫの過度の活性化または正常のＣＤＫ活性に対する経路の増感に至る、遺伝子の異常または異常なタンパク質の発現によって特徴付けられるものであるかどうか決定するために分析できる。ＣＤＫ２信号の活性化または増感に結びつく、この種の異常の例は、サイクリンＥの上方制御(Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705)またはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体の存在(Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C.; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81)を含む。用語「上方制御」は、転写効果による遺伝子増幅(すなわち多数の遺伝子コピー)および増加した発現を含んでいる、上昇した発現または過剰発現、ならびに突然変異による活性化を含んでいる、活動亢進および活性化を含む。このように、患者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失、またはＣＤＣ４変異体の存在を特徴付ける、マーカーを検出するための診断試験を受けることができる。用語「診断」は、スクリーニングを含む。マーカーは、例えば、ＣＤＣ４の突然変異を識別するためのＤＮＡ構成の測定を含んでいる遺伝子マーカーを含む。用語「マーカー」もまた、上述したタンパク質の酵素活性、酵素濃度、酵素状態(例えば、リン酸化されているかどうか)およびｍＲＮＡ濃度を含んでいる、サイクリンＥの増加を特徴付ける、マーカーを含む。
【０７３６】
サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、治療に先立って、サイクリンＥの上方制御またはｐ２１またはｐ２７の損失に対して好ましくはスクリーニングできる。このように、患者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失を特徴付けるマーカーを検出するために、診断試験を受けることができる。診断試験は、腫瘍生検サンプル、血液サンプル(落ちた腫瘍細胞の単離および濃縮)、糞生検、痰、染色体分析、肋膜流体、腹膜流体または尿から選択される生物学的サンプルについて一般的に行われる。
【０７３７】
ヒト結腸直腸癌および子宮内膜癌(Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9)のＣＤＣ４(別名Ｆｂｗ７またはArchioelago)中に突然変異が存在することが分かった(Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81))。ＣＤＣ４の突然変異を有する個体の同定は、その患者が特にＣＤＫ阻害剤による処置に適していることを意味し得る。腫瘍は、処置の前にＣＤＣ４変異体の存在に対して優先してスクリーニングできる。スクリーニング・プロセスは、一般的に、直接の塩基配列決定、オリゴヌクレオチドのマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含む。
【０７３８】
タンパク質の突然変異および上方制御についての検証および分析方法は、当業者にとって公知である。スクリーニング方法は、これに限定されるものではないが、標準的方法、例えば、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイチュハイブリダイゼーションを含む。
【０７３９】
ＲＴ−ＰＣＲによりスクリーニングするときに、腫瘍中のｍＲＮＡの濃度は、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、次いでＰＣＲによってｃＤＮＡを増幅することによって評価される。
【０７４０】
ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択および増幅のための条件は、当業者にとって公知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えば、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc.、または Innis, M.A. et-al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diegoに記述の標準的方法によって実施される。核酸技術を含む、反応および操作もまたSambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記述されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲのための市販のキット(例えば、Roche Molecular Biochemicals)が使用でき、あるいは米国特許４,６６６,８２８；４,６８３,２０２；４,８０１,５３１；５,１９２,６５９；５,２７２,０５７；５,８８２,８６４；および６,２１８,５２９に記載の方法を、ここに引用して組み込む。
【０７４１】
ｍＲＮＡ発現を評価するためのインサイチュハイブリダイゼーションテクニックの例は、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)である(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649参照)。
【０７４２】
通常、インサイチュハイブリダイゼーションは、下記の主要な工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)目標核酸の接近性を増やし、そして非特異的結合を減らすために、サンプルの前ハイブリダイゼーション処理；(３)生物学的構造または組織の核酸に対する核酸混合物のハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションにおいて結合されていない核酸断片を除くために、ハイブリダイゼーション後の洗浄、そして(５)ハイブリダイズした核酸断片の検出。この種の利用で使用するプローブは、一般的に、例えば、放射性アイソトープまたは蛍光リポーターでラベルする。好適なプローブは、ストリンジェントな条件下で目標核酸による特異的ハイブリダイゼーションを可能にするために、十分に長く、例えば約５０、１００、または２００のヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドまたはそれ以上である。ＦＩＳＨを実施する標準的方法は、Ausubel, F.M. et al., eds.  Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc 、そして Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John  M. S.  Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載される。
【０７４３】
あるいは、ｍＲＮＡから発現するタンパク質生成物は、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイター・プレートを用いる固相免疫アッセイ、ウエスタンブロット法、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミド・ゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、および特異的タンパク質検出のための公知技術の他の方法によってアッセイできる。検出方法は、サイト特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンＥの上方制御、またはｐ２１またはｐ２７の損失の検出、またはＣＤＣ４変異体の検出のために、全てのこの種の周知技術が、本件で適用できることを認識する。
【０７４４】
従って、これらの技術の全ては、また、特にＣＤＫ阻害剤および細胞毒性化合物またはシグナル阻害剤の組み合わせによるによる処置に適している腫瘍を識別するために使用できるであろう。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)患者は、本明細書に概説される診断試験を使用して、ＣＤＫ阻害剤による治療のために選定できるであろう。ＭＣＬは、攻撃的で不治の臨床経過である、ＣＤ５およびＣＤ２０の共発現を伴う、小型〜中型のリンパ球の増殖、および頻繁な転座t(１１；１４)(ｑ１３；ｑ３２)によって特徴づける、非ホジキン−リンパ腫の明瞭な臨床病理実体である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)に見られる、サイクリンＤ１  ｍＲＮＡの過剰発現は、重大な診断用マーカーである。Yatabe et al.(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61)は、サイクリンＤ１陽性度がＭＣＬの標準基準のうちの一つに含まれなければならないこと、そして、この不治の疾患の革新的な治療が新しい基準を基礎として探索されなければならないことを提案した。Jones et al.(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84-9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)の診断を補助する、サイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現のリアルタイムで、定量的な逆転写ＰＣＲアッセイ法を開発している。Howe et al.(Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80-7)は、サイクリンＤ１ ｍＲＮＡ発現を評価するために、リアルタイムで定量的なＲＴ−ＰＣＲを使用し、そしてＣＤ１９ ｍＲＮＡ対して標準化したサイクリンＤ１ ｍＲＮＡのための定量的なＲＴ−ＰＣＲは、血液、髄および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを見出した。あるいは、乳癌患者は、上の診断試験アウトラインを使用して、ＣＤＫ阻害剤による処置のために選択できるであろう。腫瘍細胞は共通してサイクリンＥを過剰発現させ、そして、サイクリンＥが乳癌において過剰発現することが示された(Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60, 481-489)。従って、乳癌は、ＣＤＫ阻害剤を用いて特に処置できる。
【実施例】
【０７４５】
本発明は、以下の実施例に記載されている特定態様を引用することによりここで説明するが、これに限定されるものではない。
【０７４６】
実施例において製造される化合物は、以下に記載のシステムおよび操作条件を用いて、液体クロマトグラフィーおよび質量分析法(ＬＣ−ＭＳ)により特徴付けられた。塩素が存在し、そして単一の質量が示される場合、その化合物に示される質量は３５Ｃｌに対応する。２つのシステムは、同一のクロマトグラフィー・カラムを備えており、そして同一操作条件下で作動するように設定された。用いる操作条件もまた以下に記載する。実施例において、保持時間は分単位で記載される。
【０７４７】
プラットフォーム・システム
システム：    Waters 2790/Platform LC
質量検出器：  Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：Waters 996 PDA
【０７４８】
分析条件：
溶出剤Ａ：    ９５％Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)中５％ＣＨ３ＣＮ
溶出剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：１０〜９５％溶出剤Ｂ
流量：        １.２ｍｌ／分
カラム：      Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50 x 4.6mm(Phenomenex)
【０７４９】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
電源温度：        １２０℃
【０７５０】
FractionLynxシステム
システム：    Waters FractionLynx(dual analytical/prep)
質量検出器：  Waters-Micromass ZQ
ＰＤＡ検出器：Waters 2996 PDA
【０７５１】
分析条件：
溶出剤Ａ：Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：５〜９５％溶出剤Ｂ
流量：        １.５ｍｌ／分
カラム：      Synergi 4μm Max-RP C12、80A、50x4.6mm(Phenomenex)
【０７５２】
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ
コーン電圧：      ３０Ｖ
電源温度：        １２０℃
脱溶媒和温度：    ３００℃
【０７５３】
分析用ＬＣ−ＭＳシステム
以下に記述する、いくつかのシステムを用い、そしてこれらは、装備され、ほとんど同じ操作条件下で行えるように設定した。用いられた操作条件もまた以下に記述する。
ＨＰＬＣシステム：Waters 2795
質量検出器：      Micromass Platform LC
ＰＤＡ検出器：    Waters 2996 PDA
【０７５４】
酸性分析条件：
溶出剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：３.５分にわたる５〜９５％溶出剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μ MAX-RP 80A、2.0x50mm
【０７５５】
塩基性分析条件：
溶出剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝９.５に調製した１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液)
溶出剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
グラジエント：３.５分にわたる０５〜９５％の溶出剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18  5μm 2.1 x 50mm
または
カラム：      Phenomene Luna C18(2)5μm 2.0x 50mm
【０７５６】
極性分析条件：
溶出剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：３分にわたる００〜５０％溶出剤Ｂ
流量：        ０.８ｍｌ／分
カラム：      Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar,5μ,2.1 x 50mmまたは
カラム：      Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A, 2.0 x 50mm または
【０７５７】
より長時間の分析条件：
溶出剤Ａ：    Ｈ２Ｏ(０.１％ギ酸)
溶出剤Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ(０.１％ギ酸)
グラジエント：１５分にわたる０５〜９５％溶出剤Ｂ
流量：        ０.４ｍｌ／分
カラム：      Phenomenex Synergi 4μMAX-RP 80A,2.0 x 150mm
【０７５８】
ＭＳ条件
キャピラリー電圧：３.６ｋＶ
カラム電圧：      ３０Ｖ
電源温度：        １２０℃
スキャン範囲：    １６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：  エレクトロスプレー ポジティブ または
エレクトロスプレー ネガティブまたは
エレクトロスプレーポジティブ および ネガティブ
【０７５９】
質量を目的とする精製  ＬＣ−ＭＳシステム
下記の分取クロマトグラフィーシステムを本発明の化合物を精製するために用いることができる。
【０７６０】
・ハードウエア：
Waters Fractionlynx system:
2767 Dual Autosampler/Fraction Collector
2525 preparative pump
カラム選択のためのＣＦＯ(カラム流体オーガナイザー)
ポンプ形成としてＲＭＡ(水中試薬マネージャー)
Waters ZQ Mass Spectrometer
Waters 2996 Photo Diode Array detector
【０７６１】
・ソフトウエア：Masslynx 4.0
【０７６２】
・カラム：
１. 低ｐＨカラム・クロマトグラフィー：Phenomenex Synergy MAX-RP,10μ,150 x 15mm(あるいは、同一タイプのカラム100 x 21.2mmサイズを用いた)。
２. 高ｐＨカラム・クロマトグラフィー：Phenomenex Luna C18(2),10μ,100 x 21.2mm(Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5μ,100 x 21.2mm)
【０７６３】
・溶出剤：
１．低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋０.１％ギ酸、ｐＨ１.５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸
２.高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：    Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ９.５
溶媒Ｂ：    ＣＨ３ＣＮ
３. 溶媒形成：ＭｅＯＨ＋０.１％蟻酸(両クロマトグラフィータイプ用)
【０７６４】
・方法：
生成した化合物を単離し、そして精製するために分取クロマトグラフィーを使用する前に、分取クロマトグラフィーの最適条件を決定するために分析用ＬＣ−ＭＳ(上述参照)が最初に使用できる。化合物の構造に最適なクロマトグラフィーのタイプ(低ｐＨまたは高ｐＨ)を用いて、分析用ＬＣ−ＭＳを典型的に日常業務として走行させる。一旦分析トレースが良好なクロマトグラフィーを示すと、同一タイプの適当な分取方法が選択できる。
低および高ｐＨクロマトグラフィー法の両者に対する典型的走行条件は、以下のとおりである：
流速：        ２４ｍｌ／分
グラジエント：一般にすべてのグラジエントは、最初９５％Ａ＋５％Ｂによる０.４分工程である。次いで分析トレースに従って、３.６分勾配は、良好な分離(例えば、初期保持の化合物に対して５％〜５０％Ｂ；中期に保持の化合物に対して３５％〜８０％Ｂ,
その他)を得るために、３.６分グラジエントが選択される。
洗浄：    グラジエントの終わりに、１分の洗浄工程が行われる。
再平衡：  次の走行に対するシステムを準備するために２.１分の再平衡が行われる。
流速形成：１ｍｌ／分
【０７６５】
・溶媒：
すべての化合物は、通常１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯに溶解した。
・ＭＳ走行条件：
キャピラリー電圧：３.２ｋＶ
コーン電圧：      ２５Ｖ
電源温度：        １２０℃
マルチプライアー：５００Ｖ
スキャン範囲：    １２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：  ElectroSpray Positive
【０７６６】
特に明記しない限り、それぞれの実施例に用いた出発物質は市販品である。
【０７６７】
実施例１
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
１Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化３１】
0005475234.tif 000043
４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（２．５ｇ；１５．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍｌ）中のアニリン（１．６ｍｌ；１７．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．７ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２．６ｇ；１９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発によって除き、次にこの残渣を酢酸エチル/飽和ＮａＨＣＯ３溶液でトリチュレイト(triturate)した。この結果生じた固形物をろ過によって収集し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、表題化合物（ナトリウム塩）２．８５ｇが黄色/褐色固体として生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．７８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３２．９５）
１Ｂ．４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化３２】
0005475234.tif 000044
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド（１００ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、塩化錫（ＩＩ）・二水和物（５００ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで還流して一晩加熱した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。この残渣を酢酸エチルおよび塩水の間で分配し、次に酢酸エチル層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして蒸発させた。この粗生成物を１：１酢酸エチル/石油エーテル、次に５％メタノール/ジクロロメタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを含んでいる生成物の蒸発に引き続いて、分取ＬＣ/ＭＳを行うと、生成物１５ｍｇが、オフホワイト固体として生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ １．４０、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０２．９５）
【０７６８】
実施例２
４−アセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
２Ａ．４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３３】
0005475234.tif 000045
４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸（１０ｇ；６３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−フルオロアニリン（６．７ｍｌ；７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．６ｇ；７６．４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１０．３ｇ；７６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、次いで室温で一晩撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発によって取り除き、次にこの残渣を酢酸エチル/飽和塩水溶液でトリチュレートした。この結果生じる黄色固形物をろ過によって収集し、２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、表題化合物１５．５ｇが生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．９２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５０．８９）
２Ｂ．４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３４】
0005475234.tif 000046
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（１５ｇ）を２００ｍｌのエタノール中に溶解し、窒素雰囲気下で１０％パラジウム・炭素１．５ｇで処理し、次いで室温および室圧で一晩水素添加した。触媒をセライトに通してろ過によって取り除き、ろ液を蒸発させた。粗生成物をアセトン/水（１００ｍｌ：１００ｍｌ）中に溶解し、次にアセトンをゆっくり蒸発させた後、生成物を褐色の結晶固体としてろ過により収集した（８．１ｇ）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ １．５８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０．９５）
オフホワイト
２Ｃ．４−アセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３５】
0005475234.tif 000047
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（５００ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのピリジンに溶解し、無水酢酸（２４０μｌ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で一晩撹拌する。この溶媒を蒸発によって取り除き、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）および２Ｍ 塩酸（２０ｍｌ）を加えた。溶解しない固形物をろ過によって収集し、より多くのジクロロメタンおよび水で洗浄し、次いで真空下で乾燥した。生成物をオフホワイトの固体として単離した（２７５ｍｇ）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．９６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６２．９１）
【０７６９】
実施例３
４−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３６】
0005475234.tif 000048
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（実施例２Ｂ）（５００ｍｇ；２．２７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのピリジンに溶解し、無水トリフルオロ酢酸（３２０μｌ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。この溶媒を蒸発によって取り除き、この残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）の間で分配し、次に酢酸エチル層を分離し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させると、生成物５６０ｍｇが褐色固体として生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７）
【０７７０】
実施例４
４−［（５−オキソ−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３７】
0005475234.tif 000049
５ｍｌのＤＭＦ中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド（実施例２Ｂ）（５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５２ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−オキソプロリン（３３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温で一晩放置した。この反応混合物を蒸発させ、この残渣を分取ＬＣ/ＭＳによって精製すると、生成物２４ｍｇが白色固体として生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．２７、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２）
【０７７１】
実施例５
４−フェニルアセチルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３８】
0005475234.tif 000050
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質としてフェニル酢酸（３４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１４ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．２４、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３９）
【０７７２】
実施例６
４−（２−１Ｈ−インドール−３−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化３９】
0005475234.tif 000051
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質としてインドール−３−酢酸（４４ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１４ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．０５、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７８）
【０７７３】
実施例７
４−（２−ベンゼンスルホニル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４０】
0005475234.tif 000052
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として２−（フェニルスルホニル）酢酸（５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（２９ｍｇ）を白色固体として単離した）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．００、［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３）
【０７７４】
実施例８
４−［２−（５−アミノ−テトラゾール−１−イル）−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４１】
0005475234.tif 000053
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として５−アミノテトラゾール−１−酢酸（３６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（２３ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．３７、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６）
【０７７５】
実施例９
Ｎ−［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド
【化４２】
0005475234.tif 000054
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として６−ヒドロキシニコチン酸（３８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１７ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．３２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２）
【０７７６】
実施例１０
４−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４３】
0005475234.tif 000055
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（４６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．６０、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８）
【０７７７】
実施例１１
４−（３−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４４】
0005475234.tif 000056
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として３−トリアゾール−３−イルプロピオン酸（３６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１８ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．３９、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４）
【０７７８】
実施例１２
４−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４５】
0005475234.tif 000057
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質としてＮ−メチルインドール−３−酢酸（４８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（２０ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．３４、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９２）
【０７７９】
実施例１３
４−［（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４６】
0005475234.tif 000058
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（２６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（２４ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．５５、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０５）
【０７８０】
実施例１４
１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
【化４７】
0005475234.tif 000059
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質としてＮ−アセチルピペリジン酢酸（４３ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．４９、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４）
【０７８１】
実施例１５
４−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピオニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化４８】
0005475234.tif 000060
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として４−Ｎ−メチルピペラジン−１−Ｎ−プロピオン酸（３１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物を白色固体として単離した（１９ｍｇ）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ １．７７、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５）
【０７８２】
実施例１６
４−（２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
【化４９】
0005475234.tif 000061
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質としてイミダゾール−４−酢酸（３２ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（３５ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ １．８２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２９）
【０７８３】
実施例１７
４−（３−モルホリン−４−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５０】
0005475234.tif 000062
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（４０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１５ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ １．８４、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６２）
【０７８４】
実施例１８
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５１】
0005475234.tif 000063
この反応は、実施例４に準じる方法でおこなわれた。ただし、出発物質として３−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸（３９ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を用いた。表題化合物（１９ｍｇ）を白色固体として単離した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ １．９２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０）
【０７８５】
実施例１９
４−シクロヘキシルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５２】
0005475234.tif 000064
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（２００ｍｇ；１ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノン（１０７ｍｇ；１．１ｍｍｏｌ）溶液に、３Å分子篩（１ｇ）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３１５ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いでこの混合物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に蒸発させると生成物４８ｍｇが灰色の粘性物質(grey gum)として生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．９５、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８５）
【０７８６】
実施例２０
４−イソプロピルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５３】
0005475234.tif 000065
この表題化合物は、実施例１９に準じた方法で製造した。ただし、シクロヘキサノンの代わりにアセトンを使用した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．０８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５）
【０７８７】
実施例２１
４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）−アミド
【化５４】
0005475234.tif 000066
この化合物は、実施例１９に準じた方法で製造した。ただし、シクロヘキサノンの代わりにヒドロキシアセトンを使用した。
１HNMR (400MHz, D6-DMSO): 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, dd), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.15 (1H, d), 4.7 (1H, br s), 3.4 (2H, m), 3.2 (1H, m), 1.1 (3H, d).
【０７８８】
実施例２２
４−（１−エチル−プロピルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５５】
0005475234.tif 000067
この化合物は、実施例１９に準じた方法で製造した。ただし、シクロヘキサノンの代わりに３−ペンタノンを使用した。
１HNMR (400MHz, D6-DMSO): 12.85 (1h,br s), 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, br t), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.0 (1H, d), 2.9 (1H, br m), 1.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 0.9 (6H, t).
【０７８９】
実施例２３
４−（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５６】
0005475234.tif 000068
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
（５０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロピラジン（１４０ｍｇ；０．９２ｍｍｏｌ）の混合物をCEM Discovery（登録商標）マイクロウェーブシンセサイザー中で、２０分間、１５０℃（５０Ｗ）で加熱した。粗反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン（１：３次いで１：２）で溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含むフラクションを集め、蒸発させると、表題化合物１５ｍｇを白色固体として生じた。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．０６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２）
【０７９０】
実施例２４
４−（ピラジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化５７】
0005475234.tif 000069
この化合物は、実施例２３に準じた方法で製造した。ただし、２，３−ジクロロピラジンの代わりに２−クロロピラジンを使用した。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．２８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９９）
【０７９１】
実施例２５
４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化５８】
0005475234.tif 000070
２−メトキシ安息香酸（３８ｍｇ，０，２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この残渣を分取ＬＣ/ＭＳによって精製し、次に生成物を含んでいるフラクションを蒸発させると、生成物がピンクがかった固体として生じた（１２ｍｇ，１５％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．００、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．６７）
【０７９２】
実施例２６
４−ベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化５９】
0005475234.tif 000071
実験は、安息香酸（３１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例２５のそれに準じる方法で行われた。生成物をピンクがかった固体として単離した（２６ｍｇ、３５％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．９６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２４．６５）
【０７９３】
実施例２７
４−（シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６０】
0005475234.tif 000072
実験は、シクロヘキサンカルボン酸（３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例２５のそれに準じる方法で行われた。生成物をピンクがかった固体として単離した（２８ｍｇ、３７％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．７０）
【０７９４】
実施例２８
４−［（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６１】
0005475234.tif 000073
実験は、１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（２５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例２５のそれに準じる方法で行われた。生成物をピンクがかった固体として単離した（２４ｍｇ、３５％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．７２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２．６８）
【０７９５】
実施例２９
４−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６２】
0005475234.tif 000074
実験は、ヒドロキシ−酢酸（１９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例２５のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色固体として単離した（２６ｍｇ、４１％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．６５、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７８．６１）
【０７９６】
実施例３０
４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６３】
0005475234.tif 000075
実験は、２，２−ジメチル−プロピオン酸（２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例２５のそれに準じる方法で行われた。生成物をピンクがかった色の固体として単離した（２１ｍｇ、３０％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．８３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０４．６８）
【０７９７】
実施例３１
４−（３−ヒドロキシ−プロピオニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６４】
0005475234.tif 000076
実験は、３−ヒドロキシ−プロピオン酸（７５．１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例２５のそれに準じる方法で行われた。生成物をベージュ色の固体として単離した（５ｍｇ、８％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．５８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２．６５）
【０７９８】
実施例３２
４−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６５】
0005475234.tif 000077
２−フルオロ安息香酸（３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に分取ＬＣ/ＭＳによって精製した。生成物を含んでいるフラクションを蒸発させると、白色固体として生成物を生じた（１５ｍｇ，１９％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．９１、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．６６）
【０７９９】
実施例３３
４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６６】
0005475234.tif 000078
実験は、３−フルオロ安息香酸（３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（１９ｍｇ、２４％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．０３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．６７）
【０８００】
実施例３４
４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６７】
0005475234.tif 000079
実験は、３−メトキシ−安息香酸（３９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（２０ｍｇ、２５％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．９７、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．６８）
【０８０１】
実施例３５
４−（２−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６８】
0005475234.tif 000080
実験は、２−ニトロ安息香酸（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（１７ｍｇ、２０％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．６７、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．６６）
【０８０２】
実施例３６
４−（４−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化６９】
0005475234.tif 000081
実験は、４−ニトロ安息香酸（４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（１５ｍｇ、１８％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．９８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．６３）
【０８０３】
実施例３７
４−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７０】
0005475234.tif 000082
実験は、３−メチル−２−フロ酸(3-methyl 2-furoic acid)(３２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（１５ｍｇ、２０％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．８６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２８．６８）
【０８０４】
実施例３８
４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７１】
0005475234.tif 000083
実験は、２−フロ酸(2-furoic acid)(２９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（１８ｍｇ、２５％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．５６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．６４）
【０８０５】
実施例３９
４−［（３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７２】
0005475234.tif 000084
実験は、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色の固体として単離した（１６ｍｇ、２２％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．５９、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１４．６５）
【０８０６】
実施例４０
４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７３】
0005475234.tif 000085
実験は、４−フルオロ安息香酸(３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をクリーム色の固体として単離した（２３ｍｇ、２９％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．００、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４２．６７）
【０８０７】
実施例４１
４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７４】
0005475234.tif 000086
実験は、２，６−ジフルオロ安息香酸(４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をクリーム色の固体として単離した（２５ｍｇ、３０％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．７６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．６６）
【０８０８】
実施例４２
４−（３−ニトロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７５】
0005475234.tif 000087
実験は、３−ニトロ安息香酸(４３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をクリーム色の固体として単離した（１５ｍｇ、１８％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．９４、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６９．６５）
【０８０９】
実施例４３
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミドの合成
【化７６】
0005475234.tif 000088
実験は、インドール−３−カルボン酸(４１ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をさび色(rust coloured)固体として単離した（１４ｍｇ、１７％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．６０、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．６６）
【０８１０】
実施例４４
４−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７７】
0005475234.tif 000089
実験は、４−ヒドロキシメチル安息香酸(３９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物を白色固体として単離した（１９ｍｇ、２３％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．１２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．６８）
【０８１１】
実施例４５
４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７８】
0005475234.tif 000090
実験は、３−メチル安息香酸(３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をオフホワイト固体として単離した（２１ｍｇ、２７％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．１３、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．７１）
【０８１２】
実施例４６
４−（２−メチルーベンゾイルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化７９】
0005475234.tif 000091
実験は、２−メチル安息香酸(３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をオフホワイトの固体として単離した（２０ｍｇ、２６％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．０５、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．６９）
【０８１３】
実施例４７
４−（４−メチル−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化８０】
0005475234.tif 000092
実験は、４−メチル安息香酸(３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、実施例３２のそれに準じる方法で行われた。生成物をオフホワイト固体として単離した（１９ｍｇ、２４％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．１６、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．７０）
【０８１４】
実施例４８
４−［（２−メチル−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化８１】
0005475234.tif 000093
２−メチル−３−チオフェンカルボン酸（３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ(１ｍｌ中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例２８）（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液に加える。この反応混合物を室温で２４時間撹拌する。この反応混合物を水（３０ｍｌ）に滴下し、次にその結果生じた固形物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥吸引した。表題化合物をベージュ色の固体として得た（１５ｍｇ，１９％）
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．０８、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４４．６７）
【０８１５】
実施例４９
キノリン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの合成
【化８２】
0005475234.tif 000094
実験は、キナルジン酸(４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例４８のそれに準じる方法で行われた。生成物は褐色固体として単離された（１６ｍｇ、１９％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ４．２９、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５．６６）
【０８１６】
実施例５０
４−［（チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化８３】
0005475234.tif 000095
実験は、チオフェン−３−カルボン酸(３３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を出発酸として用いて、実施例４８のそれに準じる方法で行われた。生成物はベージュ固体として単離された（１５ｍｇ、２０％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．７７、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３０．６１）
【０８１７】
実施例５１
４−（２−フルオロ−３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化８４】
0005475234.tif 000096
２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸（０．０４７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例２Ｂ）（０．０５５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．２５ｍｌ）中で５時間室温で撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、その結果生じた固形物をろ過によって回収し、次に真空オーブン中で乾燥して、表題化合物を灰色固体として得た（０．０５８ｇ，６３％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ３．９９、［ＭＨ］＋ ３７２．９８）
【０８１８】
実施例５２
４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニルアミドの合成
５２Ａ  ２−（２−ピロリジン１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
【化８５】
0005475234.tif 000097
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．４０４ｇ，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（０．５２４ｇ，２ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。メチルサリシラート(Methyl salicylate)（０．３０４ｇ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、その結果生じた混合物を室温で１時間撹拌した。１，２−ヒドロキシエチルピロリジン（０．２３０ｇ，２ｍｍｏｌ）を滴下し、次にこの反応混合物を室温で更に１．５時間間撹拌した状態にする。この結果生じた溶液を真空にしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理する（ヘキサン：酢酸エチル（５：１，１：１）次いで酢酸エチル：メタノール（４：１）で溶出）と、生成物を透き通った黄色油状物として得た（０．１０４ｇ、２１％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ０．６９、１．６２［ＭＨ］＋ ２５０．０２）
５２Ｂ  ４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾイルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロフェニルアミド
【化８６】
0005475234.tif 000098
２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（０．１０４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を２Ｍ水溶性ＮａＯＨ（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で処理した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、トルエンでアゼオトープした（３×５ｍｌ）。水（５０ｍｌ）を加え、この混合物を１Ｍ塩酸水溶液を用いてｐＨ ５にした。この結果生じた溶液を真空中で濃縮し、トルエンでアゼオトロープする（３×５ｍｌ）と、白色固体が生じ、これを４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド（実施例２Ｂ）（０．０５５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０４１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）と混合し、次に室温でＤＭＳＯ（３ｍｌ）中で２０時間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）中に注ぎ、次にこの結果生じた固形物をろ過して回収し、真空オーブン中で乾燥すると、表題化合物が灰色固体として生じた（０．０１５ｇ，１４％）。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．１８、［ＭＨ］＋ ４３８．０６）
【０８１９】
実施例５３
４−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドの合成
【化８７】
0005475234.tif 000099
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１３４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジン（５０．０μｌ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１０４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７３．０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で続けて洗浄した。この有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に真空中で濃縮すると４−［２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミドが白色固体として生じた（１１３ｍｇ，６９％）
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．５２、［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４．１９）
【０８２０】
実施例５４
４−（シクロヘキシル−メチル−アミノ）２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミドの合成
【化８８】
0005475234.tif 000100
この化合物は、最初にシクロヘキサノン次いでホルムアルデヒドを用いて連続的に還元的アルキル化によって、実施例１９の化合物に準じる方法で製造される。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．７７、［ＭＨ］＋ ３１６．７１）
【０８２１】
実施例５５
４−（ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化８９】
0005475234.tif 000101
この化合物は、実施例２３の化合物に準じる方法で製造される。
（ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ ２．０７、［ＭＨ］＋ ２９８．０３）
【０８２２】
実施例５６−８１
表３に述べられている化合物は、上記の実施例に述べられている手順またはそれに類似の方法に従い、あるいは、上記の実施例に述べられている化合物および当業者によく知られている合成方法を用いて、化学変換をおこなうことによって製造された。
表３
【表１２】
0005475234.tif 000102
【表１３】
0005475234.tif 000103
【表１４】
0005475234.tif 000104
【表１５】
0005475234.tif 000105
【表１６】
0005475234.tif 000106
【表１７】
0005475234.tif 000107
【０８２３】
実施例８２
４−[(４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化９０】
0005475234.tif 000108
トリフルオロ酢酸（２００μｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の｛２−[３−(４−フルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル]−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３０ｍｇ)の撹拌懸濁液に加え、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いでトルエン(２×１０ｍｌ)を用いて再蒸発させた。この残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、この結果生じた固形物をろ過により回収した。この固形物をジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、４−[(４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル)−アミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド１５ｍｇがオフホワイト固体として生じた。
(ＬＣ／ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３４３.７２)
【０８２４】
実施例８３
４−｛[４−(２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸の合成
８３Ａ. ４−｛[４−(２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化９１】
0005475234.tif 000109
塩化チオニル(０.３２ｍｌ，４.４０ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)中の４−アミノシクロヘキサンカルボン酸(５７２ｍｇ，４.００ｍｍｏｌ)を加えた混合物にゆっくりと加えて、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、トルエンで共沸すると該当するエチルエステル(６５０ｍｇ)が青白い固体として生じた。
ＤＭＦ(５ｍｌ)中のこのエチルエステル(１０３ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ)、４−(２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(１３４ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１１５ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(８１ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、この残渣をＥｔＯＡｃに加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および食塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、そして真空中で濃縮すると、４−｛[４−(２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(１１２ｍｇ)が生じた。
８３Ｂ. ４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸
【化９２】
0005475234.tif 000110
ＭｅＯＨ(２.５ｍｌ)および２Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２.５ｍｌ)中のこのエステル(４５ｍｇ)(８３Ａに起源する)の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、水(１０ｍｌ)を加え、そしてこの混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ５にした。生成した沈殿物をろ過により回収し、そしてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(１：０〜９：１)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製すると、シス／トランス−異性体としての４−｛[４−(２、６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸が白色固体として生じた（１１ｍｇ）。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.７８および２.９６、[Ｍ＋Ｈ]＋３９３.０９)
【０８２５】
実施例８４〜１５２
一般的手順Ａ
ピラゾールカルボン酸からのアミドの製造
【化９３】
0005475234.tif 000111
ＤＭＦ(３ｍｌ)中のしかるべきベンゾイルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.５０ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(１０４ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(７３.０ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ)およびその相当するアミン(０.４５ｍｍｏｌ)の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に加え、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で順次洗浄した。有機部分を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして真空中で濃縮すると、所望の生成物を得た。
【０８２６】
一般的手順Ｂ
アミノ−ピラゾールからのアミドの製造方法
【化９４】
0005475234.tif 000112
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中のしかるべき４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド(０.２３ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(５２ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３７ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に該当するカルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を加え、そしてこの混合物を、次いで、一晩室温で放置した。この反応混合物、そしてこの残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製すると、生成物が生じた。
【０８２７】
一般的手順Ｃ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱離によるピペリジン環窒素の脱保護
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(ｔ−Ｂｏｃ)保護基を有するピペリジン基を含んでいる、手順Ａまたは手順Ｂの生成物(４０ｍｇ)を飽和酢酸エチル/ＨＣｌで処理し、そして１時間室温で撹拌する。この反応混合物から析出した固形物をろ別し、エーテルで洗浄し、次いで乾燥すると、生成物２５ｍｇが生じた。
(ＬＣ/ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋３６４)
【０８２８】
手順Ｌ
アミン出発物質の製造
次のアミンを製造するために以下の方法を用いた：
４−チオモルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン；
４−(１,１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル)−シクロヘキシルアミン；
Ｎ−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−シクロヘキシルアミン；
１'−メチル−[１,４']ビピペリジニル−４−イルアミン；および
４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン。
【０８２９】
ＴＨＦ(１０ｍｌ)中のＮ−４−Ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノン(０.５ｇ，２.３ｍｍｏｌ)溶液を、しかるべきアミン、例えば、チオモルホリン(０.２３６ｇ，２.３ｍｍｏｌ)、そしてナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.７１５ｇ，２.７６ｍｍｏｌ)および酢酸(０.１８２ｍｌ)で処理した。反応を終夜室温で撹拌させ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発させると、白色固体が生じるが、これは更に精製することなく次の工程で使用した。この白色固体を飽和ＨＣｌ/ＥｔＯＡｃで処理し、室温で１時間撹拌し、蒸発・乾燥し、次いでトルエンで再度蒸発させた。この結果生じたアミンを塩酸塩として単離した。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.７５、[Ｍ＋Ｈ]＋２０１)
【０８３０】
提示されている修正をし、一般的手順Ａ、Ｂ、ＣおよびＬに従って、表４に記述した化合物を製造した。
表４
【表１８】
0005475234.tif 000113
【表１９】
0005475234.tif 000114
【表２０】
0005475234.tif 000115
【表２１】
0005475234.tif 000116
【表２２】
0005475234.tif 000117
【表２３】
0005475234.tif 000118
【表２４】
0005475234.tif 000119
【表２５】
0005475234.tif 000120
【表２６】
0005475234.tif 000121
【表２７】
0005475234.tif 000122
【表２８】
0005475234.tif 000123
【表２９】
0005475234.tif 000124
【表３０】
0005475234.tif 000125
【表３１】
0005475234.tif 000126
【表３２】
0005475234.tif 000127
【０８３１】
実施例１５３−１６５
一般的手順Ｄ
保護４−アミノ−ピラゾール−３−イルカルボン酸 ４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミドの製造
【化９５】
0005475234.tif 000128
【０８３２】
工程Ｄ(ｉ)：
ＤＭＦ(１２０ｍｌ)中の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(４.９８ｇ，３１．７ｍｍｏｌ)、トランス４−アミノシクロヘキサノール(３.６５ｇ，３１.７ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(６.６８ｇ，３４.８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(４.７ｇ，３４.８ｍｍｏｌ)の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に加え、そして５％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、および塩水で順次洗浄した。生成物は、主としてクエン酸洗浄液中に見出されるが、それを塩基性とし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させると、白色固体が生じ、これをＣＨＣｌ３でトリチュレートすると、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド１.９５ｇが得られた。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ１.６２、[Ｍ＋Ｈ]＋２５５）
【０８３３】
工程Ｄ(ii)：
テトラヒドロ−ピラン−２−イル保護基の導入
ＴＨＦ(５０ｍｌ)およびクロロホルム(１００ｍｌ)の混合溶液中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミド(１.９５ｇ；７.６７ｍｍｏｌ)溶液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.５４ｍｌ，１５.３４ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(１００ｍｇ)で処理した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで過剰のピランを総計(０.９ｍｌ)を加えて、反応を完了させた。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で順次洗浄した。得られる溶液を真空中で濃縮し、バイオタージ(Biotage)カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン(カラム２本の長さ)、引き続いて３０％酢酸エチル：ヘキサン(カラム１０本の長さ)、７０％酢酸エチル：ヘキサン(カラム１０本の長さ)で溶出すると、４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド１.２５ｇを得た。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ２.９７、[Ｍ＋Ｈ]＋４２３)
【０８３４】
工程Ｄ(iii)：
メタノール(２５ｍｌ)中の４−ニトロ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.３ｇ；０.７１ｍｍｏｌ)の溶液を、１０％パラジウム・炭素(３０ｍｇ)で処理し、次いで室温常圧で終夜水素添加した。触媒をろ過によって除去し、そしてメタノールで３回洗浄した。ろ液を蒸発すると、目的物が０．２６４ｇ得られた。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ２.３９、[Ｍ＋Ｈ]＋３９３)
【０８３５】
一般的手順Ｅ
テトラヒドロフラン−２−イル保護基を脱離する手順
ＥｔＯＨ(１０ｍｌ)中の４−(２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.１２５ｇ、０.２３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸水和物(９０ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で順次洗浄した。この結果生じる溶液を真空中で濃縮すると、白色固体を得たが、微量のｐ−トルエンスルホン酸水和物を含んでいた。次いで、この固体をＥｔＯＡｃ中に加え、１Ｍ ＮａＯＨ、次いで塩水で洗浄した。この結果生じる溶液を真空中で濃縮し、次いでエーテル/ヘキサンでトリチュレートすると、目的物１０ｍｇを得た。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ２.２９、[Ｍ＋Ｈ]＋３５９)
【０８３６】
一般的手順Ｆ
４−アミノ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドから尿素の製造
トルエン(２ｍｌ)中の４−アミノ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(８０ｍｇ，０.２ｍｍｏｌ)溶液に、フェニルイソシアネート(９２９ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水および塩水で順次洗浄した。この結果生じる溶液を真空中で濃縮すると、黄色油状物を得た。これは更に精製することなく使用した。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ２.２８、[Ｍ＋Ｈ]＋３４４)
【０８３７】
一般的手順Ｇ
４−アミノ−ピラゾール基の４−(モルホリン−４−カルボニルアミノ)−ピラゾール基への変換
−１０℃でＣＨ２Ｃｌ２(５ｍｌ)中の４−アミノ−１−(テトラヒドロ−ピラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[４−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アミド(０.１ｇ，０.２５５ｍｍｏｌ)溶液に、トルエン中のホスゲンの２０％溶液を滴下した。この反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次いでモルホリン(０.７６５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を１時間にわたり室温に暖め、次いで室温で終夜撹拌した。この反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で順次洗浄した。得られる溶液を真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じるが、これは更に精製をすることなく使用した。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ１.６８、[Ｍ＋Ｈ]＋３３８)
【０８３８】
一般的手順Ｈ
Ｎ−オキサイドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２(０.５ｍｌ)中の実施例５３の化合物(７.７ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)の懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸(ＭＣＰＢＡ)(３.６ｍｇ，０.０２ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発。残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製すると、目的物３ｍｇが得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.８３、[Ｍ＋Ｈ]＋３８０)
【０８３９】
一般的手順Ｉ
ベンジルオキシカルボニル保護基の脱離
ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)中の実施例１３０の化合物(０.２ｇ；０.３９ｍｍｏｌ)の溶液を、１０％パラジウム・炭素（２０ｍｇ）で処理し、次いで室温常圧で３時間水素添加した。触媒をろ過して除き、次にＥｔＯＡｃで３回洗浄した。ろ液を蒸発・濃縮し、この残渣を、１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィーに付し、目的物８０ｍｇを得た。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.８８、[Ｍ＋Ｈ]＋３７８)
【０８４０】
一般的手順Ｊ
アミンのメシル化
ＣＨ３ＣＮ(３ｍｌ)中の実施例１６３の化合物(２０ｍｇ，０.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、メタン−スルホニルクロリド(０.００４５ｍｌ，０.０５８ｍｍｏｌ)、次いでヒューニッヒ塩基(Hunig's Base)(０.０１８ｍｌ，０.１ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発した。この残渣を分取ＬＣ／ＭＳにより精製すると、目的物８ｍｇが得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５４、[Ｍ＋Ｈ]＋４５６)
【０８４１】
手順ＡからＬに従って、表５に挙げられた化合物が製造された。
表５
【表３３】
0005475234.tif 000129
【表３４】
0005475234.tif 000130
【表３５】
0005475234.tif 000131
【０８４２】
一般的手順Ｍ
ピラゾール４−アミド基の形成
【化９６】
0005475234.tif 000132
ＤＭＦ(１００ｍｌ)中の４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン(１０.２ｍｇ；５１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１０.７ｇ；５５.８ｍｍｏｌ)、およびＨＯＡｔ(５５.８ｇ；１９.１ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に４−ニトロピラゾール−３−カルボン酸(７.３ｇ；１５.９ｍｍｏｌ)を加え、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、そしてこの残渣を水(２５０ｍｌ)でトリチュレートした。この結果生じたクリーム色の固形物をろ過により集め、水で洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、４−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１３.０５ｇ得た。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５０、[Ｍ＋Ｈ]＋３４０)
【０８４３】
４−[(４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３.０５ｇ)を、エタノール/ＤＭＦ(３００ｍｌ/７５ｍｌ)に溶解し、１０％パラジウム・炭素(５００ｍｇ)で処理し、次いで室温、常圧下に終夜水素添加した。触媒をセライトに通してろ過によって除去し、次にろ液を蒸発させ、そしてトルエンを用いて再蒸発させた。粗生成物質をフラッシュカラムクロマトグラフイーに付し、ＥｔＯＡｃ、次に２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、次いで５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて溶離して精製した。生成物を含んでいる画分を併せ、そして蒸発させると、４−[(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．７８ｇが褐色泡状物として生じた。
（ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.９１、[Ｍ＋Ｈ]＋３１０)
【０８４４】
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の４−[(４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ；０.６５ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(１５０ｍｇ；０.７８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(１０５ｍｇ；０.７８ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、該当するカルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を加え、次いでこの混合物を終夜室温で放置した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そして生成物をろ過して集め、そして真空下で乾燥した。Ｂｏｃ−保護化合物を、飽和したＨＣｌ/ＥｔＯＡｃに溶解し、そして室温下で３時間撹拌した。生成物をろ過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥した。
【０８４５】
一般的手順Ｎ
１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルアミンの製造
【化９７】
0005475234.tif 000133
工程Ｎ(ｉ)
水浴中室温下でアセトン(２５０ｍｌ)中の１−エチル−４−オキソピペリジン(２５ｇ、０.１９７ｍｏｌ)の溶液に、温度を３０℃以下に保持するような速度でヨウ化メチル(１５.５ｍｌ，０.２５ｍｏｌ)を加えた。混合物をろ過し、そして沈殿をアセトンで洗浄し、そして乾燥すると、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム・ヨージド(４５ｇ)を得た。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.３８、[Ｍ＋Ｈ]＋１４３)
【０８４６】
工程Ｎ(ii)
トルエン(４００ｍｌ)中のｔ−ブチルアミン(７８.２ｍｌ，０.７４ｍｏｌ)の溶液に、水(６０ｍｌ)中の１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジウム・ヨージド(４０ｇ、０.１４８ｍｏｌ)および重炭酸ナトリウム(１.２４５ｇ,０.０１４ｍｏｌ)の溶液を加えた。反応混合物を、７８℃で６時間加熱し、それから周囲温度に冷却した。層分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を集め、塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン(１４ｇ)が生じた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.３９、[Ｍ＋Ｈ]＋１５６)
【０８４７】
工程Ｎ(iii)
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン(３.６ｇ，２３.１)、ベンジルアミン(５.１ｍｌ，４６.８ｍｍｏｌ)、酢酸(１.５ｍｌ)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７.３８ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)の溶液を、２日間周囲温度に攪拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣をＫ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機部分を、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、ろ過し、そして真空下濃縮した。この残渣を、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２/ＭｅＯＨ/ＮＨ４ＯＨ(８７/１２/１)を用いるクロマトグラフィーに付し、Ｎ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(１.５ｇ)を得た。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０.４５、[Ｍ＋Ｈ]＋２４７)
【０８４８】
工程Ｎ(iv)
ＭｅＯＨ(２５０ｍｌ)中のＮ−ベンジル−１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(１.５６ｇ)および１０％パラジウム・炭素(２ｇ)の溶液をパー・シェーカ(Parr shaker)中で５０ｐｓｉで１６時間水素添加した。溶液をろ過し、この反応混合物を真空下で濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン(０.６４ｇ)が得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ０２.３１、[Ｍ＋Ｈ]＋データなし)。
【０８４９】
実施例１６５
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
１６５Ａ. ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９８】
0005475234.tif 000134
ＥｔＯＨ(１００ｍｌ)中の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸(５.６８ｇ，３６.２ｍｍｏｌ)の混合物に、周囲温度で塩化チオニル(２.９０ｍｌ，３９.８ｍｍｏｌ)をゆっくり加え、この混合物を４８時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、そしてトルエンによる共沸乾燥すると、白色固体として４−ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチルエステル(６．４２ｇ，９６％)が得られた。
(１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)).
【０８５０】
１６５Ｂ. ４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化９９】
0005475234.tif 000135
ＥｔＯＨ(１５０ｍｌ)中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(６.４０ｇ，３４.６ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ/Ｃ(６５０ｍｇ)の混合物を水素気流下に２０時間攪拌した。この混合物をセライトのプラグに通してろ過し、真空下で濃縮し、そしてトルエンとの共沸により乾燥すると、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(５.２８ｇ、９８％)がピンク色の固体として得られた。
(１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)).
【０８５１】
１６５Ｃ. ４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
【化１００】
0005475234.tif 000136
ＤＭＦ(１００ｍｌ)中の２,６−ジフルオロ安息香酸(６.３２ｇ、４０.０ｍｍｏｌ)、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(５.９６ｇ，３８.４ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(８.８３ｇ、４６.１ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(６.２３ｇ，４６.１ｍｍｏｌ)の混合物を室温下で６時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮し、水を加え、そして生成した固形物をろ過によって集め、次いで空気乾燥すると、混合物の主成分として４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１５.３ｇ)を得た。
(ＬＣ/ＭＳ：Ｒｔ３.１１、[Ｍ＋Ｈ]＋２９５.９９)
【０８５２】
１６５Ｄ. ４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
【化１０１】
0005475234.tif 000137
２Ｍ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ(１：１、２５０ｍｌ)水溶液中に４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(１０.２ｇ)を加えた混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、水(３００ｍｌ)を加え、そして混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ５に調整した。この結果生じる沈殿物をろ過によって集め、そしてトルエンとの共沸により乾燥すると、ピンク色の固体として４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(５.７０ｇ)を得た。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３３、[Ｍ＋Ｈ]＋２６７.９６)
【０８５３】
１６５Ｅ. ５−フルオロ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンの合成
【化１０２】
0005475234.tif 000138
３,４−ジニトロフルオロベンゼン(１.８６ｇ，１０ｍｍｏｌ)および４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン(１.３８ｇ，１２ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)に溶解し、そして水素化ナトリウム(鉱油中に６０％分散，０.４０ｇ，１０ｍｍｏｌ)を数回にわけて少しずつ加えながら、周囲温度で撹拌した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空下に濃縮し、酢酸エチルと水との間に分配し、そして有機相を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、次いで真空中で濃縮した。この結果生じる残渣を、カラムクロマトグラフイーに付し、５％ＭｅＯＨ/ＤＣＭで溶出すると、黄色固体(１.７６ｇ，４−(３,４−ジニトロフェノキシ)−１−メチルピペリジン、および４−(４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ)−１−メチルピペリジン２：１)が得られた。
得られた生成物の混合物のサンプル(０.５６２ｇ)を窒素雰囲気下でＤＭＦ(１０ｍｌ)に溶解した。パラジウム・炭素(１０％、０.０５６ｇ)を加え、そしてこの反応混合物を４０時間水素雰囲気下で振とうさせた。固体をろ過して除き、そしてろ液を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に加え、洗浄し(飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩水溶液)、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして真空下で濃縮すると、５−フルオロ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニルアミンが褐色油状物として得られた(０.０４９ｇ，７％)。
(１H NMR (400 MHz, MeOD-d４) δ 6.6 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)).
【０８５４】
１６５Ｆ. ４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドの合成
【化１０３】
0005475234.tif 000139
５−フルオロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミン)(０.０４９ｇ、０.２２ｍｍｏｌ)を、４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.０５３ｇ，０.２０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.０４８ｇ、０.２５ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(０.０３４ｇ，０.２５ｍｍｏｌ)、およびＤＭＦ(１ｍｌ)に加え、そしてその結果生じる反応混合物を１８時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして分取ＬＣ／ＭＳによって精製すると、４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−フェニル]−アミドが黄褐色の固体として得られた(０.０１０ｇ、１１％)。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.１９、[Ｍ＋Ｈ]＋４７４.２７)
【０８５５】
実施例１６６
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドの合成
【化１０４】
0005475234.tif 000140
３,４−ジニトロフルオロベンゼン(０.９３ｇ，５ｍｍｏｌ)および１−(２−ヒドロキシエチルピロリジン)(０.６９ｇ，６ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(１０ｍｌ)中に溶解し、そして水素化ナトリウム(鉱油中に６０％分散，０.２４ｇ，６ｍｍｏｌ)を数回にわけて少しずつ加えながら、周囲温度で攪拌した。この反応混合物を５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして集められた有機物を水および塩水によって洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして真空下で濃縮した。この結果生じる残渣を、５％ＭｅＯＨ/ＤＣＭを用いて溶出するカラムクロマトグラフイーに付すると、オレンジ色の油状物(０.９４ｇ，１−[２−(３,４−ジニトロ−フェノキシ）−エチル]−ピロリジンおよび１−[２−(４−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジン（１：１比率））が得られた。
得られた生成物の混合物のサンプル(０.２８１ｇ)を窒素雰囲気下でＤＭＦ(５ｍｌ)に溶解した。パラジウム・炭素(１０％、０.０２８ｇ)を加え、そして反応混合物を水素雰囲気下に２０時間振とうした。固体をろ過により除去し、そしてろ液を真空下濃縮し、そして４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(０.１３４ｇ，０.５０ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(０.１１６ｇ，０.６０ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(０.０８１ｇ，０.６０ｍｍｏｌ))、そしてＤＭＦ(２.５ｍｌ)を加え、その結果生じる反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮し、そしてこの残渣を酢酸エチル(５０ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０ｍｌ)の間に分配した。有機層を塩水によって洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして真空下濃縮すると、中間体アミドを得た。酢酸(１０ｍｌ)を粗アミドに加え、次にこの混合物を３時間加熱還流し、次いで真空下に濃縮した。４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[５−フルオロ−２−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドが、分取ＬＣ/ＭＳによってオフホワイト固体として残渣から単離された(０.０４０ｇ，５.６％)。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.３８、[Ｍ＋Ｈ]＋４７４.３３)
【０８５６】
実施例１６７〜２２３
上述の手順に従って、表６に挙げた化合物が製造された。
表６
【表３６】
0005475234.tif 000141
【表３７】
0005475234.tif 000142
【表３８】
0005475234.tif 000143
【表３９】
0005475234.tif 000144
【表４０】
0005475234.tif 000145
【表４１】
0005475234.tif 000146
【表４２】
0005475234.tif 000147
【表４３】
0005475234.tif 000148
【表４４】
0005475234.tif 000149
【表４５】
0005475234.tif 000150
【表４６】
0005475234.tif 000151
【表４７】
0005475234.tif 000152
【０８５７】
実施例２２４
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化１０５】
0005475234.tif 000153
ビス(２−クロロエチル)メチルアミン塩酸塩(９７ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(５ｍｌ)中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(１００ｍｇ；０.４５ｍｍｏｌ)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(２０ｍｇ；０.０４５ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(２００μｌ）、１.１３ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に加え、その結果生じる混合物を、CEM Discover（登録商標）マイクロ波シンセサイザ中で２００℃(１００Ｗ)で３０分間加熱した。ＤＭＦを真空下に除去し、次いでジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(９０：１８：３：２)を用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含んでいる画分を集め、蒸発させ、酢酸エチル中のＨＣｌで処理し、次いでトルエン(２×２０ｍｌ)を用いて再蒸発させると、オフホワイト固体が生じた(２７ｍｇ)。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.６４、[Ｍ＋Ｈ]＋３７８)
【０８５８】
実施例２２５
４−モルホリン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド
【化１０６】
0005475234.tif 000154
化合物は、実施例２２４に準じる方法で製造された。但し、ビス(２−クロロエチル)メチルアミン塩酸塩の代わりにビス(２−クロロエチル)エーテルを使用した。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.４８、[Ｍ＋Ｈ]＋２９１)
【０８５９】
実施例２２６
４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１０７】
0005475234.tif 000155
２２６Ａ. ４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の製造
１：１ＴＨＦ/水(１０ｍｌ)中の４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル(２０５ｍｇ；０.７２ｍｍｏｌ)および水酸化リチウム一水和物(１２５ｍｇ；２.９ｍｍｏｌ)溶液を６０℃で終夜加熱した。ＴＨＦを蒸発によって除去し、そして水相を１Ｍ塩酸で酸性とし、次いで酢酸エチル(２０ｍｌ)によって抽出した。酢酸エチル層を乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして蒸発させると、４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２００ｍｇが得られた。
(ＬＣ/ＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋２５６.８５)
２２６Ｂ. ４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミドの製造
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(７０ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ)、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミン(６２ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(６３ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(４５ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ)の溶液を、室温下で４８時間撹拌した。反応液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配させた。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、蒸発させ、次いでさらに真空下乾燥させると、４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド３４ｍｇが得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.４２、[Ｍ＋Ｈ]＋４４４)
【０８６０】
実施例２２７
４−(２,４−ジクロロ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−メチルスルファモイルメチル−ベンジルアミド
【化１０８】
0005475234.tif 000156
標題化合物は、実施例２２６に準じた方法で製造された。但し、出発原料として(４−アミノメチル−フェニル)−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを使用した。生成物６ｍｇが白色固体として単離された。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.５６、[Ｍ＋Ｈ]＋４４０)
【０８６１】
実施例２２８
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
【化１０９】
0005475234.tif 000157
２２８Ａ. ２−ベンジリデン−ブト−３−インニトリル
エタノール(４０ｍｌ)中のベンズアルデヒド(２ｇ；１８.９ｍｍｏｌ)およびマロノニトリル(１.３７ｇ；２０.７ｍｍｏｌ)の溶液に、ピペリジン５滴を加え、そして混合物を終夜加熱還流した。反応物を冷却し、蒸発させ、次いで酢酸エチル/ヘキサン１：９で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーにより精製し、そして生成物を含む画分を集め、蒸発させると、２−ベンジリデン−ブト−３−インニトリル９３０ｍｇが得られた。
２２８Ｂ. ４−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
ｎ−ブチルリチウム(ヘプタン中の２.７Ｍ溶液)(３.３ｍｌ，９ｍｍｏｌ)を、窒素雰囲気下−７８℃で、無水ＴＨＦ(１０ｍｌ)中のトリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中の２Ｍ溶液)(４.５ｍｌ，９ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に滴下し、次いで、更に３０分間撹拌した。これに、無水ＴＨＦ(５ｍｌ)中の２−ベンジリデン−ブタ−３−インニトリル(９２０ｍｇ；６ｍｍｏｌ)を加えた溶液を滴下し、この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで終夜室温まで徐々に加温させた。この反応混合物を酢酸エチル(３０ｍｌ)で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液、引き続いて塩水によって洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：８次いで１：４を用いて溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含んでいる画分を集め、次いで蒸発させると、４−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル１.０ｇが得られた。
２２８Ｃ. ４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
４−フェニル−５−トリメチルシラニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル(５００ｍｇ；２.１ｍｍｏｌ)をエタノール１ｍｌ中に溶解し、水(３ｍｌ)中の水酸化カリウム(６００ｍｇ)で処理し、次いでCEM Discover（登録商標）マイクロ波シンセサイザ中で１５０℃(１００Ｗ)で３０分間加熱し、次いで１７０℃(１００Ｗ)で２０分間加熱した。この反応混合物を濃塩酸でｐＨ１に酸性にし、水(４０ｍｌ)で希釈し、次いで酢酸エチル(２×４０ｍｌ)で抽出した。集められた酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして蒸発させると、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸および４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール３−カルボン酸アミド３：１混合物を得た。５０ｍｇバッチの粗生成物を、５％メタノールジクロロメタンを用いて溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含む画分を回収し、そして蒸発させると、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド１５ｍｇが白色固体として得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.１５、[Ｍ＋Ｈ]＋１８８)
【０８６２】
実施例２２９
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化１１０】
0005475234.tif 000158
ＤＭＦ５ｍｌ中の４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(実施例２２８Ｃに従って製造)(７５ｍｇ；０.４ｍｍｏｌ)、アニリン(４５μｌ；０.４８ｍｍｏｌ)、ＥＤＡＣ(９２ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(６５ｍｇ；０.４８ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で終夜攪拌した。この反応液を蒸発させ、次いで、酢酸エチル/ヘキサン１：３次いで１：２を用いて溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含んでいる画分を回収し、そして蒸発させると、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド３０ｍｇが白色固体として得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.１２、[Ｍ＋Ｈ]＋２６４)
【０８６３】
実施例２３０
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチルピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１１１】
0005475234.tif 000159
化合物を実施例２２９に準じる方法で製造した。但し、出発原料として４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミンを使用した。生成物６ｍｇが白色固体として単離された。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.０５、[Ｍ＋Ｈ]＋３７６)
【０８６４】
実施例２３１
４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)アミド
【化１１２】
0005475234.tif 000160
化合物を実施例２３０に準じた方法で製造した。但し、アミン断片として３−アミノ−６−メトキシピリジンを使用した。生成物１００ｍｇが淡褐色固体として単離された。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.１７、[Ｍ＋Ｈ]＋２９５)
【０８６５】
実施例２３２
４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１１３】
0005475234.tif 000161
化合物を実施例２２６に準じた方法で製造した。生成物が白色固体として単離された。(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.６５、[Ｍ＋Ｈ]＋４８２)
【０８６６】
実施例２３３
４−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド
【化１１４】
0005475234.tif 000162
メタノール(５ｍｌ)中の４−(３−ベンジルオキシ−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンジルアミド(２５ｍｇ；０.０５ｍｍｏｌ)の溶液を、１０％パラジウム・炭素(１０ｍｇ)で処理し、次いで室温常圧下で終夜水素添加した。触媒をセライトに通してろ過によって除去し、そしてろ液を蒸発させた。分取ＬＣ／ＭＳにより精製すると、クリーム色固体として目的物８ｍｇが得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ１.６７、[Ｍ＋Ｈ]＋３９２)。
【０８６７】
実施例２３４
４−(５−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化１１５】
0005475234.tif 000163
この化合物は、実施例２２６に準じた方法で製造した。但し、縮合工程における出発物質として４−メチル−５−ホルミルイミダゾールを使用した。生成物６ｍｇが白色固体として単離された。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.００、[Ｍ＋Ｈ]＋２８６)
【０８６８】
実施例２３５
４−(２,５−ジメチル−ピロール−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化１１６】
0005475234.tif 000164
アセトニルアセトン(１ｍｌ)中に４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド(１００ｍｇ)およびモントモリロナイトKSFクレイ(Montmorillonite KSF粘土)(１００ｍｇ)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で１２０℃(５０Ｗ)で１５分間加熱した。この反応混合物を、５％メタノール／ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：２を用いて溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含む画分を集め、次いで蒸発させると、標的分子６５ｍｇが淡褐色固体として得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ３.７５、[Ｍ＋Ｈ]＋２９９)。
【０８６９】
実施例２３６
４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
【化１１７】
0005475234.tif 000165
２３６Ａ. ４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
水２ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム(７６０ｍｇ)水溶液を、濃塩酸(２０ｍｌ)中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(２ｇ；１０ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、０℃で滴下し、次いで０℃で更に６０分間撹拌した。この反応混合物をアセトン(１０ｍｌ)で希釈し、次いでヨウ化カリウム(１.８ｇ)およびヨウ化銅(Ｉ)(２.１ｇ)で処理し、そして室温で９０分間撹拌した。この反応混合物を、塩水および酢酸エチルで希釈し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液によって洗浄した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして蒸発させると、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド６８０ｍｇが得られた。
【０８７０】
２３６Ｂ. ４−ヨード−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
アセトニトリル(１０ｍｌ)中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(６７０ｍｇ；２.１４ｍｍｏｌ)溶液を、炭酸カリウム(３６０ｍｇ；２.５７ｍｍｏｌ)、引き続いて４−メトキシベンジルクロリド(３２０μｌ；２.３５ｍｍｏｌ)で処理した。この混合物を室温で終夜撹拌し、そして減圧下で蒸発させた。この残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配し；酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：３で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製し、そして生成物を含む画分を回収し、蒸発させると、４−ヨード−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド６６０ｍｇが得られた。
【０８７１】
２３６Ｃ. ４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
エタノール/トルエン/水(４ｍｌ：１ｍｌ：１ｍｌ)中に、４−ヨード−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(５０ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ)、ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスヒン)パラジウム(１２ｍｇ)、炭酸カリウム(１００ｍｇ；０.６６ｍｍｏｌ)および３−(ヒドロキシメチル)ベンゼンボロン酸(２１ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で１２０℃(５０Ｗ)で１５分間加熱した。反応液を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチルおよび食塩水の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、ろ過し、そして蒸発させ、次いで粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン１：２、次いで２：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含む画分を回収し、そして蒸発させると、４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド６０ｍｇが得られた。
【０８７２】
２３６Ｄ. ４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド
トリフルオロ酢酸(１ｍｌ)中に、４−(３−ヒドロキシメチル−フェニル)−１−(４−メトキシ−ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド(２０ｍｇ)およびアニソール(２μｌ)を加えた混合物を、CEM Discoverマイクロ波シンセサイザ中で１２０℃(５０Ｗ)に１５分間加熱した。反応液を、蒸発させ、次いで酢酸エチル/ヘキサン２：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含んでいる画分を回収し、そして蒸発させると、生成物５ｍｇが得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.５５、[Ｍ＋Ｈ]＋２９４)
【０８７３】
実施例２３７
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩の製造
２３７Ａ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
２,６−ジクロロベンゾイルクロリド(８.２ｇ；３９.０５ｍｍｏｌ)を、ジオキサン(５０ｍｌ)中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル(１６５Ｂに準じた方法で製造した)(５ｇ；３５.５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５.９５ｍｌ；４２.６ｍｍｏｌ)の溶液に、注意深く加え、次いで室温下で５時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、そしてろ液をメタノール(５０ｍｌ)および２Ｍ水酸化ナトリウム溶液(１００ｍｌ)で処理し、５０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させた。この残渣に水１００ｍｌを加え、濃塩酸によって酸性とした。固体をろ過によって集め、水(１００ｍｌ)で洗浄し、そして吸引乾燥すると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸１０.０５ｇが淡紫色の固体として得られた。
【０８７４】
２３７Ｂ. ４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(７５ｍｌ)中に４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６.５ｇ，２１.６ｍｍｏｌ)、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン(４.７６ｇ，２３.８ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(５.０ｇ，２５.９ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(３.５ｇ、２５.９ｍｍｏｌ)を加えた混合物を室温下で２０時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、この残渣を酢酸エチル(１００ｍｌ)および飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１００ｍｌ)の間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、そして真空下で濃縮した。この残渣を、５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ(〜３０ｍｌ)中に加えた。不溶物をろ過によって集め、そしてＤＣＭで洗浄し、次いで真空下で乾燥すると、４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.３８ｇ)が白色固体として得られた。ろ液を真空下に濃縮し、そして残渣を１：２ ＥｔＯＡｃ/ヘキサンからＥｔＯＡｃまでのグラジエント溶出を用いる、カラムクロマトグラフイーによって精製すると、更に４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.５４ｇ)が白色固体として得られた。
【０８７５】
２３７Ｃ. ４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド
ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)中の４−｛[４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.９ｇ)の溶液を、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ(４０ｍＬ)で処理し、次いで室温下で終夜攪拌した。生成物はメタノールの存在のために結晶しなかった、それ故、次にこの反応混合物を蒸発させ、この残渣をＥｔＯＡｃを用いてトリチュレートした。得られる黄白色固体をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃによって洗浄し、そして焼結物(sinter)上で吸引乾燥させると、４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド塩酸塩６.３ｇが塩酸塩として得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ５.８９、[Ｍ＋Ｈ]＋３８２／３８４)
【０８７６】
実施例２３８
４−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロ−フェニル)−アミド
【化１１８】
0005475234.tif 000166
ピリジン(１ｍｌ)中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(４−フルオロフェニル)−アミド(５０ｍｇ)(実施例２Ｂ)およびメタンスルホン酸無水物(４５ｍｇ)の溶液を、室温下で終夜撹拌し、次いで蒸発させ、次にＥｔＯＡｃ／へキサン２：１で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフイーによって精製した。生成物を含んでいる画分を蒸発させると、標題化合物２０ｍｇが得られた。
(ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ２.８７；[Ｍ＋Ｈ]＋２９９)
【０８７７】
実施例２３９〜２４５
上述の方法またはこれと極めて類似した方法を用いて、実施例２３９〜２４５の化合物を製造した。
【０８７８】
実施例２３９
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２−フルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化１１９】
0005475234.tif 000167
【０８７９】
実施例２４０
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−クロロ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１２０】
0005475234.tif 000168
【０８８０】
実施例２４１
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−アミノ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１２１】
0005475234.tif 000169
【０８８１】
実施例２４２
４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸(６−メトキシ−ピリジン−３−イル)−アミド
【化１２２】
0005475234.tif 000170
【０８８２】
実施例２４３
４−[３−クロロ−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化１２３】
0005475234.tif 000171
【０８８３】
実施例２４４
４−(２,６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸[１−(２、２−ジフルオロ−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アミド
【化１２４】
0005475234.tif 000172
【０８８４】
実施例２４５
４−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ]−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【化１２５】
0005475234.tif 000173
【０８８５】
実施例２４６
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩の製造
【化１２６】
0005475234.tif 000174
周囲温度で撹拌下の水（５００ｍｌ）中の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩（実施例（２３７Ｃ） ２０．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４．５ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、次に形成された固形物をろ過によって集め、次に真空化でトルエン（×３）との共沸によって乾燥すると、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの該当する遊離塩基が得られた。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60  7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H).
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−(２,６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１０．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で氷酢酸（１５ｍｌ，２６２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、透明な溶液が得られ、トルエン（×２）との共沸によって真空下で濃縮した。次いでこの残渣をアセトニトリル（２×１００ｍｌ）でトリチュレートし、次にこの固形物を真空下で乾燥すると、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩が白色固体として得られた（１０．３ｇ）。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60  7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)
【０８８６】
実施例２４７
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩の合成
４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドのメタンスルホン酸塩は、下記のスキームに示される合成ルートによって製造することができる。
【化１２７】
0005475234.tif 000175
【０８８７】
ステージ１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１２８】
0005475234.tif 000176
デジタル温度計とスターラー(stirrer)を装備している２０Ｌの反応容器に、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．１１７ｋｇ，７．１１ｍｏｌ，１ｗｔ）およびメタノール（８．９５０Ｌ，８ｖｏｌ）を充填した。この反応混合物を窒素下で撹拌し、０〜５℃に冷却し、塩化チオニル（０．５８１Ｌ，８．０ｍｏｌ，０．５２ｖｏｌ）を１８０分にわたって加え、この結果生じた混合物を１８〜２２℃まで暖め、終夜撹拌し、その時間の後、１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によって反応の完了が指示された。この反応混合物を減圧下、４０〜４５℃で濃縮し、この残渣をトルエンで処理し、減圧下、４０〜４５℃で再び濃縮すると（３×２，２５０Ｌ，３×２ｖｏｌ）４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルがオフホワイト固体として得られた（１．２１０ｋｇ，９９．５％）。
【０８８８】
ステージ２：４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１２９】
0005475234.tif 000177
デジタル温度計およびスターラーを装備している２０Ｌの反応容器に、窒素下でパラジウム・炭素（１０％ウエットペースト(wet paste)，０．１７０Ｋｇ，０．１４ｗｔ）を充填した。別の容器中にエタノール（１２．１０Ｌ，１０ｖｏｌ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．２１０Ｋｇ，７．０７ｍｏｌ，１ｗｔ）のスラリーを３０〜３５℃に暖めて溶解させ、この溶液を窒素下で触媒に加える。窒素−水素パージ(purge)を相次いで行った後、水素気流を導入し、次にこの反応混合物を、反応完了（５〜１０時間）が１Ｈ ＮＭＲ分析（ｄ６−ＤＭＳＯ）によって指摘されるまで２８〜３０℃に維持した。パージ周期の後、窒素下反応混合物をろ過し、次に液体を減圧下で濃縮し、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルが得られた（０．９８７Ｋｇ，９８．９％）。
【０８８９】
ステージ３：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１３０】
0005475234.tif 000178
窒素下で１，４−ジオキサン（８．９０Ｌ，９ｖｏｌ）中の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（０．６３４ｋｇ，４．４９ｍｏｌ，１ｗｔ）の溶液を、内部温度が２０〜２５℃の範囲に維持して、トリエチルアミン（０．７６１Ｌ，５．４６ｍｏｌ，１．２ｖｏｌ）、引き続いて、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７１０Ｌ，４．９６ｍｏｌ，０．７２ｖｏｌ）で処理した。残っている２，６−ジクロロベンゾイルクロリドを１，４−ジオキサン（０．９９０Ｌ，１ｖｏｌ）で洗浄・リンスし(washed with a line rinse of 1,4-dioxane)、次にこの反応混合物を、ＴＬＣ分析（溶出剤：酢酸エチル：ヘプタン ３：１；Ｒｆ アミン０．２５，Ｒｆ 生成物０．６５）による完成まで（１６時間）、１８〜２５℃で撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ過ケークを１，４−ジオキサン（２×０．９９０ Ｌ，２×１ ｖｏｌ）で洗浄し、集められたろ液（赤色）を更に単離することなくステージ４に進んだ。
【０８９０】
ステージ４：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１３１】
0005475234.tif 000179
水（６．０５Ｌ）中の水酸化ナトリウム（０．４８４Ｋｇ，１２．１ｍｏｌ）の溶液に、ステージ３のエステルの溶液を一度に加えた：（１．０９９Ｋｇ，６．００Ｌ中３．５０ｍｏｌ）。この反応混合物を撹拌して、ＴＬＣ分析（溶出剤：酢酸エチル：ヘプタン ３：１；Ｒｆ エステル ０．６５，Ｒｆ ステージ４ ベースライン）によって決定される２０〜２５℃で完成させる。この反応混合物を減圧下で４５〜５０℃で濃縮し、次に油状物の残渣を水（９．９０Ｌ）を用いて希釈し、温度を３０℃以下に維持して、濃塩酸を用いてｐＨ 1まで酸性化する。この結果生じる析出物をろ過により回収し、水（５．００Ｌ）で洗浄し、フィルター上で吸引乾燥し、続いて、ヘプタン（５．００Ｌ）で洗浄した、このろ過ケークを２０Ｌのロータリーエバポレーターフラスコに充填し、次にトルエン（２×４．５０Ｌ）との共沸により乾燥を完全にすると、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸が黄色固体として得られた（１．０４４Ｋｇ，約９９．５％）。
【０８９１】
ステージ５：４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３２】
0005475234.tif 000180
ステージ４の生成物（１．０ｗｔ）およびトルエン（１０．０ｖｏｌ）をメカニカルスターラー(mechanical stirrer)、滴下ロートおよび温度計を備えた適当な大きさのフランジフラスコに充填した。この内容物を窒素下で１６〜２５℃で撹拌し、次に塩化チオニル（０．３ｖｏｌ）をゆっくり加えた。次いでこの内容物を８０〜１００℃に加熱し、反応が１Ｈ ＮＭＲによって完了したと判断されるまで、この温度で撹拌した。更に、トルエン（１０ｖｏｌまで）を、もし内容物があまりにも濃厚すぎて撹拌できなくなる場合は、このステージで加えることができるであろう。一旦完了した場合は、この混合物は４０〜５０℃の間まで冷却し、次いで真空下で４５〜５０℃で濃縮・乾燥した。次いでこの残渣をトルエンとの共沸乾燥した（３×２．０ｖｏｌ）。
【０８９２】
この単離された固体を適当な大きさのフラスコに移し、テトラヒドロフラン（５．０ｖｏｌ）を加えた。この内容物を窒素下１６〜２５℃で撹拌し、次にトリエチルアミン（０．５１２ｖｏｌ）を加えた。別のフラスコに４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７０４ｗｔ）およびテトラヒドロフラン（５．０ｖｏｌ）を加えた。温度を１６℃と３０℃の間に維持しながら、この内容物を完全な溶解がなされるまで撹拌し、次いでこの溶液をこの反応フラスコに加えた。次いでこの反応混合物を４５℃と５０℃の間に加熱し、次にこの内容物を１Ｈ ＮＭＲによって完了したと判断されるまで、撹拌した。次いでこの内容物を１６℃と２５℃の間に冷却し、次に水（５．０ｖｏｌ）を加えた。混合ヘプタン(mixed heptanes)（０．５ｖｏｌ）を加え、この内容物を最大１０分間撹拌すると、層分離した。次いでこの水相をテトラヒドロフラン：混合ヘプタン［（９：１），３×５．０ｖｏｌ］で抽出した。この有機相を集め、水（２．５ｖｏｌ）で洗浄し、次いで真空下で４０〜４５℃で濃縮する。この残渣をトルエン（３×５．０ｖｏｌ）と共沸乾燥し、次に濃縮・乾燥すると粗ステージ５生成物が得られた。
【０８９３】
次いでこの固体を適当な大きさのフラスコに移し、メタノール：トルエン［(２．５：９７．５），５．０ｖｏｌ］を加え、次にこのスラリーを窒素下、３〜１８時間撹拌した。この内容物をろ過し、ろ過ケークをトルエン（２×０．７ｖｏｌ）で洗浄し、次いでこの固体を真空下、４０〜５０℃で乾燥すると、４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがオフホワイト固体として得られた。
【０８９４】
二つのバッチのステージ４生成物（バッチあたり０．８３１ｋｇ）は、このような方法で調製され、４−｛［４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが全部で２．３６６ｋｇ（８８．６％ 収率）得られた。
【０８９５】
ステージ６：（４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホナートの製造
【化１３３】
0005475234.tif 000181
ステージ５生成物（１．０ｗｔ）および１，４−ジオキサン（３０．０ｖｏｌ）をメカニカルスターラー、滴下ロートおよび温度計を備えた適当な大きさのフラスコに加えた。この内容物を窒素下で撹拌し、次に８０〜９０℃の間まで加熱した。メタンスルホン酸（０．５４ｖｏｌ）を３０分〜６０分にわたって加え、次いでこの内容物を９５℃〜１０５℃に加熱し、次にこの反応が１Ｈ ＮＭＲによって完了したと判断されるまで、この温度範囲で撹拌した。一旦完了した場合は、この内容物は２０〜３０℃の間まで冷却し、次にこの結果生じた析出物をろ過によって回収した。ろ過ケークを２−プロパノール（２×２．０ｖｏｌ）で洗浄し、３〜２４時間フィルター上で吸引乾燥すると、粗４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホナートが流動性のオフホワイト固体として（８０．０〜１２０．０％ｗ/ｗ、不純物または溶質のためにに補正していない）得られた。
【０８９６】
数個のバッチのステージ５生成物は、このような方法で調製され、その出発物質および各バッチの生成物の量の詳細は下記の表１に述べられている。
表１−脱保護工程からの収量−工程６
【表４８】
0005475234.tif 000182
【０８９７】
ステージ６ａ：４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホナートの再結晶
ステージ６の生成物を、ステージ５のＢｏｃで保護された生成物の残存量を０．２５％より低くすることを確保するために再結晶した。四つのバッチのステージ６の生成物を次のプロトコールを用いて再結晶した。
粗ステージ６の生成物および２−プロパノール（１０．０ｖｏｌ）を、メカニカルスターラー、滴下ロートおよび温度計を備えている適当な大きさのフラスコに充填した。この内容物を窒素下で撹拌し、７５〜８５℃の間に加熱した。次いで水（最大２．５ｖｏｌ）を透明な溶液が得られるまで、この内容物に加えた。次いでこの内容物を４０〜６０℃の間に冷却し、次に反応量が約５０％まで減少するまで４０〜５０℃で真空下で濃縮した。２−プロパノール（３．０ｖｏｌ）をフラスコに加え、次にこの内容物を溶媒量約３．０ｖｏｌ
が除去されるまで、４０〜５０℃で濃縮した。次いでこのプロセスを２−プロパノール（２×３．０ｖｏｌ）で更に２回繰り返し、そして水量をチェックした。次いでこの結果生じるスラリーを０〜５℃の間まで冷却し、この温度で１〜２時間撹拌した。この内容物をろ過し、ろ過ケークを２−プロパノール（２×１．０ｖｏｌ）で洗浄し、最大２４時間までフィルター上で吸引乾燥した。この固体を乾燥トレイに移し、真空下で４５〜５０℃で一定の重量になるまで乾燥すると、４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホナートがオフホワイト固体として得られた（６０．０〜１００．０％ｗ/ｗ）。
この再結晶の四つのバッチの収率は、８５．６％と９０．４％の間の範囲であり、再結晶された生成物の純度は、９９．２９％〜９９．３９％の範囲であった。二回目の再結晶は、いっそう更に純度を増加させた。
このルートによって製造された４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドメタンスルホナートは、融点（ＤＳＣによる）３７９．８℃を有していた。
【０８９８】
ステージ５の残存しているＢｏｃで保護された生成物の除去
メタンスルホナート塩が酢酸緩衝液中に溶解されている場合のいくつかのケースでは、微量の残存しているＢｏｃで保護されている遊離塩基を含む微量(fine)析出物が観察された。下記に述べるように、いくつかの技術によって析出物の形成を除去し、または防止するために使用することができる。
【０８９９】
（ａ）ろ過
２００ｍＭの酢酸・バッファー(acetate buffer)中のメタンスルホナート塩を加えた混合液を、２０ｍＬのバイアルから滅菌針を用いている使い捨てのシリンジに抜き出し、次いで臨床グレード０．２μｍのフィルター（a Sartorius Ministart sterile single use filter unit)をこのシリンジに取り付けた。シリンジのプランジャをゆっくり押し下げ、次にろ液を汚染されていない、透明な硝子のバイアルに回収した。このバイアルの内容物は、粒子状物質がないメタンスルホナート塩の透明・無色の溶液であった。
【０９００】
（ｂ）水溶性酸中の加熱
水（１０ｖｏｌ）中にメタンスルホナート塩およびメタンスルホン酸（０．４当量）を加えた混合物を１００℃で４時間加熱し、次いで６０℃に冷却した。ＴＬＣによる分析によって、メタンスルホナート塩が唯一の成分であることが示される。２−プロパノール（１０ｖｏｌ）を加え、次にこの混合物を４０℃に冷却した。この混合物を真空下で約１０容量(volume)まで減少させ、次いで更に２−プロパノールを加え（１０ｖｏｌ）、この混合物を再び１０容量まで減少させた。このサイクルを更に三回繰り返した。この混合物を氷浴で冷却し、次に形成された固体をろ過により集め、２−プロパノール（５ｖｏｌ）で洗浄し、真空で乾燥すると、メタンスルホナート塩がオフホワイト固体として得られた。
【０９０１】
（ｃ）有機−水相抽出
水（１０ｖｏｌ）中にメタンスルホナート塩およびメタンスルホン酸（０．４当量）を加えた混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。この混合物に、ＴＨＦ−ヘプタン（９：１，１０ｖｏｌ）を加え、この結果生じた混合物を激しく撹拌すると溶液が生じた。この層を分離し、次に水相をＴＨＦ−ヘプタン（９：１，２×１０ｖｏｌ）、次いで酢酸エチル（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。この水相に２−プロパノール（１０ｖｏｌ）を加え、次にこの溶液を真空で約５容量に減少させ、次いで更に２−プロパノールを加え（１０ｖｏｌ）そしてこの混合物を再び５容量に減少させた。このサイクルを更に三回繰り返した。形成された固体をろ過により集め、２−プロパノール（５ｖｏｌ）で洗浄し、真空で乾燥すると、メタンスルホナート塩がオフホワイト固体として得られた。
【０９０２】
（ｄ）クロマトグラフィー
クロマトグラフィー手法の使用によって、メタンスルホナート塩から非極性不純物を取り除くルートが提供され得る。逆相方法を用いることが、特に有用であることが想定される。
【０９０３】
生物活性
本明細書に述べられているＣＤＫキナーゼ、ＧＳＫ−３キナーゼ阻害剤および細胞増殖阻害剤としての化合物（０）、（１０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の生物活性は、下記に述べられている実施例によって示されている。
【０９０４】
実施例２４８
ＣＤＫ２キナーゼ阻害活性(ＩＣ５０)の測定
本発明の化合物は、以下のプロトコールか、実施例２５０に記述の活性化ＣＤＫ２／サイクリンＡキナーゼ・プロトコールかのいずれかを使用してキナーゼ阻害活性用の有無が試験された。
【０９０５】
１.７μｌの活性ＣＤＫ２/サイクリンＡ(Upstate Biotechnology, １０Ｕ/μｌ)を、アッセイ緩衝液(２５０μｌの１０Ｘ強度アッセイ緩衝液(２００ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.２、２５０ｍＭ β−グリセロリン酸、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ ＭｇＣｌ２)、１１.２７μｌ １０ｍＭ ＡＴＰ、２.５μｌ １Ｍ ＤＴＴ、２５μｌ １００ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム、７０８.５３μｌＨ２Ｏ)で希釈し、そして１０μｌを１０μｌのヒストン基質ミックス(６０μｌウシ・ヒストンＨ１(Upstate Biotechnology, ５ｍｇ／ｍｌ)、９４０μｌ Ｈ２Ｏ、３５μＣｉ γ３３Ｐ−ＡＴＰ)と混合し、次いで５μｌの様々な希釈液のＤＭＳＯ(最高２.５％まで)中の試験化合物と共に９６ウェルプレートに加える。過剰量のオルトリン酸(２％３０μｌ)で停止させる前に、反応を５時間進行させる。
【０９０６】
ヒストンＨ１に取り込まれていないままであるγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポア ＭＡＰＨフィルタープレート上でリン酸化したヒストンＨ１から分離される。ＭＡＰＨプレートのウェルを０.５％オルトリン酸で湿らせ、次いで反応の結果を、ウェルを介してミリポア真空ろ過ユニットでろ過する。ろ過後に、この残渣を０.５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。一旦フィルターを乾燥すると、Microscint 20シンチラント２５μｌを加え、そして、次いで３０秒間パッカード・トップカウント上で計数する。
【０９０７】
ＣＤＫ２活性の％阻害率は、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要とする試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を決定するために計算され、プロットされる。
【０９０８】
上述したプロトコールによって、実施例２Ｃ〜８７、８９〜９２、９４、９６〜１０１、１０４〜１０５、１６５、１６６、２２４、２２５、２２７、２２９、２３１、２３３、２３４および２３６の化合物はそれぞれ２０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、あるいは１０μＭの濃度でＣＤＫ２活性を少なくとも５０％阻害することが判明した。実施例８８、９３、２２６、２２８、２３０および２３５の化合物は、それぞれ、７５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０９０９】
実施例２４９
ＣＤＫ選択性アッセイ
本発明の化合物は、実施例２４７に記述の一般的プロトコールを用いて、多くの様々なキナーゼに対するキナーゼ阻害活性の有無が試験される。但し、下記に記述するように修正がなされる。
【０９１０】
キナーゼを、２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.０、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％ γ−メルカプトエタノール、０.０１％ Ｂｒｉｊ−３５、５％のグリセロール、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ中で１０×作業ストックまで希釈する。１単位は、最終濃度１００ｕＭのＡＴＰで、０.１ｍｇ／ｍｌのヒストンＨ１またはＣＤＫ７基質ペプチドへの、３０℃で１分間につき１ｎｍｏｌのリン酸塩の取込に等しい。
【０９１１】
ＣＤＫアッセイのすべて(ＣＤＫ７は除く)のための基質は、使用前に２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.４中で１０×作業ストックまで希釈された、ヒストンＨ１である。ＣＤＫ７のための基質は、脱イオン化水中で１０×作業ストックまで希釈される、Upstateから入手される特定のペプチドである。
【０９１２】
ＣＤＫ１/サイクリンＢ、ＣＤＫ２/サイクリンＡ、ＣＤＫ２/サイクリンＥ、ＣＤＫ３/サイクリンＥ、ＣＤＫ５/ｐ３５、ＣＤＫ６/サイクリンＤ３に対するアッセイ手順：
最終的な反応容量２５μｌにおいて、酵素(５〜１０ｍＵ)を、８ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０.２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍｇ/ｍｌ ヒストンＨ１、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、そして[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](比活性 約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じ濃縮）と共にインキュベートする。反応はＭｇ２＋［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]の添加によって始められる。室温下で４０分間のインキュベート後に、３％リン酸溶液５μｌの添加によって反応を止める。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルター・マット上へスポットし、そして７５ｍＭ リン酸中で５分間３回、次いでメタノールで１回洗浄して、その後乾燥および計数する。
ＣＤＫ３/サイクリンＥのアッセイでは、実施例１５０の化合物はＩＣ５０２０μＭ未満であった。
ＣＤＫ５/ｐ３５のアッセイでは、実施例４１および１５０の化合物はＩＣ５０２０μＭ未満であった。
ＣＤＫ６/サイクリンＤ３のアッセイでは、実施例１５０の化合物はＩＣ５０２０μＭ未満であった。
【０９１３】
ＣＤＫ７/サイクリンＨ/ＭＡＴＩに対するアッセイ手順：
最終的な反応容量２５μｌにおいて、酵素(５〜１０ｍＵ)を、８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７.０、０.２ｍＭ ＥＤＴＡ、５００μＭ ペプチド、１０ｍＭ 酢酸マグネシウムおよび[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](比活性 約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じ濃縮)と共にインキュベートする。反応はＭｇ２＋[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]の添加によって始められる。室温下で４０分間のインキュベート後に、３％リン酸溶液５μｌの添加によって、反応を止める。反応液１０ｍｌをＰ３０フィルター・マット上へスポットし、そして７５ｍＭ リン酸中で５分間３回、次いでメタノール中で１回洗浄して、その後乾燥および計数する。
【０９１４】
実施例２５０
Ａ. 活性化ＣＤＫ２/サイクリンＡキナーゼ阻害活性アッセイ(ＩＣ５０)の測定
本発明化合物について以下のプロトコールを使用して、キナーゼ阻害活性の有無が試験された。
活性化ＣＤＫ２/サイクリンＡ(Brown et al, Nat. Cell Biol., 1, pp 438-443, 1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, pp15625-15634, 2002)を、２.５Ｘ強度アッセイ緩衝液(５０ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７.２、６２.５ｍＭ β−グリセロリン酸、１２.５ｍＭ ＥＤＴＡ、３７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１１２．５ｍＭ ＡＴＰ、２．５ｍＭ ＤＴＴ，２．５ｍＭ オルトバナデートナトリウム、０.２５ｍｇ/ｍｌ ウシ血清アルブミン)中で１２５ｐＭに希釈し、そして１０μｌを１０μｌのヒストン基質ミックス(６０μｌ ウシ・ヒストンＨ１(Upstate Biotechnology, ５ｍｇ／ｍｌ)、９４０μｌ Ｈ２Ｏ、３５μＣｉγ３３Ｐ−ＡＴＰ)と混合し、次いでＤＭＳＯ中の異なる希釈の試験化合物(最高２.５％まで)５μｌと共に９６ウェルプレートに加える。反応を２〜４時間進行させ、その後過剰量のオルトリン酸(２％で５μｌ)で停止させる。
【０９１５】
ヒストンＨ１に取り込まれていないままであるγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポアＭＡＰＨフィルタープレート上でリン酸化したヒストンＨ１から分離される。ＭＡＰＨプレートのウェルを０.５％オルトリン酸で湿らせ、そして次に、反応の結果は、ウェルによるミリポア減圧ろ過装置でろ過する。ろ過後に、この残渣を０.５％オルトリン酸２００μｌで２回洗浄する。フィルターを乾燥すると、Microscint ２０シンチラント２０μｌを加え、そして次に、３０秒間パッカード・トップカウント上で計数する。
【０９１６】
ＣＤＫ２活性の％阻害率は、ＣＤＫ２活性の５０％を阻害するのに必要とする試験化合物の濃度(ＩＣ５０)を決定するために算出され、そしてプロットされる。
上のプロトコールによって、実施例９５、９６、９９〜１０４、１０６〜１２１、１２３〜１２５、１３０〜１３７、１３９、１４２〜１４５、１４７〜１５０、１５２〜１５６、１５８〜１６０、１６２〜１６４、１６７〜１７３、１７７〜１７９、１８１〜１８２、１８４〜１９０、１９４、１９６〜２０４、２０８〜２１３および２１５の化合物は２０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが判明した。実施例１２２、１２６〜１２９、１４０、１４１、１４６、１５７および１６１の化合物は、それぞれ、７５０μＭ未満のＩＣ５０値を有し、そしてほとんどが１００μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０９１７】
Ｂ. ＣＤＫ１/サイクリンＢアッセイ
ＣＤＫ１/サイクリンＢ(Upstate Discovery)を使用すること、および酵素を６.２５ｎＭまで希釈することを除いては、ＣＤＫ１/サイクリンＢアッセイは、上記のＣＤＫ２/サイクリンＡと同一である。
上記の通りに行われるＣＤＫ１アッセイにおいて、または実施例２４０において記述されるプロトコールによって、実施例２Ｃ、４１．４８、５３、６４、６５、６６、７３、７６、７７、９１、９５、１０２、１０６、１１７、１２３、１２５、１３３、１３７、１４２、１５０、１５２、１５４、１６７、１８６、１８７、１８９、１９０、１９３、１９４、１９６、１９９、２０２〜２０４、２０７、２０８〜２１３、２１５および２１８〜２２３の化合物が２０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが判明した、そして、実施例１８８および２０６の化合物が１００μＭ未満のＩＣ５０値を有することが判明した。
【０９１８】
実施例２５１
ＣＤＫ４のアッセイ手順
ＣＤＫ４阻害活性有無のアッセイは、ドイツ、フライブルグ、プロキナーゼ社(Proqinase GmbH)によって、彼らの自社開発の３３PanQinase（登録商標）活性アッセイを使用して行われた。アッセイは９６ウェルFlashPlates（登録商標）(PerkinElmer)中で実施された。いずれの場合においても、反応カクテル(最終容量５０μｌ)は、下記の構成である；２０μｌ アッセイ緩衝液(最終組成 ６０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、３μＭ オルトバナジウム酸Ｎａ、１.２ｍＭ ＤＴＴ、５０μｇ/ｍｌ ＰＥＧ２０００、５μｌ ＡＴＰ溶液(最終濃度 １μＭ[γ−３３Ｐ]−ＡＴＰ(ウェルあたり約５×１０５ｃｐｍ))、５μｌの試験化合物(１０％ ＤＭＳＯ中で)、１０μｌの基質/
１０μｌ 酵素溶液(予め混合)。酵素および基質の最終量は以下のとおりであった。
【表４９】
0005475234.tif 000183
【０９１９】
反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートした。５０μｌの２％Ｈ３ＰＯ４を用いて反応を止め、プレートを吸引し、そして２００μｌの０.９％ＮａＣｌで２回洗浄した。３３Ｐの取込をマイクロプレートシンチレーションカウンターで決定した。背景値は、それぞれのウェルの場合の残余活性を算出する前に、データから差引いた。プリズム(Prism)３.０３を使用して、ＩＣ５０を算出した。
実施例１５０の化合物は、このアッセイにおいて５μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０９２０】
実施例２５２
グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）に対する阻害活性の測定
本発明化合物のＧＳＫ−３阻害剤としての活性は、下記のプロトコールＡまたはプロトコールＢのいずれかを用いて決定された。
プロトコールＡ
プロトコールＡ
ＧＳＫ３−β(Upstate Discovery)を、２５ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ ７．００、２５ｍｇ/ｍｌ ＢＳＡ、０．００２５％ Ｂｒｉｊ−３５（登録商標）、１．２５％ グリセロール、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、２５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２５％ β−メルカプトエタノール、３７．５ｍＭ ＡＴＰ中で７．５μｌまで希釈し、１０μｌを基質ミックス１０μｌと混合する。この基質ミックスは、３５μＣｉY３３Ｐ−ＡＴＰと一緒に、水１ｍｌ中の１２．５μＭのホスホグリコーゲン合成酵素ペプチド−２(Upstate Discovery)である。酵素と基質をＤＭＳＯ中の異なる希釈の試験化合物（最大２．５％まで）５μｌと一緒に９６ウェルプレートに加える。この反応を３時間進行させ、その後に、過剰のオルトリン酸（２％で５μｌ）で反応を終了させる。このろ過手順は上記の活性ＣＤＫ２/サイクリンＡアッセイ用である。
【０９２１】
プロトコールＢ
ＧＳＫ３β（ヒト）を５０ｍＭ トリス ｐＨ ７．５、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ バナジウム酸ナトリウム、０．１％ β−メルカプトエタノール、１ｍｇ/ｍｌ ＢＳＡ中に１０×作業ストックまで希釈する。１単位は、１分当たりのホスファート(phosphate)、１分あたりのホスホ−グリコーゲン合成酵素ペプチド−２の１ｎｍｏｌの取り込みに等しい。
【０９２２】
最終的な反応容量２５μｌにおいて、ＧＳＫ３β(５〜１０ｍＵ)を、８ｍＭのＭＯＰＳ ７.０、０.２ｍＭのＥＤＴＡ、２０μＭのＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ(ｐ)ＥＤＥＥＥ(ホスホＧＳ２ペプチド)、１０ｍＭ 酢酸Ｍｇ、そして[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ](比活性 約５００ｃｐｍ/ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮)とインキュベートする。この反応を、Ｍｇ２＋[γ−３３Ｐ−ＡＴＰ]の添加によって始める。室温下で４０分間のインキュベート後に、３％リン酸溶液５μｌの添加によって反応を止める。反応液１０μｌをＰ３０フィルター・マット上へスポットし、そして５０ｍＭ リン酸中で５分間３回洗浄し、メタノールで１回洗浄して、次いで乾燥および計数する。
【０９２３】
上述の両プロトコールのいずれかを使用して行われるＧＳＫ３−Ｂアッセイの結果から、実施例２Ｃ、２６、４８、５３、６５、７６、７７、８４、８６、９５、１０２、１０６、１１９、１２２、１２３、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３４、１３５、１３８、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４９、１５０および１５１の化合物は、それぞれ１０μＭ未満のＩＣ５０値であることが判明した。
【０９２４】
実施例２５３
抗増殖活性
本発明の組み合わせおよび組み合わせの個々の構成要素の抗増殖活性は、多くの細胞系の細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することによって決定される。細胞増殖の阻害は、Alamar Blueアッセイを使用して測定される(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157-167)。この方法はレサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに還元する、生存可能細胞の能力に基づく。それぞれの増殖アッセイに対して、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、そして１６時間回復させ、その後に阻害化合物を添加し、次いで更に７２時間経過させる。培養期間の終わりに、１０％(ｖ/ｖ)Alamar Blueを加え、更に６時間培養して、その後５３５ｎＭ励起／５９０ｎＭ放出で蛍光生成物を測定する。非細胞増殖のアッセイの場合、細胞をコンフルエンスで９６時間維持し、その後に阻害化合物を添加して更に７２時間維持する。生存可能細胞の数を、前の通りAlamar Blueアッセイで決定する。全ての細胞株は、ＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から得られる。
【０９２５】
ＨＣＴ−１１６細胞株
ヒト大腸癌細胞株ＨＣＴ１１６(ECACC No.91091005)に対するアッセイにおいて、実施例１０、２５〜２７、４１、４４、４６、４８、５０、５２、５３、６０、６２、６４〜６７、６９、７３〜７７、７９、８０、８３Ａ、８６、９０〜９３、９５〜９８、１００〜１０４、１０６、１０７、１０９〜１２１、１２３〜１２５、１３１〜１３４、１３６〜１４３、１４７〜１５５、１５８、１５９、１６２〜１６４、１６６、１６７、１７８、１７９、１８５〜１９０、１９２〜２０５、２０７〜２１５および２１８〜２２３の化合物は、ＩＣ５０値２０μＭ未満を有し、そして実施例２Ｃ、３、２９、３８、３９、４９、５１、８５、８９、９９、１０８、１３５、１６０、１８２、１８３、２０６および２１６の化合物は、ＩＣ５０値１００μＭ未満を有する。
【０９２６】
実施例２５４
化合物、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（“化合物Ｉ”）と５ＦＵ、ジェムシタビン(Gemcitibine)、パクリタキセル、およびイレッサ（化合物ＩＩ）との組み合わせの効果が次の手法を用いて評価された：
【０９２７】
ＩＣ５０ シフトアッセイ
ヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９(ECACC No.91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に５×１０３細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞を、次のように化合物または担体対照群（０．２％ＤＭＳＯ）の添加前に、終夜回復させた；
【表５０】
0005475234.tif 000184
化合物は、次のスケジュールの一つに従って、加えられた；
ａ）７２時間併用。
ｂ）２４時間は化合物Ｉ、引き続いて４８時間は化合物ＩＩ。
ｃ）２４時間は化合物ＩＩ、引き続いて４８時間は化合物Ｉ。
【０９２８】
全体で７２時間の化合物のインキュベーションの後、Alamar Blue（商標）を１０％（ｖ/ｖ）の終濃度に加え、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光性の生成物をフュージョンリーダー(Fusion Reader)(Perkin Elmer)ｄ５３５/２５×（励起）およびｄ５９０/２０ｍ（放出）で読み取ることによって数量化した。様々な用量の化合物Ｉの存在下で化合物ＩＩのＩＣ５０が決定された。相乗作用は、ＩＣ５０が無効量の化合物Ｉの存在下で下降する時に決定された。相加性は、化合物ＩＩと化合物Ｉが共に作用して、二つの化合物の別々の合計に等価である効果をもたらす時に決定される。拮抗する効果とは、ＩＣ５０の上昇（すなわち、二つの化合物に対する反応がそれぞれの二つの化合物の効果の合計よりも少ない場合）がもたらされる効果として定義がなされている。
【０９２９】
１．ジェムシタビン(Gemcitibine)
化合物Ｉとジェムシタビンの組み合わせは、Ａ２７８０細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて相加的(additive)であることが示された。この効果は、化合物が７２時間同時に加えられた場合またはジェムシタビンが２４時間加えられ、引き続いて、化合物Ｉが更に４８時間加えられたときに観察された。得られたデータは、併用して加えられた０．０３μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でジェムシタビンに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図１および２にまとめられている。
【０９３０】
２．パクリタキセル
化合物Ｉとパクリタキセルの組み合わせは、スケジュールに依存しているＩＣ５０シフトアッセイにおいて相加的または相乗的であることが示された。この検討はＡ２７８０細胞中で行われた。化合物が７２時間併用して添加された時に、相加性効果が観察され、そして、パクリタキセルが２４時間加えられ、引き続いて、更に４８時間化合物Ｉが加えられた時には、相乗性が観察された。得られたデータは、０．３μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でパクリタキセルに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図３、４、５および６にまとめられている。
【０９３１】
３．５ＦＵ
化合物Ｉと５ＦＵの組み合わせは、Ａ２７８０細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて少し相乗的であることが示された。この効果は、化合物が７２時間併用して添加されたときに観察された。得られたこのデータは、併用して加えられた０．１５μＭの混合物Ｉの存在下および不存在下で５−ＦＵに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図７および８にまとめられている。
【０９３２】
４．イレッサ
化合物Ｉとイレッサの組み合わせは、Ａ２７８０細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて相乗的であることが示された。この効果は、化合物が７２時間併用して添加されたときに観察された。得られたこのデータは、０．２μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でイレッサに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記にまとめられている。これらのデータは、ＨＣＴ１１６ｏｙｏｂｉＳＫＢＲ３細胞株において確認された。
【０９３３】
実施例２５５
化合物、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（“化合物Ｉ”）とカンプトテシンとの組み合わせの効果が次の手法を用いて評価された：
【０９３４】
１．ＩＣ５０ シフトアッセイ
ヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９(ECACC No.91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に５×１０３細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞は、次のように化合物または担体対照群（０．２％ＤＭＳＯ）の添加前に、終夜回復させた；
【表５１】
0005475234.tif 000185
化合物は、次のスケジュールの一つに従って、加えられた；
ａ）７２時間併用。
ｂ）２４時間は化合物Ｉ、引き続いて４８時間はカンプトテシン。
ｃ）２４時間はカンプトテシン、引き続いて４８時間は化合物Ｉ。
【０９３５】
全体で７２時間の化合物のインキュベーションの後、Alamar Blue（商標）を終濃度１０％（ｖ/ｖ）に加え、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光性の生成物をフュージョンリーダー(Fusion Reader)(Perkin Elmer)ｄ５３５/２５×（励起）およびｄ５９０/２０ｍ（放出）で読み取ることによって数量化した。様々な用量の化合物Ｉの存在下でカンプトテシンのＩＣ５０が決定された。相乗作用は、ＩＣ５０が無効量の化合物Ｉの存在下で下降する時に決定された。相加性は、カンプトテシンと化合物Ｉが共に作用して、二つの化合物の別々の合計に等価である効果をもたらす時に決定される。拮抗する効果とは、ＩＣ５０の上昇（すなわち、二つの化合物に対する反応が別々に二つの化合物の効果の合計よりも少ない場合）がもたらされる効果として定義がなされている。
【０９３６】
化合物Ｉとカンプトテシンの組み合わせは、ＨＴ２９細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて相加性であることが示された。この効果は、化合物が７２時間併用して添加された時またはカンプトテシンが２４時間加えられ、引き続いて、化合物Ｉが更に４８時間添加された時に観察された。同様な相加性は、化合物Ｉがカンプトテリンの前に加えられた時観察される。得られたこのデータは、スケジュール（ｂ）中（化合物Ｉが加えられ、引き続いてカンプトテシンが加えられる）の０．１μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でカンプトテシン対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図１１および１２にまとめられている。
【０９３７】
実施例２５６
化合物、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（“化合物Ｉ”）とビンブラスチンとの組み合わせの効果が次の手法を用いて評価された：
【０９３８】
１．ＩＣ５０ シフトアッセイ
ヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９(ECACC No.91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に５×１０３細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞は、次のように化合物または担体対照群（０．２％ＤＭＳＯ）の添加前に、終夜回復させた；
【表５２】
0005475234.tif 000186
化合物は、次のスケジュールの一つに従って、加えられた；
ｄ）７２時間併用。
ｅ）２４時間は化合物Ｉ、引き続いて４８時間は化合物ビンブラスチン。
ｆ）２４時間はビンブラスチン、引き続いて４８時間は化合物Ｉ。
【０９３９】
全体で７２時間の化合物のインキュベーションの後、Alamar Blue（商標）を終濃度１０％（ｖ/ｖ）に加え、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光性の生成物をフュージョンリーダー(Fusion Reader)(Perkin Elmer)ｄ５３５/２５×（励起）およびｄ５９０/２０ｍ（放出）で読み取ることによって数量化した。様々な用量の化合物Ｉの存在下でビンブラスチンのＩＣ５０が決定された。相乗作用は、ＩＣ５０が無効量の化合物Ｉの存在下で下降時に決定された。相加性は、ビンブラスチンと化合物Ｉが共に作用して、二つの化合物の別々の合計に等価である効果をもたらす時に決定される。拮抗する効果とは、ＩＣ５０の上昇（すなわち、二つの化合物に対する反応が別々に二つの化合物の効果の合計よりも少ない場合）がもたらされる効果として定義がなされている。
【０９４０】
化合物Ｉとビンブラスチンの組み合わせは、Ａ２７８０細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて相加性であることが示された。この効果は、化合物が７２時間併用して添加された時またはビンブラスチンが２４時間加えられ、引き続いて、化合物Ｉが更に４８時間添加された時に観察された。得られたこのデータは、併用して加えられた時に０．３μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でビンブラスチンに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図１３および１４にまとめられている。
【０９４１】
実施例２５７
化合物、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（“化合物Ｉ”）とシスプラチンとの組み合わせの効果が次の手法を用いて評価された：
【０９４２】
１．ＩＣ５０ シフトアッセイ
ヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９(ECACC No.91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に５×１０３細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞は、次のように化合物または担体対照群（０．２％ＤＭＳＯ）の添加前に、終夜回復させた；
【表５３】
0005475234.tif 000187
化合物は、次のスケジュールの一つに従って、加えられた；
ｇ）７２時間併用。
ｈ）２４時間は化合物Ｉ、引き続いて４８時間は化合物シスプラチン。
ｉ）２４時間はシスプラチン、引き続いて４８時間は化合物Ｉ。
【０９４３】
全体で７２時間の化合物のインキュベーションの後、Alamar Blue（商標）を終濃度１０％（ｖ/ｖ）に加え、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光性の生成物をフュージョンリーダー(Fusion Reader)(Perkin Elmer)ｄ５３５/２５×（励起）およびｄ５９０/２０ｍ（放出）で読み取ることによって数量化した。様々な用量の化合物Ｉの存在下でシスプラチンのＩＣ５０が決定された。相乗作用は、ＩＣ５０が無効量の化合物Ｉの存在下で下降する時に決定された。相加性は、シスプラチンと化合物Ｉが共に作用して、二つの化合物の別々の合計に等価である効果をもたらす時に決定される。拮抗する効果とは、ＩＣ５０の上昇（すなわち、二つの化合物に対する反応が別々に二つの化合物の効果の合計よりも少ない場合）がもたらされる効果として定義がなされている。
【０９４４】
化合物Ｉとシスプラチンの組み合わせは、Ａ２７８０細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて相加性であることが示された。この効果は、化合物が７２時間併用して添加された時またはシスプラチンが２４時間加えられ、引き続いて、化合物Ｉが更に４８時間添加された時に観察された。得られたこのデータは、併用して加えられる時に０．３μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でシスプラチンに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図１５および１６にまとめられている。
【０９４５】
実施例２５８
化合物、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（“化合物Ｉ”）とエトポシドとの組み合わせの効果が次の手法を用いて評価された：
【０９４６】
１．ＩＣ５０ シフトアッセイ
ヒト大腸癌細胞株ＨＴ２９(ECACC No.91072201)細胞を、９６ウェル組織培養プレート上に５×１０３細胞/ウェルの濃度で播種した。細胞は、次のように化合物または担体対照群（０．２％ＤＭＳＯ）の添加前に、終夜回復させた；
【表５４】
0005475234.tif 000188
化合物は、次のスケジュールの一つに従って、加えられた；
ｊ）７２時間併用。
ｋ）２４時間は化合物Ｉ、引き続いて４８時間は化合物エトポシド。
ｉ）２４時間はエトポシド、引き続いて４８時間は化合物Ｉ。
【０９４７】
全体で７２時間の化合物のインキュベーションの後、Alamar Blue（商標）を終濃度１０％（ｖ/ｖ）に加え、３７℃で６時間インキュベートした。蛍光性の生成物をフュージョンリーダー(Fusion Reader)(Perkin Elmer)ｄ５３５/２５×（励起）およびｄ５９０/２０ｍ（放出）で読み取ることによって数量化した。様々な用量の化合物Ｉの存在下でエトポシドのＩＣ５０が決定された。相乗作用は、ＩＣ５０が無効量の化合物Ｉの存在下で下降する時に決定された。相加性は、エトポシドと化合物Ｉが共に作用して、二つの化合物の別々の合計に等価である効果をもたらす時に決定される。拮抗する効果とは、ＩＣ５０の上昇（すなわち、二つの化合物に対する反応が別々に二つの化合物の効果の合計よりも少ない場合）がもたらされる効果として定義がなされている。
【０９４８】
化合物Ｉとエトポシドの組み合わせは、Ａ２７８０細胞中で行われるＩＣ５０シフトアッセイにおいて相加性であることが示された。この効果は、化合物が７２時間併用して添加された時またはエトポシドが２４時間加えられ、引き続いて、化合物Ｉが更に４８時間添加された時に観察された。得られたこのデータは、併用して加えられる時に０．０７５μＭの化合物Ｉの存在下および不存在下でエトポシドに対するＩＣ５０反応曲線の例を用いて、下記の図１７および１８にまとめられている。
【０９４９】
実施例２５９
薬剤製剤
(ｉ)凍結乾燥製剤Ｉ
分取された、本明細書に定義されている式(０)、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物の一部を５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、（−４５℃）で一工程凍結プロトコールを用いて、この組成物を凍結する。温度をアニーリングのため−１０℃に上げ、次いで凍結に向けて−４５℃に下げ、続いて、約３４００分間＋２５℃で一回目の乾燥を行い、引き続いて、温度が５０℃まで上昇する工程では二回目の乾燥を行う。一回目および二回目の乾燥に間の圧力は、８０ミリトールにセットされる。
【０９５０】
(ｉｉ)注入可能な製剤ＩＩ
注射または点滴注入による静脈送達用製剤は、本明細書で定義されている式(０)、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物(例えば、塩の形で)を２０ｍｇ/ｍｌ(２ｍｇ／ｍｌ)で水に溶解し、溶液を無菌ろ過し、そして密封可能な１ｍｌのバイアルまたはアンプルに充填することによって調製される。次いでバイアルを密封し、オートクレーブによって滅菌する。
【０９５１】
（ｉｉｉ）注入可能な製剤ＩＩＩ
注射または点滴注入による静脈送達用製剤は、本明細書で定義されている式(０)、（Ｉ０）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）およびその下位群の化合物（例えば、塩の形で）を２０ｍｇ/ｍｌで緩衝液（例えば、０．２Ｍ 酢酸塩 ｐＨ ４．６）を含む水に溶解することによって製造することができる。次いでバイアルを密封し、オートクレーブによって滅菌する。
【０９５２】
（ｉｖ）注入可能な製剤ＩＶ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形で）（２ｍｇ/ｍｌ）を１０％プロピレングリコールを含む水に溶解し、１．５％重量の濃度の活性化合物を生成することによって製造することができる。次いでこの溶液を、ろ過によって滅菌し、アンプルに充填し、密封する。
【０９５３】
（ｖ）注入可能な製剤Ｖ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩の形で）とマンニトール（５０ｍｇ/ｍｌ）を水に溶解し、この溶液をろ過滅菌し、密封できる１ｍｌバイアルまたはアンプル中に充填することによって製造することができる。
【０９５４】
（ｖｉ）皮下注射用製剤ＶＩ
皮下投与用の組成物は、式（Ｉ）の化合物を製薬用グレードのコーンオイルと混和し、５ｍｇ/ｍｌの濃度のものを生成することによって調製することができる。この組成物は、滅菌し、適当な容器に充填する。
【０９５５】
（ｖｉｉ）錠剤製剤
本明細書で言及した式（Ｉ０）または（Ｉ）またはその酸付加塩を含んでいる錠剤組成物は、化合物またはその塩５０ｍｇを希釈剤としての１９７ｍｇの乳糖（ＢＰ）次いで滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇと混和し、次に公知の方法で圧縮して錠剤を生成することによって調整できる。
【０９５６】
（ｖｉｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ０）または（Ｉ）または本明細書で言及したその酸付加塩１００ｍｇを１００ｍｇの乳糖と混和し、次いでこの結果生じた混合物を標準的な光を通さないハードゼラチンカプセル中に充填する。
【０９５７】
（ｉｘ）凍結乾燥製剤
本明細書で言及した式（Ｉ０）または（Ｉ）またはその酸付加塩の製剤化された化合物の一部を５０ｍＬのバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥の間、この組成物を一工程凍結プロトコール（−４５℃）を用いて凍結する。この温度をアニーリングのため−１０℃に上昇させ、次いで−４５℃に凍結し、引き続いて、＋２５℃で約３４００分間、第一の乾燥を行い、更に引き続いて温度が５０℃までであれば、第二の乾燥を行う。第一および第二乾燥の間の圧力は、８０millitorでセットされる。
【０９５８】
（ｘ）静脈投与に使用するための濃縮液
水溶性緩衝溶液を４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホン酸塩を０．２Ｍ酢酸ナトリウム/酢酸緩衝液（ｐＨ ４．６）中に２０ｍｇ/ｍｌの濃度で溶解して調製することができる。
【０９５９】
微粒子物質を取り除くろ過をして、緩衝溶液を容器（例えば、クラス１のガラスバイアル）に充填し、次いでこれを密封し（例えば、Florotec 栓によって）、次に固定する（例えば、アルミニウムクリンプによって）。化合物および製剤が十分に安定であれば、この製剤を適当な時間オートクレーブで滅菌する（１２１℃）。もし製剤がオートクレービングに安定でない場合は、適当なフィルターを用いて滅菌することができ、滅菌状態の下で滅菌バイアル中に充填する。静脈投与の場合、この溶液は、そのまま投与することができるか、あるいは、投与前に注入バッグ（０．９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含んでいる）中に注入しておくことができる。
【０９６０】
（ｘｉ）カンプトテシン化合物の注入製剤
カンプトテシン化合物を含んでいる注入投与のための非経口薬剤製剤は、カンプトテシン化合物（例えば、ＥＰ ０３２１１２２中そして特にその中の実施例中に述べられている化合物）の１００ｍｇの水溶性塩を１０ｍｌの滅菌０．９％食塩水中に溶解し、次いで溶液を滅菌し、そして溶液を適当な容器中に充填することによって調製することができる。
【０９６１】
実施例２５６
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホンサン塩のＸ線回折による結晶構造の決定
化合物、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホンサン塩を実施例１中に述べられている通りに製造された。回折実験のために使用される結晶は、２−プロパノールによって水溶液からの析出によって得られた、大きさが０．０５×０．０８×０．１４ｍｍ３を有する無色プレートであった。結晶学的なデータがRigaku 回転電極(Rigaku rotating anode)ＲＵ３ＨＲ、Osmic blue confocal optics およびRigaku Jupiter CCD detectorに起源するＣｕＫα照射（Å＝１．５４１８Å）を用いて９３Ｋで収集された。画像は、結晶距離６７ｍｍまでの検出器を用いて９０°、２θ＝１５で、二つのωスキャン中で収集された。データ収集は、CrystalClearソフトウエアによって制御し、画像は、Dtrekによって処理され、尺度化された。高吸収係数ため（μ＝４．０１−１）、データは、４ｔｈorder Fourier absorption correctionを用いて修正されなければならなかった。この結晶は、結晶格子パラメーターが９３Ｋａ＝８．９０（１０）、ｂ＝１２．４４（１０）、ｃ＝３８．４９（４）Å、α＝β＝γ＝９０°であり、斜方晶系空間群Ｐｂｃａ（#６１）に属していることが判明した。ブラケットの中の数は、偏差（ｓ．ｕ．、標準不確定性(standard uncertainty))を表す。
【０９６２】
上記に述べた結晶および結晶構造は、更に本発明の局面である。
【０９６３】
この結晶構造は、ＳＨＥＬＸＳ−９７中で実行された直接的な方法を用いて解決された。解像度範囲２０−０．９Å（２．３＜θ＜５８．８７）で、ユニークな総反射２７１０の強度データは、ＳＨＥＬＸＬ］−９７による２７１結晶学的パラメーターの精密化に使用された。最終的な統計学的パラメーターは、ｗＲ２＝０．２１１５（全データ）、Ｒ１＝０．０８６９（１＞２σ（１））および適合度（goodness of fit Ｓ＝１．２６４）であった。
【０９６４】
一分子のプロトン付加遊離塩基および一つのメシラートアニオンが、非対照ユニット中に見出された。非対照ユニットの元素組成は、Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５Ｓであり、そして、この結晶の計算された密度は、１．４９Ｍｇ/ｍ３である。水素原子は、幾何学的根拠で生じ、一方、ヘテロ原子に結合した水素原子は、Ｆｏ−Ｆｃ差の分布図(difference map)の精査から確認された。水素原子の位置および熱パラメーターは、対応する非水素原子に乗っかっているように狭められていた(constricted)。非水素原子の熱運動は、異方性の熱因子によって作成された（図１９参照）。
【０９６５】
この結晶構造は、１個の分子内の水素結合（Ｎ１５Ｈ．．．Ｏ７ ２．６９０Å）および５個の分子間の水素結合（装図(packing figure)図２０参照）を含む。これらのうちの３個によって、プロトン化ピペリジン窒素が２個のメシラートアニオンに結合している。
第一のメシラートアニオンは、単一の水素結合Ｎ１２Ｈ１２Ａ．．．Ｏ２Ｍ  ２．７７１Åによって結合しており、第二のメシラートアニオンは、Ｎ１２Ｈ１２Ｂ．．．Ｏ１Ｍ  Ｏ２Ｍ  ３．０５７Åの相互作用を有する二又水素結合に包含されている。残存するプロトン化遊離基分子は、２．８６４ÅおよびＮ１２Ｈ１２Ｂ．．．Ｏ３Ｍ ２．８７６Åであり、隣接するプロトン付加遊離塩基分子は、水素結合 Ｎ１５Ｈ１５．．．Ｏ７ ２．８７６Åおよび比較的長い接触であるＮ１５Ｈ１５．．．Ｎ２ ２．３．５６２Åおよびフェニルおよびピラゾール環のスタッキングによって、一緒に結合している。こうした相互作用は、ｂ軸に沿って無限に増える。結晶充填は、二つの層のプロトン化遊離塩基カチオンとの荷電水素結合の広範なネットワークによってサンドイッチ状にはさまれたメシラートアニオン２Ｄ層（ａｂ面に）を含む。このコンパクトな２Ｄサンドイッチ層は、フェニル環のスタッキングにより、そしてＣ１２．．．Ｃ１８  ３．３４１Åとの塩素．．．フェニル相互作用を包含していることによって、ｃ軸に沿って共に結合している。
【０９６６】
Ｘ線回折検討によって生じた構造のグラフィカルな描写が図２０に提供される。
【０９６７】
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・メタンスルホンサン塩の構造を作成する原子座標(coordinates)が表２に述べられている。
【０９６８】
表２
space group: Pbca
unit cell at 93K with a, b & c having 5% s.u.:
a= 8.9
b=12.4
c=38.5
alpha=beta=gamma=90
Coordinates in cif format:
loop_ 
_atom_site_label 
_atom_site_type_symbol 
_atom_site_fract_x 
_atom_site_fract_y 
_atom_site_fract_z 
_atom_site_U_iso_or_equiv 
_atom_site_adp_type 
_atom_site_occupancy 
_atom_site_symmetry_multiplicity 
_atom_site_calc_flag 
_atom_site_refinement_flags 
_atom_site_disorder_assembly 
_atom_site_disorder_group 
S1M S 0.13517(17) 0.18539(13) 0.03193(5) 0.0286(5) Uani 1 1 d . . . 
O1M O 0.1193(5) 0.2208(3) -0.00409(14) 0.0326(13) Uani 1 1 d . . . 
O2M O 0.1551(5) 0.0681(3) 0.03330(13) 0.0331(13) Uani 1 1 d . . . 
O3M O 0.0151(5) 0.2217(4) 0.05453(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d . . . 
C4M C 0.3036(8) 0.2420(6) 0.0475(2) 0.0355(19) Uani 1 1 d . . . 
H4M1 H 0.3855 0.2197 0.0329 0.053 Uiso 1 1 calc R . . 
H4M2 H 0.3212 0.2181 0.0708 0.053 Uiso 1 1 calc R . . 
H4M3 H 0.2959 0.3189 0.0471 0.053 Uiso 1 1 calc R . . 
Cl1 Cl 0.26158(17) 0.18137(12) 0.34133(5) 0.0325(5) Uani 1 1 d . . . 
Cl2 Cl 0.75698(19) 0.16766(13) 0.26161(5) 0.0366(6) Uani 1 1 d . . . 
N1 N 0.6277(6) -0.2419(4) 0.34903(16) 0.0276(14) Uani 1 1 d . . . 
H1 H 0.5932 -0.3064 0.3484 0.033 Uiso 1 1 calc R . . 
N2 N 0.7505(5) -0.2150(4) 0.36663(16) 0.0286(15) Uani 1 1 d . . . 
C3 C 0.7635(7) -0.1082(5) 0.36163(19) 0.0265(17) Uani 1 1 d . . . 
C4 C 0.6453(7) -0.0708(5) 0.34039(18) 0.0211(16) Uani 1 1 d . . . 
C5 C 0.5616(7) -0.1594(5) 0.3322(2) 0.0277(18) Uani 1 1 d . . . 
H5 H 0.4770 -0.1623 0.3181 0.033 Uiso 1 1 calc R . . 
C6 C 0.8878(7) -0.0454(5) 0.3760(2) 0.0269(17) Uani 1 1 d . . . 
O7 O 0.9037(5) 0.0506(3) 0.36722(14) 0.0368(13) Uani 1 1 d . . . 
N8 N 0.9821(6) -0.0939(4) 0.39821(15) 0.0267(14) Uani 1 1 d . . . 
H8 H 0.9626 -0.1584 0.4048 0.032 Uiso 1 1 calc R . . 
C9 C 1.1147(7) -0.0417(5) 0.41139(19) 0.0253(17) Uani 1 1 d . . . 
H9 H 1.1272 0.0261 0.3987 0.030 Uiso 1 1 calc R . . 
C10 C 1.1019(8) -0.0148(5) 0.4502(2) 0.0330(18) Uani 1 1 d . . . 
H10A H 1.0156 0.0315 0.4540 0.040 Uiso 1 1 calc R . . 
H10B H 1.0866 -0.0804 0.4633 0.040 Uiso 1 1 calc R . . 
C11 C 1.2429(7) 0.0412(5) 0.4630(2) 0.0349(19) Uani 1 1 d . . . 
H11A H 1.2533 0.1102 0.4515 0.042 Uiso 1 1 calc R . . 
H11B H 1.2355 0.0538 0.4878 0.042 Uiso 1 1 calc R . . 
N12 N 1.3784(6) -0.0279(4) 0.45532(16) 0.0258(14) Uani 1 1 d . . . 
H12A H 1.4618 0.0069 0.4623 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 
H12B H 1.3716 -0.0892 0.4676 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 
C13 C 1.3929(7) -0.0546(6) 0.4181(2) 0.0314(18) Uani 1 1 d . . . 
H13A H 1.4790 -0.1013 0.4147 0.038 Uiso 1 1 calc R . . 
H13B H 1.4098 0.0107 0.4049 0.038 Uiso 1 1 calc R . . 
C14 C 1.2538(7) -0.1097(6) 0.4049(2) 0.0356(19) Uani 1 1 d . . . 
H14A H 1.2425 -0.1785 0.4165 0.043 Uiso 1 1 calc R . . 
H14B H 1.2639 -0.1231 0.3802 0.043 Uiso 1 1 calc R . . 
N15 N 0.6215(5) 0.0371(4) 0.33108(16) 0.0256(14) Uani 1 1 d . . . 
H15 H 0.6768 0.0852 0.3408 0.031 Uiso 1 1 calc R . . 
C16 C 0.5183(7) 0.0697(5) 0.30805(18) 0.0213(15) Uani 1 1 d . . . 
O17 O 0.4336(5) 0.0082(3) 0.29260(13) 0.0309(12) Uani 1 1 d . . . 
C18 C 0.5120(6) 0.1890(5) 0.30170(17) 0.0195(15) Uani 1 1 d . . . 
C19 C 0.3923(7) 0.2486(5) 0.31620(19) 0.0252(16) Uani 1 1 d . . . 
C20 C 0.3785(7) 0.3569(5) 0.30904(19) 0.0267(17) Uani 1 1 d . . . 
H20 H 0.2991 0.3957 0.3185 0.032 Uiso 1 1 calc R . . 
C21 C 0.4814(7) 0.4078(5) 0.28805(19) 0.0270(17) Uani 1 1 d . . . 
H21 H 0.4708 0.4808 0.2834 0.032 Uiso 1 1 calc R . . 
C22 C 0.6005(7) 0.3518(5) 0.27375(19) 0.0294(18) Uani 1 1 d . . . 
H22 H 0.6702 0.3865 0.2597 0.035 Uiso 1 1 calc R . . 
C23 C 0.6142(7) 0.2425(5) 0.2807(2) 0.0286(17) Uani 1 1 d . . .
【０９６９】
実施例２５７
４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩の製造
【化１３４】
0005475234.tif 000189
水（５００ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・塩酸塩（２０．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）溶液に周囲温度で撹拌しながら、重炭酸ナトリウム（４．５ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１時間撹拌し、次に形成された固形物をろ過によって収集し、真空中、トルエンで共沸乾燥（×３）し、該当する遊離塩基の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを生成した。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.60  7.50 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (d, 2H), 1.50 (m, 2H).
【０９７０】
メタノール（１５０ｍｌ）中の４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（１０．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、氷酢酸（１５ｍｌ，２６２ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。１時間後、透明な溶液が得られ、これを真空中で濃縮し、トルエン（×２）で共沸乾燥した。次いでこの残渣をアセトニトリル（２×１００ｍｌ）でトリチュレートし、次に固体を真空中で乾燥し、４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド・酢酸塩（１０．３ｇ）を白色固体として得た。
１H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 10.20 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60  7.50 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.00 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.70 (d, 2H), 1.55 (m, 2H)
【０９７１】
均等物
上述の実施例は、本発明を説明するための目的のために提供されているものであり、そしてどんな限定でも本発明の範囲に課すものとして解釈されてはならない。上記に述べられ、そして実施例中に説明されている本発明の特定の実施態様に対して、本発明の基礎をなしている原理から逸脱することなく、多数の修正および変更がなされることができることは、容易に明らかであろう。こうしたあらゆる修正および変更は、この出願によって包含されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
【０９７２】
本文に記載なし。
【図１】
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【図２】
0005475234.tif 000197
【図３】
0005475234.tif 000198
【図４】
0005475234.tif 000199
【図５】
0005475234.tif 000200
【図６】
0005475234.tif 000201
【図７】
0005475234.tif 000202
【図８】
0005475234.tif 000203
【図９】
0005475234.tif 000204
【図１０】
0005475234.tif 000205
【図１１】
0005475234.tif 000206
【図１２】
0005475234.tif 000207
【図１３】
0005475234.tif 000208
【図１４】
0005475234.tif 000209
【図１５】
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【図１６】
0005475234.tif 000211
【図１７】
0005475234.tif 000212
【図１８】
0005475234.tif 000213
【図１９】
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【図２０】
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