(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005550569.tif 000004
［式中、Ｘは互いに独立して水素又はアルカリ金属を表し、かつｎは１又は２の数を表す］で示されるアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸を製造する方法であって、次の工程：
ａ）一般式ＩＩ
【化２】
0005550569.tif 000005
［式中、Ｘ及びｎは前記の意味を表す］で示されるアミノジカルボン酸を、ホルムアルデヒド０．８〜１．２モル当量及びシアン化水素酸０．８〜１．２モル当量と反応させ、前記反応はホルムアルデヒド及びシアン化水素酸の添加を含み、ここで前記アミノジカルボン酸を反応容器中に装入し、かつホルムアルデヒド及びシアン化水素酸を添加し、添加が終了した後に、発熱がもはや確認できなくなるまで、後反応される；
ｂ）引き続き工程ａ）において得られた反応生成物を、シアン化水素酸０．８〜１．２モル当量及びホルムアルデヒド０．８〜１．２モル当量と反応させ；
ｃ）工程ｂ）において得られた反応生成物を加水分解する
ことを特徴とする、アミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の製造方法。
【請求項２】
工程ａ）において、まず最初にホルムアルデヒドを、及び引き続きシアン化水素酸を、アミノジカルボン酸ＩＩに添加する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ｂ）において、ホルムアルデヒドの添加を、シアン化水素酸の添加後に行う、請求項１又は２のいずれか１項記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）において、反応を、ホルムアルデヒド及びシアン化水素酸を並行して添加することにより、行う、請求項１又は２のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）における反応を、水性溶剤中で実施する、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）における反応を、工程ａ）において得られた反応生成物を予め後処理せずに、行う、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ）における加水分解を、工程ｂ）において得られた反応生成物を予め後処理せずに、行う、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）における加水分解を、塩基性条件下で行う、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
加水分解を水酸化ナトリウム水溶液で行う、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程ａ）及びｂ）においてそれぞれ、ホルムアルデヒドについて並びにシアン化水素酸について、０．９〜１．１モル当量を使用する、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
ｎ＝２である、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
工程ａ）において、Ｌ−グルタミン酸一ナトリウム塩を化合物ＩＩとして使用する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
方法を連続的に実施する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
方法を不連続に実施する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
方法をセミバッチ法において実施する、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ
【化１】
0005550569.tif 000002
［式中、Ｘは互いに独立して水素又はアルカリ金属を表し、かつｎは１又は２の数を表す］で示されるアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の製造方法に関する。さらに、本発明は、高純度のアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸に関する。
【０００２】
アミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸Ｉは、洗浄剤及び洗剤における錯化剤としてとりわけ興味深い。ポリカルボン酸塩、ホスホン酸塩、三リン酸塩、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）のようなこれらの目的に一般に使われている物質には欠点がある。特に、これらは富栄養化に寄与し、生物学的に分解しにくく、又は有毒作用を有する。１つの選択肢は、式Ｉでｎ＝２である、安価で生分解可能なグルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸（ＧＬＤＡ）もしくはその塩である。
【０００３】
α−アミノ酸のＮ，Ｎ−二酢酸誘導体の製造方法は、基本的に久しい以前から知られている。例えば米国特許（US）第2500019号明細書には、α−アミノ酸をホルムアルデヒド及びシアン化ナトリウムと、好ましくは強塩基性水溶液中で、３０〜１００℃の温度で反応させることによる、この種の二酢酸誘導体の製造が記載されている。α−アミノ酸としてグルタミン酸を用いると、グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸及びα−アミノ酪酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の混合物が得られた、それというのも強塩基性条件下では、末端カルボキシル基は部分的に脱カルボキシル化されるからである。
【０００４】
独国特許（DE）第4211713号明細書には、酸性及び塩基性のシュトレッカー反応を基礎とするアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の製造方法が記載されている。この場合に、α−アミノ酸を、ホルムアルデヒド少なくとも２mol及びシアン化水素酸又はアルカリ金属シアン化物少なくとも２molと反応させる。アスパラギン酸に関する９１％の比較的低い収率は、望ましくない副生物、例えば分解しにくいＮＴＡが生じていることが推測されうる。
【０００５】
したがって、本発明には、上記で表される一般式Ｉのアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸を製造するにあたり、これらの化合物を良好な収率で低い副生物割合で提供し、単純に実施されうる方法を提供するという課題が基礎となっている。特に、ＮＴＡの割合はできるだけ小さいべきである。本発明のさらなる課題は、高純度のそのようなアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸を提供することである。
【０００６】
これらの及びさらなる課題は、以下により詳細に記載される方法により解決される。
【０００７】
本発明の対象は、上記で表される一般式Ｉのアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の製造方法であって、次の工程：
ａ）一般式ＩＩ
【化２】
0005550569.tif 000003
［式中、Ｘ及びｎは前記の意味を表す］で示されるアミノジカルボン酸を、ホルムアルデヒド０．８〜１．２モル当量及びシアン化水素酸０．８〜１．２モル当量と反応させ；
ｂ）工程ａ）において得られた反応生成物を、シアン化水素酸０．８〜１．２モル当量及びホルムアルデヒド０．８〜１．２モル当量と反応させ；
ｃ）工程ｂ）において得られた反応生成物を加水分解する
ことを含んでなる。
【０００８】
本発明による方法は、一連の利点と結び付いている。一方では、比較的単純に、例えばワンポット合成において短いサイクル時間で実施されることができる。そのうえ、所望のアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸を良好な収率及び高純度で提供するので、費用のかかる精製法は不必要である。本方法はさらに、工業的規模でも良好に取り扱われることができる。
【０００９】
本発明による方法の枠内で、ホルムアルデヒドは、気体状態の又は水性溶剤中に溶解された、好ましくは２０〜５０質量％の濃度の、反応物ホルムアルデヒドであるか又はホルムアルデヒド等価物（Aequivalente）であると理解される。そのような等価物は、ホルムアルデヒドを反応過程において遊離するか又はホルムアルデヒドと同一の生成物へ直接変換される化合物である。そのような等価物の当業者に知られた例は、パラホルムアルデヒド、トリオキサン及びメチラール並びにこれらの混合物又はホルムアルデヒドとの混合物である。好ましくは、ホルムアルデヒドの水溶液が使用される。
【００１０】
本発明による方法の枠内で、反応物であるシアン化水素酸は、水溶液中で又は好ましくは純粋な形で、使用される。
【００１１】
本発明による方法の工程ａ）において、遊離アミノジカルボン酸ＩＩ又は部分的にもしくは完全に中和されたアミノジカルボン酸ＩＩが使用され、その際に中和は好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属塩基を用いて、行われる。ＩＩのモノアルカリ金属塩又はジアルカリ金属塩又はそれらの混合物も使用されることができ、その際にナトリウム塩が好ましい。使用される化合物ＩＩを基準として、通例、本発明によれば、ホルムアルデヒド０．８〜１．２モル当量、特に０．９〜１．１モル当量及びシアン化水素酸０．８〜１．２モル当量、特に０．９〜１．１モル当量が使用される。
【００１２】
グルタミン酸の場合に、好ましくはそのモノアルカリ金属塩、特に一ナトリウム塩一水和物が、使用される。これとは異なり、アスパラギン酸は好ましくは遊離アミノジカルボン酸の形で使用される。式ＩＩのアミノジカルボン酸の中では、Ｌ−異性体又はそれらの塩が好ましい。
【００１３】
工程ａ）における反応は、通例、溶剤中で行われる。アミノジカルボン酸もしくはその塩の濃度はその際に、反応混合物の全質量を基準として、好ましくは１０〜６０質量％及び特に２０〜５０質量％である。
【００１４】
好ましい一実施態様において、前記反応は水性溶剤中で行われる。本発明による方法の枠内で、水性溶剤は、水であるか又は水と水溶性有機溶剤との混合物であると理解される。有機溶剤として、ここでは、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、第三級ブタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン又はこれらの有機溶剤の相互の混合物が考慮の対象になる。水溶性有機溶剤の割合は、水性溶剤の全量を基準として、好ましくは５０体積％を超えず、かつ特に２０体積％を超えない。
【００１５】
好ましくは、アミノジカルボン酸ＩＩ又はＩＩの塩は、反応容器中に、好ましくは所望の溶剤中に、装入される。
【００１６】
反応物であるホルムアルデヒド及びシアン化水素酸は、同時に又は順次に添加されることができる。好ましい一実施態様において、まず最初にホルムアルデヒドが、及び引き続きシアン化水素酸が、式ＩＩのアミノジカルボン酸もしくはその塩に添加される。これは、シアン化水素酸の添加が行われる前に、ホルムアルデヒドの主要量、特に少なくとも８０％が反応容器へ添加されることであると理解される。双方の反応物がそれぞれ、約１０秒から１時間までの相対的に短い期間にわたって、特に温度上昇（Temperaturentwicklung）又は他の因子、例えばバッチサイズに特に応じて、添加することも好ましい。添加が終了した後に、通例、例えば約１分から５時間までの期間にわたって、特に発熱がもはや確認可能できなくなるまで、後反応されることができる。
【００１７】
工程ａ）の反応は、好ましくは温度制御下にかつ通常０〜１００℃、特に１０〜７０℃の範囲内の温度で行われる。好ましい一実施態様によれば、前記反応の間に、外部加熱も外部冷却もされない。
【００１８】
工程ａ）において、主成分としてアミノジカルボン酸−Ｎ−モノアセトニトリルが形成されると考えられる。副成分として、出発物質として使用されるアミノジカルボン酸、アミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−ジアセトニトリル、並びに前記のアセトニトリル化合物の加水分解生成物、例えば相応するアミド及び部分アミド、並びに前記の化合物の塩が生じうる。
【００１９】
工程ａ）の反応生成物は、予め後処理をするか又は予め後処理をせずに、本発明による方法の工程ｂ）において使用されることができる。後処理のためには、当業者に周知の、前記溶剤を除去し、かつ場合により生成物を精製する方法、例えば濃縮乾固、噴霧乾燥又は凍結乾燥、沈殿及び結晶化が、使用されることができる。しかし好ましくは、後処理は実施されず、かつ引き続き工程ｂ）による反応は、工程ａ）において得られた反応混合物中で直接行われる。
【００２０】
工程ｂ）において、工程ａ）から得られた反応生成物は、使用される式ＩＩの化合物を基準として、シアン化水素酸０．８〜１．２モル当量、特に０．９〜１．１モル当量及びホルムアルデヒド０．８〜１．２モル当量、特に０．９〜１．１モル当量と、反応される。
【００２１】
工程ｂ）における反応は、典型的には、シアン化水素酸及びホルムアルデヒドを、工程ａ）において得られた反応生成物に添加することにより行われる。好ましい一実施態様において、反応物であるシアン化水素酸及びホルムアルデヒドの添加は、工程ａ）において得られた反応混合物中へ直接行われる。工程ａ）に引き続いて、前記溶剤が部分的に又は完全に除去されている場合には、好ましくは前もって水性溶剤中に溶かされる。
【００２２】
反応物であるシアン化水素酸及びホルムアルデヒドは、工程ｂ）において同時に又は順次に、工程ａ）において得られた反応混合物に添加されることができる。好ましい一実施態様において、まず最初にシアン化水素酸が、及び引き続きホルムアルデヒドが添加される。これは、ホルムアルデヒドの添加が行われる前に、シアン化水素酸の主要量、特に少なくとも８０％が反応容器へ添加されることであると理解される。
【００２３】
本発明の他の実施態様において、工程ｂ）において、シアン化水素酸及びホルムアルデヒドの添加は、並行して行われる、すなわちホルムアルデヒド及びシアン化水素酸の主要量、すなわち少なくとも５０％及び特に少なくとも８０％は、同じ期間をかけて添加される。
【００２４】
双方の反応物はそれぞれ、約１０秒から１時間までの相対的に短い期間にわたって、温度上昇又は他の因子、例えばバッチサイズに特に応じて、添加することも好ましい。
【００２５】
添加が終了した後に、通例、例えば約１分から５時間までの期間にわたって、特に発熱がもはや確認できなくなるまで、後反応されることができる。
【００２６】
工程ｂ）の反応は、好ましくは温度制御下にかつ通常０〜１００℃、特に２０〜９０℃の温度で行われる。好ましい一実施態様によれば、前記反応の間に外部加熱も外部冷却もされない。
【００２７】
工程ａ）及びｂ）の反応のためには、一般的に、幅広いｐＨ範囲が考慮に値する。典型的には、シアン化水素酸との反応は、ｐＨ ０〜ｐＨ １２、特にｐＨ １〜ｐＨ １０の範囲内のｐＨ値で、実施される。好ましくは、前記反応は、自然に確立されるｐＨ値下に、進行されることができ、かつｐＨ値を前記反応の前又は間に調節するための措置は講じられない。
【００２８】
工程ｂ）の反応生成物は、予め後処理をするか又は予め後処理をせずに、本発明による方法の工程ｃ）において使用されることができる。後処理のためには、当業者に周知の、前記溶剤を除去し、かつ場合により前記生成物を精製する方法、例えば濃縮乾固、噴霧乾燥又は凍結乾燥、沈殿及び結晶化が、使用されることができる。好ましくは、しかし後処理は実施されず、かつ引き続き工程ｃ）による反応は、工程ｂ）において得られた反応混合物を用いて直接行われる。
【００２９】
工程ｃ）において、工程ｂ）から得られた反応生成物は、存在しているニトリル基及び場合により存在しているアミド基をカルボキシル基へ変換するために、酸性加水分解又は好ましくは塩基性加水分解される。通例、工程ｃ）は、温度制御下にかつ好ましい実施態様によれば、外部冷却を用いずにか又は、工程ｂ）からの反応生成物を塩基又は酸と接触させる間に、外部冷却を用いてのいずれかで、実施される。
【００３０】
酸性加水分解は、好ましくは水性塩酸又は水性硫酸を用いて、行われる。典型的には、前記酸は、特に温度上昇に応じて、１０分〜１０時間及び殊に３０分〜３時間の期間をかけて、工程ｂ）において得られた水性反応混合物に添加される。工程ｂ）に引き続き、前記溶剤が除去されている場合には、通例、前もって、水性溶剤中に溶かされる。前記添加の間の温度は、通常、１０〜１００℃、特に２０〜８０℃である。
【００３１】
塩基性加水分解のためには、好ましくは水酸化カリウム又は特に水酸化ナトリウムの水溶液が、５〜５０質量％及び特に２０〜５０質量％の濃度で、使用される。典型的には、工程ｂ）において得られた水性反応混合物は、特に温度上昇に応じて、１０分〜１０時間及び殊に３０分〜３時間の期間をかけて、水酸化カリウム溶液又は水酸化ナトリウム溶液に直接添加される。工程ｂ）に引き続き、前記溶剤が除去されている場合には、通例、前もって水性溶剤中に溶かされる。前記添加の間の温度は、通常１０〜１００℃、特に２０〜８０℃である。
【００３２】
工程ｂ）からの反応生成物を塩基又は酸と接触させた後に、通例、約１０分から１０時間までの期間にわたって、加水分解を完了させるために６０〜１２０℃に、殊に９５〜１１０℃に、好ましくはアンモニア発生が終了するまで、加熱される。
【００３３】
アミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の四ナトリウム塩の製造のために加水分解において通常使用されうる水酸化ナトリウムのモル当量は、工程ａ）において使用される化合物ＩＩを基準として、次の式に基づいて算出されることができる：
モル当量ＮａＯＨ＝（（４〜４．１）−Ｙ）
ここで、Ｙは、化合物ＩＩのカルボキシラート基の数である。例えばアミノジカルボン酸の一ナトリウム塩から出発する場合には、それに応じて、水酸化ナトリウム３．０〜３．１モル当量が加水分解に必要とされる。類似して、一ナトリウム−三カリウム塩は、ほぼ同じ数のモル当量の水酸化カリウムとの反応の際に得られることができる。他のカチオン組合せを有する化合物Ｉの製造のために必要な条件を、当業者は容易に算出することができる。
【００３４】
選択的に、化合物ＩＩは、工程ａ）におけるそれらの反応の前に、モノアルカリ金属塩の場合の０〜１００％及び遊離ジカルボン酸の場合の０〜２００％が、部分的に又は完全に中和されることができる。そのような中和は、通例、ナトリウム塩基又はカリウム塩基を用いて行われる。ついで通常、工程ｃ）における塩基性加水分解のために必要なモル当量のアルカリ金属水酸化物（ＭＯＨ）は、次のように計算される：
モル当量ＭＯＨ＝（（４〜４．１）−Ｙ−Ｚ／１００）
ここで、Ｙは、前記の定義に相当し、かつＺはＹ＝１について０〜１００％もしくはＹ＝０について０〜２００％の範囲内の中和度である。例えば、化合物ＩＩの前記の一ナトリウム塩が、２５％部分中和される場合には、この式に基づいて、工程ｃ）におけるテトラアルカリ金属塩の製造に使用されうるＭＯＨ ２．７５〜２．８５モル当量の量になる。同じ結果は、化合物ＩＩの遊離ジカルボン酸が１２５％部分中和されて使用される場合に得られる。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様によれば、酸性加水分解の際に得られる生成物は、ナトリウム塩基又はカリウム塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3又はＫＨＣＯ3で中和されることができ、かつこのようにして所望のアミノジカルボン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸塩が得られる。当業者に簡単にわかるように、モノアルカリ金属塩、ジアルカリ金属塩及びトリアルカリ金属塩も、適した量の塩基の使用により製造されることができる。さらに、異なる混合ナトリウム−カリウム塩が、ナトリウム及びカリウム塩基の相応する組合せにより得られることできる。
【００３６】
本発明による方法は、バッチ法、セミバッチ法において、並びに連続法において実施されることができる。連続的な実施の場合に、工程ａ）において、例えば第一反応帯域において、並行して化合物ＩＩ及びホルムアルデヒドが、及び引き続き第二反応帯域において、シアン化水素酸が、計量供給されることができる。工程ｂ）は、例えば同様にして実施されることができ、その際にまず最初に並行して工程ａ）からの反応混合物及びシアン化水素酸が、及びついで別の反応帯域において、ホルムアルデヒドが供給される。選択的に、この工程の３つ全ての成分が並行して１つの反応帯域中で集められることができる。塩基性加水分解のためには、例えば、こうして得られた反応混合物は、別の反応帯域において、並行して水酸化ナトリウム溶液と共に計量供給されることができる。これから出発して、当業者は相応するセミバッチ法を容易に開発することができる。好ましくは、本発明による方法のためには、セミバッチ法が適用され、この場合に工程ａ）及びｂ）が、バッチ反応器中で、好ましくはワンポット反応として、及び工程ｃ）が好ましくは、アルカリ液を装入するための溶液ｂ）の計量供給を伴う第２バッチ反応器中で、実施される。さらなる詳細のためには、本明細書の実施例が参照される。
【００３７】
加水分解に引き続いて、生じた反応混合物は、工業使用に直接供給されることができる。例えば、化合物Ｉの四ナトリウム塩の約３８〜４０質量％水溶液は、通常の市販製品である。選択的に、化合物Ｉは、加水分解の反応混合物から単離され、かつ後処理されることができる。そのためには、当業者に知られた、特に前記溶剤を除去し、かつ場合により精製する方法、例えば濃縮乾固、噴霧乾燥又は凍結乾燥、沈殿及び結晶化が考えられる。典型的には、化合物Ｉは、前記溶剤の除去により、好ましくは噴霧乾燥により、反応混合物から直ちに取得される。
【００３８】
本発明による方法は、式Ｉの化合物を、化合物ＩＩの使用される量を基準として、通例８８％を上回る、特に９２％を上回る高い収率で提供する。本発明による方法により、式Ｉの化合物は、高純度で取得される。ＮＴＡ割合は、化合物Ｉ １００％を基準として、通例０．７５質量％未満及び特に０．２５質量％未満である。
【００３９】
場合により、当業者に知られた、後処理する及び仕上げ処理（Konfektionierung）するさらなる工程、例えば沈殿、結晶化及び塩交換（Umsalzung）を続けることができる。
【００４０】
また、例えば活性炭での処理によるか又は過酸化水素を用いる酸化又はＵＶ誘導による、前記水溶液を漂白する工程も考えられる。
【００４１】
本発明のさらなる対象は、化合物Ｉ １００％を基準として、ＮＴＡの塩０．７５質量％未満、殊に０．２５質量％未満を有するグルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸の塩を提供することである。これらの特性を有する塩は、本発明による方法を用いて提供されることができる。
【００４２】
次の例は、本発明を説明するために利用される：
例：Ｌ−グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸四ナトリウム塩の製造
反応容器中に、水２８０．５g中のＬ−グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物１８７g（１．０mol）の約４０質量％溶液を装入した。これに、撹拌しながら、かつ冷却せずに、まず最初に３０秒かけて３０質量％ホルムアルデヒド水溶液１００．０g（１．０mol）を、及び引き続き４０秒かけてシアン化水素酸２７．０g（１．０mol）を、外界温度で添加した。添加が終了した後に、さらに５分撹拌した。その後、熱発生はもはや確認できず、かつ温度は４５℃であった。得られた混合物をついで、撹拌しながら、かつ冷却せずに、まず最初に７０秒かけてシアン化水素酸２７．０g（１．０mol）と、及び引き続き１６０秒かけて３０質量％ホルムアルデヒド水溶液１００．０g（１．０mol）と混合し、その際に温度は約６０℃に上昇した。添加が終了した後に、さらに約５分撹拌した。生じた、薄く黄色を帯びた溶液約７２０gを、ついで１時間かけて２５質量％カセイソーダ４８９．６g（３．０６mol）に２５℃で計量供給した。添加が終了した後に、温度は６０℃であった。引き続き１００〜１１０℃に加熱し、約４時間後までにアンモニア発生はもはや確認できなかった。黄色溶液１１００gが得られ、これはＨＰＬＣ分析によればＬ−グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸四ナトリウム塩３３０gを含有し、したがって生成物の約３０質量％溶液であった。使用されたグルタミン酸塩を基準として、９４％の収率となった。ＨＰＬＣを用いて測定された溶液中のＮＴＡ三ナトリウム塩の割合は０．０５質量％であった。
【００４３】
比較例：
Ｌ−グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸四ナトリウム塩の製造
（独国特許（DE）第4211713号明細書の例１及び２に類似して実施、その際にアスパラギン酸の代わりにグルタミン酸の一ナトリウム塩を使用した）
反応容器中に、水３００．０g中のＬ−グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物１８７g（１．０mol）の溶液を装入した。これに、撹拌しながら１時間かけて同時に３０質量％ホルムアルデヒド水溶液２００g（２．０mol）及びシアン化水素酸５４．０g（２．０mol）を滴加し、その際に温度を冷却により２０〜２５℃に保持した。添加が終了した後に、１時間の期間にわたって７０℃に加熱した。得られた反応混合物をついで、１時間かけて、３０質量％カセイソーダ４０８．０g（３．０６mol）に４０℃で滴加した。添加が終了した後に、１００℃に加熱し、約４時間後までにアンモニア発生はもはや確認できなかった。溶液１０４１gが得られ、これはＨＰＬＣ分析によればＬ−グルタミン酸−Ｎ，Ｎ−二酢酸四ナトリウム塩３１２．４gを含有し、したがって生成物の約３０質量％溶液であった。使用されたグルタミン酸塩を基準として、８９％の収率となった。ＨＰＬＣを用いて測定された溶液中のＮＴＡ三ナトリウム塩の割合は０．３５質量％であった。