(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化８１】
0005452627.tif 000153
［式中、
Ｒ１は、
・アリールもしくはヘテロアリール（これらは、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキルによって、場合により置換されている）であるか、又は、
・（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（ｎは０、１もしくは２である）、
・低級アルキル、
・低級アルケニル、又は
・ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
・ＣＲＲ’−アリールもしくはヘテロアリール（これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている）、
・ＣＲＲ’−シクロアルキル、
・ＣＲＲ’−低級アルキル（ここで、前記低級アルキルは、メチルではない）であるか、又は、
・ＮＲ−アリールもしくはＮＲ−ヘテロアリール（これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている）であるか、又はＮＲ−シクロアルキルであるか、又は
・インダン−１−イルもしくはインダン−２−イル（これらはヒドロキシによって場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−イソインドール基又はピペリジン環（これらはヘテロアリール基によって場合により置換されている）を形成し；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し；
【化８２】
0005452627.tif 000154
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルであり；
【化８３】
0005452627.tif 000155
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、又はその薬学的活性塩（ただし、以下に示す化合物：
【化１００】
0005452627.tif 000156
を除く）。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される式（Ia）：
【化８４】
0005452627.tif 000157
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し；
【化８５】
0005452627.tif 000158
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項３】
以下：
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド、又は
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（ＳＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドである、請求項２記載の式（Ia）で示される化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される式（Ib）：
【化８６】
0005452627.tif 000159
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【化８７】
0005452627.tif 000160
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項５】
以下：
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド、又は
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドである、請求項４記載の式（Ib）で示される化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される式（Ic）：
【化８８】
0005452627.tif 000161
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【化８９】
0005452627.tif 000162
は、ヘテロアリール（この環は低級アルキル又は＝Ｏによって場合により置換されている）であり；
【化９０】
0005452627.tif 000163
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、またはその薬学的活性塩。
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される式（Id）：
【化９１】
0005452627.tif 000164
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【化９２】
0005452627.tif 000165
は、ヘテロシクロアルキル（この環は低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であり；
【化９３】
0005452627.tif 000166
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項８】
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
である、請求項７記載の式（Id）の化合物。
【請求項９】
請求項１記載の式（Ｉ）によって包含される式（Ie）：
【化９４】
0005452627.tif 000167
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し；
【化９５】
0005452627.tif 000168
は、ヘテロシクロアルキル（この環は低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であり；
【化９６】
0005452627.tif 000169
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、又はその薬学的活性塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、ヘテロアリール（これはハロゲンによって場合により置換されている）であるか、又は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（ｎは０、１もしくは２である）であるか、又は、低級アルキル、低級アルケニル、もしくはハロゲンによって置換されている低級アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
４−シクロヘキシル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−シクロペンチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−シクロペンチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−メチル−アリル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、又は
５−フルオロ−１’−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドである、請求項１０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
以下：
１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド、
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−シクロプロピル−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド、
１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド、
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド、
1−［６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
４−フェニル−１−（４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド、及び
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
からなる群より選択される、化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、
ａ）式（IV）
【化９７】
0005452627.tif 000170
で示される化合物のエーテル基を、塩基性水性条件下で切断してそれぞれの酸誘導体を入手し、次に、塩基の存在下でアミン／ヒドラジン及びカップリング試薬と、そして適切な塩化カルバモイル、酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【化９８】
0005452627.tif 000171
［式中、定義は請求項１で記載したとおりである］で示されるピペリジン誘導体を得て、必要に応じて、得た該化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、
ｂ）・式（Ｖ）
【化９９】
0005452627.tif 000172
で示される化合物を、塩基の存在下で対応する酸塩化物とカップリングさせること、又は、
・式（Ｖ）で示される化合物を塩基の存在下でカップリング試薬と共に適切な酸誘導体とカップリングさせること、又は、
・式（Ｖ）で示される化合物をＣＤＩもしくはホスゲンを用いて活性化し、続いて適切なアミン誘導体とカップリングさせること、
ここで定義は請求項１に記載したとおりであり、そして、必要に応じて、得た該化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１３又は１４で記載した方法又は同等の方法によって調製される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の１以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する、医薬。
【請求項１７】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、式：
【０００２】
【化１】
0005452627.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、
・アリールもしくはヘテロアリール（これらはハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキルによって、場合により置換されている）であるか、又は、
・−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル（ｎは０、１もしくは２である）、
・低級アルキル、
・低級アルケニル、又は
・ハロゲンによって置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
・ＣＲＲ’−アリールもしくはヘテロアリール（これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている）、
・ＣＲＲ’−シクロアルキル、
・ＣＲＲ’−低級アルキルであるか、又は、
・ＮＲ−アリールもしくはＮＲ−ヘテロアリール（これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている）であるか、又はＮＲ−シクロアルキルであるか、又は
・インダン−１−イルもしくはインダン−２−イル（これらはヒドロキシによって場合により置換されている）であり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであるか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、２，３−ジヒドロ−１−Ｈ−イソインドール基又はピペリジン環（これらはヘテロアリール基によって場合により置換されている）を形成し；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し；
【０００３】
【化２】
0005452627.tif 000003
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルであり；
【０００４】
【化３】
0005452627.tif 000004
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示される化合物、又はその薬学的活性塩に関する。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、ならびにそれらのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体を含む。
【０００６】
本化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための高い可能性を有するＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０００７】
３つの主要な哺乳動物タキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドはそれらの生物活性を、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３つの異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に、優先的に結合する。
【０００８】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現によって特徴づけられており、中枢モノアミン作動系の調節においてＮＫ−３受容体の関与が示されている。これらの特性が、ＮＫ−３受容体を、不安、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害に対する潜在的な標的にしている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００９】
統合失調症は、重度で慢性の精神的欠陥によって特徴づけられる、主な精神神経障害のうちの１つである。この破壊的な疾患は、世界人口の約１％に発症する。症状は早期成人期に始まり、対人及び社会的機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、無快感症、発話不足、記憶障害及び注意欠陥、ならびに引きこもり（陰性症状）として現れる。
【００１０】
何十年もの間、科学者及び臨床医は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤を発見するために努力してきた。しかしながら、幅広い症状に起因する障害の複雑さが、これらの努力を妨害してきた。統合失調症の診断のための特異的な焦点となる特徴がなく、全ての患者に一貫して存在する症状が１つもない。その結果として、統合失調症の診断は、単一の障害として、又は種々の異なる障害として議論されてきたが、未だ解明されていない。統合失調症のための新薬の発展における主な困難は、この疾患の原因及び性質についての知識の不足である。幾つかの神経化学的仮説：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、対応する療法の発展を合理化するための薬理学的研究に基づいて提案されている。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、適切な多受容体親和性プロファイルが、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性のためには必要かもしれない。さらに、統合失調症に対する理想的な薬剤は好ましくは、統合失調症患者の低いアドヒアランスの理由から、１日当たり１回の投薬を可能にする低投薬量を有するだろう。
【００１１】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が、文献に出現し、この文献は、嘔吐、うつ病、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）、ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置についての結果を示している。最も刺激的なデータは、化学療法により誘発された嘔吐、吐気及びうつ病のＮＫ１を用いた処置において、そしてＮＫ２−受容体アンタゴニストを用いた喘息において生じた。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに対する臨床データは２０００年まで文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboによるOsanetant（SR 142,801）が、統合失調症の潜在的処置のためのＮＫ３タキキニン受容体について示した、初めて特定された強力で選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）に報告された。提案された薬物SR 142,801は、第二相試験で、統合失調症の陽性症状、例えば行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活性及び支離滅裂な発話などに活性であるが、うつ病、無快感症、社会的孤立、又は記憶障害及び注意欠陥である陰性症状の処置には不活性であるとして示されている。
【００１２】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症のみならず統合失調症に有用であるとして記載されている（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１３】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規化合物、それらの製造、本発明の化合物に基づく医薬、及びそれらの製造、加えて、うつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの病気の制御又は防止における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。
【００１４】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１５】
本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題になっている用語が単独又は組み合わせで現れているかに関係なく適用される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルコキシ」は、酸素原子と連結している、先に定義したとおりの直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。
【００１８】
用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、先に定義したとおりのアルキル基、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を意味する。ハロゲンによって置換されている低級アルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００１９】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を意味する。
【００２１】
用語「アリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である、６〜１４個の炭素原子を含有する１個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、又は１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを意味する。フェニル基が好ましい。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環が本質的に芳香族であり、そしてＮ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５〜１４個の環原子を含有する、好ましくは５〜１０個の環原子を含有する１個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、［１．３．４］チアジアゾール、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，２，４］−オキサジアゾリル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２．４］トリアゾール−１−イル、［１，２．３］トリアゾリル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３又は４−イルである。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１又は２個の炭素原子がＮ、Ｓ又はＯによって置き換えられているアルキル環、例えば以下の基：モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル、チオモルホリニル、又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等などによる塩を包含する。
【００２５】
式（Ｉ）によって包含される好ましい化合物は、式（Ia）：
【００２６】
【化４】
0005452627.tif 000005
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル環を形成し；
【００２７】
【化５】
0005452627.tif 000006
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示されるもの、又はその薬学的活性塩である。
【００２８】
式（Ia）で示される好ましい化合物は、以下のものである：
１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル）−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−メチル−１−フェニル−プロピル）−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−シクロプロピル−１−フェニル−エチル）−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（４−フルオロ−フェニル）−シクロプロピル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド、又は
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（ＳＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド。
【００２９】
式（Ｉ）によって包含されるさらに好ましい化合物は、式（Ib）：
【００３０】
【化６】
0005452627.tif 000007
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【００３１】
【化７】
0005452627.tif 000008
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示されるもの、又はその薬学的活性塩、例えば以下の化合物：
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド、又は
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドである。
【００３２】
式（Ｉ）によって包含される好ましい化合物は、式（Ic）：
【００３３】
【化８】
0005452627.tif 000009
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【００３４】
【化９】
0005452627.tif 000010
は、ヘテロアリール（これらの環は低級アルキル又は＝Ｏによって場合により置換されている）であり；
【００３５】
【化１０】
0005452627.tif 000011
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示されるもの、又はその薬学的活性塩、例えば、以下の化合物、
１−［６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドである。
【００３６】
式Ｉによって包含される好ましい化合物は、式（Id）
【００３７】
【化１１】
0005452627.tif 000012
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【００３８】
【化１２】
0005452627.tif 000013
は、ヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であり；
【００３９】
【化１３】
0005452627.tif 000014
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示されるもの、又はその薬学的活性塩である。
【００４０】
式（Id）による好ましい化合物は、以下のものである：
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
４−フェニル−１−（４−チオモルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド、又は
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド。
【００４１】
式（Ｉ）によって包含される好ましい化合物は、式（Ie）：
【００４２】
【化１４】
0005452627.tif 000015
［式中、
halは、ハロゲンであり；
Ｒ及びＲ’は、互いに独立して、水素、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、低級アルキル、ハロゲンもしくはヒドロキシによって置換されている低級アルキルであるか、又は、Ｒ及びＲ’の双方は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル環を形成し；
【００４３】
【化１５】
0005452627.tif 000016
は、ヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であり；
【００４４】
【化１６】
0005452627.tif 000017
は、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル（これらの環は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルもしくは＝Ｏによって場合により置換されている）であるか、又はシクロアルキルである］で示されるもの、又はその薬学的活性塩である。そのような化合物の例は、
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミドである。
【００４５】
式（Ｉ）で示されるさらなる好ましい化合物は、Ｒ１が
・ハロゲンによって場合により置換されているヘテロアリールであるか、又は
・ｎが０、１もしくは２である（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、
・低級アルキル、
・低級アルケニル、もしくは
・ハロゲンによって置換されている低級アルキル；
であり、その他の定義が先に記載したとおりであるものである。
【００４６】
そのような化合物の例は、
４−シクロヘキシル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−シクロペンチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−シクロペンチル−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−シクロペンチル−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２−メチル−アリル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、又は
５−フルオロ−１’−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドである。
【００４７】
式（Ｉ）で示されるさらなる好ましい化合物は、Ｒ２が、−ＮＲ−アリール又はＮＲ−ヘテロアリール（これらの環はハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキルもしくはシアノによって場合により置換されている）であるか、又はＮＲ−シクロアルキルであるか、又はインダン−１−イルもしくはインダン−２−イル（これらはヒドロキシによって場合により置換されている）であるものである。
【００４８】
式（Ｉ）で示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法によって、例えば以下に記載する変形方法によって調製することができ、該方法は、
ａ）式（IV）
【００４９】
【化１７】
0005452627.tif 000018
で示される化合物のエーテル基を、塩基性−水性条件下（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）で切断してそれぞれの酸誘導体を入手し、次に、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下でアミン／ヒドラジン及びカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ）と、そして適切な塩化カルバモイル、酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式
【００５０】
【化１８】
0005452627.tif 000019
［式中、定義は先に記載したとおりである］で示されるピペリジン誘導体を得て、必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、あるいは、
ｂ）  ・式（Ｖ）
【００５１】
【化１９】
0005452627.tif 000020
で示される化合物を、塩基の存在下で対応する酸塩化物／カルバモイルとカップリングさせること、又は、
・式（Ｖ）で示される化合物を、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ）の存在下でカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ）と共に適切な酸誘導体とカップリングさせること、
・式（Ｖ）で示される化合物を、ＣＤＩもしくはホスゲンを用いて活性化し、続いて適切なアミン誘導体とカップリングさせること、
ここで定義は先に記載したとおりであり、そして、必要に応じて、得た化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む。
【００５２】
全般的実験の部：
本発明の式（Ｉ）及び（II）で示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームで示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技術は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明に使用する置換基及び指標は、断りない限り本明細書で先に示した意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）で示される化合物は、以下で示す方法によって、実施例で示す方法によって、又は類似方法によって、製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者にとって公知である。また、記載した反応に影響を及ぼす、文献に記載されている反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999)を参照のこと。我々は、溶媒の存在下又は溶媒なしで該反応を実施することが都合がよいことを見い出している。利用されるべき溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を与えず、かつ、試薬を少なくともある程度は溶解することができるならば、該溶媒の性質に特定の制限はない。記載する反応は、幅広い範囲の温度にわたって起こることができ、正確な反応温度は、本発明にとって決定的ではない。記載する反応を−７８℃〜還流の間の温度範囲で実施するのが好都合である。反応に必要な時間もまた、多くの要因、とりわけ反応温度及び試薬の性質に応じて、幅広く変えることができる。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載した中間体及び化合物をもたらすのに通常十分であろう。反応順序は、スキーム１で示したものに限定しないが、しかしながら出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は、自由に変更することができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは以下に示した方法に類似する方法によって、説明もしくは実施例に引用した参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００５３】
【化２０】
0005452627.tif 000021
ａ）ピペリジン誘導体IIは、市販のものであり、種々の方法で４−置換ピペリジン誘導体IIIに変換する。Ｒ１＝アリール又はヘテロアリールの導入は、例えばJorgensen et al. JACS 2002, 124, 12557-12565又はShetty et al. THL 2006, 47, 8021-8024に記載されているように、リチウムジシクロへキシルアミドによるそれぞれのエノラートへの変換、及びその後のＰｄ２（ｄｂａ）２及びＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２の存在下でのハロゲン化アリール／ヘテロアリールとのカップリングを介する、パラジウム触媒αアリール化などによって、好都合に行うことができる。Ｒ１＝アルキル又は（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルの導入は、例えば、適切な塩基（ＫＯｔＢｕ、ＮａＨ、ＬＤＡ等）を用いた脱プロトン化、及びその後のハロゲン化アルキル／（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキルとの反応によって、行うことができる。代替的に、アルケニル置換基を、塩基及びＴＭＳ−Ｃｌとの反応を通して誘発されるそれぞれのエステルのクライゼン−アイルランド転位（BMCL 2007, 17, 5720-5723）によって導入することができる。それぞれの生成物は、スキーム１で概説するようなその後の反応で使用することができるか、代替的に、それぞれのアルキル誘導体に水素化／誘導体化し、その後にスキーム１で記載するように使用することができる。
【００５４】
ｂ）ピペリジン誘導体IIIにおける保護基（ＰＧ）は、標準手順にしたがって保護基の性質に応じて切断することができる。遊離させたピペリジン誘導体は、塩基の存在下で酸塩化物／塩化カルバモイル（市販、又は文献に記載されている手順を通して入手可能）と好都合にカップリングしてピペリジン誘導体IVを入手することができる。代替的に、カップリングは、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等）の存在下でカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ等）を用いて適切な酸誘導体（市販、又は文献に記載されている手順を通して入手可能）と行うことができる。
【００５５】
ｃ）ピペリジン誘導体IVにおけるエステル官能基を、塩基性−水性条件下（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）で好都合に切断してそれぞれの酸誘導体を入手することができる。酸部分は、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等）の存在下でカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ等）を用いてアミン／ヒドラジンと好都合にカップリングして、ピペリジン誘導体Ｉを入手することができる。これらの化合物は、最終化合物でありうるが、しかしながら、それらは、例えば塩基性条件下で求電子剤を用いたアミド／ヒドラジド−ＮＨでの誘導体化のための出発物質として働くことができる。
【００５６】
ｄ）ピペリジン誘導体IIIにおけるエステル官能基を、塩基性−水性条件下（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等）で好都合に切断してそれぞれの酸誘導体を入手することができる。酸部分を、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等）の存在下でカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ等）を用いてアミン／ヒドラジンと好都合にカップリングしてそれぞれのピペリジン誘導体を入手することができ、そこでは保護基ＰＧを標準手順にしたがって保護基の性質に応じて切断してピペリジン誘導体Ｖを入手することができる。
【００５７】
ｅ）ピペリジン誘導体Ｖを、塩基の存在下で酸塩化物／塩化カルバモイル（市販、又は文献に記載されている手順を通して入手可能）と好都合にカップリングして、ピペリジン誘導体Ｉを入手することができる。代替的に、カップリングは、塩基（ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ等）の存在下でカップリング試薬（ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ等）を用いて適切な酸誘導体（市販、又は文献に記載された手順を通して入手可能）と行われ、ピペリジン誘導体Ｉを入手することができる。代替的に、ピペリジン誘導体Ｖを、ＣＤＩ、ホスゲン等で活性化し、その後に適切なアミン誘導体（市販、又は文献に記載された手順を通して入手可能）とカップリングして、ピペリジン誘導体Ｉを入手することができる。これらの化合物は、最終化合物でありうるが、しかしながら、それらは、例えば塩基性条件下で求電子剤を用いたアミド／ヒドラジド−ＮＨでの誘導体化のための出発物質として働くことができる。
【００５８】
実験手順
中間体１
４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；トリフルオロ酢酸による化合物
【化２１】
0005452627.tif 000022
【００５９】
ｉ）４−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（１．０ｇ、３．０９２mmol）（市販）をジクロロメタン（１０mL）に懸濁した。ＥＤＣ（９４９mg、４．９４８mmol）、ＨＯＢＴ（７５８mg、４．９４８mmol）及びトリエチルアミン（１．６mL、１１．４４２mmol）を室温で加え、続いてジクロロメタン（５mL）中の（Ｓ−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミン（０．５０mL、３．７１１mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を７０ｇシリカゲルカラム上で、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル ７３５mgを提供した。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：４３３．７［（Ｍ−Ｈ）−］。
【００６０】
ii）４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物
０℃でジクロロメタン（８mL）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７３５mg、１．６５３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．７８mL、２３．１４８mmol）をゆっくり加え、室温で１２時間撹拌を続けた。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを残留物に加え、減圧下で蒸発させ、それを２回繰り返した。残留物を高真空下で乾燥させ、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物 ９７０mgをもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３４５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６１】
中間体１の合成について記載した手順と同様に、さらなるアリール−ピペリジン−４−カルボン酸−アミドを表１に示したとおりのそれぞれの出発物質から合成した。表１は、中間体２〜１４を含む。tert.−ブチルオキシカルボニル保護基切断を、ＨＣｌのような他の酸を用いて行い、それぞれの塩酸塩をもたらすこともできる。
【００６２】
【表１】
0005452627.tif 000023
0005452627.tif 000024
0005452627.tif 000025
0005452627.tif 000026
【００６３】
中間体１５
４−シクロペンチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；塩酸塩
【化２２】
0005452627.tif 000027
【００６４】
ｉ）４−シクロペンチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
【化２３】
0005452627.tif 000028
【００６５】
不活性雰囲気下、機械的撹拌機を備えた５００mL四つ口フラスコ（火炎乾燥した）に、ＴＨＦ ５０mL中のジイソプロピルアミン ３．２９mLを入れた。この溶液を−５℃／−１０℃に冷却した。この無色の溶液 １４．５７mLに、１．６M ヘキサン中のＢｕＬｉを２０分間にわたって滴下した。この明黄色の溶液を−５℃で３０分間撹拌し、次に、−７５℃に冷却した。ＴＨＦ ５０mL中、エチル１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート ５ｇの溶液を、−７５℃で５０分間にわたって滴下した。この黄色の溶液を−７５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ ２０mL中、ヨウ化シクロペンチル ４．５ｇの溶液を４５分間にわたって滴下した。反応物を−７５℃で１時間撹拌した。反応物を、週末にかけて室温に温まるにまかせた。反応物を０℃に冷却して、１０％クエン酸溶液 １５０mLでクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル １５０mLで１回抽出した。有機層をブライン １００mLで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物（黄色の粘性油状物、７．７５ｇ）を、ヘプタン及びＴＢＭＥから形成した勾配で溶離するシリカクロマトグラフィー上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 ５．５４ｇ（８８％）を無色の粘性油状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６６】
ii）４−シクロペンチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
【化２４】
0005452627.tif 000029
【００６７】
マグネチックスターラーを備えた２５０mL丸底フラスコ内で、４−シクロペンチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル ５．４ｇ（１６．７mmol）をＥｔＯＨ ４０mLに溶解した。この無色の溶液 ４０mLに、４N ＮａＯＨを加えた。この橙色の溶液を還流下、合計６日間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物を氷水 １００mLで希釈し、ジエチルエーテル １００mLで２回抽出した。水層を４N ＨＣｌ ６０mLでｐＨ＝２に酸性化した。白色の沈殿物を形成して、酢酸エチル：ＴＨＦ  １：１ ２００mLを加えた後、白色のゼラチン状懸濁液を、濾過膜を通して濾過した。濾液から水層を分離し、酢酸エチル １００mLで１回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物（２．５４ｇ、黄色の粘性油状物）をヘプタン及び酢酸エチルから形成した勾配で溶離するシリカクロマトグラフィー上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 １．８９ｇ（３８％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６８】
iii）４−シクロペンチル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；塩酸塩
中間体１の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ中のＨＡＴＵを用いたカップリングを通して、４−シクロペンチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル及び（Ｓ−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンから調製し、続いてジオキサン中のＨＣｌを用いてtert.−ブチルオキシカルボニル基を除去した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００６９】
中間体１６
４−（２−メチル−アリル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化２５】
0005452627.tif 000030
【００７０】
ｉ）ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−（２−メチル−アリル）エステル
【化２６】
0005452627.tif 000031
【００７１】
不活性条件下、マグネチックスターラーを備えた５００mL丸底フラスコに、１−tert.−ブチルオキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸 ６．８７ｇ（３０mmol）、ＤＭＡＰ １１０mg（０．０９mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩 １１．５ｇ（６０mmol）、及びＤＣＭ １５０mLを入れた。この明黄色の溶液に２−メチル−２−プロペン−１−オール ３．２５ｇ（４５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、isolute-HM-Nを加えて蒸発乾固した。残留物をヘプタン及び酢酸エチルで溶離するシリカ上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 ７．３ｇ（８６％）を無色の油状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３０６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７２】
ii）４−（２−メチル−アリル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル
【化２７】
0005452627.tif 000032
【００７３】
機械的撹拌機を備えた、火炎乾燥させた５００mL四つ口丸底フラスコに、不活性条件下、ジイソプロピルアミン ４mL（２８mmol）及びＴＨＦ ６５mLを入れた。−５℃で、１．６N ブチルリチウム／ヘキサン溶液 １７．７mL（２８mmol）を２０分間にわたって滴下した。この明黄色の溶液を−５℃／−１０℃で３０分間撹拌し、その後−７５℃に冷却した。ＴＨＦ ２５mL中、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−（２−メチル−アリル）エステル ７．３ｇ（２６mmol）の溶液を２０分間滴下し、−７５℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ １０mL中、ＴＭＳＣｌ ３．６mL（２８mmol）の溶液を１５分間加え、続いて−７５℃で３０分間撹拌し周囲温度まで４５分間にわたって温めた。この無色の溶液を還流で６７時間加熱した。明黄色の反応溶液を５℃に冷却し、２N 水性ＨＣｌ ５０mLを滴下し、１０分間撹拌し、水 １００mL及び酢酸エチル １００mLを加えた。水層を分離し、酢酸エチル １５０mLで１回抽出した。有機層をブライン ２００mLで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をヘプタン、酢酸エチル及び酢酸から形成した勾配で溶離するシリカ上で精製し、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 ４．２ｇ（５７％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２８２．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７４】
iii）４−（２−メチル−アリル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
中間体１の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ中のＨＡＴＵを用いたカップリングを通して、４−（２−メチル−アリル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル及び（Ｓ−）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンから調製し、続いてＤＣＭ中のＴＦＡでtert.−ブチルオキシカルボニル基を除去し、遊離アミンをＮａ２ＣＯ３水溶液で遊離させた。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３０５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７５】
中間体１７
６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ニコチン酸
【化２８】
0005452627.tif 000033
【００７６】
ｉ）６−クロロカルボニル−ニコチン酸メチルエステル
ピリジン−２，５−ジカルボン酸５−メチルエステル（１５０mg、０．８２８mmol）及び塩化チオニル（１mL）の混合物を８０℃で５時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、未精製で次の反応に使用した。
【００７７】
ii）Ｏ−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−カルボニル）アセトアミドオキシム
ＴＨＦ（５mL）中の６−クロロカルボニル−ニコチン酸メチルエステルの溶液に、アセトアミドオキシム（７５mg、１．０１７mmol）及びトリエチルアミン（０．２１１mL、１．５２６mmol）を加えた。１２時間後、室温で水を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させ、未精製で次の反応に使用した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００７８】
iii）６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ニコチン酸メチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（１mL）中のＯ−（５−メトキシカルボニル−ピリジン−２−カルボニル）アセトアミドオキシム（１１３mg、０．４７６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（１M、０．２７４mL、０．９５３mmol）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を加えた。１２時間後室温でブラインを加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いて２０ｇシリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーに付し、６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ニコチン酸メチルエステル ６０mgを提供した。
【００７９】
iv）６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ニコチン酸
メタノール（５mL）中の６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ニコチン酸メチルエステル（５４mg、０．２４６mmol）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（３M、０．４９mL、１．４８mmol）を加えて、混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷冷下で２M ＨＣｌ溶液で中和した。溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエンで３回共蒸発させ、高真空下で乾燥させた。この酸を未精製で次の反応に使用した。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：２０４．２［（Ｍ−Ｈ）−］。
【００８０】
中間体１８
６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸
【化２９】
0005452627.tif 000034
【００８１】
ｉ）６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸メチルエステル
ＮＭＰ（４０mL）中の６−クロロニコチン酸メチル（３．４３ｇ、２０mmol）、チオモルホリン１，１−ジオキシド（２．７０ｇ、２０mmol）及び炭酸ナトリウム（２．５４ｇ、２４mmol）の溶液を、９０℃で３日間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、形成された白色の固体を濾別し、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸メチルエステル ２．２２ｇを提供した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾別し、さらなる６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸メチルエステル １．１８ｇをもたらした。
【００８２】
ii）６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸
メタノール（１０mL）中の６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸メチルエステル（１５６mg、０．５７７mmol）の溶液に、水性ＫＯＨ（３M、１．２mL、３．４６３mmol）を加え、混合物を７０℃で１２時間加熱した。メタノールを蒸発させ、水を加え、混合物を２N ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化した。水を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチン酸を提供し、それを未精製で次の工程に使用した。
【００８３】
実施例１
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化３０】
0005452627.tif 000035
室温でジクロロメタン（２mL）中の４−（１，１−ジオキソ−１λ６−４−チアジナン−４−イル）ベンゼンカルボン酸（２６mg、０．１０２mmol）、ＥＤＣ（３１mg、０．１６３mmol）、ＨＯＢＴ（２５mg、０．１６３mmol）及びトリエチルアミン（５３μL、０．３７８mmol）の溶液に、ＤＣＭ（１mL）中の４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；ＴＦＡ塩（４７mg、０．１０２mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１０ｇシリカゲルカラム上でジクロロメタン及びメタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド ５１mgをもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５８２．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８４】
１−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンゾイル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（実施例１）の合成について記載した手順と同様に、さらなるピペリジン誘導体を表２で述べるようなそれぞれの出発物質から合成した。表２は、実施例２〜実施例１１３を含む。
【００８５】
【表２】
0005452627.tif 000036
0005452627.tif 000037
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0005452627.tif 000066
0005452627.tif 000067
【００８６】
中間体１９
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸
【化３１】
0005452627.tif 000068
【００８７】
ｉ）４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸４−トルエンスルホン酸塩（３．０ｇ、０．００８mol）の溶液に、硫酸（１．２８mL、０．０２３mol）を加え、還流下１２時間加熱した。過剰メタノールを蒸発させ、残留物を氷と３２％水性ＮａＯＨ（必要ならばｐＨを＞１０に調整する）の冷却した混合物に注いだ。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエンで数回蒸発させ、未精製で次の反応に使用した。
【００８８】
ii）１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
室温でＤＣＭ（６ml）中の４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（４０８mg、２．０mmol）（市販）、ＥＤＣ（６１４mg、３．２mmol）、ＨＯＢＴ（４９０mg、３．２mmol）及びトリエチルアミン（１０３１μL、７．４mmol）の混合物に、ＤＣＭ（３mL）中の４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（４３９mg、２．０mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を７０ｇシリカゲルカラム上でｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル ６９０mgを提供した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００８９】
iii）１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸
メタノール（２mL）中の１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（１５６mg、０．３８５mmol）の溶液に、ＫＯＨの水溶液（３M、７７０μL、２．３１mmol）を加え、６５℃で１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１N 水性ＨＣｌでｐＨ＝７に調整した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエンで共蒸発させ、１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸 ３１６mg（純度〜４８％）を提供し、それを直接次の工程で使用した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９０】
中間体２０
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化３２】
0005452627.tif 000069
【００９１】
ｉ）４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化３３】
0005452627.tif 000070
ジオキサン ２０mL中の１−tert−ブチル４−エチル４−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（市販） ０．５ｇ（１．６mmol）の混合物を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ ４mLで処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固し、更に精製しないで続く工程で使用した。
【００９２】
ii）４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化３４】
0005452627.tif 000071
ＤＭＦ ２５mL中の４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸 ０．３１ｇ（１．４mmol）、４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩 ０．４２６ｇ（１．７１mmol）、ＴＢＴＵ ０．５５２ｇ（１．７１mmol）及びＤＩＰＥＡ １．２３mLの混合物を、室温で一晩撹拌した。蒸発乾固後、残留物を、酢酸エチル及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 ０．５１ｇ（８７％）を明黄色の粘性油状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９３】
iii）４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
エタノール ５mL中の４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル ０．５１ｇ（１．２４mmol）及び４N ＮａＯＨ水溶液 １．８７mLの混合物を７５℃で長時間にわたって撹拌した。混合物の濃縮後、氷水を加えて、ｐＨをＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、酢酸エチル、ヘプタン及びギ酸から形成した勾配で溶離するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 ０．１４６ｇ（３１％）を白色の泡状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９４】
中間体２１
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化３５】
0005452627.tif 000072
【００９５】
ｉ）４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
【化３６】
0005452627.tif 000073
アルゴン雰囲気下、真空乾燥した７５０mL四つ口フラスコ（機械的撹拌機を備えた）に、ジイソプロピルアミン ６．６mL及びＴＨＦ １００mLを入れた。その溶液を−５℃／−１０℃に冷却した。ヘキサン中の１．６M ｎ−ブチルリチウム ２９．１mLを２０分間にわたって加えた。明黄色の溶液を−５℃／−１０℃で３０分間撹拌し、その後−７５℃に冷却した。ＴＨＦ ７５mL中、エチル１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン １０ｇ（３８．８mmol）の溶液を５０分間かけて加えた。その黄色の溶液を−７５℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ ２５mL中、２，２，２−トリフルオロエチルヨウ化物 ９．８ｇ（４６．７mmol）の溶液を４５分間かけて滴下した。反応物を−７５℃で１時間撹拌し、周囲温度に一晩温まるにまかせた。反応物を０℃まで冷却し、１０％ クエン酸水溶液 ２５０mLでクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル ２００mLで２回抽出した。有機層をブライン ２００mLで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗油状物をヘプタン及びＴＢＭＥから形成した勾配でシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物含有画分を蒸発させた後、標記化合物 ５．２ｇ（３９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９６】
ii）４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化３７】
0005452627.tif 000074
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩（中間体２０、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ基の切断を通して、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９７】
iii）１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
0005452627.tif 000075
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９８】
iv）１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【００９９】
中間体２２
４−シクロブチルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化３９】
0005452627.tif 000076
【０１００】
ｉ）４−シクロブチルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
【化４０】
0005452627.tif 000077
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（中間体２１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン及びシクロブチルメチルブロミドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０１】
ii）４−シクロブチルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化４１】
0005452627.tif 000078
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩（中間体２０、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ基の切断を通して、４−シクロブチルメチル−ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２２６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０２】
iii）４−シクロブチルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
0005452627.tif 000079
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−シクロブチルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０３】
iv）４−シクロブチルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−シクロブチルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０４】
中間体２３
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸
【化４３】
0005452627.tif 000080
【０１０５】
ｉ）４−イソブチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル
【化４４】
0005452627.tif 000081
４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステル（中間体２１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、１−tert−ブトキシカルボニルピペリジン、及び１−ヨード−２−メチルプロパンから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２６．２［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。
【０１０６】
ii）４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化４５】
0005452627.tif 000082
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩（中間体２０、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ基の切断を通して、４−イソブチルメチル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル４−エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２１４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０７】
iii）１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化４６】
0005452627.tif 000083
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−イソブチルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩、及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０８】
iv）１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−イソブチルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１０９】
中間体２４
５−フルオロ−１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
【化４７】
0005452627.tif 000084
【０１１０】
ｉ）５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’，４’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル４’−エチルエステル
【化４８】
0005452627.tif 000085
不活性雰囲気下、磁気撹拌子を備えた２５０mL三つ口丸底フラスコ（火炎乾燥した）に、２−ブロモ−５−フルオロピリジン ４ｇ（２２．７mmol）、エチル１−tert.−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート １１．７ｇ（４５mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０） ４１６mg（０．０４mmol）、トリ−tert−ブチルホスフィン（トルエン中１M） ０．９１mL、及びトルエン ６０mlを入れた。この暗赤色の溶液に、リチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド（ヘキサン中１M） ５０mLを１８〜２３℃で１時間滴下した。暗褐色の反応溶液を室温で８７時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層を分離し、酢酸エチル ２００mLで１回抽出した。有機層をブライン １５０mLで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及びＴＢＭＥから形成した勾配で溶離するシリカ上で精製し、生成物画分を蒸発させた後、標記化合物 ４ｇ（５０％）を黄色の粘性油状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５３．３（Ｍ−Ｂｏｃ）／３５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１１】
ii）５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化４９】
0005452627.tif 000086
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩（中間体２０、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ−基の切断を通して、５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’，４’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル４’−エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：２５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１２】
iii）５−フルオロ−１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル
【化５０】
0005452627.tif 000087
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１３】
iv）５−フルオロ−１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
【化５１】
0005452627.tif 000088
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、５−フルオロ−１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１４】
中間体２５
１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
【化５２】
0005452627.tif 000089
【０１１５】
ｉ）６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−１’，４’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル４’−エチルエステル
【化５３】
0005452627.tif 000090
５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−１’，４’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル４’−エチルエステル（中間体２４、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、エチル１−tert.−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキシラート、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４０３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１６】
ii）６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩
【化５４】
0005452627.tif 000091
４−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩（中間体２０、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ジオキサン中のＨＣｌを用いたＢｏｃ−基の切断を通して、６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−［３，４’］ビピリジニル−１’，４’−ジカルボン酸１’−tert−ブチルエステル４’−エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ/ｅ）：３０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１７】
iii）１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル
【化５５】
0005452627.tif 000092
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩、及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１８】
iv）１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、１’−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−６−トリフルオロメチル−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［３，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１１９】
中間体２６
５−フルオロ−１’−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
【化５６】
0005452627.tif 000093
【０１２０】
ｉ）５−フルオロ−１’−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル
【化５７】
0005452627.tif 000094
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ｉｉ）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２１】
ii）５−フルオロ−１’−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、５−フルオロ−１’−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２２】
中間体２７
５−フルオロ−１’−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
【化５８】
0005452627.tif 000095
【０１２３】
ｉ）５−フルオロ−１’−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル
【化５９】
0005452627.tif 000096
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、５−フルオロ−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステル、塩酸塩及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２４】
ii）５−フルオロ−１’−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、５−フルオロ−１’−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−１’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−４’−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
中間体２８
１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化６０】
0005452627.tif 000097
【０１２６】
ｉ）１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６１】
0005452627.tif 000098
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第２００００７１５１７号）、及び４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２７】
ii）１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４２２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２８】
中間体２９
１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化６２】
0005452627.tif 000099
【０１２９】
ｉ）１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６３】
0005452627.tif 000100
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第２００００７１５１７号）、及び５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３０】
ii）１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、１−（５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３５．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３１】
中間体３０
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化６４】
0005452627.tif 000101
【０１３２】
ｉ）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６５】
0005452627.tif 000102
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第２００００７１５１７号）、及び４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３３】
ii）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３４】
中間体３１
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化６６】
0005452627.tif 000103
【０１３５】
ｉ）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６７】
0005452627.tif 000104
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第２００００７１５１７号）、及び４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３６】
ii）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：４０８．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１３７】
中間体３２
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化６８】
0005452627.tif 000105
【０１３８】
ｉ）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化６９】
0005452627.tif 000106
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（中間体２０、工程ii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第２００００７１５１７号）、及び４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）安息香酸（市販）から調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１３９】
ii）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：４２３．４（Ｍ−Ｈ）。
【０１４０】
中間体３３
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【化７０】
0005452627.tif 000107
【０１４１】
ｉ）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化７１】
0005452627.tif 000108
不活性条件下、マグネチックスターラー撹拌子を備えた１００mL四つ口フラスコに、ＭｅＣＮ １０mL中のＣＤＩ ０．８９ｇ（５．５mmol）を入れた。０〜５℃で、ＭｅＣＮ １０mL中の１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン ０．９９ｇ（５．５mmol）の溶液を、１５分間滴下した。この明黄色の溶液を０〜５℃で１５分間、そして２０℃で３時間撹拌した。９０分後、追加のＣＤＩ ７０mgを加えた。ＭｅＣＮ ５ml中の４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（国際公開公報第２００００７１５１７号） １．２ｇ（４．８mmol）を加えた。混合物を合計５日間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド １５mlに溶解し、マイクロ波照射下２００℃で３０分間２回加熱した。暗褐色の反応溶液を高真空下で濃縮した。残留物を水 １００mLと酢酸エチル １００mLとの間に取り抽出した。水層を酢酸エチル １００mLで１回抽出し、有機層をブライン １００mLで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空下で濃縮し、ｉ−プロパノール及びヘプタンから形成した勾配で溶離するシリカ上のカラムクロマトグラフィーを通して精製した。生成物含有画分を蒸発させ、標記化合物 ０．６５ｇ（２９％）を明黄色の粘性油状物としてもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４５８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４２】
ii）４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸
４−シクロプロピルメチル−１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（中間体２０、工程iii）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを用いたエステル開裂を通して、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４３０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４３】
実施例１１４
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド
【化７２】
0005452627.tif 000109
室温のジクロロメタン（２mL）中の１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（１０５mg、純度〜４８％、０．１２８mmol）、ＥＤＣ（３９mg、０．２０５mmol）、ＨＯＢＴ（３１mg、０．２０５mmol）及びトリエチルアミン（６６μL、０．４７３mmol）の混合物に、ジクロロメタン（１mL）中の（Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（２９mg、０．１５４mmol）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を１０ｇシリカゲルカラム上のｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド ２３mgをもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５６３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４４】
１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド（実施例１１４）の合成について記載した手順と同様に、さらなるピペリジン誘導体を表３で述べるようなそれぞれの出発物質から合成した。表３は実施例１１５〜実施例２００を含む。
【０１４５】
【表３】
0005452627.tif 000110
0005452627.tif 000111
0005452627.tif 000112
0005452627.tif 000113
0005452627.tif 000114
0005452627.tif 000115
0005452627.tif 000116
0005452627.tif 000117
0005452627.tif 000118
0005452627.tif 000119
0005452627.tif 000120
0005452627.tif 000121
0005452627.tif 000122
0005452627.tif 000123
0005452627.tif 000124
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0005452627.tif 000126
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0005452627.tif 000128
0005452627.tif 000129
0005452627.tif 000130
0005452627.tif 000131
0005452627.tif 000132
0005452627.tif 000133
0005452627.tif 000134
0005452627.tif 000135
【０１４６】
実施例２０１
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（ＲＳ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化７３】
0005452627.tif 000136
標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（実施例２００）からキラルＨＰＬＣ分離による単離を通してオフホワイトの固体として入手した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４７】
実施例２０２
４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［（ＳＲ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化７４】
0005452627.tif 000137
標記化合物を、４−（４−フルオロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピペリジン−４−カルボン酸［２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（実施例２００）からキラルＨＰＬＣ分離による単離を通してオフホワイトの固体として入手した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１４８】
中間体３４
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
【化７５】
0005452627.tif 000138
【０１４９】
ｉ）４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド；ＴＦＡ塩（２６０mg、０．５９０mmol）を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド １９５mgを提供した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５０】
ii）４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
アルゴン雰囲気下０℃のジクロロメタン（６mL）中のトリホスゲン（１７２mg、０．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン（３mL）中のピリジン（１０６μL、１．３２mmol）の溶液、及び、ジクロロメタン（６ml）中の４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（１９５mg、０．６mmol）の溶液を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水層をＮａＣｌで飽和させ、次にジクロロメタンで６回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いて１０ｇシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド ２３３mgをもたらした。ＭＳ ＩＳＮ（ｍ／ｅ）：３８７．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０１５１】
中間体３５
４−フェニル−４−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボニルクロリド
【化７６】
0005452627.tif 000139
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド（中間体１４）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド；トリフルオロ酢酸を有する化合物（中間体４）及びトリホスゲンから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：３７１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５２】
実施例２０３
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド
【化７７】
0005452627.tif 000140
ジクロロメタン（２mL）中、４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニルクロリド ６０mg（０．１５４mmol）の溶液に、１−フルオロフェニル）ピペラジン ２８mg（０．１５４mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン ３９uL（０．２３１mmol）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、１０ｇシリカゲルカラム上でジクロロメタン及びメタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド ５９mgをもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５３３．４（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５３】
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（実施例２０３）の合成について記載した手順と同様に、さらなるピペリジン誘導体を、表４で述べるようなそれぞれの出発物質から合成した。表４は、実施例２０４〜実施例２３０を含む。
【０１５４】
【表４】
0005452627.tif 000141
0005452627.tif 000142
0005452627.tif 000143
0005452627.tif 000144
0005452627.tif 000145
0005452627.tif 000146
0005452627.tif 000147
【０１５５】
実施例２３１
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
【化７８】
0005452627.tif 000148
【０１５６】
ｉ）４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド；ＴＦＡ塩（５００mg、１．１４６mmol）を、酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド ３３１mgを提供した。
【０１５７】
ii）１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
乾燥ＴＨＦ（４mL）中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール ６６．４mg（０．４０９mmol）の溶液に、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン ７４mg（０．４０９mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦ（２mL）に溶解した４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド ４０mg（０．１２４mmol）を加えた。混合物を還流下で１２時間加熱した。反応混合物を、２０ｇシリカゲルカラム上でｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーに付し、１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド ６２mgをもたらした。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２９．３（１００）［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５８】
実施例２３２
４−フェニル−１−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド
【化７９】
0005452627.tif 000149
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（実施例２３１）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、ＣＤＩ、及び１−フェニル−ピペラジンから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：４９７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１５９】
実施例２３３
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−エチル）−アミド
【化８０】
0005452627.tif 000150
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（実施例２３１）の合成について記載した手順と同様に、標記化合物を、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミド、ＣＤＩ、及び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンから調製した。ＭＳ ＩＳＰ（ｍ／ｅ）：５２１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６０】
先に述べたように、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物を、以下で示す試験にしたがって調査した。
【０１６１】
実験手順
本化合物を、以下で示す試験にしたがって調査した。
【０１６２】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号TRK1035、比放射能：74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び遺伝子組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後、膜ホモジネートを４８，０００×ｇで、４℃で１０分間遠心分離し、ペレットを、５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μM ホスホラミドン、ｐＨ７．４の０．１％ＢＳＡ結合緩衝液中に再懸濁し、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度にした。阻害実験では、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１、及び１０種の濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）（総反応容量５００μlにおいて）と共に室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜を、フィルターメート１９６ハーベスター（Filtermate 196 harvester）（Packard BioScience）を備えたユニットフィルター（unitfilter）（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを結合した９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上で濾過し、氷冷の５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で４回洗浄した。非特異的結合を１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で、双方の放射性リガンドについて測定した。microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) ４５μlを加え１時間振盪した後、クエンチング補正を伴って、フィルター上での放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで（５分間）計数した。阻害曲線をヒル式（Hill equation）：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Ｅｘｃｅｌ−ｆｉｔ ４ソフトウェア（Microsoft）を使用したスロープファクター］にしたがって適合した。ＩＣ５０値を阻害曲線から導き出し、親和定数（Ｋｉ）値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導き出した、受容体におけるその解離定数である］を使用して計算した。全ての実験は、二重に実施し、個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
【０１６３】
ｈＮＫ−３受容体親和性＜０．１０μMを有する好ましい化合物の幾つかの結果を以下の表に示した。
【０１６４】
【表５】
0005452627.tif 000151
0005452627.tif 000152
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に使用されうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０１６７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１６８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０１６９】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０１７０】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１７１】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１７２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１７３】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微結晶性セルロース                                  ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【０１７４】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
ｍｇ／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【０１７５】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１７６】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
ｍｇ／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【０１７７】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。