(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、
界面によって挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、
目的物質が保持された区分は、基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、さらに目的物質を溶解又は分散させ、液状の目的物質含有基剤を乾燥させて固化して得られるものであり、
目的物質が保持された区分と目的物質が保持されない区分とは、別々に調製された異なる組成物から成るものである体表適用製剤。
【請求項２】
生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、
界面によって挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、
目的物質が保持された区分は、基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、さらに
（ａ）細胞を分散させた液状の基剤、
（ｂ）目的物質を脂質分散体として分散させた液状の基剤、又は、
（ｃ）平均粒径１０マイクロメートル以下の微粒子からなる目的物質を分散させた液状の基剤、
を乾燥させて固化して得られるものであり、
目的物質が保持された区分と目的物質が保持されない区分とは、別々に調製された異なる組成物から成るものである体表適用製剤。
【請求項３】
最先端の区分に目的物質が保持されている請求項１又は２に記載の体表適用製剤。
【請求項４】
挿入方向における全長が２００〜６００マイクロメートルの範囲である請求項１〜３のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項５】
挿入方向における全長が４００〜６００マイクロメートルの範囲である請求項４に記載の体表適用製剤。
【請求項６】
最後端の区分を除いた区分の挿入方向における合計長さが３５０マイクロメートル以下である請求項５に記載の体表適用製剤。
【請求項７】
生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、
界面によって挿入方向に分けられた３以上の区分からなり、最先端の区分と最後端の区分のいずれにも属さない少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、
目的物質が保持された区分は、基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、さらに目的物質を溶解又は分散させ、液状の目的物質含有基剤を乾燥させて固化して得られるものであり、
目的物質が保持された区分と目的物質が保持されない区分とは、別々に調製された異なる組成物から成るものである体表適用製剤。
【請求項８】
最先端の区分に隣接する区分に目的物質が保持されている請求項７に記載の体表適用製剤。
【請求項９】
挿入方向における全長が２００〜６００マイクロメートルの範囲である請求項７又は８に記載の体表適用製剤。
【請求項１０】
挿入方向における全長が４００〜６００マイクロメートルの範囲である請求項９に記載の体表適用製剤。
【請求項１１】
最後端の区分を除いた区分の挿入方向における合計長さが３５０マイクロメートル以下である請求項１０に記載の体表適用製剤。
【請求項１２】
目的物質が、
（ｉ）マイクロカプセルに包含されたもの、又は、
（ｉｉ）平均粒径が１０マイクロメートル以下の微粒子、
である請求項７〜１１のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項１３】
体表が皮膚、角膜、口腔軟組織、歯茎、又は鼻腔粘膜である請求項１〜１２のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項１４】
基剤が高分子物質からなる請求項１〜１３のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項１５】
高分子物質が、多糖類、タンパク質、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びこれらの共重合体、並びにこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１４に記載の体表適用製剤。
【請求項１６】
目的物質が、ペプチド、タンパク質、核酸、又は多糖類である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項１７】
目的物質が、薬物、ワクチン、栄養素、又は化粧品用成分である請求項１〜１６のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項１８】
基剤が多孔性物質を含有しており、目的物質が当該多孔性物質に保持され、当該目的物質が徐放される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の体表適用製剤。
【請求項１９】
シート状の支持体の少なくとも一方の面に請求項１〜１８のいずれか一項に記載の体表適用製剤が１又は２個以上保持され、体表に押し当てることにより前記体表適用製剤を体表に挿入可能である体表適用製剤保持シート。
【請求項２０】
体表適用製剤が最後端の区分に粘着性物質を含むものである請求項１９に記載の体表適用製剤保持シート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は体表適用製剤、並びに、体表適用製剤保持シートに関する。本発明の体表適用製剤と体表適用製剤保持シートは、目的物質を効率的に投与することができ、高い吸収率と薬理学的効果を実現できるものである。
【背景技術】
【０００２】
皮膚への塗布のような通常の経皮的投与ではバイオアベイラビリティ又は薬理学的アベイラビリティが極めて低い薬物を高効率で経皮的に投与するための製剤技術として、マイクロニードル（マイクロパイル、マイクロミサイルカプセル）が研究されている。マイクロニードルは、皮膚に刺しても痛みを感じないほどに微細化された針である。マイクロニードルの材質としては、従来の注射針と同じ金属製の他、シリコン等の材質からなるマイクロニードルが開発されている（非特許文献１、非特許文献２）。これらのマイクロニードルは、注射針と同様の中空構造を有するもので、薬液を注入するタイプである。【０００３】
さらに、生体内溶解性の物質からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルも開発されている。すなわち、基剤に目的物質を保持させておき、皮膚に挿入された際に基剤が自己溶解することにより、目的物質を皮内に投与することができる。例えば、特許文献１〜３には、麦芽糖からなる基剤を有する自己溶解型のマイクロニードルが開示されている。また非特許文献１には、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、またはポリグリコール酸からなる基剤を有する自己分解型のマイクロニードルが開示されている。特許文献４には、マイクロニードルを介して薬物を注入するための装置や器具についての開示がある。【０００４】
特許文献５には、水溶性かつ生体内溶解性の洩糸性ポリマーを基剤とするマイクロニードルが開示されている。このマイクロニードルは、インスリン、エリスロポエチン、インターフェロン等のペプチド／タンパク質、ヘパリン等の多糖類、ビタミンＣといった難・低経皮吸収性の薬物等の皮膚透過性を高めたものである。【０００５】
特許文献６には、不溶性粒子を先端側に局在させたマイクロニードルが開示されている。しかし、この構成によると先端部分が脆くなるので物理的強度を保つことが難しく、皮膚への挿入に支障をきたすおそれがある。【０００６】
マイクロニードルを皮膚以外の体表に適用した例が知られている。例えば、非特許文献３にはマイクロニードルを角膜に適用した例が開示されている。【０００７】
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【特許文献２】特開２００５−１５４３２１号公報
【特許文献３】特開２００５−１５２１８０号公報
【特許文献４】国際公開２００４/０００３８９号パンフレット
【特許文献５】国際公開２００６/０８０５０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開２００７/０３０４７７号パンフレット
【非特許文献１】D. K. アルミニ（Armini）とC. リュー（Lui），「マイクロファブリケーション・テクノロジー・フォー・ポリカプロラクトン，ア・バイオデグレイダブル・ポリマー（Microfabrication technology for polycaprolactone, a biodegradable polymer）」，ジャーナル・オブ・マイクロメカニクス・アンド・マイクロエンジニアリング（Journal of Micromechanics and Microengineering），２０００年，第１０巻，ｐ．８０−８４
【非特許文献２】M. R. プラウスニッツ（Prausnitz），「マイクロニードルズ・フォー・トランスダーマル・ドラッグ・デリバリー（Microneedles for transdermal drug delivery）」，アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビューズ（Advanced Drug Delivery Reviews），２００４年，第５６巻，ｐ．５８１−５８７
【非特許文献３】J. ジャン（Jiang），「コウテッド・マイクロニードルズ・フォー・ドラッグ・デリバリー・トゥ・ジ・アイ（Coated Microneedles for Drug Delivery to the Eye），インベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス（Investigative Ophthalmology & Visual Science）２００７年，第４８巻，ｐ．４０３８−４０４３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献５に記載の技術により、高いバイオアベイラビリティをもってエリスロポエチンのようなタンパク性薬物を経皮的に投与することが可能となった。しかし、エリスロポエチンやインターフェロンといったタンパク性薬物は非常に高価であるので、投与効率にさらに優れ、より高いバイオアベイラビリティと薬理学的アベイラビリティを実現する技術が求められている。皮膚以外の体表を経由して薬物を投与する場合も同様である。【０００９】
本発明は、より高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる自己溶解性のマイクロニードル等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、マイクロニードルの研究をさらに進めていく過程で、新たな課題を見出した。すなわち、従来の自己溶解型マイクロニードルでは目的物質が基剤全体に均一に保持されている。そして、取り扱い易さ（例えば、皮膚への挿入し易さ）の点から、全長５００マイクロメートル程度のマイクロニードルが好ましく使われている（例えば、James C. Birchall, “Chapter 18: Stratum corneum bypassed or removed” in Enhancement in Drug Delivery, ed. By Elka Touitou and Brian W. Barry, pp. 337-351, 2007, CRC Press. を参照）。ところが、このサイズのマイクロニードルを指で押して皮膚に挿入すると、必ずしもその全長が皮膚内に挿入されず、後端部分の一部が皮膚外に残ってしまう現象を見出した。その結果、後端部分に存在する目的物質は皮膚に吸収されることなく、事実上、そのまま廃棄されていた。このロスが、バイオアベイラビリティと薬理学的アベイラビリティの向上に対する１つの障害となっていることが分かった。特に、目的物質が高価なタンパク性薬物である場合には、たとえ少量のロスであっても商品化の際には大きな問題となる。そこで、本発明者はこの課題を解決すべく研究を進め、以下に詳述する発明を完成させた。【００１１】
本発明の１つの様相は、生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、目的物質が保持された区分は、目的物質を溶解させた基剤を固化して得られるものである体表適用製剤である。【００１２】
本様相の体表適用製剤は、針状の形状を有するものであり、皮膚などの体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される。ここで、目的物質が保持された区分は「目的物質を溶解させた基剤を固化して得られるもの」で構成されている（以下、当該目的物質を「基剤溶解性の目的物質」と称することがある）。そして、本発明の体表適用製剤は挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されている。そのため、本様相の体表適用製剤を皮膚等に挿入したとき、最後端の区分が体表外に残った場合でも、目的物質のロスが最小限に抑えられる。その結果、目的物質のより高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる。【００１３】
ここで「体表」とは、外界と接している体の表面部分を指す。本発明において、体表には、皮膚、角膜、口腔軟組織、歯茎、鼻腔粘膜が含まれる。また「体表適用製剤」とは、体表に挿入、密着又は貼付して目的物質を体内に投与可能な製剤を指す。体表適用製剤の代表例は、経皮吸収製剤である。もちろん、角膜や口腔内粘膜などに挿入、密着又は貼付して使用する製剤も、本発明の体表適用製剤に含まれる。【００１４】
本発明の別の様相は、生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、挿入方向に分けられた２以上の区分からなり、最後端の区分以外の少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、目的物質が保持された区分は、（ａ）細胞を分散させた基剤、（ｂ）目的物質を脂質分散体として分散させた基剤、又は、（ｃ）平均粒径１０マイクロメートル以下の微粒子からなる目的物質を分散させた基剤、を固化して得られるものである体表適用製剤である。【００１５】
本様相の体表適用製剤においても、体表へ挿入したときに最後端の区分が体表外に残った場合でも、目的物質のロスが最小限に抑えられる。その結果、目的物質のより高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる。さらに、本様相の体表適用製剤では、目的物質が保持された区分が「目的物質を分散させた基剤を固化して得られるもの」（以下、当該目的物質を「基剤分散性の目的物質」と称することがある）で構成され、且つ目的物質が上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかのものである。したがって、製剤の物理的強度が保たれ、体表への挿入が容易である。【００１６】
好ましくは、最先端の区分に目的物質が保持されている。【００１７】
この好ましい様相によれば、目的物質を含む区分が確実に皮膚等に挿入される。【００１８】
好ましくは、挿入方向における全長が２００〜６００マイクロメートルの範囲である。【００１９】
好ましくは、挿入方向における全長が４００〜６００マイクロメートルの範囲である。【００２０】
この好ましい様相によれば、特に、指で押して皮膚等に挿入する場合に、目的物質を含む区分が確実に皮膚等に挿入される。【００２１】
最後端の区分を除いた区分の挿入方向における合計長さが３５０マイクロメートル以下である。【００２２】
この好ましい様相によれば、目的物質を含む区分が確実に皮膚等に挿入される。【００２３】
本発明の他の様相は、生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、基剤中において目的物質は挿入方向に沿って偏在していると共に後端側よりも先端側に目的物質が多く存在しており、目的物質が存在している部分は、目的物質を溶解させた基剤を固化して得られるものである体表適用製剤である。【００２４】
本様相の体表適用製剤も、針状の形状を有するものであり、皮膚などの体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される。ここで、目的物質が保持された区分は、「目的物質を溶解させた基剤を固化して得られるもの」で構成されている。換言すれば、目的物質が基剤溶解性のものである。そして、本発明の体表適用製剤は、基剤中において目的物質は挿入方向に沿って偏在しており、後端側よりも先端側に目的物質が多く存在している。そのため、本様相の体表適用製剤を皮膚等に挿入したとき、製剤の後端部分が体表外に残った場合でも、目的物質のロスが最小限に抑えられる。その結果、目的物質のより高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる。【００２５】
本発明の別の様相は、生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、基剤中において目的物質は挿入方向に沿って偏在していると共に後端側よりも先端側に目的物質が多く存在しており、目的物質が存在している部分は、（ａ）細胞を分散させた基剤、（ｂ）目的物質を脂質分散体として分散させた基剤、又は、（ｃ）平均粒径１０マイクロメートル以下の微粒子からなる目的物質を分散させた基剤、を固化して得られるものである体表適用製剤である。【００２６】
本様相の体表適用製剤においても、体表へ挿入したときに最後端の区分が体表外に残った場合でも、目的物質のロスが最小限に抑えられる。その結果、目的物質のより高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる。さらに、本様相の体表適用製剤では、基剤分散性の目的物質が上記（ａ）〜（ｃ）のいずれかである。したがって、製剤の物理的強度が保たれ、体表への挿入が容易である。【００２７】
好ましくは、挿入方向における全長が２００〜６００マイクロメートルの範囲である。【００２８】
好ましくは、挿入方向における全長が４００〜６００マイクロメートルの範囲である。【００２９】
好ましくは、先端から後端に向かって３５０マイクロメートル以内の部分に目的物質が保持されている。【００３０】
本発明の他の様相は、生体内溶解性の物質からなる基剤と当該基剤に保持された目的物質とを有し、体表に挿入して使用され、基剤が溶解することにより目的物質が体内に吸収される針状の体表適用製剤であって、挿入方向に分けられた３以上の区分からなり、最先端の区分と最後端の区分のいずれにも属さない少なくとも１つの区分に目的物質が保持されており、目的物質が保持された区分は、目的物質を分散させた基剤を固化して得られるものである体表適用製剤である。【００３１】
本様相の体表適用製剤は、挿入方向に分けられた３以上の区分からなり、最先端の区分と最後端の区分のいずれにも属さない少なくとも１つの区分に目的物質（基剤分散性）が保持されている。そのため、本様相の体表適用製剤を皮膚等に挿入したとき、製剤の後端部分が体表外に残った場合でも、目的物質のロスが最小限に抑えられる。その結果、目的物質のより高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる。さらに、最先端の区分より手前（後端側）に位置する区分に目的物質が保持されているので、例えば皮膚へ適用する場合には、皮膚の表皮に近い部分へより多く目的物質を送達することができる。またさらに、最先端の区分には目的物質（基剤分散性）が保持されていないので、先端部分の物理的強度が保たれ、体表への挿入が容易となる。【００３２】
好ましくは、最先端の区分に隣接する区分に目的物質が保持されている。【００３３】
この好ましい様相によれば、例えば皮膚へ適用する場合には、皮膚の表皮に近い部分へより多く目的物質を送達することができる。【００３４】
好ましくは、挿入方向における全長が２００〜６００マイクロメートルの範囲である。【００３５】
好ましくは、挿入方向における全長が４００〜６００マイクロメートルの範囲である。【００３６】
好ましくは、最後端の区分を除いた区分の挿入方向における合計長さが３５０マイクロメートル以下である。【００３７】
好ましくは、目的物質が、（ｉ）マイクロカプセルに包含されたもの、又は（ｉｉ）平均粒径が１０マイクロメートル以下の微粒子である。【００３８】
好ましくは、体表が皮膚、角膜、口腔軟組織、歯茎、又は鼻腔粘膜である。【００３９】
好ましくは、基剤が高分子物質からなる。【００４０】
好ましくは、高分子物質が、多糖類、タンパク質、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びこれらの共重合体、並びにこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である。【００４１】
好ましくは、目的物質が、ペプチド、タンパク質、核酸、又は多糖類である。【００４２】
好ましくは、目的物質が、薬物、ワクチン、栄養素、又は化粧品用成分である。【００４３】
好ましくは、基剤が多孔性物質を含有しており、目的物質が当該多孔性物質に保持され、当該目的物質が徐放される。【００４４】
本発明のさらに他の様相は、シート状の支持体の少なくとも一方の面に本発明の体表適用製剤が１又は２個以上保持され、体表に押し当てることにより前記体表適用製剤を体表に挿入可能である体表適用製剤保持シートである。【００４５】
本様相の体表適用製剤保持シートは、本発明の体表適用製剤を備えるものである。本様相によれば、本発明の体表適用製剤を簡便且つ効率的に投与することができる。【００４６】
好ましくは、体表適用製剤が最後端の区分に粘着性物質を含むものである。【００４７】
この好ましい様相によれば、体表適用製剤が支持体により確実に保持される。
【発明の効果】
【００４８】
本発明の体表適用製剤によれば、目的物質をより高い吸収率と薬理学的効果をもって体表を経由して投与することができる。そのため、目的物質が高価なものである場合に特に有用である。【００４９】
本発明の体表適用製剤保持シートについても同様であり、目的物質をより高い吸収率と薬理学的効果をもって体表を経由して投与することができる。さらに、本発明の体表適用製剤を簡便且つ効率的に投与することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】本発明の第一実施形態に係る体表適用製剤を示す斜視図である。
【図２】図１の体表適用製剤の正面図である。
【図３】図１の体表適用製剤を皮膚に挿入した状態を示す断面図である。
【図４】図１の体表適用製剤の変形例を示す正面図である。
【図５】本発明の第二実施形態に係る体表適用製剤を示す斜視図である。
【図６】図５の体表適用製剤の正面図である。
【図７】図５の体表適用製剤の変形例を示す正面図である。
【図８】（ａ）は本発明の他の実施形態に係る体表適用製剤を示す斜視図、（ｂ）は本発明のさらに他の実施形態に係る体表適用製剤を示す斜視図である。
【図９】本発明の一実施形態に係る体表適用製剤保持シートを示す斜視図である。
【図１０】実施例５で作製したマイクロニードルアレイの写真である。
【図１１】実施例５，６で作製したマイクロニードルをラットに投与した後における血糖値の経時的推移を表すグラフである。
【図１２】実施例７，８で作製したマイクロニードルをラットに投与した後における血清中ＥＰＯ濃度の経時的推移を表すグラフである。
【図１３】実施例１４で作製したマイクロニードルをラットに投与した後における血漿中デスモプレシン濃度の経時的推移、および静注後の経時的推移を表すグラフである。
【図１４】実施例１６で作製したマイクロニードルアレイの写真である。
【図１５】実施例２５で作製したマイクロニードルアレイの写真である。
【図１６】実施例２９で作製したマイクロニードルをラットに投与した後における血清中ＥＰＯ濃度の経時的推移を表すグラフである。
【符号の説明】
【００５１】
１，１ａ〜１ｉ  体表適用製剤
２  体表挿入端（先端）
３  押圧端（後端）
５  先端部（区分）
６，６ａ〜６ｉ  後端部（区分）
７，７ａ〜７ｃ  中間部（区分）
８  皮膚（体表）
２１，２２，２３，２５，２６  体表適用製剤
５０  体表適用製剤保持シート
５８  支持体
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
以下、本発明を実施するための最良の形態について説明する。図１，２に示すように、本発明の第一実施形態に係る体表適用製剤１は、一般にマイクロニードル、マイクロパイル、マイクロミサイルカプセル等と呼ばれる固形製剤に属するものであり、針状の形状、具体的には円錐状の形状を有している。体表適用製剤１は、その最先端に尖った形状の体表挿入端２、最後端に略円形の平面からなる押圧端３を有する。体表適用製剤１は、体表挿入端２が皮膚などの体表に接触した状態で押圧端３を押圧することにより体表に挿入して使用される。【００５３】
体表適用製剤１の全長Ｈは約５００マイクロメートル（μｍ）、押圧端３の直径Ｄは約３００μｍである。なお、体表適用製剤１の全長Ｈ、および押圧端３の直径Ｄのとり得る範囲については、マイクロニードルとして使用可能な値であれば特に限定はない。例えば、Ｈの値は５０〜１５００μｍ、好ましくは１００〜１０００μｍ、さらに好ましくは２００〜６００μｍ、またさらに好ましくは４００〜６００μｍの範囲から選択することができる。特に、指で押して体表に挿入する場合には、４００〜６００μｍの範囲が使いやすい。また、Ｄの値は、例えば５０〜５００μｍ、好ましくは１００〜４５０μｍ、さらに好ましくは２００〜４００μｍの範囲から選択することができる。なお強度の観点では、ＤはＨの１／２〜１倍が好ましく、２／３〜１倍がより好ましい。【００５４】
体表適用製剤１では、基剤中において目的物質が挿入方向に沿って偏在（局在）しており、体表挿入端２側における目的物質の含有密度が押圧端３側における目的物質の含有密度よりも大きい。具体的には、体表適用製剤１は挿入方向に分けられた２つの区分、すなわち先端部５と後端部６とを有している。先端部５は体表挿入端２を含む区分であり、目的物質を保持した基剤により構成されている。さらに詳細には、先端部５は「目的物質を溶解させた基剤を固化して得られたもの」で構成されており、換言すれば、目的物質が基剤溶解性である。そのため、目的物質は基剤中で固体分散体（solid dispersion）あるいは超分子複合体となっている。一方、後端部６は押圧端３を含む区分であり、主として基剤のみから構成され、目的物質を保持していない。先端部５と後端部６との境界は略平面である。すなわち、従来の自己溶解型マイクロニードルでは基剤中に目的物質が均一に保持されているのに対し、本実施形態の体表適用製剤１では基剤中に目的物質が偏りをもって不均一に保持されている。基剤は生体内溶解性の物質からなる。【００５５】
先端部５の挿入方向における長さＬは、約３００μｍである。Ｌのとり得る範囲としては、体表内に挿入可能な深さを考慮して適宜選択すればよい。例えば、指で押して体表に挿入する場合には、３５０μｍ以下が好ましく、３００μｍ以下がより好ましい。下限については特に限定はないが、例えば１００μｍ以上とすればよい。なお、手でマイクロニードルを皮膚に挿入する場合（manual insertion into the skin）の圧力について、０．３５−０．５Ｎとの記述がある（Kolli et al., Pharmaceutical Research, vol. 25, p104-113 (2007)）。【００５６】
図３は体表適用製剤１を指で押して皮膚（体表）８に挿入した状態を示している。体表適用製剤１を指で押して皮膚８に挿入すると、通常は先端側の３００〜３５０μｍ程度、のみが皮膚８内に挿入され、後端側の１５０〜２００μｍ程度が皮膚８外に残る。しかし、体表適用製剤１では目的物質が先端部５に含まれている。そのため、図３のように後端部６の一部又は全部が皮膚８内に挿入されずに皮膚８外に残った場合でも、目的物質の実際の投与量が所望量より少なくなることがなく、高い吸収率と薬理学的効果を実現することができる。また、後端部６に目的物質が含まれないので、目的物質が無駄になることがなく、経済性が高い。よって、実用性の点からきわめて効果が大きい。【００５７】
本実施形態では、先端部５に保持された目的物質は基剤溶解性のものである。しかし、目的物質が基剤分散性であっても先端部５に採用可能な場合がある。すなわち、（ａ）細胞を分散させた基剤、（ｂ）目的物質を脂質分散体として分散させた基剤、又は（ｃ）平均粒径１０μｍ以下の微粒子からなる目的物質を分散させた基剤、を固化させたものを採用することができる。これら（ａ）〜（ｃ）のような基剤分散性の目的物質であれば、先端部５の物理的強度が保たれるので、体表への挿入に際して特に問題は起きない。【００５８】
（ａ）の細胞の例としては、赤血球などが挙げられる。また、（ｂ）の脂質分散体の例としては、リポソーム製剤、エマルジョンなどが挙げられる。また、（ｃ）の微粒子の平均粒径は１０μｍ以下であるが、より好ましくは５μｍ以下、さらに好ましくは２μｍ以下である。すなわち、平均粒径が１０μｍより大きいと該当区分が脆くなり、先端部５の物理的強度を保つことが困難となる。その結果、皮膚などへ挿入する際に先端部５が崩壊し、挿入が困難となる。【００５９】
本実施形態では後端部６が生体内溶解性の基剤のみから構成されているが、必要に応じて粘着性物質を含有させてもよい。【００６０】
体表適用製剤１の製造方法については特に限定はないが、例えば、鋳型を使った方法が挙げられる。まず円錐形の細孔を有する鋳型を用意する。一方、基剤を構成する物質を溶媒に溶解し、さらに目的物質を溶解又は分散させ、液状の目的物質含有基剤を調製する。この液状の目的物質含有基剤を円錐状の鋳型に投入する。これにより、先端部５が形成される。このとき、鋳型の奥まで液状基剤が行き渡るように、遠心処理や加圧処理を行うことが好ましい。次に、目的物質を含まない液状基剤を調製し、前記の型にさらに投入して、目的物質含有基剤の上に重層する。これにより、後端部６が形成される。その後、基剤を固化させ、円錐形状の固形物を鋳型から取り出す。すると、当該固形物は図１，２に示すような２つの区分（先端部５と後端部６）を有する針状の体表適用製剤１となる。【００６１】
体表適用製剤１では先端部５の挿入方向における長さＬが約３００μｍであるが、長さＬはさらに短いものでもよい。図４に示す体表適用製剤２１は、図１，２に示す体表適用製剤１と外形は同じであるが、先端部５の長さＬが約１００μｍであり、目的物質が体表挿入端２に近い部分に集中して存在している。【００６２】
上記した体表適用製剤１，２１は、いずれも２以上の区分に分けられている。しかしながら、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではない。すなわち、基剤中において目的物質が挿入方向に沿って偏在（局在）しており、体表挿入端２側における目的物質の含有密度が押圧端３側における目的物質の含有密度よりも大きいものであればよく、目的物質を含む部分とそれ以外の部分とが明確な界面で分けられていなくてもよい。例えば、押圧端３から皮膚挿入端２に向かって目的物質の含有密度が漸増し、密度変化が連続的であってもよい。【００６３】
図５，６に示す第二実施形態に係る体表適用製剤２２は、挿入方向に分けられた３つの区分を有する。すなわち、体表挿入端２を含む先端部５と押圧端３を含む後端部６との間に、中間部７が介在している。そして、目的物質は中間部７に保持されている。ここで、中間部７は「目的物質を分散させた基剤を固化して得られるもの」で構成されており、換言すれば、中間部７に保持された目的物質は基剤分散性のものである。一方、先端部５と後端部６はともに主として基剤のみから構成され、目的物質を保持していない。体表適用製剤２２における後端部６を除いた部分、すなわち先端部５と中間部７の合計長さＬ１は約３００μｍであり、図１，２に示す体表適用製剤１の先端部５の長さと略同じである。したがって、体表適用製剤２２を指で押して皮膚などの体表に挿入すると、通常、中間部７の全体が体表内に入るので、目的物質の高い吸収率と薬理学的効果が実現される。また、例えば皮膚へ適用する場合には、真皮よりも表皮へより多く目的物質を送達することができる。さらに、先端部５には基剤分散性の目的物質を保持していないので、先端部５の物理的強度が高い。そのため、体表適用製剤２２は体表への挿入が容易である。体表適用製剤２２は、例えば、前述した円錐状の鋳型に先端部５、中間部７、及び後端部６に相当する液状基剤を順に重層し、固化させることにより得ることができる。【００６４】
中間部７に保持される基剤分散性の目的物質の代表例は、基剤に不溶な微粒子からなる目的物質である。当該目的物質には（ｉ）マイクロカプセルに包含された目的物質、及び（ｉｉ）平均粒径が１０μｍ以下の微粒子である目的物質、が含まれる。【００６５】
なお、基剤溶解性あるいは上記（ａ）〜（ｃ）の基剤分散性の目的物質を採用する場合には、先端部５に保持させてもよいし、中間部７と先端部５の両方に保持させてもよい。さらに、中間部７と先端部５にそれぞれ別の目的物質を保持させてもよい。例えば、中間部７に基剤分散性の目的物質を保持させ、先端部５に基剤溶解性の目的物質を保持させてもよい。【００６６】
中間部は複数あってもよい。図７に示す体表適用製剤２３は、挿入方向に分けられた５つの区分、すなわち、先端部５、中間部７ａ，７ｂ，７ｃ、及び後端部６を有している。すなわち、体表適用製剤２２は、先端部５と後端部６との間に３つの中間部７ａ，７ｂ，７ｃを有している。中間部７ａ，７ｂ，７ｃはこの順に積層されており、中間部７ａは後端部６と、中間部７ｃは先端部５と接している。体表適用製剤２３における後端部６を除いた部分、すなわち先端部５と中間部７ａ，７ｂ，７ｃの合計長さＬ２は約３００マイクロメートルであり、図１，２に示す体表適用製剤１の先端部５の長さと略同じである。体表適用製剤２３によれば、例えば、中間部７ａ，７ｂ，７ｃにそれぞれ別の基剤分散性の目的物質を保持させることができる。もちろん、先端部５に基剤溶解性あるいは上記（ａ）〜（ｃ）の基剤分散性の目的物質の目的物質を保持させてもよい。【００６７】
上記した実施形態では、後端部６は目的物質を含んでいないが、本発明はそれに限定されない。例えば、後端部６に特別の意図なく少量の目的物質が含まれた態様は、本発明に含まれる。【００６８】
上記した実施形態では、いずれも外形形状が円錐形の体表適用製剤を示したが、本発明はこれらの形状に限定されるものではなく、「針状」であれば他の形状でもよい。すなわち、一般にマイクロニードル、マイクロパイル、マイクロミサイルカプセル等と認識されている形状であれば、全て本発明に含まれる。例えば、図８（ａ）に示す四角錐状の体表適用製剤２５や、図８（ｂ）の釘状の体表適用製剤２６は、本発明における針状の体表適用製剤に含まれる。国際公開第２００６／０８０５０８号パンフレットに記載されている全ての経皮吸収製剤の形状も、「針状」に含まれる。さらに、本発明の体表適用製剤の表面には、くびれや割線を設けてもよい。【００６９】
次に、本発明の体表適用製剤保持シートの実施形態について説明する。図９に示す体表適用製剤保持シート５０はパッチ剤に属するものであり、シート状の支持体５８と９個の体表適用製剤１ａ〜１ｉとからなり、支持体５８の片面に体表適用製剤１ａ〜１ｉが保持されている。そして、体表適用製剤保持シート５０を皮膚などの体表に押し当てることにより体表適用製剤１ａ〜１ｉを体表に挿入可能である。体表適用製剤保持シート５０は、マイクロニードルアレイとも呼ばれるものである。体表適用製剤１ａ〜１ｉは図１，２に示す体表適用製剤１と基本構成は同じものであるが、後端部６ａ〜６ｉに粘着性物質を含んでいる。これにより、体表適用製剤１ａ〜１ｉは後端部６ａ〜６ｉを介して支持体５８に確実に保持されている。当該粘着性物質としては、例えば、アクリル酸、アクリル酸エステル、若しくはこれらの共重合体、又はシリコン系粘着剤等の、医薬品の粘着テープ剤用に採用されている物質や素材を使用することができる。支持体５８は強度的にしっかりした素材からなることが好ましいが、柔軟性を備えた素材からなるものでもよい。例えば、紙製の板や、布絆創膏のような各種の医療用テープが支持体５８として採用できる。なお、体表適用製剤保持シート５０を体表に押し当てた後は、支持体６８をそのまま体表に貼付したままでもよいし、支持体５８のみを剥がして取り除いてもよい。前者の場合には、支持体５８が体表上により確実に貼付されるように、支持体５８の貼付面全体に粘着性物質を塗っておいてもよい。【００７０】
次に、基剤と目的物質について説明する。本発明の体表適用製剤で採用される基剤は、生体内溶解性の物質からなるものである。当該物質は高分子物質でもよいし、低分子物質（例：麦芽糖）でもよい。【００７１】
好ましい実施形態では、基剤が高分子物質からなる。さらに好ましい実施形態では、高分子物質が、多糖類、タンパク質、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びこれらの共重合体、並びにこれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種である。これらの高分子物質については、１種だけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。なお、多糖類、タンパク質、ポリビニルアルコール、及びカルボキシビニルポリマーは、いずれも水溶性かつ曳糸性の高分子物質である。【００７２】
多糖類の例としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デキストラン、デキストラン硫酸、アルギン酸、グリコーゲン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アガロース、キチン、キトサン、ペクチン、及びプルラン、並びにこれらの塩が挙げられる。これらの多糖類については、１種だけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。タンパク質の例としては、血清アルブミン、血清α酸性糖タンパク質、及びゼラチン、並びにこれらの塩が挙げられる。これらのタンパク質については、１種だけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。もちろん、多糖類とタンパク質をと組み合わせて用いてもよい。【００７３】
一方、目的物質としては特に限定はなく、高分子物質、低分子物質、化学物質、生理活性物質、タンパク質（組換え型または天然型）、ペプチド、多糖類など、全ての物質が採用可能である。好ましくは、ペプチド、タンパク質、核酸、又は多糖類である。また上述したように、細胞を目的物質として採用することもできる。また用途としては、目的物質が、薬物、ワクチン、栄養素、又は化粧品用成分である構成も好ましい。目的物質が薬物やワクチン（ワクチン用抗原）の場合には、本発明の体表適用製剤を疾病の治療、予防、診断等に使用することができる。また、目的物質が化粧品用成分の場合には、皮膚老化の予防や改善、アンチエイジング、皮膚の美白維持、等の目的に使用できる。栄養素には、例えば健康食品・機能性食品成分が含まれる。以下に、本発明の体表適用製剤における目的物質として採用可能な物質の具体例を挙げるが、本発明における目的物質はこれらに限定されない。【００７４】
〔難・低経皮吸収性高分子の例〕
インスリン；インターフェロン；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；カルシトニン；絨毛性ゴナドトロピン；酢酸デモプレッシン；成長ホルモン；インフルエンザワクチン、肝炎ワクチン、小児マヒワクチンなどのワクチン；酢酸リュープロレリン；ボツリヌストキシン；グルコセレブロシダーゼ；第ＶＩＩ因子；卵巣刺激ホルモン；グレリン；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）などの各種成長因子；ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンス用）などの核酸。【００７５】
〔難・低経皮吸収性薬物の例〕
ジクロフェナックなど
〔角膜投与用の薬物の例〕
塩酸ピロカルピンなど
〔口腔内粘膜投与用の薬物の例〕
塩酸リドカインなど
〔栄養素の例〕
ビタミンＣ（アスコルビン酸）など
〔化粧品用成分の例〕
レチノールなど【００７６】
本発明の体表適用製剤は、徐放性製剤とすることもできる。１つの実施形態では、基剤が多孔性物質を含有しており、目的物質が当該多孔性物質に保持され、当該目的物質が徐放される。多孔性物質の例としては、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムなどのケイ酸塩；無水ケイ酸；多孔性炭酸カルシウムなどの多孔性炭酸塩；多孔性リン酸カルシウムなどの多孔性リン酸塩；多孔性シリコン、が挙げられる。これらの多孔性物質については、１種だけを用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。【００７７】
他の実施形態では、目的物質が長時間作用型の物質であり、当該目的物質が徐放される。長期作用型の物質の例としては、長時間作用型インスリンや、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）架橋が施されたタンパク質が挙げられる。長期間作用型インスリンの具体例としては、中間型、持続型、及び長持続型の各インスリンが挙げられる。ＰＥＧ架橋が施されたタンパク質の具体例としては、ＰＥＧ−インターフェロンやＰＥＧ−エリスロポエチン等のＰＥＧ修飾タンパク質が挙げられる。【００７８】
本発明によって、針状の体表適用製剤を体表に挿入し、目的物質を体内に吸収させる目的物質の投与方法も提供される。同様に、体表適用製剤保持シートを体表に貼付し、目的物質を体内に吸収させる目的物質の投与方法も提供される。【００７９】
以下に、実施例をもって本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００８０】
底面が縦１ｃｍ、横１ｃｍの正方形であるシリコン樹脂製基板の表面に、深さ約５００マイクロメートル（μｍ）、開口部直径約３００マイクロメートルの逆円錐状細孔を１００個（１０行×１０列）設けた。この基板をマイクロニードル（体表適用製剤）またはパッチ剤／マイクロニードルアレイ（体表適用製剤保持シート）製造用の鋳型とした。この鋳型を本実施例並びにそれに続く実施例で用いた。【００８１】
３０ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品；目的物質）、０．２ｍｇのエバンスブルー（ナカライテスク社）、及び３０ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（和光純薬社；基剤）に精製水８０マイクロリットル（μＬ）を加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１）を調製した。また、３０ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムと０．５ｍｇのハイビスワコー１０３（和光純薬社；粘着性物質）に精製水３０μＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ１）を調製した。さらに、１．６ｇのハイビスワコー１０３に精製水３６ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘着剤（溶液Ｃ１）を調製した。【００８２】
溶液Ａ１を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、ラッピングフィルム（サランラップ（登録商標）；旭化成社）で表面を覆った。卓上遠心分離器（クボタ４０００）に鋳型をセットし、３０００ｒｐｍで５分間遠心した。これにより、溶液Ａ１が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。【００８３】
ラッピングフィルムを取り除き、鋳型表面の残留物を除去した。次に、溶液Ｂ１を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、ラッピングフィルムで表面を覆った。卓上遠心分離器に鋳型をセットし、３０００ｒｐｍで５分間遠心した。これにより、溶液Ｂ１が細孔内に充填されると共に溶液Ａ１の上に重層された。紙製シート（支持体）に溶液Ｃ１を塗布した後、鋳型の表面全体に被せ、貼付した。卓上遠心分離器にて３０００ｒｐｍで３０分間遠心し、鋳型内の各粘調液を乾燥および固化させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物（マイクロニードル）を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードル（体表適用製剤）を保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイ（体表適用製剤保持シート）が得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、インスリンナトリウムを含む先端部と、粘着性物質を含む後端部とを有するものであった。先端部はエバンスブルーの存在によって青色に着色していた。
【実施例２】
【００８４】
３０ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（和光純薬社；基剤）に精製水８０μＬを加え、濃厚液を調製した。この濃厚液に、メノウ製の乳鉢で粉砕することにより約５．０μｍの粒子径に整粒したジクロフェナックナトリウム（和光純薬社；目的物質）の３０ｍｇを加えて混和し、粘性のある懸濁濃厚液（溶液Ａ２）を調製した。また、１．６ｇのハイビスワコー１０３に精製水３５ｍＬを加えて溶解し、粘着剤液（溶液Ｂ２）を調製した。さらに、３００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに精製水０．８ｍＬを加えてよく溶解し、濃厚液（溶液Ｃ２）を調製した。【００８５】
実施例１と同様にして、溶液Ａ２を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、遠心した（３０００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ａ２が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。ラッピングフィルムを取り除き、鋳型表面の残留物を除去した。次に、鋳型の表面全体に、溶液Ｂ２を薄く塗布した。さらに、鋳型上の各孔の上に溶液Ｃ２を置くと共に紙製のシート（支持体）を上から被せ、貼付した。卓上遠心分離器で鋳型を遠心した（３０００ｒｐｍ，３０分間）。これにより、溶液Ｃ２が細孔内に充填されると共に溶液Ａ３の上に重層された。同時に、鋳型内の各溶液を乾燥および固化させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ジクロフェナックナトリウムを含む先端部と基剤のみで構成された後端部とを有するものであった。先端部はジクロフェナックナトリウムの存在によって白色に着色しており、その長さＬは約３５０μｍであった。
【実施例３】
【００８６】
インスリンナトリウム（自家調製品；目的物質）を精製水に溶解し、濃度９．６ｍｇ／ｍＬのインスリン溶液を調製した。１５．９ｍｇの多孔性無水ケイ酸（商品名Sylysia350；富士シリシア化学社；多孔性物質）（平均粒径：３．９μｍ）に０．１ｍＬのインスリン溶液を加えてよく混和し、乾燥させた。これにより、多孔性無水ケイ酸にインスリンが保持されているインスリン吸着粉末体が得られた。一方、３００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（ナカライテスク社；基剤）に精製水８００μＬを加えてよく溶解及び混和し、糊状の基剤液を調製した。この基剤液にインスリン吸着粉末体を加えてよく混和し、濃厚液（溶液Ａ３）を調製した。また、１．５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムと５０ｍｇのハイビスワコー１０３に精製水３５ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘着剤液（溶液Ｂ３）を調製した。【００８７】
実施例１と同様にして、溶液Ａ３を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、遠心した（３０００ｒｐｍ，３分間）。これにより、溶液Ａ３が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。ラッピングフィルムを取り除き、鋳型表面の残留物を除去した。溶液Ｂ３を鋳型上の各孔の上に置くと共に鋳型の表面全体に塗布し、卓上遠心分離器で鋳型を遠心し（３０００ｒｐｍ，３０分間）た。これにより、溶液Ｂ３が細孔内に充填されると共に溶液Ａ３の上に重層された。同時に、鋳型内の各濃厚液を乾燥および固化させた。精製水で湿らせた濾紙（支持体）を鋳型表面に貼付した後、ゆっくり剥がすことにより、針状の固形物を濾紙上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードル（体表適用製剤）を保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイ（体表適用製剤保持シート）が得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、多孔性無水ケイ酸に保持されたインスリンナトリウムを含む先端部と、基剤のみで構成された後端部とからなり、かつインスリンナトリウムが徐放されるものであった。
【実施例４】
【００８８】
２．０ｇのヒアルロン酸（紀文フードケミファ社、品番：FCH-SU；基剤）に２０ｍＬの精製水を加え、ホモジナイザーにて攪拌して均一にした粘性の基剤液を調製した。２０ｍｇのアスコルビン酸（ナカライテスク社；目的物質）を５０μＬの精製水にて溶解した後、２．１ｇの基剤液を加えてよく混和し、濃厚液（溶液Ａ４）を調製した。また、１ｍｇのハイビスワコー１０３に１．０ｇの基剤液を加えてよく混和し、粘着剤（溶液Ｂ４）を調製した。【００８９】
実施例１と同様にして、脱気した溶液Ａ４を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、遠心した（３０００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ａ４が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。ラッピングフィルムを取り除き、鋳型表面の残留物を除去した。溶液Ｂ４を鋳型上の各孔の上に置くと共に鋳型の表面全体に塗布した。卓上遠心分離器で鋳型を遠心した（３０００ｒｐｍ，３０分間）。これにより、溶液Ｂ４が細孔内に充填されると共に溶液Ａ４の上に重層された。同時に、鋳型内の各溶液を乾燥および固化させた。溶液Ｂ４を塗布した紙製シート（支持体）を鋳型表面に貼付した後、ゆっくり剥がすことにより、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、アスコルビン酸を含む先端部と、基剤のみで構成された後端部とを有するものであった。
【実施例５】
【００９０】
７．５ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品；目的物質）、０．２ｍｇのエバンスブルー、及び５２．５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（和光純薬社；基剤）に精製水１２０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ５）を調製した。また、３０ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムと０．５ｍｇのハイビスワコー１０３に精製水３０μＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ５）を調製した。さらに、１．６ｇのハイビスワコー１０３に精製水３６ｍＬを加えて溶解し、粘着剤（溶液Ｃ５）を調製した。【００９１】
２７Ｇの注射針の先端に溶液Ａ５を付け、水蒸気にて加湿した空間内で実施例１の鋳型の各細孔に分注した。実施例１と同様にして、ラッピングフィルムで表面を覆った後、遠心した（３０００ｒｐｍ、２分間）。これにより、溶液Ａ５が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。さらに、溶液Ｂ５を鋳型の各細孔（スペース）に塗布しながら詰め、遠心した（３０００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ｂ５が細孔内に充填されると共に溶液Ａ５の上に重層された。紙製シート（支持体）の表面に溶液Ｃ５を塗布した後、鋳型の表面に貼付した。そのまま遠心し（３０００ｒｐｍ、３０分間）、鋳型内の各溶液を乾燥および固化させた。布絆創膏（ニチバン（登録商標）；ニチバン社）を紙製シートの上からさらに貼付した後、ゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、インスリンナトリウムを含む先端部と粘着性物質を含む後端部とを有するものであった。先端部はエバンスブルーの存在によって青色に着色しており、その長さＬは約２００〜３００μｍであった。図１０に本実施例で作製したマイクロニードルアレイの写真を示す。各マイクロニードルの先端部（写真では黒色になっている）にインスリンとエバンスブルーが存在している。【００９２】
本実施例のマイクロニードルの評価は、後述の実施例６で同時に行った。
【実施例６】
【００９３】
３．７５ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品；目的物質）、０．２ｍｇのエバンスブルー、及び５６．２５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（和光純薬社；基剤）に精製水１２０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ６）を調製した。溶液Ａ５の代わりに溶液Ａ６を用いる以外は実施例５と同様にして、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを得た。マイクロニードルの先端部（青色）の長さは約２００〜３００μｍであった。以下、実施例５，６で作製した各マイクロニードルについて、各種の評価を行った。【００９４】
〔インスリン含量の測定〕
実施例５，６で作製したパッチ剤各１枚から、１００個のマイクロニードルを集め、１．５ｍＬ容の遠心分離用サンプルカップに入れた。１．０ｍＬのリン酸緩衝液にて溶解し、その１００μＬをＨＰＬＣに供してインスリン含量を測定した。各実施例についてパッチ剤１枚あたりの含量（平均値）を算出した。その結果、実施例５のパッチ剤では０．７０ ＩＵ、実施例６のパッチ剤では０．３７ ＩＵであった。【００９５】
〔ラットを用いた実験〕
体重約３５０gのWistar系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下で手術台に固定して腹部の除毛を施した。この時点でまず頸静脈より約０．２ｍＬ採血した。次に、実施例５又は６のパッチ剤１枚を、除毛したラットの腹部皮膚に押し当て、インスリンを皮膚から投与した。投与後５時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血清サンプルを調製し、各血清サンプル中のグルコース濃度（血糖値）を、グルコースアッセイキット（グルコースＣ−ＩＩテストワコー；和光純薬社）を用いて測定した。各血糖値を、投与前における血糖値を１００％としたときの相対値で表した。全てのデータは１群当たり３〜４匹のラットの平均値±ＳＤとして算出した。結果を図１１に示す。図１１中の■印で示されるデータは実施例５の製剤、□印で示されるデータは実施例６の製剤の試験結果である。図１１から明らかなように、いずれの製剤においても投与１時間後に血糖値が最低値を示しており、インスリンの効果が認められた。【００９６】
別のラットを用いてインスリン溶液を１．０ ＩＵ/ｋｇで皮下注射により投与を行い、血糖降下率の推移を経時的に求めた。血糖降下面積を比較することにより、各パッチ剤／マイクロニードルアレイからのインスリンの薬理学的有効率（pharmacological availability）を算出した。その結果、実施例５の製剤で３５．７±７．０％、実施例６の製剤で３６．３±２．６％という値が得られた。以上より、実施例５，６のいずれのパッチ剤によってもインスリンを皮膚から高い吸収率で投与できることが示された。
【実施例７】
【００９７】
４６μＬのエリスロポエチン注射液（商品名：エスポー皮下用；２４，０００単位／０．５ｍＬ；麒麟麦酒社；目的物質）、０．５ｍｇのエバンスブルー、及び４５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（基剤）を混練し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ７）を調製した。また、６００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムと５ｍｇのハイビスワコー１０３に精製水６２０μＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ７）を調製した。さらに、１．６ｇのハイビスワコー１０３に３６ｍＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、接着剤液（溶液Ｃ７）を調製した。【００９８】
実施例１と同様にして、溶液Ａ７を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、遠心した（４０００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ａ７が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。さらに、溶液Ｂ７を鋳型の各細孔（スペース）に塗布しながら詰め、遠心した（３０００ｒｐｍ，１５分間）。これにより、溶液Ｂ７が細孔内に充填されると共に溶液Ａ７の上に重層された。同時に、鋳型内の各濃厚液を乾燥および固化させた。紙製シート（支持体）の表面に溶液Ｃ７を塗布した後、鋳型の表面に貼付した。そのまま遠心し（３０００ｒｐｍ、３０分間）、乾燥させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、エリスロポエチン（ＥＰＯ）を含む先端部と粘着性物質を含む後端部とを有するものであった。【００９９】
本実施例のマイクロニードルの評価は、後述の実施例８で同時に行った。
【実施例８】
【０１００】
エリスロポエチン注射液を窒素ガス気流下で２倍に濃縮した。４６μＬの当該濃縮液、０．５ｍｇのエバンスブルー、及び４５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（基剤）を混練し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ８）を調製した。溶液Ａ７の代わりに溶液Ａ８を用いる以外は実施例７と同様にして、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを得た。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ＥＰＯを含む先端部と粘着性物質を含む後端部とを有するものであった。以下、実施例７，８で作製した各マイクロニードルについて、各種の評価を行った。【０１０１】
〔ＥＰＯ含量の測定〕
実施例６と同様の手順で１００個のマイクロニードルを集め、実施例７，８で作製したパッチ剤１枚あたりのＥＰＯ含量（平均値）を算出した。ＥＰＯ濃度はＥＰＯ ＥＬＩＳＡキット（ロシュ・ダイアグノスティクス社）を用いて測定した。その結果、実施例７のパッチ剤では１２．５±１．５ ＩＵ、実施例８のパッチ剤では３１．３±５．９ ＩＵであった。【０１０２】
〔ラットを用いた実験〕
基本的に、実施例６と同様の手順で実験を行った。ラットは３〜４匹を一群として用いた。ＥＰＯ投与後は２４時間にわたり頸動脈より採血を行い、循環血液を採取した。ＥＰＯ ＥＬＩＳＡキットを用いて、各血清サンプル中のＥＰＯ濃度を測定した。図１２に結果を示す。図１２中の■印で示されるデータは実施例７の製剤（低投与群）、□印で示されるデータは実施例８の製剤（高投与群）の試験結果である。図１２から明らかなように、いずれの製剤においても血清中ＥＰＯ濃度はマイクロニードル中ＥＰＯ含量に比例して上昇し、良好な投与量依存性が認められた。【０１０３】
別のラットを用いてＥＰＯ注射液を１．０ ＩＵ／ｋｇの投与量で皮下注射により投与した。投与後の血清ＥＰＯ濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の平均値を求め、バイオアベイラビリティを算出した。その結果、実施例７の製剤（低投与群）では平均値として３０％、実施例８の製剤（高投与群）では２９％の値（平均値）が得られた。以上より、実施例７，８のいずれのマイクロニードルによってもＥＰＯを皮膚から高い吸収率で投与できることが示された。
【実施例９】
【０１０４】
モデル抗原として卵白アルブミン（ＯＶＡ）を採用した。４．０ｍｇの卵白アルブミン（卵製アルブミン（粗製）；ナカライテスク社；目的物質）と５．０ｍｇのエバンスブルーに精製水９．０ｍＬを加えて溶解した。この溶液に８．５ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ９)を調製した。また、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムと０．５ｍｇのハイビスワコー１０３に精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ９)を調製した。【０１０５】
２７Ｇの注射針の先端に溶液Ａ９を付け、水蒸気にて加湿した空間内で実施例１の鋳型の各細孔に分注した。鋳型をアクリル樹脂製のケース内に入れ、実施例１と同様にして、遠心した（３０００ｒｐｍ、３分間）。これにより、溶液Ａ９が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。ケースから鋳型を取り出し、鋳型表面の残留物を除去した。さらに、溶液Ｂ９を鋳型の各細孔（スペース）に塗布した。紙製シート（支持体）を鋳型の上に被せ、シートの両端を布絆創膏で固定した後、遠心した（３０００ｒｐｍ、３０分間）。これにより、溶液Ｂ９が細孔内に充填されると共に溶液Ａ９の上に重層された。同時に、鋳型内の各濃厚液を乾燥および固化させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ＯＶＡを含む先端部と粘着性物質を含む後端部とを有するものであった。先端部はエバンスブルーの存在によって青色に着色しており、その長さＬは約３００〜３５０μｍであった。【０１０６】
体重約３０ｇのＢＡＬＢ/ｃマウスの５匹を一群として用い、ペントバルビタール麻酔下、手術台に固定した後、背部の除毛を施した。次に、本実施例で作製したパッチ剤１枚を、除毛したマウスの背部に押し当て、ＯＶＡを皮膚から投与した。投与２週間後に再度、パッチ剤１枚を用いてＯＶＡを投与した。２回目の投与後の２週間後に全血を採取した。比較例として、別の２群のマウスにＯＶＡを１．０マイクログラム（比較例１）又は０．１マイクログラム（比較例２）の投与量で水溶液として皮下注射にて０週目および２週目に投与し、同様に２回目の投与後２週間経過した時点で全血採取を行った。得られた血清試料を用いてＯＶＡ抗体価を測定した。その結果、本実施例で得られたマイクロニードルを投与した場合は、比較例２（０．１マイクログラムの皮下注射）と比較例１（１マイクログラムの皮下注射）の中間の抗体価を示した。
【実施例１０】
【０１０７】
ｐＨ４．０１標準緩衝液（ナカライテスク社）を精製水で１０倍希釈した（希釈緩衝液）。５．０ｍｇの塩酸ピロカルピン（ナカライテスク社）を１０ｍＬの上記希釈緩衝液と４．０ｍＬのエチルアルコールで溶解した。さらに、５００ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ；品種ＨＰ-５５Ｓ；信越化学社；基剤）を加え、約４０℃で攪拌して溶解した。溶解後、温風を当てながらさらに攪拌し、鋳型に塗りやすい粘度になるまで濃縮した（溶液Ａ１０）。また、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ１０）を調製した。【０１０８】
実施例１と同様にして溶液Ａ１０を鋳型の各細孔に塗布しながら詰めた。実施例９と同様にして、鋳型をアクリル樹脂製のケース内に入れて遠心した（３５００ｒｐｍ，３０分間）。これにより、溶液Ａ１０が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。さらに、実施例９と同様にして、溶液Ｂ１０を鋳型の各細孔（スペース）に塗布しながら詰め、遠心した（３５００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ｂ１０が細孔内に充填されると共に溶液Ａ１０の上に重層された。デシケータに移して鋳型内の各濃厚液を乾燥させて固化した。針状の固形物を鋳型から取り出し、１００個のマイクロニードルを得た。１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ピロカルピンを含む先端部と、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウムを含む後端部とを有するものであった。【０１０９】
エーテル麻酔下で、家兎の眼球角膜に本実施例のマイクロニードル２０本を挿入し、瞳孔の様子を観察した。その結果、投与３０分後から縮瞳効果が認められ、縮瞳率は最大６３％であった。
【実施例１１】
【０１１０】
０．５ｍｇのメチレンブルー（ナカライテスク社）と５．０ｍｇのヒアルロン酸（商品名：ＦＣＨ−６０；紀文フードケミファ社；基剤）に、１０μＬのスマトリプタン（商品名：イミグラン点鼻剤；目的物質；スマトリプタン２．０ｍｇに相当）と１４０μＬの精製水を加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ａ１１）を調製した。一方、１．０ｇの高分子デキストラン（ナカライテスク社）に１．０ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ１１）を調製した。【０１１１】
実施例９と同様にして、溶液Ａ１１を鋳型の各細孔に分注し、遠心した（３５００ｒｐｍ、１５分間）。これにより、溶液Ａ１１が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。ケースから鋳型を取り出し、鋳型表面の残留物を除去した。さらに遠心した（３５００ｒｐｍ、１５分間）。その後、実施例９と同様にして、溶液Ｂ１１の塗布、紙製シートの貼付と遠心、及び乾燥を行った。乾燥後、紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、スマトリプタンを含む先端部と、高分子デキストランを含む後端部とを有するものであった。先端部はメチレンブルーの存在によって青色に着色しており、その長さＬは約３００〜３５０μｍであった。【０１１２】
体重約３３０ｇのWistar系雄性ラット（３〜４匹）を、ペントバルビタール麻酔下、手術台に固定した後、腹部の除毛を行った。頸静脈より約０．２ｍＬ採血した後に、本実施例で作製したパッチ剤１枚を、除毛したラットの腹部に押し当て、スマトリプタンを皮膚から投与した。投与後３時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。遠心分離により血漿試料を得、各血漿中スマトリプタン濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法にて測定した。結果を第１表に示す。なお表中の値は３〜４例の平均値である。すなわち、経皮的投与によりスマトリプタンの良好な血漿中濃度が得られた。
【表１】
0005538897.tif 000002
【実施例１２】
【０１１３】
５．０ｍｇの遺伝子組換えヒト成長ホルモン（和光純薬社；目的物質）、３５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム、及び０．５ｍｇのリサミングリーンＢ（M P Biomedical社）に脱気した精製水９０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１２）を調製した。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水１ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ１２）を調製した。【０１１４】
実施例１と同様にして溶液Ａ１２を鋳型の各細孔に塗布しながら詰めた。実施例９と同様にして、鋳型をアクリル樹脂製のケース内に入れて遠心した（３５００ｒｐｍ，１０分間）。ケースから鋳型を取り出し、さらに遠心した（３５００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ａ１２が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。次に、溶液Ｂ１２を鋳型の各細孔（スペース）に塗布しながら詰め、さらに鋳型の表面にも塗布した。鋳型の表面に紙製シートを貼付し、両端をテープで固定後、鋳型を遠心した（３５００ｒｐｍ，３０分間）。これにより、溶液Ｂ１２が細孔内に充填されると共に溶液Ａ１２の上に重層された。同時に、鋳型内の各濃厚液を乾燥および固化させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ヒト成長ホルモンを含む先端部と、後端部とを有するものであった。先端部の長さＬは約２５０μｍであった。【０１１５】
実施例１と同様にして、２匹のラットに本実施例のパッチ剤１枚を皮膚に押し当て、ヒト成長ホルモンを投与した。投与後４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。遠心分離により血漿試料を得、各血漿中成長ホルモン濃度をｈＧＨ−ＥＬＩＳＡキット（Biosource社）にて測定した。結果を第２表に示す。なお表中の値は２例の平均値である。血中薬物濃度−時間曲線下面積ＡＵＣを求め、ｈＧＨ静注実験で得たＡＵＣ値と比較してバイオアベイラビリティを算出したところ、約９０％の値が得られた。
【表２】
0005538897.tif 000003
【実施例１３】
【０１１６】
メノウ製の乳鉢を用いて微粉砕化を施した５．０ｍｇのタクロリムス（ＦＫ５０６；シグマ社；目的物質）、０．５ｍｇのエバンスブルー、２５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに５０μＬの脱気した精製水を加えてよく混和し、粘性のある濃厚懸濁液（溶液Ａ１３）を調製した。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに１．０ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混練し、粘調液（溶液Ｂ１３)を調製した。さらに１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに１．５ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｃ１３）を調製した。【０１１７】
２７Ｇの注射針の先に溶液Ｃ１３をつけ鋳型の各細孔に塗布した後、遠心しながら乾燥した（３０００ｒｐｍ，１５分間）。これにより、溶液Ｃ１３が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。次いで、実施例１と同様にして溶液Ａ１３を鋳型の各細孔に塗布しながら詰めた。実施例９と同様にして、鋳型をアクリル樹脂製のケース内に入れて遠心した（３５００ｒｐｍ，１５分間）。ケースから鋳型を取り出し、さらに遠心した（３５００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ａ１３が細孔内に充填されると共に溶液Ｃ１３の上に重層された。細孔の手前側（後端側）にはスペースをなお残した。次に、溶液Ｂ１３を鋳型の各細孔（スペース）に塗布しながら詰め、さらに鋳型の表面にも塗布した。鋳型の表面に紙製シートを貼付し、両端をテープで固定後、鋳型を遠心した（３５００ｒｐｍ，２０〜３０分間）。これにより、溶液Ｂ１３が細孔内に充填されると共に溶液Ａ１３の上に重層された。同時に、鋳型内の各濃厚液を乾燥および固化させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図５，６に示すような３つの区分、すなわち、基剤からなる先端部と、タクロリムスを含む中間部と、後端部とを有するものであった。中間部はエバンスブルーの存在によって青色に着色していた。【０１１８】
実施例１と同様にして、２匹のラットに本実施例のパッチ剤１枚を皮膚に押し当て、タクロリムスを投与した。投与後２４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血漿サンプルを調製し、各血漿サンプル中のタクロリムスを固相抽出した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濃度測定した。結果を第３表に示す。表中の値は２例の平均値である。その結果、血漿中にタクロリムスが検出されたものの、極めて低値であった。タクロリムス静注時の血漿中タクロリムス濃度−時間曲線下面積ＡＵＣと比較してバイオアベイラビリティを算出したところ、約０．３％という値が得られ、皮膚に投与した後、表皮から近い部位にタクロリムスが送達されたものと考えられた。
【表３】
0005538897.tif 000004
【実施例１４】
【０１１９】
１．０ｍｇのデスモプレシン（ＤＤＡＶＰ；和光純薬社；目的物質）をｐＨ６．５のリン酸緩衝液５０μＬに溶解した。さらに、０．５ｍｇのエバンスブルー、２５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムを加えて溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１４）を調製した。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに１．０ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ１４）を調製した。【０１２０】
実施例１と同様にして溶液Ａ１４を鋳型の各細孔に塗布しながら詰めた。その後、実施例１３と同様の手順で、遠心（３５００ｒｐｍ，１５分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，２０分間）、溶液Ｂ１４の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，２０〜３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、デスモプレシンを含む先端部と、後端部とを有するものであった。先端部はエバンスブルーの存在によって青色に着色していた。【０１２１】
実施例１と同様にして、３〜４匹のラットに本実施例のパッチ剤１枚を皮膚に押し当て、デスモプレシンを約１０μｇ／ｋｇで投与した。投与後６時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血漿サンプルを調製し、各血漿サンプル中のデスモプレシンを固相抽出した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濃度測定した。対照として、別のラットにデスモプレシンを１５μｇ／ｋｇで静注にて投与した。結果を図１３に示す。図１３中、●印で示されるデータは本実施例の製剤を経皮的投与した場合、■印で示されるデータはデスモプレシンを静注にて投与した場合の試験結果である。グラフ中の値は３〜４例の平均値±ＳＤである。すなわち、本実施例の製剤を投与した場合には、経皮吸収率としてほぼ１００％に近い値が得られた。
【実施例１５】
【０１２２】
１０．０ｍｇのヘパリンナトリウム（ナカライテスク社；目的物質）、０．５ｍｇのエバンスブルー、３５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水１００μＬを加えて溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１５）を調製した。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに１．０ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ１５）を調製した。【０１２３】
実施例１４と同様の手順で、溶液Ａ１５の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１０分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ１５の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ヘパリンを含む先端部と、後端部とを有するものであった。先端部はエバンスブルーの存在によって青色に着色しており、その長さＬは約３００μｍであった。
【実施例１６】
【０１２４】
リファンピシン（和光純薬社；目的物質）をメノウ製乳鉢を用いて粉砕した。０．５ｍｇのエバンスブルー、２５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水６５μＬを加えて混和し、粘性のある濃厚液を調製した。この濃厚液に５．０ｍｇのリファンピシン粉砕物を加えて濃厚懸濁液（溶液Ａ１６）とした。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに１．０ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ１６）を調製した。さらに１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに１．５ｍＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｃ１６）を調製した。【０１２５】
実施例１３と同様の手順で、溶液Ｃ１６の各細孔への塗布、遠心と乾燥、溶液Ａ１６の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１５分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ１６の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，２０〜３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図５，６に示すような３つの区分、すなわち、基剤からなる先端部と、リファンピシンを含む中間部と、後端部とを有するものであった。図１４に得られたマイクロニードルアレイの写真を示す。【０１２６】
実施例１と同様にして、２匹のラットに本実施例のパッチ剤１枚を皮膚に押し当て、リファンピシンを投与した。投与後１２時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血漿サンプルを調製し、各血漿サンプル中のリファンピシンを固相抽出した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濃度測定した。結果を第４表に示す。表中の値は２例の平均値である。その結果、血漿中にリファンピシンが検出された。
【表４】
0005538897.tif 000005
【実施例１７】
【０１２７】
２．５ｍｇの酢酸リュープロレリン（テクノサイエンス社；目的物質）、１０．０ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水４０μＬを加えて溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１７）を調製した。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに７５０μＬの脱気した精製水を加えて溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ１７)を調製した。【０１２８】
実施例１４と同様の手順で、溶液Ａ１７の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１０分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ１７の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、酢酸リュープロレリンを含む先端部と、後端部とを有するものであった。【０１２９】
実施例１と同様にして、２匹のラットに本実施例のパッチ剤１枚を皮膚に押し当て、酢酸リュープロレリンを投与した。投与後４時間にわたり頸静脈より採血を行い、循環血液を採取した。得られた各血液から血漿サンプルを調製し、各血漿サンプル中のリュープロレリンを固相抽出した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濃度測定した。結果を第５表に示す。表中の値は２例の平均値である。すなわち、リュープロレリンの良好な経皮吸収性が認められた。
【表５】
0005538897.tif 000006
【実施例１８】
【０１３０】
５．０ｍｇの遺伝子組換えヒト成長ホルモン（和光純薬社；目的物質）、０．５ｍｇのリサミングリーンＢ、及び３５ｍｇ高分子デキストラン（基剤）に脱気した精製水８０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１８）を調製した。一方、１．０ｇの高分子デキストランに脱気した精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ１８)を調製した。【０１３１】
実施例１４と同様の手順で、溶液Ａ１８の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１０分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ１８の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ヒト成長ホルモンを含む先端部と、後端部とを有するものであった。先端部はリサミングリーンＢの存在によって緑色に着色しており、その長さＬは約２５０μｍであった。
【実施例１９】
【０１３２】
０．５ｍｇのヒト塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ；商品名：フィブラストスプレー；科研製薬社；目的物質）と１００ｍｇのプルラン（商品名：プルランＰＩ−２０；林原生物化学研究所；基剤）に脱気した精製水２００μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ１９）を調製した。一方、１．５ｇのプルランに脱気した精製水３．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ１９)を調製した。【０１３３】
実施例１４と同様の手順で、溶液Ａ１９の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１０分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ１９の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ヒトｂＦＧＦを含む先端部と、後端部とを有するものであった。
【実施例２０】
【０１３４】
実施例１９と同様にして、溶液Ａ１９（ｂＦＧＦ＋プルラン）を調製した。予め牛乳を摂取させたラットの胸管にカニュレーションを施してリンパ液を採取した。このリンパ液１００μＬを溶液Ａ２０に加えてよく混和し、脂質分散体（溶液Ａ２０）を調製した。一方、１．５ｇのプルランに脱気した精製水３．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ２０)を調製した。【０１３５】
実施例１４と同様の手順で、溶液Ａ２０の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１０分間）、遠心（２０００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ２０の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ヒトｂＦＧＦ（脂質と共に複合体を形成している）を含む先端部と、後端部とを有するものであった。
【実施例２１】
【０１３６】
２００ｍｇの高分子デキストラン（ナカライテスク；基剤）に脱気した精製水２００μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液を調製した。一方、血液を遠心分離し、上清である血漿を採取した後、赤血球（目的物質）の分画を注意深く採取した。赤血球分画１００μＬを高分子デキストランの濃厚液に加えて混和した（溶液Ａ２１)。また、１．０ｇの高分子デキストランに脱気した精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ２１)を調製した。【０１３７】
実施例１３と同様の手順で、溶液Ａ２１の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，１０分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，２０分間）、溶液Ｂ２１の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，２０〜３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、赤血球細胞を含む先端部と、後端部とを有するものであった。
【実施例２２】
【０１３８】
０．５ｍｇのエバンスブルー、２５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（基剤）に蒸留水５０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液を調製した。この濃厚液に５．０ｍｇのリュープロレリンマイクロカプセル（商品名リュープリン注射用１．８８；武田薬品工業社；目的物質）を加えてよく混和し、懸濁液とした（溶液Ａ２２）。また、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水７５０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｂ２２)を調製した。さらに、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｃ２２）を調製した。【０１３９】
実施例１３と同様の手順で、溶液Ｃ２２の各細孔への塗布、遠心と乾燥、溶液Ａ２２の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ２２の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図５，６に示すような３つの区分、すなわち、基剤からなる先端部と、リュープロレリンマイクロカプセルを含む中間部と、後端部とを有するものであった。中間部はエバンスブルーの存在によって青色に着色していた。
【実施例２３】
【０１４０】
０．５ｍｇのエバンスブルー、２５ｍｇの高分子デキストラン（基剤）に蒸留水５０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液を調製した。この濃厚液に５．０ｍｇのリュープロレリンマイクロカプセル（商品名リュープリン注射用１．８８；武田薬品工業社；目的物質）を加えてよく混和し、懸濁液とした（溶液Ａ２３）。また、７５０ｍｇの高分子デキストランに脱気した精製水７５０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘着剤液（溶液Ｂ２３)を調製した。さらに、７５０ｍｇの高分子デキストランに脱気した精製水１．０ｍLを加えてよく溶解及び混和し、粘調液（溶液Ｃ２３）を調製した。【０１４１】
実施例１３と同様の手順で、溶液Ｃ２３の各細孔への塗布、遠心と乾燥、溶液Ａ２３の各細孔への塗布、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、遠心（３５００ｒｐｍ，５分間）、溶液Ｂ２３の塗布、紙製シートの貼付、および遠心（３５００ｒｐｍ，３０分間）を行った。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図５，６に示すような３つの区分、すなわち、基剤からなる先端部と、リュープロレリンマイクロカプセルを含む中間部と、後端部とを有するものであった。中間部はエバンスブルーの存在によって青色に着色していた。
【実施例２４】
【０１４２】
脂質分散体製剤の代表としてアムホテリシンＢリポゾーム製剤（商品名アムビゾームAmBisome；大日本住友製薬社）の１．０ｇに精製水１．０ｍＬを加えて良く振とうして溶解した。その後、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウム０．７ｇを加えて良く混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ２４）を調製した。一方、１．０ｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに脱気した精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解及び混和し、基剤液（溶液Ｂ２４）を調製した。【０１４３】
溶液Ａ５の代わりに溶液Ａ２４を、溶液Ｂ５の代わりに溶液Ｂ２４を用いる以外は実施例５と同様にして、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを得た。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、アムホテリシンＢリポゾームを含む先端部と、後端部とを有するものであった。
【実施例２５】
【０１４４】
７．５ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品；目的物質）、２．５ｍｇのヘパリンナトリウム（ナカライテスク社）及び１５ｍｇのデキストラン硫酸ナトリウム（和光純薬社；基剤）に０．１Ｎの水酸化ナトリウム液４０μＬ及び０．１５％のエバンスブルー３０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ２５）を調製した。また、３０ｍｇのデキストラン硫酸ナトリウムに精製水３０μＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ２５）を調製した。【０１４５】
溶液Ａ５の代わりに溶液Ａ２５を、溶液Ｂ５の代わりに溶液Ｂ２５を用いる以外は実施例５と同様にして、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを得た。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、インスリンナトリウムを含む先端部と、後端部とを有するものであった。図１５に得られたマイクロニードルアレイの写真を示す。【０１４６】
本実施例のマイクロニードルの評価は、後述の実施例２６で同時に行った。
【実施例２６】
【０１４７】
１０ｍｇのインスリンナトリウム（自家調製品；目的物質）、及び２０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムＣ（和光純薬社；基剤）に精製水３０μＬを加えてよく溶解及び混和し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ２６）を調製した。また、３０ｍｇのコンドロイチン硫酸ナトリウムＣに精製水３０μＬを加えてよく溶解及び混和し、濃厚液（溶液Ｂ２６）を調製した。【０１４８】
溶液Ａ５の代わりに溶液Ａ２６を、溶液Ｂ５の代わりに溶液Ｂ２６を用いる以外は実施例５と同様にして、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを得た。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、インスリンナトリウムを含む先端部と、後端部とを有するものであった。【０１４９】
実施例６と同様にして、実施例２５および２６で得たパッチ剤を用いてラットにおける血糖降下率による評価を行った。その結果、実施例２６のパッチ剤をラットの腹部除毛皮膚に投与した後の血糖値の最小値は投与約４時間後に現れた。一方、実施例２５のパッチ剤の場合には、投与１時間後に最小血糖値が現れた。これは、パッチ剤中におけるインスリン含量を増やすとインスリン分子の会合が起こるために皮膚に投与した後の溶解・放出速度が低下したものと考えられた。しかし、ヘパリンやデキストラン硫酸ナトリウムを配合することによりインスリン分子の会合を抑制し、マイクロニードルパッチ製剤からのインスリンの溶解・放出速度を高めることができた。
【実施例２７】
【０１５０】
実施例２と同様にして、溶液Ａ２と溶液Ｂ２を調製した。さらに、３００ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウムに精製水１．０ｍＬを加えてよく溶解し、濃厚液（溶液Ｃ２）を調製した。【０１５１】
２７Ｇの注射針の先に溶液Ｃ２をつけて鋳型の各細孔に塗布した後、遠心しながら乾燥した（３０００ｒｐｍ，1５分間）。これにより、溶液Ｃ２が細孔内に充填されると共に細孔の奥側（先端側）に寄せられ、細孔の手前側（後端側）にスペースが生じた。次いで、実施例１と同様にして、溶液Ａ２を鋳型の各細孔に塗布しながら詰め、遠心した（３０００ｒｐｍ，５分間）。これにより、溶液Ａ２が細孔内に充填されると共に溶液Ｃ２の上に重層された。細孔の手前側（後端側）にはスペースをなお残した。ラッピングフィルムを取り除き、鋳型表面の残留物を除去した。次に、鋳型の表面全体に、溶液Ｂ２を薄く塗布した。さらに、鋳型上の各孔の上に溶液Ｂ２を置くと共に紙製のシート（支持体）を上から被せ、貼付した。卓上遠心分離器で鋳型を遠心した（３０００ｒｐｍ，３０分間）。これにより、溶液Ｂ２が細孔内に充填されると共に溶液Ａ２の上に重層された。同時に、鋳型内の各溶液を乾燥および固化させた。紙製シートをゆっくり剥がし、針状の固形物を紙製シート上に保持された状態で鋳型から取り出した。これにより、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイが得られた。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図５，６に示すような３つの区分、すなわち、基剤からなる先端部と、ジクロフェナックナトリウムを含む中間部と、基剤のみで構成された後端部とを有するものであった。中間部はジクロフェナックナトリウムの存在によって白色に着色していた。先端部と中間部の合計長さＬ１は約３５０μｍであった。
【実施例２８】
【０１５２】
本実施例では、先端部にのみインスリンを保持させたマイクロニードルと、製剤全体にインスリンを保持させた従来型のマイクロニードルとの比較実験を行った。【０１５３】
実施例１と同様の方法で、先端部の長さが約３００μｍのマイクロニードル１００本を保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを作製した。比較例として、同じ鋳型を用い、製剤全体にインスリンを保持させた従来型のパッチ剤／マイクロニードルアレイを作製した。各マイクロニードルについて寸法を精密測定した。さらに、１パッチあたりのインスリン含量を測定した。結果を第６表に示す。製剤の全長Ｈ、押圧端の直径Ｄ、先端部の長さＬについては図２を参照のこと。各値は１００個の平均値である。すなわち、実施例と比較例とでは外形寸法はほぼ同じであった。またインスリン含量については、実施例（１．７±０．２μg/patch）は比較例（５．９±０．４μg/patch）の約２９％であった。
【表６】
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【０１５４】
実施例６と同様の手順でラットを用いた実験を行い、投与５時間後までの血糖降下率を測定した。その結果、実施例のマイクロニードルでは総血糖降下面積（１−５ｈｒ）が１４９．７±８．０ ％・ｈｒ、比較例のマイクロニードルでは１５９．８±３０．６ ％・ｈｒとなった。有意差検定を行ったところ、両者に有意差はなかった。以上より、実施例のマイクロニードルは、少ないインスリン含量（比較例の約２９％）で比較例のマイクロニードルと同等の薬理効果を奏することが示された。【０１５５】
さらに、薬理学的有用性（Pharmacological availability）を算出すると、実施例のマイクロニードルでは３０．７±１．９％、比較例では９．２±１．６％となった。この点においても実施例のマイクロニードルの方が優れていた。
【実施例２９】
【０１５６】
本実施例では、先端部にのみエリスロポエチンを保持させたマイクロニードルと、製剤全体にエリスロポエチンを保持させた従来型のマイクロニードルとの比較実験を行った。【０１５７】
エリスロポエチン注射液を窒素ガス気流下で２倍に濃縮した。４６μＬの当該濃縮液、０．５ｍｇのエバンスブルー、及び２２．５ｍｇのコンドロイチン硫酸Ｃナトリウム（基剤）および２２．５ｍｇの高分子デキストランを混練し、粘性のある濃厚液（溶液Ａ２９）を調製した。溶液Ａ７の代わりに溶液Ａ２９を用いる以外は実施例７と同様にして、１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを得た。シート上に保持された１００個のマイクロニードルはいずれも図１，２に示すような２つの区分、すなわち、ＥＰＯを含む先端部と粘着性物質を含む後端部とを有するものであった。比較例として、同じ鋳型を用い、従来型の製剤全体にエリスロポエチンを保持させた１００個のマイクロニードルを保持したパッチ剤／マイクロニードルアレイを作製した。【０１５８】
実施例８と同様の手順で各群ラット３匹を用いた実験を行い、投与後２４時間にわたり頸静脈より採血を行い、血清中ＥＰＯ濃度の推移を測定した。図１６に結果を示す。図１６中、◆は実施例のマイクロニードルアレイ（パッチ剤）を、◇は比較例のマイクロニードルアレイ（パッチ剤）のデータである。血中ＥＰＯ濃度−時間曲線下面積ＡＵＣの値は、実施例では６６７．１±１２５．１（ＳＥ）ｍＩＵ・ｈｒ／ｍＬ、比較例では６４８．０±９１．７（ＳＥ）ｍＩＵ・ｈｒ／ｍＬであり、有意差はみとめられなかった。含量試験の結果、先端部にＥＰＯを含有する実施例の製剤は２０．６±５．１ ＩＵ含有していた。比較例の製剤中のＥＰＯ含量は１０２±２０．９ ＩＵであった。以上より、先端部にＥＰＯを含有する実施例のマイクロニードルは、少ないエリスロポエチン含量で比較例の全体にＥＰＯを含有するマイクロニードルと同等の血中薬物動態を示した。
【実施例３０】
【０１５９】
実施例１の方法に準じ、全長Ｈが２００，３００，４００，５００μｍの計４種類のマイクロニードルを作製した。これらのマイクロニードルを指で押して腕の皮膚に挿入した。その結果、いずれのマイロニードルの場合でも血液の漏出はなく、痛みもなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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