(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パンクレアチンの経口剤形および腸溶コーティングを有し、その際、腸溶コーティングが以下の（ａ）〜（ｃ）、
（ａ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである皮膜形成剤、
（ｂ）皮膜形成剤に対して４質量％〜２０質量％の量でひとまとめにして存在するセチルアルコールとトリエチルシトレートとの混合物であり、その際、セチルアルコール対トリエチルシトレートの質量比が０．２５：１〜０．５：１である可塑剤、および
（ｃ）場合により、少なくとも１つの粘着防止剤
を含む、制御放出性医薬組成物。
【請求項２】
皮膜形成剤に対して１．５質量％〜３質量％の量で存在する粘着防止剤を有する、請求項１記載の制御放出性医薬組成物。
【請求項３】
粘着防止剤がジメチコーンである、請求項２記載の制御放出性医薬組成物。
【請求項４】
パンクレアチンの経口剤形が、蔟粒、粒質物、マイクロタブレット、マイクロペレット、マイクロスフェア、ペレット、ピル、粉末およびタブレットからなる群から選択されている、請求項１記載の制御放出性医薬組成物。
【請求項５】
パンクレアチンの経口剤形がマイクロペレットまたはマイクロスフェアである、請求項４記載の制御放出性医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物がさらに、カプセル、サッシェ、ブリスターまたは容器から選択される少なくとも１つの外装に導入される、請求項４記載の制御放出性医薬組成物。
【請求項７】
腸溶コーティングが、制御放出性医薬組成物の全体の組成物の２０質量％から３０質量％の間にある、請求項１記載の制御放出性医薬組成物。
【請求項８】
制御放出性医薬組成物の製造法であって、以下の工程
ａ．パンクレアチンの経口剤形を提供する工程、
ｂ．以下を有する腸溶コーティング溶液を提供する工程
ｉ．ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである皮膜形成剤、
ｉｉ．皮膜形成剤に対して４質量％〜２０質量％の量でひとまとめにして存在するセチルアルコールとトリエチルシトレートとの混合物であり、その際、セチルアルコール対トリエチルシトレートの質量比が０．２５：１〜０．５：１である可塑剤、
ｉｉｉ．場合により、少なくとも１つの粘着防止剤、および
ｉｖ．アセトン、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよびそれらの混合物の群から選択される１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒、
ｃ．経口剤形を腸溶コーティング溶液でコーティングする工程、その際、コーティングする間の経口剤形の生成物温度は、３２℃〜５５℃に保たれる、および
ｄ．コーティングされた経口剤形を乾燥させる工程、
を有する、制御放出性医薬組成物の製造法。
【請求項９】
パンクレアチンの経口剤形が、蔟粒、粒質物、マイクロタブレット、マイクロペレット、マイクロスフェア、ペレット、ピル、粉末およびタブレットからなる群から選択されている、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
パンクレアチンの経口剤形がマイクロペレットまたはマイクロスフェアである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
請求項８記載の方法によって得られる、パンクレアチンの腸溶コーティングされた経口剤形。
【請求項１２】
消化器疾患、膵外分泌不全、膵炎、膵嚢胞線維症、Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病の治療用の薬を製造するための、請求項１１で定義されたパンクレアチンの腸溶コーティングされた経口剤形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ここに記載されているのは経口剤形(oral dosage form)における医薬組成物および該医薬組成物の製造法および使用法である。さらに具体的には、ここに記載されているのは腸溶コーティングされた経口剤形における酸に不安定な活性医薬成分(acid-labile active pharmaceutical ingredients)のための医薬組成物であり、その際、剤形は実質的に低分子量のフタル酸エステル可塑剤と合成油のどちらも含まない。
【０００２】
多数の活性医薬成分（ＡＰＩ）または薬剤は、ヒトのような哺乳類の胃に存在する酸性環境と不適合であることが公知である。この不適合性に基づき、酸に不安定なこれらの化合物を、それらが特定のＡＰＩとより適合するｐＨを有する消化（ＧＩ）管内における地点に達する時まで保護することが有利でありうる。酸に不安的な薬剤のための、とりわけ、哺乳動物の上部腸管に送達される必要がありかつそこで酸に不安定なＡＰＩの酸性胃環境への曝露が回避されるべきである酸に不安定な薬剤のための制御放出性または遅延放出性の医薬組成物がしばしば所望される。
【０００３】
有利にはヒトの十二指腸へ送達されるそのような酸に不安定なＡＰＩまたは酸に不安定な薬剤の１つはパンクレアチンである。パンクレアチンは哺乳類の膵臓腺に由来する物質であり、かつ種々の消化酵素、例えばリパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼを有する。パンクレアチンは、膵嚢胞線維症、慢性膵炎、膵切除後、消化管バイパス手術後（例えばビルロート法ＩＩ胃腸吻合術(Billroth II gastroenterostomy)）および腫瘍からの管閉塞（例えば膵臓または総胆管の）としばしば関連付けられる膵外分泌不全（ＰＥＩ）を治療するために用いられてきた。パンクレアチンマイクロスフェアは、ヒトのような哺乳動物における消化酵素不足によって引き起こされる疾病または疾患のための治療の選択肢である。このことは、ＣｒｅｏｎＴＭのような高性能パンクレアチンマイクロスフェア製品が活性酵素の治療学的に効果的な量を提供するのと同時に、消化酵素活性が必要とされる消化管、とりわけ上部腸管内での最適な場所を標的にすることができる適した大きさのマイクロスフェアを提供するという事実に基づく。
【０００４】
保健局は近年、以前にパンクレアチンを含有する製品の製剤中に使用されていたある一定の医薬賦形剤の適合性の再評価に乗り出している。結果としていくつかの保険局は、特定の医薬賦形剤（例えば、米国連邦規則集(US Code of Federal Regulations)、２１ ＣＦＲ、§２０１．３０２を参照のこと）、例えば鉱油およびジブチルフタレート（例えば、第２５回理事会指令７６／７６９／ＥＥＣを修正する２００３年５月２６日の欧州議会および理事会の指令２００３／３６／ＥＣを参照のこと(directive 2003/36/EC of the European Parliament and the Council of 26 May 2003 amending for the 25th time Council Directive 76/769/EEC)）の使用に関する忠告を与えている。その結果、今では鉱油を妊婦または乳幼児のどちらにもむやみに与えないことが勧告されている。今日、保険局は同様にジブチルフタレートの使用を制限することを勧告している。それゆえ保険局の現行の忠告に応じる医薬製品の製剤を患者に与える必要性が存在する。
【０００５】
いくつかの制御放出性医薬調製物および／または該制御放出性調製物の製造法は、ＥＰ００６３０１４またはＵＳ５，７２５，８８０に開示されている。
【０００６】
パンクレアチンおよび腸溶コーティングを有しうる医薬品は、ＤＥ１９９０７７６４；ＥＰ００２１１２９（ＵＳ４，２８０，９７１）；ＥＰ００３５７８０；ＥＰ０５８３７２６（ＵＳ５，３７８，４６２）；ＵＳ５，２２５，２０２；ＵＳ５，７５０，１４８；ＵＳ６，２２４，９１０；ＵＳ２００２／０１４６４５１およびＷＯ０２／４００４５に開示されている。
【０００７】
ＵＳ特許番号４，７８６，５０５は、経口用医薬品を開示する。
【０００８】
公開特許出願ＵＳ２００４／０２１３８４７は、プロトンポンプ阻害薬を含有する遅延放出性医薬組成物を開示する。
【０００９】
公開特許出願ＵＳ２００２／０６１３０２は、糖尿病の治療のための生理学的に許容されうる酵素混合物の使用を開示する。
【００１０】
それに従って、ここに開示される一実施態様は酸に不安定なＡＰＩを含有する腸溶コーティングされた経口剤形であり、その際、剤形は低分子量のフタル酸エステル可塑剤と合成油のどちらも含まない。
【００１１】
現に意想外にも、上部腸管における、酸に不安定な薬剤、例えばパンクレアチンのための制御放出性医薬組成物は、酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形を提供することによって達成できることが見つかっており、その際、腸溶コーティングは、下でさらに詳細に記載されるように少なくとも１つの可塑剤および少なくとも１つの皮膜形成剤を有する。ここに開示される新規の腸溶コーティングは、同時に、所望される目標とされた放出安定性および保存安定性を提供しながら、実質的にジブチルフタレートのような低分子量のフタル酸エステル可塑剤とパラフィンまたは鉱油のような合成油のどちらも含まない。さらにここに開示される腸溶コーティングは、製剤中にジブチルフタレートと合成油とを含有する医薬組成物の各々の特性に匹敵する有益な特性を提供する。
【００１２】
それゆえ、
ａ）少なくとも１つの皮膜形成剤；
ｂ）少なくとも１つの皮膜形成剤に対して１．５質量％より大きい量の少なくとも１つの可塑剤；および
ｃ）場合により、少なくとも１つの粘着防止剤(anti-sticking agent)
を有する腸溶コーティングがここに提供される。
【００１３】
腸溶コーティングは酸に不安定な薬剤、例えばパンクレアチンの経口剤形に適用されえ、それは胃より高いｐＨを有する場所にてＧＩ管に送達される必要がある。ここに開示される腸溶コーティングを酸に不安定な薬剤の経口剤形に適用することによって、酸に不安定な薬剤の制御放出性医薬組成物（ＣＲＰＣ）を製造することができる。
【００１４】
腸溶コーティングを調製するために使用される皮膜形成剤、可塑剤および粘着防止剤（存在する場合）は、下記では通例 "非溶媒コーティング成分(non-solvent coating constitutes)"と呼ばれる。
【００１５】
適切な皮膜形成剤は、アガー、ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭ（カルボマー）ポリマー（すなわち高分子量の、架橋された、アクリル酸系ポリマー）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カラゲーン、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートトリメリエート、キチン、コーンプロテインエキス、エチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−エチルメタクリレート−コポリマー、メチルセルロース、ペクチン、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、シェラック、アルギン酸ナトリウム、スターチアセテートフタレートおよび／またはスチレン／マレイン酸コポリマーまたは前記皮膜形成ポリマーの混合物を包含する。セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートおよび／またはメタクリル酸−エチルメタクリレート−コポリマーは有利な皮膜形成剤である。最も有利なのはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、例えばＨＰ５５またはＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０である。合成油は、有利な皮膜形成剤と見なされない。皮膜形成剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の皮膜形成剤または皮膜形成剤の組み合わせも同様に使用できることが理解される。
【００１６】
一般的に可塑剤は皮膜形成剤に対して１．５質量％より大きい量で存在してよく、通常２％質量から２０質量％の間の量で存在してよい。可塑剤は炭素原子１２〜３０個を有する飽和の直鎖状一価アルコールを含有してよい。さらに具体的には、許容されうる可塑剤はラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、ノナデシルアルコール、アラキンアルコール、ベヘニルアルコール、カルナウビルアルコール、セリルアルコール、コリアニルアルコール、メリシルアルコール、アセチルトリブチルシトレート、ジブチルセバケート、グリセロールの脂肪酸エステル、グリセロール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸、トリアセチン、トリエチルシトレートおよび前記可塑剤の混合物を包含する。有利な可塑剤はセチルアルコール、ステアリルアルコール、トリエチルシトレートおよびそれらの混合物である。最も有利な可塑剤は、トリエチルシトレート、セチルアルコールおよびトリエチルシトレートとセチルアルコールとの混合物からなる群から選択されている。セチルアルコールがただ一つの可塑剤として使用される場合、それは皮膜形成剤に対して１．５質量％より大きい量で存在してよく、一般に２質量％〜１５質量％、有利には２質量％〜１０質量％の量で存在してよい。トリエチルシトレートがただ一つの可塑剤として使用される場合、それは皮膜形成剤に対して５質量％から２０質量％の間の量で存在してよく、有利には１０質量％から１８質量％の間の量で、さらに有利には１２質量％から１５質量％の間の量で存在してよい。合成油および低分子量のフタル酸エステルは適切な可塑剤と見なされない。可塑剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の可塑剤または可塑剤の組み合わせも、それらが実質的に合成油と低分子量のフタル酸エステルのどちらも含まない限り同様に使用できることが理解される。
【００１７】
有利な一実施態様において、可塑剤はセチルアルコールとトリエチルシトレートとからなり、それらは一緒になって皮膜形成剤に対して３質量％より大きい、一般に４質量％〜２０質量％の量で、とりわけ６質量％から１５質量％の間の量で、さらに有利には７質量％から１０質量％の間の量で存在する。セチルアルコールとトリエチルシトレートとの前記混合物中におけるセチルアルコール対トリエチルシトレートの質量比は０．０５：１〜１：１、例えば０．１：１、０．２：１、０．３：１、０．４：１、０．５：１、０．６：１、０．７：１、０．８：１または０．９：１であってよい。とりわけ、セチルアルコールとトリエチルシトレートとの前記混合物中におけるセチルアルコール対トリエチルシトレートの比は０．２５：１〜０．５：１、有利には０．３：１〜０．４５：１、さらに有利には０．３５：１〜０．４：１、およびさらに一層有利には０．３８：１〜０．４：１（ｗ／ｗ）であってよい。
【００１８】
腸溶コーティングは、場合により粘着防止剤を有する。適切な粘着防止剤はジメチコーンおよびヒマシ油を包含する。ジメチコーン、とりわけジメチコーン１０００は有利な粘着防止剤である。腸溶コーティング内の粘着防止剤の量（存在する場合）は皮膜形成剤に対して１．５質量％から３質量％の間にある。合成油は有利な粘着防止剤と見なされない。粘着防止剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の粘着防止剤または粘着防止剤の組み合わせも同様に使用できることが理解される。
【００１９】
一実施態様において、腸溶コーティングは、腸溶コーティングされた経口剤形またはＣＲＰＣの全組成物の２０質量％から３０質量％の間で、さらに有利には２２質量％から２６質量％の間で、またさらに有利には２２．５質量％から２５質量％の間で成る。
【００２０】
"実質的に合成油を含まない"という言い回しは、ここに記載される、および腸溶コーティングまたは酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形を作るために用いられる製造方法が、適用される場合、賦形剤として１つ以上の合成油を利用しないことを意味する。とはいえ合成油は、ここに記載される腸溶コーティングおよび／または酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形を製造するために使用されている、ＡＰＩ中の製薬的に許容されうる微量の不純物、結合剤、腸溶コーティング成分、有機溶媒および／または賦形剤として存在してよい。
【００２１】
"実質的に低分子量のフタル酸エステルを含まない"という言い回しは、ここに記載される、および腸溶コーティングまたは酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形を作るために用いられる製造方法が、適用される場合、賦形剤として１つ以上の低分子量のフタル酸エステル（例えばジブチルフタレート）を利用しないことを意味する。とはいえ低分子量のフタル酸エステルは、ここに記載される腸溶コーティングおよび／または酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形を製造するために使用されている、ＡＰＩ中の製薬的に許容されうる微量の不純物、結合剤、腸溶コーティング成分、有機溶媒および／または賦形剤として存在してよい。
【００２２】
ここに開示される腸溶コーティングでコーティングされる経口剤形中に存在してよい適切な酸に不安定な薬剤の例は、例えば（＋）−Ｎ−｛３−［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−シクロペンテン−１−イル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素、アミラーゼ、オーレオマイシン、バシトラシン、ベータカロテン、セファロスポリン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、デラムシクラン、ジダノシン、ジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、エリスロマイシン、エトポシド、ファモチジン、ホルモン（とりわけエストロゲン、インシュリン、アドレナリンおよびヘパリン）、リパーゼ、ミラメリン、ノボビオシン、パンクレアチン、ペニシリン塩、ポリミキシン、プラバスタチン、プロガビド、プロテアーゼ、キナプリル、キノキサリン−２−カルボン酸、［４−（Ｒ）−カルバモイル−１−（Ｓ−３−フルオロベンジル−２−（Ｓ）、７−ジヒドロキシ−７−メチル−オクチル］アミド、キノキサリン−２−カルボン酸［１−ベンジル−４−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−４−ヒドロキシカルバモイル−ブチル］−アミド、ラニチジン、ストレプトマイシン、サブチリン、スルファニルアミド、またはエソメプラゾール、ランソプラゾール、ミノプラゾール(minoprazole)、オメプラゾール、パントプラゾールまたはラベプラゾールのような酸に不安定なプロトンポンプ阻害薬である。アミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼは合わせてまたは分けてコーティングしてよい。とりわけヒトのような哺乳動物における消化酵素サプリメントまたは消化酵素代用物として適しているアミラーゼ、リパーゼおよびプロテアーゼが有利である。アミラーゼ、リパーゼおよび／またはプロテアーゼは、微生物または動物、とりわけ哺乳動物源に由来してよい。パンクレアチンは、有利な酸に不安定な薬剤である。適切な酸に不安定な薬剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の酸に不安定な薬剤または酸に不安定な薬剤の組み合わせも同様に使用できることが理解される。
【００２３】
パンクレアチンは哺乳類の膵臓腺に由来する種々の生理学的に活性な内因性成分の混合物であり、かつ主成分としてリパーゼ、アミラーゼおよびプロテアーゼのような種々の消化酵素を有する。一般に哺乳類の膵臓リパーゼは消化酵素サプリメントまたは代用物としてＰＥＩの治療のために使用されるが、膵臓プロテアーゼおよびアミラーゼも同様にパンクレアチンの治療効果に寄与する。一般に医薬的用途におけるパンクレアチンはウシまたはブタに由来する。ブタのパンクレアチンが有利である。
【００２４】
酸に不安定な薬剤またはＡＰＩを含有する経口剤形は、例えばカプセル、顆粒、粒質物(granulates)、マイクロペレット、マイクロスフェア、マイクロタブレット、ペレット、ピル、粉末および／またはタブレットの形において存在してよい。この発明の目的のために "マイクロ"という接頭辞は、経口剤形を、経口剤形の直径またはその寸法の全て（長さ、高さ、幅）が５ｍｍ以下である場合に記載するのに用いられる。
【００２５】
腸溶コーティングされた顆粒、粒質物、マイクロペレット、マイクロスフェア、ペレット、ピルまたは粉末は、所望される場合、カプセルまたはサッシェに充填してよくまたはマイクロタブレットまたはタブレットを形成するために圧縮してよい。同じように、未コーティングの顆粒、粒物質、マイクロペレット、マイクロスフェア、ペレット、ピルまたは粉末をまずマイクロタブレットまたはタブレットを形成するために圧縮してもよく、次いで本発明に従って提供される腸溶コーティングでコーティングしてよい。マイクロタブレットまたはタブレットは同様にカプセルに充填してもよい。
【００２６】
顆粒は、合わせて結合されかつ規則的な幾何学的形状を有さない粉末粒子の不均一なアグロメレートである。顆粒の表面は球状、ロッド状または円柱状であり、かつ一般的にむらがありかつ稜状である。有利には、顆粒は溶融または湿式造粒によって製造される。通常、粒質物は顆粒の沈殿させられたアグロメレートであると定義される。通常、ペレットは粉末または顆粒から作られる。
【００２７】
ペレットおよびマイクロペレットは、賦形剤の熱可塑性特性をハイシェアミキサー(high share mixer)中で高めることによって（溶融造粒）または他の方法、例えば押出（例えば溶融押出または湿式押出）および球状化によって製造されうる。マイクロペレットおよびマイクロスフェアはとりわけ押出および球状化によって製造されうる。通常、製剤のペレット、マイクロペレットおよびマイクロスフェアは定義された幾何学的形状であり、かつ一般的に滑らかな表面を有する。マイクロペレットまたはマイクロスフェアを製造する特殊な方法はここに記載されている。ペレット、マイクロスフェアおよびマイクロペレットは、ここに記載される有利な経口剤形である。最も有利なのは、パンクレアチンが酸に不安定な薬剤であるマイクロスフェアおよびマイクロペレットである。腸溶コーティングを有さないパンクレアチンマイクロペレットは、"パンクレアチンマイクロペレットコア"と呼ばれることもある。
【００２８】
有利な一実施態様において、経口剤形は、パンクレアチン１０質量％〜９５質量％、少なくとも１つの製薬的に許容されうる結合剤５質量％〜９０質量％および少なくとも１つの製薬的に許容されうる賦形剤０質量％〜１０質量％を含むパンクレアチンマイクロペレットまたはパンクレアチンマイクロスフェアである。さらに具体的には、パンクレアチン７０質量％〜９０質量％、少なくとも１つの製薬的に許容されうる結合剤１０質量％〜３０質量％および少なくとも１つの製薬的に許容されうる賦形剤０質量％〜５質量％を有するパンクレアチンマイクロペレットは、下で記載される方法によって製造されうる。一実施態様において、どのケースにおいてもパンクレアチン７０質量％〜９０質量％、および少なくとも１つの製薬的に許容されうる結合剤１０質量％〜３０質量％、加えて１００質量％となる成分を有するパンクレアチンマイクロペレットが製造されうる。一実施態様において、パンクレアチンマイクロペレットまたはパンクレアチンマイクロスフェアはほぼ球状であり、かつ０．５ｍｍから０．２ｍｍの間の直径を有する（範囲限界を含めた）。
【００２９】
製薬的に許容されうる結合剤の例は、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール２０００、ポリエチレングリコール３０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール８０００、ポリエチレングリコール１００００、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンのコポリマーおよび前記有機ポリマーの混合物を包含する。製薬的に許容されうる結合剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の製薬的に許容されうる結合剤または結合剤の組み合わせも同様に使用できることが理解される。ポリエチレングリコール４０００は、有利な製薬的に許容されうる結合剤である。
【００３０】
適切な製薬的に許容されうる賦形剤の例は、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、滑石および／またはデンプンのような滑剤；リン酸カルシウム、コーンスターチ、デキストラン、デキストリン、二酸化ケイ素水和物、微結晶セルロース、カオリン、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、沈降炭酸カルシウム、ソルビトールおよび／または滑石のような充填剤；ＡｅｒｏｓｉｌＴＭ（ケイ酸）、アルギン酸、アミロース、アルギン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ホルムアルデヒドゼラチン、ペクチンカーボネート、サゴデンプン、炭酸水素ナトリウムおよび／またはデンプンのような崩壊剤；および／またはグリセロールおよび／またはデンプンのような保湿剤を包含する。製薬的に許容されうる賦形剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の製薬的に許容されうる賦形剤または賦形剤の組み合わせも同様に使用できることが理解される。本開示の目的のために、合成油および低分子量のフタル酸エステルは適切な製薬的に許容されうる賦形剤とは見なされない。一実施態様において、パンクレアチンマイクロペレットまたはパンクレアチンマイクロスフェアは製薬的に許容されうる賦形剤を含有しないが、しかし場合により、より大きい量のパンクレアチンを含有しうる。
【００３１】
一実施態様において、パンクレアチンマイクロペレットは以下の工程：
（ａ）以下を有する押出可能な混合物を調製する工程：
ｉ．パンクレアチン１０％〜９５％；
ｉｉ．少なくとも１つの製薬的に許容されうる結合剤５％〜９０％；
ｉｉｉ．少なくとも１つの製薬的に許容されうる賦形剤０％〜１０％；および
ｉｖ．押出可能な混合物を形成するために十分な量の１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒；その際、成分の割合はパンクレアチンマイクロペレットの質量に対する質量であり、かつ成分ｉ．）、ｉｉ．）およびｉｉｉ．）（存在する場合）は足して１００質量％となる；
（ｂ）パンクレアチンマイクロペレットを押出可能な混合物から作り出す工程；
（ｃ）パンクレアチンマイクロペレットを付加的な酵素にやさしい有機溶媒の存在において、ほぼ球状のまたはほぼ楕円状の形に成形する工程；および
（ｄ）パンクレアチンマイクロペレットが実質的に１つの以上の酵素にやさしい有機溶媒を含まないように、１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒をパンクレアチンマイクロペレットから除去する工程
を有する製造方法によって調製されうる。
【００３２】
パンクレアチンマイクロペレットが実質的に合成油を含まない方法変法が有利である。
【００３３】
さらに、製薬的に許容されうる賦形剤が０％の量で存在する方法変法が有利である。
【００３４】
パンクレアチン、製薬的に許容されうる結合剤、製薬的に許容されうる賦形剤および／または酵素にやさしい有機溶媒の量は、ここに示される有利な組成および特性を有するパンクレアチンマイクロペレットを達成するために当業者によって変化させられうる。
【００３５】
酵素にやさしい有機溶媒は混合および処理手順を簡単にし、後で例えば乾燥によって除去されうる。一般に、酵素にやさしい有機溶媒の除去後に溶媒の一定量がパンクレアチンマイクロペレット中に残存する。マイクロペレット中に残存する溶媒は、酵素にやさしい有機溶媒、水、または酵素にやさしい有機溶媒と水との混合物を有してよい。水が溶媒として存在する場合、一般にこれは出発材料として使用されたパンクレアチン中に存在していたことになる。酵素にやさしい有機溶媒の除去後にパンクレアチンマイクロペレット中に存在する溶媒の量は、一般にパンクレアチンマイクロペレットの５質量％未満でありかつ通常では３質量％未満である。
【００３６】
適切な酵素にやさしい有機溶媒の例は、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタンまたは直鎖状または分岐鎖状のＣ１〜４アルコール、とりわけメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノールまたは前記溶媒の混合物である。２−プロパノールは、有利な酵素にやさしい有機溶媒である。本開示の目的のために、合成油は適切な酵素にやさしい有機溶媒と見なされない。一般に酵素にやさしい有機溶媒は、使用されるパンクレアチンの量に対して１５質量％〜３５質量％の量で、有利には２０質量％〜３０質量％の量で使用される。適切な酵素にやさしい有機溶媒の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の酵素にやさしい有機溶媒または溶媒の組み合わせも同様に使用できることが理解される。パンクレアチン、製薬的に許容されうる結合剤、製薬的に許容されうる賦形剤および／または酵素にやさしい有機溶媒の量は、ここに示される有利な組成および特性を有するパンクレアチンマイクロペレットコアを達成するために当業者によって変化させられうる。
【００３７】
"実質的に酵素にやさしい有機溶媒を含まない"という用語は、経口剤形中に存在する酵素にやさしい有機溶媒の量が５質量％未満であることを意味する。
【００３８】
経口剤形からの１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒の除去とは、経口剤形が実質的に酵素にやさしい有機溶媒を含まなくなる条件に供されることを意味する。酵素にやさしい有機溶媒の除去は当業者に公知の任意の方法によって行われうる。有利な方法は乾燥により行われる。例えば乾燥は２５℃〜７５℃、有利には３０℃〜５５℃の温度で実施されうる。そのうえ、一般に１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒の除去により５質量％未満および一般に３質量％未満である水の量を含有する経口剤形もまた生じる。
【００３９】
パンクレアチンマイクロペレットの製造のために開示された方法の有利な一実施態様において、パンクレアチンマイクロペレットコアは処理工程（ｂ）において押出によって作り出される。際立って、押出可能な混合物は、混合物が実質的に合成油を含まない場合でさえ得られる。処理工程（ｂ）において、押出可能な混合物からのマイクロペレットコアが押出によって作り出される場合、温度は有利には押出中に７０℃を超えず、さらに有利には温度は５０℃を超えない。同様に押出される場合、０．５〜２．０ｍｍの、有利には０．７〜１．５ｍｍの、およびさらに有利には０．８ｍｍの穴径を有するピアス型(piercing dies)が有利には使用される。有利にはパンクレアチンマイクロペレットまたはパンクレアチンマイクロスフェアは０．５〜２．０ｍｍの、とりわけ０．７〜１．５ｍｍの、例えば０．８ｍｍの直径を有する。押出物混合物が押出される場合、押出物断片は成形工程のための適切な長さにもたらされる。例えばこれは当業者に公知の方法において押出プレスの下流に設置される切断装置によって行われうる。処理工程（ｃ）における成形は、例えば慣例の丸み付け装置(rounding appratus)中で実施されうる。丸み付け装置中で、次いで押出物断片は、処理工程（ａ）において使用される酵素にやさしい有機溶媒と同じであってもよいまたは異なっていてもよい付加的な酵素にやさしい有機溶媒の存在においてほぼ球状のまたはほぼ楕円状の形に成形される。
【００４０】
実質的に合成油を含まずに調製される場合、丸み付け装置中での押出物断片の処理は、合成油を用いる他の公知の方法に対して改善される。例えば、パンクレアチンマイクロペレットがほぼ球状のまたはほぼ楕円状の形に成形される場合、添加される必要のある酵素にやさしい有機溶媒はより少ない量であり、かつ方法が押出機および丸み付け装置を用いて実施される場合、丸み付け装置の部品に粘着する押出物断片はより少ない。
【００４１】
さらに本発明は以下の工程：
ａ．酸に不安定な薬剤の経口剤形を提供する工程；
ｂ．以下を有する腸溶コーティング溶液を提供する工程
ｉ．少なくとも１つの皮膜形成剤；
ｉｉ．少なくとも１つの皮膜形成剤に対して１．５％より大きい量の少なくとも１つの可塑剤；
ｉｉｉ．場合により、少なくとも１つの粘着防止剤；および
ｉｖ．１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒；
ｃ．経口剤形を腸溶コーティング溶液でコーティングする工程、その際、コーティングする間の経口剤形の生成物温度は、腸溶コーティング溶液を適用するために適した温度に保たれる；
ｄ．コーティングされた経口剤形を乾燥させる工程；
を有する、酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形であるＣＲＰＣを製造するための方法を提供する。
【００４２】
酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形、皮膜形成剤、可塑剤、粘着防止剤および酵素にやさしい有機溶媒を製造するための上記方法は、上で述べられた意味を有する。
【００４３】
処理工程ｂ．）は１５℃から６０℃の間の温度で実施してよい。周囲温度（すなわち室温、ほぼ２０℃から３０℃の間）で処理工程ｂ．）を実施することは有利である。適切な酵素にやさしい有機溶媒の例は、アセトン、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび前記溶媒の混合物を包含する。アセトン、エタノールおよび２−プロパノールまたはそれらの混合物は、酵素にやさしい有機溶媒として有利である。アセトンは最も有利である。処理工程ｂ．）における酵素にやさしい有機溶媒の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の酵素にやさしい有機溶媒または溶媒の組み合わせも同様に使用できることが理解される。
【００４４】
一般に酵素にやさしい有機溶媒は、パンクレアチンマイクロペレットを製造するために使用される非溶媒コーティング成分の質量の６倍から１０倍の間の量で、有利には７倍から８倍の間の量で使用される。例えば非溶媒成分が全質量１．５ｇとなる場合、酵素にやさしい有機溶媒の９ｇ〜１５ｇが処理工程ａ．）において使用されうる。
【００４５】
腸溶コーティングは、場合により粘着防止剤を含む。適切な粘着防止剤はジメチコーンおよびヒマシ油を包含する。ジメチコーン、とりわけジメチコーン１０００は有利な粘着防止剤である。粘着防止剤は一般に皮膜形成剤に対して１．５％から３％の間の量で腸溶コーティング中に存在する（範囲限界を含めた）。合成油は有利な粘着防止剤と見なされない。粘着防止剤の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の粘着防止剤または粘着防止剤の組み合わせも同様に使用できることが理解される。
【００４６】
ここに記載されるコーティング処理を介したＣＲＰＣｓの製造法に基づき、腸溶コーティング溶液中に存在する製薬的に許容されうる酵素にやさしい有機溶媒の残留量は最終的な腸溶コーティングされた経口剤形中になお存在していてもよい。製薬的に許容されうる酵素にやさしい有機溶媒の残留量を有するＣＲＰＣｓは、本発明の範囲内にあると理解される。
【００４７】
処理工程ｃ．）において経口剤形の生成物温度は、一実施態様において、有利には３２℃から５５℃の間で、さらに有利には３５℃から５０℃の間で、最も有利には３７℃から４９℃の間でコーティングされる（範囲限界を含めた）一方で、一般に３０℃から６０℃の間に維持される。処理工程ｃ．）において、セチルアルコールまたはセチルアルコールとトリエチルシトレートとの混合物が使用される場合、経口剤形の生成物温度は有利には４０℃から４６℃の間に維持される（範囲限界を含めた）。コーティングする間、経口剤形の生成物温度を有利な温度範囲内に維持することで、とりわけ腸溶コーティングがセチルアルコールとトリエチルシトレートとを可塑剤として有する場合にＣＲＰＣの改善された胃酸耐性がもたらされる。処理工程ｃ．）におけるコーティングは当業者に公知の任意の処理または方法によって行われうる。噴霧コーティングが有利である。処理工程ｃ．）におけるコーティングが噴霧コーティングによって実施される場合、噴霧速度は９７ｋｇ／ｈから１１５ｋｇ／ｈの間であってよい。一般に処理工程ｃ．）は、腸溶コーティングが、腸溶コーティングされた経口剤形またはＣＲＰＣの全組成物の２０質量％から３０質量％の間で、有利には２２質量％から２６質量％の間で、およびさらに有利には２２．５質量から２５質量％の間で成るように実施される。所望された腸溶コーティングを達成するために処理工程ｃ．）において適用される正確なパラメータは、用いられるコーティング技術に依存する。当業者は、種々のコーティング技術が用いられる場合、所望された厚みのコーティング皮膜をどのように達成するのかを理解している。
【００４８】
一般に処理工程ｄ．）における酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形の乾燥は、３０℃から９０℃の間で、有利には３５℃から５０℃の間で、および１時間から６０時間の期間にわたって、有利には６時間から３６時間の期間にわたって実施される。
【００４９】
酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形を製造するための方法の一実施態様において、この酸に不安定な薬剤はパンクレアチンである。ここに開示されているのは、以下の工程：
ａａ．未コーティングのパンクレアチンマイクロペレットを提供する工程；
ｂｂ．以下を有する腸溶コーティング溶液を提供する工程
ｉ．少なくとも１つの皮膜形成剤；
ｉｉ．１つ以上の皮膜形成剤に対して１．５質量％より大きい量の可塑剤；
ｉｉｉ．場合により、少なくとも１つの粘着防止剤、および
ｉｖ．１つ以上の酵素にやさしい有機溶媒；
ｃｃ．未コーティングのパンクレアチンを腸溶コーティング溶液でコーティングする工程、その際、コーティングする間のパンクレアチンマイクロペレットの温度は、腸溶コーティング溶液を適用するために適した温度に保たれる；および
ｄｄ．コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットを乾燥させる工程；
を有する、腸溶コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットの製造法である。
【００５０】
一般的にパンクレアチンマイクロペレット、皮膜形成剤、可塑剤、粘着防止剤および酵素にやさしい有機溶媒の上記製造法は、前で述べられた意味を有する。有利には、処理工程ａａ．）において提供されかつ実質的に合成油を含まない未コーティングのパンクレアチンマイクロペレットは、上記のパンクレアチンマイクロペレットの製造法に従って製造される。
【００５１】
ここに記載されるコーティング処理を介したパンクレアチンマイクロペレットの製造法に基づき、腸溶コーティング溶液中に存在する製薬的に許容されうる酵素にやさしい有機溶媒の残留量は乾燥後にパンクレアチンマイクロペレット中になお存在していてもよい。製薬的に許容されうる酵素にやさしい有機溶媒の残留量を有するパンクレアチンマイクロペレットは、本発明の範囲内にあると理解される。
【００５２】
処理工程ｂｂ．）は１５℃から６０℃の間の温度で実施してよい。周囲温度（すなわち室温、ほぼ２０℃から３０℃の間）で処理工程ｂｂ．）を実施することは有利である。適切な酵素にやさしい有機溶媒の例は、アセトン、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび前記溶媒の混合物を包含する。アセトン、エタノールおよび２−プロパノールまたはそれらの混合物は、酵素にやさしい有機溶媒として有利である。アセトンは最も有利である。処理工程ｂｂ．）における酵素にやさしい有機溶媒の上記リストは網羅的ではなく単に例示的にしかすぎないことを意味し、当業者には多数の他の酵素にやさしい有機溶媒または溶媒の組み合わせも同様に使用できることが理解される。
【００５３】
一般に酵素にやさしい有機溶媒は、パンクレアチンマイクロペレットを製造するために使用される非溶媒コーティング成分の質量の６倍から１０倍の間の量で、有利には７倍から８倍の間の量で使用される。例えば非溶媒成分が全質量１．５ｇとなる場合、酵素にやさしい有機溶媒の９ｇ〜１５ｇが処理工程ｂｂ．）において使用されうる。
【００５４】
処理工程ｃｃ．）において経口剤形の生成物温度は、一実施態様において、有利には３２℃から５５℃の間で、さらに有利には３５℃から５０℃の間で、最も有利には３７℃から４９℃の間でコーティングされる（範囲限界を含めた）一方で、一般に３０℃から６０℃の間に維持される。処理工程ｃｃ．）において、セチルアルコールまたはセチルアルコールとトリエチルシトレートとの混合物が使用される場合、パンクレアチンマイクロペレットコアの温度は４０℃から４６℃の間に維持される（範囲限界を含めた）。コーティングする間、パンクレアチンマイクロペレットコアの温度を有利な温度範囲内に維持することで、とりわけ腸溶コーティングがセチルアルコールとトリエチルシトレートとを可塑剤として有する場合にパンクレアチンマイクロペレットの改善された胃酸耐性がもたらされる。処理工程ｃｃ．）におけるコーティングは当業者に公知の任意の処理または方法によって行われうる。噴霧コーティングが有利である。一般に処理工程ｃｃ．）は、腸溶コーティングが、パンクレアチンマイクロペレットの全組成物の２０質量％から３０質量％の間で、有利には２２質量％から２６質量％の間で、およびさらに有利には２２．５質量から２５質量％の間で成るように実施される。所望された腸溶コーティングを達成するために処理工程ｃｃ．）において適用される正確なパラメータは、用いられるコーティング技術に依存する。当業者は、種々のコーティング技術が用いられる場合、所望された厚みのコーティング皮膜をどのように達成するのかを理解している。
【００５５】
一般に処理工程ｄｄ．）における腸溶コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットの乾燥は、３０℃から７５℃の間で、有利には３０℃から５５℃の間で、さらに有利には３５℃から５０℃の間で、および６時間から６０時間の期間にわたって、有利には１０時間から３６時間の期間にわたって実施される。
【００５６】
さらに本発明は、酸に不安定な薬剤の、とりわけパンクレアチンの腸溶コーティングされた経口剤形であるＣＲＰＣを提供し、それはここに記載される処理またはその変法によって獲得されうる。ＣＲＰＣがパンクレアチンマイクロペレットまたはパンクレアチンマイクロスフェアである場合、有利な直径は０．６〜２．１ｍｍ、さらに有利には０．７ｍｍから１．６ｍｍの間にある。
【００５７】
一実施態様において、パンクレアチンが、胃のｐＨより大きいｐＨを有するＧＩ管の領域に、特に小腸に、一般にヒトのような哺乳動物の十二指腸へ送達されるための酸に不安定な薬剤である経口ＣＲＰＣｓが記載される。パンクレアチンを有する経口ＣＲＰＣｓは、とりわけ消化不良のような種々の起源の消化器疾患の予防および／または治療に、および／または膵炎、膵嚢胞線維症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病および／または哺乳動物およびヒトにおける膵外分泌不全からもたらされる他の病状の予防および／または治療に適している。
【００５８】
ヒトのような哺乳動物における消化不良は、一般に消化酵素の不全、とりわけ内因性リパーゼ、しかしまた同様にプロテアーゼおよび／またはアミラーゼの欠損に基づく。消化酵素のそのような欠損の原因は、頻繁に膵臓の機能不全（例えば、一般に膵外分泌不全として知られる膵機能不全）、最も大量の、かつ最も重要な内因性消化酵素を生み出す器官である。膵機能不全が病理学的である場合、それは先天性または後天性でありうる。後天性慢性膵機能不全は、例えばアルコール中毒症からもたらされることがある。先天性膵機能不全は、例えば膵嚢胞線維症のような疾病からもたらされることがある。消化酵素の欠損の結果、栄養不足および栄養失調のひどい症状となりえ、それは二次的な病気への罹病性の増大を伴いうる。特定の一実施態様において、それゆえ本発明に従うパンクレアチンマイクロペレットは、とりわけどんな起源の膵外分泌不全であっても治療するために適している。
【００５９】
別の実施態様において、パンクレアチンの腸溶コーティングされた経口剤形は、前で記載されたように、消化器疾患、膵外分泌不全、膵炎、膵嚢胞線維症、Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病のような医学的状態の治療のために提供される。
【００６０】
さらに別の実施態様において、消化器疾患、膵外分泌不全、膵炎、膵嚢胞線維症、Ｉ型糖尿病および／またはＩＩ型糖尿病のような医学的状態の治療のための方法が、パンクレアチンの腸溶コーティングされた経口剤形の治療学的に有効な量をそのような治療を必要とする被験体に投与することによって提供される。
【００６１】
ここに開示される腸溶コーティングは一般に、顆粒、粒質物、マイクロペレット、マイクロスフェア、マイクロタブレット、ペレット、ピル、粉末および／またはタブレットから選択される経口剤形に適用され、次いで前記のコーティングされた経口剤形は未コーティングのカプセル中に導入されうる。しかしながら、代替的な一実施態様において、発明はまた同様に、顆粒、粒質物、マイクロペレット、マイクロスフェア、マイクロタブレット、ペレット、ピル、粉末および／またはタブレットから選択されるコーティングされたまたは、さらに一般には、未コーティングの経口剤形を含有する腸溶コーティングされたカプセルも含む。
【００６２】
顆粒、粒質物、マイクロペレット、マイクロスフェア、マイクロタブレット、ペレット、ピル、粉末および／またはタブレットまたはカプセルから選択される酸に不安定な薬剤のコーティングされた経口剤形はさらに、例えばブリスターまたは容器から選択される少なくとも１つの外装に導入してよい。発明の実施態様において、発明の医薬組成物の成分が充填された１つ以上の入れ物を含む医薬パックまたはキットが提供される。そのような入れ物に付随しうるのは、医薬製品の製造、使用および販売を統制する政府機関によって規定された形の種々の文書、例えば使用説明書、または通達書であり、その通達書はヒト投与または家畜投与用の製造、使用または販売の機関による承認を反映する。
【００６３】
ここに開示されるＣＲＰＣｓは、目標とされた放出および保存安定性に関して所望された働きを提供する一方で、実質的にジブチルフタレートのような低分子量のフタル酸エステル可塑剤とパラフィンまたは鉱油のような合成油のどちらも含まない。さらに現に開示されるＣＲＰＣｓは、とりわけそれらの有利な実施態様において、優れた胃酸耐性および保護性、例えば酸環境における、特にｐＨ１および／またはｐＨ５での優れた耐性および保護性を持つ。現に開示されるＣＲＰＣｓを提案する腸溶コーティングは、なおさらに溶出挙動(dissolution profile)のような有益な特性を提供する。可塑剤がセチルアルコールとトリエチルシトレートとからなる（ＣＡ／ＴＥＣ−組成物）ここに開示されるＣＲＰＣｓは、この点で有利である。さらに、一般的にＣＡ／ＴＥＣ−組成物は、パンクレアチンが酸に不安定な薬剤である場合により高いリパーゼ含量を保持し、かつ一般に他の可塑剤が使用される場合にＣＲＰＣｓと比較してより低い水含量を有する。
【００６４】
例
以下の例は、例示的でありかつ本開示を制限するものではないと意図される。他の適切な変更および適合は、当業者が普通に遭遇する変化でありかつ完全に本開示の精神および範囲内にある。
【００６５】
Ａ．酸に不安定な薬剤の腸溶コーティングされた経口剤形の調製
１．未コーティングのパンクレアチンマイクロペレットの調製
パンクレアチン１５．９ｇを、市販のハイシェアミキサー中でポリエチレングリコール４０００ ３．９７５ｋｇと混合しかつ完全に２−プロパノール３．９７５ｋｇで湿らせた。結果生じる混合物を、内径穴０．８ｍｍを有するピアス型と下流に設置された切断装置とを備え付けた市販の押出プレスによって押出した。温度は、プレスの間ずっと５０℃未満であった。押出された材料は、切断装置によってほぼ５ｍｍの長さの押出物断片へと切断した。
【００６６】
結果生じる押出物断片の１４．６４ｋｇを、おおよそ同じ大きさの４つの部分に分けて市販の丸み付け装置に移し、かつほぼ楕円状のまたはほぼ球状の形のマイクロペレットを得るために丸みを付けた。付加的な２−プロパノール１３５ｇを丸み付けの間に添加した。
【００６７】
市販の連続式乾燥装置(Ｖｏｅｔｓｃｈ型）中で３５℃から５０℃の間の範囲の温度で１２時間のあいだ乾燥した後、パンクレアチンマイクロペレットをまず３．１５ｍｍのふるいを用いて（大きめの粒＞３．１５ｍｍのふるい分け）、次いで０．７ｍｍのふるいを用いて（小さめの粒＜０．７ｍｍのふるい分け）かつその後に１．２５ｍｍのふるいを用いて（大きめの粒＞１．２５ｍｍのふるい分け）分級し、８０％のパンクレアチン含有率および０．６７ｇ／ｍｌのかさ密度を有する（未コーティングの）パンクレアチンマイクロペレット１１．９８ｋｇを得た。
【００６８】
２．パンクレアチンマイクロペレットの腸溶コーティング
コーティング溶液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ５５）１６２３．２ｇ、トリエチルシトレート９０．２ｇ、セチルアルコール３４．３ｇおよびジメチコーン１０００ ３８．９ｇをアセトン１４０３０ｇに攪拌しながら室温で添加することによって製造した。
【００６９】
（ここに記載される方法と同じように調製された）未コーティングのパンクレアチンマイクロペレット５０２５ｇを、市販の流動層コーティング装置中に供給しかつ上で調製されたコーティング溶液を用いて９７〜１０１ｋｇ／ｈの噴霧速度および１．７ｂａｒの空気圧で、コーティングの所望された皮膜厚さに達するまで噴霧コーティングした。パンクレアチンマイクロペレットの生成物温度は、適切な温度センサーにより観察しかつコーティングの間ずっと３７℃から４３℃の間の範囲（範囲限界を含めた）で維持した。次いで、結果生じるパンクレアチンマイクロペレットを３５℃から５０℃の間の範囲の温度で１２時間のあいだ市販の真空式乾燥装置（Ｖｏｅｔｓｃｈ型）中で乾燥した。次いで、乾燥されたパンクレアチンマイクロペレットをまず０．７ｍｍのふるいを用いて（小さめの粒＜０．７ｍｍのふるい分け）、次いで１．６ｍｍのふるいを用いて（大きめの粒＞１．６ｍｍのふるい分け）分級し、６０％のパンクレアチン含有率を有するコーティングされたパンクレアチンマイクロペレット６５３２ｇを得た。パンクレアチンマイクロペレットのかさ密度は０．６９ｇ／ｍｌであった。
【００７０】
さらなるパンクレアチンマイクロペレットを上記の手順に従って調製し、かつ種々のコーティングを上で述べられたコーティング処理と同様の仕方で適用しさらなるＣＲＰＣｓを得た。さらなるＣＲＰＣｓの組成および他の組成は、それらの各コーティング処理からのある一定の処理パラメータと一緒に表１に示されている。組成物Ｇは、ＵＳ特許番号５，３７８，４６２に記載される処理に従って製造されうる。比較可能な組成物Ｈは、コーティング中で可塑剤として使用されるジブチルフタレートを包含する処理に従って調製した。全てのバッチは他で言及されない限り実験室規模で製造した。
【００７１】
【表１】
0005452918.tif 000002
【００７２】
【表２】
0005452918.tif 000003
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール；ＴＥＣ＝トリエチルシトレート；ＣＡ＝セチルアルコール；ＨＰ５５＝ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ｔｅｍｐ．＝温度；ＤＢＰ＝ジブチルフタレート；*＝製品規模；ｎ．ａ：有効ではないデータ
【００７３】
組成物Ｇは、パンクレアチンおよび軽質鉱油を有する現在入手可能な高品質の医薬組成物である。
【００７４】
組成物番号５、６、１０、１３、１４および１５は、可塑剤としてＣＡ／ＴＥＣを含有する組成物の有利な例である。
【００７５】
組成物番号３は、単独の可塑剤としてセチルアルコールを有する有利な組成物の一例である。
【００７６】
Ｂ．腸溶コーティングされたマイクロペレットのｐＨ１およびｐＨ５での胃酸耐性の測定
表１からの種々のパンクレアチンマイクロペレットの胃分泌液に対する耐性（ｐＨ１）は、パンクレリパーゼマイクロペレットを欧州薬局方(European Pharmacopoeia)(Ph. Eur.)に従う崩壊試験器中で２時間のあいだ０．１モル／ｌの塩酸に浸漬させることによって測定した。次いでペレットの未溶出部分を溶液から分離し、かつそれらの残留リパーゼ活性をPh. Eur./ "国際薬学連合(The International Pharmaceutical Federation)"（ＦＩＰ）、PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlandsのリパーゼアッセイに従って測定した。腸溶コーティングの胃耐性のこれらの試験の結果は表２に示される（"ｐＨ１での安定性"）。
【００７７】
さらにｐＨ５での同様の試験を、リン酸緩衝液ｐＨ５．０（１ｌ当たり塩化ナトリウム２．０ｇとリン酸二水素ナトリウム一水和物９．２ｇとをｐＨ５．０に調整した）を０．１モル／ｌ塩酸の代わりに溶媒として使用することを除いては、上で概説したのと同じ条件を用いて実施した。腸溶コーティングの胃耐性のこれらの試験の結果も同様に表２に示される（"ｐＨ５での安定性"）。
【００７８】
表１からの組成物の胃酸耐性（上記参照のこと）は、インキュベーション前に試験された試料の実際の脂質分解活性に対するインキュベーション後の残留脂質分解活性の割合として表２に示される（相対的な胃酸耐性）。脂質分解活性は、ＵＳＰモノグラフ"パンクレリパーゼ遅延放出カプセル(pancrelipase delayed-release capsules)"に記載されるリパーゼアッセイに従って測定する。原則的に、任意の標準化されかつ特徴づけられたパンクレアチン試料をリパーゼ参照標準として使用してよい。例えば、所定の脂質分解活性標準は"国際薬学連合（ＦＩＰ）"、PO Box 84200; 2508 AE The Hague; The Netherlandsから得られる。本発明の目的のために、要求に応じてSolvay Pharmaceuticals GmbH, Hans-Boeckler-Allee 20, 30173 Hannover, Germanyから入手可能であるパンクレアチン内部標準を使用した。
【００７９】
【表３】
0005452918.tif 000004
【００８０】
有利なＣＲＰＣｓは、所定のパンクレアチン脂質分解活性標準を基準として少なくとも７５％の、とりわけ少なくとも８５％の、有利には少なくとも９０％の、さらに有利には少なくとも９５％のｐＨ１での胃酸耐性（安定性）を有する。
【００８１】
ここに開示される他の有利なＣＲＰＣｓは、所定のパンクレアチン脂質分解活性標準を基準として少なくとも７５％の、とりわけ少なくとも８５％の、有利には少なくとも９０％の、さらに有利には少なくとも９５％のｐＨ５での胃酸耐性（安定性）を有する。
【００８２】
最も有利であるＣＲＰＣｓは、所定のパンクレアチン脂質分解活性標準を基準として少なくとも９０％のｐＨ１での胃酸耐性および少なくとも９０％のｐＨ５での付加的な胃酸耐性を有する。
【００８３】
Ｃ．腸溶コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットの溶出挙動の測定
表１（上記参照のこと）からの種々の組成物の溶出挙動は、合衆国薬局方（ＵＳＰ）モノグラフ"パンクレリパーゼ遅延放出カプセル"に記載される試験手順に従って胃耐性段階の増大に伴って測定し、それはこれによって参照をもって組み込まれる。
【００８４】
胃液に対する耐性の測定は、ＵＳＰに従う酵素を含まない胃分泌液を用いて標準条件（３７℃、１００ｒｐｍ）下で２時間のあいだ溶出装置（バスケット装置(basket apparatus) ＵＳＰ）中で実施した。次いで、腸溶コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットの未溶出部分を溶液から分離し、かつｐＨ６．０でのリン酸緩衝溶液が充填されたＵＳＰに従うパドル装置中に移し、酵素の溶出を測定した。腸溶コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットを、溶出試験器中で標準条件下において一般に９０分のあいだ３７℃および５０ｒｐｍでかき混ぜた。
【００８５】
リパーゼ活性は、ＵＳＰモノグラフ"パンクレリパーゼ遅延放出カプセル"に記載されるリパーゼアッセイに従って選択された時点（表３を参照のこと）後に測定した。
【００８６】
さらに上記と同様の試験を、ＵＳＰ準拠のリン酸緩衝液の代わりに"Ｍｃｌｌｖａｉｎ緩衝液"（ｐＨ６．０；調製のために、溶液Ａ：無水Ｎａ２ＨＰＯ４ ７．０９８ｇおよび水１０００ｍｌ中の胆汁酸塩４ｇと溶液Ｂ：Ｃ６Ｈ８Ｏ７・Ｈ２Ｏ ５．２５ｇおよび水１００ｍｌ中の胆汁酸塩４ｇとを混ぜる）を用いて実施した。他の全ての条件は、ＵＳＰ準拠のリン酸緩衝液に関して上で記載されたものと変わらない。
【００８７】
溶出挙動の結果は、ＵＳＰ準拠のリン酸緩衝液（表３ａを参照のこと）を用いて実施した一連の試験における、またＭｃｌｌｖａｉｎ緩衝液（表３ｂを参照のこと）を用いて実施した一連の試験における"実際のリパーゼ活性の残留リパーゼ活性（％）"として下に示される。
【００８８】
【表４】
0005452918.tif 000005
【００８９】
【表５】
0005452918.tif 000006
【００９０】
表３ａおよび３ｂで示される溶出挙動の試験結果に関して、組成物番号２、３、４、５および１３の比較はいずれのケースにおいても参照組成物"Ｇ"を用いて実施した。前記比較は、同等性係数（ｆ２）を計算することによる"業界向けガイダンス(Guidance for industry)", SUPAC-MR, 放出調節固形経口製剤(Modified Release Solid Oral Dosage Forms)(September 1997)に基づく。２つの比較される曲線の同等性を決定するための２つの許容限界は（ｉ）係数（ｆ２）＞５０であること、および（ｉｉ）任意の溶出試料採取点での平均偏差が１５％より大きくなるべきではないということであった。
【００９１】
同等性を決定するための上述の許容限界が適用される場合、パンクレアチンマイクロペレットＣＲＰＣｓ番号２、４および５（表１を参照のこと）の溶出挙動は、参照パンクレアチンマイクロペレット"Ｇ" （表１を参照のこと）の溶出挙動に類似すると考えられないことがわかった。しかしながら、同等性を測定するための上述の許容限界が適用される場合、パンクレアチンマイクロペレットＣＲＰＣｓ番号３および１３（表１を参照のこと）の溶出挙動は、参照パンクレアチンマイクロペレット"Ｇ" （表１を参照のこと）の溶出挙動に類似すると考えられることがわかった。
【００９２】
Ｄ．腸溶コーティングされたパンクレアチンマイクロペレットＣＲＰＣｓにおける保存安定性試験
表１（上記参照のこと）からの種々のパンクレアチンマイクロペレットの保存安定性を測定するために、サイズ０のハードゼラチンカプセルを、ほぼ４９７ｇのパンクレアチンマイクロペレット（表１を参照のこと）で充填し、続く一連の試験を実施するためにＨＤＰＥ容器３０ｍｌ中に詰め込んだ。
【００９３】
次いで、詰め込んだパンクレアチンマイクロペレットを、通常のまたは２つの異なる悪化させられた保存条件下（詳細は下記を参照のこと）で５ヶ月間のあいだ保存し、かつ残留リパーゼ活性をいずれのケースにおいてもPh.Eurの指示と同様に測定した。５ヶ月の保存期間後のＣＲＰＣｓのこれらの保存安定性試験の結果は、下で表４ａおよび表４ｂにおいてそれぞれ示される("リパーゼ"）。
【００９４】
表１からの種々のパンクレアチンマイクロペレットの胃分泌液（ｐＨ１）に対する耐性もまた同様に、パンクレリパーゼ遅延放出性ペレットをPh. Eurに従う（第２．９．１部、"崩壊"）崩壊試験器中で２時間のあいだ０．１モル／ｌ塩酸に浸漬させることによって５ヶ月の全体保存期間後に測定した。次いでペレットの未溶出部分を溶液から分離し、かつそれらの残留リパーゼ活性をPh. Eurのリパーゼアッセイ（モノグラフ"膵臓粉末(pancreas powder)"）に従って測定した。通常のまたは２つの異なる悪化させられた保存条件下での５ヶ月の保存期間後の腸溶コーティングの胃耐性におけるこれらの試験の結果は、表４ａおよび４ｂにおいてそれぞれ示される（"ｐＨ１での胃耐性"）。
【００９５】
さらにｐＨ５での同様の試験を、リン酸緩衝液ｐＨ５．０（１ｌ当たり塩化ナトリウム２．０ｇおよびリン酸二水素ナトリウム一水和物９．２ｇをｐＨ５．０に調整した）を０．１モル／ｌ塩酸の代わりに溶媒として使用することを除いては、前の段落で概説したのと同じ条件を用いて行った。５ヶ月後の保存期間後の腸溶コーティングの胃耐性におけるこれらの試験の結果は、下で表４ａおよび４ｂにおいてそれぞれ示される（"ｐＨ５での胃耐性"）。
【００９６】
【表６】
0005452918.tif 000007
【００９７】
【表７】
0005452918.tif 000008
【００９８】
表４ａおよび４ｂで示されるデータから、試験された組成物番号Ｇ、３および１３（表１を参照のこと）は、通常のまたはわずかに悪化させられた保存条件下で５ヶ月の保存期間にわたって十分に保存安定性であることを結論づけることができた。組成物番号１３のリパーゼ含有率は、２つの比較可能な組成物に類似しているとはいえ、わずかに悪化させられた保存条件および悪化させられた保存条件下で観察された５ヶ月の期間にわたって最適に保持されていた。
【００９９】
実際に最も直接的に関連するわずかに悪化させられた条件下で、組成物番号１３は、観察された５ヶ月の期間にわたってｐＨ１およびｐＨ５での胃耐性に関して最適に機能していた。
【０１００】
ここに引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての文献は、個々にかつ明確に参照をもって組み込まれることが指摘された各文献がここに全体として述べられる場合と同じ程度にこれによって参照をもって組み込まれる。
【０１０１】
本開示において数値が範囲として与えられる場合には、一般にそれぞれの範囲限界は、別様に特に規定されない限り、所定の範囲に含まれことを意味しかつ所定の範囲の部分であることを意味する。
【０１０２】
この開示の文脈における（特に以下の請求項の文脈における）単語"ａ"および"ａｎ"および"ｔｈｅ"および類似する参照の使用は、ここに別様に指摘されないかまたは明らかに文脈と矛盾しない限り単数および複数の両方を含むと解釈されるべきである。ここに記載される全ての方法は、ここに別様に指摘されないかまたは明らかに文脈と矛盾しない限り任意の順序で実施されうる。任意のかつ全ての例、またはここに規定される例示的な言い回し（例えば、有利な、有利には）は、単に開示の内容をさらに説明することを目的にしかしておらず、請求項の範囲に制限をもたらすものではない。明細書中のどの言い回しも、発明の実施に必要なものとして請求の範囲に記載されていない任意の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１０３】
従って、この発明は、適用可能な法律によって許容される通り、ここに付帯する請求の範囲に列挙される対象物の全ての変態および相当するものを包含する。そのうえ、ここに別様に指摘されないかまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、上記要素の全ての可能な様々な任意の組み合わせも本発明によって包含される。