(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブジラストもしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなり、眼局所投与用である、視機能障害の予防または治療剤であって、
イブジラストを０．００５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％含有し、
点眼剤の形態である、予防または治療剤。
【請求項２】
視機能障害が毛様体筋の緊張に基づく疾患である請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項３】
視機能障害が近視または眼精疲労である請求項１記載の予防または治療剤。
【請求項４】
近視が屈折性近視、仮性近視、偽近視または調節緊張性近視である請求項３記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、視機能障害の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
視機能障害（ここで、視機能障害とは正常な視覚が得られない状態、例えば臨床的には近視や遠視、眼性疲労等をいう）は、角膜を透過した光が網膜上で結像せず、明確に像をとらえることができない状態をいう。このうち、近視は発生の成因から軸性近視と屈折性近視に分けられる。屈折性近視が角膜や水晶体の屈折度が増大するため起こるのに対して、軸性近視は視軸の方向すなわち軸方向に眼球が伸長するために起こる近視である。
その治療法は、殆どが光学的矯正手段によるものである。光学的矯正手段としては、眼鏡装着による矯正、コンタクトレンズによる矯正が行われている。また、最近では角膜の外科的手術による近視矯正も行われている。これら光学的矯正や外科的手術は近視の根本的な治療法とはなりえず、薬物による近視の治療が期待されている。
さらに、一時的に近視様の症状を示す眼精疲労、仮性近視、偽近視、調節緊張性近視（調節過緊張性近視ともいわれる）は、全身的あるいは眼局所的な疲労により、毛様体筋が一種の調節障害を受けた状態をいい、目が疲労することにより近点が徐々に遠ざかり、一時的に物体を認識することができなくなる。しかし、疲労が回復すると元の状態に戻る。
眼精疲労の治療法としては、従来からビタミン類（ビタミンＢ1、ビタミンＢ12等）、ＡＴＰ等の薬物の投与が行われている。
特許文献１には、ＳＲＳ−Ａ生成抑制作用およびＳＲＳ−Ａに対する拮抗作用を併有し、またＩｇＥ関与アレルギーによるヒスタミン遊離を抑制する薬物が、優れた毛様体弛緩作用を有し、近視の予防・治療剤として有用であることが記載されており、その実施例ではアンレキサノクスを用いている。特許文献２には、特許文献１
記載の発明における化合物に近視以外の疾患への有効性（眼精疲労予防・治療、眼軸長の延長抑制、網膜機能の低下抑制作用、網膜機能回復作用）を有することが記載されている。特許文献３には、サイクリック-グアノシン-リン酸（サイクリック−ＧＭＰ）のレベルを増大させる因子を含有している組成物が、視覚の機能を改善し、視神経および網膜の血流量を改善することにより視機能を改善することが記載されており、その実施例ではクエン酸シルデナフィルを用いている。
一方、イブジラストはその作用として、プロスタサイクリン（prostacycline）の作用を増強する（非特許文献１）ことによる脳局所血流量増加作用（非特許文献２）やロイコトリエン拮抗作用（非特許文献３、４）、ロイコトリエン遊離抑制作用（非特許文献５）、ＰＤＥ阻害作用（非特許文献６）などが知られており、アレルギー性結膜炎、気管支喘息治療剤、脳血管障害改善剤として使用されている。非特許文献７には、イブジラストがモルモット気道および回腸平滑筋のロイコトリエンＤ４による収縮反応を抑制することが記載されている。また、非特許文献８には、イブジラストがイヌ脳底動脈のＰＧＦ２αによる収縮反応に対するＰＧＩ２の弛緩作用を増強することが記載されている。
しかし、本発明の化合物が、優れた毛様体筋の弛緩作用を有することはまったく記載されておらず、本発明者らが初めて見出したのである。
【特許文献１】特開平７−２５８０８３号公報
【特許文献２】特開平１０−２０３９８２号公報
【特許文献３】特表２００３−５０６３９４号公報
【非特許文献１】Onoue et al., Gen. Pharmacol., 23, p 1093, 1992
【非特許文献２】Kudo et al., Folia Pharmacol. Jap., 85, p 435, 1995
【非特許文献３】Sato et al., Gen. Pharmacol., 17, p 287, 1985
【非特許文献４】Ohashi et al., Int. Arch. Allergy, Immunol., 101, p 288, 1993
【非特許文献５】Tamura et al., Basic and Climical Report, 20, p 181, 1986
【非特許文献６】Souness et al., Brit. J. Pharmacol., 111, p 1081, 1994
【非特許文献７】Japan J. Pharmacol., 1983; 33: 1215-1223
【非特許文献８】Arch. Int. Phramacodym. 1986; 280; 216-229
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、視機能障害の改善作用に優れた治療薬または予防薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、このような現状に鑑みて、優れた視機能障害の予防または治療剤を求めて種々の化合物を探索した。その結果、イブジラストが毛様体筋弛緩作用を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）イブジラストもしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる視機能障害の予防または治療剤、
（２）視機能障害が毛様体筋の緊張に基づく疾患である上記（１）記載の予防または治療剤、
（３）視機能障害が近視または眼精疲労である上記（１）記載の予防または治療剤、
（４）近視が屈折性近視、仮性近視、偽近視または調節緊張性近視である上記（３）記載の予防または治療剤、
（５）眼局所投与用である上記（１）〜（４）のいずれか１項記載の予防または治療剤、
（６）点眼剤の形態である上記（５）記載の予防または治療剤、
（７）眼軟膏剤の形態である上記（５）記載の予防または治療剤、
（８）貼付剤の形態である上記（５）記載の予防または治療剤などを提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明の視機能障害の予防または治療剤は、優れた近視、仮性近視、偽近視、調節（過）緊張性近視の予防、治療効果を有するので、臨床応用可能な視機能障害の予防または治療剤として有利に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の視機能障害の予防または治療剤の有効成分であるイブジラストは、式：
【０００８】
【化１】
0005475958.tif 000002
で示される公知化合物であり(特公昭５２−２９３１８号公報、米国特許登録第３，８５０，９４１号ほか）、１９８９年１月に日本国厚生省の製造承認を受けて以来、気管支喘息用薬、また脳循環改善剤として、広く医療の場に供されている。
【０００９】
イブジラストの塩としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸などのような無機または有機酸との塩が挙げられる。
【００１０】
本発明の視機能障害の予防または治療剤は、優れた毛様体筋の弛緩作用を有するので、視機能障害の予防または治療剤として、特に毛様体筋の緊張に基づく機能障害の予防または治療剤として有用である。ここで視機能障害とは、角膜を透過した光が網膜上で結像せず、明確に像をとらえることができない状態をいう。視機能障害の具体的な疾患として、近視や遠視、眼精疲労がある。近視は発生の成因から軸性近視と屈折性近視に分けられ、屈折性近視（偽近視）は角膜の屈折度の増大や毛様体筋の緊張（収縮）状態が継続し水晶体の屈折度が増大した状態である。さらに一時的に近視様の症状を示す眼精疲労、仮性近視、偽近視、調節緊張性近視は、全身的あるいは眼局所的な疲労により、毛様体筋が一種の調節障害を受け毛様体筋の緊張（収縮）状態が継続した状態である。このことから、本発明の視機能障害の予防または治療剤は特に屈折性近視、眼精疲労、仮性近視、偽近視、調節緊張性近視に有用である。
【００１１】
本発明の視機能障害の予防または治療剤は、哺乳動物（例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、サル等）に対し視機能障害の予防・治療剤として有用である。
本発明の視機能障害の予防・治療剤は、患者に対して経口的または非経口的に投与することができる。経口投与に適した剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤や乳剤、シロップ剤、懸濁剤等の液状製剤が挙げられる。非経口的投与形態としては、例えば、眼局所投与、静脈内投与、経皮投与などが挙げられる。非経口投与に適した剤型としては、例えば、点眼剤、眼軟膏、注射剤、貼付剤、ローション剤、クリーム剤などが挙げられる。
【００１２】
本発明の視機能障害の予防または治療剤は、眼局所投与用の製剤として用いることが好ましい。眼局所投与形態としては、例えば、点眼投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等などが挙げられる。眼局所投与用に適した剤型としては、例えば、点眼剤、眼軟膏剤、ゲル剤等が挙げられるが、好ましくは点眼剤である。点眼剤は、水性もしくは非水性点眼剤のいずれでもよく、また、溶液であっても懸濁液であってもよい。
【００１３】
例えば、本発明の視機能障害の予防または治療剤を点眼剤として用いる場合、安定剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、溶解補助剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート８０など）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸など）、粘稠剤（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの水溶性セルロース誘導体、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類、エデト酸ナトリウム、ホウ酸など）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、ｐＨ調整剤（例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）、清涼化剤（例えば、ｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ハッカ油など）の添加剤を添加することができる、これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよい。
【００１４】
本発明の視機能障害の予防または治療剤を眼軟膏剤として用いる場合、例えば、軟膏基剤（白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、植物油（オリーブ油、椿油、落花生油など）など）などを添加剤として加えることができる。
【００１５】
本発明の視機能障害の予防または治療剤を点眼剤または眼軟膏剤とする場合、製剤分野で通常用いられている方法に従って製造すればよく、例えば、第１５改正日本薬局方、製剤総則、点眼剤の項および眼軟膏剤の項に記載された方法に基づき製造することができる。
【００１６】
本発明の視機能障害の予防または治療剤を貼付剤として用いる場合、例えば、貼付剤の基剤マトリクスとしては、好適なものは、アクリル系粘着剤、シリコン系エラストマーまたはスチレン−イソプレン−スチレン共重合体よりなるものであり、これらから適宜選択して使用すればよい。またマトリクスは、テープ製剤、パッチ剤、パップ剤等の皮膚に貼り付けられる製剤に通常用いられている支持体や、その他本発明の使用に不都合のない材質の支持体の片面に保持させて用いてよい。
貼付剤には、従来知られている経皮吸収促進剤を補助的に配合してもよい。本発明の視機能障害の予防または治療剤の貼付剤は、身体の所望の部位に貼付して用いることができる。また特に、眼瞼の皮膚や目尻その他眼の周囲、またはこめかみ等、眼に近い部位に貼付してもよい。
【００１７】
本発明の視機能障害の予防または治療剤の投与量は、投与ルート、疾患の種類、症状、患者の年齢、体重等によっても異なるが、例えば、成人の眼性疲労患者、屈折性近視患者、または近視患者に点眼剤として用いる場合は、有効成分であるイブジラストを０．００１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％程度含有する点眼剤として、症状に応じて１回量１〜数滴を１日１〜数回、好ましくは２〜５回程度投与することが望ましい。眼軟膏剤として用いる場合は、患者１人に対し、１眼につき、有効成分であるイブジラストを０．００１〜１．０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．００５〜０．５（Ｗ／Ｖ）％程度含有する眼軟膏剤として、症状に応じて１日１〜数回、好ましくは２〜５回程度投与することが望ましい。貼付剤として用いる場合は、基剤マトリクス中に含有させる薬物濃度は、例えば、薬物含有層の０．０５〜１０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは０．１〜１０（Ｗ／Ｖ）％としてよく、対象とする疾患等の種類および程度に応じて適宜選択できる。
【００１８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【実施例１】
【００１９】
白色ウサギ毛様体筋の塩化カルバミルコリンによる収縮に対するイブジラストの抑制作用
方法
白色ウサギに4%ペントバルビタールナトリウムを耳介静脈から３０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇで投与麻酔し、頸動脈を切断し放血致死させ、眼球を摘出後、混合ガス（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）飽和した氷冷Krebs-Henseleit 液（１１８．０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、４．７０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、２．５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、１．２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＳＯ４、１．２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、２５．０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３、１０．０ｍｍｏｌ／Ｌ  グルコース）に浸し、眼球結膜に沿って角膜を取り除いた。角膜輪に沿って外側約5 mmを残して強膜を切り取った。水晶体および周囲の付着物を取り除き、毛様体をリング状に剥離し、毛様体を二分割にして１匹当り４標本の毛様体平滑筋標本を作製した。作製した標本は混合ガスで通気したMagnus管（１０ｍＬ容）内のKrebs-Henseleit液（３７℃、１０ｍＬ）中に約０．３ｇの負荷で懸垂した。
標本を懸垂後１時間以上安定させたのち、３×１０−５ｍｏｌ／Ｌ塩化カルバミルコリン（ＣＣｈ） で最大収縮反応を観察した。Krebs bufferで洗浄後、再びＣＣｈによる反応を観察し、最大収縮反応が安定した後、イブジラストの作用を検討した。
【００２０】
（１）Tonic収縮に対する作用
ＣＣｈによるTonic収縮がほぼ安定した後、イブジラストを１×１０−８〜１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ（公比：１０）で低用量から順に累積適用した。イブジラスト適用開始直前の収縮高を１００％とした抑制率を算出し、ＩＣ５０を算出した。
（２）Phasic収縮に対する作用
ＣＣｈを低用量から高用量へ順に累積適用し、収縮反応を観察した。洗浄後、再びＣＣｈを累積適用し、安定した収縮反応が得られた後、イブジラスト（終濃度：１×１０−７，１×１０−６または１×１０−５ｍｏｌ／Ｌ）あるいは対照物質（ジメチルスルホキシド，終濃度：０．１％）を適用し、ＣＣｈ（終濃度：１×１０−６〜１×１０−４ｍｏｌ／Ｌ）の累積適用を行った。なお、イブジラストまたは対照物質の処置時間はＣＣｈの累積適用開始前５分とした。
なお、標本の張力変化は、等尺性トランスデューサー（ＴＢ−６１２Ｔ、日本光電工業株式会社）を介して、ひずみ圧力アンプ（ＡＰ−６０１Ｇ、日本光電工業株式会社）で受感、増幅して、データ収集システム（Power Lab、MacLab/4S、AD Instruments）に記録した。
【００２１】
結果
結果を図１および図２に示す。
Phasic収縮に対する作用
ＣＣｈによるTonic収縮に対してイブジラストは用量依存的な弛緩作用を示した。イブジラストのＩＣ５０は４．７６×１０−７ｍｏｌ／Ｌであった（図１参照）。
Tonic収縮に対する作用
イブジラストは濃度依存的な収縮抑制作用を示した。また、１×１０−６ｍｏｌ／Ｌおよび１×１０−５ｍｏｌ／Ｌで明らかな収縮抑制作用を示すことが示唆された（図２参照）。
【実施例２】
【００２２】
以下に製剤実施例を示す。
点眼剤１
下記処方に従い、常法により、点眼剤を製造する。
イブジラスト                                              ０．１ｇ
ポリソルベート８０                                        ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム                                    ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                            ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム                                      ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム                                          適量
塩酸                                                      適量
滅菌精製水                                                適量
全量  １００ｍＬ
（ｐＨ６．５）
【００２３】
点眼剤２
下記処方に従い、常法により、点眼剤を製造する。
イブジラスト                                              ０．０１ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム                                    ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                            ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム                                      ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム                                          適量
塩酸                                                      適量
滅菌精製水                                                適量
全量  １００ｍＬ
（ｐＨ７．０）
【００２４】
点眼剤３
下記処方に従い、常法により、点眼剤を製造する。
イブジラスト                                              ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム                                    ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                            ０．９ｇ
塩化ベンザルコニウム                                      ０．００５ｇ
水酸化ナトリウム                                          適量
塩酸                                                      適量
滅菌精製水                                                適量
全量  １００ｍＬ
（ｐＨ６．０）
【００２５】
点眼剤４
下記処方に従い、常法により、点眼剤を製造する。
イブジラスト                                              ０．０１ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．１ｇ
リン酸二水素ナトリウム                                    ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                            ０．９ｇ
水酸化ナトリウム                                          適量
塩酸                                                      適量
滅菌精製水                                                適量
全量  １００ｍＬ
（ｐＨ７．０）
【００２６】
眼軟膏剤１
下記処方に従い、常法により、眼軟膏剤を製造する。
イブジラスト                                              ０．１ｇ
精製ラノリン                                              １０ｇ
白色ワセリン                                              １００ｇ
【００２７】
眼軟膏剤２
下記処方に従い、常法により、眼軟膏剤を製造する。
イブジラスト                                              ０．１ｇ
流動パラフィン                                            １０ｇ
白色ワセリン                                              １００ｇ
【００２８】
貼付剤
下記処方に従い、常法により、貼付剤を製造する。
イブジラスト                                              １ｇ
ポリオキシエチレンオレイルエーテル                        ０．９ｇ
アクリル系粘着剤
日本カーバイド工業製「ニッセツPE-300」                    １．５ｇ
架橋剤
日本カーバイド工業製「ニッセツCK-401」                    ０．００１５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル                                  ０．６ｇ
【産業上の利用可能性】
【００２９】
以上記載したごとく、本発明によれば、優れた毛様体筋の弛緩作用を有する視機能障害の予防または治療剤が提供でき、特に毛様体筋の緊張に基づく機能障害の予防または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】実施例１における、Phasic収縮に対する作用を示すグラフである。図中の数値は平均値±標準偏差（ｎ＝３）である。
【図２】実施例１におけるTonic収縮に対する作用を示すグラフである。図中の数値は平均値±標準偏差（ｎ＝３）である。
【図１】
0005475958.tif 000003
【図２】
0005475958.tif 000004