(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
【化７８】
0005524083.tif 000180
式中、
Ｒ１は、シクロブチル又はシクロペンチルであり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のただ１つが−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２；−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−ＮＲ２９Ｒ２９、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記（Ｃ１−Ｃ３アルキル）の各々は、非置換であり、或いは−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ２は、
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル；
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジンまたはピリダジノンでないという条件であり；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ；
非置換の、または１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
非置換の、または１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
非置換の、または１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル；
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換の、または１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；非置換の、または１〜３のＲ２２で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、非置換の、または１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子を有し、且つ窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を有し、若しくは有さない、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６である、
化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化７９】
0005524083.tif 000181
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｙ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｋは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｋは２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｚは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
【化８０】
0005524083.tif 000182
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化８１】
0005524083.tif 000183
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＩＩＩ）：
【化８２】
0005524083.tif 000184
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（ＩＶ）：
【化８３】
0005524083.tif 000185
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、非置換の、または１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子を有し、且つ窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を有し、若しくは有さない、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合がある、
請求項１２に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１３に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｒ２、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である、請求項１３に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニ ル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール；および
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択される、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル；
からなる群から選択され；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ３１で置換されたメチル；
非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル：
非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル
から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２であり；かつ
ｚは、０または１である、
請求項１２に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
式（ＩＶ）：
【化８４】
0005524083.tif 000186
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２は、
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジノンまたは置換もしくは非置換ピリダジンでないという条件であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、非置換の、または１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子を有し、且つ窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を有し、若しくは有さない、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合がある、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式（Ｖ）：
【化８５】
0005524083.tif 000187
の構造を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、非置換の、または１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子を有し、且つ窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子を有し、若しくは有さない、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合がある、
請求項１８に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１９に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｒ２、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である、請求項１９に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ８はＨである、請求項２１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
非置換の、または１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニ ル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択され、非置換の、または１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、Ｒ３１で置換されたメチル；
非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル；
非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル
から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、非置換の、または１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；かつ
ｎは０または１である、
請求項１８に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２５】
ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害の治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記疾患は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
前記疾患は、注意欠陥多動性障害である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
前記疾患は、認知障害である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
薬剤の製造において使用するための、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、若しくは薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換スピロ環状ピペリジン誘導体、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその使用、その調製のための方法、およびその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本開示全体を通して引用される出版物は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。
【０００３】
ヒスタミンは、ニューロン活性の十分に確立された調節物質である。ヒスタミン受容体の少なくとも４つのサブタイプ、すなわちＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４が文献において報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系における神経伝達において重要な役割を果たす。Ｈ３受容体は、シナプス前性に機能することが示される場合、いまや十分に確立された神経伝達物質である生体アミンヒスタミンの放出および合成を調節する（Ａｒｒａｎｇら、１９８３年）ヒスタミンを有するニューロンについては、最初に１９８３年に発見された。Ｈ３受容体は、主に脳において発現され、大脳皮質、へんとう、海馬、線条体、視床および視床下部に局在化する。Ｈ３受容体はまた、ヒスタミン神経末端上にシナプス前性に局在化され、阻害自己受容体として作用する（ＡｌｇｕａｃｉｌおよびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、２００３年；Ｐａｓｓａｎｉら、２００４年；Ｌｅｕｒｓら、２００５年；Ｃｅｌａｎｉｒｅら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年）。これらの受容体がヒスタミンによって活性化される場合、ヒスタミン放出が阻害される。Ｈ３受容体はまた、末梢（皮膚、肺、心臓血管系、腸、胃腸管など）において見出すことが可能である。Ｈ３受容体はまた、アセチルコリン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩およびセロトニンの放出のシナプス前調節に関与する（Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ、２００３年；ＣｈａｚｏｔおよびＨａｎｎ、２００１年；Ｌｅｕｒｓら、１９９８年を参照）。Ｈ３受容体は、インビトロおよびインビボで高度の構成的または自発的活性を示し（たとえば、受容体はアゴニスト刺激の不在下で活性があり）、それゆえ、受容体に対するリガンドは、アゴニスト、中性アンタゴニストまたはインバースアゴニスト効果を示すことが可能である。
【０００４】
ＣＮＳにおけるヒスタミンニューロンの位置および機能は、Ｈ３受容体と相互作用する化合物が、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害およびてんかんを含む多数の治療用途において有用性を有する場合があることを示唆する（Ｌｅｕｒｓら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年、ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ、２００４年；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、２００６年）。Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストであれば、胃腸障害、喘息などの呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞において重要でありうる。
【０００５】
Ｏｈｔａｋｅら（米国特許出願公開第２００６／０１７８３７５Ａ１号明細書）は、報告によるとヒスタミン受容体Ｈ３のアンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を示し、肥満、糖尿病、ホルモン分泌異常、または睡眠障害の治療または予防にとって有用でありうる化合物を開示した。
【０００６】
Ｃｅｌａｎｉｒｅら（国際公開第２００６／１０３０５７Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００６／１０３０４５号パンフレット）は、オキサゾリンまたはチアゾリン部分を含む化合物、それを調製するための方法、その医薬組成物およびそのＨ３リガンドとしての使用について開示している。
【０００７】
Ｂｅｒｔｒａｎｄら（国際公開第２００６／１１７６０９Ａ２号パンフレット）は、新規のヒスタミンＨ３受容体リガンド、それを調製するための方法、およびその治療用途について開示した。
【０００８】
Ｓｃｈｗａｒｔｚら（国際公開第２００６／１０３５４６Ａ２号パンフレット）は、ヒスタミンのＨ３受容体のアンタゴニストである非イミダゾールアルキルアミン誘導体を使用する、パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、レヴィー小体を伴う認知症、および／または血管性認知症に対する治療の特定の方法について開示した。
【０００９】
Ａｐｏｄａｃａら（欧州特許第１３１１４８２Ｂ１号明細書）は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害および症状の治療のための、Ｈ３受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびその使用について開示した。
Ｘｕらは、特定の６−置換フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでＡＤＰによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性について開示した。
Ｂａｒｋｅｒら（米国特許出願公開第２００６／０２１７３７５号明細書）は、オレキシン−１受容体関連障害およびオレキシン−２受容体関連疾患の予防および治療において潜在的に有用な、オレキシン−１受容体の活性アンタゴニストとしてのスピロ［ベンゾジオキサン］化合物について開示した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０６３３８５号
【特許文献２】  国際公開公報第ＷＯ２００７／０８８４６２号
【特許文献３】  米国特許第４１６６１２０号
【特許文献４】  欧州特許公開公報第ＥＰ１４８１６７９号
【特許文献５】  国際公開公報第ＷＯ２００４／００５２９５号
【特許文献６】  国際公開公報第ＷＯ２００９／０３９４３１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】  Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．"４−（Ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅｓ：  Ｎｏｖｅｌ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ａｎｄ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ５−ＨＴ２Ａ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ"  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ４５，  ４９２−５０３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、有益な特性を有する化合物の新規クラスに対する需要がある。本明細書中で置換スピロサイクル誘導体と称される化合物のここで開示されるクラスが、本明細書で開示されるさまざまな疾患または障害を治療または予防するための作用剤として有用であることが発見されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、一態様では、Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとして有用な新規化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）：  
【化１】
0005524083.tif 000002
【００１４】
の構造ならびに、その立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、およびその薬学的に許容される塩形態を有し、ここで構成要素は下記に定義される。より詳細には、新規化合物は、置換スピロピペリジンである。
【００１５】
本発明の化合物を使用し、次の疾患および障害、すなわちナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞を治療することが可能である。
【００１６】
もうひとつの態様では、本発明は、薬学的に許容されるキャリアおよび本発明の化合物を、好ましくは治療有効量で含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、式Ｉ：  
【化２】
0005524083.tif 000003
【００１８】
（式中、
Ｒ１は、各々、選択的に１〜３のＲ２０で置換される、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２；−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−ＮＲ２９Ｒ２９、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記（Ｃ１−Ｃ３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、  
【化３】
0005524083.tif 000004
【００１９】
（式中、
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル；またはフェニルであり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７Ａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２７０、−ＣＯ２Ｒ２７０、選択的に１〜３のＲ２００によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ２００Ａによって置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２００Ａによって置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
選択的に１〜３のＲ２００Ａによって置換されたＣ７−Ｃ１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２００Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系
であり；
Ｒ１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１０、−ＯＲ２２０、−ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＣＯ２Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＳＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０；選択的にＯＲ２６０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２００は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１０、−ＯＲ２２０、−ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＣＯ２Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＳＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０；選択的にＯＲ２６０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ２００Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ２１０、−ＯＲ２２０、−ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＣＯ２Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３０Ｒ２４０、−ＮＲ２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＳＲ２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１０；選択的にＯＲ２６０で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｒ２１０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ７−Ｃ１５アリールアルキルであり；
Ｒ２２０は、出現するごとに、独立に、カルボキシル基の水酸基が除去された後でのアミノ酸の残渣であり；
Ｒ２３０およびＲ２４０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ２３０およびＲ２４０は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ２６０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２７０は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）
でないという条件であり；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり、
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態に関する。
【００２０】
本発明は、式Ｉ：  
【化４】
0005524083.tif 000005
【００２１】
（式中、
Ｒ１は、各々、選択的に１〜３のＲ２０で置換される、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２；−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−Ｏ（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｒ２；−ＮＲ２９Ｒ２９、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；ここで前記（Ｃ１−Ｃ３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ１−Ｃ３アルキルで置換され；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり、
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態に関する。
【００２２】
好ましい実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジンまたはピリダジノンではない。
【００２３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００２４】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）：  
【化５】
0005524083.tif 000006
【００２５】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４の１つだけが−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、
（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である、
ただし、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ２である場合、Ｒ１はＣ３−Ｃ８シクロアルキル環であるという条件である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００２６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣ３−Ｃ８シクロアルキル環である新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである新規化合物を提供する。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれ−ＣＨ＝である新規化合物を提供する。本発明のもうひとつの好ましい実施形態は、Ｙ１が−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、かつＹ２＝Ｙ３が−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ１が−Ｎ＝であり、かつＹ２、Ｙ３、およびＹ４がそれぞれ−ＣＨ＝である新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００２８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ１はシクロブチルまたはシクロペンチルである。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：  
【化６】
0005524083.tif 000007
【００３０】
（式中、Ｙ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。
【００３２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物を提供する。
【００３３】
特定の好ましい実施形態では、ｋは０である。その他では、ｋは１である。他の実施形態では、ｍは０である。その他では、ｍは１である。さらに他の実施形態では、ｍおよびｋの合計は１である。その他では、ｍおよびｋの合計は２である。
【００３４】
好ましい実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−である。好ましくは、Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態では、ｚは０である。
【００３６】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ’）：  
【化７】
0005524083.tif 000008
【００３７】
（式中、Ｙ１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００３８】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。
【００３９】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）  
【化８】
0005524083.tif 000009
【００４１】
（式中、Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。
【００４３】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。
【００４４】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ’）  
【化９】
0005524083.tif 000010
【００４５】
（式中、Ｙ２＝Ｙ３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の新規化合物を提供する。
【００４６】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。
【００４７】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：  
【化１０】
0005524083.tif 000011
【００４９】
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００５０】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある）
の新規化合物を提供する。
【００５１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：  
【化１１】
0005524083.tif 000012
【００５２】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００５３】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。
【００５４】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。
【００５５】
好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。
【００５６】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ’）：  
【化１２】
0005524083.tif 000013
【００５７】
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ’）：  
【化１３】
0005524083.tif 000014
【００５９】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｆ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。
【００６０】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。
【００６１】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロブチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１がシクロペンチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。
【００６２】
好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＲ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。
【００６３】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）：  
【化１４】
0005524083.tif 000015
【００６４】
（式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ３１によって置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または１〜２のＲ２２で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００６５】
好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）：  
【化１５】
0005524083.tif 000016
【００６６】
（式中、
Ｒ１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘは、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２は、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択される、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００６７】
もうひとつの実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：  
【化１６】
0005524083.tif 000017
【００６８】
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。
【００６９】
好ましい実施形態は、式（Ｖ）の化合物を含み、ここで
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり；
Ｒ２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ３１で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ３０で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある。
【００７０】
式（Ｖ）の好ましい化合物は、Ｗが−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−である場合のものを含む。
【００７１】
式（Ｖ）の他の好ましい化合物は、Ｒ１がシクロブチルまたはシクロペンチルである場合のものを含む。
【００７２】
式（Ｖ）のさらに他の好ましい化合物は、Ｒ２が、ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｒ２、−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２）−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２である場合のものを含む。
【００７３】
式（Ｖ）の最も好ましい化合物は、
Ｒ１が、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗが、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｘが、Ｒ２、−ＯＲ２、−ＯＣＨ２−Ｒ２、−ＮＲ２９Ｒ２、−Ｎ（Ｒ２９）ＣＨ２−Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ２９Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２、−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−Ｒ２、または−ＮＲ２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２であり；
Ｒ２が、
選択的に１〜３のＲ２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択され、選択的に１〜３のＲ２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ９が、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ２０が、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ２１、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＣＮ、−ＣＦ３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５、−ＳＲ２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ２１が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ２２が、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２８、−ＳＲ２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２７ＳＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２８、および−ＮＲ２７Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２８からなる群から選択され；
Ｒ２３が、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ２４が、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ２３およびＲ２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ２５が、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ２７が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２８が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ２９が、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３０が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３１が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３２）２、選択的に１〜３のＲ３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ３２が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎが、０、１、または２であり；かつ
ｚが０である
ものである。
【００７４】
第２の実施形態では、本発明は、本発明に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
第３の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、注意欠陥多動性障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、認知障害を治療する方法を提供する。
【００７６】
第４の実施形態では、本発明は、治療用途における本発明の化合物の使用を提供する。
【００７７】
第５の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、使用を提供する。
【００７８】
定義：
本明細書中で記載され、主張される式においては、任意の記号が特定の式または置換基において２回以上出現する場合、各場合におけるその意味は、他と独立しているように意図される。
【００７９】
次の用語および表現は、指定される意味を有する。
【００８０】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、規定値の±１０％の値の範囲を示す。たとえば、語句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち４５〜５５を含む。語句「約１０〜１００」は、１０の±１０％および１００の±１０％、すなわち９〜１１０を含む。
【００８１】
本明細書で使用される場合、形式「ｘからｙ（ｘ〜ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｏ  ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｙ）」における値の範囲は、整数ｘ、ｙ、およびその間の整数を含む。たとえば、語句「１から６（１〜６）」または「１から６（１  ｔｏ  ６）」または「１から６（１  ｔｈｒｏｕｇｈ  ６）」は、整数１、２、３、４、５、および６を含むように意図される。好ましい実施形態は、同範囲内の個々の各整数、および整数の任意のサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む。たとえば、「１から６」における好ましい整数は、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６などを含んでもよい。
【００８２】
「安定な化合物」または「安定な構造」は、本明細書で使用される場合、反応混合物から有用な純度まで単離するほどに十分に頑丈であり、かつ好ましくは、有効な治療剤への調合が可能な化合物を示す。本発明は、あくまで安定な化合物に関する。
【００８３】
「置換される」は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の１個以上の水素原子が、本明細書中で「置換基」と称される選択される基で置換されること（ただし、置換される原子の価数が大きすぎず、かつ置換によって安定な化合物がもたらされることが条件である）を示す。
【００８４】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを示す。アルキルを有する基のアルキル部分は、上で定義されるアルキルと同じ意味を有する。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」などの名称は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシルなどを示す。低級アルキル基は、好ましいものであり、１〜４個の炭素を有する、上で定義されるアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの名称は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを示す。「Ｃ１−Ｃ３アルキル」などの名称は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを示す。
【００８５】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニルなどがあげられる。
【００８６】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。例として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニルなどがあげられる。
【００８７】
用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、安定な化合物を形成するため、１個以上のハロゲン原子によって置換された、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。ハロアルキルの例として、限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆがあげられる。
【００８８】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子に結合する、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。
【００８９】
用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを示す。好ましいハロ置換基は、ＦおよびＣｌである。
【００９０】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子を有する飽和されたまたは部分的に飽和された単または二環式アルキル環系を示す。特定の実施形態は３〜１０個の炭素原子を有し、他の実施形態は３〜７個の炭素原子を有し、他の実施形態は３〜６個の炭素原子を有し、また他の実施形態は５もしくは６個の炭素原子を有する。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」などの名称は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどの基があげられる。
【００９１】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単または二環式炭化水素芳香環系を示す。例として、フェニルおよびナフチルがあげられる。
【００９２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、５〜１０個の環炭素原子を有する芳香族性基または環系を示す。特定の実施形態は、５もしくは６員環を含む。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、イミダゾピリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルがあげられる。
【００９３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２などの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル基を示す。特定の実施形態は３〜６員環を含み、また他の実施形態は５もしくは６員環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラザリニル（ｐｙｒａｚａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、およびオキサジアジニルがあげられる。「ヘテロシクロアルキル」の定義の範囲内に、たとえば、芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合された環系およびヘテロ芳香環がシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合された環系を含む縮合環系が含まれる。かかる縮合環系の例として、たとえば、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンがあげられる。
【００９４】
用語「メチレンジオキシ」、「エチレンジオキシ」、または「プロピレンジオキシ」は、本明細書で使用される場合、それぞれ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−基を示し、それらは、本明細書で定義される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分に、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシの２個の酸素原子を介して結合されている。メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシ基は、環状部分に、環状部分の１個の炭素原子を介して（すなわちスピロ環状結合）または環状部分の２個の隣接する炭素を介して（すなわち縮合）結合される場合がある。
【００９５】
用語「被検体」は、本明細書で使用される場合、本明細書中に記載の１つ以上の疾患および症状を患っているかまたは患う可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児などの温血動物を示す。
【００９６】
「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、特定の障害の症候を予防または治療するのに有効な本発明の化合物の量を示す。かかる障害として、限定はされないが、本明細書中に記載の受容体の異常な活性に関連した病理学的および神経障害があげられ、ここでは、治療または予防は、その活性を、受容体を本発明の化合物と接触させることによって阻害する、誘発する、または促進することを含む。
【００９７】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、または他の複雑な問題を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。
【００９８】
用語「単位用量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与することができ、かつ容易に処理し、パッケージ化することが可能であり、後に記載のように、活性化合物を、それ自体でまたは薬学的に許容される組成物として含む、物理的かつ化学的に安定な単位用量として維持する単回用量を示す。
【００９９】
本発明の記述において用いられるあらゆる他の用語は、当該技術分野で周知であるようなそれらの意味を有する。
【０１００】
もうひとつの態様では、本発明は、上記の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、かかる化合物と非毒性酸または塩基付加塩との組み合わせから得られる、本発明の化合物の塩を含む。
【０１０１】
酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、琥珀酸、および安息香酸などの有機酸、ならびにそれに関連する無機酸および有機酸を含む。
【０１０２】
塩基付加塩は、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土塁金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するもの、ならびに脂肪族および芳香族性アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンに由来する塩を含む。したがって、本発明の塩の調製に有用なかかる塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどを含む。
【０１０３】
薬学的に許容される塩に加え、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特徴づけにおける中間体としての役割を果たすことがある。
【０１０４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、たとえば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとのさまざまな溶媒和物として存在しうる。かかる溶媒和物の混合物もまた、調製することが可能である。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒から得られ、調製または結晶化の溶媒に固有であり、またはかかる溶媒に対して不定のものであってもよい。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０５】
本発明はまた、本明細書で開示される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の式を有する活性剤に向けて、被検体の身体内での代謝プロセスによって変換される任意の化合物を含むように意図される。プロドラッグが極めて多数の望ましい医薬品の質（溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を促進することが知られていることから、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、たとえば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｓｌｏａｎｅ  Ｋ．Ｂ．編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９２年（その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載される。
【０１０６】
本発明の化合物が、さまざまな立体異性体形態で存在しうることは理解されている。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの双方を含む。化合物は、一般的にラセミ酸塩として調製され、そのままで便益的に使用することが可能であるが、個々のエナンチオマーは、必要に応じて、従来の技術によって単離または合成することが可能である。かかるラセミ酸塩および個々のエナンチオマーおよびその混合物は、本発明の一部を形成する。
【０１０７】
かかる光学的活性形態を調製し、単離する方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体異性体は、鏡像体的に純粋であるかまたは鏡像体に富んだ出発原料を使用する立体特異的合成によって調製することが可能である。出発原料または生成物のいずれかの特定の立体異性体は、当該技術分野で公知の技術、たとえばラセミ形態の分解、順相、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素分解、または使用されるその目的で試薬によって形成される付加塩の分別再結晶化により、分離し、回収することが可能である。特定の立体異性体を分離し、回収する有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ  Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９４年、およびＪａｃｑｕｅｓ  Ｊら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８１年（各々、その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載されている。
【０１０８】
式Ｉの化合物上に存在する官能基が保護基を含みうることはさらに理解されている。たとえば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換することが可能である。保護基は、本質的には、水酸基およびカルボキシル基などの官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に選択的に付加しかつそれから除去されうる化学官能基として知られている。これらの基は、かかる官能基を、化合物が暴露される化学反応条件に対して不活性にする化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかは、本発明で使用してもよい。ラクタムを保護するための好ましい基は、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）などのシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（「ＤＭＢ」）、アシル、ベンジル（「Ｂｎ」）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基は、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、およびメトキシメチルを含む。当業者によって使用される多数の他の標準保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  第２版、Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、１９９１年に見出すことが可能である。
【０１０９】
合成
本発明の化合物は、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。
【０１１０】
本明細書で示される実施例を調製するための一般的経路は、一般的スキーム１〜９において示される。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に指定がない限り、先に定義された通りである。
（実施例）
【０１１１】
本発明の他の特徴は、下記に示される典型的な実施形態の以下の説明の間に明らかになるであろう。本明細書中に示される化合物は、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲の濃度で、本明細書中に記載の標的における活性を有する。これらの実施例は、本発明の例示を目的に与えられ、それを限定するように意図されていない。
【０１１２】
実施例１
【化１７】
0005524083.tif 000018
【０１１３】
実施例１を、スキーム１および下記の手順に従って調製した。
【０１１４】
【化１８】
0005524083.tif 000019
【０１１５】
１ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、４−エトキシカルボニルピペリドン（９．８ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを装備し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（８０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、化合物１Ａを得た（１０ｇ，５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７３、（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１６】
１ｂ）１Ａ（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた溶液を、６Ｎ  ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、一晩還流した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１Ｂ（７．６ｇ，９６％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
１ｃ）化合物１Ｂ（７．６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）およびシクロブタノン（３ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１Ｃ（８．９ｇ，９９％）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．２３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
１ｄ）化合物１Ｃ（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｖｉａｌ）内の８０％ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ホウ酸（１２５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１２０℃で２５分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。反応混合物を、セライト小片を通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。結合濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）による精製により、実施例１の１１４ｍｇを得た。実施例１は、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅｄカラムＣ１８  ＯＢＤ（商標）  ５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によってさらに精製することが可能である。ＨＰＬＣからの純粋な画分を、濃縮し、ＭｅＯＨ中でＭＰ−炭酸塩樹脂（３当量）とともに一晩撹拌し、ＴＦＡ塩を除去し、７１ｍｇの純粋な実施例１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｂｓ，４Ｈ）、１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例１に記載と同様の手順を用い、表１における化合物は、化合物１Ｃと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、それに続くＩＳＣＯ精製によって調製することが可能である。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１２０】
【表１】
0005524083.tif 000020
【０１２１】
【表２】
0005524083.tif 000021
【０１２２】
【表３】
0005524083.tif 000022
【０１２３】
【表４】
0005524083.tif 000023
【０１２４】
【表５】
0005524083.tif 000024
【０１２５】
【表６】
0005524083.tif 000025
【０１２６】
ステップ１ｃにおけるシクロブタノンをシクロペンタノンまたはアセトンに置き換えること以外では実施例１およびスキーム１に記載と同様の手順を用い、表２に開示される化合物を、当業者は調製することができる。精製をＩＳＣＯクロマトグラフィーで行った。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１２７】
【表７】
0005524083.tif 000026
【０１２８】
実施例６５
【化１９】
0005524083.tif 000027
【０１２９】
実施例６５を、スキーム２および下記の手順に従って調製した。
【０１３０】
【化２０】
0005524083.tif 000028
【０１３１】
２ａ）化合物１Ｃ（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に入れた溶液に、Ｂｉｓ（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６）および酢酸カリウム（０．１８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンによって脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−塩化フェロセンパラジウム（０．０１３ｇ，０．０１８）を加えた。反応物を不活性雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。酢酸エチル層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物２Ａを得た。粗材料を、次の反応を意図したものとして使用した。
【０１３２】
２ｂ）３−フルオロ−４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、０℃でモルホリン（０．５ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、水を反応物に加えた。混合物をＥｔＯＡで３回抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配）による精製により、化合物２Ｂを得た（１．３ｇ，１００％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１３３】
２ｃ）化合物２Ａおよび２Ｂに対してステップ１ｄに記載の手順を用いてカップリングを行い、精製後に実施例６５を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，８Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
実施例６５、ステップ２ｃに記載と同様の手順を用い、表３中の化合物は、化合物２Ａと適切なＲ−ハロゲン化物とのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することが可能である。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１３５】
実施例６７、６８、６９、および７２における使用に適したＲ−ハロゲン化物を、ＤＩＥＡ／ＤＭＦ中ＨＯＢｔとともにカップリング試薬としてＥＤＣ（２．５当量）を使用し、４−ブロモ安息香酸（１当量）とアミンＮＨ（Ｒ’）（Ｒ"）（１当量）を一晩カップリングすることによって調製した。溶媒を除去後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、粗置換４−ブロモ−ベンゾアミド（ｂｅｎｚｏａｍｉｄｅ）を得、それを次の反応のために直接使用した。
【０１３６】
【表８】
0005524083.tif 000029
【０１３７】
【表９】
0005524083.tif 000030
【０１３８】
実施例７７
【化２１】
0005524083.tif 000031
【０１３９】
実施例７７を、下記の手順を用いて調製した。
【０１４０】
【化２２】
0005524083.tif 000032
【０１４１】
冷却器付きの丸底フラスコに、ヨウ化銅（０．００５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２１ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジノン（０．０３９ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。システムをアルゴンでフラッシュした後、ジオキサン（３ｍＬ）、次いでトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．００５ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｃ（０．１５０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅｄカラムＣ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製した。得られた塩を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＭＰ−炭酸塩（１５０ｍｇ）で一晩かけて中和した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、実施例７７を得た（２８．５ｍｇ，１９％）。ＭＰ＝１６５−１６８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４２】
実施例７７に記載と同様の手順を用い、表４中の化合物を、１Ｃと適切なＲ−Ｈとのカップリング、その後の最終段階での分取ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣ精製によって調製することができる。
【０１４３】
【表１０】
0005524083.tif 000033
【０１４４】
実施例８３
【化２３】
0005524083.tif 000034
【０１４５】
実施例８３を、スキーム３および下記の手順に従って調製した。
【０１４６】
【化２４】
0005524083.tif 000035
【０１４７】
４ａ）Ｐｙｒｅｘ管に、ヨウ化銅（０．０１ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２３３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０２ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｃ（０．１７９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびカルボン酸メチル−３−インドール（０．１１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、回転式オーブン内で、１００℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体４Ａを得た（０．１７０ｇ，７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，８Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
４ｂ）化合物４Ａ（０．０８５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（０．０１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で７２時間撹拌した。ＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｍ溶液）を加え、溶液を７２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、Ｈ２Ｏに溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水相を、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２回）およびＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。結合有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮し、化合物４Ｂ（０．０６ｇ，７５％、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ））を得て、それを精製することなく使用した。
【０１４９】
４ｃ）化合物４Ｂ（０．０６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．０４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、１％、２％および３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、オイルを得た。１Ｍ  ＨＣｌをジエチルエーテル（２ｍＬ，３倍）に加え、溶媒を真空中で除去し、実施例８３を得た（０．０２８９ｇ，４３％）。ＭＰ＝１００−１１０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，８Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例８４
【化２５】
0005524083.tif 000036
【０１５１】
実施例８４を、下記の手順を用い、化合物４Ａから調製した。
【０１５２】
【化２６】
0005524083.tif 000037
【０１５３】
化合物４Ａ（０．１１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０８ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、注射器を介して滴下添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（０．０４ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ）、および水（０．１２ｍＬ）で注意深く急冷した。３時間攪拌後、溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。結合有機物を、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、実施例８４を得た（０．０３ｇ，２７．５％）。ＭＰ＝１３８−１４１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例８３に記載と同様の手順を用い、表５中の実施例８５および８６を調製することができる。実施例８７は、実施例８３および８４に記載の両方の手順を用い、調製することができる。
【０１５５】
【表１１】
0005524083.tif 000038
【０１５６】
実施例８８
【化２７】
0005524083.tif 000039
【０１５７】
実施例８８を、スキーム４および実施例１に記載と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−ヒドロキシフェノールから調製した。実施例８８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｂｓ，４Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
【化２８】
0005524083.tif 000040
【０１５９】
実施例１、ステップ１ｄに記載と同様の手順を用い、表６中の化合物を、６Ｃと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１６０】
【表１２】
0005524083.tif 000041
【０１６１】
実施例９３
【化２９】
0005524083.tif 000042
【０１６２】
実施例９３を、スキーム５および下記の手順に従い、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル安息香酸から調製した。
【０１６３】
【化３０】
0005524083.tif 000043
【０１６４】
７ａ）ＬＡＨ（２．２７ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に入れた懸濁液に、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（８．６８ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）に入れた懸濁液を、エーテルが穏やかに還流されるような速度で滴下添加した。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を急冷した。次いで、混合物を、混合物が酸性に変化するまで注意深く、２Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、上清液体を、セライト片を通して濾過した。残存する沈殿物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、上清を、セライトを通して再び濾過した。洗浄をさらに２回繰り返す。濾液を結合させ、有機層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、１Ｎ  ＨＣｌで３回、徹底的に洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物７Ａを黄色っぽい固体として得た（６．５４ｇ，８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ，ＯＨ＋ＯＨ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０１６５】
７ｂ）化合物７Ａ（２．８３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（無水、エタノール安定剤なし、３３ｍＬ）に入れた溶液に、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリドン（３．９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを装備し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ヘキサン中５％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、化合物７Ｂを得た（２．９３ｇ，５４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０１６６】
７ｃ）化合物７Ｂ（２．９３ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５４ｍＬ）に入れた撹拌溶液にＴＦＡ（２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物７Ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
７ｄ）化合物７Ｃを、ステップ１ｃに示される還元的アルキル化法を用い、化合物７Ｄに変換した。化合物７Ｄ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
７ｅ）化合物７Ｄを、ステップ１ｄに示される鈴木カップリング法を用い、実施例９３に変換した。化合物７  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ，１２Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例９３に記載と同様の手順を用い、表７中の化合物を、７Ｄと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１７０】
【表１３】
0005524083.tif 000044
【０１７１】
実施例９８
【化３１】
0005524083.tif 000045
【０１７２】
実施例９８を、スキーム６および下記の手順に従って調製した。
【０１７３】
【化３２】
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【０１７４】
８ａ）ピロリジン（１．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（６．４５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶液は黄色に変化した）。次いで、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリドン（５．９８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶液は茶色に変化した）。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物８Ａを得た（１１．７ｇ，９９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１７５】
８ｂ）化合物８Ａ（１１．７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物８Ｂを得た（８．６７ｇ，９９％）。それを次の反応において直接使用した。
【０１７６】
８ｃ）化合物８Ｂ（１．４８ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／０．２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、シクロブタノン（０．５２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、最初にＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１／２０）で溶出するＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、ＳｉＯ２）によって精製し、化合物８Ｄを得た（０．４７ｇ，２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＳＣＯカラムをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）で溶出し続け、化合物８Ｃを得た（０．８４ｇ，４８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−１．７７（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
８ｄ）化合物８Ｃ（１．５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、０℃でＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルシラン（５．４４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）、次いでトリフッ化ホウ素エーテレート（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒａｔｅ）（０．９６ｍＬ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間、室温で１時間撹拌し、次いで週末にかけて冷蔵庫に入れた。反応物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で急冷し、ＤＣＭで希釈した。有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％アセトン）によって精製し、化合物８Ｅを得た（０．８３ｇ，５８％）。ＭＰ＝７８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．６２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７８】
８ｅ）化合物８Ｅを、ステップ１ｄで示される鈴木カップリング法を用いて実施例９８に変換した。実施例９８：ＭＰ＝７３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．７６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
実施例９８に記載と同様の手順を用い、表８中の化合物を、８Ｅと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１８０】
【表１４】
0005524083.tif 000047
【０１８１】
【表１５】
0005524083.tif 000048
【０１８２】
【表１６】
0005524083.tif 000049
【０１８３】
実施例１１９
【化３３】
0005524083.tif 000050
【０１８４】
実施例１１９を、実施例７７に記載と同じ手順を用い、化合物８Ｅから調製した。実施例１１９：ＭＰ＝１８６−１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
【化３４】
0005524083.tif 000051
【０１８６】
実施例１１９に記載と同様の手順を用い、表９中の化合物を、８ＥとＲ−Ｈとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。
【０１８７】
【表１７】
0005524083.tif 000052
【０１８８】
実施例１２２
【化３５】
0005524083.tif 000053
【０１８９】
実施例１２２を、スキーム７および下記の手順に従い、５−ニトロ−２−ヒドロキシベンジルアルコールから調製した。
【０１９０】
【化３６】
0005524083.tif 000054
【０１９１】
１０ａ）実施例１、ステップ１ａ、１ｂおよび１ｃに記載と同様の手順を用い、５−ニトロ−２−ヒドロキシベンジルアルコールを化合物１０Ｃに変換した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，７Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９２】
１０ｂ）化合物１０Ｃ（２ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ中、ラネーニッケル懸濁液（２ｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下で２．５時間撹拌した。上清を、デカンテーションによって固体から分離した。溶液を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１０Ｄを得た（１．７ｇ，９４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，８Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
１０ｃ）化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．０６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０３６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブバイアルに加え、次いでＤＭＦ（２．１ｍＬ）を加えた。アルゴンを混合物に通して泡立て、密封バイアルに１４０℃で２０分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。ＬＣ−ＭＳは５０％の変換を示した。４−ブロモベンゾニトリル、ＫＯｔＢｕ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＢＩＮＡＰの元の量の５０％を加え、混合物に、再び１０分間、マイクロ波をかけた。混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（７ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２２を得た（６５ｍｇ，３１％）。ＭＰ＝５５−６０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，７Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
実施例１２２に記載と同様の手順を用い、表１０中の化合物を、中間体１０ＤとＲ−臭化物とのカップリング、その後のカラムクロマトグラフィーによって調製することができる。
【０１９５】
【表１８】
0005524083.tif 000055
【０１９６】
実施例１２６
【化３７】
0005524083.tif 000056
【０１９７】
実施例１２６を、下記の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。
【０１９８】
小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生の終了時、２−クロロピリジン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、混合物を９０℃で３２時間加熱し、室温まで冷却した。反応サイクルを、新しいＮａＨおよび２−クロロピリジンを加えることによって２回繰り返した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（６ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２６を得た（５５ｍｇ，４３％）。ＭＰ＝１５９−１６１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
実施例１２７
【化３８】
0005524083.tif 000057
【０２００】
実施例１２７を、以下の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。
【０２０１】
小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２−クロロピリミジン（９４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１３０℃で３時間加熱した。１０％変換をＬＣ−ＭＳによって同定した。２−クロロピリミジンのさらなる当量を加え、混合物を１３８℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（７ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２７を得た（７０ｍｇ，３７％）。ＭＰ＝５５−５８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
実施例１２８
【化３９】
0005524083.tif 000058
【０２０３】
実施例１２８を、反応物を１１２℃で２５時間加熱する以外では実施例１２７に記載と同様の手順を用い、化合物１０Ｄおよび２−クロロ−５−シアノチアゾールから調製した。ＭＰ＝２１７−２１８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例１２９
【化４０】
0005524083.tif 000059
【０２０５】
実施例１２９を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。
【０２０６】
小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン塩酸塩（１６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、４５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜５０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２９を得た（５９ｍｇ，３１％）。ＭＰ＝１７０−１７１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例１３０
【化４１】
0005524083.tif 000060
【０２０８】
実施例１３０を、スキーム８および下記の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。
【０２０９】
【化４２】
0005524083.tif 000061
【０２１０】
１５ａ）小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（０．３４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１００℃で週末にかけて加熱した。さらなる６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（０．２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１５％Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、化合物１５Ａを得た（０．２３ｇ，３１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
１５ｂ）小バイアル内、化合物１５Ａ（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２５ｍｇ）を水（０．２６ｍＬ）に入れた溶液を加えた。さらなるＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を加えた。バイアルをキャップし、室温で一晩撹拌した。反応は完了しなかった。さらなるＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を４７℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去し、水層を０℃で冷却し、濃縮ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、化合物１５Ｂを得た（０．１９ｇ，８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
１５ｃ）小バイアル内、化合物１５Ｂ（０．１９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＣ（９９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１３０を得た（５５ｍｇ，２８％）。Ｍｐ＝２１１−２１３℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．９７−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例１３１
【化４３】
0005524083.tif 000062
【０２１４】
実施例１３１を、下記の手順に従い、化合物１Ｃから調製した。
【０２１５】
【化４４】
0005524083.tif 000063
【０２１６】
化合物１Ｃ（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、フェノール（０．０２８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１４６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（アセトニトリル）−ヘキサフルオロリン酸銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンによって約２分間脱気し、次いで７２時間還流した。２つの同一の反応を起こし、次の処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）のために結合させた。混合物を濃縮し、ピリジンを除去した。残渣を、５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた塩を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＭＰ−炭酸塩（１５０ｍｇ）で一晩かけて中和した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、実施例１３１をオイルとして得た（４１ｍｇ，４０％）。オイルをジオキサン中、４Ｍ  ＨＣｌで処理することで、対応するＨＣｌ塩を得た。ＭＰ＝２４０−２４５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例１３１に記載と同様の手順を用い、表１１中の化合物を、化合物１ＣとＲ−ＯＨとのカップリング、その後のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ精製によって調製することができる。
【０２１８】
【表１９】
0005524083.tif 000064
【０２１９】
実施例１３３
【化４５】
0005524083.tif 000065
【０２２０】
実施例１３３を、スキーム９および下記の手順に従って調製した。
【０２２１】
【化４６】
0005524083.tif 000066
【０２２２】
１７ａ）６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（２ｇ，８．６ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／００９９６２号パンフレットにおける手順に従って調製）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液に、ＬＡＨ（３４ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液に水（１．３ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）、および水（３．９ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、有機物を１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、中間体１７Ａを得た（０．９９ｇ，５６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
１７ｂ）１７Ａ（０．３３ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に入れた溶液に、４−エチルカルボキシピペリドン（０．３３２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを装填し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム（ＳｉＯ２）、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまでのＤＣＭの勾配）による精製により、化合物１７Ｂを得た（０．３７１ｇ，６４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
１７ｃ）１７Ｂ（０．３７１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れた溶液を、６Ｎ  ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、一晩還流した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾過した。溶液を濃縮し、１７Ｃを得た（０．２９ｇ，９８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｂｓ，４Ｈ）、１．９７（ｂｓ，４Ｈ）、１．４５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
１７ｄ）化合物１７Ｃ（０．２９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。水（０．０４ｍＬ）、酢酸（０．１８ｍＬ）およびシクロブタノン（０．１１２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭで処理した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物１７Ｄを得た（０．２０ｇ，５７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１８−１．７８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
１７ｅ）化合物１７Ｄ（０．１０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル内の８０％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ酸（０．０７０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１００℃で２５分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅカラムＣ１８  ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ３ＣＮの勾配）による精製を行った。ＨＰＬＣからの純粋な画分を、濃縮し、ＤＣＭ中で、ＭＰ−炭酸塩樹脂（３当量）とともに一晩撹拌し、ＴＦＡ塩を除去し、純粋な実施例１３３を得た（２７．９ｍｇ，２３％）。ＭＰ１７２−１７３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．６６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４が窒素である本発明の化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。Ｙ１が窒素である実施例を調製するための一般的経路は、一般的なスキーム９において、本明細書中に示される。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。
【０２２８】
実施例１３４
１’−シクロブチル−スピロベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン−（５−（４−メチルアミノカルバモイルフェニル））
【化４７】
0005524083.tif 000067
【０２２９】
ステップ１８Ａ：化合物１８Ａ
【化４８】
0005524083.tif 000068
【０２３０】
５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２−（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（２６０．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）に入れた溶液に、１００μｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ、次いでシクロブタノン（６７９．６ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。５分後、ＨＰＬＣは、約１０％の出発原料を示した。さらに１００μｌのＡｃＯＨ、次いでさらに２００ｍｇのＮａＣＮＢＨ３を加えた。１５分間攪拌後、ＬＣＭＳは、出発原料が全く認められないことを示した。混合物を、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。蒸発および乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、淡黄色のオイルを得て、それを、ＣＨ２Ｃｌ２および１％水性ＮＨ４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物をろう様の白色の固体として得た（２５０ｍｇ，７４％）。Ｍｐ７９−８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２／３２４（Ｍ＋１，Ｂｒの同位体ピーク）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３１】
ステップ１８Ｂ：実施例１３４
エタノール（１０．００ｍＬ，１７１．３ｍｍｏｌ）中、ステップ１からの生成物（１’−シクロブチル−５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］）（３２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルホウ酸（１７９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍＬ）を加え、加熱し、Ｎ２下で１５時間還流した。反応物を、濃縮し、次いでＤＣＭで抽出し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、褐色の固体を得た（０．２１ｇ，５５％）。Ｍｐ１９７−１９８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３２】
実施例１３５
１’−シクロブチル−スピロベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン−（５−（４−メチルスルホニルフェニル））
【化４９】
0005524083.tif 000069
【０２３３】
この化合物を、実施例１３４と同じ一般的方法によって作製した。
Ｍｐ>２５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。
【０２３４】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−ピロリジン環（ｋ＋ｍ＝１の場合）を含有しうる。スピロ−ピロリジンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノンまたは適切なケトンから出発して合成されうる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−アゼピン環（ｋ＋ｍ＝３の場合）を含有しうる。スピロ−アゼピンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−ｏｎｅまたは適切なケトンから出発して合成されうる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−３−ピペリジン環（ｋ＋ｍ＝２の場合）を含有しうる。スピロ−３−ピペリジンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドンまたは適切なケトンから出発して合成されうる。
【０２３５】
本発明の化合物（式中、Ｘ＝ＮＲ２９ＣＯＲ２、ＮＲ２９ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｒ２またはＮＲ２９ＣＯＮＨＲ２）は、当業者に公知の標準的方法を用い、アニリン中間体、たとえばアニリン１０Ｄから合成されうる。さらなるアニリン中間体は、スキーム７を用い、Ｗ＝Ｏにおける１，２−ジヒドロキシ−４−ニトロベンゼンまたはＷ＝ＣＨ２ＣＨ２Ｏにおける２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロフェノールから出発して合成されうる。スキーム６を使用し、２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノンを５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンと置き換えることで、アニリン中間体（式中、Ｗ＝ＣＨ２ＣＨ２、ＣＯＣＨ２、ＣＨＯＨＣＨ２）は合成されうる。対応するフェノール中間体は、標準的方法を用い、２，５−ジヒドロキシアセトフェノン、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼン−１，４−ジオールまたはトリヒドロキシベンゼンから出発して合成され、実施例（式中、Ｘ＝ＯＲ２またはＯ−（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｒ２）の合成において使用されうる。
【０２３６】
本発明の化合物の調製におけるブロモ中間体、たとえば１Ｃ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件（ホスフィンリガンド（ＢＩＮＡＰまたはｎＢｕ３Ｐ；Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、ｏ−キシレン、１２０℃）を用い、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン誘導体とカップリングし、本発明のＮ−ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンの例を得た。
【０２３７】
有用性
本発明の化合物は、特に治療剤として有用である。特に、本化合物は、Ｈ３受容体との相互作用に有用である。一実施形態では、本発明は、疾患および障害、たとえば本明細書に開示されるものを治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。
【０２３８】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｈ３活性を阻害するための方法であって、本発明の化合物を有効な阻害をもたらすのに十分な量で提供するステップを含む、方法を提供する。特に、本発明の化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞などの疾患および障害を治療することが可能である。特定の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；肥満、認知、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および認知症を治療することが可能である。他の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、肥満を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知症を治療することが可能である。
【０２３９】
本発明の化合物は、Ｈ３の阻害および、それによる本明細書中に記載の症状の治療における有用性について示しているかまたは示すことが予想されている。かかる有用性は、たとえば、下記に示されるような次のアッセイを用いて示すことが可能である。それらは、本開示の範囲を限定するものとして、意図されておらず、また解釈されるべきではない。
【０２４０】
ラットＨ３アッセイ：
細胞系の開発および膜の調製
ラットＨ３受容体ｃＤＮＡを、ラットヒスタミンＨ３受容体の４４５−アミノ酸全体をコードする、Ｇｅｎｂａｎｋファイル＃ＮＭ＿０５３５０６のｂｐ＃３３８〜１６７２に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条体および前頭前野からプールされた逆転写ＲＮＡからＰＣＲ増幅した。これをｐＩＲＥＳ−ｎｅｏ３哺乳類発現ベクターに改変し、それをＣＨＯ−Ａ３細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））に安定的に形質移入した後、限界希釈法によってクローン選択を行った。細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞をポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。
【０２４１】
放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０２４２】
ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ  ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
【０２４３】
ヒトＨ３アッセイ：
方法：
ヒトＨ３受容体（ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２）を安定的に発現するＣＨＯ細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。
【０２４４】
放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０２４５】
ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ  ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
【０２４６】
本発明と関連して使用してもよい他のアッセイを下記に示す。本発明の実施例は、次のインビボモデルにおいて試験することができる。
【０２４７】
ラットにおける覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために用いられる方法は、ＥｄｇａｒおよびＳｅｉｄｅｌ，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、２８３：７５７−７６９頁、１９９７年によって記載され、その内容全体を参照によって本明細書中に援用する方法に基づく。
【０２４８】
本発明の化合物は、覚醒促進活性における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
【０２４９】
Ｄｉｐｓｏｇｅｎｉａモデル：
ラットにおけるヒスタミンアゴニスト誘発による水飲みの抑制。ヒスタミン、およびＨ３−選択的アゴニスト（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（ＲＡＭＨ）は、末梢性または中枢性のいずれかで投与される場合、ラットにおける水飲み行動を誘発し（Ｋｒａｌｙ  Ｆ．Ｓ．，Ｊｕｎｅ  Ｋ．Ｒ．  １９８２年  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２８：８４１頁；Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ  Ｓ．Ｆ．  １９７３年  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６３：４４０頁；Ｌｉｇｎｅａｕ  Ｘ．、Ｌｉｎ  Ｊ−Ｓ．、Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｇ．，Ｊｏｕｖｅｔ  Ｍ．、Ｍｕｉｒ  Ｊ．Ｌ．、Ｇａｎｅｌｌｉｎ  Ｃ．Ｒ．、Ｓｔａｒｋ  Ｈ．、Ｅｌｚ  Ｓ．、Ｓｃｈｕｎａｃｋ  Ｗ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ−Ｃ．  １９９８年  Ｊ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：６５８−６６頁；Ｃｌａｐｈａｍ  Ｊ．およびＫｉｌｐａｔｒｉｃｋ  Ｇ．Ｊ．  １９９３年  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３２：９９−１０３頁）、その効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストチオペラミドおよびシプロキシファンによって遮断される。本発明の化合物は、ＲＡＭＨ誘発による水飲み行動を遮断することを示しているかまたはそれが予想される。
【０２５０】
新物体弁別（Ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ）：
新物体弁別（ＮＯＤ；ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎとも称される）は、ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって最初に記述された短期視覚認知記憶についてのアッセイである（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ  Ｊ．  （１９８８年）  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３１：４７−５９頁）。
【０２５１】
社会認知：
社会認識（ＳＲ）は、ＴｈｏｒおよびＨｏｌｌｏｗａｙ（１９８２年）によって最初に記述された短期社会（嗅覚）記憶についてのアッセイである（Ｔｈｏｒ  Ｄ．およびＨｏｌｌｏｗａｙ  Ｗ．  （１９８２年）  Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ  Ｐｓｙｃｈｃｏｌ  ９６：１０００−１００６頁）。
【０２５２】
本発明の化合物は、Ｈ３の阻害と、それによる本明細書中に記載の症候の治療における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
【０２５３】
表Ａは、本発明の実施例１〜１３３におけるヒトおよびラットのＨ３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ３およびラットＨ３の方法における実施例１〜１３３に対する結合定数（Ｋｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。
【０２５４】
【表２０】
0005524083.tif 000070
【０２５５】
【表２１】
0005524083.tif 000071
【０２５６】
【表２２】
0005524083.tif 000072
【０２５７】
表Ｂは、本発明の実施例１３６〜３６２におけるヒトおよびラットのＨ３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ３およびラットＨ３の方法における実施例１３６〜３６２に対する結合定数（Ｋｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。
【０２５８】
表Ｂの化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の方法により、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて調製した。表Ｂの実施例を調製するための一般的合成経路は、本明細書中のスキームにおいて示す。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。
【０２５９】
【表２３】
0005524083.tif 000073
【０２６０】
【表２４】
0005524083.tif 000074
【０２６１】
【表２５】
0005524083.tif 000075
【０２６２】
【表２６】
0005524083.tif 000076
【０２６３】
【表２７】
0005524083.tif 000077
【０２６４】
【表２８】
0005524083.tif 000078
【０２６５】
【表２９】
0005524083.tif 000079
【０２６６】
【表３０】
0005524083.tif 000080
【０２６７】
【表３１】
0005524083.tif 000081
【０２６８】
【表３２】
0005524083.tif 000082
【０２６９】
【表３３】
0005524083.tif 000083
【０２７０】
【表３４】
0005524083.tif 000084
【０２７１】
【表３５】
0005524083.tif 000085
【０２７２】
【表３６】
0005524083.tif 000086
【０２７３】
【表３７】
0005524083.tif 000087
【０２７４】
【表３８】
0005524083.tif 000088
【０２７５】
【表３９】
0005524083.tif 000089
【０２７６】
【表４０】
0005524083.tif 000090
【０２７７】
【表４１】
0005524083.tif 000091
【０２７８】
【表４２】
0005524083.tif 000092
【０２７９】
【表４３】
0005524083.tif 000093
【０２８０】
【表４４】
0005524083.tif 000094
【０２８１】
【表４５】
0005524083.tif 000095
【０２８２】
【表４６】
0005524083.tif 000096
【０２８３】
【表４７】
0005524083.tif 000097
【０２８４】
【表４８】
0005524083.tif 000098
【０２８５】
【表４９】
0005524083.tif 000099
【０２８６】
【表５０】
0005524083.tif 000100
【０２８７】
【表５１】
0005524083.tif 000101
【０２８８】
Ｒ２ヘテロシクロアルキルアミンにおける一般的カップリング手順
【化５０】
0005524083.tif 000102
【０２８９】
実施例３６３
方法Ａ：ｏ−キシレン（８．０ｍＬ）中、８Ｅ（１’−シクロブチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４’−ピペリジン）（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９ｇ，１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ，０．１当量）および１−フェニルピペラジン（０．４９ｇ，３．０当量）の混合物をＮ２で２分間脱気した。次いで、ヘキサン（０．３０ｇ，０．１５当量）中、１０％トリブチルホスフィンを加えた。反応物をＮ２下で１２時間かけて１２０℃まで加熱した（ＨＰＬＣを使用して反応をモニタリングした）。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。０．５％ｉＰｒＮＨ２を有するＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを使用するＰｒｅｐ．ＴＬＣ、その後のＭｅＯＨ−エーテルでの結晶化により、実施例３６３を得た（０．０６０ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：１７３−５℃。
【０２９０】
方法Ｂ：ｏ−キシレン（８．０ｍＬ）中、８Ｅ（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４９ｇ，１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２ｇ，０．１当量）および１−フェニルピペラジン（０．４９ｇ，３．０当量）、ヘキサン中１０％トリブチルホスフィン（０．３０ｇ，０．１５当量）の混合物。
【０２９１】
Ｒ２ヘテロシクロアルキルにおける一般的手順
【化５１】
0005524083.tif 000103
【０２９２】
実施例４６５
Ｎ２下、エーテル（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、１Ｃ（１．００ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２．３６ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分間攪拌後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、テトラヒドロチオピラン−４−ｏｎｅ（０．６８７ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌し、水で急冷した。反応物を、ＤＣＭ／水に分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一のステップカラム（３−５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮し、実施例４６５を０．８４７ｇ（７６％）得た。ｍｐ：１７４−１７６℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９３】
【化５２】
0005524083.tif 000104
【０２９４】
実施例４６６
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、実施例４６５に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下添加した。室温で３０分間攪拌後、混合物を濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／１Ｎ炭酸ナトリウムに分配し、水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、実施例４６６を０．７７０ｇ（９５％）得た。ｍｐ：１６２−１６３℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
【化５３】
0005524083.tif 000105
【０２９６】
実施例４８０
窒素雰囲気下、メタノール（５ｍＬ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、実施例４６６（０．７７０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、５０％湿物（１０：４０：５０、水酸化パラジウム、カーボンブラック、水）（０．３０２ｇ）を加え、反応物を、Ｐａｒｒ装置上で、４０ｐｓｉで１時間水素化し、セライトを通して濾過した。生成物を、単一のステップカラム（５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、ＤＣＭ／エーテルから再結晶化し、実施例４６６を０．６７４ｇ（８７％）得た。ｍｐ：１５３−１５５℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９７】
【化５４】
0005524083.tif 000106
【０２９８】
実施例４８９
酢酸（６ｍＬ）中、実施例４８０（０．２３５ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）に、０℃で５０％水性過酸化水素（１：１の過酸化水素：水）（６．５ｍＬ）を加え、室温で一晩温め、濃縮した。反応物をジクロロメタン／１Ｎ炭酸ナトリウムに分配し、水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、Ｐｒｅｐ  ＴＬＣプレート（１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、メタノール／エーテルから再結晶化し、０．０４９ｇ（１９％）を得た。ｍｐ：２１０−２１１℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９９】
【化５５】
0005524083.tif 000107
【０３００】
実施例４６１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、実施例４６６（０．４７３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ安息香酸（０．５２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間温めた。反応物を、１Ｎ炭酸ナトリウム／水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、Ｐｒｅｐ  ＴＬＣプレート（１０％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮し、０．０６５ｇ（１３％）を得た。ｍｐ：１５５−１５８℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０１】
【化５６】
0005524083.tif 000108
【０３０２】
実施例５１７
この化合物を、実施例４８９における条件を用いて実施例４６５から合成した。ｍｐ：２４０−２４１℃；ＭＳ  ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０３】
【化５７】
0005524083.tif 000109
【０３０４】
実施例５４２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、実施例５１７に、水素化ナトリウム（６０％分散鉱油）（０．００８４２ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．０１７９ｍＬ，０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で１時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、Ｐｒｅｐ  ＴＬＣプレート（５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮し、エーテル／ヘキサンで粉砕し、０．０４１ｇ（５１％）を得た。ｍｐ：１９９−２０１℃；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
【化５８】
0005524083.tif 000110
【０３０６】
実施例５６２
丸底フラスコに、５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−ピリジン−２−ｏｎｅ（２６６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、４−［６−（１’−シクロブチル−４Ｈ−スピロ（１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジニル）］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）、および水（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。それを水（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、２５０ｍｇ（５３％）の実施例５６２を得た。ｍｐ＝１８２−１９０（ＨＣｌ塩）；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋１）。
【０３０７】
【化５９】
0005524083.tif 000111
【０３０８】
実施例５６４
Ｐａｒｒボトルに、実施例５６２（２３０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、アルミナ粉末上５％ロジウム（５％Ｒｈ／Ａｌ２Ｏ３、１５９ｍｇ、０．０７７２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉで１６時間かけて水素化し、セライト片を通して濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を濃縮し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＭｅＯＨ）によって精製し、２２０ｍｇ（９５％）の実施例５６４を得た。ｍｐ＝９８−１０３（ＨＣｌ塩）℃；ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋１）。
【０３０９】
Ｘ＝ＯＲ２における一般的手順
【化６０】
0005524083.tif 000112
【０３１０】
実施例４００
１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に入れた溶液に、室温でＮａＨ（４４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、２−クロロピリミジン（２０９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で１時間加熱し、水性飽和重炭酸ナトリウムと塩水溶液の混合物（１：１の比、２００ｍＬ）に注いだ。水層をＤＣＭで３回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、４〜１１．６％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、塩化メチレンに再溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、油性生成物を得た。油性生成物を、酢酸エチルに溶解し、エーテル（２．５ｍＬ）中、２Ｍ  ＨＣｌで処理し、真空下で蒸発させ、新しい酢酸エチルを２回加え、蒸発させた。白色の固体を、エーテルとヘキサンの混合物（１：１の比、２５ｍＬ）から粉砕し、ＣｈｅｍＤｒｙ内で、８７℃で一晩乾燥させ、実施例４００をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として生成した（２７３ｍｇ、８０％、９４％の純度）。ｍｐ２５８−２６０℃（エーテル−ヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１１】
【化６１】
0005524083.tif 000113
【０３１２】
実施例４０１を、実施例４００と同様の条件を用い、１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（３１２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）から合成した。ｍｐ２４５−２４７℃（塩化メチレン、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１３】
【化６２】
0005524083.tif 000114
【０３１４】
実施例４１７
１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（３．００ｇ，１１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液を５℃で冷却し、トリフェニルホスフィン（３．４５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５日間さらに撹拌した。４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｇ）の追加量を、反応の過程において加えた。反応混合物を、真空下で蒸発させ、塩化メチレン中、５〜１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（１２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、１’−シクロブチル−６−（ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］を生成した（４．２ｇ，７４％）。ｍｐ１１８−１２０℃（塩化メチレン、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１５】
【化６３】
0005524083.tif 000115
【０３１６】
実施例４２５
実施例４１７（４．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４５ｍＬ）に入れた溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間さらに撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、新しい酢酸エチルを加え、蒸発させ、油性粗生成物７．７３ｇを得て、それは室温で放置すると、固体を形成した。少量の上記の粗生成物を、塩化メチレンに溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、生成物の遊離塩基を得た。生成物の遊離塩基を、酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、エーテル（１．５ｍＬ）中、２Ｍ  ＨＣｌで処理し、真空下で蒸発させた。新しい酢酸エチルを２回加え、濃縮し、次いでエタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、褐色の固体を実施例４２５の２−ＨＣｌ塩として生成した。ｍｐ>３２０℃（エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１７】
【化６４】
0005524083.tif 000116
【０３１８】
実施例４０８
実施例４２５（０．３５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＤＤＣＭ（３ｍＬ）に入れた溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。結合有機物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、純粋な材料を得た。純粋な材料を、酢酸エチルに溶解し、エーテル（１．５ｍＬ）中、２Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで真空下で濃縮した。新しい酢酸エチルを２回加え、真空中で濃縮し、次いでエタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、実施例４０８のＨＣｌ（１３０ｍｇ，２８％）を生成した。ｍｐ２５２−２５４℃（エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
【化６５】
0005524083.tif 000117
【０３２０】
実施例４５７
１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．８０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−チオピラン−４−オール（０．３９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（３．４５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間さらに撹拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、メタノールと塩化メチレンの混合物を使用するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、実施例４５７（０．６ｇ，５５％）を生成した。ｍｐ２５２−２５４℃（塩化メチレンおよびメタノール）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
【化６６】
0005524083.tif 000118
【０３２２】
実施例４６７
実施例４５７（０．３ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素（水中、５０％）を加え、次いで室温で６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、塩化メチレンと水性飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中５〜１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、酢酸エチルに溶解し、エーテル中、２Ｍ  ＨＣｌで処理し、真空下で蒸発させた。新しい酢酸エチルを加え、濃縮し、次いで酢酸エチル、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、乾燥させ、実施例４６７を得た（２７０ｍｇ，８３％）。ｍｐ２３９−２４０℃（酢酸エチル、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
アミドにおける一般的手順
実施例１９６に記載と同様の手順を用い、またはＤＣＣの代わりにＤＩＣを使用し、本発明のアミド化合物を、中間体１０Ｄと酸とのカップリング、その後のカラムクロマトグラフィーによって調製することが可能である。
【０３２４】
実施例１９６
【化６７】
0005524083.tif 000119
【０３２５】
化合物１９６を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。
【０３２６】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（７５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＣＣ（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０２μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで化合物１０Ｄ（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水性）とに分配した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中３０％アセトンに至るＤＣＭの勾配溶出を伴う順相カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１９６を得た（３４ｍｇ，２２％）。ＭＰ＝１７９−１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
アニリンにおける一般的手順
実施例２８５
【化６８】
0005524083.tif 000120
【０３２８】
実施例２８５を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。
【０３２９】
化合物１０Ｄ（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−メチルカルボキシアミドフェニルホウ酸（２１５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合し、次いでかかる青色の混合物にＴＥＡ（１２１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色の混合物を、周囲圧力下、室温で２日間撹拌した。得られた混合物をシリカゲル充填カラムの上部に載せ、カラムをＤＣＭとＭｅＯＨの混合溶媒で溶出し、実施例２８５を得た。ｍｐ＝２０６−２０８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｑｕａｓｉ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．６１（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３０】
選択的にＯＨまたはＯＣＨ３で置換されたＸ＝（Ｃ１−Ｃ３アルキル）における一般的手順
実施例６６４
【化６９】
0005524083.tif 000121
【０３３１】
化合物１Ｃ（０．６ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、０．７８ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液は薄黄色に変化した。混合物を、−７８℃で５分間撹拌後、２−チアゾールカルボキサルデヒド（０．２２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を−７８℃で１０分間継続し、次いで−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、実施例６６４を得た。ｍｐ＝７０−７２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．７３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．０３−１．７７（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
実施例７２４
【化７０】
0005524083.tif 000122
【０３３３】
実施例６８３（０．２５６ｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＮａＨ（３０％，３３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生の終了後、混合物を−７５℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、−５０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ中、１０％ＮａＯＨによって処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中１〜４％ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、実施例７２４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３４】
実施例６９６
【化７１】
0005524083.tif 000123
【０３３５】
実施例６６４（０．２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（０．３８ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５℃で１６時間撹拌した後、さらにＴＦＡ（０．１５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．３８ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃で４日間継続した。混合物を、１０％Ｎａ２ＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、実施例６９６を得た（１２６ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．０４−１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
実施例５２８
【化７２】
0005524083.tif 000124
【０３３７】
ステップ１
トルエン（１０．０ｍＬ）中、１Ｃ（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（２−エテニル）トリ−Ｎ−ブチルチン（２．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４０ｇ，１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｔＢｕ）３（０．４０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で３分間脱気し、次いで８０℃まで一晩加熱した。反応物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。残渣を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２および１０ｍＬの２．５Ｍ  ＫＦ溶液で希釈し、１時間撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×１０ｍＬ）、次いで結合有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、所望される生成物を得た（１．１ｇ，７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：１０８−１１０℃。
【０３３８】
【化７３】
0005524083.tif 000125
【０３３９】
ステップ２
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、ステップ１からの生成物（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−μ−クロロビス［５−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ−ｋＮ）メチル］フェニル−ｋＣ］パラジウム二量体（４０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、およびテトラ−Ｎ−ブチル臭化アンモニウム（０．１７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間かけて１３０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、所望される生成物を得た（０．２１ｇ，４８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）。ｍｐ：１４４−６℃。
【０３４０】
【化７４】
0005524083.tif 000126
【０３４１】
ステップ３  実施例５２２
ステップ２からの生成物（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と８０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃとを２．０ｍＬのエタノールおよび２．０ｍＬの１０％水性ＨＣｌ溶液に入れた懸濁液を、Ｐａｒｒ装置上で、Ｈ２下、５０ｐｓｉで２時間水素化した。溶液を、Ｎ２下でセライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、溶媒を濃縮した。粗物質にＮＨ４ＯＨ溶液を加えてｐＨを約１０にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。結合ＣＨ２Ｃｌ２層を、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、実施例５２２を得た（０．０５５ｇ，５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：２０２−４℃。
【０３４２】
【化７５】
0005524083.tif 000127
【０３４３】
ステップ４  実施例５２８
酢酸（５．０ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）中、実施例５２２（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を３時間かけて１００℃まで加熱した。ＨＰＬＣは、出発原料が全く残存しないことを示した。反応物を、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、５％のチオ硫酸ナトリウム溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中、８％ＭｅＯＨおよび０．５％ｉＰｒＮＨ２を伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、実施例５２８を得た（３５ｍｇ，４５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：１８３−５℃。
【０３４４】
Ｒ２シクロアルキルにおける一般的手順
実施例４８２
【化７６】
0005524083.tif 000128
【０３４５】
１Ｃ（０．９９ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに入れた溶液を、Ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ、２．２当量）を滴下添加する際、Ｎ２下で、−７８℃で撹拌した。Ｎ２下、−７８℃で３０分間攪拌後、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（０．１６８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＴＨＦに入れた溶液を滴下添加した。−７８℃で５分後、反応物を０℃まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（８．０ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．７８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン塩酸塩（２．０当量）を、Ｎ２下、０℃で攪拌しながら加えた。室温で１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、実施例４８２を得た（８９ｍｇ，４６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ１５７−９℃。
【０３４６】
実施例５４０
【化７７】
0005524083.tif 000129
【０３４７】
水素化ナトリウム（０．１１９ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのＤＭＦに入れた懸濁液を、５．０ｍＬのＤＭＦ中の実施例４８２（０．４２４ｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）を滴下添加する際、Ｎ２下で撹拌した。室温で３０分後、ヨウ化メチル（０．１４ｇ，１．０当量）を１．０ｍＬのＤＭＦに入れた溶液を添加した。反応物を１時間かけて６０℃まで加熱し、ＨＰＬＣは、出発原料が全く残存しないことを示した。反応物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。結合したＣＨ２Ｃｌ２溶液を、ＮａＨＣＯ３溶液、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中、５％ＭｅＯＨを伴うフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例５４０を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：６５−７℃。
【０３４８】
表Ｃは、本発明の実施例３６３〜５６９におけるヒトおよびラットのＨ３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ３およびラットＨ３の方法における実施例３６３〜５６９に対する結合定数（Ｋｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。
【０３４９】
表Ｃの化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の方法により、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて調製した。表Ｃの実施例を調製するための一般的合成経路は、本明細書中のスキームにおいて示す。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。
【０３５０】
【表５２】
0005524083.tif 000130
【０３５１】
【表５３】
0005524083.tif 000131
【０３５２】
【表５４】
0005524083.tif 000132
【０３５３】
【表５５】
0005524083.tif 000133
【０３５４】
【表５６】
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【０３５５】
【表５７】
0005524083.tif 000135
【０３５６】
【表５８】
0005524083.tif 000136
【０３５７】
【表５９】
0005524083.tif 000137
【０３５８】
【表６０】
0005524083.tif 000138
【０３５９】
【表６１】
0005524083.tif 000139
【０３６０】
【表６２】
0005524083.tif 000140
【０３６１】
【表６３】
0005524083.tif 000141
【０３６２】
【表６４】
0005524083.tif 000142
【０３６３】
【表６５】
0005524083.tif 000143
【０３６４】
【表６６】
0005524083.tif 000144
【０３６５】
【表６７】
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【０３６６】
【表６８】
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【０３６７】
【表６９】
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【０３６８】
【表７０】
0005524083.tif 000148
【０３６９】
【表７１】
0005524083.tif 000149
【０３７０】
【表７２】
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【０３７１】
【表７３】
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【０３７２】
【表７４】
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【０３７３】
【表７５】
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【０３７４】
【表７６】
0005524083.tif 000154
【０３７５】
【表７７】
0005524083.tif 000155
【０３７６】
【表７８】
0005524083.tif 000156
【０３７７】
【表７９】
0005524083.tif 000157
【０３７８】
表Ｄは、本発明の実施例５７０〜８０８におけるヒトおよびラットのＨ３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ３およびラットＨ３の方法における実施例５７０〜８０８に対する結合定数（Ｋｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。
【０３７９】
表Ｄの化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の方法により、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて調製した。表Ｄの実施例を調製するための一般的合成経路は、本明細書中のスキームにおいて示す。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。
【０３８０】
【表８０】
0005524083.tif 000158
【０３８１】
【表８１】
0005524083.tif 000159
【０３８２】
【表８２】
0005524083.tif 000160
【０３８３】
【表８３】
0005524083.tif 000161
【０３８４】
【表８４】
0005524083.tif 000162
【０３８５】
【表８５】
0005524083.tif 000163
【０３８６】
【表８６】
0005524083.tif 000164
【０３８７】
【表８７】
0005524083.tif 000165
【０３８８】
【表８８】
0005524083.tif 000166
【０３８９】
【表８９】
0005524083.tif 000167
【０３９０】
【表９０】
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【０３９１】
【表９１】
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【０３９２】
【表９２】
0005524083.tif 000170
【０３９３】
【表９３】
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【０３９４】
【表９４】
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【０３９５】
【表９５】
0005524083.tif 000173
【０３９６】
【表９６】
0005524083.tif 000174
【０３９７】
【表９７】
0005524083.tif 000175
【０３９８】
【表９８】
0005524083.tif 000176
【０３９９】
【表９９】
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【０４００】
【表１００】
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【０４０１】
【表１０１】
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【０４０２】
用量および調合
治療目的として、本発明の化合物は、活性剤と被検体の身体内での活性剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することが可能である。化合物は、医薬品と併用して、個々の治療剤としてかまたはたとえば鎮痛薬などの他の治療剤との併用で利用可能な任意の従来の手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載の疾患および障害の治療のため、それを必要とする被検体に治療有効量で投与される。
【０４０３】
治療有効量は、従来の技術の使用により、当業者として担当診断医によって容易に決定することが可能である。有効用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび範囲、特定の患者の全体的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、活性剤と適切な賦形剤との調合、ならびに投与の経路を含むいくつかの要素に依存して変化することになる。一般には、化合物は、所望される効果が得られるまで漸増させて、低い用量レベルで投与される。
【０４０４】
一般的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましい用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ヒト成人における好ましい一日用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇ、ならびにヒト小児における同等の用量を含む。化合物は、１回以上の単位用量形態で投与することが可能である。単位用量は、１日１〜４回の約１〜約５００ｍｇ投与、好ましくは１日２回の約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ投与の範囲である。有効用量を説明する他の方法では、経口単位用量は、被検体における約０．０５〜２０μｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌの血清レベルを得るのに必要なものである。
【０４０５】
本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との混合により、医薬組成物に調合することが可能である。賦形剤は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．編；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  ＷｉｌＫｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、２０００年に記載される、選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される。組成物は、速溶、放出調節、または持続放出製剤などのように、活性剤の放出を制御し、および／または遅延させるように調合することが可能である。かかる徐放または持続放出組成物は、たとえば生体適合性、生体分解性ラクチド重合体、ラクチド／グリコライド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、または当該技術分野で公知の他の固体もしくは半固体ポリマーマトリックスを使用することが可能である。
【０４０６】
組成物は、経口的手段；静脈内、筋肉内、および皮下経路を含む非経口的手段；局所的または経皮的手段；直腸、膣、舌下および口腔投与を含む経粘膜的手段；眼科手段；あるいは吸入手段による投与のため、調製することが可能である。好ましくは、組成物は、特に錠剤、カプセルまたはシロップの形態での経口投与；特に溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での非経口的投与；特に粉末、点鼻剤、またはエアロゾルの形態での鼻腔内投与；あるいはクリーム、軟膏、溶液、懸濁液エアロゾル、粉末などの局所的投与のため、調製される。
【０４０７】
経口投与においては、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、デンプンまたはセルロースなどの希釈剤または充填剤；微結晶性セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプンまたはセルロース誘導体などの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミントまたはチェリーフレーバーなどの香味剤のうち１つ以上を含有してもよい。カプセルは、先に列挙した賦形剤のいずれかを含有し、半固体または液体キャリア、たとえばポリエチレングリコールをさらに含有してもよい。固体経口剤形は、糖、セラック、または腸溶剤（ｅｎｔｅｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）のコーティング剤を含有してもよい。液体製剤は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、または使用前の、水または他の適切な媒体との再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤および香味剤、染料および保護剤などの従来の添加剤を含有してもよい。
【０４０８】
組成物はまた、非経口で投与してもよい。注射可能用途として許容される剤形としては、たとえば無菌水溶液または懸濁液を含む。水性キャリアは、アルコールと水、緩衝媒体などの混合物を含む。非水性溶媒は、アルコールおよびグリコール、たとえばエタノール、およびポリエチレングリコール；オイル、たとえば植物性油；脂肪酸および脂肪酸エステルなどを含む。界面活性剤；たとえばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、たとえば塩化ナトリウム；液体および栄養補充薬（ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；電解質補給液（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；活性化合物の放出を制御する作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびさまざまな共重合体；抗菌剤、たとえばクロロブタノールまたはフェノール；緩衝液などを含む他の成分を加えてもよい。非経口調合物は、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入してもよい。活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームを含む。
【０４０９】
他の有望な投与モードは、吸入のための調合物を含み、それは、乾燥粉末、エアロゾル、またはドロップなどの手段を含む。それらは、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液、あるいは、点鼻の形態でまたは鼻腔内に適用されるべきゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。局所使用のための調合物は、軟膏、クリーム、またはゲルの形態である。一般には、これらの形態は、キャリア、たとえばワセリン、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせ、および乳化剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムか、またはゲル化剤、たとえばトラガカントのいずれかを含む。経皮投与に適した調合物は、分離したパッチ（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｐａｔｃｈ）として、リザーバまたはマイクロリザーバ（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）系、接着剤拡散−制御系（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）またはマトリックス分散−型系（ｍａｔｒｉｘ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ−ｔｙｐｅ  ｓｙｓｔｅｍ）などの場合に認められうる。口腔投与のための調合物は、たとえばロゼンジまたはパステルを含み、また風味付けされた基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｅ）、たとえばスクロースまたはアカシア、およびグリココール酸塩などの他の賦形剤を含んでもよい。直腸投与に適した調合物は、好ましくは、固体に基づくキャリア、たとえばココアバターを有する単位用量坐剤として認められ、サリチル酸塩を含んでもよい。
【０４１０】
当業者が理解するように、上記の教示内容を考慮すると、本発明の極めて多数の改良および変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明が、本明細書中に詳述される以外にも実行可能であり、かつ本発明の範囲がすべてのかかる変形を包含するように意図されることが理解される。
【０４１１】
参考文献
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Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．Ａ．；ｏｘ  Ｇ．Ｂ．；Ｃｏｗａｒｔ  Ｍ．Ｄ．  「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒｏｍｉｓｅ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２００６年、６、７７−８８頁
Ｆｏｘ  Ｇ．Ｂ．；Ｐａｎ  Ｊ．Ｂ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  Ｔ．Ａ．；Ｂｅｎｎａｎｉ  Ｙ．Ｌ．；Ｂｌａｃｋ  Ｌ．Ａ．；Ｆａｇｈｉｈ  Ｒ．；Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．Ａ．；Ｄｅｃｋｅｒ  Ｍ．Ｗ．  「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ＧＴ−２３３１  ａｎｄ  ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ  ｉｎ  ａ  ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｒａｔ  ｐｕｐ．」  Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２年、１３１、１５１−１６１頁
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Ｌｅｕｒｓ  Ｒ．；Ｂｌａｎｄｉｎａ  Ｐ．；Ｔｅｄｆｏｒｄ  Ｃ．；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  Ｈ．  「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．」  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９８年、１９、１７７−１８３頁
Ｌｅｕｒｓ  Ｒ．；Ｂａｋｋｅｒ  Ｒ．Ａ．；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ  Ｈ．；ｄｅ  Ｅｓｃｈ  Ｉ．Ｊ．、「Ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｆｒｏｍ  ｇｅｎｅ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｔｏ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｒｕｇｓ．」  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５年、４、（２）、１０７−２０頁
Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．；Ｓａｋａｉ  Ｋ．；Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｇ．；Ａｒｒａｎｇ  Ｊ．Ｍ．；Ｇａｒｂａｒｇ  Ｍ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ．Ｃ．；Ｊｏｕｖｅｔ  Ｍ．、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ａｒｏｕｓａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｔ．」  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９０年、５２３、（２）、３２５−３０頁
Ｌｌｏｙｄ  Ｇ．Ｋ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｍ．  「Ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ．」  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２０００年、２９２、４６１−４６７頁
Ｍｏｎｔｉ  Ｊ．Ｍ．；Ｊａｎｔｏｓ  Ｈ．；Ｐｏｎｚｏｎｉ  Ａ．；Ｍｏｎｔｉ  Ｄ．、「Ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｗａｋｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ａｇｏｎｉｓｔ  ＢＰ  ２．９４  ｏｒ  Ｈ３  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｃａｒｂｏｐｅｒａｍｉｄｅ  （ＭＲ  １６１５５）  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ．」  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６年、１５、３１−５頁
Ｏｒｓｅｔｔｉ  Ｍ．；Ｆｅｒｒｅｔｔｉ  Ｃ．；Ｇａｍａｌｅｒｏ  Ｓ．Ｒ．；Ｇｈｉ  Ｐ．  「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｂａｓａｌｉｓ  ｍａｇｎｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｐｌａｃｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ．」  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００２年、１５９、１３３−１３７頁
Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｒ．；Ｏｈｔｓｕ  Ｈ．；Ｄｊｅｂｂａｒａ−Ｈａｎｎａｓ  Ｚ．；Ｖａｌａｔｘ  Ｊ−Ｌ．；Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｔ．；Ｌｉｎ  Ｊ−Ｓ．  「Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ，  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｋｎｏｃｋ−ｏｕｔ  ｍｉｃｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ．」  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２年、２２、７６９５−７７１１頁
Ｐａｓｓａｎｉ  Ｍ．Ｂ．；Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．；Ｈａｎｃｏｃｋ  Ａ．；Ｃｒｏｃｈｅｔ，Ｓ．；Ｂｌａｎｄｉｎａ  Ｐ．、「Ｔｈｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００４年、２５、６１８−２５頁
Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ  Ｍ．Ｓ．  「Ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｏｎｓ．」  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３年、３、２２７−２３１頁
Ｒｉｔｚ  Ａ．；Ｃｕｒｌｅｙ  Ｊ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｊ．；Ｒａｂｅｒ  Ｊ．「Ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  −/−  ｍｉｃｅ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４年、１９、１９９２−１９９６頁
Ｒｏｕｌｅａｕ  Ａ．；Ｈｅｒｏｎ  Ａ．；Ｃｏｃｈｏｉｓ  Ｖ．；Ｐｉｌｌｏｔ，Ｃ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ．Ｃ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．、「Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ．」  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２００４年、９０、１３３１−８頁
Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉ  Ｇ．；Ｇｉｇｏｕｔ  Ｓ．；Ｄｅｂｉｌｌｙ  Ｇ．；  Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．  「Ｗａｋｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ：  ａｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ  ｃａｔｓ．」  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００３年、１４４、２２７−２４１頁
ＷｉｔＫｉｎ，Ｊ．Ｍ．；Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ．」  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００４年、１０３、１−２０頁
Ｙａｏ，Ｂ．Ｂ．；Ｓｈａｒｍａ，Ｒ．；Ｃａｓｓａｒ，Ｓ．；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，Ｔ．Ａ．；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ．、「Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｋｅｙ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  Ｈ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００３年、４８２、（１−３）、４９−６０頁