(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
クレアチン塩酸塩、及び
ポリエチレングリコール
を含む経口クレアチン配合物であって、該クレアチン塩酸塩及びポリエチレングリコールが腸溶性コーティングを施されている経口クレアチン配合物。
【請求項２】
前記クレアチン塩酸塩が、食品用（food grade quality）である、請求項１に記載のクレアチン配合物。
【請求項３】
ポリエチレングリコールが平均分子量３１５０〜３６８５を有する、請求項１又は２に記載のクレアチン配合物。
【請求項４】
ポリエチレングリコールが平均分子量３６００〜４４００を有する、請求項１又は２に記載のクレアチン配合物。
【請求項５】
ポリエチレングリコールが平均分子量４４００〜４８００を有する、請求項１又は２に記載のクレアチン配合物。
【請求項６】
前記配合物の用量がクレアチン当量１日０．１〜１０グラムである、請求項１から５までのいずれかに記載のクレアチン配合物。
【請求項７】
前記配合物の用量がクレアチン当量１日１０〜２０グラムである、請求項１から５までのいずれかに記載のクレアチン配合物。
【請求項８】
パーキンソン病の症状を軽減し、最小限にし、又は予防するための、請求項１から７までのいずれかに記載のクレアチン配合物。
【請求項９】
筋肉消耗性の疾患又は状態の症状を軽減し、最小限にし、又は予防するための、請求項１から７までのいずれかに記載のクレアチン配合物。
【請求項１０】
哺乳動物のクレアチン貯蔵を補うためのクレアチン配合物を調製するための、腸溶性コーティングを施した、ポリエチレングリコール及びクレアチン塩酸塩の使用。
【請求項１１】
ポリエチレングリコールが、平均分子量３１５０〜３６８５を有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記クレアチン塩酸塩が、食品用（food grade quality）である、請求項１０又は１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記クレアチン配合物は、前記クレアチン塩酸塩を１日に０．５〜２グラム摂取させる量含有する、請求項１０から１２までのいずれかに記載の使用。
【請求項１４】
筋肉の消耗性疾患又は状態の症状を軽減し、最小限にし、又は予防するためのクレアチン配合物を調製するための、腸溶性コーティングを施した、ポリエチレングリコール及びクレアチン塩酸塩の使用。
【請求項１５】
前記ポリエチレングリコールが、平均分子量３１５０〜３６８５を有する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記クレアチン配合物は、前記クレアチン塩酸塩を、１日に０．１〜１０グラム摂取させる量含有する、請求項１４又は１５に記載の使用。
【請求項１７】
クレアチン貯蔵を補うための請求項１から７までのいずれかに記載のクレアチン配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体がこの参照により本明細書に組み込まれる、２００７年６月５日出願の米国特許仮出願第６０／９４２，１７６号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、食事性クレアチンの供給源としての使用に適合されたクレアチン配合物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
クレアチン一水和物の食事性摂取は、優先的に骨格筋により取り込まれることが知られる。実際、クレアチンは、運動選手によりパフォーマンス向上のための栄養補助食品として多用されている。これは、クレアチンが、クレアチンリン酸として貯蔵される筋組織に存在した後、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）と反応して、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）レベルを回復し、筋活動に必要なエネルギーを供給するためである。クレアチンを摂取することによって、運動選手は、自分たちの筋組織に高濃度のクレアチンリン酸を添加することができ、筋活動をより良く持続させることができる。
【０００４】
多くの形のクレアチンは、クレアチン一水和物及び多数のエステルを含めて、ｅｘ  ｖｉｖｏでは安定しているが、クレアチン及びクレアチン一水和物は通常、ｉｎ  ｖｉｖｏ即ち胃で存在する酸性環境及び下部胃腸管の塩基性条件で不安定であることが知られている。したがって、例えば、普通に摂取される形のクレアチンであるクレアチン一水和物は、胃で速やかに分解されて、クレアチニンを形成することが知られている。さらに、クレアチン一水和物は、冷水及び室温の水に容易には完全に可溶化されないため、クレアチンのクレアチニンへの分解及び排出をも促進する果汁及び他の酸性液体に溶かされることが多い。こうした理由から、他の形のクレアチン、特にクレアチンエチルエステルは、製品開発の焦点になっている。しかし、かかる化合物もまた、溶解性及び分解の問題を有している。
【０００５】
クレアチンが胃及び腸に存在する間、その分解をより良好に防ぐ、安定した形のクレアチンを創出しようとして、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ及びＨ３ＰＯ４を含めた酸触媒の存在下で、ポリエチレングリコールをクレアチンと反応させる試験が実施された。広範囲の有機酸触媒及び鉱酸触媒を用い、温度を２０℃〜１００℃まで変化させたが、ポリエチレンクレアチンエステルは、相当な量で生成することはなく且つ／又は速やかにクレアチニンに分解した。さらに、得られたクレアチンポリエチレンエステルは、分析試験法の反応混合物の低いｐＨ環境において、また胃に相当する酸性環境において所望の安定性レベルを示さなかった。
【０００６】
その後、出発物質のクレアチン成分を、まずクレアチン一水和物で置換し、その後クレアチンＨＣｌで置換したが、生成の結果に改善は認められなかった。
【０００７】
次いで、分解を避けるため、異なる経路を選んで、許容されるポリエチレングリコールエステルを生成した。クレアチンを出発物質として使用する代わりに、クレアチンエチルエステル及びクレアチンエチルエステルＨＣｌを出発物質として使用し、酸性及びアルカリ性の条件でポリエチレングリコールと反応させて、そのエチルエステルをクレアチンポリエチレングリコールエステル及びエタノールとエステル交換した。この手法は、クレアチンポリエチレングリコールエステルの収率が再び低く、クレアチニンに速やかに分解されるという類似の結果をもたらした。
【０００８】
様々な出発物質及び所望のポリエチレングリコールエステルの純度を試験するために、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）試験法を用いた。これらの試験法は、クレアチン化合物のクレアチニンへの分解を明らかに示した。特に、エステル化合物は、クレアチン、クレアチン一水和物及びクレアチンＨＣｌの出発物質よりも速く分解した。試験中、試験法自体もまた、クレアチン化合物を分解させる原因となった。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、アルカリ性移動相及び酸性移動相の両方と共に使用され、類似の結果を示した。
【０００９】
クレアチンエチルエステル及びクレアチンエチルエステルＨＣｌなど他の市販のクレアチンエステルも、低ｐＨ環境において安定性に関して試験した。驚いたことに、これらのエチルエステルは、より良く分解に抵抗することができると考えられたが、クレアチン、クレアチン一水和物及びクレアチンＨＣｌと同様に、クレアチニンに速やかに分解することも見出された。
【００１０】
クレアチンに関連する溶解性及び分解の問題は、通常、摂取されたクレアチンの吸収度の低さをもたらす。吸収度が低いとき、血中及び筋肉中の所望のレベルに達するように、高用量を摂取しなければならない。これを達成するために、クレアチンサプリメント１日２０〜３０グラムのレジメンは、通常、溶解時の分解及び／又は消化によるクレアチニンへの分解によるクレアチンの相当な喪失を補うために利用される。遺憾ながら、消化管内に相当量のクレアチニンが存在すると、クレアチニンの毒性によって激しいさし込みなど消化器の問題を引き起こす恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、クレアチンが、クレアチニンへの急速な分解に抵抗する形、即ち、胃及び腸管の酸性及び塩基性の環境において安定している形であるが、最終的に骨格筋によって吸収され、効果が増強される形である、クレアチン配合物の開発が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明のクレアチン配合物の最も好ましい実施形態は、腸溶性コーティングを施した、クレアチン塩酸塩（本明細書では、クレアチン・ＨＣｌ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。ＰＥＧ成分の平均分子量は変動してもよく、実際、ＰＥＧ鎖の長さの範囲に相当な変動があり得るが、ヒトの消費に適したＰＥＧ成分の平均分子量の好ましい範囲は、１５０〜９０００である。ＰＥＧ成分の平均分子量のより好ましい範囲は、３０１５〜４８００である。最も好ましいＰＥＧは、平均分子量３１５０〜３６８５を有する。
【００１３】
クレアチン当量対ＰＥＧの重量パーセントによる好ましい比は、９９：１〜５０：５０である。より好ましい範囲は、９５：５〜９０：１０である。
【００１４】
クレアチン配合物のクレアチン当量の好ましい１日投与量は、１日０．１〜１０グラムである。以前のクレアチン負荷レジメンを維持するための維持量に適する代替用量は、配合物のクレアチン当量成分１日０．５〜２グラムである。配合物のクレアチン当量を１日０．０１〜０．５グラムのさらに低い投与量にすると、特に高齢者に対して有益な結果を有するものと予想される。筋肉消耗性の疾患又は状態又は筋骨格のストレスを受けている疾患又は状態のための治療量は、これらのレベルを超えてもよく、１日１０〜２０グラムのような高用量であってもよい。
【００１５】
他の可溶性クレアチン、即ち、室温の水溶液中でクレアチン一水和物（クレアチン・Ｈ２０）よりも溶けやすいクレアチンの形は、ＰＥＧと組み合わせて、腸溶性コーティングを施そうとする混合物又は分散体にすることができると考えられる。
【００１６】
本発明のクレアチン配合物は、パーキンソン病及び筋肉消耗性の疾患の症状を最小限にするのに有用であり得ることがさらに考えられる。例えば、１日２〜２０グラムの高投与量は、パーキンソン病及び筋肉消耗性の疾患及び状態の症状を最小限にするために推奨される。
【００１７】
本明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成する添付図面は、本発明の限定しない実施形態を図示し、この説明と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】本明細書に記載した実験研究における本発明の配合物及び対照サプリメントの摂取に対する血液を採取するための時間線をグラフを用いて図示する。
【図２】図１で言及し且つ本明細書に記載した研究に関する循環クレアチン濃度レベルを図示する。
【図３】図１で言及し且つ本明細書に記載した研究に関する細胞のＡＴＰ及びクレアチン濃度を図示する。
【図４】図１で言及し且つ本明細書に記載した研究に関するクレアチンリン酸対ＡＴＰの比、遊離のクレアチン対ＡＴＰの比、総クレアチン対ＡＴＰの比を図示する。
【図５】図１で言及し且つ本明細書に記載した研究に関する血清クレアチニン濃度を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のクレアチン配合物は、腸溶性コーティングを施した、可溶性クレアチン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。ＰＥＧ成分の最も好ましい形は、平均分子量３０１５〜３６８５を含み、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ３３５０という商品名で販売されており、周囲温度で、乳白色の硬質な顆粒状固体である。可溶性クレアチンの最も好ましい形は、クレアチンＨＣｌ塩であり、室温で、粉末化した形又は結晶の形で得られることが好ましい。最も好ましい本発明の配合物は、クレアチン・ＨＣｌ塩のＰＥＧ  ３３５０中の固体分散体であり、次いでその分散体に腸溶性コーティングを施す。しかし、本発明の配合物に用いるために許容される他の形のクレアチンは、室温の水溶液にクレアチン一水和物（クレアチン・Ｈ２Ｏ）よりも溶けやすい食品用のクレアチン塩として本明細書で定義した、可溶性クレアチンである。
【００２０】
他の好ましいＰＥＧは、平均分子量１３０５〜１５９５（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  １４５０）、３６００〜４４００（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ４０００）、４４００〜４８００（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ４６００）、及び７０００〜９０００（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ８０００）を有するＰＥＧを含めた、不透明な顆粒状固体である。平均分子量６０００〜７５００（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ６０００）を有するＰＥＧもまた、好ましい。
【００２１】
クレアチン負荷のためのクレアチン配合物の好ましい１日投与量は、本発明の配合物中のクレアチン当量１日０．１〜１０グラムを含む。最も好ましい実施形態において、これはクレアチンＨＣｌの形でクレアチン当量１日０．１〜１０グラムを摂取することを意味する。以前のクレアチン負荷レジメンを維持する維持量に適し得る代替用量は、本発明の配合物中のクレアチン当量１日０．５〜２グラムである。本発明の配合物中のクレアチン当量１日０．０１〜０．５グラムのさらに低い投与量は、有益な結果を有するものと予想され、特に高齢者用の経口サプリメントに適し得る。逆に、本発明の配合物中のクレアチン当量１日１０〜２０グラムの高用量もまた考えられる。
【００２２】
従来のクレアチン・Ｈ２０サプリメントの取り込み効果と、腸溶性コーティングを施したクレアチン・ＨＣｌ／ＰＥＧ組成物である、本明細書中で最も好ましい可溶性クレアチンの取り込み効果を比較するために、健常男性試験参加者１７名で試験を実施した。選択された参加者は、以下の特性を有していた。
年齢                    ２３．５歳±１．０歳
身長                    １７６．１センチメートル（ｃｍ）±２．２ｃｍ
体重                    ８４．８キログラム（ｋｇ）±４．０ｋｇ
（体重による）脂肪率    １７．４％±２．５％
【００２３】
試験参加者を、対照群９名と実験群８名に無作為に分けた。安静絶食時の血液サンプルを補給期間の前と後に採取して、健康関連変数をモニターした。補給期間の前と後に筋生検も行った。
【００２４】
対照群は、５日間の補給期間にクレアチン・Ｈ２Ｏ１日２０グラム（ｇｍ／日）を摂取した。実験群は、ＰＥＧ約７重量％に対してクレアチンＨＣｌ約９３重量％として配合され、セルロース、アルギン酸ナトリウム、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、及びステアリン酸を含む腸溶性コーティングを施し、次いで錠剤にしたクレアチンＨＣｌ／ＰＥＧの形でクレアチン当量１０ｇｍ／日を５日間摂取した。摂取後５時間にわたる循環へのクレアチンの胃腸吸収を、補給初日に留置カテーテルによって決定した。補給期間の前と後の筋生検サンプルを用いて、相対的なミオシン重鎖（ＭＨＣ）含有量、細胞のアデノシン三リン酸（「ＡＴＰ」）、クレアチンリン酸、遊離クレアチン及び総クレアチン濃度を決定した。
表１
【表１】
0005433571.tif 000002
【００２５】
対照群及び実験群は共に、試験終了まで遊離クレアチン及び総クレアチンの両方の濃度の有意な上昇を示した。これらの値をＡＴＰ（モル比）について補正すると、これらの差はまた明らかであった。
【００２６】
統計的に差はなかったが、クレアチン取り込み効率は、
【数１】
0005433571.tif 000003
で算出されたやや大きなエフェクトサイズによって示されるように、クレアチン・Ｈ２Ｏに比べて、クレアチン・ＨＣｌ／ＰＥＧの方がかなり大きかった。
【００２７】
著しく、クレアチンの循環への取り込みは、対照群と実験群の間で有意に異なっており、対照群の血中濃度（１日１リットル当たりのミリグラム数−ｍｇ  ｇ・ｄＬ−１）は、摂取後２時間でピークに達したが（２５．９９±２．９６ｍｇ・ｄＬ−１）、実験群の血中濃度は、摂取後５時間でピークに達すると思われた（４．０５±０．８７ｍｇ・ｄＬ−１）。しかし、実験群のピークに完全に達していなかった可能性は十分にあり、実験群で、血中濃度は、摂取後５時間をかなり過ぎてから上昇した状態で維持される可能性があることが示唆されるため、実験群の積分した総曲線下面積は、本明細書において過小に報告されている。それにもかかわらず、５時間の積分した曲線下面積は、対照群の方が７倍大きかった。
【００２８】
対照群と実験群は共に、類似の相対的ミオシン重鎖の発現を示し、取り込みが線維特性に恐らく影響されないことを示した。
【００２９】
補給期間に摂取された総クレアチンは、クレアチン・Ｈ２Ｏ（当量の総量１００ｇ）を摂取した対照群に比べて、クレアチンＨＣｌ／ＰＥＧ（クレアチン当量の総量５０ｇ）を摂取した実験群の方が少なかったが、クレアチンＨＣｌ／ＰＥＧ及びクレアチン・Ｈ２Ｏに対する骨格筋の取り込みは同様であった。
【００３０】
上記にまとめ、ここで論じた試験の詳細は、その全体がこの参照により本明細書に組み込まれる、「筋肉及び血清クレアチン濃度に対する２種のクレアチン配合物の作用（ＴＨＥ  ＥＦＦＥＣＴＳ  ＯＦ  ＴＷＯ  ＣＲＥＡＴＩＮＥ  ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ  ＯＮ  ＭＵＳＣＬＥ  ＡＮＤ  ＳＥＲＵＭ  ＣＲＥＡＴＩＮＥ  ＬＥＶＥＬＳ）」という表題をつけた米国仮出願第６０／９４２，１７６号の付属書類に含まれる。この試験の対照群は、クレアチン・Ｈ２Ｏの形でクレアチン当量１日２０ｇを、粉末化して５日間摂取した。この試験の実験群は、クレアチンＨＣｌ／ＰＥＧの形でクレアチン当量１日１０グラムを錠剤で５日間摂取した。補給プロトコルのコンプライアンスは１００％遵守され、すべての被験者が試験を完了した。補給後５時間の血液採取のために肘正中皮静脈内に留置カニューレを設置することができなかったため、被験者２名がこの試験から除外された。両者とも実験群の被験者であった。さらに、対照群の被験者１名の生検サンプルを、抽出過程の遠心段階の間に紛失した。正味の結果として、対照群のサンプルサイズはｎ＝９であり、実験群のサンプルサイズはｎ＝８であった。
【００３１】
毎日、クレアチン摂取の前に、生理食塩水の点滴と共に留置カニューレをそれぞれの参加者の肘正中皮静脈内に挿入した。摂取後５時間にわたって採取したサンプルから、クレアチンの循環濃度及び他の血液の構成物及び成分を測定した。血液サンプルは、インライン式の二方活栓装置内で得られ、したがって複数のサンプルを得ることができる。これらのサンプルは、直ちに凍結し、分析のため民間の臨床検査室に送った。図１は、摂取後の血液採取の時間線を図示している。
【００３２】
摂取前と後の筋生検を、外側広筋から得た。サンプルをすぐに液体窒素で凍結し、その後の分析のために−８０℃で貯蔵した。凍結したサンプルを、０．１ｍｇ単位まで秤量し、８時間凍結乾燥し、再び秤量した。組織サンプルを抽出し、次いで、蛍光透視法により、そのクレアチン、クレアチンリン酸、及びＡＴＰ含有量を分析した。
【００３３】
試験において、以下の従属変数を用いた。
・  記述−年齢、身長、体重、相対脂肪
・  血液化学−グルコース、尿酸、ＢＵＮ、クレアチニン、ＢＵＮ／クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、カルシウム、リン、総蛋白、アルブミン、グロブリン、Ａ／Ｇ比、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、ＬＤＨ、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、鉄。
・  分画／血小板を含む血液のＣＢＣ−ＷＢＣ数、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＲＤＷ、血小板、好中球、リンパ球、単球、好酸球、好塩基球、好中球（絶対数）、リンパ球（絶対数）、単球（絶対数）、好酸球（絶対数）、好塩基球（絶対数）。
・  尿検査−ｐＨ、尿色、外観、ＷＢＣエステラーゼ、蛋白、グルコース、ケトン、潜血、ビリルビン、ウロビリノーゲン、半定量（ｓｅｍｉ−Ｑｎ）、亜硝酸塩、顕微鏡検査。
・  循環クレアチン取り込み−摂取前及び摂取後の血中クレアチン濃度（摂取の前、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後）。
・  筋肉のクレアチン関連濃度−細胞のＡＴＰ、ＣＰ、遊離クレアチン（ｆＣｒ）、総クレアチン（ｔＣｒ）、ＣＰ／ＡＴＰ、ｆＣｒ／ＡＴＰ及びｔＣｒ／Ａｔｐの濃度。
・  食事の記録−Ｋｃａｌ、タンパク質、炭水化物、脂肪。
【００３４】
以下の表２に、摂取後のクレアチンの血中濃度を示す。対照群の濃度は、１５分まで有意に増加したが、実験群では、２時間になるまで有意に増加しなかった。摂取後、常に２群間に有意差があった。積分した曲線下面積では、対照群は、５時間の採取時間にわたって、約７倍高い血中濃度であることが示された。しかし、図２の下側の追跡から明らかなように、実験群の値がピークに達しなかったので、５時間の採取時間は、十分な長さではなかったと思われる。
表２−クレアチンの循環濃度（ｍｇ・ｄＬ−１±ＳＥ）
【表２】
0005433571.tif 000004
【００３５】
下記の表３に示し、図３及び図４に図示した要約データは、筋肉中の遊離クレアチン濃度及び総クレアチン濃度を示す。対照群及び実験群は共に、遊離クレアチン及び総クレアチンの有意な増加を示した。総クレアチンの絶対値は、対照群で約３３％の増加及び実験群で約２６％の増加を表す。これらの増加は、ＡＴＰ濃度に合わせてこれらの値を補正した後、さらに明白になった。２群間に示された差はなかった。アッセイ内の信頼性は、ＡＴＰ及びＣＰアッセイでＣＶ＝２．８％、クレアチンアッセイでＣＶ＝１．２％であった。
表３−ＡＴＰ及びクレアチン濃度（Ｘ±ＳＥ）
【表３】
0005433571.tif 000005
【００３６】
表４に、この試験に関連する血液化学検査の結果を示す。
表４−血液化学検査（±ＳＥ）
【表４】
0005433571.tif 000006
【００３７】
図５は、血清クレアチニン濃度を図示し、これは２群間の差を示している。しかし、実験群の摂取後の平均値が範囲の上端であるが、これらの差は、やはり健常人の正常範囲内である。
【００３８】
おそらく、生成された最も決定的なデータは、筋肉によるクレアチンの取り込みに関するものである。対照群及び実験群は共に、試験の初めに、同様のＡＴＰ、クレアチンリン酸、遊離クレアチン及び総クレアチンを示した。両群はまた、異なる用量にもかかわらず、試験後に、遊離クレアチン及び総クレアチンの同様の増加を示した。これは、実験群でのクレアチンの取り込みの増強を示している。生検サンプルが、結果を混乱させることになる過剰な血液又は結合組織を含む可能性があった場合には、この補正がやはり遊離クレアチン及び総クレアチンの上昇をもたらしたが、クレアチン濃度をＡＴＰ濃度に合わせて補正した。本試験において、生検サンプルは、過剰な量の血液又は結合組織を含まなかった場合と比較的類似したと思われる。補給後の総クレアチン濃度は、先に報告したものより両群の方がわずかに少なかったが、本試験において観察されたクレアチン値は、クレアチンに関する科学文献として先に報告した値と類似する。
【００３９】
すべての血清クレアチニン濃度は正常範囲内であったが、試験後まで２群間に有意差があったことに留意されたい。これが単にこの変数の正常変動によるものである場合もあるが、実験群での明らかな細胞の取り込みの増強により、より多くのクレアチンが細胞により取り込まれ、最終的にクレアチニンに分解することが可能になった可能性もある。
【００４０】
実際的に言うと、すべての被験者が錠剤を嚥下する際に問題はなかったと主観的に報告したが、実験群に用いた錠剤のサイズは、一部の個体では問題があった可能性もある。しかし、１０ｇの用量を摂取するために必要な錠剤の量（１６）は、一部の個体により大量であると見なされる可能性がある。実際、錠剤のいくつかに、ＧＩ管で完全に溶ける能力がなければ、クレアチンの血液中への取り込みの低下に寄与する恐れがある。しかし、これは、ただ１人の被験者によって報告されたものであり、調査チームのいずれかによって検証することができなかったことに留意されたい。
【００４１】
要約すると、本試験から得られたデータは、摂取後５時間の間に血液中の循環クレアチン濃度がかなり低下するにもかかわらず、クレアチン分子とのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の会合により、クレアチンが筋細胞によってより効果的に取り込まれることが可能となることを示している。測定した循環クレアチン濃度に基づく、摂取後の本発明の作用機序は完全には理解していないが、実験群によって摂取されたクレアチンポリエチレングリコールは、胃腸管からよりゆっくりと消失し、したがって、おそらく筋肉の取り込みの増強に寄与することから、より長期間にわたって、個体に利用可能となると思われる。したがって、低投与量のクレアチンは、最適な負荷動態を維持しながら、本発明の組成物を用いて摂取することができると仮定される。
【００４２】
本発明の腸溶性コーティングを施した、ＰＥＧ及び可溶性クレアチンの混合物、特に、ＰＥＧ中に分散させたクレアチンＨＣｌの腸溶性コーティングを施した分散体を含む最も好ましい実施形態は、パーキンソン病及び筋肉消耗性疾患の症状を最小限にするのに有用であると予想される。好ましい用量は、クレアチン当量１日０．１〜１０グラムの範囲であると予想される。しかし、クレアチン負荷を行った後、低投与量は、クレアチン当量の１日０．５〜２グラムが好ましい可能性があるということも考えられる。クレアチン当量１日０．０１〜０．５グラムのさらに低い投与量は、有益な結果を有するものと予想され、高齢者が服用するとき、具体的な効用があり得る。逆に、クレアチン当量１日１０〜２０グラムの用量は、重要な治療効果を有すると予想される。
【００４３】
別の実施形態として、例えば、平均分子量１９０〜２１０（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ２００）、２８５〜３１５（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ３００）、３８０〜４２０（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ４００）及び５７０〜６３（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（登録商標）ＰＥＧ  ６００）を有するなどの液体ＰＥＧとしての液剤を用いてもよい。
【００４４】
また、本発明のクレアチン配合物の腸溶性コーティングを施した丸剤の形に加えて、カプレット及び他の投薬処方など他の形である、従来の他の腸溶性コーティングが考えられる。
【００４５】
本発明のクレアチン配合物及び他の実施形態は、パーキンソン病の症状、及び多発性筋炎、代謝病による悪液質、癌による悪液質、神経性食欲不振症、重症筋無力症及び横紋筋融解症を含むがそれだけに限らない筋肉消耗性の疾患及び状態の症状を最小限にする具体的な効用があると予想される。本発明のクレアチン配合物及び他の実施形態を、パーキンソン病の症状及び筋肉消耗性の疾患及び状態の症状を最小限にするために用いるとき、クレアチン当量１日２〜２０グラムのレジメンが考えられる。
【図１】
0005433571.tif 000007
【図２】
0005433571.tif 000008
【図３】
0005433571.tif 000009
【図４】
0005433571.tif 000010
【図５】
0005433571.tif 000011