(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）：
【化３９】
0005538356.tif 000062
［式中、
Ａ２は、結合であり；
Ｃｙ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｅは、結合であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（���１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ５）アルキル、ジヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ５）アルキル、ω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｈ２ＮＳＯ２Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、オキソ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、ＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキル、及びＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択され、そして
Ｑ＝Ｏ
である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ２が、場合により置換されているフェニルである請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
Ｒ２が、フルオロフェニルである請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
Ｃｙ２が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項５】
Ｃｙ２が、場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクリルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項６】
Ｃｙ２が、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル又は１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジルである、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項７】
Ｃｙ２が、場合により置換されている１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル又は１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジルである、請求項５記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項８】
５−アリル−３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン、
３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン、
３−（（１Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン、
３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン、
（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン、
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン、及び
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン、
又はその薬学的に許容しうる塩から選択される化合物。
【請求項９】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物において、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害することに使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物において、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置することに使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物；又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年３月１８日出願の米国仮特許出願第61/037,646号の利益を主張し、その全ての教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物及びその使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）のようなグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調整し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラムされた細胞死に対して生理学的作用を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボでコルチゾール機能に介在することが証明されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００４】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：（１）グルココルチコイドの血中レベル（主として視床下部−下垂体−副腎皮質（ＨＰＡ）系により促進）；（２）血中グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化及び特性決定されている：１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ＨＳＤ１型、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこれを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
この２つのアイソホームは、その生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮に検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症の患者の眼内圧の降下を引き起こすことを示唆している（Kotelevtsev, et al., (1997), Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low, et al., (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主として腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字結腸及び直腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株のような鉱質コルチコイド標的組織において見られる。１１β−ＨＳＤ２は、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用して、コルチゾンへのコルチゾールの不活化を触媒し（Albiston, et al., (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが証明されている（Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの突然変異によりヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異のある個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards, et al., (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson, et al., (1998) Proc. Nat'l. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper, et al., (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００７】
とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller & Chrousos, Endocrinology and Metabolism (Felig & Frohman eds., McGraw-Hill: New York, 4th Ed. (2001)) 387-524）。クッシング症候群であるか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満症を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven'sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を含む（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44, 121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特徴付けられていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska, et al., (1997) Lancet 349: 1210-1213）；（Livingstone, et al., (2000) Endocrinology 131, 560-563; Rask, et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1418-1421; Lindsay, et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake, et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 3983-3988）。
【０００８】
マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内蔵型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts, et al., (2002) Diabetologia. 45(11), 1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki, et al., (2001) Science 294, 2166-2170; Masuzaki, et al., (2003) J. Clinical Invest. 112, 83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の上昇は、ヒトの肥満において観測されるものと非常に類似している（Rask, et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1418-1421）。更に、相同組換えにより作製された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスでの研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の消失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev, et al. (1997) Proc. Nat'l. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton, et al., (2001) J. Biol. Chem. 276, 41293-41300; Morton, et al., (2004) Diabetes 53, 931-938）。
【０００９】
公表データは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の発症機序及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連疾患の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの他の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂質血症を含む）と闘うのに有効であろう（Kotelevstev, et al., (1997) Proc. Nat'l. Acad. Sci. 94, 14924-14929; Morton, et al., (2001) J. Biol. Chem. 276, 41293-41300; Morton, et al., (2004) Diabetes 53, 931-938）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を含む、膵臓に及ぼす有益な作用を有するかもしれない（Billaudel & Sutter, (1979) Horm. Metab. Res. 11, 555-560; Ogawa, et al., (1992) J. Clin. Invest. 90, 497-504; Davani, et al., (2000) J. Biol. Chem. 275, 34841-34844）。一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露の変動性（Lupien, et al., (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）及びＨＰＡ系の調節異常に関連している。脳のある小領域における、グルココルチコイド過剰へのかかる慢性曝露が、認知機能の低下の一因であることが理論化されている（McEwen & Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205-216）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知機能障害、認知症、及び／又は鬱病を含む神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイド作用を防げることができ得る。
【００１０】
また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠がある（Stokes, et al., (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz, et al., (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）。未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠損や最終的には失明へと至らしめることもある。即ち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって緑内障及び他の視力障害を治療又は予防するのに使用できる可能性がある。
【００１１】
トランスジェニックａＰ２−１１β−ＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食物中の食塩に対する感受性が増大した。更に、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様である。アンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki, et al., (2003) J. Clinical Invest. 112, 83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。即ち、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連心血管疾患の処置に有用であり得る。
【００１２】
グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な作用を有することがあり、中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis, (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 3441-3447）。更に、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞並びに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが証明されており（Cooper, et al., (2000) Bone 27: 375-381）、１１β−ＨＳＤ１阻害剤のカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の作用を減少させることが証明されている（Bellows, et al., (1998) Bone 23: 119-125）。よって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を含む種々の形態の骨疾患において有益な作用をもたらすことが予測される。
【００１３】
本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対しては継続するニーズが存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤である。
【００１４】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
0005538356.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、各々は、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ａ１は、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）であり；
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール  オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキ��、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であるか；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素であるか、或いは（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア���ノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、ここで、Ｏは、Ｒ２に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２���Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、該（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、並びに該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルの各々は場合により、フッ素、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択され；
Ｑ＝Ｏ、ＮＲ５、そして
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーを提供する。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）［式中、
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール  オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキ��、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、（ａ）水素であるか、或いは（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア���ノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されており；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２���Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されており；そして
残りの可変要素は、上記と同義である］の化合物である。
【００１７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマー若しくはジアステレオマーをはじめとする、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤、及び薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を包む、医薬組成物を提供し、ここで、可変要素の意味は、式（Ｉ）の化合物について先に記載されたとおりである。
【００１８】
本発明は更に、１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をはじめとする、有効量の開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供し、ここで、可変要素の意味は、式（Ｉ）の化合物について先に記載されたとおりである。
【００１９】
また本発明に含まれるのは、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をはじめとする、有効量の開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法であり、ここで、可変要素の意味は、式（Ｉ）の化合物について先に記載されたとおりである。
【００２０】
また本発明に含まれるのは、かかる処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害するための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をはじめとする、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用である。
【００２１】
また本発明に含まれるのは、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置する、細胞内でのコルチゾールへのコルチゾンの変換を阻害する、細胞内でのコルチゾールの産生を阻害する、それを必要とする哺乳動物においてインスリン感受性を増加させる、それを必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１の活性を調節する、及び／又はそれを必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１を阻害するための、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をはじめとする、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用である。
【００２２】
また本発明に含まれるのは、かかる処置を必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をはじめとする、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。
【００２３】
また本発明に含まれるのは、例えば、被験者における１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置するなどの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をはじめとする、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。
【００２４】
発明の詳細な説明
一つの実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）により表される。本明細書で開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤（構造式（Ｉ）により表されるものを含む）の薬学的に許容しうる塩もまた、本発明に含まれる。構造式（Ｉ）の可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、下記段落に提供される：
【００２５】
Ｒ１は、（ａ）存在しないか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、各々は、場合により、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールアミノ及びヘテロアリールアミノから独立に選択される４個以下の基で置換されている。或いは、Ｒ１は、存在しない。或いは、Ｒ１は、非置換又は置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｒ１は、非置換又は置換メチル若しくはエチルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｒ１は、非置換メチル又はエチルである。
【００２６】
Ａ１は、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ここで、酸素は、Ｃｙ１に結合している）、又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（ここで、カルボニル炭素は、Ｃｙ１に結合している）である。或いは、Ａ１は、結合である。或いは、Ａ１は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンである。或いは、Ａ１は、メチレンである。
【００２７】
Ｃｙ１は、アリール、ヘテロアリール、単環式シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール  オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキ��、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
【００２８】
或いは、Ｃｙ１は、場合により置換されているアリール、又は場合により置換されているヘテロアリールであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニル、又は場合により置換されているピリジルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ１は、場合により置換されているフェニルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ１は、場合により置換されている単環式シクロアルキルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ１は、場合により置換されているシクロヘキシルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ１は、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシカルボニル、カルボキシ、メチル、又はトリフルオロメチルで置換されている。
【００２９】
Ａ２は、（ａ）結合、Ｏ、Ｓ又はＮＲ４であるか；或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンオキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。或いは、Ａ２は、結合である。
【００３０】
Ｃｙ２は、（ａ）水素であるか、或いは（ｂ）アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルア���ノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。
【００３１】
或いは、Ｃｙ２は、水素である。或いは、Ｃｙ２は、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ２は、場合により置換されているシクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ２は、場合により置換されているフェニル又はピリジルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｃｙ２は、塩素又はフッ素から独立に選択される１〜４個の基で置換されている。或いは、Ｃｙ２は、ジフルオロフェニル又はモノフルオロフェニルである。或いは、Ｃｙ２は、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル又は１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソピリジルである。或いは、Ｃｙ２は、シクロプロピルである。
【００３２】
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３３】
ｎは、０、１又は２である。
【００３４】
Ｅは、（ａ）結合であるか、或いは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、ここで、Ｏは、Ｒ２に結合しており、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立に選択される１〜４個の基で置換されている。或いは、Ｅは、結合又はアルキレンである。或いは、Ｅは、結合である。
【００３５】
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、各々は、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２���Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されている。
【００３６】
或いは、Ｒ２は、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（ここで、置換基は、先に記載のとおりである）であるか；或いは、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、フッ素、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アル���キシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されている）である。
【００３７】
或いは、Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（ここで、置換基は、先に記載のとおりである）であるか；或いは、Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル（これらは、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ���）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されている）である。 
【００３８】
或いは、Ｒ２は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。
【００３９】
或いは、Ｒ２は、（ａ）イソプロピルであるか、又は（ｂ）場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジル、及び場合により置換されているチエニルから選択され、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。
【００４０】
或いは、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。
【００４１】
或いは、Ｒ２は、フルオロフェニルである。
【００４２】
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され、ここで、該（Ｃ２−Ｃ６）アルキルは、並びに該（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルの各々は場合により、フッ素、シアノ、オキソ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されている。
【００４３】
或いは、Ｒ３は、置換（Ｃ２−Ｃ６）アルキルであり、ここで、置換基は、先に記載のとおりである。或いは、Ｒ３は、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ５）アルキルである。或いは、Ｒ３は、ジヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルである。或いは、Ｒ３は、ω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。或いは、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。或いは、Ｒ３は、Ｈ２ＮＳＯ２Ｏ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ｒ３は、Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ｒ３は、オキソ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ｒ３は、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ｒ３は、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルである。或いは、Ｒ３は、２−（４−モルホリノ）エチルである。或いは、Ｒ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。或いは、Ｒ３は、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００４４】
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００４５】
Ｑ＝Ｏ、ＮＲ５。或いは、Ｑは、Ｏである。或いは、Ｑは、ＮＲ５である。或いは、Ｑは、ＮＨである。
【００４６】
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４７】
第２実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉａ）：
【００４８】
【化２】
0005538356.tif 000003
［式中、
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択され；そして
ｒは、０，１、２、３又は４である］で表される。構造式（Ｉａ）の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する記載のとおりである。
【００４９】
第３実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉｂ）：
【００５０】
【化３】
0005538356.tif 000004
で表される。構造式（Ｉｂ）の可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。
【００５１】
第４実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉｃ）：
【００５２】
【化４】
0005538356.tif 000005
で表される。構造式（Ｉｃ）の可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。
【００５３】
第５実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉｄ）：
【００５４】
【化５】
0005538356.tif 000006
［式中、
Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルであり；そして
ｍは、０、１、２、３又は４である］で表される。構造式（Ｉｄ）の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。
【００５５】
第６実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉｅ）： 
【００５６】
【化６】
0005538356.tif 000007
［式中、
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択され；そして
ｒは、０，１、２、３又は４である］で表される。構造式（Ｉｅ）の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。
【００５７】
第７実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉｆ）： 
【００５８】
【化７】
0005538356.tif 000008
［式中、
Ｇ１及びＧ２は、各々、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカン−スルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択され；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；そして
ｒ及びｓは、独立に０、１、２、３又は４である］で表される。構造式（Ｉｆ）の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。
【００５９】
第８実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉｇ）： 
【００６０】
【化８】
0005538356.tif 000009
［式中、
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択さ���；そして
ｒは、０，１、２、３又は４である］で表される。構造式（Ｉｇ）の残りの可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、構造式（Ｉ）に関する上記のとおりである。
【００６１】
本明細書で開示されている１１β−ＨＳＤ１阻害剤の薬学的に許容しうる塩（構造式（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表されるものを含む)もまた、本発明に含まれる。
【００６２】
第９実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであるが、但し、ＱがＮＲ５であり、Ａ１がメチレンであり、Ｒ１が存在せず、Ｃｙ１が場合により置換されているフェニルであり、Ａ２が結合であり、Ｃｙ２が水素であり、Ｅが結合であり、そしてＲ２が場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ３は、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルではない。
【００６３】
第１０実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであるが、但し：
Ａ１が場合により置換されているメチレンであり、そしてＡ２が結合である場合、Ｃｙ２は、Ａ１に結合しているＣｙ１の環原子に対してオルトではなく、そしてＣｙ１は、Ａ１に結合しているＣｙ１の環原子に対してオルト位の環原子で、場合により置換されているアミン又はアミノメチル基で置換されておらず；
ＱがＮＲ５であり、そしてＲ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（これは、フッ素、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ及びヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）である場合、（ａ）Ｅは、（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであるか；（ｂ）Ｅは、結合、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルから独立に選択される４個以下の基で置換されている）であるか；（ｃ）Ｅは、結合であり、そしてＲ２は、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであるか；或いは（ｄ）Ｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、そしてＲ２は、場合により置換されているヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり；そして
ＱがＮＲ５であり、そしてＥ−Ｒ２が、（ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（これは、場合により、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されている）であるか、或いは（ｂ）ベンジルである場合、Ｒ３は、（ａ）（Ｃ２−Ｃ６）アルキル（これは、シアノ、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｒ４Ｏ−（ヒドロキシを除く）、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル又はオキソで置換されていてもよい）、ヘテロアリール（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）、アリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル−置換アミドで置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（これも同様に、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル−置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−置換アミド、又はオキソで置換されていてもよい）から独立に選択される４個以下の基で置換されている）であるか；或いは（ｂ）場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００６４】
第１１実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、そしてここで、第９及び第１０実施態様中の条件が適用される。
【００６５】
第１２実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、ここで、Ｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシであり、そしてここで、第１０実施態様中の条件が適用される。
【００６６】
第１３実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、そしてここで、第１０実施態様中の条件が適用されるが、更に但し、Ｅが結合である場合、Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６７】
第１４実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、そしてここで、第９及び第１０実施態様中の条件が適用され、更に但し、Ｅが結合である場合、Ｒ２は、場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００６８】
第１５実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、そしてここで、第１０実施態様中の条件が適用されるが、更に但し、Ｅが結合であり、そしてＲ２が、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルである場合、Ｒ２で表される場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、Ｅに結合しているＲ２の環原子に対してオルト位の環原子で、ヘテロアリール、アミン又はアミノメチルで置換されていない。
【００６９】
第１６実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、そしてここで、第９及び第１０実施態様中の条件が適用され、更に但し、Ｅが結合であり、そしてＲ２が、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルである場合、Ｒ２で表される場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルは、Ｅに結合しているＲ２の環原子に対してオルト位の環原子で、ヘテロアリール、アミン又はアミノメチルで置換されていない。
【００７０】
第１７実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、ここで、Ｅは、結合又はアルキレンであり、そしてここで、第１０実施態様中の条件が適用される。
【００７１】
第１８実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つにより表され、ここで、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々における可変要素に関する意味及び他に取り得る意味は、それぞれ構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の各々に関する上記のとおりであり、ここで、Ｅは、結合又はアルキレンであり、そしてここで、第９及び第１０実施態様中の条件が適用される。
【００７２】
本発明の具体的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤及びその薬学的に許容しうる塩は、下記実施例１〜３並びに予想実施例１ａ〜２２１ａ及び１ｂ〜２２１ｂに提供される。
【００７３】
式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物の具体的な例は、様々な立体異性形態又は互変異性形態で存在し得る。本発明は、本質的に純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物、及び互変異性体の形態（構造的に描かれていない形態を含む）の活性化合物を含む、かかる形態全てを包含する。
【００７４】
任意の可変要素（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２、その他）が一つの化合物中に２回以上出現する場合、各出現に関するその定義は、いかなる出現とも無関係である。
【００７５】
単独で、或いは、「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」、「ジアルキアミン」、「アルコキシカルボニル」又は「アルキルアミノカルボニル」などの大きな部分の一部分として使用される、「アルキル」という用語は、（特に断りない限り）１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分岐の炭化水素基を意味し、そして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を含む。
【００７６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素環を意味し、そして例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチル等を含む。
【００７７】
「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルなどの、６〜１０員炭素環芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。「アリール」という用語は、「アリール環」、「芳香族環」、「アリール基」及び「芳香族基」という用語と互換的に使用してもよい。
【００７８】
単独で、或いは「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルコキシ」などの大きな部分の一部分として使用される、「芳香族複素環基」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１０員の一価単環式及び多環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル，ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル、及びプテリジニルを含む。「ヘテロアリール」、「複素環式芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」及び「芳香族複素環基」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００７９】
「複素環基」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、４員、５員、６員及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味し、そしてピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジン、１，４−ジヒドロ−４−オキソピリジン、ピペラジン−２−オン、３，４，５，６−テトラヒドロ−４−オキソピリミジン、３，４−ジヒドロ−４−オキソピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン １，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン １，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール １，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン １，１−ジオキシドを含む。「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」、「複素環基」及び「複素環」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００８０】
「環原子」という用語は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は複素基の環中にある、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳなどの原子である。アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環中の「置換可能な環原子」は、少なくとも１個の水素原子に結合しているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環基中の炭素原子又は窒素原子である。水素は、場合により、適切な置換基と置き換えることができる。したがって構造がいかなる水素原子にも結合していないことを表す場合、「置換可能な環原子」という用語は、環炭素原子又は環窒素原子を含まない。
【００８１】
アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基の適切な置換基は、１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害する化合物の能力を有意に減少させないものである。特記のない限り、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの適切な置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロ−アルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１���Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル  アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルを含む。アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの好ましい置換基は、特記のない限り、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを含む。
【００８２】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形で存在してもよい。医薬中における使用について、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」を指す。薬学的に許容しうる塩の形は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩を含む。
【００８３】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性の塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グリセプタート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート（subacetate）、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド（triethiodide）塩を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうるアニオン性塩の形を含み、アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセタート、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド塩を包含する。
【００８５】
酸性官能基を含有する開示された１１β−ＨＳＤ阻害剤の塩は、適切な塩基と反応させることにより調製することができる。かかる薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうるカチオンを与える塩基を用いて調製することができるが、それには、アルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに生理学的に許容しうる有機塩基から調製される塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン及び塩基性アミノ酸（例えばリジン及びアルギニン）を含む。
【００８６】
本発明はまた、種々の異性体及びその混合物を含む。「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的性質において異なる化合物を指す。構造上の違いは、構成（幾何異性体）中に、又は偏光面を回転させる能力（立体異性体）中にあってもよい。
【００８７】
幾つかの開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、種々の立体異性体形で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、キラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であって、重ね合わせできない、一対の分子を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。キラル中心がＲ又はＳとして定義されない場合、いずれの配置の混合物も存在しない。
【００８８】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２種のエナンチオマーの化合物を意味し、そしてこのような混合物は、光学活性を示さない、即ち、これらは偏光面を回転させない。
【００８９】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。
【００９０】
本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を用いる異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別再結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いる異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別再結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いる異性体対の異性体のそれぞれのエステル若しくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を含む。
【００９１】
開示された化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、当然のことながら、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の一方のエナンチオマー、阻害剤のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーを多く含む混合物を包含する。
【００９２】
開示された化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は９９．９％（重量）の純度を有する。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、描写又は命名されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は９９．９％（重量）の光学純度を有する。重量％光学純度は、エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。単一幾何異性体、例えば、二重結合を有する幾何異性体が、名称又は構造により描写されるとき、かつ二重に関する立体化学が示されるとき、化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は９９．９％（重量）立体化学純度を有すると考えられる。重量％立体化学純度は、両方の幾何異性体の重量に対する幾何異性体の重量の比である。例えば，立体化学純度９９％とは、化合物の少なくとも９９％（重量）が、表示立体異性体である。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物の代わり又はそれらに加えて、式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物の薬学的に許容しうる塩、或いは当該化合物又は塩のプロドラッグ又は薬学的に活性な代謝物、及び一つ以上のそれらのための薬学的に許容しうる担体を含みうる。
【００９４】
「有効量」とは、被験者における所望の生物学的反応を誘発する活性配合剤の量を意味する。かかる反応には、処置される疾患又は障害の症候の軽減を含む。かかる治療法における本発明の化合物の有効量は、約０．０１mg／kg／日〜約１０mg／kg／日、好ましくは約０．５mg／kg／日〜５mg／kg／日である。
【００９５】
「１１β−ＨＳＤ１を阻害する」とは、１１β−ＨＳＤ１酵素の活性を減少させることを意味する。
【００９６】
「１１β−ＨＳＤ１を調節する」とは、その天然活性を変化させることにより１１β−ＨＳＤ１酵素の活性に影響を及ぼすことを意味する。該酵素の活性を抑制することにより、活性１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患又は障害が効果的に処置されるとき、調節は阻害に類似していることがあり得る。
【００９７】
「薬学的に許容しうる担体」とは、本発明の組成物の製剤において使用するために十分な純度及び品質であるものであり、そして動物又はヒトに適切に投与されるときに副作用を生じない、化合物及び組成物を意味する。
【００９８】
本明細書で使用するような「処置」又は「処置すること」には、予防的処置及び治療的処置が含まれる。「治療的処置」には、１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患又は障害の重篤度を部分的又は全体的に阻害すること、遅延させること、又は減少させることを含む。「予防的処置」は、疾患又は障害を発生する被験者の見込みを減少させること、或いは疾患の進行を遅らせること又は防止することを目指して、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害に対して感受性の高い被験者への、本発明の化合物の投与を包含する。予防的処置には、発症した場合、疾患又は障害の抑制（部分的又は完全に）、並びに疾患又は障害の重篤度を軽減することを更に含む。予防的処置は、１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患又は障害を発生するリスクのある哺乳動物への投与に関して特に有利である。
【００９９】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射、即ち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内に投与することができる。更に、本発明の化合物は、鼻内又は経皮投与することができる。
【０１００】
当業者であれば、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを含むことができることは明白であろう。
【０１０１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。
【０１０２】
錠剤では、活性成分は、必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合されて、目的の形状とサイズに圧縮される。
【０１０３】
粉剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ロウ、ココアバター等が含まれる。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルティング片（fast-melt strips）、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与形態として使用することができる。
【０１０４】
坐剤の調製に関して、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を、例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、それにより凝固させる。
【０１０５】
液体形態製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を含む。非経口注入に関して、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中に製剤化することができる。
【０１０６】
経口投与に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望により適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。
【０１０７】
医薬組成物は、好ましくは単位投薬形態である。かかる形態では、組成物は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、例えば、錠剤、粉剤、及びバイアル又はアンプル中のカプセル剤のような製剤の別個の分量を含有するパッケージである。また、単位投薬形態は、それ自体、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な量のパッケージ形態であることができる。
【０１０８】
単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化又は調整することができる。しかし投与量は、患者の要求、処置される症状の重篤度、及び使用される化合物に応じて変化させることができる。特定の状況に対する適正な投与量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。
【０１０９】
治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤若しくは細胞内のコルチゾールの産生における阻害剤としての使用方法として、活性成分は、好ましくは上記に開示されるように固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回又は２回以上で投与される）で経口投与される。
【０１１０】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが疾患状態の処置に有効であるような障害又は疾患を寛解又は処置するために有用である。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、肥満、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィー、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、鬱病、不安及びアルツハイマー病、認知機能低下（加齢関連認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群及び不妊症の治療又は予防に使用することができる。加えて、これらの化合物は、免疫系のＢ細胞及びＴ細胞の機能を調節する。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物の代わり又はそれらに加えて、式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物の薬学的に許容しうる塩、又は当該化合物若しくは塩のプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝物、及び一つ以上のそのための薬学的に許容しうる担体を含みうる。
【０１１２】
本発明は、それを必要とする哺乳動物における１１β−ＨＳＤ１介在性障害を処置する又は寛解するための治療法であって、有効量の、式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは塩、又はその組成物を、それを必要とする被験者に投与する方法を含む。
【０１１３】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが疾患状態の処置に有効であるような障害又は疾患を寛解又は処置するために有用である。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、肥満、メタボリック症候群の症候、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、リポジストロフィー、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満症、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知機能低下（加齢関連認知低下を含む）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性腺機能亢進の治療又は予防に使用することができる。加えて、これらの化合物は、免疫系のＢ細胞及びＴ細胞の機能を調節することから、結核、癩病及び乾癬などの疾患を処置するために使用することができる。これらの化合物はまた、特に糖尿病患者における創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０１１４】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害には、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、脈管再狭窄、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、糖尿病、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス性疾患及びシンドロームＸからなる群より選択される疾患又は障害を含む。
【０１１５】
「哺乳動物」という用語は、好ましくはヒトであるが、しかしまた獣医学的処置を必要とする動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）でもあり得る。
【０１１６】
開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、糖尿病、脂質代謝異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、癌又は緑内障の処置のために、単独で、又は一つ以上の追加薬との併用療法において使用することができる。糖尿病の処置用の薬剤は、Humulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（Novo Nordisk）、及びExubera（登録商標）（Pfizer）のようなインスリン類；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びActos（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）のようなＰＰＡＲγアゴニスト；Amaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）のようなスルホニルウレア；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）のようなメグリチニド類；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）のようなビグアニド類；チアゾリジンジオン類；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；Januvia（登録商標）（シタグリプチン、Merck）のようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、並びにPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）のようなα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。脂質代謝異常症及び心血管疾患の処置用の薬剤は、スタチン類、フィブラート類、及びエゼチミブを含む。高血圧の処置用の薬剤は、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストを含む。肥満症の処置用の薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを含む。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、構造式（Ｉ）及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）のいずれか一つの１１β−ＨＳＤ１阻害化合物、又はその組成物を、一つ以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（当該阻害剤はまた、構造式（Ｉ）のいずれか一つの化合物であるか、又は異なる分類／属の化合物であるかにかかわらず）との、又はAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリドとマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；Janumet（登録商標）（シタグリプチンとメトホルミン、Merck）及びGlucovance（登録商標）（グリブリドとメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）などの配合剤との併用療法において投与することを含む。
【０１１８】
以下の略語は、表示された意味を有する： 
【０１１９】
【表１】
0005538356.tif 000010
0005538356.tif 000011
0005538356.tif 000012
【０１２０】
合成法の一般的説明
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの製造法により調製することができる。以下の論考において、Ａ１、Ａ２、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｅ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ、及びｎは、特に断りない限り上述の意味を有する。後述の合成中間体及び式（Ｉ）の最終生成物が、目的の反応に介入しうる、潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合に、その中間体の保護形を利用するのが有利であろう。保護基の選択、導入及びその次の脱離の方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。かかる保護基操作は、以下の論考に想定されているが、明示的には記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰な１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰な試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために使用される塩基は、一般に僅かな過剰〜かなりの過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
【０１２１】
第１の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式（II）の中間体と式（III）［式中、Ｚ１及びＺ２は、クロリド、１−イミダゾリル又はアリールオキシドなどの脱離基である］の試薬との、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮなどの不活性溶媒中での、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３のような有機又は無機塩基の存在下での、−１０℃〜１２０℃での反応により調製することができる：
【０１２２】
【化９】
0005538356.tif 000013
【０１２３】
ある場合の試薬（III）では、これらが市販されているため特に便利である。例えば、Ｚ１及びＺ２が両方ともクロリドであるとき、（III）は、ホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が両方とも１−イミダゾリルであるとき、（III）は、カルボニルジイミダゾールである。Ｚ１がクロリドであり、そしてＺ２がｐ−ニトロフェノキシドであるとき、（III）は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ１及びＺ２が両方ともＯＣＣｌ３であるとき、（III）は、トリホスゲンであって、僅か１／３モル当量を使用することができる。
【０１２４】
式（II）［式中、ｎ＝０］の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などのヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥなどのエーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（IV）のアミドの還元により調製することができる：
【０１２５】
【化１０】
0005538356.tif 000014
【０１２６】
式（IV）の中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中の、０〜３０℃で１時間〜２４時間の、ＥＤＣなどの標準的ペプチド結合試薬を用いる、式（Ｖ）［Ｑ＝ＯＨ］のα−ヒドロキシ酸と、又は式（Ｖ）［Ｑ＝ＮＲ５］の適切な保護α−アミノ酸と、式（VI）のアミンとのカップリングにより調製することができる：
【０１２７】
【化１１】
0005538356.tif 000015
【０１２８】
式（Ｖ）［式中、Ｑ＝Ｏ］の一部のα−ヒドロキシ酸は、市販されている。式（Ｖ）のα−ヒドロキシ酸は、Ｈ２ＳＯ４中のＮａＮＯ２を使用する、式（VII）のα−アミノ酸のジアゾ化により調製することができる：
【０１２９】
【化１２】
0005538356.tif 000016
【０１３０】
式（Ｖ）［式中、Ｑ＝Ｏ］のα−ヒドロキシ酸はまた、式（VIII）のケトンから式(IX）のシアノヒドリンを介して調製することができる：
【０１３１】
【化１３】
0005538356.tif 000017
【０１３２】
シアノヒドリンへのケトンの変換方法は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1239-1240, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。α−ヒドロキシ酸へのシアノヒドリンの加水分解の方法は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1179, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。
【０１３３】
式（Ｖ）［式中、Ｑ＝Ｏ］のα−ヒドロキシ酸はまた、例えば、触媒の存在下で酸素を用いるか、又は亜塩素酸ナトリウム及びＴＥＭＰＯを使用する、式（Ｘ）のジオールの酸化により調製することができる：
【０１３４】
【化１４】
0005538356.tif 000018
【０１３５】
式（VI）［式中、Ａ１＝ＣＨ２、そしてＲ１は、存在せず］のアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などのヒドリド試薬を用いる、ＴＨＦ又はＤＭＥなどのエーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XI）のアミドの還元により調製することができる：
【０１３６】
【化１５】
0005538356.tif 000019
【０１３７】
式（VI）［式中、Ａ１は、結合であり、Ｒ１は、存在せず、そしてＣｙ１は、芳香環又はヘテロ芳香環ではない］のアミン中間体は、式（XII）のケトンから式（XIII）のオキシムを介して、又はアンモニアによる式（XII）のケトンの還元的アミノ化により調製することができる：
【０１３８】
【化１６】
0005538356.tif 000020
【０１３９】
オキシムへのケトンの変換方法は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。第１級アミンへのオキシムの還元方法は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
【０１４０】
式（VI）［式中、Ａ１は、ＣＨである］のアミン中間体は、式（XIV）のケトンから、アンモニアによる還元的アミノ化により調製することができる。
【０１４１】
【化１７】
0005538356.tif 000021
【０１４２】
式（VI）［式中、Ａ１は、ＣＨである］のアミン中間体は、式（XV）のアルコールから式（XVI）のアジドを介して調製することができる。式（XVI）のアジドへの式（XV）のアルコールの変換は、例えば、ジフェニルホスホリルアジドを用いて達成することができる。式（VII）のアミンへの式（XVI）のアジドの還元は、例えば、パラジウム触媒の存在下での水素化により、又は含水ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンとの反応により実施することができる。
【０１４３】
【化１８】
0005538356.tif 000022
【０１４４】
式（VI）［式中、Ａ１は、ＣＨである］のアミン中間体は、式（XVII）のスルフィニルイミン中間体と式（XVIII）［式中、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである］の有機金属試薬との反応により、続く酸での処理によりｔ−ブチルスルフィニル基の除去により、調製することができる。
【０１４５】
【化１９】
0005538356.tif 000023
【０１４６】
式（XVII）のスルフィニルイミンは、式（XVIII）のアルデヒド中間体の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドでの処理により調製することができる。
【０１４７】
【化２０】
0005538356.tif 000024
【０１４８】
式（II）［式中、Ｑ＝Ｏ、そしてｎ＝０］の中間体は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 504, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されているように、式（XIX）のエポキシドと式（VI）のアミンとの反応により調製することができる：
【０１４９】
【化２１】
0005538356.tif 000025
【０１５０】
式（XIX）のエポキシド化合物は、同様に、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B. M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992)に記載されている方法を含む多数の方法により調製することができる。
【０１５１】
式（II）［式中、Ａ１は、ＣＨ２であり、そしてＲ１は、存在せず］の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などのヒドリド試薬を使用する、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの不活性エーテル系溶媒中で、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間の、式（XX）のアミド中間体の還元により調製することができる：
【０１５２】
【化２２】
0005538356.tif 000026
【０１５３】
式（XX）のアミド中間体は、式（XXI）のアミンと、式（XXII）［式中、Ｚ３＝塩化物又は活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）］の活性化カルボン酸との反応により調製することができる：
【０１５４】
【化２３】
0005538356.tif 000027
【０１５５】
式（XXI）［式中、ｎ＝０］のアミンは、式（XIX）のエポキシドとアジ化イオンとの反応により、式（XXIII）のアジドアルコールを得て、続いて水素ガスを用いるか、又は水の存在下でトリフェニルホスフィンを使用するアジド部分の還元により調製することができる：
【０１５６】
【化２４】
0005538356.tif 000028
【０１５７】
式（II）［式中、ｎ＝０］の中間体はまた、例えば還元剤としてＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用する、式（XXIV）のアルデヒド中間体の式（VI）のアミンでの、還元的アミノ化により調製することができる：
【０１５８】
【化２５】
0005538356.tif 000029
【０１５９】
１，２−ジアミンの合成に関する更なる方法、式（II）［式中、Ｑ＝ＮＲ３］の中間体に適用できるそれらのうちの幾つかは、Lucet, D.; Le Gall, T.; Mioskowski, C. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2580-2617に記載されている。
【０１６０】
第２の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｑ＝Ｏそしてｎ＝０］の化合物は、ＮａＨなどの強塩基の存在下、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中、０℃〜８０℃で、式（XXV）［式中、Ｒａ＝アルキル又はベンジル］と、式（XIX）のエポキシド中間体との反応により調製することができる：
【０１６１】
【化２６】
0005538356.tif 000030
【０１６２】
式（XXV）のカルバメート中間体は、ピリジン又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦなどの不活性溶媒中、０℃〜２５℃で、１時間〜２４時間の間、式（VI）のアミンと式（XXVI）のクロロギ酸との反応により調製することができる:
【０１６３】
【化２７】
0005538356.tif 000031
【０１６４】
第３の製造法では、式（Ｉ）［式中、Ｒ３は、水素ではなく、Ｑは、Ｏであり、そして、ｎ＝０］の化合物は、式（XXVII）のケトカルバミン酸と式（XXVIII）［式中、Ｍは、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭｇＩである］の有機金属反応により、調製することができる。
【０１６５】
【化２８】
0005538356.tif 000032
【０１６６】
第４の製造法では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物から調製することができる。例えば：
（１）Ｃｙ１が、臭素又はヨウ素で置換されており、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールボロン酸若しくはエステルと反応させることにより、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、場合により置換されているアリール又はヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２）Ｒ１又はＲ３が、ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ジョーンズ（Jones）試薬を使用して、Ｒ１又はＲ３が、ω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に酸化させることができる。
（３）Ｒ１又はＲ３が、ω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＥＤＣなどの標準的ペプチド結合試薬を使用して、アンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせることにより、Ｒ１又はＲ３が、ω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（４）Ｒ１又はＲ３が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、アジ化ナトリウムで処理し、還元することにより、Ｒ１又はＲ３が、ω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（５）Ｒ１又はＲ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させることより、Ｒ１又はＲ３が、｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（６）Ｒ１又はＲ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（７）Ｒ１又はＲ３が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、ヒドロホウ素化することにより、Ｒ１又はＲ３が、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物が得られる。アルケンが、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基の終端にある場合、主要生成物は、一般に第１級ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（ｉ）及び微量生成物は、第２級アルコール（ii）である。
【０１６７】
【化２９】
0005538356.tif 000033
【０１６８】
（８）Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ１が、ビシナルジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（９）Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させることにより、Ｒ３が、ビシナルジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）のビシナルジオール化合物を得ることができる。
（１０）Ｒ１が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、オゾンと反応させ、続いてＮａＢＨ４と反応させることによって、Ｒ１が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１１）Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである、式（Ｉ）の化合物は、オゾンと反応させ、続いてＮａＢＨ４と反応させることによって、Ｒ３が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１２）Ｒ１又はＲ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１３）Ｒ１又はＲ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、クロロギ酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１４）Ｒ１又はＲ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニル又はスルファミドと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、アミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１５）Ｒ１又はＲ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、塩化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１６）Ｒ１又はＲ３が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、イソシアン酸クロロスルホニルと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、アミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１７）Ｒ１又はＲ３が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いてアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、アミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１８）Ｒ１又はＲ３が、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＰＯＣｌ３と反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（１９）Ｃｙ１が、臭素又はヨウ素で置換されており、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、水素である、式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒の存在下で環状アミンと反応させることにより、Ａ２が、結合であり、そしてＣｙ２が、その窒素原子を介して結合している環状アミノ部分である、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２０）Ｒ３が、ＭｅＯ２Ｃ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ＭｅＭｇＢｒで処理して、Ｒ３が、Ｍｅ２（ＨＯ）Ｃ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２１）Ｒ１又はＲ３が、ω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、ピリジンの存在下でＴＦＡＡと反応させることにより、Ｒ１又はＲ３が、ω−シアノ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２２）Ｒ３が、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、２−フルオロピリジンと反応させることにより、Ｒ３が、２−ピリジルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２３）Ｒ３が、ω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物は、そのメタンスルホン酸エステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エステルに変換し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオールで処理し、続いてｍ−ＣＰＢＡで酸化させることにより、Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
（２４）Ｑが、ＮＨである、式（Ｉ）の化合物は、不活性溶媒中で水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させることにより、Ｑが、ＮＭｅである、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm； 移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ； 流量：１mL/分；勾配：
【０１７０】
【表２】
0005538356.tif 000034
【０１７１】
方法２（１０〜８０）
【０１７２】
【表３】
0005538356.tif 000035
【０１７３】
実施例１
５−アリル−３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７４】
【化３０】
0005538356.tif 000036
【０１７５】
工程１
アセトニトリル（５０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２ｇ、０．０１mol）及びＫ２ＣＯ３（４．２ｇ、０．０３mol）の溶液に、２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１．７２ｇ、０．０１mol）を加えた。形成された混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、６０％）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１７６】
工程２
ＴＨＦ（３００mL）中の（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、０．００６mol）の溶液に、窒素下、−７８℃でアリルマグネシウムブロミド（１M、２０mL、０．０２mol）を加えた。反応が終了するまで、混合物をこの温度で撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を分離し、濃縮して、粗１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−２−オール（１．８ｇ、８０％）を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０１７７】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−２−オール（０．９ｇ、０．００３mol）及びＥｔ３Ｎ（０．８ｇ、０．００９mol）の溶液に、トリホスゲン（０．８４ｇ、０．００３mol）を０℃で加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、５−アリル−３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン  異性体１（４０３mg、３３％）及び５−アリル−３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン  異性体２（３９２mg、３２％）を得た。
【０１７８】
実施例２
３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【０１７９】
【化３１】
0005538356.tif 000037
【０１８０】
ＴＨＦ（１０mL）中の５−アリル−３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン  異性体１（５０mg、０．１３mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M ＢＨ３（２mL、２．０mmol）を０℃で窒素雰囲気下、加えた。形成された混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に３M ＮａＯＨ水溶液（１mL、３mmol）及びＨ２Ｏ２（２mL）を上記混合物に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン  異性体１（１５mg、３０％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.38 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.52 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 6.98 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (m, 2H)。
【０１８１】
同様の条件下、５−アリル−３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン  異性体２の反応により、３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン  異性体２を得た。1H NMR (CDCl3): 1.18 (m, 2H), 1.39 (m, 3H), 1.41 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 5.12 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.48 (m, 2H)。
【０１８２】
実施例３
３−（（１Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン
【０１８３】
【化３２】
0005538356.tif 000038
【０１８４】
１，４−ジオキサン（６mL）中の３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン  異性体１（８４mg、０．２mmol）、４−フルオロフェニルボロン酸（３４mg、０．２４mmol）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（３０mg）、及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２mL、２M ）の混合物を、撹拌し、２時間加熱還流した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（（１Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン  異性体１（２３．２mg、２７％）を得た。1H NMR (CDCl3): 1.28 (m, 1H), 1.55 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 3.54 (m, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.45 (m, 2H)。
【０１８５】
同様の条件下、３−（（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン  異性体２の反応により、３−（（１Ｓ）−１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン−２−オン  異性体２を得た。1H NMR (CDCl3): 1.22 (m, 1H), 1.45 (m, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.86 (m, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.48 (m, 3H), 5.22 (m, 1H), 7.00 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.51 (m, 4H)。
【０１８６】
実施例４
３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【０１８７】
【化３３】
0005538356.tif 000039
【０１８８】
工程１
乾燥ＴＨＦ（５０mL）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１．５４ｇ、０．０１mol）の溶液に、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミン（１．９９ｇ、０．０１mol）及びＥｔ３Ｎ（３ｇ、０．０３mol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、粗（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルエタノン（２．８５ｇ、９０％）を油状物として得て、これを次の工程で精製せずに使用した。
【０１８９】
工程２
ＴＨＦ（２０mL）中の粗（Ｓ）−２−（１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−１−フェニルエタノン（１ｇ、３．１５mmol）の溶液に、（２−メチルアリル）マグネシウムクロリド（１０mL,１mol／Ｌ）を−７８℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−４−メチル−２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール（１．０６ｇ、９０％）を得た。
【０１９０】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の１−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ）−４−メチル−２−フェニルペンタ−４−エン−２−オール（８００mg、２．１４mmol）の溶液に、トリホスゲン（６３０mg、２．１４mmol）及びＥｔ３Ｎ（６５０mg、６．４２mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失を示した。混合物を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−５−（２−メチルアリル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７００mg、８２％）を得た。
【０１９１】
工程４
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−５−（２−メチルアリル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（７００mg、１．７５mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ、８．７５mmol）を室温で加えた。出発物質が消費されてしまうまで、反応混合物を撹拌した（ＴＬＣによりモニタリングした）。混合物を（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３（７０mL）で希釈し、３０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−５−（（２−メチルオキシラン−２−イル）−メチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６５０mg、９０％）を得て、これを次の工程で更に精製しないで直接使用した。
【０１９２】
工程５
ＴＨＦ（３２mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−５−（（２−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン  （６５０mg、１．５７mmol）の溶液に、Super-Hydride（１３．６mL、１３．６mmol）を０℃でＮ２下、３０分間かけて滴下し、得られた溶液を１０〜１３℃で４時間撹拌した。この混合物に、Ｈ２Ｏ２（２０mL）を滴下し、（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３（３８０mL）で希釈し、水で洗浄し、続いて３０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインを加えた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の２つの異性体を得た：
異性体１：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００mg、４６％）。
異性体２：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００mg、４６％）。
【０１９３】
実施例５  異性体１
（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【０１９４】
【化３４】
0005538356.tif 000040
【０１９５】
工程１
ＤＭＳＯ（１０mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（３００mg、０．７２mmol）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５６０mg、２．１６mmol）、ＣＨ３ＣＯＯＫ（９９５mg、１０．１３mmol）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０mg、０．０７６mmol）をＮ２下で加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル）−エチル）−オキサゾリジン−２−オン（１５０mg、４５％）を得た。
【０１９６】
工程２
１，４−ジオキサン（８mL）中の化合物（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（１２０mg、０．２６mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６７mg、０．２８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０mg）及びＣｓ２ＣＯ３水溶液（２N、２mL）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。水（５mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（６５mg、収率５６％）を得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ1.05 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.53 (d, 3H), 1.68 (s, 1H), 2.28 (s, 2H), 3.15 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.19-7.29 (m, 8H)。
【０１９７】
実施例５  異性体２
（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【０１９８】
【化３５】
0005538356.tif 000041
【０１９９】
標記化合物を、実施例５  異性体１で記載した同様の手順に従い、工程１で（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オンを使用して調製した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ1.02 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 1.71 (s, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.40 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 5.28 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.28-7.45 (m, 8H), 7.58 (d, 2H)。
【０２００】
実施例６
５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン
【０２０１】
【化３６】
0005538356.tif 000042
【０２０２】
工程１〜３
工程２でアリルマグネシウムブロミドを使用し、実施例４工程１〜３で記載した手順と同様の手順に従った。
【０２０３】
工程４
ＴＨＦ（１０mL）中の５−アリル−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１ｇ、２．５９mmol）の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１０mL、１０mmol）を０℃にて窒素下で加えた。混合物を２時間撹拌し、水でクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（２mL、３M ）及びＨ２Ｏ２（５mL）を混合物中に加えた。反応が終了したとき、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．９８ｇ、収率９３．６３％）を得た。
【０２０４】
工程５
アセトン（２０mL）中の３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン（０．９８ｇ、２．４２mmol）の溶液に、ジョーンズ（Jones）試薬（８mL、２．５mol／Ｌ）を０℃で加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の混合物に溶解した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−５−イル）プロパン酸（２７０mg、２６．６０％）を得た。
【０２０５】
工程６
ＭｅＯＨ（１０mL）中の３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−５−イル）プロパン酸（２７０mg、０．６４５mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５mL）を０℃にて窒素下で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、分取ＴＬＣ（３：１ ＰＥ／ＥＡ）により精製して、３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−５−イル）プロパン酸メチル（７４mg、５３％）及び３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−５−イル）プロパン酸メチル（７３mg、５２．３２％）を得た。
【０２０６】
【化３７】
0005538356.tif 000043
【０２０７】
工程７
ＴＨＦ（５mL）中の３−（３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−２−オキソ−５−フェニルオキサゾリジン−５−イル）プロパン酸メチル  異性体１（７４mg、０．１７１mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．５７mL、１．７１mmol）を−７８℃にて窒素下で滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、油状物を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン  異性体１（７０mg、収率９４．５９％）を得た。
【０２０８】
工程８及び９
実施例５工程１及び２に記載されている手順と同様の方法に従って、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン  異性体１から出発して、５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン  異性体１を得た。ＬＣ−ＭＳ 方法２  ｔＲ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４６１、４４３。
【０２０９】
実施例５工程１及び２に記載されている手順と同様の方法に従って、３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン  異性体２から出発して、５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−５−フェニルオキサゾリジン−２−オン  異性体２を得た。ＬＣ−ＭＳ 方法２  ｔＲ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４６１。
【０２１０】
実施例７
５−メチル−５−フェニル−３−ｍ−トリルオキサゾリジン−２−オン
【０２１１】
【化３８】
0005538356.tif 000044
【０２１２】
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中の２−フェニルプロパン−１，２−ジオール（１．５６ｇ、１０．３mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．５mL、１１．４mmol）及びＤＭＡＰ（結晶１個）の撹拌した溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（固体）（１．９５ｇ、１０．３mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をエーテル（１５０mL）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２×３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。塩の除去により油状物（２．２９ｇ）を得て、これを、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０〜５０％勾配により溶離する12-g シリカ・カートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル（１．１７ｇ、３７％）を得た。
【０２１３】
工程２
ＴＨＦ（５mL）中の４−メチルベンゼンスルホン酸２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル（１２５mg、０．４１mmol）の撹拌した溶液に、イソシアン酸３−メチルフェニル（０．０５８mL、０．４５mmol）を、続いてＤＢＵ（０．０７５mL、０．４９mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、２０時間加熱還流した。混合物をエーテル（８０mL）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（７０mg）を得て、これを2-g シリカＳＰＥカートリッジに付し、それを順次、ヘキサン中の０、１０、２５、５０、７５及び１００％ＥｔＯＡｃで溶離して、６つの画分を得た。画分１及び２をプールし、濃縮して、油状物（１９mg）を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、５−メチル−５−フェニル−３−ｍ−トリルオキサゾリジン−２−オン（２．４mg、２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ 方法１  ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｚ＝２６８； 1H NMR (CDCl3) 1.87 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.2-7.5 (8H)。
【０２１４】
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に以前に記載されたように測定した（K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G. J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全ての反応は、９６ウェル透明フレキシブルPET Microbetaプレート（PerkinElmer）の中で室温にて実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM ［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分散させること、及び０．１mMから開始してHalf-log増量（８ポイント）で予め希釈した被験化合物のＤＭＳＯ溶液１μLと混合することにより開始する。１０分間の予備インキュベーション後に、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現しているＣＨＯ細胞から単離されたミクロソーム含有酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μg/ml）５０μLを加え、プレートを室温で９０分間インキュベーションした。１０μMの１８β−グリチルレチン酸、５mg/mlのプロテインＡコーティングＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及びSuperblock緩衝液（Bio-Rad）中に３．３μg/mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologies）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪し、［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
【０２１５】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を以下のように全細胞で測定した。アッセイ用の細胞は以下の二つの販売元から得た：Zen-Bio, Inc.からの完全分化ヒト大網脂肪細胞；及びLonza Group Ltdからのヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.からの予め分化した大網脂肪細胞を９６ウェルプレートに入った状態で購入し、前駆細胞である前脂肪細胞から分化後少なくとも２週間でアッセイに使用した。Zen-Bioは、脂肪生成及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補充することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２で完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／ＨａｍのＦ−１２（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ、Zen-Bio, Inc.が供給）中で維持した。
【０２１６】
前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入し、ウシ胎児血清、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充した前脂肪細胞成長培地−２（Lonzaにより供給）中で３７℃及び５％ＣＯ２で培養した。前脂肪細胞は、前脂肪細胞成長培地−２にインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaが供給）を添加することにより分化させた。細胞を分化因子に７日間曝露したが、７日目の時点で細胞は分化し、アッセイの準備が整った。アッセイを実施する１日前に、分化した大網脂肪細胞を無血清無フェノールレッド培地に移し、一晩インキュベーションに供した。アッセイは、全容量２００μLで行った。０．１％（v/v）のＤＭＳＯ及び様々な濃度の被験化合物を含有する無血清無フェノールレッド培地と共に細胞を少なくとも１時間予備インキュベーションした後で、エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を添加して、コルチゾンの終濃度１００nMを実現した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベーションした。放射性基質なしに陰性対照をインキュベーションし、インキュベーションの最後に同量の［３Ｈ］コルチゾンを入れた。［３Ｈ］コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした（Solly, K.; Mundt, S. S.;Zokian, H.J.;Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多数の化合物は、このアッセイで有意な活性を示した。
【０２１７】
生物学的アッセイ結果の表
【０２１８】
【表４】
0005538356.tif 000045
【０２１９】
予想化合物表
【０２２０】
【表５】
0005538356.tif 000046
0005538356.tif 000047
0005538356.tif 000048
0005538356.tif 000049
0005538356.tif 000050
0005538356.tif 000051
0005538356.tif 000052
0005538356.tif 000053
【０２２１】
【表６】
0005538356.tif 000054
0005538356.tif 000055
0005538356.tif 000056
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0005538356.tif 000060
0005538356.tif 000061
【０２２２】
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願が、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。当然のことながら、本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的のみであり、そして当然のことながら、本発明は、添付の請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地がある。