(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）芳香族溶媒中にスチリペントールを溶解する工程；
ｉｉ）前記溶媒からスチリペントールを結晶化する工程；
ｉｉｉ）得られたスチリペントール粒子を回収する工程
を含む、
−ｄ５０が５０から８５μｍであり、且つ
−ｄ９０が３００μｍ以下である
という粒径分布を有するスチリペントール粒子の調製方法。
【請求項２】
前記芳香族溶媒が、メタ−、パラ−、オルトキシレン、ジクロロベンゼン、及びトルエン、またはそれらの混合物から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記芳香族溶媒がトルエンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程ｉ）において、前記芳香族溶媒中のスチリペントールの濃度が１から２ｋｇ／ｌである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記芳香族溶媒中への前記スチリペントールの溶解が、７０から１００℃の温度で混合物を加熱することにより実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記スチリペントールの溶解後で工程ｉｉ）の前に、溶液中に存在するいずれかの微量の水を、共沸混合物蒸留によって除去する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記スチリペントールの結晶化が冷却により実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
冷却速度が−０．４から−１．５℃／分である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記スチリペントールの結晶化が攪拌下で実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
攪拌速度が７５から１２５ｒｐｍである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｉｉｉ）で回収されたスチリペントール粒子から開始して工程ｉ）からｉｉｉ）を繰り返す工程をも含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
回収されたスチリペントール粒子を前記芳香族溶媒で洗浄する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、所定の粒径分布を有するスチリペントール粒子の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ジメチル−１−［（３，４−メチレンジオキシ）−フェニル］−１−ペンテン−３−オールとも称されるスチリペントール（ＳＴＰ）は、下式の化合物である：
【化１】
0005571312.tif 000002
【０００３】
スチリペントールは、中枢神経系に作用するα−エチレンアルコールのファミリーに属する。それは中枢神経系の疾患を治療することが可能であり、例えば幼児における重篤なミオクローヌス発作に罹患している患者における抗発作効果のための医薬(Diacomit(登録商標)と称される)として特に使用されている。
【０００４】
Diacomit(登録商標)は、２５０または５００ｍｇのスチリペントールを含むゼラチンカプセルの形態、または２５０または５００ｍｇの粉体における嚥下可能な懸濁物のための顆粒の形態で提供されている。これらの製剤に含まれるスチリペントールの粒径分布は、粒子の５０％（数量単位）の直径（以下ではｄ５０と表記）が１００μｍ以下、特に５０から８０μｍの範囲であり、粒子の９０％（数量単位）の直径（以下ではｄ９０と表記）が３００μｍ以下、特に２５０μｍ以下であるものである。
【０００５】
これらの粒子は、所定の粒径分布を生成するために、従来の粉砕及びスクリーニング方法に従って得ることができる。しかしながら、その比較的低い融点（ｍ．ｐ．＝７５℃）により、スチリペントールは加工の過程で溶融する傾向を有し、それが互いにくっつく粒子を生じて製品の大きなロスを導くため、粉砕は問題を露呈している。
【０００６】
仏国特許第７３４３９３９号明細書は、エタノールにおけるスチリペントールの結晶化を記載している。しかしながら、得られる製品の粒径分布については記載されていない。更に、スチリペントールは環境温度でエタノールに非常に溶解性であるため、この結晶化方法を産業上のスケールに移すことは困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】仏国特許第７３４３９３９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ここで、所定の粒径分布を有するスチリペントール粒子を良好な収率で調製可能であり、産業上のスケールで実施できる方法が見出された。より正確に言うと、芳香族溶媒からのスチリペントールの再結晶化を実施することにより、後の粉砕及び／またはスクリーニング工程の必要なく、所定の粒径分布を得ることが可能であることが示された。更にこの方法は、高純度の製品を得ることが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
かくして、第一の特徴点によれば、本発明は、
ｉ）芳香族溶媒中にスチリペントールを溶解する工程；
ｉｉ）前記溶媒からスチリペントールを結晶化する工程；
ｉｉｉ）得られたスチリペントール粒子を回収する工程
を含む、スチリペントール粒子の調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
有利には、得られたスチリペントール粒子は、所定の粒径分布、特に
−ｄ５０が１００μｍ以下であり、特に５０から８５μｍの範囲であり、且つ
−ｄ９０が３００μｍ以下であり、特に２５０μｍ以下である
という粒径分布を有する。
【００１１】
この粒径分布は、ウエット条件で測定される。例として、それはHydro 2000 SM測定セルを備えたMalvern Mastersizer 2000 SM装置によって、界面活性剤の存在下で３０ｍｌの水中に懸濁した１００ｍｇのスチリペントールサンプルで測定できる。
【００１２】
好ましくは芳香族溶媒は、メタ−、パラ−、オルトキシレン、ジクロロベンゼン、及びトルエン、またはそれらの混合物から選択され、トルエンが非常に特に好ましい。
【００１３】
工程ｉ）におけるスチリペントールの濃度は結晶化における決定的な要素ではないが、考慮される溶媒中の飽和濃度に近いスチリペントール濃度の存在下で実行することが好ましい。
【００１４】
好ましくは工程ｉ）では、芳香族溶媒中のスチリペントールの濃度は１から２ｋｇ／ｌ（即ち４から９ｍｏｌ／ｌの濃度）の範囲、好ましくは約１ｋｇ／ｌである。
【００１５】
典型的には工程ｉ）は、好ましくは無水条件下で、特に不活性条件下で、７０から１００℃で温度で完全に溶解するまでスチリペントールを加熱することによって実施される。
【００１６】
微量のいずれかの着色を除くために、セライト（または"Clarcel"）または活性炭と同じタイプの製品を混合物に添加しても良い。
【００１７】
好ましい変形例によれば、スチリペントールが溶解した後で工程ｉｉ）の前に、溶液中に存在するいずれかの微量の水を、前記混合物を還流下で加熱しながら共沸混合物蒸留によって除去する。わずかに酸性の水の存在下では、スチリペントールは、特にスチリペントールとそれ自体との縮合反応から生ずる非所望の製品を導くであろう。
【００１８】
工程ｉｉ）におけるスチリペントールの結晶化方法は、当業者に既知の方法、特に溶液の冷却、溶媒部分の蒸発、抗溶媒の添加、またはスチリペントール結晶での溶液のシーディングに従って加速できる。前記混合物は通常、均一な懸濁物と、各結晶の周り母液の迅速な置換とを得るために、結晶化の工程を通じて攪拌条件下に維持される。
【００１９】
好ましい実施態様によれば、スチリペントールの結晶化は、一般的に０℃から−１０℃の温度に、典型的に−０．４から−１．５℃／分の冷却速度で冷却することによって実施される。
【００２０】
前記混合物は通常、およそ１から３時間の期間以上でこの温度で維持される。
【００２１】
好ましくは、スチリペントールの結晶化は、攪拌条件下で実施される。攪拌速度は、反応器のサイズと形状に従って、及び攪拌装置のタイプに従って変化してよい。しかしながら、攪拌装置のタイプは、得られるスチリペントールの粒径分布に何の影響も有さないことは注意すべきである。一般的にこの操作は、７５から１２５ｒｐｍの速度で実施される。
【００２２】
最後に、スチリペントールの結晶は、濾過または濃縮のような従来法によって、工程ｉｉｉ）で単離できる粒子を形成する。
【００２３】
特に好ましい変形例によれば、本発明に係る方法は、好ましくは第一の再結晶化と同じ芳香族溶媒において、第二の再結晶化をも含む。より正確に言うと、前記方法は、工程ｉｉｉ）に引き続き、工程ｉｉｉ）で回収されたスチリペントール粒子から開始して工程ｉ）からｉｉｉ）を繰り返す工程ｉｖ）をも含む。
【００２４】
この二重再結晶化は有利には、前記方法の再生産性と製品の純度を改良し、均一な無色のパウダーを得ることを可能にする。更に、好ましい実施態様によれば、再結晶化をトルエンで実施する場合、残余のトルエンの量は５００ｐｐｍ未満であり、つまり８９０ｐｐｍのＩＣＨ Ｑ３Ｃスタンダード（International Conference of Harmonization）より著しく低い。
【００２５】
好ましくは、特に第二の再結晶化の後に回収されたスチリペントールは、芳香族溶媒で洗浄され、次いで微量の残余の溶媒を除去するのに十分な高温で真空下で乾かされる。
【実施例】
【００２６】
実施例１：（±）−（Ｅ）−４，４−ジメチル−１−［３，４−メチレンジオキシ）フェニル］−１−ペンテン−３−オールまたはスチリペントールの調製
仏国特許第７２０６６７６号明細書に従って調製した（メチレンジオキシ−３，４−フェニル）−１−ジメチル−４，４−ペンテン−１−オン−３（コードナンバーＤ３０５）からスチリペントールを調製する。
【００２７】
ケトンＤ３０５の重量当たり４体積のメタノールを反応器に導入する。次いで、ホウ化水素カリウム（ケトンのｋｇ当たり０．１２ｋｇ）、水（ケトンのｋｇ当たり０．８４５リットル）、及び２Ｎの水酸化ナトリウム（ケトンのｋｇ当たり０．００２３５リットル）から調製したホウ化水素カリウムの水溶液を添加する。攪拌しながら窒素下で、前記混合物を２０℃から２５℃の温度で維持する。
【００２８】
前記混合物を環境温度で一晩攪拌する。次いで、開始ケトンのｋｇ当たり５リットルの水で反応混合物を希釈する。その後塩化水素酸でｐＨを８．５から９の値に調節する。次いで形成された製品を遠心分離によって乾かし、しっかりと洗浄する。次いで６０℃で換気したオーブンで２４時間製品を乾かす。
【００２９】
第一の再結晶化：
次いで得られた製品を、乾燥製品のｋｇ当たり１リットルのトルエンの割合で、トルエン中に希釈する。次いで前記混合物を、スチリペントールが完全に溶解するまで８０℃から９０℃に加熱する。次いで２ｋｇのClarcelと３ｋｇの活性炭を添加する。次いで前記混合物を還流下で１１０℃に加熱し、製品中のいずれかの微量の残余水を、共沸混合物蒸留によって除去する。前記混合物を濾過し、次いで−５℃の温度で１時間冷却する。次いで混合物を遠心分離によって乾かす。
【００３０】
第二の再結晶化：
次いで、この第一の再結晶化の最後で得られたスチリペントールを、第一の精製で使用されたものと同じ量のトルエンに溶解する。次いで還流下で前記混合物を１１０℃に加熱して濾過し、いずれかの固体の不純物を除去する。その後前記混合物をできるだけ迅速に−５℃に激しく攪拌しながら（１００ｒｐｍ）冷却し、この温度で１時間維持する。次いで生成物を遠心分離によって乾かし、約５０リットルのトルエンで洗浄する。
【００３１】
製品の乾燥：
次いで前記製品を２４時間４０℃で真空下で乾かす（一定重量が得られるまで）。バッチを均一化し、乾燥操作の間で形成されるであろういずれかの凝集物の存在を避けるため、１．５ｍｍのメッシュサイズを有するスクリーンに製品を通過させてよい。製品を５０℃のオーブンで２４時間真空下で再度乾かしてよい。６３０μｍのメッシュサイズを有するスクリーンに製品を通過させて混合する。
平均収率：８５％
融点：７５℃
平均径（ｄ５０）：５０から８５μｍ
粒子の９０％の直径（ｄ９０）≦２５０μｍ