(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの塩を製造する方法であって、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩と酸性条件下で反応させてN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの対応する酸塩を形成することを含んでなり、前記方法は、水、ジメチルカーボネート、特級変性アルコール、アセトン、酢酸エチル、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で、４０℃未満の温度で行われ、任意に、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩をN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンに変換することをさらに含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記酸性条件は、鉱酸、有機酸およびそれらの混合物からなる群より選択される酸を使用することにより得られる方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、リン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記酸は塩酸である方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンは、4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-ブロモ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンまたは4-ヨード-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンから選択される方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法であって、前記3-アミノフェニルアセチレンの塩は塩酸塩である方法。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法であって、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンと3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩との反応の後、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩を含んでなる反応混合物を塩基の存在下で塩基性化し、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンを得る方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記塩基は有機塩基および無機塩基からなる群より選択される方法。
【請求項９】
請求項７または８に記載の方法であって、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、ピリジンおよびトリエチルアミンからなる群より選択される方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法であって、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩は、単離され、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンに変換されない方法。
【請求項１１】
請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法であって、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンは第２の塩に変換される方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記第２の塩は、塩酸塩、硫酸塩、シュウ酸塩、トシレート、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、またはメシレートである方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記第２の塩は塩酸塩である方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンは、塩酸または有機溶媒中の塩化水素ガスを用いて塩酸塩に変換される方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法であって、不活性雰囲気下で行われない方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エルロチニブ（Erlotinib）およびその薬学的に許容可能な塩の改善された合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エルロチニブは、ヒト上皮細胞成長因子タイプ１／上皮細胞成長因子受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤である。  
エルロチニブは、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンと化学的に称され、その塩酸塩は、以下の式Iの化合物で表される。
【化１】
0005524041.tif 000002
【０００３】
エルロチニブは、その調製方法も開示されているEP0817775に開示されており、ピリジンを含有するイソプロパノールに3-エチニルアニリンおよび4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを添加することと、得られた混合物を乾燥窒素雰囲気下で４時間還流することとを含んでなる。溶媒は除去され、残留物はCHCl3中の10％メタノール中で抽出され、NaHCO3水溶液で飽和される。N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩基は、クロマトグラフ的に分離され、塩酸を用いて、CHCl3のような溶媒中で塩酸塩に変換される。
【０００４】
EP1044969は、中間体およびエルロチニブを包含する化合物の製造方法について権利請求している。この特許は、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの製造方法も開示しており、4-[3-[[6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリニル]アミノ]フェニル]-2-メチル-3-ブチン-2-オールを無水水酸化ナトリウムおよび2-メトキシエタノールと共に撹拌し、還流温度に４７時間加熱することを含む。反応混合物は２０〜２５℃に冷却され、そこに濃塩酸が加えられる。得られる混合物は、２０〜２５℃で顆粒化され、生成物を結晶化させる。
【０００５】
インド特許明細書902/CHE/2006は、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩の製造方法を開示している。前記方法は、不活性溶媒および塩基の存在下で、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドと置換エチルメチルエーテルとを反応させ、3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを得ることを含む。この3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドは、塩基および有機溶媒の存在下で3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンズアルドキシムに変換され、さらに3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルに脱水される。そのようにして得られたベンゾニトリルは、ニトロ化されて4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロベンゾニトリルが得られ、さらに還元されて2-アミノ-4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルが得られる。3-エチニルアニリンとN,N-ジメチルホルムアミジンのホルミル化により得られるN’-(3-エチニルフェニル)-N,N-ジメチルホルムアミドは、2-アミノ-4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルと共役し、エルロチニブ遊離塩基が得られ、塩酸を含有する極性溶媒で処理することによりエルロチニブ塩酸塩が得られる。
【０００６】
インド特許明細書904/CHE/2006も、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩酸塩の製造方法を開示している。前記方法は、不活性溶媒および塩基の存在下で、3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒドと置換エチルメチルエーテルとを反応させ、3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドを得ることを含む。この3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドは、塩基および有機溶媒の存在下で3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンズアルドキシムに変換され、さらに3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルに脱水される。そのようにして得られたベンゾニトリルは、ニトロ化されて4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)-2-ニトロベンゾニトリルが得られ、さらに還元されて2-アミノ-4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルが得られる。2-アミノ-4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルは、ギ酸誘導体の存在下でホルミル化剤を用いてホルミル化され、N’-[2-シアノ-4,5-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニル]-N,N-ジメチルホルムアミジンが得られ、アニリン誘導体と共役させることによりエルロチニブ遊離塩基が得られ、塩酸を含む極性溶媒で処理することによりエルロチニブ塩酸塩が得られる。
【０００７】
先行技術で開示されている方法は、無水条件を必要とし、不活性雰囲気下で行われる。これらの方法は、時間がかかり、煩雑である。また、抽出および精製のために多くの種類の溶媒を必要とする。それ故、単純且つ産業的に経済的な方法の開発が必要とされている。
【発明の目的】
【０００８】
本発明の目的は、エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の改善された合成方法を提供することにある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、商業的生産のために単純且つ経済的な、エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の改善された合成方法を開示する。
【００１０】
本発明の第１の側面によると、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン塩の製造方法が提供され、該方法は、酸性条件下で4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンと3-アミノフェニルアセチレンまたはその酸性塩とを反応させて、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの対応する酸性塩を形成することを含んでなり、前記方法は、任意に、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンをN-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンに変換することをさらに含んでなる。
【００１１】
１つの実施形態において、前記酸性条件は、鉱酸、有機酸、およびこれらの混合物からなる群より選択される酸を使用することにより得られる。前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、リン酸およびこれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、塩酸が使用される。
【００１２】
１つの実施形態において、前記4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンは、4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-ブロモ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンまたは4-ヨード-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンから選択される。好ましくは、前記4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンは4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンである。
【００１３】
１つの実施形態において、前記3-アミノフェニルアセチレンは塩の形態ではない。別の実施形態において、前記3-アミノフェニルアセチレンの酸塩は塩酸塩である。
【００１４】
典型的に、4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンは、3-アミノフェニルアセチレンと反応する。
【００１５】
１つの実施形態において、前記方法は、水、C1〜C4 アルコール、ケトン、炭化水素、およびそれらの混合物からなる群より選択される溶媒の存在下で行われる。前記溶媒は、水、ジメチルカーボネート、特級変性アルコール（special denatured spirit：SPDS)、アセトニトリル、アセトン、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択されてよい。前記溶媒は、テトラヒドロフラン、トルエンまたは酢酸エチルであってもよい。１つの実施形態において、前記溶媒は溶媒の混合物である。例えば、前記混合物は、アセトニトリルとトルエンの混合物、酢酸エチルとアセトニトリルの混合物またはアセトンと水の混合物であってよい。
【００１６】
4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンと3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩との反応の後、 N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩は、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンに変換されてよい。例えば、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの酸塩を含む反応混合物は、塩基の存在下で塩基性化され、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンとされてよい。前記塩基は、有機塩基および無機塩基からなる群より選択されてよい。前記塩基は、アルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ金属カーボネートであってよい。１つの実施形態において、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、ピリジンおよびトリエチルアミンからなる群より選択される。
【００１７】
前記方法は、約４０℃未満の温度で行われてよい。例えば、前記方法は、約２０℃〜約４０℃の範囲、適切には約２０℃〜約３５℃の範囲、好ましくは約２５℃〜約３０℃の範囲の温度で行われてよい。
【００１８】
１つの実施形態において、前記酸が出発物質に添加される場合、前記温度は、約２０℃〜約３５℃、好ましくは２５℃〜３０℃であってよい。この温度は、反応の間維持されるか、または約３５℃〜約４０℃に上昇させてもよい。
【００１９】
前記方法は、さらに、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンを第２の塩に変換することを含んでよい。前記塩は、塩酸塩であってよい。あるいは、前記第２の塩は、硫酸塩、シュウ酸塩、トシレート、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、またはメシレートであってよい。前記変換は、当業者に周知のいずれかの方法で行われてよく、例えば、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンを対応する酸と反応させることにより行われる。それ故、硫酸塩、シュウ酸塩、トシレート、リン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩またはメシレートは、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンを硫酸、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、リン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸、臭化水素酸、酒石酸またはメタンスルホン酸とそれぞれ反応させることにより調製されてよい。
【００２０】
１つの実施形態において、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンは、塩酸または有機溶媒中の塩化水素ガスを用いて塩酸塩に変換される。
【００２１】
１つの実施形態において、前記方法は、不活性雰囲気下では行われない。本発明の方法は、大気条件下で有利に行われてよい。
【００２２】
「大気条件」とは、不活性雰囲気下ではなく、約２３℃〜約２７℃の範囲の温度であり、大気圧下であることを意味する。
【００２３】
本発明のもう１つの側面によると、上述した方法に従って製造されるエルロチニブまたはその塩が提供される。
【００２４】
本発明のさらなる側面によると、上記方法により製造されるエルロチニブまたはその塩と、１以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供される。適切な賦形剤は、当業者に周知である。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
本発明の第１の側面によると、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンおよびその薬学的に許容可能な塩の改善された製造方法が提供される。本発明の方法は、先行技術の方法と比較して経済的であり、商業的に有用である。
【００２６】
一般的に、アミンとクロロ化合物の反応は、反応の終了を促進する塩基の存在下で行われる。しかしながら、驚くべきことに、本発明の反応は酸の存在下で行うことができることが見出され、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンが、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを3-アミノフェニルアセチレンまたはその酸塩と酸性条件下で反応させることにより製造されるという本発明の他の側面を提供する。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明は、酸性条件下で、4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを3-アミノフェニルアセチレンと反応させることにより行われる方法を提供する。
【００２８】
本発明のさらにもう１つの側面によると、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩と４０℃未満の温度で反応させることによる、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの製造が提供される。
【００２９】
さらに、本発明は、4-ハロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを3-アミノフェニルアセチレンまたはその塩と適切な溶媒中で反応させることによる、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミンの製造を提供する。
【００３０】
本発明の方法において、前記酸性条件は、鉱酸、有機酸およびそれらの混合物からなる群より選択される酸を用いることにより得られてよい。前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、コハク酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、リン酸およびそれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、塩酸が使用される。エルロチニブの酸塩は使用する酸性条件に対応し、例えば塩酸を使用する場合、エルロチニブの塩酸塩が形成される。
【００３１】
エルロチニブの酸塩は、単離されてよく、エルロチニブ塩基に変換されなくても変換されてもよい。
【００３２】
１つの実施形態において、前記酸塩は単離の前に精製され、例えば、適切な溶媒を用いて精製され、乾燥される。精製に使用される溶媒は、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコールから選択され、より好ましくはメタノールである。
【００３３】
本発明の他の実施形態において、エルロチニブの薬学的に許容可能な塩は単離される。前記塩はその後、適切な溶媒中に懸濁され、適切な塩基を用いて塩基性化され、エルロチニブが得られる。使用される塩基は、有機および無機塩基からなる群より選択されてよい。前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア、ピリジンおよびトリエチルアミンからなる群より選択される。このように得られたエルロチニブは、その後さらに、例えば塩酸または適切な有機溶媒中の塩化水素ガスを用いて、その塩酸塩のような第２の塩に変換されてよい。他のエルロチニブの第２の塩には、硫酸塩、シュウ酸塩、トシレート、リン酸塩、安息香酸塩、またはメシレートが含まれる。
【００３４】
この反応の利点の１つは、先行技術の方法が必要とするような加熱を必要としないことである。例えば、EP0817775に記載されている方法は、ピリジンを含むイソプロパノールに3-エチニルアニリンおよび4-クロロ-6,7-ビス-(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを加えることと、混合物を還流することを含む。１つの実施形態において、本発明の方法は、使用する溶媒の還流温度未満の温度で行われる。
【００３５】
さらに、反応は、本発明の条件下でより速く進行する。前記酸は反応を触媒し、塩の形成も助ける。酸触媒の存在は、反応の速度を増大させ、主要な不純物が形成されることなく反応を完了させる。
【００３６】
前記反応は、水、C1〜C4アルコール、ケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択されてよい適切な溶媒中で行われる。使用される溶媒は、水、ジメチルカーボネート、特級変性アルコール、アセトニトリル、アセトン、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物からなる群より選択されてよい。
【００３７】
さらなる利点は、前記反応は大気条件下で行われてよく、EP0817775に開示されている方法において必要とされるような不活性反応条件を必要としないことである。先行技術の反応は、複雑であり、非常に時間がかかる一方で、本発明の方法は必要とされる時間が短く、容易に行うことができる。
【００３８】
１つの実施形態において、本発明の方法は、以下の反応スキームにおいて示すように説明することができる：
【化２】
0005524041.tif 000003
【００３９】
本発明はさらに、以下の実施例により説明されるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４０】
例−１ａ：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
5.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを75 mlの水に懸濁し、2.55 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、1.0 mlの50 % 塩酸を加えた。反応塊を25〜30℃で2時間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を40〜45℃で乾燥し、6.1 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００４１】
同様に、酸性条件下でエルロチニブ塩酸塩を調製するために、以下の表１に示すように異なる溶媒を使用した。
【表１】
0005524041.tif 000004
【００４２】
例−２ａ：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
5.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを75 mlの水に懸濁し、2.55 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加え、続いて1.0 mlの50 % 塩酸を加えた。反応塊を35〜40℃に１時間加熱した。得られた固体をろ過し、水で洗浄した。生成物を40〜45℃で乾燥し、5.8 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００４３】
同様に、酸性条件下でエルロチニブ塩酸塩を調製するために、以下の表２に示すように異なる溶媒を使用した。
【表２】
0005524041.tif 000005
【００４４】
例−３：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
5 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを150 mlの変性アルコール(SPDS)に懸濁し、4.6 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、1.0 mlのメタンスルホン酸を加えた。反応塊を25〜30℃で３時間撹拌した。得られた固体をろ過し、SPDSで洗浄し、減圧乾燥した。固体を水に懸濁し、アンモニアで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を単離し、水で洗浄し、減圧乾燥した。前記塩基を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、40〜45℃で乾燥し、5.8 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００４５】
例−４：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
10.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを300 mlのメタノールに懸濁し、9.2 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、2.0 mlの安息香酸を加えた。反応塊を25〜30℃で4時間撹拌した。得られた固体をろ過し、メタノールで洗浄し、減圧乾燥した。この固体を水に懸濁し、水酸化ナトリウムで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を単離し、水で洗浄し、減圧乾燥した。前記塩基を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して、11.2 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００４６】
例−５：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
15.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを450 mlのエタノールに懸濁し、13.8 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、3.0 gの酒石酸を加えた。反応塊を25〜30℃で6時間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。この固体を水に懸濁し、水酸化カリウムで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、40〜45℃で乾燥して、18.3 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００４７】
例−６：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
50 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを1500 mlのアセトニトリルに懸濁し、46 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加え、続いて10 ml酢酸を加えた。反応塊を25〜30℃で30分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、減圧乾燥した。この固体を水に懸濁し、水酸化カリウムで塩基性化し、10分間撹拌した。得られたエルロチニブ塩基を単離し、アセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥した。得られた固体を水に懸濁し、塩酸を用いてpH 1.0〜2.0に酸性化した。反応混合物を2時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、40〜45℃で乾燥し、63 gのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００４８】
例−７：
エルロチニブ硫酸塩の調製：
1.98 Kgの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを30リットルの水に懸濁し、1.0 Kgの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。さらに、0.4リットルの硫酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、2.65 Kgのエルロチニブ硫酸塩を得た。
【００４９】
例−８：
エルロチニブトシレートの調製：
5.0 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを75 mlの酢酸エチルに懸濁し、2.55 gの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。0.9 gのp-トルイル（toluyl）スルホン酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で2時間撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、6.6 gのエルロチニブトシレートを得た。
【００５０】
例−９：
エルロチニブシュウ酸塩の調製：
1.98 gの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを30リットルのアセトンに懸濁し、1.0 Kgの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加えた。0.7 Kgのシュウ酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で2時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトンで洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、2.67 Kgのエルロチニブシュウ酸塩を得た。
【００５１】
例−１０：
エルロチニブ塩酸塩の調製：
1.98 Kgの4-クロロ-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリンを30リットルのアセトニトリルに懸濁し、10リットルのトルエンおよび1.0 Kgの3-アミノフェニルアセチレンを25〜30℃で加え、塩酸を加えた。反応塊を加熱し、35〜40℃で6時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリルとトルエンの混合物で洗浄した。生成物を38〜40℃で乾燥し、2.5 Kgのエルロチニブ塩酸塩を得た。
【００５２】
本発明が付属の特許請求の範囲の範囲内で修飾されてよいことが理解されるであろう。