(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（ａ）乃至（ｃ）：
（ａ）一般式［Ｉｂ］：
【化４２】
0005475724.tif 000034
〔式中、Ｚは水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
【化４３】
0005475724.tif 000035
〔式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物とを反応させることにより、一般式［ＩＶ］：
【化４４】
0005475724.tif 000036
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性ナフタレン化合物を得る工程；
（ｂ）化合物［ＩＶ］を還元して、一般式［Ｖ］：
【化４５】
0005475724.tif 000037
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性２，３−ビスヒドロキシメチルナフタレン化合物を得る工程；及び
（ｃ）化合物［Ｖ］から水酸基の保護基Ｚを除去する工程；
からなる一般式［Ａ］：
【化４６】
0005475724.tif 000038
で示される光学活性ナフタレン化合物の製法。
【請求項２】
化合物［Ｉｂ］が下記一般式［Ｓ−Ｉｂ］：
【化４７】
0005475724.tif 000039
〔式中、Ｚ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。〕
化合物である請求項１記載の製法。
【請求項３】
化合物［Ｉｂ］が下記一般式［Ｒ−Ｉｂ］：
【化４８】
0005475724.tif 000040
〔式中、Ｚ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。〕
化合物である請求項１記載の製法。
【請求項４】
工程（ａ）における化合物［Ｉｂ］と化合物［ＩＩＩ］との反応が溶媒中、パラジウム触媒、塩基及びホスフィン配位子の存在下で実施され、工程（ｂ）における化合物［ＩＶ］の還元反応が溶媒中、還元剤の存在下で実施され、かつ工程（ｃ）における化合物［Ｖ］からの保護基Ｚの除去が、当該化合物の加水分解、酸処理又は還元により実施される、請求項１記載の製法。
【請求項５】
ＲａおよびＲｂがメチル基であり、Ｘが臭素原子である請求項４記載の製法。
【請求項６】
工程（ａ）の反応において、パラジウム触媒が酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドであり、塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム又は炭酸カリウムであり、かつホスフィン配位子がトリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、トリ−（ｎ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート又はトリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンである、請求項４記載の製法。
【請求項７】
工程（ｂ）の反応において、還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム又は水素化リチウムアルミニウムである、請求項４記載の製法。
【請求項８】
工程（ｃ）の反応において、化合物［Ｖ］の保護基Ｚがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、当該保護基の除去が、化合物［Ｖ］を酢酸中、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより実施される、請求項４記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコール化合物（光学活性４−ヒドロキシテトラヒドロキノリン化合物）及びその製法に関する。更に本発明は、当該光学活性アルコール類化合物を用いることからなる光学活性ナフタレン化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、分子内に不斉中心を有する医薬化合物は、目的とする薬理活性及び副作用等の観点から、ラセミ体ではなく、光学活性体の形で使用することが望ましい。ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害活性を有し、抗喘息薬等として有用であることが知られている一般式［Ａ−２］：
【化１】
0005475724.tif 000002
で示されるラセミ型ナフタレン化合物（特許文献１）もその分子内に１個の不斉炭素原子を有していることから、光学活性体として臨床使用に供することが望ましいと考えられる。当該化合物［Ａ−２］は、式［Ｂ−１］：
【化２】
0005475724.tif 000003
で示される化合物と式［Ｂ−２］：
【化３】
0005475724.tif 000004
で示される４（１Ｈ）−キノリノン化合物とを反応させた後、該反応生成物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより取得できることは知られているが（特許文献１）、対応する光学活性体自体及びその製法（ラセミ体の光学分割方法、不斉合成方法等）については、何ら報告されていない。
【０００３】
合成化学的見地から、化合物［Ａ−２］の光学活性体を製造するに際しては、化合物［Ｂ−２］に代えて、一般式［Ｉｂ］：
【化４】
0005475724.tif 000005
〔式中、Ｚは水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性環状アルコール化合物（光学活性テトラヒドロキノリン化合物）を合成中間体として使用する方法が考えられる。しかしながら、当該光学活性環状アルコール化合物は、それ自体が新規化合物であり、無論、その製造方法についても、これまで報告されていない。このような状況のもとでは、上記光学活性環状アルコール化合物を用いた化合物［Ａ−２］の光学活性体製法を確立する為には、上記の光学活性環状アルコール化合物を高い光学純度で収率良く製造する方法の開発が必要となる。
【０００４】
一般的に、光学活性アルコール化合物の製造法としては、例えば、対応するプロキラルなケトン化合物を（１）光学活性オキサザボロリジン類化合物（ＣＢＳ触媒）存在下で不斉還元する方法（非特許文献１および２）、（２）遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体の存在下で不斉還元する方法（非特許文献３）、或いは（３）リパーゼを用いて不斉アシル化する方法（非特許文献４）等が想定され得る。しかし、これまでのところ、テトラヒドロキノリノンのような、カルボニル炭素とヘテロ原子（窒素原子）とを同一環内に含有する環状ケトン化合物に関しては、上記の如き不斉還元もしくは不斉アシル化法の適用可能性を検討した報告はなされていない。
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ＣＢＳ触媒等の不斉還元触媒を用いることにより、環状ケトン化合物［ＩＩ］から対応する光学活性アルコール化合物［Ｉ］を高い光学純度で収率良く製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許第７４８８０５号（第２頁参照）
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１０９，ｐｐ．７９２５−７９２６（１９８７）（第７９２５頁参照）
【非特許文献２】Ｇ．Ｊ．Ｑｕａｌｌｉｃｈら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．５，ｐｐ．７８５−７８８（１９９３）（第７８５頁参照）
【非特許文献３】Ｓ．Ｈｓｈｉｇｕｃｈｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．７５６２−７５６３（１９９５）（第７５６２頁参照）
【非特許文献４】Ｊ．Ｕｅｎｉｓｈｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｖｏｌ．６３，ｐｐ．２４８１−２４８７（１９９８）（第２４８２頁左欄１８〜２５行目参照）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、光学活性ナフタレン化合物等の医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコール化合物（光学活性１，２，３，４−テトラヒドロ−４−キノリノール化合物）を工業的有利に製造する方法及び当該化合物を提供するものである。また、本発明は当該光学活性合成中間体を用いた光学活性ナフタレン化合物の製法及び当該化合物をも提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、一般式［ＩＩ］：
【化５】
0005475724.tif 000006
〔式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕
で示される環状ケトン化合物を、（Ａ）光学活性オキサザボロリジン類化合物（ＣＢＳ触媒）及び水素化ホウ素類化合物の存在下、或いは（Ｂ）遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる不斉遷移金属錯体と水素供与体との存在下で不斉還元することを特徴とする一般式［Ｉ］：
【化６】
0005475724.tif 000007
〔式中、Ｒは前記と同一意味を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性環状アルコール化合物の製法に関する。
本発明はまた、一般式［Ｓ−Ｉ］：
【化７】
0005475724.tif 000008
〔式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕
又は、一般式［Ｒ−Ｉ］：
【化８】
0005475724.tif 000009
で示される光学活性環状アルコール化合物又はその塩に関する。
【００１０】
また、本発明は、光学活性環状アルコール化合物［Ｉ］を用いる一般式［Ａ］：
【化９】
0005475724.tif 000010
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性ナフタレン化合物の製法に関する。
本発明の一局面は、下記工程（ａ）乃至（ｃ）：
（ａ）一般式［Ｉｂ］：
【化１０】
0005475724.tif 000011
〔式中、Ｚは水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される化合物と一般式［ＩＩＩ］：
【化１１】
0005475724.tif 000012
〔式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物とを反応させることにより、一般式［ＩＶ］：
【化１２】
0005475724.tif 000013
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性ナフタレン化合物を得る工程；
（ｂ）化合物［ＩＶ］を還元して、一般式［Ｖ］：
【化１３】
0005475724.tif 000014
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性２，３−ビスヒドロキシメチルナフタレン化合物を得る工程；及び
（ｃ）化合物［Ｖ］から水酸基の保護基Ｚを除去する工程；
からなる一般式［Ａ］：
【化１４】
0005475724.tif 000015
で示される光学活性ナフタレン化合物の製法である。
本発明はさらに、一般式［Ａ］：
【化１５】
0005475724.tif 000016
〔式中、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性ナフタレン化合物、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
本発明の一実施形態は、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の別の実施形態は、１−［２−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、優れたＰＤＥ４阻害作用を有する光学活性ナフタレン化合物［Ａ］等の医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコール化合物（光学活性４−ヒドロキシテトラヒドロキノリン化合物）を工業的有利に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の原料化合物（基質化合物）である環状ケトン化合物［ＩＩ］において、Ｒがアミノ基の保護基である場合、当該保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリール低級アルキルカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、或いはアセチル基又はトリフルオロアセチル基の如きハロゲン置換基を有していてもよい低級アルカノイル基等があげられ、このうち、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００１３】
（Ａ法）
オキサザボロリジン類化合物による環状ケトンの不斉還元
本発明で使用するオキサザボロリジン類化合物は、水素化ホウ素類化合物から基質（ケトン類化合物）のカルボニル炭素への立体選択的な水素移動（ｈｙｄｒｉｄｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ）を触媒する能力を有する１，３，２−オキサザボロリジン誘導体（以下、ＣＢＳ触媒ということがある）を意味する。このようなオキサザボロリジン類化合物としては、例えば、下記一般式［ａ］：
【化１６】
0005475724.tif 000017
〔式中、Ｒ１は低級アルキル基又はフェニル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される化合物（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，Ｎｏ．５，ｐｐ．７８５−７８８（１９９３））等があげられる。好ましい一般式［ａ］の化合物としては、例えば、一般式［Ｒ−ａ］：
【化１７】
0005475724.tif 000018
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される化合物、及び一般式［Ｓ−ａ］：
【化１８】
0005475724.tif 000019
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される化合物が挙げられる。
【００１４】
上記化合物［ａ］の具体例としては、Ｒ１がメチル基、ブチル基、フェニル基等である化合物等があげられ、このうち、下式で示される（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンまたは（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンが好ましい。
【化１９】
0005475724.tif 000020
【００１５】
本発明によれば、ＣＢＳ触媒（オキサザボロリジン類化合物）を使い分けることにより、両光学活性アルコール化合物を容易に得ることができる。例えば、（Ｒ）−オキサザボロリジン類化合物［Ｒ−ａ］を用いて化合物［ＩＩ］を水素化することにより、光学活性（４Ｓ）−アルコール化合物［Ｉ］を得ることができ、一方、（Ｓ）−オキサザボロリジン類化合物［Ｓ−ａ］を用いて化合物［ＩＩ］を水素化することにより、光学活性（４Ｒ）−アルコール化合物［Ｉ］を得ることができる。
【００１６】
水素化ホウ素類化合物としては、例えば、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−１，４−オキサチアン錯体、ボラン−ジメチルアニリン錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体又はカテコールボラン等があげられ、このうち、ボラン−テトラヒドロフラン錯体又はボラン−ジメチルスルフィド錯体が好ましい。
【００１７】
ＣＢＳ触媒と水素化ホウ素類化合物とを用いた環状ケトン化合物［ＩＩ］の不斉還元反応は、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
【００１８】
本反応を実施するに際しては、オキサザボロリジン類化合物（例えば、化合物［ａ］）、水素化ホウ素類化合物及び環状ケトン化合物［ＩＩ］を同時に反応系に添加してもよく、またオキサザボロリジン類化合物と水素化ホウ素類化合物とから予め錯体を調製した後、これに環状ケトン化合物［ＩＩ］を添加してもよい。
【００１９】
溶媒としては、不斉還元反応に影響を及ぼさないものであればよく、このような溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。
【００２０】
ＣＢＳ触媒の量は、環状ケトン化合物［ＩＩ］に対して０.００１〜３当量、好ましくは０.０１〜０.３当量である。水素化ホウ素類化合物の使用量は、環状ケトン化合物［ＩＩ］に対して０.１〜１０当量、好ましくは０.５〜３当量である。
【００２１】
本不斉還元反応は−２０〜６０℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。
本不斉還元反応時間は、反応条件によっても異なるが、１〜２４時間、好ましくは２〜３時間である。
【００２２】
（Ｂ法）
不斉遷移金属錯体による環状ケトンの不斉還元
本発明で使用する不斉遷移金属錯体としては、例えば、遷移金属化合物と不斉配位子とから得られる錯体であって、水素供与体存在下で環状ケトン類化合物［ＩＩ］の水素移動型不斉還元（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）を触媒する能力を有する錯体を使用することができる。
【００２３】
不斉遷移金属錯体を調製するための遷移金属化合物としては、例えば、遷移金属−アレーン錯体、遷移金属−オレフィン錯体、遷移金属−カルボニル錯体等があげられる。当該化合物における金属種としては、例えば、ルテニウム、ロジウム、イリジウム、コバルト等があげられ、このうち、ルテニウムが好ましい。具体的な遷移金属化合物としては、例えば、テトラクロロビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラクロロビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラクロロビス（ヘキサメチルベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ１２Ｈ１８）］２）、テトラクロロビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラクロロビス（安息香酸エチル）二ルテニウム（［ＲｕＣｌ２（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２）］２）、テトラブロモビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラブロモビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）、テトラブロモビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕＢｒ２（Ｃ９Ｈ１２）］２）、テトラヨードビス（ベンゼン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ６Ｈ６）］２）、テトラヨードビス（ｐ−シメン）二ルテニウム（［ＲｕＩ２（Ｃ１０Ｈ１４）］２）又はテトラヨードビス（メシチレン）二ルテニウム（［ＲｕI２（Ｃ９Ｈ１２）］２）の如きルテニウム−アレーン錯体等があげられる。
【００２４】
不斉遷移金属錯体を調製するための不斉配位子としては、例えば、下記一般式［ｂ］：
【化２０】
0005475724.tif 000021
〔式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよい芳香族複素環式基を表すか、或いは両者が結合して環式基を形成し、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、チオアシル基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性アルキレンジアミン化合物等があげられる。
【００２５】
一般式［ｂ］において、Ｒ２及びＲ３としては、メチル基、クロルメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基の如き置換基を有していてもよい低級アルキル基；フェニル基、ナフチル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基又は４−メトキシフェニル基の如き置換基を有していてもよいアリール基；フリル基又はピリジル基の如き置換基を有していてもよい芳香族複素環式基；或いは両者が互いに結合してテトラエチレン基（これらの基は低級アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基等）及びハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、フッ素原子等）から選ばれる１以上の基で更に置換されていてもよい）の如き環式基等を表し、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基の如き低級アルキル基；アセチル基、プロピオニル基又はベンゾイル基の如きアシル基；カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はフェニルカルバモイル基の如き置換基を有していてもよいカルバモイル基；チオアセチル基、チオプロピオニル基又はチオベンゾイル基の如きチオアシル基；チオカルバモイル基、メチルチオカルバモイル基又はフェニルチオカルバモイル基の如き置換基を有していてもよいチオカルバモイル基；メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基の如き置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル基；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、２，４，６−メシチルスルホニル基、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル基、４−メトキシベンゼンスルホニル基、４−クロロベンゼンスルホニル基又は２−ナフチルスルホニル基の如き置換基を有していてもよいアリールスルホニル基を表す。
【００２６】
上記不斉配位子（化合物［ｂ］）のうち、Ｒ４及びＲ５の一方が水素原子又は低級アルキル基で、他方が置換基を有していてもよいアリールスルホニル基である化合物が好ましい。
【００２７】
より好ましい化合物［ｂ］としては、例えば下記一般式［ｂ１］：
【化２１】
0005475724.tif 000022
〔式中、環Ａ、環Ｂ及び環Ｃは、それぞれ独立して、低級アルキル基、ハロゲン原子及び低級アルコキシ基から選ばれる１乃至５個の基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、Ｒ４１は水素原子又は低級アルキル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性アルキレンジアミン化合物があげられる。
【００２８】
上記光学活性ジアミン化合物の具体例としては、例えば、（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−ｐ−クロロフェニルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−ｐ−メシチルスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン；又は（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（２，４，６−トリ−イソプロピルフェニル）スルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン等があげられる。
【００２９】
上記不斉配位子のうち、（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン〔（Ｓ，Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ〕が好ましい。
本発明によれば、不斉配位子を使い分けることにより、両光学活性アルコール化合物を容易に得ることができる。例えば、（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを用いることにより、光学活性（４Ｓ）−アルコール化合物［Ｉ］を得ることができ、一方、（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミンを用いることにより、光学活性（４Ｒ）−アルコール化合物［Ｉ］を得ることができる。
【００３０】
上記不斉遷移金属錯体は、公知方法、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｖｏｌ．１１７，ｐｐ．７５６２−７５６３（１９９５）記載の方法等に従って製することができる。この際、例えば、ルテニウム−アレーン錯体化合物と光学活性ジアミン化合物［ｂ１］とを用いることにより、下記一般式［Ｃ］：
【化２２】
0005475724.tif 000023
〔式中、Ｙはハロゲン原子を表し、Ａｒは置換されていてもよいアリール基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される不斉遷移金属錯体を得ることができる。
【００３１】
上記一般式［Ｃ］において、Ｙで示されるハロゲン原子としては塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子等があげられる。また、Ａｒが置換されたアリール基である場合、当該アリール基としては、例えば、１乃至６個の低級アルキル基で置換されたフェニル基等があげられる。
【００３２】
上記の如くして得られる不斉遷移金属錯体による環状ケトン化合物［ＩＩ］の不斉還元反応は、水素供与体の存在下、塩基の存在下又は不存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。
【００３３】
本不斉還元反応を実施するに際しては、上記のように、予め不斉遷移金属錯体を形成させた後、これに環状ケトン化合物［ＩＩ］を添加するのが好ましいが、遷移金属化合物、不斉配位子及び環状ケトン化合物［ＩＩ］を反応系内に同時に添加してもよい。
【００３４】
水素供与体としては、例えば、α位に水素原子を有する低級アルカノール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール等）或いはギ酸類化合物（ギ酸、ギ酸エステル、ギ酸アンモニウム等）があげられ、このうち、イソプロパノールが好ましい。
【００３５】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド又はカリウムイソプロポキシドの如きアルカリ金属アルコキシド、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンの如き有機アミン類があげられる。
【００３６】
上記本発明の不斉還元方法においては、前述した水素供与体（低級アルカノール等）が溶媒としても機能する為、特に他の溶媒を使用する必要はないが、使用するとすれば、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン等があげられる。
【００３７】
本不斉還元反応における不斉遷移金属錯体の量は、環状ケトン化合物［ＩＩ］に対して０.００５〜１当量、好ましくは０.０１〜０.１当量である。水素供与体の使用量は、環状ケトン化合物［ＩＩ］に対して１〜１０００当量、好ましくは５〜３００当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩ］に対して０.１〜５当量、好ましくは０.３〜１当量である。
【００３８】
本反応は−２０〜８０℃、好ましくは０〜５０℃で実施することができる。
本不斉還元反応時間は、反応条件によっても異なるが、３〜２４時間、好ましくは１５〜２０時間である。
【００３９】
本発明に係る不斉還元反応における目的物（光学活性環状アルコール化合物）の分離・精製は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、ＣＢＳ触媒を用いる不斉還元の場合、必要に応じて反応液に水、塩酸等を添加して触媒を不活性化した後、適当な溶媒（酢酸エチル、トルエン等）で反応生成物を抽出・濃縮し、得られる残さを、最少量のクロロホルム等の溶媒に溶解し、カラムクロマトグラフィーするか、または適当な溶媒中で結晶化することにより、目的の光学活性アルコール化合物を得ることができる。不斉遷移金属錯体を用いる不斉還元の場合においても、例えば、同様の手法に従って目的の光学活性アルコール化合物を得ることができる。
本発明により得られる光学活性アルコール化合物としては、例えば、一般式［Ｓ−Ｉ］：
【化２３】
0005475724.tif 000024
〔式中、Ｒは水素原子又はアミノ基の保護基を表す。〕
又は、一般式［Ｒ−Ｉ］：
【化２４】
0005475724.tif 000025
で示される光学活性環状アルコール化合物又はその塩が挙げられる。好ましくは、Ｒは水素原子又はベンジルオキシカルボニル基である。
【００４０】
上記分離・精製操作は、必要に応じ、アルコール化合物［Ｉ］の４位水酸基に予め適当な保護基を導入した後に実施してもよい。４位水酸基の保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフルオロアセチル基、トリエチルシリル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基などがあげられ、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。また、４位水酸基への保護基導入に続き、１位の保護基を常法により除去した後に、反応生成物を分離・精製することもできる。１位の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基の如きアリール低級アルキルカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の如き低級アルコキシカルボニル基、或いはアセチル基又はトリフルオロアセチル基の如きハロゲン置換基を有していてもよい低級アルカノイル基等があげられ、このうち、ベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００４１】
上記の如くして得られる光学活性環状アルコール化合物［Ｉ］を用い、例えば、以下の如くして光学活性ナフタレン化合物［Ａ］を製することができる。
【００４２】
即ち、化合物［Ａ］は、
（ｉ）光学活性環状アルコール化合物［Ｉ］の４位水酸基に保護基を導入することにより一般式［Ｉａ］：
【化２５】
0005475724.tif 000026
〔式中、Ｚは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕
で示される化合物を製し；
（ｉｉ）化合物［Ｉａ］の１位置換基（Ｒ）がアミノ基の保護基である場合、当該保護基を除去することにより一般式［Ｉｂ］：
【化２６】
0005475724.tif 000027
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性テトラヒドロキノリン化合物を製し；
（ｉｉｉ）化合物［Ｉｂ］と一般式［ＩＩＩ］：
【化２７】
0005475724.tif 000028
〔式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕
で示される化合物とを反応させることにより一般式［ＩＶ］：
【化２８】
0005475724.tif 000029
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性ナフタレン化合物を製し；
（ｉｖ）化合物［ＩＶ］を還元して一般式［Ｖ］：
【化２９】
0005475724.tif 000030
〔式中、記号は前記と同一意味を表す。〕
で示される光学活性２，３−ビスヒドロキシメチルナフタレン化合物を製し；次いで
（ｖ）化合物［Ｖ］から水酸基の保護基Ｚを除去することにより製することができる。
上記のカルボキシル基の保護基としては、例えば、低級アルキル基などがあげられる。
【００４３】
工程（ｉ）：  光学活性環状アルコール化合物［Ｉ］の４位水酸基への保護基（Ｚ）導入は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、当該保護基としてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を有する化合物［Ｉａ］は、４位が水酸基である化合物［Ｉ］とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルハライド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）とを適当な溶媒中（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（イミダゾール等）の存在下で、０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間反応させることにより、反応させることにより製することができる。
【００４４】
工程（ｉｉ）：  化合物［Ｉａ］の１位がアミノ基の保護基である場合、当該保護基の除去は慣用の手法に従って実施することができる。例えば、当該保護基としてベンジルオキシカルボニル基を有する化合物［Ｉａ］からの保護基の除去は、当該化合物を、触媒（パラジウム炭素等）の存在下、適当な溶媒中（エタノール等）、水素雰囲気（１気圧〜３気圧）、０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間の条件で接触水素添加反応に付すことにより実施することができる。
また、当該保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有する化合物［Ｉａ］からの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中（エーテル等）、酸（塩酸等）と０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間反応することにより実施することができ、当該保護基としてアセチル基またはトリフルオロアセチル基を有する化合物［ＩＶ］からの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中（含水エタノール等）、塩基（水酸化ナトリウム等）と０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間加水分解することにより実施することができる。
【００４５】
工程（ｉｉｉ）：  化合物［Ｉｂ］と化合物［ＩＩＩ］との反応は、例えば、溶媒中、パラジウム触媒、塩基及びホスフィン配位子の存在下で実施することができる。化合物［Ｉｂ］としては、例えば、下記一般式［Ｓ−Ｉｂ］：
【化３０】
0005475724.tif 000031
〔式中、Ｚ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。〕
化合物、または下記一般式［Ｒ−Ｉｂ］：
【化３１】
0005475724.tif 000032
〔式中、Ｚ１はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。〕
化合物が挙げられる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、１−ブタノール、アセトニトリル、もしくはこれらの混合溶媒等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム、１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの如きアルカリ金属低級アルコキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムの如き無機塩基等があげられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、トリ−（ｎ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等があげられる。
【００４６】
化合物［Ｉｂ］の使用量は、化合物［ＩＩＩ］に対して１.０〜２.０当量、好ましくは１.１〜１.５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［Ｉｂ］又は化合物［ＩＩＩ］に対して０.０１〜１当量、好ましくは０.０２〜０.２当量である。塩基の使用量は、化合物［Ｉｂ］又は化合物［ＩＩＩ］に対して０.５〜５当量、好ましくは１〜２当量である。ホスフィン配位子の使用量は、化合物［Ｉｂ］又は化合物［ＩＩＩ］に対して０.０１〜０.５当量、好ましくは０.０２〜０.１当量である。
【００４７】
本反応の反応温度は、２５〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃であり、反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１０分間〜８時間であり、好ましくは、３０分間〜６時間である。
【００４８】
工程（ｉｖ）：  化合物［ＩＶ］の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、もしくはこれらの混合溶媒等があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウムの如き金属水素化物等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［ＩＶ］に対して１〜３０当量、好ましくは５〜２０当量である。
【００４９】
本反応の反応温度は、０〜６０℃、好ましくは１５〜４０℃であり、反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１０分間〜８時間であり、好ましくは、３０分間〜５時間である。
【００５０】
工程（ｖ）：  化合物［Ｖ］からの保護基Ｚの除去は、当該保護基の種類に応じて、上記工程（ｉｉ）におけるアミノ基の保護基の除去反応と同様に、加水分解（当該保護基がアセチル基である場合）、酸処理（当該保護基が、トリエチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合）、還元（当該保護基がベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基である場合）等の常法により実施することができる。また、当該保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合は、例えば、酢酸中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で反応することにより、当該保護基が容易に除去される。
本発明により、一般式［Ａ］：
【化３２】
0005475724.tif 000033
〔式中、＊は不斉炭素原子を表す。〕
で示される光学活性ナフタレン化合物、その水和物、またはその薬理的に許容し得る塩を得ることができる。
このような光学活性ナフタレン化合物の１つとしては、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的的に許容し得る塩である。
このような光学活性ナフタレン化合物の１つとしては、１−［２−［（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン、その水和物、またはその薬理的的に許容し得る塩である。
【００５１】
尚、本発明における原料化合物［ＩＩ］は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．５６６−５７１（１９６５）記載の方法に従って製することができる。また、原料化合物［ＩＩＩ］は、例えば、欧州特許第７４８８０５号記載の方法により製することができる。
【００５２】
本明細書において、「低級アルキル」とは炭素数１〜６のアルキル、「低級アルコキシ」とは炭素数１〜６のアルコキシ、「低級アルカノイル」とは炭素数２〜７のアルカノイル、「アリール」とは６〜１０員の単環もしくは二環式アリール、「芳香族複素環」とは硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１以上の異項原子を含有する５〜１０員芳香族複素環を表す。
【実施例】
【００５３】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００５４】
実施例１
（１）２５℃で４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５．０４ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、該溶液に氷冷下ベンジルオキシカルボニルクロリド５．６ｍＬ、水１５ｍＬ及び炭酸カリウム４．７３ｇを加え、該混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、残さを加熱下でイソプロピルアルコール３５ｍＬに溶解した。該溶液を徐冷し、析出晶を氷冷下でろ取した。得られた結晶を冷イソプロピルアルコール２５ｍＬで洗浄後、５０℃で１６時間乾燥することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン８．９８ｇ（収率９３％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（ＡＴＲ）ν＝１７０８，１６８３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，２Ｈ）
【００５５】
（２）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液１．０ｍＬ及びテトラヒドロフラン５ｍＬの混合物に２５℃で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体１．４ｍＬを滴下し、同温で１５分間撹拌した。該反応液に上記（１）で得られた化合物２８１ｍｇのテトラヒドロフラン７ｍＬ溶液を５分間かけて滴下した。反応液にメタノール１ｍＬを滴下後、減圧濃縮し、残さにジクロロメタン１０ｍＬ及びフタル酸塩緩衝液１０ｍＬ（ｐＨ４．０）を加えた。該混合物から水層を除去した後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２８３ｍｇ（収率：定量的、光学純度：９７％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（ＡＴＲ）ν＝３４１７，１６８６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．１０（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）
【００５６】
尚、目的物の光学純度（鏡像体過剰率ｅｅ）は、以下の条件で測定した（これ以降の実施例において、別段の記載のない限り、これと同一条件で光学純度を測定した）。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学）
移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝２０／８０
【００５７】
（３）前記（２）で得られる化合物２８．３３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２４ｍＬ溶液に室温でイミダゾール４０．８５ｇおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド４５．２２ｇを加え、同温で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残さに酢酸エチル２８０ｍＬと水１４０ｍＬを加えて洗浄した。有機層を１０％クエン酸水溶液１４０ｍＬ、３％炭酸水素ナトリウム水溶液１４０ｍＬおよび２０％食塩水５７ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３９．２８ｇ（収率：９８．８％）を得た。
【００５８】
（４）上記（３）で得られた化合物３９．２８ｇのエタノール３９３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下パラジウム炭素１．９６ｇを加えた後、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られる残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）にて精製することにより、（４Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４．８２ｇ（収率：５６．９％、光学純度：９８．８％ｅｅ）を得た。
［α］Ｄ２８＝−１２８．６゜（メタノール、ｃ＝１．１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝7．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｂｒ，１Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ）
【００５９】
尚、目的物の光学純度（鏡像体過剰率ｅｅ）は、以下の条件で測定した。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学）
移動相：メタノール／ｎ−ヘキサン＝１／９９
【００６０】
実施例２
（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン溶液０．５ｍＬ及びジクロロメタン３ｍＬの混合物に２５℃で１．０Ｍボラン・ジメチルスルフィド錯体０．０７ｍＬを滴下し、同温で１５分間撹拌した。該溶液に１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４１ｍｇのジクロロメタン２．５ｍＬ溶液を約１０分間かけて滴下した。更に、該反応液に１．０Ｍボラン・ジメチルスルフィド錯体０．０７ｍＬ及び１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４１ｍｇのジクロロメタン２．５ｍＬ溶液を交互に計４回添加した。反応液にメタノール１ｍＬを滴下し、反応液を濃縮した。得られた残さにジクロロメタン１０ｍＬ及びフタル酸塩緩衝液１０ｍＬ（ｐＨ４．０）を加え、水層を除去した後、水を加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン５５９ｍｇ（収率：９９％、光学純度：９６％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００６１】
実施例３
４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４７ｍｇを実施例１（２）と同様に処理することにより、（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１３５ｍｇ（収率：９０％、光学純度：９６％ｅｅ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＩＲ（ＡＴＲ）ν＝３２３１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７５（ｍ，２Ｈ）
【００６２】
尚、目的物の光学純度（鏡像体過剰率ｅｅ）は、以下の条件で測定した。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学）
移動相：エタノール／ｎ−ヘキサン＝１０／９０
【００６３】
実施例４
［ＲｕＩ２（ｐ−シメン）］２３０．６ｍｇ、（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ７３．３ｍｇおよびイソプロピルアルコール２５ｍＬの混合物を窒素気流下８０℃で１時間加熱した。反応液を２５℃まで冷却後、１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２８１ｍｇ、水酸化カリウム２８．１ｍｇ及びイソプロピルアルコール１０ｍＬを順次添加し、該混合物を２５℃で２３時間撹拌した。反応液に０．１規定塩酸１０ｍＬを加えて攪拌後、減圧濃縮し、残さに酢酸エチル１０ｍＬを加えた。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２７０ｍｇ（光学純度９９％ｅｅ、収率９５％）を得た。
【００６４】
実施例５
１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２８１ｍｇ）、［ＲｕＣｌ２（ベンゼン）］２（２５．０ｍｇ）および（Ｓ，Ｓ）−ＴｓＤＰＥＮ（７３．３ｍｇ）を実施例４と同様に処理することにより、（４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２４４ｍｇ（光学純度９７％ｅｅ、収率８６％）を得た。
【００６５】
実施例６
（１）１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２０．００ｇのトルエン２００ｍＬ溶液を減圧下で超音波処理した後、これに室温で酢酸パラジウム９７５ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボラート１００９ｍｇ、（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１３．７２ｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．２６ｇを加え、窒素置換後、１００℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、該混合液をセライトでろ過した。セライトを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、有機層を分離した。該有機層を２０％食塩水１００ｇで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）で精製することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２２．３１ｇ（収率：８０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２８＝−６２゜（メタノール、ｃ＝１）
【００６６】
（２）上記（１）で得られた化合物２１．２１ｇのテトラヒドロフラン２１２ｍＬ溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム８．７４ｇを加えた後、６０℃でメタノール１６．９ｍＬを２時間かけて滴下した。更に該反応液に同温で水素化ホウ素ナトリウム８．７４ｇを加え、メタノール１６．９ｍＬを２時間かけて滴下した。放冷後、反応液に２０％食塩水２１２ｇを加え、酢酸エチル２１２ｍＬで抽出した。水層を酢酸エチル２１２ｍＬで抽出し、有機層を合わせて２０％食塩水２１２ｇで洗浄し、硫酸マグネシウム１０．６ｇで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／１）で精製することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１７．８６ｇ（収率：９２％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２８＝−７７゜（メタノール、ｃ＝１）
【００６７】
（３）上記（２）で得られた化合物１７．００ｇに水浴中で酢酸８．３ｍＬと１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液２８９ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に更に室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液１４５ｍＬを加え、同温で２時間攪拌した。反応液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液と２５％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９６／４）で精製することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンの１０．４ｇ（収率：７２％）を粗生成物として得た。該化合物１０．２ｇのエタノール３０．６ｍＬ溶液に４０℃で水１０．６ｍＬを加えた。結晶析出後、更に水３０６ｍＬを加え、冷却した。析出晶をろ取して水２０．６ｍＬで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．５水和物８．６６ｇ（収率：８５％、光学純度：９９．９％ｅｅ）を結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ２２＝−９２．２゜（メタノール、ｃ＝１）
水分含量：５．３５％（カール・フィッシャー法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−３．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，３Ｈ）
【００６８】
尚、目的物の光学純度（鏡像体過剰率ｅｅ）は、以下の条件で測定した。
使用カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ  ＯＡ−４９００（住化分析センター）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／テロラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸＝３５０／１００／５０／１
【００６９】
参考例
（１）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド５００ｇのメタノール２．５Ｌ溶液に臭素５２９ｇを室温下（必要に応じて冷却下）で１時間かけて滴下し、該混合物を同温で３時間攪拌した。反応液に水２．５Ｌを滴下し、結晶を析出させた。該結晶懸濁液に室温で２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して約ｐＨ９〜１０に調整した後、冷却した。析出晶をろ取して水洗後、５０℃で１２時間乾燥することにより、６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド７１８．７８ｇ（収率：９８％）を得た。
【００７０】
（２）上記（１）で得られた化合物６１２．６８ｇ、オルトギ酸トリメチル３９７．８８ｇ及びメタノール６１２ｍＬの懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸４．７６ｇを加え、該混合物を３時間加熱還流した。放冷後、２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液２．７０ｇを加え、濃縮した。残さをトルエン１．２Ｌに溶解後、濃縮し、再度残さをトルエン１．２Ｌに溶解後、濃縮することにより、６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール７６２．８５ｇ（収率：定量的）を得た。
【００７１】
（３）上記（２）で得られた化合物２．９１ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン冷却下で１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液６．２５ｍＬを滴下し、該混合物を同温で３０分撹拌した。反応液に２−ブロモ−４−ホルミルピリジン１．８６ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた後、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬで再度抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム１００ｍＬを加えて粉末化し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製することにより、３，４−ジメトキシ−６−(２−ブロモ−４−ピリジル)（ヒドロキシ）メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール２.５３ｇ（収率：６４％）を得た。
【００７２】
（４）上記（３）で得られた化合物４．００ｇ、フマル酸ジメチル１．５９ｇ、キシレン２０ｍＬ及び酢酸２ｇの混合物を２時間加熱還流した。該溶液を放冷後、減圧濃縮し、残渣にトルエン８ｍＬを加えて濃縮した。得られた残さにアセトニトリル８ｍＬを加え、氷水浴中で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル３．５５ｇを滴下した。該混合物を２時間加熱還流し、反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム２８ｍＬを加えた後、氷冷した。該混合物に２５℃以下で２５％アンモニア水３．４１ｇを滴下した後、４５〜５０℃で１５分間攪拌した。反応液に水２４ｍＬを加えた後、有機層を水２０ｍＬ、２０％食塩水２８ｇで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さにメタノール１２ｍＬを加えて加温した。該溶液を冷却し、析出晶をろ取することにより、１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン３．６７ｇ（収率：７９．７％）を結晶として得た。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明によれば、光学活性ナフタレン化合物（ＰＤＥ４阻害薬）等の医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性環状アルコール化合物を工業的有利に製造することができる。