(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形ＩＶを調製する方法であって、イソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形ＩＶを結晶化させるステップを有してなる調製方法。
【請求項２】
ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩を、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンと反応させるステップを更に有し、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンを調製する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩が、安息香酸塩又はトルイル酸塩である、請求項２記載の方法。
【請求項４】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩が、安息香酸塩である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩及び（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノントルイル酸塩からなる群から選択される化合物。
【請求項６】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
４５〜５５℃でイソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形ＩＶを結晶化させる、請求項１記載の方法。
【請求項８】
４５〜５５℃でイソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形ＩＶを結晶化させる、請求項２記載の方法。
【請求項９】
４５〜５５℃でイソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの結晶形ＩＶを結晶化させる、請求項４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニン受容体のＮＫ１サブタイプのアンタゴニストの調製のための、新規な中間体及び新規な方法の提供に関する。具体的には本発明は、｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）のための、新規な中間体及び新規な調製方法の提供に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（式Ｉの化合物として下で表される）は最初に、特許文献１：国際公開第２００３／０９１２２６号パンフレットに記載された。
【化１】
0005443168.tif 000002
式Ｉの化合物はタキキニン受容体のＮＫ−１サブタイプのアンタゴニストであるため、タキキニンの過剰を伴う障害の治療にとり有用である。かかる障害としては、うつ病（大うつ病性障害を含む）、懸念（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害及び社会恐怖症又は社会不安障害を含む）、統合失調症及び他の精神障害（双極性障害を含む）、神経変性障害（例えば痴呆、アルツハイマー性の老人性痴呆症又はアルツハイマー病を含む）、膀胱機能障害（例えば膀胱排尿筋の過反射及び失禁（切迫性尿失禁を含む））、嘔吐（化学療法により誘発された嘔気及び急性若しくは遅延性嘔吐を含む）、痛み又は侵害受容、血圧と関連した障害（例えば高血圧）、血管拡張及び血管痙攣疾患によって生じる血流障害（例えばアンギナ、片頭痛及びレーノー疾患）、一過性の顔面紅潮、急性及び慢性閉塞性気道疾患（例えば成人呼吸窮迫症候群、気管支肺炎、気管支痙攣、慢性気管支炎、ドライバーコッフ（ｄｒｉｖｅｒｃｏｕｇｈ）及び喘息）、炎症性疾患（例えば炎症性腸疾患）、内臓のニューロン制御と関連した胃腸の障害又は疾患（例えば潰瘍性大腸炎、クローン病、機能性消化不良及び過敏性大腸症候群（便秘型、下痢型及び混合型の過敏性大腸症候群を含む））、及び皮膚疾患（例えば接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹及び他の湿疹様の皮膚炎）が挙げられる。
【０００３】
特許文献２：国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットでは、式Ｉの化合物の新規な結晶形態（結晶形ＩＶ及び結晶形Ｖとして同定）が同定されている。また、国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットにおいては、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン又はそのリン酸塩を、適切な塩基及び溶媒の存在下で、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンと反応させるステップを有してなる、式Ｉの化合物の調製方法も開示されている。しかしこの手順の使用は、商業規模での合成において、幾つかの欠点が存在する。例えば、溶媒ＤＭＳＯを、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンホスフェートと使用する場合には、乳化を生じさせる傾向を有する、複雑な精製工程が必要となる。この工程はまた、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を必要とするが、職業性の発癌物質としても作用しうるため、その使用は望ましくなく、また、ＭｇＳＯ４及び酸で洗浄された炭素の使用も、商業規模で大量の廃棄物を生じる可能性がある。国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットにも記載されているように、イソプロピルアルコール中での、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンとの反応を実施することは、遊離塩基を添加する工程が必要となるため、望ましくない。更に、国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレットに記載の手順を使用することにより、不定量の残留１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（突然変異誘発物質であることが公知）が生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９１２２６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０４２５１５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
式Ｉの化合物の調製方法の改良により、１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン不純物の濃度が制御され、収率が改善される。本発明者らは、その新規な塩、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩の使用、並びに、反応溶媒としてのｔｅｒｔ−ブタノールの使用により、反応時間及び最終的な収率が改善され、最終生成物中の不純物が減少することを見出した。更に、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩の調製のための新規な方法（この方法は、予め調製した４−アセチルピリジンのエノラートを、（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノンに添加する）により、全体的な収率の改善及び純度の改善がもたらされ、商業的規模において有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、新規な化合物、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩及び（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノントルイル酸塩に関し、それは式Ｉの化合物の調製のための有用な中間体である。
【０００７】
本発明は更に、結晶質の化合物である｛２−［１−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）の調製方法に関し、当該方法は、イソプロピルアセテート及びヘプタンの溶媒混合液から生成物を結晶化させるステップを有してなる。
【０００８】
本発明は更に、ｔｅｒｔ−ブタノールの存在下で、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの塩を１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼンと反応させるステップを有してなる、式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特に明記しない限り、調製例及び実施例において使用する用語及び略語は、それらの通常の意味で用いる。他の略語は、以下のとおりである。「ｈ」とは時間を指す。「ＨＰＬＣ」とは高速液体クロマトグラフィを指す。「ＨＲＭＳ」とは、高精度質量分析を指す。「ｉ−ＰｒＯＡｃ」とはイソプロピルアセテートを指す。「ＫＯｔＢｕ」とはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。「ｍｉｎ」とは分を指す。「ＭＳ」とは質量分析を指す。「ＮＭＲ」とは核磁気共鳴分光法を指す。「ｐｐｍ」とは百万分率を指す。「ＲＴ」とは室温を指す。「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィを指す。「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドを指す。「ＭｅＯＨ」とはメタノールを指す。「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを指す。
【００１０】
本願明細書の「ヘプタン」という用語は、７つの炭素原子を有する一価の飽和脂肪族鎖の溶液を指す。上記の溶液には、直鎖状（ｎ−ヘプタン）、又は直鎖状と分岐鎖状のヘプタンの組合せが含まれうる。
【００１１】
当業者であれば、式Ｉの化合物の別の名称が、メタノン，［２−［１−［［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−ピリジニル］（２−クロロフェニル）−であることを認識するであろう。
【００１２】
以下の実施例では更に、化合物｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）を調製するための改良法を例示する。
【実施例】
【００１３】
実施例１：｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）
【化１】
0005443168.tif 000003
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩（２０４．７ｇ、１．０４当量、４４５ｍｍｏｌｅｓ）をｔ−ブタノール（６１４ｍＬ）中に懸濁させ、スラリーを炭酸カリウム（１２４．２ｇ、８９８．６ｍｍｏｌｅｓ）で処理した。撹拌装置で１時間撹拌しながら、７０℃に加熱した。一度に１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン（１１５．６ｇ、１．００当量、４２９．４ｍｍｏｌｅｓ）を添加し、混合物を還流加熱した。循環浴を用いて、濃縮器の温度を３０℃に維持した。１８時間の還流後、ＨＰＬＣで、反応が完全になされた（残留１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチルベンゼン＜２％）ことを確認した。混合物を７０℃に冷却し、イソプロパノール（８１８ｍＬ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、不用な瀘過ケーキをイソプロパノール（４０９ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて反応器へ移し、撹拌装置で撹拌しながら、内容物を７０℃に加熱した。黒紫色の溶液に、３５分間にわたり、水（１．８４Ｌ）を徐々に添加した。溶液は６０℃に冷却し、次に１時間撹拌し、その間、わずかな沈殿が生じた。混合物を、ＲＴに徐々に冷却し、固体を濾取し、１：１＝イソプロパノール／水（６１４ｍＬ）で洗浄し、次にイソプロパノール（４１０ｍＬ）で洗浄し、次に４５℃で真空中で乾燥させ、白色固体として２００．３ｇの｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの粗生成物を得た。｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンの粗生成物（２００．３ｇ）及びイソプロピルアセテート（６００ｍＬ）を、５Ｌの３口のジャケット付きのフラスコに添加し、内容物を７５℃に加熱した。溶解させた後、容器の内容物を５５℃に冷却し、溶液を５μｍのポリッシュフィルターで濾過し、フィルタをイソプロピルアセテート（２００ｍＬ）で洗浄した。ポリッシュフィルターの操作終了後、濾液を合わせ、容器の内容物を５０℃に調整した。５０℃で少なくとも１５分間撹拌した後、０．２１ｇの｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）の種結晶（ｄ９０＝４０μｍ）を添加し、混合物を５０℃で少なくとも２時間撹拌した。次に、ヘプタン（１．９０Ｌ）を少なくとも２時間かけて添加した。ヘプタンの添加終了後、スラリーを５０℃で１時間撹拌し、２０℃／時間より遅い速度で２３℃に冷却し、単離の前に２３℃で１時間静置した。混合物を次に、反応器の下部の出口バルブを通じて、６００ｍＬフィルタに供給して濾過した。得られるウェットケーキを、ヘプタン（４２０ｍＬ）とイソプロピルアセテート（１８０ｍＬ）を含む溶液で徐々に洗浄し、５Ｌの晶析��を直接通過させた。ウェットケーキに、窒素を５分間吹きつけて乾燥させ、次に５００ｍＬのプラスチックボトルへ移した。生成物を５０℃で４時間乾燥させ、１９０．３ｇの純粋な｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノン（結晶形ＩＶ）を得た。ＨＰＬＣ分析により解析した結果、純度１００％で、７５．０％の収率であった。ピン式又はジェット式の研磨機により粒径を小さくした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４６（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｍ，５Ｈ）７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９，７．８）７．４５（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，７．８）８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，４．９）８．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９）。
【００１４】
調製１−Ａ：（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩
反応器Ａに粉末状のＫＯｔＢｕ（２２１．１ｇ、１．９３モル、１．４０当量）を添加し、２５℃で１０分間にわたり、ＤＭＳＯ（２Ｌ）を添加した。ＫＯｔＢｕ／ＤＭＳＯ溶液を２３℃で３０分間撹拌し、次に、ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中に４−アセチルピリジン（９２ｍＬ、２．０７モル、１．５０当量）を含有する溶液を反応器Ｂで調製した。反応器Ｂの内容物を１０分間にわたり反応器Ａに添加し、反応器Ａのエノラート溶液を２３℃で１時間撹拌した。別の１２Ｌフラスコ（反応器Ｃ）において、固体状のＬｉＯＨ（８４．２６ｇ、３．４５モル、２．０当量）を、２３℃で撹拌しながら、（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン（５００．０ｇ、１．３４モル、１．０当量）とＤＭＳＯ（２Ｌ）の混合液に注いだ。反応器Ａ中のエノラート溶液を次に、少なくとも１５分間にわたり反応器Ｃに添加し、赤い懸濁液を４０℃に加熱した。反応液を３時間撹拌し、その後ＨＰＬＣ分析した結果、２％未満の（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン含量であった。トルエン（２．５Ｌ）を添加し、反応器温度を３０℃に冷却した。混合物中に氷酢酸（３１６ｍＬ、５．５２モル、４．０当量）、続いて１０％のＮａＣｌ（２．５Ｌ）を添加してクエンチした。二相混合物を、底に出口を有する２２Ｌのモートンフラスコへ移し、水層を除去した。水層を次に、トルエン（７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％のＮａＣｌ（７５０ｍＬ）で洗浄し、次に４容量に濃縮し、１２Ｌのモートンフラスコへ移し、イソプロピルアセテート（４容量、２Ｌ）で洗浄した。不透明な琥珀色の溶液を、４０分間にわたり、７５℃に加温した。安息香酸（１７１．１ｇ、１．３４モル、１．０当量）を、加熱したイソプロピルアセテート（１．５Ｌ）中に溶解させ、少なくとも３０分間にわたり、粗製の遊離塩基溶液に添加した。安息香酸塩を含有する粗製の溶液を７５℃で０．５時間撹拌し、次に２３℃に冷却した。固体が観察されはじめたとき冷却を停止し、結晶が最初に観察された当該温度で混合物を１時間静置した。あるいは、種結晶が利用できる場合、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩（２．２５ｇ）を用いて７５℃で混合物に種結晶添加し、次に７５℃で０．５時間撹拌し、次に少なくとも１．５時間かけて、２３℃に冷却してもよい。次に混合物を＜５℃に冷却し、次に２４ｃｍの１枚プレートのフィルタ上の紙を通して濾過した。濾過ケーキを次に冷却したｉ−ＰｒＯＡｃ（７５０ｍＬ）で洗浄し、明るいオレンジ色−赤色の粒状の結晶を得た。湿固体を５５℃で乾燥させ、９９．９％の純度で５２７．３ｇ（８３％の収率）を得た。（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩。Ｃ２６Ｈ１９Ｎ２ＣｌＯ４の計算値：Ｃ，６８．０５、Ｈ，４．１７、Ｎ，７．１３。実測値：Ｃ，６７．８９、Ｈ，４．１５、Ｎ，６．０５。ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３３６．０６６６、実測値：３３６．０６７３。
【００１５】
４−アセチルピリジンのカリウムエノラートを、ＤＭＳＯ中のＫＯｔＢｕを使用して予備調製するとき、（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノン安息香酸塩の合成が最適に進行する。エノラートの予備調製により、ＳＮＡＲ（求核芳香族置換）反応が、室温〜４０℃の間の温度で生じ、それにより分解量を最小限に抑えることができる。これらの条件下では、ＳＮＡＲは非常に位置選択的であり、ほぼ９５：５の比率で、優先的にＣ−アシル化が行われる。全ての場合において、ＴＨＦ又はトルエン（又はこれらの溶媒をＤＭＳＯと混合した共溶媒）などの極性の低い溶媒の使用により、ＳＮＡＲにおいて、酸素原子の位置におけるアシル化の度合いが顕著に増加し、生成物の収率が低下する。これは、遊離塩基又はリン酸塩の合成に関する国際公開第２００５／０４２５１５号に記載の手順（ＳＮＡＲを６０〜７０℃で実施し、化学物質の不純物が顕著に増加する）を相当に改良するものである。国際公開第２００５／０４２５１５号に記載の条件を使用して、２ｋｇスケールに拡大すると、最高５５％の収率となり、最適な条件とはいえなくなる。それと比較し、本願明細書に記載されている改良された条件を用いることにより、０．４〜２ｋｇのスケールにおいても、＞９９％の純度、７７〜８３％の収率で、再現性が得られる。更に、分解を最小にしつつ、４０℃で一晩反応を維持することができる。一方、６０〜７０℃で反応完了後１時間反応を維持した場合には、芳香環化した不純物が顕著に生じる。上記の反応はまた、塩基としてのナトリウムｔｅｒｔ−アミレートを、非プロトン性溶媒（例えばＤＭＳＯ又はＤＭＦ）と組合せて使用して実施することもできる。
【００１６】
標題化合物は、互変異性体と幾何異性体の混合物として存在する。これらの各々の形態は、本発明の範囲内に含まれるものと理解される。
【化３】
0005443168.tif 000004
【００１７】
調製１−Ｂ：（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノントルイル酸塩
以下の点を除いて、調製１−Ａに記載の手順に従い調製した。固体のトルイル酸（１．０当量）を、５５℃で粗製の遊離塩基溶液に添加し、溶液を４５℃に冷却した。溶液を４５℃で１時間撹拌し、徐々に２３℃に冷却した。固体が最初に観察されたときに冷却を停止し、結晶が最初に観察された温度で、混合物を１時間静置した。あるいは、種結晶が利用できる場合、混合物に種結晶を添加し、４５℃で３時間静置し、４時間かけて０℃に冷却してもよい。単離されたスラリーを濾過し、ウェットケーキをＭｅＯＨ（３容量）で洗浄した。ウェットケーキを５０℃で乾燥させ、淡い赤色の粉末として（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノントルイル酸塩を１４．０ｇ（７６．４％）得た。
【００１８】
安息香酸塩と同様に、トルイル酸塩もまた、互変異性体及び幾何異性体の混合物として存在でき、それぞれ本発明の範囲内に含まれる。（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノントルイル酸塩。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１９４．５，１６７．８，１６７．４，１５５．５，１５０．７（２Ｃ），１４７．４，１４４．０，１４３．４，１４２．７，１３８．６，１３３．０，１３０．８，１３０．７，１３０．５，１２９．８（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１２８．５，１２８．０，１２７．９，１１９．９（２Ｃ），１１８．６，９２．６，２１．５。
【００１９】
調製１−Ｃ：（２−フェニルスルホニル−ピリジン−３−イル）−（２−クロロフェニル）メタノン
５容量のＴＨＦ中に１．３当量のジイソプロピルアミン（２−ベンゼンスルホニルピリジンを主成分とする）の溶液を、３口フラスコ中で撹拌装置により撹拌しながら、−７０〜−７５℃に冷却した。この溶液に、−６０℃未満の温度が維持される速度で、１．０５当量のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、１．６Ｍ）を添加した。淡い黄色の溶液を、−６０〜−７０℃で３０分間撹拌した。温度を再び−６０〜−６５℃に戻した後、３容量のＴＨＦ中の溶液として、２−ベンゼン−スルホニルピリジン１．０当量を、反応温度を−６０℃以下に維持する最も速い速度で添加した。添加する間、黄色の懸濁液が形成され、更に長く撹拌すると黄色−オレンジ色に変化した。この混合物を−６０〜−７５℃で３時間撹拌し、次に２−クロロベンズアルデヒド１．０６当量（１容量のＴＨＦ中の溶液として）を、−５５℃未満の温度を維持するのに充分な速度で、滴加した。上記懸濁液は徐々にオレンジ色−赤色に変化し、希薄になり、それから澄んだ赤色の溶液に変化した。反応混合物を−６０〜−７０℃で１時間撹拌し、３ＮのＨＣｌ水溶液（７容量）を２０〜３０分間にわたり添加した。発熱が生じ、温度が０〜１０℃となった。色がかなり消失し、二相の黄色の溶液が残留した。溶液を、少なくとも１０℃に加温し、層を分離させ、水層を１０容量の酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を、１０容量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に約２容量となるまで濃縮した。酢酸エチル（１０容量）を添加し、溶液を再度、２容量に濃縮した。濃縮した溶液を一晩静置し、粗製の中間体アルコールを、精製せずに次のステップに供した。粗製の中間体アルコールを、十分量の酢酸エチルを有する３口フラスコへ移し、全体で１０容量の溶液を調製した。黄色の溶液を、３．２容量の１０％（ｗ／ｗ）臭化カリウム水溶液で処理し、続いて０．０７当量の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）で処理した。オレンジ色の混合物を０〜５℃に冷却し、１２％（ｗ／ｗ）次亜塩素酸ナトリウム（９容量）中の１．２５当量の重炭酸ナトリウム、及び５容量の水で３０〜６０分にわたり処理し、発熱させ、最高２０℃まで温度を上昇させた。添加の間、混合物は暗褐色に変化したが、その後黄色の濃厚な沈殿が形成された。二相の淡い黄色の混合物を、周囲温度で１〜３時間撹拌し、その時点で、反応が全体的に終了した。二相混合物を０〜５℃に冷却し、その温度で３時間撹拌した。固体を濾過して除去し、４容量の冷却した酢酸エチルで洗浄し、続いて４容量の水で洗浄し、一定の重量となるまで４５℃で真空乾燥した。典型的な収率は８０〜８３％であり、９８％超の純度であった。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δｐｐｍ７．３８（ｔｄ，Ｊ＝７．５２，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．８０，１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔｄ，Ｊ＝７．７９，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）７．５０−７．５４（ｍ，Ｊ＝７．７５，４．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，１．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．７９，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ��８．４４，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．６３，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）。
【００２０】
調製１−Ｄ：１−アジドメチル−３，５−ビストリフルオロメチル−ベンゼン
アジ化ナトリウム（７４．３ｇ、１．１４モル）を水（１２５ｍＬ）中に懸濁させ、次にＤＭＳＯ（６２５ｍＬ）を添加した。３０分間撹拌した後、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライド（２５５．３ｇ、０．９７モル）及びＤＭＳＯ（５００ｍＬ）を含有する溶液を、３０分間にわたり添加した。（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドは、添加する前に３５℃に加熱し、液化させた（ＭＰ＝３０〜３２℃））。ベンジルクロライドを供給する容器をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で洗浄し、それをアジ化ナトリウム溶液に移し、混合物を４０℃に加熱し、次に４０℃で１時間維持し、それから２３℃に冷却した。
【００２１】
工程中の分析：
反応混合物を１滴ｄ６−ＤＭＳＯ中に溶解させ、メチレンシグナルの相対強度を積分した（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルクロライドの０．３５％の検出限界によるＮＭＲ確認）。
【００２２】
精密分析：
混合物が２３℃となった後、ヘプタン（１５００ｍＬ）で希釈し、更に水（１０００ｍＬ）を添加し、発熱させ、ジャケットの設定温度２３℃に対して混合物が３５℃となった。水層を除去（〜２２００ｍＬ）し、有機層（約１７００ｍＬ）を水（７５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた水層（〜３７００ｍＬ）を分析し、廃棄した。
【００２３】
８５℃のジャケット設定温度、６０〜６５℃の容器温度及び５０〜５５℃の蒸留ヘッド温度で、減圧蒸留により溶媒を部分的に除去し、透明な液体として、５１重量％の溶液の標題化合物４８５ｇ（９４．５％の収率）を得た。ヘプタンは、更に減圧蒸留によって除去してもよく、又はワイプトフィルム蒸発技術により除去してもよい。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．５８（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【００２４】
調製１−Ｅ：２−ベンゼン−スルホニルピリジン２Ｌのフラスコに２−クロロピリジン（７５ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）、チオフェノール（９０ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４５０ｍＬ）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（１３４．６ｇ、９６２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、廃棄ケーキをＤＭＦ（１９５ｍＬ）で洗浄した。粗製の硫化物の溶液と洗浄液を合わせ、５Ｌのフラスコへ移し、残余の濾過ケーキを廃棄した。氷酢酸（５７ｍＬ、９９５ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、溶液を４０℃に加熱し、１３重量％のＮａＯＣｌ溶液（８５０ｍＬ、１．７モル）を２時間にわたり添加した。反応終了後、水（１５０ｍＬ）を添加し、次に２０％（ｗ／ｖ）のＮａＯＨ溶液（２５０ｍＬ）を用いて混合物のｐＨを９に調整した。得られるスラリーを＜５℃に冷却し、１．５時間撹拌し、濾過し、ケーキを水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。生成したウェットケーキを、５５℃の真空オーブン中で乾燥させ、８６％の収率で２−ベンゼン−スルホニルピリジン（１４９ｇ、６７６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）７８８，９８４，１１２４，１１６６，１３０６，１４２４，１４４６，１５７５，３０８５ｃｍ−１。ＭＳ（ＴＯＦ）ｍ／ｚ２２０．０４３９（Ｃ１１Ｈ１０ＮＯ２Ｓの計算値：２２０．０４２７、ＭＨ）。Ｃ１１Ｈ９ＮＯ２Ｓの分析による計算値：Ｃ，６０．２６、Ｈ，４．１４、Ｎ，６．３９、Ｓ，１４．６２。実測値：Ｃ，６０．４０、Ｈ，４．０２、Ｎ，６．４０、Ｓ，１４．７６。
【００２５】
上記したとおり、本発明による改良方法の使用により、式Ｉの結晶型の化合物である結晶形ＩＶの化合物の性質が改良される。改良された性質により、結晶の表面積が減少し、濾過及び洗浄が改善され、突然変異誘発物質のアジ化物の使用を効率的に回避できる。これらの改良については、更に詳細に後述する。
【００２６】
国際公開第２００５／０４２５１５号においては、７容量のイソプロパノール（Ｌ／ｋｇ）中でポリッシュフィルター処理を、その沸点（６５〜８３℃）付近で実施するが、それは、過飽和によりフィルタ及び／又は容器の輸送ライン上で結晶化を生じさせる危険性が高いため、商業的な製造が困難であり、また危険である。好適な結晶化溶媒（イソプロピルアセテート）中でのポリッシュフィルター処理は、４５〜５５℃の温度で、４容量のイソプロピルアセテート中で実施される。この温度範囲は、イソプロピルアセテートの沸点より３５〜４５℃低く、それは安全性の面で極めて重要な優位性である。これらの条件下では、｛２−［１−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ピリジン−３−イル｝−（２−クロロフェニル）−メタノンは何日も溶液のままであり、結晶化し、フィルタ及び輸送ラインが詰まる危険性がない。制御された結晶化は、４０〜４５℃で結晶形ＩＶの種結晶を添加し、続いて少なくとも２時間成熟させ、次に１２〜１５の容量の抗‐溶剤、好ましくはヘプタンを添加することにより実施され、それにより工程収率が最大となる。
【００２７】
好適な性質を有する大型のＡＰＩ結晶（例えば針状ではなくプリズム形及びロッド形）は、迅速な濾過、効率的な洗浄及び良好な粉末流動性などの好適な処理特性を示す。４つのサンプルの濾過から得られたデータ（２〜３ｋｇのスケールで、ＦＬＴ−３７  Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）フィルタ−乾燥機で実施）を、以下に示す。それらのデータは、好適なイソプロピルアセテート／ヘプタン系において、従来のイソプロピルアルコール溶媒システムと比較し、平均３〜４倍（透過流束データ）に濾過速度が増加したことを示す。
【００２８】
【表１】
0005443168.tif 000005
【００２９】
【表２】
0005443168.tif 000006
【００３０】
単峰性の粒度分布は最適には、以下の条件で種結晶を添加することにより実現できる：
種結晶の粒径ｄ９０＜２０μｍ、種結晶の添加＝０．１重量％、種結晶の添加温度＝５０℃、種結晶の静置時間＝２時間、ヘプタン供給速度＝２時間。他の好ましい実施形態では、種結晶の粒径はｄ９０＝４０μｍ、種結晶添加温度＝５５℃、種結晶の添加＝０．１〜２％である。
【００３１】
好ましい実施形態では、製剤中の最適使用のために、最終生成物を所望の粒径に機械的に加工する。好適な研磨方法としては、限定されないが、ピン研磨、ターボローター、ジェット研磨及びスラリー研磨が挙げられる。ジェット研磨法では、約１０μｍのｄ９０の最終生成物が生産される。
【００３２】
イソプロピルアセテート／ヘプタンを使用した好適な結晶化システムは、メタノンの位置異性体不純物及びアジ化物を除去するのに最適であることも見出されている。スパイク試験では、これらの不純物が、本願明細書に記載の好適な処理条件で最終生成物から完全に除去されることが分かっている。
【００３３】
（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの遊離塩基は粗製の反応混合物からは直接に結晶化しないため、精製のためには、塩の形態への転換が必要となる。（２−クロロフェニル）−［２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−ビニル）ピリジン−３−イル］メタノンの安息香酸塩及びトルイル酸塩（本願明細書に記載）は、上記の通り、粗製の遊離塩基から容易に調製される。安息香酸塩及びトルイル酸塩は、両方とも、リン酸塩よりも改良された形態を有する。安息香酸塩及びトルイル酸塩は、両方とも、リン酸塩の針状形態と比較し、大きなプレート状の形態で存在する。この形態の違いにより、安息香酸塩及びトルイル酸塩の単離速度が顕著に改良される。この改良された形態により、安息香酸塩又はトルイル酸塩の単離固体のバルク密度が、リン酸塩（０．１〜０．２ｇ／Ｌ）と比較し、高い（０．４〜０．５ｇ／Ｌ）ものとなる。これにより、乾燥機の許容量が増加する。更に、安息香酸塩及びトルイル酸塩は両方とも自由に流動する固形物であるが、一方リン酸塩は相当な静電気を帯びていると考えられる。全般的には、安息香酸塩が最も好ましい実施形態である。