(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶形態Ｄであって、
Ｘ線粉末回折パターンが４．４（１９．９），８．５（１０．４），８．８（１０．０），１１．３（７．８），１２．７（６．９），１３．８（６．４），１４．４（６．１），１４．６（６．０），１５．１（５．８），１６．１（５．５），１６．６（５．３），１６．９（５．２），１８．０（４．９），１８．７（４．７），１９．０（４．６），１９．４（４．５５），２０．８（４．２５），２２．１（４．０），２２．７（３．９），２３．１（３．８），２３．４（３．８），２４．７（３．６），２４．９（３．５６），２５．３（３．５１），２７．８（３．２），２９．３（３．０）の°２θ（ｄ値Å）の角度における固有のピークを含むこと
によって特徴付けられる、前記結晶形態Ｄ。
【請求項２】
融点が１３０℃であることによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項３】
前記結晶形態Ｄが、図１８に示すＸ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｄを調製する方法であって、
非晶質の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを溶媒／貧溶媒混合物中に、結晶化を可能とする条件下で５０℃の温度で混合し、それにより該結晶形態を得る、前記方法。
【請求項５】
前記溶媒／貧溶媒が酢酸エチル／シクロヘキサン混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
組成物であって、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｄと適当な担体または希釈剤とを含む、前記組成物。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｄを調製する方法であって、
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの他の多形を、結晶形態Ｄの存在下で加熱することを含む、前記方法。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形態Ｄを調製する方法であって、
少量の結晶形態Ｄを（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの他の多形の試料に播種し、該試料を高湿度で保管することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［０００１］本発明は、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［０００２］アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、リガンド活性化転写性調節タンパク質であり、このタンパク質は内因性アンドロゲンとの作用による男性の性的発育および機能の誘導を媒介する。アンドロゲンは、一般に男性ホルモンとして知られている。アンドロゲン性のホルモンは、精巣および副腎皮質によって体内で生産される、または研究所で合成し得る、ステロイドである。アンドロゲン性ステロイドは、多くの生理学プロセスで重要な役割を担うもので、該生理学的プロセスとしては、筋肉および骨量、前立腺の発達、精子形成、および男性の髪形等の男性性徴の発達および維持が含まれる（Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)）。内因性ステロイドであるアンドロゲン類として、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）が含まれる。テストステロンは、精巣によって分泌される主要なステロイドであり、男性の血漿中にも見出される一次循環男性ホルモンである。テストステロンは、多くの末梢組織において、酵素５−αレダクターゼによってＤＨＴに変換される。したがって、ＤＨＴは大部分のアンドロゲンの作用の細胞内メディエーターとして機能すると考えられている（Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)）。他のステロイド性のアンドロゲンとして、テストステロンのエステル（例えばシピオネート（cypionate）、プロピオネート、フェニルプロピオネート、シクロペンチルプロピオネート、イソカルポレート（isocarporate）、エナンテート、およびデカノエートエステル）、ならびに他の合成アンドロゲン（例えば、７−メチル−ノルテストステロン（「ＭＥＮＴ」）およびその酢酸エステルが挙げられる（Sundaram et al., “7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception,” Ann. Med., 25:199-205 (1993) (“Sundaram”)。ＡＲが男性の性的発達および機能に関係することから、ＡＲは男性の避妊またはホルモン置換療法の他の形態をもたらすための標的である。
【０００３】
［０００３］基礎科学および臨床レベルの両方で、以下の（a)ないし（g）に有用な新規の革新的なアプローチが早急に求められている。すなわち、（ａ）男性の避妊；（ｂ）種々のホルモン関連状態、例えば高齢男性におけるアンドロゲン減少（Androgen Decline in Aging Male (ADAM)）に関連した状態（例えば疲労、抑うつ、性欲減退、性機能不全、勃起不全、性腺機能低下、骨粗鬆症、毛髪脱落、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、気分および認知の変容、ならびに前立腺癌）の治療；（ｃ）ＡＤＩＦに伴う状態（例えば性機能不全、性欲減退、性腺機能低下、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、認知および気分の変容、抑うつ、貧血、毛髪脱落、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、ならびに卵巣癌）の治療；（ｄ）急性および／または慢性の筋消耗状態の治療および／または予防；（ｅ）ドライアイ状態の予防および／または治療；（ｆ）経口アンドロゲン代償療法；ならびに／または（ｇ）前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌の退行を引き起こさせることである。
【０００４】
［０００４］様々な薬物の多形体（polymorph)、溶媒和物および塩は、薬物に新規特性を与えるとして、文献に記述されている。有機小分子からなる薬物は、自己集合を誘導する環境に依存して様々な多形形態（polymorphic form）に自己集合する傾向を有する。熱および溶媒を媒介とした効果もまた、1つの多形形態から別の多形形態に転換させることができる。
【０００５】
［０００５］各々の目的の条件下でどの多形形態が最も安定であるかと多形形態における変化をもたらすプロセスとを識別することは、最終製品が好ましい多形形態になっていることを保証するために、薬物製造プロセスの設計においてとても重要である。活性医薬成分（ＡＰＩ）の異なる多形形態は、患者体内で薬物の可溶性、溶出速度、薬物動態学、ならびに究極的にはバイオアベイラビリティおよび有効性の変化をもたらし得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23:857-75 (1994)
【非特許文献２】Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9:208-18 (1995)
【非特許文献３】Sundaram et al., Ann. Med., 25:199-205 (1993)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
［０００６］一態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態およびそれを調製するためのプロセスに関する。いくつかの態様では、そのような化合物はアンドロゲン活性および同化活性のために有用である。（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは、以下の点で有用な選択的アンドロゲン受容体修飾因子（ＳＡＲＭ）である。すなわち、（ａ）男性の避妊；（ｂ）高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）等の種々のホルモン関連の状態の治療；（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＩＦ）に関連した状態の治療；（ｄ）慢性の筋消耗（muscular wasting）の治療および／または予防；（ｅ）前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌の退行を引き起こさせること；ならびに／あるいは（ｆ）経口アンドロゲン代償療法および／または他の臨床治療および／または診断の領域である。
【０００８】
［０００７］一態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶形態（crystalline form）を提供する。
【０００９】
［０００８］一態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の無水結晶形態（anhydrous crystalline form）を提供する。
【００１０】
［０００９］別の態様では、本発明は、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの無水結晶形態における結晶形態の治療量と、適当な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【００１１】
［００１０］一態様では、本発明は、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態を調製するプロセスを提供するもので、該プロセスは、結晶化を許容する条件下で、約−２０℃ないし＋５℃の温度で、少なくとも一種類の有機溶媒中に（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを溶解させることを含み、それにより上記結晶形態を得る。
【００１２】
［００１１］一態様では、本発明は準結晶（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物を提供する。
【００１３】
［００１２］別の態様では、本発明は、準結晶形態（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドと適当な単体または希釈剤を含む組成物を提供する。
【００１４】
［００１３］一態様では、本発明は、準結晶形態（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを調製する方法を提供するもので、該方法は、少なくとも０．５時間にわたって約２０ないし３０℃の外気温度で、準結晶形態（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを水に含む懸濁液を撹拌し、準結晶化合物（paracrystalline compound）を得ることを含む。
【００１５】
［００１４］一態様では、本発明は、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶固体形態と準結晶固体形態とからなる混合物と、適当な担体または希釈剤とを含む組成物を、提供する。
【００１６】
［００１５］本発明として見なされた主題は、明細書の結びの部分で詳しく指摘するとともに明確にクレームされている。しかし、本発明は、目的、特徴、および利点とともに、構成および操作方法の両方について、以下の添付した図面とともに読む場合に、以下の詳細な説明の参照によって、最もよく理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】［００１６］図１は、化合物１のラセミ混合物の合成を概略的に示す図である。
【図２】［００１７］図２は、化合物Ｓ−１の（Ｓ）−鏡像異性体の合成を概略的に示す図である。
【図３】［００１８］図３は、化合物Ｒ−１の（Ｒ）−鏡像異性体の合成を概略的に示す図である。
【図４Ａ】［００１９］図４Ａないし４Ｄは化合物Ｓ−１の固体形態に関するＸＲＰＤパターンを示す図である。４Ａ‐固体形態Ａ、化合物Ｓ−１のバッチＰ１。
【図４Ｂ】図４Ａないし４Ｄは化合物Ｓ−１の固体形態に関するＸＲＰＤパターンを示す図である。４Ｂ‐固体形態Ａ、化合物Ｓ−１のバッチＰ２。
【図４Ｃ】図４Ａないし４Ｄは化合物Ｓ−１の固体形態に関するＸＲＰＤパターンを示す図である。４Ｃ‐固体形態Ａ、化合物Ｓ−１のバッチＰ３。
【図４Ｄ】図４Ａないし４Ｄは化合物Ｓ−１の固体形態に関するＸＲＰＤパターンを示す図である。４Ｄ‐固体形態Ｂ’、化合物Ｓ−１のバッチＰ４。
【図５Ａ】［００２０］図５Ａないし図５Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のラマンスペクトルである。レーザー出力の設定を１００ｍＷとし、分解能を２ｃｍ−１とした。
【図５Ｂ】図５Ａないし図５Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のラマンスペクトルである。レーザー出力の設定を１００ｍＷとし、分解能を２ｃｍ−１とした。
【図５Ｃ】図５Ａないし図５Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のラマンスペクトルである。レーザー出力の設定を１００ｍＷとし、分解能を２ｃｍ−１とした。
【図５Ｄ】図５Ａないし図５Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のラマンスペクトルである。レーザー出力の設定を１００ｍＷとし、分解能を２ｃｍ−１とした。
【図６Ａ】［００２１］図６Ａないし６Ｄは、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＴＧ−ＦＴＩＲスペクトルである。Ｎ２雰囲気下、動的モードでの温度範囲オペレーションが２５℃／１０．０／２５０℃である条件を含んだ。
【図６Ｂ】図６Ａないし６Ｄは、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＴＧ−ＦＴＩＲスペクトルである。Ｎ２雰囲気下、動的モードでの温度範囲オペレーションが２５℃／１０．０／２５０℃である条件を含んだ。
【図６Ｃ】図６Ａないし６Ｄは、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＴＧ−ＦＴＩＲスペクトルである。Ｎ２雰囲気下、動的モードでの温度範囲オペレーションが２５℃／１０．０／２５０℃である条件を含んだ。
【図６Ｄ】図６Ａないし６Ｄは、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＴＧ−ＦＴＩＲスペクトルである。Ｎ２雰囲気下、動的モードでの温度範囲オペレーションが２５℃／１０．０／２５０℃である条件を含んだ。
【図７Ａ】［００２２］図７Ａないし図７Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＤＳＣスペクトルである。アスタリスクは、設定効果、すなわち使用した機器のアーチファクトを示す。
【図７Ｂ】図７Ａないし図７Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＤＳＣスペクトルである。アスタリスクは、設定効果、すなわち使用した機器のアーチファクトを示す。
【図７Ｃ】図７Ａないし図７Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＤＳＣスペクトルである。アスタリスクは、設定効果、すなわち使用した機器のアーチファクトを示す。
【図７Ｄ】図７Ａないし図７Ｄは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１ないしＰ４のＤＳＣスペクトルである。アスタリスクは、設定効果、すなわち使用した機器のアーチファクトを示す。
【図８Ａ】［００２３］図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図８Ｂ】図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図８Ｃ】図８Ａ、図８Ｂ、および図８Ｃは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４のＳＥＭ顕微鏡写真である。
【図９Ａ】［０００２４］図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）スペクトルである。９Ａは形態ＡのＤＶＳである。
【図９Ｂ】図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）スペクトルである。９Ｂは形態ＢのＤＶＳである。
【図９Ｃ】図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃは、各々、化合物Ｓ−１の試料バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）スペクトルである。９Ｃは形態Ｂ’のＤＶＳである。
【図１０Ａ】［０００２５］図１０は、所定の溶媒中のＳ−１濃度を変えた後、溶媒を変えた後、またはそれらの組み合わせをおこなった後、に得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。Ａ‐化合物Ｓ−１（形態Ａ）をｎ−ヘプタン（１０８ｍｇ／２．０ｍＬ）に懸濁した後のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０Ｂ】図１０は、所定の溶媒中のＳ−１濃度を変えた後、溶媒を変えた後、またはそれらの組み合わせをおこなった後、に得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。Ｂ‐化合物Ｓ−１（形態Ｂ’）を酢酸エチル＋ｎ−ヘプタン１：２（ｖ／ｖ）（８１ｍｇ／１．７ｍＬ）に懸濁した後のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０Ｃ】図１０は、所定の溶媒中のＳ−１濃度を変えた後、溶媒を変えた後、またはそれらの組み合わせをおこなった後、に得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。Ｃ‐化合物Ｓ−１（形態Ｂ’）を酢酸エチル＋ｎ−ペンタン１：２（ｖ／ｖ）（１０１ｍｇ／１．０ｍＬ）に懸濁した後のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０Ｄ】図１０は、所定の溶媒中のＳ−１濃度を変えた後、溶媒を変えた後、またはそれらの組み合わせをおこなった後、に得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。Ｄ‐化合物Ｓ−１（形態Ａ）を酢酸エチル＋ｎ−ペンタン１：２（ｖ／ｖ）（１２８ｍｇ／２．０ｍＬ）に懸濁した後のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０Ｅ】図１０は、所定の溶媒中のＳ−１濃度を変えた後、溶媒を変えた後、またはそれらの組み合わせをおこなった後、に得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。Ｅ‐化合物Ｓ−１（形態Ａ）を酢酸エチル＋ｎ−ペンタン１：２（ｖ／ｖ）（１１２ｍｇ／２．０ｍＬ）に懸濁した後のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０Ｆ】図１０は、所定の溶媒中のＳ−１濃度を変えた後、溶媒を変えた後、またはそれらの組み合わせをおこなった後、に得られた化合物のＸＲＰＤスペクトルを示す。Ｆ‐化合物Ｓ−１（形態Ａ）を酢酸エチル＋ｎ−ペンタン１：２（ｖ／ｖ）（１２６ｍｇ／２．０ｍＬ）に懸濁した後のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１１Ａ】［０００２６］図１１は、化合物Ｓ−１を用いて行った蒸気拡散実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。Ａ−  ２３℃、２日間でのトルエンおよびｎ−ヘキサン中の化合物Ｓ−１のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１１Ｂ】図１１は、化合物Ｓ−１を用いて行った蒸気拡散実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。Ｂ−バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１１Ａで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１１Ｃ】図１１は、化合物Ｓ−１を用いて行った蒸気拡散実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。Ｃ−  ２３℃、７日間での酢酸および水中の化合物Ｓ−１に関して得られたＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１１Ｄ】図１１は、化合物Ｓ−１を用いて行った蒸気拡散実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。Ｄ−バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１１Ｂで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１２Ａ】［００２７］図１２は、撹拌することなく化合物の溶液を室温（乾燥Ｎ２フロー）で乾燥させた蒸発実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。１２Ａ−酢酸エチル容器中の化合物Ｓ−１（バッチＰ１）で得られたＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２Ｂ】図１２は、撹拌することなく化合物の溶液を室温（乾燥Ｎ２フロー）で乾燥させた蒸発実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。１２Ｂ−バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１２Ａで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１２Ｃ】図１２は、撹拌することなく化合物の溶液を室温（乾燥Ｎ２フロー）で乾燥させた蒸発実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。１２Ｃ−形態Ｃを提供するために、ＴＨＦから得た化合物Ｓ−１（バッチＰ１）のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２Ｄ】図１２は、撹拌することなく化合物の溶液を室温（乾燥Ｎ２フロー）で乾燥させた蒸発実験の結果を示すＸＲＰＤパターンを示す。１２Ｄ−図１２Ｃに示すように、形態Ａ（赤色、上）と形態Ｃ（青色、下）との混合物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３Ａ】［００２８］図１３は、室温で化合物Ｓ−１を異なる溶媒に溶解し、＋５℃または−２０℃に冷却した溶液実験で得られた再結晶化の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１３Ａ−酢酸エチル＋ｎ−ヘプタン１：１（ｖ／ｖ）中で得られた化合物Ｓ−１（バッチＰ１）のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１３Ｂ】図１３は、室温で化合物Ｓ−１を異なる溶媒に溶解し、＋５℃または−２０℃に冷却した溶液実験で得られた再結晶化の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１３Ｂ−バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１３Ａで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１３Ｃ】図１３は、室温で化合物Ｓ−１を異なる溶媒に溶解し、＋５℃または−２０℃に冷却した溶液実験で得られた再結晶化の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１３Ｃ−アセトニトリル＋トルエン１：３ｖ／ｖ中で得られた化合物Ｓ−１（バッチＰ１）のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１３Ｄ】図１３は、室温で化合物Ｓ−１を異なる溶媒に溶解し、＋５℃または−２０℃に冷却した溶液実験で得られた再結晶化の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１３Ｄ−バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１３Ｂで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１４Ａ】［００２９］図１４は、凍結乾燥実験の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１４Ａ−  １−４−ジオキサン中で得られ、かつ−５０℃に冷やした化合物Ｓ−１（バッチＰ−１）のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１４Ｂ】図１４は、凍結乾燥実験の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１４Ｂ−バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１４Ａで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１５】［００３０］図１５は、化合物Ｓ−１（バッチＰ４）を乾燥Ｎ２雰囲気中で一晩乾燥させた場合の乾燥実験の結果を表すＤＳＣサーモグラムを示す。アスタリスクは、設定効果、すなわち使用した機器のアーチファクトを示す。
【図１６Ａ】［００３１］図１６は、Ｓ−１の複数のバッチの混合物で懸濁実験を実施した相対的安定度実験の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１６Ａ−酢酸エチル＋ｎ−ヘプタン１：２（ｖ／ｖ）１３０ｍｇ／２．０ｍＬ中で、化合物Ｓ−１の複数のバッチ（Ｐ１、Ｐ１８、Ｐ２４、Ｐ３０、Ｐ３７、およびＰ３８、全てのバッチが形態ＡのＸＲＰＤ特性を有する）の混合物から得たＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１６Ｂ】図１６は、Ｓ−１の複数のバッチの混合物で懸濁実験を実施した相対的安定度実験の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１６Ｂ−図１６Ａで得られたバッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１６Ａで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１６Ｃ】図１６は、Ｓ−１の複数のバッチの混合物で懸濁実験を実施した相対的安定度実験の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１６Ｃ−酢酸エチル＋ｎ−ヘプタン１：２（ｖ／ｖ）；（８１＋６４）ｍｇ／２．０ｍＬ中で、化合物Ｓ−１の複数のバッチ（Ｐ１およびＰ５２、ここでバッチＰ１は形態Ａであり、またバッチＰ５２は形態Ａ＋Ｃ）の混合物から得られたＸＲＰＤスペクトルである。
【図１６Ｄ】図１６は、Ｓ−１の複数のバッチの混合物で懸濁実験を実施した相対的安定度実験の結果を表すＸＲＰＤスペクトルを示す。１６Ｄ−図１６Ｂで得られたバッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤおよび図１６Ｂで得られたＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルを示す。
【図１７Ａ】［００３２］図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ａ−１１週間後に溶媒なしの化合物Ｓ−１のバッチＰ１について得られたＤＳＣ結果を示す。
【図１７Ｂ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｂ−  ３７℃、１９時間後における水中の化合物Ｓ−１バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤを示す（結果として形態Ｂ’の形成が得られた）。
【図１７Ｃ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｃ−  ２３℃、２０時間後における酢酸＋水１：２（ｖ／ｖ）中の化合物Ｓ−１バッチＰ１（形態Ａ）のＸＲＰＤを示す。
【図１７Ｄ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｄ−形態Ａの試料を加熱した場合（黒色）、溶融後の試料を冷却した場合（灰色）、およびこの試料を再加熱した場合（白色）のＤＳＣサーモグラムを示す。加熱速度を１０℃／分とし、冷却速度を１℃／分とした。溶融温度を上回る温度で形態Ａを加熱することで、たとえ試料を冷却して周囲温度にまで戻した場合でもＡに戻らないＢ”が生じた。
【図１７Ｅ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｅ−形態Ａ（灰色）、Ｂ”（黒色）、ＡおよびＤの混合物（白色）、およびＢ”およびＤの混合物（暗灰色）に対して１℃／分ＤＳＣを実行。ＡおよびＢ”は結晶化してＤになることができるが、結晶化のための種として作用するＤの存在下においてのみ生ずる。
【図１７Ｆ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｆ−周囲温度／１００％ＲＨで７日間保存（明灰色）、５０℃／０％ＲＨで７日間保存（暗灰色）、および５０℃／７５％ＲＨで６時間保存（白色）された形態ＡのＤＳＣグラフを、元の試料（黒色）のＤＳＣグラフとともに示す。
【図１７Ｇ−ａ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｇ−（ａ）形態Ｄを種とし、５０℃／７５％ＲＨで保存された多形体ＡのＤＳＣグラフを示す。
【図１７Ｇ−ｂ】図１７は、ＤＳＣサーモグラムおよびＸＲＰＤパターンを提供するものであり、室温で９６％ＲＨ（相対湿度）下、Ｓ−１（バッチＰ１）をガラス試験管内に保存した場合の水蒸気吸着を表す。１７Ｇ−（ｂ）形態Ｄを種とし、水中５０℃で保存された形態ＡのＤＳＣグラフを示す。
【図１８】［００３３］図１８は、化合物Ｓ−１の形態Ａ（上）および形態Ｄ（下）のＸＲＰＤの重ね合わせスペクトルのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１９】［００３４］  図１９は、形態Ａおよび形態ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２０】［００３５］図２０は、トルエン溶媒和物（赤色）および形態Ｄ（黒色）の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
［００３６］いくつかの態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態とその調製方法とを提供する。本発明は、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態を含む医薬組成物およびその使用も提供する。
【００１９】
［００３７］（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドは、アンドロゲン受容体を標的とする薬剤（ＡＲＴＡ）であり、アンドロゲン活性および同化活性（ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）を示す。いくつかの態様では、本明細書中に記述されるようなメチルプロピオンアミド類は選択的アンドロゲン受容体修飾物質（ＳＡＲＭ）であり、該選択的アンドロゲン受容体修飾物質（ＳＡＲＭ）は、いくつかの態様において、以下の点で有用である。すなわち、（ａ）男性の避妊；（ｂ）種々のホルモン関連状態、例えば高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に付随した状態（例えば疲労、抑うつ、性欲減退、性機能不全、勃起不全、性腺機能低下、骨粗鬆症、毛髪脱落、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、気分および認知の変容、ならびに前立腺癌）の治療；（ｃ）女性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＩＦ）に付随した状態（例えば性機能不全、性欲減退、性腺機能低下、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、認知および気分の変容、抑うつ、貧血、毛髪脱落、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、ならびに卵巣癌）の治療；（ｄ）慢性の筋消耗（muscular wasting）の治療および／または予防；（ｅ）前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌の退行を引き起こさせること；（ｆ）経口アンドロゲン代償療法および／または他の臨床治療および／または診断の領域である。
【００２０】
［００３８］いくつかの態様では、本発明は、本発明の（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の多形性の固体形態を提供する。一態様では、用語「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、本発明のＳＡＲＭ化合物の特定の形態のことをいい、例えば、多形体は１つの形態と別の形態との間で、医薬的に関連性のある物理的特性が変化することができる結晶形態を示すものであってもよい。例えば、異なる結晶条件下、環境条件下で、化合物の吸湿活性等が変化する。
【００２１】
［００３９］一態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶形態を提供する。
【００２２】
［００４０］一態様では、本発明は無水（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶形態を提供する。
【００２３】
［００４１］一態様では、本発明は無水（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶形態を提供する。
【００２４】
［００４２］別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｓ−１）の結晶形態は、
ａ．Ｘ線粉末回折パターンが約５．６（１５．９），７．５（１１．８），８．６（１０．３），９．９（８．９），１２．４（７．１），１５．０（５．９），１６．７（５．３），１７．３（５．１），１８．０（４．９），１８．５（４．８），１９．３（４．６），１９．８（４．５），２０．６（４．３），２１．８（４．１），２２．３（４．０），２３．４（３．８），２３．９（３．７），２４．６（３．６），２４．９（３．６），２５．４（３．５），２６．０（３．４），２６．５（３．４），２７．８（３．２）の°２θ（ｄ値Å）の角度でピークを含むこと；および
ｂ．融点が約８０℃であること
によって特徴付けられる。
【００２５】
［００４３］この側面によれば、また別の態様では、（ａ）および（ｂ）にリストされた特徴の全てまたは一部を有する化合物Ｓ−１の結晶形態は、結晶形態Ａとして、本明細書中で言及する。
【００２６】
［００４４］別の態様では、水中の形態Ａの溶解性は、２２℃で約２０ないし３０ｍｇ／Ｌである。別の態様では、水中の形態Ａの溶解性は２２℃で２３ないし２７ｍｇ／Ｌである。
【００２７】
［００４５］一態様では、本発明は（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｒ−１）の結晶形態を提供するもので、該結晶形態は、本明細書中に記載したように、Ｓ異性体と同様の製造方法で得られる。いくつかの態様では、化合物Ｒ−１の結晶形態は、化合物Ｓ−１の結晶形態と構造的に関連している、および／または類似の特徴を有している。
【００２８】
［００４６］一態様では、本発明は準結晶（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物を提供する。
【００２９】
［００４７］一態様では、本発明は準結晶（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物を提供する。
【００３０】
［００４８］一態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｓ−１）の準結晶形態は、
ａ．Ｘ線粉末回折パターンが１５ないし２５  °２θの範囲に２つの高調波ピーク（harmonic peak）を伴う幅広のハロー（halo）を示すこと、および
ｂ．ガラス転移点が約５５℃であること
によって特徴付けられる。
【００３１】
［００４９］この側面によれば、また別の態様では、（ａ）および（ｂ）にリストされた特徴の全てまたは一部を有する化合物Ｓ−１のそのような準結晶形態を、本明細書中では準結晶形態Ｂ’という。
【００３２】
［００５０］一態様では、用語「準結晶（paracrystalline）」とは、液晶または他のタイプのラメラ構造等、長範囲秩序なしで短範囲秩序を示す材料の状態のことをいう。一態様では、準結晶形態は液晶である。別の態様では、化合物Ｓ−１の形態Ｂ’は準結晶である。別の態様では、全体的または部分的に、Ｓ−１の形態ＡをＳ−１の準結晶形態Ｂ’に変換してもよい。
【００３３】
［００５１］別の態様では、水中の形態Ｂ’の可溶性は２２℃で２０ないし３０ｍｇ／Ｌである。別の態様では、水中の形態Ｂ’の可溶性は２２℃で２３ないし２７ｍｇ／Ｌである。
【００３４】
［００５２］別の態様では、本発明は（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの準結晶形態Ｂ”を提供するもので、該準結晶形態Ｂ”は、
ａ．Ｘ線粉末回折パターンが１５ないし２５  °２θの範囲に２つの高調波ピークを伴う幅広のハロー（ｈａｌｏ）を示すこと、および
ｂ．ガラス転移点が約５５℃であること
によって特徴付けられる。
【００３５】
［００５３］一態様では、本発明は（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態Ｃを提供するもので、該結晶形態Ｃは、
ａ．Ｘ線粉末回折パターンが約６．９（１２．８）、９．５（９．３）、１３．５（６．６）、１６．０（５．６）、２２．８（３．９）の°２θ（ｄ値Å）の角度で固有のピークを含むこと、
によって特徴付けられる。
【００３６】
［００５４］別の態様では、化合物Ｓ−１の結晶形態ＣはＴＨＦからＡを蒸発濃縮させることによって、形態Ａおよび形態Ｃの混合物として、得られる。
【００３７】
［００５５］一態様では、本発明は以下の点で特徴付けられる（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態Ｄを提供する。すなわち、
ａ．Ｘ線粉末回折パターンが約４．４（１９．９），８．５（１０．４），８．８（１０．０），１１．３（７．８），１２．７（６．９），１３．８（６．４），１４．４（６．１），１４．６（６．０），１５．１（５．８），１６．１（５．５），１６．６（５．３），１６．９（５．２），１８．０（４．９），１８．７（４．７），１９．０（４．６），１９．４（４．５５），２０．８（４．２５），２２．１（４．０），２２．７（３．９），２３．１（３．８），２３．４（３．８），２４．７（３．６），２４．９（３．５６），２５．３（３．５１），２７．８（３．２），２９．３（３．０）の°２θ（ｄ値）の角度で固有のピークを含むこと；および
ｂ．融点が約１３０℃であること
によって特徴付けられる。
【００３８】
［００５６］別の態様では、化合物Ｓ−１の結晶形態Ｄは、５０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で安定しており、また別の条件である周囲温度／７５％ＲＨ、周囲温度／１００％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ、および５０℃／０％ＲＨでも安定している。
【００３９】
［００５７］別の態様では、Ｓ−１の異なる固体形態の特性は実施例２および図４−２０において示される。
【００４０】
［００５８］本発明の固体形態は当該技術分野で知られている任意の方法によって分析することができ、例えば一態様ではＸ線粉末回折で分析することができる。本発明の固体形態の別の態様の分析は、ラマン分光を含んでいてもよい。本発明の固体形態の別の態様では、分析はＴＧ−ＦＴＩＲ（熱重量フーリエ変換赤外分光）を含んでいてもよい。本発明の固体形態の別の態様の分析は、ＦＴ−ラマン分光（フーリエ変換ラマン分光）を含んでいてもよい。本発明の固体形態の別の態様の分析は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定法）を含んでいてもよい。本発明の固体形態の別の態様の分析は、ＤＶＳ（動的蒸気収着）を含んでいてもよい。本発明の固体形態の別の態様の分析は、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡法）を含んでいてもよい。
【００４１】
［００５９］一態様では、本発明は、比率が９５：５ないし８５：１５である結晶形態ＡおよびＢ’を含む多形性の混合物を提供する。別の態様では、各々、比率が約８５：１５ないし７５：２５である。別の態様では、各々、比率が約７５：２５ないし６５：３５である。別の態様では、各々、比率が約９５：５ないし９０：１０である。別の態様では、各々、比率が約９０：１０ないし８５：１５である。別の態様では、各々、比率が約９７：３ないし９３：７である。別の態様では、比率が約８５：１５ないし８０：２０である。別の態様では、比率が約７０：２０ないし６０：２０である。別の態様では、各々、比率が約５０：５０である。
【００４２】
［００６０］  一態様では、本発明は多形性の混合物（polymorphic mixture）を提供するもので、該混合物は結晶形態Ａ、Ｂ’、およびＣを約９０：５：５ないし８０：１０：１０の比で各々含む。別の態様では、各々、比率が約８０：１０：１０ないし７５：１５：１０である。別の態様では、各々、比率が約９５：３：２ないし９０：７：３である。別の態様では、比率が約７５：１５：１０ないし６５：２０：１５である。別の態様では、比率が約７０：２０：１０ないし６０：２０：２０である。
【００４３】
［００６１］一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ａ，Ｂ’、およびＤを約５：５：９０ないし１０：１０：８０の比で各々含む。別の態様では、各々、比率が約１０：１０：８０ないし１０：１５：７５である。別の態様では、各々、比率が約２：３：９５ないし３：７：９０である。別の態様では、比率が約１０：１５：７５ないし１５：２０：６５である。別の態様では、比率が約０：２０：７０ないし２０：２０：６０である。
【００４４】
［００６２］一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＣを約９８：２ないし９５：５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＣを約９５：５ないし９０：１０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＣを約９０：１０ないし８５：１５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＣを約８５：１５ないし８０：２０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＣを約５０：５０の比率で各々含む。
【００４５】
［００６３］一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＤを約２：９８ないし５：９５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＤを約５：９５ないし１０：９０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＤを約１０：９０ないし１５：８５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＤを約１５：８５ないし２０：８０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態ＡおよびＤを約５０：５０の比率で各々含む。
【００４６】
［００６４］一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＤを約２：９８ないし５：９５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＤを約５：９５ないし１０：９０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＤを約１０：９０ないし１５：８５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＤを約１５：８５ないし２０：８０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＤを約５０：５０の比率で各々含む。
【００４７】
［００６５］一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＣを約９８：２ないし９５：５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＣを約９５：５ないし９０：１０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＣを約９０：１０ないし８５：１５の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＣを約８５：１５ないし８０：２０の比率で各々含む。一態様では、本発明は多形性の混合物を提供するもので、該混合物は結晶形態Ｂ’およびＣを約５０：５０の比率で各々含む。
【００４８】
［００６６］別の態様では、結晶形態Ａと結晶形態Ｂ’との比率が約９５：５ないし８５：１５である。別の態様では、結晶形態Ａと結晶形態Ｂ’との比率が約９８：２ないし９５：５である。別の態様では、結晶形態Ａと結晶形態Ｂ’との比率が約８５：１５ないし７５：２５である。別の態様では、結晶形態Ａと結晶形態Ｂ’との比率が約７５：２５ないし６５：３５である。
【００４９】
［００６７］一態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの試料は、固体形態Ａ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、およびＤの混合物を含むものであってもよい。別の態様では、一試料に含まれるいくつかの固体形態の比率（例えば、一試料に含まれる固体形態Ａおよび固体形態Ｂの比率）は、１０℃から１３０℃の温度で加熱速度３℃／分として改変ＤＳＣ（示差走査熱量測定法）を実行し、その後に固体形態Ａおよび／または固体形態Ｂの線形積分をおこなって各々のエンタルピーを得ることによって、決定することができる。
【００５０】
［００６８］一態様では、ＳＡＲＭ化合物の固体形態はそのバイオアベイラビリティ、安定性、加工処理可能性、および製造容易性に影響を及ぼし得るもので、それらの使用も本発明の一部をなすものとしてみなされる。
【００５１】
［００６９］一態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態を調製するプロセスを提供するもので、該プロセスは、結晶化が可能な条件下、約−２０℃ないし＋３０℃の温度で、少なくとも一種類の有機溶媒中に非晶質の（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを溶解し、それにより結晶形態を得ることを含む。
【００５２】
［００７０］一態様では、本発明は（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態Ａを調製するプロセスを提供するもので、該プロセスは、結晶化が可能な条件下、約−２０℃ないし＋３０℃の温度で、少なくとも一種類の有機溶媒中に非晶質（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを溶解し、それにより結晶形態を得ることを含む。
【００５３】
［００７１］別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶化温度は約５℃である。別の態様では、温度が約−２０℃である。別の態様では、温度が約２０℃である。別の態様では、温度が約２０ないし５０℃である。別の態様では、温度が約−１０ないし０℃である。別の態様では、温度が約０ないし５℃である。別の態様では、温度が約−１０ないし−２０℃である。
【００５４】
［００７２］別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｓ−１）の形態Ａは、複数の溶媒の混合物を含む一有機溶媒からの結晶化によって調製される。別の態様では、その混合物には各々１：２（ｖ／ｖ）の比率で２種類の溶媒が含まれる。別の態様では、その混合物には各々１：３（ｖ／ｖ）の比率で２種類の溶媒が含まれる。別の態様では、その混合物には各々１：４（ｖ／ｖ）の比率で２種類の溶媒が含まれる。別の態様では、その混合物には各々１：２（ｖ／ｖ）の比率でギ酸エチルとペンタンとが含まれる。別の態様では、その混合物には各々１：２（ｖ／ｖ）の比率で酢酸メチルとペンタンとが含まれる。別の態様では、その混合物には酢酸エチルとｎ−ヘキサンとが含まれる。別の態様では、その混合物にはトルエンとｎ−ヘキサンとが含まれる。別の態様では、その混合物にはジクロロメタンとｎ−ヘキサンとが含まれる。別の態様では、その混合物には酢酸と水とが１：２（ｖ／ｖ）で含まれる。別の態様では、形態Ａは周囲温度で溶媒（solvent）／貧溶媒（antisolvent）混合物からの結晶化によって調製される。別の態様では、酢酸エチル、エタノール、ジクロロメタン、またはアセトニトリルは溶媒であり、そしてｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等は貧溶媒として用いられる。別の態様では、溶媒／貧溶媒比率が１：２ないし１：３である。
【００５５】
［００７３］別の態様では、化合物Ｓ−１の結晶形態Ａは、溶媒／貧溶媒混合物中の式Ｓ−１の化合物の準結晶形態の懸濁液を形成することによって、調製される。別の態様では、固体形態Ａは、各々が１：２（ｖ／ｖ）の比率の酢酸エチルとヘプタンとからなる混合物中に含まれる式Ｓ−１の化合物の準結晶形態の懸濁液を形成することによって、調製される。別の態様では、固体形態Ａは、各々が１：２（ｖ／ｖ）の比率の酢酸エチルとペンタンとからなる混合物中に含まれる式Ｓ−１の化合物の準結晶形態の懸濁液を形成することによって、調製される。別の態様では、化合物Ｓ−１の結晶形態Ａは、数時間にわたって２３℃で飽和限界を上回る濃度での溶媒／貧溶媒混合物中に形態Ｂ’の懸濁液を形成し、その後に乾燥をおこなって形態Ａを得ることによって、調製される。
【００５６】
［００７４］別の態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（化合物Ｓ−１）の形態Ｄは、酢酸エチルおよびシクロヘキサンを溶媒および貧溶媒として各々用いて、５０℃で溶媒／貧溶媒混合物から結晶化によって調製される。別の態様では、形態Ｄは、乾燥を後に続けて、２４時間少量のＤを試料に「播種」し、そして、１１０℃／０％ＲＨで７日間、または５０℃の水中で２４時間、保管し、続いて乾燥させることにより、他の多形から調製されている。別の態様では、Ｄの存在下で形態Ａおよび／またはＢ”を１１０℃に加熱することで、該ＡおよびＢ”形態が形態Ｄに再配置される。別の態様では、湿気の存在下で形態Ｄが結晶化プロセスの種として作用し、形態ＡおよびＢ’からＤへのトランスフォーメーションを誘導する。
【００５７】
［００７５］別の態様では、図１７Ｇは５０℃／７５％ＲＨで少量のＤが播種された多形形態Ａの時間変化（time evolution）を示す。試料に最初に加えられた多形形態Ｄの量は非常に少なく、加熱速度１０℃／分のＤＳＣによっては検知できない量である。２４時間後、ほとんどの多形形態ＡがＢ’に変換されたが、少量の試料もＤに変換され、Ｄに含まれる試料の量が時間とともに増加する。このトランスフォーメーション・プロセスは５０℃で、水中で試料を保存することによって、図１７Ｇにおいて促進されている。形態Ａは６時間後にＢ’およびＤの両方に変換しているが試料は２４時間までには大部分が形態Ｄである。
【００５８】
［００７６］一態様では、本発明は準結晶形態（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを調製する方法を提供するもので、該方法は、少なくとも０．５時間にわたって約２０ないし３０℃の周囲温度で、水中で（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態の懸濁液を撹拌することで、準結晶化合物を得ることを含む。
【００５９】
［００７７］一態様では、本発明は（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの準結晶形態Ｂ’を調製する方法を提供するもので、該方法は、少なくとも０．５時間にわたって約２０ないし３０℃の周囲温度で、水中で（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態の懸濁液を撹拌することで、準結晶化合物を得ることを含む。
【００６０】
［００７８］一態様では、本発明は（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの準結晶形態Ｂ’を調製する方法を提供するもので、該方法は、少なくとも０．５時間にわたって約２０ないし３０℃の周囲温度で、水中で（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態Ａの懸濁液を撹拌することで、準結晶化合物を得ることを含む。別の態様では、２４時間にわたって水中５０℃で結晶型Ａの懸濁液を撹拌することで、準結晶形態Ｂ’を調製する。別の態様では、準結晶形態Ｂ’の調製は、一晩３７℃で結晶形態Ａの懸濁液を撹拌することによって、３７℃で準結晶形態Ｂ’を得て、準結晶状態Ｂ’を調製する。
【００６１】
［００７９］一態様では、１ないし２時間にわたって４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で固形Ａの貯蔵をおこなうことで、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態Ｂ’を調製する。別の態様では、４０℃および７５％ＲＨで２ないし４時間にわたって、固体形態Ａを保存する。別の態様では、４０℃および７５％ＲＨで４ないし１０時間にわたって、固体形態Ａを保存する。別の態様では、４０℃および７５％ＲＨで１０ないし１５時間にわたって、固体形態Ａを保存する。別の態様では、４０℃および７５％ＲＨで１５ないし２４時間にわたって、固体形態Ａを保存する。別の態様では、４０℃および７５％ＲＨで２４時間にわたって、固体形態Ａを保存する。別の態様では、４０℃および７５％ＲＨで３０日間にわたって、固体形態Ａを保存する。
【００６２】
［００８０］別の態様では、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）で、固体形態Ａの貯蔵によって、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態Ｂ’を調製する。別の態様では、約３０ないし４０℃の温度範囲および約５０ないし７５％相対湿度で、固体形態Ａを保存する。別の態様では、約４０ないし５０℃の温度範囲および約６０ないし８０％相対湿度で、固体形態Ａを保存する。別の態様では、約４０ないし５０℃の温度範囲および約６０ないし８０％相対湿度で、固体形態Ａを保存する。
【００６３】
［００８１］一態様では、形態Ｂ’は、その溶媒媒介構造（solvent mediated formation）により、リオトロピック液晶形として、与えられる。
【００６４】
［００８２］一態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態Ａを溶融または８０℃に加熱した後に冷すことによって、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの液晶形態Ｂ”を調製する。
【００６５】
［００８３］一態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固体形態Ｄを溶融または１３０℃に加熱した後に冷すことによって、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの液晶形態Ｂ”を調製する。
【００６６】
［００８４］一態様では、貧溶媒なしにエタノール等の溶媒から（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを蒸発濃縮させることで、形態Ｂ”が得られる。
【００６７】
［００８５］一態様では、形態Ｂ”は、その熱的調製方法により、サーモトロピック液晶形として、与えられる。
【００６８】
［００８６］一態様では、本発明は（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの固形形Ｃを調製する方法を提供するもので、該方法は、ＴＨＦ中に（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態Ａを溶解した後に蒸発をおこなうことで、固体形態Ｃを得ることを含む。
【００６９】
［００８７］  別の態様では、形態Ｃは形態Ａとの混合物として得られる。
【００７０】
［００８８］一態様では、本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドのトルエン溶媒和物固体形態を調製する方法を提供するもので、該方法は、貧溶媒としてトルエンを用いる任意の溶媒／貧溶媒結晶化方法を用いることを含む。
【００７１】
［００８９］別の態様では、トルエン溶媒和物固体形態は、融解エンタルピー（enthalpy of melting）７０±５Ｊ／ｇを伴う融点約１００℃を有する。
【００７２】
［００９０］別の態様では、図２０に示すトルエン溶媒和物の熱重量分析（ＴＧＡ）グラフは、溶媒和物中のトルエン含有量がＳ−１の３分子ごとにトルエン分子１つに相当する約７％であることを示す。別の態様では、トルエン分子は、格子の外側の溝（channel）または層の中でではなく単位格子構造の内部に存在する。別の態様では、トルエン溶媒和物固体形態はトルエン中では最も安定な形態である。
【００７３】
［００９１］いくつかの態様では、本発明のＳＡＲＭの結晶形態は、所定の結晶形態から、構造的には類似しているが元の形態に対して依然として同一ではない結晶形態への変化を含む。一態様では、結晶形態のそのような変化は、元の形態より構造上安定しているものを生産するものであってよい。いくつかの態様では、本発明の結晶形態は元の形態と同様に、変更された結晶形態を単一の調製物に含む。いくつかの態様では、そのような変更された結晶形態は、ＳＡＲＭ化合物製剤（SARM compound preparation）全体に占める割合が少なくてもよく、例えば製剤のうちの最大で１％、または別の態様では最大で５％、または最大で１０％、または最大で１５％、または最大で２５％を占める。別の態様では、そのような変更された形態は、ＳＡＲＭ化合物製剤の大部分を含むものであってもよく、５５％を含むものであってもよい。あるいは別の態様では、ＳＡＲＭ化合物製剤の６５％、あるいは別の態様では、ＳＡＲＭ化合物製剤の７５％、または８０％、または８５％、または９０％、または９５％、または最大で１００％である。一態様では、好ましい結晶形態は熱力学的に好ましい。別の態様では、結晶の好ましい形態は湿度の変化の結果である。別の態様では、結晶の好ましい形態は温度の変化の結果である。別の態様では、結晶の好ましい形態は溶媒の変化の結果である。
【００７４】
［００９２］いくつかの態様の中で、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の多形を調製する方法は、種々の結晶形態を生ずる。一態様では、この方法は結晶形態／準結晶形態Ａ、Ｂ’、Ｃ、およびＤの混合物を生ずる。一態様では、この方法は結晶形態／準結晶形態Ａ、Ｂ’、Ｂ”、Ｃ、およびＤの混合物を生ずる。別の態様では、この方法は結晶形態ＡおよびＣの混合物を生ずる。別の態様では、この方法は結晶形態／準結晶形態ＡおよびＢ’の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶形態ＡおよびＤの混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ｂ’およびＤの混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ｂ”およびＤの混合物を生ずる。別の態様では、プロセスは結晶形態ＣおよびＤの混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ｂ’およびＣの混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態ＡおよびＢ”の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、準結晶形態Ｂ’およびＢ”の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態ＣおよびＢ”の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ａ、ＣおよびＢ”の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ａ、ＤおよびＢ”の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ｂ’、Ｂ”、およびＣの混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ａ、Ｂ’、およびＢ”の混合物を生ずる。別の態様では、このプロセスは、結晶質／準結晶形態Ｄ、Ｂ’およびＢ”の混合物を生ずる。
【００７５】
［００９３］一態様では、本発明の固体形態化合物を、室温で、その後に徐々に温度を上げながら真空にすることによって、溶液から乾燥させる。別の態様では、本発明の固体形態化合物を、溶液からろ過する。
【００７６】
［００９４］  一態様では、用語「周囲温度（ambient temperature）」は室温のことをいう。別の態様では、用語「周囲温度」は２０ないし２５℃のことをいう。別の態様では、用語「周囲温度」は２５ないし３０℃のことをいう。
【００７７】
［００９５］別の態様では、形態Ｄは、周囲温度ないし最大でその融点１３０℃で、乾燥状態および水の存在下の両方で、最も熱力学的に安定した多形である。別の態様では、図１９は形態Ａおよび形態Ｄの示差走査熱量計（ＤＳＣ）サーモグラムを示すもので、形態Ａは約８０℃で融解し、また形態Ｄは約１３０℃で融解する。別の態様では、形態Ａの融解エンタルピーは４０±５Ｊ／ｇであり、その一方で形態Ｄの融解エンタルピーは７５±５Ｊ／ｇである。
【００７８】
［００９６］別の態様の中で、形態ＡはそのＡ形態で、周囲温度／７５％ＲＨ（相対湿度）、周囲温度／１００％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ、および５０℃／０％ＲＨの貯蔵条件下で、少なくとも７日間安定している。別の態様では、形態Ａは、５０℃／７５％ＲＨで貯蔵した場合に、Ｂ’に変換する。別の態様では、１ヶ月以内に、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵した場合に、Ｂ’に変換する。別の態様では、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／６５％ＲＨで貯蔵された形態Ａは、それぞれ３６ヶ月および９ヶ月のあいだ、安定している。
【００７９】
［００９７］一態様では、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドをキラル合成によって調製する。
【００８０】
［００９８］一態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを以下の合成スキームに従うプロセスによって調製してもよい。
【００８１】
【化１】
0005452492.tif 000002
【００８２】
［００９９］一態様では、上記したスキームに記載されるプロセスは、ステップ５でアクリルアニリドをシアノフェノールと反応させることを含み、またそのような反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸セシウムの存在下で、おこなってもよい。一態様では、炭酸カリウムの存在下での反応では、予想外にも、炭酸セシウムの存在下での反応と比較して、不純物が少ない生成物が得られる。これは、追加の精製ステップの必要性を最小化して、最終生産物を生産する、改善されより効率的な合成過程を表わす。さらに、この知見は、他の化合物（例えば下記６、９、１２および１４）の生産についても有利である。
【００８３】
［０１００］一態様では、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを調製する方法を提供するもので、該プロセスは、
（ａ）ＨＢｒの存在下で、式２の環式化合物の開環によって式１のカルボン酸を調製すること、
【００８４】
【化２】
0005452492.tif 000003
【００８５】
（ｂ）式３のアミン：
【００８６】
【化３】
0005452492.tif 000004
【００８７】
をカップリング試薬の存在下で式２のカルボン酸と反応させることにより、式４のアミド：
【００８８】
【化４】
0005452492.tif 000005
【００８９】
を生産すること；および
（ｃ）式４のアミドを式５の化合物：
【００９０】
【化５】
0005452492.tif 000006
【００９１】
と反応させることを含み、
ここで、ステップ（ｃ）は炭酸カリウムおよびテトラヒドロフランの存在下で実行される。
【００９２】
［０１０１］  一態様では、本発明は、式６の化合物：
【００９３】
【化６】
0005452492.tif 000007
【００９４】
を調製する方法を提供する。この方法は、
（ａ）ＨＢｒ１２の存在下で、式２の環式化合物の開環によって式１のカルボン酸を調製すること、
【００９５】
【化７】
0005452492.tif 000008
【００９６】
（ｂ）式７のアミン：
【００９７】
【化８】
0005452492.tif 000009
【００９８】
をカップリング試薬の存在下で式２のカルボン酸と反応させることにより、式８のアミド：
【００９９】
【化９】
0005452492.tif 000010
【０１００】
を生産すること；および
（ｃ）式４のアミドを式５の化合物：
【０１０１】
【化１０】
0005452492.tif 000011
【０１０２】
と反応させることを含み、ここで、ステップ（ｃ）は炭酸カリウムおよびテトラヒドロフランの存在下で実行される。
【０１０３】
［０１０２］  一態様では、本発明は、式９の化合物：
【０１０４】
【化１１】
0005452492.tif 000012
【０１０５】
を調製する方法を提供する。この方法は、
（ａ）ＨＢｒの存在下で、式２の環式化合物の開環によって式１のカルボン酸を調製すること、
【０１０６】
【化１２】
0005452492.tif 000013
【０１０７】
（ｂ）式３のアミン：
【０１０８】
【化１３】
0005452492.tif 000014
【０１０９】
をカップリング試薬の存在下で式２のカルボン酸と反応させることにより、式４のアミド：
【０１１０】
【化１４】
0005452492.tif 000015
【０１１１】
を生産すること；および
(c)式４のアミドを式１０の化合物: 
【０１１２】
【化１５】
0005452492.tif 000016
【０１１３】
と反応させることを含み、ここで、ステップ(c)は炭酸カリウムおよびテトラヒドロフランの存在下で実行される。
【０１１４】
［０１０３］  一態様では、本発明は、式１２の化合物：
【０１１５】
【化１６】
0005452492.tif 000017
【０１１６】
を調製する方法を提供する。この方法は、
（ａ）ＨＢｒの存在下で、式２の環式化合物の開環によって式１のカルボン酸を調製すること、
【０１１７】
【化１７】
0005452492.tif 000018
【０１１８】
（ｂ）式３のアミン：
【０１１９】
【化１８】
0005452492.tif 000019
【０１２０】
をカップリング試薬の存在下で式２のカルボン酸と反応させることにより、式４のアミド：
【０１２１】
【化１９】
0005452492.tif 000020
【０１２２】
を生産すること；ならびに
（ｃ）式４のアミドを式１３の化合物：
【０１２３】
【化２０】
0005452492.tif 000021
【０１２４】
と反応させることを含み、ここで、ステップ（ｃ）は炭酸カリウムおよびテトラヒドロフランの存在下で実行される。
【０１２５】
［０１０４］  一態様では、本発明は、式１４の化合物：
【０１２６】
【化２１】
0005452492.tif 000022
【０１２７】
を調製する方法を提供するもので、該式中、
ＸはＯ、ＮＨ、Ｓｅ、ＰＲ、またはＮＲ；
ＴはＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲ；
Ｚは、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲ；
Ｙは、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＲ３、またはＳｎＲ３；
Ｑは、アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＲ３、ＳｎＲ３、ＮＲ２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ  ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ；
あるいはＱは、それが結合しているベンゼン環とともに、構造Ａ、Ｂ、またはＣによって表される縮合環系；
【０１２８】
【化２２】
0005452492.tif 000023
【０１２９】
Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロハルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニル、またはＯＨ；ならびに
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり；
上記方法は、
ａ）ＨＢｒの存在下で、式１６の環式化合物の開環によって式１５のカルボン酸を調製すること
【０１３０】
【化２３】
0005452492.tif 000024
【０１３１】
（式中、Ｌ、Ｒ１、およびＴは上に定義された通りであり、またＴ１はＯまたはＮＨである）；
（ｂ）式１７のアミンを
【０１３２】
【化２４】
0005452492.tif 000025
【０１３３】
（式中、ＺおよびＹは上に定義されたとおり）
カップリング試薬の存在下で、式１７のカルボン酸と反応させて、式１８：
【０１３４】
【化２５】
0005452492.tif 000026
【０１３５】
を生産すること；および
（ｃ）式１９の化合物：
【０１３６】
【化２６】
0005452492.tif 000027
【０１３７】
（式中、ＱおよびＸは上に定義されたとおり）
と式ＩＩのアミドとを、カップリングさせることを含み、ここで、ステップ（ｃ）は炭酸カリウムおよびテトラヒドロフランの存在下で実行される。
【０１３８】
［０１０５］一態様では、本発明の結晶および準結晶形態は、同一物を生ずる任意の方法によって調製される。しかし、該同一物として、本明細書中に例示されるものが挙げられるが、当業者が正当に理解するように、それらに限定されるものではない。一態様では、そのような方法は、本発明の結晶および準結晶形態の調製物の出発原料を利用するもので、いくつかの態様では、該出発原料は、概略的に上記に描かれた方法に基づいて、順次、調製される。いくつかの態様では、出発原料の調製は、炭酸カリウムおよび極性溶媒の存在下での式４のアミドと式５の化合物との特異的反応を含み、該極性溶媒として、例えば、いくつかの態様では、テトラヒドロフランが挙げられ、高純度の調製物の生産をもたらし、言い換えれば、結晶化の速度を高めると考えられる。いくつかの態様では、用いられる結晶化条件に応じて、本明細書中に記述される純粋な調製物を使用することで、様々な割合の結晶形態を得ることが可能である。いくつかの態様では、用いられる結晶化条件に応じて、本明細書中に記述される純粋な調製物を使用することで、様々な割合の結晶形態と、そのような結晶形態が生産される速度とを得ることが可能である。
【０１３９】
［０１０６］一態様では、この方法は、選択的アンドロゲン受容体修飾因子（ＳＡＲＭ）化合物（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを、その類似体、異性体、多形体、多形形態Ａ、準結晶形態Ｂ’、溶媒和物、代謝産物、誘導体、医薬的に許容し得る塩、医薬品、Ｎ−オキシド、水和物、ヘミ水和物、またはそれらの任意の組み合わせに変換するステップをさらに含む。
【０１４０】
［０１０７］一態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の類似体を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の異性体を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の代謝産物を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の誘導体を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の医薬的に許容し得る塩を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の医薬品を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物のＮ−オキシドを調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の水和物を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の多形体を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物に本明細書中に記述されるような多形形態Ａを調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物に本明細書中に記述されるような準結晶形態Ｂ’を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物に本明細書中に記述されるような多形形態Ｃを調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物に本明細書中に記述されるような多形形態Ｄを調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の準結晶形態を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の溶媒和物を調製する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本発明の選択的アンドロゲン修飾因子化合物の類似体、異性体、代謝産物、誘導体、多形体、多形形態Ａ、準結晶形態Ｂ’、準結晶、溶媒和物、医薬的に許容し得る塩、Ｎ−オキシドおよび（または）水和物の任意の組み合わせを調製する方法を提供する。一態様では、本発明は、このように調製された任意の化合物を含む。
【０１４１】
［０１０８］一態様では、用語「異性体（isomer）」として、限定されるものではないが、光学異性体および類似体、構造異性体および類似体、配座異性体および類似体等が挙げられる。
【０１４２】
［０１０９］一態様では、ＳＡＲＭは純粋な（Ｒ）−鏡像異性体である。別の態様では、ＳＡＲＭは純粋な（Ｓ）−鏡像異性体である。別の態様では、ＳＡＲＭは（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体の混合物である。別の態様では、ＳＡＲＭは、（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体を等量含むラセミ混合物である。一態様では、本発明のこのプロセスは、ＳＡＲＭ化合物をその光学的に活性な異性体に変換するステップをさらに提供する。
【０１４３】
［０１１０］一態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、結晶化技術を含む。別の態様では、結晶化技術は、鏡像異性体の分画結晶化（differential crystallization）を含む。別の態様では、結晶化技術は、ジアステレオマー塩（酒石酸塩あるいはキニーネ塩）の分画結晶化を含む。別の態様では、結晶化技術は、キラル補助誘導体（メントールエステル等）の分画結晶化を含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、ラセミ混合物を別のキラル基と反応させること、ジアステレオマー混合物を形成した後にジアステレオマーの分離をおこなうこと、および付加的なキラル基を取り除いて純粋な鏡像異性体を得ることを含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、キラルの合成を含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、生物学的分解を含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、酵素分解を含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、キラル定常相（chiral stationary phase）を用いたクロマトグラフィー分離を含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、アフィニティークロマトグラフィーを含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、キャピラリー電気泳動法を含む。別の態様では、本発明のラセミＳＡＲＭ化合物から光学的に活性な（Ｒ）−鏡像異性体または（Ｓ）−鏡像異性体を分離することは、光学的に活性な酸（例えば、（−）−カンファン酸）による不斉炭素の水酸基のエステル基を形成すること、それによって得られるジアステレオマーエステルを、分別結晶化によって、または好ましくはフラッシュ・クロマトグラフィーによって、分離すること、次に、分離された各々のエステルをアルコールに加水分解すること、が含まれる。
【０１４４】
［０１１１］別の態様では、本発明のＳＡＲＭ化合物のＳ−鏡像異性体をＲ−鏡像異性体あるいはそのラセミ化合物に変換することができる。別の態様では、本発明のＳＡＲＭ化合物のＲ−鏡像異性体はＳ−鏡像異性体またはそのラセミ化合物に変換することができる。一態様では、1つの鏡像異性体は、キラル反応物、溶媒、生体触媒、キラル触媒、不斉水素化、酵素、またはそれらの組み合わせを用いることにより別の鏡像異性体またはそのラセミ化合物に変換することができる。
【０１４５】
［０１１２］一態様では、本発明の固形化合物は溶媒和物を含む。一態様では、用語「溶媒和物」とは、ＳＡＲＭ化合物と結合した溶媒に関連する（例えば酢酸エチルの溶媒和物）。それはＳＡＲＭ化合物の多形体構造の一部である。そのような溶媒として、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、酢酸、トルエン、水、ｎ−ヘプタン、トルエン、ｎ−ペンタン  ＴＢＭＥ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１４６】
［０１１３］別の態様では、本発明のこのプロセスは、ＳＡＲＭ化合物をその医薬的に許容し得る塩に変換するステップをさらに提供する。一態様では、医薬的に許容し得る塩は、有機酸および無機酸（例えばクエン酸、塩酸）を有するアミノの置換化合物の塩を含む。本発明は、さらに本明細書中に記述された化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドを含む。医薬的に許容し得る塩もまた、無機塩類（例えば水酸化ナトリウム）で処理することによってフェノール化合物から調製することができる。さらに、フェノール化合物のエステルを、脂肪族および芳香族カルボン酸を用いて作ることができる（例えば酢酸、安息香酸エステル）。
【０１４７】
［０１１４］本発明は、酸または塩基と本発明の化合物とを反応させることによって製造し得る本発明の化合物の「医薬的に許容し得る塩（pharmaceutically acceptable salt）」を含む。
【０１４８】
［０１１５］式Ｉのアミンの適当な医薬的に許容し得る塩を、無機酸または有機酸から調製することが可能である。一態様では、アミンの無機塩類の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、クロリド、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロクロレート、２−ヒドロキシエチルスルホネート（ヒドロキシエタンスルホネート）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファメート、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ハロゲン置換アルキルスルホネートおよびハロゲン置換アリールスルホネート）、スルホネート、ならびにチオシアネートである。
【０１４９】
［０１１６］アミンの有機酸塩の例として、脂肪族有機酸類、脂環式有機酸類、芳香族有機酸類、芳香脂肪族有機酸類、複素環式有機酸類、カルボン酸有機酸類、およびスルホ基有機酸類が含まれ、それらの例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルギン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、カルシウム・エデト酸塩、カンシレート、炭酸塩、クラブラン酸塩、ケイ皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマレート、蟻酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコレート、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、グルセプテート、グリコリルアルサニレート、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルソルシネート、ヒドロキシベンゾエート、ヒドロキシナフトエート、ヒドロフルオレート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレン-ビス（ベータ−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムコ酸塩、モノカルボン酸塩、ミトレート(mitrates）、ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、酢酸フェニル、ピクリン酸塩、フェニルベンゾエート、ピバレート、プロピオン酸塩、フタル酸塩、フェニルアセテート、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、琥珀酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリンアセテート、ｐ−トルエンスルホネート（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、 テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩（teoclates）、トリハロアセテート、トリエチオジド、トリカルボキシレート、ウンデカン酸塩、または吉草酸塩である。
【０１５０】
［０１１７］一態様では、カルボン酸またはフェノールの無機塩類の例は、アンモニウム、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含める）；アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含める）；亜鉛、バリウム、コリン、または第四アンモニウムである。
【０１５１】
［０１１８］別の態様では、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例には、アルギニン、有機アミン類（脂肪族有機アミン類、脂環式有機アミン類、芳香族有機アミン類、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベンタミン（Ｎ−ベンジルフェニルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチン酸アミド、有機アミン類、オルニチン、ピリジン、ピコリン酸塩、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル)メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、または尿素が含まれる。
【０１５２】
［０１１９］一態様では、塩は従来の手段によって形成することが可能であり、該手段として、例えば、生成物の遊離塩基または遊離酸の形態を、塩が不溶である溶媒もしくは媒体中または水等の溶媒（真空内で、または凍結乾燥によって、あるいは祖ナイする塩のイオンを別のイオンあるいは適当なイオン交換樹脂用のイオンについて交換することによって、取り除かれる）中の１当量以上の適当な酸または塩基と反応させることによって、形成することが可能である。
【０１５３】
［０１２０］一態様では、本発明はまた、本明細書中に記述された化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドを含む。また、フェノール化合物のエステルを、脂肪族および芳香族カルボン酸を用いて作ることができる(例えば酢酸、安息香酸エステル)。
【０１５４】
［０１２１］本発明は、ＳＡＲＭ化合物の誘導体を調製する方法をさらに含む。いくつかの態様では、用語「誘導体（derivative）」は、しかし限定されるものではないが、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体、等を包含する。誘導体を調製する方法は、当業者に知られている。例えば、エーテル誘導体は対応するアルコールとのカップリングにより調製される。アミドおよびエステル誘導体は、それぞれアミンおよびアルコールとの反応によって、対応するカルボン酸から調製される。
【０１５５】
［０１２２］いくつかの態様では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の水和物を調製する方法を含む。一態様では、用語「水和物（hydrate）」は、限定されるものではないが、ヘミ水和物、一水化物、二水和物、三水和物、等を包含する。ＳＡＲＭ化合物の水和物は、ＳＡＲＭ化合物を選択の水和物を生産する適当な条件の下の水と接触させることにより調製されてもよい。用語「ヘミ水和物（hemi-hydrate）」は、水分子に対する無水化合物の分子の比率が１：２である水和物を指す。
【０１５６】
［０１２３］  本発明は、ＳＡＲＭ化合物の医薬品を調製する方法をさらに含む。本明細書中に定義されるように、用語「医薬品（pharmaceutical product）」は医薬用途に適した組成物(医薬組成物)を意味する。
【０１５７】
［０１２４］いくつかの態様では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の類似体を調製する方法を含む。一態様では、用語「類似体（analog）」は、参考化合物の構造と類似しているが同一ではない構造を持つ化合物のことをいう。別の態様では、用語「類似体」は、ＳＡＲＭ化合物の異性体か誘導体を指す。別の態様では、用語「ＳＡＲＭ化合物の類似体（analog）」とは、本発明に化合物中の各々または両方のフェニル環上に異なる置換基を有する化合物のことをいう。別の態様では、用語「類似体」とは、一方または両方のベンゼン環の代わりに、異なる芳香環、例えばピリジル環、を取り込むことをいう。別の態様では、用語「類似体」とは、エーテル基およびケト基の一方または両方の代わりに、異なる硫黄原子を取り込むことをいう。
【０１５８】
［０１２５］  いくつかの態様では、本発明は、ＳＡＲＭ化合物の代謝産物を含む。いくつかの態様では、用語「代謝産物（metabolite）」とは、代謝プロセスを模倣またはそれを介することで、別の物質から生産された任意の物質のことをいう。ある態様では、そのような代謝産物を合成的に調製することができ、また天然に生じた代謝産物と比較して、該代謝産物はインサイツ（in situ）で活性がある。
医薬組成物
［０１２６］一態様では、本発明は、無水（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態と適当な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【０１５９】
［０１２７］別の態様では、本発明は、無水（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの結晶形態Ａと適当な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【０１６０】
［０１２８］一態様では、本発明は、準結晶形態（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドと適当な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【０１６１】
［０１２９］一態様では、本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの準結晶形態Ｂ’と適当な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【０１６２】
［０１３０］一態様では、本発明は、本発明の（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の任意の固体形態の混合物と、適当な担体または希釈剤とを提供する。
【０１６３】
［０１３１］別の態様では、（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶および準結晶固体形態の混合物と適当な担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
【０１６４】
［０１３２］別の態様では、本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド化合物の結晶形態Ａおよび準結晶固体形態Ｂ’の混合物と適当な担体または希釈剤とを含む組成物を提供する。
【０１６５】
［０１３３］一態様では、本発明は（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの異なる形態を含む複数の組成物を包含するもので、組成物毎に該形態の比率が異なるか、または単一の形態とすることができ、組成物は本明細書中に記述されたアンドロゲン関連状態の治療に有用な特性を持つ。別の態様では、本発明はＮ−（４−シアノ−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの異なる異性体を含む複数の組成物を包含するもので、組成物毎に該形態の比率が異なるか、または単一の異性体とすることができ、組成物は本明細書中に記述されたアンドロゲン関連状態の治療に有用な特性を持つ。
【０１６６】
［０１３４］  いくつかの態様では、語句「医薬組成物（pharmaceutical composition）」とは、医薬的に許容し得る担体または希釈剤とともに、「治療上有効な量（therapeutically effective amount）」の有効成分(すなわち、ＳＡＲＭ化合物)のことをいう。いくつかの態様では、語句「治療上有効な量」とは、所定の症状および投与計画に関して治療効果が得られる量のことをいう。
【０１６７】
［０１３５］当業者に既知の任意の方法、非経口的、側癌的（paracancerally）、経粘膜的、経皮的、筋注、静注、皮内、皮下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、または腫瘍内投与等、によって、ＳＡＲＭ剤を含有する医薬組成物を被検体に投与することができる。
【０１６８】
［０１３６］別の態様では、本発明は、本発明の固体形態の組成物と適当な担体または希釈剤とから構成される組成物を提供する。
【０１６９】
［０１３７］一態様では、医薬組成物は経口投与されるものであり、経口投与に適した形態、すなわち固形剤として、処方される。適当な経口用の固体剤形として、錠剤、カプセル、丸剤、果粒剤、ペレット剤等が挙げられる。本発明の一態様では、ＳＡＲＭ化合物をカプセルに処方する。この態様によれば、本発明の組成物は、ＳＡＲＭ活性化合物と不活性の担体または希釈剤に加えて、硬ゼラチンカプセルを含む。
【０１７０】
［０１３８］  本多形体を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、口腔用形態（buccal form）、トローチ、または口内錠（lozenge）を含む、従来用いられていた経口形態を含むことができる。
カプセルは、ＳＡＲＭの任意の他の多形体または非晶質ＳＡＲＭとともに、所望の比率の結晶形態Ａからなる混合物を含むものであってもよい。所望の百分率組成の所望の結晶形態のカプセルまたは錠剤もまた、他の活性化合物または不活性の充填剤および／もしくは希釈剤、例えば医薬的に許容し得るスターチ（例えばコーン、ポテト、またはタピオカスターチ）、糖、人工甘味料、粉末セルロース（例えば結晶質および微晶性のセルロース）、小麦粉、ゼラチン、ガム等の混合物と組み合わせることも可能である。
【０１７１】
［０１３９］錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法によって作ることができ、医薬的に許容し得る希釈剤(増量剤)、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁剤、または安定化剤を利用することができ、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸、アカシアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、ケイ酸塩複合体、炭酸カルシウム、グリシン、デキストリン、スクロース、ソルビトール、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、滑石、乾燥スターチ、および粉糖が含まれる。経口製剤は、いくつかの態様では、標準的な遅延または徐放製剤またはスパンスルを利用する。
【０１７２】
［０１４０］本多形の製剤を調製するのに適した賦形剤系の例として、１種類以上の増量剤、崩壊剤、および滑沢剤が挙げられる。
【０１７３】
［０１４１］増量剤成分は、当該技術分野で既知の任意の増量剤成分であり得る。限定されるものではないが、該増量成分として、ラクトース、微結晶性セルロース、スクロース、マンニトール、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、粉末セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、またはキシリトールが挙げられる。
【０１７４】
［０１４２］本製剤での使用に適した崩壊剤を当業者に公知のものから選択することができ、該崩壊剤として、アルファ化澱粉、および澱粉グリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の有用な崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、粘土(例えばビーガムまたはキサンタンガム)、セルロース・フロック、イオン交換樹脂、または発泡系、例えば食用酸を用いるもの（例えば、(クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、エリソルビン酸、グルタミン酸、およびコハク酸)ならびに、アルカリ性の炭酸塩成分(重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸アンモニウム等）が挙げられる。本明細書中の有用な崩壊剤は、重量にして組成物の約４％ないし約４０％、好ましくは約１５％ないし約３５％、より好ましくは約２０％ないし約３５％で含むことができる。
【０１７５】
［０１４３］医薬製剤は、アスコルビン酸等の一種類の酸化防止剤または複数の酸化防止剤の混合物を含むことができる。用いることができる他の酸化防止剤として、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸パルミテートが挙げられ、好ましくは、ある量のアスコルビン酸と併用する。酸化防止剤の範囲の一例は、約０．５％重量ないし約１５％重量、最も好ましくは約０．５％重量ないし約５％重量である。
【０１７６】
［０１４４］本発明のいくつかの態様では、活性のある薬剤を最終組成の約０．５％重量ないし約２０％重量含み、またはいくつかの態様では最終組成の約１％重量ないし約５％重量であり、コーティングまたはカプセルを最大で約８％重量含む。
【０１７７】
［０１４５］本明細書中に記述した製剤を、コーティングが施されていない、またはカプセル化されていない状態で使用することができる。いくつかの態様では、例えば全組成の約０．３％重量ないし約８％重量を構成するフィルムコーティングで、医薬組成物を所望によりコーティングする。本製剤と一体となって有用なフィルムコーティングは、当該技術分野で公知であり、一般にポリマー（一般にセルロースタイプのポリマー）、着色剤、および可塑剤からなる。フィルムコートにある種の特性を付与するために、湿潤剤、糖質、着香料、オイルおよび滑沢剤のような追加の成分を、フィルムコーティング製剤に含有させることが可能である。本明細書中の組成物および製剤もまた、組み合わせて固体として加工し、次にカプセル形態（例えば、ゼラチンカプセル）に入れることが可能である。
【０１７８】
［０１４６］別の態様では、活性化合物を小胞、特にリポソームに送達することができる
（Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp. 353-365 (1989); Lopez-Berestein、同書, pp. 317-327を参照せよ；一般に同書を参照せよ）。
【０１７９】
［０１４７］本明細書中に用いられるように「医薬的に許容し得る担体あるいは希釈剤」は当業者に周知である。担体または希釈剤は、固体製剤用の固体担体または希釈剤であってもよい。
【０１８０】
［０１４８］固体担体/希釈剤として、限定されるものではないが、ゴム、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、アルファ化スターチ)、糖(例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース)、セルロース系材料(例えば微結晶性セルロース)、アクリル酸塩(例えばポリメチルアクリレート)、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、滑石、またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１８１】
［０１４９］さらに、組成物はさらに、結合剤(例えばアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、様々なｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えばＴｒｉｓ−ＨＣl、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸収を防ぐアルブミンあるいはゼラチン等の添加剤、界面活性剤(例えばTween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸塩)、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)、浸透エンハンサー、可溶化剤(例えば、グリセロール、ポリエチレン・グリセロール)、酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール)、安定剤(例えば、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、増粘剤(例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム)、甘味料(例えば、アスパルテーム、クエン酸)、保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類)、滑剤(例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)、流動助剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素)、可塑剤(例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル)、乳化剤(例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピル・セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム)、ポリマー・コーティング(例えばポリキサマーまたはポリキサミン）、コーティングおよび皮膜剤(例えばエチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリレート)および／またはアジュバントを含むものであってもよい。
【０１８２】
［０１５０］一態様では、本明細書中に提供された医薬組成物は、制御放出組成物、すなわちＳＡＲＭ化合物が投与の後に一定期間のあいだに放出される組成物である。別の態様では、組成物は、即時放出組成物、すなわちＳＡＲＭ化合物がすべて投与直後に放出される組成物である。
【０１８３】
［０１５１］さらに別の態様では、医薬組成物は制御放出システムで送達することができる。例えば、作用薬をリポソーム、あるいは経口投与の他の様式を用いて、剤を投与してもよい。
【０１８４】
［０１５２］組成物はまた、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル等の高分子化合物の微粒子調製物の中へ、またはその調製物上への、あるいはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多重層状の小胞、赤血球ゴースト、またはスフェロプラスト上への活性物質のとり込みを含むものであってもよい。そのような組成物は、物理的状態、可溶性、安定性、生体内（in vivo）での放出率および生体内（in vivo）でのクリアランスの率に影響を及ぼすだろう。
【０１８５】
［０１５３］活性成分を含んでいる医薬組成物の調製は、当該技術分野でよく理解されており、例えば混合、造粒、または錠剤成形加工方法によるものである。治療用活性成分は、医薬的に許容され、かつ該活性成分と相溶性がある賦形剤と、しばしば混合される。経口投与用に、ＳＡＲＭ作用薬あるいはそれらの生理学上許容された誘導体(塩、エステル、Ｎ−オキシド等)を、この目的で常用される添加剤（ビヒクル、安定剤、または不活性希釈剤等）と混合し、さらに、常用される方法によって、投与に適した形態（例えば、錠剤、コーティング錠、硬または柔ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、あるいは油性溶液）に変換する。
【０１８６】
［０１５４］活性成分を、中和された医薬的に許容し得る塩形態として、組成物に処方することができる。医薬的に許容し得る塩として、酸付加塩(ポリペプチドまたは抗体分子の遊離アミノ基で形成)が挙げられ、例えば塩酸またはリン酸等の無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸により形成される。遊離カルボキシル基から形成される塩も、無機塩類（例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄等）および有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノ・エタノール、ヒスチジン、プロカイン等）に由来し得る。
【０１８７】
［０１５５］医薬（medicine）での使用に、ＳＡＲＭの塩は医薬的に許容し得るだろう。しかし、本発明にもとづく化合物、あるいはそれらの医薬的に許容し得る塩の調製に、他の塩が有用である場合もある。本発明の化合物の適当な医薬的に許容し得る塩として、酸付加塩が挙げられ、該酸付加塩は、例えば、本発明にもとづく組成物の溶液を医薬的に許容し得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸）と混合することによって、形成される。
【０１８８】
選択的アンドロゲン修飾因子化合物の生物活性
［０１５６］本明細書中に提供される固体形態およびそれを生産する方法は、いくつかの態様において、予期しない生体内（in vivo）のアンドロゲン活性および同化活性を有する経口テストステロン補充療法に有用である、選択的アンドロゲン受容体修飾因子(ＳＡＲＭ)に関する。
いくつかの態様では、適切に置換された化合物は前立腺癌を治療するのに効果的で、前立腺癌の画像診断に有用である。
【０１８９】
［０１５７］本明細書中に検討されるように、本発明の適切に置換されたＳＡＲＭ化合物は、（ａ）男性の避妊；（ｂ）種々のホルモン関連症状、例えば高齢男性におけるアンドロゲン減少（ＡＤＡＭ）に関連した状態（例えば疲労、抑うつ、性欲減退、性機能不全、勃起不全、性腺機能低下、骨粗鬆症、毛髪脱落、貧血、肥満、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、良性前立腺過形成、気分および認知の変容、ならびに前立腺癌）の治療；（ｃ）ＡＤＩＦに関連した状態（例えば性機能不全、性欲減退、性腺機能低下、筋肉減少症、骨減少症、骨粗鬆症、認知および気分の変容、抑うつ、貧血、毛髪脱落、肥満、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、ならびに卵巣癌）の治療；（ｄ）慢性の筋消耗（muscular wasting）の治療および／または予防；（ｅ）前立腺癌の発生率を減少させること、前立腺癌を食い止めること、または前立腺癌の退行を引き起こさせること；（ｆ）経口アンドロゲン代償療法および/または他の臨床治療および/または診断の領域に有用である。
【０１９０】
［０１５８］  本明細書中に用いられるように、細胞外情報伝達分子（extracellular signaling molecules）は集合的に、「細胞情報伝達受容体（cell signaling receptors）」と呼ばれる。多くの細胞情報伝達受容体が細胞表面上の膜貫通型タンパク質であり；細胞外情報伝達分子(つまりリガンド)を結合する場合、それらは細胞の挙動を変更する複数の細胞内シグナルからなるカスケードを生成するように活性化されるようになる。対照的に、いくつかの場合では、受容体は細胞の内側にあり、情報伝達リガンドは、それらを活性化するために細胞に入らなければならず；したがって、これらの情報伝達分子は、細胞の原形質膜を横切って拡散するのに十分に小さく、かつ疎水性でなけらばならない。本明細書中に用いられるように、これらの受容体は集合的に「細胞内細胞情報伝達受容体（intracellular cell signaling receptors）」と呼ばれる。
【０１９１】
［０１５９］ステロイドホルモンは、標的細胞の原形質膜を横切って直接拡散し、細胞内の細胞情報伝達受容体と結合する小さな疎水性分子の一例である。これらの受容体は構造上関連づけられ、細胞内の受容体のスーパーファミリー(あるいはステロイドホルモン受容体のスーパーファミリー)を構成する。ステロイドホルモン受容体には、プロゲステロン受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、グルココルチコイド受容体、およびミネラルコルチコイド受容体が含まれる。本発明は、特にアンドロゲン受容体に関する。
【０１９２】
［０１６０］受容体に対するリガンドの結合に加えて、受容体を阻害してリガンドの結合を抑えることができる。物質が受容体に結合する場合、物質の三次元構造は、ボールと受け口の構成になった受容体の三次元構造によって作られた空間に適合する。
【０１９３】
［０１６１］一態様では、本発明は、アゴニスト化合物である選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を調製する方法に関する。したがって、一態様では、本発明のＳＡＲＭ化合物はステロイドのホルモン受容体に結合して活性化するのに有用である。一態様では、本発明のアゴニスト化合物はアンドロゲン受容体を結合するアゴニストである。別の態様では、化合物は、アンドロゲン受容体への高い親和性を有する。別の態様では、アゴニスト化合物はさらに同化活性（anabolic activity）を有する。別の態様では、本発明は、アンドロゲン受容体のための非ステロイド性の化合物である、アゴニスト性活性および同化の活性を有する選択的アンドロゲン修飾因子化合物を提供する。
【０１９４】
［０１６２］一態様では、本発明は、アンタゴニスト化合物である選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を調製する方法に関する。したがって、一態様では、本発明のＳＡＲＭ化合物の固体形態は、ステロイドのホルモン受容体に結合して不活性化するのに有用である。別の態様では、本発明の固体形態は、アンドロゲン受容体への高い親和性を有する。別の態様では、本発明の固体形態、さらに同化活性を有する。別の態様では、ＳＡＲＭ化合物の固体形態は、アンドロゲン受容体に不可逆的に結合する。別の態様では、ＳＡＲＭ化合物の固体形態はアルキル化剤である。
【０１９５】
［０１６３］まだ別の態様では、本発明のＳＡＲＭ化合物の固体形態は、部分的なＡＲアゴニスト/アンタゴニストとして分類することができる。ＳＡＲＭの固体形態はいくつかの組織ではＡＲアゴニストであり、ＡＲ応答性遺伝子(例えば、筋同化作用（muscle anabolic effect））の転写増加を引き起こす。他の組織では、天然のアンドロゲンのアゴニスト作用を防ぐために、これらの化合物はＡＲで阻害剤としての機能を果たす。
【０１９６】
［０１６４］本発明の化合物がＡＲアゴニストまたはアンタゴニストであるかどうかを判断するためのアッセイは、当業者に周知である。例えば、ＡＲアゴニスト活性を、ＳＡＲＭ化合物の固体形態の、前立腺および精嚢等のＡＲ含有組織の成長を維持および／または刺激する能力を、重量の測定としてモニターすることによって、決定することができる。ＡＲアンタゴニスト活性を、ＳＡＲＭ化合物がＡＲ含有組織の成長を抑制する能力をモニターすることによって、決定することができる。
【０１９７】
［０１６５］別の態様では、ＳＡＲＭ化合物の固体形態は、哺乳動物(例えばヒト)のアンドロゲン受容体に不可逆的に結合する。したがって、一態様では、本発明の化合物は、アンドロゲン受容体のアルキル化（すなわち、共有結合形成）を可能にする官能基(例えば親和性標識)を含むものであってもよい。したがって、この場合、化合物は受容体に不可逆的に結合するアルキル化剤であり、したがって該化合物を内因性リガンドＤＨＴおよびテストステロ等のステロイドによって置換することはできない。「アルキル化剤（alkylating agent）」は、細胞構成要素（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはタンパク質）をアルキル化する（共有結合を形成する）。それは、アルキルラジカルを生物学的に活性のある分子に導入して該分子の適切な機能を妨げる極めて反応性に富む化学薬品である。アルキル化部分は細胞構成要素中の求核部分と相互作用する求電子部分である。
【０１９８】
［０１６６］本発明の一態様によれば、方法は、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物にアンドロゲン受容体を結合させるのに効果的な条件下で、本発明のＳＡＲＭ化合物の固体形態（例えば、多形形態Ａ、多形形態Ｃ、多形形態Ｄ、準結晶形態Ｂ’、準結晶Ｂ”、それらの溶媒和物、それらの多形体、それの代謝産物等、またはそれらの任意の組み合わせ）とアンドロゲン受容体とを接触させることによって、ＳＡＲＭ化合物の固体形態をアンドロゲン受容体に結合させるために、提供される。アンドロゲン受容体への選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態の結合は、本発明の化合物が男性の避妊および多くのホルモン療法において有用であることを可能にする。アゴニスト化合物はアンドロゲン受容体に結合し活性化する。アンタゴニスト化合物はアンドロゲン受容体に結合し不活性化する。アゴニストまたはアンタゴニスト化合物の結合は可逆的かあるいは不可逆である。
【０１９９】
［０１６７］一態様では、本発明のＳＡＲＭ化合物の固体形態は、唯一の有効成分として投与される。しかし、同様に本発明の範囲内に包含されるものは、ホルモン療法のための、前立腺癌の治療のための、前立腺癌の進行を遅らせるための、そして前立腺癌の再発を防ぎ、かつ／または治療するための、方法であり、それは一種類以上の治療薬と組み合わせてＳＡＲＭ化合物の固体形態を投与することを含む。これらの薬剤として、限定されるものではないが、ＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン、抗エストロゲン、抗癌薬、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害薬、プロゲスチン、他の核ホルモン受容体を介して作用する薬剤、選択的エストロゲン受容体修飾剤（ＳＥＲＭ）、プロゲステロン、エストロゲン、ＰＤＥ５阻害剤、アポモルヒネ、ビスホスホネート、およびＳＡＲＭSの１つ以上の固体形態(例えばＡＲアゴニスト活性を有するもの)が挙げられる。
【０２００】
［０１６８］したがって、一態様では、本発明は、ＬＨＲＨ類似体と組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物および医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、可逆的な抗アンドロゲンと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、抗エストロゲンと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、抗癌薬と組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、5-αレダクターゼインヒビターと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、アロマターゼ阻害薬と組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、プロゲスチンと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、他の核ホルモン受容体によって作用する作用薬と組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、１つの選択的エストロゲン受容体修飾剤（ＳＥＲＭ）と組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、プロゲステロンと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、エストロゲンと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、アポモルヒネと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、ビスホスホネートと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、１つ以上の追加のＳＡＲＭと組み合わせて、選択的アンドロゲン受容体修飾因子化合物の固体形態を含む組成物と医薬組成物を提供する。
【０２０１】
［０１６９］次の実施例は、本発明の好ましい態様をより完全に例証するために示される。しかしながら、本発明の広い範囲を制限するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【０２０２】
実施例１：化合物Ｓ−１の合成
［０１７０］（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボキシル酸。Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、氷浴中で冷やした。結果として得られたアルカリ溶液をアセトン（７１ｍＬ）で希釈した。メタクリロイルクロリド（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）および２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を、氷浴中でＤ−プロリンの溶液に対して、４０分以上かけて同時に添加した。メタクリロイルクロリドの添加中、混合物のｐＨを１０〜１１℃で保った。撹拌後（３時間、室温）、減圧下（in vacuo）で、混合物を３５ないし４５℃の温度で蒸発させることで、アセトンを除去した。結果として生じた溶液をエチルエーテルで洗い、濃ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化した。酸性混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトによってろ過し、減圧下（in vacuo）で蒸発させることで、無色のオイルとして粗生成物を得た。エチルエーテルおよびヘキサンからのオイルの再結晶化によって、無色の結晶として１６．２（６８％）の所望の化合物が得られた。融点（ｍｐ）１０２〜１０３℃（ｌｉｔ．［２１４］ｍｐ１０２．５〜１０３．５℃）；この化合物のＮＭＲスペクトルは、表題化合物の２つの回転異性体の存在を実証した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）第１の回転異性体に関してはδ５．２８（ｓ）および５．１５（ｓ）、第２の回転異性体に関しては５．１５（ｓ）および５．０３（ｓ）（全体として両回転異性体の２Ｈ、ビニルＣＨ２）、第１の回転異性体に関して４．４８−４．４４、第２の回転異性体に関して４．２４−４．２０（ｍ）（全体として両回転異性体の１Ｈ、キラル中心のＣＨ），３．５７−３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２７−２．１２（１Ｈ，ＣＨ），１．９７−１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ，Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  メジャー回転異性体に関して１７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１９．５：マイナー回転異性体に関して１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３について計算値：Ｃ  ５９．００，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ７．６５．実測値：Ｃ  ５９．１３，Ｈ  ７．１９，Ｎ  ７．６１．
【０２０３】
【化２７】
0005452492.tif 000028
【０２０４】
［０１７１］（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン。
【０２０５】
ＤＭＦ１００ｍＬ中にＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を含む溶液を、室温でアルゴン下、ＤＭＦ７０ｍＬ中に（メチル−アクリロイル）−ピロリジン（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に滴下して加え、結果として得られる混合物を３日間撹拌した。溶媒を減圧下（in vacuo）で取り除くことで、黄色の固体が沈殿した。固体を水に懸濁し、室温で一晩撹拌し、濾過し、さらに乾燥させることで、黄色の固体として１８．６（８１％）（乾燥させた場合はより少ない重量〜３４％）表題化合物を得た。融点（ｍｐ）１５２〜１５４℃（ｌｉｔ．［２１４］ｍｐ１０７〜１０９℃、Ｓ−異性体に関して）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ，キラル中心のＣＨ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．５３−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２およびＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．３，１６３．１，８３．９，５７．２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１２２７，１１５９，１０６２ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，クロロホルム）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３について計算値：Ｃ  ４１．２４，Ｈ  ４．６１，Ｎ  ５．３４．実測値：Ｃ  ４１．４６，Ｈ  ４．６４，Ｎ  ５．３２．
【０２０６】
【化２８】
0005452492.tif 000029
【０２０７】
［０１７２］（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸。
【０２０８】
３００ｍＬの２４％ＨＢｒ中にブロモラクトン（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）を含む混合物を、１時間加熱還流した。結果として生じた溶液をブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトによりろ過し、さらに減圧下（ｉｎ  ｖａｃｕｏ）で蒸発させて乾燥させた。トルエンから再結晶をおこなうことで、無色の結晶として所望の化合物を１０．２ｇ（８６％）得た。融点（ｍｐ）１０７〜１０９℃（ｌｉｔ．［２１４］ｍｐ１０９〜１１３℃、Ｓ−異性体に関して）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３００−２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１２９２，１１９３，１０８５ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３について計算値：Ｃ  ２６．２５，Ｈ  ３．８６．実測値：Ｃ  ２６．２８，Ｈ  ３．７５．
【０２０９】
【化２９】
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【０２１０】
［０１７３］（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチルフェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。ＴＨＦ３００ｍＬ中に６（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）に、アルゴン雰囲気下で、塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を滴下して加えた。結果として得られる混合物を、同一条件下で、３時間撹拌した。これに、Ｅｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同一条件下で、２０分撹拌した。２０分後に、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次に混合物を一晩、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、固体を得た。この固体を３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合体した有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４上に乾燥し、減圧下で濃縮することによって、固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、固体を得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化し、淡黄色固体として、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２１１】
［０１７４］１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３４９．９９，［Ｍ−Ｈ］−３４９．０．Ｍ．ｐ．：１２４−１２６℃．
【０２１２】
【化３０】
0005452492.tif 000031
【０２１３】
［０１７５］（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドの合成。
５００ｍＬの２−プロパノール中のブロモアミド（（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（５９．０４ｇ、０．４３ｍｏｌ）、および４−シアノフェノール（２５．４４ｇ、０．２１ｍｏｌ）からなる混合物を、３時間にわたって環流加熱し、次に減圧下で濃縮して固体を得た。結果として生じる残留物を５００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％のＮａＯＨ（４×２００ｍＬ）およびブラインで洗った。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次に減圧下で濃縮することで、オイルを得た。このオイルを３００ｍＬのエタノールと活性炭とで処理した。反応混合物を１時間にわたって環流加熱し、次にこの熱い混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、オイルを得た。このオイルを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、オイルを得た。このオイルをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで結晶化することで、無色の固体（綿タイプ）として３３．２ｇ（５９．９％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミドを得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ１．６３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．０７（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．９５，８．５５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．計算質量：３８９．１０，［Ｍ−Ｈ］−３８８．１．Ｍｐ：９２−９４℃．
実施例２  Ｓ−１ＳＡＲＭ化合物の結晶化
材料と方法
方法：
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
［０１７６］部分的に結晶化した混合物における液晶物質の結晶構造の決定または該液晶物質の認識に、ＸＲＰＤを用いた。パナリティカル（PANalytical）Ｘ線回折装置ＰＷ１７１０（管状の陽極がＣｕ−Ｋａ線）を用いてＸＲＰＤを実施した。ステップ走査方式（ステップサイズ０．０２°２θ、カウント時間２．４分／ステップ）でパターンを収集した。平坦な面を得るために僅かな圧力を与えること以外は、いかなる特別な処置をともなうことなく、試料の測定をおこなった。その測定を大気雰囲気下でおこなった。
【０２１５】
ラマン分光法
［０１７７］  ＦＴ−ラマンスペクトルを、１０６４ｎｍで動作する近赤外Ｎｄ：ＹＡＧレーザーと液体窒素冷却ゲルマニウム検出器とを有するブルカー（Bruker）ＲＦＳ１００ＦＴ−ラマン・システム上に記録した。各試料について、分解能２ｃｍ−１の走査６４回分を蓄積した。用いたレーザー出力は、１００ｍＷであった。ラマン測定を、室温でアルミニウム試料ホルダーまたは密閉ガラス管を用いて、おこなった。
【０２１６】
熱重量―フーリエ変換赤外線（ＴＧ−ＦＴＩＲ）および熱重量分析
［０１７８］  ＴＧ−ＦＴＩＲ機器は、発生成分の特徴付けと組み合わせた、質量損失によって生ずる、Ｈ２Ｏガス等のガスを分析するためのフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）に連結した熱重量分析器（ＴＧ）からなる。熱重量測定を、ブルカー（Bruker）ＦＴＩＲ分光器ベクター（Vector）２２に連結されたネッチ（Netzsch） サーモマイクロバランス（Thermo-Microbalance ）ＴＧ２０９を用いておこなった。Ｎ２雰囲気下、加熱速度１０ｋ／分、温度範囲２５ないし２５０℃で、ピンホールを有する試料皿（sample pan）を用いた。種々の条件下で、ＴＡ機器Ｑ５００  ＴＧＡを用いて追加の熱重量分析をおこなった。
【０２１７】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
［０１７９］熱分析を、以下の実験条件、すなわち試料質量３ないし６ｍｇ、閉じた金製試料鍋（closed gold sample pan）、温度範囲−５０℃ないし１２０℃、加熱速度２０Ｋ／分により、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）ＤＳＣ７を用いておこなった。試料の秤量を、空気中または乾燥Ｎ２雰囲気中で、おこなった。追加の熱分析を、種々の条件下で気密アルミニウム鍋を用いてＴＡインストルメンツ（Instruments）Ｑ１０００ＤＳＣを使用して、実施した。
【０２１８】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
［０１８０］動的蒸気収着定量は結晶化方法の間に吸収かつ実施的に脱着された水の質量に関連する。バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４が水和された多形体であるかどうかを決定するために、ＤＶＳ測定を実施した（図９）。試料（１３ないし１４ｍｇ）をＰｔ鍋に置き、あらかじめ定義された湿度プログラムを開示する前に、２５℃／５０％ＲＨで平衡化させた。（１．０時間５０％、５０％ＲＨないし９５％ＲＨ：５％ＲＨ／時間、９５％ＲＨで１０時間、９５％ＲＨないし０％ＲＨ：５％ＲＨ／時間、０％ＲＨで１０時間、０％ＲＨないし５０％ＲＨ：５％ＲＨ／時間、５０％ＲＨで１時間。
【０２１９】
走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
［０１８１］Ｓ−１バッチＰ１、Ｐ２、およびＰ４の像（図８）をＳＥＭカムスキャン（CamScan）ＣＳ２４システムで得た。
【０２２０】
濾過
［０１８２］以下の実験、すなわち懸濁液平衡、析出実験、再結晶、相対的安定度実験、および水溶解性実験の過程で、濾過ステップを実施した。遠心濾過機装置:ウルトラフリー（Ultrafree）−ＣＬ（０．２２｜ａ，ｍ）、ミリポア（Millipore）；遠心（Centrifuge）型またはエッペンドルフ（Eppendorf）５８０４Ｒを温度２２℃かつ２分３０００ｒｐｍの遠心プログラムで使用した。
【０２２１】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
［０１８３］Ｓ−１の純度を分析するために、ＨＰＬＣを用いた。ＨＰ１０９０Ｍ  ＨＰＬＣ装置を以下の条件で用いた。すなわち、
カラム：シンメトリーシールド（Symmetry Shield）ＲＰ１８，３．９ｘ１５０ｍｍ，５μｍ
カラム温度：３５℃
注入量：１０μＬ
溶媒：アセトニトリル＋水１：１ｖ／ｖ
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ−水
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ−アセトニトリル
流速：１ｍＬ／分
検出：ＵＶ（２７１ｎｍ）
実行時間：２１分
保持時間（Ｓ−１）：１０．７分
材料：
溶媒
［０１８４］すべての実験について、フルカ（Fluka）またはメルク（Merck）等級の溶媒を用いた。水：脱イオン化（フルカ（Fluka）ｎｏ．９５３０５）。
【０２２２】
化学薬品。
【０２２３】
［０１８５］  化合物Ｓ−１を実施例１の記載どおりに合成した。
【０２２４】
結果：
［０１８６］特徴付けのために、Ｓ−１化合物の４つのバッチ、すなわち（Ｓ−１−Ｐ１）、（Ｓ−１−Ｐ２）、（Ｓ−１−Ｐ３）、および（Ｓ−１−Ｐ４）を、選択した。Ｓ−１−Ｐ１、Ｓ−１−Ｐ２、およびＳ−１−Ｐ３は、実施例１に記述された合成方法によって調製された個々のバッチであった。バッチＳ−１−Ｐ４は、保存中、４０℃／７５％ＲＨに曝露したバッチＳ−１−Ｐ１の試料であった。Ｓ−１化合物の異なる固体形態の安定度、溶解性、および特性を決定するために、以下の実験をおこなった。
【０２２５】
［０１８７］  以下の表は、図４Ａに示されるＳ−１の形態ＡのＸ線回折結果を示す。
【０２２６】
【表１】
0005452492.tif 000032
【０２２７】
［０１８８］以下の表は、図１２Ｄに示されるＳ−１の形態Ａ＋ＣのＸ線回折結果を示すもので、形態Ｃの回折角を同定した。
【０２２８】
【表２−１】
0005452492.tif 000033
【０２２９】
【表２−２】
0005452492.tif 000034
【０２３０】
［０１８９］一態様では、形態Ｃは形態Ａのシグナルが重畳する追加のラインを有する。
【０２３１】
［０１９０］ピーク検索およびｄ値計算を、ソフトウェアＥＶＡバージョン１０，０，０，０を用い、ＣｕＫアルファ２をソフトウェアによって取り除き、さらに最大で３５°２シータのラインのみをリストした。
【０２３２】
［０１９１］試料ＰＰ１４８−Ｐ１を、パナリティカル（PANalytical）ＰＷ１７１０  Ｘ線回折装置の０．１ｍｍ試料ホルダー上で測定した。
【０２３３】
［０１９２］試料ＰＰ１４８−Ｐ５２を、ブルカー（Bruker）Ｄ８アドバンス（Advance）回折計の０．１ｍｍ試料ホルダー上で測定した。
【０２３４】
［０１９３］以下の表は、図１８（下側）に表現されるＳ−１の形態ＤのＸ線回折結果を示す。
【０２３５】
【表３−１】
0005452492.tif 000035
【０２３６】
【表３−２】
0005452492.tif 000036
【０２３７】
水蒸気吸着（湿度室）
［０１９４］室温の湿度室内９６％ＲＨ（相対湿度）下で、化合物をガラス管に保存した。異なる時間で保存後、密閉ガラス管を用いてラマン測定をおこなった。結果を表１にまとめる。
【０２３８】
【表４】
0005452492.tif 000037
【０２３９】
近似溶解度の測定
［０１９５］  室温での近似溶解度（approximate solubility）を測定するために、溶媒を段階的に固形材料に添加した。毎回添加した後に、試料を十分撹拌した。溶媒の添加は完全溶解まで継続されたか、あるいは１５ｍｌの溶媒まで加えられた。２３℃で固体形態ＡおよびＢ’の溶解度を表２に示す。
【０２４０】
【表５】
0005452492.tif 000038
【０２４１】
懸濁液平衡実験
［０１９６］懸濁液平衡実験（suspension equilibration experiment）を８１〜１２８ｍｇの化合物を用いて実施した。懸濁液をマグネットスターラーで撹拌した。不安定な水和物または溶媒和物の起こり得る脱溶媒化を防ぐためにのみ、濾過後に得られた試料を周囲温度で短時間にわたり空気乾燥した。固体形態ＡおよびＢ’の懸濁液平衡実験の結果を表３に示す。
【０２４２】
【表６−１】
0005452492.tif 000039
【０２４３】
【表６−２】
0005452492.tif 000040
【０２４４】
蒸気拡散実験
［０１９７］蒸気拡散実験を異なる溶媒中で化合物の溶液を用いておこなった。溶液を、混和性で揮発性の貧溶媒を含む大きな容器に貯蔵された、小さな蓋なし容器に入れた。次に、大きな容器を密閉した。貧溶媒は溶液の中に気相を介して拡散して、飽和または過飽和が達成された。固体形態ＡおよびＢ’の蒸気拡散実験の結果を表４に示す。
【０２４５】
【表７】
0005452492.tif 000041
【０２４６】
蒸発実験
［０１９８］化合物の溶液を、撹拌することなく室温（乾燥窒素流）で乾燥させた。固体形態Ａの蒸発実験の結果を表５に示す。
【０２４７】
【表８】
0005452492.tif 000042
【０２４８】
析出実験
［０１９９］析出実験（preceipitation experiment）を４２ないし７９ｍｇの化合物を用いておこなった。非溶媒を溶液に加えた。不安定な水和物または溶媒和物の脱溶媒を防ぐためにのみ、濾過（ガラス濾過器孔隙率（glass filter porosity）Ｐ４）後に得られた試料を周囲温度かつ短時間で空気乾燥させた。固体形態Ａの析出実験の結果を表６に示す。
【０２４９】
【表９】
0005452492.tif 000043
【０２５０】
溶液からの再結晶化
［０２００］化合物を室温で異なる溶媒系に溶かし、＋５℃または−２０℃に冷やした。不安定な水和物または溶媒和物の起こり得る脱溶媒化を防ぐためにのみ、濾過（ガラス濾過器孔隙率Ｐ４）後に得られた試料を周囲温度で短時間にわたり空気乾燥した。
【０２５１】
［０２０１］  固体形態Ａの再結晶化実験の結果を表７に示す。
【０２５２】
【表１０】
0005452492.tif 000044
【０２５３】
凍結乾燥実験
［０２０２］化合物を１，４−ジオキサンに溶かし、この溶液を−５０℃に冷やした。溶媒の昇華中に、固体の温度を表８に示すように、＜０℃にした。
【０２５４】
【表１１】
0005452492.tif 000045
【０２５５】
乾燥実験
［０２０３］  ＤＳＣ試料鍋を閉じる前に、乾燥Ｎ２雰囲気中室温で試料を一晩乾燥させた。
【０２５６】
［０２０４］  結果を表９にまとめた。
【０２５７】
【表１２】
0005452492.tif 000046
【０２５８】
溶融実験の冷却および再熱
［０２０５］ＤＳＣで１２０℃に加熱した後、試料を−５０℃に冷却し、さらに１２０℃に再加熱した。結果を表１０にまとめる。
【０２５９】
【表１３】
0005452492.tif 000047
【０２６０】
相対的安定度（relative stability）実験
［０２０６］懸濁液実験を１３０ないし１４５ｍｇの化合物でおこなった。懸濁液をマグネットスターラーで撹拌し、所定の時間後に濾過した。濾過（ガラス濾過器孔隙率Ｐ４）後に得られた試料を、周囲温度で空気乾燥した。結果を表１１にまとめる。
【０２６１】
【表１４】
0005452492.tif 000048
【０２６２】
固体形態ＡおよびＢ’の水溶性
［０２０７］固体形態の懸濁液（３．５または７．０ｍｌ再蒸留水中、２５または５０ｍｇ）を振とう（８００ｒｐｍ）させて、０．５時間、１．５時間、４時間および２０時間後に濾過した。濾過後、固形残渣をラマン分光によってチェックし、透明な溶液中の濃度をＨＰＬＣで測定した。
【０２６３】
［０２０８］  ２２℃における水中のＳ−１の固体形態Ａの溶解性を表１２にまとめる。
【０２６４】
【表１５】
0005452492.tif 000049
【０２６５】
［０２０９］  ２２℃での水中のＳ−１の形態Ｂ’の溶解度を表１３に示す。
【０２６６】
【表１６】
0005452492.tif 000050
【０２６７】
Ｓ−１−Ｐ１形態Ａの特徴付け
［０２１０］多形性（polymorphism）研究用の出発原料（バッチ番号Ｓ−１−Ｐ１）は、結晶かつ結晶形態Ａである。ＴＧ−ＦＴＩＲは、２００℃までの質量損失がかなり低い（＜０．２％）ことを示すことから、バッチ番号Ｓ−１−Ｐ１は水和物または溶媒和物ではない。バッチ番号Ｓ−１−Ｐ１は８２℃（ＤＳＣピーク温度、加熱速度２０Ｋ／分）で溶融する。ＤＳＣでの溶融および−５０℃への急冷後、無水結晶形態が生じた。試料は、約５２℃の相転移温度を示し、ＤＳＣでの加熱中に再結晶しなかった。Ｓ−１−Ｐ１は、少量（概算５％）の形態Ｂ’またはＢ”を含むと思われた。
【０２６８】
［０２１１］２５℃での形態ＡのＤＶＳ測定は、使用した実験条件下での古典的水和物形成に関するいかなる証拠も示さない。相対湿度９３％での最大水分量は１．５％である。ごくわずかなヒステリシスは、水交換率に影響を及ぼす粒子状物質表面の粘性層(おそらく固体形態Ｂ’からなる)によって引き起こされる可能性が最も高い。実際、室温かつ９６％湿度で形態Ａを保存した後、ラマン分光およびＤＳＣは約２０％の形態Ｂ’の形成を示した。
【０２６９】
固体形態Ｂ’の特徴付け
［０２１２］ＤＳＣおよびＸＲＰＤによる研究は、４０℃かつ相対湿度７５％での固体形態Ａの保存中に生じた固体形態（バッチＳ−１−Ｐ４；４０℃／７５％ＲＨ）が、低い範囲のオーダーに制限された準結晶形態であることを、示している。
【０２７０】
［０２１３］２５℃での固体形態Ｂ’のＤＶＳ挙動は、水和物の典型的な収着挙動ではない。相対湿度９４％での最大水分量は２．４％である。たとえ、ある種のヒステリシスが観察されても、古典的水和物の存在を明白に示す収着カーブ内の明瞭な段差が存在しない。
【０２７１】
固体形態Ｂ’の形成
［０２１４］高相対湿度で観察されたトランスフォーメーションに加えて、３７℃で一晩、固体形態Ａの懸濁液を撹拌することで、固体形態Ｂ’を生成することができる。
【０２７２】
固体形態Ｂ”の形成
［０２１５］固体形態Ｂ”を生産するための経路は、溶解および溶融物の冷却、ならびにエタノール等の溶媒中での溶液のゆっくりとした蒸発である。多形形態Ｂ”は、多形態多形形態Ｂ”は、多形形態Ａおよび多形形態Ｃを８０℃および１３０℃の各々の融点よりも高く、加熱することで、これらの多形形態Ａおよび多形形態Ｃから調製することができる。Ｂ’およびＢ”は、これまで用いた任意の分析法から識別可能ではなく、それらの形成のルートに基づいて決定される。Ｂ’はその溶媒媒介構造によりリオトロピック液晶形として割り当てられ、一方Ｂ’はその熱的方法由来のサーモトロピック結晶形態として割り当てられる。貧溶媒のないエタノール等の溶媒からの薬物の蒸発濃縮もまた、Ｂ”を生ずる。
【０２７３】
固体形態Ｃの形成
［０２１６］多形形態Ｃは、溶解およびそれに続いて周囲温度でＴＨＦから薬物を蒸発させることで、Ａとの混合物としてのみ、得ることができる。
【０２７４】
固体形態Ｄの形成
［０２１７］多形形態Ｄは、酢酸エチルおよびシクロヘキサンを溶媒および貧溶媒として各々用いて、５０℃で溶媒／貧溶媒混合物から結晶化によって、最初に生産される。形態Ｄもまた、少量のＤを含む試料を「播種（seeding）」し、１１０℃／０％ＲＨで７日間にわたって、または水中で５０℃、２４時間にわたって保存し、乾燥することによって、他の多形から調製することができる。
【０２７５】
固体形態トルエン溶媒和物の形成
［０２１８］トルエン溶媒和物を、貧溶媒としてトルエンを用いた任意の溶媒／貧溶媒結晶化方法によって、調製した。
【０２７６】
固体形態ＡおよびＢ’の水溶性
［０２１９］２２℃における水中での化合物Ｓ−１の形態ＡおよびＢ’の溶解度は、２４．０±１．４ｍｇ／１０００ｍｌおよび２７．３±０．８ｍｇ／１０００ｍｌ（懸濁液平衡時間１．５時間後に得た値）である。これらの溶解度は、溶解度実験の過程で粒子状物質の表面上での形態Ａから形態Ｂ’への急速なトランスフォーメーションにより、かなり類似している。
【０２７７】
固体形態Ａの異なるバッチの特徴付け
［０２２０］バッチＳ−１−Ｐ１、Ｓ−１−Ｐ２、およびＳ−１−Ｐ３の試料は、同様の回折パターンを示す。ＤＳＣ測定は、５０℃付近で熱容量の変化によって示されるように、数％の固体形態Ｂ’またはＢを含む可能性が最も高いことを示す。試料Ｓ−１−Ｐ２は、最高レベルの固体形態Ｂ’またはＢ”（約２０％）を示す。ＤＳＣ結果をよりよく理解するために、試料Ｓ−１−Ｐ１およびＳ−１−Ｐ２の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を作成した。試料Ｓ−１−Ｐ１の写真ではかなり形の良い粒子状物質が示されるが、試料Ｓ−１−Ｐ２の写真は、おそらくはかなり高い乾燥温度または水との部分的接触によって引き起こされる部分的トランスフォーメーションを示す。固体形態Ｂ’およびＢ”の部分的形成もまた、急速析出および析出後の相対的に高い貧溶媒／溶媒比率によって、引き起こすことができる。他の説明として、高温条件下での乾燥または高湿度条件下での貯蔵が考えられる。
【０２７８】
固体形態Ａの結晶化用溶媒系
［０２２１］結晶形態Ａは、結晶化に一般に用いられるいくらかの溶媒において高い溶解性を有する。その高い可溶性により、溶媒／貧溶媒混合物は結晶化に必要である。
【０２７９】
［０２２２］室温での懸濁液平衡実験は、酢酸エチル／ヘプタン１：２ｖ／ｖあるいは酢酸エチル／ペンタン１：２中で懸濁液を撹拌する場合、固体形態Ｂ’（バッチＳ−１−Ｐ４；４０℃／７５％ＲＨ）を固体形態Ａに転換することができることを明らかにした。さらに、ギ酸エチル／ペンタン１：２ｖ／ｖおよび酢酸メチル／ペンタン１：２ｖ／ｖ中で固体形態Ａを用いた懸濁液平衡実験は、固体形態Ａのトランスフォーメーションを示さなかった。したがって、これらのクラス３溶媒／貧溶媒混合物は、形態Ａの結晶化に用いることができる。これらの溶媒系の利点は、沸騰温度がかなり低いこと、そしてそれによって乾燥温度がおそらく低くなるということにある。
【０２８０】
［０２２３］  Ｓ−１−Ｐ１固体形態Ａの特徴付けの詳細を表１４に示す。
【０２８１】
【表１７】
0005452492.tif 000051
【０２８２】
［０２２４］  Ｓ−１−Ｐ２（固体形態Ａ）の特徴付けの詳細を表１５に示す。
【０２８３】
【表１８】
0005452492.tif 000052
【０２８４】
［０２２５］  Ｓ−１−Ｐ３（固体形態Ａ）の特徴付けの詳細を表１６に示す。
【０２８５】
【表１９】
0005452492.tif 000053
【０２８６】
［０２２６］  Ｓ−１−Ｐ４（固体形態Ｂ’）の特徴付けの詳細を表１７に示す。
【０２８７】
【表２０】
0005452492.tif 000054
【０２８８】
［０２２７］化合物Ｓ−１の異なるバッチＰ１、Ｐ２、およびＰ３は、ＸＲＰＤ、ラマン、ＴＧ  ＦＴＩＲ、ＤＶＳおよびＤＳＣ結果が同様の特有な挙動を示す結晶形態Ａを明らかにした。
バッチＰ４は、上記に記述されるような、その広いＸＲＰＤ、ラマン、ＴＧ  ＦＴＩＲ、ＤＶＳおよびＤＳＣ結果によって特徴づけられる準結晶固体形態を明らかにした。
【０２８９】
乾燥条件下での多形形態の相対的安定度
［０２２８］図１９のＡおよびＢのＤＳＣサーモグラムは、Ａが８０℃近傍で溶融する一方でＤは１３０℃近傍に融点を有することを示す。Ａの融解エンタルピーは４０±５Ｊ／ｇである一方、融解エンタルピーは７５±５Ｊ／ｇである。融解温度およびエンタルピーは、形態Ａと比較してＤの安定度が高いことを示唆している。
【０２９０】
［０２２９］図１７Ｄは、多形体ＡまたはＤの融解によって、真に等方性の液相のかわりに、液晶Ｂ”多形体が生成されることを示している。真の液相の形成は、試料を２００℃に加熱した後でも観察されなかった。Ｂ”多形体を周囲温度に冷却しても、形態ＡまたはＤにもどる再結晶化は起こらなかった。このことは、融解させた後に続いて周囲温度に戻した後に再加熱した試料のＤＳＣ曲線（図１７Ｄ）に融解吸熱がないことによって、確認される。ＤＳＣ曲線はまた、Ｂ”形態が５５℃付近で相転移を起こすことを示している。同様のガラス転移は、図４Ｄで１７°前後の幅広のショルダーとともに、Ｂ’について観察され、このことは液晶相としてそれらが指定される根拠となる。ＸＲＰＤは、図４Ｄで１７°前後の幅広のショルダーとともに、Ｂ’についての高調波ピークを示し、このことは液晶相としてそれらが指定される根拠となる。
【０２９１】
［０２３０］図１７ｅは、Ｄの存在下で多形体ＡおよびＢ”を１１０℃に加熱することで、ＡおよびＢ”形態がＤに再編成されることを示す。このことによって、ＡおよびＢ”は、形態Ｄに変換し得る１３０℃未満の準安定相であることが確認される。しかし、おそらく転移の高いエネルギー障壁により、ＡまたはＢ”からＤへの変換の速度は、種結晶による結晶化をおこなうためのＤが当初存在しない場合、かなり遅い。形態ＡおよびＢ”は、実際には、周囲温度で安定していると考えることができる。約１３０℃で、形態Ｄが溶解してＢ”に変化し、ここでＢ”は最も安定な形態になる。乾燥条件下での多形体Ａ粒子状物質の微粉化もまた、「Ｂへの２５％変換」を生じた。
【０２９２】
湿潤状態下での多形形態の相対的安定度
［０２３１］多形体ＡはそのＡ形態で、周囲温度／７５％ＲＨ（相対湿度）、周囲温度／１００％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ、および５０℃／０％ＲＨの貯蔵条件下で、少なくとも７日間安定している。しかし、それは、５０℃／７５％ＲＨで貯蔵した場合に、Ｂ’に変換する。結果のうちのいくつかを、図１７Ｆに示す。実際、２５℃／６０％ＲＨおよび３０℃／６５％ＲＨで貯蔵された多形体Ａは、それぞれ３６ヶ月および９ヶ月のあいだ、安定している。一方４０℃／７５％ＲＨで貯蔵された試料は１ヶ月のあいだにＢ’に変換される。これらの結果は、多形形態Ａが、湿気がある状態でＢ’に変換されることを示す。
【０２９３】
［０２３２］一方、多形体Ｄは、５０℃／７５％ＲＨ（相対湿度）で安定しており、また別の条件である周囲温度／７５％ＲＨ、周囲温度／１００％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ、および５０℃／０％ＲＨでも安定している。実際、湿気の存在下で、多形形態Ｄは結晶化プロセスの種として作用し、かつ形態ＡおよびＢ’からＤへのトランスフォーメーションを誘導するもので、乾燥した状態でのＤ結晶化についてＡに播種する点でのそれの役割に似ている。図１７Ｇ（ａ）は、５０℃／７５％ＲＨで少量のＤが種となった多形体Ａの時間発展を示す。試料に最初に加えられた多形形態Ｄの量は非常に少なく、加熱速度１０℃／分のＤＳＣによっては検知できない量である。２４時間後、ほとんどの多形形態ＡがＢ’に変換されたが、少量の試料もＤに変換され、Ｄに含まれる試料の量が時間とともに増加する。トランスフォーメーション過程は、試料を５０℃の水に貯蔵することによって、図１７Ｇ（ｂ）でスピードアップされる。形態Ａは６時間後にＢ’およびＤの両方に変換しているが試料は２４時間までに形態Ｄへ大部分は変換している。このことは、さらにＤには変化しない純粋なＡ形体のＢ’への変換とは対照的である。水中に播種することによってＡがＤに直接変換されるか、またはＢ’のみに変換される（続いて水中でＤに変換される）かどうかは、依然として不明である。さらなる研究によって、より遅い速度ではあるが、ＡおよびＢ’は低温かつ湿気の存在下で、ＡおよびＢ’がＤに変換されることが、わかった。
【０２９４】
トルエン中のトルエン溶媒和物の相対的安定度
［０２３３］貧溶媒としてトルエンを用いる溶媒／貧溶媒システムからのＳ−１の再結晶によって、トルエン溶媒和物が生ずる。トルエン溶媒和物は、融解エンタルピーが７０±５  Ｊ／ｇである１００℃近傍の融点を有する。図２０中のトルエン溶媒和物のＴＧＡグラフによれば、溶媒和物中のトルエン含有量が、Ｓ−１の３つの分子ごとに１つのトルエン分子に相当する〜７％である。溶媒／薬物質量比は調製された各試料バッチについて同じ状態のままであり、トルエン分子が格子の外側の溝（channel）または層の中でではなく単位格子構造の内部に存在することが示唆される。トルエン中のＳ−１の溶解度が低い（＜２ｍｇ／ｍＬ）ことから、形態Ｄからトルエン溶媒和物への顕著なトランスフォーメーションは周囲温度および５０℃の両方で、４日間トルエン中で懸濁（５０ｍｇ／ｍＬ）させた後では、観察されなかった。１０分間にわたる懸濁液の超音波処理は、トルエン溶媒和物への部分的なトランスフォーメーションを生じた。
【０２９５】
［０２３４］当業者は、本発明が上記に何を具体的に示しかつ記載したかによって制限されないことを容易に理解するだろう。むしろ、本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１７Ｅ】
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【図１７Ｆ】
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【図１７Ｇ−ａ】
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【図１７Ｇ−ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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