(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005396279.tif 000055
［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）2−であり；
Ｒ１は、
１）水素原子；又は
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2；
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ2；
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ2；
５）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2；
７）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
１０）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ2で置換され、又は−ＮＨ2で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
２）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で１回、２回又は３回置換される；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）2であり、ここで、Ｒ６は、一方が水素原子であり、他方が、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１で、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
６）−（Ｃ0−Ｃ6）−アルキレン−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１により１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
であり；
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3又はハロゲンである］
の化合物、又は式Ｉの化合物の立体異性体、又はこれらの形態の任意の比率での混合物、若しくは式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、
１）水素原子；又は
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ2：
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ2；
５）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル−ＮＨ2；
７）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
１１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ2で置換され、又は−ＮＨ2で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは互いに独立にＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
であり；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）2であり、ここで、Ｒ６は、一方が水素であり、他方が、
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ12）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され；
６）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
１１）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
であり；
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3又はハロゲンである；請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、
１）水素原子；又は
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ2；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ2；
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ2；
５）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ2；
７）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
１０）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
１１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−フェニル−ＮＨ2；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＯＨで置換される；
であり；
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）2であり、ここで、Ｒ６は、一方が水素であり、他方が、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル；
３）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
６）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
１１）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル；
であり；
Ｒ１４は、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、−ＯＨ、−ＣＦ3又はハロゲンである；請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−６−アミノ−２−（３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−スルファミジル）−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−スルファミジル｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−［３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−スルファミジル］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−  ヘキサン酸；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］−プロピオン酸エチル；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−プロピルスルファミジル］−｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］−｝−５−グアニジノ−ペンタン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロブチル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−５−アミノ−２−（｛２−シクロヘキシル−１−［（Ｒ）−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）カルバモイル］−エチルスルファミジル｝）−ペンタン酸；
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−６−ヘキサノイルアミノヘキサン酸エチル；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−ブチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−プロピル−スルファミジル］−メチル｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルスルファミジル］｝−６−アミノ−ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］−３−ピリジン−４−イル−プロピオン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（３，３，５−トリメチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（３−メチル−シクロヘキシルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−カルバモイル）−エチルスルファミジル］−プロピオン酸；
２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオン酸；
（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−
イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］−プロピオン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−［（（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルスルファミジル）］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−５−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ペンタン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−イソブチルカルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２−フェニル−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−［（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−イソブチルカルバモイル−エチルスルファミジル）］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデン−５−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−［（（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−２−シクロヘキシル−エチルスルファミジル）］−ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチルスルファミジル］｝−６−アミノ−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−１−（（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−２−フェニル−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルスルファミジル］｝−６−アミノ−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−フェニル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−（｛［（Ｓ）−シクロヘキシル−（１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−メチル］−スルファミジル｝）−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロプロピル−１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（３，５−ジメチル−アダマンタン−１−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（３−イソプロピル−アダマンタン−１−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸；
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル；又は
（Ｓ）−２−｛［（Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルカルバモイル）−３−メチル−ブチルスルファミジル］｝−６−アミノ−ヘキサン酸；
である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
有効含有量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物と、薬学的に適しており、かつ生理学的に許容される担体、添加物、及び／又は他の活性成分及び賦形剤を有する医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酵素のＴＡＦＩａ（活性化されたトロンビン活性化線溶阻害因子）を阻害する式Ｉの新規化合物、その製造法及び薬剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
酵素ＴＡＦＩａは、例えばトロンビン活性化線溶阻害因子チモーゲン（ＴＡＦＩ）からトロンビン活性化を通して産生される。酵素ＴＡＦＩは、また、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＵ又はプロカルボキシペプチダーゼＲとも呼ばれる、カルボキシペプチダーゼＢに類似したプロ酵素である（非特許文献１）。
【０００３】
凝血塊の形成において、トロンビンは、凝固カスケードの最終産物として生成され、可溶性の血漿フィブリノゲンから不溶性のフィブリンマトリックスへの変換を誘導する。同時に、トロンビンは、内因性線溶阻害因子ＴＡＦＩを活性化する。従って、活性化ＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）は、血栓形成及び血栓溶解の間に、トロンビンの作用を通してチモーゲンＴＡＦＩから産生される；トロンビンとの複合体中のトロンボモジュリンは、この作用を約１２５０倍増大させる。ＴＡＦＩａは、フィブリンフラグメントのカルボキシ末端で塩基性アミノ酸を切断する。プラスミノーゲンの結合部位としてのカルボキシ末端側のリシンの消失は、ひいては線維素溶解の阻害につながる。ＴＡＦＩａの効率的な阻害剤は、プラスミノーゲンのこれら高親和性リシン結合部位の消失を妨げ、このようにして、プラスミンによる内因性線維素溶解を支援する；ＴＡＦＩａ阻害剤は、線溶促進作用を有する。
【０００４】
血中の止血を維持するために、血液凝固をもたらすメカニズム及び血塊の溶解をもたらすメカニズムが発達している；これらは、平衡状態にある。平衡の障害が凝固に有利に働く場合、より大量のフィブリンが生産され、その結果、血栓形成の病理過程は、ヒトに重篤な病的状態をもたらす可能性がある。
【０００５】
丁度、過度の凝固が血栓症によって引き起こされる重篤な病理状態をもたらす可能性があるように、抗血栓治療は、必要な止血血栓の形成を妨害することを通しての不必要な出血の危険性を伴う。ＴＡＦＩａの阻害は、凝固及び血小板凝集に影響すること無く、内因性線維素溶解を増進、即ち障害された平衡を線維素溶解に有利に働くように変える。従って、臨床的に関連する血栓の形成に対抗すること及び既存の血塊の溶解を増大させることは、両方とも可能である。一方、止血血栓の形成は損なわれず、その結果出血性素因は恐らく見込まれない（非特許文献２）。
【０００６】
ＴＡＦＩａの阻害剤は、既に特許文献１に記載されている。
【０００７】
本発明のＴＡＦＩａ阻害剤は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進又は線維化に関連した疾患に罹患するヒトにおける予防的及び治療的な使用に好適である。それらは、二次予防のために使用することができ、且つ急性及び長期治療の両者に好適である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開公報第２００５／１０５７８１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, pages 2511−2518
【非特許文献２】Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003、pages 1566-1574
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明は、血栓症、塞栓症、凝固能亢進又は線維化に関連する１つ又はそれ以上の疾患を予防、二次予防及び治療する薬剤を製造するための、式Ｉ：
【化１】
0005396279.tif 000002
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル；又は  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール；
であり；
Ｒ２は、式ＩＩ： 
−（Ａ１）ｍ−Ａ２  （ＩＩ）
の基であって、ここで、
ｍは、整数０又は１であり；
Ａ１は、
１）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
２）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
３）−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
４）−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；  
５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
６）−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯｘ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３であり、そしてｘは、整数０、１又は２である；
であり；
Ａ２は、
１）Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そして無置換、又は互いに独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３若しくは−Ｏ−ＣＦ３により、１回、２回若しくは３回置換される；
２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール；ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
８）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；又は
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、互いに独立に、Ｒ１５で、１回、２回又は３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立に、Ｒ１５で１回、２回又は３回置換される；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
７）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
９）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；又は  
１１）水素原子；
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリール及びアルキレンは無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
７）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−ＰＧ；
９）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した、
単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なったヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
１２）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；又は
１６）アミノ酸：ここで、アミノ酸の結合はペプチド結合で行なわれ、そしてアミノ酸のカルボキシル基は、無置換、又はＰＧ若しくは−Ｎ（Ｒ５）２で置換される；
であり；
又は２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ５は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
ＰＧは、アミノ、カルボキシルの、又はヒドロキシ官能基の保護基であり；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に、ハロゲン、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に、Ｒ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり、
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである］
の化合物、及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩の使用に関する。
【００１１】
本発明は、また、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１２】
本発明は、また、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１３】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−チアゾリル−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｘ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２：ここで、ｘは整数０、１又は２である；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で１回、２回又は３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で１回、２回又は３回置換される；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−ＰＧ；
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；又は
８）水素原子；  
ここで、ＰＧは、ｔ−ブチル−、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである；
であり；  
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回、２回若しくは３回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なるヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
６）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回、２回若しくは３回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にハロゲン、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立にＲ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；  
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；  
Ｒ１は、
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２：  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立にＲ１５で、１回、２回若しくは３回置換される；  
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回若しくは３回置換される；
１１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
５）水素原子；  
であり；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換、又はハロゲンで置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換、又はハロゲンで置換される；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（benzimidazalinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ−キノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（pryidoxazolyl）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（thiadazinyl）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのグループから選択され、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回若しくは２回置換される；
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；  
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；  
Ｒ１３は、  
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
６）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル−ＮＨ２；
１１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＯＨで置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
５）水素原子；
であり；  
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリ−メチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、テトラヒドロナフタレニル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはフェニルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アダマンタニル；  
５）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、チオフェニル及びベンゾ［１，３］ジオキソリルのグループから選択される；
７）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
９）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＨ２−ＯＨ；
１１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１２）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル：ここで、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルは、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回〜４回置換される；
１４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立に塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回若しくは２回置換される；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１６）−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３；
であり；  
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回で置換される； 
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、ア
ダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；  
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−チアゾリル−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｘ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２：ここで、ｘは整数０、１又は２である；
であり； 
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ
１５で、１回、２回又は３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−ＰＧ；
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；又は
８）水素原子；
ここで、ＰＧは、ｔ−ブチル−、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである；
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ；ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なるヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
６）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；
Ｒ１３は、  
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
１１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
５）水素原子；
であり；  
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換、又はハロゲンで置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換又はハロゲンで置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（benzimidazalinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ−キノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（pryidooxazolyl）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（thiadazinyl）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのグループから選択され、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回若しくは２回置換される；  
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、ピペリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は  −ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
６）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル−ＮＨ２；
１１）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＯＨで置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
５）水素原子；
であり；  
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリ−メチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはフェニルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
４）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アダマンタニル；
５）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、チオフェニル及びベンゾ［１，３］ジオキソリルのグループから選択される；
７）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
９）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＨ２−ＯＨ；
１１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に、塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１２）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル：ここで、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルは、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回から４回置換される；  
１４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立に塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１６）−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３；  
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；  
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；  
であり；
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明は、また、シリーズ心筋梗塞、狭心症及び他の形態の急性冠症候群、発作（stroke）、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓性若しくは血栓性の事象、血管再開通術及び血管形成術、及びステント移植及びバイパス手術のような類似の手技後の再狭窄のような心臓血管系の事象に由来する１つ又はそれ以上の疾患との関連における、又は膝及び股関節の手術のような外科的手技の後に起こる血栓症のリスクの低減との関連における式Ｉの化合物の使用；又は播種性血管内凝固、敗血症及び炎症に関連する他の血管内事象、若しくはアテローム性動脈硬化症、糖尿病及びメタボリック症候群、及びそれらの続発症、腫瘍増殖及び腫瘍転移、関節リウマチ及び関節症のような炎症性及び変形性関節疾患、フィブリン沈着のような止血系の障害、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群のような肺の線維化、若しくは眼部手術後の眼部フィブリン沈着、若しくは瘢痕化の予防若しくは治療との関連における、式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明は、式Ｉ： 
【化２】
0005396279.tif 000003
［式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル；又は  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール；
であり；
Ｒ２は、式ＩＩ： 
−（Ａ１）ｍ−Ａ２  （ＩＩ）
の基であって、ここで、
ｍは、整数０又は１であり；
Ａ１は、
１）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
２）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
３）−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
４）−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；  
５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；又は
６）−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯｘ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３であり、そしてｘは、整数０、１又は２である；
であり；
Ａ２は、
１）Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そして無置換、又は互いに独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３若しくは−Ｏ−ＣＦ３により、１回、２回若しくは３回置換される；
２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール；ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
８）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；又は
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、互いに独立に、Ｒ１５で、１回、２回又は３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立に、Ｒ１５で１回、２回又は３回置換される；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
７）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
９）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；又は  
１１）水素原子；
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリール及びアルキレンは無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
７）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−ＰＧ；
９）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した、単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なったヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
１２）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；又は
１６）アミノ酸：ここで、アミノ酸の結合はペプチド結合で行なわれ、そしてアミノ酸のカルボキシル基は、無置換、又はＰＧ若しくは−Ｎ（Ｒ５）２で置換される；
であり；
又は２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ５は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
ＰＧは、アミノ、カルボキシルの、又はヒドロキシ官能基の保護基であり；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に、ハロゲン、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に、Ｒ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり、
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである］
の化合物、及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
【００２１】
本発明は、更に、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；  
Ｒ１は、
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−チアゾリル−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｘ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２：ここで、ｘは整数０、１又は２である；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で１回、２回又は３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で１回、２回又は３回置換される；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−ＰＧ；
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；又は
８）水素原子；  
ここで、ＰＧは、ｔ−ブチル−、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである；
であり；  
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回、２回若しくは３回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なるヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
６）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回、２回若しくは３回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にハロゲン、−ＯＨ又は−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立にＲ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；  
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物に関する。
【００２２】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；  
Ｒ１は、
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２：  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；  
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
１１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
５）水素原子；  
であり；
Ｒ４は、Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換、又はハロゲンで置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換、又はハロゲンで置換される；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（benzimidazalinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ−キノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（pryidooxazolyl）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（thiadazinyl）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのグループから選択され、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回若しくは２回置換される；
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；  
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；  
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；  
Ｒ１３は、  
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００２３】
本発明は、また、式Ｉの化合物の使用であって、ここで、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）２−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
６）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル−ＮＨ２；
１１）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＯＨで置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
５）水素原子；
であり；  
Ｒ４は−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはフェニルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アダマンタニル；  
５）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジン、ピリジン、ピロリジニル、チオフェニル及びベンゾ［１，３］ジオキソールのグループから選択される；
７）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
９）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＨ２−ＯＨ；
１１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１２）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル：ここで、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルは、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回〜４回置換される；
１４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立に塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回若しくは２回置換される；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１６）−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３；
であり；  
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回で置換される； 
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；  
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物の使用に関する。
【００２４】
本発明は、また、式Ｉ、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ１は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル；又は  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール；
であり；
Ｒ２は、式ＩＩ： 
−（Ａ１）ｍ−Ａ２  （ＩＩ）
の基であって、ここで、
ｍは、整数０又は１であり；
Ａ１は、
１）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
２）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
３）−ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；
４）−ＮＨ（（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル）−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；  
５）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３である；又は
６）−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯｘ−：ここで、ｎは、整数０、１、２又は３であり、そしてｘは、整数０、１又は２である；
であり；
Ａ２は、
１）Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を含み、そして無置換、又は互いに独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＦ３若しくは−Ｏ−ＣＦ３により、１回、２回若しくは３回置換される；
２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール；ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
８）−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；又は
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、互いに独立に、Ｒ１５で、１回、２回又は３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立に、Ｒ１５で１回、２回又は３回置換される；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
７）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
９）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；又は  
１１）水素原子；
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリール及びアルキレンは無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｎ（Ｒ５）−ＰＧ；
７）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−ＰＧ；
９）−（Ｃ０−Ｃ８）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＰＧ；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した、単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なったヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に、Ｒ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
１２）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；又は
１６）アミノ酸：ここで、アミノ酸の結合はペプチド結合で行なわれ、そしてアミノ酸のカルボキシル基は、無置換、又はＰＧ若しくは−Ｎ（Ｒ５）２で置換される；
であり；
又は２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ５は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
ＰＧは、アミノ、カルボキシルの、又はヒドロキシ官能基の保護基であり；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ８は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に、ハロゲン、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に、Ｒ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり、
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである］
の化合物、及び／又は式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又はこれらの形態の任意の比率での混合物、及び／又は式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
【００２５】
本発明は、また、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−チアゾリル−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
９）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で、１回、２回若しくは３回置換される；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール：ここで、アリールは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で、１回、２回若しくは３回置換される；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＳＯｘ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２：ここで、ｘは整数０、１又は２である；
であり； 
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−アリール：ここで、アリールは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−ＰＧ；
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｏ−ＰＧ；  
７）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；又は
８）水素原子；
ここで、ＰＧは、ｔ−ブチル−、ｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである；
であり；
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ；ここで、Ｈｅｔは、一緒に連結した単環、二環又は三環系内に存在する４〜１５個の環原子を有する４〜１５員環のヘテロ環系を意味し、そしてこれは酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の、同一又は異なるヘテロ原子を含み、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
６）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アリール：ここで、アリール又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；  
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ０−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にＲ１１、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒に４〜９個の環原子を有する飽和、部分飽和又は芳香族の単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、−ＯＨ若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより１回、２回若しくは３回置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立にＲ１３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１３、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）２；又は
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；
Ｒ１３は、  
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；  
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物に関する。
【００２６】
本発明は、また、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＮＨ２で置換され、又は−ＮＨ２で及びＲ１５で１回、２回若しくは３回置換される；
１１）アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、互いに独立にＲ１５で、１回、２回又は３回置換される；
５）水素原子；
であり；  
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換、又はハロゲンで置換される；  
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、テトラヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そして、ここで、シクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換され、ここでフェニルは、無置換又はハロゲンで置換される；
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（benzimidazalinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソ−キノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（pryidooxazolyl）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（thiadazinyl）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニルのグループから選択され、ここでＨｅｔ又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回若しくは２回置換される；  
６）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４
）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
７）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；
８）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
９）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
１０）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１１）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
１２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立にハロゲン、フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１４）−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル；
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、ピペリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノインデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、ここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は  
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；
であり；
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は  −ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物に関する。
【００２７】
本発明は、また、式Ｉの化合物であって、ここで、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり；  
Ｒ１は、   
１）水素原子；又は  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
であり；
Ｒ２は、   
１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ２；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピリジル−ＮＨ２；  
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ピペリジニル−ＮＨ２；  
４）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；  
５）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
６）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル−ＮＨ２；  
７）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；
８）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
９）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；
１０）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル−ＮＨ２；
１１）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレン−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；又は
１２）−（Ｃ１−Ｃ２）−アルキレン−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−ＮＨ２；
であり；
Ｒ３は、
１）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル；
３）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は−ＯＨで置換される；
４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン−フェニル；  
５）水素原子；
であり；  
Ｒ４は、−Ｎ（Ｒ６）２であり、ここで、Ｒ６は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル；  
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリ−メチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル若しくはフェニルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
４）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−アダマンタニル；  
５）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−Ｒ１３；
６）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｈｅｔ：ここで、Ｈｅｔは、ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、チオフェニル及びベンゾ
［１，３］ジオキソリルのグループから選択される；  
７）１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；
８）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立にフェニル若しくはフッ素により、１回、２回若しくは３回置換される；  
９）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；  
１０）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ１２）−ＣＨ２−ＯＨ；
１１）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニル又はアルキレンは、無置換、又は互いに独立に、塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；
１２）−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；  
１３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル：ここで、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニルは、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルで、１回から４回置換される；  
１４）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１：ここで、アルキレンは、無置換、又は互いに独立に塩素、フッ素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、フェニル若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回若しくは２回置換される；  
１５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１；又は
１６）−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３；  
であり；
又は、２つのＲ６基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、ピロリジン、２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン及び７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンのグループから選択される単環又は二環を形成し、ここで、環は、無置換、又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１１、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｒ１１若しくはフェニルにより、１回若しくは２回置換され；
Ｒ７は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ９は、水素原子又は−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、そして互いに独立に、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−フェニル：ここで、フェニルは、無置換、又は互いに独立に−ＯＨ、ハロゲン若しくは−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより、１回、２回若しくは３回置換される；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル：ここで、シクロアルキルは、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、アダマンタニル、１，７，７−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ−４，７−メタノ−インデニル又はビシクロ［２．２．１］ヘプタニルのグループから選択され、そしてここでシクロアルキルは、無置換、又は互いに独立に−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１３若しくはフェニルにより、１回、２回、３回若しくは４回置換される；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−インドリル；  
であり；
Ｒ１３は、
１）水素原子；
２）−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル；
３）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４；
４）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４；又は
５）−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン−Ｏ−Ｒ１４；  
であり；
Ｒ１４は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−ＮＨ２又は−ＯＨであり；そして
Ｒ１５は、水素原子、−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、−Ｏ−ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３又はハロゲンである；
化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
用語「（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル」は、炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり１〜６個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン又はネオヘキシルを意味する。
【００２９】
用語「−（Ｃ０−Ｃ４）−アルキレン」は、炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレン又は第三級ブチレンを意味する。「−Ｃ０−アルキレン」は、共有結合である。
【００３０】
用語「ｎが整数０又は１である−（ＣＨ２）ｎ−」は、ｎ＝１である場合メチレン基を意味し、そしてｎが整数０の場合、この基は共有結合の意味を有する。
【００３１】
用語「−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキレン」は、炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレン又は第三級ブチレンを意味する。  
【００３２】
用語「ｎが整数０、１、２又は３である−（ＣＨ２）ｎ−」は、メチレン、エチレン又はプロピレンなどの基を意味する。ｎが整数０の場合、この基は共有結合の意味を有する。
【００３３】
用語「（Ｃ３−Ｃ１２）−シクロアルキル」は、単環のシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン又はシクロオクタンのような；二環のビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン又はドデカヒドロヘプタレンから誘導される；アダマンタンのような三環から誘導される；又はスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン又はオクタヒドロ−４，７−メタノインデンのような架橋環から誘導される、３〜１２員環の単、二若しくは三環、又は架橋環から誘導される化合物のような基を意味する。
【００３４】
用語「Ｒ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、４〜９個の環原子を有する単環又は二環を形成する」は、飽和の、又は完全に若しくは部分的に芳香族性であっても良い４〜８員環の単環、例えばアゼチジン、ジヒドロアゼト、アゼト、ジアゼチジン、ジアゼト、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピロール、イミダゾリジン、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、オキサジン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、アゼピン、アゾカン、ジヒドロアゾシン、ヘキサヒドロアゾシン（hexohydroazocine）又はアゾシン；又は２−アザビシクロ［３．２．２］ノナン若しくは７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどのような二環から誘導される化合物のような基を意味する。  
【００３５】
用語「−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール」は、環内に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味する。−（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、例えば１−ナフチル、２−ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル；アントリル又はフルオレニルがある。ナフチル基、特にフェニル基は、好ましいアリール基である。
【００３６】
用語「４〜１５員環のＨｅｔ環」又は「Ｈｅｔ」は、一緒に連結した、単環、二環又は三環系内に存在し、そして酸素、窒素又は硫黄のシリーズからの、１、２、３又は４個の同一又は異なるヘテロ原子を有する、４〜１５個の炭素原子を有する環系を意味する。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル（benzimidazalinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル（pyroazolidinyl）、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル（pryidooxazolyl）、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル（thiadazinyl）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジン、チエノチアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル及びキサンテニル基がある。  
【００３７】
好ましいＨｅｔ環としては、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール及びチオフェニル基がある。  
【００３８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素を、特に好ましくは塩素又は臭素を意味する。  
【００３９】
用語「アミノ酸」は、天然に存在するα−アミノ酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、ヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸のような化合物を意味する。ヒスチジン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、グルタミン酸及びアスパラギン酸が特に好ましい。更にそれに含まれるものとして、天然に存在しないアミノ酸、例えば２−アミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、２，４−ジアミノ酪酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、２−アミノピメリン酸、フェニルグリシン、３−（２−チエニル）アラニン、３−（３−チエニル）アラニン、サルコシン、２−（２−チエニル）グリシン、２−アミノヘプタン酸、ピペコリン酸、ヒドロキシリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、６−Ｎ−メチルリシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、アロ−イソロイシン、４−ヒドロキシプロリン、アロ−ヒドロキシリシン、アロ−トレオニン、３−ヒドロキシプロリン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（１−ナフチルアラニン）、ホモフェニルアラニン、ホモシステイン、２−アミノ−３−フェニルアミノエチルプロピオン酸、ホモシステイン酸、ホモトリプトファン、システイン酸、３−（２−ピリジル）アラニン、３−（３−ピリジル）アラニン、３−（４−ピリジル）アラニン、ホスフィノトリシン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、３−フルオロフェニルアラニン、２−フルオロフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、４−ニトロフェニルアラニン、４−アミノフェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、シトルリン、５−フルオロトリプトファン、５−メトキシトリプタファン又は２−アミノ−３−フェニルアミノプロピオン酸がある。
【００４０】
用語「ペプチド結合」は、下記の構造： 
【化３】
0005396279.tif 000004
を意味する。
【００４１】
用語「アミノ、カルボキシルの、又はヒドロキシ官能基の保護基」は、アミノ官能基の好適な保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフタロイル基、及びトリチル又はトシル保護基、カルボキシル官能基の好適な保護基、例えばアルキル、アリール又はアリールアルキルエステル、そしてヒドロキシ官能基の好適な保護基、例えばアルキルエステル、ｔ−ブチル、ベンジル又はトリチル基のような保護基を意味する。
【００４２】
保護基は、よく知られた又は本明細書に記載した技法により、導入し及び除去することが可能である（Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley−Interscience, or Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme参照）。
【００４３】
用語「−（Ｃ１−Ｃ３）−フルオロアルキル」は、例えば、以下の様な基から誘導される、部分的に又は完全にフッ素化されたアルキル基を意味する：−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨＦ２、−ＣＨＦ−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨＦ−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨＦ２、−ＣＦ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨＦ２又は−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＨ２Ｆ。  
【００４４】
用語「−Ｓ（Ｏ）２−」は、スルホニル基を意味する。  
【００４５】
用語「−Ｃ（Ｏ）−」は、カルボニル基を意味する。
【００４６】
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化４】
0005396279.tif 000005
（式中、Ｒ２及びＰＧは式Ｉの化合物で記載した意味を有する）
の化合物をカルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン又はホスゲンなどのホスゲン等価体と反応させて、式ＩＩＩ：
【化５】
0005396279.tif 000006
（式中、Ｒ２及びＰＧは、式Ｉの化合物で記載した意味を有する）
の中間体を得、そして式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶ：
【化６】
0005396279.tif 000007
（式中、Ｒ３は、式Ｉの化合物で記載した意味を有する）；
のアミノ酸と反応させて、式Ｖ：
【化７】
0005396279.tif 000008
（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＰＧは、式Ｉの化合物で記載した意味を有する）
の化合物を得、引き続いて式Ｖの化合物を、式ＮＨ（Ｒ６）２のアミン（式中、Ｒ６は式Ｉの化合物で記載した意味を有する）と反応させて、式ＶＩ：
【化８】
0005396279.tif 000009
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは、式Ｉの化合物で記載した意味を有する）
の化合物を得、次いで式Ｉの化合物に変換するか；又は
【００４７】
ｂ）式ＩＩの化合物を、式ＩＸ：
【化９】
0005396279.tif 000010
（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは、式Ｉの化合物で記載した意味を有する）の化合物と反応させ、式Ｘ：
【化１０】
0005396279.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＰＧは、式Ｉの化合物で記載した意味を有する）
の化合物を得、次いで式Ｉの化合物に変換するか；又は
【００４８】
ｃ）方法ａ）若しくはｂ）で製造された式Ｉの化合物、又はその化学構造のためエナンチオマーの形態で存在する式Ｉの適切な前駆物質を、エナンチオピュアな酸若しくは塩基との塩の形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、又はアミノ酸などのキラルでエナンチオピュアな化合物を用いた誘導体化、この様にして得られたジアステレオマーを分離することにより分別し、そしてキラル補助基を除去して純粋エナンチオマーを得るか；又は
ｄ）方法ａ）、ｂ）又はｃ）により製造された式Ｉの化合物を、遊離の形態で単離するか、又は酸性基若しくは塩基性基が存在する場合は、生理学的に許容される塩に変換する；
ことを含む方法に関する。
【００４９】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、例えばアミノ酸（ＩＩ）を、カルボニルジイミダゾール、ジホスゲン、トリホスゲン又はホスゲンなどのホスゲン等価体と、ＤＭＦ又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中で処理し、そしてこの場合に得られた中間体（ＩＩＩ）を、市販の又は保護基を除去することにより製造した、アミノ酸（ＩＶ）と反応させて化合物（Ｖ）を得る。ここで、ＰＧは式Ｉの化合物で定義した通りである。次いで、（Ｖ）の（ＶＩ）とのヘプチド結合を、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭF）又はジクロロメタンなどの不活性溶媒中、カルボジイミドの存在下、又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することにより活性エステルとして（Ｖ）で予め活性化して、文献で公知の方法によって形成する。さらに（Ｉ）を与える脱保護は、以下のスキーム１に示す通り、保護基の脱離として上記で引用した方法により行う。
【化１１】
0005396279.tif 000012
【００５０】
代替の方法として、そのプロセス工程の順序を変更し、プロセス工程Ｃのように、式（ＩＶ）の化合物をＮＨ（Ｒ６）２と反応させ、続いてプロセス工程Ｂ及びＤを行なうことも可能である。
【化１２】
0005396279.tif 000013
【００５１】
（Ｉ）に従う本発明の化合物を製造するための更なる方法は、化合物（ＩＸ）をタイプ（ＩＩ）の化合物と、Ａと類似の方法で反応させることである。Borgheseらにより示された方法 (Org. Process Res. Dev. 2006, 10, 770−775)で、式Ｘの化合物を製造し、続いて脱保護して、式Ｉの化合物を得る。  
【化１３】
0005396279.tif 000014
【００５２】
式ＮＨ（Ｒ６）２のアミンは、市販されているか、又は文献に開示された方法で製造されるアミン又はジペプチド誘導体を意味する。化合物（ＩＩ）は、市販されているか、又は（ベンズヒドリデンアミノ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのアルキル化を、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適する溶媒中、リチウムヘキサメチルジシラザン、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＨなどの塩基の存在下で行ない、次いで酸性条件下、例えば希塩酸又は水性クエン酸中で脱保護して得ることができる（スキーム４、例えば、J. Ezquerra et al., Tetrahedron Lett. 1993, 34 (52), 8535−8538参照）。化合物（ＸＩ）は、市販されているか、又は文献で記載されるものであり、ここで、Ｘは、臭素、ヨウ素、塩素、トシラート又はメシラートなどの適切な脱離基である。
【化１４】
0005396279.tif 000015
【００５３】
スキーム１又は３のように製造された式Ｉの化合物、若しくはその化学構造のためエナンチオマーの形態で存在する式Ｉの適切な前駆物質を、エナンチオピュアな酸若しくは塩基による塩の形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、若しくはアミノ酸などのキラルでエナンチオピュアな化合物を用いた誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離によって分別し、及びキラル補助基を除去して純粋なエナンチオマーを得る（方法ｂ）ことができ、又はスキーム１若しくは３のようにして製造された式Ｉの化合物を、遊離形態で単離することができ、又は酸性（acetic）若しくは塩基性基が存在する場合は、生理学的に許容される塩へ変換することができる。
【００５４】
プロセス工程ｃ）において、式Ｉの化合物がジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として存在する場合、又は選択された合成法においてその混合物として生成する場合、式Ｉの化合物は場合によりキラルな担体物質でのクロマトグラフィーにより、又は式Ｉのラセミ化合物が塩を形成し得る場合、助剤としての光学活性な塩基又は酸により形成されるジアステレオマーの塩の分別結晶化により、純粋な立体異性体へ分離される。薄層又はカラムクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分離用として好適なキラル固定相の例としては、改質シリカゲル担体（Pirkle相と呼ばれる）、及びトリアセチルセルロースなどの高分子量の糖質がある。また、分析目的のためには、当業者に公知の適切な誘導体化を行った後、キラル固定相上でのガスクロマトグラフィー法を用いることが可能である。ラセミ体カルボン酸のエナンチオマーを分離するため、溶解性の異なるジアステレオマー塩を、（−）−ニコチン、（＋）−及び（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リシン又はＬ−及びＤ−アルギニンのような光学的に活性な、通常市販されている塩基で形成し、より溶解性の小さい成分を固体として単離し、より溶解性の大きいジアステレオマーを、母液から析出させ、そして純粋なエナンチオマーを、この方法で得られたジアステレオマー塩から得る。原理的に同じ方法により、アミノ基などの塩基性基を含む式Ｉのラセミ化合物を、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、並びに（＋）及び（−）−マンデル酸などの光学的に活性な酸で、純粋なエナンチオマーへ変換することが可能である。アルコール又はアミン官能基を含むキラル化合物は、また、適切に活性化した、若しくは場合によりＮ−保護したエナンチオピュアなアミノ酸で、対応するエステル又はアミドに変換することが可能であり、又は逆に、キラルカルボン酸は、カルボキシを保護したエナンチオピュアなアミノ酸でアミドに、又は乳酸などのエナンチオピュアなヒドロキシカルボン酸で、対応するキラルエステルに変換することが可能である。エナンチオピュアな形態に導入されたアミノ酸又はアルコール残基のキラリティーは、次いで、結晶化又は好適な固定相でのクロマトグラフィーにより目下存在するジアステレオマーの分離を行ない、次いで導入されたキラル部分を、再度好適な方法により除去することにより、異性体の分離に利用することができる。
【００５５】
本発明のある種の化合物の更なる可能性は、ジアステレオマー的に、又はエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用して、骨格構造を組立てることである。従って、最終生成物を精製するのに、適切な場合には他の又は簡易化された方法を使用することも可能である。これらの出発物質は、文献で公知の方法により、予めエナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋に製造されている。このことは、エナンチオ選択的な方法を基本構造の合成において使用するか、又はエナンチオマー（又はジアステレオマー）の分離を、最終生成物の段階でなく、その合成の初期段階で行なうことを意味し得る。これらの分離の簡易化は、２つ又はそれ以上の段階において行うことで同様に達成可能である。
【００５６】
式Ｉの化合物の酸性又は塩基性生成物は、その塩の形態で、又は遊離の形態で存在する可能性がある。薬理学的に許容される塩としては、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、全ての可能なリン酸塩及びアミノ酸、天然に存在する塩基又はカルボン酸の塩が好ましい。生理学的に許容される塩は、本方法工程ｃ）において、立体異性体を含む塩の形成が可能な式Ｉの化合物から自体公知の方法で製造される。式Ｉの化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬との安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属塩、若しくは適切な場合には置換されたアンモニウム塩、又は例えばトリメチル−若しくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、若しくはその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンなどの有機塩基との塩を形成する。式Ｉの化合物が塩基性基を有する場合、強酸で安定な酸付加塩を製造することが可能である。この目的のために好適のものは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸又はトリフルオロ酢酸などの無機及び有機酸の両者である。
【００５７】
本発明は、また、薬学的に適しており生理学的に許容される担体、添加物及び／又は更なる活性成分及び賦形剤と一緒の、有効な含有量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物、及び／又は生理学的に許容される式Ｉの化合物の塩、及び／又は場合により式Ｉの化合物の立体異性体によって特徴付けられる薬剤に関する。
【００５８】
本発明の化合物は、その薬理学的性質により、ＴＡＦＩａの阻害によって治療が可能である全ての疾患の予防、二次予防及び治療に好適である。従って、ＴＡＦＩａ阻害剤は、ヒトでの予防及び治療の両者の使用に好適である。これらは、急性治療及び長期療法の両者に好適である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ウェルビーイング障害又は血栓症、塞栓症、凝固能亢進又は線維化に関連する疾患に罹った患者に使用することができる。
【００５９】
これらには、心筋梗塞、狭心症及び他の全ての急性冠症候群、発作（stroke）、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓性又は血栓性の事象、血管再開通術及び血管形成術、及びステント移植及びバイパス手術のような類似した手技後の再狭窄のような心臓血管系の事象が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、さらに、例えば透析患者及び留置カテーテルを付けた患者の様に、血液が異物表面に接触することに繋がる全ての手技において使用することができる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、膝及び股関節の手術のような外科的手技後の血栓症のリスクを軽減するために用いることができる。
【００６０】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、播種性血管内凝固、敗血症及び炎症に関連する他の血管内事象のある患者の治療に好適である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、さらにアテローム性動脈硬化症、糖尿病及びメタボリック症候群、並びにその続発症のある患者の予防及び治療に好適である。止血系の障害（例えば、フィブリン沈着）は、腫瘍増殖及び腫瘍転移を起こすメカニズム、並びに関節リウマチ及び関節症のような炎症性及び変形性関節疾患のメカニズムに関与している。ＴＡＦＩａ阻害剤は、そのような過程を遅らせるか又は阻止するために好適である。
【００６１】
ＴＡＦＩａ阻害剤を使用するさらなる適応症は、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような肺の線維化、及び眼部手術後のフィブリン沈着のような目の線維化である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、また、瘢痕形成の予防及び／又は治療に適している。
【００６２】
本発明の薬剤は、経口、吸入、直腸若しくは経皮で、又は皮下、関節内、腹腔内若しくは静脈内の注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。ステント、及び体内で血液に接触することになる他の表面を、ＴＡＦＩａ阻害剤で被覆することも可能である。
【００６３】
本発明は、また、少なくとも１つの式Ｉの化合物と薬学的に適しており生理学的に許容される担体、及び適切な場合には更なる好適な活性成分、添加物又は賦形剤から好適な剤形を作ることを含む、薬剤の製造法に関する。
【００６４】
好適な固形製剤又は医薬製剤は、例えば顆粒剤、散剤、被覆錠剤、錠剤、(マイクロ)カプセル剤、坐剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、滴剤又は注射用液剤、及び活性成分の持続放出性を備えた製品であり、それらの製造において担体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤又は滑沢剤、着香剤、甘味剤及び可溶化剤のような従来の補助剤が使用される。よく使用され、言及され得る賦形剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、デンプン、セルロース及びその誘導体、魚肝油、ヒマワリ油、落花生油又はゴマ油のような動物及び植物油、ポリエチレングリコール、並びに例えば滅菌水及びグリセリンのような一価又は多価アルコールなどの溶剤である。
【００６５】
医薬品は、好ましくは、各単位が活性成分として式Ｉの本発明化合物の特定投与量を含む投与単位で製造され、投与される。錠剤、カプセル剤、被覆錠剤又は坐剤のような固形の投与単位の場合、この投与量は最大約１０００ｍｇにし得るが、好ましくは約５０〜３００ｍｇであり、アンプル形態の注射用溶剤の場合は、最大約３００ｍｇであるが、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。
【００６６】
体重が約７０ｋｇの成人患者の治療に適応される１日用量は、式Ｉの化合物の活性に依存するが、約２ｍｇ〜１０００ｍｇの活性成分であり、好ましくは約５０ｍｇ〜５００ｍｇである。しかし、ある状況においては、高い又は低い日用量が適切である可能性がある。日用量は、単回投与単位の形態での単回投与によって、又はより小さい投与単位の複数回投与によって、又は分割用量の特定の間隔での反覆投与の何れかによって投与することができる。
【００６７】
ＴＡＦＩａ阻害剤は、単剤療法として、並びに全ての抗血栓剤（抗凝固剤及び血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（全ての種類のプラスミノーゲン活性化剤）、線溶亢進活性を有する他の物質、降圧剤、血中グルコースの調節剤、脂質低下剤及び抗不整脈剤との組み合わせ又は併用の両者で投与することができる。
【実施例】
【００６８】
最終生成物は、通常はマススペクトル法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）及び１Ｈ−ＮＭＲにより測定され；各々の場合、主ピーク又は２つの主ピークが提示される。温度は摂氏で示され、ＲＴは室温（２１℃〜２４℃）を意味する。用いられる略号は、説明されているか、又は通常の慣行に合致する。特に指示のない限り、ＬＣ／ＭＳ分析を、以下の条件下で行なった：
方法Ａ：＝カラム：YMC Jsphere H80、２０×２ｍｍ；充填剤：４μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；グラジエント：４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）〜４：９６（２．４５分）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：３０℃。
方法Ｂ：＝カラム：YMC Jsphere 、３３×２．１ｍｍ；充填剤：４μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）；流速：１．３ｍｌ／分；温度：３０℃。
方法Ｃ＝カラム：YMC Jsphere 、３３×２．１ｍｍ；充填剤：４μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０８％ギ酸：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸；グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）；流速：１．３ｍｌ／分；温度：３０℃。
方法Ｄ＝カラム：YMC Jsphere 、３３×２．１ｍｍ；充填剤：４μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５：９５（０〜０．０５分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４．０分）；流速：１．３ｍｌ／分；温度：３０℃。
方法Ｅ：＝カラム：YMC Jsphere 、３３×２．１ｍｍ；充填剤、４μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：２：９８（０〜１．０分）〜９５：５（５．０分）〜９５：５（６．２分）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：３０℃。
方法Ｆ：＝カラム：YMC Jsphere 、３３×２．１ｍｍ；充填剤：４μｍ；移動相：ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；グラジエント：５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）；流速：１．０ｍｌ／分；温度：３０℃。
【００６９】
特に指示のない限り、クロマトグラフィーによる分離は、シリカゲル上で、移動相として酢酸エチル／ヘプタン混合物を用いて行なった。逆相（ＲＰ）シリカゲル上での分取分離（ＨＰＬＣ）は、特に指示のない限り、以下の条件で行なった：カラム：Merck Hibar RT 250−25 LiChrospher 100 RP−18e；５μｍ；移動相Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；相Ｂ：８０％アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；流速：２５ｍｌ／分；グラジエント：０〜７分（１００％Ａ）；７〜２２分（１００％Ｂに）；２２〜３０分（１００％Ｂ）；３０〜３３分（１００％Ａに）；３３〜３５分（１００％Ａ）。
【００７０】
溶媒の蒸発は、通常、減圧下でロータリーエバポレーターを用いて３５℃〜４５℃で行った。
【００７１】
〔実施例１〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸・塩酸塩
〔実施例１ａ〕
（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（１．６８５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．２７０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を連続して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニン（２．６５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ ｍｌ）溶液に加え、そして室温で２時間撹拌した。次いで、イソアミルアミン（１．１６２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で継続した。終夜放置した後、濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、再度濾過を行い、飽和のＮａＨＣＯ３溶液及び１ＮのＨＣｌで連続して洗浄し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
ＬＣ／ＭＳデータ：Ｒｔ（分）１．５６８；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．４７、実測値：２３５．１５（測定中：−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）（方法Ａ）。
〔実施例１ｂ〕
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−メチル−ブチル）−３−フェニル−プロピオンアミド実施例１ａ）からの粗生成物（２．７１０ｇ、８．１０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６０ｍｌ、１：１：体積比）溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。水相を水酸化カリウムで弱アルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。
ＬＣ／ＭＳデータ：Ｒｔ（分）０．９７８；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．３５；実測値：２３５．１５（方法Ａ）。
〔実施例１ｃ〕
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１ｂ）からの粗生成物（１．３８０ｇ、５．８８９ｍｍｏｌ）を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９５５ｇ、５．８８９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２１ ｍｌ）溶液に加え、そして室温で１時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（１．６３３ｍｌ、１１．７８０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（１．９９６ｇ、５．８８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜放置した。溶液を濃縮し、水及び酢酸エチルの間で分配し、そして有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
ＬＣ／ＭＳデータ：Ｒｔ（分）１．７５７；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．７６；実測値：５６３．３５（方法Ａ）。
〔実施例１ｄ〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチルカルバモイル）−２−フェニル−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸・塩酸塩
実施例１ｃ）からの粗生成物（０．５００ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／ＴＦＡ（１０ｍｌ、１：１：体積比）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取型ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物の画分を２ＮのＨＣｌと混合し、濃縮し、凍結乾燥した。
ＬＣ／ＭＳデータ：Ｒｔ（分）０．９７１；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．５４；実測値：４０７．３０（方法Ａ）。
【００７２】
実施例１と同様にして、以下の実施例を製造した。
【００７３】
【表１】
0005396279.tif 000016
【００７４】
【表２】
0005396279.tif 000017
【００７５】
〔実施例１１〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸
〔実施例１１ａ〕
（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸  ・トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（５ｍｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸（３．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液に加え、そして混合物を室温で終夜撹拌した。脱保護を完了した後、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残留した固体をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）と混合し、凍結乾燥した。収量：２．８４ｇ（９０％）：（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸・トリフルオロ酢酸塩：無色の固体。
〔実施例１１ｂ〕
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［３−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−シクロヘキシル−エチル）−ウレイド］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
市販の（Ｓ）−２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（１．９５ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３（０．８ｍｌ、５．７５４ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９３３ｇ、５．７５４ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（３０ｍｌ）に混合し、そして室温で３０分間撹拌した。その後、（Ｒ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸・トリフルオロ酢酸塩（１．６４ｇ、５．７５４ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．６ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、中間体として生成したイミダゾールを完全に変換させるまで、混合物を８０℃で加熱した。生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエント）で精製した。収量：２．１ｇ（７３％）：（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［３−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−シクロヘキシルエチル）−ウレイド］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
〔実施例１１ｃ〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸・トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−メチルモルホリン（５３μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３６．８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［３−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−シクロヘキシル−エチル）−ウレイド］−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ、０．１６  ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロベンジルアミン（２２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に記載した順に加え、そして混合物を室温で１４時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−｛３−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルを粗生成物として得た。粗生成物全てをＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、４時間後、更にＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加え、脱保護を室温で約１０時間行った。脱保護粗生成物を、分取型ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−２−シクロヘキシル−１−（２，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）−エチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸・トリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ。２７％）を得た。
【００７６】
実施例１１と同様にして、以下の実施例を製造した。
【００７７】
【表３】
0005396279.tif 000018
【００７８】
【表４】
0005396279.tif 000019
【００７９】
【表５】
0005396279.tif 000020
【００８０】
【表６】
0005396279.tif 000021
【００８１】
【表７】
0005396279.tif 000022
【００８２】
【表８】
0005396279.tif 000023
【００８３】
【表９】
0005396279.tif 000024
【００８４】
【表１０】
0005396279.tif 000025
【００８５】
【表１１】
0005396279.tif 000026
【００８６】
【表１２】
0005396279.tif 000027
【００８７】
【表１３】
0005396279.tif 000028
【００８８】
【表１４】
0005396279.tif 000029
【００８９】
【表１５】
0005396279.tif 000030
【００９０】
【表１６】
0005396279.tif 000031
【００９１】
【表１７】
0005396279.tif 000032
【００９２】
【表１８】
0005396279.tif 000033
【００９３】
【表１９】
0005396279.tif 000034
【００９４】
【表２０】
0005396279.tif 000035
【００９５】
【表２１】
0005396279.tif 000036
【００９６】
【表２２】
0005396279.tif 000037
【００９７】
【表２３】
0005396279.tif 000038
【００９８】
【表２４】
0005396279.tif 000039
【００９９】
【表２５】
0005396279.tif 000040
【０１００】
〔実施例１３０〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸
〔実施例１３０ａ〕
［（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジル
Ｎ−メチルモルホリン（０．８７ｍｌ、７．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．６５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を、市販の（Ｒ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）及び市販の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチルアミド・塩酸塩（０．４０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）の溶液に、記載の順に加えた。そして混合物を室温で約１４時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物（１ｇ、７９％）を得た。
〔実施例１３０ｂ〕
［（Ｒ）−５−アミノ−５−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジル・塩酸塩
［（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジル（１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）溶液を、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）及び濃ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）と混合し、そしてＢｏｃ保護基が完全に除去されるまで４０℃で加熱した。Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２での抽出、有機相のＭｇＳＯ４による乾燥、及び蒸発により、生成物（２３０ｍｇ、２７％）を得た。
〔実施例１３０ｃ〕
（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−ウレイド｝−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩
市販の（Ｓ）−２−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（８９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３（０．１２ｍｌ、０．５３ ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（４ｍｌ）中で混合し、室温で１時間撹拌した。次いで、［（Ｒ）−５−アミノ−５−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸ベンジル・塩酸塩（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、中間体として生成したイミダゾールを完全に変換させるまで、８０℃で加熱した。分取型ＨＰＬＣにより、（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピルカルバモイル）−ペンチル］−ウレイド｝−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（７６ｍｇ、３９％）を得た。
〔実施例１３０ｄ〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸・トリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−｛３−［（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−ウレイド｝−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル・トリフルオロ酢酸塩（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍｌ）に溶解し、室温で１４時間撹拌した。分取型ＨＰＬＣにより、（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ペンチル］−ウレイド｝−ヘキサン酸・トリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ（分）＝１．１７：計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３２；実測値：５５１．３１（方法Ｂ）。
【０１０１】
実施例１３０と同様にして、以下の実施例を製造した。
【０１０２】
【表２６】
0005396279.tif 000041
【０１０３】
【表２７】
0005396279.tif 000042
【０１０４】
【表２８】
0005396279.tif 000043
【０１０５】
〔実施例１４３〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−（３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メトキシ
カルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−スルファミジル）−ヘキサン酸
〔実施例１４３ａ〕
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−３−メチル酪酸メチル
市販の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−カルボニル−アミノ−３−メチルブチリルアミノ）−３−メチル酪酸メチル（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅ）（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、炭素上パラジウム（１０％、２０ｍｇ）と混合し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題の化合物を定量的に得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ（分）０．８５；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．１７；実測値：２３１．１６（方法Ｂ）。  
〔実施例１４３ｂ〕
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−メチルブチリルアミノ］−３−メチル酪酸メチル
Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２４７ｍｇ、０．８２５ ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰囲気下、０℃で、無水のＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６ｍｇ、０．５当量）、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（２２１ｍｇ、１．４当量）及びヒューニッヒ（Huenig）塩基（３４６μｌ、２．４当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで実施例１４３ａ）からの化合物（１９０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）と混合し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーで、ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて精製した。所望の化合物（３１４ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ（分）１．８５；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１２．２８；実測値：５１２．３６（方法Ｂ）。
〔実施例１４３ｃ〕
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−メチル−ブチリルアミノ］−３−メチル酪酸メチル
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅを得るため、Ｚ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅからＺ脱保護を１４３ａ）に記載した通りに行ない、標題の化合物（２４７ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ（分）１．０９；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．２４；実測値：３７８．３３（方法Ｂ）。
〔実施例１４３ｄ〕
２−オキソオキサゾリジン−３−スルホニルクロリド
２−ブロモエタノール（１．１３ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、クロロスルホニルイソシアナート（２．２５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、温度が１０℃を超えない様に徐々に加えた。添加を終えた後、撹拌を０℃で３０分間継続した。この様にして得られた生成物を、直接、更に次の工程で反応させた。
〔実施例１４３ｅ〕
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯｔＢｕ・塩酸塩（５．３９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（７．１ｍｌ、５０．９ ｍｍｏｌ、３．２当量）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の懸濁液を、実施例１４３ｄで得られた溶液に、温度が１０℃を超えない様に加えた。添加が完了した後、混合物を室温になるにまかせ、更に２時間撹拌した。反応混合物を０．２Ｍの塩酸（２００ｍｌ）と混合し、そして有機相を分離し、０．２Ｍの塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。所望の物質（５．５ｇ）を無色の油状物質として得、放置することにより結晶化させた。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ（分）１．７６；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．１４；実測値：４５２．１８（方法Ｂ）。
〔実施例１４３ｆ〕
（Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−スルファミジル）−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＯＭｅ（実施例１４３ｃからの化合物）（２４０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、１当量）を、アセトニトリル（７ｍｌ）中の実施例１４３ｅ）からの化合物（３４５ｍｇ）に溶解し、トリエチルアミン（１０６μｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、冷却後蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル混合物を移動相として用いたクロマトグラフィーで精製した。標題の化合物（２７５ｍｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ（分）１．７３３；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋７４２．４１；実測値：７４２．３５（方法Ａ）。
〔実施例１４３ｇ〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−（３−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−メチル−プロピルカルバモイル）−２−メチル−プロピルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−スルファミジル）−ヘキサン酸
実施例１４３ｆ）からの化合物（２７０ｍｇ）のジクロロメタン／ＴＦＡ（４ｍｌ）（１：１、体積比）溶液を室温で２時間撹拌し、その後蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物（１３１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．１６；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．２９；実測値：５８６．３９（方法Ｂ）。
【０１０６】
〔実施例１４４〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛３−［（Ｒ）−１−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−２−シクロヘキシル−エチル］−スルファミジル｝−ヘキサン酸
標題の化合物を、実施例１４３ｃ）のジペプチドの代わりに市販のエンド−ノルボルニルアミンを用いて実施例１４３と同様の方法で得た。  
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．３４；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７３．２８；実測値：４７３．３６（方法Ｂ）。
【０１０７】
〔実施例１４５〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−［３−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルカルバモイル−２−フェニル−エチル）−スルファミジル］−ヘキサン酸
標題の化合物を、実施例１４３ｃ）のジペプチドの代わりに市販のシクロヘキシルアミンを用いて、実施例１４３と同様の方法で得た。  
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．２０；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋４５５．２４；実測値：４５５．３３（方法Ｂ）。
【０１０８】
実施例１４３と同様にして、以下の実施例を製造した。
【０１０９】
【表２９】
0005396279.tif 000044
【０１１０】
【表３０】
0005396279.tif 000045
【０１１１】
【表３１】
0005396279.tif 000046
【０１１２】
【表３２】
0005396279.tif 000047
【０１１３】
〔実施例１６３〕
（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸
１）（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−オキソ−オキサゾリジ−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸ベンジル
２−ブロモエタノール（２．６１ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ ｍｌ）溶液を、クロロスルホニルイソシアナート（５．２１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で、内部温度が１０℃未満を維持する様に徐々に加えた。撹拌を０℃で３０分間継続した。Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＢｚＬ・ＨＣｌ（１５．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１６．５ｍｌ、１１８．０ｍｍｏｌ、３．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）溶液を、反応混合物の温度が１０℃を超えない様に、反応溶液に滴下しながら加えた。添加後氷浴を除き、混合物を室温で４時間撹拌した。その後、有機溶液を０．２ＭのＨＣｌ水（１００ｍｌ）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。標題の粗化合物（１８．４ｇ）を無色の油状物質として得、それを更に工程３で直接用いた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．８２；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋５２０．１７；実測値：５２０．３０（方法Ｂ）。
【０１１４】
２）［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（３．５３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、０．５  当量）及びヒューニッヒ塩基（７．３ｍｌ）を、（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸（Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＨ、５．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−（＋）−ボルニルアミン（２．８３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びヒューニッヒ塩基（３．７ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を２回水で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上で、溶出液としてヘプタン／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色の油状物質（６．５８ｇ、収率：８８％）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）２．４２；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．３３；実測値：４０７．３２（方法Ｂ）。
【０１１５】
３）（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（５０ｍｌ）を、［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液に、０℃、アルゴン雰囲気下で徐々に加えた。混合物を室温になるにまかせた。３時間後、反応混合物を濃縮した。標題の化合物を薄黄色の油状物質として得、それを次の工程で直接用いた。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．６０；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋３０７．２７；実測値：３０７．３９（方法Ｃ）。
【０１１６】
４）（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸ベンジル
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−スルホニルアミノ）−ヘキサン酸ベンジル（１１．６３ｇ、２２．４  ｍｍｏｌ、１．４当量）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩（４．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＣＮ（８０ｍｌ）中に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（８．９ｍｌ）を添加した後、混合物を還流下で２０時間加熱した。冷却後、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの混合物を溶離液として用いて精製し、標題の化合物（９．０ｇ、収率：７６％）を無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）２．６１；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋７３９．４１；実測値：７３９．４３（方法Ｂ）。
【０１１７】
５）（Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸
（Ｓ）−６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−｛［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルカルバモイル）−エチルスルファミジル］｝−ヘキサン酸ベンジル（９．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（９０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を添加した後、室温、大気圧下で３．５時間水素化した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、濃縮した。標題の化合物（６．１ｇ、９７％）を、無色の油状物質として得た。その化合物（１００ｍｇ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）に溶解した。水を加えて懸濁液とした。凍結乾燥して、無色の固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．７０；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．３３；実測値：５１５．３５（方法Ｆ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６８（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１３．０Ｈｚ），１．０８−１．３４（ｍ，７Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，９Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．０４−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．０５（ｂｒ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５−８．２（ｂｒ，２Ｈ）．
【０１１８】
〔実施例１６４〕
３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−カルバモイル）−エチルスルファミジル］−プロピオン酸
１）２−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で、０℃に冷却した。次いで、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）のＴＨＦ溶液（２．２３ｍｌ）を滴下しながら加え、そして混合物を０℃で１５分間撹拌した。続いて、（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、そして混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和クエン酸（１８ｍｌ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出し、有機相を１ＭのＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。水相を合わせ、２ＭのＮａＯＨでｐＨを１０に調整し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの混合物を溶離液として用いて精製し、標題の化合物（６００ｍｇ、収率：８０％）を無色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．０６；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．２１；実測値：３３８．２７（方法Ｂ）。
【０１１９】
２）３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモエタノール（０．１２６ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、徐々に滴下しながら、クロロスルホニルイソシアナート（２５１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、温度が１０℃を超えない様に加えた。添加後、混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。２−アミノ−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０ 当量）及びトリエチルアミン（０．５４５ｍｌ、３．９１ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を、温度が１０℃を超えない様に滴下しながら加えた。添加の後氷浴を除去し、混合物を室温で更に３時間撹拌した。濃縮後、残留物をクロマトグラフィーで、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチルの混合物を溶離液として用いて精製した。標題化合物（３２０ｍｇ、収率：３７％）を無色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．４０；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋４８７．１９；実測値：４８７．２６（方法Ｂ）。
【０１２０】
３）３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−カルバモイル）−エチルスルファミジル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホニルアミノ）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０  当量）、及び上記の通り製造した（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−プロピオンアミド・トリフルオロ酢酸塩（２７７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中に懸濁させ、そしてＥｔ３Ｎ（０．３７ｍｌ）を添加後、還流下２０時間加熱した。冷却後、揮発性成分を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲル上、ヘプタン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いて精製した。標題化合物（１３９ｍｇ、収率：３０％）を無色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）２．１９；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．４２；実測値：７０６．５４（方法Ｂ）。
【０１２１】
４）３−（６−アミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−カルバモイル）−エチルスルファミジル］−プロピオン酸・トリフルオロ酢酸塩
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−２−［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−カルバモイル）−エチルスルファミジル］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。次いでＴＦＡ（０．８ｍｌ）を加え、混合物を室温で撹拌した。１時間後揮発性成分を蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（７０ｍｇ、収率：５５％）を、無色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ（分）１．６１；計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３１；実測値：５５０．３９（方法Ｂ）、１：１のジアステレオマー混合物。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６７（ｓ，３Ｈ），０．６９（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ），０．７９−０．９２（ｍ，４Ｈ），１．０８−１．３９（ｍ，１６Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，１６Ｈ），２．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１３．９Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０，１３．９Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５，１４．１Ｈｚ），３．７３−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．６Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６９−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，９．１Ｈｚ），７．８８−７．９９（ｂｒ，４Ｈ）
【０１２２】
実施例１６３と同様にして、以下の実施例を製造した。
【０１２３】
【表３３】
0005396279.tif 000048
【０１２４】
【表３４】
0005396279.tif 000049
【０１２５】
【表３５】
0005396279.tif 000050
【０１２６】
【表３６】
0005396279.tif 000051
【０１２７】
【表３７】
0005396279.tif 000052
【０１２８】
薬理学的実施例
製造した物質は、American Diagnostica社製のActichrome血漿ＴＡＦＩ活性キット（製品番号８７４）を用いて、ＴＡＦＩａ阻害を試験した。これは、２．５ｍＭの被験物質のＤＭＳＯ溶液（２μＬ）にアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４）（２８μＬ）及びＴＡＦＩａ（American Diagnostica社、製品番号８７４、ＴＡＦＩＡ；２．５／ｍＬ）（１０μＬ）を添加し、９６ハーフ・ウェルのマイクロタイタープレート内で、室温で１５分間のインキュベーションを必要とした。酵素反応は、ＴＡＦＩａ顕色剤（予めアッセイ緩衝液で１：２に希釈）（１０μＬ）を添加して開始した。反応の経時変化は、４２０ｎｍで１５分間マイクロタイタープレート読み取り機 (SpectraMax plus 384; Molecular Devices社)で追跡した。
【０１２９】
ＩＣ５０値は、物質の希釈系列の平均値（二連測定（duplicate determination））からSoftmax Proソフトウェア（バージョン４．８；  Molecular Devices社）を用いて計算した。
【０１３０】
表１はその結果を示す。
【表３８】
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【０１３１】
【表３９】
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