(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神疾患の治療のためにクエチアピンを投与されている患者における体重増加を予防または低減するために使用される製薬組成物であって、
前記製薬組成物は、１日あたり１ミリグラム未満の用量にて投与されるプラミペキソールを含む、製薬組成物。
【請求項２】
前記プラミペキソールは１日あたり０．１２５〜０．５ｍｇの範囲内の用量にて投与される、請求項１に記載の製薬組成物。
【請求項３】
精神疾患の治療のためにオランザピンを投与されている患者における体重増加を予防または低減するために使用される製薬組成物であって、
前記製薬組成物は、１日あたり１ミリグラム未満の用量にて投与されるプラミペキソールを含む、製薬組成物。
【請求項４】
前記プラミペキソールは１日あたり０．１２５〜０．５ｍｇの範囲内の用量にて投与される、請求項３に記載の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神疾患の治療のために非定型抗精神病薬を投薬されている患者における体重増加および関連するメタボリック症候群を予防または低減するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連出願の参照
本願は、２００７年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６０／９８５，５６３号の出願日の利益を主張するものであり、前記特許出願の全体が参照により本願に組み込まれる。
【０００３】
重篤な精神疾患およびその治療には、疾患症状の固有の病的状態および機能低下に加えて、多くの身体健康上のリスクを伴う。それら身体健康上のリスクの中でも筆頭は、肥満および関連するメタボリック症候群の罹患率の増大である［非特許文献１］。
【０００４】
メタボリック症候群は、１９９８年に世界保健機関（ＷＨＯ）により、２型糖尿病または耐糖能異常すなわちインスリン抵抗性の存在に、下記すなわち（ｉ）高血圧（＞１６０／９０）、（ｉｉ）トリグリセリド高値またはＨＤＬコレステロール低値、（ｉｉｉ）体容量指数（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２またはヒップ／ウエスト比高値（男性＞０．９または女性＞０．８５）、および（ｉｖ）一晩に≧２０μｇ／分の微量アルブミン尿、のうち２つ以上を伴うものとして定義された。耐糖能異常の人の４０％および２型糖尿病の人の７０％はメタボリック症候群の特徴を有し、したがって心筋梗塞を含む心臓病および脳卒中が３倍増となるリスクがある。遺伝がメタボリック症候群発症の最大の予測因子である一方、ある種の精神疾患（例えば双極性障害）および向精神性の薬物治療もリスク増大に関係している［非特許文献１、２、３及び４］。
【０００５】
北米の市場では一般に処方される６つの非定型抗精神病薬が入手可能である。４つ（クロザピン、オランザピン、クエチアピンおよびリスペリドン）は大幅な体重増加を伴うが、体重増加量は薬物および個々の患者に依存して大きく変動する［非特許文献５］。体重増加およびメタボリック症候群によってもたらされる健康上のリスクに加えて、患者は治療の中止を選ぶこともできるが結果として患者の精神疾患が悪化することも多い。
【０００６】
ほとんどの抗精神病薬は神経伝達物質またはその受容体の活性を調節することにより機能する。定型すなわち従来の抗精神病薬（例えばハロペリドール、クロルプロマジン）はドーパミン（ＤＡ）アンタゴニストである。中脳辺縁系の領域におけるＤＡ２受容体（Ｄ２Ｒ）の遮断は、統合失調症に関連した陽性症状の減少に関与していると思われる。しかしながら、中脳皮質の領域では、ドーパミンの遮断により陰性症状および認識機能障害を悪化させる可能性がもたらされる。隆起漏斗系のエリアでは、ドーパミンの遮断によりプロラクチンが増加し、黒質線条体では錐体外路系副作用（ＥＰＳＥ）がもたらされる。ほとんどの非定型抗精神病薬は、Ｄ２Ｒに対するよりも強く５ＨＴ２受容体に拮抗作用する。この５ＨＴ２受容体抑制の結果、ドーパミン放出が増大して、前頭前皮質では陰性症状および認知が改善され、黒質線条体路ではＥＰＳＥのリスクが低減または除去される可能性がある［非特許文献６］。
【０００７】
新規な２つの抗精神病薬アリピプラゾールおよびジプラシドンは、一般に体重増加、糖尿病またはメタボリック症候群には関係していない［非特許文献５］。この違いの理由は、体重減少がドーパミン作動性に関係していることから、上記薬物のドーパミンへの影響の及ぼしかたにあるのかもしれない。視交叉上核におけるドーパミン神経伝達の減少は、肥満およびインスリン抵抗性の発症に先行する。Ｄ２ＲおよびＤ４Ｒを遮断する薬物は、動物モデルにおいて食欲を増大させ体重増加を引き起こす［非特許文献７、８及び９］。
【０００８】
アリピプラゾールはＤ２Ｒに対して高い親和性を有するドーパミン部分作動薬である。この受容体にとって利用可能なドーパミンが豊富にある脳領域では、アリピプラゾールはドーパミン拮抗薬として作用する。その結果、統合失調症の陽性症状に関連する過度のドーパミン活性が存在する中脳辺縁系では、アリピプラゾールはドーパミンを阻害する。対して、統合失調症ではドーパミンが相対的に欠乏している中脳皮質エリアでは、アリピプラゾールはドーパミン作動薬として作用する。その結果、陰性症状および認知的症状の改善がもたらされる。アリピプラゾールはさらに、５ＨＴ１Ａ受容体（抗不安作用および抗うつ作用を担う）においては高親和性の部分作動薬として、５ＨＴ２受容体においては拮抗薬としても作用するが、Ｄ２Ｒ親和性と同程度には作用しない。５ＨＴ２拮抗作用は前頭前皮質および黒質におけるドーパミン放出を増加させ、さらに陰性症状および認知ならびに錐体外路系副作用を改善する。５ＨＴ２拮抗作用はまた、前頭前皮質におけるノルアドレナリンの増加をもたらす。アリピプラゾールは抗コリン作用を持たず、極めて低い抗ヒスタミン作働性およびα１親和性を示すが、このことは、この薬剤に関連した認知機能障害および起立性低血圧の発生率が低いことを説明するとも考えられる［非特許文献６］。
【０００９】
ジプラシドンが体重増加を引き起こさない理由は未だ完全には明らかにされていないが、ドーパミン作用と関係がある可能性もありうる。
ドーパミン調節が体重増加に関係していることは文献において広く知られている。ドーパミンは、主として中脳辺縁系（報酬）脳回路および中間視床下部（満腹）脳回路を介して食物摂取量を調整することにより、エネルギー収支を調節する。視床下部背内側および弓状核におけるドーパミンニューロンの発火は、摂食を抑制する。摂食は、視床下部腹内側部（ＶＭ）における細胞外ドーパミン濃度を上昇させる。慢性的な高脂肪食は視床下部におけるドーパミン代謝回転の減少をもたらす。ドーパミン受容体２、３および４はいずれも「Ｄ２様」受容体であり、食物摂取量の調整において重要である。ドーパミンがＤ２Ｒに結合する能力およびドーパミン受容体の密度はいずれも体容量指数（ＢＭＩ）に反比例する［非特許文献１０］。この所見と一致して、Ｄ２ＲのｍＲＮＡ発現は肥満と正の相関を有する。肥満している人（ＢＭＩ高値）では、結合すべきドーパミン受容体が少なく、かつドーパミンが十分には結合せず、このことが摂食を停止させるメッセージが届くのを妨げる。Ｄ２Ｒ  ｍＲＮＡの活性を増大させることは、慢性的な運動不足に対する補正としてＤ２Ｒの利用度を増大させる試みである（長期的な毎日の運動はラットにおいてＤ２Ｒ密度を増大させることが示されている）［非特許文献７及び８］。
【００１０】
Ｄ２Ｒの利用度が低いと、ＤＡによって調節される報酬回路の刺激に対する肥満者の感度が低下し、このことにより肥満者は過剰摂食のリスクにさらされる。高エネルギー摂取による肥満（過度の食物摂取）は、Ｄ２Ｒの減少による「報酬不全症候群（ｒｅｗａｒｄ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」をもたらす。食物を摂取するとドーパミンが増加し、その結果、特に肥満している人ではドーパミン輸送体ｍＲＮＡの活性の増大がもたらされる。このドーパミン輸送体産生の増大は、シナプスにおいてドーパミン受容体と相互作用するために利用可能なドーパミンの減少をもたらす［非特許文献８］。
【００１１】
症例によっては、体重増加が多因子的な場合もある。食物摂取量の調節において重要な、多数の食欲促進性（食欲を刺激する）および食欲減退性（食欲を抑制する）のペプチドおよびサイトカインが存在する。これらのペプチドおよびサイトカインの一部は、ドーパミンと相互作用し、かつ何らかの精神疾患またはその治療により影響を受ける可能性がある。
【００１２】
レプチンは、脂肪細胞、胎盤、腸および恐らくは脳において産生される重要な食欲抑制因子である。体脂肪が減少すると、レプチンも減少して食物摂取量の増加がもたらされる。体脂肪が増加すると、より多くのレプチンが産生されて満腹に結び付くはずである。肥満は「レプチン抵抗性」（インスリン抵抗性に似ている）に関係していると考えられるかもしれない。体脂肪が高いとレプチンは慢性的に高値であり、このことから脳血液関門を横切るレプチンの活性輸送体が飽和して、摂食を停止させるレプチンのメッセージが届かない。しかしながら、レプチンが視床下部に注入されれば摂食は止まる。レプチンは体容量指数と高い相関を有し、思春期後には著しく増加するが、テストステロンによって大きく軽減されるため、女性は男性より２〜３倍高いレプチン値を有している。運動および断食はレプチンを減少させ、摂食を刺激する［非特許文献１］。
【００１３】
レプチンおよびインスリンは、エネルギー貯蔵における中枢神経系へ向けた重要なシグナルである。レプチンは脳の報酬回路に関与する。視床下部では、レプチンは重要な食欲促進因子である神経ペプチドＹを阻害し、いくつかの重要な食欲抑制因子を刺激する。ノルアドレナリンニューロンは、前視床下部の室傍核（ｐｅｒｉｖｅｎｔｒｉｃａｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ）において神経ペプチドＹとともに共局在化している。レプチン欠乏下では、室傍核および恐らくは他の視床下部エリアにおけるノルアドレナリンは増加する（レプチンは通常は視床下部においてノルアドレナリン活性を遮断する）が、このことがレプチン欠乏と関連した摂食亢進症を担うメカニズムと考えられるかもしれない。ノルアドレナリンまたは神経ペプチドＹが室傍核に直接注入されると、摂食の増加がもたらされる。神経ペプチドＹの増加もインスリン抵抗性の増大および基礎代謝率（ＢＭＲ）の低減に関係している［非特許文献１］。
【００１４】
レプチンのドーパミンとの相互作用は、摂食報酬効果に関連した中脳辺縁系のドーパミン投射と関係があると考えられるかもしれない。視床下部背内側および弓状核におけるドーパミン作動性は摂食を抑制し、ドーパミン値は肥満マウスの弓状核では減少している。レプチンは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて視床下部の神経終末からのドーパミン分泌を抑制する。視床下部背内側および弓状核におけるドーパミンニューロンの発火は摂食を抑制する。Ｄ２Ｒの活性化は視床下部神経ペプチドＹのｍＲＮＡ発現を低減し、摂食を低減する。レプチンによる摂食の低減はＨ１の遮断（抗ヒスタミン作用）により拮抗作用を受け、過食および体重増加をもたらす。
【００１５】
外側視床下部は、摂食報酬系における重要領域のようである。オレキシンは、外側視床下部領域および脳弓周囲領域のニューロンとともに重要な食欲促進因子である。オレキシンは摂食を促進し、ドーパミン報酬系に対して興奮性の影響を及ぼす。オレキシンは、薬物依存に関連した報酬系にも関与すると考えられるかもしれない。ドーパミンは、外側核（ＬＨ）／脳弓周囲領域で作用することにより報酬経路および食物摂取を抑制する。ドーパミン受容体の活性化は摂食を抑制し、Ｄ２Ｒ受容体拮抗作用は、ＬＨ／脳弓周囲領域におけるドーパミンの食欲抑制作用を遮断する。食欲を抑制するドーパミン活性は、オレキシンニューロンの抑制に起因しているかもしれない。オレキシンニューロンのＦＯＳ発現を増大させる抗精神病薬はドーパミン受容体の遮断も行う［非特許文献１及び９］。
【００１６】
ドーパミンは、オレキシンニューロンにおいて用量依存的で可逆的な方式で興奮性シナプス伝達を調整する。調整の方向はドーパミン受容体の種類に依存する。Ｄ１Ｒは低用量のドーパミンでオレキシンを促進する。Ｄ２Ｒは、高用量のドーパミンで自発性の興奮性神経伝達の頻度を減少させる。ＬＨ／脳弓周囲領域における低〜中間濃度のドーパミンは、Ｄ１Ｒを介してオレキシンニューロンを興奮させ、このことが腹側被蓋領域（ＶＴＡ）ニューロンを興奮させ、最終的には側坐核および前頭前皮質におけるドーパミン放出が増大する（報酬経路の励起および食欲増大を伴った正のフィードバックループが作成される）。類似の方式で、５ＨＴ２Ｃ受容体に拮抗作用する非定型抗精神病薬（例えばオランザピンおよびクエチアピン）は、ＶＴＮから側坐核へのドーパミンの放出を脱抑制することにより、報酬経路に対する興奮性作用を介して摂食を増大させる。ＬＨ／脳弓周囲領域における高濃度のドーパミンはＤ２Ｒを活性化し、このことがオレキシンニューロンを抑制する。ＶＴＡニューロンの励起が低減し、負のフィードバックループが確立されて報酬経路の抑制（食欲の減少）がもたらされる［非特許文献１、７、８及び９］。
【００１７】
近年発表された論文では、経口血糖降下薬メトホルミンおよびその食欲抑制特性の作用機序が研究されている［非特許文献１１］。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、メトホルミンは視床下部においてＡＭＰ活性化キナーゼのリン酸化を阻止し、このことが神経ペプチドＹ濃度を減少させる。これは摂食の減少をもたらすはずである。この作用は、視床下部におけるレプチンの作用に酷似している。ＡＭＰ活性化キナーゼは、レプチンの末梢作用のうちの一部を仲介する可能性があり、また興味深いことに、メトホルミンはレプチンのように二重作用を有し、骨格筋細胞においてＡＭＰ活性化キナーゼを活性化する一方で、視床下部においてＡＭＰ活性化キナーゼを抑制する。メトホルミンは、向精神性の薬物治療に関連した体重増加の阻止においては有益な効果を一貫して実証してはいない［非特許文献１、１１］。
【００１８】
炎症誘発性サイトカインは、感染症の際の食欲不振の発症にとって極めて重要である。これらには腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）、インターロイキン１β（ＩＬ−１β）およびＩＬ−６が挙げられる。ＴＮＦαは脂肪細胞で合成されるが、脂肪細胞はＴＮＦα受容体も産生する。ＴＮＦαおよびその受容体はいずれも肥満に関係している。ＴＮＦαはインスリン抵抗性を引き起こし、耐糖能を低下させる可能性がある。クロザピン、オランザピン、ならびに抗うつ薬のアミトリプチリンおよびミルタザピンはＴＮＦα系の活性化物質である。体重増加を必ずしも引き起こすとは限らない薬物（パロキセチン、ベンラファキシン、ハロペリドール）は、ＴＮＦα系の活性化に関係していない。しかしながら、ＴＮＦαと肥満との間の関連性について説明する明確な原因機構は見出されていない。ＴＮＦα系の活性化はクロザピンおよびオランザピンを用いた治療の最初の１週間以内に生じ、次いで一定を維持する［非特許文献１］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ  Ｕ，Ｋｒａｕｓ  Ｔ，Ｈｉｍｍｅｒｉｃｈ  Ｈ，Ｓｃｈｕｌｄ  Ａ，Ｐｏｌｌｍａｅｃｈｅｒ  Ｔ（２００３）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｗｅｉｇｈｔ  ｇａｉｎ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ  ３７：１９３−２２０
【非特許文献２】Ｔａｙｌｏｒ  Ｖ，ＭａｃＱｕｅｅｎ  Ｇ（２００６）Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ａｎｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７（７）：１０３４−１０４１
【非特許文献３】ＭｃＥｌｒｏｙ  ＳＬ，Ｆｒｙｅ  ＭＡ，Ｓｕｐｐｅｓ  Ｔ，Ｄｈａｖａｌｅ  Ｄ，Ｋｅｃｋ  ＰＥ，Ｌｅｖｅｒｉｃｈ  ＧＳ，Ａｌｔｓｈｕｌｅｒ  Ｌ，Ｄｅｎｉｃｏｆｆ  ＫＤ，Ｎｏｌｅｎ  ＷＡ，Ｋｕｐｋａ  Ｒ，Ｇｒｕｎｚｅ  Ｈ，Ｗａｌｄｅｎ  Ｊ，Ｐｏｓｔ  ＲＭ（２００２）Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ  ｏｆ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ６４４  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３（３）：２０７−２１３
【非特許文献４】ＭｃＥｌｒｏｙ  ＳＬ，Ｋｏｔｗａｌ  Ｒ，Ｍａｌｈｏｔｒａ  Ｓ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＥＢ，Ｋｅｃｋ  ＰＥ，Ｎｅｍｅｒｏｆｆ  ＣＢ（２００４）Ａｒｅ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｒｅｌａｔｅｄ？  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６５（５）：６３４−６５１
【非特許文献５】Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ  ＲＩ，Ｆａｂｒｉｃａｔｏｒｅ  ＡＮ（２００４）Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｓｔａｔｕｓ，ａｎｄ  ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｃｌｉｎ  Ｎ  Ａｍ  ２８：３９−５４
【非特許文献６】Ｇｒｕｅｎｄｅｒ  Ｇ，Ｋｕｎｇｅｌ  Ｍ，Ｅｂｒｅｃｈｔ  Ｍ，Ｇｏｅｒｏｅｃｓ  Ｔ，Ｍｏｄｅｌｌ  Ｓ（２００６）Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ：Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ａ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２９（Ｓｕｐｐｌ  ｌ）：５２１−５２５
【非特許文献７】Ｋｏｋ  Ｐ，Ｒｏｅｌｆｓｅｍａ  Ｆ，  Ｆｒｏｅｌｉｃｈ  Ｍ，ｖａｎ  Ｐｅｌｔ  Ｊ，Ｓｔｏｋｋｅｌ  ＭＰＭ，Ｍｅｉｎｄｅｒｓ  ＡＥ，Ｐｉｊｉ  Ｈ（２００６）Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｏｂｅｓｅ  ｗｏｍｅｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２９１：Ｅ１０３８−Ｅ１０４３
【非特許文献８】Ｈｕａｎｇ  ＸＦ，Ｙｕ  Ｙ，Ｚａｖｉｔｓａｎｏｕ  Ｋ，Ｈａｎ  Ｍ，Ｓｔｏｒｌｉｅｎ  Ｌ（２００５）Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｍＲＮＡ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｐｒｏｎｅ，ｏｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｉｇｈ−ｆａｔ  ｄｉｅｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １３５（ｌ−２）：１５０−１６１
【非特許文献９】Ａｌｂｅｒｔｏ  ＣＯ，Ｔｒａｓｋ  ＲＢ，Ｑｕｉｎｌａｎ  ＭＥ，Ｈｉｒａｓａｗａ  Ｍ（２００６）Ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２６（３９）：１００４３−１００５０
【非特許文献１０】Ｗａｎｇ  ＧＪ，Ｖｏｌｋｏｗ  ＮＤ，Ｆｏｗｌｅｒ  ＪＳ（２００２）Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｍｏｔｉｖａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｆｏｏｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６（５）：６０１−９
【非特許文献１１】Ｃｈａｕ−Ｖａｎ  Ｃ，Ｇａｍｂａ  Ｍ，Ｓａｌｖｉ  Ｒ，Ｇａｉｌｌａｒｄ  ＲＣ，Ｐｒａｌｏｎｇ  ＦＰ（２００７）Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  Ｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｅｕｒｏｎｓ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １４８（２）：５０７−ｌｌ．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ｎｏｖ  ９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
多くの精神疾患の有効な治療には、薬物療法への長期的な患者のコンプライアンスが必要である。不幸にして、上述のように体重増加は患者が治療を途中終了させて症状の悪化をもたらす原因となることが多い。向精神性の薬物治療を受けている患者において体重増加および関連するメタボリック症候群を引き起こす生物学的機構は未だ完全には解明されていないが、従来の治療のこの重大な副作用を防止または低減するための新たな方法および組成物が差し迫って必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明に従って、精神疾患の治療を受けている患者における体重増加、２型糖尿病、およびメタボリック症候群のうちの１つ以上を防止または低減する方法が説明される。該方法は、有効な量のドーパミン作動薬を有効な量の非定型抗精神病薬と併せて患者に投与することを含んでなる。ドーパミン作動薬と併せて投与可能な非定型抗精神病薬の例には、クロザピン、オランザピン、クエチアピンおよびリスペリドンが含まれる。本発明の１つの実施形態では、ドーパミン作動薬はプラミペキソールである。ドーパミン作動薬は、１日当たり１ｍｇ未満のプラミペキソールのような低用量で投与可能である。
【００２２】
本発明はさらに、有効な量のドーパミン作動薬および非定型抗精神病薬を組み合わせて含んでなる組成物、ならびに該組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以降の説明の全体を通して、本発明についてのより完全な理解を提供するために具体的な詳細が述べられている。しかしながら、本発明はこれらの特定事項を用いずに実行可能である。他の例では、発明を不必要に不明瞭にするのを回避するために、良く知られた要素については詳細に表示または説明されていない。従って、明細書および図面については限定的な意味ではなく例示的な意味で考えるべきである。
【００２４】
本発明は、精神疾患の治療のために非定型抗精神病薬を投薬されている患者における体重増加および関連するメタボリック症候群を予防または低減するための方法および組成物に関する。より具体的には、本願は、１つ以上の非定型抗精神病薬および１つのドーパミン作動薬の併用投与に関する。以下の実験実施例において示されるように、この併用療法は治療を必要とする患者における体重増加を制限または低減するのに臨床的に有効であることが示されている。
【００２５】
本発明に従って有効であることが示された１つのドーパミン作動薬はプラミペキソール（商標ＭＩＲＡＰＥＸ（Ｒ）およびＳＩＦＲＯＬ（Ｒ）として販売）である。プラミペキソールは、パーキンソン病および下肢静止不能症候群の治療用に開発されたドーパミン作動薬である。プラミペキソールは腎臓で代謝され、チトクロムｐ４５０（ＣＰＹ）系とは相互作用しない。プラミペキソールは、Ｄ３Ｒに対して、Ｄ２Ｒと比較すると最大で１０倍高い親和性を有し、Ｄ４Ｒと比較すると１７倍高い親和性を有する。プラミペキソールは、Ｄ１またはＤ５受容体、５ＨＴ受容体、Ａｃｈ受容体、Ｈ１受容体、オピオイド受容体、α１アドレナリン作動性受容体またはβアドレナリン作動性受容体に対する親和性は持たないが、α２受容体には軽度の親和性を有している［１３］。
【００２６】
プラミペキソールの投与が患者の体重に影響を及ぼす可能性があるという提唱については文献に裏付けがある。結合組織炎にプラミペキソールを使用するランダム化比較試験（ＲＣＴ）において、被験者の４０％が１４週間の試験の間に２．２７ｋｇ（５ポンド）超の体重減少を示したのに対し、プラセボ群では１０％であった。プラミペキソール群では２１％が２．２７ｋｇ（５ポンド）超の体重増加を示したのに対し、プラセボ群では５７％であった［１３］。この試験では、最大４．５ｍｇまでの一定した段階的用量増加が使用された。精神疾患症状も、プラセボに対して有意な睡眠障害も報告されず、またプラミペキソールは概して忍容性が高いと述べられたが、両方の群において共通して悪心が報告された（プラミペキソール群７９％に対しプラセボ群では７１％）。体重減少は、結合組織炎の症状の改善には無関係であった。文献の著者らは、４．５ｍｇの用量が、下肢静止不能症候群またはパーキンソン病の治療のために一般に使用される用量より高いことを指摘している［１３］。より高濃度のプラミペキソールは後シナプスのドーパミン神経伝達を促進する一方、より低濃度では海馬におけるドーパミン伝達を抑制する前シナプス作用を促進する。プラミペキソール治療を受けた３８人の被験者のうち１８人、およびプラセボ群の被験者のうち０人に見られた不安の増大は、段階的用量増加の初期に生じ、著者らは、低用量のプラミペキソールがノルアドレナリンレベルを増大させることにより不安を引き起こすと仮定した（「アドレナリン作動性の覚醒」）。
【００２７】
低用量のプラミペキソールが、ノルエピネフリンおよび神経ペプチドＹのレベルを低下させることによる前シナプス作用を有し、体重減少をもたらすことは可能である。反対に、高用量ではドーパミン作動性を増大させることにより後シナプス作用を引き起こし、報酬経路の励起および摂食の増加ならびに体重増加をもたらす可能性がある。
【００２８】
プラミペキソールの市販前開発中に、初期または進行型のパーキンソン病の患者が治験に登録された。大幅な体重減少または体重増加を含まない様々な有害事象が確認されたが、ほとんどの事象は強度が軽いかまたは中程度であった［１４］。２０００年９月のＡｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙに発表されたある遡及的な記録調査は、「抗うつ薬または気分安定薬の補助薬として使用されるプラミペキソールは単極性および双極性うつ病の治療に有効かつ安全のようであった」と報告している［１５］。従って、プラミペキソールは概して忍容性が良好のようであり、特に低用量で使用される場合は非定型抗精神病薬との併用を妨げる重大な副作用を引き起こさない。
【００２９】
さらに、双極性ＩＩ型患者の治療に関してプラミペキソールを研究している、２００４年のＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙに発表されたランダム化比較試験（ＲＣＴ）から、プラミペキソールが有意な抗うつ性作用を有することが見出された。二重盲検のプラセボ比較試験では、ＤＳＭ−ＩＶによる双極性障害ＩＩ型でうつ期の、治療レベルのリチウムまたはバルプロエート（一般に気分安定薬と呼ばれる薬剤）を投薬されている２１人の患者が、プラミペキソール群（ｎ＝１０）またはプラセボ群（ｎ＝１１）を用いた６週間の治療に無作為に割り当てられた。主要な有効性はモンゴメリ・アスバーグうつ病評価尺度（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Ａｓｂｅｒｇ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）によって評価された。各群１人を除いてすべての対象者が試験を完了した。モンゴメリ・アスバーグうつ病評価尺度の合計スコアに関する分散分析から、有意な治療効果が示された。治療応答（モンゴメリ・アスバーグうつ病評価尺度がベースラインから＞５０％減少）は、プラミペキソールを投薬されている患者の６０％、およびプラセボを投薬されている患者の９％において生じた（ｐ＝０．０２）。プラミペキソールを投薬されている１人およびプラセボを投薬されている２人が軽躁病の症状を示した［１６］。他の研究では、従来の抗うつ薬または気分安定薬（すなわち非定型抗精神病薬を含まない）の既存の治療計画にプラミペキソールを追加することの影響が検討されている［２１〜２３］。
【００３０】
多数のデータが、プラミペキソールがＤ３優先的な作用を有する可能性があることを示唆しており、これらの観察は特に注目に値する、というのも、Ｄ３受容体は、抑うつ状態に関与してきた神経回路においてＤ３受容体が重要な役割を果たすかもしれないことを示唆する解剖学的な分布を有するからである。Ｄ２／Ｄ３受容体における作用に加えて、現在ではプラミペキソールが強健な神経栄養効果も及ぼすことが明らかであり、該神経栄養効果の多くは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２のアップレギュレーションによって仲介される可能性がある［１７、１８］。
【００３１】
要約すると、いくつかの異なる要因が、非定型抗精神病薬と併せて投与された時に体重増加を遅らせるためのプラミペキソールの使用を支持している。例えば：
１）プラセボの１０％に対して研究被験者の４０％が２．２７ｋｇ（５ポンド）超の体重減少を示した結合組織炎の研究。上記に説明されたように、１日当たり４．５ｍｇまで強制的に漸増させたこの研究で重篤な有害事象はなかった［１３］。
【００３２】
２）プラミペキソールは、気分障害の患者（この場合一般に非定型抗精神病薬が処方される）において著しい副作用または精神病の発生を伴うことなく抗うつ効果を積極的に増大させるようである［１５、１６］。
【００３３】
３）３．５〜４．５ｍｇ／日の範囲の用量で体重増加が引き起こされ、この体重増加は用量を減じると減少した、パーキンソン病患者における症例報告［１９］。以下の実施例において実証されるように、プラミペキソールは低用量で投与されると特に有効となりうるようである。本特許出願において使用されるように、プラミペキソールの低用量とは、好ましくは１日当たり１ｍｇ未満（例えば１日当たり０．１２５〜０．５ｍｇ）の範囲であってよい。プラミペキソールについて前シナプスおよび後シナプスのドーパミン受容体親和性が測定され、体重減少について可能な作用機序が示唆された。例えば、低用量における前シナプスのドーパミン受容体への親和性およびより高用量における後シナプスの受容体への親和性は、プラミペキソールがなぜ低用量で体重増加を防止し、高用量では体重増加をおそらく促進するかについての説明となるかもしれない。
【００３４】
４）視床下部のオレキシンを減少させて報酬経路への抑制作用および摂食の減少をもたらす、Ｄ２作動性を示す研究。これは、非定型抗精神病薬によって引き起こされる体重増加に関与する可能性のある５ＨＴ２Ｃ拮抗作用とは逆である［１］。
【００３５】
５）１日当たり０．１２５ｍｇのプラミペキソールはリスペリドンによって引き起こされた乳汁漏出を停止させるという、低用量でもプロラクチンを低下させるのに十分な影響を隆起漏斗系ドーパミンに及ぼすことを示唆する臨床観察（さらに以下に述べる）。
【００３６】
６）視床下部レベルにおけるドーパミン作動性は神経ペプチドＹを減少させ、その結果として食欲の減少をもたらす［１４］。
当業者には当然のことであるが、プラミペキソール以外のドーパミン作動薬も本発明に従って使用可能である。いくつかの他のドーパミン作動薬が、食物摂取量および体重に対して影響を及ぼすことを報告されている。他のドーパミン作動薬の例には、ブロモクリプチン、カベルゴリンおよびペルゴリドが含まれる。
【００３７】
ブロモクリプチンはインスリン感受性を増大させることが示されているドーパミン作動薬である。ブロモクリプチンの８日間投与の後には、日中のグルコース濃度およびインスリン濃度が低下し、Ｄ２Ｒ活性化の交感神経遮断作用により血圧が低下し、基礎代謝率（ＢＭＲ）が増大する。ブロモクリプチンの長期投与は耐糖能を上昇させ体脂肪を低下させた。ブロモクリプチンは、視床下部神経ペプチドＹの低減により、またはその交感神経遮断特性を介して（視床下部ＮＡの増大は肥満のマーカーであり、摂食の増加をもたらす）、グルコース恒常性を改善すると考えられるかもしれない。ブロモクリプチンはまた、視床下部腹内側部のノルアドレナリンの低減によりグルコース代謝に影響を与えるとも考えられるかもしれない。その結果、ブロモクリプチンは２型糖尿病を治療する際の有用性について研究されてきた［７］。
【００３８】
ブロモクリプチンを用いた副作用の発生率は極めて高い（６９％）が、これらの副作用の程度は一般に軽度から中程度である。治療は副作用のために患者のおよそ５％で中止された。これらの副作用を頻度の降順に示すと：悪心（４９％）、頭痛（１９％）、めまい（１７％）、倦怠（７％）、意識もうろう（５％）、嘔吐（５％）、腹部痙攣（４％）、鼻閉（３％）、便秘（３％）、下痢（３％）および眠気（３％）である［１２］。
【００３９】
本発明に従って使用可能な他のドーパミン作動薬には、カベルゴリン、ペルゴリド、ロピニロールおよびキナゴリドが含まれる。ロピニロールはプラミペキソールに最も似た特徴を有し、同様のＤ２親和性を有するがＤ３親和性は低い。しかしながら、ロピニロールは他の薬物との併用を複雑にする肝代謝およびｐ４５０相互作用を有する。対照的に、プラミペキソールの９０％は尿中にそのまま排泄される。低用量のロピニロールは０．２５〜１．０ｍｇとなろう。（高用量は１日当たり４〜６ｍｇの範囲である）。
【００４０】
キナゴリドは、ブロモクリプチンよりも極めて忍容性が良好なＤ２受容体作動薬であり、非定型抗精神病薬との配合剤が作出されれば好ましいであろう１日１回投薬を可能にする２４時間の半減期を有する。キナゴリドがＣＶ２０５−５０２と命名された１９９１年のある研究［２０］は、この薬物を用いるマクロプロラクチノーマの治療を受けた１２人の患者のうち１１人における大幅な体重減少に言及している。この体重減少はプロラクチンレベルが低下していることに関係している可能性があったが、Ｄ２受容体作動性と直接関係した体重減少でもあるかもしれない。低用量のキナゴリドは１日当たり２５〜５０マイクログラムとなるであろう。
【００４１】
以下の実施例ではさらに本発明がより詳細に例証されるが、当然ながら本発明は特定の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
プラミペキソールは、オランザピンで大幅に体重が増加し（９．０７〜１８．１４ｋｇ（２０〜４０ポンド））、その後オランザピン治療を停止した後に再発した患者において最初に試験された。この患者群はクエチアピンまたはリスペリドンの治験には応答しなかった。
【００４３】
再度の体重増加（オランザピン中止の間は体重が減少していた）を防止する試みにおいて、これらの患者について１日当たり０．１２５ｍｇのプラミペキソールの投薬を開始し、空腹感が弱まるまで週単位で用量を漸増した。１８人の患者の中で必要であった最高用量は、０．２５ｍｇで１日２回であった。１日当たり０．１２５〜０．５０ｍｇのプラミペキソール用量は、かつてオランザピンで始まったこれらの患者の体重増加を（８週間を超えて）防止しただけでなく、オランザピンおよびクエチアピンで体重増加した患者が減量する助けにもなった。空腹時血糖が正常よりも高かった１人の患者では、プラミペキソールは血糖を正常範囲にするのに有効であったように思われる。
【００４４】
実施例１
３１歳のある女性は１７歳で双極性障害と診断された。この女性はパニック発作、強迫性障害、および社会不安を患っていた。３年前、この女性はカルバマゼピンおよびオランザピン（１日当たり２０ｍｇ）の投薬中に体重が２７．２ｋｇ（６０ポンド）増え、９５．３ｋｇ（２１０ポンド）となった。２年前、ラモトリジン単独（１日当たり４００ｍｇ）の投薬中は女性の体重は６８．４ｋｇ（１５０ポンド）であった。
【００４５】
この患者がオランザピン（１日当たり２０ｍｇ）と併せてプラミペキソール（０．２５ｍｇ、１日２回）を投与されると、体重が４．９９ｋｇ（１１ポンド）減少した（８４．８ｋｇ（１８７ポンド）から７９．８ｋｇ（１７６ポンド）となった）。
【００４６】
実施例２
３４歳のある女性は重篤な抑うつを伴う外傷後ストレス障害を患っていた。この女性はクエチアピン（１日当たり３００ｍｇ）を投薬されたが、その結果体重が９．０７ｋｇ（２０ポンド）増加した（７０．３ｋｇ（１５５ポンド）となった）。したがって、クエチアピンは中止された。リスペリドン（１日当たり２ｍｇ）が試みられたが、女性はさらに５．４４ｋｇ（１２ポンド）増え（７５．８ｋｇ（１６７ポンド）となった）、乳汁漏出を発症した。したがって、リスペリドンは中止された。
【００４７】
リスペリドンが中止された同日、オランザピン（１日当たり５ｍｇ）およびプラミペキソール（１日当たり０．１２５ｍｇ）が併用投与された。その次の週の内に乳汁漏出が止まり、体重は７２．６ｋｇ（１６０ポンド）まで減少した。プラミペキソールの最終用量は、０．２５ｍｇを１日２回であった。
【００４８】
実施例３
３４歳のある女性は双極性障害ＩＩ型と診断され、パニック発作および外傷後ストレス障害の両方を患っていた。この女性はリスペリドンおよびクエチアピンを用いた強化療法に応答せず、したがってオラズパピン（ｏｌａｚｐａｐｉｎｅ）の治験が１日当たり５ｍｇの用量で開始され、その結果体重が８５．３ｋｇ（１８８ポンド）から９１．６ｋｇ（２０２ポンド）へ増加した。
【００４９】
オランザピン用量は１日当たり１０ｍｇに増量され、１日当たり最大で０．７５ｍｇの日用量のプラミペキソールと併せて投与された。この結果食欲が著しく減少し、この女性の体重は、関節痛のため１日当たり５ｍｇのプレドニゾンを追加したにもかかわらず９１．６ｋｇ（２０２ポンド）に維持された。
【００５０】
実施例４
２９歳のある女性は大うつ病性障害およびパニック発作を患っていた。この女性はオランザピン（１日当たり５ｍｇ）およびプラミペキソール（０．２５ｍｇ、１日２回）を併用投与された。
【００５１】
この女性の当初の体重７６．２ｋｇ（１６８ポンド）は維持された。この女性はプラミペキソールを独断で中止し、体重は１週間以内に８２．１ｋｇ（１８１ポンド）まで増加した。女性は０．２５ｍｇで１日２回のプラミペキソールを再開し、彼女の体重は続く２週間以内に７８．９ｋｇ（１７４ポンド）まで減少した。
【００５２】
実施例５
３０歳のある女性は、パニック発作および大うつ病性障害を伴う外傷後ストレス障害を患っていた。１日当たり２２５ｍｇのＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（Ｒ）（ベンラファキシン）をクエチアピン（１日当たり３００ｍｇ）と併せた強化療法により、体重が６９．９ｋｇ（１５４ポンド）まで増加し、助力とはならなかった。したがって、クエチアピンは中止された。
【００５３】
この患者はオランザピン（１日当たり５ｍｇ）およびプラミペキソール（１日当たり０．１２５ｍｇ）を併用投与された。体重は、最初は７２．６ｋｇ（１６０ポンド）まで増加したが、プラミペキソール用量を１日当たり０．２５ｍｇまで増加した結果、この女性の体重は６週間後の再評価において６９．９ｋｇ（１５４ポンド）まで戻った。
【００５４】
実施例６
４６歳のある女性は、パニック発作ならびに社会不安および全般性不安を伴う双極性障害Ｉ型を患っていた。この女性はクエチアピン（１日当たり３００ｍｇ）およびリスペリドン（１日当たり１ｍｇ）を投薬された。その結果、１０４．３ｋｇ（２３０ポンド）から１１２．４ｋｇ（２４７ポンド）まで体重が増加した。
【００５５】
この女性は体重増加後に１日当たり０．２５ｍｇとしてプラミペキソールを開始し、体重は１１０．７ｋｇ（２４４ポンド）まで減少したが；プラミペキソールが中止されると、女性の空腹感は大きく増大して体重はさらに１１３．４ｋｇ（２５０ポンド）まで増加した。
【００５６】
実施例７
３３歳のある男性はパニック発作を伴った大うつ病性障害を患っていた。この男性は、抗うつ薬の強化療法のためクエチアピンおよびリスペリドンの組み合わせが投薬された。男性の体重は９１．６ｋｇ（２０２ポンド）から９４．３ｋｇ（２０８ポンド）に増加し、症状の悪化がみられた。
【００５７】
この男性は、１日当たり５ｍｇのオランザピンおよび１日当たり０．１２５ｍｇのプラミペキソールの併用を開始し、体重は２週間で９８．４ｋｇ（２１７ポンド）まで増加した。プラミペキソール用量が１日当たり０．２５ｍｇに増加され、患者の体重は２週間で９７．１ｋｇ（２１４ポンド）に減少し、その後９６．２ｋｇ（２１２ポンド）まで減少した。プラミペキソール投与前のコレステロールは６．６ｍｍｏｌ／Ｌであり、トリグリセリドは２．８８ｍｍｏｌ／Ｌであった。プラミペキソール投与後、これらの数字は食事の変化および体重増加を伴わずにそれぞれ５．６ｍｍｏｌ／Ｌおよび２．４ｍｍｏｌ／Ｌに低下した。
【００５８】
実施例８
５６歳のある男性は、外傷後ストレス障害およびパニック発作を伴った双極性障害ＩＩ型を患っていた。この男性は強化療法のため１日当たり３７５ｍｇのクエチアピンを投与され、体重は１１７．５ｋｇ（２５９ポンド）であった。
【００５９】
この男性の薬物治療はオランザピン（１日当たり１５ｍｇ）に変更され、体重は、０．２５ｍｇのＴＩＤ（１日に３回）のプラミペキソールを用いて１１７．５ｋｇ（２５９ポンド）に維持された。プラミペキソール用量を増加するごとに、男性の貪欲な食欲が著しく低下するのが認められた。
【００６０】
実施例９
２８歳のある女性は、うつ病性混合状態、パニック発作、および強迫性障害を伴った双極性障害ＩＩ型を患っていた。この女性はラモトリジン（２００ｍｇ、１日２回）を投薬されていた。クエチアピンを３００ｍｇから６００ｍｇＨＳ（就寝時）に増加した後、この女性の体重は６８．０ｋｇ（１５０ポンド）から７２．６ｋｇ（１６０ポンド）に増加した。
【００６１】
０．２５ｍｇでＡＭおよびＨＳ（午前中および就寝時）のプラミペキソールを用いると、体量は１．４ｋｇ（３ポンド）減少して７１．２ｋｇ（１５７ポンド）に維持された。
実施例１０
６１歳のある男性は難治性うつ病の治療を受けており、複数の至適抗うつ薬試験に参加した。この男性はＣｉｐｒａｌｅｘ（Ｒ）（１日当たり４０ｍｇ）およびＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（Ｒ）（１日当たり３００ｍｇでＸＬ（持続放出））を投与された。
【００６２】
オランザピンが２．５ｍｇのＨＳ（就寝時）として追加された。この男性は５日間で０．９１ｋｇ（２ポンド）増え（７７．６ｋｇ（１７１ポンド）から７８．５ｋｇ（１７３ポンド））、顕著な食欲増大が認められた。０．１２５ｍｇでＡＭおよびＨＳ（午前中および就寝時）のプラミペキソールにより、最後の１か月間は１日当たり５ｍｇまでオランザピンの用量を増加したにもかかわらず男性の体重は過去２か月間７８．５ｋｇ（１７３ポンド）に維持された。
【００６３】
実施例１１
３５歳のある女性は、パニック発作および社会不安を伴った双極性障害ＩＩ型を患っていた。この女性は１日当たり３００ｍｇのＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（Ｒ）を１年間投薬された。女性は１日当たり１００ｍｇのクエチアピンを３か月間投与され、体重増加は伴わなかった。しかしながら、クエチアピンを１日当たり２００ｍｇに増量すると、２週間で４．５ｋｇ（１０ポンド）増えた（６８．９ｋｇ（１５２ポンド）から７３．５ｋｇ（１６２ポンド）になった）。
【００６４】
０．１２５ｍｇを１日１〜２回としてプラミペキソールをさらに投与すると、この女性の体重は３週間にわたってそれ以上増えなかった。プラミペキソールを０．２５ｍｇでＡＭおよびＨＳ（午前中および就寝時）に３週間増量した後、この女性は体重が２．３ｋｇ（５ポンド）増えた。この女性は、用量を０．１２５ｍｇで１日２回に減量するように勧告された。この患者は、主治医の胃腸病専門医によってプレドニゾンの投与を受けた結果、７５．８ｋｇ（１６７ポンド）から８３．９ｋｇ（１８５ポンド）まで体重が増加した。従って、プラミペキソール用量の減少の明確な影響を判断することは不可能であった。
【００６５】
実施例１２
３３歳のある女性は双極性障害Ｉ型に罹患していた。この女性は２０歳から２２歳まで過食症に罹患しており、社会不安および身体醜形障害を患っていた。２つの試験においてクエチアピン投与を受けている間、この女性は発疹を発症した。この女性は精神病性うつ病と診断され、１日当たり５ｍｇのオランザピンが処方されたが、１日当たり２０ｍｇに増量された。この女性にはラモトリジンおよびｐｒｏｚａｃ（Ｒ）も処方された。この女性は体重が１６．８ｋｇ（３７ポンド）増えた（６５．８ｋｇ（１４５ポンド）から８２．６ｋｇ（１８２ポンド）となった）。
【００６６】
この女性については０．２５ｍｇで１日２回のプラミペキソールで開始され、女性の体重は４．５ｋｇ（１０ポンド）減少した（７８．０ｋｇ（１７２ポンド）となった）。プラミペキソールを投与していたおよそ２か月の後、空腹時血糖（ＦＢＳ）は６．６ｍｍｏｌ／Ｌ、コレステロールは７．５ｍｍｏｌ／Ｌ、およびトリグリセリドは３．６ｍｍｏｌ／Ｌであってプラミペキソールを開始する前と同じであった。
【００６７】
実施例１３
２６歳のある女性は強迫性障害およびパニック発作を伴った双極性ＮＯＳ（特定不能）に罹患していた。この女性は、ミルタザピン（１日当たり４５ｍｇ）投薬中に体重が９．１ｋｇ（２０ポンド）、さらには運動および食事制限にもかかわらずクエチアピン（６００ｍｇでＨＳ（就寝時））投薬中に４．５ｋｇ（１０ポンド）増えた。
【００６８】
この女性には、最大で０．２５ｍｇを１日２回のプラミペキソール投薬が開始され、３週間で体重が２．３ｋｇ（５ポンド）減少した（５９．９ｋｇ（１３２ポンド）から５７．６ｋｇ（１２７ポンド）となった）。
【００６９】
実施例１４
４０歳のある女性は重篤な抑うつを伴う外傷後ストレス障害を患っていた。この女性は、ＥｆｆｅｘｏｒＸＲ（Ｒ）、ラモトリジンおよびベンゾジアゼピンを含む複数の薬物が投与された。
【００７０】
これにオランザピン（１日当たり１０ｍｇ）およびプラミペキソール（０．２５ｍｇ、１日２回）が追加された。この女性の当初の体重１４１．５ｋｇ（３１２ポンド）が数か月間維持された。
【００７１】
実施例１５
２８歳のある女性は、パニック発作および境界性人格障害を伴った双極性障害Ｉ型に罹患していた。それまで躁病に有効であった唯一の薬剤はオランザピンであったが、この患者の体重が以前１３．６ｋｇ（３０ポンド）増えたので、オランザピンは拒否された。
【００７２】
この患者は、オランザピン１日当たり２．５〜５ｍｇとプラミペキソール１日当たり０．１２５〜０．２５ｍｇとの組み合わせを用いる試みに同意し、体重増加を経験しなかった。しかしながら、この女性は費用のためにプラミペキソールを継続することができず、直ちに体重が増加した。その結果、オランザピンは中止され、患者は入院した。
【００７３】
実施例１６
２２歳のある女性は、実施例１５と同様にパニック発作および境界性人格障害を伴った双極性障害Ｉ型に罹患していた。それまで躁病に有効であった唯一の薬剤はオランザピンであったが、この患者の体重が以前１０．４ｋｇ（２３ポンド）増えたので、オランザピンは拒否された。
【００７４】
この患者は、オランザピン１日当たり２．５〜５ｍｇとプラミペキソール１日当たり０．１２５〜０．２５ｍｇとの組み合わせを用いる試みに同意し、体重増加を経験しなかった。しかしながら、この女性は費用のためにプラミペキソールを継続することができず、直ちに体重が増加した。その結果、オランザピンは中止され、患者は入院した。
【００７５】
先行する開示に照らせば当業者には明白であるが、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく本発明の実行において多数の変更形態および改変形態が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲および今後導入される請求項は、そのような変更形態および改変形態すべてを特許請求の範囲の真の範囲内にあるように含むものと解釈されることが意図されている。
【００７６】
【表１】
0005433581.tif 000002
0005433581.tif 000003
0005433581.tif 000004
0005433581.tif 000005