(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物
【化１】
0005433708.tif 000082
［ＸおよびＹの一方は、−Ｎ（Ｒ6）−を表し、
他方は、−Ｎ＝を表し、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の１つは、独立に、−Ｃ（Ｒ7）＝または−Ｎ＝を表し、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の他の２つは、−Ｃ（Ｒ7）＝を表し、
Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、各々、−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｃ（Ｒ3）＝および−Ｃ（Ｒ4）＝を表し、
あるいはＱ2、Ｑ3またはＱ4の任意の１つまたは２つは、代わりにおよび独立に、−Ｎ＝を表してもよく、
Ｒ1は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ；Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の３個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ；Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルを表し、
あるいは両方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキレン環、または４〜６員のヘテロシクロアルキレン環を形成し、
Ｒcは、水素またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−ＮＲc−部分の窒素に結合しており、
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｍは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（これらの基の両方は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）］を表し、
Ｒ5は、水素；またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（これらの後者の４個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
各Ｒ7は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（これらの後者の６個の基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で、あるいは１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリールまたはヘテロアリール（これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる）を表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、
Ａは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ9bから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは
Ａ−Ｌ−は一緒になって、下記の基の１つを表し、
【化２】
0005433708.tif 000083
式中、
Ｖは、結合、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を表し、後者のアルキレン基の各々において、１個のメチレン［−（ＣＨ2）−］単位は、酸素原子、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−基で置き換えられていてもよく、各メチレン単位は、独立に、下記の基の１個または２個：フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ8は、独立に、水素、またはＣ1-3アルキルを表し、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル（これらの後者の４個の基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、あるいはアリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］を表し、
各Ｒ9bは、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す］、
またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、下記式Ｉａ
【化３】
0005433708.tif 000084
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、請求項１に定義されているのと同じ意味を有する）
を有する前記化合物、
またはその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、式Ｉｂ
【化４】
0005433708.tif 000085
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗは、請求項１に定義されているのと同じ意味を有する）
を有する前記化合物、またはその塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、下記式Ｉｃ
【化５】
0005433708.tif 000086
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、請求項１に定義されているのと同じ意味を有する）
を有する前記化合物、またはその塩。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、下記式Ｉｄ
【化６】
0005433708.tif 000087
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗは、請求項１に定義されているのと同じ意味を有する）
を有する前記化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−ＮＲc−部分の窒素に結合している、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｍが、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（これらの基の両方は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール［これらの後者のアリール基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2−アルキル（これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、（これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒ6が、水素；Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-1アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4が、独立に、水素、フルオロ、クロロ−または−ＣＨ3（１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｌが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して９員の縮合複素芳香族骨格に結合している、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
各Ｒ7が、水素、ハロ、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−、４〜５員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（これらの後者の３個の基において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で、あるいは１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表す、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ａが、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキル−、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルを表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、フェニル、チエニルおよびピリジルフラグメントは、Ｒ9bから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ9aが、独立に、フルオロ、フェニル、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-4アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ9bが、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、１個または複数のフルオロで置換されていてもよい、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｍが、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、フェニル、−ＣＦ3、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-1アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）；またはフェニル、５〜６員のヘテロアリール（これらの両方は、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の化合物であって、下記式Ｉｅ
【化７】
0005433708.tif 000088
［式中、
Ａは、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルプロパルギル、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-2アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-2アルキル、ピペリジン−Ｃ0-2アルキル、ピリジル−Ｃ1-2アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルおよびピリジルフラグメントは、Ｒ9bから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-4アルキルを表し、これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して９員の縮合複素芳香族骨格に結合しており、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を表し、
Ｍは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、フェニル、ＣＦ3、Ｃ1-2アルキル、シクロプロピル−メチルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは
オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル（これらの基の両方は、ＣＨ3−基で置換されていてもよい）；あるいはフェニル、チエニル（これらの両方は、フルオロまたはクロロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4は、水素またはフルオロを表し、
Ｒ6は、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-1アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7-Z2は、水素、ハロ、−ＯＣ1-5アルキルを表し、この後者の基のうち、アルキルは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ7-Z1およびＲ7-Z3は、独立に、水素またはフルオロを表す］
を有する前記化合物、
またはその塩。
【請求項１５】
請求項１から１４までのいずれか１項に記載の化合物であって、
【化８】
0005433708.tif 000089
0005433708.tif 000090
0005433708.tif 000091
0005433708.tif 000092
0005433708.tif 000093
0005433708.tif 000094
0005433708.tif 000095
0005433708.tif 000096
0005433708.tif 000097
0005433708.tif 000098
0005433708.tif 000099
0005433708.tif 000100
0005433708.tif 000101
0005433708.tif 000102
0005433708.tif 000103
である前記化合物、またはその塩。
【請求項１６】
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
炎症性疾患および関連する状態の予防および／または治療において使用するための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
治療および／または予防される状態が疼痛である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害剤である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、ならびに炎症性疾患および関連する状態の治療および／または予防のための医薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらに限定されないが、リウマチ様疾患、例えば、関節リウマチ、骨関節炎、内臓系の疾患、例えば、炎症性腸症候群、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、肺疾患（喘息およびＣＯＰＤなど）を含めた、本質的に炎症性である多くの急性および慢性の疾患／障害がある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２阻害剤による現在の治療は効果的であるが、胃腸および心血管の副作用の蔓延を示す。改善された副作用プロファイルを伴う同等の効力を示す新規な治療法の選択肢が非常に必要とされている。
【０００３】
ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害剤は、ＣＯＸ酵素の１つまたは両方のアイソフォームの阻害によって炎症および疼痛を減少させる。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素は、２つの形態で存在する。多くの細胞および組織において恒常的に発現しているもの（ＣＯＸ−１）、ならびに炎症反応の間に大部分の細胞および組織において炎症誘発性刺激（サイトカインなど）によって誘発されるもの（ＣＯＸ−２）である。ＣＯＸは、アラキドン酸を、不安定な中間体プロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）に代謝する。ＰＧＨ2は、ＰＧＥ2、ＰＧＦ2α、ＰＧＤ2、プロスタサイクリンおよびトロンボキサンＡ2を含めた他のプロスタグランジンにさらに代謝される。これらのアラキドン酸代謝物は、炎症誘発性作用を含めた明白な生理活性および病態生理活性を有することが知られている。ＰＧＥ2は、強力な炎症誘発性メディエーターであることが特に知られ、熱、炎症および疼痛を誘発することもまた知られている。したがって、「ＮＳＡＩＤ」（非ステロイド性抗炎症剤）および「コキシブ」（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）を含めて多数の薬物が、ＰＧＥ2の形成を阻害することを目的として開発された。これらの薬物はＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２を阻害することによって主に作用し、それによってＰＧＥ2の形成を減少させる。
しかし、ＣＯＸの阻害は、ＰＧＨ2の下流の全ての代謝物（それらのいくつかは有益な特性を有することが知られている）の形成の減少をもたらす不都合を有する。したがって、この点から見て、ＣＯＸを阻害することによって作用する薬物は、有害な生物学的作用をもたらすことが知られて／疑われている。
例えば、ＮＳＡＩＤによるＣＯＸの非選択的阻害は、胃腸の副作用を生じさせ、血小板および腎機能に影響を及ぼし得る。コキシブによるＣＯＸ−２の選択的阻害でさえ、このような胃腸の副作用を減少させる一方で、心血管の問題を生じさせると考えられている。
したがって、上記の副作用を生じさせない炎症性疾患の代替治療は、臨床において本当に有効であろう。特に、ＰＧＨ2から炎症誘発性メディエーターであるＰＧＥ2への変換を好ましくは選択的に阻害する薬物は、他の有益なアラキドン酸代謝物の形成を対応して減少させることなく、炎症反応を減少させると期待し得る。したがってこのような阻害は、上記の望ましくない副作用を軽減することが期待されている。
【０００４】
ＰＧＨ2は、プロスタグランジンＥシンターゼ（ＰＧＥＳ）によってＰＧＥ2に変換し得る。２種のミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ（ｍＰＧＥＳ−１およびｍＰＧＥＳ−２）、ならびに１種の細胞質プロスタグランジンＥシンターゼ（ｃＰＧＥＳ）が記載されてきた。
ロイコトリエン（ＬＴ）は、ＣＯＸ／ＰＧＥＳ経路におけるものと異なる一組の酵素によってアラキドン酸から形成される。ロイコトリエンＢは、強力な炎症誘発性メディエーターであることが知られており、一方システイニル含有ロイコトリエンＣ4、Ｄ4およびＥ4（ＣｙｓＬＴ）は、主に非常に強力な気管支収縮物質であり、したがって喘息の病理に関係付けられてきた。ＣｙｓＬＴの生物活性は、ＣｙｓＬＴ1およびＣｙｓＬＴ2と称される２種の受容体によって媒介される。ステロイドの代替物として、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲａ）が喘息の治療において開発されてきた。これらの薬物は経口的に与え得るが、炎症を十分に制御しない。現在使用されているＬＴＲａは、ＣｙｓＬＴ1について高度に選択的である。喘息、およびまた恐らくＣＯＰＤをより良好に制御することは、ＣｙｓＬＴ受容体の両方の活性を減少させることができれば達成し得ると仮定してもよい。これは非選択的ＬＴＲａを開発することによって達成し得るが、またＣｙｓＬＴの合成に関与しているタンパク質、例えば、酵素の活性を阻害することによって達成し得る。これらのタンパク質の中で、５−リポキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、およびロイコトリエンＣ4シンターゼについて言及し得る。ＦＬＡＰ阻害剤はまた、炎症誘発性ＬＴＢ4の形成を減少させる。
【０００５】
ｍＰＧＥＳ−１、ＦＬＡＰおよびロイコトリエンＣ4シンターゼは、エイコサノイドおよびグルタチオン代謝（ＭＡＰＥＧ）ファミリーにおける膜結合タンパク質に属する。このファミリーの他のメンバーには、ミクロソームグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ１、ＭＧＳＴ２およびＭＧＳＴ３）が含まれる。概説については、Ｐ．−Ｊ．Ｊａｃｏｂｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６１，Ｓ２０（２０００）を参照されたい。ＭＡＰＥＧの１つに対するアンタゴニストとして調製した化合物はまた、他のファミリーメンバーに対して阻害活性を示し得ることは周知である。Ｊ．Ｈ  Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８，４５３８（１９９５）およびＤ．Ｃｌａｖｅａｕ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０，４７３８（２００３）を参照されたい。前者の論文はまた、このような化合物がまた、ＭＡＰＥＧファミリー、例えば、５−リポキシゲナーゼに属さないアラキドン酸カスケードにおいてタンパク質との注目すべき交差反応性を示し得ることを記載している。
したがって、ｍＰＧＥＳ−１の作用を阻害することができ、したがって特定のアラキドン酸代謝物であるＰＧＥ2の形成を減少させることができる薬剤は、炎症の治療において有効である可能性が高い。さらに、ロイコトリエンの合成に関与するタンパク質の作用を阻害することができる薬剤はまた、喘息およびＣＯＰＤの治療において有効である可能性が高い。
例えば、国際出願第ＷＯ２００７／１２４５８９号に記載されているように、ｍＰＧＥＳ−１阻害剤はまた、それらの抗炎症効果に加えて、新形成の治療または予防において潜在的に有益であることが知られている。この背後にある論拠は、ＰＧＥ２の産生が、新形成の形成、増殖および／または転移を促進すると見られているという事実に由来し得る。ｍＰＧＥＳ−１は良性および癌の新形成においてＣＯＸ−２と共に発現することが多いため、（ＣＯＸ−２よりはむしろ）ｍＰＧＥＳ−１の阻害は、ＰＧＥ２の減少をもたらすことができ、したがってｍＰＧＥＳ−１阻害剤は、良性または悪性の新形成の治療のために有用であり得る。
【０００６】
本明細書において明らかに以前に公表された文献を挙げることまたは考察することは、これらの文献が現況技術の一部であり、または通常の一般知識であるという承認として必ずしも受け止めるべきではない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の実施形態において、一般式Ｉにおいて、
【０００８】
【化１】
0005433708.tif 000002
ＸおよびＹの一方は、−Ｎ（Ｒ6）−を表し、
他方は、−Ｎ＝を表し、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の１つは、独立に、−Ｃ（Ｒ7）＝または−Ｎ＝を表し、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の他の２つは、−Ｃ（Ｒ7）＝を表し、
Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、各々、−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｃ（Ｒ3）＝および−Ｃ（Ｒ4）＝を表し、
あるいはＱ2、Ｑ3またはＱ4の任意の１つまたは２つは、代わりにおよび独立に、−Ｎ＝を表してもよく、
Ｒ1は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ；Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の３個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ；Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルを表し、
あるいは両方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキレン環、または４〜６員のヘテロシクロアルキレン環を形成し、
Ｒcは、水素またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲd−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−ＮＲc−部分の窒素に結合しており、
Ｒdは、水素またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｍは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（これらの基の両方は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）］を表し、
Ｒ5は、水素；またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6アルキニル、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキルまたはＣ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル（これらの後者の４個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
各Ｒ7は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（これらの後者の６個の基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で、あるいは１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリールまたはヘテロアリール（これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる）を表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、
Ａは、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3アルキル−、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ9bから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
あるいは
Ａ−Ｌ−は一緒になって、下記の基の１つを表し、
【０００９】
【化２】
0005433708.tif 000003
式中、
Ｖは、結合、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を表し、後者のアルキレン基の各々において、１個のメチレン［−（ＣＨ2）−］単位は、酸素原子、−ＮＨ−または−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）−基で置き換えられていてもよく、各メチレン単位は、任意選択および独立に、下記の基の１個または２個：フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ8は、独立に、水素、またはＣ1-3アルキルを表し、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル（これらの後者の４個の基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、あるいはアリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］を表し、
各Ｒ9bは、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００１０】
第２の実施形態において、一般式Ｉにおいて、
【００１１】
【化３】
0005433708.tif 000004
式中、
ＸおよびＹの一方は、−Ｎ（Ｒ6）−を表し、
他方は、−Ｎ＝を表し、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の１つは、独立に、−Ｃ（Ｒ7）＝または−Ｎ＝を表し、
Ｚ1、Ｚ2およびＺ3の他の２つは、−Ｃ（Ｒ7）＝を表し、
Ｑ2、Ｑ3およびＱ4は、各々、−Ｃ（Ｒ2）＝、−Ｃ（Ｒ3）＝および−Ｃ（Ｒ4）＝を表し、
あるいはＱ2、Ｑ3またはＱ4の任意の１つまたは２つは、代わりにおよび独立に、−Ｎ＝を表してもよく、
Ｒ1は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ；Ｃ1-3アルキル、Ｃ2-6アルキニル、ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の３個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ；Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒa、Ｒbは、独立に、水素、Ｃ1-3アルキルを表し、
あるいは両方はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3-7シクロアルキレン環、または４〜６員のヘテロシクロアルキレン環を形成し、
Ｒcは、独立に、水素またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲc−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−ＮＲc−部分の窒素に結合しており、
Ｍは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（これらの基の両方は、非置換、または１個もしくは複数のフルオロ原子で置換されている）、
あるいは
Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（これらの基の両方は、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の基で置換されている）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール（これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ5は、水素；またはＣ1-3アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-6アルキニル、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキル（これらの後者の４個の基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表し、
各Ｒ7は、独立に、水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ3-7シクロアルキル、−ＯＣ3-7ヘテロシクロアルキル（これらの基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-3アルキル、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）；あるいはアリールまたはヘテロアリール（これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる）を表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−または−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表し、
Ａは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-3アルキレン、Ｃ3-8シクロアルキル−Ｃ0-3アルキレン、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0-3アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-3アルキレンを表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールフラグメントは、Ｒ9bで置換されていてもよく、
あるいは
Ａ−Ｌ−は一緒になって、下記の基の１つを表し、
【００１２】
【化４】
0005433708.tif 000005
式中、
Ｖは、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を表し、後者のアルキレン基の各々において、１個のメチレン［−（ＣＨ2）−］単位は、酸素原子、−ＮＨ−または−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）基で置き換えられていてもよく、各メチレン単位は、任意選択および独立に、下記の基の１個または２個：フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルで置換することができ、
各Ｒ8は、独立に、水素、またはＣ1-3アルキルを表し、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＯＨ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキル、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2を表し、これらの後者の３個の基において、アルキルフラグメントは、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール、ヘテロアリール［これらの後者の２個の基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］、Ｃ1-7アルキル、Ｃ2-7アルキニル、Ｃ3-7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（これらの後者のアルキル、アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、一般式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉａの化合物
【００１４】
【化５】
0005433708.tif 000006
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有する）、
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｂの化合物
【００１６】
【化６】
0005433708.tif 000007
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗは、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有する）、
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｃの化合物
【００１８】
【化７】
0005433708.tif 000008
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有する）、
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
【００１９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｄの化合物
【００２０】
【化８】
0005433708.tif 000009
（式中、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗは、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有する）、
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
【００２１】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を表し、これらの基は、炭素または硫黄原子を介して−ＮＲc−部分の窒素に結合している
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｍは、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル（これらの基の両方は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、アリール［これらの後者のアリール基は、ハロ、ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、ＯＣ1-3アルキル（これらの後者の２個のアルキル基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていることができる］から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）、
Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ0-2−アルキル（これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2、−ＯＨ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）、
あるいは
アリール、ヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-7アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、（これらの後者のアルキルおよびシクロアルキル基は、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２２】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｒ6は、水素、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-1アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9a、Ｒ9b、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、独立に、水素、フルオロ、クロロ−または−ＣＨ3（１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２３】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ1-6アルキルを表し、これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-7アルキル（これらの後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、−ＣＮ、Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ1-3アルキルを表し、これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立に、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキル、Ｃ1-7アルキル（これらの後者の２個の基は、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２４】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−または−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して９員の縮合複素芳香族骨格に結合しており、
あるいは
Ａ−Ｌ−は一緒になって、下記の基の１つを表し、
【００２５】
【化９】
0005433708.tif 000010
式中、
Ｖは、結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（これらの後者のアルキレン基は、下記の基の１個または２個：フルオロ、−ＣＮ、−ＯＣ1-3アルキルで置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２６】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して９員の縮合複素芳香族骨格に結合している
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｌ、Ａ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
各Ｒ7は、水素、ハロ、Ｃ1-5アルキル−Ｏ−、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−、４〜５員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−Ｏ−（これらの後者の３個の基において、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルフラグメントは、フルオロ、−ＯＣ1-3アルキルから選択される１個または複数の置換基で、あるいは１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよい１個または複数のＣ1-3アルキル基で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２７】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ａは、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6アルキニル、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、４〜６員のヘテロシクロアルキル−Ｃ0-2アルキル、フェニル−Ｃ1-3アルキル−、５〜６員のヘテロアリール−Ｃ1-3アルキルを表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、フェニル、チエニルおよびピリジルフラグメントは、Ｒ9bから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、フェニル、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-4アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、１〜３個のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-2アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、１個または複数のフルオロで置換されていてもよい
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２８】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｍは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、４〜６員のヘテロシクロアルキル（これらの基の全ては、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、フェニル、−ＣＦ3、Ｃ1-2アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-1アルキルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）；またはフェニル、５〜６員のヘテロアリール（これらの両方は、フルオロ、クロロ、メチル、−ＣＦ3、メトキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００２９】
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシを表し、これらの後者の２個の基は、１個または複数のフルオロで置換されていてもよい
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
さらなる実施形態において、一般式Ｉにおいて、Ａ、Ｌ、Ｍ、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3は、前述の実施形態のいずれかに定義されているのと同じ意味を有し、
Ｒa、ＲbおよびＲcは、水素を表す
（その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩）。
【００３０】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉの化合物、すなわち、式Ｉｅの化合物
【００３１】
【化１０】
0005433708.tif 000011
［式中、
Ａは、水素、Ｃ1-6アルキル、フェニルプロパルギル、フェニル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ0-2アルキル−、テトラヒドロフラニル−Ｃ0-2アルキル、ピロリジニル−Ｃ0-2アルキル、ピペリジン−Ｃ0-2アルキル、ピリジル−Ｃ1-2アルキル−を表し、これらの基において、アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルフラグメントは、Ｒ9aから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、フェニルおよびピリジルフラグメントは、Ｒ9bから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ9aは、独立に、フルオロ、Ｃ1-2アルキル、−ＯＣ1-4アルキルを表し、これらの後者の２個の基において、アルキルフラグメントは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
各Ｒ9bは、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモを表し、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ−を表し、これらの基は、各々、炭素または硫黄原子を介して９員の縮合複素芳香族骨格に結合しており、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−を表し、
Ｍは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル（これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ2、フェニル、ＣＦ3、Ｃ1-2アルキル、シクロプロピル−メチルから選択される１個または複数の基で置換されていてもよい）を表し、
あるいは
オキセタニルまたはテトラヒドロフラニル（これらの基の両方は、ＣＨ3−基で置換されていてもよい）；あるいはフェニル、チエニル（これらの両方は、フルオロまたはクロロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、−ＯＣＨ3を表し、
Ｒ4は、水素またはフルオロを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-3アルキル、Ｃ3-5シクロアルキル−Ｃ0-1アルキルを表し、これらの後者の２個の基は、フルオロ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ（Ｃ1-3アルキル）、Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7-Z2は、水素、ハロ、−ＯＣ1-5アルキルを表し、この後者の基のうち、アルキルは、１個または複数のフルオロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ7-Z1およびＲ7-Z3は、独立に、水素またはフルオロを表す］、
その塩、特に、有機酸もしくは無機酸または塩基を有するその生理学的に許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
使用する用語および定義
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または合理的な便益／リスク比に見合った他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適したそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味するために用いられる。
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物をその酸性または塩基性塩を作製することによって修飾する、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基（アミンなど）の無機塩または有機酸塩；酸性残基（カルボン酸など）のアルカリ塩または有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。
【００３３】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的手法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体（エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなど）が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が参照により本明細書に組み込まれているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８に見出される。
【００３４】
この記載の対象である化合物の各々についての医薬活性塩の例には、これだけに限定されないが、有機酸、無機酸、有機塩基および無機塩基を含めた、薬学的に許容される酸または塩基から調製される塩が含まれる。好ましい化合物が塩基性である場合、塩は、薬学的に許容される酸から調製し得る。最も好ましい塩を選択するとき、または塩もしくは中性化合物が使用されるかを明らかにするために、バイオアベイラビリティー、製造のしやすさ、加工性および保存寿命などの特性をとりわけ考慮する。
【００３５】
適切な薬学的に許容される酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、ムコン酸（ｍｕｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。薬学的に許容される塩の例には、これだけに限定されないが、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、硫酸水素塩、ビスルフィット、臭化物、ブチン−１，４−ジオエート、カプロン酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、フマル酸塩、グルタミネート、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシ安息香酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩（ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、リン酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミネート、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、セバシン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシレンスルホン酸塩などが含まれる。
【００３６】
「異性体」：本発明の化合物は、１個または複数の非対称的に置換されている炭素原子を含有してもよく、したがってラセミまたは光学活性な形態（すなわち、それらの相当するエナンチオマーまたはジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒ）の形態）で単離し得ることを理解されたい。
場合によっては、式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、他と比較してより優れた活性を示し得る。必要なとき、ジアステレオマーは、従来の、例えば分別結晶またはＨＰＬＣ技術を使用して、化合物のジアステレオマー混合物から分離し得る。所望のエナンチオマーは、当業者に周知の方法によって、すなわち、ラセミ化またはエピマー化をもたらさない条件下で適当な光学活性な出発物質の反応（すなわち、「キラルプール（ｃｈｉｒａｌ  ｐｏｏｌ）」法）によって、適当な出発物質と、「キラル補助基」（適切な段階でその後に除去することができる）との反応によって、例えば、ホモキラル酸による誘導体化（すなわち、動的分割を含めた分割）、それに続くクロマトグラフィーなどの従来の手段によるジアステレオマー誘導体の分離（例えば、Ｔｈｏｍａｓ  Ｊ．Ｔｕｃｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４，３７，２４３７−２４４４を参照されたい）によって、あるいは全て当業者には公知の条件下で適当なキラル試薬またはキラル触媒との反応（例えば、Ｍａｒｋ  Ａ．Ｈｕｆｆｍａｎ，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０  １５９０−１５９４）によって得てもよい。
【００３７】
本発明の化合物は二重結合を含有してもよく、したがって各個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）幾何異性体として存在し得る。このような異性体およびこれらの混合物の全ては、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物はまた、互変異性を示し得る。全ての互変異性型およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、「１Ｈ−ベンゾイミダゾール」部分を含有する化合物は、「３Ｈ−ベンゾイミダゾール」部分を含有する相当する化合物と同一であると考えてもよい。
構造の特定の立体配置または異性体形態を特に示さない場合、全てのキラル、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体および全ての幾何異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。明らかに、薬理学的に最も有効で、副作用が最もない異性体が好ましい。
【００３８】
本発明の主題にはまた、一般式Ｉの重水素化合物（すなわち、１個または複数の水素原子、例えば、１個、２個、３個、４個または５個の水素原子が、水素同位体である重水素によって置き換えられている）が含まれる。
【００３９】
「Ｃ1-3−アルキル」（他の基の部分であるものを含めた）という用語は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「Ｃ1-4−アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐状および枝分かれしていないアルキル基を意味し、「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐状および枝分かれしていないアルキル基を意味し、「Ｃ1-8−アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する分岐状および枝分かれしていないアルキル基を意味する。例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチルおよびｎ−オクチルが含まれる。略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなどをまた、上記の基のために使用してもよい。特に断りのない限り、プロピルおよびブチルの定義には、問題の基の全ての可能性のある異性体形態が含まれる。したがって、例えば、プロピルには、ｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルには、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「アルキル」という用語にはまた、１〜３個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキル基が含まれる。
【００４０】
「Ｃ1-n−アルキレン」（ｎは、整数１〜ｎである）という用語は、単独でまたは別の基と組み合わせて、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価アルキル基を意味する。例えば、Ｃ1-4−アルキレンという用語には、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
「Ｃ3-8−シクロアルキル」（他の基の部分であるものを含めた）という用語は、３〜８個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味し、「Ｃ3-6−シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが含まれ、また下記の構造が含まれる。
【００４１】
【化１１】
0005433708.tif 000012
【００４２】
特に明記しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。これらのシクロアルキルは、ベンゼン環にさらに縮環（すなわち、縮合）していてもよく、その結果９〜１２員の二環式複素環が形成される。
【００４３】
「Ｃ2-6−アルケニル」（他の基の部分であるものを含めた）という用語は、２〜６個の炭素原子を有する分岐状および枝分かれしていないアルケニル基を意味するが、ただし、少なくとも１個の二重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例には、エテニルまたはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。特に断りのない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルの定義には、問題の基の全ての可能性のある異性体形態が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどが含まれる。
「Ｃ2-7−アルキニル」（他の基の部分であるものを含めた）という用語は、２〜７個の炭素原子を有する分岐状および枝分かれしていないアルキニル基を意味するが、ただし、少なくとも１個の三重結合を有する。２〜４個の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。これらの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルが含まれる。特に断りのない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルの定義には、問題の基の全ての可能性のある異性体形態が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニルなどが含まれる。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語には、本明細書において使用されるとき、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。特に断りのない限り、フッ素、塩素および臭素は、好ましいハロゲンと考えられる。
「４〜７員のヘテロシクロアルキル」という用語は、飽和および一不飽和の両方でよい、安定的な４員、５員、６員または７員の単環式複素環系を意味する。環炭素原子の１個または２個は、酸素、窒素および硫黄の中から選択されるヘテロ原子によって独立に置き換えられていてもよい。これらのヘテロ原子の後者の２つは、酸化されていてもよい（それによって、Ｎ−オキシド、スルホキシドまたはスルホンを形成する）。前述の複素環は、炭素原子または窒素原子を介して分子の残りに結合し得る。４員、５員、６員または７員の複素環系の例には、
【００４５】
【化１２】
0005433708.tif 000013
が含まれる。
これらのヘテロシクロアルキルは、ベンゼン環にさらに縮環（すなわち、縮合）していてもよく、その結果８員または１１員の二環式複素環が形成される。
【００４６】
「アリール」（他の基の部分であるものを含めた）という用語は、６個または１４個の炭素原子を有する芳香環系を意味する（例えば、Ｃ6-10アリール）。このような基は単環式、二環式または三環式でよく、６〜１４個の環炭素原子を有する。例には、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルが含まれる。好ましいアリール基は、フェニルである。他に断りのない限り、芳香族基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基（基は、同一または異なっていてもよい）で置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄および窒素の中から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含有してもよく、かつ芳香族系を形成するための十分な数の共役二重結合をさらに含有する、５員または６員の複素環式芳香族基を意味する。これらのヘテロアリールは、ベンゼン環にさらに縮環（すなわち、縮合）していてもよく、その結果、９員または１０員の二環式ヘテロアリールが形成される。
【００４７】
５員または６員の複素環式芳香族基の例には、
【００４８】
【化１３】
0005433708.tif 000014
が含まれる。
【００４９】
９員または１０員の複素環式芳香族基の例には、
【００５０】
【化１４】
0005433708.tif 000015
が含まれる。
【００５１】
特に明記しない限り、前述のヘテロアリールは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよく、基は、同一または異なっていてもよい。さらに、ヘテロアリール基中に存在する窒素原子は酸化されてもよく、したがってＮ−オキシドを形成する。
疑義を避けるために、式Ｉの化合物中の２個以上の置換基のアイデンティティーが同じであり得る場合、各々の置換基の実際のアイデンティティーは、全く相互依存的ではない。例えば、Ｚ1およびＺ2の両方が＝Ｃ（Ｒ7）−を表す状況において、問題の各々の＝Ｃ（Ｒ7）−基は、同一でも異なってもよい。同様に、基が本明細書に定義されているような複数の置換基で置換されているとき、それらの個々の置換基のアイデンティティーは、相互依存的であるとは考えられない。例えば、Ａ基が、２個のＲ9a基（両方の場合において、Ｒ9aは、−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2を表す）で置換されているＣ1-8アルキルを表すとき、２個の−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2基のアイデンティティーは、相互依存的であると見なされず、すなわち、２個の−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2部分は、同一でも異なってもよい。同様に、また１個の特定の−Ｎ（Ｃ1-3アルキル）2基中のＣ1-3アルキル基は互いに独立しており、すなわち、互いに同一でも異なっていてもよい。
疑義を避けるために、好ましい特徴が本明細書において言及されるとき、このような特徴は、他の好ましい特徴と無関係に、または他の好ましい特徴と合わせて受け取り得る。
【００５２】
本発明の対象である式Ｉの化合物には安定的なものが含まれることを当業者であれば認識するであろう。すなわち、本発明の化合物には、例えば、反応混合物からの、有用な程度の純度までの単離によっても残存するのに十分に強固であるものが含まれる。
【００５３】
調製方法
本発明の化合物は、例えば、本明細書の以下および実験セクションに記載する当業者には周知の技術に従って調製することができる。本発明のさらなる態様によって、式Ｉの化合物の調製のための方法を提供し、この方法は例えば、下記のスキームＡ〜Ｅによって行うことができる。
【００５４】
スキームＡ（Ｒ5＝Ｈ、全ての他の可変の基は、請求項１に定義されている通りである）：
【００５５】
【化１５】
0005433708.tif 000016
【００５６】
ステップａ）において導入される保護基ＰＧは、当業者には周知の標準的窒素保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されているような窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはトリフルオロメチルカルボニル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）基である。
【００５７】
ステップａ）は、文献から公知の条件下で、好ましくは塩基（例えば、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン）の存在下で、例えば、試薬（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（ＢＯＣ−ＯＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ2Ｏ）、ジ−メチルジカーボネート、ジ−エチルジカーボネート、クロロギ酸エチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸ベンジルまたはトリフルオロ酢酸クロリドなど）によって、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されているような文献の手順によって行うことができる。このステップのための適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｂ）は、Ｈ2／ラネーニッケル、Ｈ2／パラジウム担持カーボン、Ｆｅ粉末／ＮＨ4Ｃｌ水溶液、Ｆｅ／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌ、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4、ＳｎＣｌ2／ＨＣｌ、Ｚｎ／ＨＣｌもしくはＮａＢＨ4／ＣｕＣｌによって、または文献、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｍｅｉｎｓｃｈａｆｔ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８９）に記載される手順によって行うことができる。このステップのための適当な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたは上記の溶媒の混合物である。
【００５８】
ステップｃ）は、例えば、試薬（１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンもしくは１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなど）によって、あるいは溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなど）中、塩基（４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはトリエチルアミンなど）を任意選択で添加してチオホスゲンによって、標準的な文献の手順によって行うことができる。
ステップｄ）は、適切な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）および／またはテトラヒドロフランなど）の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
【００５９】
ステップｅ）は、適切な「カップリング」試薬の存在下で好ましくは行われる。「カップリング」試薬として、例えば、カルボジイミドをベースとする化合物（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（もしくはその塩、例えば、塩酸塩）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用することができる。反応は任意の適切な温度（例えば、約０℃〜約２００℃の温度）で進行してもよく、また添加物（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドなど）の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｄおよびｅは、中間体ＸＶの単離を伴い、またはＸＶの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
ステップｆ）保護基は、当業者には周知である本明細書の以下に記載する技術に従って除去し得る。例えば、本明細書に記載されている保護された化合物／中間体は、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4溶液、トリフルオロ酢酸、ＫＯＨ；Ｂａ（ＯＨ）2、Ｐｄ炭素、ヨウ化トリメチルシリル、または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されているような他の条件を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換し得る。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｇ）：アミンＸＶＩＩと酸ＸＸａとのカップリングは、さらなるｉｎ  ｓｉｔｕ活性化剤（１−プロピルホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など）によって行うことができる。
【００６０】
カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジンまたは現況技術の他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われ、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている。
代わりに、アミンＸＶＩＩのカップリングは、活性化された酸誘導体ＸＸｂによって行うことができ、脱離基ＬＧは、例えば、フッ素、塩素、臭素、アジドまたはイソプロピルオキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアニオンでよい。カップリング反応は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている条件下で、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
【００６１】
ステップｇ）がトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムの存在下で行われる場合、ＸＸｂ中の脱離基はまた、メトキシまたはエトキシ基でよい。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンなど）中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
【００６２】
スキームＢ（Ｒ5＝上記の定義によるアルキル鎖、他の可変の基は請求項１に定義されている通りである）
【００６３】
【化１６】
0005433708.tif 000017
【００６４】
ステップｈ）還元的アミノ化は、適切な場合、酢酸またはトリフルオロ酢酸を添加して、適当な溶媒（テトラヒドロフランまたはジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）など）中、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水酸化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙａｎｏｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）によって、あるいは水素雰囲気下にて、テトラヒドロフランまたはエタノールまたはメタノールまたはイソプロパノールまたはジメチルホルムアミド中、好ましくは酢酸またはトリフルオロ酢酸の存在下でパラジウム担持木炭によって、公知の手順によって行われる。
【００６５】
ステップｉ）は、例えば、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなど）中、塩基（４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはトリエチルアミンなど）を任意選択で添加して、試薬（チオホスゲンなど）によって標準的な文献の手順によって行うことができる。
ステップｊ）は、適切な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび／またはテトラヒドロフランなど）の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
【００６６】
ステップｋ）は、適切なカップリング試薬（例えば、カルボジイミドをベースとする化合物（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（もしくはその塩、例えば、塩酸塩）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）の存在下で好ましくは行われる。反応は、任意の適切な温度（例えば、約０℃〜約２００℃の温度）で進行してもよく、また添加物（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドなど）の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｊおよびｋは、中間体ＸＸＩの単離を伴い、またはＸＸＩの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
【００６７】
ステップｌ）保護基は、当業者には周知であり本明細書の以下に記載する技術に従って除去し得る。例えば、本明細書に記載されている保護された化合物／中間体は、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4溶液、トリフルオロ酢酸、ＫＯＨ；Ｂａ（ＯＨ）2、Ｐｄ炭素、ヨウ化トリメチルシリル、または「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されているような他の条件を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換し得る。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン、メタノール、エタノールまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｍ）：アミンＸＸＩＩＩと酸ＸＸａとのカップリングは、さらなるｉｎ  ｓｉｔｕ活性化剤（１−プロピルホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など）によって行うことができる。
【００６８】
カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジンまたは現況技術の他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われ、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている。
代わりに、アミンＸＸＩＩＩのカップリングは、活性化された酸誘導体ＸＸｂによって行うことができ、脱離基ＬＧは、例えば、フッ素、塩素、臭素、アジドまたはイソプロピルオキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアニオンでよい。カップリング反応は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている条件下で、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
【００６９】
ステップｇ）がトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムの存在下で行われるとき、ＸＸｂ中の脱離基はまた、メトキシまたはエトキシ基でよい。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンなど）中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
【００７０】
スキームＣ（Ｒ5  全ての可変の基は、請求項１に定義されている通りである）
【００７１】
【化１７】
0005433708.tif 000018
【００７２】
ステップｎ）は、例えば、試薬（１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンもしくは１，１’−チオカルボニルジイミダゾールなど）によって、あるいは溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなど）中、塩基（４−ジメチルアミノ−ピリジンまたはトリエチルアミンなど）を任意選択で添加してチオホスゲンによって、標準的な文献の手順によって行うことができる。
ステップｏ）は、適切な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび／またはテトラヒドロフランなど）の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
ステップｐ）は、適切な「カップリング」試薬の存在下で好ましくは行われる。「カップリング」試薬として、例えば、カルボジイミドをベースとする化合物（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（もしくはその塩、例えば、塩酸塩）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用することができる。反応は、任意の適切な温度（例えば、約０℃〜約２００℃の温度）で進行してもよく、また添加物（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドなど）の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｏおよびｐは、中間体ＸＸＶの単離を伴い、またはＸＸＶの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
【００７３】
構造単位ＸＸＩＸ−ａまたはＸＸＩＸ−ｂはまた、スキームＤによって前駆体として使用することができる（ＰＧ１＝保護基）。
【００７４】
【化１８】
0005433708.tif 000019
【００７５】
スキームＤ（Ｌ以外の全ての可変の基は、請求項１に定義されている通りである）：
【００７６】
【化１９】
0005433708.tif 000020
【００７７】
保護基ＰＧ1は、当業者には周知の標準的窒素保護基、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されているような窒素保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはトリフルオロメチルカルボニル基である。
【００７８】
ステップｑ）は、適切な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび／またはテトラヒドロフランなど）の存在下で、当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
【００７９】
ステップｒ）は、適切な「カップリング」試薬の存在下で好ましくは行われる。「カップリング」試薬として、例えば、カルボジイミドをベースとする化合物（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（もしくはその塩、例えば、塩酸塩）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用することができる。反応は任意の適切な温度（例えば、約０℃〜約２００℃の温度）で進行してもよく、また添加物（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドなど）の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｑおよびｒは、中間体ＸＸＶＩＩの単離を伴い、またはＸＸＶＩＩの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
【００８０】
ステップｓ）：保護基ＰＧ１は、当業者には周知であり本明細書の以下に記載する技術に従って除去し得る。例えば、本明細書に記載されている保護された化合物／中間体は、ＨＣｌまたはＨ2ＳＯ4溶液、トリフルオロ酢酸、ＫＯＨ；Ｂａ（ＯＨ）2、Ｐｄ炭素、ヨウ化トリメチルシリル、あるいは「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されているような他の条件を使用して、保護されていない化合物に化学的に変換し得る。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン、メタノール、エタノールまたは上記の溶媒の混合物である。
【００８１】
ステップｔ）：アミンＸＸＶＩＩＩと酸Ａ−ＣＯＯＨとのカップリングは、さらなるｉｎ  ｓｉｔｕ活性化剤（１−プロピルホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など）によって行うことができる。
【００８２】
カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジンまたは現況技術の他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われ、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている。
代わりに、アミンＸＸＶＩＩＩのカップリングは、活性化された酸誘導体Ａ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧ（脱離基ＬＧは、例えば、フッ素、塩素、臭素、アジドもしくはイソプロピルオキシ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアニオンでよい）によって、またはＡ−ＳＯ2−Ｃｌによって行うことができる。カップリング反応は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている条件下で、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンなど）中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
【００８３】
構造単位ＸＸＸ−ａまたはＸＸＸ−ｂはまた、スキームＥによって前駆体として使用することができる。
【００８４】
【化２０】
0005433708.tif 000021
【００８５】
スキームＥ（Ｌ以外の全ての可変の基は、請求項１に定義されている通りである）：
【００８６】
【化２１】
0005433708.tif 000022
【００８７】
ステップｕ）は、適切な溶媒（ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルおよび／またはテトラヒドロフランなど）の存在下で当業者には公知の標準条件下で行うことができる。カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジンまたは他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われる。
ステップｖ）は、適切な「カップリング」試薬の存在下で好ましくは行われる。「カップリング」試薬として、例えば、カルボジイミドをベースとする化合物（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（もしくはその塩、例えば、塩酸塩）またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）など）を使用することができる。反応は任意の適切な温度（例えば、約０℃〜約２００℃の温度）で進行してもよく、また添加物（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ，Ｏ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミドなど）の存在下で行ってもよい。このステップのための適当な共溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドンまたは上記の溶媒の混合物である。
ステップｕおよびｖは、中間体ＸＸＸＩの単離を伴い、またはＸＸＸＩの単離を伴わずに、段階的な反応で行うことができる。
【００８８】
ステップｗ）は、公知のけん化法によって、例えば、ＮａＯＨ水溶液、またはエタノール、メタノールもしくはジオキサン中のＫＯＨで行うことができる。
ステップｘ）アミンＸＸＸＩＶと酸ＸＸＸＩＩＩとのカップリングは、さらなるｉｎ  ｓｉｔｕ活性化剤（１−プロピルホスホン酸環状無水物、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたはヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリルまたは現況技術の他の活性化剤など）によって行うことができる。
【００８９】
カップリング反応は、塩基（ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨＣＯ3、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルアミノピリジンまたは現況技術の他の適当な塩基など）の存在下で好ましくは行われ、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌ．Ｅ２２ａ，ｐ  ４２５ｆｆに記載されている。
上記のカップリング反応は、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、Ｎメチルピロリドン）中、または上記の溶媒の混合物中で行われる。
【００９０】
本明細書において上記および下記に記載されている方法において、中間化合物の官能基は、保護基によって保護される必要があり得ることは当業者であれば認識するであろう。
官能基の保護および脱保護は、上記のスキームにおいて反応の前または後に行い得る。
保護基は、当業者には周知であり本明細書の以下に記載する技術に従って除去し得る。例えば、本明細書に記載されている保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を使用して保護されていない化合物に化学的に変換し得る。
関与する化学反応のタイプによって、保護基の必要性およびタイプ、ならびに合成を達成するための順序が決定される。
保護基の使用は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（編）Ｊ  Ｗ  Ｆ  ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に十分に記載されている。
【００９１】
上記のスキームにおける全ての個々のステップ、例えば、保護／脱保護ステップ、還元的アミノ化、アミド形成およびその他についての条件は、専門家には周知であり、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ：Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な文献に記載されており、実験セクションにおいてより詳細を例示する。
【００９２】
式Ｉの化合物（Ｉ−１〜Ｉ−４を含めた）は、従来の技術を使用してそれらの反応混合物から単離し得る。
【００９３】
生物学的アッセイ
使用するアッセイの基礎は、異なる化合物によるＰＧＨ2からの、ミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）に依存するプロスタグランジン（ＰＧ）Ｅ2形成の阻害を測定することである。したがって、ＰＧＥ2の形成はシグナルとして使用され、このシグナルの低下は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害として解釈することができる。ｍＰＧＥＳ−１の阻害を測定する同様のアッセイは、文献［１、２］に以前に記載されてきた。
使用する試薬の一覧：
・グルタチオン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−４２５１）
・凍結培養物、Ｒｏｓｅｔｔａ大腸菌発現系
・アンピシリン（Ａｍｐｉｌｌｉｃｉｌｌｉｎ）（Ａｍｐ）を有するＬＢ増殖培地、培養物中の最終濃度５０μｇ／ｍｌ
・クロラムフェニコール（Ｃｈｌｏｒｏａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）ストック３４ｍｇ／ｍｌ（ｃｈｌｏｒｏ）、培養物中の最終濃度３４μｇ／ｍｌ
・５００ｍｌ−１リットルの培養物のための無菌増殖フラスコ
・０．１ＭのＫＰi緩衝液、ｐＨ７．４
・９．２５％ＨＣｌ
・ＰＧＨ2（０．２５ｍＭ）
・Ｆｅ（ＩＩ）Ｃｌ2四水化物、９９％（Ｓｉｇｍａ、２２０２２９）
・化合物を有する３８４ウェルプレート
・９６ウェルプレート、ポリプロピレン（Ｔｈｅｒｍｏ  ｆａｓｔ  ９６スカート付きＶＷＲ）
・３８４ウェルプレートポリプロピレンＰＣＲプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８５２０１）
・Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェルプレートｐｐ（インビトロ、カタログ番号７８１２８０）
・９６ウェルプレートのための接着性密封フィルム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）
・アルミホイル（ＰＣＲホイル、Ｌａｂｏｒａからの３１０−００３０−１２７−４７１）
・ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ１４０４０）
・プロスタグランジンＥ2アッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２Ｐ２ＡＰＥＣ）
・Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
・Ｂｉｏｍｅｋ  ＮＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）
・マルチドロップ（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ）；ミクロまたはコンビ（ＴｈｅｒｍｏＬａｂｓｙｓｔｅｍｓ）
・プレートリーダー：Ｓａｆｉｒｅ２（Ｔｅｃａｎ）
【００９４】
組換えヒトｍＰＧＥＳ−１を発現しているＲｏｓｅｔｔａ大腸菌からのミクロソームは、下記のように得ることができる。
ＡｍｐおよびＣｈｌｏｒｏを有する５ｍｌのＬＢに凍結培養物からの細菌を接種する。２００ｒｐｍで３７℃にて一晩インキュベートする。その後、ＡｍｐおよびＣｈｌｏｒｏを含有する５００〜８００ｍｌのＬＢに、培養物上の５ｍｌを接種し、０．６〜０．８のＯＤ６４０に増殖させる。誘導の前に、培養物を＋４℃に冷却する。４００μＭの最終濃度のＩＰＴＧで培養を誘導する。一晩振盪しながら室温（１８〜２３℃）にて２００ｒｐｍでタンパク質を発現させる。
【００９５】
下記のステップを、翌日行うことができる。
１．２５０ｍｌの遠心分離フラスコ中の細胞を７０００ｒｐｍにて１５分間遠心沈殿させる。
２．２５０ｍｌの培養物からのペレットを１２．５ｍｌの均質化緩衝液に溶解する。
３．細胞を超音波処理（４×１０秒）によって３５％振幅で分解する。
４．２．５ｍｌのＭｇＣｌ２（１００ｍＭ）およびＤＮアーゼ１２．５μｌ（０．８ｍｇ／ｍｌ）を加え、氷上で３０分間インキュベートする。
５．細菌デブリを遠心沈殿させ、上清を保存する（７０００ｒｐｍ、１５分間）。
６．１時間の超遠心分離（４５０００×ｇ）によって上清中のタンパク質含有膜を単離する。
７．上清を廃棄し、ペレットを２０ｍＭのＫＰｉ緩衝液に溶解し、酵素を等分し、一定分量を−８０℃で保管する。
【００９６】
各実験を行う前に、一定分量の酵素を解凍し、次いでそれを２，５ｍＭのＧＳＨを含有する０．１ＭのＫＰi（ｐＨ７．４）緩衝液に溶解することができる。引き続いて５０μｌのこの酵素溶液を、室温で３８４ウェルプレートに分注する。ＤＭＳＯに溶解した０．５μｌの阻害剤をその後各ウェルに加え、２５分間室温でインキュベートする。引き続いて、適当な溶媒に溶解した２μｌのＰＧＨ2を各ウェルに加え、１分後室温でＦｅＣｌ2を含有する酸性化した停止液を加える。４μｌの総容量を別のプレートに移し、２つの別々のステップで７５０倍に希釈し、その後ＰＧＥ2を定量化する。
【００９７】
形成されたＰＧＥ2の量を定量化するために、ＰＧＥ2の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出は、本質的にメーカーのプロトコルによってＣｉｓＢｉｏからの市販のキットを使用することによって行うことができる。手短に言えば、１０μｌの希釈した試料をホワイト（ｗｈｉｔｅ）３８４ウェルプレートに移し、下記のステップは、室温で順次の態様で、または示したように行うことができる。
・メーカーによって供給されたままの５μＬの再構成緩衝液を、陰性対照（ＮＣ）ウェルに加える。
・プレートを、接着性密封フィルムでカバーする。
・プレートを、ここで１２００ｒｐｍで１分間遠心分離することができる。
・ＮＣ試料を、密封フィルムでカバーする。
・２５０μｌのｄ２標識ＰＧＥ2（ｄ２−ＰＧＥ2）を、メーカーによって供給されたままの４７５０μＬの再構成緩衝液で希釈することができる。
・２５０μｌのＥｕ３＋−クリプテートを、メーカーによって供給されたままの４７５０μｌの再構成緩衝液で希釈することができる。
・５μｌのｄ２−ＰＧＥ2を、ここでマルチドロップを使用することによって１〜２４列に加えることができる。密封フィルムを、その後ＮＣウェルから除去する。
・５μｌのＥｕ３＋−クリプテート標識抗ＰＧＥ2を、ここでマルチドロップを使用することによって１〜２４列に加えることができる。
・プレートを、ここで密封フィルムでカバーすることができる。
・プレートを、ここで１２００ｒｐｍで１分間遠心分離し、４℃で一晩置くことができる。
【００９８】
一晩のインキュベーション後、適当なマイクロプレートリーダーを使用することによって蛍光を測定する。Ｅｕ３＋−クリプテートおよびｄ２−ＰＧＥ2の蛍光は、下記の励起波長および発光波長を使用して測定する。（各々、ユウロピウムクリプテート：λmaxex＝３０７ｎｍ、λmaxem＝６２０ｎｍおよびｄ２：λmaxex＝６２０ｎｍ、λmaxem＝６６５ｎｍ）。特定のＨＴＲＦの程度を、６２０ｎｍでの発光強度に対する６６５ｎｍでの発光強度の比として測定する。合成ＰＧＥ2を使用した標準曲線を使用して、未知試料中のＰＧＥ2の量を定量化する。阻害の程度は、未知試料中に形成されるＰＧＥ2の量を対照試料中に形成されるＰＧＥ2の量によって割ることによって阻害割合として計算することができる。
【００９９】
文献参照：
１．Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｄ．，Ｒ．Ａｓｐｉｏｔｉｓ，Ｄ．Ｅｔｈｉｅｒ，Ｙ．Ｇａｒｅａｕ，Ｅ．Ｇｒｉｍｍ，Ｊ．Ｇｕａｙ，Ｓ．Ｇｕｉｒａｌ，Ｈ．Ｊｕｔｅａｕ，Ｊ．Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｎ．Ｍｅｔｈｏｔ，Ｊ．ＲｕｂｉｎおよびＲ．Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｅ２  ｓｙｎｔｈａｓｅ（ｍＰＧＥＳ−１）ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ＭＫ−８８６．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００５．１５（１４）：ｐ．３３５２−３３５５。
２．Ｃｏｔｅ，Ｂ．，Ｌ．Ｂｏｕｌｅｔ，Ｃ．Ｂｒｉｄｅａｕ，Ｄ．Ｃｌａｖｅａｕ，Ｄ．Ｅｔｈｉｅｒ，Ｒ．Ｆｒｅｎｅｔｔｅ，Ｍ．Ｇａｇｎｏｎ，Ａ．Ｇｉｒｏｕｘ，Ｊ．Ｇｕａｙ，Ｓ．Ｇｕｉｒａｌ，Ｊ．Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｅ．Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｆ．Ｍａｓｓｅ，Ｎ．Ｍｅｔｈｏｔ，Ｄ．Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｊ．Ｒｕｂｉｎ，Ｄ．Ｘｕ，Ｈ．Ｙｕ，Ｙ．ＤｕｃｈａｒｍｅおよびＲ．Ｆｒｉｅｓｅｎ，Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｅ  ｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｍＰＧＥＳ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，２００７．１７（２４）：ｐ．６８１６−６８２０。
【０１００】
試験結果：
表１は、上記のようなＨＴＲＦアッセイにおいて、（他に特定しない限り）１０μＭの濃度の選択した化合物について測定したｍＰＧＥＳ−１阻害作用（阻害％）を示す。例は、１０μＭの化合物がＰＧＥ2産生を示した程度まで阻害することを示す。これらのデータは、所与の化合物の例についてのｍＰＧＥＳ−１阻害の成功を反映する。
【０１０１】
表1、HTRFアッセイにおける10μMの濃度の本発明の化合物についてのmPGES-1阻害作用(阻害%)
【表１】
0005433708.tif 000023
0005433708.tif 000024
【０１０２】
表２は、上記のようなＨＴＲＦアッセイにおいて選択した例について測定したｍＰＧＥＳ−１阻害作用（ＩＣ50）を示す。これらのデータは、所与の化合物の例についてのｍＰＧＥＳ−１阻害の成功を反映する。
【０１０３】
表2、HTRFアッセイにおける本発明の化合物についてのmPGES-1阻害作用(IC50値、nM)
【表２】
0005433708.tif 000025
【０１０４】
治療方法
本発明は、これらに限定されないが、炎症性疾患および／または関連する状態の治療および／または予防を含めた、プロスタグランジンＥシンターゼの阻害、特に、ミクロソームプロスタグランジンＥ2シンターゼ−１（ｍＰＧＥＳ−１）の阻害が治療上有効である疾患および／または状態の予防および／または治療において有用な式Ｉの化合物に関する。
「炎症」という用語には、任意の炎症性疾患、障害または状態それ自体、それと関連する炎症性成分を有する任意の状態、ならびに／または症状として炎症（とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異的、アレルギー性および壊死性炎症、ならびに当業者には公知の炎症の他の形態を含めた）によって特徴付けられる任意の状態が含まれると理解される。したがって、この用語にはまた、本発明の目的のために、炎症性疼痛、一般の疼痛および／または発熱が含まれる。
状態がそれと関連する炎症性成分を有し、または状態が症状として炎症によって特徴付けられる場合、本発明の化合物が炎症性症状および／またはその状態と関連する炎症の治療において有用であり得ることを当業者は認識する。
本発明の化合物はまた、対象における骨喪失の減少におけるなど、炎症性機序と関連しない作用を有し得る。このような状態には、骨粗鬆症、骨関節炎、パジェット骨病変形性骨炎および／または歯周病が含まれる。
【０１０５】
本発明のさらなる態様は、医薬としての式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の態様は、ｍＰＧＥＳ−１の阻害が治療上有効である、疾患および／または状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明のさらなる態様は、炎症性疾患および／または関連する状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
【０１０６】
本発明はまた、下記の疾患および状態の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
１．リウマチ性疾患または自己免疫疾患または筋骨格系疾患：リウマチ性疾患の全ての形態（例えば、軟部組織リウマチ、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛症を含めた）、反応性関節炎、腱鞘炎、痛風または代謝性関節炎、滑液包炎、腱炎、若年性関節炎、脊椎関節症（例えば、脊椎炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節症など）；サルコイドーシス、線維筋痛症、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、任意の起源の膠原病（例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、スティル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群）；リウマチ熱およびリウマチ性心疾患、血管の疾患（脈管炎、結節性多発性動脈炎など）、ベーチェット症候群、巨細胞関節炎、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病；乾癬性関節炎、真菌性関節炎、特に、上記の状態のいずれかと関連する疼痛を含めたもの；
２．頭痛（前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛、ならびに異なる起源の頭痛など）；
３．交感神経的に維持される疼痛（複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型など）；
４．神経因性疼痛（腰痛、殿部痛、下肢痛、非ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、神経損傷によって誘発される疼痛、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経因性疼痛、頭部外傷、毒物および化学療法がもたらす神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性モノニューロパシー、有痛性多発ニューロパシー、視床痛症候群、卒中後痛、中枢神経系損傷、手術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復動作による疼痛、神経因性疼痛が関連する痛覚過敏およびアロディニア、アルコール依存および他の薬物によって誘発される疼痛など）；
５．骨腫瘍、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；固形悪性腫瘍；広範な転移などの、腫瘍に誘発されるまたは関連する癌疼痛；
６．内臓障害（慢性骨盤痛、膵臓炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎仙痛、狭心症、月経困難症、月経、婦人科疼痛、過敏性腸疾患（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、心筋虚血など）；
７．耳、鼻、口および喉の疾患に関連する炎症（インフルエンザおよびウイルス／細菌性感染（普通感冒など）、アレルギー性鼻炎（季節性および通年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、および血管運動性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯の状態（歯痛など）、周術期および手術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎；虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎、ならびにその疼痛など）；
８．神経系疾患（脳浮腫および血管性浮腫、脳性認知症（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症など）；多発性硬化症、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症（脳脊髄炎、髄膜炎（ＨＩＶを含めた）など）、ならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、情動障害およびチック障害など）；
９．塵肺症（アルミニウム沈着症、炭粉症、石綿症、石粉症、睫毛脱落症、鉄沈着症、ケイ肺症、タバコ症および綿肺症を含めた）などの職業病；
１０．肺疾患（喘息（アレルギー性喘息（アトピー性または非アトピー性）、および運動誘発性気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス性または細菌性増悪、他の非アレルギー性喘息および「喘鳴幼児症候群」を含めた）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（気腫、成人呼吸促迫症候群、気管支炎を含めた）、肺炎、成人呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、ハトの飼育者疾患、農夫肺など）；
１１．皮膚疾患（乾癬および湿疹、皮膚炎、日焼け、熱傷など）、ならびに捻挫および筋挫傷および組織外傷；
１２．炎症に関連する血管および心疾患（アテローム性動脈硬化症（心臓移植アテローム性動脈硬化症を含めた）、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞関節炎、再潅流傷害および結節性紅斑、血栓症（例えば、深部静脈血栓症、腎血栓症、肝血栓症、門脈血栓症）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、血栓症（静脈血栓症を含めた）、狭心症（不安定狭心症を含めた）、冠動脈プラーク炎症、細菌によって誘発される炎症（クラミジアによって誘発される炎症、ウイルスによって誘発される炎症を含めた）、ならびに外科手技（血管移植（冠動脈バイパス手術を含めた）、血行再建手技（血管形成術を含めた）、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管が関与する他の侵襲的手技など）と関連する炎症、動脈再狭窄など）；
１３．糖尿病が関連する症状（糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパシー、糖尿病性網膜症、後毛細管抵抗、または膵島炎と関連する糖尿病性症状（例えば、高血糖、多尿、タンパク尿、ならびにニトリットおよびカリクレイン尿中排泄の増加）など）；
１４．癌を含めた良性および悪性腫瘍ならびに新形成（結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の新形成（上皮癌）（基底細胞癌など）、腺癌、消化管癌（口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌など）、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌（扁平上皮細胞および基底細胞癌など）、前立腺癌、腎細胞癌、および全身の上皮細胞に影響を与える他の公知の癌；新形成（消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌など）；腺腫性ポリープ（家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を含めた）など）、同様にポリープがＦＡＰの危険性がある患者において形成されることを防止；
１５．様々な他の病態および状態（てんかん、敗血症性ショック（例えば、抗血液量減少剤および／または抗低血圧剤として）、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、そう痒症、白斑、呼吸器、尿生殖器、胃腸または血管領域における内臓運動性の障害、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管性および非血管性症候群、細菌性感染または外傷と関連する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織の損傷および術後発熱、そう痒と関連する症候群など）。
【０１０７】
本発明により好ましいのは、疼痛、特に、上記に一覧表示した疾患または状態の任意の１つと関連する疼痛の治療および／または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の別の態様は、上記の疾患および状態の治療および／または予防のための方法であり、この方法は、有効量の式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む。
本発明の化合物はまた、上記の適応症またはその他において使用しようとそうでなくても、従来技術において公知の化合物より効果的であり、より毒性でなく、より長時間作用し、より強力であり、副作用はより少なく、より容易に吸収され、ならびに／あるいはより良好な薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口バイオアベイラビリティーおよび／またはより低いクリアランス）を有し、ならびに／あるいは他の有用な薬理学的、物理的、または化学的性質をより有し得るという利点を有し得る。
【０１０８】
投与量
「有効量」という用語は、治療を受ける患者に対して治療効果を与える化合物の量を意味する。作用は、客観的（すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能である）または主観的（すなわち、対象は、作用の兆候を示す、もしくは作用を感じる）でよい。
本発明の化合物は、様々な用量で投与し得る。経口、肺および局所の投与量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。例えば、経口投与のために、組成物は典型的には、約０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２０００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内で、最も好ましい用量は、定速注入の間に約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。有利なことには、化合物を単一の１日用量で投与してもよく、または１日総投与量は１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与してもよい。
いずれにしても、医師または当業者は、個々の患者の最も適した実際の投与量を決定することができ、投与経路、治療する状態のタイプおよび重症度、ならびに治療する特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および反応によって変化し得る。上記の投与量は、平均的ケースの例示である。当然ながら、より高いまたはより低い投与量範囲が好ましい個々の例があってもよく、これは本発明の範囲内である。
【０１０９】
医薬製剤
式の化合物を投与するための適切な調製品は当業者には明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが含まれる。このような製剤は、標準的および／または一般に認められた薬務によって調製し得る。
例えば、本発明の化合物（すなわち、活性成分）の効力および物理的特性によって、医薬活性化合物（複数可）の含量は、全体としての組成物の１〜９９ｗｔ％、好ましくは１０〜９０ｗｔ％、さらに好ましくは２０〜７０ｗｔ％の範囲であるべきである。
【０１１０】
適切な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種または複数の化合物と、公知の添加剤、例えば、不活性な賦形剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤とを混合することによって得てもよい。錠剤はまた、いくつかの層からなってもよい。
本発明のさらなる態様は、薬学的に許容されるアジュバント、賦形剤または担体との混合形態にある式Ｉの化合物を含めた医薬製剤である。
【０１１１】
併用療法
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点内である適応症のいずれかの治療に関して、当技術分野で使用されることが知られている他の治療法の選択肢と組み合わせることができる。
本発明による治療との組合せに適していると考えられるこのような治療法の選択肢の中には、
−非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（ＣＯＸ−２阻害剤を含めた）；
−オピエート受容体アゴニスト；
−カンナビノイド（Ｃａｎｎａｂｉｏｎｏｉｄ）アゴニスト；
−ナトリウムチャネル遮断薬；
−Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター；
−副腎皮質ステロイド；
−ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；
−ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；
−プロトンポンプ阻害剤；
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤；
−局所麻酔薬；
−ＶＲ１アゴニストおよびアンタゴニスト；
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；
−Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト；
−ＮＧＦアゴニストおよびアンタゴニスト；
−ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト；
−ＮＭＤＡアンタゴニスト；
−カリウムチャネルモジュレーター；
−ＧＡＢＡモジュレーター；
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター
−抗片頭痛薬
がある。
前記一覧は、限定的な特徴を有すると考えられない。
【０１１２】
下記において、このような治療法の選択肢の代表例を示す。
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（ＣＯＸ−２阻害剤：プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン（ｆｅｎｈｕｆｅｎ）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン（ｆｌｕｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナミン酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、ならびにコキシブ（セレコキシブ、バルデコキシブ（ｖａｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ）などを含めた）；
・抗ウイルス薬（アシクロビル、テノホビル（ｔｅｎｏｖｉｒ）、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど）。
・抗生物質（ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジチン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど）；
・オピエート受容体アゴニスト：モルヒネ、プロポキシフェン（Ｄａｒｖｏｎ）、トラマドール、ブプレノルフィンなど。
・糖質コルチコステロイド（ベタメタゾン（ｂｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコートなど）；
・免疫抑制薬、免疫調節薬、または細胞増殖抑制薬（これらだけに限定されないが、ヒドロキシクロロキン（ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｌｏｒｑｕｉｎｅ）、Ｄ−ペニシラミン、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｉｚｉｎｅ）、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メソトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどが含まれる）；
・抗ＴＮＦ抗体またはＴＮＦ−受容体アンタゴニスト（これらに限定されないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ（Ｄ２Ｅ７）、ＣＤＰ５７１、およびＲｏ４５−２０８１（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、または標的を対象とする生物学的作用剤（これらに限定されないがＣＤ−４、ＣＴＬＡ−４、ＬＦＡ−１、ＩＬ−６、ＩＣＡＭ−１、Ｃ５およびナタリズマブなど）など）；
・ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（これらに限定されないがＫｉｎｅｒｅｔなど）；
・ナトリウムチャネル遮断薬：カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドなど；
・Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬：ジコノタイドなど；
・セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター：パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム；
・ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト：ブロムフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｔｎｉｒａｍｉｎｔ）、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど；
・ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト：シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど；
・プロトンポンプ阻害剤：オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど；
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび５−リポキシゲナーゼ阻害剤：ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジレウトンなど；
・局所麻酔薬（アンブロキソール、リドカインなど）；
・カリウムチャネルモジュレーター（レチガビンなど）；
・ＧＡＢＡモジュレーター：ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど；
・抗片頭痛薬物：スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント（ｔｅｌｃｅｇｅｐａｎｔ）など；
・ＮＧＦ抗体（ＲＩ−７２４など）。
併用療法はまた、疼痛の治療のための新しい原理によって可能である（例えば、Ｐ２Ｘ３アンタゴニスト、ＶＲ１アンタゴニスト、ＮＫ１およびＮＫ２アンタゴニスト、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ｍＧｌｕＲアンタゴニストなど）。
【０１１３】
化合物の組合せは、好ましくは相乗的組合せである。例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ（Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））によって記載されているような相乗作用は、組み合わせて投与されるときの化合物の作用が、単一の薬剤として単独で投与されるときの化合物の相加効果よりも大きいときに起こる。一般に、相乗効果は、最適以下の濃度の化合物で最も明らかに示される。相乗作用は、個々の成分と比較した、組合せについてのより低い細胞毒性、増加した薬理効果、またはいくつかの他の有益な作用に関してでよい。
【０１１４】
実験セクション
一般式Ｉの化合物についての例の調製
特に明記しない限り、下記に記載する例の化合物の１種または複数の互変異性型は、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製および／または単離し得る。下記に記載する例の化合物の全ての互変異性型は、開示されていると見なすべきである。
【０１１５】
本発明を下記の例によって例示し、その中で下記の略語を用い得る。
【０１１６】
略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
ａｑ  水性
ＢＳＴＦＡ（Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ  濃縮した
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＣ  ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ  イソプロパノール
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブチレート
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析法
ＭＴＢＥ  メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＥ  石油エーテル
ＰＰＡ  １−プロピルホスホン酸環状無水物
ＲＰ  逆相
ｒｔ  室温
Ｒf  保持係数
Ｒt  保持時間
ｓａｔ  飽和
ＴＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＣＤＩ  チオカルボニルジイミダゾール
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
【０１１７】
分析法
ＴＬＣデータは、下記のｔｌｃプレートを使用することによって得た。
ａ）シリカゲルプレート６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ、Ｎｏ１．０５７１４．０００１、実験パートにおいて「シリカゲル」と略する
ｂ）逆相プレート：ＲＰ−８Ｆ２５４ｓ  Ｍｅｒｃｋ、Ｎｏ：１．１５６８４．０００１、実験パートにおいて「ＲＰ−８」と略する。
ｃ）酸化アルミニウムプレート６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋ  １．０５７１３．０００１、実験パートにおいて「Ａｌｏｘ」と略する
示したＲf値は、槽の飽和なしで決定した。
ＨＰＬＣ／ＭＳデータは、特定されている場合、下記の条件下で得た。
クォータナリポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｇ２１５オートサンプラー、ＨＰダイオードアレイ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ１１００。
ダイオードアレイ検出は、２１０〜５５０ｎｍの波長帯で行った。
質量分析検出の範囲：ｍ／ｚ１２０〜ｍ／ｚ１０００
【０１１８】
下記の方法を使用した。
方法Ａ：
移動相：
Ｅ１：０．１５％ギ酸を有する水
Ｅ２：アセトニトリル
【０１１９】
溶離液勾配C(無極性):
【表３】
0005433708.tif 000026
【０１２０】
下記のカラムを固定相として使用した。（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ  Ｓｔａｂｌｅ  Ｂｏｎｄ  Ｃ１８、１．８μｍ、３．０×３０ｍｍ
方法Ｂ：
移動相：
Ｅ１：０．１５％ギ酸を有する水
Ｅ２：アセトニトリル
【０１２１】
溶離液勾配C(無極性):
【表４】
0005433708.tif 000027
【０１２２】
下記のカラムを固定相として使用した。（カラム温度：２５℃で一定）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳｔａｂｌｅＢｏｎｄ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
下記の化合物に、構造図を添付する。原子価の規則に従わなくてはならず、したがって各原子に結合している特定の数の結合がなくてはならないことを当業者であれば認識するであろう（これは、図に必ずしも示されなくてもよい）。例えば、窒素ヘテロ原子がそれに結合している１個または２個のみの結合と共に示される場合、窒素ヘテロ原子はさらなる１個または２個の結合（全部で３個）に結合しているはずであり、このような結合は通常１個または２個の水素原子に結合している（それによって−ＮＨ2または−Ｎ（Ｈ）−部分を形成する）ことを当業者であれば理解するであろう。
［実施例１］
【０１２３】
２−［５−（１−アセトアミドエチル）−２−クロロフェニルアミノ］−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１２４】
【化２２】
0005433708.tif 000028
（ａ）４−クロロ−α−メチル−３−ニトロベンジルアミン
酢酸アンモニウム（３．８６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、および３Å分子篩（２５ｇ）を、ｒｔでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロアセトフェノン（１．００ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物をｒｔで２０時間撹拌し、ＮａＨＣＯ3（ａｑ、ｓａｔ）およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過し、ａｑ層をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：０．２７ｇ（２７％）。
（ｂ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド
ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（９６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−α−メチル−３−ニトロベンジルアミン（０．２７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）にｒｔで加えた。混合物をｒｔで３．５時間撹拌し、さらなる塩化アセチル（２０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間後、ＮａＨＣＯ3（ａｑ、５％）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：０．３０ｇ（９２％）。
（ｃ）Ｎ−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］アセトアミド
亜ジチオン酸ナトリウム（１．０８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（４ｍＬ）溶液を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−［１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エチル］アセトアミド（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に５５℃で加えた。４時間後５５℃で、さらなる亜ジチオン酸ナトリウム（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１．５時間撹拌を続けた。混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ3（ａｑ、ｓａｔ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：９０ｍｇ（３４％）。
（ｄ）Ｎ−［１−（４−クロロ−３−イソチオシアナトフェニル）エチル］アセトアミド
Ｎ−［１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）エチル］アセトアミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドン（６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物にｒｔで加えた。混合物を濃縮し、次のステップでそれ以上精製することなく使用した。
（ｅ）３−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルアミノベンズアミド
３−ニトロ−４−メチルアミノ安息香酸（１９６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２０ｍｌのＤＣＭ、０．１５ｍｌのピリジンおよび１６０ｍｇの１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エニルアミンの混合物を、透明な溶液が得られるまで撹拌した。４−ブロモアニリン（１７２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。混合物をＡＬＯＸ  Ｂのパッドを通して濾過し、濃縮した。５ｍｌのＤＭＦおよび２０ｍｌのＨ2Ｏを加え、沈殿物を集め、乾燥させた。収量：２４０ｍｇ（６８％）。
（ｆ）３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルアミノベンズアミド
３−ニトロ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルアミノベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１０ｍｌのＴＨＦ、１０ｍｌのＭｅＯＨおよび３０ｍｇの５％Ｐｔ担持炭素の混合物を、水素雰囲気（３．５バール）下にて４時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、混合物を濃縮し、次のステップにおいてそれ以上精製することなく使用した。
（ｇ）３−｛３−［５−（１−アセトアミドエチル）−２−クロロフェニル］チオウレイド｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−［１−（４−クロロ−３−イソチオシアナトフェニル）エチル］アセトアミドを、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−メチルアミノベンズアミド（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、上記のステップからの粗材料）の混合物にｒｔで加えた。混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：１３０ｍｇ。
（ｈ）２−［５−（１−アセトアミドエチル）−２−クロロフェニルアミノ］−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（４６μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−｛３−［５−（１−アセトアミドエチル）−２−クロロフェニル］チオウレイド｝−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にｒｔで加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量：３０ｍｇ（２４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４０［Ｍ＋Ｈ］+。
ＨＰＬＣ−方法Ａ：Ｒt＝１．６０分
［実施例２］
【０１２５】
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌ））−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１２６】
【化２３】
0005433708.tif 000029
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロベンジルカルバメート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２１．０５ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ニトロベンジルアミン（１５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の氷冷の混合物に加えた。混合物をｒｔで１２時間撹拌し、アンモニア中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで洗浄し、副表題化合物を得て、それを次のステップでさらに精製することなく直接使用した。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−クロロベンジルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ニトロベンジルカルバメート（ステップ（ｂ）からの粗材料）、Ｆｅ粉末（１７．６５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ、ｓａｔ、１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、９０℃で４時間加熱し、冷却した。ｐＨを約１０に調節し、セライトを通して混合物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、有機溶媒を除去した。残渣をアンモニアに加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの結晶化によって、副表題化合物を得た。収量：１５．５ｇ（４−クロロ−３−ニトロベンジルアミンから７５％）。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバメート
副表題化合物は、例１、ステップ（ｄ）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−クロロベンジルカルバメートから調製した。
（ｄ）エチル−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
副表題化合物は、例１、ステップ（ｇ）（さらなるＴＥＡを用いる）および例１、ステップ（ｈ）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバメートおよびエチル−２−クロロ−４，５−ジアミノ−安息香酸から２ステップで調製した。
（ｅ）エチル−２−［５−（アミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
ジオキサン中の１．１５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のエチル−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートおよび１０ｍｌの４ＭのＨＣｌの混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、副表題化合物を得た。収量：１．０ｇ（１００％）。
（ｆ）エチル−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
エチル−２−［５−（アミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．２９６ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）、１．５ｍｌのＴＥＡおよび５０ｍｌのＴＨＦの混合物を、ｒｔで１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し（２×）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量０．９２ｇ（８３％）。
（ｇ）２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
２０ｍｌのＥｔＯＨ中のエチル−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（０．９１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで４時間、５０℃で５時間、およびｒｔで３日間、１ＮのＮａＯＨ（３．９ｍｌ＋０．９８ｍｌ＋０．９８ｍｌ）で処理した。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、氷バス中で冷却した。沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量０．８１ｇ（９５％）。
（ｈ）２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−６−クロロ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（２×０．０２７ｍｌ、０．３４５ｍｍｏｌ）、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ、０．２４４ｍｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）、０．１２ｍｌのＴＥＡおよび１０ｍｌのＭｅＣＮの混合物を、６０℃で４８時間撹拌し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量１７ｍｇ（１０％）
ｍ／ｚ：５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
ＨＰＬＣ−方法Ｂ：Ｒt＝２．３５分。
［実施例３］
【０１２７】
６−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロペンチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１２８】
【化２４】
0005433708.tif 000030
（ａ）２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミドおよび２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−シクロペンチルアミノ−５−ニトロベンズアミド
２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロベンゾイルクロリド（１．５ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルアミン（４３０μＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）の混合物に−２０℃で加えた。１２時間後ｒｔで、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ4ＯＨ（ａｑ、ｓａｔ）で洗浄した。有機層をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製し、５１０ｍｇ（２８％）の２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミドおよび３００ｍｇ（１４％）の２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−シクロペンチルアミノ−５−ニトロ−ベンズアミドを得た。
（ｂ）２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノ−５−ニトロベンズアミド
ＭｅＯＨ中のＮ−メチルアミン（２Ｍ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中の２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−フルオロ−５−ニトロベンズアミド（２３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を密封容器中で５０℃にて１２時間加熱し、冷却し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：１５０ｍｇ（６４％）。
（ｃ）５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノベンズアミド
副表題化合物は、例２、ステップ（ｂ）に従って、２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノ−５−ニトロベンズアミドから調製した。
（ｄ）３−アミノ−４−クロロ−ベンジルアミン
ＭｅＯＨ中の３−アミノ−４−クロロ−ベンゾニトリル（１．３２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、Ｒａ−ニッケル（０．２５ｇ）および８０ｍｌのＮＨ3の混合物を、Ｈ2雰囲気（３バール）下でｒｔにて４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、副表題化合物をそれ以上精製することなく使用した。
（ｅ）Ｎ−（４−クロロ−３−アミノベンジル）−１−メチルシクロヘキシルアミド
３−アミノ−４−クロロ−ベンジルアミン（０．６９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、１−メチル−シクロヘキサン−１−カルボン酸（０．５９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、１．４７ｇのＴＢＴＵ、１．４５ｍｌのＴＥＡおよび３０ｍｌのＴＨＦの混合物を、ｒｔで６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＮａＯＨ（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：１．１７ｇ（１００％）。
（ｆ）Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−メチルシクロヘキシルアミド
副表題化合物は、例１、ステップ（ｄ）と同様に（しかし、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンの代わりに１，１’−チオカルボニル−ジイミダゾールを用いる）、Ｎ−（４−クロロ−３−アミノベンジル）−１−メチルシクロヘキシルアミドから調製した。
（ｇ）６−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロペンチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例１、ステップ（ｇおよびｈ）と同様に（しかし、チオウレイド誘導体の単離を伴わず、カップリング試薬としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドの代わりにＥＤＣを用いる）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−メチルシクロヘキシルアミドおよび５−アミノ−２−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノベンズアミドから調製した。200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.43 (1H, s) 8.20 (1H, d, J = 7.4 Hz) 8.10 (1H, t, J = 5.6 Hz) 7.84-7.78 (1H, m) 7.52-7.48 (1H, m) 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.26-7.22 (1H, m) 7.00-6.91 (1H, m) 4.31-4.08 (3H, m) 3.69 (3H, s) 1.98-1.76 (4H, m) 1.68-1.16 (14H, m) 1.06 (3H, s). MS m/z: 556 [M+H]+.
［実施例４］
【０１２９】
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］ベンジル｝−１−メチルシクロヘキシルアミド
【０１３０】
【化２５】
0005433708.tif 000031
（ａ）２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
メチル２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（９１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、９０℃で１２時間加熱し、濃縮した。残渣をＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ）およびＭＴＢＥに分配した。ａｑ相を、ＨＣｌ（ａｑ、４Ｍ）で約４〜５のｐＨに酸性化した。沈殿物を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量：８７３ｍｇ（９９％）。
（ｂ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］ベンジル｝−１−メチルシクロヘキシルアミド
ＴＥＡ（１３０μＬ；０．９１ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後ｒｔで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピロリジン（３７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後ｒｔで、混合物を濃縮し、残渣を水およびＤＣＭに分配した。ａｑ層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量１２７ｍｇ（５７％）。
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.22-11.08 (1H, m) 8.83-8.69 (1H, m) 8.55 (1H, s) 8.12 (1H, t, J = 5.8 Hz) 7.58-7.44 (1H, m) 7.41-7.28 (2H, m) 7.26-7.18 (1H, m) 6.89-6.82 (1H, m) 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz) 3.50-3.41 (4H, m) 2.01-1.91 (2H, m) 1.89-1.75 (4H, m) 1.47-1.16 (8H, m) 1.12 (3H, s). MS m/z: 494 [M+H]+.
［実施例５］
【０１３１】
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチル−６−ベンゾイミダゾリルカルバメート
【０１３２】
【化２６】
0005433708.tif 000032
（ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルイミドジカーボネート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．５８ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を、２，５−ジクロロ−４−ニトロアニリン（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６１．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に少しずつ加えた。１２時間後ｒｔで混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよびクエン酸（ａｑ、１Ｍ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を石油エーテルで洗浄し、副表題化合物を得た。収量３．６７ｇ（９１％）。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロフェニルカルバメート
副表題化合物は、例３、ステップ（ｂ）に従って、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ジクロロ−４−ニトロフェニルイミドジカーボネートから調製した。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニルカルバメート）
副表題化合物は、例２、ステップ（ｂ）に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（メチルアミノ）−４−ニトロフェニルカルバメートから調製した。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチル−６−ベンゾイミダゾリルカルバメート
表題化合物は、上記の手順に従って、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−メチルシクロヘキシルアミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ２−クロロ−５−（メチルアミノ）フェニルカルバメート）から調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.55 (1H, s) 8.40 (1H, s) 8.12 (1H, t, J = 5.2) 7.80-7.74 (1H, m) 7.48-7.29 (3H, m) 7.01-6.89 (1H, m) 4.26 (2H,d, J = 6.0) 3.66 (3H,s) 2.00-1.85 (2H,m) 1.46 (9H, s) 1.42-1.10 (8H, m) 1.06 (3H, s). 
MS m/z: 560 [M+H]+.
［実施例６］
【０１３３】
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（シクロペンチルアミド）−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］ベンジル｝−１−メチルシクロヘキシルアミド
【０１３４】
【化２７】
0005433708.tif 000033
（ａ）Ｎ−［４−クロロ−３−（６−アミノ−５−クロロ−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ）ベンジル］−１−メチルシクロヘキシルアミド
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロヘキシルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチル−６−ベンゾイミダゾリルカルバメート（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ；６．７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、密封したチューブ中で８０℃にて３時間加熱した。混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、（ａｑ、ｓａｔ；警告：ガス発生！）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。濃縮によって、副表題化合物を得た。収量：３２０ｍｇ（９８％）。
（ｂ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−クロロ−６−（シクロペンチルアミド）−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］ベンジル｝−１−メチルシクロヘキシルアミド
表題化合物は、例４、ステップ（ｂ）に従って、Ｎ−［４−クロロ−３−（６−アミノ−５−クロロ−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ）ベンジル］−１−メチルシクロヘキシルアミドおよびシクロペンチルカルボン酸およびＨＢＴＵから調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 9.37 (1H, s) 8.42 (1H, s) 8.12 (1H, t, J = 5.8 Hz) 7.84-7.72 (1H, m) 7.51 (1H, s) 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.36 (1H, s) 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz) 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz) 3.67 (3H, s) 2.98-2.79 (1H, m) 2.04-1.0 (21H, m). MS m/z: 556 [M+H]+.
［実施例７］
【０１３５】
Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］ベンジル｝−１−メチルシクロヘキシルアミド
【０１３６】
【化２８】
0005433708.tif 000034
（ａ）４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のシクロペンチルアミン（１．５ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を、氷冷の４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に１０分に亘り加えた。ｒｔで１時間後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量２．２ｇ（９２％）。
（ｂ）Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド
副表題化合物は、例３、ステップ（ｂ）に従って、４−クロロ−Ｎ−シクロペンチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドおよびメチルアミンから調製した。
（ｃ）３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノベンゼンスルホンアミド
副表題化合物は、例２、ステップ（ｂ）に従って、Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノ−３−ニトロベンゼンスルホンアミドから調製した。
（ｄ）Ｎ−｛４−クロロ−３−［５−（Ｎ−シクロペンチルスルファモイル）−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］ベンジル｝−１−メチルシクロヘキシルアミド
表題化合物は、例３、ステップ（ｇ）に従って、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−メチルシクロヘキシルアミドおよび３−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−４−メチルアミノベンゼン−スルホンアミドから調製した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.51 (1H, s) 8.13 (1H, t, J = 6.0) 7.87-7.81 (1H, m) 7.58-7.39 (4H, m) 7.04-6.94 (1H, m) 4.28 (2H, d, J = 6.0) 3.47 (3H, s) 3.38-3.28 (1H, m, H2Oと重複) 2.01-1.86 (2H, m) 1.60-1.11 (16H, m) 1.06 (3H, s). MS m/z: 558 [M+H]+.
［実施例８］
【０１３７】
２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１３８】
【化２９】
0005433708.tif 000035
（ａ）２−（５−アミノメチル−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
２−（２−クロロ−５−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、上記の実験手順と同様に調製）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、アンモニアで飽和させた。調製したばかりのラネーニッケル（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間水素化した（ｒｔ、７０ａｔｍ）。セライトを通して混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣を石油エーテルおよびジエチルエーテルの混合物で処理し、副表題化合物を得た。収量：５００ｍｇ（９８％）。
（ｈ）２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例４、ステップ（ｂ）に従って、２−（５−アミノメチル−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドおよび１−メチルシクロプロピルカルボン酸およびＨＢＴＵから調製した。200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.38 (1H, s) 8.33-8.22 (1H, m) 8.19-8.08 (1H, m) 7.91-7.80 (2H, m) 7.66-7.57 (1H, m) 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.00-6.89 (1H, m) 4.24 (2H, d, J = 5.6 Hz) 3.71 (3H, s) 3.15-2.99 (2H, m) 1.79-1.45 (7H, m) 1.27 (3H, s) 1.21-1.06 (3H, m) 1.00-0.80 (5H, m). MS m/z: 508 [M+H]+.
［実施例９］
【０１３９】
２−｛２−クロロ−５−［（２−チエニルスルホンアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１４０】
【化３０】
0005433708.tif 000036
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のチオフェン−２−スルホニルクロリド（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２−（５−アミノメチル−２−クロロフェニルアミノ）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２ｍＬ）の混合物に加えた。１２時間後ｒｔで、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ3（ａｑ、ｓａｔ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量：３６ｍｇ（１８％）。200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.50-8.36 (2H, m) 8.35-8.22 (1H, m) 7.94-7.82 (3H, m) 7.69-7.57 (2H, m) 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.18-7.11 (1H, m) 7.04-6.95 (1H, m) 4.09-3.96 (2H, m) 3.71 (3H, s) 3.14-3.00 (2H, m) 1.77-1.47 (7H, m) 1.29-1.07 (4H, m). MS m/z: 572 [M+H]+.
［実施例１０］
【０１４１】
４−ブロモ−Ｎ−（２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチル−５−ベンゾイミダゾリル）ベンズアミド
【０１４２】
【化３１】
0005433708.tif 000037
（ａ）２−［５−（アミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［５−（４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−メチル−２−ベンゾイミダゾリルアミノ］−４−クロロベンジルカルバメート（９６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、上記の実験手順と同様に調製）にｒｔで加えた。１６時間後ｒｔでＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物をｒｔで１６時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（ａｑ、ｓａｔ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得て、それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。収量：７０６ｍｇ（９０％）
（ｂ）４−ブロモ−Ｎ−（２−｛２−クロロ−５−［（１−メチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチル−５−ベンゾイミダゾリル）ベンズアミド
表題化合物は、例４、ステップ（ｂ）に従って、２−［５−（アミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミドおよび１−メチルシクロプロピルカルボン酸およびＨＢＴＵから合成した。
200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.24 (1H, s) 8.53-8.47 (1H, m) 8.17 (1H, t, J = 6.0 Hz) 8.03 (1H, d, J = 1.2 Hz) 7.89-7.71 (4H, m) 7.60-7.40 (4H, m) 7.00 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz) 4.27 (2H, d, J = 6.0 Hz) 3.76 (3H, s) 1.29 (3H, s) 1.00-0.93 (2H, m) 0.55-0.48 (2H, m). MS m/z: 566 [M+H]+.
［実施例１１］
【０１４３】
２−｛２−クロロ−５−［（１−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【０１４４】
【化３２】
0005433708.tif 000038
（ａ）４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸
ＴＥＡ（１３ｍＬ）およびメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、３５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３，４−ジニトロ安息香酸（１０ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）にｒｔで加えた。２４時間後ｒｔで混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏを残渣に加えた。混合物を濾過し、ＡｃＯＨで酸性化した。固体を集め、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量：７．５ｇ（８１％）。
（ｂ）メチル４−メチルアミノ−３−ニトロベンゾエート
ＨＣｌで、４−メチルアミノ−３−ニトロ安息香酸（７．４１ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の混合物を還流させながら１０時間泡立てた。混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。ＮａＨＣＯ3（ａｑ、ｓａｔ）を残渣に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。
収量：２．５ｇ（３２％）。
（ｃ）メチル３−アミノ−４−メチルアミノベンゾエート
Ｆｅ粉末（３．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、メチル４−メチルアミノ−３−ニトロベンゾエート（２．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に還流させながら加えた。混合物を３０分間加熱還流させ、ｒｔに冷却した。ＮａＨＣＯ3（ａｑ、ｓａｔ）を加えることによってｐＨを約８に調節し、セライトを通して混合物を濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：１．９１ｇ（８８％）
（ｄ）メチル２−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−クロロフェニルアミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
副表題化合物は、例３、ステップ（ｇ）によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバメート（例２ｄを参照されたい）およびメチル３−アミノ−４−メチルアミノベンゾエートから調製した。
（ｅ）メチル２−［５−（アミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−１−メチルベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
副表題化合物は、例１０、ステップ（ａ）の手順によって、メチル２−｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］−２−クロロフェニルアミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキシレートから調製した。
（ｆ）メチル２−｛２−クロロ−５−［（１−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
副表題化合物は、例３、ステップ（ｅ）の手順によって、メチル２−［５−（アミノメチル）−２−クロロフェニルアミノ］−１−メチルベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート、および１−トリフルオロメチルシクロプロピルカルボン酸およびＴＢＴＵから調製した。
（ｇ）２−｛２−クロロ−５−［（１−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
メチル２−｛２−クロロ−５−［（１−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（１．３６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（ａｑ、２Ｍ、１５ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、４５分間加熱還流させた。混合物を冷却させ、濃縮し、ＨＣｌ（ａｑ、１Ｍ）を加えた。固体を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量：１．０１ｇ（７７％）。
（ｈ）２−｛２−クロロ−５−［（１−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−Ｎ−シクロプロピルメチル−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例３、ステップ（ｅ）の手順に従って、２−｛２−クロロ−５−［（１−トリフルオロメチルシクロプロピルアミド）メチル］フェニルアミノ｝−１−メチルベンゾイミダゾール−５−カルボン酸およびシクロプロピルメチルアミンおよびＴＢＴＵから調製した。
400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ (副互変異性体のシグナルは、帰属していない) 8.50-8.34 (3H, m) 7.95-7.89 (1H, m) 7.88-7.82 (1H, m) 7.70-7.63 (1H, m) 7.45 (1H, d, J = 8.2 Hz) 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.99-6.92 (1H, m) 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz) 3.73 (3H, s) 3.18-3.11 (2H, m) 1.40-0.98 (5H, m) 0.45-0.38 (2H, m) 0.26-0.20 (2H, m). MS m/z: 520 [M+H]+.
【０１４５】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１４６】
【化３３】
0005433708.tif 000039
0005433708.tif 000040
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［実施例５９］
【０１４７】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１４８】
【化３４】
0005433708.tif 000053
（ａａ）（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メチルアミン塩酸塩
ＢＨ3／ＴＨＦ（２７９ｍＬ；２７９ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（３０ｇ；１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に３０分に亘り０℃で加え、このように得られた混合物を一晩撹拌し、ｒｔに達しさせた。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）を加え、このように得られた混合物を４時間環流させ、その後濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で処理し、このように得られた沈殿物を濾過した。濾液をＮａＣｌ（１２０ｇ）で処理し、加熱し、このように得られた沈殿物を濾過し、副表題化合物を得た。収量：２４．０５９ｇ（６５％）。
（ａ）Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＴＥＡ（２１．７ｍＬ；１５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸（８．００ｇ；５１．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１６．７ｇ；５２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ｒｔで１時間後、（４−クロロ−３−ニトロフェニル）メチルアミン塩酸塩（１１．６ｇ；５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を、３０分に亘り滴下で添加した。１７時間後ｒｔで、混合物を濃縮し、残渣を水およびＭＴＢＥに分配した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：１３．１９１ｇ（７８％）。
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、例２、ステップ（ｂ）に従って、Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミドから調製した。収量：１１．５８６ｇ（９８％）。
（ｃ）Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（５．２１ｇ；１７．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を、ＴＣＤＩ（３．８０ｇ；２１．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１２時間後ｒｔで、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：５．００ｇ（８４％）。
（ｄ）エチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート
濃ＨＮＯ3（８ｍＬ）を、濃Ｈ2ＳＯ4（８ｍＬ）中のエチル２，４−ジフルオロベンゾエート（１０．０ｇ；５３．７ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下で添加した。２時間後０℃で、混合物を氷に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（ａｑ）で洗浄し、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：１１．８ｇ（９５％）。
（ｅ）エチル２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート
ＭｅＮＨ2のＴＨＦ（２１．６ｍＬ；２Ｍ；４３．３ｍｍｏｌ）溶液を、エチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（５．０ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に−５℃で滴下で添加した。混合物をｒｔで一晩静置し、その後、ＴＨＦ中のさらなる部分のＭｅＮＨ2（１０．０ｍＬ；２Ｍ；２１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３時間後ｒｔで、水を加え、混合物を濃縮した。このように得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量：５．０ｇ（９６％）。
（ｆ）エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート
２，２−ジフルオロエタノール（１．７ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、エチル２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（５．０ｇ；２０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に加えた。水素化ナトリウム（０．８２４ｇ；６０％；２０．６ｍｍｏｌ）を、少しずつ加え、混合物をｒｔで一晩撹拌した。ＴＦＡの溶液（３０ｍＬ；０．４５Ｍのａｑ）を加え、混合物を濃縮した。このように得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、ＥｔＯＨ／水から再結晶させ、副表題化合物を得た。収量：４．８ｇ（７６％）。
（ｇ）エチル５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンゾエート
エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（２．０ｇ；６．５７ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（１．０ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を、Ｈ2雰囲気（８ａｔｍ）下で一晩ｒｔにて撹拌した。Ｎａ2ＳＯ4を加え、混合物をＨ2雰囲気下にてさらに３０分撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、副表題化合物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
（ｈ）エチル２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（０．７３７ｇ；２．６８ｍｍｏｌ；ステップ（ｇ）からの粗材料）およびＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．９００ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。ＤＩＣ（０．３３８ｇ；２．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで６時間撹拌した。さらなる部分のＤＩＣ（０．１６９ｇ；１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔでさらに６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：０．７９０ｇ（５１％）。
（ｉ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
トルエン中のＭｅ3Ａｌ（０．８７０ｍＬ；２Ｍ；１．７４ｍｍｏｌ）を、４−ブロモアニリン（０．１８０ｇ；１．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に加え、混合物をｒｔで２０分間撹拌した。次いで混合物を、カニューレによって温かい（６０℃）エチル２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（０．２００ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物を１００℃で一晩撹拌し、ｒｔに冷却し、次いでブライン（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量：０．１３４ｇ（５５％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 12.3-11.1 (1H, br s) 10.16 (1H, s) 8.45 (1H, t, J=5.9 Hz) 7.69-7.57 (5H, m) 7.53-7.47 (2H, m) 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz) 7.34 (1H, dd, J=8.2, 2.0 Hz) 6.48 (1H, tt, J=54.4, 3.3 Hz) 4.53 (2H, td, J=14.5, 3.3 Hz) 4.30 (2H, d, J=5.6 Hz) 3.81 (3H, s) 1.33-1.26 (2H, m) 1.25-1.19 (2H, m). MS m/z: 700, 702, 704 [M+H]+.
【０１４９】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１５０】
【化３５】
0005433708.tif 000054
0005433708.tif 000055
［実施例６３］
【０１５１】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１５２】
【化３６】
0005433708.tif 000056
（ａａ）メチル２−メトキシ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−ニトロベンゾエート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−アセトアミド−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（２．０ｇ；７．５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸メチル（０．８５ｇ；７．７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．０ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで３６時間撹拌した。混合物をその後ブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗副表題化合物を得た。
（ａｂ）２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸
メチル２−メトキシ−４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−５−ニトロベンゾエート（２．１ｇ；０．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２９ｍＬ；１Ｍ；２９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、２時間環流させた。混合物をその後濃縮し、残りの水相を酢酸で強酸性ｐＨに酸性化し、超音波処理し、濾過し、副表題化合物を得た。収量：１．２８ｇ（７６％）。
（ａｃ）５−アミノ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）安息香酸
２−メトキシ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（７．０ｇ；３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）の混合物を、Ｈ2雰囲気（８ａｔｍ）下で５０℃にて２４時間撹拌した。第２の部分のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加え、混合物をさらに２４時間水素化した。第３の部分のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、混合物を一晩水素化した。懸濁液を濃縮し、残渣をアルゴン下で保存し、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
（ａ）２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１．７１ｇ；５．１０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−２−メトキシ−４−（メチルアミノ）安息香酸（１．００ｇ；１．００ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。混合物をその後６０℃に加熱し、ＢＳＴＦＡ（１．４４ｇ；５．６１ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、その後ＤＩＣ（０．７７２ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を濃縮し、残渣をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）中に注ぎ、ｐＨを約３〜４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶し、副表題化合物を得た。収量：０．５７０ｇ（２２％）。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、例５９、ステップ（ａ）に従って、２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９２ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（３３ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）から調製した。収量：７３ｍｇ（５９％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.16 (1H, s) 8.40 (1H, t, J=6.0 Hz) 8.25 (1H, s) 7.85-7.81 (1H, m) 7.76-7.68 (3H, m) 7.51-7.46 (2H, m) 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz) 7.22-7.17 (1H, m) 6.92-6.86 (1H, m) 4.25 (2H, d, J=6.0 Hz) 3.97 (3H, s) 3.71 (3H, s) 1.37-1.32 (2H, m) 1.23-1.18 (2H, m). MS m/z: 650, 652, 654 [M+H]+.
【０１５３】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１５４】
【化３７】
0005433708.tif 000057
［実施例６６］
【０１５５】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−フルオロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１５６】
【化３８】
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（ａ）（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチルアミン塩酸塩
ＢＨ3／ＴＨＦ（１２０ｍＬ；１２０ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１０ｇ；６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に３０分に亘り０℃で加え、このように得られた混合物を、０℃で１時間、ｒｔで３時間撹拌した。混合物を約１のｐＨに酸性化し、ｒｔで１時間撹拌し、約７〜８のｐＨに塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液で処理し、副表題化合物を得た。収量：８．７ｇ（７０％）。
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチルアミン塩酸塩（３．０ｇ；１４．５ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸（２．５ｇ；１６．０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６．０７ｇ；１６．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．８８ｇ；５８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ｃ）の手順に従って調製した。収量：３．８ｇ（８５％）。
（ｃ）Ｎ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボキサミド（３．７７ｇ；１２．３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３．４５ｇ；６１．６ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ、ｓａｔ、３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を使用して、例２、ステップ（ｂ）の手順に従って調製した。収量：３．２ｇ（７６％）。
（ｄ）Ｎ−（４−フルオロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−４−フルオロベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（３．１７ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）およびＴＣＤＩ（３．０７ｇ；１７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：３ｇ（８２％）。
（ｅ）２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸
副表題化合物は、エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンゾエート（（９５０ｍｇ；３．１２ｍｍｏｌ）例５９、ステップ（ｆ）を参照されたい）、ＮａＯＨ（３．１ｍＬ；２Ｍのａｑ；６．２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ｂ）に従って調製した。収量：８００ｍｇ（９３％）。
（ｆ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド
副表題化合物は、２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸（８００ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（４９９ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．１０ｇ；２．９０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８７ｍｇ；５．８０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ｃ）に従って調製した。収量：１．０１ｇ（８１％）。
（ｇ）５−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド
副表題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロベンズアミド（１．０１ｇ；２．３４ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（１４ｍｇ）、Ｈ2（８ａｔｍ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用して、手順３ｄによって水素化によって調製した。収量：９０５ｍｇ（９７％）。
（ｈ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−フルオロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−フルオロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１６０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（６３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ａ）の手順に従って調製した。収量：２５ｍｇ（７％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.06 (1H, s) 8.61 (1H, s) 8.39 (1H, t, J=5.8 Hz) 7.87-7.81 (1H, m) 7.73-7.65 (3H, m) 7.52-7.48 (2H, m) 7.29-7.26 (1H, m) 7.21-7.14 (1H, m) 6.91-6.86 (1H, m) 6.65-6.36 (1H, m) 4.55-4.46 (2H, m) 4.24 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.71 (3H, s) 1.39-1.32 (2H, m) 1.23-1.20 (2H, m). MS m/z: 684, 686 [M+H]+.
［実施例６７］
【０１５７】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１５８】
【化３９】
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（ａ）エチル（Ｅｈｙｌ）４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（５．００ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）（例５９（ｄ）を参照されたい）の混合物を、ＴＨＦ中のＮＨ3（２．７ｍＬ；８Ｍ；２１．６ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、混合物を一晩撹拌した。さらなる部分のＴＨＦ中のＮＨ3（１．０ｍＬ；８Ｍ；８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、副表題化合物を得た。収量：４．８０ｇ（９８％）。
（ｂ）エチル４−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロベンゾエート
副表題化合物は、エチル４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（４．８０ｇ；２１．０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタノール（１．７３ｇ；２１．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．８４１ｇ；６０％；２１．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を使用して、例５９（ｆ）に従って調製した。収量：２．４０ｇ（３９％）。
（ｃ）エチル４，５−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾエート
副表題化合物は、エチル４−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ニトロベンゾエート（１．００ｇ；３．４４ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（１．０ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を使用して、例５９（ｇ）に従って調製した。副表題化合物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。
（ｄ）エチル２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
副表題化合物は、エチル４，５−ジアミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンゾエート（０．４６６ｇ；１．７９ｍｍｏｌ；ステップ（ｃ）からの粗材料）、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６００ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．２２６ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を使用して、例５９（ｈ）に従って調製した。収量：０．６２０ｇ（６２％）。
（ｅ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、エチル２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（０．２００ｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（０．１８４ｇ；１．０７ｍｍｏｌ）、トルエン中のＭｅ3Ａｌ（０．９００ｍＬ；２Ｍ；１．８０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を使用して、例５９（ｉ）に従って調製した。収量：０．１１５ｇ（４７％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.3-11.1 (1H, br s) 10.17 (1H, s) 9.1-8.8 (1H, br s) 8.65-8.57 (1H, m) 8.53 (1H, t, J=5.8 Hz) 7.95-7.90 (1H, m) 7.80-7.73 (2H, m) 7.63-7.57 (2H, m) 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz) 7.31-7.26 (1H, m) 6.94 (1H, dd, J=8.2, 1.6 Hz) 6.59 (1H, tt, J=54.3, 3.1 Hz) 4.57 (2H, td, J=14.9, 3.0 Hz) 4.38 (2H, d, J=5.8 Hz) 1.54-1.47 (2H, m) 1.38-1.31 (2H, m). MS m/z: 686, 688, 690 [M+H]+.
【０１５９】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１６０】
【化４０】
0005433708.tif 000060
［実施例６９］
【０１６１】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１６２】
【化４１】
0005433708.tif 000061
（ａ）４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中のエチル４−アセトアミド−２−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（４．０ｇ；１４．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４０ｍＬ、１Ｍのａｑ；４０ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させた。混合物をｒｔに冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＨＣｌ（６Ｍのａｑ）によって酸性化し、副表題化合物を濾過した。収量：３．０ｇ（９５％）。
（ｂ）４−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミド
副表題化合物は、４−アミノ−２−メトキシ−５−ニトロ安息香酸（２．０ｇ；９．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（３．３３ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９ｍＬ；２０．８ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニリン（１．６２ｇ；９．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）を使用して、例５９、ステップ（ａ）の手順に従って調製した。収量：３．４１ｇ（９９％）。
（ｃ）４，５−ジアミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシベンズアミド
４−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシ−５−ニトロベンズアミド（１．３０ｇ；３．５５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）で処理し、１００℃で１５分間撹拌した。温かい混合物に、Ｆｅ（１．３０ｇ；２３．３ｍｍｏｌ）を注意深く少しずつ加え、このように得られた混合物を、１００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮し、粗副表題化合物を得た。
（ｄ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（（２００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）例５９、ステップ（ｃ）を参照されたい）、４，５−ジアミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−メトキシベンズアミド（２０２ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（７６ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ａ）の手順に従って調製した。収量：６３ｍｇ（１６％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.12 (0.36H, s, 副互変異性体) 11.00 (0.57H, s, 主互変異性体) 10.22-10.14 (1H, m) 8.94 (0.57H, s, 主互変異性体) 8.76 (0.36H, s, 副互変異性体) 8.61-8.52 (1H, m) 8.48-8.41 (1H, m) 7.86-7.69 (3H, m) 7.53-7.45 (2H, m) 7.42-7.35 (1H, m) 7.21 (0.38H, s, 副互変異性体) 7.10 (0.59H, s, 主互変異性体) 6.87-6.79 (1H, m) 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.93 (3H, s) 1.49-1.39 (2H, m) 1.28-1.23 (2H, m). MS m/z: 636, 638, 640 [M+H]+.
［実施例７０］
【０１６３】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１６４】
【化４２】
0005433708.tif 000062
（ａ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ；５４．０ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ2（２０．０ｍＬ；２７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２〜３滴）の混合物を、４時間還流させ、濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（９．３ｇ；５４．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４ｍＬ；８１．０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でゆっくり加えた。混合物を１時間ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、有機相をＮａＨＣＯ3水溶液、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、副表題化合物を得た。収量：１８．０ｇ（９８％）。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−３−ニトロベンズアミド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモフェニル）−４−フルオロ−３−ニトロベンズアミド（４００ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ）および２−ジメチルアミノエチルアミン（２０８ｍｇ；２．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ3に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの再結晶によって、粗副表題化合物（５６０ｍｇ）を得た。
（ｃ）３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンズアミド
副表題化合物は、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−３−ニトロベンズアミド（５６０ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（３８４ｍｇ；６．８８ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（ａｑ、ｓａｔ、１０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を使用して、例２、ステップ（ｂ）の手順に従って調製した。収量：４７５ｍｇ（９１％）。
（ｄ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（（２２２ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）例５９、ステップ（ｃ）を参照されたい）、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）ベンズアミド（２５０ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（８３ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ａ）の手順に従って調製した。収量：１５１ｍｇ（３４％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.37 (1H, s) 10.22 (1H, s) 8.39 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.10 (1H, d, J=1.8 Hz) 8.06 (1H, d, J=1.6 Hz) 7.82-7.71 (3H, m) 7.53-7.46 (3H, m) 7.40 (1H, d, J=8.2 Hz) 6.86 (1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz) 4.32-4.21 (4H, m) 2.74-2.68 (2H, m) 2.29 (6H, s) 1.37-1.32 (2H, m) 1.23-1.19 (2H, m). MS m/z: 677, 679, 681 [M+H]+.
【０１６５】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１６６】
【化４３】
0005433708.tif 000063
［実施例７２］
【０１６７】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１，１−ジフルオロ−エチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１６８】
【化４４】
0005433708.tif 000064
（ａ）エチル−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジルカルバメート（（例２、ステップ（ｃ）を参照されたい）９７４ｍｇ；３．２６ｍｍｏｌ）およびエチル５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンゾエート（（例５９、ステップ（ｇ）を参照されたい）８９４ｍｇ；３．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。ＤＩＣ（４１１ｍｇ；３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶させ、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、副表題化合物を得た。収量：１．７５ｇ（９９％）。
（ｂ）２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
エチル−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（１．３５ｇ；２．５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（４ｍＬ；２Ｍのａｑ；８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）の混合物を、３時間還流させた。ｒｔに冷却した後、混合物を約５〜６のｐＨに酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏで洗浄し、副表題化合物を得た。収量：１．１２ｇ（８８％）。
（ｃ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１．１２ｇ；２．１９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８３１ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４３３ｍｇ；４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで３０分間撹拌し、その後４−ブロモアニリン（３７７ｍｇ；２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた混合物をｒｔで一晩撹拌し、ブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：１．３５ｇ（９３％）。
（ｄ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（１．３５ｇ；２．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．４７ｇ；３０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、約１０のｐＨに塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ2Ｏおよび石油エーテルの混合物で洗浄し、副表題化合物を得た。収量：１．１５ｇ（１００％）。
【０１６９】
（ｅ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（１，１−ジフルオロ−エチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（１７０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロプロパン酸（３３ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６１ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ｃ）に従って調製した。収量：６３ｍｇ（３２％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.07 (1H, s) 9.30 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.35 (1H, s) 7.87-7.82 (1H, m) 7.73-7.60 (3H, m) 7.53-7.39 (3H, m) 7.33-7.27 (1H, m) 6.99-6.90 (1H, m) 6.66-6.34 (1H, m) 4.59-4.44 (2H, m) 4.30 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.71 (2.38H, s, 主互変異性体) 3.43 (0.41H, s, 副互変異性体) 1.74 (3H, t, J=19.6 Hz). MS m/z: 656, 658, 660 [M+H]+.
【０１７０】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１７１】
【化４５】
0005433708.tif 000065
0005433708.tif 000066
［実施例７８］
【０１７２】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７３】
【化４６】
0005433708.tif 000067
塩化ピバロイル（３４ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（（例７２、ステップ（ｄ）を参照されたい）１５０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４１ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に０℃にて滴下で添加した。このように得られた混合物をｒｔで一晩撹拌し、水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶し、表題化合物を得た。収量：１１９ｍｇ（６８％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.09-9.96 (1H, m) 8.27 (1H, s) 8.10 (1H, t, J=5.8 Hz) 7.89-7.84 (1H, m) 7.75-7.61 (3H, m) 7.54-7.46 (2H, m) 7.39 (1H, d, J=8.2 Hz) 7.33-7.27 (1H, m) 6.95-6.87 (1H, m) 6.67-6.35 (1H, m) 4.58-4.44 (2H, m) 4.22 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.70 (2.63H, s, 主互変異性体) 3.42 (0.33H, s, 副互変異性体) 1.10 (9H, s). MS m/z: 648, 650, 652 [M+H]+.
【０１７４】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１７５】
【化４７】
0005433708.tif 000068
［実施例８２］
【０１７６】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７７】
【化４８】
0005433708.tif 000069
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド（１００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、ｒｔで一晩撹拌した。混合物を約８〜９のｐＨに塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。収量：２４ｍｇ（２３％）。200 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.06-10.02 (1H, m) 7.75-7.62 (4H, m) 7.54-7.44 (4H, m) 7.27-7.17 (2H, m) 6.95-6.84 (1H, m) 6.57-6.49 (1H, m) 4.58-4.42 (2H, m) 4.16-4.09 (2H, m) 3.57-3.51 (3H, m) 1.29 (9H, s). MS m/z: 684, 686, 690 [M+H]+.
［実施例８３］
【０１７８】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１７９】
【化４９】
0005433708.tif 000070
（ａ）３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ；５２．９ｍｍｏｌ）および液体ＮＨ3（６０ｍＬ）を充填した密封した圧力管を、９０℃で６日間加熱した。管を−６０℃に冷却し、開放した。混合物をｒｔで１時間撹拌した。残渣をブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、粗副表題化合物（１０．２ｇ）を得た。
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバメート
３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０．０ｇ；５３．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＥＡ（８．２ｍＬ；５９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｏｃ2Ｏ（１２．９ｇ；５９．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液で０℃にて滴下で処理し、その後一晩撹拌した。さらなる部分のＤＣＭおよびＤＭＡＰ中のＢｏｃ2Ｏ（６５６ｍｇ；５．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔでさらに１２時間撹拌し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：８．５０ｇ（５５％）。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバメート
副表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバメート（８．５ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（１７４ｍｇ；２．９７ｍｍｏｌ）、Ｈ2（５ａｔｍ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を使用して、例５９、ステップ（ｇ）の手順に従って調製した。収量：８ｇ（９３％）。
（ｄ）Ｎ−（３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボキサミド
副表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−（アミノメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−カルバメート（２．０９ｇ；７．２０ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸（１．１１ｇ；７．２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２．７３ｇ；７．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．１９ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、ＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ｃ）および例７２、ステップ（ｄ）の手順に従って調製した。収量：１．８ｇ（７７％）。
（ｅ）Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
Ｎ−（３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）−ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボキサミド（１．６０ｇ；４．９０ｍｍｏｌ）、ジ−（２−ピリジル）チオノカーボネート（１．７１ｇ；７．３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物を、圧力管中で２日間６０℃にて撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：１．２９ｇ（７２％）。
【０１８０】
（ｆ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−トリフルオロメチル−５−｛［（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、Ｎ−（４−トリフルオロメチル−３−イソチオシアナト−ベンジル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（１８４ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）ベンズアミド（２００ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（６３ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ａ）の手順に従って調製した。収量：５９ｍｇ（１６％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 10.62 (0.57H, s, 主互変異性体) 10.09-9.96 (1H, m) 8.47-8.41 (0.38H, m, 副互変異性体) 8.36-8.28 (1H, m) 7.72-7.61 (3H, m) 7.58-7.47 (3H, m) 7.36-7.28 (1H, m) 7.12-6.84 (2H, m) 6.67-6.35 (1H, m) 4.58-4.45 (2H, m) 4.34-4.25 (2H, m) 3.64 (0.96H, s, 副互変異性体) 3.41 (1.93H, s, 主互変異性体) 1.31-1.17 (4H, m). MS m/z: 734, 736 [M+H]+.
［実施例８４］
【０１８１】
２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）アミノ］メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０１８２】
【化５０】
0005433708.tif 000071
（ａ）４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル
濃Ｈ2ＳＯ4（４２ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（４．６２ｇ；２９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、濃ＨＮＯ3（３．９ｍＬ）で１〜２℃にて滴下で処理した。１〜２℃で２時間撹拌した後、混合物を氷に注ぎ、濾過し、副表題化合物を得た。収量：５．１８ｇ（８７％）。
（ｂ）４−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゾニトリル
Ｈ2を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（１．０ｇ；５．０ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ（２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に６時間通過させた。セライトを通して混合物を濾過した。ＣＳＣｌ2（２．２９ｇ；１９．９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３．４５ｇ；２５．０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合物をｒｔで一晩撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、副表題化合物を得た。収量：８４０ｍｇ（７９％）。
（ｃ）２−［（２−クロロ−５−シアノ−４−フルオロフェニル）−アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
副表題化合物は、４−クロロ−２−フルオロ−５−イソチオシアナトベンゾニトリル（２７０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ベンズアミド［５０２ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ、例６６、ステップ（ｆ＋ｇ）と同様に４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンおよび２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸から調製］、ＤＩＣ（１６０ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ａ）の手順に従って調製した。収量：２１０ｍｇ（２９％）。
（ｄ）２−［５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
副表題化合物は、２−［（２−クロロ−５−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（２１０ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（３ｍｇ）、Ｈ2（５ａｔｍ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を使用して、例３ｄに従って調製した。収量：１５０ｍｇ（７０％）。
（ｅ）２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−｛［（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）アミノ］メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、２−［５−（アミノメチル）−２−クロロ−４−フルオロ−フェニル］アミノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）−シクロプロパンカルボン酸（４０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５３ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を使用して、例７２、ステップ（ｃ）の手順に従って調製した。収量：３９ｍｇ（２１％）。400 MHz 1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.40 (1H, t, J=5.8 Hz) 8.32 (1H, s) 7.90-7.82 (2H, m) 7.78-7.74 (1H, m) 7.44 (1H, d, J=9.6 Hz) 7.23-7.19 (1H, m) 6.63-6.34 (1H, m) 4.51-4.40 (2H, m) 4.29 (2H, d, J=5.8 Hz) 3.78-3.65 (4H, m) 2.28-2.17 (1H, m) 2.03-1.97 (2H, m) 1.91-1.85 (2H, m) 1.39-1.19 (8H, m). MS m/z: 714, 716 [M+H]+.
【０１８３】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１８４】
【化５１】
0005433708.tif 000072
［実施例８６］
【０１８５】
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１８６】
【化５２】
0005433708.tif 000073
（ａ）エチル２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾエート
メチルアミンのＴＨＦ（１１．５ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）溶液（２Ｎ）を、２０ｍｌのＴＨＦ中のエチル−２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−ベンゾエート（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に−５℃で加え、冷却槽を除去した。１５分後室温で、混合物を真空中で濃縮し、５０ｍｌのＤＣＭを加え、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。真空中で濃縮した後、粗生成物をエタノールで粉砕し、結晶性生成物を得た。
収量：１．７２ｇ（６６％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾエート
ＫＯｔＢｕ（０．２６ｇ、９５％、２．３９ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロエタノール（０．１６ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのＴＨＦの混合物に加えた。それを１５分間撹拌し、エチル２−フルオロ−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．４０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、３日間撹拌した。混合物を水で希釈し、真空中で濃縮し、粗生成物を濾過によって集めた。
収量：０．４７ｇ（９４％）；ＴＬＣ：シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ６０：４０、Ｒf＝０．３５。
（ｃ）エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンゾエート
エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ベンゾエート（０．４７ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＭｅＯＨ中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）で１８時間水素化し（５０ｐｓｉのＨ2）、濾過し、濃縮した。
収量：０．３５ｇ（８３％）；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．４。
（ｄ）エチル２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート
副表題化合物は、例７２ａと同様に、ＤＭＦ中のＤＩＣを用いてｒｔにて、エチル２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチルアミノ−５−アミノ−ベンゾエートおよびＮ−（４−クロロ−３−イソチオシアナトベンジル）−２，２−ジメチルプロピオンアミドから調製した。粗材料を、次のステップにおいて直接使用した。
（ｅ）２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸
副表題化合物は、例２ｇと同様に、ＮａＯＨを用いて、粗エチル２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレートから調製した。
収量：（２ステップについて８５％）；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．２。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５／４９７［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｆ）Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
表題化合物は、例３ｅと同様に、ＴＨＦ中のＨＡＴＵおよびＴＥＡを用いて、２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸および３−クロロ−４−フルオロ−アニリンから調製し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
収量：（５７％）；
ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．２。ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４０分（方法Ａ）
ＭＳ  ｍ／ｚ：６２２／６２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１８８】
【化５３】
0005433708.tif 000074
［実施例９１］
【０１８９】
２−（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０１９０】
【化５４】
0005433708.tif 000075
（ａ）３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸アミド
３０ｍｌのＴＨＦ中の３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（５．３２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を、３０ｍｌの濃アンモニアに滴下で添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、沈殿物を水で洗浄した。
収量：３．０５ｇ（６２％）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］-。ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．３。
（ｂ）３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン
ボランのＴＨＦ（５１ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）溶液（１Ｍ）を、５０ｍｌのＴＨＦ中の３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸アミド（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）に０℃で加え、それを３日間撹拌した。メタノールを注意深く加え、それをｒｔで３０分間、および還流させながら２時間撹拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、ＮａＯＨを加え（ｐＨ８）、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗副表題化合物を得た。
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメート
副表題化合物は、例２ａと同様に、ジ−ｔｅｒｔブチル−ジカーボネートを用いて、粗３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンから調製した。
ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．７３。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメート
副表題化合物は、例２ｂと同様に、粉末化した鉄を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメートから調製した。
ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．５１。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメート
副表題化合物は、例１ｄと同様に、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンを用いて、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメートから調製した。
収量：８６％；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．８。
（ｆ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ安息香酸アミド
副表題化合物は、例３ｅと同様に、ＤＭＦ中のＴＢＴＵおよびＴＥＡを用いて、２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ安息香酸およびｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから調製した。収量：定量的；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９：１、Ｒf＝０．６８。
（ｇ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−メトキシ−４，５−ジアミノ安息香酸アミド
副表題化合物は、例５９ｇと同様に、Ｒａ−Ｎｉを用いて、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−メトキシ−４−アミノ−５−ニトロ安息香酸アミドから調製した。
収量：９９％；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９：１、Ｒf＝０．４０。
（ｈ）２−（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例７２ａと同様に、ＤＩＣを用いて、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−メトキシ−４，５−ジアミノ安息香酸アミドおよびｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメートから調製した。
収量：７７％；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．３。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３０［Ｍ＋Ｈ］+。
［実施例９２］
【０１９１】
２−（｛５−［（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
【０１９２】
【化５５】
0005433708.tif 000076
（ａ）２−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例２ｅと同様に、２−（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドおよびＴＨＦ中の６ＭのＨＣｌから調製した。
収量：７６％；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ａｑ９０：１０：１、Ｒf＝０．２。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３０［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｂ）２−（５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例３ｅと同様に、ＴＢＴＵ、およびＴＨＦ中のＴＥＡを用いて、２−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸から調製した。
収量：７０％；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．３８分（方法Ａ）。ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５：１、Ｒf＝０．３。ＭＳ  ｍ／ｚ：７５５［Ｍ＋Ｈ］+。
（ｃ）２−（｛５−［（２−アミノ−３，３，３−トリフルオロプロピオニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
表題化合物は、例２ｅと同様に、２−（５−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，３，３−トリフルオロ−プロピオニル）アミノ］メチル｝−２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−６−メトキシ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミドおよびＴＨＦ中の６ＭのＨＣｌから調製した。
収量：９９％；ＨＰＬＣ  Ｒｔ＝１．２３分（方法Ａ）。ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ3水溶液９５：５：１、Ｒf＝０．５５。ＭＳ  ｍ／ｚ：６５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１９４】
【化５６】
0005433708.tif 000077
［実施例９５］
【０１９５】
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０１９６】
【化５７】
0005433708.tif 000078
（ａ）３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン
表題化合物は、例２ｅと同様に、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）カルバメートおよびＴＨＦ中の６ＭのＨＣｌから調製した。
収量：９９％；ＨＰＬＣ  Ｒt＝０．６８分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例１ｂと同様に、ＴＥＡを用いて、３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジルアミンおよびピバロイルクロリドから調製した。
収量：９６％；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３１分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｃ）Ｎ−（３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例１ｄと同様に、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンを用い、Ｎ−（３−アミノ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピバロイルアミドから調製した。
収量：７２％；ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．７５。
（ｄ）５−ニトロ−２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル．シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド
副表題化合物は、例３ｅと同様に、ＤＩＰＥＡおよびＴＢＴＵを用いて、４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンおよび２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−５−ニトロ安息香酸から調製した。
収量：７０％；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｅ）５−ニトロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド
副表題化合物は、例８６ｂと同様に、ＫＯｔＢｕを用いて、５−ニトロ−２−フルオロ−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル．シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミドおよび２，２−ジフルオロエタノールから調製した。
収量：８９％；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．４７分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｆ）５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド
副表題化合物は、例８６ｃと同様に、５−ニトロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド、水素およびＰｄ／Ｃから調製した。
収量：９８％；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．２４分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｇ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−１−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
副表題化合物は、例７２ａと同様に、５−アミノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−（メチルアミノ）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミドおよびＮ−（３−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピバロイルアミドから調製した。
収量：５１％；ＨＰＬＣ  Ｒt＝１．３８分（方法Ａ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５、Ｒf＝０．３。
【０１９７】
下記の化合物は、上記で詳細に記載した調製方法と同様に合成した。
【０１９８】
【化５８】
0005433708.tif 000079
［実施例９９］
【０１９９】
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２−メトキシ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０２００】
【化５９】
0005433708.tif 000080
（ａ）Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例１ｂと同様に、ＴＥＡを用いて、３−アミノ−４−メトキシ−ベンジルアミンおよびピバロイルクロリドから調製した。収量：３０％；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｂ）Ｎ−（３−イソチオシアナト−４−メトキシ−ベンジル）−ピバロイルアミド
副表題化合物は、例１ｄと同様に、１，１’−チオカルボニルジ−２−ピリドンを用いて、Ｎ−（３−アミノ−４−メトキシ−ベンジル）−ピバロイルアミドから調製した。
収量：９９％；ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｃ）５−ニトロ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド
副表題化合物は、例７０ａによって、２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（塩化チオニルで相当する酸塩化物に変換した）および４−ｔｒａｎｓ−トリフルオロメチル−シクロヘキシルアミンから調製した。
収量：１００％；ＭＳ  ｍ／ｚ：３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｄ）５−ニトロ−２−クロロ−４−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド
濃アンモニア（０．８ｍｌ）を、５−ニトロ−２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのＴＨＦの混合物に−１０℃で少しずつ加え、それを室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で粉砕し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させ、粗副表題化合物を得た（ＭＳ  ｍ／ｚ：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（ｅ）４，５−ジアミノ−２−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミド
５−ニトロ−２−クロロ−４−アミノ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミドを、例６６ｇと同様に、Ｒａ−Ｎｉで水素化した。粗材料を、それ以上精製することなく直接使用した。
（ｆ）Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−２−（２−メトキシ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
化合物を、例７２ａと同様に、４，５−ジアミノ−２−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−トリフルオロメチル−シクロヘキサ−１−イル）−ベンズアミドおよびＮ−（３−イソチオシアナト−４−メトキシ−ベンジル）−ピバロイルアミドから調製した。
収量：３２％；ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１００］
【０２０１】
Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アミド
【０２０２】
【化６０】
0005433708.tif 000081
例５９ｉと同様に、トリメチルアルミニウムを使用して、エチル２−（２−クロロ−５−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノ］メチル｝フェニルアミノ）−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシレート（例８６ａ〜ｄと同様に調製）および４−ブロモアニリンをカップリングした。
収量：（５７％）。ＴＬＣ：シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９：１、Ｒf＝０．６。ＭＳ  ｍ／ｚ：６９８［Ｍ＋Ｈ］+。