(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３０７】
0005538239.tif 000356
［式中、
Ｘは、ＣＨを示し、
ｍ、ｎ、ｏは、互いに独立して、０、１又は２を示し、ｏが０を示す場合、−（ＣＨ２）ｏ−は、結合を意味し
（ここで、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式ＩのＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている）、
Ａは、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）；あるいは
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、Ｒ１で場合により置換されている）；あるいは
ＲＮで場合により置換されている１，２，３−トリアゾロ環を示し；
Ｂは、飽和、又は部分もしくは完全不飽和である３員〜８員単環式、７員〜１２員スピロ環式、６員〜１２員二環式又は９員〜１５員三環式アザシクロアルク−１−イル基
（ここで、１又は２個の−ＣＨ２−基は、−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよく、
ここで、１〜４個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、
ここで、１又は２個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい）を示し；
ＲＮは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、（ヘト）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、（ヘト）アリールカルボニル、（ヘト）アリールスルホニル
（ここで、各アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ヘト）アリールでモノ置換されていてもよい）を示し、
Ｒ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、上述の基の３位の窒素原子は、メチル又はエチルで場合により置換されている）、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、
Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、（ヘト）アリールスルホニル、（ヘト）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して、メチルでモノ−又はジ置換されていてもよく、かつモノ−又はポリフッ素化されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン架橋基を形成するか；あるいは
Ｒ２、Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、ＲＰより互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ＲＰは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−アゼチジニル、ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、これらの基のいずれにおいても、１又は２個のＣＨは、Ｎ原子により場合により置き換えられている）、あるいは
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル
（ここで、前記各芳香族又は複素環式芳香族基は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｒ１０は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、もしくはヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルを示し、
Ｒ１１は、互いに独立して、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、（ヘト）アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを示し、
Ｒ１２は、互いに独立して、フッ素又はＣ１−４−アルキルを示し、
Ｌ１は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、又はシアノを示し；
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−３−イル−オキシ、テトラヒドロピラン−４−イル−オキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、あるいは
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ（ここで、各基において、１個のＣＨ２基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、ここで、各基は、モノ−又はポリフッ素化されていてもよく、ここで、各基は更に
ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ヘト）アリール、又は（ヘト）アリールオキシで置換されていてもよい）；
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ヘト）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールアミノカルボニル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ヘト）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｌ３及びＬ４は互いに結合しており、
Ｌ５及びＬ６は、互いに独立して、かつそれぞれの場合において、それらが結合している２個の隣接するＣ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール基が形成され、それが環式基Ｂに縮合し、そのアリール又はヘテロアリール基が、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されるように、互いに結合している
（但し、アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、前記ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジルにおいて、１又は２個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、前記インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルにおいて、１〜３個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はテトラゾリルを意味し、
但し、上記（ヘト）アリールは、上記で定義するアリール基、又は上記で定義するヘテロアリール基、又は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環（ここで、各前記環は、Ｒ１０より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている）であり、
但し、各上記アルキル又はアルキレン部分は、分岐していても、分岐していなくてもよい）］で示される化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物、及びその塩
（但し、以下の化合物（Ｍ１）〜（Ｍ４）：
【化３０８】
0005538239.tif 000357
は除外する）。
【請求項２】
式Ｉ．１、Ｉ．３〜Ｉ．１０：
【化３０９】
0005538239.tif 000358
［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式Ｉ．１、Ｉ．３〜Ｉ．１０のＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、また
式中、環Ａ及びＢならびにｍ、ｎ、ｏ、Ｒ１１、Ｒ１２は、請求項１に定義のとおりである］の１つ以上より選択される一般式を特徴とする、請求項１に記載の化合物、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩（但し、請求項１に定義の化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）は除外する）。
【請求項３】
窒素を含む環Ｂが、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、
アゼチジン−１−イル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられている）、あるいは
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル（ここで、これらは、部分又は完全不飽和であってもよく、１又は２個の−ＣＨ２−基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられており、１個の−ＣＨ２−基は−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよい）、
アザ−ビシクロヘプタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロオクタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロデカ−Ｎ−イル、ビシクロウンデカ−Ｎ−イル、ビシクロドデカ−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
アザ−トリシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロウンデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロドデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロトリデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロテトラデカ−Ｎ−イル（ここで、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよく、
ここで、ＲＮ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６は、請求項１に定義のとおりである］を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、また、ここで、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）、あるいは
ピラゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、又はイミダゾ環（ここで、各々は、Ｒ１で場合により置換されており、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義のとおりである）を示す、請求項１、２又は３に記載の化合物。
【請求項５】
無機又は有機酸もしくは塩基との、請求項１〜４の少なくとも一つに記載の化合物の生理学的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項１〜４の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項７】
代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防用の、請求項１で除外した化合物を含む、請求項１〜４の少なくとも一つに記載の化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩。
【請求項８】
代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、請求項１で除外した化合物を含む、請求項１〜４の少なくとも一つに記載の少なくとも１つの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物又は請求項５に記載の生理学的に許容しうる塩の調製方法であって、一般式II：
【化３１０】
0005538239.tif 000359
［式中、基Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、請求項１に定義のとおりである］、又は一般式III：
【化３１１】
0005538239.tif 000360
［式中、Ｂは、請求項１に定義のとおりである］で示されるアミンの１つを、炭酸誘導体Ｙ−ＣＯ−Ｙと反応させて、中間体として、一般式IV又はＶ：
【化３１２】
0005538239.tif 000361
［上記式中、Ｙは、脱離基であり、
但し、Ｙ−ＣＯ−Ｙ中の２つのＹは、同一であっても異なっていてもよく、
但し、第１のＹが２つのアミンのうちの１つで置き換えられた後、置き換えられるべき第２のＹをより反応性の強いＹに変換してもよい］
のいずれかの化合物を得て、それを場合により単離し、また場合により精製し、そして式IV又はＶの中間体を、式III又はIIの他のアミンと反応させて、式Ｉの化合物を、
場合により、有機塩基又は別の添加剤の存在下で得て、
そして、必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基を同時に又は続いて開裂し、
所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分割し；
所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その塩に変換することを特徴とする、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0005538239.tif 000002
［式中、基Ａ、Ｂ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは本明細書で定義するとおりであり、互変異性体、立体異性体、その混合物及びその塩を含む］により構造的に定義される以下の化学骨格から誘導される化合物に関する。本発明は更に、本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物ならびに代謝障害の処置用の医薬組成物を調製するための本発明の化合物の使用に関する。更に、本発明は、本発明の医薬組成物ならびに化合物の調製方法に関する。
【０００３】
文献において、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する化合物が、代謝症候群、特に２型糖尿病、肥満及び異脂肪血症の処置のために提示されている。
【０００４】
米国特許第３，３４１，５３８号において、一般式：
【０００５】
【化２】
0005538239.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＹは、明細書で定義するとおりである］で示されるベンゾモルファンの誘導体は、コデイン又はモルヒネと同じ桁の活性を有し、かつ中毒性がない非毒性鎮痛剤として記述されている。
【０００６】
米国特許第３、５３９、６３７号において、一般式：
【０００７】
【化３】
0005538239.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＸは、明細書で定義するとおりである］で示される２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−メタノ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの誘導体は、ほとんど又は全く嗜癖傾向を伴わない、疼痛の処置における非毒性鎮痛剤として記述されている。Ｒ１及びＲ２は、水素又は（低級）アルキルであるか、あるいはＲ１及びＲ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジノ又はピロリジノである。とりわけ、以下の化合物が明細書において言及される：
【０００８】
【化４】
0005538239.tif 000005
【０００９】
英国特許第１，０７７，７１１において、一般式：
【００１０】
【化５】
0005538239.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは、明細書で定義するとおりである］で示されるベンゾモルファンの誘導体は、中毒性がなく、かつ鎮咳作用を有する鎮痛剤として記述されている。Ｒ４及びＲ５は、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子が唯一のヘテロ原子であり、最大で７個の炭素原子、又はモルホリノラジカルを有する飽和複素環を表す。とりわけ、以下の化合物が明細書において言及される：
【００１１】
【化６】
0005538239.tif 000007
【００１２】
本発明者らは、ベンゾモルファンの尿素誘導体が、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害剤として記載されていたことについては承知していない。
【００１３】
発明の目標
本発明の目標は、新規のベンゾモルファン又は関連化合物、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に関して活性であるものを見出すことである。本発明の更なる目標は、インビトロ及び／又はインビボで酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対して阻害効果を有し、適切な薬理学的及び薬理動態学的特性を持つベンゾモルファン又は関連化合物を発見して、それらを医薬として使用することである。
【００１４】
本発明の更なる目標は、代謝障害、特に糖尿病及び異脂肪血症の予防及び／又は治療に適切な新規の医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の他の目標は、上記及び下記の記述から直接、当業者にとって明白となるであろう。
【００１６】
発明の目的
第一の態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１７】
【化７】
0005538239.tif 000008
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮを示し、
ｍ、ｎ、ｏは、互いに独立して、０、１又は２を示し
（ここで、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式ＩのＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されている）、
Ａは、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）；あるいは
ピラゾロ、イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、Ｒ１で場合により置換されている）；あるいは
ＲＮで場合により置換されている１，２，３−トリアゾロ環を示し；
Ｂは、飽和、又は部分もしくは完全不飽和である３員〜８員単環式、７員〜１２員スピロ環式、６員〜１２員二環式又は９員〜１５員三環式アザシクロアルク−１−イル基
（ここで、１又は２個の−ＣＨ２−基は、−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよく、
ここで、１〜４個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、
ここで、１又は２個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基は、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、
ここで、前記アザシクロアルキル基の２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい）を示し；
ＲＮは、互いに独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、Ｃ３−６−アルキニル、（ヘト）アリール、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、（ヘト）アリールカルボニル、（ヘト）アリールスルホニル
（ここで、各アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル、又は（ヘト）アリールでモノ置換されていてもよい）を示し、
Ｒ１は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−４−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−４−アルキル−スルホニルアミノ、
オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２、５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ヘキサヒドロピリミジン−１−イル（ここで、上述の基の３位の窒素原子は、メチル又はエチルで場合により置換されている）、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、シアノ−Ｃ１−４−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキル、アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルファニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、Ｃ１−４−アルキルアミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノ−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−４−アルキルオキシ、
Ｃ１−４−アルキルスルファニル、Ｃ１−４−アルキルスルフィニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニルオキシ、（ヘト）アリールスルホニル、（ヘト）アリールスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−４−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、又は４−（Ｃ１−４−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して、メチルでモノ−又はジ置換されていてもよく、かつモノ−又はポリフッ素化されていてもよいメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はＣ３−５−アルキレン架橋基を形成するか；あるいは
Ｒ２、Ｒ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、ピラゾロ、イミダゾ、トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、又はイソチアゾロ環（ここで、各前記環は、１個以上、好ましくは、１〜３個の、ＲＰより独立して選択される置換基で置換されていてもよい）を形成し；
ＲＰは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ４−６−シクロアルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ３−６−シクロアルキル、アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−アゼチジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−アゼチジニル、ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピロリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペリジニル、１−（Ｃ１−３−アルキルカルボニル）ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、あるいは
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、これらの基のいずれにおいても、１又は２個のＣＨは、Ｎ原子により場合により置き換えられている）、あるいは
１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル
（ここで、前記各芳香族又は複素環式芳香族基は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１ー４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１ー３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１ー３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｒ１０は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、又はフッ素、メチル、メトキシ、シアノ、もしくはヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されているフェニルを示し、
Ｒ１１は、互いに独立して、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、（ヘト）アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを示し、
Ｒ１２は、互いに独立して、フッ素又はＣ１−４−アルキルを示し、
Ｌ１は、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、又はシアノを示し；
Ｌ２は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、
Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ（ここで、各基において、１個のＣＨ２基は、カルボニル又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、ここで、各基は、モノ−又はポリフッ素化されていてもよく、ここで、各基は更に
ヒドロキシ、塩素、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル、（ヘト）アリール、又は（ヘト）アリールオキシで置換されていてもよい）；
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−４−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ヘト）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールアミノカルボニル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、（ヘト）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル、ピペラジン−１−イル−スルホニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニル
（ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより選択される１又は２個の基で場合により置換されている）を示し、
Ｌ３及びＬ４は互いに結合しており、
Ｌ５及びＬ６は、互いに独立して、かつそれぞれの場合において、それらが結合している２個の隣接するＣ原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリール基が形成され、それが環式基Ｂに縮合し、そのアリール又はヘテロアリール基が、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されるように、互いに結合している
但し、アリールは、フェニル又はナフチルを意味し、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、前記ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジルにおいて、１又は２個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、前記インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルにおいて、１〜３個のＣＨ基はそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はテトラゾリルを意味し、
但し、上記（ヘト）アリールは、本明細書上記で定義するアリール基、又は本明細書上記で定義するヘテロアリール基、又は１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−ピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，６−ジオキソ−ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−ピラジニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−インドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−イソキノリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−シンノリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キナゾリニル、１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−キナゾリニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソキノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−３−オキソ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−キノキサリニル、１，２−ジヒドロ−１−オキソ−フタラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−ジオキソ−フタラジニル、クロマニル、クマリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及び３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルからなる群より選択される環（ここで、各前記環は、Ｒ１０より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている）であり、
但し、各上記アルキル又はアルキレン部分は、分岐していても、分岐していなくてもよい）］により構造的に定義される上記の化学骨格から誘導される化合物、その互変異性体、立体異性体、その混合物、及びその塩
（但し、以下の化合物（Ｍ１）〜（Ｍ４）：
【００１８】
【化８】
0005538239.tif 000009
は除外する）に関する。
【００１９】
本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、価値のある薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。
【００２０】
本発明の更なる態様はまた、無機又は有機酸との本発明の一般式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。
【００２１】
更なる態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの一般式Ｉの化合物又は生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防用の化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）、又はその生理学的に許容しうる塩を含む一般式Ｉの化合物に関する。
【００２３】
更なる態様において、本発明は、代謝障害などの、酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害することにより影響されうる疾患又は状態の治療又は予防に適切な医薬組成物を調製するための化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）、又はその生理学的に許容しうる塩の１つを含む少なくとも１つの一般式Ｉの化合物の使用に関する。
【００２４】
更なる態様において、本発明は、一般式Ｉの化合物の調製方法であって、本明細書上記及び下記に定義する一般式Ｉの化合物を調製するために、一般式II：
【００２５】
【化９】
0005538239.tif 000010
［式中、基Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書上記及び下記に定義するとおりである］、又は、一般式III：
【００２６】
【化１０】
0005538239.tif 000011
［式中、Ｂは、本明細書上記及び下記に定義するとおりである］で示されるアミンの１つを、炭酸誘導体Ｙ−ＣＯ−Ｙと反応させて、中間体として、一般式IV又はＶ：
【００２７】
【化１１】
0005538239.tif 000012
のいずれかの化合物を得て、それを場合により単離し、また場合により精製し、そして式IV又はＶの中間体を、式III又はIIの他のアミンと反応させて、式Ｉ：
［式中、
Ｙは脱離基であり、特にフッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ２−４−アルケニルオキシ、Ｃ２−４−アルキニルオキシ、部分又は完全フッ素化Ｃ２−１０−アルコキシ、オキシアリールトリアゾール、オキシヘテロアリールトリアゾール、ヘテロアル−Ｎ−イル、３−メチル−イミダゾール−１−イル、スクシニル−Ｎ−オキシ、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニルオキシ、ピロリルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ、モルホリニルカルボニルオキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシを示す
（但し、上記基の定義に記載のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、又はＣ１−３−アルコキシより互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
但し、上記基の定義に記載のアリール基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、フェニル又はナフチルを示し、上記基の定義に記載のヘテロアリール基は、単独で又は別の基の一部としてのいずれにおいても、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルを示し、ここで、アリール及びヘテロアリール基の両方は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ニトロ、シアノ、又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ基より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、
但し、Ｙ−ＣＯ−Ｙ中の２つのＹは、同一であっても異なっていてもよく、
但し、第１のＹが２つのアミンのうちの１つで置き換えられた後、置き換えられるべき第２のＹをより反応性の強いＹに変換してもよい）］の化合物を、
場合により、アミンなどの有機塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、イミダゾール又はピリジン、あるいは無機塩基、例えば、炭酸カリウム又は酸化カルシウム、及び／又は４−ジメチルアミノピリジン又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下で得て（ここで、反応は、好ましくは、０〜１２０℃で実施し、ここで、好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、酢酸エチルより選択されるが、水溶液及びアルコール溶液もまた、上記の幾つかの組み合わせに使用しうる）、
そして、必要であれば、上記反応に使用される任意の保護基を同時に又は続いて開裂し、
所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その立体異性体に分割し；
所望であれば、そのようにして得た一般式Ｉの化合物を、その塩に、特に薬学的使用のため、その生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする、調製方法に関する。
【００２８】
発明の詳細な説明
特記しない限り、基、残留物及び置換基、特にＡ、Ｂ、ＲＮ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲＰ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｘ、ｍ、ｎ及びｏは、本明細書上記及び下記で定義されている。残留物、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有する。本発明の化合物の個々の骨格、基、及び置換基の幾つかの好ましい意味は、本明細書で下記に示される。
【００２９】
指数ｍ、ｎ及びｏはそれぞれ、互いに独立して、０、１又は２を示す。好ましくは、ｍ、ｎ及びｏは、ｍ＋ｎ＋ｏの合計が２、３又は４となるように選ばれる。
【００３０】
本発明の好ましい実施態様は、各式Ｉ．１〜Ｉ．１０：
【００３１】
【化１２】
0005538239.tif 000013
0005538239.tif 000014
［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式Ｉ．１〜Ｉ．１０のＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、また
式中、環Ａ及びＢは、本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩（但し、本明細書上記で定義する化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）は除外する）により記述される。
【００３２】
一般式Ｉ．１の好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１−ＲＲ：
【００３３】
【化１３】
0005538239.tif 000015
［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ａ、Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。
【００３４】
一般式Ｉ．１ａの別の好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１−ＳＳ：
【００３５】
【化１４】
0005538239.tif 000016
［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ａ、Ｂ及びＲ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。
【００３６】
より一層好ましい化合物は、式Ｉ．１〜Ｉ．１０ならびにＩ．１−ＲＲ及びＩ．１−ＳＳ［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含むＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１で場合によりモノ置換されており、Ｒ１２より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されている］により記述される。
【００３７】
窒素を含む環Ｂは、好ましくは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、
アゼチジン−１−イル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられている）、あるいは
ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル（ここで、これらは部分又は完全不飽和であってもよく、１又は２個の−ＣＨ２−基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられており、１個の−ＣＨ２−基は−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよい）、
アザ−ビシクロヘプタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロオクタ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−ビシクロデカ−Ｎ−イル、ビシクロウンデカ−Ｎ−イル、ビシクロドデカ−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
アザ−トリシクロノナ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロウンデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロドデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロトリデカ−Ｎ−イル、アザ−トリシクロテトラデカ−Ｎ−イル（ここで、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい］を示す。
【００３８】
より好ましくは、環Ｂは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル（ここで、これらは部分又は完全不飽和であってもよく、１又は２個の−ＣＨ２−基は、互いに独立して、Ｏ、Ｓ、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、１個の−ＣＨ２−基は−ＮＲＮ−により置き換えられていてもよい）、
オクタヒドロ−シクロペンタピロール−Ｎ−イル、オクタヒドロ−インドール−Ｎ−イル、オクタヒドロ−イソインドール−Ｎ−イル、オクタヒドロピリジン−Ｎ−イル、デカヒドロ−キノリン−Ｎ−イル、デカヒドロ−イソキノリン−Ｎ−イル、デカヒドロ−シクロペンタアゼピン−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個のＣＨ２基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［５．２．１］デカン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［４．２．２］デカン−Ｎ−イル、アザ−ビシクロ［３．３．２］デカン−Ｎ−イル（ここで、各々は部分不飽和であってもよく、各々において、１又は２個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより互いに独立して置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）、
２−アザ−アダマンタ−２−イル（ここで、１個の−ＣＨ２−基は、Ｏ、Ｓ、−ＮＲＮ−、カルボニル、又はスルホニルにより置き換えられていてもよく、また、各々において、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられていてもよい）
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい］を示す。
【００３９】
最も好ましくは、環Ｂは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、アゾカン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、９−アザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン−９−イル、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル、１０−アザ−ビシクロ［５．２．１］デカン−１０−イル、３−アザ−ビシクロ［４．２．２］デカン−３−イル、３−アザ−ビシクロ［３．３．２］デカン−３−イル、２−アザ−アダマンタ−２−イル、１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル、７−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、特に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル、７−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−２−イル、２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル
［ここで、各上記環Ｂは、Ｌ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂは、Ｌ２より互いに独立して選択される１又は２個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ３及びＬ４で置換されていてもよく、また
ここで、各上記環Ｂの２個の隣接するＣ原子は、Ｌ５及びＬ６で置換されていてもよい］を示す。
【００４０】
環Ｂの好ましい意味の例を、以下に示す：
【００４１】
【化１５】
0005538239.tif 000017
0005538239.tif 000018
0005538239.tif 000019
［ここで、これらの基は、Ｌ１で更にモノ置換されていても、またＬ２でモノ置換されていてもよい］。
【００４２】
好ましくは、環Ａは、ベンゾ、ピリド、ピロロ、フロ、チエノ、ピリダジノ、ピリミド、又はピラジノ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、また、ここで、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）、あるいは
ピラゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、又はイミダゾ環（ここで、各々は、Ｒ１で場合により置換されている）を示す。
【００４３】
より好ましくは、環Ａは、ベンゾ又はピリド環、最も好ましくは、ベンゾ環（ここで、各前記環は、Ｒ１より互いに独立して選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、また、ここで、各前記環の２個の隣接するＣ原子は、Ｒ２及びＲ３で場合により置換されている）を示す。
【００４４】
好ましくは、ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−アルケニル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル（ここで、各アルキル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルカルボニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノカルボニル又はフェニルでモノ置換されていてもよく、また各フェニル基は、Ｒ１０でモノ置換されていてもよい）を示す。より好ましくは、ＲＮは、水素、Ｃ１−６−アルキル、フェニル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル、Ｃ１−４−アルキルスルホニル（ここで、各アルキル基は、フッ素でモノ−又はポリ置換されていてもよく、かつヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、又はフェニルでモノ置換されていてもよく、また、ここで、各フェニル基は、Ｒ１０でモノ置換されていてもよい）を示す。最も好ましくは、ＲＮは、水素、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、アセチル、メチルスルホニルを示す。
【００４５】
好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ１は、フッ素、塩素、Ｃ１−４−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、より好ましくは、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、特にフッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、及びメトキシを示す。
【００４６】
好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ２は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ３−６−シクロアルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルスルホニル）−ピペラジン−１−イル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−スルホニルアミノ、（Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ）カルボニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、ピペラジン−１−イル−カルボニル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル、（ヘト）アリールアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールアミノカルボニル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルファニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル、（ヘト）アリールスルホニル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル
［ここで、上記飽和複素環及びシクロアルキル環は、Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、Ｃ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル、又はヒドロキシより互いに独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されており、また
ここで、上記（ヘト）アリールは、フェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、又はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、１又は２個のＣＨはそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、１〜３個のＣＨはそれぞれ、Ｎにより置き換えられている）、又はテトラゾリルであり、また
ここで、上記（ヘト）アリール基は、同一でも異なっていてもよい１又は２個のＲ１０で場合により置換されている］を示す。
【００４７】
より好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ２は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、フェニル、フェノキシ、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、フェニル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−フェニルアミノカルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、
Ｃ１−３−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
Ｃ１−３−アルキルスルファニル、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル、Ｃ１−３−アルキルスルホニル
［ここで、上記フェニル基は、同一でも異なっていてもよい１又は２個のＲ１０で場合により置換されている］を示す。
【００４８】
最も好ましくは、同一でも異なっていてもよい１個以上の置換基Ｌ２は、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、又はＲ１０でモノ置換されていてもよいフェニル、特にメチル、tert−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、メトキシメチル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル、４−フルオロフェニル、テトラゾール−５−イル、又はベンゾイミダゾール−２−イルを示す。
【００４９】
好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合し、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されているアリール又はヘテロアリール基を形成する
［但し、前記アリール又はヘテロアリール基は、フェニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、及び
ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル（ここで、前記ピロリル、フラニル、チエニル及びピリジルにおいて、１個の−ＣＨ＝基は、−Ｎ＝により置き換えられている）、及び
インドリル、キノリニル、イソキノリニル（ここで、前記インドリル、キノリニル及びイソキノリニルにおいて、１又は２個の−ＣＨ＝基はそれぞれ、−Ｎ＝により置き換えられている）からなる群より選択される］。
【００５０】
より好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、イソチアゾロ（各々は、１〜３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択される］。
【００５１】
より一層好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ及びイソチアゾロ（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択される］。
【００５２】
最も好ましくは、互いに結合しているＬ３及びＬ４は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ及びオキサゾロ基（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）、特にベンゾ、チエノ、及びイミダゾ（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択される］。
【００５３】
好ましくは、互いに結合しているＬ５及びＬ６は、それらが結合している原子と共に、環式基Ｂと縮合したアリール又はヘテロアリール基を形成する［ここで、前記縮合アリール又はヘテロアリール基は、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、ピリダジノ、ピロロ、フラノ、チエノ、イミダゾ、ピラゾロ、オキサゾロ、イソオキサゾロ、チアゾロ、及びイソチアゾロ（各々は、１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択され、より好ましくは、ベンゾ、ピリド、ピリミド、ピラジノ、及びピリダジノ（各々は、１〜３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）からなる群より選択され、最も好ましくは、ベンゾ（１、２又は３個の同一の又は異なるＲ１０で場合により置換されている）である］。
【００５４】
Ｌ３及びＬ４ならびにＬ５及びＬ６の定義に関して、環式基Ｂと縮合したＮ−含有ヘテロアリール基が形成され、かつ前記Ｎ−含有ヘテロアリール基が、窒素に隣接する炭素原子のヒドロキシで置換されている場合、互変異性体アミド部分構造が形成されることがあり、それは本発明の一部である。２個の隣接するＣ原子がＬ３及びＬ４で置換されている環Ｂの部分構造（互変異性体アミドが形成されている）の例は、以下の表に示される。
【００５５】
【化１６】
0005538239.tif 000020
【００５６】
好ましくは、置換基Ｒ１は、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、（ヘト）アリール−カルボニル、
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ、ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ１−４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イル、
Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニルアミノ、ピロリジン−１−イル−カルボニルアミノ、ピペリジン−１−イル−カルボニルアミノ、モルホリン−４−イル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ−スルホニルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノ−スルホニルアミノ、ピロリジン−１−イル−スルホニルアミノ、ピペリジン−１−イル−スルホニルアミノ、モルホリン−４−イル−スルホニルアミノ、（ヘト）アリールスルホニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｎ−［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノカルボニル］−Ｃ１−３−アルキルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、
（ヒドロキシイミノ）アミノメチル、（Ｃ１−３−アルキルオキシイミノ）アミノメチル、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルフィニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルスルホニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、ピロリジン−１−イル−スルホニル、ピペリジン−１−イル−スルホニル、モルホリン−４−イル−スルホニル
［ここで、上記（ヘト）アリールは、本明細書上記及び下記で定義される］を示す。
【００５７】
より好ましくは、Ｒ１は、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−６−シクロアルキルオキシ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、テトラヒドロフラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、（ヘト）アリール、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリール−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル、又は
アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノ、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−モルホリン−４−イル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、（ヘト）アリール−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールカルボニルアミノ、
Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−（ヘト）アリールスルホニルアミノ、
カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ピロリジン−１−イル−カルボニル、ピペリジン−１−イル−カルボニル、モルホリン−４−イル−カルボニル、
カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキル、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、
シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ピロリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、ピペリジン−１−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、モルホリン−４−イル−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル−オキシ、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−４−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−３−アルキル、３−オキソ−モルホリン−４−イル−Ｃ１−３−アルキル、
ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、
アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル
［ここで、上記（ヘト）アリール基は、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジニル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−ピリダジニル、及びトリアジニル（ここで、各基は、同一の又は異なるＲ１０で場合によりモノ−又はジ置換されている）からなる群より選択される］を示す。
【００５８】
より一層好ましくは、Ｒ１は、フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−３−アルキル−スルホニルアミノ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキル、トリフルオロメチル−ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−３−アルキル、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、Ｃ１−３−アルキル−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノスルホニル、シアノ−Ｃ１−３−アルキルオキシ、フェニル−Ｃ１−３−アルキルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジニル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−ピリダジニル、４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、又はオキサジアゾリル（ここで、各前記（ヘト）アリールは、同一の又は異なるＲ１０で場合によりモノ−又はジ置換されている）を示す。
【００５９】
最も好ましくは、Ｒ１は、フッ素、塩素、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、シアノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、シアノメトキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−ピリダジン−６−イル、４、５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、オキサジアゾリル、又はメチルオキサジアゾリルを示す。
【００６０】
Ｒ２及びＲ３が互いに結合して、架橋基を形成する場合、それらは、好ましくは、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、エチレンジオキシ及びＣ３−５−アルキレン架橋基からなる群、より一層好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレン、及びブチレンからなる群より選択され、最も好ましくは、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。
【００６１】
更に、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピラゾロ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、及びイソチアゾロ環（ここで、各５員環は、ＲＰで場合によりモノ置換されており、各６員環は、ＲＰより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より選択される基、あるいはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−トリアゾロ又はトリアゾロを形成しうる。
【００６２】
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、本明細書で前記の基、［ここで、前記基は、より一層好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、ピラゾロ、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピラゾロ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、及びイソチアゾロ環（ここで、各５員環は、ＲＰで場合によりモノ置換されており、各６員環は、ＲＰより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より選択される］、あるいはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−トリアゾロ又はトリアゾロを形成する。
【００６３】
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、本明細書で前記の基［ここで、前記基は、最も好ましくは、ベンゾ、ピラジノ、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−トリアゾロ、オキサゾロ、又はチアゾロ環（ここで、ベンゾ及びピラジノ環は、ＲＰより互いに独立して選択される１又は２個の置換基で場合により置換されている）からなる群より選択される］を形成し、イミダゾ、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−イミダゾ、オキサゾロ、及びチアゾロ環は、ＲＰで場合により更にモノ置換されている。
【００６４】
最も好ましくは、Ｒ２及びＲ３は一緒になってメチレンジオキシを示すか、あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、場合により更にメチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−ピリジン−５−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジニル、もしくは５−メチル−ピラジン−２−イルと共に、置換オキサゾロ、イミダゾ、もしくはＮ−メチル−イミダゾ基を、場合によりメチルと共に、置換トリアゾロ基を、又は場合によりメチルもしくはジメチルと共に、置換ベンゾもしくはピラジノ環を形成する。
【００６５】
ＲＰは、好ましくは、フッ素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、１−メチル−ピロリジニル、１−アセチル−ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチル−ピペリジニル、１−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、あるいは
フッ素、塩素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、及びトリフルオロメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されているフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニルである。
【００６６】
より好ましくは、ＲＰは、フッ素、メチル、エチル、tert−ブチル、Ｃ３−６−シクロアルキル、ピロリジニル、１−メチル−ピロリジニル、１−アセチル−ピロリジニル、ピペリジニル、１−メチル−ピペリジニル、１−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシ、メトキシ、あるいは
フッ素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ヒドロキシ、及びメトキシより独立して選択される１又は２個の基で場合により置換されているフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニルである。
【００６７】
最も好ましくは、ＲＰは、フッ素、メチル、シクロプロピル、１−アセチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、メトキシ、あるいは
１又は２個のメチル基で場合により置換されているピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジニルであり、特に、Ｌは、メチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−２−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、ピリド−３−イル、ピリダジン−３−イル、ピラジニル、５−メチルピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−ピリジン−５−イルである。
【００６８】
好ましくは、１個以上の置換基Ｒ１０は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アミノ、アセチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、アミノスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを示す。
【００６９】
より好ましくは、Ｒ１０は、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを示す。最も好ましくは、Ｒ１０は、フッ素又はメチルを示す。
【００７０】
好ましくは、１個以上の置換基Ｒ１１は、互いに独立して、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、フェニル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−４−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−４−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−４−アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、又はＣ１−３−アルキルオキシ−Ｃ１−４−アルキルを示す。より好ましくは、Ｒ１１は、フッ素、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、又はＣ１−３−アルキルオキシを示す。最も好ましくは、Ｒ１１は、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、又はメトキシ、特にメチル又はヒドロキシを示す。
【００７１】
好ましくは、１個以上の置換基Ｒ１２は、互いに独立して、フッ素、又はＣ１−３−アルキル、より好ましくは、メチル又はエチルを示す。
【００７２】
特に好ましい本発明の実施態様は、各式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａ：
【００７３】
【化１７】
0005538239.tif 000021
0005538239.tif 000022
［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含む一般式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａのＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、また
式中、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は、本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩（但し、本明細書上記で定義する化合物（Ｍ１）、（Ｍ２）、（Ｍ３）及び（Ｍ４）は除外する）により記述される。
【００７４】
一般式Ｉ．１ａの好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１ａ−ＲＲ：
【００７５】
【化１８】
0005538239.tif 000023
［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。
【００７６】
一般式Ｉ．１ａの別の好ましい実施態様に従って、本発明の化合物は、式Ｉ．１ａ−ＳＳ：
【００７７】
【化１９】
0005538239.tif 000024
［式中、示された立体化学配置を有する２，６−メタノ−アゾシンコア構造は、Ｒ１１及びＲ１２からなる群より互いに独立して選択される１、２個又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。
【００７８】
より一層好ましい化合物は、式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａならびにＩ．１ａ−ＲＲ及びＩ．１ａ−ＳＳ［式中、架橋基−（ＣＨ２）ｏ−を含むＣ５＋ｍ＋ｎ−アザシクロアルケンコア構造は、Ｒ１１で場合によりモノ置換されており、Ｒ１２より互いに独立して選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されており、環Ｂ及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書上記及び下記で定義されている］、それらの互変異性体、それらの立体異性体、その混合物及びその塩により記述される。
【００７９】
別の実施態様に従うと、本発明は、本明細書上記で定義する式Ｉ、特に式Ｉ．１〜Ｉ．１０、最も好ましくは、式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａ、特に式Ｉ．５及びＩ．５ａの化合物（ここで、式Ｉ．５ａ−１：
【００８０】
【化２０】
0005538239.tif 000025
［式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルオキシであり、Ｒ１１は、Ｃ１−４−アルキル又はフェニルであり、環Ｂは、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルであり、残りの全ての置換基は水素である］で示される化合物は除外する）に関する。
【００８１】
別の実施態様に従うと、本発明は、本明細書上記で定義する式Ｉ、特に式Ｉ．１〜Ｉ．１０、最も好ましくは、式Ｉ．１ａ〜Ｉ．１０ａ、特に式Ｉ．１及びＩ．１ａの化合物（ここで、式Ｉ．１ａ−１：
【００８２】
【化２１】
0005538239.tif 000026
［式中、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ又はＣ１−４−アルキルオキシであり、Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４−アルキル、２−メトキシ−エチル、又はフェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ１−３−アルキルオキシで場合により置換されている）であり、Ｒ１２は、水素、又はＣ１−４−アルキルであり、環Ｂは、３員〜８員単環式アザシクロアルク−１−イル基又はモルホリン−４−イルであり、残りの全ての置換基は水素である］で示される化合物、及びそれらの塩は除外する）に関する。
【００８３】
本発明の化合物を記載するための本明細書上記及び下記で使用される幾つかの用語が、ここにより詳細に定義される。
【００８４】
本明細書で使用される用語「置換されている」とは、特定の原子の通常の原子価を超えず、置換が安定な化合物をもたらすという条件下で、特定の原子上の任意の１個以上の水素が、示された基から選択される基で置き換えられていることを意味する。
【００８５】
本明細書で使用される用語「部分不飽和」とは、特定の基又は部分において、１、２個又はそれ以上の、好ましくは、１又は２個の二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用されるように、用語「部分不飽和」は、完全不飽和基又は部分を包含しない。
【００８６】
本明細書で使用される用語「完全不飽和」とは、特定の基又は部分において、芳香族又は複素環式芳香族系が形成されるように共役二重結合が存在することを意味する。
【００８７】
用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される原子を意味する。
【００８８】
用語Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、１〜１８の値を有しうる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基を示す。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、neo−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどが含まれる。
【００８９】
用語Ｃ２−ｎ−アルケニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基を示す。そのような基の例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが含まれる。
【００９０】
用語Ｃ２−ｎ−アルキニル（ここで、ｎは、３〜６の値を有する）は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ≡Ｃ三重結合を有する分岐鎖状又は非分岐鎖状炭化水素基を示す。そのような基の例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが含まれる。特記しない限り、アルキニル基は、１位のＣ原子を介して、分子の残部に結合している。したがって、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニルなどの用語は、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イルなどの用語と同等である。これは、Ｃ２−ｎ−アルケニル基にも同様に適用される。
【００９１】
用語Ｃ１−ｎ−アルコキシは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書上記で定義するとおりである）を示す。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソ−ペントキシ、neo−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、イソ−ヘキソキシなどが含まれる。
【００９２】
用語Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニルは、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書上記で定義するとおりである）を示す。そのような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソ−ペンチルカルボニル、neo−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソ−ヘキシルカルボニルなどが含まれる。
【００９３】
用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和モノ−、ビ−、トリ−又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。好ましくは、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは、飽和単環式基を示す。
【００９４】
用語Ｃ５−ｎ−シクロアルケニルは、本明細書上記で定義するとおりであり、更に少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するＣ５−ｎ−シクロアルキル基を示す。
【００９５】
用語Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニルは、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書上記で定義するとおりである）を示す。
【００９６】
用語トリ−（Ｃ１−４−アルキル）シリルは、同一の又は２もしくは３個の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
【００９７】
用語ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノは、同一の又は２個の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
【００９８】
基又は残基が場合により置換されている場合、これは、任意の形態の基又は残基に適用される。例えば、アルキル基が、場合によりモノ−又はポリフッ素化されている場合、これは、更に、より大きな基、例えば、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキルなどの一部であるアルキル残基を含むか、あるいは（ヘト）アリール基が、一定の置換基又は一組の置換基で場合によりモノ−又はポリ置換されている場合、これは、更に、より大きな基、例えば、（ヘト）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキル、（ヘト）アリールオキシ、（ヘト）アリールオキシ−Ｃ１−ｎ−アルキル、（ヘト）アリール−Ｃ１−ｎ−アルキルオキシなどの一部である（ヘト）アリール基を含む。したがって、Ｒ１又はＬ２が、例えば、（ヘト）アリールオキシという意味を有し、一方（ヘト）アリール残基が、場合によりモノ−又はポリフッ素化され、（ヘト）アリールが、とりわけ、フェニルを示す場合、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、及びペンタフルオロフェノキシの意味も含まれる。例えば、ＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、ＣＯ、又はＳＯ２で場合により置き換えられるように、基又は残基の一部が置き換えられる、基又は残基に同じことが適用される。例えば、とりわけ、ＣＨ２基がＣＯにより場合により置き換えられているヒドロキシ−Ｃ１−３−アルキルの意味を有する残基、これは、更に、カルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、カルボキシエチル、ヒドロキシル−メチルカルボニルメチル、及びヒドロキシエチルカルボニルを含む。
【００９９】
本発明の化合物は、原則的に既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は本発明の以下の方法により得られ、その方法は、本明細書で下記により詳細に記載される。
【０１００】
本発明の化合物を入手する一般的な方策を、スキーム１に詳しく叙述する。Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する。二環骨格を作るための主反応は、アミノ官能基のカルボキシ基との分子内反応であり、それがアミド結合の形成をもたらす。カルボン酸官能基とアミノ基との縮合は、高温、好ましくは、２０〜２００℃にて、添加剤を用いて又は用いないで実施しうる。モレキュラーシーブもしくはオルトエステルなどの、反応の間に形成される水を除去する添加剤、又は塩基などの他の添加剤、例えば、ヘキサメチルジシラジド、又はボロン酸は、反応を促進しうる。しかし、より好ましくは、反応は、別の先行する反応工程で又はその場で生成しうるハロゲン化アシル、エステル、チオエステル、無水物、混合無水物、又はケテンなどのカルボキシ官能基のより反応性の増した物質で行われる。好ましいアシルハロゲン化物もしくは擬ハロゲン化物は、塩化アシル、フッ素化アシル、及びシアン化アシルである。好ましいエステル及びチオエステルは、例えば、メタノール／メチルチオール、エタノール／エチルチオール、２，２，２−トリフルオロエタノール、フェノール／チオフェノール、４−ニトロフェノール又はペンタフルオロフェノールなどの置換フェノール／チオフェノール、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシピリドトリアゾール、又はヒドロキシトリアジンなどのヒドロキシヘテロアリール、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミドから誘導される。好ましい混合無水物は、アルキルカルボン酸、例えば、ピバル酸、炭酸塩、例えば、炭酸メチル及び炭酸エチル、カルバミン酸塩、例えば、カルバミン酸Ｎ，Ｎ−ジメチル、リン酸、例えば、ジメチルリン酸又は（Ｍｅ２Ｎ）２Ｐ（Ｏ）ＯＨ、あるいは尿素、例えば、ジシクロヘキシル尿素、ジメチル尿素、又はテトラメチル尿素から誘導される。更に、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾールなどのアザ複素環式芳香族、あるいは、例えば、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジンから誘導されるＮアシル化誘導体を同様に使用しうる。カルボン酸官能基の活性化に使用されるより一般的な試薬の幾つかは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジピロリジノカルベニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメチオジド、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＣＯＣｌ２、アリールボロン酸、ＴｉＣｌ４、（ＭｅＯ）２ＰＯＣｌ、塩化シアヌル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ二ウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、（７−アザ−ベンゾールトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラート、Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートもしくはテトラフルオロボラートである。この試薬の列挙は、カルボン酸官能基を活性化させるための幾つかの可能性を述べているだけである。多くの更なる試薬が知られており、ここで同様に使用しうる。他のアシル化剤試薬もこの変換に対して十分に強い反応性を有するように、反応性の強いカルボン酸誘導体が中間体としても役立ちうる。活性化工程とその後のアミド形成工程はしばしば、塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、アルカリ金属炭酸塩、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、ジメチルアルミニウムアミド、リチウムアミド、アルカリ金属シアン化物、又はアルカリ金属ヘキサメチルジシラジドなどの更なる添加剤の存在下で、最も良く実施される。反応は、好ましくは、有機溶媒中で行うが、水性溶媒中でも実施しうる。通常使用する有機溶媒には、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、酢酸エチル、キノリン、ピリジン、又はその混合物がある。反応は、−８０℃〜２２０℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で実施しうる。その後、ラクタム基を還元して、第二級アミンを得る。この変換は十分に確立した反応で、例えば、ＬiＡｌＨ４、触媒の存在下で、水素、例えば、ヨウ素の存在下で、ＮａＢＨ４、ＬiＢＨ４、ボラン、プロパノール中のナトリウム、Ｃｌ３ＳｉＨ、シラン、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、レニウムなどの遷移金属の存在下で、９−ＢＢＮ、ＬｉＢＨ３ＮＭｅ２、又はＬｉＥｔ３ＢＨと組み合わせたＥｔ３ＳｉＨを使用して実施しうる。例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、アルコール、水、又はその混合物などの溶媒を、−７８℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で用いうるが、幾つかの還元剤と組み合わせて、これらの溶媒のうちの数種類のみを使用しうる。この方策は、骨格Ｉ．１〜Ｉ．１０の合成に十分に適合する。
【０１０１】
スキーム１．二環骨格を構築するための方策１
【０１０２】
【化２２】
0005538239.tif 000027
【０１０３】
本発明の化合物を獲得するための別の一般的な合成経路をスキーム２に概説する。Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する。二環骨格は、第一級アミンとケトン官能基との分子内還元的アミノ化反応を介して形成する。還元的アミノ化には有機化学において多くの先例があり、Ｎｉ、Ｒｈ、Ｐｄ、又はＰｔ由来のものなどの遷移金属触媒の存在下で、水素、水素化ホウ素試薬、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、塩酸と組み合わせた亜鉛、Ｂｕ２ＳｎＣｌ２と共にＰｈＳｉＨ３、Ｂ１０Ｈ１４、あるいはギ酸又はその塩を使用して実施しうる。これらの試薬の幾つかは、好ましくは、酸、例えば、酢酸又は鉱酸などの添加剤と組み合わせて使用する。反応は、好ましくは、有機溶媒又は水性混合物、例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、アルコール、水、又はその混合物中で行う。反応は、−８０℃〜２００℃、好ましくは、−１０℃〜１００℃で実施しうる。
【０１０４】
スキーム２．二環骨格を構築するための方策２
【０１０５】
【化２３】
0005538239.tif 000028
【０１０６】
スキーム３に示す方策（ここで、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する）は、既にスキーム２に詳しく叙述した還元的アミノ化反応に基づく別の有効なアプローチである。そこに記載した反応条件をここで同様に用いうる。
【０１０７】
スキーム３．二環骨格を構築するための方策３
【０１０８】
【化２４】
0005538239.tif 000029
【０１０９】
スキーム４（ここで、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する）は、二環骨格を作る別のアプローチを示す。このアプローチは、側鎖の適切な求電子試薬での窒素基の分子内アルキル化である。窒素基は、アミノ基であってもよく、すなわち、Ｒａは、例えば、水素、メチル、アリル、ベンジル、又はジメトキシベンジルを示すか、あるいはアミド基であってもよく、すなわち、Ｒａは、例えば、メトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、tertブトキシカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、アセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、トリルスルホニル、フェニルスルホニル、メトキシフェニルスルホニル、ニトロフェニルスルホニル、２，２，２−トリクロロエチルスルホニル、又は２−トリメチルシリルエチルスルホニルを示す。窒素官能基は、側鎖内の求電子試薬Ｃｓｐ３−中心と反応させる。すなわち、スキーム４のＬＧは、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジアザビシクロウンデセン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属tertブトキシド、アルカリ金属ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、又は水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシルオキシ、トシルオキシ、又はトリフルオロメチルスルホニルオキシを示す。それらのうちのより強い塩基は、好ましくは、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、tertブタノール、イソプロパノール、又はその混合物中、−７０〜１００℃、好ましくは、−３０〜６０℃の温度で、アミドと組み合わせて使用する。列挙した穏やかな塩基は、好ましくは、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、tertブタノール、イソプロパノール、水、又はその混合物中、０〜１４０℃、好ましくは、２０〜１２０℃の温度で、アミンと組み合わせて使用する。アミドについては、光延により最初に報告されている条件を同様に使用しうる。したがって、側鎖の脱離基ＬＧは、アゾジカルボキシラート、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、又はアゾジカルボン酸ジピペリジドと組み合わせて、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンを使用して、ヒドロキシ基（ＬＧ＝ＯＨ）よりその場で生成する。適合する溶媒は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、及びその混合物のうちから選択しうる。反応は、好ましくは、０〜１００℃の温度で行う。ＬＧがＮＨＲａを示し、ＮＨＲａがＬＧを示すような逆のやり方を同様に適用しうる。反応条件は、当初のやり方と同等である。
【０１１０】
スキーム４．二環骨格を構築するための方策４
【０１１１】
【化２５】
0005538239.tif 000030
【０１１２】
更に一般的に適用しうるアプローチは、求電子芳香族置換反応（スキーム５）に基づく。Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、及びｏは、本明細書上記及び下記で定義する意味を有する。それにより、分子の芳香族部分は、アザ環の活性化炭素原子と反応して、二環骨格を形成する。反応性の強い中間体は、酸のオレフィン結合への添加又は適切に位置した脱離基の活性化により生成しうるアザ環中の（部分）正電荷を持つ炭素原子を有する。膨大な数のブレンステッド酸及びルイス酸が、この古典的な反応について記載されており、それらはここでも使用しうる。以下の列挙は、それらのうちのより広範に使用される数種を示すものである：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、Ｐ４Ｏ１０、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、Ｓｃ（ＯＳＯ２ＣＦ３）３、ＳｎＣｌ４、ＦｅＣｌ３、ＡｌＢｒ３、ＡｌＣｌ３、ＳｂＣｌ５、ＢＣｌ３、ＢＦ３、ＺｎＣｌ２、モンモリロナイト、ＰＯＣｌ３、及びＰＣｌ５。置換される脱離基の性向及び芳香族の電子的性質に応じて、いくらか強力な酸触媒を使用しなければならない。言及した酸触媒のほかに、銀塩、例えば、ＡｇＯＳＯ２ＣＦ３が、脱離基としてハロゲン化物を使用する反応において有用でありうる。好ましい溶媒は、ヘキサン類又はシクロヘキサンなどの炭化水素、ジクロロメタン又はジクロロエタンなどの塩素化炭化水素、過フッ素化炭化水素、ニトロベンゼン、塩素化ベンゼン、キノリンなどの複素環式芳香族、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エーテル、イオン液体、又はその混合物である。反応は、−１０℃〜２２０℃、好ましくは、２０℃〜１８０℃で実施しうる。反応はまた、マイクロ波照射下で行いうる。この合成のための方策は、特に、電子の豊富な芳香族を有する骨格Ｉ．１及びＩ．３〜Ｉ．１０に適合する。
【０１１３】
スキーム４．二環骨格を構築するための方策５
【０１１４】
【化２６】
0005538239.tif 000031
【０１１５】
提示した方策のほかに、本発明の二環系を構築する多くの更なるアプローチを予想することができ、文献（例えば、J. Med. Chem. 1970, 13, 630-634; Chem. Rev. 1977, 77, 1-36; J. Med. Chem. 1979, 22, 537-553; J. Org. Chem. 1984, 49, 4033-4044; J. Med. Chem. 1996, 39, 1956-1966; Heterocycles 1996, 43, 15-22; J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3764; J. Org. Chem. 2006, 71, 2046-2055; 及びそこで引用される参考文献を参照のこと）にも報告されている。したがって、先行する方策は、決して本発明の化合物を入手するための可能な合成経路に制限することを意味するものではなく、例として幾つかの経路を示すことのみを想定している。
【０１１６】
提示された合成経路は、保護基の使用に依存しうる。各々の官能基についての適切な保護基及びそれらの除去は本明細書に記載されており、同様に用いうる（Protecting Groups, Philip J. Kocienski, 3rd edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2004及びそこで引用された参考文献も参照のこと）。
【０１１７】
本発明の製造方法において、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシル又はスルホニル化合物に変換しうる。
【０１１８】
ヒドロキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アシル化又はスルホニル化により、一般式Ｉの対応するアシル又はスルホニル化合物に変換しうる。
【０１１９】
ヒドロキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アルキル化により、一般式Ｉの対応するエーテルに変換しうる。
【０１２０】
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アルキル化又は還元的アルキル化により、一般式Ｉの対応するアルキル化合物に変換しうる。
【０１２１】
ニトロ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、対応するアミノ化合物に変換しうる。
【０１２２】
イミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ニトロ化及びそれに続く還元により、対応するＮ−アミノ−イミノ化合物に変換しうる。
【０１２３】
Ｃ１−３−アルキルオキシカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、エステルの開裂により、対応するカルボキシ化合物に変換しうる。
【０１２４】
カルボキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、エステル化により、一般式Ｉの対応するエステルに変換しうる。
【０１２５】
カルボキシ又はエステル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、アミンとの反応により、一般式Ｉの対応するアミドに変換しうる。
【０１２６】
芳香族部分構造を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、求電子置換反応により、塩素、臭素、又はヨウ素原子、あるいはニトロ、スルホン酸、クロロスルホニル、又はアシル基で、対応する一般式Ｉの化合物に誘導体化しうる。
【０１２７】
芳香族アミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ジアゾ化及びそれに続くそれぞれシアン化物、フッ素化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、アルキルスルフィドもしくは硫化水素、又はアジドでのジアゾ基の置換により、一般式Ｉの対応するシアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メルカプト、又はアジド化合物に変換しうる。
【０１２８】
芳香族アミノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ジアゾ化及びそれに続く適合する遷移金属種により媒介される適切なアリール求核試薬でのジアゾ基の置換により、一般式Ｉの対応するアリール誘導体化芳香族化合物に変換しうる。
【０１２９】
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、遷移金属種媒介方法を使用するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキルによる各基の置換により、一般式Ｉの対応するアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル誘導体化化合物に変換しうる。
【０１３０】
芳香族クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを水素に置き換えて、一般式Ｉの対応する芳香族化合物を得ることができる。
【０１３１】
アミノとヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトである２個の隣接するヘテロ原子を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これらのヘテロ原子はカルボキシ炭素原子を介して結合して、芳香族環の一部分でありうる環状アミジン、イミノエステル、又はイミノチオエステル部分構造を形成しうる。
【０１３２】
シアノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、一般式Ｉのアミノアルキル誘導体化化合物に変換しうる。
【０１３３】
シアノ基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、ヒドロキシルアミンでの処理により、Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基に変換しうる。
【０１３４】
Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、カルボン酸基又は関連する基での処理により、一般式Ｉのオキサジアゾール誘導体化化合物に変換しうる。
【０１３５】
アミノカルボニル基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、脱水により、一般式Ｉの対応するシアノ化合物に変換しうる。
【０１３６】
ケト又はアルデヒド基を含む一般式Ｉの化合物を得る場合、これを、還元により、一般式Ｉの対応するヒドロキシル化合物に変換しうる。
【０１３７】
後続するエステル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物、あるいは特に好都合には対応するアルコール中、場合により塩酸などの塩の存在下、又は脱水剤の存在下で実施する。場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下での、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせが、この変換を達成するために通常使用される試薬である。反応は、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃で行われる。
【０１３８】
後続するエステル形成はまた、カルボキシ基を含む化合物を、対応するハロゲン化アルキルと反応させることにより実施しうる。
【０１３９】
後続するアシル化又はスルホニル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、対応するアシル又はスルホニル誘導体を用い、場合により第三級有機塩基の存在下、又は無機塩基の存在下、又は脱水剤の存在下で実施する。通常使用される試薬は、例えば、クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせであり、それらは、４−ジメチルアミノ−ピリジン及び／又は１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で用いうる。
【０１４０】
後続するアルキル化は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中、対応するハロゲン化物又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、硫酸ジメチル、もしくは塩化ベンジルなどのアルキル化剤を用い、場合により、第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜１００℃の温度で実施する。
【０１４１】
後続する還元的アルキル化は、例えば、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、アセトン、又はブチルアルデヒドなどの対応するカルボニル化合物を用い、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物の存在下、好都合には、ｐＨ６〜７かつ周囲温度で、あるいは水素を使用し、遷移金属触媒、例えば、パラジウム／炭の存在下、１〜５barの水素圧で実施する。メチル化はまた、還元剤としてのギ酸の存在下、高温で、例えば、６０〜１２０℃で実施しうる。
【０１４２】
後続するニトロ基の還元は、例えば、水素及びパラジウム担持炭、二酸化白金、又はラネーニッケルなどの触媒を用い、あるいは鉄又は亜鉛などの他の還元剤を使用し、酢酸などの酸の存在下で実施する。
【０１４３】
Ｎ−アミノ−イミノ化合物を得るための後続するイミノ基のニトロ化、それに続く還元は、例えば、亜硝酸イソアミルなどの亜硝酸アルキルを用いて実施して、Ｎ−ニトロソ−イミノ化合物を形成し、次に、それを、例えば、亜鉛を使用し、酢酸などの酸の存在下で、Ｎ−アミノ−イミノ化合物に還元する。
【０１４４】
後続するカルボキシ基を得るためのＣ１−３−アルキルオキシカルボニル基の開裂は、例えば、塩酸又は硫酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解により実施する。
【０１４５】
後続するアミド形成は、対応する反応性の強いカルボン酸誘導体を、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒又は溶媒混合物中で、対応するアミンと反応させることにより実施し、使用するアミンはまた、場合により、第三級有機塩基の存在下又は無機塩基の存在下、あるいは対応するカルボン酸と共に脱水剤の存在下で、溶媒として役立ちうる。クロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素、又はその組み合わせを、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下、０〜１５０℃、好ましくは、０〜８０℃の温度で、カップリングを獲得するために適用しうる。
【０１４６】
後続する塩素、臭素、又はヨウ素原子の芳香族部分構造への導入は、芳香族化合物をハロゲン原子の適切な求電子試薬と反応させることにより実施しうる。適合する塩素及び臭素求電子試薬は、例えば、Ｎ−ハロスクシンイミド、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒ、tertＢｕＯＣｌ、tertＢｕＯＢｒ、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ピリジニウムジクロロブロマート、三臭化ピリジニウム、又は塩化スルフリルであってもよく、それらは、単独で、あるいは酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸、もしくは酢酸、又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄（III）、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテル、又はハロゲン化アルミニウムと組み合わせて使用しうる。更に有用な組み合わせは、ＬｉＢｒ及び硝酸セリウムアンモニウム、ＫＣｌ又はＫＢｒとオキソン（登録商標）、あるいはＫＢｒ及び過ホウ酸ナトリウムであってもよい。適合するヨウ素求電子試薬は、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、ＨＩＯ３、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸塩、及びオキソン（登録商標）などの酸化剤と組み合わせたヨウ素より生成しうる。更に適合するヨウ素求電子試薬は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩、及びＮ−ヨードスクシンイミドであってもよい。これらのヨウ素求電子試薬は、添加剤なしで、あるいは、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは硫酸などの酸、又は三フッ化ホウ素水和物、もしくは銅塩などのルイス酸の存在下で使用しうる。ニトロ基が導入される場合、適切なニトロ求電子試薬は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、Ｎ２Ｏ５、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムより生成しうる。これらの試薬のうちの数種は添加剤なしで使用しうるが、それらのうちの幾つかは、より良くは、酸、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフラート又は酢酸鉄、Ｐ２Ｏ５、あるいは塩基と組み合わせて使用する。ＳＯ３Ｈ基は、芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、ＳＯ３、ＣｌＳＯ３Ｈ、又はインジウムトリフラートと組み合わせたＣｌＳＯ２ＮＭｅ２と反応させることにより導入しうる。芳香族化合物をＣｌＳＯ３Ｈと反応させることにより、対応するクロロスルホニル化誘導体を得て、それをスルホン酸に加水分解しうる。芳香族部分をアシル化することは、アシル求電子試薬を使用して行うが、それは、各ハロゲン化アシル、例えば、塩化物、又はアシル無水物、及び、例えば、ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化ジエチルアルミニウム、ハロゲン化インジウム、ハロゲン化鉄（III）、ハロゲン化スズ（IV）、三フッ化ホウ素、ハロゲン化チタン（IV）などのルイス酸、又はブレンステッド酸、例えば、硫酸又はトリフルオロメタンスルホン酸より生成しうる。ホルミル基は、最良には、いわゆるヴィルスマイヤー又はヴィルスマイヤー・ハック条件：ホスゲン、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３、又は塩化オキサリルと組み合わせたジアルキルホルムアミドを使用して導入する。記載する求電子置換のための好ましい溶媒は、用いる求電子試薬に応じて異なってもよい；以下では、幾つかのより一般的に適用しうるものが記載される：塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、又はアセトニトリル。適用される温度範囲は、好ましくは、０〜１８０℃である。
【０１４７】
後続する芳香族アミノ基の置換は、亜硝酸又はニトロソ二ウム源、あるいは、酸、例えば、亜硝酸ナトリウム及び塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソ二ウム（nitrosonium tetrafluoroborate）、又は亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸tertブチルもしくは亜硝酸イソアミルと組み合わせた亜硝酸塩などの同等物を使用して、アミノ基のジアゾ化により開始する。ジアゾ化は、場合により、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、−１０℃〜１００℃の温度で実施する（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251に詳しい）。後続するジアゾ基のシアノ基、塩素、又は臭素への、それぞれ、シアン化第一銅、塩化第一銅、臭化第一銅を使用した置換は、ザンドマイヤー反応として知られており（例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007及びそこで引用される参考文献を参照のこと）、反応は、場合により、−１０℃〜１２０℃にて、前述の溶媒又は混合物のうちの１つの中で行う。ジアゾ基のフッ素原子への置換は、テトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用い、２０から１６０℃に加熱して達成することができ、反応はシーマン反応として知られている。ヨウ素は、ジアゾ化合物を、好ましくは、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１２０℃の温度で、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムで処理することにより導入しうる。ジアゾ基は、水又は水性溶媒混合物を使用し、０〜１８０℃の温度で、ヒドロキシに置換する。反応は通常、更なる添加剤なしで進行するが、酸化第一銅又は強酸の添加が好都合でありうる。メルカプト又はアルキルメルカプトは、それらの対応するジスルフィド塩又はジアルキルジスルフィドを介して、０〜１２０℃の温度で導入することができ、使用する硫黄種によっては、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましいことがある（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857及びそこで引用される参考文献を参照のこと）。
【０１４８】
後続する芳香族アミノ基のアリール基による置換は、上述のとおり入手可能な対応するジアゾ化合物を介して実施しうる。アリール求核試薬、好ましくは、アリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、ハロゲン化亜鉛、又はスタンナンを用いる反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくは、パラジウムから誘導される遷移金属種の存在下で実施する。活性化触媒は、例えば、ホスフィン、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなどのリガンドとの遷移金属の錯体、パラジウム担持炭又はナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいは塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの塩でありうる。これらの反応において、ジアゾ化合物は、好ましくは、そのテトラフルオロホウ酸塩として、場合により塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、１０℃〜１８０℃、好ましくは、２０℃〜１４０℃の温度で用いる。
【０１４９】
後続する芳香族クロロ、ブロモ、ヨード原子又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基のアリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基への置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄から誘導される遷移金属種により媒介される。活性化触媒は、例えば、ホスフィン（例えば、トリtertブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン、置換ビフェニルジtertブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリフリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、亜リン酸塩、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、又はニトリルなどのリガンドとの遷移金属の錯体、パラジウム担持炭又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子などの遷移金属の元素形態、あるいはフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフラート、又はトリフルオロ酢酸塩などの塩でありうる。置換は、好ましくは、導入されるアリール、アルケニル、又はアルキル残基について、トリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、又はボロン酸エステル（鈴木又は鈴木型反応）、ハロゲン化亜鉛（根岸又は根岸型反応）、スタンナン（Stille反応）、シラン（檜山又は檜山型反応）、ハロゲン化マグネシウム（熊田又は熊田型反応）を用いて行う。末端アルキンは、好ましくは、そのままで、又は、アセチレン化亜鉛誘導体として使用する。求電子及び求核反応パートナーに応じて、添加剤、例としては、ハロゲン化物塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化物源、例としては、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、銀塩、例としては、酸化銀又は銀トリフラート、銅塩、例としては、塩化銅又はチオフェンカルボン酸銅が、好都合であるか、必須でさえありうる。ヨウ化銅は、末端アルキン基を用いるカップリングにおいて、好ましい添加剤である（薗頭反応）。カップリング反応は、場合により、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中で実施するが、求核試薬によっては、そのうちの幾つかは、それほどあるいは全く適合しない。好ましい温度範囲は−１０℃〜１８０℃である。
【０１５０】
後続する芳香族塩素、臭素、又はヨウ素原子、あるいは芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、又はトシルオキシ基の水素原子への置換は、好ましくは、パラジウム、ニッケル、白金、又はロジウムより誘導される遷移金属種により媒介される。活性化触媒は、上述のとおり、リガンドとの遷移金属の錯体、元素形態又は遷移金属の塩でありうる。ラネーニッケル又はパラジウム担持炭は、好ましい触媒種の一つである。適合する水素源は、水素（好ましくは、１〜５barの圧力で）、シラン、例えば、トリアルコキシシラン、ボラン、水素化物、例えば、水素化ホウ素アルカリ金属、ギ酸、又はギ酸塩、例えば、ギ酸アンモニウムでありうる。反応は、好ましくは、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、又はその混合物中、−１０℃〜１８０℃、より好ましくは、２０℃〜１４０℃で実施する。
【０１５１】
後続する２個の隣接するヘテロ原子の環化は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボン酸同等物で行う。変換全体は、２個のヘテロ原子のうちの１つへのカルボン酸同等物の結合、それに続く他のヘテロ原子との環化という２つの反応工程からなる。第一の工程は、アミノ官能基でのアミド形成であり、それは本明細書で前記のとおり実施しうる。その後に続く反応工程である第二のヘテロ原子との環化は、酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸、あるいは塩基、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、又はナトリウムtertブトキシドの存在下での加熱により達成しうる。脱水試薬、例としては、無水物、例えば、無水酢酸、オルトエステル、例えば、オルトギ酸トリメチル、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、ジアルキルカルボジイミド、ホスフィンの組み合わせ、例えば、トリフェニルホスフィン又はトリアルキルホスフィンとアゾジカルボン酸ジアルキル、臭素、ヨウ素、あるいは１，２−ジハロエタン、例えば、１，２−ジブロモテトラフルオロエタンの使用が好都合でありうる。反応は、好ましくは、塩化メチレン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、エーテル、又はその組み合わせなどの不活性溶媒又は混合物中で実施するが、酸又は塩基の存在下での環化もまた、水又はアルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはtertブタノール、あるいはこれらの組み合わせた溶媒中で行いうる。反応は、０℃〜２００℃、好ましくは、２０℃〜１４０℃の温度で実施する。
【０１５２】
後続するアミノメチル基を得るためのシアノ基の還元は、場合により、遷移金属種の存在下で水素を用いるか、又は水素化物を用いて行う。例えば、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、酸化白金、又はラネーニッケルなどの、パラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウムより誘導されうる適合する遷移金属は、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノールもしくは又はエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、１〜１０bar、好ましくは、１〜５barの水素圧で、０〜１８０℃、好ましくは、２０〜１２０℃の温度にて使用しうる。酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸などの添加剤が水素化のために有益でありうる。適切な水素化物源は、例えば、ホウ化水素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリsecブチルホウ素カリウム、ボラン、又は水素化トリエチルホウ素リチウム、あるいは水素化アルミニウム類、例えば、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムより選択しうる。これらの試薬のうちの幾つかは、最良には、水素化ホウ素ナトリウムとして、塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせて使用する。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用することができ、幾つかはまた、アルコール溶液と相溶性である。好ましい反応温度範囲は−８０℃〜１６０℃、より好ましくは−４０℃〜８０℃である。
【０１５３】
後続するシアノ基からのＮ−ヒドロキシカルバムイミドイル基の形成は、シアノ化合物をヒドロキシルアミンで処理することにより実施しうる。反応は、好ましくは、水性又はアルコール溶媒中、０℃〜１４０℃の温度で行う。
【０１５４】
後続するＮ−ヒドロキシカルバムイミドイルからのオキサジアゾールの形成は、場合により、ニトリル、カルボン酸塩化物もしくはフッ化物、カルボン酸、ケテン、カルボン酸エステル、又はカルボン酸チオエステルなどのカルボン酸同等物で行う。変換は、上述の２個の隣接するヘテロ原子より出発する環の形成と関連しており、同様に実施しうる。
【０１５５】
後続するアミノカルボニル基からのシアノ基の形成は、場合により、例えば、無水物、例えば、無水酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物、ホスゲン、塩化チオニル、塩化オキサリル、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、トリフェニル亜リン酸塩、又はトリフェニル−もしくはトリアルキルホスフィンなどの脱水試薬を、テトラクロロメタン、１，２−ジブロモテトラフルオロエタン、又は臭素と組み合わせて使用することにより実施する。反応は、好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、その混合物中で、又は溶媒なしで、０℃〜１４０℃の温度にて実施する。アミン、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン、あるいはジメチルホルムアミドなどの添加剤が有益でありうる。
【０１５６】
後続する第二級又は第一級アルコールを得るためのケト又はアルデヒド基の還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムなどの錯体金属水素化物で実施しうる。還元は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、エーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、アルコール、例えば、メタノール、水、又はその混合物中で行いうるが、全ての還元剤がこれら全ての溶媒と相溶性であるわけではない。好ましい温度は、試薬の還元力に応じて、−８０℃〜１４０℃である。代替的には、遷移金属触媒存在下で水素を還元に使用しうる。
【０１５７】
本明細書で前記の反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基などの存在する任意の反応基は、反応の間、反応後再び開裂される従来の保護基により保護しうる。
【０１５８】
例えば、ヒドロキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、tertブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、tert−ブチル、アリル、トリチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、エトキシメチル、又は２−トリメチルシリルエトキシメチル基であり、
カルボキシ基に対する保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tertブチル、アリル、ベンジル、又はテトラヒドロピラニルであり、
ケトン又はアルデヒドに対する保護基は、それぞれ、例えば、メタノール、グリコール、又はプロパン−１，３−ジオールより誘導するケタール又はアセタールであり、
アミノ、アルキルアミノ、又はイミノ基に対する保護基は、メチル、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル、又は２，４−ジメトキシベンジルであり、アミノ基に対しては、更にフタリルであり、そして
末端アルキンに対する保護基は、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、tertブチルジメチルシリル、又は２−ヒドロキシ−イソプロピルでありうる。
【０１５９】
任意のアシル保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、もしくは１，４−ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、もしくは硫酸などの酸の存在下、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カリウムなどのアルカリ金属塩基の存在下、あるいは非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度にて開裂しうる。トリフルオロアセチル基は、好ましくは、場合により、酢酸などの溶媒中、５０〜１２０℃の温度にて、塩酸などの酸で処理することにより、あるいは、場合により、テトラヒドロフラン又はメタノールなどの更なる溶媒中、０〜８０℃の温度にて水酸化ナトリウム溶液で処理することにより開裂する。
【０１６０】
任意の使用したアセタール又はケタール保護基は、例えば、加水分解により、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水、又は１，４−ジオキサン／水中で、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸などの酸の存在下、あるいは非プロトン的に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、０〜１２０℃、好ましくは、１０〜１００℃の温度で開裂しうる。
【０１６１】
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又はメタノールもしくはエタノールなどのアルコール中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、又はナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で開裂する。例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸などの酸も適切でありうる。開裂は、通常、比較的低温、例えば、−６０〜６０℃で起こる。トリメチルシリル以外のシリル基は、優先的には、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸、又は硫酸の存在下、０℃〜１００℃の温度で開裂する。特に適合するシリル基の開裂方法は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンなどの有機溶媒中、−２０〜１００℃の温度で、フッ化物塩、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素、又はフッ化カリウムを使用することに基づく。
【０１６２】
ベンジル、メトキシベンジル、又はベンジルオキシカルボニル基は、好都合には、水素化分解により、例えば、水素を用い、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム、又は酸化白金などの触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、又は氷酢酸などの溶媒中、場合により塩酸などの酸の存在下、０〜１００℃、好ましくは、２０〜６０℃の温度で、１〜７bar、好ましくは、３〜５barの水素圧にて開裂する。ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素、又は三フッ化ホウ素もまた、アニソール、チオアニソール、又はペンタメチルベンゼンなどの捕捉剤の存在下、ベンジルエーテル誘導体と共に使用しうる。メトキシベンジルなどの電子の豊富なベンジル残基もまた、酸化的に、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を用い、好ましくは、アルコール又は水性溶媒中、１０〜１２０℃の温度で開裂しうる。２，４−ジメトキシベンジル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸中、アニソールなどの捕捉剤の存在下で開裂する。
【０１６３】
tertブチル又はtertブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、トリフルオロ酢酸、硫酸、又は塩酸などの酸で処理することにより、あるいは、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール、イソプロパノール、水、又はジエチルエーテルなどの溶媒を使用して、ヨードトリメチルシランで処理することにより開裂する。
【０１６４】
第三級アミンのメチル基は、１−クロロ−クロロギ酸エチルで処理することにより開裂しうる。臭化水素酸及び三臭化ホウ素が、メチルエーテルの開裂に特に適合する。
【０１６５】
一般式Ｉの化合物は、前述のとおり、それらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割しうる。したがって、例えば、シス／トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割し、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離しうる。
【０１６６】
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、そのシス及びトランス異性体に分割しうる。ラセミ化合物として発生する一般式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照のこと）により、それらの光学鏡像体に分離し、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を用い、それらの異なる物理化学的特性を利用することにより、それらのジアステレオマーに分割しうる。その後得られた化合物がラセミ化合物である場合、それらは前述の鏡像異性体に分割しうる。
【０１６７】
ラセミ化合物は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーにより、又は結晶化により光学活性溶媒から、あるいは、ラセミ化合物と共に、例えば、エステル又はアミドなどの塩又は誘導体を形成する光学活性物質と反応させることにより分割する。塩基性化合物については、高光学純度の酸と共に、酸性化合物については、高光学純度の塩基と共に塩が形成されうる。ジアステレオマー誘導体は、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールなどの高光学純度の補助化合物と共に形成される。そのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学的特性、例えば、溶解性の相違を利用して達成し、遊離鏡像体が、適切な薬剤の作用により、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体より放出されうる。そのような目的のために一般的に使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ型及びＬ型の酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸である。補助剤として適用しうる光学活性アルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであってもよく、アミド中の光学活性アシル基は、例えば、（＋）−又は（−）−メンチルオキシカルボニルであってもよい。
【０１６８】
前述のとおり、式Ｉの化合物は、化合物Ｉが塩基性残基を有するのであれば、塩、特に薬学的使用のため、生理学的に許容しうる無機又は有機酸との塩に変換しうる。この目的のために使用しうる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が含まれる。
【０１６９】
式Ｉの化合物が、例えば、カルボキシ基などの酸性残基を含む場合、それらは、無機又は有機塩基とのその塩、特に薬学的使用のため、その生理学的に許容しうる塩に変換しうる。この目的のために適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、カルシウムイソプロポキシド、水酸化マグネシウム、マグネシウムエトキシド、水酸化アンモニウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、及びピペラジンが含まれる。
【０１７０】
本発明の化合物は、後述の実施例に記載の方法を使用しても好都合に入手可能であるが、それらは、この目的のために、当業者にとって文献から既知の方法と組み合わせてもよい。
【０１７１】
記述のとおり、本発明の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、価値の有る薬理学的特性、特に酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１に対する阻害効果を有する。
【０１７２】
新規化合物の生物学的特性は以下のように検討しうる。
【０１７３】
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害を、ヒト肝臓ミクロソームによりコルチステロンから産生するコルチゾンを検出するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）技術（cisbio international, France）で測定した。簡潔に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mMトリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベートした。次に、反応中に産生したコルチゾンを、２つのＨＴＲＦ結合体：XL665に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプテート（Europium cryptate）で標識した抗コルチゾール抗体を含む、競合免疫測定法で検出する。検出反応のためのインキュベーション時間は典型的には２時間であった。コルチゾールの量は、ウェル（Ｅｘ ３２０／７５nm；Ｅｍ ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）の時間分解蛍光を読み取ることにより測定する。次に、２つの放出信号の比率を計算する（Ｅｍ６６５*１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール産生のための対照として化合物の代わりに溶剤対照を有するインキュベーション（１００％ＣＴＬ；「高値」）、ならびに完全阻害酵素のための対照としてカルベノキソロン及びコルチゾールバックグラウンドを有するインキュベーション（０％ＣＴＬ；「低値」）を含んでいた。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するコルチゾールに関する較正曲線を含んでいた。各化合物の阻害率をカルベノキソロン信号に対して測定し、ＩＣ５０曲線を生成した。
【０１７４】
本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、１００００nM未満、特に１０００nM未満、最も好ましくは、２００nM未満のＩＣ５０値を有する。濃度１μMの幾つかの例示化合物のＣＴＬ値（％）が以下の表２に示されており、ここで、１００％は阻害がないことを示し、０又は０未満の値は完全な阻害を示す。ＣＴＬ（％）の測定は、本明細書で前記されている。
【０１７５】
【表１】
0005538239.tif 000032
【０１７６】
酵素１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１を阻害するという能力に鑑みると、本発明の一般式Ｉの化合物及び対応する薬学的に許容しうるその塩は理論的には１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１活性の阻害により影響を受けうるそれら全ての症状又は疾患の治療及び／又は予防的処置に適している。したがって、本発明の化合物は疾患、特に代謝障害、又は１型糖尿病及び２型の糖尿病などの症状、糖尿病性合併症（例えば網膜症、腎障害、神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍、大血管障害、創傷治癒遅延又は低下）代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インシュリン耐性、代謝性症候群、異なる原因から起こる異脂肪血症、粥状動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に適している。これらの物質はまた、例えば膵臓β細胞のアポトーシスやネクローシスなどのβ細胞の変性を防ぐのに適している。物質はまた、膵臓細胞の機能を向上させ又は修復するのに適しており、膵臓β細胞の数と大きさを増加させるのにも適している。本発明の化合物はまた利尿薬又は高血圧治療薬として使用してもよく、急性腎不全の予防及び治療に適している。
【０１７７】
更に、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の阻害が、眼圧亢進のある被検者の眼内圧を低下させることが示されているので、本化合物は緑内障を処置するのに使用することが可能である。
【０１７８】
糖質コルチコイド受容体との相互作用のためにコルチゾール濃度を調節する１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１の役割、及び骨減少おける過剰糖質コルチコイドの既知の役割に鑑みると、本化合物は骨粗鬆症の治療又は予防に有益な効果を有しうる。
【０１７９】
ストレス及び／又は糖質コルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが示されており、過剰コルチゾールが脳神経欠損又は機能不全に関連している。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤での処置により、認知機能障害の改善又は予防がもたらされうる。そのような化合物はまた、不安又はうつ病の処置に有用でありうる。
【０１８０】
免疫系とＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎）軸との間の動的相互作用が知られており、また糖質コルチコイドは、細胞媒介応答と液性応答との間の均衡を助ける。免疫反応は、典型的には、結核、ハンセン病、及び乾癬などの一定の疾患状態において、液性応答に偏っている。より適切なものは、細胞に基礎を置く応答である。１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤は、免疫化と関連した一時的な免疫応答を増強して、細胞に基づく応答が得られ、同様に免疫調節において有用となることができることを確実にする。
【０１８１】
特に、その生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物は、糖尿病、特に、１型糖尿病、II型糖尿病、及び糖尿病性合併症の予防又は治療に適している。
【０１８２】
治療又は予防のために対応する活性を達成するために必要な投与量は、通常、投与される化合物、患者、疾患又は症状の性質と重篤度及び投与の方法及び頻度に依存し、また患者の担当医が決定するところである。便宜上、投与量は、静脈投与の場合で１〜１００mg、好ましくは１〜３０mgであり、経口投与の場合は１〜１０００mg、好ましくは１〜１００mgであり、いずれの場合も１日１〜４回投与する。この目的のために、本発明に従って調製される式Ｉの化合物は、場合により他の活性物質と一緒に、１つ以上の従来の不活性担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリールアルコール、カルボキシメチルセルロース又は固形脂肪等の脂肪性物質、あるいはその適切な混合物などと一緒に処方して、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は坐剤などの従来のガレヌス製剤を生成することができる。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、特に、前記の疾患や症状の治療及び／又は予防のために、他の活性物質とともに使用しうる。そのような組合せに適した活性物質には、例えば、記載した適応症のうちの１つについて、本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの治療効果を強化する活性物質、及び／又は、本発明の１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１アンタゴニストの投与量を減らすことができる活性物質が含まれる。そのような組合せに適した治療薬には、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド）、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン（sergliflozin））、ＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、GI 262570）及びアンタゴニスト、ＰＰＡＲ−γ／αモジュレータ（例えば、KRP 297）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボーズ、ボグリボーズ）、ＤＰＰIV阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン）、α２−アンタゴニスト、インシュリン及びその類似物、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１類似物（例えば、エキセンディン−４）又はアミリンなどの抗糖尿病剤が含まれる。この列挙には、肝臓中で不規制なグルコース産生に影響を及ぼす物質であるタンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、例えば、グルコース−６−ホスファターゼ、又はフルクトース−１,６−ビスホスファターゼの阻害剤、グリコゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体アンタゴニスト及びホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコゲンシンターゼキナーゼ又はピルビン酸デヒドロキナーゼの阻害剤及びグルコキナーゼ活性化剤、脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトロバスタチン）、フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸及びその誘導体、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミベ（avasimibe））又はコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＨＤＬを上昇させる化合物、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤もしくはＡＢＣ１調整剤、あるいは肥満処置のための活性物質、例えば、シブトラミンもしくはテトラヒドロリポスタチン、ＳＤＲＩ、アクソキン、レプチン、レプチン様物質、カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト、ＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニスト、ＮＰＹ５もしくはＮＰＹ２アンタゴニスト、又はSB−418790もしくはAD−9677などのβ３−アゴニスト、ならびに５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニストなども含まれる。
【０１８４】
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に効果を及ぼす薬物、例えば、Ａ−IIアンタゴニストもしくはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿薬、β−ブロッカー、Ｃａ−アンタゴニスト、中枢作用性の抗高血圧薬、α−２−アドレナリン受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤など、又はその組み合わせを一緒に使用することが好適である。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストの例には、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシラート（eprosartanmesylate）、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701などが含まれる。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは、高血圧症及び糖尿病性合併症の治療又は予防用として、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と一緒に使用される。
【０１８５】
尿酸合成阻害剤又は尿酸排泄薬との組み合わせは、痛風の治療又は防止に適している。
【０１８６】
ＧＡＢＡ−受容体アンタゴニスト、Ｎａチャンネル遮断薬、トピラマート、プロテインキナーゼＣ阻害剤、糖化最終産物阻害剤又はアルドース還元酵素阻害剤との組み合わせは、糖尿病性合併症の治療又は防止に使用しうる。
【０１８７】
前述の組合せパートナーの投薬量は、有用には、通常推奨される最小投与量の１/５から通常推奨投与量の１/１までである。
【０１８８】
したがって、本発明の別の態様では、本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）１阻害剤を阻害することにより影響を及ぼすことができる疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物を調製するための、本発明の化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩を、上述の活性物質のうちの少なくとも１つをパートナーとして組み合わせて使用することに関する。これらは、好ましくは代謝障害、特に前記に挙げた疾患又は症状の１つであり、なかでも糖尿病又は糖尿病性合併症である。
【０１８９】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質と組み合わせての使用は、同時でも交互でもよいが、とりわけ短時間のうちに使用することが好ましい。これらを同時投与する場合、２つの活性物質を一緒に患者に与えるが、２つの活性物質を交互に使用する場合は、それらは１２時間以内、とりわけ６時間以内に患者に与える。
【０１９０】
したがって、本発明の別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその生理学的に許容しうる塩及び組み合わせパートナーとしての少なくとも１つの前述の活性物質を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【０１９１】
したがって、例えば、本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物又はそのような化合物の生理学的に許容しうる塩及び少なくとも１つのアンジオテンシンII受容体のアンタゴニストの組み合わせを、場合により１つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む。
【０１９２】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びそれらと組み合わされる更なる活性物質は、単一の製剤、例えば錠剤又はカプセル剤に一緒に、あるいは、いわゆるキットオブパーツ（kit-of-parts）として２個の同一又は異なる製剤に別々に存在させてもよい。
【０１９３】
後述の実施例は本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定するものではない。用語「周囲温度」及び「室温」は交換可能に使用され、約２０℃の範囲の温度を示す。
【０１９４】
出発物質の調製：
実施例Ｉ
【０１９５】
【化２７】
0005538239.tif 000033
【０１９６】
４−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン
フェニルアセチレン（１５．４mL）を、アルゴン雰囲気下で保持した、トリエチルアミン（６００mL）中の２−ブロモ−４−メチル−ピリジン（２０．０ｇ）、ＣｕＩ（２．２ｇ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ）の混合物に加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→４：１）により精製して、生成物を油状物として得た。
収量：１８．６ｇ（理論値の８３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
実施例ＩＩ
【０１９８】
【化２８】
0005538239.tif 000034
【０１９９】
４−メチル−２−フェネチル−ピリジン
メタノール（３００mL）中の４−メチル−２−フェニルエチニル−ピリジン（１８．２ｇ）と１０％ パラジウム担持炭（２．０ｇ）の混合物を、三重結合が完全に還元されるまで（２０時間）、水素雰囲気（５０psi）下で周囲温度にて撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１７．６ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
実施例ＩＩＩ
【０２０１】
【化２９】
0005538239.tif 000035
【０２０２】
ヨウ化１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム
ヨードメタン（８．３mL）を、アセトニトリル（７０mL）中の４−メチル−２−フェネチル−ピリジン（１７．５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、別のヨードメタン（２．８mL）を加え、溶液を約３５℃で更に１４時間撹拌した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により分離し、アセトニトリルで洗浄し、５０℃で乾燥させた。収量：２０．９ｇ（理論値の６９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム］＋
【０２０３】
実施例ＩＶ
【０２０４】
【化３０】
0005538239.tif 000036
【０２０５】
１，４−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン及び１，４−ジメチル−２−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｇ）を、水（６０mL）及びメタノール（７５mL）中のヨウ化１，４−ジメチル−２−フェネチル−ピリジニウム（２０．９ｇ）と水酸化ナトリウム（２３．９ｇ）の混合物に一度に加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ３０：１→９：１）により精製して、二つの標記化合物（約３：１）の混合物を得た。
収量：１６．４ｇ（理論値の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
実施例Ｖ
【０２０７】
【化３１】
0005538239.tif 000037
【０２０８】
１，１１−ジメチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０＊２，７＊］テトラデカ−２，４，６−トリエン
ポリリン酸（５mL）に溶解した１，４−ジメチル−６−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと１，４−ジメチル−２−フェネチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの混合物（約３：１、１．０ｇ）を、１５０℃で２日間撹拌した。約８０℃に冷却した後、水（３０mL）を加え、混合物を更に５分間激しく撹拌した。次に混合物を氷浴中で冷却し、更に水を加え、混合物を水中の４０％ ＮａＯＨを使用して塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を得た。
収量：０．７６ｇ（理論値の７６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
下記の化合物は、実施例Ｖと同様にして得ることができる：
（１）  １−メチル−１０−アザ−トリシクロ［７．２．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン
【０２１０】
【化３２】
0005538239.tif 000038
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
２−ベンジル−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを出発物質として使用した。
【０２１２】
実施例ＶＩ
【０２１３】
【化３３】
0005538239.tif 000039
【０２１４】
１−メチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０＊２，７＊］テトラデカ−２，４，６−トリエン
クロロギ酸１−クロロエチル（３．８mL）を、氷浴中で冷却した１，２−ジクロロエタン（３．５mL）中の１，１１−ジメチル−１１−アザ−トリシクロ［８．３．１．０＊２，７＊］テトラデカ−２，４，６−トリエン（０．７５ｇ）とＮａＨＣＯ３（２．９ｇ）の混合物に滴下し、反応混合物を冷却浴中で室温に温め、一晩撹拌した。次にジクロロメタン（２０mL）を加え、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をメタノール（２０mL）に溶解した。得られた溶液を還流温度で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ／ＮＨ３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１１ｇ（理論値の１６％）
【０２１５】
下記の化合物は、実施例ＶＩと同様にして得ることができる：
（１）  １１，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オール
【０２１６】
【化３４】
0005538239.tif 000040
【０２１７】
出発物質、３，１１，１１−トリメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オールは、欧州特許第２８７１７号（１９８１）と同様にして、２−ベンジル−１，３，３−トリメチル−ピペリジノンから得ることができる。
【０２１８】
（２）  ８−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステル
【０２１９】
【化３５】
0005538239.tif 000041
【０２２０】
出発物質、８−ヒドロキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステルは、J. Med. Chem. 1962, 5, 357-361及び米国特許第３６８７９５７号（１９７２）と同様にして、８−メトキシ−３−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボニトリルから得ることができる。芳香族環上のメトキシ基を、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素又は酢酸中の臭化水素酸を使用することにより開裂できる（例えば、J. Med. Chem. 1992, 35, 4135-4142; J. Med. Chem. 2004, 47, 165-174を参照）。出発物質は、実施例ＸＸＩＩ（１）の化合物をジクロロメタン中の三臭化ホウ素と反応させることにより得ることもできる。
【０２２１】
（３）  １１，１１−ジメチル−６−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
【０２２２】
【化３６】
0005538239.tif 000042
【０２２３】
出発物質、３，１１，１１−トリメチル−６−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オールは、独国特許第２０２７０７７号（１９７０）に記載されているように得ることができる。
【０２２４】
（４）  ６−プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
【０２２５】
【化３７】
0005538239.tif 000043
【０２２６】
出発物質、３−メチル−６−プロピル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オールは、J. Med. Chem. 1963, 6, 322-5に記載されているように得ることができる。
【０２２７】
（５）  ６−メチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
【０２２８】
【化３８】
0005538239.tif 000044
【０２２９】
出発物質、３，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オールは、J. Org. Chem. 1960, 25, 1386-8に記載されているように得ることができる。
【０２３０】
実施例ＶＩＩ
【０２３１】
【化３９】
0005538239.tif 000045
【０２３２】
（６−メトキシ−３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル
濃硫酸（３．０mL）を、メタノール（１００mL）に溶解した５−メトキシ−１−インダノン−３−酢酸（１３．０ｇ）に加えた。溶液を、還流温度で４時間撹拌し、次に室温に冷ました。約３分の２のメタノールを減圧下で除去し、水（１００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を残りに加えた。有機相を分離し、水、１M ＮａＯＨ溶液、及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の油状物として得た。
収量：１３．２ｇ（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
実施例ＶＩＩＩ
【０２３４】
【化４０】
0005538239.tif 000046
【０２３５】
（３−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル
水（４０mL）及びメタノール（５０mL）に溶解した（６−メトキシ−３−オキソ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１２．０ｇ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．６ｇ）、及び酢酸ナトリウム（５．５ｇ）を、還流温度で３時間撹拌した。室温に冷ました後、水（１００mL）を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、生成物を褐色の油状物として得た。
収量：１２．５ｇ（理論値の９８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３６】
実施例ＩＸ
【０２３７】
【化４１】
0005538239.tif 000047
【０２３８】
塩化５−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル−インダン−１−イル−アンモニウム
メタノール（１５０mL）中の１０％ パラジウム担持炭（３．０ｇ）、（３−ヒドロキシイミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１２．５ｇ）、及び濃塩酸（４．７mL）の混合物を、水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、トルエンを使用して共沸乾燥させ、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、５０℃で乾燥させた後に、生成物を白色の固体として得た。
収量：１３．０ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３６［Ｍ＋Ｈ］＋（（３−アミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸メチルエステルの［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２３９】
実施例Ｘ
【０２４０】
【化４２】
0005538239.tif 000048
【０２４１】
塩化３−カルボキシメチル−５−メトキシ−インダン−１−イル−アンモニウム
２M塩酸（１２０mL）に溶解した塩化５−メトキシ−３−メトキシカルボニルメチル−インダン−１−イル−アンモニウム（１２．５ｇ）を、還流温度で３時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物を、トルエンを使用して共沸乾燥させ、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより更に精製した。生成物を５０℃で乾燥させた。
収量：１１．８ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋（（３−アミノ−６−メトキシ−インダン−１−イル）−酢酸の［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０２４２】
実施例ＸＩ
【０２４３】
【化４３】
0005538239.tif 000049
【０２４４】
４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−オン
ピリジン（５００mL）に溶解した塩化３−カルボキシメチル−５−メトキシ−インダン−１−イル−アンモニウム（１３．２ｇ）及び１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメチル−ｐ−トルエンスルホナート（２１．７ｇ）を、室温で７日間撹拌した。次にピリジンを減圧下で除去し、残留物を水（２００mL）及びジクロロメタン（２００mL）に取った。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を１M塩酸、１M ＮａＯＨ溶液、及び水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物をベージュ色の固体として得た。
収量：３．０ｇ（理論値の２９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
実施例ＸＩＩ
【０２４６】
【化４４】
0005538239.tif 000050
【０２４７】
４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン
１Mボランテトラヒドロフラン錯体（７０mL）を、氷浴中で冷却したＴＨＦ（２０mL）中の４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン−１０−オン（３．０ｇ）の溶液に滴下した。得られた溶液を還流温度で５時間、次に室温で一晩撹拌した。溶液を約−１０℃に冷却し、半濃塩酸（５０mL）を注意深く加えた。混合物を室温で１時間、還流温度で更に１時間撹拌した。溶媒を除去し、２M ＮａＯＨ溶液（５０mL）を残留物に加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物をエタノール（２０mL）に取り、得られた溶液をシュウ酸（３mL）で処理して、標記化合物のシュウ酸塩を得た。
収量：０．８ｇ（理論値の１９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４８】
実施例ＸＩＩＩ
【０２４９】
【化４５】
0005538239.tif 000051
【０２５０】
臭化４−ヒドロキシ−９−アゾニア−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン
臭化水素酸（水中の４８％、１０mL）中の４−メトキシ−９−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２，４，６−トリエン（シュウ酸塩０．５０ｇ）の溶液を、還流温度で３時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、残留物を、トルエン及びエタノールを使用して共沸乾燥させた。残留物をアセトンで洗浄し、乾燥させて、生成物を固体として得た。
収量：０．２３ｇ（理論値の４９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋Ｈ］＋（遊離アミンの）
【０２５１】
下記の化合物は、実施例ＸＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール
【０２５２】
【化４６】
0005538239.tif 000052
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５３】
該化合物を、（２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン［酒石酸塩、調製に関して、国際公開第９９５９９７６号を参照］から調製し、臭化水素塩として単離した。
【０２５４】
実施例ＸＩＶ
【０２５５】
【化４７】
0005538239.tif 000053
【０２５６】
９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジ−tertブチルジカルボナート（８．７ｇ）を、１，４−ジオキサン（１００mL）及び水（１００mL）中の６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール（１２．０ｇ）及びトリエチルアミン（８ml）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に酢酸エチルを加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物及び相を合わせた。有機相を１M塩酸、水、及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、標記化合物を得た。
収量：６．５ｇ（理論値の５１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
下記の化合物は、実施例ＸＩＶと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２５８】
【化４８】
0005538239.tif 000054
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
（２）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６０】
【化４９】
0005538239.tif 000055
【０２６１】
（３）  （２Ｓ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６２】
【化５０】
0005538239.tif 000056
【０２６３】
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる。
【０２６４】
（４）  （２Ｒ，６Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６５】
【化５１】
0005538239.tif 000057
【０２６６】
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる。
【０２６７】
（５）  （２Ｓ，６Ｒ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２６８】
【化５２】
0005538239.tif 000058
【０２６９】
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる。
【０２７０】
（６）  （２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７１】
【化５３】
0005538239.tif 000059
【０２７２】
該化合物は、ラセミ混合物を、キラル相のＨＰＬＣにより分割することにより得ることができる。
【０２７３】
（７）  ８−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７４】
【化５４】
0005538239.tif 000060
【０２７５】
（８）  （２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７６】
【化５５】
0005538239.tif 000061
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７７】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により得ることができ、あるいは、実施例ＸＩＩＩ（１）に記載されているように得ることができるエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用することにより、又はキラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により得ることができる。ラセミ出発物質の合成は、欧州特許第５２１４２２号（１９９３）に記載されている。
【０２７８】
（９）  ７−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２７９】
【化５６】
0005538239.tif 000062
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８０】
（１０）  （２Ｒ，６Ｓ）−８−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２８１】
【化５７】
0005538239.tif 000063
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８２】
実施例ＸＶ
【０２８３】
【化５８】
0005538239.tif 000064
【０２８４】
（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．７mL）を、アルゴン雰囲気下で−１０℃に冷却したジクロロメタン（１３５mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール（１３．７ｇ）、トリエチルアミン（４３mL）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５０mg）の溶液に加えた。溶液を約−５℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に加え、次にアンモニア水溶液を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：１８．０ｇ（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８５】
下記の化合物は、実施例ＸＶと同様にして得ることができる：
（１）  ６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２８６】
【化５９】
0005538239.tif 000065
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２８７】
（２）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２８８】
【化６０】
0005538239.tif 000066
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０２８９】
（３）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９０】
【化６１】
0005538239.tif 000067
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９１】
（４）  ６，１１，１１−トリメチル−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９２】
【化６２】
0005538239.tif 000068
【０２９３】
（５）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９４】
【化６３】
0005538239.tif 000069
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９５】
（６）  （２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸９−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル
【０２９６】
【化６４】
0005538239.tif 000070
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
該化合物を、実施例３５の最終化合物から調製した。
【０２９８】
（７）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸 ９−シアノ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル
【０２９９】
【化６５】
0005538239.tif 000071
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０３００】
（８）  ６，１１，１１−トリメチル−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０１】
【化６６】
0005538239.tif 000072
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０２】
（９）  トリフルオロ−メタンスルホン酸（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル
【０３０３】
【化６７】
0005538239.tif 000073
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０４】
実施例ＸＶＩ
【０３０５】
【化６８】
0005538239.tif 000074
【０３０６】
（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボニトリル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７９ｇ）を、アルゴン雰囲気で保持したジメチルホルムアミド（３５mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル（７．３０ｇ）とシアン化亜鉛（２．８５ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で６時間撹拌した。室温に冷ました後、水（３００mL）、濃アンモニア溶液（１０mL）、酢酸エチル（１５０mL）を加え、形成された沈殿物を濾過により分離した。濾液の有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １９：１）により精製して、生成物を得た。
収量：４．４３ｇ（理論値の６２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３０７】
下記の化合物は、実施例ＸＶＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−シアノ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０８】
【化６９】
0005538239.tif 000075
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０３０９】
（２）  ９−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３１０】
【化７０】
0005538239.tif 000076
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１１】
（３）  （２Ｒ，６Ｓ）−９−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３１２】
【化７１】
0005538239.tif 000077
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１３】
（４）  ７−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３１４】
【化７２】
0005538239.tif 000078
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１５】
実施例ＸＶＩＩ
【０３１６】
【化７３】
0005538239.tif 000079
【０３１７】
（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル
８０％ 硫酸（４mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボニトリル（１．１４ｇ）の溶液を、１５０℃で１時間撹拌した。室温に冷ました後、エタノール（３０mL）を加え、溶液を１００℃で２日間撹拌した。次に冷ました溶液を水（１００mL）に加え、混合物を４０％ ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。
収量：１．１４ｇ（理論値の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３１８】
下記の化合物は、実施例ＸＶＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボン酸エチルエステル
【０３１９】
【化７４】
0005538239.tif 000080
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２０】
該化合物を、６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリルから、上記の手順を利用して調製した。
【０３２１】
（２）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸エチルエステル
【０３２２】
【化７５】
0005538239.tif 000081
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２３】
該化合物を、上記の手順を使用して、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリルから調製した。
【０３２４】
（３）  １−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステル
【０３２５】
【化７６】
0005538239.tif 000082
【０３２６】
該化合物は、上記のように１−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボニトリル［合成に関して米国特許第３６８７９５７号（１９７２）を参照］から、エタノールの代わりにメタノールを使用して調製することができる。
【０３２７】
実施例ＸＶＩＩＩ
【０３２８】
【化７７】
0005538239.tif 000083
【０３２９】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル
Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２０ｇ）を、エタノール（２０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル（１．１３ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（５０psi）下で室温にて一晩撹拌した。次に触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た。
収量：０．６１ｇ（理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３０】
下記の化合物は、実施例ＸＶＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボニトリル
【０３３１】
【化７８】
0005538239.tif 000084
【０３３２】
（２）  ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−アゾシノ［５，４−ｂ］インドール（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０３３３】
【化７９】
0005538239.tif 000085
【０３３４】
（３）  ５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−メタノ−ピリド［３，２−ｄ］アゾシン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０３３５】
【化８０】
0005538239.tif 000086
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３６】
脱ベンジル化を、上記のように１M塩酸１当量の存在下で行った。
【０３３７】
（４）  ４−メチル−３，５，９−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），４−ジエン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０３３８】
【化８１】
0005538239.tif 000087
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３３９】
実施例ＸＩＸ
【０３４０】
【化８２】
0005538239.tif 000088
【０３４１】
６，１１，１１−トリメチル−９−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５mL）を、ジメチル−ホルムアミド（５mL）中の６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ）とフェニルボロン酸（０．３４ｇ）の混合物に、アルゴン雰囲気で加えた。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、次に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロ−メタン錯体（０．１８ｇ）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で４時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→１：１）により精製して、生成物を無色の油状物として得た。
収量：０．３５ｇ（理論値の４１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４２】
下記の化合物は、実施例ＸＩＸと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３４３】
【化８３】
0005538239.tif 000089
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４４】
（２）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３４５】
【化８４】
0005538239.tif 000090
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４６】
（３）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリジン−４−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３４７】
【化８５】
0005538239.tif 000091
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３４８】
（４）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリミジン−５−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３４９】
【化８６】
0005538239.tif 000092
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５０】
（５）  ６，１１，１１−トリメチル−７−ピリジン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３５１】
【化８７】
0005538239.tif 000093
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５２】
実施例ＸＸ
【０３５３】
【化８８】
0005538239.tif 000094
【０３５４】
６，１１，１１−トリメチル−９−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
トリフルオロ酢酸（０．５mL）を、ジクロロメタン（２．５mL）中の６，１１，１１−トリメチル−９−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ）の溶液に加えた。溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。標記化合物の粗トリフルオロ酢酸塩を更に精製しないで使用した。
収量：０．３１ｇ（理論値の１００％）
【０３５５】
転換を、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の代わりに、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ又はイソプロパノールを使用して、同様に行うこともできる。
【０３５６】
下記の化合物は、実施例ＸＸと同様にして得ることができる：
（あるいは、上記の手順を適用した後の生成物の純度が不十分である場合、化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、純粋な化合物を得た）
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボニトリル
【０３５７】
【化８９】
0005538239.tif 000095
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３５８】
該化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３５９】
（２）  ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
【０３６０】
【化９０】
0005538239.tif 000096
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６１】
該化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３６２】
（３）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルアミン
【０３６３】
【化９１】
0005538239.tif 000097
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０３６４】
該化合物を、二トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３６５】
（４）  ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イルアミン
【０３６６】
【化９２】
0005538239.tif 000098
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
該化合物を、二トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３６８】
（５）  （２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３６９】
【化９３】
0005538239.tif 000099
【０３７０】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０３７１】
（６）  （２Ｒ，６Ｓ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３７２】
【化９４】
0005538239.tif 000100
【０３７３】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０３７４】
（７）  （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３７５】
【化９５】
0005538239.tif 000101
【０３７６】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０３７７】
（８）  （２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３７８】
【化９６】
0005538239.tif 000102
【０３７９】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０３８０】
（９）  ８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３８１】
【化９７】
0005538239.tif 000103
【０３８２】
（１０）  ８−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール
【０３８３】
【化９８】
0005538239.tif 000104
【０３８４】
（１１）  ９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
【０３８５】
【化９９】
0005538239.tif 000105
【０３８６】
（１２）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
【０３８７】
【化１００】
0005538239.tif 000106
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８８】
該化合物を、トリフルオロ酢酸塩として得た。
【０３８９】
（１３）  （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３９０】
【化１０１】
0005538239.tif 000107
【０３９１】
該化合物は、逆相ＨＰＬＣによるラセミ混合物から得ることができる。
【０３９２】
（１４）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−フェニル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３９３】
【化１０２】
0005538239.tif 000108
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９４】
（１５）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリジン−３−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３９５】
【化１０３】
0005538239.tif 000109
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９６】
（１６）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリジン−４−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３９７】
【化１０４】
0005538239.tif 000110
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９８】
（１７）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリミジン−５−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０３９９】
【化１０５】
0005538239.tif 000111
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４００】
（１８）  ６，１１，１１−トリメチル−７−ピリジン−３−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４０１】
【化１０６】
0005538239.tif 000112
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０２】
（１９）  ６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−７−カルボニトリル
【０４０３】
【化１０７】
0005538239.tif 000113
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０４】
（２０）  ２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
【０４０５】
【化１０８】
0005538239.tif 000114
【０４０６】
該化合物を、１，４−ジオキサン中のＨＣｌを使用し、７−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルからＨＣｌ塩として得た。
【０４０７】
（２１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４０８】
【化１０９】
0005538239.tif 000115
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０９】
該化合物を、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０４１０】
（２２）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４１１】
【化１１０】
0005538239.tif 000116
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
（２３）  １，１，１−トリフルオロ−２−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−プロパン−２−オール
【０４１３】
【化１１１】
0005538239.tif 000117
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
（２４）  （２Ｒ，６Ｓ）−９−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−エタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４１５】
【化１１２】
0005538239.tif 000118
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１６】
（２５）  （３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−酢酸メチルエステル
【０４１７】
【化１１３】
0005538239.tif 000119
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１８】
該化合物を、上記の手順を使用して、３−メトキシカルボニルメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。
【０４１９】
実施例ＸＸＩ
【０４２０】
【化１１４】
0005538239.tif 000120
【０４２１】
［（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イル］−メタノール
テトラヒドロフラン（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−カルボン酸エチルエステル（０．９６ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．５mL）中のＬｉＡｌＨ４（１．６mL、ＴＨＦ中の２．４mol／Ｌ）に滴下した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次に水（４mL）を注意深く加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
収量：０．６２ｇ（理論値の７２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２２】
実施例ＸＸＩＩ
【０４２３】
【化１１５】
0005538239.tif 000121
【０４２４】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１０，１１，１１−テトラメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
１０％ パラジウム担持炭（０．１０ｇ）を、メタノール（１０mL）中の［（２Ｒ，６Ｓ）−３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イル］−メタノール（０．６０ｇ）の溶液に加えた。混合物を水素雰囲気（５０psi）下で室温にて一晩撹拌した。次に別の１０％ パラジウム担持炭（０．２ｇ）及び４M塩酸（１mL）を加え、混合物を水素雰囲気下で更に４時間撹拌した。濾過により触媒を分離した後、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物の塩酸塩を得た。
収量：０．５０ｇ（理論値の１００％）
【０４２５】
下記の化合物は、実施例ＸＸＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステル
【０４２６】
【化１１６】
0005538239.tif 000122
【０４２７】
該化合物は、上記手順を使用して、１−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−６−カルボン酸メチルエステルから得ることができる。あるいは、還元をJ. Org. Chem. 1987, 52, 5233-5239と同様にして行うことができる。
【０４２８】
実施例ＸＸＩＩＩ
【０４２９】
【化１１７】
0005538239.tif 000123
【０４３０】
（２Ｒ，６Ｓ）−１０−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
撹拌子、（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１０−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．０ｇ）、ベンズヒドリリデンアミン（３．２mL）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．６ｇ）、及びトルエン（８０mL）を入れたフラスコを、アルゴンで１０分間フラッシュした。次に２，２’−ビス−ジフェニルホスファニル−［１，１’］ビナフタレニル（０．３５ｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１８ｇ）を加え、得られた混合物を還流温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後に、反応混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をテトラヒドロフランに取り、２M塩酸を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。濾過により沈殿物を分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：７）により精製して、生成物を褐色の油状物として得た。
収量：０．８３ｇ（理論値の２９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３１】
下記の化合物は、実施例ＸＸＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ９−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４３２】
【化１１８】
0005538239.tif 000124
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３３】
（２）  ８−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４３４】
【化１１９】
0005538239.tif 000125
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
実施例ＸＸＩＶ
【０４３６】
【化１２０】
0005538239.tif 000126
【０４３７】
（２Ｒ，６Ｓ）−１０−フルオロ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
１，４−ジオキサン（２mL）中のニトロソニウムテトラフルオロボラート（０．２５ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−１０−アミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１０ｇ）の溶液に加えた。溶液を５０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応溶液をメタノールで希釈し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、標記生成物を得た。
収量：２５mg（理論値の３６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
下記の化合物は、実施例ＸＸＩＶと同様にして得ることができる：
（１）  ８−フルオロ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４３９】
【化１２１】
0005538239.tif 000127
【０４４０】
（２）  ９−フルオロ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４４１】
【化１２２】
0005538239.tif 000128
【０４４２】
反応の後にtertブチルオキシカルボニル基が完全に開裂されていない場合、粗生成物をジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理した。
【０４４３】
実施例ＸＸＶ
【０４４４】
【化１２３】
0005538239.tif 000129
【０４４５】
８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジ−tert−ブチルジカルボナート（０．３４ｇ）を、ジクロロメタン（５mL）中の６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８，９−ジオール（０．４４ｇ）及びトリエチルアミン（０．４３mL）の溶液に加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次に溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を減圧下で除去して、生成物を得た。
収量：０．４３ｇ（理論値の８０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ−Ｈ］−
【０４４６】
実施例ＸＸＶＩ
【０４４７】
【化１２４】
0005538239.tif 000130
【０４４８】
８，９−メチレンジオキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジメチルホルムアミド（５mL）中の８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２１ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ）及びジヨードメタン（５４μL）の混合物を、１００℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。次に別のジヨードメタン（５４μL）及びＫ２ＣＯ３（０．１８ｇ）を加え、混合物を更に１００℃で５時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒の除去の後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製した。
収量：０．２０ｇ（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４９】
実施例ＸＸＶＩＩ
【０４５０】
【化１２５】
0005538239.tif 000131
【０４５１】
８，９−メチレンジオキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
イソプロパノール性塩酸（５mol／Ｌ、０．５５mL）を、ジクロロメタン（２mL）に溶解した８，９−メチレンジオキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９ｇ）に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮して、標記生成物を塩酸塩として得た。
収量：０．１５ｇ（理論値の９７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５２】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
【０４５３】
【化１２６】
0005538239.tif 000132
【０４５４】
２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ）を、メタノール（２０mL）に溶解した２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オン（２．００ｇ、J. Med. Chem. 2002, 45, 3755-3765にしたがって、ラセミ出発物質から調製した）に加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、次に１M水酸化ナトリウム溶液（４０mL）を加えた。１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記生成物を得た。
収量：２．００ｇ（理論値の９９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
実施例ＸＸＩＸ
【０４５６】
【化１２７】
0005538239.tif 000133
【０４５７】
１０−メトキシ−１１，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
ポリリン酸（１０mL）中の２−（２−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（０．８０ｇ）の溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。溶液を約８０℃に冷ました後、水（３００mL）を加え、混合物を更に１０分間激しく撹拌した。次に混合物を氷浴中で冷却し、更に水を加え、１０M ＮａＯＨ水溶液を使用して混合物を塩基性にした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．３６ｇ（理論値の４９％）
【０４５８】
下記の化合物は、実施例ＸＸＩＸと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０４５９】
【化１２８】
0005538239.tif 000134
【０４６０】
ラセミ生成物の混合物を、キラル相のＨＰＬＣを使用することによりそのエナンチオマーに分解した。
【０４６１】
該化合物は、J. Med. Chem. 1997, 40, 2922-2930に記載されている手順と同様にして得ることもできる。
【０４６２】
実施例ＸＸＸ
【０４６３】
【化１２９】
0005538239.tif 000135
【０４６４】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を、エタノール（１０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸３−ベンジル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル（０．５０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（５０psi）下で室温にて一晩振とうした。次に触媒を濾過により分離し、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）を濾液に加えた（Ｐｄ／Ｃ存在下で処理した後に、ベンジル基が完全に除去されなかった）。混合物を水素雰囲気（５０psi）下で室温にて更に１６時間振とうした。触媒を分離し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．２３ｇ（理論値の９８％）
【０４６５】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸと同様にして得ることができる：
（１）  ３，５，９−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），４−ジエン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０４６６】
【化１３０】
0005538239.tif 000136
【０４６７】
実施例ＸＸＸＩ
【０４６８】
【化１３１】
0005538239.tif 000137
【０４６９】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
トリフルオロ酢酸無水物（５．０mL）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（５０mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オールの臭化水素酸塩（５．０ｇ）及びトリエチルアミン（５．５mL）の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物を更に１５分間撹拌し、有機相を分離した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン  １：４）により精製して、生成物を泡状物様の固体として得た。
収量：３．３４ｇ（理論値の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７０】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＩと同様にして得ることができる：
（１）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４７１】
【化１３２】
0005538239.tif 000138
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７２】
（２）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４７３】
【化１３３】
0005538239.tif 000139
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７４】
（３）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４７５】
【化１３４】
0005538239.tif 000140
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７６】
（４）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４７７】
【化１３５】
0005538239.tif 000141
【０４７８】
実施例ＸＸＸＩＩ
【０４７９】
【化１３６】
0005538239.tif 000142
【０４８０】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
硝酸（０．４mL）を、氷浴中で冷却した酢酸（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（２．９ｇ）の溶液にゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン  １：９→１：３）により精製した。
収量：１．３ｇ（理論値の３９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ−Ｈ］−
【０４８１】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４８２】
【化１３７】
0005538239.tif 000143
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
（２）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４８４】
【化１３８】
0005538239.tif 000144
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８５】
該化合物を、実施例ＸＸＸＩＩ（１）の化合物を含む混合物で得て、それを上記のようにクロマトグラフィーにより分離した。
【０４８６】
（３）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−８−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４８７】
【化１３９】
0005538239.tif 000145
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８８】
該化合物を、実施例ＸＸＸＩＩ（４）の化合物を含む混合物で得て、それを上記のようにクロマトグラフィーにより分離した。
【０４８９】
（４）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１０−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０４９０】
【化１４０】
0005538239.tif 000146
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９１】
該化合物を、実施例ＸＸＸＩＩ（３）の化合物を含む混合物で得て、それを上記のようにクロマトグラフィーにより分離した。
【０４９２】
実施例ＸＸＸＩＩＩ
【０４９３】
【化１４１】
0005538239.tif 000147
【０４９４】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
ヨウ化メチル（８０μL）を、ジメチルホルムアミド（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．４０ｇ）と炭酸カリウム（０．１７ｇ）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、別のヨウ化メチル（８０μL）及び炭酸カリウム（０．１６ｇ）を加えた。混合物を室温で更に６時間撹拌した。次に水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．４１ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｓ，６Ｒ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９６】
【化１４２】
0005538239.tif 000148
【０４９７】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０４９８】
（２）  （２Ｒ，６Ｓ）−８−メトキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０４９９】
【化１４３】
0005538239.tif 000149
【０５００】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，９，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０５０１】
（３）  （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０２】
【化１４４】
0005538239.tif 000150
【０５０３】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｓ，６Ｒ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０５０４】
（４）  （２Ｒ，６Ｓ）−９−メトキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０５】
【化１４５】
0005538239.tif 000151
【０５０６】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物の分割により、又はエナンチオマー的に純粋な（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，８，１１，１１−テトラメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用することにより得ることができる。
【０５０７】
（５）  ８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５０８】
【化１４６】
0005538239.tif 000152
【０５０９】
上記手順に記載されているように、ヨウ化メチル及び炭酸カリウムの２倍量を、８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから該化合物を調製するために使用した。
【０５１０】
（６）  ９−ヒドロキシ−８−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５１１】
【化１４７】
0005538239.tif 000153
【０５１２】
該化合物を、８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルと８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルとの混合物で得て、これを逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により分離することができる。
【０５１３】
（７）  ８−ヒドロキシ−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５１４】
【化１４８】
0005538239.tif 000154
【０５１５】
該化合物を、８，９−ジヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルから、９−ヒドロキシ−８−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルと８，９−ジメトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステルとの混合物で得て、これを逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により分離することができる。
【０５１６】
（８）  ９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０５１７】
【化１４９】
0005538239.tif 000155
【０５１８】
（９）  （２Ｓ，６Ｒ）−９−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０５１９】
【化１５０】
0005538239.tif 000156
【０５２０】
該化合物は、キラル相のＨＰＬＣによるラセミ混合物から得ることができる。
【０５２１】
（１０）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０５２２】
【化１５１】
0005538239.tif 000157
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２３】
（１１）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−メトキシ−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
【０５２４】
【化１５２】
0005538239.tif 000158
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２５】
（１２）  ３−メトキシカルボニルメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０５２６】
【化１５３】
0005538239.tif 000159
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
該化合物を、上記の手順を使用して、３−カルボキシメチル−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから得た。
【０５２８】
実施例ＸＸＸＩＶ
【０５２９】
【化１５４】
0005538239.tif 000160
【０５３０】
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ベンジルアミノ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．４１ｇ）を、ベンジルアミン（０．７mL）と合わせ、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ）により精製して、生成物を油状物として得た。
収量：０．１９ｇ（理論値の３８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３１】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＩＶと同様にして得ることができる：
（１）  １−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ベンジルアミノ−６，１１−ジメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０５３２】
【化１５５】
0005538239.tif 000161
【０５３３】
反応混合物を１７０℃で５時間撹拌した。
【０５３４】
実施例ＸＸＸＶ
【０５３５】
【化１５６】
0005538239.tif 000162
【０５３６】
（５Ｒ，９Ｓ）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−９，１２，１２−トリメチル−５，９−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｊ］［３］ベンゾアゾシン
Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（０．１ｇ）、［（２Ｒ，６Ｓ）−１−１０−ベンジルアミノ−６，１１，１１−トリメチル−９−ニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．１９ｇ）、及びギ酸（１０mL）の混合物を、水素雰囲気で５０℃にて一晩撹拌した。次に触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮した。残留物をメタノール（１０mL）に取り、４M ＮａＯＨ溶液（２mL）で５０℃にて一晩処理した。室温に冷ました後、溶液を２M 塩酸で中和し、溶媒を除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。
収量：３５mg（理論値の３３％）
【０５３７】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＶと同様にして得ることができる：
（１）  （６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５３８】
【化１５７】
0005538239.tif 000163
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３９】
実施例ＸＸＸＶＩ
【０５４０】
【化１５８】
0005538239.tif 000164
【０５４１】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホニルクロリド及び（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホニルクロリド
クロロスルホン酸（１．１５mL）を、ジクロロメタン（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．９０ｇ）の溶液に室温でゆっくりと加えた。次に溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、混合物中の粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：１．１８ｇ
【０５４２】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
【０５４３】
【化１５９】
0005538239.tif 000165
【０５４４】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸ジメチルアミド及び（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホン酸ジメチルアミド
ジメチルアミン（３．３mL、ＴＨＦ中の２M）を、エタノール（５mL）に溶解し、氷浴中で冷却した（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホニルクロリドと（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホニルクロリドの混合物（０．９０ｇ、実施例ＸＸＸＶＩＩからの粗生成物）に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で２時間撹拌した。次に４M ＮａＯＨ溶液（２．２mL）を加え、トリフルオロアセチル基を開裂した。室温で１時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製して、分離した二つの標記化合物を得た。
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸ジメチルアミド：  収量：５００mg（理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−スルホン酸ジメチルアミド：  収量：５０mg（理論値の７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４５】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＶＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸メチルアミド
【０５４６】
【化１６０】
0005538239.tif 000166
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４７】
メチルアミンをカップリングパートナーとして使用した。
【０５４８】
（２）  （２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−スルホン酸アミド
【０５４９】
【化１６１】
0005538239.tif 000167
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５０】
アンモニアをカップリングパートナーとして使用した。
【０５５１】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
【０５５２】
【化１６２】
0005538239.tif 000168
【０５５３】
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
塩化アセチル（０．２５mL）を、氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＡｌＣｌ３（１．３ｇ）の懸濁液に加えた。混合物を５分間撹拌した後、ジクロロメタン（５mL）に溶解した２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（１．０ｇ）を滴下した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次に氷冷した半濃塩酸（２０mL）に注いだ。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１→１：１）により精製して、二つの位置異性体の標記化合物を約３：１混合物で得た。
収量：０．８３ｇ（理論値の７３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５４】
実施例ＸＸＸＩＸ
【０５５５】
【化１６３】
0005538239.tif 000169
【０５５６】
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−エタノン及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イル］−エタノン
４M ＮａＯＨ溶液（２．５mL）を、メタノール（１０mL）中の１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンと１−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの約３：１混合物（０．８３ｇ、実施例ＸＸＸＶＩＩＩから）に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に溶液を１M塩酸で中和し、濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水／ＮＨ３）により精製して、分離した二つの標記化合物を得た。
収量：１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−エタノン  ０．３５ｇ及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イル］−エタノン  ０．０７ｇ（合わせて理論値の７１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
下記の化合物は、実施例ＸＸＸＩＸと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
【０５５８】
【化１６４】
0005538239.tif 000170
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５９】
（２）  （２Ｒ，６Ｓ）−８−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０５６０】
【化１６５】
0005538239.tif 000171
【０５６１】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６２】
（３）  （２Ｒ，６Ｓ）−１０−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０５６３】
【化１６６】
0005538239.tif 000172
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６４】
（４）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５６５】
【化１６７】
0005538239.tif 000173
【０５６６】
（５）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５６７】
【化１６８】
0005538239.tif 000174
【０５６８】
（６）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−７−ニトロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−オール
【０５６９】
【化１６９】
0005538239.tif 000175
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７０】
（７）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−トリアゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５７１】
【化１７０】
0005538239.tif 000176
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７２】
（８）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−ピラジン−２−イル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５７３】
【化１７１】
0005538239.tif 000177
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５７４】
（９）  （６Ｒ，１０Ｓ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５７５】
【化１７２】
0005538239.tif 000178
【０５７６】
（１０）  （６Ｒ，１０Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５７７】
【化１７３】
0005538239.tif 000179
【０５７８】
（１１）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５７９】
【化１７４】
0005538239.tif 000180
【０５８０】
（１２）  （６Ｒ，１０Ｓ）−２−tert−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５８１】
【化１７５】
0005538239.tif 000181
【０５８２】
（１３）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５８３】
【化１７６】
0005538239.tif 000182
【０５８４】
（１４）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５８５】
【化１７７】
0005538239.tif 000183
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５８６】
（１５）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−ピリダジン−４−イル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５８７】
【化１７８】
0005538239.tif 000184
【０５８８】
（１６）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５８９】
【化１７９】
0005538239.tif 000185
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９０】
（１７）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５９１】
【化１８０】
0005538239.tif 000186
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９２】
（１８）  （７Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−２，１１，１２−トリメチル−７，１１−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンゾアゾシン
【０５９３】
【化１８１】
0005538239.tif 000187
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
（１９）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５９５】
【化１８２】
0005538239.tif 000188
【０５９６】
（２０）  （６Ｒ，１０Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５９７】
【化１８３】
0005538239.tif 000189
【０５９８】
（２１）  （６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０５９９】
【化１８４】
0005538239.tif 000190
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６００】
（２２）  （６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６０１】
【化１８５】
0005538239.tif 000191
【０６０２】
（２３）  （６Ｒ，１０Ｓ）−２−tert−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６０３】
【化１８６】
0005538239.tif 000192
【０６０４】
（２４）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６０５】
【化１８７】
0005538239.tif 000193
【０６０６】
（２５）  （６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−６，１０−メタノ−オキサゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６０７】
【化１８８】
0005538239.tif 000194
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６０８】
（２６）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６０９】
【化１８９】
0005538239.tif 000195
【０６１０】
（２７）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６１１】
【化１９０】
0005538239.tif 000196
【０６１２】
実施例ＸＬ
【０６１３】
【化１９１】
0005538239.tif 000197
【０６１４】
［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−イミダゾール−１−イル−メタノン
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６．８ｇ）を、テトラヒドロフラン（１００mL）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール（９．６６ｇ）に加えた。得られた溶液を還流温度で３時間撹拌した。次に炭酸カリウム（４．０ｇ）を加え、混合物を還流温度で更に４時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １：０→１８：１）により精製した。
収量：３．４０ｇ（理論値の２５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６１５】
実施例ＸＬＩ
【０６１６】
【化１９２】
0005538239.tif 000198
【０６１７】
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド
ヨードメタン（０．８mL）を、アセトニトリル（３０mL）中の［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−イミダゾール−１−イル−メタノン（３．４ｇ）の溶液に加えた。一晩撹拌した後、別のヨードメタン（１mL）を加えた。溶液を室温で更に１６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：４．９ｇ（理論値の１００％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ］＋［＝３−（１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウム］
【０６１８】
実施例ＸＬＩＩ
【０６１９】
【化１９３】
0005538239.tif 000199
【０６２０】
８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール
ジエチルエーテル（１００mL）に溶解した１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン（２２．７ｇ）を、ジエチルエーテル（２００mL）中のｎ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７mol／Ｌ、８６．８mL）の−３５℃に冷却した溶液に加えた。合わせた溶液を−３５〜−４０℃で１時間撹拌した後、ジエチルエーテル（１５０mL）に溶解した８−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２２．５ｇ）を素早く加えた。溶液を１時間以内に−１０℃に温め、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、４M塩酸を加えた。有機相を水相から分離し、添加の後に油状の沈殿物が形成された。油性相及び水相を４M ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相及び抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：２１．０ｇ（理論値の７５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２１】
実施例ＸＬＩＩＩ
【０６２２】
【化１９４】
0005538239.tif 000200
【０６２３】
８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン
濃塩酸水溶液（８０mL）中の８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール（２１．０ｇ）の溶液を、還流温度で１時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を４M ＮａＯＨ水溶液を加えることにより塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに溶解した。メタンスルホン酸（４．３mL）を加え、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物のメタンスルホン酸塩を得た。
収量：１９．１ｇ（理論値の７３％）
【０６２４】
実施例ＸＬＩＶ
【０６２５】
【化１９５】
0005538239.tif 000201
【０６２６】
endo−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
メタノール（１７０mL）中の８−ベンジル−３−（４−フルオロ−フェニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エンのメタンスルホン酸塩（１９．１ｇ）と５％ パラジウム担持炭（２ｇ）の混合物を、水素雰囲気（５bar）下で５５℃にて一晩振とうした。次に濾過により触媒を分離し、濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチルに取り、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を再び濃縮し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９９：１→９：１）により精製した。
収量：３．５ｇ（理論値の３５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２７】
実施例ＸＬＶ
【０６２８】
【化１９６】
0005538239.tif 000202
【０６２９】
１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
酢酸（２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（３．０ｇ）及びピリジニウムトリブロミド（３．３ｇ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１→１：１）により精製した。
収量：２．５ｇ（理論値の６７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２／３９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３０】
下記の化合物は、実施例ＸＬＶと同様にして得ることができる：
（１）  １−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０６３１】
【化１９７】
0005538239.tif 000203
【０６３２】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９２／３９４（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３３】
実施例ＸＬＶＩ
【０６３４】
【化１９８】
0005538239.tif 000204
【０６３５】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
Ｎ−メチル−ピロリドン（２mL）中の１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−９−ブロモ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．５０ｇ）とシアン化銅（０．２３ｇ）の混合物を、電子レンジ中、１８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１→１：２）により精製した。
収量：０．２０ｇ（理論値の４６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３６】
下記の化合物は、実施例ＸＬＶＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
【０６３７】
【化１９９】
0005538239.tif 000205
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６３８】
実施例ＸＬＶＩＩ
【０６３９】
【化２００】
0005538239.tif 000206
【０６４０】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
水（１mL）中のＫＦ（７６mg）の溶液、続いてポリメチルヒドロシロキサン（１．０ｇ）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−トリフルオロ−メタンスルホン酸９−シアノ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル（０．３０ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（７mg）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、１M ＮａＯＨ（２０mL）を加えた。１時間激しく撹拌した後、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物を４M ＮａＯＨ（１mL）及びメタノール（３mL）に取り、室温で一晩撹拌した。次に溶液を１M塩酸で中和し、濾過し、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製した。
収量：０．０７ｇ（理論値の４８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４１】
下記の化合物は、実施例ＸＬＶＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
【０６４２】
【化２０１】
0005538239.tif 000207
【０６４３】
実施例ＸＬＶＩＩＩ
【０６４４】
【化２０２】
0005538239.tif 000208
【０６４５】
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン及び１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＡｌＣｌ３（１４７mg）を、１，２−ジクロロエタン（１０mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（２７５mg）の溶液に加えた。得られた混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した後、臭素（５２μL）を加えた。混合物を５０℃に加熱した。５０℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷まし、ジクロロメタン（３０mL）及び水（１０mL）で希釈した。得られた混合物を５分間激しく撹拌し、次に４M 塩酸（１０mL）を加えた。有機相を分離し、４M塩酸及び水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、二つの標記化合物を、更に位置異性体である臭素付加物を含む混合物として得た。
収量：３２８mg（理論値の９５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０／３９２（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４６】
実施例ＩＬ
【０６４７】
【化２０３】
0005538239.tif 000209
【０６４８】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン及び２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
ＭｅＳＯ２Ｎａ（０．７９ｇ）を、ジメチルスルホキシド（６mL）中のＣｕＩ（１．５ｇ）と１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン／１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ブロモ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg、実施例ＸＬＶＩＩＩからの粗生成物）の混合物に加えた。得られた混合物を１２０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃アンモニア水（２０mL）及び水（８０mL）の溶液に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を２Mアンモニア溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製して、分離した二つの標記化合物を得た。
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン：  収量：１５０mg（理論値の５０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン：  収量：１００mg（理論値の３３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４９】
実施例Ｌ
【０６５０】
【化２０４】
0005538239.tif 000210
【０６５１】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−８，９−ジニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン
硝酸（０．１６mL）を、氷浴（約０℃）中で冷却したジクロロメタン（４mL）中のトリフルオロ酢酸（０．６５mL）の溶液に加えた。１０分間撹拌後、ジクロロメタン（５mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（０．５０ｇ）を加えた。得られた溶液を冷却浴中で２時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０→９：１）により精製した。
得た。収量：３３０mg（理論値５１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５２】
実施例ＬＩ
【０６５３】
【化２０５】
0005538239.tif 000211
【０６５４】
１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
メタノール（５mL）中の１０％ パラジウム担持炭（３００mg）と２，２，２−トリフルオロ−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−８，９−ジニトロ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−エタノン（３３０mg）の混合物を、水素雰囲気下で室温にて２時間振とうした。次に濾過により触媒を分離し、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：２６０mg（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５５】
下記の化合物は、実施例ＬＩと同様にして得ることができる：
（１）  １−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０６５６】
【化２０６】
0005538239.tif 000212
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５７】
（２）  １−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−アミノ−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０６５８】
【化２０７】
0005538239.tif 000213
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５９】
（３）  １−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−９−アミノ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０６６０】
【化２０８】
0005538239.tif 000214
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６１】
実施例ＬＩＩ
【０６６２】
【化２０９】
0005538239.tif 000215
【０６６３】
（７Ｒ，１１Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１１，１３，１３−トリメチル−７，１１−メタノ−ピラジノ［２，３−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
グリオキサール（水中の４０％、９５μL）を、エタノール（３mL）に溶解し、氷浴中で冷却した１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２６０mg）に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、残留物をメタノール（１mL）に取り、４M ＮａＯＨ水溶液（０．３８mL）で処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、ブラインを加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：２０４mg
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６４】
下記の化合物は、実施例ＬＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （７Ｒ，１１Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−２，３，１１，１３，１３−ペンタメチル−７，１１−メタノ−ピラジノ［２，３−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６６５】
【化２１０】
0005538239.tif 000216
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６６】
該化合物を上記の手順にしたがって、ジアセチルを使用することにより得た。
【０６６７】
（２）  （７Ｒ，１１Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３，１１，１３，１３−テトラメチル−７，１１−メタノ−ピラジノ［２，３−ｉ］［３］ベンゾアゾシン及び（７Ｒ，１１Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−２，１１，１３，１３−テトラメチル−７，１１−メタノ−ピラジノ［２，３−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６６８】
【化２１１】
0005538239.tif 000217
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６９】
該化合物を、メチルグリオキサールを使用することにより、それぞれの混合物として得た。
【０６７０】
実施例ＬＩＩＩ
【０６７１】
【化２１２】
0005538239.tif 000218
【０６７２】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
氷酢酸に溶解した１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］−アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６００mg）を、１３０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取った。有機溶液をＫ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を泡状の固体として得た。
収量：６４２mg
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７３】
下記の化合物は、実施例ＬＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０６７４】
【化２１３】
0005538239.tif 000219
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７５】
反応を、酢酸の代わりにギ酸を用いて行った。
【０６７６】
実施例ＬＩＶ
【０６７７】
【化２１４】
0005538239.tif 000220
【０６７８】
（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン及び（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
ヨウ化メチル（６９μL）を、ジメチルホルムアミド（２mL）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン（３００mg）とＫ２ＣＯ３（１１８mg）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、残留物をメタノール（３mL）に取り、４M ＮａＯＨ水溶液（０．５mL）で処理した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を混合物として得た。
収量：９０mg（理論値の３９％）
【０６７９】
下記の化合物は、実施例ＬＩＶと同様にして得ることができる：
（１）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，２，１０，１２，１２−ペンタメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６８０】
【化２１５】
0005538239.tif 000221
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８１】
（２）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，３，１０，１２，１２−ペンタメチル−６，１０−メタノ−イミダゾ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン
【０６８２】
【化２１６】
0005538239.tif 000222
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８３】
二つの異性化合物（１）及び（２）を同様の出発化合物から得て、逆相ＨＰＬＣにより分離した。
【０６８４】
（３）  （６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−トリアゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシンと（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−トリアゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシンの混合物
【０６８５】
【化２１７】
0005538239.tif 000223
【０６８６】
該化合物を、上記の反応を行った後に、実施例ＬＸＩＩＩの化合物から得た。
【０６８７】
実施例ＬＶ
【０６８８】
【化２１８】
0005538239.tif 000224
【０６８９】
２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オール
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５mol／Ｌ、２１mL）を、トルエン（３０mL）中の酢酸２−ベンジル−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−６−イルエステル（１．５０ｇ、合成に関してJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 1157-1162を参照）の−７０℃に冷却した溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に別の水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中の１．５mol／Ｌ、２０mL）を加え、溶液を室温で更に４時間撹拌した。次に溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を、４M塩酸を使用して酸性化し、酢酸エチルでもう１回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １：０→２：１）により精製した。
収量：４４０mg（理論値の３６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９０】
実施例ＬＶＩ
【０６９１】
【化２１９】
0005538239.tif 000225
【０６９２】
２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オン
デス・マーチンペルヨージナン（１．３０ｇ）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（１５mL）中の２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］−ノナン−６−オール（０．６０ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次に溶液をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液とＮａＨＣＯ３水溶液の混合物で洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を取り外した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １：０→２：１）により精製した。
収量：２５０mg（理論値の４２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９３】
実施例ＬＶＩＩ
【０６９４】
【化２２０】
0005538239.tif 000226
【０６９５】
３−ベンジル−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−１Ｈ−アゾシノ［５，４−ｂ］インドール
酢酸（０．２４ｇ）中の２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−６−オンの溶液を、酢酸（４mL）中のＰｈＮＨＮＨ２＊ＨＣｌ（１７３mg）の還流温度で加熱した溶液に加えた。この温度で２時間撹拌した後、溶液を室温に冷まし、Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／水）により精製した。
収量：１６０mg（理論値の４９％）
【０６９６】
実施例ＬＶＩＩＩ
【０６９７】
【化２２１】
0005538239.tif 000227
【０６９８】
２−ベンジル−１，４，６−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン
ＰｈＣＨ２ＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１M、１８０mL）を、氷浴中で冷却したＥｔ２Ｏ（９０mL）中のヨウ化１，２，４−トリメチルピリジニウム（２４．３ｇ）の溶液に滴下した。氷浴中で２時間撹拌した後、溶液を７２％ ＨＣｌＯ４水溶液（４０mL）と砕氷（約９００mL）の混合物に注いだ。得られた混合物を１時間撹拌し、形成された沈殿物を濾過により分離した。沈殿物をメタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物のＨＣｌＯ４塩を得た。
収量：２２．６ｇ（理論値の７４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９９】
実施例ＬＩＸ
【０７００】
【化２２２】
0005538239.tif 000228
【０７０１】
６−ベンジル−１，２，４−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン及び２−ベンジル−１，４，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
ＮａＢＨ４（３．８ｇ）を、ＭｅＯＨ（６５mL）及びＮａＯＨ（水中の１M、２００mL）中の２−ベンジル−１，４，６−トリメチル−１，２−ジヒドロ−ピリジン（２２．６ｇ）の溶液に少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２０分間、次に６０℃で３０分間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を水（１５０mL）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去して、二つの標記化合物の混合物を得て、それを更に精製しないで次の反応工程のために使用した。
収量：１１．７ｇ（理論値の７６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０２】
実施例ＬＸ
【０７０３】
【化２２３】
0005538239.tif 000229
【０７０４】
３，４，６−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
６−ベンジル−１，２，４−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンと２−ベンジル−１，４，６−トリメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの混合物（実施例ＬＩＸから、１１．７ｇ）を、水中の４８％ ＨＢｒ（３０mL）及び酢酸中の３３％ ＨＢｒ（２０mL）と合わせた。混合物を還流温度で加熱し、この温度で４日間撹拌した。周囲温度に冷ました後、アンモニア水（３２％、４５mL）を慎重に加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を２M塩酸（３×５０mL）で抽出し、合わせた水性抽出物を３２％ アンモニア水（２０mL）を使用して塩基性化し、塩基性の水相をＥｔ２Ｏ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９５：５：０．５→７５：２５：２．５）により精製した。標記化合物を得た後、ｉＰｒＯＨに溶解し、ｉＰｒＯＨ中のＨＣｌで処理して、ｉＰｒＯＨ溶液から標記化合物のＨＣｌ塩を沈殿させた。
収量：１．７ｇ（理論値の１５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０５】
実施例ＬＸＩ
【０７０６】
【化２２４】
0005538239.tif 000230
【０７０７】
４，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニトリル（一方のジアステレオマー、上記構造式において示されている置換基の相対配置は、ＮＭＲ実験により確認した）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）に溶解した３，４，６−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン（実施例ＬＸから、１．７ｇ）を、氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のＢｒＣＮ（１．１７ｇ）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で１時間、４５℃で２時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を水、２M塩酸、及び１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を除去し、残留物を少量のアセトンでトリチュレートして標記化合物を得た。
収量：０．９８ｇ（理論値の５４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０８】
下記の化合物は、実施例ＬＸＩと同様にして得ることができる：
（１）  ５，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニトリル（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０７０９】
【化２２５】
0005538239.tif 000231
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１０】
出発化合物、３，５，６−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシンは、J. Med. Chem. 1971, 14, 565-68に記載されているように得ることができる。
【０７１１】
実施例ＬＸＩＩ
【０７１２】
【化２２６】
0005538239.tif 000232
【０７１３】
３，４，６−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
４，６−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニトリル（一方のジアステレオマー、９２５mg）、水（３０mL）、及び４M塩酸（３０mL）の混合物を、還流温度で９時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、溶液を、濃アンモニア水溶液を使用して塩基性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去することにより、標記化合物を得た。
収量：４３９mg（理論値の５３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１４】
下記の化合物は、実施例ＬＸＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ５，６−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０７１５】
【化２２７】
0005538239.tif 000233
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１６】
実施例ＬＸＩＩＩ
【０７１７】
【化２２８】
0005538239.tif 000234
【０７１８】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−トリアゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
水（２mL）中のＮａＮＯ２（３３０mg）の溶液を、撹拌子、１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（６５０mg）、及び酢酸（１５mL）を入れ、氷浴中で冷却したフラスコにゆっくりと加えた。得られた混合物を冷却浴中で２時間、周囲温度で１時間撹拌した。次に溶液を氷冷水に注ぎ、形成された沈殿物を濾過により分離し、乾燥させて、標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：６１０mg（理論値の９１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１９】
実施例ＬＸＩＶ
【０７２０】
【化２２９】
0005538239.tif 000235
【０７２１】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
撹拌子、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．９０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．１５ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７３ｇ）、及び１，４−ジオキサン（５０mL）を入れたフラスコを、アルゴンで１５分間フラッシュした。次に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１．０８ｇ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。８０℃で２日間撹拌し、周囲温度に冷ました後、混合物をｔＢｕＯＭｅ（１５０mL）で希釈し、水（３×１００mL）及びブライン（１×１００mL）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ９：１→２：３）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。
収量：６．９０ｇ（理論値の７３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２２】
実施例ＬＸＶ
【０７２３】
【化２３０】
0005538239.tif 000236
【０７２４】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ボロノ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
１M ＮＨ４ＯＡｃ水溶液（３４mL）及びアセトン（６０mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．５０ｇ）及びＮａＩＯ４（５．００ｇ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、水を残留物に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を無色の泡状の固体として得た。
収量：１．８３ｇ（理論値の９１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−
【０７２５】
実施例ＬＸＶＩ
【０７２６】
【化２３１】
0005538239.tif 000237
【０７２７】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．３mg）を、ｎ−ブタノール（２mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ボロノ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ）、４−クロロ−２−メチル−ピリミジン（９３mg）、Ｋ３ＰＯ４（０．３１ｇ）、及び２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（１１．５mg）の混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に取り、Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ（０．５mL）で１時間処理した。次に溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．１０ｇ（理論値の４８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２８】
下記の化合物は、実施例ＬＸＶＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−ピリミジン−４−イル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０７２９】
【化２３２】
0005538239.tif 000238
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３０】
実施例ＬＸＶＩＩ
【０７３１】
【化２３３】
0005538239.tif 000239
【０７３２】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
２M Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１３mL）を、ジメチルホルムアミド（２mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（４８３mg）と３−クロロ−６−メチル−ピリダジン（２１８mg）の混合物に加えた。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、次に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（７３mg）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷ました後、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に取り、Ｆ３ＣＣＯ２Ｈ（０．５mL）で１時間処理した。次に溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３）により精製して、標記化合物を得た。
収量：２２５mg（理論値の６８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３３】
下記の化合物は、実施例ＬＸＶＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０７３４】
【化２３４】
0005538239.tif 000240
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３５】
トリフルオロ−メタンスルホン酸１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルエステル又は４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、カップリングパートナーとして使用した。
【０７３６】
（２）  ５−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０７３７】
【化２３５】
0005538239.tif 000241
【０７３８】
（３）  ６−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０７３９】
【化２３６】
0005538239.tif 000242
【０７４０】
６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンをカップリングパートナーとして使用した。
【０７４１】
（４）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
【０７４２】
【化２３７】
0005538239.tif 000243
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４３】
５−ブロモ−２−メチル−ピリミジンを、カップリングパートナーとして使用した。
【０７４４】
実施例ＬＸＶＩＩＩ
【０７４５】
【化２３８】
0005538239.tif 000244
【０７４６】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−ピラジン−２−イル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
ジメチルホルムアミド（５mL）中のピラジン−２−カルボン酸（１５２mg）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３９７mg）、及びトリエチルアミン（０．５mL）の溶液を、室温で３０分間撹拌した後、１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８，９−ジアミノ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３００mg）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び２M Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸（５mL）に取った。得られた溶液を８０℃で一晩加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエンで２回蒸発させて、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：３８０mg（定量的）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４７】
下記の化合物は、実施例ＬＸＶＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  １−［（６Ｒ，１０Ｓ）−２−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０７４８】
【化２３９】
0005538239.tif 000245
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４９】
（２）  １−［（６Ｒ，１０Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０７５０】
【化２４０】
0005538239.tif 000246
【０７５１】
（３）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０７５２】
【化２４１】
0005538239.tif 000247
【０７５３】
（４）  １−［（６Ｒ，１０Ｓ）−２−tert−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０７５４】
【化２４２】
0005538239.tif 000248
【０７５５】
（５）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−ピリジン−３−イル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０７５６】
【化２４３】
0005538239.tif 000249
【０７５７】
（６）  ２，２，２−トリフルオロ−１−｛（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル｝−エタノン
【０７５８】
【化２４４】
0005538239.tif 000250
【０７５９】
（７）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−ピリダジン−４−イル−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０７６０】
【化２４５】
0005538239.tif 000251
【０７６１】
（８）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０７６２】
【化２４６】
0005538239.tif 000252
【０７６３】
（９）  ２，２，２−トリフルオロ−１−｛（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−１Ｈ−イミダゾ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル｝−エタノン
【０７６４】
【化２４７】
0005538239.tif 000253
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６５】
実施例ＬＸＩＸ
【０７６６】
【化２４８】
0005538239.tif 000254
【０７６７】
２，２，２−トリフルオロ−１−［（７Ｒ，１１Ｒ，１２Ｓ）−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−２，１１，１２−トリメチル−７，１１−メタノ−１Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｈ］［３］ベンゾアゾシン−８−イル］−エタノン
オルト酢酸トリメチル（１mL）に取った、１−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−７−アミノ−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２００mg）を、１００℃で３時間加熱した。周囲温度に冷ました後、混合物を濃縮し、残留物を少量のメタノールでトリチュレートし、乾燥させて、標記化合物を得た。
収量：１００mg（理論値の４７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６８】
下記の化合物は、実施例ＬＸＩＸと同様にして得ることができる：
（１）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２，１２−テトラメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０７６９】
【化２４９】
0005538239.tif 000255
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７０】
（２）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，１０，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０７７１】
【化２５０】
0005538239.tif 000256
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７２】
実施例ＬＸＸ
【０７７３】
【化２５１】
0005538239.tif 000257
【０７７４】
シクロプロパンカルボン酸［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−アミド
シクロプロピルカルボニルクロリド（０．１３mL）を、ジクロロメタン（３mL）中の１−［（２Ｒ，６Ｓ）−８−アミノ−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．５０ｇ）及びトリエチルアミン（０．２５mL）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した後、濃アンモニア水溶液（１mL）及びメタノール（２mL）を加え、得られた混合物を更に２時間撹拌した。次に溶液を濃縮し、水を残留物に加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．６２ｇ（定量的）
【０７７５】
下記の化合物は、実施例ＬＸＸと同様にして得ることができる：
（１）  シクロプロパンカルボン酸［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−アミド
【０７７６】
【化２５２】
0005538239.tif 000258
【０７７７】
（２）  シクロプロパンカルボン酸［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イル］−アミド
【０７７８】
【化２５３】
0005538239.tif 000259
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７９】
（３）  Ｎ−［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【０７８０】
【化２５４】
0005538239.tif 000260
【０７８１】
（４）  ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−アミド
【０７８２】
【化２５５】
0005538239.tif 000261
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８３】
あるいは、該化合物は、実施例ＬＸＸＸＩＩに記載されているように、ジメチルホルムアミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びエチルジイソプロピルアミンを使用して、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸から得ることができる。
【０７８４】
（５）  ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドロキシ−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−イル］−アミド
【０７８５】
【化２５６】
0005538239.tif 000262
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８６】
あるいは、該化合物は、実施例ＬＸＸＸＩＩに記載されているように、ジメチルホルムアミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びエチルジイソプロピルアミンを使用して、５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸から得た。
【０７８７】
（６）  （Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−アミド
【０７８８】
【化２５７】
0005538239.tif 000263
【０７８９】
好ましくは、該化合物は、実施例ＬＸＸＸＩＩに記載されているように、ジメチルホルムアミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びエチルジイソプロピルアミンを使用して、（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸から得た。
【０７９０】
（７）  （Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−アミド
【０７９１】
【化２５８】
0005538239.tif 000264
【０７９２】
好ましくは、該化合物は、実施例ＬＸＸＸＩＩに記載されているように、ジメチルホルムアミド中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びエチルジイソプロピルアミンを使用して、（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸から得た。
【０７９３】
実施例ＬＸＸＩ
【０７９４】
【化２５９】
0005538239.tif 000265
【０７９５】
１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
キシレン（６mL）中のシクロプロパンカルボン酸［（２Ｒ，６Ｓ）−９−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−アミド（０．６２ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（７６mg）の溶液を、還流温度で５時間撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮し、酢酸エチルを残留物に加え、得られた混合物を水及びブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：０．５２ｇ（理論値の８９％）
【０７９６】
下記の化合物は、実施例ＬＸＸＩと同様にして得ることができる：
（１）  １−［（６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０７９７】
【化２６０】
0005538239.tif 000266
【０７９８】
（２）  １−［（６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−２−シクロプロピル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０７９９】
【化２６１】
0005538239.tif 000267
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８００】
（３）  １−［（６Ｒ，１０Ｓ）−２−tert−ブチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０８０１】
【化２６２】
0005538239.tif 000268
【０８０２】
（４）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０８０３】
【化２６３】
0005538239.tif 000269
【０８０４】
（５）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２−ジメチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−６，１０−メタノ−オキサゾロ［５，４−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０８０５】
【化２６４】
0005538239.tif 000270
【０８０６】
（６）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０８０７】
【化２６５】
0005538239.tif 000271
【０８０８】
（７）  ２，２，２−トリフルオロ−１−［（６Ｒ，１０Ｓ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０，１２，１２−トリメチル−２−［（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル］−６，１０−メタノ−オキサゾロ［４，５−ｉ］［３］ベンゾアゾシン−７−イル］−エタノン
【０８０９】
【化２６６】
0005538239.tif 000272
【０８１０】
実施例ＬＸＸＩＩ
【０８１１】
【化２６７】
0005538239.tif 000273
【０８１２】
６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−７−オール及び６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール
２−（３−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−メチレン−ピペリジン−１−カルバルデヒド（調製に関して、J. Med. Chem. 1997, 40, 2928-2939を参照；４７．５ｇ）を、水中の４８％ ＨＢｒ（３００mL）と合わせた。混合物を還流温度に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、濾過により沈殿物を分離し、水で洗浄し、アセトンでトリチュレートした。次に沈殿物を１N ＮａＯＨ水溶液とＣＨ２Ｃｌ２の混合物に取った。ＣＨ２Ｃｌ２相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化して、６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−７−オールを得た。反応混合物の濾液を、（沈殿物を洗浄し、トリチュレートしたことから）水及びアセトン相と合わせ、濃アンモニア水溶液を使用して塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０：１０：１→７０：３０：３）により精製して、６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オールを得た。
６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−７−オール：
収量：５．２ｇ（理論値の１３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−オール：
収量：９．３ｇ（理論値の２３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１３】
実施例ＬＸＸＩＩＩ
【０８１４】
【化２６８】
0005538239.tif 000274
【０８１５】
（１−ベンジル−アリル）−（２−メチル−アリル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＮａＨ（鉱油中の６０％、０．１５ｇ）を、Ｎ−メチルピロリジノン（５mL）中の（１−ベンジル−アリル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（調製に関して、例えば、Eur. J. Org. Chem. 2002, 1, 139-144を参照；０．８６ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、３−ブロモ−２−メチル−プロペン（０．３８mL）を加えた。５時間撹拌した後、ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：０→１：１）により精製した。
収量：０．７９ｇ（理論値の７５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１６】
下記の化合物は、実施例ＬＸＸＩＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  （１−ベンジル−アリル）−（４−メチル−ペンタ−４−エニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０８１７】
【化２６９】
0005538239.tif 000275
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１８】
ジクロロメタン中のＮＥｔ３の存在下で４−メチル−ペンタ−４−エン−１−オール及び塩化メシルから調製したメタンスルホン酸４−メチル−ペンタ−４−エニルエステルを、求電子試薬として使用した。
【０８１９】
実施例ＬＸＸＩＶ
【０８２０】
【化２７０】
0005538239.tif 000276
【０８２１】
２−ベンジル−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
［（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］−ジクロロ−（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ルテニウム（２８mg）を、トルエン（５０mL）中の（１−ベンジル−アリル）−（２−メチル−アリル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７９ｇ）の溶液にアルゴン雰囲気下で室温にて加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０→１：１）により精製した。
収量：０．４０ｇ（理論値の５６％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２２】
下記の化合物は、実施例ＬＸＸＩＶと同様にして得ることができる：
（１）  ７−ベンジル−５−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８２３】
【化２７１】
0005538239.tif 000277
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２４】
実施例ＬＸＸＶ
【０８２５】
【化２７２】
0005538239.tif 000278
【０８２６】
１−メチル−１０−アザ−トリシクロ［７．４．１．０＊２，７＊］テトラデカ−２，４，６−トリエン
トリフルオロメタンスルホン酸（２．５mL）を、氷浴中で冷却したＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の７−ベンジル−５−メチル−２，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ）の溶液に加えた。氷浴を取り外し、溶液を室温で５時間撹拌した。次に氷冷水及びＫ２ＣＯ３水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  ９９：１→９：１）により精製した。
収量：０．１０ｇ（理論値の５０％）
【０８２７】
実施例ＬＸＸＶＩ
【０８２８】
【化２７３】
0005538239.tif 000279
【０８２９】
７−ベンジル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０−メタノ−ピリド［３，２−ｄ］アゾシン−８−オン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
撹拌子、２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，６−ジオン（調製に関して、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1157-1162を参照；０．８０ｇ）、ＮａＡｕＣｌ４＊２Ｈ２Ｏ（３０mg）、プロパルギルアミン（０．４５mL）、及びエタノール（５mL）を入れたフラスコを、マイクロ波照射を用いて１００℃で１０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール  ６：４：１）により精製した。
収量：０．５２ｇ（理論値の５６％）
【０８３０】
実施例ＬＸＸＶＩＩ
【０８３１】
【化２７４】
0005538239.tif 000280
【０８３２】
７−ベンジル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−６，１０−メタノ−ピリド［３，２−ｄ］アゾシン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１M、４．５mL）を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（３mL）中の７−ベンジル−６，７，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−６，１０−メタノ−ピリド［３，２−ｄ］アゾシン−８−オン（０．５５ｇ）の溶液に滴下した。冷却浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。氷冷水及び４M塩酸（４mL）を加え、混合物を更に１５分間撹拌した。次に混合物を４M ＮａＯＨ水溶液を使用して塩基性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／メタノール  ４：１：０→１：１：１）により精製した。
収量：０．１６ｇ（理論値の３２％）
【０８３３】
下記の化合物は、実施例ＬＸＸＶＩＩと同様にして得ることができる：
（１）  ９−ベンジル−３，５，９−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），４−ジエン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０８３４】
【化２７５】
0005538239.tif 000281
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３５】
（２）  ９−ベンジル−４−メチル−３，５，９−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），４−ジエン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０８３６】
【化２７６】
0005538239.tif 000282
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３７】
（３）  ２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０８３８】
【化２７７】
0005538239.tif 000283
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８３９】
反応混合物を、ＬｉＡｌＨ４を用いて周囲温度で２時間撹拌した後、還流温度で１時間撹拌した。
【０８４０】
実施例ＬＸＸＶＩＩＩ
【０８４１】
【化２７８】
0005538239.tif 000284
【０８４２】
２−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，６−ジオン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
酢酸（５mL）中の臭素（１．２mL）の溶液を、酢酸（４０mL）中の２−ベンジル−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，６−ジオン（調製に関してJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1157-1162を参照；３．０５ｇ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に溶液を氷冷水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、標記化合物を固体として得た。
収量：４．６９ｇ（理論値の８８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００／４０２／４０４（２Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４３】
実施例ＬＸＸＩＸ
【０８４４】
【化２７９】
0005538239.tif 000285
【０８４５】
９−ベンジル−３，５，９−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），４−ジエン−１０−オン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
２−ベンジル−７，７−ジブロモ−２−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−３，６−ジオン（一方のジアステレオマー、２．５０ｇ）、パラホラムアルデヒド（０．１９ｇ）、及びメタノール中の約７Mアンモニア（２５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１→９：１）により精製した。
収量：０．８５ｇ（純度約８５％、理論値の４４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８４６】
下記の化合物は、実施例ＬＸＸＩＸと同様にして得ることができる：
（１）  ９−ベンジル−４−メチル−３，５，９−トリアザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，６＊］ドデカ−２（６），４−ジエン−１０−オン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
【０８４７】
【化２８０】
0005538239.tif 000286
【０８４８】
アセトアルデヒドを、パラホルムアルデヒドの代わりに使用した。
【０８４９】
実施例ＬＸＸＸ
【０８５０】
【化２８１】
0005538239.tif 000287
【０８５１】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸メチルエステル
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．４mL）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１．３０ｇ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．７８ｇ）を、トリフルオロメタン−スルホン酸（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イルエステル（７．０ｇ）、ジメチルホルムアミド（３０mL）、及びメタノール（３０mL）を入れたフラスコにアルゴン雰囲気で順に加えた。反応フラスコをＣＯ圧（７bar）下に置き、７０℃で１７時間振とうした。周囲温度に冷ました後、水を加え、得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を油状物として得て、これは放置している間に結晶化した。
収量：５．２ｇ（理論値の９３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５２】
実施例ＬＸＸＸＩ
【０８５３】
【化２８２】
0005538239.tif 000288
【０８５４】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３，８−ジカルボン酸３−tert−ブチルエステル
４M ＮａＯＨ水溶液（１８．５mL）を、メタノール（４０mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸メチルエステル（５．２ｇ）の溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をＭｅＣＯＯＨで中和させた後、ＮＥｔ３（１０mL）及びＴＨＦ（２０mL）を加え、溶液を氷浴中で冷ました。次にジ−tertブチルジカルボナート（４．０ｇ）を加え、冷却浴を取り外し、溶液を周囲温度で一晩撹拌した。１M ＨＣｌ水溶液（３０mL）を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：５．３ｇ（定量的）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８５５】
実施例ＬＸＸＸＩＩ
【０８５６】
【化２８３】
0005538239.tif 000289
【０８５７】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドラジノカルボニル−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＮＥｔ３（１．７mL）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３．９ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３，８−ジカルボン酸３−tertブチルエステル（４．２ｇ）の溶液に順に加えた。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌した後、ヒドラジン水和物（３mL）を加えた。溶液を更に室温で１時間撹拌し、次に水（３０mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を１M ＮａＯＨ水溶液、水、及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：４→０：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：２．８ｇ（理論値の６４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ−Ｈ］−
【０８５８】
実施例ＬＸＸＸＩＩＩ
【０８５９】
【化２８４】
0005538239.tif 000290
【０８６０】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
（ＥｔＯ）３ＣＭｅ（２mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドラジノカルボニル−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ）を、電子レンジで１２０℃にて３０分間加熱した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：９３mg（理論値の１７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６１】
下記の化合物を、実施例ＬＸＸＸＩＩＩと同様にして得た：
（１）  （２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−８−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０８６２】
【化２８５】
0005538239.tif 000291
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６３】
反応を、（ＥｔＯ）３ＣＨを用いて１４５℃で行った。
【０８６４】
実施例ＬＸＸＸＩＶ
【０８６５】
【化２８６】
0005538239.tif 000292
【０８６６】
（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン
塩化オキサリル（０．１２mL）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（５mL）中のＮ−メチルアセトアミド（１０２mg）及び２，６−ルチジン（０．３３mL）の溶液に加えた。溶液を１５分間撹拌した後、（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−８−ヒドラジノカルボニル−６，１１−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．５０ｇ）を加え、冷却浴を取り外した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸（３mL）に取り、１２０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトリフルオロ酢酸（１mL）及びジクロロメタン（５mL）に取り、tert−ブトキシ−カルボニル基を開裂した。溶液を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残留物を、少量のメタノール／アセトニトリルに溶解し、アンモニア水で中和し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。
収量：５０mg（理論値の１２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８６７】
実施例ＬＸＸＸＶ
【０８６８】
【化２８７】
0005538239.tif 000293
【０８６９】
２−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−プロパン−２−オール及び（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＭｇＢｒ（テトラヒドロフラン／トルエン中の１．４mol／Ｌ、２．０mL）を、氷浴中で冷却した、テトラヒドロフラン（５mL）中の（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ）の溶液に加えた。溶液を冷ましながら２時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く加えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物の混合物（２−［（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｓ）−６，１１−ジメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル］−プロパン−２−オールを優位に約４：１で）を得た。
収量：０．１５ｇ
質量スペクトル；（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋（両方の化合物に関して分析的ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて測定した）
【０８７０】
実施例ＬＸＸＸＶＩ
【０８７１】
【化２８８】
0005538239.tif 000294
【０８７２】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｍｅ３ＳｉＣＦ３（テトラヒドロフラン中の２M、０．４２mL）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−８−アセチル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ）及びＣｓＦ（１３mg）の約−５℃に冷却した混合物に滴下した。混合物を−５℃で１．５時間撹拌した。次に１M ＨＣｌ水溶液（７０mL）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液を使用して塩基性化し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで保護基の開裂に付した。
収量：０．３６ｇ（粗）
【０８７３】
実施例ＬＸＸＸＶＩＩ
【０８７４】
【化２８９】
0005538239.tif 000295
【０８７５】
１−（３−ブロモ−プロピル）−２−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル
エタノール（３０mL）中の２−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（３．８ｇ）及びＮａＯＨ（水中の１M、２０mL）の溶液を、エタノール（２０mL）中の１，３−ジブロモ−プロパン（１０mL）の溶液に室温で滴下した。溶液を４０℃に温め、この温度で２日間撹拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを残留物に加えた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去した後、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２０：１→９：１）により精製して、標記化合物を油状物として得た。
収量：２．１ｇ（理論値の３３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１１／３１３（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８７６】
実施例ＬＸＸＸＶＩＩＩ
【０８７７】
【化２９０】
0005538239.tif 000296
【０８７８】
１，２，３，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−４ａ−カルボン酸メチルエステル
ＮａＮ３（０．４４ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−（３−ブロモ−プロピル）−２−オキソ−インダン−１−カルボン酸メチルエステル（２．０６ｇ）の溶液に室温で加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次にｔＢｕＯＭｅ及び酢酸エチルを加えた。得られた混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。大部分の有機溶媒を蒸発させ、テトラヒドロフラン（１０mL）、酢酸（０．５mL）、最後に１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）を残留物に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（１bar）で室温にて１４時間振とうした。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をｔＢｕＯＭｅに取った。有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。次に溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１０mL）に溶解した。溶液に酢酸（０．５mL）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を加え、得られた混合物を水素雰囲気（１bar）下で室温にて６時間振とうした。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．４４ｇ（粗）
【０８７９】
実施例ＬＸＸＸＩＸ
【０８８０】
【化２９１】
0005538239.tif 000297
【０８８１】
１，３，４，９−テトラヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン
アクリルアミド（６．１５ｇ）と１−（１Ｈ−インデン−２−イル）−ピロリジン（調製に関して例えばJ. Org. Chem. 1961, 26, 3761-9を参照；５．３４ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で１００℃にて３０分間撹拌した。次に混合物を１３０℃に加熱し、この温度で更に１５分間撹拌した。周囲温度に冷ました後、水（５０mL）及び酢酸（５滴）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に酢酸エチル（３００mL）を加え、溶液をその後形成された沈殿物から分離した。溶液の有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１→０：１）により精製して、標記化合物を固体として得て、それを酢酸エチルでトリチュレートし、乾燥させた。
収量：１．１２ｇ（理論値の２１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８８２】
実施例ＸＣ
【０８８３】
【化２９２】
0005538239.tif 000298
【０８８４】
１，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン（表示のジアステレオマーのラセミ混合物）
１０％ パラジウム担持炭（０．１５ｇ）を、メタノール（２０ml）中の１，３，４，９−テトラヒドロ−インデノ［２，１−ｂ］ピリジン−２−オン（１．１０ｇ）及び酢酸（０．７５mL）の溶液に加えた。得られた混合物を水素雰囲気（１bar）で室温にて６時間振とうした。次に混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をｔＢｕＯＭｅでトリチュレートし、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た。
収量：０．９７ｇ（理論値の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８８５】
実施例ＸＣＩ
【０８８６】
【化２９３】
0005538239.tif 000299
【０８８７】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−トリイソプロピルシラニルスルファニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
撹拌子、（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−トリフルオロメタンスルホニル−オキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９２ｇ）、及びトルエン（２０mL）を入れたフラスコに、アルゴンを１０分間散布し、次にトリイソプロピルシリルチオール（０．６１mL）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（１３５mg）を加え、混合物を還流温度に加熱した。混合物をこの温度で４時間撹拌し、次に周囲温度に冷ました。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→４：１）により精製して、標記化合物を得た。
収量：０．７７ｇ（理論値の７０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８８８】
実施例ＸＣＩＩ
【０８８９】
【化２９４】
0005538239.tif 000300
【０８９０】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−メチルスルファニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＩ（０．３８mL）及びＣｓＦ（０．１１ｇ）を、ジメチルホルムアミド（２ml）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−トリイソプロピルシラニル−スルファニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に混合物を濃縮し、水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。
収量：０．２１ｇ（理論値の９７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９１】
実施例ＸＣＩＩＩ
【０８９２】
【化２９５】
0005538239.tif 000301
【０８９３】
（２Ｒ，６Ｓ）−９−メタンスルホニル−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル
３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、０．３２ｇ）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（４ml）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−９−メチルスルファニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９ｇ）の溶液に加えた。室温で一晩撹拌した後、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０mL）を反応溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗標記化合物を樹脂様の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
収量：０．２１ｇ（定量的）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９４】
最終化合物の調製：
手順Ａ（表３の実施例１についての記述）
【０８９５】
【化２９６】
0005538239.tif 000302
【０８９６】
［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ピペリジン−１−カルボニルクロリド（９２μL）を、ジメチルホルムアミド（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール（０．１５ｇ）及びトリエチルアミン（０．１５mL）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製した。
収量：８５mg（理論値の３８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８９７】
手順Ｂ（表３の実施例７についての記述）
【０８９８】
【化２９７】
0005538239.tif 000303
【０８９９】
（４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン（９１mg）を、氷浴中で冷却したジクロロメタン（４mL）中のトリホスゲン（６８mg）及びトリエチルアミン（０．２３mL）の溶液に加えた。得られた溶液を０．５時間撹拌した後、ジクロロメタン（２mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−オール（０．１５ｇ）を加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で一晩撹拌した。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製した。
収量：２５mg（理論値の１０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋Ｈ］＋
注釈：二つのアミノ化合物をホスゲンに添加する順番を逆転させてもよい。
【０９００】
手順Ｃ（表３の実施例９についての記述）
【０９０１】
【化２９８】
0005538239.tif 000304
【０９０２】
［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムヨージド（１１６mg）と４−メチルピペリジン（０．０６mL）の混合物を、９０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、混合物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製した。
収量：６２mg（理論値の７０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
注釈：アミンが固体である場合、反応はテトラヒドロフラン（１mL）中で上記のように行う。
【０９０３】
手順Ｄ（表３の実施例３１についての記述）
【０９０４】
【化２９９】
0005538239.tif 000305
【０９０５】
［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−メトキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
ヨウ化メチル（４１μL）を、ジメチルホルムアミド（３mL）中の［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（２００mg）と炭酸カリウム（０．１１ｇ）の混合物に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製した。
収量：１００mg（理論値の４８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０６】
手順Ｅ（表３の実施例３４についての記述）
【０９０７】
【化３００】
0005538239.tif 000306
【０９０８】
ピペリジン−１−イル−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１０−フェノキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．１１ｇ）を、ジクロロメタン（２mL）中の［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（０．２０ｇ）、フェニルボロン酸（０．１４ｇ）、モレキュラーシーブ４Å（０．４ｇ）、及びピリジン（０．２５mL）の混合物に加えた。得られた混合物を大気中で周囲温度にて一晩撹拌した。次に混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールでトリチュレートして、乾燥させた後に純粋な標記化合物を得た。
収量：４５mg（理論値の１８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９０９】
手順Ｆ（表３の実施例３５についての記述）
【０９１０】
【化３０１】
0005538239.tif 000307
【０９１１】
（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
三塩化ホウ素（ヘプタン中の１M、３．５mL）、チオシアナトメタン（０．２４mL）、及び塩化アルミニウム（０．３９ｇ）を、氷浴中で冷却したジクロロエタン（１２mL）中の［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（１．０ｇ）の溶液に連続して加えた。均質な溶液が形成されるまで、得られた混合物を周囲温度で撹拌し、次に８０℃に加熱した。３時間撹拌した後、別の三塩化ホウ素（ヘプタン中の１M、３．５mL）、チオシアナトメタン（０．２４mL）、及び塩化アルミニウム（０．３９ｇ）を加え、混合物を８０℃で更に３時間撹拌した。室温に冷ました後、４M ＮａＯＨ水溶液（９．５mL）を加え、溶液を８０℃で３０分間撹拌した。次に溶液を室温に冷まし、ジクロロメタンで抽出した。水相を、４M塩酸混合物を使用して酸性化し、エーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル  １：０→１：１）により精製した。
収量：０．２５ｇ（理論値の２３％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１２】
手順Ｇ（表３の実施例３６についての記述）
【０９１３】
【化３０２】
0005538239.tif 000308
【０９１４】
（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−９−カルボニトリル
ポリメチルヒドロシロキサン（０．９４ｇ）を、テトラヒドロフラン（３mL）中の（２Ｒ，６Ｓ）−トリフルオロ−メタン−スルホン酸９−シアノ−６，１１，１１−トリメチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−１０−イルエステル（０．３０ｇ）、ＫＦ溶液（水１mL中の７１mg）、及び酢酸パラジウム(II)（７mg）の混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に４M ＮａＯＨ水溶液（５mL）を加え、混合物を４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル）により精製した。
収量：３０mg（理論値の１４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１５】
手順Ｈ（表３の実施例４６についての記述）
【０９１６】
【化３０３】
0005538239.tif 000309
【０９１７】
（８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１M、０．２２mL）を、氷浴中で冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の［（２Ｒ，６Ｓ）−１０−ヒドロキシ−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル）−（８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−メタノン（４２mg）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。次に溶液を氷冷水で希釈し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物を固体として得た。
収量：４０mg（理論値の９９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９１８】
手順Ｉ（表３の実施例６６についての記述）
【０９１９】
【化３０４】
0005538239.tif 000310
【０９２０】
［（Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
テトラヒドロフラン及びトルエン中の１．４M ＭｅＭｇＢｒ溶液（０．６５mL）を、氷浴中で冷却した、テトラヒドロフラン（２mL）中の（Ｒ）−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１２０mg）の溶液に滴下した。得られた溶液を冷却浴中で２時間撹拌した後、反応を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。得られた混合物をtert−ＢｕＯＭｅで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を得た。
収量：１１５mg（定量的）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９２１】
手順Ｊ（表３の実施例７１についての記述）
【０９２２】
【化３０５】
0005538239.tif 000311
【０９２３】
［（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル］−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル）−メタノン
ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中の１M、０．２５mL）を、氷浴中で冷却した、テトラヒドロフラン（３mL）中の（Ｒ）−１−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（９０mg）の溶液に加えた。冷却浴を取り外し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次に水を加え、混合物をtert−ＢｕＯＭｅで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、標記化合物を油状物として得た。
収量：８０mg（純度約９０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９２４】
手順Ｋ（表３の実施例７９についての記述）
【０９２５】
【化３０６】
0005538239.tif 000312
【０９２６】
（exo−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン
メタノール（１mL）に溶解したＮａＢＨ４（３５mg）を、テトラヒドロフラン（３mL）及びメタノール（１mL）中の８−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−カルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（９０mg）の溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（水／ＭｅＣＮ）により精製して、標記化合物及び対応するジアステレオマー、（endo−３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６，１１，１１−トリメチル−１，２，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−２，６−メタノ−ベンゾ［ｄ］アゾシン−３−イル］−メタノン（８６mg、理論値の２９％）を別々の画分で得た。
収量：１２８mg（理論値の４２％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０９２７】
【表２】
0005538239.tif 000313
0005538239.tif 000314
0005538239.tif 000315
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【０９２８】
以下の化合物も上記実施例と同様にして、それぞれの多環式骨格（それぞれの調製が「出発物質の調製」の部分に記載されている）及びピペリジン−１−カルボニルクロリド又はその誘導体から調製される：
【０９２９】
【表３】
0005538239.tif 000333
0005538239.tif 000334
0005538239.tif 000335
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0005538239.tif 000354
0
0005538239.tif 000355
【０９３０】
用語「活性物質」が、その塩を含む本発明の１つ以上の化合物を表す、いくつかの製剤例を説明する。上記のように１つ又は更なる活性物質との組み合わせの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質を含む。
【０９３１】
実施例Ａ
活性物質１００mgを含有する錠剤
成分：
１錠は、以下の成分を含む：
活性物質                                        １００．０mg
乳糖                                              ８０．０mg
トウモロコシデンプン                              ３４．０mg
ポリビニルピロリドン                                ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ２．０mg
２２０．０mg
【０９３２】
調製の方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤させる。湿潤した組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけた後、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させる。それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。最終混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重さ：２２０mg
直径：１０mm、二平面、両面に小面を切り出し、一面に刻み目をつける。
【０９３３】
実施例Ｂ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
成分：
１錠は、以下の成分を含む：
活性物質                                        １５０．０mg
粉末乳糖                                          ８９．０mg
トウモロコシデンプン                              ４０．０mg
コロイドシリカ                                    １０．０mg
ポリビニルピロリドン                              １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．０mg
３００．０mg
【０９３４】
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を混合物から圧縮加工する。
錠剤重量：    ３００mg
ダイ：        １０mm、フラット
【０９３５】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
成分：
１カプセルは、以下の成分を含む：
活性物質                                        １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）                  約１８０．０mg
乳糖（粉末）                                    約８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０mg
約４２０．０mg
【０９３６】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均質に混合する。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物：  約３２０mg
カプセルシェル：  サイズ１の硬ゼラチンカプセル
【０９３７】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
成分：
１坐剤は、以下の成分を含む：
活性物質                                         １５０．０mg
ポリエチレングリコール 1500                      ５５０．０mg
ポリエチレングリコール 6000                      ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート     ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０９３８】
調製：
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均質に分布させ、溶融物をチルド型内に注ぐ。
【０９３９】
実施例Ｅ
活性物質１０mgを含有するアンプル
成分：
活性物質                                          １０．０mg
０．０１N塩酸                                      適量
２回蒸留した水を加えて                              ２．０mL
【０９４０】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。
【０９４１】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有するアンプル
成分：
活性物質                                          ５０．０mg
０．０１N塩酸                                      適量
２回蒸留した水を加えて                            １０．０mL
【０９４２】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、アンプル１０mLに移す。