(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶塩である、式（Ｉ）：
【化４】
0005433413.tif 000050
の化合物のベシル酸塩。
【請求項２】
請求項１に記載の塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項３】
薬剤としての使用のための請求項１に記載の塩。
【請求項４】
対象において鎮静または催眠または不安緩解または筋弛緩を生じるためあるいは痙攣を治療するための薬剤の製造における、鎮静量または催眠量の請求項１に記載の塩の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基をベンゼンスルホン酸と反応させる工程を含む、請求項１に記載の塩の製造方法。
【請求項６】
溶液中で前記遊離塩基をベンゼンスルホン酸と接触させて、前記ベシル酸塩の沈殿の形成を引き起こす工程を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記沈殿を単離する工程をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記遊離塩基が、トルエンまたは酢酸エチルに溶解される、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記ベンゼンスルホン酸が、エタノールに溶解される、請求項６から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
溶媒から、または溶媒／貧溶媒もしくは溶媒／共溶媒混合物から式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を結晶化させる工程を含む、請求項１に記載の塩を調製する方法。
【請求項１１】
対象において鎮静または催眠を生じるため、不安緩解を誘発するため、筋弛緩を誘発するためまたは痙攣を治療するための組成物であって、有効な鎮静量または催眠量の請求項１に記載の塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、短時間作用型ベンゾジアゼピンの塩、および特に鎮静または催眠、不安緩解、筋弛緩、または抗痙攣の目的のための薬剤としての該塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１は、カルボン酸エステル部分を含み、非特異的組織エステラーゼによって不活性化される短時間作用型ベンゾジアゼピンを記載している。器官に依存しない排除機構が、これらのベンゾジアゼピンの特徴であることが予想され、より予想可能かつ再現性のある薬力学的プロフィールを提供する。これらの化合物は、鎮静−催眠、不安緩解、筋弛緩および抗痙攣の目的を含めた治療用途に適する。これらの化合物は、次の臨床状態（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｅｔｔｉｎｇ）：術前の鎮静、不安緩解、および手術前後の記憶消失的使用；短期診断、手術または内視鏡的処置中の意識下鎮静；他の麻酔薬または鎮痛薬の投与の前および／または同時の全身麻酔の誘導および維持のための成分として；ＩＣＵ鎮静において、静脈内投与されるのに有用な短時間作用型ＣＮＳ抑制剤である。
【０００３】
特許文献１（実施例Ｉｃ−８、３６頁）に開示された化合物の１つは、以下の式（Ｉ）に示されたメチル３−［（４Ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−４Ｈ−イミダゾール［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパノエートである。
【０００４】
【化１】
0005433413.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】欧州特許第１，１８３，２４３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
式（Ｉ）の遊離塩基は、５℃で保存される場合に安定であるが、４０℃／相対湿度７５％（開放）で保存されたサンプルは、潮解し、色が黄色から橙色になり、初期に比べて含有量の著しい減少を示すことが観測される（以下の実施例１を参照されたい）。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、高結晶質のモノ（ベンゼンスルホン酸）ベシル酸塩を形成し、これは一連の薬学的に許容される溶媒から容易に単離され、良好な熱安定性、低い吸湿性および高い水溶性を示すことが見出された。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化４】
0005433413.tif 000003
の化合物のベシル酸塩。
（項目２）
結晶塩である、項目１に記載の塩。
（項目３）
約７．３、７．８、９．４、１２．１、１４．１、１４．４、１４．７、および１５．６度２θにおける特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す結晶多形である、項目２に記載のベシル酸塩。
（項目４）
ａ＝７．６８６８Å、ｂ＝２９．２６０７Å、ｃ＝１２．３７５６Å、α＝９０°、β＝９７．７８８０°、γ＝９０°の単位格子寸法を有する結晶を含む結晶多形である、項目２または３に記載のベシル酸塩。
（項目５）
表１７に示された構造座標によって定義される結晶構造を有する結晶多形である、項目２から４のいずれかに記載のベシル酸塩。
（項目６）
表１９および２０に示された結合の長さおよび角度を有する結晶構造を有する結晶多形である、項目２から５のいずれかに記載のベシル酸塩。
（項目７）
約８．６、１０．５、１２．０、１３．１、１４．４、および１５．９度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す結晶多形である、項目２に記載のベシル酸塩。
（項目８）
ａ＝８．９２１３０Å、ｂ＝１１．１５３６Å、ｃ＝２５．８３４５Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°の単位格子寸法を有する結晶を含む結晶多形である、項目２または７に記載のベシル酸塩。
（項目９）
表１８に示された構造座標によって定義される結晶構造を有する結晶多形である、項目２、７または８のいずれかに記載のベシル酸塩。
（項目１０）
表２１および２２に示された結合の長さおよび角度を有する結晶構造を有する結晶多形である、項目２、または７から９のいずれかに記載のベシル酸塩。
（項目１１）
約７．６、１１．２、１２．４、１４．６、１５．２、１６．４、および１７．７度２θにおける特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶多形である、項目２に記載のベシル酸塩。
（項目１２）
約７．６、１０．８、１５．２、１５．９および２２．０度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶多形である、項目２に記載のベシル酸塩。
（項目１３）
項目１から１２のいずれかに記載の塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬剤組成物。
（項目１４）
薬剤としての使用のための項目１から１２のいずれかに記載の塩。
（項目１５）
対象において鎮静または催眠を生じるための薬剤の製造における、鎮静量または催眠量の項目１から１２のいずれかに記載の塩の使用。
（項目１６）
対象において不安緩解を生じるための薬剤の製造における、不安緩解量の項目１から１２のいずれかに記載の塩の使用。
（項目１７）
対象において筋弛緩を生じるための薬剤の製造における、筋弛緩量の項目１から１２のいずれかに記載の塩の使用。
（項目１８）
対象において痙攣を治療するための薬剤の製造における、抗痙攣量の項目１から１２のいずれかに記載の塩の使用。
（項目１９）
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基をベンゼンスルホン酸と反応させる工程を含む、項目１に記載の塩の製造方法。
（項目２０）
溶液中で前記遊離塩基をベンゼンスルホン酸と接触させて、前記ベシル酸塩の沈殿の形成を引き起こす工程を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記沈殿を単離する工程をさらに含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記遊離塩基が、トルエンまたは酢酸エチルに溶解される、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ベンゼンスルホン酸が、エタノールに溶解される、項目２０から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
項目３から６のいずれかに記載の塩を調製する項目２０に記載の方法であって、トルエン、酢酸エチル、アセトン、酢酸イソプロピル、またはギ酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を、エタノール中のベンゼンスルホン酸の溶液と接触させて該塩の沈殿の形成を引き起こす工程を含む方法。
（項目２５）
項目７から１０のいずれかに記載の塩を調製する項目２０に記載の方法であって、メタノール中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液を、エタノール中のベンゼンスルホン酸の溶液と接触させて該塩の沈殿の形成を引き起こす工程を含む方法。
（項目２６）
項目１１に記載の塩を調製する方法であって、酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液を、エタノール中のベンゼンスルホン酸の溶液と接触させることによって形成される沈殿から分離される濾液溶液に、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１結晶塩を用いて播種して、結晶多形を生じる工程を含む方法。
（項目２７）
酢酸イソプロピル／エタノールから式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１結晶塩を再結晶化する工程を含む、項目１２に記載の塩を調製する方法。
（項目２８）
溶媒から、または溶媒／貧溶媒もしくは溶媒／共溶媒混合物から式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を結晶化させる工程を含む、項目２から１２のいずれかに記載の塩を調製する方法。
（項目２９）
対象において鎮静または催眠を生じる方法であって、該対象に有効な鎮静量または催眠量の項目１から１２のいずれかに記載の塩を投与する工程を含む方法。
（項目３０）
対象において不安緩解を誘発する方法であって、該対象に有効な不安緩解量の項目１から１２のいずれかに記載の塩を投与する工程を含む方法。
（項目３１）
対象において筋弛緩を誘発する方法であって、該対象に有効な筋弛緩量の項目１から１２のいずれかに記載の塩を投与する工程を含む方法。
（項目３２）
対象において痙攣を治療する方法であって、該対象に有効な抗痙攣量の項目１から１２のいずれかに記載の塩を投与する工程を含む方法。
【０００８】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩が提供される。好ましくは、この塩は、結晶塩である。好ましくは、この結晶塩は、式（Ｉ）の化合物：ベシル酸塩の１：１の化学量論比を有する。ベシル酸の多形相の調製および特徴づけは、以下の実施例に記載されている。
【０００９】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶多形（本明細書でベシル酸塩形態１と呼ぶ）が提供され、これは、約７．３、７．８、９．４、１２．１、１４．１、１４．４、１４．７，または１５．６度２θにおける特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【００１０】
好ましくは、ベシル酸塩形態１の結晶多形は、約７．３、７．８、９．４、１２．１、１４．１、１４．４、１４．７、および１５．６度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００１１】
より好ましくは、ベシル酸塩形態１の結晶多形は、７．２５（１０．６０）、７．８４（７２．６０）、９．３６（１２．１０）、１２．１３（３２．５０）、１４．０６（４８．５０）、１４．４１（７４．３０）、１４．７０（５０．７０）、１５．６０（２６．９０）［回折角２θ度（％相対強度）］における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００１２】
好ましくは、ベシル酸塩形態１の結晶多形は、１８７〜２０４℃、好ましくは、約１９１〜１９２℃の範囲の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での開始融解温度を有する。
【００１３】
形態１の結晶構造は、１９０Ｋ（６．３のＲファクター）で分解された。形態１は、化合物：ベシル酸塩の１：１の化学量論比を有する。その結晶非対称単位は、２つの独立した化合物分子および２つのベシル酸塩分子を含有する。２つの独立した化合物分子は、イミダゾール環上で１価プロトン化されている。この結晶構造は、ａ＝７．６８６８Å、ｂ＝２９．２６０７Å、ｃ＝１２．３７５６Å、α＝９０°、β＝９７．７８８０°、γ＝９０°の単位格子寸法およびＰ２１の空間群を有する。この結晶構造は、実施例９により詳細に記載されており、結晶学的座標は、表１７に提供されている。形態１の結合の長さおよび角度は、それぞれ表１９および２０に提供されている。
【００１４】
ａ＝７．６８６８Å、ｂ＝２９．２６０７Å、ｃ＝１２．３７５６Å、α＝９０°、β＝９７．７８８０°、γ＝９０°の単位格子寸法を有する結晶を含む結晶多形である式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩が、本発明によって提供される。
【００１５】
表１７に示される構造座標によって定義される結晶構造を有する結晶多形である式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００１６】
それぞれ表１９および２０に示される結合の長さおよび角度を有する式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩が、本発明によってさらに提供される。
【００１７】
約８．６、１０．５、１２．０、１３．１、１４．４、または１５．９度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶多形（以下、ベシル酸塩形態２と呼ぶ）が、本発明によってさらに提供される。
【００１８】
好ましくは、ベシル酸塩形態２の結晶多形は、約８．６、１０．５、１２．０、１３．１、１４．４、および１５．９度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００１９】
より好ましくは、８．６４（１７．６０）、１０．４６（２１．００）、１２．０３（２２．８０）、１３．１４（２７．７０）、１４．４２（１１．２０）、１５．９１（１００．００）［回折角２θ度（％相対強度）］における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示すベシル酸塩形態２の結晶多形を示す。
【００２０】
好ましくは、ベシル酸塩形態２の結晶多形は、１７０〜２００℃の範囲、好ましくは、約１８０℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での開始融解温度を有する。
【００２１】
形態２の結晶構造は、１９０Ｋ（３．８のＲファクター）で分解された。形態２は、化合物：ベシル酸塩の１：１の化学量論比を有する。その結晶学的非対称単位は、１つの化合物分子および１つのベシル酸塩分子を含有する。この化合物分子は、イミダゾール環上で１価プロトン化されている。この結晶構造は、ａ＝８．９２１３０Å、ｂ＝１１．１５３６Å、ｃ＝２５．８３４５Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°の単位格子寸法、およびＰ２１２１２１の空間群を有する。この結晶構造は、実施例１０により詳細に記載されており、結晶学的座標は、表１８に提供されている。形態２の結合の長さおよび角度は、それぞれ表２１および２２に提供されている。
【００２２】
本発明によれば、ａ＝８．９２１３０Å、ｂ＝１１．１５３６Å、ｃ＝２５．８３４５Å、α＝９０°、β＝９０°、γ＝９０°の単位格子寸法を有する結晶を含む結晶多形である式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩が提供される。
【００２３】
表１８に示される構造座標によって定義される結晶構造を有する結晶多形である式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００２４】
それぞれ表２１および２２に示される結合の長さおよび角度を有する式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩が、本発明によってさらに提供される。
【００２５】
約７．６、１１．２、１２．４、１４．６、１５．２、１６．４、または１７．７度２θにおける特性ピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶多形（以下、ベシル酸塩形態３と呼ぶ）が、本発明によってさらに提供される。
【００２６】
好ましくは、ベシル酸塩形態３の結晶多形は、約７．６、１１．２、１２．４、１４．６、１５．２、１６．４、および１７．７度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００２７】
より好ましくは、ベシル酸塩形態３の結晶多形は、７．６１（６５．７０）、１１．１９（３３．２０）、１２．３８（４８．７０）、１４．６３（３０．６０）、１５．１８（３３．２０）、１６．４０（２９．６０）、１７．６８（５１．３０）［回折角２θ°（％相対強度）］における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００２８】
好ましくは、ベシル酸塩形態３の結晶多形は、１９５−２０５℃、好ましくは、約２００−２０１℃の範囲の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での開始融解温度を有する。
【００２９】
約７．６、１０．８、１５．２、１５．９、または２２．０度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶多形（以下、ベシル酸塩形態４と呼ぶ）が、本発明によってさらに提供される。
【００３０】
好ましくは、ベシル酸塩形態４の結晶多形は、約７．６、１０．８、１５．２、１５．９、および２２．０度２θにおける特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００３１】
好ましくは、ベシル酸塩形態４の結晶多形は、７．６２（８３．５０）、１０．７５（１４．７０）、１５．１７（３７．８０）、１５．８５（２８．７０）、２２．０３（１００）［回折角２θ°（％相対強度）］における特性ピークを含むＸＲＰＤパターンを示す。
【００３２】
好ましくは、ベシル酸塩形態４の結晶多形は、１８０−１８５℃、好ましくは、約１８２℃の範囲の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）での開始融解温度を有する。
【００３３】
好ましい塩は、形成、収量、純度および化学的および固体安定性の頑健性に基づいて、ベシル酸塩形態１である。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基をベンゼンスルホン酸と反応させることを含む式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の製造方法も、本発明によって提供される。
【００３５】
同様に、本発明によれば、溶液中で式（Ｉ）の化合物の遊離塩基をベンゼンスルホン酸と接触させベシル酸塩の沈殿の形成を生じさせることを含む本発明の塩の製造の方法が提供される。好ましくは、この方法は、沈殿を単離することをさらに含む。
【００３６】
好ましくは、上記遊離塩基は、トルエン、エタノール、酢酸エチル、ＭｔＢＥ、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、メタノール、またはアセトンに溶解される。より好ましくは、上記遊離塩基は、トルエンまたは酢酸エチルに溶解される。好ましくは、ベンゼンスルホン酸は、エタノールに溶解される。
【００３７】
ベシル酸塩形態１は、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のトルエン、酢酸エチル、アセトン、酢酸イソプロピル、またはギ酸エチル中の溶液とベンゼンスルホン酸のエタノール中の溶液とを接触させて塩の沈殿の形成を生じさせることによって調製され得る。
【００３８】
上記方法によって得られる式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００３９】
ベシル酸塩形態２は、メタノール中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基の溶液とエタノール中のベンゼンスルホン酸の溶液とを接触させて塩の沈殿の形成を生じさせることによって調製され得る。好ましくは、この混合物は周囲温度未満に冷却される（例えば４℃）。
【００４０】
上記方法で得られる式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００４１】
ベシル酸塩形態３は、形態１を用いて、酢酸エチル／エタノールからの形態１の結晶化から得られる液体に播種することによって調製され得る。好ましくは、この液体は、周囲温度未満に冷却される（例えば４℃）。
【００４２】
一実施形態によれば、ベシル酸塩形態３は、式（Ｉ）の化合物の酢酸エチル中の溶液とベンゼンスルホン酸のエタノール中の溶液とを接触させて形成される沈殿から分離される濾過溶液に、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結晶塩で播種してベシル酸塩形態３結晶多形を生じさせることによって調製され得る。
【００４３】
上記方法のいずれかによって得られる式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００４４】
ベシル酸塩形態４は、酢酸イソプロピル／エタノール、好ましくは、４０％酢酸イソプロピル／エタノールからベシル酸塩形態１を再結晶化させることによって調製され得る。
【００４５】
上記方法によって得られる式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００４６】
本発明の塩は、適切な溶媒から、または適切な溶媒／貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）もしくは溶媒／共溶媒混合物から式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を結晶化させることによっても調製され得る。この溶液または混合物は、適切な場合、冷却および／または蒸発して結晶化を達成し得る。
【００４７】
本発明者らは、形態２の結晶化は、極性（例えば、アセトニトリル：水）もしくは親油性（ｎ−ノナン）のいずれかの、または両方（ジメチルスルホキシド：１，２−ジクロロベンゼン）の極端な状態が存在する条件において観測されることを見出した。
【００４８】
形態２の結晶化のための溶媒の例は、ノナン；メタノールである。
【００４９】
形態１の結晶化のための溶媒／貧溶媒混合物の例は、ジメチルアセトアミド／メチルイソブチルケトン；ジメチルアセトアミド／テトラクロロエチレン；アセトニトリル／３−メチルブタン−１−オール；アセトニトリル／１，２−ジクロロベンゼン；アセトニトリル／酢酸ペンチル；メタノール／３−メチルブタン−１−オール；メタノール／メチルイソブチルケトン；２，２，２−トリフルオロエタノール／１，４−ジメチルベンゼン；エタノール／メチルイソブチルケトン；エタノール／１，４−ジメチルベンゼン；プロパン−１−オール／１，２−ジクロロベンゼン；プロパン−１−オール／テトラクロロエチレン；プロパン−２−オール／１，２−ジクロロベンゼン；プロパン−２−オール／ｎ−ノナン；２−メトキシエタノール／水；２−メトキシエタノール／酢酸ペンチル；２−メトキシエタノール／１，４−ジメチルベンゼン；テトラヒドロフラン／水；テトラヒドロフラン／３−メチルブタン−１−オール；テトラヒドロフラン／１，２−ジクロロベンゼン；テトラヒドロフラン／酢酸エチル；テトラヒドロフラン／１，３−ジメチルベンゼンである。
【００５０】
形態２の結晶化のための溶媒／貧溶媒混合物の例は、エタノール／酢酸エチル；エタノール／メチルイソブチルケトン；エタノール／ｐ−シメン；ジメチルスルホキシド／１，２−ジクロロベンゼン；アセトニトリル／水；エタノール／１，２−ジクロロベンゼン；エタノール／テトラクロロエチレン；テトラヒドロフラン／１，２−ジクロロベンゼン；テトラヒドロフラン／酢酸エチルである。
【００５１】
好ましい実施形態によれば、形態１は、２−メトキシエタノール／酢酸ペンチルから結晶化される。
【００５２】
好ましい実施形態によれば、形態２は、エタノール／酢酸エチルから結晶化される。
【００５３】
好ましい実施形態によれば、形態２は、メタノール／エタノールから結晶化される（周囲温度未満、例えば４℃でメタノール／エタノール中の式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の溶液を冷却することによるのが好ましい）。
【００５４】
好ましい実施形態によれば、形態３は、エタノール／酢酸エチルから結晶化される（周囲温度未満、例えば４℃に混合物を冷却することによるのが適切である）。
【００５５】
好ましい実施形態によれば、形態４は、酢酸イソプロピル／エタノールから結晶化される（周囲温度に酢酸イソプロピル／エタノール中の式（Ｉ）の化合物の溶液を冷却することによるのが好ましい）。
【００５６】
上記方法のいずれかによって得られる式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩も、本発明によって提供される。
【００５７】
本発明の塩の調製方法は、以下の実施例に詳細に記載される。
【００５８】
本発明の塩は、特に鎮静または催眠、不安緩解、筋弛緩、または抗痙攣の目的のための薬剤として使用され得る。
【００５９】
本発明の塩は、バルクの活性薬品として投与されることが可能であるが、この塩は、好ましくは、薬剤組成物の形態で、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と一緒に提供される。担体、賦形剤、または希釈剤は、当然、組成物の他の成分と相溶性があるという意味において許容されなければならず、レシピエントに有害であってはならない。
【００６０】
したがって、本発明は、本発明の塩および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。
【００６１】
本発明の薬剤組成物には、経口、直腸、局所、口腔（例えば、舌下）および非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）投与に適するものが含まれる。
【００６２】
好ましくは、本発明の塩は、例えば、溶液の静脈内または筋肉内注射による非経口投与のための薬剤組成物の形態で提供される。薬剤組成物が、非経口投与用である場合、この組成物は、静菌剤、抗酸化剤、緩衝剤または他の薬学的に許容される添加剤を含み得る水性もしくは非水性溶液または液体の混合物であり得る。
【００６３】
本発明の塩の好ましい製剤は、ｐＨ２〜４の水性酸性媒体またはサイクロデキストリン（ＣＤ）の水溶液中である。これらの製剤に使用され得るサイクロデキストリンは、β−ＣＤの陰イオン性に帯電されたスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）誘導体、具体的にはＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ．によってＣａｐｔｉｓｏｌの商標で市販されているＳＢＥ７−β−ＣＤ（Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems、14巻(1号)、1〜104頁(1997年)）、またはヒドロキシプロピルＣＤのいずれかである。
【００６４】
本発明の塩のさらに好ましい製剤は、この塩に加えて、次の試剤：アスコルビン酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、グリシン、塩酸グリシン、コハク酸または酒水酸の少なくとも１つを含む凍結乾燥製剤である。これらの試剤は、緩衝剤、粘結剤または可視化剤（ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）として有用であると考えられる。ある場合には、製剤に塩化ナトリウム、マンニトール、ポリビニルピロリドン、または他の成分を含むことが有益であり得る。
【００６５】
製剤化の好ましい方法（すなわち、酸緩衝剤またはＣＤベース）は、特定の塩の物理化学的性質（例えば、水溶解度、ｐＫａなど）によって決まり得る。別法として、上記塩は、水（注射用）またはブドウ糖または食塩水での再構成用の凍結乾燥固体として提供され得る。このような製剤は、アンプルまたは使い捨て注射器具などの単位剤形で通常提供される。それらは、それから適切な用量が抜き取られるボトルなどの複数用量形態でも提示され得る。全てのこのような製剤は無菌でなければならない。
【００６６】
本発明によれば、対象に有効な鎮静量または催眠量の本発明の塩を投与することを含む、対象において鎮静または催眠を生じるための方法が提供される。
【００６７】
対象に有効な不安緩解量の本発明の塩を投与することを含む、対象に不安緩解（ａｎｘｉｏｌｙｓｉｓ）を誘導するための方法も、本発明によって提供される。
【００６８】
対象に有効な筋弛緩量の本発明の塩を投与することを含む、対象において筋弛緩を誘導するための方法が、本発明によってさらに提供される。
【００６９】
対象に有効な抗痙攣量の本発明の塩を投与することを含む、対象において痙攣を治療するための方法が、本発明によってさらに提供される。
【００７０】
本発明によれば、対象に鎮静または催眠を生ずるための薬剤の製造における鎮静量または催眠量の本発明の塩の使用も提供される。
【００７１】
本発明によれば、対象に鎮静または催眠を生ずるための本発明の塩も提供される。
【００７２】
対象における不安緩解を生ずるための薬剤の製造における不安緩解量の本発明の塩の使用も、本発明によって提供される。
【００７３】
対象における不安緩解を生ずるための本発明の塩も、本発明によって提供される。
【００７４】
対象における筋弛緩を生じるための薬剤の製造における、筋弛緩量の本発明の塩の使用が本発明によってさらに提供される。
【００７５】
対象における筋弛緩を生じるための本発明の塩が本発明によってさらに提供される。
【００７６】
対象における痙攣を治療するための、薬剤の製造における抗痙攣量の本発明の塩の使用が本発明によってさらに提供される。
【００７７】
対象における痙攣を治療するための本発明の塩が本発明によってさらに提供される。
【００７８】
上記対象は、適切には哺乳類、好ましくは、ヒトである。
【００７９】
ヒトへの投与に適する非経口製剤は、好ましくは、０．１から２０ｍｇ／ｍｌの溶液中の本発明の塩または複数用量バイアル用にはその倍数を含有する。
【００８０】
静脈内投与は、ボーラス注入法または、より適切には、連続注入の形態を取り得る。それぞれの対象のための用量は変わり得るが、哺乳類において鎮静または催眠を得るのに適する本発明の塩の静脈内投与量または用量は、０．０１から５．０ｍｇ／体重１ｋｇ、より詳しくは、０．０２から０．５ｍｇ／体重１ｋｇである（上記は、活性成分である上記塩の重量に基づく）。哺乳類において不安緩解を得るのに適する本発明の塩の静脈内投与量または用量は、０．０１から５．０ｍｇ／体重１ｋｇ、より詳しくは、０．０２から０．５ｍｇ／体重１ｋｇである（上記は、活性成分である上記塩の重量に基づく）。哺乳類において筋弛緩を得るのに適する本発明の塩の静脈内投与量または用量は、０．０１から５．０ｍｇ／体重１ｋｇ、より詳しくは、０．０２から０．５ｍｇ／体重１ｋｇである（上記は、活性成分である上記塩の重量に基づく）。哺乳類において痙攣を治療するのに適する本発明の塩の静脈内投与量または用量は、０．０１から５．０ｍｇ／体重１ｋｇ、より詳しくは、０．０２から０．５ｍｇ／体重１ｋｇである（上記は、活性成分である上記塩の重量に基づく）。
【００８１】
本発明の塩は、次の臨床状態：術前の鎮静、不安緩解、および手術前後の記憶消失使用；短期診断、手術または内視鏡的処置中の意識下鎮静；他の麻酔薬または鎮痛薬の投与の前および／または同時の全身麻酔の誘導および維持のための成分として；ＩＣＵ鎮静において、静脈内投与されるのに有用な短時間作用型ＣＮＳ抑制剤である。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態は、添付図を参照して以下の実施例に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】式（Ｉ）の化合物含有量（初期に対する％）対保存温度のグラフを示す図である。
【図２】ＬＪＣ−０３９−０８１−１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である。
【図３】ＬＪＣ−０３９−０８１−２（点線）と重ね合わせたＬＪＣ−０３９−０８１−１（実線）のＤＳＣを示す図である。
【図４】ベシル酸塩形態のＤＳＣを示す図である（形態１実線、形態２一点鎖線）。
【図５】ベシル酸塩形態のＤＳＣを示す図である（形態１実線、形態３点線および一点鎖線）。
【図６】Ｔ０およびＴ４におけるＬＪＣ−０３９−０３７−１のクロマトグラフを示す図である（表１０の結果に関連）。
【図７】４週間安定性研究の前後でＬＪＣ−０３９−０３７−１（ベシル酸塩）を比較したＸＲＰＤを示す図である。
【図８】図８Ａは、ベシル酸塩形態１および２のＸＲＰＤ比較を示す図である。図８Ｂは、形態１および２の重ね合わせの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を示す図である。
【図９】図９Ａは、ベシル酸塩形態１および３のＸＲＰＤ比較を示す図である。図９Ｂは、形態１および３の重ね合わせを示す図である。
【図１０】ＬＪＣ−０３９−０８６−１のＤＳＣを示す図である（ベシル酸塩形態４）。
【図１１Ａ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ａ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についてのＸＲＰＤ。
【図１１Ｂ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｂ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についてのＤＳＣ。
【図１１Ｃ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｃ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についてのＴＧＡ。
【図１１Ｄ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｄ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についての１Ｈ  ＮＭＲ。
【図１１Ｅ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｅ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についてのＧＶＳ。
【図１１Ｆ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｆ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についてのＧＶＳ後のＸＲＰＤ。
【図１１Ｇ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｇ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についての４０℃／７５％ＲＨにおける安定後のＸＲＰＤ。
【図１１Ｈ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｈ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についてのＶＴ  ＸＲＰＤ。
【図１１Ｉ】ベシル酸塩形態１についての結果を示す図である：Ｉ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０３７−１についての偏光顕微鏡検査。
【図１２Ａ】ベシル酸塩形態２についての結果を示す図である：Ａ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０６７−８についてのＸＲＰＤ。
【図１２Ｂ】ベシル酸塩形態２についての結果を示す図である：Ｂ）１００ｍｇバッチＬＪＣ−０３９−０６７−８についてのＤＳＣ。
【図１２Ｃ】ベシル酸塩形態２についての結果を示す図である：Ｃ）２℃／分の昇温速度でのＤＳＣ。
【図１２Ｄ】ベシル酸塩形態２についての結果を示す図である：Ｄ）ＬＪＣ−０３９−０６７−８についての１Ｈ  ＮＭＲ。
【図１３Ａ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ａ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についてのＸＲＰＤ（ＬＪＣ−０３９−０８１−１の液体からの２回目の採集）。
【図１３Ｂ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ｂ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についてのＤＳＣ。
【図１３Ｃ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ｃ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についてのＤＳＣ（２℃／分の昇温速度）。
【図１３Ｄ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ｄ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についてのＴＧＡ。
【図１３Ｅ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ｅ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についての１Ｈ  ＮＭＲ。
【図１３Ｆ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ｆ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についてのＧＶＳ。
【図１３Ｇ】ベシル酸塩形態３についての結果を示す図である：Ｇ）ＬＪＣ−０３９−０８１−２についてのＧＶＳ後のＸＲＰＤ。
【図１４Ａ】ベシル酸塩形態４についての結果を示す図である：Ａ）ＬＪＣ−０３９−０８６−１についてのＸＲＰＤ。
【図１４Ｂ】ベシル酸塩形態４についての結果を示す図である：Ｂ）ＬＪＣ−０３９−０８６−１についてのＤＳＣ。
【図１４Ｃ】ベシル酸塩形態４についての結果を示す図である：Ｃ）ＬＪＣ−０３９−０８６−１についての１Ｈ  ＮＭＲ。
【図１５Ａ】ベシル酸塩の公表バッチについてのＨＰＬＣクロマトグラフおよび次いでの結果を詳述するＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎレポートを示す図である。
【図１５Ｂ】ベシル酸塩の公表バッチについてのＨＰＬＣクロマトグラフおよび次いでの結果を詳述するＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎレポートを示す図である。
【図１５Ｃ】ベシル酸塩の公表バッチについてのＨＰＬＣクロマトグラフおよび次いでの結果を詳述するＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎレポートを示す図である。
【図１５Ｄ】ベシル酸塩の公表バッチについてのＨＰＬＣクロマトグラフおよび次いでの結果を詳述するＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎレポートを示す図である。
【図１５Ｅ】ベシル酸塩の公表バッチについてのＨＰＬＣクロマトグラフおよび次いでの結果を詳述するＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎレポートを示す図である。
【図１５Ｆ】ベシル酸塩の公表バッチについてのＨＰＬＣクロマトグラフおよび次いでの結果を詳述するＡｇｉｌｅｎｔ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎレポートを示す図である。
【図１６Ａ】ＬＪＣ−０３９−０８１−１、およびＬＪＣ−０３９−０８３−１についてのキラルクロマトグラフィーを示す図である。
【図１６Ｂ】ＬＪＣ−０３９−０８１−１、およびＬＪＣ−０３９−０８３−１についてのキラルクロマトグラフィーを示す図である。
【図１６Ｃ】ＬＪＣ−０３９−０８１−１、およびＬＪＣ−０３９−０８３−１についてのキラルクロマトグラフィーを示す図である。
【図１６Ｄ】ＬＪＣ−０３９−０８１−１、およびＬＪＣ−０３９−０８３−１についてのキラルクロマトグラフィーを示す図である。
【図１７】（約４−８ｍｍの視野径）式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶化において観測された固体の典型画像を示す図である。
【図１８】形態１における非対称単位の内容を示す図である。
【図１９】２−メトキシエタノール：酢酸ペンチル溶液から成長させた式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩、形態１の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた分子構造を示す図である（原子は熱振動楕円体によって表されている）。結晶構造中に特に位置する水素のみが示されている。
【図２０】形態１の２つの独立した分子によってとられる立体配座を示す図である。
【図２１】形態１の１つの独立した分子によってとられる立体配座（上部）および形態２の立体配座（下部）の比較を示す図である。
【図２２】２つの異なる方向に沿って見た、２つの独立した形態１のベシル酸塩によってとられる立体配座の比較を示す図である。
【図２３】１つの独立した形態１のベシル酸塩によってとられる立体配座（上部）および形態２の立体配座（下部）の比較を示す図である。
【図２４−１】結晶のａ軸（ａ）、ｂ軸（ｂ）、およびｃ軸（ｃ）に沿って見た、２−メトキシエタノール：酢酸ペンチル溶液から成長させた式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた結晶構造を示す図である。
【図２４−２】結晶のａ軸（ａ）、ｂ軸（ｂ）、およびｃ軸（ｃ）に沿って見た、２−メトキシエタノール：酢酸ペンチル溶液から成長させた式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた結晶構造を示す図である。
【図２５】形態１についてのショートコンタクトＣ−Ｏ＜３．６Å、Ｃ−Ｃ＜３．６Å、およびＮ−Ｏ＜３．５Åを示す図である。
【図２６】形態１についての単結晶Ｘ線回折データから計算された粉末パターン回折を示す図である。
【図２７】式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の形態２について観測された板状の形態の結晶を示す図である。
【図２８】形態２の非対称単位の内容を示す図である。
【図２９】式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩、形態２の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた分子構造を示す図である（原子は熱振動楕円体によって表されている）。結晶構造中に特に位置する水素のみが示されている。
【図３０】形態２の独立した分子によってとられる立体配座を示す図である。
【図３１】２つの異なる方向に沿って見た、形態２の独立したベシル酸塩によってとられる立体配座を示す図である。
【図３２−１】結晶のａ軸（ａ）、ｂ軸（ｂ）、およびｃ軸（ｃ）に沿って見た、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の形態２の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた結晶構造を示す図である。
【図３２−２】結晶のａ軸（ａ）、ｂ軸（ｂ）、およびｃ軸（ｃ）に沿って見た、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の形態２の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた結晶構造を示す図である。
【図３２−３】結晶のａ軸（ａ）、ｂ軸（ｂ）、およびｃ軸（ｃ）に沿って見た、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の形態２の結晶の単結晶Ｘ線回折によって求められた結晶構造を示す図である。
【図３３】形態２についてのショートコンタクトＣ−Ｏ＜３．６Å、Ｃ−Ｃ＜３．６ÅおよびＮ−Ｏ＜３．５Åを示す図である。
【図３４】形態２についての単結晶Ｘ線回折データから計算された粉末パターン回折を示す図である。
【図３５】式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１についての原子中心の標識付けを示す図である。
【図３６】式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２についての原子中心の標識付けを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
（実施例１）
式（Ｉ）の化合物の固体状態安定性の研究
方法／技術  正確に秤量した２ｍｇの式（Ｉ）の化合物のサンプルを４ｍＬ透明ガラスねじ口バイアル中に置いた。最初に、および５℃／周囲相対湿度（ＡＭＲＨ）密栓、３０℃／６０％ＲＨ密栓、４０℃／７５％ＲＨ開放および６０℃／ＡＭＲＨ密栓で保存された３４日後に、サンプルを試験した。
【００８５】
サンプルを、外観について目視で検査した。式（Ｉ）の化合物の含有量を、表１においてＨＰＬＣ法によって求めた。％重量／重量（％ｗ／ｗ）値を、式（Ｉ）の化合物の標準サンプル、バッチＵ１２４３８／７９／１に対して測定した。％面積値を、式（Ｉ）の化合物のピーク面積を総ピーク面積で割ることによって得た。
【００８６】
【表１】
0005433413.tif 000004
結果
外観  表２は外観の結果を示す。
【００８７】
【表２】
0005433413.tif 000005
式（Ｉ）の化合物の含有量（％ｗ／ｗ）  ％ｗ／ｗ含有量（表３を参照されたい）は、初期値および５℃／ＡＭＲＨ密栓、３０℃／６０％ＲＨ密栓または４０℃／７５％ＲＨ開放での３４日後に測定された値の間の差異を検出するには多すぎるばらつきを示している。６０℃／ＡＭＲＨ密栓で３４日保存されたサンプルについて測定された平均％ｗ／ｗは、初期値から１０％ｗ／ｗ減少を示している。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物の含有量（％面積）  式（Ｉ）の化合物の％面積含有量（表３および図１を参照されたい）は、５℃／ＡＭＲＨ密栓で保存された３４日後に有意な変化を示さないが、３０℃／６０％ＲＨ密栓、４０℃／７５％ＲＨ開放または６０℃／ＡＭＲＨ密栓におけるサンプルについては、保存温度増加とともに着実に減少する。主要な分解ピークは、ＲＲＴ０．６８、０．８７およびＲＲＴ０．９０において観測されるが、クロマトグラムも（初期においてさえも比較的複雑である（２３個のピーク））多くの新しい小さな分解のピークを示している（例えば、３０℃／６０％ＲＨ密栓において７個のピーク；６０℃／ＡＭＲＨ密栓において１３〜２０個のピーク）。これらの観測は、複数の分解経路を示唆している。ＲＲＴ０．６８での分解物（ｄｅｇｒａｄｅｎｔ）は、エステル加水分解生成物（式（Ｉ）の化合物の遊離酸）として暫定的に同定されている。それは、加水分解生成物について予想されるように、４０℃／７５％ＲＨ開放サンプルにおいて最も優勢である。
【００８９】
【表３】
0005433413.tif 000006
結論
式（Ｉ）の化合物は、５℃／ＡＭＲＨ密栓で保存された少なくとも３４日間は外観および含有量について安定している。３０℃／６０％ＲＨ密栓で外観における変化は指摘されなかったが、初期の％面積に対して式（Ｉ）の化合物の含有量における約０．６％低下が観測された。４０℃／７５％ＲＨ開放または６０℃／ＡＭＲＨ密栓で保存されたサンプルは、潮解し、色が黄色から橙色になり、初期に比べて式（Ｉ）の化合物の含有量における著しい低下（１．５から８％）を示した。ＲＲＴ０．６８、０．８７およびＲＲＴ０．９０における主要な分解ピークが、多数のより小さなピークと一緒に観測され、複数の分解経路が示唆された。ＲＲＴ０．６８における分解物は、エステル加水分解生成物として暫定的に同定されている。これらの結果は、長期保存のためには冷蔵されるべきであることを示している。
【００９０】
（実施例２）
式（Ｉ）の化合物の溶解度が、広範囲の有機溶媒で測定された。溶解度データが、以下の表４に示されている。
【００９１】
【表４】
0005433413.tif 000007
データは、式（Ｉ）の化合物は、通常の有機溶媒において高い溶解度を有することを明らかに示している。好ましい溶媒は、エタノールおよびトルエンである。
【００９２】
化合物の遊離塩基の２つの塩基性中心が、ｐＫａについて測定された。しかし、ピリジン環の塩基性中心は、１．９９のｐＫａを有した。イミダゾール環の塩基性中心のｐＫａは、４．５３と測定された。
【００９３】
ベンゼンスルホン酸を、使用して式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩を生成した。実験を、６体積の溶媒を使用する２０ｍｇスケールで実施した。全ての反応を、溶解性に応じてエタノール中の原液（１Ｍ）としてまたは固体として酸を装入して周囲温度で実施した。
【００９４】
単離された固体は、塩の形成を立証する１Ｈ  ＮＭＲにおける有意なピークシフトを示した。粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、塩が結晶性の徴候を有することを示した。表５は、単離された塩形態を要約している。
【００９５】
【表５】
0005433413.tif 000008
塩を、その後４０℃／７５％ＲＨで２週間保存し、次いで材料の安定性を評価するために化学的純度についてＸＲＰＤおよびＨＰＬＣで再分析した。塩は、湿度条件への曝露後に同じ粉末パターンを保持し、安定性改善を支持する高い化学的純度も保持した。
【００９６】
トルエンからのベシル酸塩は、安定性研究の前後で高い純度を示したことが、単離塩のＴ１純度結果からわかる（以下の表６）。
【００９７】
【表６】
0005433413.tif 000009
上記の結果は、ベシル酸形態は、高純度および好ましい安定性結果を示したことを示している。
【００９８】
（実施例３）
実施例２のデータに基づいて、ベシル酸塩の１００ｍｇへのスケールアップを実施した。トルエンは、ベシル酸塩の単離用の好ましい溶媒であることが見出された。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩
プロセスがスケールアップするか否かを確かめるため、および単離される材料が、先のより小さなスケールの実験で見られた同じ結晶形態（形態１）であることを確かめるために、５０ｍｇの投入材料へのスケールアップを実施した。塩が形態１であったことおよび性質が期待されるものと一致していたことが分析で確認され次第、完全な特徴づけを行うためおよび４０℃／７５％ＲＨでの４週間の安定性研究用のサンプルを提出するために、１００ｍｇの投入材料を用いてもう１つのスケールアップを実施した。両方のスケールアップした反応を、エタノール中の溶液（１Ｍ）としてベンゼンスルホン酸を添加して、トルエン中で実施した。
【０１００】
ベシル酸塩の実験手順
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基（１００ｍｇ、バッチ７０４−１７）を、バイアルに装入し、トルエン（６００μｌ）を周囲温度で添加した。この溶液に、ベンゼンスルホン酸（２５０μｌ、エタノール中１Ｍ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌し、その後、固体が溶液から沈殿し、この沈殿を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下４０℃でオーブン乾燥した。ＸＲＰＤによる分析は、固体が、生成された他のベシル酸塩と同じ粉末パターンであることを示し、１Ｈ  ＮＭＲは、有意なピークシフトにより塩形成を確認した。
【０１０１】
【表７】
0005433413.tif 000010
ＬＪＣ−０３９−０３７−１の鏡像体過剰率は、わずかに９４．４であり、したがって、この結果を、同じ条件で単離された別のバッチのベシル酸塩（ＬＪＣ−０３９−０８１−１）と比較した。このバッチの鏡像体過剰率は９９．１％であった。
プロセス最適化
ベシル酸塩（形態１）の収量をさらに改良するために、４種の溶媒をスクリーニングした（酢酸イソプロピル、ギ酸エチル、メタノールおよびアセトン）。合計８つの１００ｍｇスケールの反応を、先の実験との比較のために関連のある酸をエタノール中の原液として添加して、これらの溶媒中で実施した。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物（バッチ７０４−３８、１００ｍｇ）を、周囲温度で溶媒（６００μｌ）中に溶解した。酸（２５０μｌ、エタノール中の１Ｍ原液）を添加し、全ての反応混合物を、周囲温度で４８時間静置した。結果は表８に要約されている。
【０１０３】
【表８】
0005433413.tif 000011
メタノール中のベシル酸塩の形成の反応以外の全ての反応は、形態１を示した。メタノール反応物を４℃で保存した。得られたデータは、無水ベシル酸塩１：１を立証し、材料の粉末パターンは、新たな形態（形態２）の存在を立証した。
【０１０４】
酢酸イソプロピルなどの溶媒は、塩の純度を増すが、回収を減少させることが、この研究から結論付けられた。溶媒の先の選択（酢酸エチル）が、高純度の高い収量の塩をもたらしたので、最終スケールアップ実験用に酢酸エチルを使用することが決定された。
ベシル酸塩（形態１）１ｇスケールアップ
ベシル酸塩の１ｇの形成を実施した。これにより、首尾よく９５０ｍｇ（７０％収率）の形態１が生成された。この液体は、非常に色が濃く（黄色）、したがって、少量の形態１で播種して回収を助けた。この液体を４℃で１６時間保存した。得られた固体は、新しい粉末パターン（形態３）を示した。この固体を、熱分析および様々な温度でのＸＲＰＤで分析して、真正の多形であるか溶媒和物であるか否かを確かめた。１Ｈ  ＮＭＲ証拠からの分析の解釈によって、この固体が溶媒和物ではないことが結論付けられ、ＤＳＣが、高温顕微鏡により確認された２つの吸熱事象を示した（図３）。形態１の種は１８７℃で融解し、形態３は２００℃で融解すると解釈された。形態１がＸＲＰＤによって同定されなかった理由は、これが顕微鏡検査に比べて感度の低い技術であることである。
【０１０５】
形態３は、形態１より低い温度で沈殿する。
【０１０６】
多形の間の関係を提案するために、多形の特徴づけを実施した。
【０１０７】
【表９】
0005433413.tif 000012
ＬＪＣ−０３９−０８１−２に存在する少量の形態１のより低い融点は、潜在的に低い純度が原因であり得る（ＬＪＣ−０３９−０８１−１の９７．９％と比較して９７．２％）。
【０１０８】
図４は、ベシル酸塩の形態１（実線）および２（一点鎖線）のＤＳＣを示している。
【０１０９】
図５は、ベシル酸塩の形態１（実線）および３（点線および一点鎖線）のＤＳＣを示している。
【０１１０】
（実施例４）
塩の安定性研究
【０１１１】
【表１０】
0005433413.tif 000013
ベシル酸塩の結晶サンプルを、４０℃／７５％ＲＨで合計４週間保存し、サンプルを７日毎にＨＰＬＣ用に取り出した。ベシル酸塩ｈｐｌｃ純度は、９６．７％に達したＴ３まで一定であった。しかし、この値はＴ４まで一定であった。
【０１１２】
ベシル酸塩形態のｈｐｌｃクロマトグラフは、０週から４週の時点の間、図６に示されている。
【０１１３】
λｍａｘが親ピークのλｍａｘと一致しないので、親のピークの前の主要なピークは、汚染からであると考えられる。それは、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４の不純物プロフィールにも存在しない。
【０１１４】
形態における変化がないことは、湿度研究の前後の塩の粉末パターンからわかる。
【０１１５】
図７は、４週間安定性研究の前後のＬＪＣ−０３９−０３７−１（ベシル酸塩）の比較のＸＲＰＤを示している。
【０１１６】
（実施例５）
多形研究
・多形を示すベシル酸塩の傾向を求めるために、３０種の溶媒（１５種のニートに加えてそれらの２．５％水性対応物）を使用して成熟実験を設定した。周囲温度から６０℃の加熱／冷却サイクルで１週間、固体を様々な溶媒（表１１を参照されたい）中でスラリーにした。１週間後、スラリーを蒸発し、固体をＸＲＰＤおよびＨＰＬＣで分析した。
【０１１７】
表１１  ベシル酸塩（ＬＪＣ−０３９−０５８−２）についての多形研究の結果
・初期ｈｐｌｃ純度９７．７％
【０１１８】
【表１１】
0005433413.tif 000014
ベシル酸塩を使用した成熟研究は、新しい形態を示さなかった。成熟後の純度の結果は、アセトニトリル、水性ＴＨＦ、水性ＩＰＡ、水性ＭＥＫ、水性ジオキサンおよび水性アセトニトリル中にスラリーにしたものは分解したことを示している。これは、ベシル酸塩（形態１）は、高温でのニート有機溶媒中で良好な溶液安定性を有することを示唆している。
【０１１９】
ベシル酸塩の新しい形態の研究
ベシル酸塩の新しい形態は、成熟研究からは見られなかったが、メタノール中で結晶が成長した場合に、新しい形態が見られた。メタノールから得られる単結晶を、粉末パターンを得るために磨砕した。このパターンは、形態１と異なることがわかった。形態２のさらなる供給を得るために、反復実験を実施した。溶媒を蒸発させること（これは形態１をもたらす）の反対に、液体からの１６時間かけた沈殿から形態２を単離することが可能であった。興味深いことに、２つの晶癖（針および塊）が存在した。両方とも単結晶構造の測定に使用された針晶癖と同じ粉末パターンを示した。
【０１２０】
形態２の完全な分析を実施した。単結晶データが無水ベシル酸塩１：１を立証したので、形態２は真正の多形であることが結論付けられた。
【０１２１】
図８Ａは、ベシル酸塩形態１および２のＸＲＰＤ比較を示している。形態１（トレース１）および形態２（トレース２）の間には明らかな差異がある。２つの粉末パターンからわかるように、両方の形態は非常に異なる。２つの形態の融点を比較するために熱解析を実施し、熱力学的溶解度の測定値も記録した。
【０１２２】
図８Ｂは、形態１および２の重ね合わせを示している。形態１および２は、１つの吸熱事象（融解）を示している。
【０１２３】
形態３が、２回目の採集がＬＪＣ−０３９−０８１−１（１ｇスケールアップ反応）の液体から単離されたときに同定された。それが溶媒和物であるか否かおよびどのように形態が相互変換するのかを決定するために分析を実施した。
【０１２４】
図９Ａは、ベシル酸塩形態１および３のＸＲＰＤ比較を示している。図９Ｂは、形態１、および３の重ね合わせを示している。
【０１２５】
形態１は、１つの吸熱事象（融解）を示しているが、形態３は、２つの事象を示している。形態３の高温顕微鏡は、互いの２０℃以内の２つの融解を明らかに示している。より低い感度の技術である様々な温度のＸＲＰＤにおいて検出されないために、少量のより低融点の多形が存在することが仮定される。形態３が単離される液体を播種するのに形態１が使用されたので、最初の吸熱事象は形態１を表すことはあり得る。
【０１２６】
溶解度データは、全ての３つの形態は、ｐＨ３において７．８から８．３ｍｇ／ｍｌの非常に似た水溶解度を有することを示している。
【０１２７】
ベシル酸塩形態４
ベシル酸塩形態１（ＬＪＣ−０３９−０８３−１）の公表バッチ（ｒｅｌｅａｓｅ  ｂａｔｃｈ）は、高純度（９７．６％）であったが、遊離塩基から運ばれた少量の不純物を含有した（０．７８％、１１．９分ＲＴ）。この不純物は、吸熱変換（１３０℃で開始）を示すことがＤＳＣ実験で観測された。このピークは、親ピークのものと無関係のλｍａｘを有することが確認された。
【０１２８】
１００ｍｇサンプルを、４０％酢酸イソプロピル／エタノールからの再結晶化の試みのために取った。再結晶化を、最小量の熱した溶媒中に塩を溶解し、次いで周囲温度にゆっくりと冷却して沈殿を得ることによって慣習的に実施した。乾燥した固体を、ＸＲＰＤで分析し、新しい形態が示され、熱分析および１Ｈ  ＮＭＲによって、多形であって溶媒和物ではないことが確認された。図１０は、ＬＪＣ−０３９−０８６−１のＤＳＣを示している。
【０１２９】
塩の選別研究は、式（Ｉ）の化合物は、適切なｐＫａ範囲内で多くの塩を形成すること、および、それらは、一連の溶媒から容易に単離されることを示した。塩の完全な特性決定から、ベシル酸塩は、湿度に関して良好な安定性を有することが決定された。ベシル酸塩の２つの多形があることが結論付けられた。形態３は、形態１で播種後のＬＪＣ−０３９−０８１−１の液体の２回目の採集から生じた。形態４は、４０％酢酸イソプロピル／エタノールから形態１の再結晶化が実施された後に観測された。
【０１３０】
完全な分析データが以下の図１１−１４に示されている。
【０１３１】
実施例２〜５のための実験方法
（実施例２）
式（Ｉ）の化合物（５ｍｇ／ウェル）を、ＨＰＬＣバイアル中で溶媒１（３０μｌ）に溶解した。この溶液に、ベンゼンスルホン酸（１１．４μｌ、エタノール中の１Ｍ）を添加し、この反応混合物を常温で終夜放置した。固体を含有したバイアルは、真空下４０℃で乾燥し、溶液のままであったものは、蒸発により濃縮し、次いでヘプタンで処理した。沈殿したものは、前述のように乾燥し、溶けたものは、４℃で保存した。
【０１３２】
ベシル酸塩形態１のスケールアップ
式（Ｉ）の化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチル（６００μｌ）に溶解し、ベンゼンスルホン酸（２５０μｌ、エタノール中の１Ｍ）を添加した。沈殿が即座に生じ、この反応混合物を常温で２４時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で４０℃において１６時間オーブン乾燥した。
【０１３３】
分析方法
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータを、５０位置のオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ１０００で集めた。エネルギーおよび温度較正基準はインジウムであった。サンプルを、２５から３５０℃の間、１０℃／分の速度で加熱した。３０ｍｌ／分の窒素パージを、サンプル上で維持した。
【０１３４】
特に指定のない限り、０．５から３ｍｇの間のサンプルを使用し、全てのサンプルはピンホールアルミ板状（ｐｉｎ  ｈｏｌｅｄ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ  ｐａｎ）中で試験された。
【０１３５】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータは、Ａｌｕｍｅｌで較正され、１０℃／分の走査速度で測定するＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｑ５００  ＴＧＡで集めた。６０ｍｌ／分の窒素パージを、サンプル上で維持した。
【０１３６】
１エタノール、トルエンおよびアセトニトリル。
【０１３７】
特に指定のない限り、一般的に５〜１０ｍｇのサンプルが、予め風袋計量した（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼに装入された。
【０１３８】
ＮＭＲ
全てのスペクトルは、オートサンプラーを備えたＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚで集められた。特に指定のない限り、サンプルは、ｄ６−ＤＭＳＯ中で調製された。
【０１３９】
ＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）
Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計
サンプルの粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡およびＨｉＳｔａｒ２次元面積検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計で取得した。Ｘ線光学機器は、０．３ｍｍのピンホールコリメータと一体となった単一Ｇｏｂｅｌ多層鏡から成る。
【０１４０】
ビーム広がり、すなわち、サンプル上のＸ線ビームの有効なサイズは、約４ｍｍであった。３．２〜２９．８°の有効２θ範囲をもたらす２０ｃｍのサンプルと検出器の距離を有するθ−θ連続走査モードが使用された。サンプルの一般的な曝露時間は１２０秒であろう。
【０１４１】
周囲条件下で測定されるサンプルを、磨砕せずに得られた粉末を用いてフラットプレート試料として調製した。約１〜２ｍｇのサンプルを、ガラススライド上で軽く圧縮して平面を得た。非周囲条件下で測定されるサンプルを、熱伝導化合物とともにシリコンウエハー上に載せた。サンプルを、次いで、約２０℃／分で適切な温度に加熱し、続いて約１分間等温的に保持した後、データ収集を開始した。
【０１４２】
純度分析：
化学的方法
純度分析をＨＰ１１００  Ａｇｉｌｅｎｔで実施した。
方法：グラジエント、逆相
方法持続時間／分：３４
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ（２．０×５０ｍｍ）（保護カートリッジ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  保護カートリッジ２×４ｍｍ）
カラム温度／℃：４０
注入／μｌ：５
流速ｍｌ／分：０．８
検出：ＵＶ
波長／ｎｍ：２５５（９０ｎｍのバンド幅）、２４０（８０ｎｍのバンド幅）、２５４（８ｎｍのバンド幅）
相Ａ：２ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ＮＨ３溶液でｐＨ１０に調節された）
相Ｂ：アセトニトリル
タイムテーブル：
【０１４３】
【表１１−１】
0005433413.tif 000015
キラル法
純度分析を、Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムで行った。
方法：アイソクラチック、順相
方法持続時間／分：５０
カラム：Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（５μｍ）４．６×２５０ｍｍ（保護カートリッジＤｉａｃｅｌ  Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ分析保護カートリッジ５μｍ  ４．０×１０ｍｍ）
カラム温度／℃：４０
注入／μｌ：１０
流速ｍｌ／分：１．０
検出：ＵＶ
波長／ｎｍ：２２５（単一波長検出器）
相Ａ：ヘキサン
相Ｂ：エタノール
タイムテーブル：
【０１４４】
【表１１−２】
0005433413.tif 000016
重量蒸気収着（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）研究
全てのサンプルを、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウエアを使用するＨｉｄｅｎ  ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析機で測定した。サンプルサイズは一般的に１０ｍｇであった。水分吸着脱着等温線を、以下に記載のとおり実施した（２つの走査で１つの完全なサイクルが得られる）。全てのサンプルを、常湿常温（４０％ＲＨ、２５℃）で装入／取り出しした。全てのサンプルを、ＧＶＳ分析後ＸＲＰＤによって分析した。特に指定のない限り、標準の等温線を、０〜９０％ＲＨ範囲にわたる１０％ＲＨ間隔で２５℃において実施した。
【０１４５】
【表１１−３】
0005433413.tif 000017
溶解度
溶解度を、０．２５ｍｌの溶媒（水）中に十分な化合物を懸濁させて、この化合物の親遊離形態の１０ｍｇ／ｍｌの最大最終濃度を得ることによって測定した。懸濁液を、２５℃で２４時間平衡化し、続いてｐＨ確認し、ガラス繊維Ｃ９６ウェルプレートを通して濾過した。次いで、この濾液を１０１×に希釈した。定量は、約０．１ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯ中に溶解した標準を参照するＨＰＬＣによった。様々な量の標準、希釈および非希釈試薬を注入した。標準の注入における最大ピークと同じ保持時間において見出されたピーク面積の積分によって、溶解度を算出した。フィルタープレート中に十分な固体がある場合、相変化、水和物形成、アモルファス化、結晶化等について、ＸＲＰＤを標準的に確認する。
【０１４６】
【表１１−４】
0005433413.tif 000018
ｐＫａ測定
ｐＫａ測定を、Ｄ−ＰＡＳアタッチメントを有するＳｉｒｉｕｓ  ＧｌｐＫａ装置で行った。２５℃におけるＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中の電位差滴定法によって、測定を行った。滴定媒体は、０．１５Ｍ  ＫＣｌでイオン強度調節された。ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物中で見出された値を、Ｙａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙ外挿法により０％共溶媒に外挿した。
【０１４７】
高温顕微鏡検査
高温顕微鏡検査を、１０〜２０℃／分の範囲の一般的な加熱速度での２５〜３５０℃の温度範囲のＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＴＦＰ８２ＨＴホットステージを組み合わせたＬｅｉｃａ  ＬＭ／ＤＭ偏光顕微鏡を使用して実施した。少量のサンプルを、個々の粒子ができるだけ隔たるようにガラススライド上に分散した。サンプルを、×２０対物レンズを用いて正または交差偏光下（λ着色フィルターと組み合わせた）で見た。
【０１４８】
キラル純度法
システム設定
ポンプ：Ｇｉｌｓｏｎ  ３２２バイナリーポンプ
検出器：Ｇｉｌｓｏｎ  １５２ＵＶ／Ｖｉｓ
オートサンプラー：Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬラック＋Ｇｉｌｓｏｎ  ４０２デュアルシリンジポンプ
カラムオーブン：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｔｈｅｒｍａｓｐｈｅｒｅ  ＴＳ−１３０
ソフトウエア：Ｇｉｌｓｏｎ  Ｕｎｉｐｏｉｎｔ  ＬＣソフトウエア
カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ
保護カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ分析保護カートリッジ、５μｍ、４．６×１０ｍｍ。
【０１４９】
ＨＰＬＣ条件
経路Ａ：ヘキサン（９３％）
経路Ｂ：エタノール（７％）
流速：１．０ｍｌ／分
検出器波長：２２５ｎｍ
カラム温度：４０℃
ランタイム：５０．０分。
【０１５０】
サンプル条件
約０．２ｍｇのサンプルを、適切な量のヘキサン：エタノールの１：１ｖ／ｖに溶解して０．２ｍｇ／ｍｌ溶液を得た。これにフタをして約１５秒間、高速度のボルテックスミキサーにかけた。この時点で固体が残った場合、サンプルバイアルを、約１０秒間、超音波処理し、続いてさらに１０から１５秒間ボルテックスミキサーにかけた。ＨＰＬＣシステムに、１０μｌを注入した。ブランクとしてのヘキサン：エタノールの１：１ｖ／ｖの最初の二重の注入の後に、サンプルを二重に注入した。
【０１５１】
（実施例５）
薬理試験例
本発明のベシル酸塩形態１の麻酔および鎮静効果を評価した。ベシル酸（ベンゼンスルホン酸）塩を、動物への試験組成物の投与のために生理的食塩水に溶解した。試験組成物を、マウスに投与し、個々のＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ（２０×１０×１０ｃｍ）中に置いた。マウスに静脈経路でビヒクルまたは試験物質のいずれかを注入した。睡眠への待ち時間および麻酔状態の期間（最大：試験物質投与後９０分）を記録した。麻酔状態は、立直り反射喪失（ＬＲＲ）によって示される。立直り反射試験は、動物が落ち着いたと見え次第、約２０〜３０秒毎に実施した。立直り反射がなくなり次第、その後２０〜３０秒毎に立直り反射の復帰について試験することによって立直り反射喪失の期間を測定した。１グループ当たり８匹のマウスを研究し、試験をブラインドで実施した。この研究の結果は、下表に記載されている。
【０１５２】
【表１１−５】
0005433413.tif 000019
Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕテスト：ＮＳ＝有意ではない；＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１
Ｆｉｓｈｅｒの厳密テスト（ＬＲＲのあったマウスの数）：兆候なし＝有意ではない；＋＝ｐ＜０．０５；＋＋＝ｐ＜０．０１
（＃）：ｎ＜３の場合、計算されず
（＃＃）：最大＝注入後９０分。
【０１５３】
上記の表の結果は、ベシル酸塩形態１は、立直り反射喪失への短い待ち時間を有し、したがって動物における麻酔状態への短い誘導時間を有することを示している。さらに、マウスは、短い立直り反射喪失の期間によって示されるようにすばやく麻酔状態から回復する。したがって、この化合物は、迅速な麻酔状態導入および麻酔状態からの回復を提供し得る。
【０１５４】
（実施例６）
形態２、３、および４の結晶化のためのさらなる条件
先に報告された形態２、３、および４の結晶化を再現する試みにおいて、さらなる条件が試験された。しかし、以下に記載のように、報告されたスケールを実質的に減らし、方法をそれにより改変した。
【０１５５】
形態２
５ｍｇの固体を２５ｕｌのメタノールに溶解し、１０ｕｌのエタノールを添加し、次いで、この溶液を４℃に３日間冷蔵した。
【０１５６】
形態３
３つの変形を試みた。
１．５ｍｇの固体を５０ｕｌのエタノールに溶解し、１２０ｕｌの酢酸エチルを添加し、次いで、この溶液を４℃に３日間冷蔵した。
２．１０．１ｍｇの固体を３００ｕｌのエタノールに溶解し、１２０ｕｌの酢酸エチルを添加し、次いで、この溶液を４℃に３日間冷蔵した。
３．２．５ｍｇの固体を、シラン処理したバイアル中で５０ｕｌのエタノールに溶解し、１００ｕｌの酢酸エチルを添加し、次いで、この溶液を４℃に３日間冷蔵した。
【０１５７】
形態４
３つの変形を試みた。
１．酢酸イソプロピル：エタノール（４０％：６０％ｖ／ｖ）の温めた（７０℃）混合物を、固体が溶解するまで２０ｕｌアリコートで５ｍｇの温めた固体に添加し（合計で６０ｕｌの溶媒混合物）、次いで、この溶液を、数時間かけて、最初７０℃のサーモスタットで温度調節した水浴中で、ゆっくりと常温に冷却した。
２．５ｍｇの固体を、１８０ｕｌの温めた（５０℃）酢酸イソプロピル：エタノール（４０％：６０％ｖ／ｖ）の溶媒に溶解し、この溶液を、数時間かけて、サーモスタットで温度調節した水浴（最初５０℃）中で、ゆっくりと常温に冷却した。
３．５ｍｇポーションの固体を、シラン処理したバイアル中で１００ｕｌの温めた（５０℃）酢酸イソプロピル：エタノール（４０％：６０％ｖ／ｖ）の溶媒に溶解し、この溶液を、数時間かけて、サーモスタットで温度調節した水浴（最初５０℃）中で、ゆっくりと常温に冷却した。
【０１５８】
それぞれの結晶化は、羽根状および板状のような晶癖を有する固体材料を生じ、形態４の結晶化も針のような材料を生じた。
【０１５９】
（実施例７）
式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の特性決定
式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩は、キラルであり、以下の単一の鏡像体、すなわち、Ｓ鏡像体（後に求められた結晶構図と一致する）であると考えられる。
【０１６０】
【化２】
0005433413.tif 000020
上記複素環構造は、イミダゾール環中に塩基性窒素（約５のｐＫａ）、およびピリジル環中に弱塩基性窒素（約２のｐＫａ）を含有する。イミダゾール−窒素は、一般的に、水溶液中で強酸性ベシル酸塩（約−０．６のｐＫａ）の存在下でプロトン化され、ピリジニル−窒素も、潜在的に、過剰なベシル酸塩の条件下でプロトン化される。
【０１６１】
化合物の中性遊離塩基形態（すなわち、プロトン化されていない）は、いくらか親油性（ｌｏｇＰオクタノール：水約４．０）であると予想され、したがって、水性環境よりいくらか親油性環境を好むであろう。さらに、それは、モノプロトン化（ｐＨ３においてｌｏｇＤオクタノール：水約２）された場合でさえ、ある程度の親油性を保持しそうであるが、ベシル酸塩対イオンの影響は、その固有の親水性によって、この傾向を改善しそうである。親油性の程度は、二プロトン化形態（ｐＨ０においてｌｏｇＤオクタノール：水約０．６）ではさらに減少する。
【０１６２】
化合物は、過剰な水素結合受容体も有し、したがって、水素結合供与溶媒と適切にパートナーになる。したがって、化合物は、特に、部分的に親油性の、水素結合供与環境を提供するアルコールなどの一連の極性有機溶媒における可溶化を好むことが予想される。これは、実験的証拠によって支持された（使用される溶媒の詳細は、実施例８で示される）。
【０１６３】
【表１１−６】
0005433413.tif 000021
可溶性（＞５ｍｇ／ｍｌ）、部分的に可溶性（２．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、部分的に不溶性（０．５〜２．５ｍｇ／ｍｌ）、不溶性（＜０．５ｍｇ／ｍｌ）
引用された値は近似であるが、実験的に確認されている。
【０１６４】
これらの結果は、多様な極性有機溶媒における化合物の良好な溶解性を強調している。特に、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびヘキサフルオロプロパン−２−オールは、両方とも、この化合物の極めて良好な溶媒であることが確認されている。このことは、両方の溶媒が強い水素結合供与体であるという上記に論じた考察と一致する。同様に、より実質的に親油性の溶媒は、不十分な溶媒であり、したがって結晶化の潜在的な貧溶媒であることが確認されている。
【０１６５】
（実施例８）
式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶化
式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の形態１および２の結晶材料を得ることの助けとなる様々な条件が記載される。成分としてアルコールまたはアセトニトリル溶媒を、それらのそれぞれに相溶性の貧溶媒または共溶媒とともに含む結晶化条件は、有用な結晶材料を得るのに最も有望な条件を提供すると考えられる。溶媒／貧溶媒二成分混合物を使用する結晶化を主に使用した。結晶化を、常温および低温（４℃）において、溶媒／貧溶媒混合物中の化合物の半飽和溶液からの遅延蒸発によって実施した。結晶化は、一般的に、調製の３〜５日以内に観測された。
【０１６６】
サンプル量が許される場合、全ての結晶化条件を、ガラス９６ウェルプレートフォーマット中で二重に実施し、それぞれのウェルプレートの半分は、ウェルプレートのもう半分における条件を複製するのに使用した。ウェル間の交差汚染を設計によって最小化する。試験した条件の全てが、少なくとも二重に再現可能な挙動を示し、大部分が、さらなる分析に適する固体材料を生じた。
【０１６７】
全ての場合で、サンプルおよび結晶化媒体と接触する器具は、様々な溶媒および試薬で綿密に洗浄した後、エタノール中に浸し、豊富な蒸発窒素を用いて通気乾燥した。
【０１６８】
表１２に記載されたとおりの、市販供給者からの高品質の溶媒が使用された。
【０１６９】
【表１２】
0005433413.tif 000022
得られた結晶形態の目視分析を、デジタルカメラを装着し、必要に応じて透過および反射照明の両方を用いる双眼顕微鏡（約１０×〜４０×倍率）を使用して達成した。
【０１７０】
固体材料の目視による特性決定を、以下の表１４に要約している。独特の結晶または球晶のいずれかとしての、羽根状または平面状／板状の形態の優勢を観察した。全体的に、溶媒としてエタノールを用いた結晶化（この結晶化では、球晶およびインターフェース型成長への傾向が温度低下に伴って減少した）を例外として、周囲温度で実施された結晶化と４℃での結晶化との間で形態的な差異は少ししかなかった。貧溶媒の使用は、実質的に結晶材料の質を改善し得ることは注目される。
【０１７１】
観測された結晶材料の画像の例が図１７に示されている。この図に示されたように、アセトニトリルは、一般的に不十分な核生成、したがって不十分な質の結晶表面からの成長の結果として見られる球晶成長を生じる傾向を有する。対照的に、２−メトキシエタノールは、羽根状／針のような形態の独特の結晶を生じる傾向を有する。
【０１７２】
形態１が条件の多くから結晶化する一般的な傾向があるようである。しかし、形態２も、形態３および４を得るためのスケールダウンした類似物（実施例６に記載された）を含めた、いくつかの結晶化条件から観測されたことは注目される。形態２は、極性（アセトニトリル：水）または親油性（ｎ−ノナン）または両方（ジメチルスルホキシド：１，２−ジクロロベンゼン）のいずれかの極端な状態が存在する条件において観測される。一般的に、形態２の結晶は、その卓越した品質および特徴的な十分に形成された板状／平面状の晶癖において顕著であった。
【０１７３】
単結晶Ｘ線回折格子の測定
生成された結晶形態の補強証拠を提供するために、適切な品質のいくつかの結晶の格子パラメーターを、単結晶Ｘ線回折を使用して求めた。結晶単位格子パラメーターを、Ｍｏ放射を備え、結晶が油を含むガラス繊維上に載せられ、２６０Ｋに保たれるＫａｐｐａ  ＣＣＤ回折計を使用して求めた。表１３に要約されたとおりの形態１および形態２のパラメーターを求めた。
【０１７４】
【表１３】
0005433413.tif 000023
単結晶Ｘ線回折単位格子の結果を含む、式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩についての溶媒／共溶媒および溶媒／貧溶媒条件からの結晶化の結果を表１４に記載する。
【０１７５】
【表１４−１】
0005433413.tif 000024
【０１７６】
【表１４−２】
0005433413.tif 000025
完全な単結晶Ｘ線回折結晶構造測定に適する品質の様々な結晶を達成し、形態１および２のための完全な構造を得た。これらの結晶構造が実施例９および１０で報告される。
【０１７７】
（実施例９）
形態１の結晶構造
針晶癖を有する、２−メトキシエタノール：酢酸ペンチル溶液から成長させた式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩の結晶の画像を図１７に示した。
【０１７８】
単一の針晶癖結晶（サイズが約０．８×０．０４×０．０２ｍｍ）を選択し、その格子パラメーターを２６０Ｋで、次いで１９０Ｋで測定した。２６０〜１９０Ｋの温度に低下させることで変換は観測されなかった。本発明で分析された構造は１９０Ｋにおけるデータについてであり、結晶のパラメーターおよびＸ線回折の精密化を表１５に示す。
【０１７９】
【表１５−１】
0005433413.tif 000026
【０１８０】
【表１５−２】
0005433413.tif 000027
非対称単位の内容が図１８に示されている。それは、２種の独立した化合物の分子および２種の独立したベシル酸塩対イオンから成る。それぞれの化合物は、プロトン化されたイミダゾール−窒素を有する。
【０１８１】
フラック「エナンチオポール」パラメーター（Ｆｌａｃｋ“Ｅｎａｎｔｉｏｐｏｌｅ”ｐａｒａｍｅｔｅｒ）は、０．０３（１）と測定され、したがって、本明細書に記載された構造の立体化学は、十分に確立されており、上記化合物のために意図された立体化学と一致する。
【０１８２】
【化３】
0005433413.tif 000028
結晶学的座標および他の関連データを、表１７にＳＨＥＬＸファイルの形態で記載している。
【０１８３】
配座障害は、図１９に示された原子位置の「熱振動楕円体（ｔｈｅｒｍａｌ  ｅｌｌｉｐｓｏｉｄ）」によって表し得る（最初の近似において）。障害の主要な領域は、メチル基およびベシル酸塩にあることがわかる。
【０１８４】
２つの独立した分子の間の差異は、主として図２０に見られるエステル鎖に由来する。１つの分子は、イミダゾール環と同一平面上にあるエステル鎖を有するが、もう１つの分子は、直交するエステル鎖を有する。
【０１８５】
これらのエステル鎖の立体配座は、形態２の立体配座と異なる（図２１）。形態１で観測される直交する立体配座は、形態２に見出される立体配座と最大の類似性を有する。
【０１８６】
２種の独立したベシル酸塩は、ねじれ形立体配座を有する（図２２）。結合の長さの実質的な差異は明らかではない。
【０１８７】
あるベシル酸塩は、形態２のベシル酸塩について観測される立体配座をとる（図２３）。
【０１８８】
結晶軸ａ、ｂおよびｃに沿って見た分割された結晶構造を、それぞれ図２４ａ、ｂおよびｃに示す。図２５は、結晶充てんにおいて観測される最短のコンタクト（ｃｏｎｔａｃｔ）を要約している。
【０１８９】
それぞれの化合物は、２つの独立したベシル酸塩と相互に作用する。特に、短い距離（水素結合タイプ）は、１種のベシル酸塩の１個の酸素原子および化合物のイミダゾール環のプロトン化窒素の間で確立される。第二の独立した化合物は、同様に、但し第二の独立したベシル酸塩と相互作用する。
【０１９０】
他の近接したコンタクト（Ｃ−Ｏ、Ｈ−Ｏ）は、主としてイミダゾールおよびピリジル環の近くで化合物およびベシル酸塩の間で観測される。いくつかの近接したコンタクトは、２つの化合物同士の間（Ｂｒ−Ｎ、Ｃ−Ｃ、Ｏ−Ｈ）および２つのベシル酸塩同士の間（Ｏ−Ｈコンタクト）でも観測されるが、後者の程度は低い。
【０１９１】
実験で求めた結晶構造を使用して、形態１についての粉末回折パターンを、ＣｒｙｓｔａｌＤｉｆｆｒａｃｔ（登録商標）（ＣｒｙｓｔａｌＤｉｆｆｒａｃｔはＣｒｙｓｔａｌＭａｋｅｒ  Ｌｔｄの登録商標である）を使用して算出し、図２６に示している。この粉末パターンは、形態１について報告された実験的粉末パターンに一致する。
【０１９２】
（実施例１０）
形態２の結晶構造
板状状晶癖を有する式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２の画像を図２７に示している。
【０１９３】
単一板状状晶癖結晶（サイズ約０．７×０．３０×０．２５ｍｍ）を選択し、その格子パラメーターを２６０Ｋで、次いで１９０Ｋで求めた。２６０〜１９０Ｋの間の温度への低下で変換は観測されなかった。本発明で分析された構造は、１９０Ｋにおけるデータについてであり、結晶のパラメーターおよびＸ線回折の精密化は表１６に示されている。
【０１９４】
【表１６−１】
0005433413.tif 000029
【０１９５】
【表１６−２】
0005433413.tif 000030
非対称単位の内容が図２８に示されている。これは、１種の独立した化合物の分子および１種の独立したベシル酸塩から成る。化合物は、プロトン化されたイミダゾール−窒素を有する。
【０１９６】
フラック「エナンチオポール」パラメーターは、０．０１１（９）と測定され、したがって、本明細書に記載された構造の立体化学は、十分に確立されており、上記化合物のために意図された立体化学と一致する。結晶学的座標および他の関連データを、表１８にＳＨＥＬＸファイルの形態で記載している。
【０１９７】
配座障害は、図２９に示された原子位置の「熱振動楕円体」によって表し得る（最初の近似において）。障害の主要な領域は、ベシル酸塩にあることがわかる。
【０１９８】
上記に記載のとおり、図３０に示された形態２のエステル鎖の立体配座は、形態１でとられる立体配座と異なる。
【０１９９】
しかし、ベシル酸塩の立体配座は、形態１のベシル酸塩の１つについて観測された立体配座と類似している（図３１）。
【０２００】
結晶軸ａ、ｂおよびｃに沿って見た分割された結晶構造を、それぞれ図３２ａ、ｂおよびｃに示し、図３３は、結晶充てんにおいて観測される最短のコンタクトを要約している。化合物は、イミダゾール環のそのプロトン化された窒素を介してベシル酸塩の１個の酸素原子とショートコンタクト（ｓｈｏｒｔ  ｃｏｎｔａｃｔ）（水素結合タイプ）を確立する。他のショートコンタクト（Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｏ、Ｈ−Ｏ）は、イミダゾール環を介して化合物およびベシル酸塩の間で観測される。
【０２０１】
いくつかの近接したコンタクトは、２つの化合物同士の間（Ｂｒ−Ｃ、Ｃ−Ｃ、Ｏ−Ｃ、Ｏ−Ｈ）でも観測され、この多くは、エステル鎖を介する。ベシル酸塩同士の間には近接したコンタクトはない。
【０２０２】
実験で求めた結晶構造を使用して、形態２についての粉末回折パターンを、ＣｒｙｓｔａｌＤｉｆｆｒａｃｔ（登録商標）を使用して算出した（図３４）。この粉末パターンは、形態２について報告された実験的粉末パターンに一致する。
【０２０３】
表１７．式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１についてのＳＨＥＬＸファイルの形態にまとめた結晶学的座標および他の関連データ。
【０２０４】
【表１７−１】
0005433413.tif 000031
【０２０５】
【表１７−２】
0005433413.tif 000032
【０２０６】
【表１７−３】
0005433413.tif 000033
【０２０７】
【表１７−４】
0005433413.tif 000034
【０２０８】
【表１７−５】
0005433413.tif 000035
【０２０９】
【表１７−６】
0005433413.tif 000036
【０２１０】
【表１７−７】
0005433413.tif 000037
表１８．式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２についてのＳＨＥＬＸファイルの形態にまとめた結晶学的座標および他の関連データ。
【０２１１】
【表１８−１】
0005433413.tif 000038
【０２１２】
【表１８−２】
0005433413.tif 000039
【０２１３】
【表１８−３】
0005433413.tif 000040
【０２１４】
【表１８−４】
0005433413.tif 000041
表１９．式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の結合の長さ。
【０２１５】
【表１９−１】
0005433413.tif 000042
【０２１６】
【表１９−２】
0005433413.tif 000043
表２０．式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態１の角度。
【０２１７】
【表２０−１】
0005433413.tif 000044
【０２１８】
【表２０−２】
0005433413.tif 000045
【０２１９】
【表２０−３】
0005433413.tif 000046
表２１．式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２の結合の長さ。
【０２２０】
【表２１】
0005433413.tif 000047
表２２．式（Ｉ）の化合物のベシル酸塩形態２の角度。
【０２２１】
【表２２−１】
0005433413.tif 000048
【０２２２】
【表２２−２】
0005433413.tif 000049
【図１】
0005433413.tif 000051
【図２】
0005433413.tif 000052
【図３】
0005433413.tif 000053
【図４】
0005433413.tif 000054
【図５】
0005433413.tif 000055
【図６】
0005433413.tif 000056
【図７】
0005433413.tif 000057
【図８】
0005433413.tif 000058
【図９】
0005433413.tif 000059
【図１０】
0005433413.tif 000060
【図１１Ａ】
0005433413.tif 000061
【図１１Ｂ】
0005433413.tif 000062
【図１１Ｃ】
0005433413.tif 000063
【図１１Ｄ】
0005433413.tif 000064
【図１１Ｅ】
0005433413.tif 000065
【図１１Ｆ】
0005433413.tif 000066
【図１１Ｇ】
0005433413.tif 000067
【図１１Ｈ】
0005433413.tif 000068
【図１１Ｉ】
0005433413.tif 000069
【図１２Ａ】
0005433413.tif 000070
【図１２Ｂ】
0005433413.tif 000071
【図１２Ｃ】
0005433413.tif 000072
【図１２Ｄ】
0005433413.tif 000073
【図１３Ａ】
0005433413.tif 000074
【図１３Ｂ】
0005433413.tif 000075
【図１３Ｃ】
0005433413.tif 000076
【図１３Ｄ】
0005433413.tif 000077
【図１３Ｅ】
0005433413.tif 000078
【図１３Ｆ】
0005433413.tif 000079
【図１３Ｇ】
0005433413.tif 000080
【図１４Ａ】
0005433413.tif 000081
【図１４Ｂ】
0005433413.tif 000082
【図１４Ｃ】
0005433413.tif 000083
【図１５Ａ】
0005433413.tif 000084
【図１５Ｂ】
0005433413.tif 000085
【図１５Ｃ】
0005433413.tif 000086
【図１５Ｄ】
0005433413.tif 000087
【図１５Ｅ】
0005433413.tif 000088
【図１５Ｆ】
0005433413.tif 000089
【図１６Ａ】
0005433413.tif 000090
【図１６Ｂ】
0005433413.tif 000091
【図１６Ｃ】
0005433413.tif 000092
【図１６Ｄ】
0005433413.tif 000093
【図１７】
0005433413.tif 000094
【図１８】
0005433413.tif 000095
【図１９】
0005433413.tif 000096
【図２０】
0005433413.tif 000097
【図２１】
0005433413.tif 000098
【図２２】
0005433413.tif 000099
【図２３】
0005433413.tif 000100
【図２４−１】
0005433413.tif 000101
【図２４−２】
0005433413.tif 000102
【図２５】
0005433413.tif 000103
【図２６】
0005433413.tif 000104
【図２７】
0005433413.tif 000105
【図２８】
0005433413.tif 000106
【図２９】
0005433413.tif 000107
【図３０】
0005433413.tif 000108
【図３１】
0005433413.tif 000109
【図３２−１】
0005433413.tif 000110
【図３２−２】
0005433413.tif 000111
【図３２−３】
0005433413.tif 000112
【図３３】
0005433413.tif 000113
【図３４】
0005433413.tif 000114
【図３５】
0005433413.tif 000115
【図３６】
0005433413.tif 000116