(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 IIIの化合物またはその医薬上許容される塩: 
【化１】
0005475288.tif 000122
III
［式中:
Cyは、それぞれ、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである;
Lは、非存在、COまたはSO2である;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである;
各R3aおよびR3bは、独立に H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、およびC2-4 アルキニルから選択される;
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 および R11は、独立に  H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、1、2または3つのR14により置換されていてもよい;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’である;
W、W’ およびW’’は独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、およびNReCONRf から選択され、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ独立に以下から選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
X、X’ およびX’’は、 独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は独立に以下から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-6 アルキル、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
Y、Y’ およびY’’は、 独立に非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、およびNReCONRfから選択され、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、それぞれ、独立に以下から選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
Z、Z’ およびZ’’は、 独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は、独立に以下から選択される1、2または3つの置換基により置換されていてもよい：ハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Z は、それぞれ1、2または3つの-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それぞれ1、2または3つの-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで、-W-X-Y-Z は、H以外である; 
ここで、-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外である;
ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外である;
RaおよびRa’は、 それぞれ独立に、 H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RbおよびRb’は、 それぞれ独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rc およびRdは、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル 、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子と共に、4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’ およびRd’は、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルは、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、 それらが結合しているN原子と共に、 4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re およびRfは、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、 それらが結合しているN原子と共に、 4、5、6または7員ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Ri は、H、CN、またはNO2である］。
【請求項２】
Cyが、それぞれ、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールであり、ここで、Wが Oまたは非存在であり、Xが非存在であり、およびYが非存在である請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Cyが、それぞれ、1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Cyが、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2,3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ 1、2、3または4つのハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3つのハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOOR aにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Cyが、それぞれ1、2、3、4または5つの-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル または 1,3-ベンゾチアゾリルである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Cyが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル または1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4つのハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3つのハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Cyが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4つのハロ、CN、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキルまたはアリールのそれぞれは1、2または3つのハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキルまたはCNにより置換されていてもよい、請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Lが、非存在である請求項 1〜7のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
LがSO2である、請求項 1〜7のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
LがCOである、請求項 1〜7のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Aが、それぞれ1、2、3、4または5つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、W’が Oまたは 非存在であり、X’が 非存在であり、そして Y’が非存在である、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Aが、それぞれ1または2つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
Aが、それぞれ1、2、3、4または5つのOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-OH、または-(C1-4 アルキル)-CNにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
Aが1、2、3、4または5つのOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-OH、または-(C1-4 アルキル)-CNにより置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
Aが、それぞれ1、2、3、4または5つのOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-OH、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
Aがそれぞれ1、2、3、4または5つのOH、C1-4 アルコキシ、-O-ヘテロアリールまたは-(C1-4 アルキル)-OHにより置換された、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
Aが、1、2、3、4または5つのOH により置換されたシクロヘキシルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
Aが少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’ により4位にて置換されたシクロヘキシルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
Aが、少なくとも１つの OH、CNまたは-O-X’-Y’-Z’ により4位にて置換されたシクロヘキシルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
Aが、1または2つのOHにより4位にて置換されたシクロヘキシルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
Aが、1つのOHにより4位にて置換されたシクロヘキシルである、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
Aが、それぞれ少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’の２つが同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共にそれぞれ1、2または3つの-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項 1〜10のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 がそれぞれ、独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである請求項 1〜22のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２４】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 がそれぞれ、独立に、H、C1-10 アルキル または C1-10 ハロアルキルである請求項 1〜22のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２５】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 がそれぞれ Hである請求項 1〜22のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２６】
R3a および R3b がそれぞれ Hである請求項 1〜22のいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２７】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R3aおよびR3b がそれぞれ独立に、H、C1-4 アルキルまたはC1-4 ハロアルキルである請求項 8の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２８】
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R3aおよび R3b がそれぞれ、独立に Hである請求項 27の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２９】
Aが、1または2つのOHにより置換されたシクロヘキシルである請求項 28の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３０】
以下から選択される化合物またはその医薬上許容される塩:
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル)ニコチノニトリル;
2-シクロヘキシル-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-ベンゾイル-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-8-(シクロヘキシルカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-シクロヘキシル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;
3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;
3,5-ジフルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;
8-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ニコチノニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]イソニコチノニトリル;
8-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ニコチノニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(3,5,6-トリフルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-2-メチルニコチノニトリル;
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
3-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピラジン-2-カルボニトリル;
8-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ニコチノニトリル;
8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]イソニコチノニトリル;
8-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-ピラジン-2-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
エチニル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート;
N-{6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}シクロプロパンカルボキサミド;
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
メチル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
メチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
エチニル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
プロピル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート;
3-フルオロ-4-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;
4-フルオロ-3-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;  
3,5-ジフルオロ-4-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;
3,4-ジフルオロ-5-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル;
3-{5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}-N-メチルベンズアミド; 
8-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン; 
8-{2-フルオロ-5-[6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
8-{5-[6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ビフェニル-4-カルボキサミド;
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド;
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ビフェニル-3-カルボキサミド;
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド;
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-N-イソプロピルビフェニル-3-カルボキサミド; 
N-エチル-5-{4-フルオロ-3-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド; 
8-(2-フルオロ-5-ピリジン-4-イルフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン;および、
8-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、11-β ヒドロキシルステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1 (11βHSD1)のモジュレーター、その組成物およびそれを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
糖質コルチコイドは、発達、神経生物学、炎症、血圧、および代謝を含む多くの生物学的過程を調節する能力を有するステロイドホルモンである。ヒトにおいて、主な内因性に産生される糖質コルチコイドはコルチゾールである。核内ホルモン受容体スーパーファミリーの２つのメンバーである、糖質コルチコイド受容体 (GR)および鉱質コルチコイド受容体 (MR)は、インビボでのコルチゾール機能の鍵となるメディエーターである。これら受容体は、DNA-結合ジンクフィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する能力を有する。しかしこの機能は、受容体がリガンド(コルチゾール)にまず結合しているかに依存する;したがってこれらの受容体はしばしば「リガンド-依存的転写因子」と称される。
【０００３】
コルチゾールは視床下部-下垂体-副腎系 (HPA) 軸と称される短期神経内分泌フィードバック回路の制御下で副腎皮質の束状層において合成される。コルチゾールの副腎による産生は、下垂体前葉によって産生および分泌される因子である副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の制御下で進行する。下垂体前葉におけるACTHの産生はそれ自体、視床下部の室傍核によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)によって高度に調節され、誘導される。HPA 軸は制限された限界内に循環コルチゾール濃度を維持するよう機能し、日内最高（diurnal maximum）にて、またはストレスの多い時期に正に駆動し、下垂体前葉におけるACTH 産生および視床下部におけるCRH 産生を抑制するコルチゾールの能力に起因する、負のフィードバックループによって迅速に減弱される。
【０００４】
HPA軸の糖質コルチコイド可動域の制御における重要性は、過剰または欠損した分泌または作用によりこの恒常性が破壊されるとそれぞれクッシング症候群またはアジソン病となるという事実から明らかである (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism、eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill、New York)、4th Ed.: 387-524)。興味深いことに、クッシング症候群患者の表現型はReavenメタボリック症候群 (シンドロームX またはインスリン抵抗性症候群としても知られる)の表現型、例えば、内臓肥満、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血圧、および高脂血症と非常に類似している(Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131)。しかし逆説的に、循環糖質コルチコイドレベルはメタボリック症候群患者において典型的には正常である。
【０００５】
長年、糖質コルチコイド作用の主な決定因子は３つの主な因子に限定されるとされていた: 1) (主にHPA 軸によって駆動される)糖質コルチコイドの循環レベル、2)循環中の糖質コルチコイドのタンパク質結合(95%上昇)、および3) 標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第四の決定因子が同定された:それは組織特異的プレ受容体代謝である。酵素11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ1 (11βHSD1) および11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ2 (11βHSD2)は活性のコルチゾール(げっ歯類におけるコルチコステロン)と不活性のコルチゾン(げっ歯類における11-デヒドロコルチコステロン)との相互変換を触媒する。11βHSD1は、NADPH-依存的レダクターゼであることが判明し、不活性コルチゾンからのコルチゾールの活性化を触媒し(Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174)、逆に、11βHSD2はコルチゾールからコルチゾンへの不活性化を触媒するNAD-依存的デヒドロゲナーゼである(Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17)。 これらの酵素の活性は、いずれかの遺伝子の突然変異はヒトの病気をもたらすという事実から明らかなように糖質コルチコイド生物学に顕著な影響を有する。例えば、11βHSD2は、そのコルチゾールデヒドロゲナーゼ活性が、コルチゾールによる間違った占有から本質的に非選択性の鉱質コルチコイド受容体を保護する役割をする、アルドステロン-感受性組織、例えば、遠位ネフロン、唾液腺、および結腸粘膜において発現している(Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989)。11βHSD2に突然変異を有する個体は、このコルチゾール-不活性化活性に欠損があり、その結果、高血圧、低カリウム血症、およびナトリウム貯留を特徴とする明らかな鉱質コルチコイド過剰 (「SAME」とも称される）の症候を示す (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205)。同様に、11βHSD1、および共に局在する NADPH-産生酵素、ヘキソース 6-ホスファートデヒドロゲナーゼ (H6PD)における突然変異は、コルチゾン還元酵素欠乏症 (CRDとしても知られる; Draper et al. (2003)、Nat. Genet. 34: 434-439)を導き得る。CRD 患者は実質的にすべての糖質コルチコイドをコルチゾン代謝産物 (テトラヒドロコルチゾン) として排出し、この中にはコルチゾール代謝産物(テトラヒドロコルチゾール)は少ないかまたは存在しない。経口コルチゾンにより攻撃されると、CRD 患者は異常に低い血漿コルチゾール濃度を示す。これら個体はACTH-媒介性アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)という、多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)と類似した表現型を示す。
【０００６】
不活性循環コルチゾンからコルチゾールを再生する能力を11βHSD1が有しているため、糖質コルチコイド機能の増幅におけるその役割についてかなりの注目が集まっている。11βHSD1は多くの重要なGRに富む組織、例えば、代謝に非常に重要な組織、例えば、肝臓、脂肪、および骨格筋において発現しており、それ自体、インスリン機能の糖質コルチコイド-媒介性アンタゴニズムの組織特異的増強を補助すると考えられている。a)糖質コルチコイド過剰(クッシング 症候群)とメタボリック症候群との表現型が類似しており、後者においては正常な循環糖質コルチコイドであること、およびb) 組織特異的に不活性コルチゾンから活性コルチゾールを11βHSD1が作ることが出来ることを考慮すると、中心性肥満および脂肪組織における11βHSD1の活性上昇に起因するシンドロームXにおける関連する代謝合併症の結果、「網の(omentum)クッシング疾患」が起こることが示唆される(Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213)。実際、11βHSD1は肥満げっ歯類およびヒトの脂肪組織において上方制御されることが示されている(Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988)。
【０００７】
この知見のさらなる支持がマウストランスジェニックモデルにおける研究から得られた。マウスにおける11βHSD1のaP2 プロモーターの制御下での脂肪-特異的過剰発現によって、ヒトメタボリック症候群を顕著に想起させる表現型が生じる(Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。 重要なことに、この表現型は、総循環コルチコステロンの上昇なしに起こり、むしろ蓄積脂肪内のコルチコステロンの局所的産生によって引き起こされる。これらマウスにおける11βHSD1の活性上昇(2-3倍)は、ヒト肥満において観察されるものと非常に類似している (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421)。これは、不活性糖質コルチコイドから活性糖質コルチコイドへの局所的な11βHSD1-媒介性変換が全身インスリン 感受性に顕著な影響をもたらしうることを示唆する。
【０００８】
このデータに基づくと、11βHSD1の欠失は活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性の上昇および耐糖性を導きうると予測される。これは、実際、相同的組換えにより作られた11βHSD1-欠損マウスを用いた研究において示された通りである(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。これらマウスは完全に11-ケトレダクターゼ活性を欠いており、11βHSD1は、不活性11-デヒドロコルチコステロンから活性コルチコステロンを作成することが出来る唯一の活性をコードしているということが確認される。11βHSD1-欠損マウスは食餌およびストレス誘導性高血糖に耐性であり、肝臓糖新生酵素(PEPCK、G6P)の誘導の減弱を示し、脂肪内におけるインスリン感受性の上昇を示し、脂質プロファイルが改善されている(トリグリセリドの低下および心保護的 HDLの上昇)。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す。さらに、細胞内コルチコステロンを11-デヒドロコルチコステロンに不活性化する11-βデヒドロゲナーゼ酵素、11bHSD2の脂肪組織過剰発現は、同様に高脂肪食による体重増加を減弱し、グルコース耐性を改善し、インスリン感受性を強化する。これらから、これらトランスジェニックマウス研究により、肝臓および末梢インスリン感受性の制御における糖質コルチコイドの局所的再活性化のための役割が確認され、11βHSD1 活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド-関連障害、例えば、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、および高脂血症の治療における利益を有しうることが示唆される。
【０００９】
この仮説を支持するデータが公表された。最近、11βHSD1がヒトにおける中心性肥満の発病およびメタボリック症候群の出現における役割を果たしているということが報告された。11βHSD1遺伝子の発現の上昇は肥満女性における代謝異常に関連しており、この遺伝子の発現上昇は肥満個体の脂肪組織におけるコルチゾンからコルチゾールへの局所的変換の上昇に寄与していると考えられる(Engeli、et al.、(2004) Obes. Res. 12: 9-17)。
【００１０】
新規クラスの11βHSD1 阻害剤である、アリールスルホンアミドチアゾールは、マウス高血糖性株において、肝臓インスリン感受性を改善し、血糖値を低下させることが示された(Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762)。さらに最近、11βHSD1のこれらの選択的阻害剤は遺伝的に糖尿病の肥満マウスにおける重篤な高血糖を寛解させることができることが報告された。構造的に異なる一連の化合物、アダマンチルトリアゾール類を用いたデータ(Hermanowski-Vosatka et al. (2005) J. Exp. Med. 202: 517-527)も、インスリン抵抗性および糖尿病のげっ歯類モデルにおける有効性を示し、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける有効性もさらに示し、おそらくげっ歯類血管壁におけるコルチコステロンの局所作用を示唆している。したがって、11βHSD1はメタボリック症候群の治療のための有望な医薬標的である(Masuzaki、et al.、(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62)。
【００１１】
A.肥満およびメタボリック症候群
上記のように、多数の証拠により、11βHSD1 活性の阻害が、肥満および/またはメタボリック症候群集団の症状、例えば、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧、高脂血症および/またはアテローム性動脈硬化症/冠動脈心疾患との戦いにおいて有効であり得ることが示唆されている。糖質コルチコイドはインスリン作用の公知のアンタゴニストであり、細胞内コルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害による局所的糖質コルチコイドレベルの低下は、肝臓および/または末梢インスリン感受性を向上させ、内臓脂肪蓄積を強力に低減する。上記のように、11βHSD1ノックアウトマウスは高血糖に抵抗性であり、重要な肝臓糖新生酵素の誘導の減弱を示し、脂肪におけるインスリン感受性の顕著な上昇を示し、改善された脂質プロファイルを有する。さらに、これら動物は高脂肪食-誘導性肥満に対する抵抗性を示す(Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938)。複数の化合物足場を用いたインビボ薬理研究により、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、異脂肪血症、高血圧、および アテローム性動脈硬化症を調節することにおける11bHSD1の重要な役割が確認されている。したがって、11βHSD1の阻害は、肝臓、脂肪、骨格筋、および心臓において多数の有益効果を有すると予測され、特にメタボリック症候群、肥満、および/または冠動脈心疾患の成分の軽減に関する有益効果を有すると予測される。
【００１２】
B.膵臓機能
糖質コルチコイドは膵臓ベータ細胞からのインスリンのグルコース刺激性分泌を阻害することが知られている(Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560)。クッシング症候群および糖尿病のズッカーfa/faラットの両方において、グルコース刺激性インスリン分泌が顕著に低下している(Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504)。11βHSD1 mRNAおよび活性は、ob/ob マウスの膵島細胞において報告されており、この活性の、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる阻害は、グルコース刺激性インスリン放出を改善する(Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844)。したがって、11βHSD1の阻害は、膵臓に対する有益効果、例えば、グルコース刺激性インスリン 放出の促進効果、膵臓ベータ細胞代償不全の減弱の能力、を有すると予測される。
【００１３】
C.認知および痴呆症（認知症）
穏やかな 認知障害は老化の一般的な特徴であり、最終的には痴呆症の進行につながりうる。老化した動物およびヒトの両方において、一般的認知機能の個体間相違は糖質コルチコイドに対する長期曝露における可変性と関係していた(Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73)。さらに、特定の脳小領域における糖質コルチコイド過剰に対する慢性曝露を引き起こすHPA 軸の調節不全は認知機能の減退に寄与していると提案されている(McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216)。 11βHSD1 は脳において豊富であり、複数の小領域、例えば、海馬、前頭葉、および小脳において発現している (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101(17): 6734-6739)。初代(primary)海馬細胞の11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンによる処理は、細胞を興奮性アミノ酸神経毒性の糖質コルチコイド-媒介性悪化から保護する(Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70)。さらに、11βHSD1-欠損マウスは老化と関係する糖質コルチコイド-関連海馬機能不全から保護される (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721)。２つの無作為二重盲検、プラセボ対照クロスオーバー研究において、カルベノキソロンの投与は、言語の流暢性および言語の記憶を改善した(Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. 101(17): 6734-6739)。したがって、11βHSD1の阻害は、脳における糖質コルチコイドへの曝露を低減し、神経細胞機能に対する有害な糖質コルチコイド効果、例えば、認知障害、痴呆症、および/または抑欝に対して保護を与えると予測される。 
【００１４】
D.眼圧
糖質コルチコイドは、臨床眼科における広範な症状のために局所的および全身的に利用できる。これら治療計画に伴う一つの特定の合併症は、副腎皮質ステロイド誘導性緑内障である。この病理は、眼圧 (IOP)の顕著な上昇によって特徴づけられる。そのもっとも進行した非治療形態において、IOPは部分的視野欠損を導き得、最終的に失明を導きうる。IOPは水性体液産生と排液との関係によって生じる。水性体液産生は非色素上皮細胞(NPE)において起こり、その排液は小柱網の細胞を介して行われる。11βHSD1はNPE 細胞に局在しており(Stokes et al. (2000) InvespHthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)、その機能はおそらくこれら細胞における糖質コルチコイド活性の増幅と関係している。この知見は遊離コルチゾール濃度が水性体液中のコルチゾンを大幅に上回っている (14:1の比)という観察により確認された。眼における11βHSD1の機能的重要性は、健康ボランティアにおいて阻害剤であるカルベノキソロンを用いて評価された (Rauz et al. (2001) InvespHthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042)。カルベノキソロン処置の７日後、IOPは18%低下した。したがって、11βHSD1の眼における阻害は、局所的糖質コルチコイド濃度およびIOPを低下させ、緑内障およびその他の視覚障害の管理において有益効果をもたらすと予測される。
【００１５】
E.高血圧 
脂肪細胞に駆動される高血圧性物質、例えば、レプチンおよびアンジオテンシノゲンは、肥満関連高血圧の発病に関与していると提案されている(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738)。aP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて過剰に分泌されるレプチンは(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)、様々な交感神経系経路、例えば、血圧を調節する経路を活性化できる(Matsuzawa et al. (1999) Ann. N.Y. Acad. Sci. 892: 146-154)。さらに、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は血圧の主な決定因子であることが示されている(Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291)。肝臓および脂肪組織によって産生されるアンジオテンシノゲンはレニンの重要な基質であり、RAS 活性化を引き起こす。血漿アンジオテンシノゲンレベルはaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて顕著にに上昇し、アンジオテンシン IIおよびアルドステロンも同様である(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。これらの力によりおそらくaP2-11βHSD1 トランスジェニックマウスにおいて観察される血圧の上昇が導かれる。これらマウスの低用量のアンジオテンシン II 受容体アンタゴニストによる処理により、この高血圧が解消する(Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90)。このデータにより脂肪組織および肝臓における局所的糖質コルチコイド再活性化の重要性が例証され、高血圧が11βHSD1 活性により引き起こされるか、または悪化することが示唆される。したがって、11βHSD1の阻害および脂肪および/または肝臓糖質コルチコイドレベルの低下は、高血圧および高血圧関連心血管障害に対して有益効果を有すると予測される。
【００１６】
F.骨疾患
糖質コルチコイドは骨組織に対する有害効果を有しうる。中程度の糖質コルチコイド用量への連続した曝露により骨粗鬆症が導かれ得(Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447)、骨折の危険が上昇する。インビトロでの実験により、骨再吸収細胞(破骨細胞としても知られる)と骨形成細胞(造骨細胞)との両方に対する糖質コルチコイドの有害効果が確認された。11βHSD1はヒト初代造骨細胞およびおそらく破骨細胞と造骨細胞との混合物である成体骨からの細胞の培養物中に存在していることが示され(Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381)、11βHSD1 阻害剤であるカルベノキソロンは、骨小塊形成に対する糖質コルチコイドの負の効果を減弱することが示された(Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125)。したがって、11βHSD1の阻害は、造骨細胞と破骨細胞内の局所的糖質コルチコイド濃度を低下させ、様々な形態の骨疾患、例えば、骨粗鬆症において有益効果をもたらすと予測される。
【００１７】
11βHSD1の低分子阻害剤が、現在、例えば上記のような11βHSD1-関連疾患の治療または予防のために開発されつつある。例えば、特定のアミドに基づく阻害剤がWO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745、およびWO 2004/065351において報告されている。その他のアミドに基づく阻害剤は米国出願公開2005/0282858、2005/0288317、2005/0288329、2005/0288338、および2006/0004049に報告されている。11βHSD1のアンタゴニストがヒト臨床試験において評価された(Kurukulasuriya 、et al.、(2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53)。
【００１８】
糖質コルチコイド-関連障害、メタボリック症候群、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、2型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症) および多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)における11βHSD1の役割を示す実験データを考慮すると、11βHSD1レベルでの糖質コルチコイドシグナル伝達を調節することによるこれら代謝経路の増強または抑制を目的とする治療薬が望ましい。
【００１９】
さらに、MRは同じ親和性にてアルドステロン(その天然のリガンド)およびコルチゾールに結合するため、11βHSD1の(コルチゾン/コルチゾールに結合する) 活性部位と相互作用するよう設計される化合物は、MRとも相互作用し得、そしてアンタゴニストとして作用しうる。MRは心不全、高血圧、および関連病状、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、血栓症、アンギナ、末梢血管疾患、血管壁損傷、および脳卒中に関係するため、MR アンタゴニストが望ましく、そしてそれは複合性の、心血管、腎臓、および炎症性病状、例えば、脂質代謝障害、例えば、異脂肪血症または高リポタンパク質血症、糖尿病性異脂肪血症、混合性異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、ならびに1型糖尿病、2型糖尿病、肥満、メタボリック症候群、およびインスリン抵抗性、および汎(general)アルドステロン関連標的器官損傷に関連する病状の治療に有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
上記に示したように、11βHSD1を標的とする新規かつ改良された薬剤が未だに必要とされている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこの問題およびその他の要求の解決を助ける。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する: 
【化１】
0005475288.tif 000002
I
［式中、構成メンバーは本明細書中に定義する］。
【００２２】
本発明はさらに、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、11βHSD1と、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、11βHSD1を調節する方法を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、11βHSD1 と、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、11βHSD1を阻害する方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、細胞と、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾンからコルチゾールの変換を阻害する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、細胞と、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることによる、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、11βHDS1の活性または発現に関連する疾患を治療する方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、治療において使用するための式Iの化合物を提供する。
【００２９】
本発明はさらに、治療において使用するための医薬の調製における使用のための式 Iの化合物を提供する。
【００３０】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式 Iの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:  
【化２】
0005475288.tif 000003
I
［式中:
Cyは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル;
Lは、非存在、(CR12R13)q、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2;
Qは、-(CR1R2)m-A;
Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよい、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル またはヘテロアリール;
Eは、-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b) n2OCO-、-(CR3aR3b) n2SO-、-(CR3aR3b) n2SO2-、-(CR3aR3b) n2NR3c-、-(CR3aR3b) n2CONR3c-、-(CR3aR3b) n2NR3cCO−、  または下記式の基:
;
【化３】
0005475288.tif 000004
D1、D2、D3およびD4 は、独立にNおよびCR15から選択される;
R1、R2、およびR2aは、独立にHおよびC1-8 アルキルから選択される;
R3aおよびR3bは、独立にH、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、およびC2-4 アルキニルから選択される;
R3c は、H、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、またはCO-(C1-4 アルキル);
R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 および R11は、独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキルは、1、2または3のR14により置換されていてもよい;
あるいはR4 および R5は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6および R7は、 それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-14員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR8および R9は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR10および R11は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-14員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR6は、それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい 3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR6およびR8は、 それらが結合している炭素原子と共に、R14により置換されていてもよい3-7 員環縮合シクロアルキル基または3-7 員環縮合ヘテロシクロアルキル基を形成する;
あるいはR4およびR9は、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を共に形成する;
あるいはR4および R10は、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を共に形成する;
あるいはR6およびR10は、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を共に形成する;
あるいはR9およびR10は、R14により置換されていてもよいC1-3 アルキレン架橋を共に形成する;
R12およびR13は独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、およびS(O)2NRc’Rd’ から選択される;
R14は、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’、またはS(O)2NRc’Rd’;
R15は、H、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa’’、SRa’’、C(O)Rb’’、C(O)NRc’’Rd’’、C(O)ORa’’、OC(O)Rb’’、OC(O)NRc’’Rd’’、NRc’’Rd’’、NRc’’C(O)Rd’’、NRc’’C(O)ORa’’、S(O)Rb’’、S(O)NRc’’Rd’’、S(O)2Rb’’、またはS(O)2NRc’’Rd’’;
W、W’ およびW’’は独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、およびNReCONRf から選択され、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、またはC2-6 アルキニレニルは、それぞれ、独立に以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
X、X’ およびX’’は、 独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキル は独立に以下から選択される１以上の置換基により置換されていてもよい：ハロ、オキソ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ;
Y、Y’ およびY’’は、 独立に、非存在、C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニル、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、およびNReCONRfから選択され、ここで該 C1-6 アルキレニル、C2-6 アルケニレニル、C2-6 アルキニレニルは、 それぞれ独立に以下から選択される、1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、およびC2-8 ジアルキルアミノ; 
Z、Z’ およびZ’’は、 独立にH、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、独立に以下から選択される 1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ハロスルファニル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、C(=NRi)NRcRd、NRcC(=NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、およびS(O)2NRcRd;
ここで同じ原子に結合している２つの-W-X-Y-Zは、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで同じ原子に結合している２つの-W’-X’-Y’-Z’ は、それぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい;
ここで、-W-X-Y-Z は、H以外; 
ここで、-W’-X’-Y’-Z’ は、H以外;
ここで、-W’’-X’’-Y’’-Z’’ は、H以外;
Ra、Ra’およびRa’’は、独立にH、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
Rb、Rb’およびRb’’は、独立に H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
RcおよびRdは、独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Rc’およびRd’は、 独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’およびRd’は、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Rc’’およびRd’’は、独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはRc’’およびRd’’は、それらが結合しているN原子と共に、 4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
Re およびRfは、独立にH、C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル は、H、OH、アミノ、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよい;
あるいはReおよびRfは、それらが結合しているN原子と共に、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; 
Ri は、H、CN、またはNO2;
mは、0、1、2または3;
n1は、1、2、3または4;
n2は、0、1、2、3または4;
pは、0、1または2;
qは、1、2または3;
q1は、 0、1または2;
q2は、0、1または2;および、
rは、1または2］。
【００３１】
ある態様において、Qが、1、2、3、4または 5のOHにより置換されたシクロアルキル以外である場合、Lは、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CHOHまたはCH2CO以外である。
【００３２】
ある態様において、Eが CONR3cでありmが1である場合、Aは、置換されていてもよいヘテロアリール以外である。
【００３３】
ある態様において、Cyは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである。
【００３４】
ある態様において、Cyは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールであり、ここで、Wは、O または非存在、Xは非存在、およびYは非存在である。
【００３５】
ある態様において、Cyは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2、3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルである。
【００３６】
ある態様において、Cyは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2、3-d]ピリミジニル、または1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００３７】
ある態様において、Cyは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよい。
【００３８】
ある態様において、Cyは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは 1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００３９】
ある態様において、Cyは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたは1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4のハロ、CN、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキルまたはアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキルまたはアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル またはCNにより置換されていてもよい。
【００４０】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００４１】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで、Wは、Oまたは非存在、Xは非存在、および Yは非存在である。
【００４２】
ある態様において、Cy は、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、 シクロヘプチル、アダマンチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジン、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)またはモルホリニルである。
【００４３】
ある態様において、Cyは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジン、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)またはモルホリニルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4のハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００４４】
ある態様において、Cyは、それぞれ1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいシクロヘキシルまたはピペリジニル(piperidinyl)である。
【００４５】
ある態様において、Lは、非存在である。
【００４６】
ある態様において、L は、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、または(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2である。
【００４７】
ある態様において、Lは、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2である。
【００４８】
ある態様において、Lは、S、SOまたはSO2である。
【００４９】
ある態様において、Lは、SO2である。
【００５０】
ある態様において、Lは、COである。
【００５１】
ある態様において、Qは、A (即ち、mは、0)である。
【００５２】
ある態様において、Qは、-(CR1R2)m-Aであり、mは1、2または3である。
【００５３】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、W’はOまたは非存在、X’は非存在、およびY’は非存在である。
【００５４】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００５５】
ある態様において、Aは、それぞれ1または2の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
【００５６】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または 5のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-OH、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、
【００５７】
ある態様において、Aは、1、2、3、4または 5のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-OH、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよいシクロアルキルである。
【００５８】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または 5のOH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-OH、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaにより置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはアダマンチルである。
【００５９】
ある態様において、Aは、それぞれ1、2、3、4または 5のOH、C1-4 アルコキシ、-O-ヘテロアリールまたは -(C1-4 アルキル)-OHにより置換されているシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００６０】
ある態様において、Aは、1、2、3、4または 5のOHにより置換されたシクロヘキシルである。
【００６１】
ある態様において、Aは、4位にて少なくとも１つの-W’-X’-Y’-Z’ により置換されたシクロヘキシルである。
【００６２】
ある態様において、Aは、4位にて少なくとも１つのOH、CN、または-O-X’-Y’-Z’により置換されたシクロヘキシルである。
【００６３】
ある態様において、Aは、4位にて1または2のOHにより置換されたシクロヘキシルである。
【００６４】
ある態様において、Aは、4位にて1のOHにより置換されたシクロヘキシルである。
【００６５】
ある態様において、Aは、それぞれ少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’により置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該少なくとも２つの-W’-X’-Y’-Z’の２つは同じ原子に結合しており、それらが結合している原子と共にそれぞれ1、2または3の-W’’-X’’-Y’’-Z’’により置換されていてもよい3-20 員環シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００６６】
ある態様において、A は、1、2、3、4または5の-W’-X’-Y’-Z’により置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００６７】
ある態様において、Aは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チアゾリル、ピラジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ[2、3-d]ピリミジニルまたは1,3-ベンゾチアゾリルであり、これらはそれぞれ1、2、3または4のORa、SRa、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールにより置換されていてもよく、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリールのそれぞれは1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００６８】
ある態様において、Eは、メチレン、エチレン、またはプロピレンである。
【００６９】
ある態様において、Eは、エチレンである。
【００７０】
ある態様において、Eは下記式の基である:
【化４】
0005475288.tif 000005
。
【００７１】
ある態様において、D1、D2、D3 および D4 はそれぞれ CR15である。
【００７２】
ある態様において、D1、D2、D3 および D4 の１または２はNである。
【００７３】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 および R11は、独立にH、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、ハロ、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで該 C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルはR14により置換されていてもよい。
【００７４】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 はそれぞれ、独立に、H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、C1-10 アルキル、C1-10 ハロアルキル、C2-10 アルケニル、C2-10 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００７５】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 はそれぞれ、独立に、H、C1-10 アルキル または C1-10 ハロアルキルである。
【００７６】
ある態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11 はそれぞれ Hである。
【００７７】
ある態様において、R3a および R3b はそれぞれ Hである。
【００７８】
ある態様において、R2a はHである。
【００７９】
ある態様において、rは、1である。
【００８０】
ある態様において、rは、2である。
【００８１】
ある態様において、q1およびq2の和は、0、1または2である。
【００８２】
ある態様において、q1およびq2の和は、0である。
【００８３】
ある態様において、q1およびq2の和は、 1である。
【００８４】
ある態様において、R12およびR13 はそれぞれ Hである。
【００８５】
ある態様において、R1および R2の少なくとも１つはC1-4 アルキルである。
【００８６】
ある態様において、n1は2である。
【００８７】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z、-CO-Z、-SO-Z、-SO2-Z、-SONRe-Z、-NReCONRf-Z、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【００８８】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、-NHC(O)O-C1-4 アルキル、-NHC(O)O-C1-4 アルキニル、C(O)O-C1-4 アルキル、 -NHC(O)-C1-4 アルキル、-NHC(O)-C3-9 シクロアルキル、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【００８９】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C1-6 アルコキシ、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Zまたはアリールであり、ここで該 アリールは、1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００９０】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 アルコキシ、NHC(O)O-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)O-(C1-4 アルキニル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)-(C1-4 アルキル)、-NHC(O)-(C3-9 シクロアルキル) またはフェニルであり、ここで該 フェニルは、1、2または3のハロまたはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００９１】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール またはヘテロアリールであり、 ここで該C1-6 アルキル、アリール またはヘテロアリール のそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００９２】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、ハロ、CN、NO2、C1-4 アルコキシ、ピリジン-2-イルオキシ、ピリジン-3-イルオキシ、ピリジン-4-イルオキシ、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルコキシ、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4 ハロアルキル、C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル(piperidinyl)、または2-オキソ-[1,3]オキサジナニル、ここで該C1-6 アルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジニル、2-オキソ-(2H)-ピリジニル、2-オキソ-[1,3]オキサゾリジニル、2-オキソ-ピロリジニル、ピロリジニル、2-オキソピペリジニル(piperidinyl)、または2-オキソ-[1、3]オキサジナニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、C1-6 アルキル、C1-4 ハロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd またはCOORaにより置換されていてもよい。
【００９３】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、アリール またはヘテロアリール、ここで該アリール またはヘテロアリールのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、ピリジル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００９４】
ある態様において、各-W-X-Y-Zは、独立に、フェニル、ピリジルまたはキノリニルであり、ここで該フェニル、ピリジル、キノリニルのそれぞれは、1、2または3のハロ、CN、C1-4 アルキル、フェニル、C1-4 アルコキシ、またはC1-4 ハロアルキルにより置換されていてもよい。
【００９５】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-O-Z’、-C(O)-Z’または -C(O)O-Z’であり、ここで該 C1-6 アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルはそれぞれ1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【００９６】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’は、独立に、OH、C1-4 アルコキシ、CN、C1-4 アルキル、-O-ヘテロアリール、-(C1-4 アルキル)-CN、COORa、C(O)NRcRd またはNRcC(O)ORaである。
【００９７】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’は、独立に、ハロ、C1-4 アルキル、CN、NRcC(O)Rd またはNReS(O)2Rbである。
【００９８】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、またはC(O)O-Z’である。
【００９９】
ある態様において、各-W’-X’-Y’-Z’は、独立に、OH、CN、ハロ、C1-6 アルキル、-O-ヘテロアリール、または-C(O)O-C1-4 アルキルである。
【０１００】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、NReS(O)2Rb、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１０１】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルであり、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１０２】
ある態様において、各-W’’-X’’-Y’’-Z’’は、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール またはヘテロシクロアルキルである。
【０１０３】
ある態様において、Z、Z’ およびZ’’は、 独立に、H、ハロ、CN、NO2、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで該 C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルは、1、2または3のハロ、オキソ、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRdにより置換されていてもよい。
【０１０４】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIを有する:
【化５】
0005475288.tif 000006
II。
【０１０５】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有する:
【化６】
0005475288.tif 000007
III。
【０１０６】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、ここで、Lは、非存在、SO2 またはCO2である。
【０１０７】
ある態様において、本発明の化合物は式 IIIを有し、ここで、 Lは、非存在; およびR4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R3a およびR3b はそれぞれ、独立に、H、C1-4 アルキルまたはC1-4 ハロアルキルである。さらなる態様において、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R3a およびR3b はそれぞれ、独立に Hである。さらに別の態様において、Aは、1または2のOHにより置換されたシクロヘキシルである。
【０１０８】
ある態様において、本発明の化合物は式 IVを有する:
【化７】
0005475288.tif 000008
IV。
【０１０９】
ある態様において、本発明の化合物は式 IVを有し、ここで、Lは、非存在、SO2 またはCO2である。さらなる態様において、Aは、1または2のOHにより置換されたシクロヘキシルである。さらに別の態様において、Lは、非存在であり、 Cyは、それぞれ、1、2、3、4または5の-W-X-Y-Zにより置換されていてもよいアリール またはヘテロアリールである。
【０１１０】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【０１１１】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【０１１２】
本明細書における様々な箇所において、結合置換基が記載される。それは特に結合置換基の前向きおよび後ろ向きの両方の形態を含む各結合置換基を意図している。例えば、-NR(CR’R’’)n- は、NR(CRR) nおよび-(CR’R’’) nNR-の両方を含む。構造が明らかに結合基を要求している場合、基について列挙されたマーカッシュ型の可変部は結合基であると理解される。例えば、構造が結合基を要求し (例えば、式 IのX)、かかる可変部についてのマーカッシュ基の定義が「アルキル」を挙げている場合、「アルキル」は結合アルキレン基も表すと理解される。
【０１１３】
「n-員環」という用語において、 nは、典型的には、環形成原子の数がnである部分における環形成原子の数を記載する整数である。例えば、ピペリジニルは6-員環 ヘテロシクロアルキル環の例であり、1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレンは10-員環 シクロアルキル基の例である。
【０１１４】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基をいう。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約 3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル結合基をいう。
【０１１５】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の結合アルケニル基をいう。
【０１１６】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の結合アルキニル基をいう。
【０１１７】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【０１１８】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、などが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【０１１９】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)基でもよいし、スピロ環でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、シクロアルキル環と結合を共有する)１以上の芳香族環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体なども含まれる。
【０１２０】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環である。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【０１２１】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含み、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS 原子によって置換されている非-芳香族複素環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環式および多環式(例えば、2、3または4の縮合環を有する)系ならびにスピロ環を含む。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。
【０１２２】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０１２３】
本明細書において用いる、「アルコキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【０１２４】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【０１２５】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールである。例示的なヘテロアリールオキシは、ピリジン-2-イルオキシ [即ち、-O-(ピリジン-2-イル)]である。
【０１２６】
本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」はアリールにより置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。
【０１２７】
本明細書において用いる場合、「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキルをいい、「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルをいう。
【０１２８】
本明細書において用いる場合、「ハロスルファニル」は、１以上のハロゲン置換基を有する硫黄基をいう。ハロスルファニル基の例としては、ペンタハロスルファニル基、例えばSF5が挙げられる。 
【０１２９】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【０１３０】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１３１】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【０１３２】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１３３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である、キラル分割酸を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１３４】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１３５】
本発明の化合物はすべての互変異性形態も含む。 互変異性形態は単結合と隣接二重結合とのプロトンの移動を伴う交換に起因する。互変異性形態は同一の実験式および総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピー性互変異性体を含む。プロトトロピー性互変異性体の例としては、ケトン  エノール対、アミド - イミド酸対、ラクタム  ラクチム 対、アミド - イミド酸 対、エナミン  イミン対、および、プロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および3H-イミダゾール、1H-、2H- および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および 2H- イソインドール、および1H-および 2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあることも、適当な置換基により一方の形態に立体的に束縛されることもある。
【０１３６】
本発明の化合物はさらに、水和物および溶媒和化合物、ならびに無水および非溶媒和化合物の形態を含む。
【０１３７】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１３８】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１３９】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩;酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩; 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる; 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１４０】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１４１】
合成
本発明の新規化合物は有機合成の当業者に知られている様々な方法で調製することが出来る。本発明の化合物は以下に記載する方法を、有機合成化学の技術分野において公知の合成方法または当業者に理解されるその改変とともに用いて合成することが出来る。
【０１４２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発物質から以下の一般方法および手順を用いて調製することが出来る。典型的または好ましい工程の条件(即ち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力、等)が与えられる場合、その他の工程の条件も特に断りのない限り用いることが出来ることが理解されよう。最適反応条件は特定の反応物または使用する溶媒に応じて変わりうるが、かかる条件は常套の最適化手順により当業者によって決定されうる。
【０１４３】
本明細書に記載する方法は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１４４】
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、Green、et al.、Protective Group in Organic Chemistry、2d. Ed.、Wiley ＆ Sons、1991にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１４５】
本明細書に記載する方法の反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、即ち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１４６】
本発明の化合物は、例えば、以下に記載の反応経路および技術を用いて調製することが出来る。 
【０１４７】
本発明の化合物はスキーム 1に示す方法により一般に調製できる。試薬 1-1 (X は脱離基 、例えば、 ハロ)を好適な溶媒 (例えば、CH2Cl2)中、所望により塩基、例えば、 ジイソプロピルエチル アミン の存在下でアミン 1-2 (またはその塩)と反応させると、所望の生成物 1-3が得られる。例として、塩化スルホニル 1-4をアミン 1-2と反応させると スルホニル結合化合物 1-5が得られる。
【０１４８】
スキーム 1
【化８】
0005475288.tif 000009
【０１４９】
一連の式 2-8のスピロ環アミンは、スキーム 2に示す手順にしたがって調製できる。N-保護アミン 2-1 (Protは、アミノ 保護基、例えば、 tert-ブチルオキシカルボニル (Boc))を、塩基 、例えば、 LDAで低温で溶媒、例えば、 テトラヒドロフラン (THF)中で処理し、次いで 1-ブロモ-3-メチル-2-ブテン 2-2を添加する。結果として得られた中間体 2-3をオゾンで処理し、メチルスルフィドで還元すると、アルデヒド 2-4が得られる。2-4のアミン 2-5および還元剤、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化を溶媒、例えば、 メタノール中で行うことが出来る。次いでアミノ化生成物 2-6 を塩基、例えば、 イソプロピルマグネシウムブロミドの存在下で閉環するとラクタム 2-7が得られ、このBoc 基を酸により切断すると所望のアミン 2-8がHCl 塩として得られる。
【０１５０】
スキーム  2
【化９】
0005475288.tif 000010
【０１５１】
一連の式 3-7 のアミンは、スキーム 3に示す手順にしたがって調製できる。Boc 保護エチルエステル 3-1の塩基 、例えば、 リチウムジイソプロピルアミド (LDA)による低温での溶媒、例えば、 テトラヒドロフラン中での処理、次いで1-ブロモ-3-メチル-2-ブテンの付加により中間体 3-2が得られ、これをオゾンで処理し、次いでメチルスルフィドで還元するとアルデヒド 3-3が得られる。3-3のアミン 3-4 (ここで Q1 は例えば、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール)および還元剤 、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる還元的アミノ化は溶媒、例えば、メタノール中で行うことが出来る。結果として得られた中間体 3-5を塩基、例えば、 イソプロピルマグネシウム ブロミドの存在下で閉環するとラクタム 3-6が得られ、このBoc 基の酸による切断により所望のピペリジン 3-7が HCl 塩として得られる。
【０１５２】
スキーム 3
【化１０】
0005475288.tif 000011
【０１５３】
あるいは、一連の式 3A-1  3A-7のアミンは、スキーム 3Aに示す手順にしたがって調製できる。
【０１５４】
スキーム 3A
【化１１】
0005475288.tif 000012
【０１５５】
一連の ピペリジン誘導体 4-4はスキーム 4に示す方法により調製できる。化合物 4-1 は Bucherer-Bergs条件下で、例えば水性エタノール中の炭酸アンモニウムと、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムのいずれかを用いることにより容易にスピロヒダントイン 4-2に変換できる。化合物 4-2のN、N-ジメチルホルムアミド (DMF)中での１当量の ハロゲン化アルキル QX (X は脱離基 、例えば、 ハロ) による、 炭酸カリウムの存在下でのアルキル化、次いでDMF中のR3cX (Xは脱離基 、例えば、 ハロ)による水素化ナトリウムの存在下での第二のアルキル化により、置換ヒダントイン 4-3が得られ、このBoc 基の酸による切断により所望のピペリジン誘導体 4-4が得られる。
【０１５６】
スキーム 4
【化１２】
0005475288.tif 000013
【０１５７】
あるいはスキーム 5に示すように、化合物 5-1 のアルキル アミン R3cNH2およびシアン化ナトリウムによる処理によりアルキル化ヒダントイン 誘導体 5-2が得られる。ヘテロアリール置換ヒダントイン5-4は、化合物5-2と芳香族 ボロン酸または芳香族ハライド 5-3 (ここで Hetは１以上の置換基、例えば、アルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール 基)とを触媒の存在下でカップリングさせることにより得られる。Boc 基の酸による切断により所望のピペリジン誘導体 5-4が得られる。
【０１５８】
スキーム 5
【化１３】
0005475288.tif 000014
【０１５９】
さらに別の経路において、ピペリジン 誘導体6-6はスキーム 6に示す方法によって調製できる。カルボベンジルオキシ (Cbz) 保護アミノ酸 6-1をカップリング試薬 、例えば、 ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート (BOP)を用いてアミン Q-NH2とカップリングさせるとアミド 6-2が得られ、これをPd 触媒下で水素化すると化合物 6-3が得られる。化合物 6-3をCH2Cl2中でメチルクロロホルメートおよび塩基 、例えば、トリエチルアミンで処理すると閉環が完了し、 ヒダントイン 6-4が形成される。ヒダントイン 6-4の R3cX (Xは脱離基 、例えば、 ハロ)によるN-アルキル化により式 6-5の化合物が得られる。Boc 基の酸による切断により、化合物 6-6が得られる。
【０１６０】
スキーム 6
【化１４】
0005475288.tif 000015
【０１６１】
方法
本発明の化合物は、11βHSD1の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、酵素の活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、11βHSD1を、該酵素を本明細書に記載する１以上の化合物または組成物と接触させることにより調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は、11βHSD1の阻害剤として作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、酵素の調節を必要とする個体において、11βHSD1の活性を調節する量の本発明の化合物を投与することによる、11βHSD1の活性の調節にも利用できる。
【０１６２】
本発明はさらに細胞におけるコルチゾンからコルチゾールへの変換の阻害方法または細胞におけるコルチゾール産生の阻害方法を提供し、ここで、コルチゾールへの変換またはコルチゾールの産生は、少なくとも部分的には、11βHSD1 活性により媒介される。コルチゾンからコルチゾールおよびその逆の変換速度の測定方法、ならびにコルチゾンおよびコルチゾールの細胞中レベルの測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１６３】
本発明はさらに、細胞と本発明の化合物とを接触させることによる細胞のインスリン感受性を上昇させる方法を提供する。インスリン感受性の測定方法は当該技術分野において常套的である。
【０１６４】
本発明はさらに個体(例えば、患者)における11βHSDの活性または発現、例えば、異常な活性および過剰発現に関連する疾患の治療方法を提供する。該方法は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる治療を必要とする個体に投与することによる。例示的な疾患には、該酵素または受容体の発現または活性に直接的または直接的に関連する疾患、障害または症状が含まれる。 11βHSD1-関連疾患には、該酵素活性を調節することにより、予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含まれる。
【０１６５】
11βHSD1-関連疾患の例としては、肥満、糖尿病、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、高血糖、アテローム性動脈硬化症、高血圧、高脂血症、認知障害、認知症、うつ病(例えば、精神病性うつ病)、緑内障、心血管障害、骨粗鬆症、および炎症が挙げられる。さらなる11βHSD1-関連疾患の例としては、メタボリック症候群、冠動脈心疾患、2型糖尿病、高コルチゾール血症、アンドロゲン過剰 (多毛症、月経不順、高アンドロゲン症)および多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) が挙げられる。
【０１６６】
本明細書において用いる場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エキソビボまたはインビボの細胞を意味する。ある態様において、エキソビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類から切り出した組織サンプルの一部であってもよい。ある態様において、インビトロの細胞は、細胞培養物中の細胞であってもよい。ある態様において、インビボの細胞は、生物、例えば、哺乳類中の生細胞である。ある態様において、細胞は、脂肪細胞、膵臓細胞、肝細胞、神経細胞、または眼細胞である。
【０１６７】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、11βHSD1 酵素と本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 11βHSD1を有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、11βHSD1 酵素を含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１６８】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１６９】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む; 
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防; 
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
【０１７０】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経眼および経粘膜投与、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内、鼻腔内、上皮および経皮)、眼球、経口または非経口であってよい。眼球送達方法としては例えば、局所投与(点眼)、結膜下、眼窩周囲または硝子体内注射または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼挿入物による導入が挙げられる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。
【０１７１】
本発明は、１以上の医薬上許容される 担体と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１７２】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１７３】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル; 湿潤剤; 乳化剤および懸濁剤; 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル; 甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１７４】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約 100 mg、より通常には約 10〜約 30 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の 治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１７５】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１７６】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、0.1〜 約 500 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１７７】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１７８】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１７９】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１８０】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１８１】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１８２】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１８３】
本発明の化合物はあらゆる医薬品を含みうる１以上のさらなる活性成分と組み合わせて製剤してもよく、例えば、抗ウイルス薬、抗体、免疫抑制剤、抗炎症剤等が挙げられる。
【０１８４】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識された本発明の化合物(放射標識、蛍光標識等)に関し、それは放射性イメージングのみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおける酵素の局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含む酵素アッセイも包含する。
【０１８５】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロ受容体標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１８６】
「放射標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１８７】
ある態様において、本発明の標識化合物は蛍光標識を含む。
【０１８８】
放射性同位体および蛍光標識を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知である。
【０１８９】
本発明の標識化合物(放射標識、蛍光標識等)は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイに用いることが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、11βHSD1へのその結合能について、11βHSD1と接触させた場合のその濃度変化を、標識の追跡によってモニタリングすることによって評価されうる。別の例として、(標識)被験化合物は、11βHSD1と結合することが知られいてる別の化合物(即ち、標準化合物)との結合を低下させるその能力について評価されうる。したがって、11βHSD1への結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は、直接的にその結合親和性に相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいては、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との競合を評価するためにモニタニングされ、そうして被験化合物の相対結合親和性が確認される。
【０１９０】
キット
本発明はまた、例えば、11βHSD1 -関連疾患または障害、肥満、糖尿病 およびその他の本明細書にて言及する疾患の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１９１】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の特定の化合物は、本明細書に提供する１以上のアッセイによると、11βHSD1の阻害剤であることが判明した。
【実施例】
【０１９２】
実施例 1
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化１５】
0005475288.tif 000016
1) 1-ベンジル 4-メチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
ベンジル クロロホルメート (11.0 mL、0.0768 mol) をアセトニトリル (20.0 mL)中のメチル ピペリジン-4-カルボキシラート (10.0 g、0.0698 mol)および 4-メチルモルホリン (15.4 mL、0.140 mol)の溶液に添加した。30分後、混合物をNaHCO3 (7.5%)で希釈し、酢酸エチル (AcOEt) (3x30 mL) で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4 で乾燥させ、ろ過し、濃縮して1-ベンジル 4-メチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (12 グラム)を得、 これをさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
【０１９３】
2) 1-ベンジル 4-メチル 4-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
【化１６】
0005475288.tif 000017
THF (1.0 M、7.2 mL、0.0072 mol)中のリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (LiHMDS)を、テトラヒドロフラン (10.0 mL)中の1-ベンジル 4-メチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (1.00 g、0.00360 mol)の溶液に-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで1-ブロモ-2-クロロエタン (0.45 mL、0.0054 mol) を混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、2時間撹拌した。反応を飽和 NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチル: 20%)にかけ、1-ベンジル 4-メチル 4-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートを得た。
【０１９４】
3) ベンジル 2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【化１７】
0005475288.tif 000018
【０１９５】
DMF (5.0 mL)中の1-ベンジル 4-メチル 4-(2-クロロエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (0.5 g、0.001 mol)、シクロヘキサナミン (0.18 mL、0.0016 mol)、ヨウ化ナトリウム (0.22 g、0.0015 mol)および炭酸カリウム (0.61 g、0.0044 mol) の混合物を撹拌し、120℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を塩水で希釈し、酢酸エチル (3X) で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をcombiflash (ヘキサン中酢酸エチル: 40%)により精製し、180 mgのベンジル 2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラートを得た。
【０１９６】
4) 2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化１８】
0005475288.tif 000019
【０１９７】
Pd/C (100 mg) をメタノール (10 mL)中のベンジル 2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート (1.0 g、0.0027 mol)の溶液にN2下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮して 2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得、これをさらに精製せずに次の工程の反応に直接用いた。
【０１９８】
5) 8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化１９】
0005475288.tif 000020
【０１９９】
N-メチルピロリジン-2-オン (1.0 mL)中の2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00008 mol)、2,3-ジクロロピリジン(15.0 mg、0.000102 mol) およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (44 μL、0.00025 mol) の混合物をマイクロ波で200℃で15分間照射した。混合物をトリフルオロ酢酸 (TFA)で酸性(pH ~ 2.0)に調整し、メタノール (0.8 mL) で希釈した。結果として得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得た。
LCMS: (M+H)+ = 348.20/350.20
【０２００】
実施例 2
8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２０】
0005475288.tif 000021
【０２０１】
この化合物は、実施例1に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 366.20/368.20
【０２０２】
実施例 3
2-(2-シクロヘキシル-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル)-ニコチノニトリル
【化２１】
0005475288.tif 000022
【０２０３】
この化合物は、実施例1に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 339.20
【０２０４】
実施例 4
2-シクロヘキシル-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２２】
0005475288.tif 000023
【０２０５】
この化合物は、実施例1に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 382.20
【０２０６】
実施例 5
8-[5-(4-クロロフェニル)ピリジン-2-イル]-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２３】
0005475288.tif 000024
【０２０７】
この化合物は、実施例1に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 424.2/426.2
【０２０８】
実施例 6
8-ベンゾイル-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２４】
0005475288.tif 000025
【０２０９】
塩化ベンゾイル (15 μL、0.00013 mol) をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20.0 mg、0.0000846 mol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (44 μL、0.00025 mol)の溶液に添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、TFAで酸性 (pH ~ 2.0)に調整し、メタノール (0.8 mL) で希釈した。結果として得られた溶液を分取-HPLCにより精製し、8-ベンゾイル-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得た。
LCMS: (M+H)+ = 341.20
【０２１０】
実施例 7
2-シクロヘキシル-8-(シクロヘキシルカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２５】
0005475288.tif 000026
【０２１１】
この化合物は、実施例6に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 347.3
【０２１２】
実施例 8
2-シクロヘキシル-8-(ピペリジン-1-イルカルボニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２６】
0005475288.tif 000027
【０２１３】
この化合物は、実施例6に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 348.30
【０２１４】
実施例 9
8-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-2-シクロヘキシル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化２７】
0005475288.tif 000028
【０２１５】
この化合物は、実施例6に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 425.1/427.1
【０２１６】
実施例 10
4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化２８】
0005475288.tif 000029
【０２１７】
1) 1-ベンジル 4-メチル 4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
【化２９】
0005475288.tif 000030
【０２１８】
THF (1.0 M、45 mL)中のリチウムビス(トリメチルシリル)アミド (LiHMDS)を1-ベンジル 4-メチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートの溶液(10.0 g、0.0360 mol)に-78℃で添加した。反応混合物をゆっくりと-50℃まで昇温させ、 この温度で10分間維持し、-78℃に再び冷却した。3-ヨード-1-プロペン (4.95 mL、0.0541 mol) をゆっくりと添加した。添加の後、混合物をゆっくりと室温まで昇温させ室温で 3 時間維持した。混合物を(pHを~ 4に調整) 1N HCl 溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチル (200 mL) を添加した。有機層を分離し、水、NaHCO3 (7.5%)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン中20%酢酸エチルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1-ベンジル 4-メチル 4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (10.4 g、90.9%)を得た。
【０２１９】
2) 1-ベンジル 4-メチル 4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
【化３０】
0005475288.tif 000031
【０２２０】
塩化メチレン (200.0 mL)中の1-ベンジル 4-メチル 4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (10.0 g、0.0315 mol)の溶液に-78℃で溶液の色が暗青灰色となるまでオゾンを通した。反応混合物を窒素雰囲気に曝した。次いで溶液にジメチル スルファート (6.0 mL、0.063 mol)、そしてトリエチルアミン (8.8 mL、0.063 mol) を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、結果として得られた 溶液を飽和 NH4Cl 溶液、NaHCO3 (7.5%)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して1-ベンジル 4-メチル 4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートを得た。
【０２２１】
3) ベンジル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【化３１】
0005475288.tif 000032
【０２２２】
1,2-ジクロロエタン (30.0 mL)中の1-ベンジル 4-メチル 4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (4.80 g、0.0150 mol)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩 (2.5 g、0.016 mol)およびトリエチルアミン (3.3 mL、0.024 mol)の混合物を室温で30分間撹拌た。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (7.9 g、0.038 mol) を撹拌しながら添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、80℃で 2時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl 溶液、NaHCO3 (7.5%)、水、および塩水で順にで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート (4.20g、72.0%)を得た。
【０２２３】
4) 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３２】
0005475288.tif 000033
【０２２４】
メタノール (50 mL)中のベンジル 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート (2.13 g、0.00551 mol)の溶液 に200 mgのPd/C を窒素下で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で 3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (1.29g、93%)を得た。
【０２２５】
5) 4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化３３】
0005475288.tif 000034
【０２２６】
N-メチルピロリジノン (0.5 mL)中の2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.00008 mol)、4-フルオロベンゾニトリル (12.3 mg、0.000102 mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (44 μL、0.00025 mol) の混合物をマイクロ波で200℃で15分間照射した。混合物をメタノール (1.3 mL) で希釈し、分取-HPLCで精製して4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリルを得た。
LCMS: (M+H)+ = 354.2
【０２２７】
実施例 11
3-フルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化３４】
0005475288.tif 000035
【０２２８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 372.20
【０２２９】
実施例 12
3,5-ジフルオロ-4-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化３５】
0005475288.tif 000036
【０２３０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 390.20
【０２３１】
実施例 13
8-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン:
【化３６】
0005475288.tif 000037
【０２３２】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 348.20
【０２３３】
実施例 14
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３７】
0005475288.tif 000038
【０２３４】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 364.20、366.20
【０２３５】
実施例 15
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ニコチノニトリル
【化３８】
0005475288.tif 000039
【０２３６】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 355.20
【０２３７】
実施例 16
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化３９】
0005475288.tif 000040
【０２３８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.20
【０２３９】
実施例 17
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４０】
0005475288.tif 000041
【０２４０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.20
【０２４１】
実施例 18
2-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]イソニコチノニトリル
【化４１】
0005475288.tif 000042
【０２４２】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 355.20
【０２４３】
実施例 19
8-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４２】
0005475288.tif 000043
【０２４４】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 364.20/366.20
【０２４５】
実施例 20
8-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４３】
0005475288.tif 000044
【０２４６】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 348.20
【０２４７】
実施例 21
8-(5-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４４】
0005475288.tif 000045
【０２４８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 364.20/366.20
【０２４９】
実施例 22
8-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４５】
0005475288.tif 000046
【０２５０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 408.1/410.1
【０２５１】
実施例 23
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ニコチノニトリル
【化４６】
0005475288.tif 000047
【０２５２】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 355.20
【０２５３】
実施例 24
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４７】
0005475288.tif 000048
【０２５４】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.20
【０２５５】
実施例 25
8-(3、5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４８】
0005475288.tif 000049
【０２５６】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 366.20
【０２５７】
実施例 26
8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化４９】
0005475288.tif 000050
【０２５８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 382.2/384.2
【０２５９】
実施例 27
8-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５０】
0005475288.tif 000051
【０２６０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.1,400.2/402.1
【０２６１】
実施例 28
8-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５１】
0005475288.tif 000052
【０２６２】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 426.10/428.1
【０２６３】
実施例 29
8-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５２】
0005475288.tif 000053
【０２６４】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 442.0/444.1/446.0
【０２６５】
実施例 30
8-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５３】
0005475288.tif 000054
【０２６６】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ =  432.2/434.2
【０２６７】
実施例 31
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５４】
0005475288.tif 000055
【０２６８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.20
【０２６９】
実施例 32
8-(6-フルオロピリジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５５】
0005475288.tif 000056
【０２７０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 348.20
【０２７１】
実施例 33
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(3,5,6-トリフルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５６】
0005475288.tif 000057
【０２７２】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.20
【０２７３】
実施例 34
6-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-2-メチルニコチノニトリル
【化５７】
0005475288.tif 000058
【０２７４】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 369.20
【０２７５】
実施例 35
2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[6-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５８】
0005475288.tif 000059
【０２７６】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 412.10
【０２７７】
実施例 36
8-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化５９】
0005475288.tif 000060
【０２７８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。  
LCMS: (M+H)+ = 416.20
【０２７９】
実施例 37
8-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６０】
0005475288.tif 000061
【０２８０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 348.20
【０２８１】
実施例 38
8-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６１】
0005475288.tif 000062
【０２８２】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 349.20
【０２８３】
実施例 39
8-(5-エチルピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６２】
0005475288.tif 000063
【０２８４】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 359.30
【０２８５】
実施例 40
8-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６３】
0005475288.tif 000064
【０２８６】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 409.10/411.10
【０２８７】
実施例 41
3-[2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピラジン-2-カルボニトリル
【化６４】
0005475288.tif 000065
【０２８８】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 356.20
【０２８９】
実施例 42
8-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６５】
0005475288.tif 000066
【０２９０】
この化合物は、実施例10に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 386.20
【０２９１】
実施例 43
8-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６６】
0005475288.tif 000067
【０２９２】
1) ベンジル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
【化６７】
0005475288.tif 000068
【０２９３】
1,2-ジクロロエタン (30.0 mL)中の1-ベンジル 4-メチル 4-(2-オキソエチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (4.80 g、0.0150 mol)、シス-4-アミノシクロヘキサノール 塩酸塩 (2.5 g、0.016 mol)およびトリエチルアミン (3.3 mL、0.024 mol) の混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に撹拌しながらトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (7.9 g、0.038 mol) を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで80℃で2時間加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで希釈し、1N HCl 溶液、NaHCO3 (7.5%)、水、および塩水で順次で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート (4.20g、72.0%)を得た。
【０２９４】
2) 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６８】
0005475288.tif 000069
【０２９５】
メタノール (50 mL)中のベンジル 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート (2.13 g、0.00551 mol) の溶液に窒素下で200 mgのPd/C を添加した。反応混合物を水素雰囲気下で 3時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (1,29 g、93%)を得た。
【０２９６】
3) 8-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化６９】
0005475288.tif 000070
【０２９７】
N-メチルピロリジノン (0.5 mL)中の2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (20 mg、0.08 mmol)、4-フルオロベンゾニトリル (123 mg、0.102 mmol)および N,N-ジイソプロピルエチルアミン (44 μL、0.25 mmol) の混合物をマイクロ波で200℃で15分間照射した。混合物をメタノール (1.3 mL) で希釈し、分取-HPLCで精製して、8-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得た。
LCMS: (M+H)+ = 348.2
【０２９８】
実施例 44
8-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化７０】
0005475288.tif 000071
【０２９９】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 364.2/266.2
【０３００】
実施例 45
2-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ニコチノニトリル
【化７１】
0005475288.tif 000072
【０３０１】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 355.2
【０３０２】
実施例 46
8-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７２】
0005475288.tif 000073
【０３０３】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 366.2
【０３０４】
実施例 47
8-(2,5-ジフルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７３】
0005475288.tif 000074
【０３０５】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 366.2
【０３０６】
実施例 48
8-(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７４】
0005475288.tif 000075
【０３０７】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 382.2/384.2
【０３０８】
実施例 49
8-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７５】
0005475288.tif 000076
【０３０９】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。 
LCMS: (M+H)+ = 382.2/384.2
【０３１０】
実施例 50
8-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７６】
0005475288.tif 000077
【０３１１】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.2/400.2
【０３１２】
実施例 51
8-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７７】
0005475288.tif 000078
【０３１３】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 426.1/428.1
【０３１４】
実施例 52
8-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７８】
0005475288.tif 000079
【０３１５】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 442.1/444.1
【０３１６】
実施例 53
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化７９】
0005475288.tif 000080
【０３１７】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 398.2
【０３１８】
実施例 54
2-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]イソニコチノニトリル
【化８０】
0005475288.tif 000081
【０３１９】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 355.2
【０３２０】
実施例 55
8-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化８１】
0005475288.tif 000082
【０３２１】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 416.2
【０３２２】
実施例 56
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-ピラジン-2-イル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化８２】
0005475288.tif 000083
【０３２３】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 331.2
【０３２４】
実施例 57
8-(6-クロロピラジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化８３】
0005475288.tif 000084
【０３２５】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 365.2/367.2
【０３２６】
実施例 58
8-(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化８４】
0005475288.tif 000085
【０３２７】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 359.3
【０３２８】
実施例 59
メチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化８５】
0005475288.tif 000086
【０３２９】
1) 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン:
【化８６】
0005475288.tif 000087
【０３３０】
N,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL)中の2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (0.10 g、0.40 mmol)、2-クロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン (0.0718 g、0.416 mmol)および炭酸カリウム (0.11 g、0.79 mmol) の混合物を90℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の工程に直接用いた。
【０３３１】
2) 8-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン:
【化８７】
0005475288.tif 000088
【０３３２】
メタノール (5.0 mL)中の2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-(3-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンの溶液に窒素雰囲気下でPd/C (15 mg) を添加した。混合物を水素雰囲気下で 2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して8-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得た。
【０３３３】
3) メチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化８８】
0005475288.tif 000089
【０３３４】
メチル クロロホルメート (6.0 μL) をアセトニトリル (1.0 mL)中の8-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (18.0 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (20.0 μL)の混合物に添加した。混合物を2時間撹拌し、メタノールで希釈した。結果として得られた溶液を塩基性条件下で分取-HPLCにより精製し、メチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメートを得た。
LCMS: (M+H)+ = 416.2
【０３３５】
実施例 60
エチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化８９】
0005475288.tif 000090
【０３３６】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 431.3
【０３３７】
実施例 61
エチニル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化９０】
0005475288.tif 000091
【０３３８】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 441.2
【０３３９】
実施例 62
プロピル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}カルバメート
【化９１】
0005475288.tif 000092
【０３４０】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 445.30
【０３４１】
実施例 63
N-{6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-5-メチルピリジン-3-イル}シクロプロパンカルボキサミド
【化９２】
0005475288.tif 000093
【０３４２】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 427.20
【０３４３】
実施例 64
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化９３】
0005475288.tif 000094
【０３４４】
4-ブロモブタノイル クロリド (13.0 μL) をジクロロメタン (1.0 mL)中の8-(5-アミノ-3-メチルピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (18.0 mg)および4-ジメチルアミノピリジン (14.5 mg) の混合物に添加した。混合物を3時間撹拌した。テトラヒドロフラン中のカリウム tert-ブトキシド (1.0 M、0.20 mL) を添加した。混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール (1.8 mL)に溶解し、塩基性条件下で分取-HPLCにより精製し 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オンを得た。
LCMS: (M+H)+ = 427.20
【０３４５】
実施例 65
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化９４】
0005475288.tif 000095
【０３４６】
この化合物は、実施例64に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 429.25
【０３４７】
実施例 66
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化９５】
0005475288.tif 000096
【０３４８】
この化合物は、実施例64に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 441.30
【０３４９】
実施例 67
2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-[3-メチル-5-(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)ピリジン-2-イル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
【化９６】
0005475288.tif 000097
【０３５０】
この化合物は、実施例64に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 443.20
【０３５１】
実施例 68
メチル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化９７】
0005475288.tif 000098
【０３５２】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 437.2/439.2
【０３５３】
実施例 69
メチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化９８】
0005475288.tif 000099
【０３５４】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 403.3
【０３５５】
実施例 70
エチル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化９９】
0005475288.tif 000100
【０３５６】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 451.2/453.2
【０３５７】
実施例 71
エチル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化１００】
0005475288.tif 000101
【０３５８】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 417.2
【０３５９】
実施例 72
プロプ-2-イン-1-イル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化１０１】
0005475288.tif 000102
【０３６０】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 461.1/463.1
【０３６１】
実施例 73
エチニル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化１０２】
0005475288.tif 000103
【０３６２】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 427.2
【０３６３】
実施例 74
プロピル {5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化１０３】
0005475288.tif 000104
【０３６４】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 465.2/467.2
【０３６５】
実施例 75
プロピル {6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}カルバメート
【化１０４】
0005475288.tif 000105
【０３６６】
この化合物は、実施例59に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 431.3
【０３６７】
実施例 76
3-フルオロ-4-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化１０５】
0005475288.tif 000106
【０３６８】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 372.2
【０３６９】
実施例 77
4-フルオロ-3-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化１０６】
0005475288.tif 000107
【０３７０】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 372.2
【０３７１】
実施例 78
3,5-ジフルオロ-4-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化１０７】
0005475288.tif 000108
【０３７２】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 390.2
【０３７３】
実施例 79
3,4-ジフルオロ-5-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ベンゾニトリル
【化１０８】
0005475288.tif 000109
【０３７４】
この化合物は、実施例43に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 390.2
【０３７５】
実施例 80
3-{5-クロロ-6-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ピリジン-3-イル}-N-メチルベンズアミド 
【化１０９】
0005475288.tif 000110
【０３７６】
水 (0.10 mL)中のリン酸カリウム (0.017 g、0.078 mmol)を1,4-ジオキサン (0.78 mL)中の8-(5-ブロモ-3-クロロピリジン-2-イル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (11.6 mg、0.0262 mmol)、3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニルボロン酸 (7.0 mg、0.039 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.9 mg、0.0008 mmol) の混合物に添加した。結果として得られた混合物を加熱し、120℃で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取-HPLCにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 497.1/499.1
【０３７７】
実施例 81
8-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１０】
0005475288.tif 000111
【０３７８】
1-ブタノール (2.5 mL)中の2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (0.50 g、2.0 mmol)、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ヨードベンゼン (0.894 g、2.97 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.0586 g、0.308 mmol)、リン酸カリウム (1.26 g、0.596 mmol)および1,2-エタンジオール (0.23 mL、4.1 mmol)の混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を水で処理し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチル (グラジエント: 0から50%)を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物 (0.59 g、70%)を得た。
LCMS: (M+H)+ = 425.0/427.0
【０３７９】
実施例 82
8-{2-フルオロ-5-[6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１１】
0005475288.tif 000112
【０３８０】
1) 5-ブロモピリジン-2-カルボニル クロリド 
塩化メチレン (10.0 mL)中の5-ブロモピリジン-2-カルボン酸 (2.5 g、12 mmol)の混合物に、塩化オキサリル (1.6 mL、18 mmol)、次いでN,N-ジメチルホルムアミド (0.020 mL、0.26 mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発させた。残渣は酸クロリドであり、これを次の工程の反応に直接用いた。
【０３８１】
2) 5-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン
上記酸クロリドを塩化メチレン (20.0 mL) に溶解した。溶液に塩化メチレン (5 mL)中の ピロリジン (1.2 mL、15 mmol)およびトリエチルアミン (5.2 mL、37 mmol) の混合物を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を塩化メチレン (3 x 20 mL) で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン中酢酸エチル (グラジエント: 0から60%)を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物を得た。
【０３８２】
3)  2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
1,4-ジオキサン (10.0 mL)中の 5-ブロモ-2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン (1.0 g、4.1 mmol)および4,4,5,5, 4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (1.2 g、4.6 mol) の混合物に窒素雰囲気下で、ジクロロメタンと複合した[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (1:1) (0.2 g、0.2 mol)、酢酸カリウム (1.2 g、12 mmol)および1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン (0.1 g、0.2 mmol) を添加した。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をセライトのパッドでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残渣をヘキサン中酢酸エチル（グラジエント: (0から40%)）を用いるシリカゲルカラムで精製し、所望の生成物を得た。 
【０３８３】
4) 8-{2-フルオロ-5-[6-(ピロリジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]フェニル}-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
水 (0.10 mL)中のリン酸カリウム (0.017 g、0.078 mmol)を1,4-ジオキサン (0.30 mL)中の8-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (15.0 mg、0.0353 mmol)、2-(ピロリジン-1-イルカルボニル)-5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン (16 mg、0.053 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.0 mg、0.001 mmol) の混合物に添加した。結果として得られた混合物を加熱し120℃で20分間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液をメタノールで希釈し、質量ガイド(mass-guided) 逆相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た。
LCMS: (M+H)+ = 521.2
【０３８４】
実施例 83
8-{5-[6-(アゼチジン-1-イルカルボニル)ピリジン-3-イル]-2-フルオロフェニル}-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4、5]デカン-1-オン 
【化１１２】
0005475288.tif 000113
【０３８５】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 507.1
【０３８６】
実施例 84
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ビフェニル-4-カルボキサミド 
【化１１３】
0005475288.tif 000114
【０３８７】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 466.0
【０３８８】
実施例 85
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-N-メチルビフェニル-4-カルボキサミド 
【化１１４】
0005475288.tif 000115
【０３８９】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。 
LCMS: (M+H)+ = 480.1
【０３９０】
実施例 86
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]ビフェニル-3-カルボキサミド 
【化１１５】
0005475288.tif 000116
【０３９１】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 466.1
【０３９２】
実施例 87
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-N,N-ジメチルビフェニル-3-カルボキサミド 
【化１１６】
0005475288.tif 000117
【０３９３】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 494.1
【０３９４】
実施例 88
4’-フルオロ-3’-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]-N-イソプロピルビフェニル-3-カルボキサミド 
【化１１７】
0005475288.tif 000118
【０３９５】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 508.2
【０３９６】
実施例 89
N-エチル-5-{4-フルオロ-3-[2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デス-8-イル]フェニル}ピリジン-2-カルボキサミド 
【化１１８】
0005475288.tif 000119
【０３９７】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 495.1
【０３９８】
実施例 90
8-(2-フルオロ-5-ピリジン-4-イルフェニル)-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１１９】
0005475288.tif 000120
【０３９９】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。  
LCMS: (M+H)+ = 424.1
【０４００】
実施例 91
8-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン 
【化１２０】
0005475288.tif 000121
【０４０１】
この化合物は、実施例82に記載の手順と類似の手順を用いて調製した。
LCMS: (M+H)+ = 427.1
【０４０２】
実施例 A
11βHSD1の酵素アッセイ
すべてのインビトロ アッセイは11βHSD1 活性のソースとして清澄化した可溶化液を用いて行った。エピトープタグ付加した形態の全長ヒト 11βHSD1を発現するHEK-293 一過性トランスフェクタントを遠心分離により収集した。およそ 2 x 107 細胞を40 mLの 溶解バッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2および250 mMスクロース) に再懸濁し、微少流動化剤(microfluidizer)中に溶解した。可溶化液を遠心分離により清澄化し、上清をアリコートとし、凍結した。
【０４０３】
被験化合物による11βHSD1の阻害をインビトロでシンチレーション近接アッセイ (SPA)により評価した。乾燥被験化合物をDMSO中に5 mMとなるように溶解した。これらをDMSOに希釈し、SPA アッセイに好適な濃度とした。0.8 μLの化合物の2-倍段階希釈をDMSO中に 384 ウェルプレート上にドットとし、3 logの化合物濃度が包含されるようにした。20 μLの清澄化した可溶化液を各ウェルに添加した。反応をアッセイバッファー (25 mM トリス-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2)中に終濃度400μM NADPH、25 nM 3H-コルチゾンおよび0.007% Triton X-100となるように20 μLの基質-補因子混合物を添加することにより開始した。プレートを37℃で1時間インキュベートした。反応を10μM カルベノキソロンおよびコルチゾール-特異的モノクローナル抗体とともにプレインキュベートした40 μLの抗-マウス被覆SPA ビーズの添加によりクエンチした。クエンチしたプレートをTopcount シンチレーションカウンターでの読みの前に最小30 分間室温でインキュベートした。  可溶化液を含まない対照、阻害された可溶化液を含む対照、およびmAbを含まない対照もルーチン的に行った。かかる条件下で非阻害反応において11βHSD1によりおよそ 30%の入力コルチゾンが減少した。 
【０４０４】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満であった被験化合物を活性であるとみなした。
【０４０５】
実施例 B
HSD 活性についての細胞に基づくアッセイ 
末梢血単核細胞(PBMC)を正常ヒトボランティアからFicoll 密度遠心分離により単離した。細胞を96 ウェルプレート中の200 μLのAIM V (Gibco-BRL) 培地に4x105 細胞/ウェルにて播種した。細胞を50 ng/ml 組換え ヒト IL-4 (R＆D Systems)により一晩刺激した。翌朝、200 nM コルチゾン(Sigma) を様々な濃度の化合物の存在下または非存在下で添加した。細胞を48 時間インキュベートし、次いで上清を回収した。コルチゾンからコルチゾールへの変換は市販の ELISA (Assay Design)により測定した。
【０４０６】
このアッセイにしたがってIC50 値が約 20μM未満である被験化合物を活性であるとみなした。
【０４０７】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および刊行物を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。