(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶又はその水和物の結晶。
【請求項２】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物の結晶。
【請求項３】
約１６４℃でピークになるＤＳＣ吸熱を有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項４】
約９．２°及び／又は１１．２°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項５】
約１５．８°及び／又は１６．８°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項６】
約２０．４°、２１．０°及び／又は２２．５°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶。 
【請求項７】
図１で示されるものと実質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項８】
図２で示されるものと実質的に同じであるＲａｍａｎスペクトルを有する、請求項２に記載の結晶。
【請求項９】
無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶。
【請求項１０】
約２０４℃でピークになるＤＳＣ吸熱を有する、請求項９に記載の結晶。
【請求項１１】
約８．６°及び／又は１７．３°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項９に記載の結晶。
【請求項１２】
約１８．０°及び／又は２５．２°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項９に記載の結晶。
【請求項１３】
約２６．１°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを有する、請求項９に記載の結晶。 
【請求項１４】
図３で示されるものと実質的に同じであるＸＲＰＤパターンを有する、請求項９に記載の結晶。
【請求項１５】
図４で示されるものと実質的に同じであるＲａｍａｎスペクトルを有する、請求項９に記載の結晶。
【請求項１６】
Ｐ２１空間群で結晶化した無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶。
【請求項１７】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶又はその水和物の結晶と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、錠剤；キャプレット；カプセル；カシェ；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル；ゲル；液体剤形；無菌固体から選択される、剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態に関する。
【０００２】
本願は、２００８年６月１８日に出願された米国仮出願第６１／０７３，３９８号（この全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．  発明の背景
同じ化合物の種々の固体形態は、実質的に異なる特性を有し得る。例えば、或る薬剤の無定形形態は、その結晶形態（複数可）と異なる溶解特性、及び異なるバイオアベイラビリティパターン、すなわち最適な効果を達成するための薬剤の投与方法に影響を及ぼし得る特性を示すことがある。薬剤の無定形形態及び結晶形態はまた、異なる取扱特性（例えば、流動性、圧縮性）、溶解速度、溶解度及び安定性を有する場合があり、これらは全て、剤形（dosage forms）の製造に影響を及ぼし得る。結果として、薬剤の複数の形態の利用が様々な理由から望まれている。さらに、規制当局（例えば、米国食品医薬品局）が、新たな薬剤物質を含有する製品の前に、新たな薬剤物質の全ての固体（例えば、多形）形態の特定を要求する可能性がある（非特許文献１）。
【０００４】
化合物は、１つ又は複数の結晶形態で存在し得るが、それらの形態の存在及び特徴を確実に予測することはできない。加えて、化合物の考え得る全ての多形形態の調製に関する標準的な手法は存在しない。そして、１つの多形が特定された後であっても、他の形態の存在及び特徴は、さらなる実験によってしか決定することができない（同上）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】A. Goho, Science News 166(8): 122-123 (2004)
【発明の概要】
【０００６】
３．  発明の概要
本発明は、部分的には、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール及びその水和物の固体形態に関する。特定の固体形態は結晶である。
【０００７】
本発明の一実施の形態は、本明細書に記載の固体形態を含む薬学的組成物を包含する。
【０００８】
別の実施の形態は、本明細書に記載の固体形態の使用を含む、様々な疾患及び病態を治療、管理及び予防する方法を包含する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
４．  図面の簡単な説明
【図１】結晶性（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を備えるBruker製のＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｕ  Ｋα放射）を使用して回折グラフ（diffractogram）を得た。
【図２】結晶性（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す図である。１０６４ｎｍ励起でBruker製のＲＦＳ１００を使用してスペクトルを得た。
【図３】結晶性無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールのＸＲＰＤパターンを示す図である。ＶＡＮＴＥＣ−１検出器を備えるBruker製のＤ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｃｕ  Ｋα放射）を使用して回折グラフを得た。
【図４】結晶性無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールのＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを示す図である。１０６４ｎｍ励起でBruker製のＲＦＳ１００を使用してスペクトルを得た。
【図５】化合物の単結晶構造由来の無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの図である。非水素原子に関する異方性原子転位楕円体（ellipsoids）を５０％確率レベルで示す。水素原子を任意に小さい半径で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
５．  発明の詳細な説明
本発明は、部分的には、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体（例えば結晶）形態及びその水和物に関する。この化合物は、Ｓ１Ｐリアーゼの阻害剤であり、多発性硬化症及び関節リウマチ等の疾患及び障害の治療に有用であると考えられている。２００８年２月２８日に出願されたAugeri et al.に対する米国特許出願第１２／０３８，８７２号を参照されたい。
【００１１】
本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール及びその水和物の固体形態を含む剤形、並びにそれらの使用方法も対象とする。
【００１２】
５．１．定義
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００１３】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及び「予防（prevention）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図するものであり、疾患又は障害の重症度を抑制又は低減する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
【００１４】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の作用物質と組み合わせて、疾患又は病態の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善する、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００１５】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延化若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法全体を改善させるか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００１６】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図し、これによって疾患若しくは障害の重症度又はその症状の１つ若しくは複数が低減するか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延若しくは減速する。
【００１７】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００１８】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されたアルキル（alky）、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００１９】
満たされていない原子価を有する図中に示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測されることにも留意すべきである。加えて、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重（例えば、芳香族）結合の両方を包含する。１つ又は複数のキラル中心を有する化合物を表すが、（例えば、太線又は破線で）立体化学を示さない構造は、純粋な立体異性体及びその混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含する。同様に、１つ又は複数のキラル中心を有するが、これらの中心の立体化学を特定しない化合物の名称は、純粋な立体異性体及びその混合物を包含する。
【００２０】
５．２．  固体形態
本発明は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール：
【００２１】
【化１】
0005550644.tif 000002
【００２２】
及びその水和物の固体形態に関する。特定の固体形態は結晶である。
【００２３】
本発明の一実施形態は、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶性水和物を包含する。特定の水和物は約０．７の水：化合物比（すなわち１．０ｍｏｌの化合物に対して約０．７ｍｏｌの水）を有する。これに関して、「約」という用語は±０．２ｍｏｌの水を意味する。
【００２４】
特定の水和物は約１６４℃でピークになる示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を有する。これに関して、「約」という用語は±５．０℃を意味する。一実施形態では、水和物は、約９．２°、１１．２°、１５．８°、１６．８°、２０．４°、２１．０°及び／又は２２．５°の２θでピークを含有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。これに関して、「約」という用語は±０．３°を意味する。当業者がよく分かっているように、ＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対強度は、試料の調製方法及びデータ収集方法に応じて異なり得る。この点を考慮して、この形態のＸＲＰＤパターンの例が図１で与えられる。この形態のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルの例が図２で与えられる。
【００２５】
別の実施形態は、結晶性無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールを包含する。この化合物の一形態は約２０４℃でピークになるＤＳＣ吸熱を有する。これに関して、「約」という用語は±５．０℃を意味する。この形態は、約８．６°、１７．３°、１８．０°、２５．２°及び／又は２６．１°の２θでピークを含有するＸＲＰＤパターンを与える。これに関して、「約」という用語は±０．２°を意味する。この形態のＸＲＰＤパターンの例が図３で与えられる。この形態のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルの例が図４で与えられる。
【００２６】
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態を単結晶として得ることができ、十分な質の単結晶を、化合物の単結晶Ｘ線構造を得るのに使用することができる。例えば、無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの単結晶を、図５で示される三次元構造を生成するのに使用した。
【００２７】
本発明は、無定形形態及び結晶形態の両方の混合物である固体を包含する。或る特定の固体は、結晶性（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール又はその薬学的に許容される水和物を、少なくとも約５０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％又は９９重量％の量で含む。
【００２８】
５．３．  使用方法
本発明は、Ｓ１Ｐを必要とする患者（例えばヒト）においてＳ１Ｐの量を調節（例えば増大）する方法であって、患者に、有効量の本発明の化合物（すなわち本明細書で開示の化合物）を投与することを含む、方法を包含する。
【００２９】
別の実施形態は、患者の血液においてＴ細胞の数を低減する方法であって、患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【００３０】
別の実施形態は、Ｓ１Ｐレベルの影響を受ける（又はＳ１Ｐレベルの影響を受ける症状を有する）疾患を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的又は予防的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【００３１】
別の実施形態は、患者において免疫応答を抑制する方法であって、患者に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。
【００３２】
別の実施形態は、自己免疫又は炎症性の疾患又は障害を治療、管理又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、治療的又は予防的有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を包含する。疾患及び障害の例としては、強直性脊椎炎、喘息（例えば気管支喘息）、アトピー性皮膚炎、ベーチェット病、移植片対宿主疾患、川崎症候群、エリテマトーデス、多発性硬化症、重力筋無力症、花粉症、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強皮症、（例えば器官、細胞又は骨髄の）移植拒絶反応、１型糖尿病及びブドウ膜炎が挙げられる。
【００３３】
さらなる疾患及び障害としては、アジソン病、抗リン脂質症候群、自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫無塩酸症（achlorhydra autoimmune）、セリアック病、クローン病、クッシング症候群、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、突発性副腎委縮、特発性血小板減少症、ランバート−イートン症候群、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、レイノー病、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、シュミット症候群、シェーグレン症候群、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、甲状腺中毒症、潰瘍性大腸炎及びヴェグナー肉芽腫が挙げられる。
【００３４】
化合物の量、投与経路及び投薬スケジュールは、治療、予防又は管理対象の特異的な適用症、並びに患者の年齢、性別及び病態等の因子に応じて異なる。このような因子が果たす役割は当該技術分野で既知であり、日常実験により適合させることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物を約０．５ｍｐｋ〜約５ｍｐｋの量でヒト患者に投与する。
【００３５】
５．４．医薬製剤
本発明は、１つ又は複数の本発明の化合物を含む薬学的組成物を包含する。或る特定の薬学的組成物は、患者への経口投与、粘膜投与（例えば、鼻、舌下、膣、頬側又は直腸）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内又は動脈内）、又は経皮投与に好適な単一の単位剤形である。剤形の例としては、限定されるものではないが、錠剤；キャプレット；軟弾性ゼラチンカプセル等のカプセル；カシェ（cachets：カプセル）；トローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；軟膏；パップ（湿布）；ペースト；粉末；包帯剤；クリーム；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、経鼻スプレー又は吸入器）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性の液体懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液及びエリキシルを含む患者への経口投与又は粘膜投与に好適な液体剤形；患者への非経口投与に好適な液体剤形；並びに再構成して患者への非経口投与に好適な液体剤形をもたらすことができる無菌固体（例えば、結晶性又は無定形の固体）が挙げられる。
【００３６】
製剤は、投与方式に合わせる必要がある。例えば、経口投与は、本発明の化合物を消化管内での分解から保護するために腸溶性コーティングを必要とする。同様に、製剤は作用部位への活性成分（複数可）の送達を容易にする成分を含有し得る。例えば、化合物は、分解酵素から保護し、循環系における輸送を容易にし、細胞膜を通って細胞内部位へ至る送達を行うために、リポソーム製剤で投与され得る。
【００３７】
剤形の組成、形状及び種類は、その用途に応じて異なる。例えば、疾患の急性期治療に使用する剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多量に含有していてもよい。同様に、非経口剤形は、１つ又は複数の活性成分を、同じ疾患を治療するために使用する経口剤形よりも少量含有していてもよい。本発明により包含される特定の剤形が互いに異なるこれら及び他の方法は、当業者には容易に明らかである。例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【００３８】
５．４．１．経口剤形
経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、キャプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）（これらに限定されない）等の個別の剤形として提供することができる。このような剤形は所定量の活性成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照されたい。
【００３９】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で活性成分（複数可）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。賦形剤は、投与に望ましい調製物の形態に応じて広範な形態を取ることができる。
【００４０】
投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、薬学的組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉固体担体、又は両方と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形状（presentation）に成形することによって調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にする（facility）ことができる。また、滑剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることができる。
【００４１】
５．４．２．非経口剤形
非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内及び動脈内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって患者に投与することができる。典型的には汚染物質に対する患者の自然の防御を介さずに投与するため、非経口剤形は具体的には無菌であるか、又は患者に投与する前に滅菌可能である。非経口剤形の例としては、すぐに注入できる溶液、薬学的に許容される注入用の媒体にすぐに溶解又は懸濁できる乾燥生成物、すぐに注入できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適な媒体は、当業者に既知である。例としては、注射用水（ＵＳＰ）；塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル液等であるがこれらに限定されない水性媒体；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等であるがこれらに限定されない水混和性媒体；並びにトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジル等であるがこれらに限定されない非水性媒体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
５．４．３．経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形としては、点眼溶液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルション、懸濁液、又は当業者に既知の他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA （1980 & 1990）、及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia （1985）を参照されたい。経皮剤形としては、皮膚に貼付し所定時間装用することにより、所望量の活性成分の透過が可能となり得る、「リザーバ型」パッチ又は「マトリクス型」パッチが挙げられる。
【００４４】
経皮剤形、局所剤形及び粘膜剤形を提供するために使用され得る好適な賦形剤（例えば、担体及び希釈剤）並びに他の材料は、薬学分野の当業者に既知であり、所定の薬学的組成物又は剤形を適用する特定の組織に応じて異なる。
【００４５】
治療対象の特定の組織に応じて、本発明の活性成分による治療前に、治療と同時に、又は治療後に、さらなる構成成分を使用することができる。例えば、透過亢進剤を使用して、組織への活性成分の送達を補助し得る。
【００４６】
また、薬学的組成物若しくは剤形のｐＨ、又は薬学的組成物若しくは剤形が適用される組織のｐＨを調整して、１つ又は複数の活性成分の送達を改善することができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性（tonicity）を調整して、送達を改善することができる。また、送達が改善するように、ステアリン酸塩等の化合物を薬学的組成物又は剤形に添加して、１つ又は複数の活性成分の親水性又は親油性を有利に変化させることができる。この点に関して、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質媒体として、乳化剤又は界面活性剤として、及び送達亢進剤又は透過亢進剤として作用し得る。活性成分の種々の塩、水和物を使用して、得られた組成物の特性をさらに調整することができる。
【実施例】
【００４７】
６．実施例
本発明の態様は以下の実施例から理解することができる。
【００４８】
６．１．  （１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）−アセトイミドイル塩化物の調製
【００４９】
【化２】
0005550644.tif 000003
【００５０】
窒素下で保護した、温度調節計（thermometer controller）、機械的攪拌機及び滴下漏斗を備えた乾燥した５０Ｌ容の三つ口フラスコに、６０６０ｇ（２．４×）の水と３１５１ｇ（１．２６×）のヒドロキシルアミン塩酸塩とを加えた。反応混合物を固体が溶解するまで２０℃〜２５℃で１０分間〜３０分間攪拌した。溶液に３１３４ｇ（１．２５×）の炭酸カリウム及び２８０００ｇ（１１．２×）の水の透明な溶液を３０分〜５０分かけて２０℃〜２５℃で、その後数回に分けて（in portions）２５００ｇ（１．０×）の包水クロラールを２０℃〜２８℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を２５℃〜３０℃で４時間〜５時間攪拌し、ＨＰＬＣで完了したと判断した。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却した後、９６７３ｇ（３．８７×）の２５％水酸化ナトリウムを６０分間〜９０分間０℃〜５℃で添加した。添加後、撹拌混合物を１２２００ｇ（４．８９×）の２５％硫酸を用いて０℃〜５℃でｐＨ＝３．０〜３．５まで酸性化した。得られた混合物を２７７５ｇ（１．１１×）のメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。組み合わせた有機層を１０００ｇ（０．４×）の硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、低圧下で１５００ｇ（０．６×）容量まで濃縮し、これを２６７０ｇ（１．０８×）のｎ−ヘプタンで希釈し、再び１５００ｇ（０．６×）容量まで濃縮した。得られたスラリーに２６７０ｇ（１．０８×）のｎ−ヘプタンを添加した後、０℃〜５℃まで冷却し、この温度で１時間維持した。濾過後、湿潤ケークを２５０ｇ（０．１×）のｎ−ヘプタンで２回洗浄した。湿潤ケークを真空下で４８時間、３０℃〜３８℃で乾燥させ、７３７．０ｇのオフホワイト色の固体を得た（アッセイ９８．３％、純度：９９．２％、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、１２．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１４３．１９、１３７．８３；元素分析：実測値（Found）：Ｃ、１９．５４；Ｎ、２２．３０；Ｈ、２．６４。Ｃ２Ｈ３Ｎ２Ｏ２Ｃｌでの計算値（Calculated）：Ｃ、１９．６１；Ｎ、２２．８７；Ｈ、２．４７。
【００５１】
６．２．  ５−エトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボニトリルの調製
【００５２】
【化３】
0005550644.tif 000004
【００５３】
窒素下で保護した、温度調節計、機械的攪拌機及び滴下漏斗を備えた乾燥した１０Ｌ容の三つ口フラスコに、６９６６．７ｇ（７．３×）のテトラヒドロフランと９５０．０ｇ（１．０×）の化合物（１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシイミノ）アセトイミドイル塩化物とを加えた。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却した後、１８４５．２ｇ（１．９×）の塩化チオニルを６０分〜９０分かけて０℃〜５℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を１０℃〜１５℃で６時間〜７時間攪拌し、ＨＰＬＣで完了したと判断した。それから反応混合物を真空下で１５℃〜２０℃で約１．０Ｌ（１．０×）まで濃縮した後、合計で９５０ｇ（０．９×）のテトラヒドロフランを添加し、蒸留して、残りの塩化チオニルを除去した。得られた混合物を２７５５ｇ（２．９×）のエトキシエテン、６７６４ｇ（７．１２×）のテトラヒドロフラン及び７１５．０ｇ（０．７５×）の炭酸ナトリウムの３２００．０ｇ（３．４×）水溶液に３０分〜４０分かけて０℃〜５℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃〜５℃で１時間〜２時間攪拌し、ＨＰＬＣで完了したと判断した。得られた混合物を分離し、水性層を１９００ｇ（２．０×）のメチルｔ−ブチルエーテルで抽出した後、組み合わせた有機層を３８０ｇ（０．４×）の硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、濃縮して、５４９．７ｇの黄色の油を得た（アッセイ６０．３％、純度９７．０％、収率３０．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６０〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（Ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【００５４】
６．３．  イソオキサゾール−３−カルボニトリルの調製
【００５５】
【化４】
0005550644.tif 000005
【００５６】
窒素下で保護した、温度調節計、機械的攪拌機及び滴下漏斗を備えた乾燥した１０Ｌ容の三つ口フラスコに、５２０００ｇ（１８．６×）のジクロロメタンと２８９．８ｇ（１．０×、４４９．３ｇを６４．５ｗｔ％でアッセイを行った、実際は２８９．８ｇ）の５−エトキシ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−カルボニトリルを加えた。反応混合物を０℃〜５℃まで冷却した後、１７３．８ｇ（０．６×）のジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセンを２０分間〜３０分間、０℃〜５℃で滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃〜５℃で２時間〜３時間攪拌し、ＨＰＬＣで完了したと判断した。撹拌混合物を１０００．０ｇ（３．４５×）の０．１Ｎの塩化水素を用いて０℃〜５℃でｐＨ６．５〜７．０まで中和した。得られた混合物を１１７０ｇ（４．０×）のメチルｔ−ブチルエーテルで２回抽出した。分離後、組み合わせた有機層を１１６ｇ（０．４×）の硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮して、粗イソオキサゾール−３−カルボニトリルを得た（５４４．６ｇを２１．９９ｗｔ％でアッセイを行った、実際は１１９．８ｇ、６２％収率）。その後の蒸留（４０℃／５ｍｍＨｇ）により、９７．３ｇの無色の油を得た（純度９９％、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１６０．９２、１３９．１９、１０９．９５、１０７．４０；元素分析：実測値：Ｃ、５０．０２；Ｎ、２７．７４、Ｈ  ２．１８。Ｃ４Ｈ２Ｎ２Ｏでの計算値：Ｃ、５１．０７；Ｎ、２９．７８；Ｈ  ２．１４。
【００５７】
６．４．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール-４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの調製
【００５８】
【化５】
0005550644.tif 000006
【００５９】
窒素下で保護した、温度調節計、機械的攪拌機及び滴下漏斗を備えた乾燥した１０Ｌ容の三つ口フラスコに、３３６．２ｇ（１．０×）のイソオキサゾール−３−カルボニトリルと４１２５．０ｇ（１２．３×）のメタノールとを加えた。撹拌溶液に、４４９．２ｇ（１．３４×）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％〜３０ｗｔ％）を１５分かけて添加した。混合物を２０℃〜２５℃で一晩撹拌した。上記の溶液を８８０．６８ｇ（２．６２×）のフルクトサミン酢酸塩の４１２５ｇ（１２．３×）のメタノール溶液のスラリーに１５分かけて移し、混合物を２０℃〜２５℃で６時間撹拌した。それからさらに４００．０ｇ（１．２×）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％〜３０ｗｔ％）を混合物に１０分かけて添加し、混合物をさらに６時間撹拌して、ＨＰＬＣで完了したと判断した。それから反応混合物を３３６２．３ｇ（１０．０×）の水で希釈し、減圧下で濃縮して、メタノールを除去し、濾過した。ケークを２４３．２ｇ（０．７×）の水で２回洗浄し、１１４０ｇのオフホワイト色の固体を得た（純度９９．０％、アッセイ６０％）。
【００６０】
６．５．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物の結晶化
５グラムの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの二塩酸塩を５０ｍＬの水に溶解し、透明な溶液を得た。この溶液に、ｐＨが約１０に達するまで１ＭのＮａＯＨを添加し、固体を析出した。固体を濾過し、回収して、５．６ｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール遊離塩基の湿潤ケークを得た。
【００６１】
上記由来の湿潤ケークに、５０ｍＬの水（１０×）を添加し、得られた混合物を９９℃〜１００℃まで加熱し、透明な黄褐色の溶液を得た。冷却時に、溶液から固体が結晶化し始めた。さらなる冷却により、攪拌が困難となるまでさらに多くの固体を結晶化させた。この時点で固体を濾過し、回収して（２．３６ｇの遊離塩基）、真空下で一晩５０℃で乾燥させた。さらなる冷却時に、濾液から結晶の第２の塊（crop）を得た。
【００６２】
６．６．  （１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物の代替的結晶化
窒素下で保護した、温度調節計、機械的攪拌機及び滴下漏斗を備えた乾燥した２０Ｌ容の三つ口フラスコに、１２００ｇの（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールと１４０００．０ｇ（１１．７×）の水とを加えた。固体が完全に溶解するまで混合物を９０℃〜９７℃まで加熱した。研磨濾過（polish filtration）後、溶液を１５℃〜２０℃まで冷却し、濾過して、１２００ｇ（１．０×）の水と１２００ｇ（１．０×）のエタノールとで洗浄した後、真空下で４０℃〜４５℃で乾燥させ、白色固体として９８０ｇの表題の化合物を得た。
【００６３】
６．７．  無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶化
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオール水和物（７２６ｇ）を７２００．０ｇ（１０．０×）のエタノール中で３時間〜３．５時間、７５℃〜８０℃で加熱した後、ゆっくりと１０℃〜１５℃まで冷却し、２時間〜２．５時間、１０℃〜１５℃で攪拌した。固体を濾過し、７２６ｇ（１．０×）のエタノールで洗浄して、真空下で２０時間、３０℃〜４０℃で乾燥させ、オフホワイト色の固体として６６３ｇの無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＣｌの滴下によるＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７１（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．４９〜３．５２（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＣｌの滴下によるＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δ１６３．２、１４９．６、１３９．０、１３３．０、１１８．５、１０４．８、７３．４、７１．４、６５．２、６３．８；元素分析：実測値：Ｃ、４４．５０；Ｎ、１５．７７；Ｈ、５．３９。Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ５での計算値：Ｃ、４７．０６；Ｎ、１６．４６；Ｈ、５．１３。
【００６４】
６．８．  無水（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの単結晶構造
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの結晶を成熟後にゆっくりしたエバポレーションにより４８時間ニトロメタンから成長させた。２種類の形態を有する結晶が観察された：微細ニードル状及びロッド状。ロッド状の結晶を、化合物の単結晶構造を得るのに使用した。
【００６５】
データを、Ｐｔ−１３５  Ａｐｅｘ  ＣＣＤ面積検出器、Microstar製のＨ  Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｃｕ  Ａｎｏｄｅ（Ｃｕ  Ｋα）及びBruker製のＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアを使用して得た。リファインメント技術はＦ２でのフルマトリクス（full-matrix）最小二乗であった。Ｆ２での適合度は１．００４であった。単結晶形態が以下の表１に列挙した特性を示した。
【００６６】
【表１】
0005550644.tif 000007
【００６７】
図５は結晶構造由来の化合物の１分子図を示す。
【００６８】
上で言及した全ての文献（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、参照により本明細書中に援用される。
【図１】
0005550644.tif 000008
【図２】
0005550644.tif 000009
【図３】
0005550644.tif 000010
【図４】
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【図５】
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