(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール及びＬ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロールからなる群から選択される一種以上のアスコルビン酸誘導体と、
線維芽細胞増殖因子、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化ベンザルコニウム及びｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムからなる群から選択される一種以上の薬剤とが、
ゼラチン、スターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天、ポリグルタミン酸、キチンキトサン及びこんにゃくからなる群から選択される一種以上からなるシートに担持されてなる生体内組織用創傷治癒用フィルム。
【請求項２】
前記生体組織が肝臓である請求項１に記載の生体内組織用創傷治癒用フィルム。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の生体内組織用創傷治癒用フィルムに、コラーゲン、ベンジルアルコール、ひまし油、酢酸エチル又はエタノールからなる接着成分が塗布されてなる生体内接着用フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内組織用創傷治癒用フィルム、生体内接着用フィルム、多孔質球状骨修復用粒子及び自己硬化型骨修復用ペーストに関する。
【背景技術】
【０００２】
外科手術などにおいて、皮膚、臓器、血管などの創部の閉鎖・接合は、最も基本的な手技のひとつであり、現在では、高分子による縫合糸、接着用フィルム、ガーゼ、絆創膏、包帯、及び骨折補強材料等の生体用インプラントが一般的になっている。創傷治癒用高分子組成物は創傷を接合させ、癒合しやすい条件をつくるために用いられる。創部の閉鎖・接合に創傷治癒用高分子組成物を用いる場合、特にそれが縫合用の糸や接着テープの場合は適度な張力に耐えうる生物学的適合性のよい創傷治癒用高分子組成物にて行うことが考えられ、いくつかの創傷治癒用高分子組成物が臨床的に用いられている。特に生体内で吸収される吸収性高分子組成物は、吸収後創傷治癒用部位に異物を残すことなくケロイド、センイ化などの組織の異常や変形、食細胞の浸潤などの炎症反応などを発生させにくく組織を通常の状態に回復するため、近年ではほとんどの体内手術においては縫合用糸や接着テープ材料に生体吸収性創傷治癒用高分子組成物が用いられるようになっている。
【０００３】
現在使用されている吸収性創傷治癒用高分子組成物である縫合用糸には羊の腸を再生し、コラーゲン部分をアルカリ湿潤状態で練って脱脂してモノフィラメントとした古い伝統をもつカットグットがある。また、腸を再生した縫合糸としてクロミックガットもある。合成品としてはポリエステルの一種であり加水分解性を有するポリグリコール酸を溶融紡高分子して細い高分子としたポリグリコール酸系合成品（ＰＧＡ系）がある。また、ポリグリコール酸とポリ乳酸との共重合体を高分子化したＰＧＡ−ＰＬＡ共重合系、ポリジオキサノンをモノフィラメントなどにしたものもある（非特許文献１及び参照）。ゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、ポリ乳酸、セルロース、ポリグルタミン酸等から成型物や繊維を作成することは従来より行われてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「キチン，キトサンハンドブック」、キチン，キトサン研究会編、技報堂出版株式会社発行、３４３〜３４４頁、１９９５年２月２５日発行
【非特許文献２】「生体適合材料＜その機能と応用＞」、編著者 筏 義人他、（財）日本規格協会発行、１２２〜１２７頁、１９９３年３月５日発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のように、生体組織用創傷治癒用高分子組成物 として、適度な張力及び破断力に耐え、組織障害がなく生物学的適合性がよい創傷治癒用高分子組成物が求められている。しかしながら、従来から用いられている創傷治癒用高分子組成物は強度が低いため、術後に創傷治癒用不全などを起こしたり、生体組織に対し生体毒性を示し、組織の創傷治癒を妨げるという問題点もある。これまでに、より積極的に創傷治癒を促進するという作用を有する生体組織用創傷治癒用高分子組成物はなく、創傷治癒を促進させ、より創傷治癒用力を高める生体組織用創傷治癒用高分子組成物が望まれている。また、創傷は炎症を伴うことが多く感染症を受けやすく、免疫細胞や抗生物質などから発生する活性酸素による細胞組織障害を発生し創傷を直りにくくしている。現在のところこれらの創傷の炎症、感染症、活性酸素発生などの問題を総合的に解決する体組織用創傷治癒用高分子組成物は存在しない。本発明は上記問題点を解決するものであり、その目的は、より高い創傷治癒促進作用を有すると共に、抗炎症作用、抗感染症作用、活性酸素発生などの問題を総合的に解決するより高い組織創傷治癒用効果をもつ生体組織用創傷治癒用高分子組成物を提供することにある。
さらに、例えば、縫合糸にＬ−アスコルビン酸やポリペプチド等の創傷治癒促進効果のある薬剤を含有させることにより創傷治癒効果を高めることが考えられるが、アスコルビン酸等の抗酸化剤やペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質は酸化分解されやすく、縫合糸等の医薬材料としては滅菌工程での酸化分解の問題で安定に配合することが困難であった。また、Ｌ−アスコルビン酸の単純な縫合糸や生分解性糸やプラスチックへの配合は、Ｌ−アスコルビン酸の自然酸化に伴うアスコルビン酸ラジカルの発生により炎症を誘発激化させるという問題も発生させた。さらに、生分解性プラスチック等も滅菌工程での熱耐性や薬剤耐性が極めて弱く、Ｌ−アスコルビン酸を生分解性プラスチックに配合して滅菌しその後も安定に効果を保つことはできなかった。さらに、たとえ分解せずに糸や樹脂に配合したとしても、糸や樹脂表面にそれらの分子が付着しているのみであり脱落しやすく、容易に代謝分解され有効な効果を発揮できないという問題があった。即ち、アスコルビン酸等の抗酸化剤やペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質の酸化分解の問題を解決し、医薬材料として必要な滅菌工程での酸化分解の問題を解決し安定に配合することができなければならない。また、生分解性プラスチック等の耐熱性や薬剤耐性も高め、生分解性プラスチックに配合した創傷治癒促進剤の効果を、滅菌した後も安定に保たなくてはならない。さらに、これらの薬剤は糸や樹脂表面から長時間持続して生体内に供給され効果を発揮し続けなければならない。本発明は、これらの問題を解決するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の請求項１に記載の発明は、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール及びＬ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロールからなる群から選択される一種以上のアスコルビン酸誘導体と、線維芽細胞増殖因子、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化ベンザルコニウム及びｄｌ−α−トコフェリルリン酸ナトリウムからなる群から選択される一種以上の薬剤とが、ゼラチン、スターチ、アルギン酸ナトリウム、寒天、ポリグルタミン酸、キチンキトサン及びこんにゃくからなる群から選択される一種以上からなるシートに担持されてなる生体内組織用創傷治癒用フィルムである。
本発明の請求項２に記載の発明は、前記生体組織が肝臓である請求項１に記載の生体内組織用創傷治癒用フィルムである。
本発明の請求項３に記載の発明は、請求項１又は２に記載の生体内組織用創傷治癒用フィルムに、コラーゲン、ベンジルアルコール、ひまし油、酢酸エチル又はエタノールからなる接着成分が塗布されてなる生体内接着用フィルムである。
また、本発明は、以下の（１）〜（２０）に関する。
（１）生分解性高分子組成物に下記式〔Ｉ〕で示されるアスコルビン酸誘導体が含有されていることを特徴とするアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
【０００７】
【化１】
0005538493.tif 000002
（式中Ｒ１は、アスコルビン酸分子の２位の炭素に結合し、Ｒ２は３位の炭素に、Ｒ３は５位の炭素に、Ｒ４は６位の炭素にそれぞれ結合する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々水酸基、リン酸基、ピロリン酸基、トリリン酸基、ポリリン酸基、Ｏ−グルコシル基、硫酸基、分岐および不飽和結合を含んでも良いアシルオキシ基、アルキルオキシ基またはヒドロキシアルキルオキシ基であり、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、アセタールまたはケタールとして酸素原子を介し同一炭素原子に結合しても良い。）
【０００８】
（２）アスコルビン酸誘導体がＬ−アスコルビン酸―２−リン酸及びその塩類、アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ブチルヘキサン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘプチルウンデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−パルミチン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−脂肪酸、アスコルビン酸−２，６−ジステアリン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテートから選択される単体又は２種以上の複合物から選択されるアスコルビン酸誘導体及びその塩類又はその複合塩から選択されるアスコルビン酸誘導体である（１）の生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
【０００９】
（３）前記生分解性高分子が以下の高分子化合物の一種又は二種以上の複合組成物であることを特徴とする（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）系高分子、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）系高分子、 ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリアルキレンアルカノエート、ポリエステル系高分子、ポリプロピレン系高分子、ポリアミド系高分子、ポリテトラフルオロエチレン系高分子、ＰＧＡ−ＰＬＡ系高分子 、ポリジオキサノン系高分子 、キチン・キトサン系高分子、ポリアミノ酸系高分子、ポリ糖鎖系高分子、ポリ核酸系高分子、ハイドロキシアパタイト系高分子、リン酸カルシウム系高分子、ゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃく、アミノ酸系高分子、ペプチド系高分子、多糖類系高分子、天然脂質系高分子、核酸系高分子。
（４）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする線維。
（５）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする織布。
（６）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする不織布。
（７）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とするフィルム。
（８）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする成型物。
（９）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とするガーゼ。
（１０）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする絆創膏。
（１１）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする包帯。
（１２）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする骨折補強材料。
（１３）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする生体インプラント。
（１４）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする生体用接着剤。
（１５）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする生体用接着フィルム。
（１６）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする細胞培養用容器。
（１７）（１）〜（３）のいずれか一のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする多孔質構造体。
（１８）（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物を含有することを特徴とする中空繊維構造体。
（１９）生分解性の高分子と生分解性でない高分子の２種の高分子を含有することを特徴とする（１）または（２）のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
（２０）さらに、創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、および活性酸素消去剤からなる群から選ばれる一種以上を含有することを特徴とする（１）〜（１９）のいずれか一のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の構成は、上記の通りであり、本発明によれば、より高い創傷治癒促進作用を有すると共に、より高い組織創傷治癒用効果をもつ生体組織用創傷治癒用高分子組成物を提供できる。さらに本発明は、アスコルビン酸等の抗酸化剤やペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質の酸化分解の問題を解決し、医薬材料として必要な滅菌工程での薬剤の酸化分解の問題を解決し、アスコルビン酸の自然酸化に伴うアスコルビン酸ラジカルの発生を抑制し、炎症などの副作用の発生を抑制しつつ安定に創傷治癒促進剤を配合することができる。また、生分解性プラスチック等の耐熱性や薬剤耐性も高め、生分解性プラスチックに配合した創傷治癒促進剤の効果を、滅菌した後も安定に保つことができ、これらの薬剤を糸や樹脂表面から長時間持続して生体内に供給して効果を発揮させ続けることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物は、高分子組成物に前記式〔Ｉ〕で示されるアスコルビン酸誘導体が含有されていることを特徴とする。
式〔Ｉ〕中Ｒ１は、アスコルビン酸分子の２位の炭素に結合し、Ｒ２は３位の炭素に、Ｒ３は５位の炭素に、Ｒ４は６位の炭素にそれぞれ結合する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々水酸基、リン酸基、ピロリン酸基、トリリン酸基、ポリリン酸基、Ｏ−グルコシル基、硫酸基、分岐および不飽和結合を含んでも良いアシルオキシ基、アルキルオキシ基またはヒドロキシアルキルオキシ基であり、Ｒ１とＲ２、およびＲ３とＲ４は、アセタールまたはケタールとして酸素原子を介し同一炭素原子に結合しても良い。
【００１２】
アスコルビン酸誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸―２−リン酸及びその塩類、アスコルビン酸−２−リン酸−６−脂肪酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘキシルデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ブチルヘキサン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−（２’−ヘプチルウンデカン酸）エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−パルミチン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−ステアリン酸、アスコルビン酸−２−グルコシド−６−脂肪酸、アスコルビン酸−２，６−ジステアリン酸、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテートから選択される単体又は２種以上の複合物から選択されるアスコルビン酸誘導体及びその塩類又はその複合塩から選択されるアスコルビン酸誘導体であることが好ましい。
【００１３】
本発明で使用できる、上記アスコルビン酸誘導体の例として以下の実際に製造又は販売されている物質を使用することもできる。
昭和電工製
１）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
２）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム
３）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
４）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム
アイティーオー製
５）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛
和光純薬製
６）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド
販売元：ケミコスクリエーション
７）Ｌ−アスコルビン酸エチル
千寿製薬製
８）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール
９）Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール
和光純薬製
１０）Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート
１１）Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート
東洋ビューティー社製
１２）イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム
日光ケミカル製
１３）Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート
【００１４】
本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物は、繊維、縫合用糸、織布、不織布、フィルム、成型物、ガーゼ、絆創膏、包帯、骨折補強材料、生体インプラント、生体用接着剤、生体用接着フィルム、細胞培養用容器などの作成に好適である。
【００１５】
本発明で用いられる生分解性高分子としては、従来から生体組織用創傷治癒用高分子組成物として使用されてきたもののいずれも使用可能であり、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（α−ヒドロキシ酸）系高分子、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）系高分子、ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）、ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）、ポリアルキレンアルカノエート、ポリエステル系高分子、ポリプロピレン系高分子、ポリアミド系高分子、ポリテトラフルオロエチレン系高分子、ＰＧＡ−ＰＬＡ系高分子 、ポリジオキサノン系高分子 、キチン・キトサン系高分子、ポリアミノ酸系高分子、ポリ糖鎖系高分子、ポリ核酸系高分子、ハイドロキシアパタイト系高分子、リン酸カルシウム系高分子、アミノ酸系高分子、ペプチド系高分子、多糖類系高分子、天然脂質系高分子、核酸系高分子、ゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃくなどの生分解性高分子などが挙げられるが、特に限定されるものではない。前記生分解性高分子は、一種単独で用いても良いし、二種以上を併用して複合組成物として用いても良い。
生体組織用創傷治癒用高分子組成物が生分解性高分子である場合には、創傷の癒合後に吸収されるため、体内異物として残存せず炎症反応を誘導しにくいことが生体にとって好ましいため特に適している。このためには、術後1年以内には完全に生体から消滅する高分子が良く、好ましくは一ヶ月以内に生体内から消滅するものが特に良い。また、本発明の高分子組成物は、市販の細菌除去用のメンブランフィルターのような直径１ｎｍから１ｍｍの細かな穴又は空間が存在する多孔質な構造を取ることにより、より多くのアスコルビン酸誘導体分子を取り込むことができるために有効である。本発明が繊維の場合は中空繊維構造のものがより多くのアスコルビン酸誘導体分子を取り込むことができるために有効である。
【００１６】
本発明の生分解性高分子組成物としては、生体内で酵素や細胞、細菌等の力により分解吸収される素材であれば良く、羊や牛の腸をよってモノフィラメント状に加工したカットグットやＰＧＡ系高分子 、ＰＧＡ−ＰＬＡ系高分子 、ポリジオキサノン系高分子 、キチン・キトサン系高分子組成物などが挙げられるが、生分解性を有する高分子組成物であれば特に限定されるものではない。
【００１７】
本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物に含有すべき上記アスコルビン酸誘導体の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、アスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物 中またはアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物上に、好ましくは、１０−６〜１０質量％の範囲でありさらに好ましくは０．００１質量％から１質量％の範囲である。
【００１８】
本発明において、生分解性高分子として好ましくは脂肪族ポリエステル系生分解性樹脂がある。
【００１９】
その例としては、例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＬＡ）等のポリ（α−ヒドロキシ酸）； ポリ−β−ヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）等のポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）； ポリ−ε−カプロラクトン（ＰＣＬ）等のポリ（ω−ヒドロキシアルカノエート）； ポリブチレンサクシネート（ＰＢＳ）、ポリエチレンサクシネート（ＰＥＳ）等のポリアルキレンアルカノエート等が挙げられる。これらの樹脂は、単独重合体であってもよく、共重合可能な成分との共重合体であってもよい。
【００２０】
これらの樹脂は、公知の方法により合成することができる。なお、これらの樹脂の重量平均分子量は、例えば少なくとも５万、好ましくは少なくとも７万、さらに好ましくは１０万〜３０万である。
【００２１】
本発明の（１９）において、生分解性高分子以外の高分子としては、特に限定されることなく公知の種々の高分子を用いることができる。生分解性高分子以外の高分子と生分解性高分子を混合して使用する場合には、生分解性高分子が生体に吸収された後、非生分解高分子の断片が生体内に残ることになるが、これらが生体内で炎症反応を引き起こすことなく生体組織に完全に融合するか、食細胞等にどん食される程度の小さなサイズに断片化されることが重要である。このときの断片化された非生分解性の高分子のサイズは直径１００μｍ以下が望ましい。
【００２２】
代表的なものを例示すれば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリエチレンテレフタレートの共重合体、ポリブチレンテレフタレートの共重合体、ポリエチレンナフタレートの共重合体等のポリエステル系樹脂；ナイロン系樹脂；スチレン系樹脂；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系樹脂が挙げられる。
【００２３】
ポリエチレンには、極低密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンが含まれる。
【００２４】
高分子の含有により、生分解性高分子の脆さ等の実用上の問題が改善される。特にポリオレフィン系樹脂を含有させると、疎水的効果が得られ、生分解性高分子の耐加水分解を向上させることができる。
【００２５】
本発明にはこれらの高分子を相溶化させるための相溶化剤を常法により含有させることもでき、その例としては、アイオノマー樹脂、オキサゾリン系相溶化剤、エラストマー系相溶化剤、反応性相溶化剤、及び共重合体系相溶化剤などがあるがこれに限定されない
【００２６】
相溶化剤の含有により、生分解性高分子とそれ以外の高分子との相溶性が向上し、高分解性高分子の作用がより効果的になる。
【００２７】
これらの高分子組成物には必要によりイオンを配合することもできる。
【００２８】
例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属イオン、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋、Ｂａ２＋等のアルカリ土類金属イオン、Ｚｎ２＋、Ｃｕ２＋、Ｍｎ２＋、Ｎｉ２＋、Ｃｏ２＋、Ｃｏ３＋、Ｆｅ３＋、Ｃｒ３＋等の遷移金属イオンが用いられる。また、陽イオンホスト高分子に対しては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−等の陰イオンを配合することもできる。
【００２９】
本発明に添加できる高分子としては、特に限定されないが、例えば、エチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、エチレン―アクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、プロピレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、ブチレン−アクリル酸共重合体アイオノマー、エチレン−ビニルスルホン酸共重合体アイオノマー、スチレン−メタクリル酸共重合体アイオノマー、スルホン化ポリスチレンアイオノマー、フッ素系アイオノマー、テレケリックポリブタジエンアクリル酸アイオノマー、スルホン化エチレン−プロピレン−ジエン共重合体アイオノマー、水素化ポリペンタマーアイオノマー、ポリペンタマーアイオノマー、ポリ（ビニルピリジウム塩）アイオノマー、ポリ（ビニルトリメチルアンモニウム塩）アイオノマー、ポリ（ビニルベンジルホスホニウム塩）アイオノマー、スチレン−ブタジエンアクリル酸共重合体アイオノマー、ポリウレタンアイオノマー、スルホン化スチレン−２−アクリルアミド−２−メチルプロパンサルフェイトアイオノマー、酸−アミンアイオノマー、脂肪族系アイオネン、芳香族系アイオネン、ポリエチレン−ポリアミドグラフト共重合体（ＰＥ−ＰＡ ＧＰ）、ポリプロピレン−ポリアミドグラフト共重合体（ＰＰ−ＰＡ ＧＰ）等が挙げられる。また、アルコキシ基、アミノ基、メルカプト基、ビニル基、エポキシ基、アセタール基、マレイン酸基、オキサゾリン基及びカルボン酸基からなる群から選ばれる少なくとも１種の基を含み、メルトフローレートが１以上の低粘度の共重合体高分子が挙げられ、具体的には、メチルメタクリレート−ブタジエン−スチレン樹脂、アクリロニトリル−ブタジエンゴム、ＥＶＡ・ＰＶＣ・グラフト共重合体、酢酸ビニル−エチレン共重合体樹脂、エチレン−α−オレフィン共重合体、プロピレン−α−オレフィン共重合体、水添スチレン−イソプロピレン−ブロック共重合体等が挙げられる。
【００３０】
本発明の高分子組成物には必要により反応性相溶化剤を添加することもでき、その具体例としては、二重結合、カルボキシル基、エポキシ基、イソシアネート基などを有する化合物（低分子化合物又は高分子）であって、成形加工工程で相溶化させようとする高分子の一方または両方と反応してグラフトまたはブロック構造に基づく界面活性剤的な働きをして相溶化剤として機能するものである（参考文献：「高分子ロイ」基礎と応用、高分子学会編、１９９３年発行）。本発明に使用できる反応性相溶化剤としては、例えば、エチレングリシジルメタクリレート共重合体（Ｅ−ＧＭＡ；共重合重量組成、例えばＥ／ＧＭＡ＝１００／６〜１２）、エチレングリシジルメタクリレート−ビニルアルコール共重合体（Ｅ−ＧＭＡ−ＶＡ；共重合重量組成、例えばＥ／ＧＭＡ／ＶＡ＝１００／３〜１２／８〜５）、エチレングリシジルメタクリレート−メタクリレート共重合体（Ｅ−ＧＭＡ−ＭＡ；共重合重量組成、例えばＥ／ＧＭＡ／ＭＡ＝１００／３〜６／３０）等が挙げられる。具体的には、住友化学製、ボンドファーストＥ、ボンドファースト２Ｃ；日本ポリオレフィン製、レクスパールＲＡ、レクスパールＥＴ、レクスパールＲＣ、エチレン無水マレイン酸エチルアクリレート共重合体（Ｅ−ＭＡＨ−ＥＡ；住友化学製、ボンダイン）、エチレングリシジルメタクリレート−アクリロニトリルスチレン（ＥＧＭＡ−ＡＳ；共重合重量組成、例えばＥＧＭＡ／ＡＳ＝７０／３０）、エチレングリシジルメタクリレート−ポリスチレン（ＥＧＭＡ−ＰＳ；共重合重量組成、例えばＥＧＭＡ／ＰＳ＝７０／３０）、エチレングリシジルメタクリレート−ポリメチルメタクリレート（ＥＧＭＡ−ＰＭＭＡ、例えばＥＧＭＡ／ＰＭＭＡ＝７０／３０）、酸変性型ポリエチレンワックス（ＡＰＥＷ；三井化学製、ハイワックス）、ＣＯＯＨ化ポリエチレングラフト高分子、ＣＯＯＨ化ポリプロピレングラフト高分子、イソシアネート基を５〜３０質量％含むポリイソシアネート、具体的には、デグサ（ｄｅｇｕｓｓａ）社製、ＶＥＳＴＡＮＡＴ  Ｔ１８９０）が挙げられる。これら反応性相溶化剤のうちの１種のみを用いてもよく、必要に応じて２種以上を混合して用いてもよい。
【００３１】
本発明において、生分解性高分子１００質量部に対して、前記相溶化剤を好ましくは０．１〜１００質量部、より好ましくは１〜２０質量部配合する。相溶化剤を複数種用いる場合には、それらの合計量が前記範囲となるようにするとよい。相溶化剤の配合量が０．１質量部未満であると、生分解性高分子とそれ以外の高分子との相溶化効果が得られにくく、高分子による改善効果が発現されにくい。一方、相溶化剤が１００質量部を超えると、相溶化効果は飽和し、得られる生分解性高分子 材料としての生分解性が低下する。生分解性高分子 材料の用途を考慮して、相溶化剤の使用量を適宜決めるとよい。
【００３２】
本発明において、生分解性高分子材料には、さらに他の添加剤、例えば、有機又は無機フィラー、難燃剤、アンチブロッキング剤、結晶化促進剤、ガス吸着剤、老化防止剤（エステル、アミド等）、酸化防止剤、オゾン劣化防止剤、紫外線吸収剤、光安定剤、粘着付与剤、可塑剤（ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸又はそれらの金属塩等）、軟化剤（鉱物油、ワックス、パラフィン類等）、安定剤、滑剤、離型剤、帯電防止剤、変性剤、着色剤、カップリング剤、防腐剤、防カビ剤等の添加剤を適宜配合してもよい。
【００３３】
配合方法は、特に限定されることなく、通常の溶融混練方法により行うことができる。例えば、生分解性高分子、生分解性高分子以外の高分子、相溶化剤、及びその他の任意成分を、ロールニーダー、バンバリーミキサー、インターミックス、１軸押出機、２軸押出機などの混練機で混練すると良い。混練は、前記混練機のうちから選ばれる１種の混練機を用いて行ってもよく、又は２種以上の混練機を用いて行ってもよい。
【００３４】
生分解性高分子、生分解性高分子以外の高分子、相溶化剤を含む生分解性高分子 材料を常法により成形して各種成形品とする。また、前記生分解性高分子 材料にさらに必要に応じて添加剤を加えて、被覆材料、コーティング材料又は接着材料とすることも可能である。
【００３５】
前記生分解性高分子材料からの各種成形品は、常法の成形法により製造することができる。例えば、押出成形品、射出成形品、ブロー成形品、Ｔダイから押出成形されたシート或いはフィルム、インフレーションフィルム、溶融紡糸法による繊維、糸、紐、ロープ、マルチフィラメント、モノフィラメント、フラットヤーン、ステープルファイバー、スパンボンド不織布、フラッシュ紡糸不織布等の繊維状構造物、各種発泡成形品、細胞又は組織培養用容器が得られる。
さらに本発明で得られた成形物に、創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、および活性酸素消去剤（アスコルビン酸又はその誘導体を除く）からなる群から選ばれる一種以上を同時に配合することにより、炎症が発生しにくい本発明の構造物を作成することができる。本発明で使用できる創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、アスコルビン酸又はその誘導体以外の活性酸素消去剤としては、ＥＧＦ、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−α、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＴＧＦ−β１、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＩＧＦ、ＫＧＦ、ＰＤＧＦ、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＦＧＦ−２、Ｕ−ＰＡ、ｔ−ＰＡ、インテグリン、接着因子、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル、ｄｌ−α−トコフェロールリン酸のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル、ビタミンＥニコチネート等のビタミンＥ若しくはその誘導体、ユビキノン、エリソルビン酸、茶抽出物、ポリフェノール類、エトキシキシ等の酸化防止剤、アスタキサンチン等のカロチノイド類、クエン酸、リン酸、メタリン酸、グリシン、システイン等の有機酸類、カテキン等のポリフェノール等またはこれらのナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩から適宜選択されるが、中でもカロチン、アスタキサンチン、ルテイン、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル、α−トコフェロール、ＳＯＤ、グルタチオン、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、カテキン類またはこれらのナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩から選択される一種以上の物質、及びアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロパノール、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸化フェノール、オキシドール、過マンガン酸カリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クレゾール石鹸、次亜塩素酸Ｎａ、チオ硫酸Ｎａグラニオール変性アルコール、チメロサール、フェノール、ブロノポール、ポビドンヨード、ホルマリン、マーキュロクロム、ヨウ素、ヨードチンキ、ヨードホルム、レゾルシン、アルミニュームクロロヒドロキシアラントイネート、酸化亜鉛、白色ワセリン、豚皮、エリスロマイシン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン硫酸ポリミキシンＢ、塩酸グラミシジンＳ硫酸ストレプトマイシン、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメチルクロルテトラサイクリン、グラマイコーチゾン、クロマイ−Ｐ、クロラムフェニコール、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルフィソミジン、テトラサイクリン、ナジフロキサシン、パシトラシン硫酸フラジオマイシン、フシジン酸ナトリウム、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸コリスチン硫酸フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸フラジオマイシントリプシン、硫酸ポリミキシンＢ、アクリノールチンク油、アズレン、アミノ安息香酸エチル、アムシノニド、アルミニウムクロロヒドロキシアラントイネート、アンモニア水、インドメタシン、ウフェナマート、エキザルベ、塩酸イソチペンシル、塩酸オキシテトラシクリンヒ��ロコルチゾン、塩酸テトラサイクリン酢酸ヒドロコルチゾン、オイリッチ、外皮用消炎鎮痛配合剤、カラミン、カルバゾクロム塩酸アルキルポリアミノエチルグリシン、カンフル、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン硫酸ゲンタマイシン、強力レスタミンコーチゾン、グリチルレチン酸、クロタミトン、ケトプロフェン、ケナコルト−Ａ、ケナコルト−ＡＧ、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸鉛、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、塩化亜鉛、紫雲膏、ジフェンヒドラミン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、次没食子酸ビスマス、水酸化カルシウム、スプロフェン、セイヨウトチノキ種子エキス、脱脂大豆乾留タール、脱脂大豆乾留タールジフェンヒドラミン、タンニン酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン脱脂大豆乾留タール、トウガラシチンキ、トコフェロールビタミンＡ油、トリアムシフロンアセトニド、ハルシノニド、ビタミンＡ、ヒドロコルチゾンクロタミトン、ピバル酸フフメタゾン、ピリドレチン、ピロキシカム、フェノール亜鉛華リニメント、フェルビナク、プデソニド、ブフェニキサマク、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセエトニド、フルドロキシコルチド、フルルビプロフェン、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ヘパリン類似物質、ベンダザッグ、モビラート、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、硫酸アルミニウムカリウム、硫安フラジオマイシン吉草酸ベタメタゾン、硫安フラジオマイシンフルオシノロンアセトニド、硫安フラジオマイシンプレドニゾロン、イオウ、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、ウンデシレン酸ウンデシレン酸亜鉛、ウンデシレン酸サリチル酸、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、サリチル酸シクロピロクスオラミン、シッカニン、硝酸イナコゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、水銀軟膏、チオコナゾール、トリコマイシン、トリシクラート、トルナフタート、トルナフタート塩酸クロルヘキシジン、ナイスタチン、バリオチン、ビホナゾール、フェニルヨードウンデシノエート、ミコナゾール、モクタール、ラフコナゾール、イオウカンフル、カリ石鹸、カンタリス、グリセリンカリ、酢酸、サリチル酸、硝酸銀、尿素、塩酸カプロニウム、アルプロルタジル、ジアフェニルスルホン、精製白糖ポンピドンヨード、タカルシトール、トリチノイントコフェリル、ブクラデシンナトリウム、ヘパリンナトリウム、メトキサレン、メラジニン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、幼生血液抽出物、ヨウ素等の成分を挙げることができる。それらの成分は、１ｐｐｍ〜５質量％の範囲で併用添加することが好ましい。
アスコルビン酸誘導体と、上記のアスコルビン酸又はその誘導体を除く活性酸素消去剤との併用により、生分解性樹脂の耐熱性、耐薬剤性、耐強度性能を格段に向上させることができる。
上記の薬剤は、必要に応じて直接あるいはゼラチン、油脂類等の被膜剤で被膜したもの、あるいはマイクロカプセル、デキストリン等で包摂したものを本発明の高分子組成物やその構造体に混入することもできる。マイクロカプセルとしては、通常の製法で作られた公知のリポソーム製剤や、公知の製法により調製されたリポソームなどをいずれも好適に使用することができ、具体的には、特開平７−３１６０７９号公報、特開平８−１５１３３４号公報、特開平９−２７８７２６号公報などに記載されたリポソームなどを使用することができる。
さらに、本発明の構造物、生体組織用創傷治癒用高分子組成物が多孔質構造や中空繊維構造である構造物であれば、前記の創傷治癒促進剤、抗炎症剤、抗感染症剤、活性酸素消去剤（アスコルビン酸又はその誘導体を除く）を同時に配合した際に、これらの薬品が多孔質構造内や中空繊維構造内に取り込まれて除放効果を発揮でき、これらの薬剤の効果発揮時間を延長でき、さらに、線維芽細胞などが多孔質構造の中に入り込みやすくなり、本発明による創傷治癒効果が促進される。細胞の入植を考慮すると、多孔質又は中空構造の直径が1ｍｍから０．１ミクロンの範囲であることが望ましい。薬剤の序徐放性を考慮すると多孔質又は中空構造の直径が１ミクロンから１０ｎｍの範囲であることが望ましい。そして、これらの大きさの異なるサイズが混在するものでもよい。
【００３６】
本発明で用いられるアスコルビン酸誘導体は、コラーゲン合成促進作用があり、創傷治癒作用を有すると共に、抗炎症作用、活性酸素消去作用、抗菌活性、抗ウイルス活性も有することが知られている。このアスコルビン酸誘導体を生体組織用創傷治癒用高分子組成物に含有させることにより、より高い創傷治癒促進作用を有すると共に、より高い組織創傷治癒作用、抗炎症作用、活性酸素消去作用、抗菌活性、抗ウイルス活性をもつ生体組織用創傷治癒用高分子組成物が得られる。
【実施例】
【００３７】
（参考例１）
本発明の以下の参考例及び実施例で使用したアスコルビン酸誘導体を以下に示すが特にこれに限定されない。
昭和電工製
１）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
２）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム
３）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛
４）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートナトリウム
アイティーオー製
５）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛
和光純薬製
６）Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド
販売元：ケミコスクリエーション
７）Ｌ−アスコルビン酸エチル
千寿製薬製
８）Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール
９）Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール
和光純薬製
１０）Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート
１１）Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート
東洋ビューティー社製
１２）イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム
日光ケミカル製
１３）Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート
【００３８】
（実施例１）
参考例１の１）のアスコルビン酸誘導体５ｇを精製水５０ｍｌに溶解した。ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＤａｖｉｓ＆Ｇｒｅｃｋ社製、商品名「Ｄｅｘｏｎ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は４．９ｍｇであった。
（実施例２）
参考例１の1３）のアスコルビン酸誘導体５ｇをそれぞれエタノール（ナカライテスク社製）５０ｍｌに溶解した。ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ５ｍｇであった。
（実施例３）
参考例１の６）のアスコルビン酸誘導体５ｇを精製水５０ｍｌに溶解した。ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は４ｍｇであった。
（実施例４）
参考例１の1０）から１３）までのアスコルビン酸誘導体５ｇをそれぞれエタノール（ナカライテスク社製）５０ｍｌに溶解した。ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ５ｍｇであった。
（実施例５）
参考例１の１）から９）のアスコルビン酸誘導体５ｇをそれぞれ精製水５０ｍｌに溶解した。ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を得た。この糸の重量増加はそれぞれ４ｍｇであった。
なお、上記実施例１〜５の縫合糸については、さらに、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
（実施例６〜１０）
上記実施例1から５の糸を原料に常法により布を織りガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例であるガーゼとした。
（実施例１１〜１５）
上記実施例1から５の糸を原料に常法により不織布を作成しガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼとした（実施例１１〜１５）。
さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
【００３９】
以下の耐抗張力試験のコントロールとしては、次のような、参考例１のアスコルビン酸誘導体溶液に浸漬しなかった縫合糸と誘導体ではないＬ−アスコルビン酸を浸漬した縫合糸を用いた。
（比較例１）
ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＤａｖｉｓ＆Ｇｒｅｃｋ社製、商品名「Ｄｅｘｏｎ」。
（比較例２）
ＰＧＡ系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」。
（比較例３）
ポリジオキサノン系高分子からなる縫合糸であるＥｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」。
（比較例４）
Ｌ−アスコルビン酸５ｇを精製水５０ｍｌに溶解し、上記Ｄａｖｉｓ＆Ｇｒｅｃｋ社製、商品名「Ｄｅｘｏｎ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後取り出した。風乾後、この糸の重量増加は４．８ｍｇであった。
（比較例５）
Ｌ−アスコルビン酸５ｇを精製水５０ｍｌに溶解し、上記Ｅｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「Ｖｉｃｒｙｌ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、Ｌ−アスコルビン酸含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の比較例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は５ｍｇであった。
（比較例６）
Ｌ−アスコルビン酸５ｇを精製水５０ｍｌに溶解し、上記Ｅｔｈｉｃｏｎ社製、商品名「ＰＤＳ」の１．０ｇをこの溶液に浸漬した後、取り出した。風乾後、Ｌ−アスコルビン酸含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の比較例である縫合糸を得た。この糸の重量増加は４ｍｇであった。
（比較例７〜１２）
上記比較例1〜６の糸を原料に常法により布を織りガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、比較例であるガーゼとした。
（比較例１３〜１８）
上記比較例1〜６の糸を原料に常法により不織布を作成しガーゼを作成した。このガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、比較例である不織布ガーゼとした。
【００４０】
（実施例１６〜１８、比較例１９〜２４）
性能評価上記実施例１〜３のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用縫合糸および比較例１〜６の縫合糸について、以下の方法により性能評価した。
１０週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ２ｃｍの切創を作成した。各実施例、比較例の糸を用いて、この切創部を等間隔で５ケ所縫合して傷を修復させた。この処置の１週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に１ｃｍ幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力（ｇ／ｃｍ）を測定した。それぞれの実施例および比較例について１０匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力（ｇ／ｃｍ）はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表１に示した。
【００４１】
【表１】
0005538493.tif 000003
【００４２】
表１より、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸を使用した群では、比較例のアスコルビン酸誘導体を含まない縫合糸を使用した群及びＬ−アスコルビン酸区よりも、耐抗張力が大きく上昇したことが分かる。
さらに、本発明の縫合糸を使用した区では、特別な炎症反応や組織異常は認められなかったが、比較例では、縫合糸周辺の組織が盛り上がり赤みを帯び軽度の炎症が見られた。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも、結果が比較例より格段に良好であった。
【００４３】
（実施例１９〜２１、比較例２５〜３０）
性能評価上記実施例１１〜１３のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用不織布ガーゼおよび比較例１３〜１８の不織布ガーゼについて、以下の方法により性能評価した。
１０週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ２ｃｍの切創を作成した。この切創部を比較例１の縫合糸で等間隔で５ケ所縫合し、その切創部の中心から半径３ｃｍの範囲を、上記記載のガーゼを０．１ｇ／平方ｃｍの割合で使用して覆い傷を修復させた。この処置の１週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に１ｃｍ幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力（ｇ／ｃｍ）を測定した。それぞれの実施例および比較例について１０匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力（ｇ／ｃｍ）はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表２に示した。
【００４４】
【表２】
0005538493.tif 000004
【００４５】
表２より、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼを使用した群では、比較例のアスコルビン酸誘導体を含まない縫合糸を使用した群及びＬ−アスコルビン酸区よりも、耐抗張力が大きく上昇したことが分かる。さらに、本発明の縫合糸を使用した区では特別な炎症反応や組織異常は認められなかった。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００４６】
（実施例２２、比較例３５〜３６）
参考例１の１）のアスコルビン酸リン酸マグネシウムと和光純薬のＬ−アスコルビン酸５ｇをそれぞれ精製水５０ｍｌに溶解した。合成吸収性縫合糸ラクトマーコーティッドブレイド４−０、ＰＯＬＹＳＯＲＢの１．０ｇをこれら溶液にそれぞれ浸漬した後、取り出した。また、コントロールとして精製水のみに浸漬したものも作成し取り出した。風乾後、本発明のアスコルビン酸リン酸マグネシウム含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である縫合糸（実施例２２）を得た。この糸の重量増加は５ｍｇであった。一方、コントロールのL−アスコルビン酸含有縫合糸（比較例３５）の重量増加は４．９ｍｇであり、精製水のみのコントロールの縫合糸（比較例３６）の重量増加は無かった。
さらに、実施例２２の縫合糸については、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
【００４７】
（実施例２３、比較例３７〜３８）
上記実施例２２、比較例３５〜３６の糸を原料に、常法により布を織りガーゼを作成した。これらのガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例であるガーゼ、および比較例であるガーゼとした（実施例２３、比較例３７〜３８）。
さらに、実施例２３のガーゼについては、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
さらに、上記ガーゼを適当な長さに切断し、同様に滅菌し包帯、絆創膏を作成した。絆創膏は、この布１ｃｍ×１ｃｍに幅１ｃｍ長さ３ｃｍの接着テープを組み合わせて作成した。これらは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である包帯、絆創膏、および比較例である包帯、絆創膏とした。
【００４８】
（実施例２４、比較例３９〜４０）
上記実施例２２、比較例３５〜３６の糸を原料に、不織布を作成しガーゼを作成した。これらのガーゼは常法によりエチレンオキサイトガスで滅菌し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である不織布ガーゼ、および比較例である不織布ガーゼとした。
さらに、実施例２４の不織布ガーゼについては、その１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
【００４９】
（実施例２５、比較例４１〜４２）
生後８週のウイスターラット雄を使用し、腹壁皮膚を切開し皮膚切開創より両縁の皮下を１ｃｍ剥離した後、剥離した部位を５ｍｍ間隔で上記実施例２２、比較例３５〜３６の３種の縫合糸にてそれぞれマットレス縫合した。術後１週間後に縫合部を中心に幅１．５ｃｍの皮膚を皮下の脂肪層を切除して摘出し、縫合皮膚より残存糸を抜去し、縫合創の引張剪断強度をＵＳ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ社製のｔｅｎｓｉｌｅ  ｍｅｔｅｒにて測定し、引張剪断強度の平均値を求めたところ、表３に示す結果が得られた。
【００５０】
【表３】
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【００５１】
表４より、本発明のＬ−アスコルビン酸リン酸マグネシウム含有縫合糸区（実施例２５）は、比較例である無処理の縫合糸区（比較例４２）及びＬ−アスコルビン酸含有縫合糸区（比較例４１）よりも平均引張剪断強度が極めて高く、皮膚の縫合創の治癒に高い効果を発揮することが確認された。
さらに、本発明の縫合糸を使用した区では特別な炎症反応や組織異常は認められなかったが、比較例では、縫合糸周辺の組織が盛り上がり赤みを帯び軽度の炎症が見られた。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００５２】
（実施例２６〜２７、比較例４３〜４６）
上記実施例２３〜２４、比較例３７〜４０のガーゼの効果を以下の実験より確認した。１０週齢のモルモットの背部を毛刈りし、背部正中線に垂直な方向にメスで長さ２ｃｍの切創を作成した。この切創部を比較例１の縫合糸で等間隔で５ケ所縫合し、その切創部の中心から半径３ｃｍの範囲を、上記記載のガーゼを０．１ｇ／平方ｃｍの割合で使用して覆い、傷を修復させた。この処置の１週間後にモルモットをエーテル麻酔下で、切創中央部から左右に１ｃｍ幅の短冊状の皮膚組織を切除しレオメーターを用いて切創部の耐抗張力（ｇ／ｃｍ）を測定した。それぞれの実施例および比較例について１０匹のモルモットを用いて行い、耐抗張力（ｇ／ｃｍ）はこれらモルモットについて得られた値の平均値を取った。結果を表４に示した。
【００５３】
【表４】
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【００５４】
表４より、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例であるガーゼを使用した群では、比較例のアスコルビン酸誘導体を含まないガーゼを使用した群及びＬ−アスコルビン酸を配合したガーゼ群よりも、耐抗張力が大きく上昇したことが分かる。
さらに、本発明のガーゼを使用した区では特別な炎症反応や組織異常は認められなかった。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００５５】
（実施例２８）
ポリブチレンサクシネートＰＢＳ（ビオノーレ１００１、昭和高分子製）８４質量部、ポリエチレンテレフタレートＰＥＴ（ダイヤナイトＰＡ−５００、三菱レイヨン製）１０質量部、及びエチレングリシジルメタクリレート共重合体Ｅ−ＧＭＡ（反応性相溶化剤、ボンドファーストＥ、住友化学製）１質量部、Ｌ−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテート（日光ケミカル製）５質量部を、２軸押出機（株式会社テクノベル製、ＫＺＷ１５−３０ＭＧ）を用いて、２４０℃にて常法にて溶融混練し、約３ｍｍの直径で水中に押し出し・固化し、次いで３ｍｍ長に切断し、樹脂チップを得た。
さらに、別途溶融時に、このペースト中に窒素からなるマイクロバブルを吹き込み中空構造体も作成した。
さらに、これら構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
【００５６】
得られたチップをプレス成形し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である大腿骨補強材料、骨折修復用ビスを作製した。
同様に、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものを作成した。
【００５７】
（実施例２９）
１ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、スプレードライにより粒径５０μｍ程度に調製した水酸アパタイト（ＨＡ）を１０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、１ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に３μｌずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のように成型した球状ＨＡを６０℃で１２時間乾燥した後、１２５０℃で１時間焼結することにより、直径０．８±０．２の多孔質球状骨材粒子を得た。この多孔質球状骨材粒子を真空減圧し超純水にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテート（昭和電工製）を１０％重量で溶解した水溶液を０．２μｍのメンブランフィルターで滅菌ろ過したものを１：１で添加した後、凍結乾燥し、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートが取り込まれた本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の多孔質球状骨材粒子を得た。
一方、第四リン酸カルシウム（ＴｅＣＰ）と第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）を等モルずつ混合したものに１０％重量のＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（和光純薬製）を含む超純水で練和することにより本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストを調製した。モルモット骨欠損モデルで試験したところ、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、本発明の上記ペーストを用いた場合、無添加区の従来物より約３．５倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約２．４倍速い骨形修復スピードで骨欠損が治癒した。
さらに、上記ペースト１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。
上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したもの、及び前記多孔質球状骨材粒子も、結果が比較例より格段に良好であった。
【００５８】
次いで、上記自己硬化型リン酸カルシウムセメントペーストに上記骨材粒子を８０ｖｏｌ％になるように混合したものを、ペースト内に気泡を取り込むように練和し、骨欠損部のＣＴデータを基に作製された骨欠損部位形状の印象型に充填し、大気中、室温で２４時間放置して、骨欠損部位形状のセメント硬化体とした。上記方法により本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨欠損部位形状のリン酸カルシウム多孔体を得ることができた。このリン酸カルシウム多孔体内には１００μｍ程度のマクロポアと数ミクロンのミクロポアが分布していた。また、上記マクロポアは、隣接する骨材粒子内のミクロポアにより結合しており、連通孔ネットワークを形成していた。モルモット骨欠損モデルで試験したところ、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、本発明の多孔体を用いた場合、無添加区の従来物より約３．０倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約１．９倍速い骨形修復スピードで骨欠損が治癒した。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００５９】
（実施例３０）
１ｗｔ％のアルギン酸ナトリウム水溶液に、粒径５０μｍ以下に調製した水酸アパタイト（ＨＡ）を１０ｗｔ％になるように混合し、均一なスラリーとした。このスラリーを、１ｗｔ％の塩化カルシウム水溶液に４μｌずつ滴下することにより、球状に成形した。上記のように成型した球状ＨＡを６０℃で１２時間乾燥した後、１２５０℃で１時間焼結することにより、直径１±０．２の球状骨材粒子を得た。この骨材粒子を、市販の自己硬化型リン酸カルシウムセメント粉に約５５ｖｏｌ％及び１ｗｔ％のＬ−アスコルビン酸−２−グルコシド（和光純薬製）になるように混合し、ネジ口を持つラミネートチューブに充填し、ネジ口をシーリングし本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の高分子組成物を得た。さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも別途作成した。そして、セメント練和液を、注射器を用いてシーリング部分から上記ラミネートチューブ内に注入し、ラミネートチューブ内においてセメントをペースト状にし、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用のチューブ充填物とした。上記のように調製したチューブ充填物のネジ口に１６Ｇの注射針を装着し、注入器とした。上記セメント注入器においては、チューブを圧迫することにより、内包する骨材複合セメントペーストを容易に吐出することができた。また、チューブ充填物をシリンジ内に装填し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である骨修復用の高分子組成物注入器とした。上記セメント注入器においては、通常のシリンジと同様の方法で、内包する骨材複合セメントペーストを吐出することができた。さらにこのペースト中に窒素からなるマイクロバブルを吹き込み中空構造体が形成できるようにした。
モルモット骨折モデルで本発明の骨材複合セメントペーストを骨折部の中心から１ｃｍの円筒形の範囲に０．５ｇ／平方ｃｍの割合で塗布し試験した。その結果、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、無添加区の従来物より約３．２倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約２．１倍速い骨折修復スピードで骨折が治癒した。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したもの及び中空構造体を有するものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００６０】
（実施例３１）
市販のゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃく、紙、綿織布、シルク織布からそれぞれ作られている厚さ０．１から１ｍｍの一辺５ｃｍの正方形のそれぞれのシートをＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウム（昭和電工製）１０％水溶液に２４時間浸漬したのち、凍結乾燥し、本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である組織保護用シートを作成した。又、別にＬ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミチン酸ナトリウムに代わり、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステル亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム亜鉛、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド、Ｌ−アスコルビン酸エチル、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−２−マレイン酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸−６−パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸−２，６−ジパルミテート、イソステアリル２−０−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ナトリウム、L−アスコルビル−２，３，５，６−テトライソパルミテートのそれぞれの誘導体を用いて、同様な方法で本発明の組織保護用シートを作成した。上記の誘導体の内で水に溶けないものについては、その１０％質量をオリーブオイルに分散させたものを１０％水溶液の代わりに使用した。さらにこれらのシートに、コラーゲン又はベンジルアルコール、ひまし油、酢酸エチル、エタノールからなる接着成分を塗布して、生体接着用フィルムとした。さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものを作成した。
【００６１】
本発明のガーゼの前記試験で用いたものと同様のモルモット切創モデルに対して、本発明の皮膚保護用シートを、切創部の中心から半径３ｃｍの円形の範囲に０．５ｇ／平方ｃｍの割合で付着させ試験した。その結果、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較して、無添加区の従来物より約３．１倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約２．２倍速いスピードで切創創傷部が治癒した。本発明のシートで試験した治癒後の切創には特に炎症反応は認められなかった。
さらに、上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００６２】
（実施例３２）
市販のゼラチン、スターチ（でんぷん）、アルギン酸ソーダ、寒天、セルロース、ポリグルタミン酸、キチンキトサン、こんにゃく、紙、綿織布、シルク織布、セロファンからそれぞれ作られている厚さ０．１から１ｍｍの一辺５ｃｍの正方形のそれぞれのシートを、Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸−６−パルミテートＮａ（昭和電工製）１０％水溶液に２４時間浸漬したのち、凍結乾燥し本発明のアスコルビン酸誘導体含有生体組織用創傷治癒用高分子組成物の実施例である組織保護用シートを作成した。
さらに、上記の構造物１ｇ中に、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）１０μｇ、グリチルリチン酸２Ｋ１０ｍｇ、塩化ベンザルコニウム１ｍｇ、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａ１０ｍｇを均一に分散したものも作成した。
モルモットの肝臓切除モデル（肝臓の１／３重量をレーザーメスで切除）に対して、本発明の皮膚保護用シートを用い、肝臓切除部位を含む肝臓全体を０．５ｇ／平方ｃｍの割合で完全に覆い、肝臓が完全再生するまでの期間を測定し、従来のアスコルビン酸誘導体を含まない同素材及びアスコルビン酸誘導体の代わりにＬ−アスコルビン酸を同量添加した区と比較した。その結果、無添加区の従来物より約２．５倍、Ｌ−アスコルビン酸を同量添加した区より約１．５倍速いスピードで肝臓が完全再生した。
さらに上記結果には数値が記載されていないが、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、グリチルリチン酸２Ｋ、塩化ベンザルコニウム、ｄｌ−α―トコフェリルリン酸Ｎａを均一に分散したものも結果が比較例より格段に良好であった。
【００６３】
上記実施例１から３２に示された本発明は、アスコルビン酸の生体内での生理活性を保持するばかりでなく、ペプチド、創傷治癒効果のある生理活性物質の酸化分解を防ぎ、医薬材料として必要な滅菌工程での薬剤の酸化分解の問題を解決し、創傷治癒促進剤を安定に長期間配合できることが確認された。また、アスコルビン酸誘導体の配合により生分解性プラスチック等の耐熱性や薬剤耐性も高めることが可能となり、アスコルビン酸の自然酸化に伴うアスコルビン酸ラジカルの発生を抑制し、炎症などの副作用の発生を抑制しつつ安定に配合することができ、生分解性プラスチックに配合した創傷治癒促進剤の効果を滅菌後も安定に長期に持続させることができた。さらに、これらの薬剤が糸や樹脂表面から長時間持続して生体内に供給され創傷治癒効果が十分に発揮され、ケロイドや炎症などの副作用の発生も激減することが確認された。