(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バッカル錠または舌下錠から選択される投薬形態の薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、塩基性官能基を有するイオン化可能な薬剤と、脂肪酸、長鎖アルキルスルホン酸、または長鎖アルキル硫酸である一種以上の相補的親油性化学種とを含有するか、あるいは酸性官能基を有するイオン化可能な薬剤と、アミンまたはアミドである一種以上の相補的親油性化学種とを含有し、
前記イオン化可能な薬剤は、前記相補的親油性化学種に水素結合して、親油性会合体（ＬＡ）を形成し、
前記会合体は、室温で液体溶液であるか、または水よりも低い誘電率の溶媒により可溶化されて室温で液体溶液ＬＡ−溶媒和を生じ、
前記液体溶液ＬＡまたは液体溶液ＬＡ−溶媒和は、固体キャリアに吸着または吸収され、経粘膜投薬形態にて処方され、
かつ、水溶性賦形剤をさらに含有する、
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
前記溶媒は、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアレン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、またはシリコーン流体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記固体キャリアは、微結晶セルロース、セルロース粉末、シリカ化微結晶セルロール、シリカ、粘土、滑石、デンプン、プレゼラチン化デンプン、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムから選択される、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記薬剤は、抗高血圧剤、鎮痛剤、抗鬱剤、オピオイドアゴニスト、麻酔剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、ＡＣＥインヒビター、鬱血除去剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗狭心症剤、利尿剤、抗低血圧剤、抗パーキンソン病剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗利尿剤、抗高脂血症剤、抗新生物剤、免疫抑制剤、制吐剤、抗感染症剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ムスカリン剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗不安剤、鎮静剤、抗精神病剤、骨調節剤、心血管剤、コレステロール低下薬、抗マラリア剤、抗癲癇剤、駆虫剤、喫煙を中止するための薬剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻詰り用薬剤、ドパミン作動剤、胃腸管用薬剤、筋弛緩剤、神経筋遮断剤、副交感神経作動剤、プロスタグランジン、興奮薬、食欲抑制剤、甲状腺剤または抗甲状腺剤、ホルモン、抗偏頭痛剤、抗肥満剤、および／または非ステロイド系抗炎症剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。    
【請求項５】
前記水溶性賦形剤は、糖、ポリオール、アルコール、サッカリド、多糖、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはキシリトールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記親油性化学種対前記イオン化可能な薬剤のモル比は、少なくとも１：１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記親油性化学種は、（ａ）カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸またはクルパノドン酸から選択される長鎖アルキルを有する脂肪酸、あるいは（ｂ）カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸またはクルパノドン酸から選択される長鎖アルキルを有する長鎖アルキルスルホン酸、あるいは（ｃ）カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸またはクルパノドン酸から選択される長鎖アルキルを有する長鎖アルキル硫酸である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記アミンまたはアミドは、セトリミド、オレアミドプロピルジメチルアミン、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、第四級界面活性剤、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、あるいはカプロン酸のアミンもしくはアミド、カプリル酸のアミンもしくはアミド、カプリン酸のアミンもしくはアミド、ラウリン酸のアミンもしくはアミド、ミリスチン酸のアミンもしくはアミド、パルミチン酸のアミンもしくはアミド、ステアリン酸のアミンもしくはアミド、アラキジン酸のアミンもしくはアミド、ベヘン酸のアミンもしくはアミド、リグノセリン酸のアミンもしくはアミド、ミリストレイン酸のアミンもしくはアミド、パルミトレイン酸のアミンもしくはアミド、オレイン酸のアミンもしくはアミド、ガドレイン酸のアミンもしくはアミド、エルカ酸のアミンもしくはアミド、リシノール酸のアミンもしくはアミド、リノール酸のアミンもしくはアミド、リノレン酸のアミンもしくはアミド、リカン酸のアミンもしくはアミド、アラキドン酸のアミンもしくはアミド、またはクルパノドン酸のアミンもしくはアミドである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記イオン化可能な薬剤は、１０分間以内に前記粘膜を通って送達される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
水に溶解された場合に、前記標的粘膜の生理学的ｐＨに近いｐＨを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記薬学的組成物は、イオン化可能な薬剤の即時型経粘膜ボーラス投薬であり、そして即時型ボーラス投与の場合、３０分以内で該イオン化可能な薬剤を溶解および放出するように処方されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物の製造方法であって、該方法は、前記イオン化可能な薬剤を一種以上の前記相補的親油性化学種と混合して、液体溶液である親油性会合体（ＬＡ）を形成する工程；および該ＬＡを経粘膜投薬形態へと処方する工程を包含し、ここで、該経粘膜投薬形態は、該薬剤を該粘膜経由で体循環へ送達するために標的粘膜に投与されるものである、方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、  水の誘電率よりも低い誘電率を有する溶媒を用いて前記ＬＡを可溶化して、可溶化ＬＡを形成する工程をさらに包含する、方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３に記載の方法であって、前記標的粘膜組織は、口腔粘膜または食道である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、２００３年２月２４日に出願された米国仮特許出願番号６０／４４９，６４７に対する優先権を主張する。米国仮特許出願番号６０／４４９，６４７は、本明細書において参考として援用される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の要旨）
本発明は、イオン性薬剤および一種以上の相補的親油性化学種を含有する薬学的組成物を提供し、ここで、このイオン性薬剤および一種以上の相補的親油性化学種は、経皮的投薬形態に処方される。本発明の特定の実施形態において、このイオン性薬剤は、相補的親油性化学種に水素結合するかまたはこの相補的親油性化学種に対してイオン対形成して、親油性会合体（ＬＡ）を形成する。この薬学的組成物は、水の誘電率よりも低い誘電率を有する溶媒をさらに含有し得、ここで、ＬＡは、この溶媒中で溶媒和されて、可溶化ＬＡを形成する。溶媒の例としては、アセテート、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアレン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン流体、またはグリセリドが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、キャリアをさらに含有し得、ここで、ＬＡまたは可溶化ＬＡは、このキャリアに吸着または吸収される。このキャリアは、例えば、シリカまたはケイ化された微結晶セルロースであり得る。本発明の薬学的組成物は、水溶性賦形剤をさらに含有し得る。このような賦形剤は、水の誘電率よりも低い誘電率を有し得る。本発明における、有用な水溶性賦形剤の例としては、糖、ポリオール、アルコール、サッカリド、多糖、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはキシリトールが挙げられる。
【０００３】
本発明において、親油性化学種のイオン性薬剤に対するモル比は、少なくとも約１：１である。一実施形態において、この薬剤は塩基性官能基を有し、そしてこの親油性化学種は酸である。本発明において、この親油性化学種は、脂肪酸、長鎖アルキルスルホン酸、または長鎖アルキル硫酸である。脂肪酸、スルホン酸または硫酸の中に見出される長鎖アルキルの例は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸および／またはクルパノドン酸である。
【０００４】
あるいは、この薬剤は、酸性官能基を有し、そして親油性化学種は塩基である。特定の実施形態において、この親油性化学種は、アミンまたはアミド（例えば、セトリミド、オレアミドプロピルジメチルアミン、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、第四級界面活性剤、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、あるいはカプロン酸のアミンもしくはアミド、カプリル酸のアミンもしくはアミド、カプリン酸のアミンもしくはアミド、ラウリン酸のアミンもしくはアミド、ミリスチン酸のアミンもしくはアミド、パルミチン酸のアミンもしくはアミド、ステアリン酸のアミンもしくはアミド、アラキジン酸のアミンもしくはアミド、ベヘン酸のアミンもしくはアミド、リグノセリン酸のアミンもしくはアミド、ミリストレイン酸のアミンもしくはアミド、パルミトレイン酸のアミンもしくはアミド、オレイン酸のアミンもしくはアミド、ガドレイン酸のアミンもしくはアミド、エルカ酸のアミンもしくはアミド、リシノール酸のアミンもしくはアミド、リノール酸のアミンもしくはアミド、リノレン酸のアミンもしくはアミド、リカン酸のアミンもしくはアミド、アラキドン酸のアミンもしくはアミド、またはクルパノドン酸のアミンもしくはアミド）である。
【０００５】
本発明の特定の実施形態において、キャリアは、ＬＡまたは可溶化ＬＡとの封入複合体を形成し得る。本発明の薬学的組成物は、キャリアをさらに含有し、ここで、このＬＡまたは可溶化ＬＡは、このキャリアに吸着または吸収される。このキャリアは、例えば、シリカまたはケイ化した微結晶セルロースであり得る。
【０００６】
本発明の実施形態に使用され得る薬剤の例は、以下の一つ以上を含む：抗高血圧剤、鎮痛剤、抗鬱剤、オピオイドアゴニスト、麻酔剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、ＡＣＥインヒビター、鬱血除去剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗狭心症剤、利尿剤、抗低血圧剤、抗パーキンソン病剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗利尿剤、抗高脂血症剤、抗新生物剤および／もしくは免疫抑制剤、制吐剤、抗感染症剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ムスカリン剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗不安剤、鎮静剤、抗精神病剤、骨調節剤、心血管剤、コレステロール低下薬、抗マラリア剤、抗癲癇剤、駆虫剤、喫煙を中止するための薬剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻詰り用薬剤、ドパミン作動剤、胃腸管用薬剤、筋弛緩剤、神経筋遮断剤、副交感神経作動剤、プロスタグランジン、興奮薬、食欲抑制剤、甲状腺剤または抗甲状腺剤、ホルモン、抗偏頭痛剤、抗肥満剤、ならびに／または非ステロイド系抗炎症剤。さらに、この薬剤は、以下の一つ以上を含み得る：ジヒドロエルゴタミン、フェンタニル、スフェンタニル、リドカイン、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、ペントバルビタール、ブスピロン、エルゴタミン、ビスホスホネート、アレンドロン酸、ナルブフィン、ブプロピオン、メトホルミン、ジエチルカルバマジン（ｃａｒｂａｍａｚｉｎｅ）、トラマドール、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体、アモキシシリン、ギャバペンチン、エコナゾール、アスピリン、プロスタグランジン、メチルセルギド、エルゴノビン、エンドルフィン、エンケファリン、オキシトシン、オピエート、ヘパリンおよびその誘導体、クロラゼピン酸、バルビツレート、アルブテロール、アトロピン、スコポラミン、セレギリン、チモロール、ニコチン、コカイン、ノボカイン、アンフェタミン、カフェイン、メチルフェニデート、クロルプロマジン、ケタミン、エピネフリン、エストロピペート（ｅｓｔｒｏｐｉｐａｔｅ）、ナロキソン、ナルトレキソン、フロセミド、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、イソプロテレノール、テルブタリン、スマトリプタン、ブピバカイン、プリロカイン、ロラタジン、クロロフェニラミン、クロニジン、またはテトラカイン。一例においては、この薬剤は、ニコチンである。
【０００７】
本発明の特定の実施形態において、この薬学的組成物は、以下をさらに含有する：緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶媒、共溶媒、コーティング剤、結合剤、希釈剤、キャリア、崩壊剤、潤滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、乳白剤、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、顆粒化剤、ゲル化剤、研磨剤、懸濁剤、甘味剤、抗粘着剤、保存剤、乳化剤、抗酸化剤、研和剤（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤、界面活性剤、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、腸溶剤（ｅｎｔｅｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）、腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）、制御放出剤もしくは制御放出コーティング、ワックス、加湿剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、坐剤基剤、剛化剤（ｓｔｉｆｆｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、軟膏基剤、油性ビヒクル、フィルム形成剤、精油、皮膚軟化剤、溶解増強剤、分散剤、もしくは凍結防止剤、またはそれらの組み合わせ。緩衝剤の例としては、ホスフェート、カーボネート、タートレート、ボレート、シトレート、アセテート、およびマレエートが挙げられる。
【０００８】
本発明において、この組成物は、バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠、舌下錠、舌下錠、経口カプセル、経口錠、鼻腔用スプレー、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）用スプレーまたは膣用スプレー、液体／半固体、鼻腔用エアロゾル、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）送達用エアロゾルまたは肺送達用エアロゾル、パッチ、ロゼンジ、ガム、ロリポップ、フィルム、ストリップ、紙、坐剤、または腟坐剤投薬形態として調製され得る。
【０００９】
本発明において、この薬学的組成物は、水に溶解される場合、標的粘膜の生理学的ｐＨとほぼ同じｐＨを有する。
【００１０】
本発明は、イオン性薬剤の経粘膜送達のための方法をさらに提供する。この方法は、以下の工程を包含する：イオン性薬剤と一種以上の相補的親油性化学種とを混合して、親油性会合体（ＬＡ）を形成する工程；このＬＡを経粘膜投薬形態に処方する工程；および、この薬剤を、粘膜を介して体循環へ送達するため、この経粘膜投薬形態を標的粘膜に投与する工程。本発明の混合する工程は、このイオン性薬剤がこの相補的親油性化学種に水素結合するような条件下、またはイオン性薬剤が、この相補的親油性化学種と一緒にイオン対形成するような条件下で実施される。本発明の方法はまた、水の誘電率よりも低い誘電率を有する溶媒でこのＬＡを可溶化して、可溶化ＬＡを形成する工程を包含し得る。本発明の方法において使用され得る溶媒の例としては、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアレン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン流体および／またはグリセリドが挙げられる。
【００１１】
この経粘膜投薬形態は、キャリアをさらに含有し得、ここで、このＬＡまたは可溶化ＬＡは、このキャリアに吸着または吸収される。このキャリアの例としては、シリカまたはケイ化された微結晶セルロースが挙げられる。この経粘膜投薬形態は、水溶性賦形剤をさらに含有し得る。この賦形剤は、水の誘電率よりも低い誘電率を有し得る。適切な水溶性賦形剤の例は、糖、ポリオール、アルコール、サッカリド、多糖類、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、および／またはキシリトールである。
【００１２】
本発明において、親油性化学種のイオン性薬剤に対するモル比は、少なくとも約１：１である。一実施形態において、この薬剤は塩基性官能基を有し、そしてこの親油性化学種は酸である。本発明において、この親油性化学種は、脂肪酸、長鎖アルキルスルホン酸、または長鎖アルキル硫酸である。脂肪酸、スルホン酸または硫酸の中に見出される長鎖アルキルの例は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸および／またはクルパノドン酸である。
【００１３】
あるいは、この薬剤は、酸性官能基を有し、そして親油性化学種は塩基である。特定の
実施形態において、この親油性化学種は、アミンまたはアミド（例えば、セトリミド、オレアミドプロピルジメチルアミン、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、第四級界面活性剤、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、あるいはカプロン酸のアミンもしくはアミド、カプリル酸のアミンもしくはアミド、カプリン酸のアミンもしくはアミド、ラウリン酸のアミンもしくはアミド、ミリスチン酸のアミンもしくはアミド、パルミチン酸のアミンもしくはアミド、ステアリン酸のアミンもしくはアミド、アラキジン酸のアミンもしくはアミド、ベヘン酸のアミンもしくはアミド、リグノセリン酸のアミンもしくはアミド、ミリストレイン酸のアミンもしくはアミド、パルミトレイン酸のアミンもしくはアミド、オレイン酸のアミンもしくはアミド、ガドレイン酸のアミンもしくはアミド、エルカ酸のアミンもしくはアミド、リシノール酸のアミンもしくはアミド、リノール酸のアミンもしくはアミド、リノレン酸のアミンもしくはアミド、リカン酸のアミンもしくはアミド、アラキドン酸のアミンもしくはアミド、またはクルパノドン酸のアミンもしくはアミド）である。
【００１４】
本発明の特定の実施形態において、キャリアは、ＬＡまたは可溶化ＬＡとの封入複合体を形成し得る。本発明の薬学的組成物は、キャリアをさらに含有し、ここで、このＬＡまたは可溶化ＬＡは、このキャリアに吸着または吸収される。このキャリアは、例えば、シリカまたはケイ化した微結晶セルロースであり得る。
【００１５】
本発明の特定の実施形態において、この薬剤は、以下の一つ以上を含み得る：抗高血圧剤、鎮痛剤、抗鬱剤、オピオイドアゴニスト、麻酔剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、ＡＣＥインヒビター、鬱血除去剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗狭心症剤、利尿剤、抗低血圧剤、抗パーキンソン病剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗利尿剤、抗高脂血症剤、抗新生物剤および／もしくは免疫抑制剤、制吐剤、抗感染症剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ムスカリン剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗不安剤、鎮静剤、抗精神病剤、骨調節剤、心血管剤、コレステロール低下薬、抗マラリア剤、抗癲癇剤、駆虫剤、喫煙を中止するための薬剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻詰り用薬剤、ドパミン作動剤、胃腸管用薬剤、筋弛緩剤、神経筋遮断剤、副交感神経作動剤、プロスタグランジン、興奮薬、食欲抑制剤、甲状腺剤または抗甲状腺剤、ホルモン、抗偏頭痛剤、抗肥満剤、ならびに／または非ステロイド系抗炎症剤。さらに、この薬剤は、以下の一つ以上を含み得る：ジヒドロエルゴタミン、フェンタニル、スフェンタニル、リドカイン、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、ペントバルビタール、ブスピロン、エルゴタミン、ビスホスホネート、アレンドロン酸、ナルブフィン、ブプロピオン、メトホルミン、ジエチルカルバマジン、トラマドール、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体、アモキシシリン、ギャバペンチン、エコナゾール、アスピリン、プロスタグランジン、メチルセルギド、エルゴノビン、エンドルフィン、エンケファリン、オキシトシン、オピエート、バルビツレート、アルブテロール、アトロピン、スコポラミン、セレギリン、チモロール、ニコチン、コカイン、ノボカイン、アンフェタミン、カフェイン、ヘパリンおよびその誘導体、クロラゼピック酸、メチルフェニデート、クロルプロマジン、ケタミン、エピネフリン、エストロピペート、ナロキソン、ナルトレキソン、フロセミド、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、イソプロテレノール、テルブタリン、スマトリプタン、ブピバカイン、プリロカイン、ロラタジン、クロロフェニラミン、クロニジン、またはテトラカイン。一実施形態においては、この薬剤は、ニコチンである。
【００１６】
本発明の実施形態において、この経粘膜投薬形態は、以下をさらに含有し得る：緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶媒、共溶媒、コーティング剤、結合剤、希釈剤、キャリア、崩壊剤、潤滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、乳白剤、湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）、顆粒化剤、ゲル化剤、研磨剤、懸濁剤、甘味剤、抗粘着剤、保存剤、乳化剤、抗酸化剤、研和剤、可塑剤、界面活性剤、張度調整剤、増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）、腸溶剤、腸溶コーティング、制御放出剤または制御放出コーティング、ワックス、加湿剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、坐剤基剤、剛化剤、安定剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、軟膏基剤、油性ビヒクル、フィルム形成剤、精油、皮膚軟化剤、溶解増強剤、分散剤、もしくは凍結防止剤、またはそれらの組み合わせ。
【００１７】
本発明の方法において、緩衝剤は、ホスフェート、カーボネート、タートレート、ボレート、シトレート、アセテート、および／またはマレエートであり得る。
【００１８】
標的粘膜組織は、口腔粘膜、食道、胃腸管、肺、直腸、洞、眼、尿路または女性の生殖器官の内層であり得る。本発明の方法において、このイオン性薬剤は、粘膜を通って迅速に送達される。例えば、このイオン性薬剤は、１０分以内に粘膜を通って送達される。
【００１９】
本発明において、この薬学的組成物は、水に溶解される場合、標的粘膜の生理学的ｐＨに近いｐＨを有する。
【００２０】
本発明はまた、上記の経粘膜薬学的単位投与形態を製造する方法を提供する。この製造方法は、以下の工程を包含する：イオン性薬剤と一種以上の相補的親油性化学種とを混合して、親油性会合体（ＬＡ）を形成する工程；および、このＬＡを経粘膜単位投薬形態に処方する工程。この混合する工程は、このイオン性薬剤が、この相補的親油性化学種と一緒に水素結合するかまたはイオン対形成ような条件下で実施される。本発明の方法は、吸着剤、水溶性賦形剤、崩壊剤、および潤滑剤を混合する工程をさらに包含する。一例において、この水溶性賦形剤はマンニトールであり、この吸着剤はシリカであり、この崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムであり、そしてこの潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【００２１】
特定の実施形態において、ＬＡは、バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠、舌下錠、舌下錠、経口カプセル、経口錠、鼻腔用スプレー、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）用スプレーまたは膣用スプレー、液体／半固体、鼻腔用エアロゾル、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ送達用エアロゾルまたは肺送達用エアロゾル、パッチ、ロゼンジ、ガム、ロリポップ、フィルム、ストリップ、紙、坐剤、または腟坐剤投薬形態に形成される。この投薬形態は、直接打錠成型（ｄｉｒｅｃｔ  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、、湿式顆粒化または乾式顆粒化、乾燥粉末ブレンド、成形、スプレー凝結（ｓｐｒａｙ−ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ）、粉末の層化（ｐｏｗｄｅｒ  ｌａｙｅｒｉｎｇ）、錠剤化、カプセル化、スプレー乾燥、球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、粉砕、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、同時融解、マイクロカプセル化、トローチ化、ペレット化、エアロゾル化、液体プロセスまたは半固体プロセスによって製造され得る。
【００２２】
本発明の製造方法は、水の誘電率よりも低い誘電率を有する溶媒でこのＬＡを可溶化して、可溶化ＬＡを形成する工程をさらに包含し得る。溶媒の例としては、以下の一種以上が挙げられる：エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアレン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン流体および／またはグリセリド。
【００２３】
本発明の製造方法は、キャリアと、ＬＡ（または可溶化ＬＡ）とを混合する工程をさらに含み得、ここで、このＬＡ（または可溶化ＬＡ）は、キャリアに吸着または吸収される。キャリアの例としては、シリカまたはケイ化微結晶性セルロースが挙げられる。本発明では、経粘膜投薬形態は、水溶性賦形剤をさらに含み得る。このような水溶性賦形剤は、水の誘電定数よりも小さい誘電定数を有し得る。水溶性賦形剤の例としては、以下が挙げられる：糖（ｓｕｇａｒ）、ポリオール、アルコール、糖（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、多糖、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロースおよび／またはキシリトール。本発明では、親油性化学種のイオン化可能な薬剤に対するモル比は、少なくとも約１：１である、組成物。１つの実施形態では、この薬剤は、塩基性官能基を有し、そしてこの親油性化学種は、酸である、組成物。本発明では、親油性化学種は、脂肪酸、長鎖アルキルスルホン酸、または長鎖アルキル硫酸である。脂肪酸、スルホン酸または硫酸において見出される長鎖アルキルの例は、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸またはクルパノドン酸である。
【００２４】
本発明の方法の特定の実施形態では、この薬剤は、酸性官能基を有し、そしてこの親油性化学種は、塩基である。特定の実施形態では、この親油性化学種は、アミンまたはアミド（例えば、セトリミド、オレアミドプロピルジメチルアミン、ジデシルジメチル塩化アンモニウム、第四級界面活性剤、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、あるいはカプロン酸のアミンもしくはアミド、カプリル酸のアミンもしくはアミド、カプリン酸のアミンもしくはアミド、ラウリン酸のアミンもしくはアミド、ミリスチン酸のアミンもしくはアミド、パルミチン酸のアミンもしくはアミド、ステアリン酸のアミンもしくはアミド、アラキジン酸のアミンもしくはアミド、ベヘン酸のアミンもしくはアミド、リグノセリン酸のアミンもしくはアミド、ミリストレイン酸のアミンもしくはアミド、パルミトレイン酸のアミンもしくはアミド、オレイン酸のアミンもしくはアミド、ガドレイン酸のアミンもしくはアミド、エルカ酸のアミンもしくはアミド、リシノール酸のアミンもしくはアミド、リノール酸のアミンもしくはアミド、リノレン酸のアミンもしくはアミド、リカン酸のアミンもしくはアミド、アラキドン酸のアミンもしくはアミド、またはクルパノドン酸のアミンもしくはアミド）である。
【００２５】
本発明の方法では、キャリアは、ＬＡまたは可溶化ＬＡとの封入複合体を形成可能である。本発明の薬学的組成物は、キャリアをさらに含み得、ここでこのＬＡまたは可溶化ＬＡは、このキャリアに吸着または吸収される。このキャリアは、例えば、シリカまたはケイ化微結晶性セルロースであり得る。
【００２６】
本発明の方法において用いられ得る薬剤の例としては、以下のうちの１以上が挙げられる：抗高血圧剤、鎮痛剤、抗鬱剤、オピオイドアゴニスト、麻酔剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、ＡＣＥインヒビター、鬱血除去剤、抗生物質、抗ヒスタミン剤、抗狭心症剤、利尿剤、抗低血圧剤、抗パーキンソン病剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗利尿剤、抗高脂血症剤、抗新生物剤および／もしくは免疫抑制剤、制吐剤、抗感染症剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ムスカリン剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗不安剤、鎮静剤、抗精神病剤、骨調節剤、心血管剤、コレステロール低下薬、抗マラリア剤、抗癲癇剤、駆虫剤、喫煙を中止するための薬剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻詰り用薬剤、ドパミン作動剤、消化管用薬剤、筋弛緩剤、神経筋遮断剤、副交感神経作動剤、プロスタグランジン、興奮薬、食欲抑制剤、甲状腺剤または抗甲状腺剤、ホルモン、抗偏頭痛剤、抗肥満剤、ならびに／または非ステロイド系抗炎症剤。本発明の方法において用いられ得る薬剤のさらなる例としては、以下のうちの１以上が挙げられる：ジヒドロエルゴタミン、フェンタニル、スフェンタニル、リドカイン、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、ペントバルビタール、ブスピロン、エルゴタミン、ビスホスホネート、アレンドロン酸、ナルブフィン、ブプロピオン、メトホルミン、ジエチルカルバマジン、トラマドール、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体、アモキシシリン、ギャバペンチン、エコナゾール、アスピリン、プロスタグランジン、メチルセルギド、エルゴノビン、エンドルフィン、エンケファリン、オキシトシン、オピエート、バルビツレート、アルブテロール、アトロピン、スコポラミン、セレギリン、チモロール、ニコチン、コカイン、ノボカイン、アンフェタミン、カフェイン、ヘパリンおよびその誘導体、クロラゼピン酸、メチルフェニデート、クロルプロマジン、ケタミン、エピネフリン、エストロピペート、ナロキソン、ナルトレキソン、フロセミド、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、イソプロテレノール、テルブタリン、スマトリプタン、ブピバカイン、プリロカイン、ロラタジン、クロロフェニラミン、クロニジン、またはテトラカイン。１つの実施形態では、この薬剤はニコチンである。
【００２７】
本発明の方法の特定の実施形態では、このプロセスは、このＬＡまたは可溶化ＬＡを、緩衝剤、着色剤、矯味矯臭剤、溶媒、共溶媒、コーティング剤、結合剤、希釈剤、キャリア、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、乳白剤、湿潤剤、顆粒化剤、ゲル化剤、研磨剤、懸濁剤、甘味剤、抗粘着剤、保存剤、乳化剤、抗酸化剤、研和剤、可塑剤、界面活性剤、張度調整剤、増粘剤、腸溶剤、腸溶コーティング、制御放出剤もしくは制御放出コーティング、ワックス、加湿剤、濃化剤、坐剤基剤、剛化剤（ｓｔｉｆｆｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、軟膏基剤、油性ビヒクル、フィルム形成剤、精油、皮膚軟化剤、溶解増強剤、分散剤、もしくは凍結防止剤、またはそれらの組み合わせと混合する工程を包含する。
【００２８】
本発明の特定の実施形態では、緩衝剤は、ホスフェート、カーボネート、タートレート、ボレート、シトレート、アセテート、およびマレエートである。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、この薬学的組成物は、水に溶解した場合、標的粘膜のほぼ生理学的ｐＨのｐＨを有する。
【００３０】
さらに、本発明は、上記の製造方法によって調製された薬学的製品を提供する。
【００３１】
本発明はまた、処置を必要とする患者を処置する方法を提供し、この方法は、イオン化可能な薬剤および一種以上の相補的親油性化学種を含有する薬学的組成物を投与することにより、ここで、このイオン化可能な薬剤および一種以上の相補的親油性化学種は、経粘膜投薬形態にて処方されており、ここで、この薬学的組成物は、粘膜を通して放出されるボーラスとして投与される。この方法の実施形態では、このイオン化可能な薬剤は、粘膜を通して、例えば、約１０分以下で迅速に送達される。１つの実施形態では、このイオン化可能な薬剤は、ニコチンである。１つの実施形態では、この薬学的組成物は、標的粘膜のほぼ生理学的ｐＨのｐＨを有するものである。例えば、１つの実施形態では、ニコチンは、約５．５と約７．５との間のｐＨにおいて舌下から経粘膜送達される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
（発明の説明）
本発明は、薬剤の送達のための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、生理学的ｐＨでの、またはほぼ生理学的ｐＨでの、イオン化可能な薬学的に活性な物質の、増強された経粘膜送達のための薬学的処方物を提供する。経粘膜送達は、口腔粘膜、食道、胃腸管（胃および結腸を含む）、肺、直腸、洞、眼、尿路および女性生殖器官の内層を包含する。これらの種々の膜の生理学的ｐＨは、かなり変動する。胃腸管の生理学的ｐＨは、その長さに沿って、胃における約ｐＨ１から、結腸におけるｐＨ８まで上昇する。唾液は、６．８付近のｐＨを有する。鼻の流体のｐＨは、約ｐＨ５．５〜６．５の範囲にわたる。膣のｐＨは、４．５付近である。本発明は、局所刺激を回避するために、標的粘膜組織に特異的なｐＨ範囲における経粘膜送達を提供するように設計される。経粘膜吸収は、本発明において具体化されるように、ｐＨには依存しない。これは、代表的には緩衝剤の使用によってｐＨを調整して、このイオン化可能な薬剤が、最適な経粘膜送達のために、主にその遊離塩基形態または遊離酸形態にあることを保証することを必要とする先行技術とは異なる。本発明において具体化されるように、イオン化可能な薬剤の経粘膜送達は、水和および誘電勾配の発達のみを必要とする。本発明は、薬剤を粘膜組織へと、または粘膜組織を通して循環器系へと、迅速に送達し得る薬学的処方物を包含する。例えば、この薬剤は、全身送達のために、口腔粘膜組織を通して吸収され得る。
【００３３】
本発明はさらに、このような処方物の産生のためのプロセス、および使用方法を提供する。より詳細には、本発明は、薬剤のイオン性特徴とは逆のイオン性特徴を有する親油性薬剤と対になったイオン化可能な薬剤の高い熱力学的活性親油性会合体（ＬＡ）を提供し、その結果、この会合体は、液体であるかまたは水よりも低い誘電溶媒において可溶化する。本明細書中で用いられる場合、用語「高熱力学的活性」とは、親油性会合体または親油性会合体溶媒和物が、室温において液体状態にあることを意味する。ＬＡは、高い熱力学的活性において、液体状態である、すなわち、可溶化され、その結果、薬物の溶解はもはや、経粘膜吸収に対する律速ではない。さらに、本発明は、高い熱力学的活性のＬＡを、水より低い誘電率の投薬形態（これは、水和の際に、徐々に高まる誘電勾配をもたらす）へと処方することを提供する。これは、生理学的ｐＨまたは生理学的ｐＨ付近での、粘膜を通した、そして体循環への、親油性にされたイオン化可能な薬剤の向上した送達のための推進力を提供する。
【００３４】
本発明は、とりわけ、イオン化された場合に、イオン化された薬剤の電荷とは反対の電荷を有する親油性化学種を使用することによる、イオン化可能な薬剤についての経粘膜薬物送達系を作製するためのプロセスを提供する。現在の出願人の理解は、本発明による親油性会合体が、例えば、以下の概説に従って調製され得るということである。すなわち、イオン化されていない（脱プロトンされている）、イオン化可能な薬剤上の塩基性でイオン化可能な官能基について、対応する酸性親油性化学種もまた、イオン化されていない（プロトン化されている）。イオン化されている（プロトン化されている）イオン化可能な薬剤上の塩基性でイオン化可能な基については、対応する酸性親油性化学種もまたイオン化される（脱プロトンされている）。同様の様式で、イオン化されていない（プロトン化されている）イオン化可能な薬剤上の酸性でイオン化可能な官能基について、対応する塩基性親油性化学種もまたイオン化されていない（脱プロトンされている）。イオン化されている（脱プロトンされている）イオン化可能な薬剤上の酸性でイオン化可能な基について、対応する塩基性親油性化学種もまたイオン化されている（プロトン化されている）。
【００３５】
塩基性薬物について、本発明による親油性化学種は、例えば、脂肪酸または別の親油性化学種である。塩基性薬物について、本発明による親油性化学種は、例えば、以下の脂肪酸または長鎖アルキルスルホン酸または長鎖アルキル硫酸のうちの１以上であり得る：カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸および／またはクルパノドン酸。
【００３６】
酸性薬物について、本発明による親油性化学種は、例えば、脂肪アミンまたは別の親油性化学種である。酸性薬物について、本発明による親油性化学種は、セトリミド、オレアミドプロピルジメチルアミン、ジデシルジメチル塩化アンモニウム、第四級界面活性剤、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、および以下の脂肪アミンおよび酸アミドである：カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸および／またはクルパノドン酸。
【００３７】
本発明による処方物は、親油性会合体を形成する、イオン化可能な薬物および反対に荷電した親油性化学種を含む。ＬＡは、既に高い熱力学的活性の液体状態にあるのでなければ、高い熱力学的活性を有するＬＡ−溶媒和物を調製するために、水より低い誘電率の溶媒を必要とし得る。適切な水より低い誘電率の溶媒の例としては、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール（ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、グリセリン、鉱油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアラン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン流体またはグリセリドが挙げられる。
【００３８】
本発明による処方物は、イオン化可能な薬物、反対に荷電した親油性化学種、および局所送達領域の誘電定数を低下させるための賦形剤（例えば、水溶性賦形剤）を含み、これは、この親油性会合体において、この薬剤と親油性化学種との間での会合体にとって、より好ましい。適切な水溶性賦形剤としては、糖（ｓｕｇａｒ）、ポリオール、アルコール、糖（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、多糖、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、エリスリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンにトール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロースおよび／またはキシリトールが挙げられる。
【００３９】
本発明は、理論によって制限されないが、出願人の理解は、局所送達環境からの水が、本発明による高い熱力学的活性で、親油性会合体で、水よりも低い誘電性の処方物を水和し、水和および誘電勾配が形成され、それにより、粘膜を通した、そして体循環への、親油性にされたイオン化可能な薬剤の送達についての推進力が提供されるということである。
【００４０】
驚くべきことに、１つの実施形態、すなわち、ニコチン舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤では、ニコチンおよびオレイン酸を１：１のモル比で用いて調製されたＬＡを含む錠剤が、舌下投与の後に迅速なボーラス用量のニコチンを提供する際に有効であることが見出されている。当該分野では、送達を増強するために、多くの処方物は、５０：１以上という、逆に荷電した化学種の活性な薬剤に対するモル比を必要とする（Ｍ．Ｔｒｏｔｔａ，Ｅ．Ｕｒａｚｉｏ，Ｅ．ＰｅｉｒａおよびＣ．Ｐｕｌｉｔａｎｏ，「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｏｎ  ｐａｉｒｉｎｇ  ｏｎ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ
ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｒｏｍ  ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ」，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２００３，Ｖｏｌ．８６，ｐｐ  ３１５−３２１）。
【００４１】
さらに、ニコチンおよびオレイン酸を用いて調製された本発明のニコチン舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤の実施形態では、ＬＡは、存在するオレイン酸の量に依存して、約５．５〜７．５の水中ｐＨを有する液体である。送達は、迅速であり、そしておそらくより迅速であり、より低いｐＨでは、酸性は、ＬＡの形成に必要とされる量を超えた任意の過剰なオレイン酸によって決定される。しかし、過剰な酸性は必要ではない。過剰な量のオレイン酸がイオン化可能な薬剤の経粘膜送達のために必要とされた場合、生理学的ｐＨよりも低いｐＨがもたらされる。このことは、本発明の効率を証明する。さらに、この送達系のｐＨ範囲では、ニコチンは主に、イオン化形態にある。ニコチンがイオン化されるｐＨでのこのような効率的な送達は、驚くべきである。なぜなら、イオン化可能な薬剤は代表的に、非常に乏しい経粘膜送達を有するからである（ＥｅｃｋｅｔｔおよびＨｏｓｓｉｅ：Ｂｕｃｃａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂ．Ｂ．ＢｒｏｄｉｅおよびＪ．Ｒ．Ｇｉｌｌｅｔｔｅ；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（１９７１），第３章，ならびにＨ．Ｒ．ＬｅｉｐｏｌｄおよびＥ．Ｑｕａｄｒｏｓ：Ｎｉｃｏｔｉｎｅ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｂｕｃｃａｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２０（１９９３），２４２−２４３）。
【００４２】
本発明に従ってニコチン処方物が調製される場合、唾液の生理学的ｐＨにおけるこの処方物の舌下投与の結果、ニコチンの即時型ボーラス送達が生じる。ここで、ニコチンの主要な形態は、イオン化されている。本発明に従う処方物は、他の公知の処方物に対する利点の一つである。一般に、イオン化可能な薬剤のための経粘膜および経皮薬物送達システムは、薬物の遊離塩基または遊離酸形態の使用に頼り、所望のレベルの薬物浸透を得る。遊離塩基または遊離酸形態の送達は、局所送達領域のｐＨを、その局所送達領域の通常の生理学的ｐＨの正常範囲外に遠く離す。このｐＨの摂動は、局所組織刺激作用および細胞死をもたらし得る。生理学的ｐＨにおいてかまたは生理学的ｐＨの付近でイオン化可能な薬剤を送達する本発明の処方物の固有の能力によって、本発明に従うイオン化可能な薬剤の送達は、他の処方物の送達と比較した場合、局所組織刺激作用および細胞死を顕著に減少させる。例えば、ニコチン遊離塩基の送達は、局所送達領域のｐＨの、１０またはそれ以上（当該分野で苛性であることが公知のｐＨ）への一過性の上昇を引き起こし得る。実際、舌下ニコチン錠ＭＩＣＲＯＴＡＢＴＭの副作用の一つは、送達領域の口腔の潰瘍である。
【００４３】
本発明に従う経粘膜薬物送達は、とりわけ、特定の調製工程を包含する。本発明に従って、イオン化可能な薬剤は、イオン化された場合にこのイオン化可能な薬剤の電荷と反対の電荷を生じる親油性化学種と対をなすことによって、親油性会合体（ＬＡ）へと調製される。親油性化学種の選択において、ＬＡが高い熱力学活性にある（すなわち、室温で液体を生成する）ことを確実にするように努力がなされる。これが不可能である場合、ＬＡは、水より低い誘電率の溶媒に溶解されて、高活性のＬＡ−溶媒液を生じる。さらに、ＬＡまたはＬＡ−溶媒は、水中におかれた場合に標的粘膜組織の生理学的ｐＨかまたはその付近の溶液ｐＨを生じるように処方される。ＬＡまたはＬＡ−溶媒は、水と接触する場合、水和および誘電勾配を増加させて、親油性イオン化可能な薬剤の経粘膜送達のための駆動力の提供をもたらす投薬形態に処方される。これは、水より低い誘電定数を有するか、または水に溶解される場合、その溶液の誘電定数を水よりも低下させる水溶性賦形剤を含有することによって、達成され得る。
【００４４】
本発明は、公知の処方物に対して多くの利点を有する。本発明の、親油性で高い熱力学活性のＬＡ処方物は、経粘膜薬物吸収の改善を提供する。第一に、この薬剤の溶解は、経粘膜吸収に対してもはや速度制限的ではない（すなわち、このイオン化可能な薬剤は、既に溶解されて液体であるか、またはそれぞれＬＡまたはＬＡ−溶媒として溶液中にある）。第二に、液体状態にあることで、このＬＡは、高い分子熱力学活性にある。第三に、ＬＡの処方に使用される親油性化学種に起因して、これは、水より低い誘電環境（例えば、細胞膜）に対してより高い親和性を有する。高い熱力学活性の液体状態（薬物は、溶解が律速的ではないように溶液中に存在する）と、そしてＬＡの親油性（この水より低い誘電率の投薬形態に水が入る場合、水和および誘電勾配の増加の発生によって促進される）との組み合わせは、粘膜を通じた体循環へのイオン化可能な薬剤の送達のために最適な条件を提供する。本発明が提供するさらなる利点は、生理学的ｐＨにおいてかまたは生理学的ｐＨ付近での経粘膜薬物送達である。イオン化可能な薬剤のための既に公知の経粘膜送達システムは、薬剤の遊離塩基または遊離酸形態の使用に頼り、経粘膜薬物浸透を提供する。このような場合、局所送達範囲のｐＨは、生理学的ｐＨの範囲外に遠く離れ得、局所組織刺激作用および細胞死をもたらす。
【００４５】
本発明に従う処方物は、任意の多岐にわたる異なる投薬形態（例えば、バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠、舌下錠、経口カプセル、経口錠、鼻腔用スプレー、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）用スプレーまたは膣用スプレー、液体／半固体、鼻腔用エアロゾル、口腔粘膜（ｂｕｃｃａｌ）送達用エアロゾルまたは肺送達用エアロゾル、パッチ、ロゼンジ、ガム、ロリポップ、フィルム、ストリップ、紙、坐剤、腟坐剤、または薬学的投薬形態を処方および加工する当業者に周知の製造技術を用いた、他の投薬形態）で具現化される。本発明に従う製造技術としては、直接打錠成型、湿式顆粒化または乾式顆粒化、共融解、乾燥粉末ブレンド、成形、スプレー凝結、粉末の層化、錠剤化、カプセル化、スプレー乾燥、球状化、粉砕、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、マイクロカプセル化、トローチ化、ペレット化、エアロゾル化、液体または半固体調製のうちの任意のプロセスが挙げられる。
【００４６】
本発明の一実施形態において、直接的粉末ブレンドが、固体投薬形態の作製に使用される。直接的粉末ブレンドのプロセスは、いくつかの成分の秤量およびブレンド、ならびにそのブレンドを錠剤へとカプセル化するかまたは圧縮するかのいずれかとして概説され得る。これは、本明細書において、実施形態として示される例の中で使用されるプロセスである。
【００４７】
本発明の実施形態において、湿式顆粒化のプロセスが、固体投薬形態の作製に使用される。湿式顆粒化のプロセスは、以下の複数の工程として概説され得る：溶媒存在下において、いくつかの成分を秤量およびブレンドする工程、混合物を固体へと乾燥させて、この固体を適切な大きさに粉砕する工程。
【００４８】
湿式顆粒化の秤量工程およびブレンドする工程において、適切な量の薬物と親油性化学種と溶媒とが十分に混合される。さらなる成分が添加されて、この成分の混合を促進し得る。この工程の最終結果は、その中に薬物と親油性化学種とが混合された、精細にブレンドされた混合物である。
【００４９】
本発明の別の実施形態において、共融解のプロセスが使用される。このプロセスにおいて、ＬＡは、低融点水溶性賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール６０００）と一緒に加熱される。その融解状態において、この賦形剤は、溶媒として作用し得、その中にＬＡは溶解または分散する。次いで、このＬＡと賦形剤との混合物は、冷却されて、凝固する。ＬＡと不明剤との固溶体は、圧縮性粉末へとさらに加工される。他の成分もまた、この共融解粉末に添加されて、薬物処方物を完成し得る。
【００５０】
本発明のなお別の実施形態において、凍結乾燥（フリーズドライ）プロセスが使用される。このプロセスにおいて、ＬＡは、水溶性粉末（例えば、マンニトール）を含む水に溶解または分散される。この溶液は、迅速に凍結される。次いで、この凍結固体を減圧チャンバー内に入れ、ここで、水が昇華を介してこの固体から除去される。得られた粉末は、水溶性粉末上のＬＡの固体キャリアである。
【００５１】
本発明のなお別の実施形態において、スプレー乾燥プロセスが使用される。このプロセスにおいて、ＬＡは、賦形剤と一緒に溶媒に溶解または分散される。次いで、この溶液または分散液は、チャンバーに噴霧される。溶媒は蒸発し、一方液滴は空気中にある。この結果は、キャリア賦形剤上のＬＡからなる微粉である。
【００５２】
最終投薬形態を作製するための多くの他のプロセスが存在する。このプロセスの選択は、主にＬＡもしくはＬＡ−溶媒、および病的状態の処置のために最も適切な最終投薬形態に依存する。
【００５３】
本発明の一実施形態は、イオン化可能な薬剤の即時型ボーラス投薬を経粘膜的に提供し、そして液体／半固体として、または迅速に溶解する投薬形態として処方される。本発明のさらなる実施形態は、持続性の遅延型およびパルス型薬物送達を提供する。即時型ボーラス投与の場合、この投薬形態は、比較的速やかに（例えば、３０分以内で）、このイオン化可能な薬剤を溶解および放出する。持続放出性処方物は、投薬形態からのイオン化可能な薬剤のよりゆっくりとした送達を提供する。遅延放出型投薬形態は、投与後に、薬物送達が生じない期間を提供する（例えば、腸内または結腸送達システム）。パルス放出型処方物は、投薬形態からのイオン化可能な薬剤のボーラス送達の繰り返しを提供する。本出願に含まれる本発明の記載が示される場合、任意のこのような投薬形態をどのように調製するかは当業者に明らかである。
【００５４】
被験体を処置するため、処方物は、経口経路、舌下経路、口腔経路、膣経路、直腸経路、肺経路、眼経路または鼻腔内経路によって投与される。処方物は、ＬＡまたはＬＡ−溶媒中に有効量の活性成分を含む。有効量とは、標的哺乳動物における病的状態を処置するのに十分な量である。有効量は、当業者によって容易に決定される。活性成分は、代表的に、組成物の約１％〜約９５％（ｗ／ｗ）の範囲か、または適切な場合、より高いもしくはより低い範囲に及び得る。投与されるべき量は、動物もしくはヒト被験体の年齢、体重および物理的状態のような因子に依存する。この量はまた、所望される活性の程度にも依存する。有効投薬量は、用量反応曲線を確立する慣習的な試験を通じて、当業者によって容易に確立され得る。被験体は、一回以上の用量において、この処方物の投与によって処置される。必要な場合、複数用量が投与される。
【００５５】
鼻腔内処方物は、鼻粘膜への刺激作用を引き起こすことも、繊毛機能を顕著に妨害することもないビヒクルを含み得る。プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールまたは他の公知の物質のような希釈剤が、対象発明とともに利用され得る。鼻用処方物はまた、保存剤（例えば、これらに限定されないが、クロロブタノールおよび塩化ベンザルコニウム）を含み得る。
【００５６】
経口調製物は、例えば、誘電定数を水よりも低くする賦形剤を用いた水溶液、または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、もしくはエリキシルの形態であり得るか、あるいは錠剤もしくはカプセルの形態で乾燥して提示され得るか、または使用前に水または他の適切なビヒクルと再構成するための生成物であり得る。このような液体調製物は、従来の添加剤（例えば、懸濁剤、乳化剤、水より低い誘電率の賦形剤、非水性ビヒクル（食用油が挙げられ得る）、または保存剤）を含有し得る。
【００５７】
（イオン化可能な薬剤）
本発明に従う薬剤は、生理学的、病理学的または心理学的状態の診断、予防、制御、または処置のために使用されるイオン化可能な薬剤である。かなり多様な薬物の分類および特定の薬物が、本発明に従う薬剤として有用であることが理解される。本発明に従う薬剤は、例えば、以下の薬物の分類のいずれかの一員であり得る：降圧剤、鎮痛剤、抗鬱剤、オピオイドアゴニスト、麻酔剤、抗不整脈剤、抗関節炎剤、鎮痙剤、ＡＣＥインヒビター、鬱血除去剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、抗狭心症剤、利尿剤、抗低血圧剤、抗パーキンソン剤、気管支拡張剤、分娩促進剤、抗利尿剤、抗高脂血症剤、抗新生物剤および免疫抑制剤、制吐剤、抗感染症剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗ムスカリン剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、抗不安剤、鎮静剤、抗精神病剤、骨調節剤、心血管剤、コレステロール低下薬、抗マラリア剤、抗癲癇剤、駆虫剤、喫煙を中止するための薬剤、鎮咳剤、去痰剤、粘液溶解剤、鼻詰まり用薬剤、ドパミン作動性剤、消化管用薬剤、筋弛緩剤、神経筋遮断剤、副交感神経作動剤、プロスタグランジン、賦活剤、食欲抑制剤、甲状腺剤または抗甲状腺剤、ホルモン、抗遊走剤、抗肥満剤、ならびに非ステロイド系抗炎症剤。一実施形態において、本発明に従う薬剤は、以下である：ジヒドロエルゴタミン、フェンタニル、スフェンタニル、リドカイン、アルフェンタニル、ロフェンタニル、カーフェンタニル、ペントバルビタール、ブスピロン、エルゴタミン、ビスホスホネート、アレンドロン酸、ナルブフィン、ビュープロピオン、メトホルミン、ジエチルカルバミジン、トラマドール、アモキシシリン、ギャバペンチン、エコナゾール、アスピリン、ヘパリンもしくはヘパリン誘導体、プロスタグランジン、メチルセルギド、エルゴノビン、エンドルフィン、エンケファリン、オキシトシン、オピエート、バルビツレート、アルブテロール、アトロピン、スコポラミン、セレギリン、チモロール、ニコチン、コカイン、ノボカイン、アンフェタミン、カフェイン、クロラゼプ酸、メチルフェニデート、クロルプロマジン、ケタミン、エピネフリン、エストロピペート、ナロキソン、ナルトレキソン、フロセミド、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、イソプロテレノール、テルブタリン、スマトリプタン、ブピバカイン、プリロカイン、ロラタジン、クロロフェノールアミン、クロニジン、および／またはテトラカイン。
【００５８】
（親油性化学種）
本発明に従う親油性化学種は、イオン化される場合、本発明に従うイオン化可能な薬剤の電荷と反対の電荷を有する。本発明に従う親油性化学種は、この薬剤と組み合わせて高熱力学活性の、低誘電定数の、親油性会合体を形成する。一実施形態において、薬剤および親油性化学種は、約１：１のモル比で一緒に混合される。さらなる実施形態において、一以上のイオン化基を有するイオン化可能な薬剤は、各イオン化基について、等モル比の、逆に荷電した親油性化学種と混合されることを必要とする。なおさらなる実施形態において、薬剤そのものが、逆に荷電したイオン化基を生じ（例えば、ペプチドまたはタンパク質の場合）、そして陰イオン性親油性化学種および陽イオン性親油性化学種の両方と混合され得る。特定の実施形態において、モル過剰の親油性化学種が、イオン化可能な薬剤と混合され、誘電定数を低下させ、ＬＡの溶解性を改善する。
【００５９】
塩基性官能基を有する薬物については、本発明に従う親油性化学種は、（イオン化された場合）陰イオンである（例えば、脂肪酸）。塩基性官能基を有する薬物については、本発明に従う親油性化学種は、以下の脂肪酸、長鎖アルキルスルホン酸、または長鎖アルキル硫酸のうちの一種以上である：カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸および／またはクルパノドン酸。塩基性官能基を有する薬物については、本発明に従う親油性化学種は、（イオン化された場合）陽イオンである（例えば、脂肪族アミン）。塩基性官能基を有する薬物については、本発明に従う親油性化学種は、以下の一種以上である：セトリミド、オレアミドプロピルジメチルアミン、ジデシルジメチル塩化アンモニウム、第四級界面活性剤、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、塩化ベンザルコニウム、ならびに／または以下の一種以上のアミンもしくはアミド：カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、リカン酸、アラキドン酸および／もしくはクルパノドン酸。複数の官能基を有する薬物は、これらの親油性化学種の混合物を必要とする。
【００６０】
（ＬＡ溶媒）
本発明に従う親油性化学種は、本発明に従う薬剤と混合されて、高熱力学活性の、低誘電率の、親油性会合体（ＬＡ）を形成する。一実施形態において、このようにして形成されたＬＡは、液体であり、したがって既に高い活性にある。さらなる実施形態において、ＬＡは高活性の熱力学的状態（すなわち、室温での液体状態）を実現するために可溶化される。特定の実施形態において、本発明に従う処方物は、可溶化し、ＬＡに対して低誘電率の液体環境を提供するため、モル過剰の一種以上の親油性化学種を含有する。さらなる特定の実施形態において、本発明に従う処方物は、親油性化学種以外の水より低い誘電率の溶媒を含有する。一実施形態において、本発明に従う親油性化学種以外の水より低い誘電率の溶媒は、以下である：エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ビサボロール、グリセリン、鉱物油、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、スクアレン、動物油、植物油、硬化植物油、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリコフロール、テルペン、精油、アルコール、ポリオール、シリコーン流体またはグリセリド。
【００６１】
（固体キャリア）
１つの実施形態において、本発明に従う処方物は、固体キャリアを含む。本発明に従う液体ＬＡまたはＬＡ溶媒和物は、処理を改善するために、固体キャリア上に吸着または吸収される。成分が液体である場合、その成分を他の粉末とブレンドして錠剤、カプセル、または他の固体投薬形態を調製する前に、その成分を固体に変換することが代表的に必要である。液体は、代表的に、油状の性質であり、固体の表面上に吸着され得る。吸着（表面現象である）は、固体上の利用可能な表面積によって影響される。従って、最も効率的な吸着剤は、通常非常に小さな粒子である。１つの実施形態において、本発明に従う吸着剤は、微結晶セルロース、セルロース粉末、シリカ化微結晶セルロール（ＰＲＯＳＯＬＶ
５０、ＰＲＯＳＯＬＶ  ９０ＨＤ）、シリカ（ＺＥＯＰＨＡＲＭ  ５１７０、ＡＥＲＯＰＥＲＬ  ３００、ＳＹＬＯＩＤ  ２４４ＦＰ、ＳＹＬＯＩＤ  ６３ＦＰ、ＳＹＬＯＩＤ
７２ＦＰ）、粘土、滑石、デンプン、プレゼラチン化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、炭酸カルシウム、および炭酸マグネシウムであり得る。１つの実施形態において、本発明に従う液体ＬＡのための固体キャリアは、シクロデキストリンまたは置換シクロデキストリンである。これらの材料は、１：１のモル比で、親油性分子と包接錯体を形成する。シクロデキストリンは、「バケツ様」分子であり、うね状（ｒｉｄｇｅｄ）構造および中心空洞を有する。中心空洞の内部表面は、親油性であるが、外側表面は、親水性である。この配置によって、シクロデキストリンは、空洞内にゲスト分子を収容し得、水溶性である包接錯体を形成する。従って、この凝固の機構は、球種による。
【００６２】
（水溶性賦形剤）
１つの実施形態において、本発明に従う処方物は、水溶性賦形剤を含む。種々の賦形剤が、本発明の水溶性成分として有用であり、選択は、送達システムに基づく。１つの実施形態において、水溶性賦形剤は、液体投薬形態で使用するために、水溶性ＬＡ溶媒（例えば、プロピレングリコール）であり得る。１つの実施形態において、水溶性賦形剤は、固体投薬形態のために、錠剤希釈剤（例えば、マンニトール）であり得る。投薬形態において徐々に増加する水和および誘電勾配の発生は、本発明に従うイオン化可能薬学的薬剤の経粘膜送達に対して最も好ましい。従って、１つの実施形態において、本発明に従う水溶性賦形剤は、以下の１つ以上である：糖、ポリオール、アルコール、サッカリド、ポリサッカリド、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース（ＡＤＶＡＮＴＯＳＥ  ＦＳ  ９５）、ラクチトール（ＦＩＮＬＡＣ  ＤＣ）、ラクトース、エリトリトール、マルトース、マルチトール、マルトデキストリン、ポリデキストロース、トレハロース、マンニトール（ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ３００  ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ４００  ＤＣ、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ  ５００  ＤＣ、ＭＡＮＮＯＧＥＭ  ２０８０、ＭＡＮＮＯＧＥＭ  ＥＺ、ＰＡＲＴＥＫ  Ｍ２００、ＰＡＲＴＥＫ  Ｍ３００）、ポリエチレングリコール、ソルビトール、スクロース、またはキシリトール（ＸＹＬＩＴＯＬ  ２００、ＸＹＬＩＴＯＬ  ３００）。
【００６３】
（他の賦形剤）
１つの実施形態において、別の賦形剤は、処方物の加工性、形態、機能、または外見を向上するために選択され、本発明に従う処方物中に含まれる。このような実施形態において、本発明に従う別の賦形剤は、緩衝剤（例えば、ホスフェート、カルボネート、タートレート、ボレート、シトレート、アセテート、およびマレエートの緩衝液）、着色剤、矯味矯臭剤、溶媒および共溶媒、コーティング剤、結合剤、希釈剤、キャリア、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、乳白剤、湿潤剤、顆粒化剤、ゲル化剤、研磨剤、懸濁剤、甘味剤、抗粘着剤、保存剤、乳化剤、抗酸化剤、研和剤、可塑剤、界面活性剤、張度調整剤、増粘剤、腸溶剤、腸溶コーティング、制御放出剤および制御放出コーティング、ワックス、加湿剤、濃化剤、坐剤基剤、剛化剤（ｓｔｉｆｆｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定剤、可溶化剤、金属イオン封鎖剤、軟膏基剤、油性ビヒクル、フィルム形成剤、精油、皮膚軟化剤、溶解増強剤、分散剤、および／もしくは凍結防止剤、またはそれらの組み合わせである。
【００６４】
（例示的な実施形態：舌下／バッカル錠）
本明細書中で一般的に記載されるように、本発明の成分、処方物、プロセス、および使用方法が、幅広い種々の異なる投薬形態および処方物において準備され、そして設計されることが容易に理解される。従って、本発明の処方物および使用方法の実施形態の以下のさらなる詳細な説明は、特許請求されるような本発明の範囲を制限することは意図せず、本発明の投薬形態実施形態の１つ（例えば、舌下／バッカル錠）を単に表す。
【実施例】
【００６５】
（実施例Ｉ：ニコチン）
１つの実施形態において、本発明のバッカル／舌下錠処方物は、ニコチン置換療法（ＮＲＴ）において有用である。喫煙中止におけるＮＲＴのための特定の市販の製品（例えば、パッチ、ガム、およびロゼンジ）は、喫煙によって得られる迅速に上昇するまたはピークのニコチン血漿レベルを提供しない。タバコの喫煙と類似のニコチン血漿レベルを提供しようとする特定の他の製品（例えば、経鼻スプレー、吸入器、および特定の舌下錠）は、局所的な刺激をもたらす。
【００６６】
Ｐｏｍｅｒｌｅａｕ（Ａｎｎ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．１９９８，Ｖｏｌ．３６，１５８−１６３）は、首尾良いＮＲＴについての基準を列挙した：１）この方法は、安全かつ使用が容易であるべきである；２）特定の用量が、正確かつ再現可能に送達されるべきである；３）薬物動力学は、タバコ喫煙の薬物動力学をまねるべきである。現在の商業的なＮＲＴの非常に制限された効力（代表的に、２０％未満）から判断すると、現在の商業的なＮＲＴは、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕの基準を満たしていない。
【００６７】
しかし、本発明の実施形態は、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕの基準をまさに満たしている。本発明の１つの実施形態は、ＮＲＴに有用な簡便な、小さな丸い舌下／バッカル錠を提供する。このような錠剤は、舌下において迅速に溶解するか、またはガムとほおとの間の口腔においてよりゆっくりと溶解する。さらに、これは、口内に潰瘍を生じない。潰瘍は、遊離塩基形態のニコチンを使用する他の処方物の望ましくない副作用の１つである。使用もまた簡便で容易であり、社会的に受け入れ可能な送達システムである。経鼻スプレーまたは吸入器とは異なり、ブレスミントの摂取にかなり似ている。さらに、このような錠剤は、舌下投与後に迅速な大量のニコチンを再現可能に提供した。従って、本発明に従う舌下／バッカル錠は、Ｐｏｍｅｒｌｅａｕの基準を満たし、喫煙者がタバコをやめることの補助において、現在市販される製品よりも成功するはずである。
【００６８】
１つの実施形態において、本発明は、２ｍｇ濃度のニコチン舌下／バッカル錠を提供し、これは、約５０ｍｇの合計錠剤重量、および約０．５５ｃｍの直径の公称寸法、および約０．１５ｃｍの厚みを有した。このような実施形態において、本発明に従うイオン性の薬学的薬剤は、ニコチンおよび親油性種を含んだ。親油性種は、オレイン酸であった。親油性種対イオン性薬学的薬剤のモル比は、約１：１以上である。しかし、親油性種（この実施例において、オレイン酸）のモル濃度過剰（例えば、１．２：１）が使用され得るが、この比に制限されない。このＬＡは、室温において液体である。このＬＡを直接的な圧縮錠剤化における使用に適切な流動性粉末に変換するために、吸着剤／吸収剤（例えば、シリカ）の使用が必要とされた。迅速に崩壊し、直接的に圧縮可能な錠剤を製造するために、他の賦形剤が必要とされた。例えば、希釈剤は、水溶性の直接打錠成型賦形剤マンニトールであり得る。崩壊剤は、投与の際に、錠剤を迅速に崩壊させるために含まれる。例示的な崩壊剤は、ナトリウムデンプングルコレートである。例示的な錠剤滑沢剤は、ナトリウムステアリルフマレートである。定量的な処方物は、表Ｉに与えられる。
【００６９】
表Ｉ
２ｍｇのニコチン舌下／バッカル錠処方物
成分                            量（ｍｇ／錠剤）
ニコチン                        ２．０
オレイン酸                      ３．５
シリカ                          ４．０
マンニトール                    ３８．５
ナトリウムデンプングルコレート  １．５
ナトリウムステアリルフマレート  ０．５
合計の錠剤重量                  ５０．０。
【００７０】
本発明に従う舌下／バッカル錠の製造方法は、当該分野で公知の適切な方法（例えば、予め製造された錠剤へのニコチンＬＡまたはＬＡ溶媒和物の添加、不活性充填剤および結合剤を伴う冷圧縮、直接的錠剤圧縮ブレンド、直接的粉末ブレンド、湿式顆粒化または乾燥顆粒化、成型、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、マイクロカプセル化、共融解、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、スプレー凝結、スプレー乾燥、球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、粉砕、トローチ化、粉末層化、ペレット化、カプセル化）である。例示的な製造方法は、以下に概説され、図１に概略的に示される。
【００７１】
工程１：ニコチンおよびオレイン酸を一緒に均質になるまで混合して、ニコチンＬＡを形成する。
【００７２】
工程２：ニコチンＬＡをシリカと均質になるまでブレンドして、ニコチンＬＡシリカキャリアブレンドを形成する。
【００７３】
工程３：ニコチンＬＡシリカキャリアブレンドをマンニトールおよびナトリウムデンプングリコレートに添加し、均質になるまでブレンドして、さらなるブレンドを形成する。
【００７４】
工程４：ナトリウムステアリルフマレートをさらなるブレンドに添加し、そして十分に潤滑になるまでブレンドして、潤滑なブレンドを形成する。
【００７５】
工程５：潤滑されたブレンドを、７／３２インチラウンドツール（ｒｏｕｎｄ  ｔｏｏｌｉｎｇ）を使用して錠剤に圧縮する。
【００７６】
（包装方法）
舌下／バッカル錠は、ニコチン安定性を維持することを補助するような様式で包装され得る。例示的な包装方法および材料としては、箔／箔、箔／アクリロニトリル、箔／ポリクロロトリフルオロエチレンラミネートのブリスター包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
（比較溶解）
薬物溶解は、経口的に与えられるほとんど全ての薬物について薬物吸収および臨床的応答に前もって必要である（Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ，Ｈ．Ｌｅｎｎｅｒｎａｓ，Ｖ．Ｐ．Ｓｈａｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｒｉｓｏｎ，「Ａ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ
Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９５，Ｖｏｌ，１２，Ｎｏ．３，ｐｐ４１３−４２０）。溶解は、生成物のインビボ性能に良好な相関を与えるインビトロ技術とみなされる。薬物は、最初に、吸収に利用可能であるために、送達システムから放出されなければならない。従って、より速い溶解を有する錠剤は、インビボでより速い吸収を有すると期待される。図２は、ニコチン舌下／バッカル錠処方物（本明細書中に提示される本発明の実施形態）、および２つのニコチン商業的製品（すなわち、ロゼンジ（ＣＯＭＭＩＴＴＭ）および舌下錠（ＭＩＣＲＯＴＡＢＴＭ））の溶解結果を提示する。溶解は、ＵＳＰ装置２を使用して、５０ＲＰＭで、９００ｍｌの脱イオン（Ｄ．Ｉ．）水で行われた。サンプルを、２分間、５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、および６０分間で引っ張り、分析は、ＨＰＬＣによった。
【００７８】
溶解プロフィールから分かり得るように、舌下／バッカル錠は、１０分間以内に、錠剤中のニコチンの９０％以上を放出した。このニコチンの迅速な放出は、タバコの喫煙から得られる代表的な血漿ニコチンレベル（これは、約１０分にピークがある（ＷＯ０３／０５５４８６Ａ１））と対応する。ロゼンジＣＯＭＭＩＴＴＭは、６０分の最後に、投薬量のたった３５％を放出する非常に遅いプロフィールを示す。他の舌下錠（ＭＩＣＲＯＴＡＢＴＭ）は、本明細書中に与えられる実行された発明が１０分間で達するレベル（すなわち、溶解された投薬量の９０％）に達するのに約３０分間かかる。
【００７９】
他の製品は、迅速なニコチン放出を提供せず、従って、ヒトがタバコの喫煙から得るニコチン血漿レベルに匹敵するニコチン血漿レベルを提供できない。本明細書中で具体化される本発明は、迅速なニコチン放出をまさに提供する。実際に、錠剤中のニコチンの９０％より多くが溶解され、１０分間以内の経粘膜吸収に利用可能である。本発明で具体化される舌下／バッカル錠の溶解後に得られる溶解媒体のｐＨが６．２であることに注意するべきである。これは、唾液のｐＨに非常に類似し、これは、一般的に、約６．８と認識される。６．８のｐＨにおいて、約１０％のみのニコチンは、遊離塩基形態である。他は、経口粘膜を通るニコチンの吸収を促進するために、唾液のｐＨは、ニコチンが主に遊離塩基形態になるように増加しなければならないことを指摘されている（ＷＯ０３／０５５４８６Ａ１）。本発明は、唾液の生理学的ｐＨと類似の酸性条件でニコチン経粘膜吸収を提供する。他は、このような低いｐＨニコチン経粘膜送達が効果的でないことを示した。
【００８０】
（インビボデータ）
２人の男性ボランティアおよび１人の女性ボランティア（全て、以前喫煙者）が、本明細書中で具体化されるように、舌下にニコチン舌下錠を配置し、それを乱さないままにした。投与した際すぐに、ひりひりした感覚が、舌下錠が配置された領域で非常に明らかであった。その後すぐに（すなわち、数分以内）、ニコチンの生理学的効果は、全ての３人のボランティアに非常に明らかであった。これは、頭のもうろうとした、めまい、暖まった感覚、および心拍数の増加を含んだ。全ての３人のボランティアにおいて、症状は、１０分以内にピークになり、錠剤は、全体的に、５分未満で溶解した。興味深いことに、ニコチンの通常圧倒する苦い味覚は現れなかった。代わりに、マンニトールの甘い味覚によって与えられる少しにがみのある味覚があった。３０分以内に、全てのボランティアは、正常を感じた。全ての３人のボランティアは、本明細書中で具体化されるように、ニコチン舌下錠が、タバコの喫煙から得られるニコチンと類似した大量のニコチンを提供したことを述べた。
【００８１】
（使用方法）
例示的な実施形態において、本発明に従うバッカル／舌下錠処方物は、ニコチン置換療法（ＮＲＴ）において有用である。この治療は、非発癌性送達システム（すなわち、タール無し）でニコチンを提供することによって、喫煙者が喫煙をやめ得るように設計される。代表的な処置レジメンにおいて、喫煙者は、舌下に２ｍｇまたは４ｍｇのニコチン舌下錠を配置し、そしてそれを溶解するまで（代表的に、５分以内）乱さないままにすることを開始した。このとき、喫煙の欲求がある。１つの実施形態において、１日当たり約１０〜３０個の舌下錠を使用する。数週間後、投薬量を２ｍｇまたは１ｍｇ（開始濃度に依存する）に低下させ、次いで、０．５ｍｇにする。結局、必要な場合、プラシーボを使用する。ニコチン含有量におけるこの次第の減少は、喫煙者をニコチンに対する欲求から離す。これは、カウンセルで補充される。本発明の錠剤はまた、喫煙者が喫煙を受け入れられない場合（例えば、飛行機内にいる場合）、喫煙者によって使用され得る。この実施形態の投薬範囲は、０．５ｍｇ〜５ｍｇのニコチンであり得る。
【００８２】
（実施例ＩＩ：エピネフリン）
エピネフリン（アドレナリン）は、通常、アナフィラキシーショック、アレルギー反応および急性喘息発作に対して皮下注射または筋肉内注射によって、与えられる。通常の投薬量は、３００μｇであり、自己注射器の使用によって筋肉内に与えられる。昆虫の咬傷または刺し傷、食物、薬物、および他のアレルギーに対する重篤なアレルギー反応の病歴、ならびに特発性および運動により誘導されるアナフィラキシーを有する患者は、筋肉内自己投与のための自己注射器を供給される。これは、重篤なアレルギー反応に対する好ましい処置である。本発明に従う実施形態（以下に記載されるように、エピネフリン舌下／バッカル錠）は、現在の治療よりもかなりの利点を有する。最初に、本明細書中で具体化される発明は、投与するのに簡便であり、非侵襲性であり、痛みがない。さらに、エピネフリンはまた、光に不安定であり、容易に酸化される；本発明に従う実施形態（以下に記載される）は、液体調製物ではなく、固体状態生成物であり、より良い安定性を提供する。
【００８３】
このような実施形態において、本発明は、３００μｇの濃度のエピネフリン舌下／バッカル錠を提供し、これは、約５０ｍｇの合計錠剤重量、および約０．５５ｃｍの直径の公称寸法、および約０．１５ｃｍの厚みを有する。このような実施形態において、本発明に従うイオン性の薬学的薬剤は、エピネフリンおよび組み合わされた親油性種（例えば、オレイン酸）を含む。親油性種対イオン性薬学的薬剤のモル比は、約１：１以上である。しかし、親油性種（この実施例において、オレイン酸）のモル濃度過剰（例えば、１．２：１）が使用され得る。実施形態は、本明細書中に記載される。特定の実施形態において、このＬＡは、ＬＡを安定化または可溶化するために溶媒（例えば、オレイン酸エチルおよびポリエチレングリコール４００）の使用を必要とする。実施形態は、本明細書中に記載される。特定の実施形態において、特定の実施形態において、この液体ＬＡまたはＬＡ溶媒和物は、このＬＡを直接打錠成型における使用に適切な流動性粉末に変換するために、吸着剤／吸収剤（例えば、シリカ）の使用が必要とされる。特定の環境において、迅速に崩壊し、直接的に圧縮可能な錠剤を製造するために、他の賦形剤（例えば、水溶性の、直接打錠成型賦形剤マンニトール）が有用である。錠剤を迅速に崩壊させるために、崩壊剤が使用される。１つの実施形態において、崩壊剤は、ナトリウムデンプングルコレートである。例示的な錠剤滑沢剤は、ナトリウムステアリルフマレートである。定量的な処方物は、表ＩＩに与えられる。
【００８４】
【表２】
0005475215.tif 000002
製造方法。このような舌下錠／バッカル錠の実施形態を製造する方法は、当該分野で公知の適切な方法のいずれかであり得る。このような方法としては、エピネフリンＬＡまたはＬＡ溶媒和物を予め製造した錠剤に添加すること、不活性な充填剤および結合剤での冷間圧縮（ｃｏｌｄ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、直接打錠成型調合、直接的粉末調合、湿式顆粒化または乾式顆粒化、成形、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、マイクロカプセル化、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、スプレー凝結、スプレー乾燥、同時融解、球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、粉砕、トローチ成形、粉末積層化、ペレット化、カプセル化が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な製造方法は、以下に概説され、図３に模式的に図示されている。
【００８５】
（工程１）：エピネフリン、オレイン酸、および他の溶媒を一緒に混合して、溶液を形成する
（工程２）：シリカを用いてエピネフリンＬＡまたはＬＡ溶媒和物を、一様になるまで混ぜて、シリカキャリアブレンドを形成する
（工程３）：このシリカキャリアブレンドをマンニトールおよびデンプングリコール酸ナトリウムに添加して、そして、一様になるまで混合して、さらなるブレンドを形成する
（工程４）フマル酸ステアリルナトリウムをこのさらなるブレンドに添加して、十分になめらかになるまで混合して、滑沢化ブレンドを形成する
（工程５）この滑沢化ブレンドを７／３２インチラウンドツールを使用して打錠する。
【００８６】
（包装方法）
舌下錠／バッカル錠は、エピネフリン安定性を維持するのに役立つような様式で包装され得る。包装方法および包装材料としては、箔／箔、箔／アクリロニトリル、箔／ポリクロロトリフルオロエチレンラミネートでのブリスター包装が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００８７】
（使用方法）
１つの実施形態において、本発明に従う舌下錠／バッカル錠処方物は、昆虫の咬傷もしくは刺創、食物、薬物、および他のアレルゲン、ならびに特発誘発性アナフィラキシーおよび運動誘発性アナフィラキシーに対する重篤なアレルギー反応の処置において有用である。この治療は、アレルギーの患者がアナフィラキシーのような過剰な免疫応答を止めることを可能にするように設計される。代表的な処置レジメンは、３００μｇのエピネフリン舌下錠を舌下に置くおくこと、そしてアレルギー反応があろうともそれが溶解するまで（代表的には５分以内）再分配されないままにすることによって開始される。これは、アレルギー反応が改善するまでさらなる舌下錠で補充され得る。この実施形態についての投薬量の範囲は、２００μｇ〜１０００μｇまで変化し得る。
【００８８】
（実施例ＩＩＩ：フェンタニル）
フェンタニル経皮送達は、悪性腫瘍の根底にある持続性癌疼痛に対するオピオイド治療に対してすでに耐性である、悪性腫瘍を有する患者における癌疼痛を打開することの管理のための一次治療である。本明細書中で示されるような実施形態は、現在の治療を上回るいくつかの利点を有する。第一に、現在の経皮治療は、送達系としてロリポップを使用する。子供の興味を引くキャンディーの形態で強力なアヘン剤を置くことに関する固有の意味および危険性は、矮小化され得ない。さらに、現在の治療は、最大血漿濃度に達するのに２０分以上かかる。従って、疼痛軽減は、所望されるよりもはるかに長く遅延される。それ故、本発明は、１つの実施形態において、舌下で素早く溶解し、迅速な作用の開始および癌疼痛に対する疼痛軽減を提供するようなフェンタニル舌下錠／バッカル錠を提供する。さらに、それは、強力なオピオイドを備える送達系の処分が必要とされるロリポップよりも、家庭環境についてはるかに安全である。
【００８９】
１つの実施形態において、本発明は、およそ５０ｍｇの合計重量、および直径約０．５５ｃｍの公称寸法、および約０．１５ｃｍの厚さを有する２００μｇの強度のフェンタニル舌下錠／バッカル錠を提供する。１つの実施形態において、イオン性製剤はフェンタニルであり、それと組み合わされる親油性種はオレイン酸である。この実施形態におけるイオン性製剤に対する親油性種のモル比は、約１：１未満ではない。しかし、このオレイン酸の例において、親油性種のモル過剰が使用され得、例えば、１．２：１である。実施形態は、本明細書中に記載される。特定の実施形態において、ＬＡは、そのＬＡを安定化するかまたは可溶化するための溶媒（例えば、オレイン酸エチルおよびポリエチレングリコール４００）の使用を必要とし得る。特定の実施形態において、液体ＬＡまたはＬＡ溶媒和物は、それを直接打錠成型での使用に適切な流動性の粉末に変換するために、吸収剤／吸収剤の使用を必要とする。例示的な吸収剤はシリカである。他の賦形剤が、素早く分解し直接圧縮性の錠剤を製造するために、使用され得る。例示的な希釈剤は、水溶性で、直接打錠成型賦形剤のマンニトールである。投与の際に錠剤を素早く粉々にするために、崩壊剤が使用される。例示的な崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。例示的な滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。例示的な実施形態は、表ＩＩＩに示される。
【００９０】
【表３】
0005475215.tif 000003
（製造方法）
このような舌下錠／バッカル錠の実施形態を製造する方法は、当該分野で公知の適切な方法のいずれかであり得る。このような方法としては、エピネフリンＬＡまたはＬＡ溶媒和物を予め製造した錠剤に添加すること、不活性な充填剤および結合剤での冷間圧縮（ｃｏｌｄ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）、直接打錠成型調合、直接的粉末調合、湿式顆粒化または乾式顆粒化、成形、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、マイクロカプセル化、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、スプレー凝結、スプレー乾燥、共融解、球状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）、粉砕、トローチ成形、粉末積層化、ペレット化、カプセル化が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な製造方法は、以下に概説され、図４に模式的に図示されている。
【００９１】
（工程１）：フェンタニル、オレイン酸、および他の溶媒を一緒に混合して、溶液を形成する
（工程２）：シリカを用いてフェンタニルＬＡまたはＬＡ溶媒和物を、一様になるまで混ぜて、シリカキャリアブレンドを形成する
（工程３）：このシリカキャリアブレンドをマンニトールおよびデンプングリコール酸ナトリウムに添加して、そして、一様になるまで混合して、さらなるブレンドを形成する
（工程４）フマル酸ステアリルナトリウムをこのさらなるブレンドに添加して、十分になめらかになるまで混合して、滑沢化ブレンドを形成する
（工程５）この滑沢化ブレンドを７／３２インチラウンドツールを使用して打錠する。
【００９２】
（包装方法）
舌下錠／バッカル錠は、フェンタニル安定性を維持するのに役立つような様式で包装され得る。包装方法および包装材料としては、箔／箔、箔／アクリロニトリル、箔／ポリクロロトリフルオロエチレンラミネートでのブリスター包装が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００９３】
（使用方法）
１つの実施形態において、本発明に従う舌下錠／バッカル錠処方物は、悪性腫瘍の根底にある持続性癌疼痛に対するオピオイド治療に対してすでに耐性である、悪性腫瘍を有する患者における癌疼痛を打開する治療に有用である。この治療は、癌患者がその処置を自己管理するのを可能にするように設計される。処置レジメンは、２００μｇのフェンタニル舌下錠を舌下に置くおくこと、そしてアレルギー反応があろうともそれが溶解するまで（代表的には５分以内）再分配されないままにすることによって開始される。各患者におけるアヘン剤耐性のレベルに依存して、他の投薬強度がそれぞれ個々の患者の処置で使用され得る。投薬量の範囲は、５０μｇ〜５０００μｇであり得る。
【００９４】
（実施例ＩＶ：アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））
ビスホスホネートは、骨吸収の強力なインヒビターであり、骨に関する骨粗鬆症およびパジェット病に使用される。これらはまた、悪性疾患の骨転移および高カルシウム血症の処置に使用される。最も一般的に使用されるビスホスホネートは、アレンドロン酸、クロドロン酸およびエチドロン酸である。本明細書中に示される実施形態は、現在のビスホスホネート治療を上回るいくつかの利点を有する。第一に、現在の治療は、経口投与またはＩＶ注射される錠剤である。経口投与は、重篤な副作用の数に関係し、その副作用としては、食道炎、食道のびらんおよび潰瘍化、消化不良、下痢、腹痛、および消化性潰瘍が挙げられるさらに、経口のバイオアベイラビリティーは、非常に乏しく、アレンドロン酸について０．４〜０．７％の範囲であり、そしてクロドロン酸およびエチドロン酸について１〜６％である。食物と共に投与される場合、バイオアベイラビリティーは、無視され得るレベルにまでさえ有意に減少され得る。アレンドロン酸について、通常の毎日の投薬量は、骨粗鬆症に対して５〜１０ｍｇであり、パジェット病に対しての投薬量は、1日当た
り約４０ｍｇである。本発明は、１つの実施形態において、舌下錠／バッカル錠を提供し、その舌下錠／バッカル錠は、舌下で素早く溶解するように設計される。このことは、経口送達から観察される潜在的に重篤な副作用、および乏しくかつ不安定なバイオアベイラビリティーを回避する。
【００９５】
１つの実施形態において、１００μｇの強度のアレンドロン舌下錠／バッカル錠は、約５０ｍｇの合計重量、および直径で約０．５５ｃｍの公称寸法、および約０．１５ｃｍの厚さを有する。この実施例において、イオン性薬剤はアレンドロン酸であり、これは、酸性官能基に加えてアミンを有する。１つの実施形態において、アレンドロン酸は、脂溶性種のオレイン酸と組み合わされる。この実施例において、これら２つの種の間のモル比は、少なくとも約１：１である。しかし、アレンドロン酸が２つのリン酸基を含むので、このヘキセチジンの実施例では、脂溶性のアミンもしくはアミドが必要とされ得る。モル比は、少なくとも１：１であるが、約２：１に増加され得る。特定の実施形態において、ＬＡは、そのＬＡを安定化するかまたは可溶化するための溶媒（例えば、オレイン酸エチルおよびポリエチレングリコール４００）の使用を必要とし得る。実施形態は、本明細書中に記載される。ＬＡまたはＬＡ溶媒和物は、それを直接打錠成型での使用に適切な流動性の粉末に変換するために、吸収剤／吸収剤の使用を必要とする。１つの実施形態において、吸収剤はシリカである。素早く分解し直接圧縮性錠剤を製造するために、他の賦形剤が必要とされ得る。１つの実施形態において、希釈剤は、水溶性で、直接打錠成型賦形剤のマンニトールである。投与の際に錠剤を素早く粉々にするために、錠剤分解物質が使用される。１つの実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。１つの実施形態において、崩壊剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態は、表ＩＶに示される。
【００９６】
【表４】
0005475215.tif 000004
（製造方法）
この舌下錠／バッカル錠の実施形態を製造する方法は、当該分野で公知の適切な方法のいずれかであり得る。このような方法としては、アレンドロン酸ＬＡまたはＬＡ溶媒和物を予め製造した錠剤に添加すること、不活性な充填剤および結合剤での冷間圧縮、直接打錠成型調合、直接的粉末調合、湿式顆粒化または乾式顆粒化、成形、凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ）、マイクロカプセル化、フリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ  ｄｒｙｉｎｇ）、スプレー凝、スプレー乾燥、共融解、球状化、粉砕、トローチ成形、粉末積層化、ペレット化、カプセル化が挙げられるが、これらに限定されない。１つの例示的な製造方法は、以下に概説され、図５に模式的に示されている。
【００９７】
（工程１）：アレンドロン酸、オレイン酸、および他の溶媒を一緒に混合して、溶液を形成する
（工程２）：シリカを用いてアレンドロン酸ＬＡまたはＬＡ溶媒和物を、一様になるまで混ぜて、シリカキャリアブレンドを形成する
（工程３）：このシリカキャリアブレンドをマンニトールおよびデンプングリコール酸ナトリウムに添加して、そして、一様になるまで混合して、さらなるブレンドを形成する
（工程４）フマル酸ステアリルナトリウムをこのさらなるブレンドに添加して、十分になめらかになるまで混合して、滑沢化ブレンドを形成した
（工程５）この滑沢化ブレンドを７／３２インチラウンドツールを使用して打錠する。
【００９８】
（包装方法）
舌下錠／バッカル錠は、フェンタニル安定性を維持するのに役立つような様式で包装され得る。包装方法および包装材料としては、箔／箔、箔／アクリロニトリル、箔／ポリクロロトリフルオロエチレンラミネートでのブリスター包装が挙げられ得るが、これらに定されない。
【００９９】
（使用方法）
１つの実施形態において、本発明に従う舌下錠／バッカル錠処方物は、骨に関する骨粗鬆症およびパジェット病の処置に有用である。それはまた、悪性疾患の骨転移および高カルシウム血症の処置に使用され得る。１つの実施形態において、処置レジメンは、１００μｇのアレンドロン酸舌下錠を舌下に置くおくこと、そしてそれが溶解するまで（代表的には５分以内）再分配されないままにすることによって開始される。処置は１日おきに行われる。この実施形態について、投薬量の範囲は、５０μｇ〜１０００μｇであり得る。
【０１００】
（実施例Ｖ  クロラゼピン酸）
クロラゼピン酸は、不安症の処置、癲癇およびアルコール離脱症候群に対する補助治療のために主に使用されるベンゾジアゼピンである。クロラゼピン酸は、代表的には、経口、静脈内および筋肉内に投与される。経口投与の場合には、クロラゼピン酸は、分割された用量で投与される。本明細書中に与えられる実施形態は、現在の治療法を上回るいくつかの利点を有する。アルコール離脱を受ける患者は代表的に、悪心および嘔吐の徴候を示す。アルコール離脱の間に経口投与される任意の治療は、嘔吐が投薬を除去し得るので、効果がなくなる危険を冒す。さらに、小児、老年の患者および除毛した患者に関しては、錠剤を飲み込むことが困難である場合もある。クロラゼピン酸は、高齢の衰弱した患者の不安症の軽減に使用され、また小児における癲癇に対する補助治療としても使用されるので、投与のために錠剤を嚥下する必要のない好都合な投薬形態を有することは、より良い治療を提供する。ベンゾジアゼピンが使用される別の治療は、パニック発作に対してである。舌下クロラゼピンは、特にその迅速な作用の開始のために、パニック発作の処置に有用であり得る。パニック発作および広場恐怖症は、患者が、このような発作を誘導することが既知である状況に出会う直前に舌下錠剤を投与することにより回避され得る。さらに、舌下クロラゼピンは、その迅速な吸収性およびそれによる発作の中断に起因して、発作の第一の徴候時に使用され得る。
【０１０１】
（例示的な実施形態）
一実施形態において、５．７５ｍｇの強度のクロラゼピン酸舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠は、約１００ｍｇの合計重量を有し、直径約０．６４ｃｍの名目上の直径および約０．２０ｃｍの厚さを有する。イオン性医薬品は、脂肪親和性種ヘキセチジンと組み合わせたクロラゼピン酸である。これらの二つの種の間のモル比は、少なくとも１：１である。この親油性会合体は、溶媒の使用を必要とする。親油性会合体または親油性会合体溶媒和物は、親油性会合体または親油性会合体溶媒和物を直接打錠成型工程における使用に適した流動性を有する粉末に変換するために、吸収剤／吸収剤の使用を必要とし得る。この実施形態のための一つの例示的な吸収剤は、シリカである。迅速に崩壊する、直接圧縮性の錠剤を製造するために、他の賦形剤が必要であり得る。一実施形態において、その希釈剤は、水溶性の直接打錠成型賦形剤マンニトールである。投与の際に、錠剤がばらばらに崩壊するために、崩壊剤が使用される。一実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態において、錠剤滑沢剤は、ステアリルフマル酸ナトリウムである。いくつかの実施形態が、以下の表Ｖに示される。
【０１０２】
（表Ｖ）
【０１０３】
【表５】
0005475215.tif 000005
（製造方法）
この舌下／バッカル（ｂｕｃｃａl）錠実施形態に対する製造方法は、当該分野で公知
の任意の適切な方法であり得、以下：クロラゼピン酸親油性会合体または親油性会合体溶媒和物の製造前錠剤の添加、不活性フィラーおよび結合剤を用いる冷間圧縮、直接打錠成型ブレンド、直接粉末ブレンド、湿式顆粒化または乾式顆粒化、成形、スプレー凝結、凍結乾燥、フリーズドライ、マイクロカプセル化、共融解、スプレー乾燥、球状化、粉砕、トローチ化、粉末層化、ペレット化、カプセル化が挙げられ得るが、これらに限定されない。製造の一つの方法は、以下に概説され、図６に模式的に表される。
【０１０４】
工程１：溶液が調製されるまで、クロラゼピン酸、ヘキセチジン、および任意の他の溶媒を一緒に混合する。
【０１０５】
工程２：均質になるまで、クロラゼピン酸親油性会合体または親油性会合体溶媒和物を、シリカとブレンドする。
【０１０６】
工程３：クロラゼピン親油性会合体または親油性会合体溶媒和物シリカキャリアブレンドをマンニトールおよびデンプングリコール酸ナトリウムに添加し、均質になるまで混合する。
【０１０７】
工程４：フマル酸ステアリルナトリウムを、工程３由来のブレンドに添加し、良好に潤滑になるまでブレンドする。
【０１０８】
工程５：工程４由来の潤滑化したブレンドを、１／４インチの円形の型を使用して錠剤に圧縮する。
【０１０９】
パッケージングの方法：舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠は、安定性の維持を補助するような様式でパッケージングされ得る。例示的なパッケージング方法および材料としては、ホイル／ホイル、ホイル／アクリロニトリル、ホイル／ポリクロロトリフルオロエチレン積層にパッケージングするブリスターが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１０】
（使用方法）
一実施形態において、本発明に従った舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠処方物は、アルコール離脱、不安症、または癲癇の処置に有用である。この治療は、投薬形態を嚥下することなく、治療を患者に与えることを可能にするように設計されている。この代表的な処置レジメンは、５．７５ｍｇのクロラゼピン酸舌下錠を、舌の下に配置し、溶解されるまで（代表的には、５分間以内）分配されないままで置いておくことにより開始する。これは、日中、さらなる舌下錠（代表的には、一日あたり三回）を補充され得る；特定の処置レジメン下では、夜間に、一つの錠剤が投与され得る。パニック発作および広場恐怖症については、患者は、パニックを誘導する状況または発作の発症時に遭遇する直前に舌下錠を投与し得る。この実施形態のための投薬量範囲は、２ｍｇ〜１２ｍｇのクロラゼピン酸であり得る。
【０１１１】
本明細書中に引用される全ての参考文献は、本明細書中に参考として援用される。任意の用語の、この明細書の範囲内で使用される意味が、参考文献のいずれかにおける同一の用語の意味と異なる場合、この明細書自体の範囲内で使用される用語の意味が支配する。
【０１１２】
上記の実施形態が、例示的であり、かつ、限定的ではないことが意図されることが理解される。当業者が、上記記述を一度読めば、当業者には、多くのほかの実施形態が、明らかになる。従って、上記記述および実施形態は、単に、例示的であり、本発明の範囲を制限することは意図せず、本発明の範囲は、本明細書中に記載され、特に特許請求の範囲により示されるものの等価物を含む。
【０１１３】
（参考文献）
【０１１４】
【表６】
0005475215.tif 000006
【０１１５】
【表７】
0005475215.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】図１は、本発明によるニコチン舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤の製造方法を示す概略図である。
【図２】図２は、本発明の処方物によって送達された場合の、そして先行技術の処方物の溶解プロフィールと比較した、ニコチンの溶解プロフィールを示すグラフである。
【図３】図３は、本発明によるエピネフリン舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤の概略図である。
【図４】図４は、本発明によるフェンタニル舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤の製造方法を示す概略図である。
【図５】図５は、本発明によるアレンドロン酸舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤の概略図である。
【図６】図６は、本発明によるクロラゼピン酸舌下／バッカル（ｂｕｃｃａｌ）錠剤の製造方法を示す概略図である。
【図１】
0005475215.tif 000008
【図２】
0005475215.tif 000009
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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