(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の治療有効量を含む、哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置するための組成物であって、
【化１】
0005550151.tif 000412
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される、組成物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であることで前記化合物が式（Ｉａ）
【化２】
0005550151.tif 000413
の構造を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ７が、水素およびハロから独立して選択され、
Ｒ２およびＲ６が、水素、ハロ、ホルミル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ（ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシを含める）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、カルバモイル（非置換カルバモイル（即ち、−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイルおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換カルバモイルを含める）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニルおよびアミノ（モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ３〜Ｃ１２環式アミノ、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ１２環式アミノならびにそれらの塩を含む）から独立して選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ６が、ハロ、カルボニル基、シアノ、ニトロおよびハロゲン化アルキルから独立して選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
Ｒ９が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルおよびアミノから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルおよびＣ１〜Ｃ２４アルコキシから選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
Ｒ１０が、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
式（Ｉａ）の構造を有する化合物の治療有効量を含む、哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置するための組成物であって、
【化３】
0005550151.tif 000414
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１０が−Ｏ−Ｌ−Ｑ１構造を有し、
Ｌは、結合、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖もしくはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマーから選択されるリンカーであり、
Ｑ１は、水素、−ＮＲｙ１Ｒｙ２（Ｒｙ３）ｎ２（Ｘ）ｎ３、−ＣＨＲｘ１Ｒｘ２および−ＳＲｚ１から選択され、ここで、
Ｒｙ１およびＲｙ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、アミノ、イミノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニルおよびＣ５〜Ｃ２０アリールスルホニルから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能である場合、さらに置換され、かつ／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｙ１およびＲｙ２は一緒になって、非置換、置換および／もしくはさらにヘテロ原子含有であってよい環式もしくは多環式の基を形成し、
Ｒｙ３は、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎ２およびｎ３は同じであり、０および１から選択され、
Ｘは、負の電荷を持つ対イオンであり、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能である場合、さらに置換され、かつ／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｘ１およびＲｘ２は一緒になって、非置換、置換および／もしくはさらにヘテロ原子含有であってよい環式または多環式の基を形成し、
Ｒｚ１は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルから選択され、このいずれもが、こうした基が可能である場合、さらに置換され、かつ／またはヘテロ原子含有であってよく、
ただし、Ｑ１が−ＣＨＲｘ１Ｒｘ２以外である場合、Ｌは結合ではなく、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される、
組成物。
【請求項９】
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルおよびアミン保護基から独立して選択される、請求項２または請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記細菌感染症がグラム陽性菌による、請求項１または請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記細菌感染症がグラム陰性菌による、請求項１または請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記細菌感染症が、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、バンコマイシン抵抗性  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、バンコマイシン感受性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ；メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ；ペニシリン感受性Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；またはペニシリン抵抗性Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの感染症である、請求項１または請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
投与されるものであることを特徴とする、請求項１または請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が式（Ｉ）の構造を有する少なくとも２種の化合物を含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の構造を有する化合物を含む、細菌の個体数を減少させるための組成物であって、
【化４】
0005550151.tif 000415
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される、組成物。
【請求項１６】
前記細菌がグラム陽性である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記細菌がグラム陰性である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記細菌が以下の属：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、ＢｏｒｄｅｔｅｌｌａまたはＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａの細菌である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記細菌が哺乳動物の身体に存在する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化５】
0005550151.tif 000416
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）（Ｒｙ３）（Ｘ）、−Ｏ−Ｌ−ＳＲｚ１
であるか、または下記構造を有し、
【化６】
0005550151.tif 000417
式中、
Ｌは、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖もしくはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマーから選択されるリンカーであり、
Ｌ１は、結合、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖またはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマーから選択されるリンカーであり、
Ｒｙ１、Ｒｙ２およびＲｙ３は、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
Ｘは、負の電荷を持つ対イオンであり、
Ｒｚ１は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ２は、結合および−ＣＨ２−から選択され、
Ｑ３は、結合、−ＣＨ（Ｒａ３）−、−Ｏ−および−ＮＲａ４−から選択されるが、Ｑ１およびＱ２の両方が結合である場合はＱ３が結合ではないという条件であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
Ｒａ３およびＲａ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、非置換アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノから独立して選択され、
Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は、−ＣＨＲｂ１−および−ＮＲｂ１−から選択され、ここで、Ｒｂ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
ｐ１は、０〜２の範囲の整数であり、
Ｑ７は、−ＣＨ＜および−Ｎ＜から選択され、
Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１は、−ＣＨ（Ｒｅ１）−、＝Ｃ（Ｒｅ１）−、−ＮＲｅ１−および−Ｎ＝から独立して選択され、ここで、Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択されるが、（１）互いに隣接するＱ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１の任意の２つが二重結合によって連結されていてよく、ただし、２個以下の二重結合が存在し、２個の二重結合が存在する場合は単結合がそれらの間に存在する、ならびに（２）任意の２つの隣接するＲｅ１基は一緒になって、さらに置換されていてよく１個または複数のヘテロ原子を有してよい５員環または６員環を形成することができるという条件であり、
Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびＣ５〜Ｃ２０アリールから独立して選択され、このいずれもが、さらに置換され、かつ／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の任意の２つが一緒になって、非置換、置換および／またはさらにヘテロ原子含有であってよい環式または多環式の基を形成してよい、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願との相互参照
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）に基づき、２００８年９月１７日に出願された、米国仮特許出願第６１／０９７，８１６号に対する優先権を主張する。この開示は参照により、本明細書中に援用される。
【０００２】
政府の権利
本発明は、一部、国防威嚇削減局によって与えられた認可番号ＨＤＴＲＡ１−０８−Ｃ−００５０下における政府支援により行われた。該政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、一般に、細菌感染症の処置のための化合物および組成物に関する。さらに特に、本発明は、グラム陽性菌感染症およびグラム陰性菌感染症を含めて、様々な感染症を処置するのに有用である新規なインドール類似体に関する。
【背景技術】
【０００４】
細菌感染症を有する患者にとって、最も通常の治療は抗菌薬の投与である。こうした薬物に対する細菌抵抗性は、残念ながら、例えば薬物の乱用および誤用によって普通に発生する。患者が抗菌薬の服用を中止するのが早過ぎると、いずれの残留細菌も抗菌薬に対する抵抗性が増大している可能性がある。近年、通常使用される抗菌薬の大部分または全てに抵抗性である細菌の出現が劇的に増加した。多剤抵抗性はますます大きな問題となっているため、医師達は現在、有効な治療法がない感染症に直面している。
【０００５】
これらの課題に取り組む戦略は、薬剤抵抗性の監視増強、抗微生物薬のモニタリング増加および用法改善、専門的および公的教育、新たな薬物の開発、ならびに代替治療モダリティの評価を重視している。代替薬剤および改善された薬剤は、細菌感染症の治療に、特に抵抗性細菌株、例えばペニシリン抵抗性、メチシリン抵抗性、シプロフロキサシン抵抗性および／またはバンコマイシン抵抗性の菌株によって引き起こされた感染症の治療に必要とされる。
【０００６】
即ち、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に有効であり、ならびに抗生物質抵抗性細菌に対しても有効である、改善された広域スペクトル抗生剤が必要である。理想的には、こうした薬剤は、患者に対して低毒性を示し、安価であり、通常利用可能な出発原料から容易に合成され、高レベルの経口バイオアベイラビリティーを呈し、および／または比較的低用量で高レベルの効力を呈するであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、当技術における前述の要求を対象とし、強力な抗菌剤である新規なインドール類似体を提供する。該化合物は、現存の抗菌剤に比して相当な利点を示す。例えば、本化合物は有意な抗菌活性を有し、グラム陽性、グラム陰性、薬物抵抗性の細菌に対して有効であり、予防有用性ならびに治療有用性を呈する。さらに、該化合物の多くは、良好な経口バイオアベイラビリティーを有し、非常に広い治療域を有しており、順じて、高用量でさえ毒性が見られないことを意味する。次いで安全性の見地から、該化合物は最適である。さらに、該化合物はかなり単純な分子構造を有し、複雑でない合成技術を使用して容易に合成することができる。
【０００８】
本発明は、本明細書により提供される通りの抗菌剤を投与することによる、哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置する方法も提供する。一般に、化学予防において、該患者は、細菌感染症を発生する危険が増加されていると同定される。こうした患者として、例えば、１つまたは複数の型の有害な細菌に通常曝露される患者、外科手技などの特別な状況中に１つまたは複数の型の有害な細菌に曝露されると予想される患者、および弱まった免疫または抑制された免疫を有する患者が挙げられる。
【０００９】
第一実施形態において、該開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の治療有効量を投与することによる、哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置するための方法を提供する。
【００１０】
【化１】
0005550151.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される。
【００１１】
別の実施形態において、細菌感染症の治療または予防のための上記されている方法には、式（ＩＩ）の構造を有する化合物の投与を含める。
【００１２】
【化２】
0005550151.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択され、さらに、任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関する通りに定義され、ただし、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つが水素以外であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成し、Ｒ１７は、Ｒ１１およびＲ１２に関して定義した通りである。
【００１３】
またさらなる実施形態において、癌の治療または予防のための上記されている方法には、式（ＩＩＩ）の構造を有する新規な化合物の投与を含める。
【００１４】
【化３】
0005550151.tif 000004
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは、式（ＩＩ）の構造を有する化合物に関して定義した通りであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関する通りに定義される。
【００１５】
上記されている治療および予防的な方法と組み合わせても有用である本発明の追加の化合物は、式（ＩＶ）の構造を有する。
【００１６】
【化４】
0005550151.tif 000005
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物に関する通りに定義され、
Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８ＡおよびＲ１２Ａは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１２に関する通りにそれぞれ定義され、
Ｒ２２およびＲ２３は、式（ＩＩＩ）の構造におけるＲ２０およびＲ２１に関する通りに定義され、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から独立して選択されるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９を形成し、式中、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、式（ＩＩ）の化合物に関して前に定義した通りであるが、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つが水素以外である。
【００１７】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはそれらの組合せを投与することを含む、細菌の個体数を減少させるための方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、医薬として許容できる担体と組み合わせて本明細書に提供される通りの化合物を含有する医薬組成物を包含する。好ましくは、必ずではないが、こうした組成物は経口剤形であり、したがって、経口薬物投与に適当な担体を含有する。
【００１９】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が本明細書において定義されている通りである式（Ｉ）の構造を有する化合物を提供する。
【００２０】
さらなる実施形態において、本発明の化合物を合成するための方法が提供される。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式（Ｉ）の構造を有する化合物の治療有効量を哺乳動物個体に投与することを含む、該哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置するための方法であって、
【化３８３】
0005550151.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される、方法。
（項目２）
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が水素であることで前記化合物が式（Ｉａ）
【化３８４】
0005550151.tif 000007
の構造を有する、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ３およびＲ７が、水素およびハロから独立して選択され、
Ｒ２およびＲ６が、水素、ハロ、ホルミル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ（ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシを含める）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、カルバモイル（非置換カルバモイル（即ち、−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイルおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換カルバモイルを含める）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニルおよびアミノ（モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ３〜Ｃ１２環式アミノ、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ１２環式アミノならびにそれらの塩を含む）から独立して選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
Ｒ２およびＲ６が、電子求引基から独立して選択される、項目２に記載の方法。
（項目５）
Ｒ９が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルおよびアミノから選択される、項目２に記載の方法。
（項目６）
Ｒ１０が、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルおよびＣ１〜Ｃ２４アルコキシから選択される、項目２に記載の方法。
（項目７）
Ｒ１０が、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシから選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
Ｒ１０が−Ｏ−Ｌ−Ｑ１構造を有する、項目６に記載の方法であって、
式中、
Ｌは、結合、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖もしくはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマーから選択されるリンカーであり、
Ｑ１は、水素、−ＮＲｙ１Ｒｙ２（Ｒｙ３）ｎ２（Ｘ）ｎ３、−ＣＨＲｘ１Ｒｘ２および−ＳＲｚ１から選択され、ここで、
Ｒｙ１およびＲｙ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、アミノ、イミノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニルおよびＣ５〜Ｃ２０アリールスルホニルから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能である場合、さらに置換され、かつ／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｙ１およびＲｙ２は一緒になって、非置換、置換および／もしくはさらにヘテロ原子含有であってよい環式もしくは多環式の基を形成し、
Ｒｙ３は、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎ２およびｎ３は同じであり、０および１から選択され、
Ｘは、負の電荷を持つ対イオンであり、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能である場合、さらに置換され、かつ／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｘ１およびＲｘ２は一緒になって、非置換、置換および／もしくはさらにヘテロ原子含有であってよい環式または多環式の基を形成し、
Ｒｚ１は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルから選択され、このいずれもが、こうした基が可能である場合、さらに置換され、かつ／またはヘテロ原子含有であってよく、
ただし、Ｑ１が−ＣＨＲｘ１Ｒｘ２以外である場合、Ｌは結合ではない、方法。
（項目９）
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルおよびアミン保護基から独立して選択される、項目２に記載の方法。
（項目１０）
前記細菌感染症がグラム陽性菌による、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記細菌感染症がグラム陰性菌による、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記細菌感染症が、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ、バンコマイシン抵抗性  ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、バンコマイシン感受性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ；メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ；ペニシリン感受性Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ；またはペニシリン抵抗性Ｓ．  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅの感染症である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物が組成物の形態で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物が式（Ｉ）の構造を有する少なくとも２種の化合物を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
式（Ｉ）の構造を有する化合物を投与することを含む、細菌の個体数を減少させるための方法であって、
【化３８５】
0005550151.tif 000008
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される、方法。
（項目１６）
前記細菌がグラム陽性である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記細菌がグラム陰性である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記細菌が以下の属：Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、ＢｏｒｄｅｔｅｌｌａまたはＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａの細菌である、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記細菌が哺乳動物の身体に存在する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
【化３８６】
0005550151.tif 000009
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）（Ｒｙ３）（Ｘ）、−Ｏ−Ｌ−ＳＲｚ１であるか、または下記構造を有し、
【化３８７】
0005550151.tif 000010
式中、
Ｌは、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖もしくはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマーから選択されるリンカーであり、
Ｌ１は、結合、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖またはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマーから選択されるリンカーであり、
Ｒｙ１、Ｒｙ２およびＲｙ３は、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
Ｘは、負の電荷を持つ対イオンであり、
Ｒｚ１は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルから選択され、
Ｑ１およびＱ２は、結合および−ＣＨ２−から選択され、
Ｑ３は、結合、−ＣＨ（Ｒａ３）−、−Ｏ−および−ＮＲａ４−から選択されるが、Ｑ１およびＱ２の両方が結合である場合はＱ３が結合ではないという条件であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
Ｒａ３およびＲａ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、非置換アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノから独立して選択され、
Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は、−ＣＨＲｂ１−および−ＮＲｂ１−から選択され、ここで、Ｒｂ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
ｐ１は、０〜２の範囲の整数であり、
Ｑ７は、−ＣＨ＜および−Ｎ＜から選択され、
Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１は、−ＣＨ（Ｒｅ１）−、＝Ｃ（Ｒｅ１）−、−ＮＲｅ１−および−Ｎ＝から独立して選択され、ここで、Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択されるが、（１）互いに隣接するＱ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１の任意の２つが二重結合によって連結されていてよく、ただし、２個以下の二重結合が存在し、２個の二重結合が存在する場合は単結合がそれらの間に存在する、ならびに（２）任意の２つの隣接するＲｅ１基は一緒になって、さらに置換されていてよく１個または複数のヘテロ原子を有してよい５員環または６員環を形成することができるという条件であり、
Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびＣ５〜Ｃ２０アリールから独立して選択され、このいずれもが、さらに置換され、かつ／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の任意の２つが一緒になって、非置換、置換および／またはさらにヘテロ原子含有であってよい環式または多環式の基を形成してよい、化合物。
（項目２１）
式（ＩＩ）の構造を有する化合物の治療有効量を哺乳動物個体に投与することを含む、該哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置する方法であって、
【化３８８】
0005550151.tif 000011
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択され、さらに、任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、ただし、Ｒ２およびＲ６の１つがアミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり得るが両方がそうではなく、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関する通りに定義され、ただし、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成し、Ｒ１７は、Ｒ１１およびＲ１２に関して定義した通りである、方法。
（項目２２）
式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物の治療有効量を哺乳動物個体に投与することを含む、該哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置する方法であって、
【化３８９】
0005550151.tif 000012
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択され、さらに、任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成し、Ｒ１７は、Ｒ１１およびＲ１２に関して定義した通りである、方法。
（項目２３）
式（ＩＶ）の構造を有する化合物の治療有効量を哺乳動物個体に投与することを含む、該哺乳動物個体における細菌感染症を予防または処置するための方法であって、
【化３９０】
0005550151.tif 000013
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択され、さらに、任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、該環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から独立して選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成し、Ｒ１７は、Ｒ１１およびＲ１２に関して定義した通りであり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ１１、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外である、方法。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．定義および名称
特に記載のない限り、本発明は、特定の合成方法、類似体、置換基、医薬製剤、製剤成分または投与方法などに限定されるものではなく、それぞれが様々であり得る。本明細書において使用される用語法は、特別な実施形態を記載する目的だけのためであり、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
【００２２】
本明細書および続く請求項において、多くの用語が言及され、これらは以下の意味をもつと定義されるものとする。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「式を有する」または「構造を有する」という成句は、限定することを意図するものではなく、通常使用される「含む」という用語と同様に使用される。
【００２４】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチルおよびデシルなど、必ずではないが通常１個から約２４個の炭素原子を含有する分枝または非分枝の飽和炭化水素基、ならびにシクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルなどのシクロアルキル基を指す。やはり必ずではないが一般に、本明細書におけるアルキル基は、１個から約１８個の炭素原子、好ましくは１個から約１２個の炭素原子を含有する。「低級アルキル」という用語は、１個から６個の炭素原子のアルキル基を意図する。「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」または「低級アルキル」として特定される好ましい置換基は、１個から３個の炭素原子を含有し、特に好ましいこうした置換基は、１個または２個の炭素原子を含有する（即ち、メチルおよびエチル）。「置換アルキル」は、１個または複数の置換基で置換されているアルキルを指し、「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」という用語は、以下でさらに詳細に記載されている通りの、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキルを指す。特に記載されていない限り、「アルキル」および「低級アルキル」という用語には、それぞれ、直鎖、分枝状鎖、環式、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有のアルキルまたは低級アルキルを含める。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニルおよびテトラコセニルなど、少なくとも１個の二重結合を含有する２個から約２４個の炭素原子の直鎖、分枝状鎖または環式炭化水素基を指す。やはり必ずではないが一般に、本明細書におけるアルケニル基は、２個から約１８個の炭素原子、好ましくは２個から１２個の炭素原子を含有する。「低級アルケニル」という用語は、２個から６個の炭素原子のアルケニル基を意図し、「シクロアルケニル」という具体的な用語は、好ましくは５個から８個の炭素原子を有する環式アルケニル基を意図する。「置換アルケニル」という用語は、１個または複数の置換基で置換されているアルケニルを指し、「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルケニルを指す。特に記載されていない限り、「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語には、それぞれ、直鎖、分枝状鎖、環式、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有のアルケニルおよび低級アルケニルを含める。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、エチニルおよびｎ−プロピニルなど、少なくとも１個の三重結合を含有する２個から２４個の炭素原子の直鎖または分枝状鎖の炭化水素基を指す。やはり必ずではないが一般に、本明細書におけるアルキニル基は、２個から約１８個の炭素原子、好ましくは２個から１２個の炭素原子を含有する。「低級アルキニル」という用語は、２個から６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。「置換アルキニル」という用語は、１個または複数の置換基で置換されているアルキニルを指し、「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。特に記載されていない限り、「アルキニル」および「低級アルキニル」という用語には、それぞれ、直鎖、分枝状鎖、非置換、置換および／またはヘテロ原子含有のアルキニルおよび低級アルキニルを含める。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単一の末端エーテル結合を介して結合されたアルキル基を意図し、即ち、「アルコキシ」基は、アルキルが上記で定義した通りである−Ｏ−アルキルとして表すことができる。「低級アルコキシ」基は、１個から６個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意図し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどを含める。本明細書において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「低級アルコキシ」と特定される好ましい置換基は、１個から３個の炭素原子を含有し、特に好ましいこうした置換基は、１個または２個の炭素原子を含有する（即ち、メトキシおよびエトキシ）。
【００２８】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合および別段の指定がない限り、単一の芳香環、または一緒に縮合、直接的に連結もしくは間接的に連結される（異なる芳香環が、メチレン部分またはエチレン部分などの通常の基に結合されているなど）複数の芳香環を含有する芳香族置換基を指す。好ましいアリール基は５個から２０個の炭素原子を含有し、特に好ましいアリール基は５個から１４個の炭素原子を含有する。例示的なアリール基は、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンなど、１個の芳香環または２個の縮合芳香環もしくは連結芳香環を含有する。「置換アリール」は、１個または複数の置換基で置換されているアリール部分を指し、「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアリール置換基を指す。特に記載されていない限り、「アリール」という用語には、非置換、置換および／またはヘテロアリールを含める。
【００２９】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、「アリール」が上記で定義した通りである、単一の末端エーテル結合を介して結合されているアリール基を指す。「アリールオキシ」基は、アリールが上記で定義した通りである−Ｏ−アリールで表すことができる。好ましいアリールオキシ基は５個から２０個の炭素原子を含有し、特に好ましいアリールオキシ基は５個から１４個の炭素原子を含有する。アリールオキシ基の例として、限定するものではないが、フェノキシ、ｏ−ハロ−フェノキシ、ｍ−ハロ−フェノキシ、ｐ−ハロ−フェノキシ、ｏ−メトキシ−フェノキシ、ｍ−メトキシ−フェノキシ、ｐ−メトキシ−フェノキシ、２，４−ジメトキシ−フェノキシおよび３，４，５−トリメトキシ−フェノキシなどが挙げられる。
【００３０】
「アルカリール」という用語は、アルキル置換基を持つアリール基を指し、「アラルキル」という用語は、アリール置換基を持つアルキル基を指し、ここで、「アリール」および「アルキル」は上記で定義した通りである。好ましいアラルキル基は６個から２４個の炭素原子を含有し、特に好ましいアラルキル基は６個から１６個の炭素原子を含有する。アラルキル基の例として、限定するものではないが、ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチルおよび４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが挙げられる。アルカリール基として、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチルおよび３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエンなどが挙げられる。
【００３１】
「環式」という用語は、置換されていても置換されてなくても、および／またはヘテロ原子含有であっても含有でなくてもよく、単環式、二環式または多環式であってよい脂環式または芳香族置換基を指す。多環式の場合、こうした基には、縮合環および／または非縮合環を含めることができる（即ち、環に結合されている置換基である環）。
【００３２】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、従来の意味では、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指すために使用される。
【００３３】
「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも呼ばれる）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも呼ばれる）などにおける「ヘテロ原子含有」という用語は、１個または複数の炭素原子が、炭素以外の原子、例えば窒素、酸素、硫黄、リンまたはシリコン、通常窒素、酸素または硫黄で置き換えられている分子、結合または置換基を指す。同様に、「ヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ原子含有であるアルキル置換基を指し、「ヘテロ環式」という用語は、ヘテロ原子含有である環式置換基を指し、「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」という用語は、ヘテロ原子含有などである「アリール」および「芳香族」置換基をそれぞれ指す。ヘテロアルキル基の例として、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキルおよびＮ−アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基の例として、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどである。
【００３４】
「ヒドロカルビル」は、アルキル基、アルケニル基およびアリール基など、直鎖、分枝状鎖、環式、飽和および不飽和の種類を含めて、１個から約３０個の炭素原子、好ましくは１個から約２４個の炭素原子、より好ましくは１個から約１８個の炭素原子、最も好ましくは約１個から１２個の炭素原子を含有する一価のヒドロカルビル基を指す。「置換ヒドロカルビル」は、１個または複数の置換基で置換されているヒドロカルビルを指し、「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヒドロカルビルを指す。特に記載のない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、置換および／またはヘテロ原子含有のヒドロカルビル部分を含めていると理解されるべきである。
【００３５】
前述した定義の一部において示唆されているのと同様に「置換アルキル」および「置換アリール」などにおける「置換」によって、アルキル、アリールまたは他の部分において、炭素（または他の）原子に結合されている少なくとも１個の水素原子は、１つまたは複数の非水素置換基で置き換えられていることが意味される。こうした置換基の例として、限定するものではないが以下のものが挙げられる。ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル（Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ６〜Ｃ２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含める）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（（−ＣＯ）−Ｘ、ここでＸはハロである）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラト（−ＣＯＯ−）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル））、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）２）、一置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ２）、シアノ（−Ｃ≡Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ＋≡Ｃ−）、シアナト（−Ｏ−Ｃ≡Ｎ）、イソシアナト（−Ｏ−Ｎ＋≡Ｃ−）、イソチオシアナト（−Ｓ−Ｃ≡Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ＋＝Ｎ−）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ２）、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここでＲ＝水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、窒素などのヘテロ原子など）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、アリールイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ここでＲ＝水素、アルキル、アリール、アルカリールなど）、ニトロ（−ＮＯ２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ２−ＯＨ）、スルホナト（−ＳＯ２−Ｏ−）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも呼ばれる）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも呼ばれる）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（−ＳＯ２−アルキル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル（−ＳＯ２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスホナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２）、ホスフィナト（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ２）ならびにホスフィノ（−ＰＨ２）などの官能基、ならびにヒドロカルビル部分Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（好ましくはＣ１〜Ｃ１８アルキル、より好ましくはＣ１〜Ｃ１２アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（好ましくはＣ２〜Ｃ１８アルケニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ１２アルケニル、最も好ましくはＣ２〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル（好ましくはＣ２〜Ｃ１８アルキニル、より好ましくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、最も好ましくはＣ２〜Ｃ６アルキニル）、Ｃ５〜Ｃ２０アリール（好ましくはＣ５〜Ｃ１４アリール）、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール（好ましくはＣ６〜Ｃ１８アルカリール）およびＣ６〜Ｃ２４アラルキル（好ましくはＣ６〜Ｃ１８アラルキル）。
【００３６】
さらに、前述した官能基は、特定の基が可能であれば、上記で具体的に列挙されているものなどの１個または複数の追加の官能基または１個または複数のヒドロカルビル部分でさらに置換されていてよい。特に、上記で述べた基のいずれも、可能であれば、ハロゲン化されていてよいか（過ハロゲン化を含める）、またはハロゲン化置換基を含有してよい。代表例として、過ハロゲン化Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニルまたはアシルオキシ基が挙げられる。
【００３７】
同様に、上記で述べたヒドロカルビル部分は、具体的に列挙されているものなどの１個または複数の官能基または追加のヒドロカルビル部分でさらに置換されていてよい。
【００３８】
「置換」という用語が、置換が可能な基の一覧の前に現れる場合、該用語はその基のあらゆるメンバーに当てはまることが意図される。例えば、「置換アルキル、アルケニルおよびアリール」という成句は、「置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アリール」と解釈されるべきである。同様に、「ヘテロ原子含有」という用語が、ヘテロ原子含有可能な基の一覧の前に現れる場合、該用語はその基のあらゆるメンバーに当てはまることが意図される。例えば、「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニルおよびアリール」という成句は、「ヘテロ原子含有アルキル、置換アルケニルおよび置換アリール」と解釈されるべきである。
【００３９】
前述した基は必ずしも互いを排除するものではなく、任意のどの基も、１つより多くの定義に入り得ることが解釈されよう。例えば、ベンジル基（即ち、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）は、アラルキル基および置換アルキル基として分類することができる。この明細書全体にわたって、特別な記載のない限り、１つの定義の記述（例えば、「アルキル」）および重複する定義（単数または複数）の非記述（例えば、「アラルキル」）は、両定義に入る基を排除すると意図されない。例えば、「Ｈまたはアルキル」と定義される置換基Ｒｘに関して、こうした定義は、他の分類用語（例えば、ベンジル）に入ることもできるアルキル基を含めると解釈されるべきである。
【００４０】
「場合による」または「場合により」は、引き続いて記載される状況が起こるか、または起こらない場合があることを意味するため、該記載には、該状況が起こる場合および起こらない場合を含める。例えば、「場合により置換されている」という成句は、非水素置換基が任意の原子上に存在するか、または存在しないことを意味し、したがって、該記載には、非水素置換基が存在する構造および非水素置換基が存在しない構造を含める。
【００４１】
本発明の化合物に言及すれば、出願人らは、「化合物」という用語が特定の分子的実体だけでなく、これらに限定されないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、コンジュゲート、活性代謝物、ならびに他のこうした誘導体、類似体および関連化合物を含めて、その医薬として許容できる薬理学的に活性な類似体も包含することを意図する。
【００４２】
「処置する」および「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、症状の重症度および／または頻度における低減、症状および／または根本原因の排除、症状の出現および／またはそれらの根本原因の予防、ならびに損傷の改善または治療を指す。例えば、本発明の抗菌剤の投与による患者の治療は、（例えば、高リスクで、遺伝性素因または環境要因などの結果として）細菌感染症に罹りやすい患者における予防的治療、ならびに細菌感染症を有する患者の治療的処置を包含する。
【００４３】
本発明の化合物の「有効量」および「治療有効量」という用語によって、所望の効果をもたらすための、非毒性であるが十分な量の薬物または薬剤を意味する。
【００４４】
「医薬として許容できる」によって、生物学上または他の点で望ましくないことはない材料を意味し、即ち、該材料は、望ましくない生物学上の影響を引き起こすことなく、または有害な方法でそれが含有される組成物の他の成分のいずれとも相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。「医薬として許容できる」という用語が医薬品担体または賦形剤を指すために使用される場合、該担体または賦形剤は、毒物学的試験および製造試験の必要基準に合っていたこと、または米国食品医薬品局によって設けられた非活性成分ガイドに挙げられていることが示唆される。「薬理学的に活性な」誘導体または類似体における場合の「薬理学的に活性な」（または単に「活性な」）は、親化合物と同種の薬理活性およびおよそ同等な程度を有する誘導体または類似体を指す。
【００４５】
ＩＩ．本発明のインドール類似体およびそれらの合成
本発明の化合物はインドール類似体である。第一実施形態において、該化合物は式（Ｉ）の構造を有する。
【００４６】
【化５】
0005550151.tif 000014
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、ジヒドロキシボリル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４）−アルコキシボリル、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８から選択される任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよび窒素保護基からなる群から独立して選択される。
【００４７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、水素およびハロから選択される。一部の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ７は同じであり、他の好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ７は異なる。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ５は同じであり、他の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ５は異なる。一部の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ８は同じであり、他の好ましい実施形態において、Ｒ４およびＲ８は異なる。
【００４８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ２およびＲ６は、水素、ハロ、ホルミル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（過ハロゲン化したエーテル置換およびアミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルなどの置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ならびにヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルキルを含める）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ（ヘテロ原子
含有Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシを含める）、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、カルバモイル（
非置換カルバモイル（即ち、−（ＣＯ）−ＮＨ２）、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置
換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイルおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換カルバモイルを含める）、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル
およびアミノ（モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ３〜Ｃ１２環
式アミノ、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ１２環式アミノ、およびそれらの塩を含める）から独立して選択される。一部の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、水素、ハロ、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（過ハロゲン化したアルキルを含める）およびＣ２〜Ｃ２４アルキルオキシカルボニル（過ハロゲン化したアルキルオキシカルボニルを含める）から独立して選択される。一部の好ましい実施形態において、Ｒ２および／またはＲ６は、本明細書に記載されている通りの、非置換あるいはアルキルまたは１個または複数の置換基で置換されていてよいアルキルである。こうした置換基として、例えば、ハロ、ヒドロキシル、アルコキシ（ポリエーテルなどの置換アルコキシを含める）、アリールオキシおよびアミン（モノ−アルキル置換アミン、ジ−アルキル置換アミン、環状アミン、置換環状アミンおよびヘテロ原子含有環状アミンを含める）が挙げられる。一部の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ６は、電子求引基から独立して選択される。熟練技術者によって解釈される通り、「電子求引」という用語は、基準基、即ち水素原子より電気陰性である基を指す。電子求引基の例として、ハロ、カルボニル基（例えば、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボニルおよびホルミル）、シアノ、ニトロおよびハロゲン化アルキルが挙げられる。一部の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ６は同じであり、他の好ましい実施形態において、Ｒ２およびＲ６は異なる。
【００４９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ９は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（置換および非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ならびにＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルを含める）、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル（置換、非置換およびヘテロ原子含有のＣ２〜Ｃ２４アルケニルを含める）およびアミノ（モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ３〜Ｃ１２環式アミノ、ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ１２アミノならびにヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ１２環式アミノを含める）から選択される。例えば、一部の好ましい実施形態において、Ｒ９は、水素、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（アミン、アミドおよびエステルから選択される基で置換されているアルケニルを含める）および−ＮＲｄ１Ｒｄ２から選択され、ここで、Ｒｄ１およびＲｄ２は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択されるか、またはＲｄ１およびＲｄ２は一緒になって、１個もしくは複数のヘテロ原子、１個もしくは複数の置換基、またはそれらの組合せをさらに含めることができる、５員環、６員環または７員環を形成する。
【００５０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１０は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルおよびＣ１〜Ｃ２４アルコキシから選択される。例えば、一部の実施形態において、Ｒ１０は、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（フッ素化および過フッ素化Ｃ１〜Ｃ２４アルキルを含める）、ヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、非置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、ヘテロ原子含有Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシから選択される。例えば、一部の実施形態において、Ｒ１０は、−Ｏ−Ｌ１−ＣＨＲｘ１Ｒｘ２、−Ｏ−Ｌ−Ｎ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）（Ｒｙ３）ｎ２（Ｘ）ｎ３、−Ｏ−Ｌ−ＳＲｚ１であるか、または下記構造を有する。
【００５１】
【化６】
0005550151.tif 000015
式中、
Ｌは、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖もしくはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマー（例えば、（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ１など、ここでｎ１は２〜１２の範囲である）から選択されるリンカーであり、
Ｌ１は、結合、置換、非置換、ヘテロ原子含有であってよいＣ１〜Ｃ１２直鎖、Ｃ２〜Ｃ１２分枝状鎖もしくはＣ３〜Ｃ１２環式のアルキレン基またはそれらの組合せ、およびアルキレンオキシドオリゴマー（例えば、（−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）ｎ１など、ここでｎ１は２〜１２の範囲である）から選択されるリンカーであり、
Ｒｙ１およびＲｙ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、アミノ（置換アミノを含める）、イミノ（Ｑ１がグアニジン、置換グアニジンまたは環式グアニジン基であるような窒素置換イミノを含める）、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル（ハロゲン化アルキルスルホニルを含める）およびＣ５〜Ｃ２０アリールスルホニルから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能であれば、さらに置換および／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｙ１およびＲｙ２は一緒になって、非置換、置換および／もしくはさらにヘテロ原子含有であってよい環式もしくは多環式の基を形成し、
Ｒｙ３は、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
ｎ２およびｎ３は同じであり、０および１から選択され、
Ｘは、負の電荷を持つ対イオンであり、
Ｒｘ１およびＲｘ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能であれば、さらに置換および／もしくはヘテロ原子含有であってよく、またはＲｘ１およびＲｘ２は一緒になって、非置換、置換および／もしくはさらにヘテロ原子含有であってよい環式または多環式の基を形成し、
Ｒｚ１は、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルから選択され、このいずれもが、こうした基が可能であれば、さらに置換および／またはヘテロ原子含有であってよく、
Ｑ１およびＱ２は、結合および−ＣＨ２−から選択され、
Ｑ３は、結合、−ＣＨ（Ｒａ３）−、−Ｏ−および−ＮＲａ４−から選択されるが、Ｑ１およびＱ２の両方が結合である場合はＱ３が結合ではないという条件であり、
Ｒａ１およびＲａ２は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択され、
Ｒａ３およびＲａ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、非置換アミノおよびモノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノから独立して選択され、
Ｑ４、Ｑ５およびＱ６は、−ＣＨＲｂ１−および−ＮＲｂ１−から選択され、ここで、Ｒｂ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択され、
ｐ１は、０〜２の範囲の整数であり、
Ｑ７は、−ＣＨ＜および−Ｎ＜から選択され、
Ｑ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１は、−ＣＨ（Ｒｅ１）−、＝Ｃ（Ｒｅ１）−、−ＮＲｅ１−および−Ｎ＝から独立して選択され、ここで、Ｒｅ１は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル置換アミノおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルから選択されるが、（１）互いに隣接するＱ８、Ｑ９、Ｑ１０およびＱ１１の任意の２つが二重結合によって連結されていてよく、ただし、２個以下の二重結合が存在し、２個の二重結合が存在する場合は単結合がそれらの間に存在する、ならびに（２）任意の２つの隣接するＲｅ１基（即ち、該環における隣接する原子に結合するＲｅ１基）は一緒になって、さらに置換されていてよく１個または複数のヘテロ原子を有してよい５員環または６員環を形成することができるという条件であり、
Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびＣ５〜Ｃ２０アリールから独立して選択され、このいずれもが、こうした基が可能であれば、さらに置換および／またはヘテロ原子含有であってよいが、Ｒｃ１、Ｒｃ２およびＲｃ３の２つは一緒になって、非置換、置換および／またはさらにヘテロ原子含有であってよい環式または多環式の基を形成することができるという条件である。
【００５２】
例えば、一部の実施形態において、Ｌは−（ＣＨ２）ｍ−であり、ここで、ｍは１から６の整数である。また例えば、一部の実施形態において、Ｘは、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−またはＩ−などのハロである。
【００５３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＲ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル（エーテル置換およびアミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルなどの置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびヘテロ原子含有Ｃ１〜Ｃ２４アルキルを含める）、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキルおよびアミン保護基から独立して選択される。アミン保護基の例として、ＦｍｏｃおよびＢｏｃなどのカルバメートが挙げられる。追加のアミン保護基例は、関連文献で見ることができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ、１９９９年）。一部の好ましい実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は同じであり、他の好ましい実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は異なる。例えば、一部の好ましい実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、非置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ならびにシアノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールおよび−ＮＲｚ１Ｒｚ２から選択される基で置換されているＣ１〜Ｃ２４アルキルから独立して選択され、ここで、Ｒｚ１およびＲｚ２は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよび置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルから独立して選択されるか、またはＲｚ１およびＲｚ２は一緒になって、１個もしくは複数のヘテロ原子、１個もしくは複数の置換基、またはそれらの組合せをさらに含めることができる５員環、６員環または７員環を形成することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の一部の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８は水素である。これらの化合物は式（Ｉａ）の構造を有する。
【００５５】
【化７】
0005550151.tif 000016
式中、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記で定義した通りである。
【００５６】
一部の実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２の１つは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８を介して結合されている構造（Ｉ）の式を有する基である。例えば、Ｒ１２が構造（１）の式を有する基であり、結合点がＲ２を介している場合、該化合物は式（Ｉｂ）の構造を有する。
【００５７】
【化８】
0005550151.tif 000017
本発明の方法に有用な他の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有する。
【００５８】
【化９】
0005550151.tif 000018
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリール、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、ハロカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換カルバモイル、一置換アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）置換アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ５〜Ｃ２０アリール）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノならびにそれらの組合せからなる群から独立して選択される置換基であり、さらに、任意の２個の隣接する（オルト）置換基は連結して、５員環、６員環ならびに縮合５員および／または縮合６員環から選択される環構造を形成することができ、ここで、環構造は、芳香族、脂環式、ヘテロ芳香族またはヘテロ脂環式であり、０個から４個の非水素置換基および０個から３個のヘテロ原子を有し、ただし、Ｒ２およびＲ６の１つがアミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであるが両方ではなく、
Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関する通りに定義され、ただし、Ｒ１３およびＲ１４の少なくとも１つは水素以外であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６またはＮＲ１７であり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成し、Ｒ１７は、Ｒ１１およびＲ１２に関して定義した通りである。
【００５９】
式（ＩＩ）の好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＸはＣＲ１５Ｒ１６であるので、該化合物は式（ＩＩａ）の構造を有する。
【００６０】
【化１０】
0005550151.tif 000019
構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）における好ましいＲ２およびＲ６部分として、限定するものではないが、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルならびにＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられ、置換を可能にする置換基のための、それらの置換類似体を含める（例えば、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ置換アルキルなど）。前述した置換基内において、好ましいＲ２およびＲ６部分は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルである。好ましいＲ１１およびＲ１２部分も、式（Ｉ）の化合物に関して示されている通りであり、したがって、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００６１】
構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）における好ましいＲ１３およびＲ１４置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルからなる群から選択され、構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）におけるより好ましいＲ１３およびＲ１４置換基として、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００６２】
構造（ＩＩａ）における好ましいＲ１５およびＲ１６置換基として、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられ、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成する。
【００６３】
式（ＩＩａ）の特に好ましい化合物において、Ｒ２およびＲ６は水素またはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＨ２を形成する。最適には、Ｒ２およびＲ６は水素またはエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）であり、Ｒ１１およびＲ１２は水素であり、Ｒ１３およびＲ１４は独立して水素、メチルまたはエトキシカルボニルであり、Ｒ１５およびＲ１６は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６４】
式（ＩＩ）によって包含される例示的な化合物として、限定するものではないが以下のものが挙げられる。
３−メチルチオ−２，２’−ジインドリルメタン；３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン；３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；３，３’−ジメチル−５−カルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジメチル−２，２’−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジメチル−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；Ｎ−メチル−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジカルボエトキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン；およびＮ−カルボエトキシ−３，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２，２’−ジインドリルメタン
さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物が提供される。
【００６５】
【化１１】
0005550151.tif 000020
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２およびＸは、式（ＩＩ）の化合物に関する通りに定義され、
Ｒ２０およびＲ２１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関する通りに定義される。
【００６６】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は水素であり、ＸはＣＲ１５Ｒ１６であるので、該化合物は式（ＩＩＩａ）の構造を有する。
【００６７】
【化１２】
0005550151.tif 000021
構造（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）における好ましいＲ２およびＲ６部分として、限定するものではないが、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルならびにＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられ、置換を可能にする置換基のための、それらの置換類似体を含める。前述した置換基内において、より好ましいＲ２およびＲ６部分は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルである。好ましいＲ１１およびＲ１２部分は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に関して示されている通りであり、したがって、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００６８】
構造（ＩＩＩ）における好ましいＲ１５およびＲ１６置換基として、水素およびＣ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられ、またはここで、Ｒ１５およびＲ１６は一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（式中、Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成する。
【００６９】
構造（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）における好ましいＲ２０およびＲ２１置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルからなる群から選択され、構造（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）におけるより好ましいＲ２０およびＲ２１置換基として、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００７０】
式（ＩＩＩ）の特に好ましい化合物において、Ｒ２およびＲ６は独立して水素またはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２０およびＲ２１は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１５およびＲ１６は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＨ２を形成する。最適なＲ２およびＲ６置換基は水素およびエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）であり、最適なＲ１１およびＲ１２置換基は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルであり、最適なＲ２０およびＲ２１置換基は、水素、メチルおよびエトキシカルボニルであり、最適なＲ１５およびＲ１６置換基は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
式（ＩＩＩ）によって包含される例示的な化合物は、限定するものではないが以下のものが挙げられる。
２，３’−ジインドリルメタン；２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン；５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；５−カルボエトキシ−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，３’−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，３’−ジメチル−２’，３−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；Ｎ−メチル−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；Ｎ，Ｎ’−ジカルボエトキシ−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン；およびＮ−カルボエトキシ−２，３’−ジメチル−５，５’−ジカルボエトキシ−２’，３−ジインドリルメタン
本発明の追加の化合物は式（ＩＶ）の構造を有する。
【００７２】
【化１３】
0005550151.tif 000022
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物に関する通りに定義され、
Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８ＡおよびＲ１２Ａは、それぞれ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１２に関する通りに定義され、
Ｒ２２およびＲ２３は、式（ＩＩＩ）の構造におけるＲ２０およびＲ２１に関する通りに定義され、
Ｘ１およびＸ２は、Ｏ、Ｓ、アリーレン、ヘテロアリーレン、ＣＲ１５Ｒ１６およびＮＲ１７から独立して選択され、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または一緒になって＝ＣＲ１８Ｒ１９（Ｒ１８およびＲ１９は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）を形成し、Ｒ１７はＲ１１およびＲ１２に関して定義した通りであり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外である。
【００７３】
式（ＩＶ）の好ましい化合物において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ５Ａ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは水素であり、Ｘ１およびＸ２はＣＨ２であるので、該化合物は式（ＩＶａ）の構造を有し、
【００７４】
【化１４】
0005550151.tif 000023
ただし、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２Ａ、Ｒ２２およびＲ２３の少なくとも１つは水素以外である。
【００７５】
構造（ＩＶａ）における好ましいＲ２、Ｒ６およびＲ６Ａ部分として、限定するものではないが、水素、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルボキシ、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、アミノ、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換アミノ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルアミド、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルならびにＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルが挙げられ、置換を可能にする置換基のための、それらの置換類似体を含める。前述した置換基内において、好ましいＲ２、Ｒ６およびＲ６Ａ部分は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルカルボナト、カルバモイル、モノ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）置換カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルファニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルフィニルおよびＣ１〜Ｃ１２アルキルスルホニルである。より好ましい化合物において、Ｒ２、Ｒ６およびＲ６Ａの少なくとも１つは、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキルカルボナトである。好ましいＲ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａ部分として、限定するものではないが、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルおよびジ−（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）アミノ置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルが挙げられる。
【００７６】
構造（ＩＶ）および（ＩＶａ）における好ましいＲ２２およびＲ２３置換基は、水素、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、アミノ置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ２４アルキル）アミノ）置換Ｃ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリールおよびＣ６〜Ｃ２４アラルキルからなる群から選択され、構造（ＩＩ）および（ＩＩａ）におけるより好ましいＲ２２およびＲ２３置換基として、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシおよびＣ２〜Ｃ１２アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００７７】
式（ＩＶａ）の特に好ましい化合物において、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は独立して水素またはＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１２Ａは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。最適には、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ２２およびＲ２３は水素またはエトキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００７８】
式（ＩＶ）によって包含される特定の化合物の例として、限定するものではないが、２−（２−カルベトキシ−インドール−３−イルメチル）−２’−カルベトキシ−３，３’−ジインドリルメタン；２−（５−ブロモ−インドール−３−イルメチル）−５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン；および２−（５−カルベトキシ−インドール−３−イルメチル−５，５’−ジカルベトキシ−３，３’−ジインドリルメタンが挙げられる。
【００７９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造を有する化合物が１つまたは複数の立体中心を含む場合、本発明はこうした化合物の全立体異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が２種のエナンチオマーの１種として存在することができる場合、両エナンチオマーは本発明の範囲内である。さらに、こうした化合物を含有する組成物は、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）または単一のエナンチオマーを（特定の化合物の合成の方法を示すことが可能である程度まで）含有することができる。同様に、化合物が複数のジアステレオマーとして存在することができる場合、本発明には全てのこうしたジアステレオマーが含められ、組成物には１種または複数のジアステレオマーを任意の割合で含めることができる。
【００８０】
本発明の化合物は、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または類似体などの形態で投与することができるが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物または類似体は本文脈において医薬として許容でき、薬理学的に活性であるという条件である。該活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性代謝物、類似体および他の誘導体は、合成有機化学の当業者に公知の標準手順および例えばＪ．  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第４版（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９２年）によって記載されている標準手順を使用して調製することができる。
【００８１】
例えば、酸付加塩は、遊離塩基と酸との反応を伴う従来の方法論を使用して、遊離塩基（例えば、第１級アミノ基を含有する化合物）から調製することができる。酸付加塩を調製するための適当な酸として、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸など、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの両方が挙げられる。酸付加塩は、適当な塩基での処理によって遊離塩基に再変換することができる。逆に、存在してよい任意の酸性部分の塩基性塩の調製は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、カルシウム水酸化物またはトリメチルアミンなど医薬として許容できる塩基を使用する同様の方法で実施することができる。エステルの調製は、ヒドロキシル基と酸塩化物などのエステル化試薬との反応を伴う。アミドは、適当なアミン反応剤を使用してエステルから調製することができるか、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって、酸無水物もしくは酸塩化物から調製することができる。プロドラッグ、コンジュゲートおよび活性代謝物も、当業者に公知の技術または関連文献に記載されている技術を使用して調製することができる。プロドラッグおよびコンジュゲートは、通常、個体の代謝系によって改変されるまで治療上不活性である化合物をもたらす部分の共有結合によって調製することができる。
【００８２】
さらに、１つまたは複数のキラル中心を含有する化合物は、単一のジアステレオマーもしくはエナンチオマーなどの単一立体異性体の形態で、またはエナンチオマーのラセミ混合物などの混合物としてであってよい。一部の例において、即ち、本明細書に例示されている特定の具体的な化合物に関して、キラリティー（即ち、相対立体化学）が示されている。他の事例においてはそうでなく、こうした構造は、示される化合物の立体異性的に純粋な形態、ならびに立体異性体の混合物の両方を包含すると意図される。立体異性的に純粋な形態における化合物の調製は、立体選択的合成を使用して実施することができ、別法として、立体異性体は、慣例の方法論を使用して合成後に分離するすることができる。
【００８３】
該活性薬剤の他の誘導体および類似体は、合成有機化学の当業者に公知の標準的技術を使用して調製することができるか、または関連文献を参照することによって演繹することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、複雑でない技術を使用して、出発原料として働く適切に置換されているインドールから容易に合成することができる（Ｍｏｙｅｒら（１９８６年）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１巻：５１０６〜５１１０頁）。本発明の化合物を合成するために使用されるインドール前駆体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールおよびピロリジンを用いるニトロトルエン（Ｖ）
【００８５】
【化１５】
0005550151.tif 000024
の処理によるなどの従来技術を使用して調製することにより、中間体エナミン（ＶＩ）を得ることができ、これを次いで、酢酸中亜鉛での還元によって環化することにより、インドール（ＶＩＩ）
【００８６】
【化１６】
0005550151.tif 000025
を得ることができる。
【００８７】
所望の置換基を生成物にもたらすために選択された１個または複数の置換基で置換されているインドール前駆体（ＶＩＩ）は、次いで適切に処理されることにより、分子を自己縮合できる状態にする能力のある反応部位を生成する。例えば、前駆体（ＶＩＩ）は、ホルミル化する（例えば、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる）ことにより、アルデヒド（ＶＩＩＩ）が得られ、続いて、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて以下の通りの３−ヒドロキシメチル−インドール類似体（ＩＸ）に還元することができる。
【００８８】
【化１７】
0005550151.tif 000026
化合物（ＩＸ）は次いで、水性塩基性条件下で容易に自己縮合することにより、置換３，３’−ジインドリルメタン（Ｘ）
【００８９】
【化１８】
0005550151.tif 000027
が得られる。
【００９０】
別法として、化合物（ＩＸ）は、異なって置換されたインドール類似体と縮合させることにより、置換３，３’−ジインドリルメタン（ＸＩＩ）
【００９１】
【化１９】
0005550151.tif 000028
を生成する。
【００９２】
例えば、前述した反応は、５−ブロモ−３−ヒドロキシメチルインドール（化合物（ＩＸ）、式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｒ２はブロモである）および５−ブロモインドール（化合物（ＸＩ）、式中、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は水素であり、Ｒ６はブロモである）を用いて実施することにより、（ＸＩＩ）の５，５’−ジブロモ類似体を生成することができる。様々な反応を次いで実施することにより、臭素置換基を他の部分と、例えば以下のものと置き換えることができる。
【００９３】
臭素化インドール類似体（例えば、５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン）と、クロロギ酸アルキル、クロロギ酸アリールまたはクロロギ酸アラルキル（例えば、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸ベンジル）との反応によって導入されるカルボン酸エステル基、その最中に窒素原子が保護される；
カルボン酸エステル基の塩基性加水分解によって調製されるカルボキシル基；
臭素化インドール類似体（例えば、５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン）と二硫化物、例えばメチルジスルファニルメタンとの反応によって調製されるアルキルスルファニル（チオアルキル）基；
アルキルスルファニル基の酸化によって調製されるアルキルスルホニル基；および
臭素化インドール類似体（例えば、５，５’−ジブロモ−３，３’−ジインドリルメタン）とハロゲン化カルバミル（例えば、塩化ジメチルカルバミル）との反応によるアミド。
【００９４】
別法として、置換３，３’−ジインドリルメタン（Ｘ）は、ホルムアルデヒドを酸の存在下で使用して式（ＶＩＩ）の２種の化合物をカップリングすることによって調製することができる。
【００９５】
【化２０】
0005550151.tif 000029
こうして調製された３，３’−ジインドリルメタン類似体は、次いで、式（Ｉ）の化合物、即ち５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールの合成に直接使用することができる。該反応は、（１）化合物（ＸＩＩ）のインドリル窒素原子を適当なアミノ保護基で保護することによりＮ−保護中間体（ＸＩＩＩ）を生成すること、および（２）こうして生成された保護化合物を、有機リチウム試薬ＬｉＲを用いて、場合により非水素置換基Ｒ１０を生成するために選択された化合物とともに処理することによって、式（ＸＩＩ）の３，３’−ジインドリルメタン類似体の環化を介して実施される。
【００９６】
【化２１】
0005550151.tif 000030
化合物（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）において、Ｙは、有機リチウム試薬に対して不活性である任意の適当な保護基であるが（ＸＩＶ）の合成に続いて除去することができるアミノ保護基である。好ましいアミノ保護基は、カルバメート、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたは「ＢＯＣ」などのアルキルカーボネートである。他の適当なアミノ保護基は、合成有機化学の当業者に公知であり、および／または関連文脈および関連文献に記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（ＮｅｗＹｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ、１９９９年）を参照されたい。有機リチウム試薬ＬｉＲは、当業者によって解釈される通り、メチルリチウム、イソプロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、またはアリールリチウムリチウム試薬、例えばフェニルリチウムもしくはｐ−トリルリチウム、またはリチウムアミド試薬、例えばリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）もしくはリチウムジイソプロピルアミドであってよい。
【００９７】
示されている通りの非水素Ｒ１０置換基を生成するために選択された場合による追加の反応剤は、当然、意図される特定のＲ１０置換基に依存する。こうした反応剤の例として、限定するものではないが、無水物、塩化アシル、炭酸アルキルおよび炭酸アリール、ならびにクロロギ酸アルキルおよびクロロギ酸アリールが挙げられる。例えば、Ｒ１０は、クロロギ酸エチルが場合による追加の反応剤として使用される場合、−ＯＨであってよい。当業者によって解釈される通り、Ｒ１０が−ＯＨである場合、様々な改変反応が使用されることにより、Ｒ１０のための多種多様な基のいずれかを有する化合物を調製することができる。例をスキーム１に示す。
【００９８】
スキーム１
【００９９】
【化２２】
0005550151.tif 000031
本明細書における式（ＩＩ）の化合物、即ち２，２’−ジインドリルメタン類似体は、３，３’−ジインドリルメタン類似体の合成に関して上記に記載されているものに類似している手順を使用して合成される。しかし、２，２’−ジインドリルメタン類似体の合成において、活性が少ない（Ｃ２）部位での反応を可能にするために、インドール前駆体のＣ３位が遮断される。「Ｚ」として特定される遮断基を用いて下記に例示する該反応は、以下の通りに表すことができる。
【０１００】
【化２３】
0005550151.tif 000032
Ｚは、生成物（ＸＶＩ）から容易に除去できるように選択されるのが好ましく、理想的な遮断基は、適当な触媒を使用する還元的脱離によって除去することができるメチルチオまたはブロモである。
【０１０１】
式（ＩＩＩ）の化合物、即ち２，３’−ジインドリルメタン類似体は、該生成物の連結が、１種のインドール前駆体のＣ３位とＣ３「遮断」インドール前駆体のＣ２位との間に生成されるように、２種の適切に置換されているインドリル前駆体をカップリングすることによっても作製される。こうした反応は、化合物（ＸＶＩＩＩ）の調製において下記に例示する。
【０１０２】
【化２４】
0005550151.tif 000033
適切な試薬および反応条件は、３，３’−ジインドリルメタンおよび２，２’−ジインドリルメタン類似体の合成に関して上記に記載されているものと類似している。
【０１０３】
式（ＩＶ）の化合物は、両部位で反応をもたらすＣ２およびＣ３の両位置で、式（ＸＩＸ）の構造を有するインドリル前駆体と非置換である第２インドリル前駆体（ＸＸ）との反応によって同様に合成することができる。こうした反応は、化合物（ＸＸＩ）の調製において下記に例示する。
【０１０４】
【化２５】
0005550151.tif 000034
ＩＩＩ．医薬製剤
本発明の化合物は、医薬製剤の一部として投与するのが好ましい。該新規化合物は、好都合にも、下記により詳細に記載されている通り、医薬として許容できる担体との会合で該化合物の１種または複数で構成される医薬製剤に処方することができる。通常の担体および医薬製剤を調製する従来の方法を開示しているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、１９９５年）を参照されたい。
【０１０５】
本発明の医薬製剤は、１種または１種よりも多くの本明細書に記載の化合物を含むことができる。例えば、該組成物は、本明細書に記載の２種、３種または４種の化合物を任意の適当な割合で含むことができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、公知の抗菌剤と組み合わせて使用することもできる。こうした抗菌剤の非限定的な例は、以下の群から選択することができる。（１）エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシンなど、マクロライドまたはケトライド、（２）ペニシリン、セファロスポリンならびにカルバペネム、イミペネムおよびメロペネムなどのカルバペネムを含めたベータラクタム、（３）ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン（ｃｅｐａｌｏｔｈｉｎ）、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピムおよびアズトレオナム（ａｓｔｒｅｏｎａｍ）などのモノバクタム、（４）ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レポフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなどのキノロン、（５）パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含めた、抗菌スルホンアミドおよび抗菌スルファニルアミド、（６）ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパマイシンなどのアミノグリコシド、（７）テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン、（８）リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシン（ｂｅｚｏｘａｚｉｎｏｒｉｆａｍｙｃｉｎ）およびリファキシミンなどのリファマイシン、（９）リンコマイシンおよびクリンダマイシンなどのリンコマイシン系抗生剤、（１０）バンコマイシンおよびテイコプラニンなどの糖ペプチド、（１１）キヌプリスチンおよびダルフォプリスチン（ｄａｆｌｏｐｒｉｓｔｉｎ）などのストレプトグラミン、（１２）リネゾリドなどのオキサゾリジノン、（１３）ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン、ならびに（１４）トリメトプリムおよびバシトラシン。
【０１０７】
追加の公知の抗菌剤は、本発明の化合物と組み合わせて投与することができ、その場合、公知の抗菌剤は、本発明の化合物（単数または複数）の前に、同時にまたは後に投与される。公知の薬剤と本発明の化合物との同時投与が所望され、投与の経路が同じである場合、本発明の化合物は、同じ剤形に公知の薬剤と処方することができる。
【０１０８】
本発明の医薬製剤は、１種または複数の追加の活性薬剤（即ち、抗菌剤以外）をさらに含むことができる。こうした活性薬剤の例として、鎮痛薬、抗かび剤および抗ウイルス剤などが挙げられる。
【０１０９】
本発明の医薬製剤は、付着防止剤、バインダー、コーティング剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、香味料、着色剤、流動促進剤、潤滑剤、保存料および吸着剤などの１種または複数の賦形剤／担体をさらに含むことができ、これらの一部は、より詳細に以下に記載されている。医薬として許容できる担体として働くことができる材料の一部の例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；セルロース、ならびにナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール；こうしたプロピレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液であり、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど他の無毒性適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香料剤および芳香剤、保存料ならびに抗酸化剤も、配合者の判断に従って該組成物に存在することができる。
【０１１０】
ＩＶ．投与方法
本発明の化合物は、従来の無毒性の医薬として許容できる担体および賦形剤を含有する剤形において、経口、非経口、直腸、経膣、口腔、舌下、経鼻で、吸入により、局所、経皮で、または埋め込みリザーバを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内および筋肉内注射を含めることを意図される。投与される化合物の量は、当然、特定の活性薬剤、治療される状態または障害、状態または障害の重症度、対象の体重、投与方法、および処方する医師に公知の他の関連要因に依存する。しかし一般に、投与量は、およそ０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１１１】
意図される投与方法に依存して、該医薬製剤は、好ましくは正確な投与量の単一投与に適当な単位剤形において、例えば錠剤、カプセル、カプレット、液体、懸濁液、エマルジョン、坐剤、散剤、ペレット、ビーズ、または散剤などの固体、半固体または液体であてよい。適当な医薬組成物および剤形は、医薬製剤の当業者に公知の、ならびに関連文脈および関連文献、例えば上記に挙げられているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙに記載されている従来の方法を使用して調製することができる。
【０１１２】
経口的に活性である化合物に関して、経口剤形が一般に好ましく、錠剤、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液およびシロップが挙げられ、カプセル化されていてもいなくてもよい複数の粒剤、ビーズ、散剤またはペレットを含むこともできる。好ましい経口剤形は、錠剤およびカプセルである。
【０１１３】
錠剤は、標準的な錠剤加工の手順および装置を使用して製造することができる。直接圧縮および直接造粒の技術が好ましい。活性薬剤に加えて、錠剤は一般に、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤および着色剤など不活性な医薬として許容できるキャリア材料を含有する。バインダーは凝集性質を錠剤に付与するために使用され、したがって、錠剤が無傷のままであるのを確実にする。適当なバインダー材料として、これらに限定されないが、デンプン（コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含める）、ゼラチン、糖類（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含める）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびに天然および合成ガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系ポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロースなどを含める）およびビーガムが挙げられる。潤滑剤は、錠剤の製造を容易にするために使用され、粉末流動を促進し、圧力が解放された場合の粒子キャッピング（即ち、粒子破砕）を防ぐ。有用な潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸である。崩壊剤は、錠剤の崩壊を容易にするために使用され、一般にデンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。充填剤として、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末状セルロースおよび微結晶セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの可溶性材料が挙げられる。安定剤は、当技術分野において周知である通り、一例として酸化反応を含める薬物分解反応を抑制または遅延させるために使用される。
【０１１４】
カプセルも好ましい経口剤形であり、この場合、活性薬剤含有組成物は、液体または固体（粒剤、ビーズ、散剤またはペレットなどの粒子状物質を含める）の形態でカプセル化することができる。適当なカプセルは硬性または軟性のいずれかであってよく、一般にゼラチン、デンプンまたはセルロース系材料で作られており、ゼラチンカプセルが好ましい。２片の硬ゼラチンカプセルは、ゼラチンバンドなどで密封するのが好ましい。例えば、カプセル化医薬品を調製するための材料および方法を記載している、上記に挙げられているＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙを参照されたい。
【０１１５】
経口剤形は、錠剤、カプセル、カプレットまたは粒子状物質であろうとなかろうと、所望であれば、長時間にわたる該活性薬剤の漸次的持続放出を提供するために処方することもできる。一般に、当業者によって解釈される通り、持続放出剤形は、不溶性のプラスチック（例えば、塩化ポリビニルまたはポリエチレン）もしくは親水性ポリマーなどの漸次加水分解性材料のマトリックス内に該活性薬剤を分散させることによって、またはこうした材料で固体の薬物含有剤形をコーティングすることによって処方される。持続放出コーティングまたはマトリックスを生成するのに有用な親水性ポリマーには、一例として以下のものが挙げられる。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース系ポリマー；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステルおよびメタクリル酸アルキルエステルなどから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルのコポリマー；ならびにポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルおよびエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのビニルポリマーおよびコポリマー。
【０１１６】
経口投与のための液体剤形として、医薬として許容できるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。該活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などを含有することができる。不活性希釈剤の他に、該経口用組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料剤および香味剤などの助剤も含めることができる。
【０１１７】
非経口投与のための本発明による調製物として、滅菌の非水溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルである。非経口製剤は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの助剤を含有してもよい。該製剤は、滅菌剤の取込み、細菌保持フィルターを介する濾過、照射または熱によって滅菌化される。それらは、滅菌注射可能媒体を使用して製造することもできる。
【０１１８】
本発明の化合物は、皮膚に貼付される薬物送達デバイスとして働く積層構造内に該活性薬剤が含有される従来の経皮的薬物送達システムを使用して、皮膚または粘膜の組織を介して投与することもできる。こうした構造において、薬物組成物は層に、または上部バッキング層の下にある「リザーバ」に含有されている。積層構造は単一のリザーバを含有することができ、または複数のリザーバを含有することができる。一実施形態において、該リザーバは、薬物送達中に該システムを皮膚に貼付する働きをする医薬として許容できる接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。別法として、該薬物含有リザーバおよび皮膚接触接着剤は、接着剤が該リザーバの下にある分離した異なる層として存在し、この場合これは上記した通りのポリマーマトリックスであってよく、あるいはそれは液体もしくはヒドロゲルのリザーバであってよく、または何らかの他の形態をとってよい。経皮的薬物送達システムは、皮膚浸透増強剤をさらに含有することができる。
【０１１９】
直腸または膣内投与のための組成物は、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなど、周囲温度では固体であるが体温では液体であることから直腸または膣腔において融解して該活性化合物を放出する適当な非刺激性賦形剤または担体と、本発明の化合物とを混合することによって調製することができる坐剤が好ましい。
【０１２０】
本発明の組成物は、液体エアゾールまたは吸入可能な乾燥粉末として送達するために処方するもできる。液体エアゾール製剤は、慢性の気管支炎および肺炎などの気管支感染症の患者に細菌が常在する終末細気管支および呼吸細気管支に送達することができる粒径に大部分を霧状化させることができる。病原性細菌は通常、気道から気管支、細気管支および肺実質（ｐａｒｅｎｃｈｅｍａ）に至るまで全体に、特に終末細気管支および呼吸細気管支に存在する。感染症の悪化中、細菌は肺胞にも存在し得る。液体エアゾールおよび吸入可能な乾燥粉末製剤は、気管支内細管から終末細気管支、および最終的に実質組織まで全体に送達されるのが好ましい。
【０１２１】
本発明のエアゾール化製剤は、好ましくは、エアゾール粒子の形成を可能にするために選択されるジェットネブライザー、振動多孔質プレートネブライザーまたは超音波ネブライザーなどのエアゾール形成装置を使用して送達することができる。さらに、該製剤は、好ましくは、バランスのとれたモル浸透圧濃度、イオン強度および塩化物濃度、ならびに本発明の化合物の有効量を感染部位に送達できる最小のエアゾール化可能容量を有する。追加として、該エアゾール化製剤は、好ましくは、気道の機能を負に損なうことがなく、望ましくない副作用を引き起こすことがない。
【０１２２】
本発明の化合物は、本発明の化合物に加えてラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる局所的散剤およびスプレー剤として使用するために処方することもできる。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤を追加として含有することができる。
【０１２３】
経皮パッチは、身体への化合物の制御送達を提供するという付加された利点を有する。こうした剤形は、適当な媒体中に溶解または分注することによって作ることができる。吸収増強剤は、皮膚にわたって化合物の流出を増加させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に該化合物を分散することによってのいずれかで制御することができる。
【０１２４】
本発明の組成物の投与は、必要に応じて開業医によって通常選択される任意の特定の投与計画によって制限されることはない。例えば、該組成物は、定期的スケジュール（例えば、１日１回、１日２回、週１回など）で、予防的に投与する場合は長期間に、または治療的に投与する場合はより短期間に（例えば、１日、２日もしくは３日間、または１週もしくは２週間、または１カ月間）投与することができる。
【０１２５】
ＩＶ．有用性
本発明の化合物は、グラム陽性、グラム陰性および薬物抵抗性の細菌による感染症を含めた多くの異なる細菌感染症の予防および治療に有用である。例えば、本化合物は、以下のものによる感染症の治療に関して効力を呈する。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（ＦＴ；グラム陰性の）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（ＢＡ；グラム陽性）；Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ＹＰ；グラム陰性）；Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ（ＢＡＢ；グラム陰性）；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ（ＢＭ；グラム陰性）；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ（ＢＰ；グラム陰性）；Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（ＡＢ；グラム陰性）；Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ（ＬＭ；グラム陽性）；Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ（ＳＤ；グラム陰性）；Ｅｎｔｅｒｏｃａｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（グラム陽性）、バンコマイシン抵抗性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）およびバンコマイシン感応性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＳＥ）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）；メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）；ペニシリン感応性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＳＰ）；およびペニシリン抵抗性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｏｖｉｓ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｆｒｉｃａｎｕｍ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｃａｎｅｔｔｉ；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｃｒｏｔｉ；など。
【０１２６】
本発明の化合物を使用して治療または予防することができる他の細菌感染症は、以下の属の細菌から生じる感染症が挙げられる。Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｖｉｂｒｉｏ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ、Ｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓおよびＦｒａｎｃｉｓｅｌｌａ。前述の例と同様に他の例として、以下のものが挙げられる。Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉおよびＣｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ属菌、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ属菌、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属菌、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ属菌およびＰｒｏｔｅｕｓ属菌に起因するものなどの市中肺感染症、ならびにＮｅｉｓｓｅｒｉａ属菌、Ｓｈｉｇｅｌｌａ属菌、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属菌、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、ＶｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅおよびＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ属菌などの他の細菌種に起因する感染症、ならびにＢｒｕｃｅｌｌａ属菌に起因する感染症。
【０１２７】
即ち、本発明は、こうした治療を必要とする患者（通常、必ずではないが、ヒト患者）を処置するための方法を提供する。該方法は、本明細書に記載されている１種または複数の化合物の投与を伴う。通常、該化合物は、本明細書に記載されている通りの組成物の形態で投与される。該方法として、細菌感染症を有する患者の治療的処置、ならびに患者（即ち、細菌感染症を有していない患者）の予防的治療が挙げられる。例えば、該方法として、結核を有する患者の治療が挙げられる。
【０１２８】
さらに、本発明は、本明細書に記載されている化合物の投与によって患者における細菌の数を減少させるための方法を提供する。本発明は、さらに、本明細書に開示されている化合物を使用して細菌のコロニーを患者から除去するための方法を提供する。本発明は、さらに、本明細書に開示されている化合物を使用して細菌の成長を絶つおよび／または妨害するための方法を提供する。
【０１２９】
一般に、予防的使用において、患者は細菌感染症に罹るリスクが上昇したと同定されている。こうした患者として、例えば、細菌の存在濃度が増加した環境に曝露されると予想される人々が挙げられる。通常、こうした患者として、病院において外科手術または他の処置を受ける人々が挙げられる。他の例として、平常業務の一部として細菌に曝露されると予想され得る軍務従事者、または生物兵器による攻撃の結果として細菌に曝露されるリスクが増加した個体（軍隊または一般人）が挙げられる。
【０１３０】
本発明は、その好ましい具体的な実施形態とともに記載されているが、上の記載ならびに以下の実施例は例示することを意図し、本発明の範囲を限定することを意図するものではないと理解されるべきである。本発明の範囲内における他の態様、利点および改変は、本発明が関連する当業者には明らかであろう。
【０１３１】
本明細書に挙げられている全ての特許、特許出願、学術論文および他の文献は、それらの全内容を参照により組み込む。
【実施例】
【０１３２】
実験
１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ３００または４００ＭＨｚ分光計上で記録され、使用した重水素化ＮＭＲ溶媒に依存して内部参照する。１Ｈ  ＮＭＲに関するデータは以下の通りに報告する。化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分および帰属。１３Ｃに関するデータは、化学シフトの観点から報告する。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６１０分光計上で記録され、吸収（ｃｍ−１）の周波数を単位として報告する。質量スペクトルは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器およびエレクトロスプレーイオン化プローブを使用して得られた。薄層クロマトグラフィーは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＵｎｉｐｌａｔｅシリカゲルＴＬＣプレート上で行われた。
【０１３３】
（実施例１）
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０１３４】
【化２６】
0005550151.tif 000035
１．５−フルオロインドール（１００ｇ、７５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）および３７％ホルムアルデヒド溶液（９１ｍＬ、１２２０ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）および１０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いで４０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）とともに６時間撹拌した。ヘキサン（１００ｍＬ）を添加し、洗浄液が中性（４×５００ｍＬ）になるまで反応混合物をブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をトルエン（３×２００ｍＬ）と共沸混合した。ヘキサン／ジクロロメタン（３０：７０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけ、純粋な画分を蒸発させることにより、３，３’−ジ（５−フルオロインドイル）メタン（４３〜４６ｇ、４１〜４５％の収率）が白色固体として得られた。
【０１３５】
【化２７】
0005550151.tif 000036
２．３，３’−ジ（５−フルオロインドイル）メタン（４３ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７３ｇ、３３５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９４０ｍｇ）を添加し、終夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、メタノール（２００ｍＬ）で粉砕し、生じた白色固体を濾過し、乾燥させることにより、１，１’−ジｂｏｃ−３，３’−ジ（５−フルオロインドイル）メタン（６０．２ｇ、８３％の収率）が得られた。
【０１３６】
【化２８】
0005550151.tif 000037
３．冷却浴、オーバーヘッドスターラーおよびアルゴン注入口を備えた１リットルの三つ口フラスコに、−３０℃に冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２１．９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を入れた。これに、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（６９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴下により２０分かけて添加し、反応混合物を０℃に温め、３０分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、温度が−６５℃超に上昇しないように確認しながら１，１’−ジｂｏｃ−３，３’−ジ（５−フルオロインドイル）メタン（２４ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を滴下により２０分かけて添加した。混合物を３０分間撹拌させたままにした後、クロロギ酸エチル（１９ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）を滴下により３０分かけて添加し、さらに１時間撹拌した。メタノール（１６ｍＬ）中のジエチルアミン（１６．２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を２０分かけて添加し、さらに３０分間撹拌することによって、過剰のクロロホルメートをクエンチした。酢酸（５７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５７ｍＬ）溶液を滴下により１５分かけて添加し、３０分間さらに撹拌した。反応混合物を−７０℃から室温に温め、水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させることにより固体が得られ、これをメタノール（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過した。固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）から４０℃で再結晶させることにより、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（９．９５ｇ、４０％の収率）が得られた。
【０１３７】
【化２９】
0005550151.tif 000038
４．５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（４０６．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩（１２６．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０当量）の４Ａモレキュラーシーブ−乾燥アセトン（４０ｍＬ）中の混合物を、磁気的に撹拌し、Ａｒ下で加熱還流した。反応が終了した後、それを室温に冷却した。無機塩を濾過によって除去し、少量のアセトンで洗浄した。合わせたアセトン溶液をロタベーパー上で濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じた生成物２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンをＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（約４０当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。粗化合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４下で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーすることにより、所望の生成物２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１９５．９ｍｇ、６５％）が生成された。
【０１３８】
【化３０】
0005550151.tif 000039
。
【０１３９】
（実施例２）
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０１４０】
【化３１】
0005550151.tif 000040
ステップ４における試薬が３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１４１】
【化３２】
0005550151.tif 000041
。
【０１４２】
（実施例３）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１４３】
【化３３】
0005550151.tif 000042
ステップ４における試薬が１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１４４】
【化３４】
0005550151.tif 000043
。
【０１４５】
（実施例４）
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
【０１４６】
【化３５】
0005550151.tif 000044
ステップ４における試薬が２−（ジエチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１４７】
【化３６】
0005550151.tif 000045
（実施例５）
Ｎ−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
【０１４８】
【化３７】
0005550151.tif 000046
ステップ４における試薬が２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）エチルクロリド塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１４９】
【化３８】
0005550151.tif 000047
（実施例６）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１５０】
【化３９】
0005550151.tif 000048
ステップ４における試薬が１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１５１】
【化４０】
0005550151.tif 000049
。
【０１５２】
（実施例７）
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エタンアミン
【０１５３】
【化４１】
0005550151.tif 000050
ステップ４における試薬が２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミドであること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１５４】
【化４２】
0005550151.tif 000051
。
【０１５５】
（実施例８）
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【０１５６】
【化４３】
0005550151.tif 000052
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（４．０３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモプロピルカルバメート（２．２０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）ならびに無水ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物を、出発原料が消失するまで（約２時間）１００℃にてＡｒ下で加熱した。ＲＴに冷却した後、無機塩を濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。生じた残渣３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミンをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＲＴで終夜撹拌した。蒸発後、酢酸エチル／ヘキサン／ＭｅＯＨ（１０％ｃＮＨ３．Ｈ２Ｏ）（５０／５０／１０〜１００／０／１０）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけることにより、３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン２．３５ｇ（８２％）が得られた。
【０１５７】
【化４４】
0005550151.tif 000053
（実施例９）
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１５８】
【化４５】
0005550151.tif 000054
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（３．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ−ＤＭＦ（８０〜５０ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃で（氷水冷浴を用いる）、ＮａＨ（３２０ｍｇ、鉱油中６０％、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を同温で１０分から１５分間撹拌し、茶色がかった溶液が生じた。ＭｅＩ（１．０ｍＬ）を次いで添加し、結果として生じた混合物を、ＲＴまでゆっくり温めながら、およびＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させることにより、黄色がかった粗生成物２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール３．１３ｇが得られ、これを次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで終夜撹拌した。全ての揮発性物質をロータリー蒸発器上で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。ヘキサン／ジクロロメタン（１／１〜１／２）の混合物溶媒で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけた。所望の化合物をＤＣＭ／ヘキサンから１回再結晶させることにより、純粋な所望の生成物２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１．５７ｇ、８３％）が得られた。
【０１５９】
【化４６】
0005550151.tif 000055
（実施例１０）
２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０１６０】
【化４７】
0005550151.tif 000056
ステップ１における出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１６１】
【化４８】
0005550151.tif 000057
。
【０１６２】
（実施例１１）
２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エタンアミン
【０１６３】
【化４９】
0005550151.tif 000058
出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例７に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１６４】
【化５０】
0005550151.tif 000059
。
【０１６５】
（実施例１２）
３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【０１６６】
【化５１】
0005550151.tif 000060
出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１６７】
【化５２】
0005550151.tif 000061
。
【０１６８】
（実施例１３）
２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
【０１６９】
【化５３】
0005550151.tif 000062
出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１７０】
【化５４】
0005550151.tif 000063
。
【０１７１】
（実施例１４）
２，１０−ジクロロ−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１７２】
【化５５】
0005550151.tif 000064
出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例６に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１７３】
【化５６】
0005550151.tif 000065
。
【０１７４】
（実施例１５）
３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０１７５】
【化５７】
0005550151.tif 000066
出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１７６】
【化５８】
0005550151.tif 000067
。
【０１７７】
（実施例１６）
２，１０−ジクロロ−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１７８】
【化５９】
0005550151.tif 000068
出発インドールが５−クロロインドールであること以外は実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１７９】
【化６０】
0005550151.tif 000069
。
【０１８０】
（実施例１７）
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヨージド
【０１８１】
【化６１】
0005550151.tif 000070
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１４ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（１．０ｍＬ）をＲＴにてＡｒ下で添加した。結果として生じた溶液を終夜撹拌し、固形が形成した。固体を濾過によって回収し、ジクロロメタンで１回洗浄し、真空下で乾燥させることにより、標題化合物（１２ｍｇ、６２％）が得られた。
【０１８２】
【化６２】
0005550151.tif 000071
。
【０１８３】
（実施例１８）
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０１８４】
【化６３】
0005550151.tif 000072
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１８５】
【化６４】
0005550151.tif 000073
。
【０１８６】
（実施例１９）
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
【０１８７】
【化６５】
0005550151.tif 000074
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであること以外は実施例４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１８８】
【化６６】
0005550151.tif 000075
。
【０１８９】
（実施例２０）
２，１０−ジブロモ−６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１９０】
【化６７】
0005550151.tif 000076
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであること以外は実施例３に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１９１】
【化６８】
0005550151.tif 000077
。
【０１９２】
（実施例２１）
３−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０１９３】
【化６９】
0005550151.tif 000078
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであること以外は実施例２に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１９４】
【化７０】
0005550151.tif 000079
。
【０１９５】
（実施例２２）
２，１０−ジブロモ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１９６】
【化７１】
0005550151.tif 000080
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであり、ステップ４における試薬が３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０１９７】
【化７２】
0005550151.tif 000081
。
【０１９８】
（実施例２３）
２，１０−ジブロモ−６−（２−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０１９９】
【化７３】
0005550151.tif 000082
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであり、ステップ４における試薬が１−ｓｅｃ−ブチル−４−（２−クロロ−エチル）ピペラジン塩酸塩であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２００】
【化７４】
0005550151.tif 000083
。
【０２０１】
（実施例２４）
Ｎ−（２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
【０２０２】
【化７５】
0005550151.tif 000084
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであること以外は実施例５に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２０３】
【化７６】
0005550151.tif 000085
。
【０２０４】
（実施例２５）
２，１０−ジブロモ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２０５】
【化７７】
0005550151.tif 000086
ステップ１における出発インドールが５−ブロモインドールであり、ステップ４における試薬が１−（３−ブロモプロピル）−ピロリンヒドロブロミドであること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２０６】
【化７８】
0005550151.tif 000087
。
【０２０７】
（実施例２６）
２−（３，９−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０２０８】
【化７９】
0005550151.tif 000088
ステップ１における出発インドールが６−フルオロインドール（ｆｌｕｒｏｉｎｄｏｌｅ）であること以外は実施例１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２０９】
【化８０】
0005550151.tif 000089
。
【０２１０】
（実施例２７）
３，９−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２１１】
【化８１】
0005550151.tif 000090
ステップ１における出発インドールが６−フルオロインドールであること以外は実施例９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２１２】
【化８２】
0005550151.tif 000091
。
【０２１３】
（実施例２８）
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
【０２１４】
【化８３】
0005550151.tif 000092
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）エタノール（２１５．３ｍｇ、１．２２８５ｍｍｏｌ）、３．０ｍｍｏｌ／ｇのポリマー結合したトリフェニルホスフィン（０．５１２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボネート（２１５．３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の混合物を１０分間撹拌した。５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５２０．６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。樹脂を濾過し、少量のＴＨＦで洗浄した。合わせた溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーすることにより、対応するＢｏｃ保護中間体が生成され、これをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２下で脱保護することにより、所望の生成物２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン（１０２．６ｍｇ、２７％）が得られた。
【０２１５】
【化８４】
0005550151.tif 000093
。
【０２１６】
（実施例２９）
４−（２−（２，１０−ジフルオロ−５．７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）モルホリン
【０２１７】
【化８５】
0005550151.tif 000094
試薬が４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２１８】
【化８６】
0005550151.tif 000095
。
【０２１９】
（実施例３０）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２２０】
【化８７】
0005550151.tif 000096
試薬が２−メトキシエタノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２２１】
【化８８】
0005550151.tif 000097
（実施例３１）
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
【０２２２】
【化８９】
0005550151.tif 000098
試薬がｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２２３】
【化９０】
0005550151.tif 000099
。
【０２２４】
（実施例３２）
（Ｓ）−１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−アミン
【０２２５】
【化９１】
0005550151.tif 000100
試薬が（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２２６】
【化９２】
0005550151.tif 000101
。
【０２２７】
（実施例３３）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２２８】
【化９３】
0005550151.tif 000102
試薬がｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２２９】
【化９４】
0005550151.tif 000103
。
【０２３０】
（実施例３４）
６−（２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２３１】
【化９５】
0005550151.tif 000104
試薬がｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２３２】
【化９６】
0005550151.tif 000105
。
【０２３３】
（実施例３５）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２３４】
【化９７】
0005550151.tif 000106
試薬がｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２３５】
【化９８】
0005550151.tif 000107
。
【０２３６】
（実施例３６）
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０２３７】
【化９９】
0005550151.tif 000108
試薬が１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２３８】
【化１００】
0005550151.tif 000109
。
【０２３９】
（実施例３７）
２，１０−ジフルオロ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２４０】
【化１０１】
0005550151.tif 000110
試薬がｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２４１】
【化１０２】
0005550151.tif 000111
。
【０２４２】
（実施例３８）
２，１０−ジフルオロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２４３】
【化１０３】
0005550151.tif 000112
試薬がｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２４４】
【化１０４】
0005550151.tif 000113
。
【０２４５】
（実施例３９）
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）シクロヘキサンアミン
【０２４６】
【化１０５】
0005550151.tif 000114
試薬がｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２４７】
【化１０６】
0005550151.tif 000115
。
【０２４８】
（実施例４０）
２，１０−ジフルオロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２４９】
【化１０７】
0005550151.tif 000116
試薬がＮ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２５０】
【化１０８】
0005550151.tif 000117
。
【０２５１】
（実施例４１）
（Ｒ）−２，１０−ジフルオロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２５２】
【化１０９】
0005550151.tif 000118
試薬が（Ｓ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２５３】
【化１１０】
0005550151.tif 000119
。
【０２５４】
（実施例４２）
（Ｓ）−２，１０−ジフルオロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２５５】
【化１１１】
0005550151.tif 000120
試薬が（Ｒ）−（＋）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２５６】
【化１１２】
0005550151.tif 000121
。
【０２５７】
（実施例４３）
２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２５８】
【化１１３】
0005550151.tif 000122
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２５９】
【化１１４】
0005550151.tif 000123
。
【０２６０】
（実施例４４）
（Ｒ）−２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２６１】
【化１１５】
0005550151.tif 000124
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２６２】
【化１１６】
0005550151.tif 000125
。
【０２６３】
（実施例４５）
（Ｓ）−２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２６４】
【化１１７】
0005550151.tif 000126
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２６５】
【化１１８】
0005550151.tif 000127
。
【０２６６】
（実施例４６）
２，１０−ジクロロ−６−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２６７】
【化１１９】
0005550151.tif 000128
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリジンメタノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２６８】
【化１２０】
0005550151.tif 000129
。
【０２６９】
（実施例４７）
（Ｓ）−２，１０−ジクロロ−６−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２７０】
【化１２１】
0005550151.tif 000130
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が（Ｓ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２７１】
【化１２２】
0005550151.tif 000131
。
【０２７２】
（実施例４８）
２，１０−ジクロロ−６−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０２７３】
【化１２３】
0005550151.tif 000132
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が（Ｓ）−（＋）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメタノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２７４】
【化１２４】
0005550151.tif 000133
。
【０２７５】
（実施例４９）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
【０２７６】
【化１２５】
0005550151.tif 000134
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２７７】
【化１２６】
0005550151.tif 000135
。
【０２７８】
（実施例５０）
１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン
【０２７９】
【化１２７】
0005550151.tif 000136
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２８０】
【化１２８】
0005550151.tif 000137
。
【０２８１】
（実施例５１）
（Ｓ）−１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−アミン
【０２８２】
【化１２９】
0005550151.tif 000138
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２８３】
【化１３０】
0005550151.tif 000139
。
【０２８４】
（実施例５２）
（Ｓ）−１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−アミン
【０２８５】
【化１３１】
0005550151.tif 000140
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバメートであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２８６】
【化１３２】
0005550151.tif 000141
。
【０２８７】
（実施例５３）
Ｎ１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチルエタン−１，２−ジアミン
【０２８８】
【化１３３】
0005550151.tif 000142
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が２−（（２−（Ｂｏｃアミノ）エチル）−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ））エタノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２８９】
【化１３４】
0005550151.tif 000143
。
【０２９０】
（実施例５４）
６−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサン−１−アミン
【０２９１】
【化１３５】
0005550151.tif 000144
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が６−ジメチルアミノ−１−ヘキサノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２９２】
【化１３６】
0005550151.tif 000145
。
【０２９３】
（実施例５５）
４−（２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）モルホリン
【０２９４】
【化１３７】
0005550151.tif 000146
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２９５】
【化１３８】
0005550151.tif 000147
。
【０２９６】
（実施例５６）
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
【０２９７】
【化１３９】
0005550151.tif 000148
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０２９８】
【化１４０】
0005550151.tif 000149
。
【０２９９】
（実施例５７）
２，１０−ジブロモ−６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３００】
【化１４１】
0005550151.tif 000150
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がジエチレングリコールモノメチルエーテルであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３０１】
【化１４２】
0005550151.tif 000151
。
【０３０２】
（実施例５８）
２，１０−ジブロモ−６−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３０３】
【化１４３】
0005550151.tif 000152
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が２−メトキシエタノールであること以外は実施例２８に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３０４】
【化１４４】
0005550151.tif 000153
。
【０３０５】
（実施例５９）
２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
【０３０６】
【化１４５】
0005550151.tif 000154
水素添加フラスコ内の２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１３３．０ｍｇ、０．２５１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の混合物に、Ｈ２を充填し、次いでハウスバキュームで３回脱気し、次いでＨ２を充填した（３０〜４０ｐｓｉ）。反応物を室温で終夜撹拌した。反応が終了したことをＴＬＣおよびＭＳが示した時、ＤＭＦ溶媒を真空ポンプ下で除去した。残渣をメタノール中に溶解し、セライトを通して濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーよって精製することにより、所望の生成物２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（５９．３ｍｇ、６４％）が生成された。
【０３０７】
【化１４６】
0005550151.tif 000155
。
【０３０８】
（実施例６０）
６−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３０９】
【化１４７】
0005550151.tif 000156
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３１０】
【化１４８】
0005550151.tif 000157
。
【０３１１】
（実施例６１）
４−（２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）モルホリン
【０３１２】
【化１４９】
0005550151.tif 000158
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３１３】
【化１５０】
0005550151.tif 000159
。
【０３１４】
（実施例６２）
２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０３１５】
【化１５１】
0005550151.tif 000160
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３１６】
【化１５２】
0005550151.tif 000161
。
【０３１７】
（実施例６３）
６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３１８】
【化１５３】
0005550151.tif 000162
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３１９】
【化１５４】
0005550151.tif 000163
。
【０３２０】
（実施例６４）
２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
【０３２１】
【化１５５】
0005550151.tif 000164
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３２２】
【化１５６】
0005550151.tif 000165
。
【０３２３】
（実施例６５）
Ｎ−（２−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン
【０３２４】
【化１５７】
0005550151.tif 000166
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３２５】
【化１５８】
0005550151.tif 000167
。
【０３２６】
（実施例６６）
６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３２７】
【化１５９】
0005550151.tif 000168
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３２８】
【化１６０】
0005550151.tif 000169
。
【０３２９】
（実施例６７）
６−（２−（４−ｓｅｃ−ブチルピペラジン−１イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３３０】
【化１６１】
0005550151.tif 000170
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３３１】
【化１６２】
0005550151.tif 000171
。
【０３３２】
（実施例６８）
６−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３３３】
【化１６３】
0005550151.tif 000172
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３３４】
【化１６４】
0005550151.tif 000173
。
【０３３５】
（実施例６９）
４−（３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）モルホリン
【０３３６】
【化１６５】
0005550151.tif 000174
対応する２，１０−ジブロモインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールから、実施例５９に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３３７】
【化１６６】
0005550151.tif 000175
。
【０３３８】
（実施例７０）
６−（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３３９】
【化１６７】
0005550151.tif 000176
１，２−ジブロモエタン（＞５当量）のアセトニトリル溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）および５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１当量）をアルゴン下で添加した。懸濁液を還流し、反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後（１〜３時間）、固体を濾過によって除去し、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけることにより、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−（２−ブロモエトキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７７％）が得られた。
【０３４０】
【化１６８】
0005550151.tif 000177
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−（２−ブロモエトキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（９７．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３；２〜１０当量）およびヨウ化カリウム（０．１当量）の無水溶媒（ＤＭＦ、ＭｅＣＮまたはＤＭＳＯ；１ｍｍｏｌ当たり３０ｍＬ）中の混合物を、８０〜９０℃に１〜２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶液を濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーよって残渣を精製することにより、６−（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールが生成された。
【０３４１】
対応するＢＯＣ保護化合物を、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２下にて室温で、または１８０〜２００℃での適切な加熱下で脱保護することにより、所望の化合物６−（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６０．２ｍｇ、５７％）が生成された。結果として生じた粗生成物をクロマトグラフィーによって精製した。一部の例において、粗生成物は生物学試験に十分なほど純粋であった。
【０３４２】
【化１６９】
0005550151.tif 000178
。
【０３４３】
（実施例７１）
（Ｓ）−１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピロリジン−３−アミン
【０３４４】
【化１７０】
0005550151.tif 000179
試薬が（３Ｓ）−（−）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３４５】
【化１７１】
0005550151.tif 000180
。
【０３４６】
（実施例７２）
１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−アミン
【０３４７】
【化１７２】
0005550151.tif 000181
試薬が４−Ｂｏｃ−アミノピペリジンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３４８】
【化１７３】
0005550151.tif 000182
。
【０３４９】
（実施例７３）
１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）アゼチジン−３−オール
【０３５０】
【化１７４】
0005550151.tif 000183
試薬がアゼチジン−３−オール塩酸塩（２３．１ｍｇ、０．２１０９ｍｍｏｌ）であること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３５１】
【化１７５】
0005550151.tif 000184
。
【０３５２】
（実施例７４）
１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペリジン−４−オール
【０３５３】
【化１７６】
0005550151.tif 000185
試薬が４−ヒドロキシピペリジンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３５４】
【化１７７】
0005550151.tif 000186
（実施例７５）
Ｎ−（２−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシエチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
【０３５５】
【化１７８】
0005550151.tif 000187
試薬がトリフルオロメタンスルホンアミドであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３５６】
【化１７９】
0005550151.tif 000188
。
【０３５７】
（実施例７６）
２−（４−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【０３５８】
【化１８０】
0005550151.tif 000189
試薬が２−（ピペラジン−１−イル）エタノールであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３５９】
【化１８１】
0005550151.tif 000190
。
【０３６０】
（実施例７７）
（Ｓ）−１−（２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０３６１】
【化１８２】
0005550151.tif 000191
試薬が（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３６２】
【化１８３】
0005550151.tif 000192
。
【０３６３】
（実施例７８）
６−（２−（４−（１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３６４】
【化１８４】
0005550151.tif 000193
試薬が１−（１，３，５−トリアジン−２−イル）−ピペラジンであること以外は  実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３６５】
【化１８５】
0005550151.tif 000194
。
【０３６６】
（実施例７９）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（４−ピラジン−２−イル（ピペラジン−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３６７】
【化１８６】
0005550151.tif 000195
試薬が１−（２−ピラジンイル）−ピペラジンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３６８】
【化１８７】
0005550151.tif 000196
。
【０３６９】
（実施例８０）
６−（２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３７０】
【化１８８】
0005550151.tif 000197
試薬が１，２，４−トリアゾールであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３７１】
【化１８９】
0005550151.tif 000198
（実施例８１）
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび２，１０−ジフルオロ−６−（２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３７２】
【化１９０】
0005550151.tif 000199
試薬が５−メチル−テトラゾールであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。２，１０−ジフルオロ−６−（２−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０３７３】
【化１９１】
0005550151.tif 000200
２，１０−ジフルオロ−６−（２−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３７４】
【化１９２】
0005550151.tif 000201
。
【０３７５】
（実施例８２）
６−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）エトキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３７６】
【化１９３】
0005550151.tif 000202
出発原料が５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−（２−ブロモエトキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が１，２，３−トリアゾールであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３７７】
【化１９４】
0005550151.tif 000203
。
【０３７８】
出発原料５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−（２−ブロモエトキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールは、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび１，２−ジブロモエタンから、７０〜７５％の収率で調製することができた。
【０３７９】
【化１９５】
0005550151.tif 000204
（実施例８３）
１−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミンおよび２−（２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３８０】
【化１９６】
0005550151.tif 000205
試薬が５−アミノ−１（Ｈ）−テトラゾールであること以外は実施例８２に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０３８１】
【化１９７】
0005550151.tif 000206
。
【０３８２】
（実施例８４）
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−オール
【０３８３】
【化１９８】
0005550151.tif 000207
出発原料が５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−（３−ブロモプロポキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が３−ヒドロキシピロリンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は室温にて終夜で終了することができる。
【０３８４】
【化１９９】
0005550151.tif 000208
。
【０３８５】
出発原料５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−（３−ブロモプロポキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールは、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび１，３−ジブロモプロパンから、９０％の収率で調製することができた。
【０３８６】
【化２００】
0005550151.tif 000209
（実施例８５）
Ｎ−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
【０３８７】
【化２０１】
0005550151.tif 000210
試薬が４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジンであること以外は実施例８４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３８８】
【化２０２】
0005550151.tif 000211
。
【０３８９】
（実施例８６）
Ｎ−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン
【０３９０】
【化２０３】
0005550151.tif 000212
試薬が８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンであること以外は実施例８４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０３９１】
【化２０４】
0005550151.tif 000213
。
【０３９２】
（実施例８７）
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０３９３】
【化２０５】
0005550151.tif 000214
試薬が１，２，４−トリアゾールであること以外は実施例８４に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０３９４】
【化２０６】
0005550151.tif 000215
６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０３９５】
【化２０７】
0005550151.tif 000216
。
【０３９６】
（実施例８８）
２−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンおよび１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０３９７】
【化２０８】
0005550151.tif 000217
試薬がテトラゾール−５−アミンであること以外は実施例８４に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０３９８】
【化２０９】
0005550151.tif 000218
。
【０３９９】
（実施例８９）
６−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ペンチルオキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび６−（５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ペンチルオキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０４００】
【化２１０】
0005550151.tif 000219
出発原料が５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−（５−ブロモペンチルオキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が１，２，４−トリアゾールであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は室温にて終夜で終了することができる。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。６−（５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ペンチルオキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０４０１】
【化２１１】
0005550151.tif 000220
６−（５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ペンチルオキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０４０２】
【化２１２】
0005550151.tif 000221
。
【０４０３】
出発原料５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−（５−ブロモペンチルオキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールは、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび１，５−ジブロモペンタンから、９４％の収率で調製することができた。
【０４０４】
【化２１３】
0005550151.tif 000222
（実施例９０）
２−（５−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ペンチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンおよび１−（５−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ペンチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０４０５】
【化２１４】
0005550151.tif 000223
試薬がテトラゾール−５−アミンであること以外は実施例８９に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４０６】
【化２１５】
0005550151.tif 000224
。
【０４０７】
（実施例９１）
（１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−３−イル）メタンアミン
【０４０８】
【化２１６】
0005550151.tif 000225
出発原料が５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−（３−ブロモプロポキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬が３−（Ｂｏｃ−アミノメチル）ピペリジンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は室温にて終夜で終了することができる。
【０４０９】
【化２１７】
0005550151.tif 000226
。
【０４１０】
出発原料５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−（３−ブロモプロポキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールは、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジクロロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび１，３−ジブロモプロパンから、９９％の収率で調製することができた。
【０４１１】
【化２１８】
0005550151.tif 000227
。
【０４１２】
（実施例９２）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−オール
【０４１３】
【化２１９】
0005550151.tif 000228
試薬が４−ヒドロキシピペリジンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４１４】
【化２２０】
0005550151.tif 000229
。
【０４１５】
（実施例９３）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール
【０４１６】
【化２２１】
0005550151.tif 000230
試薬がアゼチジン−３−オール塩酸塩であること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４１７】
【化２２２】
0005550151.tif 000231
。
【０４１８】
（実施例９４）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピロリジン−３−アミン
【０４１９】
【化２２３】
0005550151.tif 000232
試薬が３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４２０】
【化２２４】
0005550151.tif 000233
。
【０４２１】
（実施例９５）
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピペリジン−４−アミン
【０４２２】
【化２２５】
0005550151.tif 000234
試薬が１−ベンジルピペリジン−４−アミンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製し、以下の手順を脱ベンジル化のために使用した。対応するＢｏｃ保護生成物を１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解し、氷浴で冷却した。ＮａＨＣＯ３（１．５ｇ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（１．０ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間撹拌し、ＲＴに２０分間温め、次いで２時間還流した。全ての揮発性物質を除去した後、残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を２時間還流し、次いで、揮発性物質を除去することにより、粗脱ベンジル化中間体が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８１、６８３（Ｍ＋Ｈ）＋。この粗物質をさらにＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２下で脱保護することにより、標題生成物が得られた。
【０４２３】
【化２２６】
0005550151.tif 000235
（実施例９６）
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）キヌクリジン−３−アミン
【０４２４】
【化２２７】
0005550151.tif 000236
試薬がキヌクリジン−３−アミンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４２５】
【化２２８】
0005550151.tif 000237
。
【０４２６】
（実施例９７）
６−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０４２７】
【化２２９】
0005550151.tif 000238
試薬が１Ｈ−イミダゾールであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４２８】
【化２３０】
0005550151.tif 000239
。
【０４２９】
（実施例９８）
２，１０−ジクロロ−６−（３−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび２，１０−ジクロロ−６−（３−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロポキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０４３０】
【化２３１】
0005550151.tif 000240
試薬が５−メチル−テトラゾールであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４３１】
【化２３２】
0005550151.tif 000241
。
【０４３２】
（実施例９９）
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５．７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０４３３】
【化２３３】
0005550151.tif 000242
試薬が４−フルオロベンゼンスルホンアミドであり、反応物を７５℃で終夜加熱したこと以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４３４】
【化２３４】
0005550151.tif 000243
。
【０４３５】
（実施例１００）
２−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２Ｈ−テトラゾール−５−アミンおよび１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−テトラゾール−５−アミン
【０４３６】
【化２３５】
0005550151.tif 000244
試薬がテトラゾール−５−アミンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４３７】
【化２３６】
0005550151.tif 000245
。
【０４３８】
（実施例１０１）
Ｎ−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）チアゾール−２−アミン
【０４３９】
【化２３７】
0005550151.tif 000246
試薬がチアゾール−２−アミンであり、反応物を８０℃に終夜加熱したこと以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４４０】
【化２３８】
0005550151.tif 000247
。
【０４４１】
（実施例１０２）
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールおよび６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０４４２】
【化２３９】
0005550151.tif 000248
試薬が１，２，４−トリアゾールであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０４４３】
【化２４０】
0005550151.tif 000249
６−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）プロポキシ）−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール：
【０４４４】
【化２４１】
0005550151.tif 000250
。
【０４４５】
（実施例１０３）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンおよび４−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
【０４４６】
【化２４２】
0005550151.tif 000251
試薬が１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４４７】
【化２４３】
0005550151.tif 000252
。
【０４４８】
（実施例１０４）
７−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−７Ｈ−プリン−６−オールおよび９−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−オール
【０４４９】
【化２４４】
0005550151.tif 000253
試薬が６−クロロ−プリンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４５０】
【化２４５】
0005550151.tif 000254
。
【０４５１】
（実施例１０５）
８−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【０４５２】
【化２４６−１】
0005550151.tif 000255
試薬が６−アミノ−プリン−８−チオールであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４５３】
【化２４６−２】
0005550151.tif 000256
。
【０４５４】
（実施例１０６）
４−（２−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオール
【０４５５】
【化２４７】
0005550151.tif 000257
試薬が、ＤＭＦ中の１当量のＮａＨを用いてＲＴで反応の前に中和した４−（２−アミノエチル）ベンゼン−１，２−ジオール塩酸塩であること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４５６】
【化２４８】
0005550151.tif 000258
。
【０４５７】
（実施例１０７）
９−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよび７−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−７Ｈ−プリン−６−アミン
【０４５８】
【化２４９】
0005550151.tif 000259
試薬がプリン−６−アミンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４５９】
【化２５０】
0005550151.tif 000260
。
【０４６０】
（実施例１０８）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび３−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６１】
【化２５１】
0005550151.tif 000261
試薬がピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４６２】
【化２５２】
0005550151.tif 000262
（実施例１０９）
４−アミノ−１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンおよび６−アミノ−１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６３】
【化２５３】
0005550151.tif 000263
試薬が４−アミノ−５−フルオロピリミジン−２（１Ｈ）−オンであること以外は実施例９１に類似の方法で標題化合物を調製した。該反応は２種の異性体の混合物を生成し、これはクロマトグラフィーによって分離することができる。
【０４６４】
【化２５４】
0005550151.tif 000264
（実施例１１０）
４−（３−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）モルホリン
【０４６５】
【化２５５】
0005550151.tif 000265
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−（３−ブロモプロポキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がモルホリンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４６６】
【化２５６】
0005550151.tif 000266
。
【０４６７】
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−（３−ブロモプロポキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールを、３−ブロモプロパノールと５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールとの光延反応によって、実施例２８に類似の方法で調製することができた。
【０４６８】
【化２５７】
0005550151.tif 000267
。
【０４６９】
（実施例１１１）
４−（４−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ブチル）モルホリン
【０４７０】
【化２５８】
0005550151.tif 000268
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−（４−ブロモブトキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がモルホリンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４７１】
【化２５９】
0005550151.tif 000269
。
【０４７２】
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−（４−ブロモブトキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールを、４−ブロモブタノールと５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールとの光延反応によって、実施例２８に類似の方法で調製することができた。
【０４７３】
【化２６０】
0005550151.tif 000270
。
【０４７４】
（実施例１１２）
４−（５−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）ペンチル）モルホリン
【０４７５】
【化２６１】
0005550151.tif 000271
出発インドールが５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−（５−ブロモペンチルオキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、試薬がモルホリンであること以外は実施例７０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４７６】
【化２６２】
0005550151.tif 000272
。
【０４７７】
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−（５−ブロモペンチルオキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールを、５−ブロモペンタノールと５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジブロモ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールとの光延反応によって、実施例２８に類似の方法で調製することができた。
【０４７８】
【化２６３】
0005550151.tif 000273
（実施例１１３）
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）グアニジン
【０４７９】
【化２６４】
0005550151.tif 000274
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン（２．０ｇ）、Ｎ，Ｎ’−Ｂｏｃ保護Ｓ−メチルイソチオ尿素（５．０ｇ）、ＤＩＥＡまたはＴＥＡ（６．０ｍＬ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（７０／０．６ｍＬ）中の混合物を、アルゴン下にて５０〜９０℃で終夜撹拌した。ロータリーエバポレーター上で全ての揮発性物質を除去した後、Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）（１００／０〜０／１００）で溶出するＣ１８カラム上のクロマトグラフィーに残渣をかけたことにより、対応するＢＯＣ保護生成物が得られた。脱保護をＤＣＭ中のＴＦＡ（１０容量％）下にてＲＴで終夜行った。粗生成物を逆相クロマトグラフィーによって精製したことにより、標題化合物（１．６ｇ、７２％）が得られた。
【０４８０】
【化２６５】
0005550151.tif 000275
。
【０４８１】
（実施例１１４）
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−エチルグアニジン
【０４８２】
【化２６６】
0005550151.tif 000276
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン（１００ｍｇ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．２ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で終夜加熱することによって、標題化合物（８０ｍｇ、４７％）が得られた。
【０４８３】
【化２６７】
0005550151.tif 000277
。
【０４８４】
（実施例１１５）
１，２−ジシクロヘキシル−３−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）グアニジン
【０４８５】
【化２６８】
0005550151.tif 000278
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン（１１０ｍｇ）および１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、８５℃で終夜加熱することによって、標題化合物（８０ｍｇ、３８％）が得られた。
【０４８６】
【化２６９】
0005550151.tif 000279
。
【０４８７】
（実施例１１６）
１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２，３−ジイソプロピルグアニジン
【０４８８】
【化２７０】
0005550151.tif 000280
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン（１００ｍｇ）および１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．２ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で終夜加熱することによって、標題化合物（８０ｍｇ、４７％）が得られた。
【０４８９】
【化２７１】
0005550151.tif 000281
。
【０４９０】
（実施例１１７）
Ｎ−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン
【０４９１】
【化２７２】
0005550151.tif 000282
試薬がメタノール中の２−メチルチオ−２−イミダゾリンヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであること以外は実施例１１３に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４９２】
【化２７３】
0005550151.tif 000283
。
【０４９３】
（実施例１１８）
（Ｅ）−１−（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）−２−メチルグアニジン
【０４９４】
【化２７４】
0005550151.tif 000284
試薬が１，２−ジメチル−２−チオプソイド尿素ヨウ化水素酸塩であること以外は実施例１１３に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４９５】
【化２７５】
0005550151.tif 000285
。
【０４９６】
（実施例１１９）
１−（３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）グアニジン
【０４９７】
【化２７６】
0005550151.tif 000286
出発インドールが３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミンであること以外は実施例１１３に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０４９８】
【化２７７】
0005550151.tif 000287
。
【０４９９】
（実施例１２０）
Ｎ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【０５００】
【化２７８】
0005550151.tif 000288
３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン（１当量）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液に、アルゴンの雰囲気下で、１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量）、および次いでＨＯＡｃ（２〜３当量）を添加した。生じた混合物をＲＴで終夜撹拌し、次いでジクロロメタンと２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％ｃＮＨ３．Ｈ２Ｏ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけることにより、予想生成物が５０〜８０％の収率で得られた。
【０５０１】
【化２７９】
0005550151.tif 000289
（実施例１２１）
Ｎ−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）−３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【０５０２】
【化２８０】
0005550151.tif 000290
試薬が１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドであること以外は実施例１２０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５０３】
【化２８１】
0005550151.tif 000291
（実施例１２２）
Ｎ−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−３−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロパン−１−アミン
【０５０４】
【化２８２】
0005550151.tif 000292
試薬が１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドであること以外は実施例１２０に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５０５】
【化２８３】
0005550151.tif 000293
（実施例１２３）
３−（（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２．３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）プロパン酸
【０５０６】
【化２８４】
0005550151.tif 000294
３，３−ジメチルアミノプロピルアミン（１８０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、６−（３−ブロモプロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（２００ｍｇ）およびＫＩ（１５ｍｇ）を添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで蒸発させることにより、ＤＭＦおよびアミン過剰分を除去した。残渣に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１３７ｍｇ）、ＫＩ（８ｍｇ）、ならびに３−ブロモプロパノイルクロリドおよびベンジルアルコールから調製したベンジル３−ブロモプロパノエートを添加した。混合物を５０℃で終夜撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製することにより、６−（３−（（３−（ベンジルオキシ）−３−オキソプロピル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）プロポキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（９６ｍｇ）が得られ、これをＴＦＡ／ＤＣＭ下にてＲＴで終夜脱保護することにより、ベンジル３−（（３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）プロピル）（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アミノ）プロパノエート（６１ｍｇ）が得られた。この生じた物質をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解し、続いてＰｄ（Ｃ上１０％）（４０ｍｇ）を添加した。Ｈ２で３回洗い流した後、水素化が完了するまで混合物をＨ２（４０ｐｓｉ）下で振盪した。パッドのセライトを通して濾過した後、酢酸エチル、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで固体を洗浄した。洗浄液を濾液に合わせ、溶媒を除去することにより、粗生成物（１２ｍｇ）が得られ、これをＣ１８カラムによって精製することにより標題生成物（３ｍｇ）が得られた。
【０５０７】
【化２８５】
0005550151.tif 000295
（実施例１２４）
２−（１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０５０８】
【化２８６】
0005550151.tif 000296
２−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（２１３．９ｍｇ、０．５６３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｇ／ｍＬ、１．９８２ｍＬ、０．６２０１ｍｍｏｌ）中のＢｒ２を添加した。反応物を室温に温め、２時間撹拌した。真空ポンプを介してＤＭＦを除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、標題化合物（１８８．４ｍｇ、７３％）が生成された。
【０５０９】
【化２８７】
0005550151.tif 000297
。
【０５１０】
（実施例１２５）
６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−カルボニトリル
【０５１１】
【化２８８】
0005550151.tif 000298
２−（１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（９７．８ｍｇ、０．１９９１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２３３．７ｍｇ、１．９９１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．０ｍｇ、０．０１９９１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ中の混合物を、高純度Ａｒで５分間パージし、テフロン（登録商標）キャップで密封し、１６０℃に１２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。真空ポンプを介して溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィーを介して残渣を精製することにより、標題化合物（３７．３ｍｇ、４６％）が生成された。
【０５１２】
【化２８９】
0005550151.tif 000299
。
【０５１３】
（実施例１２６）
２−（２，１０−ジフルオロ−１２−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０５１４】
【化２９０】
0005550151.tif 000300
２−（１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（３５．２ｍｇ、０．０７６８１ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１９．１μＬ、０．２３０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．２ｍｇ、０．０２３０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４．３ｍｇ、０．０２３０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．１ｍｇ、０．２３０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物を、高純度Ａｒで５分間パージし、テフロン（登録商標）キャップで密封した。反応管を２００℃にＳｍｉｔｈマイクロ波反応器内で１０分間加熱した。真空ポンプを介して溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、標題化合物（５．２ｍｇ、１５％）が生成された。
【０５１５】
【化２９１】
0005550151.tif 000301
。
【０５１６】
（実施例１２７）
２−（１２−ブロモ−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０５１７】
【化２９２】
0005550151.tif 000302
出発インドールが２−（２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンであること以外は実施例１２４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５１８】
【化２９３】
0005550151.tif 000303
。
【０５１９】
（実施例１２８）
２−（２，１０−ジクロロ−１２−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
【０５２０】
【化２９４】
0005550151.tif 000304
出発インドールが２−（１２−ブロモ−２，１０−ジクロロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンであること以外は実施例１２６に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５２１】
【化２９５】
0005550151.tif 000305
。
【０５２２】
（実施例１２９）
１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５２３】
【化２９６】
0005550151.tif 000306
出発インドールが２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであること以外は実施例１２４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５２４】
【化２９７】
0005550151.tif 000307
。
【０５２５】
（実施例１３０）
１２−シクロプロピル−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５２６】
【化２９８】
0005550151.tif 000308
１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールとシクロプロピルホウ酸（１０当量）とを、触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰＣｙ３を使用し、ＰｈＭｅ／Ｈ２Ｏ（４／１）中のＫ３ＰＯ４の存在下にて１００℃でカップリングさせることによって、標題化合物が得られた（６９％の収率）。
【０５２７】
【化２９９】
0005550151.tif 000309
。
【０５２８】
（実施例１３１）
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５２９】
【化３００】
0005550151.tif 000310
１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールとメチルホウ酸（１０当量）とを、触媒として（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２を使用し、１，４−ジオキサン中のＣｓ２ＣＯ３およびＣｓＦの存在下にて１００℃でカップリングさせることによって、標題化合物が得られた（５９％の収率）。
【０５３０】
【化３０１】
0005550151.tif 000311
（実施例１３２）
（Ｅ）−３−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）アクリルアミド
【０５３１】
【化３０２】
0005550151.tif 000312
Ｈｅｃｋ反応：１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールとアクリルアミド（１０当量）とを、触媒としてＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３を使用し、アセトニトリル中のＴＥＡの存在下にて還流条件下でカップリングさせることによって、標題化合物が得られた（６１％の収率）。
【０５３２】
【化３０３】
0005550151.tif 000313
。
【０５３３】
（実施例１３３）
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−（ピロリジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５３４】
【化３０４】
0005550151.tif 000314
ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−カルボキシレートとピロリジンとを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰおよびＮａＯｔＢｕの存在下にて８０℃で２時間反応させ、続いてＴＦＡで脱保護することによって、標題化合物を調製した。
【０５３５】
【化３０５】
0005550151.tif 000315
（実施例１３４）
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−アミン
【０５３６】
【化３０６】
0005550151.tif 000316
実施例１３３に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジカルボネートおよびＭｅＮＨ２を、ボンベ中でＰｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＮＡＰおよびＮａＯｔＢｕの存在下にて８０℃で終夜加熱することによって得られた。
【０５３７】
【化３０７】
0005550151.tif 000317
（実施例１３５）
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン
【０５３８】
【化３０８】
0005550151.tif 000318
実施例１３３に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジカルボキシレートおよび２，２−ジメチルアミノエチルアミンから得られた。
【０５３９】
【化３０９】
0005550151.tif 000319
。
【０５４０】
（実施例１３６）
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【０５４１】
【化３１０】
0005550151.tif 000320
実施例１３３に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−カルボキシレートおよび１，３−プロパンジアミンから、１０分間のマイクロ波下で得られた。
【０５４２】
【化３１１】
0005550151.tif 000321
（実施例１３７）
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
【０５４３】
【化３１２】
0005550151.tif 000322
実施例１３６に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−カルボキシレートおよび３，３−ジメチルアミノプロピルアミンから、１０分間のマイクロ波下で得られた。
【０５４４】
【化３１３】
0005550151.tif 000323
（実施例１３８）
Ｎ１−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）エタン−１，２−ジアミン
【０５４５】
【化３１４】
0005550151.tif 000324
実施例１３６に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−カルボキシレートおよび１，２−エチレンジアミンから、３０分間のマイクロ波下で得られた。
【０５４６】
【化３１５】
0005550151.tif 000325
（実施例１３９）
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−（ピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５４７】
【化３１６】
0005550151.tif 000326
実施例１２６に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジカルボネートおよびピペラジンから得られ、続いてＴＦＡで脱保護した。
【０５４８】
【化３１７】
0005550151.tif 000327
（実施例１４０）
Ｎ−ブチル−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−アミン
【０５４９】
【化３１８】
0005550151.tif 000328
実施例１２６に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジカルボネートおよびブチルアミンから得られた。
【０５５０】
【化３１９】
0005550151.tif 000329
。
【０５５１】
（実施例１４１）
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−１２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５５２】
【化３２０】
0005550151.tif 000330
実施例１２６に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジカルボネートおよび４−メチルピペラジンから得られた。
【０５５３】
【化３２１】
0005550151.tif 000331
。
【０５５４】
（実施例１４２）
４−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−１２−イル）モルホリン
【０５５５】
【化３２２】
0005550151.tif 000332
実施例１２６に類似の方法で標題化合物を調製した。この化合物は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ブロモ−２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジカルボキシレートおよびモルホリンから得られた。
【０５５６】
【化３２３】
0005550151.tif 000333
。
【０５５７】
（実施例１４３）
３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミン
【０５５８】
【化３２４】
0005550151.tif 000334
５，７−ジＢＯＣ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（５．６０４３ｇ、１１．８６０３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（０．４７４４ｇ、１１．８６０３ｍｍｏｌ）をＡｒの保護下で添加した。溶液を室温で半時間撹拌した。次いで、温度を４０℃に上昇させた。３０分後、フェニルトリフルオロメタン−スルホンイミド（５．０８４５ｇ、１４．２３２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃で３時間Ａｒの保護下にて撹拌した。ＴＬＣが、反応が終了したことを示した。反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって分離することにより、５，７−ジＢＯＣ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６．２９３ｇ、８８％）が生成された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋
５，７−ジＢＯＣ−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（６５２．５ｍｇ、１．０７９２ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（０．５３８３ｇ、６．４７５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８２ｍｇ、０．４３１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９０２５ｍＬ、６．４７５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、高純度Ａｒで５分間パージし、テフロン（登録商標）キャップで密封し、１２時間高速撹拌しながら５０℃に加熱した。反応物を濃縮し、真空ポンプ下で乾燥させた。残渣を酢酸エチル中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、５，７−ジＢＯＣ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（０．３１９３ｇ、５５％）が生成された。
【０５５９】
【化３２５】
0005550151.tif 000335
。
【０５６０】
５，７−ジＢＯＣ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イニル）インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１６５．６ｍｇ、０．３０８０ｍｍｏｌ）を、１８０℃にて３０分間Ａｒ下で加熱することによって脱保護した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（３４．７ｍｇ、３３％）が生成された。
【０５６１】
【化３２６】
0005550151.tif 000336
。
【０５６２】
（実施例１４４）
３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０５６３】
【化３２７】
0005550151.tif 000337
２５０ｍＬの水素化瓶における３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（３０ｍｇ、０．０８８９１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物に、Ｈ２を充填し、次いでハウスバキュームを介して脱気した。この過程を３回反復した。反応混合物を室温にてＨ２（３０ｐｓｉ）下で１２時間振盪した。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、３−（５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンが生成された。（１０．２ｍｇ、３４％）。
【０５６４】
【化３２８】
0005550151.tif 000338
。
【０５６５】
（実施例１４５）
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン
【０５６６】
【化３２９】
0005550151.tif 000339
出発インドールがステップ１における５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−ヒドロキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであること以外は実施例１４３に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５６７】
【化３３０】
0005550151.tif 000340
。
【０５６８】
（実施例１４６）
３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【０５６９】
【化３３１】
0005550151.tif 000341
出発インドールが３−（２，１０−ジフルオロ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロプ−２−イン−１−アミンであること以外は実施例１４４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５７０】
【化３３２】
0005550151.tif 000342
。
【０５７１】
（実施例１４７）
２，１０−ジフルオロ−６−メチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５７２】
【化３３３】
0005550151.tif 000343
冷却浴、オーバーヘッドスターラーおよびアルゴン注入口を備えた５００ｍＬの三つ口フラスコに、−３０℃に冷却した２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１７．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７８ｍＬ）溶液を入れた。これに、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（４２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下により２０分かけて添加し、反応混合物を０℃に温め、３０分間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、温度が−６５℃を超えて上昇しないように確認しながら１，１’−ジｂｏｃ−３，３’−ジ（５−フルオロインドイル）メタン（２０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を滴下により２０分かけて添加した。混合物を３０分間撹拌させたままにしておいた後、無水酢酸（７５ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）を滴下により３０分かけて添加した。反応混合物を−７０℃から室温に温め、飽和炭酸水素水溶液（１．５Ｌ）中に注いだ。溶液を酢酸エチル（１０００ｍＬ、次いで５００ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させることによりゴム状固体が得られ、これを、ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることにより、５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（７．７７ｇ、３７％の収率）が得られた。
【０５７３】
５，７−ジＢＯＣ−２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（４．４５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液とともに、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解した。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒の蒸発後、ジクロロメタンおよびヘキサン（５０％ジクロロメタンから１００％ジクロロメタン）の勾配で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに残渣をかけることにより、２，１０−ジフルオロ−６−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（２．４ｇ、９０％の収率）が得られた。
【０５７４】
【化３３４】
0005550151.tif 000344
（実施例１４８）
２，１０−ジフルオロ−６−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５７５】
【化３３５】
0005550151.tif 000345
ステップ３における試薬が無水トリフルオロ酢酸であること以外は実施例１４７に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５７６】
【化３３６】
0005550151.tif 000346
（実施例１４９）
６−エチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５７７】
【化３３７】
0005550151.tif 000347
出発原料がインドールであり、ステップ３における試薬が塩化プロピオニルであること以外は実施例１４７に類似の方法で標題化合物を調製した。（３００ｍｇ、１７％の収率）。
【０５７８】
【化３３８】
0005550151.tif 000348
（実施例１５０）
６−トリフルオロメチル−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０５７９】
【化３３９】
0005550151.tif 000349
出発原料がインドールであり、ステップ３における試薬が無水トリフルオロ酢酸であること以外は実施例１４７に類似の方法で標題化合物を調製した。ステップ４において１９５℃で２０分間加熱することによって、ＢＯＣ基を除去した。
【０５８０】
【化３４０】
0005550151.tif 000350
（実施例１５１）
２−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンおよび２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
【０５８１】
【化３４１】
0005550151.tif 000351
２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１当量）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の混合物に、アルゴンの雰囲気下および０〜５℃で、ＮａＨ（１０当量、鉱油中６０％）を添加した。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、２−ジメチルアミノエチルクロリド（５当量）を添加したが、これは、この塩酸塩をＤＭＦ中のＮａＨで処理することによって得られたものであった。結果として生じた混合物を０〜５℃で１時間、およびＲＴでさらに２時間撹拌した。反応物を冷水でクエンチし、ジクロロメタン（または酢酸エチル）で抽出した。抽出物を３回ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０％ｃＮＨ３・Ｈ２Ｏ）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。２種の生成物が得られた。１種はモノアルキル化されており、他方はジアルキル化されている。２−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６３％）：
【０５８２】
【化３４２】
0005550151.tif 000352
２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）（２２％）：
【０５８３】
【化３４３】
0005550151.tif 000353
。
【０５８４】
（実施例１５２）
２−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンおよび２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）
【０５８５】
【化３４４】
0005550151.tif 000354
出発インドールが２，１０−ジフルオロ−６−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであり、塩基がアセトン中のＫ２ＣＯ３であること以外は実施例１５１に類似の方法で標題化合物を調製した。２−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５（７Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：
【０５８６】
【化３４５】
0005550151.tif 000355
２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）：
【０５８７】
【化３４６】
0005550151.tif 000356
。
【０５８８】
（実施例１５３）
３，３’−（２，１０−ジフルオロ−６−メチルインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン）（２％）
【０５８９】
【化３４７】
0005550151.tif 000357
試薬が３−ジメチルアミノプロピルクロリドであること以外は実施例１５２に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５９０】
【化３４８】
0005550151.tif 000358
。
【０５９１】
（実施例１５４）
２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジエタンアミン
【０５９２】
【化３４９】
0005550151.tif 000359
ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２，１０−ジフルオロ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１当量）を氷水浴中にてアルゴン下で冷却し、ＮａＨ（６当量、鉱油中６０％）を添加した。結果として生じた混合物を０〜５℃で３０分間撹拌し、クロロアセトニトリルを添加した。冷却浴を除去し、反応物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させることにより固体が得られ、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。該ジナイトライト置換化合物をＴＨＦ中に溶解し、氷水浴中で冷却した。過剰のＢＨ３・ＳＭｅ２を溶液に添加し、結果として生じた混合物を、還元が完了するまで還流し（約３時間）、次いでＭｅＯＨを用いて０〜５℃でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることにより、２，２’−（２，１０−ジフルオロ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジエタンアミン（４５％の収率）が得られた。
【０５９３】
【化３５０】
0005550151.tif 000360
。
【０５９４】
（実施例１５５）
２，２’−（２，１０−ジブロモ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジエタンアミン
【０５９５】
【化３５１】
0005550151.tif 000361
出発インドールが２，１０−ジブロモ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールであること以外は実施例１５４に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５９６】
【化３５２】
0005550151.tif 000362
。
【０５９７】
（実施例１５６）
４，４’−（２，１０−ジブロモ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジブタン−１−アミン
【０５９８】
【化３５３】
0005550151.tif 000363
試薬が４−ブロモブタンニトリルであること以外は実施例１５５に類似の方法で標題化合物を調製した。
【０５９９】
【化３５４】
0005550151.tif 000364
。
【０６００】
（実施例１５７）
４，４’−（６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジブタン−１−アミン
【０６０１】
【化３５５】
0005550151.tif 000365
実施例１５６に類似の方法で標題化合物を調製した。４，４’−（６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジブタン−１−アミンが４，４’−（２，１０−ジブロモ−６−メトキシインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−５，７−ジイル）ジブタンニトリルから得られ、これを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の水素化／Ｐｄ（Ｃ上１０％）によって脱臭素化し、ＢＨ３・ＳＭｅ２で還元した。
【０６０２】
【化３５６】
0005550151.tif 000366
。
【０６０３】
（実施例１５８）
２−（２，１０−ジビニル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
【０６０４】
【化３５７】
0005550151.tif 000367
２−（２，１０−ジブロモ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−６−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（２１２．１ｍｇ、０．４００７ｍｍｏｌ）、トリブチルビニルスズ（０．３０ｍＬ、１．０２７４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９．５ｍｇ、０．０６０１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物を、高純度Ａｒで５分間パージし、次いで、８０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって分離することにより、標題生成物（３４．６ｍｇ、２０％）が生成された。
【０６０５】
【化３５８】
0005550151.tif 000368
。
【０６０６】
（実施例１５９）
６−メトキシ−２，１０−ジメチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０６０７】
【化３５９】
0005550151.tif 000369
ジエチル６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート（１．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、０〜５℃およびＡｒ下で撹拌しながら、ＬＡＨのＴＨＦ（１６ｍＬ、１．０Ｍ）溶液をゆっくり添加した。ＬＡＨ溶液の添加後、混合物を室温に温め、次いで２時間還流した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチした。結果として生じた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけることにより、６−メトキシ−２，１０−ジメチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１８０ｍｇ、１４％）が得られた。
【０６０８】
【化３６０】
0005550151.tif 000370
。
【０６０９】
（実施例１６０）
ビス（２−ジエチルアミノ）エチル）６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート
【０６１０】
【化３６１】
0005550151.tif 000371
ジエチル６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート（１０ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．７ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ（１２０／４０／１０ｍＬ）中の混合物を９０〜１００℃にＡｒ下で加熱し、出発原料が消失するまで４〜６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。白色ｐｐｔを濾過によって回収し、少量の水で洗浄し、真空下で乾燥させることにより、６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸（８．３ｇ、９５％）が得られた。
【０６１１】
６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および２−（ジエチルアミノ）エチルＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバミミデート（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で４８時間撹拌した。［２−（ジエチルアミノ）エチルＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルバミミデートを、ＤＣＣ（１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルエタノールアミン（１当量）およびＣｕＣｌ（触媒）から１３５℃でマイクロ波下にて２時間で調製した］。反応混合物を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製することにより、ビス（２−（ジエチルアミノ）エチル）６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート（８５〜９０％）が生成された。
【０６１２】
【化３６２】
0005550151.tif 000372
。
【０６１３】
（実施例１６１）
Ｎ２，Ｎ１０−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキサミド
【０６１４】
【化３６３】
0005550151.tif 000373
６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボン酸（４６７．７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４５８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．３１ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３３ｍＬ、７．６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒およびＤＩＥＡを真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにかけることにより、標題生成物（０．４９８ｇ、７６％）が生成された。
【０６１５】
【化３６４】
0005550151.tif 000374
。
【０６１６】
（実施例１６２）
Ｎ１，Ｎ１’−（６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジイル）ビス（メチレン）ビス（Ｎ２，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン）
【０６１７】
【化３６５】
0005550151.tif 000375
Ｎ２，Ｎ１０−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メトキシ−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキサミド（０．４９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．７８４ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）をＡｒ下で添加し、加熱還流した。反応混合物を水（２ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチした。溶液を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、標題生成物（３５．８ｍｇ）が生成された。
【０６１８】
【化３６６】
0005550151.tif 000376
。
【０６１９】
（実施例１６３）
ジエチル６−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート
【０６２０】
【化３６７】
0005550151.tif 000377
６−（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−２，１０−ジブロモ−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（１．１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１ｇ）のＥｔＯＨ／ＤＭＦ（５０／４０ｍＬ）中の混合物を、６０〜７０℃にＣＯ下で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィーにかけることにより、ジエチル６−（２−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート（７０％）が得られ、これをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２下で脱保護することにより、ジエチル６−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾール−２，１０−ジカルボキシレート（９２％）が得られた。
【０６２１】
【化３６８】
0005550151.tif 000378
。
【０６２２】
（実施例１６４）
６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０６２３】
【化３６９】
0005550151.tif 000379
パート（ａ）．１０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）中のインドール−３−カルビノール（１．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を１時間還流した。溶液を冷却し、二酸化炭素で中和し、白色沈殿物を濾過によって回収し、これを次いでトルエンから結晶化することにより、３，３’−ジインドリルメタンが白色固体（０．６５ｇ、７７％）として得られた。
【０６２４】
【化３７０】
0005550151.tif 000380
パート（ｂ）．３，３’−ジインドリルメタン（２．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）および（ｔ−ＢｕＯＯＣ）２Ｏ（３．９ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、触媒量のＤＭＡＰを添加し、終夜の間アルゴン下で撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、１，１’−ジＢＯＣ−３，３’−ジインドリルメタンが白色固体（３．４４ｇ、９５％）として得られた。
【０６２５】
【化３７１】
0005550151.tif 000381
パート（ｃ）．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、ヘキサン（６．６ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（９．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に１５分間温めた。反応混合物を−７８℃に再冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１’−ジＢＯＣ−３，３’−ジインドリルメタン（０．７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、撹拌を３０分間続けた後、ＣｌＣＯ２Ｅｔ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、粗混合物が生成され、これを次いで、一般的手順を使用して脱保護した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−エトキシカルボニルオキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールが白色固体（０．３９ｇ、７２％）として得られた。
【０６２６】
【化３７２】
0005550151.tif 000382
（実施例１６５）
６−メチル−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール
【０６２７】
【化３７３】
0005550151.tif 000383
パート（ａ）．２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．５ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてアルゴン下で、ヘキサン（１４ｍＬ）中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に１５分間温めた。反応混合物を−７８℃に再冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１’−ジＢＯＣ−３，３’−ジインドリルメタン（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、撹拌を３０分間続けた後、無水酢酸（８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に３０分間ゆっくり温めた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、粗生成物が生成された。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−メチル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾールが白色固体（０．９８ｇ、９３％）として得られた。
【０６２８】
【化３７４】
0005550151.tif 000384
パート（ｂ）．６−メチル−５，７−ジＢＯＣ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール（０．９８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、一般的手順を使用して脱保護した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）により、６−メチル−５，７−ジヒドロインドロ［２，３−ｂ］カルバゾールが白色固体（０．５１ｇ、９１％）として生成された。
【０６２９】
【化３７５】
0005550151.tif 000385
（実施例１６６）
２，２’−ジインドリルメタン
【０６３０】
【化３７６】
0005550151.tif 000386
パート（ａ）．エチル１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７．５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に、０℃にてアルゴン下でＬｉＡｌＨ４（２．３ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温に１時間温めた。懸濁液を水でゆっくりクエンチし、白色沈殿物を濾過によって除去した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、インドール−２−カルビノールが固体（５．７５ｇ、９８％）として生成された。
【０６３１】
【化３７７】
0005550151.tif 000387
パート（ｂ）．（ＣＨ３）２Ｓ（１．８ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）をＮＣＳ（３．１４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液に０℃で添加することによって調製されたスクシンイミド−塩化ジメチルスルホニウムのＣＨ２Ｃｌ２溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のインドール（２．５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）を、−２０℃にてアルゴン下で添加した。反応混合物を室温に１時間ゆっくり温めた。溶媒の除去後、３−ジメチルスルホニウムインドールおよびスクシンイミドが定量的に得られた。該塩をキシレン中に溶解し、混合物を３０分間加熱還流した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３−メチルチオインドールが油（３．２ｇ、９３％）として得られた。
【０６３２】
【化３７８】
0005550151.tif 000388
パート（ｃ）．インドール−２−カルビノール（０．４５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）および３−メチルチオインドール（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間アルゴン下で撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、２−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドールが得られ、これを次いで、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。ラネーＮｉを溶液に添加し、出発原料がＴＬＣから観察されなくなるまで室温で撹拌した。ラネーＮｉを濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することにより、固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２，２’−ジインドリルメタンが白色固体（０．４９ｇ、６５％）として得られた。
【０６３３】
【化３７９】
0005550151.tif 000389
（実施例１６７）
２，３’−ジインドリルメタン
【０６３４】
【化３８０】
0005550151.tif 000390
インドール−２−カルビノール（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびインドール（０．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、４時間アルゴン下で撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２，３’−ジインドリルメタンが白色固体（０．５２ｇ、６３％）として得られた。
【０６３５】
【化３８１】
0005550151.tif 000391
（実施例１６８）
３，３’−（１Ｈ−インドール−２，３−ジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−インドール）
【０６３６】
【化３８２】
0005550151.tif 000392
３−ヒドロキシメチル−インドール（１．３７ｍｍｏｌ）およびインドール（０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の混合物に、（ＣＦ３ＳＯ３）３Ｓｃ（０．０５ｇ）を添加し、終夜アルゴン下で撹拌した。溶媒を蒸発させることにより、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３，３’−（１Ｈ−インドール−２，３−ジイル）ビス（メチレン）ビス（１Ｈ−インドール）が白色固体（７０％）として得られた。
【０６３７】
（実施例１６９）
各種化合物に関するＭＩＣデータ
本発明による化合物を、様々な細菌株に対して試験した。最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、以下の手順を使用して決定した。９６ウェルマイクロタイタープレートを使用し、２倍希釈度の試験化合物および対照をＤＭＳＯ中で作製した。最終ＤＭＳＯ濃度はいかなる細胞毒性も示さなかった。試験化合物および対照の各希釈度の２．５μｌの容量を、別の９６ウェルマイクロタイタープレートに移した。滅菌対照ウェルを除く全てのウェルに、希釈した細菌懸濁液９７．５μｌを接種することにより、１００μｌの最終容量が得られた。（１ウェル当たりの推定細菌密度は、約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）または約５×１０６ＣＦＵ／ｍｌ等量であった）滅菌対照ウェル中の容量を、適切な成長培養液で１００μｌに調節した。マイクロタイタープレートを蓋で覆い、合計で４つのプレートを、培養液の蒸発を防ぐために湿らせたペーパータオルで裏打ちした大きなＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  Ｂｉｇ  Ｂｌｕｅ  Ｐｌａｔｅ（カタログ番号４０００４１）に入れた。試験パネル中の生物体に依存して、少なくとも２４時間、およびゆっくり成長する生物体には４８時間、プレートをインキュベートした（例えば、Ｆ．ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂ．ａｂｏｒｔｉｓ）。成長に関して各ウェルを調べた。結果を以下の通りに採点した。０＝成長していない；１＝わずかに成長している；２＝一部成長しているが、陰性対照のものほどは良好でない；および３＝陰性対照と同様に成長している。公知の抗生物質を用いた陽性ウェルも同時に行った。その化合物のＭＩＣ（最小阻害濃度）は、成長が検出されない最低濃度である。
【０６３８】
試験した細菌株は以下の通りであった。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（ＦＴ；グラム陰性）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（ＢＡ；グラム陽性）；Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ（ＹＰ；グラム陰性）；Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ（ＢＡＢ；グラム陰性）；Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ（ＢＭ；グラム陰性）；およびＢｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ（ＢＰ；グラム陰性）。ＭＩＣデータを以下の表に示す。
【０６３９】
【表１−１】
0005550151.tif 000393
【０６４０】
【表１−２】
0005550151.tif 000394
【０６４１】
【表１−３】
0005550151.tif 000395
【０６４２】
【表１−４】
0005550151.tif 000396
【０６４３】
【表１−５】
0005550151.tif 000397
【０６４４】
【表１−６】
0005550151.tif 000398
【０６４５】
【表１−７】
0005550151.tif 000399
【０６４６】
【表１−８】
0005550151.tif 000400
【０６４７】
【表１−９】
0005550151.tif 000401
【０６４８】
【表１−１０】
0005550151.tif 000402
【０６４９】
【表１−１１】
0005550151.tif 000403
【０６５０】
【表１−１２】
0005550151.tif 000404
【０６５１】
【表１−１３】
0005550151.tif 000405
（実施例１６５）
各種化合物に関するＭＩＣデータ
各種化合物を以下６種の細菌株に対して試験した。Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ（ＦＴ；グラム陰性）；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ（ＢＡ；グラム陽性）；メチシリン感受性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＳＳＡ）；メチシリン抵抗性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）；ペニシリン感受性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＳＳＰ）；およびペニシリン抵抗性Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（ＰＲＳＰ）。ＭＩＣデータを以下表２に示す。
【０６５２】
【表２−１】
0005550151.tif 000406
【０６５３】
【表２−２】
0005550151.tif 000407
（実施例１７０）
各種化合物に関するＭＩＣデータ
各種化合物を以下４種の細菌株に対して試験した。Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ（ＡＢ）；Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ（ＳＤ）；Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ（ＬＭ）；バンコマイシン抵抗性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＲＥ）；およびバンコマイシン感受性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ（ＶＳＥ）。ＭＩＣデータを以下の表に示す。
【０６５４】
【表３−１】
0005550151.tif 000408
【０６５５】
【表３−２】
0005550151.tif 000409
（実施例１７１）
各種化合物に関するＭＩＣデータ
各種化合物をＴｕｂｅｒｃｕｌｅ  ｂａｃｉｌｌｕｓに対して試験した（即ち、抗マイコバクテリア活性に関する）。
【０６５６】
ＣｏｌｌｉｎｓおよびＦｒａｎｚｂｌａｕ（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４１巻：１００４〜１００９頁（１９９７年））によって開発されたレサズリンＭＩＣアッセイを使用して、抗マイコバクテリア活性に関して化合物を試験した。成長が起こると、青色から桃色への色変化が認められる。化合物は初めに１０μｇ／ｍｌの一点濃度でＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｕｉｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖ（Ｈ３７Ｒｖ）に対して試験される。化合物が１０μｇ／ｍｌ濃度で活性であると、ＭＩＣアッセイにおいて８つの濃度にて１０μｇ／ｍｌから０．０７８μｇ／ｍｌの間の用量範囲で試験される。
【０６５７】
視覚評価および蛍光読み出しの両方を行った。結果をμｇ／ｍｌ（視覚評価）ならびにＩＣ５０およびＩＣ９０（蛍光読み出し、データは示されず）として表す。ＭＩＣデータを以下表４に示す。
【０６５８】
【表４−１】
0005550151.tif 000410
【０６５９】
【表４−２】
0005550151.tif 000411