(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
0005538893.tif 000073
［式中、
１）ＡおよびＡｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
２）Ｌは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＯ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）Ｒ１は、Ｈであり；
４）Ｘは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され；
５）Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；
６）Ｒ４ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
７）Ｒ４ｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
８）Ｒ５は、Ｈである。］の化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｂが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４ｂがＨであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨであり、ＸがＮＨであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がメチルであり、ＸがＯであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＬがＮＨＣＯＮＨであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ−Ｌ−Ａが：
【化２】
0005538893.tif 000074
［式中、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ＮおよびＣ−Ｒ’５から独立して選択され、ここで、Ｒ’５は、Ｈまたはハロゲンである。］であることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ’５が、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、場合によって置換されているフェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、アルキル、ハロアルキル、アルキル−ＯＨ、アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、アルキル（Ｒ１６）、アルキル−ＣＯＯＭ、アルキル−ＳＯ３Ｍ、シクロアルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、それぞれ、アルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキルおよびＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）から選択される置換基で場合によって置換されており；ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、アルキル、アルキル−ＯＨ、ハロアルキル、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＣＯＯＭおよびアルキル−ＳＯ３Ｍから独立して選択され；ここで、Ｒ１４およびＲ１５が同時にＨ以外である場合、結合して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環を形成することができ；Ｍは、ＨまたはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり；Ｒ１６は、Ｈまたは場合によって置換されている、２個から７個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環であり；Ａが二置換されている場合、２個の置換基は一緒になって結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する５員環から７員環を形成することができることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ＳｉＭｅ３、Ｓ−ＣＨＦ３およびＳＦ５も含む前記群から選択される１個または複数の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
４−｛［３−フェニル］カルバモイル｝オキシ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩；
４−［（３−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（２−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
メチル３−｛［（３−｛［（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）カルバモイル］−アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（２，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（３，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−［（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−｛［３−（｛［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
メチル４−｛［３−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートトリフルオロアセテート
であることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
４−（１−｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニルエチルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート；
４−（｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−（エチル−｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−（｛３−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛３−［３−（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ウレイド］ベンジルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛３−［３−（４−メトキシピリド−２−イル）ウレイド］ベンジルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−クロロ−４−フルオロフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３，４−ジクロロフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−トリメチルシリル−４−フルオロフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−トリフルオロメトキシフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−イソプロピルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−イソプロピル−４−フルオロフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［３−ペンタフルオロスルファニルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［４−イソプロピルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−クロロ−４−イソプロピルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−フルオロ−５−メチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−フルオロ−４−メチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−クロロ−４−メチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
４−｛［３−（｛［２−クロロ−５−メチルフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
（ＲＳ）−４−（１−｛３−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
であることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
１）非キラル形態であり、または
２）ラセミ形態であり、または
３）１種の立体異性体が高純度であり、または
４）１種のエナンチオマーが高純度であること；
および場合によって塩にされていることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を、医薬として許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１７】
キナーゼにより触媒される１種または複数の反応阻害用の、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
キナーゼがＫＤＲおよびＴｉｅ２から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
病理学的状態の治療に有用な医薬品の製造のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
病理学的状態が癌であることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
以下の一般式（Ｉｂ）：
【化３】
0005538893.tif 000075
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ、Ａｒ、ＬおよびＡは、請求項１に定義のとおりである。］の化合物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＩ）：
【化４】
0005538893.tif 000076
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に定義のとおりである。］の化合物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【化５】
0005538893.tif 000077
［式中、Ｒ４ｂ、Ａｒ、ＬおよびＡは、請求項１に定義のとおりである。］の化合物と反応させて一般式（Ｉｂ）の化合物を生じさせることを特徴とする方法。
【請求項２２】
以下の一般式（Ｉ）：
【化６】
0005538893.tif 000078
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ、ＡｒおよびＡは、請求項１に定義のとおりであり、ＬはＮＨＣＯＮＨである。］の化合物を調製する方法であって、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【化７】
0005538893.tif 000079
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３であり、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、請求項１に定義のとおりである。］の化合物を、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【化８】
0005538893.tif 000080
［式中、Ａは、請求項１に定義のとおりである。］の化合物と反応させて、以下の一般式（Ｉ）
【化９】
0005538893.tif 000081
の化合物を得ることを特徴とする方法。
【請求項２３】
中間体化合物としての、Ａｒ、Ｒ’３、Ｘ、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５が、請求項２２に定義のとおりである一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
0005538893.tif 000082
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に新規化合物（以下、「生成物」ともいう。）、特に置換ピラゾール、これらを含有する組成物および医薬品としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
さらに特定すると、第１の態様によれば、本発明は、タンパク質、特にキナーゼの活性のモジュレーションを介する抗癌活性を有する新規の規定の置換ピラゾールに関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質の規定の残基、例えばチロシン、セリンまたはトレオニン残基のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。このようなリン酸化は、タンパク質の機能を大きく改変することができ；例として、プロテインキナーゼは、特に代謝、細胞増殖、細胞分化、細胞移動または細胞生存を含む広範な種々の細胞プロセスの調節において重要な役割を担っている。プロテインキナーゼの活性が関与する種々の細胞機能の中で、ある種のプロセスは、癌疾患およびさらには他の疾患を治療するための格好の標的を表す。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、本発明の目的の１つは、特にキナーゼに関して作用することにより抗癌活性を有する組成物を提示することである。活性のモジュレーションが望まれるキナーゼの中で、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ−１、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびＦＬＴ１を挙げることができる。キナーゼＫＤＲおよび／またはＴｉｅ２が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
これらの生成物は、以下の一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0005538893.tif 000002
［式中、
１）ＡおよびＡｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
２）Ｌは、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＯ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）Ｒ１は、Ｈ、Ｒ６、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６からなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、Ｈ、ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ７は、Ｈ、フェニルおよびアルキルから選択され、Ｒ８およびＲ９は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または代替的にＲ８およびＲ９は、一緒に結合して、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する飽和５員環から８員環を形成し；
４）Ｘは、ＯおよびＮＨからなる群から選択され；
５）Ｒ３は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され；
６）Ｒ４ａは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
７）Ｒ４ｂは、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から選択され；
８）Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｒ１０、ＣＮ、Ｏ（Ｒ１０）、ＯＣ（Ｏ）（Ｒ１０）、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＯＳ（Ｏ２）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｎ（Ｒ１０）Ｓ（Ｏ２）（Ｒ１１）、Ｃ（Ｏ）（Ｒ１０）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１０）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ１１））（Ｒ１０）、Ｃ（＝Ｎ（ＯＲ１１））（Ｒ１０）、Ｓ（Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ）（Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ２）（Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ２）Ｏ（Ｒ１０）、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）からなる群から選択され；ここで、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。］に対応する。
【０００７】
Ｒ１がＨである場合、以下に示す２種の互変異性体の形態が本発明の一部を形成する：
【０００８】
【化２】
0005538893.tif 000003
式（Ｉ）の生成物において、Ｒ１は、有利にはＨである。
【０００９】
式（Ｉ）の生成物において、Ｒ３は、有利にはＨであり、Ｘは、有利にはＮＨであり、または代替的にＲ３は、有利にはメチルであり、Ｘは、有利にはＯである。
【００１０】
式（Ｉ）の生成物において、Ｒ５は、有利にはＨである。
【００１１】
本発明による置換基Ａｒは、Ｒ’５で置換されているフェニル、ピリジル、チエニル、フリルおよびピロリルから選択されてよく、ここで、Ｒ’５は、Ｒ５と同じ定義である。
【００１２】
式（Ｉ）の生成物において、Ａｒ−Ｌ−Ａは、有利には：
【００１３】
【化３】
0005538893.tif 000004
［式中、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、ＮおよびＣ−Ｒ’５から独立して選択され、ここで、Ｒ’５は、Ｒ５と同じ定義である。］である。
【００１４】
さらに特定すると、Ｒ’５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＮＨ２、ＯＣＦ３およびＣＯＮＨ２からなる群から選択され得る。置換基Ａｒは、有利には、Ｒ’５がＨであるフェニルである。
【００１５】
本発明による置換基Ａは、場合によって置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され得る。
【００１６】
さらに特定すると、本発明による置換基Ａは、場合によって置換されているフェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群から選択され得る。置換基Ａは、有利には、場合によって置換されているフェニルである。
【００１７】
本発明の対象である式（Ｉ）の生成物の中で、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨであり、Ａ、Ａｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３およびＲ５が上記定義のとおりである第１のグループの生成物を特に挙げることができる。
【００１８】
第１のグループの生成物の中で、
１）ＡおよびＡｒが、場合によって置換されているフェニルであり；
２）Ｌが、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＯ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり、または代替的に、ＸがＯであり、Ｒ３がメチルであり；
４）Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨである、
第１の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
【００１９】
この第１の下位グループの中で、
１）ＡおよびＡｒが、場合によって置換されているフェニルであり；
２）ＬがＮＨ−ＣＯ−ＮＨであり；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり；
４）Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨである、
下位グループの生成物をさらに挙げることができる。
【００２０】
第１の下位グループの生成物の中で、
１）Ａが、場合によって置換されているフェニルであり、Ａｒが、場合によって置換されているピリジンであり；
２）Ｌが、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨおよびＯ−ＣＯ−ＮＨからなる群から選択され；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり、または代替的に、ＸがＯであり、Ｒ３がメチルであり；
４）Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨである、
第２の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
【００２１】
この第２の下位グループの中で、
１）Ａが、場合によって置換されているフェニルであり、Ａｒが、場合によって置換されているピリジンであり；
２）ＬがＮＨ−ＣＯ−ＮＨであり；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり、
４）Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨである、
下位グループの生成物を特に挙げることができる。
【００２２】
本発明の対象である式（Ｉ）の生成物の中で、Ｒ４ａがＨであり、Ｒ４ｂが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａ、Ａｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３およびＲ５が上記定義のとおりである、第２のグループの生成物を特に挙げることができる。
【００２３】
第２のグループの生成物の中で、
１）ＡおよびＡｒが、場合によって置換されているフェニルであり；
２）ＬがＮＨ−ＣＯ−ＮＨであり；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり；
４）Ｒ１、Ｒ４ａおよびＲ５がＨであり；
５）Ｒ４ｂがメチルである、
第１の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
【００２４】
本発明の対象である式（Ｉ）の生成物の中で、Ｒ４ａが（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４ｂがＨであり、Ａ、Ａｒ、Ｌ、Ｒ１、Ｘ、Ｒ３およびＲ５が上記定義のとおりである、第３のグループの生成物を特に挙げることができる。
【００２５】
第３のグループの生成物の中で、
１）ＡおよびＡｒが、場合によって置換されているフェニルであり；
２）ＬがＮＨ−ＣＯ−ＮＨであり；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり；
４）Ｒ１、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり；
５）Ｒ４ａがメチルである、
第１の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
【００２６】
第３のグループの生成物の中で、
１）ＡおよびＡｒが、場合によって置換されているフェニルであり；
２）ＬがＮＨ−ＣＯ−ＮＨであり；
３）ＸがＮＨであり、Ｒ３がＨであり；
４）Ｒ１、Ｒ４ｂおよびＲ５がＨであり；
５）Ｒ４ａがエチルである、
第２の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
【００２７】
Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＳＯ３Ｍ、ＣＯＯＭ、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ１４）ＣＯ（Ｒ１５）、Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、アルキル、ハロアルキル、アルキル−ＯＨ、アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１５）、アルキル（Ｒ１６）、アルキル−ＣＯＯＭ、アルキル−ＳＯ３Ｍ、シクロアルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリールおよびＳ−ヘテロアリールからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてよく、それぞれ、アルキル、ハロゲン、Ｏ−アルキルおよびＮ（Ｒ１４）（Ｒ１５）から選択される置換基で場合によって置換されており；ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｈ、アルキル、アルキル−ＯＨ、ハロアルキル、アルキル−ＮＨ２、アルキル−ＣＯＯＭおよびアルキル−ＳＯ３Ｍから独立して選択され；ここで、Ｒ１４およびＲ１５が同時にＨ以外である場合、結合して、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含む５員環から７員環を形成することができ；Ｍは、ＨまたはＬｉ、ＮａおよびＫから選択されるアルカリ金属のカチオンであり；Ｒ１６は、Ｈまたは場合によって置換されている、２個から７個の炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環である。Ａが二置換されている場合、２個の置換基は一緒になって結合して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０個から３個のヘテロ原子を含有する５員環から７員環を形成することができる。
【００２８】
Ａは、ＳｉＭｅ３、Ｓ−ＣＨＦ３およびＳＦ５も含む上記の群から選択される１個または複数の置換基で置換され得る。
【００２９】
さらに特定すると、Ａは、（Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｏ−アルキル、ＣＯＯ−アルキルおよびＯ−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の基で置換されている）フェニル、ピラゾリルまたはイソオキソゾリルから選択され得る。置換基Ａは、有利には、フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、３−エチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−メチルフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、２，５−ジフルオロフェニルおよび４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルからなる群から選択される。
【００３０】
置換基Ａは、より有利には、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリメチルシリル−４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルピリド−２−イル、４−メトキシピリド−２−イル、３−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルスルファニルフェニル、３−イソプロピルフェニル、３−イソプロピル−４−フルオロフェニル、３−ペンタフルオロスルファニルフェニル、２−メトキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、２−クロロ−４−イソプロピルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニルおよび２−クロロ−５−メチルフェニルからなる群から選択される。
【００３１】
本発明はまた、上記の下位グループの組み合わせに対応する対象を含む。
【００３２】
本発明による生成物は、
１）非キラル形態であり、または
２）ラセミ形態であり、または
３）１種の立体異性体が高純度であり、または
４）１種のエナンチオマーが高純度であってよく、
場合によって塩にされ得る。
【００３３】
本発明はまた、本発明による生成物を、選択される投与形式による医薬として許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、固体もしくは液体の形態またはリポソームの形態であり得る。
【００３４】
固体組成物の中に、散剤、ゲルカプセル剤および錠剤を挙げることができる。経口形態の中に、胃の酸性環境に対して保護される固体形態も含めることができる。固体形態に使用される担体は、特に、無機担体、例えばリン酸塩もしくは炭酸塩または有機担体、例えばラクトース、セルロース、デンプンもしくはポリマーからなる。液体形態は、液剤、懸濁剤または分散剤からなる。これらは、分散性担体として、水もしくは有機溶媒（エタノール、ＮＭＰなど）または界面活性剤および溶媒の混合物もしくは錯化剤および溶媒の混合物のいずれかを含有する。
【００３５】
液体形態は、好ましくは注射可能であり、この結果、このような使用に許容される配合物を有する。
【００３６】
注射により許容される投与経路としては、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路および皮下経路を含み、静脈内経路が通常好ましい。
【００３７】
本発明の化合物の投与用量は、患者への投与経路および患者の状態に応じて医師により適合される。
【００３８】
本発明の生成物は、キナーゼにより触媒される反応の阻害剤として有用である。ＫＤＲおよび／またはＴｉｅ２は、本発明の生成物が特に阻害剤として有用であるキナーゼである。
【００３９】
これらのキナーゼが選択される理由を以下に挙げる：
ＫＤＲ
ＫＤＲ（キナーゼインサートドメイン受容体）は、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管内皮増殖因子受容体２）としても公知であり、もっぱら内皮細胞内で発現される。この受容体は、血管新生増殖因子ＶＥＧＦと結合し、こうしてこの細胞内キナーゼドメインの活性化を介してシグナル伝達メディエーターとして機能する。ＶＥＧＦ−Ｒ２のキナーゼ活性を直接阻害することにより、外因性ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）の存在下で血管新生現象を減らすことができる（Ｓｔｒａｗｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、５６巻、３５４０−３５４５頁）。このプロセスは、ＶＥＧＦ−Ｒ２変異体を使用して特に示されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９６、５６巻、１６１５−１６２０頁）。ＶＥＧＦ−Ｒ２受容体は、成人においてＶＥＧＦの血管新生活性に関連する機能以外の機能を有していないと考えられる。ダイナミックな血管新生プロセスにおけるこの中心的役割に加え、近年の結果は、ＶＥＧＦの発現が化学療法および放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与していることを示唆しており、ＫＤＲ阻害剤と他の薬剤との潜在的な相乗作用を示している（Ｌｅｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０００、６０巻、５５６５−５５７０頁）。
【００４０】
Ｔｉｅ２
Ｔｉｅ−２（ＴＥＫ）は、内皮細胞に特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。Ｔｉｅ２は、受容体の自動リン酸化および細胞シグナリングを刺激するアゴニスト（アンジオポエチン１またはＡｎｇ１）［Ｓ．Ｄａｖｉｓら（１９９６）Ｃｅｌｌ  ８７、１１６１−１１６９頁］ならびにアンタゴニスト（アンジオポエチン２またはＡｎｇ２）［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７、５５−６０頁］の両方が公知であるチロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンジオポエチン１は、血管新生の最終段階においてＶＥＧＦと協力することができる［Ａｓａｈａｒａ  Ｔ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（１９９８）２３３−２４０頁］。Ｔｉｅ２またはＡｎｇ１の発現のノックアウト実験およびトランスジェニック操作は、血管形成の欠損を表す動物を導く［Ｄ．Ｊ．Ｄｕｍｏｎｔら（１９９４）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．８、１８９７−１９０９頁およびＣ．Ｓｕｒｉ（１９９６）Ｃｅｌｌ  ８７、１１７１−１１８０頁］。Ａｎｇ１のこの受容体への結合は、新血管形成、さらには周皮細胞および平滑筋細胞による血管のリクルートメントおよび相互作用にも不可欠なＴｉｅ２のキナーゼドメインの自動リン酸化を導き；これらの現象は、新たに形成された血管の成熟および安定に寄与する［Ｐ．Ｃ．Ｍａｉｓｏｎｐｉｅｒｒｅら（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７、５５−６０頁］。Ｌｉｎら（１９９７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１００、８：２０７２−２０７８頁およびＬｉｎ  Ｐ．（１９９８）ＰＮＡＳ  ９５、８８２９−８８３４頁は、黒色腫および乳腫のゼノグラフトモデルへのアデノウイルス感染またはＴｉｅ−２（Ｔｅｋ）の細胞外ドメインの注入の間に腫瘍増殖および血管形成が阻害されること、さらには肺転移が減少することも示している。
【００４１】
以下の理由のため、Ｔｉｅ２阻害剤は、新血管形成または血管新生が不適切に生ずる状況、すなわち、一般的な癌においてだけでなく、特定の癌、例えばカポジ肉腫もしくは幼児血管腫、関節リウマチ、変形性関節症および／もしくは関連痛、腸の炎症性疾患、例えば出血性直腸結腸炎（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｒｅｃｔｏｃｏｌｉｔｉｓ）またはクローン病、眼病変、例えば加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、慢性炎症ならびに乾癬において使用することができる。
【００４２】
血管新生は、新たな毛細血管が既存の血管から新生するプロセスである。腫瘍増殖に不可欠である腫瘍血管新生（新たな血管の形成）はまた、転移性播種の不可欠な要因の１つである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３年５月１９日；２２（２０）：３１７２−９頁；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１９９５年１月；１（１）：２７−３１頁）。
【００４３】
この新血管形成は、癌細胞および間質細胞により分泌される血管新生因子の影響下での内皮細胞の移動、さらには増殖および分化に起因する（Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２０００；５５：１５−３５頁；３５−６頁）。
【００４４】
アンジオポエチン１／Ｔｉｅ２受容体系は、血管周皮細胞のリクルートメントに血管を安定化させることにより血管の成熟において主要な役割を担っている（Ｃｅｌｌ．１９９６  １２月２７日；８７（７）：１１６１−９頁、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．２００４；５９：５１−７１頁）。例として、Ｔｉｅ２受容体（ｅｘＴｅｋ）の細胞外ドメインの可溶性組換え形態を投与することによりマウス腫瘍モデルにおいて腫瘍血管新生、さらには転移増殖が阻害されることが示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．１９９８  ７月２１日；９５（１５）：８８２９−３４頁；Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００４  ７月；５３（７）：６００−８頁）。培養中の内皮細胞において、Ｔｉｅ２を刺激することにより、細胞増殖および移動に関与するｐ４２／ｐ４４経路のＰＩ３キナーゼ経路；炎症促進活性に関与する経路のＰＡＦの合成（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．２００６  ４月１４日；ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）のＰＩ３キナーゼ経路が活性化される。Ｔｉｅ２を刺激することにより、Ａｋｔ経路が刺激され、細胞生存においてこの重要性が公知である伝達経路のアポトーシスが阻害される（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．２００４  ８月１日；２９８（１）：１６７−７７頁）。
【００４５】
ｅｘＴｅｋ（Ｔｉｅ２の可溶性受容体）を添加することにより、Ｍａｔｒｉｇｅｌ上での内皮細胞の擬管（ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｕｌｅ）の形成が阻害される（Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００４  ７月；５３（７）：６００−８頁）。これらの研究は、成人組織における血管芽の形成の最初の段階の間にＴｉｅ２／アンジオポエチン系が必要であることおよびＴｉｅ２受容体の１つの機能が血管形成の間の内皮細胞の生存を増大させることであることを示している。さらに、アンジオポエチン−１は、リンパ管内皮細胞の増殖、さらには転移増殖にとって好都合な経路のリンパ管新生（新たなリンパ管の発生）を刺激する（Ｂｌｏｏｄ．２００５  ６月１５日；１０５（１２）：４６４９−５６頁）。
【００４６】
血管新生プロセスはまた、数多くの固形腫瘍の進行において主要な役割を担っている。さらに、主な腫瘍の血管形成が増大するにつれて転移発症の可能性が極めて顕著に増大することが示されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．２００２  ５月２０日；８６（１０）：１５６６−７７頁）。
【００４７】
白血病およびリンパ腫における血管新生促進物質の潜在的な役割も、最近になって立証されている。特に、これらの病変における細胞クローンが免疫系により天然に破壊され得るまたはこれらの生存、さらにはこれらの増殖に好都合である血管新生表現型に復帰し得ることが一般に報告されている。表現型におけるこの変化は、特にマクロファージによる血管新生因子の過剰発現および／または細胞外マトリックスからのこれらの因子の移動により誘導される（Ｔｈｏｍａｓ  ＤＡ、Ｇｉｌｅｓ  ＦＪ、Ｃｏｒｔｅｓ  Ｊ、Ａｌｂｉｔａｒ  Ｍ、Ｋａｎｔａｒｊｉａｎ  ＨＭ．、Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．、（２００１）、２０７巻、１０６−１９０頁）。
【００４８】
骨髄の血管新生プロセスとＣＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）における「髄外疾患」との間には、相関関係が存在する。種々の研究により、血管新生を阻害することがこの病変における選り抜きの治療を示し得ることが示されている（Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．２００６  １月；３０（１）：５４−９頁；Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．２００４  １０月；１９（４）：１２４５−６０頁）。さらに、多発性骨髄腫を罹患している患者の症例においてＴｉｅ２／アンジオポエチン系の活性化が骨髄の血管新生の発生に関与していることが強く示唆されている（Ｂｌｏｏｄ．２００３  ７月１５日；１０２（２）：６３８−４５頁。
【００４９】
関節リウマチ（ＲＡ）は、原因不明の慢性疾患である。これは多くの器官に影響を及ぼすが、ＲＡの最も重症の形態は、関節の破壊を生じさせる関節の進行性滑膜炎である。血管新生は、この病変の進行に実質的に影響を及ぼしていると考えられる。例として、Ｔｉｅ２の活性化により、滑膜組織における血管新生が調節され、関節リウマチの発生が促進されることが示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００３  ９月；４８（９）：２４６１−７１頁）。
【００５０】
変形性関節症を罹患している患者の滑膜組織におけるアンジオポエチン−１およびＴｉｅ２の過剰発現が、活性な新血管形成と相互に関連していることも示されている（Ｓｈａｈｒａｒａ  Ｓら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．２００２；４（３））。例として、関節症をコラーゲンにより誘導させたマウスモデルにおいて、ｅｘＴｅｋ（可溶性Ｔｉｅ２受容体）を産生するアデノウイルスを使用することによりＴｉｅ２の活性化をブロックすることにより、血管新生、関節症の発生の阻害および骨分解に対する保護が得られることが示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２００５  ５月；５２（５）：１３４６−８頁）。
【００５１】
ＩＢＤ（炎症性腸疾患）は、腸の慢性炎症疾患の２種の形態：ＵＣ（潰瘍性大腸炎）およびクローン病（ＣＤ）を含む。ＩＢＤは、局所的な微小血管系の確立を誘導する炎症性サイトカインの不適切な産生により反映される免疫不全を特徴とする。炎症の発端のこの血管新生により、血管収縮誘導性腸虚血が生ずる（Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００６  ６月；１２（６）：５１５−２３）。
【００５２】
新血管形成現象と関連する眼病変、例えば加齢黄斑変性症は、先進国における大多数の盲目の症例の原因である。眼内において新血管形成現象を制御する分子シグナル、例えばＶＥＧＦまたはアンジオポエチンは、これらの病変のための選り抜きの標的である（Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏ  ＰＡ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４  ９月；４（９））。例として、ｅｘＴｅｋ（可溶性Ｔｉｅ２受容体）を産生するアデノウイルスを使用することによりＴｉｅ２の活性化をブロックすることにより、失明の最も典型的な原因である網膜および脈絡膜の新血管形成が阻害されることが示されている（Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．２００１  ７月１日；１２（１０）：１３１１−２１頁）。
【００５３】
本発明による生成物は、病理学的状態、特に癌の治療に有用な医薬品の製造のために使用することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、これらの低毒性ならびに薬理学的および生物学的特性により、相当程度の血管形成を有するもしくは転移を誘導する任意の癌腫の治療においてまたは最終的にはリンパ腫および白血病のようなタイプの病変において適用される。
【００５５】
これらの化合物は、単独でまたは好適な化学療法もしくは放射線療法との組み合わせおよび／もしくは抗血管新生活性を有する他の化合物、例えばＶＥＧＦまたはＦＧＦ阻害剤との組み合わせにおいて選り抜きの治療を表す。このように、一般式（Ｉ）の生成物は、生成物が単独投与されるまたは他の活性成分、特に抗癌剤、例えば細胞毒性生成物、細胞増殖抑制生成物、抗血管新生生成物もしくは抗転移生成物と組み合わせて投与されることを特徴とする病理学的状態の治療または予防のために特に有用である。
【００５６】
本発明の化合物は、このように、単独投与または他の抗癌剤との混合物として投与することができる。考えられる組み合わせの中で、以下のものを挙げることができる：
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン
抗生物質、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシン
抗微小管剤、例えば、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）
アントラサイクリン、例えば、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン
Ｉ群およびＩＩ群のトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトミュデックス
フルオロピリミジン、例えば、５−フルオロウラシル、ＵＦＴおよびフロクスウリジン
シチジンアナログ、例えば、５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトムリン（６−ｍｅｒｃａｐｔｏｍｕｒｉｎｅ）および６−チオグアニン
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン
メトトレキサートおよびホリニン酸
種々の酵素および化合物、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、ならびにさらにエストロゲンベースのホルモンおよびアンドロゲン性ホルモン
抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン誘導体、例えばＣＡ４Ｐ、カルコンまたはコルヒチン誘導体、例えばＺＤ６１２６およびこれらのプロドラッグ
抗血管新生剤、例えばベバシズマブ、ソラフェニブまたはリンゴ酸スニチニブ
他のチロシンキナーゼを阻害する治療剤、例えばイマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ。
【００５７】
本発明の化合物を別の治療または放射線治療と組み合わせる場合、これらの治療は、同時に、別個にまたは連続して施すことができる。治療は、治療すべき疾患に応じて医師により適合される。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
定義
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される元素を意味する。
【００５９】
用語「アルキル」は、１個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチルおよび３，３−ジメチルブチルが、アルキル置換基の例である。
【００６０】
用語「アルキレン」は、１つまたは複数の不飽和を含有し、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基エチレニル、１−メチルエチレニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、Ｚ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１−メチルプロプ−１−エニル、Ｚ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、Ｅ−１，２−ジメチルプロプ−１−エニル、ブト−１，３−ジエニル、１−メチリデニルプロプ−２−エニル、Ｚ−２−メチルブト−１，３−ジエニル、Ｅ−２−メチルブト−１，３−ジエニルおよび２−メチル−１−メチリデニルプロプ−２−エニルが、アルキレン置換基の例である。
【００６１】
用語「アルキニル」は、一対のビシナルな炭素原子により提供される少なくとも２つの不飽和を含有し、２個から６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基エチニル；プロプ−１−イニル；プロプ−２−イニルおよびブト−１−イニルが、アルキニル置換基の例である。
【００６２】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素原子を含有する単環式または多環式の芳香族置換基を意味する。置換基フェニル、ナフト−１−イル；ナフト−２−イル；アントラセン−９−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イル；および１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イルが、アリール置換基の例である。
【００６３】
用語「ヘテロアリール」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を含有する単環式または多環式のヘテロ芳香族置換基を意味する。置換基ピロール−１−イル；ピロール−２−イル；ピロール−３−イル；フリル；チエニル；イミダゾリル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；イソチアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；オキサジアゾリル；チアジアゾリル；テトラゾリル；ピリジル；ピリミジル；ピラジニル；１，３，５−トリアジニル；インドリル；ベンゾ［ｂ］フリル；ベンゾ［ｂ］チエニル；インダゾリル；ベンズイミダゾリル；アザインドリル；キノリル；イソキノリル；カルバゾリル；およびアクリジルが、ヘテロアリール置換基の例である。
【００６４】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書においては、炭素以外の少なくとも２価の原子を意味する。Ｎ；Ｏ；Ｓ；およびＳｅがヘテロ原子の例である。
【００６５】
用語「シクロアルキル」は、３個から１２個の炭素原子を含有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基を意味する。置換基シクロプロピル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロペンテニル；シクロペンタジエニル；シクロヘキシル；シクロヘキセニル；シクロヘプチル；ビシクロ［２．２．１］ヘプチル；シクロオクチル；ビシクロ［２．２．２］オクチル；アダマンチル；およびペルヒドロナフチルが、シクロアルキル置換基の例である。
【００６６】
用語「ヘテロシクリル」は、１個から１３個の炭素原子および１個から４個のヘテロ原子を含有する飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基を意味する。好ましくは、飽和または部分的に不飽和の環式炭化水素をベースとする置換基は単環式であり、４個または５個の炭素原子および１個から３個のヘテロ原子を含有する。
【００６７】
用語「置換」は、１個または複数のＨ以外の置換基、例えばハロゲン；アルキル；アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロシクリル；アルキレン；アルキニル；ＯＨ；Ｏ−アルキル；Ｏ−アルキレン；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−アルキル；ＮＨ−アリール；ＮＨ−ヘテロアリール；Ｎ−アルキル−アルキル’を意味し、ここで、アルキル’およびアルキルは、２個の同じであるまたは異なるアルキル；ＳＨ；Ｓ−アルキル；Ｓ−アリール；Ｓ（Ｏ２）Ｈ；Ｓ（Ｏ２）−アルキル；Ｓ（Ｏ２）−アリール；ＳＯ３Ｈ；ＳＯ３−アルキル；ＳＯ３−アリール；ＣＨＯ；Ｃ（Ｏ）−アルキル；Ｃ（Ｏ）−アリール；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール；ＯＣ（Ｏ）−アルキル；ＯＣ（Ｏ）−アリール；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル；Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール；ＮＨＣＨＯ；ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル；ＮＨＣ（Ｏ）−アリール；ＮＨ−シクロアルキル；ＮＨ−ヘテロシクリルである。
【００６８】
本発明の対象はまた、以下の一般式（Ｉ）：
【００６９】
【化４】
0005538893.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ、Ａｒ、ＬおよびＡは、上記定義のとおりである。］の生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＩ）：
【００７０】
【化５】
0005538893.tif 000006
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の生成物を、以下の式（ＩＩＩ）：
【００７１】
【化６】
0005538893.tif 000007
［式中、Ｒ４ｂ、Ａｒ、ＬおよびＡは、上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて一般式（Ｉ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【００７２】
本発明の対象はまた、中間生成物としての、Ｒ’３、Ｘ、Ｒ１およびＲ５が上記定義のとおりである一般式（ＩＩ）の生成物およびさらにはＡｒ、ＬおよびＡが上記定義のとおりである一般式（ＩＩＩ）の生成物である。
【００７３】
本発明の対象はまた、以下の一般式（ＩＩ）：
【００７４】
【化７】
0005538893.tif 000008
［式中、Ｒ’３、Ｘ、Ｒ１およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の中間生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＶ）：
【００７５】
【化８】
0005538893.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の生成物を、以下の一般式（Ｖ）：
【００７６】
【化９】
0005538893.tif 000010
［式中、Ｇｐは保護基であり、ＸおよびＲ’３は、上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて一般式（ＩＩ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【００７７】
本発明の対象はまた、以下の一般式（ＩＩＩ）：
【００７８】
【化１０】
0005538893.tif 000011
［式中、Ｒ４ｂ、ＡｒおよびＡは、上記定義のとおりであり、ＬはＮＨ−ＣＯ−ＮＨである。］の中間生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＶＩ）：
【００７９】
【化１１】
0005538893.tif 000012
［式中、Ｒ４ｂ、Ａｒは、上記定義のとおりである。］の生成物を、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【００８０】
【化１２】
0005538893.tif 000013
［式中、Ａは、上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて一般式（ＩＩＩ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【００８１】
本発明の対象はまた、一般式（Ｉ）
【００８２】
【化１３】
0005538893.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｘ、ＡｒおよびＡは、上記定義のとおりであり、ＬはＮＨＣＯＮＨである。］の生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＶＩＩＩ）：
【００８３】
【化１４】
0005538893.tif 000015
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、上記定義のとおりである。］の生成物を、以下の一般式（ＶＩＩ）：
【００８４】
【化１５】
0005538893.tif 000016
［式中、Ａは、上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて、以下の一般式（Ｉ’）
【００８５】
【化１６】
0005538893.tif 000017
の生成物を生じさせ、一般式（Ｉ’）において前駆体Ｒ’３をＲ３に変化させて一般式（Ｉ）の生成物を得ることを特徴とする方法である。
【００８６】
本発明の対象はまた、一般式（ＶＩＩＩ）
【００８７】
【化１７】
0005538893.tif 000018
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＲ５は、上記定義のとおりである。］の中間生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＸ）：
【００８８】
【化１８】
0005538893.tif 000019
の生成物を還元に供して一般式（ＶＩＩＩ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【００８９】
本発明の対象はまた、一般式（ＩＸａ）
【００９０】
【化１９】
0005538893.tif 000020
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ｒ４ａは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ４ｂはＨであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の中間生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＸｃ）：
【００９１】
【化２０】
0005538893.tif 000021
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は上記定義のとおりである。］の生成物をアミノアルキル化に供して上述の一般式（ＩＸａ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【００９２】
本発明の対象はまた、一般式（ＩＸｃ）
【００９３】
【化２１】
0005538893.tif 000022
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の中間生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＩ）：
【００９４】
【化２２】
0005538893.tif 000023
［式中、Ｒ’３、Ｘ、Ｒ１およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の生成物を、以下の一般式（Ｘｃ）：
【００９５】
【化２３】
0005538893.tif 000024
［式中、Ｒ４ｂはＨであり、Ａｒは上記定義のとおりである。］の生成物と反応させて上述の一般式（ＩＸｃ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【００９６】
本発明の対象はまた、一般式（ＩＸｂ）
【００９７】
【化２４】
0005538893.tif 000025
［式中、Ｒ’３は、Ｒ３またはＲ３の前駆体であり、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の中間生成物を調製する方法であって、以下の一般式（ＩＩ）：
【００９８】
【化２５】
0005538893.tif 000026
［式中、Ｒ’３、Ｘ、Ｒ１およびＲ５は、上記定義のとおりである。］の生成物を、以下の一般式（Ｘｂ）：
【００９９】
【化２６】
0005538893.tif 000027
［式中、Ｒ４ｂは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ａｒは上記定義のとおりである。］の生成物と反応させ、次いで還元に供して上述の一般式（ＩＸｂ）の生成物を生じさせることを特徴とする方法である。
【０１００】
使用する出発材料は、市販されているまたは当業者に公知の方法により調製する。
【０１０１】
用語「保護基Ｇｐ」は、一方で、合成の間、反応性官能基、例えばヒドロキシルまたはアミンを保護することを可能にし、他方で、合成の終点において、インタクトな反応性官能基を再生することを可能にする基を意味する。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｇｒｅｅｎら、第２版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に挙げられている。
【０１０２】
用語「Ｒ３の前駆体」は、反応または合成の終点において、Ｒ３基を再生することを可能にする基を意味する。これは、例えば、ＸがＮＨまたは２，４−ジメトキシベンジル基である場合、−ＣＨ２−Ｒｉｎｋレジンである。
【０１０３】
本発明による生成物は、有機化学の慣用の方法を使用して調製することができる。以下のスキーム１は、実施例１から３１の調製のために使用する方法を例示する。この点において、特許請求されている化合物を調製する方法に関して、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０４】
【化２７】
0005538893.tif 000028
【０１０５】
１−中間体レジン（ｉｉ）の調製
Ｒｉｎｋレジン（ｖ）をＤＭＦ中で膨張させる。ＤＭＦを濾別し、次いでピペリジンのＤＭＦ中５０％溶液に置き換える。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでレジンをＤＭＦ、メタノールおよびＤＭＦにより連続的に洗浄する。
【０１０６】
次に、３当量の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（ｉｖ）、３当量のＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）および３当量のジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）のＤＭＦ中溶液を、レジンに添加する。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで反応混合物を濾過により取り出す。レジンをＤＭＦにより３回、メタノールにより２回、ＤＭＦにより５回洗浄する。次いで、レジンを塩化スズ（ＳｎＣｌ２）のモル溶液により室温で一晩処理する。反応混合物を濾過により取り出す。レジンをＤＭＦにより５回、メタノールにより２回、ＤＣＭ（ジクロロメタン）により３回、エーテルにより２回洗浄し、次いで真空下で乾燥させてレジン（ｉｉ）を生じさせる。
【０１０７】
２−還元的アミノ化による生成物（ｉ’）の調製
バイアル中において、レジン（ｉｉ）をジクロロエタン（ＤＣＥ）中で膨張させる。ＤＭＦ中に溶解させた３当量のアルデヒド（ｉｉｉ）を添加し、次いで１０％酢酸を含有するメタノール中の５当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を８０℃で２時間維持する。冷却後、反応媒体を濾過し、レジンをメタノールにより２回、ＤＣＭ（ジクロロメタン）により３回、メタノールにより２回、ＤＣＭにより３回連続的に洗浄する。トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ溶液（５０／５０）により室温で２時間開裂させることにより、最終生成物を得る。生成物を、濾過および溶媒の蒸発により単離する。生成物（ｉ’）を、順相液体クロマトグラフィーまたは分取ＬＣ／ＭＳのいずれかにより精製する。
【０１０８】
材料および方法
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ａ：
分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００ＨＰＬＣ機器に接続されている、ネガティブおよびポジティブエレクトロスプレーモード（１０ａｍｕから１２００ａｍｕの範囲）のＷａｔｅｒｓＺＱモデル質量分析器上で実施する。分離は、６０℃に維持したＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３×５０ｍｍ、２．５μｍ粒径）上で、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を使用して１．１ｍｌ／分の流速で実施する。勾配は、５分間にわたり５％から１００％のアセトニトリルに上昇し、１００％のアセトニトリルで３０秒間維持し、次いで１分間にわたり５％に戻す。総分離時間は７分間である。質量分析による分析に加え、ＵＶ検出（ダイオードアレイ）を２１０ｎｍから４００ｎｍの波長において実施するとともに、Ｓｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ８５機器を使用してＥＬＳＤ測定（蒸発光散乱）を行う。
【０１０９】
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｂ：
分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ機器に接続されている、ネガティブおよびポジティブエレクトロスプレーモード（１０ａｍｕから１２００ａｍｕの範囲）のＷａｔｅｒｓモデルＺＱ質量分析器上で実施する。分離は、２５℃に維持したＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、５μｍ粒径）上で、０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を使用して０．５ｍｌ／分の流速で実施する。勾配は、５分間にわたり５％から８５％のアセトニトリルに上昇し、次いで９０％のアセトニトリルで１分間維持する。総分離時間は７分間である。質量分析による分析に加え、ＵＶ検出（ダイオードアレイ）を２１０ｎｍから４００ｎｍの波長において実施する。
【０１１０】
ＬＣ／ＭＳ分取方法Ｃ：
生成物は、Ｗａｔｅｒｓモデル６００勾配用ポンプ、Ｗａｔｅｒｓモデル５１５再生用ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒポンプ、モデル２７００自動インジェクター、２つのＬａｂＰｒｏモデルＴｈｅｏｄｙｎｅスイッチ、Ｗａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤモデル質量分析器およびモデル２０４フラクションコレクターからなるＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムを使用して分取ＬＣ／ＭＳにより精製する。機器は、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアにより作動させる。分離カラムのアウトレットにおいて、１／１０００の流れをＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇ  Ａｃｃｕｒａｔｅスプリッターにより分岐させ；この流れをメタノール（流速０．５ｍｌ／分）と混合し、検出器に送り；３／４をダイオードアレイに送り、１／４を質量分析器に送り、残りの流れ（９９９／１０００）をフラクションコレクターに送る。質量ピークがＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘにより観察されたら生成物を回収し、そうでなければ流れを直接廃棄する。生成物の分子式は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘソフトウエアに移し、質量ピーク［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋Ｎａ］＋が検出された場合に生成物を回収する。フラクションはバイアル中に回収し、バイアルをＪｏｕａｎモデルＲＣ１０．１０回転蒸発器内で蒸発させる。得られた生成物の重量は、溶媒蒸発後のバイアルの重量を測ることにより測定する。使用するカラムおよび勾配に関する情報は、以下のセクションの各実施例について挙げる。
【０１１１】
ＬＣ／ＭＳ分析方法Ｄ：
分析は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ機器に接続されている、ネガティブおよびポジティブエレクトロスプレーモード（１０ａｍｕから１２００ａｍｕの範囲）のＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ質量分析器上で実施する。分離は、２５℃に維持したＢＥＨカラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒径）上で、０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を使用して１ｍｌ／分の流速で実施する。勾配は、２分間にわたり５％から１００％のアセトニトリルに上昇する。質量分析による分析に加え、ＵＶ検出（ダイオードアレイ）を２１０ｎｍから４００ｎｍの波長において実施する。
【０１１２】
実施例１：４−｛［３−フェニル］カルバモイル｝オキシ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１１３】
【化２８】
0005538893.tif 000029
【０１１４】
レジン（ｉｉ）の調製
３０ｇのＲｉｎｋレジン（ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂ；０．９９ｍｍｏｌ／ｇ）を、１５０ｍｌのＤＭＦ中で膨張させる。１０分間撹拌した後、ＤＭＦを濾別し、１５０ｍｌのピペリジンのＤＭＦ中溶液（５０／５０、ｖ／ｖ）に置き換える。混合物を１時間撹拌し、次いで濾過する。レジンを、１５０ｍｌのＤＭＦにより５回、１５０ｍｌのメタノールにより２回、１５０ｍｌのＤＭＦにより３回連続的に洗浄する。次に、１４．１ｇの４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸（９０ｍｍｏｌ、３当量）および１３．８ｇのＨＯＢｔ（９０ｍｍｏｌ、３当量）の１５０ｍｌのＤＭＦ中溶液をレジンに添加し、次いで直ちに１３．８ｍｌのＤＩＣ（９０ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶液を濾過し、レジンを、１５０ｍｌのＤＭＦにより５回、１５０ｍｌのメタノールにより２回、１５０ｍｌのＤＭＦにより３回、次いで１５０ｍｌの１ＭのＳｎＣｌ２溶液（１５０ｍｌ中３３ｇ）により連続的に洗浄する。混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで濾過し、レジンを、１５０ｍｌのＤＭＦにより５回、１５０ｍｌのメタノールにより２回、１５０ｍｌのＤＣＭにより３回、１５０ｍｌのエチルエーテルにより２回洗浄する。真空下で乾燥させた後、３１ｇの中間体レジン（ｉｉ）を単離する。
【０１１５】
実施例１の調製：
１００ｍｇのレジン（ｉｉ）を、０．３ｍｌのＤＣＥ中で膨張させ、次いで０．２ｍｌのＤＭＦ中に溶解させた７２ｍｇのフェニルカルバミン酸３−ホルミルフェニルエステル（０．３ｍｍｏｌ；〜３当量）を添加し、次いで３３ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｍｍｏｌ；〜５当量）を添加する。混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却後濾過する。次いで、レジンを、１ｍｌのＭｅＯＨにより２回、１ｍｌのＤＭＦにより５回、１ｍｌのＭｅＯＨにより３回、１ｍｌのＤＣＭにより５回連続的に洗浄する。レジンを１ｍｌの５０／５０のＴＦＡ／ＤＣＭ溶液により処理することにより生成物を開裂させる。溶液を蒸発させ、得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。２．４ｍｇの予期生成物１を得る（収率＝５％）。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３５２）。ＲＴ＝２．４９分（方法Ａ）
【０１１６】
実施例２ａ：４−｛［３−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートおよび実施例２ｂ：４−｛［３−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩
【０１１７】
【化２９】
0005538893.tif 000030
【０１１８】
１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
４ｍｌのＤＣＥ中、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および２９０μｌの２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの混合物を、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波オーブン内で１００℃で１０分間で処理する（出力９０）。冷却後、混合物を１００ｍｌの飽和硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。７４０ｍｇの予期アルデヒド（収率＝５７％）を、ＬＣ／ＭＳ純度８２％で得る。粗製生成物を以下の段階のために直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２７。ＲＴ＝４．２８分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１１９】
実施例２ａの調製：
実施例２ａは、１ｇのレジン（ｉｉ）、５２０ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（１．６ｍｍｏｌ、２当量）および２６４ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、生成物２ａを得る（ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３７。ＲＴ＝３．４５分。（方法Ａ）。
【０１２０】
実施例２ｂの調製：
実施例２ｂは、１ｇのレジン（ｉｉ）、５２０ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（１．６ｍｍｏｌ、２当量）および２６４ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。濾過および蒸発後、３０１ｍｇの粗製生成物を単離する（ＬＣ／ＭＳ純度８３％）。粗製生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９０／１０）を溶出剤として使用してシリカのカラム上で精製する。１５１ｍｇの淡黄色固体を単離する（収率４３％）。生成物を２ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、ＨＣｌのジオキサン中４Ｎ溶液の添加によりこの塩酸塩に変換する。蒸発後、生成物２ｂを淡黄色固体の形態で単離する。（ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３７。ＲＴ＝３．４５分。（方法Ａ）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＭｅＯＤ）（６００ＭＨｚ）：４．６２（ｓ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．３６（２ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｍ，１Ｈ）
【０１２１】
実施例３：４−［（３−｛［（２−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１２２】
【化３０】
0005538893.tif 000031
【０１２３】
１−（２−フルオロフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の、５４８ｍｇの２−フルオロフェニルイソシアネートから出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。冷却後、混合物を１００ｍｌの飽和硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。８６４ｍｇの予期アルデヒドをガム状物の形態で、ＬＣ／ＭＳ純度７７％で単離する。エチルエーテルからの粉砕後に結晶化したフラクションを得る。１６５ｍｇの固体を単離する（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５９。ＲＴ＝４．２８分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１２４】
実施例３の調製：
実施例３は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１０４ｍｇの１−（２−フルオロフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（０．４ｍｍｏｌ、２当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、３３ｍｇの生成物３を単離する。（収率＝４３％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６９。ＲＴ＝３．７０分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１２５】
実施例４：４−［（３−｛［（２−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１２６】
【化３１】
0005538893.tif 000032
【０１２７】
１−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５９７ｍｇの２−メトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。３００ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７１。ＲＴ＝５．１４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１２８】
実施例４の調製：
実施例４は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６２ｍｇの１−（２−メトキシフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１０．４ｍｇの生成物４を単離する。（収率＝１１％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３８１。ＲＴ＝３．８４分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１２９】
実施例５：４−｛［３−（｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１３０】
【化３２】
0005538893.tif 000033
【０１３１】
１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の８２０ｍｇの２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。３００ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２７。ＲＴ＝４．２１分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１３２】
実施例５の調製：
実施例５は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１９５ｍｇの１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、３１．４ｍｇの生成物５を単離する。（収率＝２９％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３７。ＲＴ＝３．３３分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１３３】
実施例６：４−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１３４】
【化３３】
0005538893.tif 000034
【０１３５】
１−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５９７ｍｇの３−メトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。５９８ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７１。ＲＴ＝５．０５分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１３６】
実施例６の調製：
実施例６は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６２ｍｇの１−（３−メトキシフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１７ｍｇの生成物６を単離する。（収率＝１７％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３８１。ＲＴ＝２．４７分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１３７】
実施例７：４−｛［３−（｛［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１３８】
【化３４】
0005538893.tif 000035
【０１３９】
１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５９７ｍｇの３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。９２４ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２７。ＲＴ＝４．４８分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１４０】
実施例７の調製：
実施例７は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１９６ｍｇの１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、３３．６ｍｇの生成物７を単離する。（収率＝３１％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３７。ＲＴ＝３．５５分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１４１】
実施例８：４−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１４２】
【化３５】
0005538893.tif 000036
【０１４３】
１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の８１２ｍｇの４−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。５５８ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２５。ＲＴ＝４．１３分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１４４】
実施例８の調製：
実施例８は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１９５ｍｇの１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２６．３ｍｇの生成物８を単離する。（収率＝２４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３５。ＲＴ＝３．３４分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１４５】
実施例９：メチル３−｛［（３−｛［（３−カルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］メチル｝フェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンゾエートトリフルオロアセテート
【０１４６】
【化３６】
0005538893.tif 000037
【０１４７】
１−（３−メトキシカルボニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレアの調製
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の８１２ｍｇのメチル３−イソシアノベンゾエート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。６９５ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２９９。ＲＴ＝２．９４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１４８】
実施例９の調製：
実施例９は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１８０ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２５．３ｍｇの生成物９を単離する。（収率＝２４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４０９。ＲＴ＝２．６７分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１４９】
実施例１０：４−｛［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１５０】
【化３７】
0005538893.tif 000038
【０１５１】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の７４８ｍｇの４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。８９６ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９。ＲＴ＝４．１４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１５２】
実施例１０の調製：
実施例１０は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１８５ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２０．９ｍｇの生成物１０を単離する。（収率＝１９％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１９。ＲＴ＝３．３３分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１５３】
実施例１１：４−｛［３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１５４】
【化３８】
0005538893.tif 000039
【０１５５】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の７４８ｍｇの３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７４４ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９。ＲＴ＝４．０４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１５６】
実施例１１の調製：
実施例１１は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１８５ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２５．９ｍｇの生成物１１を単離する。（収率＝２４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１９。ＲＴ＝３．２５分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１５７】
実施例１２：４−｛［３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１５８】
【化３９】
0005538893.tif 000040
【０１５９】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の７４８ｍｇの２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７４４ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０９。ＲＴ＝５．５１分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１６０】
実施例１２の調製：
実施例１２は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１８５ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１７．５ｍｇの生成物１２を単離する。（収率＝１６％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１９。ＲＴ＝２．６４分（５％から１００％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１６１】
実施例１３：４−［（３−｛［（３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１６２】
【化４０】
0005538893.tif 000041
【０１６３】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の７１７ｍｇの３，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。８９３ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０１。ＲＴ＝２．９９分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１６４】
実施例１３の調製：
実施例１３は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１８０ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１４．９ｍｇの生成物１３を単離する。（収率＝１４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１１。ＲＴ＝４．６１分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ａ）。
【０１６５】
実施例１４：４−［（３−｛［（３−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１６６】
【化４１】
0005538893.tif 000042
【０１６７】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３−トリル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５３３ｍｇの３−トリルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。６２９ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５５。ＲＴ＝３．２７分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１６８】
実施例１４の調製：
実施例１４は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１５３ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１７ｍｇの生成物１４を単離する。（収率＝１８％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６５。ＲＴ＝４．６６分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１６９】
実施例１５：４−［（３−｛［（４−メトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１７０】
【化４２】
0005538893.tif 000043
【０１７１】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５９７ｍｇの４−メトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７４７ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７１。ＲＴ＝２．５３分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１７２】
実施例１５の調製：
実施例１５は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６２ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２．６ｍｇの生成物１５を単離する。（収率＝３％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３８１。ＲＴ＝４．３分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１７３】
実施例１６：４−［（３−｛［（４−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１７４】
【化４３】
0005538893.tif 000044
【０１７５】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５４８ｍｇの４−フルオロフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７６０ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５９。ＲＴ＝２．８６分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１７６】
実施例１６の調製：
実施例１６は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１５５ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、０．６ｍｇの生成物１６を単離する。（収率＝１％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６９。ＲＴ＝４．４４分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１７７】
実施例１７：４−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１７８】
【化４４】
0005538893.tif 000045
【０１７９】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３−トリフルオロ−４−クロロフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の８８６ｍｇの４−クロロ−３−トリフルオロフルオロフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。１１７ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４３。ＲＴ＝４．６６分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１８０】
実施例１７の調製：
実施例１７は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、２０６ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、７．３ｍｇの生成物１７を単離する。（収率＝６％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５３。ＲＴ＝５．３８分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１８１】
実施例１８：４−｛［３−（｛［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１８２】
【化４５】
0005538893.tif 000046
【０１８３】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の７４１ｍｇの４−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。８４０ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０７。ＲＴ＝３．３９分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１８４】
実施例１８の調製：
実施例１８は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１８４ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２８．５ｍｇの生成物１８を単離する。（収率＝２７％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１７。ＲＴ＝４．９分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１８５】
実施例１９：４−｛［３−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１８６】
【化４６】
0005538893.tif 000047
【０１８７】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の８８６ｍｇの２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。１ｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４３。ＲＴ＝４．６６分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１８８】
実施例１９の調製：
実施例１９は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、２０６ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２４．３ｍｇの生成物１９を単離する。（収率＝２２％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５３。ＲＴ＝５．３６分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１８９】
実施例２０：４−［（３−｛［（４−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１９０】
【化４７】
0005538893.tif 000048
【０１９１】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（４−トリル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５３３ｍｇの４−トリルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。６８３ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５５。ＲＴ＝３．１６分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１９２】
実施例２０の調製：
実施例２０は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１５３ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１５．３ｍｇの生成物２０を単離する。（収率＝１６％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６５。ＲＴ＝４．５８分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１９３】
実施例２１：４−［（３−｛［（２，５−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１９４】
【化４８】
0005538893.tif 000049
【０１９５】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２，５−ジメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５８９ｍｇの２，５−ジメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。６６０ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２６９。ＲＴ＝３．３９分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１９６】
実施例２１の調製：
実施例２１は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６１ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２６．７ｍｇの生成物２１を単離する。（収率＝２７％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３７９。ＲＴ＝４．６８分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０１９７】
実施例２２：４−［（３−｛［（３，４−ジメチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０１９８】
【化４９】
0005538893.tif 000050
【０１９９】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５８９ｍｇの３，４−ジメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。６２１ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２６９。ＲＴ＝３．５５分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２００】
実施例２２の調製：
実施例２２は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６１ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、３２ｍｇの生成物２２を単離する。（収率＝３２％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３７９。ＲＴ＝４．８分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２０１】
実施例２３：４−［（３−｛［（２−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２０２】
【化５０】
0005538893.tif 000051
【０２０３】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２−トリル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５３３ｍｇの２−トリルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。６２１ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５５。ＲＴ＝５．１４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２０４】
実施例２３の調製：
実施例２３は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１５３ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１６．７ｍｇの生成物２３を単離する。（収率＝１７％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６５。ＲＴ＝４．５分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２０５】
実施例２４：４−［（３−｛［（３−エチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２０６】
【化５１】
0005538893.tif 000052
【０２０７】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３−エチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５８９ｍｇの３−エチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７３２ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５５。ＲＴ＝５．５１分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２０８】
実施例２４の調製：
実施例２４は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６０ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１２．２ｍｇの生成物２４を単離する。（収率＝１２％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６５。ＲＴ＝４．５分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２０９】
実施例２５：４−｛［３−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２１０】
【化５２】
0005538893.tif 000053
【０２１１】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の１．０２ｇの３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。４８９ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３７７。ＲＴ＝５．０５分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２１２】
実施例２５の調製：
実施例２５は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、２２５ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、３．３ｍｇの生成物２５を単離する。（収率＝４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６５。ＲＴ＝４．５分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２１３】
実施例２６：４−［（３−｛［（３−フルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２１４】
【化５３】
0005538893.tif 000054
【０２１５】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の５４８ｍｇの３−フルオロフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７２３ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２５９。ＲＴ＝４．０４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２１６】
実施例２６の調製：
実施例２６は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１５５ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２３．５ｍｇの生成物２６を単離する。（収率＝２５％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３６９。ＲＴ＝４．７分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２１７】
実施例２７：４−［（３−｛［（２−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２１８】
【化５４】
0005538893.tif 000055
【０２１９】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の６５３ｍｇの２−メトキシ−５−メチルフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。７９７ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２８５。ＲＴ＝２．９４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２２０】
実施例２７の調製：
実施例２７は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１７０ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２０ｍｇの生成物２７を単離する。（収率＝２５％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３９５。ＲＴ＝５分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２２１】
実施例２８：４−［（３−｛［（２，５−ジメトキシフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２２２】
【化５５】
0005538893.tif 000056
【０２２３】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２，５−ジメトキシフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の７１７ｍｇの２，５−ジメトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。８５３ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０１。ＲＴ＝４．１４分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２２４】
実施例２８の調製：
実施例２８は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１７０ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１１．８ｍｇの生成物２８を単離する。（収率＝１２％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１１。ＲＴ＝４．７２分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２２５】
実施例２９：４−｛［３−（｛［３−クロロ−４−（ジフルオロメトキシフェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２２６】
【化５６】
0005538893.tif 000057
【０２２７】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の８７８ｍｇの３−クロロ−４−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。９３６ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４１。ＲＴ＝４．２１分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２２８】
実施例２９の調製：
実施例２９は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、２０４ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、８．３ｍｇの生成物２９を単離する。（収率＝７％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５１。ＲＴ＝５．３６分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２２９】
実施例３０：４−［（３−｛［（２，５−ジフルオロフェニル）カルバモイル］アミノ｝ベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２３０】
【化５７】
0005538893.tif 000058
【０２３１】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレアの調製：
生成物は、４８４ｍｇの３−アミノベンズアルデヒド（４ｍｍｏｌ）（重合形態）および４ｍｌのＤＣＥ中の６２０ｍｇの２，５−ジフルオロフェニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２に記載のとおりに調製した。９５２ｍｇの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７７。ＲＴ＝４．１３分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２３２】
実施例３０の調製：
実施例３０は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１６７ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、１４．１ｍｇの生成物３０を単離する。（収率＝１４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３８７。ＲＴ＝４．８２分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２３３】
実施例３１：４−｛［３−（｛［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２３４】
【化５８】
0005538893.tif 000059
【０２３５】
１−（３−ホルミルフェニル）−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製
【０２３６】
【化５９】
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【０２３７】
ウレアは、以下の手段において調製した：３ｇの３−ニトロベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌ）、３．４ｍｌのエチレングリコール（６０ｍｍｏｌ）および２５０ｍｌのトルエン中に溶解させた０．３ｇのパラ−トルエンスルホン酸を４時間沸騰させ、次いで混合物を１００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。粗製生成物を、Ｐａｒｒフラスコ中で２０ｍｌのＴＨＦ中で１６０ｍｇの酸化白金の存在下で直接水素化する。室温で４時間水素化した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過する。いかなる分解も回避するため、得られたアニリンをＴＨＦ中に１０ｍｍｏｌ／２０ｍｌの濃度で溶解させておき、ウレア形成のためにこの形態で使用する。
【０２３８】
２ｍｌのアニリン溶液（１ｍｍｏｌ）を、２００ｍｇの４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートにより室温で４時間処理する。混合物を１００ｍｌの１０％ＨＣｌ溶液中に注ぎ、５０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。３２０ｍｇの予期生成物を固体の形態で単離する。（定量的収率）ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３２３。ＲＴ＝４．３７分（３０％から９０％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２３９】
実施例３１の調製：
実施例３１は、２００ｍｇのレジン（ｉｉ）、１９３ｍｇのウレア（０．６ｍｍｏｌ、３当量）および６６ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｍｏｌ；〜５当量）から出発して、実施例１のために記載されている方法により調製した。分取ＨＰＬＣにより精製した後、３６．７ｍｇの生成物３１を単離する。（収率＝３４％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４３３。ＲＴ＝４．６４分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２４０】
実施例３２：メチル４−｛［３−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）ベンジル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【０２４１】
【化６０】
0005538893.tif 000061
【０２４２】
化合物３２は、メチル４−アミノ−３−ピラゾールカルボキシレートの直接的な還元的アミノ化により調製した。４４ｍｇのメチル４−アミノ−３−ピラゾールカルボキシレート（０．３１ｍｍｏｌ）および１００ｍｇの１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ホルミルフェニル）ウレア（実施例２を参照）の０．６ｍｌのＤＣＥおよび０．５ｍｌのＤＭＦの混合物中溶液を、５９ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの０．５ｍｌのメタノールおよび０．０５ｍｌの酢酸中溶液により処理する。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、２０ｍｌの水中に注ぐ。混合物を２０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させる。分取ＨＰＬＣにより精製した後、２０．８ｍｇの生成物３２を単離する。（収率＝１２％）。ＥＩＭＳ（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５２。ＲＴ＝５．５２分（５％から８５％のアセトニトリル／水勾配−方法Ｂ）。
【０２４３】
実施例３３：４−（１−｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニルエチルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（１：１）
【０２４４】
【化６１】
0005538893.tif 000062
【０２４５】
１−（３−アセチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレアの調製：
１８１ｍｇの３−アミノアセトフェノン（１．３４ｍｍｏｌ）および２７５ｍｇの２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．３４ｍｍｏｌ）の１ｍｌのＴＨＦ中混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発させる。固体をエーテル中に取り、濾別する。３０７ｍｇの予期ケトン（収率＝６９％）を、ＬＣ／ＭＳ純度８７％で単離する。粗製生成物を以下の段階に直接使用する。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３４１。保持時間：６．０６分（方法Ａ）。
【０２４６】
実施例３３の調製：
４５０ｍｇのレジンＩ（０．４５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＥ中で膨張させ、次いで２ｍｌのＤＭＦ中に溶解させた３０７ｍｇの１−（３−アセチルフェニル）−３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレア（０．９ｍｍｏｌ；２当量）を添加し、次いで１４９ｍｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．２５ｍｍｏｌ；５当量）を添加する。混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波オーブン内で１００℃で１０分間処理する（出力９０）。次いで、レジンを、２ｍｌのＭｅＯＨにより２回、２ｍｌのジクロロメタンにより３回、２ｍｌのＭｅＯＨにより２回、２ｍｌのジクロロメタンにより３回連続的に洗浄する。レジンを４ｍｌの５０／５０のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液により処理することにより、生成物を清浄する。溶液を蒸発させ、得られた粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより直接精製する。凍結乾燥後、１３．５ｍｇの予期生成物を得る（白色固体、収率＝５％）。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５１）。ＲＴ＝４．７７分（方法Ａ）
【０２４７】
実施例３４：４−（｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２４８】
【化６２】
0005538893.tif 000063
【０２４９】
０．１４ｍｌの１−フルオロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼンの溶液を、０．２５ｇの４−［（３−アミノベンジル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの２５ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液に２０℃で添加する。反応媒体を２０℃で１２時間撹拌し、次いで１００ｍｌの酢酸エチルにより希釈する。有機相を５０ｍｌの蒸留水により洗浄し、次いで相の沈降により分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。得られた残留物をシリカのカラム（粒度１５μｍから４５μｍを有する１５ｇのＭｅｒｃｋカートリッジシリカ、カラム直径２．２ｃｍ、５ｍｌのフラクション、１０ｍｌ／分の流速、溶出剤９５／５のジクロロメタン／メタノール（容量））上でクロマトグラフィーにかける。フラクション３５から９５を合わせ、減圧下で蒸発乾固させる。０．０２ｇの４−（｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５１）。ＲＴ＝３．５５分（方法Ａ）
【０２５０】
４−［（３−アミノベンジル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは、以下の手段において得る：
３．６ｇの塩化スズ二水和物を、１．２６ｇの４−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの９０ｍｌの絶対エタノール中溶液に２０℃で分けて添加する。反応媒体を２０℃で１５時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥物にする。残留物を５００ｍｌの９０／１０の塩化メチレン／メタノール混合物（容量）および５００ｍｌの飽和炭酸水素カリウム溶液中に取る。この媒体を２０℃で２時間撹拌し、次いで濾過する。濾過後に得られた固体を、１００ｍｌの９０／１０の塩化メチレン／メタノール混合物（容量）により２回抽出し、液相を合わせ、沈降により分離する。水相を２００ｍｌの塩化メチレンにより２回抽出し、有機相を合わせ、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。０．６ｇの４−［（３−アミノベンジル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、クリーム色の泡状物の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２４６）。ＲＴ＝０．３分（方法Ａ）
【０２５１】
４−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは、以下の手段において調製する：
４．４５ｇのパラ−トルエンスルホン酸一水和物を、２．４９ｇの４−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドの３０ｍｌのトルエン中溶液に添加し、次いで反応媒体をトルエンの還流温度で１７時間加熱する。反応媒体を室温に冷却した後、１５ｍｌのメタノールを添加し、次いで７００ｍｌの酢酸エチルを添加し、最後に３００ｍｌの蒸留水を添加する。この媒体のｐＨを、１００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により１１の値に調節する。この溶液を濾過し、固体を３０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出し、液相を合わせ、次いで相の沈降により分離する。水相を２００ｍｌの塩化メチレンにより２回抽出し、有機相を合わせ、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。１．４１ｇの４−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、１６６℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７６）。ＲＴ＝２．６１分（方法Ａ）
【０２５２】
４−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドは、以下の手段において得る：
１．６１ｇの４−（３−ニトロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミド、１．２５ｇのパラホルムアルデヒドおよび０．９４ｇの無水硫酸マグネシウムの７０ｍｌの氷酢酸中溶液を、室温で４時間撹拌する。次いで、１．２３ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に分けて添加する。反応媒体を室温で２時間撹拌し、次いで３００ｍｌの５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および１２０ｇの砕氷上に注ぎ、ｐＨを１１に調節する。次いで、３００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。この溶液を濾過し、固体を６０ｍｌの蒸留水により３回洗浄する。こうして回収した固体を空気乾燥させる。１．５１ｇの４−［メチル（３−ニトロベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドを、淡黄色固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２６）。ＲＴ＝３．８７分（方法Ａ）。
【０２５３】
４−（３−ニトロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドは、以下の手段において得る：
８．２ｇの３−ニトロベンズアルデヒドおよび５．９ｇの無水硫酸マグネシウムを、１５．４３ｇの４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸−２，４−ジメトキシベンジルアミド塩酸塩および７．０１ｇのジイソプロピルエチルアミンの４９０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中溶液に添加する。反応媒体を１時間３０分還流させ、２０℃に冷却しておき、次いで氷浴を使用して５℃に冷却する。１５．５ｇのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、得られたクリーム色の懸濁液に分けて添加する。反応媒体を５℃で５分間撹拌し、次いで室温に加温しておく。これを室温で２０時間撹拌させておく。得られた濁った橙褐色溶液を１５００ｍｌの蒸留水中に注ぐ。１０００ｍｌのジクロロメタンを、得られた淡褐色の乳様溶液に添加する。撹拌し、次いでクロロメチレン相を沈降により分別した後、水相を５００ｍｌのジクロロメタンにより２回再抽出する。有機相を合わせ、次いで５００ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、紙に通して濾過し、次いで回転蒸発器（温度４０℃  圧力：１５ｍｂａｒ）上で乾燥物にする。２７．１９ｇの粘着性黄色固体を得、生成物を３６０ｍｌの還流アセトニトリルから再結晶化させる。７．７ｇの４−（３−ニトロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２．４−ジメトキシベンジルアミドの第１の収穫物を、黄色固体の形態で得る。
【０２５４】
アセトニトリル濾液を回収し、次いで回転蒸発器（温度４０℃  圧力：１５ｍｂａｒ）上で乾燥物にする。１９．７ｇの粘着性の黄土色塊状物を得、生成物を５０ｍｌのアセトニトリルにより２０℃で１時間粉砕する。得られた懸濁液を番号３の焼結漏斗に通して濾過し、１５ｍｌのアセトニトリルにより２回洗浄する。空気中で乾燥させ、次いでＨｅｒａｅｕｓオーブン（温度４０℃  圧力０．２ｍｂａｒ）内で乾燥させた後、６．５９ｇの４−（３−ニトロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドの第２の収穫物を黄色固体の形態で得る。
（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４１２）。ＲＴ＝３．９３分（方法Ａ）
【０２５５】
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドは、以下の手段において調製する：
２７．６４ｇの塩化スズ二水和物を、１０．７２ｇの４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドの６００ｍｌの絶対エタノール中懸濁液に分けて添加する。反応媒体を２０℃で４８時間撹拌する。得られた澄明な褐色溶液を回転蒸発器上で乾燥物にする。得られた澄明な褐色泡状物を７００ｍｌの９０／１０（容量）の塩化メチレン／メタノール混合物中に取る。７００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、得られた褐色溶液に添加する。得られたクリーム色の懸濁液を、室温で１時間撹拌する。３０ｇのＣｌａｒｃｅｌ  Ｆｌｏを懸濁液に添加し、次いで混合物を室温で１０分間撹拌する。生じた混合物を濾過し、濾過ケークを２５０ｍｌの９０／１０（容量）の塩化メチレン／メタノール混合物により２回洗浄する。固体を、吸引により排水し、濾液を回収し、次いで分離漏斗中に移す。クロロメチレン相を沈降により分別し、次いで水相を２５０ｍｌのジクロロメタンにより２回再抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、紙に通して濾過し、次いで回転蒸発器上で乾燥物にする。８．５３ｇの４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドを淡桃色固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：２７７）。ＲＴ＝２．３６分（方法Ａ）
【０２５６】
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドは、以下の手段において得る：
２３ｇの２，４−ジメトキシベンジルアミン、次いで２０．０４ｇの９８％の４−ニトロ−３−ピラゾールカルボン酸を、２８．７６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および２０．２７ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの１００ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に添加する。反応媒体を室温で２０時間撹拌する。次いで、得られた澄明な黄色溶液を１０００ｍｌの蒸留水中に注ぐ。白色懸濁液を得、白色懸濁液を室温で１時間放置する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを２５０ｍｌの蒸留水により３回洗浄する。得られた固体を、吸引により排水し、空気中で乾燥させ、次いでＨａｒａｅｕｓオーブン（温度４０℃  圧力：０．２ｍｂａｒ）内で真空下で乾燥させる。４０．６５ｇの白色固体を得、生成物を７５０ｍｌの還流イソプロパノール中で２０分間粉砕する。得られた懸濁液を水＋氷浴中で２時間冷却し、次いで濾別する。濾過ケークを１００ｍｌのイソプロパノールにより２回、次いで１００ｍｌのイソプロピルエーテルにより２回洗浄する。得られた固体を空気中で乾燥させ、次いでＨａｒａｅｕｓオーブン（温度４０℃  圧力：０．２ｍｂａｒ）内で乾燥させる。３２．１６ｇの４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミドを、２０４℃で融解する白色固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：３０７）。ＲＴ＝３．１２分
【０２５７】
実施例３５：４−（エチル｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５８】
【化６３】
0005538893.tif 000064
【０２５９】
４−（エチル−｛３−［３−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、１−フルオロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼンを、実施例３４に記載の手順により４−［（３−アミノベンジル）エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと縮合させることにより調製し、４−［（３−アミノベンジル）エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体これ自体は、同様に実施例３４に記載の手順により４−［（３−ニトロベンジル）エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドから調製する。
【０２６０】
４−［（３−ニトロベンジル）エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは、以下の手段において得る：
２．２ｇの４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸２，４−ジメトキシベンジルアミド塩酸塩および１．３ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの７０ｍｌのＴＨＦ中溶液を５分間撹拌し、次いで１．２ｇの３−ニトロベンズアルデヒドおよび０．８５ｇの硫酸マグネシウムをこの溶液に添加する。反応媒体を１時間還流させ、４５℃に冷却した後、７４ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを分けて添加し、混合物をさらに３時間還流させる。全ての出発材料が消えたわけではなかったので、４５℃に冷却した後、７．４ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを分けて添加し、混合物をさらに２時間還流させる。反応媒体を室温に冷却した後、これを３５０ｍｌの蒸留水中に注ぐ。こうして得られた淡黄色の乳様溶液を、６０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ８−９にする。２５０ｍｌのジクロロメタンを添加し、沈降により相を分離し、次いで水相を１５０ｍｌのジクロロメタンにより２回抽出した後、有機相を合わせ、２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。３．１９ｇの粘着性油状物を得、生成物をシリカのカラム（１５μｍから４５μｍの粒度を有する９０ｇのＭｅｒｃｋカートリッジシリカ、カラム直径４．７ｃｍ、１５ｍｌのフラクション、１８ｍｌ／分の流速、溶出剤７０／３０の酢酸エチル／シクロヘキサン（容量））上でクロマトグラフィーにかける。フラクション３４から１１０を合わせ、減圧下で蒸発乾固させる。２．２２ｇの４−［（３−ニトロベンジル）エチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、黄色泡状物の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５３）。ＲＴ＝４．０２分（方法Ａ）
【０２６１】
実施例３６：４−（｛３−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２６２】
【化６４】
0005538893.tif 000065
【０２６３】
４−（｛３−［３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］ベンジル｝メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドは、１−クロロ−２−イソシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼンを、実施例３４に記載の手順により４−［（３−アミノベンジル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと縮合させることにより得る。
（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６７）。ＲＴ＝３．８１分（方法Ａ）
【０２６４】
実施例３７：４−｛３−［３−（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ウレイド］ベンジルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２６５】
【化６５】
0005538893.tif 000066
【０２６６】
８８μｌのトリエチルアミンおよび０．１８ｇのフェニル（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）カルバメートを、０．１２ｇの４−（３−アミノベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの５ｍｌの無水ＴＨＦ中溶液に２０℃で添加する。反応媒体をマイクロ波反応器内で２０分間加熱し、冷却後、２５ｍｌの酢酸エチルにより希釈する。有機相を１５ｍｌの蒸留水により２回洗浄し、次いで相の沈降により分別し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させる。得られた残留物をシリカのカラム（１５μｍから４５μｍの粒度を有する１５ｇのＭｅｒｃｋカートリッジシリカ、カラム直径２．２ｃｍ、３．５ｍｌのフラクション、７ｍｌ／分の流速、酢酸エチル溶出剤）上でクロマトグラフィーにかける。フラクション３６から６０を合わせ、減圧下で蒸発乾固させる。０．０６ｇの４−｛３−［３−（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ウレイド］ベンジルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを、白色固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２０）。ＲＴ＝０．７８分（方法Ｄ）。
【０２６７】
フェニル（４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）カルバメートは、以下の手段において調製する：
０．８１ｍｌのピリジンを、２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの６５ｍｌの無水テトラヒドロフラン中溶液に添加し、反応混合物を５℃に冷却し、次いで０．９５ｍｌのフェニルクロロホルメートをこの温度で添加する。５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温しておき、次いで２０ｍｌの蒸留水中に注ぎ、２０℃の温度で維持する。次いで、５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、相を沈降により分離し、水相を２０ｍｌの酢酸エチルにより２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。得られた固体を１０ｍｌのジイソプロピルエーテル中で粉砕する。１．０７ｇのフェニル４−トリフルオロメチルピリド−２−イル）カルバメートを、１６１℃で融解する白色固体の形態で得る。（［Ｍ＋Ｈ］）：２８１）。Ｒｔ：４．３０分（方法Ａ）
【０２６８】
実施例３８：４−｛３−［３−（４−メトキシピリド−２−イル）ウレイド］ベンジルアミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２６９】
【化６６】
0005538893.tif 000067
【０２７０】
実施例３９：（ＲＳ）−４−（１−｛３−［３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド］フェニル｝エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２７１】
【化６７】
0005538893.tif 000068
【０２７２】
以下の表Ａに記載の実施例４０から５８は、対応するイソシアネートを、実施例３４に記載の手順により４−［（３−アミノベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドと縮合させることにより得るまたは得ることができた。
【０２７３】
【表１】
0005538893.tif 000069
0005538893.tif 000070
0005538893.tif 000071
【０２７４】
化合物の活性の測定−実験プロトコール
１．ＫＤＲ
化合物の阻害作用は、シンチレーション技術を介する酵素ＫＤＲによる基質のリン酸化のインビトロ試験（９６ウェルプレート、ＮＥＮ）において測定する。
【０２７５】
ヒトＫＤＲ酵素の細胞質ドメインを、ｐＦａｓｔＢａｃバキュロウイルス発現ベクター中においてＧＳＴ融合物の形態でクローニングした。タンパク質をＳＦ２１細胞内で発現させ、約６０％の均一性に精製した。
【０２７６】
ＫＤＲキナーゼ活性は、２０ｍＭのＭＯＰＳ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２．５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのｂ−グリセロホスフェート（ｐＨ＝７．２）中で、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００μＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＮａＦの存在下で測る。１０μｌの化合物を、１００ｎｇのＫＤＲ酵素を４℃で含有する７０μｌのキナーゼ緩衝液に添加する。反応は、２μｇの基質（ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現させたＰＬＣγのＳＨ２−ＳＨ３断片）、２μＣｉのγ３３Ｐ［ＡＴＰ］および２μＭの非標識ＡＴＰを含有する２０μｌの溶液の添加により開始させる。３７℃で１時間インキュベートした後、１容量（１００μｌ）の２００ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去し、ウェルを３００μｌのＰＢＳにより３回洗浄する。各ウェルの放射能は、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ放射能カウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測る。
【０２７７】
バックグラウンドノイズは、放射性ＡＴＰおよび基質のみを含有する４つの異なるウェルの放射能を測ることにより測定する。
【０２７８】
総活性の対照は、全ての試薬（γ３３Ｐ−［ＡＴＰ］、ＫＤＲおよび基質ＰＬＣγ）を含有するが、化合物が不存在である４つの異なるウェルにおいて測る。
【０２７９】
本発明の化合物によるＫＤＲ活性の阻害は、化合物の不存在下で測定した対照の活性の阻害パーセントとして表す。
【０２８０】
阻害対照として、化合物ＳＵ５６１４（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）（１μＭ）を各プレート中に含める。
【０２８１】
２．Ｔｉｅ２
細胞内ドメイン７７６−１１２４のアミノ酸に対応するヒトＴｉｅ２のコード配列を、ヒト胎盤から単離されたｃＤＮＡを型として使用してＰＣＲにより生成した。この配列を、ｐＦａｓｔＢａｃＧＴバキュロウイルス発現ベクター中にＧＳＴ融合タンパク質の形態で導入した。
【０２８２】
分子の阻害作用は、約８０％の均一性に精製したＧＳＴ−Ｔｉｅ２の存在下でのＴｉｅ２によるＰＬＣのリン酸化試験において測定する。基質は、ＧＳＴ融合タンパク質の形態で発現させたＰＬＣのＳＨ２−ＳＨ３断片からなる。
【０２８３】
Ｔｉｅ２のキナーゼ活性は、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのグリセロホスフェートを含有するＭＯＰＳ２０ｍＭ  ｐＨ７．２緩衝液中で測る。氷上に維持した９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅプレート中に、１ウェル当たり１００ｎｇの酵素ＧＳＴ−Ｔｉｅ２を含有する７０μＬのキナーゼ緩衝液からなる反応混合物を入れる。次に、ＤＭＳＯ中で１０％の最大濃度に希釈した１０μＬの試験分子を添加する。所与の濃度について、各測定を４回実施する。反応は、２μｇのＧＳＴ−ＰＬＣ、２μＭの非標識ＡＴＰおよび１μＣｉのδ３３Ｐ［ＡＴＰ］を含有する２０μｌの溶液の添加により開始させる。３７℃で１時間インキュベートした後、１容量（１００μｌ）の２００ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより反応を停止させる。インキュベーション緩衝液を除去した後、ウェルを３００μＬのＰＢＳにより３回洗浄する。放射能は、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ１４５０Ｗａｌｌａｃ上で測る。
【０２８４】
Ｔｉｅ２活性の阻害は、化合物の不存在下で測定した対照の活性に対する阻害パーセントとして算出し、表す。
【０２８５】
結果：
本発明の実施例の化合物は、キナーゼ活性を５０％阻害する濃度が、ＫＤＲおよび／またはＴｉｅ２につき一般に０．１ｎＭから２μＭ、好ましくは０．１ｎＭから５００ｎＭ、より好ましくは０．１ｎＭから５０ｎＭである。例示として、以下の表１の値を挙げる。
【０２８６】
【表２】
0005538893.tif 000072