(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
スキャフォールドを製造するためのバルブモデル（１）であって、該スキャフォールドは、生体適合性ブロックコポリマーからなるエレクトロスパンメッシュを含むものであり、前記ブロックコポリマーは、ジイソシアネート、ハロゲン化二酸又はホスゲンの存在下でジオール（Ｉ）及びα，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）からなる群から選択された第一ブロックユニットと、前記ジオール（Ｉ）、α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＩ）、α，ω−ジヒドロキシ−ポリエーテル（ＩＩＩ）及び前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）からなる群から選択された第二ブロックユニットとの線状重縮合によって得られた少なくとも２つのブロックユニットを有し、
前記ジオール（Ｉ）は、ポリ−［（Ｒ）−（３）−ヒドロキシ酪酸］又はその３−ヒドロキシ吉草酸とのコポリマーとエチレングリコールとのエステル交換によって得られ、
前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＩ）は、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド、ジグリコリド又はそれらの混合物からなる群から選択された環式エステル、或いは、β−（Ｒ）−ブチロラクトン、β−（Ｓ）−ブチロラクトン、β−ｒａｃ−ブチロラクトン及びε−カプロラクトン又はそれらの混合物からなる群から選択されたラクトンの開環重合によって得られ、
前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエーテル（ＩＩＩ）は、α，ω−ジヒドロキシ−ポリ（オキシテトラメチレン）、α，ω−ジヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）及びエチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマーからなる群から選択され、
前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）は、前記ジオール（Ｉ）とジグリコリド及び／又はジラクチド及び／又はカプロラクトン又はそれらの混合物とのエステル交換によって得られるスキャフォールドであって、
前記メッシュはエレクトロスパン（静電紡糸）メッシュであり、
そして、前記スキャフォールドは、ポリマー繊維によって形成されたメッシュ様の構造を有するものであり、該バルブモデルは、
少なくとも２つの別個のモデルパーツ（１０、２０）を含み、
第一モデルパーツ（１０）は、軸（２２）を決定付ける円筒状領域（２５）と、この領域（２５）に隣接し、少なくとも２つの端面（５０）を備える遊離端領域（３０）を有し、
該円筒状領域（２５）、その周囲に関して、及び遊離端領域（３０）はポリマーで被覆されることを意図されており、
第二モデルパーツ（２０）は、更なる軸（２２’）を決定付ける円筒状部分（２７）と、この部分（２７）に隣接し、前記第一モデル部分（１０）の端面（５０）に対して相補的である、少なくとも２つの端面（６０）を備える遊離端部分（３５）を有し、第二モデルパーツ（２０）の前記円筒状部分（２７）は、その周囲に関して、ポリマーで被覆されることを意図されており、そして
前記第一及び第二のモデルパーツは、この２つのモデルパーツを一緒にして保持する磁石を収容することを意図されているネジ穴を含むことを特徴とする、
バルブモデル。
【請求項２】
前記第一モデルパーツ（１０）の遊離端領域（３０）のポリマー被覆された端面（５０）と、前記第二モデルパーツ（２０）の遊離端部分（３５）の端面（６０）が、それらが互いに対向する位置に配される、請求項１記載のバルブモデル。
【請求項３】
前記バルブモデル（１）が心臓弁モデル（１０１）であって、
第一モデルパーツ（１１０）は４部分、すなわち、円筒状領域（１２５）上にしっかりと配置された冠（クラウン）部分（１８０）と３つの冠アタッチメント（留め具）（１９０）を含み、
冠部分（１８０）と３つの冠アタッチメント（１９０）は、遊離端領域（１３０）で、軸方向に向けられた３つの端面（１５０）を、そして、半径方向に、円筒状領域（１２５）と端面（１５０）に隣接し、ポリマーで被覆されることを意図されている３つの凸側面（１５５）を形成し、
第二モデルパーツ（１２０）は４部分、すなわち、円筒状部分（１２７）上にしっかりと配置された対になる冠パーツ（２４０）と、対になる３つの冠アタッチメント（２５０）を含み、
それらは遊離端部分（１３５）で、軸方向に向けられた３つの端面（１６０）を、そして、半径方向に、円筒状部分（１２７）と端面（１６０）に隣接し、ポリマーで被覆されることを意図されている３つの凸側面（１７０）を形成する、
請求項１又は２に記載のバルブモデル。
【請求項４】
前記第一モデルパーツ（１１０）の遊離端領域（１３０）における端面（１５０）が、軸方向に凹面である、請求項３記載のバルブモデル。
【請求項５】
前記バルブモデル（１）が静脈弁モデル（３０１）であって、第一モデルパーツ（３１０）が、２つの端面（３５０）のみを備える遊離端領域（３３０）を有する、請求項１又は２に記載のバルブモデル。
【請求項６】
前記モデルが導電性材料を含む、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のバルブモデル。
【請求項７】
前記導電性材料が金属である請求項６に記載のバルブモデル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は人工心臓弁及び血管構造のためのスキャフォールドに関する。前記スキャフォールドの製造方法並びに前記方法を使用する手段もまた提供する。
【背景技術】
【０００２】
血管及び心臓疾患は、西欧諸国において最も顕著な疾患の一つである。特に心臓疾患は主な死亡原因である。近年、そのような疾患の治療の可能性（それは徐々に一般的になりそして成功するようになっている）としては臓器移植或いは、例えば心臓弁機能障害の場合の心臓弁などの構造部分の移植が用いられる。しかしながら、潜在的な移植患者の数は、必要とされる臓器の現実のドナー数よりも遥かに上回る。したがって、高まる需要が、少なくとも一時的に自然臓器を置き換えることができる人工臓器又は人工構造への絶え間ない必要性を生み出している。
【０００３】
現在、合成インプラント又は動物由来の天然インプラントが、利用可能な自然ドナーと潜在的な移植患者の間のギャップを埋めるために使用されている。しかしながら、それらは多くの不利点を抱えている。
【０００４】
合成インプラントは、血栓症などの合併症や、人工心臓弁によって引き起こされる血流の変化によるリスク増加につながり得る。このため、人工心臓弁を持つ患者は永久的に抗凝血剤を必要とする。加えて、そのような患者は、生死にかかわる合併症を引き起こす感染症に罹りやすい。
【０００５】
心臓弁の置換に使用される天然由来のインプラントは、通常、ブタやウシ由来である。ブタ又はウシの組織は、グルタル−アルデヒドで処理される。これら生物学的インプラントは、１２年乃至１５年後に変性しやすいという不利点を有する。よって、これらは若年患者には適さない。生物学的インプラントに固有な別のリスクは、病原菌、特にウィルスの感染である。また、生物学的インプラントは、材料が異組織であると認識されるために、望まれていない、そしてしばしば命取りとなる免疫反応をホスト免疫系によって誘発する可能性もある。
【０００６】
心臓弁などの人工インプラントの更なる不利点は、これらの構造が生きている構造でないことから、ホストが必要とする修復や成長プロセスを経ることができないという点にある。このため特に若年患者は多くの手術を必要とし、それ自体が死亡リスクを増加させることとなる。
【０００７】
したがって、細胞培養に使用可能なスキャフォールドなどの人工構造を含むインプラントに対する要求が存在している。このようなスキャフォールド上に細胞を培養することによって、インプラントとしての役割を果たし、特定の機能を提供し得るハイブリッド組織の製造が試みられている。そのようなプロセスもまた「再生医療」と名づけられている。
【０００８】
再生医療は、生体適合性であり、好ましくは分解性である、適切なスキャフォールドの製造を含む。前記ハイブリッドインプラントは、少なくとも一時的に、培養細胞ができ得る限り必要な組織又は構造を形成することを可能にする、生体力学的な構造を提供する。
【０００９】
上述の目的のために従来使用されてきた生体適合性材料は、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリヒドロオクタノエート（ＰＨＯ）及びポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）である。しかしながら、これらの材料はいずれも、機械的安定性及び生体適合性の観点で
必要とされるあらゆる特性を一体化することはできない。ＰＧＡを含むインプラントは壊れやすい。ＰＨＡを含むインプラントは、必要とされる分解速度を欠き、患者の体内で非常にゆっくりとしか分解しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決する課題は、所望の形状に製造でき、その上又はその中における細胞の成長に対する優れた特性を提供し、そしてインプラントへの使用に適する、生体適合性スキャフォールドを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題は、請求項１に記載のスキャフォールドによって解決される。さらに好ましい実施態様は、従属請求項の対象である。
【００１２】
本発明のスキャフォールドは、高い生体適合性と共に生分解性であるブロックコポリマーからなるエレクトロスパンメッシュを含む。分解性は、生体適合性ブロックコポリマーの化学組成をわずかに変化させることによって、正確に調節可能である。
【００１３】
スキャフォールドのベース材料は、純ポリマーである。優れた生体適合性に悪影響を与えるような、例えば安定剤、抗酸化剤又は可塑剤などの更なる安定剤は必要としない。さらなる有利な特性は、すぐれた機械的剛性を維持しつつ、弾性を有する点である。機械特性はバルクポリマーの結晶ドメイン及び非結晶ドメインの特性に大きく左右される。
【００１４】
本発明のスキャフォールドは、ポリマー繊維によって形成されたメッシュ様の構造を有する。前記メッシュ構造はスキャフォールド全体のいたるところに存在し、そして構造化されたスキャフォールドのいたるところにランダムな統計的方法で分布する通気孔を有する。
【００１５】
加えて、平均孔サイズは制限範囲内においてのみ変化する。本発明のスキャフォールドの空隙率及び孔サイズは、目的とする用途の必要性によって、ある程度変化し得、スキャフォールドを非常に多目的な手段にする。空隙率は、ブロックコポリマー溶液の濃度によって調節される一方、他方で溶媒の選択や、エレクトロスピニング工程の幾つかのプロセスパラメーターによって、調節可能である。ターゲット上への堆積時点の繊維の剛性に寄与するパラメーターは、全て、低密度のメッシュ構造を与える。ターゲットの低温への冷却は、メッシュ密度を調節するための手段となる。ターゲットは、−１９０℃ないし０℃の温度範囲に、好ましくは−６５℃ないし−５５℃の温度範囲に、そして最も好ましくは約−６０℃に冷却される。例えば、ターゲットへ冷却手段、たとえば冷却ガスを適用することによってターゲットは冷却できる。そのような冷却ガスの好ましい例は、蒸散させた液体窒素又は冷却ＣＯ２である。一般に、スキャフォールドの断面は、スキャフォールドを形成しているポリマー層がメッシュを形成する約１０％のファイバーと約９０％の通気孔を含むことを示している。この特性は、前記スキャフォールドを、細胞培養のための優れた基材にする。
【００１６】
液体及び（マクロ）分子は、本発明のスキャフォールド中に拡散し或いはそこを通過をもすることが可能である。フィックの方程式に従うこの浸透性は、該スキャフォールドを再生医療に使用する場合、大きな利点となる。そこでは、人工スキャフォールドが、例えば酸素などのガス、液体及び化合物、例えば細胞のための栄養物及び細胞の老廃物などの交換を可能にすることは非常に重要である。そのような交換が確保されることで、スキャフォールドと密着している細胞は急速に増殖し得る。
【００１７】
生体適合性ブロックコポリマーからなるメッシュは、エレクトロスピニング（静電紡糸）により得られる。エレクトロスピニング法は、ターゲット上に堆積させたファイバーを形成し、該ターゲット上にメッシュ構造を構築するのに特に適する。ターゲットとは、例えば管形状などの様々な形態を有し得る、成形された本体を意味する。本発明のスキャフォールドは、直径約５乃至１０μｍのファイバーであって、ファイバー間の平均距離約５０μｍであるファイバーを含む。
【００１８】
本発明のスキャフォールドは、生体適合性ブロックコポリマーを含む。適切な生体適合性ブロックコポリマーは、欧州特許第０６９６６０５号明細書及び国際公開第２００５／００７２１０号パンフレットに記載され、これらは参照することにより共に本書に組み込まれる。
【００１９】
このブロックコポリマーは、ジイソシアネート、ハロゲン化二酸又はホスゲンの存在下で、ジオール（Ｉ）及びα，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）からなる群から選択された第一ユニットと、前記ジオール（Ｉ）、更なるα，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＩ）、α、ω−ジヒドロキシ−ポリエーテル（ＩＩＩ）、そして前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）からなる群から選択された第二ユニットとの線状重縮合によって得られる、少なくとも２つのブロックユニットを有する。
【００２０】
前記ジオール（Ｉ）はポリ［（Ｒ）−（３）−ヒドロキシ酪酸］又はその３−ヒドロキシ吉草酸とのコポリマーと、エチレングリコールとのエステル交換によって得られる。
【００２１】
前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＩ）は、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド、ジグリコリド又はそれらの混合物からなる群から選択された環状エステル、又は、β−（Ｒ）−ブチロラクトン、β−（Ｓ）−ブチロラクトン、β−ｒａｃ−ブチロラクトン及びε−カプロラクトン又はそれらの混合物からなる群から選択されたラクトンの開環重合によって得られる。
【００２２】
前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエーテル（ＩＩＩ）はα，ω−ジヒドロキシ−ポリ（オキシテトラメチレン）、α，ω−ジヒドロキシ−ポリ（オキシエチレン）及びエチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマーからなる群から選択される。
【００２３】
前記α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）は、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート）］（Ｉ）（以降、ＰＨＢジオール（ＩＶ）として言及する）と、ジグリコリド、ジラクチド又はカプロラクトン又はそれらの混合物とのエステル交換によって得られ、前記エステル交換は、好ましくは触媒の存在下で行なわれる。下記反応スキームにおいて、ｍは１乃至５０を表し、ｎは１乃至５０を表し、ｘ＋ｙは１乃至５０を表す。
【化１】
0005413732.tif 000002
【００２４】
好ましい触媒は、特にスズをベースとするエステル交換触媒であり、例えば、ジブチルスズジラウレートである。前記ジオールは好ましくは５００乃至１０，０００ダルトンの分子量を有する。前記ジオール（１）は好ましくは最高４０モル％の、好ましくは最高３０モル％の総グリコリド含量を有する。ジラクチド又はカプロラクトンがジグリコリドの代わりに使用される場合には、本発明の好ましいジオールは、α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ（３−Ｒ−ヒドロキシブチレート）−ｓｔａｔ−グリコリド］エチレンオリゴ（３Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｓｔａｔ−グリコリド）又は、対応するｓｔａｔ−ラクチド又はｓｔａｔ−カプロラクトン化合物である。
【００２５】
さらに適するα，ω−ジヒドロキシポリエステル（ＩＩ）は、α−，β−，γ−及びω−ヒドロキシカルボン酸のオリゴマー及びそれらのコオリゴマーであり、それらは、環式エステル又はラクトンの開環重合によって得られる。こうしたタイプの好ましい環式エステルは、（Ｌ，Ｌ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｄ）−ジラクチド、（Ｄ，Ｌ）−ジラクチド、ジグリコリドであり、或いは、β−（Ｒ）−ブチロラクトン、β−（Ｓ）−ブチロラクトン、β−ｒａｃ−ブチロラクトン及びε−カプロラクトン又はそれらの混合物などの好ましいラクトンである。開環は、エチレングリコールや長鎖ジオールなどの脂肪族ジオールを用いて起きる。得られるマクロジオールの分子量は、これらジオールの化学量論的な使用量によって決定される。
【００２６】
環式エステル又はラクトンの開環重合は、好ましくは、希釈剤なしに、触媒、例えばＳｎＯ（Ｂｕ）２の存在下で、１００℃乃至１６０℃で起きる。得られたマクロジオールは約３００−１０，０００ダルトンの分子量を有する。環式エステル又はラクトン混合物から製造されたマクロジオールは、触媒の量に応じた、そしてまた、ブロック形状間の単量体成分の分布において統計的な或いは交互である、ミクロ構造を有する。分布統計は、物理特性に影響を有する。環式エステルとラクトンの触媒の存在下での開環重合によって得られ、ブロックコポリマーの製造に使用可能なエステルの例は、α，ω−ジヒドロキシ−［ポリ（Ｌ−ラクチド）−エチレン−ポリ（Ｌ−ラクチド）］；α、ω−ジヒドロキシ−
［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート）−エチレン−オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート）］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−オリゴ（グリコリド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］；α，ω−ジヒドロキシ−［（オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）−エチレン−（オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］；α，ω−ジヒドロキシ−［（オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−グリコリド）−エチレン−（オリゴ（Ｌ）−ラクチド−ｒａｎ−グリコリド）］；α，ω−ジヒドロキシ−［オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−グリコリド）−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−グリコリド）；α，ω−ジヒドロキシ［オリゴ−３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−Ｌ−ラクチド−エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−Ｌ−ラクチド）］及びα，ω−ヒドロキシ−［オリゴ−（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）エチレン−オリゴ（３−（Ｒ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−３−（Ｓ）−ヒドロキシブチレート−ｒａｎ−ε−カプロラクトン）］である。
【００２７】
これらマクロジオールを製造するための開環重合はまた、触媒なしでも実施され得る。ブロックコポリマーのポリウレタン変異体を製造するのに適するジイソシアネートは、特に、ヘキサメチレンジイソシアネート、２，２，４−トリメチルヘキサメチレンジイソシアネート、シクロヘキシル１，４−ジイソシアネート、シクロヘキシル１，２−ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレンジシクロヘキシルジイソシアネート及びＬ−リジンジイソシアネートメチルエステルである。
【００２８】
ブロックコポリマーのポリエステル変異体を製造すのに特に適するハロゲン化二酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、トリメチルアジピン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、及びヘキサデカン二酸のハロゲン化物である。
【００２９】
本発明のポリマーを与える反応は、ほぼ定量的に起こる。さらに、ジラクチド、ジグリコリド及び／又はカプロラクトンユニットの組み込みが、塩化メチレンに溶解性の本発明のポリマーをもたらすことにつながることが見出されている。よって、ろ過により不純物を除去することができる。本発明のポリマーを高純度で製造可能であるコスト効率のよいプロセスがその結果提供される。
【００３０】
好ましい実施態様において、第一ブロックユニットはα，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）であり、第二ブロックユニットはジオール（Ｉ）、α，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＩ）、α，ω−ジヒドロキシ−ポリエーテル（ＩＩＩ）又は同じα，ω−ジヒドロキシ−ポリエステル（ＩＶ）である。
【００３１】
グリコリドユニットを含む特に好ましいスキャフォールドは、人又は動物の体内で５乃至６日間で分解可能であるものである。更に好ましいスキャフォールドは、数ヶ月又は数年かけて分解が起こるものである。分解速度は主としてジグリコリド又はグリコリドユニットの数に左右される。３７℃で中性緩衝溶液における保管において、分子量は時間と共にグリコリド含量に応じて減少する。ジラクチド又はカプロラクトンユニットの使用は、体内において、本発明のポリマーの分解速度を変化させない。
【００３２】
好ましい実施態様において、本発明のスキャフォールドは、上述の生体適合性のブロックコポリマーで作られる。
【００３３】
別の好ましい実施態様において、細胞、好ましくは内皮細胞及び／又は筋線維芽細胞が、本発明のスキャフォールド上で培養される。スキャフォールド上で、単細胞系又は多細胞系の培養が可能である。スキャフォールド構造は、スキャフォールドを細胞に対して優れた基材にする。存在する通気孔は細胞の内部成長と、細胞外のマトリックスの堆積のための場所を提供する。スキャフォールドが必要とする機械的安定性と弾性を提供することから、細胞培養は、最初の静的段階の後、動的に行なわれる。これは、細胞は例えば静的な環境で、細胞培養フラスコなどのようなものの中で培養されることを意味する。続いて、スキャフォールド上で成長した細胞を、動的環境を模倣した灌流チャンバーに移す。このプロセスは、更なる細胞増殖に影響を及ぼす。例えば、細胞外マトリックスの構成は、細胞がさらされる機械的ひずみに左右される。
【００３４】
本発明のスキャフォールドは様々な形状で製造され、使用される。好ましい実施態様において、単純な管形状であり、或いはスキャフォールドは体内の管状、好ましくは血管状の形状を有する。後者の構造は静脈弁などの管形状を含む。
【００３５】
さらに好ましい実施態様において、スキャフォールドは心臓弁形状を有する。
【００３６】
好ましい実施態様において、スキャフォールドは、サービス時間を有する。このサービス時間とは、スキャフォールドが最初に水と接触した時点から、材料の機械的特性が落ち始め、スキャフォールドの特性が、例えば、成長中の組織に対して十分な生体力学的支持をもたらすといったその役を果たすには不足するようになった時点までに経過した時間であると定義され得る。これは、スキャフォールドが、質量を減少し始めるか、スキャフォールドが脆くなるか、或いは、孔のサイズ及び形状が変化した時である。これらの変化は、引張強度、破断点伸張、及び弾性モジュラスなどの機械特性の変化と並行して起こる。前記スキャフォールドのサービス時間は、５日間から最大２年間であり得る。２年以上のサービス時間を有するスキャフォールドもまた、実現し得る。好ましくは、本発明のスキャフォールドのサービス寿命は、１４乃至２８日間である。この範囲は、特に再生医療に適している。分子量に関する場合、これは、生体適合性ブロックコポリマーを構築する巨大分子が、約１０，０００Ｄａの平均分子量を下回った時点である。
【００３７】
本発明はまた、本発明のスキャフォールドを製造するために使用され得る（キャリア構造又はターゲットとも称する）バルブモデルに関する。バルブモデルは、請求項１２の対象である。さらに好ましい実施態様は、その従属請求項の対象である。
【００３８】
スキャフォールドを製造するためのバルブモデルは少なくとも２つの別個のモデルパーツを含む。第一モデルパーツは軸を決定付ける円筒状領域と、この領域に隣接する、少なくとも２つの端面を備える遊離端領域を有する。端面は軸方向で凸状及びまた凹状でもあり得る。また平面又は自由面でもまたあり得る。加えて、３つ以上の端面もまた可能である。第一モデルパーツの円筒状領域、その周囲に関して、及び遊離端領域のいずれも、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００３９】
第二モデルパーツは、更なる軸を決定付ける円筒状部分と、この部分に隣接する、遊離端部分を有する。好ましい実施態様において、第一モデルパーツの軸と第二モデルパーツの軸とは、互いに一列に並んでいる。第二モデルパーツの遊離端部分の端面は、第一モデルパーツの遊離端領域の端面に対して相補的である。第二モデルパーツにおいて、円筒状部分はその周囲に関してポリマーで被覆されることを意図されている。
【００４０】
第一モデルパーツと第二モデルパーツのいずれにおいても、円筒状領域及び遊離端領域、あるいは、それぞれ、円筒状部分及び遊離端部分は、ポリマーで被覆されることを意図さ
れている。
【００４１】
バルブモデルのマルチパーツ構成は、エレクトロスピニング（静電紡糸）法によって得られたスキャフォールドの離型を、それが少しも傷つけられることなしに、可能にする。遊離端領域（又は遊離端部分）から遠く離れた端に配置され、両モデルパーツに存在する、同心円状のネジ孔は、磁石を収容するために使用され、その結果、２つのモデルパーツは一緒にして保持される。ネジ穴は、さらに、静電紡糸装置のドライブシャフト上に固定するのに役立つ。このようにして、バルブモデルはスピニング工程の間、回転され得る。
【００４２】
好ましい実施態様において、第一モデルパーツの遊離端領域のポリマー被覆された端面と、第二モデルパーツの遊離端部分の端面は、互いに対向する位置に配され、ポリマー層は第一モデルパーツの遊離端領域における端面と、第二モデルパーツの遊離端部分における端面の間に配置される。その時、モデルパーツは組み立てられた状態にあり、バルブモデルを形成する。このようにして、例えば、その内部にバルブなどを有する管状構造を製造することも可能である。
【００４３】
本発明のバルブモデルを用いて製造されたスキャフォールドは、一つの部品であり溶接線や同様の接続点を有さない。スキャフォールドはしたがって、一般に溶接線などによって代表される種類のウィークポイントを有さない。スキャフォールドは組織培養に使用され得る。
【００４４】
好ましい実施態様において、バルブモデルは心臓弁モデルである。心臓弁モデルの形状はヒトの心臓弁を模倣したものである。心臓弁モデルは、第一モデルパーツと第二モデルパーツを含み、それらはいずれの場合にも４つの個々のパーツを含む。
【００４５】
心臓弁モデルと共に製造されるスキャフォールドは、その離型後に更なる加工を必要とする。バルブ先端が単一ユニットを形成することから、それらは部分的に切り取らねばならない。この目的のために、心臓弁スキャフォールドはシクロヘキサン中に浸漬され、そして凍結される。凍結された心臓弁スキャフォールドは、シクロヘキサンから取り出され、そしてバルブ先端を別々に切り取られる。スキャフォールドが凍結したままでのバルブ先端の切断は、切れ味鋭い切断に必要とされる欠くことのできない剛性をもたらす。
【００４６】
第一モデルパーツは、円筒状領域にしっかりと配置された冠部分と３つの冠アタッチメント（留め具）を含む。冠部分は内部で半径方向内側に向けてオフセット（ｏｆｆｓｅｔ）した収納部を有する。冠アタッチメントは対応する合わせ面を有し、そして、前記収納部にはめ込まれる。冠部分と冠アタッチメントは一緒に、遊離端領域において、３つのバルブ先端に対応する、軸方向に凹状の３つの端面を形成する。軸に対し半径方向において、第一モデルパーツの冠部分と冠アタッチメントは、円筒状領域と遊離端領域の端面に隣接する、３つの凸状の側面を形成する。凸状の側面は、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００４７】
第二モデルパーツは、円筒状部分にしっかりと配置される対になる冠部分と３つの対になる冠アタッチメントを有する。対になる冠部分は半径方向内側に向けてオフセットした収納部を有し、該収納部に対になる冠アタッチメントがその合わせ面ではまり込む。３つの対になる冠アタッチメントは、第二モデルパーツの遊離端部分で、第一モデルパーツの遊離端領域の端面に対して相補的である軸方向に凸状の３つの端面を形成する。加えて、冠アタッチメントは、半径方向で、第二モデルパーツの円筒状部分と遊離端部分の端面に隣接する、３つの凸状側面を形成する。
凸状の側面はバルブポケットに対応する。凸状の側面は、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００４８】
バルブ先端は好ましくは、互いに対して、少なくとも約１２０°の角度で配置される。これは、バルブポケットに対してもまた適用される。さらに、バルブ先端及びバルブポケットの配置は、各バルブ先端がバルブポケットに流れこむ方向で押し込み可能なように、構成される。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、第一モデルパーツの遊離端領域の端面は、軸方向に凹状である。これは、バルブ先端の自然な形状に対応し、これらの機能に好都合である。
【００５０】
好ましい実施態様において、バルブモデルは、静脈弁モデルである。この場合、第一モデルパーツは、２つの端面のみを備える遊離端領域を有する。第二モデルパーツの遊離端部分における端面は、第一モデルパーツの遊離端領域における端面と対向するように意図され、したがって、相補的な構造のものである。
【００５１】
好ましい実施態様において、バルブモデルは導電性材料を含む。この材料は好ましくは金属又は金属アロイである。バルブモデルは金属又は金属アロイで製造可能であり、あるいはさらなる材料を含み得、例えば、該バルブモデルはテフロンまたは別の合成ポリマーで被覆され得る。本発明のバルブモデルは従ってエレクトロスピニング法によってポリマーで被覆され得る。該エレクトロスピニング法は当業者に既知のものである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
本発明のバルブモデルを、図面に純粋に図式的に描かれた具体例を参照して、更に以下に詳細に説明する：
図１は本発明の組み立てられた２つの部分のバルブモデルの斜視図を示す；
図２は、互いから離れた位置にある、図１からのバルブモデルの第一モデルパーツと第二モデルパーツを、図１と同じ形式で示す；
図３は、組み立てられた状態での、本発明の心臓弁モデルの斜視図を示す；
図４は、互いから離れた位置にある、図３からの心臓弁モデルの第一モデルパーツと第二モデルパーツの斜視図を示す；
図５は、個々のパーツに分割された図４のモデルパーツ１の、また、個々のパーツに分割された図４からのモデルパーツ２の、分解図を示す；そして
図６は、第一パーツと第二モデルパーツを互いに分離して示した、本発明の静脈弁の斜視図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
図１は、組み立てられた状態での、本発明の２つの部分のバルブモデル１を示す。バルブモデル１は、第一モデルパーツ１０と第二モデルパーツ２０から構成されている。第一モデルパーツと第二モデルパーツは、いずれの場合も、夫々軸２２及び２２’を決定付ける。第一モデルパーツ１０は環状の円筒状領域２５と、それに隣接する、遊離端領域３０を有する。第二モデルパーツ２０は同様に環状の円筒状部分２７と、それに隣接する、遊離端部分３５を有する。第一モデルパーツ１０の軸２２は、第二モデルパーツ２０の軸２２’と、組み立てられた状態において一直線になっている。第一モデルパーツ１０の遊離端領域３０は、ここで示す組み立てられた状態において、第二モデルパーツ２０の遊離端部分３５と対向の状態にある。図中、部分的に見えるものは、組み立てられた状態では見えなくなっている第一モデルパーツ１０と第二モデルパーツ２０の端面５０と６０の、境界縁３７及び３８である。
【００５４】
第一モデルパーツ１０の環状の円筒状領域２５、その周囲に関して、及び遊離端領域３０は、ポリマーで被覆されることを意図されている。第二モデルパーツ２０において、環状の円筒状部分２７はポリマーで被覆されることを意図されている。
【００５５】
第二モデルパーツ２０において見えるものは、遊離端部分３５から遠く離れたモデルパーツの端に配置された、同心円状に配置されたネジ穴４０である。モデルパーツ１０及び２０は両方とも、このネジ穴４０を有する。それは一方でマグネットを収容する働きをし、その結果、第一モデルパーツ１０と第二モデルパーツ２０を一緒に保持され、他方で、第一モデルパーツ１０又は第二モデルパーツ２０は、このネジ穴４０によって、静電紡糸装置のドライブシャフト（駆動軸）上に固定される。
【００５６】
バルブモデル１の個々のパーツは、ダボピンによって位置付けられ、ネジで支えられる。別のタイプの連結もまた考えられる。
【００５７】
図２は、軸方向に互いに離れた位置にある図１からの第一モデルパーツ１０と第二モデルパーツ２０を示す。この場合も、ネジ穴４０は、第二モデルパーツ２０にのみ見える。第一モデルパーツ１０は、遊離端領域３０で２つの端面５０を有する。本実施態様において、端面５０は平面であり、切り妻屋根形状に配置されている。
【００５８】
しかしながら、第一モデルパーツ１０の遊離端領域３０における端面５０が、軸方向に凹状端面、凸状端面又は自由面を有している、他の実施態様もまた可能である。遊離端部分３５において、第二モデルパーツ２０は２つの端面６０を有する。端面６０は、第一モデルパーツ１０の端面５０に対して相補的であり、そして、組立てられた状態で、第一モデルパーツ１０の端面５０と対向に位置するように意図されている。
【００５９】
第一モデルパーツ１０において、環状の円筒状領域２５、その周囲に関して、及び遊離端領域３０は、ポリマーで被覆されることを意図されている。第二モデルパーツ２０において、円筒状部分２７は、その周囲に関して、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００６０】
本発明のスキャフォールドの製造における第一工程において、第一モデルパーツの環状の円筒状領域２５、その周囲に関して、及び遊離端領域３０は、エレクトロスピニング法を用いてポリマーで被覆される。第一モデルパーツ１０及び第二モデルパーツ２０は、その後、軸方向で一緒にされ、２つのモデルパーツ１０と２０の端面５０と６０の間にポリマー層は位置付けられる。第二モデルパーツ２０の環状の円筒状部分２７はその後、エレクトロスピニング法を用いてポリマーで被覆され、ポリマー被覆は境界縁３８を越えて延長される。本発明の一体形スキャフォールドはこのようにして形成される。
【００６１】
図３は、組み立てられた状態での心臓弁モデル１０１を示す。心臓弁モデル１０１は、第一モデルパーツ１１０と第二モデルパーツ１２０を含む。第一モデルパーツ１１０と第二モデルパーツ１２０は夫々において、軸１２２及び１２２’を決定付ける。第一モデルパーツ１１０はこの場合も同様に環状の円筒状領域１２５と遊離端領域１３０を有する。第二モデルパーツ１２０は環状の円筒状部分１２７と遊離端部分１３５を有する。第一モデルパーツ１１０の遊離端領域１３０と第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５は、組み立てられた状態で、軸１２２と１２２’が一直線の状態で、それぞれ互いに対向する状態にある。
【００６２】
第一モデルパーツ１１０と第二モデルパーツ１２０の環状の円筒状領域１２５と１２７の境界縁１３６及び１３９は、夫々、部分的にしか見えない。同様に部分的にのみ見えるものは二つのモデルパーツ１１０と１２０の端面１５０と１６０（この図では見えない）の境界縁１３７と１３８である。
【００６３】
ネジ穴１４０は第二モデルパーツ１２０にのみ見えるが、このネジ穴１４０はまた第一
モデルパーツ１１０にも存在する。ネジ穴１４０は、第一モデルパーツ１１０の遊離端領域１３０と第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５から遠く離れて位置する端で同心円状であり、それらは、磁石、特に永久磁石を収容することが意図されており、該磁石を用いて第一モデルパーツ１１０と第二モデルパーツ１２０が一緒に保持される。これに加えて、ネジ穴１４０は静電紡糸装置のドライブシャフト上に第一モデルパーツ１１０又は第二モデルパーツ１２０を固定するのに役立つ。
【００６４】
第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５における側面１７０は、心臓弁のバルブポケットに対応する。
【００６５】
図４において、図３からの心臓弁モデル１０１の第一モデルパーツ１１０と第二モデルパーツ１２０は、互いに軸方向の距離を有して示される。図３とは対照的に、ここではネジ穴１４０は第一モデルパーツ１１０に見られる。ネジ穴は遊離端領域１３０から遠く離れた第一モデルパーツ１１０の端面で同心円状に配置される。ネジ穴１４０は、磁石を収容し、静電紡糸装置のドライブシャフト上に固定するのに役立つ。
【００６６】
図はまた、第一モデルパーツ１１０の環状の円筒状領域１２５と隣接する遊離端領域１３０と、第二モデルパーツ１２０の環状の円筒状部分１２７と隣接する遊離端部分１３５を示す。第一モデルパーツ１１０の遊離端領域１３０において、それは軸方向に凹状である３つの隣接する端面１５０を有し、軸１２２は円筒状領域によって決定付けられる。軸方向に凹状である、第一モデルパーツ１１０の端面１５０は、それらの形状の点でバルブ先端に対応する。半径方向で、第一モデルパーツ１１０は、円筒状領域１２５と端面１５０に隣接する３つの凸状側面１５５を有する。第一モデルパーツ１１０の円筒状領域１２５と遊離端領域１３０はポリマーで被覆されることを意図されている。
【００６７】
第二モデルパーツ１２０もまた環状の円筒状部分１２７によって軸１２２’を決定付け、そして、隣接する遊離端部分１３５において、第一モデルパーツ１１０の３つの端面１５０に対して相補的であり、組み立てられた状態においてそれらに対向して位置する、３つの隣接する端面１６０を有する。第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５における３つの端面１６０は、第一モデルパーツ１１０の遊離端領域１３０における端面１５０に対して相補的であることから、第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５の３つの端面１６０は軸方向に凸形状を有する。第二モデルパーツ１２０はさらに、遊離端部分１３５において、半径方向に軸１２２’に対して凸状であり、第二モデルパーツ１２０の円筒状部分１２７と端面１６０に隣接し、バルブポケットに対応する、３つの側面１７０を有する。第二モデルパーツ１２０の環状の円筒状部分１２７及び側面１７０は、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００６８】
図５は、組み立てられた状態で示されている図４からの、第一モデルパーツ１１０と第二モデルパーツ１２０を示す。２つのモデルパーツ１１０と１２０の個々の部品を新たにこの図に示す。第一モデルパーツ１１０は４つのパーツ、すなわち円筒状領域１２５の上にしっかりと配置された冠部分１８０と、３つの冠アタッチメント１９０を有する。冠部分１８０は、軸１２２に対して半径方向に、環状の円筒状領域の周囲の表面に関して内側方向にオフセット（ｏｆｆｓｅｔ）された収納部２２０を有する。冠アタッチメント１９０は対応する合わせ面２３０を有し、収納部にはめ込まれる。冠部分１８０及び冠アタッチメント１９０は一緒になって遊離端領域１３０を形成し、軸方向で、心臓弁の３つのバルブ先端に対応する３つの凹状の端面１５０を形成し、半径方向で、それらは３つの凸状の側面１５５を形成する。
【００６９】
第二モデルパーツ１２０は、円筒状部分にしっかりと配置された対になる冠部分２４０と、３つの対になる冠アタッチメント２５０を有する。対になる冠部分２４０は、軸１２
２’に対して半径方向に、環状の円筒状部分１２７の周囲の表面に関して内側方向にオフセットされた収納部２８０を有する。対になる冠アタッチメント２５０は、対応する合わせ面２９０を有し、収納部にはめ込まれる。対になる冠アタッチメント２５０は、第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５において、軸方向に凸状であり、そして、第一モデルパーツ１１０の遊離端領域１３０の端面１５０に対して相補的である、３つの端面１６０を形成する。軸１２２’に対して半径方向で、対になる冠アタッチメント２５０は、円筒状部分１２７と端面１６０に隣接する３つの凸状側面１７０を形成する。側面１７０は心臓弁のバルブポケットに対応する。
【００７０】
第一モデルパーツ１１０の遊離端領域１３０における、軸方向に凹状の端面１５０は、互いに対して少なくともおよそ１２０°の角度で配置される。これは、第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５における軸方向に凸状の端面１６０にも当てはまる。第二モデルパーツ１２０の遊離端部分１３５において、心臓弁の３つのバルブポケットに対応する軸方向に凸状の側面１７０は、同様に互いに対して少なくとも約１２０°の角度で、またバルブ先端が流れの方向に、図５において下から上に向かって、バルブポケットに進入できるように配置される。
【００７１】
ポリマー被覆は、図１及び図２に関して記述されたものと同様の方法で行われる。第一モデルパーツ１１０において、環状の円筒状領域１２５、その周囲に関して、及び遊離端領域１３０は、ポリマーで被覆されることを意図され、そして、第二モデルパーツ１２０において、環状の円筒状部分１２７は、その周囲に関して、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００７２】
図６は、静脈弁モデル３０１を示す。静脈弁モデル３０１は、第一モデルパーツ３１０と第二モデルパーツ３２０を有する。第一モデルパーツは円筒状領域３２５と遊離端領域３３０を有する。第二モデルパーツは円筒状部分３２７と遊離端部分３３５を有する。第一モデルパーツと第二モデルパーツとも、それぞれの円筒状領域３２５及び３２７を通じて、２つのモデルパーツ３１０と３２０の組み合わされた状態で一列に並ぶ、軸３２２及び３２２’を決定付ける。
【００７３】
遊離端部分３３５から遠く離れた端において、第二円筒状モデルパーツ３２０は、軸３２２’に対して同心円状に配置されているネジ穴３４０を有する。ネジ穴３４０は磁石を収容するよう意図され、また、静電紡糸装置のドライブシャフト上にモデルパーツを固定するのに役立つ。第一円筒状モデルパーツ３１０のネジ穴３４０はこの図では見えない。
【００７４】
遊離端領域３３０において、第一の円筒状モデルパーツ３１０は、先に示された実施例におけるのと同様に切り妻屋根状に形成されているが、しかしながら軸方向で凹面状に形成されている２つの端面３５０を有する。軸方向で凸状の表面、平面、そして自由面もまた考えられる。第一モデルパーツ３１０の円筒状領域３２５及び遊離端領域３３０は、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００７５】
遊離端部分３３５において、第二モデルパーツ３２０は、第一モデルパーツ３１０の遊離端領域３３０における、端面３５０に対して相補的である、すなわち、軸方向に凸状である、２つの端面３６０を有する。第二モデルパーツ３２０の遊離端部分３３５における端面３６０は、第一モデルパーツ３１０の遊離端領域３３０の端面３５０と対向する位置に配される。
【００７６】
第二の円筒状モデルパーツ３２０において、円筒状部分３２７は、ポリマーで被覆されることを意図されている。
【００７７】
上述の環状の円筒状領域又は部分はまた、他の横断面、例えば楕円形状を有していることも考えられる。さらに、２つのモデルパーツの軸は、組み合わされた状態で一直線に並ばずに、角度を形成することもまた可能である。
【００７８】
本発明はまた、本発明のスキャフォールドを製造する為の、請求項１８に記載の方法にも関する。更に好ましい実施態様は従属請求項の対象である。
【００７９】
該方法は、
ａ）適切に形成されたキャリア構造を製造する工程；
ｂ）エレクトロスピニング法によって前記キャリア構造上に生体適合性ポリマーメッシュを配置する工程；
ｃ）スキャフォールドからキャリア構造を除去する工程；
を含む。
【００８０】
キャリア構造（ターゲットとも称する）は、スキャフォールドが有する形状を決定付ける。例えば、キャリア構造は、管形状内に構造的な要素を含まない、管形状を有する。一方、キャリア構造はまたより複雑な形状、例えば、体内の管、好ましくは血管、或いは心臓弁などの形状も有し得る。このようなキャリア構造は、管状又は管類似のキャリア構造内に位置付けられる構造的な要素を含む、複雑な管状又は管類似の構造の製造を可能にする。
【００８１】
ポリマー、好ましくは上述のポリマーの一つは、キャリア構造上に、エレクトロスピニング法によって堆積される。エレクトロスピニング工程は、当業者に既知である。ある程度まで、スピニング工程は、ポリマーメッシュの構造的な特性に影響を与えるように使用され得る。要するに、キャリア構造の表面全体にポリマーを堆積させるために回転を必要とする管状構造は、様々な速度で回転され得る。低速度の回転は、より不規則に堆積されたファイバーを含むメッシュを与えるが、高速度の回転は、より規則的な堆積のファイバーを含むメッシュを与える。
【００８２】
ポリマーのキャリア構造への堆積後、後者を除去（離型）する必要がある。こうした除去は、本発明のキャリア構造が一つずつ除去可能な少なくとも２つの別個のパーツを含むことから可能である。
【００８３】
本発明はまた、再生医療に対する、或いはインプラントとしての、本発明のスキャフォールドの使用に関する
【実施例】
【００８４】
管状構造の製造
本発明の管状構造は、慣用の静電紡糸装置を用いて製造可能である。手短に言うと、高電圧（例えば２０ｋV）を、生体適合性ブロックコポリマーの溶液（例えばクロロホルム中
３０％溶液）を保持するリザーバーと連結した金属キャピラリーに加える。荷電されたポリマー溶液が、キャピラリーノズルから細かいジェット状に噴出する。
【００８５】
得られたファイバーを続いて逆荷電されたキャリア構造（ターゲットともいう）上に集める。管状構造が製造される場合には、単純な導電バーをターゲットとして用いる。ファイバーの堆積プロセスの間、ターゲットを回転させる。回転速度は、ある程度、ターゲット上に堆積させたファイバーの配向性に影響を与えることを可能にする。低い回転速度は特定の配向性を有しないファイバーを備えるメッシュを与え、高い回転速度は配向したファイバーを供えるメッシュを与える。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８６】
【特許文献１】欧州特許第０６９６６０５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５／００７２１０号パンフレット
【図１】
0005413732.tif 000003
【図２】
0005413732.tif 000004
【図３】
0005413732.tif 000005
【図４】
0005413732.tif 000006
【図５】
0005413732.tif 000007
【図６】
0005413732.tif 000008