(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態の酸または薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物として、および純粋な立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物または非ラセミ混合物としての式Ｉの化合物
【化１】
0005443348.tif 000055
（式中、
Ｒ１はＨおよびメチルから選択され；
Ｒ２はＨおよびメチルから選択され；
Ｒ３はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３  アルキルおよびＣＨ２  フェニルから選択され；
Ｒ４はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３  アルキルおよびＣＨ２  フェニルから選択され；
ＧはＧ１およびＧ２から選択され；
Ｇ１において、前記置換基Ｒ５およびＲ６が結合しているＧ１の二重結合の立体化学は、Ｒ５およびＲ６が互いに対してｃｉｓ様式，またはｔｒａｎｓ様式で配置するようになっており；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに独立にＮおよびＣから選択され；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの０（ゼロ）、１つまたは２つはＮであり；Ｑは、任意の置換可能な環炭素原子で最大「ｎ」個の独立に選択される置換基Ｒ７で任意に置換され、ここで「ｎ」は整数を表し；
前記整数「ｎ」は０〜２であり；
Ｒ７は、Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ０−５  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ１−５  フルオロアルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ０−３  アルキレンＮＨＣ１−３  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、前記Ｃ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、Ｃ１−５  アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−５  アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキルチオ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、前記Ｃ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ０−５  アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アジド（Ｎ３）、およびモルホリニルから選択され；
Ｇ２において、前記置換基Ｒ８およびＲ９が結合しているＧ２の二重結合の立体化学は、Ｒ８およびＲ９が互いに対してｃｉｓ様式，またはｔｒａｎｓ様式で配置するようになっており；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；
縮合環Ｗ１およびＷ２は一緒に二環式芳香族系を表し、式中Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、互いに独立に、ＮおよびＣから選択され；Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のいずれもＮではないかまたはＸ６、Ｘ７およびＸ８のうちの１つはＮであり；前記二環式芳香族系は、前記環Ｗ１およびＷ２のいずれかの任意の置換可能な環炭素原子で最大「ｐ」個の独立に選択される置換基Ｒ１０で任意に置換され、ここで「ｐ」は整数を表し；
前記整数「ｐ」は０〜２であり；
Ｒ１０は、Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ０−５  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ１−５  フルオロアルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ０−３  アルキレンＮＨＣ１−３  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、前記Ｃ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、Ｃ１−５  アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−５  アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキルチオ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、前記Ｃ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ０−５  アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アジド（Ｎ３）、およびモルホリニルから選択されるが、
ただしＲ１およびＲ２の両方がメチルということはない）。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、互いに独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４がクロロである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＧがＧ１であり、前記置換基Ｒ５およびＲ６が結合しているＧ１の前記二重結合の立体化学は、Ｒ５およびＲ６が互いに対してｔｒａｎｓ様式で配置するようになっている、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＧがＧ１であり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＧがＧ１であり、Ｘ１またはＸ２がＮであり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの１つのみがＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＧがＧ１であり、「ｎ」が１または２であり、Ｒ７が、Ｃ１−Ｃ３  アルキル、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、メトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、チエニル、ニトロ、フェニル、モルホリニルおよびＮＭｅ２から選択される、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロおよびＮＭｅ２から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＧがＧ１であり、Ｒ５がＨである、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＧがＧ１であり、Ｒ６がＨまたはメチルである、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＧがＧ２であり、前記置換基Ｒ８およびＲ９が結合しているＧ２の前記二重結合の立体化学は、Ｒ８およびＲ９が互いに対してｔｒａｎｓ様式で配置するようになっている、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＧがＧ２であり、Ｘ６〜Ｘ８のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１から請求項４または請求項１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＧがＧ２であり、Ｒ８およびＲ９が、独立にまたは互いに、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１から請求項４または請求項１２から請求項１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化２】
0005443348.tif 000056
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化３】
0005443348.tif 000057
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から請求項１６のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
抗喘息薬を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗喘息薬の主たる作用機序が、β２作動薬、抗コリン作用薬、およびカルシウム拮抗薬からなる群から選択されるか、または前記抗喘息薬が副腎皮質ステロイド薬である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療で使用するための、請求項１７から請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
呼吸器の気管支収縮によって特徴付けられる疾患または状態の予防および／または治療で使用するための、請求項１７から請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
呼吸器の炎症によって特徴付けられる疾患または状態の予防および／または治療で使用するための、請求項１７から請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疾患または状態が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、細気管支炎および気管支肺異形成からなる群から選択される、請求項２１または請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な気管支弛緩化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、およびかかる化合物の使用によって、気道の気管支収縮および／もしくは炎症、ならびに／または血管収縮を伴う状態を治療または緩和する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、呼吸器系に影響を及ぼす疾患であり、これを数百万もの人々が罹っている。これらの疾患は、今日、炎症性疾患と考えられており、その症状は気道の収縮を含む。関連する気管支収縮の一般的な治療には、β作動薬（テルブタリンおよびホルモテロールなど）、および抗コリン作動薬（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムなど）の使用を伴う。
【０００３】
高血圧、すなわち高血圧症は、卒中、心臓発作、心不全および腎疾患のリスクを高める。高血圧の治療に現在使用される医薬としては、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の投与が挙げられる。血管収縮は、血圧の上昇を生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
気管支収縮、炎症（気道の炎症など）、および血管収縮の予防または減少のための処置は、多くの点で不十分であり、代替の治療法に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明の種々の実施形態は、上で特定した、本願明細書中で特定される不十分さの１以上を軽減、緩和、回避または排除しようとする。
【０００６】
本発明の１つの態様によれば、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態の酸または薬学的に許容できる塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物として、および純粋な立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物または非ラセミ（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物としての一般式（Ｉ）の化合物、
【化１】
0005443348.tif 000002
（式中、Ｒ１はＨおよびメチルから選択され；Ｒ２はＨおよびメチルから選択され；Ｒ３はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３  アルキルおよびＣＨ２  フェニルから選択され；Ｒ４はＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３  アルキルおよびＣＨ２  フェニルから選択され；ＧはＧ１およびＧ２から選択され；Ｇ１において、置換基Ｒ５およびＲ６が結合しているＧ１の二重結合の立体化学は、Ｒ５およびＲ６が互いに対してｃｉｓ様式、またはｔｒａｎｓ様式で配置するようになっており；Ｒ５はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；Ｒ６はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、互いに独立にＮおよびＣから選択され；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの０（ゼロ）、１つまたは２つはＮであり；Ｑは、任意の置換可能な環炭素原子で最大「ｎ」個の独立に選択される置換基Ｒ７で任意に置換され、ここで「ｎ」は整数を表し；整数「ｎ」は０〜２であり；Ｒ７は、Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ０−５  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ１−５  フルオロアルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ０−３  アルキレンＮＨＣ１−３  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、このＣ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、Ｃ１−５  アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−５  アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキルチオ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中このＣ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ０−５  アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アジド（Ｎ３）、およびモルホリニルから選択され；Ｇ２において、置換基Ｒ８およびＲ９が結合しているＧ２の二重結合の立体化学は、Ｒ８およびＲ９が互いに対してｃｉｓ様式、またはｔｒａｎｓ様式で配置するようになっており；Ｒ８はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；Ｒ９はＨ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；縮合環Ｗ１およびＷ２は一緒に二環式芳香族系を表し、式中Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、互いに独立に、ＮおよびＣから選択され；Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のいずれもＮではないかまたはＸ６、Ｘ７およびＸ８のうちの１つはＮであり；この二環式芳香族系は、環Ｗ１およびＷ２のいずれかの任意の置換可能な環炭素原子で最大「ｐ」個の独立に選択される置換基Ｒ１０で任意に置換され、ここで「ｐ」は整数を表し；整数「ｐ」は０〜２であり；Ｒ１０は、Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ１−５  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ��−５  フルオロアルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ０−３  アルキレンＮＨＣ１−３  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、このＣ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、Ｃ１−５  アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−５  アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキルチオ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−５  アルキル）２（式中、このＣ１−５  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ０−５  アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アジド（Ｎ３）、およびモルホリニルから選択されるが、ただしＲ１およびＲ２の両方がメチルということはない）
が提供される。
【０００７】
別の態様によれば、かかる化合物またはかかる化合物を含む組成物は、医学において使用することができる。かかる化合物または組成物は、医薬を製造するために使用することもできる。
【０００８】
別の態様によれば、式Ｉに係る化合物を含む医薬は、気管支収縮によって特徴付けられる呼吸器の疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。さらに、式Ｉに係る化合物を含む医薬は、炎症または血管収縮によって特徴付けられる疾患または障害を治療または予防するために使用することができる。式Ｉに係る化合物が治療のために使用され得る疾患および障害は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）、気管支拡張症、嚢胞性線維症、細気管支炎または気管支肺異形成を含む。
【０００９】
別の態様によれば、式Ｉに係る化合物またはかかる化合物を含む医薬は、気管支収縮によって特徴付けられる肺疾患を治療または予防するための方法で使用することもできる。かかる方法は、気管支収縮の弛緩させる用量の式Ｉに係る化合物を必要とするヒトに投与することを含む。
【００１０】
本発明のさらなる特徴は、独立請求項、および本願明細書に開示される実施形態で定められる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（定義）
本願および本発明に関しては、以下の定義が適用される。
【００１２】
用語「付加塩」は、薬学的に許容できる酸（有機酸または無機酸など）、または薬学的に許容できる塩基の付加によって形成される塩を意味することが意図されている。この有機酸は、酢酸、プロパン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸またはマレイン酸であってよいが、これらに限定されない。無機酸は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸であってよいが、これらに限定されない。上記塩基はアンモニアおよびアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物であってよいが、これらに限定されない。用語「付加塩」は水和物および溶媒付加形態（水和物およびアルコール和物など）をも含む。
【００１３】
本願明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００１４】
本願明細書で使用する場合、単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子（または特定の数の炭素原子が提示されている場合はその特定の数が意図されている）を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６  アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルを表す。このアルキル基を表す特定の数が整数０（ゼロ）である場合、そのアルキル基の位置の置換基として水素が意図されている。例えば、「Ｎ（Ｃ０  アルキル）２」は「ＮＨ２」（アミノ）と等価である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
本願明細書で使用する場合、単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「アルキレニル」または「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子（または特定の数の炭素原子が提示されている場合はその特定の数が意図されている）を有する直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味することが意図されている。例えば「Ｃ１−６  アルキレン」または「Ｃ１−６  アルキレニル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する「アルキレン」または「アルキレニル」を表す。このアルキレニルまたはアルキレン基を表す特定の数が整数０（ゼロ）である場合、そのアルキレニルまたはアルキレン基が置換している基を連結するための結合が意図されている。例えば、「ＮＨ（Ｃ０  アルキレン）ＮＨ２」は「ＮＨＮＨ２」（ヒドラジノ）と等価である。本願明細書で使用する場合、アルキレンまたはアルキレニル基によって連結される基は、当該アルキレンまたはアルキレニル基の最初および最後の炭素に結合されていることが意図される。メチレンの場合には、この最初および最後の炭素は同一である。例えば、「Ｈ２Ｎ（Ｃ２  アルキレン）ＮＨ２」、「Ｈ２Ｎ（Ｃ３  アルキレン）ＮＨ２」、「Ｎ（Ｃ４  アルキレン）」、「Ｎ（Ｃ５  アルキレン）」および「Ｎ（Ｃ２  アルキレン）２ＮＨ」は、それぞれ１，２−ジアミノエタン、１，３−ジアミノプロパン、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルと等価である。
【００１６】
アルキレンまたはアルキレニルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、およびブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本願明細書で使用する場合、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、酸素の橋渡しを介して結合する示された数の炭素原子を有する上記のアルキル基を意味することが意図されている。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシおよびプロパルギルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄の橋渡しを介して結合する示された数の炭素原子を有する上記のアルキル基を表す。
【００１８】
本願明細書で使用する場合、単独でまたは接尾辞もしくは接頭辞として使用される「フルオロアルキル、フルオロアルキレン」および「フルオロアルコキシ」は、対応するアルキル、アルキレンおよびアルコキシ基の炭素のいずれかに結合した水素のうちの１つ、２つ、または３つがフルオロによって置き換えられている基を指す。フルオロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチルおよび３−フルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
フルオロアルキレンの例としては、ジフルオロメチレン、フルオロメチレン、２，２−ジフルオロブチレンおよび２，２，３−トリフルオロブチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
フルオロアルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシおよび２，２−ジフルオロプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
本願明細書で使用する場合、用語「置換可能な」は、水素が共有結合されており、かつその水素の代わりに別の置換基が合成によって直接または間接的に結合されてもよい原子を指す。置換可能な原子の限定を意図しない例は、ピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子は、この定義に従えば置換可能ではない。
【００２２】
本願明細書で使用する場合、用語「アリール」は、５〜１４個の炭素原子から構成される少なくとも１つの芳香族環を含む環構造を指す。５、６、７および８個の炭素原子を含む環構造ならば、単環芳香族基、例えばフェニルとなろう。８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個を含む環構造ならば、多環式、例えばナフチルとなろう。この芳香族環は１以上の環位置で置換されていてもよい。用語「アリール」はまた、２以上の炭素が２つの結合する環に共通である２以上の環状環（それらの環は「縮合環」である）を有し、かつその複数の環のうちの少なくとも１つは芳香族である多環式環系をも包含し、例えば、この他方の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってよい。用語オルト、メタおよびパラは、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに対して用いる。例えば、名称１，２−ジメチルベンゼンおよびオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００２３】
本願明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」は、芳香族性（例えば６つの非局在化した電子）を有する少なくとも１つの環、または芳香族性（例えば４ｎ＋２個の非局在化した電子。この「ｎ」は整数である）を有する少なくとも２つの結合した環を有し、かつ約１４個までの炭素原子を含み、かつ少なくとも１つのヘテロ原子環メンバー（硫黄、酸素、または窒素など）を有する複素芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基は、単環式および二環式（例えば、２つの縮合環を有する）系を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（すなわち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわちフラニル）、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本願明細書で使用する場合、用語「置換可能な」は、水素が共有結合されていてもよく、かつその水素原子の代わりに別の置換基が存在していてもよい原子を指す。置換可能な原子の限定を意図しない例としては、ピリジンの炭素原子が挙げられる。ピリジンの窒素原子は、この定義に従えば置換可能ではない。さらに、同じ定義に従うと、イミダゾールの３位のイミン窒素は置換可能ではないが、１位のアミン窒素は置換可能である。
【００２５】
本発明の１つの実施形態によれば、式（Ｉ）に係る化合物が提供される。
【化２】
0005443348.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、Ｈおよびメチルから選択され、そのうちの少なくとも１つはＨであり；Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−３  アルキルおよびＣＨ２  フェニルから選択され；ＧはＧ１〜Ｇ２から選択され；置換基Ｒ５およびＲ６が結合しているＧ１の二重結合の立体化学は、Ｒ５およびＲ６が互いに対してｃｉｓ様式、またはｔｒａｎｓ様式で配置するようになっており；Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；Ｑは、フェニル（すなわちＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のすべてがＣである）、および窒素含有ヘテロアリール（ピリジルおよびピリミジニルなど、すなわちＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５が互いに独立にＮおよびＣから選択されかつＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの多くとも２つがＮであり、残りがＣである）から選択され；Ｑは、任意の置換可能な環炭素原子で、最大「ｎ」個の独立に選択される置換基Ｒ７で任意に置換され；「ｎ」は０、１または２の整数を表し、すなわち「ｎ」が０である場合、Ｑは非置換であり；Ｒ７は、Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ０−５  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ１−５  フルオロアルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ０−３  アルキレンＮＨＣ１−３  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮ（Ｃ１−５  アルキル）２、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、Ｃ１−５  アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−５  アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキルチオ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−５  アルキル）２、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ０−５  アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アジド（Ｎ３）、およびモルホリニルから選択され；置換基Ｒ８およびＲ９が結合するＧ２の二重結合の立体化学は、Ｒ８およびＲ９が互いに対してｃｉｓ様式、またはｔｒａｎｓ様式で配置するようになっており；Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−５  アルキル、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキルから選択され；縮合環Ｗ１およびＷ２は一緒に二環式芳香族系を表し、式中、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、互いに独立に、ＮおよびＣから選択され、かつＸ６、Ｘ７およびＸ８の多くとも１つはＮであり、残りはＣであり；この二環式芳香族系は、環Ｗ１およびＷ２のいずれかの任意の置換可能な環炭素原子で、最大「ｐ」個の独立に選択される置換基Ｒ１０で任意に置換され；「ｐ」は０、１または２の整数を表し、すなわち「ｐ」が０である場合、Ｗ１およびＷ２は非置換であり；Ｒ１０はＣ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ０−５  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＯＣ１−５  フルオロアルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮＨ２、Ｃ０−３  アルキレンＮＨＣ１−３  アルキル、Ｃ０−３  アルキレンＮ（Ｃ１−５  アル���ル）２、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、Ｃ１−５  アルキルチオ、Ｓ（Ｏ）Ｃ１−５  アルキル、ＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、Ｃ１−５  フルオロアルキルチオ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルキル、ＣＯＯＨ、（ＣＯ）Ｃ１−５  アルコキシ、（ＣＯ）ＮＨ２、（ＣＯ）ＮＨＣ１−５  アルキル、（ＣＯ）Ｎ（Ｃ１−５  アルキル）２、シアノ、ＳＯ２ＮＨＣ０−５  アルキル、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、アジド（Ｎ３）、およびモルホリニル（Ｎ−モルホリニルなど）から選択される。
【００２６】
上に開示された式（Ｉ）に係る化合物は、遊離塩基、電荷を帯びていないプロトン化された形態の酸または薬学的に許容できる付加塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物として存在してよい。
【００２７】
さらに、本願明細書に開示される式（Ｉ）に係る化合物は、純粋な立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物または非ラセミ混合物として存在してよい。
【００２８】
後述するように、本発明の種々の実施形態は上に開示する一般式（Ｉ）に係る化合物にまとめられ、その種々の一般基（Ｒ１〜Ｒ１０、Ｘ１〜Ｘ８、Ｑ、Ｗ１およびＷ２）ならびに整数「ｎ」および「ｐ」は詳細に開示される。
【００２９】
上で開示したように、式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つは水素であるべきである。Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つが水素である化合物は、本願明細書に記載されるインビトロでの方法のうちの少なくとも１つにおいて、対応するジメトキシ誘導体よりも強力であることが示された。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２はともに水素である。
【００３０】
１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルから選択される。別の実施形態では、それらは、互いに独立に、Ｈ、クロロおよびブロモから、より好ましくはクロロおよびブロモから、特に好ましくはクロロから選択される。１つの実施形態では、Ｒ３およびＲ４はともにＨであってもよい。
【００３１】
別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４は両方とも同じであり、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびメチルから選択される。別の実施形態では、それらはＨ、クロロおよびブロモから、より好ましくはクロロおよびブロモから選択される。Ｒ３がＲ４と同一である化合物の１つの利点は、とりわけ、かかる化合物を生成するための合成中間体の精製がより容易であることである。
【００３２】
別の実施形態では、ＧはＧ１であり、置換基Ｒ５およびＲ６が結合しているＧ１の二重結合の立体化学は、Ｒ５およびＲ６が互いに対してｔｒａｎｓ様式で配置するようになっている。ＧがＧ１である実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−５  アルキル（メチルなど）、ＣＨ２  フェニルおよびＣ１−５  フルオロアルキル（ＣＦ３など）から選択されてよい。Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈおよびメチルから選択されてもよい。さらに、Ｒ５は、ＨまたはＭｅであってよく、例えばＨである。またＲ６も、ＨまたはＭｅであってよく、例えばＨである。
【００３３】
別の実施形態では、ＧはＧ１であり、Ｑはフェニルであり、すなわちＸ１〜Ｘ５はＣである。
【００３４】
別の実施形態では、ＧはＧ１であり、Ｘ１〜Ｘ５のうちの少なくとも１つはＮである。さらにＸ１〜Ｘ５のうちの２つ（Ｘ１およびＸ３、またはＸ１およびＸ５など）は、Ｎであってよく、残りはＣであってよい。
【００３５】
別の実施形態では、ＧはＧ１であり、Ｑはピリジルであり、すなわちＸ１〜Ｘ５のうちの１つはＮであり、残りはＣである。Ｑがピリジルである実施形態では、Ｘ１またはＸ２がＮである場合が好ましい。
【００３６】
別の実施形態では、ＧはＧ１であり、「ｎ」は１または２であり、Ｒ７は、「ｎ」が２である場合には互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３  アルキル（メチルなど）、トリフルオロメチル、ハロ（フルオロおよびクロロなど）、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、メトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、チエニル、ニトロ、フェニル、モルホリニル（Ｎ−モルホリニルなど）、およびＮ（Ｃ１−３  アルキル）２（式中、このＣ１−３  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）（Ｎ（Ｍｅ）２など）から選択される。別の実施形態では、ＧはＧ１であり、「ｎ」は１または２であり、Ｒ７は、「ｎ」が２である場合には互いに独立に、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロおよびＮ（Ｃ５  アルキレン）から選択されてよい。ＧがＧ１である別の実施形態では、「ｎ」は１または２であってよく、Ｒ７は、「ｎ」が２である場合には互いに独立に、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ＮＭｅ２およびメチルから選択されてよい。
【００３７】
１つの実施形態では、少なくとも１つのＲ７はヘテロアリール（５員または６員のヘテロアリールなど）である。別の実施形態では、少なくとも１つのＲ７は５員のヘテロアリール（チエニルなど）である。
【００３８】
ＧがＧ１でありかつ「ｎ」が１または２である実施形態では、１つの置換基Ｒ７はＸ３に位置していてよい。
【００３９】
ＧがＧ１でありかつ「ｎ」が２である実施形態では、１つの置換基Ｒ７はＸ３に位置していてよく、かつ他方の置換基はＸ１またはＸ５に位置していてよい。
【００４０】
別の実施形態では、ＧはＧ１であり、「ｎ」は０（ゼロ）であり、すなわちＱは非置換である。
【００４１】
別の実施形態では、ＧはＧ２であり、置換基Ｒ８およびＲ９が結合しているＧ１の二重結合の立体化学は、Ｒ８およびＲ９が互いに対してｔｒａｎｓ様式で配置するようになっている。ＧがＧ２である実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、互いに独立に、Ｈおよびメチルから選択されてよい。
【００４２】
別の実施形態では、ＧはＧ２であり、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つはＮであり、残りはＣである。ＧがＧ２である実施形態では、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの１つはＮであってよい。Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つがＮである場合、Ｘ８がＮである場合が好ましい。同様に、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの１つがＮである場合には、Ｘ８がＮである場合が好ましい。
【００４３】
別の実施形態では、ＧはＧ２であり、「ｎ」は１または２であり、Ｒ１０は、「ｎ」が２である場合には互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３  アルキル（メチルなど）、トリフルオロメチル、ハロ（フルオロおよびクロロなど）、ヒドロキシ、Ｎ（Ｃ４−５  アルキレン）、メトキシ、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、チエニル、ニトロ、フェニル、モルホリニル（Ｎ−モルホリニルなど）およびＮ（Ｃ１−３  アルキル）２（式中、このＣ１−３  アルキルは同じであってもよくまたは異なっていてもよい）（Ｎ（Ｍｅ）２など）から選択される。別の実施形態ではＧはＧ２であり、「ｎ」は１または２であり、Ｒ１０は、「ｎ」が２である場合には互いに独立に、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フルオロ、クロロおよびＮ（Ｃ５  アルキレン）から選択されてよい。別の実施形態では、ＧはＧ２であり、「ｎ」は１または２であり、Ｒ１０は、「ｎ」が２である場合には互いに独立に、メチル、トリフルオロメチル、ＮＭｅ２、フルオロおよびクロロから選択される。
【００４４】
別の実施形態では、ＧはＧ２であり、「ｎ」は０（ゼロ）であり、すなわちＷ１およびＷ２は非置換である。
【００４５】
別の実施形態では、本発明に係る化合物は、
【化３−１】
0005443348.tif 000004
【化３−２】
0005443348.tif 000005
からなる群から選択される
【００４６】
別の実施形態では、本発明に係る化合物は、
【化４】
0005443348.tif 000006
からなる群から選択される。
【００４７】
式（Ｉ）に係る化合物は治療で使用してもよい。それは、哺乳動物（例えばヒト）の呼吸器の気管支収縮によって特徴付けられる疾患または状態を治療、解消（ｒｅｖｏｋｅ）、軽減、緩和または予防するために使用してもよい。さらに、哺乳動物（例えばヒト）の呼吸器、または他の臓器または身体の一部の炎症または血管収縮によって特徴付けられる疾患または状態を治療、解消、軽減、緩和または予防するために使用されてもよい。気管支収縮を治療、解消、軽減、緩和または予防することを必要とする哺乳動物（例えばヒト）において気管支収縮を治療、解消、軽減、緩和または予防するための方法もまた、開示される。さらに、呼吸器、または他の臓器または身体の一部の炎症または血管収縮を治療、解消、軽減、緩和または予防することを必要とする哺乳動物（例えばヒト）の呼吸器、または他の臓器または身体の一部の炎症または血管収縮を治療、解消、軽減、緩和または予防するための方法もまた開示される。かかる方法は、治療上有効量の式（Ｉ）に係る化合物の投与を含む。さらに、式（Ｉ）に係る化合物は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、細気管支炎および気管支肺異形成からなる群から選択される疾患または状態の予防および／または治療のために使用してもよい。
【００４８】
加えて、式（Ｉ）に係る化合物は、医薬組成物などの医薬を製造するために使用されてもよい。かかる医薬は、哺乳動物（例えばヒト）の呼吸器の気管支収縮によって特徴付けられる疾患または状態を治療、解消、軽減、緩和または予防するために有用であり得る。かかる医薬は、哺乳動物（例えばヒト）の呼吸器または他の臓器または身体の一部の炎症または血管収縮によって特徴付けられる疾患または状態を治療、解消、軽減、緩和または予防するためにも有用であり得る。さらに、式（Ｉ）にかかる分子は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、細気管支炎および気管支肺異形成の予防および／または治療のための医薬を製造するために使用してもよい。
【００４９】
本願明細書で使用される場合、「予防する／予防すること」は、本願明細書に開示される実施形態にかかる化合物または医薬を使用して予防を成し遂げた後には決して状態および／または疾患が再発することはないであろう、ということを意味すると解釈されるべきではない。さらに、この用語は、ある状態を予防するためのかかる使用の後は、少なくともいくらかは、その状態は発生しないであろう、ということを意味すると解釈されるべきでもない。むしろ、「予防する／予防すること」は、かかる使用にもかかわらず、予防しようとする状態が発生した場合には、その予防しようとする状態は、かかる使用をしなかった場合ほどには重篤ではないであろうということを意味するように意図されている。
【００５０】
気管支収縮によって特徴づけられる呼吸器の状態を治療、前処置、解消、軽減、緩和および／または予防する上での、上記の実施形態に定義される化合物の有用性は、複合的かつ関連するインビトロモデルで評価された。このインビトロモデルは、米国特許出願公開第２００６−００４０２５４  Ａ１号およびＳｋｏｇｖａｌｌ，Ｓ．、Ｂｅｒｇｌｕｎｄ，Ｍ．、Ｄａｌｅｎｃｅ−Ｇｕｚｍａ’ｎ，Ｍ．Ｆ．、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｋ．、Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｐ．、Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．ＡおよびＳｔｅｒｎｅｒ，Ｏ．によるＰｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００７年、第２０巻、第３号、２７３−２８０頁に開示されるインビトロモデルに従ったものであった。本願明細書に開示されるすべての参考文献は、参照によりその全体を本願明細書に援用したものとする。
【００５１】
手短に言うと、肺癌のために肺葉切除または肺切除（ｐｕｌｍｅｃｔｏｍｉａ）を受けている患者から肺組織を得た。この組織の気管支から、矩形の長方形の調製物を得た。評価しようとする化合物の存在および不存在下で炎症メディエーター（ロイコトリエンＤ４、ヒスタミン、プロスタグランジンＤ２またはアセチルコリンなど）によって誘導される収縮を比較した。
【００５２】
最初に報告されたＴＲＰＶ１拮抗薬のうちの１つであるカプサゼピンはヒトの気道に対して効果があることが示されている（Ｓｋｏｇｖａｌｌ，Ｓ．、Ｂｅｒｇｌｕｎｄ，Ｍ．、Ｄａｌｅｎｃｅ−Ｇｕｚｍａ’ｎ，Ｍ．Ｆ．、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｋ．、Ｊｏｅｎｓｓｏｎ，Ｐ．、Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．ＡおよびＳｔｅｒｎｅｒ，Ｏ．、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００７年、第２０巻、第３号、２７３−２８０頁）が、ある範囲の他の生物学的効果をも有することが知られている。その結果、カプサゼピンは１つの標的に対して選択的ではなく、従って分子ツールとしてのその有用性には疑問が持たれている（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ，Ｍ．Ｊ．、Ｎｅｕｒｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００４、４６、１３３）。
【００５３】
１つの実施形態によれば、本願明細書に開示される実施形態のいずれかに係る好ましい化合物は、本願明細書で言及されるインビトロモデルにおいてカプサゼピンと少なくとも同等に活性のある化合物である。
【００５４】
別の実施形態によれば、本願明細書に開示される実施形態のいずれかに係る好ましい化合物は、本願明細書で言及されるインビトロモデルにおいて、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００７、２１（１）、１２５−１３３にカプサゼピンの強力な類似体として開示されているＲｅｓ−４−９５と少なくとも同等に活性である化合物である。
【００５５】
炎症はＣＯＰＤと密接に関連している。炎症メディエーター（ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）および単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）など）が関与する炎症経路の調節により肺の炎症を減少させる新しい薬物は、有効かつ疾患修飾的な治療法を提供すると考えられ、それゆえ非常に所望されている（Ｆｒｉｅｄｍａｎら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃｏｒｎｅｒｓｔｏｎｅ、２００３、５、４５−５１）。
【００５６】
ＭＣＰ−１はマクロファージへと分化することができる単球を引き付ける。マクロファージは一般に、ＣＯＰＤ患者の肺における継続的なタンパク質分解活性を担い、加えて好中球の動員によってＣＯＰＤ患者の肺における炎症プロセスを促進させることを担うと考えられる。種々の炎症メディエーター、または関連する受容体のレベルの高まりはＣＯＰＤの診断と相関があるという事実は、疾患の重症度および進行にそれらが関連していることを示している。ＣＯＰＤ患者と非ＣＯＰＤ被験者との間の比較研究から、例えば、ＣＯＰＤ患者の群で痰の中のＭＣＰ−１のレベルが高まったこと（Ｔｒａｖｅｓ，Ｌ．Ｓ．ら、Ｔｈｏｒａｘ、２００２、５７、５９０−５９５）、肺組織におけるＭＣＰ−１のｍＲＮＡ発現の増加（Ｔｏｍａｋｉ，Ｍ．ら、Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００７、２０、５９６−６０５）、およびリポ多糖（ＬＰＳ）によって刺激される単離された血中単球からのＭＣＰ−１の放出の増加（Ａｌｄｏｎｙｔｅ，Ｒ．ら、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、ｈｔｔｐ：／／ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ−ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔ／４／１／１１）が示された。
【００５７】
ＬＴＢ４は、白血球動員に関与するアラキドン酸代謝産物である。ＬＴＢ４は好中球にとっての強力な化学誘引物質および活性化因子である。ＬＴＢ４受容体であるＢＬＴ１およびＰＰＡＲは、ＣＯＰＤ患者の肺末梢部において上方制御される（Ｍａｒｉａｎ，Ｅ．ら、２００６、１２９、１５２３−１５３０）。健康な対照と比較した場合のＬＴＢ４のより高い痰中濃度（Ｐｒｏｆｉｔａ，Ｍ．ら、Ａｌｌｅｒｇｙ、２００５、６０、１３６１−１３６９）および血清中濃度（Ｓｅｇｇｅｒ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｃｈｅｓｔ、１９９１、９９、２８９−２９１）はＣＯＰＤ患者で見出されている。ω−３多価不飽和脂肪酸を含有する栄養補助食品による、ＬＴＢ４レベルを含めた血清炎症メディエーターレベルの低下は、ＣＯＰＤ患者における臨床効果と有意に相関する（Ｍａｔｓｕｙａｍａ，Ｗ．ら、Ｃｈｅｓｔ、２００５、１２８、３８１７−３８２７）。
【００５８】
従って、本願明細書中の実施形態で画定される化合物の抗炎症性効果、すなわち炎症（気道の炎症など）を治療、前処置、解消、軽減、緩和および／または予防する上での有用性は、インビトロヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）モデルで評価してもよい。さらに、この抗炎症性効果は、公知の強力な抗炎症性グルココルチコイドであるデキサメサゾンの効果と比較されてもよい。
【００５９】
１つの実施形態によれば、上記の実施形態のいずれかに係る好ましい化合物は、かかる抗炎症性インビトロモデルにおいてデキサメサゾンと少なくとも同等の活性を有する化合物である。
【００６０】
本願明細書中に上記された医薬、例えば医薬組成物はさらに、薬学的に許容できる担体、希釈剤、安定剤および／または賦形剤を含んでいてもよい。
【００６１】
「薬学的に許容できる」は、用いられる投薬量および濃度で、投与される患者において求められていない効果を何ら引き起こすことがない担体、安定剤、希釈剤、賦形剤または他の構成成分を意味する。かかる薬学的に許容できる担体、安定剤、希釈剤または賦形剤は当該技術分野で周知であり、このようなものの例は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｒ  Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９０）およびｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第３版、Ａ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０００）に開示されている。
【００６２】
本願明細書中の実施形態に係る医薬は、薬理学的有効用量で患者に投与されてもよい。「薬理学的有効用量」は、投与の対象である状態に関連する所望の効果をもたらすのに十分である用量を意味する。正確な用量は、当該化合物の活性、投与様式、障害および／または疾患の性質および重症度、ならびに全身の状態（患者の年齢および体重など）に応じて変わってもよい。
【００６３】
１つの実施形態によれば、本願明細書中の実施形態に係る医薬は、単独で、または抗喘息薬などの他の治療薬と組合せて投与されてもよい。これらの薬剤は同じ医薬の一部として組み込まれていてもよいし、または別々に投与されてもよい。例えば、Ｍ．Ｆ．ＦｉｔｚｇｅｒａｌｄおよびＪ．Ｃ．Ｆｏｘ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、２００７、１２（１１／１２）、４７２−４７８頁に記載されているように、同じ医薬の中で機構上は関連しない治療薬を組み合わせると、気管支収縮によって特徴づけられる状態または疾患の治療において有益な効果がもたらされることがあることは、当該技術分野で周知である。
【００６４】
本発明の１つの実施形態では、本発明の実施形態に係る医薬と組み合わせて投与されるべきかかる他の治療薬は、気管支収縮を予防するために、または何らかの存在する気管支収縮を完全にもしくは部分的に解消するための当業者に公知の治療薬から選択される。かかる薬剤の例は、β２作動薬、抗コリン作動薬、カルシウム拮抗薬、ならびに喘息および／またはＣＯＰＤならびに関連する疾患および／または障害の治療に適した他の薬剤であるが、これらに限定されない。この態様における好ましい薬剤は、β２作動薬および抗コリン作動薬である。さらに、本発明の医薬と組み合わせて投与されるべきかかる他の治療薬は、気道の疾患および障害と関連する炎症を治療、解消、軽減、緩和または予防するために有用であることが当業者に公知である治療薬をも含み得る。かかる薬剤の例は、コルチコステロイドである。
【００６５】
本願明細書に開示される実施形態に係る化合物が、医薬組成物のような医薬の中で少なくとももう１つの治療薬（抗喘息薬など）と組合される場合、当該医薬の治療上有効な用量は、各々の同じ疾患または状態の予防または治療のために単独で投与された場合の、成分すなわち本願明細書に開示される実施形態に係る化合物および当該治療薬のそれぞれの確立された治療上有効な用量よりも１〜１０倍少ない量を含んでいてよい。従って、本発明に係る化合物と別の治療薬（抗喘息薬など）を組み合わせることによって、本発明にかかる化合物のみ、または当該他の治療薬のみが単独で投与される場合と比べて、相乗効果を成し遂げることが可能である場合がある。さらに、根本原因（例えば炎症）および臨床症状（例えば気道閉塞および憎悪（ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｓ））の両方を改善することが可能である場合がある。
【００６６】
本願明細書に開示される実施形態にかかる化合物または医薬（医薬組成物など）の投与によって、気管支収縮および／または炎症状態を治療、解消、軽減、緩和または予防する必要がある哺乳動物（ヒトなど）において気管支収縮および／または炎症状態を治療、解消、軽減、緩和または予防するための方法は、抗喘息薬などの治療薬の同時投与または連続投与を含んでいてもよい。かかる方法では、当該化合物、医薬または医薬組成物および当該治療薬の治療上有効な用量は、同じ疾患または状態の予防または治療のために単独で投与される場合のそれぞれの確立された治療上有効な用量よりも１〜１０倍少ない量を含んでいてもよい。かかる同時投与の利点は、上で論じられている。
【００６７】
本願明細書に開示される実施形態に係る医薬は様々な経路を介して投与してよく、この経路としては、静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内（ｉｎｔｒａｎａｓａｌｅｏｕｓｌｙ）、皮下、舌下、直腸、経口、または吸入もしくはガス注入による経路が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本発明の医薬の具体的な適切な製剤は、経口摂取されるかまたは吸入またはガス注入を介して投与されるのに適した製剤である。
【００６９】
吸入またはガス注入による投与によって、送達される用量の高い割合が作用部位、すなわち気管支および肺全般に到達することが可能になるであろう。さらに、この医薬が吸入またはガス注入を介して投与される場合には、他の投与経路に比べて、全身的効果はより低いものとなろう。
【００７０】
吸入は経口経路または鼻内経路によってもよい。エアロゾル用の適切な噴霧剤を含む加圧されたスプレー容器および微粉末の形態の調剤用の粉末スプレー装置などの従来の肺用アプリケーターを用いてもよい。吸入またはガス注入経路による投与に適した医薬組成物は当該技術分野で公知である。化合物は、適切な溶媒に溶解されてもよいし、または約２μｍ〜約２０μｍの粒径の微粉化された粉末のような微粉末として用いられてもよい。吸入による投与について示された１日の用量は、対応する経口による用量よりも１０倍以上少なくてもよい。好ましくは計量できる装置を使用することによって計量されるかまたは所定のサイズの１回用量による十分な用量は、実験によって容易に決定することができる。
【００７１】
本発明の実施形態に係る化合物は、高血圧の治療または予防にも有用であり得る。本発明の化合物を用いることによる、高血圧によって特徴づけられる状態または疾患の治療においては、経口投与は好ましい投与経路である。
【００７２】
治療用の医薬で使用することに加えて、式Ｉに係る化合物は、類似の活性を有する他の化合物の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化の薬理学的ツールとしても有用であり得る。さらに式Ｉの化合物は、その作用の標的（気道内の標的など）を同定しおよび／または見つけるための分子プローブとして使用されてもよく、また疾患または状態をインビボ、エキソビボまたはインビトロで診断するための診断用ツールとして、またはかかるプローブへの合成前駆体として用いられてもよい。式Ｉの分子プローブは、反応性の分子プローブ、標識された分子プローブ、すなわち構成する原子の１つまたはいくつかが放射活性同位体または他の手段で検出可能な同位体に関して濃縮されている式Ｉの化合物、および当業者に周知の蛍光化合物を含み得る。
【００７３】
（調製方法）
本発明の他の実施形態は、遊離塩基、酸、またはその塩としての式Ｉに係る化合物を調製するためのプロセスに関する。さらに、さらなる実施形態は、遊離塩基、酸、またはその塩としての式Ｉの化合物の合成に有用な合成中間体に関する。かかる中間体の具体的かつ一般的な例は以下に提示される。さらに、かかる中間体は別の式Ｉに係る化合物を生成するために使用することができる式Ｉに係る化合物を含み得る。
【００７４】
かかるプロセスの以下の説明を通して、適切な場合には、有機合成の技術分野の当業者が容易に理解するであろう様式で、適切な保護基が種々の反応物質および中間体に取り付けられ、後でそれから除去されてもよいことを理解されたい。かかる保護基を使用するための慣用的な手順、および適切な保護基の例は、当該技術分野で周知である。さらなるかかる手順および基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）などの文献に記載されている。
【００７５】
化学操作による基または置換基の別の基または置換基への変換は最終生成物に向かう合成経路上で任意の中間体または最終生成物に対して行うことができ、可能な種類の変換は、その分子がその段階で保有する他の官能性の、その変換で採用される条件または試薬に対する本質的な不適合性によってのみ制限されることも理解されたい。かかる本質的な不適合性、および適切な変換および合成工程を適切な順序で実施することによってそれらを回避する方法は、有機合成の技術分野の当業者なら容易に理解するであろう。
【００７６】
変換の例は以下に示され、そして記載される変換は、変換が例示されている属性群または置換基に限定されないことを理解されたい。
【００７７】
他の適切な変換についての参考文献および記載は、例えば「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に与えられる。他の適切な反応についての参考文献および記載は、当業者に周知の有機化学の教科書、例えば「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（２００１）または、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、（２００２）などに記載されている。
【００７８】
中間体および最終生成物の精製のための技法としては、例えば、カラムまたは回転プレート上での順相（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｐｈａｓｅ）および逆相クロマトグラフィ、再結晶、蒸留および液体−液体または固体−液体抽出が挙げられ、当業者ならこれらを容易に理解するであろう。
【００７９】
用語「室温」および「常温」は、別様に特定しない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。用語「還流」は、別様に明記されない限り、用いられた溶媒について言う場合は、指定された溶媒の沸点またはそのわずかに上の温度を使用することを意味するものとする。反応混合物を加熱するためにマイクロ波を使用することができるということを理解されたい。
【００８０】
用語「フラッシュクロマトグラフィ」または「フラッシュカラムクロマトグラフィ」は、有機溶媒、またはこの混合物を移動相として使用する、シリカ上での分取クロマトグラフィを意味するものとする。
【００８１】
（略号）
ａｑ．      水系；
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール；
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン；
ＤＡＢＣＯ      １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ・ＨＣｌ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド；
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル；
ＥｔＯＨ      エタノール；
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル；
ｈ      時間；
ＨＢｒ      臭化水素；
ＨＣｌ      塩化水素；
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム；
ｍａ      主要な；
ＭｅＯＨ      メタノール；
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム；
ｍｉ      少量の；
ＮａＨＣＯ３      炭酸水素ナトリウム；
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム；
Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ      石油エーテル；
ｒ．ｔ．またはｒｔ      室温；
ｒｏｔ．ｍｉｘ．      回転異性体の混合物
ｓａｔ．      飽和；
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィ；
ＴＭＳ      テトラメチルシラン。
【００８２】
（中間体ＩＩおよびＩＩＩのカップリングによる最終の式Ｉの化合物の調製方法（スキーム  １））
【化５】
0005443348.tif 000007
式Ｉの化合物の形成は、標準的なアミドカップリング条件下（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、４−ジメチルアミノピリジンおよび炭酸セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏａｎｔｅ）の存在下で（例えばＴｏｆｔｅｒｅｄら、ＳＹＮＬＥＴＴ、２００４、２５１７−２５２０を参照）、または例えば酸ＩＩＩを最初に対応する酸塩化物に変換し、次いで標準的な手順に従ってＩＩとカップリングすることを経由する、など）でＩＩおよびＩＩＩをカップリングすることによって成し遂げることができる（式中、記載された「（ｈｅｔ）Ａｒ」はアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒは式ＩのＲ５およびＲ８に対応し、Ｒ’は式ＩのＲ６およびＲ９に対応する）。置換基Ｒ１およびＲ２の一方または両方が水素である場合には、ＩＩのＮ−アシル化は、競合するＯ−アシル化を伴うことがある。従って、ＩＩのＮ−アシル化の前に対応するフェノール部分を適切な保護基（メチルなど）で保護することが好ましい。メチル保護基は、標準的な手順に従って塩基の存在下で、ハロゲン化メチルで処理することによって導入されてよく、そして例えば、臭化水素または三臭化ホウ素で処理することによって（Ｈａｌｌら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００５、１３、１４０９−１４１３）Ｎ−アシル化後に除去されてよい。当該分子に任意に存在する他の芳香族メチルエーテルは、そのとき同時に切断される。
【００８３】
（式ＩＩの中間体の調製方法（スキーム２））
【化６】
0005443348.tif 000008
テトラヒドロイソキノリン環を構築することによる式ＩＩの中間体の調製のための２つの限定を意図しない方法の例としては、経路Ａおよび経路Ｂが挙げられる。
【００８４】
経路Ａに係る合成には、容易に入手できるフェニルエチルアミンＩＶがホルムアルデヒドとの反応に供されてＶを与えるＰｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ反応、次いで酸性条件下での環化（Ｙｏｋｏｙａｍａら、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、１９９９、６４、６１１−６１７；電子に乏しい芳香族化合物上での環化を可能にする変更手順について、例えばＳｔｏｋｋｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ、１９９６、３７、５４５３−５４５６を参照）が関与する。
【００８５】
経路Ｂに対応する合成には、容易に入手できるベンズアルデヒドＶＩがアミノアセタールＶＩＩ（示された「アルキル」は好ましくはエチルなどの短いアルキルである）との反応に供されＶＩＩＩを与える還元条件下でのＰｏｍｅｒａｎｔｚ−Ｆｒｉｔｓｃｈ反応、次いでＩＩを与える酸性条件下および還元条件下での環化（例えば：Ｂｏｂｂｉｔら、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、１９６５、３０、２２４７−２２５０；Ｂｏｂｂｉｔら、Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、１９６８、３３、８５６−８５８を参照）が関与する。
【００８６】
中間体ＩＩの調製のためのさらなる方法としては、例えば、求電子的芳香族置換（酢酸中での塩化スルフリルによる処理による塩素化、またはＯｋａｎｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００６、１２８、７１３６−７１３７に記載されるもののような臭素化など）による置換基Ｒ３およびＲ４の直接導入が挙げられる。
【００８７】
（式ＩＩＩの中間体の調製方法（スキーム３））
【化７】
0005443348.tif 000009
式ＩＩＩの中間体は、例えば、標準的なパラジウム触媒によるハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールＸとのＨｅｃｋカップリング（示されたＸはヨード、ブロモまたはクロロである）、続くＴＨＦおよびエタノールの混合物中での例えば水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって容易に入手できるエステルＩＸ（示された「アルキル」は好ましくはメチルなどの短いアルキルである）から調製してよい。適切な反応条件、およびこのＨｅｃｋカップリングで用いられるパラジウム触媒の種類は、当業者には周知のとおり、ＩＸの置換基Ｒ’の性質およびＸ中のハロゲン化物の種類に大きく依存する。例えば、電子が豊富なハロゲン化アリールおよびハロゲン化ヘテロアリールＸに対しては、比較的高活性のパラジウム触媒を用いない限りハロゲン化物としてはクロロよりもヨードまたはブロモが好ましい。
【００８８】
式ＩＩＩの中間体の調製のためのさらなる方法としては、マロン酸ＸＩＩとアリールアルデヒドまたはヘテロアリールアルデヒドＸＩＩＩとの間の標準的なＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合、その後の脱炭酸が挙げられる（スキーム３の下方部分）。さらに、Ｒ’≠Ｈである式ＸＩの中間体（および上記のとおりの加水分解後のＩＩＩ）を目的とする場合、Ｈｅｃｋ反応は、ＩＸなどの構造の二重結合の末端位置での立体的な立体障害のために低収率に終わる場合がある。代わりに、一般式ＸＩＶのホスフィンオキシドが一般式ＸＶのヘテロアリールケトンと反応するＨｏｍｅｒＷａｄｓｗｏｒｔｈ  Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応を用いてもよい（スキーム４）。
【化８】
0005443348.tif 000010
【実施例】
【００８９】
（化合物の実施例）
一般的方法
すべての物質は、特に記載しない限り、市販品から得て、特に注記しない限りさらに精製することなく使用した。ＤＭＦはモレキュラーシーブ（４Å）で乾燥した。ＴＨＦはナトリウムおよびベンゾフェノンから蒸留した。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）スペクトルは、マイクロマス（ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑ−ＴＯＦ  Ｍｉｃｒｏ分光計を用いて記録した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３、ＣＤ３ＯＤまたはＤＭＳＯ−ｄ６中）は、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）  ＤＲＸ  ４００またはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ４００分光計によって４００ＭＨｚで記録した。すべての化学シフトは、ＣＤＣｌ３中の残留するＣＨＣｌ３のピーク、またはＣＤ３ＯＤ中の残留するＣＤ２ＨＯＤのピーク、または（ＣＤ３）２ＳＯ中の残留するＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈのピークを内部標準（それぞれＴＭＳに対して７．２６、３．３１または２．５０ｐｐｍ）として使用してＴＭＳに対するデルタスケール（δ）でｐｐｍ単位でのものであり、シグナルの微細分裂も記載の中に表している（ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードなシグナル）。フラッシュクロマトグラフィは、６０Å  ３５−７０μｍ  Ｄａｖｉｓｉｌシリカゲルを用いて実施した。ＴＬＣ分析はシリカゲル６０  Ｆ２５４（メルク（Ｍｅｒｃｋ））プレートで行い、２５４／３６５ｎｍ  ＵＶランプの下で可視化した。
【００９０】
中間体の調製
式Ｉの化合物の調製に有用な中間体の合成に関する、限定を意図しない実施例を以下に示す。
【００９１】
５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化９】
0005443348.tif 000011
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を氷酢酸（５ｍＬ）に懸濁させ、塩化スルフリル（１５４μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いでエバポレーションし、標記の化合物（定量的）を黄色がかった塊として得た。
【００９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｄ，６Ｈ），３．５０（ｂｒ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ，２Ｈ）。
【００９３】
５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
【化１０】
0005443348.tif 000012
５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＨＢｒ水溶液（４８％、１０ｍＬ）に懸濁させ、５時間還流させてからエバポレーションした。残留する残渣をトルエンから２回エバポレーションし、１．０５ｇ（定量的）の標記の化合物を淡い色の固体として得た。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．６０（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）４．２６（ｓ，２Ｈ）３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００９５】
５，８−ビス（クロロメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアセトアミド
【化１１】
0005443348.tif 000013
６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（２．０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）およびＮａＯＨ（１０ｍｌ、２Ｍ  水溶液）に溶解した。水層をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾過した液体を０℃まで冷却した後、塩化アセチル（６２０μｌ、８．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いでＥｔ３Ｎ（１．２２ｍｌ、８．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＨＣｌ（２×８０ｍｌ、１Ｍ  水溶液）およびＮａＨＣＯ３（８０ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、淡い色の塊へとエバポレーションした。
【００９６】
この塊をニトロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化スズ（ＩＶ）（８．１５ｍｌ、７０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いでメトキシアセチルクロリド（３．１８ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この反応液をＨＣｌ（３０ｍｌ、濃厚水溶液）で希釈し、ジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、淡い色の固体のフォーム状物へとエバポレーションした。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／２）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィによってこの生成物を精製し、４２０ｍｇ（１４％）の５，８−ビス（クロロメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアセトアミドを淡い色の、粘着性のある塊として得た。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ４．７７−４．５５（ｂｒ，２Ｈ）４．２０−４．０５（ｂｒ，２Ｈ）３．８２（ｓ，６Ｈ）４．８１−４．７０（ｂｒ，２Ｈ）３．９６−３．８５（ｂｒ，２Ｈ）３．８５−３．７５（ｂｒ，１Ｈ）３．７５−３．６３（ｂｒ，２Ｈ）２．９４−２．８３（ｂｒ，２Ｈ）２．８０−２．６２（ｂｒ，２Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １／１）  Ｒｆ  ０．２３。
【００９８】
６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアセトアミド
【化１２】
0005443348.tif 000014
５，８−ビス（クロロメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−ジヒドロイソキノリンアセトアミド（４２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を１００℃で２０時間撹拌した。この反応液を冷却し、ＨＣｌ（６０ｍｌ、１Ｍ  水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ、飽和水溶液）で洗浄し、次いでブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレーションし、３９６ｍｇの粗製６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアセトアミドを淡い色の油状物として得た。この物質を、さらに精製することなく後に続く反応で使用した。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ４．５５（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）４．４３（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｍｉ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）３．７８（ｓ，６Ｈ）３．６５（ｍａ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．７３（ｍａ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．６６（ｍｉ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．１８（ｂｒ  ｄ，３Ｈ）２．１３（ｂｒ  ｄ，３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】
６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化１３】
0005443348.tif 000015
６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンアセトアミド（３９６ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（１０ｍｌ、２Ｍ  水溶液）を加え、この混合物を２１時間還流させた。有機溶媒をエバポレーションし、水性残渣をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレーションした。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（２０／２／１→１６／４／１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィによってこの生成物を精製し、１１６ｍｇ（４２％）の６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを透明な油状残渣として得た。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．８７（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｓ，６Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．０９（ｓ，３Ｈ）。
【０１０２】
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ  １６／４／１）  Ｒｆ  ０．３５。
【０１０３】
３−ヨード−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１４】
0005443348.tif 000016
ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨード−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９８、３９（１３）、１７４９−１７５２）（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１３５μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６４０μｌ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波反応器の中で１４０℃で１時間加熱した。この反応混合物を乾固するまで濃縮し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン）によって精製し、２３７ｍｇ（５８％）の標記の化合物を得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｍ，４Ｈ）１．７５（ｍ，４Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）。
【０１０５】
（化合物Ｘを得るためのＨｅｃｋ反応についての一般的手順（スキーム３））
臭化アリールＸ（１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｏｌ％）、ＤＡＢＣＯ（４ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（１．０当量）を、不飽和エステルＩＸ（１．５当量）と一緒にＤＭＦ（５．２ｍＬ／ｍｍｏｌ  臭化アリールＸ）に懸濁した。この混合物にアルゴンを流して（ｆｌｕｓｈｅｄ）から、このチューブを密封し、１２５℃で１２時間加熱した。次いで、この混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、エバポレーションした。次いで、残りの残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し、化合物ＸＩを得た。
【０１０６】
以下の化合物を、上記の一般的手順に従って調製した。
【０１０７】
（Ｅ）−メチル  ３−（キノリン−３−イル）アクリレート
【化１５】
0005443348.tif 000017
標記の化合物を、白色固体として８５％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  ８５／１５→５０／５０）。
【０１０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）３．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０１０９】
（Ｅ／Ｚ）−メチル  ３−（キノリン−３−イル）ブタ−２−エノエート
【化１６】
0005443348.tif 000018
標記の化合物を、ジアステレオマー混合物（Ｅ−およびＺ−異性体）の白色固体として、５２％収率で得た。Ｒｆ  ０．２１（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  ８０／２０）。
【０１１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）８．１３−８．１１（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）６．３４−６．３３（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】
（Ｅ）−エチル３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレート
【化１７】
0005443348.tif 000019
この物質を、さらに何ら精製することなく直接次の工程で使用した。
【０１１２】
収率：９７％。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
（Ｅ）−メチル  ３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレート
【化１８】
0005443348.tif 000020
７０μｌ（１．０ｍｍｏｌ）のメチルアクリレートを、３ｍｌのＤＭＦ中の２３７ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）の３−ヨード−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン、３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２、２．２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のＤＡＢＣＯおよび９１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３の混合物に窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を密封チューブの中で８０℃で２４時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ溶出を用いてセライトに通して濾過した。この有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８／１）によって、１９６ｍｇ（９４％）の標記の化合物を得た。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１６】
１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン
【化１９】
0005443348.tif 000021
Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−５−ブロモピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でｓｅｃ−ＢｕＬｉ（０．９１Ｍのシクロヘキサン溶液、２４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌したのち、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解したＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセトアミド（２．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌を続け、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ込み、水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を慎重にエバポレーションした後、この粗製物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ペンタン／エーテル  ９／１）によって精製し、標記の化合物（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ、５４％）を薄黄色固体として得た。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】
エチル  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エノエート
【化２０】
0005443348.tif 000022
トリエチルホスホノアセテート（６．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、７６０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を還流状態に１２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５ｍＬ）に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーション後、この粗製物をカラムクロマトグラフィによって精製し（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）、標記の化合物（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、９４％）を、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物の薄黄色油状物として得た。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２０】
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン
【化２１】
0005443348.tif 000023
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．９ｍＬ、１．４Ｍ  ヘキサン溶液）を、乾燥Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下した。この温度で１０分間撹拌を続け、その後、乾燥Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの溶液（２９０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を−７８℃で１時間続けた後、この反応混合物をゆっくりと室温に到達させた。この反応混合物を再び−７８℃まで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）を加えることによってクエンチし、その後放置して一晩かけて室温まで加温した。水層および有機層を分離させ、水相をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過および慎重なエバポレーション（標記の化合物は揮発性である）の後、赤色／褐色の油状の粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、少量のＳｉＯ２を加えた。この懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒をエバポレーションによって除去し、標記の化合物（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、５２％）を橙色油状物として得た。この生成物は、予めの精製なしに直接次の工程で使用するのに十分純粋であると思われた。
【０１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝０．４，４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄｔ，０．８，２．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２２】
（エステル加水分解についての一般的手順（スキーム３））
水（１．１ｍＬ）中のＮａＯＨ（固体）（５００ｍｇ）の溶液をエステルＸＩ（２．５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に加えた。室温で２時間撹拌を続けた。その後、この反応混合物を、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることによって中和した。白色沈殿物が生成し、これを濾過によって単離し、水およびメタノールで洗浄した。この白色結晶性生成物を、真空オーブン中、４５℃で乾燥した。
【０１２３】
以下の化合物を、上記の一般的手順に従って調製した。
【０１２４】
（Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）アクリル酸
【化２２】
0005443348.tif 000024
標記の化合物を白色固体として７１％収率で得て、これをさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
【０１２５】
（Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）ブタ−２−エン酸
【化２３】
0005443348.tif 000025
標記の化合物を白色固体として９４％収率で得て、これをさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
【０１２６】
以下の式ＩＩＩの化合物も、示したようにして調製した。
【０１２７】
（Ｅ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸
【化２４】
0005443348.tif 000026
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１、２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレート（２．６５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２．２８Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１４．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を加えることによって中和した。水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９／１（５×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレーションし、標記の化合物（２．１５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、９１％）をオフホワイトの固体として得た。この物質を、さらに精製することなく直接次の工程で使用した。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．７５８ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１２９】
３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エン酸
【化２５】
0005443348.tif 000027
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ  １／１（３４ｍＬ）中のエチル  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エノエート（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、反応混合物を室温まで冷却した。揮発物をエバポレーションし、残りの水相を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で中和した。白色固体として沈殿した標記の化合物（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、９１％）を濾別し、真空下で５５℃で一晩乾燥した。この物質を、さらに精製することなく直接次の工程で使用した。
【０１３０】
（Ｅ）−３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸
【化２６】
0005443348.tif 000028
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル  ３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレート（Ｇｒａｙ，Ｍ．；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｉ．Ｐ．；Ｈｏｏｋ，Ｄ．Ｆ．；Ｋｉｔｔｅｒｉｎｇｈａｍ，Ｊ．；Ｖｏｙｌｅ，Ｍ．  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００１、４１、６２３７−６２４０）（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１．８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いで、揮発分をエバポレーションし、残りの水相を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で中和した。白色固体として沈殿した標記の化合物（１４１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、定量的）を濾別し、真空下、４５℃で乾燥した。この物質を、さらに精製することなく直接次の工程で使用した。
【０１３１】
（Ｅ，Ｚ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エン酸
【化２７】
0005443348.tif 000029
トリエチルホスホノアセテート（７４０μＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮａＨ（９５％、８６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。この温度で３０分間撹拌を続け、その後、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタノン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応混合物に滴下した。得られた混合物を還流状態で６時間加熱し、室温まで一晩放冷した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．５ｍＬ）を慎重に加えることによってこの反応液をクエンチし、次いでＥｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過およびエバポレーション後、粗製（Ｅ，Ｚ）−エチル  ３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エノエートを、直接次の工程で使用するのに十分純粋なものとして得た。
【０１３２】
１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（４．２ｍＬ）を、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１／１）中の（Ｅ，Ｚ）−エチル  ３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エノエート（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を４０℃で１２時間加熱した後、室温まで放冷した。揮発物をエバポレーションし、残りの水相を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ  ６−７まで酸性にした。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過およびエバポレーション後、標記の化合物（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、７５％）を、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物として得た。この混合物は、直接次の工程で使用するのに十分純粋であると判断した。これらの異性体は、この段階では分離しなかった。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３４】
（式Ｉのメチルエーテル（Ｒ１＝Ｒ２＝メチル、スキーム１）を得るためのアミドカップリングについての一般的手順）
５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（１．０ｍｍｏｌ）、一般式ＩＩＩのカルボン酸（１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ΗＣｌ（１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に懸濁し、室温で４８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ、飽和水溶液）、水（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。エバポレーション後、得られた式Ｉのメチルエーテルをカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１３５】
以下の化合物を、上記の一般的手順に従って調製した。
【０１３６】
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化２８】
0005443348.tif 000030
標記の化合物を黄色がかった油状物として５２％収率で得た。Ｒｆ  ０．２６（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  ３／７）。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ８．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）７．８５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ）７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）７．３５−７．３２（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）４．８２−４．７５（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）３．９９−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．９１（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化２９】
0005443348.tif 000031
標記の化合物を無色の油状物として４７％収率得た。Ｒｆ  ０．２８（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  １／１）。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）７．７４−７．６２（ｍ，４Ｈ）４．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．０１−３．９８（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）２．９９−２．９０（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３０】
0005443348.tif 000032
標記の化合物を白色固体として３９％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル）。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）７．８８（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）４．８７−４．８２（ｍａ＋ｍｉ）（ｍ，２Ｈ）３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）３．００−２．９４（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。
【０１４２】
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（キノリン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化３１】
0005443348.tif 000033
標記の化合物を無色の油状物として４０％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  ６／４）。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．１３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）７．８７（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．７５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）７．６０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）６．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．８４（ｍａ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．７１（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．９８−３．８１（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，６Ｈ）２．９７−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍａ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．４１（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０１４４】
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３２】
0005443348.tif 000034
標記の化合物を白色固体として４３％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  ７５／２５）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  回転異性体の混合物  δ  ７．７６−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）７．２３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ）４．７８（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．７０（ｍａ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．０２−３．９１（ｍ，２Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）２．８７−２．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
（Ｚ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３３】
0005443348.tif 000035
標記の化合物を無色の油状物として４６％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  ８／２）。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ）６．５６−６．５２（ｍ，１Ｈ）６．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）４．６６（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．３９（ｍａ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｍａ，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｍｉ，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）２．６６（ｍａ，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）２．３５（ｍｉ，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０１４８】
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化３４】
0005443348.tif 000036
標記の化合物を黄色固体として３２％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ７５／２５）。Ｚ−異性体は単離しなかった。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍａ）（ｓ，１Ｈ）７．００（ｍｉ）（ｓ，１Ｈ）４．８２（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）４．６６（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｓ，６Ｈ）３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ）２．９４−２．８６（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
以下の式Ｉのメチルエーテル（スキーム１、Ｒ１〜Ｒ４＝メチル）もまた、示したようにして調製した。
【０１５１】
（Ｅ）−６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化３５】
0005443348.tif 000037
６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（１１４ｍｇ、０．５２ｍｇ）、ＰｙＢｒｏＰ（２６９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）に懸濁し、室温で２．５時間撹拌したのちエバポレーションした。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２／１→１／１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製し、１９０ｍｇ（８７％）の（Ｅ）−６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドを淡い色の固体として得た。
【０１５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．００（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）７．７２（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）４．７１（ｍａ）（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．６４（ｍｉ）（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．９３（ｍｉ）（ｂｒ，２Ｈ）３．８８（ｍａ）（ｂｒ，２Ｈ）３．８１（ｓ，６Ｈ）２．８２（ｍａ）（ｂｒ，２Ｈ）２．７６（ｍｉ）（ｂｒ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １／１）  Ｒｆ  ０．６６。
【０１５３】
（最終化合物の調製）
式Ｉの化合物の以下の限定を意図しない実施例はすべて、１０μＭの濃度で、本願明細書に記載する方法によって、ＬＴＤ４によって誘導される収縮後のヒトの気管支において、８０％未満の残留収縮を示した。
【０１５４】
（実施例１）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オン
【化３６】
0005443348.tif 000038
ｔｒａｎｓ−シンナモイルクロリド（７９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（１５０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＦ（７ｍＬ）に懸濁させ、次いでトリエチルアミン（１３３μＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２×４０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、黄色がかった塊にまでエバポレーションした。カラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル  １／１→１／２）を用いて精製し、６９ｍｇ（４０％）の標記の化合物を黄色がかった固体として得た。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ７．７０−７．５６（ｍ，３Ｈ）７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）４．７８（ｍｉ，ｓ，２Ｈ）４．７１（ｍａ，ｓ，２Ｈ）４．００−３．９３（ｍａ，ｂｒ  ｔ，２Ｈ）３．９２−３．８６（ｍｉ，ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．９２−２．８６（ｍａ，ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．８５−２．６９（ｍｉ，ｂｒ  ｔ，２Ｈ）。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル  １／１）  Ｒｆ  ０．３３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１６ＮＯ３Ｃｌ２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ３６４．０５０７、実測値  ３６４．０５３９。
【０１５６】
式Ｉのメチルエーテルの脱メチル化についての一般的手順
式Ｉのメチルエーテル（Ｒ１、Ｒ２＝Ｍｅ）（１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ、３．０当量）をゆっくり加え、得られた混合物を０℃で５分間、次いで室温で１２時間撹拌した。この反応液をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、乾固するまでエバポレーションした。得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌したのちエバポレーションした。次いで得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製した。
【０１５７】
（実施例２）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３７】
0005443348.tif 000039
標記の化合物を、（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オンから橙色固体として１９％収率で得た。Ｒｆ  ０．０８（ＳｉＯ２、酢酸エチル）。
【０１５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  回転異性体の混合物  δ  ９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ（ＯＨ））８．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ）８．２３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）７．５９−７．４３（ｍ，３Ｈ）４．７４（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．６３（ｍａ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．９７−３．９４（ｍａ，ｍ，２Ｈ）３．８３−３．７６（ｍｉ，ｍ，２Ｈ）２．８３−２．７３（ｍａ，ｍ，２Ｈ）２．７３−２．６５（ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。
【０１５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ３６５．０４６０、実測値  ３６５．０４２５。
【０１６０】
（実施例３）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３８】
0005443348.tif 000040
標記の化合物を、（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンから黄色固体として８６％収率で得た。Ｒｆ  ０．１３（ＳｉＯ２、クロロホルム／メタノール  ９／１）。
【０１６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  回転異性体の混合物  δ  ９．６０（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｓ，１Ｈ（ＯＨ））８．６３（ｓ，１Ｈ）７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｓ，２Ｈ）４．７０（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．６３（ｍａ，ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．９０−３．８０（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）２．７８−２．６７（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。
【０１６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２ＦＮ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ３８３．０３６６、実測値  ３８３．０３５４。
【０１６３】
（実施例４）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化３９】
0005443348.tif 000041
粗製の標記の化合物を（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（キノリン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オンから得て、以下の手順によって精製した。この粗製物をメタノールに溶解した。少量のＳｉＯ２を加えた後、この混合物をセライトに通して濾過し、溶媒をエバポレーションした。油状残渣を少量のメタノールに溶解し、石油エーテルを加えることによって生成物を沈殿させた。溶媒をデカンテーションした。緑がかった色の固体として６１％収率で標記の化合物を得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ９．６０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．２３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．１７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．９９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）７．９０−７．７１（ｍ，２Ｈ）４．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）４．０９−４．０３（ｍａ，ｍ，２Ｈ）３．９８−３．９２（ｍｉ，ｍ，２Ｈ）３．００−２．９２（ｍａ，ｍ，２Ｈ）２．８９−２．８１（ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ４１５．０６１６、実測値  ４１５．０５９８。
【０１６５】
（実施例５）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（キノリン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化４０】
0005443348.tif 000042
標記の化合物を、（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（キノリン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オンから、黄色固体として１４％収率で得た（ＳｉＯ２、酢酸エチル／メタノール  ９５／５）。
【０１６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、）  回転異性体の混合物  δ  ９．６２−９．５７（ｍ，１Ｈ）９．２３−９．１８（ｍ，１Ｈ）８．５４−８．４９（ｍ，１Ｈ）８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ）７．８０−７．７６（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ）２．７９−２．７３（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）２．３３（ｍａ，ｂｒ  ｓ，３Ｈ）２．２３（ｍｉ，ｂｒ  ｓ，３Ｈ）。
【０１６７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２２Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ４２９．０７７３、実測値  ４２９．０８３６。
【０１６８】
（実施例６）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４１】
0005443348.tif 000043
標記の化合物を、（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンから橙色固体として９７％収率で得た。Ｒｆ  ０．３４（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  １／１＋１５％  ＥｔＯＨ）。
【０１６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ７．６０−７．５１（ｍ，３Ｈ）７．０７−６．９５（ｍ，１Ｈ）６．８２−６．８０（ｍ，２Ｈ）４．８０−４．６９（ｍｉ＋ｍａ）（ｍ，２Ｈ）４．００−３．８４（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）２．９４−２．７７（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ３８０．０４５６、実測値  ３８０．０３９３。
【０１７１】
（実施例７）
（Ｚ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４２】
0005443348.tif 000044
標記の化合物を、（Ｚ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−オンから黄色固体として２９％収率で得た。Ｒｆ  ０．３８（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル  １／１＋５％  ＥｔＯＨ）。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ７．９６−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）４．７８−４．７５（ｍｉ＋ｍａ）（ｍ，２Ｈ）４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ）２．９７−２．７９（ｍａ＋ｍｉ，ｍ，２Ｈ）。
【０１７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２ＮＯ４に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ３８０．０４５６、実測値  ３８０．０４２２。
【０１７４】
（実施例８）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化４３】
0005443348.tif 000045
標記の化合物を、（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ブタ−２−エン−１−オンからオフホワイトの固体として４０％収率で得た（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ４／６→４／６＋１０％  ＥｔＯＨ）。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  回転異性体の混合物  δ  ８．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．４７−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｍａ）（ｓ，１Ｈ）７．０１（ｍｉ）（ｓ，１Ｈ）４．７９（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）４．６４（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）３．９５（ｍｉ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｍａ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｍａ）（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｍｉ）（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
（実施例９）
（Ｅ）−６，７−ジヒドロキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド
【化４４】
0005443348.tif 000046
（Ｅ）−６，７−ジメトキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（１．４９ｍｌ、１．４９ｍｍｏｌ、１Ｍ  ジクロロメタン溶液）をゆっくり加えた。得られた懸濁液を０℃で１５分間、次いで室温で３．５時間撹拌し、最後に１．５時間還流させた。この反応液を冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、エバポレーションした。残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で中和し、エバポレーションした。石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４／６／１）を溶離液として使用するフラッシュクロマトグラフィによって、生成物を精製し、１６５ｍｇ（９３％）の（Ｅ）−６，７−ジヒドロキシ−５，８−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  ３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリルアミドを赤みがかった塊として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）４．７０（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）４．６３（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）３．９３（ｍａ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）３．８５（ｍｉ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．７７（ｍａ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．６９（ｍｉ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ５／５／１）  Ｒｆ  ０．５８。
【０１７７】
（実施例１０）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４５】
0005443348.tif 000047
ＮａＯＨ（１．０Ｍ  水溶液、２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＴΗＦ／ＥｔＯΗ  １／１（６ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル  ３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリレート（１８１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を、室温で２４時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿物を濾過によって集め、真空下で乾燥し、直接次の工程で使用した。
【０１７８】
（Ｅ）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（１５０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴΗＦ（７．０ｍＬ）中に懸濁させた。ＤＭＡＰ（１１１．４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９６．０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（１４３．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ΗＣｌ（１３０．６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ΗＯＢｔ（６９．８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。まずフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２→９５／５）を使用し、次いでサイズ排除（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ２０；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １／１）を使用して精製を行い、５５．０ｍｇ（２４％）の標記の化合物を得た。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ８．１１（ｍａ）（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｍｉ）（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）４．７４（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｍａ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）３．９０（ｍｉ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）３．２６（ｍ，４Ｈ）２．８８（ｍａ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）２．８１（ｍｉ）（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）１．６８（ｍ，６Ｈ）。
【０１８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｃｌ２に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ５１６．１０６９、実測値  ５１６．１１１６。
【０１８１】
（実施例１１）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４６】
0005443348.tif 000048
５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩（１８３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に懸濁し、室温で１２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ、飽和水溶液）、水（３×３０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過およびエバポレーション後、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製し（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９５：５）、次いでサイズ排除クロマトグラフィ（ｓｅｐｈａｄｅｘ、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  １：１）によってさらに精製し、標記の化合物（２８ｍｇ、６３μｍｏｌ、１１％）を黄色固体として得た。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ８．３３（ｍａ）（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｍｉ）（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍａ）（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｍｉ）（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｍａ）（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍｉ）（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８１（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）４．７６（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）３．９８（ｍａ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｍｉ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｍａ）（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．８４（ｍｉ）（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）２．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ４４７．０４９０、実測値  ４４７．０５５０。
【０１８４】
（実施例１２）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オン
【化４７】
0005443348.tif 000049
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のＣＤＩ（８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流状態で１時間撹拌し、その後、ＨＯＢｔ（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩（１４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態での加熱を３時間継続した後、この反応混合物を室温まで冷却した。次いでそれを水（１５ｍＬ）の中へと注ぎ込み、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過およびエバポレーション後、その粗製物をカラムクロマトグラフィによって精製し（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル  ５０：５０）、明黄色の固体を得て、これを、ＥｔＯＡｃ中の生成物に石油エーテルを加えて沈殿させることによって、さらに精製した。溶媒のデカンテーションおよび乾燥ののち、標記の化合物（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５５％）を、薄く赤色がかった固体として得た。
【０１８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ８．９８（ｍａ）（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｍｉ）（ｓ，１Ｈ）８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．８３（ｍ，１Ｈ）７．７１−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ）４．８２（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）４．７６（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）３．９９（ｍａ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．９１（ｍｉ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．９２（ｍａ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｍｉ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ４３３．０３３４、実測値  ４３３．０３３８。
【０１８７】
（実施例１３）
（Ｅ）−１−（５，８−ジクロロ−６，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エン−１−オン
【化４８】
0005443348.tif 000050
ＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）中の３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エン酸（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で１時間加熱した後、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９：１）で、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブタ−２−エン酸が消費されたことを確認した。次いで５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６，７−ジオール臭化水素酸塩（３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２４ｍＬ）で希釈し、残留している固体を少量の１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で溶解させた。水相および有機相を分離し、１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）を加えることによって水相を中和した。生成物が粘着性のある固体として沈殿し、これをＥｔＯＡｃ（５×２４ｍＬ、抽出は困難であった）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗製の標記の化合物（３．６ｇ）をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  ９８：２）によって２回精製した（２回目のクロマトグラフィ後の標記の化合物の量：１．９５ｇ）。次いで、この生成物をＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、純粋な標記の化合物（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、２３％（純粋なＥ−異性体、Ｚ−異性体は単離できなかった））を薄黄色固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  回転異性体の混合物  δ  ８．９２（ｍａ）（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｍｉ）（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｍａ）（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｍｉ）（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｍａ）（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）６．７０（ｍｉ）（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．７２（ｍａ）（ｓ，２Ｈ）４．６６（ｍｉ）（ｓ，２Ｈ）３．９１（ｍｉ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｍａ）（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｍａ）（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）２．１９（ｍｉ）（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］  ４４７．０４９０、実測値  ４４７．０３７４。
【０１９０】
（生物学的実施例）
（生物学的実施例１）
本願明細書中に上記したインビトロ方法に従ってロイコトリエンＤ４（１０ｎＭ）で誘導した収縮後に、１０μＭの濃度での種々の化合物実施例で前処置した後の、ヒトの細気管支（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｓ）の残留収縮を下記の表にまとめる。
【０１９１】
【表１−１】
0005443348.tif 000051
【表１−２】
0005443348.tif 000052
【０１９２】
（生物学的実施例２）
本願明細書中に上記したインビトロ方法に従って収縮剤アセチルコリン（１００μＭ）、カルバコール（１０μＭ）、ヒスタミン（１００μＭ）、メタコリン（１００μＭ）、またはアセチルコリン（１００μＭ）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）（０．０１μＭ）およびヒスタミン（１００μＭ）混合物を用いた処置による収縮の誘導後に、１０μＭの濃度での種々の化合物実施例で前処置した後の、ヒトの細気管支（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｓ）またはラットの気管支の残留収縮を下記の表にまとめる。
【０１９３】
【表２】
0005443348.tif 000053
【０１９４】
（生物学的実施例３；ヒトの末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のインビトロモデル）
凍結保存したＰＢＭＣ（セラケア（ＳｅｒａＣａｒｅ）、番号７２００１）を解凍し、培地（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から入手したＲＰＭＩ−１６４０、番号６１８７０−０３６  ＋  １０％の、インビトロジェンから入手した熱失活したウシ胎仔血清、番号１００８２−１４７  ＋  １００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン  ＋  １００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン）で洗浄し、トリパンブルー（Ｔｒｙｐａｎ  ｂｌｕｅ）（ＰＢＭＣ生存率＝９６％）を用いて生存率について試験した。次いで細胞を培地中で１×１０６細胞／ｍｌまで再懸濁し、０．５ｍｌを２４ウェルの培養プレートに蒔き（５×１０５細胞／ウェル）、その後、５％  ＣＯ２の下で３７℃で３０分間インキュベーションし、その後、本発明の化合物（１０μＭ）またはデキサメサゾン（１μＭ）を加えた。それから１時間後、ＬＰＳ（０．１μｇ／ｍｌ、サルモネラ・アボルタス・エクイ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ  ｅｑｕｉ）、シグマ（Ｓｉｇｍａ）、番号Ｌ１８８７）を加え、この細胞をさらに２４時間インキュベーションし、その後、この細胞培養液の上清を採取し、これをＭＣＰ−１およびＬＴＢ４の存在についてアッセイした。
【０１９５】
ＭＣＰ−１レベルは、製造業者の使用説明書に従ってルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）に基づくアッセイを用いて定量した。データは、ルミネックス（Ｌｕｍｉｎｅｘ）  １００（ルミネックス社（Ｌｕｍｉｎｅｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、テキサス州、オースチン）を使用して集めた。標準曲線は、１／ｙによって重み付けされた５パラメータのロジスティックカーブフィッティングの式（スターステーション（ＳｔａｒＳｔａｔｉｏｎ）  Ｖ  ２．０；アプライド・サイトメトリー・システムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カリフォルニア州、サクラメント）を使用して生成した。各試料の読取りは、適切な標準曲線から補間した。算出した濃度は、必要な場合には、適切な希釈倍率を掛け算した。
【０１９６】
ＬＴＢ４レベルは、製造業者の使用説明書に従ってＥＬＩＳＡによって定量化した。吸光度の読取りは、サーモマックス（ＴｈｅｒｍｏＭａｘ）マイクロプレートリーダー（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ））を使用して検出した。標準曲線は、４パラメータのロジスティックカーブフィッティングの式（ソフトマックス・プロ（ＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏ）  ４．７．１；モレキュラーデバイス）を使用して生成した。各試料の読取りは、適切な標準曲線から補間した。二重の補間した試料値を平均し、標準偏差を算出した。算出した濃度は、適切な希釈倍率を掛け算した。
【０１９７】
本願明細書中に上記したＰＢＭＣモデルにおける、ＬＰＳに誘導されるメディエーター生成がある場合（＋ＬＰＳ）またはない場合（−ＬＰＳ）の、ＭＣＰ−１およびＬＴＢ４の生成に対する本発明の化合物、デキサメサゾン、および溶媒の阻害効果を下記の表にまとめる。
【表３】
0005443348.tif 000054