(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【化１】
0005482800.tif 000056
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基であり、
ＨｅｔＡｒは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
Ｘは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、置換基を有しても良い低級アルキニレン基、またはチオフェニレン基を示し、
Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基またはスルホニル基を示し、
Ａは、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す）、下記基（II）：
【化２】
0005482800.tif 000057
（式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６とＲ７は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）、下記基（II−２）：
−Ｕ−ＣＨ（Ｒ６’）Ｒ７’
（II-２）
（式中、Ｕは、Ｏ又はＳを示し、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６’とＲ７’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）、または、下記基（II-３）：
−ＮＨ−Ｎ（Ｒ６’’）Ｒ７’’
（II-３）
（式中、Ｒ６’’及びＲ７’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６’’とＲ７’’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）を示す。）
【請求項２】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【化３】
0005482800.tif 000058
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基であり、
ＨｅｔＡｒは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
Ｘは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、
Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基またはスルホニル基を示し、
Ａは、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す）、または下記基（II）： 
【化４】
0005482800.tif 000059
（式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６とＲ７は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）を示す。）
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはハロゲノ基を示す、請求項１または２に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、ＨｅｔＡｒが置換基を有しても良い、ヘテロ原子１〜３個を含有する５〜１０員の芳香環を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、−ＨｅｔＡｒ−が下記基（III−１）または（III−２）：
【化５】
0005482800.tif 000060
（基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂを示し、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基を示す。）で表されるヘテロ芳香環基を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、−ＨｅｔＡｒ−が請求項５に記載の基（III−１）または（III−２）で表されるヘテロ芳香環を含む基であり、
基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１及びＺ２が、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子または硫黄原子を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、Ｘが、置換基を有しても良い低級アルキレン基または置換基を有しても良い低級アルケニレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基および低級アシル基からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ）において、Ｙがカルボニル基またはスルホニル基を示す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す。）を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）において、Ａが下記基（ＩＶ）： 
【化６】
0005482800.tif 000061
（基（ＩＶ）において、Ｒ６０は、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
Ｄは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、該置換基は、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基、及びオキソ基からなる群より選択され、
Ｒ７０は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ７０とＤは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）において、
Ａが請求項１０に記載の基（ＩＶ）を示し、
基（ＩＶ）において、Ｒ６０が、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
Ｄが、置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し、該置換基が、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基、及びオキソ基からなる群より選択され、
Ｒ７０が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ７０とＤは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはフッ素原子を示し、
ＨｅｔＡｒが、置換基を有しても良いフラン、チオフェン、またはチアゾールを示す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
下記いずれかの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【化７】
0005482800.tif 000062
【請求項１４】
下記いずれかの化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【化８】
0005482800.tif 000063
【化９】
0005482800.tif 000064
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するセリンプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する消化管内セリンプロテアーゼ阻害剤。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するトリプシンおよびエンテロペプチダーゼの二重阻害剤。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する血糖上昇抑制剤もしくは血糖降下剤。
【請求項２０】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療薬。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善薬。
【請求項２２】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する、肥満症、高脂血症、糖尿病性合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セリンプロテアーゼ（特にトリプシン及びエンテロペプチダーゼ）阻害活性を有する新規ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、それを含有する医薬組成物、および糖尿病治療または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、糖尿病治療薬として、インスリン分泌促進薬（スルホニルウレア剤）、ブドウ糖吸収阻害薬（α−グルコシダーゼ阻害剤）、インスリン抵抗性改善薬（ビグアナイド剤、チアゾリジン誘導体）などが臨床で用いられている。しかし、いずれも低血糖、下痢、乳酸アシドーシス、浮腫などの副作用を伴うことや、効果が十分でないなど、より臨床ニーズを満たす薬剤が依然として求められている。【０００３】
近年、タンパク質分解酵素阻害活性を有する下記化合物に代表される安息香酸エステルが、糖尿病動物モデルにおいて、血糖上昇抑制作用を示すことが報告された（特許文献１）。下記化合物は、トリプシン、スロンビン、膵および血漿カリクレイン、プラスミンなどに対する酵素阻害活性およびロイコトリエン受容体拮抗作用が認められるとされている。更に下記化合物のエンテロペプチダーゼ阻害活性も報告されている（非特許文献１）。しかし、それら作用と血糖上昇抑制作用との関係については不明な点が多い。【０００４】
【化１】
0005482800.tif 000002
【０００５】
一方、ヘテロアリールカルボン酸エステル構造については、特許文献２に膵炎治療薬として開示されている化合物がある。当該文献では、下記式に代表されるように、ヘテロアリールカルボン酸エステル化合物のヘテロアリールカルボン酸部分の置換基はメチル基、メトキシ基、または無置換の化合物のみが開示されている。また、これらの化合物について、トリプシン、キモトリプシン及びスロンビンに対する阻害活性は開示されているが、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については、一切記載されていない。【０００６】
【化２】
0005482800.tif 000003
【０００７】
また、非特許文献２にも下記式で表されるようなプロテアーゼ阻害活性を有するヘテロアリールカルボン酸エステルが記載されている。しかし、ヘテロアリール部分は無置換の化合物のみが開示されており、これら化合物について、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については一切記載されていない。【０００８】
【化３】
0005482800.tif 000004
【０００９】
さらに、特許文献３には、下記式で表されるような化合物が記載されているが、ヘテロアリール部分にカルボキシル基で置換されたアリール基が直接結合した構造であり、本発明の化合物とは全く異なる。また、当該文献中で、血液凝固因子第VIIaに対する阻害活性が開示されているが、エンテロペプチダーゼ阻害活性及び血糖上昇抑制作用については、一切記載されていない。【００１０】
【化４】
0005482800.tif 000005
【００１１】
一方、トリプシンは、消化管内のセリンプロテアーゼのひとつであり、不活性なトリプシノーゲンがエンテロペプチダーゼにより分解されて生成する。また、トリプシンは、キモトリプシノーゲン、プロエラスターゼ、プロカルボキシエステラーゼ、プロコリパーゼ及びプロスクラーゼイソマルターゼ等に作用して、種々の消化酵素を活性化することが知られている。したがって、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンの阻害剤は、タンパク質、脂質及び糖質の消化能力を低下させ、肥満症および高脂血症の治療および予防薬に有効であると考えられる。【００１２】
特許文献４では、体脂肪低下剤として、エンテロペプチダーゼとトリプシンを共に阻害する薬剤が興味深い旨の記載がある。また、特許文献５には、エンテロペプチダーゼ、トリプシン、プラスミン、カリクレインなどの阻害活性を有する化合物が、抗肥満薬として報告されている。しかし、何れも、エンテロペプチダーゼとトリプシンを共に阻害することによる血糖上昇抑制や血糖降下の効果については記載がなく、又、記載されているプロテアーゼ阻害剤は、本発明の化合物とは全く異なる構造である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＷＯ２００６／０５７１５２号パンフレット
【特許文献２】特開昭５５−１６７２７５号公報
【特許文献３】ＷＯ９９／４１２３１号パンフレット
【特許文献４】ＷＯ２００６／０５０９９９号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２００９／０７１６０１号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Biomedical Research (2001), 22(5) 257-260
【非特許文献２】Advances in Experimental Medicine and Biology (1989), 247B (Kinins 5, Pt. B), 271-6
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、効果や安全性等の観点から臨床ニーズをより満足するために、新たな糖尿病治療及び予防薬であるセリンプロテアーゼ阻害作用を有する血糖上昇抑制剤が切望されている。【００１６】
本発明は、セリンプロテアーゼ阻害作用を有する新規化合物である、ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を提供することを目的とする。
本発明は、また、セリンプロテアーゼ（特にトリプシン及びエンテロペプチダーゼ）阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、また、血糖上昇抑制剤、血糖降下剤を提供することを目的とし、更には糖尿病、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症、メタボリックシンドロームのいずれかの治療または予防薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
上記現状を鑑み、本発明者らは鋭意検討し、トリプシンとエンテロペプチダーゼを同時に阻害することが血糖上昇抑制に特に有効と考えた。そして、新規化合物であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体を種々合成し、トリプシン及びエンテロペプチダーゼ阻害活性を評価し、一定のヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体が、これらを共に阻害するタンパク質分解酵素阻害剤であることを見出し、本発明を完成した。更には、これらの代表的な化合物が、糖尿病動物モデルにおいて血糖上昇抑制効果を示すことも見出した。【００１８】
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体とその医薬的に許容し得る塩（以下、単に「本発明の化合物」と称することもある）、それを含有する医薬組成物、並びにそれを有効成分とするセリンプロテアーゼ阻害剤を提供する。【００１９】
【化５】
0005482800.tif 000006
【００２０】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基であり、
ＨｅｔＡｒは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
Ｘは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、置換基を有しても良い低級アルキニレン基、フェニレン基、またはチオフェニレン基を示し、
Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基またはスルホニル基を示し、
Ａは、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す）、下記基（II）：【００２１】
【化６】
0005482800.tif 000007
【００２２】
（式中、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６とＲ７は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）、下記基（II−２）：
−Ｕ−ＣＨ（Ｒ６’）Ｒ７’
（II-２）
（式中、Ｕは、Ｏ又はＳを示し、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６’とＲ７’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）、または、下記基（II-３）：
−ＮＨ−Ｎ（Ｒ６’’）Ｒ７’’
（II-３）
（式中、Ｒ６’’及びＲ７’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６’’とＲ７’’は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）を示す。）【００２３】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基を示し、
ＨｅｔＡｒは、置換基を有しても良いヘテロ芳香環を示し、
Ｘは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基、または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、
Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基、またはスルホニル基を示し、
Ａは、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子、または低級アルキル基を示す）、または下記基（II）：【００２４】
【化７】
0005482800.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、置換基を有しても良い低級アルケニル基、置換基を有しても良い低級アルキニル基または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ６とＲ７は結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００２６】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはハロゲノ基を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００２７】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、ＨｅｔＡｒが置換基を有しても良い、ヘテロ原子１〜３個を含有する５〜１０員の芳香環を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００２８】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、−ＨｅｔＡｒ−が下記基（III−１）または（III−２）：【００２９】
【化８】
0005482800.tif 000009
【００３０】
（基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂを示し、ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基を示す。）で表されるヘテロ芳香環基を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３１】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、−ＨｅｔＡｒ−が前記基（III−１）または（III−２）で表されるヘテロ芳香環を含む基であり、
基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１及びＺ２が、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子または硫黄原子を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３２】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、Ｘが、置換基を有しても良い低級アルキレン基または置換基を有しても良い低級アルケニレン基を示し、該置換基は、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシル基および低級アシル基からなる群より選択される、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３３】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、Ｙがカルボニル基またはスルホニル基を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３４】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、Ａが−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す。）を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３５】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、Ａが下記基（ＩＶ）：【００３６】
【化９】
0005482800.tif 000010
【００３７】
（基（ＩＶ）において、Ｒ６０は、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
Ｄは、置換基を有しても良い低級アルキレン基、置換基を有しても良い低級アルケニレン基または置換基を有しても良い低級アルキニレン基を示し、該置換基は、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基、及びオキソ基からなる群より選択され、
Ｒ７０は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ７０とＤは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い。）を示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３８】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、
Ａが前記基（ＩＶ）を示し、
基（ＩＶ）において、Ｒ６０が、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシカルボニル基、またはヒドロキシル基を示し、
Ｄが、置換基を有してもよい低級アルキレン基を示し、該置換基が、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、カルボキシル基、スルホ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基、及びオキソ基からなる群より選択され、
Ｒ７０が、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有しても良い低級アルキル基、または置換基を有しても良い低級アルコキシル基を示し、また、Ｒ７０とＤは結合して、置換基を有しても良い環状アミノ基を形成しても良い、
化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００３９】
本発明は、前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して、水素原子、ニトロ基、またはフッ素原子を示し、
ＨｅｔＡｒが、置換基を有しても良いフラン、チオフェン、またはチアゾールを示す、化合物またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。【００４０】
本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有する消化管内セリンプロテアーゼ阻害剤を提供する。
本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分として含有するトリプシンおよびエンテロペプチダーゼの二重阻害剤を提供する。
本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする血糖上昇抑制剤もしくは血糖降下剤を提供する。
本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする糖尿病の予防または治療薬を提供する。
本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする、インスリン抵抗性改善薬を提供する。
本発明は、また、上記ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする、肥満症、高脂血症、糖尿病性合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療薬を提供する。【００４１】
本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、糖尿病の予防または治療方法を提供する。
本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、インスリン抵抗性の改善方法を提供する。
本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩を有効量投与することを特徴とする、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療方法を提供する。
本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の、糖尿病の予防または治療のための使用を提供する。
本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の、インスリン抵抗性の改善のための使用を提供する。
本発明は、また、上記へテロアリールカルボン酸エステル誘導体、またはその医薬的に許容し得る塩の、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療のための使用を提供する。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の化合物は、血糖上昇抑制作用を有するため、糖尿病の治療または予防薬として好適に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、「置換基を有しても良い」とは、「置換または無置換である」ことを意味する。特に断りのない限り置換基の位置および数は任意であって、特に限定されるものではない。２個以上の置換基で置換されている場合、それらの置換基は同一であっても異なっていても良い。置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、フェニル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。
【００４４】
本明細書において、「置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基」、「置換基を有しても良いシクロアルキル基」、「置換基を有しても良いアリール基」、「置換基を有しても良いアリールオキシ基」、「置換基を有しても良いアリールチオ基」、「置換基を有しても良いアラルキル基」、「置換基を有しても良いアラルキルオキシ基」、「置換基を有しても良いアラルキルチオ基」、「置換基を有しても良いヘテロ環基」、「置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基」及び「置換基を有しても良いヘテロ環チオ基」における該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。
【００４５】
本明細書において「ヘテロ芳香環」とは窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子１〜３個を含有しても良い、５〜１０員の芳香環であり、単環もしくは２つの芳香環が縮合してできる縮合芳香環が挙げられる。単環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジンなどが挙げられ、縮合芳香環の例としては、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリジン、キノリン、イソキノリン、プリン、１Ｈ−インダゾール、キナゾリン、シンノリン、キノキサリン、フタラジン、プテリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾイミダゾール等が挙げられる。
【００４６】
本明細書において「環状アミノ基」とは、炭素数２〜７の飽和または不飽和の環状アミノ基を示し、当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を含んでいても良い。例えばピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、ピペリジノニル基及びピペラジノニル基等が挙げられる。
【００４７】
「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−ヘキシル基、シクロプロピル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。
【００４８】
「低級アルケニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基を示す。例えば、ビニル基、アリル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基及びヘキセニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基及びペンチニル基等が挙げられる。
【００４９】
「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキレン基を示し、直鎖もしくは分岐鎖が好ましい。例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基（−（ＣＨ２）３−）、ｎ−ブチレン基（−（ＣＨ２）４−）、ｎ−ペンチレン基（−（ＣＨ２）５−）、ｎ−ヘキシレン基（−（ＣＨ２）６−）、イソプロピレン基、イソブチレン基、イソペンチレン基、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニレン基を示す。例えば、ビニレン基、１−プロペニレン基、２−プロペニレン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、ペンテニレン基、ヘキセニレン基及び−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−等が挙げられる。
【００５０】
「低級アルキニレン基」とは、各異性体を含む炭素数２〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニレン基を示す。例えば、エチニレン基、１−プロピニレン基、２−プロピニレン基、２−ブチニレン基、３−ブチニレン基及びペンチニレン基等が挙げられる。
「ハロゲノ基」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖または環状のアルキル基またはアルケニル基を有するアシル基を示す。例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、シクロプロパノイル基、シクロブタノイル基、シクロペンタノイル基及びシクロヘキサノイル基等が挙げられる。
【００５１】
「低級アルコキシル基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖または環状のアルキル基を有するアルコキシル基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基及びシクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」とは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状または環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を示す。例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基及びシクロブチルチオ基等が挙げられる。
【００５２】
「低級アルキルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」で一置換もしくは二置換されたアミノ基を示す。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基及びエチルメチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アシルオキシ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に酸素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、アクリロイルオキシ基、メタクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基及びイソクロトノイルオキシ基等が挙げられる。
【００５３】
「低級アシルアミノ基」とは、前述の「低級アシル基」のカルボニル部分の炭素に窒素原子が結合した基を示す。例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ヘキサノイルアミノ基、アクリロイルアミノ基、メタクリロイルアミノ基、クロトノイルアミノ基及びイソクロトノイルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前述の「低級アルコキシル基」を有するカルボニル基を示す。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【００５４】
「低級アルキルカルバモイル基」とは、前述の「低級アルキルアミノ基」または「環状アミノ基」の窒素原子とカルボニル基の炭素原子が結合した基を示す。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルボニル基、１−ピペリジニルカルボニル基及び４−モルホリニルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前述の「低級アルキル基」が硫黄原子に結合したスルホニル基に窒素原子が結合した基を示す。例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基及びイソブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００５５】
「アリールスルホニルアミノ基」とは、アリール基で置換されたスルホニル基の硫黄原子に窒素原子が結合した基を示す。例えば、フェニルスルホニルアミノ基及びナフチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「アリール基」としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、環原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜１４員の単環〜３環式へテロ環基を示す。なお、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子または窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、ベンゼン環と縮環していてもよい。例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、テトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基（＝ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基（＝ベンゾイミダゾリル基）、インダゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリニル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、アザインドリル基等が挙げられ、好ましくは、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基及びチアゾリジニル基等が挙げられる。
【００５６】
「フェニレン基」としては、１，４−フェニレン基、１，３−フェニレン基等が挙げられる。
「チオフェニレン基」とは、２価のチオフェンを示す。例えば、チオフェン−２，５−ジイル基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中において「セリンプロテアーゼ」とは、触媒残基として求核能を有するセリン残基を有するプロテアーゼを示す。例えば、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、エンテロペプチダーゼ、カリクレイン、スロンビン、Ｘａ因子及びトリプターゼ等が挙げられる。また、本明細書において、「セリンプロテアーゼ阻害」とは、上述のセリンプロテアーゼ活性を低下又は消失することをいう。好ましくは、トリプシン、エンテロペプチダーゼ、キモトリプシン、エラスターゼ等の消化管内セリンプロテアーゼ活性の阻害が挙げられ、特に好ましくはトリプシン及びエンテロペプチダーゼ活性の阻害である。
本発明のセリンプロテアーゼ阻害剤は少なくともトリプシンおよびエンテロペプチダーゼを同時に阻害する二重阻害剤（dual inhibitor）である。
本明細書中において糖尿病とは、I型糖尿病およびII型糖尿病を示し、II型糖尿病が好ましい。
【００５８】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩としては、式中、次のものが好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ニトロ基及びハロゲノ基等が好ましく、さらに、水素原子、ニトロ基、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子等がより好ましく、特に水素原子及びフッ素原子等がきわめて好ましい。
【００５９】
一般式（Ｉ）において、ＨｅｔＡｒで表される基は、置換基を有しても良い、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環が好ましく、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾール等が挙げられ、５員環ヘテロアリール環がより好ましく、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール及びイソチアゾール等が挙げられ、特に好ましくはフラン、チオフェン及びチアゾール等が挙げられる。
ここに、ヘテロ原子としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等が挙げられる。
【００６０】
また、ＨｅｔＡｒで表される基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキコキシル基及び低級アルキルアミノ基等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、ＨｅｔＡｒが示す基は、無置換であることも好ましい。
【００６１】
ＨｅｔＡｒで表される基は、下記基（III−１）及び（III−２）であることも好ましい。
【００６２】
【化１０】
0005482800.tif 000011
【００６３】
（基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、ＣＲａまたは窒素原子を示し、Ｚ３は、酸素原子、硫黄原子またはＮＲｂを示し、ここに、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、またはスルファモイル基のいずれかから選択される。）
【００６４】
基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ１は、ＣＨおよび窒素原子が好ましく、ＣＨが特に好ましい。
基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ２は、ＣＨが好ましい。
基（III−１）及び（III−２）において、Ｚ３は、酸素原子及び硫黄原子が好ましい。
【００６５】
基（III−１）及び（III−２）において、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が好ましく、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アルキコキシル基及び低級アルキルアミノ基等がより好ましい。
【００６６】
一般式（Ｉ）において、Ｘは、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基及び炭素数２〜４の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルケニレン基が好ましく、炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐鎖の低級アルキレン基がより好ましい。
なお、Ｘがフェニレン基又はチオフェニレン基を示すとき、これらは無置換のフェニレン基又は無置換のチオフェニレン基を示す。
一般式（Ｉ）において、Ｘが示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、低級アルキル基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられ、好ましくは、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級アルキル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基及びスルファモイル基等が挙げられる。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｘが示す基は、無置換であることも好ましい。
【００６７】
一般式（Ｉ）において、Ｙは、カルボニル基が好ましい。
一般式（Ｉ）において、Ａは、−ＯＲ５、下記基（II）、下記基（ＩＶ）、−Ｕ−ＣＨ（Ｒ６’）Ｒ７’及び−ＮＨ−Ｎ（Ｒ６’’）Ｒ７’’で表される基が好ましい。
また、一般式（Ｉ）において、Ａは、−ＯＲ５、下記基（II）及び下記基（ＩＶ）で表される基が好ましく、中でも、下記基（ＩＶ）で表される基が特に好ましい。
【００６８】
【化１１】
0005482800.tif 000012
【００６９】
【化１２】
0005482800.tif 000013
【００７０】
Ａで表される基が−ＯＲ５である場合、Ｒ５としては、水素原子が好ましい。
基（II）において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシル基等が好ましく、水素原子または炭素数１〜３の低級アルキル基等が特に好ましい。
ここに、Ｒ６及びＲ７が示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基及びオキソ基等が挙げられ、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基及びオキソ基等が好ましく、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及び低級アルコキシカルボニル基等が特に好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個である。
【００７１】
Ｒ６とＲ７が結合して形成される環状アミノ基としては、ピロリジニル基及びピペリジニル基等が好ましい。
Ｒ６とＲ７が結合して形成される環状アミノ基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及びオキソ基等が挙げられ、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基及び低級アルコキシカルボニル基等が好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個である。
【００７２】
基（ＩＶ）において、Ｒ６０は、カルボキシル基及びスルホ基が好ましく、カルボキシル基が特に好ましい。
基（ＩＶ）において、Ｄは、置換基を有しても良い低級アルキレン基が好ましく、炭素数１〜３の低級アルキレン基が特に好ましい。
基（ＩＶ）において、Ｄが示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基及びオキソ基等が好ましく、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及び低級アルコキシカルボニル基等が特に好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。また、Ｄが示す基は、無置換であることも好ましい。
【００７３】
基（ＩＶ）において、Ｒ７０は、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基及び炭素数１〜２の低級アルコキシル基等が好ましく、水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基等が特に好ましい。
基（ＩＶ）において、Ｒ７０が示す基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アシルオキシ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いアリールスルホニルアミノ基、置換基を有しても良いシクロアルキル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いアリールオキシ基、置換基を有しても良いアリールチオ基、置換基を有しても良いアラルキル基、置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、置換基を有しても良いアラルキルチオ基、置換基を有しても良いヘテロ環基、置換基を有しても良いヘテロ環オキシ基、置換基を有しても良いヘテロ環チオ基及びオキソ基等が挙げられ、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシカルボニル基、置換基を有しても良いアリール基、置換基を有しても良いヘテロ環基及びオキソ基等が好ましく、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基及び低級アルコキシカルボニル基が特に好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。
【００７４】
Ｒ７０とＤが結合して形成される環状アミノ基としては、ピロリジニル基及びピペリジニル基等が好ましい。
Ｒ７０とＤが結合して形成される環状アミノ基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、ニトロ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、グアニジノ基、ホルミル基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、低級アルコキシル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基及びオキソ基等が挙げられ、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基及び低級アルコキシカルボニル基等が好ましい。置換基の数は、好ましくは１〜３個であり、より好ましくは１または２個であり、更に好ましくは１個である。
【００７５】
基（ＩＶ）において、Ｒ６０がカルボキシル基を示し、Ｄがカルボキシル基を有してもよい低級アルキレン基を示し、Ｒ７０がカルボキシル基を有してもよい低級アルキル基または水素原子を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩は、特に好ましい。
下記式のいずれかで示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩が好ましい。
【００７６】
【化１３】
0005482800.tif 000014
【００７７】
下記式のいずれかで示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩も好ましい。
【００７８】
【化１４】
0005482800.tif 000015
【００７９】
【化１５】
0005482800.tif 000016
【００８０】
一般式（Ｉ）で示されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体またはその医薬的に許容し得る塩の好ましい態様としては、以下のものも挙げられる。
［化合物ａ］
Ｒ１が、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基または炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基を示し、
Ｒ３が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
Ｒ２およびＲ４が、水素原子を示し、
ＨｅｔＡｒが、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基から選択される１または２個の置換基をそれぞれ有しても良い、フラン、チオフェンまたはチアゾールを示し、
Ｘが、
（１）カルボキシル基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、
（２）炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、
（３）フェニレン基または
（４）チオフェニレン基を示し、
Ｙが、カルボニル基またはスルホニル基を示し、
Ａが、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子を示す）、下記基（II）： 
【００８１】
【化１６】
0005482800.tif 000017
【００８２】
（式中、
Ｒ６が、ヒドロキシル基を有しても良い炭素数６〜１４のアリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基で一置換または二置換されたアミノ基およびカルバモイル基からなる群より選択される１または２個の置換基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、
Ｒ７が、
（１）水素原子、
（２）炭素数６〜１４のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される１または２個の置換基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基または
（３）炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、
また、Ｒ６とＲ７は結合して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される１または２個の置換基をそれぞれ有しても良い、ピロリジニル基またはピペリジニル基を形成しても良い。）、下記基（II−２）：
−Ｕ−ＣＨ（Ｒ６’）Ｒ７’
（II-２）
（式中、Ｕは、Ｏ又はＳを示し、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはカルボキシル基を示す。）、または、下記基（II-３）：
−ＮＨ−Ｎ（Ｒ６’’）Ｒ７’’
（II-３）
（式中、Ｒ６’’及びＲ７’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。）を示す、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【００８３】
［化合物ｂ］
Ｒ１が、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基または炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基を示し、
Ｒ３が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
Ｒ２およびＲ４が、水素原子を示し、
ＨｅｔＡｒが、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基から選択される１または２個の置換基をそれぞれ有しても良い、フラン、チオフェンまたはチアゾールを示し、
Ｘが、
（１）カルボキシル基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、
（２）炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、
（３）フェニレン基または
（４）チオフェニレン基を示し、
Ｙが、カルボニル基またはスルホニル基を示し、
Ａが、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子を示す）、下記基（II）： 
【００８４】
【化１７】
0005482800.tif 000018
【００８５】
（式中、
Ｒ６が、ヒドロキシル基を有しても良い炭素数６〜１４のアリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基で一置換または二置換されたアミノ基およびカルバモイル基からなる群より選択される１または２個の置換基を有する炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、
Ｒ７が、
（１）水素原子、
（２）炭素数６〜１４のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される１または２個の置換基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基または
（３）炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、
また、Ｒ６とＲ７は結合して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される１または２個の置換基をそれぞれ有する、ピロリジニル基またはピペリジニル基を形成しても良い。）、下記基（II−２）：
−Ｕ−ＣＨ（Ｒ６’）Ｒ７’
（II-２）
（式中、Ｕは、Ｏ又はＳを示し、Ｒ６’及びＲ７’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有する炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基またはカルボキシル基を示す。）、または、下記基（II-３）：
−ＮＨ−Ｎ（Ｒ６’’）Ｒ７’’
（II-３）
（式中、Ｒ６’’及びＲ７’’は、同一又は異なってもよく、それぞれ独立して、カルボキシル基を有する炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を示す。）を示す、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【００８６】
［化合物ｃ］
Ｒ１が、水素原子、ニトロ基、ハロゲノ基または炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシル基を示し、
Ｒ３が、水素原子またはハロゲノ基を示し、
Ｒ２およびＲ４が、水素原子を示し、
ＨｅｔＡｒが、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基から選択される１または２個の置換基をそれぞれ有しても良い、フラン、チオフェンまたはチアゾールを示し、
Ｘが、
（１）カルボキシル基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基、
（２）炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニレン基、
（３）フェニレン基または
（４）チオフェニレン基を示し、
Ｙが、カルボニル基またはスルホニル基を示し、
Ａが、−ＯＲ５（Ｒ５は水素原子を示す）または下記基（ＩＶ）： 
【００８７】
【化１８】
0005482800.tif 000019
【００８８】
（式中、
Ｒ６０は、カルボキシル基、スルホ基、ホスホノ基またはヒドロキシル基を示し、
Ｄは、置換基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基を示し、該置換基は、ヒドロキシル基を有しても良い炭素数６〜１４のアリール基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基およびカルバモイル基からなる群より選択され、
Ｒ７０は、
（１）水素原子、
（２）炭素数６〜１４のアリール基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される１または２個の置換基を有しても良い炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基または
（３）炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖のアルケニル基を示し、
また、Ｒ７０とＤは結合して、ヒドロキシル基およびカルボキシル基からなる群より選択される１または２個の置換基をそれぞれ有しても良い、ピロリジニル基またはピペリジニル基を形成しても良い。）を示す、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
【００８９】
セリンプロテアーゼ阻害活性としては、トリプシン及びエンテロペプチダーゼを同時に阻害する活性であることが好ましい。
【００９０】
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、カルボキシル基等の酸性基を有する化合物に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。塩基性基を有する化合物に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
【００９１】
本発明の化合物には、光学異性体、立体異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
【００９２】
本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
【００９３】
本発明には、本発明の化合物の代謝物も含まれる。本発明の化合物の代謝物とは、本発明化合物が生体内の代謝酵素等で変換された化合物を示す。例えば本発明化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された化合物、本発明化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
【００９４】
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物に対し優れた血糖上昇抑制作用を有するため、医薬として使用することができ、そのままあるいは自体公知の方法に従って、医薬的に許容し得る担体とともに混合した医薬組成物として、通常経口が好ましいが、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート）により投与することもできる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重等により決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜１０ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用い、１日１回〜数回投与する。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約０．０１重量％〜１００重量％である。
【００９５】
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
【００９６】
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤（錠）、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼付剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
【００９８】
注射剤を調製する場合には必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
また、本発明の化合物は前述のとおり、糖尿病の治療または予防剤として用いることが出来るが、通常用いられる他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療または予防剤と併用して用いることも出来る。通常用いられる糖尿病治療剤、糖尿病合併症の治療または予防剤とは、例えば、インスリン製剤、インスリン誘導体、インスリン様作用剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤、糖新生阻害剤、糖吸収阻害剤、腎糖再吸収阻害剤、β３アドレナリン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド-１（７−３７）、グルカゴン様ペプチド-１（７−３７）類縁体、グルカゴン様ペプチド-１受容体アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、終末糖化産物生成阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-３阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、抗高脂血症薬、食欲抑制剤、リパーゼ阻害薬、血圧降下剤、末梢循環改善薬、抗酸化剤、糖尿病性神経障害治療薬などの１種又は２種以上の組み合わせや混合物が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤は、混合して一剤とするか、それぞれを別途製剤化するか、またはそれぞれを別途製剤化したものを一つの容器に梱包した組み合わせ製剤（セット、キット、パック）としてもよい。
併用する場合の投与形態は特に限定されず、例えば、（１）単一の製剤としての投与、（２）別製剤の同一投与経路での同時投与、（３）別製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）別製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）別製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与等が挙げられる。
【０１００】
また、本発明の化合物は食品に含有させて使用しても有用である。
本発明の化合物を含有する食品組成物は、糖尿病の治療または予防用食品として有用である。
【０１０１】
本発明の「食品」は、食品全般を意味するが、いわゆる健康食品を含む一般食品の他、消費者庁の保健機能食品制度に規定される特定保健用食品や栄養機能食品をも含むものであり、さらにダイエタリーサプリメントも包含される。
本発明の食品組成物の形態は特に限定はなく、経口摂取できる形態であればいずれの形態であってもよい。
例えば、粉末、顆粒、タブレット、ハードカプセル、ソフトカプセル、液体（飲料、ゼリー飲料など）、キャンディ、チョコレート等を挙げることができ、いずれも、当該技術分野で自体公知の方法により製造することができる。
食品組成物における本発明の化合物の含量は、指示された範囲の適当な用量が得られるように適宜決められる。
【０１０２】
本発明の食品組成物は、必要に応じて、他の食品添加剤を使用することができる。このような食品添加剤としては、味を調整改良する果汁、デキストリン、環状オリゴ糖、糖類（果糖、ブドウ糖等の単糖類及び多糖類）、酸味料、香料、抹茶粉末など、またテクスチャーを改善する乳化剤、コラーゲン、全粉乳、増粘多糖類や寒天など、更にはビタミン類、卵殻カルシウム、パントテン酸カルシウム、その他ミネラル類、ローヤルゼリー、プロポリス、蜂蜜、食物繊維、アガリクス、キチン、キトサン、フラボノイド類、カロテノイド類、ルテイン、漢方生薬、コンドロイチン、各種アミノ酸等の通常健康食品等の成分として使用されているものを挙げることができる。
【０１０３】
本発明の化合物である、一般式（Ｉ）で表されるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体のうち代表的な化合物の製造方法を以下に示す。
一般式（Ｉ）においてＸが低級アルキレン基又は低級アルケニレン基であり、Ａが−ＯＲ５であり、Ｒ５が低級アルキル基であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）は次の様にして製造する事ができる。
【０１０４】
【化１９】
0005482800.tif 000020
【０１０５】
アルデヒド（Ａ）（式中Ｅ１はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基等の保護基を表す）とウィッティヒ試薬（Ｂ）（式中Ｘ’は（Ｃ）におけるＨｅｔＡｒとＸ’との間のメチンとともに、Ｘ又はＸへと化学的に変換し得る基を示す）とを例えばテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水素化ナトリウム等の塩基存在下で反応させることでアルケニレン誘導体（Ｃ）を合成できる。アルケニレン誘導体（Ｃ）は例えばテトラヒドロフランやメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解等の脱保護をすることでカルボン酸誘導体（Ｄ）へと誘導することができる。カルボン酸誘導体（Ｄ）とアミジノフェノール誘導体（Ｅ）とをエステル化することで、目的とするＸが低級アルケニレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）を製造する事ができ、また製造工程のいずれかの段階で、例えばメタノール、エタノール又は酢酸エチル等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、水素雰囲気下で例えば１０％パラジウム／炭素のような触媒で処理する工程を行うことでＸが低級アルキレン基を示すヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｆ）を製造することができる。
エステル化反応は公知の方法を適用することが可能であり、例えば（１）酸ハライドを用いる方法、（２）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えばジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のような触媒の存在下又は非存在下で、例えば塩化チオニルや塩化オキサリル等と反応させて得られた酸塩化物を例えばジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミンのような塩基の存在下でアルコールと反応させることにより行われる。
（２）縮合剤を用いる方法は、例えばカルボン酸とアルコールを例えばテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばピリジンやトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下で、例えば１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）又は１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤を用いて反応させることにより行われる。
【０１０６】
一般式（Ｉ）においてＡが−ＯＲ５であり、Ｒ５が水素原子であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（ｉ）は、ウィッティヒ試薬（Ｂ）の換わりにウィッティヒ試薬（Ｇ）（式中Ｅ２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はベンジル基等の保護基を示す）を用いることで得られるエステル誘導体（Ｈ）を、例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解又は水素雰囲気下で例えば１０％パラジウム／炭素等で処理する等の脱保護を行うことで製造する事ができる。
【０１０７】
【化２０】
0005482800.tif 000021
【０１０８】
また、一般式（Ｉ）においてＡが基（II）であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｋ）は、カルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸誘導体（ｉ）とアミン（Ｊ）とをアミド化させることで製造することができる。カルボン酸およびチオカルボン酸誘導体のアミド化反応は、前記したエステル化反応と同じ反応を用いて、アルコールに換えて相当するアミンを用いることによって行われる。スルホン酸誘導体のアミド化反応は、前記したエステル化反応の（１）酸ハライドを用いる方法と同じ反応を用いて、アルコールに換えて相当するアミンを用いることによって行われる。
【０１０９】
【化２１】
0005482800.tif 000022
【０１１０】
また、一般式（Ｉ）においてＡが基（II）であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｋ）は次の様にしても製造する事ができる。
【０１１１】
【化２２】
0005482800.tif 000023
【０１１２】
エステル、チオエステル又はスルホン酸エステル誘導体（Ｌ）を例えば水酸化ナトリウム等の塩基による加水分解、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解又は水素雰囲気下で、例えば１０％パラジウム／炭素等で処理すること等の脱保護を行うことでカルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸誘導体（Ｍ）を得ることができる。カルボン酸、チオカルボン酸又はスルホン酸誘導体（Ｍ）とアミン（Ｊ）をアミド化させることでアミド誘導体（Ｎ）を合成することができる。アミド誘導体（Ｎ）を例えばテトラヒドロフランやメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することでカルボン酸誘導体（Ｏ）とすることができ、カルボン酸誘導体（Ｏ）とアミジノフェノール誘導体（Ｅ）とをエステル化することで目的とするヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｋ）を得ることができる。
【０１１３】
また、一般式（Ｉ）においてＹがチオカルボニル基であり、Ａが基（II）であるヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｓ）は次の様にしても製造する事ができる。
【０１１４】
【化２３】
0005482800.tif 000024
【０１１５】
アミド誘導体（Ｐ）を例えばトルエン等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えばローソン試薬等と反応させることでチオアミド誘導体（Ｑ）を合成することができる。チオアミド誘導体（Ｑ）を、例えばテトラヒドロフランやメタノール等の本反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、例えば水酸化ナトリウム等の塩基を用いて加水分解することでカルボン酸誘導体（Ｒ）とすることができ、カルボン酸誘導体（Ｒ）とアミジノフェノール誘導体（Ｅ）とをエステル化することで、目的とするヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体（Ｓ）を得ることができる。
【実施例】
【０１１６】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様であり、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０１１７】
実施例１：４−アミジノ−２−ニトロフェノール  塩酸塩（Ｍ−８）の合成
４−アミジノフェノール  塩酸塩（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）に濃硫酸（２．５ｍＬ）を加えて溶解させ、−１５℃にて濃硝酸（０．３８ｍＬ）を加えた。反応液の温度を−１５℃から−２℃の間に保持したまま１時間攪拌した後、反応液を氷水にゆっくりと加えた。炭酸水素ナトリウムをゆっくりと加えて中和し、析出した橙色の固体を濾別した。固体を水とアセトンで洗浄した後メタノールに懸濁させ、そこへ４規定塩酸／ジオキサンを加えて固体を溶解させた。溶液にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾別した。固体をジイソプロピルエーテルにて洗浄した後乾燥させて標題化合物（０．９８ｇ）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 12.40(1H,br), 9.36(2H, br), 9.05(2H, br), 8.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.98(1H, dd, J=8.9, 2,3Hz), 7.34(1H, d, J=8.9Hz).
MS(ESI) m/z 182(M+H)+【０１１８】
実施例２： ４−アミジノ−２−ブロモフェノール  トリフルオロ酢酸塩（Ｍ−９）の合成
４−アミジノフェノール  塩酸塩（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却して臭素（０．３０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応液を徐々に室温まで昇温させて一晩攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.58(1H, br), 9.12(2H, br), 8.83(2H, br), 8.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.69(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.7Hz).
MS(ESI) m/z 215[M(79Br)+H]+, 217[M(81Br)+H]+【０１１９】
実施例３：４−アミジノ−２−クロロフェノール  トリフルオロ酢酸塩（Ｍ−１０）の合成
４−アミジノフェノール  塩酸塩（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−クロロコハク酸イミド（０．３９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.50(1H, br), 9.12(2H, br), 8.81(2H, br), 7.91(1H, d, J=2.3Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 7.13(1H, d, J=8.7Hz).
MS(ESI) m/z 171[M(35Cl)+H]+,173[M(37Cl)+H]+【０１２０】
実施例４：４−アミジノ−２−フルオロフェノール  トリフルオロ酢酸塩（Ｍ−１１）の合成
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（３．０ｇ）にエタノール（３ｍＬ）および４N塩酸-ジオキサン（２７ｍＬ）を加えて室温で攪拌した。１８時間後に濃縮、真空ポンプで乾燥させた。次いで、エタノール（６０ｍＬ）に溶かし、炭酸アンモニウム（１０．５ｇ）を加えて室温で攪拌した。２０時間後、エタノール（１５０ｍＬ）を加えて固形物をろ過し、得られた溶液を濃縮した。高速液体クロマトグラフィーで精製して、標題化合物（７８６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 11.28(1H, br s), 9.19(2H, br s), 9.02(2H, br s), 7.75(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.59(1H, m), 7.18(1H, dd, J=8.4, 8.7Hz).
MS(ESI) m/z 155(M+H)+【０１２１】
実施例５：４−アミジノ−３−フルオロフェノール  トリフルオロ酢酸塩（Ｍ−１２）の合成
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルの換わりに２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、Ｍ−１１の合成と同様の処理により標題化合物を得た（収率１２％）。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.38-8.61(4H, br), 7.50(1H, dd, J=9.6, 8.4Hz), 6.78-6.73(2H, m).
MS(ESI) m/z 155(M+H)+【０１２２】
実施例６：２−（ジエチルホスホノ）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−１３）の合成
２−ブロモ−プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．４ｇ、８３ｍｍｏｌ）とトリエチルホスファイト（１４．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）を混合し、１１０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧乾燥して標題化合物（２３．９ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.20-4.08(4H, m), 2.92(1H, dq, J=30.6, 7.2Hz), 1.48(9H, s), 1.45(3H, d, J=7.2Hz), 1.40-1.30(6H, m).【０１２３】
実施例７：２−（ジエチルホスホノ）ブタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−１４）の合成
ジエチルホスホノ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解させ、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、反応液を再び０℃に冷却してヨウ化エチル（０．３３ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して０．５規定塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５７／４３）にて精製して標題化合物（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.20-4.09(4H, m), 2.76(1H, ddd, J=22.1, 10.4, 4.3Hz), 2.00-1.83(2H, m), 1.48(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 0.99(3H, td, J=7.5, 1.1Hz).【０１２４】
実施例８：２−（ジエチルホスホノ）ペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−１５)の合成
ヨウ化エチルの換わりに臭化プロピルを用い、Ｍ−１４の合成と同様の処理により標題化合物を得た（収率７７％）。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.20-4.09(4H, m), 2.85(1H, ddd, J=22.3, 11.2, 3.8Hz), 2.05-1.73(4H, m), 1.47(9H, s), 1.45-1.29(6H, m), 0.93(3H, t, J=7.2Hz).【０１２５】
実施例９：１−（ジエチルホスホノ）エタンスルホン酸  イソプロピルエステル（Ｍ−１６）の合成
（工程１）エタンスルホン酸  イソプロピルエステルの合成
２−プロパノール（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）とエタンスルホニルクロリド（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を１規定塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して標題化合物（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.81(1H, sep, J=6.4Hz), 3.25(2H, q, J=7.3Hz), 1.30(6H, d, J=6.4Hz), 1.21(3H, t, J=7.3Hz).
（工程２）１−（ジエチルホスホノ）エタンスルホン酸  イソプロピルエステル（Ｍ−１６）の合成
エタンスルホン酸  イソプロピルエステル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却してｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ）（４．６ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２０分間攪拌した後、反応液にジエチルクロロホスフェート（０．５２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えさらに３０分間攪拌を続けた。反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０）にて精製して標題化合物（０．６１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 5.08(1H, sep, J=6.3Hz), 4.29-4.18(4H, m), 3.57(1H, dq, J=19.2, 7.3Hz), 1.69(3H, dd, J=15.6, 7.3Hz), 1.45(6H, d, J=6.3Hz), 1.37(6H, t, J=6.9Hz).【０１２６】
実施例１０：５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］フラン−２−カルボン酸（Ｍ−１）の合成
（工程１）５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］フラン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
５−ホルミル−２−フランカルボン酸（５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン／２Ｍヘキサン溶液（２３．２ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。１０分間室温にて攪拌した後、減圧下溶媒を留去し５−ホルミル−２−フランカルボン酸  メチルエステルの粗生成物を得た。
Ｍ−１３（１４．３ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を溶解させたテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を、６０％水素化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて攪拌中滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、先に得られた粗生成物のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）を０℃にて滴下した。室温にて終夜攪拌した後、常法に従い後処理を行いカラムクロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）にて目的物を抽出し、標題化合物（５．５５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、２段階５８％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.39(1H, d, J=0.9Hz), 7.22(1H, d, J=3.6Hz), 6.64(1H, d, J=3.6Hz), 3.92(3H, s), 2.21(3H, d, J=0.9Hz), 1.53(9H, s).
MS(ESI) m/z 267(M+H)+
（工程２）５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］フラン−２−カルボン酸（Ｍ−１）の合成
工程１で得られた５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］フラン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．１１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（７．６５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（６．２５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１００分間攪拌した。１規定塩酸水溶液（６．２５ｍＬ）を加え１０分間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと０．５規定塩酸水溶液を加えた後有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリウムで脱水乾燥を行い、濾過後ろ液の溶媒を減圧下留去し標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.33-7.25(2H, m), 6.98(1H, d, J=3.6Hz), 2.15(3H, s), 1.48(9H, s).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
【０１２７】
実施例１１：５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸（Ｍ−２）の合成
（工程１）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
（２Ｅ）−（５−メトキシカルボニルフラン−２−イル）−２−メチルプロペニル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（０．３ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（２．７２ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.20(1H, d, J=3.3Hz), 6.35(1H, d, J=3.3Hz), 3.76(3H, s), 2.90-2.60(3H, m), 1.34(9H, s), 1.07(3H, d, J=6.9Hz).
（工程２）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸（Ｍ−２）の合成
工程１で得られた５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）を加えて一晩攪拌した。１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ過し、溶媒を留去し、標題化合物（０．９８ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.11(1H, s), 6.32(1H, s), 2.95-2.65(3H, m), 2.50(3H, s), 1.35(9H, s).
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+【０１２８】
実施例１２：５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸（Ｍ−３）の合成
（工程１）５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステルの合成
Ｍ−１３（２．０８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液に５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸  メチルエステル（１．０２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルと１規定塩酸で分液後、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１．１８ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.75(1H, d, J=4.2Hz), 7.69(1H, s), 7.19(1H, d, J=4.2Hz), 3.90(3H, s), 2.19(3H, s), 1.54(9H, s).
（工程２）５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸（Ｍ−３）の合成
工程１で得られた５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（１．１８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（４．６ｍＬ）を加えて一晩攪拌した。１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70(1H, d, J=3.9Hz), 7.66(1H, s), 7.63(1H, d, J=3.9Hz), 7.16(1H, d, J=3.9Hz), 2.16(3H, s), 1.51(9H, s).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
【０１２９】
実施例１３：５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）チオフェン−２−カルボン酸（Ｍ−４）の合成
実施例１２の工程１で得られた５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−プロプ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステルを用いて、実施例１１と同様の方法にて、標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.72(1H, d, J=3.6Hz), 6.85(1H, d, J=3.6Hz), 3.24-2.65(3H, m), 1.42(9H, s), 1.19(3H, d, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z 271 (M+H)+【０１３０】
実施例１４：２−［｛３−トリイソプロピルシリルオキシプロピル｝アミノ］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−５）の合成
３−アミノ−１−プロパノール（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル（７．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えてさらに室温で１時間攪拌を続けた。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３）にて精製して標題化合物（１．８５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 3.96(2H, t, J=5.4Hz), 3.80(2H, s), 3.34(2H, t, J=5.9Hz), 2.03(2H, m), 1.50(9H, s), 1.17-1.07(21H, m).【０１３１】
実施例１５：Ｎ−（３−トリイソプロピルシリルオキシプロピル）タウリン  イソプロピルエステル（Ｍ−７）の合成
（工程１）ビニルスルホン酸  イソプロピルエステルの合成
２−クロロエチルスルホニルクロリド(２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ)、イソプロパノール（１ｍＬ）およびピリジン（２．７ｍＬ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、３時間室温で攪拌した。反応液を１規定塩酸、水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去して標題化合物（１．０６ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 6.56(1H, dd, J=9.9, 16.8Hz), 6.39(1H, d, J=16.8Hz), 6.07(1H, d, J=9.9Hz), 4.81(1H, sep, J=6.3Hz), 1.40(6H, d, J=6.3Hz).
（工程２）Ｎ−（３−トリイソプロピルシリルオキシプロピル）タウリン  イソプロピルエステル（Ｍ−７）の合成
工程１で得られたビニルスルホン酸  イソプロピルエステル（０．３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）と３−トリイソプロピルシリルオキシプロピルアミン（０．９ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（０．６５ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 4.97(1H, sep, J=6.0Hz), 3.78(2H, t, J=6.9Hz), 3.29(2H, t, J=6.9Hz), 3.13(2H, t, J=6.9Hz), 2.78(2H, t, J=6.9Hz), 1.74(2H, m), 1.42(6H, d, J=6.0Hz), 1.05(21H, m).【０１３２】
実施例１６：（２Ｅ）−３−[５−(４−アミジノフェノキシカルボニル)フラン−２−イル]−２−メチルプロペニル酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３）の合成
Ｍ−１と４−ヒドロキシベンズアミジン  塩酸塩（７１２ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及びＷＳＣ  塩酸塩（８６９ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え１５分間室温にて攪拌した。減圧下溶媒を留去し、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄し桐山ロートにてろ取した後、デシケーターで乾燥し標題化合物（１．４６ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３段階８２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 8.95(2H, br s), 7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, d, J=3.9Hz), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.43(1H, s), 7.14(1H, d, J=3.9Hz), 2.73(1H, s), 2.24(3H, s).
MS(ESI) m/z 315(M+H)+【０１３３】
実施例１７：３−[５−(４−アミジノフェノキシカルボニル)フラン−２−イル]−２−メチルプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６）の合成
メタノール（３．０ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（４９．５ｍｇ）とＡ−３（４９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を懸濁させ、１ａｔｍの水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去したのち減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（１０〜４０％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）混合溶媒）で目的物を抽出し、標題化合物（２４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４９．３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.10(2H, br s), 7.90(2H, d, J=6.9Hz), 7.61-7.52(3H, m), 6.52(1H, d, J=3.6Hz), 3.13-2.98(1H, m), 2.91-2.70(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z 317(M+H)+【０１３４】
実施例１８：Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［５−（４−アミジノ−２−フェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロペノイル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１２）の合成
（工程１）３−トリイソプロピルシリルオキシプロピルアミンの合成
３−ヒドロキシルプロピルアミン（１００μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．４ｍＬ）に溶解し、室温にてトリイソプロピルシリルトリフラート（３７１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて１５分間攪拌した後、常法に従い後処理を行い、標題化合物の粗生成物を得た。
（工程２）Ｎ−（３−トリイソプロピルシリルオキシプロピル）−β−アラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−６）の合成
工程１で得られた粗生成物をトルエン（３．０ｍＬ）に溶解し、アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７３μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜４％メタノール／ジクロロメタン混合溶媒）で粗精製を行い、標題化合物を粗生成物で得た。
（工程３）Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［５−（４−アミジノ−２−フェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロペノイル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−β−アラニン  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１２）の合成
Ａ−３（８７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解した後、７０℃にて１０分間攪拌し、減圧下塩化チオニルを留去し酸クロリドを得た。得られた酸クロリドをジクロロメタン（５００μＬ）に溶解し、そこに工程２で得られたアミンとピリジン（２５０μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（５００μＬ：５％水含有）を加え、室温にて終夜攪拌した。減圧下トリフルオロ酢酸を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）加え１時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィー（５〜３５％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）混合溶液）にて目的物を抽出し、標題化合物（４．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、３．５％）を得た。
MS(ESI) m/z 444 (M+H)+
【０１３５】
実施例１９：Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロペニル｝−Ｌ−グルタミン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−１３）の合成
Ａ−３（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５ｍＬ）に溶解し、７０℃にて５分間加熱した。減圧下塩化チオニルを留去した後、得られた残渣をジクロロメタン（０．３５ｍＬ）に溶解し、グルタミン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５０．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１５ｍＬ）を加え室温にて４０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ：５％水含有）を加え室温にて２時間攪拌した。再び溶媒を留去し水（０．５ｍＬ）加え、終夜室温にて攪拌した。減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィー（５〜３５％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）混合溶液）にて目的物を抽出し、標題化合物（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.02(2H, br s), 8.35(1H, d, J=7.5Hz), 7.91(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, d, J=3.3Hz), 7.59(2H, d, J=7.5Hz), 7.18(1H, s), 7.04(1H, d, J=3.3Hz), 4.35-4.22(2H, m), 2.42-2.30(2H, m), 2.22(3H, s), 2.15-1.81(2H, m).
MS(ESI)m/z 444 (M+H)+【０１３６】
実施例２０：３−[５−(４−アミジノフェノキシカルボニル)フラン−２−イル]−２−エチルプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−２９）の合成
（工程１）[５−（ベンジルオキシカルボニル)フラン−２−イル]−２−エチルプロペニル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ホルミル−２−フランカルボン酸  ベンジルエステル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＭ−１４（３６４．４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて６０％水素化ナトリウム（４５．３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去した後、室温にて３０分間攪拌した。常法に従い後処理を行い、標題化合物の粗生成物を得た。
（工程２）３−（５−ヒドロキシカルボニルフラン−２−イル）−２−エチルプロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１により得られた粗生成物と１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）をエタノール（３．０ｍＬ）に懸濁させ、水素雰囲気下、常温、常圧にて終夜攪拌した。セライト濾過によりパラジウム／炭素を除去し、減圧下溶媒を留去し標題化合物の粗生成物を得た。
（工程３）３−[５−(４−アミジノフェノキシカルボニル)フラン−２−イル]−２−エチルプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−２９）の合成
工程２により得られた粗生成物と４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（１８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌中ＷＳＣ  塩酸塩（２１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１００分間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残査に対し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え室温にて１５分間攪拌した後、溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（５〜３５％水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）／アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）混合溶媒）にて目的物を抽出し、標題化合物（２２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３段階６６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.13(2H, br s), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.63-7.49(3H, m), 6.51(1H, d, J=3.6Hz), 3.10-2.82(2H, m), 2.69-2.55(1H, m), 1.64-1.49(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 331(M+H)+【０１３７】
実施例２１：Ｎ−[５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル酢酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３２）の合成
（工程１）５−エトキシカルボニルフラン−２−イル酢酸の合成
５−クロロメチル−２−フランカルボン酸  エチルエステル（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．２６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をギ酸（２５ｍＬ）に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、７５℃で６時間攪拌した。溶媒を留去して、酢酸エチルと炭素水素ナトリウム水溶液で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過した後、溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（０．６１ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.13(1H, d, J=3.6Hz), 6.42(1H, d, J=3.6Hz), 4.35(2H, q, J=7.5Hz), 3.83(2H, s), 1.37(3H, t, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 199(M+H)+
（工程２）５−エトキシカルボニルフラン−２−イル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１で得られた５−エトキシカルボニルフラン−２−イル酢酸（０．６１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて、３０分間攪拌した。溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標題化合物（０．３７ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.13(1H, d, J=3.3Hz), 6.36(1H, d, J=3.3Hz), 4.35(2H, q, J=6.9Hz), 3.68(2H, s), 1.25(9H, s), 1.25(3H, t, J=6.9Hz).
（工程３）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−フランカルボン酸の合成
工程２で得られた５−エトキシカルボニルフラン−２−イル酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸（１．５ｍＬ）を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.26(1H, d, J=3.6Hz), 6.42(1H, d, J=3.6Hz), 3.70(2H, s), 1.47(9H, s).
（工程４）５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル酢酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３２）の合成
工程３で得られた５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−フランカルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えて、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.01(2H, s), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 6.64(1H, d, J=3.6Hz), 7.57(3H, m), 3.89(2H, s).
MS(ESI) m/z 289(M+H)+【０１３８】
実施例２２：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｎ−（Ｄ）−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３５）の合成
Ａ−３３（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｄ）−アスパラギン酸  ジベンジルエステル  ４−トルエンスルホン酸塩（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えて一晩室温で攪拌した。溶媒を留去した後、エタノール（２ｍＬ）と１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣を得た。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１２．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.42(br s, 2H), 9.19(br s, 2H), 8.42-8.31(m, 1H), 7.93(d, J=11.4Hz, 1H), 7.81-7.69(m, 2H), 7.61-7.56(m, 1H), 6.56-6.45(m, 1H), 4.61-4.42(m, 1H), 3.11-2.88(m, 2H), 2.87-2.47(m, 3H), 1.06(t, J=6.6Hz, 1H).
MS (ESI) m/z 450 (M+H)+
実施例２３：１−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］プロパン−２−スルホン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３６）の合成
（工程１）１−［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］プロパン−２−スルホン酸イソプロピルの合成
Ｍ−１６と４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩を用い、実施例２０と同様の操作で標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.46-7.33(6H, m), 7.25(1H, d, J=3.7Hz), 6.71(1H, d, J=3.7Hz), 5.36(2H, s), 4.77(1H, sep, J=6.2Hz), 2.45(1H, d, J=1.2Hz), 1.39(3H, d, J=6.2Hz).
（工程２）１−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］プロパン−２−スルホン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３６）の合成
工程１で得られた１−［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］プロパン−２−スルホン酸イソプロピルを４規定塩酸中で一晩攪拌した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.32(2H, br), 8.90(2H, br), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.54(1H, d, J=3.6Hz), 2.73-2.57(3H, m), 1.05(3H, d, J=6.9Hz).
MS(ESI) m/z 353(M+H)+【０１３９】
実施例２４：Ｎ−[５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イルアセチル]−（Ｌ）−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−３９）の合成
実施例２１工程３の副生成物として得られた５−カルボキシメチル−２−フランカルボン酸（１１７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＬ−アスパラギン酸  ジｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（１９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（１５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥した。得られた固体（３１ｍｇ）と４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（１５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.09(2H, s), 8.55(1H, d, J=7.8Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(3H, m), 6.58(1H, d, J=3.6Hz), 4.53(1H, m), 2.89(2H, s), 2.64(2H, m).
MS(ESI) m/z 404(M+H)+【０１４０】
実施例２５：（２Ｅ）−３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロペン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−１）の合成
（工程１）３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロペン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−プロペニル）−２−チオフェンカルボン酸（０．５１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩（０．３３ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ  塩酸塩（０．５４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えて、一晩攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（０．６３ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, s), 8.98(2H, s), 8.07(1H, d, J=3.9Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.78(1H, s), 7.63(1H, d, J=3.9Hz), 7.58(1H, d, J=8.7Hz), 2.15(3H, s), 1.49(9H, s).
（工程２）（２Ｅ）−３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロペン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−１）の合成
３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロペン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６３ｇ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を留去して標題化合物（０．６２ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 9.00(2H, s), 8.09(1H, d, J=3.9Hz), 7.88(3H, m), 7.60(3H, m), 2.18(3H, s).
MS (ESI) m/z 331(M+H)+【０１４１】
実施例２６：３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６）の合成
Ｂ−１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール／水（１／１）混合溶液（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加えて、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をろ過した後、溶媒を留去して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.01(2H, s), 7.91(2H, m), 7.56(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, d, J=3.6Hz), 3.37(1H, m), 3.01(1H, m), 2.73(1H, m), 1.13(3H, d, J=4.2Hz).
MS (ESI) m/z 333(M+H)+【０１４２】
実施例２７：Ｎ−｛（２Ｅ）−３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロペノイル｝−Ｎ−ヒドロキシプロピルタウリン  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−７）の合成
Ｂ−１（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ)を塩化チオニル（４ｍＬ）に懸濁し、７０℃で３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）とＭ−７（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）とピリジン（５０μＬ）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、４Ｍ塩酸（２ｍＬ）とアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えて二日間室温で攪拌した。高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 8.91(2H, s), 8.03(1H, d, J=4.2Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.40(1H, d, J=4.2Hz), 6.84(1H, s), 4.48(1H, br s), 3.55(2H, m), 3.20-3.45(4H, m), 2.70(2H, m), 2.15(3H, s), 1.67(2H, m).
MS (ESI) m/z 496(M+H)+【０１４３】
実施例２８：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−ニトロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシン  塩酸塩（Ｂ−１１）の合成
（工程１）Ｎ−｛（１Ｅ）−３−［５−（メトキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロペノイル｝−Ｎ−［３−（トリイソプロピルシリルオキシ）プロピル］グリシン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例１２工程１で得られた５−［（１Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル］チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて室温で１０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、塩化オキサリル（０．３７ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）を加えて室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、工程１で得られたＭ−５（０．８１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（５ｍＬ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製して標題化合物（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
MS(ESI) m/z 554(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−ニトロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）グリシン塩酸塩（Ｂ−１１）の合成
工程１で得られた化合物（４７７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）を加えて溶解させ、そこへ水（１ｍＬ）と１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２２時間攪拌した後、反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えてさらに４時間攪拌した。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した後、酸性になるまで１規定塩酸を加えた。反応液に飽和食塩水を加えてジクロロメタンで３回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去して残渣（４３０ｍｇ）を得た。
得られた残渣（４００ｍｇ）にエタノール（１２ｍＬ）とクロロホルム（５０μＬ）を加えて溶解させ、１０％パラジウム／炭素（４０ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して残渣（３３５ｍｇ）を得た。
得られた残渣（３３５ｍｇ）にＭ−８（２０９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３３ｍＬ）を加えて室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸を減圧留去して残渣を得た。得られた残渣に水（５ｍＬ）とアセトニトリル（２ｍＬ）を加えて一晩攪拌した後、高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
得られたトリフルオロ酢酸塩に０．１規定塩酸（３．６ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加えて凍結乾燥させ、標題化合物（１６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３８％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.62(2H, br), 9.30(2H, br), 8.64(1H, d, J=2.1Hz), 8.26(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.94-7.91(2H, m), 7.14-7.11(1H, m), 4.57-3.77(3H, m), 3.51-2.92(6H, m), 1.62-1.51(2H, m), 1.12-1.04(3H, m).
MS(ESI) m/z 493(M+H)+【０１４４】
実施例２９：３−［５−（４−アミジノ−２−ブロモフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸トリフロオロ酢酸塩（Ｂ−１６）の合成
Ｍ−９（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｍ−４（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させて一晩攪拌した後、減圧濃縮した。残渣にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１７％）を得た。
MS(ESI) m/z 411[M(79Br)+H]+, 413[M(81Br)+H]+【０１４５】
実施例３０：（２Ｅ）−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チアゾール−２−イル］−２−メチルプロペン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−１）の合成
（工程１）２−ホルミル−４−チアゾールカルボン酸  エチルエステルの合成
Ｂｕｌｌ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｊｐｎ．，５８，３５２（１９８５）に従って合成した２−（ジエトキシメチル）−４−チアゾールカルボン酸  エチルエステル（２．９０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ)をアセトン（３７．３ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸水溶液（３．７３ｍＬ）を加え６０℃で４時間加熱攪拌した。溶媒を留去した後、常法に従い後処理した後、標題化合物の粗生成物（２．１３ｇ）を得た。
（工程２）３−[４−(エトキシカルボキシル)チアゾール−２−イル ]−２−メチルプロペニル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
テトラヒドロフラン（３８．０ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（６６９ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加え懸濁させたところに、Ｍ−１３（４．１７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）を滴下し室温まで昇温した。３０分間攪拌した後再び０℃に冷やし、工程１で得られた粗生成物（２．０７ｇ）を溶解したテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下した。その後室温まで昇温し室温で終夜攪拌した。常法にて後処理をした後、カラムクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）で目的物を抽出し、標題化合物（１．８４ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、２段階５５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.29(1H, s), 7.88(1H, t, J=1.2Hz), 4.46(2H, q, J=7.2Hz), 2.30(3H, d, J=1.2Hz), 1.54(9H, s), 1.43(3H, t, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 278(M+H)+ 
（工程３）（２Ｅ）−３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チアゾール−２−イル］−２−メチルプロペン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−１）の合成
工程２で得られた３−[４−(エトキシカルボキシル)チアゾール−２−イル ]−２−メチルプロペニル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと４−ヒドロキシベンズアミジン塩酸塩を用いて実施例１６と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ 9.36(2H, br s), 9.09(2H, br s), 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 2.33(3H, s), 2.30(1H, s).
MS(ESI) m/z 332 (M+H)+【０１４６】
下記表２記載の化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−７、Ａ−９〜Ａ−１１、Ａ−１４〜Ａ−２１、Ａ−２６〜Ａ−２８、Ａ−３０、Ａ−３１、Ａ−３８、Ａ−４０、Ｂ−２〜Ｂ−５、Ｂ−１０、Ｂ−１２、Ｂ−１８、Ｂ−２０〜Ｂ−２４、Ｃ−２及びＣ−３については、Ｍ−１〜Ｍ−１６および市販の試薬を用いて、上記実施例１９と同様の操作を行い、各化合物を合成した。更にＢ−１８については実施例２８工程２に準じて塩を変換し、その塩酸塩（Ｂ−１８塩酸塩）も得た。
下記表２記載の化合物Ａ−８、Ａ−３３、Ａ−３４、Ａ−３７、Ｂ−１、Ｂ−８、Ｂ−９、Ｂ−１７及びＢ−２４については、Ｍ−１〜Ｍ−１６および市販の試薬を用いて、上記実施例１７と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−１３〜Ｂ−１５については、Ｍ−１〜Ｍ−１６および市販の試薬を用いて、上記実施例２８と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
【０１４７】
実施例３１：３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２Ｓ−メチルプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４１）の合成
（工程１）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸  メチルエステルの光学分割
実施例１１の工程１で合成した５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸  メチルエステル（３０３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をキラルカラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ(登録商標）  ＯＤ、２０ｍｍ×２５０ｍｍ、２−プロパノール：ｎ−ヘキサン＝１：９９、１ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、光学活性体（Ｓ体：１０５ｍｇ、Ｒ体：１３１ｍｇ）をそれぞれ得た。
（工程２）３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２Ｓ−メチルプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４１）の合成
工程１で得られた光学活性なＳ体（１０５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１．３ｍＬ）に溶解した後、１規定水酸化リチウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（０．４７ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣に０．５規定塩酸と酢酸エチルを加え有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥を行い、濾過後、濾液の溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に、４−アミジノフェノール  塩酸塩（８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（１１２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、ピリジン（１．５ｍＬ）に溶解した。室温にて終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（５％水含有、１．５ｍＬ）に溶解させ、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（９０．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.08(2H, br s), 7.90(2H, dd, J=6.9, 1.8Hz), 7.61-7.49(3H, m), 6.52(1H, d, J=3.6Hz), 3.15-2.98(1H, m), 2.90-2.70(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+【０１４８】
実施例３２：３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２Ｒ−メチルプロピオン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４２）の合成
実施例３１の工程１で得られた光学活性なＲ体（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１．０ｍＬ）に溶解した後、１規定水酸化リチウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（０．７３ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣に０．５規定塩酸と酢酸エチルを加え有機層を抽出し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで脱水乾燥を行い、濾過後、濾液の溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に、４−アミジノフェノール  塩酸塩（１０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ  塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、ピリジン（１．６ｍＬ）に溶解した。室温にて終夜攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣をトリフルオロ酢酸（５％水含有、１．６ｍＬ）に溶解させ、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（１１２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, br s), 9.08(2H, br s), 7.90(2H, dd, J=6.9, 1.8Hz), 7.61-7.49(3H, m), 6.52(1H, d, J=3.6Hz,), 3.15-2.98(1H, m), 2.90-2.70(2H, m), 1.14(3H, d, J=6.9Hz).
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+【０１４９】
実施例３３：Ｎ−｛３−[５−(４−アミジノフェノキシカルボニル)フラン−２−イル]−２Ｓ−メチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４３）の合成
Ａ−４１（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解し、７０℃にて２０分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とＬ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（３０．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０μＬ）に溶解させた後、ピリジン（１５０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（３２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.32(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 4.59-4.49(1H, m), 3.08-2.47(5H, m), 1.07(3H, d, J=5.4Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+【０１５０】
実施例３４：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２Ｒ−メチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４４）の合成
Ａ−４２（３０．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解し、７０℃にて２０分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とＬ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（３０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０μＬ）に溶解させた後、ピリジン（１５０μＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（３３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.09(2H, br s), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.90( 2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.50(1H, d, J=3.6Hz), 4.57-4.45(1H, m), 3.05-2.42(5H, m), 1.05(3H, d, J=6.6Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+【０１５１】
実施例３５：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２Ｓ−メチルプロピオニル｝−Ｄ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４５）の合成
Ａ−４１（３１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解し、７０℃にて２０分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とＤ−アスパラギン酸  ジベンジルエステル  トシル酸塩（５６．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０μＬ）に溶解させた後、ピリジン（１５０μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−４５％）にて精製して標題化合物（８．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１９％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.09(2H, br s), 8.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(1H, d, J=3.6Hz), 6.50(1H, d, J=3.6Hz), 4.57-4.45(1H, m), 3.05-2.42(5H, m), 1.05(3H, d, J=6.6Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+【０１５２】
実施例３６：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２Ｒ−メチルプロピオニル｝−Ｄ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４６）の合成
Ａ−４２（３４．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解し、７０℃にて２０分間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去した後、得られた残渣とＤ−アスパラギン酸  ジベンジルエステル  トシル酸塩（５８．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０μＬ）に溶解させた後、ピリジン（１５０μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム／炭素（５ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（３３．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.32(1H, d, J=8.7Hz), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.46(1H, d, J=3.3Hz), 4.59-4.49(1H, m), 3.08-2.47(5H, m), 1.07(3H, d, J=5.4Hz).
MS (ESI) m/z 432 (M+H)+【０１５３】
実施例３７：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２Ｒ−メチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２５）の合成
（工程１）（２Ｒ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
実施例１３の中間体として得られた５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステルを用いて、実施例３１と同様にして光学分割した。得られた（２Ｒ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に懸濁し、１規定水酸化リチウム水溶液（１．６ｍＬ）を加えて、一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸（２ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物（０．１７ｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 271 (M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２Ｒ−メチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２５）の合成
得られた（２Ｒ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）チオフェン−２−カルボン酸（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４−アミジノ−２−フルオロフェノール  塩酸塩（０．２７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（０．８２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、２時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えて２０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して白色固体（７５ｍｇ）を得た。得られた白色固体（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＷＳＣ  塩酸塩（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解して３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて２０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, s), 9.12(2H, s), 8.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, m), 7.74(2H, m), 7.09(1H, d, J=3.6Hz), 4.50(1H, m), 3.16(1H, dd, J=14.8, 7.6Hz), 2.90(1H, dd, J=14.8, 6.4Hz), 2.75-2.65(2H, m), 2.55(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 1.05(3H, d, J=6.8Hz).
MS(ESI) m/z 466(M+H)+【０１５４】
実施例３８：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２Ｒ−イソブチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２６）の合成
（工程１）２−（ジエチルホスホノ）−４−メチルペンタン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−１７）の合成
ヨウ化エチルの替わりに臭化イソブチルを用いて実施例７と同様にして合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 4.08-3.98(4H, m), 2.85(1H, ddd, J=22.8, 11.4, 3.3Hz), 1.85-1.75(1H, m), 1.60-1.45(2H, m), 1.50(9H, s), 1.22(6H, m), 0.88(6H, d, J=7.5Hz).
MS(ESI) m/z 309(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２Ｒ−イソブチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−２６）の合成
工程１で得られたＭ−１７を用いて、実施例１２、１３および３７と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, s), 9.15(2H, s), 8.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, m), 7.75(2H, m), 7.10(1H, d, J=4.0Hz), 4.51(1H, m), 3.07(1H, dd, J=14.8, 8.0Hz), 2.92(1H, dd, J=14.8, 6.4Hz), 2.80-2.65(2H, m), 2.55(1H, m), 1.50(2H, m), 1.13(1H, m), 0.80(6H, m).
MS(ESI) m/z 508(M+H)+【０１５５】
実施例３９：５−｛２−メチル−２−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］エチル｝フラン−２−カルボン酸  ４−アミジノフェニルエステル  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−４７）の合成
Ａ−６（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とフェネチルアミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解し、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.32(2H, s), 9.00(2H, s), 8.00(1H, t, J=5.4Hz), 7.87(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, m), 7.30-7.10(6H, m), 6.40(1H, d, J=3.3Hz), 3.30-3.20(2H, m), 3.00-2.90(1H, m), 2.70- 2.60(4H, m), 1.01(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 420(M+H)+【０１５６】
実施例４０：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝ニペコチン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５２）の合成
Ａ−６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とニペコチン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え３０分間室温にて攪拌した。減圧下溶媒を留去し、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 8.98(2H, s), 7.89(2H, m), 7.55(3H, m), 6.48(1H, d, J=3.2Hz), 3.90-3.80(2H, m), 3.55-3.25(2H, m), 3.08-2.98(2H, m), 2.80-2.70(2H, m), 2.10-1.20(4H, m), 1.07(3H, d, J=6.4Hz).
MS(ESI) m/z 428(M+H)+【０１５７】
実施例４１：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−メトキシフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５３）の合成
（工程１）４−アミジノ−２−メトキシフェノール  塩酸塩の合成
３−メトキシ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）にエタノール（３ｍＬ）および４規定塩酸／１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸アンモニウム（６．４ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加えて凍結乾燥し、標題化合物（１．８２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40-8.70(5H, br s), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 7.40(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 3.86(3H, s).
MS(ESI) m/z 167(M+H)+
（工程２）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエテニル）フラン−２−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
ジエチルホスホノ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、６０％水素化ナトリウム（０．１９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて攪拌中、滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、５−ホルミル−２−フランカルボン酸  ベンジルエステル（１．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加えて室温にて１時間攪拌した。常法に従い後処理を行い、カラムクロマトグラフィー（１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒）にて目的物を抽出し、標題化合物（１．１７ｇ）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ7.45-7.35(5H, m), 7.32(1H, d, J=16.0Hz), 7.20(1H, d, J=3.6Hz), 6.62(1H, d, J=3.6Hz), 6.49(1H, d, J=16.0Hz), 5.35(2H, s), 1.50(9H, s).
（工程３）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）フラン−２−カルボン酸（Ｍ−２２）の合成
５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエテニル）フラン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（０．９７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（０．１ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（０．６６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=3.6Hz), 6.22(1H, d, J=3.6Hz), 3.01(2H, t, J=7.6Hz), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 1.44(9H, s).
MS(ESI) m/z 241(M+H)+
（工程４）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−メトキシフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５３）の合成
工程１で得られた４−アミジノ−２−メトキシフェノール  塩酸塩（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｍ−２２（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をピリジンに溶解し、１時間攪拌した後、溶媒を留去して高速液体クロマトグラフィーにて精製し、白色固体（３９ｍｇ）を得た。得られた白色固体（２０ｍｇ）、Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解して一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 9.01(2H, s), 8.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, d, J=2.0Hz), 7.52-7.44(3H, m), 6.47(1H, d, J=2.0Hz), 4.55(1H, m), 3.88(3H, s), 2.97(2H, t, J=7.6Hz), 2.68-2.55(4H, m).
MS(ESI) m/z 448(M+H)+【０１５８】
実施例４２：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−プロパノイル｝−Ｎ−（２−カルボキシエチル）−グリシン  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５４）の合成
（工程１）Ｎ−（２−カルボキシエチル）グリシン  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（Ｍ−２０）の合成
β−アラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５２ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。溶媒を留去して高速液体クロマトグラフフィーにて精製した。目的物を含むフラクションに０．１規定塩酸（３０ｍＬ）を加えて凍結乾燥し、標題化合物（０．５２ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.75(2H, s), 3.29(2H, t, J=6.4Hz), 2.94(2H, d, J=6.4Hz), 1.51(9H, s), 1.47(9H, s).
MS(ESI) m/z 246(M+H)+
（工程２）（２Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−プロペン酸の合成
実施例４１の工程２で得られた５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエテニル）フラン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.80(1H, d, J=15.6Hz), 7.75(1H, d, J=3.6Hz), 7.45-7.35(5H, m), 7.25(1H, d, J=3.6Hz), 6.35(1H, d, J=15.6Hz), 5.34(2H, s).
（工程３）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−プロパノイル｝−Ｎ−（２−カルボキシエチル）グリシン  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５４）の合成
（２Ｅ）−３−［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−プロペン酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４ｍＬ）に懸濁し、７０℃で３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）、Ｍ−２０（４２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。得られた固体をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加えて水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮して残渣（３０ｍｇ）を得た。得られた残渣と４−ヒドロキシベンズアミジン  塩酸塩（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 8.96(2H, s), 7.89(2H, dd, J=6.8, 2.0Hz), 7.54(3H, m), 6.52(0.5H, d, J=3.6Hz), 6.48(0.5H, d, J=3.6Hz), 4.23(1H, s), 3.96(1H, s), 3.60(1H, t, J=6.8Hz), 3.46(1H, t, J=6.8Hz), 2.98-2.85(2H, m), 2.70-2.40(2H, m).
MS(ESI) m/z 418(M+H)+【０１５９】
実施例４３：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−プロピオニル｝−Ｎ−アリルグリシン  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５５）の合成
（工程１）Ｎ−アリルグリシン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｍ−２１）の合成
アリルアミン（１０ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）を０℃に冷却し、ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。０℃で３時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させ、飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた溶液を減圧濃縮して標題化合物の黄色液体（１．１５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 5.87(1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.1Hz), 5.19(1H, ddt, J=17.1, 3.2, 1.7Hz), 5.11(1H, ddt, J=10.2, 3.2, 1.2Hz), 3.29(2H, s), 3.25(2H, ddd, J=6.1, 1.7, 1.2Hz), 1.47(9H, s).
MS(ESI) m/z 172(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−プロピオニル｝−Ｎ−アリルグリシン  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５５）の合成
Ａ−３７（３１．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解し、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＭ−２１（３８．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００μＬ）およびピリジン（２００μＬ）を加え、室温にて２５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５％水含有、５００μＬ）を加え、室温にて３５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（２８．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(1H, br s), 9.26-9.02(2H, m), 7.95-7.86(2H, m), 7.58-7.51(2H, m), 6.52-6.47(3H, m), 5.94-5.62(1H, m), 5.23-5.03(2H, m), 4.13-3.88(4H, m), 3.04-2.91(2H, m), 2.83-2.65(2H, m).
MS (ESI) m/z 400 (M+H)+【０１６０】
実施例４４：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３２）の合成
（工程１）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸  ベンジルエステルを用いて、実施例１２と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.72(1H, d, J=4.0Hz), 7.61(1H, d, J=16.0Hz), 7.43-7.30(5H, m), 7.18(1H, d, J=4.0Hz), 6.28(1H, d, J=16.0Hz), 5.38(2H, s), 1.52(9H, s).
（工程２）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）チオフェン−２−カルボン酸（Ｍ−２３）の合成
工程１で得られた化合物（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）とクロロホルム（０．５ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．１ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩乾燥した。反応液をセライトろ過して、溶媒を減圧留去して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.54(1H, d, J=3.3Hz), 6.94(1H, d, J=3.3Hz), 3.04(2H, t, J=7.5Hz), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 1.38(9H, s).
MS(ESI) m/z 257(M+H)+
（工程３）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３２）の合成
実施例３８と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, s), 9.11(2H, s), 8.33(1H, d, J=8.0Hz), 7.93(2H, m), 7.73(2H, m), 7.12(1H, d, J=3.6Hz), 4.55(1H, m), 3.13(2H, t, J=7.2Hz), 2.68(1H, dd, J=12.4, 6.0Hz), 2.62-2.55(3H, m).
MS(ESI) m/z 452(M+H)+【０１６１】
実施例４５：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロピオニル｝−Ｎ−アリルグリシン  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３８）の合成
３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（３８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解し、室温にて２０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＭ−２１（１８．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２００μＬ）およびピリジン（３００μＬ）を加え、９０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５００μＬ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（２５．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.07(2H, br), 7.96-7.89(2H, m), 7.79-7.70(2H, m), 7.14(1H, d, J=3.6Hz), 5.92-5.62(1H, m), 5.23-5.06(2H, m), 4.11-3.90(4H, m), 3.21-3.09(2H, m), 2.84-2.62(2H, m).
MS (ESI) m/z 434 (M+H)+【０１６２】
実施例４６：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−システイン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３９）の合成
（工程１）Ｌ−システイン酸  メチルエステル  塩酸塩（Ｍ−１８）の合成
Ｌ−システイン酸（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩化チオニル（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温にて一晩攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて懸濁させた。懸濁液を濾過して標題化合物の白色結晶（２９１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.26(3H, br s), 4.23(1H, m), 3.72(3H, s), 3.00(1H, dd, J=14.3, 3.5Hz), 2.92(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz).
MS(ESI) m/z 184(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−システイン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−３９）の合成
Ｂ−６（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｍ−１８（５．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（６．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に４規定塩酸（０．５ｍＬ）とジオキサン（０．５ｍＬ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br), 8.89(2H, br), 8.22-8.18(1H, m), 7.90-7.86(3H, m), 7.60-7.56(2H, m), 7.12-7.11(1H, m), 4.39-4.33(1H, m), 3.22-2.60(5H, m), 1.09-1.06(3H, m).
MS(ESI) m/z 484(M+H)+【０１６３】
実施例４７：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノメチルホスホン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４０）の合成
（工程１）アミノメチルホスホン酸  ジエチルエステル  塩酸塩（Ｍ−１９）の合成
フタルイミドメチルホスホン酸  ジエチルエステル（４．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のエタノール（５５ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（０．８９ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）にて精製し、得られた油状物（１．２１ｇ）に水（１５ｍＬ）と１規定塩酸（８．０ｍＬ）を加え、減圧濃縮、凍結乾燥することで標題化合物（１．４８ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、４８％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.50(3H, br s), 4.12(4H, m), 3.30(2H, d, J=13.5Hz), 1.28(6H, t, J=7.1Hz).
MS(ESI) m/z 168(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝アミノメチルホスホン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−４０）の合成
Ｂ−６（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とＭ−１９（５．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６と同様の操作により標題化合物（６．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.45(2H, br s), 9.20(2H, br s), 7.98(1H, br s), 7.85-7.87(3H, m), 7.50(1H, br s), 7.08(1H, d, J=3.0Hz), 3.17-2.75(5H, m), 1.05(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 426(M+H)+【０１６４】
実施例４８：５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−メチルペンタン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５８）の合成
（工程１）５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−エニル）フラン−２−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
５−ホルミル−２−フランカルボン酸  ベンジルエステル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させ、−７８℃にて臭化２−プロペニルマグネシウム（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えた後、室温へ昇温し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）にて精製し標題化合物（３３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.45-7.33(5H, m), 7.16(1H, d, J=3.3Hz), 6.38(1H, d, J=3.3Hz), 5.33(2H, s), 5.21(1H, s), 5.19(1H, s), 5.05(1H, s), 1.75(3H, s).
（工程２）（Ｅ）−５−（４−エトキシカルボニル−２−メチルブト−１−エニル）フラン−２−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
工程１で得られた化合物（３３２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）にオルトギ酸トリエチル（５．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（０．０２０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え１３８℃にて一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）にて精製し標題化合物（１４９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、３５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.45-7.35(5H, m), 7.19(1H, d, J=3.5Hz), 6.29(1H, d, J=3.5Hz), 6.16(1H, br s), 5.33(2H, s), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 2.51(4H, br s), 2.05(3H, d, J=0.9Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 343(M+H)+
（工程３）５−（４−エトキシカルボニル−２−メチルブチル）フラン−２−カルボン酸の合成
工程２で得られた化合物（１４９ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素（１５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で９時間攪拌した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.25(1H, d, J=3.4Hz), 6.21(1H, d, J=3.4Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 2.72(1H, dd, J=15.0, 6.5Hz), 2.56(1H, dd, J=15.0, 7.6Hz), 2.41-2.25(2H, m), 1.99-1.92(1H, m), 1.80-1.68(1H, m), 1.57-1.45(1H, m), 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 0.93(3H, d, J=6.7Hz).
MS(ESI) m/z 255(M+H)+
（工程４）５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−メチルペンタン酸  エチルエステル  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程３で得られた化合物（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４−アミジノフェノール  塩酸塩（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（６８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）にピリジン（１．５ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.14(4H, br s), 7.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(1H, d, J=3.5Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 6.52(1H, d, J=3.5Hz), 4.03(2H, q, J=7.1Hz), 2.75(1H, dd, J=15.0, 6.2Hz), 2.60(1H, dd, J=15.0, 7.6Hz), 2.40-2.26(2H, m), 1.92-1.83(1H, m), 1.68-1.56(1H, m), 1.48-1.38(1H, m), 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 0.88(3H, d, J=6.7Hz).
MS(ESI) m/z 373(M+H)+
（工程５）５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−メチルペンタン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５８）の合成
工程４で得られた化合物（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に４規定塩酸（１ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え６０℃で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（３３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.23(4H, br s), 7.88(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(1H, d, J=3.4Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 6.52(1H, d, J=3.4Hz), 1.73-2.37(7H, m), 0.89(3H, d, J=6.7Hz).
MS(ESI) m/z 345(M+H)+【０１６５】
実施例４９：Ｎ−｛５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−メチルペンタノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−５９）の合成
Ａ−５８（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（１７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）にピリジン（１ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.10(1H, d, J=7.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.56(2H, d, J=8.8Hz), 7.55(1H, d, J=3.5Hz), 6.53-6.51(1H, m), 4.50-4.43(1H, m), 2.75(1H, dd, J=15.0, 6.2Hz), 2.69-2.47(3H, m), 2.25-2.11(2H, m), 1.88-1.81(1H, m), 1.63-1.57(1H, m), 1.41-1.34(1H, m), 0.89(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 460(M+H)+【０１６６】
実施例５０：５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−カルボキシペンタン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６０）の合成
（工程１）２−｛［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル｝プロプ−２−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ホルミル−２−フランカルボン酸  ベンジルエステル（０．２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５２ｍＬ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を混合して４日間攪拌した。過剰のアクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物（０．２６ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.43-7.32(5H, m), 7.16(1H, d, J=3.6Hz), 6.39(1H, d, J=3.6Hz), 6.31(1H, s), 5.85(1H, s), 5.55(1H, br s), 5.32(2H, s), 3.40(1H, m), 1.45(9H, s).
MS(ESI) m/z 359(M+H)+
（工程２）５−［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンテン酸  エチルエステルの合成
２−｛［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］（ヒドロキシ）メチル｝プロプ−２−エン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)をオルトギ酸エチル（２．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）に溶解し、プロパン酸（８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えて、１３８℃で５時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物を得た。
MS(ESI) m/z 429(M+H)+
（工程３）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エトキシ−５−オキソペンチル］フラン−２−カルボン酸の合成
工程２で得られた５−［５−（ベンジルオキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ペンテン酸  エチルエステルをエタノール（５ｍＬ）に溶解し、触媒量の１０％パラジウム／炭素を加えて水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、濾液を減圧濃縮して標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 341(M+H)+
（工程４）５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−４−カルボキシペンタン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６０）の合成
５−｛２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エトキシ−５−オキソペンチル｝フラン−２−カルボン酸と４−ヒドロキシベンズアミジン  塩酸塩を用いて、実施例４６と同様の方法で標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.31(2H, br s), 9.26(2H, br s), 7.90(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(3H, m), 6.51(1H, d, J=3.6Hz), 3.00(1H, m), 2.90(1H, m), 2.73(1H, m), 2.28(2H, m), 1.77(2H, m).
MS(ESI) m/z 375(M+H)+【０１６７】
実施例５１：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−（カルボキシエチル）プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６１）の合成
（工程１）５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−（２−エトキシカルボニル）エチルプロパン酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例５０の工程３で得られた５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−エトキシ−５−オキソペンチル］フラン−２−カルボン酸（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアミジン  塩酸塩（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（９２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えて室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィーにて精製して標題化合物（１１ｍｇ）を得た。
MS(ESI) m/z 403(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−（カルボキシエチル）プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６１）の合成
５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−（２−エトキシカルボニル）エチルプロパン酸  トリフルオロ酢酸塩と４−ヒドロキシベンズアミジン  塩酸塩を用いて、実施例４６と同様の方法で標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.06(2H, s), 8.40(1H, m), 8.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(1H, d, J=3.3Hz), 6.48(1H, m), 4.50(1H, m), 2.95-2.40(5H, m), 2.22(2H, m), 1.80-1.60(2H, m).
MS(ESI) m/z 490(M+H)+【０１６８】
実施例５２：Ｎ−｛３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６２）の合成
（工程１）４−エトキシカルボニルフラン−２−カルボン酸の合成
３−フランカルボン酸  エチルエステル（１．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、臭素（１．６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製した。得られた粗画分をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（０．１８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）および水（０．７ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えて、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣を、高速液体クロマトグラフィーにて精製して標題化合物（０．４７ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.59(1H, s), 7.37(1H, s), 4.26(2H, q, J=6.9Hz), 1.28(3H, t, J=6.9Hz).
（工程２）５−ヒドロキシメチル−３−フランカルボン酸  エチルエステルの合成
４−エトキシカルボニルフラン−２−カルボン酸（０．４７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸エチル（０．２９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液に水（０．２３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）と水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）にて精製し標題化合物（０．３４ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.97(1H, s), 6.64(1H, s), 4.62(2H, s), 4.32(2H, q, J=6.9Hz), 1.34(3H, t, J=6.9Hz).
（工程３）５−ホルミル−３−フランカルボン酸  エチルエステルの合成
５−ヒドロキシメチル−３−フランカルボン酸  エチルエステル（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１．４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去することで、標題化合物（０．２６ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.65(1H, s), 8.75(1H, s), 7.80(1H, s), 4.62(2H, s), 4.27(2H, q, J=6.9Hz), 1.30(3H, t, J=6.9Hz).
（工程４）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−３−カルボン酸の合成
Ｍ−１３（０．６２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を６０％水素化ナトリウム（０．７４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃にて攪拌中滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、５−ホルミル−３−フランカルボン酸  エチルエステル（０．２６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。室温にて終夜攪拌した後、常法に従い後処理を行いカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状物（０．３７ｇ）を得た。得られた油状物をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（０．０４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）とメタノール（０．９５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）を加えて一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸（２．５ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標題化合物（０．３３ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.11(1H, s), 6.34(1H, s), 2.85(1H, dd, J=14.7, 7.5Hz), 2.70-2.55(2H, m), 1.33(9H, s), 1.03(3H, d, J=6.6Hz).
（工程５）Ｎ−｛３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６２）の合成
５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−３−カルボン酸、４−ヒドロキシベンズアミジンおよびＬ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩を用いて、実施例４０と同様の方法で標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, s), 9.05(2H, s), 8.51(1H, s), 8.24(0.5H, d, J=7.8Hz), 8.26(0.5H, d, J=7.8Hz), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.61(0.5H, s), 6.58(0.5H, s), 4.54(1H, m), 3.10-2.80(5H, m), 1.02(3H, m).
MS(ESI) m/z 432(M+H)+【０１６９】
実施例５３：３−［４−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６３）の合成
Ｍ−１および４−ヒドロキシベンズアミジン  塩酸塩の替わりに実施例５２の工程４で得られた５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−３−カルボン酸およびＭ−１１を用い、実施例１６と同様の操作により標題化合物を得た（収率５２％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.35(1H, br s), 9.41(2H, br s), 9.18(2H, br s), 8.62(1H, d, J=0.8Hz), 7.92(1H, dd, J=11.6, 1.6Hz), 7.76-7.70(2H, m), 6.63(1H, d, J=0.8Hz), 2.99(1H, dd, J=15.0, 6.6Hz), 2.83-2.72(2H, m), 1.11(3H, d, J=6.8Hz).
MS(ESI) m/z 335(M+H)+【０１７０】
実施例５４：Ｎ−｛３−［２−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−４−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６７）の合成
（工程１）４−ホルミル−２−フランカルボン酸  ベンジルエステルの合成
３−フルフラール（０．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．０８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えて、１０５℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルと５％炭酸水素ナトリウム水溶液で分層した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で１．５４規定のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（３ｍＬ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液にドライアイスを加えて、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（０．５５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（２．０４ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で一晩攪拌した。反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物（０．３３ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.96(1H, s), 8.17(1H, s), 7.52(1H, s), 7.45-7.35(5H, m), 5.37(2H, s).
（工程２）４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）フラン−２−カルボン酸の合成
実施例５２の工程４と同様にして、標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.68(1H, s), 7.10(1H, s), 2.65-2.55(3H, m), 1.35(9H, s), 1.04(3H, d, J=6.8Hz).
（工程３）Ｎ−｛３−［２−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−４−イル］−２−メチルプロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６７）の合成
実施例５２の工程５と同様にして、標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.33(2H, s), 8.97(2H, s), 8.23(1H, m), 7.90-7.80(3H, m), 7.55(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, s), 4.48(1H, m), 3.10-2.90(3H, m), 2.70-2.50(2H, m), 1.02(3H, m).
MS(ESI) m/z 432(M+H)+【０１７１】
実施例５５：３−［４−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５１）の合成
（工程１）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル）チオフェン−３−カルボン酸の合成
３−フランカルボン酸  エチルエステルの替わりに３−チオフェンカルボン酸  メチルエステル、パラジウム／炭素の替わりに水酸化パラジウム、水酸化ナトリウムの替わりに水酸化リチウムを用いて、実施例５２の工程１から工程４と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.25(1H, d, J=1.2Hz), 3.13(1H, dd, J=14.8, 8.0Hz), 2.86(1H, dd, J=14.8, 6.4Hz), 2.66(1H, m), 1.45(9H, s), 1.16(3H, d, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 271(M+H)+
（工程２）３−［４−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２−メチルプロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５１）の合成
Ｍ−１および４−アミジノフェノール  塩酸塩の替わりに工程１で得られた化合物およびＭ−１１を用い、実施例１６と同様の操作により標題化合物を得た（収率５８％）。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.37(1H, br s), 9.41(2H, br s), 9.18(2H, br s), 8.53(1H, d, J=1.2Hz), 7.93(1H, dd, J=10.6, 1.0Hz), 7.74-7.75(2H, m), 7.38(1H, d, J=1.2Hz), 3.12(1H, dd, J=15.3, 7.8Hz), 2.98(1H, dd, J=15.3, 6.0Hz), 2.71(1H, m), 1.13(3H, d, J=7.2Hz).
MS(ESI) m/z 351(M+H)+【０１７２】
実施例５６：Ｎ−｛３−［４−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５４）の合成
（工程１）５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチル）チオフェン−３−カルボン酸の合成
Ｍ−１３の替わりにジエチルホスホノ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例５５の工程１と同様にして合成した。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.03(1H, d, J=1.2Hz), 7.17(1H, d, J=1.2Hz), 3.00(2H, t, J=6.4Hz), 2.58(2H, t, J=6.4Hz), 1.38(9H, s).
MS(ESI) m/z 257(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［４−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５４）の合成
工程１で得られた化合物を用いて、実施例５５および実施例３８と同様にして標題化合物を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40(2H, br s), 9.09(2H, br s), 8.49(1H, s), 8.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(2H, m), 7.38(1H, s), 4.55(1H, m), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 2.70-2.55(4H, m).
MS(ESI) m/z 452(M+H)+【０１７３】
実施例５７：Ｎ−｛４−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−６８）の合成
４−アミジノフェノール  塩酸塩（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）に溶解させ、４−（５−クロロカルボニルフラン−２−イル）安息香酸  エチルエステル（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に４規定塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え、６０℃で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にＬ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（２２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.36(2H, br s), 8.98(2H, br s), 8.88(1H, d, J=8.0Hz), 8.01(4H, s), 7.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.79(1H, d, J=3.6Hz), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=3.6Hz), 4.80-4.75(1H, m), 2.87(1H, dd, J=16.0, 5.6Hz), 2.73(1H, dd, J=16.0, 8.0Hz).
MS(ESI) m/z 466(M+H)+【０１７４】
実施例５８：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７１）の合成
（工程１）５−（３−メトキシカルボニルフェニル）フラン−２−カルボン酸の合成
５−ブロモフラン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．４９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）にトルエン（３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで洗浄した後、水層に１規定塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することで標題化合物の淡黄色粉末（０．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.44(1H, d, J=1.6Hz), 8.06-8.01(2H, m), 7.54(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.42(1H, d, J=3.6Hz), 6.89(1H, d, J=3.6Hz), 3.97(3H, s).
MS(ESI) m/z 247(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７１）の合成
Ｂ−６およびＭ−１８の替わりに工程１で得られた化合物（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−アミジノフェノール  塩酸塩（７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を用い、実施例４６の工程２と同様の操作によって得られたカルボン酸に、Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（１１４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、６％）を得た。
MS(ESI) m/z 466(M+H)+【０１７５】
実施例５９：Ｏ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝−Ｄ−リンゴ酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７２）の合成
Ａ−６（３４．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解させ、７０℃にて１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＤ−リンゴ酸  ジベンジルエステル（３７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３５０μＬ）、ピリジン（１５０μＬ）を加え、室温にて２５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加え、一晩凍結乾燥した。凍結乾燥後、パラジウム／炭素（１０ｍｇ）とエタノール（１ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、パラジウム／炭素を除去した後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、１５−５５％）にて精製して標題化合物（１４．４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, br s), 9.01(2H, br s), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.56(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(1H, s), 6.61-6.49(1H, m), 5.28-2.19(1H, m), 3.39-2.60(5H, m), 1.24-1.04(3H, m).
MS (ESI) m/z 433 (M+H)+【０１７６】
実施例６０：Ｓ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝チオリンゴ酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７３）の合成
（工程１）Ｓ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝チオリンゴ酸  ジエチルエステル  トリフルオロ酢酸塩の合成
Ａ−６（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５００μＬ）に溶解させ、６０℃にて１０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にチオリンゴ酸  ジエチルエステル（２１．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５０μＬ）およびピリジン（１５０μＬ）を加え、室温にて４５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−４５％）にて精製して標題化合物（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
（工程２）Ｓ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝チオリンゴ酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７３）の合成
工程１で得られたＳ−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝チオリンゴ酸  ジエチルエステル  トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）に４規定塩酸／ジオキサン溶液：水＝３：１（５００μＬ）を加え、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、１０−４５％）にて精製して標題化合物（５．０ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、１４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.34(2H, s), 9.15(2H, s), 7.93-7.87(2H, m), 7.59-7.51(3H, m), 6.54(1H, d, J=3.6Hz), 4.37-4.28(1H, m), 3.21-3.03(2H, m), 3.01-2.62(3H, m), 1.25-1.13(3H, m).
MS (ESI) m/z 449(M+H)+【０１７７】
実施例６１：（Ｎ’−カルボキシメチル−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパン｝ヒドラジド）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７４）の合成
（工程１）Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルヒドラジンの合成
ベンジルオキシカルボニルヒドラジン（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ)、ブロモ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、７５℃で一晩攪拌した。室温に冷却後、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して標題化合物（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ、８１％)を得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ 7.40-7.20(5H, m), 7.00(1H, br s), 5.20(2H, s), 3.60(4H, s), 1.45(18H, s).
MS(ESI) m/z 397(M+H)+
（工程２）Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）ヒドラジンの合成
工程１で得られた化合物（５．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（Ｍ）（３．０ｇ）を加えて、水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応液をフィルターセルでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して標題化合物（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1H-NMR(400Mz, CDCl3) δ 3.60(4H, s), 1.45(18H, s).
MS(ESI) m/z 261(M+H)+
（工程３）（Ｎ’−カルボキシメチル−｛３−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）フラン−２−イル］−２−メチルプロパン｝ヒドラジド）酢酸  トリフルオロ酢酸塩（Ａ−７４）の合成
工程２で得られた化合物（１５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）に、Ａ−６（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ  塩酸塩（１３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を加えて室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.50(2H, br s), 9.59(1H, s), 9.34(2H, br s), 9.04(2H, br s), 7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.49(1H, d, J=3.5Hz), 6.45(1H, d, J=3.5Hz), 3.70(4H, s), 2.93(1H, dd, J=14.6, 7.8Hz), 2.78-2.70(2H, m), 1.03(3H, d, J=6.6Hz).
MS(ESI) m/z 447(M+H)+【０１７８】
実施例６２：Ｎ−｛５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］チオフェン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５９）の合成
（工程１）２，２’−ビチオフェン−５，５’−ジカルボン酸の合成
２，２’−ビチオフェン（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えて溶解させ、アルゴン雰囲気下、室温でｎ−ブチルリチウム（２．７６Ｍヘキサン溶液、２．４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。室温へ冷却した後、反応液に二酸化炭素を吹き込んだ。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をヘキサンで洗浄して、標題化合物のリチウム塩を主成分とする黄色粉末（０．９７ｇ）を得た。得られた粉末を水に溶解させ、酸性になるまで１規定塩酸を加え、析出物を濾取して標題化合物の緑色粉末（０．５５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
MS(ESI) m/z 255(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛５−［５−（４−アミジノフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］チオフェン−２−イルカルボニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−５９）の合成
工程１で得られた化合物（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、４−アミジノフェノール  塩酸塩（０．１４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（０．１８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）にピリジン（１０ｍＬ）に加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にＬ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（０．２２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて室温でさらに一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（１．４ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ、０．３％）を得た。
MS(ESI) m/z 488(M+H)+【０１７９】
実施例６３：Ｎ−[５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イルアセチル]−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６０）の合成
（工程１）５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−チオフェンカルボン酸の合成
５−ブロモメチル−２−チオフェンカルボン酸  メチルエステル（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をギ酸（３０ｍＬ）に溶解し、一酸化炭素雰囲気下、７５℃で一晩攪拌した。溶媒を留去した後、塩化チオニル（１０ｍＬ）を加えて、７０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えて、３０分間攪拌した。溶媒を留去した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、０．６２ｇの油状物を得た。油状物（０．４２ｇ）をメタノール（４．１ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（４．１ｍＬ）を加えて、２時間攪拌した。反応液に１規定塩酸（５ｍＬ）を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィーにて精製し、凍結乾燥して標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.74(1H, d, J=4.0Hz), 6.96(1H, d, J=4.0Hz), 3.78(2H, s), 1.48(9H, s).
（工程２）５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル酢酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程１で得られた化合物（２９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＭ−１１（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に懸濁し、ＷＳＣ  塩酸塩（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した。溶媒を留去して、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、５−３５％）にて精製して標題化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.14(2H, br s), 7.97(1H, d, J=3.6Hz), 7.94(1H, m), 7.80(2H, m), 7.20(1H, d, J=3.6Hz), 4.05(2H, s).
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
（工程３）Ｎ−[５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イルアセチル]−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６０）の合成
工程２で得られた化合物を用いて、実施例３７と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.10(2H, br s), 8.64(1H, d, J=4.0Hz), 7.98(2H, m), 7.75(2H, m), 7.14(1H, d, J=3.6Hz), 4.55(1H, m), 3.90(2H, s), 3.08-2.98(1H, m), 2.70-2.60(1H, m).
MS (ESI) m/z 438 (M+H)+【０１８０】
実施例６４：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チアゾール−２−イル］−メチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−４）の合成
（工程１）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルチアゾールの合成
５−ヒドロキシメチルチアゾール（５．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１３．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２０時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 8.71(1H, s), 7.70(1H, s), 4.90(2H, s), 0.90(9H, s), 0.08(6H, s).
（工程２）５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−２−ホルミルチアゾールの合成
工程１で得られた化合物（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を−７８℃で３５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を滴下し、−３０℃で１時間攪拌した。反応液に水と２規定塩酸を加えて中和した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１．６ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 9.91(1H, s), 7.89(1H, s), 4.95(2H, s), 0.90(9H, s), 0.10(6H, s).
（工程３）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−プロペニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルチアゾールの合成
６０％水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁液に、Ｍ−１３（０．９２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃にて加えて３５分間攪拌した。工程２で得られた化合物（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加えて室温にて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（０．６８ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.74(1H, s), 7.70(1H, s), 4.93(2H, s), 2.29(3H, s), 1.53(9H, s), 0.92(9H, s), 0.11(6H, s).
（工程４）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチルチアゾールの合成
工程３で得られた化合物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム／炭素（０．１ｇ）を加えて、水素雰囲気下（５５ｐｓｉ）、５０℃で２０時間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧留去して標題化合物（０．３ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.42(1H, s), 4.82(2H, s), 3.32-3.23(1H, m), 3.01-2.91(1H, m), 2.89-2.80(1H, m), 1.38(9H, s), 1.17(3H, d, J=6.8Hz), 0.87(9H, s), 0.05(6H, s).
（工程５）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］−２−ホルミルメチルチアゾールの合成
ｎ−テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、工程４の化合物（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加えて室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して酢酸エチルと水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、油状物（０．１６ｇ）を得た。得られた油状物をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（０．２７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して油状物（０．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.97(1H, s), 8.27(1H, s), 3.42-3.34(1H, m), 3.11-3.03(1H, m), 2.96-2.89(1H, m), 1.39(9H, s), 1.20(3H, d, J=6.9Hz).
（工程６）５−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロピル］チアゾール−２−カルボン酸の合成
工程５で得られた化合物（１．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２７．１ｍＬ）溶液に水（６．０ｍＬ）、２−メチル−２−ブテン（３．７ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、リン酸二水素一ナトリウム（３．１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（３．２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２０分間攪拌した。溶媒を留去し、水と炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨを８−９に調整した。反応液を酢酸エチルで洗浄した後、水層に２規定塩酸を加えてｐＨを５−６に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標題化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 13.44(1H, br s), 8.21(1H, s), 3.30-3.20(1H, m), 3.18-3.03(1H, m), 2.91-2.84(1H, m), 1.35(9H, s), 1.14(3H, d, J=7.2Hz).
（工程７）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チアゾール−２−イル］−メチルプロピオニル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−４）の合成
工程６で得られた化合物を用いて、実施例３７と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.42(2H, s), 9.16(2H, s), 8.62(1H, s), 8.36(1H, m), 7.95(1H, dd, J=11.0, 2.0Hz), 7.76(2H, m), 4.50(1H, m), 3.30(1H, m), 3.10-2.85(1H, m), 2.75-2.55(3H, m), 1.10(3H, m).
MS(ESI) m/z 467(M+H)+【０１８１】
実施例６５：３−｛３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（カルボキシメチル）プロパンアミド｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−５）の合成
（工程１）３−［４−（エトキシカルボキシル）チアゾール−２−イル］プロペニル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
実施例３０の工程１で得られた２−ホルミル−４−チアゾールカルボン酸  エチルエステルとジエチルホスホノ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例３０と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.19(1H, s), 7.75(1H, d, J=16.0Hz), 6.64(1H, d, J=16.0Hz), 4.45(2H, q, J=6.8Hz), 1.53(9H, s), 1.42(3H, t, J=6.8Hz).
（工程２）２−［（１Ｅ）−２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝エテ−１−エン−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸  エチルエステルの合成
工程１で得られた化合物（０．４５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解して１時間攪拌した。溶媒を留去して白色固体（０．３６ｇ）を得た。白色固体（０．２６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化オキザリル（０．１５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加えて１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、Ｍ−２０（０．３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液とピリジン（０．２５ｍＬ）を加えて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.21(0.5H, s), 8.19(0.5H, s), 7.80(0.5H, d, J=15.2Hz), 7.74(0.5H, d, J=14.8Hz), 7.39(0.5H, d, J=15.2Hz), 7.08(0.5H, d, J=14.8Hz), 4.43(2H, m), 4.23(1H, s), 4.13(1H s), 3.81(1H, t, J=6.8Hz), 3.71(1H, t, J=6.8Hz), 2.62(2H, m), 1.43(21H, m).
（工程３）２−（２−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル］［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸の合成
工程２で得られた化合物（０．４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）とクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（０．０８ｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を留去した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム水溶液（１．５５ｍＬ）を加えて３時間攪拌した。１規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（０．２６ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.16(1H, s), 4.12(1H, s), 4.02(1H, s), 3.69(1H, t, J=6.8Hz), 3.60(1H, t, J=6.8Hz), 3.43-3.35(2H m), 3.01(1H, t, J=6.8Hz), 2.77(1H, t, J=6.8Hz), 2.58-2.48(2H, m), 1.45(18H, m).
（工程４）３−｛３−［４−（４−アミジノフェノキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−（カルボキシメチル）プロパンアミド｝プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｃ−５）の合成
工程３で得られた化合物を用いて実施例３７と同様にして標題化合物を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.35(2H, s), 9.02(2H, s), 8.72(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.4Hz), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 4.22(1H, s), 3.97(1H, s), 3.65-3.30(4H, m), 2.95(1H, t, J=6.8Hz), 2.75(1H, t, J=6.8Hz), 2.55(1H, t, J=6.8Hz), 2.45(1H, t, J=6.8Hz).
MS(ESI) m/z 449(M+H)+【０１８２】
実施例６６：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６１）の合成
（工程１）１，３−ジメチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾリジンの合成
２−ホルミル−３−メチルチオフェン（３．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物（３．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23(1H, d, J=5.2Hz), 6.77(1H, d, J=5.2Hz), 3.79(1H, s), 3.40-3.33(2H, m), 2.60-2.55(2H, m), 2.25(9H, s).
（工程２）５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸  ベンジルエステルの合成
工程１で得られた１，３−ジメチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）イミダゾリジン（３．１ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で２．７６規定のｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（６．９ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液にドライアイスを加えて、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、炭酸カリウム（６．５４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（８．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.07(1H, s), 7.63(1H, s), 7.45-7.35(5H, m), 5.35(2H, s), 2.57(3H, s).
（工程３）（Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルチオフェン−２−イル）−２−プロペン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ジエチルホスホノ酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を溶解させたテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を、６０％水素化ナトリウム（０．０５５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に、０℃にて攪拌中滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、工程２で得られた５−ホルミル−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸  ベンジルエステル（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。室温にて２時間攪拌した後、常法に従い後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物（０．３５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.70(1H, d, J=15.6Hz), 7.55(1H, s), 7.45-7.35(5H, m), 6.23(1H, d, J=15.6Hz), 5.32(2H, s), 2.31(3H, s), 1.52(9H, s).
（工程４）３−（５−ヒドロキシカルボニル−３−メチルチオフェン−２−イル）プロパン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程３で得られた（Ｅ）−３−（５−ベンジルオキシカルボニル−３−メチルチオフェン−２−イル）−２−プロペン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１４２ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、セライト濾過にてパラジウム／炭素を除去した後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物（１．０２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.48(1H, s), 2.98(2H, t, J=7.6Hz), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 2.11(3H, s), 1.43(9H, s).
（工程５）３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル］プロパン酸  トリフルオロ酢酸塩の合成
工程４で得られた化合物（１．０２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、Ｍ−１１（１．０８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（１．４５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し溶媒を留去した後、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、標題化合物（５３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.14(2H, br s), 7.96-7.89(1H, m), 7.86(1H, s), 7.77-7.71(2H, m), 3.05(2H, t, J=7.2Hz), 2.61(2H, t, J=7.2Hz), 2.22(3H, s).
MS(ESI) m/z 351(M+H)+
（工程６）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）−３−メチルチオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６１）の合成
工程５で得られた化合物（４３２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（３５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、室温にて攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加えて室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製し、標題化合物（４７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.40(2H, br s), 9.11(2H, br s), 8.29(1H, d, J=7.2Hz), 7.92(1H, d, J=11.2Hz), 7.84(1H, s), 7.77-7.71(2H, m), 4.57-4.46(1H, m), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 2.71-2.49(4H, m), 2.21(3H, s).
MS(ESI) m/z 466(M+H)+【０１８３】
実施例６７：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｎ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６３）の合成
（工程１）Ｎ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩の合成
Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．９８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．２９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５）で精製してＮ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.86(1H, dddd, J=17.2, 10.2, 6.1, 5.9Hz), 5.16-5.21(1H, m), 5.06-5.10(1H, m), 3.47(1H, dd, J=6.8, 5.9Hz), 3.30-3.36(1H, m), 3.15-3.20(1H, m), 2.60(1H, dd, J=15.7, 5.9Hz), 2.51(1H, dd, J=15.7, 6.8Hz), 1.47(9H, s), 1.45(9H, s).
MS(ESI) m/z 286(M+H)+
得られたＮ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１７ｍＬ）と１規定塩酸（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥して標題化合物（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.25(2H, br s), 5.84-5.94(1H, m), 5.48(1H, d, J=17.2Hz), 5.41(1H, d, J=9.6Hz), 4.11(1H, br s), 3.65(2H, br s), 2.96(1H, br d, J=17.8Hz), 2.86(1H, dd, J=17.8, 5.8Hz), 1.45(9H, s), 1.44(9H, s).
MS(ESI) m/z 286(M+H)+
（工程２）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］プロパノイル｝−Ｎ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６３）の合成
工程１で得られたＮ−アリル−Ｌ−アスパラギン酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩、Ｍ−１１およびＭ−２３を用い、実施例３３と同様の操作で標題化合物（収率２４％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.56-9.10(4H, m), 7.98-7.89(2H, m), 7.79-7.70(2H, m), 718-7.09(1H, m), 5.95-5.65(1H, m), 5.46-4.95(2H, m), 4.61-4.48(1H, m), 4.18-3.84(2H, m), 3.71-2.41(6H, m).
MS(ESI) m/z 492(M+H)+【０１８４】
実施例６８：Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６４）の合成
（工程１）５−クロロメチルチオフェン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（５．２７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、二炭酸  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１２０ｍＬ）とジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に０．５規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に０．５規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホニルクロリド（２．８７ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（８．９ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を加えて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に０．５規定塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物（７．５ｇ）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 7.56(1H, d, J=4.0Hz), 7.04(1H, d, J=4.0Hz), 4.75(2H, s), 1.57(9H, s).
（工程２）３−（５−カルボキシチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
ジイソプロピルアミン（４７８μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃にて１５分間攪拌した後、２．６規定ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（１．３１ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、０℃にて３０分間攪拌し、−７８℃にてイソ酪酸（１５８μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、０℃にて２０分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解した５−クロロメチルチオフェン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと１規定塩酸水溶液を加えて分液し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し標題化合物の粗生成物を得た。
（工程３）Ｎ−［３−（５−カルボキシチオフェン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパノイル］−Ｌ−アスパラギン酸  ジメチルエステルの合成
工程２で得られた粗生成物を塩化チオニル（３．０ｍＬ）に溶解させ、６０℃にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にＬ−アスパラギン酸  ジメチルエステル塩酸塩（４６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）およびピリジン（２．０ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（水―アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り）にて精製して標題化合物（５９．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４段階収率１０％）を得た。
MS(ESI) m/z 372(M+H)+
（工程４）Ｎ−｛３−［５−（４−アミジノ−２−フルオロフェノキシカルボニル）チオフェン−２−イル］−２，２−ジメチルプロパノイル｝−Ｌ−アスパラギン酸  トリフルオロ酢酸塩（Ｂ−６４）の合成
工程３で得られた化合物（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｍ−１１（４３．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＷＳＣ  塩酸塩（５７．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（５００μＬ）に溶解し、室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去しベンゼンで共沸した後、４規定塩酸／１，４−ジオキサン溶液（７５０μＬ）と水（２５０μＬ）を加えて、６０℃にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸入り、１０−４０％）にて精製し、標題化合物（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１２％）を得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 9.41(2H, br s), 9.10(2H, br s), 7.96-7.89(3H, m), 7.79-7.71(2H, m), 7.07(1H, d, J=4.0Hz), 4.57(1H, dt, J=7.2, 6.8Hz), 3.13(2H, s), 2.76(1H, dd, J=16.4, 6.8Hz), 2.58(1H, dd, J=16.4, 6.8Hz), 1.14(3H, s), 1.13(3H, s).
MS(ESI) m/z 480(M+H)+【０１８５】
下記表２記載の化合物Ｂ−３７は、Ｍ−２０を用いて、上記実施例１８と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−２２、Ａ−２３、Ａ−２４、Ａ−２５、Ａ−６６、Ｂ−３３、Ｂ−３５、Ｂ−５２およびＢ−５３については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例３３および３４と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−３６は、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例３５と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−２７、Ｂ−２８およびＢ−２９については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例３８と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−４８、Ａ−４９、Ａ−５０およびＡ−５１については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例３９と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−３０、Ｂ−３１およびＢ−３４については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４０と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−４５は、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４４および４６と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−４６は、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４４および４７と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−５７、Ｂ−４１およびＢ−４４については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４６と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−５６、Ｂ−４２およびＢ−４３については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４７と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−６４およびＡ−６５については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４７および５２と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−７０は、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４７および５７と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−４７およびＢ−４８については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４８と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−４９およびＢ−５０については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例４９と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−５５は、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例５５および５６と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ａ−６９、Ｂ−５６およびＢ−５７については、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例５７と同様の操作を行い、各化合物を合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−５８は、Ｍ−１〜Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例５８と同様の操作を行い、合成した。
下記表２記載の化合物Ｂ−６２、Ｂ−６５およびＢ−６６は、Ｍ−１１、Ｍ−２３および市販の試薬を用いて、上記実施例３３と同様の操作を行い、合成した。【０１８６】
合成中間体化合物Ｍ−１〜Ｍ−１６の構造式と物性値を表１−１および表１−２に、Ｍ−１７〜Ｍ−２３の構造式と物性値を表１−３に示す。【０１８７】
【表１−１】
0005482800.tif 000025
【０１８８】
【表１−２】
0005482800.tif 000026
【０１８９】
【表１−３】
0005482800.tif 000027
【０１９０】
化合物Ａ−１〜Ａ−４０、Ｂ−１〜Ｂ−２４、Ｃ−１〜Ｃ−３の構造式と物性値を表２−１〜表２−１０に、Ａ−４１〜Ａ−７４、Ｂ−２５〜Ｂ−６６、Ｃ−４、Ｃ−５の構造式と物性値を表２−１１〜表２−２２に示す。【０１９１】
【表２−１】
0005482800.tif 000028
【０１９２】
【表２−２】
0005482800.tif 000029
【０１９３】
【表２−３】
0005482800.tif 000030
【０１９４】
【表２−４】
0005482800.tif 000031
【０１９５】
【表２−５】
0005482800.tif 000032
【０１９６】
【表２−６】
0005482800.tif 000033
【０１９７】
【表２−７】
0005482800.tif 000034
【０１９８】
【表２−８】
0005482800.tif 000035
【０１９９】
【表２−９】
0005482800.tif 000036
【０２００】
【表２−１０】
0005482800.tif 000037
【０２０１】
【表２−１１】
0005482800.tif 000038
【０２０２】
【表２−１２】
0005482800.tif 000039
【０２０３】
【表２−１３】
0005482800.tif 000040
【０２０４】
【表２−１４】
0005482800.tif 000041
【０２０５】
【表２−１５】
0005482800.tif 000042
【０２０６】
【表２−１６】
0005482800.tif 000043
【０２０７】
【表２−１７】
0005482800.tif 000044
【０２０８】
【表２−１８】
0005482800.tif 000045
【０２０９】
【表２−１９】
0005482800.tif 000046
【０２１０】
【表２−２０】
0005482800.tif 000047
【０２１１】
【表２−２１】
0005482800.tif 000048
【０２１２】
【表２−２２】
0005482800.tif 000049
【０２１３】
試験例１：トリプシン阻害活性の測定
９６穴プレート（＃３９１５、Ｃｏｓｔａｒ社）を用い、被験化合物２５μＬと、２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐH８．０）に混和した２０μＭ  蛍光酵素基質（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＡＭＣ）５０μＬを混和させた後、ヒトトリプシン（Ｓｉｇｍａ社）２５μＬを添加した。蛍光プレートリーダーｆｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて、励起波長３５５ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍの経時変化から反応速度を測定した。被験化合物濃度、反応速度の逆数、および酵素基質のＫｍ値より、Ｄｉｘｏｎプロットを用いてＫｉ値を算出した。結果を表３に示す。【０２１４】
試験例２：エンテロペプチダーゼ阻害活性の測定
９６穴プレート（＃３９１５、Ｃｏｓｔａｒ社）を用い、被験化合物２５μＬ、４００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐH８．０）２５μＬ、および０．５ｍｇ／ｍＬ  蛍光酵素基質（Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−β−Ｎａｐｈｔｙｌａｍｉｄｅ）２５μＬを混和させた後、リコンビナントヒトエンテロペプチダーゼ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社）２５μＬを添加した。蛍光プレートリーダーｆｍａｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて、励起波長３２０ｎｍ、蛍光波長４０５ｎｍの経時変化から反応速度を測定した。被験化合物濃度、反応速度の逆数、および酵素基質のＫｍ値より、Ｄｉｘｏｎプロットを用いてＫｉ値を算出した。結果を表３に示す。【０２１５】
【表３−１】
0005482800.tif 000050
【０２１６】
【表３−２】
0005482800.tif 000051
【０２１７】
【表３−３】
0005482800.tif 000052
【０２１８】
【表３−４】
0005482800.tif 000053
【０２１９】
【表３−５】
0005482800.tif 000054
【０２２０】
このように、本発明の化合物は、優れたエンテロペプチダーゼ阻害活性と優れたトリプシン阻害活性とを示すことが確認された。したがって、エンテロペプチダーゼ及びトリプシンの阻害活性を有する本発明の化合物は、タンパク質、脂質及び糖質の消化能力を低下させ、肥満症および高脂血症の治療および予防薬に有効であることが示された。【０２２１】
試験例３：抗糖尿病作用の評価
肥満２型糖尿病を自然発症することが知られているＫＫ−Ａｙ／ＪＣＬマウス（雄性、５−７週令、日本クレア株式会社）を購入し、１週間の予備飼育期間の後、体重、飽食時血糖を指標として各群６匹となるよう群分けを行った。動物はポリカーボネートケージ中で個別飼育し、給水瓶にて水を自由摂取させた。試験期間中、粉末飼料ＣＲＦ−１（オリエンタル酵母工業株式会社）に被験化合物（Ｂ−１８塩酸塩、Ｂ−２０塩酸塩、Ａ−２８塩酸塩、Ｂ−２３塩酸塩、またはＢ−３２塩酸塩）を5.6mg/100g、または16.8mg/100gとなるよう混合したものを自由摂取させた。対照群にはＣＲＦ−１のみを与えた。１週間の投与期間の後、動物の尾静脈より血液６μＬを採取し、アキュチェックアビバ（日本ロシュ株式会社）を用いて血糖値を測定した。結果を表４に示す。Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較またはＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を用いて、対照群との有意差を検定した（有意水準５％未満）。このように、被験化合物は、有意な血糖降下作用を示した。エンテロぺプチダーゼ阻害活性とトリプシン阻害活性とを有する本発明の化合物は、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことが示された。また、血糖上昇抑制もしくは血糖降下作用を示すことにより、本発明の化合物が、インスリン抵抗性改善作用を示すことや、肥満症、糖尿病合併症またはメタボリックシンドロームの予防または治療剤としても有用であることが示された。【０２２２】
【表４】
0005482800.tif 000055
【産業上の利用可能性】
【０２２３】
本発明に係るトリプシン及びエンテロペプチダーゼ阻害化合物は、糖尿病または糖尿病性合併症の治療または予防薬の有効成分として使用することができる。【０２２４】
本出願は、日本で出願された特願２００９−２７７８２７および特願２０１０−２１４４０６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。