(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２７】
0005452614.tif 000036
［式中：
Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゾリルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル；場合により置換されているピリジニル；場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル；又は場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；又はシアノであり；
Ｒ４は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；−（ＣＲａ＊Ｒｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’［式中：ｍは０又は１であり；Ｒａ＊及びＲｂはそれぞれ独立して水素；又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８’は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキルである］；又は−ＮＲ９Ｒ１０［式中：Ｒ９は水素；又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである］であり；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；Ｃ１−６ハロアルキル；又はシアノである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロプロピルメチルから選択されるＣ１−６アルキルで１回置換されているチアジアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、又は、場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、又は、場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、もしくはシクロプロピルメチルで場合により置換されている、［１，２，３］チアジアゾール−５−イル、又は、［１，２，３］チアジアゾール−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル、又は４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、４位においてメチル又はハロで置換されており、場合により２位及び６位においてハロで置換されている、フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、５位でメチル又はハロで置換されているピリジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４のうちの一方が、Ｃ１−６アルキルであり、もう一方が水素であるか；あるいは、双方が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルであり、ここでヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、及び、ピラジニルから選択され、Ｃ１−６アルキルはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イルであるか；あるいは、Ｒ５が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、５−メチル−ピラジン−２−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、又は５−メチル−ピリミジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
式II：
【化２８】
0005452614.tif 000037
［式中、
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又は、シアノであり；
Ｒ１及びＲ５は、本明細書で定義されるとおりである］で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
式III：
【化２９】
0005452614.tif 000038
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１１、及びＲ１２は、本明細書で定義されるとおりである］で示される請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
薬学的に許容しうる担体；及び、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、又は、特発性膀胱過敏症から選択される尿路疾患；あるいは、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性、又は細菌性感染症、外傷後損傷、又は、過敏性腸症候群に関連した疼痛から選択される疼痛状態；あるいは、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、及び気管支痙攣から選択される呼吸障害を処置するための請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
泌尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸及び呼吸器の疾患、状態、ならびに障害を処置するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
泌尿生殖器、疼痛、炎症、胃腸及び呼吸器の疾患、状態、ならびに障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物に関し、より詳細には泌尿生殖器、疼痛、炎症性、胃腸、及び呼吸器の疾患、状態及び障害の処置に有用なＰ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２／３アンタゴニストに関する。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
0005452614.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゾリルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル；場合により置換されているピリジニル；場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル；又は場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；又はシアノであり；
Ｒ４は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８［式中：ｍは０又は１であり；Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して水素；又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキルである］；又は−ＮＲ９Ｒ１０［式中Ｒ９は水素；又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである］であり；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；Ｃ１−６ハロアルキル；又はシアノである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
【０００４】
本発明はさらに、式Ｉ：
【０００５】
【化２】
0005452614.tif 000003
［式中：
Ｒ１は、場合により置換されているチアジアゾリルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル；場合により置換されているピリジニル；場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル；又は、場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；又はシアノであり；
Ｒ４は、水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；−（ＣＲａ＊Ｒｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’であり、式中：ｍは０又は１であり；Ｒａ＊及びＲｂはそれぞれ独立して水素；又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８’は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル-Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；又はＮＲ９Ｒ１０であり、式中：Ｒ９は水素；又はＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０は水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであり；そして、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；Ｃ１−６ハロアルキル、又はシアノである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
【０００６】
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び、本化合物を調製する方法を提供する。
【０００７】
特に指定のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含むこの出願において使用される次の用語は、以下で与えられた定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、別様に文脈が明らかに指示していない限り複数の指示対象を含むということは注意されるべきである。
【０００８】
「アゴニスト」は、他の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を指す。
【０００９】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１０】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は、３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基を意味し、少なくとも一つの二重結合を含有し、例えばエテニル、プロペニル等である。
【００１１】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は、３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基を意味し、少なくとも一つの三重結合を含有し、例えばエチニル、プロピニル等である。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、又は、３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等である。
【００１３】
「アルコキシ」、及び「アルキルオキシ」は、交換可能に使用されることができ、式−ＯＲの部分を意味し、式中Ｒは本明細書で定義されるようなアルキル部分である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ’−Ｏ−Ｒｂ’−の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒａ’はアルキルであり、Ｒｂ’はアルキレンである。例示的アルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中、Ｒ’はオキソであり、Ｒ”は本明細書で定義されるようなアルキルである。
【００１６】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中、Ｒ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ”は本明細書で定義されるようなアルキルである。
【００１７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ”'の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”は、−ＳＯ２−であり、Ｒ”’はアルキルである。
【００１８】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである。したがってアミノには、「アルキルアミノ」（ここでＲ及びＲ’の一方はアルキルであり、もう一方は水素である）、及び「ジアルキルアミノ」（ここでＲ及びＲ’は双方ともアルキルである）が含まれる。
【００１９】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキルである。
【００２０】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなアルキルである。
【００２１】
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ’基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することができる。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
【００２２】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ’基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである。
【００２３】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒの部分を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである。
【００２４】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”はそれぞれ独立して水素又はアルキルである。
【００２５】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである。
【００２６】
「アンタゴニスト」は、他の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか、又は妨げる化合物を指す。
【００２７】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は場合により、本明細書で定義されるように置換されていることができる。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれるが、これらに限定されず、部分的に水素化されたそれらの誘導体も含まれ、それぞれは場合により置換されている。ある特定の実施態様において、「アリール」は、フェニル又はナフチルを意味し、それぞれは場合により置換されている。多くの実施態様において、「アリール」は、場合により置換されているフェニルである。
【００２８】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は交換可能に使用されることができ、−Ｒａ’Ｒｂ基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒａ’は、アルキレン基であり、Ｒｂは、アリール基であり；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等などのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００２９】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなアリールである。
【００３０】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなアリールである。
【００３１】
「アリールオキシアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。
【００３２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである。
【００３３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中、Ｒ’は本明細書で定義されるようなアルキレンであり、Ｒ”はシアノ又はニトリルである。
【００３４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで各置換基は、独立して、特に示されていない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されず、これらの部分的に不飽和の誘導体も含まれる。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ”はシクロアルキルである。
【００３６】
「シクロアルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなシクロアルキルである。
【００３７】
「シクロアルキルオキシアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はシクロアルキルである。
【００３８】
「ヘテロアルキル」は、１、２、又は３個の水素原子が、−ＯＲａ’、−ＮＲｂ’Ｒｃ’、及び、−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ’（ここでｎは０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基で置き換えられた、本明細書で定義されるようなアルキル基を意味し、ここでヘテロアルキル基の連結点は炭素原子を介するという理解がなされ、式中、Ｒａ’は、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ’及びＲｃ’は、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；そしてｎが０の場合、Ｒｄ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、また、ｎが１又は２である場合、Ｒｄ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノ−スルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の連結点は芳香族環上にあるという理解がなされる。ヘテロアリール環は、場合により本明細書で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が含まれるが、これらに限定されず、部分的に水素化されたそれらの誘導体も含まれ、それぞれは場合により置換されている。
【００４０】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
【００４１】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなヘテロアリールである。
【００４２】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなヘテロアリールである。
【００４３】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
【００４４】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである。
【００４５】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、交換可能に使用されることができ、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード置換基を指す。
【００４６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書で定義されるようなアルキルを意味する。例示的ハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）等が含まれる。
【００４７】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなハロアルキル部分である。例示的ハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００４８】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであり、残りの環原子はアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３個、又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は場合により、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
【００５１】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなヘテロシクリルである。
【００５２】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」は、式−Ｒ−ＯＲ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである。
【００５４】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ部分を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなヒドロキシアルキルである。
【００５５】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである。
【００５６】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の部分を意味し、式中、本明細書で定義されるように、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はヒドロキシアルキルである。
【００５７】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨの基を意味し、式中、Ｒは本明細書で定義されるようなアルキレンである。
【００５８】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨの基を意味し、式中、各Ｒは、アルキレンであり、同じか又は異なることもできる。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」は、同じ炭素原子が１を超えるヒドロキシ基を担持しないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル部分を意味する。代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び、２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書で定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。代表例には、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’の基を意味し、式中、Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである。
【００６２】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’及びＲ”はそれぞれ独立して水素又はアルキルである。
【００６３】
「カルボキシ」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６４】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、式中、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して、水素又はアルキルである。
【００６５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素又はアルキルであり、そしてＲは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、あるいは、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａ”Ｒｂ”（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立して水素又はアルキルであり、そしてＲａ”及びＲｂ”は互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルを意味する。ある特定の実施態様において、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」のための任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、及びアルキルスルホニルが含まれる。多くの実施態様において、置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
【００６６】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義するようなアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
「場合による」又は「場合により」は、後に続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００６９】
「疾患」、及び「病態」は、いかなる疾患、状態、症状、障害又は徴候をも意味する。
【００７０】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それに関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００７１】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学的にもヒトに対しても薬学的使用を許容しうることを含む。
【００７２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成された酸付加塩；又は、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等により形成された酸付加塩；又は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えらるか、又は有機塩基もしくは無機塩基と配位結合するかのいずれかの場合に形成された塩が含まれる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成された塩である。薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及には、同じ酸付加塩の本明細書で定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【００７３】
「保護基」は、合成化学で慣習的に関連する意味における他の非保護反応部位で、化学反応が選択的に実施されうるように、多官能化合物において１個の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のいくつかのプロセスは、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順の間に望ましくない反応に対して窒素原子を保護するよう意図された有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択すべきか分かるであろう。
【００７４】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的量又は非化学量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態中に捕捉する傾向を有し、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水の分子と、中で水がその分子状態をＨ２Ｏに保持する物質のうちの１つとの組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１つ以上の水和物を形成することができる。
【００７５】
「被検体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；ヒト以外の霊長類、例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種など；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなど；飼育動物、例えばウサギ、イヌ及びネコなど；齧歯動物、例えばラット、マウス及びモルモットなどを含む実験動物等が含まれるが、これらに限定されない、哺乳動物クラスの任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これに限定されない。用語「被検体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００７６】
「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路における病理的変化を意味する。尿路障害の例としては、失禁、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症（idiophatic bladder hypersensitivity）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路に関連する病態」又は「尿路病態」又は「尿路疾患」は、尿路における病理的変化、あるいは、膀胱平滑筋、又は尿貯蔵もしくは排尿の障害を引き起こすその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋活動亢進としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全、及び骨盤過敏症が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「過活動膀胱」又は「排尿筋活動亢進」には、尿意急迫、頻尿、膀胱容量変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定性等として症候的に明らかにされた変化が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「排尿開口部閉塞」には、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症疾患、腫瘍、低流速、排尿開始時の困難、尿意切迫、恥骨上痛等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
「排尿開口不全」には、尿道の過剰運動性、内因性括約筋不全、混合性尿失禁、緊張性尿失禁等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
「骨盤過敏症」には、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
「呼吸障害」は、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を指す。
【００８３】
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、限定するものではないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管の障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ（diarrhea-dominant IBS）、ＧＩ膨満に関連する疼痛等を指す。
【００８４】
「疼痛」には、限定するものではないが、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢痛；熱傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウィルス性、寄生性、又は細菌性感染症；外傷後損傷；あるいは、過敏性腸症候群に関連した疼痛が含まれる。
【００８５】
「治療有効量」は、病態を処置するために被検体に投与される場合、病態に対してそのような処置を果たすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに、他の要因に応じて変化するであろう。
【００８６】
変数を参照する場合、用語「上記で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」には、変数の広範囲の定義、ならびに存在するのであれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が包含される。
【００８７】
病態を「処置する」又は病態の「処置」には、（ｉ）病態を防ぐこと、すなわち病態に曝されているか又は罹患しやすくなっている可能性があるが、まだ病態の症状を経験又は表していない被検体において、病態の臨床症状を進展させないこと、（ii）病態を抑制すること、すなわち病態又はその臨床症状の進展を抑止すること、あるいは（iii）病態を軽減すること、すなわち病態又はその臨床症状の一時的又は永続的な後退を引き起こすことが含まれる。
【００８８】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」、及び「反応させる」は、指示された及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果でなくてよいこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが指示された及び／又は所望の生成物の形成につながることを認識すべきである。
【００８９】
一般に、この出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的術語の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピュータ化されたシステムである、ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ.４．０に基づく。本明細書において示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成された。別途示されない限り、本明細書の構造における炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子に現れるいかなる開放原子価も、水素原子の存在を示している。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の開放原子価を伴って示され、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃなどの変数が、そのヘテロアリール環上に示される場合、このような変数は、開放原子価窒素に結合されるか又は連結されることができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する双方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性の形態で存在することができる場合、全てのそのような互変異性体がその構造に包含される。
【００９０】
本明細書において特定された全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの内容全体を本明細書に引用したものとする。
【００９１】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで１回置換されているチアジアゾリルである。
【００９２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又はシアノで１回場合により置換されているチアジアゾリルである。
【００９３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロＣ１−６アルキルで１回場合により置換されているチアジアゾリルである。
【００９４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルで１回置換されているチアジアゾリルである。
【００９５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルで１回置換されているチアジアゾリルである。
【００９６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−ジメチルアミノ−エチル、又はジメチルアミノ−メチルで１回場合により置換されているチアジアゾリルである。
【００９７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロプロピルメチルから選択されるＣ１−６アルキルで１回置換されているチアジアゾリルである。
【００９８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、又は２，２−ジフルオロエチルから選択されるハロＣ１−６アルキルで１回場合により置換されているチアジアゾリルである。
【００９９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、イソプロピルで１回置換されているチアジアゾリルである。
【０１００】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾリルである。
【０１０１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１０２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−４−イルである。
【０１０３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１０４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１０５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１０６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又は、シアノで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１０７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１０８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１０９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−ジメチルアミノ−エチル、又はジメチルアミノ−メチルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１１０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１１１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、イソプロピルで置換されている［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１１２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、又はシアノで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又はシクロプロピル−メチルで場合により置換されている［１，２，３］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−ジメチルアミノ−エチル、又はジメチルアミノ−メチルで場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又はシクロプロピル−メチルで場合により置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１１９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、イソプロピルで置換されている［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１２０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルである。
【０１２１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルである。
【０１２２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ又はメチルで独立して１回又は２回置換されているフェニルである。
【０１２３】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ２は、４位においてメチル又はハロで置換され、場合により２位及び６位においてハロで置換されている、フェニルである。
【０１２４】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ２は、４位においてメチル又はハロで置換され、場合により２位においてハロで置換されている、フェニルである。
【０１２５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、又は２−クロロ−４−メチル−フェニルである。
【０１２６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、４−メチル−フェニル、又は４−クロロ−フェニルである。
【０１２７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、４−メチル−フェニルである。
【０１２８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、２−フルオロ−４−メチル−フェニルである。
【０１２９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、２−クロロ−４−フルオロ−フェニルである。
【０１３０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、４−クロロ−２−フルオロ−フェニルである。
【０１３１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、２，４−ジクロロ−フェニルである。
【０１３２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、２，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１３３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、２−クロロ−４−メチル−フェニルである。
【０１３４】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているピリジニルである。例示的ピリジニルには、ピリジン−２−イル、及び、ピリジン−２−オン−１−イルが含まれ、それぞれ場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はシアノのうちのいずれかで１、２、又は３回置換されている。好ましいピリジニルには、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、及び４−メチル−ピリジン−２−オン−１−イルが含まれる。
【０１３５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５位においてメチル又はハロで置換されているピリジン−２−イルである。
【０１３６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５位においてメチル又はハロで置換され、場合により３位においてハロで置換されている、ピリジン−２−イルである。
【０１３７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、又は３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１３８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５−メチル−ピリジン−２−イルである。
【０１３９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１４０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１４１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１４２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１４３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである。
【０１４４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである。
【０１４５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているピリダジニルである。そのような実施態様において、Ｒ２は、６−クロロ−ピリダジニル、又は、６−メチル−ピリダジニル、好ましくは６−クロロ−ピリダジニルであることができる。
【０１４６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているチオフェニルである。そのような実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル又はハロで場合により置換されているチオフェン−２−イルであることができる。好ましいチオフェニルには、３−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、及び５−クロロ−チオフェン−２−イルが含まれる。
【０１４７】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【０１４８】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ６は、水素である。式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ６は、フルオロであることができる。
【０１４９】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１５０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ４は、水素である。
【０１５１】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。そのような実施態様において好ましいＣ１−６アルキルは、メチルである。
【０１５２】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。そのような実施態様において好ましいＣ１−６アルキルは、メチルである。
【０１５３】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルである。
【０１５４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、水素である。
【０１５５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４のうちの一方は、Ｃ１−６アルキルであり、もう一方は水素であるか；あるいは、双方が水素である。
【０１５６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが連結している原子と共に、Ｃ３−６炭素環を形成することができる。
【０１５７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ４は、それらが連結している原子と共に、シクロプロピル基を形成することができる。
【０１５８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、場合によりヒドロキシで置換されているＣ３−６炭素環を形成する。
【０１５９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、シクロプロピル基を形成する。
【０１６０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、シクロプロピル基を形成する。
【０１６１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３は水素であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、場合によりヒドロキシで置換されているシクロペンチル基を形成する。
【０１６２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、それぞれＯ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含有するＣ４−６複素環を形成する。
【０１６３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、ピペリジニル基、又はオキセタニル環基を形成する。
【０１６４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、ピペリジン−３−イル基、又はオキセタン−３−イル基を形成する。
【０１６５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、１又は２個の窒素原子を含有し、そして場合によりハロ、アミノ、もしくはＣ１−６アルキルで置換されている、６員環ヘテロアリールを形成する。
【０１６６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、それぞれ場合によりメチル又はアミノで置換されている、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピリダジニルから選択されたヘテロアリールを形成する。
【０１６７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それらが連結している原子と共に、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−２−イル、２−アミノピリミジン−４−イル、又は、２−アミノ−ピリミジン−３−イルから選択されるヘテロアリールを形成する。
【０１６８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルファニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；場合により置換されているフェニル；ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１６９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロで置換されているＮ−Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール、又はヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルオキシである。１つの好ましいＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルは、メトキシメチルである。
【０１７２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。１つの好ましいヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシメチルである。
【０１７３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヘテロアリールである。
【０１７４】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ-イソオキサゾリル、テトラゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、及び、ベンゾイミダゾリルであることができ、それらの各々は場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、ハロ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、アミノ、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ、又は、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノから独立して選択される１個以上の基で、１、２、又は３回置換されていることができる。より好ましくは、そのようなヘテロアリールは場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、又は、ジメチルアミノから独立して選択される１個以上の基で１回又は２回置換されていることができる。
【０１７５】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、又は、チアゾリルであることができ、それらの各々は場合により、メチル、エチル、ｎ−プロピル、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、又は、ジメチルアミノから独立して選択される１個以上の基で１回又は２回置換されていることができる。
【０１７６】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、又は、ピラジニルであることができ、それらの各々は場合により、メチル、フルオロ、クロロ、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノから独立して選択される１個以上の基で１回又は２回置換されていることができる。
【０１７７】
Ｒ５がヘテロアリールである特定の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルであることができ、それらの各々は場合により、メチルで１回又は２回置換されていることができる。
【０１７８】
Ｒ５がヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルである特定の実施態様において、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、及びピラジニルから選択され、Ｃ１−６アルキルは、メチルである。
【０１７９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５がヘテロアリールである場合、そのようなヘテロアリールは、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−４−イル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、２−メチル−ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−２−イル、６−クロロ−ピリミジン−４−イル、４−エチル−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル、１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル、１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル、３−（２−メトキシ−エチル）−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、３−（ピリジン−３−イル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピラゾール−３−イル、４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、４−メチル−イソオキサゾール−３−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、５−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イル、チアゾール−４−イル、２−プロピル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−３−イル、５−アミノ−ピリダジン−２−イル、３−アミノ−ピリダジン−２−イル、３−クロロ−ピリダジン−２−イル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、６−アミノ−ピリダジン−２−イル、２−アミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−アミノ−ピリジン−２−イル、２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、３−メチル−２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、２−メチル−ピリジン−４−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−３−イル、２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、３−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−チアゾール−５−イル、１−エチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル、５−メチル−ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル、５−メチル−イミダゾール−２−イル、５−メトキシ−ベンズイミダゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、又は、８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルであることができる、
【０１８０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１８１】
Ｒ５がヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである実施態様において、そのようなヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、ヘテロシクリル−メチル、例えばモルホリノメチル、ピペリジニル−メチル、ピペラジニル−メチル、チオモルホリニルメチル、ピロリジニルメチル、又は、アゼチジニルメチルなどであることができ、それら各々のヘテロシクリル部分は場合により、メチル、メトキシ、ハロ、メタンスルホニル、オキソ、又はアセチルから独立して選択される１個以上の基で１回又は２回置換されていることができる。
【０１８２】
Ｒ５がヘテロシクリル−メチルである実施態様において、そのようなヘテロシクリルメチルは、モルホリン−４−イル−メチル、４−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル−メチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イル−メチル、ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル−メチル、３−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−メトキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、１−オキソ−チオモルホリン−４−イル−メチル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル−メチル、アゼチジン−３−イル−メチル、４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル−メチル、４−フルオロ−ピペリジン１−イル−メチル、４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル−メチル、２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル−メチル、４，４−ジフルオロ−ピペリジン１−イル−メチル、３−フルオロ−ピペリジン１−イル−メチル、４−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル−メチル、又は３−フルオロ−４−メトキシ−ピペリジン１−イル−メチルであることができる。
【０１８３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、又は５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０１８４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、又は、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０１８５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、５−メチル−ピラジン−２−イル、２−メチル−ピリミジン−５−イル、５−メチル−ピリミジン−２−イル、ヒドロキシメチル、又は、メトキシメチルである。
【０１８６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ヒドロキシメチルである。
【０１８７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、メトキシメチルである。
【０１８８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、ピラジン−２−イルである。
【０１８９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０１９０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０１９１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、２−メチル−ピリミジン−５−イルである。
【０１９２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ５は、６−メチル−ピリダジン−３−イルである。
【０１９３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、水素である。
【０１９４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８は、水素である。
【０１９５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８のうちの一方はハロ又はＣ１−４アルコキシであり、もう一方は水素である。
【０１９６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８の双方が、ハロ又はＣ１−４アルコキシである。
【０１９７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８のうちの一方は、フルオロ、クロロ、又はメトキシであり、もう一方は水素である。
【０１９８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８の各々が独立して、フルオロ、クロロ、又はメトキシである。
【０１９９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８はフルオロである。
【０２００】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８のうちの一方はフルオロであり、もう一方は水素である。
【０２０１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８のうちの一方はクロロであり、もう一方は水素である。
【０２０２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ８のうちの一方はメトキシであり、もう一方は水素である。
【０２０３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ６はハロである。
【０２０４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ６はフルオロである。
【０２０５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、式Ａ又はＢ；
【０２０６】
【化３】
0005452614.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；フェニル；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ  ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６−シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；又はシアノである］で示される基である。
【０２０７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、式Ａの基である。
【０２０８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、式Ａ１：
【０２０９】
【化４】
0005452614.tif 000005
［式中、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりである］で示される基である。
【０２１０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒ１は、式Ａ２：
【０２１１】
【化５】
0005452614.tif 000006
［式中、Ｒａは、本明細書で定義されるとおりである］で示される基である。
【０２１２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ  ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヘテロシクリル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；又は、シアノである。
【０２１３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−アミノ−Ｃ１−６アルキル、及び、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ-エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、ジメチルアミノ、アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−ジメチルアミノ−エチル、又は、ジメチルアミノ−メチルである。
【０２１５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、又は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２１８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルスルホニルである。
【０２１９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、アミノである。
【０２２０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２２１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２２２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２３】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、ハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０２２４】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６−シクロアルキルである。
【０２２５】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２２６】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、アミノカルボニルである。
【０２２７】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、ヘテロシクリルカルボニルである。
【０２２８】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルコキシカルボニルである。
【０２２９】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、シアノである。
【０２３０】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、又はジメチルアミノ−メチルである。
【０２３１】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、又はシクロプロピルメチルである。
【０２３２】
式Ｉのある特定の実施態様において、Ｒａは、イソプロピルである。
【０２３３】
式Ｉのある特定の実施態様において、本化合物はより具体的には、式II：
【０２３４】
【化６】
0005452614.tif 000007
［式中：
Ｘは、Ｃ又はＮであり；
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又は、シアノであり；
Ｒ１及びＲ５は、本明細書で定義されるとおりである］で示されるもの、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０２３５】
式IIのある特定の実施態様において、本発明の化合物は、式IIａ又はIIｂ：
【０２３６】
【化７】
0005452614.tif 000008
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１１、及びＲ１２は、本明細書で定義されるとおりである］で示されるものである。
【０２３７】
式Ｉのある特定の実施態様において、本化合物は、より具体的には式III：
【０２３８】
【化８】
0005452614.tif 000009
［式中、
Ｘ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ１１、及びＲ１２は、本明細書で定義されるとおりである］で示されるもの、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０２３９】
式Ｉ、IIａ、IIｂ、又はIIIのうちのいずれかのある特定の実施態様において、Ｒ５は：
【０２４０】
【化９】
0005452614.tif 000010
［式中、
ｎは、０、１、又は２であり；
Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、アセチル、又は、Ｃ１−６アルキル−スルホニルであり；
Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｈ及びＲｉはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、又は、Ｃ１−６アルキルオキシであり；
Ｒｊ及びＲｋはそれぞれ独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、及びＲｒはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル−スルホニル  ハロ−Ｃ１−６アルキル、又はシアノである］である。
【０２４１】
式Ｉ、IIａ、IIｂ、又はIIIのうちのいずれかのある特定の実施態様において、Ｒ５は：
【０２４２】
【化１０】
0005452614.tif 000011
［式中、Ｒｅは本明細書で定義されるとおりである］である。
【０２４３】
式Ｉ、IIａ、IIｂ、又はIIIのうちのいずれかのある特定の実施態様において、Ｒ５は：
【０２４４】
【化１１】
0005452614.tif 000012
である。
【０２４５】
式Ｉ、IIａ、IIｂ、又はIIIのうちのいずれかのある特定の実施態様において、Ｒ５は：
【０２４６】
【化１２】
0005452614.tif 000013
である。
【０２４７】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑのいずれも、アルキルであるか、又はアルキル部分を含有する場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−６アルキルであり、より好ましくはＣ１−４アルキルである。
【０２４８】
本発明はまた、Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニスト、Ｐ２Ｘ２／３受容体アンタゴニスト、又はその双方によって介在されるか、又は別様にそれらに関連する、疾患又は状態を処置するための方法を提供するものであり、この方法は、有効量の本発明の化合物を、処置を必要としている被検体に投与することを含む。
【０２４９】
疾患は、泌尿生殖器疾患又は尿路疾患でありうる。他の例では、疾患は、疼痛に関連する疾患でありうる。尿路疾患は：膀胱容量の減少；頻回排尿（frequenct micturition）；切迫性尿失禁；緊張性尿失禁；膀胱反応亢進；前立腺肥大症；前立腺炎；排尿筋反射亢進；頻尿；夜間頻尿症；尿意切迫；過活動膀胱；骨盤過敏症；尿道炎；骨盤痛症候群；前立腺痛；膀胱炎；又は、特発性膀胱過敏症でありうる。
【０２５０】
疼痛に関連する疾患は：炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢痛；熱傷による疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウィルス性、寄生性、又は細菌性感染症；外傷後損傷；又は、過敏性腸症候群に関連した疼痛でありうる。
【０２５１】
疾患は、例えば慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息もしくは気管支痙攣などの呼吸障害、又は、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管の障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などの胃腸（ＧＩ）障害でありうる。
【０２５２】
本発明の方法にしたがう代表的化合物は、Ｐ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体のｐＫｉ値と共に表１に示されている。
【０２５３】
【表１】
0005452614.tif 000014
0005452614.tif 000015
【０２５４】
本発明の化合物は、下記に示し記載した例示的合成反応スキームに記述されている種々の方法によって作製することができる。
【０２５５】
これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は一般的に、例えばAldrich Chemical Co.などの商業的供給元から入手可能であるか、又は、例えばFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及び、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載されている以下の手順など当業者に知られている方法によって調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する種々の変更が、施されることができ、本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に連想されるであろう。
【０２５６】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０２５７】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましく、かつ好都合には約室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。
【０２５８】
以下のスキームＡは、式Ｉの特定の化合物を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示しており、式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲａは、本明細書で定義されるとおりである。
【０２５９】
【化１３】
0005452614.tif 000016
【０２６０】
スキームＡの工程１において、ニトロ安息香酸ａを硫酸条件下でヨウ素化に付し、ヨード−ニトロ安息香酸ｂを得る。安息香酸化合物ｂを、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸化合物ｃと反応させてビフェニル酸化合物ｄを得る。ビフェニル酸ｄの酸性基を、工程３においてエステル化によって保護し、ビフェニル酸メチルエステルｅを形成する。次に工程４においてビフェニルエステルｅを還元に付し、ビフェニルアミンｆを形成する。工程５において、ビフェニルアミンｆをヨウ化メチレン又は同様のヨウ素化試薬で処理することによって、ヨウ素化反応を実施してヨード化合物ｇを得る。工程６おいて、ヨード化合物ｇを、パラジウム触媒の存在下、チアジアゾールｈで処理してチアジアゾールエステル化合物ｉを得た。次に工程７において化合物ｉは、塩基触媒加水分解を経て、対応するカルボン酸化合物ｊを得る。次に化合物ｊをアミンｋと反応させて、チアゾールアミド化合物ｍを得、それは本発明にしたがう式Ｉの化合物である。
【０２６１】
スキームＡの多くの変形が可能であり、それら自体を当業者に連想させるであろう。例えば、多くの実施態様において、工程７及び８を、工程６の前に実施することができる。さらに他の実施態様において、ヨード化合物ｇを、ビストリブチルスズで処理してトリブチルスズ化合物（図示せず）を得、それを次にチアゾールトリフラートエステルと同様に反応させて、化合物ｉを得てもよい。本発明の化合物を生成する具体的な詳細は、下記の実施例部分に記載されている。
【０２６２】
本発明の化合物は、膀胱排尿開口部閉塞に関連する尿路病態ならびに尿失禁状態、例えば膀胱容量の減少、頻回排尿、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁、膀胱反応亢進、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、尿道炎、骨盤疼痛症候群、前立腺痛、膀胱炎、及び特発性膀胱過敏症、及び、他の過活動膀胱に関連する症状などを含む、広範囲にわたる泌尿生殖器の疾患、状態及び障害の処置のために有用である。
【０２６３】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば（関節リウマチ及び骨関節炎を含む）関節炎に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性、又は細菌性感染症、（骨折及びスポーツ損傷を含む）外傷後損傷、及び、例えば過敏性腸症候群などの腸機能障害に関連する疼痛を含む、多種多様の原因による疼痛に関連する疾患及び状態の処置における鎮痛剤としての有用性を見出すことが予想される。本発明は特に、炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウィルス性、寄生性、又は細菌性感染症、外傷後損傷、あるいは過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛状態を処置するための方法を含み、該方法は、有効量の本発明の化合物を、処置を必要としている被検体に投与することを含む。
【０２６４】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む呼吸障害を処置するのに有用である。
【０２６５】
加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管の障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛等を含む胃腸の障害を処置するのに有用である。
【０２６６】
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は、個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、又は、その薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体と、そして場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。本発明はさらに、薬学的に許容しうる担体；及び、本発明の化合物を含む医薬組成物を含む。
【０２６７】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性を提供する薬剤について許容される任意の投与形態により投与されることになる。適切な用量範囲は典型的には、例えば処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、投与が向けられる適応症、ならびに関わる医師の好み及び経験などの数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に実験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突き止めることができるであろう。
【０２６８】
本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として、又は、吸入もしくは通気による投与に適切な形態で、投与されてもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整することができる都合のよい１日投薬レジメンを使用する経口である。
【０２６９】
本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位投薬形態とすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物もしくは有効成分と共に、又はそれらを伴わず、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位投薬形態は、使用されるべき１日の意図される投薬量範囲に相応する、あらゆる適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体剤、粉末剤、徐放性製剤などの固体剤として、又は、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口使用のための充填カプセル剤などの液体として；あるいは、直腸又は膣内投与のための坐剤の形態；あるいは、非経口使用のための無菌の注射液剤の形態で、利用することができる。
【０２７０】
したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
【０２７１】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与の投薬形態に製剤化されうる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１もしくは複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤、又はカプセル化材料として働くことができる１種以上のの物質であってよい。粉末剤では、担体は一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点蝋、カカオバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としての封入材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、固体形態として経口投与に適切であることができる。
【０２７２】
経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の調剤、又は、使用の直前に液体形態の調剤に変換されることが意図されている固体形態の調剤が含まれる。乳剤は、液剤、例えば、水性プロピレングリコール液剤に調製されることができるか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアなどの乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、例えば天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製することができる。固体形態の調剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０２７３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射によって、例えばボーラス注射又は持続性点滴によって）のために製剤化されることができ、アンプル、予め充填された注射器、小容量注入、又は、添加された防腐剤を含む複数用量容器の単位用量形態で提供されることもできる。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤もしくは乳剤、例えば水性ポリエチレングリコールの液剤などの形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散助剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含有してよい。代替的には、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、もしくは、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０２７４】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチとして表皮への局所投与のために製剤化されてもよい。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化されることができ、また一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散助剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口腔における局所投与に適する製剤には、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカントである風味付けされた基剤中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄薬が含まれる。
【０２７５】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化されることができる。例えば脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点蝋を、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に溶融した均質混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却するにまかせ、凝固させる。
【０２７６】
本発明の化合物は、膣内投与のために製剤化されることができる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることが当技術分野において知られている。
【０２７７】
本化合物は、鼻腔内投与のために製剤化されることができる。液剤又は懸濁剤は、従来手段によって、例えば滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて、直接鼻腔に適用されうる。製剤は、単一又は複数用量形態で提供されうる。後者の滴瓶又はピペットの場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、このことを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて、このことを達成することができる。
【０２７８】
本発明の化合物は、エアゾール投与のために製剤化されることができ、それは特に気道に対するもので、鼻腔内投与を含む。化合物は概して、例えば５μm以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において知られている手段、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パック内に提供される。エアゾールはまた、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御することができる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位用量形態で提供されてよく、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、又はブリスターパックなどの中に提供されてよく、そこから粉末剤が吸入器により投与されることができる。
【０２７９】
所望の場合、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製されうる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に製剤化されうる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要な場合、及び、処置レジメンに対する患者のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、皮膚付着固体支持体に取り付けられることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生分解性高分子、例えばポリ乳酸内に封入するものである。
【０２８０】
医薬調剤は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態において、調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調剤であることができ、そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及び、バイアル又はアンプル中の粉末剤など、調剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤であることができるか、あるいは、これらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０２８１】
他の適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２８２】
実施例
以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように与えられている。これらは、本発明の範囲を制限するものと考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表として考えられるべきである。
【０２８３】
特に指定のない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせからの直接の結果でなくてよいこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが指示された及び／又は所望の生成物の形成につながることを認識すべきである。以下の略語が、調製及び実施例において使用されうる。
【０２８４】
略語：ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ：ジクロロメタン／塩化メチレン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン（ｇｌｙｍｅ）；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＦＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＥＣＤＩ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ｇｃ：ガスクロマトグラフィー；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｈｐｌｃ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ：イソプロパノール；ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジノン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【０２８５】
調製１：  （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＢで概説する。
【０２８６】
【化１４】
0005452614.tif 000017
【０２８７】
工程１  （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール
Ｄ−アラニン（３．５ｇ、３９．３mmol）を少量ずつ、還流ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４（２．８９ｇ、７６．２６mmol）の懸濁液に加えた。１２時間還流を継続し、次に反応混合物を０℃まで冷却し、過剰試薬を、１５％ＮａＯＨ水溶液（３ml）及び水（９ml）を慎重に加えることによってクエンチした。室温で１０分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（８．３１ｇ、３８．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却し、無水Ｎａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過して、濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、白色の固体として（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノールを収率６３％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７６。
【０２８８】
工程２  （Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（２．００ｇ、１１．４mmol）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（５．８９ｇ、２５．４mmol）、及びヨウ化メチル（１６．００ｇ、１１２．７mmol）を室温で次々に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮して、無色の油状物として（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを得、それをさらに精製することなく使用した。
【０２８９】
工程３  （Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン
（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンをＭｅＯＨ（４０ml）に溶解し、３Ｍ ＨＣｌ（１０ml）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を追加的ＥｔＯＨ（２０ml）によって共蒸発させ、塩酸塩の形態で明褐色の油状物として（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンを得た（１．４２ｇ、１００％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝９０。
【０２９０】
（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを同様に調製した。Ｌ−アラニンから、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン、及び（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチル−エチルアミンを同様に調製した。
【０２９１】
調製２：  （Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＣで概説する。
【０２９２】
【化１５】
0005452614.tif 000018
【０２９３】
工程１  メタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−Ｂｏｃ−２−アミノ−プロパノール（４．９１ｇ、０．０２８mol）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１〜１．２当量）を０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。水（５ml）を加え、有機層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、白色の固体としてメタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステルを収率９８％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５４。
【０２９４】
工程２  （１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（２０ml）中のメタンスルホン酸２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（２３mmol）の溶液に、モルホリン（２８mmol）及びＫ２ＣＯ３（２３mmol）を室温で加えた。反応混合物を５０℃にし、同じ温度で一晩保った。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）及びＨ２Ｏ（５０ml）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、粘性液体として（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを収率６２％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４５。
【０２９５】
工程３  （Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン
メタノール（１０ml）中の（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３０ｇ、１．２２mmol）の溶液に、０℃で２Ｎ ＨＣｌ（５ml）を加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、明黄色の固体として（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミンを得た（２５０mg、９６％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４５。
【０２９６】
（Ｓ）−１−メチル−２−チオモルホリン−４−イル−エチルアミン、（Ｓ）−１−［４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、（Ｓ）−１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−４−オール、（Ｓ）−１−（２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−３−オール、（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、（Ｓ）−１−メチル−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン、（Ｓ）−４−（２−アミノ−プロピル）−ピペラジン−２−オン、１−メチル−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミン、１−（２−アミノ−プロピル）−ピロリジン−３−オール、（Ｓ）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、（Ｓ）−２−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−１−メチル−エチルアミン、及び、他の２−アミノ−１−ヘテロシクリルプロパンを同様に調製した。
【０２９７】
調製３：  （Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＤで概説する。
【０２９８】
【化１６】
0005452614.tif 000019
【０２９９】
工程１  （１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸（３．５ｇ、１８．５mmol）、ＨＯＢｔ（２２．２mmol）、ＮＭＰ（２２．２mmol）及びＥＤＣＩ（２２．２mmol）の溶液に、チオモルホリン（２．２９ｇ、２２．２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で一晩撹拌して、次に２％水性ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、（１−メチル−２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ）を収率９８％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７５。
【０３００】
工程２  ［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中の（１−メチル−２−オキソ−２−チオモルフィン−４−イル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．２mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１．４ｇ、４６．２５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．６ｇ）を収率１００％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０７。
【０３０１】
工程３  ２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ml）中の［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．６ｇ、１８．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ml）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、３時間撹拌した。減圧下でＣＨ２Ｃｌ２及び過剰トリフルオロ酢酸を除去した後、２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、収率１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２０７。
【０３０２】
工程４  （Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン
２−アミノ−１−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、１８．２mmol）及びＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ、１１０ml）の混合物を、４８時間加熱還流して、次に室温まで冷却して、ＭｅＯＨによってクエンチした。揮発性物質を真空下で除去した。２Ｎ ＨＣｌ（１００ml）を残留物に加え、１８時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、白色の固体として（Ｓ）−２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチルアミン（４．５ｇ）を収率９０％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１９３。
【０３０３】
調製４：  １−ピラジン−２−イル−エチルアミン
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＥで概説する。
【０３０４】
【化１７】
0005452614.tif 000020
【０３０５】
メタノール（５０ml）中の１−ピラジン−２−イル−エタノン（２．０ｇ、１５．８５mmol）及び酢酸アンモニウム（１９．３３７ｇ、１５８．５mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７ｇ、１１．１mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールの除去後、水（２０ml）を残留物に加えて、得られた溶液を、水酸化ナトリウムを加えることによってｐＨ＝１３まで塩基性化した。水溶液をジクロロメタンによって抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下での溶媒の除去によって、１−ピラジン−２−イル−エチルアミン １４．６２ｇを収率７５％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１２４。
【０３０６】
適切なヘテロアリールメチルケトン、又はフェニルメチルケトンから：１−ピリジン−２−イル−エチルアミン、１−ピリジン−３−イル−エチルアミン、１−ピリジン−４−イル−エチルアミン、１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、１−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン、１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミン、１−チエン−３−イル−エチルアミン、１−フラン−２−イル−エチルアミン、１−（５−メチル−フラン）−２−イル−エチルアミン、１−チアゾール−２−イル−エチルアミン、１−チエン−２−イル−エチルアミン、１−ピリミジン−２−イル−エチルアミン、Ｃ−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−メチルアミン、Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミン、及び１−ピリダジン−４−イル−エチルアミンを同様に調製した。
【０３０７】
調製５：  ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＦで概説する。
【０３０８】
【化１８】
0005452614.tif 000021
【０３０９】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸
発煙硫酸（２５０ml）中のヨウ素（１３７．９５ｇ、０．５４３６mmol）の撹拌された溶液に、ｍ−ニトロ安息香酸（６４．６ｇ、０．３８６６mmol）を室温で加えた。反応混合物を２時間にわたってゆっくりと８５℃まで加熱し、同じ温度でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷に注ぎ、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を分離し、水、２．０Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、淡黄色の固体として、３−ヨード−５−ニトロ安息香酸 １１１ｇを収率９８％で得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９４。
【０３１０】
工程２  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸
トルエン ３００ml及びエタノール５０ml中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（１５．４８ｇ、５２．８３mmol）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．８４ｇ、１．６９mmol）の撹拌溶液に、ｐ−トリルボロン酸（７．８７ｇ、５８．１１mmol）、及び水 ２０ml中のＣｓ２ＣＯ３（１８．８９ｇ、５８．１１mmol）の溶液を室温で加えた。反応物を１８時間還流させ、次に室温まで冷却した。その溶液に２Ｎ ＮａＯＨを加え、反応混合物を３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を１２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ＜４に調整した。得られた固体沈殿物を濾過して、トルエンで洗浄し、明黄色の固体（９７．２％）として４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸 １３．２ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５８。
【０３１１】
工程３  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
ＮＭＰ（９．２９ml、８４．３８mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ml）及びＤＭＦ（２０ml）中の、４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１５．４９ｇ、６０．２７mmol）、ＨＯＢｔ（１１．４４ｇ、８４．３８mmol）、及び２−アミノ−１−メトキシ−１−プロパン（７ml、６６．３１mmol）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１６．１７ｇ、８４．３８mmol）を０℃で少量ずつ加えた。混合物を室温まで温まるにまかせて、同じ温度で１４時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌ、２Ｎ ＮａＯＨ、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを得た（１６．５ｇ、８３．５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２９。
【０３１２】
工程４  ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
メタノール ２５０ml中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（３９mmol）の撹拌溶液に、ＳｎＣｌ２（１１７mmol）を室温で一度に加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。固体を濾別し、濾液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１０．５ｇ、９０．３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９。
【０３１３】
工程５  ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチルエチル）−アミド（５．３ｇ、１７．８mmol）、亜硝酸イソアミル（１３．５ml、８８．９mmol）及びジヨードメタン（８ml、１０６．７mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次に混合物を６５℃まで加熱して、８時間保ち、ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、過剰ジヨードメタンからのヨードベンゼンの分離を、反応混合物をピペリジン−ＣＨ３ＣＮ（v/v＝９０ml／９０ml）の撹拌溶液に室温で加えることによって実施した。活発な発熱反応が起こった。過剰な揮発性試薬を８０℃で、回転蒸発によって除去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０：１）によって精製し、黄色の固体として５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを得た（５．２ｇ、８３．８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１０。
【０３１４】
工程３での適切なアミン化合物を使用して：５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−ピラジン−２−イル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４４；５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９６；５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６５；５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［２−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−イル）−１−メチル−エチル］−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５１３；及び、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（ピラジン−２−イルメチル）−アミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３０を同様に調製した。
【０３１５】
調製６：  ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＧで概説する。
【０３１６】
【化１９】
0005452614.tif 000022
【０３１７】
工程１  ４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール中の４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸（１０．００ｇ、０．０３９mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．０９ｇ、０．０４３mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、次に２時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去して、明黄色の固体として４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（９．７２ｇ、９２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２７３。
【０３１８】
工程２  ５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
調製５の工程４の手順を使用し、ＳｎＣｌ２を使用して４’−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを還元し、５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４２を得た。
【０３１９】
工程３  ５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
調製５の工程５の手順を使用して、５−アミノ−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミルで処理して、５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３を得た。
【０３２０】
２’−フルオロ−５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７１を同様に調製した。
【０３２１】
調製７：  ３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＨで概説する。
【０３２２】
【化２０】
0005452614.tif 000023
【０３２３】
工程１  ３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
メタノール（５０ml）中の３−ヨード−５−ニトロ安息香酸（２０．００ｇ、０．０６８mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５．４５ml、０．０７５mol）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、次に２時間加熱還流した。反応物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、明黄色の固体として３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た（２０．６７ｇ、９９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０９。
【０３２４】
工程２  ３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（４０ml）中の３−ヨード−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、０．０３２６mol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．１ｇ、０．０３５８mol）、ＫＯＡｃ（９．５９ｇ、０．０９８mol）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７９８mg、０．９８mmol）の溶液をＮ２雰囲気下で８０℃に４時間加熱した。混合物を室温まで冷却しＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、次の工程で精製せずに使用した。
【０３２５】
工程３  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５ml／１ml）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（１．２４ｇ、７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２６mg、０．２mmol）、及びＫ３ＰＯ４（２．７６ｇ、１３mmol）の溶液に、３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、６．５mmol）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を１３０℃で０．５時間マイクロ波放射線に付した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、白色の固体として３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得た（７００mg、４０％）。
【０３２６】
工程４  ３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
メタノール／酢酸エチル中の３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４ｇ、１４．７mmol）の溶液にＳｎＣｌ２（１１．１５ｇ、５８．８mmol）を室温で加えた。反応混合物を３時間還流し、次に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏに溶解し、Ｎａ２ＣＯ３を加えることによってｐＨ＝９まで塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体として３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３．２ｇ、９０％)を得た。
【０３２７】
工程５  ３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
調製５の工程５の手順を使用して、３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、ヨウ化メチレン及び硝酸イソアミルで処理し、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５３を得た。
【０３２８】
工程１のメタノールの代わりにエタノールを使用して、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８を同様に調製した。
【０３２９】
調製８：  ３−ブロモ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＩで概説する。
【０３３０】
【化２１】
0005452614.tif 000024
【０３３１】
工程１  ３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸メチルエステル（１４．１６ｇ、４１．５３mmol）、ビス（ピナコラト）−ジボラン（１１．６０ｇ、４５．７mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．０２ｇ、１．２５６mmol）、及び酢酸カリウム（１２．２２ｇ、１２４．６mmol）を、ＤＭＳＯ ５０mlに加え、反応混合物を８０℃で２０時間撹拌し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル １８．５ｇを得、それを次の工程でさらに精製しないで直接使用した。
【０３３２】
工程２  ３−ブロモ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
ＤＭＥ ３００ml中の２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（１０．２７ｇ、５９．６８mmol）及びパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)（１．８８ｇ、１．６５mmol）の混合物を、窒素下６０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１８．５ｇ、５４．２５mmol）を加え、それに続いて水 ４０ml中のＫ３ＰＯ４（２３．０３ｇ、１０８．５mmol）を加えた。混合物を８時間還流し、次に室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分割した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３−ブロモ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル ８．５ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３０６を得た。
【０３３３】
３−ブロモ−５−（２−クロロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４１；３−ブロモ−５−（２−フルオロ−５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５；及び３−ブロモ−５−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２７を同様に調製した。
【０３３４】
調製９：  トリフルオロ−メタンスルホン酸４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルエステル
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＪで概説する。
【０３３５】
【化２２】
0005452614.tif 000025
【０３３６】
工程１  ４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−オール
一塩化硫黄（１３．２７ｇ、９８．２４mmol）を乾燥ＤＭＦ ２０mlに加え、それに続いて（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ブチルアミド（５．０ｇ、１５２．６２mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で６時間撹拌し、次に氷水上に慎重に注いだ。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ２で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−オールの黄色の油状物を得た。
【０３３７】
工程２  トリフルオロメタンスルホン酸４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルエステルを、Org. Biomol. Chem. Vol. 4 (2006), 3681-3693で報告されている手順にしたがって調製した。簡潔には、４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−オール（０．２５ｇ、１．７３mmol）をジクロロメタン ０．２５ml中に取り込み、トリエチルアミン（０．１７５ｇ、１．７３mmol）をその混合物に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌し、トリフルオロメタンスルホニル無水物（０．９７８ｇ、３．４６７mmol）を滴加した。反応混合物を４時間撹拌し、次に粒状シリカを反応混合物に加えた。そのシリカをシリカカラム上に乾燥装填し、フラッシュクロマトグラフィー（１：１  ジクロロメタン／ヘキサン）により油状物としてトリフルオロ−メタンスルホン酸  ４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルエステル ０．２７ｇを得た。
【０３３８】
調製１０：  ４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＫで概説する。
【０３３９】
【化２３】
0005452614.tif 000026
【０３４０】
工程１  Ｎ’−［１，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル
ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（４．４０ｇ、４２．２mmol）及び酢酸（６０um、１．０mmol）を、メチルイソプロピルケトン ２０ml（過剰）に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（４０ml）を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗Ｎ’−［１，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル ７．２５ｇを油状物として得、それを次の工程で直接使用した。
【０３４１】
工程２  ４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール
１，２−ジクロロエタン（１００ml）中のＮ’−［１，２−ジメチル−プロパ−（Ｚ）−イリデン］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（７．２ｇ、０．１mmol）及び塩化チオニル（２２ml、０．３mmol）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３をその残留物に加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付し（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール ５．０ｇを第１画分として得た。４，５，５−トリメチル−１−オキソ−１，５−ジヒドロ−１λ＊４＊−［１，２，３］チアジアゾール−２−カルボン酸エチルエステル（１１．２ｇ）を、副生成物として第２画分中に得た。
【０３４２】
実施例１：  ３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＬで概説する。
【０３４３】
【化２４】
0005452614.tif 000027
【０３４４】
工程１  ３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル
３−アミノ−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（３．７ｇ、１４．４５mmol）をアセトニトリル ５０mlに加え、混合物を室温で撹拌した。亜硝酸イソアミル（９．７ml、７２．２７mmol）をゆっくりと加え、それに続いてヨウ化メチレン（７．０ml、８６．７mmol）を加えた。反応混合物を３０分間６０℃までゆっくりと加熱し、次に室温まで冷却した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分割し、有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を液体クロマトグラフィー（３０％〜１００％  塩化メチレン／ヘキサン）によって精製し、３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８を得た。
【０３４５】
工程２  ３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ １０ml中の３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（３６７mg、１mmol）、４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール（６４０mg、５mmol）、パラジウムIIテトラキス（トリフェニルホスフィン）（３５mg、０．０３mmol）、及び酢酸カリウム（１９６mg、２mmol）の混合物を１２０℃まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して、シリカカラム上に直接移し、液体クロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル ２５０mg、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８を得た。
【０３４６】
工程３  ３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
ＴＨＦ １０ml中の３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２５０mg、０．６８mmol）の混合物を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（０．５mlの２Ｎ水溶液）を加えた。反応混合物を室温まで温まるにまかせて、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ６まで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸 ２００mg、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０を得た。
【０３４７】
工程４  ３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミドを、米国特許出願公開第２００８００４４４２号における実施例７のカルボジイミドをベースとするアミド合成手順を使用して調製した。簡潔には、３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸、Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、及びＥｔ３Ｎを塩化メチレンに加え、その混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水と塩化メチレンとの間で分割した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−（４−イソプロピル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５を得た。
【０３４８】
実施例２：  ３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＭで概説する。
【０３４９】
【化２５】
0005452614.tif 000028
【０３５０】
工程１  ３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリプロピルスタンナニル−安息香酸メチルエステル（3-(5-Methyl-pyridin-2-yl)-5-tripropylstannanyl-benzoic acid methyl ester）
J. Med. Chem. Vol. 50 (2007) 3380-3387の手順に概してしたがって、トルエン １５ml中の３−ヨード−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（０．６１９ｇ、１．７５mmol）、パラジウムIIテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．２０５ｇ、０．１７５mmol）、及びビストリブチルスズ（７．１２６ｇ、１２．２８mmol）を撹拌しながら１００℃まで２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカを通してフラッシュクロマトグラフィー（１２：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、粗３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリプロピルスタンナニル−安息香酸メチルエステル ０．８９１ｇを得た。
【０３５１】
工程２  ３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル
塩化リチウム（０．０９４ｇ）及びパラジウムIIテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．０４８ｇ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦに懸濁させた。この懸濁液に、乾燥ＴＨＦ ６ml中の３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−トリプロピルスタンナニル−安息香酸メチルエステル（０．６５６ｇ、１．２７mmol）、及びトリフルオロ−メタンスルホン酸４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イルエステル（０．２６ｇ、０．９４２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を７０時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を加えた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１７：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル ０．１１８ｇ、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５４を得た。
【０３５２】
工程３  ３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸
実施例１の工程３の手順にしたがって、３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを、３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４０に加水分解した。
【０３５３】
工程４  ３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
実施例１の工程４の手順にしたがって、３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−安息香酸を、Ｃ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−メチルアミンと反応させて、３−（４−イソプロピル−［１，２，５］チアジアゾール−３−イル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−ベンズアミド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４５を得た。
【０３５４】
実施例３：  ４’−メチル−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
この調製で使用する合成手順を、以下のスキームＮで概説する。
【０３５５】
【化２６】
0005452614.tif 000029
【０３５６】
工程１  ５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
無水ＤＭＦ ３ml中の５−ヨード−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１．０ｇ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＣｌ（５２０mg、５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８．３４mg、１．３％当量）、ＤＩＰＥＡ（０．８５４５ml、２当量）、及び無水酢酸（１．１６３６ml、５当量）を室温で加え、反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでヘキサン−酢酸エチル（８：１〜２：１）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（５３８mg、７５％）、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２６を得た。
【０３５７】
工程２  ５−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドアセチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
エタノール ５ml中に溶解した５−アセチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（１８０mg、０．５５４mmol）の撹拌溶液に、（ｐ−トリルスルホニル）ヒドラジド（１０８．６mg、０．５５４mmol）を加え、反応混合物を２時間還流した。減圧下で溶媒を除去することによって粗５−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドアセチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを得、それを次の工程で直接使用した。
【０３５８】
工程３  ４’−メチル−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド
無希釈塩化チオニル（７ml）を氷浴内で冷却し、工程２からの５−（ｐ−トルエンスルホニルヒドラジドアセチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミドを一度に加えて、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を６０℃に１．５時間加熱し、次に室温まで冷却した。塩化チオニルを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルでｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色の固体として４’−メチル−５−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−アミド（収率４８．３％） ９８mg、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６８を得た。
【０３５９】
実施例４：  製剤
種々の経路による送達のための医薬調剤を、以下の表で示すように製剤化した。表で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、式Ｉの化合物の１つ以上を意味する。
【０３６０】
【表２】
0005452614.tif 000030
【０３６１】
成分を混合して、それぞれ約１００mgを含有するカプセル剤に分配し；１つのカプセル剤は、１日の総投薬量に近似した。
【０３６２】
【表３】
0005452614.tif 000031
【０３６３】
成分を合わせてメタノールなどの溶媒を使用して粒状化した。次に製剤を乾燥させ適切な錠剤機を用いて（活性化合物 約２０mgを含有する）錠剤に形成した。
【０３６４】
【表４】
0005452614.tif 000032
【０３６５】
成分を混合して経口投与のために懸濁液を形成した。
【０３６６】
【表５】
0005452614.tif 000033
【０３６７】
活性成分を注射用の水の一部に溶解した。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μｍ膜フィルターを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。
【０３６８】
【表６】
0005452614.tif 000034
【０３６９】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、２．５ｇの全重量を含有する型に注いだ。
【０３７０】
【表７】
0005452614.tif 000035
【０３７１】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃まで加熱した。次に約６０℃の充分な量の水を、激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次に水を適量、すなわち約１００ｇ加えた。
【０３７２】
鼻腔スプレー用製剤
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有する幾つかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用製剤として調製する。製剤は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等などの不活性成分を含有する。塩酸を加えてｐＨを調整することもできる。鼻腔スプレー用製剤は、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μl送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３７３】
実施例５：  Ｐ２Ｘ３／Ｐ２Ｘ２／３ＦＬＩＰＲ（蛍光定量的画像処理プレートリーダー）アッセイ
ＣＨＯ−Ｋ１細胞にクローン化ラットＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３受容体サブユニットをトランスフェクションし、フラスコ内で継代培養した。ＦＬＩＰＲ実験の１８〜２４時間前に、細胞をそれらのフラスコから放出し、遠心分離し、２．５×１０５細胞／mlで栄養培地中に再懸濁した。細胞を５０，０００細胞／ウェルの密度で黒色の壁の９６ウェルプレート内に分注し、５％ ＣＯ２内３７℃で一晩インキュベートした。実験の当日、細胞をＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウム及びマグネシウムを含まないハンクス平衡塩類溶液（Hank's balanced salt solution）、１０mM ＨＥＰＥＳ、２mM ＣａＣｌ２、２．５mM プロベネシド；ＦＢ)中で洗浄した。各ウェルは、ＦＢ １００μl、及び蛍光色素Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ［２μM最終濃度］ １００μlを与えられた。１時間の３７℃での色素添加インキュベーション後、細胞をＦＢで４回洗浄し、最終的に７５μl／ウェルのＦＢを各ウェル内に残した。
【０３７４】
試験化合物（１０mM ＤＭＳＯ中に溶解しＦＢで順次希釈した）又はビヒクルを各ウェルに加え（４×溶液 ２５μl)、室温で２０分間平衡化させた。次にプレートをＦＬＩＰＲ内に置いて、基準蛍光測定値（４８８nmでの励起及び５１０〜５７０nmでの発光）を、１００μl／ウェルのアゴニスト又はビヒクル添加前１０秒間に得た。アゴニストは、α，β−ｍｅＡＴＰの２×溶液であり、１μM（Ｐ２Ｘ３）又は５μM（Ｐ２Ｘ２／３）の最終濃度を生成した。アゴニスト添加後、１秒間隔でさらに２分間蛍光を測定した。イオノマイシンの最終添加（５μM、最終濃度）を、ＦＬＩＰＲ試験プレートの各ウェルに行い、細胞生存度、及び色素結合した細胞質カルシウムの最大蛍光を確立した。α，β−ｍｅＡＴＰの添加に応答するピーク蛍光（試験化合物の欠如及び存在下で）を測定し、非線形回帰を使用して阻害曲線を作成した。ＰＰＡＤＳ、すなわち標準的Ｐ２Ｘアンタゴニストを陽性対照として使用した。
【０３７５】
上記手順を使用して、本発明の化合物は、表１で示すようにＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３受容体の活性を示した。
【０３７６】
実施例６：  喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準的免疫プロトコルで免疫化した。簡潔には、マウス（Ｎ＝８／グループ）を、０日目及び１４日目に腹腔内でアラム（alum）中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）により免疫化した。次にマウスを２１日目及び２２日目にエアゾール化ＯＶＡ（５％）で攻撃した。動物はビヒクル（経口）又は本発明の化合物（１００mg／kg、経口）を全て２０日目から与えられた。
【０３７７】
肺機能を、エアゾールメタコリン誘発に応答したＰｅｎＨを測定するためＢｕｘｃｏシステムを使用して２３日目に評価した。次にマウスを安楽死させ、血漿サンプルを研究の最後に収集した。
【０３７８】
実施例７：  容量誘発膀胱収縮アッセイ
雌のスプラーグドーリーラット（２００〜３００ｇ）を、ウレタン（１．５ｇ／kg、皮下）で麻酔した。動物に気管切開を施し、頸動脈及び大腿静脈にそれぞれ血圧測定及び薬物投与のためカニューレを挿入した。開腹術を施し、尿管を結紮し、結紮部の近位を横切開した。外尿道口を絹縫合糸により結紮し、膀胱に、生理食塩水注入及び膀胱圧測定のためのドームを介してカニューレを挿入した。
【０３７９】
１５〜３０分の安定化期間に続いて、持続的な容量誘発膀胱収縮（ＶＩＢＣ）が観察されるまで、膀胱に室温の生理食塩水を１００μl／分で注入した。次に、膀胱を排液する前の３０分間、注入速度を３〜５μl／分まで低下させ、そして３０分間安静にさせた。全てのその後の注入を、より低い注入速度を３０分の代わりに１５分間だけ維持したことを除き、示したとおりに実施した。膀胱充填及び排液サイクルを、閾値容量（ＴＶ；最初の排尿膀胱収縮を誘発するのに必要とされる容量）が、連続する２つの基準値の１０％未満に変化し、収縮頻度が、よりゆっくりとした注入速度に続く１０分間に２回収縮以内であるまで、繰り返した。いったん再現性のあるＴＶ及びＶＩＢＣを確立したら、膀胱を排液し、動物に次のスケジュールされた注入の開始３分前に、薬物又はビヒクル（０．５ml／kg、静脈内）を投与した。
【０３８０】
実施例８：  ホルマリン疼痛アッセイ
雄のスプラーグドーリーラット（１８０〜２２０ｇ）を、個々のプレキシガラスシリンダー内に置き、３０分間テスト環境に順応させた。ビヒクル、薬物又は陽性対照（モルヒネ２mg／kg）を５ml／kgで皮下に投与した。投与１５分後、ホルマリン（５０μl中５％）を、２６ゲージ針を使用して右の後足の足底面に注射した。ラットを観察室に直ちに戻した。観察室周辺に配置した鏡によって、ホルマリンを注射した足の妨害されない観察を可能にする。各動物の侵害防衛機構行動（nociphensive behavior）の持続期間を、自動行動タイマーを使用して盲検観察者が記録した。後足をなめること、及び後足の震え／持ち上げを、別個に５分間のビンごとに計６０分間記録した。時間０から５分の秒数におけるなめること又は震えに費やされた時間の合計を初期と考え、一方後期を１５から４０分までのなめること又は震えに費やされた秒数の合計としてとられた。血漿サンプルを収集した。
【０３８１】
実施例９：  結腸疼痛アッセイ
成体雄スプラーグドーリーラット（３５０〜４２５ｇ；Harlan, Indianapolis, IN）を、動物ケア施設においてケージ当たり１〜２匹で収容した。ラットを、腹腔内投与したペントバルビタールナトリウム（４５mg／kg）で深く麻酔した。電極を、筋電図（ＥＭＧ）記録のために外腹斜筋系に設置し固定した。電極リード線を皮下を通して入れ、将来のアクセスのために首筋で外面化させた。手術後、ラットを別個に収容して試験前の４〜５日間回復させた。
【０３８２】
下行結腸及び直腸を、可撓管周りに結び付けた長さ７〜８cmの可撓性ラテックスバルーンの圧力制御した膨張によって拡張させた。バルーンを潤滑にし、肛門を介して結腸に挿入して、バルーンカテーテルを尾の根元にテープで留めることによって固定した。結腸直腸拡張（ＣＲＤ）は、ソレノイドゲートを定圧空気だめに開放することによって達成した。結腸内圧力を圧力制御装置によって制御して連続的に監視した。応答を、内臓運動応答（ＶＭＲ）、すなわち腹部及び後肢筋系の収縮として定量化した。外腹斜筋系の収縮によって生成されるＥＭＧ活動を、Ｓｐｉｋｅ２ソフトウェア（Cambridge Electronic Design）を使用して定量化した。各拡張試験は６０秒持続し、ＥＭＧ活動を、拡張前の２０秒間（基準）、拡張中の２０秒間、拡張後の２０秒間、定量化した。拡張中に記録されたカウント総数の基準を超える増加を、応答として定義した。ＣＲＤ（１０、２０、４０及び８０mmHg、２０秒、４分間隔）に対する安定した基準応答を、いかなる処置の前の意識のある、鎮静させていないラットにおいて得た。
【０３８３】
化合物を最初に、急性内臓痛覚モデル、及び約６cmの深さに挿入された胃管栄養針で結腸内に点滴注入されたザイモサン（１ml、２５mg／ml）による結腸内処置によって生じた結腸過敏症モデルにおける、結腸拡張への応答に対する効果について評価した。実験群は、各々８匹のラットからなる。
【０３８４】
急性内臓痛覚：急性内臓痛覚への薬物の効果を試験するために、基準応答が確立された後に、薬物、ビヒクル、又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３用量のうちの１つを投与した；拡張への応答を、次の６０〜９０分にわたって追った。
【０３８５】
内臓過敏症：ザイモサンでの結腸内処置後、薬物又はビヒクルの効果を試験するため、基準応答が確立された後に結腸内処置を施した。薬物試験の４時間前に、拡張への応答を査定して過敏症の存在を確立した。ザイモサン処置ラットにおいて、薬物、ビヒクル、又は陽性対照（モルヒネ、２．５mg／kg）の３用量のうちの１つの投与をザイモサン処置の４時間後に施し、拡張への応答を次の６０〜９０分間にわたって追った。
【０３８６】
実施例１０：  坐骨神経の慢性絞扼損傷に罹ったラットにおける冷感異痛
冷感異痛に対する本発明の化合物の効果を、ラットにおける神経因性疼痛の慢性絞扼損傷（ＣＣＩ）モデルを使用して決定し、冷感異痛を、金属プレート床を有し水の深さが１．５〜２．０cmで温度が３〜４℃の冷水浴中で計測した(Gogas, K.R. et al., Analgesia, 1997, 3, 1-8)。
【０３８７】
具体的には、ＣＣＩラットを麻酔し；坐骨神経の三分枝の位置を確認し、三分枝の近位の坐骨神経の周囲に、４つの結紮（４−０又は５−０クロム腸線（chromic gut））を設置した。次にラットを手術から回復させた。手術後４〜７日目に、ラットを最初に、個々に氷水浴中に動物を置き、１分間の損傷した足の総持ち上げを記録することによって、低温誘導された異痛について査定した：損傷した足が水の外に持ち上げられた。移動又は身体の再位置付けに関連する足の持ち上げは記録しなかった。手術後４〜７日目に、１分間に５回以上の持ち上げを表したラットを、冷感異痛を示したとみなし、その後の研究に使用した。急性研究において、ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を、試験の３０分前に皮下（ｓ.ｃ.）に投与した。冷感異痛に対する本発明の化合物の繰り返し投与の効果を、以下のレジメンの最終経口用量に続く１４、２０、又は３８時間に決定した：ビヒクル、参照化合物、又は本発明の化合物を７日間、〜１２時間間隔で（１日２回）経口（ｐ.ｏ.）投与した。
【０３８８】
実施例１１：  Ｃ３Ｈ/ＨｅＪマウスにおける癌性骨疼痛
骨疼痛に対する本発明の化合物の効果を、Ｃ３Ｈ/ＨｅＪマウスの大腿遠位への２４７２肉腫細胞の髄内注射に続く７日目〜１８日目の間に決定した。
【０３８９】
具体的には、髄内注射後の骨に溶解性病変を形成すると先に示されているＮＣＴＣ２４７２腫瘍細胞（American Type Culture Collection, ATCC）を、ＡＴＣＣの推奨にしたがって成長させ維持した。ほぼ１０５個の細胞を、麻酔したＣ３Ｈ/ＨｅＪマウスの大腿遠位の髄腔内に直接注射した。約７日目から始めて、マウスを、自然発生的な侵害防衛機構行動（尻込み及び防御）、触感によって引き起こされた侵害防衛機構行動（尻込み及び防御）、強制歩行に対する防御及び肢使用について査定した。本発明の化合物の効果を、７日目〜１５日目の単一急性（皮下）投与に続いて決定した。加えて、７日目から１５日目まで、本発明の化合物の繰り返し（１日２回）投与の効果を、７、９、１１、１３、及び１５日目の最初の投薬の１時間以内に決定した。
【０３９０】
本発明はその特定の実施態様を参照して記載されてきたが、種々の変更がなされてよく、本発明の真の精神及び範囲から逸脱せずに等価物が置換されてよいということが当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更が、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセスステップを本発明の目的の精神及び範囲に適合させるようになされてよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。