(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）  式
【化１】
0005475636.tif 000028
で示されるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の０.１重量％〜３０重量％の範囲の量であるもの；
ｂ）  乳糖および／または微結晶セルロースを含む充填剤であって、該充填剤の総量が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の１０重量％〜８５重量％の範囲の量であるもの；
ｃ）  アルファ化デンプンを含む結合剤であって、該アルファ化デンプンが、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の１０重量％〜７５重量％の範囲の量で存在しているものを適宜含んでいてもよく；
ｄ）  クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウムを含む崩壊剤であって、該崩壊剤の総量が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の０.２５重量％〜１０重量％の範囲の量であるもの；
ｅ）  タルクおよび／または二酸化ケイ素を含む流動促進剤および／または抗粘着剤であって、該流動促進剤および／または抗粘着剤の総量が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の１重量％〜１０重量％の範囲の量であるもの；並びに
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムを含む滑沢剤であって、該滑沢剤が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の０.２重量％〜２重量％の範囲の量で存在しているもの
を含む、カプセル剤に充填するかまたは錠剤を形成するためのストック顆粒剤、カプセル剤または錠剤の形態である、即時放出医薬製剤。
【請求項２】
該乳糖が存在している場合、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の２０重量％〜７５重量％の範囲の量で存在しており、
該微結晶セルロースが存在している場合、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の２０重量％〜７５重量％の範囲の量で存在しており、
該クロスカルメロースナトリウムが存在している場合、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の２重量％〜１０重量％の範囲の量で存在しており、
該クロスポビドンが存在している場合、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の４重量％〜１０重量％の範囲の量で存在しており、並びに
該デンプングリコール酸ナトリウムが存在している場合、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の２重量％〜１０重量％の範囲の量で存在している、
請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
コーティングポリマーを含み、可塑剤、抗粘着剤、流動促進剤、および着色料の一つ以上を適宜含んでいてもよい外部保護コーティング層であって、該外部保護コーティング層の総量が、錠剤またはカプセル内容物の１重量％〜５重量％の範囲の量で存在しているものを含む、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
２.５ｍｇまたは１０ｍｇのダパグリフロジンと同等であるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の量を含み、ストック顆粒剤で満たされたカプセルの形態である、請求項１に記載の製剤であって、前記ストック顆粒剤が、
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、カプセル内容物の１０重量％の量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、カプセル内容物の６８.７５重量％の量で存在しているもの；
ｃ）  アルファ化デンプンであって、該アルファ化デンプンが、カプセル内容物の１５重量％の量で存在しているもの；
ｄ）  デンプングリコール酸ナトリウムであって、該デンプングリコール酸ナトリウムが、カプセル内容物の３重量％の量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、カプセル内容物の２重量％の量で存在しているもの；並びに
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、カプセル内容物の１.２５重量％の量で存在しているもの
を含むものである製剤。
【請求項５】
１００ｍｇのダパグリフロジンと同等であるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の量を含み、ストック顆粒剤で満たされたカプセルの形態である、請求項１に記載の製剤であって、前記ストック顆粒剤が、
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、カプセル内容物の２２.８重量％の量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、カプセル内容物の５５.９５重量％の量で存在しているもの；
ｃ）  アルファ化デンプンであって、該アルファ化デンプンが、カプセル内容物の１５重量％の量で存在しているもの；
ｄ）  デンプングリコール酸ナトリウムであって、該デンプングリコール酸ナトリウムが、カプセル内容物の３.０重量％の量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、カプセル内容物の２.０重量％の量で存在しているもの；並びに
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、カプセル内容物の１.２５重量％の量で存在しているもの
を含むものである製剤。
【請求項６】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、３.０８ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、６７.１１ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  無水乳糖であって、該無水乳糖が、２５ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、８.７５ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  クロスカルメロースナトリウムであって、該クロスカルメロースナトリウムが、３.７５ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  タルクであって、該タルクが、１２.５ｍｇの量で存在しているもの；
ｇ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、２.８８ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｈ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、１.９４ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、１２.３ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、５７.８９ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  無水乳糖であって、該無水乳糖が、２５ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、８.７５ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  クロスカルメロースナトリウムであって、該クロスカルメロースナトリウムが、３.７５ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  タルクであって、該タルクが、１２.５ｍｇの量で存在しているもの；
ｇ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、２.８８ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｈ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、１.９４ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、６１.６６ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、１１４.０９ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  無水乳糖であって、該無水乳糖が、６２.６ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、２１.９１ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  クロスカルメロースナトリウムであって、該クロスカルメロースナトリウムが、９.３９ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  タルクであって、該タルクが、３１.３ｍｇの量で存在しているもの；
ｇ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、７.２ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｈ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、４.８５ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の０.１重量％〜１５重量％の範囲の量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、該ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の総重量を１００％にするのに十分な量で存在しているもの；
ｃ）  乳糖であって、該乳糖が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の１０重量％〜３０重量％の範囲の量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の３重量％〜１０重量％の範囲の量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の０.５重量％〜４重量％の範囲の量で存在しているもの；並びに
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、ストック顆粒剤、錠剤またはカプセル内容物の０.５重量％〜２重量％の範囲の量で存在しているもの
を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、１.２３ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、５０ｍｇ〜９０ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  乳糖であって、該乳糖が、１０ｍｇ〜３０ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、２ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、０.５ｍｇ〜４.０ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、０.５ｍｇ〜２.０ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｇ）  抗酸化剤および／またはキレート化剤であって、該抗酸化剤および／またはキレート化剤が、０ｍｇ〜０.５ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、３.０７５ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、６０ｍｇ〜１１５ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  乳糖であって、該乳糖が、１２.５ｍｇ〜３８ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、２.５ｍｇ〜１３ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、０.６ｍｇ〜５.０ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、０.６ｍｇ〜２.５ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｇ）  抗酸化剤および／またはキレート化剤であって、該抗酸化剤および／またはキレート化剤が、０ｍｇ〜０.６ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、６.１５ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、６０ｍｇ〜１１５ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  乳糖であって、該乳糖が、１２.５ｍｇ〜３８ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、２.５ｍｇ〜１３ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、０.６ｍｇ〜５.０ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、０.６ｍｇ〜２.５ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｇ）  抗酸化剤および／またはキレート化剤であって、該抗酸化剤および／またはキレート化剤が、０ｍｇ〜０.６ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
ａ）  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物であって、該ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物が、１２.３ｍｇの量で存在しているもの；
ｂ）  微結晶セルロースであって、該微結晶セルロースが、１２０ｍｇ〜２３０ｍｇの量で存在しているもの；
ｃ）  乳糖であって、該乳糖が、２５ｍｇ〜７５ｍｇの量で存在しているもの；
ｄ）  クロスポビドンであって、該クロスポビドンが、５ｍｇ〜２５ｍｇの量で存在しているもの；
ｅ）  二酸化ケイ素であって、該二酸化ケイ素が、１.０ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在しているもの；
ｆ）  ステアリン酸マグネシウムであって、該ステアリン酸マグネシウムが、１.０ｍｇ〜５ｍｇの量で存在しているもの；並びに
ｇ）  抗酸化剤および／またはキレート化剤であって、該抗酸化剤および／またはキレート化剤が、０ｍｇ〜１.２５ｍｇの量で存在しているもの
を含む、錠剤の形態である、請求項３に記載の製剤。
【請求項１４】
抗糖尿病薬、高血糖治療薬、脂質異常症薬／高脂血症治療薬、抗肥満薬、抗高血圧薬および食欲抑制薬からなる群から選択される１つまたはそれ以上の治療剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
サクサグリプチンをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
メトホルミンをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、腎障害、網膜症、神経障害、白内障、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、またはシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）の進行または発症の治療または遅延に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
ＩＩ型糖尿病の進行または発症の治療または遅延に使用するための、請求項１〜１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
シリカゲル乾燥剤を含む密封した高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶中に、またはＰＶＣで裏打ちされたアルミニウムブリスター中にパッケージ化された、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬製剤を含む、医薬キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年３月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／８９６，２８６号の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害剤であるダパグリフロジンまたはそのプロピレングリコール水和物を含む錠剤またはカプセル製剤を含む即時放出医薬製剤を提供する。
【０００３】
（発明の背景）
世界中で少なくとも１億７１００万人がＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）を患っており、それは過剰な肝臓でのグルコース産生および末梢インスリン耐性による高血糖の特徴を有している。高血糖は糖尿病性合併症の進行のための主要な危険因子であると考えられ、進行性ＮＩＤＤＭに見られるインスリン分泌の障害の直接の原因になりやすい。したがって、ＮＩＤＤＭ患者における血漿グルコース濃度の一貫した調節(consistent control)によって、進行疾患に見られる糖尿病性合併症およびβ細胞不全の進行が停止(offset)しうる。血漿グルコースは、通常、糸球体における腎臓で濾過され、近位尿細管で活発に再吸収される。ＳＧＬＴ２は、この部位でのグルコースの再取り込みに関与している主要な輸送体のようである。腎臓におけるナトリウム依存性グルコース輸送体ＳＧＬＴ２の選択的阻害剤は、尿中のグルコースの排出を亢進することによって血漿グルコース濃度を正常化し、それによってインスリン感受性を改善し、糖尿病性合併症の進行を遅延させると期待されている。
【０００４】
構造（Ｉ）：
【化１】
0005475636.tif 000002
の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物（以下、ダパグリフロジン）、経口で有効なＳＧＬＴ２阻害剤は、米国特許第６，５１５，１１７号（その開示は、その全体が本明細書に引用される）に開示されている。
【０００５】
２００７年６月２８日に出願された米国特許出願第１１／７６５，４８１（ＵＳ ２００８−０００４３３６ Ａ１として公開）によって、その（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）水和物およびその（Ｒ）−プロピレングリコール（（Ｒ）−ＰＧ）水和物の形態のダパグリフロジンが開示される。（Ｓ）−プロピレングリコール水和物はＳＣ−３型と呼ばれ、（Ｉａ）として示される構造を有する。
【化２】
0005475636.tif 000003
Ｉａ（ＳＣ−３）
【０００６】
（Ｒ）−プロピレングリコール水和物はＳＤ−３型と呼ばれ、（Ｉｂ）として示される構造を有する。
【化３】
0005475636.tif 000004
Ｉｂ（ＳＤ−３）
【０００７】
ダパグリフロジンの（Ｓ）−ＰＧ水和物および（Ｒ）−ＰＧ水和物の製造方法は、２００７年６月２８日に出願され、ＵＳ ２００８−０００４３３６ Ａ１として公開された米国特許出願第１１／７６５，４８１号（その開示は、その全体が本明細書に引用される）において与えられる。
【０００８】
（発明の簡単な説明）
本発明に従って、即時放出するように設計された、経口使用するためのカプセル製剤または錠剤の形態でありうる医薬製剤が提供され、それには、薬物として、構造（Ｉ）
【化４】
0005475636.tif 000005
を有するダパグリフロジン、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、混合溶媒和物、もしくは複合体（その全体が本明細書に引用される米国特許第６，５１５，１１７号において開示される）およびその医薬的に許容される担体が含まれる。
【０００９】
一つの態様において、ダパグリフロジンは、化合物（Ｉａ）
【化５】
0005475636.tif 000006
として示されるその（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）水和物（ＳＣ−３）の形態であり、そのための製剤は、２００７年６月２８日に出願された米国特許出願第１１／７６５，４８１号、米国公開第２００８−０００４３３６ Ａ１号、および２００６年６月２８日に出願された仮特許出願第６０／８１７，１１８号に開示されており、その両方の開示は、その全体が本明細書に引用される。
【００１０】
別の態様において、ダパグリフロジンは、化合物（Ｉｂ）
【化６】
0005475636.tif 000007
化合物Ｉｂ
として示される、その（Ｒ）−プロピレングリコール（（Ｒ）−ＰＧ）水和物（ＳＤ−３）の形態であり、そのための製剤は、２００７年６月２８日に出願された米国特許出願第１１／７６５，４８１号、米国公開第２００８−０００４３３６ Ａ１号、および２００６年６月２８日に出願された仮特許出願第６０／８１７，１１８号に開示されており、その両方の開示は、その全体が本明細書に引用される。
【００１１】
本発明の一つの態様において、本発明の即時放出医薬製剤は、
ａ）  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物；
ｂ）  一つ以上の充填剤；
ｃ）  適宜含まれていてもよい一つ以上の結合剤；
ｄ）  適宜含まれていてもよい一つ以上の崩壊剤；
ｅ）  適宜含まれていてもよい一つ以上の流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに
ｆ）  適宜含まれていてもよい一つ以上の滑沢剤
を含む、カプセル剤に充填するかまたは錠剤を形成するためのストック顆粒剤（例えば、顆粒剤、ビーズ、および／または微小ビーズ(beadlets)）の形態である。
【００１２】
一つの態様において、ストック顆粒剤(stock granulation)には、ダパグリフロジンおよび一つ以上の充填剤が含まれる。別の態様において、ストック顆粒剤には、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物および一つ以上の充填剤が含まれる。適当な充填剤には、例えば、微結晶セルロースおよび／または乳糖、並びに本明細書で与えられ、当該技術分野で知られている他のものが含まれる。他の態様において、ストック顆粒剤には、一つ以上の以下の化合物：（１）一つ以上の結合剤；（２）一つ以上の崩壊剤；（３）一つ以上の流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに（４）一つ以上の滑沢剤が適宜含まれる。適当な結合剤には、例えば、アルファ化デンプン、並びに本明細書で与えられ、当該技術分野で知られている他のものが含まれる。適当な崩壊剤には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、およびクロスカルメロースナトリウム並びに本明細書で与えられ、当該技術分野で知られている他のものが含まれる。適当な流動促進剤および／または抗粘着剤には、例えば、二酸化ケイ素およびタルク、並びに本明細書で与えられ、当該技術分野で知られている他のものが含まれる。適当な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、並びに本明細書で与えられ、当該技術分野で知られている他のものが含まれる。
【００１３】
上記の本発明のストック顆粒剤、並びにそれを含むカプセル剤および錠剤は、ダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコールおよび一つ以上の充填剤を任意の望ましい順序で混合してストック顆粒剤を形成し；並びに望ましい量のストック顆粒剤を用いてカプセル剤を充填するかまたはそれから錠剤を形成することによって製造される。他の態様において、本発明のストック顆粒剤は、ダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物および一つ以上の充填剤；並びに適宜一つ以上の以下の化合物：結合剤；崩壊剤；流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに滑沢剤を任意の望ましい順序で混合してストック顆粒剤を形成し、目的の量のストック顆粒剤を用いてカプセル剤を充填するかまたはそれから錠剤を形成することによって製造される。
【００１４】
上記の本発明の錠剤は、ストック顆粒剤を錠剤の形態に圧縮することによって製造される。一つの態様において、本発明の錠剤は、一つ以上の結合剤を有するストック顆粒剤を圧縮することによって製造される。別の態様において、本発明の錠剤は、一つ以上の抗粘着剤および／または流動促進剤を含むストック顆粒剤を圧縮することによって製造される。他の態様において、本発明の錠剤は、一つ以上の以下の化合物：（１）一つ以上の結合剤；（２）一つ以上の崩壊剤；（３）一つ以上の流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに（４）一つ以上の滑沢剤を含むストック顆粒剤を圧縮することによって製造される。
【００１５】
適宜、本発明の錠剤および／またはカプセル剤には、コーティングポリマー、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロース、および／または可塑剤および任意の着色料を含む外部保護コーティングが含まれうる。外部保護コーティングの他の任意の成分には、抗粘着剤および／または流動促進剤および乳白剤が含まれる。
【００１６】
ストック顆粒剤を含む本発明の医薬的なダパグリフロジンおよびダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤、それを含むカプセル剤、並びに本発明の錠剤は、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患もしくは障害のための、哺乳類、例えば人、犬、および猫の治療に有用である。したがって、本発明は、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患もしくは障害、例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；耐糖能障害；インスリン耐性；および糖尿病性合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障；高血糖；高インスリン血症；高コレステロール血症；脂質代謝異常；血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇；高脂血症；高トリグリセリド血症；肥満症；創傷治癒；組織虚血；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；およびシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療に使用するための医薬的なダパグリフロジン製剤およびダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤を提供する。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療に使用するための本発明の医薬製剤を提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を遅延させるのに使用するための本発明の医薬製剤を提供する。
【００１８】
本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患または障害の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法をさらに提供する。一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を遅延させる方法を提供する。
【００１９】
本発明の製剤との組合せに適した他の治療剤には、これらに限らないが、ＳＧＬＴ２活性関連の上記の障害の治療に有用な公知の治療剤、例えば：抗糖尿病薬；高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬が含まれる。
【００２０】
本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤および一つ以上の以下：抗糖尿病薬、高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患または障害の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法をさらに提供する。
【００２１】
一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤および一つ以上の抗糖尿病薬を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤および一つ以上の抗糖尿病薬を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を遅延させる方法を提供する。一つの態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の医薬製剤および一つ以上の以下：高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。
【００２２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、とりわけ、ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害剤のダパグリフロジンまたはそのプロピレングリコール水和物を含む錠剤およびカプセル製剤を含む即時放出医薬製剤を提供する。
【００２３】
本明細書に用いられるように、用語「ダパグリフロジン」とは、構造Ｉまたは化合物Ｉとして示される構造を意味するものと意図される。用語「ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物」とは、ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール水和物（構造Ｉａまたは化合物Ｉａ）およびダパグリフロジン（Ｒ）−プロピレングリコール水和物（構造Ｉｂまたは化合物Ｉｂ）をいい、それらを含むものと意図される。本明細書に用いられるように、用語「医薬製剤」、「本発明の医薬製剤」、および「製剤」とは、ダパグリフロジンを含む製剤、並びにダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む製剤をいうものと意図される。同様に、用語「薬剤」とは、本願において、ダパグリフロジンおよびダパグリフロジンプロピレングリコール水和物をいうものと意図される。
【００２４】
本明細書に用いられるように、用語「即時放出」および「即時放出医薬製剤」とは、哺乳類またはヒトに投与される場合、本発明の医薬製剤が、活性な医薬成分、例えば、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の吸収を妨げる賦形剤を用いて製造されていないことを意味するものと意図される。
【００２５】
本発明の医薬製剤は、カプセル、錠剤、ビーズ、微小ビーズ、顆粒またはピルの形態であってもよく、上記のすべては、集合的に医薬製剤と呼ばれ、薬物、すなわち、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む。一つの態様において、薬剤はダパグリフロジンである。一つの態様において、薬剤はダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール水和物である。別の態様において、薬剤はダパグリフロジン（Ｒ）−プロピレングリコール水和物である。本発明の一つの態様において、本発明の即時放出医薬製剤は、カプセル剤に充填するかまたは錠剤を形成するためのストック顆粒剤（例えば、顆粒剤、ビーズ、および／または微小ビーズ）の形態である。
【００２６】
一つの態様において、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物は、ストック顆粒剤の約０.１重量％〜約７０重量％の範囲の量、好ましくは、ストック顆粒剤の約０.１重量％〜約３０重量％の範囲の量である。
【００２７】
本発明の医薬製剤には、顆粒剤、ビーズ、または微小ビーズの形態である、本発明のカプセルローディングおよび本発明の錠剤に適したストック顆粒剤の形成を促進する、本明細書に記載した医薬的な賦形剤が含まれうる。一つの態様において、医薬製剤は、
ａ）  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物；
ｂ）  少なくとも一つの充填剤；
ｃ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの結合剤；
ｄ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの崩壊剤；
ｅ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに
ｆ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの滑沢剤
を含むストック顆粒剤を含むカプセルまたは錠剤の形態である。
【００２８】
本発明の医薬製剤の記載された態様において、薬物（ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）および各々の賦形剤の量は、ストック顆粒剤の全重量の重量パーセントとして表現され、それは、測定において、錠剤またはカプセル内容物の全重量の重量パーセントと同等である。
【００２９】
一つの態様において、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物は、ストック顆粒剤の約０.１重量％〜約７０重量％の範囲の量である。別の態様において、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物は、ストック顆粒剤の約０.１重量％〜約３０重量％の範囲の量である。
【００３０】
一つの態様において、充填剤は、ストック顆粒剤の約１重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、充填剤は、ストック顆粒剤の約１０重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在している。
【００３１】
一つの態様において、結合剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、結合剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、結合剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約２重量％〜約４重量％の範囲の量で存在している。
【００３２】
一つの態様において、崩壊剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、崩壊剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０.２５重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在している。
【００３３】
一つの態様において、流動促進剤および／または抗粘着剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、流動促進剤および／または抗粘着剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約１重量％〜約１５重量％の範囲の量で存在している。
【００３４】
一つの態様において、滑沢剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０重量％〜約５重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、滑沢剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０.１重量％〜約５重量％の範囲の量で存在している。別の態様において、滑沢剤（存在している場合）は、ストック顆粒剤の約０.２重量％〜約２重量％の範囲の量で存在している。
【００３５】
一つの態様において、医薬製剤は、
ａ）  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物；
ｂ）  少なくとも一つの充填剤；
ｃ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの結合剤；
ｄ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの崩壊剤；
ｅ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに
ｆ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの滑沢剤
を含むストック顆粒剤を含むカプセルまたは錠剤の形態であり、その中で、
ａ）  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物は、約０.１重量％〜約７０重量％の範囲の量で存在しており；
ｂ）  充填剤は、約１重量％〜約９５重量％の範囲の量で存在しており；
ｃ）  結合剤（存在している場合）は、約０重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在しており；
ｄ）  崩壊剤（存在している場合）は、約０重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在しており；
ｅ）  流動促進剤および／または抗粘着剤（存在している場合）は、約０重量％〜約２０重量％の範囲の量で存在しており；並びに
ｆ）  滑沢剤（存在している場合）は、約０重量％〜約５重量％の範囲の量で存在しており、すべての上記の重量％はストック顆粒剤の重量に基づいている。
【００３６】
一つの態様において、医薬製剤は、
ａ）  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物；
ｂ）  少なくとも一つの充填剤；
ｃ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの結合剤；
ｄ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの崩壊剤；
ｅ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの流動促進剤および／または抗粘着剤；並びに
ｆ）  適宜含まれていてもよい少なくとも一つの滑沢剤
を含むストック顆粒剤を含むカプセルまたは錠剤の形態であり、その中で、
ａ）  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物は、約０.１重量％〜約３０重量％の範囲の量で存在しており、
ｂ）  充填剤は、約１０重量％〜約８５重量％の範囲の量で存在しており；
ｃ）  結合剤（存在している場合）は、約１重量％〜約１０重量％の範囲の量で存在しており；
ｄ）  崩壊剤（存在している場合）は、約０.２５重量％〜約１０重量％の範囲の量であり；
ｅ）  流動促進剤および／または抗粘着剤（存在している場合）は、約１重量％〜約１５重量％の範囲の量であり；並びに
ｆ）  滑沢剤（存在している場合）は、約０.２重量％〜約２重量％の範囲の量であり、すべての上記の重量％はストック顆粒剤の重量に基づいている。
【００３７】
一つの態様において、医薬製剤中の薬物は、９０％の粒子が２００マイクロメーターより小さい。別の態様において、該薬物は、９０％の粒子が１００マイクロメーターより小さい。別の態様において、該薬物は、９０％の粒子が５０マイクロメーターより小さい。ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物は、必要に応じて、上記の特徴が得られるように粉砕または微粒子化されうる。
【００３８】
本明細書で使用するのに適した充填剤の例には、これらに限らないが、セルロース誘導体、例えば微結晶セルロースもしくは木材セルロース、乳糖、ショ糖、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、マンニトール、果糖、キシリトール、ソルビトール、コーンスターチ、改良コーンスターチ、無機塩、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、デキストリン／デキストレート(dextrate)、マルトデキストリン、圧縮性の糖(compressible sugar)、および他の公知の充填剤、および／またはその２つ以上の混合物が含まれる。いくつかの型の微結晶セルロース、例えば、アビセル（登録商標）型：ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、および他の型の微結晶セルロース（例えば珪化微結晶セルロース）からなる群から選択される微結晶セルロースは、本明細書に記載した製剤に使用するのに適している。いくつかの型の乳糖、例えば、無水乳糖、乳糖一水和物、ファストフロー乳糖(lactose fast flo)、直接圧縮性無水乳糖、および修飾乳糖一水和物からなる群から選択される乳糖は、本明細書に記載した製剤に使用するのに適している。本発明の一つの態様において、ストック顆粒剤の充填剤は、微結晶セルロースおよび／または乳糖である。乳糖は、特に錠剤製剤に有用である。
【００３９】
本明細書で使用するのに適した結合剤の例には、これらに限らないが、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、アルファ化デンプン、改良コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（典型的な分子量は約５，０００〜約１，０００，０００、好ましくは約４０，０００〜５０，０００の範囲にある）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、乳糖、アラビアゴム、エチルセルロース、酢酸セルロース、並びにワックス結合剤、例えばカルナバワックス、パラフィン、鯨蝋、ポリエチレンまたは微結晶性ワックス、並びに他の通常の結合剤および／またはその２つ以上の混合物が含まれる。本発明の一つの態様において、ストック顆粒剤の結合剤（存在している場合）はアルファ化デンプンである。
【００４０】
本明細書で使用するのに適した崩壊剤の例には、これらに限らないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび他の公知の崩壊剤が含まれる。いくつかの特定の型の崩壊剤は、本明細書に記載した製剤に使用するのに適している。例えば、いずれのグレードのクロスポビドン（例えばクロスポビドンＸＬ−１０）が用いられてもよく、コリドン ＣＬ(Kollidon CL)（登録商標）、ポリプラスドン ＸＬ（登録商標）、コリドン ＣＬ−Ｍ（登録商標）、ポリプラスドン ＸＬ−１０（登録商標）、およびポリプラスドン ＩＮＦ−１０（登録商標）からなる群から選択されるものが含まれる。一つの態様において、ストック顆粒剤の崩壊剤（存在している場合）は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンである。一つの態様において、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。別の態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンであり、それは特に錠剤製剤に有用である。一つの特定の態様において、崩壊剤は、４００パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）より低い過酸化物濃度を有するクロスポビドン ＸＬ−１０である。これらの物質はまた、不溶性ポリビドン(insoluble polyvidone)、不溶性ＰＶＰ、架橋ＰＶＰ、およびＰＶＰＰとも呼ばれる。クロスポビドンは、（例えば、５〜１０％の濃度で）クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはアルファ化デンプンで置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書で使用するのに適した滑沢剤の例には、これらに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリン(glyceryl palmitostearate)、パルミチン酸、ミリスチン酸および硬化植物油および脂肪、並びに他の公知の滑沢剤、および／またはその２つ以上の混合物が含まれる。一つの態様において、ストック顆粒剤の滑沢剤（存在している場合）はステアリン酸マグネシウムである。
【００４２】
本明細書で使用するのに適した流動促進剤および／または抗粘着剤(anti-adherent)の例には、これらに限らないが、二酸化ケイ素（通常）、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、および他の形態の二酸化ケイ素、例えば凝集ケイ酸塩(aggregated silicate)および水和シリカ(hydrated silica)が含まれる。
【００４３】
ストック顆粒剤の一つの態様において、充填剤は微結晶セルロースおよび／または乳糖一水和物であり、結合剤（存在している場合）はアルファ化デンプンであり、崩壊剤（存在している場合）はデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンであり、滑沢剤（存在している場合）はステアリン酸マグネシウムであり、並びに流動促進剤および／または抗粘着剤（存在している場合）は二酸化ケイ素および／またはタルクである。
【００４４】
一つの態様において、錠剤またはカプセルは保護外層を有する。錠剤またはカプセルの保護外層（存在する場合）には、コーティング層の重量に基づいて、約１０％〜約９５％のポリマーが含まれていてもよく、それは通常の手順を用いて製造されうる。一つの態様において、錠剤またはカプセルの外層には、コーティング層の重量に基づいて、約２０％〜約９０％のポリマーが含まれる。製剤には、少なくとも一つのコーティング層ポリマーおよびコーティング溶媒（例えば、水）が含まれていてもよく、それは加工(processing)に用いられ、乾燥によって除去される。コーティング層のためのポリマーの適当な例には、これらに限らないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチルセルロース、メタクリルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプンが含まれる。一つの態様において、コーティング層ポリマーはＰＶＡである。別の態様において、コーティング層ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。ＰＶＡの使用によって、ロゴ定義(logo definition)、膜接着(film adhesion)を強めることが可能となり、薬物のより速いコーティングを促進し、後者は化合物の温度感受性のため、ダパグリフロジン製剤に重要でありうる。
【００４５】
コーティングにはまた、コーティング層の重量に基づいて約０重量％〜約３０重量％の可塑剤も適宜含まれる。一つの態様において、可塑剤は、コーティング層の約１５重量％〜約２５重量％である。適当な可塑剤には、これらに限らないが、例えば、トリアセチン、フタル酸ジエチル、セバシン酸トリブチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン、トリアセチン、およびクエン酸トリエチルが含まれる。一つの態様において、可塑剤は、分子量２００〜２０，０００のポリエチレングリコールである。別の態様において、可塑剤は、分子量４００〜４，０００のポリエチレングリコールである。別の態様において、可塑剤は、分子量４００のポリエチレングリコールである。
【００４６】
別の態様において、コーティング剤には、例えばタルク、ヒュームドシリカ、またはステアリン酸マグネシウムのような抗粘着剤または流動促進剤もまた適宜含まれうる。別の態様において、コーティング剤には、例えば二酸化チタンのような乳白剤もまた適宜含まれうる。さらに別の態様において、コーティング層には、一つ以上の着色料、例えば、酸化鉄ベースの着色料もまた適宜含まれうる。市販品として入手可能なコーティング物質の例には、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＨＰおよびＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ ホワイトが含まれる。
【００４７】
本明細書で開示した医薬製剤には、抗酸化剤およびキレート化剤がさらに含まれうる。例えば、医薬製剤には、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル（ＰＧ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、メタ重亜硫酸カリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸；エデント酸二ナトリウム(disodium edentate)としても知られている）、ＥＤＴＡ、酒石酸、クエン酸、クエン酸一水和物、および亜硫酸ナトリウムが含まれうる。一つの態様において、前述の化合物は、約０.０１重量％〜約５重量％の範囲の量の医薬製剤に含まれる。一つの特定の態様において、医薬製剤には、約０.０２％〜約１％の範囲で用いられるＢＨＡ、ＢＨＴ、またはＰＧが含まれ、約２％〜約５％の範囲で用いられるＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸、またはクエン酸一水和物が含まれる。好ましい態様において、医薬製剤には、約０.０５重量％で用いられるＢＨＡが含まれる。
【００４８】
上記の本発明の医薬製剤は、ダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物および本明細書に記載した一つ以上の望ましい賦形剤を任意の望ましい順序で混合してストック顆粒剤を形成し；並びに望ましい量のストック顆粒剤を用いてカプセル剤を充填するかまたはそれから錠剤を形成することによって製造される。本発明のストック顆粒剤、カプセル剤および錠剤は、様々な方法および順序で賦形剤を加えることによって製造されうる。これらの製剤の利用は、特定の製剤または製造工程に限定されない。例えば、ストック製剤(stock formulation)の錠剤は、湿式造粒、乾式造粒、直接混合または本明細書に記載したいずれの他の医薬的に許容される方法、または当該技術分野で公知の他の方法によって製造されうる。
【００４９】
本発明の医薬製剤は、薬物製剤の安定性を促進するいずれの容器でもパッケージ化されうる。例えば、ＰＶＣで裏打ちされ、シリカゲル乾燥剤またはアルミニウムブリスターを含む密封した高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶が用いられうる。このような容器の使用は、生成物の望ましくない酸化を室温で調節するのに役立つ。
【００５０】
本発明に従った錠剤およびカプセル製剤のある特定の態様の例を以下に示す。
表Ｉ  錠剤およびカプセル製剤
0005475636.tif 000008
表ＩＩ  錠剤およびカプセル剤についての顆粒剤の組成（重量％）
0005475636.tif 000009
q.s.とは、顆粒剤の組成を１００重量％にするのに十分な量をいう。
【００５１】
表ＩＩのカプセル剤または錠剤のための膜コーティングには、例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、および着色料が含まれる。
【００５２】
様々な強度(strength)（０.１〜５０ｍｇ）の錠剤またはカプセル剤が、本明細書に記載した異なる重量のストック顆粒剤を用いて製造されうる。
【００５３】
錠剤の形態の医薬製剤は、以下：
ａ）  混合および粉砕の工程の組合せを用いて、不活性成分を薬物（ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物）と混合し；
ｂ）  顆粒剤を製剤化し；
ｃ）  顆粒剤を乾燥および／またはスクリーニングし；
ｄ）  顆粒剤を混合し；並びに
ｅ）  （ｄ）で得られた混合物を錠剤にする段階を含むことを特徴とする方法によって得られてもよい。
【００５４】
一つの態様において、該方法の段階ａ）は、衝撃粉砕(impact milling)および／またはサイジング装置(sizing equipment)を使用する。一つの態様において、該方法の段階ｂ）における顆粒剤は、乾式造粒、湿式造粒、または直接圧縮によって製剤化される。一つの態様において、顆粒剤は乾式造粒によって製剤化される。一つの態様において、該方法の段階ｄ）における顆粒剤は、錠剤化用助剤(tableting aid)または滑沢剤および充填剤と混合される。
【００５５】
カプセルの形態の医薬製剤を、
ａ）  混合および粉砕の工程の組合せを用いて、不活性成分を該薬物と混合し；
ｂ）  顆粒剤を製剤化し；
ｃ）  顆粒剤を乾燥および／またはスクリーニングし；並びに
ｄ）  顆粒剤をカプセル剤の中に充填する段階を含むことを特徴とする方法によって得てもよい。
【００５６】
一つの態様において、該方法の段階ａ）は、衝撃粉砕および／またはサイジング装置を使用する。一つの態様において、該方法の段階ｂ）における顆粒剤は、乾式造粒、湿式造粒、または直接圧縮によって製剤化される。一つの態様において、顆粒剤は乾式造粒によって製剤化される。
【００５７】
ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（（Ｓ）型および（Ｒ）型）は、例えば、２００７年６月２８日に出願された米国特許出願第１１／７６５，４８１号、米国公開第２００８−０００４３３６ Ａ１、および２００６年６月２８日に出願された仮特許出願第６０／８１７，１１８に記載した方法で製造されうる。
【化７】
0005475636.tif 000010
例えば、ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール水和物（化合物Ｉａ）を、以下の段階によって製造してもよい：
構造（Ａ）：
【化８】
0005475636.tif 000011
の化合物Ａ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５、実施例１７〜２０に記載されたように製造する）を得て；
不活性雰囲気下、高温で（必要であれば）、化合物Ａを、アルコール溶媒、例えばメタノールまたはエタノール、および塩基水溶液、例えば水酸化ナトリウム、および水（必要であれば）で処理し；
塩酸のような酸を加えて、反応混合物を中和して、構造：
【化９】
0005475636.tif 000012
の化合物Ｉを形成し；
化合物Ｉを含む反応混合物を、有機溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、酢酸アルキル、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル、および（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し；
（Ｓ）−プロピレングリコール化合物Ｉａ（ＳＣ−３）の種晶を混合物に適宜加えて、ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール化合物Ｉａ（ＳＣ−３型）を形成する。
【００５８】
別の例において、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を、以下の段階を含むことを特徴とする方法で製造してもよい：
構造（Ｂ）：
【化１０】
0005475636.tif 000013
の化合物を還元して、メトキシ基を除去し；
化合物Ｂを、還元剤（例えば水素化トリエチルシリル）およびルイス酸である活性化基（例えばＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ）、および有機溶媒（例えばＣＨ3ＣＮ）、および水で処理し；
構造（Ｉ）：
【化１１】
0005475636.tif 000014
の化合物を分離し；並びに
化合物Ｉを、ｔ−ブチルメチルエーテルのような溶媒の存在下、（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、化合物Ｉａ（ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール）の種晶で適宜処理して、化合物Ｉａ（ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール）の結晶スラリーを形成し、化合物Ｉａ（ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール）を分離する。
【００５９】
本発明の上記の方法は、中間体の生成を最小化するワンポット操作であり、その結果、最終の結晶性化合物Ｉａダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコールの収率および優先度(priority)が改善する。
【００６０】
化合物Ｉａの形成を実行する際、（Ｓ）−プロピレングリコールは、約０.９：１〜約１.５：１の範囲の化合物Ｉに対するモル比で使用される。一つの態様において、（Ｓ）−プロピレングリコールは、約０.９８：１〜約１.２：１の範囲の化合物Ｉに対するモル比で使用される。
【００６１】
ダパグリフロジン（Ｒ）−プロピレングリコール水和物（化合物Ｉｂ）を、以下の段階によって製造してもよい：
構造（Ａ）：
【化１２】
0005475636.tif 000015
の化合物Ａ（２００３年１２月２３日に出願された米国特許出願第１０／７４５，０７５、実施例１７〜２０に記載されたように製造する）を得て；
不活性雰囲気下、高温で（必要であれば）、化合物Ａを、アルコール溶媒（例えばメタノールまたはエタノール）、および塩基水溶液（例えば水酸化ナトリウム）、および水（必要であれば）で処理し；
塩酸のような酸を加えて、反応混合物を中和して、構造：
【化１３】
0005475636.tif 000016
の化合物Ｉを形成し；
化合物Ｉを含む反応混合物を、有機溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、酢酸アルキル、例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、または酢酸ブチル、および（Ｒ）−プロピレングリコールで処理し；（Ｒ）−プロピレングリコール化合物Ｉｂ（ＳＤ−３）の種晶を混合物に適宜加えて、ダパグリフロジン（Ｒ）−プロピレングリコール化合物Ｉｂ（ＳＤ−３型）を形成する。
【化１４】
0005475636.tif 000017
化合物Ｉｂ（ＳＤ−３）
【００６２】
ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の活性を、例えば、下記のアッセイ系または当該技術分野で公知のいずれの適当なアッセイ系を用いて決定してもよい。
【００６３】
ヒトＳＧＬＴ２（ジェンバンク ＃Ｍ９５５４９）についてのｍＲＮＡ配列を、標準的な分子生物学の技術を用いて、ヒト腎臓ｍＲＮＡからの逆転写および増幅によってクローン化する。ｃＤＮＡ配列をＣＨＯ細胞に安定にトランスフェクトし、基本的に、Ryan et al., 「HK-2:  an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney」, Kidney International, 45:48-57 (1994)に記載されたように、ＳＧＬＴ２活性についてクローンをアッセイする。クローン的に選択した細胞株におけるＳＧＬＴ２活性の阻害の評価を、基本的には、Ryan et al. (1994)に記載されたように行うが、以下の点を変更する。９６ウェルプレート中、２〜４日間、Ｆ−１２ 栄養混合物（ハムのＦ−１２）、１０％ ウシ胎児血清、３００ｕｇ／ｍｌ ジェネテシンおよびペニシリン−ストレプトマイシン中、７５，０００または３０，０００細胞／ウェルに細胞を成長させる。コンフルエンス(confluence)で、１０ｍＭ ヘペス／トリス、ｐＨ ７.４、１３７ｍＭ Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５.４ｍＭ ＫＣｌ、２.８ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4を用いて細胞を２回洗浄する。次いで細胞を、１０ｍＭ ヘペス／トリス、ｐＨ ７.４、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５.４ｍＭ ＫＣｌ、２.８ｍＭ ＣａＣｌ2、１.２ｍＭ ＭｇＳＯ4中、３７℃で１.５時間、１０μＭ ［14Ｃ］ＡＭＧ、および１０μＭ 阻害剤（最終ＤＭＳＯ＝０.５％）と共にインキュベートする。取り込みアッセイ(Uptake assay)を、０.５ｍＭ フロリジンを含む氷冷の１Ｘ ＰＢＳでクエンチし、次いで細胞を０.１％ ＮａＯＨで溶解する。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ シンチレーション液を加えた後、細胞を１時間振とうさせ、次いで［14Ｃ］ＡＭＧ（グルコース類縁体 α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド）をＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいて定量化する。ＮａＣｌありおよびＮａＣｌなしでコントロールを行う。ＥＣ50値の決定のため、適当な応答範囲において、２ ｌｏｇ間隔で１０個の阻害剤濃縮液（ダパグリフロジン）を使用し、三つぞろい(triplicate)のプレートを、プレート間で平均化する。
【００６４】
ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含む本発明の医薬製剤は、哺乳類の腸および腎臓に見られるナトリウム依存性グルコース輸送体の阻害剤として活性を有しており、腎臓のＳＧＬＴ２活性の選択的阻害剤であり、それゆえ、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患もしくは障害の治療に用いられうる。
【００６５】
したがって、本発明の医薬的なダパグリフロジンおよびダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤は、ＳＧＬＴ２活性関連の様々な症状および障害の治療、例えば、これらに限らないが、糖尿病（例えばＩ型およびＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、および糖尿病性合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障）、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症および高血圧症の進行または発症を治療しまたは遅延させるために、哺乳類、好ましくはヒトに投与されうる。本発明の製剤はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血中濃度を増加させるのに利用されてもよい。また、Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (l997)に詳述される「シンドロームＸ」またはメタボリックシンドロームと集合的に呼ばれる症状、疾患、および疾病は、本発明の製剤を用いて治療されうる。
【００６６】
一つの態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療に使用するための、本発明の医薬的なダパグリフロジンおよびダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤を提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を遅延させるのに使用するための、本発明の医薬的なダパグリフロジンおよびダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤を提供する。
【００６７】
本発明はさらに、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患または障害の進行または発症を治療しまたは遅延させるための方法を提供する。一つの態様において、本発明は、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を遅延させる方法を提供する。
【００６８】
一つの態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤（例えば、それを含むストック顆粒剤、カプセル剤およびその錠剤）の使用を提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供する。本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる治療法に使用するための、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤も提供する。
【００６９】
本発明の製剤と併用するのに適した他の治療剤には、これらに限らないが、ＳＧＬＴ２活性関連の上記の障害の治療に有用な公知の治療剤、例えば：抗糖尿病薬；高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬が含まれる。
【００７０】
本発明はさらに、本発明の医薬製剤、並びに一つ以上の以下：抗糖尿病薬、高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患または障害の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。
【００７１】
一つの態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および一つ以上の抗糖尿病薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の治療方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および一つ以上の抗糖尿病薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を遅延させる方法を提供する。
【００７２】
別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および一つ以上の以下：高血糖治療薬；脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。例えば、本発明は、本発明の医薬製剤および高血糖治療薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および脂質異常症薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および抗肥満薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および抗高血圧薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。別の態様において、本発明は、本発明の医薬製剤および食欲抑制薬の治療上の有効量を、このような治療が必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、ＩＩ型糖尿病の進行または発症を治療しまたは遅延させる方法を提供する。
【００７３】
本発明は、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患もしくは障害、例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；耐糖能障害；インスリン耐性；および糖尿病性合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障；高血糖；高インスリン血症；高コレステロール血症；脂質代謝異常；血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇；高脂血症；高トリグリセリド血症；肥満症；創傷治癒；組織虚血；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；およびシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤（例えばそれを含むストック顆粒剤、カプセル剤、およびその錠剤）の使用を提供する。
【００７４】
本発明は、ＳＧＬＴ２活性関連の疾患もしくは障害、例えば、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病；耐糖能障害；インスリン耐性；および糖尿病性合併症、例えば腎障害、網膜症、神経障害および白内障；高血糖；高インスリン血症；高コレステロール血症；脂質代謝異常；血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇；高脂血症；高トリグリセリド血症；肥満症；創傷治癒；組織虚血；アテローム性動脈硬化症；高血圧症；およびシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤、並びに抗糖尿病薬、高血糖治療薬、脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、および食欲抑制薬からなる群から選択される一つ以上の薬剤の組合せの使用を提供する。
【００７５】
一つの態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の抗糖尿病薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の抗糖尿病薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の高血糖治療薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の高血糖治療薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の抗肥満薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の抗肥満薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の抗高血圧薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の抗高血圧薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の食欲抑制薬の組合せを提供する。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤として、本発明の医薬的なダパグリフロジンもしくはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤および一つ以上の食欲抑制薬の組合せを提供する。
【００７６】
本発明は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、インスリン耐性、腎障害、網膜症、神経障害、白内障、高血糖、高インスリン血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常、血中遊離脂肪酸もしくはグリセロール濃度の上昇、高脂血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、またはシンドロームＸ（メタボリックシンドローム）の進行または発症の治療剤または遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、抗糖尿病薬、高血糖治療薬、脂質異常症薬もしくは高脂血症治療薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、および食欲抑制薬からなる群から選択される一つ以上の薬剤との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。
【００７７】
一つの態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の抗糖尿病薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の抗糖尿病薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の高血糖治療薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の高血糖治療薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の脂質異常症薬または高脂血症治療薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の脂質異常症薬または高脂血症治療薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の抗肥満薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の抗肥満薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の抗高血圧薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の抗高血圧薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の食欲抑制薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。別の態様において、本発明は、ＩＩ型糖尿病の進行または発症の遅延剤の製造における、本発明の医薬的なダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の使用を提供し、その中で、このような治療は、一つ以上の食欲抑制薬との組合せ（同時使用または逐次使用であり、いずれの順序でもよい）を含むことを特徴とする。
【００７８】
ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含むカプセル剤または錠剤の形態の本発明の製剤は、毎日１〜４回投与されうる単回もしくは分割投与または複数回投与で、約０.１ｍｇ〜約７５０ｍｇ／日の用量で投与されうる。一つの態様において、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含むカプセル剤または錠剤の形態の本発明の製剤は、毎日１〜４回投与されうる単回もしくは分割投与または複数回投与で、約０.２ｍｇ〜約６００ｍｇ／日の用量で投与される。別の態様において、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含むカプセル剤または錠剤の形態の本発明の製剤は、毎日１〜４回投与されうる単回もしくは分割投与または複数回投与で、約０.５ｍｇ〜約１００ｍｇ／日の用量で投与される。
【００７９】
本発明は、単独または記載された医薬担体もしくは希釈剤と併用して、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の治療上の有効量を活性成分として含む医薬製剤をその範囲内に含む。適宜、本発明の製剤は、個別治療(individual treatment)として利用してもよいし、または同じ製剤（固定用量）または別々の製剤で、一つ以上の他の治療剤と併用してもよい。
【００８０】
本発明の製剤と併用するのに適した他の治療剤には、これらに限らないが、上記の障害の治療に有用な公知の治療剤、例えば：抗糖尿病薬；高血糖治療薬；脂質異常症薬／高脂血症治療薬；抗肥満薬；抗高血圧薬および食欲抑制薬が含まれる。
【００８１】
本発明の製剤と併用するのに適した抗糖尿病薬の例には、これらに限らないが、ビグアナイド（例えば、メトホルミンもしくはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースもしくはミグリトール）、インスリン（例えばインスリン分泌促進物質もしくはインスリン増感剤）、メグリチナイド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリドの組合せ（例えば、グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、並びにジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が含まれる。
【００８２】
他の適当なチアゾリジンジオン類には、これらに限らないが、ＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６に開示、三菱）、ファルグリタザル(faraglitazar)（ＧＩ−２６２５７０、グラクソ・ウェルカム）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、ファイザー）もしくはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザー；イサグリタゾン、ＭＩＴ／ジョンソン＆ジョンソン）、レグリタザル(reglitazar)（ＪＴＴ−５０１、（ＪＰＮＴ／ファルマシア＆アップジョン）、リボグリタゾン(rivoglitazone)（Ｒ−１１９７０２、三共／ＷＬ）、リラグルチド（ＮＮ−２３４４、ドクター・レッディー／ＮＮ）、および（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン（ＹＭ−４４０、山之内）が含まれる。
【００８３】
ＰＰＡＲ−α アゴニスト類、ＰＰＡＲ−γ アゴニスト類およびＰＰＡＲ α／γ デュアルアゴニスト類の例には、これらに限らないが、マルグリタザル(muraglitazar)、ペリグリタザル(peliglitazar)、テサグリタザル(tesaglitazar) ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラゼネカ）、ＧＷ−５０１５１６（グラクソ・ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリン メルク）、並びにMurakami et al, 「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma」に開示されたものが含まれる。「Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes 47, 1841-1847 (1998)；ＷＯ ０１／２１６０２および米国特許第６，４１４，００２号および米国特許第６，６５３，３１４号（その開示は、その全体が本明細書に引用される）に示される用量を用いる。一つの態様において、引用文献において好ましいと指定された化合物は、本明細書に使用するのに好ましい。
【００８４】
適当なａＰ２阻害剤には、これらに限らないが、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，０５３号に開示されたもの、および米国特許第６，５４８，５２９号に開示されたものが含まれ（それらの開示は、その全体が本明細書に引用される）、その中で示された用量が用いられる。
【００８５】
適当なＤＰＰ４阻害剤には、これらに限らないが、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（プロバイオドラッグ(PROBIODRUG)）、WO99/67278（プロバイオドラッグ）、WO99/61431（プロバイオドラッグ）に開示されているもの、Hughesら，Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999に開示されているNVP-DPP728A（1-[[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（ノバルティス）、TSL-225（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸（Yamadaら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540に開示されている））、Ashworthら, Bioorg. & Med. Chem. Lett. Vol.6, No.22, pp.1163-1166およびpp.2745-2748 (1996)に開示されている2-シアノピロリジド類および4-シアノピロリジド類、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、ＷＯ ０１／６８６０３および米国特許第６，３９５，７６７号（そのすべては、その全体が本明細書に引用される）に開示された化合物が含まれ、上記の文献に示された用量が用いられる。一つの態様において、ＤＰＰ４阻害剤はサクサグリプチン(saxagliptin)である。
【００８６】
他の適当なメグリチナイド類には、ナテグリニド（ノバルティス）またはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）が含まれる。
【００８７】
本発明の製剤と併用するのに適した高血糖治療薬の例には、これらに限らないが、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、例えばＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（その全体が本明細書に引用される、米国特許第５，６１４，４９２号に開示されたもの）、並びにエクセナチド（アミリン／リリー）、ＬＹ−３１５９０２（リリー）、ＭＫ−０４３１（メルク）、リラグルチド（ノボノルディスク）、ＺＰ−１０（ジーランドファーマシューティカルズ Ａ／Ｓ(Zealand Pharmaceuticals A/S)）、ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム社(Conjuchem Inc)）、およびＷＯ ０３／０３３６７１（その全体が本明細書に引用される）に開示された化合物が含まれる。
【００８８】
本発明の製剤と併用するの適した脂質異常症薬／高脂血症治療薬の例には、一つ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤、LDL受容体活性の上方調節剤(upregulator of LDL receptor activity)、胆汁酸吸着剤、コレステロールエステル輸送タンパク質（例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ （ＣＰ−５２９４１４、ファイザー）およびＪＴＴ−７０５（アクロスファーマ(Akros Pharma)））、ＰＰＡＲアゴニスト（上記の）および／またはニコチン酸およびその誘導体が含まれる。脂質異常症薬は、ＬＤ２受容体活性の上方調節剤、例えば１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン，３−（１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル）−５，７−ジメトキシ−（ＭＤ−７００、大正製薬株式会社）およびコレスタン−３−ol，４−（２−プロペニル）−（３ａ，４ａ，５ａ）−（ＬＹ２９５４２７、イーライリリー）であってもよい。好ましい脂質異常症薬には、例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン(atavastatin)およびロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）が含まれる。
【００８９】
上記のように用いられうるＭＴＰ阻害剤の例には、これらに限らないが、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号および米国特許第５，９６２，４４０号（そのすべては、その全体が本明細書に引用される）に開示されたものが含まれる。
【００９０】
本発明の製剤と併用されうるHMG CoAレダクターゼ阻害剤の例には、米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、プラバスタチンおよび関連化合物、例えば米国特許第4,346,227号に開示されているもの、米国特許第4,448,784号および同第4,450,171号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物などがあるが、これらに限定されるわけではない。ここで使用することができる他の適当なHMG CoAレダクターゼ阻害剤には、米国特許第5,354,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および同第5,177,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、同第5,273,995号、同第5,385,929号および同第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン（日産/三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されているロスバスタチン（塩野義−アストラゼネカ（ZD-4522））、および米国特許第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO 86/03488に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647,576号に開示されている6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル)ピラン-2-オン類およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、PCT出願WO 86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロナフタレン類、例えば米国特許第4,499,289号に開示されているもの、欧州特許出願第0142146号A2に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに米国特許第5,506,219号および同第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などがあるが、これらに限定されるわけではない。すべての引用文献は、その全体が本明細書に引用される。また、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素を阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、例えばＧＢ ２２０５８３７に開示されたものは、本発明の製剤と併用するのに適している。
【００９１】
ここでの使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤の例には、米国特許第5,712,396号に開示されているα-ホスホノ-スルホン酸類、Billerら, J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp.1869-1871に開示されているもの、例えばイソプレノイド(ホスフィニル-メチル)ホスホン酸類、ならびに例えば米国特許第4,871,721号および同第4,924,024号ならびにBiller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M.およびPoulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)などに開示されている他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤があるが、これらに限定されるわけではない。ここでの使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤として、P. Ortiz de Montellanoら, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されているテルペノイドピロリン酸類；CoreyおよびVolante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスクアレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体；McClard, R.W.ら, J.A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されているホスフィニルホスホン酸類；ならびにCapson,T.L.、博士論文（ユタ大学医化学部、1987年6月）のアブストラクト、目次、16頁、17頁、40〜43頁、48〜51頁、要約に報告されているシクロプロパン類も挙げられる。すべての引用文献は、その全体が本明細書に引用される。
【００９２】
本発明の製剤と併用されうるフィブリン酸誘導体の例には、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなど、プロブコール、および米国特許第3,674,836号に開示されている関連化合物、胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（セコレックス（Secholex（登録商標））、ポリセキシド（Policexide（登録商標））、ならびにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、エーザイE-5050（N-置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（HOE-402）、テトラヒドロリプスタチン（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC, Roche）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素AJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Sandoz 58-035、American Cyanamid CL-277,082およびCL-283,546（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、例えば米国特許第4,759,923号に開示されているもの、4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)、およびイオネン類、例えば米国特許第4,027,009号に開示されているもの、ならびに他の公知の血清コレステロール降下剤などがあるが、これらに限定されるわけではない。一つの態様において、フィブリン酸誘導体は、プロブコールまたはゲムフィブロジルである。すべての引用文献は、その全体が本明細書に引用される。
【００９３】
本発明の製剤と併用されうるACAT阻害剤の例には、これらに限らないが、Drugs of the Future, 24, 9-15 (1999)（アバシミベ（Avasimibe））；「The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters（ACAT阻害剤Cl-1011はハムスターにおける大動脈線状脂肪沈着領域の予防および退縮に有効である）」Nicolosiら, Atherosclerosis (Shannon, Irel), (1998), 137(1), 77-85；「The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoporotein（FCE27677の薬理学的プロファイル：ApoB100含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質降下活性を持つ新規ACAT阻害剤）」Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30；「RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor（RP73163：バイオアベイラブルなアルキルスルフィニル-ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤）」Smith,C.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett, (1996), 6(1), 47-50；「ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals（ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質降下活性および抗アテローム性動脈硬化活性の生理学的機序）」Krauseら編：Ruffolo, Robert R., Jr.；Hollinger, Mannfred A.「Inflammation: Mediators Pathways」(1995), 173-98, 発行社：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT inhibitor: potential anti-atherosclerotic agents（ACAT阻害剤：抗アテローム性動脈硬化剤候補）」Sliskovicら, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25；「Inhibitor of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)-methy]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity（血中コレステロール降下剤としてのアシル-CoA:コレステロールO-アシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤. 脂質調節活性を持つ初の水溶性ACAT阻害剤. アシル-CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤. 強化された血中コレステロール降下活性を持つ一連の置換N-フェニル-N'-[(1-フェニルシクロペンチル)-メチル]尿素類の開発）」Stoutら, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されているもの、またはTS-962（大正製薬）が含まれる。すべての引用文献は、その全体が本明細書に引用される。
【００９４】
本発明の製剤と併用するのに適したコレステロール吸収阻害剤の例には、これらに限らないが、SCH48461(シェリング・プラウ)、ならびにAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)およびJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)（その全体が本明細書に引用される）に開示されているものが含まれる。
【００９５】
本発明の製剤と併用するのに適した回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤の例には、これらに限らないが、Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)（その全体が本明細書に引用される）に開示されている化合物が含まれる。
【００９６】
本発明の製剤と併用されうるリポキシゲナーゼ阻害剤の例には、これらに限らないが、15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、例えばWO 97/12615に開示されているベンズイミダゾール誘導体、WO 97/12613に開示されている15-LO阻害剤、WO 96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにSendobryら「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties（有意な抗酸化剤性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ阻害剤によるウサギにおける食餌誘発性アテローム動脈硬化の減少）」Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206、およびCornicelliら「15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease（15-リポキシゲナーゼおよびその阻害：血管病の新しい治療標的）」Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されている15-LO阻害剤が含まれる。すべての引用文献は、その全体が本明細書に引用される。
【００９７】
本発明の製剤と併用するのに適当な抗高血圧剤の例には、これらに限らないが、ベータアドレナリン作動性ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー（Ｌ−タイプおよびＴ−タイプ；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタンおよび米国特許第５６１２３５９号、および第６０４３２６５号で開示された化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示された化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バゾペプシダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート）およびナイトレート化合物が含まれる。すべての引用文献は、その全体が本明細書に引用される。
【００９８】
本発明の製剤と併用するのに適当な抗肥満薬の例には、これらに限らないが、β３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト、（例えばＡｒｅｎａ ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト、例えばシナプティック(Synaptic) ＳＮＡＰ−７９４１および武田 Ｔ−２２６９２６、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えばシナプティック ＳＮＡＰ−７９４１および武田 Ｔ−２２６９２６）、ガラニン受容体修飾因子、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１もしくはＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２およびＮＰＹ４修飾因子、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）修飾因子、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン(adinopectin)受容体修飾因子、モノアミン再取り込み阻害剤もしくは放出剤(releasing agent)、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばリジェネロンによるアキソキン（登録商標））、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチンおよびレプチン受容体修飾因子、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えばＳＲ−１４１７１６（サノフィ）もしくはＳＬＶ−３１９（ソルベイ））、並びに食欲抑制剤が含まれる。
【００９９】
本発明の製剤と適宜併用されうるβ３アドレナリン作動性アゴニストには、これらに限らないが、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）、ＣＰ３３１６４８（ファイザー）または米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号および第５，４８８，０６４号（そのすべては、その全体が本明細書に引用される）に開示された他の公知のβ３アゴニストが含まれる。
【０１００】
本発明の製剤と併用されうるリパーゼ阻害剤の例には、これらに限らないが、オーリスタットおよびＡＴＬ−９６２（アリザイム）が含まれる。
【０１０１】
本発明の製剤と併用されうるセロトニン（およびドパミン）再取り込み阻害剤（またはセロトニン受容体アゴニスト）には、これらに限らないが、ＢＶＴ−９３３（ビオヴィトルム(Biovitrum)）、シブトラミン、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）およびアキソキン（リジェネロン）が含まれる。
【０１０２】
本発明の製剤と併用されうる甲状腺受容体β化合物の例には、これらに限らないが、甲状腺受容体リガンド、例えばＷＯ ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ ９９／００３５３（カロ・バイオ(KaroBio)）およびＷＯ ００／０３９０７７（カロ・バイオ）（その全体が本明細書に引用される）に開示されたものが含まれる。
【０１０３】
本発明の製剤と併用されうるモノアミン再取り込み阻害剤の例には、これらに限らないが、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、およびマジンドールが含まれる。
【０１０４】
本発明の製剤と併用されうる食欲抑制剤には、これらに限らないが、トピラメート（ジョンソン＆ジョンソン）、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマジンドールが含まれる。
【０１０５】
上述の特許および特許出願は本明細書に引用される。
【０１０６】
本発明の製剤のいずれかが他の治療剤と併用される場合、他の治療剤は、例えば、医師用卓上参考書(Physician's Desk Reference)に示される量で、上記で示される引用特許および特許出願のように、または当業者に知られており、かつ用いられる他の方法で用いられうる。
【０１０７】
本発明の製剤のいずれかが他の治療剤と併用される場合、該組合せの各化合物は、同時にもしくは連続して、かついずれの順序で投与されてもよく、該成分は、別々にまたは一つの組合せ医薬(fixed combination)として、合わせた(jointly)治療上の有効量、例えば、本明細書に記載した１日投与量で投与されうる。本発明の一つの態様において、本発明の一つの組合せ医薬は、本発明のダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物製剤の乾燥顆粒剤および他の治療剤の乾燥顆粒剤を混合し、該混合物を、目的の大きさ、形、色、もしくは他の特徴のカプセル剤に充填するか、または圧縮して錠剤を形成することによって製造されうる。
【０１０８】
この発明は、その好ましい態様に関して特に示され、かつ記載されているが、添付された特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、その中で形式および細部における様々な変化がなされてもよいことが当業者に理解される。前述の明細書および実施例に特に記載したもの以外の方法で、本発明が実施されうることもまた明らかである。上記の教示を考慮すると、本発明の多くの修飾および変形が可能であり、それゆえ、それは添付された特許請求の範囲の範囲内である。
【０１０９】
本発明をさらに詳細に記載するために、以下の実施例が与えられる。本発明を遂行するために現在意図される最良の態様を示すこれらの実施例は、本発明を例示するものと意図されるが、限定するものと意図されない。
【０１１０】
実施例
以下の実施例は、本発明の実例となる。すべての温度は、特に断りがなければ、摂氏度で表現される。
【０１１１】
実施例１：ダパグリフロジン（化合物Ｉ）の製造
構造Ｉの化合物の製造は、米国特許第６，４１４，１２６号に一般的に記載されており、米国特許第５，５１５，１１７号のスキーム１および実施例１に具体的に記載されており、その両方は、その全体が本明細書に引用される。構造（Ｉ）の化合物の安定な形態は、溶媒和物（例えば、水和物）または複合体として結晶化されうる。
【０１１２】
実施例２Ａ：ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール水和物（Ｉａ）の製造
構造Ｉａの製造は、以下に図式的に記載および描写される。
【化１５】
0005475636.tif 000018
【０１１３】
化合物Ａは、米国特許第６，５１５，１１７号の実施例１、パートＥに記載されるように製造されうる。
【０１１４】
熱電対および窒素入口を備えた１０Ｌガラス反応器に、ＭｅＯＨ（１.２５Ｌ）、脱イオン水（３.６Ｌ）を入れ、続いて５０％ ＮａＯＨ水（２０５.９ｍＬ、３.８９９ｍｏｌ）を入れた。メスシリンダー中のＮａＯＨの残存溶液を、水（９４ｍＬ）と共に反応容器に移した。化合物Ａ（５０３.１１ｇ、０.８７２ｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、１.５時間かけて〜６８℃に加熱した。１時間後、循環浴温(circulation bath temperature)を８０℃〜７０℃に下げ；内部温度は６５℃となった。合計３時間後、ＨＰＬＣによって反応の完了が示され、化合物Ｉ ＡＰ 〜９９.５であった。（ＨＰＬＣ：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ （Ｃ−１８） Ｓ３、４.６×５０ｍｍ。溶媒Ａ：０.２％ Ｈ3ＰＯ4水。溶媒Ｂ：９０％ ＣＨ3ＣＮ／１０％ Ｈ2Ｏ 開始 ％Ｂ＝０、最終 ％Ｂ＝１００ グラジエント時間８分；保持時間３分。インテグレーション停止時間(Integration stop time)１１.０分。流速２.５ｍｌ／分。ＵＶ波長２２０ｎｍ。）
【０１１５】
混合物を２５℃に冷却した後、酢酸イソプロピル（２.５Ｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで水層を分離し（ｐＨ＝１２.５）、有機層を水（１Ｌ）で洗浄した。この洗浄の間、二相系のｐＨを濃ＨＣｌ（５.０ｍＬ）で６.０に調整し、次いで水層を分離した。相を分離する前に中和して、生成物のＮａＯＨによる汚染(contamination)を防いだ。中和せずに製造した（Ｓ）−プロピレングリコール構造は、わずかに塩基性であった［水中で超音波処理した懸濁液のｐＨ ８.３（〜２０ｍｇ／ｍｌ）］。
【０１１６】
有機層を別々の容器に集めた。反応液を水（２Ｌ）、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄し、窒素ガスを流した。化合物Ｂの湿った溶液を反応器に再び入れ、（Ｓ）−プロピレングリコール（（Ｓ）−ＰＧ）（６７.０３ｇ、０.８７２モル）を導入した。適宜、（Ｓ）−ＰＧ Ｉａの種晶をこの段階で加えてもよい。化合物ＩをＭＴＢＥのような溶媒に溶解し、生じた溶液を（Ｓ）−プロピレングリコールで処理し、種晶を使用せずに上記の手順を行うことによって、種晶を製造してもよい。
【０１１７】
瞬間的な結晶化(Instantaneous crystallization)によって、濃厚スラリーを得た。１時間撹拌した後、シクロヘキサン（２.５Ｌ）を１０分かけてすばやく加え、撹拌を２１時間継続した。濾紙（ワットマン ＃５、ブフナー漏斗 直径２４”）を通して生成物を濾過した。濾過をすばやく行い、約１５分かけた。濾過ケーキをＭＴＢＥ／シクロヘキサン（２×１Ｌ）の混合物（１：１）で洗浄し、吸引下で０.５時間乾燥した。Ｋ．Ｆ．による水分析が一水和物（３.６重量％）に一致するまで、固形物をパイレックス トレーに移し、乾燥器中、２日間２５〜３０℃で減圧乾燥した（２５ｍｍＨｇ）。雪のように白い固形物として、（Ｓ）−ＰＧ生成物Ｉａを得た（０.４２５ｋｇ、収率９７％）、ｍｐ ７１℃、ＨＰＬＣ ＡＰ ９９.７。（ＨＰＬＣ方法：移動相Ａ：０.０５％ ＴＦＡのＨ2Ｏ溶液。移動相Ｂ：０.０５％ ＴＦＡのＣＡＮ溶液。カラム：ＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ ４.６×１５０（３μ）。グラジエント：４５分かけて３０〜９０％Ｂ、５分保持；３０％Ｂに戻し、１０分間再び平衡にする。波長：２２０ｎｍ。注入容積：１０μｌ。温度：周囲）。
【０１１８】
これらの方法を用い、（Ｓ）−プロピレングリコールを（Ｒ）−プロピレングリコールと置き換えて、（Ｒ）型のダパグリフロジンを製造してもよい。
【０１１９】
実施例２Ｂ：ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール水和物（化合物Ｉａ）の製造
構造Ｉａは、以下に図式的に記載および描写したように、別の方法で製造してもよい。
【化１６】
0005475636.tif 000019
【０１２０】
化合物Ａ（２０ｇ）を周囲温度および周囲圧力で反応器に入れた。メタノール（３０ｍＬ）およびＮａＯＨ（４９.７５ｍＬ、３Ｎ）を反応器に加え、反応混合物を８０℃または還流するまで加熱し、反応完了＜０.５ＡＰのため、約２〜３時間保持した。バッチを２０℃に冷却し、１Ｎ 酢酸（〜１ｍＬ／ｇｍの投入が必要）を用いてｐＨ ６.０〜７.５に中和した。
【０１２１】
抽出：伝導率＜１０ｍＳ（〜４ｍＬ／ｇｍの投入）まで、反応混合物から酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）中に生成物を抽出し、水相を分離し、有機相を水で洗浄した。水相を分離した。
【０１２２】
結晶化：２.８ｇ（１.０５当量）の（Ｓ）−（＋）−１，２ プロパンジオール ９６％＋を反応混合物に加えた。バッチに化合物Ｉの種晶（０.１ｇ）を加えた。シクロヘキサン（１６０ｍＬ）を加え、バッチを５℃に冷却した。単離の少なくとも１時間前に、バッチを５℃で撹拌した。
【０１２３】
単離および乾燥：単離したケーキの各ロード(load)を、酢酸イソプロピル／シクロヘキサン混合物（容量比５０／５０）で洗浄した。十分な減圧下の真空オーブン中、ケーキを３０℃で乾燥した。（ＫＦ＝３.６％〜４.１％になると、ケーキは乾燥している）。
収率＝８４％（訂正されていない(uncorrected)）
典型的な純度＝９９.８１ＡＰ
典型的なＰＧ含量＝１５.１〜１５.８％（ＧＣによる）
【０１２４】
式Ｉ（ダパグリフロジン）もしくは式Ｉａ（ダパグリフロジン（Ｓ）−プロピレングリコール水和物）のＳＧＬＴ２阻害剤を含有するカプセル剤を、２.５ｍｇ（実施例３）、１０ｍｇ（実施例４）および１００ｍｇ（実施例５）の強度で、２ピースの、灰色の不透明な大きさ＃０（２.５ｍｇおよび１０ｍｇについて）および大きさ＃００（１００ｍｇについて）ハードゼラチンカプセル剤として製造した。
【０１２５】
実施例３−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物カプセル（２.５ｍｇ）の製造
灰色の不透明な大きさ＃０カプセル殻に詰めた１０％ ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含有するストック顆粒剤（２５.０ｍｇ）を製造した。
Ａ.  ストック顆粒剤の組成
0005475636.tif 000020
【０１２６】
ダパグリフロジンの量は、８１.２９％のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と理論的に同等であり、それらのいずれを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量は、純度によって決まる。微結晶セルロースは補足的な賦形剤(compensating excipient)であり、その量は、用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量に応じて変化しうる。ステアリン酸マグネシウムの好ましい量は、１.２５重量％である。有用な範囲は、１.２５〜１.５０重量％である。
【０１２７】
パートＡのストック顆粒剤および実施例３のカプセル剤を、以下の手順に従って製造した。
【０１２８】
Ｂ.  実施例３のストック顆粒剤の手順
１.  ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物をふるいにかける。
２.  二酸化ケイ素をふるいにかける。
３.  適当なミキサー中、二酸化ケイ素をダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と混合する。
４.  アルファ化デンプンおよび微結晶セルロースをふるいにかける（必要であれば）。
５.  段階４からの成分を適当なミキサーに加える。
６.  段階３からの混合物を段階５からの混合物に加え、混合する。
７.  デンプングリコール酸ナトリウムをふるいにかける。
８.  段階７からの成分を段階６からの混合物に加え、混合する。
９.  段階８からの混合物をふるいにかけ、混合する。
１０.  ステアリン酸マグネシウムの一部をふるいにかける。
１１.  段階１０からの成分を段階９からの混合物に加え、混合する。
１２.  段階１１からの混合物の密度を高める(densify)。
１３.  段階１２の密度を高めた混合物を砕く。
１４.  ステアリン酸マグネシウムの残存部分をふるいにかける。
１５.  段階１４からの成分を段階１３からの顆粒剤に加え、混合する。
【０１２９】
Ｃ.  実施例３の生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物カプセル（２.５ｍｇ）
１.  空のカプセル殻を、カプセル剤のための十分な実施例３パートＡのストック顆粒剤（非溶媒和型として１０.０重量％）で満たし、カプセル剤（２.５ｍｇ）を得る。
２.  カプセル剤の付着物を払う(De-dust)。
【０１３０】
実施例４−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物カプセル（１０ｍｇ）の製造
Ａ.  ストック顆粒剤の組成
ストック顆粒剤の組成を、実施例３Ａに記載されるように製造した。
【０１３１】
Ｂ.  実施例４のストック顆粒剤の手順
ストック顆粒剤の手順を、実施例３Ｂに記載されるように行った。
【０１３２】
Ｃ.  実施例４の生成物：ダパグリフロジンカプセル（１０ｍｇ）
１.  空のカプセル殻をカプセル剤のための実施例３パートＡのストック顆粒剤（非溶媒和型として１０.０重量％）で満たし、カプセル剤（１０ｍｇ）を得る。
２.  カプセル剤の付着物を払う。
３.  カプセル剤を重量選別(Weight sort)する。
【０１３３】
実施例５：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物カプセル（１００ｍｇ）の製造
組成：灰色の不透明な大きさ＃０カプセル殻に満たしたカプセル剤のための４３８.６ｍｇのダパグリフロジン（実施例５パートＡ）ストック顆粒剤（２２.８重量％）を製造した。
Ａ.  ストック顆粒剤の組成
0005475636.tif 000021
【０１３４】
ダパグリフロジンの量は、８１.２９％のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と理論的に同等であり、それらのいずれを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量は、純度によって決まる。微結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は、用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量に応じて変化しうる。ステアリン酸マグネシウムの好ましい量は、１.２５重量％である。有用な範囲は、１.２５〜１.５０重量％である。
【０１３５】
以下の手順に従って、パート５Ａのストック顆粒剤および実施例５のカプセル剤を製造した。
【０１３６】
Ｂ.  ストック顆粒剤の手順
１.  二酸化ケイ素をふるいにかける。
２.  適当なミキサー中、二酸化ケイ素をダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と混合する。
３.  段階２からの混合物をふるいにかけ、再び混合する。
４.  アルファ化デンプンおよび微結晶セルロースをふるいにかける（必要であれば）。
５.  段階４からの成分を段階３からの混合物に加え、混合する。
６.  デンプングリコール酸ナトリウムをふるいにかける。
７.  段階６からの成分を段階５からの混合物に加え、混合する。
８.  ステアリン酸マグネシウムの一部をふるいにかける。
９.  段階８からの成分を段階７からの混合物に加え、混合する。
１０.  段階９からの混合物の密度を高める。
１１.  段階１０からの密度を高めた混合物を砕く。
１２.  ステアリン酸マグネシウムの残存部分をふるいにかける。
１３.  段階１２からの成分を段階１１からの顆粒剤に加え、混合する。
【０１３７】
Ｃ.  実施例５の生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物カプセル（１００ｍｇ）
１.  空のカプセル殻をカプセル剤のための実施例５のストック顆粒剤（非溶媒和型として２２.８重量％）で満たす。
２.  カプセル剤の付着物を払う。
３.  カプセル剤を重量選別する。
【０１３８】
実施例３（２.５ｍｇ）、実施例４（１０ｍｇ）、および実施例５（１００ｍｇ）の形成されたカプセル剤を、代謝障害、例えば肥満症を治療するのに用いた。
【０１３９】
実施例６−代謝障害の治療
ポリエチレングリコール４００、ＮＦおよび水（ＵＳＰまたは精製水）３０：７０容積％の混合物に、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を溶解することによって、経口溶液（０.５ｍｇ／ｍＬ）を製造した。経口溶液は透明な無色であった。
【０１４０】
ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の糖尿効果(glucosuric effect)によって、公知のＳＧＬＴ２阻害剤（ＧＳＫ８６９，６８２）に対して、尿中のカロリーの有意な減少がもたらされた。ＳＧＬＴ２阻害剤の２回の単回投与試験の間接比較結果が記載されている。５０、１００、２００または５００ｍｇのＧＳＫ８６９，６８２を服用した健常者におけるグルコース排出量／日は、それぞれ、約５ｇ、６ｇ、１２ｇ、および１６ｇであった。５、２０、５０または１００ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を服用した健常者におけるグルコース排出量／日は、それぞれ、約３０ｇ、５５ｇ、６０ｇ、および７０ｇであった。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の調査結果が、２型糖尿病を有する患者において、１４日間の反復投与フェーズ２ａ試験でさらに確認された。２型糖尿病を有する患者を、プラセボ、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（５ｍｇ）、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（２５ｍｇ）、またはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（１００ｍｇ）で処置した。５ｍｇ、２５ｍｇ、および１００ｍｇのダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を服用した患者は、プラセボを服用した患者に比べて有意に高い尿中のグルコース排出を有していたことが、２４時間のグルコース排出からの結果によって示される。
【０１４１】
ラットにおける食事性肥満
２種類の食事：正常食（ハーランテックラッド(Harlan Teklad)のラット食；３.５ｋｃａｌ／ｇｍ、５％植物性脂肪）および高ショ糖／高脂肪食（リサーチダイエット(Research Diets) Ｄ１２３２７；４.６ｋｃａｌ／ｇｍ、４０％ ショ糖および４０％ 植物性脂肪）を自由に入手させることによって、オスのスプラーグドーリーラット（平均ベースライン体重＝２２０ｇ）に肥満症を誘導した。これらの条件下のラットは、典型的には、約３０ｇ／日の高ショ糖／高脂肪食および２ｇ／日の正常なハーランテックラッドのラット食を消費する。両方の食事を入手できる２２０ｇのラットは、１０週間後、約７５０ｇの重さとなる。
【０１４２】
急性糖尿調査
２４時間のベースラインの尿サンプルを集めた後、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（１、５、または１０ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボ（ベヒクル）を食事性肥満（ＤＩＯ）のラットに経口投与した。尿量およびグルコース濃度を用いて、投与後２４時間かけて尿中グルコースの全減少量を測定した。
【０１４３】
ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を２４時間投与した後、全尿中グルコースを測定した。尿量×グルコース濃度として、減少した全グルコース量を計算した。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の用量が増加するにつれて、用量依存的に、投与後２４時間かけて減少した全グルコース量が有意に増加したことが結果として示された。
【０１４４】
慢性体重減少調査
体重、消費した全キロカロリー、および体組成（エコー ＭＲＩによる）に基づいて、ＤＩＯラットを治療群に分けた。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（０.５、１、または５ｍｐｋ）またはプラセボを、２８日間、ＤＩＯラットに経口投与した。薬物処置動物における代償的な過食(compensatory over-eating)の重要性を評価するために、５ｍｇ／ｋｇのダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を入手したラットのサブグループを、プラセボ群の食物摂取に制限した。体重および両方の食事の重量を毎日測定した。調査の２日目および１５日目に呼吸商データを得て、２２日目にエコー ＭＲＩを得て、並びに２７日目に空腹時臨床化学試験として採血した。
【０１４５】
食事性肥満ラットにおいて、慢性的に投与したダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（２５日かけて毎日投与した）によって、有意な体重減少が生じた（ベヒクルに対してｐ＜.０５）。化合物誘導性過食が妨げられた場合（ベヒクル群にペアフィード(pair fed)したダパグリフロジンプロピレングリコール水和物 ｍｇ／ｋｇ）、体重減少はより大きかった。重量パーセント変化を、毎日の体重−０日目の体重×１００として計算した。
【０１４６】
ＩＩ型糖尿病を有する患者における体重減少
血糖調節が不十分であり、ベースラインでの平均糖尿(mean glucosuria)が低い未処置(Treatment naive)のＩＩ型糖尿病患者（ｎ＝３８９）を、１２週間かけて、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物（２.５、５、１０、２０、または５０ｍｇｓ）、メトホルミン ＸＲ（登録商標）（１５００ｍｇｓに用量設定された７５０ｍｇ）(750 mg titrated to 1500 mgs)、またはプラセボで１日１回経口処置した。
【０１４７】
ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物による治療によって、尿中グルコース排出における一貫した持続的な増加がもたらされ、５.８グラム／日〜１０.９グラム／日の間のベースライン平均から、５１.８ｇ／日〜８５.０ｇ／日（１２週目）の間の平均糖尿値に上昇した。プラセボおよびメトホルミンによる平均糖尿は、１２週目でそれぞれ５.７グラム／日および５.６グラム／日と低いままであった。各々のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物群において、プラセボを服用した患者よりも高い割合の患者が、５％の体重減少を達成した。１２週間にわたる体重についての平均減少率および体格指数（ＢＭＩ）における絶対変化を表ＩＩＩに示す。
表ＩＩＩ
0005475636.tif 000022
【０１４８】
実施例７−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（２.５ｍｇ）の製造
ＳＧＬＴ２阻害剤であるダパグリフロジンまたはダパグリフロジンプロピレングリコール水和物を含有する錠剤を、下記のように、２.５ｍｇ（実施例７）、１０ｍｇ（実施例８）および５０ｍｇ（実施例９）の強度で製造した。
【０１４９】
生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（２.５ｍｇ）
Ａ.  錠剤の組成
0005475636.tif 000023
【０１５０】
ダパグリフロジンの量は、８１.２９％のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と理論的に同等であり、それらのいずれを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量は、純度によって決まる。微結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は、用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量に応じて変化しうる。ステアリン酸マグネシウムの目標量は、１.９４ｍｇである。許容される範囲は、約１.５５〜約２.３３ｍｇである。
【０１５１】
以下の手順に従って、パート７Ａのストック顆粒剤および実施例７の錠剤を製造した。
【０１５２】
Ｂ.  ストック顆粒剤の手順
１.  適当なふるいを用いてダパグリフロジンプロピレングリコール水和物もしくはダパグリフロジンおよびステアリン酸マグネシウムを別々に脱凝集する。
２.  適当なミキサー中、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物またはダパグリフロジンを一部の微結晶セルロースと混合し；粉砕器に通し；並びにそれを適当なミキサーの中に移す。
３.  段階２を一部の微結晶セルロースと混合するのに用いられるミキサーを「乾燥すすぎ(Dry Rinse)」する。
４.  段階３からの混合物を段階２からの混合物に加える。
５.  段階４からの混合物を、残存する微結晶セルロース、一部のクロスポビドン、一部のクロスカルメロースナトリウム、一部の二酸化ケイ素および無水乳糖と混合する。
６.  タルクおよび顆粒内ステアリン酸マグネシウムを段階５からの混合物に加え、混合する。
７.  段階６からの粉末混合物をぎっしり詰める。
８.  段階７からの詰め物(compact)を砕いて、顆粒剤を形成する。
９.  段階８からの顆粒剤を残存量のクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
１０.  段階９からの顆粒剤を残存量のステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１５３】
Ｃ.  実施例７の生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（２.５ｍｇ）
１.  錠剤化装置をセットする。
２.  実施例７のストック顆粒剤を錠剤の中に圧縮する。
【０１５４】
実施例８−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１０ｍｇ）の製造
生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１０ｍｇ）
Ａ.  錠剤の組成
0005475636.tif 000024
【０１５５】
ダパグリフロジンの量は、８１.２９％のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と理論的に同等であり、それらのいずれを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量は、純度によって決まる。微結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は、用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量に応じて変化しうる。ステアリン酸マグネシウムの目標量は、１.９４ｍｇである。許容される範囲は、約１.５５〜約２.３３ｍｇである。
【０１５６】
パート８Ａのストック顆粒剤および実施例８の錠剤を、以下の手順に従って製造した。
【０１５７】
Ｂ.  ストック顆粒剤の手順
１.  適当なふるいを用いてダパグリフロジンプロピレングリコール水和物もしくはダパグリフロジンおよびステアリン酸マグネシウムを別々に脱凝集する。
２.  適当なミキサー中、微結晶セルロース、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物もしくはダパグリフロジン、一部のクロスポビドン、一部のクロスカルメロースナトリウム、一部の二酸化ケイ素および無水乳糖を混合する。
３.  タルクおよび顆粒内ステアリン酸マグネシウムを段階２からの混合物に加え、適当なミキサー中で混合する。
４.  段階３からの粉末混合物をぎっしり詰める。
５.  段階４からの詰め物を砕いて、顆粒剤を形成する。
６.  段階５からの顆粒剤を残存量のクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
７.  段階６からの顆粒剤を残存量のステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１５８】
Ｃ.  実施例８の生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１０ｍｇ）
１.  錠剤化装置をセットする。
２.  実施例８のストック顆粒剤を錠剤の中に圧縮する。
【０１５９】
実施例９−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（５０ｍｇ）の製造
生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（５０ｍｇ）
Ａ.  錠剤の組成
0005475636.tif 000025
【０１６０】
ダパグリフロジンの量は、８１.２９％のダパグリフロジンプロピレングリコール水和物と理論的に同等であり、それらのいずれを用いてもよい。ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の実際の量は、純度によって決まる。微結晶セルロースは補足的な賦形剤であり、その量は、用いられるダパグリフロジンプロピレングリコール水和物およびステアリン酸マグネシウムの実際の量に応じて変化しうる。ステアリン酸マグネシウムの目標量は、４.８５ｍｇである。許容される範囲は、約３.７６〜約５.９５ｍｇである。
【０１６１】
パート９Ａのストック顆粒剤および実施例９の錠剤を、以下の手順に従って製造した。
【０１６２】
Ｂ.  ストック顆粒剤の手順
１.  適当なミキサー中、ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物もしくはダパグリフロジン、微結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、タルクおよび二酸化ケイ素を混合する。
２.  段階１からの混合物を適当な粉砕器に通す。
３.  段階１からの収量を決定し、必要なステアリン酸マグネシウムの量を計算する。
４.  適当なミキサー中、段階２からの混合物を混合する。
５.  段階４からの混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。
６.  段階５からの粉末混合物を乾燥造粒する。
７.  段階６からの顆粒剤を大きさに従って分ける(Size)。
８.  段階７に基づく収量を決定する。
９.  段階８からの顆粒剤を、残存量のクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよび二酸化ケイ素と混合する。
１０.  段階９からの顆粒剤を残存量のステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１６３】
Ｃ.  実施例９の生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（５０ｍｇ）
１.  錠剤化装置をセットする。
２.  実施例９のストック顆粒剤を錠剤の中に圧縮する。
【０１６４】
実施例１０−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１０、２５、および４０ｍｇ）の製造
生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１０ｍｇ、２５ｍｇ、および４０ｍｇ）
Ａ.  顆粒剤の組成（重量％）
0005475636.tif 000026
【０１６５】
Ｂ.  ストック顆粒剤の手順：
１.  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物もしくはダパグリフロジンを微結晶セルロースと混合する。
２.  段階１からの混合物を適当な粉砕器に通す。
３.  段階２からの混合物を、微結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドン、および二酸化ケイ素と混合する。
４.  段階３からの混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。
５.  段階４からの粉末混合物を乾燥造粒する。
６.  段階５からの顆粒剤を、適当なふるいを用いて大きさに従って分ける。
７.  段階６に基づく収量を決定する。
８.  段階７からの顆粒剤を、残存量のクロスポビドン、および二酸化ケイ素と混合する。
９.  段階８から顆粒剤を、残存量のステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１６６】
上記の錠剤化手順を使用して、異なる重量のこの顆粒剤を用い、様々な強度（８〜５０ｍｇ）の錠剤またはカプセル剤を製造してもよい。
【０１６７】
錠剤化／カプセル充填作業：本明細書に与えられる他の製剤と同様。
【０１６８】
フィルムコーティング：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、および着色料。別のフィルムコーティング：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、および着色料。
【０１６９】
実施例１１−ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１、２.５、５、１０ｍｇ）の製造
生成物：ダパグリフロジン／ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物の錠剤（１、２.５、５、１０ｍｇ）
Ａ.  顆粒剤の組成
0005475636.tif 000027
Ｂ.  ストック顆粒剤の手順
１.  ダパグリフロジンプロピレングリコール水和物もしくはダパグリフロジンを微結晶セルロースと混合する。
２.  段階１からの混合物を適当な粉砕器に通す。
３.  段階２からの混合物を、微結晶セルロース、無水乳糖、クロスポビドン、二酸化ケイ素と混合する。
４.  段階３からの混合物をステアリン酸マグネシウムと混合する。
５.  段階４からの粉末混合物を乾燥造粒する。
６.  段階５からの顆粒剤を、適当なふるいを用いて大きさに従って分ける。
７.  段階６に基づく収量を決定する。
８.  段階７からの顆粒剤を、残存量のクロスポビドン、および二酸化ケイ素と混合する。
９.  段階８から顆粒剤を、残存量のステアリン酸マグネシウムと混合する。
【０１７０】
異なる重量のこの顆粒剤を用いて、様々な強度（１〜２０ｍｇ）の錠剤またはカプセル剤を製造してもよい。
【０１７１】
錠剤化／カプセル充填作業：本明細書に与えられる他の製剤と同様。
【０１７２】
フィルムコーティング：ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、および着色料。