(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005396650.tif 000026
（式中、Ｒ１はハロゲン、又はトリフルオロメチル基；
Ｒ２は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基；
Ｒ３はイソプロピル（１−メチルエチル）基、又はｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）基；及び、
ｎ＝３又は４）、及び
ｉｉ）前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩
から選択されることを特徴とする、インドールから誘導される化合物、特に治療上有用な化合物。
【請求項２】
前記式（Ｉ）中、Ｒ３はイソプロピル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記式（Ｉ）中、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（Ｉ）中、Ｒ２は水素原子であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
活性成分として少なくとも１つの請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のインドール誘導体の、ＮＵＲＲ−１受容体関連疾患の治療又は予防用医薬品を調製するための使用。
【請求項７】
神経変性疾患の治療及び予防用医薬品を調製するための、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記疾患はパーキンソン病であることを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、核内受容体ＮＵＲＲ−１関連疾患の治療及び／又は予防における特定のインドール誘導体の新規の治療的使用に関する。より具体的には、本発明はパーキンソン病の治療用及び／又は予防用医薬品を調製するための上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経変性疾患は、神経系の進行性機能障害を特徴とする疾患であると定義される。この疾患は、多くの場合、罹患した中枢又は末梢神経系の構造の萎縮を伴う。この疾患の例として、特に、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、リソソーム病、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、及び筋萎縮性側索硬化症などが挙げられ、なかでも、パーキンソン病は世界中で約４百万人が冒されている病である。どの年代の人々も罹患しているが、高齢者に最も多い（６５歳以上の人口の２％がこの疾患を罹患している）。そして、その特徴は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性である。
【０００３】
ドーパミンは神経伝達物質であり、随意運動の制御、認知機能、及び感情関連行動の発達において中心的な役割を果たしている。
【０００４】
パーキンソン病の治療戦略は、現在のところ、Ｌ−ＤＯＰＡなどの代謝前駆体を投与してドーパミンの不足を補い、症状を軽減することである。
【０００５】
この疾患の罹患数の増加に伴い、神経の分化や生存に有益に働く新規治療剤の開発が目下、必要となってきた。
【０００６】
この開発を進めるなかで、パーキンソン病の病因に関与する核内受容体を活性化できる化合物を同定するに至った。
【０００７】
転写因子ＮＵＲＲ−１は、オーファン核内受容体スーパーファミリーのメンバーであり、脳内で高度に発現するのだが、中脳のドーパミン作動性ニューロンの発生や維持に不可欠な役割を担っていることが確認されている（非特許文献１）。
【０００８】
ＮＵＲＲ−１核内受容体は、ドーパミン作動性（ＤＡ）ニューロン特異的遺伝子を制御し、ドーパミン作動性表現型の維持に干渉する。また、該受容体は、ＤＡニューロンを毒性の攻撃から保護し、ＤＡニューロンの生存を促す。よって、ＮＵＲＲ−１核内受容体は、ドーパミン作動性ニューロン特異的転写因子として作用するものであるが、その活性を制御し、パーキンソン病におけるドーパミン作動性神経伝達を変化させることができる。
【０００９】
上記受容体は、単量体、ホモ二量体、又はＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）とのヘテロ二量体としてＤＮＡに結合する。ＲＸＲとは、核内受容体ファミリーの他の多くのメンバーのヘテロパートナーとなる核内受容体である。ＲＸＲは、脂質代謝、グルコース代謝、発生及び分化などの多くの生理的過程に干渉する。このように、ＮＵＲＲ−１はＲＸＲのα及びγイソ型と相互作用する。ＲＸＲαは偏在して発現しているが、ＲＸＲγは主に脳内、具体的には線条体、視床下部及び下垂体に集中して発現している。
【００１０】
形成されたＮＵＲＲ−１／ＲＸＲα及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγ複合体は、ＲＸＲのリガンドに応じて転写を制御することができる。よって、ＲＸＲはＮＵＲＲ−１の転写の活性化を促進する。
【００１１】
故に、ＮＵＲＲ−１／ＲＸＲα及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγ複合体を活性化することが可能な化合物を同定することで、パーキンソン病治療に適用し得る新しい手段を得られるはずである。
【００１２】
特許文献１には、パーキンソン病治療に活性を有する複素環式化合物が開示されている。
【００１３】
さらに、特許文献２〜５には、ＮＵＲＲ−１受容体の活性化剤となる化合物が記載されており、特許文献６には、ＮＧＦＩ−Ｂファミリー（そのメンバーの一つがＮＵＲＲ−１である）の受容体の活性を変化させることができる複素環式化合物の使用について記載されている。
【００１４】
最後に、特許文献７では、ＰＰＡＲ核内受容体の活性化剤となるインドール誘導体が開示されており、該誘導体は心血管系の特定の疾患の治療用医薬品の活性成分として有用であることが分かっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０１５７８０号
【特許文献２】国際公開第２００４／０７２０５０号
【特許文献３】仏国特許出願公開第２９０３１０５号明細書
【特許文献４】仏国特許出願公開第２９０３１０６号明細書
【特許文献５】仏国特許出願公開第２９０３１０７号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０４７２６８号
【特許文献７】国際公開第２００５／０５６５２２号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ，Ｓｏｌｏｍｉｎ  ａｎｄ  ａｌ．１９９７，Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９７  Ａｐｒ  １１；２７６（５３１０）：２４８−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
このような状況に鑑み、インドール誘導体であって、国際公開第２００５／０５６５２２号に開示の一般式に包含される特定の化合物が、ＮＵＲＲ−１／ＲＸＲα及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγの選択的アゴニストであり、パーキンソン病に見られるニューロン変性を抑制できることが見出された。そして、この発見が本発明の基盤となっている。
【００１８】
従って、驚くべきことに、本発明の化合物は、ＰＰＡＲ活性化能に加え、非常に高いＮＵＲＲ−１／ＲＸＲα及びＮＵＲＲ−１／ＲＸＲγヘテロ二量体活性化能を示すことが分かった。よって、その特性から、該化合物はＮＵＲＲ−１受容体関連疾患、特に神経変性疾患、より具体的にはパーキンソン病の治療又は予防の用途に特に有用である。
【００１９】
従って、本発明は第一に、
ｉ）式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化１】
0005396650.tif 000002
（式中、Ｒ１はハロゲン、又はトリフルオロメチル基；
Ｒ２は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基；
Ｒ３はイソプロピル（１−メチルエチル）基、又はｔｅｒｔ−ブチル（１，１−ジメチルエチル）基；及び、
ｎ＝３又は４）、及び
ｉｉ）上記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩
から選択される、インドールから誘導される化合物を新規物質として提供する。
【００２１】
・ベンゼンスルホニル基のメタ位にイソプロピル置換基又はｔｅｒｔ−ブチル置換基;さらに、
・インドールの５位にハロゲン又はトリフルオロメチル基
が同時に存在することで、本発明の化合物が、全く予想されなかった著しい活性をＮＵＲＲ−１受容体に対して示すことが確認された。これは本発明の化合物固有の性質である。
【００２２】
従って、本発明の化合物の化学構造は、国際公開第２００５／０５６５２２号に開示の一般式にあまねく包含されるとはいえ、パーキンソン病の治療のための化合物を探索する中で、当業者がなし得なかったであろう選択を行った結果、得られたものである。
【００２３】
本発明は第二に、薬理活性成分として使用するための該化合物、及び、それを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明は第三に、ＮＵＲＲ−１受容体関連疾患、特に神経変性疾患、例えばより具体的にはパーキンソン病の治療用の医薬品を調製するための活性成分としての、少なくとも１つの式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明に係る化合物が期待される神経保護効果を実際に有することを実証するための一連のインビボ試験の結果を示す。
【図２】本発明に係る化合物が期待される神経保護効果を実際に有することを実証するための一連のインビボ試験の結果を示す。
【図３】本発明に係る化合物が期待される神経保護効果を実際に有することを実証するための一連のインビボ試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書において、Ｃ１−Ｃ４アルキル基とは、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖若しくは分枝鎖の飽和炭化水素鎖であり、より具体例には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、又は１，１−ジメチルエチル基である。
【００２７】
ハロゲンとは、フッ素又は塩素原子である。
【００２８】
Ｒ２が水素原子である場合、式（Ｉ）の化合物はカルボン酸であり、遊離酸形態又は塩形態で用いることができる。塩は、薬学的に許容可能であることが好ましい非毒性有機又は無機塩基と上記酸とを化合させて得られる。使用できる無機塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、又は水酸化カルシウムなどが挙げられる。使用できる有機塩基としては、例えば、アミン、アミノアルコール、塩基性アミノ酸（リシンやアルギニン等）、又は他に、第４級アンモニウム官能基を有する化合物（ベタインやコリン等）などが挙げられる。
【００２９】
本発明に係る化合物は以下の工程を含む第一のプロセスにより調製できる。
ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【００３０】
【化２】
0005396650.tif 000003
（式中、Ｒ１はハロゲン、又はトリフルオロメチル基；
Ｒ２は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基；及び、
ｎ＝３又は４）
を式（ＩＩＩ）のベンゼンスルホニルクロリド：
【００３１】
【化３】
0005396650.tif 000004
（式中、Ｒ３はイソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチル基）
と、溶媒及び塩基（例えばピリジン等）の存在下、室温で約１５時間反応させ、下記式の化合物：
【００３２】
【化４】
0005396650.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物を、酢酸銅（ＩＩ）の作用（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９（４），１１２６−１１３６を参照）などにより、１，２−ジクロロエタン等の溶媒中、溶媒の還流温度に近い温度で約１５時間環化し、下記式の化合物：
【００３３】
【化５】
0005396650.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｃ）（必要時）式（Ｉａ）の化合物のエステル官能基を、水酸化リチウム等の無機塩基の作用などにより、当業者に周知の手順に従って加水分解し、酸処理後に、式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態：
【００３４】
【化６】
0005396650.tif 000007
を得る工程。
【００３５】
第一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の工程を含むプロセスにより得ることができる。
ａ）下記式の化合物：
【００３６】
【化７】
0005396650.tif 000008
（式中、Ｒ１はハロゲン、又はトリフルオロメチル基；
Ｒ２は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基；及び、
ｎ＝３又は４）
を、上記一般プロセスの工程ｂ）を行う場合と同様の条件下で環化し、下記式のインドール化合物：
【００３７】
【化８】
0005396650.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｂ）式（Ｖ）のインドール化合物を水素化ナトリウムで活性化した後、式（Ｖ）の化合物を式（ＩＩＩ）のベンゼンスルホニルクロリド：
【００３８】
【化９】
0005396650.tif 000010
（式中、Ｒ３はイソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチル基）
と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、室温で約３時間反応させ、式（Ｉａ）の化合物：
【００３９】
【化１０】
0005396650.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｃ）（必要時）式（Ｉａ）の化合物のエステル官能基を、（ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には）トリフルオロ酢酸等の有機酸の作用などにより、ジクロロメタン等の溶媒中、当業者に周知の手順に従って加水分解し、式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態：
【００４０】
【化１１】
0005396650.tif 000012
を得る工程。
【００４１】
第二の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の工程を含むプロセスにより得ることができる。
ａ）式（ＶＩ）の化合物：
【００４２】
【化１２】
0005396650.tif 000013
（式中、Ｒ１はハロゲン、又はトリフルオロメチル基）
を式（ＩＩＩ）のベンゼンスルホニルクロリド：
【００４３】
【化１３】
0005396650.tif 000014
（式中、Ｒ３はイソプロピル、又はｔｅｒｔ−ブチル基）
と、ピリジン等の溶媒中、室温で約４時間反応させ、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００４４】
【化１４】
0005396650.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ３は出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を下記式のアセチレン誘導体：
【００４５】
【化１５】
0005396650.tif 000016
（式中、Ｒ２は水素原子、又はＣ１−Ｃ４アルキル基；
ｎ＝３又は４）
と、ヨウ化第一銅、パラジウム系触媒（例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）、及び有機塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、室温〜８０℃の温度で１２時間反応させ、下記式の化合物：
【００４６】
【化１６】
0005396650.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｃ）上記式（ＩＶ）の化合物を、上記一般プロセスの工程ｂ）を行う場合と同様の条件下で環化し、下記式のインドール化合物：
【００４７】
【化１７】
0005396650.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程；
ｄ）（必要時）式（Ｉａ）の化合物のエステル官能基を、（ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合には）トリフルオロ酢酸等の有機酸の作用などにより、ジクロロメタン等の溶媒中、当業者に周知の手順に従って加水分解し、式（Ｉ）の化合物の遊離酸形態：
【００４８】
【化１８】
0005396650.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは出発化合物におけるそれらと同義）
を得る工程。
【００４９】
なお注目すべきことには、特定条件下においては、このプロセスの工程ｂ）及びｃ）を単一の操作（いわゆるワンポットプロセス）で行うことができ、有利である。
【００５０】
Ｒ１がハロゲン、又はトリフルオロメチル基；Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル基；及び、ｎ＝３又は４の場合の式（ＩＩ）の化合物は、下記式のオルトヨードアニリン：
【００５１】
【化１９】
0005396650.tif 000020
を、下記式のアルキン酸エステル：
【００５２】
【化２０】
0005396650.tif 000021
（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基；及び、
ｎ＝３又は４）
と、ヨウ化第一銅、パラジウム系触媒（例えば塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）、及び有機塩基（例えばトリエチルアミン等）の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、室温〜８０℃の温度で１〜１２時間反応させて得られる。
【００５３】
下記式のアルキン酸エステル：
【００５４】
【化２１】
0005396650.tif 000022
（式中、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキル基；及び、
ｎ＝３又は４）
は、相当するアルキン酸を出発物質とし、オキサリルクロリドに続いて式Ｒ２ＯＭ（式中、Ｍはアルカリ金属（例えばナトリウムやカリウム等））の金属アルコキシドを連続的に作用させて得られる。
【００５５】
式（Ｉｂ）の酸と有機又は無機塩基との塩形態の本発明の化合物は、当業者に周知の方法を用いて従来手順で得られ、例えば、理論量の式（Ｉｂ）の酸と塩基とを溶媒（例えば水や水アルコール混合液など）中で混合した後に、得られた溶液を凍結乾燥することで得られる。
【００５６】
上記の反応工程のなかには、従来の加熱方法に代えて、この種の反応に適した反応器を用いたマイクロ波加熱を行ってもよい工程もあり、有利である。当業者であれば、この場合の加熱時間が、従来の加熱時に必要とされる時間と比べて格段に短くなることを理解するであろう。
【００５７】
以下に示された式（Ｉ）の化合物の調製例によって本発明をさらに理解できるであろう。
【００５８】
下記実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、「調製」と表題の付いた実施例は中間体の合成を記載する実施例であり、「実施例」と表題の付いたものは本発明に係る式（Ｉ）の化合物の合成を記載する。
【００５９】
下記略語を使用した。
・ｍＭ：ミリモル
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
【００６０】
融点はコフラーベンチで測定し、核磁気共鳴スペクトル値の特徴は、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）を基準として算出された化学シフト、シグナルに関連するプロトンの数、及びシグナルの形状（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線）により示した。測定周波数及び使用溶媒は化合物ごとに示した。
【００６１】
室温は２０℃±５℃である。
【実施例】
【００６２】
調製１
６−［２−（（（３−（１−メチルエチル）フェニル）スルホニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシン酸，メチルエステル
６−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヘキシン酸のメチルエステル４２．９０ｇ（１５０．３９ｍＭ）をピリジン５００ｍＬに溶解して溶液を調製し、３−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルクロリド３７．９０ｇ（１７３．２９ｍＭ）を添加した。混合液を室温で１５時間攪拌した後、氷と塩酸との混合物へと注ぎ込んだ。得られた酸性混合液を酢酸エチルで３回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留油状物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９／１；ｖ／ｖ）で溶出させた。これにより、黄土色油状の期待された化合物２９．０９ｇを得た（収率＝４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２５０ＭＨｚ）δ＝１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．９２（ｑ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．６６（ｍ，３Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．
【００６３】
実施例１
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，メチルエステル
調製１に従って得られたエステル２８．１２ｇ（６０．１５ｍＭ）を１，２−ジクロロエタン２５０ｍＬに溶解して溶液を調製し、酢酸銅（ＩＩ）一水和物１２．４９ｇ（６２．５５ｍＭ）を添加した。混合液を窒素雰囲気下に置き、約１５時間攪拌下で還流を行った。反応混合液を濾過し、固体濾過残渣をフィルター上でＤＣＭにより洗浄した。集めた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ベージュ色結晶状の期待された化合物２７．７０ｇを得た（収率＝９９％）。
ｍ．ｐ．＝１１５℃．
【００６４】
実施例２
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸
実施例１に従って得られたエステル２７．５０ｇ（５８．８２ｍＭ）をＴＨＦ４５０ｍＬと混合し、水１００ｍＬ中の水酸化リチウム４．２３ｇ（１７６．４７ｍＭ）を添加した。混合液を約１５時間室温で攪拌した後、０℃に冷却した。その後、Ｎ塩酸１８０ｍＬを充分に攪拌しながら徐々に添加した。有機相を分離し、減圧下、加熱せずに溶媒の半分を留去した。蒸発残留物をジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、白色粉末状の期待された生成物２６．２２ｇを得た（収率＝９８％）。
ｍ．ｐ．＝１６０℃．
【００６５】
実施例２ａ
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，ナトリウム塩
実施例２に従って得られた酸６８ｍｇ（０．１５ｍＭ）をテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、この溶液に水３ｍＬに溶解した水酸化ナトリウム６ｍｇ（０．１５ｍＭ）を混合した。混合液を室温で６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。これにより、白色結晶粉末状の期待された塩６５ｍｇを得た（収率＝９１％）。
ｍ．ｐ．＝２３１℃．
【００６６】
実施例２ｂ
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，ピペラジン塩
実施例２に従って得られた酸４００ｍｇ（０．８８ｍＭ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ピペラジン７６ｍｇ（０．８８ｍＭ）を添加した。反応混合液を一晩、室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。これにより、白色結晶粉末状の期待された塩４００ｍｇを得た（収率＝４６％）。
ｍ．ｐ．＝１４７℃．
【００６７】
実施例２ｃ
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
実施例２に従って得られた酸４００ｍｇ（０．８８ｍＭ）をテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン１０６．８５ｍｇ（０．８８ｍＭ）を添加した。水３ｍＬを添加して溶液を得た。反応混合液を一晩、室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。残留物のメタノールへの溶解を３回行い、その際、続けて溶媒を減圧下で留去した。これにより、白色結晶粉末状の期待された塩４８０ｍｇを得た（収率＝９５％）。
ｍ．ｐ．＝１２６℃．
【００６８】
調製２
６−［５−クロロ−２−［［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］アミノ］フェニル］−５−ヘキシン酸，メチルエステル
６−（２−アミノ−５−クロロフェニル）−５−ヘキシン酸のメチルエステルを出発物質とし、調製１と同じ手順で進めて、茶色油状の期待された化合物を得た（収率＝９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）δ＝１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ）  １．７１（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．９，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）．
【００６９】
実施例３
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，メチルエステル
調製２に従って得られたエステル０．３ｇ（０．６９ｍＭ）を１，２−ジクロロエタン１３ｍＬに溶解して溶液を調製し、酢酸銅（ＩＩ）一水和物０．２１ｇ（１．０５ｍＭ）を添加した。反応混合液を電子レンジ中、１２０℃で１５分間マイクロ波を照射した後、冷却し、濾過した。フィルター上の残渣をＤＣＭで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９／１；ｖ／ｖ）で溶出させた。これにより、ベージュ色固体状の期待された化合物０．２３ｇを得た（収率＝７７％）。
ｍ．ｐ．＝９４〜９７℃．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２５０ＭＨｚ）δ＝１．１１（ｄ，Ｊ＝６．９，６Ｈ），１．９５（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２及び８．９，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）．
【００７０】
実施例４
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸
実施例３に従って得られた化合物を出発物質とし、実施例２と同様な手順で進めて、濃ベージュ色固体状の期待された生成物を得た（収率＝９３％）。
ｍ．ｐ．＝１２８℃．
【００７１】
調製３
６−ヘプチン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
６−ヘプチン酸８．００ｇ（６３．４１ｍＭ）を、無水ジクロロメタン１３７ｍＬと無水ジメチルホルムアミド０．７０ｍＬとの混合液に溶解した。オキサリルクロリド１６．１０ｇ（１２６．８３ｍＭ）を滴下した。反応混合液を室温で１時間、窒素雰囲気下で攪拌した後、窒素雰囲気下で溶媒を留去した。残留生成物をテトラヒドロフラン１３７ｍＬに溶解した。混合液を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１４．２３ｇ（１２６．８３ｍＭ）を何回かに分けて添加して混合した。反応混合液を攪拌下、室温に１時間保持した。その後、氷２００ｇ及び水２００ｍＬを添加した。混合液をエーテル２００ｍＬで３回抽出した後、集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これにより、茶色油状の期待された化合物７．４６ｇを得た（収率＝６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２５０ＭＨｚ）δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）．
【００７２】
調製４
７−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヘプチン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン９．７８ｇ（３４．０７ｍＭ）と、調製３に従って得られた６−ヘプチン酸のエステル７．４５ｇ（４０．８９ｍＭ）とをトリエチルアミン１３６ｍＬに溶解して溶液を調製した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．２０ｇ（１．７０ｍＭ）及びヨウ化第一銅０．３ｇ（１．７０ｍＭ）を添加した。反応混合液を窒素雰囲気下で３時間、還流下攪拌して加熱した後、減圧下で濃縮した。蒸発残留物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液（水中、約１Ｍ）に続いて１Ｎ塩酸、最後に蒸留水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、茶色油状の期待された化合物１２．３８ｇを得た（収率＝７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２５０ＭＨｚ）δ＝１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝８．１，２Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
【００７３】
調製５
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−ペンタン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
７−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−ヘプチン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル７．６３ｇ（２２．３５ｍＭ）を１，２−ジクロロエタン４４．７０ｍＬに溶解して溶液を調製し、酢酸銅（ＩＩ）一水和物６．６９ｇ（３３．５２ｍＭ）を添加した。混合液を４８時間、攪拌下で還流を行った。反応混合液をナイロンフィルター上で濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９／１；ｖ／ｖ）で溶出させた。これにより、黄色粉末状の期待された化合物３．４２ｇを得た（収率＝４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２５０ＭＨｚ）δ＝１．３８（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．７，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び１０．２，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
【００７４】
実施例５
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ペンタン酸，１，１−ジメチルエチルエステル
水素化ナトリウム（油中６０％）４６．８７ｍｇ（１．１７ｍＭ）を、調製５に従って得られたエステル２００．００ｍｇ（０．５９ｍＭ）をＤＭＦ０．５ｍＬに溶解した溶液に０℃で添加した。この混合液を５分間攪拌し、さらに引き続き０℃で、３−（１−メチルエチル）ベンゼンスルホニルクロリド１９２．２０ｍｇ（０．８８ｍＭ）をＤＭＦ０．５ｍＬに溶解した溶液を添加した。混合液を室温で３時間攪拌した後、塩化アンモニウム溶液を添加して、残留する微量の水素化ナトリウムを中和した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した後、得られた反応混合液を精製することなく次の工程で反応させた。
【００７５】
実施例６
１−［［３−（１−メチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ペンタン酸
実施例５に従って得られたエステル２００．００ｍｇ（０．３８ｍＭ）をＤＣＭ１ｍＬに溶解して溶液を調製し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを添加した。反応混合液を室温で３時間攪拌した後、ＤＣＭに溶解し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（６／４；ｖ／ｖ）で溶出させた。これにより、オフホワイト色粉末状の期待された化合物５０．００ｍｇを得た（収率＝２６％）。
ｍ．ｐ．＝１１９℃．
【００７６】
調製６
３−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド
２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）アニリン１．０３ｇ（３．５９ｍＭ）をピリジン５ｍＬに溶解して溶液を調製し、３−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホニルクロリド１．００ｇ（４．３１ｍＭ）を添加した。続いて、反応混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合液を１Ｎ塩酸で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（勾配：１００／０から９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出させた。これにより、白色結晶粉末状の期待された化合物７３０ｍｇを得た（収率＝４２％）。
ｍ．ｐ．＝１１１℃．
【００７７】
実施例７
１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸，メチルエステル
調製６に従って得られた化合物２５０ｍｇ（０．５２ｍＭ）、ヨウ化第一銅４．９３ｍｇ（０．０３ｍＭ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム９．０８ｍｇ（０．０１ｍＭ）及びトリエチルアミン３ｍＬの混合液を窒素雰囲気下で調製した。反応混合液を室温で１０分間攪拌した。５−ヘキシン酸のメチルエステル１２０．３１ｍｇ（０．９５ｍＭ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した溶液を添加した。反応混合液を３時間還流下で加熱した後、水洗し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製し、シクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出させた。これにより、ベージュ色結晶粉末状の期待された生成物１１５ｍｇを得た（収率＝４６％）。
ｍ．ｐ．＝８４℃．
【００７８】
実施例８
１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ブタン酸
実施例７に従って得られた化合物を出発物質とし、実施例２と同じ手順で進めて、白色粉末状の期待された生成物を得た（収率＝２７％）。
ｍ．ｐ．＝１３５〜１４１℃．
【００７９】
実施例９
１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ペンタン酸，メチルエステル
調製６に従って得られた化合物５７．９３ｇ（１１９．８７ｍＭ）とジメチルホルムアミド３５０ｍＬとの混合液を窒素雰囲気下で調製し、生成物が完全に溶解するまで攪拌した。その後、４−ペンチン酸のメチルエステル２１．８４ｇ（１５５．８３ｍＭ）、ヨウ化第一銅１．１４ｇ（５．９９ｍＭ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム１．６８ｇ（２．４０ｍＭ）を連続して添加した。この混合液を室温で１５分間攪拌した後、トリエチルアミン１７４ｍＬを滴下した。反応混合液を８０℃で１４時間加熱し、冷却し、その後、水１Ｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状生成物を４０℃でイソプロピルエーテルに溶解した。得られた溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、イソプロパノール１４０ｍＬと水６０ｍＬとの混合液で再結晶させた。これにより、オフホワイト色固体状の期待された生成物４６．５１ｇを得た（収率＝７８％）。
ｍ．ｐ．＝７７℃．
【００８０】
実施例１０
１−［［３−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−２−ペンタン酸
実施例９に従って得られた化合物を出発物質とし、実施例２と同じ手順で進めて、オフホワイト色固体状の期待された生成物を得た（収率＝９４％）。
ｍ．ｐ．＝１３５℃．
【００８１】
上述した本発明に係る化合物を下記表にまとめて示した。
【００８２】
【表１】
0005396650.tif 000023
【００８３】
薬理活性
本発明の化合物に対して生物学的試験を行い、幾つかの神経変性病変を治療又は予防できるかどうかを評価した。
【００８４】
まず始めに、インビトロアッセイを用いて、本発明に係る化合物が、ＮＵＲＲ−１核内受容体及びＲＸＲ核内受容体により形成されるヘテロ二量体の活性化剤として作用できるかどうかを評価した。
【００８５】
最初のスクリーニング試験として転写活性（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）アッセイを採用した。ヒト受容体ＮＵＲＲ−１−Ｇａｌ４のキメラを発現するプラスミド、ＲＸＲヒト受容体（ＲＸＲα又はＲＸＲγ受容体）を発現するプラスミド、及びレポータープラスミド５Ｇａｌ４ｐＧＬ３−ＴＫ−ＬｕｃをＣｏｓ−７細胞にコトランスフェクトした。トランスフェクションは薬品（Ｊｅｔ  ＰＥＩ）も用いて行った。
【００８６】
トランスフェクトした細胞を３８４ウェルプレートにまき、２４時間放置した。
【００８７】
２４時間後、培地を交換した。試験物質を培地に添加した（最終濃度：１０−４〜３．１０−１０Ｍ）。一晩インキュベートした後、メーカー（Ｐｒｏｍｅｇａ）の使用説明書に従って「ＳｔｅａｄｙＧｌｏ」を添加し、ルシフェラーゼの発現量を測定した。
【００８８】
２×１０−５Ｍの４−［［６−メチル−２−フェニル−５−（２−プロペニル）−４−ピリミジニル］アミノ］安息香酸（ＸＣＴ０１３５９０８とよぶ）（ＲＸＲアゴニスト）を対照物質として使用した。
【００８９】
各ヘテロ二量体の基礎活性に関して誘導濃度を算出した。結果は、対照物質を用いた場合に得られた誘導濃度と比較した誘導濃度のパーセンテージで表した（便宜上、対照物質の誘導濃度は１００％に等しいとする）。
【００９０】
本発明に係る化合物の誘導濃度は、最大で１０４％（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα）、８８％（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ）であり、そのＥＣ５０値は最小で２６ｎＭ（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲα）、２０ｎＭ（ＮＵＲＲ１／ＲＸＲγ）である。
【００９１】
本発明に係る化合物の幾つかは、ＥＣ５０が１００ｎＭ未満であり、ＮＵＲＲ−１／ＲＸＲαヘテロ二量体において顕著である。
【００９２】
本発明に係る化合物のなかから、例として下記の比較結果を示し、対照物質としてＮＵＲＲ−１／ＲＸＲ活性化化合物（ＸＣＴ０１３５９０８）と比較したパーセンテージで表す。
【００９３】
【表２】
0005396650.tif 000024
【００９４】
また、比較対象として、本発明に係る化合物に比較的近い構造を有する特許出願ＷＯ２００７／０２６０９７の実施例７６を検討したところ、最大効能の５０％を示す化合物の濃度（ＥＣ５０）は、本発明に記載の化合物よりも少なくとも１０倍高いものであることが分かった。
【００９５】
雄性Ｃ５７Ｂｌ６マウスにおける脳内及び血漿中の薬物動態プロファイルを測定し、化合物が血液脳関門を通過することを実証するために、一連の最初のインビボ試験を本発明に係る幾つかの化合物に対して行った。
【００９６】
用いた手順は以下の通りである。
【００９７】
この試験には、雄性Ｃ５７Ｂｌ６マウス（２５〜３０ｇ）（Ｊａｎｖｉｅｒ（フランス，ル  ジュネスト−サン−ティスル）より入手）を使用した（一投与群当たり１２匹のマウスを使用）。
【００９８】
動物には標準の齧歯類用飼料（Ｐｕｒｉｎａ  Ｍｉｌｌｓ（ミズーリ州，セントルイス））を摂取させ、ケージに入れて、明暗サイクル（１２時間／１２時間）下に置いた。室温は２２±２℃に、湿度は５５±１０％に維持した。
【００９９】
投与前にはマウスを絶食させた。試験中は水を自由摂取させた。
【０１００】
試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。
【０１０１】
１０ｍｇ／ｋｇで経口投与する場合、１％メチルセルロース４００ｃｐで調製した試験化合物の懸濁液１０ｍＬ／ｋｇを動物に強制（挿管）投与した。
【０１０２】
強制（挿管）投与から１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、８時間後に動物を麻酔下で屠殺した。
【０１０３】
各回、各屠殺動物から血液を採取し、さらに脳を切除した。
【０１０４】
蒸発濃縮した抗凝血剤（１０００ＩＵ／ｍＬのヘパリンナトリウム塩溶液）２０μＬを含む１．５ｍＬ試験管に、採取した血液１ｍＬを入れて、４５００×ｇで３分間遠心分離して約４００μＬの血漿を得た。血漿を２００μＬのアリコートに二分割し、それらを使用時まで−２０℃で保存した。使用時にはタンパク質を沈殿させて抽出を行った後、タンデム質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）で分析して、試験化合物の定量を行った。
【０１０５】
脳を切除後すぐに液体窒素中に浸漬し、その後、分析のため−２０℃で保存した。その後に、脳を水／有機溶媒混合液の存在下ですりつぶして、ホモジェネートを得た。続いて、このホモジェネートを遠心分離して、得られた上清から液液抽出により試験化合物を抽出した後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで定量した。
【０１０６】
Ｅｘｃｅｌでのノンコンパートメント解析に基づいて薬物動態パラメータを求めた。曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）を線形台形法により求めた。
【０１０７】
例として、実施例２、８及び１０の化合物で得られた結果は以下の通りである。
【０１０８】
【表３】
0005396650.tif 000025
【０１０９】
各分子が期待される神経保護効果を実際に有することを実証するため、一連の別のインビボ試験を本発明に係る幾つかの化合物に対して行った。
【０１１０】
１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）投与モデルマウスに対して実施例２の化合物を試験して、その活性の有無を確認した。ＭＰＴＰは神経毒であり、脳の黒質の幾つかのニューロンを破壊してパーキンソン病の症状を恒久的に引き起こす。用いた手順は以下の通りである。
【０１１１】
試験開始時に１０〜１２週齢であった雄性Ｃ５７ＢＬ６／Ｊマウスを８個体ずつ各群に分けた。化合物を１日２回、合計１１日間経口投与した。投与開始から３日後より、ＭＰＴＰ毒を２０又は２５ｍｇ／ｋｇで投与した。ＭＰＴＰは腹腔内注射により１日１回、５日間投与した。試験化合物の投与は、ＭＰＴＰ投与後３日間続けた。一群のマウスには、ビヒクル（０．５％メチルセルロース溶液）のみを投与した。最後の強制（挿管）投与後に動物を安楽死させ、線条体を切除した。線条体からドーパミンを抽出し、ドーパミン（ＤＡ）量を電気化学的検出と組み合わせた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、線条体１ｇ当たりのｎｇ（平均±ＳＥＭ）で表した。
【０１１２】
得られた結果を添付の図１〜３に示す。
【０１１３】
これらの結果から、ＭＰＴＰ投与により線条体のドーパミン濃度が特徴的に低下すること、さらに、実施例２、８及び１０の化合物が、パーキンソン病症状を引き起こす毒であるＭＰＴＰの作用を用量依存的に低下させることが分かる。
【０１１４】
このように、１０及び３０ｍｇ／ｋｇの各投与量において著しい効果がみられる。すなわち、本発明の化合物は、経口投与した場合に、ＭＰＴＰにより阻害されたドーパミン作用を脳内において回復させることができる。
【０１１５】
この種の化合物は、血液脳関門を通過し、ニューロン間の伝達に良好な効果を示すものであり、パーキンソン病の治療を目的とした医薬品の活性成分として有利に使用できる。
【０１１６】
これらのインビトロ及びインビボの結果によれば、本発明の化合物は特定の動物及び細胞モデルにおける疾患のメカニズムを修正することができ、さらに、ドーパミン作動性ニューロンの細胞死を阻止する神経保護物質を生み出すことで変性プロセスを中断させることができる。従って、神経変性疾患、より具体的にはパーキンソン病の予防又は治療用医薬品の活性成分として本化合物を使用することが有用であると確認できる。
【０１１７】
また、本発明は、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の１つを含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本願は、ＮＵＲＲ−１受容体関連疾患、特に神経変性疾患、より具体的にはパーキンソン病の予防又は治療のための、この種の医薬組成物の使用を包含するものである。
【０１１９】
該医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤を用いて従来の方法で調製することができ、非経口的に、又は好ましくは経口的（例えば錠剤やカプセルなど）に投与可能な形態とすることができる。
【０１２０】
注射剤形の場合、水性媒体に可溶な塩の形態で式（Ｉ）の化合物を使用するのが有利であろう。上述したように、式（Ｉｂ）の化合物（酸）と薬理学的に許容可能な非毒性塩基とで塩を形成するのが好ましい。剤形は、可溶性賦形剤の存在下で等張水性媒体に化合物を添加した溶液であってもよいし、化合物の凍結乾燥物として、希釈溶媒を用時に添加して用いてもよい。これらの調合物は、患者又は患畜の必要に応じて灌流形態やボーラスで注入することができる。
【０１２１】
実用的見地から、化合物を非経口投与する場合、ヒトにおける日用量は、好ましくは２〜２５０ｍｇである。
【０１２２】
経口投与可能な調合物は、細かく粉砕された、又はさらに好適には微粉末化された本発明の化合物を、当業者に公知の賦形剤（例えば乳糖、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウムなど）と混合したカプセルや錠剤の形態であるのが好ましい。
【０１２３】
例えば、細かく粉砕された実施例２の化合物５００ｇ、α化デンプン５００ｇ、乳糖１２５０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１５ｇ、及びポリビニルピロリドン２３５ｇからなる混合物を顆粒状にした。次に、この顆粒状混合物をステアリン酸マグネシウム２０ｇ及び微結晶セルロース８０ｇに添加し、得られた混合物を粉砕及びふるい分けした後、２６０ｍｇカプセルに分配した。これにより、１つ当たり活性成分５０ｍｇを含むカプセルを得た。
【０１２４】
実用的見地から、化合物を経口投与する場合、ヒトにおける日用量は、好ましくは５〜５００ｍｇである。
【図１】
0005396650.tif 000027
【図２】
0005396650.tif 000028
【図３】
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