(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
0005524221.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）、またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２は、それぞれエチルである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
以下の式の化合物を調製する合成方法であって、
【化２】
0005524221.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）
（ｉ）以下の化合物またはその塩を、
【化３】
0005524221.tif 000024
ハロゲン化銅触媒、１，１０−フェナントロリンおよびビピリジンから選択されるリガンド、ならびに、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基の存在下で、２，４−ジ−クロロチアゾールまたはその塩と反応させて、以下の式の化合物を形成するステップと、
【化４】
0005524221.tif 000025
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を、適切な無機塩基の存在下で、モルホリンまたはその塩と反応させるステップとを含む方法。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれエチルである請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ハロゲン化銅が、ＣｕＣｌである請求項３または４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
リガンドが、１，１０−フェナントロリンである請求項３から５のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｉ）における塩基が、Ｃｓ２ＣＯ３である請求項３から６のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉｉ）における塩基が、Ｋ２ＣＯ３である請求項３から７のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれエチルであり、ハロゲン化銅が、ＣｕＣｌであり、リガンドが、１，１０−フェナントロリンであり、ステップ（ｉ）における塩基が、Ｃｓ２ＣＯ３であり、ステップ（ｉｉ）における塩基が、Ｋ２ＣＯ３である請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｉ）の溶媒が、１，４−ジオキサンまたは２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣであり、ステップ（ｉｉ）の溶媒が、モルホリン、２−ＭｅＴＨＦ、または、２−プロパノールである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
以下の式の化合物を調製する合成方法であって、
【化５】
0005524221.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）
（ｉ）以下の式の化合物またはその塩を、
【化６】
0005524221.tif 000027
適切な溶媒の存在下で、過剰量のモルホリンまたはその塩と反応させるステップを含む方法。
【請求項１２】
溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、２−プロパノールである請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれエチルである請求項１１から１３のうちいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
以下の式の化合物を調製する合成方法であって、
【化７】
0005524221.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）
（ｉ）以下の式の化合物またはその塩を、
【化８】
0005524221.tif 000029
ハロゲン化銅触媒、１，１０−フェナントロリンおよびビピリジンから選択されるリガンド、ならびに、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基の存在下、２，４−ジ−クロロチアゾールまたはその塩と反応させて、以下の式の化合物を形成するステップと、
【化９】
0005524221.tif 000030
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を、適切な溶媒の存在下で、過剰量のモルホリンまたはその塩と反応させるステップとを含む方法。
【請求項１６】
溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランである請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒が、２−プロパノールである請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれエチルである請求項１５から１７のうちいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、最終化合物が特定の精神疾患および神経内分泌疾患の治療のためのＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとして有用であるチアゾリル−ピラゾロピリミジン化合物の合成における新規中間体および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ペプチド性視床下部ホルモンであり、このホルモンはまた、脳における神経伝達物質または神経修飾物質の役割と調和する広範囲の生理作用を有する。ＣＲＦは、広範囲の精神疾患および神経内分泌疾患（アルコールと薬物の乱用および関連する離脱症状、ならびに、鬱病と不安を含む）に関係があるとされてきた。ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストは特に、アルコール依存症および鬱病の治療に関与してきた。
【０００３】
特定のチアゾリル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンが、ＣＲＦ−１アンタゴニストとして特に有用であることが見出されていた。例えば、特許文献１に記載された、７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび７−（１−プロピル−ブチル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである。異なる基質との銅触媒によるアリール化反応における近年の進歩について、非特許文献１に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００８／０３６５７９号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１３０巻、第１１２８〜１１２９頁，２００８年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、新規合成中間体および当該中間体を用いてチアゾリル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンＣＲＦ−１受容体アンタゴニストをより経済的かつより高収量で生成する合成方法を提供する。更に、本願明細書において特許請求した方法の特定の実施形態では、現在公知の合成方法（例えば特許文献１に記載されたもの）に比べ、変異原物質および環境的に有毒な触媒の使用を避ける。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の態様において、以下の式Ｉの化合物
【化１】
0005524221.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）を提供する。
【０００８】
第１の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれエチルである。第２の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれｎ−プロピルである。
【０００９】
本発明の別の態様において、以下の式ＩＩの化合物を調製する合成方法であって、
【化２】
0005524221.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）
（ｉ）以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を、
【化３】
0005524221.tif 000004
ハロゲン化銅触媒、１，１０−フェナントロリンおよびビピリジンから選択されるリガンド、ならびに、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基の存在下で、２，４−ジ−クロロチアゾールまたはその塩と反応させて、上記式Ｉの化合物を形成するステップと、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を、適切な無機塩基の存在下で、モルホリンまたはその塩と反応させるステップと、
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のこの態様の第１の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれエチルである。本発明のこの態様の第２の好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれｎ−プロピルである。
【００１１】
適切なハロゲン化銅触媒としては、ＣｕＩ、ＣｕＢｒおよびＣｕＣｌが挙げられ、ＣｕＣｌが好ましい。
【００１２】
銅リガンドの使用は、銅イオンによる効率的な触媒反応を促進する。１，１０−フェナントロリンおよびビピリジンの両方は、本願の方法において有効なリガンドであり、１，１０−フェナントロリンが好ましい。ビピリジンを使用する場合は、高いモルパーセントのビピリジンおよび銅が高収量を得るために必要である。ビピリジンについて約０．９から約１．１当量（例えば、約１当量）、および、銅源について約０．５から約１．１当量（例えば、約１当量）が必要であり、ＣｕＣｌを用いることが好ましい。
【００１３】
１，１０−フェナントロリンを使用する場合は、触媒量中および銅源の触媒量で効率的に用いることができる。例えば、好ましい銅源のＣｕＣｌを用いて、各々約５〜５０モルパーセント（０．０５〜０．５０当量）で用いられる。一つの実施形態において、１，１０−フェナントロリンおよび銅触媒（ＣｕＣｌ等）は、約５〜５０モルパーセント（０．０５−０．５０当量）で用いられる。別の実施形態において、１，１０−フェナントロリンおよび銅触媒（ＣｕＣｌ等）は、約１０±１モルパーセント（０．１０当量）で用いられる。更に別の実施形態において、１，１０−フェナントロリンおよび銅触媒（ＣｕＣｌ等）は、約３０±１モルパーセント（０．３０当量）で用いられる。
【００１４】
ステップ（ｉ）の反応は、塩基駆動でありかつ選択された塩基に対して感受性がある。ジ−クロロチアゾール試薬は、塩基であり温度に不安定であり、選択された塩基が強すぎる場合および／または反応温度が高すぎる場合（例えば、ｔ−ブトキシリチウムまたはｔ−ブトキシカリウムを使用および／または約１２０℃より高い温度）は、分解されやすい。この場合、ステップ（ｉ）に適切な塩基は、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３であり、Ｃｓ２ＣＯ３−を用いることが好ましい。同様に、約８０〜１２０℃の温度でステップ（ｉ）の反応を実行することが好ましい。
【００１５】
ステップ（ｉ）の反応は、非プロトン性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＡＣ、ＣＰＭＥ、プロパンニトリル、２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣ、ｎ−ＢｕＯＡｃおよびＤＭＦ）である適切な溶媒を用いて選択された溶媒に対しては感受性が低い。２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣの共溶媒系の比は、７０／３０から８０／２０であり、好ましくは、例えば、８０／２０の２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣである。
【００１６】
ステップ（ｉｉ）の反応は、無機塩基および選択された溶媒に対しては感受性が低い。適切な塩基としては、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ＮａＯＨなどが挙げられる。Ｋ２ＣＯ３およびＫ３ＰＯ４が好ましく、Ｋ２ＣＯ３が特に好ましい。
【００１７】
ステップ（ｉｉ）の反応のための適切な溶媒としては、主に極性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、２−ＭｅＴＨＦ、および、モルホリンが挙げられる。モルホリンは、優れた溶媒でありかつステップ（ｉｉ）の反応における反応物である点において好ましい。
【００１８】
ステップ（ｉｉ）の反応に好ましい反応温度は、約６０〜１２０℃である。
【００１９】
本発明の一つの好ましい実施形態において、本合成法は、
（ｉ）以下の式ＩＩＩの化合物またはその塩を、
【化４】
0005524221.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立してエチルまたはｎ−プロピルである）、ＣｕＣｌ、１，１０−フェナントロリン、ならびに、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基の存在下で、２，４−ジ−クロロチアゾールまたはその塩と反応させて、上記式Ｉの化合物を形成するステップ、および、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、モルホリンまたはその塩と反応させるステップを含む。
【００２０】
本方法のこの実施形態において、ステップ（ｉ）の反応は、溶媒系として、約５〜５０モルパーセント（特に約３０モルパーセント）のＣｕＣｌ、および、約５〜５０モルパーセント（特に約３０モルパーセント）の１，１０−フェナントロリン（２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣ（特に約８０／２０の２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣ）を含む）を用いて、約８０〜１２０℃にて反応を行うことがさらに好ましい。また、ステップ（ｉｉ）の反応は、溶媒としてモルホリンを用い、塩基としてＫ２ＣＯ３を用いることがさらに好ましい。
【００２１】
本発明の別の態様において、以下の式の化合物を調製する合成方法であって、
【化５】
0005524221.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してエチルまたはｎ−プロピルである）、
（ｉ）以下の式の化合物またはその塩を、
【化６】
0005524221.tif 000007
適切な溶媒の存在下で、過剰量のモルホリンまたはその塩と反応させるステップ、
を含む方法を提供する。
【００２２】
本発明のこの態様の一実施形態において、以下の式の化合物を調製する合成方法であって、
【化７】
0005524221.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立してエチルまたはｎ−プロピルである）
（ｉ）以下の式の化合物またはその塩を、
【化８】
0005524221.tif 000009
ハロゲン化銅触媒、１，１０−フェナントロリンおよびビピリジンから選択されるリガンド、ならびに、Ｋ３ＰＯ４およびＣｓ２ＣＯ３から選択される塩基の存在下で、２，４−ジ−クロロチアゾールまたはその塩と反応させて、以下の式の化合物を形成するステップ、および、
【化９】
0005524221.tif 000010
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を、適切な溶媒中で、過剰量のモルホリンまたはその塩と反応させるステップ、
を含む方法を提供する。
【００２３】
本発明のこの態様において、種々の非プロトン性溶媒が適切であり得るが、好ましい溶媒は、２−ＭｅＴＨＦおよび２−プロパノールである。好ましい実施形態において、２−プロパノールが溶媒として用いられる。驚いたことには、２−プロパノールの使用により、以前試験した溶媒系よりも約３倍も反応時間を減少させることを見出した。更に驚いたことには、２−プロパノールの使用により、競合する求核性アルコールの存在下であっても、高純度の所望のアミノ化生成物を提供することを見出した。更に、２−プロパノールの使用により、最終生成物のワークアップも単純化する。つまり、この溶媒から直接結晶化させることで、結晶化前の更なる溶媒交換を省略できる。
【００２４】
本発明のこの態様において、驚いたことには、モルホリンがアミノ化反応の適切な塩基として機能できるので、反応を駆動させるための追加塩基の必要性を除去できるということもまた見出した。加えて、最終生成物の品質を維持しつつ収量は向上した。使用されたモルホリン量の減少はまた、生成物の最終ワークアップにおいても有益である。一つの実施形態において、２−ＭｅＴＨＦが溶媒として用いられ、反応は約４．０当量と約６．０当量（例えば、５．３５当量）の間のモルホリンまたはその塩を用いて行われる。別の実施形態において、２−プロパノールが溶媒として用いられ、反応は約３．０当量と約４．０当量（例えば、３．３当量）の間のモルホリンまたはその塩を用いて行われる。
【００２５】
したがって、本発明の一実施形態において、以下の式の化合物を調製する合成方法であって、
【化１０】
0005524221.tif 000011
（ｉ）以下の式の化合物またはその塩を、
【化１１】
0005524221.tif 000012
塩化銅、１，１０−フェナントロリンおよびＣｓ２ＣＯ３の存在下で、２，４−ジ−クロロチアゾールまたはその塩と反応させて、以下の式の化合物を形成するステップ、および、  
【化１２】
0005524221.tif 000013
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を、２−プロパノールの溶媒中で、過剰量のモルホリンまたはその塩と反応させるステップ、
を含む方法を提供する。
【００２６】
本願明細書において用いられる略語は以下のとおりである。
ＣＰＭＥは、シクロペンチルメチルエーテルを意味する。
ＤＭＡＣは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味する。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する。
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する。
２−ＭｅＴＨＦは、２−メチルテトラヒドロフランを意味する。
２−ＭｅＴＨＦ／ＤＭＡＣ系は、約７０／３０および約８０／２０の比の共溶媒系における２−メチルテトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味する。
ｎ−ＢｕＯＡｃは、ｎ−酢酸ブチルを意味する。
ＸＲＰＤは、Ｘ線粉末回折を意味する。
ＤＳＣは、示差走査熱量測定を意味する。
【００２７】
本発明の合成方法の更に好ましい実施形態が、以下の実施例において記載される。
【実施例】
【００２８】
実施例１  ７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１３】
0005524221.tif 000014
７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０３ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９５ｇ，９．００ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロチアゾール（０．５８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）、１，１０フェナントロリン（０．０５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＡＣ（５ｍＬ）を、磁気攪拌バー、熱電対およびＮ２注入口を備えた丸底フラスコに入れる。黄色の不均一の反応混合物をＮ２（気体）で３０分間脱気し、次いでＣｕＩ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いてさらに３０分、Ｎ２（気体）で脱気する。反応混合物を１２０℃にて約６時間攪拌する。反応混合物を室温まで一晩冷却し、トルエン（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌する。トルエン（１０ｍｌ）で溶出するシリカゲルで混合物を精製する。１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。メタノール（５ｍｌ）から固体を再結晶させて、黄色の結晶性固体として標題化合物を得る。（０．７８ｇ，７０％収率，ＬＣにより９９％より高い純度）ＭＳ（ＥＳ）＝３６９（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝６．５（１Ｈ，ｓ）；３．６（１Ｈ，ｍ）；２．６（３Ｈ，ｓ）；２．５（３Ｈ，ｓ）；１．９（４Ｈ，ｍ）；０．９（６Ｈ，ｔ）。
【００２９】
実施例２  ７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１４】
0005524221.tif 000015
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３７ｇ，１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ，２．００ｍｍｏｌ）および無水モルホリン（３ｍＬ）を、磁気攪拌バーおよびＮ２注入口を備えた丸底フラスコに入れる。黄色の混合物を１００℃にて約４時間攪拌し、その時間の間、反応物は均一になる。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、不均一の反応混合物を室温にて一晩攪拌する。濾過により黄色の固体を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、一晩空気乾燥させて、粗標題化合物（３９１ｍｇ）を得る。イソプロピルアルコール（３ｍＬ）から再結晶させて、淡黄色結晶性固体として標題化合物を得る（３８０ｍｇ，９０．６％収率，ＬＣにより９９％より高い）。ＭＳ（ＥＳ）＝４２０（Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）＝６．４５（１Ｈ，ｓ）；３．８１（ｍ，４Ｈ）；３．６２（１Ｈ，ｍ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；２．６（３Ｈ，ｓ）；２．４５（３Ｈ，ｓ）；１．８５（４Ｈ，ｍ）；０．９（６Ｈ，ｔ）。
【００３０】
実施例３
実施例１の反応を種々の他の触媒、リガンド、塩基および溶媒で実施し、それらが、７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの産生に対して以下の効果を有することを見出した。（表１〜４を参照のこと）。
【００３１】
【表１】
0005524221.tif 000016
（反応を、４ｍＬのＤＭＡＣ中の１．２ｍｍｏｌの２，４−ジクロロチアゾール、１ｍｍｏｌの７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．５ｍｍｏｌのＣｕＩ、０．５ｍｍｏｌのリガンドおよび２．１ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を有する並行反応容器で実施する。反応物をＮ２下で３０分間脱気し、次いで８０〜１００℃の間で、Ｎ２下で一晩加熱する。生成物の百分率を、生成物のピークについてのＨＰＬＣ曲線下の全領域のパーセントとして測定する。より長い反応時間を括弧で示す。）
【００３２】
【表２】
0005524221.tif 000017
（反応を、３ｍＬの特定の溶媒中の１．２ｍｍｏｌの２，４−ジクロロチアゾール、１ｍｍｏｌの７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．２５ｍｍｏｌのＣｕＩ、０．２５ｍｍｏｌの１，１０−フェナントロリンおよび２．１ｍｍｏｌのＣｓ２ＣＯ３を有する並行反応容器で実施する。反応物をＮ２下で３０分間脱気し、次いで１００℃にてＮ２下で一晩加熱する。生成物の百分率を、生成物のピークについてのＨＰＬＣ曲線下の全領域のパーセントとして測定する。）
【００３３】
【表３】
0005524221.tif 000018
（反応を、３ｍＬのＤＭＡＣ中の１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロチアゾール、１ｍｍｏｌの７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．０５ｍｍｏｌのＣｕＸ、０．０１ｍｍｏｌの１，１０−フェナントロリンおよび３当量のＫ３ＰＯ４を有する並行反応容器で実施する。反応物をＮ２下で３０分間脱気し、次いで１００℃にてＮ２下で一晩加熱する。生成物の百分率を、生成物のピークについてのＨＰＬＣ曲線下の全領域のパーセントとして測定する。）
【００３４】
【表４】
0005524221.tif 000019
（反応を、１ｍｍｏｌの２，４−ジクロロチアゾール、１ｍｍｏｌの７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、０．１ｍｍｏｌのＣｕＩ、０．１ｍｍｏｌの１，１０−フェナントロリンおよび２．１ｍｍｏｌの塩基を有する並行反応容器で実施し、３ｍＬのＤＭＡＣを加える前に３０分間脱気する。反応物をＮ２下で１０分間脱気し、次いで１００℃にてＮ２下で一晩加熱する。生成物の百分率を、生成物のピークについてのＨＰＬＣ曲線下の全領域のパーセントとして測定する。）
【００３５】
実施例４  溶媒として２−ＭｅＴＨＦ中の反応物および塩基の両方としてのモルホリンの使用
【化１５】
0005524221.tif 000020
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５．２ｇ，４１．１６ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れ、続いて、２−ＭｅＴＨＦ（６１ｍＬ，４．０容量）を加え、黄褐色のスラリーを約２０℃にて５分間攪拌する。次いでモルホリン（１９ｇ，２１８．１８ｍｍｏｌ）を２〜５分にわたって加える。内容物を還流まで加熱し、１２時間還流にて維持する。スラリーを２５℃まで冷却し、続いて２−ＭｅＴＨＦ（５３ｍＬ，３．５容量）および水（３８ｍＬ，２．５容量）を加える。反応混合物を４０℃まで加熱する。その際に、２つの異なる層を有する均一な溶液が形成される。層を分離し、有機層を濾過し、大気圧にて約３容量まで濃縮する。４容量の２−プロパノール（６１ｍＬ）を加える。溶液を約３容量まで濃縮し、続いて４容量の２−プロパノール（６１ｍＬ）を加え、約３容量まで再濃縮し、続いてさらに６容量の２−プロパノール（９１ｍＬ）を加え、１５分間還流する。透明な溶液を７５℃まで徐々に冷却し、２ｍＬの２−プロパノール中でスラリーにした０．４５ｇの７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの種晶を加え、さらに２ｍＬの２−プロパノールでリンスし、結晶化フラスコに移す。スラリーを０〜５℃の間まで冷却し、１時間維持し、濾過し、生成物を２−プロパノール（３０ｍＬ，２容量）でリンスする。固体を真空オーブン中で６０℃にて乾燥させて、１６．９２ｇの７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得る。ＨＰＬＣアッセイによる生成物の純度は１００．００％である。生成物のＸＲＰＤおよびＤＳＣデータは基準サンプルと一致する。ＭＳ（ＥＳ）＝４２０（Ｍ＋１）。
【００３６】
実施例５  溶媒として２−プロパノール中の反応物および塩基の両方としてのモルホリンの使用
７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１１．６４ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れ、続いて２−プロパノール（１６ｍＬ，３．７２容量）を加える。黄褐色のスラリーを約２０℃にて５分間攪拌する。次いで、モルホリン（３．３ｇ，３７．８４ｍｍｏｌ）を２〜５分にわたって加える。内容物を６時間還流する。スラリーを２５℃まで冷却する。２−プロパノール（３２ｍＬ，７．４４容量）および水（８．６ｍＬ，２．０容量）を加え、混合物を７０〜７５℃まで加熱し、濾過し、大気圧にて約９容量まで濃縮する。透明な溶液を５５℃まで徐々に冷却し、０．５ｍＬの２−プロパノール中でスラリーにした０．０６ｇの結晶の７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの種晶を加え、さらなる０．５ｍＬの２−プロパノールでリンスし、結晶化フラスコに加える。スラリーを０〜５℃まで冷却し、１時間維持し、濾過し、生成物を２−プロパノール（９ｍＬ，２．１容量）でリンスする。６０℃にて真空下で吸引乾燥して、４．６ｇの乾燥７−（１−エチル−プロピル）−３−（４−クロロ−２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８８．８％収率、ＨＰＬＣアッセイによる純度は９９．８８％である）を得る。ＭＳ（ＥＳ）＝４２０（Ｍ＋１）。
【００３７】
実施例６  ７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０ｇ，２９．１７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロチアゾール（５．２ｇ，３３．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９．９ｇ，６１．０７ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに入れ、続いて２−ＭｅＴＨＦ（３６ｍＬ，３．６容量）を加える。反応混合物を窒素で脱気し、次いで真空にする。塩化第一銅（０．５７ｇ，５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＣ（１０ｍＬ，１容量）および２−ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ，０．４容量）を連続して加える。反応混合物を窒素で脱気し、次いで真空にする。内容物を２０時間還流する。反応混合物を約７０℃まで冷却し、２−ＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ，１０容量）を加える。内容物を約７０℃にて濾過し、残留ケーキを約６５〜７２℃にて２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ，８容量）で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、水で抽出する。有機層を分離し、希ＨＣｌで洗浄する。得られた有機層をＤａｒｃｏ  Ｇ６０で処理し、加熱（６０℃）して濾過する。濾液を約２．８容量まで大気圧で濃縮する。２５ｍＬの２−プロパノールを加え、続いて約２．８容量まで再濃縮する。さらに２５ｍＬの２−プロパノールを加え、続いて約２．８容量まで再濃縮する。最終的に、４８ｍＬの２−プロパノールを加える。内容物を−７℃まで冷却し、−７℃にて１時間維持し、濾過し、２０ｍＬの冷却した２−プロパノールでリンスする。生成物を吸引乾燥し、次いで６０℃にて真空乾燥して、９．４１ｇの７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得る（ＨＰＬＣアッセイによる生成物の純度は９５．８８％である）。ＭＳ（ＥＳ）＝３６９（Ｍ＋１）。
【００３８】
実施例７  １，４−ジオキサン溶媒およびＣｕＣｌ触媒を用いる７−（１−エチル−プロピル）−３−（２，４−ジクロロ−チアゾール−５−イル）−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【化１６】
0005524221.tif 000021
ジオキサン（９．０６Ｘ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．００Ｘ）、７−（１−エチル−プロピル）−３−ヨード−２，５−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０当量）、２，４−ジクロロチアゾール（０．５４当量）をＮ２下で反応容器に加える。反応溶液をＮ２で３回パージし、０．５〜１時間、Ｎ２で脱気し、次いでＮ２下で１，１０−フェナントロリン（０．３当量）およびＣｕＣｌ（０．３当量）を加え、０．５〜１時間、Ｎ２で脱気する。反応容器をＮ２下で１００℃〜１１０℃まで加熱する。混合物を１００℃〜１１０℃にて２２〜２４時間攪拌する。１０〜２０℃まで冷却し、水（１０Ｖ）およびＣＨ３ＯＨ（５Ｖ）を加え、混合物を１０〜２０℃にて１〜１．５時間攪拌する。懸濁液を濾過し、水中の湿ったケーキを再懸濁し、１０〜２０℃にて１〜１．５時間攪拌し、懸濁液を再度濾過する。湿ったケーキをＮ２下でｎ−ヘプタン（１６Ｖ）およびＥｔＯＡｃ（２Ｖ）に入れる。反応容器をＮ２下で４０℃〜５０℃まで加熱する。
【００３９】
活性炭（０．１Ｘ）を４０℃〜５０℃にて加える。反応容器をＮ２下で５５℃〜６５℃まで加熱し、５５℃〜６５℃にて１〜１．５時間攪拌する。懸濁液を４０〜５５℃にて珪藻土（０．４Ｘ）を通して濾過する。ケーキをｎ−ヘプタン（２．５Ｖ）で洗浄する。濾液を別の反応容器に移す。ＥｔＯＡｃ（１０Ｖ）を加え、有機層を２ＮのＨＣｌ（１０Ｖ）で３回洗浄し、続いて水（１０Ｘ，１０Ｖ）で２回洗浄する。有機層を５０℃以下で３〜４Ｖまで濃縮する。混合物を８０〜９０℃まで加熱する。混合物をこの温度にて４０〜６０分間維持する。混合物を０〜５℃まで冷却し、０〜５℃にて１〜１．５時間攪拌し、濾過する。ケーキをｎ−ヘプタン（１Ｖ）で洗浄し、４５〜５０℃にて８〜１０時間真空乾燥する。粗生成物をＮ２下で２−プロパノール（７．５Ｖ）に溶解し、２−プロパノールで再結晶する。ケーキを４５℃〜５０℃にて１０〜１２時間、真空オーブン中で乾燥させる（５５〜８０％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲδ６．５３７（ｓ，１Ｈ）３．５９１−３．６５９（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５９３（ｓ，３Ｈ），２．５１２（ｓ，３Ｈ），１．７９３−１．９２１（ｍ，４Ｈ），０．８８５−０．９０３（ｍ，６Ｈ）。