(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）：
【化１】
0005443372.tif 000015
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、ＹはＣＨまたはＮ、およびｐは０〜３の整数である）で表わされる化合物、およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩。
【請求項２】
Ｒが２〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｐが０から１の整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ、Ｙ、ｐおよび下記基の位置が、以下の表に示される請求項１に記載の化合物：
【化２】
0005443372.tif 000016
【表１】
0005443372.tif 000017
【請求項６】
前記薬学的に許容し得る有機酸または無機酸を、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸、硫酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸からなる群から選択する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
前記薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基を、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、エチレンジアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、グアニジン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、１−ブチルピペリジン、１−エチル−２−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化鉄、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛からなる群から選択する請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次式（Ｉ）：
【化３】
0005443372.tif 000018
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、ＹはＣＨまたはＮ、ｐは０〜３の整数である）で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩のいずれかの有効量と、
少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤とを備える医薬品製剤。
【請求項９】
前記少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤を、離型剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈液、染料、流動化剤、流動促進剤、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、吸収剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧の調整用塩類、乳化剤、調味料および甘味料からなる群から選択する請求項８に記載の医薬品製剤。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が請求項１〜７のいずれか一項で規定される請求項８に記載の医薬品製薬。
【請求項１１】
前記製剤処方を、即効または持続形状のいずれかで、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠剤、顆粒、溶液およびシロップ、経皮投与用の消毒こう薬、溶液、ペースト、クリームおよび軟膏、直腸投与用の座薬、注射またはエアゾール投与用の無菌液からなる群から選択する請求項８〜１０のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１２】
前記製剤処方が、遊離形状で表わされる式（Ｉ）の化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確保する量の式（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩を含む請求項８〜１１のいずれかに記載の医薬品製剤。
【請求項１３】
前記量が０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確保する請求項１２に記載の医薬品製剤。
【請求項１４】
前記量が０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確保する請求項１２に記載の医薬品製剤。
【請求項１５】
次式（Ｉ）：
【化４】
0005443372.tif 000019
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、ＹはＣＨまたはＮ、ｐは０〜３の整数である）で表わされる化合物およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩を製造する方法であって、
（１）次式Ａ：
【化５】
0005443372.tif 000020
（式中のＲは上述と同じ意味を有し、Ａは無機酸または有機酸のアニオン残渣を示す）の化合物と次式Ｂ：
【化６】
0005443372.tif 000021
（式中のＹおよびｐは上述と同じ意味を有し、Ｒ１は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルアリール基、Ｘはハロゲン原子を示す）の化合物との反応と、
（２）前記反応（１）で得たエステルのその後の加水分解とを備えることを特徴とする化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記残渣Ａをハロゲン化物、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩および有機カルボン酸塩からなる群から選択する請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記残渣Ａを塩化物、臭化物およびヨウ化物からなる群から選択する請求項１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記残渣Ｘを塩化物、臭化物およびヨウ化物からなる群から選択する請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記基Ｒ１を、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、アリール基、７〜８個の炭素原子を有するアリールアルキル基およびアルキルアリール基からなる群から選択する請求項１５に記載の製造方法。
【請求項２０】
前記反応（１）を、極性非プロトン溶媒からなる群から選択した有機溶媒中で行う請求項１５〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
前記有機溶媒をアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよびアセトニトリルからなる群から選択する請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
前記反応（１）を塩基性の有機化合物または無機化合物の存在下で行う請求項１５〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２３】
前記反応（１）をヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化トリメチルフェニルアンモニウムからなる群から選択した活性化剤の存在下で行う請求項１５〜２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
次式（Ｉ）：
【化７】
0005443372.tif 000022
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、ＹはＣＨまたはＮ、ｐは０〜３の整数である）の化合物およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩のいずれかの神経因性疼痛の治療用医薬品組成物の調製への使用。
【請求項２５】
糖尿病、癌、免疫不全、外傷、虚血、多発性硬化症、座骨神経痛、三叉神経痛および帯状疱疹後の症候群によって生じる神経因性疼痛を治療するための医薬品組成物の調製への請求項２４に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なインダゾール、その製造方法およびそれを含む医薬品組成物に関するものである。本発明はまた、神経因性疼痛の治療に活性である医薬品組成物を調製するためのインダゾールの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛は、平均して成人の人口の約１０−２０％が患う一連の病理である。一般に、慢性疼痛は慢性および／または変性の病変によって特徴づけられた臨床症状を伴う。
【０００３】
慢性疼痛は、主に持続期間により急性疼痛と異なる。急性疼痛は数日または数週の持続期間があり、痛み（外傷、火傷、強度の作用力、外科的または歯科的介入など）が生じた事象からの回復と相関している。一方、慢性疼痛は何ヶ月および何年でさえ持続し、筋肉の緊張、運動制限、疲労、食欲不振および無気力を生じる。
【０００４】
慢性疼痛によって特徴づけられた病理の典型例は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、線維筋痛、神経障害などである[Ashbum MA, Staats PS. Management of chronic pain.  Lancet 1999; 353: 1865-69]。
【０００５】
慢性疼痛、特に神経因性疼痛は、弱体化させることが多く、労働能力の消失および生活の不十分な質の原因となる。したがって、経済的および社会的の損失を生じる。
【０００６】
神経因性疼痛の治療に現在用いる鎮痛薬は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗鬱薬、オピオイド鎮痛薬および抗痙攣剤を含む[Woolf CJ, Mannion RJ, Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353: 1959-1964]。
【０００７】
しかしながら、慢性疼痛、特に神経因性疼痛は、現在入手し得る薬物で治療するのが周知のとおり困難である。その結果、新規な薬物の開発は、常に医薬産業の主な目的の１つであった。
【０００８】
さらに、適切な鎮痛性化合物を識別するために行われた多くの研究努力にもかかわらず、適切な治療を未だ欠如する疼痛症状の多数の患者がいる[Scholz J, Woolf CJ. Can we conquer pain? Nat Neusci. 2002; 5: 1062- 76]。
【０００９】
セロトニン作動性系に活性なある種の薬物が、慢性疼痛、特に神経因性疼痛を制御できると考えられた。
【００１０】
欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−Ｏ９７５６２３号および国際公開第９８／４６５８９号は、次式１：
【化１】
0005443372.tif 000002
で表わされ、Ｒ６がヒドロキシル基またはハロゲン基で置換され得るアリール基を示すものを含む多くの化合物に関するものである。上述した文献によれば、式（Ａ）の化合物は５ＨＴ４レセプターに親和性を有し、セロトニンの部分的作動薬または拮抗剤として作用し、胃腸運動障害、尿失禁、心臓不整脈並びに、記憶障害および不安症のような中枢神経系障害の治療に用いることが示唆されていた。
【００１１】
国際公開２００５／０１３９８９号および欧州特許出願１６４６３８７号は、神経因性疼痛の治療で活性がある医薬品組成物を調製するためのインダゾール誘導体の使用に関し、これらインダゾール誘導体が次式２によって示され、
【化２】
0005443372.tif 000003
式中のＸはＮまたはＣＨとすることができ、ＸがＮのときＲは水素であり、ＸがＣＨのときＲは水素原子、水酸基、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基またはハロゲン原子である。
【００１２】
国際公開２００４／１０１５４８号は、慢性疼痛の治療に活性がある医薬品組成物を調製するためのある種のインダゾール誘導体の使用に関するものである。国際公開２００４／１０１５４８号に開示されたいくつかのインダゾール誘導体は、次式３によって表され
【化３】
0005443372.tif 000004
式中のＲａはＨ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ３アルキル基、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ３アルコキシ基またはハロゲンであり；ＲｂはＨ、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキル基、１又は２個のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基若しくはＣ１−Ｃ３アルコキシ基で任意に置換したアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；Ｒｃは水酸基、アミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−アンモニオメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２、Ｒ’Ｒ’’ＮＳＯ２であり、Ｒ’およびＲ”はＨまたは直鎖もしくは分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルであり；ＲｄはＨ、水酸基、アミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ基、トリ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアンモニオメチル基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ニトリル基、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＳＯ２、Ｒ’Ｒ’’ＮＳＯ２であり、Ｒ’およびＲ”が上述と同じ意味を有し、ただしＲａおよびＲｄの両方がＨで、Ｒｂがイソプロピルのとき、Ｒｃは水酸基でない。
【００１３】
残念なことに、現在使用されるセロトニン作動系に活性な薬物は、他のセロトニン作動性レセプターに対して低い選択性に起因する副作用および悪影響を有し、慢性疼痛の存在の他に、心臓血管系のような特定の系に対し同時病理症状を示す特定タイプの患者の場合に治療の中断または治療の忌避をしばしば余儀なくされる。
【００１４】
実際、セロトニン作動系、まして特に５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ２Ａのような特定のサブレセプタとの相互作用が、心拍に対する影響を含む心臓血管系の副作用を引き起こす場合がある。
【００１５】
さらに、ｈＥＲＧイオンチャネルとの相互作用が観察され、それは心臓血管系の有害な副作用に関与する場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−Ｏ  ９７５  ６２３号
【特許文献２】国際公開第９８／４６５８９号
【特許文献３】国際公開２００５／０１３９８９号
【特許文献４】欧州特許出願１６４６３８７号
【特許文献５】国際公開２００４／１０１５４８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
驚くべきことに、式２の基Ｒがカルボキシル基またはアルケニルカルボキシル基を表すときに、式（Ｂ）の化合物がその神経因性疼痛への作用を維持し、５ＨＴ４セロトニン作動性レセプターへの親和性が増し、他のセロトニン作動性レセプターに対しかつｈＥＲＧチャネルへの選択性が増すことを見出した。
【００１８】
したがって、本発明は、次式（Ｉ）：
【化４】
0005443372.tif 000005
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、ＹはＣＨまたはＮであり、ｐは０〜３、好ましくは０〜１の間の整数である）の化合物およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩に関するものである。
【００１９】
第２の態様において、本発明は次式（Ｉ）：
【化５】
0005443372.tif 000006
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、ＹはＣＨまたはＮであり、ｐは０〜３、好ましくは０〜１の整数である）の化合物およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩の有効量と、少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤とを備える医薬品製剤に関する。
【００２０】
第３の態様において、本発明は、次式（Ｉ）：
【化６】
0005443372.tif 000007
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、ＹはＣＨまたはＮであり、ｐは０〜３、好ましくは０〜１の整数である）の化合物およびその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩のいずれかを製造するに当たり、
（１）次式Ａ：
【化７】
0005443372.tif 000008
（式中のＲは上述したものと同じ意味であり、Ａは無機酸または有機酸のアニオン性残渣を示す）の化合物と、次式Ｂ：
【化８】
0005443372.tif 000009
（式中のＹおよびｐは上述したものと同じ意味であり、Ｒ１は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアルキルアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）の化合物との反応と、
（２）前記反応（１）で得たエステルのその後の加水分解とを備えることを特徴とする化合物の製造方法に関する。
【００２１】
第４の態様において、本発明は、次式（Ｉ）：
【化９】
0005443372.tif 000010
（式中のＲは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、ＹはＣＨまたはＮであり、ｐは０〜３、好ましくは０〜１の整数である）の化合物および、その薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩または薬学的に許容し得る有機塩基または無機塩基との塩基付加塩のいずれかの神経因性疼痛の治療に活性がある医薬品組成物の調製への使用に関する。
【００２２】
上述の式（Ｉ）によって示される化合物の代表的な例を、以下の表１で示す。「位置」の欄は、Ｎ‐エチルピペリジノ基に結合した炭素に対するアリール基上のカルボキシル基またはアルケニルカルボキシル基の位置を示す。
【００２３】
【表１】
0005443372.tif 000011
【００２４】
薬学的に許容し得る有機酸および無機酸の代表的な例は、シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、塩酸、リン酸、硫酸である。アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸もまた、有機酸として使用することができる。
【００２５】
薬学的に許容し得る有機塩基および無機塩基の代表的な例は、モノ、ジおよびトリアルキルアミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン；エチレンジアミン；モノ、ジおよびトリアルカノールアミン類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン；グアニジン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、１−ブチルピペリジン、１−エチル−２−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、１，４−ジメチルピペラジン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化鉄、水酸化マグネシウムおよび水酸化亜鉛である。アルギニンおよびリジンのようなアミノ酸もまた、有機塩基として使用することができる。
【００２６】
神経因性疼痛によって特徴づけられる病理の典型的な例は、糖尿病、癌、免疫不全、外傷、虚血、多発性硬化症、座骨神経痛、三叉神経痛および帯状疱疹後の症候群である。
【００２７】
本発明の医薬品組成物は、有効投与量の少なくとも一つの化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容し得る有機酸または無機酸との酸付加塩もしくは薬学的に許容し得る有機塩基および無機塩基との塩基付加塩と、少なくとも一つの薬学的に許容し得る賦形剤とを含む適当な投薬形態の形で調製するのが好ましい。
【００２８】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、あらゆる特別な制限なしに、生物に投与すべき医薬品組成物を調製するのに適する材料を意味するものとする。
【００２９】
従来既知のこれら材料は、例えば、離型剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈液、染料、流動化剤、流動促進剤、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、吸収剤、界面活性剤、緩衝剤、浸透圧を調整するための塩類、乳化剤、調味料および甘味料である。
【００３０】
薬学的に許容し得る賦形剤の有用な例は、ラクトース、グルコースまたはスクロースのような糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉のような澱粉、セルロース並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなセルロース誘導体、トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオ脂、ワックス類、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油類、プロピレングリコールのようなグリコール類、グリセロール、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール類、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル類、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤、アルギン酸、水、等張液、エタノール、緩衝溶液、ポリエステル類、ポリカーボネート類、ポリ無水物などである。
【００３１】
適当な投薬形態の例は、経口投与用の錠剤、カプセル、被覆錠、顆粒、溶液およびシロップ、経皮投与用の消毒こう薬、溶液、ペースト、クリームおよび軟膏、直腸投与用の座薬および注射またはエアゾール投与用の無菌液である。
【００３２】
他の適当な投薬形態は、経口または注射経路のいずれかに対する持続放出製剤またはリポソーム系製剤である。
【００３３】
特定の治療に要する場合、本発明の医薬品組成物は、同時投与が有用である他の薬理学的に活性な成分を含むことができる。
【００３４】
本発明の医薬品組成物における化合物（Ｉ）またはその酸付加塩もしくは塩基付加塩の量は、既知の要因、例えば治療すべき神経因性疼痛を伴う病理の種類、苦痛の重篤性、患者の体重、投薬形態、選択した投与経路、１日の投与回数および式（Ｉ）の選択化合物の有効性の関数として広い範囲内で変えることができる。しかしながら、最適量を当業者によって容易かつ日常的に決定することができる。
【００３５】
一般に、本発明の医薬品組成物における化合物（Ｉ）またはその酸付加塩または塩基付加塩の量は、塩基として示される化合物（Ｉ）の０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与レベルを確実にするようなものである。投与レベルは、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００３６】
本発明の医薬品組成物の投薬形態は、混合、造粒、圧縮、溶解、滅菌などを含む薬剤師に周知の技術に従って調製することができる。
【００３７】
本発明の製造方法において、残渣Ａは、好ましくはハロゲン化物（例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物）、リン酸塩（例えばピロリン酸塩、モノリン酸塩、ジリン酸塩またはトリリン酸塩）、硫酸塩、硝酸塩または有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、安息香酸塩、乳酸塩など）によって表わされる。残渣Ａは、より好ましくはハロゲン化物、特に塩化物によって表わされる。
【００３８】
本発明の製造方法において、残渣Ｘは、好ましくはハロゲン化物、より好ましくは塩化物、臭化物またはヨウ化物によって表わされる。好適な残渣Ｘは、臭化物である。
【００３９】
本発明の製造方法において、Ｒ１で示される基は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アリール基、７〜８個の炭素原子を有するアリールアルキルもしくはアルキルアリール基である。Ｒ１基はまた、ハロゲン化物、ニトロ、ヒドロキシ等のような従来の有機置換基を含むことができる。Ｒ１基をメチル、エチル、イソプロピル、フェニルおよびベンジルから選択するのが好ましい。
【００４０】
本発明の製造方法の反応（１）を有機溶媒内で行うのが好ましい。本発明の製造方法に有用な有機溶媒の代表的な例は、好ましくは極性非プロトン溶媒、例えばケトン（例えばアセトンまたはメチルエチルケトン）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリルなどである。
【００４１】
本発明の製造方法の反応（１）を、高温条件、好ましくは反応溶液の沸点で実行する。
【００４２】
本発明の製造方法の反応（１）を、塩基性の有機または無機化合物の存在下で行うのが好ましい。塩基性の有機物の有用な例は、モノ、ジまたはトリアルキルアミン、モノ、ジまたはトリアルカノールアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミンなどのような脂肪族または芳香族アミン類である。無機塩基の有用な例は、ＮａＯＨまたはＫＯＨのような強塩基、若しくはＮＨ４ＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３のような弱塩基などである。
【００４３】
本発明の製造方法の反応（１）を、活性化剤、例えばヨウ化カリウム、ヨウ化セシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化トリメチルフェニルアンモニウムの存在下で行うのが好ましい。
【００４４】
本発明の製造方法の反応（１）で得たエステルの加水分解（２）は、従来技術で既知の方法によって行われる。好ましくは、加水分解を、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどの極性プロトン性有機溶媒、若しくはメチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニトリルなどのような非プロトン有機溶媒内で、かつＮａＯＨまたはＫＯＨのような塩基の存在下で行う。
【００４５】
式（Ａ）の化合物の調製は、欧州特許０９７５６２３号に記載された方法に従って行うことができる。
【００４６】
式（Ｂ）の化合物の調製は、Journal of the American Chemical Society(1940)、62 1435-8に記載されたように行うことができる。
【００４７】
化合物（Ｉ）の鎮痛作用を、坐骨神経の結紮によって誘発された異痛で表わされるラットの実験的なモデルによって立証した。
【００４８】
当業者に既知のように、上述の実験的なモデルをヒトの活性の予測として考慮することができる。
【００４９】
ラットにおける坐骨神経の結紮の実験的なモデルは、神経因性疼痛に付随した多数の外傷および病理学症状でヒトに観察されるものと類似する一連の反応を再現する神経障害を示す。この理由は、坐骨神経の結紮が疼痛の知覚を制御することに専念した特定回路の活性化に付随し、異疼痛、痛覚過敏および自発疼痛の出現によって特徴づけられた症候群を誘導することが可能であることにある。このモデルは、ヒトの神経因性疼痛の治療、特に異疼痛および痛覚過敏のような症状の制御に使用すべき薬を研究するために有効な手段を構成することが周知である。
【００５０】
上述の実験モデルに記載された機能不全および神経因性疼痛の存在で特徴づけられたヒトの病理の典型的例は、糖尿病、癌、免疫不全、外傷、虚血、多発性硬化症、座骨神経痛、三叉神経痛および帯状疱疹後の症候群である。
【００５１】
セロトニン作動性レセプターに対する結合の確認は、特定のレセプターを安定して発現する組換え型ヒト細胞、または特に各タイプのセロトニン作動性レセプターに対して記載されたように選択した動物組織からの精製された膜に対する生化学試験によって行われた：Martin G. R. and Humphrey P.P.A. Neuropharmacol. 1994, 33:261 ; Hoyer D. Eur. J. Pharmacol. 1985, 118:1 ; Bonhaus DW et al. Br. J. Pharmacol. 1995, 115:622; WoIf WA et al. J. Neurochem. 1997, 69:1449; Boess FG et al. Neuropharmacol. 1997, 36:637; Mialet J et al. Br. J. Pharmacol. 2000; 129:771 ; Rees S et al. FEBS Lett. 1994, 355:242; Monsma F.J. et al. MoI. Pharmacol. 1993, 43:320; Roth BL et al. J. harmacol. Exp. Ther. 1994, 268: 1403; and Shearman LP et al. Am. J. Physiol. 1998, 275: C1621.
【００５２】
当業者に既知であるように、この試験は、分子相互作用および選択したレセプターでの選択性の予測モデルを構成する。
【００５３】
カリウムチャネルとの相互作用の確認は、Zhou Z. et al. Biophys. J. 1998; 74:230.:230に記載されたように、ｈＥＲＧイオンチャネルを安定に発現するＨＥＫ−２９３組換え型ヒト細胞を使用する機能細胞試験（パッチクランプ）によって行われる。
【００５４】
当業者に既知であるように、この試験は、心臓の機能性における変化の誘導、特にＱｔ時間での変化に従う心拍に対する効果の予測モデルを構成する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】ラットにおける疼痛閾値をそれぞれで処理し測定した結果を示す図である。
【００５６】
試験
１．ラットにおける坐骨神経の結紮によって誘発された異疼痛
到着時に体重２００−２５０ｇのＣＤラット雄を使用した。
【００５７】
異疼痛を、左後肢の坐骨神経の知覚麻痺下の結紮によって誘発した[Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43: 205-218; Bennet GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33: 87-107]。坐骨神経の結紮後少なくとも２週で、介入前に記録された反応閾値の少なくとも５０％の減少を示したラットを選択した。疼痛閾値は、ラットの左後肢の足に圧力を段階的に増加させて、動物が脚を引っ込める瞬間に対応する侵害刺激反応をグラムで表して記録することにより可能にするフォンフライ機で測定される。
【００５８】
治療後３０分、１、２および４時間で、対照動物で測定した疼痛閾値を、試験製品（表１の化合物１）で治療した動物で測定したものと比較した。
【００５９】
対照動物を、試験製品を投与するのに用いた同じ賦形剤（メチルセルロース）で治療した。結果を図１に示す。
【００６０】
２．セロトニン作動性レセプターに対する結合
セロトニン作動性レセプターに対する結合の確認を、Martin G. R. and Humphrey P.P.A. Neuropharmacol. 1994, 33:261 ; Hoyer D. Eur. J. Pharmacol. 1985, 118:1 ; Bonhaus DW et al. Br. J. Pharmacol. 1995, 115:622; WoIf WA et al. J. Neurochem. 1997, 69:1449; Boess FG et al. Neuropharmacol. 1997, 36:637; Mialet J et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 129:771 ; Rees S et al. FEBS Lett. 1994, 355:242; Monsma FJ. et al. MoI. Pharmacol. 1993, 43:320; Roth BL et al. J. armacol. Exp. Ther. 1994, 268: 1403; and Shearman LP et al. Am. J. Physiol. 1998, 275: 1621に記載されたように、選択した動物組織、または特定のレセプタを安定に発現する組換え型ヒト細胞からの精製した膜を使用して行った。
【００６１】
使用した実験条件下で、表１の化合物１は、５−ＨＴ４レセプターに対する結合の選択的な阻害を示した。得られた結果を表２に示す。
【００６２】
【表２】
0005443372.tif 000012
【００６３】
３．カリウムチャネル（ｈＥＲＧ）との相互作用
カリウムチャネルとの相互作用の確認を、ｈＥＲＧイオンチャネルを安定に示す組換え型ヒト細胞株ＨＥＫ−２９３を用いてZhou Z. et al. Biophys. J. 1998; 74:230に記載されたパッチクランプの試験によって行った。
【００６４】
使用した実験条件下で、表１の化合物１は、ＩＣ５０＞５０μＭを示した。得られた結果を表３に示す。
【００６５】
【表３】
0005443372.tif 000013
【実施例】
【００６６】
実施例１
表１の化合物１の調製
４−｛２−［４−（｛（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−ピペリジン−１−イル］エチル｝安息香酸
１ａ）１−［４（２−ブロモエチル）フェニル］エタノン
塩化アセチル（８５ｍＬ；０．８５ｍｏｌ）およびブロモエチルベンゼン（８２ｍＬ；０．６０ｍｏｌ）を含む溶液を、無水三塩化アルミニウム（７２ｇ；０．５４ｍｏｌ）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）および塩化アセチル（４２．５ｍＬ；０．６ｍｏｌ）を含む混合物に０℃で加えた。この混合物を３時間の低温状態下で撹拌し、次いで６ＮのＨＣｌ（６００ｍＬ）の冷たい溶液に加えた。生成した混合物を室温で一晩中撹拌した。
【００６７】
室温で数分間放置した後に形成された二相を分離した。酸性の相を３００ｍＬのジクロロメタンで二回抽出した。有機相を一緒にし、１００ｍＬの水で３回および１００ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、１３８ｇの粗生成物を得て、その後この生成物を減圧下での分別蒸留によって精製した。このようにして、７９．０ｇ（０．３５ｍｏｌ）の１−［４（２−ブロモエチル）フェニル］エタノンを得た（Ｔ＝１２０℃；Ｐ＝７ｍｍＨｇ）。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：２．５９（ｓ，３Ｈ）３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．５９（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）
【００６９】
２ａ）４−（２−ブロモエチル）安息香酸
ジオキサン（１００ｍＬ）内に１−［４（２−ブロモエチル）フェニル］エタノン（３８．２ｇ；０．１７ｍｏｌ）を含む溶液を、臭素（８０．６ｇ；０．５０ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（５５．４ｇ；１．３９ｍｏｌ）、水（４７０ｍＬ）およびジオキサン（３４０ｍＬ）を含む溶液に０℃で撹拌して緩徐に加えた。この混合物を同温で３時間撹拌し、次に冷却したまま１２０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。生成した混合物を室温で一晩中撹拌した。
【００７０】
この混合物から得た固体を濾別し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で、ろ過器上で洗浄した。このようにして、２０．３ｇの４−（２−ブロモエチル）安息香酸（０．０９ｍｏｌ）を得、更なる精製なしに次の反応に使用した。
【００７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）１２．８３（ｓ，１Ｈ）
【００７２】
３ａ）エチル４−（２−ブロモエチル）安息香酸塩
４−（２−ブロモエチル）安息香酸（１０ｇ；４３．７ｍｍｏｌ）、９．５Ｎの塩酸エタノール（５０ｍＬ；４７５ｍｍｏｌ）および無水エタノール（５０ｍＬ）を含む混合物を還流下４時間撹拌した。
【００７３】
次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で取り出し、次いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。
【００７４】
有機相を一緒にし、先ず水（５０ｍＬ）で、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させて１０．８ｇのエチル４−（２−ブロモエチル）安息香酸塩（４２ｍｍｏｌ）を得て、更なる精製なしに次の反応に使用した。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）３．２２（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ）
【００７６】
４ａ）エチル４−｛２−［４−（｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝安息香酸塩
ＥＰ０９７５６２３に記載されたように調製した１−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（４５．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、エチル４−（２−ブロモエチル）安息香酸塩（３７ｇ；１４４ｍｍｏｌ）、２‐ブタノン（１６００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１８．９ｍＬ；１３６ｍｍｏｌ）を含む混合物を還流下で撹拌した。１．５時間の反応後、トリエチルアミン（９．５ｍＬ；６８ｍｍｏｌ）の第２アリコートを還流を維持したまま加えた。更に１．５時間の反応後、トリエチルアミン（９．５ｍＬ；６８ｍｍｏｌ）の第３アリコートを還流を維持したまま加えた。更に１．５時間後、ヨウ化カリウム（６．２ｇ；３７．３ｍｍｏｌ）をまだ還流したまま反応混合物に加えた。最後に、混合物を還流下で一晩中撹拌した。
【００７７】
次いで、生成した混合物を室温に冷却し、水（２Ｌ）内に注入した。二相を分離し、水性相を２‐ブタノン（２×４００ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を一緒にし、水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、５８．９ｇの粗生成物を得、この生成物を溶離液としてクロロホルムおよびヘキサンの８／２混合物を用いて中性アルミナ（１４００ｇ）上で重力クロマトグラフィによって精製した。
【００７８】
このようにして１４．２ｇのエチル４−｛２−［４−（｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝−メチル）ピペリジン−１−イル］エチル）安息香酸塩（２９．８ｍｍｏｌ）を得た。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３２−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，６Ｈ）１．６４−１．９１（ｍ，３Ｈ）２．０５（ｔｄ，Ｊ＝１１．５５，２．３４Ｈｚ，２Ｈ）２．５４−２．６６（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｑ，２Ｈ）４．８７（ｓｐｔ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ）７．３５−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄ，２Ｈ）８．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．１８，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）
【００８０】
５ａ）４−｛２−［４−（｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インゾル−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）−ピペリジン−１−イル｝エチル｝安息香酸
エチル４−｛２−［４−（｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝安息香酸塩（６．２ｇ；１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、無水エタノール（３０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２８．５ｍＬ；２８．５ｍｍｏｌ）を含む溶液を室温で３日間撹拌した。生成した混合物を、氷酢酸（約１．７ｍＬ）の添加によりｐＨ  ７に中和し、次いで室温で一晩中撹拌した。
【００８１】
このようにして形成した固体を冷却したまま濾別し、次いでテトラヒドロフランおよび無水エタノールの１／１混合物でろ過器上で洗浄した。この固体を、酢酸エチルおよびエタノールの４／３混合物で数回結晶化した。このようにして、３．７ｇの４−｛２−［４−（｛［（１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ピペリジン−１−イル］エチル｝安息香酸（８．３ｍｍｏｌ）を得た。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（δｐｐｍ，３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２３（ｄ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，２Ｈ）１．５３（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）１．５７−１．７７（ｍ，３Ｈ）２．０１（ｔ，Ｊ＝１０．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）２．８１（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，２Ｈ）５．０６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５１，７．０４，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）８．１２−８．２４（ｍ，２Ｈ）１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
融点＝１７９〜１８１℃；ＭＳは４４９（ＭＨ＋）基準ピークを示した。
【００８３】
Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ３に対する元素分析
【表４】
0005443372.tif 000014
【００８４】
実施例２
有効成分として本発明の化合物１を含む錠剤は、以下の組成を有する：
有効成分                                                ５０ｍｇ
ラクトース一水和物                                    １６１ｍｇ
第二リン酸カルシウム無水和物                          １６１ｍｇ
微結晶性セルロース                                      ９５ｍｇ
コーンスターチ                                          ３０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルスターチ                      ２４ｍｇ
ポビドン                                                １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ３ｍｇ
【００８５】
実施例３
有効成分として本発明の化合物１を含むバイアルは以下の組成を有する：
有効成分                                                ２５ｍｇ
ソルビトール                                  適量  等浸透圧溶液
水                                            適量    １００ｍＬ
【００８６】
実施例４
有効成分として本発明の化合物１を含む顆粒形態の医薬品組成物は以下の組成を有する：
有効成分                                                ５０ｍｇ
マルチトール                                        １３００ｍｇ
マンニトール                                        ２７００ｍｇ
スクロース                                          １０００ｍｇ
クエン酸                                                ２０ｍｇ
アスパルテーム                                          ２０ｍｇ
矯味料                                                ２００ｍｇ
【図１】
0005443372.tif 000023