(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質の皮膚への皮内送達のためのニードルであって、該ニードルの該皮膚への貫通を制限するための手段と、露出した高さを有する出口とを備え、ここで、該出口は、該ニードルが該皮膚に、該貫通制限手段により決定される深さまで挿入された場合に、該皮膚が、該ニードルが使用される場合に該ニードルの周りを密封することを可能にするために充分な、２５０μｍ〜２ｍｍの深さで、該皮内空間内にあり、そして該物質の該皮膚の表面への漏出が実質的に防止されるように、該貫通制限手段に対して配置されており、該ニードルは、皮膚の皮内スペースの深さを超えない深さでの貫通のために、３００μｍ〜２ｍｍの長さであり、前記貫通制限手段が、前記ニードルのシャフトに関連するハブを備える、ニードル。
【請求項２】
物質を皮膚内に皮内送達するためのデバイスであって、請求項１に記載のニードル、および該ニードルと流体連絡しているリザーバを備える、デバイス。
【請求項３】
前記物質を前記ニードルを介して送達するための圧力生成手段をさらに備える、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記圧力生成手段が、物質送達速度の可変的制御を提供する、請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記出口の露出した高さが零であり、そして該出口の深さが、前記ニードルの貫通の深さと同じである、請求項１に記載のニードル。
【請求項６】
前記出口の露出した高さが零より大きい、請求項１に記載のニードル。
【請求項７】
前記出口が斜面により形成されている、請求項６に記載のニードル。
【請求項８】
前記出口が前記ニードルの側面を通る開口により形成されている、請求項６に記載のニードル。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  （発明の分野）
本発明は、物質を皮膚に投与するための方法およびデバイスに関する。
【０００２】  （発明の背景）
従来のニードルは、長い間、薬物および他の物質をヒトおよび動物に、皮膚を介して送達するために使用されてきた。そして、皮膚を介しての再現性のある、かつ有効な送達を、従来のニードルに伴う痛みを減少または排除しながら、達成するために、相当の努力がなされてきた。特定の経皮送達システムは、ニードルを完全に排除し、痛みを伴わずに角質層に穴をあけ、そして皮膚を介して物質を送達するために、化学的な媒介物または外部駆動力（例えば、イオントフォレーシス電流またはソノフォレーシス）に依存している。しかし、このような経皮送達システムは、十分再現性ではなく、そして一定しない臨床結果を与える。
【０００３】  角質層に機械的に穴を開けることは、なお、皮膚を通しての物質の投与の最も再現性のある方法であると考えられており、そしてそれは最も高度の制御および信頼性を提供する。筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）注射は、最も一般的に使用される投与経路である。真皮は、角質層および表皮の下にあり、ヒトの皮膚の表面の約６０から１２０μｍ下の深さから始まり、そして約１〜２ｍｍの厚さである。しかし、皮内スペースに正確にニードルを配置することが難しく、皮内スペースにニードルの配置を維持することが困難であり、そしてＩＤ送達される多くの薬物についての薬物動力学プロフィールの情報および知識がないため、皮内（ＩＤ）注射は、めったに使用されない。さらに、皮膚組織における流体吸収の限度、および薬物安定性に対する貯蔵時間の効果についてはほとんど知られていない。しかし、薬物および他の物質のＩＤ投与は、いくつかの利点を有し得る。皮内スペースは、毛細血管床に近く、物質の吸収および全身的分配を可能にするが、末梢神経網の上にあり、これは、注入の痛みを減少または排除し得る。さらに、現在推奨されているＳＣ投与部位（本質的に腹部および大腿に限定される）に比較して、患者に利用可能な、より適切かつアクセス可能なＩＤ注入部位が存在する。
【０００４】  ニードル設計における最近の進歩は、注入に伴う痛みを減少させている。より小さいゲージおよびより鋭いニードルは、組織の損傷を減少させ、それゆえ、炎症性媒介物が放出される量を減少する。この点で特に興味深いものは、マイクロニードルであり、これは、代表的には０．２ｍｍ未満の幅および２ｍｍ未満の長さである。これらは、通常、シリコン、プラスチック、または金属から作製され、そして管腔を介して物質を送達またはサンプリングするために中空であり得（例えば、米国特許第３，９６４，４８２号；米国特許第５，２５０，０２３号；米国特許第５，８７６，５８２号；米国特許第５，５９１，１３９号；米国特許第５，８０１，０５７号；米国特許第５，９２８，２０７号；ＷＯ９６／１７６４８を参照のこと）、あるいは、ニードルは、中実であり得る（例えば、米国特許第５，８７９，３２６号；ＷＯ９６／３７２５６を参照のこと）。適切なニードル長を選択することにより、マイクロニードルの貫通の深さは制御され得、皮膚の末梢神経網を避けて、痛みの感覚を減少または排除し得る。極端に小さい直径のマイクロニードルおよびその鋭さはまた、注射の際の減少した感覚に寄与する。マイクロニードルは、機械的に角質層を穿孔し、そして皮膚透過性を増強することが知られている（米国特許第５，００３，９８７号）。しかし、本発明者らは、マイクロニードルの場合、角質層単独に穿孔することは、臨床的に効果のある物質の皮内送達にとって十分ではないことを見出した。すなわち、他のファクタが、物質に対して臨床的に有用な応答を生成するような様式で、その物質を小ゲージニードルを介して皮内送達する能力に影響を及ぼす。
【０００５】  米国特許第５，８４８，９９１号は、約０．３〜３．０ｍｍに対応する皮膚の制限された深さへの薬物の制御送達のためのデバイスを記載し、そしてこのようなデバイスは、種々の薬物（ホルモンを含む）の送達に有用であることを示唆する。米国特許第５，９５７，８９５号はまた、ニードルが３ｍｍ以下の深さで皮膚を貫通し得る薬物の制御送達のためのデバイスを記載する。そのデバイスの圧力をかけられたリザーバにおける流体は、徐々に、ガス圧下でそのニードルを通して所定の間隔（例えば、インスリンの溶液は２４時間にわたって送達される）で放出される。これらの特許のいずれも、そのデバイスを使用した送達が、臨床的に有用な応答を生成することを示さない。Ｋａｕｓｈｉｋらは、マイクロニードルを介した、インスリンの糖尿病のラットの皮膚への送達、および血液グルコースレベルの検出可能な減少を記載する。これらの著者らは、マイクロニードルの貫通の深さを開示しておらず、この投与方法を使用しての臨床的に有用なグルコース応答を示唆する結果も報告していない。さらに、このようなデバイスを使用して正確なまたは再現可能な容量が送達された証拠はない。ＷＯ９９／６４５８０は、物質が、マイクロニードルを介して臨床的に関連のある速度で、皮膚へ送達され得ることを示唆する。しかし、臨床的な効力は、薬物の容量または質量の正確、定量的、かつ再現性のある送達ならびに薬物動力学的な取り込みおよび皮膚組織からのその物質の分配の両方に依存することが認識されていない。
【０００６】  （発明の要旨）
本発明は、薬物および他の物質の、ヒトまたは動物へのＩＤ送達の臨床的な有用性を改善する。この方法は、皮内スペースに配置された小ゲージニードル、特に、マイクロニードルを利用して、ボーラスとしてかまたは注入により、皮内スペースに物質を送達する。皮膚内のそのニードル出口の配置が、皮膚の外への物質の漏出を防止するため、および皮内スペース内での吸収を改善するために、小ゲージニードルを介する活性物質の有効な送達に重要であることが見出されている。ＩＤ注入は、本発明に従う送達のための好ましい方法である。なぜなら、  より低い送達圧が要求されるからである。これはまた、流体が吸収される前に皮膚内に蓄積するにつれて増加する内部圧のために皮膚表面に失われる物質の量を減少する。すなわち、注入は、組織の外への物質の浸出を最小化する。注入はまた、痛い腫れおよび組織の膨張を減少させ、そして対応するボーラス用量と比較して内部圧を減少させる傾向がある。本発明の方法に従って送達されるホルモン薬物の薬物動力学は、薬物の従来のＳＣ送達の薬物動力学に非常に類似していることが見出されており、これは、本発明の方法に従うＩＤ投与が、患者の痛みを減少または排除する利点を伴いつつ、類似の臨床的結果（すなわち、類似の効力）を生成するらしいこと示している。皮内スペースにおいて適切な深さにニードル出口を配置し、そして容量および流体送達の速度を制御する送達デバイスは、漏出なしに所望の位置へ物質を正確に送達することを提供する。
【０００７】  （発明の詳細な説明）
本発明は、皮内スペースの深さまで皮膚を貫通するデバイスを介した、ヒト被験体または動物被験体への、薬物または他の物質の送達を提供する。その薬物または物質は、デバイスの１つ以上の中空ニードルを介して、皮内スペースへ投与される。本発明の方法に従って注入される物質は、ＳＣ注入によって投与された同じ物質について観察されるものと類似する薬物動力学を示すことが見出されているが、ＩＤ注入は、本質的には痛みがない。この方法は、特に、ホルモン療法（インスリンおよび副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）投与を含む）に適用可能である。
【０００８】  本発明に従うＩＤ投与のために使用される注入デバイスは、皮膚を通過せずに皮内スペースを貫通するのに十分な深さまで被験体の皮膚を貫通する限り、重要ではない。ほとんどの場合、そのデバイスは、皮膚を約０．５〜３ｍｍの深さ、好ましくは、約１〜２ｍｍまで貫通する。そのデバイスは、従来の注入ニードル、カテーテル、または全てのタイプのマイクロニードルを含み得、これらは、単独で、または多数のニードルのアレイとして利用される。本明細書において使用される用語「ニードル（単数）」および「ニードル（複数）」は、全てのこのようなニードル様構造体を包含することが意図される。そのニードルは、好ましくは、マイクロニードル（すなわち、約２５ゲージよりも小さい；代表的には、約２７〜３５ゲージ）のような小ゲージである。ニードルの貫通の深さは、実施者により手動で、所望の深さに達したときを示すためのインジケータ手段の補助を伴って、または伴わずに、制御され得る。しかし、好ましくは、そのデバイスは、皮膚貫通を皮内スペースのある深さまでに制限するための構造手段を有する。このような構造手段は、貫通のために利用可能なニードルまたはカテーテルの長さを制限することを有し得、その結果、それは、皮内スペースの深さよりも長くない。これは、最も代表的には、ニードルのシャフトに付随した広がった領域または「ハブ」により達成され得るか、またはニードルアレイについては、ニードルが取り付けられる裏打ち構造体またはプラットフォームの形態をとり得る（例えば、米国特許第５，８７９，３２６号；ＷＯ９６／３７１５５；ＷＯ９６／３７２５６を参照のこと）。マイクロニードルは、製造プロセスの間に、その長さが簡単に変えられ、そしてマイクロニードルは１ｍｍ未満の長さで慣用的に製造されるので、この目的に特によく適している。マイクロニードルはまた、非常に鋭く、そして非常に小さいゲージ（代表的には、約３３ゲージ以下）であり、さらに注射または注入の間に痛みおよびその他の感覚を減少する。それらは、本発明において個々の単一管腔マイクロニードルとして使用され得るか、または多数のマイクロニードルが、直線状アレイまたは２次元アレイで組み立てまたは製造され得、送達の速度または所定の期間に送達される物質の量を増加させ得る。マイクロニードルは、貫通の深さを制限するために作用し得るホルダおよびハウジングのような種々のデバイスまたはカテーテルセットへと組み込まれ得る。本発明のデバイスはまた、送達前に物質を貯めるためのリザーバ、または圧力下で薬物もしくは他の物質を送達するためのポンプもしくは他の手段を組み込み得る。あるいは、マイクロニードルをハウジングするデバイスは、このようなさらなる構成要素と外部的に連結され得る。
【０００９】  皮内投与プロトコルの特定の特徴は、臨床的に有用な薬物動力学および用量の正確さのために必須であることが見出された。第１に、皮膚内のニードル出口の配置が、有意にこれらのパラメータに影響を及ぼすことが見出されている。斜面を有するより小さいゲージニードルの出口は、比較的大きな露出した高さ（出口の垂直の「立ち上がり」）を有する。そのニードルの先端部は、皮内スペース内の所望の深さに配置され得るが、そのニードル出口の大きな露出した高さは、その物質が、皮膚表面の近くのずっと浅い深さで、沈着されるように送達されることを可能にする。結果として、その物質は、皮膚自体によって発揮される背圧により、および注射または注入からの流体の蓄積からつくられる圧力により、皮膚の外に浸出する傾向がある。例えば、２００μｍのマイクロニードルは、しばしば、皮膚を通しての物質の送達のための適切な手段として引用される。しかし、本発明者らは、ニードル出口が、このようなマイクロニードルの先端に（いかなる斜面もなしで）ある場合でさえも、その物質は、浅すぎる深さに蓄積して、皮膚がニードルの回りを密封し、そしてその物質が皮膚の表面に容易に浸出することを見出している。これらのようなより短いマイクロニードルは、皮膚を透過可能にするに過ぎず、そして臨床的な用途に対して十分な用量の制御を与えない。対照的に、本発明のマイクロニードルは、皮内スペースを貫通するのに十分な長さ（「貫通深さ」）、および皮膚が、送達された物質を皮膚表面に向かって押す傾向がある背圧に対してニードルの周りを密閉することを可能にする皮内スペース内のある深さ（「出口深さ」）にある出口を有する。一般に、ニードルは、約２ｍｍ長よりも長くなく、好ましくは、約３００μｍ〜２ｍｍ長、最も好ましくは、約５００μｍ〜１ｍｍ長である。ニードル出口は、そのニードルが皮膚に挿入される場合には、代表的には、約２５０μｍ〜２ｍｍの深さにあり、好ましくは、約７５０μｍ〜１．５ｍｍの深さ、そして最も好ましくは、約１ｍｍの深さにある。ニードル出口の露出した高さおよび皮内スペース内の出口の深さは、ニードルの周りの皮膚による密閉の程度に影響を及ぼす。すなわち、より深い深さで、より大きな露出した高さを有するニードル出口は、なお効率的に密封するのに対し、同じ露出された高さを有する出口は、皮内スペース内のより浅い深さに配置されたときには、効率的に密閉しない。代表的には、ニードル出口のその露出した高さは、０〜約１ｍｍであり、好ましくは、０〜約３００μｍである。０の露出した高さを有するニードル出口は、斜面を有さず、そしてニードルの先端にある。この場合、その出口の深さは、ニードルの貫通の深さと同じである。斜面により形成されるか、またはニードルの側面を通る開口により形成されるニードル出口は、測定可能な露出した高さを有する。
【００１０】  第二に、注射または注入の圧力は、ＩＤ投与の間に発揮される高背圧により、注意深く制御されなければならないことが見出されている。従来技術で公知のようなガス圧で駆動されるデバイスは、送達の速度が変動しがちである。したがって、液体界面上に直接に、一定の圧力をかけることによって、物質を送達することが好ましい。なぜなら、これは、吸収を最適化するため、および所望の薬物動力学を得るために本質的である、より一定の送達速度を提供するからである。送達速度および容量はまた、望ましくは、送達の部位で腫れが形成されることを防止するため、および背圧がニードルを皮膚の外に押し出すことを防止するために制御される。選択された物質についてこれらの効果を得るために適切な送達速度および容量は、通常の技術のみを使用して実験的に決定され得る。すなわち、一般的に、腫れのサイズは、注入のための送達の速度を増大させるとともに増大し、そしてボーラス注射のための容量を増大するとともに増大する。しかし、マイクロニードルのサイズおよび数ならびにそれらがどれほど接近して配置されるかは、皮膚に対する有害な作用なしで、所望の送達速度および送達容量を維持するため、または皮膚におけるニードルの安定を維持するために調整され得る。例えば、マイクロニードルアレイデバイスのニードル間の間隔を増大させることにより、またはより小さな直径のニードルを使用することにより、皮膚において吸収されていない流体からの圧力が蓄積されるのを減少させる。このような圧力は、腫れを引き起こし、そしてニードルを皮膚の外に押し出す。小さい直径および多数のニードル間の増大した間隔はまた、より増大した送達の速度での、より大きな容量の、より迅速な吸収を可能にする。さらに、本発明者らは、ＩＤ注入または注射が、従来のＳＣ投与よりも高い血漿レベルの薬物を、特に、インビボで分解またはクリアランスを受けやすい薬物に関して、しばしば提供することを見出した。これは、いくつかの場合には、より小さな用量の物質がＩＤ経路を介してマイクロニードルにより投与されることを可能にし得、そして水疱形成および背圧についての懸念をさらに減少させる。
【００１１】  本発明により意図される投与方法には、ヒト被験体または動物被験体への、薬物および他の物質のボーラス送達および注入送達の両方が含まれる。ボーラス用量は、比較的短時間の間にわたって、代表的には、約５〜１０分未満にわたって、単一の容量単位で送達される単回用量である。注入投与には、比較的より延長された時間にわたって、代表的には約５〜１０分間を超える時間にわたって、流体を選択された速度で（一定または可変であり得る）投与することが含まれる。本発明に従って物質を送達するために、ニードルを皮内スペースに配置し、そしてその物質が、管腔内スペースにニードルの管腔を通して送達され、そこでそれが局所的に作用し得るか、または血流により吸収され、そして全身的に分配され得る。ニードルは、送達されるべき物質を含有するリザーバに連結され得る。そのリザーバから管腔スペースへの送達は、受動的に（送達されるべき物質に外部圧をかけずに）かまたは能動的に（圧力をかけて）のいずれかで生じ得る。好ましい圧力生成手段の例としては、ポンプ、シリンジ、弾性膜、浸透圧、またはＢｅｌｌｅｖｉｌｌｅスプリングもしくはウォッシャーが挙げられる。例えば、米国特許第５，９５７，８９５号；米国特許第５，２５０，０２３号；ＷＯ９６／１７６４８；ＷＯ９８／１１９３７；ＷＯ９９／０３５２１を参照のこと。所望であれば、物質の送達の速度は、圧力生成手段によって可変的に制御され得る。結果として、その物質は、皮内スペースに進入し、そして臨床的に有効な結果を生成するのに十分な量および速度で吸収される。「臨床的に有効な結果」により、物質の投与から生じる臨床的に有用な生物学的応答を意図する。例えば、疾患または状態の予防または処置は、臨床的に有効な結果（例えば、臨床的に適切な血糖レベル（インスリン）の制御、臨床的に適切なホルモン欠損の管理（ＰＴＨ、成長ホルモン）、保護的免疫の発現（ワクチン）、または臨床的に適切な毒性の処置（抗毒素））である。さらなる例として、臨床的に有効な結果はまた、痛みの制御（例えば、トリプタン（ｔｒｉｐｔａｎ）、オピオイド、鎮痛剤、麻酔薬などを使用する）、血栓症（例えば、ヘパリン、クマリン、ワルファランなどを使用する）、および感染の制御もしくは排除（例えば、抗生物質を使用する）を含む。
【００１２】  （実施例１）
インスリンのＩＤ注入を、皮膚貫通のための利用可能な長さが１〜２ｍｍであるように、先端で９０°の角度に折り曲げたステンレススチールの３０ゲージニードルを使用して示した。そのニードル出口（ニードルの先端）は、そのニードルが挿入され、そしてニードル出口の露出した高さの総和が、１．０〜１．２ｍｍである場合、皮膚中１．７〜２．０ｍｍの深さであった。そのニードルを、米国特許第５，９５７，８９５号に記載されたものと類似する送達デバイスであって、プラスチックＢｅｌｌｅｖｉｌｌｅばねによって提供されるインスリンリザーバに対する注入圧、および重量測定により測定される９Ｕ／時間（９０μＬ／時間）の流速を有するデバイスに構築した。ＳＣ制御注入についての対応する流速は、ＭｉｎｉＭｅｄ  ５０７インスリン注入ポンプおよびＤｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  ＳＣカテーテルセットを使用して設定された。ブタにおける基底インスリン分泌は、酢酸オクトレオチド（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｚ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪ）の注入により抑制され、そして高血糖が１０％グルコースを同時に注入することによって誘導された。２時間誘導し、ベースライン時間が経過した後、インスリンを２時間注入し、続いて３時間洗浄した。血漿インスリンレベルを、市販のラジオイムノアッセイ（Ｃｏａｔ−Ａ−Ｃｏｕｎｔ（登録商標）インスリン、Ｄｉｏａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ、ＣＡ）により定量し、そして血液グルコース値を市販のモニタ（Ａｃｃｕ−ｃｈｅｋ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を用いて測定した。重量で正規化した血漿インスリンレベルおよび対応する血液グルコース値を図１および図２に示す。データは、ＩＤ経路および従来のＳＣ経路を介した注入のための類似の血漿インスリンレベルおよび開始時間を示す。血液グルコース応答における減少はまた、２つの間で類似している。９Ｕ／時間は、代表的に医学的に使用されるよりも高い投与速度であるが、これらの結果はまた、皮膚組織が、この経路により注入された医薬を容易に吸収しそして分配することができることを示す。
【００１３】  類似の実験を、ヒト副甲状腺ホルモン１〜３４（ＰＴＨ）を使用して行った。ＰＴＨを、４時間注入し、その後２時間クリアランスした。流速をＨａｒｖａｒｄシリンジポンプにより制御した。コントロールのＳＣ注入を、皮膚に対して側面のＳＣスペースに挿入した標準的な３１ゲージニードルにより、「ピンチ−アップ」技術を使用して行った。ＩＤ注入を、上記のような折り曲げた３０ゲージニードルにより行った。０．６４ｍｇ／ｍＬのＰＴＨ溶液を、７５μＬ／時間の速度で注入した。重量で正規化したＰＴＨ血漿レベルを図３に示す。このデータは、さらなるホルモン薬物のためのこの投与の経路の効力を示し、そしてＩＤ注入が、インビボで生物学的分解またはクリアランスを受けやすい薬物について、より高い血漿レベルを実際に提供し得ることを示す。
【００１４】  （実施例２）
ＩＤインスリン送達を、標準的なカテーテルに連結した中空シリコンマイクロニードルを使用して、ブタにおいて実証した。このカテーテルを、流体送達の制御のために、ＭｉｎｉＭｅｄ  ５０７インスリンポンプに結合した。
【００１５】  先端から１．０μｍに出口を有する（１００μｍの露出した高さ）中空の、単一管腔マイクロニードル（全長が２ｍｍおよび２００×１００μｍのＯＤ、約３３ゲージに対応する）を、当該分野で公知のプロセス（米国特許第５，９２８，２０７号）を使用して作製し、そしてインスリン注入に一般的に使用される微小孔（ｍｉｃｒｏｂｏｒｅ）カテーテル（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ）に嵌合した。マイクロニードルの遠位端を、プラスチックカテーテル中に配置し、そしてエポキシ樹脂で所定の位置に接着し、深さを限定するハブを形成した。そのニードルの出口を、エポキシハブを越えて約１ｍｍのところに配置し、そうしてニードル出口の皮膚への貫通を約１ｍｍまでに制限し、これは、ブタの皮内スペースの深さに対応する。その流体流路の開放度を、肉眼による観察で確認し、そして標準的な１ｃｃのシリンジによって生成した圧力では閉塞は観察されなかった。そのカテーテルを、カテーテル出口での一体型のＬｕｅｒ連結により、外部インスリン注入ポンプ（ＭｉｎｉＭｅｄ  ５０７）に連結した。
【００１６】  そのポンプをＨｕｍａｌｏｇＴＭ（ＬｉｓＰｒｏ）インスリン（Ｌｉｌｌｙ）で満たし、そしてそのカテーテルおよびマイクロニードルを、製造元の指示に従ってインスリンでプライミングした。Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）溶液を、ＩＶ注入により、麻酔したブタに投与して、基底膵臓機能およびインスリン分泌を抑制した。適切な誘導期間およびベースラインサンプリングの後、プライミングしたマイクロニードルを、動物の脇腹の皮膚表面に対して垂直に、ハブストップまで挿入した。インスリン注入を、２Ｕ／時間の速度で開始し、そして４．５時間継続した。血液サンプルを、定期的に回収し、血清インスリン濃度および血液グルコース値について、実施例１の手順を使用して分析した。注入前のベースラインのインスリンレベルは、図４に示すように、アッセイのバックグラウンド検出レベルであった。注入の開始後、血清インスリンレベルは、プログラムされた注入速度と釣り合った増大を示した。血液グルコースレベルはまた、ネガティブコントロール（ＮＣ）に対して対応する下降を示し、そしてこの下降は、従来のＳＣ注入について観察された下降と類似していた（図５）。
【００１７】  この実験において、マイクロニードルは、適切に皮膚障壁を穿孔し、そしてインビボで薬物を薬学的に関連する速度で送達することが実証された。インスリンのＩＤ注入は、薬物動力学的に受容可能な投与経路であることが実証され、そして血液グルコース減少の薬力学的応答もまた、実証された。このデータは、本発明の方法に従う、ヒトにおけるホルモンおよび他の薬物のＩＤ投与についての、首尾よい薬理学的結果の強力な可能性を示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】  図１は、インスリンのＳＣおよびＩＤ注入の間の、血漿インスリンレベルについての実施例１の結果を示す。
【図２】  図２は、インスリンのＳＣおよびＩＤ注入の間の、血液グルコースレベルについての、実施例１の結果を示す。
【図３】  図３は、ＰＴＨのＳＣおよびＩＤ注入の間の、血漿ＰＴＨレベルについての、実施例１の結果を示す。
【図４】  図４は、２Ｕ／時間でのインスリンのＳＣおよびＩＤ注入の間の、血漿インスリンレベルについての、実施例２の結果を示す。
【図５】  図５は、２Ｕ／時間でのインスリンのＳＣおよびＩＤ注入の間の、血漿グルコースレベルについての、実施例２の結果を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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