(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα線を用いて測定された粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが８．６°±０.２°、１２．７°±０.２°、１７．２°±０.２°、１７．６°±０.２°、１８．９°±０.２°及び２１．０°±０.２°に特徴的なピークを有する３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの結晶。
【請求項２】
さらに、２θが１４．７°±０.２°、１８．４°±０.２°、１９．４°±０.２°及び２２．１°±０.２°に特徴的なピークを有する請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
さらに、２θが１１．９°±０.２°、１４．２°±０.２°、２３．０°±０.２°、２４．７°±０.２°、２６．１°±０.２°、２６．８°±０.２°及び３２．６°±０.２°に特徴的なピークを有する請求項１又は２に記載の結晶。
【請求項４】
下記図のＣｕＫα線を用いて測定された粉末Ｘ線回折スペクトルパターンを示す請求項１〜３のいずれかに記載の結晶。
【表１】
0005550696.tif 000009
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
薬学的に許容された担体が乾燥物であり、医薬組成物が乾燥製剤であることを特徴とする請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトンから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、イソプロパノール、メタノール、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
【請求項８】
ＣｕＫα線を用いて測定された粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが７．６°±０.２°、１５．３°±０.２°、１８．０°±０.２°、２１．３°±０.２°及び２６．９°に特徴的なピークを有する３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶。
【請求項９】
さらに、２θが１６．３°±０.２°、２０．４°±０.２°、２３．０°±０.２°及び３０．５°±０.２°に特徴的なピークを有する請求項８に記載の結晶。
【請求項１０】
さらに、２θが１１．５°±０.２°、１９．１°±０.２°、２５．１°±０.２°及び２５．８°±０.２°に特徴的なピークを有する請求項８又は９に記載の結晶。
【請求項１１】
下記図のＣｕＫα線を用いて測定された粉末Ｘ線回折スペクトルパターンを示す請求項８〜１０のいずれかに記載の結晶。
【表２】
0005550696.tif 000010
【請求項１２】
請求項８〜１１のいずれかに記載の３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項１３】
薬学的に許容された担体が乾燥物であり、医薬組成物が乾燥製剤であることを特徴とする請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメトキシエタン、メタノールから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする請求項８〜１１のいずれかに記載の３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な結晶に関する。さらに詳しくは、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸、３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル、または３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルのいずれかの化合物の新規な結晶、又はその結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸は、プロスタグランジン産生抑制作用及びロイコトリエン産生抑制作用を有すると報告されており、それ故、脂質メディエーターに起因する各種の炎症性疾患、自己免疫性疾患、アレルギー性疾患や疼痛の予防及び／又は治療に有用であること、及びそれらの化合物の製造方法が開示されている。
【特許文献１】ＷＯ第０３／７０６８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本件化合物を医薬として使用するに際して、より好ましい態様や改善された方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本件化合物１の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸（以下、「本件化合物１」と称することがある）は、上述の公知製造方法によれば、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルのメタノール溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加え６０℃で１６時間攪拌し、反応混合液を減圧下濃縮後、氷冷下５％塩酸水で酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、その有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去して得られている。この公知製造方法においては、本件化合物は無色〜褐色の油状物質として得られる。本発明者らは、本件化合物１を医薬として投与するに際しては、扱いがより簡便とする新たな改善が必要であると考え、種々検討し、本件化合物１が結晶となることを確認し本発明を完成するに至った。
【０００５】
本発明によれば、本件化合物１の結晶が提供されるため、製剤化工程において扱いが容易となり、また製剤毎の本件化合物の含量を均一となすことが容易であり、極めて好ましいものである。さらに本件化合物の結晶は、溶媒等の除去の点においても、油状物である場合に比べて容易且つより完全に溶媒等の除去が行い得るものであり、また工業的規模の製造にも適しており、極めて好ましいものである。
【０００６】
さらに、本発明者は、上記結晶について研究を重ねた結果、本件化合物１に後述の性質を示す新規なＡ形結晶とＢ形結晶とが存在し、それぞれが好ましい性質を有することを発見し、さらにそれらの結晶を選択的に取得する方法を確立して本発明を完成するに至った。
【０００７】
また、上述の公知製造方法によれば、３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル（以下、「本件化合物２」と称することがある）は、３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル、及び１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸のエタノール溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液、トルエン及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を加え８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し有機層を乾燥後、減圧下溶媒を留去し、更に残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して得ている。この公知製造方法においては、本件化合物の形態について何ら言及していない。この公知製造方法においては、製造に際して取り扱いが必ずしも容易とは言えない。また本件化合物２を医薬とするに際しても、含量を均一となすことや溶媒等の除去の容易さ等において問題があることを本発明者は確認した。さらに本件化合物２が新規な結晶として取得できることを確認して本発明を完成するに至った。
【０００８】
またさらに、上述の公知製造方法によれば、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチル（以下、「本件化合物３」と称することがあり、また「本件化合物１」、「本件化合物２」及び「本件化合物３」を合せて「本件化合物」と称することがある）は、上述の本件化合物２の酢酸エチル／メタノール混合溶液にラネー２８００ニッケルを加え、水素雰囲気下室温にて６時間撹拌した後、反応混合液を濾過し、その濾液の溶媒を減圧下留去し、次いで残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製して得ている。この公知製造方法においては、本件化合物３の形態について何ら言及していないが、製造に際して取り扱いが必ずしも容易とは言えない。また本件化合物３を医薬とするに際しても、含量を均一となすことや溶媒等の除去の容易さ等において問題があることを本発明者は確認した。新たに結晶として取得できることを確認して本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸、３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル、または３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルのいずれかの化合物の結晶。
（２）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の結晶。
（３）  ３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶。
（４）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの結晶。
（５）該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが、少なくとも６．９±０.２°、１６．４±０.２°、１８．２±０.２°、２５．０±０.２°または２７．５±０.２°における１つ以上の特徴的なピークを有するＡ形結晶であることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の結晶。
【００１０】
なお、粉末Ｘ線回折スペクトルでの２θ角は、各種の要因により許容し得る若干の測定誤差を生じる場合があり、当該実測値は、通常±０.３°、典型的には±０.２°、より好ましい測定において±０.１°程度変動する。従って、本明細書において、特定のサンプルに対する実測値に基づく２θ角は、それらの許容し得る誤差を包含し得るものであることが理解されよう。
（５−１）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが６．９±０.２°、１４．４±０.２°、１６．４±０.２°、１８．２±０.２°、２５．０±０.２°及び２７．５±０.２°に特徴的なピークを有するＡ形結晶であることを特徴とする上記（１）、（２）または（５）に記載の結晶。
（６）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において、約１８２℃の吸熱ピークを有するＡ形結晶であることを特徴とする上記（１）、（２）、（５）または（５−１）に記載の結晶。  
【００１１】
なお、示差走査熱量分析における吸熱ピークは、本件化合物の結晶が本来有する固有の物性であるが、実際の測定において、測定誤差の他、場合によっては許容し得る量の不純物の混入等の原因による融点の変動が起こる可能性も否定できない。従って、当業者は、本発明における吸熱ピーク温度の実測値がどの程度変動し得るかを十分に理解し得、例示するならば、場合により±５℃程度、典型的には±３℃程度、好ましい測定において±２℃程度の誤差が想定され得る。
（７）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、赤外吸収スペクトルにおいて、波数３３６１、２９３８、１７１２、１２０４、１０１１及び７４６ｃｍ−１付近に顕著な赤外線吸収バンドを有するＡ形結晶であることを特徴とする上記（１）、（２）、（５）、（５−１）または（６）のいずれかに記載の結晶。
【００１２】
注記すれば、赤外吸収スペクトル波数においては若干の測定誤差が許容されており、本件発明においてもこの誤差を含み得ると考えられる。当業者はその誤差の程度を十分に理解できるものであり、例えばヨーロッパ薬局方第４版を参考にすれば、赤外吸収スペクトルによる確認試験における参照スペクトルとの比較において、波数スケールの±０．５％以内で一致する程度を指摘している。本発明においては特に限定されるものではないが、通常考えられるこれらの誤差を参考にすればよく、例えば一つの尺度として、その波数スケールの実測値に対して±０．８％程度、好ましくは±０．５％程度、特に好ましくは±０．２％程度の変化が例示できる。
（７−１）  結晶純度が少なくとも９０重量％以上である上記（５）〜（７）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＡ形結晶。
【００１３】
なお、上記文章中に（５）〜（７）とあるが、配置された順に従い枝番号の発明も含む意味であって、具体的には（５）、（５−１）、（６）、（７）を意味する。以下においても同様である。
（８）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが、少なくとも１５．９±０.２°、１７．３±０.２°、２２．２±０.２°または２２．９±０.２°における１つ以上の特徴的なピークを有するＢ形結晶であることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の結晶。
（８−１）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが１４．４±０.２°、１５．９±０.２°、１７．３±０.２°、２２．２±０.２°及び２２．９±０.２°に特徴的なピークを有するＢ形結晶であることを特徴とする上記（１）、（２）または（８）に記載の結晶。
（９）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、示差走査熱量分析（昇温速度１０℃／分）において、約２０３℃の吸熱ピークを有するＢ形結晶であることを特徴とする上記（１）、（２）、（８）または（８−１）に記載の結晶。
（１０）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸からなり、赤外吸収スペクトルにおいて、波数２９３９、１７２０、１２２４、１０１６及び７５１ｃｍ−１付近に顕著な赤外線吸収バンドを有するＢ形結晶であることを特徴とする上記（１）、（２）、（８）、（８−１）または（９）のいずれかに記載の結晶。
（１０−１）  結晶純度が少なくとも９０重量％以上である上記（８）〜（１０）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＢ形結晶。
（１０−２）  該結晶が、３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルからなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが、少なくとも７．６°±０.２°、１５．３°±０.２°、１８．０°±０.２°、２１．３°±０.２°及び２６．９°±０.２°における１つ以上の特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記（１）または（３）に記載の結晶。
（１０−３）  該結晶が、３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルからなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが７．６±０.２°、１５．３±０.２°、１８．０±０.２°、２１．３±０.２°及び２６．９±０.２°に特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記（１）、（３）または（１０−２）に記載の結晶。
（１０−４）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルからなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが、少なくとも８．６±０.２°、１２．７±０.２°、１７．２±０.２°、１７．６±０.２°、１８．９±０.２°及び２１．０±０.２°における１つ以上の特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記（１）または（４）に記載の結晶。
（１０−５）  該結晶が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルからなり、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが８．６±０.２°、１２．７±０.２°、１７．２±０.２°、１７．６±０.２°、１８．９±０.２°及び２１．０±０.２°に特徴的なピークを有する結晶であることを特徴とする上記（１）、（４）または（１０−４）に記載の結晶。
（１１）  上記（１）〜（１０−５）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の結晶、またはそのＡ形結晶若しくはＢ形結晶、或いは３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶、または３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの結晶のいずれかを有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
（１２）  薬学的に許容された担体が乾燥物であり、医薬組成物が乾燥製剤であることを特徴とする上記（１１）に記載の医薬組成物。
（１３）  上記（５）〜（７）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＡ形結晶の結晶純度が少なくとも９０重量％以上であるＡ形結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
（１４）  上記（８）〜（１０）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＢ形結晶の結晶純度が少なくとも９０重量％以上であるＢ形結晶を有効成分として含有し、薬学的に許容された担体とを含有することを特徴とする医薬組成物。
（１５）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸の塩基性条件下の溶液に酸を加えることにより、該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得することを特徴とする上記（５）〜（７−１）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＡ形結晶の製造方法。
（１６）  該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸の塩基性条件下の溶液が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解物であることを特徴とする上記（１５）に記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＡ形結晶の製造方法。
（１６−１）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解反応後、反応液に酸を加えることにより該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得することを特徴とする上記（５）〜（７−１）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＡ形結晶の製造方法。
（１７）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸を、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、メタノール／酢酸混液、及びアセトニトリルから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒に溶解させた溶液から該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸を結晶化せしめることを特徴とする上記（８）〜（１０−１）のいずれかに記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＢ形結晶の製造方法。
（１８）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸の塩基性条件下の溶液に酸を加え、該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸からなる結晶が生ずる直前に、該化合物のＢ形結晶を種晶として添加することにより、該化合物のＢ形結晶を取得することを特徴とする上記（８）〜（１０−１）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１８−１）  該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸の塩基性条件下の溶液が、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解物であることを特徴とする上記（１８）に記載の３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のＢ形結晶の製造方法。
（１８−２）  ３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解反応後、反応液に酸を加え、該３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］プロピオン酸からなる結晶が生ずる直前に、該化合物のＢ形結晶を種晶として反応液に添加することにより、該化合物のＢ形結晶を取得することを特徴とする上記（８）〜（１０−１）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（１９）  トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメトキシエタン、メタノールから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
（１９−１）  該結晶が、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが７．６±０.２°、１５．３±０.２°、１８．０±０.２°、２１．３±０.２°及び２６．９±０.２°のうちの少なくとも１つ以上の特徴的なピーク、典型的にはそれら全てのピークを有する結晶であることを特徴とする上記（１９）に記載の製造方法。
（２０）  トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトンから成る群より選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒により溶解せしめた３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの溶液に、ヘプタン、イソプロパノール、メタノール、水から成る群より選択されたいずれか一つ又は二つ以上の溶媒を添加し、結晶を生成せしめることを特徴とする３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチルの結晶の製造方法。
（２０−１）  該結晶が、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θが８．６±０.２°、１２．７±０.２°、１７．２±０.２°、１７．６±０.２°、１８．９±０.２°及び２１．０±０.２°のうちの少なくとも１つ以上の特徴的なピーク、典型的にはそれら全てのピークを有する結晶であることを特徴とする上記（２０）に記載の製造方法。
【００１４】
本件化合物１の結晶は、製剤毎の本件化合物の含量を均一となすことが容易である等の製剤化工程におけるメリットが高く、また、その結晶は、油状物である場合に比べて溶媒等の除去が容易である点においても有利であり、工業的規模の製造にも適している。
【００１５】
本発明の特定の態様において使用される本件化合物１の結晶としては、Ａ形結晶が好ましい例として挙げられる。本件化合物１のＡ形結晶は、上述の発明（５）〜（７−１）の各種の特性、又は本願明細書の実施例、試験例等にて確認された各種の特性のいずれか一つ又は二つ以上の組合せにて規定される結晶である。前述本件化合物１の結晶が有するメリットの他に、このＡ形結晶が一定の性状を示すことより、コントロールされていない単なる結晶に比べて、製剤として、あるいは薬効を発揮する上で、さらには製造過程等において好ましい性質を示すものであることを確認した。なお、上述のＡ形結晶は、例えば、後述のＢ形結晶に比較して、水系溶媒に対してより高い溶解性が認められ、その点でも好ましい。
【００１６】
Ａ形結晶の有する好ましい効果を最も発揮させるためには、実質的にＡ形結晶であるＡ形結晶を用いることが好ましく、このようなＡ形結晶としては、Ａ形結晶の結晶純度（百分率）が、通常は９０重量％程度以上が挙げられ、９５重量％以上が好ましい例として挙げられ、９７重量％以上がより好ましく、９９重量％以上がさらに好ましく、約１００重量％であることが特に好ましい例として例示される。また場合によっては、９３重量％以上が好ましく、９８重量％以上がさらに好ましく、９９．５重量％以上が特に好ましい。さらに本件の医薬として用いるに際しては通常８０重量％以上であってもよい。また、Ａ形結晶の好ましい態様としては、Ａ形以外の結晶形を実質的に含まない結晶も例示される。「実質的に含まない」とはＡ形結晶以外の結晶形を好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは３重量％以下、特に好ましくは１重量％以下、最も好ましくは全く含まないことを意味する。
【００１７】
また本発明の更なる態様において使用される結晶としては、Ｂ形結晶も好ましい例として挙げられる。本件化合物１のＢ形結晶については、上述の発明（８）〜（１０−１）の各種の特性、又は本願明細書の実施例、試験例等にて確認された各種の特性のいずれか一つ又は二つ以上の組合せにて規定される結晶である。前述本件化合物１の結晶が有するメリットの他に、このＢ形結晶は、一定の性状を示すことより、コントロールされていない単なる結晶に比べて、製剤として、あるいは薬効を発揮する上で、さらには製造過程等において好ましい性質を示すものである。またこのＢ形結晶は、Ａ形結晶に比較しては、ろ過性がより高いことや、これとは別に流動特性がより改善されており、Ｂ形結晶を大量製造する際には、例えば、ろ過工程および／または脱水工程等における所要時間を短縮できることが期待される。またＢ形結晶は、乾燥製剤、固体製剤の製造に際してもより好ましいものである。ろ過脱水後のＢ形結晶は、ろ過脱水後のＡ形結晶に比較して、含水率が低いことも確認されており、特に大量製造する際には、乾燥にかかる時間の短縮や熱エネルギーを減ずることが期待され好ましいものと考えられる。またこれらとは別に、このＢ形結晶はＡ形結晶よりも実質的に良好な形態的安定性を有すると考えられる。Ｂ形結晶の有する好ましい効果を最も発揮させるためには、実質的にＢ形結晶であるＢ形結晶を用いることが好ましく、このようなＢ形結晶としては、Ｂ形結晶の結晶純度（百分率）が通常は９０重量％程度以上が挙げられ、９５重量％以上が好ましい例として挙げられ、９７重量％以上がより好ましく、９９重量％以上がさらに好ましく、約１００重量％であることが特に好ましい例として例示される。また場合によっては、９３重量％以上が好ましく、９８重量％以上がさらに好ましく、９９．５重量％以上が特に好ましい。さらに本件の医薬として用いるに際しては通常８０重量％以上であってもよい。また、Ｂ形結晶の好ましい態様としては、Ｂ形以外の結晶形を実質的に含まない結晶も例示される。「実質的に含まない」とはＢ形結晶以外の結晶形を好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは３重量％以下、特に好ましくは１重量％以下、最も好ましくは全く含まないことを意味する。
【００１８】
なお、Ａ形結晶の結晶純度（百分率）としては、Ａ形結晶の結晶の存在重量を本件化合物１の存在重量で除して１００倍すればよい。ここで、Ａ形結晶の結晶の存在重量や本件化合物１の存在重量の測定方法としては、下記のいずれかの方法を適用してもよく、さらにはそれらに適宜の変更を加えた測定方法を用いることも可能である。
【００１９】
加えて、測定方法によっては測定誤差が必要以上に現れることがあり得るが、その際には既知量の標準品を用いてその誤差の大きさを確認し、補正することも好ましい。例えば、本発明においては、示差走査熱量分析による測定方法（特に本願明細書に記載された具体的な測定条件が特に好ましい例として挙げられる）にて算出された結晶の測定値を、ＨＰＬＣによる測定（特に本願明細書に記載された具体的な測定条件が特に好ましい例として挙げられる）にて算出された本件化合物１の測定値により除して１００倍することにより算出された値として結晶純度が表示されることが特に好ましい。また、Ｂ形結晶の結晶純度（百分率）も上記の説明と同様であり、その測定方法は適宜変更することが出来るが、示差走査熱量分析による測定方法（特に本願明細書に記載された具体的な測定条件が特に好ましい例として挙げられる）にて算出された結晶の測定値を、ＨＰＬＣによる測定（特に本願明細書に記載された具体的な測定条件が特に好ましい例として挙げられる）にて算出された本件化合物１の測定値により除して１００倍することにより算出された値として結晶純度が表示されることが特に好ましい。
【００２０】
要すれば、それぞれの結晶の存在量は、示差走査熱量分析、または粉末Ｘ線回折スペクトルや、赤外吸収スペクトル、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ラマンスペクトル等における特徴的なピークの強度を測定することによって算出することができ、とりわけ上記のとおり、本件化合物１のＡ形結晶やＢ形結晶の存在率を測定するに際しては、示差走査熱量分析にて測定する方法が好ましい例として挙げられる。本件化合物１のＡ形結晶を例にとって具体的に説明すると、適当な昇温速度による示差走査熱量分析（適当な昇温速度としては、例えば５０℃／分が挙げられる。）において、結晶として純粋なＡ形結晶を標準品として用い、その標準品の重量（ｍｇ）とＡ形結晶の融解に基づく約１８５℃付近の吸熱ピークの面積（ｍＪ）をプロットして検量線を作成し、測定すべき試料における約１８５℃付近の吸熱ピークの面積（ｍＪ）を前記検量線と対比してＡ形結晶の存在量を算出することができる。また本件化合物１のＢ形結晶についても、同様にしてその存在量を算出することができる。すなわち、結晶として純粋なＢ形結晶を標準品として用い、例えば、Ｂ形結晶の示差走査熱量分析の吸熱ピークとしては通常約２０５℃付近の吸熱ピークを測定すればよい。
【００２１】
示差走査熱量分析以外の測定方法、すなわち粉末Ｘ線回折スペクトルや、赤外吸収スペクトル、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ラマンスペクトル等の測定方法においても、示差走査熱量分析と同様に標準品を用いて検量線を作成することにより、目的とする結晶形の存在量を算出することができる。
【００２２】
特に示差走査熱量分析以外の測定方法、すなわち粉末Ｘ線回折スペクトルや、赤外吸収スペクトル、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ラマンスペクトル等の測定方法により目的とする結晶形の存在量を算出する場合、それぞれの結晶形に特徴的なピークを適宜選択して検量線を作成し、目的とする結晶形の存在量を算出することができる。
【００２３】
なお粉末Ｘ線回折スペクトル測定に用いる光学系としては、一般的な集中法光学系又は平行ビーム法光学系が例示される。用いる光学系としては特に限定されることはないが、分解能や強度を確保したい場合には集中法光学系を用いて測定することが好ましい。また、結晶の形状（針状、板状等）によって一定の方向を向いてしまう現象である配向を抑えたい場合には平行ビーム法光学系を用いて測定することが好ましい。集中法光学系の測定装置としては、ＸＲＤ−６０００（島津製作所社製）又はＭｕｌｔｉＦｌｅｘ（リガク社製）等が例示される。また、平行ビーム法光学系の測定装置としてはＸＲＤ−７７００（島津製作所社製）又はＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａ＋／ＰＣ（リガク社製）等が例示される。
【００２４】
また、製剤中の本件化合物１の存在量を測定する必要がある場合には、通常はＨＰＬＣを用いることが簡便であり好ましい。すなわち、例えば本件化合物１についての、化学的純度既知の本件化合物１の標準品を用いてＨＰＬＣ法により測定してその検量線を作成し、この検量線に基づき試料中の本件化合物１の存在量を定量することができる。
【００２５】
上述の本件化合物１に関するＨＰＬＣによる定量方法や結晶の測定方法は、後述の本件化合物２又は本件化合物３においても同様に適用し得る。例えば、ＨＰＬＣ条件としては前記と同一の条件にて行うことが可能であり、示差走査熱量分析による測定方法もそれぞれにおいて特徴的な吸熱ピークを用いて測定することができる。さらに、それぞれの結晶純度も上述と同様に測定し算出することができる。上述の測定において標準品として用いる純粋な本件化合物１のＡ形結晶やＢ形結晶、及び後述の結晶の製造方法において用いる種晶としての純粋な本件化合物１のＡ形結晶やＢ形結晶は、好ましくはそれぞれ本願実施例３、４又は５のそれぞれの方法に従い取得し、その中から特に形状の好ましい結晶を選択し、さらに示差走査熱量分析によりそれぞれ特徴的な単一の吸熱ピークを示す結晶を選択することによって、そのそれぞれを取得することができる。また、実施例６〜７のそれぞれの方法に従って取得したＢ形結晶を標準品として用いることも可能である。さらに、実施例６〜７のそれぞれの方法に従って取得したＢ形結晶を、純粋なＢ形結晶を取得するための種晶として用いることも可能である。ところで、Ａ形結晶にＢ形結晶が混入する場合、示差走査熱量分析による当該Ａ形結晶の定量値が通常の標準品Ａ形結晶の定量値に比較して低目に計測されることがある。この程度は、Ａ形結晶に対するＢ形結晶の混入率により変化するが、例えば、Ｂ形結晶の混入率１０％以内であれば、Ａ形結晶の定量値は、通常の１０％程度の誤差となる可能性がある。また、Ｂ形結晶の混入率が５０％近くになると、最大２０％程度までの誤差となる可能性がある。また逆に、Ｂ形結晶にＡ形結晶が混入する場合には、その定量値が標準品Ｂ形結晶に比較して高目に計測されることがあり、Ｂ形結晶に対するＡ形結晶の混入率により変化するが、同様に、例えば、Ａ形結晶の混入率１０％以内であれば、Ｂ形結晶の定量値は、通常の１０％程度の誤差となる可能性があるし、また、Ａ形結晶の混入率が５０％近くになると、最大２０％程度までの誤差となる可能性がある。特に互いの混入率が高くない通常の状態において、Ａ形結晶、又はＢ形結晶の結晶純度は、約１０％程度の誤差を含むことがある。定量する際には、予想される混合率の標準品による検量線を作成して定量する方法がある。また、混入率をより明確に判断するためには、Ａ形結晶標準品とＢ形結晶標準品の混合率既知の混合物を適宜調製して、問題とする結晶の混合率（百分率）と、その結晶の融解に基づく吸熱ピークの面積（ｍＪ）の全体のピーク面積に対する百分率から検量線を作成し、この検量線により被検物中の該結晶の混合比率を知ることができる。
【００２６】
また、示差走査熱量分析以外の測定方法、すなわち粉末Ｘ線回折スペクトルや、赤外吸収スペクトル、固体１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、ラマンスペクトル等の測定方法においても、混合率既知の標準品混合物を用いた検量線により、混合比率をより明確に判断することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
［本件化合物１のＡ形結晶の製造方法］
本件化合物１のＡ形結晶の製造方法として、本件化合物１の塩基性条件下の溶液に酸を加え本件化合物１からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得する方法が挙げられる。
【００２８】
すなわち、本発明に用いる本件化合物１の塩基性条件下の溶液としては、該化合物が塩基性条件下にて溶解された溶液であれば特に限定されず、ここで、溶解されるべき該化合物は、油状、固体状（各種結晶形、無晶形を含む）あるいはそれらの混合物のいずれであっても良い。なお、本件化合物１は、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って調製することができる。
【００２９】
上述の塩基性条件下の溶液を調製するために用いられる塩基としては、無機塩基が好ましい。すなわち、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属塩基などが挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどは好ましく、水酸化ナトリウムは特に好ましい例として挙げられる。これらはあらかじめ水あるいはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類などの溶液状にしたものを用いることもでき、あらかじめ一定の濃度の塩基を含む水溶液を調製して用いる場合、加える量を規定しやすい点などから特に好ましい。また濃厚な塩基性溶液を用いた場合、後に酸を加えた際、高い中和熱が発生することも考えられるため、０．５〜２規定の塩基の水溶液を用いる場合が非常に好ましい例として挙げられる。
【００３０】
加える塩基の量は、下限としては、該化合物１当量に対して、通常は０．８当量以上、好ましくは０．９当量以上、より好ましくは１．０当量以上が例示される。上限としては、該化合物１当量に対して、通常３．０当量以下が例示され、２．０当量以下が好ましい例として挙げられる。
【００３１】
化合物を塩基とともに溶解するために用いる溶媒としては、好ましくは極性溶媒が挙げられ、具体的には水、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどが挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。これらのうち水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどは好ましく、水、メタノール、エタノールなどは特に好ましい。また水とメタノールを混合して用いる場合は非常に好ましく、塩基を含む溶液とした後の水：メタノールの混合比は１：２０〜１０：１が例示されるが１：１０〜１：１の比率が好ましい。
【００３２】
上述の塩基性条件下の溶液においては、溶媒の沸点以下の温度で加温してもよく、また不溶物が存在する場合、ろ過などの操作により不溶物を取り除くことが好ましい。
【００３３】
上記溶液に加える酸としては、酸を添加することにより生ずる結晶の沈殿物に取り込まれない限り液体状、固体状及び気体状のいずれの状態のものでも良いが、好ましくは溶液状、又は気体であり、溶液状の酸が特に好ましい例として挙げられる。
【００３４】
また、その種類は各種有機酸及び無機酸が挙げられるが、用いる酸は塩基を中和するためにその酸性度が本件化合物の酸性度より高い必要があり、塩酸、硫酸、燐酸などの鉱酸が好ましく塩酸は特に好ましい。これらはあらかじめ水あるいはメタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール類などの溶液状にしたものを用いることもでき、あらかじめ一定の濃度の酸を含む水溶液を調製して用いる場合、加える量を規定しやすい点などから好ましい。また濃厚な酸性溶液を用いた場合、高い中和熱が発生することも考えられるため、０．５〜２規定の酸性水溶液を用いる場合が特に好ましい例として挙げられる。
【００３５】
加える酸の量としては、結晶が十分に生成する程度まで添加すれば良く特に限定されないが、通常は、塩基１当量に対して、通常０．８当量以上が例示され、好ましくは０．９当量以上添加することが好ましい。また、約１当量添加することが特に好ましい。また上限としては特に限定されないが、塩基１当量に対して、通常１．５当量以下が例示され、１．２当量以下が好ましい例として挙げられる。
【００３６】
酸を加える方法としては、（１）一度に加える、（２）数回に分けて加える、（３）滴下などの方法で連続的に時間をかけて加える、などが挙げられるが、滴下などの方法で連続的に時間をかけて加える方法が好ましい。酸を加える際には攪拌を行うことが好ましい。加える速度に関しては、用いた化合物の量、塩基性条件下の溶液における塩基の濃度、用いる酸の種類、酸性溶液の濃度によっても異なるが、０．５〜２規定の塩酸を用いた場合、１時間〜６時間かけて全量を加える方法が例示される。
【００３７】
酸を加える際の温度については、上限としては６０℃以下が好ましく、５０℃以下がより好ましく、４５℃以下がさらに好ましく、下限としては０℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましく、２５℃以上がさらに好ましい。
【００３８】
生じた結晶を取得するに際しては、通常は、酸の添加後２４時間以内、好ましくは２０時間以内、特に好ましくは１０時間以内に行うことが例示される。また、酸の添加の直後に結晶を取得することもできるが、好ましくは添加後１時間以降、特に好ましくは添加後３時間以降に行うことが好ましい。
【００３９】
析出した結晶の採取方法としては、濾過やデカンテーション等の公知の方法により結晶を取得することができるが、通常は、濾過することが好ましい。またろ過により結晶を採取した後、極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はそれらの混合液により結晶を洗浄することができ、これは不純物を取り除く操作として有効である。洗浄方法としては、濾過器上の結晶を極性溶媒ですすぐ方法が好ましい。また、結晶を極性溶媒、例えば水、メタノール、エタノール又はそれらの混合液に投入して懸濁液とし、これを十分攪拌した後再度結晶を濾過により取得する方法も好ましい。さらに、上記の２つの洗浄を両方行うことが特に好ましい。採取した結晶は、通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、常圧加温乾燥、風乾などにより乾燥することができる。
【００４０】
酸を加えた後の最終的な化合物の析出濃度としては、用いる溶媒の種類、混合溶媒の場合はその比率によっても異なるが、下限としては一般的に１ｗ／ｖ％以上、好ましくは５ｗ／ｖ％以上が挙げられる。上限としては、３０ｗ／ｖ％以下が好ましく、２０ｗ／ｖ％以下が好ましい例として挙げられる。
【００４１】
なお、結晶を生成させるに際して、少量のＡ結晶を種晶として添加することも好ましい態様と考えられる。
【００４２】
上記の製造方法のうち好ましい例としては、以下が例示される。以下の３つの製造方法の例示において、使用する塩基の量、酸添加前の攪拌温度、加える酸の量、及び酸添加後の攪拌時間は前述した好ましい例を採用することができる。
【００４３】
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸に対して０．８〜３．０当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合溶媒に溶解された溶液に、攪拌下１０〜５０℃の温度で、塩基１当量に対して０．８〜１．５当量の塩酸、硫酸、又は燐酸の水溶液を滴下などの方法で連続的に時間をかけて加え、さらに１〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００４４】
また上記の化合物１当量に対して０．９〜２．０当量の水酸化ナトリウムを含む、水、メタノール、エタノールあるいはこれらの混合溶媒に溶解された溶液に、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基１当量に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、さらに３〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００４５】
また上記の化合物１当量に対して０．９〜２．０当量の０．５〜２規定水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールを加え溶解された溶液に、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基１当量に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、さらに３〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００４６】
また、上述の本件化合物１の塩基性条件下の溶液としては、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解物であってもよい。つまり、Ａ形結晶の別の製造方法としては以下が挙げられる。
【００４７】
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルを溶媒中アルカリ加水分解した後、当該塩基性条件下の溶液に酸を加えることにより結晶を得る方法である。
【００４８】
上記“低級アルキルエステル”としては、炭素数１〜４のアルキル基のカルボン酸エステルが例示され、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ｔ−ブチル基の何れかを示す。このうちメチル基及びエチル基は特に好ましい例である。
【００４９】
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルは、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って調製することができる。
【００５０】
上記化合物のアルカリ加水分解物を調製するに際して用いる塩基としては、前述の溶液を塩基性条件下にするために用いる塩基を用いることができる。
【００５１】
塩基の使用量は化合物１当量に対し、通常は１当量以上が例示される。上限としては、該化合物１当量に対して、通常１０当量以下が例示され、３当量以下が好ましく、２当量以下が特に好ましい例として挙げられる。
【００５２】
溶媒としては、通常、反応を妨げない不活性媒体、好ましくは極性溶媒中で反応せしめることが好ましい。前述の条件も参考にすることができるが、極性溶媒としては水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられ、必要に応じてこれらを混合して用いることができる。これらのうち水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどは好ましく、水、メタノール、エタノールなどは特に好ましい。また水とメタノールを混合して用いる場合は非常に好ましく、塩基を加えた後の反応溶液として水：メタノールの混合比は１：２０〜１０：１が例示されるが１：１０〜１：１の比率が好ましい。
【００５３】
なお、該アルカリ加水分解の反応温度は、例えば室温〜溶媒の還流温度までの適当な温度が選択され、特に好ましい例としては５０〜７０℃の条件が挙げられる。反応時間は、通常は０．５〜７２時間で、好ましくは１〜２４時間が例示され、より具体的には上限としては２４時間以内が好ましく、２０時間以内がより好ましく、１０時間以内がさらに好ましく、下限としては０．５時間以降が好ましく、１時間以降がより好ましく、３時間以降がさらに好ましいが、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により反応経過を追跡することが可能であるから、通常は３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の収量が最大となるところで適宜反応を終了させればよい。
【００５４】
アルカリ加水分解反応後、その塩基性条件下の溶液に添加する酸や結晶の生成条件や採取方法等については、前述の通りである。
【００５５】
上記の製造方法のうち好ましい例としては、以下が例示される。以下の３つの製造方法の例示において、アルカリ加水分解において使用する塩基の量、加水分解反応の反応温度、加水分解反応の反応時間、酸添加前の攪拌温度、加える酸の量、及び酸添加後の攪拌時間は前述した好ましい例を採用することができる。
【００５６】
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルを水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合溶媒中、該低級アルキルエステル１当量に対して１〜３当量の水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム存在下、５０〜７０℃で１〜２４時間反応した後、攪拌下１０〜５０℃の温度で、塩基１当量に対して０．８〜１．５当量の塩酸、硫酸、又は燐酸の水溶液を滴下などの方法で連続的に時間をかけて加え、さらに１〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００５７】
また、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のメチルあるいはエチルエステルを水、メタノール、エタノール、あるいはこれらの混合溶媒中、該メチルあるいはエチルエステル１当量に対して１〜２当量の水酸化ナトリウム存在下、５０〜７０℃で１〜２４時間反応した後、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、さらに３〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
また、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のメチルあるいはエチルエステルに、該メチルあるいはエチルエステル１当量に対して１〜２当量の０．５〜２規定水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールを加え５０〜７０℃で１〜２４時間反応した後、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基１当量に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、さらに３〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００５８】
［本件化合物１のＢ形結晶の製造方法］
本件化合物１のＢ形結晶の製造方法としては、本件化合物１を、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、メタノール／酢酸混液、及びアセトニトリルから成る群から選択されるいずれか一つ又は二つ以上の溶媒に溶解させた溶液から結晶化せしめる方法が挙げられる。
【００５９】
本件化合物１は、前述のとおり、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法等に従って調製することができる。
【００６０】
また上記において用いる溶媒としては、アセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ニトロベンゼン、２，２，２−トリフルオロエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられ、また、これらの溶媒は混合して用いることもできる。さらにテトラヒドロフラン／水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／水、テトラヒドロフラン／メタノール、ジイソプロピルエーテル／酢酸、メタノール／酢酸などが挙げられる。これらのうちアセトン、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール／酢酸などは好ましく、アセトン、ジクロロメタンなどは特に好ましい。
【００６１】
化合物を溶媒に溶解する際は、得られる結晶の収量の点などから溶媒の沸点以下の温度で加温することが好ましく、また不溶物が存在する場合、濾過などの操作により不溶物を取り除いてもよい。
【００６２】
加える溶媒の量は、用いる溶媒の種類、混合溶媒の場合はその比率によっても異なるが、用いた溶媒の沸点以下の温度で化合物が溶解する量が好ましく、さらには、得られる結晶の収量の点などから溶媒の沸点付近で化合物が溶解し飽和濃度となる量を用いるのが特に好ましい。具体的には、例えば溶媒としてアセトンを用いた場合には、化合物１ｇに対して１５〜２５ｍｌが好ましく、１５ｍｌ程度がさらに好ましい例として挙げられる。また、ジクロロメタンを用いた場合には化合物１ｇに対して３０〜５０ｍｌの量を用いるのが好ましく、３０ｍｌ程度がさらに好ましい例として挙げられる。
【００６３】
加温して調製した化合物の溶液を冷却する方法としては、急激に冷却する、段階的に冷却する、放冷する、などの方法が挙げられるが、段階的に冷却する方法もしくは放冷する方法が好ましい。
【００６４】
冷却温度は、用いる溶媒の量、用いる溶媒の種類、混合溶媒の場合はその比率によっても異なり、化合物を溶解させたときの温度によっても異なるが、化合物が飽和濃度以上となる温度まで冷却することが好ましい。
【００６５】
冷却操作は、撹拌しながら行っても、静置して行ってもよいが、結晶の析出を早め、操作時間を短縮する点からは撹拌しながら行うのが好ましい。
【００６６】
なお、上記の方法により結晶を生成させるに際して、少量のＢ結晶を種晶として添加することも好ましい態様である。  
【００６７】
析出した結晶の採取は、一般的にろ過によって行うことができる。またろ過により結晶を採取した後、化合物の溶解に用いた溶媒または結晶を著しく溶解しない溶媒、またはそれらの混合液により結晶を洗浄することができ、これは不純物を取り除く操作として有効である。
【００６８】
採取した結晶は、通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、常圧加温乾燥、風乾などにより乾燥することができる。
【００６９】
上記の製造方法のうち好ましい例としては、以下が例示される。
【００７０】
本件化合物１の１ｇに対して１５〜２５ｍｌのアセトン、もしくは３０〜５０ｍｌのジクロロメタンを加え、沸点付近まで加温して該化合物を溶解し、必要に応じ不溶物をろ過した後、室温で撹拌し、数時間〜数日後、生成した結晶を得る方法。
【００７１】
また本件化合物１のＢ形結晶についての他の製造方法としては、本件化合物１の塩基性条件下の溶液に酸を加える過程で本件化合物１が結晶しはじめる直前に本件化合物１のＢ形結晶を種晶として加え、本件化合物１のＢ形結晶を生ぜせしめ、その結晶を取得する方法も挙げられる。
【００７２】
本発明に用いる本件化合物１やその形状、入手方法は、前述の「本件化合物１のＡ形結晶の製造方法」の項における説明と同様である。さらに本件化合物１の塩基性条件下の溶液の調製方法等も前記と同様である。さらに上述の塩基性条件下の溶液は、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルのアルカリ加水分解物であってもよいことも前記と同様である。
【００７３】
上述の塩基性条件下の溶液を調製するために用いられる塩基の種類や添加量等や、化合物を塩基とともに溶解するために用いる溶媒の種類や添加量等、さらに添加する酸の種類や添加量、加える方法、加える速度、加える際の温度等についても上記での説明が準用できる。Ｂ形結晶の種晶を加える方法としては、種晶を加える段階で混合液中に結晶が存在しない状態であることが好ましく、また加えた種晶が溶解せずに存在する状態であることが好ましい。該化合物の当量以上の塩基を加えて溶解させた後に酸を加える場合、当量以上の塩基が、加えた酸によって中和された段階で、Ｂ形結晶の種晶を加えることが種晶の溶解を回避する点で好ましい。また、この時、当量以上の塩基の中和をｐＨ計等による機器を用いて確認することも好ましい方法である。すなわち、例えば、該化合物に対して１．５当量の塩基を用いて該化合物を溶解する場合、０．５当量相当の酸を加え、系内のｐＨが７〜９程度の弱塩基性を示した段階で種晶を添加することが好ましい例として挙げられる。また、種晶は酸の添加により結晶が生成する前に添加することが好ましい。２規定の塩酸を１時間〜６時間かけて加える場合、上述した該化合物の当量以上の塩基の中和が終了した後、０．１〜０．２当量の酸の添加により、系内のｐＨが弱酸性を示す段階で結晶が生成し始める可能性が高いため、Ｂ形の種晶添加はこれより早い段階で行うことが好ましい。
【００７４】
添加するＢ形結晶の量としては、添加した結晶が溶解しない量であれば良く特に限定されないが、該化合物に対して通常０.０１％以上が例示され、好ましくは０.０５％以上、特に好ましくは約０.１％添加することが例示される。また上限としては特に限定されないが、該化合物に対して、通常２％以下が例示され、好ましくは１．５％以下、さらに好ましいくは１．０％以下、特に好ましくは０.３％以下が例示される。析出した結晶の採取方法、採取した結晶の乾燥方法、酸を加えた後の最終的な化合物の析出濃度等については、前述の「本件化合物１のＡ形結晶の製造方法」の項と同様の条件を用いることができる。
【００７５】
上記の製造方法のうち好ましい例としては、以下が例示される。以下の３つの製造方法の例示において、使用する塩基の量、酸添加前の攪拌温度、加える酸の量、加えるＢ形の種晶の量、及び酸添加後の攪拌時間は前述した好ましい例を採用することができる。
【００７６】
本件化合物１の１当量に対して０．８〜３．０当量の水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを含む、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合溶媒に溶解された溶液に、攪拌下１０〜５０℃の温度で、塩基１当量に対して０．８〜１．５当量の塩酸、硫酸、又は燐酸の水溶液を滴下などの方法で連続的に時間をかけて加え、その途中系内のｐＨが７〜９の弱塩基性を示した段階でＢ形の種晶を該化合物に対して０.０１〜２％加えた後、さらに１〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００７７】
また本件化合物１の１当量に対して０．９〜２．０当量の水酸化ナトリウムを含む、水、メタノール、エタノールあるいはこれらの混合溶媒に溶解された溶液に、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基１当量に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、その途中系内のｐＨが７〜９の弱塩基性を示した段階でＢ形の種晶を該化合物に対して０.０５〜１．５％加えた後、さらに１〜５時間攪拌し結晶を得る方法。
【００７８】
また本件化合物１の１当量に対して０．９〜２．０当量の０．５〜２規定水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールを加え溶解された溶液に、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基１当量に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、その途中系内のｐＨが７〜９の弱塩基性を示した段階でＢ形の種晶を該化合物に対して０.１％加えた後、さらに１〜５時間攪拌し結晶を得る方法。
【００７９】
また製造方法の好ましい例としては、以下の態様も例示される。以下の３つの製造方法の例示において、アルカリ加水分解において使用する塩基の量、加水分解反応の反応温度、加水分解反応の反応時間、酸添加前の攪拌温度、加える酸の量、加えるＢ形の種晶の量、及び酸添加後の攪拌時間は前述した好ましい例を採用することができる。
【００８０】
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸の低級アルキルエステルを水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混合溶媒中、該低級アルキルエステル１当量に対して１〜３当量の水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム存在下、５０〜７０℃で１〜２４時間反応した後、攪拌下１０〜５０℃の温度で、塩基１当量に対して０．８〜１．５当量の塩酸、硫酸、又は燐酸の水溶液を滴下などの方法で連続的に時間をかけて加え、その途中系内のｐＨが７〜９の弱塩基性を示した段階でＢ形の種晶を該化合物に対して０.０１〜２％加えた後、さらに１〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００８１】
また、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のメチルあるいはエチルエステルを水、メタノール、エタノール、あるいはこれらの混合溶媒中、該メチルあるいはエチルエステル１当量に対して１〜２当量の水酸化ナトリウム存在下、５０〜７０℃で１〜２４時間反応した後、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、その途中系内のｐＨが７〜９の弱塩基性を示した段階でＢ形の種晶を該化合物に対して０．０５〜１．５％加えた後、さらに３〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
また、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸のメチルあるいはエチルエステルに、該メチルあるいはエチルエステル１当量に対して１〜２当量の０．５〜２規定水酸化ナトリウム水溶液及びメタノールを加え５０〜７０℃で１〜２４時間反応した後、攪拌下２５〜４５℃の温度で、塩基１当量に対して０．９〜１．２当量の０．５〜２規定塩酸水溶液を１時間〜６時間かけて加え、その途中系内のｐＨが７〜９の弱塩基性を示した段階でＢ形の種晶を該化合物に対して０．１％加えた後、さらに３〜２４時間攪拌し結晶を得る方法。
【００８２】
［本件化合物２の結晶の製造方法］
また、本発明の本件化合物２の結晶については、製剤毎の本件化合物の含量を均一となすことが容易である等の製剤化工程におけるメリットが高く、また、その結晶は、油状物である場合に比べて溶媒等の除去が容易である点においても有利であり、更にその結晶の製造方法を見出したことで上述の公知製造方法にあるカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく純度の良い本件化合物が得られるメリットがあり、工業的規模の製造にも適しており、極めて好ましいものである。
【００８３】
本件化合物２の結晶の製造方法としては、本件化合物２が溶解しやすい富溶媒に溶解して調製した溶液に、該化合物を溶解しにくい貧溶媒を加え該化合物からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を得る方法が挙げられる。なお、本件化合物２は、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って調製することができる。
【００８４】
該化合物の溶解に用いる富溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメトキシエタン、メタノールなどが挙げられるが、アセトン、トルエン、テトラヒドロフランなどは好ましく、アセトンは特に好ましい。また、該化合物の結晶を生成させるために加える貧溶媒としては、ヘプタン、ジイソプロピルエーテル、イソプロパノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、水などが挙げられるが、富溶媒としてアセトンを用いた場合には水が好ましく、富溶媒としてトルエンもしくはテトラヒドロフランを用いる場合にはヘプタンが好ましい。富溶媒としてアセトン、貧溶媒として水を用いる組み合わせは特に好ましい例として挙げられる。
【００８５】
富溶媒により調製する溶液の濃度としては、上限としては２０ｗ／ｖ％以下であることが好ましく、１０ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、下限としては５ｗ／ｖ％以上であることが好ましい。加える貧溶媒の量としては富溶媒に対して上限としては２．０倍量以下が好ましく、１．５倍量以下がより好ましく、１．１倍量以下がさらに好ましく、下限としては０．８倍量以上が好ましく、０．９倍量以上がより好ましい。特に１．０倍量添加することが好ましい。さらに１．０５倍量添加することが特に好ましい別の態様もある。貧溶媒の添加法としては、滴下などの方法で連続的に時間をかけて加える方法が好ましい。貧溶媒を加える際には撹拌を行うことが好ましい。加える速度に関しては、用いた化合物の量、溶液における化合物の濃度、用いる富溶媒、貧溶媒の種類、によっても異なるが、化合物のアセトン溶液に、貧溶媒として水を加える場合、１時間〜３時間かけて加える方法が例示される。
【００８６】
貧溶媒を加える際の温度については、上限としては５０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましく、３０℃以下がさらに好ましく、下限としては０℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましく、２０℃以上がさらに好ましい。
【００８７】
生じた結晶を取得するに際しては、通常は、貧溶媒の添加後１時間以降、２４時間以内、好ましくは１時間以降、５時間以内に行うことが例示される。
【００８８】
析出した結晶の採取方法としては、濾過やデカンテーション等の公知の方法により結晶を取得することができるが、通常は、濾過することが好ましい。またろ過により結晶を採取した後、極性溶媒、例えば水、アセトン又はそれらの混合液により結晶を洗浄することができ、これは不純物を取り除く操作として有効である。
【００８９】
採取した結晶は、通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、常圧加温乾燥、風乾などにより乾燥することができる。
【００９０】
［本件化合物３の結晶の製造方法］
さらに本発明の本件化合物３の結晶については、製剤毎の本件化合物の含量を均一となすことが容易である等の製剤化工程におけるメリットが高く、また、その結晶は、油状物である場合に比べて溶媒等の除去が容易である点においても有利であり、更にその結晶の製造方法を見出したことで上述の公知製造方法にあるカラムクロマトグラフィーによる精製を行うことなく純度の良い本件化合物が得られるメリットがあり、工業的規模の製造にも適しており、極めて好ましいものである。
【００９１】
本件化合物３の結晶の製造方法としては、本件化合物３が溶解しやすい富溶媒に溶解して調製した溶液に、該化合物を溶解しにくい貧溶媒を加え該化合物からなる結晶を生ぜせしめ、その結晶を得る方法が挙げられる。
【００９２】
なお、本件化合物３は、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って調製することができる。また、３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸を、例えばメタノール溶媒中、酸性条件下でメチルエステル化させる等、通常のメチルエステル化反応を用いて調製することもできる。
【００９３】
該化合物の溶解に用いる富溶媒としては、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトンなどが挙げられるが、アセトン、テトラヒドロフランなどは好ましく、テトラヒドロフランは特に好ましい。また、貧溶媒としては、ヘプタン、イソプロパノール、メタノール、水などが挙げられるが、富溶媒としてアセトンを用いる場合には水もしくはヘプタンが好ましく、富溶媒としてテトラヒドロフランを用いる場合にはヘプタン、イソプロパノール、水が好ましい。富溶媒としてテトラヒドロフラン、貧溶媒として水を用いる組み合わせは特に好ましい例として挙げられる。
【００９４】
富溶媒により調製する溶液の濃度としては、上限としては２０ｗ／ｖ％以下であることが好ましく、１０ｗ／ｖ％以下であることがより好ましく、下限としては５ｗ／ｖ％以上であることが好ましい。加える貧溶媒の量としては富溶媒に対して上限としては２．０倍量以下が好ましく、１．５倍量以下がより好ましく、１．１倍量以下がさらに好ましく、下限としては０．８倍量以上が好ましく、０．９倍量以上がより好ましい。特に１．０倍量添加することが好ましい。さらに１．０５倍量添加することが特に好ましい別の態様もある。貧溶媒の添加法としては滴下などの方法で連続的に時間をかけて加える方法が好ましい。貧溶媒を加える際には撹拌を行うことが好ましい。加える速度に関しては、用いた化合物の量、溶液における化合物の濃度、用いる富溶媒、貧溶媒の種類、によっても異なるが、化合物のテトラヒドロフラン溶液に、貧溶媒として水を加える場合、１時間〜３時間かけて加える方法が例示される。
【００９５】
貧溶媒を加える際の温度については、上限としては５０℃以下が好ましく、４０℃以下がより好ましく、３５℃以下がさらに好ましく、下限としては０℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましく、２５℃以上がさらに好ましい。
【００９６】
生じた結晶を取得するに際しては、結晶の取得は、通常は、貧溶媒の添加後、氷冷下で１時間以降、２４時間以内、好ましくは１時間以降、５時間以内に行うことが例示される。
【００９７】
析出した結晶の採取方法としては、濾過やデカンテーション等の公知の方法により結晶を取得することができるが、通常は、濾過することが好ましい。またろ過により結晶を採取した後、極性溶媒、例えば水、アセトン又はそれらの混合液により結晶を洗浄することができ、これは不純物を取り除く操作として有効である。
【００９８】
採取した結晶は、通常行われる乾燥方法、例えば減圧乾燥、減圧加温乾燥、常圧加温乾燥、風乾などにより乾燥することができる。
【００９９】
本件化合物は、マウスの炎症性浮腫、アレルギー性浮腫、酢酸ライジング反応及びラットアジュバント関節炎を０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの経口投与で抑制すること、一方マウスに５００ｍｇ／ｋｇ／日を３日間経口投与しても死亡例が認められなかったことから、哺乳動物、好ましくは人、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜における医薬として安全な化合物であり、医薬品の活性成分として有用な物質である。哺乳動物、好ましくは人、イヌやネコなどのペット又はコンパニオンアニマルあるいは家畜における医薬としてはプロスタグランジン及び／又はロイコトリエンの産生を起因とする各種の急性又は慢性の炎症反応が認められる状態、各種疾患あるいは病態、すなわち炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、疼痛に対する予防及び／又は治療薬のいずれかが好ましい例として挙げられる。
【０１００】
本件化合物を上記の医薬として用いるには、有効量の本件化合物をそのままで、あるいは薬学上許容される担体と混合して医薬組成物となせばよく、この担体として、たとえばカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤やその他の公知の担体も用いることができる。一例を示すと、本発明化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースを含む精製水に懸濁し用いる方法が挙げられる。
【０１０１】
上記医薬組成物の製剤化のための剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、懸濁剤、カプセル剤、注射剤等が挙げられるが、本件化合物の結晶の性質を考えたときに、医薬組成物が乾燥製剤であることが特に好ましい。その製造のためには、これらの製剤に応じた各種担体が使用される。たとえば、経口剤の担体としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動性促進剤、着色剤を挙げることができる。
【０１０２】
本発明化合物を注射剤等の非経口剤とする場合には、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を使用することができる。さらに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【０１０３】
本発明化合物を哺乳類、たとえば人に投与する際には、錠剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、カプセル剤の形で経口投与することができ、また、点滴を含む注射剤、さらには坐剤、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム又はスプレーの形で非経口投与することができる。その投与量は、適用症、投与形態、患者の年齢、体重、症状の度合いなどによって異なるが、一般的には成人１日当たり１〜１０００ｍｇを１〜３回に分けて投与することが例示される。投与期間は数日〜２カ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により１日投与量、投与期間共に増減することができる。
【０１０４】
また、本件化合物の類似化合物として下記の化合物が挙げられるが、これらの化合物も国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に準じて、または本明細書に記載した製造方法により製造することができる。
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）４−（インダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸；
３−［４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］プロピオン酸；
３−［５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（４−フルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５−フルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジフルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（１−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（４−メトキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５−メトキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジメトキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（４−フルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５−フルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジフルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（１−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（４−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−メトキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（５−メトキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジメトキシインダン−２−イルオキシ）−５−（−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−フルオロインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（５−フルオロインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジフルオロインダン−２−イルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（１−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（５−ヒドロキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジヒドロキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（４−メトキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（５−メトキシインダン−２−イルオキシ）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジメトキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（４−ベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸およびその異性体；
３−［３−アミノ−４−（５，６−ジベンジルオキシインダン−２−イルオキシ）−５−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸。
【実施例】
【０１０５】
以下に、実施例、試験例を掲げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１０６】
（実施例１）
３−[４−（インダン−２−イルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル（本件化合物２）の結晶の調製例１
３−[３−ブロモ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−ニトロフェニル]プロピオン酸メチル（１４．００ｇ、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って調製）、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸（７．６２ｇ、国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って調製）、酢酸パラジウム（７５ｍｇ、和光純薬社製）、トリフェニルホスフィン（０．１７ｇ、和光純薬社製）に、ＴＨＦ（４０ｍｌ）を加え、撹拌した後、水（２７ｍｌ）にリン酸三カリウム（１６．９７ｇ、和光純薬社製）を溶解させた溶液を加え、系内を窒素置換した。次いでこの混合液を６０℃で４時間撹拌して反応させた。反応が終了していることを確認した後、分液して上層を得た。上層を室温に冷却後、酢酸エチル（４０ｍｌ）と活性炭（２．８ｇ、日本エンバイロケミカルズ社製）を加え、室温で１時間撹拌した。懸濁液をろ過してろ液を得、さらにフィルター上の残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄して洗液を得、ろ液と洗液をあわせて減圧濃縮し、濃縮液（４４ｇ）を得た。次いで濃縮液にアセトン（１４０ｍｌ）を加えて撹拌した後、撹拌しながら室温で水（１４０ｍｌ）を１時間かけて加え、さらに室温で１時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水（７０ｍｌ）で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（１５．７ｇ）の結晶を得た。
【０１０７】
（実施例１−Ａ、Ｂ）
本件化合物２の結晶の調製例２
実施例１の濃縮液取得以降の操作について、アセトンに代えてトルエンを用い、水に代えてヘプタンを用いて行うことにより該化合物の結晶を得ることができる。また、実施例１のアセトンの代わりにテトラヒドロフラン、水の代わりにヘプタンを用いることにより、本件化合物２の結晶を得ることができる。
【０１０８】
（実施例２）
３−［３−アミノ−４−（インダン−２−イルオキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル］プロピオン酸メチル（本件化合物３）の調製例１
実施例１に従って調製した本件化合物２（１３．０ｇ）にＴＨＦ（１３８ｍｌ）、安定化ニッケル（４．４２ｇ、日揮化学社製）、水（４ｍｌ）を加え、撹拌後、系内を水素置換し、水素雰囲気下５０℃で７時間撹拌し反応させた。反応が終了していることを確認した後、その反応液を窒素置換し、ろ過してろ液を得、さらにフィルター上の残渣をＴＨＦ（３４ｍｌ）で洗浄して洗液を得た。ろ液と洗液を合せた溶液に活性炭（２．６ｇ、日本エンバイロケミカルズ社製）を加え、室温で１時間撹拌した。懸濁液をろ過してろ液を得、さらにフィルター上の残渣をＴＨＦ（３４ｍｌ）で洗浄して洗液を得た。ここで取得したろ液と洗液を合せた溶液に室温で水（２０７ｍｌ）を１時間かけて加え、さらに氷冷下１時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水（６８ｍｌ）で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、標記化合物（１０．３ｇ）の結晶を得た。
【０１０９】
（実施例２−Ａ、Ｂ）
本件化合物３の調製例２
実施例２でろ液と洗液の混合液に加えた水の代わりに、ヘプタンを用いることにより本件化合物３の結晶を得ることができる。
【０１１０】
また、さらに該溶媒としてイソプロパノールを用いることにより本件化合物３の結晶を得ることができる。
【０１１１】
（実施例３）
本件化合物１のＡ形結晶の調製例１
実施例２で得た本件化合物３（１０．０ｇ）にメタノール（４５ｍｌ）を加え、撹拌した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１７．０ｍｌ）を加え６０℃で３時間撹拌下にてアルカリ加水分解した。反応後、反応液を３５℃に冷却し、２規定塩酸水溶液（１７．０ｍｌ）を２時間かけて加え、さらに３５℃で１６時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水（２７ｍｌ）とメタノール（１３ｍｌ）の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、９．２ｇの結晶を得た。
【０１１２】
（実施例４）
本件化合物１のＢ形結晶の調製例１
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶（１．０ｇ）にアセトン（１７ｍｌ）を加え、６０℃の水浴中で加熱溶解させた。次いで溶液を室温下で終夜撹拌した。生じた沈殿物をろ過し、フィルター上の固体を得た。次いで５０℃で減圧乾燥することにより、０．５５ｇの結晶を得た。
【０１１３】
（実施例５）
本件化合物１のＢ形結晶の調製例２
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶（１．０ｇ）にジクロロメタン（３１ｍｌ）を加え、４０℃の水浴中で加熱溶解させた。次いで溶液を室温下で終夜撹拌した。生じた沈殿物をろ過し、フィルター上の固体を得た。次いで５０℃で減圧乾燥することにより、０．８１ｇの結晶を得た。
【０１１４】
当該結晶は、後述する試験例４の示差走査熱量分析により図７と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＢ形結晶であることが確認された。
【０１１５】
（実施例６）
本件化合物１のＢ形結晶の調製例３
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶（１０．０ｇ）にメタノール（４５ｍｌ）を加え、撹拌した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１７．０ｍｌ）を加え６０℃で１時間撹拌した。その混合液を３５℃に冷却し、２規定塩酸水溶液（７．０ｍｌ）を３０分かけて加え、混合液のｐＨが７〜９となったことを確認した後、すみやかに実施例４に従って調製した本件化合物１のＢ形結晶の種結晶（０．１ｇ）を加え、１０分撹拌した。次いでこの混合液に２規定塩酸水溶液（１０．０ｍｌ）を１時間かけて加え、さらに３５℃で２時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水（２７ｍｌ）とメタノール（１３ｍｌ）の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、９．７ｇの白色結晶を得た。
【０１１６】
当該結晶は、後述する試験例３の粉末Ｘ線回折測定により図６と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＢ形結晶であることが確認された。また、当該結晶は、後述する試験例４の示差走査熱量分析により図７と実質的に同様なスペクトルを示し、Ｂ形結晶であることが確認された。
【０１１７】
（実施例７）
本件化合物１のＢ形結晶の調製例４
実施例２に準ずる手法で得た本件化合物３（８０．０ｇ）にメタノール（３６０.０ｍｌ）を加え、撹拌した後、水（３６.２ｍｌ）及び２規定水酸化ナトリウム水溶液（９９.７ｍｌ）を加え６０℃で３時間撹拌下にてアルカリ加水分解した。反応後、反応液中の粉塵などの不溶物を濾別し、水（１８０.２ｍｌ）を加えた後３５℃に調整した。混合液に２規定塩酸水溶液（１０.７ｍｌ）を８分かけて加え、混合液のｐＨが７.９となったことを確認した後、すみやかに実施例４に従って調製した本件化合物１のＢ形結晶の種結晶（０．０８ｇ）を加え、４分撹拌した。次いでこの混合液に２規定塩酸水溶液（８９．０ｍｌ）を１１１分かけて加え、さらに３５℃で１４.３時間撹拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水（２１３.４ｍｌ）とメタノール（１０６.７ｍｌ）の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物に、水（２１３.４ｍｌ）とメタノール（１０６.７ｍｌ）を添加して再度混合液とし、１８〜２０℃で３７分攪拌した。次いで、この混合液をろ過し、さらにフィルター上の固形物を水（２１.３ｍｌ）とメタノール（１０.７ｍｌ）の混合液で洗浄し、湿固形物を得た。この湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、７６.２８ｇの白色結晶を得た。
【０１１８】
当該結晶は、後述する試験例４の示差走査熱量分析により図７と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＢ形結晶であることが確認された。
【０１１９】
（実施例８）
本件化合物１の混合結晶の調製例１
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶０．９ｇと実施例４に従って調製したＢ形結晶０．１ｇを乳鉢と乳棒を用いて混合し、Ａ形結晶９０％とＢ形結晶１０％の混合物を得た。
【０１２０】
（実施例９）
本件化合物１の混合結晶の調製例２
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶０．１ｇと実施例４に従って調製したＢ形結晶０．９ｇを乳鉢と乳棒を用いて混合し、Ａ形結晶１０％とＢ形結晶９０％の混合物を得た。
【０１２１】
（実施例１０）
本件化合物１のＡ形結晶の調製例２
実施例２に準ずる方法で得た本件化合物３（３．９２ｋｇ）を反応装置Ａ（機番：ＢＤ−１、３０Ｌ昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製）に投入し、そこにメタノール（１４．０８ｋｇ）を加えて攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．７６ｋｇ）を加えた後、２７分かけて６０．６℃に加温した。約６０℃で４時間９分攪拌した後、１９分かけて３５℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過して反応液１を調製した。さらに、実施例２に準じて得た本件化合物３（３．９２ｋｇ）を反応装置Ａに投入し、そこにメタノール（１４．２５ｋｇ）を加えて攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液（６．７０ｋｇ）を加えた後、３０分かけて６０．０℃に加温した。約６０℃で４時間３０分攪拌した後、１７分かけて３４．６℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過して、反応装置Ｂ（機番：ＢＤ−２、１００Ｌ昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製）で反応液１と合わせて反応液２を調製した。この反応液２を３０〜３５℃に保ち、攪拌しながら２規定塩酸水溶液（１３．３０ｋｇ）を５時間４８分かけて滴下して結晶を析出させ、晶析液を調製した。さらにこの晶析液を約３５℃に保ちながら、１０時間５分撹拌した後、ろ過器（機番：Ｆ−９、φ６００ｍｍヌッチェフィルター、旭エンジニアリング株式会社製）に投入し、吸引によってろ過して湿結晶を取得した。このろ過器上の湿結晶に、水（２０．００ｋｇ）とメタノール（７．８８ｋｇ）の混合液をかけて吸引し、湿結晶を洗浄した。さらに、吸引を継続して十分に脱水し、本件化合物１のＡ形結晶の湿結晶（１５．５７１ｋｇ）を取得した。この時、晶析液から湿結晶をろ過によって取得するまでに要した時間は１時間５分、ろ過器上の湿結晶の水とメタノールの混合液での洗浄に要した時間は１時間４４分、脱水に要した時間は５０分であった。この湿結晶をトレーに撒いて乾燥機（機番：ＢＭ−６、棚段式真空乾燥機、ＶＡＣ−３００ＰＲ、エスペック株式会社製）に入れ、５０℃で３日間（６５時間５２分かけて）減圧乾燥し、本件化合物１のＡ形結晶（７．４０２ｋｇ）を得た。
【０１２２】
当該結晶は、後述する試験例３の粉末Ｘ線回折測定により図３と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＡ形結晶であることが確認された。また、当該結晶は、後述する試験例４の示差走査熱量分析により図４と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＡ形結晶であることが確認された。
【０１２３】
（実施例１１）
本件化合物１のＢ形結晶の調製例５
実施例２に準ずる方法で得た本件化合物３（３．９０ｋｇ）を反応装置Ａ（機番：ＢＤ−１、３０Ｌ昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製）に投入し、そこにメタノール（１３．７５ｋｇ）を加えて攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．２０ｋｇ）と水（１．７５ｋｇ）を加えた後、４２分かけて６０℃に加温した。約６０℃で２時間２９分攪拌した後、１３分かけて３５．０℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過し反応液１を調製した。さらに、実施例２に準じて得た本件化合物３（３．９０ｋｇ）を反応装置Ａに投入し、そこにメタノール（１３．９７ｋｇ）を加えて攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液（５．２０ｋｇ）と水（１．７５ｋｇ）を加えた後、４０分かけて６０℃に加温した。約６０℃で２時間３４分攪拌した後、１９分かけて３５．０℃まで冷却し、反応液をメンブランフィルターでろ過して、反応装置Ｂ（機番：ＢＤ−２、１００Ｌ昇降式反応装置、旭テクノグラス株式会社製）で反応液１と合わせて反応液２を調製した。反応液２に水（１７．３６ｋｇ）を加えた後、この溶液を３０〜３５℃に保ち、攪拌しながら、２規定塩酸水溶液（０．９２ｋｇ）を３８分かけて滴下し、ｐＨが７．９０になった時点で滴下を中断した。次いで、本件化合物１のＢ形結晶（７．７９５ｇ）を加えた後、２規定塩酸水溶液（９．０８ｋｇ）を３時間５０分かけて滴下し、結晶を析出させ、晶析液を調製した。さらにこの晶析液を約３５℃に保持して８時間４２分撹拌した後、ろ過器（機番：Ｆ−９、φ６００ｍｍヌッチェフィルター、旭エンジニアリング株式会社製）に投入し、実施例１０と同様に吸引によってろ過して湿結晶を取得した。このろ過器上に取得した湿結晶に、水（２０．７８ｋｇ）とメタノール（８．１０ｋｇ）の混合液をかけて吸引し、湿結晶を洗浄した。さらに、吸引を継続して十分に脱水し、本件化合物１のＢ形結晶の湿結晶を取得した。この時、晶析液から湿結晶をろ過によって取得するまでに要した時間は８分、ろ過器上の湿結晶を水とメタノールの混合液での洗浄に要した時間は１０分、脱水に要した時間は３７分であった。この湿結晶の純度をさらに高める為に、水（２１．００ｋｇ）とメタノール（８．１８ｋｇ）の混合液に投入して懸濁液とし、３４分攪拌して結晶を洗浄した後、これをろ過器（機番：Ｆ−９、φ６００ｍｍヌッチェフィルター、旭エンジニアリング株式会社製）に投入した。次いで、水（２．１０ｋｇ）とメタノール（０．８０ｋｇ）の混合液をろ過器に投入し、吸引によってろ過して湿結晶を取得し、さらに吸引を継続して十分に脱水し、本件化合物１のＢ形結晶の湿結晶（１２．２１１ｋｇ）を取得した。この時、懸濁液から湿結晶をろ過によって取得するまでに要した時間は４分、脱水に要した時間は１６分であった。この湿結晶をトレーに撒いて乾燥機（機番：ＢＭ−６、棚段式真空乾燥機、ＶＡＣ−３００ＰＲ、エスペック株式会社製）に入れ、５０℃で３日間（７１時間３分かけて）減圧乾燥し、本件化合物１のＢ形結晶（７．４１２ｋｇ）を得た。
【０１２４】
当該結晶は、後述する試験例３の粉末Ｘ線回折測定により図６と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＢ形結晶であることが確認された。また、当該結晶は、後述する試験例４の示差走査熱量分析により図７と実質的に同様なスペクトルを示し、本件化合物１のＢ形結晶であることが確認された。
【０１２５】
（試験例１）
濾過速度の測定１
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶（５．０ｇ）にメタノールと水の混合液（混合比１：２）（５０ｍｌ）を加え、２５℃で３０分撹拌した後、桐山ロート（内径４０ｍｍ、桐山ロート用ろ紙Ｎｏ．３）及びアスピレーターを用いてろ過した。その際、１０ｍｌのろ液を得るのに２分３７秒、２０ｍｌのろ液を得るのに７分４５秒、３０ｍｌのろ液を得るのに１５分１４秒を要し、最終的に２５分２４秒を要して４０ｍｌのろ液を得た。また、ロート上の湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、４．９ｇの結晶を得た。
【０１２６】
また、実施例４に従って調製した本件化合物１のＢ形結晶（５．０ｇ）にメタノール：水（１：２）混合液（５０ｍｌ）を加え、２５℃で３０分撹拌した後、桐山ロート（内径４０ｍｍ、桐山ロート用ろ紙Ｎｏ．３）及びアスピレーターを用いてろ過した。１０ｍｌのろ液を得るのに８秒、２０ｍｌのろ液を得るのに１７秒、３０ｍｌのろ液を得るのに２８秒を要し、最終的に２分を要して４２ｍｌのろ液を得た。また、ロート上の湿固形物を５０℃で減圧乾燥することにより、４．７ｇの結晶を得た。
【０１２７】
上述の例のように、Ｂ形結晶を得るのに要した時間は、ほぼ同量のＡ形結晶を得るのに要した時間と比較して１０分の１以下となることもあり、本発明のＢ形結晶の優れたろ過性が確認できた。
【０１２８】
（試験例１−２）
濾過速度の測定２
実施例１０における本件化合物１のＡ形結晶のろ過性と、実施例１１における本件化合物１のＢ形結晶のろ過性を比較した。それぞれについて、（１）晶析液をろ過器に投入して吸引し、湿結晶と母液とを分離するまでの時間、（２）次いで、水とメタノールの混合液を湿結晶の入ったろ過器に投入し、吸引して湿結晶を洗浄する時間、（３）最後に吸引を継続し、洗浄後の湿結晶の含水率を十分低くするまでの時間、の３段階に要した時間を比較したところ、Ａ形結晶では、（１）１時間５分、（２）１時間４４分、（３）５０分であったのに対し、Ｂ形結晶では、（１）８分、（２）１０分、（３）３７分であり、本発明のＢ形結晶の優れたろ過性が確認できた。
【０１２９】
（試験例１−３）
ろ過後の含水率の測定
実施例１０と実施例１１で取得したそれぞれの結晶の含水率を、湿結晶の重量と乾燥後の結晶の重量から計算すると、Ａ形結晶は５２．５％、Ｂ形結晶は３９．３％であり、本発明のＢ形結晶は乾燥性においても優れていることが確認できた。結果を表１に示す。実施例１０と実施例１１ではいずれも３日間乾燥したが、実際に乾燥に必用とされる時間とエネルギーは、含水率の低いＢ形結晶の方が低いことは容易に推測できる。
【０１３０】
【表１】
0005550696.tif 000002
【０１３１】
（試験例２）
溶解度試験
実施例３に従って調製した本件化合物１のＡ形結晶および実施例４に従って調製した本件化合物１のＢ形結晶１０ｍｇをそれぞれ１０ｍＬ遠沈管に量り、日局崩壊試験液第１液（ｐＨ１．２）を各々３ｍＬ加え、３７℃で２４時間振とうした。振とう後、溶液をろ過し、ろ液１ｍＬを正確に量り、アセトニトリル１ｍＬを正確に加えて試料溶液とした。
【０１３２】
試料溶液について、以下のＨＰＬＣ条件にて、濃度既知の標準溶液により試料溶液の濃度を測定し、溶解度を求めた。
【０１３３】
日局崩壊試験液第２液（ｐＨ６．８）についても同様に試験を行い、溶解度を求めた。
【０１３４】
その結果を表３に示す。
【０１３５】
【表２】
0005550696.tif 000003
【０１３６】
【表３】
0005550696.tif 000004
【０１３７】
表３に示すように、日局崩壊試験液第１液（ｐＨ１．２）および日局崩壊試験液第２液（ｐＨ６．８）に対するＡ形結晶の溶解度はＢ形結晶の３倍であり、本発明のＡ形結晶の高い溶解性が確認できた。
【０１３８】
（試験例３）
粉末Ｘ線回折
本願明細書の各実施例で得た結晶につき、粉末Ｘ線回折を行った。
【０１３９】
【表４】
0005550696.tif 000005
【０１４０】
その測定の結果は以下の通りであった。
【０１４１】
実施例１に準じて得た本件化合物２の結晶を測定したところ、図１に示すスペクトルを得た。本件化合物２の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、２θが７．６°、１５．３°、１８．０°、２１．３°及び２６．９°である特徴的なピークが認められた。また、１６．３°、２０．４°、２３．０°又は３０．５°のいずれか又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。さらに、１１．５°、１９．１°、２５．１°又は２５．８°のいずれか又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。この結晶は、肉眼による形状観察からも結晶と判断されたが、上記の分析データによっても確かに結晶であることが確認された。
【０１４２】
また実施例２に準じて得た本件化合物３の結晶を測定したところ、図２に示すスペクトルを得た。本件化合物３の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、２θが８．６°、１２．７°、１７．２°、１７．６°、１８．９°及び２１．０°に特徴的なピークを認めた。また、１４．７°、１８．４°、１９．４°又は２２．１°のいずれか、又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。さらに、１１．９°、１４．２°、２３．０°、２４．７°、２６．１°、２６．８°又は３２．６°のいずれか、又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。この結晶は、肉眼による形状観察からも結晶と判断されたが、分析データによっても確かに結晶であることが確認された。
【０１４３】
また実施例３に準じて得た本件化合物１のＡ形結晶を測定したところ、図３に示すスペクトルを得た。本件化合物１のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、２θが６．９°、１４．４°、１６．４°、１８．２°、２５．０°及び２７．５°に特徴的なピークを認められた。また、２０．０°、２０．７°、２２．９°又は２５．４°のいずれか、又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。さらに、１０．２°、１２．７°、１５．０°又は２３．８°のいずれか、又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。
【０１４４】
また実施例６に準じて得た本件化合物１のＢ形結晶を測定したところ、図６に示すスペクトルを得た。本件化合物１のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルにおいては、２θが１４．４°、１５．９°、１７．３°、２２．２°及び２２．９°に特徴的なピークを認めた。また、８．６°、９．８°、２１．２°、２３．６°又は２８．４°のいずれか、又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。さらに、１２．６°、１８．０°、１８．３°、１８．８°、１９．２°、１９．８°、２０．４°、２５．３°、２６．６°又は３１．８°のいずれか、又は全部にもピークを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。
【０１４５】
（試験例３−２）
結晶純度の測定方法
本件化合物１の異なる結晶形が混入する場合の混入率の算出に際して、粉末Ｘ線回折スペクトル測定の回転試料台を使用した平行ビーム法光学系を用い、以下の条件で測定することが例示される。Ｂ形結晶にＡ形結晶が混入した場合を例にとって具体的に説明すると、結晶として純粋なＡ形結晶を標準品として用い、Ａ形結晶に特徴的なピークから適当なピーク（適当なピークとしては、例えば６．９±０．２°のピークが挙げられる。）を選択して、そのピークにつき、標準品のピーク強度及び測定すべき試料のピーク強度を比較、すなわち測定すべき試料のピーク強度を標準品のピーク強度で除すことで、試料中のＡ形結晶の混入率を算出することができる。
【０１４６】
【表５】
0005550696.tif 000006
【０１４７】
（試験例４）
示差走査熱量分析
本願明細書の実施例３及び４で得た結晶１〜３ｍｇを開放アルミニウムパンに入れ、パーキンエルマー製のＰＹＲＩＳ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ示差走査熱量測定装置を用い、乾燥窒素雰囲気下で５０℃から２２０℃まで昇温速度１０℃／分で測定した。または、ブルカー・エイエックスエス製のＤＳＣ３２００  ＤＳＣ示差走査熱量測定装置を用い、５０℃から２２０℃まで昇温速度１０℃／分で測定した。
【０１４８】
その結果は以下の通りである。
【０１４９】
実施例３に準じて得た本件化合物１のＡ形結晶を測定した結果、図４に示されるチャートを得た。本件化合物１のＡ形結晶の示差走査熱量分析においては、約１８２℃に吸熱ピークを認めた。なお、水和物または溶媒和物を示唆するピークは特に認められなかった。
【０１５０】
また実施例４に準じて得た本件化合物１のＢ形結晶を測定した結果、図７に示されるチャートを得た。本件化合物１のＢ形結晶の示差走査熱量分析においては、約２０３℃に吸熱ピークを認めた。なお、水和物または溶媒和物を示唆するピークは特に認められなかった。
【０１５１】
さらに、実施例１０で調製された結晶のチャートも図４と実質的に同様であり、同じＡ形結晶であることがわかった。また、実施例５〜７、及び１１で調製された各結晶のチャートも図７と実質的に同様であり、同じＢ形結晶であることが示唆された。
【０１５２】
本発明においては、本件化合物が水和物または溶媒和物となっていても特に問題とは言えないが、好ましくは無水和物、または無溶媒和物であることがより好ましい。  
【０１５３】
（試験例５）
赤外吸収スペクトル分析
本願明細書の実施例３及び６に準じて得た結晶につき、臭化カリウム錠剤法で測定した。
【０１５４】
その結果は以下の通りである。
【０１５５】
実施例３に準じて得た本件化合物１のＡ形結晶を測定した結果、図５に示されるスペクトルを得た。その結果、本件化合物１のＡ形結晶の赤外吸収スペクトルにおいては、波数３３６１、２９３８、１７１２、１２０４、１０１１及び７４６ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。また、３４４３、３３４９、１６２０、１５１５、１４８０又は１２７８ｃｍ−１のいずれか、又は全部にも赤外線吸収バンドを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。さらに、３４７３、１５８５、１４３２、１３４３、１１５９、７８１又は６１５ｃｍ−１のいずれか、又は全部にも赤外線吸収バンドを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。
【０１５６】
また実施例６に準じて得た本件化合物１のＢ形結晶を測定した結果、図８に示されるスペクトルを得た。そのＢ形結晶の赤外吸収スペクトルにおいては、波数２９３９、１７２０、１２２４、１０１６及び７５１ｃｍ−１に顕著な赤外線吸収バンドを認めた。また、３４０７、３３５８、１５１３、１４７６又は８５２ｃｍ−１のいずれか、又は全部にも赤外線吸収バンドを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。さらに、３４４７、３３２５、１６１５、１３３９、１１５７、９４５、７８３及び６１７ｃｍ−１のいずれか、又は全部にも赤外線吸収バンドを認め、これらのうちのいずれかは少なくとも特徴的なピークと捉えることもできる。
【０１５７】
（試験例６）
結晶の定量測定
本件化合物１のＡ形結晶標準品０．４、０．８、１．２、１．６、２．０、２．４、２．８、３．２ｍｇを開放アルミニウムパンに入れ、パーキンエルマー製のＰＹＲＩＳ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ示差走査熱量測定装置を用い、乾燥窒素雰囲気下で５０℃から２２０℃まで昇温速度５０℃／分で測定し、約１８５℃付近の吸熱ピークの面積（ｍＪ）を求め、Ａ形結晶の定量用検量線を作成した。  
【０１５８】
また、本件化合物１のＢ形結晶標準品０．４、０．８、１．２、１．６、２．０、２．４、２．８、３．２ｍｇを開放アルミニウムパンに入れ、パーキンエルマー製のＰＹＲＩＳ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＤＳＣ示差走査熱量測定装置を用い、乾燥窒素雰囲気下で５０℃から２２０℃まで昇温速度５０℃／分で測定し、約２０５℃付近の吸熱ピークの面積（ｍＪ）を求め、Ｂ形結晶の定量用検量線を作成した。
【０１５９】
Ａ形結晶の検量線を図９に示す。
【０１６０】
またＢ形結晶の検量線を図１０に示す。
【０１６１】
Ａ形結晶もＢ形結晶も共に定量が可能であることが確認できた。
【０１６２】
なお、Ａ形結晶標準品としては、本願実施例３の方法に従い取得された、特に形状が好ましく、示差走査熱量分析により特徴的な単一の吸熱ピークを示す結晶を用いて行った。また、Ｂ形結晶標準品としては、本願実施例４の方法に従い取得された、特に形状が好ましく、示差走査熱量分析により特徴的な単一の吸熱ピークを示す結晶を用いて行った。
（試験例７）
本件化合物の定量
以下のＨＰＬＣ条件にて、本件化合物の検出と定量を行った。
【０１６３】
【表６】
0005550696.tif 000007
【０１６４】
【表７】
0005550696.tif 000008
【０１６５】
その結果、保持時間として、本件化合物１が約１５分、本件化合物２が約３０分、本件化合物３が約２５分に、それぞれピークを認めた。
【０１６６】
本件化合物のそれぞれの標準品を既知量用いて検量線を得た。検量線には直線性があった。
【０１６７】
本件のＨＰＬＣにより本件化合物についての定量測定が可能であることが確認された。
（試験例８）
ＩＬ−１β刺激ＭＧ−６３細胞からのＰＧＥ２産生抑制作用
本件化合物について国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って炎症性の刺激物質であるインターロイキン（ＩＬ）−１βによるＰＧＥ２産生に対する抑制作用を調べた。
【０１６８】
その結果、実施例１〜９に記載の方法で得られるいずれの化合物もＩＬ−１βによるＰＧＥ２の産生を０．１μＭで５０％以上抑制した。またこの濃度ではいずれの被験化合物も細胞障害作用は示さなかった。従って、本件化合物は、炎症性のプロスタグランジン産生に対する抑制薬として有用である。
【０１６９】
（試験例９）
ラットアジュバント関節炎に対する予防および治療効果
本件化合物について国際公開ＷＯ第０３／７０６８６号公報の方法に従って自己免疫性疾患の一つでありまた慢性炎症疾患である慢性関節リウマチの病態モデルであるラットアジュバント関節炎における足浮腫に対する抑制効果を調べた。なお被検化合物は０．５％メチルセルロースを含む精製水に懸濁し、試験動物に０．１〜５０ｍｇ／０．２ｍｌ／ｋｇになるように経口投与した。
【０１７０】
その結果、実施例３および実施例６で得られたいずれの化合物もアジュバント関節炎における足浮腫に対し陽性対照群に比べて抑制した。
【０１７１】
また本試験中、試験動物に死亡例は認められなかった。従って、本件化合物は、慢性関節リウマチの、また自己免疫性疾患の予防および／または治療薬として有用である。
【０１７２】
（試験例１０）
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察
本願明細書の実施例３および４で得た結晶につき、ＳＥＭ観察を行った。
【０１７３】
実施例３の本件化合物１のＡ形結晶を測定した結果、図１１に示されるＳＥＭ写真を得た。
【０１７４】
実施例４の本件化合物１のＢ形結晶を測定した結果、図１２に示されるＳＥＭ写真を得た。
【０１７５】
しかしながら、これらは参考のみの目的で示され、本発明のいずれの結晶の特性も当該電子顕微鏡像により規定されることはなく、またこれに限定される必要はない。
【図面の簡単な説明】
【０１７６】
【図１】本件化合物２結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。図中、縦軸は強度（ＣＰＳ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図２】本件化合物３結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。図中、縦軸は強度（ＣＰＳ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図３】本件化合物１のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。図中、縦軸は強度（ＣＰＳ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図４】本件化合物１のＡ形結晶の示差走査熱量分析。図中、縦軸はｍＷを示し、横軸は温度（℃）を示す。
【図５】本件化合物１のＡ形結晶の赤外吸収スペクトル。図中、縦軸は透過率（％）を示し、横軸はｃｍ−１を示す。
【図６】本件化合物１のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル。図中、縦軸は強度（ＣＰＳ）を示し、横軸は２θ（°）を示す。
【図７】本件化合物１のＢ形結晶の示差走査熱量分析。図中、縦軸はｍＷを示し、横軸は温度（℃）を示す。
【図８】本件化合物１のＢ形結晶の赤外吸収スペクトル。図中、縦軸は透過率（％）を示し、横軸はｃｍ−１を示す。
【図９】本件化合物１のＡ形結晶の示差走査熱量分析における検量線を示す。図中、縦軸は面積（ｍＪ）を示し、横軸は重量（ｍｇ）を示す。
【図１０】本件化合物１のＢ形結晶の示差走査熱量分析における検量線を示す。図中、縦軸は面積（ｍＪ）を示し、横軸は重量（ｍｇ）を示す。
【図１１】本件化合物１のＡ形結晶の結晶形状を示す図面代用写真であって、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１２】本件化合物１のＢ形結晶の結晶形状を示す図面代用写真であって、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１】
0005550696.tif 000011
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
0005550696.tif 000019
【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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