(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１４】
0005475816.tif 000021
[式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基を表す]
で表される化合物、その位置異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオ異性体、あるいは、その薬学的に許容しうる酸との付加塩、その溶媒和物、その錯体またはその付加物。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ヘテロアリール基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン原子；非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基；カルボキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；非置換または１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノカルボニル基；あるいは、非置換または１つもしくは２つの直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノ基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含有する二環式芳香族基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、ベンゾチエニルまたはキノリル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、１−ベンゾチエニル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、１−ベンゾチエン−２−イル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロメチル基およびメチル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、１−ベンゾチエン−２−イル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１０】
５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
８−メチル−５−（６−キノリル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
８−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
である、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩ）：
【化１５】
0005475816.tif 000022
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を出発物質として使用して、遊離形態または塩形態の式（ＩＩ）で表される化合物を、次に、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で環化反応に付して、式（ＩＩＩ）：
【化１６】
0005475816.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、これを還元剤と反応させて、式（ＩＶ）：
【化１７】
0005475816.tif 000024
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを式（Ｖ）：
【化１８】
0005475816.tif 000025
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物の作用に付して、式（ＶＩ）：
【化１９】
0005475816.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを酸化剤の作用に付し、その後の塩の形成により、式（ＶＩＩ）：
【化２０】
0005475816.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、ＣｌＯ４−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−などの対イオンを表す）
で表される化合物を得て、次に、これをヒドラジンの作用に付して、式（Ｉ）で表される化合物を得て、次に、式（Ｉ）で表される化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換して、そして必要に応じて、異性体が存在する場合、従来の分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法であって、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
0005475816.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を出発物質として使用して、これをカルボニル基の保護工程に付して、式（ＩＸ）：
【化２２】
0005475816.tif 000029
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを式（Ｘ）：
【化２３】
0005475816.tif 000030
（式中、Ｒ３は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物の作用に付して、式（ＸＩ）：
【化２４】
0005475816.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを環化反応に付して、式（ＶＩＩ）：
【化２５】
0005475816.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で定義されたとおりであり、Ｘは、ＣｌＯ４−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−などの対イオンを表す）
で表される化合物を得て、次に、これをヒドラジンの作用に付して、式（Ｉ）で表される化合物を得て、次に、式（Ｉ）で表される化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換して、そして必要に応じて、異性体が存在する場合、従来の分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
活性成分として、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に許容しうる担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
統合失調症、単極性鬱病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症、脆弱性Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般性不安、広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管障害の後遺症および脳の後遺症、脊椎損傷または延髄損傷の治療又は予防で使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
統合失調症、単極性鬱病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症、脆弱性Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般性不安、広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管障害の後遺症および脳の後遺症、脊椎損傷または延髄損傷の治療又は予防で使用するための医薬の製造における、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１６】
統合失調症、単極性鬱病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症、脆弱性Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、全般性不安、広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、双極性障害、脳血管障害の後遺症および脳の後遺症、脊椎損傷または延髄損傷の治療又は予防で使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ−酪酸（または、ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の中枢神経系における主要な抑制性神経伝達物質である。前脳においては、ＧＡＢＡは、ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＢ受容体を介して、複雑な神経回路を統合する介在ニューロンにより主に合成される。ＧＡＢＡＡ受容体は、タンパク質サブユニットα（６遺伝子）、β（３遺伝子）およびγ（３遺伝子）を２：２：１の比で含む、イオンチャネル型のヘテロ五量体クロライドチャネルである。
【０００３】
ベンゾジアゼピンは、モジュレーター結合部位で相互作用することにより、ＧＡＢＡＡ受容体に対するＧＡＢＡの作用を増強する。非選択的ベンゾジアゼピンアゴニストは、鎮静作用、催眠作用、抗不安作用、抗けいれん作用、健忘作用、抗侵害受容作用および骨格筋弛緩作用をもたらす。
【０００４】
ノックイン遺伝子実験から、α１サブユニットがベンゾジアゼピンアゴニストの鎮静作用に関与し、一方で、α２および、おそらくはα３サブユニットがベンゾジアゼピンアゴニストの抗不安作用に関与していることが示された。ＧＡＢＡにより引き起こされるＧＡＢＡＡ受容体の活性化を低下させることにより反対の効果をもたらす、ベンゾジアゼピン結合部位のリガンドを「インバースアゴニスト」と呼ぶ。このような化合物は、認知障害に対して有益な活性を示す；しかしながら、望ましくない痙攣誘発および不安惹起作用があるため、これらの化合物を用いてさらにより詳細な臨床研究を実施することができない。
【０００５】
α５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体の機能は、十分に確立されていない。マウスでは、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体数の欠如または減少は、認知機能の向上と関連している。さらに、選択的α５インバースアゴニストを用いた処置では、いくつかのげっ歯類モデルにおいて、認知促進効果（procognitive effect）の向上がもたらされ、一方で、ヒトでは、アルコールにより引き起こされる記憶障害において認知促進効果が観察された。
【０００６】
様々な加齢に関連した障害、神経変性障害または血管障害、ならびに統合失調症に関連する認知障害の処置においてはニーズが十分に満たされていない。最も罹患率の高い病態であるアルツハイマー病の現在の処置は、コリンエステラーゼの阻害（例えば、ドネペジル）またはＮＭＤＡ拮抗作用（メマンチン）のいずれかに基づいている。しかしながら、コリンエステラーゼ阻害剤は、その作用機序と関連する多くの望ましくない効果を有しており、さらに、メマンチンの真の有効性は限定されている。従って、高い有効性および良好な忍容性の新規治療薬が特に有益であろう。
【０００７】
これらが新規であることに加え、本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプへの選択的な結合、及びＧＡＢＡの効果の低下の結果として、特に有益な特性を有する。
【０００８】
より具体的に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005475816.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ２は、直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリール基を表す]
で表される化合物、その位置異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオ異性体、ならびに、その薬学的に許容しうる酸との付加塩、その溶媒和物、その錯体およびその付加物に関する。
【０００９】
薬学的に許容しうる酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１０】
アリール基は、ハロゲン原子；非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基；カルボキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；非置換または１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノカルボニル基；あるいは、非置換または１つもしくは２つの直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノ基；から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、ナフチル基を意味すると理解される。
【００１１】
ヘテロアリール基は、ハロゲン原子；非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基；カルボキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；非置換または１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノカルボニル基；あるいは、非置換または１つもしくは２つの直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノ基；から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含有する、少なくとも１つの環が芳香族性の二環式または三環式基を意味すると理解される。
【００１２】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１は、好ましくは、水素原子を表す。
【００１３】
好都合には、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ２がメチル基を表す化合物である。
【００１４】
Ｒ３基は、好ましくは、ヘテロアリール基を表す。
【００１５】
特に、好ましいものが与えられる式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ３が、ハロゲン原子；非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル基；カルボキシ基；直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；シアノ基；ニトロ基；非置換または１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノカルボニル基；非置換または１つもしくは２つの直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により置換されているアミノ基；から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個の同一または異なるヘテロ原子を含有する二環式芳香族基を表す、化合物である。
【００１６】
好ましいものが与えられる式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ３が、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、ベンゾチエニル、ベンゾフリルまたはキノリル基である、化合物である。
【００１７】
好ましいものが与えられる本発明の他の化合物は、Ｒ３が、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、１−ベンゾチエニルまたは６−キノリル基である、化合物である。
【００１８】
別の有利な可能性は、Ｒ３が、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、１−ベンゾチエニル基を表すことからなる。
【００１９】
Ｒ３基は、ハロゲン原子および非置換もしくは１つ以上のハロゲン原子により置換されている直鎖または分岐鎖（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択される１つ以上の同一または異なる基により場合により置換されている、１−ベンゾチエン−２−イル基を表す。
【００２０】
好ましいものが与えられるヘテロアリール基の置換基は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子、より特に、フッ素もしくは塩素；トリフルオロメチル基；またはメチル基である。
【００２１】
本発明の好ましい化合物は、
５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
８−メチル−５−（６−キノリル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
８−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン；
５−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
である。
【００２２】
本発明の好ましい化合物の薬学的に許容しうる塩との付加塩、ならびに、溶媒和物、錯体および付加物は、本発明の不可欠な部分をなす。
【００２３】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関し、該方法は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005475816.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を出発物質として使用して、遊離形態または塩形態の式（ＩＩ）で表される化合物を、次に、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で環化反応に付して、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005475816.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、これを還元剤と反応させて、式（ＩＶ）：
【化４】
0005475816.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを式（Ｖ）：
【化５】
0005475816.tif 000006
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物の作用に付して、式（ＶＩ）：
【化６】
0005475816.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを酸化剤の作用に付し、その後の塩の形成により、式（ＶＩＩ）：
【化７】
0005475816.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｘは、ＣｌＯ４−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−などの対イオンを表す）
で表される化合物を得て、次に、これをヒドラジンの作用に付して、式（Ｉ）で表される化合物を得て、次に、式（Ｉ）で表される化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換して、そして必要に応じて、異性体が存在する場合、従来の分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする。
【００２４】
有利な変形例は、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関し、該方法は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
0005475816.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を出発物質として使用して、これを臭素化反応に付して、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005475816.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、これをカルボニル基の保護工程に付して、式（ＩＸ）：
【化１０】
0005475816.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを式（Ｘ）：
【化１１】
0005475816.tif 000012
（式中、Ｒ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物の作用に付して、式（ＸＩ）：
【化１２】
0005475816.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）
で表される化合物を得て、次に、これを環化反応に付して、式（ＶＩＩ）：
【化１３】
0005475816.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｘは、ＣｌＯ４−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、ＨＳＯ４−などの対イオンを表す）
で表される化合物を得て、次に、これをヒドラジンの作用に付して、式（Ｉ）で表される化合物を得て、次に、式（Ｉ）で表される化合物を、従来の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、その薬学的に許容しうる酸との付加塩に変換して、そして必要に応じて、異性体が存在する場合、従来の分離技術に従ってその異性体に分離することを特徴とする。
【００２５】
式（ＩＩ）、（Ｖ）および（Ｘ）で表される化合物は、市販品であるか、または従来の化学反応もしくは文献に記載の化学反応を用いて、当業者は容易に入手することができる。
【００２６】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットに選択的であり、神経伝達物質ＧＡＢＡの効果を低下させることにより、統合失調症、単極性鬱病、アルツハイマー病、血管性認知症、自閉症スペクトラム障害、ダウン症、脆弱性Ｘ症候群、パーキンソン病、ハンチントン病などの認知障害を特徴とする精神障害および神経障害の治療または予防に有用である。他の可能な処置指標は、全般性不安、広場恐怖症を伴うもしくは伴わないパニック障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害および双極性障害などの様々な不安神経症に関連している。本発明の化合物を、脳血管障害の後遺症および脳の後遺症、脊椎損傷または延髄損傷の処置に使用することができる。
【００２７】
本化合物は、好ましくは、脳血管障害、ハンチントン病およびダウン症の結果により、アルツハイマー病、認知症などの血管性認知症の治療または予防に使用されるであろう。
【００２８】
本発明は、また、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）で表される化合物を単独で、または１つ以上の不活性な非毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物には、特に、経口、非経口（静脈もしくは皮下）または経鼻投与に適切である、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏、経皮ゲル、注射製剤および飲料懸濁剤を挙げることができる。
【００２９】
有効な用量は、患者の年齢および体重、疾患の特徴および重症度、ならびに投与経路（経鼻、直腸、非経口または経口であってもよい）に応じて変更される。一般的に、単位用量は、１〜３回投与での処置につき、２４時間あたり０．１〜１０００mgの範囲である。
【００３０】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、いずれにおいても限定するものではない。記載される化合物の構造は、従来の分光学的技術（例えば、プロトンＮＭＲ：ｌｓ＝大きなシングレット；ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｄｄ＝ダブルダブレット；ｍ＝マルチプレット）により確認した。
【００３１】
本明細書において後述する調製から、本発明の化合物の合成で使用される出発物質が得られる。
【００３２】
調製１：５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
工程Ａ：５−（２−オキソプロピル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５０９mL）中の（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン塩酸塩（EP 101 223; Chemistry Letters 1980, 1, 85-88；またはJ. Org. Chem. 1951, 16, 221-224に従って調製した）（２５０mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４８．２５ｇ；２９０mmol）を添加し、混合物を２時間還流した。周囲温度まで冷ました後、沈殿物を濾別して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００mL）に溶解させて、溶液を５％ＨＣｌ水溶液（２×２００mL）およびブライン（２×２００mL）で洗浄した後、有機相を減圧下で濃縮して、標記生成物を固体形態で得た。
融点：１１５〜１１６℃
【００３３】
工程Ｂ：５−（２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
酢酸エチル（３５２mL）および水（１２０mL）中の上記工程の生成物（１８０mmol）の溶液に、０〜１０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ；５５０mmol）を数回に分けて２０分間かけて添加した。反応が完了するまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。次に、ｐＨが２になるまで混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で処理して、相を分離した後、水相を酢酸エチル（３×９０mL）で抽出した。有機相を回収して、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。固体残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、濾別して、標記生成物を固体形態で得た。
融点：１３３〜１３４℃
【００３４】
調製２：５−（１−エチル−２−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
調製１に記載の手順に従って、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン塩酸塩の代わりに、３−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ペンタノン塩酸塩を出発試薬として使用して標記生成物を得る。
融点：１０７〜１０９℃
【００３５】
調製３：５−［１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
調製１に記載の手順に従って、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン塩酸塩の代わりに、２−アミノ−４−［１−（１−ヒドロキシエチル）ブチル］フェノール塩酸塩を出発試薬として使用して標記生成物を油状物形態で得る。
【００３６】
調製４：５−（２−ヒドロキシブチル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
調製１に記載の手順に従って、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン塩酸塩の代わりに、１−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−２−ブタノン塩酸塩を出発試薬として使用して標記生成物を得る。
融点：１１７〜１１９℃
【００３７】
実施例１：８−メチル−５−（２−ナフチル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
工程Ａ：７−メチル−５−（２−ナフチル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−オン
調製１の化合物（９７．０mmol）および２−ナフトアルデヒド（９４．３mmol）の酢酸エチル（１８０mL）懸濁液に、１５％無水ＨＣｌ−酢酸エチル（９０mL）溶液を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。沈殿物が観察され、濾過により予想される生成物を粉末形態で回収した。
融点：２２０〜２２２℃
【００３８】
工程Ｂ：７−メチル−５−（２−ナフチル）−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート
上記工程の生成物（６７．５mmol）のアセトン（４９０mL）溶液に、０〜１０℃で、ジョーンズ試薬（８８．６３mL；２３６mmol）を４０分間かけて滴下した。反応が終了するまで混合物を周囲温度で撹拌した後、氷冷水（２２００mL）に注いだ。沈殿物を濾別して、水（５×５０mL）で洗浄し、乾燥させて、次の工程にそのまま使用した。乾燥生成物の酢酸エチル（４６０mL）懸濁液に、還流下、７０％過塩素酸（５．８７mL；６７．５mmol）を添加した。激しく撹拌しながら、還流をさらに６０分間維持した。周囲温度まで冷ました後、得られた結晶を濾別し、乾燥させて、予想される生成物を得た。
融点：３０４〜３０７℃
【００３９】
工程Ｃ：８−メチル−５−（２−ナフチル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
上記工程の生成物（５１mmol）の２−プロパノール（４６８mL）溶液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別して、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、アセトニトリル中で還流させて固体を精製した。
融点：３０４〜３０６℃
【００４０】
実施例２：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
工程Ａ：６−ブロモ−５−（２−オキソプロピル）−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
メタノール（１５０mL）中の調製１の化合物（５２mmol）の溶液に、０〜１０℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．８ｇ；５５mmol）を少量ずつ添加した。混合物を１時間以上撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０mL）に溶解させ、有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、予想される生成物を固体形態で得た。
融点：１６０〜１６２℃
【００４１】
工程Ｂ：６−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
上記工程の生成物（１４．７ｇ；５４mmol）、エチレングリコール（１３．６mL；２４３mmol）、パラ−トルエンスルホン酸（１ｇ；５mmol）およびトルエン（３００mL）の混合物を、Dean-Stark装置を用いて、６時間還流した。溶液を周囲温度まで冷ました後、酢酸エチル（３００mL）に注いだ。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、標記生成物を固体形態で得た。
融点：１１７〜１１９℃
【００４２】
工程Ｃ：６−（１−ベンゾフラン−２−イルカルボニル）−５−［（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン
２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１０．５mL；２．６mmol）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１２０mL）中の上記工程の生成物（３．１ｇ；１０mmol）の溶液に滴下した。次に、反応混合物を−３５℃まで温め、３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（１６．５mmol）を添加した。次に、反応混合物を、−３５℃で１．５時間以上撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１５０mL）に注いだ。酢酸エチル（１５０mL）を添加した後、有機相をブライン（１００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、標記生成物を得た。
融点：２１３〜２１５℃
【００４３】
工程Ｄ：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート
酢酸エチル（４６０mL）中の上記工程の生成物の懸濁液に、還流下、７０％過塩素酸（５．８７mL；６７．５mmol）を添加した。激しく撹拌しながら、６０分間以上還流を維持した。周囲温度まで冷ました後、得られた結晶を濾別し、乾燥させて、予想される生成物を得た。
融点：３１８〜３２０℃
【００４４】
工程Ｅ：５−（１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
２−プロパノール（４６８mL）中の上記工程の生成物（５１mmol）の溶液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別した後、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、アセトニトリル中で還流させて固体を精製した。
融点：２９０〜２９２℃
【００４５】
実施例３：５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの代わりに、５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを使用して、実施例２に記載の手順に従って標記生成物を得た。
融点：２９７〜２９８℃
【００４６】
実施例４：８−メチル−５−（２−キノリル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
２−プロパノール（４６８mL）中の７−メチル−２−オキソ−５−（２−キノリル）−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート（５１mmol）（実施例２に記載の工程Ａ〜Ｄにおいて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−キノリンカルボキサミドを使用して得た）の溶液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別した後、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、標記生成物を得た。
融点：３０４〜３０６℃
【００４７】
実施例５：８−メチル−５−（６−キノリル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
２−プロパノール（４６８mL）中の７−メチル−２−オキソ−５−（６−キノリル）−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート（５１mmol）（実施例２に記載の工程Ａ〜Ｄに従って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの代わりに、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−キノリンカルボキサミドを使用して得た）の懸濁液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別した後、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、固体をジメチルホルムアミド／メタノール混合物で結晶化して精製した。
融点：３０２〜３０４℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.05 (ls, 1H); 8.95 (dd, 1H, J = 4.2 および 1.7 Hz); 8.44 (dd, 1H, J = 8.3 および 1.7 Hz); 8.09 (m, 3H); 7.57 (dd, 1H, J = 8.3 および 4.2 Hz); 7.29 (s, 1H); 7.24 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.89 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.10 (s, 3H)
【００４８】
実施例６：５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
アセトン（４９０mL）中の５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−７−メチル−１，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−２−オン（６７．５mmol）（実施例１に記載の工程Ａに従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して得た）の溶液に、０〜１０℃で、ジョーンズ試薬（８８．６３mL；２３６mmol）を４０分間かけて滴下した。反応が終了するまで混合物を周囲温度で撹拌した後、氷冷水（２２００mL）に注いだ。沈殿物を濾別し、水（５×５０mL）で洗浄して、乾燥させて、次の工程にそのまま使用した。酢酸エチル（４６０mL）中の乾燥生成物の懸濁液に、還流下、７０％過塩素酸（５．８７mL；６７．５mmol）を添加した。激しく撹拌しながら、還流をさらに６０分間維持した。周囲温度まで冷ました後、粗生成物を単離し、次に、２−プロパノール（４３４mL）に懸濁した後、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．１７mL；１２７mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別して、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、固体をアセトニトリル中で３０分間還流した。単離、乾燥して、標記生成物を得た。
融点：３３８〜３４０℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.10 (ls, 1H); 7.99 (m, 1H); 7.86 (m, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.39 (m, 2H); 7.28 (s, 1H); 3.61 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.08 (s, 3H)
【００４９】
実施例７：５−（３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２９５〜２９７℃
【００５０】
実施例８：５−（３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
２−プロパノール（４６８mL）中の５−（３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート（５１mmol）（実施例１に記載の工程ＡおよびＢに従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して得た）の懸濁液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別した後、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、固体をジメチルホルムアミド／メタノール混合物で結晶化して精製した。
融点：２７６〜２７８℃
【００５１】
実施例９：５−［３−クロロ−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−クロロ−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２２〜３２３℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.02 (ls, 1H); 8.52 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.72 (t, 1H, J = 7.9 Hz); 7.31 (s, 1H); 7.30 (s, 1H); 3.77 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 2.85 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.13 (s, 3H)
【００５２】
実施例１０：８−メチル−５−（３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３０１〜３０３℃
【００５３】
実施例１１：８−メチル−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−メチル−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３１３〜３１５℃
【００５４】
実施例１２：８−メチル−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−メチル−５−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３０１〜３０３℃
【００５５】
実施例１３：８−メチル−５−［３−メチル−６−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−メチル−６−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３０３〜３０５℃
【００５６】
実施例１４：８−メチル−５−［３−メチル−７−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−メチル−７−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２９２〜２９４℃
【００５７】
実施例１５：５−（３−エチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−エチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２９３〜２９５℃
【００５８】
実施例１６：５−（３−エチル−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
２−プロパノール（４６８mL）中の５−（３−エチル−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート（５１mmol）（実施例１に記載の工程ＡおよびＢに従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−エチル−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して得た）の懸濁液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別した後、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／アセトニトリル）で精製して、標記生成物を得た。
融点：２９７〜２９９℃
【００５９】
実施例１７：５−（３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例８に記載の手順に従って、３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、３−エチル−４，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２７０〜２７２℃
【００６０】
実施例１８：８−メチル−５−（３−プロピル−１−ベンゾチエン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
２−プロパノール（４６８mL）中の５−（３−プロピル−１−ベンゾチエン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート（５１mmol）（実施例１に記載の工程ＡおよびＢに従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して得た）の懸濁液に、周囲温度で、激しく撹拌しながら、ヒドラジン水和物（６．６８mL；１３３mmol）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。次に、得られた結晶を濾別した後、温水（１９００mL）中で３０分間撹拌した。濾過、乾燥した後、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して、標記生成物を得た。
融点：３０７〜３０８℃
【００６１】
実施例１９：５−（３−ブチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１８に記載の手順に従って、３−プロピル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、３−ブチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２７８〜２８０℃
【００６２】
実施例２０：８−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、３−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２６０〜２６２℃
【００６３】
実施例２１：５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
工程Ａ：５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−７−メチル−２−オキソ−１Ｈ，２Ｈ−イソクロメノ［６，７−ｄ］［１，３］オキサゾール−６−イウムペルクロラート
実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して、または、実施例２の工程Ａ〜Ｄに記載の手順に従って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドの代わりに、４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミドを使用して予想される生成物を得た。
融点：２７８〜２８０℃
【００６４】
工程Ｂ：５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１の工程Ｃに記載の手順に従って、上記工程の化合物から開始して、予想される生成物を得た。
融点：３９４〜３９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.06 (ls, 1H); 7.86 (d, 1H, J =8.1 Hz); 7.74 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.21 (dd, 1H, J1 = 8.1 Hz, J2 = 10.4 Hz); 3.62 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.85 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.08 (s, 3H)
【００６５】
実施例２２：５−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２１〜３２３℃
【００６６】
実施例２３：９−エチル−５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、そして、調製１の化合物の代わりに、調製２の化合物を使用して標記生成物を得た。
融点：２９１〜２９２℃
【００６７】
実施例２４：５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−９−プロピル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１の工程ＡおよびＢに記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、そして、調製１の化合物の代わりに、調製３の化合物を使用して、その後、実施例１８に記載の手順により、標記生成物を得た。
融点：２９９〜３００℃
【００６８】
実施例２５：５−（４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−９−プロピル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、そして、調製１の化合物の代わりに、調製３の化合物を使用して標記生成物を得た。
融点：２６９〜２７１℃
【００６９】
実施例２６：５−（４−フルオロ−７−ヨード−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−７−ヨード−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２４〜３２６℃
【００７０】
実施例２７：５−（４−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、４−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３３３〜３３５℃
【００７１】
実施例２８：５−（４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３０５〜３０７℃
【００７２】
実施例２９：５−（４−ブロモ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−ブロモ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３３６〜３３８℃
【００７３】
実施例３０：５−（４−ヨード−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−ヨード−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２６〜３２８℃
【００７４】
実施例３１：８−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３４３〜３４５℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.12 (ls, 1H); 8.38 (d, 1H, J = 8,1 Hz); 7.80 (d, 1H, J = 7.4 Hz); 7.70 (s, 1H); 7.61 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.45 (s, 1H); 7.29 (s, 1H); 3.64 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.88 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.09 (s, 3H)
【００７５】
実施例３２：５−（５−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２２〜３２４℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.11 (ls, 1H); 8.03 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.95 (d, 1H, J = 2.1 Hz); 7.68 (s, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.44 (dd, 1H, J1 = 2.1 Hz, J2 = 8.5 Hz); 7.38 (s, 1H); 3.62 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.2 Hz); 2.08 (s, 3H)
【００７６】
実施例３３：５−（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３１０〜３１２℃
【００７７】
実施例３４：５−（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２９１〜２９２℃
【００７８】
実施例３５：８−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、５−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２８２〜２８４℃
【００７９】
実施例３６：５−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３４５〜３４７℃
【００８０】
実施例３７：５−（６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、６−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２８６〜２８８℃
【００８１】
実施例３８：８−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、６−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２９〜３３１℃
【００８２】
実施例３９：２−（８−メチル−２−オキソ−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−５−イル）−１−ベンゾチオフェン−６−カルボニトリル
実施例６に記載の手順に従って、１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、２−ホルミル−１−ベンゾフラン−６−カルボニトリルを使用して標記生成物を得た。
融点：３８８〜３９０℃
【００８３】
実施例４０：５−（７−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３２４〜３２６℃
１Ｈ  ＮＭＲ分光分析（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍでのδ）: 12.09 (bs, 1H); 7.73 (m, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.63 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.42 (m, 1H); 7.29 (m, 1H); 7.27 (s, 1H); 3.62 (d, 1H, J = 12.5 Hz); 2.86 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.08 (s, 3H)
【００８４】
実施例４１：５−（７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３０７〜３０９℃
【００８５】
実施例４２：５−（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３３３〜３３５℃
【００８６】
実施例４３：５−（７−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３６４〜３６６℃
【００８７】
実施例４４：５−（７−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例８に記載の手順に従って、３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、７−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３１９〜３２０℃
【００８８】
実施例４５：５−［７−クロロ−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−クロロ−４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３４０〜３４２℃
【００８９】
実施例４６：５−（７−ブロモ−４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−ブロモ−４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３４５〜３４７℃
【００９０】
実施例４７：８−メチル−５−［７−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、７−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３３６〜３３８℃
【００９１】
実施例４８：８−メチル−５−（１−メチルナフト［２，１−ｂ］チエン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例８に記載の手順に従って、３−クロロ−６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドの代わりに、１−メチルナフト［２，１−ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：３１８〜３２０℃
【００９２】
実施例４９：８−エチル−５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、そして、調製１の化合物の代わりに、調製４の化合物を使用して標記生成物を得た。
融点：２９５〜２９７℃
【００９３】
実施例５０：８−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−（トリフルオロメチル)−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、そして、調製１の化合物の代わりに、調製４の化合物を使用して標記生成物を得た。
融点：３０１〜３０３℃
【００９４】
実施例５１：８−エチル−５−［４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル］−１，５−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、４−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド、そして、調製１の化合物の代わりに、調製４の化合物を使用して標記生成物を得た。
融点：２８９〜２９１℃
【００９５】
実施例５２：５−（５−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オン
実施例１に記載の手順に従って、２−ナフトアルデヒドの代わりに、５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒドを使用して標記生成物を得た。
融点：２９１〜２９３℃
【００９６】
薬理学的研究
実施例Ａ：ＧＡＢＡＡ受容体活性研究
ヒトＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットα５、ならびにサブユニットβ２（短）およびγ２（長）を安定的に発現するＨＥＫ−２９３（ヒト胎児腎臓）細胞で本化合物を試験した。１０％（v/v）ウシ胎児血清を含有するダルベッコ培地（ＤＭＥＭ）中、３つの抗生物質−ネオマイシン、ゼオシンおよびピューロマイシン−のセレクションの存在下で細胞を維持した。実験の前日に、細胞を９６ウェルプレートに移す（５０，０００細胞／ウェルの密度）。次に、細胞を被試験化合物と共に４０分間プレインキュベートし、ＧＡＢＡで処理した。ブルーＦＭＰマーカー（Molecular Devices）を使用し、製造業者の説明書に従って、膜電位をモニタリングした。FlexStation３プレートリーダー（Molecular Devices, USA）で１２０秒間応答を記録した。SoftMax Proソフトウェア（Molecular Devices, USA）を使用して、非線形回帰から得られる曲線の適合により、試験化合物のＩＣ５０値を決定した。
【００９７】
【表１】
0005475816.tif 000015
【００９８】
従って、本発明の化合物は、α５受容体に対して優れた親和性を示し、選択的であった。
【００９９】
実施例Ｂ：マウスにおける新規対象物の認識試験
この試験では、げっ歯類における非空間性作動記憶を測定した。これは、新規対象物の探索では、馴染の対象物に比べてより多くの時間を必要とする動物の性向に基づいている。新規対象物を探索する欲求には、学習および認識記憶を使用することが実証されている。
【０１００】
０日目（習得段階）に、雄のＮＭＲＩマウスを、対象物なしの黒色ＰＶＣボックス（３２×４５×２７cm）に２．５分間入れた。１日目に、２つの同一の対象物を探索させるために、マウスを３分間自由にさせた（獲得段階）。２日目に、対象物の１つを新規対象物に交換して、探索期間を対象物ごとに４分間とした（保持段階）。本発明の化合物での前処理は、獲得段階の日に腹腔内（i.p.）経路により実施した。TSE Systemソフトウェア（TSE System GmbH, Bad Homburg, Germany）により探索期間を測定した。
【０１０１】
結果：
【表２】
0005475816.tif 000016
【０１０２】
【表３】
0005475816.tif 000017
【０１０３】
【表４】
0005475816.tif 000018
【０１０４】
結果から、本発明の化合物が、マウスでの対象物認識モデルにおいて認知促進効果を有することが示された。特に、実施例２１の化合物は、０．０１、０．０３および０．１mg/kgの用量でのi.p.で、有意な認知促進効果を有した。さらに、実施例３１の化合物は、１mg/kgの用量でのi.p.で有意な認知促進効果を有し、実施例３６の化合物は、１０mg/kgの用量でのi.p.で有意な認知促進効果を有した。
【０１０５】
実施例Ｃ：ラットでの放射状迷路試験
この試験は、げっ歯類において、作動記憶および参照記憶を評価するために広く用いられている。装置は、小型の中央の８角形プラットフォームとそこから放射状に等しく配置された８つの異なる通路から構成される。各通路の端には食物があり、中央のプラットフォームからは見えない。実験では、通路の全てには報酬が含まれ、動物は各通路を一度訪れる必要がある。各々のさらなる訪問はエラーとみなす。
【０１０６】
実験の１日目は、ラットに２４時間食物を与えない。翌日に学習を開始した。８つの通路の各々に食物を置いた迷路の中央プラットフォームにラットを置く。８つの通路で食物を食べるように動物を自由にした。ラットが２０分以内に全ての食物を食べなかった場合、迷路から取り出す。
【０１０７】
動物が決められた目的を達成するまで、即ち、エラー（つまり、通路への任意のさらなる訪問）の合計が３未満になるまで、本実験を１日１回続けた。これらの動物を研究の残りの部分に含めた。最終日に、選択したラットを、担体または本発明の化合物のいずれかを同時投与してケタミン（１０mg/kg、i.p.）で経口（p.o.）処理した。投与の１２０分後、試験を開始した。各試験を最大５分間続けた。
【０１０８】
結果：
【表５】
0005475816.tif 000019
【０１０９】
結果から、本発明の化合物が、試験動物の記憶を大きく向上することが示された。特に、実施例２１の化合物は、用量依存的にケタミン誘導参照記憶欠損を大きく改善した（０．３〜３mg/kg、p.o.）。
【０１１０】
実施例Ｄ：マウスにおける中大脳動脈（ＭＣＡ）閉塞
永続的局所脳虚血は、左ＭＣＡの電気凝固法により生成する（Welsh FA et al., J. Neurochem. 1987, 49, 846-851の方法に従って）。２，２，２−トリブロモエタノール（５００mg/kg i.p.、２０ml/kg）を使用して、雄のＮＭＲＩマウスに麻酔をかけた。眼窩と耳の間で頭の左側頭頭頂領域を切開した。次に、側頭筋を切開して、頭蓋骨が現れるように折り返した。穿頭術で頭蓋骨の外側部に、ＭＣＡのレベルまで小さい穴を開けた後、電気凝固法によりＭＣＡ幹を閉塞させた。
【０１１１】
ＭＣＡ閉塞の３０分後に、本発明の化合物をi.p.経路により投与した。２日後、ペントバルビタールナトリウム（60mg/kg  i.p.、１０ml/kg）を使用して、動物に深く麻酔をかけて、４％２，３，５−トリフェニルテトラゾリウムクロリド溶液を用いて心臓からかん流した。最後に動物を断頭し、脳を摘出して、８％ホルムアルデヒドを含有する食塩水中で少なくとも２４時間維持した。壊死した表面積の測定は、画像解析システム（DigiCell for Windows 4.0）を用いて行った。
【０１１２】
結果：
【表６】
0005475816.tif 000020
【０１１３】
結果から、本発明の化合物が有意な神経保護効果を有することが示された。特に、実施例２１の化合物は、マウスのＭＣＡ閉塞モデルにおいて、１、３および１０mg/kg用量でのi.p.で、脳損傷を有意に抑制した。
【０１１４】
実施例Ｅ：医薬組成物
各々１０mgの５−（４−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）−８−メチル−１，９−ジヒドロ−２Ｈ−［１，３］オキサゾロ［４，５−ｈ］［２，３］ベンゾジアゼピン−２−オンを含有する、１０００個の錠剤の処方。
（実施例２１）.....................................................１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース.........................................２ｇ
小麦デンプン.......................................................１０ｇ
ラクトース.......................................................１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム.............................................３ｇ
タルク...............................................................３ｇ