(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属キレートであって、下記の錯体：
（１）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（２）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（３）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−0−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（４）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（５）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（６）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1,4,7,1O−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（７）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（８）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（９）  N−｛[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（10）  N−｛[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−6,9,12,15−テトラオキサ−8,11,14トリメチルペルフルオロペンタデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−アセトアミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（11）  6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（12）  6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシン[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（13）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（14）  3,5−N,N'−ビス[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]安息香酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（15）  N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]−エチル｝−L−セリン−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−メチル]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（16）  L−グルタミン酸5−｛[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]アミド｝−N−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（17）  N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−グルタミン酸5−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミド1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（18）  L−2−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−アミノ−4−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)アミノ酪酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（19a）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（19b）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（19c）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（20）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（21）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−｛(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(2− メトキシエトキシ)エチル]アミド｝−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（22）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝アミド]−1,4,7,1０−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（23）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−｛[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(1−O−α−d−マンノピラノシル)エチル]アミド｝1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体。
（24）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(4−ヒドロキシ−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（28）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；
（29）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体；或いは
上記の錯体の塩。
【請求項２】
請求項１に記載の金属キレートであって、下記の錯体：
（１）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドのGd錯体；
（２）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（３）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−0−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミドのGd錯体；
（４）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（５）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−yl)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミドのGd錯体；
（６）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1,4,7,1O−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（７）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミドのGd錯体；
（８）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（９）  N−｛[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミドのGd錯体；
（10）  N−｛[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−6,9,12,15−テトラオキサ−8,11,14トリメチルペルフルオロペンタデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−アセトアミドのGd錯体；
（11）  6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミドのGd錯体；
（12）  6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシン[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミドのGd錯体；
（13）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミドのGd錯体；
（14）  3,5−N,N'−ビス[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]安息香酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドのGd錯体；
（15）  N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]−エチル｝−L−セリン−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−メチル]−アミドのGd錯体；
（16）  L−グルタミン酸5−｛[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]アミド｝−N−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドのGd錯体；
（17）  N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−グルタミン酸5−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミド1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドのGd錯体；
（18）  L−2−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−アミノ−4−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)アミノ酪酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドのGd錯体；
（19a）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドのGd錯体；
（19b）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドのGd錯体；
（19c）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドのGd錯体；
（20）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドのGd錯体；
（21）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−｛(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(2− メトキシエトキシ)エチル]アミド｝−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（22）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝アミド]−1,4,7,1０−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（23）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−｛[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(1−O−α−d−マンノピラノシル)エチル]アミド｝1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（24）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(4−ヒドロキシ−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのGd錯体；
（28）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのDy錯体；
（29）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンのYb錯体；或いは
上記の錯体の塩。
【請求項３】
（１）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項４】
（２）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項５】
（３）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−0−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項６】
（４）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項７】
（５）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項８】
（６）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1,4,7,1O−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項９】
（７）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１０】
（８）  1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１１】
（９）  N−｛[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１２】
（10）  N−｛[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−6,9,12,15−テトラオキサ−8,11,14トリメチルペルフルオロペンタデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]−アセトアミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１３】
（11）  6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１４】
（12）  6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシン[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１５】
（13）  6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１６】
（14）  3,5−N,N'−ビス[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]安息香酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１７】
（15）  N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]−エチル｝−L−セリン−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−メチル]−アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１８】
（16）  L−グルタミン酸5−｛[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]アミド｝−N−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項１９】
（17）  N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−グルタミン酸5−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミド1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２０】
（18）  L−2−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−アミノ−4−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)アミノ酪酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２１】
（19a）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２２】
（19b）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２３】
（19c）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２４】
（20）  2−N−[1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミドと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２５】
（21）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−｛(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(2− メトキシエトキシ)エチル]アミド｝−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２６】
（22）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝アミド]−1,4,7,1０−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２７】
（23）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−｛[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(1−O−α−d−マンノピラノシル)エチル]アミド｝1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２８】
（24）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(4−ヒドロキシ−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項２９】
（28）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項３０】
（29）  1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンと、ガドリニウム（64）、ジスプロシウム（66）、ホルミウム（67）、エルビウム（68）又はイッテルビウム（70）との錯体、又はその塩である、請求項１に記載の金属キレート。
【請求項３１】
前記金属イオンが、原子番号64のガドリニウム又は70のイッテルビウムである、請求項１〜30のいずれか１項に記載の金属キレート。
【請求項３２】
請求項１〜31のいずれか１項に記載の金属キレートを含んで成る医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求項において特徴づけられた製品、すなわち過弗素化されたPEG基を有する金属キレート類、それらの調製方法及びそれらの使用、並びにNMR及びX−線診断、放射性診断及び放射性療法、及びMRTリンパ管造影へのそれらの使用に関する。過弗素化されたPEG基を有する金属キレートは、種々の生理学的及び病理学的構造体の表示のために、及び従って診断情報、すなわち患者の位置及び程度、標的化された治療の選択及び結果的な評価の改良のために、及び予防のために、磁気共鳴断層撮影法（MRT）に使用される。本発明の化合物は、リンパ管造影、腫瘍診断、及び梗塞及び壊死イメージングのために特に適切であり、そして著しい許容性により特徴づけられる。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴の分野においては、イメージングの領域に使用され得る数種の弗素含有化合物が知られている。しかしながら、通常そのような化合物は、弗素−19イメージングへの使用のために単に提案され、そしてこの使用のためにのみ適切である。そのような化合物は、例えばアメリカ特許第4,639,364号 (Mallinckrodt)、DE 4203254 (Max-Planck-Gesellschaft)、WO 93/07907 (Mallinckrodt)、アメリカ特許第4,586,511号 (Children's Hospital Medical Center)、EP 307863 (Air Products)、アメリカ特許第4,588,279 号(University of Cincinnati, Children's Hospital Research Foundation) 及び WO 94/22368 (Molecular Biosystems)に開示されている。
【０００３】
イメージングのために使用され得る、さらなる弗素−化合物は、アメリカ特許第5,362,478号 (VIVORX)、アメリカ特許第4,586,511号 、DE 4008179 (Schering)、WO 94/05335 及びWO 94/22368 (Molecular Biosystems)、EP 292 306 (TERUMO Kabushiki Kaisha)、EP 628 316 (TERUMO Kabushiki Kaisha) 及びDE 4317588 (Schering)に開示されている。
【０００４】
元素弗素及びヨウ素を含む化合物における２つの核間で相互作用は起こらないが、弗素及び常磁性中心（遊離基、金属イオン）を含む化合物においては、弗素核の緩和時間の低下において明白である強い相互作用が起こる。この効果の大きさは、金属イオンの不対電子の数（Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+）、及び常磁性イオンと19F原子との間の距離に依存する。
【０００５】
金属イオンの不対電子がより多く存在し、そしてそれらが弗素により隣接して存在するほど、弗素核の緩和時間の低下がより高くなる。
【０００６】
常磁性イオンからの距離の関数としての緩和時間の低下は、不均等な回転数のすべての核において、従ってまた、プロトンにおいてもそれ自体顕著にし、そして従って、ガドリニウム化合物は、磁気共鳴断層撮影法においてコントラスト剤（Magnevist（商標）、Prohance（商標）、Omniscan（商標）、Dotarem（商標））として広く使用される。
【０００７】
しかしながら、1H MRイメージング（1H MRI）においては、プロトン、すなわち特に水のプロトンの緩和時間T1又はT2は、測定され、そしてイメージングのために使用され、そして弗素核の緩和時間は、測定されず、且つイメージングのために使用されない。緩和時間の低下の定量的測定は、緩和性［L/mモル・秒］である。緩和時間の低下のためには、常磁性イオンの完結が好結果を伴って使用される。いくつかの市販の調製物の緩和性が次の表に言及されている：
【０００８】
【表１】
0005475454.tif 000002
【０００９】
それらの化合物においては、プロトンとガドリニウムイオンとの間の相互作用のみが起こる。水中、それらのコントラスト剤に関しては、従って、約４［L/mモル・秒］の緩和性が観察される。
従って、弗素核の低められた緩和時間が使用される弗素−19イメージングについての弗素化合物、及び水のプロトンの緩和時間が測定される非弗素−含有化合物の両者は、MRイメージングのために都合良く使用される。
【００１０】
ペルフルオロカーボン含有基の常磁性コントラスト剤への導入に基づいて、すなわちプロトンイメージングのために使用される化合物と、弗素−イメージング化合物のために適切であるものとして単にこれまで知られている性質との組合せに基づいて、水のプロトンに関する緩和性は驚くべきことにはまた、急速に上昇する。それは、上記表におけるいくつかの市販の製品についてすでに列挙されたように、3.5〜3.8［L/mモル・秒］の値に比較して、10〜50［L/mモル・秒］の値に達する。
【００１１】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体は、DE 196 03 033.1号、WO 99/01161号、DE 19914101号、DE 10040381号、DE 10040858号からすでに知られている。しかしながら、それらの化合物は、許容性が通常不適切であるので、すべての用途のために満足して使用され得ない。従って、診断方法の非侵襲性特性を維持するために、卓越したイメージング性質を有し、そして同時に、卓越して許容できるMRTコントラスト剤についての必要性がまだ存在する。これは、例えば遠方の転移を包含する腫瘍が診断され、そして従って、全身体にわたってのコントラスト剤の分布が達成される場合、重要である。
【００１２】
悪性腫瘍は局部リンパ節においてかなりの程度まで転移し、それはまた、関与するいくつかのリンパ節領域に関しても可能である。従って、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有するすべての患者の約50〜69％に見出される（Elke, Lymphographie[Lymphography] , in: Frommhold, Stender, Thurn (eds.), Radiologische Diagnostik in Klinik and Praxis, [Radiological Diagnosis in the Clinic and Practice], Volume IV, Thieme Verlag Stuttgart, 7th ed., 434-496, 1984）。リンパ節に対する転移性攻撃の診断は、悪性疾病の治療及び予後に関して、非常に重要なものである。
【００１３】
近代的イメージング方法（CT、US及びMRI）を用いる場合、悪性腫瘍のリンパ性コロニーは、通常リンパ節のサイズのみが診断基準として使用され得るので、単なる不適切に認識される。従って、拡大されていないリンパ節における小さな転移（2cm以下）は、悪性攻撃を伴わないリンパ節過形成から分化され得ない（Steinkamp et al., Sonographie und Kernspintomographie: Differentialdiagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroessrung und Lymphknotenmetastasen am Hals[Sonography and Magnetic Resonance Tomography :differential diagnosis of reactive lymph node enlargement and lymph node metastases in the neck] , Radiol.diagn. 33:158, 1992）。
【００１４】
特定のコントラスト剤と用いる場合、転移性攻撃を伴ってのリンパ節及び過形成性リンパ節が分化されることが所望される。
直接的X−線リンパ管造影法（調節されたリンパ管中への油状コントラスト剤懸濁液の注入）は、少数のリンパ性ドレナージ部分を単に示すことができる、単なる稀に使用される侵襲性方法として知られている。
【００１５】
実験的に蛍光ラベルされたデキストランがまた、その介在性適用の後、リンパ性ドレナージを観察することができるよう動物実験において使用される。従って、それらが粒状特性の物質（“粒状物”、例えばエマルジョン及び超微晶性懸濁液）又は大きなポリマーであることは、介在性/皮内投与の後、リンパ経路及びリンパ節の表示のためのすべての通常のマーカーに共通する（また、WO90/14846号も参照のこと）。しかしながら、不適切な診断効力を引起す、それらの不十分な局部及び全身性許容性及びそれらの低いリンパ接近容易性を考慮すれば、これまで記載されている調製はまた、間接的リンパ管造影法のために最適であるとはわかっていない。
【００１６】
リンパ節の表示は、癌患者における転移攻撃の初期認識のための中心的重要性のものであるので、非常に良好な許容性により特徴づけられる、リンパ系における対応する変化の診断のためのリンパ特異的コントラスト剤調製のための高い必要性がある。本発明におけるリンパ系とは、リンパ節及びリンパ管の両者を包含する。従って、本発明の物質は、リンパ系における変化の診断のために、好ましくはリンパ節及び/又はリンパ管における変化の診断のために、特にリンパ節における転移の診断のために適切である。
【００１７】
できるだけ高いコントラスト剤負荷及び高い安定性が、いくつかのリンパステーション以上及びそれを越えて診断的に適切な、できるだけ均等なリンパ富化のために所望される。全身体の負荷は、コントラスト剤の急速且つ完全な排泄により低く維持されるべきである。可能なら、コントラスト剤投与の後、数時間以内に、できるだけ早く作用の急速な開始が放射線実施のために重要なものである。良好な全身許容性が必要である。
【００１８】
特に、一次腫瘍、及び可能なリンパ節転移の両者の１つの診断セッションにおける表示を可能にする、利用できるリンパ−特異的コントラスト剤を有することが所望される。
【００１９】
医学におけるもう１つの重要な分野は、壊死又は梗塞の検出、位置決定及びモニターリングである。従って、心筋梗塞は、静的な工程ではなく、しかし比較的長い期間（数週〜数ヶ月）にわたって及ぶ力学的工程である。疾病は、お互い明白には分離されないが、しかしオーバーラップする、およそ３つの相において進行する。第１相、すなわち心筋梗塞の進行は、梗塞の24時間後を包含し、ここで破壊が心内膜下から心筋層に進行する（波先現象）。第２相、すなわちすでに存在する梗塞は、線維形成（線維症）が治療工程として生じる、領域の安定化を包含する。第３相、すなわち治療された梗塞は、すべての破壊された組織が線維性瘢痕組織により置換された後、壊死する。この期間の間、集中的な再構成が生じる。
【００２０】
今日まで、心筋梗塞の現在の相を、生存患者において検出可能にする正確で且つ信頼できる方法は知られていない。心筋梗塞の評価のためには、治療のタイプがこの知識に依存するので、梗塞において失われる組織の量がいかに大きいか、及び前記損失が生じる位置を知ることは決定的に重要なものである。
梗塞は、心筋においてのみならず、また他の組織、特に脳においても生じる。
【００２１】
梗塞はある程度まで治療できるが、局部的に制限される組織の死である壊死の場合、身体の残りの部分についての有害な後遺症が妨げられるか、又は少なくとも軽減され得る。壊死は、多くの手段により、すなわち外傷、化学物質、酸素欠失又は放射線により発生することができる。梗塞に関しては、壊死の程度及びタイプの知識は、もちろん、さらなる医学的作用のために重要である。従って、非侵襲性方法、例えばシンチグラフィー又は磁気共鳴断層撮影法へのコントラスト剤の使用により、梗塞及び壊死の位置決定を改良するための初期試みが行われた。文献においては、壊死イメージングのためにポルフィリンを使用する試みが大きな部分を占める。
【００２２】
しかしながら、達成される結果は、矛盾した画像をもたらす。さらに、ポルフィリンは皮膚に沈着する傾向があり、それは感光性を導く。感作は数日、実際、数週間、続くことができる。これは、診断剤としてのポルフィリンの使用における所望しない副作用である。さらに、ポルフィリンについての治療指数は、非常に小さく、例えばMn-TPPSの場合、作用は0.2mモル/kgの用量で単に開始するが、しかしLD50はすでに0.5mモル/kgである。ポルフィリン構造体に由来しない、壊死及び梗塞イメージングのためのコントラスト剤は、DE 19744003号 (Schering AG)、DE 19744004 号(Schering AG)及び WO 99/17809号 (EPIX)に記載されている。しかしながら、梗塞及び壊死イメージングにおいてコントラスト剤として満足して使用され得る化合物はまだ存在しない。
【００２３】
同じ問題が、血栓又はアテローム硬化性プラークを診断するために使用され得る化合物の分野に存在し、すなわち血栓又はアテローム硬化症のプラークの表示のためのコントラスト剤として満足して使用され得、そして同時に、著しい許容性により特徴づけられる化合物は存在しない。
【００２４】
従って、本発明の目的は、一方では、MRTコントラスト剤として著しいイメージング性質を有し、そして特に、腫瘍及び壊死イメージング及び/又はリンパ管造影法、及び/又は血液プールイメージング及び/又は血栓又はアテローム硬化症プラークの表示のために適切であり、そして著しい許容性により同時に、特徴づけられるコントラスト剤の入手を可能にした。
【発明の概要】
【００２５】
前記目的は、
ａ）少なくとも１つの過弗素化されたPEG基、及び
ｂ）少なくとも１つのキレート化基、及び
ｃ）原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の少なくとも１つの金属イオン同等物、を含んで成る金属キレート、及びそれらの塩により達成される。
【００２６】
好ましい態様においては、金属キレートは、過弗素化されたPEG基及びキレート化基を含む。
もう１つの好ましい態様においては、金属キレートは、過弗素化されたPEG基、及び２つのキレート化基を含む。
【００２７】
特に好ましい態様においては、本発明は、下記式（I）：
【化１】
0005475454.tif 000003
【００２８】
［式中、PEG−Pfは、４〜30個の炭素原子を有する過弗素化されたPEG基であり、
リンカーは、主鎖にPEG−Pf基を結合するリンカー基であり、
主鎖は、三価の基であり、
Kは、キレート化基、及び少なくとも１つの原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の金属イオン同等物から成るキレート基（ここで基Kに任意に存在する遊離酸基が有機及び/又は無機塩基の塩、又はアミノ酸もしくはアミノ酸アミドとして任意に存在することができる）、そして
極性基は、１つの極性基である］
で表わされる金属キレートに関する。
【００２９】
さらに同様に、
ａ）少なくとも１つの過弗素化されたPEG基、及び
ｂ）少なくとも１つのキレート化基を含む、上記に言及される金属キレートの中間体が本発明により包含され、
ここで前記過弗素化されたPEG基及びキレート化基は、上記意味を有し、そして但し、前記中間体は、原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の金属イオン同等物を含まない。
【００３０】
式Iの上記金属キレートの好ましい中間体は、下記式（Ia）：
【化２】
0005475454.tif 000004
【００３１】
［式中、PEG−Pfは、４〜30個の炭素原子を有する過弗素化されたPEG基であり、
リンカーは、主鎖にPEG−Pf基を結合するリンカー基であり、
主鎖は、三価の基であり、
K’は、キレート化基であり、そして
極性基は、１つの極性基であり、但しキレート化基は、原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49又は57-83の金属イオン同等物により支配されない］により特徴づけられる。
【００３２】
前記中間体の特に好ましい態様は、金属キレートの好ましい態様に対応し、但し前記中間体は、原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49又は57-83の金属イオン同等物により占有されない。
【００３３】
本発明の金属キレート及び中間体の過弗素化されたPEG基の好ましい態様：
好ましい態様においては、金属キレート及び中間体は、４〜30個のC原子、特に４〜20個のC原子を有する過弗素化されたPEG基を含む。
特に好ましい態様においては、過弗素化されたPEG基は線状である。特に、６〜12個のC原子、特に好ましくは7,8, 9, 10 又は11個のC原子を有する過弗素化された線状PEG基が好ましい。
【００３４】
もう１つの特に好ましい態様においては、過弗素化されたPEG基は枝分れ鎖である。特に、８〜16個のC原子、特に好ましくは９, 10, 11, 12,  13 又は14個のC原子を有する過弗素化された枝分れ鎖のPEG基が好ましい。
【００３５】
非常に好ましい態様においては、PEG基は次の式XXI：
CF3-(CF2)n'''［-0-(CF2)2］m'''-O-(CF2)-     (XXI)
［式中、n'''は、0〜6、好ましくは０，１，２又は３の整数であり、そして
m'''は、１〜14、好ましくは２〜９、特に好ましくは２，３，４又は５の整数である］を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
原文に記載なし。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明の金属キレート及び中間体のキレート化基の好ましい態様：
好ましい態様においては、金属キレート及び中間体は、キレート化基が環状であるか又は開鎖であることにより特徴づけられる。
特に好ましい態様においては、キレート化基は環状であり、特にキレート化基はDOTA基又はその誘導体である。
特に好ましくは、錯化された金属イオンを有する環状キレート化基は、次の基から選択される：
【００３８】
−下記一般式II：
【化３】
0005475454.tif 000005
【００３９】
［式中、R1は、水素原子、又は原子番号21-29, 31-33, 37-39, 42-44, 49 又は57- 83の金属イオン同等物であり、但し少なくとも２つのR1は金属イオン同等物であり、
R4は、水素、又はR1下で言及される金属イオン同等物であり、そして
U1は、-C6H4-O-CH2-ω又は基-(CH2)p'-であり、ここでωは、-CO-に対する結合基であり、そしてp’は１〜４の整数である」で表わされるキレート化基；
【００４０】
−下記一般式III ：
【化４】
0005475454.tif 000006
【００４１】
［式中、R1は、上記意味を有し、そして
R2は、水素、C1-C7−アルキル、ベンジル、フェニル、-CH2OH又は-CH2OCH3である］
で表わされるキレート化基；
【００４２】
−下記一般式IV：
【化５】
0005475454.tif 000007
【００４３】
［式中、R1は、上記意味を有し、
R14は、H又はC1-C4アルキルであり、そして
U2は、任意には、イミノ、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンイミノ、アミド、ヒドラジド、カルボニル又はエステル基、酸素、硫黄及び/又は窒素原子を含んで成る、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和のC1-C20アルキレン基であり、そしてヒドロキシル、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシル、カルボキシアルキル、エステル及び/又はアミノ基により、任意には置換される］で表わされるキレート化基；
【００４４】
−下記一般式IVa：
【化６】
0005475454.tif 000008
【００４５】
［式中、R1は、上記意味を有し、
R2及びR3は、お互い独立して、水素、C1-C7−アルキル、ベンジル、フェニル、-CH2OH又は-CH2OCH3であり、そして
Uは、-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω、フェニレン基、-CH2-NHCO- CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4-(OCH2CH2)O-1-N(CH2COOH)-CH2-ω、又は１又は複数の酸素原子、１〜３個の-NHCO-, １〜３個の-CONH基により任意に中断され、そして/又は１〜３個の-(CH2)0-5COOHにより置換される、C1-C12-アルキレン又は-(CH2)7-12-C6H4-O-基であり、ここでωは-CO-に対する結合部位である］で表わされるキレート化基；
【００４６】
−下記一般式IVb：
【化７】
0005475454.tif 000009
【００４７】
［式中、R1及びU2は、上記意味を有する］で表わされるキレート化基、ここでキレート化基に任意に存在する遊離酸基は、有機及び/又は無機塩基の塩、又はアミノ酸又はアミノ酸アミドとして存在することができる。
【００４８】
一般式IVaのキレートKにおける基Uは好ましくは、-CH2-又はC6H4-O-CH2-ωであり、ここでωは-CO-に対する結合部位である。
さらなる好ましい態様においては、キレート化基は開鎖であり、特に前記基は、DTPA基又はその誘導体、又はカテコールアミド(CAM)、テレフタルアミド(TAM)、ヒドロキシピリドン (HOPO) 及び/又は ヒドロキシピリミドン (HOPY)に基づくキレート化基又はそれらの誘導体である。
【００４９】
特に、錯化された金属イオンを有する開鎖キレート基は、次の基から選択される：
−下記一般式Va又はVb：
【００５０】
【化８】
0005475454.tif 000010
【００５１】
［式中、R1は、上記意味を有する］で表わされるキレート化基；
【００５２】
−下記一般式VI：
【化９】
0005475454.tif 000011
［式中、R1は、上記意味を有する］で表わされるキレート化基；
【００５３】
−下記一般式VII ：
【化１０】
0005475454.tif 000012
【００５４】
［式中、R1及びU1は、上記意味を有し、ここでωは-CO-に対する結合部位である］で表わされるキレート化基；
【００５５】
−下記一般式VIII：
（K1）3-A’-U’-   (VIII)
［式中、K1はお互い独立して、下記基：
【００５６】
【化１１】
0005475454.tif 000013
【００５７】
であり、ここで
Zは、R1の意味を有し、
R12は、水素原子、又は１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子、１〜２個の-CONH-及び/又は１〜３個の-NR5-基により任意に中断され、１〜４個のヒドロキシル基、１〜２個のカルボキシル基（任意には、保護された形で存在する）、１〜２個の-SO3H基（任意には、保護された形で存在する）、１〜２個の-PO3H2基及び/又は１〜２個のハロゲン原子により任意に置換され、そして/又は任意には、１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、アルキル基又はそのアルキル基の一部が環状形で配置され得る、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和C1-10−アルキル基であり；
【００５８】
R13は、水素原子、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子、及び/又は１〜３個の-NR5-基により任意に中断され、１〜２個のヒドロキシル基、１〜２個のカルボキシル基、１〜２個の-SO3H基、１〜２個の-PO3H2基及び/又は１〜２個のハロゲン原子により任意に置換され、そして/又は任意には、１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、アルキル基又はそのアルキル基の一部が環状形で配置され得る、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和C1-10−アルキル基、-COOH、ハロゲン、-CONR5R6、-SO3H又は-PO3H2であり、
【００５９】
R5及びR6は、お互い独立して、水素原子、又は１〜４個のヒドロキシル基により任意に置換されるか、又は１〜２個の酸素原子により中断される、直鎖、枝分かれ鎖又は環状の飽和又は不飽和C1-10-アルキル基であり、
W1及びW2は、お互い独立して、基R1又は-CONR5R6であり、
【００６０】
A’は、下記基：
【化１２】
0005475454.tif 000014
【００６１】
であり、ここで位置αはK1への連鎖を表わし、そして位置βはU’への連鎖を表わし、
U’は、直接結合、又は１〜３個の酸素原子、１〜３個の硫黄原子、１〜３個の窒素原子、１〜３個の-NR5-基、１〜３個の-NHCO-基、１〜３個の-CONH-基、１〜２個の-CO-基、１〜３個の-O-P-(=O)(-OH)-O-基、及び/又は１〜２個のアリーレン基により任意に中断され、１〜３個の直鎖、枝分かれ鎖又は環状の飽和又は不飽和C1-6-アルキル基、１〜３個のヒドロキシル基、１〜３個のカルボキシル基、１〜３個のアリール基、１〜３個のハロゲン原子、及び/又は１〜３個の-O-C1-6アルキル基により任意に置換され、ここで前記アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖又は環状の飽和又は不飽和であり、そして/又は任意には、１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在することができ、ここで前記アルキレン基又はそのアルキレン基の一部は環状形で配置され得、そして１〜４個の炭素原子がカルボニル基として存在する、直鎖、環状又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和C1-20-アルキレン基である］で表わされるキレート化基、
【００６２】
−下記一般式IX：
【化１３】
0005475454.tif 000015
【００６３】
［式中、R7, R8及びR9は、お互い独立して、H, 1〜４個の酸素原子、１〜４個の硫黄原子、１〜４個の窒素原子、１〜４個の-NR3-基、１〜４個の-NHCO-基、１〜４個の-CONH-基、１〜２個の-CO-基、１〜４個の-O-P-(=O)(-OH)-O-基及び/又は１〜２個のアリーレン基により任意に中断され得、１〜３個の直鎖、枝分かれ鎖又は環状の飽和又は不飽和のC1-10-アルキル基、１〜３個のヒドロキシル基、１〜３個のカルボキシル基、１〜３個のアリール基、１〜３個のハロゲン原子及び/又は１〜３個の-O-C1-6-アルキル基、（ここで前記アルキル基は直鎖、枝分かれ鎖又は環状の飽和又は不飽和である）により任意に置換され、そして/又は任意には、１〜３個の炭素原子がカルボニル基として存在する（ここで前記アルキレン基又はそのアルキレン基の一部が環状形で存在することができる）、直鎖又は枝分かれ鎖のC1-C6-アルキル基、置換された又は置換されていないアリール基又はアラルキル基、置換された又は置換されていないC1-C6-ヘテロアルキル基、又はヒドロキシル、カルボキシル、アミド、エステル及びアミノ基から選択され、ここでAが窒素である場合、R7はアミノとは異なることができ、そしてEが窒素である場合、R9は存在せず、そして式（IX）の３個の基の１つに関して、R7又はR8又はR9は、主鎖にキレート化基（錯化された金属イオンを有する）を連結する二価の基であり、
【００６４】
R10は、H、置換された又は置換されていないC1-C6-アルキル基、置換された又は置換されていないアリール基、置換された又は置換されていないC1-C6-ヘテロアルキル基、又はヒドロキシル基、カルボキシル基、アミド基、及びエステル基から選択された基であり、
A, E及びZは、お互い独立して、炭素及び窒素から選択され、
【００６５】
ψは、骨格への結合であり、そして
式（IX）の基中の少なくとも３個の基が本発明の意味内のキレート化剤を形成するために存在すべきであり、ここでそれらの３個の基は同一であっても又は異なっていても良い］で表わされる、前記３個の基に結合される骨格基を含んで成るキレート化基。
【００６６】
好ましい骨格は、下記式で表わされるトリエチレンアミン基である：
【化１４】
0005475454.tif 000016
それに起因するキレート化基は、TREN誘導体である。
【００６７】
特に好ましいキレート化基は、TREN-ビス-HOPO-TAM-基及びその誘導体、 TREN-トリス-HOPO -基、 TREN-ビス-HOPO-HOPY-基、 TREN-トリス-HOPY、TREN-ビス-HOPY-TAM-基である。
好ましい態様においては、式（IX）の３個の基の１つに関して、R7は、錯化された金属イオンと共にキレート化基を主鎖に連結するニ価の基である。
【００６８】
特に好ましい態様においては、式（IX）の３個の基は、次の基から選択される：
【化１５】
0005475454.tif 000017
【００６９】
特に好ましいTREN-ビス-HOPO-TAM-基は、次の式のものである：
【化１６】
0005475454.tif 000018
【００７０】
TAM基のR7が、錯化された金属イオンと共にキレート化基を主鎖に連結するニ価の基である、それらのTREN−ビス−HOPO−TAM-基が特に好ましい。
特に好ましい態様においては、錯化された金属イオンと共にキレート化基を主鎖に連結する二価の基は、基-C(O)-である。
もう１つの好ましい態様においては、R8及びR9は、お互い独立して、H又はC1-C4-アルキル基又はC1-C6-ヒドロキシアルキル基である。
【００７１】
特に好ましい化合物は、一般式IVaのキレートKを有するそれらである。
好ましい態様においては、U2は、１〜２個の-NHCO-基及び／又は１〜１個のO原子により任意に中断され、そして１〜３個の-OH基により置換され得る、C1-C6アルキレン鎖である。
金属錯体Kにおける基U2は特に好ましくは下記のものである：
【００７２】
−１〜６個のC原子、特に２，３又は４個のC原子を有する線状アルキレン基、又は
−１〜６個のC原子、特に２，３又は４個のC原子を有する、１つのO原子により中断される線状アルキレン基、又は
−１〜６個のC原子、特に２，３又は４個のC原子を有する、-NHCO-基を含む線状アルキレン基。
特に好ましい態様においては、U2はエチレン基である。
【００７３】
一般式IVaの高分子環状物におけるアルキル基R2及びR3は、直鎖又は枝分かれ鎖であり得る。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピルが言及され得る。好ましくは、R2及びR3はお互い独立して、水素又はC1-C4-アルキルである。
【００７４】
特に好ましい態様においては、R2はメチルであり、そしてR3は水素である。
一般式IVaのキレートKにおけるベンジル基又はフェニル基R2又はR3はまた、環において置換され得る。
本発明の式VIII及びIXの化合物は、カテコール基を含んで成る。それらの基は、配位金属イオンの調整又は電荷平衡化に寄与する。従って、Zは水素原子又は金属イオン同等物のいずれかである。
【００７５】
好ましい態様においては、一般式VIIIにおけるK1であり得るヒドロキシピリジノン又はヒドロキシピリミドン基は、水素原子、又は任意には、１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子、及び/又は１〜３個の-NR5-基により中断され、任意には、１〜４個のヒドロキシル基、１〜２個のカルボキシル基（任意には、保護された形で存在する）、１〜２個の-SO3H基（任意には、保護された形で存在する）、１〜２個の-PO3H2-基及び/又は１〜２個のハロゲン原子により置換され、そして/又は任意には、１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在し、アルキル基又はそのアルキル基の一部はを環状形で配置され得る、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和のC1-10-アルキル基である置換基R12を担持する。
【００７６】
好ましくは、R12は、水素原子、又は１〜２個の酸素原子又は１〜２個の-CONH-により中断され得、そして/又は１〜４個のヒドロキシル基、カルボキシル基及び/又は基-SO3Hにより置換され得る、直鎖又は枝分かれ鎖、好ましくは直鎖のC1-5-アルキル基である。R12の好ましい例は、-H、-CH2-CO-NH2、-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)-CH3、-C(CH3)(CH3)-CH3、-CH2-OH、-CH2- CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-COOH、-CH2-COOt-But、-CH2-COOCH2C6H5、-CH2-CH2-SO3H、-CH2-CH2-CH2-SO3H、-CH2-CH2-CH2-CH2- SO3H、-CH2-CH(OH)-CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2- CH2-OH、-CH2-CH2-O-CH2-COOH 及び-CH[CH2-O-CH-(CH2-OH)2]2である。-H、メトキシエチル、メチル、-CH2-CO-NH2及び-CH2-COOH、 特に-CH2-CO-NH2, メトキシエチル及びメチルが特に好ましい。
【００７７】
W1及びW2はお互い独立して、基R12であり、ここでR12は上記に定義される通りであり、そしてまた、上記の好ましい基を含んで成る。特に好ましくはW1及びW2は独立して、水素原子、又は直鎖又は枝分かれ鎖、好ましくは直鎖のC1-5-アルキル基、特に水素原子又はメチル基である。例えば、W1及びW2の１つは水素原子であり得、そしてW1及びW2の一方はメチル基であり得、またW1及びW2は両者とも水素原子である得る。
【００７８】
他方では、式VIIIにおけるK'であり得るカテコール基は、置換基R13を担持する。これは、水素原子、任意には１〜３個の酸素原子、１〜３個の窒素原子及び/又は１〜３個の-NR5-基により中断され、任意には、１〜２個のヒドロキシル基、１〜２個のカルボキシル基、１〜２個の-SO3H基、１〜２個の-PO3H2基及び/又は１〜２個のハロゲン原子により置換され、そして/又は任意には、１〜２個の炭素原子がカルボニル基として存在する、直鎖又は枝分れ鎖の飽和又は不飽和C1-10-アルキル基（前記アルキル基又はそのアルキル基の一部は環状形で配置され得る）、-COOH, ハロゲン、-CONR5R6、-SO3H又は-OP3H2であり得る。好ましいアルキル基、及びR13についてヘテロ原子により置換され、そして中断されるアルキル基は、R3について上記に記載されるようなそれらである。弗素、塩素、臭素及びヨウ素がハロゲンとして適切である。
【００７９】
上記基R5及びR6はお互い独立して、水素原子、又は任意には１〜２個のヒドロキシル基により置換される、直鎖、枝分れ鎖又は環状の飽和又は不飽和C1-6-アルキル基である。R5及びR6についての適切なC1-6-アルキル基は特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシエチル及び-CH[CH2-O-CH-(CH2-OH)2]2である。
【００８０】
本発明の１つの態様においては、式（VIII）におけるU’は、フェニレン又はシクロヘキシレン基、又は酸素原子、-NR5-基、１又は２個のアミド基及び/又はフェニレン基により中断され得、そして１又は２個の炭素原子がカルボニル基として存在することができる、直鎖又は枝分れ鎖の飽和C1-10-アルキレン基である。１又は２個の炭素原子がカルボニル基として存在する直鎖又は枝分れ鎖の飽和C1-4-アルキレン基が特に非常に好ましい。
【００８１】
例えば、U’は、−CH2−CH2−CO−、−CH2−CH2−CO−NH−CH2−CH2−CO−、−CH2−CO−NH−CH2−CO−、 −CH(CH3)−CO−NH−CH2−CO−NH−CH2−CH2−CO−、 −(CH2)4−CO−、 −(CH2)4−NH−CO−CH2− CH2−CO−及び−(CH2)4−NH−CO−CH2−O−CH2−CO−から成る基から選択され、ここでそれらの基は、読み取り方向におけるA’の左側及び読み取り方向における主鎖基の右側に結合される。
【００８２】
式（VIII）の基及びそれらの調製は、DE102004062258.2号から知られている。
式（IX）の基及びそれらの調製は、WO03/016923号から知られている。
本発明の金属キレート（式I）及び中間体（式Ia）のリンカーについての好ましい態様：
【００８３】
好ましい態様においては、リンカーは、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和又は不飽和であり得、そして任意には、１〜５個の酸素原子、１〜３個の-NHCO-基、１〜３個のCONH-基、１〜２個の硫黄基、１〜４個の-NH-基、及び/又は１〜２個のフェニレン基により中断され、任意には、１〜２個のOH基、１〜２個のNH2基、１〜２個の-COOH基、又は１〜２個の-SO3H基により置換され得、そして任意には、１〜６個のOH基、１〜５個の-COOH基（任意には、保護された形で存在する）、１〜２個のSO3H基（任意には、保護された形で存在する）、１〜３個のNH2基及び/又は１〜３個のC1-C4-アルコキシ基により置換される、１〜15個のC原子を有する炭素鎖である。
【００８４】
特に好ましい態様においては、リンカーは、下記式X：
ψ-(CH2)-(D)m''''-(CH2)n-(CO)m-κ    (X)
[式中、Dは、O又はSであり、
ｎは、１〜15の整数であり、
m及びm''''は、お互い独立して、０又は１のいずれかであり、
ψは、PEG-Pfに対するリンカーの結合部位であり、そして
κは、主鎖に対するリンカーの結合部位である]
で表わされる基である。
【００８５】
式Xのリンカーの好ましい態様においては、m=0, 及びｎ=２〜４、特に好ましくは、ｎ=2。
さらに好ましい態様においては、Dは酸素である。
もう１つの好ましい態様においては、m=1, 及びn=1〜３。
好ましくは、m''''は１である。
【００８６】
本発明の金属キレート（式I）及び中間体（式Ia）の主鎖についての好ましい態様：
好ましい態様においては、主鎖は、リン−及び/又は窒素−含有基、特に好ましくは窒素−含有基、非常に特に好ましくは次のものから選択された窒素−含有基である：官能側鎖を有するアミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、システイン、オルニチン、リシン及び２，４−ジアミノ酪酸、及びアルキレン−ジアミン基及びそれらの誘導体、窒素及び３，５−ジアミノ安息香酸。
【００８７】
特に好ましい態様においては、主鎖は、次の基XIa〜XImから選択される：
【化１７】
0005475454.tif 000019
【００８８】
【化１８】
0005475454.tif 000020
【００８９】
ここで、n’及びm’は、お互い独立して、０〜４の整数であり、そしてm’＋n’は≧1であり、
R11及びR11’は、お互い独立して、-H又は-OHであり、ここでm’＋n’ ≧1である場合、個々の基−（CR11R11’）−は同一であっても又は異なっていても良く、
Wは、直接結合、-O-、又はフェニレン基（任意には、１〜４個のヒドロキシル基により置換され得る）であり、そして
【００９０】
q’は、１，２，３又は４であり、
ここでαは、キレートKへの主鎖の結合部位であり、βは極性基への主鎖の結合部位であり、そしてγはリンカー基への主鎖の結合部位である。
好ましい金属キレートは、主鎖（XIb）、（XIc）、（XIe）及び（XIm）を有するそれらである。
【００９１】
本発明の金属キレート（式I）及び中間体（式Ia）の極性基についての好ましい態様：
本発明のもう１つの好ましい態様においては、極性基は、５又は６個のC原子を有する単糖類基、又はオリゴ糖類基、好ましくはグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノース又はキシロース、又はそれらのデオキシ糖類、例えば６−デオキシガラクトース（フコース）又は６−デオキシマンノース（ラムノース）、又はそれらの過アルキル化された誘導体である。単−又はオリゴ糖類基が、基Qを通して主鎖に結合される、グルコース、マンノース及びガラクトース、特にマンノースが特に好ましく、ここでQは、下記から選択された基であり：
【００９２】
δ-CO-(CH2)n"-ε、
δ-NH-(CH2)n"-ε、又は
δ-(CH2)m"-ε
ここで、n"は、１〜５の整数であり、
m"は、１〜６の整数であり、
δは、主鎖への結合部位を示し、そして
εは、単−又はオリゴ糖類基への結合部位である。
【００９３】
もう１つの好ましい態様においては、極性基は、一般式II〜IXのキレート基から選択された基であり、
ここでR1は、水素原子、又は原子番号20-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の金属イオン同等物であり、そして
【００９４】
R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R12、 R13、 K'、 A'、 U、 U'、 U2、 U1及びp'は、上記に示される意味を有するか、又は任意には、１〜２個のOH基、１〜２個のNH2基、１〜２個の-COOH基、又は１〜２個の-SO3H基により置換され得、そして任意には、１〜10個のOH基、１〜５個の-COOH基、１〜２個のSO3H基、１〜５個のNH2基又は１〜５個のC1-C4-アルコキシ基により置換される、線状又は枝分れ鎖の飽和又は不飽和であり得、そして任意には、１〜10個の酸素原子、１〜５個の-NHCO-基、１〜５個の-CONH基、１〜２個の硫黄原子、１〜５個の-NH-基又は１〜２個のフェニレン基により中断される、-CO-, -NR14又は直接結合を通して主鎖に結合される１〜30個のC原子を有する炭素鎖を有し、
R14は、水素又はC1-C4アルキルである。
【００９５】
本発明の特に好ましい態様においては、極性基は、次の基の１つから選択される：
-C(O)CH2O[(CH2)2O]PR' 
-C(O)CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2 
-C(O)CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR’)2]2 
-R"N[(CH2)2O]PR'
-N｛[(CH2)2O]PR'｝2 
-R"NCH2CH(OH)CH2OH 
-N[CH2CH(OH)CH2OH]2 
-R"NCH(CH2OH)CH(OH)CH2OH 
-N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2
-R"NCH[CH2OCH(CH2OR')2]2 
-R"NCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR')2]2
-R"NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2 
-N｛CH[CH2OCH(CH2OR')2]2｝2 
-N｛CH2CH[CH2OCH(CH2OR')2]2｝2
-R"NCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH 
-N[CH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2OH]2、
又は式（IVa）の錯体、
【００９６】
ここでR1, R2, R3及びUは、式（IVa）について上記に定義され得る通りであり、
ｐは、1，２，３，４，５，６，７，８又は９であり、
R’は、-H又は-CH3のいずれかであり、そして
R"は、H又はC1-C4−アルキル基のいずれかである。
好ましくは、ｐは１，２，３又は４である。
【００９７】
ここで引用される極性基は、市販の製品であるか、又は次の文献に記載される方法に従って調製される：Cassel など., Eur. J. Org. Chem., 2001 , 5, 875-896; Whitessides など., JACS, 1994, 5057-5062; Voegtle など., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862; Liu など., Chem. Commun., 2002, 594;Mitchellなど., Heterocyclic Chem., 1984, 697-699; Bartsch など., J. Org. Chem., 1984, 4076-4078; Keana など., J. Org. Chem., 1983, 2647-2654。
【００９８】
非常に特に好ましい態様においては、極性基は、下記式で表わされる、主鎖に結合される基である：
-C(O)CH2O[(CH2)2O]PR'：
ここでｐ及びR’は、上記に示される意味を有し、得に好ましくは、R’は基-CH3である。
【００９９】
本発明の金属キレートの金属イオンについての好ましい態様：
本発明の化合物がNMR診断への使用のために意図される場合、シグナル放出基の金属イオンは、常磁性であるべきである。それらは特に、原子番号21-29、42、44及び58-70の元素の二価及び三価イオンである。適切なイオンは例えば、クロム（III ）、鉄（II）、コバルト（II）、ニッケル（II）、銅（II）、プラセオジミウム（III ）、ネオジミウム（III ）、サマリウム（III ）、及びイッテルビウム（III ）イオンである。それらの強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（III ）、テルビウム（III ）、ジスプロシウム（III ）、ホルミウム（III ）、エルビウム（III ）、鉄（III ）及びマンガン（II）が特に好ましい。
【０１００】
核医学（放射性診断及び放射療法）への本発明の化合物の使用のためには、金属イオンは、放射性であるべきである。適切な放射性同位体は例えば、原子番号27、29、31-33、 37-39、43、49、62、64、70、75及び77の元素のそれらである。テクネチウム、ガリウム、インジウム、レニウム及びイットリウムが好ましい。
【０１０１】
本発明の化合物がX線診断への使用のために意図される場合、金属イオンは好ましくは、X線の適切な吸収を達成するために、比較的高い原子番号の元素から誘導される。原子番号25, 26及び39及び57-83の元素の金属イオンと共に、生理学的許容できる錯体塩を含む診断剤がこの目的のために適切であることが見出されている。
【０１０２】
マンガン（II）、鉄（II）、鉄（III ）、プラセオジミウム（III ）、ネオジミウム（III ）、サマリウム（III ）、ガドリニウム（III ）、イッテルビウム（III ）又はビスマス（III ）イオン、特にジスプロシウム（III ）イオン及びイットリウム（III ）イオンが好ましい。
【０１０３】
R1に任意に存在する酸性水素原子、すなわち中心イオンにより置換されていないそれらは、無機及び/又は有機塩基、又はアミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより完全に又は部分的に、任意に置換され得る。
【０１０４】
適切な無機カチオンは例えば、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン及び特に、ナトリウムイオンである。無機塩基の適切なカチオンは中でも、第一、第二又は第三アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、N, N−ジメチル−グルカミン及び特にN−メチルグルカミンのカチオンである。アミノ酸の適切なカチオンは例えば、リシン、アルギニン及びオルニチンのそれらのカチオン、及び酸性又は中性アミノ酸のアミドのそれらのカチオンである。
【０１０５】
本発明の化合物は、NMR及びX−線診断、放射線診断及び放射線療法、及びMRTリンパ管造影への使用のための特に適切である。過弗素化されたPEG基を有する金属キレートは、種々の生理学的及び病理生理学的構造体の表示、及び従って、診断情報の改良、例えば疾病の位置及び程度、標的化された療法の選択及び結果的評価、及び疾病及び障害の予防のために、磁気共鳴断層投影法（MRT）への使用のために特に適切である。
【０１０６】
適切な疾病及び障害は、腫瘍症、特に一次腫瘍、遠方への転移、リンパ節転移及び壊死の特定の検出及び特徴化、心血管疾患、特に血管直径の変化、例えば狭窄及び動脈瘤、アテローム硬化性プラークの検出によるアテローム硬化症、血栓塞栓性疾患、梗塞、壊死、炎症、特に関節炎、骨髄炎、潰瘍性大腸炎及び神経損傷を含んで成る。
【０１０７】
特に好ましい態様においては、本発明の物質は、MRTリンパ管造影のために使用される。
さらに特に好ましい態様においては、本発明の物質は、血液プールイメージングのために使用される。
【０１０８】
特に好ましい態様においては、本発明の物質は、壊死又は腫瘍のイメージングのために使用される。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の生理学的に許容できる化合物を、任意には、生薬において通常の添加剤と共に含む医薬組成物にも関する。
【０１０９】
本発明の化合物は、著しい許容性及び同時に、著しいイメージング性質により区別される。従って、それらは、MRT、特にMRTリンパ管造影及び腫瘍イメージングへの全身性使用のために特に非常に適切である。前記化合物は、著しい全身許容性によっても適切である。
【０１１０】
本発明の医薬組成物の調製は、水性媒体に、本発明の錯体化合物を、任意には、生薬において通常の添加剤の添加を伴って、懸濁するか又は溶解し、そして続いて、任意には、前記懸濁液又は溶液を殺菌することにより、それ自体知られている態様で実施される。適切な添加剤は、例えば生理学的に許容できる緩衝液（例えば、トロメタミン）、錯化剤又は弱い錯体の添加剤（例えば、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、又は本発明の金属錯体に対応するCa錯体）、又は必要なら、電解質、例えば塩化ナトリウム、又は必要なら、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。
【０１１１】
水又は生理学的塩溶液中、本発明の組成物の懸濁液又は溶液が経腸又は非経口投与又は他の目的のために所望される場合、それらは、生薬において通例の１又は複数の賦形剤（例えば、メチルセルロース、ラクトース、マンニトール）、及び/又は界面活性剤（例えば、レシチン、Tween（商標）、Myrj（商標））、及び/又は味覚矯正のための風味剤（例えば、エーテル性油）と共に混合される。
【０１１２】
原則的に、錯体の単離を伴わないで、本発明の医薬組成物を調製することも可能である。個々の場合、本発明の錯体が毒性作用を有する錯化されていない金属イオンを実質的に有さないような手段で、キレート形成を実施するためには、特定の注意が払われるべきである。
【０１１３】
これは、例えば色彩インジケーター、例えばキシレノールオレンジの助けを伴って、調製工程の間、調節滴定により保証され得る。従って、発明はまた、錯体化合物及びそれらの塩の調製方法にも関する。最後の保証として、単離された錯体の精製が残る。
【０１１４】
本発明の組成物のインビボ投与の場合、それらは適切なビークル、例えば血清又は生理食塩水と共に、及びもう１つのタンパク質、例えばヒト血液アルブミン（HSA）と共に投与され得る。
【０１１５】
本発明の組成物は通常、非経口、好ましくはi.v.投与される。それらはまた、身体脈管又は組織のいずれが調査されるかに依存して、脈管内又は間隙/皮膚内投与され得る。
本発明の医薬組成物は好ましくは、0.1μモル〜２モル/lの錯体を含み、そして0.0001〜5mモル/kgの量で、規則的には投与される。
【０１１６】
本発明の組成物は、磁気共鳴断層撮影法のためのコントラスト剤としての適合性についての種々の必要条件を満たす。経口又は非経口投与の後、それらは、シグナル強度を高めることにより、磁気共鳴断層X線撮影器の助けを伴って、得られるイメージを改良するために非常に適切である。さらに、それらは、できるだけ小量の外来性物質を身体に負荷するために必要である高い効力、及び調査の非侵襲性特性を維持するために必要である著しい許容性を示す。
【０１１７】
本発明の組成物の良好な水溶性及び低重量オスモル濃度が、高濃度溶液の調製を可能にし、それにより、適切な限界内での循環の体積負荷を保持し、そして体液による希釈を補足する。さらに、本発明の組成物は、インビトロでの高い安定性を有するのみならず、また驚くべき高いインビボ安定性を有し、その結果、新規コントラスト剤が再び完全に排泄される時間内に、錯体に結合される、それ自体毒性であるイオンの開放又は交換が極端にゆっくりと生じる。
【０１１８】
一般的に、本発明の組成物は、0.0001〜5mモル/kg、好ましくは0.005〜0.5mモル/kgの量でNMR診断剤として投与される。
さらに、本発明の錯体化合物は好都合には、インビボNMR分光法のための感受性試薬及びシフト試薬として使用され得る。
【０１１９】
組成物に含まれる錯体化合物のそれらの好ましい放射性性質及び良好な安定性を考慮すれば、本発明の組成物はまた、放射性診断剤として適切である。そのような使用及び投与量の詳細は、例えば"Radiotracers for Medical Applications", CRC-Press, Boca Raton, Floridaに記載されている。
【０１２０】
本発明の化合物及び組成物はまた、陽電子放出同位体、例えば43Sc、44Sc、 52Fe、 55Co、 68Ga 及び86Yを使用する陽電子放出断層撮影法においても使用され得る（Heiss, W.D.; Phelps, M. E.; Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York 1983）。
【０１２１】
本発明の組成物は、特に、それらが完全に排除され、そして従って、著しく許容性であることにおいて、区別される。従って、その著しいイメージング性質が利用され得、そして診断の非侵襲性特性が保持され得る。
【０１２２】
本発明の物質は悪性腫瘍において集中するので（健康な組織中への拡散も、腫瘍の血管への高い浸透性も存在しない）、それらはまた、悪性腫瘍の放射線療法も助けることができる。これは、使用される同位体の量及び性質によってのみ、その対応する診断とは異なる。この目的は、できるだけ低い範囲の、エネルギーに富んだ短い波長の放射線による腫瘍細胞の破壊である。このためには、錯体に含まれる金属（例えば、鉄又はガドリニウム）と、イオン化放射線（例えば、X線）又は中性子ビームとの間の相互作用が利用される。この効果により、局部放射線療法は、金属錯体が位置を定められる（例えば、腫瘍において）部位で有意に高められる。
【０１２３】
そのような金属錯体を用いる場合、悪性組織において同じ放射線用量を生成するためには、健康な組織のための放射線負荷が相当に低められ得、そして従って、患者のための負荷する副作用が回避され得る。従って、本発明の金属錯体接合体はまた、悪性腫瘍の放射線療法において放射性感受性物質としても適切である（例えば、Moessbauer効果の利用又は中性捕獲療法において）。適切なβ−放出イオンは例えば、46Sc、 47Sc、48Sc、72Ga、73Ga及び90Yである。低い半減期を有する適切なα−放出イオンは例えば、211Bi、212Bi、213 Bi及び214Biであり、ここで212Biが好ましい。適切な光子−及び電子−放出イオンは、中性子保護により157Gdから得られる158Gdである。
【０１２４】
本発明の組成物がR.L. Mills et al. (Nature Vol. 336, (1988), p. 787]により提案される放射線療法の変法への使用のために意図される場合、中心イオンは、Moessbauer同位体、例えば57Fe又は151Euから誘導されるべきである。
【０１２５】
本発明の組成物のインビボ投与の場合、それらは適切なビークル、例えば血清又は生理食塩水、及びもう１つのタンパク質、例えばヒト血清アルブミンと一緒に投与され得る。投与量は、細胞障害の性質、使用される金属イオン、及びイメージング方法の性質に依存する。
【０１２６】
本発明の組成物は通常、非経口、好ましくはi.v.投与される。それらはまた、すでに論じられたように、いずれの身体脈管又は組織が調べられるかに依存して、脈管内又は間隙/皮膚内投与され得る。
【０１２７】
本発明の組成物は、X線コントラスト剤として著しく適切であり、ここでヨウ素含有コントラスト剤から知られている過敏性−様反応の徴候が生化学/薬理学調査において、それらにより検出されないことが特に調製されるべきである。好ましい吸収性質のために、それらはデジタル型サブトラクション技法のための高い管電圧の領域において特に有用である。
【０１２８】
一般的に、本発明の組成物は、メグルミンジアトリゾエートの例に類似して、X−線コントラスト剤としての使用のためには、0.1〜5mモル/kg、好ましくは0.25〜１mモル/kgの量で投与される。
【０１２９】
用語“金属イオン同等物”とは、本出願において使用される場合、通例であり、そして錯体化学の分野における当業者に知られている用語である。金属イオン同等物は、例えば水素の代わりにカルボキシレート基に結合することができる金属イオンの同等物である。例えば、Gd3+は3個のカルボキシレート基に結合することができ、すなわち1/3Gd3+は、金属がガトリニウムである場合、例えば式(II)、(III)、(IV)、 (IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)、 (VI)又は(VII)において、金属イオン同等物R1に対応する。
【０１３０】
本発明の意味内の“PEG基”とは、少なくとも１つの酸化エチレン基を含んで成る、30個までのC原子を有する一価の線状又は枝分れ鎖のアルキル基である。好ましくは、前記基は１〜14個の酸化エチレン基を含む。下記式：
【０１３１】
【化１９】
0005475454.tif 000021
【０１３２】
[式中、ｑは酸化エチレン基の数である]で表わされるすべての酸化エチレン基が、前記基に存在するPEG基が特に好ましい。
本発明の意味内の“過弗素化されたPEG基”とは、過弗素化されるPEG基から誘導される一価の基である。
【０１３３】
本発明の意味内の“極性基”とは、本発明の物質のそれらの特徴的電子分布が相当の電気的ニ極運動である官能基を含んで成る基である。そのような基は、他の極性化合物への親和性を引起し（また、分子間力を参照のこと）、そして従って、それらはまた、本発明の物質の親水性特徴を担当することができる。極性基は、電気的ニ極運動及び極性化された共有結合を有するそれらの基である。
【０１３４】
本発明の意味内の“TREN”とは、トリス（アミノエチル）アミンについての略語である。
本発明の意味内の“HOPO”とは、ヒドロキシピリジノンについての略語である。
本発明の意味内の“HOPY”とは、ヒドロキシピリミジノンについての略語である。
本発明の意味内の“TAM”とは、テレフタルアミドについての略語である。
【０１３５】
本発明の意味内の“キレート化剤”とは、原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の少なくとも１つの金属イオンと共に、少なくとも1015、好ましくは少なくとも1018の安定定数を有する錯体を有する錯体形成物質である。安定定数は、Martell, A. E. ; Motekaitis, R. J. The Determination and Use of Stability Constants, 2nd ed.; VCH: New York, 1992に記載のようにして決定される。
【０１３６】
合成路の典型的な記載：
本発明はさらに、下記一般式I：
【化２０】
0005475454.tif 000022
【０１３７】
[式中、一般式II、III 、IVa、IVb、Va, Vb、VI〜VIIIの1つの金属錯体の意味におけるK、及びリンカー、主鎖、極性基及びPEG-Pfは、上記に示される意味を有する]で表わされるペルフルオロ−PEG−含有金属錯体の調製方法に関し、ここでそれ自体既知の態様で、下記一般式II：
【０１３８】
【化２１】
0005475454.tif 000023
【０１３９】
[式中、R1は、原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の金属イオン同等物又はカルボキシル保護基であり、そしてR4及びU1は上記意味を有する]で表わされるカルボン酸、又は下記一般式III ：
【０１４０】
【化２２】
0005475454.tif 000024
【０１４１】
[式中、R1及びR2は上記意味を有する]で表わされるカルボン酸、又は下記式IVa又はIVb：
【化２３】
0005475454.tif 000025
【０１４２】
[式中、R1, R2, R3, U及びU2は上記意味を有する]で表わされるカルボン酸、又は下記一般式Va又はVb：
【０１４３】
【化２４】
0005475454.tif 000026
【０１４４】
[式中、R1は上記意味を有する]で表わされるカルボン酸、又は下記一般式VI：
【化２５】
0005475454.tif 000027
【０１４５】
[式中、R1は上記意味を有する]で表わされるカルボン酸、又は下記一般式VII ：
【化２６】
0005475454.tif 000028
【０１４６】
[式中、R1及びU1は上記意味を有する]で表わされるカルボン酸、又は下記一般式VIII ：
(K1)3-A’-U’-        (VIII)
【０１４７】
[式中、K1及びA’は上記意味を有し、そしてU’は末端にカルボン酸基を含む]で表わされるカルボン酸が、任意には、活性化された形で、下記一般式XIIa：
【０１４８】
【化２７】
0005475454.tif 000029
【０１４９】
[式中、リンカー、主鎖、極性基及びPEG−Pfは、上記に示される意味を有する]で表わされるアミンと、カップリング反応において反応され、そして任意には、続いて、任意に存在する保護基を除去し、一般式Iの金属錯体が得られ、又はR1が保護基の意味を有する場合、続く段階において、それらの保護基の除去の後、それ自体既知の態様で、少なくとも１つの金属酸化物又は原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の元素の金属塩と反応され、続いて、所望には、任意に存在する酸性水素原子が、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより置換されることにより特徴づけられる。
【０１５０】
金属錯体カルボン酸アミドの調製方法は、DE19652386号から知られている。
保護された形での任意に存在するカルボキシル及び/又はヒドロキシル基、及び金属錯体カルボン酸に基づいて５モル当量までの、好ましくは0.5〜２モル当量の量での少なくとも１つの溶解物質を含む、カップリング反応に使用される金属錯体カルボン酸の混合物は、添加反応段階において調製され、そして単離され（例えば、機構成分の水溶液又は水相溶性溶液の蒸発、凍結乾燥又は噴霧乾燥により、又はこのタイプ溶液からの有機溶媒による沈殿により）、そして続いて、DMSOにおいて、脱水試薬及び任意には、カップリング助剤と反応され、そして任意には、金属錯体カルボン酸、脱水試薬及び任意には、カップリング助剤のDMSO懸濁液への溶解物質の添加により、現場形成される。
【０１５１】
前処理（酸活性化）のために、それらの工程の１つにより調製された反応溶液が、O〜50℃、好ましくは室温で、１〜24時間、好ましくは３〜12時間、維持される。
続いて、下記一般式XIIa：
【０１５２】
【化２８】
0005475454.tif 000030
【０１５３】
[式中、リンカー、主鎖、極性基及びPEG−Pfは、上記に示される意味を有する]で表わされるアミンが、溶媒を伴わないで、添加されるか、又は例えばジメチルスルホキシド、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はそれらの混合物、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、水又は言及された溶媒の混合物、好ましくはジメチルスルホキシド、水又は水と混合された溶媒に、溶解される。アミドカップリングに関しては、このようにして得られる反応混合物は、０〜70℃、好ましくは30〜60℃の温度で、１〜48時間、好ましくは８〜24時間、維持される。
【０１５４】
いくつかの場合、臭酸塩又は塩酸塩としてアミンを、その塩の形で反応に使用することが好都合であることがわかっている。アミンの生成に関しては、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、水素化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムが添加される。
【０１５５】
まだ任意に存在する保護基は、続いて除去される。
反応生成物の単離は、当業者に知られている方法に従って、好ましくは有機溶媒、好ましくはアセトン、２−ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、イソプロパノール又はそれらの混合物による沈殿により実施される。さらなる精製は例えば、クロマトグラフィー、結晶化又は限外濾過により実施され得る。
【０１５６】
適切な可溶化物質は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、ウレア、Ｎ−ヒドロキシアミド、ヒドロキシアリルトリアゾール、置換されたフェノール、及び複素環アミンの塩である。次のものが、例として列挙され得る：塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムメタンスルホネート、ナトリウムメタンスルホネート、リチウムｐ−トルエンスルホネート、ナトリウムｐ−トルエンスルホネート、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化マグネシウムに、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、テトラエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、テトラメチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、ピリジニウム p−トルエンスルホネート、トリエチルアンモニウムｐ−トルエンスルホネート、２−モルホリノ−エチルスルホン酸、４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、ウレア、テトラメチルウレア、N−メチルピロリドン、ホルムアミド及び環状ウレア、好ましくは、最初の５個の化合物。
【０１５７】
使用される脱水試薬は、当業者に知られているすべての剤である。例としては、次のものを列挙することができる：カルボジイミド及びオニウム試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCCI）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（EDC）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（BOP）及びO−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、好ましくはDCCI。
【０１５８】
文献においては、例えば次の適切な方法が記載されている：
・カルボン酸の活性化。Survey in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volume XV/2, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1974 (and J.Chem. Research (S) 1996, 302)。
・   カルボジイミドによる活性化。R. Schwyzer and. H. Kappeler, Helv. 46: 1550 (1963)。
・   E. Wuensch et al., B. 100: 173 (1967)。
【０１５９】
・カルボジイミド/ヒドロキシスクシンイミドによる活性化。J. Am. Chem. Soc. 86: 1839 (1964), J. Org. Chem. 53: 3583 (1988). Synthesis 453 (1972)。
・無水方法、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン。B. Belleau et al., J. Am. Chem. Soc, 90: 1651 (1986), H. Kunz et al., Int. J. Pept. Prot. Res., 26: 493 (1985) and J. R. Voughn, Am. Soc. 73: 3547 (1951)。
・イミダゾリド方法。B.F. Gisin, R.B. Menifield, D.C. Tosteon, Am. Soc. 91; 2691 (1969)。
・酸塩化合物方法、塩化チオニル。Helv., 42: 1653 (1959)。
・塩化オキサリル。J. Org. Chem., 29: 843 (1964)。
【０１６０】
任意に使用されるカップリング助剤は、当業者に知られているすべての適切なカップリング助剤である（Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV/2, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974）。例としては、次のものが言及され得る：４−ニトロフェノール、N−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、３，５−ジニトロフェノール、及びペンタフルオロフェノール。４−ニトロフェノール及びN−ヒドロキシスクシンイミドが好ましく；最初に言及された試薬が特に好ましい。
【０１６１】
保護基の除去は、当業者に知られている方法により、例えば加水分解、水添分解、０〜50℃の温度で水性−アルコール溶液中、アルカリによるエステルのアルカリ加水分解、鉱酸、又は例えばtert−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢酸の助けによる[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]、ベンジルエステルの場合、水素/パラジウム/炭素による酸加水分解により実施される。
【０１６２】
下記一般式I：
【化２９】
0005475454.tif 000031
【０１６３】
[式中、一般式（IV）の金属錯体の意味におけるK、及びリンカー、主鎖、極性基及びPEG−Pfは上記に示される意味を有する]で表わされる本発明の化合物は、下記一般式IV：
【０１６４】
【化３０】
0005475454.tif 000032
【０１６５】
[式中、R1は、原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の金属イオン同等物、又はカルボキシル保護基であり、そしてU2及びR14は上記に示される意味を有する]で表わされるアミンと、下記一般式XIIb：
【０１６６】
【化３１】
0005475454.tif 000033
【０１６７】
[式中、リンカー、主鎖、極性基及びPEG−Pfは、上記に示される意味を有する]で表わされる、任意に活性化されたカルボン酸とを、カップリング反応において反応せしめ、そして任意には、続いて、任意に存在する保護基を除去し、一般式Iの金属錯体が得られるか、又は
R1が保護基の意味を有する場合、続く段階において、それらの保護基の除去の後、それ自体既知の態様で、少なくとも１つの金属酸化物又は原子番号21-29、31-33、37-39、42-44、49 又は57-83の元素の金属塩と反応され、続いて、所望には、任意に存在する酸性水素原子が、無機及び/又は有機塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより置換される。
【０１６８】
一般式IIa〜VIIaの使用されるカルボン酸は、既知の化合物であるか、又はDE10040381号及びDE10040858号の例に記載される方法に従って調製される。従って、一般式IIaのカルボン酸の調製は、DE19652386号から知られている。一般式IVのアミンは、WO95/17451号に記載のようにして調製され得る。
【０１６９】
下記一般式XIIa+b：
【化３２】
0005475454.tif 000034
【０１７０】
[式中、主鎖は、下記式XIa〜XIm：
【化３３】
0005475454.tif 000035
【０１７１】
【化３４】
0005475454.tif 000036
【０１７２】
の意味を有し、ここでαはキレートKへの主鎖の結合部位であり、βは極性基への主鎖の結合部位であり、そしてγはリンカー基への主鎖の結合部位である」で表わされる化合物は、当業者に知られているアミド形成方法により、上記親水性カルボン酸Rと、下記一般式IIIa：
【０１７３】
【化３５】
0005475454.tif 000037
【０１７４】
[式中、Sgは保護基であり、そしてリンカー、主鎖及びPEG-Pfは上記に示される通りである]で表されるアミンとを反応することにより、又は上記親水性アミンRの場合、当業者に知られているアミド形成方法により、下記一般式XIIIb：
【０１７５】
【化３６】
0005475454.tif 000038
【０１７６】
[式中、Sgは保護基であり、そしてリンカー、主鎖及びPEG−Pfは上記の通りである]で表されるカルボン酸とを反応することにより、調製される。
【０１７７】
保護基の除去は、当業者に知られている方法により、例えば加水分解、水添分解、０〜50℃の温度で水性−アルコール溶液中、アルカリによるエステルのアルカリ加水分解、鉱酸、又は例えばtert−ブチルエステルの場合、トリフルオロ酢酸の助けによる[Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1991]、ベンジルエステルの場合、水素/パラジウム/炭素による酸加水分解により実施される。
【０１７８】
下記一般式XIIa+b：
【化３７】
0005475454.tif 000039
【０１７９】
[式中、主鎖は、下記式：
【化３８】
0005475454.tif 000040
【０１８０】
である]で表される化合物に由来する、下記一般式XIII a+b：
【化３９】
0005475454.tif 000041
【０１８１】
で表される化合物は、下記一般式XIV：
【化４０】
0005475454.tif 000042
【０１８２】
[式中、Sg及びSg’は保護基であり、ここでSg及びSg’は異なって分解され得、そして反応リンカー、主鎖及びPEG−Pfは上記で示された通りである]で表される二重保護されたアミノ酸を反応することにより調製される。
【０１８３】
前記保護基の除去は、上記に記載される当業者に知られている方法に従って行われる。
一般式（XIV）の化合物は、一般式XVa+b：
【０１８４】
【化４１】
0005475454.tif 000043
【０１８５】
で表される二重保護されたアミノ酸と、当業者に知られているアミド形成方法に従って、（XVa）の場合、下記一般式XVIa：
【０１８６】
【化４２】
0005475454.tif 000044
【０１８７】
で表されるアミンとを、又は（XVb）の場合、下記一般式XVIb：
【化４３】
0005475454.tif 000045
で表される酸とを、反応することにより調製される。
一般式（XVa+b）のそのような二重保護されたアミノ酸は市販の製品（Bachem）である。
【０１８８】
一般式XIIa：
【化４４】
0005475454.tif 000046
【０１８９】
[式中、主鎖は、下記式：
【化４５】
0005475454.tif 000047
【０１９０】
で表される]で表される化合物は、下記一般式XVIb：
【化４６】
0005475454.tif 000048
【０１９１】
で表される酸と、上記親水性第一アミンRとを、当業者に知られているアミド形成方法に従って、反応することにより調製される。
【０１９２】
下記一般式XIIa：
【化４７】
0005475454.tif 000049
【０１９３】
[式中、主鎖は、下記式：
【化４８】
0005475454.tif 000050
【０１９４】
である]で表される化合物に由来する、下記一般式XIIIa：
【化４９】
0005475454.tif 000051
【０１９５】
で表される化合物は、下記一般式XVII：
【化５０】
0005475454.tif 000052
【０１９６】
[式中、R11、R11’、n’, W及びm’は上記に示される通りであり、そしてSgは保護基である]で表わされる単重保護されたジアミンと、下記一般式XVIc：
【０１９７】
【化５１】
0005475454.tif 000053
【０１９８】
[式中、Nuはヌクレオフュージ（nucleofuge）である]で表される求核基とを、塩基及び任意には、相移行触媒の存在下で反応することにより調製される。ヌクレオフュージとして、基-Cl、-Br、-l、-OTs、- OMs、-OSO2CF3、-OSO2C4F9 又は-OSO2C8F17が、一般式XVIcのアルキル化試薬に存在することができる。
【０１９９】
一般式（XVII）の単重保護されたジアミンは、文献から知られており、そして次の出版物に記載されている：
- Atwell et al., Synthesis, 1984, 1032-1033.
- Koenig et al., Eur. J. Org. Chem., 2002, 3004-3014. 
- Boeijen et al., J. Org. Chem., 2001 , 8454-8462.
- Spivak et al., J. Org. Chem., 1999, 4627-4634. 
- Pittelkov et al., Synthesis, 2002, 2195-2202.
- Katchalski et al., J. Am. Chem. Soc, 1951 , 1829.
- BASF AG  特許, DE 1130803号。
【０２００】
一般式（XVIb）の酸は、下記一般式XIX：
【化５２】
0005475454.tif 000054
【０２０１】
で表されるアルコールを、非水相溶性有機溶媒に溶解し、そして下記一般式（XX）：
Nu-L-COO-Sg          （XX）
[式中、Nuはヌクレオフュージであり、Lは-(CH2)z-(z=1〜５)、-CH2-CHOH-又は- CH(CHOH-CH2OH)-CHOH-CHOH-であり、そしてSgは保護基である]で表わされるアルキル化試薬と、塩基及び任意には相移行触媒の存在下で反応することにより調製され得る。ヌクレオフュージとして、例えば、基-Cl、-Br、-I、 -OTs、-OMs、 -OSO2CF3、-OSO2C4F9 又は -OSO2C8F17は、一般式XVIII のアルキル化試薬に存在することができる。保護基は通常の酸保護基である。それらの保護基は、当業者に非常に良く知られている（Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W.Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., New York 1991）。
【０２０２】
本発明の反応は、０〜50℃、好ましくは0℃〜室温で実施され得る。反応時間は、10分〜24時間、好ましくは20分〜12時間である。
【０２０３】
塩基は、固体形、好ましくは微粉末化された形で、又は10〜70％の強度、好ましくは30〜50％の強度の水溶液として添加される。使用される好ましい塩基はNaOH及びKOHである。
【０２０４】
本発明のアルキル化工程に使用され得る有機、非水相溶性溶媒は例えば、トルエン、ベンゼン、CF3−ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、MTB又はそれらの混合物である。
【０２０５】
本発明の方法に使用される相移行触媒は、この目的のために知られている第四アンモニウム又はホスホニウム塩、又は他方では、クラウンエーテル、例えば[15]−クラウン−５又は[18]−クラウン−６である。好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル又はイソブチルから選択された、カチオンに基づく４個の同一又は異なった炭化水素基を有する第四アンモニウム塩が適切である。カチオンに基づく炭化水素は、有機溶媒におけるアルキル化試薬の良好な溶媒性を保証するのに十分に大きくあるべきである。本発明によれば、N(ブチル)4+-Cl、N(ブチル)4+-HSO4-、及びまたN(メチル)4+-Cl-が特に好ましくは、使用される。
【０２０６】
一般式（XIX）のアルコールの多くの例は、US3293306号に記載されている。
一般式（XVIa）のアミンは、次の工程に従って得られる：一般式（XVIb）のその対応する酸から出発して、当業者に知られているアミド形成方法に従って第一アミン又はアンモニウムとの反応、及びジボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いての、それ自体知られている態様での続く還元。
【０２０７】
一般式（XVIc）の求核基は、次の工程に従って得られる：一般式（XVIb）のその対応する酸から出発して、DIBAL又は水素化リチウムアルミニウムを用いての、それ自体知られている態様での還元により、その対応する第ニアルコールが得られる。それらは続いて、Mitsunobu反応[O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1-28]により、その対応する求核基に転換され得る。
【０２０８】
それらの顕著な許容性及びそれらの薬物動力学性質、例えば投与の後、初期時点での非常に高いコントラスト剤含有率、及び急速な腎排泄を考慮して、本発明の化合物は、例えば血液プール剤として、血液空間の表示のために特に適切である。
【実施例】
【０２０９】
例１：
ａ）2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデカン酸：
53.4g（275mモル）のtert−ブチルブロモアセテートを、800mlのトルエン中、100g（182.45mモル）の1H, 1H-3,6,9-トリオキサペルフルオロ−１−トリデカノール（Apollo）及び20.5g（365mモル）の微粉砕された水酸化カリウム、及び触媒量（2g）の硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムに、0℃で添加し、そしてその混合物を、この温度で２時間、及び室温で12時間、撹拌する。その反応溶液を、1500mlの酢酸エチル及び800mlの水により処理する。有機相を分離し、そしてそれぞれ500mlの水により２度、洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥する。残渣を、1200mlのメタノール及び0.5Mの水酸化ナトリウム溶液（２：１）から成る混合物に懸濁し、そして続いて、60℃で12時間、加熱する。作業のために、反応混合物を、Amberlite IR120 (H+形)カチオン交換樹脂による処理により中和し、交換体から濾過し、蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：３）。
【０２１０】
収量：57.6g（理論的に52％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 23.78  H 0.83  F 59.55
実測値：C 24.01  H O.87  F 59.32
【０２１１】
ｂ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデカン酸)−N−メチルアミド：
15.3g（120mモル）の塩化オキサリルを、500mlのジクロロメタン中、例1aからの標記化合物50g（82.49mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を400mlのクロロメタンに溶解し、メチルアミンガスを0℃で約２時間、その溶液中に通し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、400mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２１２】
収量：47.9g（理論的に94％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 25.22  H 1.30  N 2.26  F 58.30
実測値：C 25.36  H 1.35  N 2.22  F 58.06
【０２１３】
ｃ）N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−アミン：
150mlのTHF中、例1bからの標記化合物45g（72.68mモル）を、50mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、100mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、300mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液300mlの取り、そしてそれぞれ300mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２１４】
収量：33.9g（理論的に77％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 25.80  H 1.67  N 2.31  F 59.64
実測値：C 25.96  H 1.69  N 2.27  F 59.36
【０２１５】
ｄ）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−トリフルオロアセチル−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,− 3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]−アミド：
24.7g（100mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、200mlのTHF中、18.82g（50mモル）の６−N−ベンジルオキシカルボニル−２−N−トリフルオロアセチル−L−リシン（EPO1/08498号に従って調製された）及び例1cからの30.31g（50mモル）の標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２１６】
収量：38.6g（理論的に80％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 36.15  H 2.82  N 4.36  F 43.38
実測値：C 36.32  H 2.85  N 4.32  F 43.11
【０２１７】
ｅ）6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]−アミド：
アンモニアガスを、250mlのエタノール中、例１dからの38g(39.44mモル）の標記化合物の溶液中に0℃で１時間、通し、そしてその混合物を0℃で４時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を撹拌下から沈殿する。固形物を濾過し、そして50℃で、真空下で乾燥する。
【０２１８】
収量：34.3g（理論的に98％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 37.38  H 3.25  N 4.84  F 41.61
実測値：C 37.54  H 3.29  N 4.79  F 41.44
【０２１９】
ｆ）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−[1−O−α−d−カルボニルメチル(2,3,4,6−テトラ−O− ベンジル)マンノピラノース]−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]−アミド：
9.51g（46.11mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、32.0g（36.89mモル）の例1cからの標記化合物及び22.09g（36.89mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）及び4.25g（36.89mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で10時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２２０】
収量：39.6g（理論的に74％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 52.25  H 4.45  N 2.90  F 34.93
実測値：C 52.43  H 4.48  N 2.87  F 24.78
【０２２１】
ｇ）2−N−(1 −O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノ−ス)−L−リシン−[N−メチル−(1H, 1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]−アミド：
5.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、600mlのエタノール中、38.0g（26.24mモル）の例１fからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０２２２】
収量：25.2g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 34.01  H 3.59  N 4.41  F 37.86
実測値：C 34.48  H 3.65  N 4.36  F 37.59
【０２２３】
ｈ）6−N−[1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミド、Gd錯体：
20g（20.76mモル）の例1gからの標記化合物、2.39g（20.76mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、1.76g（41.52mモル）の塩化リチウム及び13.07g（20.76mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。5.35g（25.95mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２２４】
収量：21.5g（理論的に62％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 35.30  H 3.99  N 7.16  F 23.06  Gd 10.05
実測値：C 35.48  H 4.03  N 7.14  F 22.98  Gd 10.00
【０２２５】
例２：
ａ）  (2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデカン酸)N−2−(メトキシエチル)− アミド：
2.55g（20mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例1aからの標記化合物10g（16.5mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、2.48g(33mモル)の２−メトキシエチルアミン（Aldrich)を添加し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２２６】
収量：9.9g（理論的に90％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 27.16  H 1.82  N 2.11  F 54.43
実測値：C 27.36  H 1.87  N 2.08  F 54.29
【０２２７】
ｂ）N−2−メトキシエチル−(1H, 1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−アミン：
50mlのTHF中、例2ａからの標記化合物9.5g（14.32mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２２８】
収量：8.5g（理論的に91％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 27.75  H 2.17  N 2.16  F 55.60
実測値：C 27.88  H 2.20  N 2.13  F 55.41
【０２２９】
ｃ）1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−yl)−酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)− アミド]−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体：
８g（12.32mモル）の例2ｂからの標記化合物、1.42g（12.32mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、1.04g（24.64mモル）の塩化リチウム及び7.76g（12.32mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。3.18g（15.4mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２３０】
収量：9.2g（理論的に56％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:5.8％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 32.39  H 3.36  N 6.66  F 28.63  Gd 12.47
実測値：C 32.51  H 3.41  N 6.64  F 28.51  Gd 12.39
【０２３１】
例３：
ａ）2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデカン酸：
72.8g（375mモル）のtert−ブチルブロモアセテートを、800mlのトルエン中、100g（251.21mモル）の1H, 1H-3,6,9-トリオキサペルフルオロ−１−デカノール（Apollo）及び28.1g（500mモル）の微粉砕された水酸化カリウム、及び触媒量（2g）の硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムに、0℃で添加し、そしてその混合物を、この温度で２時間、及び室温で12時間、撹拌する。その反応溶液を、1500mlの酢酸エチル及び800mlの水により処理する。有機相を分離し、そしてそれぞれ500mlの水により２度、洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥する。残渣を、1200mlのメタノール及び0.5Mの水酸化ナトリウム溶液（２：１）から成る混合物に懸濁し、そして続いて、60℃で12時間、加熱する。作業のために、反応混合物を、Amberlite IR120 (H+形)カチオン交換樹脂による処理により中和し、交換体から濾過し、蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：３）。
【０２３２】
収量：67.5g（理論的に59％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 23.70  H 1.10  F 54.15
実測値：C 23.93  H 1.14  F 54.02
【０２３３】
ｂ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデカン酸)N−メチルアミド：
15.3g（120mモル）の塩化オキサリルを、500mlのジクロロメタン中、例3aからの標記化合物40g（87.70mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を400mlのクロロメタンに溶解し、メチルアミンガスを0℃で約２時間、その溶液中に通し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、400mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２３４】
収量：35.4g（理論的に86％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 25.60  H 1.72  N 2.99  F 52.64
実測値：C 25.82  H 1.75  N 2.94  F 52.48
【０２３５】
ｃ）N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−アミン：
150mlのTHF中、例3bからの標記化合物34g（72.47mモル）を、50mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、100mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、300mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液300mlの取り、そしてそれぞれ300mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２３６】
収量：27.9g（理論的に85％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 26.39  H 2.21  N 3.08  F 54.26
実測値：C 26.54  H 2.18  N 3.07  F 54.21
【０２３７】
ｄ）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−トリフルオロアセチル−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,− 3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミド：
24.7g（100mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、200mlのTHF中、18.82g（50mモル）の６−N−ベンジルオキシカルボニル−２−N−トリフルオロアセチル−L−リシン（EPO1/08498号に従って調製された）及び例3cからの22.76g（50mモル）の標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２３８】
収量：31.7g（理論的に78％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 38.39  H 3.35  N 5.17  F 37.37
実測値：C 38.60  H 3.42  N 5.10  F 37.12
【０２３９】
ｅ）6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン−[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミド：
アンモニアガスを、250mlのエタノール中、例3dからの30g(36.88mモル）の標記化合物の溶液中に0℃で１時間、通し、そしてその混合物を0℃で４時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を撹拌下から沈殿する。固形物を濾過し、そして50℃で、真空下で乾燥する。
【０２４０】
収量：25.2g（理論的に95％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 40.18  H 3.93  N 5.86  F 34.42
実測値：C 40.29  H 3.95  N 5.83  F 34.37
【０２４１】
ｆ）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−[1−O−α−d−カルボニルメチル−(2,3,4,6−テトラ−O− ベンジル)マンノピラノース]−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミド：
8.63g（41.81mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、24.0g（33.45mモル）の例3cからの標記化合物及び20.03g（33.45mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）及び3.85g（33.45mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２４２】
収量：34.2g（理論的に79％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 55.51  H 4.97  N 3.24  F 19.03
実測値：C 55.76  H 5.01  N 3.20  F 18.96
【０２４３】
ｇ）2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミド：
5.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、600mlのエタノール中、33.0g（25.42mモル）の例3fからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０２４４】
収量：20.6g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 35.88  H 4.27  N 5.23  F 30.74
実測値：C 36.03  H 4.32  N 5.19  F 30.59
【０２４５】
ｈ）6−N−[1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7, 10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−yl)]−2−N−(1 −0−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H, 1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)]−アミド、Gd錯体：
15g（18.67mモル）の例3gからの標記化合物、2.15g（18.67mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、1.58g（37.34mモル）の塩化リチウム及び11.76g（18.67mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。4.82g（23.34mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２４６】
収量：15.6g（理論的に55％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.0％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.49  H 4.42  N 7.92  F 17.45  Gd 11.11
実測値：C 36.75  H 4.45  N 7.89  F 17.39  Gd 11.04
【０２４７】
例４：
ａ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデカン酸)N−2−(メトキシエチル)−アミド：
3.19g（25mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例3aからの標記化合物10g（21.92mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、3.29g(43.84mモル)の２−メトキシエチルアミン（Aldrich)を添加し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２４８】
収量：9.5g（理論的に84％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 28.08  H 2.36  N 2.73  F 48.12
実測値：C 28.26  H 2.40  N 2.71  F 47.98
【０２４９】
ｂ）N−2−メトキシエチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−アミン：
50mlのTHF中、例4ａからの標記化合物9.0g（17.54mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２５０】
収量：7.5g（理論的に86％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 28.87  H 2.83  N 2.81  F 49.47
実測値：C 29.02  H 2.87  N 2.78  F 49 .31
【０２５１】
ｃ）1,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−10−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−yl)酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−N−(2−メトキシエチル)−アミド]−1 ,4,7,10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体：
7.0g（14.02mモル）の例4ｂからの標記化合物、1.61g（14.02mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、1.19g（28.04mモル）の塩化リチウム及び8.83g（14.02mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。3.62g（15.4mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２５２】
収量：8.5g（理論的に51％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.7％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 33.52  H 3.81  N 7.56  F 22.23  Gd 14.15
実測値：C 33.62  H 3.84  N 7.52  F 22.14  Gd 14.07
【０２５３】
例５：
ａ）1H,1H,−3,6,9−トリオキサ−2,5,8−トリメチルペルフルオロドデカン−1−オール：
3.76g（99.4mモル）の硼水素化ナトリウムを、500mlのジオキサン中、100g（150.58mモル）の３，６，９−トリオキサ−２，５，８−トリメチルペルフルオロトリデカノイル弗化物（Oakwood）に添加し、そしてその混合物を60℃で２時間、撹拌する。その反応溶液を、500mlの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ300mlのジエチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン  １：２）。
【０２５４】
収量：83.1g（理論的に85％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 22.24  H 0.47  F 67.42
実測値：C 22.36  H 0.51  F 67.29
【０２５５】
b）2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカン酸：
22.3g（115mモル）のtert−ブチルブロモアセテートを、400mlのトルエン中、50g（77.15mモル）の例5aから標記化合物及び8.5g（152mモル）の微粉砕された水酸化カリウム、及び触媒量（１g）の硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムに、0℃で添加し、そしてその混合物を、この温度で２時間、及び室温で12時間、撹拌する。その反応溶液を、1000mlの酢酸エチル及び500mlの水により処理する。有機相を分離し、そしてそれぞれ300mlの水により２度、洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥する。残渣を、800mlのメタノール及び0.5Mの水酸化ナトリウム溶液（２：１）から成る混合物に懸濁し、そして続いて、60℃で12時間、加熱する。作業のために、反応混合物を、Amberlite IR120 (H+形)カチオン交換樹脂による処理により中和し、交換体から濾過し、蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：３）。
【０２５６】
収量：24.0g（理論的に44％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 23.81  H 0.71  F 61.88
実測値：C 24.02  H 0.74  F 61.56
c）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカン酸)N− メチルアミド：
5.1g（40mモル）の塩化オキサリルを、200mlのジクロロメタン中、例5ｂからの標記化合物21g（29.74mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を200mlのクロロメタンに溶解し、メチルアミンガスを0℃で約２時間、その溶液中に通し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、200mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２５７】
収量：17.3g（理論的に81％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 25.05  H 1.12  N 1.95  F 60.76
実測値：C 25.22  H 1.17  N 1.93  F 60.54
【０２５８】
d）N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)− アミン：
50mlのTHF中、例5cからの標記化合物16.5g（22.94mモル）を、20mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、30mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/15mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２５９】
収量：13.6g（理論的に84％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 25.55  H 1.43  N 1.99  F 61.69
実測値：C 25.72  H 1.46  N 1.95  F 61.53
【０２６０】
e）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−トリフルオロアセチル−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12− テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミド：
9.88g（40mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、200mlのTHF中、7.53g（20mモル）の６−N−ベンジルオキシカルボニル−２−N−トリフルオロアセチル−L−リシン（EPO1/08498号に従って調製された）及び例5dからの14.10g（20mモル）の標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２６１】
収量：17.5g（理論的に82％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 35.01  H 2.56  N 3.95  F 46.44
実測値：C 35.23  H 2.60  N 3.91  F 46.27
【０２６２】
f）6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11− トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミド：
アンモニアガスを、100mlのエタノール中、例5ｅからの17g(15.98mモル）の標記化合物の溶液中に0℃で１時間、通し、そしてその混合物を0℃で４時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を撹拌下から沈殿する。固形物を濾過し、そして50℃で、真空下で乾燥する。
【０２６３】
収量：14.9g（理論的に97％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 36.00  H 2.92  N 4.34  F 45.16
実測値：C 36.19  H 2.96  N 4.29  F 44.98
【０２６４】
g）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−[1−0−α−d−カルボニルメチル−(2,3,4,6−テトラ−0− ベンジル)マンノピラノース]−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11− トリメチルペルフルオロペンタデシル)]アミド：
3.81g（18.48mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジメチルホルムアミド中、14.3g（14.78mモル）の例5ｆからの標記化合物及び8.85g（14.78mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）及び1.70g（14.78mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２６５】
収量：18.8g（理論的に82％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 50.43  H 4.17  N 2.71  F 28.22
実測値：C 50.68  H 4.22  N 2.68  F 28.09
【０２６６】
h）2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,− 3,6,9, 12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミド：
3.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、300mlのエタノール中、18.0g（11.63mモル）の例5gからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０２６７】
収量：12.4g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 33.06  H 3.25  N 3.99  F 41.47
実測値：C 33.39  H 3.31  N 3.94  F 41.18
【０２６８】
i）6−N−[1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7, 10−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−yl)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)]−アミド、Gd錯体：
11.8g（11.20mモル）の例5hからの標記化合物、1.29g（11.20mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、0.95g（22.40mモル）の塩化リチウム及び7.05g（11.20mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.89g（14.00mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２６９】
収量：11.7g（理論的に58％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.4％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 34.62  H 3.75  N 6.73  F 26.24  Gd 9.44
実測値：C 34.78  H 3.78  N 6.75  F 26.09  Gd 9.36
【０２７０】
例６：
ａ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカン酸)N−2−(メトキシエチル)−アミド：
2.55g（20mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例5bからの標記化合物10g（14.16mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。その混合物を真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、2.13g(28.32mモル)の２−メトキシエチルアミン（Aldrich)を添加し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２７１】
収量：10.1g（理論的に93％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 26.75  H 1.58  N 1.84  F 57.25
実測値：C 26.88  H 1.64  N 1.82  F 57.11
【０２７２】
ｂ）N−2−メトキシエチル−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)アミン：
50mlのTHF中、例6ａからの標記化合物9.5g（12.45mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
収量：8.2g（理論的に88％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 27.25  H 1.88  N 1.87  F 58.32
実測値：C 27.51  H 1.90  N 1.88  F 58.16
【０２７３】
ｃ）1 ,4,7−トリス−(カルボキシアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデシル)−N−(2− メトキシエチル)−アミド]−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
7.6g（10.14mモル）の例6ｂからの標記化合物、1.17g（10.14mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、0.86g（20.28mモル）の塩化リチウム及び6.39g（10.14mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.62g（12.68mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２７４】
収量：7.7g（理論的に52％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.0％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 31.77  H 3.11  N 6.17  F 32.11  Gd 11.55
実測値：C 31.89  H 3.14  N 6.19  F 32.01  Gd 11.48
【０２７５】
例７：
ａ）1H, 1H, −3, 6, 9, 12−テトラオキサ−2,5,8,11−テトラメチルペルフルオロペンタデカン−1−オール：
3.01g（79.5mモル）の硼水素化ナトリウムを、500mlのジオキサン中、100g（120.46mモル）の３，６，９−トリオキサ−２，５，８−トリメチルペルフルオロトリデカノイル弗化物（Oakwood）に添加し、そしてその混合物を60℃で２時間、撹拌する。その反応溶液を、500mlの氷水中に注ぎ、そしてそれぞれ300mlのジエチルエーテルにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン  １：２）。
【０２７６】
収量：87.3g（理論的に89％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 22.13  H 0.37  F 67.67
実測値：C 22.19  H 0.37  F 67.58
【０２７７】
b）3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデカン酸：
17.8g（92mモル）のtert−ブチルブロモアセテートを、400mlのトルエン中、50g（61.41mモル）の例7aから標記化合物及び6.88g（123mモル）の微粉砕された水酸化カリウム、及び触媒量（１g）の硫酸水素テトラ−n−ブチルアンモニウムに、0℃で添加し、そしてその混合物を、この温度で２時間、及び室温で12時間、撹拌する。その反応溶液を、1000mlの酢酸エチル及び500mlの水により処理する。有機相を分離し、そしてそれぞれ300mlの水により２度、洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で乾燥する。残渣を、800mlのメタノール及び0.5Mの水酸化ナトリウム溶液（２：１）から成る混合物に懸濁し、そして続いて、60℃で12時間、加熱する。作業のために、反応混合物を、Amberlite IR120 (H+形)カチオン交換樹脂による処理により中和し、交換体から濾過し、蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理した（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン 1:3）。
【０２７８】
収量：20.9g（理論的に39％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 23.41  H 0.58  F 63.17
実測値：C 23.66  H 0.61  F 62.94
【０２７９】
c）(3,6,9, 12, 15−ペンタオキサ−5,8, 11 ,14−テトラメチルペルフルオロオクタデカン酸)N−メチル− アミド：
5.1g（40mモル）の塩化オキサリルを、200mlのジクロロメタン中、例7ｂからの標記化合物20g（22.93mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を200mlのクロロメタンに溶解し、メチルアミンガスを0℃で約２時間、その溶液中に通し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、200mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２８０】
収量：15.0g（理論的に74％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 24.42  H 0.91  N 1.58  F 62.24
実測値：C 24.59  H 0.92  N 1.56  F 62.03
【０２８１】
d）N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)アミン：
50mlのTHF中、例7cからの標記化合物14.5g（16.38mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、30mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/15mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２８２】
収量：12.6g（理論的に88％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 24.82  H 1.16  N 1.61  F 63.24
実測値：C 24.99  H 1.19  N 1.63  F 62.98
【０２８３】
e）6−N−ベンゾイルオキシカルボニル−2−N−トリフルオロアセチル−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ− 5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミド：
4.94g（20mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、200mlのTHF中、3.76g（10mモル）の６−N−ベンジルオキシカルボニル−２−N−トリフルオロアセチル−L−リシン（EPO1/08498号に従って調製された）及び例7dからの8.71g（10mモル）の標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２８４】
収量：10.5g（理論的に85％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 33.21  H 2.21  N 3.42  F 49.44
実測値：C 33.52  H 2.29  N 3.37  F 49.34
【０２８５】
f）6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14− テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミド：
アンモニアガスを、100mlのエタノール中、例7ｅからの10g(8.13mモル）の標記化合物の溶液中に0℃で１時間、通し、そしてその混合物を0℃で４時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を撹拌下から沈殿する。固形物を濾過し、そして50℃で、真空下で乾燥する。
【０２８６】
収量：9.1g（理論的に99％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 33.91  H 2.49  N 3.71  F 48.60
実測値：C 34.12  H 2.52  N 3.75  F 48.41
【０２８７】
g）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−[1−O−α−d−カルボニルメチル−(2,3,4,6−テトラ−O− ベンジル)−マンノピラノース]−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14− テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミド：
1.93g（9.38mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジメチルホルムアミド中、8.5g（7.50mモル）の例7ｆからの標記化合物及び4.49g（7.50mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）及び863mg（7.50mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０２８８】
収量：10.8g（理論的に84％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 47.65  H 3.76  N 2.45  F 32.14
実測値：C 47.79  H 3.80  N 2.45  F 31.95
【０２８９】
h）2−N−(1 −O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15− ペンタオキサ−5,8,11 ,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、10.2g（5.95mモル）の例7gからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０２９０】
収量：7.3g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 31.52  H 2.81  N 3.45  F 45.18
実測値：C 31.77  H 2.94  N 3.41  F 44.99
【０２９１】
i）6−N−[1 ,4,7−トリス−(カルボキシアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)]アミド, Gd−錯体：
6.8g（5.58mモル）の例7hからの標記化合物、642mg（5.58mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、473mg（11.16mモル）の塩化リチウム及び3.51g（5.58mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、100mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。1.44g（6.98mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２９２】
収量：7.1g（理論的に64％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 33.45  H 3.41  N 6.12  F 30.09  Gd 8.59
実測値：C 33.64  H 3.42  N 6.06  F 30.14  Gd 8.52
【０２９３】
例８：
ａ）(3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8, 11 ,14−テトラメチルペルフルオロオクタデカン酸)N−2− (メトキシエチル)アミド：
2.55g（20mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例7bからの標記化合物10g（14.16mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。その混合物を真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、1.72g(22.94mモル)の２−メトキシエチルアミン（Aldrich)を添加し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０２９４】
収量：9.5g（理論的に89％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 25.85  H 1.30  N 1.51  F 59.29
実測値：C 26.00  H 1.32  N 1.54  F 59.08
【０２９５】
ｂ）N−2−メトキシエチル−(3,6,9, 12,15−ペンタオキサ−5,8, 11 ,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル) アミン：
50mlのTHF中、例8ａからの標記化合物9.0g（9.68mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０２９６】
収量：8.1g（理論的に91％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 26.25  H 1.54  N 1.53  F 60.19
実測値：C 26.29  H 1.58  N 1.47  F 60.11
【０２９７】
ｃ）1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N− (3,6,9,12,15−ペンタオキサ−5,8,11,14−テトラメチルペルフルオロオクタデシル)−N−(2−メトキシエチル) アミド]−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
7.5g（8.19mモル）の例8ｂからの標記化合物、943mg（8.19mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、694mg（16.38mモル）の塩化リチウム及び5.16g（8.19mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.11g（10.24mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０２９８】
収量：7.9g（理論的に58％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.3％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 30.68  H 2.77  N 5.50  F 36.08  Gd 10.30
実測値：C 30.81  H 2.79  N 5.50  F 35.97  Gd 10.22
【０２９９】
例９：
ａ）1 −N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H, 1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H−3−アザ−4−オキソ−6,9,12,15− テトラオキサペルフルオロヘキサデシルアミン：
3.19g（25mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例3aからの標記化合物10g（21.92mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、8.52g(43.84mモル)のN−ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン（Atwell et al., Synthesis, 1984,1032-1033)を添加し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０３００】
収量：11.0g（理論的に79％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 36.09  H 2.71  N 4.43  F 39.06
実測値：C 36.22  H 2.74  N 4.38  F 38.89
【０３０１】
ｂ）1 −N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H, 1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H−3−アザ−6,9,12,15− テトラオキサペルフルオロヘキサデシルアミン：
50mlのTHF中、例9ａからの標記化合物10.6g（16.76mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３０２】
収量：8.4g（理論的に81％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 36.91  H 3.10  N 4.53  F 39.94
実測値：C 37.06  H 3.15  N 4.48  F 39.67
c）N−[2−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノエチル−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミド ：
3.34g（16.18mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジメチルホルムアミド中、８g（12.94mモル）の例9bからの標記化合物及び2.31g（12.94mモル）の[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸（Aldrich）及び1.49g（12.94mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３０３】
収量：8.5g（理論的に84％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 40.11  H 4.01  N 3.60  F 31.72
実測値：C 40.36  H 4.10  N 3.53  F 31.52
【０３０４】
d）N−2−(アミノエチル)−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−2−[2−(2− メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、8.2g（10.53mモル）の例9ｃからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３０５】
収量：6.8g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 33.55  H 3.91  N 4.35  F 38.33
実測値：C 33.76  H 3.98  N 4.17  F 37.98
ｅ）N−｛[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル− 3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−3,6,9,12− テトラオキサペルフルオロトリデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミド, Gd−錯体：
6.0g（9.31mモル）の例9ｄからの標記化合物、1.07g（9.31mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、789mg（18.62mモル）の塩化リチウム及び5.86g（9.31mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、100mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.4g（11.64mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３０６】
収量：8.2g（理論的に66％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.1％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 35.38  H 4.25  N 7.81  F 19.66  Gd 12.52
実測値：C 35.57  H 4.31  N 7.77  F 19.52  Gd 12.46
【０３０７】
例10：
ａ）1 −N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H,1H,2H,2H,5H,5H,7H,7H−3−アザ−4−オキソ−6,9,12,15− テトラオキサ−8,11,14−トリメチルペルフルオロオクタデシルアミン：
3.19g（25mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例5ｂからの標記化合物15g（21.24mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、8.26g(42.48mモル)のN−ベンジルオキシカルボニルエチレンジアミン（Atwell et al., Synthesis, 1984,1032-1033)を添加し、そして続いて、その混合物を室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０３０８】
収量：13.9g（理論的に74％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 32.67  H 1.94  N 3.17  F 49.52
実測値：C 32.88  H 1.89  N 3.04  F 49.88
【０３０９】
ｂ）1 −N−(ベンジルオキシカルボニル)−1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H,7H,7H−3−アザ−6,9,12,15− テトラオキサ−8,11 ,14−トリメチルペルフルオロオクタデシルアミン：
50mlのTHF中、例10ａからの標記化合物13.5g（15.30mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３１０】
収量：9.0g（理論的に68％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 33.20  H 2.21  N 3.23  F 50.32
実測値：C 33.52  H 2.29  N 3.14  F 50.16
c）N−[2−(ベンジルオキシカルボニル)−アミノエチル−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−6,9,12,15−テトラオキサ− 8,11,14−トリメチルペルフルオロペンタデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミド ：
2.52g（12.24mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジメチルホルムアミド中、8.5g（9.79mモル）の例10bからの標記化合物及び1.74g（9.79mモル）の[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸（Aldrich）及び1.13g（9.79mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３１１】
収量：8.1g（理論的に80％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 36.20  H 3.04  N 2.72  F 42.48
実測値：C 36.44  H 3.09  N 2.68  F 42.21
d）N−2−(アミノエチル)−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−6,9, 12,15−テトラオキサ−8,11,14−トリメチルペルフルオロペンタデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセトアミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、8.0g（7.78mモル）の例10ｃからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３１２】
収量：7.0g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 30.89  H 2.82  N 3.13  F 48.85
実測値：C 30.98  H 2.80  N 3.19  F 48.67
ｅ）N−｛[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル− 3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−アミノエチル｝−N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H−6,9,12,15− テトラオキサ−8,11,14トリメチルペルフルオロペンタデシル)−2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]− アセトアミド, Gd−錯体：
6.5g（7.27mモル）の例10ｄからの標記化合物、837mg（7.27mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、616mg（14.54mモル）の塩化リチウム及び4.58g（7.27mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、100mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。1.87g（9.09mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３１３】
収量：8.1g（理論的に69％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.7％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 33.49  H 3.55  N 6.51  F 29.01  Gd 10.44
実測値：C 33.64  H 3.58  N 6.46  F 28.94  Gd 10.37
例11：
ａ）6−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)− L−リシンメチルエステル：
3.19g（25mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例3aからの標記化合物10g（21.92mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、8.07g(27.4mモル)の６−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンメチルエステル（Bachem）及び及び2.75g（27.4mモル）のトリエチルアミンにより処理し、そして続いて、室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０３１４】
収量：13.5g（理論的に84％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 39.36  H 3.44  N 3.82  F 33.72
実測値：C 39.48  H 3.47  N 3.74  F 33.59
【０３１５】
ｂ）2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシンメチルエステル：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、13.0g（17.75mモル）の例11aからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３１６】
収量：10.7g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 32.12  H 3.20  N 4.68  F 41.28
実測値：C 32.39  H 3.32  N 4.55  F 40.96
ｃ）6−N−[1−O−α−d−カルボニルメチル−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル)マンノピラノース]−2−N− (2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシンメチルエステル：
4.44g（21.51mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、10.3g（17.21mモル）の例11ｂからの標記化合物、10.30g（17.21mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）、1.98g（17.21mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド及び3.47g（34.42mモル）のトリエチルアミンの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３１７】
収量：16.6g（理論的に82％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 52.98  H 4.70  N 2.38  F 20.95
実測値：C 53.31  H 4.78  N 2.30  F 20.68
【０３１８】
ｄ）6−N−[1−O−α−d−カルボニルメチル−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル)マンノピラノース]−2−N− (2H,2H,4H,4H−3,6,9, 12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン：
例11cからの標記化合物16.0g（13.57mモル）を、100mlのメタノールに溶解し、そして25mlの2Nの水酸化カリウム溶液に溶解し、そして室温で16時間、撹拌する。その混合物を2Nの塩酸により酸性化し、真空下で濃縮し、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３１９】
収量：12.4g（理論的に78％）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 52.58  H 4.59  N 2.40  F 21.20
実測値：C 52.69  H 4.64  N 2.42  F 21.00
【０３２０】
ｅ）6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,− テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン[1 ,4,7−トリス−(カルボキシアトメチル)−1 ,4,7, 1O− テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミド, Gd−錯体：
12.0g（10.30mモル）の例11ｄからの標記化合物、1.18g（10.30mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、873mg（20.60mモル）の塩化リチウム及び5.91g（10.30mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[３−網の−２−ヒドロキシプロピル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO 95/17451号 , Schering AG）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.66g（12.88mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で48時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣を100ｍｌのメタノールに溶解し、2.0ｇのパラジウム触媒（10％Pd/C）により処理し、そして室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣を少々の水に取り、不溶性構成成分から濾過し、そして続いて、濾液をクロマトグラフィー処理する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３２１】
収量：7.3g（理論的に49％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.32  H 4.22  N 7.21  F 18.16  Gd 11.56
実測値：C 36.39  H 4.17  N 7.23  F 18.06  Gd 11.47
【０３２２】
例12：
ａ）6−N−(ベンジルオキシカルボニル)−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシンメチルエステル：
3.19g（25mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例5aからの標記化合物15g（21.24mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、7.82g(26.55mモル)の６−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシンメチルエステル（Bachem）及び及び2.66g（26.55mモル）のトリエチルアミンにより処理し、そして続いて、室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０３２３】
収量：16.7g（理論的に80％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 35.45  H 2.56  N 2.85  F 44.47
実測値：C 35.68  H 2.59  N 2.81  F 44.36
【０３２４】
ｂ）2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L− リシンメチルエステル：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、16.0g（16.29mモル）の例12aからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３２５】
収量：13.9g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 29.73  H 2.26  N 3.30  F 51.51
実測値：C 30.01  H 2.35  N 3.19  F 51.29
ｃ）6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9, 12,−テトラオキサ− 5,8, 11− トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシンメチルエステル：
4.10g（19.89mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、13.5g（15.91mモル）の例12ｂからの標記化合物、2.83g（15.91mモル）の[２−（２−メトキシエトキシ）酢酸（Aldrich）、及び1.83g（15.91mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３２６】
収量：12.4g（理論的に77％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 33.35  H 3.10  N 2.78  F 43.33
実測値：C 33.54  H 3.21  N 2.68  F 43.08
ｄ）6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ− 5,8,11トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシン：
例12cからの標記化合物12.0g（11.89mモル）を、100mlのメタノールに溶解し、そして25mlの2Nの水酸化カリウム溶液に溶解し、そして室温で16時間、撹拌する。その混合物を2Nの塩酸により酸性化し、真空下で濃縮し、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより3度、抽出する。組合された有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３２７】
収量：10.8g（理論的に91％）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 32.61  H 2.94  N 2.82  F 43.94
実測値：C 32.77  H 2.91  N 2.80  F 43.86
ｅ）6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサ−5,8,11−トリメチルペルフルオロペンタデカノイル)−L−リシン[1 ,4,7−トリス−(カルボキシアトメチル)− 1 ,4,7, 1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]−アミド, Gd−錯体：
10.0g（10.06mモル）の例12ｄからの標記化合物、1.16g（10.06mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、861mg（20.12mモル）の塩化リチウム及び5.86g（10.06mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[３−網の−２−ヒドロキシプロピル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO 95/17451号 , Schering AG）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.62g（12.57mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で48時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣をクロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３２８】
収量：9.1g（理論的に54％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.2％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 34.09  H 3.71  N 6.32  F 28.19  Gd 10.14
実測値：C 34.27  H 3.78  N 6.28  F 28.01  Gd 10.10
例13：
a）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L− リシン：
例11aからの標記化合物10g（13.65mモル）を、100mlのメタノールに溶解し、そして25mlの2Nの水酸化カリウム溶液に溶解し、そして室温で18時間、撹拌する。それを2Nの塩酸により酸性化し、真空下で濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３２９】
収量：9.4g（理論的に96％）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 38.45  H 3.23  N 3.90  F 34.38
実測値：C 38.61  H 3.27  N 3.88  F 34.19
b）6−N−ベンジルオキシカルボニル−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L− リシン(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミド：
3.23g（15.66mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、9.0g（15.53mモル）の例13aからの標記化合物、及び2.60g（19.12mモル）の(２−｛２−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミン(Whitessides et al., JACS, 1994, 5057-5062)、及び1.44g（12.53mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３３０】
収量：8.99g（理論的に79％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 42.34  H 4.66  N 4.63  F 27.21
実測値：C 42.55  H 4.69  N 4.57  F 27.02
c）2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,−テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン(2−｛2−[2−(2− メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミド：
1.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、100mlのエタノール中、8.7g（9.58mモル）の例13bからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３３１】
収量：7.43g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 37.27  H 4.69  N 5.43  F 31.93
実測値：C 37.48  H 4.81  N 5.36  F 31.74
【０３３２】
ｄ）6−N−[1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7, 1O−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−2−N−(2H,2H,4H,4H−3,6,9,12,− テトラオキサペルフルオロトリデカノイル)−L−リシン(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ エチル)アミド, Gd−錯体：
7.0g（9.05mモル）の例13ｃからの標記化合物、1.04g（9.05mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、767mg（18.10mモル）の塩化リチウム及び5.70g（9.05mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、100mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.33g（11.31mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３３３】
収量：7.7g（理論的に57％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.7％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 37.28  H 4.66  N 8.09  F 17.83  Gd 11.35
実測値：C 37.44  H 4.69  N 7.98  F 17.74  Gd 11.22
例14：
ａ）3,5−ジニトロ安息香酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル) メチル]アミド：
100ｍｌのジクロロメタン中、5.76ｇ（25mモル）の塩化ジニトロベンゾイルの溶液を、例3cからの標記化合物10g（21.97mモル）に、0℃で滴下し、そして4.5g（44mモル）のトリエチルアミンを200mlのジクロロメタンに溶解し、そしてその混合物を0℃で３時間、撹拌する。それを250mlの0.5Mの塩酸により処理し、そして続いて、室温で10分間、撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ヘキサン/酢酸エチル  ３：１）
【０３３４】
収量：12.1g（理論的に85％）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 31.45  H 1.86  N 6.47  F 38.04
実測値：C 31.59  H 1.92  N 6.41  F 37.91
【０３３５】
ｂ）3,5−ジアミノ安息香酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル) メチル]アミド：
1.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、300mlのエタノール中、11.7g（18.02mモル）の例14aからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３３６】
収量：10.6g（定量的）の黄色の固形物。
元素分析：
計算値：C 34.65  H 2.74  N 7.13  F 41.91
実測値：C 34.87  H 2.77  N 7.11  F 41.79
【０３３７】
ｃ）3,5−N,N'−ビス[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]安息香酸[(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド, Gd−錯体：
10.0g（16.97mモル）の例14bからの標記化合物、3.91g（33.94mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、2.88g（67.88mモル）の塩化リチウム及び21.37g（33.94mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。8.75g（42.43mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で48時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３３８】
収量：17.7g（理論的に53％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.8％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.44  H 4.00  N 10.04  F 13.62  Gd 17.35
実測値：C 36.59  H 3.97  N 10.00  F 13.56  Gd 17.29
【０３３９】
例15：
ａ）N−ベンジルオキシカルボニル−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝−L−セリンメチルエステル：
クロロホルム中、10％三弗化硼素エーテラート溶液10ｍｌを、100mlのジクロロメタン中、11.76g（50mモル）のメチルN−ベンジルオキシカルボニル−L−アジリジン−カルボキシレート（Aldrich）及び4.85g（23.36mモル）の２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エタノール（Aldrich）の溶液に0℃で滴下し、そしてその混合物を室温で６時間撹拌する。反応溶液を真空下で蒸発乾燥し、そして残和をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  (10：１)。
【０３４０】
収量：15.4g（理論的に77％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 57.13  H 7.32  N 3.51
実測値：C 57.54  H 7.52  N 3.27
【０３４１】
ｂ）N−ベンジルオキシカルボニル−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝−L−セリン：
例15aからの標記化合物15.0g（37.55mモル）を、100mlのメタノール及び50mlの２Nの水酸化カリウム溶液に溶解し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。それを2Nの塩酸により酸性化し、真空下で濃縮し、そしてそれぞれ50mlの酢酸エチルにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３４２】
収量：12.9g（理論的に89％）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 56.10  H 7.06  N 3.63 
実測値：C 56.31  H 7.11  N 3.59 
【０３４３】
c) N−ベンジルオキシカルボニル−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝−L−セリン1 − [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
12.35g（50mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、100mlのTHF中、10g（25.95mモル）の例15ｂからの標的化合物及び11.82g（25.95mモル）の例３ｃからの標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３４４】
収量：17.3g（理論的に81％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 40.89  H 4.29  N 3.41  F 30.03
実測値：C 41.07  H 4.25  N 3.37  F 29.87
【０３４５】
d）3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝−L−セリン1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12− テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、15.0 g（18.16mモル）の例15cからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３４６】
収量：12.5g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 34.98  H 4.25  N 4.07  F 35.88
実測値：C 35.22  H 4.31  N 3.95  F 35.61
【０３４７】
e）N−[1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル− 3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−3−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]−エチル｝−L−セリン−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)−メチル]−アミド, Gd−錯体：
10.0g（14.53mモル）の例15ｄからの標記化合物、1.67g（14.53mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、1.22g（29.06mモル）の塩化リチウム及び9.15g（14.53mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。3.75g（18.16mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３４８】
収量：11.9g（理論的に58％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:8.0％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.03  H 4.42  N 7.54  F 19.00  Gd 12.09
実測値：C 36.19  H 4.44  N 7.50  F 18.96  Gd 12.01
例16：
a) N−tert−ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸5−ベンジルエステル1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,− 3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
12.35g（50mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、200mlのTHF中、6.75g（20mモル）のN−tert−ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸5−ベンジルエステル (Bachern)及び9.10g（20mモル）の例３ｃからの標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３４９】
収量：13.2g（理論的に85％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 41.87  H 4.03  N 3.62  F 31.89
実測値：C 41.99  H 4.08  N 3.57  F 31.69
ｂ）L−グルタミン酸−5−ベンジルエステル1−[(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
25mlのトリフルオロ酢酸を、50mlのジクロロメタン中、12.0g（15.49mモル）の例16aからの標記化合物の溶液に0℃で添加し、そして続いてその混合物を室温で４時間、撹拌する。それを真空下が蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）
【０３５０】
収量：9.3g（理論的に89％）の非晶性油状物。
元素分析：
計算値：C 39.18  H 3.44  N 4.15  F 36.62
実測値：C 39.36  H 3.48  N 4.11  F 36.47
【０３５１】
ｃ）L−グルタミン酸5−ベンジルエステルN−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ アセチル)−1 −[(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
3.58g（17.33mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、8.5g（12.60mモル）の例16ｂからの標記化合物、3.07g（13.86mモル）の｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝酢酸 (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862)、及び1.60g（13.86mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３５２】
収量：9.2g（理論的に83％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 42.38  H 4.47  N 3.19  F 28.11
実測値：C 42.59  H 4.51  N 3.14  F 28.OO
【０３５３】
d）L−グルタミン酸N−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)−1− [(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、9.0 g（10.24mモル）の例16cからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３５４】
収量：8.1g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 36.56  H 4.22  N 3.55  F 31.32
実測値：C 36.78  H 4.28  N 3.50  F 31.19
【０３５５】
ｅ）L−グルタミン酸5−｛[1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン− 10−N−(2−ヒドロキシ−3−イル)]アミド｝−N−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝ アセチル)−1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド,Gd−錯体：
7.5g（9.51mモル）の例16ｄからの標記化合物、1.09g（9.51mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、799mg（19.02mモル）の塩化リチウム及び5.46g（9.51mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO 95/17451号 , Schering AG）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.42g（11.89mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で48時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトンに注ぎ、そして続いて10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いてクロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３５６】
収量：8.5g（理論的に61％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:8.1％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.64  H 4.57  N 7.29  F 18.37  Gd 11.70
実測値：C 36.88  H 4.63  N 7.18  F 18.22  Gd 11.59
【０３５７】
例17：
a）N−tert−ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸1−[(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12− テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、12.0 g（15.49mモル）の例16aからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３５８】
収量：10.6g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 35.10  H 3.68  N 4.09  F 36.09
実測値：C 35.39  H 3.72  N 4.08  F 36.01
b）N−tert−ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸5−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ] エトキシ｝エチル)アミド1−[(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル) メチル]アミド：
3.77g（18.26mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、10.0g（14.61mモル）の例17aからの標記化合物、3.03g（14.61mモル）の(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミン(Whitessides et al., JyACS, 1994, 5057-5062)、及び2.27g（14.61mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３５９】
収量：10.7g（理論的に84％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 39.87  H 5.08  N 4.81  F 28.27
実測値：C 40.05  H 5.14  N 4.74  F 28.09
【０３６０】
c）L−グルタミン酸5−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝エチル)アミド1− [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
25mlのトリフルオロ酢酸を、50mlのジクロロメタン中、10.0g（11.45mモル）の例17bからの標記化合物の溶液に0℃で添加し、そして続いてその混合物を室温で４時間、撹拌する。それを真空下が蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）
【０３６１】
収量：8.5g（理論的に96％）の非晶性固形物。
元素分析：
計算値：C 37.27  H 4.69  N 5.43  F 31.93
実測値：C 37.45  H 4.68  N 5.39  F 31.84
【０３６２】
d）N−[1 ,4,7−トリス−(カルボキシルアトメチル)−1 , 4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル− 3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−グルタミン酸5−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ] エトキシ｝エチル)アミド1−[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル) メチル]アミド, Gd−錯体：
8.0g（10.34mモル）の例17cからの標記化合物、1.19g（10.34mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、869mg（20.68mモル）の塩化リチウム及び6.51g（10.34mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.67g（12.93mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３６３】
収量：9.0g（理論的に59％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 37.28  H 4.66  N 8.09  F 17.83  Gd 11.35
実測値：C 37.46  H 4.72  N 7.98  F 17.71  Gd 11.25
【０３６４】
例18：
a) L−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−アミノ酪酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12− テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
24.7g（100mモル）のEEDQ（エチル２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボキシレート）を、200mlのTHF中、17.62g（50mモル）のL−2−ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ酪酸 (Bachern)及び22.76g（50mモル）の例３ｃからの標的化合物に、0℃で添加し、その混合物を室温で16時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を80mlノジクロロメタンに溶解し、40mlノトリフルオロ酢酸によろ0℃で処理し、そして続いて室温で４時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３６５】
収量：25.2g（理論的に73％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 38.33  H 3.51  N 6.09  F 35.82
実測値：C 38.69  H 3.48  N 6.00  F 35.64
【０３６６】
b）L−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル) アミノ酪酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル] アミド：
7.48g（36.26mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、20g（29.01mモル）の例18aからの標記化合物、6.45g（29.01mモル）の｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝酢酸 (Voegtle et al., Liebigs Ann. Chem., 1980, 858-862)、及び3.34g（29.01mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３６７】
収量：20.7g（理論的に80％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 41.67  H 4.51  N 4.70  F 27.64
実測値：C 41.95  H 4.58  N 4.66  F 27.39
【０３６８】
c）L−2−アミノ−4−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ｝アセチル)アミノ酪酸 [(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、20.0 g（22.38mモル）の例18cからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３６９】
収量：17.1g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 36.37  H 4.51  N 5.53  F 32.52
実測値：C 36.87  H 4.69  N 5.36  F 32.18
【０３７０】
d）L−2−[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−アミノ−4−(2−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ] エトキシ｝アセチル)アミノ酪酸[(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12− テトラオキサペルフルオロトリデシル)メチル]アミド, Gd−錯体：
15.0g（19.75mモル）の例18cからの標記化合物、2.27g（19.75mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、1.68g（39.50mモル）の塩化リチウム及び12.43g（19.75mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。5.09g（24.69mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３７１】
収量：23.4g（理論的に59％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.79  H 4.56  N 8.17  F 18.01  Gd 11.47
実測値：C 36.94  H 4.48  N 8.12  F 17.89  Gd 11.32
【０３７２】
例19：
a）2−N−[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−ベンジルオキシカルボニル−L−リシン[N−メチル− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミド, Gd−錯体：
50.0g（57.64mモル）の例1eからの標記化合物、6.63g（57.64mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、4.88g（115.28mモル）の塩化リチウム及び36.30g（57.64mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、400mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。14.87g（72.05mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を5000mlのジエチルエーテル中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール/水性アンモニア  10：５：１）。
【０３７３】
収量：57.4g（理論的に64％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:4.8％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 37.35  H 3.82  N 7.58  F 24.40  Gd 10.63
実測値：C 37.59  H 3.75  N 7.44  F 24.22  Gd 10.59
【０３７４】
b）2−N−[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 , 4,7,1O−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,− 3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミド, Gd−錯体：
5.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、600mlのメタノール及び100mlの水中、55g（35.4mモル）の例19aからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３７５】
収量：50.7g（定量的）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）6.0％
元素分析：
計算値：C 33.93  H 3.75  N 8.33  F 26.84  Gd 11.69
実測値：C 34.12  H 3.70  N 8.22  F 26.69  Gd 11.52
【０３７６】
ｃ）2−N−[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7, 1O−テトラアザシクロドデカン−10−N− (ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−(1−O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミド, Gd−錯体：
1.80g（8.74mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジメチルホルムアミド中、10.0g（6.99mモル）の例19bからの標記化合物及び4.19g（6.99mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）及び806mg（6.99mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのメタノールに溶解し、2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）により処理し、そして室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣を少々の水に取り、不溶性構成成分から濾過し、そして続いて、濾液をクロマトグラフィーにより精製する（RP−は；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３７７】
収量：7.5g（理論的に64％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）6.2％
元素分析：
計算値：C 35.91  H 4.15  N 7.44  F 23.98  Gd 10.45
実測値：C 36.12  H 4.11  N 7.38  F 23.81  Gd 10.36
【０３７８】
例20：
a）2−N−[1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1 ,4,7, 1O−テトラアザシクロドデカン−10−N−(ペンタノイル−3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)]−6−N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]アセチル｝− L−リシン[N−メチル−(1H, 1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]アミド,Gd−錯体：
2.84g（13.75mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、100mlのジメチルホルムアミド中、14.31g（10.0mモル）の例19bからの標記化合物及び1.96g（11.0mモル）の[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]酢酸 (Aldrich)及び1.27g（11.0mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣を、少々の水に取り、不溶性構成成分から濾過し、そして続いて、濾液をクロマトグラフィーにより精製する（RP−は；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３７９】
収量：12.4g（理論的に77％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）6.7％
元素分析：
計算値：C 35.91  H 4.15  N 7.44  F 23.98  Gd 10.45
実測値：C 36.22  H 4.07  N 7.36  F 23.81  Gd 10.22
例21：
ａ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデカン酸)N−[2−(2− メトキシエトキシ)エチル]アミド：
2.55g（20mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例1aからの標記化合物10g（16.5mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのクロロメタンに溶解し、3.93g(33mモル)の2−(メトキシエトキシ)エチルアミン (Whitesides et al., JACS, 1994, 5057- 5062)を添加し、そしてその混合物を、室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０３８０】
収量：11.2g（理論的に96％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 28.87  H 2.28  N 1.98  F 51.04
実測値：C 29.04  H 2.32  N 2.00  F 50.78
【０３８１】
b）N−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−(1 H,1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)アミン：
150mlのTHF中、例21aからの標記化合物10.5g（14.85mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３８２】
収量：8.4g（理論的に82％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 29.45  H 2.62  N 2.02  F 52.06
実測値：C 29.66  H 2.58  N 1.98  F 51.86
【０３８３】
c）1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−｛(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)−酸−N− (1H, 1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(2− メトキシエトキシ)エチル]アミド｝−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
８g（11.54mモル）の例21bからの標記化合物、1.33g（11.54mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、974mg（23.08mモル）の塩化リチウム及び7.26g（11.54mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.98g（14.43mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３８４】
収量：8.4g（理論的に52％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.8％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 33.13  H 3.55  N 6.44  F 27.66  Gd 12.05
実測値：C 33.41  H 3.58  N 6.39  F 27.50  Gd 11.95
例22：
ａ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデカン酸)N−｛2−[2−(2− メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝アミド：
2.55g（20mモル）の塩化オキサリルを、100mlのジクロロメタン中、例1aからの標記化合物10g（16.5mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を100mlのジクロロメタンに溶解し、5.39g(33mモル)の2−[2−(メトキシエトキシ)エトキシ]エチル−アミン(Whitesides et al., JACS, 1994, 5057- 5062)を添加し、そしてその混合物を、室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、100mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン １：１）。
【０３８５】
収量：11.4g（理論的に92％）の無色の蝋状物。
元素分析：
計算値：C 30.37  H 2.68  N 1.86  F 48.04
実測値：C 30.52  H 2.65  N 1.84  F 57.89
【０３８６】
b）N−｛2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)アミン：
50mlのTHF中、例22aからの標記化合物10.0g（13.31mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの1M塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３８７】
収量：8.6g（理論的に88％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 30.95  H 3.01  N 1.90  F 48.95
実測値：C 30.68  H 2.97  N 1.87  F 48.67
【０３８８】
c）1 ,4, 7−トリス(カルボキシルアトメチル)− 1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−｛2−[2−(2− メトキシエトキシ)エトキシ]エチル｝アミド]−1 ,4,7, 1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
８g（10.43mモル）の例22bからの標記化合物、1.20g（10.43mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、880mg（20.86mモル）の塩化リチウム及び6.56g（10.43mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.69g（13.04mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０３８９】
収量：8.4g（理論的に56％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 33.83  H 3.74  N 6.23  F 26.76  Gd 11.66
実測値：C 34.03  H 3.71  N 6.14  F 26.59  Gd 11.49
例23：
ａ）[1−O−α−d−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル)マンノピラノシル]アセトアミド：
11.45g（90mモル）の塩化オキサリルを、300mlのジクロロメタン中、40g（66.81mモル）の１−０−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−０−ベンジル）マンノピラノース（WO94/01160A1に従って調製された）に添加し、そしてその混合物を室温で14時間、撹拌した。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を400mlのクロロメタンに溶解し、アンモニアガスを0℃で焼く２時間、前記溶液に通し、そしてその混合物を、室温で４時間、撹拌する。その反応溶液を、400mlの1N塩酸により処理し、そして15分間、十分に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発乾燥する。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル/ヘキサン 1:2）。
【０３９０】
収量：34.1g（理論的に85％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 72.34  H 6.58  N 2.34
実測値：C 72.69  H 6.54  N 2.39
【０３９１】
b）2−[1−O−α−d−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル)マンノピラノシル]エチルアミン：
100mlのTHF中、例23aからの標記化合物33g（55.21mモル）を、30mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、100mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、200mlのエタノール/100mlのエタノールアミンの混合物に取り、そして60℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液300mlの取り、そしてそれぞれ300mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３９２】
収量：26.2g（理論的に81％）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 74.08  H 7.08  N 2.40
実測値：C 74.55  H 7.19  N 2.31
【０３９３】
ｃ）(2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデカン酸)N−｛2−[1−O−α−d−(2,3,4,6− テトラ−O−ベンジル)マンノピラノシル]エチル｝アミド：
4.93g（23.90mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを、200mlのジメチルホルムアミド中、11.16g（19.12mモル）の例23bからの標記化合物及び11.59g（19.12mモル）の例１aからの標記化合物及び2.2g（19.12mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液に、0℃で添加し、そしてその混合物を0℃で３時間、及び続いて室温で16時間、撹拌する。それを、沈殿されたウレアから濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を、クロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０３９４】
収量：15.7g（理論的に71％）の無色の粘性油状物。
元素分析：
計算値：C 49.20  H 3.78  N 1.20  F 30.80
実測値：C 49.44  H 3.69  N 1.18  F 30.59
【０３９５】
ｄ）N−｛2−[1−O−α−d−(2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル)マンノピラノシル]エチル｝−(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)アミン：
50mlのTHF中、例23cからの標記化合物15.0g（12.80mモル）を、15mlの10Mの亜流酸ボランジメチル（THF中）により処理し、そして還流下で５時間、加熱する。その混合物を0℃に冷却し、20mlのメタノールを滴下し、そしてそれを室温で１時間、撹拌し、そして続いて真空下で蒸発乾燥する。残渣を、100mlのエタノール/50mlの１Nの塩酸の混合物に取り、そして40℃で14時間、撹拌する。それを真空下で蒸発乾燥し、残渣を５％強度の水酸化ナトリウム溶液100mlの取り、そしてそれぞれ100mlのジクロロメタンにより３度、抽出する。組合された有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  10：１）。
【０３９６】
収量：12.2g（理論的に82％）の無色の油状物。
元素分析：
計算値：C 49.79  H 4.00  N 1.21  F 31.18
実測値：C 49.88  H 4.13  N 1.18  F 31.04
【０３９７】
ｅ）N−[2−(1 −O−α−d−マンノピラノシル)エチル]−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)アミン：
2.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、200mlのエタノール中、11.5g（9.93mモル）の例23ｄからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０３９８】
収量：7.90g（定量的）の無色の固形物。
元素分析：
計算値：C 30.13  H 2.78  N 1.76  F 45.27
実測値：C 30.59  H 2.92  N 1.67  F 44.89
【０３９９】
ｆ）1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−｛[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−[2−(1−O−α−d−マンノピラノシル)エチル]アミド｝1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
７g（8.78mモル）の例23eからの標記化合物、1.01g（8.78mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、741mg（17.56mモル）の塩化リチウム及び5.52g（8.78mモル）の１，４，７−トリス（カルボキシルアトメチル）−10−[１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル]−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン、Gd錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１)）を、200mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。2.26g（10.98mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４００】
収量：7.7g（理論的に58％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.9％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 33.24  H 3.58  N 5.96  F 25.62  Gd 11.16
実測値：C 33.45  H 3.55  N 5.89  F 25.57  Gd 11.05
【０４０１】
例24：
ａ）1O−(5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1 ,4,7−トリス(カルボキシメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン：
8.3ｇ（207.6mモル）の水酸化ナトリウムを、50mlの水中、12.0g（34.6mモル）の１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン（DO3A）に転換する。このために、5.02g（43.25mモル）の３−オキシラニルプロピオン酸（Dakoji et al., J. Am. Chem. Soc, 1996, 10971-10979）の溶液を、50mlのn−ブタン/50mlの２−プロパノールに滴下し、そして個緒溶液を80℃に24時間、加熱する。その反応溶液を、真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を300mlの水により処理し、そして3Nの塩酸によりpH3に調節する。続いてその混合物を、それぞれ200mlのn−ブタノールにより３度、抽出し、組合されたブタノール相を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣をクロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４０２】
収量：13.6g（理論的に79％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:10.4％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 51.34  H 7.26  N 12.60
実測値：C 51.63  H 7.05  N 12.44
【０４０３】
ｂ）1O−(5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イルメチル)−1 ,4,7−トリス(カルボキシメチル)−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
例23aからの標記化合物12.0g（24.2mモル）を、100mlの水及び1mlの酢酸に溶解し、4.39g（12.1mモル）の酸化ガドリニウムにより処理し、そして80℃で６時間、撹拌する。その溶液を濾過し、蒸発乾燥し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18: 溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４０４】
収量：13.8g（理論的に89％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 38.12  H 4.88  N 9.36  Gd 26.26
実測値：C 38.26  H 4.89  N 9.21  Gd 26.09
【０４０５】
ｃ）1,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−[(4−ヒドロキシ−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H, 3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体：
例2bからの標記化合物2.5g（3.85mモル）及び例23bからの標記化合物3.70g（5.78mモル）を、50mlのメタノールに溶解し、そしてその混合物を50℃で48時間、撹拌する。それを蒸発乾燥し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP−18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４０６】
収量：3.89g（理論的に75％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:7.2％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 32.72  H 3.47  N 5.61  F 28.92  Gd 12.60
実測値：C 32.98  H 3.44  N 5.49  F 28.77  Gd 12.45
【０４０７】
例25：
ａ）1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−[(4−(R)−カルボキシルアト−4−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H, −3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1 ,4,7,1O− テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体 一ナトリウム塩 及び 1 ,4,7−トリス (カルボキシルアトメチル)−1O−｛[(R)−(2−カルボキシルアトエチル)イル]酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,− 3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド｝1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Gd−錯体 一ナトリウム塩：
2.5ｇ（3.85mモル）の例2bからの標記化合物、493mg（4.82mモル）のトリエチルアミン、及び3.84g（4.82mモル）のモノペンタフルオロフェニル２−（R）−２−[４，７，10−トリス（カルボキシアトメチル）−１，４，７，10−テトラアザシクロドデカン−１−イル]ペンタンジカルボキシレート、Gd錯体（WO2005/0014154号、EPIX PHARMACEUTICALS, INC., (例９：EP−2104-15-Pfp)）を、50mlのジメチルスルホキシドに溶解し、そして室温で16時間、撹拌する。その溶液を、1000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18; 溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。生成物を含んで成る画分を蒸発し、水に溶解し、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液により中和し、そして続いて凍結乾燥する。
【０４０８】
収量：3:2の位置異性体としての2.01g（理論的に37％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:8.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 31.81  H 3.14  N 5.45  F 28.11  Gd 12.25
実測値：C 32.04  H 3.11  N 5.39  F 28.02  Gd 12.16
例26：
a）1 ,4,7−トリス(tert−ブトキシカルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル) アミド]1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, 臭化ナトリウム−錯体：
20g（30.80mモル）の例２ｂからの標記化合物、1.42g（12.32mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、及び23.0g（30.80mモル）の1 ,4,7−トリス−(tert−ブトキシカルボキシアトメチル)−1O−[１−カルボキシ−３−アザ−4−オキソ−５−メチルペンタン−5−イル)−１,４,７,10−テトラアザシクロドデカン, 臭化ナトリウム−錯体（WO98/24775号、Schering AG, (例１d)）を、400mlのジメチルホルムアミドに、軽く暖めながら溶解する。3.18g（15.4mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。それを沈殿されたウレアから濾過し、濾液を真空下で蒸発乾燥し、そして残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（溶離剤：ジクロロメタン/メタノール  20：１）。
【０４０９】
収量：27.7g（理論的に65％）の無色の固形物。
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 40.10  H 5.05  N 6.10  F 26.20
実測値：C 40.84  H 5.26  N 5.88  F 25.87
【０４１０】
ｂ）1 ,4,7−トリス(カルボキシメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,−4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)アミド]1 ,4,7,1O− テトラアザシクロドデカン：
例25aからの標記化合物25g（18.14mモル）を、150mlのトリフルオロ酢酸に溶解し、そして室温で５時間、混合する。その混合物を蒸発乾燥し、水に取り、そして続いて、クロマトグラフィー（RP−18；溶離剤；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
収量：17.1g（理論的に81％）の無色の固形物
水含有率（Karl Fischer）:4.7％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 36.90  H 4.10  N 7.59  F 32.62
実測値：C 37.21  H 4.12  N 7.46  F 32.48
【０４１１】
例27：
a）1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N− (1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル) アミド]1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Y−錯体：
例25aからの標記化合物2.0g（1.81mモル）を、50mlの水及び1mlの酢酸に溶解し、387mg（1.99mモル）の塩化イットリウムにより処理し、そして80℃で６時間、撹拌する。その混合物をアンモニアにより中和し、蒸発乾燥し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18: 溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４１２】
収量：1.92g（理論的に84％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:5.5％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 34.24  H 3.55  N 7.05  F 30.27  Y 7.45
実測値：C 34.55  H 3.61  N 6.87  F 30.11  Y 7.31
【０４１３】
例28：
a）1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル) アミド]−1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Dy−錯体：
例25aからの標記化合物2.0g（1.81mモル）を、50mlの水及び1mlの酢酸に溶解し、534mg（1.99mモル）の塩化ジスプロシウムにより処理し、そして80℃で６時間、撹拌する。その混合物をアンモニアにより中和し、蒸発乾燥し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18: 溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４１４】
収量：2.14g（理論的に87％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.1％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 32.25  H 3.34  N 6.64  F 28.51  Dy 12.83
実測値：C 32.48  H 3.41  N 6.44  F 28.32  Dy 12.69
【０４１５】
例29：
a）1 ,4,7−トリス(カルボキシルアトメチル)−1O−[(3−アザ−4−オキソ−5−メチル−5−イル)酸N−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9,12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル) アミド]1 ,4,7,1O−テトラアザシクロドデカン, Yb−錯体：
例25aからの標記化合物2.0g（1.81mモル）を、50mlの水及び1mlの酢酸に溶解し、555mg（1.99mモル）の塩化イットリウムにより処理し、そして80℃で６時間、撹拌する。その混合物をアンモニアにより中和し、蒸発乾燥し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18: 溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４１６】
収量：2.10g（理論的に84％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:6.7％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 31.99  H 3.32  N 6.58  F 28.27  Yb 13.55
実測値：C 32.28  H 3.24  N 6.49  F 28.07  Yb 13.41
【０４１７】
例30：
ａ）4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[ビス−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル)アミノ]ペンタンカルボン酸ベンジルエステル：
17.87ｇ（50mモル）のZ-Glu-(OBn)-OH(Bachem)を、200mlの塩化メチレンに溶解し、そして100mlの塩化メチレン中、15.5g（55mモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Aldrich)及び6.97g（65mモル）の２，６−ジメチルピリジン（Aldrich）の溶液を、-78℃で30分間にわたって滴下し、そして0℃で３時間、撹拌する。反応混合物を、それぞれ100mlの氷水により２度、抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。次に、粗生成物を、200mlの塩化メチレン中、18.57g（50mモル）のN, N’’−ジ−Z−ジエチレントリアミン（Fluka）及び12.9g（100mモル）のエチルジイソプロピルアミンの溶液に-20℃で滴下し、そしてその混合物を-20℃で６時間、撹拌する。続いて、それを室温で、さらに24時間、撹拌する。反応混合物を150mlの水により2度、抽出し、そして有機相を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（ヘキサン/酢酸エチル  ５：１）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４１８】
元素分析：
計算値：C 67.21  H 6.52  N 7.88
実測値：C 67.44  H 6.49  N 7.88
【０４１９】
ｂ）4−アミノ−5−[ビス(2−アミノエチル)アミノ]ペンタンカルボン酸：
14.2g（20mモル）のベンジル4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−5−[ビス−(2−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル)アミノ]ペンタンカルボキシレートを、300mlのイソプロパノールに溶解し、30mlの水により処理し、そして3gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を添加する。その混合物を、50℃で80時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。
【０４２０】
収量：4.35g（定量的）の無色の粉末。
元素分析：
計算値：C 49.52  H 10.16  N 25.67
実測値：C 49.67  H 10.18  N 25.57
【０４２１】
ｃ）1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−4−カルボキシ−3−ベンジルオキシ−6−メチル−1 [H]−ピリジン−2−オン：
15mlのDMF中、4.31g（15mモル）の４−エトキシカルボニル−３−ベンジルオキシ−６−メチル−１[H]ピリジン−２−オン（国際特許出願WO/016923号、例２）を、0.41g（17mモル）の水酸化リチウムにより処理し、そして2.04g（15mモル）の１，４−ブタンスルトンの添加の後、室温で一晩、撹拌する。続いて、溶媒を蒸留し、残渣を50mlの2Nの水酸化ナトリウム溶液により処理し、そしてその混合物を室温で６時間、撹拌する。その溶液を、Amberlite（商標）IR-120(H+)イオン交換体の添加によりpH3に調節し、そして凍結乾燥する。凍結乾燥物を、PR−18 Lichroprepカラム（溶離剤：水）上でクロマトグラフィー処理する。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発乾燥する。
【０４２２】
元素分析：
計算値：C 51.79  H 4.83  N 3.36  Na 5.51  S 7.68
実測値：C 51.53  H 4.97  N 3.12  Na 5.11  S 7.29
【０４２３】
ｄ）1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)− 4−(4−ニトロフェニルオキシカルボニル)−3−ベンジルオキシ−6−メチル−1 [H]− ピリジン−2−オン：
例30cからの標記化合物2.09g（5mモル）及び765mg（5.5mモル）のニトロフェノールを、30mlのDMFに溶解し、1mlのエチルイソプロピルアミン及び1.77g（5.5mモル）のO−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−N, N, N’, N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートにより処理し、そして室温で一晩、撹拌する。その反応混合物を蒸発乾燥し、そしてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する（イソプロパノール）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４２４】
元素分析：
計算値：C 53.53  H 4.31  N 5.20  Na 4.27  S 5.95
実測値：C 53.42  H 4.55  N 5.03  Na 4.02  S 6.20
【０４２５】
ｅ）5−[ビス−(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ベンジルオキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2− ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]−4−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3− ベンジルオキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝ペンタンカルボン酸：
例30dからの標記化合物2.15g（４mモル）及び262mg（1.2mモル）の4−アミノ−5−[ビス−(2−アミノエチル)アミノ]ペンタンカルボン酸（例30b）を、50mlのDMFに溶解し、870μl（5mモル）のエチルジイソプロピルアミンにより処理し、そして室温で３日間撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥し、そしてLichroprep RP-18上でクロマトグラフィー処理する（水/アセトニトリル  グラジエント）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４２６】
元素分析：
計算値：C 53.42  H 5.41  N 6.92  Na 4.87  S 6.79
実測値：C 53.21  H 5.67  N 6.77  Na 5.01  S 6.38
【０４２７】
ｆ）5−[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン− 4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]−4−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3− ヒドロキシ −6−メチル−2−オキソ−1 , 2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝ペンタンカルボン酸：
1.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、100mlのエタノール中、1.42g（１mモル）の例30ｅからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣は、さらなる特徴化を伴わないで錯化される。
【０４２８】
ｇ）5−[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ヒドロキシ−6−メチル− 2−オキソ−1 , 2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]−4−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3− ヒドロキシ −6−メチル−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン−4− カルボニル]アミノ｝ペンタンカルボン酸のガドニウム錯体：
371mg（1mモル）の塩化ガドリニウム・六水和物を、pH8.5で50mlの水中、例30fからの標記化合物1.15g（1mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌する。反応混合物を、蒸発乾燥し、そしてLichroprep RP-18上でクロマトグラフィー処理する（水/アセトニトリル  グラジエント）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４２９】
水含有率（Karl Fischer）:8.1％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 38.15  H 4.12  Gd 11.89  N 7.41  Na 6.95  S 7.27
実測値：C 37.88  H 4.23  Gd 11.62  N 7.39  Na 7.11  S 7.09
【０４３０】
ｈ）5−[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ヒドロキシ−6−メチル− 2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]−4−｛[1−(ナトリウムスルホンアトブチル)−3− ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン−4− カルボニル]アミノ｝ペンタンカルボン酸[N−(1 H, 1 H,2H,2H,4H,4H,−3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)−N−(2−メトキシエチル)]アミドのガドニウム錯体：
1.48g（2.28mモル）の例２ｂからの標記化合物、263mg（2.28mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、及び3.0g（2.28mモル）の例30ｇからの標記化合物を、50mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。588mg（2.85mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４３１】
収量：2.15g（理論的に46％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:4.8％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 35.81  H 3.57  Gd 8.08  N 5.76  Na 3.54  S 4.94  F18.55
実測値：C 36.08  H 3.55  Gd 8.00  N 5.75  Na 3.49  S 4.87  F18.49
例31：
ａ）[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ベンジルオキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン− 4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]エチルアミン：
例30dからの標記化合物6.45g（４mモル）及び876mg（６mモル）のトリス(2−アミノエチル)アミンを、50mlのDMFに溶解し、2.6ml（15mモル）のエチルジイソプロピルアミンにより処理し、そして室温で３日間撹拌する。反応混合物を蒸発乾燥し、そしてLichroprep RP-18上でクロマトグラフィー処理する（水/アセトニトリル  グラジエント）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４３２】
元素分析：
計算値：C 44.72  H 5.69  N 10.79  Na 5.90  S 8.23
実測値：C 44.89  H 5.66  N 10.81  Na 5.32  S 8.15
【０４３３】
ｂ）2,3−ビスベンジルオキシ−N−｛[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ベンジルオキシ−6−メチル−2− オキソ−1 , 2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]−エチル｝− テレフタル酸モノアミド：
例31aからの標記化合物4.4ｇ（5.65mモル）及び4.91g（8.47mモル）の（２，３−ビスベンジルオキシ）−１，４−（ビス−２−チオキソチアゾリジン−３−カルボニル）ベンゼン（Raymondなど., Inorg. Chem. (2003), (42), 4930）を、100mlの塩化メチルに溶解し、そして室温で３日間、撹拌する。反応混合物を、100mlの1Nの水酸化ナトリウム溶液、及び100mlの飽和塩化ナトリウム溶液により抽出し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾燥し、そしてLichroprep RP-18上でクロマトグラフィー処理する（水/アセトニトリル  グラジエント）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４３４】
元素分析：
計算値：C 59.17  H 5.50  N 6.37  S 4.86
実測値：C 59.47  H 5.39  N 6.29  S 4.71
【０４３５】
ｃ）2, 3−ジヒドロキシ−N−｛[ビス−(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2− ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]エチル｝テレフタル酸モノアミド：
1.0gのパラジウム触媒（10％Pd/C）を、100mlのエタノール中、5.2g（3.94mモル）の例31bからの標記化合物の溶液に添加し、そしてその混合物を室温で24時間、水素化する。それを触媒から濾過し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥する。残渣は、さらなる特徴化を伴わないで錯化される。
【０４３６】
d）2, 3−ジヒドロキシ−N−｛[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3− ヒドロキシ−6−メチル−2−オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]エチル｝− テレフタル酸モノアミドのガドニウム錯体：
1.46g（3.94mモル）の塩化ガドリニウム・六水和物を、pH8.5で100mlの水中、例31cからの標記化合物3.75g（3.94mモル）に添加し、そしてその混合物を室温で一晩、撹拌する。反応混合物を、蒸発乾燥し、そしてLichroprep RP-18上でクロマトグラフィー処理する（水/アセトニトリル  グラジエント）。生成物を含んで成る画分を組合し、そして蒸発する。
【０４３７】
水含有率（Karl Fischer）:8.0％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 39.15  H 3.91  Gd 13.85  N 7.40  Na 6.08  S 5.65
実測値：C 39.44  H 3.88  Gd 13.72  N 7.28  Na 7.22  S 5.44
【０４３８】
ｅ）6−N−(2,3−ジヒドロキシ−N−｛[ビス(2−｛[1 −(ナトリウムスルホンアトブチル)−3−ヒドロキシ−6−メチル−2− オキソ−1 ,2−ジヒドロピリジン−4−カルボニル]アミノ｝エチル)アミノ]エチル｝−テレフタリル)−2−N−(1− O−α−d−カルボニルメチルマンノピラノース)−L−リシン[N−メチル−(1H,1H,2H,2H,4H,4H,− 3,6,9, 12−テトラオキサペルフルオロヘキサデシル)]−アミド, Gd−錯体：
2.10g（2.28mモル）の例１ｇからの標記化合物、254mg（2.28mモル）のN−ヒドロキシスクシンイミド、及び2.5g（2.20mモル）の例30ｇからの標記化合物を、50mlのジメチルスルホキシドに、軽く暖めながら溶解する。580mg（2.79mモル）のジシクロヘキシルカルボジイミドを10℃で添加し、そしてその混合物を室温で16時間、撹拌する。その溶液を2000mlのアセトン中に注ぎ、そして続いて、10分間、撹拌する。沈殿された固形物を濾過し、そして続いて、クロマトグラフィーにより精製する（RP-18；溶離剤：水/アセトニトリルのグラジエント）。
【０４３９】
収量：3.15g（理論的に65％）の無色の固形物。
水含有率（Karl Fischer）:5.3％
元素分析(無水物質に基づく)：
計算値：C 37.12  H 3.70  Gd 7.59  N 6.09  Na 3.33  S 3.10  F 17.43
実測値：C 37.43  H 3.66  Gd 7.44  N 5.98  Na 3.43  S 3.06  F 17.36
【０４４０】
例32：緩和性：
そこに含まれる例2c）からの上昇する濃度の物質を有する水及び血漿（ウシ）のT1及びT2緩和時間を、0.47TでNMRパルス分光計（Minispec PC20）を用いて、40℃で決定した（表２）。
【０４４１】
【表２】
0005475454.tif 000055
【０４４２】
高濃度及び低濃度での水中におけるR1緩和性から、0.02mモルのGd/lの決定的ミセル形成濃度（CNC）を決定することができる。血漿における緩和性は、水における緩和性よりも高く、そしてタンパク質結合を示す。
【０４４３】
例33：マスクにおける１回の静脈内投与後の急性毒性（診査）：
マウスにおける例2c）、21c）及び22c）の物質の静脈内投与（n=3;注入速度：2ml/分）の後、急性全身性許容性（LD50）を、診査態様で決定した。個々の場合、多くの用量を、７日の観察期間を用いて調べた。予測される平均急性毒性は、例2c）からの物質に関して、2.5mモルGd/kg体重であり、そして例21c）及び22c）からの物質に関して、10.0mモル以上のGd/kg体重であった。
【０４４４】
例34：ラットにおける１回の静脈内投与の後のヒスタミンの開放：
ラット（n=3）における例2c）及び22c）からの物質の静脈内投与後、ヒスタミンの開放を、異なった時点で決定した。このために、コントラスト剤投与の前、及び10、30及び60分後、頚動脈から血液を採取し、そして血漿に含まれるヒスタミンを、ELISAシステムにより決定した。測定されるヒスタミン値は、表３に見られる。
意識のあるラットにおけるヒスタミンブランク値は、文献から知られている通常の範囲に存在した。本発明の化合物は、適切なヒスタミン開放を誘発しなかった。
【０４４５】
【表３】
0005475454.tif 000056
【０４４６】
例35：ラットにおける静脈内投与後の排泄：
ラット（n=3）における例2c）、21c）及び22c)からの物質に関して、合計50μモルのガドリニウム/kg体重の静脈内投与の後、金属含有率を、排泄媒体尿及び糞における、及び身体（身体の残り）における原子放射分光法（ICP-AES）により、投与の後14日まで、断続的に決定した（表４）。
【０４４７】
【表４】
0005475454.tif 000057
【０４４８】
例36：ラットにおける静脈内投与後の血漿動力学：
ラット（n=3）における例2c）、21c）及び22c)からの物質に関して、合計50μモルのガドリニウム/kg体重の静脈内投与の後、血漿サンプルを、頚動脈からカテーテルを用いて、異なった時点で採血し（24時間までのp.i.）、そして金属含有率を、原子放射分光法（ICP-AES）により決定し、そして換数係数（0.625）により血漿値に転換した。薬物動力学パラメーター（表５）を、特定のソフトウェア（WinNonlin）により血漿濃度から計算した。
【０４４９】
【表５】
0005475454.tif 000058
【０４５０】
例37：ラットにおける静脈内投与の後のリンパ節のMRT表示：
図は、図１における例2c）からの物質、図２における例21cからの物質、及び図３における例22c）からの物質に関して、ラットにおける50μモルのGd/kg体重の静脈内投与の後、異なった時点での膝窩リンパ節の典型的なMRショットを示す。T1−計量されたターボスピン−エコショット（1.5T；配列：T1-TSE；TR451ms、TE8.7ms）は、初期時点での機能的リンパ節組織における強いシグナル上昇を示す（60分までのp.i.）。
【図１】
0005475454.tif 000059
【図２】
0005475454.tif 000060
【図３】
0005475454.tif 000061