(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸の存在下、式（４）：
【化１２】
0005644917.tif 000009
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、あるいは炭素原
子数１〜２０の直鎖又は分岐アルキル基を表し、Ｒ４は、炭素原子数１〜６の直鎖
又は分岐アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることを特徴とする、式（２）：
【化１３】
0005644917.tif 000010
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
で示される４−アシルテトラヒドロピランの製法。
【請求項２】
脱炭酸反応が９０〜１４０℃の温度で行われる請求項１記載の製法。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、一方がメチル基であり、他方が水素原子である請求項１又は２記載の製法。
【請求項４】
Ｒ４がメチル基である請求項１〜３の何れか一項に記載の製法。
【請求項５】
塩酸の存在下、式（４）：
【化２２】
0005644917.tif 000011
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、あるいは炭素原
子数１〜２０の直鎖又は分岐アルキル基を表し、Ｒ４は、炭素原子数１〜６の直鎖
又は分岐アルキル基を表す、
で示される４−アシル−４−アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させ、式（２）：
【化２３】
0005644917.tif 000012
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である、
で示される４−アシルテトラヒドロピランを製造し、
塩基の存在下、式（２）で示される４−アシルテトラヒドロピランと式（３）：
【化２４】
0005644917.tif 000013
式中、Ｒ３は、炭化水素基を表す、なお、二つのＲ３は互いに結合して環を形成し
ていてもよい、
で示される炭酸ジエステルとを反応させることを特徴とする、式（１）：
【化２５】
0005644917.tif 000014
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、
で示される３−（４−テトラヒドロピラニル）−３−オキソプロパン酸アルキル化合物の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、4-アシルテトラヒドロピランから3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物を製造する方法及び4-アシルテトラヒドロピランの製法に関する。3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物及び4-アシルテトラヒドロピランは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物に関しては、4-テトラヒドロピラノイル酢酸メチルという名称の記載があったが、その製法や物性値等に関する情報の記載は全くなく、その当時に存在を確認出来たかどうか疑わしいものであった（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
また、本発明の原料化合物である4-アシルテトラヒドロピランの製法としては、例えば、2,2'-ジクロロエチルエーテルとシアノ酢酸エチルとを反応させて4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸エチルを合成した後、これを加水分解して4-シアノテトラヒドロピラン-4-カルボン酸とし、次いで、これを高温下で加熱して4-シアノテトラヒドロピランを合成、更に、これにグリニャール試薬を反応させて、4-アセチルテトラヒドロピランを製造する方法が開示されている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、この方法では、多段階の反応が必要であり、又、グリニャール試薬を用いなければならず、反応操作や後処理が繁雑となる等、工業的な製法としては不利であった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Tezisy Doki.-Sov.-Indiiskii Simp.Khim.Prir.Soedin.5th,1978,16.
【非特許文献２】J.Am.Chem.Soc.,64,1672(1942)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、即ち、温和な条件下、簡便な方法によって、4-アシルテトラヒドロピランから3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物を製造出来る、工業的に好適な3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物の製法を提供するものである。
【０００６】
本発明の別の課題は、上記問題点を解決し、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、4-アシルテトラヒドロピランを高収率で製造することが出来る、工業的に好適な4-アシルテトラヒドロピランの製法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１の発明は、塩基の存在下、式（２）：
【０００８】
【化１】
0005644917.tif 000002
【０００９】
式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、反応に関与しない基を表
す、なお、Ｒ１及びＲ２は、結合して環を形成してもよく、環内にはヘテロ原子を
含んでいてもよい、
で示される4-アシルテトラヒドロピランと式（３）：
【００１０】
【化２】
0005644917.tif 000003
【００１１】
式中、Ｒ３は、炭化水素基を表す、なお、二つのＲ３は互いに結合して環を形成し
ていてもよい、
で示される炭酸ジエステルとを反応させることを特徴とする、式（１）：
【００１２】
【化３】
0005644917.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、
で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物の製法に関する。
【００１４】
本発明は、又、式（１）：
【００１５】
【化４】
0005644917.tif 000005
【００１６】
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である、
で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物に関する。
【００１７】
本発明の第２の発明は、酸の存在下、式（４）：
【００１８】
【化５】
0005644917.tif 000006
【００１９】
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、Ｒ４は、アルキル基を表す、
で示される4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることを特徴とする、前記式（２）で示される4-アシルテトラヒドロピランの製法に関する。
【００２０】
本発明の第３の発明は、前記式（１）で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物に関する。
【００２１】
本発明の第４の発明は、前記式（４）において、ＣＨＲ１Ｒ２がエチル基である式（５）：
【化６】
0005644917.tif 000007
Ｒ４は、前記と同義である、
で示される4-プロピオニル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランに関する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、温和な条件下、簡便な方法によって、テトラヒドロピラン環を開環させることなく、4-アシルテトラヒドロピランから3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物を製造出来る、工業的に好適な3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物の製法を提供することが出来る。
【００２３】
また、本発明により、温和な条件下、繁雑な操作を必要とすることなく、4-アシルテトラヒドロピランを高収率で製造することが出来る、工業的に好適な4-アシルテトラヒドロピランの製法を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
第１の発明の反応において使用する4-アシルテトラヒドロピランは、前記の式（２）で示される。その式（２）において、Ｒ1及びＲ２は、同一又は異なっていても良く、反応に関与しない基を示すが、具体的には、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基等の炭素原子数１〜２０の直鎖又は分岐アルキル基；ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が０〜６個のフェニル基、ナフチル基、アントリル基等に置換したアリール基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルコキシ基；ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキルオキシ基にフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が結合したアラルキルオキシ基；フェノキシ基等の炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等の炭素原子数１〜１２のアシル基；ホルミルオキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等の炭素原子数１〜６のアシルオキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。また、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して環を形成していてもよく、環内にはヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子が挙げられ、これらから選択される１〜３個のヘテロ原子を含むものが挙げられる。このようにして形成される環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
【００２５】
第１の発明の反応において使用する炭酸ジエステルは、前記の式（３）で示される。その式（３）において、Ｒ３は、炭化水素基であるが、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素原子数１〜１２の直鎖又は分岐アルキル基；ベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜２０のアラルキル基；フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素数６〜２０のアリール基が挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。また、二つのＲ３は、互いに結合していて環を形成していてもよい。このような環としては、例えば、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキセタン等が挙げられる。
【００２６】
第１の発明の反応において使用する炭酸ジエステルの量は、4-アシルテトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは1.0〜50モル、更に好ましくは2.0〜20モルである。
【００２７】
第１の発明の反応で使用する塩基としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムn-プロポキシド、ナトリウムi-プロポキシド、ナトリウムn-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムn-プロポキシド、カリウムi-プロポキシド、カリウムn-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド（なお、これらは相当するアルコール溶液として使用しても良い）；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシドが挙げられ、更に好ましくは水素化ナトリウム及び／又はナトリウムメトキシドが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２８】
前記塩基の使用量は、4-アシルテトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは0.1〜10モル、更に好ましくは1〜5モルである。
【００２９】
第１の発明の反応は、溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用する溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、n-ペンタン、n-ヘキサン、n-ヘプタン、i-ヘプタン、n-オクタン、i-オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；フルオロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロピラン、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３０】
前記溶媒の使用量は、反応溶液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4-アシルテトラヒドロピラン1gに対して、好ましくは0〜100ml、更に好ましくは0〜50mlである。
【００３１】
第１の発明の反応は、例えば、4-アシルテトラヒドロピラン、炭酸ジエステル及び塩基を混合して（必要ならば溶媒も混合する）、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは20〜150℃、更に好ましくは35〜130℃であり、反応圧力は、常圧又は減圧である。なお、反応系内に存在するアルコール類を留去させながら反応を行うのが望ましい。
【００３２】
反応終了後、最終生成物である3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物は、例えば、中和、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
【００３３】
本発明において使用される原料化合物の式（２）で示される4-アシルテトラヒドロピランは、例えば、酸の存在下、式（４）：
【００３４】
【化７】
0005644917.tif 000008
【００３５】
式中、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義であり、Ｒ４は、アルキル基を表す、
で示される4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランを脱炭酸反応させることを特徴とする第２の発明により製造することができる。
【００３６】
第２の発明である脱炭酸反応において使用する4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランは、前記の式（４）で示される。その式（４）において、Ｒ１及びＲ２は、前記と同義である。又、Ｒ４は、アルキル基であるが、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜６の直鎖又は分岐アルキル基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
【００３７】
第２の発明である脱炭酸反応において使用する酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、特に好ましくは塩酸、硫酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００３８】
前記酸の使用量は、4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン1モルに対して、好ましくは0.1〜20モル、より好ましくは1〜10モルである。
【００３９】
第２の発明である脱炭酸反応は溶媒の存在下で行うのが好ましい。使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類；N,N'-ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；テトラヒドロフラン等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００４０】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン1gに対して、好ましくは1〜50ml、より好ましくは1〜10ml、更に好ましくは3〜10mlである。
【００４１】
第２の発明である脱炭酸反応は、例えば、4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピラン、酸及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは50〜150℃、より好ましくは70〜150℃、更に好ましくは90〜140℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００４２】
第２の発明である脱炭酸反応によって4-アシルテトラヒドロピランが得られるが、これは、反応終了後、例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な製法によって単離・精製される。
【００４３】
第３の発明である式（１）で示される3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物は、新規化合物であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記したとおりである。このような3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物の具体例としては、例えば、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸メチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸エチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸n-プロピル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸n-プロピル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸イソプロピル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸イソプロピル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸n-ブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸n-ブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸イソブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸イソブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸tert-ブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸tert-ブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2,2'-ジメチル-3-オキソプロパン酸メチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸メチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸エチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸n-プロピル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸イソプロピル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸n-ブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸イソブチル、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-エチル-3-オキソプロパン酸tert-ブチル等が挙げられる。
【００４４】
本発明の第４の発明は、前記式（４）において、ＣＨＲ１Ｒ２がエチル基である式（５）で示される4-プロピオニル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランは新規化合物であり、式（５）において、Ｒ４は前記したとおりである。このような4-プロピオニル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランの具体例としては、例えば、4-プロピオニル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン、4-プロピオニル-4-エトキシカルボニルテトラヒドロピラン、4-プロピオニル-4-n-プロポキシカルボニルテトラヒドロピラン、4-プロピオニル-4-イソプロポキシカルボニルテトラヒドロピラン、4-プロピオニル-4-n-ブトキシカルボニルテトラヒドロピラン、4-プロピオニル-4-イソブトキシカルボニルテトラヒドロピラン、4-プロピオニル-4-tert-ブトキシカルボニルテトラヒドロピラン等が挙げられる。
【実施例】
【００４５】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００４６】
参考例１（4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積1000mlのガラス製フラスコに、2,2'-ジクロロエチルエーテル143g(1.0mol)、無水炭酸カリウム276g(2.0mol)、ヨウ化カリウム10g(0.06mol)及びN,N-ジメチルホルムアミド600mlを加え、攪拌させながら80℃まで昇温させた。次いで、3-オキソブタン酸メチル139g(1.2mol)をゆるやかに滴下し、同温度で8時間反応させた。反応終了後、反応液に水1000mlを加え、酢酸エチル600mlで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で蒸留（125〜127℃、1.3kPa）して、薄黄色液体として、純度98％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン95gを得た(単離収率：50％)。
4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
【００４７】
CI-MS(m/e)；187(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.95〜2.01(2H,m)、2.13〜2.18(5H,m)、3.55〜3.61(2H,m)、3.73〜3.79(5H,m)
【００４８】
実施例１（4-アセチルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積10mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度99％の4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン0.38g(2.0mmol)及び9mol/l硫酸1.08ml(10mmol)を加え、攪拌しながら120℃で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、4-アセチルテトラヒドロピランが0.25g生成していた(反応収率：96％)。
【００４９】
実施例２（4-アセチルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積10mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度99％の4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン0.38g(2.0mmol)及び4mol/l塩酸2.52ml(10mmol)を加え、攪拌しながら120℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、4-アセチルテトラヒドロピランが0.23g生成していた(反応収率：90％)。
【００５０】
実施例３（4-アセチルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積10mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度99％の4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン0.38g(2.0mmol)及び47％臭化水素酸1.70g(10mmol)を加え、攪拌しながら120℃で1時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、4-アセチルテトラヒドロピランが0.17g生成していた(反応収率：65％)。
【００５１】
実施例４（4-アセチルテトラヒドロピランの製法）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積10mlのガラス製フラスコに、参考例１と同様な方法で合成した純度95％の4-アセチル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン202g(1.0mol)及びメタノール720mlを加え、攪拌させながら35℃まで昇温させた。次いで、35重量％過酸化水素水201g(2.0mol)と8mol/l水酸化ナトリウム水溶液91ml(0.73mol)との混合液をゆるやかに滴下し、攪拌させながら40℃で5時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加えて残存する過酸化水素を分解させた後、減圧下で濃縮し、濃縮液を酢酸エチル500mlで３回抽出した。有機層を減圧下で蒸留（90〜92℃、2.0kPa）して、無色液体として、純度99％（ガスクロマトグラフィーによる面積百分率）の4-アセチルテトラヒドロピラン113gを得た(単離収率：85％)。
4-アセチルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
【００５２】
CI-MS(m/e)；129(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.60〜1.82(4H,m)、2.16(3H,s)、2.50〜2.61(1H,m)、3.39〜3.47(2H,m)、3.96〜4.02(2H,m)
【００５３】
実施例５（3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積500mlのガラス製フラスコに、実施例４と同様な方法で合成した4-アセチルテトラヒドロピラン35.0g(273mmol)、炭酸ジメチル280.0g(3.1mol)及びナトリウムメトキシド16.3g(302mmol)を加え、副生するメタノールを留出させながら、80〜85℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を5〜10℃まで冷却した後、反応液にトルエン175ml、6mol/l塩酸55ml(330mmol)、水35mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層をトルエン70mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝1/1(容量比)）で精製して、無色液体として、純度93.9％（示差屈折率による分析値）の3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチル40.9gを得た(単離収率：76％)。
3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸メチルは、以下の物性値で示される新規な化合物であった。
【００５４】
CI-MS(m/e)；187(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.68〜1.82(4H,m)、2.66〜2.72(1H,m)、3.38〜3.47(2H,m)、3.51(2H,s)、3.75(3H,s)、3.97〜4.04(2H,m)
【００５５】
参考例２（4-プロピオニル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積200mlのガラス製フラスコに、2,2'-ジクロロエチルエーテル13.0g(0.09mol)、無水炭酸カリウム35.9g(0.26mol)、ヨウ化カリウム1.3g(7.8mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド80mlを加え、攪拌させながら80℃まで昇温させた。次いで、3-オキソペンタン酸メチル20.0g(0.15mol)をゆるやかに滴下し、同温度で7時間反応させた。反応終了後、反応液に水200ml及び濃塩酸32.3g(0.31mol)を加えてpHを4.5に調整した。該反応液を酢酸エチル200mlで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝3/1(容量比)）で精製し、薄黄色液体として、4-プロピオニル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン10.1gを得た(単離収率：55％)。
4-プロピオニル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
【００５６】
CI-MS(m/e)；201(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.03〜1.07(3H,t)、1.95〜2.19(4H,m)、2.44〜2.51(2H,q)、3.48〜3.80(4H,m)、3.76(3H,s)
【００５７】
実施例６（4-プロピオニルテトラヒドロピランの製法）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積10mlのガラス製フラスコに、実施例２で合成した4-プロピオニル-4-メトキシカルボニルテトラヒドロピラン4.8g(24mmol)、水30ml及び濃硫酸9.0gを加え、攪拌させながら100℃で10時間反応させた。反応終了後、得られた反応液に50質量％水酸化ナトリウム水溶液16.5gを加えてpHを4.0に調整した。該反応液を酢酸エチル50mlで３回抽出した後、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝3/1(容量比)）で精製し、薄黄色液体として、4-プロピオニルテトラヒドロピラン2.58gを得た(単離収率：76％)。
4-プロピオニルテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
【００５８】
CI-MS(m/e)；143(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.03〜1.08(3H,t)、1.68〜1.76(4H,m)、2.45〜2.52(2H,q)、2.53〜2.62(1H,m)、3.39〜3.43(2H,m)、3.96〜4.02(2H,m)
【００５９】
実施例７（3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び蒸留装置を備えた内容積100mlのガラス製フラスコに、実施例６と同様な方法で合成した4-プロピオニルテトラヒドロピラン1.28g(9mmol)、炭酸ジメチル16.0g(180mmol)及びナトリウムメトキシド1.2g(22mmol)を加え、副生するメタノールを留出させながら、80〜85℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を5〜10℃まで冷却した後、反応液に酢酸エチル50ml、6mol/l塩酸3.4g(24mmol)、水15mlの順で加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル50mlで２回抽出した。有機層を減圧下で濃縮した後、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン/酢酸エチル＝3/1(容量比)）で精製して、無色液体として、3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸メチル0.60gを得た(単離収率：33％)。
3-(4-テトラヒドロピラニル)-2-メチル-3-オキソプロパン酸メチルの物性値は以下の物性値で示される新規な化合物であった。
【００６０】
CI-MS(m/e)；201(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.32〜1.36(3H,d)、1.68〜1.81(4H,m)、2.74〜2.84(1H,m)、3.38〜3.48(2H,m)、3.66〜3.72(1H,q)、3.73(3H,s)、3.97〜4.03(2H,m)
【００６１】
実施例８（3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エチルの合成）
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容量100ｍｌのガラス製容器に、炭酸ジエチル4.56g(31mmol)、ナトリウムエトキシド3.98g(58mmol)を加え、液温を85℃まで加熱した。次いで、4-アセチルテトラヒドロピラン5.0g(39mmol)をゆるやかに滴下した。更に、炭酸ジエチルを4.56g(31mmol)を加えた後、80〜90℃で1時間反応させた。反応終了後、同温度で2-ブタノールを5ml加え、室温まで冷却した後、エタノール5mlを加えた（これを反応液Ａと称する）。
攪拌装置、温度計、還流冷却器及び滴下漏斗を備えた内容量100ｍｌのガラス製容器に、酢酸4.22g(70mmol)及び飽和食塩水10mlを混合した液を0〜10℃に保ちながら、反応液Ａをゆるやかに滴下した。次いで、室温まで昇温した後、酢酸エチル10ml及び水10mlを加えて分液した。得られた有機層を減圧下で濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→10：2）で精製して、無色液体として3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エチル1.0gを得た(単離収率：13％)。
3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸エチルは、以下の物性値で示される新規な化合物である。
CI-MS(m/e)；201(M+1)
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；1.28(3H,t,J=7.1Hz)、1.68〜1.83(4H,m)、2.66〜2.77(1H,m)、3.39〜3.47(2H,m)、3.50(2H,s)、3.97〜4.04(2H,m)、4.20(2H,q,J=7.1Hz)
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、4-アシルテトラヒドロピランから3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物を製造する方法に関する。3-(4-テトラヒドロピラニル)-3-オキソプロパン酸アルキル化合物は、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
【００６３】
本発明は、また、4-アシル-4-アルコキシカルボニルテトラヒドロピランから4-アシルテトラヒドロピランを製造する方法に関する。4-アシルテトラヒドロピランは、医薬・農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。