(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記式
【化１】
0005443342.tif 000133
で表される化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
上式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイルを表し、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ1は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2はＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し、下記の化合物
【表１】
0005443342.tif 000134
を除くことを条件とする。
【請求項２】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式で表される請求項１記載の化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化３】
0005443342.tif 000135
上式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイルを表し、
Ｒ1は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2はＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す。
【請求項３】
ＡがＮを表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がヘテロ原子を少なくとも２個含有していて場合により置換されていてもよい５員の単環式複素環を表す請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が場合により置換されていてもよい６員の単環式芳香複素環を表す請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する場合により置換されていてもよい５員の複素環を表す請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
下記の式
【化４】
0005443342.tif 000136
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルを表し、そしてＲ3cは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
下記の式
【化５】
0005443342.tif 000137
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルを表し、そしてＲ3cは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3aおよびＲ3bが各々独立してハロまたはＣ1-6アルキルを表す請求項７または８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3aおよびＲ3bの両方がハロを表す請求項７、８および９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3cがＨｅｔＣ1-4アルキルを表す請求項７、８、９および１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8が水素を表す請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
破線が、Ａが炭素原子を表す場合の結合を表さず、Ｒxが水素を表し、Ｒ1がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環の各々が場合により各置換基がオキソ；場合によりＣ1-4アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；アリール；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ3がＣ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは６員の芳香複素環が場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ4が水素またはＣ1-4アルキルを表し、Ｒ5が水素またはＣ1-4アルキルを表し、Ｒ8が水素を表し、アリールがフェニル、または置換基がハロ；Ｃ1-6アルキル；Ｃ1-6アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、ＨｅｔがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、かつ前記単環式複素環が場合によりＣ1-6アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記：
【表２】
0005443342.tif 000138
から選択される請求項１記載の化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
薬剤として用いるための化合物または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であって、該化合物が如何なる立体化学異性体形態も包含する下記式で表される、化合物または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【化７】
0005443342.tif 000139
上式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイルを表し、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ1は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2はＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す。
【請求項１６】
如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式で表される化合物、または該化合物の製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有効成分とする、該肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病の治療で用いるための薬剤。
【化８】
0005443342.tif 000140
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ1は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2はＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す。
【請求項１７】
製薬学的に許容される担体および請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１８】
肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病を治療する薬剤を製造するための請求項１から１５のいずれか１項記載化合物または下記式で表される化合物の使用。
【化８】
0005443342.tif 000141
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ1は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2はＲ3を表し、
Ｒ3は、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；Ｃ1-4アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素；ハロ；Ｃ1-4アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す。
【請求項１９】
前記疾患が２型糖尿病である請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くして疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることに関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有するピペリジン／ピペラジン誘導体にも関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有して成る製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１が媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で前記化合物を用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
トリグリセリドは真核生物が貯蔵するエネルギーの主要な形態に相当する。トリグリセリド代謝の障害または不均衡が肥満症、インスリン耐性症候群および２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心臓病の病因および危険性増大に関係していると思われている（非特許文献１および２を参照）。加うるに、高トリグリセリド血症はしばしば癌療法の悪影響としても起こる（非特許文献３を参照）。
【０００３】
トリグリセリド合成における鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、即ちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳動物の組織内に幅広く発現して小胞体の所で１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）と脂肪アシルＣｏＡからトリグリセリド（ＴＧ）をもたらす接合に触媒作用を及ぼすミクロソーム酵素である（非特許文献４および５の論評）。トリグリセリド合成の２つの主要な経路であるグリセロール燐酸経路およびモノアシルグリセロール経路の中の最終的段階であるジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらすアシル化の触媒作用をＤＧＡＴが独自に制御すると元々は考えられていた。トリグリセリドは生存に必須であると見なされておりかつそれらの合成は単一の機構によって起こると考えられていたことから、ＤＧＡＴの活性を抑制してトリグリセリド合成を阻害することはほとんど探求されていなかった。
【０００４】
今日では、マウスＤＧＡＴ１および関連ヒト同族体ＡＲＧＰ１（ヒトＤＧＡＴ１）およびＡＲＧＰ２（ヒトＡＣＡＴ２）をエンコードする遺伝子がクローン化されかつ特徴づけられた（非特許文献６、７）。ＤＧＡＴ１遺伝子の機能をより明らかにする目的でマウスＤＧＡＴ１の遺伝子を用いてＤＧＡＴノックアウトマウスが作り出された。予想外に、機能的ＤＧＡＴ１酵素を発現する能力も持たないマウス（Ｄｇａｔ１−／−マウス）は生存しかつ引き続いてトリグリセリドを合成する能力を有し、このことは、複数の触媒作用機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示している（非特許文献８）。また、トリグリセリド合成に触媒作用を及ぼす他の酵素、例えばＤＧＡＴ２およびジアシルグリセロールトランスアシラーゼなども同定された（非特許文献９）。マウスを用いた遺伝子ノックアウト研究により、ＤＧＡＴ２が哺乳動物のトリグリセリド合成で基本的役割を果たしていて生存に必要であることが分かった。ＤＧＡＴ２欠損マウスは脂肪低下状態にありかつ誕生後直ぐに死亡し、これは明らかにエネルギー代謝用基質の顕著な低下および皮膚透過バリヤー機能の障害によるものである（非特許文献１０）。
【０００５】
重要な点は、Ｄｇａｔ１−／−マウスが食餌誘発肥満に抵抗を示して痩せたままである点にある。Ｄｇａｔ１−／−マウスに高脂餌（脂肪が２１％）を与えたとしても普通の餌（脂肪が４％）を与えたマウスに匹敵する体重を維持しかつ体内総トリグリセリド濃度がより低い。そのようにＤｇａｔ１−／−マウスが肥満に抵抗することはカロリー摂取が低いことによるものでなく、エネルギー消費量が高くかつインスリンおよびレプチンへの抵抗性が低いことの結果である（非特許文献１１、１２および１３）。加うるに、Ｄｇａｔ
１−／−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い（非特許文献１４）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い（非特許文献１５）。
【０００６】
ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす合成の触媒作用に複数の酵素が寄与していることを見つけだしたことは重要である、と言うのは、それによって個体における治療的結果を不利な副作用を最小限にしながら達成するようにそのような生化学的反応の中の１つの触媒作用機構をモジュレートする機会が与えられるからである。ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす変換を阻害する化合物、例えばＤＧＡＴ１の活性を特異的に抑制することで阻害する化合物は、トリグリセリドの身体的濃度および吸収を低くすることで肥満症、インスリン耐性症候群および顕性２型糖尿病、うっ血性心不全およびアテローム性動脈硬化症における異常なトリグリセリド代謝によって引き起こされる発病の影響および癌療法の結果として引き起こされる発病の影響に治療的に対抗しようとする時に使用可能である。
【０００７】
世界中の社会で肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌の罹病率が絶えず増加していることから、そのような病気を有効に治療および予防する新規な療法を開発する緊急な必要性が存在する。従って、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の触媒作用活性を特異的に強力に阻害し得る化合物の開発に興味が持たれている。
【０００８】
我々は、ここに、本発明の化合物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を示し、従ってＤＧＡＴが関係または媒介する疾患、例えば肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌などを予防または治療する目的で使用可能であることを予想外に見いだした。本発明の化合物は、構造、薬理学的活性、薬理学的効力および／または薬理学的プロファイルの点で従来技術の化合物とは異なる。
【０００９】
我々は、また、ＤＧＡＴ阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモン、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の濃度を高くすることができ、従ってＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いてまた満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療することも可能であることも予想外に見いだした。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、一般に高血糖中のインスリン分泌を刺激し、グルカゴンの分泌を抑制し、（プロ）インスリン生合成を刺激しかつ胃内容排出および酸分泌を減速させる腸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、脂肪および蛋白質を摂取した後に小腸および大腸内のＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１は、とりわけ、インスリン非依存性２型糖尿病ばかりでなく関連代謝障害、例えば肥満症などを管理する目的で使用可能な治療薬であるとして提案されている。
【００１０】
従って、このように見いだしたことによって、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を低分子（高分子、例えば蛋白質または蛋白質様化合物、例えばＧＬＰ−１類似物などに比べて）を用いて治療することが可能になる。
【００１１】
複素環式誘導体およびそれらをステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（ＳＣＤ−１阻害剤）として用いることが特許文献１に開示されている。
【００１２】
特許文献２は、不利な体重上昇を治療するためのＳＣＤ−１阻害剤と別の薬剤の組み合わせ療法に関する。
【００１３】
特許文献３および４は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する尿素およびアミノ誘導体に関する。
【００１４】
特許文献５は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する縮合二環式窒素含有複素環に関する。
【００１５】
特許文献６は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物が示す食欲抑制作用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／０３４４４１
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／０８６４４５
【特許文献３】ＷＯ  ２００６／００４２００
【特許文献４】ＪＰ  ２００７１３１５８４
【特許文献５】ＷＯ  ２００４／０４７７５５
【特許文献６】ＷＯ  ２００５／０７２７４０
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３：２０１
【非特許文献２】ＭａｌｌｏｙおよびＫａｎｅ、Ａｄｖ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００１）４７：１１  １
【非特許文献３】Ｂａｓｔ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、５版、（２０００）Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣＡ
【非特許文献４】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献５】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０００）１１：２２９
【非特許文献６】Ｃａｓｅｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）９５：１３０１８
【非特許文献７】Ｏｅｌｋｅｒｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：２６７６５
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献９】Ｃａｓｅｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：３８８７０
【非特許文献１０】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９：１１７６７
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献１２】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：１０４９
【非特許文献１４】Ｂｕｈｍａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：２５４７４
【非特許文献１５】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【発明の概要】
【００１８】
発明の説明
本発明は、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤を用いることに関する。
【００１９】
本発明は、更に、如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００２０】
【化１】
0005443342.tif 000002
【００２１】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロア
ルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオ
キシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し、下記の化合物
【００２２】
【表１】
0005443342.tif 000003
【００２３】
を除く。］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物にも関する。
【００２４】
本発明は、また、下記の化合物
【００２５】
【表２】
0005443342.tif 000004
【００２６】
【表３】
0005443342.tif 000005
【００２７】
【表４】
0005443342.tif 000006
【００２８】
【表５】
0005443342.tif 000007
【００２９】
【表６】
0005443342.tif 000008
【００３０】
を除くことを条件として、上述した如き式（Ｉ）で表される化合物にも関する。
【００３１】
本発明は、更に、ＤＧＡＴが媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関し、ここで、前記式（Ｉ”’）で表される化合物は、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００３２】
【化２】
0005443342.tif 000009
【００３３】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、
Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００３４】
本発明は、また、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）または（Ｉ”’）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＧＬＰ−１の濃度を高
くすることが有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００３５】
本発明は、更に、ＤＧＡＴが媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることにも関する。
【００３６】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きＣ０−３アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が０（この場合には直接結合を表す）から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１または２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−５アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から５の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルおよびＣ１−５アルキルで定義した基およびヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル、１，５−ペンテンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキンジイルは、基または基の一部として、三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブチンジイル、１，５−ペンチンジイルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００３７】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これは１個以上、例えば２、３、４または５個のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でＣ１−６アルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００３８】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。オキソは＝Ｏを意味する。
【００３９】
本明細書の上に明記した如き基Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有していて場合
により置換されていてもよい５員の単環式複素環、場合により置換されていてもよい６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する場合により置換されていてもよい５員の複素環であってもよい。本明細書の上または本明細書の以下に明記する如き５員の単環式複素環は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも２個、特にヘテロ原子を２または３個含有する５員の単環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または芳香複素環であってもよい。そのような置換されていない５員の単環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または５員の単環式芳香複素環、例えば１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００４０】
本明細書の上または本明細書の以下に明記する如き６員の単環式芳香複素環は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、特にヘテロ原子を１、２または３個含有する。そのような置換されていない６員の単環式芳香複素環の例には、これらに限定するものでないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）
−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００４１】
本明細書の上または本明細書の以下に明記する如きフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環は、フェニル、シクロヘキシルまたは各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、特にヘテロ原子を１、２または３個含有する５員もしくは６員の非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または芳香複素環と縮合していて各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＯ、ＳまたはＮ、より特別にはＯまたはＮからから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも２個、特にヘテロ原子を２または３個含有する非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または５員の芳香複素環であってもよい。そのような置換されていない二環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または８員もしくは９員の二環式芳香複素環、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００４２】
本明細書で前述したまたは後述する基Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環であってもよい。そのような非置換単環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または４、５、６もしくは７員の単環式芳香複素環、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記非置換二環式もしくは三環式複素環の例には、限定するものでないが、８員から１７員の二環式もしくは三環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばデカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４ア
ルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルである。
【００４３】
Ｒ３の定義において、Ｎ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００４４】
いずれかの変項がいずれかの成分（例えばアリール、Ｈｅｔ）に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００４５】
用語「Ｈｅｔ」または「Ｒ１」に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００４６】
用語「アリール」、「Ｈｅｔ」、「Ｒ１」または「Ｒ３」に含まれる炭素環もしくは複素環は、特に明記しない限り、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。このように、例えば複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよく、或は炭素環がナフタレニルの場合、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであり得る。
【００４７】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００４８】
Ｘが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がＲ２置換基と結合しそしてＣ（＝Ｏ）の炭素原子が
【００４９】
【化３】
0005443342.tif 000010
【００５０】
環の窒素と結合していることを意味する。このように、Ｘの定義において二価基の左部分がＲ２置換基と結合しそしてＸの定義において二価基の右部分が
【００５１】
【化４】
0005443342.tif 000011
【００５２】
環部分と結合している。
【００５３】
また、式（Ｉ）で表される化合物の中の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００５４】
置換基、例えばＲ４およびＲ５などの置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせを意図する。
【００５５】
治療用途の場合の式（Ｉ）で表される化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される
塩である。しかしながら、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００５６】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩は、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００５７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形成物（塩基付加塩形成物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンなどの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態物を酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００５８】
用語「塩」にはまた式（Ｉ）で表される化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライドまたはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００５９】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉ）で表される化合物ばかりでなくそれの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００６０】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化
されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００６１】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００６２】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。このように、式（Ｉ）で表される化合物が例えば（Ｅ）であるとして示す場合、このことは、その化合物に（Ｚ）異性体が実質的に存在しないことを意味する。
【００６３】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。式（Ｉ）で表される化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
【００６４】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合にはＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、１番目のＲ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【００６５】
式（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それらを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方
法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００６６】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」またはこれらのサブグループのいずれかを本明細書の以下で用いる時にはいつでも、これらにまたこれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００６７】
本発明の１番目の態様は、下記の化合物
【００６８】
【表７】
0005443342.tif 000012
【００６９】
を除くことを条件として、如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式
【００７０】
【化５】
0005443342.tif 000013
【００７１】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；
Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【００７２】
本発明は、また、下記の化合物
【００７３】
【表８】
0005443342.tif 000014
【００７４】
【表９】
0005443342.tif 000015
【００７５】
【表１０】
0005443342.tif 000016
【００７６】
【表１１】
0005443342.tif 000017
【００７７】
【表１２】
0005443342.tif 000018
【００７８】
を除くことを条件として、この上に示した態様に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物にも関する。
【００７９】
本発明の２番目の態様は、Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、特にＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、より特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８０】
本発明の３番目の態様は、ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８１】
本発明の４番目の態様は、ＡがＣＨを表し、特にＡがＣＨを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８２】
本発明の５番目の態様は、Ｒ１がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、特にピロリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル、６員の単環式芳香複素環、特にピリミジニル、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の芳香複素環、特にイミダゾピラゾリルまたはイミダゾチアゾリルを表しかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよい、好適には１または２個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。前記複素環の特別な置換基には、オキソ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；アミノ；モノ−もしくはジ
（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−、より特別には場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔが含まれる。
【００８３】
本発明の６番目の態様は、式（Ｉ’）
【００８４】
【化６】
0005443342.tif 000019
【００８５】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ａは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８６】
本発明の７番目の態様は、式（Ｉ”）
【００８７】
【化７】
0005443342.tif 000020
【００８８】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ａは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００８９】
本発明の８番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ａおよびＲ３ｂが各々独立してハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシを表す、特にＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がハロを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がクロロ表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９０】
本発明の９番目の態様は、式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ｃが水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ３ｃが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９１】
本発明の１０番目の態様は、ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９２】
本発明の１１番目の態様は、ＺがＣ１−６アルカンジイル、特にＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９３】
本発明の１２番目の態様は、Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９４】
本発明の１３番目の態様は、Ｒ８が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９５】
本発明の１４番目の態様は、Ｒ８がハロ；Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキルを表す、特にＲ８がハロまたはＣ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９６】
本発明の１５番目の態様は、Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは６員の芳香複素環が場合により好適には各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【００９７】
本発明の１６番目の態様は、下記の制限：
ａ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｂ）式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ”）で表される化合物、特にＲ３ａおよびＲ３ｂがハロ、より特別にはクロロを表しそしてＲ３ｃが水素を表す式（Ｉ”）で表される化合物である；
ｃ）ＡがＮを表す；
ｄ）ＡがＣＨを表す；
ｅ）破線が結合を表さない；
ｆ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｇ）Ｒ１がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式芳香複素環、特にピラゾリルまたはトリアゾリル、６員の単環式芳香複素環、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の芳香複素環を表しかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよく、特にオキソ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリール；アリールＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
ｈ）Ｒｘが水素を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００９８】
本発明の１７番目の態様は、下記の制限：
ａ）ＡがＣＨまたはＮを表す；
ｂ）破線がＡが炭素原子を表す場合の結合を表さない；
ｃ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｄ）ＺがＣ１−６アルカンジイルから選択される二価基を表す；
ｅ）Ｒｘが水素を表す；
ｆ）Ｒ１がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表しかつ前記複素環、例えばピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、イミダゾピラゾリルまたはイミダゾチエニルなどの各々が場合により各置換基がオキソ；場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｇ）Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは６員の芳香複素環が場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｈ）Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｉ）Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｊ）Ｒ８が水素を表す；
ｋ）アリールがフェニル、または置換基がハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基、特に１個の置換基で置換されているフェニルを表す；
ｌ）ＨｅｔがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環が場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００９９】
式（Ｉ）で表される好適な化合物を下記
【０１００】
【表１３】
0005443342.tif 000021
【０１０１】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択する。
【０１０２】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］の調製は一般に式（ＩＩ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。式（ＩＩ）で表される中間体は商業的に入手可能であるか或はＲ２−Ｘ１−ＮＨ２とホスゲンを適切な溶媒、例えばトルエンなどの存在下で反応させることで調製可能である。
【０１０３】
【化８】
0005443342.tif 000022
【０１０４】
前記反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体を用いることができ、例えば反応混合物を精製する目的などでエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体およびポリスチレンと結合させておいたトリス−２−アミノエチルアミ
ンと一緒に用いることができる。
【０１０５】
Ｘ１が直接結合を表す式（Ｉ−ａ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−１）で表す］の調製は、式（ＩＩ’）で表される中間体をＣｌ３ＣＯＣ（＝Ｏ）−ＣｌまたはＣ（＝Ｏ）Ｃｌ２と場合によりジエチルエーテル中のＨＣｌを存在させて適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなどの存在下で反応させた後に式（ＩＩＩ）で表される中間体と適切な溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１０６】
【化９】
0005443342.tif 000023
【０１０７】
Ｘが−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この式（ＩＶ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能である。
【０１０８】
【化１０】
0005443342.tif 000024
【０１０９】
Ｘ１が直接結合を表す式（Ｉ−ｂ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１）で表す］の調製は、Ｗ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＩＶ’）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ−メチル
モルホリンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１０】
【化１１】
0005443342.tif 000025
【０１１１】
ＸがＸ１−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−を表しかつＸ１が直接結合またはＺを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１１２】
【化１２】
0005443342.tif 000026
【０１１３】
Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）で表す］の調製は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＩＶ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１４】
【化１３】
0005443342.tif 000027
【０１１５】
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ２−６アルケンジイル−を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｅ）で表す］の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１６】
【化１４】
0005443342.tif 000028
【０１１７】
Ｒ２がＲ３を表しかつ前記Ｒ３がＲ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキルで置換されている（このＲ２を−Ｒ３’−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ４Ｒ５で表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｆ）で表す］の調製は、Ｗ４が適切な脱離基、例えばＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−などを表す式（ＸＶＩ）で表される中間体とＮＨＲ４Ｒ５を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。式（ＸＶＩ）で表される中間体の調製は、相当するＯＨ誘導体とＣＨ３−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃｌ−を適切な塩基、例えばピリジンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１８】
【化１５】
0005443342.tif 000029
【０１１９】
Ｒ１置換基がアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物の調製は、アミノ官能が適切な保護基、例えば第三ブチルオキシカルボニル基などで保護されている相当する化合物を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で用いることで実施可能である。前記保護されている化合物の調製は、本明細書の上に記述した合成プロトコルに従って実施可能である。
【０１２０】
ＸがＺを含有しかつ前記Ｚがアミノで置換されている（前記ＸをＺ１（ＮＨ２）−Ｘ２で表しかつＸ２はリンカーＸの残りを表す）式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｇ）で表す］の調製は、Ｐが適切な脱離基、例えば第三ブトキシカルボニルなどを表す式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１２１】
【化１６】
0005443342.tif 000030
【０１２２】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を更に式（Ｉ）で表される化合物を当該技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１２３】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させるに適することが当該技術分野で知られている手順に従って実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１２４】
Ｒ１またはＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物をＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｗ５［ここで、Ｗ５は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す］と適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどを存在させて反応させることでＲ１またはＲ２がＣ１−４アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−置換基を含有する化合物に変化させることができる。
【０１２５】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどと適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１２６】
また、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＬｉＢＨなどと適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＣＨ２−ＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１２７】
また、Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシカルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な酸、例えば塩酸などと反応させることでＲ１またはＲ２が置換されていない式（Ｉ）で表される化合物に変化させることも可能である。
【０１２８】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−５アルキル−カルボニル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ４などと適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＣ１−５アルキル−ＣＨ（ＯＨ）−置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１２９】
Ｒ１またはＲ２がＣ１−６アルキルオキシ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＢＢｒ３などと適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＯＨ置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１３０】
Ｒ１またはＲ２がカルボキシル置換基を含有する式（Ｉ）で表される化合物をＮ原子を少なくとも１個含有していて場合により置換されていてもよい単環式飽和複素環［この複素環はＮ原子を通してＣ（＝Ｏ）基と結合している］と適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２がＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−置換基を含有しかつＨｅｔが前記複素環を表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。この反応をまた迅速合成反応として実施することも可能であり、この反応では、迅速合成に適することが良く知られている適切な反応体、例えば適切な担体、例えばポリスチレンなどと結合させておいたジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などを用いる。また、反応混合物を精製する目的で、適切な迅速合成用反応体、例えばエテニルベンゼンと１−エテニル−４−（イソシアナトメチル）−ベンゼンの重合体などを用いることも可能である。
【０１３１】
本発明における式（Ｉ）で表される化合物および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有する可能性がある。当該技術分野で公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配液クロなどの如き方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いた物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態物を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【０１３２】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、液クロまたはＳＣＦ（超粒界流体）クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。
【０１３３】
前記中間体および出発材料の中の数種は公知化合物であり、商業的に入手可能であるか或は当該技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｐが適切な保護基、例えばベンジルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニル、例えばＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−または（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−などを表す式（Ｖ）で表される中間体に脱保護を受けさせることで実施可能である。
【０１３５】
【化１７】
0005443342.tif 000031
【０１３６】
この上に示した反応において、Ｐが例えばベンジルなどを表す場合の適切な脱保護条件は、脱保護をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたはＰｄ（ＯＨ）２など、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどの存在下で起こさせる条件である。Ｐが例えば（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−などを表す場合の適切な脱保護条件は、脱保護を適切な酸、例えばＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸などの存在下で適切な溶媒、例えばアセトニトリル、ジクロロメタンまたはアルコール、例えばプロパノールなどを存在させて起こさせる条件である。Ｐが例えばＣＨ３ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−などを表す場合の適切な脱保護条件は、脱保護を適切な酸、例えばＨＢｒなどの存在下でＮａ２ＳＯ３を存在させて起こさせるか或は脱保護を適切な塩基、例えばＫＯＨなどの存在下で適切な溶媒、例えば水、エチレングリコールまたはアルコール、例えばプロパノールなどを存在させて起こさせる条件である。
【０１３７】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいピラゾリルを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ａ）で表す］の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で場合によりナトリウムを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１３８】
【化１８】
0005443342.tif 000032
【０１３９】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいトリアゾリルを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＶＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で適切な塩基、例えばナトリウムなどを存在させるか或は適切な酸、例えば酢酸などを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１４０】
【化１９】
0005443342.tif 000033
【０１４１】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいピリミジニルを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ｃ）で表す］の調製は、式（ＶＩ）で表される中間体と式（ＩＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアルコール、例え
ばエタノールなどの存在下で場合によりナトリウムを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１４２】
【化２０】
0005443342.tif 000034
【０１４３】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいイミダゾピラゾリルを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ｄ）で表す］の調製は、式（Ｘ）で表される中間体を式（ＸＩ）で表される中間体と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡなどおよび適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で反応させた後にＰＯＣｌ３と適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この式（Ｘ）で表される中間体と式（ＸＩ）で表される中間体の反応をまた適切な活性化剤、例えばＣｌ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌなど、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で実施することも可能である。別法として、式（Ｘ）で表される中間体と式（ＸＩ）で表される中間体から式（Ｖ−ｄ）で表される中間体をＰＯＣｌ３の存在下で直接生じさせることも可能である。
【０１４４】
【化２１】
0005443342.tif 000035
【０１４５】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいオキサジアゾールを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ｅ−１）で表す］の調製は、式
（Ｘ）で表される中間体を式（ＸＸＩ）で表される中間体と適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡなどおよび適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で反応させた後に結果として生じた式（ＸＸＩＩ）で表される中間体をＢｕｒｇｅｓｓ試薬（ＣＡＳ  ２９６８４−５６−８）と適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４６】
【化２２】
0005443342.tif 000036
【０１４７】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいオキサジアゾールを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ｅ−２）で表す］の調製は、式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＸＩＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えば水素化ナトリウムなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４８】
【化２３】
0005443342.tif 000037
【０１４９】
Ｒ１が場合により置換されていてもよいイミダゾチアゾールを表す式（Ｖ）で表される中間体［この中間体をＲ１ａが任意の置換基を表す式（Ｖ−ｆ）で表す］の調製は、式（ＸＩＩ）（以下を参照）で表される中間体とＢｒ２をＨＢｒ／酢酸の存在下で反応させた後に結果として生じた式（ＸＸＶ）で表される中間体と２−アミノ−チアゾールを適切な溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５０】
【化２４】
0005443342.tif 000038
【０１５１】
式（Ｖ）で表される中間体のＲ１が置換されていない複素環またはトリアゾロンを表す場合には、それをＷ１−Ｒ１ａ［ここで、Ｗ１は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロまたはブロモなどを表す］と適切な塩基、例えばＮａＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどの存在下で反応させることで適切な置換基Ｒ１ａを導入することができる。
【０１５２】
Ｐが例えばベンジルなどである式（Ｘ）で表される中間体の調製は、相当するエステルに加水分解を適切な酸、例えばＨＣｌなどまたは適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下で適切な溶媒、例えばジオキサンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。さもなければ、Ｐが（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｘ）で表される中間体の調製は、相当するエステルに加水分解を適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアルコール、例えばエタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。相当するエステルの調製は、保護されているピペリジン／ピペラジンと４位が適切な脱離基、例えばクロロ、例えばフルオロなどで置換されている安息香酸エチルを適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５３】
式（ＶＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩ）で表される中間体とＣＨ３Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２を反応させることで実施可能である。
【０１５４】
【化２５】
0005443342.tif 000039
【０１５５】
式（ＶＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体とＣＨ３Ｏ−ＣＨ（ＯＣＨ３）−Ｎ（ＣＨ３）２を反応させることで実施可能である。
【０１５６】
【化２６】
0005443342.tif 000040
【０１５７】
Ｐが第三ブチルオキシカルボニルを表す式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノンとＣ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチル−エチル）ジ炭酸エステルを適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。Ｐがベンジルを表す式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノンと臭化ベンジルを適切な塩基、例えばＮａ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５８】
式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（Ｘ）で表される中間体とＮＨ３を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどおよび適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１５９】
Ｘ１が直接結合を表しそしてＲ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキル置換基を含有しかつＨｅｔが式（ＸＸＸＩＩ）で表されるＮ含有単環式飽和複素環を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この式（ＩＩ）で表される中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体と式（ＸＸＶＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。その後、次の段階で、その結果として生じた式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばボランなどの存在下で適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどを存在させて受けさせることで式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を生じさせることができ、その後、それにホスゲンを用いた変換をＨＣｌを存在させてジエチルエーテルおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルなど中で受けさせることで式（ＩＩ−ａ）で表される中間体を生じさせることができる。また、式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間
体にホスゲンを用いた変換をジエチルエーテル中のＨＣｌおよび適切な溶媒、例えばトルエンまたはアセトニトリルまたはジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで式（ＩＩ−ｂ）で表される中間体を生じさせることも可能である。
【０１６０】
【化２７】
0005443342.tif 000041
【０１６１】
Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキル置換基を含有する式（ＩＩ’）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ’−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＩＸ）で表される中間体とＷ６が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで式（ＩＩ’−ａ）で表される中間体を生じさせることで実施可能であり、それに変換を中間体（ＸＸＶＩＩＩ）に関して本明細書の上に記述したようにして受けさせることで式（ＩＩ−ａ）で表される中間体を生じさせることができる。
【０１６２】
【化２８】
0005443342.tif 000042
【０１６３】
式（ＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩＸ）で表される中間体に加水分解をＬｉＯＨ、酸、例えばＨＣｌなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルを置換基として含有する式（ＸＸＩＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸＩＸ−ａ）で表す］の調製は、Ｗ７が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＸＸＸ）で表される中間体と式（ＸＸＩ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。以下に示す如き式（ＸＸＸ−ａ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＸＩ）で表される中間体とＮ−ブロモスクシニミドを２，２’−（１，２−ジアゼンジイル）−ビス［２−メチルプロパンニトリル］および適切な溶媒、例えばＣＣｌ４などの存在下で反応
させることで実施可能である。Ｘ１がＣＨ２を表す式（ＸＸＸＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＸＸＸＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体とナトリウム金属を式Ｃ１−４アルキル−ＯＨで表される適切なアルコールの存在下で反応させた後に適切な酸、例えば硫酸などを添加することで実施可能である。式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩ’−ｂ）で表される中間体を１，１−ジメチルエチル−亜硝酸エステル、ＣｕＣｌ２、１，１−ジクロロエテンと適切な溶媒、例えばアセトニトリルなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６４】
【化２９】
0005443342.tif 000043
【０１６５】
式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）で表される中間体の調製は、Ｘ１が保護（Ｐ、例えば第三ブチルオキシカルボニル）されているアミノ基で置換されている式（ＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＶ−ａ）で表す］と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な脱水（連成）剤、例えばＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイド（ＨＣＴＵ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウム（ＴＢＴＵ）またはシアノホスホン酸ジエチル（ＤＥＣＰ）［場合によりヒドロキシベンゾトリアゾールまたはクロロヒドロキシベンゾトリアゾールと組み合わせてもよい］などの存在下で適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどを存在させて場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エタンアミンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６６】
【化３０】
0005443342.tif 000044
【０１６７】
Ｘ１がＣＨＯＨを表す式（ＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＶ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＸＶＩＩ）で表される中間体に還元をＺｎＢｒ２、Ｓｉ（ＣＨ３）３−ＣＮおよび酸、例えばＨＣｌなどの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて受けさせることで実施可能である。式（ＸＶＩＩ）で表される中間体の調製は、Ｗ８が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される中間体とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをＢｕＬｉおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６８】
【化３１】
0005443342.tif 000045
【０１６９】
薬理学的部分
この上に既に示したように、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモンの濃度、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることに関する。本発明は、また、１種以上の満腹ホルモンの濃度を高くすることが有効であり得る疾患、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いることにも関する。特に、血漿または門脈血、より特別には血漿中のＧＬＰ−１濃度が高くなる。ＧＬＰ−１濃度が高い、例えば血漿中ＧＬＰ−１濃度が高いか或は門脈血中ＧＬＰ−１濃度が高いは、ＤＧＡＴ１阻害剤を摂取した被験体のＧＬＰ−１濃度が同じ条件下であるがＤＧＡＴ１阻害剤を摂取していない被験体に比べて高いか或は増加することを意味する。特に、空腹状態または食後、より特別には食後にＧＬＰ−１の濃度が高くなる。ＧＬＰ−１の濃度を高くする化合物の治療的用途には、これらに限定するものでないが、学習の改善、神経保護の強化および／または中枢神経系の疾患もしくは障害の症状の軽減、例えば神経発生のモジュレーションなどによる軽減、および例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、卒中、大出血、脳血管発作、ＡＤＤおよび神経精神病学的症候群の軽減、肝臓幹細胞／前駆細胞から機能的膵臓細胞への変換、ベータ細胞劣化の防止およびベータ細胞増殖の刺激、膵炎の治療、肥満症の治療、食欲の抑制および満腹の誘発、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療、心筋梗塞および卒中に関連した罹病率および／または死亡率の低下、Ｑ波心筋梗塞が存在しないことで特徴づけられる急性冠不全症候群の治療、術後異化作用変化の軽減、冬眠心筋または糖尿病性心筋症の治療、血漿血中ノルエピネフリン濃度の抑制、尿ナトリウム排泄の増加、尿カリウム濃度の低下、毒性循環血漿量過多に関連した疾患もしくは障害、例えば腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫および高血圧などの治療、強心応答の誘発および心筋収縮能の向上、多嚢胞性卵巣症候群の治療、呼吸困難の治療、消化管以外の経路、即ち静脈内、皮下、筋肉内、腹腔または他の注射もしくは輸液による栄養の改善、腎症の治療、左心室の収縮機能障害、例えば左心室駆出率異常など
による障害の治療、十二指腸後運動性の抑制（例えば消化管障害、例えば下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの治療または予防および内視鏡手術における前投薬として）、重症疾患多発神経障害（ＣＩＰＮ）および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療、トリグリセリド濃度のモジュレートおよび脂質異常症の治療、虚血後の血流再潅流によって引き起こされる器官組織損傷（例えば脳組織損傷）の治療、虚血性および再潅流脳組織の機能の改善、冠動脈心疾患リスク因子（ＣＨＤＲＦ）症候群の治療が含まれる。ＧＬＰ−１濃度を高くすることが有効であり得るさらなる病気には、これらに限定するものでないが、虚血性気絶心筋、虚血性／再潅流障害、急性心筋梗塞、左心室機能障害、血管疾患、神経障害（２型糖尿病に関連した末梢感覚神経障害を包含）、骨関連疾患（骨粗しょう症を包含）、肥満症、糖尿病が含まれる。ＤＧＡＴ阻害剤は、ＧＬＰ−１に作用することから、また、心臓保護を与える目的でも使用可能である。この上に示した適応症を裏付ける引用文献には、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０３（２）巻、２９３−３０１頁（２００７）；米国特許第７，１８６，６８３号；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１２巻、Ｎｏ．１、３０３−３０８頁（２００５）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４巻、１４６−１５１頁（２００５）；ＵＳ２００７／００２１３３９（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）が含まれる。
【０１７０】
式（Ｉ）で表される本化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物は、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を薬剤として用いること、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることに関する。特に、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患、例えば上述した疾患および障害などを予防または治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１７１】
ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤が上述した有用性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、そのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）にＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１７２】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１７３】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、それを薬剤として用いること、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることにも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害を予防または治療するための薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物を用いることにも関する。ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害には、これらに限定するものでないが、代謝障害、
例えば肥満症および肥満症関連障害（末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、およびそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症および非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄および血管狭窄など、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫および内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌および卵巣癌など、およびＤＧＡＴ機能、特にＤＧＡＴ１機能のモジュレーション、特に阻害に敏感または反応する他の病気および疾患が含まれる。
【０１７４】
ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る個々の疾患または障害は、肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病、特に２型糖尿病から選択される。
【０１７５】
式（Ｉ）で表される化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそれに苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１７６】
本発明は、また、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための組成物も提供する。前記組成物は、式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に許容される担体を含有して成る。
【０１７７】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により塩の形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製す
ることも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１７８】
本発明の化合物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
【０１７９】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１８０】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０１８１】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１８２】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物に含有させる式（Ｉ）で表される化合物の量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０１８３】
ＤＧＡＴ阻害剤が上述した効果を示しそして／またはＤＧＡＴ阻害剤がＧＬＰ−１の濃度に対して示す効果を鑑み、本発明は、また、
ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とジペプチジルペプチダーゼ−４−阻害剤（ＤＰＰ−４阻害剤）の組み合わせ［ＤＰＰ−４は、いろいろな組織、例えば肝臓、肺、腎臓、消化管刷子縁膜、リンパ球、内皮細胞など中に幅広く発現する膜貫通細胞表面アミノペプチダーゼである。ＤＰＰ−４は、２番目のアミノ末端位置にプロリンまたはアラニン残基を有するペプチドを開裂させる。いろいろな消化管ホルモンがＤ
ＰＰ−４、中でもＧＬＰ−１の基質である。このようにＤＰＰ−４阻害剤はＧＬＰ−１の開裂を抑制することでＧＬＰ−１の濃度上昇をもたらす。従って、この上に示した如き組み合わせは、ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤とＤＰＰ４阻害剤の活性を組み合わせる目的で使用可能である。ＧＬＰ−１の濃度が高くなるようにＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物をＤＰＰ４阻害剤と一緒に投与することで様々な機構を標的にすることができる。このようにして、前記組み合わせを用いると、ＤＧＡＴ阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤を単一治療薬として投与した時に比べて、ＧＬＰ−１の濃度を所望通り高くするに必要なＤＧＡＴ阻害剤およびＤＰＰ４阻害剤の投薬量を低くすることができる。従って、そのような組み合わせを用いるとＧＬＰ−１の濃度を高くする活性を妨害することなく単一治療薬が示す副作用を軽減またはなくすことが可能になる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＤＰＰ４阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＤＰＰ４阻害剤をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＤＰＰ４阻害剤は、公知のＤＰＰ４阻害剤、例えばシタグリプチン、ビルダグリプチンおよびサクサグリプチンなどであり得る］、
ｂ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせ［前記ＧＬＰ−１類似物は、ＧＬＰ−１受容体の作動薬であるとして見なすことができる。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＧＬＰ−１類似物の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＧＬＰ−１類似物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＧＬＰ−１類似物は、公知のＧＬＰ−１類似物、例えばエキセナチド、エキセナチドＬＡＲまたはリラグルチドなどであり得る］、
ｃ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗糖尿病薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗糖尿病薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧ
ＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗糖尿病薬は、公知の抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、グリベンクラミド、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、レパグリニド、グリメピリド、アカルボース、グリカジド、グリピジド、ナテグリニド、トルブタミド、蛋白質チロシンホスファターゼ１阻害剤または１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤などであり得る］、
ｄ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせ［ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、インスリン分泌促進剤でありかつｃＡＭＰの加水分解を抑制することでＧＬＰ−１のシグナル伝達を向上させることが知られている。また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤と組み合わせることが可能な前記ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ１０ＡまたはＰＤＥ１１Ａ阻害剤は、公知のＰＤＥ阻害剤、例えばパパベリン、ＰＱ−１０、ジピリダモール、イブジラストまたはタダラフィルなどであり得る］、
ｅ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と食欲抑制剤の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）食欲抑制剤をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記食欲抑制剤は、公知の食欲抑制剤、例えばシブトラミンおよびフェンテルミンなどであり得る］、
ｆ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬、例えばＣＢ１拮抗薬またはインバースアゴニストなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを
治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記ＣＮＳ（中枢神経系）作用様式を有する抗肥満薬は、公知の抗肥満薬、例えばリモナバント、オルリスタット、ＳＬＶ−３１９またはＭＫ−０３６４などであり得る］、
ｇ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬、例えば３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ＦＸＲ（ファルネソイドＸ受容体）およびＬＸＲ（肝臓Ｘ受容体）リガンド、コレスチラミン、フィブレート、ニコチン酸およびアスピリンなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と脂質低下薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）脂質低下薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記脂質低下薬は、公知の脂質低下薬、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、ダルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチンなどであり得る］、
ｈ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどの組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブラートなどをＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である］、
ｉ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせ［また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と抗高血圧薬の組み合わせを薬剤として用いることも可能である。本発明は、また、（ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物と（ｂ）抗高血圧薬をＧＬＰ−１の濃度上昇またはＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病または肥満症などを治療する時に同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ製剤として含
有して成る製品にも関する。そのような組み合わせまたは製品のいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよいか或はそれらの各々を製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤として存在させることも可能である。本発明に従うＤＧＡＴ阻害剤と組み合わせることが可能な前記抗高血圧薬は、公知の抗高血圧薬、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミドなど、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリルなど、Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤、例えばジゴキシンなど、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラット、サンパトリラットおよびファシドトリルなど、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンなど、特にバルサルタン、レニン阻害剤、例えばジテキレン、ザンキレン、テルラキレン、アリスキレン、ＲＯ  ６６−１１３２およびＲＯ−６６−１１６８など、β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロールなど、強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノンなど、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミルなど、アルドステロン受容体拮抗薬およびアルドステロン合成酵素阻害剤などであり得る］、
にも関する。
【０１８４】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものである。
【０１８５】
実験部分
本明細書では以降、用語「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｐｄ（ＯＨ）２」は水酸化パラジウムを意味し、「ＰＯＣｌ３」は三塩化燐を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ジナトリウム塩を意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」または「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジ−メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「Ｎａ２ＳＯ３」は亜硫酸ジナトリウム塩を意味し、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は２−プロパノールを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「ＨＣＴＵ」は１−［ビス（ジメチル−アミノ）メチレン］−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−ヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイドを意味する。
【０１８６】
Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎ（商標）フィルターはＡｒｇｏｎａｕｔ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ  ９４４０４、米国）の製品であり、組み合わせ化学用途においてサンプルから水を除去する能力を有する修飾形態のケイソウ土が入っている短いカラムである。
【０１８７】
Ｅｘｔｒｅｌｕｔ（商標）はＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）の製品であり、ケイソウ土が入っている短いカラムである。
【０１８８】
いろいろな化合物の精製を以下に示す方法の中の１つを用いた逆相高性能液クロで実施した（方法Ａ、方法Ｂおよび方法Ｃを用いた化合物手順に示す）。必要ならば、当業者は分離に関してより最適な結果が得られるようにそのような方法を若干調整することができるであろう。
【０１８９】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ））８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。２種類の可動相を用いた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、流量を４０ｍｌ／分にしてＡが８５％でＢが１５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分間かけてＡが１０％でＢが９０％になるように勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分間かけてＢが１００％になるように勾配をかけそして４分間保持した。
【０１９０】
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。２種類の可動相を用いた（相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、流量を４０ｍｌ／分にしてＡが８５％でＢが１５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分間かけてＡが１０％でＢが９０％になるように勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分間かけてＢが１００％になるように勾配をかけそして４分間保持した。
【０１９１】
ＨＰＬＣ方法Ｃ
生成物の精製を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。３種類の可動相を用いた（相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、流量を４０ｍｌ／分にしてＡが７５％でＢが２５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分間かけてＢが５０％でＣが５０％になるように勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分間かけてＣが１００％になるように勾配をかけそして４分間保持した。
【０１９２】
Ａ．中間体の製造
（実施例Ａ１）
ａ）中間体１の製造
【０１９３】
【化３２】
0005443342.tif 000046
【０１９４】
４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］安息香酸エチルエステル（５８ｇ）をＨＣｌ水溶液（４３０ｍｌ、２Ｎ）に入れて懸濁させた後、その反応混合物を１００℃で１７時間撹拌した。水を蒸発で除去し、ジオキサンを用いた共蒸発を２回実施し、その残留物をＥｔ２Ｏに入れて懸濁させた後、濾過することで中間体１（・２ＨＣｌ）を青色の固体として５５．４ｇ（８４％）得た。
ｂ）中間体２の製造
【０１９５】
【化３３】
0005443342.tif 000047
【０１９６】
１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミンの硫酸塩（２：１）（１．４８ｇ、０．００５８８７モル）と中間体１（２．５ｇ、０．００６７７モル）とＨＯＢｔ（１．０８ｇ、０．００７０６４モル）とＨＢＴＵ（２．６８ｇ、０．００７０６４ミリモル）をＤＭＦ（２２ｍｌ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（３ｍｌ、０．０１７６６モル）を滴下した後の反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１７０ｍｌ、半飽和）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）を加えた。生じた沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２ＯそしてＥｔＯＡｃで洗浄した後、乾燥させることで中間体２をピンク色の粉末として１．９３ｇ（６８％）得た。
ｃ）中間体３の製造
【０１９７】
【化３４】
0005443342.tif 000048
【０１９８】
中間体２（１．９ｇ）をジオキサン（２８ｍｌ）に溶解させた後、その溶液にＰＯＣｌ３（２８ｍｌ）を加えた。その反応混合物を４０℃に９０分間、６０℃に９０分間そして８０℃に２時間加熱した。その後、ＰＯＣｌ３を留出させ、その残留物をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させた後、氷冷Ｎａ２ＣＯ３溶液（半飽和）で処理した。その有機材料をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ  ６０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１：１から１：０に至らせる勾配）で精製することで中間体３を黄色粉末として１．３ｇ（７３％）得た。
ｄ）中間体４の製造
【０１９９】
【化３５】
0005443342.tif 000049
【０２００】
中間体３（０．５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解させて、それに水添をＰｄ（ＯＨ）２（０．１ｇ）の存在下で１７時間受けさせた。その反応混合物をセライトの上に置いて濾過し、ＴＨＦ／ＣＨ３ＯＨ（１／１）で洗浄した後、蒸発させることで中間体４を黄色粉末として０．３９６ｇ得た。
（実施例Ａ２）
ａ）中間体５の製造
【０２０１】
【化３６】
0005443342.tif 000050
【０２０２】
４−（４−アセチルフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１２．１６ｇ、０．０４モル）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００ｍｌ）の混合物を撹拌しながら１２０℃（オイルバス）で４８時間還流させた。その後、その混合物を冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで中間体５を８．７ｇ得た。
ｂ）中間体６および７の製造
【０２０３】
【化３７】
0005443342.tif 000051
【０２０４】
ナトリウム（０．０９６ｇ、０．００４モル）とＥｔＯＨ（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）の混合物を室温で溶液が得られるまで撹拌した。（２−フェニルエチル）−ヒドラジンの硫酸塩（０．４６８ｇ、０．００２モル）を加えた後の混合物を２０分間撹拌した。中間体５（０．５３９ｇ、０．００１５モル）を加えた後の混合物を８５℃で１４４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）に入れて撹拌した後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅフィルターの上に置いて乾燥させた後、有機層を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。異なる２種類の生成物画分を集めた後、各画分の溶媒を蒸発させることで中間体６および中間体７を得て、残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｃ）中間体８の製造
【０２０５】
【化３８】
0005443342.tif 000052
【０２０６】
中間体６（０．０９１ｇ、０．０００２１モル）とＨＣｌ／２−プロパノール（１．５ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた（４０℃でＮ２流を用いて）。その粗残留物を乾燥させることで中間体８（・２ＨＣｌ）を０
．０８５ｇ得た。
（実施例Ａ３）
ａ）中間体９の製造
【０２０７】
【化３９】
0005443342.tif 000053
【０２０８】
ナトリウム（０．０３６ｇ、０．００１５モル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温でこの混合物が溶液になるまで撹拌した。その後、その溶液にＮ−シクロヘキシルグアニジンの硫酸塩（２：１）（０．２８５ｇ、０．０００７５モル）を加えた後、その混合物を室温で１５分間撹拌した。中間体５（０．５３９ｇ、０．００１５モル）を加えた後の混合物を８５℃で１８８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）に入れて撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅフィルターの上に置いて濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。高純度画分を集めた後、処理することで中間体９を０．３３ｇ得て、それをそのまま次の反応で用いた。
ｂ）中間体１０の製造
【０２０９】
【化４０】
0005443342.tif 000054
【０２１０】
中間体９（０．３３０ｇ、０．０００７５モル）とＨＣｌ／２−プロパノール（３ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（６ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒をＮ２下４０℃で蒸発させた後、その粗残留物を乾燥させることで中間体１０（・２ＨＣｌ）を０．３０７ｇ得た。
（実施例Ａ４）
ａ）中間体１１の製造
【０２１１】
【化４１】
0005443342.tif 000055
【０２１２】
４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（６．４ｇ、０．０２００モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（２００ｍｌ、０．２００モル）を加えた。その混合物を５０℃で４時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（２００ｍｌ）を添加すると生成物が沈澱してきた。その生成物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体１１を４．８ｇ得た。
ｂ）中間体１２の製造
【０２１３】
【化４２】
0005443342.tif 000056
【０２１４】
中間体１１（６．７ｇ、０．０２２０モル）とＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩（４．７９ｇ、０．０２５０モル）と１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３．３８ｇ、０．０２５０モル）とＤＭＦの混合物を室温で３０分間撹拌した。その溶液の中にＮＨ３を５分間通し（氷で冷却しながら）た後、その混合物を室温で１８時間撹拌した。再び、その溶液の中にＮＨ３を５分間通した後、その混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を加えると生成物が沈澱してきた。生成物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで中間体１２を５．７７ｇ（８５％）得た。
ｃ）中間体１３の製造
【０２１５】
【化４３】
0005443342.tif 000057
【０２１６】
中間体１２（１．５ｇ、０．００５モル）と１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２０ｍｌ）の混合物を１２０℃で５時間撹拌した。その混合物を冷却した。生成物が沈澱し、それを濾過で取り出し、洗浄（ＤＩＰＥ）した後、乾燥させることで中間体１３を１．１７０ｇ（６５％）得た。
ｄ）中間体１４の製造
【０２１７】
【化４４】
0005443342.tif 000058
【０２１８】
中間体１３（０．１８０ｇ、０．０００５モル）とブチルヒドラジンエタンジオエート（１：１）（０．１０７ｇ、０．０００６モル）とＨＯＡｃ（４ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発（Ｎ２流下５０℃で）させることで中間体１４を０．１９２ｇ得て、それをそのまま次の反応段階で用いた。
ｅ）中間体１５の製造
【０２１９】
【化４５】
0005443342.tif 000059
【０２２０】
中間体１４（０．１９２ｇ、０．０００５モル）とＨＣｌ／２−プロパノール（１．５ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発（Ｎ２流下５０℃で）させることで中間体１５（・２ＨＣｌ）を０．１７９ｇ得て、それをそのまま次の反応（実施例Ｂ２ｃ）で用いた。
（実施例Ａ５）
ａ）中間体１６の製造
【０２２１】
【化４６】
0005443342.tif 000060
【０２２２】
４−［４−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．０３２モル）と２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−１−ブタノン（０．０４モル）とＮａ２ＣＯ３（０．０８モル）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４０℃に一晩加熱した。その混合物を濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。油状残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで取り上げて撹拌した後、分離を起こさせた。その有機層を乾燥させ、濾過した後、小体積になるまで蒸発させた。油状残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１／１／１）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を再びシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを１／１／１）で精製した。高純度画分を集めた後、蒸発させた。油状残留物（１２ｇ）の結晶化をＥｔ２Ｏを用いて実施することで中間体１６を９ｇ（５２％）得た。
ｂ）中間体１７の製造
【０２２３】
【化４７】
0005443342.tif 000061
【０２２４】
Ｎａ２ＳＯ３（１ｇ）を４８％のＨＢｒ溶液（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１０分間撹拌した。中間体１６（０．０６２モル）を加えた。その混合物を撹拌しながら５時間還流させた。その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体１７（・ＨＢｒ）を２１ｇ（７２％）得た。
（実施例Ａ６）
ａ）中間体１８の製造
【０２２５】
【化４８】
0005443342.tif 000062
【０２２６】
４−［４−（１，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル（０．００６３モル）と（１−クロロエチル）ベンゼン（０．００６３モル）とＫＯＨ（０．００６３モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら７０℃に一晩加熱した後、その混合物を冷却して、氷／Ｈ２Ｏの中に注ぎ出した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。その残留物の再結晶化をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて実施した後、高純度の生成物を濾過で集めることで中間体１８を１ｇ（３８％）得た。
ｂ）中間体１９の製造
【０２２７】
【化４９】
0005443342.tif 000063
【０２２８】
中間体１８（６．０８ｇ、０．０１５０ｇ）とＮａＨＳＯ３（０．７８ｇ、０．００７５モル）をＨＢｒ（５ｍｌ、４８％）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４８時間還流させた。次に、溶媒を蒸発させた。その残留物をアルカリ水溶液で洗浄した。その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせ、その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離剤：最初にＥｔＯＡｃに続いてＣＨ３ＯＨ（中間体１９をもたらす）］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体１９を１．５ｇ（２９％；融点：１７８−１８０℃）。
（実施例Ａ７）
ａ）中間体２０の製造
【０２２９】
【化５０】
0005443342.tif 000064
【０２３０】
Ｎ２雰囲気下の反応。４−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．３９モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（２１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら１４０℃に加熱した。［（ジメチルアミノ）メチレン］ヒドラジンカルボン酸エチルエステル（０．４６５モル）を４分割して添加したが、各画分を２０分後に添加した。その反応混合物を１４０℃で３時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した。Ｈ２Ｏ（８００ｍｌ）を加え、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃、２４時間、穏やかなＮ２流下）させる
ことで中間体２０を１３４ｇ（１００％）得た。
ｂ）中間体２１の製造
【０２３１】
【化５１】
0005443342.tif 000065
【０２３２】
中間体２０（０．２７モル）と２−ブロモプロパン（０．７８モル）とＣｓ２ＣＯ３（０．３９モル）をＤＭＡ（５８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で５時間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。その混合物を水（１５００ｍｌ）の中に注ぎ出した。ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を加えた。層分離を起こさせた。その有機層を水（５ｘ１．０Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに入れて撹拌し、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃）させることで中間体２１を７２．８ｇ得た。
ｃ）中間体２２の製造
【０２３３】
【化５２】
0005443342.tif 000066
【０２３４】
中間体２１（１９９ｇ、０．５１モル）をＣＨ２Ｃｌ２［８００ｍｌ、ｃ．ｐ．（化学的に高純度）］に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。ＨＣｌ（１．１８モル、ｃ．ｐ．）を加えた後の反応混合物を４０℃になるまでゆっくり加熱した。その反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＨＣｌ（５０ｍｌ、ｃ．ｐ．）を加えた後の混合物を４０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。層分離を起こさせた。その水層をアルカリ性にした（ｐＨ＝１０になるまで）。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、その有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＡｃに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃）させることで中間体２２を１０３ｇ（７０％）得た。
（実施例Ａ８）
ａ）中間体２３の製造
【０２３５】
【化５３】
0005443342.tif 000067
【０２３６】
１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミンの硫酸塩（２：１）（４６ｇ、０．１９２８モル）と中間体１（８９ｇ、０．２４１モル）と６−クロロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（３．３ｇ、０．０１９２８モル）とＨＣＴＵ（９５．７ｇ、０．２３１４モル）をＤＭＦ（５３０ｍｌ）に溶解させた。その反応混合物にＤＩＰＥＡ（１６５ｍｌ、０．９６４モル）を５分以内に加えた後、その混合物を室温で１７間撹拌した。その反応混合物にＮａ２ＣＯ３水溶液（半飽和）を加え、有機材料
をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その粗材料をＥｔ２Ｏに入れて懸濁させた後、濾過することで中間体２３をピンク色の粉末として６０．４ｇ（７５％）得た。
ｂ）中間体２４の製造
【０２３７】
【化５４】
0005443342.tif 000068
【０２３８】
中間体２３（３０ｇ）をジオキサン（２５０ｍｌ）に溶解させた。その溶液にＰＯＣｌ３（２５０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を４０℃に１時間加熱した後、ジオキサン（１００ｍｌ）を加えて加熱を８０℃で２時間継続した。その後、ＰＯＣｌ３を留出させ、その残留物をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させた後、氷冷Ｎａ２ＣＯ３水溶液（半飽和）で処理した。有機材料をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ  ６０、ＥｔＯＡｃ）で精製した。最も奇麗な画分をＥｔ２Ｏに入れて懸濁させた後、濾過することで中間体２４を褐色の粉末として１６．８８ｇ（５９％）得た。
ｃ）中間体２５の製造
【０２３９】
【化５５】
0005443342.tif 000069
【０２４０】
中間体２４（１６．８ｇ）をＣＨ３ＯＨ（３３０ｍｌ）に溶解させた。その溶液に水添をＰｄ（ＯＨ）２（８．４ｇ）の存在下で６時間受けさせた。セライトを用いた濾過を行った後、溶媒を蒸発させることで中間体２５を黄色の粉末として１３．２８ｇ得た。
（実施例Ａ９）
ａ）中間体２６の製造
【０２４１】
【化５６】
0005443342.tif 000070
【０２４２】
二塩化（＋−）−２−［１−（４−クロロベンゾイル）プロピル］−２，４−ジヒドロ−４−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンの一水化物（０．００８７モル）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１０ｍｌ）に入れて−２０℃になるまで冷却した後、その混合物を室温になるまでゆっくり温めた。その混合物をＨ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、固体を濾過で取り出した。その沈澱物の結晶化を２−プロパノールを用いて実施した。生成物を真空下１００℃で２４時間乾燥させた。収量：中間体２６を２．９ｇ（７８％）。
（実施例Ａ１０）
ａ）中間体２７の製造
【０２４３】
【化５７】
0005443342.tif 000071
【０２４４】
４−フルオロ安息香酸エチルエステル（１７．５１ｇ、０．１０４モル）と１−ベンジル−ピペラジン（３６．８３ｇ、０．２０９モル）をＤＭＡ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら１５時間還流させた。その反応混合物を室温に到達させた後、±７５０ｍｌのＨ２Ｏの中に撹拌しながら注ぎ込んだ。固体部分を濾過で取り出し、多量の水で洗浄し、真空下５０℃で１５時間乾燥させ、１５０ｍｌのｉＰｒＯＨを用いて再結晶化させ、濾過で取り出し、ｉＰｒＯＨで洗浄した後、真空下５０℃で４８時間乾燥させることで中間体２７を２７．１１ｇ（８０％）得た。
ｂ）中間体２８の製造
【０２４５】
【化５８】
0005443342.tif 000072
【０２４６】
中間体２７（１４．００１ｇ、０．０４３２モル）を水酸化ナトリウム（８６ｍｌ、０．０８６モル）に撹拌しながら加えた。その反応混合物を撹拌しながらこれに１，４−ジオキサン（１７５ｍｌ）を穏やかに加えた。濁った混合物が生じた。その混合物を４５℃に加熱すると生成物が３０分で溶解した。その反応混合物を２０時間加熱した後、氷水内で冷却し、そして１ＭのＨＣｌ（８６ｍｌ）を加えた。生成物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、真空下５０℃で乾燥させることで中間体２８を１２．１６ｇ（９５％）得た。ｃ）中間体２９の製造
【０２４７】
【化５９】
0005443342.tif 000073
【０２４８】
中間体２８（４０５．３４４ｍｇ、１．３６８ミリモル）と１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミンの二塩酸塩（３３８ｍｇ、１．３６８ミリモル）にＰＯＣｌ３（５ｍｌ、５３．６４２ミリモル）を加えた。その微細な懸濁液を１００℃で一晩撹拌した。その反応混合物を氷の上に注ぎ込んだ後、１時間撹拌した。氷浴で冷却を行いながらＤＣＭをいくらか加えた後、５０％のＮａＯＨでアルカリ性にした。その結果として生じ
た塩を濾過で除去した後、ＤＣＭ層を分離した。その水層を前記塩と一緒にして混合した後、ＤＣＭを用いた抽出を２回実施した。ＤＣＭ層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。２種類の可動相を用いた勾配をかけた。相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、溶離剤を蒸発させた。その残留物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体２９を２５４ｍｇ（４３％）得た。
ｄ）中間体３０の製造
【０２４９】
【化６０】
0005443342.tif 000074
【０２５０】
中間体２９（１．２７９ｇ、２．９４３ミリモル）に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いた水添をＮ２雰囲気下メタノール（１５０ｍｌ）中で受けさせた。その反応混合物をＨ２雰囲気下２５℃で１当量の水素が吸収されるまで撹拌した。触媒をジカライトを用いた濾過で除去した後、その残留物に蒸発を受けさせることで中間体３０を９５９ｍｇ（９５％）得た。
（実施例Ａ１１）
中間体３１および中間体３２の製造
【０２５１】
【化６１】
0005443342.tif 000075
【０２５２】
ピロリジン（１５．８４ｇ、０．２２３モル）をＣＨ３ＣＮ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに２，６−ジクロロ−４−クロロメチル−フェニルアミン（１１ｇ、０．０４４５モル）を分割して加えた。その反応混合物を水浴の中に置いた（発熱反応）。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）と５０％飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）に溶解させた。その混合物を１５分間撹拌した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させ、そしてトルエンを用いた共蒸発を実施した。その油状残留物（１１．４６ｇ）をＤＩＰＥ（３０ｍｌ）に入れて１５分間撹拌した後、ＤＩＰＥを再び蒸発させた。その残留物を２．６５ｇの別のバッチと一緒にした後、その総量の粗生成物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９５／５）で精製した。高純度画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（２５ｍｌ）に入れて撹拌した。そのＤＩＰＥを固体から傾斜法で取り出すことでＤＩＰＥ層（＊）と固体を得た。その固体に残存するＤＩＰＥを蒸発させた後、その固体を乾燥（５０℃、真空）させることで中間体３１を２．７５ｇ（２８．１８％）得た。カラムから出て来る高純度ではない画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物（７．４５ｇ）をＤＩＰＥ（２０ｍｌ）に溶解させた後、その混合物を激
しく撹拌しながら２−プロパノール中６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。黄色がかった油が生じたが、撹拌を継続すると固体になった。その固体を濾過で取り出した後、ＤＩＰＥで洗浄することで濾液（＊）と固体を得た。その固体を乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体３２を５．１９ｇ（４１％：・ＨＣｌ）。前記濾液（＊）とＤＩＰＥ層（＊）を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物（２．５９ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３に溶解させた。層分離を起こさせ、その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒をある程度蒸発させた。その濃溶液をシリカゲルで再び精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを９５／５）。高純度画分を集め、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。その残留物を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：中間体３１を１．８５ｇ（１７％）。
（実施例Ａ１２）
中間体３３の製造
【０２５３】
【化６２】
0005443342.tif 000076
【０２５４】
モレキュラーシーブで乾燥させておいたＣＨ３ＣＮ  ｐ．ａ．（７５ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２  ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に中間体３１（４．６ｇ、０．０１８８モル）を入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＥｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１０．３２ｍｌ、０．０２０６モル）を加えた。撹拌を１時間継続した。沈澱物が生じた。その反応混合物を氷浴上で冷却しながらトルエン中２０％のホスゲン（１４ｍｌ）を加えた。その反応混合物を更に３時間撹拌した。トルエン中２０％のホスゲンを追加的（７ｍｌ）に加えた後の反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。生成物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３ｘ）で洗浄した後、５０℃で乾燥（真空、１時間）させることで中間体３３を５．４５ｇ（９４％）得た。
（実施例Ａ１３）
ａ）中間体３４の製造
【０２５５】
【化６３】
0005443342.tif 000077
【０２５６】
一水化ヒドラジン（１．７５ｇ、３５ミリモル）を２５ｍｌの酢酸に加えた（発熱）。その混合物を中間体１３と５０ｍｌの酢酸に室温で滴下した。その混合物を４０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させることで中間体３４を５．６ｇ得た。
ｂ）中間体３５の製造
【０２５７】
【化６４】
0005443342.tif 000078
【０２５８】
中間体３４（０．９８７ｇ、３ミリモル）と１５ｍｌのＤＭＦの混合物を室温で撹拌した。６０％のＮａＨ（０．１３１ｇ、３．３ミリモル）を加えた後の混合物を室温で１５分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（０．４７５ｍｌ、３．３ミリモル）と５ｍｌのＤＭＦを１５分かけて滴下した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。６０％のＮａＨを０．０２６ｇおよび１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンを０．０９５ｍｌ加え後の混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を精製した後、ＨＰＬＣ方法Ａを用いて位置異性体の分離を実施した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３５を０．６９９得た。
ｃ）中間体３６の製造
【０２５９】
【化６５】
0005443342.tif 000079
【０２６０】
中間体３５（０．６４９ｇ、１．４ミリモル）と５ｍｌのＨＣｌ／ｉＰｒＯＨと１０ｍｌのＣＨ３ＣＮの混合物を室温で３時間撹拌した。固体が沈澱した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体３６を０．７４８ｇ得た。
（実施例Ａ１４）
ａ）中間体３８の製造
【０２６１】
【化６６】
0005443342.tif 000080
【０２６２】
中間体１１（０．９１８ｇ、３ミリモル）とＥＤＣＩ（０．８４３ｇ、４．４ミリモル）とＨＯＢｔ（０．５９４ｇ、４．４ミリモル）と１０ｍｌのＤＭＦの混合物を室温で１５分間撹拌した。ベンゼンプロパン酸ヒドラジド（１．０４５ｇ、６．４ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その混合物をＨＰＬＣ方法Ｃで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた
。その残留物を乾燥させることで中間体３８を０．９４１ｇ得た。
ｂ）中間体３９の製造
【０２６３】
【化６７】
0005443342.tif 000081
【０２６４】
中間体３８（０．８６３ｇ、１．９ミリモル）と１５ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で撹拌した。７−オキサ−４−チア−３，５−ジアザオクタン−２，４−ジアミニウム，３，３−ジエチル−６−オキソ−，内塩４，４−ジオキサイド（０．７１５ｇ、３ミリモル）（Ｂｕｒｇｅｓｓの試薬）を加えた。その混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２ｍｌの水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅフィルターの上に置いて濾過した後、その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨの混合物（体積で表して９７／３）を溶離剤として用いて濾過した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体３９を０．６９０ｇ得た。
ｃ）中間体４０の製造
【０２６５】
【化６８】
0005443342.tif 000082
【０２６６】
中間体３９（０．６９０ｇ、１．５９ミリモル）と１５ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を室温で撹拌した。１．５ｍｌのＣＦ３ＣＯＯＨを加えた。その混合物を３時間撹拌した。窒素流を用いて溶媒を５０℃で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に入れて撹拌した後、水そしてＮａＨＣＯ３で洗浄した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅフィルターの上で乾燥させた後、その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物を乾燥させることで中間体４０を０．４３９ｇ得た。
（実施例Ａ１５）
ａ）中間体４１の製造
【０２６７】
【化６９】
0005443342.tif 000083
【０２６８】
Ｎ−ヒドロキシベンゼンブタンイミドアミド（０．７１３ｇ、４ミリモル）と６０％のＮａＨ（０．２００ｇ、５ミリモル）と２０ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で撹拌した。４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．６４０ｇ、２ミリモル）を分割して１５分かけて加えた。その混
合物を撹拌しながら１８時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨの混合物（体積で表して９９／１）を溶離剤として用いて濾過した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体４１を０．２０６ｇ得た。
ｂ）中間体４２の製造
【０２６９】
【化７０】
0005443342.tif 000084
【０２７０】
中間体４１（０．２０６ｇ、０．４６ミリモル）と４ｍｌのＨＣｌ／ｉＰｒＯＨと８ｍｌのＣＨ３ＣＮの混合物を室温で５時間撹拌した。生成物が沈澱し、それを濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体４２を０．１０４ｇ得た。
（実施例Ａ１６）
ａ）中間体４３の製造
【０２７１】
【化７１】
0005443342.tif 000085
【０２７２】
中間体１１（０．９１８ｇ、３ミリモル）とＥＤＣＩ（０．８４３ｇ、４．４ミリモル）とＨＯＢｔ（０．５９４ｇ、４．４ミリモル）と１０ｍｌのＤＭＦの混合物を室温で１５分間撹拌した。フェニル酢酸ヒドラジド（１ｇ、６．６５ミリモル）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。下記の可動相を用いた勾配をかけた。相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集めた後、溶離剤を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体４３を０．８０２ｇ得た。
ｂ）中間体４４の製造
【０２７３】
【化７２】
0005443342.tif 000086
【０２７４】
中間体４３（０．２６３ｇ、０．６ミリモル）と１０ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で撹拌した。７−オキサ−４−チア−３，５−ジアザオクタン−２，４−ジアミニウム，３，
３−ジエチル−６−オキソ−，内塩４，４−ジオキサイド（０．２１４ｇ、０．９ミリモル）（Ｂｕｒｇｅｓｓの試薬）を一度に加えた。その混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２ｍｌの水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅフィルターの上で乾燥させた後、その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨの混合物（体積で表して９６／４）を溶離剤として用いて濾過した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体４４を０．２１４ｇ得た。
ｃ）中間体４５の製造
【０２７５】
【化７３】
0005443342.tif 000087
【０２７６】
中間体４４（０．１７２ｇ、０．４１ミリモル）と８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２の混合物を室温で５分間撹拌した。０．８ｍｌのＣＦ３ＣＯＯＨを加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。窒素流を用いて溶媒を５０℃で蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌し、ＮａＨＣＯ３で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。そ有機層を蒸発を受けさせた後、それを乾燥させることで中間体４５を０．１２７ｇ得た。
（実施例Ａ１７）
ａ）中間体４６および中間体４７の製造
【０２７７】
【化７４】
0005443342.tif 000088
【０２７８】
１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（２５ｇ、０．１２２モル）とＮａ２ＣＯ３（１４．２６９ｇ、０．１３５モル）と１５０ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で撹拌した。ブロモメチルベンゼン（１６．１０２ｍｌ、０．１３５モル）と５０ｍｌのＴＨＦを室温で３０分かけて滴下した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。生成物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体４６を３１．５ｇ得た。５０ｍｌのアセトニトリルに中間体４６を１０ｇ溶解させた。４８％のＨＢｒを添加すると塩が生じた。その塩を沈澱させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体４７を５．５ｇ得た。
ｂ）中間体４８の製造
【０２７９】
【化７５】
0005443342.tif 000089
【０２８０】
中間体４７（３．９４ｇ、０．００８６４モル）と７５ｍｌのＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨの混合物を室温で撹拌した。Ｂｒ２（０．４８７ｍｌ、０．００９５モル）を加えた後の混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ込んだ。生成物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで中間体４８を３．６９ｇ（８０％）得た。
ｃ）中間体４９の製造
【０２８１】
【化７６】
0005443342.tif 000090
【０２８２】
中間体４８（１．０６９ｇ、０．００２モル）と２−チアゾールアミン（０．２ｇ、０．００２モル）と２５ｍｌのエタノールの混合物を８０℃で１８時間撹拌した。その混合物を冷却した。生成物を濾過で取り出し、エタノールそしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで中間体４９を０．７９４ｇ得た。
ｄ）中間体５０の製造
【０２８３】
【化７７】
0005443342.tif 000091
【０２８４】
中間体４９（０．６６１ｇ、０．００１２３モル）を水に入れて撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３で処理した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物と３０ｍｌのジクロロエタンを室温で撹拌した。カルボノクロリド酸１−クロロエチルエステル（０．１６１ｍｌ、０．００１４８ｍｌ）を加えた後の混合物を８５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をメタノールに溶解させた後、密封型容器に入れて８５℃で７日間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体５０を０．３５７ｇ得た。
（実施例Ａ１８）
ａ）中間体５１の製造
【０２８５】
【化７８】
0005443342.tif 000092
【０２８６】
４−（ジエチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシブタンイミドアミド（０．６９３ｇ、４ミリモル）と６０％のＮａＨ（０．１６０ｇ、４ミリモル）と２０ｍｌのＴＨＦの混合物を室温で撹拌した。４−［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．６４０ｇ、２ミリモル）を分割して１５分かけて加えた。その混合物を撹拌しながら１４４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残
留物を水に入れて撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を乾燥させ、濾過した後、蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ｃで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで中間体５１を０．１６１ｇ得た。
ｂ）中間体５２の製造
【０２８７】
【化７９】
0005443342.tif 000093
【０２８８】
中間体５１（０．１６１ｇ、０．３６ミリモル）と２．５ｍｌのＨＣｌ／ｉＰｒＯＨと５ｍｌのＣＨ３ＣＮの混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体５２を０．１６３ｇ得た。
（実施例Ａ１９）
ａ）中間体５３の製造
【０２８９】
【化８０】
0005443342.tif 000094
【０２９０】
中間体４８（２．１７ｇ、０．００４モル）と５−フェニル−２−チアゾールアミン（２．１１５ｇ、０．０１２モル）と５０ｍｌのエタノールの混合物を７５℃で１８時間撹拌した。生成物が沈澱し、それを濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで中間体５３を１．８ｇ得た。
ｂ）中間体５４の製造
【０２９１】
【化８１】
0005443342.tif 000095
【０２９２】
中間体５３（１．７９ｇ、０．００３９７モル）と１．５２２ｍｌのＤＩＰＥＡと３０ｍｌの１，２−ジクロロエタンの混合物を撹拌しながらこれにカルボノクロリド酸１−クロロエチルエステル（１．７３４ｍｌ、０．０１５９モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、キシレンを用いた共蒸発を３回実施することで中間体５４を得て、残留物をそのまま次の反応で用いた。
ｃ）中間体５５の製造
【０２９３】
【化８２】
0005443342.tif 000096
【０２９４】
中間体５４（１．８２１ｇ、０．００３９モル）と２５ｍｌのメタノールの混合物を１８時間還流させた。４８％のＨＢｒを２ｍｌ加えた。その反応混合物を撹拌しながら８３時間還流させた後、ＮａＨＣＯ３を２ｇ入れておいた１００ｍｌのＨ２Ｏの中に注ぎ込んだ。撹拌を１５分間実施した後、生成物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで３回洗浄した後、５０℃で乾燥（真空）させることで中間体５５を０．５ｇ（３６％）得た。
（実施例Ａ２０）
ａ）中間体５６の製造
【０２９５】
【化８３】
0005443342.tif 000097
【０２９６】
１−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］エタノン（５０．０ｇ、０．２４５モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに二炭酸Ｃ，Ｃ’−ビス（１，１−ジメチルエチル）エステル（６０．１ｇ、０．２７６モル）を小分割して加えた。その得た溶液を０．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。その残留物をクロマトグラフィー（溶離剤：クロロホルム）で精製することで中間体５６を４０．７ｇ（５５％）得た。
ｂ）中間体５７の製造
【０２９７】
【化８４】
0005443342.tif 000098
【０２９８】
中間体５６（７８．４ｇ、０．２５８モル）を１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（３００ｍｌ、２．２４モル）に溶解させることで得た溶液を２０時間還流させた。次に、その熱溶液にジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加えることで得た混合物を冷却した。生じた結晶を濾過で取り出した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで中間体５７を得た。
【０２９９】
その濾液に濃縮を真空下で受けさせることでジイソプロピルエーテルを除去した後、その残留物を１０時間還流させた。次に、ジイソプロピルエーテル（１５０ｍｌ）を加えた後の混合物を冷却し、生じた結晶を濾過で取り出すことで中間体５７を追加的量で得た。中間体５７の総収量は６７．５ｇ（７３％）である。
ｃ）中間体５８の製造
【０３００】
【化８５】
0005443342.tif 000099
【０３０１】
中間体５７（１３．８ｇ、３８．４ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に一水化ヒドラジン（７．５ｍｌ、１１５．０ミリモル）を加えた後、その結果として生じた溶液を５時間還流させた。次に、その熱溶液に水（１００ｍｌ）を加えた後、エタノール（約５０ｍｌ）を蒸留で除去した。その混合物を室温に冷却し、生じた結晶を濾過で取り出し、水で洗浄した後、空気で乾燥させることで中間体５８を１１．５ｇ（９１％）得た。
ｄ）中間体５９の製造
【０３０２】
【化８６】
0005443342.tif 000100
【０３０３】
中間体５８（１５．５２ｇ、０．０４７３ミリモル）を無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解させた後、６０％のＮａＨ（４．１６ｇ、０．１０４０モル）を加えて、その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、２−ブロモエチルベンゼン（１４．２５ｍｌ、０．１０４０モル）を加えた後、その反応混合物を室温で更に２０時間撹拌した。その混合物を水（３００ｍｌ）の中に注ぎ出した後、ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。その有機層を水で３回洗浄した後、有機層を分離した。生成物を濾過で取り出した後、ＤＣＭ−ヘキサン混合物を用いた再結晶化を実施することで中間体５９を１５．０ｇ（７３％）得た。
ｅ）中間体６０の製造
【０３０４】
【化８７】
0005443342.tif 000101
【０３０５】
中間体５９（２３．５５ｇ、０．０５４５モル）を無水アセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解させた後、６ＮのＨＣｌ（２５０ｍｌ、１．５０モル）を加えて、その反応混合物を一晩保持した。その反応混合物に蒸発を受けさせてアセトニトリル（約４００ｍｌ）を除去した後、水（３００ｍｌ）を用いた希釈そしてベンゼンを用いた抽出を実施した。その水層を分離した後、１ＮのＫＯＨでｐＨ＝９−１０になるように塩基性にした。それによって油状生成物が生じたが、それは徐々に結晶になった。その生成物を濾過で取り出した後、水で洗浄した。次に、その沈澱物をＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解させた後、不溶な混合物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせることで中間体６０を１７．０ｇ（９４％）得た。
（実施例Ａ２１）
ａ）中間体６１の製造
【０３０６】
【化８８】
0005443342.tif 000102
【０３０７】
４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸メチルエステル（８．００ｇ、３６．３ミリモル）とカルボノクロリド酸トリクロロメチルエステル（８．０ｍｌ、６６．２ミリモル）を無水トルエン（７２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にノーライト（０．８ｇ）を加えた。その結果として得た混合物をＰａｒｒ装置のステンレス鋼製ボンベに入れて撹拌しながら１１０℃に２０時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却した後、セライトの詰め物に通して濾過した。その濾液の中にアルゴンを２時間吹き込むことでホスゲンと塩化水素を除去した。次に、その濾液に濃縮を真空下で受けさせた。粗生成物を冷ヘキサン（１５ｍｌ）で処理し、沈澱物を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体６１を２．８２ｇ（３１．５％）得た。その沈澱物をヘキサン（４０ｍｌ）と一緒にして４０℃で撹拌することで処理した。濾過で暗色の沈澱物を少量除去した後、その濾液に濃縮を受けさせることで中間体６１を５．６８ｇ（６４％）得た。
【０３０８】
中間体６１の総収量は８．５０ｇ（９５％）である。
【０３０９】
Ｂ．本化合物の製造
（実施例Ｂ１）
化合物１の製造
【０３１０】
【化８９】
0005443342.tif 000103
【０３１１】
中間体４（０．０６０ｇ、０．０００１６１モル）と１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０３３ｇ、０．０００１７７モル）を無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩振とうした。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で洗浄することで化合物１を０．０８１ｇ（９０％）得た。
（実施例Ｂ２）
ａ）化合物２の製造
【０３１２】
【化９０】
0005443342.tif 000104
【０３１３】
中間体８（０．０８５ｇ、０．０００２１モル）とＥｔ３Ｎ（０．０９１ｇ、０．０００９モル）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。１，３−ジク
ロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０５６ｇ、０．０００３モル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅフィルター上で乾燥させた。その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ｂで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。溶媒を蒸発（５０℃でＮ２流）させた後、固体を乾燥させることで化合物２を０．０４６ｇ得た。
ｂ）化合物３の製造
【０３１４】
【化９１】
0005443342.tif 000105
【０３１５】
中間体１０（０．３０７ｇ、０．０００７５モル）とＥｔ３Ｎ（０．２４３ｇ、０．００２４モル）とＣＨ２Ｃｌ２（適量）の混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１４７ｇ、０．０００７８モル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄し、Ｉｓｏｌｕｔｅフィルター上で乾燥させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮに入れて撹拌した。生成物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで化合物３を０．２１ｇ得た。
ｃ）化合物４の製造
【０３１６】
【化９２】
0005443342.tif 000106
【０３１７】
中間体１５（０．１７９ｇ、０．０００５モル）とＥｔ３Ｎ（０．１８２ｇ、０．００１８モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１１２ｇ、０．０００６モル）を加えた後の反応混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏ（２ｍｌ）で洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅフィルター上で乾燥させた。その有機層に蒸発を受けさせた後、その残留物を高性能液クロで精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ（２ｍｌ）に入れて撹拌することで固化させた。溶媒を蒸発させた後、固体状の残留物を乾燥させることで化合物４を０．０７１ｇ得た。
（実施例Ｂ３）
化合物５の製造
【０３１８】
【化９３】
0005443342.tif 000107
【０３１９】
文献で公知の方法を用いて中間体１７を塩酸塩に変化（０．２５ｇ、０．０００４９モル、・ＨＣｌ）させた後、１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１０２ｇ、０．０００５４モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０９７ｇ、０．０００７５モル）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中で混合しそして室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物の結晶化をＤＩＰＥを用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた。粗生成物をＨ２Ｏに入れて撹拌した後、その水層にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｅｘｔｒｅｌｕｔ）させた後、溶媒を蒸発させることで化合物５を０．０７ｇ得た。
（実施例Ｂ４）
ａ）化合物６の製造
【０３２０】
【化９４】
0005443342.tif 000108
【０３２１】
中間体１９（０．０００６０モル）と１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０００６６モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥ下で磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物６を０．２６４ｇ得た。
ｂ）化合物７の製造
【０３２２】
【化９５】
0005443342.tif 000109
【０３２３】
中間体２２（０．０００６９８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた若干曇った溶液を室温で撹拌しながらこれに１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０００６９８モル）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ６０カートリッジを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ）を１００／０から９５／５（体積／体積））で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物７を０．１７１ｇ得た。
（実施例Ｂ５）
化合物８の製造
【０３２４】
【化９６】
0005443342.tif 000110
【０３２５】
中間体２５（０．０６０ｇ、０．０００１９３モル）と２，６−ジクロロベンゼン酢酸（０．０４８ｇ、０．０００２３２モル）とＥＤＣＩ（０．０４４ｇ、０．０００２３２モル）とＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（０．０３６ｇ、０．０００２３２モル）とＤＩＰＥＡ（０．０００９６５モル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０℃で一晩振とうした。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を加えた後、その混合物にＮａＨＣＯ３（半飽和）およびＨ２Ｏを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離してシリカの上に置いて濾過した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を調製用ＨＰＬＣ［カラム１００ｘ２１ｍｍ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ）Ｓｉ５０、１０μｍ；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ：０．０分：１００／０；１．２分：１００／０；５．０分：０／１００；９．０分：０／１００；流量：３５ｍｌ／分］で精製した。所望画分を集めた後、処理することで化合物８を０．０７０ｇ（７３％）得た。
（実施例Ｂ６）
化合物２４の製造
【０３２６】
【化９７】
0005443342.tif 000111
【０３２７】
中間体２６（０．２５０ｇ、０．０００５８モル）と１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１２１ｇ、０．０００６４モル）とＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物にＤＩＰＥを加えた。固体を濾過で取り出した後、乾燥させた。粗化合物を逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ｃ）で精製した。所望画分を集めた後、処理することで化合物２４を０．２０４ｇ得た。
（実施例Ｂ７）
化合物２９の製造
【０３２８】
【化９８】
0005443342.tif 000112
【０３２９】
中間体３６（０．２９５ｇ、０．７ミリモル）とトリエチルアミン（０．５６ｍｌ、４ミリモル）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。１，３−ジクロロ−２−イソシアナトベンゼン（０．１８８ｇ、１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を２ｍｌの水で洗浄した後、Ｉｓｏｌｕｔｅフィルターの上で乾燥させた。その有機層に蒸発を受けさせた。その残留物をシリカゲルの上に置いてＣＨ２Ｃｌ２とＣＨ３ＯＨの混合物（体積で９７／３）を溶離剤として用いて濾過した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物２９を０．２７７ｇ得た。
（実施例Ｂ８）
化合物５４の製造
【０３３０】
【化９９】
0005443342.tif 000113
【０３３１】
中間体３２（５２７．０４８ｍｇ、１．８７２ミリモル）を１０ｍｌのアセトニトリルと４ｍｌのＤＣＭに入れることで生じさせた懸濁液にトルエン中２０％のＣ（＝Ｏ）Ｃｌ２（１．７０１ｍｌ、３．４０３ミリモル）を加えた。その懸濁液を室温で一晩撹拌した。その反応物を濾過した後、新鮮な無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した。そのイソシアネート沈澱物を中間体３０（５８６ｍｇ、１．７０１ミリモル）とＤＩＰＥＡ（０．８４５ｍｌ、５．１０４ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に加えた。その間、濾液を３０℃で濃縮することでＤＣＭを除去し、トルエン中２０％の新鮮なＣ（＝Ｏ）Ｃｌ２を１．７ｍｌ加えた後、室温で３時間撹拌した。その混合物に２番目のバッチの中間体３２（４３１ｍｇ）を加えた後、一晩撹拌した。その懸濁液を濾過し、その残留物を少量の無水ＣＨ３ＣＮで洗浄した後、前記中間体３０の反応混合物に加えた。その反応物に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］で精製した。下記の可動相を用いて勾配をかけた。相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ（任意）：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ。所望画分を集め、３０℃である程度蒸発させた後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和してｐＨを８−９にした。生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物５４を８２０ｍｇ（７８％）得た。
【０３３２】
表１ａに、前記実施例番号の中の１つに類似した様式で調製した本発明に従う式（Ｉ）
で表される化合物を挙げる。
【０３３３】
【表１４】
0005443342.tif 000114
【０３３４】
【表１５】
0005443342.tif 000115
【０３３５】
【表１６】
0005443342.tif 000116
【０３３６】
【表１７】
0005443342.tif 000117
【０３３７】
【表１８】
0005443342.tif 000118
【０３３８】
【表１９】
0005443342.tif 000119
【０３３９】
【表２０】
0005443342.tif 000120
【０３４０】
【表２１】
0005443342.tif 000121
【０３４１】
【表２２】
0005443342.tif 000122
【０３４２】
【表２３】
0005443342.tif 000123
【０３４３】
【表２４】
0005443342.tif 000124
【０３４４】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ
本発明の化合物をＬＣＭＳで特徴付ける目的で下記の方法を用いた。
【０３４５】
一般的手順Ａ
脱気装置付き四式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特に明記しない限り４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドゥエル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライ
ザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３４６】
一般的手順Ｂ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドゥエル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３４７】
一般的手順Ｃ
当該化合物のＬＣＭＳ分析を光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ；１９０−８００ｎｍ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ、米国）を用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化、＋または−イオン）が備わっていた。０．３秒間に４５から１０００（原子質量単位の）まで走査することで質量スペクトルを取得した。典型的なＡＰＣＩ条件では１０μＡのコロナ放電電流および３０Ｖのコーン電圧を用いる。ＡＰＣＩプローブの温度を６４０℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＸｃａｌｉｂｕｒ（商標）データシステムを用いて実施した。
【０３４８】
ＬＣＭＳ手順１
一般的手順Ａに加えて、Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にし、１分かけてＡが１％でＢが９９％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３４９】
ＬＣＭＳ手順２
一般的手順Ａに加えて、カラムヒータを６０℃に設定した。Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．６ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にし、０．５分かけてＢが１００％にして、この条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３５０】
ＬＣＭＳ手順３
一般的手順Ａに加えて、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を３ｍｌ／分にして実施した。３種類の可動相［可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール］を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣ
が４９％にし、０．３分かけてＢが１００％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０３５１】
ＬＣＭＳ手順４
一般的手順Ｂに加えて、架橋エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を用いた逆相ＵＰＬＣ（超性能液クロ）を流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール］を用いてＡが９５％でＢが５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードでは１０Ｖにしそして負イオン化モードでは２０Ｖにした。
【０３５２】
ＬＣＭＳ手順５
一般的手順Ｃに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：０．１％の蟻酸水溶液；可動相Ｂ：アセトニトリル］を用いた。最初に、Ａが１００％を０．１分間保持した。次に、３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．８分間保持する勾配をかけた。注入体積を１μｌにした。カラムを室温にした。
【０３５３】
融点
いろいろな化合物が示す融点の測定をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて実施した。融点の測定を３０℃／分の温度勾配を用いて実施した。最大温度を４００℃にした。
【０３５４】
値はピーク値であり、この分析方法に通常関連した実験不確実さを伴って得た値である。
【０３５５】
いろいろな化合物が示す融点をＳａｎｙｏ  ＧａｌｌｅｎｋａｍｐのＧａｌｌｅｎｋａｍｐ装置を用いて測定した。この方法で測定した融点には「＊」を付けて示す。
【０３５６】
【表２５】
0005443342.tif 000125
【０３５７】
【表２６】
0005443342.tif 000126
【０３５８】
【表２７】
0005443342.tif 000127
【０３５９】
【表２８】
0005443342.tif 000128
【０３６０】
【表２９】
0005443342.tif 000129
【０３６１】
【表３０】
0005443342.tif 000130
【０３６２】
Ｄ．薬理学的実施例
Ａ）本化合物がＤＧＡＴ１の活性を抑制する度合の測定
本化合物がＤＧＡＴ１活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているＤＧＡＴ１およびミセルを構成しているＤＧＡＴ１基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
【０３６３】
前記検定はＷＯ２００６／０６７０７１（これの内容は引用することによって本明細書に組み入れられる）に詳述されている。
【０３６４】
ＤＧＡＴ１活性は、補酵素Ａで活性化された脂肪酸が１，２−ジアシルグリセロールの３位に移動してトリグリセリド分子が酵素であるＤＧＡＴ１によって生じることを意味する。
【０３６５】
検定の段階１：ＤＧＡＴ１の発現
ヒトＤＧＡＴ１（ＮＭ０１２０７９．２）をｐＦａｓｔＢａｃベクター［翻訳開始部位であるＦＬＡＧ−タグを文献に記述されているようにＮ末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスＫｏｚａｋ配列（ＡＡＸ）をＡＴＧの前方に含有する］にクローン化した。発現をＳＦ９細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した［Ｃ
ａｓｅｓ，Ｓ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．、Ｚｈｅｎ，Ｙ．、Ｍｙｅｒｓ  Ｈ．Ｍ．、Ｌｅａｒ，Ｓ．Ｒ．、Ｓａｎｄｅ，Ｅ．、Ｎｏｖａｋ，Ｓ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．、Ｗｅｌｃｈ，Ｃ．Ｂ．、Ｌｕｓｉｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．およびＦａｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、１３０１８−１３０２３］。
【０３６６】
検定の段階２：ＤＧＡＴ１膜の調製
トランスフェクションを７２時間受けさせたＳＦ９細胞を遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１５分、４℃）で集めた後、２ｘ５００ｍｌの溶解用緩衝液（０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、４０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、３０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離（１３８０ｒｐｍ、１５分、４℃）を実施（ＳＮを廃棄）した後、沈澱物を５００ｍｌの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、３４０００ｒｐｍ（１０００００ｇ）の超遠心分離を６０分間（４℃）実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、１０％のグリセロールと一緒にして使用時まで−８０℃で貯蔵した。
【０３６７】
検定の段階３：ミセルを構成しているＤＧＡＴ基質の調製
材料
ａ）１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール：１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をアセトニトリルに１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるように入れて戻す。ｂ）Ｌ−α−ホスファチジルコリン：ホスファチジルコリン（ＰＣ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
ｃ）Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン：ホスファチジルセリン（ＰＳ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
【０３６８】
方法
厚いガラス製の容器の中で１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジルコリン（１ｍｇ／ｍｌ）と１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（１ｍｇ／ｍｌ）にジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（１０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷の上に１５分間置く。氷上で１０ｍｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で１０秒間処理した後に氷浴上で１０秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す（約１５分間要する）。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−２０℃で貯蔵し、そしてそれはＤＡＧを最終濃度が１．６１ｍＭであるように含有する。
【０３６９】
検定の段階４：ＤＧＡＴ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）検定
材料
ａ）検定用緩衝液
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡ。
ｂ）５ＭのＮ−エチルマレイミド
５ｇを最終体積が８ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−２０℃で貯蔵する。
ｃ）基質混合物（１個の３８４穴プレート＝３８４０μｌ）
ミセルストックを６１２μｌ（最終的に５１μＭ）
９．７ｍＭのオレオイルＣｏＡを１６．６μｌ
［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを２３μｌ（４９Ｃｉ／ミリモル、５００μＣｉ／ｍｌ）
１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を３１８８．４μｌ
ｄ）酵素混合物（１個の３８４穴プレート＝３５２０μｌ）（５μｇ／ｍｌ）
３５０８μｌの検定用緩衝液にＤＧＡＴ膜ストック（１５００μｇ／ｍｌのストック）を１１．７３μｌ加える。
ｅ）停止用混合物（１個の３８４穴プレート＝７．６８ｍｌ）（２５０ｍＭ）
３．４５６ｍｌの１００％ＤＭＳＯにＮ−エチルマレイミド（５Ｍ）を３８４μｌ加えた後、３．８４ｍｌの前記溶液を３．８４ｍｌの１０％ＤＭＳＯで更に希釈する。
【０３７０】
方法
膜調製物が示すＤＧＡＴ活性の検定をレッドシフトＢａｓｉｃ  Ｉｍａｇｅ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＳＭＰ４００）を用いて３８４穴フォーマット中の最終体積が５０μｌになるように５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１５０ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＤＴＡと０．２％のＢＳＡ［ＤＡＧを５０μＭ、ＰＣ／ＰＳを３２μｇ／ｍｌおよび［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを８．４μＭ（穴１個当たりの比放射能が３０ｎＣｉになるように）入れておいた］中で実施した。
【０３７１】
詳細には、場合により１μｌのＤＭＳＯ（ブランクおよび対照）または１μｌの試験化合物の存在下で３０μｌの検定用緩衝液に酵素混合物を１０μｌおよび基質混合物を１０μｌ加えた。その反応混合物を３７℃で１２０分間インキュベートした後、停止用混合物を２０μｌ加えることで酵素反応を停止させた。プレートを密封した後、ベシクルを室温で一晩放置した。プレートを１５００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた後、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒを用いた測定を実施した。試験化合物をいろいろな濃度で用いた実験を実施した後、％ＣＴＲＬｍｉｎ（正規化対照に対する％）を基にして曲線を計算して引いた。％ＣＴＲＬｍｉｎの計算を式１：
式１：％ＣＴＲＬｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）
［式中、ＨＣ（高対照）は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、ＬＣ（低対照）は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す］
に従って実施した。
【０３７２】
計算％ＣＴＲＬｍｉｎ値は、用量に反応して降下するＳ字状曲線を形成し、そしてこの曲線からｐＩＣ５０値［−ｌｏｇＩＣ５０（ＩＣ５０は試験化合物がＤＧＡＴ１活性の５０％阻害をもたらす時の濃度に相当する）］を計算した。表２に、式（Ｉ）で表される化合物が示したｐＩＣ５０値を示す。
【０３７３】
本化合物がＤＧＡＴ１に対して示す選択性（ＤＧＡＴ２に対して比較）を測定する目的で、また、ＤＧＡＴ２にとって最適な検定条件が得られるように若干修飾した前記検定を用いて当該化合物がＤＧＡＴ２に対して示す阻害活性も測定した。試験を受けさせた化合物はＤＧＡＴ２に対しては阻害活性を示さなかった［Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．２７６（４２）３８８７０−３８８７６頁（２００１）に記述されているようにしてヒトＤＧＡＴ２（ＮＭ０３２５６４）をクローン化して発現させた］。
【０３７４】
【表３１】
0005443342.tif 000131
【０３７５】
【表３２】
0005443342.tif 000132
【０３７６】
Ｂ）試験化合物が血漿中ＧＬＰ−１濃度に対して示す効果に関するインビボ検定
ＤＧＡＴ阻害剤が血漿中ＧＬＰ−１濃度を高くする度合を以下に示すようにして検定することができる：
イヌに餌を２２時間に渡って与えない。０時の時、動物に脂肪含有量が１８％（重量／重量）の液状餌を胃管による強制飼養で与える。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与する。その後、ＧＬＰ−１に関する食後血漿プロファイルを測定する。従って、０時間（餌を与える直前）および投与から０．５、１、２、４、６、８および２４時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ  ＥＤＴＡ−血漿管に入れそして採取したサンプル中のＧＬＰ−１濃度を測定する。投与グループ毎に６匹のイヌ（３匹のオスおよび３匹のメス）を含めて、血漿中ＧＬＰ−１プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のＧＬＰ−１プロファイルと比較する。
【０３７７】
血漿中ＧＬＰ−１測定をＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのグルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡキット９６穴プレートを用いて実施する。
【０３７８】
Ｅ．組成物実施例
本実施例全体に渡って用いる如き「有効成分」（ａ．ｉ．）は、如何なる立体化学異性体形態物も包含する式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、特に例示した化合物の中のいずれか１つに関する。
【０３７９】
本発明の製剤の処方の典型的な例は下記の通りである：
１．錠剤
有効成分                      ５から５０ｍｇ
燐酸ジカルシウム              ２０ｍｇ
ラクトース                    ３０ｍｇ
タルク                        １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉                ２００ｍｇになる量
２．懸濁液
経口投与用水性懸濁液の調製を１ミリリットル当たりの有効成分含有量が１から５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム含有量が１ｍｇ、ソルビトール含有量が５００ｍｇになるように水（１ｍｌになる量）に加えることで実施する。
３．注射液
非経口用組成物の調製を０．９％のＮａＣｌ溶液に有効成分を１．５％（重量／体積）入れて撹拌することで実施する。
４．軟膏
有効成分                      ５から１０００ｍｇ
ステアリルアルコール          ３ｇ
ラノリン                      ５ｇ
ホワイトペトロリアム          １５ｇ
水                            １００ｇになる量