(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬剤として許容される塩若しくは溶媒和化合物。
【化１】
0005454956.tif 000118
（式中、
Ｑは、結合であり；
Ｔは、−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であり；
Ｕは、結合であり；
Ｙは、Ｎであり；
Ｚは、Ｃであり；
環Ａは、Ｙを含めて、Ｎ及び−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される２個の窒素原子を有する５又は６員のヘテロシクレニル、又はヘテロアリール環であって、該環Ａは、１から５個の独立に選択されたＲ１部分及び／又はオキソで置換されていており、
（式中、
Ｒは、アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル又はハロである）；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６’及びＲ７’は、独立にＨ、ハロ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであり、
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６’及びＲ７’中のアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルの各々は、独立に非置換、又はアルキル、フェニル、ハロ、−ＣＮ、及び−ＯＲ２４（式中、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２１基で置換され、
Ｒ２１中のフェニルは、独立に、非置換であるか、又はアルキル、ハロ、−ＯＲ２4及び−ＣＮからなる群から独立に選択される、１から５個のＲ２２で置換され、ここで、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
ただし、Ｒ３とＲ４がどちらもフェニルであるときには、Ａは、
【化２】
0005454956.tif 000119
ではない（式中、
Ｒ３００は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、又はＲ３００が結合している炭素及び隣接環炭素原子と一緒に二重結合を形成し、
Ｒ４００は、Ｈ若しくは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、
ｊは０又は１である））。
【請求項２】
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールであり（ここで、該アリール又はヘテロアリールは、Ｒ２２−フェニル又はハロで置換されていてもよい）、
Ｒ４は、アルキルであり、
Ｒ６’は、Ｈ、ハロ又はフェニルであり、
Ｒ７’は、Ｈである；
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次式を有する、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【化３】
0005454956.tif 000120
（式中、ｊは１又は２であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６’及びＲ７’は、請求項１に同じである）。
【請求項４】
次式を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
0005454956.tif 000121
（式中、Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ又は−ＯＲ２４（式中、Ｒ２４はＨ、アルキル、アリール又はヘテロアリールである。）である。）
【請求項５】
【化５】
0005454956.tif 000122
0005454956.tif 000123
からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式の１つを有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【化６】
0005454956.tif 000124
（式中、Ｒ６及びＲ７の定義は、独立して、請求項１に記載のＲ３と同義であり、Ｒ１は、請求項１に同じである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として機能する複素環式化合物、その調製、前記化合物を含む薬剤組成物、循環器疾患、認知症及び神経変性疾患の治療におけるその使用、並びにヒト免疫不全症ウイルス、プラスメプシン、カテプシンＤ及び原虫酵素の阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプシンＡ及びＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ  ２、ナプシンＡ並びにカテプシンＤを含めて、病的症状と関係づけられている幾つかのアスパラギン酸プロテアーゼが現在まで知られている。
【０００３】
血圧及び体液電解質（ｆｌｕｉｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ）の調節におけるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、確立されている（Ｏｐａｒｉｌ，  Ｓ，  ｅｔａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９７４；  ２９１：３８１−４０１／４４６−５７）。強力な血管収縮剤であり、副腎アルドステロン放出の刺激物質である、オクタペプチドのアンジオテンシン−ＩＩは、前駆体デカペプチドアンジオテンシン−Ｉからプロセシングを受け、前駆体デカペプチドアンジオテンシン−Ｉは、アンジオテンシノーゲンからレニン酵素によるプロセシングを受けた。アンジオテンシン−ＩＩは、血管平滑筋細胞増殖、炎症、活性酸素種生成及び血栓形成においてある役割を果たし、アテローム発生及び血管損傷に影響を及ぼすことも判明した。臨床的には、アンジオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用によって、アンジオテンシン−ＩＩの産生を中断させる利点は、周知であり、幾つかのＡＣＥ阻害薬が市販されている。アンジオテンシノーゲンからアンジオテンシン−Ｉへの初期の変換を遮断すること、すなわちレニン酵素を阻害することは、同一ではないが、類似した効果を有すると予想される。レニンは、唯一の天然基質がアンジオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるので、アンジオテンシン−ＩＩを阻害することによって調節される高血圧及び関連症候の制御に対して有害作用は少ないと考えられる。
【０００４】
別のプロテアーゼのカテプシン（Ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｄは、リソソーム生合成及びタンパク質ターゲティングに関与し、抗原プロセシング、及びペプチド断片の提示にも関与し得る。カテプシンＤは、アルツハイマー、疾患、結合組織病、筋ジストロフィー及び乳癌を含めて、多数の疾患と関連がある。
【０００５】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に致死的な進行性神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、論理づけ、見当識及び判断に関係する認知機能の漸進的な喪失に関連する。錯乱、抑うつ及び攻撃性を含めた行動上の変化も、疾患の進行につれて顕在化する。認知及び行動上の機能不全は、海馬及び大脳皮質におけるニューロン機能の変化及びニューロンの損失に起因すると考えられる。現在利用可能なＡＤ治療法は対症療法であり、認知障害及び行動障害を改善するが、疾患の進行を阻止するものではない。したがって、疾患の進行を停止させるＡＤ治療に対する医学的要望は未対処である。
【０００６】
ＡＤの病理学的特徴は、細胞外βアミロイド（Ａβ）斑の沈着、及び異常にリン酸化されたタンパク質タウからなる細胞内神経原線維変化である。ＡＤ患者は、記憶及び認知に重要であることが知られている脳領域において、特徴的なＡβ沈着を示す。Ａβは、認知及び行動の衰えと関連がある、神経細胞の損失及び機能不全の基本的原因物質と考えられる。アミロイド斑は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに由来する、４０−４２アミノ酸残基からなるＡβペプチドで主に構成される。ＡＰＰは、複数の異なるプロテアーゼ活性によるプロセシングを受ける。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置におけるβ−セクレターゼによるＡＰＰの切断、及びγ−セクレターゼ活性によるＣ末端におけるＡＰＰの切断から生じる。ＡＰＰは、α−セクレターゼ活性によっても切断されて、可溶ＡＰＰとして知られる分泌非アミロイド形成性断片を生じる。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１として知られるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置におけるＡＰＰの切断の原因であるβ−セクレターゼ活性として特定された。
【０００８】
蓄積された生化学的及び遺伝学的証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的役割を裏づけている。例えば、Ａβは、インビトロで、また、げっ歯類の脳に注射したときに、神経細胞に有毒であることが判明した。また、ＡＰＰ又はプレセニリンの明確に定義された変異が存在する遺伝性早期発症型ＡＤが知られている。これらの変異は、Ａβの産生を促進し、ＡＤの原因とみなされている。
【０００９】
Ａβペプチドは、β−セクレターゼ活性の結果形成されるので、ＢＡＣＥ−１を阻害すると、Ａβペプチドの形成が阻害されるはずである。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害は、ＡＤ並びにＡβプラーク沈着によって引き起こされる他の認知症及び神経変性疾患の治療手法である。
【００１０】
ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病原体である。従来、研究者の主要な標的は、レニンに関係するアスパルチルプロテアーゼであるＨＩＶ−１プロテアーゼであった。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるインジナビル、リトナビル、サキナビルなどの化合物によって、ウイルス量が減少することが臨床的に実証された。したがって、本明細書に記載の化合物は、ＡＩＤＳ治療に有用であることが予想される。
【００１１】
また、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病及び他の慢性疾患に臨床的に関連するヒトレトロウイルスである。他のレトロウイルス同様、ＨＴＬＶ−Ｉも、成熟ビリオンを生成するウイルス性前駆体タンパク質のプロセシングにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。そのため、アスパルチルプロテアーゼは、阻害剤設計にとって魅力的な標的である。（Ｍｏｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，  ５５ｔｈ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  ＵＳ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １６−１９，  ２００３  （２００３），  １０７３．  ＣＯＤＥＮ；  ６９ＥＵＣＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，  ＡＮ  ２００４：１３７６４１  ＣＡＰＬＵＳ．）
プラスメプシンは、マラリア原虫の極めて重要なアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼのプラスメプシン、特にＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＨＡＰの阻害化合物は、マラリア治療のために開発中である。（Ｆｒｅｉｒｅ他  国際公開第２００２０７４７１９号  Ｎａ  Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｗｉｌｄ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  （２００４  Ｊｕｎｅ），  ４２（２）  ６１−６．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｄｅ：  ９４３５８００．）また、アスパルチルプロテアーゼのプラスメプシン（例えばＩ、ＩＩ、ＩＶ及びＨＡＰ）を標的として使用される化合物は、マラリア原虫を殺し、したがってマラリア患者を治療するために使用されてきた。ある種の化合物は、カテプシン（Ｃａｔｈｅｓｐｉｎ）Ｄに対しても阻害活性を示した。
【００１２】
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、例えば、参照により本明細書に援用する、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願第１１／０１０，７７２号に記載されている。
【００１３】
参照により本明細書に援用する国際公開第９３０４０４７号は、キナゾリン−２−（チ）オン核を有する化合物を記載している。この特許文献は、その中に記載された化合物がＨＩＶ逆転写酵素阻害剤であるとしている。
【００１４】
参照により本明細書に援用する米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号Ａ１は、患者におけるβアミロイド沈着物又はβアミロイドレベルの増加を特徴とする疾患又は障害の治療処置、予防又は改善に有用であるとされるジフェニルイミダゾピリミジン又は−イミダゾールアミンを記載している。この特許文献に記載されている病態としては、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、Ｄｕｔｃｈ型のアミロイド症に関連した遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症及び変性認知症が挙げられる。
【００１５】
参照により本明細書に援用する米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号Ａ１は、患者におけるβアミロイド沈着物又はβアミロイドレベルの増加を特徴とする疾患又は障害の治療処置、予防又は改善に有用であるとされるアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンを記載している。この特許文献に記載されている病態としては、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、Ｄｕｔｃｈ型のアミロイド症に関連した遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症及び変性認知症が挙げられる。
【００１６】
アルツハイマー病の治療に有用である化合物を開示した他の刊行物としては、βセクレターゼ阻害剤とされるスピロピペリジン化合物を開示している国際公開第２００６／０４４４９２号、Ａβに関係する病態の治療又は予防に有用であるとされる置換アミノ化合物を開示している国際公開第２００６／０４１４０４号などが挙げられる。これら両方の刊行物を参照により本明細書に援用する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００２／０７４７１９号
【特許文献２】米国特許出願第１１／０１０，７７２号明細書
【特許文献３】国際公開第９３０４０４７号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０４４４９２号明細書
【特許文献７】国際公開第２００６／０４１４０４号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｏｐａｒｉｌ，  Ｓ，  ｅｔａｌ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９７４；  ２９１：３８１−４０１／４４６−５７
【非特許文献２】Ｍｏｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＨＴＬＶ−Ｉ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，  ５５ｔｈ  Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ  Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  ＵＳ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １６−１９，  ２００３  （２００３），  １０７３．  ＣＯＤＥＮ；  ６９ＥＵＣＨ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，  ＡＮ  ２００４：１３７６４１  ＣＡＰＬＵＳ．
【非特許文献３】Ｎａ  Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｓｐａｒｔｉｃ  ｐｒｏｔｅａｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ  ａｒｅ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｉｎ  ｗｉｌｄ  ｉｓｏｌａｔｅｓ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  （２００４  Ｊｕｎｅ），  ４２（２）  ６１−６．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｃｏｄｅ：  ９４３５８００．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、構造式Ｉを有する化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬剤として許容される塩若しくは溶媒和化合物に関する。
【００２０】
【化１】
0005454956.tif 000002
式中、
Ｑは、結合又は−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｔは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｒ６’Ｒ７’）−であり、
Ｕは、結合又は−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
ＹはＣ又はＮであり、
ＺはＣ又はＮであり、
環Ａは、変数Ｙ及びＺを含めて、Ｏ、Ｓ、Ｎ及び−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から７個、好ましくは０から４個のヘテロ原子を有する、３から９員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、ヘテロシクレニル、アリール及びヘテロアリール環であって、環Ａがシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルであるときには、環Ａは、非置換であり、又は１から５個の独立に選択されたＲ１部分及び／又はオキソで置換されており、
（式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
場合によっては、
ｉ）環Ａが同じ炭素原子上の２個のＲ１基で二置換されているときには、２個のＲ１基は、環炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から４個、好ましくは０から２個のヘテロ原子を有する、３から７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環を形成していてもよく、該環は１から５個のＲ１４基で置換されていてもよく、
ｉｉ）環Ａが、ａ）２個のＲ１基で、又はｂ）Ｒ基とＲ１基で、二置換されているときには、２個のＲ１基又はＲ基とＲ１基は、これらが結合している環Ａ原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から４個、好ましくは０から２個のヘテロ原子を有する、３から７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、該環は１から５個のＲ１４基で置換されていてもよい。）
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
場合によっては、
（ｉ）Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、
（ｉｉ）Ｒ６とＲ７は、これらが結合している炭素と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、
（ｉｉｉ）Ｕが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であるときには、Ｒ３とＲ６は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から４個、好ましくは０から２個のヘテロ原子を有する、３から７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、
（ｉｖ）Ｔが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であるときには、Ｒ３とＲ６’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から４個、好ましくは０から２個のヘテロ原子を有する、３から７員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、
（ｖ）Ｔが−Ｎ（Ｒ５）−であるときには、Ｒ３とＲ５は、これらが結合している原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される１から４個、好ましくは１から２個のヘテロ原子を有する、３から７員のヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、
（ｖｉ）ａ）Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒に、又はｂ）Ｒ６とＲ７は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）基の１つを形成していてもよく、
【００２１】
【化２】
0005454956.tif 000003
（式中、
Ｍは、独立に−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ａ及びＢは、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルであり、
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
Ｆはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである。）
ただし、環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子が存在せず、（ａ）Ｒ３とＲ４及び（ｂ）Ｒ６とＲ７の両方が、同時に結合して前記多環式基、すなわち、
【００２２】
【化３】
0005454956.tif 000004
を形成することはできず、
好ましくは、ａ）Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒に、又はｂ）Ｒ６とＲ７は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）基の１つを形成していてもよく、
【００２３】
【化４】
0005454956.tif 000005
（式中、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１９）−又は−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＨ２−であり、
Ａ及びＢは、独立にアリール又はヘテロアリールであり、
ｑは０又は１である。）
ただし、（ａ）Ｒ３とＲ４及び（ｂ）Ｒ６とＲ７の両方が、同時に結合して前記多環式基、すなわち、
【００２４】
【化５】
0005454956.tif 000006
を形成することはできず、
ただし、少なくとも２個のヘテロ原子が存在するときには、前記環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子が存在し得ず、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ６’及びＲ７’は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
場合によっては、Ｒ６’とＲ７’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、ただし、少なくとも２個のヘテロ原子が存在するときには、環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子が存在し得ず、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）及び−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択される１−５個の置換基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール及びＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、又は
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、
【００２５】
【化６】
0005454956.tif 000007
（式中、Ｒ２３は０から５個の置換基であり、ｍは０から６であり、ｎは１から５である。）
であり、
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１−５個の置換基であり、
又は、隣接炭素上の２個のＲ１８部分は、結合して
【００２６】
【化７】
0005454956.tif 000008
を形成し得るものであり、
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ここで
ｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、並びに
ｉｉ）Ｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、
独立に非置換であり、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２１基で置換され、
Ｒ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２２基で置換され、
又は、隣接炭素上の２個のＲ２１部分若しくは２個のＲ２２部分は、結合して
【００２７】
【化８】
0005454956.tif 000009
を形成し得るものであり、
Ｒ２１又はＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択されるときには、Ｒ１５とＲ１６は一緒にＣ２からＣ４鎖であり得るものであり、場合によっては、１、２又は３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく、Ｒ１５とＲ１６は、これらが結合している原子と一緒に、Ｒ２３で置換されていてもよい５から７員の環を形成していてもよく、
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１から５個の基であって、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２７基で置換され、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリール及びＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１−５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ただし、
ｉ）Ｕが結合であり、Ｑが結合であり、ＹがＮであり、ＺがＣであるときには、Ｔは−Ｎ（Ｒ５）−ではなく、
ｉｉ）Ｕが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、Ｑが結合であり、ＹがＮであり、ＺがＣであるときには、Ｔは−Ｎ（Ｒ５）−ではなく、
ｉｉｉ）Ｑが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｕが結合であるときには、Ｔは結合ではなく、
ｉｖ）Ｑが−Ｎ（Ｒ５）であり、Ｔが結合であり、ＺがＮであり、ＹがＣであるときには、Ｕは結合ではなく、
ｖ）Ｑが−Ｎ（Ｒ５）であり、ＺがＮであり、ＹがＣであり、Ｕが結合であるときには、Ｔは結合でも、−Ｃ（Ｏ）−でも、−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−でもなく、
ｖｉ）Ｒ３とＲ４がどちらもフェニルであるときには、Ａは、
【００２８】
【化９】
0005454956.tif 000010
ではなく、
（式中、
Ｒ３００はＨ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、又はＲ３００が結合している炭素及び隣接環炭素原子と一緒に二重結合を形成し、
Ｒ４００は、Ｈ若しくは置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基であり、又は
Ｒ３００とＲ４００は一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択されていてもよい１又は２個のヘテロ原子を含んでいてもよい３から７員環を形成し、
ｊは０、１、２又は３である。）
ｖｉｉ）ＱがＮＲ５であり、Ｔが結合又は−ＣＲ６’Ｒ７’であるときには、
【００２９】
【化１０】
0005454956.tif 000011
は、３から７員のシクロアルキルでも、シクロアルキルエーテル環でもない。
【００３０】
本発明は、さらに、次式の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、薬剤として許容される塩若しくは溶媒和化合物を規定する。
【００３１】
【化１１】
0005454956.tif 000012
式中、
Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群から独立に選択され、
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から独立に選択され、
場合によっては、
（ｉ）Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒に、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び−Ｎ（Ｒ）−からなる群から独立に選択される０から３個のヘテロ原子を有する、３から８員のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、アリール又はヘテロアリール環を形成していてもよく、前記環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環であるときには、１から５個のＲ１４基及び／又はオキソで置換されていてもよく、又は
（ｉｉ）ａ）Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式基の１つを形成し、
【００３２】
【化１２】
0005454956.tif 000013
（式中、
Ｍは、独立に−（ＣＨ２）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｃ（Ｏ）−であり、
ｑは０、１又は２であり、
Ａ及びＢは、独立にアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルであり、
Ｅはアリール又はヘテロアリールであり、
Ｆはシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニルである。）
ただし、環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子が存在せず、好ましくは、ａ）Ｒ３とＲ４は、これらが結合している炭素と一緒に、以下の多環式基の１つを形成し、
【００３３】
【化１３】
0005454956.tif 000014
（式中、
Ｍは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１９）−、−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１９）−又は−Ｎ（Ｒ１９）−ＣＨ２−であり、
Ａ及びＢは、独立にアリール又はヘテロアリールであり、
ｑは０又は１である。）
ただし、少なくとも２個のヘテロ原子が存在するときには、前記環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子が存在し得ず、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及び−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群から独立に選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）及び−ＣＮからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）及び−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から独立に選択される１−５個の置換基であり、
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリール及びＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、又は
Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、
【００３４】
【化１４】
0005454956.tif 000015
（式中、Ｒ２３は０から５個の置換基であり、ｍは０から６であり、ｎは１から５である。）
であり、
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１−５個の置換基であり、
又は、隣接炭素上の２個のＲ１８部分は、結合して
【００３５】
【化１５】
0005454956.tif 000016
を形成し得るものであり、
Ｒ１９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ここで
ｉｉｉ）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５中のアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリールの各々、並びに
ｉｖ）Ｒ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、
独立に非置換であり、又はアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２１基で置換され、
Ｒ２１中のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２２基で置換され、
又は、隣接炭素上の２個のＲ２１部分若しくは２個のＲ２２部分は、結合して
【００３６】
【化１６】
0005454956.tif 000017
を形成し得るものであり、
Ｒ２１又はＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６及び−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群から選択されるときには、Ｒ１５とＲ１６は一緒にＣ２からＣ４鎖であり得るものであり、場合によっては、１、２又は３個の環炭素は、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｈ）−で置換されていてもよく、Ｒ１５とＲ１６は、これらが結合している原子と一緒に、Ｒ２３で置換されていてもよい５から７員の環を形成していてもよく、
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１から５個の基であって、Ｒ２３中のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニル及びアルキニル基の各々は、独立に非置換であり、又はアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群から独立に選択される１から５個のＲ２７基で置換され、
Ｒ２４、Ｒ２５及びＲ２６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリール及びＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）及び−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から独立に選択される１−５個の置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、
ｉは１、２又は３である。
【００３７】
別の態様においては、本発明は、式Ｉ及び／又はＩＩの少なくとも１種類の化合物と、薬剤として許容される担体とを含む、薬剤組成物に関する。
【００３８】
別の態様においては、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する治療を必要とする患者に、式Ｉ及び／又はＩＩの少なくとも１種類の化合物を投与することを含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を含む。
【００３９】
より具体的には、本発明は、高血圧症、腎不全、レニンを阻害することによって調節される疾患などの循環器疾患を治療する方法、ヒト免疫不全症ウイルスを治療する方法、アルツハイマー病などの認知症又は神経変性疾患を治療する方法、マラリア治療のためにプラスメプシン（ｐｌａｓｍｅｐｉｎｓ）Ｉ及びＩＩを阻害する方法、アルツハイマー病、乳癌及び卵巣癌の治療のためにカテプシンＤを阻害する方法、並びに真菌感染の治療のために原虫酵素、例えば、プラスモディウム  ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｎｕｍ）を阻害する方法を含む。前記治療方法は、式Ｉ及び／又はＩＩの少なくとも１種類の化合物をかかる治療を必要とする患者に投与することを含む。特に、本発明は、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に、式Ｉ及び／又はＩＩの少なくとも１種類の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を含む。
【００４０】
別の態様においては、本発明は、アルツハイマー病の治療を必要とする患者に、式Ｉ及び／又はＩＩの少なくとも１種類の化合物と、コリンエステラーゼ阻害薬、又はムスカリン性ｍ２拮抗物質、ｍ１ムスカリン性作動物質など、ただしこれらだけに限定されないムスカリン受容体調節物質との組合せを投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を含む。
【００４１】
本発明の別の態様は、式Ｉ及び／又はＩＩの化合物の有効量と、ベータセクレターゼ阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸受容体拮抗物質、抗アミロイド抗体、ビタミンＥ、ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質、ＣＢ１受容体逆作動物質又はＣＢ１受容体拮抗物質、抗生物質、成長ホルモン分泌促進物質、ヒスタミンＨ３拮抗物質、ＡＭＰＡ作動物質、ＰＤＥ４阻害剤、ＧＡＢＡＡ逆作動物質、アミロイド凝集阻害剤、グリコゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤及びアルファセクレターゼ活性のプロモーターからなる群から選択される少なくとも１種類の第２の薬剤とを含む薬剤組成物、並びにこの化合物に関連した病態を治療する方法である。
【００４２】
最後の態様においては、本発明は、併用される薬剤組成物を単一パッケージ中の別々の容器中に含み、一方の容器は、薬剤として許容される担体中に式Ｉ及び／又はＩＩの化合物を含み、他方の容器は、薬剤として許容される担体中にコリンエステラーゼ阻害薬又はムスカリン性拮抗物質を含み、混合した量が、アルツハイマー病などの認知疾患又は神経変性疾患を治療する有効量である、キットに関する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書において使用する用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、場合ごとに独立している。特に記載した場合にかかわらず、また、特に記載した場合を除き、本明細書及び特許請求の範囲を通して以下の定義を適用する。化学名、一般名及び化学構造は、同じ構造を記述するのに区別なく使用し得る。これらの定義は、別段の記載がない限り、用語をそれ自体で使用するか、又は他の用語と組み合わせて使用するかにかかわらず、適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」と同様に、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００４４】
上述したように、本明細書を通して、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
【００４５】
「患者」は、ヒトと動物の両方を含む。
【００４６】
「ほ乳動物」とは、ヒト及び他のほ乳動物を意味する。
【００４７】
「アルキル」とは、直鎖状でも、分枝状でもよく、約１から約２０個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１から約１２個の炭素原子を鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約１から約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が、線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖でも、分枝鎖でもよい、約１から約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル及びデシルが挙げられる。Ｒ３２置換アルキル基としては、フルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチルなどが挙げられる。
【００４８】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも、分枝状でもよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖中に含み、より好ましくは約２から約６個の炭素原子を鎖中に含む。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が、線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖でも、分枝鎖でもよい、約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが挙げられる。
【００４９】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも、分枝状でもよく、約２から約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を鎖中に含み、より好ましくは約２から約４個の炭素原子を鎖中に含む。分枝状とは、メチル、エチル、プロピルなどの１個以上の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖でも、分枝鎖でもよい、約２から約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル及びデシニルが挙げられる。
【００５０】
「アリール」とは、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式又は多環式環構造を意味する。アリール基は、同じでも、異なっていてもよい、本明細書に記載の１個以上の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）で置換されていてもよく、隣接炭素上の２個の置換基は結合して、
【００５１】
【化１７】
0005454956.tif 000018
を形成し得る。適切なアリール基の非限定的例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」とは、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、該環原子の１から４個が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄の単体又は組合せである、芳香族単環式又は多環式環構造を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じでも、異なっていてもよい、本明細書に定義する１個以上のＲ２１置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール語根名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）前の接頭語のアザ、オキサ又はチアとは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ酸化物に酸化されていてもよい。適切なヘテロアリールの非限定的例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００５３】
「シクロアルキル」とは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式又は多環式環構造を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じでも、異なっていてもよい、上で定義した１個以上のＲ２１置換基で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的例としては以下のものが挙げられる。
【００５４】
【化１８】
0005454956.tif 000019
【００５５】
「シクロアルキルエーテル」とは、酸素原子と２から７個の炭素原子とを含む、３から７員の非芳香環を意味する。環炭素原子は、環酸素に隣接する置換基が、酸素、窒素又は硫黄原子を介して環に結合したハロ又は置換基を含まない限り、置換され得る。
【００５６】
「シクロアルケニル」とは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族単環式又は多環式環構造を意味する。シクロアルケニル環は、同じでも、異なっていてもよい、上で定義した１個以上のＲ２１置換基で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
【００５７】
「ヘテロシクレニル」（又は「ヘテロシクロアルケンイル（ａｌｋｅｎｅｙｌ）」）とは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環構造中の原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子の単体又は組合せであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む、非芳香族単環式又は多環式環構造を意味する。環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語根名前の接頭語のアザ、オキサ又はチアとは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環構造置換基で置換されていてもよい。ここで、「環構造置換基」とは上記のとおりである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ酸化物、Ｓ酸化物又はＳ，Ｓ二酸化物に酸化されていてもよい。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００５８】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。フルオロ、クロロ又はブロモが好ましく、フルオロ及びクロロがより好ましい。
【００５９】
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１個以上の水素原子が上記ハロ基で置換された上記アルキルを意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリル」（又は「ヘテロシクロアルキル」）とは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、環構造中の原子の１−３個、好ましくは１又は２個が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄の単体又は組合せである、非芳香族飽和単環式又は多環式環構造を意味する。環構造中には隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語根名前の接頭語のアザ、オキサ又はチアとは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。「ヘテロシクリル」は、同じでも、異なっていてもよい、本明細書に定義する１個以上のＲ２１置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ酸化物、Ｓ酸化物又はＳ，Ｓ二酸化物に酸化されていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００６１】
「アリールアルキル」とは、アリール及びアルキルが上述したとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例としては、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００６２】
「アリールシクロアルキル」とは、本明細書に定義する縮合アリール及びシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１−５個のＲ２１置換基で置換されていてもよい。適切なアリールシクロアルキルの非限定的例としては、インダニル及び１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６３】
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に定義する縮合アリール及びヘテロシクロアルキルから誘導される基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが約５から約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１−５個のＲ２１置換基で置換されていてもよい。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的例としては、
【００６４】
【化１９】
0005454956.tif 000020
が挙げられる。
【００６５】
親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００６６】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」「シクロアルキルアルキル」及び「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びアルキルが上で定義したとおりである、ヘテロアリール−、シクロアルキル−又はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を意味する。「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」及び「ヘテロシクロアルケニルアリール」という用語は、同様に、上記基アリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−及びヘテロシクロアルケニル−の組合せによって表されることも理解されたい。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介する。
【００６７】
「アシル」とは、種々の基が上で定義したとおりである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイル及びシクロヘキサノイルが挙げられる。
【００６８】
「アルコキシ」とは、アルキル基が上述したとおりである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ及びヘプトキシが挙げられる。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
【００６９】
「アルキオキシアルキル」とは、本明細書に定義するアルコキシとアルキルから誘導される基を意味する。親部分との結合は、アルキルを介する。
【００７０】
「アリールアルケニル」とは、本明細書に定義するアリールとアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１個以上のＲ２７置換基で置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７１】
「アリールアルキニル」とは、本明細書に定義するアリールとアルケニルから誘導される基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３から約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１個以上のＲ２７置換基で置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族炭素原子を介する。
【００７２】
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）などの接尾語「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【００７３】
【化２０】
0005454956.tif 000021
は、パラ−フェニレンである。
【００７４】
「置換されていてもよい」という用語は、利用可能な位置において、指定の基、ラジカル又は部分で置換されていてもよいことを意味する。
【００７５】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル部分の置換としては、基の環部分及び／又はアルキル部分の置換などが挙げられる。
【００７６】
変数が基中に１回を超えて出現するときには（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２中のＲ８）、又は変数が式Ｉの構造中に１回を超えて出現するときには、例えば、Ｒ１５がＲ１とＲ３の両方に出現し得るときには、変数は、同じでも異なっていてもよい。
【００７７】
化合物中の部分（例えば、置換基、基又は環）の数に関連して、特に規定しない限り、「１以上」及び「少なくとも１」とは、化学的に許容されるだけの数の部分が存在し得ることを意味し、かかる部分の最大数は、当業者の知識内で十分決定される。「式Ｉの少なくとも１種類の化合物」又は「式ＩＩの少なくとも１種類の化合物」の使用を含む、組成物及び方法に関して、式Ｉ又はＩＩの１から３種類の化合物を、同時に、好ましくは１回、投与することができる。
【００７８】
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を指定量で含む生成物、及び各指定成分を各指定量で組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００７９】
結合としての、波線
【００８０】
【化２１】
0005454956.tif 000022
は、一般に、例えば（Ｒ）−及び（Ｓ）−立体化学を含む、可能な異性体の混合物又はどちらかを示す。例えば、
【００８１】
【化２２】
0005454956.tif 000023
は、
【００８２】
【化２３】
0005454956.tif 000024
の両方を含むことを意味する。
【００８３】
例えば、
【００８４】
【化２４】
0005454956.tif 000025
など、環構造中に描いた線は、示した線（結合）が、置換可能な環炭素原子のいずれかと結合し得ることを示す。
【００８５】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はヘテロシクレニル環、例えば、
【００８６】
【化２５】
0005454956.tif 000026
中の環炭素と二重結合した酸素原子として定義される。
【００８７】
本明細書においては、環構造中に複数の酸素及び／又は硫黄原子が存在する場合、前記環構造中には、隣接する酸素及び／又は硫黄が存在し得ない。
【００８８】
式Ｉ又はＩＩの炭素原子は、すべての原子価の要件が満たされる限り、１から３個のケイ素原子で置換し得ることに留意されたい。
【００８９】
当分野で周知のとおり、結合末端に成分が示されていない、特定の原子から描かれる結合は、特段の記載がない限り、該結合を介して該原子と結合したメチル基を示す。例えば、
【００９０】
【化２６】
0005454956.tif 000027
は、
【００９１】
【化２７】
0005454956.tif 000028
を表す。
【００９２】
本明細書中の文章、スキーム、例、構造式、及び任意の表中の原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、水素原子と結合して原子価を満たすと想定されることにも留意すべきである。
【００９３】
当業者は、式Ｉのある種の化合物が互変異性であり、かかる全互変異性型が本発明の一部として本明細書で企図されることを認識されたい。例えば、Ｑが結合であり、変数Ｙ及びＺを含む環Ａがベンゼン環であるときの化合物は、
【００９４】
【化２８】
0005454956.tif 000029
によって表され得る。
【００９５】
同様に、Ｑが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ５がＨであり、Ｔが結合である、化合物は、
【００９６】
【化２９】
0005454956.tif 000030
によって表され得る。
【００９７】
Ｒ２１及びＲ２２が、例えば、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１５とＲ１６が環を形成するときには、形成される部分は、例えば、
【００９８】
【化３０】
0005454956.tif 000031
である。
【００９９】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和化合物も本明細書では企図される。本明細書では「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝プロセス又は化学プロセスによって化学転化されて、式Ｉの化合物又はその塩及び／又は溶媒和化合物を生成する、薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグは、参照により本明細書に援用する、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  （１９８７）  Ｖｏｌｕｍｅ  １４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓで考察されている。
【０１００】
例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又は該化合物の薬剤として許容される塩、水和物若しくは溶媒和化合物がカルボン酸官能基を含む場合には、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で、酸基の水素原子を置換することによって形成されるエステルを含み得る。
【０１０１】
同様に、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物がアルコール官能基を含む場合には、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然Ｌ−アミノ酸から独立に選択される。）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基を除去して得られるラジカル）などの基で、アルコール基の水素原子を置換することによって形成され得る。
【０１０２】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物がアミン官能基を取り込む場合には、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立に（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル若しくは天然α−アミノアシルである。）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである。）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである。）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨ又はメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである。）、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルなどの基で、アミン基中の水素原子を置換することによって形成し得る。
【０１０３】
式Ｉ又は（ＩＩ）の化合物は、非溶媒和化合物の形でも、溶媒和化合物の形でも存在し得る。「溶媒和化合物」とは、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、程度の異なる、水素結合を含めた、イオン結合及び共有結合を含む。溶媒和化合物は、例えば、１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれたときには、単離できる場合もある。「溶媒和化合物」は、溶液相と分離可能な溶媒和化合物との両方を包含する。適切な溶媒和化合物の非限定的例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和化合物である。
【０１０４】
「有効量」又は「治療有効量」とは、アスパルチルプロテアーゼを阻害し、及び／又はＢＡＣＥ−１を阻害し、したがって適切な患者において所望の治療効果をもたらすのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を記述するものである。
【０１０５】
式Ｉ又はＩＩの化合物は塩を形成し、この塩も本発明の範囲内である。本明細書では、式Ｉ又はＩＩの化合物という表記は、別段の記載がない限り、その塩の表記も含むと理解される。本明細書では「塩」という用語は、無機及び／又は有機酸と一緒に形成される酸性塩、並びに無機及び／又は有機塩基と一緒に形成される塩基性塩を表す。また、式Ｉ又はＩＩの化合物が、ピリジン、イミダゾールなど、ただしこれらだけに限定されない塩基部分と、カルボン酸など、ただしこれだけに限定されない酸性部分とを含むときには、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得る。双性イオンも、本明細書で使用する「塩」という用語に含まれる。薬剤として許容される（すなわち、無毒の、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉ又はＩＩの化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体中で、又は水性媒体中で、式Ｉの化合物を酸又は塩基の当量などの一定量と反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成し得る。塩基性（又は酸性）薬剤化合物から薬剤として有用である塩を形成するのに適切であると一般に考えられる酸（及び塩基）は、例えば、Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．  ＦＤＡウェブサイト）及びＰ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ．），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  （２００２）  Ｉｎｔ’ｌ．  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｐｐ．３３０−３３１に考察されている。これらの開示を参照により本明細書に援用する。
【０１０６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、（本明細書に記載のものなどの）スルホン酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、（トシル酸塩としても知られる）トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１０７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと一緒に形成される）ヒドラバミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、及びアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などの試薬を用いて第四級化し得る。
【０１０８】
かかる全酸性塩及び全塩基性塩は、本発明の範囲内の薬剤として許容される塩であることが意図され、全酸性塩及び全塩基性塩は、本発明では、対応する化合物の遊離型と等価であるとみなす。
【０１０９】
（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）鏡像異性体、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオマーを含めて、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得る鏡像異性体など、（本発明の化合物の塩、溶媒和化合物及びプロドラッグの立体異性体、並びにプロドラッグの塩及び溶媒和化合物の立体異性体を含めて）本発明の化合物の全立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、本発明の範囲内であることが企図される。例えば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が二重結合又は縮合環を取り込む場合には、シス体とトランス体の両方、及び混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まず、又は、例えば、ラセミ体として混合され、又は選択された他のすべての、若しくは他の立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるＳ又はＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和化合物」「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和化合物及びプロドラッグに等しく適用されるものとする。
【０１１０】
ジアステレオマー混合物は、その物理的化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール、Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ酸塩化物などのキラル補助基）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に転化し、各ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。また、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。アトロプ異性体は、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１１１】
式Ｉ又はＩＩの化合物の多形、並びに式Ｉ又はＩＩの化合物の塩、溶媒和化合物及びプロドラッグの多形は、本発明に含まれるものとする。
【０１１２】
本発明は、天然に通常存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で１個以上の原子が置換されていることを除いて、本明細書に列挙する化合物と同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込み得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられる。
【０１１３】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のある種の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃ標識化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。また、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性の増大に起因する、治療上のある種の利点（例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少）が得られる場合があり、したがって、好ましい場合がある。式（Ｉ）又は（ＩＩ）の同位体標識化合物は、下記スキーム及び／又は実施例に開示する手順と類似の以下の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて一般に調製することができる。
【０１１４】
本明細書、及びそれに添付された特許請求の範囲を通して、原子価を満たさない式、化合物、部分又は化学図は、その状況が結合を必要としない限り、原子価を満足させるために水素原子を有すると考えられることに留意されたい。
【０１１５】
変数が上記のとおりである式Ｉの化合物は、以下の独立に好ましい構造を含む。
【０１１６】
【化３１】
0005454956.tif 000032
【０１１７】
式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２がＨである化合物群である。環Ａの好ましい実施形態としては、
【０１１８】
【化３２】
0005454956.tif 000033
などが挙げられる。
【０１１９】
式中、好ましくは、
Ｒは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノであり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、シアノである。
【０１２０】
また、以下を含む、環Ａの実施形態も好ましい。
【０１２１】
【化３３】
0005454956.tif 000034
式中、
Ｒは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノであり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、シアノである。
【０１２２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９及び−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群から選択される。
【０１２３】
より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル及びシクロアルキルアルキルからなる群から選択される。
【０１２４】
好ましい化合物群においては、
Ｕは結合であり、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール又はＲ２１−アリールアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール又はＲ２１−アリールアルキルである。
【０１２５】
好ましい化合物群においては、Ｒ３又はＲ４は、アルキル又は
【０１２６】
【化３４】
0005454956.tif 000035
である。
【０１２７】
式Ｉの別の好ましい化合物群としては、
ａ）Ｕが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４＝Ｈであり、
Ｔが結合であり、
Ｑが結合である、
ｂ）Ｕが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ又はアルキルである、
ｃ）Ｔが結合であり、
Ｑが−Ｎ（Ｒ５）−であり、
ＹがＣであり、
ＺがＣである、
ｄ）Ｔが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｑが結合であり、
Ｕが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ又はアルキルであり、
ＹがＣであり、
ＺがＣである、又は
ｅ）Ｔが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であり、
ＱがＮＲ５であり、
Ｕが結合であり、
Ｒ２＝Ｈであり、
Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ又はアルキルであり、
ＹがＣであり、
ＺがＣである、
化合物群が挙げられる。
【０１２８】
さらに別の好ましい化合物群においては、
Ｔは結合であり、
Ｕは結合であり、
Ｑは結合であり、
ＹはＣであり、
ＺはＣであり、
Ｙ及びＺを含む環Ａは、
【０１２９】
【化３５】
0005454956.tif 000036
である。
【０１３０】
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５からなる群から独立に選択され、
Ｒ２はＨであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキル又はＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０１３１】
式Ｉの別の好ましい化合物群は、
Ｕが結合であり、
Ｑが結合であり、
Ｔが−Ｃ（Ｒ６’）（Ｒ７’）−であり、
ＹがＮであり、
ＺがＣであり、
Ｒ２がＨである、
化合物群である。
【０１３２】
式のこの好ましい化合物群のさらにより好ましい化合物群は、次式の化合物群である。
【０１３３】
【化３６】
0005454956.tif 000037
式中、
Ｒ３及びＲ４は、独立にＨ、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ６’及びＲ７’はＨ、アルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【０１３４】
式ＩＩＩのさらにより好ましい化合物群は、次式の化合物群である。
【０１３５】
【化３７】
0005454956.tif 000038
式中、Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＮ又は−ＯＲ２４であって、Ｒ２４はＨ、アルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【０１３６】
Ｒ２１の特に好ましい定義としては、フェニルが挙げられ、そのフェニル部分は、アルキルで置換されていてもよく、置換されていてもよいフェニルであり、又は置換されていてもよいヘテロアリールであって、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいヘテロアリール上の必須でない置換基は、アルキル、ハロ、ＣＮ又は−ＯＲ２４であり、Ｒ２４は、Ｈ、アルキル、アリール又はヘテロアリールである。
【０１３７】
式ＩＩの特に好ましい化合物は、
【０１３８】
【化３８】
0005454956.tif 000039
である。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、当分野で公知の手順によって製造することができる。出発材料及び式Ｉの化合物の調製方法を、特定の手順に従った一般的反応スキームとして以下に示す。しかし、当業者は、他の手順も適切であり得ることを認識しているはずである。下記スキーム及び実施例においては、以下の略語を使用する：メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ；第三級ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ又はＢＯＣ
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
分取薄層クロマトグラフィー：ＰＴＬＣ
室温：ＲＴ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ポリマーに結合したトリフェニルホスフィン−Ｐｄ（０）：ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ−Ｐｄ
メタクロロ過安息香酸：ｍＣＰＢＡ
トリメチルシリルシアニド：ＴＭＳＣＮ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣｌ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル：ＤＩＡＤ
飽和（ｓａｔ．）；無水（ａｎｈｙｄ）；分子量（ＭＷ）；ミリリットル（ｍＬ）；グラム（ｇ）．ミリグラム（ｍｇ）；等価（ｅｑ）；日（ｄ）；マイクロ波（μＷ）；マイクロリットル（μＬ）；
全ＮＭＲデータは、別段の記載がない限り、４００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計を用いて収集された。例えば、Ｃ−１８カラムを備えた１−７  ＬＣ−エレクトロスプレー質量分析を用い、５％から９５％のＭｅＣＮ水溶液を移動相として用いて、分子量及び保持時間を測定した。表は、化合物と保持時間／実測ＭＷ及び／又はＮＭＲデータを含む。
【０１４０】
例えば、８−２１  ＨＰＬＣ保持時間を、分析Ｃ１８逆相カラムを用いて、０．０５％ＴＦＡを含む１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの６分勾配、流量１．０ｍＬ／ｍｉｎの条件下で記録する。
【０１４１】
任意の特定の化合物を合成する場合、当業者は、保護基を使用する必要があり得ることを認識しているはずである。適切な保護基は、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）  ｂｙ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅに記載されている。
【０１４２】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知の多様な方法、及びそれに類似した公知の方法によって製造することができる。以下の反応スキームは、これらの方法の例であり、特定の実施形態を調製するための経路を示している。開業者はこれらの方法に限定されない。
【０１４３】
当業者は、１つの経路は、選択附属物（ａｐｐｅｎｄａｇｅ）置換基に応じて最適化されることを認識しているはずである。さらに、当業者は、官能基の不適合を回避するために段階の順序を調節しなければならない場合があることを認識しているはずである。
【０１４４】
調製した化合物は、その組成及び純度を分析することができ、例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分析、ＩＲスペクトルなど標準の分析技術によって特徴づけることができる。
【０１４５】
当業者は、実際に使用する試薬及び溶媒を、有効な等価物であることが当分野でよく知られている幾つかの試薬及び溶媒から選択できることを認識しているはずである。したがって、特定の溶媒又は試薬を記述するときには、それは、特定の反応スキーム並びに下記調製及び実施例に望ましい条件の説明のための例である。
【０１４６】
式Ｉの化合物を調製する一般的方法
以下の反応スキームにおいて、各変数は、該変数の定義内の任意の部分であり得る。
【０１４７】
式ＩＡの化合物は、反応スキームＩに従って合成することができる。化合物１をＨＣＯ２Ｈ及びＨＣＯＮＨ２と反応させると、化合物２が生成する。次いで、化合物２をＥｔ３ＯＢＦ４と反応させると、化合物３が生成する。次いで、化合物３を水素化ナトリウム及びハロゲン化物Ｒ４Ｘ（式中、Ｘは、例えばＢｒ又はＩであり得る。）と反応させると、化合物４が生成する。化合物ＩＡは、化合物４をアンモニア及びメタノールと反応させることによって形成される。
【０１４８】
【化３９】
0005454956.tif 000040
【０１４９】
式ＩＢの化合物は、反応スキーム２によって調製することができる。アセトアセチルクロリドをメチルベータ−アミノカルボキシラートと反応させることによって調製した化合物５を、メタノール中でナトリウムメトキシドなどの塩基と反応させると、化合物６が生成する。化合物６をＨ２ＮＮＨＲと反応させると、化合物７が生成する。化合物７を五硫化リンと反応させると、化合物８が生成する。次いで、化合物８をヨウ化メチル及び塩基と反応させると、化合物９が生成する。化合物９をアンモニアと反応させると、１Ｂの化合物が生成する。
【０１５０】
【化４０】
0005454956.tif 000041
【０１５１】
式１Ｃの化合物は、反応スキーム３に従って調製することができる。ケトン１０から出発し、ケトン１０を２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド及びチタン（ＩＶ）エトキシドと反応させると、化合物１１が生成する。次いで、化合物１１を化合物１２及びＣｌＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）３と反応させると、化合物１３が生成する。次いで、化合物１３をＨＣｌなどの鉱酸と反応させると、化合物１４が生成する。化合物１４をエチルクロロオキソアセタート及びピリジンなどの塩基と反応させると、化合物１５が生成する。次いで、化合物１５をナトリウムエトキシドのエタノール溶液などの塩基中で環化させると、化合物１６が形成される。化合物１６をＨ２ＮＮＨＲと反応させると、化合物１７が生成する。化合物１７を五硫化リンと反応させると、化合物１８が生成する。次いで、化合物１８を、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させると、化合物１９が生成する。次いで、化合物１９をアンモニアと反応させると、式１Ｃの化合物が生成する。
【０１５２】
【化４１】
0005454956.tif 000042
【０１５３】
式１Ｄの化合物は、反応スキーム４に概説する合成に従って製造することができる。（Ｒ１＝Ｈ及びＰＧ＝ｔ−ブチルジメチルシリルであるときには、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  （１９９９），  ７（８），  １６６５−１６８２に記載の）化合物２０を塩基中でケトン２１と反応させると、化合物２２が生成する。この反応スキームにおいては、ＰＧは、ＴＢＤＭＳ（「ｔ−ブチルジメチルシリル」）部分などの保護基である。次いで、化合物２２を２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド及びチタン（ＩＶ）エトキシドと反応させると、化合物２３が生成する。化合物２３をＲ７ＭｇＢｒと反応させると、化合物２４が生成する。化合物２５は、化合物２４をまずフッ化テトラブチルアンモニウム（「ＴＢＡＦ」）と反応させ、次いで二酸化マンガンなどの酸化剤と反応させることによって形成される。化合物２５をＨＣｌなどの鉱酸と反応させると、化合物２６が生成する。次いで、化合物２６を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣｌ）」）を用いて、化合物２７に環化させる。化合物２７をまず五硫化リンと反応させ、次いで塩基中でヨウ化メチルと反応させると、化合物２８が生成する。式１Ｄの化合物は、化合物２８とアンモニアの反応によって、化合物２８から形成される。
【０１５４】
【化４２】
0005454956.tif 000043
【０１５５】
反応スキーム５は、式１Ｅの化合物を調製する合成の概要である。化合物２９を、リチウムヘキサメチルジシラザン（ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）などの塩基の存在下で化合物３０と反応させると、化合物３１が生成する。ここで、Ｂｎはベンジルである。化合物３１をヒドラジンと反応させると、化合物３２が生成する。次いで、化合物３２を、硝酸などの酸中で亜硝酸ナトリウムと反応させると、化合物３３が生成する。化合物３３をＨＣｌなどの酸の存在下で水素及び炭素担持パラジウムと反応させ、続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール及びトリエチルアミンなどの塩基と反応させると、化合物３４が生成する。式１Ｅの化合物は、まず化合物３４を水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させ、次いでアンモニアと反応させることによって、化合物３４から形成される。
【０１５６】
【化４３】
0005454956.tif 000044
【０１５７】
式１Ｆの化合物は、反応スキーム６に概説したように調製される。エステルをスルフィニルイミン１１及びＣｌＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）３と反応させると、化合物３５が生成する。３５をジアミン及びトリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ３）と縮合させると、化合物３６が生成する。化合物３６をＨＣｌで加水分解すると、化合物３７が生成する。化合物３７を臭化シアンと反応させると、式１Ｆの化合物が生成する。
【０１５８】
【化４４】
0005454956.tif 000045
【０１５９】
式１Ｇの化合物は、反応スキーム７に記載のように調製することができる。臭化３−ピリジルマグネシウムをケトン１０に付加させると、付加体３８が生成する。３８を塩化チオニルと反応させ、中間体塩化物をアジ化ナトリウムで置換するとアジド誘導体３９が生成する。化合物３９をｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ過安息香酸）によって酸化すると、Ｎ酸化物４０が生成する。４０を塩化ジメチルカルバミルの存在下でＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）と反応させると、シアノピリジン４１が生成する。４１をＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）で還元すると、式１Ｇの化合物が生成する。
【０１６０】
【化４５】
0005454956.tif 000046
【０１６１】
反応スキーム８において、スルフィニルイミン１１を、酢酸メチルから誘導されるエノラートと、ＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）３の存在下で反応させると、付加体４２が生成する。４２のメチルエステルを加水分解すると、酸４３が生成する。酸４３を、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びメルドラム酸の存在下でクロロギ酸イソプロペニル（ＩＰＣＦ）と反応させ、続いて加熱することによって、ケトエステル４４に転化させる。４４をヒドラジンと縮合させると４５が生成する。４５をＨＣｌで加水分解するとアミンが生成する。アミンを塩基の存在下で臭化シアンで処理すると、式１Ｈの化合物が生成する。
【０１６２】
【化４６】
0005454956.tif 000047
【０１６３】
式１Ｉの化合物の調製を反応スキーム９に示す。酸１４をＩＰＣＦ及び塩基の存在下でｏ−フェニレンジアミンと縮合させると、アミド４６が生成する。４６をマイクロ波条件下で酢酸（ＡｃＯＨ）と反応させて脱水環化させると、ベンゾイミダゾール４７が生成する。４７のスルフィニル基をＨＣｌで加水分解し、生成したジアミン誘導体をＢｒＣＮと縮合させると、式１Ｉの化合物が生成する。
【０１６４】
【化４７】
0005454956.tif 000048
【０１６５】
式１Ｊ及び１Ｆの化合物は、反応スキーム１０に概説する方法によって製造することができる。スルフィニルイミン１１を、メチル置換環式アミジン４８から誘導される陰イオンと、トリメチルアルミニウム（ＡｌＭｅ３）の存在下で反応させると、付加体４９が生成する。４９をＴＦＡで処理してＢｏｃ保護基を除去し、続いてスルフィニル基を開裂させると、５０が生成する。５０をＢｒＣＮと縮合させると、式１Ｊの化合物が生成する。或いは、４９のスルフィニル基をＨＣｌで加水分解し、続いてイソチオシアナトギ酸エチルと、塩基の存在下で反応させると、チオ尿素誘導体５１が生成する。５１をＴＦＡに供してＢｏｃ基を除去し、続いてＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）及びトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）によって媒介される分子内グアニジン形成によって、５２が生成する。５２のカルバミン酸エステルをＴＭＳＢｒ（臭化トリメチルシリル）によって開裂させると、式１Ｆの化合物が生成する。
【０１６６】
【化４８】
0005454956.tif 000049
【０１６７】
式ＩＩの化合物を調製する一般的方法
式ＩＩの化合物は、スキーム１１に概説するように調製することができる。適切な前駆体、例えばラクトン５３の陰イオンを、スルフィニルイミン１１に付加させると、付加生成物５４が生成する。５４をＨＣｌで処理してスルフィニル基を開裂させ、続いてＥＤＣｌを用いてＮ−Ｂｏｃ−Ｎ’−メチルチオ尿素とカップリングさせると、環式イミノ生成物５５が生成する。５５のヒドロキシル基は、光延条件下でアジドで処理して、アジド５６に転化させとができる。５６とＢｕ３Ｐのアザ−ウィッティヒ反応によって二環式構造５７が生成する。二環式構造５７をＴＦＡで処理すると、Ｒ２＝Ｈ及びＲ５＝Ｍｅである式ＩＩの化合物が生成する。
【０１６８】
【化４９】
0005454956.tif 000050
【０１６９】
以下の調製例は、本発明の範囲を説明するものであって、限定するものではない。
【０１７０】
調製例
化合物例１
【０１７１】
【化５０】
0005454956.tif 000051
【０１７２】
段階１
【０１７３】
【化５１】
0005454956.tif 000052
【０１７４】
２−ベンゾイル安息香酸Ａ１（１１．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のギ酸（５４ｇ、１．２ｍｏｌ）溶液とホルムアミド（２９．７ｇ、０．６６ｍｏｌ）の混合物を２２時間加熱還流させた。固体をろ過によって収集し、氷−Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧乾燥させて、Ａ２（１０．１ｇ、９７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：  δ＝７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ、６Ｈ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
段階２
【０１７６】
【化５２】
0005454956.tif 000053
【０１７７】
公表された手順（Ｍ．  Ｅｂｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．  Ｈｏｕｌｉｈａｎ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  １９７０，  ３６，  ３１６７）と同様にして、Ａ２（２．０９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）懸濁液を、１ＭトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラートのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で室温で処理した。混合物を室温で２２時間撹拌した。反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、０．５時間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（Ｋ２ＣＯ３）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、生成物Ａ３（９００ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、８Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
段階３
【０１７９】
【化５３】
0005454956.tif 000054
【０１８０】
公表された手順（Ｍ．Ｋ．  Ｅｂｅｒｌｅ  ｅｔ．  ａｌ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９７７，  ４２，  ８９４）と同様にして、Ｎ２を流したフラスコにＮａＨ（鉱油中６０％、４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージした後、Ａ３（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（２１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機層をＨ２Ｏ及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンで溶出）によって精製して、生成物Ａ４（２２０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．３９（ｍ、８Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
段階４
【０１８２】
【化５４】
0005454956.tif 000055
【０１８３】
Ａ４（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を高圧反応器中で１７０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。ＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ  ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２、３回展開）によって精製して、生成物１（１７ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ＝７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２．６３分  ｍ／ｅ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
化合物例２
【０１８５】
【化５５】
0005454956.tif 000056
【０１８６】
段階１
【０１８７】
【化５６】
0005454956.tif 000057
【０１８８】
２−ベンゾイル安息香酸Ａ１（１１．３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６０ｍＬ）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）を添加した。次いで、ＮＢＳ（１３．３ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間添加した。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を、氷−Ｈ２Ｏ約１００ｇに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×５）。有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×３）及び塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣に冷Ｈ２Ｏ  １００ｍＬを添加した。生成物（１３．２ｇ）をろ過によって得た。ＬＣＭＳによれば、所望の生成物Ｂ１約６２％、ジブロモ生成物１２％及び出発材料２３％が混合物中に存在した。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２．９３分  ｍ／ｅ  ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
段階２
【０１９０】
【化５７】
0005454956.tif 000058
【０１９１】
実施例１に記載の一連の反応と同様にして、Ｂ１をＢ５に転化した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ＝７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝２．９５分  ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
段階６
【０１９３】
【化５８】
0005454956.tif 000059
【０１９４】
Ｂ５（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＰＳ−Ｐｈ３Ｐ−Ｐｄ（０．１ｍｍｏｌ／ｇ、５０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の溶液をＮ２で脱気し、次いでマイクロ波反応器中で１１０℃で２０分間加熱した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣をＰＴＬＣ（１０％（２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、２（２３ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ＝７．７０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５６（ｍ、１０Ｈ）、１．８６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｔＲ＝３．１４分  ｍ／ｅ  ３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例２の手順と同様にして、以下の化合物を調製した。
【０１９６】
【表１】
0005454956.tif 000060
【０１９７】
化合物例７
【０１９８】
【化５９】
0005454956.tif 000061
【０１９９】
段階１
【０２００】
【化６０】
0005454956.tif 000062
【０２０１】
３−ブロモピリジン（７．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に２Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムのＴＨＦ溶液（２２．５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、３−ブロモアセトフェノン（９．９５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、混合有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物Ｃ１（１．６８ｇ、１３％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２７８、２８０
【０２０２】
段階２
【０２０３】
【化６１】
0005454956.tif 000063
【０２０４】
段階１の生成物Ｃ１（１．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．５９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物の無水トルエン（１２ｍｌ）溶液を８０℃で４５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（１０ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（０．８７８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。混合有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗生成物Ｃ２（１．０５ｇ）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０３、３０５
【０２０５】
段階３
【０２０６】
【化６２】
0005454956.tif 000064
【０２０７】
生成物Ｃ２（１９０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（１５５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液を８０分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配０−２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物Ｃ３（２１０ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３１９、３２１。
【０２０８】
段階４
【０２０９】
【化６３】
0005454956.tif 000065
【０２１０】
段階３の生成物Ｃ３（２１０ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）溶液に、ＴＭＳＣＮ（１０３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び塩化ジメチルカルバミル（１１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を封管中で８０℃に３．５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（勾配０−１５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、生成物Ｃ４（４０ｍｇ、１９％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３２８、３３０
【０２１１】
段階５
【０２１２】
【化６４】
0005454956.tif 000066
【０２１３】
段階４の生成物Ｃ４（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）と水（７５μｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間撹拌し、１Ｍトリメチルホスフィン（０．４ｍｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、生成物Ｃ５（２７ｍｇ、７４％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０２、３０４。
【０２１４】
段階６
【０２１５】
【化６５】
0005454956.tif 000067
【０２１６】
段階５の生成物Ｃ５（１３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（９．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ（２２ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）の混合物の水（０．１ｍｌ）とＥｔＯＨ（１ｍｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中で１１０℃に３０分間加熱した。混合物をろ過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液）によって精製して、生成物７（１０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
【０２１７】
ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．６４分、Ｍ＋Ｈ＝３２５
【０２１８】
化合物例８
【０２１９】
【化６６】
0005454956.tif 000068
【０２２０】
段階１
【０２２１】
【化６７】
0005454956.tif 000069
【０２２２】
（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（５．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１当量）と１−（４−ブロモ−２−チエニル）エタン−１−オン（９．３ｇ、４５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にＴｉ（ＯＥｔ）４（１７．３ｍＬ、８２．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。混合物を７０℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を、激しく撹拌しながら塩水７０ｍＬに注いだ。生成した懸濁液をセライトパッドによってろ過し、固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法によってヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させて分離し、Ｄ１  １０．１ｇ（８０％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３０９．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．１分。
【０２２３】
段階２
【０２２４】
【化６８】
0005454956.tif 000070
【０２２５】
酢酸メチル（５．１５ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（２Ｍヘプタン／ＴＨＦ溶液、３４ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、２．１当量）をシリンジによって−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、ＣｌＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（３２．５ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、４．２当量）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を滴下して、オレンジ色のエノラート溶液を得た。さらに３０分間撹拌後、Ｄ１（１０．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をシリンジによって滴下した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が残留していないことを確認した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０当量）を添加し、懸濁液を室温に加温した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、褐色オイルを得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって、Ｄ２  ７．８２ｇ（６３％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３８３．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．０５分。
【０２２６】
段階３
【０２２７】
【化６９】
0005454956.tif 000071
【０２２８】
Ｄ２（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２ｖ／ｖ）５ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ（０．４９ｇ、２０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させ、短いシリカカラムに通してろ過した。溶離剤を収集し、濃縮して、Ｄ３  ２．２ｇ（８８％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｂｒ．  ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３６９．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．２分。
【０２２９】
段階４
【０２３０】
【化７０】
0005454956.tif 000072
【０２３１】
クロロギ酸イソプレニル（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液にＤ３（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡＰ（１．６６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、５当量）及びメルドラム酸（０．４７ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液を−５℃で滴下した。−５℃で２時間撹拌後、生成した混合物を５％ＫＨＳＯ４、水、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、黄色オイル１．４５ｇを得た。オイルをトルエン２０ｍＬ及びＭｅＯＨ  ５ｍＬに溶解させ、混合物を５時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣を１：２  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離剤として用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ４  １．３１ｇ（８８％）を黄色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）  δ  ７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２５．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．９分。
【０２３２】
段階５
【０２３３】
【化７１】
0005454956.tif 000073
【０２３４】
Ｄ４（０．０９３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．０２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させて、Ｄ５  ０．０９０ｇ（９９％）を黄色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．１（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０７．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．５分。
【０２３５】
段階６
【０２３６】
【化７２】
0005454956.tif 000074
【０２３７】
Ｄ５（０．９０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（３．２ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ  １．２ｍＬに溶解させた。室温で１５分間撹拌後、混合物を減圧濃縮して、（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロピル）−１，２−ジヒドロピラゾル−５−オンＨＣｌ塩０．０９８ｇ（１００％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３０３．８。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．５分。（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロピル）−１，２−ジヒドロピラゾル−５−オンＨＣＬ塩（０．０４４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を、ＢｒＣＮ（０．０２２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．４当量）で室温で１６時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例８  ０．０３０ｇ（５３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、１Ｈ）、３．７０−３．６（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）ｄ。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＋１＝３２９．８。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．２分。
【０２３８】
化合物例９
【０２３９】
【化７３】
0005454956.tif 000075
【０２４０】
段階１
【０２４１】
【化７４】
0005454956.tif 000076
【０２４２】
Ｄ２（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（３８５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．８ｍｍｏｌ、１．１ｇ）の混合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬ溶液をアルゴン下で１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：３）に供して、Ｅ１  ３０７ｍｇ（５８％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、ＮＨ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０５．４。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．３分
【０２４３】
段階２
【０２４４】
【化７５】
0005454956.tif 000077
【０２４５】
実施例８に記載の手順と類似の手順に従って、Ｅ１を加水分解して、Ｅ２を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｂｒ．  ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３９０．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．６分。
【０２４６】
段階３
【０２４７】
【化７６】
0005454956.tif 000078
【０２４８】
実施例８に記載の手順と類似の手順に従って、Ｅ３（０．６１ｇ、５５％収率）をＥ２から黄色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．８１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．３２（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｂｒ．  ｓ、３Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４６０．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝７．２分。
【０２４９】
段階４
【０２５０】
【化７７】
0005454956.tif 000079
【０２５１】
Ｅ３（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とヒドラジン（０．０１４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液を５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて、Ｅ４  ０．１２ｇ（９０％）を黄色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｂｒ  ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２９．４。
【０２５２】
段階５
【０２５３】
【化７８】
0005454956.tif 000080
【０２５４】
Ｅ４（０．０１８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（１．０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ  １．２ｍＬに溶解させた。１５分間撹拌後、混合物を減圧濃縮して、（３−（５−（（Ｓ）−２−アミノ−１−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）プロパン−２−イル）チオフェン−３−イル）ベンゾニトリルＨＣｌ塩０．０２０ｇ（１００％）を黄色固体として得た。（Ｓ）−３−（２−アミノ−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロピル）−１，２−ジヒドロピラゾル−５−オンＨＣｌ塩（０．０１８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、ＢｒＣＮ（０．００９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で室温で１６時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例９  ０．００３ｇ（５３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  １２．０９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｓ、１Ｈ）、３．５１−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２９．９。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．５分。
【０２５５】
化合物例１０
【０２５６】
【化７９】
0005454956.tif 000081
【０２５７】
段階１
【０２５８】
【化８０】
0005454956.tif 000082
【０２５９】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例９（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｃ）（２５ｍｇ）の混合物を水素風船を用いて室温で１６時間水素化した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０  ０．００３０ｇ（１８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、３．８−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３５０．０。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．２分。
【０２６０】
化合物例１１
【０２６１】
【化８１】
0005454956.tif 000083
【０２６２】
化合物例１２
【０２６３】
【化８２】
0005454956.tif 000084
【０２６４】
段階１
【０２６５】
【化８３】
0005454956.tif 000085
【０２６６】
−５℃浴の１，３−ジアミノプロパン（１１６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン５ｍＬ溶液に、Ａｌ（ＣＨ３）３（２Ｍトルエン溶液、０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、１．９当量）を滴下した。混合物を−５℃で５分間撹拌し、続いてＤ２（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン２ｍＬ溶液を徐々に添加した。冷浴を除去し、混合物をまず室温で５分間撹拌し、続いてマイクロ波反応器中で９０℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。固体をろ過除去し、ろ液を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、Ｆ１を黄色がかったゴムとして得た。  ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０６．３。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．２分。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．６５（ｓ、ＮＨ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、ＮＨ）、２．６５−２．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１１Ｈ）。
【０２６７】
段階２
【０２６８】
【化８４】
0005454956.tif 000086
【０２６９】
粗製Ｆ１（約７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １０ｍＬ溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを添加した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。精製した生成物を飽和Ｎａ２ＣＯ３  ３ｍＬに溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン１８２ｍｇ（７６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３０２．２。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．１分。
【０２７０】
（Ｓ）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）プロパン−２−アミン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１、ｖ／ｖ）４ｍＬ溶液にアルゴン下でＢｒＣＮ（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１１  １．５ｍｇ（４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３２７．１。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．４分。また、実施例１２  １５ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４０７．２。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８分。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０２７１】
化合物例１３
【０２７２】
【化８５】
0005454956.tif 000087
【０２７３】
化合物例１４
【０２７４】
【化８６】
0005454956.tif 000088
【０２７５】
段階１
【０２７６】
【化８７】
0005454956.tif 000089
【０２７７】
１，３−ジアミノプロパン（３７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水トルエン４ｍＬ溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−５℃で５分間徐々に添加した。混合物を−５℃で５分間撹拌し、Ｅ１のトルエン２ｍＬ溶液を５分間徐々に添加した。浴を除去し、混合物を５分間撹拌し、次いで８０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水１ｍＬでクエンチした。酢酸エチル５０ｍＬを添加し、混合物をろ過した。ろ液を塩水で２回洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解させ、１５％メタノールのジクロロメタン溶液を用いてシリカの短い詰め物に通して、Ｇ１  ９０．５ｍｇ（４２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２９．５。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．１分。
【０２７８】
段階２
【０２７９】
【化８８】
0005454956.tif 000090
【０２８０】
Ｇ１（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液に２Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液１ｍＬを添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣を飽和炭酸ナトリウム５ｍＬに懸濁させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を混合し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、Ｇ２  ６６ｍｇ（９７％）を粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３２５．０、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．１分。
【０２８１】
段階３
【０２８２】
【化８９】
0005454956.tif 000091
【０２８３】
Ｇ２（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２ｍＬ溶液に臭化シアン（２３．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３  １０．５ｍｇ（１７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３５０．１、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．１分。ＨＰＬＣ精製によって実施例１４  １１ｍｇ（１４％）も白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４２８．０、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．３分。
【０２８４】
化合物例１５
【０２８５】
【化９０】
0005454956.tif 000092
【０２８６】
実施例１５を実施例１３の場合と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３７８．１。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．８分。
【０２８７】
化合物例１６
【０２８８】
【化９１】
0005454956.tif 000093
【０２８９】
実施例１６を実施例１４の場合と類似の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４５６．０。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．６分。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．５−８．０（ｍ、６Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、３．２−３．５（ｍ、４Ｈ）、１．９（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）、０．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０２９０】
化合物例１７
【０２９１】
【化９２】
0005454956.tif 000094
【０２９２】
段階１
【０２９３】
【化９３】
0005454956.tif 000095
Ｄ２（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １０ｍＬ溶液に、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、４．１当量）の水３ｍＬ溶液を添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を短いシリカゲルカラム（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、Ｈ１  ４００ｍｇ（１００％）を白色固体として得た。
【０２９４】
段階２
【０２９５】
【化９４】
0005454956.tif 000096
【０２９６】
Ｈ１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍＬ溶液に−５℃でＮ−メチルモルホリン（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、続いてクロロギ酸イソプロペニル（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＴＨＦ  ２ｍＬ溶液を５分間徐々に添加した。最後に、１，２−ジアミノベンゼン（１１４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ  １ｍＬ溶液を添加した。混合物を−５℃から０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３及び飽和塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって、Ｈ２  １０６ｍｇ（４４％）を黄色粘着性固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２０−６．６５（ｍ、６Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４５８．４。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．１分。
【０２９７】
段階３
【０２９８】
【化９５】
0005454956.tif 000097
【０２９９】
Ｈ２（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ  ４ｍＬ溶液をマイクロ波反応器中で１００℃で１０分間加熱した。混合物を濃縮してＨ３  ９０ｍｇ（１００％）を黄色粘着性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４４０．２。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．３分
段階４
【０３００】
【化９６】
0005454956.tif 000098
【０３０１】
粗製Ｈ３（約０．２１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）のＭｅＯＨ  １０ｍＬ溶液で室温で３時間処理した。溶媒蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出した。混合有機相を飽和塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−アミン８０ｍｇ（１００％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３３６．１  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．１分。
【０３０２】
（Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロパン−２−アミン（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３：１ｖ／ｖ）８ｍＬ溶液に、ＢｒＣＮ（３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１７  ３１ｍｇ（４１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３６１．３。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．７分。
【０３０３】
化合物例１８
【０３０４】
【化９７】
0005454956.tif 000099
【０３０５】
段階１
【０３０６】
【化９８】
0005454956.tif 000100
【０３０７】
実施例１７（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸カリウム（１Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１３当量）の混合物のＤＭＦ  １ｍＬ溶液をマイクロ波反応器中で１００℃で１５分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１８  １３ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．８５−７．３０（ｍ、１０Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３８４．１。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．４分。
【０３０８】
化合物例１９
【０３０９】
【化９９】
0005454956.tif 000101
【０３１０】
段階１
【０３１１】
【化１００】
0005454956.tif 000102
【０３１２】
２−メチル−２−イミダゾール（５ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン６０ｍＬ溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．６ｇ、１．０５当量）を０℃で５分間分割添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによって出発材料が残留していないことを確認した。次いで、内容物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、Ｉ１  ９．５ｇ（８７％）を黄色固体としてわずかに得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
【０３１３】
段階２
【０３１４】
【化１０１】
0005454956.tif 000103
【０３１５】
Ｉ１（２．５４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）のトルエン２３ｍＬ溶液に、ｎＢｕＬｉ（１．６Ｍ、９．５ｍｌ、２．２当量）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した（溶液Ａ）。一方、Ｄ１（２．１３ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン８ｍＬ溶液に、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃で徐々に添加し、混合物を−７８℃で５分間撹拌した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを溶液Ａに２０分間徐々にカニューレ処置（ｃａｎｎｕｌａｔｅ）した。生成混合物を−７８℃で３時間撹拌し、続いて０℃に徐々に加温した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液を、添加後にガスがもはや発生しなくなるまで、滴下した。次いで、無水ＭｇＳＯ４粉末を添加し、混合物を１０分間撹拌した後、ろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｉ２  ２．１ｇ（６２％）を褐色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝２４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝４９１．８。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．２分。
【０３１６】
段階３
【０３１７】
【化１０２】
0005454956.tif 000104
【０３１８】
Ｉ２（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と１：２（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２  ４ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１．５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ  ６ｍＬに再溶解させた。室温で１６時間撹拌後、混合物を濃縮して、Ｉ３  ２３０ｍｇ（６５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝２８８．２。
【０３１９】
段階４
【０３２０】
【化１０３】
0005454956.tif 000105
【０３２１】
Ｉ３（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル６ｍＬ溶液に、臭化シアン（２ｍＬ、５Ｍアセトニトリル溶液、１２当量）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で分離して、実施例１９  １６０ｍｇ（４０％）を黄色がかった固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ、約１：１ジアステレオマーの混合物）：  δ  ７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、４．０−３．６（ｍ、８Ｈ）、１．７５（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝３９０．９。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６分。
【０３２２】
化合物例２０
【０３２３】
【化１０４】
0005454956.tif 000106
【０３２４】
段階１
【０３２５】
【化１０５】
0005454956.tif 000107
【０３２６】
Ｉ２  １．２４ｇ（２．５ｍｍｏｌ）と１．５Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ  ８ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロピル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシラート０．９０ｇ（９２％）を褐色固体として得た。ＭＨ＋＝３８７．８。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．３分。
【０３２７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）プロピル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−１−カルボキシラート（約２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１６ｍＬ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６５ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いてイソチオシアナトギ酸エチル（０．４０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で１６時間撹拌後、混合物を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー法（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、Ｊ１  ６００ｍｇ（５０％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  １０．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＨ＋＝５１８．７。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝６．４分。
【０３２８】
段階２
【０３２９】
【化１０６】
0005454956.tif 000108
【０３３０】
Ｊ１（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と１：２（ｖ／ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２  １０ｍＬの混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−エチル２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）プロパン−２−イルカルバモチオイルカルバマート４２０ｍｇ（８７％）を褐色固体として得た。ＭＨ＋＝３９２．２。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．４分。（Ｓ）−エチル２−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）プロパン−２−イルカルバモチオイルカルバマート（約１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１４ｍＬ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、続いて１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。室温で３日間撹拌後、混合物を水、塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー法（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で分離して、Ｊ２  ３００ｍｇ（７７％）をこはく色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：  δ  ９．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＨ＋＝３８５．０。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝５．３分。
【０３３１】
段階３
【０３３２】
【化１０７】
0005454956.tif 000109
【０３３３】
Ｊ２（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の１−メチル−２−ピロリジノン２ｍＬ溶液にブロモトリメチルシランを添加した。混合物をマイクロ波反応器中で１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２０  ２２ｍｇ（６２％）を無色オイルとして得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：  δ  ７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）。ＭＨ＋＝３１３．０。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．３分。
【０３３４】
化合物例２１
【０３３５】
【化１０８】
0005454956.tif 000110
【０３３６】
段階１
【０３３７】
【化１０９】
0005454956.tif 000111
【０３３８】
実施例２０（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＣＯ３（０．５ｍＬ、１Ｍ水溶液、０．５ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物のＥｔＯＨ  １．５ｍＬ溶液を、マイクロ波反応器中で１１０℃で１５分間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例２１  ７ｍｇ（４２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）：  δ  ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。ＭＨ＋＋１８＝３５４．３。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝４．６分。
【０３３９】
化合物例２２
【０３４０】
【化１１０】
0005454956.tif 000112
【０３４１】
段階１
【０３４２】
【化１１１】
0005454956.tif 000113
【０３４３】
０℃に冷却したｉＰｒ２ＮＨ（５．０ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液にＢｕＬｉを添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。γ−ブチロラクトン（２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液として徐々に添加し、生成した溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。この溶液にＣｌＴｉ（ＯｉＰｒ）３（１４ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２５分間続けた。Ｄ１（５．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を徐々に添加し、生成した溶液を−２０℃に３時間加温した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。懸濁液を、追加のＥｔＯＡｃを用いてセライトパッドに通してろ過した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合有機物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｋ１（４．２５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４４】
段階２
【０３４５】
【化１１２】
0005454956.tif 000114
【０３４６】
Ｋ１（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）で室温で４５分間処理した。反応物を濃縮し、材料を精製せずに使用した。
【０３４７】
上で調製した粗製材料のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１５ｍＬ、８６．３ｍｍｏｌ）、１−ＢＯＣ−３−メチルチオ尿素（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣｌ（２．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で７２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈後、有機層を除去し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。混合有機相を塩水で洗浄し（４×）、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｋ２（４．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４８】
段階３
【０３４９】
【化１１３】
0005454956.tif 000115
【０３５０】
０℃に冷却したＫ２（０．５２３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（０．４６３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液に、ＤＩＡＤ（０．３５０ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。生成した黄色溶液を２０分間撹拌し、ニコチノイルアジド（０．２２７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を固体として一括添加した。混合物を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、オレンジ色のオイルをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｋ３（０．４５３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４７１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５１】
段階４
【０３５２】
【化１１４】
0005454956.tif 000116
【０３５３】
Ｋ３（０．０７１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）脱気溶液にＢｕ３Ｐ（０．０３０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで６５℃でさらに１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｋ４（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、３％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
段階５
【０３５５】
【化１１５】
0005454956.tif 000117
【０３５６】
化合物Ｋ４（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１時間処理した。溶液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例２２（０．００１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５７】
以下のアッセイによって、本発明の化合物の生物学的諸特性を評価することができる。
【０３５８】
ヒトカテプシンＤ  ＦＲＥＴアッセイ。
【０３５９】
以下に考察する基質は記述されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，  １２５，  １１３７（１９９９））。基質及び酵素は市販されている。４ｕＭのＫｍを下記基質について、記載したアッセイ条件下で測定した。４ｕＭのＫｍは、Ｙａｓｕｄａ等と一致している。
【０３６０】
アッセイを３８４ウェルＮｕｎｃ黒色プレートを用いて最終体積３０ｕｌで実施する。化合物の８つの濃縮物（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を酵素と一緒に３７℃で３０分間プレインキュベートし、続いて基質を添加し、インキュベーションを３７℃で４５分間続けた。蛍光増加率は、１時間にわたり線形であり、インキュベーション期間の最後にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いて測定される。Ｋｉを４ｕＭのＫｍ値及び２．５ｕＭの基質濃度を用いてＩＣ５０から内挿する。
【０３６１】
試薬
酢酸Ｎａ  ｐＨ５
１０％原液から得られた１％Ｂｒｉｊ−３５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃａｔ＃  １６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４ｕＭ）  Ｂａｃｈｅｍ  Ｃａｔ  ＃  Ｍ−２４５５
ペプスタチンを対照阻害剤（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として用いる。ペプスタチンはＳｉｇｍａから入手可能である。
【０３６２】
Ｎｕｎｃ  ３８４ウェル黒色プレート
最終アッセイ緩衝条件
１００ｍＭ  酢酸Ｎａ  ｐＨ５．０
０．０２％Ｂｒｉｊ−３５
１％ＤＭＳＯ
３％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝剤で化合物を３×最終濃度に希釈する。ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝剤で希釈した２．２５ｎＭ酵素（３×）１０ｕｌに化合物１０ｕｌを添加し、短時間混合し、遠心分離し、３７℃で３０分間インキュベートする。３×基質（７．５ｕＭ）を、ＤＭＳＯを含まない１×アッセイ緩衝剤中で調製する。基質１０ｕｌを各ウェルに添加し、混合し、短時間遠心分離して、反応を開始する。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３８４適合蛍光プレートリーダーを用いて３２８ｎｍ  Ｅｘ及び３９３ｎｍ  Ｅｍによって読み取る。
【０３６３】
ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現及び精製。
【０３６４】
予測される可溶型のヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１−４５４に対応する。）を、完全長ＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築体中の完全長ヒトＢＡＣＥ１  ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｏｒｏｎｔｏ）から、ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ  ｃＤＮＡ  ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、ＣＡ）を用いたＰＣＲによって作製する。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／Ｈｉｓ由来のＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩ断片をＫｌｅｎｏｗによって平滑末端化し、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ  Ｉ部位にサブクローニングする。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）における転位によって、ｓＢＡＣＥ１  ｍｙｃＨｉｓ組み換えｂａｃｍｉｄを作製した。続いて、組み換えバキュロウイルスを作製するために、ｓＢＡＣＥ１  ｍｙｃＨｉｓ  ｂａｃｍｉｄ構築体を、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、ｓｆ９細胞に形質移入する。Ｓｆ９細胞を３％熱不活性化ＦＢＳと０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とを補充したＳＦ  ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させる。高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルス５ミリリットルを使用して、対数的に増殖するｓｆ９細胞１Ｌを７２時間感染させる。無傷細胞を遠心分離によって３０００×ｇで１５分間ペレット化する。分泌ｓＢＡＣＥ１を含む上清を収集し、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖ希釈する。希釈培地をＱ−セファロースカラムに充填する。Ｑ−セファロースカラムを緩衝剤Ａ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。
【０３６５】
タンパク質を緩衝剤Ｂ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）によってＱ−セファロースカラムから溶出させる。Ｑ−セファロースカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムに充填する。次いで、Ｎｉ−ＮＴＡカラムを緩衝剤Ｃ（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。次いで、結合タンパク質を緩衝剤Ｄ（緩衝剤Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）で溶出させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ、ＣＡ）によって測定されたピークタンパク質画分をＣｅｎｔｒｉｃｏｎ  ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって濃縮する。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びＣｏｍｍａｓｓｉｅ  Ｂｌｕｅ染色によって評価して約９０％と推定される。Ｎ末端の配列決定によれば、９０％を超える精製ｓＢＡＣＥ１がプロドメインを含んだ。したがって、このタンパク質をｓｐｒｏＢＡＣＥ１と称する。
【０３６６】
ペプチド加水分解アッセイ。
【０３６７】
阻害剤、２５ｎＭ  ＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）、７ｎＭ  ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ  ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質グレード、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及び１０％グリセリンを３０℃で３０分間プレインキュベートする。５μｌ一定分量の基質を添加して総体積２５μｌとして、反応を開始する。３０℃で３時間後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、０．５Ｍ  ＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ  ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンと結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）（０．５μｇ／ウェル）を含む等体積の２×停止緩衝剤を添加することによって、反応を停止する。プレートを短時間振とうし、１２００×ｇで１０秒間遠心分離して、全液体をプレートの底部にペレット化した後、インキュベートする。Ｐａｃｋａｒｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーを用い、試料を励起させる３３７ｎｍレーザー光を用いて、ＨＴＲＦを測定し、続いて６２０ｎｍと６６５ｎｍの４００μｓ間の発光を５０μｓ遅延及び同時測定する。
【０３６８】
異なる濃度／及び固定濃度の酵素及び基質の存在下で、６２０ｎｍにおける相対蛍光で除算された６６５ｎｍにおける相対蛍光のパーセント変化（６６５／６２０比）を測定することによって、阻害剤のＩＣ５０、（／）を、求める。これらのデータの非線形回帰分析を、可変の傾きを考慮した、４個のパラメータロジスティックな式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェアによって実施する。Ｙ＝最下部＋（最上部−最下部）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊傾き））；ＸはＩの濃度の対数であり、Ｙは比のパーセント変化であり、Ｙは最下部から出発し、Ｓ字形形状の最上部に至る。
【０３６９】
上記アッセイによって、実施例１から９及び１２から２０の化合物のＫｉ値を求めた。Ｋｉ値は１から１，０００，０００ｎＭの範囲であり、一部の好ましい化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を示した。
【０３７０】
ヒト成熟レニン酵素アッセイ：
ヒトレニンをヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローン化し、Ｃ末端をＶ５−６Ｈｉｓ配列でエピトープタグし、ｐＣＤＮＡ３．１に挿入する。ｐＣＮＤＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞中で安定に発現され、標準Ｎｉ−アフィニティークロマトグラフィーによって＞８０％に精製される。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化ＴＰＣＫ−トリプシンを用いたタンパク質限定分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得る。レニン酵素活性を、異なる濃度の試験化合物の存在下又は非存在下で、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５及び５％ＤＭＳＯ緩衝剤中の市販蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を用いて、３０℃で４０分間モニターする。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在する。阻害活性は、４０分間のインキュベーションの最後において、ビヒクル対照、及び酵素を欠く試料と比較した、レニンによって誘導される蛍光の減少率として定義される。
【０３７１】
式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬との組合せに関係した本発明の態様においては、アセチル及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害薬を使用することができる。コリンエステラーゼ阻害薬の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミン及びネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンが好ましい。
【０３７２】
式Ｉの化合物とムスカリン性拮抗物質との組合せに関係した本発明の態様においては、ｍ１又はｍ２拮抗物質を使用することができる。ｍ１拮抗物質の例は、当分野で公知である。ｍ２拮抗物質の例も当分野で公知であり、特に、ｍ２拮抗物質は、参照により本明細書に援用する、米国特許第５，８８３，０９６号、同６，０３７，３５２号、同５，８８９，００６号、同６，０４３，２５５号、同５，９５２，３４９号、同５，９３５，９５８号、同６，０６６，６３６号、同５，９７７，１３８号、同６，２９４，５５４号、同６，０４３，２５５号及び同６，４５８，８１２号並びに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されている。
【０３７３】
薬剤の他の例としては、ベータセクレターゼ阻害剤；アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン（ｓｉｍｖｉｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗物質、ヒト化モノクローナル抗体を含めた抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体作動物質；ＣＢ１受容体逆作動物質又はＣＢ１受容体拮抗物質；抗生物質、例えば、ドキシサイクリン（ｄｏｃｙｃｙｃｌｉｎｅ）；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３拮抗物質；ＡＭＰＡ作動物質；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆作動物質；アミロイド凝集阻害剤；グリコゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性プロモーター及びコレステロール吸収阻害剤；例えば、エゼチマイブ（ＺＥＴＩＡ）などの胆汁捕捉剤（ｓｅｑｕｅｓｔａｎｔ）アゼチジノンが挙げられる。
【０３７４】
本発明に記載の化合物から薬剤組成物を調製する場合、薬剤として許容される不活性担体は、固体でも、液体でもよい。固体製剤としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤などが挙げられる。散剤及び錠剤は、活性成分約５から約９５パーセントを含み得る。適切な固体担体は当分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤及びカプセル剤は、経口投与に適切な固体剤形として使用することができる。薬剤として許容される担体、及び種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されている。
【０３７５】
液体製剤としては液剤、懸濁液剤、乳濁液剤などが挙げられる。例としては、経口液剤、懸濁液剤及び乳濁液剤用の甘味料及び乳白剤を非経口注射又は添加するための水又は水−プロピレングリコール液剤が挙げられる。液体製剤としては、鼻腔内投与用液剤も挙げられる。
【０３７６】
吸入に適切なエアゾール剤としては、溶液、粉末固体などが挙げられ、不活性圧縮ガス、例えば窒素などの薬剤として許容される担体と組み合わせて使用することができる。
【０３７７】
使用直前に経口又は非経口投与用液体製剤に転化される固体製剤も意図される。かかる液体剤形としては、液剤、懸濁液剤、乳濁液剤などが挙げられる。
【０３７８】
本発明の化合物は、経皮送達することもできる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアゾール剤及び／又は乳濁液剤であり得る。経皮組成物は、この目的で当分野では慣例的であるように、マトリックス又は貯蔵タイプの皮膚貼付剤に含ませることができる。
【０３７９】
本発明の化合物は経口投与されることが好ましい。
【０３８０】
薬剤は単位剤形であることが好ましい。かかる剤形においては、調製物を、有効成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するために有効な量を含む適切なサイズの単位用量に細分する。
【０３８１】
調製物の単位用量中の活性化合物量は、個々の用途に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇで変動し得るものであり、又は調節することができる。
【０３８２】
使用する実際の投与量は、患者の要件、及び治療する症状の重症度に応じて変動し得る。個々の状況に適正な投与計画を決定することは当分野の技術範囲内である。便宜上、全１日用量を、必要に応じて、日中、分割投与することができる。
【０３８３】
本発明の化合物及び／又は薬剤として許容されるその塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、症状及び大きさ並びに治療する症候の重症度などの要因を考慮して、主治医の判断に応じて調節される。推奨される典型的な１日の経口投与計画は、２から４回の分割用量で、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３８４】
有用である幾つかの用語を以下に記述する。
【０３８５】
カプセル  −  活性成分を含む組成物を保持又は含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール又は変性ゼラチン若しくはデンプンでできた特別な容器又は囲いを指す。硬カプセル剤は、典型的には、ゲル強度の比較的高い骨とブタの皮膚のゼラチンとの混合物でできている。カプセル剤自体は、少量の色素、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、可塑剤及び防腐剤を含み得る。
【０３８６】
錠剤  −  活性成分と適切な希釈剤とを含む、圧縮又は成形固体剤形を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒又は締固め（ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）によって得られる混合物又は顆粒（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を圧縮して調製することができる。
【０３８７】
経口ゲル  −  親水性半固体マトリックス中に分散又は可溶化された活性成分を指す。
【０３８８】
構成用粉末  −  水又は液（ｊｕｉｃｅ）中に懸濁させることができる、活性成分及び適切な希釈剤を含む粉末混合物を指す。
【０３８９】
希釈剤  −  組成物又は剤形の主要な部分を通常は構成する物質を指す。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールなどの糖、コムギ、トウモロコシ、コメ及びジャガイモから得られたデンプン、微結晶セルロースなどのセルロースなどが挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、全組成物の約１０から約９０重量％、好ましくは約２５から約７５％、より好ましくは約３０から約６０重量％、さらにより好ましくは約１２から約６０％の範囲とすることができる。
【０３９０】
崩壊剤  −  組成物が分解（崩壊）し、医薬品を放出するのを助けるために、組成物に添加する材料を指す。適切な崩壊剤としては、デンプン；カルボキシメチルデンプンナトリウムなどの「冷水可溶性」加工デンプン；イナゴマメ、カラヤ、グアル、トラガカント、寒天などの天然及び合成ゴム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体；クロスカルメロースナトリウムなどの微結晶セルロース及び架橋微結晶セルロース；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩；ベントナイトなどのクレイ；発泡性混合物などが挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２から約１５重量％、より好ましくは約４から約１０重量％の範囲とすることができる。
【０３９１】
結合剤  −  粉末を結合又は「接着（ｇｌｕｅ）」させて、顆粒を形成することによって結合力を持たせ、したがって製剤中で「接着剤」として働く物質を指す。結合剤は、希釈剤又は充填剤中で既に利用可能な結合力を加える。適切な結合剤としては、スクロースなどの糖；コムギ、トウモロコシ  コメ及びジャガイモから得られたデンプン；アカシア、ゼラチン、トラガカントなどの天然ゴム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アンモニウムカルシウムアルギナートなどの海藻誘導体；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース材料；ポリビニルピロリドン；ケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの無機物などが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２から約２０重量％、より好ましくは約３から約１０重量％、さらにより好ましくは約３から約６重量％の範囲とすることができる。
【０３９２】
潤滑剤  −  錠剤、顆粒剤などを、圧縮後に、摩擦又は摩耗を低減することによって型又はダイから放出できるようにするために、剤形に添加する物質を指す。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウムなどの金属ステアリン酸塩；ステアリン酸；高融点ワックス；塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ｄ’ｌ−ロイシンなどの水溶性潤滑剤などが挙げられる。潤滑剤は、顆粒表面、及び顆粒表面と錠剤プレス部品との間に存在しなければならないので、通常は、圧縮前の最後の段階で添加される。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約０．２から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％、より好ましくは約０．３から約１．５重量％の範囲とすることができる。
【０３９３】
滑剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）  −  ケーキングを防止し、顆粒の流動特性を改善して、流動が滑らかで均一になるようにする材料。適切な滑剤としては、二酸化ケイ素、タルクなどが挙げられる。組成物中の滑剤の量は、全組成物の約０．１重量％から約５重量％、好ましくは約０．５から約２重量％の範囲とすることができる。
【０３９４】
着色剤  −  組成物又は剤形を着色する添加剤。かかる添加剤としては、食品用色素、及びクレイ、酸化アルミニウムなどの適切な吸着剤上に吸着される食品用色素などが挙げられる。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％、好ましくは約０．１から約１％とすることができる。
【０３９５】
生物学的利用能  −  活性な薬物成分又は治療成分が、標準又は対照と比較して、投与剤形から体循環中に吸収される速度及び程度を指す。錠剤を調製する従来法が公知である。かかる方法としては、直接圧縮、締固めによって製造される顆粒の圧縮などの乾式法、湿式法、他の特別な手順などが挙げられる。例えば、カプセル剤、坐剤などの他の投与剤形を製造する従来法も周知である。
【０３９６】
認知障害を治療するために、式Ｉの化合物をコリンエステラーゼ阻害薬と併用するときには、これら２種類の有効成分を同時若しくは逐次投与することができ、又は薬剤として許容される担体中に式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬とを含む単一の薬剤組成物を投与することができる。組合せの各成分は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁液剤、液剤、坐剤、点鼻薬など、従来の任意の経口又は非経口剤形で、個々に、又は一緒に、投与することができる。コリンエステラーゼ阻害薬の投与量は、刊行物から決定することができ、０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲とすることができる。
【０３９７】
式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬の別個の薬剤組成物を投与しようとするときには、薬剤として許容される担体中に式Ｉの化合物を含む１個の容器と、薬剤として許容される担体中にコリンエステラーゼ阻害薬を含む別の容器とを単一のパッケージ中に含むキットとして提供することができる。式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害薬は、組合せが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、各成分を異なる時間間隔で投与しなければならないとき、又は各成分が異なる剤形であるときに、組合せを投与するのに有利である。
【０３９８】
本発明を特定の上記実施形態に関連して説明したが、その多数の代替、改変及び変更が当業者には明らかなはずである。すべてのかかる代替、改変及び変更も、本発明の精神及び範囲内にあるものとする。