(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化３１】
0005452490.tif 000051
【化３２】
0005452490.tif 000052
及びその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
【請求項３】
哺乳動物における癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項４】
前記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記癌が肺癌、頭頚部癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
哺乳動物における肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項７】
哺乳動物における胃癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項８】
哺乳動物における頭頚部癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項９】
哺乳動物における前立腺癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させるための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させることにより癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１２】
哺乳動物における癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１３】
前記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
哺乳動物における癌幹細胞経路キナーゼ（ＣＳＣＰＫｓ）を阻害することにより転移性癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１５】
血管新生を阻害することにより癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
哺乳動物におけるＰＤＧＦＲαを標的にすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
哺乳動物における間質細胞動員を阻害することにより癌を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
哺乳動物におけるＰＤＧＦＲα活性を阻害することにより間質細胞動員を阻害するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療するための、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される癌である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖性疾患、血管新生、炎症性疾患、免疫疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヘッペルリンダウ病、変形性関節症、神経変性、感染及び慢性関節リウマチからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
プロテインキナーゼの触媒活性を調節するための組成物であって、請求項１に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を含む、組成物。
【請求項２４】
前記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤が１２．５重量％のＤＭＡ、５２．５重量％のＰＥＧ４００及び３５重量％の２０重量％ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（６０：４０）水溶液を含む溶液混合物又は懸濁液混合物である、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項２６】
少なくとも１つの他の抗癌療法薬をさらに含む、請求項２に記載の薬剤組成物。
【請求項２７】
前記抗癌療法薬が放射線療法（ＸＲＴ）薬、細胞毒性薬、標的薬及び補助剤からなる群から選択される少なくとも１つの療法薬である、請求項２６に記載の薬剤組成物。
【請求項２８】
前記抗癌療法薬がゲムシタビン、エルロチニブ、タキソール／タキソテレ、白金（カルボプライン及びシスプラチン）、５−ＦＵ、アドリアマイシン、ソラフェニブ、イマチニブ、アバスチン、エルビタックス又はヘルセプチンから選択される、請求項２６又は２７に記載の薬剤組成物。
【請求項２９】
哺乳動物における癌を治療するための、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００７年９月６日に出願された米国仮特許出願第６０／９７０，４１０号、２００７年１２月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／０１３，３８９号、および２００８年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０７４，２９５号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌幹細胞並びに癌幹細胞経路キナーゼ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｋｉｎａｓｅ−ＣＳＣＰＫ）及び他の関連するキナーゼの阻害剤としての新規なチアゾール置換インドリン−２−オンの組成物及びその使用の方法、そのような化合物を含む薬剤組成物、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害の治療におけるそのような化合物を使用する方法、並びにそのような化合物及びその中間体を製造するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
癌療法において何十年にもわたる努力が払われたにもかかわらず、癌は依然として公衆衛生上の大きい負担となっている。手術及び放射線療法は、原発性腫瘍の治療においてかなりの成功を収めている。しかし、癌が一旦遠隔部位に広がれば、疾患を治療するために化学療法がしばしば必要である。細胞毒性薬は、現代の癌療法において重要な役割を果たしている。しかし、それらは、通常、正常組織における実質的な細胞毒性を誘発する。癌の治療の原則が変化した。細胞毒性薬物は化学療法の世界におけるその優位を失いつつあり、癌細胞をより特異的に標的にするという目的で標的療法が開発されつつある。標的癌療法剤は、腫瘍の成長に関係する標的に対する選択性を有する比較的新しいクラスの薬剤である。それらは、著しい有効性を示し、細胞毒性薬より毒性がはるかに低い。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞成長、細胞増殖、細胞分化及び代謝などの広範囲の細胞過程を調節する酵素のファミリーである。プロテインキナーゼは、経路パートナーの逐次化学修飾により、細胞成長シグナルを伝達する。したがって、所定のシグナル伝達カスケード上のいずれかのキナーゼの薬理学的阻害により、全経路にわたる伝達が理論的には阻止される。さらに、プロテインキナーゼが疾患状態及び障害においてある役割を果たしていることが公知であり、例えば、キナーゼの突然変異及び／又は過剰発現は、癌においてしばしば特徴づけられ、制御されていない細胞成長としばしば相関する過剰活性をもたらす。その理由のため、プロテインキナーゼは、治療的阻害の可能な標的である［１］。癌幹細胞（ＣＳＣ）は、様々な腫瘍型の範囲内の残りの細胞に欠けている腫瘍形成能を有する細胞の亜集団である。そのような細胞がほぼすべての腫瘍型に存在するという多くの証拠がある。ＣＳＣは、腫瘤の大部分を形成し、表現型特性を疾患に与える分化細胞を生じさせる。癌幹細胞は、基本的に発癌、癌転移及び癌再発の原因であることが示された。多くの腫瘍において、ＣＳＣ及びそれらの分化した子孫細胞は、著しく異なる生物学的特性を有すると思われる。成熟腫瘍細胞を標的にする従来の療法は、臨床的改善をもたらす可能性があるが、ＣＳＣｓも標的にしない限り、治癒をもたらすことはあり得ない。臨床的活動を癌の大部分に対する治療の効果を反映する基準によってのみ判断する場合には、まれな癌幹細胞に特有な適切な標的が見落とされる可能性がある。
【０００５】
我々は、本発明における化合物がキナーゼを阻害し、癌幹細胞を死滅させることを最近示し、キナーゼが、癌幹細胞を死滅させ、又は阻害するための重要な標的であることを示した。ＣＳＣｓに対して重要なこれらのキナーゼは、以後ＣＳＣＰＫと総称する。我々の結果は、ＣＳＣＰＫ阻害剤を用いた癌幹細胞を標的にする方法を提供する。
【０００６】
ＰＤＧＦＲαは、細胞増殖、血管新生及びアポトーシスに寄与する、そのリガンドであるＰＤＧＦに結合した後に活性化される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。それは、クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼファミリーに属し、ＣＦＳ−１受容体／ｃ−ｆｍｓ及び幹細胞成長因子／ｃ−ｋｉｔ癌原遺伝子ファミリーに関連する。ＰＤＧＦＲα経路は、初期の胎児の発達において活性であり、肝細胞癌（ＨＣＣ）、頭頚部癌、脳腫瘍、消化管腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、肉腫並びに白血病などの多くの癌において再活性化される［２〜１５］。さらに、ＰＤＧＦＲαの活性化は、前立腺癌の骨転移に重要な役割を果たしていることが最近示された［１６、１７］。さらに、ＰＤＧＦＲα−ｐ７０Ｓ６Ｋ経路は、インビボでの血管新生に必須であることが示された［１８］。モノクローナル抗体を用いてＰＤＧＦＲαを特異的に標的にすることは、比較的無毒性の療法であると同時に、腫瘍細胞の増殖及び生存の有意な減少をもたらすことが示された［１１］。したがって、ＰＤＧＦＲαは、広域スペクトルの癌に対する毒性がより低い標的化学療法の開発の標的である。
【０００７】
癌以外では、染色体の再配列がＦＩＰ１Ｌ１との融合によりＰＤＧＦＲαを活性化し、特発性好酸球増多症候群が引き起こされることが十分に実証されている［５］。さらに、プロモーターの多型によるＰＤＧＦＲαの活性化が、マウス突然変異モデルにより確認された二分脊椎を含む神経管欠損に関連づけられた［１９］。ＰＤＧＦＲαの活性化は、線維症とも関連づけられた［２０〜２３］。そのような理由のため、ＰＤＧＦＲαは、抗線維症療法の可能な標的である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式Ｉ
【化２４】
0005452490.tif 000002
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目２）
Ｒ１が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ３が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に水素である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ６が水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ６が水素である、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１、Ｒ３及びＲ６がそれぞれ独立に水素である、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ５が複素環又は置換複素環である、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ５がピリジン又は置換ピリジンである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ２がアリール又は置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２がＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環である、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
式ＩＩ
【化２５】
0005452490.tif 000003
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目２９）
Ｒ１が水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３が水素であり、Ｒ１０が水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ６及びＲ９がそれぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ６が水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１、Ｒ３及びＲ６がそれぞれ独立に水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目２８に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目２８に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ５が複素環又は置換複素環である、項目２８に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ５がピリジン又は置換ピリジンである、項目２８に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１４及びＲ１５が独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５がそれらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目２８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ１４及びＲ１５が独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５がそれらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【化２６】
0005452490.tif 000004
を形成しており、ｍが１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である、項目２８に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目５１に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目５１に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目５１に記載の化合物。
（項目５６）
式ＩＩＩ
【化２７】
0005452490.tif 000005
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目５７）
Ｒ１が水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ３が水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ１及びＲ３がそれぞれ独立に水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ６が水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである、項目５６に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ６が水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ１、Ｒ３及びＲ６がそれぞれ独立に水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目５６に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目６５に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目５６に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目５６に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目６９に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ５が複素環又は置換複素環である、項目５６に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目７１に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目５６に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目７３に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ５がピリジン又は置換ピリジンである、項目５６に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目７５に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ１１が水素である、項目５６に記載の化合物。
（項目７８）
ｎが２又は３である、項目５６に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ１２及びＲ１３が独立に水素、アルキル又は置換アルキルであるか、或いは上記Ｒ１２及びＲ１３がそれらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目５６に記載の化合物。
（項目８０）
Ｒ１２及びＲ１３が独立に水素、Ｃ１〜４アルキル又は置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは上記Ｒ１２及びＲ１３がそれらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【化２８】
0005452490.tif 000006
を形成しており、ｍが１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である、項目５６に記載の化合物。
（項目８１）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目８０に記載の化合物。
（項目８２）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目８１に記載の化合物。
（項目８３）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目８１に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目８１に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目８１に記載の化合物。
（項目８６）
式ＩＶ
【化２９】
0005452490.tif 000007
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目８７）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目８６に記載の化合物。
（項目８８）
Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立にメチルである、項目８７に記載の化合物。
（項目８９）
Ｒ１４及びＲ１５が独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５がそれらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目８７に記載の化合物。
（項目９０）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールが場合によって置換されていてよい、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目８９に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目８９に記載の化合物。
（項目９３）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目８９に記載の化合物。
（項目９４）
式Ｖ
【化３０】
0005452490.tif 000008
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目９５）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１１がそれぞれ独立に水素である、項目９４に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立にメチルであり、ｎが２である、項目９５に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ１２及びＲ１３が独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは上記Ｒ１２及びＲ１３がそれらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している、項目９６に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ５がアルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい、項目９７に記載の化合物。
（項目９９）
Ｒ５がアリール又は置換アリールである、項目９７に記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ５がヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである、項目９７に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｒ５がフェニル又は置換フェニルである、項目９７に記載の化合物。
（項目１０２）
【化３１】
0005452490.tif 000009
【化３２】
0005452490.tif 000010
及びその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１０３）
項目１から１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物。
（項目１０４）
哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１０５）
上記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
上記癌が肺癌、頭頚部癌、皮膚癌、前立腺癌、結腸直腸癌、胃癌、肝癌及び腎細胞癌からなる群から選択される、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
哺乳動物における肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１０８）
哺乳動物における胃癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１０９）
哺乳動物における頭頚部癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１０）
哺乳動物における前立腺癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１１）
ＣＳＣｓにおけるキナーゼの望ましくない活性を阻害又は低下させることにより、癌幹細胞の生存及び／又は自己再生を抑制／低減／減衰させる方法。
（項目１１２）
ＣＳＣＰＫｓを標的にすることにより、癌幹細胞ニッチ、又は間質細胞シグナリングを抑制する方法。
（項目１１３）
哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させる方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１４）
哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させることにより癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１５）
哺乳動物における癌を治療する方法であって、ＣＳＣＰＫｓを阻害するために、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１６）
上記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
哺乳動物における転移性癌を治療する方法であって、ＣＳＣＰＫｓを阻害するために、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、。
（項目１１８）
哺乳動物における癌を治療する方法であって、ＣＳＣＰＫｓを阻害するために、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１１９）
上記癌が肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される、項目１１８に記載の方法。
（項目１２０）
哺乳動物における転移性癌を治療する方法であって、ＣＳＣＰＫｓを阻害するために、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１２１）
血管新生を阻害することにより癌を治療する方法であって、哺乳動物におけるＰＤＧＦＲαを標的にすることにより、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１２２）
哺乳動物におけるＰＤＧＦＲαを標的にすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害する方法。
（項目１２３）
標的としてのＰＤＧＦＲαに対する薬物候補をスクリーニングすることにより、癌細胞と間質細胞の相互作用を阻害することができる薬物候補を特定する方法。
（項目１２４）
哺乳動物における間質細胞動員を阻害することにより癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１２５）
哺乳動物におけるＰＤＧＦＲα活性を阻害することにより間質細胞動員を阻害する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記阻害を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１２６）
哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療する方法であって、治療有効量の項目１０３に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
（項目１２７）
上記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、項目１２６に記載の方法。
（項目１２８）
上記プロテインキナーゼ関連障害が、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫からなる群から選択される癌である、項目１２６に記載の方法。
（項目１２９）
上記プロテインキナーゼ関連障害が、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖性疾患、血管新生、炎症性疾患、免疫疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヘッペルリンダウ病、変形性関節症、神経変性、感染及び慢性関節リウマチからなる群から選択される、項目１２６に記載の方法。
（項目１３０）
上記プロテインキナーゼを項目１から１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩と接触させることを含む、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法。
（項目１３１）
上記プロテインキナーゼがセリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼからなる群から選択される、項目１３０に記載の方法。
（項目１３２）
式ＶＩ
【化３３】
0005452490.tif 000011
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩［式中、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］を調製するプロセスであって、
式ＶＩＩ
【化３４】
0005452490.tif 000012
の化合物［式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、上文で定義した通りであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＯＳＯ２Ｒから選択される脱離基であり、Ｒは、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである］を
式ＶＩＩＩ
【化３５】
0005452490.tif 000013
の化合物［式中、
Ｒ５は、上文で定義した通りである］と反応させることを含み、式ＶＩの化合物を得る、プロセス。
（項目１３３）
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８が独立に水素であり、Ｒ５がアリール、複素環、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、上記アルキル、アリール、複素環又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよく、ＸがＣｌである、項目１３２に記載のプロセス。
（項目１３４）
式ＩＶの化合物を式ＩＸ
【化３６】
0005452490.tif 000014
の化合物［式中、
Ｒ２は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールである］と反応させることをさらに含み、式Ｉ
【化３７】
0005452490.tif 000015
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上文で定義した通りである］を得る、項目１３２に記載のプロセス。
（項目１３５）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１３４に記載のプロセス。
（項目１３６）
式ＶＩの化合物を式Ｘ
【化３８】
0005452490.tif 000016
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩［式中、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ３は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールである］と反応させることをさらに含み、式ＸＩ
【化３９】
0005452490.tif 000017
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩［式中、
Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、上文で定義した通りである］を得る、項目１３２に記載のプロセス。
（項目１３７）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素である、項目１３６に記載のプロセス。
（項目１３８）
式ＸＩの化合物又はその薬剤学的に許容できる塩を式ＸＩＩ
ＨＮＲ１４Ｒ１５（ＸＩＩ）
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩［式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成している］と反応させることをさらに含み、式ＩＩ
【化４０】
0005452490.tif 000018
の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１４及びＲ１５は、上文で定義した通りである］を得る、項目１３６に記載のプロセス。
（項目１３９）
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がそれぞれ独立に水素であり、Ｒ９及びＲ１０がそれぞれ独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ１４及びＲ１５が独立に水素、Ｃ１〜４アルキル又は置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは上記Ｒ１４及びＲ１５が、それらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【化４１】
0005452490.tif 000019
を形成しており、ｍが１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である、項目１３８に記載のプロセス。
（項目１４０）
式ＸＩＩＩ
【化４２】
0005452490.tif 000020
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目１４１）
式ＸＩ
【化４３】
0005452490.tif 000021
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物［式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、又はＯＲａであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは上記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである］。
（項目１４２）
【化４４】
0005452490.tif 000022
及びその薬剤学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
（項目１４３）
上記薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤が約１２．５重量％のＤＭＡ、約５２．５重量％のＰＥＧ４００及び約３５重量％の２０％ビタミンＥを含む溶液混合物又は懸濁液混合物である、項目１０３に記載の薬剤組成物。
（項目１４４）
少なくとも１つの他の抗癌療法をさらに含む、項目１０３に記載の薬剤組成物。
（項目１４５）
上記抗癌療法が放射線療法（ＸＲＴ）、細胞毒性薬、標的薬及び補助剤からなる群から選択される少なくとも１つの療法である、項目１４４に記載のいずれか１つの薬剤組成物。
（項目１４６）
上記抗癌療法がゲムシタビン、エルロチニブ、タキソール／タキソテレ、白金（カルボプライン及びシスプラチン）、５−ＦＵ、アドリアマイシン、ソラフェニブ、イマチニブ、アバスチン、エルビタックス又はヘルセプチンから選択される、項目１４４又は１４５に記載の薬剤組成物。
（項目１４７）
哺乳動物における癌を治療する方法であって、治療有効量の項目１４４から１４６のいずれか一項に記載の薬剤組成物を上記治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
１つの態様において、本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
0005452490.tif 000023
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキル又は置換アルキル、シクロアルキル又は置換シクロアルキル、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル又は置換アルキル、複素環又は置換複素環、アリール又は置換アリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００１０】
１つの態様において、本発明は、式ＩＩ
【００１１】
【化２】
0005452490.tif 000024
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００１２】
他の態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【００１３】
【化３】
0005452490.tif 000025
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００１４】
他の態様において、本発明は、式ＩＶ
【００１５】
【化４】
0005452490.tif 000026
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００１６】
他の態様において、本発明は、式Ｖ
【００１７】
【化５】
0005452490.tif 000027
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、上文で述べた化合物又はその薬剤学的に許容できる塩及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物を提供する。特定の実施形態において、薬剤組成物は、少なくとも１つの他の抗癌療法をさらに含む。場合によっては、少なくとも１つの他の抗癌療法は、放射線療法（ＸＲＴ）、細胞毒性薬、標的薬、補助薬を含む。非限定的な例としては、ゲムシタビン、エルロチニブ、タキソール／タキソテレ、白金（カルボプライン及びシスプラチン）、５−ＦＵ、アドリアマイシン、ソラフェニブ、イマチニブ、アバスチン、エルビタックス又はヘルセプチンなどがある。
【００１９】
１つの態様において、本発明は、上文で述べた、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌を治療する方法を提供する。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、ＣＳＣＰＫｓを阻害するために、上文で述べた、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌を治療する方法を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、哺乳動物におけるＣＳＣＰＫｓの望ましくない活性を阻害又は低下させることにより、哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させる方法を提供する。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、上文で述べた、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させる方法を提供する。
【００２３】
他の態様において、本発明は、上文で述べた、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療する方法を提供する。
【００２４】
他の態様において、本発明は、前記プロテインキナーゼを上文で述べた化合物又はその薬剤学的に許容できる塩と接触させることを含む、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法を提供する。
【００２５】
他の態様において、本発明は、上文で述べた化合物又はその薬剤学的に許容できる塩及びその中間体を製造するプロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】細胞アッセイにおいて、化合物１０−２が、ＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ及びＨｅｒ２の活性化を遮断することを示す図である。
【図２】化合物１０−２が、ＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ及びＨｅｒ２の活性化を阻害するが、チロシンキナーゼ活性の広範囲な減少を起こさないことを示す図である。
【図３】化合物１０−２及び対照ＴＫＩのｋｉｍｏｍｅプロファイルを示す図である。
【図４】図４Ａは、癌幹細胞が濃縮されたＨｏｅｃｈｓｔのサイドポピュレーション（ＳＰ）の同定を示す図である。図４Ｂは、化合物１０−２が、癌幹細胞が濃縮されたＨｏｅｃｈｓｔのＳＰに対してより強力であることを示す図である。図４Ｃは、化合物１０−２が、Ｈｏｅｃｈｓｔサイドポピュレーション細胞をアポトーシスにより死滅させることを示す図である。
【図５】化合物１０−２が、インビトロでＣＳＣの球形成性を阻害することを示す図である。
【図６】化合物１０−２が、インビボでＣＳＣの球形成性を阻害することを示す図である。
【図７】化合物１０−２が、ヒト前立腺癌ＰＣ３異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことを示す図である。
【図８】化合物１０−２が、ヒト肝臓癌ＨｅｐＧ２異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことを示す図である。
【図９】化合物１０−２が、ヒト頭頚部癌ＦａＤｕ異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことを示す図である。
【図１０】化合物１０−２が、ヒト胃癌ＭＫＮ４５異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
Ａ．定義
以下は、本明細書で用いる用語の定義である。本明細書における基又は用語について示す最初の定義は、特に示さない限り、本明細書を通して当基又は用語に個別に又は他の基の一部として適用される。
【００２８】
「アルキル」及び「ａｌｋ」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）基を意味する。具体例としての「アルキル」基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどがある。「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルなどの１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルカン（炭化水素）基を意味する。「置換アルキル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキル基を意味する。具体例としての置換基は、１つ又は複数の次の基：水素、ハロゲン（例えば、１つのハロゲン置換基又は複数のハロ置換基、後者の場合、ＣＦ３又はＣｌ３を有するアルキル基などの基を形成する）、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅを含むが、これらに限定されず、ここで、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環又はアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、Ｒｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環又はアリールである。前述の具体例としての置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環又はアリールは、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００２９】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、エテニル又はアリルなどである。「置換アルケニル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルケニル基を意味する。具体例としての置換基は、アルキル若しくは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３０】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、エチニルなどである。「置換アルキニル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたアルキニル基を意味する。具体例としての置換基は、アルキル若しくは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、１〜４つの環及び環当たり３〜８個の炭素を含む完全に飽和した環状炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。「置換シクロアルキル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルキル基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シアノ、アルキル若しくは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、スピロ結合若しくは縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３２】
「シクロアルケニル」という用語は、１〜４つの環及び環当たり３〜８個の炭素を含む部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。具体例としてのそのような基は、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどである。「置換シクロアルケニル」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換されたシクロアルケニル基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シアノ、アルキル若しくは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、スピロ結合若しくは縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３３】
「アリール」という用語は、１〜５つの芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環又は二環基を意味する。２つ又はそれ以上の芳香環（二環など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１つの点で結合している（例えば、ビフェニル）か、又は縮合していてよい（例えば、ナフチル、フェナントレニルなど）。「置換アリール」は、いずれかの結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されたアリール基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキル若しくは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、縮合環基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３４】
「複素環」又は「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、４〜７員単環、７〜１１員二環、又は８〜１６員三環系）を含む、完全に飽和した、又は部分的若しくは完全に不飽和のものを意味する。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有していてよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてよく、また、窒素ヘテロ原子は、場合によって四級化されていてよい。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、及びしたがって正電荷を有するヘテロアリール基を意味する。）複素環基は、分子の残りの部分の環若しくは環系のいずれかのヘテロ原子又は炭素原子に結合していてよい。具体例としての単環式複素環基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどである。具体例としての二環式複素環基は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノオキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル又はフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソキナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニルなどである。具体例としての三環式複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどである。
【００３５】
「置換複素環」及び「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された置換複素環又は置換複素環基を意味する。具体例としての置換基は、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキル若しくは置換アルキル、並びに具体例としてのアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。具体例としての置換基はまた、いずれかの利用可能な結合点若しくは複数の結合点において、スピロ結合若しくは縮合環状置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、又は縮合アリールを含み、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環及びアリール置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３６】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を意味する。
【００３７】
「炭素環式」という用語は、環のすべての原子が炭素原子である、芳香族又は非芳香族３〜７員単環式及び７〜１１員二環式基を意味する。「置換炭素環式」は、いずれかの利用可能な結合点において、１つ又は複数の置換基、好ましくは１〜４個の置換基で置換された炭素環式基を意味する。具体例としての置換基は、ニトロ、シアノ、ＯＲａ（Ｒａは上文で定義した通りである）、並びに具体例としてのシクロアルキル置換基として上で引用した基を含むが、それらに限定されない。具体例としての置換基は、それら自体が場合によって置換されていてよい。
【００３８】
「加熱」という用語は、変換加熱（例えば、電気加熱、蒸気加熱、ガス加熱など）並びにマイクロ波加熱を含むが、これらに限定されない。
【００３９】
「薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤」という用語は、本明細書で用いているように、１つの器官又は身体の部分から他の器官又は身体の部分に対象薬剤を運搬又は輸送するのに必要とする液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの薬剤学的に許容できる材料、組成物又は媒体を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に危害を与えないという意味で「許容できる」ものでなければならない。薬剤学的に許容できる担体として機能することができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末状トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱物質不含有水、等張食塩液、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、並びに医薬品製剤に用いられる他の非毒性の適合性物質などである。ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、着香料及び香料、保存剤並びに抗酸化剤も組成物中に存在していてよい。
【００４０】
特に示さない限り、満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると推定される。
【００４１】
本発明の化合物は、本発明の範囲内にもある塩を形成していてよい。本明細書における本発明の化合物の言及は、特に示さない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩」という用語は、本明細書で用いているように、無機及び／又は有機酸及び塩基により形成される酸性及び／又は塩基性塩を意味する。さらに、本発明の化合物がピリジン又はイミダゾールなどであるが、これらに限定されない塩基性部分と、カルボン酸などであるが、これに限定されない酸性部分との両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される可能性があり、これは、本明細書で用いている「塩」という用語に含まれる。他の塩も、例えば、調製中に用いられる可能性がある分離又は精製段階において有用であるが、薬剤学的に許容できる（すなわち、非毒性の生理学的に許容できる）塩が好ましい。本発明の化合物の塩は、塩が沈殿するような媒体中で、又は水性媒体中で（後に凍結乾燥を行う）、例えば、化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを当量などの量の酸又は塩基と反応させることにより生成させることができる。
【００４２】
アミン又はピリジン又はイミダゾール環などであるが、これらに限定されない塩基部分を含む本発明の化合物は、種々の有機及び無機酸との塩を形成することができる。具体例としての酸付加塩は、酢酸塩（酢酸又はトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸により形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸により形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラートなどのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩などである。
【００４３】
カルボン酸などであるが、これに限定されない、酸部分を含む本発明の化合物は、種々の有機及び無機酸との塩を形成することができる。具体例としての塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ベンゾアチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンにより形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、並びにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などである。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びシアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）並びにその他などの作用物質により四級化されていてよい。
【００４４】
本発明の化合物の溶媒和物も本明細書において考慮する。本発明の化合物の溶媒和物は、例えば、水和物などである。
【００４５】
本発明の化合物及びその塩は、それらの互変異性体（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）として存在していてよい。そのようなすべての互変異性体は、本明細書において本発明の一部として考慮する。
【００４６】
鏡像異性体及びジアステレオマーを含む、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在する可能性のあるもの）は、本発明の範囲内であると考慮する。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まない（例えば、規定の活性を有する純粋又は実質的に純粋な光学異性体として）か、或いは、例えば、ラセミ体として、又は他のすべて若しくは他の選択される立体異性体と混合されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣの１９７４年勧告により定義されたＳ又はＲ立体配置を有する可能性がある。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離若しくは結晶化又はキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学的に活性な酸との塩の形成の後の結晶化などの従来の方法を制限なしに含む、適切な方法によりラセミ体から得ることができる。
【００４７】
本発明の化合物は、それらの調製の後に、分離し、精製して、本明細書で述べるように使用され、調合される、９５％に等しい又はそれを超える重量の（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含む組成物を得ることが好ましい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、９９％を超える純度である。
【００４８】
本発明の化合物のすべての立体配置異性体は、混合物又は純粋若しくは実質的に純粋な形のものを考慮する。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）アルケン異性体、並びに環状炭化水素又は複素環のシス及びトランス異性体を含む。
【００４９】
本明細書を通して、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を得るように選択することができる。
【００５０】
Ｂ．化合物
１つの態様において、本発明は、式Ｉ
【００５１】
【化６】
0005452490.tif 000028
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ２は、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ３は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい。特定の他の実施形態において、Ｒ５は、アリール又は置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル又は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ５は、複素環又は置換複素環である。他の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、ピリジン又は置換ピリジンである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、アリール又は置換アリールである。特定の他の実施形態において、Ｒ２は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環である。
【００５５】
１つの態様において、本発明は、式ＩＩ
【００５６】
【化７】
0005452490.tif 000029
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい。特定の他の実施形態において、Ｒ５は、アリール又は置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル又は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ５は、複素環又は置換複素環である。他の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、ピリジン又は置換ピリジンである。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立にメチルである。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している。他の特定の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【００６１】
【化８】
0005452490.tif 000030
を形成しており、ｍは、１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。他の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を形成している。他の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員飽和置換又は非置換複素環を形成している。
【００６２】
他の態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【００６３】
【化９】
0005452490.tif 000031
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい。特定の他の実施形態において、Ｒ５は、アリール又は置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル又は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ５は、複素環又は置換複素環である。他の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、ピリジン又は置換ピリジンである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立にメチルである。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。特定の他の実施形態において、ｎは、２又は３である。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している。特定の他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【００６９】
【化１０】
0005452490.tif 000032
を形成しており、ｍは、１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。
【００７０】
他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にエチルである。他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を形成している。他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員飽和置換又は非置換複素環を形成している。
【００７１】
他の態様において、本発明は、式ＩＶ
【００７２】
【化１１】
0005452490.tif 000033
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５又は６員芳香環であり、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい。特定の他の実施形態において、Ｒ５は、アリール又は置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル又は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ５は、複素環又は置換複素環である。他の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、ピリジン又は置換ピリジンである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立にメチルである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している。特定の他の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは前記Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【００７７】
【化１２】
0005452490.tif 000034
を形成しており、ｍは、１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。他の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を形成している。他の実施形態において、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員飽和置換又は非置換複素環を形成している。
【００７８】
他の態様において、本発明は、式Ｖ
【００７９】
【化１３】
0005452490.tif 000035
の化合物、
或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を提供し、式中、記号は、以下の意味を有し、各存在について独立に選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、
Ｒ３及びＲ１０は、それぞれ独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ又はＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅであり、
Ｒ５は、置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリールであり、
Ｒ６及びＲ９は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル若しくは置換アルキル、複素環若しくは置換複素環、アリール若しくは置換アリール、又はＯＲａであり、
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
ｎは、２、３、４、５及び６から選択される整数であり、
Ｒａは、水素、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールであるか、或いは前記Ｒｂ及びＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって複素環若しくは置換複素環を場合によって形成しており、
Ｒｅは、アルキル若しくは置換アルキル、アルケニル若しくは置換アルケニル、アルキニル若しくは置換アルキニル、シクロアルキル若しくは置換シクロアルキル、シクロアルケニル若しくは置換シクロアルケニル、複素環若しくは置換複素環、又はアリール若しくは置換アリールである。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ６は、水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ６は、水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ６は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に水素である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ５は、アルキルアリール又はアルキルヘテロアリールであり、前記アルキル、アリール又はヘテロアリールは、場合によって置換されていてよい。特定の他の実施形態において、Ｒ５は、アリール又は置換アリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、フェニル又は置換フェニルである。他の実施形態において、Ｒ５は、複素環又は置換複素環である。他の実施形態において、Ｒ５は、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールである。他の実施形態において、Ｒ５は、ピリジン又は置換ピリジンである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルである。特定の他の実施形態において、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立にメチルである。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。特定の他の実施形態において、ｎは、２又は３である。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、アルキル若しくは置換アルキルであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって３員、４員、５員、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を場合によって形成している。特定の他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、独立に水素、Ｃ１〜４アルキル若しくは置換Ｃ１〜４アルキルであるか、或いは前記Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって置換又は非置換
【００８５】
【化１４】
0005452490.tif 000036
を形成しており、ｍは、１、２、３、４及び５からなる群から選択される整数である。
【００８６】
他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にエチルである。他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員若しくは７員飽和置換又は非置換複素環を形成している。他の実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合しているＮと一緒になって、Ｎから選択される追加のヘテロ原子を場合によって含む、６員飽和置換又は非置換複素環を形成している。
【００８７】
他の態様において、本発明は、
【００８８】
【化１５】
0005452490.tif 000037
【００８９】
【化１６】
0005452490.tif 000038
及びその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物からなる群から選択される化合物を提供する。
【００９０】
Ｃ．使用、製剤及び投与
本発明はまた、上文で述べた本発明の化合物を含む、治療有効量の薬剤組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるプロテインキナーゼ関連障害を治療、予防又は改善する方法を一部提供する。哺乳動物は、治療を必要としていてよく、或いは治療は、プロテインキナーゼ関連障害の予防又は改善のために予防的に適用してよい。
【００９１】
「プロテインキナーゼ関連障害」は、プロテインキナーゼが役割を果たしている、あらゆる疾患又は有害な状態である。例は、セリン−トレオニンキナーゼ関連障害、受容体チロシンキナーゼ関連障害、非受容体チロシンキナーゼ関連障害、ＥＧＦＲ関連障害、ＩＧＦＲ関連障害、ＰＤＧＦＲ関連障害及びｆｌｋ関連障害などである。本発明の化合物は、これらのプロテインキナーゼ関連障害のいずれに対しても用いることができる。
【００９２】
特定の実施形態において、プロテインキナーゼ関連障害は、肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫などの癌である。
【００９３】
本発明の１つ又は複数の実施形態によれば、「癌幹細胞（単数）」（「ＣＳＣ」）又は「癌幹細胞（複数）」（「ＣＳＣｓ」）は、自己再生能を有し、腫瘍形成性である癌細胞の最小集団を意味する。それらはまた、「癌開始細胞」、「腫瘍開始細胞」、「癌幹様細胞」、「幹様癌細胞」、「侵襲性癌細胞」及び「超悪性癌細胞」等と呼ばれている。これらの細胞を分離する方法は、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を排出するそれらの能力による濃縮、ＣＤ１３３、ＣＤ４４及びその他などの表面マーカーの濃縮、並びにそれらの腫瘍形成特性による濃縮を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
「ＣＳＣＰＫ」又は「ＣＳＣＰＫｓ」という用語は、癌幹細胞の生存又は自己再生に必須であるプロテインキナーゼを意味する。
【００９５】
特定の実施形態において、プロテインキナーゼは、ＣＳＣＰＫである。本発明の化合物は、ＣＳＣＰＫｓを阻害することによる肺癌、膀胱癌、頭頚部癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、尿生殖器癌、膵臓癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、消化管癌、胃癌、肝癌、消化管間質腫瘍、扁平細胞癌、腎細胞癌、星状細胞腫、カポジ肉腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患及び神経膠芽腫などの癌の治療、予防又は改善に特に有用である。
【００９６】
他の実施形態において、プロテインキナーゼは、セリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼなどである。
【００９７】
他の実施形態において、プロテインキナーゼ関連障害は、糖尿病、自己免疫疾患、過剰増殖性疾患、血管新生、炎症性疾患、免疫疾患、心血管疾患、再狭窄、線維症、乾癬、フォンヘッペルリンダウ病、変形性関節症、神経変性、感染及び慢性関節リウマチなどである。
【００９８】
本発明は、ＣＳＣＰＫｓの望ましくない活性を阻害又は低下させることにより、哺乳動物における癌幹細胞の生存及び／又は増殖、自己再生を阻害／低減／減衰させる方法を一部提供する。
【００９９】
本発明はまた、ＣＳＣＰＫｓを標的にすることにより、癌幹細胞ニッチ、又は間質細胞シグナリングを阻害する方法を一部提供する。
【０１００】
本発明はさらに、癌を治療し、癌幹細胞の生存及び／又は増殖を阻害／低減／減衰させる方法を一部提供する。
【０１０１】
本発明はまた、プロテインキナーゼの触媒活性を調節する方法を一部提供する。該方法は、前記プロテインキナーゼを本発明の化合物又はその薬剤学的に許容できる塩と接触させることを含む。特定の実施形態において、プロテインキナーゼは、セリン−トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼなどである。
【０１０２】
本発明はまた、上文で述べた化合物、或いはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又は薬剤学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、及び薬剤学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤を含む薬剤組成物を一部提供する。
【０１０３】
本発明の製剤は、経口、鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適するものを含む。製剤は、好都合なことに、単位剤形で提供することができ、薬学の技術分野で周知である方法により調製することができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合せることができる有効成分の量は、治療する哺乳動物及び個々の投与方法によって異なる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合せることができる有効成分の量は、一般的に治療効果をもたらす化合物の量である。一般的に、この量は、１００％のうち、例えば、約０．１％〜約２５％の有効成分である。
【０１０４】
経口投与に適する本発明の治療用組成物又は製剤は、それぞれあらかじめ定められた量の有効成分としての本発明の化合物を含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（着香基剤、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントを用いた）、散剤、果粒剤の形で、或いは水性若しくは非水性液体中液剤又は懸濁剤として、或いは水中油型又は油中水型液体乳剤として、或いはエリキシル剤又はシロップ剤として、或いはトローチ剤（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を用いた）及び／又は洗口剤としてなどであってよい。本発明の化合物は、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤としても用いることができる。
【０１０５】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、果粒剤など）において、本発明によるアルコール又は阻害剤が、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの１つ又は複数の薬剤学的に許容できる担体、及び／又は以下のいずれかと混合されている：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤若しくは増量剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴムなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール及びポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの浸潤剤、カオリン及びベントナイト粘土などの吸着剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びその混合物などの滑沢剤、並びに着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、薬剤組成物は、緩衝剤を含んでいてもよい。ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いた同様な種類の固形組成物も用いることができる。
【０１０６】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形は、薬剤学的に許容できる乳剤、ミクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体剤形は、例えば、水、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物などの他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの当技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤を含んでいてよい。さらに、化合物を可溶化するために、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いることができる。
【０１０７】
経口組成物は、不活性希釈剤のほかに、浸潤剤、乳化及び懸濁化剤、甘味、着香、着色、芳香及び保存剤などの佐剤も含んでいてよい。懸濁剤は、本発明によるアルコール又は阻害剤に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにその混合物のような懸濁化剤を含んでいてよい。
【０１０８】
直腸又は膣投与用の本発明の薬剤組成物の製剤は、本発明による１つ又は複数のアルコール又は阻害剤を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス又はサリチル酸塩を含む１つ又は複数の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解し、本発明の活性薬剤を放出する、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の製剤は、当技術分野で適切であることが公知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、泡又は噴霧製剤も含む。
【０１０９】
本発明によるアルコール又は他の阻害剤の局所又は経皮投与用の剤形は、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、薬剤学的に許容できる担体と、また必要である可能性のある保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合することができる。
【０１１０】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、本発明によるアルコール又は他の阻害剤に加えて、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はその混合物などの賦形剤を含んでいてよい。
【０１１１】
散剤及び噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含んでいてよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤をさらに含んでいてよい。
【０１１２】
眼科用製剤、眼用軟膏、散剤、液剤なども本発明の範囲内にあると考えられる。
【０１１３】
非経口投与に適する本発明の薬剤組成物は、１つ又は複数の薬剤学的に許容できる滅菌等張性水性若しくは非水性液剤、分散体、懸濁剤又は乳剤、或いは使用直前に滅菌注射用溶液又は分散体に再構成することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図するレシピエントの血液と等張性にする溶質又は懸濁化若しくは粘稠化剤を含んでいてよい滅菌散剤と共に本発明による１つ又は複数のアルコール又は阻害剤を含む。
【０１１４】
場合によって、本発明によるアルコール又は阻害剤の効果を長くするために、皮下又は筋肉内注射剤からのアルコール又は阻害剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶質又は非晶質物質の液体懸濁剤を用いて達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、ひいては結晶のサイズ及び結晶の形態に依存する可能性がある。或いは、非経口投与した組成物の吸収の遅延は、アルコール又は阻害剤を油媒体に溶解又は懸濁することによって達成される。デポー注射の１つの戦略は、媒体が室温で液体であり、体温で固化する、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーの使用を含むものである。
【０１１５】
本発明の薬剤組成物は、単独で、或いは１つ若しくは複数の活性薬、他の薬剤又は上文で述べた他の抗癌若しくは細胞毒性薬と同時に、その後に又は連続的に、また上述のような薬剤学的に許容できる賦形剤、担体若しくは希釈剤と共に投与することができる。
【０１１６】
１回又は複数回の用量として用いる経口単位剤形中の薬剤の量は、神経障害の治療に有効な量である。当業者が認識するように、用いるべき正確な用量は、例として、状態自体、治療する状態の重症度、用いる個々の成分などの様々な因子並びに治療する個人に関連する様々な身体的因子に依存するであろう。最適用量範囲を特定する助けとするために、インビトロ及びインビボアッセイを任意選択で用いることができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、例えば、本発明の化合物又は遊離塩基として計算されるその生理学的に許容できる塩の経口用量が１ｍｇから２０００ｍｇまで、好ましくは３０ｍｇから１０００ｍｇまで、例えば１０〜２５０ｍｇであり、又は静脈内、皮下又は筋肉内用量が０．１ｍｇから１００ｍｇまで、好ましくは０．１ｍｇから５０ｍｇまで、例えば１〜２５ｍｇである１日投与レジメン（成人患者用）で通常投与され、化合物は１日１〜４回投与されるであろう。化合物は、継続治療の期間、例えば、１週間又はそれ以上の期間投与することが適切であろう。
【０１１８】
Ｄ．化学合成
本発明の化合物は、有機合成の技術分野の技術者に公知である合成方法又はその変形と共に下記の方法を用いて調製することができる。反応は、用いる試薬及び物質に適切であり、もたらされる変換に適する溶媒中で行わせる。本明細書に含まれている実施例用の出発物質は、市販のものであるか、又は公知の物質から標準的方法により容易に調製される。例えば、以下の反応は、実例であるが、本明細書で用いる出発物質及び例の一部の調製を制限するものではない。スキーム１及び２に示すような式の化合物上の種々の置換基は、上文で定義した通りである。
【０１１９】
スキーム１に示すように、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩのチアゾール置換化合物を得るのに有効な条件（例えば、加熱）下で式ＶＩＩＩの化合物と反応することができる。式ＶＩの化合物は、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で式ＩＸの化合物とさらに反応して式ＶＩの化合物を生じさせることができる。
【０１２０】
スキーム１
【０１２１】
【化１７】
0005452490.tif 000039
式ＩＩの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。式ＶＩの化合物は、塩基（例えば、ピペリジン）の存在下で式Ｘの化合物と反応して式ＸＩの化合物を生じさせることができる。式ＸＩの化合物は、ペプチドカップリング試薬及び塩基の存在下で式ＸＩＩのアミンとさらに反応して式ＩＩの化合物を生じさせることができる。
【０１２２】
スキーム２
【０１２３】
【化１８】
0005452490.tif 000040
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を制限なしにさらに例示する。
【実施例】
【０１２４】
（実施例１）
化合物７−１の調製
スキームＡ
【０１２５】
【化１９】
0005452490.tif 000041
５−クロロアセチルオキシインドール１（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液に、チオアセトアミド２−１（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後冷却した。この溶液を、真空下で濃縮して、オレンジ色の固体３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５０（ｂｒ．Ｓ，１Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ），３．４２−４．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ２３１．１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
３（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液（又は上記反応混合物のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／１ｍＬ）溶液を使用）に、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４（３３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２１．８μＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄して、赤みをおびた固体５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ３８０．２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
５（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン６−１（１０μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体７−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．００（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），３．０２−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５（ｓ，６Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４６２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
（実施例２）
化合物１０−１の調製
スキームＢ
【０１２９】
【化２０】
0005452490.tif 000042
５−クロロアセチルオキシインドール１（８２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）懸濁液に、チオベンズアミド２−２（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後冷却した。この溶液を真空下で濃縮して、オレンジ色の固体８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
この固体８に、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）（又は上記の反応混合物を使用）、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸４（６６８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びピペリジン（４００μＬ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）で洗浄して、オレンジ色の固体９を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８０（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４４２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
９（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン６−１（１５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（３×１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体１０−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６８（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），３．０２−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
（実施例３）
化合物１０−２の調製
スキームＣ
【０１３３】
【化２１】
0005452490.tif 000043
９（１．５５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミン６−２（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）及び塩水（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を少量のＭｅＯＨに加え、ろ過して、黄色い固体１０−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７０（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．３−７．６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），２．５−２．６（ｍ，６Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３４】
（実施例４）
化合物１３−１の調製
スキームＤ
【０１３５】
【化２２】
0005452490.tif 000044
５−クロロアセチルオキシインドール１（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）懸濁液に、チオニコチンアミド２−３（２７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後冷却した。溶液を真空下で濃縮して、オレンジの固体１１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
この固体１１に、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１ｍＬ／１ｍＬ）、５−ホルミル−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３３．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２１．８μＬ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、ろ過して、オレンジの固体１２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
固体１２（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン６−１（３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体１３−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５５（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７０，１．６０Ｈｚ），８．３５−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００，１．６０Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．００，４．７０，０．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），３．０７−３．２（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．３（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
（実施例５）
化合物１３−２の調製
スキームＥ
【０１３９】
【化２３】
0005452490.tif 000045
固体１２（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミン６−２（２３μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に加え、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ）により精製して、黄色の固体１３−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ），８．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８０，１．６０Ｈｚ），８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００，１．６０Ｈｚ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．００，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．００Ｈｚ），３．２０（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，４Ｈ），２．４−２．６（ｍ，４Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２０（Ｍ＋Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ５４１．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
化合物１３−２は、化合物１２及びＮ，Ｎ−ジエチル−１，２−エタンジアミン６−２から、化合物１３−１の調製に使用した類似の方法を使用して調製できる。
【０１４１】
（実施例６）
本発明の化合物の製剤
本発明の化合物は、溶液混合物又は懸濁液混合物として許容可能な経口媒体中に処方できる。例えば、１０ｍｇ／ｍｌの溶液製剤を下記のように調製した。［実施例３に示した］１００ｍｇの化合物１０−２を１．２５ｍｌのＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）中に、激しく振とうし超音波処理することによって溶解した。その後、得られた溶液に、ＰＥＧ４００及び２０％水溶性ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（６０：４０）からなる８．７５ｍｌの溶媒混合物並びに７５μｌの２．４ＮのＨＣｌを加えた。得られた混合物を加熱し、４５℃のウォーターバスにおいて溶液が透明になるまで超音波処理した。１０ｍｇ／ｍｌの懸濁液製剤を下記のように調製した。１００ｍｇの化合物１０−２を１０ｍｌの０．７％クエン酸に懸濁し、激しく振とうし超音波処理することによって均一な懸濁液となった。
【０１４２】
（実施例７）
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、記載したプロトコルに従って試験できる。
【０１４３】
細胞培養：ＨｅＬａ、Ｄｌｄ１、ＳＷ４８０、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ａ５４９、ＨＴ２９、Ａ４３１、ＰＣ３、ＦａＤｕ、ＨｅｐＧ２及びＨ１２９９細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｂｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、ＣＡ）及び５％ペニシリン／ストレプトマイシン／アムホテルシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）で維持した。
【０１４４】
細胞の生存の決定：コロニー形成アッセイのために、細胞を６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種した。播種の２４時間後、細胞を化合物で処理した。コロニーを７〜１０日間成長させ、改変ギムザ染色（Ｓｉｇｍａ）を用いて染色した。次いで、染色されたコロニーを計数してＩＣ５０を決定した。
【０１４５】
ウェスタンブロット分析：培養した細胞を収穫し、全細胞抽出バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨｃＬ  ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１．０％のＮＰ−４０、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ））中で、氷上で３０分間インキュベートすることによって溶解した。微小遠心の１３，０００×ｇで遠心分離にかけることによって、可溶性タンパク質を分離し、上清を−７０℃で保存した。タンパク質を、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動分析により分離し、ポリフッ化ビニリデン膜（Ｂｉｏｒａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）に、エレクトロブロッティングにより転写した。
【０１４６】
Ｈｏｅｃｈｓｔのサイドポピュレーション：ＳＷ４８０細胞を、トリプシン及びエチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）を含む培養皿から取り出し、遠心分離によってペレットにし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、２％のＦＢＳ及び１ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に３７℃で再懸濁した。その後、Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を５μｇ／ｍＬの濃度で用いて細胞を標識した。標識した細胞を、単独で、又は５０μＭのベラパミル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）と共に３７℃で１２０分間インキュベートした。染色後、細胞を、２％のＦＢＳ及び１ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨａｎｋｓの平衡生理食塩水（ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に懸濁し、４０μｍのメッシュのフィルターを通し、フローサイトメトリー分析まで４℃で維持した。Ｈｏｅｃｈｓｔの色素は３５０ｎｍで励起され、その蛍光を４５０ＤＦ１０（４５０／２０ｎｍのバンドパスフィルター）及び６７５ＬＰ（６７５ｎｍのロングパスエッジフィルター）光学フィルターを使用して、２種の波長で測定した。前方散乱光及び側方散乱光のゲーティングは、厳しくなく、デブリのみを排除した（Ｇｏｏｄｅｌｌら、１９９６年Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ１８３巻、１７９７〜８０６頁）。
【０１４７】
表面マーカーを用いたＣＳＣの単離：ＣＤ４４又はＣＤ１３３などの表面マーカー（複数）の差次的発現に主に基づいた腫瘍細胞の分類は、今日までに報告された高度発癌性ＣＳＣｓの大部分を占めている。ＣＤ４４高細胞を、わずかに修正したＰｏｎｔｉらに報告されている方法に従ってＦＡＣＳにより単離した［２４］。簡潔に述べると、トリプシン処理後、細胞を回収し、成長培地において３７℃で３０分間置き、細胞を４００×ｇでペレットにし、２％のＦＢＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡを含むＰＢＳに１×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。その後、細胞を、ＣＤ４４−ＦＩＴＣ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｉｃｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）の１００倍希釈液と共に、氷上で１５分間インキュベートした。又は、ＣＤ２４−ＰＥ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）（１：１００）を、負の選択として利用した。３回洗浄した後、細胞を２×１０６／ｍＬで再懸濁し、４０μＭのメッシュに通し、その後分類した。
【０１４８】
免疫蛍光法：示した化合物を用いて示した時間処理した細胞を、アネキシンＶの検出のために、４％ホルムアルデヒド又は冷メタノールのいずれかにおいて固定した。カバースリップを風乾し、ＰＢＳ中で室温において１０分間再度水和させた。その後、サンプルを、湿潤チャンバ内のブロッキングバッファー（ＰＢＳ、５％ＦＢＳ）中、室温で約１０分間インキュベートした。細胞を、一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートした。洗浄後、細胞をＦＩＴＣ結合抗ウサギ抗体の５００倍希釈液と共に、室温で１時間インキュベートした。画像を、落射蛍光及びＳＰＯＴモザイクＣＣＤカメラを搭載したＮｉｋｏｎ  ＴＥ２００顕微鏡で取得し、ポリクローナルアネキシンＶ−ＦＩＴＣはＲｏｃｈｅ、Ｐｅｎｚｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手した。
【０１４９】
スフィアアッセイ：細胞集団の自己再生能を、血清又は接着が存在しない状態で、球として培養できるかどうかについて測定するための信頼性のある方法。ＣＤ４４高ＦａＤｕ又はＨｏｅｃｈｓｔのサイドポピュレーションの癌幹細胞を、超低接着プレートにおいて、癌幹細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｂ２７  Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ添加物、２０ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍｌのＦＧＦ、４μｇ／ｍｌのインスリン及び０．４％のＢＳＡ）中で培養し、球を形成させた。通常、球形成を培養１０〜１４日後に顕微鏡により評価し、＞５０細胞を有する球を数えた。
【０１５０】
ネズミ異種移植モデル：ヒト前立腺癌の異種移植片ＰＣ３細胞を内部で継代させ、雄の無胸腺ヌードマウスに８．０×１０６細胞／マウスのレベルで皮下注射により接種した。診断時、腫瘍はおよそ３５０ｍｍ３であった。腫瘍の寸法を、デジタルキャリパーを使用して測定し、［長さ×（幅）２／２］として計算した。同様に、ヒト肝臓癌の異種移植片ＨｅｐＧ２細胞を、雌のヌードマウスに８．０×１０６細胞／マウスのレベルで接種し、腫瘍が約７００ｍｍ３の時に処置を開始した。ヒト頭頚部癌の異種移植片ＦａＤｕ細胞を、雌のヌードマウスに６．０×１０６細胞／マウスのレベルで接種し、腫瘍が約１５０ｍｍ３の時に処置を開始した。
【０１５１】
被験物質：塩酸塩としての［実施例３に示した］化合物１０−２を、腹腔内投与用にＤＭＡ／ＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏ（１０％：５０％：４０％）中に１０ｍｇ／ｍｌ処方し、ｏｓｌ投与用にＤＭＡ／ＰＥＧ４００／２０％ビタミンＥ（１２．５％／５２．５％／３５％）中に１０ｍｇ／ｍｌで処方した。
【０１５２】
被験物質の投与：示した通りに投与を実施した。
【０１５３】
【表１】
0005452490.tif 000046
寿命評価において：各動物の健康状態の毎日の検査も実施した。体重を３日ごとに確認した。食餌及び水は、施設の畜産手順に従って毎日供給した。処置により、＞２０％の死亡率及び又は＞２０％の実体重減量が生じることを毒性と考えた。結果を、平均腫瘍体積（ｍｍ３）±ＳＥとして表した。Ｐ値＜０．０５は、統計的に関連があると考えられる。
【０１５４】
畜産：４〜５週齢の雄又は雌の無胸腺ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ．）を、試験開始前の少なくとも１週間は、動物飼育設備におい馴化させた。利用したすべての実験手順は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ及びｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓにより要約されたガイドラインに一致し、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．によっても承認された。動物を、温度（６８°Ｆ〜７２°Ｆ（２０℃〜２２．２℃））、光（１２時間の明暗サイクル）及び湿度（４５〜５５％）に管理された部屋において、ウッドチップの床材を敷いたケージ中に４匹の群で飼育した。動物は、実験期間水及び食餌を自由に摂取させた。
【０１５５】
（実施例８）
キナーゼを阻害する化合物の同定
［実施例３に示した］化合物１０−２を、特定の発癌性キナーゼを阻害するその能力に関して評価した。細胞を化合物１０−２で６時間処理し、その後成長培地にＥＧＦを添加し、１５分間置いた。ウェスタンブロット分析を実施し、ＥＧＦＲのリン酸化形態、ｃ−Ｍｅｔ及びＨｅｒ２受容体チロシンキナーゼのレベルを決定した。細胞を本発明の化合物と共にインキュベートすると、ＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ及びＨｅｒ２の活性化が遮断されることが見出された（図１を参照されたい）。
【０１５６】
［実施例３に示した］化合物１０−２を試験し、チロシンキナーゼ活性の全体的阻害が起こるかどうかを決定した。化合物１０−２により細胞を６時間処理し、チロシンリン酸化タンパク質のレベルに対するその効果を調べた。１μＭより多い量の１０−２を用いて処理された細胞において、チロシンのリン酸化総計がわずかに減少することが観察された。しかし、１μＭ未満の１０−２を用いて処理された細胞において、ホスホチロシンのレベルの減少は観察されなかった（図２を参照されたい）。これらのデータは、化合物１０−２が、ＥＧＦＲ、ｃＭｅｔ、Ｈｅｒ２及び場合により追加のキナーゼの活性化を特異的に阻害するが、チロシンキナーゼ活性の全体的な減少は起こさないことを示唆する。
【０１５７】
キナーゼプロファイル実験を実施して、一連の約２００種のキナーゼに関する化合物１０−２のＩＣ５０を決定した。［実施例３に示した］化合物１０−２は、ＰＤＧＦＲαを選択的に阻害し、ＩＣ５０が４〜３０ｎＭに及び、ＰＤＧＦＲβより約１０００倍選択的であることが見出された。化合物１０−２のｋｉｎｏｍｅプロファイルを、対照チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）としての役目をここで果たす参照化合物のｋｉｎｏｍｅプロファイルと比較した。図３に見られるように、化合物１０−２は、非常により明確なｋｉｎｏｍｅプロファイルを有し、化合物１０−２が、参照化合物よりも改善された毒性プロファイルを有することを示唆する。
【０１５８】
（実施例９）
インビトロの細胞死の誘導
コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）を使用して、［実施例１に示した］化合物５、［実施例１に示した］３、［実施例１に示した］７−１、［実施例３に示した］１０−２、［実施例２に示した］１０−１及び［実施例４に示した］１３−１を、細胞成長を阻害する、及び細胞死を促進するその能力について試験した。細胞を、６又は２４時間のいずれかの間、表示の化合物を用いて処理し、その後さらに７〜１０日間成長させた。その後細胞を染色し、コロニーを計数し、ＩＣ−５０値を決定した。例示の目的だけのために、化合物５、３、７−１、１０−２、１０−１及び１３−１の生物学的結果を表２に示す。
【０１５９】
【表２】
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同様に、［実施例３に示した］化合物１０−２を、広範囲の癌細胞系に対して試験した。結果は、化合物１０−２がこれらの細胞に対して強力な活性を有することを示す（表３）。
【０１６０】
【表３】
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（実施例１０）
癌幹細胞を標的とする化合物１０−２の同定
ＳＷ４８０細胞を、Ｈｏｅｃｈｓｔを用いて染色した。サイドポピュレーション（図４Ａに示した、左上のパネルのゲートエリア）を分類して、癌幹細胞を濃縮した。一連の対照ＳＷ４８０細胞を、まずＡＢＣ輸送体の阻害剤であるベラパミルを用いて処理し、その後Ｈｏｅｃｈｓｔを用いて染色した。図４Ａの左下のパネルに示すように、ベラパミル処理により、サイドポピュレーションの欠損がもたらされる。ＳＰは、親集団の１．３％を表し、７日間培養すると、分類されたＳＰ細胞は９８．５％から１０．１％に減少する（図４Ａ、右上のパネル）。これらのデータは、ＣＳＣｓの決定的な特徴である非対称に分裂する能力及び自己再生能力を実証する。
【０１６１】
Ｈｏｅｃｈｓｔのサイドポピュレーションに対する化合物１０−２のＩＣ５０を、コロニー形成アッセイにおいて評価し、非サイドポピュレーションに対するＩＣ５０と比較した。図４Ｂに示すように、サイドポピュレーションは化合物１０−２に対して、非サイドポピュレーションより２倍感受性である。さらに、サイドポピュレーションは、非サイドポピュレーションよりドキソルビシンに対して抵抗性である。これらのデータは、化合物１０−２が癌幹細胞を死滅させることを示唆する。
【０１６２】
Ｈｏｅｃｈｓｔのサイドポピュレーション細胞を、化合物１０−２を用いて処理し、細胞死の様式をアネキシンＶ（アポトーシスの早期マーカー）染色により評価した。図４Ｃに示すように、瀕死細胞はアネキシンＶ陽性であり、化合物１０−２が癌幹細胞に対してアポトーシス誘導性であることを実証している。
【０１６３】
癌幹細胞の特質の１つは、それらの自己再生能力である。細胞集団の自己再生能力を測定する信頼性のある方法は、血清又は接着が存在しない状態で、球として培養される能力である。ＣＳＣの自己再生についての化合物１０−２の効果を決定するために、ＣＳＣｓをＦａＤｕヒト頭頚部癌細胞から、ＦＡＣＳによって、ＣＳＣ表面マーカーのＣＤ４４を使用して単離した。細胞を、接着及び血清の存在しない状態で５日間培養し、一次球を形成させた。その後、一次球をＡｃｃｕｍａｘ中から単一細胞に分離し、上記のように７２時間培養し、その後化合物１０−２又は対照チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）を添加した。処理の５日後、代表的な球の画像をトリパンブルーの添加前後に取得し、死細胞を同定した（図５Ａ）。球の成長を、＞５０細胞を保有する球の数を数えることによって採点した。ＤＭＳＯを用いて処理した細胞の球形成性を１００％として設定することによって、球形成性の％を計算した（図５Ｂ）。結果は、化合物１０−２はＣＳＣの自己再生を阻害するが、対照ＴＫＩは阻害しないことを示す。
【０１６４】
さらに、本発明者らは、化合物１０−２が癌幹細胞をインビボで標的とすることができるかどうかについて試験した。６週齢の雌の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）より入手した。マウスに、０．２ｍＬの無血清ＤＭＥＭ中の６×１０６のＦａＤｕ癌細胞を、脇の皮下に注入した。異種移植片が約２００ｍｍ３のサイズに達した後で、ＦａＤｕ異種移植片腫瘍を担持する動物に、カルボプラチン（３０ｍｇ／ｋｇ）又は化合物１０−２（１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかの媒体を、屠殺する前の４日間に毎日経口で投与した。その後ＦａＤｕ細胞に関して腫瘍を回収した。動物を屠殺にした後で単一細胞懸濁液を得、腫瘍を滅菌下で採取した。簡潔に述べると、腫瘍を滅菌外科用メスを用いて０．１ｍｍ３の断片に刻み、その後１ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼ／ＨＢＳＳ中で１５〜３０分間、一定に撹拌しながら消化した。４０μｍのメッシュのフィルターに通した後で、細胞懸濁液を１ｍＬのＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ上に重層し、１４４０×ｇで３０分間遠心分離にかけた後で界面層を回収することによって、ＲＢＣｓ、死細胞及び細胞のデブリを除去した。その後、生細胞を計数し、球を形成するその能力を測定するために使用した。細胞を、超低接着９６ウェルプレートに、癌幹細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｂ２７  Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ添加物、２０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ、１０ｎｇ／ｍＬのＦＧＦ、４μｇ／ｍＬのインスリン及び０．４％のＢＳＡ）中に１００細胞／ウェルの密度で分配した。新鮮な培地を３日ごとに加え、球の形成を培養の１０〜１４日後に決定した。＞５０細胞の球を数えた。実験の終わりにトリパンブルーを加え、死細胞を同定した。図６に示すように、球形成性が変化しないことにより明らかなように、標準的化学療法のカルボプラチンは、癌幹細胞を標的としない。対照的に、球形成性の減少により明らかなように、わずか４日の処理によっても、化合物１０−２は癌幹細胞を有意に減少させた。
【０１６５】
化合物１０−２はキナーゼ阻害剤であるので、癌幹細胞においてアポトーシスを誘導し、自己再生を阻害する化合物１０−２の能力は、化合物１０−２により阻害されるキナーゼがＣＳＣ（ＣＳＣＰＫｓ）にとって重要であることを示唆する。
【０１６６】
（実施例１１）
インビボの抗腫瘍効果
［実施例３に示した］化合物１０−２の抗腫瘍活性を、異種移植片マウスモデルにおいて試験した。皮下ＰＣ３ヒト前立腺癌腫瘍が確立された、免疫抑制された雄のマウスに、化合物１０−２（８０ｍｇ／ｋｇ）又は媒体対照を腹腔内（ｉｐ．）投与した。マウスに計３種の処置（図７において矢印で示した）を行い、平均腫瘍体積（ＭＴＶ）を分析した。媒体対照腫瘍は、ＰＣ３モデルを用いて実施された先の試験の媒体対照腫瘍と同等に成長した。図７に示したように、化合物１０−２を用いた処置は、腫瘍成長を有意に抑制し、腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は６２．５％（ｐ＝０．０２＜０．０５）であった。
【０１６７】
同様に、［実施例３に示した］化合物１０−２の抗腫瘍活性を、ヒト肝臓癌ＨｅｐＧ２異種移植モデル（図８）、ヒト頭頚部癌ＦａＤｕ異種移植モデル（図９）及びヒト胃癌ＭＫＮ４５異種移植モデル（図１０）において試験した。化合物１０−２を、経口で毎日、１００ｍｇ／ｋｇでこれら３種のモデルに図に示した期間投与した。本発明者らのデータは、化合物１０−２がまた、これら２種の異種移植モデルにおいて腫瘍成長を強力に阻害することを示す。
【０１６８】
参考文献
【０１６９】
【数１】
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【０１７０】
【数２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図４】
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