(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１８】
0005538426.tif 000035
［式中：
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
Ｒ１は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル（ここで、該フェニル部位は、場合によりＣ１−６アルキルで置換されている）；ニトリル；ヒドロキシ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；又はニトロから各々独立して選択される置換基で１、２、３もしくは４回置換されているか；あるいは
２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ又はハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよいフェニルであり；
Ｒ２は：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから各々独立して選択される置換基で、場合により１、２、３もしくは４回置換されているフェニルであり；そして
Ｒ３は、水素である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；又はニトロから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成してもよいフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で、１、２、３又は４回置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で、１、２、３又は４回置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で、１、２又は３回、場合により置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２又は３回場合により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；又はニトリルから各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、フルオロで１又は２回置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（II）：
【化１９】
0005538426.tif 000036
［式中、
ｐは、０〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル（ここで、フェニル部分はＣ１−６アルキルで場合により置換されている）；ニトリル；ヒドロキシ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；又はニトロであるか；あるいは２つの隣接する置換基は、Ｃ１−２アルキレンジオキシ又はハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成することもでき；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の少なくとも２つは、水素ではなく；そして
各Ｒ１１は独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はニトリルである］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；又はニトロであるか；あるいは２つの隣接する置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はジフルオロメチレンジオキシを形成することもできる、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシである、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシである、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７及びＲ１０が水素である、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素；ハロ；又はメチルである、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素；メトキシ；ハロ；メチル；又はジフルオロメトキシである、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９が、メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；又はシクロプロピルメチルである、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１８】
ｐが、０、１又は２である、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１がハロである、請求項９又は１０記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、式（III）：
【化２０】
0005538426.tif 000037
［式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は請求項６において列挙したとおりである］で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項２１】
（ａ）薬学的に許容しうる担体、及び
（ｂ）請求項１に記載の化合物、
を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷に起因する疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染症、寄生虫感染症、又は細菌感染症、外傷後損傷、あるいは過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛状態を処置するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリン受容体に関連する疾患の処置に有用な化合物、より詳細には自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置に使用できるＰ２Ｘ７モジュレーターに関する。
【０００２】
Ｐ２Ｘプリン受容体は、７つのサブタイプを有する、ＡＴＰで活性化されるイオンチャネル型受容体である。Ｐ２Ｘ７受容体サブタイプ（Ｐ２Ｚ受容体としても知られている）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、線維芽細胞、及び表皮ランゲルハンス細胞で見出されるリガンド依存性イオンチャネルである。そのような免疫系細胞におけるＰ２Ｘ７受容体の活性化がインターロイキン−１βの放出をもたらす（Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001))。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、中枢神経系内の小膠細胞、シュワン細胞、及び星状細胞に見出される（Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)）。Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７媒介ＩＬ−１βの放出及びＰ２Ｘ７媒介カチオン流動を阻止することが示されている（Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)）。Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、機械及び熱刺激に対する炎症性及び神経障害性過敏症の欠如を示す（Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)）。したがってＰ２Ｘ７は、炎症反応（Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)）ならびに慢性疼痛の発症及び持続において（Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)）ある役割を有すると考えられる。
【０００３】
したがってＰ２Ｘ７受容体のモジュレーターは、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道反応亢進、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病及びクローン病などの病態の処置において有用性を有することができる。Ｐ２Ｘ７モジュレーターはまた、慢性疼痛、神経障害性疼痛、ならびに疼痛に関連する炎症プロセス及び変性状態を含む疼痛の処置に有用であり得る。
【０００４】
したがってＰ２Ｘ７受容体のアンタゴニストを含むＰ２Ｘ受容体のモジュレーターとして作用する化合物の必要性、ならびに、Ｐ２Ｘ７によって媒介される疾患、病状、障害を処置する方法の必要性が存在する。本発明は、とりわけこれらの必要性を満たす。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
0005538426.tif 000002
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；又は
アダマンチルであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；又は
Ｃ３−６分岐アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、本化合物を含む医薬組成物、本化合物を使用する方法、及び本化合物を製造する方法を提供する。
【０００８】
定義
特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。本明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈上特に断りない限り、複数の指示対象を包含することを留意しなければならない。
【０００９】
「アゴニスト」は、他の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を指す。
【００１０】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する一価直鎖又は分岐飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
【００１２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル等を意味する。
【００１３】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１４】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、交換可能に使用されることができ、式−ＯＲ（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（ここで、本明細書で定義されたようにＲａはアルキルであり、Ｒｂはアルキレンである）で示される部分を意味する。例示的アルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１６】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、本明細書で定義されたようにＲ’はオキソであり、Ｒ”はアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニル」は、式−Ｒ’−Ｒ”（ここで、本明細書で定義されたようにＲ’は−ＳＯ２−であり、Ｒ”はアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１８】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”−Ｒ’”（ここで、本明細書で定義されたようにＲ’はアルキレンであり、Ｒ”は−ＳＯ２−であり、Ｒ’”はアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は各々独立して、水素又は本明細書で定義されたようなアルキルである）で示される部分を意味する。したがって「アミノ」には、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’のうちの一方はアルキルであり、もう一方は水素である）」、及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は双方がアルキルである）」が含まれる。
【００２０】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（ここで、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書で定義されたようなアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２１】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２２】
「アミノアルキル」は、−Ｒ−Ｒ’基（ここで、本明細書で定義されたようにＲ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供するために、アルキルで１回又は２回置換されていることができる。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が含まれる。
【００２３】
「アミノアルコキシ」は、−ＯＲ−Ｒ’基（ここで、本明細書で定義されたようにＲ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（ここで、Ｒがアルキルであり、Ｒ’は水素又はアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”で示される基（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ”は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。
【００２６】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’で示される基（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’はアルキニルである）を意味する。
【００２７】
「アンタゴニスト」は、他の化合物又は受容体部位の作用を減少させるか又は妨げる化合物を指す。
【００２８】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香族環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたように場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、非限定的に、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル（diphenylsulfidyl）、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル（diphenylisopropylidenyl）、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル（benzodioxylyl）、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が含まれ、それらの部分的に水素化された誘導体も含まれ、各々は場合により置換されている。
【００２９】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、交換可能に使用されることができ、基−ＲａＲｂ（ここで、本明細書で定義されたようにＲａはアルキレン基であり、Ｒｂはアリール基である）を意味し；例えばベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等のフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００３０】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなアリールである）を意味する。
【００３１】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなアリールである）を意味する。
【００３２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”で示される基（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’はアリールである）を意味する。
【００３３】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分（ここで、Ｒ’は本明細書で定義されたようなアルキレンであり、Ｒ”はシアノ又はニトリルである）を意味する。
【００３４】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されていることができ、ここで、各置換基は、特に示されていない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例としては、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれ、これらの部分的に不飽和の誘導体も含まれる。
【００３５】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ”で示される部分（ここで、本明細書で定義されたようにＲ’はアルキレンであり、Ｒ”はシクロアルキルである）を意味する。
【００３６】
「ヘテロアルキル」は、１、２又は３個の水素原子が、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）からなる群から独立して選択される置換基と置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキル基を意味し、ここで、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を介すると理解され、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが０である場合、Ｒｄは水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが１又は２である場合、Ｒｄはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表例には、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点が芳香族環上にあることが理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されることもできる。ヘテロアリール部分の例には、任意に置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル（quinolizinyl）、ナフチリジニル（naphthyridinyl）、プテリジニル（pteridinyl）、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル（diazepinyl）、アクリジニル等が含まれるが、これらに限定されず、それらの部分的に水素化された誘導体も含まれ、各々は場合によって置換されている。
【００３８】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で示される基（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）を意味する。
【００３９】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなヘテロアリールである）を意味する。
【００４０】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなヘテロアリールである）を意味する。
【００４１】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ”で示される基（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロアリールである）を意味する。
【００４２】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、交換可能に使用されることができ、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード置換基を指す。
【００４３】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が含まれる。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなハロアルキル部分である）を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００４５】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００４６】
「ヘテロシクリル」は、１、２もしくは３個又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込んだ、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル（dihydrisoquinolinyl）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（tetrahydrisoquinolinyl）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）を意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなヘテロシクリルである）を意味する。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’はヘテロシクリルである）を意味する。
【００５０】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲで示される部分（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００５１】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’で示される部分（ここで、本明細書で定義されたようにＲは水素又はアルキルであり、Ｒ’はヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００５２】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”で示される部分（ここで、本明細書で定義されたようにＲはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであり、Ｒ”はヒドロキシアルキルである）を意味する。
【００５３】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ（ＣＯ）−ＯＨで示される基（ここで、Ｒは本明細書で定義されたようなアルキレンである）を意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨで示される基（ここで、各Ｒはアルキレンであり、同じか又は異なってもよい）を意味する。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」は、同じ炭素原子が１個より多いヒドロキシ基を担持しないという条件で、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されたようなアルキル部分を意味する。代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基内の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなシクロアルキル部分を意味する。代表例には、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”Ｒ”’で示される基（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。
【００５８】
「カルバマート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”で示される基（ここで、Ｒ’及びＲ”は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。
【００５９】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００６０】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ”で示される基（ここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素又はアルキルである）を意味する。
【００６１】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に関連して使用される場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は独立して水素又はアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して場合により置換されている、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」のためのある特定の好ましい任意の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ及びメタンスルホニルである。
【００６２】
「脱離基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に伴う意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換できる原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義したようなアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００６５】
「疾患」、及び「病態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【００６６】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒がそれに関連して記載されている反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００６７】
「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、獣医学及びヒトに対する薬学的使用に許容しうることを含む。
【００６８】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容しうる塩であって、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には：
無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）によって形成されたか；又は有機酸（例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸（hydroxynaphtoic acid）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等）によって形成された、酸付加塩、あるいは、
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオン）によって置き換えられているか、又は、有機塩基もしくは無機塩基と配位結合しているかのいずれかの場合に形成された塩：が含まれる。許容しうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容しうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００６９】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムにより形成された塩である。
【００７０】
薬学的に許容しうる塩に対する全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたような溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解すべきである。
【００７１】
「保護基」は、合成化学でそれに慣習的に伴う意味で、多官能化合物において１つの反応部位を、化学反応が他の非保護反応部位で選択的に実施されうるように、選択的にブロックする基を意味する。本発明のある特定のプロセスは、反応体に存在する反応性窒素原子及び／又は酸素原子をブロックする保護基に依存する。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを意図される有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ及び続く反応に耐える能力のためにどのように基を選択すべきか分かるであろう。
【００７２】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論量又は非化学量論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、一定モル比の溶媒分子を結晶質固態中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水の分子と、物質（この物質中で水はその分子状態をＨ２Ｏに維持する）のうちの１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより１個以上の水和物を形成することができる。
【００７３】
「被検体」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物には、ヒト；ヒト以外の霊長類（例えばチンパンジー及び他の類人猿及びサル種）；家畜（例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）；飼育動物（例えばウサギ、イヌ及びネコ）；齧歯動物（例えばラット、マウス及びモルモット）を含む実験動物；等が含まれるがこれらに限定されない、哺乳類クラスの任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これに限定されない。用語「被検体」は特定の年齢又は性別を意味しない。
【００７４】
「尿路の症状」と交換可能に使用されている「尿路の障害」又は「尿路疾患」は、尿路の病理的変化を意味する。尿路障害の例として、失禁、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間頻尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫性尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性膀胱過敏症（idiophatic bladder hypersensitivity）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路に関連する病態」又は「尿路病態」又は「尿路疾患」は、尿路の病理的変化、あるいは尿貯蔵もしくは排尿の障害を引き起こす膀胱平滑筋又はその神経支配の機能不全を意味する。尿路の症状には、過活動膀胱（排尿筋活動亢進としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全、及び骨盤過敏症が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
「過活動膀胱」又は「排尿筋活動亢進」には、切迫性、頻発、膀胱容量変化、失禁、排尿閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定性等として症候的に現れる変化を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
「排尿開口部閉塞」には、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄症疾患、腫瘍、低流速、排尿開始困難、切迫性、恥骨上痛等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
「排尿開口部不全」には、尿道運動亢進、内因性括約筋欠乏症（intrinsic sphincteric deficiency）、混合型尿失禁、ストレス失禁等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
「骨盤過敏症」には、骨盤痛、間質性（細胞）膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛（vulvadynia）、尿道炎、睾丸痛、過活動膀胱等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
「呼吸障害」は、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を指す。
【００８１】
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、限定するものではないが、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ（diarrhea-dominant IBS）、ＧＩ膨満を伴う疼痛等を指す。
【００８２】
「疼痛」には、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢痛；熱傷に起因する疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染症；外傷後損傷；あるいは過敏性腸症候群に関連する疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
「治療有効量」は、病態を処置するために被検体に投与される場合、病態に対するそのような処置を果たすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化するであろう。
【００８４】
変化するものを言及する場合、用語「上記で定義されたもの」及び「本明細書で定義されたもの」は、言及により、変形の広範囲の定義、ならびに、もしあれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を組み込むものである。
【００８５】
病態を「処置すること」又は病態の「処置」は：
（ｉ）病態を予防すること、すなわち病態に曝露されているか又は罹患しやすくなっている可能性があるが、まだ病態の症状を経験又は表していない被検体において、病態の臨床症状を発生させないこと、
（ii）病態を抑制すること、すなわち病態又はその臨床症状の発生を阻止すること、あるいは、
（iii）病態を緩和すること、すなわち病態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること、を含む。
【００８６】
化学反応を言及する場合、用語「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」は、２つ以上の試薬を適当な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせにより直接起きるというわけでなく、すなわち、指示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してもよいということを認識するべきである。
【００８７】
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法は、AUTONOM（商標）v.4.0（ＩＵＰＡＣ系統的名称の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピュータシステム）に基づく。本願明細書において示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。別途示されない限り、本明細書における構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子に現れるいかなる空原子価も、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空原子価を伴って示され、Ｒａ、Ｒｂ、又はＲｃなどの可変部分がそのヘテロアリール環上に示される場合、このような可変部分は、空原子価窒素に結合されるか又は連結されることができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する双方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性の形態で存在することができる場合、全てのそのような互変異性体がその構造に包含される。
【００８８】
本明細書において特定された全ての特許及び刊行物は、参照によりそれらの内容全体を本明細書に組み込まれている。
【００８９】
本発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００９０】
【化２】
0005538426.tif 000003
［式中、
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ１は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；又は
アダマンチルであり；
Ｒ２は：
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；又は
Ｃ３−６分岐アルキルであり；そして
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は各々独立して：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９１】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【００９２】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、ｍは０である。
【００９３】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、ｎは０である。
【００９４】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ３は水素である。
【００９５】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ４は水素である。
【００９６】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ５は水素である。
【００９７】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているアリールである。
【００９８】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は場合により置換されているフェニルである。
【００９９】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル（ここで、フェニル部分はＣ１−６アルキルで場合により置換されている）；ニトリル；ヒドロキシ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；又はニトロから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回場合により置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ又はハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよいフェニルである。
【０１００】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；又はニトロから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成してもよいフェニルである。
【０１０１】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で、１、２、３又は４回置換されているフェニルである。
【０１０２】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で、１、２、３又は４回置換されているフェニルである。
【０１０３】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で、１、２又は３回、場合により置換されているフェニルである。
【０１０４】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メトキシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５��メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；２，４−ジメチル−フェニル；２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４，５−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル；２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；又は４−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１０５】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２，４−ジクロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−４，５−ジクロロ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヨード−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−イソプロピル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルファニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルホニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メタンスルフィニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メチルアミノ−カルボニル−メチトシ）−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシカルボニル−フェニル；２−ブロモ−４−メタンスルホニル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（メトキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（ヒドロキシカルボニル−メトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；４，５−ジメトキシ−フェニル；２−フルオロ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシカルボニル−５−メトキシ−フェニル；６−ブロモ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メチル−フェニル；２−フルオロ−４−メチル−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−アセチル−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；５−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−フェニル；２−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−アミノカルボニル−フェニル；６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル；２，６−ジフルオロ−フェニル；２−ブロモ−４−シアノ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；３−メトキシ−フェニル；４−メトキシ−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；４−フルオロ−５��メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メチル−５−（tert−ブトキシカルボニル）−フェニル；３，４，５−トリメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル；４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチル−フェニル；３−メトキシカルボニル−２−メチル−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；２，３−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル；２−ブロモ−３，５−ジメチル−フェニル；４−メトキシ−２−メチル−フェニル；又は２，４−ジメチル−フェニルである。
【０１０６】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル；２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニル；２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２，５−ジメトキシ−フェニル；２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニル；２，５−ジメチル−フェニル；２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル；又は２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。
【０１０７】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル；２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル；７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル；４，５−ジメトキシ−２−トリフルオロメチル−フェニル；２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−エトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−５−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル；２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル；２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル；２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−フェニル；２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル；又は４−フルオロ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１０８】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１０９】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１１０】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１１１】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニルである。
【０１１２】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−メチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１１３】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−メトキシ−エチル−フェニルである。
【０１１４】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エチル−フェニルである。
【０１１５】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４−ジフルオロメトキシ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１１６】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１１７】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−エチル−４，５−ジメトキシ−フェニルである。
【０１１８】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−メチル−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−クロロ−フェニルである。
【０１１９】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２，５−ジメチル−フェニルである。
【０１２０】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−５−メトキシ−フェニルである。
【０１２１】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２−ブロモ−４，５−ジメチル−フェニルである。
【０１２２】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；チオフェニル；ベンゾイミダゾリル；ベンゾフラニル；ジヒドロインドリル；テトラヒドロキノリニルが含むことができ：それらの各々は、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で１、２又は３回場合により置換されていることができる。
【０１２３】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているヘテロアリールである。ある特定の実施態様において、そのようなヘテロアリールは、ピリジニル；インダゾリル；インドリル；キノリニル；又はベンゾフラニルを含むことができ；それらの各々は、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で１、２又は３回場合により置換されていることができる。
【０１２４】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ１は、アダマンチルである。
【０１２５】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているアリールである。
【０１２６】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。
【０１２７】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル（ここで、フェニル部分はＣ１−６アルキルで場合により置換されている）；ニトリル；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；又はニトロから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回場合により置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ、又はハロ-Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよいフェニルである。
【０１２８】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；又はニトロから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回場合により置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はジフルオロメチレンジオキシを形成してもよいフェニルである。
【０１２９】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回場合により置換されているフェニルである。
【０１３０】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２、３又は４回場合により置換されているフェニルである。
【０１３１】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシから各々独立して選択される１個以上の置換基で１、２又は３回場合により置換されているフェニルである。
【０１３２】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；又はメタンスルホニルから各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されているフェニルである。
【０１３３】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；又はニトリルから各々独立して選択される１個以上の置換基で１又は２回置換されているフェニルである。
【０１３４】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フルオロで１又は２回置換されているフェニルである。
【０１３５】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；又は３−シアノ−フェニルである。
【０１３６】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；又は３，５−ジフルオロ−フェニルである。
【０１３７】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、４−フルオロ−フェニルである。
【０１３８】
式（Ｉ）のある特定の実施態様において、Ｒ２は、３−フルオロ−フェニルである。
【０１３９】
ある特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、より具体的には式（II）：
【０１４０】
【化３】
0005538426.tif 000004
［式中、
ｐは０〜３であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニルスルホニル（ここで、フェニル部分は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている）；ニトリル；ヒドロキシ；アルキルカルボニル；アミノカルボニル；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルアルコキシ；アルキルアミノカルボニルアルコキシ；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルアミノアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノアルキル；又はニトロであるか；あるいは２つの隣接する置換基がＣ１−２アルキレンジオキシ又はハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成することもでき、
各Ｒ１１は独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；又はニトリルである。］で示されることもできる。
【０１４１】
式（II）のある特定の実施態様において、本化合物は、より具体的には式（IIa）又は式（IIb）：
【０１４２】
【化４】
0005538426.tif 000005
［式中、ｐ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、本明細書において定義されるとおりである］で示されることもできる。
【０１４３】
本発明のある特定の実施態様において、本化合物は、式（IIa）で示されるものである。
【０１４４】
本発明のある特定の実施態様において、本化合物は、式（IIb）で示されるものである。
【０１４５】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つは水素ではない。
【０１４６】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも３つは水素ではない。
【０１４７】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；又はニトロであるか；あるいは２つの隣接する置換基がメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、又はジフルオロメチレンジオキシを形成することもできる。
【０１４８】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１４９】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシである。
【０１５０】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は各々独立して、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；又はシクロプロピルメトキシである。
【０１５１】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ７及びＲ１０は水素である。
【０１５２】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６は水素；ハロ；又はメチルである。
【０１５３】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；又はジフルオロメトキシである。
【０１５４】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ９は、メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；１−ヒドロキシ−エチル；又はシクロプロピルメチルである。
【０１５５】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、ｐは、０、１又は２である。
【０１５６】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ１１はハロである。
【０１５７】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ１１はフルオロである。
【０１５８】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において：
Ｒ６は、水素；ハロ；メチル；又はエチルであり；
Ｒ７は、水素；メチル；メトキシ；又はメトキシカルボニルであり；
Ｒ８は、水素；メトキシ；ハロ；メチル；又はジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、水素；メトキシ；水素；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；又は１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素；又はハロである。
【０１５９】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において：
Ｒ６は、ハロ；又はメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；ハロ；メチル；又はジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；又は１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素；又はハロである。
【０１６０】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において：
Ｒ６は、ブロモ；又はメチルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；又はジフルオロメトキシであり；
Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；又は１−ヒドロキシ−エチルであり；
Ｒ１０は、水素である。
【０１６１】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ１１はハロである。
【０１６２】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、ｐは、１又は２であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０１６３】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、ｐは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０１６４】
式（II）、（IIa）、及び（IIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、ｐは１であり、Ｒ１１は、４位においてフルオロである。
【０１６５】
ある特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、より具体的には式（III）：
【０１６６】
【化５】
0005538426.tif 000006
［式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は本明細書において定義されるとおりである］で示されることもできる。
【０１６７】
式（III）で示されるある特定の実施態様において、本化合物は、より具体的には式（IIIa）又は式（IIIb）：
【０１６８】
【化６】
0005538426.tif 000007
［式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は本明細書において定義されるとおりである］で示されることもできる。
【０１６９】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロ；メチル；又はエチルである。
【０１７０】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ８は、メトキシ；ハロ；メチル；又はジフルオロメトキシである。
【０１７１】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；又は１−ヒドロキシ−エチルである。
【０１７２】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ６は、ブロモ；又はメチルである。
【０１７３】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ８は、メトキシ；クロロ；フルオロ；メチル；又はジフルオロメトキシである。
【０１７４】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ９は、メトキシ；２−ヒドロキシ−エトキシ；２−メトキシ−エトキシ；又は１−ヒドロキシ−エチルである。
【０１７５】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ１１は、ハロである。
【０１７６】
式（III）、（IIIa）、及び（IIIb）のうちの任意のものの特定の実施態様において、Ｒ１１は、フルオロである。
【０１７７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１のうちの任意のものがアルキルであるか、又はアルキル部分を含有する場合、そのようなアルキルは好ましくは、低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキルであり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１７８】
本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介されるか、又は別様にＰ２Ｘ７受容体に関連する疾患又は病状を処置するための方法を提供し、本方法は、有効量の本発明の化合物を、投与を必要としている被検体に投与することを含む。
【０１７９】
本発明はまた、炎症性、呼吸器、又は糖尿病の病状を処置するための方法を提供し、本方法は、有効量のＰ２Ｘ３阻害剤と共に、有効量の本発明の化合物を、投与を必要としている被検体に投与することを含む。
【０１８０】
疾患は、関節炎などの炎症性疾患、より詳細には関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、及びクローン病であることができる。
【０１８１】
疾患は、疼痛状態、例えば炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢痛；熱傷に起因する疼痛；片頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌感染症；外傷後損傷；あるいは過敏性腸症候群に関連する疼痛であることができる。
【０１８２】
疾患は、呼吸障害（慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息又は気管支痙攣など）、又は胃腸（ＧＩ）障害（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、ＧＩ膨満を伴う疼痛など）であることができる。
【０１８３】
疾患は糖尿病であることができる。
【０１８４】
本発明の方法による代表的化合物は、表１にＰ２Ｘ７のｐＩＣ５０値と共に示されている。
【０１８５】
【表１】
0005538426.tif 000008
0005538426.tif 000009
0005538426.tif 000010
0005538426.tif 000011
0005538426.tif 000012
0005538426.tif 000013
0005538426.tif 000014
0005538426.tif 000015
0005538426.tif 000016
0005538426.tif 000017
【０１８６】
合成
本発明の化合物は、以下で示され説明される例示的合成反応スキームにおいて表されている種々の方法によって調製することができる。
【０１８７】
一般にこれらの化合物を調製する際に使用する出発材料及び試薬は、商業的供給元（例えばAldrich Chemical Co.）から入手可能であるか、又は参考文献（例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5及び付録;ならびに、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40）に記載される手順にしたがって当業者に知られている方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行うことができ、その種々の変更は、本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１８８】
合成反応スキームの出発材料及び中間体を単離し、所望であれば従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない）を使用して精製することができる。そのような材料を、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
【０１８９】
特記のない限り、本明細書に記載される反応は好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合には約室温（周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施する。
【０１９０】
以下のスキームＡは、式（Ｉ）（ここで、Ｘは脱離基であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は本明細書において定義されるとおりである）で示される特定の化合物を調製するために使用できる1つの合成手順を例示している。
【０１９１】
【化７】
0005538426.tif 000018
【０１９２】
スキームＡにおいて、アリール酢酸化合物ａを、アミドカップリング反応でアリールジヒドロピリドン化合物ｂと反応させ、上記したような式（Ｉ）で示される化合物であるジヒドロピリドンアミド化合物（II）をもたらす。脱離基Ｘは、多くの実施態様において−ＯＨであることもでき、工程１のアミドカップリング反応は、ＥＤＣＩ、ＨＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ等を使用して実施することもできる。多くの実施態様において、化合物ａは、対応するアリール酢酸を、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル等で処理することによって調製することもできる酸ハロゲン化物である。対応するアリールニトロ化合物は、以下の実験例で例示されるとおりである。
【０１９３】
アリールジヒドロピリドンｂを、対応するアリールグリニャール試薬と２位における反応を防ぐために保護されうる４−メトキシ−ピリジンと反応させることによって調製することもできる。
【０１９４】
スキームＡの実施態様において、アリール酢酸化合物ａは、フェニル化合物として示されており、アリールジヒドロピリドンｂは、フェニル化合物として示されている。多くの実施態様においてこれらの化合物のフェニル部分は、以下の実験例で証明されるように、様々なヘテロアリール、例えばインドリル、インダゾリル、ピリジニル等によって置き換えられることができる。
【０１９５】
スキームＡの多くの変形が可能であり、それら自体を当業者に示唆するであろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、以下の実施例セクションに記載されている。
【０１９６】
有用性
本発明の化合物は、広範囲にわたる炎症性疾患及び状態（例えば関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、及び、若年性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、ならびに他の関節炎状態を含むがこれらに限定されない関節炎）の処置に使用できる。本化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、圭肺症、及び慢性肺炎症性疾患を含む、肺障害又は肺炎症の処置のために有用であろう。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、関節炎（関節リウマチ及び骨関節炎を含む）に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中枢痛、熱傷に起因する疼痛、片頭痛又は群発頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス感染症、寄生虫感染症、又は細菌感染症、外傷後損傷（骨折及びスポーツ損傷を含む）、ならびに過敏性腸症候群などの腸機能障害に関連する疼痛を含むがこれらに限定されない、多種多様の原因による疼痛に関連する疾患及び病状の処置における鎮痛剤としての有用性を見出すことも期待される。
【０１９８】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣等を含む、呼吸障害を処置するために有用である。
【０１９９】
加えて、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢型ＩＢＳ、胃腸膨満を伴う疼痛等を含む、胃腸障害を処置するために有用である。
【０２００】
本発明の化合物はまた、筋硬化症（muscular sclerosis）の処置のために有用である。
【０２０１】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、及び場合により他の治療及び／又は予防成分と共に、含む医薬組成物を含む。
【０２０２】
一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤用の許容された投与形態のうちの任意のものにより投与されるであろう。適切な投薬量範囲は典型的には、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに係わる医師の優先傾向及び経験などの数多くの要因に応じて、１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、個人的知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を見極めることができるであろう。
【０２０３】
本発明の化合物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、膣内もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適するものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは吹入による投与に適する形態で投与することもできる。好ましい投与方法は一般的に、苦痛の程度によって調整することができる都合のよい１日当たりの投薬計画を使用する経口である。
【０２０４】
本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の従来の佐剤、担体又は希釈液と共に、医薬組成物及び単位投薬量の形態に置くことができる。医薬組成物及び単位剤形は、追加の活性化合物もしくは有効成分を伴って又は伴わずに、従来の成分を従来の割合で含むことができ、単位剤形は、利用されるべき１日当たりの意図される投薬量範囲に相応する、任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。医薬組成物は、経口使用のために、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体剤、半固体剤、粉末剤、徐放性製剤、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは充填カプセル剤などの液体剤として；あるいは、直腸又は膣内投与のための坐剤の形態；あるいは、非経口使用のための無菌注射液剤の形態で、利用することができる。したがって、１錠当たり活性成分を約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位剤形である。
【０２０５】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与投薬形態に処方されることもできる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１つ以上の本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むこともできる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても働くことができる１つ以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は好ましくは、活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であることができる。
【０２０６】
経口投与に適する他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体形態の調剤、又は使用の直前に液体形態の調剤に変換されることが意図されている固体形態の調剤が含まれる。
【０２０７】
乳剤は、液剤、例えばプロピレングリコール水溶液に調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアラビアガムである乳化剤を含有することもできる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁化剤などの粘性材料と共に水に分散させることにより調製することができる。固体形態の調剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することもできる。
【０２０８】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続点滴による）のために処方されることができ、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は、防腐剤を加えた反復投与用容器に入れて提供されることもできる。組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁剤、液剤もしくは乳剤、例えば水性ポリエチレングリコールの液剤のような形態をとることもできる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒もしくは溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、エチルオレアート）が含まれ、保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの処方剤（formulatory agents）を含有してよい。代替的に、活性成分は、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる、適切な溶剤、例えば発熱物質を含まない滅菌した水で使用前に構成するための粉末形態であってよい。
【０２０９】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、あるいは経皮パッチとして表皮へ局所投与するために処方することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤は、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて処方することもできる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含有するであろう。口内の局所投与に適する製剤には、着香基剤、通常はスクロース及びアラビアガム又はトラガカントガム中の活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアガムなどの不活性基剤中の活性成分を含む香錠；ならびに、適切な液体担体中の活性成分を含む口内洗浄薬が含まれる。
【０２１０】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために処方されることもできる。例えば脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ワックスを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に、溶融した均質混合物を都合のよい大きさの型に注ぎ、放冷し、凝固させる。
【０２１１】
本発明の化合物は、膣内投与のために処方されることもできる。活性成分の他に、当技術分野において適当であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。
【０２１２】
本化合物は、鼻腔内投与のために処方されることもできる。液剤又は懸濁剤は、従来手段によって、例えば滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて、直接鼻腔に適用される。製剤は、単一又は複数用量形態で提供されうる。滴瓶又はピペットの後者の場合、適当で所定の容量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することで、このことを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて、このことを達成することができる。
【０２１３】
本発明の化合物は、エアゾール投与のために処方されることもでき、それは特に気道に対するもので、鼻腔内投与を含む。化合物は概して、例えば５μm以下のオーダーの小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は、当技術分野において知られている手段、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パック内に提供される。エアゾールはまた、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有することもできる。薬剤の用量は、計量弁により制御することもできる。代替的には、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混体で提供することもできる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えばゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与されることができる）として提供されることができる。
【０２１４】
所望の場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合するように、腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に処方されうる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要な場合、及び、患者の処置計画に対する遵守が重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、皮膚付着固体支持体に取り付けられることが多い。対象とする化合物はまた、浸透増強剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と併用することができる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、化合物を脂溶性膜、例えばシリコーンゴム、又は生分解性高分子、例えばポリ乳酸内に封入するものである。
【０２１５】
医薬調剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態において、調剤は、適当な量の活性成分を含有する単位用量に細分化されている。単位剤形は、パッケージ調剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及び、バイアル又はアンプル中の粉末剤など、離散量の調剤を含有する。また、単位剤形は、それ自体、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤であることができるか、あるいは、適当な数のこれらのうちのいずれかのパッケージ形態であることができる。
【０２１６】
他の適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 第１９版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤を以下に記載する。
【０２１７】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように与えられている。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、単に本発明の例示及び代表として考えられるべきである。
【０２１８】
特に指定のない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏温度（℃）である。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせにより直接起きるというわけでなく、すなわち、指示された及び／又は所望の生成物の形成を最終的に導く、混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してもよいということを認識するべきである。下記の略語が、調製例及び実施例において使用されることがある。
【０２１９】
略語
ＢＥＴＢＤＭＳ          ２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                  １，２−ジメトキシエタン（グリム）
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＣＤＩ                １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ｇｃ                    ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ                ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ                Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ                高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                  イソプロパノール
ＩＰＢＡＰＥ            イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
ｍＣＰＢＡ              ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ＮＭＭ                  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ                  Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＢＡＦ                フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＡ                  トリエチルアミン
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＬＤＡ                  リチウムジイソプロピルアミン
ＴＢＤＭＳ              tert−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
【０２２０】
調製例１
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキサノールクロロホルマート
この調製で使用する合成手順をスキームＢで概説する。
【０２２１】
【化８】
0005538426.tif 000019
【０２２２】
０℃のトルエン（２１０mL）中の（−）−８−フェニルメントール（１２．６６ｇ、５４．４mmol）及びキノリン（１５．８８mL、１３４．１mmol）の溶液に、トルエン中２０％ホスゲン（４５mL、８７．９mmol）を加えた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で１６時間撹拌した。ジエチルエーテル及び２N ＨＣｌを加え、混合物を５分間撹拌した。層を分離し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。結果として生じた粗５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルクロロホルマート（１４．４３ｇ）を、更に精製しないで使用した。
【０２２３】
調製例２
４−メトキシ−３−トリイソプロピルシリル−ピリジン
この調製で使用する合成手順をスキームＣで概説する。
【０２２４】
【化９】
0005538426.tif 000020
【０２２５】
ＴＨＦ（１５０mL）中の４−メトキシピリジン（１４．０ｇ、１２８．３mmol）の溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０M ＬＤＡ（７６．９mL、１５３．９mmol）を−２５℃で加えた。混合物を−２５℃で３０分間撹拌した。トリイソプロピルシリルクロリド（３５．３mL、１６６．８mmol）を加え、混合物を−２５℃で１５分間、次に室温で１６時間撹拌した。水を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：２〜１：１）による残留物の精製により、橙色の固体として４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニル−ピリジン（７．５６ｇ、２２％）を提供した。
【０２２６】
調製例３
（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＤで概説する。
【０２２７】
【化１０】
0005538426.tif 000021
【０２２８】
工程１  ２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル
−２５℃のトルエン（１６０mL）中の４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニル−ピリジン（６．０６ｇ、２２．８mmol）の溶液に、トルエン（１４０mL）中の５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルクロロホルマート（６．７３ｇ、２６．２mmol）の溶液を加えた。１５分後、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１．０M ４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（２６．１mL、２６．２mmol）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。２N ＨＣｌを加え、混合物を室温まで温まるにまかせて、さらに１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ９：１）による残留物の精製により、白色の固体として２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（１．０６ｇ、４８％）を提供した。
【０２２９】
工程２  （Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
メタノール（９５mL）中の２−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−５−トリイソプロピルシラニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸５−メチル−２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−シクロヘキシルエステル（７．７８ｇ、１２．８mmol）の溶液に、メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２９．４mL、１２８．４mmol）を加えた。混合物を１６時間加熱還流した。室温まで冷却した後、シュウ酸（４６．３ｇ、５１２mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗生成物を酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／２：８〜０：１）による精製によって、黄色の固体として（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．８８６ｇ、３６％、鏡像体過剰率９９．３％）を提供した。
【０２３０】
適当に置換されているフェニルグリニャール試薬を使用して、（Ｓ）−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；及び（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを同様に調製した。
【０２３１】
調製例４
（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド
この調製で使用する合成手順をスキームＥで概説する。
【０２３２】
【化１１】
0005538426.tif 000022
【０２３３】
ジクロロメタン（１０mL）中の（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（８３３mg、３．０３mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（０．２９mL、３．３３mmol）及びジメチルホルムアミド（１滴）を加えた。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮乾固した。ジクロロエタン（１５mL）を加え、結果として生じた溶液を蒸発させて乾固状態に戻し、粗（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド（９１７mg）を得た。
【０２３４】
（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド；（２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチルクロリドを、対応するフェニル酢酸から同様に調製した。
【０２３５】
実施例１
１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＦで概説する。
【０２３６】
【化１２】
0005538426.tif 000023
【０２３７】
−２５℃のＴＨＦ（７mL）中の４−メトキシピリジン（３３６mg、３．０８mmol）の撹拌溶液に、Ａｒ雰囲気下でフェニルマグネシウムブロミド（エーテル中３M、１．１３mL、３．３９mmol）を加えた。５分後、ＴＨＦ（２mL）中の（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルクロリド（９０４mg、３．０８mL）の溶液をゆっくりと加えた。混合物を−２５℃で９０分間撹拌した。２N ＨＣｌを−２５℃で加え、混合物を室温まで温まるにまかせて、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  勾配）による残留物の精製によって、１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（７４２mg、５７％）を提供した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  ４３１。
【０２３８】
同様の方法で、適当なフェニル酢酸クロリド及びグリニャール試薬を使用して、下記の化合物を調製した：１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−ｏ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；２−（４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−イソプロピル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−ｐ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−ｍ−トリル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（３−メトキシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（３−クロロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；及び、１−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−［２，２’］ビピリジニル−４−オン。
【０２３９】
実施例２
３−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
この調製で使用する合成手順をスキームＧで概説する。
【０２４０】
【化１３】
0005538426.tif 000024
【０２４１】
工程１  １−ベンゾイル−２−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリジン−４−オン
アルゴン下−３０℃のＴＨＦ １０ml中の４−メトキシピリジン ５１０mgに、１M ３−クロロ−フェニルグリニャール ５．２５mlを加えた。混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次にベンゾイルクロリド ０．５５mlを液滴で加えた。混合物を−３０℃で３時間撹拌し、次に１０％水性ＨＣｌ ５mlでクエンチし、室温まで温まるにまかせた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーに付して（勾配  ヘキサン中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）、１−ベンゾイル−２−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリジン−４−オン ９１０mgをもたらした。
【０２４２】
工程２  ３−（１−ベンゾイル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル
１−ベンゾイル−２−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリジン−４−オン（９１０mg）を、Ｐｄ（II）ＴＦＡ２ ４２mg、ビナフチル−ジ−tert−ブチルホスフィン １０８mg、亜鉛粉末 ３９mg、シアン化亜鉛 ２０３．４mg、及びジメチルアセトアミド ４５mlと共にアルゴン充填フラスコに入れた。溶液をアルゴンで脱ガスし、９０℃で８時間加熱した。室温まで冷却した後、ガラス繊維濾紙を通して混合物を濾過した。上澄みを水酸化アンモニウムで塩基性化し、結果として生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィーによって、３−（１−ベンゾイル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル ３５０mgを提供した。
【０２４３】
工程３  ２−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリジン−４−オン
３−（１−ベンゾイル−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル）−ベンゾニトリル（３５０mg）をメタノール ５０ml中に０℃で溶解し、メタノール中の０．５M ナトリウムメトキシド １．５mlを加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、次にｐＨ ７のリン酸緩衝液 ２５mlを加えた。混合物を減圧下で濃縮し、緩衝液と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥剤を濾別した。ラセミ２−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリジン−４−オンを、ヘキサンを加えることによって結晶化して１３１mg提供した。
【０２４４】
工程４  ３−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル
−７５℃のＴＨＦ ８ml中の２−（３−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロ−ピリジン−４−オン ７５mgに２．５M ｎ−ブチルリチウム ０．２mlを加えた。混合物をアルゴン下−７５℃で１０分間撹拌し、次にＴＨＦ ２ml中の２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）アセチルクロリド（2-(2-bromo-4,5-dimthoxy-phenyl)acetyl chloride） １０６mgをゆっくりと加えた。次に反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、次に室温まで温まるにまかせて、さらに３０分間撹拌した。この混合物に飽和水性塩化アンモニウム １０mlを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物のクロマトグラフィーによって３−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル｝−ベンゾニトリル ４５mgを提供した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  ４５７。
【０２４５】
実施例３
（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＨで概説する。
【０２４６】
【化１４】
0005538426.tif 000025
【０２４７】
工程１  （２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸
アルゴン下、氷酢酸（３０mL）中の（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸（６．１ｇ、３３．９mmol）の溶液に、臭素（１．９６mL、３７．２mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００mL）を加え、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸（６．８ｇ、７７％）を得た。
【０２４８】
工程２  （２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸クロリド
ジクロロメタン（１．８mL）中の（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸（１４９．４mg）の溶液に塩化オキサリル（０．０５５mL）を加え、続いてアルゴン下でＤＭＦ（１滴）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。ジクロロエタン（およそ１０mL）を加え、混合物を濃縮して乾固状態に戻し、粗（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸クロリド（１５１mg）を得た。
【０２４９】
工程３  （Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
アルゴン下、−７８℃のＴＨＦ（１．５mL）中の（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（８０mg）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．１８４mL、ヘキサン中２．５M）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１mL）中の（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−酢酸クロリド（１１６mg）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間、次に室温で３０分間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  勾配）による残留物の精製によって、泡状物として（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを提供した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  ４３３。
【０２５０】
同様の方法で、下記の化合物を調製した：（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；ラセミ１−［２−（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（フェノールは最終工程において遊離させた（ＢＢｒ３、ジクロロメタン））；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（３−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；及び、（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン。
【０２５１】
実施例４
（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＩで概説する。
【０２５２】
【化１５】
0005538426.tif 000026
【０２５３】
工程１  （２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸
酢酸 １５０ml中の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル酢酸（８ｇ）に、臭素 ２．４８mlを液滴で加えた。混合物を窒素下、室温で１８時間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、残留物をトルエンで粉砕し、濾過し、トルエン、次にヘキサンで洗浄し、固体として（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸 １１．１ｇをもたらした。
【０２５４】
工程２  （２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１１ｇ）を、メタノール １５０ml及び濃Ｈ２ＳＯ４ ０．８mlに溶解した。溶液を室温で１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を、混合物が塩基性になるまで加えて、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を重炭酸塩溶液と酢酸エチルとの間で分割した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えることによって結晶化させた。濾過によって（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル ８．８ｇを提供した。
【０２５５】
工程３  （２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
（２−ブロモ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４．２mmol） １．１ｇ、ＤＭＦ（湿潤） １０ml、炭酸カリウム（１２．６mmol） １．７５ｇ、及びエチルクロロジフルオロアセタート １．６mlの混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、冷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中５０％ジクロロメタン〜１００％ジクロロメタンを使用してクロマトグラフィーに付し、（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル ４００mgをもたらした。
【０２５６】
工程４  （２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸
（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４００mg）をメタノール ５mlに溶解し、水 １ml中の水酸化リチウム １５０mgで処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、１０％水性塩酸で酸性化し、濾過し、乾燥させて、（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸 ３５０mgをもたらした。
【０２５７】
工程５  （２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸クロリド
（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（３５０mg、１．１２mmol）をジクロロメタン ６ml及び塩化オキサリル ０．１mlに溶解し、ＤＭＦ ０．０１mlを加えた。ガス発生が止まるまで、溶液を室温で撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（６ml）を残留物に加え、溶媒を再度除去して、全ての塩化オキサリルを除去することを確実にして、粗（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸クロリド １１８mgを提供した。
【０２５８】
工程６  （Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
アルゴン下−７８℃のＴＨＦ（無水、反応抑制剤不含） ８ml中の（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン １０８mgに、ヘキサン中の２．５M ｎ−ブチルリチウム ０．１８mlを加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次にＴＨＦ ２ml中に溶解した（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸クロリド １１８mgを加えた。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次に撹拌しながら３０分間室温まで温まるにまかせた。次にこの混合物に飽和水性塩化アンモニウム １０mlを加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって、（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−ジフルオロメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン ３０mgを提供した。ＭＳ（Ｍ＋１）  ４８５。
【０２５９】
同様の方法で、下記の化合物を調製した：（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４，５−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン、ＭＳ（Ｍ＋１）  ５２１；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−シクロ−プロピルメトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン、ＭＳ（Ｍ＋１）  ４８９；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；ＭＳ（Ｍ＋１）  ４６２；（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−４−エトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン；ＭＳ（Ｍ＋１）  ４６２；及び、（Ｓ）−１−［２−（２−ブロモ−４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン。
【０２６０】
実施例５
（Ｓ）−１−｛２−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
この調製で使用する合成手順をスキームＪで概説する。
【０２６１】
【化１６】
0005538426.tif 000027
【０２６２】
工程１  （２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸
ＡｃＯＨ（２０ml）中の４−フルオロ−３−メトキシフェニル酢酸（５．０ｇ、２７．１mmol）の溶液に、臭素（１．５ml、２９．８mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾過によって単離した。白色の固体を水で洗浄し、乾燥させて、（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（６．２１ｇ、８７％）を提供した。
【０２６３】
工程２  （２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸
ジクロロメタン（１００ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸（６．２ｇ、２３．５mmol）の溶液に、ジクロロメタン中１．０M 三臭化ホウ素（９４ml、９４mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを加えて、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、白色の固体として（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５．２ｇ、８９％）を提供した。
【０２６４】
工程３  （２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（１００ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸（５．０６ｇ）の溶液に、硫酸（０．２ml）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を撹拌しながら７０℃でさらに２４時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／９：１）による残留物の精製によって、固体として（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（４．６６ｇ）を提供した。
【０２６５】
工程４  ｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
ＮＭＰ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（０．４２ １ｇ、１．５２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．６４４ｇ、１．９７mmol）、ヨウ化ナトリウム（０．２２８ｇ、１．５２mmol）、及び２−ブロモエトキシtert−ブチルジメチルシラン（０．４２４ｇ、１．９７mmol）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブライン洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／８：２）による残留物の精製によって、白色の固体として｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（０．５０８ｇ、７７％）を提供した。
【０２６６】
工程５  ｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−酢酸
ＭｅＯＨ中の｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル（０．５０８ｇ、１．１６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３６ｇ、１．５１mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に溶媒を減圧下で除去した。２N ＮａＯＨを残留物に加え、混合物をジエチルエーテルで洗浄した。水相を２N ＨＣｌを用いてｐＨ １にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、白色の固体として｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−酢酸（０．３５２ｇ、７４％）をもたらした。
【０２６７】
工程６  ｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−アセチル−２，２−ジメチル−プロピオン酸無水物
トルエン（３ml）中の｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−酢酸（０．１５８ｇ、０．３８７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０，０６２ml、０．４４２mmol）及び塩化ピバロイル（０．０４８ml、０．３８７mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮乾固して、澄明な油状物として粗｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−アセチル−２，２−ジメチル−プロピオン酸無水物（０．１９２ｇ）を提供した。
【０２６８】
工程７  （Ｓ）−１−（２−｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−アセチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
−７８℃のＴＨＦ（３ml）中の（Ｓ）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．０７ｇ、０．３８７mmol）の溶液に、ヘキサン中２．５M ｎ−ＢｕＬｉ（０．１５５ml、０．３８７mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ml）中の工程６の無水物（０．１９２ｇ、０．３８７mmol）の溶液を加え、混合物を−７８℃で３０分間、そして室温で３０分間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウムを加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ／６：４）による精製によって、白色の泡状物として１−（２−｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−アセチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．１１２ｇ、５０％）を提供した。
【０２６９】
工程８  （Ｓ）−１−｛２−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
酢酸（４．５ml）、水（１．５ml）及びＴＨＦ（１．５ml）の混合物を、１−（２−｛２−ブロモ−５−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−４−フルオロ−フェニル｝−アセチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．０４８ｇ、０．０８２mmol）が入っているフラスコに加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、白色の泡状物として（Ｓ）−１−｛２−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．０３２ｇ）を提供した。
【０２７０】
工程４でのアルキル化剤として１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用したことを除き、同様の方法で、以下の化合物：（Ｓ）−１−｛２−［２−ブロモ−４−フルオロ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アセチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを調製した。
【０２７１】
実施例６
４，５−ジメトキシ−２−［２−オキソ−２−（４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
この調製で使用する合成手順をスキームＫで概説する。
【０２７２】
【化１７】
0005538426.tif 000028
【０２７３】
工程１  （２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸
３，４−ジメトキシフェニル酢酸（４．０ｇ、２０．４mmol）を氷酢酸 １００mlに溶解した。一塩化ヨウ素（１．３５当量、１．３８ml）をゆっくり加え、混合物を室温で一晩撹拌させた。混合物に重亜硫酸ナトリウムの１０％水溶液 ３００mlを加えた。混合物を真空下で濃縮し、大部分の酢酸を除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで粉砕し、次に固体を濾過し、乾燥させて、オフホワイトの固体として（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（２．９４ｇ、４４．８％）を提供した。
【０２７４】
工程２  １−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン
１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンを、実施例１の工程３の手順に従って（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸と２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オンとを反応させることによって調製した。
【０２７５】
工程３
１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−４−オン（２６９mg、０．５６mmol）、シアン化亜鉛（１．５当量、９９mg）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５当量、９８mg）をＤＭＦに溶解した。混合物を８０℃に一晩加熱した。冷却したら、混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（７：３  ヘキサン／酢酸エチル）によって精製し、４，５−ジメトキシ−２−［２−オキソ−２−（４−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−エチル］−ベンゾニトリル（４３mg、２０．３％）粘性油状物を提供した。
【０２７６】
実施例７
処方
種々の経路で送達される医薬調剤を下記の表で示されるように処方する。表中で使用する「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式(Ｉ)の化合物を意味する。
【０２７７】
【表２】
0005538426.tif 000029
【０２７８】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。
【０２７９】
【表３】
0005538426.tif 000030
【０２８０】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０２８１】
【表４】
0005538426.tif 000031
【０２８２】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０２８３】
【表５】
0005538426.tif 000032
【０２８４】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０２８５】
【表６】
0005538426.tif 000033
【０２８６】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴上で混合し、全重量２．５ｇを含有するように鋳型に注ぐ。
【０２８７】
【表７】
0005538426.tif 000034
【０２８８】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに適量の水を加える。
【０２８９】
鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。該処方は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー用処方は、典型的には１回の作動で製剤を約５０〜１００μl送達する鼻腔スプレー計量ポンプを介して送達することができる。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０２９０】
実施例８
細胞内カルシウムフラックス（ＦＬＩＰＲ）アッセイ
化合物及び試薬調製
化合物の粉末を１０mMとなるようにＤＭＳＯに溶かして化合物原液を調製した。これらの溶液は、ＤＭＳＯ原液の凍結融解を防ぐために、２週間の実験期間中、室温で保管した。ＤＭＳＯ原液を、１０μMの濃度で適当なアッセイ緩衝液に加え、次に、試験される最終濃度に連続希釈した。観察可能な沈殿物は、このプロセスの間のどの時点でも形成されなかった。化合物、ならびにＡＴＰ（Sigma A7699）及びＢｚＡＴＰ（Sigma B6396）の水溶液を、実験の日ごとに新たに調製した。
【０２９１】
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７及びＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７
安定して完全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）を発現する１３２１Ｎ１細胞、及び安定して完全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）を発現するＨＥＫ２９３細胞を、Roche細胞培養施設（Roche Cell Culture Facility）から入手した。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％ＦＢＳ及び２５０μg／mL Ｇ４１８を補充した高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）において増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞は、１０％ＦＢＳ、１mM ＣａＣｌ２、２mM ＭｇＣｌ２、２mM Ｌ−グルタミン、及び５００μg／ml Ｇ４１８を補充したＤＭＥＭ/Ｆ−１２において増殖させた。細胞は、それらが＞７０％コンフルエントになる前に分割した。
【０２９２】
細胞内カルシウムフラックス（ＦＬＩＰＲ）
実験の前日に、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７又はＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、カルシウム不含ＰＢＳ＋ヴェルセン（Versene）を含む懸濁液に解放し、ヴェルセンを取り除くために、カルシウム不含ＰＢＳを用いて遠心分離することによって洗浄した。細胞を、２．５×１０５細胞／mLの密度で増殖培地中に再懸濁して、細胞内カルシウムフラックス実験のほぼ１８時間前に、黒い壁部で透明な底部の９６ウェルプレート（５０，０００細胞／ウェル）に接種した。
【０２９３】
実験の当日、プレートを、ＢＩＯ−ＴＥＫ  ９６チャンネルプレート洗浄機（BIO-TEK 96 channel plate washer）を使用して、ＦＬＩＰＲ緩衝液（１０mM Ｈｅｐｅｓ、２．５mM プロベネシド、及び２mM 塩化カルシウムを補充したカルシウム及びマグネシウム不含のハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ））で洗浄し、３７℃で１時間、２mM ｆｌｕｏ−３色素と共にインキュベートした。次に色素をプレート洗浄によって除去し、細胞をアンタゴニスト又は溶媒（ＦＬＩＰＲ緩衝液）を用いて室温で２０分間平衡化させた。アゴニスト（１００μM ＢｚＡＴＰ、ｈＰ２Ｘ７のための最終濃度；５μM ＢｚＡＴＰ、ｒＰ２Ｘ７のための最終濃度）を、ＦＬＩＰＲを用いてオンラインで加えて、蛍光測定を１秒間隔で６０秒間、続いて３秒間隔でさらに４分間（合計５分間）行った。５μM イオノマイシンの最終添加を行い、最大ＢｚＡＴＰ誘発蛍光を、最大イオノマイシン誘発蛍光に対して基準化した。
【０２９４】
実施例９
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物及び試薬調製
ＤＭＳＯ（Sigma D2650）中の化合物の１０mM 原液を調製し、調製したてか又は−２０℃で保管した後のいずれかに使用した。化合物の適当な（２００×）段階希釈をＤＭＳＯを用いて行い、次に新たにダルベッコのリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ；Mediatech Inc., 21-030）を用いて、血液中の最終ＤＭＳＯ濃度が常に０．５％と等しくなるように、１〜２０（１０×）に希釈した。
【０２９５】
３０mM ＡＴＰ（Sigma A7699）を使用の直前に５０mM ＨＥＰＥＳ（Gibco 15630）中に調製し、ｐＨを１M 水酸化ナトリウムを用いて７．２に調整した。
【０２９６】
供血者
ヒト供血者は、薬物療法を受けておらず、採血前の少なくとも２４時間はアルコール又はカフェインを利用することを制限された。血液をヘパリンナトリウム減圧採血管内に採取し、同日に使用した。
【０２９７】
アッセイ方法
このアッセイで使用したＯｐｔＥＩＡヒトＩＬ−１βＥＬＩＳＡセット、ＯｐｔＥＩＡコーティング緩衝液、アッセイ希釈液、及びＴＭＢ基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコのＰＢＳで１：１に希釈し、ＬＰＳ（大腸菌（Escherichia Coli） 0127:B8, Sigma L3129）を２５ng／mLの最終濃度まで加えて、３７℃で２時間インキュベートした。このＬＰＳ初回刺激を受けた血液 ４８μLを９６ウェルポリプロピレンプレートの適当なウェル内の５％ ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中の１０×化合物 ６μLに加えた。血液及び化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。３０mM ＡＴＰ ６μLをＬＰＳ初回刺激を受けた血液＋化合物に加え、完全に混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベートした。ＥＬＩＳＡアッセイ緩衝液９６μLを各ウェルに加え、プレートを４℃、１，２００rpmで１０分間遠心分離した。上澄みを除去し、製造業者のプロトコルにしたがってＯｐｔｉＥＩＡキットを使用してＩＬ−１βについてアッセイした（血清をアッセイ前に−２０℃で凍結させることもできる）。ＩＣ５０を、ＸＬｆｉｔを使用して計算した。
【０２９８】
実施例１０
喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ/ｃＪマウスを、標準免疫化プロトコルで免疫した。簡潔には、マウス（Ｎ＝８／グループ）を、０日目及び１４日目にミョウバン中のオボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）で腹腔内において免疫した。次にマウスを、２１日目及び２２日目にエアゾール化ＯＶＡ（５％）で誘発した。動物は全て２０日目から、溶媒（経口）又は本発明の化合物（１００mg／kg、経口）を受け取った。
【０２９９】
肺機能を、エアゾールメタコリン誘発に応答するＰｅｎＨを測定するＢｕｘｃｏシステムを使用して２３日目に評価した。次にマウスを安楽死させて、血漿サンプルを研究の最後に採取した。
【０３００】
本発明をその特定の実施態様を参照して記載したが、種々の変更を行ってよく、本発明の真の精神及び範囲から逸脱しないで同等物と置換することもできることが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修正を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を本発明の目的精神及び範囲に適合させるように行ってもよい。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。