(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための薬剤を製造するための、Ｒ，Ｒ−グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩の１つと、持続型β２−模倣薬としてフォルモテロール又はその生理学的に許容される塩との併用薬。
【請求項２】
フォルモテロールの一日量が、１〜７２μｇである、請求項１記載の併用薬。
【請求項３】
フォルモテロールの一日量が、３〜５０μｇである、請求項１記載の併用薬。
【請求項４】
フォルモテロールの一日量が、６〜４８μｇである、請求項１記載の併用薬。
【請求項５】
Ｒ，Ｒ−グリコピロレートの一日量が、５〜５００μｇである、請求項１〜４のいずれか１項記載の併用薬。
【請求項６】
Ｒ，Ｒ−グリコピロレートの一日量が、１５〜３００μｇである、請求項１〜４のいずれか１項記載の併用薬。
【請求項７】
Ｒ，Ｒ−グリコピロレートの一日量が、５〜１００μｇである、請求項１〜４のいずれか１項記載の併用薬。
【請求項８】
Ｒ，Ｒ−グリコピロレート又はその生理学的に許容される塩の１つ、及び持続型β２交感神経興奮剤としてフォルモテロール又はその生理学的に許容される塩を含む、喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療のための医薬。
【請求項９】
吸入適用に好適な医薬形態で、一般的な賦形剤、調整剤及び添加剤と好適に組み合わせた時に、前記活性物質が、一定の組み合わせで容易に混合され得る、請求項８記載の医薬。
【請求項１０】
前記活性物質が、別個の包装単位で利用することができ、それにより、両活性物質が、同時吸入適用に利用することができる方法で、当該別個の包装単位から取り出せる、請求項８記載の医薬。
【請求項１１】
前記活性物質が、互いに独立して適用され得る、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
発射薬を有する又は有さない吸入可能エアゾールであることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１３】
吸入可能乾燥粉末であることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１４】
吸入可能な懸濁液又は溶液であることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか１項記載の医薬。
【請求項１５】
吸入器で提供される、請求項８〜１４のいずれか１項記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気道炎症又は閉塞を含む呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)及び喘息の治療のための、抗コリン作用薬及びβ-模倣薬の併用薬を記載する。局所適用（吸入）剤での当該併用薬の調製、及び吸入器、例えばNovolizer（登録商標）での適用を更に含む。
【背景技術】
【０００２】
当該分野の状況では、様々なβ-模倣薬及び抗コリン作用薬は、閉塞性呼吸器病、例えばCOPD及び喘息の治療のための、気管支拡張薬として成功的に使用することができる。β-交感神経興奮効果を有する物質、例えばフォルモテロール又はサルメテロールは、ヒトの治療では望ましくない副作用に関連することが知られている。一般的に、主な効果として、不安、興奮、不眠症、恐怖、指の震え、発汗及び頭痛が現れる。ここで、吸入適用は、経口又は非経口適用よりも一般的に危険が少ないが、これらの副作用を排除するものではない。β-交感神経興奮薬は、主に、心臓に対する、多少の前記β-刺激効果と関連する。頻脈、動悸、狭心症様症状及び不整脈を生じる。
【０００３】
抗コリン作用薬、例えばグリコピロレートは、副交感神経を介するインパルスの通過から起こる効果を抑制する。この作用は、ムスカリン様コリン作用性受容体へのその結合を遮断することによって神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を阻害する能力から生じる。少なくとも3種のムスカリン性受容体サブタイプがある。M1受容体は、脳及び他の中枢神経系で主に見られ、M2受容体は、心臓及び他の心臓血管組織で見られ、M3受容体は、平滑筋及びリンパ組織で見られる。ムスカリン性受容体は、神経エフェクター、例えば平滑筋上に存在し、特に、M3ムスカリン性受容体は気道平滑筋内に存在する。従って、抗コリン作用薬も、ムスカリン性受容体アンタゴニストとして好ましい。
【０００４】
副交感神経系は、気管支運動性緊張の調節に重要な役割を果たし、そして、気管支収縮は、主に、次に様々な刺激群によって起こる副交感活性における反動増加の結果である。
【０００５】
末梢系、例えば唾液腺及び内臓上には、ムスカリン性受容体があり、そのため、全身的に活性なムスカリン性受容体アンタゴニストの使用は、副作用、例えばドライマウス及び便秘によって制限される。よって、ムスカリン性受容体アンタゴニストの気管支拡張性及び他の有益な作用は、理想的には、末梢部分と比べて肺で、活性の高治療指数を有する吸入剤によって得られる。
【０００６】
抗コリン作用薬はまた、ヒスタミン、ブラジキニン又はプロスタグランジンF2アルファによって誘導される気管支収縮を部分的に抑制し、これらの薬剤によって起こる気管支反動では、副交感神経的遠心性神経の関与を反映すると考えられる。
【０００７】
β2-アドレナリン様受容体の刺激は、セカンドメッセンジャーcAMPの増加レベルをもたらすアデニル酸シクラーゼを刺激する。cAMPは、細胞内カルシウム濃度を減少させ、それにより平滑筋の弛緩を引き起こす。
【０００８】
M3受容体の刺激は、ポリホスホイノシチドの加水分解、及び様々なCa2+介在応答、例えば平滑筋収縮をもたらす細胞内カルシウムの代謝を引き起こす。従って、この受容体の活性化阻害は、細胞内カルシウムが増加し、平滑筋弛緩を引き起こす、ことを抑制する。
【０００９】
喘息及びCOPDの現在の治療は十分には改善されていないので、本発明の根底にある問題は、効果的でかつより簡便な治療的インターベンションを提供することである。
【発明の開示】
【００１０】
溶液は、徐放効果を有するβ-交感神経興奮作用剤と徐放効果を有する抗コリン作用薬との組み合わせによって提供される。
【００１１】
それらの作用の相違に因り、抗コリン作用薬及びβ-交感神経興奮作用剤の組み合わせは、理想的であるが、驚くべきことに、上記の副作用が実質的に減少され得ることが、現在では明らかになっている。加えて、非常に驚くべきことも発見されたが、徐放効果を有する抗コリン作用薬及び徐放効果を有するβ-交感神経興奮作用剤の気管支拡張効果が、活性成分の組み合わせで超追加的に増加した。本発明によれば、個々の物質、及びCOPD及び喘息の例での先行技術から公知の組み合わせと比べて、効力の実質的増加が期待できる。
【００１２】
更なる態様では、作用期間、及び短時間作用型医薬、例えばサルブタモール又はテルブタリンの減少した需要を考慮すると、この併用療法は、作用の迅速な開始及び長期間の作用を示し、患者はその症状が迅速に改善されたと感じる。驚くべきことに、同時に2種の医薬が投与される場合、すなわち2種を含む組成物又は連続した組成物の場合に、この効果は示される。
【００１３】
そのため、日に一度の治療で十分であるため、本発明の医薬は炎症性又は閉塞性気道疾患の治療を促進する。必要ならば、本発明の医薬は、閉塞性又は炎症性気道疾患の治療での要求に使用することができる。単一医薬でかかる疾患の治療を促進することができるからである。
【００１４】
フォルモテロールとR,R-グリコピロレートとの相互作用を、体重 400〜600 gの雄性ギニアピッグに麻酔して（ウレタン 2 mg/kg, 腹腔内）試験した。気管にカニューレ挿入後、一定の換気量及び60呼吸/分の速度の小動物呼吸ポンプを用いて、動物を呼吸させた。齧歯動物肺機能記録装置（MUMED, London, UK）を用いて、肺抵抗性を測定した。右頸静脈に設置したカテーテルによって化合物を静脈投与した（i.v.)。外科手術後、動物を安定化させた。アセチルコリン（10μg/kg, i.v.）投与前10分に、ギニアピッグを呼吸装置から離し、ビヒクル（10mg/ラクトース）又は様々な量の薬物（ラクトース混合）をシリンジで気管内挿管（i.th.）投与した。次いで、気管を呼吸装置に再結合し、肺メカニクスの変化を記録した。アセチルコリン（10μg/kg）を60分間の間、毎10分間に静脈注射した。
【００１５】
i.v.投与したアセチルコリンは、徐放性であり、肺抵抗性を3〜4倍に増加させた。R,R-グリコピロレート及フォルモテロールは、用量依存的に、アセチルコリン誘導気管支収縮を阻害した。R,R-グリコピロレートは、1 ug/kg, i. th.の用量では効果的でなかったが、3μg/kg i.th.で約40%の気管支痙攣、10μg/kg i.th.で約80%の気管支痙攣を阻害した。同様に、フォルモテロールは、1μg/kg i.th.の最も低用量では気管支拡張効果を示さなかったが、3 mg/kg i.th.の中程度の用量では気道を若干拡げた(約20%)。10μg/kg i.th.の最も高用量では、フォルモテロールは、i.v.アセチルコリンによって誘導される気管支収縮をほとんど完全に緩和した。
【００１６】
R,R-グルコピロレート及びフォルモテロールを各1μg/kg i.th.の用量で共に適用すると、同時投与は、アセチルコリン誘導気管支収縮をほとんど完全に緩和した。驚くべきことに、単独では全く効果を示さない用量での2種の化合物を同時に投与した場合にはギニアピッグの非常に強い気管支拡張効果を導いた。これは、この相互作用の過剰追加的性質を示す。
【００１７】
本発明の組み合わせを用いて治療することができる疾患の種類は、特に限定されないが、喘息、慢性又は急性の気管支収縮、慢性気管支炎、気道閉塞、気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、それに関連して慢性気管支、肺気腫又は呼吸困難を有するCOPD、及び、不可逆的で進行性の気道閉塞によって特徴付けられるCOPD、気道反応性の悪化、その結果としての薬物療法、例えばアスピリン療法へ反応性低下、を含む。
【００１８】
1つの態様では、本発明は、呼吸器疾患、特に炎症性又は閉塞性疾患の治療において同時に、連続して又は別個に投与するための、（A)フォルモテロールもしくはサルメテロール又はそれらの薬学的に許容される塩、又はフォルモテロールもしくはサルメテロール又はそれらの塩の溶媒和物、及び（B）グリコピロレートのラセミ体、そのエナンチオマーの1つ、特に(R,R)-グリコピロレート、そのジアステレオマーの1つ、又はその薬学的に許容される塩、を別個に又は一緒に含む医薬を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、本明細書で先に定義した（A）及び（B）の治療有効量を必要とする対象に投与することを含む、呼吸器、特に炎症性又は閉塞性疾患を治療する方法を提供する。
【００２０】
更なる態様では、本発明は、本明細書で先に定義した（A）及び（B）の治療有効量の混合物を、場合により、薬学的に許容される担体を併せて含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、呼吸器疾患の治療での同時、連続又は別個投与による併用療法における、本明細書で先に定義した（A）及び（B）を提供する。
【００２２】
本発明は更に、呼吸器疾患の治療での（A）及び（B）の同時、連続又は別個投与による併用療法のための医薬の製造における、本明細書で先に定義した（A）又は（B）の使用を提供する。
【００２３】
本発明はなお更に、呼吸器疾患の治療での同時、連続又は別個投与による併用療法のための医薬の製造における、本明細書で先に定義した（A）及び（B）の使用を提供する。
【００２４】
フォルモテロール又はサルメテロールの薬学的に許容される塩は、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素、硫酸及びリン酸の塩、及び有機酸、例えばフマル酸、マレン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカリバリル酸、オレイン酸、安息香酸、p-メトキシ安息香酸、サリチル酸、o-及びp-ヒドロキシ安息香酸、p-クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、o-トルエンスルホン酸及び3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸の塩を含む。
【００２５】
成分(A)は、任意の異性体又は異性体の混合物、例えば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、そのラセミ体又はその混合物でよい。溶媒和の形態、例えばその水和物、例えば純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、そのラセミ体又は混合物、でもよい。溶媒和物の形態、例えば水和物でもよく、特定の結晶形で存在してもよい。好ましくは、成分（A）は、フマル酸フォルモテロール、特に二水和物の形態、又はキシナホ酸サルメテロール、特に溶媒和物、例えば一水和物又は二水和物ではなく、純粋な塩の形態である。
【００２６】
（A）及び（B）を混合又は別個にする、本明細書で先に定義した医薬又は医薬組成物の投与は、吸入によるのが好ましい。すなわち、（A）及び（B）又はそれらの混合物は、吸入可能な形態である。（A）、（B）の医薬の吸入可能形態は、噴霧型（atomizable）組成物、例えば、発射薬を含む溶液又は分散液に、活性成分（A）及び（B）を別個又は混合して含むエアゾール、又は水性/有機媒体中に活性成分の分散液を含む噴霧型（nebulizable）組成物でよい。例えば、医薬の吸入可能形態は、発射薬を含む溶液又は分散液に（A）及び（B）の混合物を含むエアゾールでも、発射薬を含む溶液又は分散液に（A）を含むエアゾールと、発射薬を含む溶液又は分散液に（B）を含むエアゾールとの組み合わせでもよい。別の例では、吸入可能形態は、(A)及び(B)の水性又は有機媒体の分散液、又は（A）のかかる媒の分散液と（B）のかかる媒の分散液との組み合わせ、を含む噴霧型組成物である。
【００２７】
本発明の別の実施態様では、吸入可能形態は、乾燥粉末である。すなわち、(A)及び/又は(B)は、細粒の（A）及び/又は（B）を含む乾燥粉末に、場合により、薬学的に許容される細粒担体と共に存在する。当該担体は、好ましくは、乾燥粉末吸入組成物中に担体として存在し、そのような担体としては公知の材料から選ばれるものであり、例えば、単糖類、二糖類、多糖類を含む糖類、及び糖アルコール類、例えばアラビノース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールである。特に好ましい担体はラクトースである。乾燥粉末は、乾燥粉末吸入装置で使用するための、ゼラチン又はプラスチックのカプセル又はブリスターでよい。あるいは、乾燥粉末は、用量乾燥粉末吸入装置内にリザーバとして含まれていてもよい。
【００２８】
医薬の細粒子形態及び活性成分が粒子形態で存在するエアゾール組成物では、活性成分は、4μmまでの平均粒径を有する。存在する場合には、細粒担体は、一般的に、約500μmめでの最大径を有し、10〜350μm、好ましくは約110〜290μmの平均粒径を便宜に一般的に有する。活性成分の粒径及び乾燥粉末組成物中に存在する担体の粒径は、慣用的方法、例えばエアジェットミル、ボールミル又は振動性ミル、マイクロ沈殿、スプレイ乾燥、超臨界媒体からの凍結乾燥又は再結晶によって、所望のレベルに縮小することができる。
【００２９】
吸入可能医薬は、吸入可能形態用の吸入装置、例えば当該分野で周知の装置を用いて投与することができる。従って、本発明はまた、1以上の吸入装置を関連して本明細書に先に記載した吸入可能形態で既に述べた、医薬又は医薬組成物を含む医薬製品を提供する。更なる態様では、本発明は、吸入装置、又は本明細書に先に記載した吸入可能形態で既に述べた、医薬又は医薬組成物を含む、1組の2以上の吸入装置を提供する。
【００３０】
吸入のための、フォルモテロール又はその塩、特にフマル酸フォルモテロール二水和物の好適な日量は、1〜72μg、一般的には3〜50μg、好ましくは6〜48μg、例えば6〜24μgでよい。
【００３１】
吸入のための、サルメテロール又はその塩、特にキシナホ酸サルメテロールの好適な日量は、10〜300μg、一般的には25〜200μg、好ましくは50〜200μg、例えば50〜100μgでよい。
【００３２】
吸入のための、グリコピロレート塩、特に(R,R)-グリコピロレートの好適な日量は、5〜500μg、好ましくは15〜300μgでよい。5〜100μg/日の投薬範囲が特に好ましい。
【００３３】
使用される正確な投薬量は、治療される患者の症状、及び吸入装置の効率に依拠することになる。よって、(A)及び(B)の単位用量及びその投薬頻度が選ばれる。
【００３４】
上記に従い、本発明はまた、別個の単位投薬形態で、本明細書で先に定義した(A)及び(B)を含み、当該形態が効果的量の(A)及び(B)の投与に適している、医薬キットを提供する。かかるキットは、(A)及び(B)の投与のための1以上の吸入装置を更に含む。例えば、キットは、（A）の単位用量を含む乾燥粉末を含むカプセル、及び（B）の単位用量を含む乾燥粉末を含むカプセルと共に、カプセルから乾燥粉末を送達するのに適した1以上の乾燥粉末吸入装置を含んでもよい。別の例では、キットは、（A）を含む乾燥粉末をそのリザーバに含む多用量乾燥粉末吸入装置、及び（B）を含む乾燥粉末をそのリザーバに含む多用量乾燥粉末吸入装置を含んでもよい。更なる例では、キットは、発射薬中に（A）を含むエアゾールを含む計量式吸入器、及び発射薬中に（B）を含むエアゾールを含む計量式吸入器を含んでもよい。
【００３５】
本発明に従う炎症性又は閉塞性気道疾患の治療は、対症療法でも又は予防的治療でもよい。本発明が適用される炎症性又は閉塞性気道疾患は、内在的非アレルギー性喘息及び外在的（アレルギー性）喘息を含む如何なる種類又は発生の喘息をも含む。
【００３６】
本発明は以下の2実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３７】
実施例 1: 単一用量当たり12μg フマル酸フォルモテロール二水和物及び120μg R,R-グリコピロレートを含む粉末吸入剤
12gの微粒化フマル酸フォルモテロール二水和物を100gのアルファラクトース一水和物と混合し、この混合物を0.5mmメッシュサイズのシーブスに加え、最後に再度混合した。120μgの微粒化R,R-グリコピロレートを1000gのアルファラクトース一水和物と混合し、当該混合物を0.8mmメッシュサイズのシーブスに加え、最後に再度混合した。
【００３８】
得られたこの2種の混合物を混合し、アルファラクトース一水和物を加えて12000gとした。次いで、再度攪拌し、単一用量当たり12mgの粉末を放出する粉末吸入器に得られた粉末混合物を満たした。単一用量当たり、12μgのフマル酸フォルモテロール二水和物及び120μgのR,R-グリコピロレートが粉末吸入器から放出し、患者の気道に供給された。
【００３９】
実施例 2: 単一用量当たり6μg フマル酸フォルモテロール二水和物及び350μg R,R-グリコピロレートを含む投薬エアゾール
1000 gの1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン（= HFA 227)を-55°Cに冷却し、攪拌しながら、11.7gの無水エタノールに11.7gのポリオキシエチレン-25-グリセリル-トリオレイン酸塩（商標名: Tagat TO)を含む溶液と混合した。次いで、0.1008gの微粒化フマル酸フォルモテロール二水和物及び5.88gの微粒化R,R-グリコピロレート、並びに0.9gの微粒化サッカリンナトリウムを加え、得られた懸濁液を激しく均質化した。更に冷却及び攪拌しながら、この懸濁液を冷却発射薬227〜1170gで満たし、再度攪拌後、1作動当たり50μlの懸濁液を放出する計量バルブを備えた、閉じられた金属缶に満たした。よって、6μgのフマル酸フォルモテロール二水和物及び350μgのR,R-グリコピロレートが1作動当たり放出された。