(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１３】
0005475813.tif 000014
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（ＶＩ）：
【化１４】
0005475813.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２（これらは、同じであるか又は異なっている）は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化１５】
0005475813.tif 000016
で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水の混合物中で、還元的アミノ化反応に付して、式（ＶＩＩＩ）：
【化１６】
0005475813.tif 000017
［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、式（ＩＸ）：
【化１７】
0005475813.tif 000018
で示される化合物と、塩基の存在下、有機溶媒中で縮合反応に付して、式（Ｘ）：
【化１８】
0005475813.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、式（Ｖ）：
【化１９】
0005475813.tif 000020
で示される化合物を得て、これを水素化反応に付して、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に、及びその水和物に変換できることを特徴とする、方法。
【請求項２】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び触媒としてのパラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム又はそれらの化合物の存在下の水素より選択されることを特徴とする、請求項１記載の合成方法。
【請求項３】
前記還元剤が、支持体上の又は酸化物の形態の、触媒としてのパラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム又はそれらの化合物の存在下の水素より選択されることを特徴とする、請求項１又は２記載の合成方法。
【請求項４】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤が、パラジウム担持炭の存在下の水素であることを特徴とする、請求項２又は３記載の合成方法。
【請求項５】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応が、０．５〜１．５barの水素圧で実施されることを特徴とする、請求項４記載の合成方法。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセテート、アルコール類、トルエン及びキシレンより選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項７】
前記溶媒が、エタノール、メタノール及びイソプロパノールより選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒が、エタノールと水の混合物を含むことを特徴とする、請求項６又は７記載の合成方法。
【請求項９】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との間の還元的アミノ化反応が、０℃〜４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１０】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する有機溶媒が、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及びジオキサンより選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する有機溶媒が、ジクロロメタンであることを特徴とする、請求項１０記載の合成方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応が、０〜４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１３】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する塩基が、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び第三級アミンより選択されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１４】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する塩基が、トリエチルアミンであることを特徴とする、請求項１３記載の合成方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用する酸が、濃硫酸、ポリリン酸、濃塩酸水溶液、酢酸中の濃塩酸溶液、酢酸中の濃臭化水素酸溶液、及びメタンスルホン酸より選択されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１６】
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用する酸が、酢酸中の濃塩酸溶液であることを特徴とする、請求項１５記載の合成方法。
【請求項１７】
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化が、０〜４０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項記載の合成方法。
【請求項１８】
式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
0005475813.tif 000021
［式中、Ｒ１及びＲ２（これらは、同じであるか又は異なっている）は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物。
【請求項１９】
式（Ｘ）：
【化２１】
0005475813.tif 000022
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１８に定義のとおりである］で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0005475813.tif 000002
で示されるイバブラジン、又は３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、及びその水和物の合成方法に関する。
【０００２】
イバブラジン、及び薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そしてより特別にはその塩酸塩は、非常に価値ある薬理学的及び治療上の特性、特に徐脈特性があり、そのために、これらの化合物は、狭心症、心筋梗塞及び付随する律動障害のような心筋虚血の様々な臨床的状況の治療又は予防に、並びにまた律動障害、特に上室性律動障害が関与する様々な病態に、そして心不全にも役立つことになる。
【０００３】
イバブラジン、及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、並びにより特別にはその塩酸塩の製造及び治療用途は、欧州特許第０ ５３４ ８５９号の明細書に記載されている。
【０００４】
その特許明細書は、式（ＩＩ）：
【化２】
0005475813.tif 000003
で示される化合物から出発して、これを分割して、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0005475813.tif 000004
で示される化合物を得て、これを、式（ＩＶ）：
【化４】
0005475813.tif 000005
で示される化合物と反応させて、式（Ｖ）：
【化５】
0005475813.tif 000006
で示される化合物を得て、これの接触水素化によってイバブラジンを得て、次いで、これをその塩酸塩へと変換する、イバブラジン塩酸塩の合成を記載している。
【０００５】
この合成経路の短所は、僅か１％の収率でイバブラジンをもたらすことである。
【０００６】
当該化合物の薬学的価値の観点から、イバブラジンを良好な収率でもたらす効果的な合成法によってイバブラジンを得ることができることが重要になっている。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
0005475813.tif 000007
で示されるイバブラジンの合成方法であって、式（ＶＩ）：
【化７】
0005475813.tif 000008
［式中、Ｒ１及びＲ２（これらは、同じであるか又は異なっている）は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表わすか、又はそれらを担持する炭素原子と一緒になって、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランもしくは１，３−ジオキセパン環を形成する］で示される化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化８】
0005475813.tif 000009
で示される化合物と、還元剤の存在下、有機溶媒、有機溶媒の混合物、又は有機溶媒と水の混合物中で、還元的アミノ化反応に付して、式（ＶＩＩＩ）：
【化９】
0005475813.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、式（ＩＸ）：
【化１０】
0005475813.tif 000011
で示される化合物と、塩基の存在下、有機溶媒中で縮合反応に付して、式（Ｘ）：
【化１１】
0005475813.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で先に定義されたとおりである］で示される化合物を得て、これを、酸性媒体中で環化反応に付して、式（Ｖ）：
【化１２】
0005475813.tif 000013
で示される化合物を得て、これを水素化反応に付して、式（Ｉ）で示されるイバブラジンを得て、これを場合により、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びショウノウ酸より選択される薬学的に許容しうる酸とのその付加塩に、及びその水和物に変換できることを特徴とする方法に関する。
【０００８】
還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤のリストは、参考文献 Comprehensive Organic Transformations（Richard C. Larock, VCH Publishers 1989, pp 421-425）及びAdvanced Organic Chemistry 第４版（Jerry March, Wiley Interscience 1992, pp 898-900）において入手できる。
【０００９】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及びパラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、及びそれらの化合物のような、特に支持体上の又は酸化物の形態の触媒の存在下の二水素（水素分子）を挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
【００１０】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する還元剤は、パラジウム担持炭の存在下の二水素（水素分子）であることが好ましい。
【００１１】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応は、０．５〜１．５barの二水素圧で実施されるのが好ましい。
【００１２】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用することができる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、アセテート、アルコール類（好ましくはエタノール、メタノール又はイソプロパノール）、トルエン及びキシレンを挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
【００１３】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応を実施するために使用する溶媒は、エタノールと水の混合物を含むことが好ましい。
【００１４】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との還元的アミノ化反応は、好ましくは０℃〜４０℃の温度で実施する。
【００１５】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用することができる有機溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム及びジオキサンを挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
【００１６】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する有機溶媒は、ジクロロメタンであることが好ましい。
【００１７】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応は、好ましくは０〜４０℃の温度で実施される。
【００１８】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用することができる塩基としては、ピリジン、ＤＭＡＰ及び第三級アミン、例えばトリエチルアミン、ＤＩＥＡ、Ｎ−メチルピペリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ及びＮ−メチルモルホリンを挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
【００１９】
式（ＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物の間の反応で使用する塩基は、トリエチルアミンであることが好ましい。
【００２０】
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用することができる酸としては、濃硫酸、ポリリン酸、濃塩酸水溶液、酢酸中の濃塩酸溶液、酢酸中の濃臭化水素酸溶液、及びメタンスルホン酸を挙げることができるが、いかなる限定もするわけではない。
【００２１】
式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化を実施するために使用する酸は、酢酸中の濃塩酸溶液であることが好ましい。
【００２２】
酸性媒体中で式（Ｖ）の化合物を生成するための式（Ｘ）の化合物の環化反応は、好ましくは０〜４０℃の温度で実施する。
【００２３】
式（ＶＩＩＩ）及び式（Ｘ）の化合物は、化学工業又は製薬工業における、特にイバブラジン、薬学的に許容しうる酸とのその付加塩及びその水和物の合成における合成中間体として有用な新規な生成物であり、それ自体が本発明の不可欠な部分を形成する。
【００２４】
使用する略語のリスト：
ＤＡＢＣＯ：  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＮ：      １，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン
ＤＢＵ：      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＥＡ：    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：    ４−ジメチルアミノピリジン
ＩＲ：        赤外線
【００２５】
下記の実施例は、本発明を説明する。
【００２６】
赤外線スペクトルは、Golden Gate ATRアクセサリーを備えたBruker Tensor 27赤外線装置で記録した。物質は、純粋な形態でプレート上に置いた。
【００２７】
実施例１：  ２−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
１−［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン５．３ｇ（２５．５mmoles）及び２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン６．８ｇ（２５．５mmoles）を、アセトン２３０mLに溶解した。炭酸カリウム１３ｇ（９５mmoles、３．７当量）を、得られた溶液に加えた。次に混合物を２４時間加熱還流した。周囲温度に戻った後、炭酸カリウムを濾別し、濾液を蒸発乾固した。残留物を水に取り、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。目的生成物９．７ｇを、淡黄色の油状物の形態で得た。
収率＝９７％
ＩＲ：ν＝２７８２、１７７０、１７０４、１２０６、８３６、７１８cm−１。
【００２８】
実施例２：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
前記工程からのフタルイミド化合物９．７ｇ（２４．５８mmoles）を、エタノール１００mLに溶解した。ヒドラジン水和物２．７mL（３６．８７mmoles、１．５当量）を加え、加熱還流を４時間行った。周囲温度に戻った後、塩酸水溶液（４N ）１００mLを加え；混合物を周囲温度で１時間撹拌し、フリットで濾過した。次に濾液を蒸発（エタノールの除去）させた。次に水相をエーテルで２回洗浄し、冷温状態で濃水酸化ナトリウム溶液を加えることによりｐＨ９にした。ジクロロメタンでの抽出を３回実施し、次に合わせた有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。目的生成物４．９ｇを、淡黄色の油状物の形態で得た。
収率＝７５％
ＩＲ：ν＝３３６６、３３０２、１５９１cm−１。
【００２９】
実施例３：  Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン
Ｎ−｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン１ｇ（３．７mmoles）を、エタノール２０mLに溶解した。水中のグリオキサール １，１−ジメチルアセタールの６０％溶液５２０mg（０．４５mL）を加え、次に１０％Ｐｄ／Ｃ １００mgを加えた。反応混合物を大気圧で周囲温度にて１２時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固した。目的生成物１．２ｇを、油状物の形態で得た。
収率＝９０％
ＩＲ：ν＝１２０７、１５０８、８３４cm−１。
【００３０】
実施例４：  Ｎ−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２８０mL中の前記工程からのアセタール６．３ｇ（１７．９mmoles）の溶液を調製した。トリエチルアミン５mL（３５．８mmoles、２当量）を、得られた溶液に加え、次にこれを０℃に冷却した。次にそこに、ジクロロメタン４０mL中の塩化ホモベラトリル３．８ｇ（１７．９mmoles）の溶液を滴下した。次に撹拌を周囲温度で３時間実施した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ここで、油状物１０ｇを得て、これをシリカゲル５００ｇ（溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ：９０／１０）で精製した。目的生成物８．５ｇを、褐色の油状物の形態で得た。
収率＝９０％
ＩＲ：ν＝１６２７、１２０７、１１２４、１０７１、１０４９、１０２７cm−１。
【００３１】
実施例５：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
酢酸１０mLと濃塩酸１０mLの混合物に、前記工程からのアセタール１ｇ（１．９mmoles）を周囲温度で加えた。撹拌を２５℃で１時間実施した。氷及び水酸化ナトリウム水溶液（２０％）を加えることにより、溶液をｐＨ９にした。次に混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ここで、油状物１ｇを得て、これをシリカ４０ｇのフラッシュクロマトグラフィー（Merck（商標）カラム、溶離剤＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ：９５／５）により精製した。ここで、目的生成物２７０mgを、９９％を超える光学純度を有する油状物の形態で得た。
収率＝３１％
ＩＲ：ν＝１６５６、８３６、７６０cm−１。
【００３２】
実施例６：  ３−｛３−［｛［（７Ｓ）−３，４−ジメトキシビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝（メチル）アミノ］プロピル｝−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン
標記化合物を、本明細書に先に記載の実施例５の化合物から出発し、欧州特許第０ ５３４ ８５９号の明細書の実施例１工程Ｄを再現生成することにより得た。