(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005550352.tif 000190
〔式中、
Ｒ１はフェニル、ナフチルおよびモルホリノから選択され；ここで、該フェニルは非置換であるか、またはハロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシカルボニルから独立して選択される１個または２個の基で置換されており；
Ｒ２は
【化２】
0005550352.tif 000191
(ここで、ＮはＬと結合している)から選択され；
ＵはＣ（Ｈ）０−１またはＮであり、２個以下のＵがＮであり；
Ｒ４は独立してＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、ここで低級アルキルおよび低級アルコキシは非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）の１個以上で置換されていてもよく；
Ｌは低級アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ａ、Ａ−（ＣＨ２）１−２またはＣＨ２−Ａ−ＣＨ２であり、ＡはＳまたはＮ−アルキルであり、ここで低級アルキルは非置換であるか、または低級アルキルもしくは１個以上のフッ素で置換されていてもよく；
ＸはＮであり；
Ｙは単結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ３はアリールまたは置換されているｈｅｔであり；
ＺはＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＣＮであり；ここで低級アルキルおよび低級アルコキシは非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２もしくはオキソの１個以上で置換されていてもよく、同一の原子に結合している２個のＺはシクロアルキル環を形成してもよく、ｍは０〜３であり；
Ｒ２またはＲ３のフェニル、アリールまたはｈｅｔの置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、アリール、カルボアルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２（Ｒ６）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｏ−アリール、ｈｅｔまたはＯ−ｈｅｔの１個以上であってよく、ここでアルキル、ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ６）２、アリール、カルボアルコキシおよびアルコキシは非置換であるか、またはハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、ＯＲ６、オキソ、−ＮＨＲ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＯＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ６）、Ｏ−アリール、ｈｅｔ、Ｏ−ｈｅｔまたはシクロアルキルの１個以上で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ｈｅｔであるか、または１個の原子上の２個のＲ６はｈｅｔを形成してもよく；アルキル、アルケニル、アリール、ｈｅｔ、シクロアルキルまたはｈｅｔは非置換であるか、またはＯＨ、オキソ、アルコキシ、ＮＲ６、Ｎアルキル、アリールまたはｈｅｔ基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、芳香族性または非芳香族性であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−７員単環式ヘテロ環式環；または少なくとも１個の芳香族性または非芳香族性であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環を含む、８−１２員縮合環系であり、当該ｈｅｔは非置換であるか、または置換されており；
アリールは６〜１４個の環炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さない芳香族性基であって、単環式または縮合二環式もしくは三環式であってよく、非置換であるか、または１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは１、２または３である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３がフェニルであるか、または置換されているピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり；
ＵがＣ（Ｈ）０−１であり；
Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ハロまたは−ＣＮであり；
ＬがＣＨ２であり；
ＸがＮであり；
Ｙが単結合であり；
ＺがＨまたはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が
【化３】
0005550352.tif 000192
であり；
Ｒ４がＨであり、ＵがＣ（Ｈ）０−１であり、
Ｒ３がフェニルであるか、または置換されているピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルであり、
ＺがＨまたはＣＨ３であり、
ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
１−ベンジル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フタラジン；
６−［４−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸エチルエステル；
１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−４−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−フタラジン；
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−６−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フタラジン；
１−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−フタラジン；
１−ピリジン−４−イルメチル−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸；
１−ベンジル−４−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−キノリン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−ニコチノニトリル；
４−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；
４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル；
１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ピリジン−４−イルメチル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ピリジン−４−イルメチル−４−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−（３−メチル−４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−（３−メチル−４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−４−（３−メチル−４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−（４−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−ナフタレン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−（２−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン；
２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−ベンジル−４−（４−ピリミジン−２−イル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（５−プロピル−ピリミジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−［１，４］ジアゼパン−１−イル］−フタラジン；
２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−６−メトキシ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン；
１−ベンジル−４−［４−（４−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（２，５−ジフルオロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
１−ベンジル−４−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル；
２−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−プロパン−２−オール；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ニコチンアミド；
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−ピペラジン−１−イル−メタノン；
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン；
Ｎ−ベンジル−６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−シクロヘキシルメチル−ニコチンアミド；
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−プロピル−ニコチンアミド；
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−チアゾリジン−３−イル−メタノン；
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−（１−オキソ−１λ４−チアゾリジン−３−イル）−メタノン；
（｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−酢酸メチルエステル；
１−ベンジル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン；
６−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（４−シアノ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノ−ニトリル；
６−｛４−［４−（４−クロロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（３−クロロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−［４−（４−フェネチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
６−［４−（４−ナフタレン−２−イルメチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノ−ニトリル；
６−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（３−シアノ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（４−ブロモ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（３−ブロモ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（１−フェニル−エチル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（４−メチル−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
Ｎ−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド；
Ｃ−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
４−［４−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジルアミン；
４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジルアミン；
４−［５−（｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−カルバモイル）−ペンチル］−８−エチル−３，８，９，１０−テトラヒドロ−２Ｈ−１，６，１１−トリオキサ−８，１３−ジアザ−４−アゾニア−ペンタセン；
Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−アセトアミド；
｛４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛４−［４−（４−ピリジン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ベンジル｝−３−メチル−ブチルアミド；
６−［４−（１−ベンジル−イソキノリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
６−｛４−［１−（３−シアノ−ベンジル）−イソキノリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［１−（３−クロロ−ベンジル）−イソキノリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソキノリン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−［４−（４−ベンジル−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル；
４−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ−ニトリル；
４−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾ−ニトリル；
４−｛４−［６−（４−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛４−［６−（４−ベンジル）−５−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−ベンジル−４−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン；
６−ベンジル−５−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン；
６−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリダジン；
４−｛４−［６−（４−クロロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛４−［６−（４−クロロ−ベンジル）−５−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジメチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
４−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（phthalzin）−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル；
３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾ−ニトリル；
４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−［１，２］−ビピリジニル；
４−［３−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−インドール−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
４−［１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−［１，２］−ビピリジニル；
４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル；
４−［１−（４−ブロモ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−［１，２］−ビピリジニル；
４−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル；
｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（３−フルオロ−フェニル）−メタノン；
４−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル；
３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル；
｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；または
｛４−［１−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達は、胚発生パターン形成または胚細胞が指示された分化組織の空間的配置を形成するプロセスの重要な制御メカニズムとして、ショウジョウバエにおいて初めて同定された（Nusslein-Volhard et al. (1980) Nature 287, 795-801）。哺乳類細胞において、３個のヘッジホッグ遺伝子、Ｓｏｎｉｃヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、Ｉｎｄｉａｎヘッジホッグ（Ｉｈｈ）およびＤｅｓｅｒｔヘッジホッグ（Ｄｈｈ）が同定されている。ヘッジホッグ遺伝子は自己触媒的切断を含む翻訳後修飾、Ｎ末端での脂質修飾（パルミトイル化）およびＣ末端でのコレステロール修飾を受ける分泌タンパク質をコードする。
【背景技術】
【０００２】
脂質修飾ヘッジホッグタンパク質はタンパク質経路（protein pathway）のシグナル伝達活性を惹起し、そしてシグナル伝達細胞が可溶性ヘッジホッグタンパク質を放出して、応答細胞が受容することによって、細胞間のコミュニケーションが発生する。応答細胞において１２回膜貫通型受容体であるＰａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃｈ）は、Ｈｈシグナル伝達の負のレギュレーターとして働き、７回膜貫通型タンパク質であるＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）はＨｈシグナル伝達の正のレギュレーターとして働く。静止状態では、遊離Ｐｔｃｈ（すなわちＨｈと結合していない）はＳｍｏによって誘導される経路活性を亜化学量論的に抑制し（Taipale et al. (2002) Nature 418: 892）；リガンドタンパク質Ｈｈと結合するとＳｍｏの抑制が解放されて、その結果生じるシグナル伝達カスケードは、Ｇｌｉ転写因子（Ｇｌｉ１、Ｇｌｉ２およびＧｌｉ３）の活性化および核転座を導く。
【０００３】
Ｈｈシグナル伝達転写の下流標的遺伝子は、Ｗｎｔｓ、ＴＧＦβ、ＰｔｃおよびＧｌｉ１を含み、これらは正および負の制御フィードバックループの要素である。多様な細胞サイクルおよび増殖制御遺伝子、例えばｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤおよびＥも、Ｈｈシグナル伝達の標的遺伝子である。
【０００４】
Ｈｈシグナル伝達は、組織特異的かつ用量依存的に広範な生物学的プロセス、例えば細胞増殖、分化および臓器形成を制御することが知られている。神経管の発生において、Ｓｈｈが底板で発現し、運動ニューロンおよびドーパミン作動性ニューロンを含むニューロンの特定のサブタイプへの分化を指示する。Ｈｈはまた、小脳顆粒細胞および神経幹細胞のような神経前駆細胞の増殖を制御することも知られている。消化器の発生において、膵臓の発生には低レベルのＨｈシグナル伝達が必要であるが、高レベルのＨｈシグナル伝達は膵臓器官形成を阻止する。Ｈｈはまた、幹細胞増殖および皮膚、前立腺、睾丸および骨髄の器官形成に深く関与することも知られている。
【０００５】
通常、細胞増殖、分化および胚発生パターン形成においてＨｈシグナル伝達は緊密に制御されている。しかし、ヘッジホッグシグナル伝達経路を構造的に活性化する変異に起因する該経路の異常な活性は、例えば病理的帰結を有し得る。例えば、Ｐａｔｃｈｅｄの機能喪失型変異はゴーリン症候群（皮膚がんおよび脳腫瘍のリスクが高い遺伝性症候群、基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）としても知られる）において見出され；ＳｍｏおよびＧｌｉの機能獲得型変異は、基底細胞癌腫およびグリア芽腫に関与する。基底細胞癌腫（ＢＣＣ）は皮膚がんの最も一般的な形態であり、９０，０００人以上のアメリカ人が毎年罹患する。Ｈｈの構造的活性化はＢＣＣ、髄芽腫（最も一般的な小児の脳腫瘍）、横紋筋肉腫、膵臓がん、小細胞肺がん、前立腺がんおよび乳がんにおける腫瘍形成を促進することが見出されている。腫瘍形成における役割に加えて、Ｈｈシグナル伝達はまた、前立腺がんの転移にも関与している。Ｈｈシグナル伝達は多くのさらなるタイプの腫瘍に関与している可能性があり、かかる関連性は発見され続けると予期される；これは世界中の多数のがんセンターにおいて積極的に研究されている領域である。
【０００６】
これらのがん細胞増殖はＨｈ経路活性化が必要であり、Ｈｈシグナル伝達経路の阻止はしばしばがん細胞増殖を阻害する。実際、ＨｈアンタゴニストであるシクロパミンとＧｌｉ１  ｓｉＲＮＡは、これらのがん細胞の増殖を効果的に阻止することができ、異種移植片モデルにおいて腫瘍サイズを減少させることができる。これは新規Ｈｈアンタゴニストがこれらのがんの新規治療剤を提供し得ることを示唆している。Ｈｈアンタゴニストであるシクロパミンは、動物モデルにおいて前立腺がんの転移を抑制することが示されている。
【０００７】
がんに関与することに加えて、Ｈｈシグナル伝達経路は正常組織のホメオスタシスおよび再生に深く関与している。マウスモデルにおいてＨｈ経路は網膜、胆管、肺、骨および前立腺の傷害後に活性化される。Ｈｈ経路はまた、毛包、骨髄、および中枢神経系（ＣＮＳ）のある領域においても常に活性であり、良性前立腺過形成および滲出性黄斑変性の血管形成はヘッジホッグ経路活性を必要とする。細胞再生プロセスは抗Ｓｈｈ抗体およびシクロパミンによって阻止され得る。したがって、Ｈｈシグナル伝達経路の小分子アンタゴニストは、神経増殖性障害、良性前立腺過形成、滲出性黄斑変性、乾癬、骨髄増殖性疾患および白血病、大理石骨症および脱毛の処置に有用であり得る。
【０００８】
Ｓｍｏの構造的活性化ががん（例えばＢＣＣ）をもたらし、Ｐｔｃｈによる阻害からのその解放によってＳｍｏは発がん性であり得るというエビデンスは、かかる障害の処置における治療剤としてのＳｍｏアンタゴニストの有用性を示唆している（Stone et al. (1996) Nature 384: 129）。したがって、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性を調節する分子、例えばＳｍｏ活性を調節する分子は治療上有用である。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明は、一般に、ヘッジホッグ経路に関連する疾患、例えば腫瘍形成、がん、新生物および非悪性過増殖性障害（これらに限定されない）の診断および処置にかかる新規化合物に関する。本発明は、新規化合物、新規組成物、それらの使用方法およびそれらの製造方法を含み、かかる化合物は一般に、その作用メカニズムがヘッジホッグおよびＳｍｏシグナル伝達経路を阻害する薬剤を用いて腫瘍形成、腫瘍増殖および腫瘍生存を阻害する方法を含む治療における薬剤として薬理学的に有用である。本発明の化合物および方法（例えば式（Ｉ）の化合物）は、例えばＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型のような表現型からもたらされる異常な増殖状態を阻害することによる、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化の阻害に関し、該細胞と、正常なＰｔｃ活性を促進し、正常なヘッジホッグ活性に拮抗し、またはＳｍｏｏｔｈｅｎｄ活性に拮抗するために十分な量の本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）とを（例えば異常な増殖状態を逆転または制御するために）接触させることを含む。
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005550352.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はアリールまたはｈｅｔであり、これは非置換であるかまたは置換されていてもよく；
Ｒ２は少なくとも１個のＮヘテロ環原子を有するｈｅｔであり、これは非置換であるかまたは置換されていてもよく；
Ｌは低級アルキル、（ＣＨ２）１−２−Ａ、−Ａ−（ＣＨ２）１−２またはＣＨ２−Ａ−ＣＨ２であり、ＡはＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、ここで低級アルキルは非置換であるか、または低級アルキルもしくは１個以上のフッ素で置換されていてもよく；
ＸはＮまたはＣＨであり、少なくとも１個のＸがＮであり；
Ｙは結合、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
Ｒ３はアリールまたはｈｅｔであり、これは非置換であるかまたは置換されていてもよく；
ＺはＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＣＮであり；ここで低級アルキルおよび低級アルコキシは非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２もしくはオキソの１個以上で置換されていてもよく、同一の原子に結合している２個のＺはシクロアルキル環を形成してもよく、ｍは０〜３であり；
【００１１】
Ｒ１、Ｒ２またはＲ３のフェニル、アリールまたはｈｅｔの置換基は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、アリール、カルボアルコキシ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２；ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＮＨＳＯ２（Ｒ６）、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｏ−アリール、ｈｅｔまたはＯ−ｈｅｔの１個以上であってよく、ここでアルキル、ｈｅｔ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、Ｎ（Ｒ６）２、アリール、カルボアルコキシおよびアルコキシは非置換であるか、またはハロ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、アルキル、ＯＲ６、オキソ、−Ｎ（Ｈ）０−２−Ｒ６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＯＳＯ２Ｒ６、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、アリール、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ６）、Ｏ−アリール、ｈｅｔ、Ｏ−ｈｅｔまたはシクロアルキルの１個以上で置換されていてもよく；
【００１２】
Ｒ６はＨ、アルキル、アルケニル、アリール、ｈｅｔであるか、または１個の原子上の２個のＲ６はシクロアルキル、アリールまたはｈｅｔを形成してもよく；アルキル、アルケニル、アリール、ｈｅｔ、シクロアルキルまたはｈｅｔは非置換であるか、またはＯＨ、オキソ、アルコキシ、ＮＲ６、Ｎアルキル、アシル、アリールまたはｈｅｔ基で置換されていてもよく；
ｈｅｔは、芳香族性または非芳香族性であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−７員単環式ヘテロ環式環；または少なくとも１個の芳香族性または非芳香族性であり、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環を含む、８−１２員縮合環系であり、当該ｈｅｔは非置換であるか、または置換されており；
アリールは６〜１４個の環炭素原子を有し、環ヘテロ原子を有さない芳香族性基であって、単環式または縮合二環式もしくは三環式であり、非置換であるか、または１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ｎは０、１、２または３である〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００１３】
本発明のある態様において、Ｒ１は非置換であるか、または置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ３はアリールまたは置換されているアリールである。
【００１４】
本発明はまた、治療上有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、医薬担体を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
次に記載のとおり、本発明の化合物は、Ｓｍｏ合成、発現、生産、安定化、リン酸化、細胞内での再配置および／または活性の小分子阻害剤またはアンタゴニストを含む。本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含むが、これに限定されない。
【００１６】
本発明の１つの局面において、Ｓｍｏ依存経路活性化を阻害するための化合物を使用する方法が利用可能となる。本発明の別の局面において、ヘッジホッグ（リガンド）独立経路活性化を阻害するための化合物を使用する方法が利用可能となる。ある態様において、本方法は、ヘッジホッグ機能獲得型変異、Ｐｔｃ機能喪失型変異またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型変異からもたらされるようなヘッジホッグ経路の望ましくない活性化の表現型効果に拮抗するために使用することができる。例えば本対象方法は、細胞と、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ依存活性化経路および／またはヘッジホッグ独立活性化経路に拮抗するために十分な量のＳｍｏアンタゴニスト、例えば本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）または他の小分子とを（インビトロまたはインビボで）接触させることを含む。
【００１７】
本発明の化合物および方法は、インビトロおよび／またはインビボで細胞の増殖および／または分化、例えば幹細胞からの組織形成を制御し、または過増殖性細胞の増殖を防止するために使用することができる。別の具体的な態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を細胞と接触させること、または細胞に導入することによって、細胞増殖の阻害、腫瘍細胞増殖および／または生存の阻害、および／または腫瘍形成の阻害がもたらされる。したがって、別の具体的な態様は、腫瘍細胞に本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を使用してＨｈ経路を阻害し、そして／またはそれに拮抗する方法を提供する。
【００１８】
本発明の方法は、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬製剤として製剤するために本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を使用することができ、該製剤はがんおよび／または腫瘍（例えば髄質芽腫、基底細胞癌腫等）のような望ましくない細胞増殖が関与する状態および非悪性過増殖性障害を処置するために、患者に投与することができる。
【００１９】
本発明の１つの態様は、インビトロまたはインビボで細胞におけるＳｍｏタンパク質の合成、発現、生産、安定化、リン酸化、細胞内での再配置および／または活性を阻害するための化合物、ならびに細胞と本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）とを接触させるか、または該細胞に導入することを含む方法を提供する。
【００２０】
本発明の別の局面は、哺乳類におけるＳｍｏ遺伝子または遺伝子産物（例えばＳｍｏタンパク質）の存在および／または発現によって特徴付けられる細胞衰弱、異常および／または機能障害；過形成、過増殖性および／またはがん様疾患状態；および／または腫瘍細胞の転移を診断、予防および／または処置する化合物、そして治療上有効量の例えば式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物はさらに、Ｒ２が
【化２】
0005550352.tif 000003
〔ここで、ＵはＣ（Ｈ）０−１またはＮであり、２個以下のＵがＮであり；
Ｒ４は独立してＨ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨ２、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、ここで低級アルキルおよび低級アルコキシは非置換であるか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）の１個以上で置換されていてもよく；
Ｒ５はＨ、アリール、ｈｅｔ、低級アルキル、低級アルコキシまたはシクロアルキルであり、これは非置換であるか、またはハロ、シクロアルキル、アリール、ｈｅｔの１個以上で置換されていてもよく、そして少なくとも１個のＲ５はＨではなく；Ｌは低級アルキルである〕
から選択される化合物を含む。
【００２２】
さらなる態様において、Ｒ２は
【化３】
0005550352.tif 000004
〔ここで、ＷはＯ、ＮＲ７またはＳＯ２であり、
Ｒ７はＨ、結合、低級アルキルまたは低級アシルである〕
から選択され得る。
【００２３】
他の態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２が
【化４】
0005550352.tif 000005
であり、
Ｒ３がｈｅｔである化合物を含む。
【００２４】
さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が非置換であるか、または置換されていてもよいアリールまたはｈｅｔであり；Ｒ１がｈｅｔであるとき、少なくとも１個のヘテロ環原子がＮであり；Ｒ３が非置換であるか、または置換されていてもよいアリールまたはｈｅｔであり；Ｒ３がｈｅｔであるとき、少なくとも１個のヘテロ環原子がＮであり；ＵがＣ（Ｈ）０−１であり；
Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ハロまたは−ＣＮであり；ＬがＣＨ２であり；ＸがＮであり；Ｙが結合であり；ＺがＨまたはＣＨ３である化合物を含む。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が非置換であるか、または置換されていてもよいフェニル、ピリジンまたはナフチルであり；Ｒ２が
【化５】
0005550352.tif 000006
であり；
Ｒ４がＨであり、ＵがＣ（Ｈ）０−１であり、Ｒ３がフェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジンであり、これは非置換であるか、または置換されていてもよく；ＺがＨまたはＣＨ３であり；ｎが１である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、Ｒ１が非置換であるか、または置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ２が
【化６】
0005550352.tif 000007
から選択され；
少なくとも１個のＲ５がＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を含む。
【００２７】
他の態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。他の態様において、本発明は、ヘッジホッグ経路に関連した疾患を有する哺乳類を処置する方法であって、処置を必要とする当該哺乳類に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を含む。
【００２８】
本明細書において、用語「処置」は予防的（prophylactic）または予防的（preventive）処置と、治療的または疾患抑制的処置のいずれも含み、本発明の障害（例えばヘッジホッグ関連障害、例えばがん）のリスクを有する患者および疾患患者の処置を含む。該用語はさらに、疾患の進行の遅延のための処置を含む。
【００２９】
例えばヘッジホッグ関連障害（例えばがん）の「抑制および／または逆転」は、該ヘッジホッグ関連障害（例えば糖尿病）を除去するか、または以前もしくは処置なしの状態よりも該状態の重症度を低下させることを意味する。
【００３０】
「治療」は、本明細書において使用するとき、患者におけるヘッジホッグ関連障害（例えばがん）またはその進行中のエピソードの寛解を処置によって導くことを意味する。
【００３１】
用語「予防（prophylaxis）」または「予防（prevention）」は、代謝障害、例えば糖尿病の発症または再発を妨げることを意味する。
【００３２】
「処置」または「処置すること」は、治療、予防（prevention）および予防（prophylaxis）を意味し、特に患者が罹患している場合における衰弱、疾患、状態または事象の発生の予防乃至治療または程度もしくは可能性の減少のために、患者に医薬を投与するか、または医療方法を実施することを意味する。
【００３３】
「診断」は、診断、予後診断、モニタリング、特徴付け、臨床試験の参加者を含む患者の選択、特定の障害または臨床事象のリスクを有するかもしくはそれを有する患者、または特定の治療処置に応答性であり得る患者の同定、または特定の治療処置に対する患者の応答の評価もしくはモニタリングを意味する。
【００３４】
「対象」または「患者」は、状態または疾患の処置を必要とする哺乳類、好ましくはヒトを意味する。
【００３５】
「本発明の化合物」は、本明細書において使用するとき、式（Ｉ）の化合物（例えばあらゆる変形を含む式（Ｉ）の化合物）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物は、特に本明細書に列挙されている化合物、例えば本明細書の実施例に記載の化合物を含む。
【００３６】
「進行の遅延」は、本明細書において使用するとき、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を、ヘッジホッグ関連障害（例えばがん）の前段階または初期に患者に投与して、疾患がさらに進行することを予防するか、または活性化合物を投与しない場合の疾患の進行と比較して、疾患の進行を遅らせることを意味する。
【００３７】
「ヘッジホッグ機能獲得型」は、Ｐｔｃ遺伝子、ヘッジホッグ遺伝子またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ遺伝子の異常な修飾または変異、またはかかる遺伝子の発現レベルの変化（例えば低下）を意味し、これは細胞とヘッジホッグタンパク質との接触に類似した表現型、例えばヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。機能獲得は、Ｇｌｉ遺伝子、例えばＧｌｉ１、Ｇｌｉ２およびＧｌｉ３の発現レベルを制御するＰｔｃ遺伝子産物の能力喪失、またはＧｌｉタンパク質、例えばＧｌｉ１、Ｇｌｉ２およびＧｌｉ３のプロセッシング、安定性、局在化または活性を制御するための能力喪失を含んでいてもよい。用語「ヘッジホッグ機能獲得」はまた、本明細書において、ヘッジホッグ自体の修飾または変異を含むがこれらに限定されない、ヘッジホッグシグナル伝達経路の何れかの段階での変化のために生じる何れかの同様の細胞表現型（例えば過増殖を示す）を意味する。例えば、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化のために異常な高増殖速度を有する腫瘍細胞は、当該細胞においてヘッジホッグが変異されていなくとも、「ヘッジホッグ機能獲得型」表現型を有する。
【００３８】
「Ｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型」は、Ｐｔｃ遺伝子の異常な修飾または変異、または該遺伝子の発現レベルの低下を意味し、これは細胞とヘッジホッグタンパク質とを接触に類似した表現型、例えばヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。機能喪失はＧｌｉ遺伝子およびタンパク質、例えばＧｌｉ１、Ｇｌｉ２およびＧｌｉ３の発現レベル、プロセッシング、安定性、局在化、制御または活性を制御するＰｔｃ遺伝子産物の能力喪失を含んでいてよい。
【００３９】
「Ｇｌｉ機能獲得」は、Ｇｉｌ遺伝子の異常な修飾または変異、または該遺伝子の発現レベルの上昇を意味し、これは細胞とヘッジホッグタンパク質とを接触に類似した表現型、例えばヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。
【００４０】
「Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得」は、Ｓｍｏ遺伝子の異常な修飾または変異、または該遺伝子の発現レベルの上昇を意味し、これは細胞とヘッジホッグタンパク質とを接触に類似した表現型、例えばヘッジホッグ経路の異常活性化をもたらす。
【００４１】
本明細書において使用するとき、「小有機分子」は、３キロダルトン未満、好ましくは１．５キロダルトン未満の分子量を有する有機化合物（または無機化合物（例えば金属）と複合化した有機化合物）である。
【００４２】
本明細書において使用するとき、「レポーター」遺伝子は用語「マーカー遺伝子」と相互に交換可能に使用し、容易に検出可能な核酸であり、そして／または容易に検出可能な遺伝子産物、例えばルシフェラーゼをコードする。
【００４３】
転写および翻訳制御配列はＤＮＡ制御配列、例えばプロモーター、エンハンサー、ターミネーター等であり、宿主細胞のコード配列の発現を規定する。真核細胞においてポリアデニル化シグナルは制御配列である。
【００４４】
「プロモーター配列」は、細胞内のＲＮＡポリメラーゼと結合して、下流（３’方向）コーディング配列の転写を開始する能力を有するＤＮＡ制御領域である。本発明を定義するため、該プロモーター配列はその３’末端で転写開始部位と結合し、バックグラウンドを超えた検出可能なレベルで転写を開始するために必要な最低塩基数または要素数を含むように上流（５’方向）を伸長する。プロモーター配列内に転写開始領域（簡便には、例えばヌクレアーゼＳ１でのマッピングによって定義される）およびＲＮＡポリメラーゼの結合を担うタンパク質結合ドメイン（コンセンサス配列）が見出される。
【００４５】
コード配列は細胞の転写および翻訳制御配列の「制御下」にあり、ＲＮＡポリメラーゼが該コード配列をｍＲＮＡに転写し、次いでこれがトランスＲＮＡのスプライシングを受けて、該コード配列がコードするタンパク質に翻訳される。
【００４６】
用語「薬学的に許容される」は、生理的に耐容性であり、ヒトに投与したとき典型的にはアレルギー反応または類似の有害な応答、例えば胃腸の不調、目眩等を引き起こさない分子および組成物を意味する。好ましくは、本明細書において使用するとき、用語「薬学的に許容される」は、連邦または州政府の監督官庁によって認められているか、または米国薬局方または動物、特にヒトに使用する一般に認識された他の局方に記載されていることを意味している。
【００４７】
用語「担体」は、本化合物と投与するための希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビークルを意味する。かかる医薬担体は、滅菌液体、例えば水および石油、動物、植物または合成起源のものを含む油、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等であり得る。水または食塩水、およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、特に注射液のための担体として、好ましく使用される。好適な医薬担体は、E. W. Martin の“Remington’s Pharmaceutical Sciences”に記載されている。
【００４８】
用語「治療上有効量」は、本明細書において、宿主の活性、機能および応答の臨床的に顕著な欠損を少なくとも約１５％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも９０％低下させ、最も好ましくは予防するために十分な量を意味する。あるいは、治療上有効量は、宿主の臨床的に顕著な状態／症状の改善を引き起こすために十分である。
【００４９】
「薬剤」は、医薬および診断用組成物を製造するために使用することができるあらゆる物質を意味し、あるいはこれは、化合物、核酸、ポリペプチド、フラグメント、アイソフォーム、変異体またはすべて本発明に従って独立して使用することができる他の物質であり得る。
【００５０】
「アナログ」は、本明細書において使用するとき、化合物、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドまたは本発明の所望の活性および治療効果（例えば腫瘍増殖の阻害）を有する化合物と類似または同一の活性または機能を有する小有機化合物、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドを意味するが、これは好ましい態様の配列または構造と類似または同一の配列または構造を含む必要はない。
【００５１】
「誘導体」は親タンパク質またはポリペプチドのアミノ酸配列を含み、アミノ酸残基の置換、欠失または付加を導入して変化した化合物、タンパク質またはポリペプチド、あるいはヌクレオチド置換、欠失、付加または変異を導入して変化した核酸またはヌクレオチドを意味する。該誘導体核酸、ヌクレオチド、タンパク質またはポリペプチドは、親ポリペプチドと類似または同一の機能を有する。
【００５２】
「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、Ｈｈ経路機能のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定した阻害分子、例えばＳｍｏアンタゴニストを意味する。特に、阻害剤およびアンタゴニストは、Ｈｈ経路を介して生じるシグナル伝達を低下させる化合物または薬剤を意味する。阻害剤はこの経路を介したシグナル伝達を低下、阻止または予防する化合物であり得る。
【００５３】
「ヘッジホッグ関連障害」は、本明細書において使用するとき、ヘッジホッグ経路の破壊または異常に関連した障害、ならびにヘッジホッグ経路の活性化に関連した正常であるが望ましくない増殖状態に関連した障害を含む。「ヘッジホッグ関連障害」は、腫瘍形成、がん、新生物、悪性過増殖性障害および非悪性過増殖性障害を含むが、これらに限定されない。「ヘッジホッグ関連障害」はまた、良性前立腺肥大、乾癬、滲出性黄斑変性、大理石骨症および望ましくない発毛も含む。
【００５４】
本明細書において使用するとき、用語「がん」は、固形悪性腫瘍ならびに血液学的悪性疾患を含む。「固形悪性腫瘍」は、頭頸部がん、肺がん、中皮腫、縦隔がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、肝胆道系のがん、小腸がん、結腸がん、結直腸がん、大腸がん、肛門がん、腎臓がん、尿道がん、膀胱、前立腺、尿道がん、陰茎がん、睾丸がん、婦人科臓器のがん、卵巣がん、乳がん、内分泌系のがん、皮膚がん、脳を含む中枢神経系のがん；軟組織および骨肉腫；および皮膚および眼内起源の黒色腫を含む。用語「血液学的悪性疾患」は、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞腫およびＡＩＤＳに関連したがんを含む。さらに、進行の何れかの段階のがん、例えば原発性がん、転移がんおよび再発がんを処置することができる。多数のタイプのがんに関する情報は、例えばアメリカがん学会、または例えばWilson et al. (1991) Harrison’s Principles of Internal Medicine, 12th Edition, McGraw-Hill, Inc.から得ることができる。ヒトと獣両方の使用が意図される。
【００５５】
本発明の化合物および方法によって特に処置される可能性のあるがんは、神経膠腫、髄芽腫、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＥＴＳ）、基底細胞癌腫（ＢＣＣ）、小細胞肺がん、大細胞肺がん、消化器腫瘍、横紋筋肉腫、軟組織肉腫、膵臓腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本明細書において使用するとき、用語「悪性過増殖性障害」は、がん、神経増殖性障害、骨髄増殖性疾患および白血病を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
本明細書において使用するとき、用語「非悪性過増殖性障害」は、非悪性および非新生物性増殖性障害、例えば血管の平滑筋過形成、皮膚瘢痕、および肺線維症を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書において使用するとき、用語「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子を有し、環ヘテロ原子を含まない芳香族性基と定義される。アリール基は単環式または縮合二環式もしくは三環式であってよい。これは非置換であるか、または１個以上、好ましくは１もしくは２個の置換基で置換されていてよく、該置換基は本明細書に記載されているとおりである。本明細書に定義のとおり、アリール基は、単環式であるか二環式であるかに拘わらず、完全に芳香族性であってよい。しかし、１個よりも多くの環を含むとき、本明細書に定義する用語アリールは、少なくとも１個の環が完全に芳香族性であるが、他の環が部分不飽和または飽和または完全に芳香族性であってよい基を含む。
【００５９】
「ｈｅｔ」は、本明細書において使用するとき、少なくとも１個のＳ、ＯまたはＮ環ヘテロ原子を含むヘテロアリールおよびヘテロ環式化合物を意味する。より具体的には、「ｈｅｔ」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環、または少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環を含む、８−１２員縮合環系である。ｈｅｔの例は、本明細書において使用するとき、非置換および置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフリル、ピペリジル、ピペラジル、プリニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパニル、１，４−ジアザパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−オキサチアパニル、フリル、チエニル、ピリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリジル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ピリドピラジニル、ピロロピリジル、フロピリジル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフリル、ベンゾインドリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ベンゾオキサゾリル、ピロロキノリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、オキソベンゾ−オキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、インダニル等を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールはｈｅｔの定義に含まれる。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、チアゾリルおよびベンゾチアゾリルである。最も好ましいｈｅｔはピリジル、ピリミジニルおよびチアゾリルである。ｈｅｔは非置換であるか、または本明細書に記載のとおり置換されていてもよい。これは好ましくは、非置換であるか、または置換されているとき、炭素原子がハロゲン、特にフッ素または塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルおよびエチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、特にメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＳＣＮまたはニトロで、または窒素原子がＣ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばカルボメトキシまたはカルボエトキシで置換されている。
【００６０】
共通の窒素と結合している２個の置換基がｈｅｔであるとき、得られるヘテロ環式環は窒素含有環、例えばアジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフィリン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾール等であると理解され、該ｈｅｔは非置換であるか、または上記定義の通り置換されていてもよい。
【００６１】
本明細書において使用するとき、「ハロ」はハロゲンを意味し、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素および塩素を意味する。
【００６２】
特に定めのない限り、上記または組合せにおける「アルキル」は、直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分枝鎖ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分枝鎖ヘキシル等を含む。
【００６３】
「シクロアルキル」基は、３〜１０個の環炭素原子を有するＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルを意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、シクロノニル等であり得る。該シクロアルキル基は単環式または縮合二環式であってよい。さらに、好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。最も好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。シクロアルキル基は完全飽和または部分不飽和であってよいが、完全飽和であるものが好ましい。本明細書に定義のとおり、これはアリール基を除く。該シクロアルキル基は非置換であるか、または下記定義の置換基、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチルで置換されていてもよい。
【００６４】
非置換であるとは、水素のみが置換基であることを意図する。
【００６５】
本明細書の記載から予期されるとおり、上記定義のアリール、ｈｅｔ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、何れも、非置換であるか、または４個まで、好ましくは１、２または３個の置換基で独立して置換されていてよく、該置換基はハロ（例えばＣｌまたはＢｒ）；ヒドロキシ；低級アルキル（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）；本明細書に定義の置換基の何れかで置換されていてもよい低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；低級アルカノイル；低級アルコキシ（例えばメトキシ）；アリール（例えばフェニルまたはナフチル）；置換アリール（例えばフルオロフェニルまたはメトキシフェニル）；アリール低級アルキル、例えばベンジル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ（例えばジメチルアミノ）；低級アルカノイルアミノ、アセチルアミノ；アミノ低級アルコキシ（例えばエトキシアミン）；ニトロ；シアノ；シアノ低級アルキル；カルボキシ；低級カルボアルコキシ（例えばメトキシカルボニル；ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル）、低級アリロイル、例えばベンゾイル；カルバモイル；Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル；低級アルキルカルバミン酸エステル；アミジノ；グアニジン；ウレイド；メルカプト；スルホ；低級アルキルチオ；スルホアミノ；スルホンアミド；ベンゾスルホンアミド；スルホネート；スルファニル低級アルキル（例えばメチルスルファニル）；スルホアミノ；アリールスルホンアミド；ハロゲン置換もしくは非置換アリールスルホネート（例えばクロロ−フェニルスルホネート）；低級アルキルスルフィニル；アリールスルフィニル；アリール−低級アルキルスルフィニル；低級アルキルアリールスルフィニル；低級アルカンスルホニル；アリールスルホニル；アリール−低級アルキルスルホニル；低級アリールアルキル；低級アルキルアリールスルホニル；ハロゲン−低級アルキルメルカプト；ハロゲン−低級アルキルスルホニル；例えばトリフルオロメタンスルホニル；ホスホノ（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）；ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル；ウレアおよび置換ウレア；アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメート（例えばエチル−Ｎ−フェニル−カルバメート）；または低級アルキル（例えばメチル、エチルまたはプロピル）から選択される。
【００６６】
ある態様において、上記アルキル、シクロアルキルおよびアリール基は独立して、非置換であるか、または低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、カルボキシ、低級カルボアルコキシおよび特にハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＮ、−ＳＣＮまたはニトロで置換されていてもよい。
【００６７】
本明細書に定義の通り、用語「低級アルキル」は、単独または組合せにおいて使用されているとき、１〜６個の炭素原子を含むアルキルを意味する。該アルキル基は分枝鎖または直鎖であってよく、かつ上記定義のとおりである。
【００６８】
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。アルケニル基は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むヒドロカルビル基である。本明細書に定義のとおり、これは非置換であるか、または本明細書に記載の置換基で置換されていてもよい。炭素−炭素二重結合はアルケニル基の何れか２個の炭素原子間に存在し得る。好ましくは、これは１または２個の炭素−炭素二重結合、より好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む。該アルケニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１、３−ブタジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「低級アルキニル」は、本明細書において使用するとき、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。アルキニル基は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含むヒドロカルビル基である。炭素−炭素三重結合はアルキニル基の何れか２個の炭素原子間に存在し得る。ある態様において、該アルキニル基は１または２個の炭素−炭素二重結合、より好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む。該アルキニル基は直鎖または分枝鎖であってよい。例には、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
本明細書において使用するとき、用語「アリールアルキル」は、架橋アルキレン基が主鎖と結合しているアリール基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が含まれるが、これらに限定されない。同様に、シアノアルキル基は架橋アルキレン基が主鎖と結合しているシアノ基を意味する。
【００７１】
他方、用語「アルキルアリール」は、フェニレン基が主鎖と架橋したアルキル基を意味する。例には、メチルフェニル、エチルフェニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用するとき、用語低級アルカノイルは、１個の炭素原子がＣ＝Ｏ基で置換されている低級アルキル鎖を意味する。Ｃ＝Ｏ基は該置換基の末端の一方または該基の中に存在していてよい。例には、ホルミル、アセチル、２−プロパノイル、１−プロパノイル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
用語「アルコキシ」は、酸素原子が主鎖に結合している本明細書に定義のアルキル基を意味する。例には、メトキシ、エトキシ等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
用語「カルボアルコキシ」は、カルボニル基（Ｃ（Ｏ））が主鎖に結合しているアルコキシカルボニル基を意味する。例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書において使用するとき、「オキソ」は、二重結合酸素（すなわち＝Ｏ）を意味する。また、用語Ｃ（Ｏ）はケトン、アルデヒドまたは酸もしくは酸誘導体のいずれであっても、−Ｃ＝Ｏを意味する。同様に、Ｓ（Ｏ）は−Ｓ＝Ｏ基を意味する。
【００７６】
本発明の酸性化合物の何れかの薬学的に許容される塩は、塩基と形成される塩、即ちアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩のようなカチオン塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ならびにアンモニウム塩、例えばアンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、およびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアンモニウム塩である。
【００７７】
同様に、塩基性基、例えばアミノまたはピリジルが構造の一部を構成するとき、酸付加塩、例えば鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸との塩は可能である。
【００７８】
本発明は、Ｈｈおよび／またはＳｍｏによって制御されるシグナル伝達経路が本発明の化合物によって調節され得るという知見に関する。
【００７９】
１つの態様において、本発明の化合物および方法は、Ｓｍｏ依存経路活性化を阻害するための式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の別の局面は、ヘッジホッグ（リガンド）独立経路活性化を阻害するための化合物および方法を含む。ある態様において、本化合物および方法は、ヘッジホッグ機能獲得型変異、Ｐｔｃ機能喪失型変異またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型変異からもたらされるようなヘッジホッグ経路の望ましくない活性化の表現型効果に拮抗するために使用することができる。例えば本対象方法は、細胞と、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ依存活性化経路および／またはヘッジホッグ独立活性化経路に拮抗するために十分な量のＳｍｏアンタゴニスト、例えば本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）または他の小分子とを（インビトロまたはインビボで）接触させることを含む。
【００８０】
１つの態様において、本発明の化合物および方法は、Ｓｍｏタンパク質の３次元構造を不活性コンホメーションに固定するか、またはＳｍｏが活性コンホメーションをとることを阻止して、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）はＳｍｏの内因性活性化リガンドがＳｍｏと結合するかまたはＳｍｏを活性化することを阻止して（すなわち、内因性アゴニストとの負の共同的作用による活性化）、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏとの結合またはＳｍｏの不活性化からＳｍｏの内因性不活性化リガンドの結合を増加させて（すなわち、内因性アンタゴニストとの正の共同的作用による活性化）、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。
【００８１】
他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏの細胞膜局在化を阻止して、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｈｈリガンドの存在下または非存在下においてＰｔｃｈからＳｍｏへのシグナル伝達を阻止して、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏの安定化を阻止して、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏの活性化部位のリン酸化を阻止して、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏの阻害部位のリン酸化を増加させて、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。
【００８２】
さらに別の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏによる転写因子Ｇｌｉのような下流標的の活性化を阻止して、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。他の態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）は、Ｓｍｏの不活性化、隔離および／または分解を行うことによって、Ｈｈシグナル伝達を阻害する。
【００８３】
他の態様において、本発明の化合物および方法は、インビトロおよび／またはインビボで細胞の増殖および／または分化、例えば幹細胞からの組織形成を制御し、または過増殖性細胞の増殖を防止するために使用することができる。別の具体的な態様において、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を細胞と接触させること、または細胞に導入することによって、細胞増殖の阻害、がん／腫瘍細胞増殖および／または生存の阻害、および／または腫瘍形成の阻害がもたらされる。したがって、別の具体的な態様は、腫瘍細胞に本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を使用してＨｈ経路を阻害し、そして／またはそれに拮抗する方法を提供する。
【００８４】
さらに別の態様において、本発明の方法は、薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬製剤として製剤するために本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）を使用し、該製剤はがんおよび／または腫瘍（例えば髄質芽腫、基底細胞癌腫等）のような望ましくない細胞増殖が関与する状態および非悪性過増殖性障害を処置するために、患者に投与することができる。
【００８５】
本発明の１つの態様は、インビトロまたはインビボで細胞におけるＳｍｏタンパク質の合成、発現、生産、安定化、リン酸化および／または活性を阻害するための方法であって、細胞と本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）とを接触させるか、または該細胞に導入することを含む方法を提供する。
【００８６】
本発明の別の態様は、哺乳類におけるＳｍｏ遺伝子または遺伝子産物（例えばＳｍｏタンパク質）の存在および／または発現によって特徴付けられる細胞衰弱、異常および／または機能障害；過形成、過増殖性および／またはがん様疾患状態；および／または腫瘍細胞の転移を診断、予防および／または処置する方法であって、本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）の合成および／または発現および／または活性を阻害するか、またはそれに拮抗する治療上有効量の薬剤を哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
したがって、特に、Ｈｈ、Ｐｔｃまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｄシグナル伝達活性に干渉する式（Ｉ）の化合物は、同様に正常細胞および／またはｐａｔｃｈｅｄ機能喪失型表現型、ヘッジホッグ機能獲得型表現型、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型表現型もしくはＧｌｉ機能獲得型表現型を有する細胞の増殖（または他の生物学的影響）を阻害することができると理解される。したがって、ある態様において、これらの化合物は、例えばヘッジホッグ経路を活性化する遺伝子突然変異を有さない正常細胞のヘッジホッグ活性を阻害するために有用であり得ると理解される。好ましい態様において、該化合物は、好ましくは特に標的細胞において、ヘッジホッグタンパク質の少なくともある程度の生物学的活性を阻害することができる。
【００８８】
したがって、本発明の方法は、例えば正常細胞、組織および臓器を含む広範な細胞、組織および臓器、ならびにＰｔｃ機能喪失型、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ機能獲得型、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型の表現型を有するものの修復および／または機能実施の制御において、ｓｍｏｏｔｈｅｎｄまたはシグナル伝達経路の下流成分の活性化を阻害することによって、ヘッジホッグシグナル伝達のＰｔｃ阻害を刺激する、式（Ｉ）の化合物の使用を含む。例えば、本対象方法は、神経組織、骨および軟骨形成および修復の制御、精子形成の制御、良性前立腺過形成の制御、滲出性黄斑変性、乾癬における血管形成の制御、平滑筋の制御、肺、肝臓および原腸由来の他の臓器の制御、造血機能の制御、皮膚および発毛の制御等にわたる、治療的または化粧的適用を有する。さらに、本対象方法は、培地で提供される細胞（インビボ）または動物そのものの細胞（インビボ）に実施することができる。
【００８９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄまたはその下流タンパク質と結合して、ヘッジホッグ経路の活性化を阻害することができる。
【００９０】
他の態様において、本発明は、有効成分としてヘッジホッグシグナル伝達調節剤、例えば式（Ｉ）の化合物、ｓｍｏｏｔｈｅｎｄアンタゴニスト、例えば本明細書に記載のものを含む医薬製剤であって、増殖またはＰｔｃ機能喪失型、Ｈｅｄｇｅｈｏｇ機能獲得型、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型もしくはＧｌｉ機能獲得型の他の生物学的影響を阻害するために十分な量で製剤した医薬製剤の使用を提供する。
【００９１】
本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）の投与による対象の処置は、ヒトおよび動物対象のいずれにも有効であり得る。本発明が適用され得る動物対象は、ペットまたは商業目的での屋内動物および家畜の両方にわたる。例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ヤギおよびラマである。
【００９２】
本発明はまた、ヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化を阻害する、例えば良性であるが、望ましくない増殖状態、例えばヘッジホッグシグナル伝達経路の生理的活性化からもたらされる、良性前立腺肥大または滲出性黄斑変性における血管形成を阻害する方法および化合物であって、該細胞と、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ活性に拮抗するか、またはＧｌｉ活性に拮抗する、例えば異常な増殖状態を逆転または制御するために十分な量の式（Ｉ）の化合物とを接触させることを含む方法および化合物を利用可能とする。
【００９３】
本発明は、例えばＰｔｃ機能喪失型、ヘッジホッグ機能獲得型、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ機能獲得型またはＧｌｉ機能獲得型の表現型からもたらされる異常な増殖状態を阻害するためにヘッジホッグシグナル伝達経路の活性化を阻害する方法および化合物であって、該細胞と、ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ活性に拮抗するか、またはＧｌｉ活性に拮抗する、例えば異常な増殖状態を逆転または制御するために十分な量の式（Ｉ）の化合物とを接触させることを含む方法および化合物を利用可能とする。
【００９４】
シグナル伝達分子のヘッジホッグファミリーのメンバーは、脊椎動物の発生において多くの重要な、短期および長期のパターン形成プロセスを仲介する。パターン形成は胚細胞が指示された分化組織の空間的配置を形成する活動である。高等生物の肉体的複雑さは、細胞内結合と細胞外シグナル伝達の相互作用による胚形成によって生じる。誘導性相互作用は、体制の早期確立から脊椎動物の発生において胚パターン形成に、臓器系のパターン形成に、組織分化における多様な細胞タイプの形成に必須である。発生細胞相互作用の効果は変化する：応答細胞の非誘導状態と誘導状態との何れとも異なる誘導細胞によって応答細胞は細胞分化のあるルートから別のルートに変化する（誘導）。細胞は、ある場合には、その隣接細胞を自身と同じように分化するように誘導することがあり（ホメオジェネティック誘導）；他の場合には、細胞はその隣接細胞を自身と同じように分化することを阻害することがある。発生初期での細胞間相互作用は逐次的であることがあり、その場合２種の細胞タイプ間の初期誘導は多様性の斬進的増幅に至る。さらに、誘導相互作用は、胚だけでなく、成熟細胞においても同様に生じ、形態形成パターンを確立し、かつ維持して、同時に分化を誘導するように作用し得る。
【００９５】
ヘッジホッグ遺伝子の脊椎動物ファミリーは、哺乳類に存在する３つのメンバーを含む。これらはＤｅｓｅｒｔ（Ｄｈｈ）、Ｓｏｎｉｃ（Ｓｈｈ）およびＩｎｄｉａｎ（Ｉｈｈ）ヘッジホッグとして知られており、全て分泌タンパク質をコードする。これらの多様なヘッジホッグタンパク質はシグナルペプチド、高度に保存されたＮ末端領域およびより多様なＣ末端ドメインからなる。生化学的研究によって、Ｈｈ前駆体タンパク質の自己タンパク質分解的切断が、分子内チオエステル中間体を介し、続く求核置換で後者を切断して進行することが示されている。おそらく該求核試薬は、ＮペプチドのＣ末端と共有結合して細胞表面にそれを結合させる小親油性分子である。その生物学的示唆は重大である。該結合の結果、Ｎ末端ヘッジホッグタンパク質の高い局所濃度がヘッジホッグ産生細胞の表面に生じる。これは短期および長期ヘッジホッグシグナル伝達活性に必要かつ十分なＮ−末端ペプチドである。
【００９６】
Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）はヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナルのトランスデューサーとして作用する１０２４アミノ酸膜貫通タンパク質をコードする。Ｓｍｏタンパク質は７個の疎水性膜貫通ドメイン、細胞外アミノ末端領域および細胞内カルボキシ末端領域を有する。ＳｍｏはＧタンパク質共役受容体とある程度の類似性を有し、セルペンチンタンパク質のＦｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）ファミリーと最も相同である（Alcedo et al. (1996) Cell 86: 221）。
【００９７】
不活性なヘッジホッグシグナル伝達経路は、膜貫通タンパク質受容体Ｐａｔｃｈｅｄ（Ｐｔｃ）がＳｍｏｏｔｈｅｎｄ（Ｓｍｏ）の安定化、リン酸化および活性を阻害する場合である。Ｈｈシグナル伝達の下流成分である転写因子Ｇｌｉは、Ｆｕｓｅｄ（Ｆｕ）およびｆｕｓｅｄのサプレッサー（Ｓｕｆｕ）を含む細胞質タンパク質との相互作用によって、核への侵入が阻止される。その結果、ヘッジホッグ標的遺伝子の転写活性化が抑制される。３つの哺乳類リガンド（Ｄｈｈ、ＳｈｈまたはＩｈｈ）の何れかとＰｔｃとの結合によって、該経路の活性化は開始する。
【００９８】
Ｈｈによるリガンド結合は、Ｓｍｏが細胞の内部構造から細胞膜に移動して、ＳｍｏとＰｔｃの相互作用を変化させて、Ｓｍｏの抑制を逆転する。細胞膜へのＳｍｏの局在化は、Ｈｈ独立的方法でＨｈ経路標的遺伝子の活性化を惹起する（Zhu et al. (2003) Genes Dev. 17(10):1240）。Ｓｍｏによって活性化されるカスケードは活性形態の転写因子Ｇｌｉの核への転移を導く。転移した核ＧｌｉによるＳｍｏの活性化は、Ｗｎｔｓ、ＴＧＦβおよびＰｔｃおよびＧｌｉそれ自体を含むＨｈ経路標的遺伝子発現を活性化する。
【００９９】
ヘッジホッグシグナル伝達のレベル上昇は、がん形成を開始するのに十分であり、腫瘍生存に必要である。これらのがんは、前立腺癌（Karhadkar et al. (2004) Nature 431:707；Sanchez et al. (2004) PNAS 101(34):12561）、乳がん（Kubo et al. (2004) Cancer Res. 64(17):6071）、髄芽腫（Berman et al. (2002) Science 297(5586):1559）、基底細胞癌腫（ＢＣＣ）（Williams et al. (2003) PNAS 100(8):4616)；Xie et al. (1998) Nature 391(6662):90）、膵臓がん（Thayer et al. (2003) Nature 425(6960):851；Berman et al. (2003) Nature 425(6960):846）、小細胞肺がん（Watkins et al. (2003) Nature 422(6929):313）、神経膠腫（Kinzler et al. (1988) Nature 332:371）、消化器がん（Berman et al. (2003) Nature 425(6960):846）および食道がん（Ma et al. (2006) Int J Cancer 118(1):139）を含むが、これらに限定されない。
【０１００】
上記にしたがって、本発明はさらに、処置を必要とする対象における上記疾患または障害の何れかを予防または処置する方法であって、該対象に治療上有効量の本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。上記使用の何れかについて、必要な用量は投与形態、処置する具体的な状態および所望の効果に依存して変化する。
【０１０１】
ゴーリン症候群（皮膚がんおよび脳腫瘍のリスクが高い遺伝性症候群、基底細胞母斑症候群（ＢＣＮＳ）としても知られる）を有するヒト患者は、生殖細胞系列のＰｔｃｈの機能喪失型変異のために、高い頻度で基底細胞癌腫（ＢＣＣ）を発症し、他の固形腫瘍（例えば髄芽腫）をより低い頻度で発症する。これらの患者および体細胞のＰｔｃｈの機能喪失型変異を有するＢＣＣを有する他の非ゴーリン症候群患者は、ヘッジホッグリガンドに関連した処置に応答すると予期されない。しかし、これらの患者は、Ｓｍｏ阻害剤として作用し得る本発明の化合物（例えば式（Ｉ）の化合物）のようなＨｈリガンドから下流のＨｈシグナル伝達の阻害剤に応答する。同様に、ＰａｔｃｈｅｄまたはＳｍｏ変異に起因する他の固形腫瘍は、Ｈｈリガンド関連阻害に応答しないが、Ｓｍｏ阻止に応答する（例えば、本発明の化合物の投与によって）。
【０１０２】
投与および医薬組成物：
本発明は、ヘッジホッグ関連障害の治療的（本発明のより広範な局面において、予防的）処置における、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。
【０１０３】
一般に、本発明の化合物は、治療上有効量で、当該技術分野において既知の通常の許容される経路で、単独または１種以上の治療剤との組合せで投与する。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力および他の要因に依存して、広範に変化し得る。一般に、満足のいく結果が、約０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ体重の全身的１日用量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおける適用１日用量は約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり、簡便には例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与する。経口投与のための好適な単位投与形態は、有効成分約１〜５０ｍｇを含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、何れかの常套の経路、特に経腸、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは座薬形態で、医薬組成物として投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物は、常套の方法、混合、造粒またはコーティング方法によって製造することができる。例えば、経口用組成物は、有効成分とａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により、ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／またはｅ）吸着剤、着色剤、風味剤および甘味剤を含む錠剤またはゼラチンカプセル剤であり得る。注射用組成物は、水性等張液または懸濁液であってよく、座薬は脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造することができる。
【０１０５】
該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の塩および／またはバッファーを含んでよい。加えて、それらはまた他の治療上有用な物質を含み得る。経皮適用に好適な製剤は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を補助するための吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含んでいてもよい。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、所望により担体と共に化合物を含むリザーバー、所望により化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予め決定された速度で長期間にわたって送達するための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に接着させる手段を含むバンデージの形態である。経皮マトリックス製剤を使用してもよい。例えば皮膚および眼への局所適用に好適な製剤は、好ましくは当該技術分野において周知の水溶液、軟膏、クリームまたはゲルである。これらは可溶化剤、安定化剤、等張性上昇剤、バッファーおよび保存剤を含んでいてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物は、１種以上の治療剤との組合せにおいて治療上有効量で投与することができる（医薬組合せ剤）。例えば、免疫調節剤または抗炎症剤、または他の抗腫瘍治療剤との相乗効果が生じ得る。本発明の化合物を他の治療剤と組み合わせて投与するとき、共投与化合物の用量は、使用する共薬剤のタイプ、使用する具体的な薬剤、処置する状態等に基づいて、当然に変化する。
【０１０７】
本発明はまた、ａ）遊離形または薬学的に許容される塩形の本明細書に記載の本発明の化合物である第１薬剤と、ｂ）少なくとも１種の共薬剤を含む医薬組合せ剤、例えばキットを提供する。キットは投与のための指示書を含んでいてもよい。
【０１０８】
本明細書で使用する用語「共投与」または「組合せ投与」等は、選択された治療剤を単独の患者に投与することを意味し、必ずしも薬剤を同じ投与経路で、または同時に投与されない処置レジメンを含むことが意図される。
【０１０９】
用語「医薬組合せ剤」は、本明細書において使用するとき、１種以上の有効成分の混合または組合せにより得られる製品を意味し、そして固定されたおよび固定されていない有効成分の組合せ剤のいずれをも含む。用語「固定された組合せ剤」は、有効成分、たとえば式（Ｉ）の化合物と共薬剤の両方が、患者に同時に、１個の物または投与物の形態で投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ剤」は、有効成分、たとえば式（Ｉ）の化合物と共薬剤が、患者に別々の物として、同時に、一度に、または具体的な時間制限を設けず連続して投与されることを意味し、かかる投与は患者における２種の化合物の治療上有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、たとえば３種以上の有効成分の投与にも適用する。
【０１１０】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物の代表的な合成例は、本明細書の実施例の項に記載されている。
【０１１１】
本発明の化合物は、遊離塩基形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機酸との反応によって、薬学的に許容される酸付加塩として製造することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物と薬学的に許容される無機または有機塩基との反応によって製造することができる。
【０１１２】
あるいは、塩形の本発明の化合物は、塩形の出発物質または中間体を用いて製造することができる。
【０１１３】
遊離酸または遊離塩基形の本発明の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩からそれぞれ製造することができる。例えば、酸付加塩形の本発明の化合物は、好適な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム溶液等）で処理して、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形の本発明の化合物は、好適な酸（例えば塩酸等）で処理して、対応する遊離酸に変換することができる。
【０１１４】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法によって製造することができる（例えば、さらに詳しくは、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985参照）。
【０１１５】
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に既知の方法で製造することができる。保護基の製造およびその除去について適用可能な技術の詳細な説明は、T. W. Greene, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999を参照されたい。
【０１１６】
本発明の化合物は、本発明の方法において、簡便には溶媒和物（例えば水和物）として製造または形成することができる。簡便には、水性／有機溶媒混合物から、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールのような有機溶媒を用いて再結晶して、本発明の化合物の水和物は製造することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、ジアステレオマー化合物対を形成させ、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収して、個々の立体異性体として製造することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いてエナンチオマーの分離を実施することができるが、解離性の複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは異なる物理的特性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの差を有利に利用して容易に分離することができる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーで、または好ましくは溶解度の差を利用した分離／分割技術で分離することができる。光学的に純粋なエナンチオマーは、分割剤と共に、ラセミ化を引き起こさない何れかの実用的な手段によって回収する。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分離する適用可能な技術についてのより詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions,” John Wiley And Sons, Inc., 1981を参照されたい。
【実施例】
【０１１８】
実施例
本発明はさらに、次の代表的実施例によって例示されるが、これらに限定されない。実施例は本発明の説明を意図しており、その限定を構成しない。本明細書に記載の最終生成物の構造は、標準的な分析方法、例えば分光法およびスペクトル測定法（例えばＭＳ、ＮＭＲ）によって確認することができる。使用する略語は、当該技術分野において常套のものである。標準的な方法、例えば結晶化、フラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣによって、化合物は精製する。
【０１１９】
次の略語を実施例において使用する：
略語一覧
【表１】
0005550352.tif 000008
【０１２０】
化合物合成
フタラジン
スキーム１に示されるとおり、経路Ａによって、すなわちＩＩ型中間体のクロライドを置換アミンで置換するか、またはＩＩＩ型中間体を介して経路Ｂ（直接求核置換）もしくは経路Ｃ（ブッフバルトアミノ化条件）を用いて式Ｉａ、ｂ、ｃの化合物を製造することができる。
スキーム１：
【化７】
0005550352.tif 000009
【０１２１】
中間体の合成：
１−クロロ−４−（３、５−ジクロロ−ベンジル）−フタラジン（化合物１）
【化８】
0005550352.tif 000010
５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４−（３，５−ジクロロベンジル）−４−フタラジン−１−オン（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１０１μｌ、０．７２１、１．１当量）を加え、次いでゆっくりとＰＯＣｌ３（６７．９μｌ、０．７２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。反応物を撹拌し、６０℃で１２時間還流し、その後溶液を氷で冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）で処理する。ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄する。合併した有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルで摩砕し、高真空下で乾燥させて、生成物を白色粉末として得る（２２２ｍｇ、４４％収率）。
【０１２２】
１−（５−（ジメチルホスホリル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（化合物２）
【化９】
0005550352.tif 000011
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の２．５ｍＬ  無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３２０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌後、反応混合物に１ｍＬ  無水ＴＨＦ中ジメチルホスフィン酸クロライド（１６４．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間にわたって、−３０℃に温めた。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭと塩水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得た。得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０−１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して、オフホワイト色固体を得た（１００ｍｇ、４０．３％収率）。Ｂｏｃ保護された表題化合物を２−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）に溶解させ、４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、濃縮して表題生成物をＨＣｌ塩として得た。
MS (m/z, MH+): 実測値 240.2 計算値 240.3
【０１２３】
２，２，２−トリフルオロ−１−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）エタノール（化合物３）
【化１０】
0005550352.tif 000012
五酸化リン（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）と濃硫酸（４ｍＬ）からなる混合物に、撹拌下、９５℃でトリフルオロアセトアルデヒド水和物（１．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を滴下した。新たに製造した気体状トリフルオロアセトアルデヒドをドライアイスを充填したコールドフィンガー冷却器で捕捉し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と共に含むＴＨＦ溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で滴加した。添加後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで、−７８℃で混合物をクエンチし、該混合物をＤＣＭと塩水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色固体を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して、黄色粘稠固体を得た（４５０ｍｇ、４２．６％収率）。Ｂｏｃ保護された表題化合物（３８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中２０％ＴＦＡ（５ｍｌ）中で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題生成物をＴＨＦ塩として得た（２６０ｍｇ、収率９５％）。
MS (m/z, MH+): 実測値 262.2 計算値 262.25
【０１２４】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（化合物４）
【化１１】
0005550352.tif 000013
気体状トリフルオロアセトアルデヒドをドライアイスを充填したコールドフィンガー冷却器で捕捉し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と共に含むＴＨＦ溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で滴加した。添加後、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで、−７８℃で混合物をクエンチし、該混合物をＤＣＭと塩水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して明黄色固体を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して、無色粘稠固体を得た（４５０ｍｇ、３５．９％収率）。Ｂｏｃ保護された表題化合物（２００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（５ｍｌ）中で１０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題生成物をＴＨＦ塩として得た（１５０ｍｇ、収率９８％）。
MS (m/z, MH+): 実測値 330.0 計算値 329.25
【０１２５】
３−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）オキセタン−３−オール（化合物５）
【化１２】
0005550352.tif 000014
４−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の３．５ｍＬ無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（５００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間撹拌後、反応混合物に２００μＬ  ＤＣＭ中オキセタン−３−オン（１３１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間、そして室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で混合物をクエンチし、該混合物をＤＣＭと塩水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得た。得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して、オフホワイト色固体を得た（８０ｍｇ、３２．７％収率）。Ｂｏｃ保護された表題化合物（１４０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、ルチジン（１９４μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で冷却し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．２５ｍｍｏｌ、２２８μＬ）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、混合物をＤＣＭと水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色油性固体（７０ｍｇ、収率７１％）を得た。
MS (m/z, MH+): 実測値 236.4 計算値 236.3
【０１２６】
６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（化合物６）
【化１３】
0005550352.tif 000015
６−クロロ−ニコチノニトリル（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（１．００ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．１３ｇ、３ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、得られた溶液をｒｔで１４時間撹拌する。反応中、塩酸トリエチルアミンの白色沈殿が生じる。水（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して白色残渣を得る。高真空下で該固体をさらに乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得る（１．４ｇ、６９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 4.19 - 4.31 (m, 2 H), 3.08 - 3.15 (m, 1 H), 2.92 - 3.04 (m, 1 H), 2.81 - 2.91 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 1.15 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
【０１２７】
６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（化合物７）
【化１４】
0005550352.tif 000016
６−クロロ−ニコチノニトリル（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（２．００ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．５１ｇ、４ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ、２．７当量）を加え、得られた溶液をｒｔで３６時間撹拌する。反応中に塩酸トリエチルアミンの白色沈殿が生じる。水（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色残渣を得る。高真空下で該固体をさらに乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得る（２．３ｇ、５９％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 4.14 - 4.24 (m, 2 H), 3.01 - 3.07 (m, 1 H), 2.72 - 2.94 (m, 3 H), 2.52 (dd, J=12.76, 10.36 Hz, 1 H), 1.07 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
【０１２８】
６−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル（化合物８）
【化１５】
0005550352.tif 000017
０．８７５Ｍ  １−メチル−２−ピロリジノン溶液に（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−ニコチノニトリル（１．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２５ｍｍｏｌ）を混合する。３０分間１５０℃で反応混合物をマイクロウェーブ処理する。酢酸エチルと水間で分配し、有機相を回収する。水層を酢酸エチルで再び洗浄し、有機層と合併する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る（９％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.32 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=9.09, 2.40 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 4.24 - 4.37 (m, 1 H), 3.87 (d, J=10.99 Hz, 1 H), 3.19 - 3.36 (m, 3 H), 2.61 (dd, J=13.07, 3.09 Hz, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.20 (d, J=6.69 Hz, 3 H), 1.12 (d, J=6.82 Hz, 3 H).
【０１２９】
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−フタラジン（化合物９）
【化１６】
0005550352.tif 000018
マイクロウェーブバイアルに１−ベンジル−４−クロロフタラジン（１．０６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）とピペラジン（１．８２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（５ｍｌ）とトリエチルアミン（６．６２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃（高吸収設定）で３０分間マイクロウェーブを照射する。ジクロロメタン（１０ｍｌ）を加えると沈殿が生じ、さらなるジクロロメタンでこれを洗浄し、減圧下で乾燥させて、生成物を白色粉末として得る（７４５ｍｇ、５８％収率）。
【０１３０】
１−ベンジル−４−［１，４］ジアゼパム−１−イル−フタラジン（化合物１０）
【化１７】
0005550352.tif 000019
マイクロウェーブバイアルに１−ベンジル−４−クロロフタラジン（１．１１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）とホモピペラジン（２．２０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（５ｍｌ）とトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃（高吸収設定）で３０分間マイクロウェーブを照射する。ジクロロメタンを加え、水で洗浄する。合併した有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色油状物として得る（６４０ｍｇ、４１．５％収率）。
【０１３１】
１−ベンジル−４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン（化合物１１）
【化１８】
0005550352.tif 000020
マイクロウェーブバイアル中の１−ベンジル−４−クロロフタラジン（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）と（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に固体Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．９当量）を加える。該バイアルを密封し、１５０℃（高吸収設定）で３０分間マイクロウェーブを照射する。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（１５ｍｌ）で希釈する。有機分画を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色固体として得る（１８０ｍｇ、５８％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.08 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.69 - 7.79 (m, 2 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 7.25 - 7.32 (m, 2 H) 7.20 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 4.61 - 4.65 (m, 2 H) 3.76 - 3.82 (m, 2 H) 3.13 - 3.30 (m, 4 H) 2.85 (dd, J=12.63, 10.23 Hz, 1 H) 1.17 (d, J=6.32 Hz, 3 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 319.1
【０１３２】
１−ベンジル−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン（化合物１２）
【化１９】
0005550352.tif 000021
１−ベンジル−４−クロロフタラジン（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）と（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（４００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に固体Ｎａ２ＣＯ３（４００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、３．８当量）を加える。得られた懸濁液を１００℃で４８時間加熱する。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）を加える。有機分画を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得る（２００ｍｇ、６４％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (d, J=7.07 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=8.21 Hz, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 2 H) 7.24 - 7.28 (m, 2 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 3.69 (d, J=12.38 Hz, 2 H) 3.61 (s, 2 H) 3.03 - 3.20 (m, 4 H) 2.74 (dd, J=12.63, 10.23 Hz, 1 H) 1.07 (d, J=6.32 Hz, 3 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 319.1
【０１３３】
２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニトリル（化合物１３）
【化２０】
0005550352.tif 000022
（Organic Synthesis, Vol 4, p. 182.のとおりに製造する）３首丸底フラスコに５．４ｍＬ  濃ＨＣｌ（６５ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を０℃に冷却し、撹拌下、均一な溶液が得られるまで２−アミノ−５−シアノピリミジン（５１５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。次いで、該溶液を−１５℃に冷却する。１００ｍＬ滴下漏斗をフラスコに接続し、次いで撹拌下、冷ＮａＮＯ２（５９２ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の５ｍＬ水溶液を２０分にわたって滴下する。（温度は−１５〜−１０℃に保つ。）該溶液をさらに１時間撹拌し、温度を−５℃に上昇させる。この時点で、温度が０℃を超えないように注意しながら、３０％  ＮａＯＨ溶液で約ｐＨ７に注意深く中和する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色固体を得る（１５９ｍｇ、２１．３％収率）。
【０１３４】
１−（６−クロロピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（化合物１４）
【化２１】
0005550352.tif 000023
２ドラムスクリュートップバイアル中で２−クロロ−５−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の４ｍＬ  無水ジオキサン溶液に、２−ピロリジノン（６０．８μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１５．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１１．８μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを脱気し、窒素を送気する。反応混合物を１８時間、還流温度に加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗物質を得た。該混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０−１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して、所望の生成物を白色粉末として得た（１６０ｍｇ、収率：９７．４％）。
MS (m/z, MH+): 実測値 197.1 計算値 197.64
【０１３５】
１−（６−クロロピリジン−３−イル）シクロプロパノール（化合物１５）
【化２２】
0005550352.tif 000024
メチル６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の１７ｍＬ  無水エーテル懸濁液にエーテル中３Ｍ  エチルマグネシウムブロマイド（８．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌し、次いで反応混合物にチタンイソプロポキシド（１．７３ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で１６時間、混合物を撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で該混合物をクエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで水相をｐＨ３に調節した。該混合物をＤＣＭと塩水間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得た。得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して、褐色油状固体を得た（１８０ｍｇ、収率：１８．２％）。
MS (m/z, MH+): 実測値 170.1 計算値 170.61
【０１３６】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（化合物１６）
【化２３】
0005550352.tif 000025
乾燥した２５０ｍＬ  ３首丸底フラスコに、窒素雰囲気下で５−ブロモ−２−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、次いでＴＨＦ（２０．０ｍｌ）を加える。低温温度計を挿入する。フラスコをドライアイス浴中に１５分間静置して、内部温度を−７４℃とし、ｎ−ＢｕＬｉ（２．９２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応物を１．５時間撹拌し、内部温度を−７０℃に保ちながら反応混合物に４５分間ＣＯ２を通気する。反応混合物を浴から取り出し、０℃にさせ、その時点で水でクエンチする。有機層をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗化合物をジクロロメタンとメタノールで摩砕して、ある程度純粋な生成物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２０％  ＣＨ２Ｃｌ２中メタノール）で不純物を精製して、表題化合物を得る（２３５ｍｇ、２７％収率）。
【０１３７】
２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物１７）
【化２４】
0005550352.tif 000026
オーブン乾燥した丸底フラスコ中、窒素雰囲気下で、２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）にメタノール（１．０ｍｌ）およびベンゼン（３．７ｍｌ）を加え、該反応物を１０分間撹拌する。トリメチルシリルジアゾメタン（０．３４ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌する。黄色が消失するまで氷酢酸（０．０５ｍｌ）を加える。反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンゼンと共沸させる。高真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得る（１５５ｍｇ、９９％収率）。
【０１３８】
２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（化合物１８）
【化２５】
0005550352.tif 000027
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（３．０ｍｌ）に２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を溶解させる。トリフルオロ酢酸（０．８３ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと数回共沸させる。高真空下で乾燥させて、表題化合物をＴＦＡ塩として得る（１３０ｍｇ、９０％収率）。
【０１３９】
６−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル（化合物１９）
【化２６】
0005550352.tif 000028
窒素雰囲気下で、オーブン乾燥した丸底フラスコにメチル−６−（ヒドロキシメチル）ニコチネート（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、次いでジクロロメタン（２０．０ｍｌ）を加える。トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでフラスコを氷浴中に５０分間静置する。塩化メタンスルホニル（０．８１ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を低温で４５分間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する。反応混合物を氷水に注ぐ。有機層をジクロロメタンで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。高真空下でさらに乾燥させて、表題化合物を得る（３６５ｍｇ、５０％収率）。
【０１４０】
経路Ａによる実施例１〜３８の合成。
アミンを１−クロロ−フタラジンに加える一般プロトコル
スターラーバーを備えたマイクロウェーブバイアルに所望の１−クロロフタラジン（２ｍｍｏｌ、１当量）とアミン（２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加える。ＮＭＰ（３ｍｌ）、次いでトリエチルアミン（３．２ｍＬ、６ｍｍｏｌ、３当量）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃（高吸収設定）で３０分間マイクロウェーブを照射する。次いで反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えると沈殿が生じ、これを濾過によって単離し、さらなる冷水で洗浄し、真空下で乾燥させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣで該生成物をさらに精製する。
【０１４１】
実施例１：６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化２７】
0005550352.tif 000029
一般プロトコルに準じ、１−ベンジル−４−クロロフタラジン（５１５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）と６−ピペラジノ−ニコチニトリル（４９５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．３当量）から、所望の生成物４３０ｍｇを白色固体として得る（５１％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.65 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.19 ( t, J = 7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.73-7.82 (m, 2H), 8.02-8.12 (m, 2H), 8.45 (d, J = 2.53 Hz, 1H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 407.1987
【０１４２】
実施例２−３８、１０６−１１９：次の表（表１）は上記と同様の方法で経路Ａによって製造した実施例化合物を列挙している。
表１
【表２】
0005550352.tif 000030
【表３】
0005550352.tif 000031
【表４】
0005550352.tif 000032
【表５】
0005550352.tif 000033
【表６】
0005550352.tif 000034
【表７】
0005550352.tif 000035
【０１４３】
グリニャール付加による実施例１とさらなる実施例の相互変換：
実施例１２０：２−（６−（４−（４−ベンジルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−アミン
【化２８】
0005550352.tif 000036
４０ｍＬバイアルに塩化セリウム（ＩＩＩ）水和物（４５４．８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、高真空下で２時間、１５０℃に加熱した。温バイアルに窒素を充填し、室温に冷却した後、２ｍＬ  ＴＨＦを加えた。混合物を２時間撹拌し、−７８℃でＴＨＦ中３Ｍ  メチルマグネシウムブロマイド（０．６２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で３０分間反応混合物を撹拌した。１のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＣｅＣｌ２混合物に加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、一夜撹拌を続けた。該混合物をセライトで濾過し、蒸発させて、粗物質を得た。半分取ＨＰＬＣ（１０−１００％アセトニトリル：水（いずれの移動相も３％ｎ−ＰｒＯＨで修飾した）で溶離）で該粗物質を精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、凍結乾燥させて、白色固体を得た（１００ｍｇ、収率：３７．２％）。
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 439.2618 計算値 439.2610
【０１４４】
アミド化による実施例１２０とさらなる実施例の相互変換：
実施例１２１：Ｎ−（２−（６−（４−（４−ベンジルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド
【化２９】
0005550352.tif 000037
１２０（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の２ｍＬ無水ＤＣＭ溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよびＴＥＡ（４４μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物室温で１６時間撹拌した。該混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（１０−１００％アセトニトリル：水（いずれの移動相も３％ｎ−ＰｒＯＨで修飾した）で溶離）で該粗物質を精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、凍結乾燥させて、白色固体を得た（６０ｍｇ、収率：７４．１％）。
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 511.2810 計算値 511.2821
【０１４５】
実施例１２２−１２３：次の表（表１ａ）は、上記と同様の方法でアミド化によって製造した実施例化合物を列挙する。
表１ａ
【表８】
0005550352.tif 000038
【０１４６】
グリニャール付加による実施例１１５とさらなる実施例の相互変換：
実施例１２４：２−｛４−［１−４−ベンジル−フタラジン−１−イル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル｝−プロパン−２−オール
【化３０】
0005550352.tif 000039
１１５（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（８５μＬ、３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液、０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、３ｍｌ）でクエンチした。さらに水を加え、有機溶媒をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮した。ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、１０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で粗生成物を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、所望の生成物を黄色粉末として得た（５４ｍｇ、５４％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.16-7.44 (m, 9H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (d, J=12.6Hz, 2H), 3.11 (t , J=11.7Hz, 2H), 2.78 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.42 (s, 6H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 438.2546 計算値 438.2545
【０１４７】
還元／アセチル化による実施例１１６とさらなる実施例の相互変換：
実施例１２５：４−［１−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジルアミン
【化３１】
0005550352.tif 000040
１１６（２．５ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、０℃でＮｉＣｌ２（９６２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１．１７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０時間、反応混合物を室温まで温め、次いで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を除去して粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、１０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で粗生成物を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、所望の生成物を白色固体として得た（１．５ｇ、５９％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (m, 2H ), 7.83 (m, 2H), 7.16-7.44 (m, 9H), 4.51 (s, 2H), 3.83 (d, J=12.6Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.03 (t , J=10.6Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 1.93 (m, 4H).
MS (m/z, MH+): 実測値 408.55
【０１４８】
実施例１２６：Ｎ−｛４−［１−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−ベンジル｝−アセトアミド
【化３２】
0005550352.tif 000041
１２５（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に過剰の無水酢酸を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＤＣＭで洗浄し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を除去して粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、１０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で粗生成物を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.22 (s, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.83(m, 2H), 7.14-7.27 (m, 9H), 4.51 (s, 2H), 4.16 (d, J=5.5Hz, 2H), 4.82 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.03 (t, J=11.6Hz, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.80 (s, 3H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 451.2479 計算値 451.2498
【０１４９】
実施例１２７：１−ベンジル−４−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−フタラジン
【化３３】
0005550352.tif 000042
１−ベンジル−４−クロロ−フタラジン（１．０８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の８ｍＬ  ＮＭＰ溶液に４−（４−ニトロ−フェニル）ピペリジン（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．６８ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加える。マイクロウェーブリアクター中で４５分間、反応混合物を１５０℃に加熱した。反応混合物に水を加えると沈殿が生じ、該固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させた。ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、１０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で得られた固体を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、２０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で粗生成物を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、表題化合物を得た（１．４ｇ、７８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (m, 4H), 7.91 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.6Hz, 2H), 7.16-7.34 (m, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.97 (d, J=12.6Hz, 2H), 3.13 (t, J=10.1Hz, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.05 (m, 4H).
MS (m/z, MH+): 実測値 424.50
【０１５０】
実施例１２８：４−［１−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルアミン
【化３４】
0005550352.tif 000043
化合物２０（１２０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（５７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、真空下で有機溶媒を除去して、粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、３０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で粗生成物を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、表題化合物を得た（１００ｍｇ、９４％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 5H), 7.09 (d, J= 8.6Hz, 2H), 6.54 (d, J= 11.6Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.86 (d, J=12.7Hz, 2H), 3.07 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.65 (m, 1H), 1.90 (m, 4H).
MS (m/z, MH+): 実測値 394.52
【０１５１】
実施例１２９：Ｎ−｛４−［１−（１−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル）−フェニル］−アセトアミド
【化３５】
0005550352.tif 000044
ＤＭＦ（５ｍｌ）に４−［１−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルアミン（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、アセチルクロライド（２３．９μＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２．４μＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１２時間撹拌した。該混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機溶媒を除去して粗生成物を得た。ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル、３０〜１００％、３％  １−プロパノールを含む）で粗生成物を精製し、波長２２０ｎｍで検出して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、１１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 9.86 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.18-7.54 (m, 9H), 4.59 (s, 2H), 3.89 (d, J=12.7Hz, 2H), 3.10 (t, J=10.1 Hz, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.99 (m, 4H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 437.2322 計算値 437.2341
【０１５２】
経路Ｂによる化合物３９〜５４、１３０〜１４７の合成
ヘテロアリールクロライドへのアミン付加の一般プロトコル
２ｍＬマイクロウェーブバイアル中で所望のアミノ−フタラジンＩＩＩ（０．３３ｍｍｏｌ、１当量）とヘテロアリールクロライド（０．４６ｍｍｏｌ、１．４当量）を混合する。トリエチルアミン（６８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）とＮＭＰ（１ｍｌ）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃（高吸収設定）で１５分間、マイクロウェーブを照射する。反応混合物に水（１５ｍｌ）を加えると沈殿が生じ、これを濾過によって単離し、さらなる冷水で洗浄し、次いで真空下で乾燥させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣで該生成物をさらに精製する。
【０１５３】
実施例３９：２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化３６】
0005550352.tif 000045
一般プロトコルを用いて、スターラーバーを備えたマイクロウェーブバイアルに１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−フタラジン（５６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−シアノピリミジン（４４．５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、ＭｅＣＮ（０．５ｍｌ）とＮＭＰ（０．５ｍｌ）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃で１５分間、高レベル吸収でマイクロウェーブを該反応物に照射する。生成物はメインピークとして観察される（m/z; M+1= 408）。分取ＨＰＬＣ（Ｃ８−２５４ｎｍ方法）で該化合物を精製する。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.70 (s, 2H), 8.51 (t, J = 16 Hz, 8 Hz, 2 H), 8.19 (m, 2 H), 7.36 (m, 4 H), 7.36 (m, 1 H), 4.78 (s, 2H), 4.29 (t, J = 10 Hz, 6 Hz, 4H), 3.92 (t, J = 10 Hz, 6 Hz, 4 H).
【０１５４】
実施例４０〜５４、１３０〜１４１：次の表（表２）は、上記と同様の方法で経路Ｂによって製造した実施例化合物を列挙する。
表２
【表９】
0005550352.tif 000046
【表１０】
0005550352.tif 000047
【表１１】
0005550352.tif 000048
【表１２】
0005550352.tif 000049
【０１５５】
実施例１４２：６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化３７】
0005550352.tif 000050
マイクロウェーブリアクター中の６−クロロ−ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ベンジル−４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）溶液に、固体のＮａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃（高吸収設定）で３０分間、マイクロウェーブを照射する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、水、次いで塩水で洗浄する。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（５０％−９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を白色固体として得る（５５ｍｇ、４２％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.66 - 7.76 (m, 2 H) 7.59 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 6.60 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.54 - 4.59 (m, 2 H) 4.30 (d, J=13.01 Hz, 1 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 1 H) 3.53 (td, J=12.69, 3.41 Hz, 1 H) 3.35 (dd, J=12.76, 3.66 Hz, 1 H) 3.20 (td, J=12.47, 3.47 Hz, 1 H) 1.44 (d, J=6.69 Hz, 3 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 421.2153
【０１５６】
実施例１４３：６−［（Ｓ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化３８】
0005550352.tif 000051
上記方法に準じて、６−クロロ−ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）と１−ベンジル−４−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を白色固体として得る（３０ｍｇ、２３％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H) 7.66 - 7.71 (m, 1 H) 7.60 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 6.60 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 4.67 - 4.77 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.31 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 3.90 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.75 (dt, J=12.79, 2.13 Hz, 1 H) 3.53 (ddd, J=12.66, 3.47 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=12.69, 3.60 Hz, 1 H) 3.20 (td, J=12.47, 3.47 Hz, 1 H) 1.42 (d, 6.31 Hz, 3H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 421.2151
【０１５７】
実施例１４４：６−［（Ｒ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル
【化３９】
0005550352.tif 000052
上記方法に準じて、６−クロロニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．７当量）と１−ベンジル−４−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−フタラジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）から表題化合物を白色固体として得る（１０３ｍｇ、７１％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.80 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.75 (t, J=7.28 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 1 H) 6.66 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 4.77 - 4.87 (m, 1 H) 4.63 (s, 2 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H) 4.34 (q, J=7.36 Hz, 2 H) 3.96 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 3.58 (td, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.42 (dd, J=12.55, 3.51 Hz, 1 H) 3.28 (td, J=12.42, 3.26 Hz, 1 H) 1.50 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=7.28 Hz, 3 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 468.2412
【０１５８】
実施例１４５：（Ｒ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル
【化４０】
0005550352.tif 000053
マイクロウェーブに（Ｒ）−２−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−クロロ−フタラジン（１６１．７５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（３．３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加える。該バイアルを密封し、１８０℃で３０分間マイクロウェーブを照射する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０−１００％  ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で粗物質を直接精製する。所望の生成物を水で洗浄し、凍結乾燥させて、表題化合物を得る（５２ｍｇ、１８％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 7.91-8.00 (m, 2H), 7.16-7.34 (m, 5H), 4.93 (s, br, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.50 (d, J=13.55Hz, 1H),  3.92 (d, J=12.05Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (d, J=13.05Hz, 1H), 3.63-3.69 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 1.47 (d, J=6.53Hz, 3H).
【０１５９】
実施例１４６：６−［（Ｓ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸メチルエステル
【化４１】
0005550352.tif 000054
６−［（Ｓ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍｌ）溶液を、４８時間還流温度に加熱する。該溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させ、次いでＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１５−９５％  ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で所望の化合物を単離する（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６６％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.84 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=8.97, 2.40 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.70 - 7.83 (m, 2 H) 7.32 - 7.39 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 6.68 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 4.65 (s, 2 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 1 H) 3.89 - 3.96 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.81 - 3.86 (m, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.52 - 3.59 (m, 1 H) 1.25 (d, J=6.44 Hz, 3 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 454.3
【０１６０】
実施例１４７：２−［（Ｓ）−４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−２−メトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル］−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
0005550352.tif 000055
０．８５Ｍジオキサン溶液に２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル（２．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．１１ｍｍｏｌ）を混合する。１５０℃で３０分間、該反応混合物をマイクロウェーブ処理する。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで濯ぐ。０−７０％酢酸エチル／ヘプタングラジエントのカラムクロマトグラフィーによって濾液を精製して、約１５％のモノ加水分解生成物を含む（Ｓ）−４−（５−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチル−エステルを得る。さらに精製することなく、該混合物を次の工程に用いる（６１％収率）。
【０１６１】
（Ｓ）−４−（５−メトキシカルボニル−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチル−エステル（６９ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．０２Ｍ）溶液に、ジエチルエーテル中１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｍｏｌ）、２Ｍを加える。室温で１８時間、反応混合物を撹拌する。濃縮し、ジオキサン（０．１Ｍ）で希釈し、次いで１−ベンジル−４−クロロ−フタラジン（０．１５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４５９ｍｍｏｌ）を加える。１５０℃で３０分間、反応混合物をマイクロウェーブ処理する。ＭＳは、未だ出発物質がいくらか存在していることを示す。１５０℃でさらに２．５時間、マイクロウェーブ処理する。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０−７５％  酢酸エチル／ヘプタングラジエント）で精製して、表題化合物を得る（８％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.92 (d, J=31.62 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.63 - 7.83 (m, 2 H) 7.03 - 7.37 (m, 5 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.83 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 4.46 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.77 - 3.94 (m, 4 H) 3.61 - 3.77 (m, 4 H) 3.28 - 3.46 (m, 1 H) 3.08 - 3.27 (m, 1 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 567.1951, 計算値 567.1968
【０１６２】
グリニャール付加による実施例５４ａ、１４８〜１５７の合成。
ヘテロアリールエステルへのメチルグリニャール付加の一般プロトコル。
ヘテロアリールエステル（０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、２３℃でＭｅＭｇＩ（２．６ｍｍｏｌ、３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液）を滴下する。該反応物を２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（３ｍｌ）を加えてクエンチする。さらに水（１０ｍｌ）を加え、有機層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出する。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％  ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で粗物質を精製する。
【０１６３】
実施例５４ａ：２−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−プロパン−２−オール
【化４３】
0005550352.tif 000056
一般プロトコルに準じて、５４（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から表題化合物を、明黄色粉末として得る（２０２ｍｇ、７１％収率）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.36 (d, J = 4 Hz, 1H); 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.83 - 7.74 (m, 3H); 7.37 - 7.18 (m, 5H); 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H); 4.66 (s, 2H); 3.87 - 3.92 (m, 4H); 3.65 - 3.70 (m, 4H); 1.61 (s, 6H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 440.2452 計算値 440.2450
【０１６４】
実施例１４８−１５７：次の表（表２ａ）は、上記一般プロトコルに準じて製造した実施例化合物を列挙する。
表２ａ
【表１３】
0005550352.tif 000057
【表１４】
0005550352.tif 000058
【０１６５】
還元およびアシル化／カルバモイル化による実施例５４と実施例１５８〜１６０の相互変換：
実施例１５８：｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノール
【化４４】
0005550352.tif 000059
１Ｌ丸底フラスコに５４（７００ｍｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍｌ）を加える。水素化アルミニウムリチウム（１．８５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．８５２ｍｍｏｌ）を室温で滴下する。完全な変換に必要なとおりに４〜１８時間、室温で反応物を撹拌する。飽和硫酸ナトリウム（１ｍｌ）を加えると、固体のリチウム塩沈殿が生じる。塩を濾取し、真空下で濾液を濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で濾液を精製して、表題化合物を得る（３５５ｍｇ、５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.08 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.84 - 7.94 (m, 2 H) 7.53 (dd, J=8.72, 2.40 Hz, 1 H) 7.31 (dm, J=7.07 Hz, 2 H) 7.25 (ddm, J=7.58, 7.58 Hz, 2 H) 7.15 (ddm, J=7.26, 7.25 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.72 Hz, 1 H) 4.99 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 4.36 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 3.70 - 3.78 (m, 4 H) 3.43 - 3.51 (m, 4 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 412.2134 計算値 412.2137
【０１６６】
実施例１５９：メトキシ−酢酸６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチルエステル
【化４５】
0005550352.tif 000060
フラスコに｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノール（８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（４０μＬ、２．９１６ｍｍｏｌ）を加える。室温で塩化メトキシアセチル（２３．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を滴下する。１時間撹拌する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で粗混合物を精製して、表題化合物を得る（３８ｍｇ、４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (d, J=2.46 Hz, 1 H) 8.22 - 8.15 (m, 2 H) 7.96 - 7.86 (m, 2 H) 7.61 (dd, J=8.78, 2.46 Hz, 1 H) 7.32 (dm, J=6.95 Hz, 2 H) 7.26 (ddm, J=7.52, 7.52 Hz, 2 H) 7.16 (ddd, J=7.20, 7.20, 1.26 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 5.05 (s, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 4.05 (s, 2 H) 3.84 - 3.76 (m, 4 H) 3.52 - 3.43 (m, 4 H) 3.29 (s, 3 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 484.2353 計算値 484.2349
【０１６７】
実施例１６０：ジメチル−カルバミン酸６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチルエステル
【化４６】
0005550352.tif 000061
｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノール（７５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨ（７．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加える。室温で１時間撹拌する。ジメチルカルバモイルクロライド（２２ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。不完全な変換が観察される。反応物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌する。さらなるＮａＨ（７．５ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加え、反応は速やかに９５％変換に達する。反応物を真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 - 8.16 (m, 2 H) 8.18 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.98 - 7.88 (m, 2 H) 7.62 (dd, J=8.78, 2.34 Hz, 1 H) 7.33 (dm, J=6.95 Hz, 2 H) 7.27 (ddm, J=7.58, 7.58 Hz, 2 H) 7.18 (ddm, J=7.20, 7.20 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 4.95 (s, 2 H) 4.60 (s, 2 H) 3.83 - 3.77 (m, 4 H) 3.53 - 3.46 (m, 4 H) 2.83 (s, 6 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 483.2527 計算値 483.2508
【０１６８】
加水分解およびアミド形成による実施例５４と実施例５４−ｂ〜５４ｃｃの相互変換：
実施例５４ｂ：６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸
【化４７】
0005550352.tif 000062
窒素雰囲気下で、実施例５４（１．００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコ中にエタノール（４０ｍｌ）を加える。水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１３．２２ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５℃で一夜撹拌する。減圧下で該混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、表酢酸を用いて〜ｐＨ３に酸性化する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得る（１．１０ｇ、１００％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.27 (br, s, 1H); 8.62 (s, 1H); 8.21 (m, 2H); 8.01( d, 1H), 7.93 (m, 2H); 7.25-7.34 ( m, 5H); 6.97 (d, 1H); 6.60 ( s, 2H); 3.95 (m, 4H); 3.50 (m, 4H). LC/MS (M+H) = 426.
【０１６９】
実施例５４ｃ：６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化４８】
0005550352.tif 000063
窒素雰囲気下で、２−メチルアミノエタノール（２６．５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を含む密封チューブに無水ＤＭＦ（４．５ｍｌ）を加える。１５分後、ジイソプロピルアミン（０．３２ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４０分間撹拌する。実施例５４ｂ（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌する。ＨＢＴＵ（１４７．１５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、次いでＨＯＢｔ（５２．８８ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一夜撹拌する。反応混合物をフラスコに写し、シリカゲルと混合し、減圧下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨグラジエント）で粗物質を精製して、残留生成物とジイソプロピルアミン塩の混合物を得る。該混合物をＤＣＭに溶解させ、水で洗浄し、濃縮して、表題化合物を明黄色粉末として得る（４２ｍｇ、２５％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, 1H); 8.14 (m, 2H); 7.87 (m, 2H); 7.62 (d, 1H); 7.09-7.28 (m, 5H); 6.87 (d, 1H); 4.78 (br, OH), 4.53 (s, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.35-3.50 (m, 8H); 2.93 (s, 3H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 483.2508 計算値 483.2517
【０１７０】
実施例５４ｄ−５４ｃｃ。次の表（表３）は、上記と同様の方法を用いて製造した実施例化合物を列挙する。
表３
【表１５】
0005550352.tif 000064
【表１６】
0005550352.tif 000065
【表１７】
0005550352.tif 000066
【表１８】
0005550352.tif 000067
【０１７１】
アルキル化による実施例５４ａと実施例１６１の相互変換：
実施例１６１：１−ベンジル−４−｛４−［５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−フタラジン
【化４９】
0005550352.tif 000068
ＤＭＦに５４ａ（１３５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を溶解させる。ＨＢＴＵ（１２８．１ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌する。粗物質を乾燥させ、カラムにロードし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−１００％  ヘプタン中ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得る（１２ｍｇ、９％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37(s, 6H) 2.88( s, 3H) 3.40-3.43( m, 4H) 3.69-3.71( m, 4H) 4.53( s, 2H) 6.85( d, J= 8 Hz, 1H) 7.09-7.28( m, 5H)  7.52( dd, J= 12Hz, 4Hz, 1H) 7.82-7.88 ( m, 2H) 8.09-8.15 ( m, 3H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 454.2607
【０１７２】
リッター反応による実施例５４ａと実施例１６２の相互変換：
実施例１６２：Ｎ−（１−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−エチル）−アセトアミド
【化５０】
0005550352.tif 000069
５４ａ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に酢酸（０．１５３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（０．１９０ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加える。該溶液を０℃に冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（０．１４３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下する。該反応物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで室温に温める。３時間後、反応物を氷水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を滴下して中性ｐＨとする。生じた沈殿を濾過によって単離し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５：５  ヘプタン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ３Ｎと８５：１５：５  ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ３Ｎの９５：５〜６０：４０グラジエント）で精製して、表題化合物を得る（４２ｍｇ、３９％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 7.99 - 8.08 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.59 - 7.77 (m, 4 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 5.70 (s, 1 H) 4.58 (s, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.51 - 3.66 (m, 5 H) 1.89 (s, 3 H) 1.61 (s, 6 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 481.2708 計算値 481.2716
【０１７３】
還元による実施例１３４と実施例１６３の相互変換：
実施例１６３：１−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−エタノール
【化５１】
0005550352.tif 000070
１３４（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）にメタノール（４ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。反応物を０℃で４０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えてクエンチする。該溶液をＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、有機層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃ：ヘプタンから再結晶して、表題化合物を黄色針状物として得る（１９ｍｇ、３２％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.96 (dd, J=18.6, 8.0 Hz, 2 H) 7.61 - 7.77 (m, 3 H) 7.19 - 7.27 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 6.86 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 4.78 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 3.47 - 3.69 (m, 5 H) 2.08 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 426.2304 計算値 426.2294 
【０１７４】
ケタール形成による実施例１３２と実施例１６４の相互変換：
実施例１６４：１−ベンジル−４−（４−（５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フタラジン
【化５２】
0005550352.tif 000071
Dean-Stark装置を備えたフラスコ中で、１３２（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍｌ）溶液を調製する。１，２−エタンジオール（９２μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間還流する。次いでＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および塩水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。半分取ＨＰＬＣ（１０−１００％  水中アセトニトリル（いずれの移動相も３％  ｎ−ＰｒＯＨで修飾した）で溶離）で得られた固体を精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率：７７％）。
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 468.2388 計算値 468.2400
【０１７５】
オレフィン化および水素化またはジヒドロキシル化による実施例１３２および１５３と実施例１６５〜１６７の相互変換：
４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−５’−イソプロペニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（化合物２０）．
【化５３】
0005550352.tif 000072
メチルトリフェニルホスホニウムアイオダイド（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０μＬ）に溶解させ、５℃に冷却する。撹拌下、カリウムｔ−ブトキシド（３１０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶液に加える。３０分後、該混合物を１−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−エタノン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７５０μＬ）の溶液に加える。３０分間撹拌する。分析によって、６０〜７０％完了が示される。２回目のメチルトリフェニルホスホニウムアイオダイド（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０μＬ）に溶解させ、５℃に冷却する。撹拌下、カリウムｔ−ブトキシド（３１０μＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）を溶液に加える。現在の反応物にこの混合物を再び加える。反応は速やかに完了まで進む。飽和塩化アンモニウムを加えてクエンチする。真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、水とＥｔＯＡｃ間で分配する。ＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄する。真空下でＥｔＯＡｃを濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製して、表題化合物を得る（８０ｍｇ、７８％）。
【０１７６】
１−ベンジル−４−［４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン（化合物２１）
【化５４】
0005550352.tif 000073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 3 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.08 - 7.15 (m, 1 H) 6.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 5.21 - 5.27 (m, 1 H) 4.90 - 4.99 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 3.82 (s, 4 H) 3.53 - 3.68 (m, 4 H) 2.01 - 2.12 (m, 3 H).
【０１７７】
実施例１６５：４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−５’−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル
【化５５】
0005550352.tif 000074
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）に４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−５’−イソプロペニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を溶解させる。セプタムと水素バルーンでキャップしたフラスコにパラジウムヒドロキシド（２５ｍｇ）を加える。反応物を室温で３時間撹拌する。シリカゲルの小パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。真空下で濾液を濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製して、表題化合物を得る（１７．６ｍｇ、３５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=1.39 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.34 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=7.45, 1.14 Hz, 1 H), 7.75 - 7.64 (m, 2 H), 7.28 (dm, J=7.58 Hz, 2 H), 7.20 (ddm, J=7.45 Hz, 2 H), 7.11 (ddm, J=7.33, 7.33 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.80 - 3.70 (m, 4 H), 3.63 - 3.55 (m, 4 H), 2.94 (sep, J=6.95 Hz, 1 H), 1.23 (d, J=6.95 Hz, 6 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 425.2447 計算値 425.2454
【０１７８】
実施例１６６：２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−１，２−ジオール
【化５６】
0005550352.tif 000075
アセトン（１．５ｍＬ）、ｔ−ブタノール（０．７ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）に４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−５’−イソプロペニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を溶解させる。Ｋ２ＯｓＯ４（０．７９ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＯ（３０．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。飽和亜硫酸ナトリウム（１ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（１００ｍｇ、９２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=1.39 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 8.23 - 8.17 (m, 2 H) 7.97 - 7.87 (m, 2 H) 7.33 (dm, J=6.95 Hz, 2 H) 7.27 (ddm, J=7.58, 7.58 Hz, 2 H) 7.17 (ddm, J=7.33, 7.33 Hz, 1 H) 4.99 (s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 4.57 (t, J=5.94 Hz, 1 H) 3.86 - 3.78 (m, 4 H) 3.50 (d, J=5.94 Hz, 2 H) 3.54 - 3.47 (m, 4 H) 1.38 (s, 3 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 457.5 計算値 457.2352
【０１７９】
実施例１６７：２−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−プロパン−１，２−ジオール
【化５７】
0005550352.tif 000076
１−ベンジル−４−［４−（５−イソプロペニル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン（６８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）にアセトン（１ｍｌ）、ｔ−ブタノール（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）を加える。この懸濁液にオスミウム酸カリウム（ＶＩ）２水和物（５３６μｇ、１．５８μＭ）およびＮＭＯ（２１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌する。得られた透明橙色溶液に亜硫酸ナトリウム（３５０ｍｇ）を加え、該混合物を１時間撹拌する。さらにＨ２Ｏ（２５ｍｌ）を加え、有機層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して透明油状物を得て、次いでこれをＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を白色粉末として得る（５２ｍｇ、７２％収率）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.13 - 8.30 (m, 3 H) 7.84 - 7.99 (m, 2 H) 7.64 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H) 7.14 - 7.22 (m, 1 H) 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 4.81 - 4.89 (m, 1 H) 4.67 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.69 - 3.81 (m, 4 H) 3.45 - 3.54 (m, 4 H) 3.34 - 3.43 (m, 2 H) 1.39 (s, 3 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 456.2426 計算値 456.2400.
【０１８０】
メシル化／アミン置換による実施例１６６とさらなる実施例の相互変換：
実施例１６８：メタンスルホン酸２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−２−ヒドロキシ−プロピルエステル
【化５８】
0005550352.tif 000077
２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−プロパン−１，２−ジオール（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍｌ）と混合する。反応物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（９５μＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）、次いでメシルクロライド（１００μＬ、ＴＨＦ中０．２Ｍ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温に温め、９６時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（０．５ｍｌ）で反応をクエンチし、さらなる水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄する。真空下で有機層を濃縮して、表題化合物を得る（１１７ｍｇ、９９％）。
【０１８１】
実施例１６９：２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−１−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール
【化５９】
0005550352.tif 000078
メタンスルホン酸２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（６４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（３００μＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、０．６００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）と混合する。混合物を１６時間、還流温度に加熱する。真空下で粗混合物を濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物（１３．４ｍｇ、２３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.38 (d, J=1.39 Hz, 1 H), 8.36 (d, J=1.39 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.21 Hz, 1 H), 7.97 - 7.91 (m, 1 H), 7.91 - 7.84 (m, 1 H), 7.32 - 7.21 (m, 4 H), 7.20 - 7.13 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.07 - 4.02 (m, 1 H), 4.02 - 3.97 (m, 4 H), 3.92 - 3.87 (m, 1 H), 3.66 - 3.57 (m, 4 H), 2.77 (br. s., 6 H), 1.72 (br. s., 3 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 484.2806 計算値 484.2825.
【０１８２】
実施例１７０：１−｛２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−オール
【化６０】
0005550352.tif 000079
メタンスルホン酸２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル］−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（６４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシピペリジン（６１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３μＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）と混合する。混合物を１６時間、還流温度に加熱する。真空下で粗混合物を濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（１５．６ｍｇ、２４％）。
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 540.3093 計算値 540.3087
【０１８３】
経路Ｃによる化合物の合成。
実施例５５：１−ベンジル−４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン
【化６１】
0005550352.tif 000080
２ドラムスクリュートップバイアル中で、１−ベンジル−４−ピペラジン−１イル−フタラジン（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の１ｍＬ  ＴＨＦ溶液に、４−ブロモ−ベンゾトリフルオリド（９９ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（５５．３ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１’−１’−ビフェニル］（１５．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加える。該バイアルを脱気し、アルゴンを流す。反応混合物を１８時間、１１０℃に加熱した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、濾過によって沈殿を単離する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−７０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で得られた固体を精製して、所望の生成物を黄色結晶として得る（５４ｍｇ、３７％収率）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.17-8.25 (m, 2H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.570 (d, 2H, J=8.8), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.21 (d, 2H, J=8.8), 4.61 (s, 2H), 3.53-3.62 (m, 8H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 449.1952 計算値 449.1953
【０１８４】
実施例１７１：２−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−１−ピロロ−リジン−１−イル−エタノン
【化６２】
0005550352.tif 000081
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中３−クロロ−ピリジル酢酸（８００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣヒドロクロライド（１．３８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、次いでピロリジン（３９８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１１４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０％−３０％）で粗生成物を精製して、２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−ピロリジン−１−イル−エタノン２２０ｍｇ（２１％）を得た。
【０１８５】
この（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）と１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−フタラジン（０．１５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（３３６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、次いでマイクロウェーブリアクター中で９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ２０％−９５％）で粗生成物を精製して、表題化合物７０ｍｇ（１４％）を得た。
1H NMR (400MHz, CD2Cl2): δ = 8.06 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.24-7.08 (m, 5H), 6.67 (d, J=8.5Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.36 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 493.2716
【０１８６】
実施例１７２：１−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
【化６３】
0005550352.tif 000082
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の対応するエチルエステル（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）にメチルマグネシウムアイオダイド（０．２９ｍＬ、エーテル中３Ｍ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えて、表題化合物を得る（１６ｍｇ、３３％）。
HRMS (m/z, MH+) 実測値 454.2591
【０１８７】
実施例５６〜６９
あるいは、スキーム２に示す一般経路に従って、式Ｉｄの化合物を合成することができる。１，４−ジクロロフタラジンに１当量のアミンを加えてＩＶ型の化合物を製造し、次いでベンジル−またはアルキル亜鉛ハライドで根岸カップリングを行う。商業的に利用可能でない亜鉛ハライド複合体は、対応するアルキルブロマイドから、Fu et al.のプロトコルに準じて製造することができる（Synlett 2006, 630-632）。
スキーム２：
【化６４】
0005550352.tif 000083
【０１８８】
中間体の合成：
６−［４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（化合物２２）
【化６５】
0005550352.tif 000084
１００ｍＬ丸底フラスコに６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（９．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロフタラジン（１１．２ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ、５当量）およびＮＭＰ（１００ｍｌ）を加える。混合物を２．５時間、８０℃に加熱する。室温に冷却し、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍｌ）に注ぎ、濾過によって沈殿を単離し、さらなるＨ２Ｏで濯ぐ。再結晶（ＣＨ２Ｃｌ２：ヘプタン）で粗物質を精製して、表題化合物８．９６ｇをベージュ色固体として得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, 1H); 8.20-8.24 (m, 1H); 8.03-8.08 (m, 1H); 7.86-7.93 (m, 2H); 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 12 Hz, 1H); 3.88-3.95 (m, 4H); 3.62-3.67 (m, 4H).
【０１８９】
６−［４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル（化合物２３）
【化６６】
0005550352.tif 000085
６−ピペラジン−１−イル−ニコチン酸エチルエステル（１．３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、１，４−ジクロロフタラジン（９３２ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７８ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（８ｍｌ）を混合し、６時間８５℃に加熱する。室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。得られた固体をＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を微細な黄褐色粉末として得る（８９５ｍｇ、４９％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.26 - 8.32 (m, 1 H) 8.08 - 8.17 (m, 2 H) 7.91 - 8.00 (m, 2 H) 6.72 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.94 - 4.02 (m, 4 H) 3.64 - 3.72 (m, 4 H) 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
【０１９０】
６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル（化合物２４）
【化６７】
0005550352.tif 000086
マイクロウェーブバイアル中で、６−クロロニコチン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（５４０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加える。該バイアルを密封し、１５０℃（高吸収設定）で３０分間放射線を照射する。水（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色残渣を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（５−６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで１０％  ＭｅＯＨ／ヘプタン）で残留化合物を単離する（７００ｍｇ、５２％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.81 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.02 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 4.34 (q, J=7.24 Hz, 2 H) 3.12 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 2.89 - 3.00 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 2.60 (d, J=10.48 Hz, 1 H) 2.56 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 1.37 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.15 (d, J=6.32 Hz, 3 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 250.1
【０１９１】
６−［（Ｓ）−４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル（化合物２５）
【化６８】
0005550352.tif 000087
６−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチン酸エチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジクロロフタラジン（８４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（３．９ｇ、２．８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、９．５当量）のＮＭＰ（８ｍｌ）溶液を１００℃で２６時間加熱する。反応物を水（１５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出する。合併した有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、所望の化合物を得る（５００ｍｇ、３０％収率）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (d, J=2.15 Hz, 1 H) 8.26 - 8.31 (m, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 1 H) 8.09 (dd, J=9.03, 2.34 Hz, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 2 H) 6.69 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 4.37 (q, J=7.20 Hz, 2 H) 4.19 - 4.28 (m, 1 H) 4.08 - 4.15 (m, 1 H) 3.96 - 4.03 (m, 1 H) 3.86 - 3.92 (m, 1 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.68 - 3.76 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.27 (d, J=6.44 Hz, 3 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 412.3
【０１９２】
６−クロロ−２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（化合物２６）
【化６９】
0005550352.tif 000088
ヒドラジン水和物（０．６２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、４−クロロフタル酸無水物（１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）と酢酸（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度で２時間撹拌した。沈殿を回収し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（１．８２ｇ、９５％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 11.71 (s, 2H), 8.08 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.3Hz, 1H).
【０１９３】
１，４，６−トリクロロ−フタラジン（化合物２７）
【化７０】
0005550352.tif 000089
ピリジン（１．７５ｍｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）の混合物に化合物ｘ（上記参照、１．８１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２時間１００℃に加熱した。透明溶液が観察された。減圧下で該溶液を濃縮し、残渣を砕いた氷に注いだ。固体を回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を固体として得た（１．８２ｇ、８５％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.21 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.94(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H).
【０１９４】
６−［４−（４，７−ジクロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルおよび６−［４−（４，６−ジクロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（化合物２８ａおよび２８ｂ）
【化７１】
0005550352.tif 000090
化合物３０（上記参照、２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−［（シアノ）−ピリド−２−イル］−ピペラジン（１８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２７７μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間、マイクロウェーブリアクター中で１５０℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と（１０ｍＬ）を暗色溶液に加えた。沈殿を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、１：１比の表題化合物を黄色固体として得た（２５５ｍｇ、６６％）。
化合物３１と３２の１：１混合物の1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.54/8.53 (オーバーラップしたs, 共に 1H), 8.24-8.20 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.56 (m, 4H).
【０１９５】
実施例５６〜６９、１７３〜１８９の合成
６−［４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルの根岸カップリングの一般方法
密封可能なチューブに、窒素雰囲気下で６−［４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）を加える。窒素中で数分間バブルして、溶液を脱気する。ベンジル亜鉛クロライド（３．０当量）のＴＨＦ  ０．５Ｍ溶液をシリンジで加える。該チューブを密封し、反応物を室温で３時間撹拌する。（註記：完全に変換するためにさらに反応時間を要し、そして／または７５℃に加熱する必要がある物質もある。）完了後、反応物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１９６】
実施例５６：６−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化７２】
0005550352.tif 000091
一般プロトコルによって、上記化合物７０ｍｇを白色粉末として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54 (s, 1H); 8.29 (t, J = 4 Hz, 1H); 8.22 (t, J = 4 Hz, 1H); 7.95-8.00 (m, 2H); 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.50-7.65 (m, 3H); 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H); 4.72 (s, 2H); 3.96 (bs, 4H); 3.50 (bs, 4H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 475.1837  計算値 475.1858
【０１９７】
実施例５７〜６９、１７３〜１８８．次の表（表４）は、上記根岸カップリングによって製造した実施例化合物を列挙する：
表４
【表１９】
0005550352.tif 000092
【表２０】
0005550352.tif 000093
【表２１】
0005550352.tif 000094
【表２２】
0005550352.tif 000095
【０１９８】
実施例１８９ａおよび１８９ｂ：６−｛４−［７−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリルおよび６−｛４−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化７３】
0005550352.tif 000096
６−［４−（４，７−ジクロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルおよび６−［４−（４，６−ジクロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（２５５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）溶液を１５分間脱気した。ｐ−フルオロベンジル亜鉛ブロマイド（１．３２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｎ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３０分間撹拌して、黄色溶液を得た。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ３：１）によって、表題化合物を１：１混合物として得た（２４４ｍｇ、８１％）。
実施例１８９ａと１８９ｂの１：１混合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.38 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.64 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.56 (m, 4H).
【０１９９】
亜鉛シアニドとのパラジウム触媒カップリングによる、実施例１８９ａおよび１８９ｂと１９０ａおよび１９０ｂの相互変換。
実施例１９０ａおよび１９０ｂ：４−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−６−カルボニトリルおよび１−［４−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−６−カルボニトリル
【化７４】
0005550352.tif 000097
６−｛４−［７−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリルと６−｛４−［６−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（４６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ、０．１当量）およびＸ−ｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．１２５当量）を加えた。該混合物を脱気し、マイクロウェーブリアクター中で１２０℃で４５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）を加え、シリカゲルプラグで固体を濾取した。濾液を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて黄色残渣を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：３）によって、該１：１混合物を黄色粉末として得た（４１ｍｇ、９１％）。
実施例１９０ａおよび１９０ｂの１：１混合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ = 8.37 (m, 0.5H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (m, 0.5H), 8.14 (d, J=8.6Hz, 0.5H), 8.02 (d, J=8.6Hz, 0.5H), 7.91 (m, 0.5H), 7.87 (m, 0.5H), 7.61 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (m, 4H), 3.58 (m, 4H).
【０２００】
グリニャール付加による実施例１８３と実施例１９１の相互変換：
実施例１９１：２−（６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル）−プロパン−２−オール
【化７５】
0005550352.tif 000098
６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル（８５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させる。メチルマグネシウムアイオダイド（２４０μＬ、ジエチルエーテル中３Ｍ、０．７２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温で２時間撹拌する。真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（８ｍｇ、１０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.20 (dd, J=13.97, 7.55 Hz, 2 H) 7.93 (ddm, J=13.60, 7.18 Hz, 2 H) 7.66 (dd, J=8.88, 2.46 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=8.31, 5.67 Hz, 2 H) 7.10 (t, J=8.88 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=8.69 Hz, 1 H) 4.96 (s, 1 H) 4.59 (s, 2 H) 3.78 - 3.69 (m, 4 H) 3.53 - 3.44 (m, 4 H) 1.42 (s, 6 H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 458.2348 計算値 458.2356
【０２０１】
実施例１９２−１９６．次の表（表４ａ）は、上記のグリニャール付加によって製造した実施例化合物を列挙する：
表４ａ
【表２３】
0005550352.tif 000099
【０２０２】
加水分解／アミド化による実施例１８３と実施例１９７〜２０２の相互変換：
実施例１９７：６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸
【化７６】
0005550352.tif 000100
６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸エチルエステル（１８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５０μＬ）、ＭｅＯＨ（７５０μＬ）、およびＨ２Ｏ（４００μＬ）を室温で混合し、１６時間撹拌する。１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを３〜４に調節する。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ４：１で抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄する。真空下で濃縮して、さらに精製することなく表題化合物を得る（１６５ｍｇ、９３％）。
【０２０３】
実施例１９８：６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ニコチンアミド
【化７７】
0005550352.tif 000101
１０ｍＬフラスコ中で６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−フタラジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチン酸（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１９５μＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１０２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（１８μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を混合し、室温で４時間撹拌する。真空下で濃縮してＤＭＦを除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％  ＴＥＡを含む０−２５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物（６８．２ｍｇ、６１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J=2.01 Hz, 1 H), 8.25 - 8.18 (m, 2 H), 7.98 - 7.90 (m, 2 H), 7.70 (dd, J=8.78, 2.26 Hz, 1 H), 7.41 - 7.34 (m, 2 H), 7.16 - 7.05 (m, 2 H), 6.94 (d, J=9.03 Hz, 1 H), 4.84 (br.s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.95 - 3.78 (m, 4 H), 3.57 (br.s, 2 H), 3.53 - 3.47 (m, 4 H), 3.43 (br.s, 2 H), 3.00 (br.s, 3 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 501.2414 計算値 501.2414
【０２０４】
実施例１９９−２０２．次の表（表４ｂ）は、上記加水分解／アミド化によって製造した実施例化合物を列挙する：
表４ｂ
【表２４】
0005550352.tif 000102
【０２０５】
実施例２０３：６−［４−（４−モルホリン−４−イルメチル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル
【化７８】
0005550352.tif 000103
密封チューブにカリウム−４−トリフルオロボレート−メチル−モルホリン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−［４−（４−クロロ−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチン酸エチルエステル（８６．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１２．２２ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（６．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．９ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）を加え、次いで８０℃で１６時間加熱する。有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。生成物を含むため、水層も濃縮する。逆相ＨＰＬＣ（モディファイヤーとしてトリフルオロ酢酸）、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−２％  ＣＨ２Ｃｌ２中メタノール）で合併した粗物質を精製する。精製した物質を高真空下で乾燥させて、表題化合物（７ｍｇ、７％収率）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.24-8.31 (m, 2H), 8.07-8.09 (m, 2H), 8.02 (dd, J= 11 Hz, 3Hz,1H), 6.98 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.05 (s, br, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.97 (s, br, 4H), 3.87 (s, br, 4H), 3.59 (s, br, 4H), 3.45 (s, br, 4H), 1.31 (t, 3H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 463.2462
【０２０６】
実施例７０〜７８、２０４〜２１６．
スキーム３に示すとおり、別の式Ｉｅの化合物は、化合物Ｖのニトリル還元、次いで得られたアミンＶＩの官能化によって製造することができる。
スキーム３：
【化７９】
0005550352.tif 000104
【０２０７】
実施例７０．Ｎ−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アセトアミド
【化８０】
0005550352.tif 000105
スターラーバーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中で、無水ＥｔＯＨ（７ｍｌ）に６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いでＮｉＣｌ２（０．３９８ｍｍｏｌ）を加える。ＮａＢＨ４（０．７２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を窒素雰囲気下で２時間撹拌する。セプタムを外し、Ａｃ２Ｏ（１．０８ｍｍｏｌ）を加える。反応容器を再びキャップし、さらに１時間撹拌する。ＬＣ／ＭＳによって、アシル化生成物への完全な変換が示される。反応物をセライトパッドで濾過し、５０ｍＬ  ＭｅＯＨで濯ぐ。Ｃ−１８カラムとモディファイヤーとしてプロパノールを用いた分取ＨＰＬＣによって最終化合物を精製する（８５ｍｇ、５２％収率）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (m, 2H) 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 9.1 Hz, 2.5 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 5.71 (s, 1H) 4.63 (s, 2H) 4.33 (d, J = 6.1 Hz, 2H) 3.82 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 453.2393
【０２０８】
実施例７１〜７８、２０４〜２１６．次の表（表５）は、上記の通りに製造した実施例化合物を列挙する：
表５
【表２５】
0005550352.tif 000106
【表２６】
0005550352.tif 000107
【表２７】
0005550352.tif 000108
【表２８】
0005550352.tif 000109
【０２０９】
実施例２１７：｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン
【化８１】
0005550352.tif 000110
Ｃ−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−メチルアミン（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、次いでホルムアルデヒド（１３ｍｇ、３０％溶液、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合併した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水  １０％〜５０％）で粗生成物を精製して、遊離塩基として単離した（１５ｍｇ、５７％）。
1H NMR (400MHz, CD2Cl2): δ = 8.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 5H), 6.67 (d, J=9Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.51 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.11 (s, 6H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 439.2600
【０２１０】
実施例２１８〜２３１．
スキーム３ａに示すとおり、グリニャール付加または還元的アミノ化による化合物ＶＩＩの官能化によって、別の式ＩｆまたはＩｇの化合物を製造することができる。
スキーム３ａ
【化８２】
0005550352.tif 000111
【０２１１】
実施例２１８：６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボアルデヒド
【化８３】
0005550352.tif 000112
1H NMR (400MHz, CD2Cl2): δ = 9.83 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.99 (dd, J=2.5 and 9.1Hz, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 5H), 6.83 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (m, 4H), 3.65 (m, 4H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 410.1978
【０２１２】
実施例２１９：（６−（４−（４−ベンジルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）（シクロプロピル）メタノール
【化８４】
0005550352.tif 000113
６−（４−（４−ベンジルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアルデヒド（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  無水ＴＨＦ溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、０．５Ｍ  シクロプロピルマグネシウムブロマイド（９８０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、室温に温め、２時間撹拌した。−７８℃でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機溶液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得た。半分取ＨＰＬＣ（１０−１００％  水中アセトニトリル（いずれの移動相も３％  ｎ−ＰｒＯＨで修飾した）で溶離）で得られた固体を精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、凍結乾燥させて、白色固体を得た（６０ｍｇ、収率：５４％）。
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 452.2430 計算値 452.2450
【０２１３】
実施例２２０−２２１．次の表（表５ａ）は、上記グリニャール付加によって製造した実施例化合物を列挙する：
表５ａ
【表２９】
0005550352.tif 000114
【０２１４】
実施例２２２：１−ベンジル−４−［４−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン
【化８５】
0005550352.tif 000115
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボアルデヒド（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ  ＤＣＭ溶液に、酢酸、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７．５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌する。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌する。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０％−７０％）で粗生成物を精製して、表題化合物を得る（３７．８ｍｇ、８０％）。
HR MS (m/z, MH+) 実測値 481.2716.
【０２１５】
実施例２２３−２３１．次の表（表５ｂ）は、上記還元的アミノ化によって製造した実施例化合物を列挙する：
表５ｂ
【表３０】
0005550352.tif 000116
【表３１】
0005550352.tif 000117
【０２１６】
実施例２３２〜２３９
スキーム３ｂに示すとおり、化合物ＶＩＩＩのニトロ還元、次いで得られたアニリンＩＸの官能化によって、別の式Ｉｈの化合物を製造することができる。
スキーム３ｂ：
【化８６】
0005550352.tif 000118
【０２１７】
実施例２３２：１−ベンジル−４−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン
【化８７】
0005550352.tif 000119
１０ｍＬマイクロウェーブバイアル中で１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−フタラジン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンを混合する。トリエチルアミン（２．９６ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（４．８ｍｌ）を加える。該バイアルを密封し、１５分間１８０℃に加熱する。粗反応混合物を水に注ぎ、生じた沈殿を濾過によって単離して、表題化合物（５００ｍｇ、７０％収率）を得る。
【０２１８】
実施例２３３：１−ベンジル−４−［４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン
【化８８】
0005550352.tif 000120
上記方法に準じて、１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−フタラジン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンから表題化合物を得る（２００ｍｇ、５７％収率）。
【０２１９】
実施例２３４：６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミン
【化８９】
0005550352.tif 000121
スターラーバーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１−ベンジル−４−［４−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、鉄粉末（５２３ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１２５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を混合する。該混合物を撹拌し、４時間７０℃に加熱する。物質をセライトパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。濃縮してエタノールおよび残留水を完全に除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（３２３ｍｇ、７０％）。
【０２２０】
実施例２３５：２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イルアミン
【化９０】
0005550352.tif 000122
上記方法に準じて、１−ベンジル−４−［４−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フタラジン（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から表題化合物を得る（１１０ｍｇ、５９％）。
【０２２１】
実施例２３６：Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アセトアミド
【化９１】
0005550352.tif 000123
２ドラムスクリュートップバイアルに６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミン（６０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加える。酢酸（１ｍｌ）および無水酢酸（２２．２μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間、４０℃に加熱する。真空下で濃縮して酢酸を除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−１８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（４２ｍｇ、６３％）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.830 (s, 1 H), 8.350 (d, J=2.653 Hz, 1 H), 8.192 - 8.260 (m, 2 H), 7.905 - 7.994 (m, 2 H), 7.846 (dd, J=8.968, 2.652 Hz, 1 H), 7.361 (d, J=7.200 Hz, 2 H), 7.302 (m, 2 H), 7.205 (dd, J=7.263, 7.260 Hz, 1 H), 6.940 (d, J=9.095 Hz, 1 H), 4.630 (s, 2 H), 3.712 - 3.774 (m, 4 H), 3.492 - 3.553 (m, 4 H), 2.053 (s, 3 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 439.2232 計算値 439.2246
【０２２２】
実施例２３７：Ｎ−｛２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イル｝−アセトアミド
【化９２】
0005550352.tif 000124
上記方法に準じて、２−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン−５−イルアミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２２．２μＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）から、表題化合物を得る（２１ｍｇ、３１％）。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.901 (s, 1 H), 8.594 (s, 2 H), 8.282 - 8.188 (m, 2 H), 8.003 - 7.907 (m, 2 H), 7.360 (m, 2 H), 7.302 (m, 2 H), 7.214 (m, 1 H), 4.629 (s, 2 H), 4.046 - 3.975 (m, 4 H), 3.534 - 3.452 (m, 4 H), 2.065 (s, 3 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 440.2204 計算値 440.2199
【０２２３】
実施例２３８：３−｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−１，１−ジメチル−ウレア
【化９３】
0005550352.tif 000125
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミン（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロライド（２０μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を合併し、室温で１６時間撹拌する。真空下で粗反応混合物を濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（６４ｍｇ、６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.24 - 8.17 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.97 - 7.87 (m, 2 H), 7.67 (dd, J=9.03, 2.72 Hz, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 6.87 (d, J=8.97 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.73 - 3.66 (m, 4 H), 3.54 - 3.46 (m, 4 H), 2.92 (s, 6 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 468.2505 計算値 468.2512
【０２２４】
実施例２３９：｛６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸メチルエステル
【化９４】
0005550352.tif 000126
６−［４−（４−ベンジル−フタラジン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルアミン（８０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍｌ）、トリエチルアミン（３７μＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびメチルクロロギ酸（１７μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を混合し、室温で撹拌する。１５分以内に反応が完了する。真空下で反応混合物を濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（３９ｍｇ、４２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br.s, 1 H), 8.23 (br.s, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 2 H), 7.97 - 7.87 (m, 2 H), 7.74 - 7.64 (m, 1 H), 7.33 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 7.18 (m, 1 H), 6.92 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.75 - 3.68 (m, 4 H), 3.66 (s, 3 H), 3.53 - 3.45 (m, 4 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 455.2205 計算値 455.2195
【０２２５】
イソキノリン
スキーム４に示すとおり、経路Ａ、すなわちパラジウム触媒下、アリールメチル亜鉛ブロマイドによるＸ型中間体の塩素置換、続くパラジウム触媒下、置換アミンによる中間体ＸＩの臭素置換によって、式Ｉｉのイソキノリンを製造することができる。式Ｉｊの位置異性イソキノリンは、同じ中間体Ｘから、パラジウム触媒下、インサイチュで形成されるＺｎ種とアリールメチルブロマイドの根岸カップリングによって製造することができる（経路Ｂ）。Ｎ−メチルモルホリン中、高温で置換アミンで処理して、中間体ＸＩＩを式Ｉｊの化合物に変換することができる。
スキーム４：
【化９５】
0005550352.tif 000127
【０２２６】
中間体の合成：
１−ベンジル−４−ブロモ−イソキノリン（化合物２９）
【化９６】
0005550352.tif 000128
４０ｍＬバイアル中で、４ｍＬ  ＴＨＦに１−クロロ−４−ブロモ−イソキノリン  ４９０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）  ４０ｍｇ（０．０３４ｍｍｏｌ）を加える。全ての固体を溶解させた後、ＴＨＦ中８ｍＬ  ０．５Ｍ（４．０ｍｍｏｌ）ベンジル亜鉛ブロマイドをゆっくりとシリンジで加え、得られた反応混合物を２５℃で撹拌する。１２時間後、混合物を冷ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。真空下で有機抽出物を濃縮し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカクロマトグラフィーで得られた残渣を精製する。純粋な分画を蓄え、蒸発させて、表題化合物１５０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を得る。
【０２２７】
３−（４−ブロモ−イソキノリン−１−イルメチル）−ベンゾニトリル（化合物３０）
【化９７】
0005550352.tif 000129
ＴＨＦ中ベンジル亜鉛ブロマイドをＴＨＦ中３−シアノベンジル亜鉛に代える以外は、上記と同じ方法を用いる。
【０２２８】
４−ブロモ−１−（３−クロロ−ベンジル）−イソキノリン（化合物３１）
【化９８】
0005550352.tif 000130
ＴＨＦ中ベンジル亜鉛ブロマイドをＴＨＦ中３−クロロベンジル亜鉛ブロマイドに代える以外は、上記と同じ方法を用いる。
【０２２９】
４−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−イソキノリン（化合物３２）
【化９９】
0005550352.tif 000131
ＴＨＦ中ベンジル亜鉛ブロマイドをＴＨＦ中３−（トリフルオロメチル）ベンジル亜鉛ブロマイドに代える以外は、上記と同じ方法を用いる。
【０２３０】
実施例７９〜８３の合成：
実施例７９：６−［４−（１−ベンジル−イソキノリン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１００】
0005550352.tif 000132
４０ｍＬバイアル中で、５ｍＬジオキサンに１２０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）  １−ベンジル−４−ブロモ−イソキノリン（上記参照）、１６０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）  ６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル、４０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、および６０ｍｇ  （±）−（１，１’−ビナフタレン−２−２’ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）を加える。バイアルに窒素を５分間流した後、反応混合物を２分間撹拌し、次いで１５０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）  ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを加える。窒素を５分間流した後、該バイアルを密封し、８０℃で１２時間加熱する。冷却後、混合物をシリカカラムに直接ロードし、精製する。正しい目的物質を含む溶出液を真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Waters xTerra カラム（５０×１００ｍｍ）を備えたVarian Prostarシステム、アセトニトリル中水／０．１％  ＮＨ３中０．１％  ＮＨ３（０→１００％）の溶媒グラジエントを用いる）で得られた残渣を精製する。純粋な分画を蓄え、蒸発させて表題化合物４０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得る。
m/z=406 [M+1].
【０２３１】
実施例８０−８２：次の表（表６）は、上記実施例７９の通り、中間体ＶＩＩＩのアミノ化によって製造した実施例化合物を列挙する：
表６
【表３２】
0005550352.tif 000133
【０２３２】
実施例８３：６−［４−（４−ベンジル−イソキノリン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
【化１０１】
0005550352.tif 000134
m/z= 406 [M+1].
【０２３３】
ピリダジン
スキーム５は、式ＩｋおよびＩｌの化合物の製造についての一般合成スキームを示す。パラジウム触媒下で置換１，４−ジクロロピリダジンＸＩＩＩと有機亜鉛反応剤とを反応させて、中間体ＸＩＶａおよびＸＩＶｂ（ＲはＲ’と同じではない）を形成することができる。塩基の存在下、アミンでもう一方の塩基を置換して、化合物Ｉｋ、ｌを得て、クロマトグラフィーでこれらの位置異性体に分離することができる（化合物中、ＲはＲ’と同じではない）。
スキーム５：
【化１０２】
0005550352.tif 000135
【０２３４】
中間体の合成：
３−クロロ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン（化合物３３ａ）および６−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン（化合物３３ｂ）
【化１０３】
0005550352.tif 000136
４−メチル−３，６−ジクロロピリダジン（０．３０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、４−フルオロベンジル亜鉛ブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（７．３６ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱気し、５０℃で一夜撹拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３および水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜４０％）で粗生成物を精製して、３−クロロ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン（１０ａ）と６−クロロ−３−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン（１０ｂ）（０．２８ｇ、６４％）の１．７８：１比混合物を得る。 m/z=237.03 [M+1].
【０２３５】
３−クロロ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５−ジメチル−ピリダジン（化合物３４）
【化１０４】
0005550352.tif 000137
上記化合物３３ａおよび３３ｂと同様のプロトコルに準じて、化合物３４を製造する。
【０２３６】
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（化合物３５）
【化１０５】
0005550352.tif 000138
ヒドラジン（３９２μＬ、１３．１ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）およびＨＯＡｃ（２ｍｌ）溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間還流し、次いで室温に冷却し、濾過によって沈殿を回収し、水で洗浄し、真空オーブン下で乾燥させて、２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（化合物１０ｄ）（２．０９ｇ、９５．７％）を得る。m/z=167.05 [M+1]
【０２３７】
１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（化合物３６）
【化１０６】
0005550352.tif 000139
２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−フタラジン−１，４−ジオン（２．０９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）懸濁液を１時間還流し、冷却し、氷に注ぐ。濾過によって沈殿を回収し、真空オーブン下で乾燥させて、１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（２）（２．２３ｇ、８７．３％）を得る。
HRMS: m/z=203.0139 [M+1]
【０２３８】
１−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（化合物３７）
【化１０７】
0005550352.tif 000140
１，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（０．５０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、４−フルオロ−ベンジル亜鉛クロライド（ＴＨＦ中０．５Ｍ）（６．４０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を脱気し、５０℃で一夜撹拌する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３および水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜４０％）で粗生成物を精製して、１−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（化合物１０ｆ）（０．５１ｇ、３０％）を得る。m/z =277.11 [M+1]
【０２３９】
２，３−ジヒドロフタラジン−１，４（５Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物３８）
【化１０８】
0005550352.tif 000141
冷却器を備えた丸底フラスコ中で、イソベンゾフラン−１，３（４Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の４５ｍＬ  トルエン懸濁液を還流温度で加熱し、ヒドラジン水和物（１．６３ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を還流温度で２時間加熱した。混合物を濾過して、表題化合物の白色固体を得た（４．２ｇ、収率：９１％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 5.63 (br, 2H), 2.81 (br, 4H)
MS (m/z, MH+): 実測値 165.1 計算値 165.06
【０２４０】
１，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロフタラジン（化合物３９）
【化１０９】
0005550352.tif 000142
２，３−ジヒドロフタラジン−１，４（５Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のホスホロオキシドクロライド（３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）懸濁液を、一定窒素流量下で２時間、還流温度で加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨ６に調節し、濾過によって沈殿を単離した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製して、白色固体を得た（６００ｍｇ、収率：４９％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): d = 6.73-6.67 (m, 1 H), 6.59-6.54 (m, 1H), 2.93-2.91 (m, 2H), 2.56-2.51 (m, 2H)
MS (m/z, MH+): 実測値 201.1 計算値 200.99
【０２４１】
Ｎ−ベンジル−１−（３，６−ジクロロ−５−メチルピリダジン−４−イル）メタンアミン（化合物４０）
【化１１０】
0005550352.tif 000143
冷却器を備えた丸底フラスコ中で、３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジン（５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）四塩化炭素（１０ｍｌ）溶液に、撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（２．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に３００Ｗ光を継続的に照射し、５時間還流した。形成したスクシミドを濾過し、濾液を濃縮して、４−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロ−５−メチルピリダジンを褐色固体として得た。４−（ブロモメチル）−３，６−ジクロロ−５−メチルピリダジン（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ベンジルアミン（１８８μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３２６μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して褐色油状物を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の生成物を含む分画を合併し、濃縮して表題化合物を油状固体として得た（４３０ｍｇ、収率：５４％（２工程））。
MS (m/z, MH+): 実測値 282.2 計算値 282.05
【０２４２】
４，５−ビス（ブロモメチル）−３，６−ジクロロピリダジン（化合物４１）
【化１１１】
0005550352.tif 000144
冷却器を備えた丸底フラスコ中で、３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジン（３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素  ５６ｍＬ溶液に、撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．１ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（２７．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に３００Ｗ光を継続的に照射し、１６時間還流した。形成したスクシミドを濾過し、濾液を濃縮して、粗物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で混合物を精製して、明黄色固体を得た（３ｇ、収率：５３％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): 4.61 (s, 4 H)
MS (m/z, MH+): 実測値 335.0 計算値 334.8
【０２４３】
１，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（化合物４２）
【化１１２】
0005550352.tif 000145
４，５−ビス（ブロモメチル）−３，６−ジクロロピリダジン（８００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  無水ＴＨＦ懸濁液に、炭酸ナトリウム（５０７ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムアイオダイド（８８．３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に２０ｍＬ  ＴＨＦ中４−メチルベンジルアミン（０．３１ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を２時間滴下した。反応混合物を７０℃で８時間加熱し、濃縮した。粗物質をＤＣＭに溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で混合物を精製して、オフホワイト色固体を得た（３００ｍｇ、収率：４１％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): 7.28-7.25 (m, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)
MS (m/z, MH+): 実測値 310.4 計算値 310.04
【０２４４】
１，４−ジクロロ−６−イソプロピル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン（化合物４３）
【化１１３】
0005550352.tif 000146
４，５−ビス（ブロモメチル）−３，６−ジクロロピリダジン（７００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の６６ｍＬ  無水ＴＨＦ懸濁液に、炭酸ナトリウム（４４３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムアイオダイド（７７．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１０ｍＬ  ＴＨＦ中イソプロピルアミン（０．１８ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を２時間滴下した。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭに溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗油状物を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０−８０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で混合物を精製して、オフホワイト色固体を得た（２８０ｍｇ、収率：４７％）（３００ｍｇ、収率：４１％）。
MS (m/z, MH+): 実測値 230.2 計算値 230.02
【０２４５】
実施例８４〜９３の合成：
実施例８４：４−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリルおよび実施例８５：４−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化１１４】
0005550352.tif 000147
化合物３３ａと３３ｂ混合物（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）溶液に、１−［５−シアノ］−ピリド−２−イル］−ピペラジン（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とよびＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加える。マイクロウェーブ中で、混合物を２１０℃で６０分間加熱する。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜７０％）で粗生成物を精製して、４−｛４−［６−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（実施例８４）（３５ｍｇ、２７％）と４−｛４−［６−（４−フルオロ−ベンジル）−５−メチル−ピリダジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ベンゾニトリル（実施例８５）（１１ｍｇ、８％）を得る。
【０２４６】
実施例８４：ＨＲマス： m/z =389.1871 [M+1]. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.25 (3H, s), 3.25 (4H, m), 3.80 (3H, m), 4.12 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.13 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.90 (1H, d), 8.52 (1H, s).
実施例８５：ＨＲマス： m/z =389.1877 [M+1]. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.15 (3H, s), 3.67 (4H, m), 3.82 (3H, m), 4.15 (2H, s), 6.98 (1H, d), 7.09 (3H, m), 7.19 (2H, m), 7.90 (1H, d), 8.52 (1H, s).
【０２４７】
アミンによる塩化物のアミノ化によって実施例８６〜９３ａを得る一般プロトコル
ＸＩａとＸＩｂ混合物（０．３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）溶液に、置換ピペラジン（０．４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加える。マイクロウェーブシンセサイザー中で、混合物を２１０℃で６０分間加熱する。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜７０％）で粗生成物を精製して、位置異性化合物ＩｈとＩｊを得る。
【０２４８】
実施例８６−９３ａ：次の表（表７）は、上記の通りアミノ化によって製造した実施例化合物を列挙する：
表７
【表３３】
0005550352.tif 000148
【表３４】
0005550352.tif 000149
【表３５】
0005550352.tif 000150
【表３６】
0005550352.tif 000151
【０２４９】
実施例９３ｂ：４−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（phthalzin）−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化１１５】
0005550352.tif 000152
１−クロロ−４−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（化合物１０ｆ）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍｌ）溶液に、１−［５−シアノ］−ピリド−２−イル］−ピペリジン（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加える。マイクロウェーブ中で混合物を２１０℃で６０分間加熱する。混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１０％〜７０％）で粗生成物を精製して、４−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−フタラジン（phthalzin）−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル（実施例９３ｂ）（５５ｍｇ、８９％）を得る。
ＨＲマス： m/z =429.2206 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 2.61 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.62 (2H, m), 3.22 (4H, m), 3.81 (4H, m), 4.13 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.13 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.88 (1H, d), 8.52 (1H, s)
【０２５０】
実施例９３ｃ：６−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−イル］−ピペラジン−１−イル｝−ニコチノニトリル
【化１１６】
0005550352.tif 000153
実施例９３ｂの合成方法に準じて、４，５，６，７−テトラヒドロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオンに代えて５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオンから出発して、実施例９３ｃを製造した。
ＨＲマス： m/z = 415.2040 [M+1].
1H-NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ = 1.95 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.82 (2H, m), 3.48 (4H, m), 3.82 (4H, m), 4.15 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.87 (2H, m), 7.12 (2H, m), 7.68 (1H, d), 8.29 (1H, s).
【０２５１】
実施例２４０：４−ベンジル−１−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロフタラジン
【化１１７】
0005550352.tif 000154
1H NMR (400MHz, CDCl3): 8.40 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1H, J = 2.0 Hz, 9.1 Hz), 7.29-7.24 (m, 2 H), 7.19-7.17 (m, 3 H), 7.02 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.53-6.51 (m, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.54-2.47 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H)
MS (m/z, MH+): 実測値 452.2062 計算値 452.2062
【０２５２】
実施例２４１：Ｎ−ベンジル−１−（６−ベンジル−５−メチル−３−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−イル）メタンアミン
【化１１８】
0005550352.tif 000155
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 8.87 (b, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, 9.1 Hz), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.97 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.31 (br, 4H), 4.17 (br, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 4H), 2.27 (s, 3H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 533.2645 計算値 533.2641
【０２５３】
実施例２４２：Ｎ−ベンジル−１−（３−ベンジル−５−メチル−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリダジン−４−イル）メタンアミン
【化１１９】
0005550352.tif 000156
MS (m/z, MH+): 実測値 533.7 計算値 533.26
【０２５４】
実施例２４３：１−ベンジル−６−（４−メトキシベンジル）−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【化１２０】
0005550352.tif 000157
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.43 (s, 1 H), 7.82 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 7.63-7.52 (m, 5 H), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.98 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 6.90-6.87 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 11 H), 3.51-3.49 (m, 4H)
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 561.2572 計算値 561.2590
【０２５５】
実施例２４４：１−ベンジル−６−イソプロピル−４−（４−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン
【化１２１】
0005550352.tif 000158
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.46 (s, 1 H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (dt, 1 H, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.30 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24-7.21 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 4.74 (p, 1H, J = 6.5 Hz), 4.25 (s, 2H), 4.03-4.02 (m, 4H), 3.94-3.93 (m, 4H), 1.54 (d, 6H, J = 6.6 Hz)
HRMS (m/z, MH+): 実測値 481.2320 計算値 481.2328
【０２５６】
フロ［２，３−ｄ］−ピリダジンおよびイミダゾ［４，５−ｄ］−ピリダジン
スキーム５ａは、式ＩｍとＩｎの化合物を合成する一般合成スキームを示す。塩基の存在下で置換フロ［２，３−ｄ］−ピリダジンおよびイミダゾ［４，５−ｄ］−ピリダジンＸＶをアミンとアミンとを反応させて、中間体ＸＶＩａおよびＸＶＩｂを形成することができる。パラジウム触媒下で有機亜鉛反応剤とクロスカップリングさせて化合物Ｉｍ、ｎを得て、クロマトグラフィーでこれらの位置異性体に分離することができる。
スキーム５ａ：
【化１２２】
0005550352.tif 000159
【０２５７】
中間体の合成：
フラン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（化合物４４）
【化１２３】
0005550352.tif 000160
フラン−２，３−ジカルボン酸（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させる。この溶液に塩化チオニル（１．４ｍＬ、１９．２２ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌し続ける。Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）を加えて反応をクエンチし、真空下でＭｅＯＨを除去する。さらにＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、真空下で濃縮して、さらに精製することなく表題化合物を得る（６５０ｍｇ、５５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H).
【０２５８】
５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン（化合物４５）
【化１２４】
0005550352.tif 000161
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１．４６ｍＬ、水中５５％）にフラン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．６ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を５〜６時間、還流温度に加熱する。冷却し、真空下で濃縮すると、スラリーが生じる。さらにＨ２Ｏで該物質を希釈し、沈殿を濾過する。さらなるＨ２Ｏで洗浄する。フィルターから丸底フラスコに物質を写し、ＨＣｌ（７．２ｍＬ、水中２Ｎ）を加える。反応混合物を４時間、還流温度に加熱する。冷却し、沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄して、さらに精製することなく表題化合物を得る（９３０ｍｇ、７０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br. s., 1.7 H), 8.21 (d, J=1.89 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 3.42 (br. s., 1.65 H).
【０２５９】
４，７−ジクロロ−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン（化合物４６）
【化１２５】
0005550352.tif 000162
ピリジン（１．８ｍｌ）とＰＯＣｌ３（１８ｍｌ）に５，６−ジヒドロ−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン（９３０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を混合する。反応混合物を４時間、還流温度に加熱する。真空下で濃縮する。粘稠溶液を氷に注ぐ。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０−８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（５７７ｍｇ、５０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=2.15 Hz, 1 H).
【０２６０】
５，６−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン（化合物４７）
【化１２６】
0005550352.tif 000163
ヒドラジン（６００ｍｇ、１８．８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（５９２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を混合する。反応混合物を３０分間１１５℃に加熱する。冷却し、生じた沈殿を濾取する。さらなる水で洗浄する。沈殿とヒドラジン（１．３８ｍｌ）を混合し、４時間還流する。反応混合物を氷水に注ぎ、ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ２に調節する。新たに生じた沈殿を濾過して単離して、表題生成物を得る（２９３ｍｇ、６０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (br. s., 1.47 H), 8.27 (s, 1 H), 3.37 (br. s., 6.2 2H).
【０２６１】
４，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物４８）
【化１２７】
0005550352.tif 000164
ＰＯＣｌ３（２８ｍｌ）とジメチルアミン（１ｍｌ）に５，６−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン−４，７−ジオン（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を混合する。反応混合物を１６時間、還流温度に加熱する。真空下で過剰のＰＯＣｌ３を除去し、氷浴で内部温度が５℃を超えないようにして、シロップ状混合物をＨ２Ｏ（４５ｍｌ）に注ぐ。室温で１時間撹拌し、濾過によって沈殿を単離する。Ｈ２Ｏで洗浄して表題化合物を得る（８３０ｍｇ、６７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (br. s., 0.75 H), 8.87 (s, 1 H).
【０２６２】
７−クロロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フロ［２，３−ｄ］ピリダジンおよび４−クロロ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン（化合物４９ａおよび４９ｂ）
【化１２８】
0005550352.tif 000165
１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）に４，７−ジクロロ−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合する。反応混合物を７０時間８０℃に加熱する。真空下でジオキサンを濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製して、表題化合物の位置異性体混合物（６０：４０）を得る（２１０ｍｇ、４１％）。
【０２６３】
７−クロロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（化合物５０）
【化１２９】
0005550352.tif 000166
トリエチルアミン（２７０μＬ）、ジオキサン（２ｍｌ）および１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に４，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を混合する。反応混合物を７０時間８０℃に加熱する。真空下で濃縮してジオキサンを除去する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で残渣を精製して、表題化合物を得る（１７６ｍｇ、５７％）。
【０２６４】
実施例２４５〜２４７の合成：
実施例２４５：７−ベンジル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン
【化１３０】
0005550352.tif 000167
７−クロロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フロ［２，３−ｄ］ピリダジンおよび４−クロロ−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン（２１０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）にベンジル亜鉛ブロマイド（６．７５ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（３１．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を混合する。反応物を４０時間８０℃に加熱する。Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で残渣を精製して、表題化合物の混合物を得る。ＨＰＬＣ（３０％アイソクラチックＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント、ギ酸のモディファイヤー（０．１％）を含む）を用いてこの混合物を分離して、両表題化合物を得る（１６．９ｍｇ、７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.84 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 7.39 - 7.33 (m, 1 H), 7.32 - 7.24 (m, 4 H), 7.19 (dd, J=6.80 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 3.89 - 3.81 (m, 8 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 440.1683 計算値 440.1698
【０２６５】
実施例２４６：４−ベンジル−７−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フロ［２，３−ｄ］ピリダジン
【化１３１】
0005550352.tif 000168
上記方法および分離方法によって、表題化合物も製造する（１７．９ｍｇ、７．４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.85 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 7.36 - 7.30 (m, 2 H), 7.27 (q, J=7.55, 7.55 Hz, 2 H), 7.18 (dd, J=7.18, 7.18 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.04 (d, J=9.06 Hz, 1 H), 4.37 (s, 2 H), 3.94 - 3.88 (m, 4 H), 3.88 - 3.81 (m, 4 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 440.1683 計算値 440.1698
【０２６６】
実施例２４７：７−ベンジル−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
【化１３２】
0005550352.tif 000169
７−クロロ−４−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン（１４９ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ベンジル亜鉛ブロマイド（９．３４ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、４．６７ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０（２３ｍｇ、０．０２０）。反応混合物を３２時間８０℃に加熱する。Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで生成物を抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、真空下で濃縮する。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（６０−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで流す）で残渣を精製して、表題化合物を得る（１２．１ｍｇ、７％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.40 - 8.35 (m, 1 H), 8.30 - 8.27 (m, 1 H), 7.74 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1 H), 7.34 - 7.29 (m, 2 H), 7.28 - 7.22 (m, 2 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 6.94 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.21 - 4.15 (m, 4 H), 3.90 - 3.84 (m, 4 H).
HR-MS (m/z, MH+): 実測値 440.1799 計算値 440.1811
【０２６７】
インドール
スキーム６は、式Ｉｏの化合物を製造するための一般合成スキームを示す。置換インドールＸＶＩＩは、例えばアシル化剤、アリール化剤またはアルキル化剤と反応させて、中間体ＸＶＩＩＩを形成することができる。塩基性条件下でのインドール−窒素とアルキル化剤の反応によって、実施例Ｉｏを得る。
スキーム６
【化１３３】
0005550352.tif 000170
【０２６８】
中間体の合成：
３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（化合物６３）
【化１３４】
0005550352.tif 000171
３ｍｌ  ＤＭＦに３−シアノ−安息香酸（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いでＨＢＴＵ（０．２８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（０．０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加える。反応物をＲＴで３時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニタリングする。減圧下で有機溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュカラム（溶離剤としてヘプタンと酢酸エチル）によって残渣を精製する。
LC/MS: 方法１、保持時間=1.21 分, M+1 = 330.1(C21H19N3O).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.9-7.5(m, 9H), 3.2(m, 1H), 1.4-1.2(m, 8H).
【０２６９】
４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］−ビピリジニル（化合物６４）
【化１３５】
0005550352.tif 000172
１０ｍＬ  ＤＭＦに３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を懸濁し、６０℃に加熱する。Ｋ２ＣＯ３と５−トリフルオロメチル−２−クロロピリジン（０．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１時間撹拌する。濾過によってＫ２ＣＯ３を除去し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム（ヘプタンと酢酸エチルを溶離剤として用いる）で精製する。
LC/MS: 方法８、保持時間 = 1.13分, M+1 = 346.2 (C19H18N3F3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.35(s, 1H), 7.72(t, 1H), 7.59( t, 1H), 7.33(t, 3H), 7.09(q, 1H), 7.00(t, 1H), 6.93(d, 1H), 4.60(b, 2H),3.20-3.00(m, 3H), 2.18(d, 2H), 1.82-1.71(m, 2H).
【０２７０】
実施例９４〜１０５の合成：
実施例９４：３−｛４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ピペリジン−１−カルボニル｝−ベンゾ−ニトリル
【化１３６】
0005550352.tif 000173
２ｍＬ  ＴＨＦに３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル（０．０８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いで２ｍＬ  ５０％  ＮａＯＨ、０．２ｍＬ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＭｅＯＨ中１．０Ｍ）、４−フルオロ−臭化ベンジル（０．０５５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。層を分離し、減圧下で有機溶媒を除去し、シリカゲルフラッシュカラム（溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルを使用）で精製する。
LC/MS: 方法８、保持時間 = 1.24分, M+1=438.2 (C28H24N3O).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.60(m, 5H), 7.20-6.90(m, 8H), 5.30(s, 2H), 3.40-3.00(m, 4H), 2.20(m, 1H), 1.4-1.2(m, 4H).
【０２７１】
実施例９５：４−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−［１，２］−ビピリジニル
【化１３７】
0005550352.tif 000174
３ｍＬ  ＴＨＦに４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２］−ビピリジニル（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いで３ｍＬ  ５０％  ＮａＯＨ、０．３ｍＬ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＭｅＯＨ中１．０Ｍ）および４−フルオロ−臭化ベンジル（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。層を分離し、減圧下で有機溶媒を除去する。シリカゲルフラッシュカラム（溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルを使用）で残渣を精製する。
LC/MS: 方法８、保持時間 = 1.77分, M+1= 454.2 (C26H23N3F4).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.90-7.60(m, 5H), 7.20-6.90(m, 8H), 5.30(s, 2H), 3.40-3.00(m, 4H), 2.20(m, 1H), 1.4-1.2(m, 4H).
【０２７２】
インドールをアルキル化して実施例９６〜１０５を得る一般プロトコル
３ｍＬ  ＴＨＦにインドールＸＩＩＩ（０．４４ｍｍｏｌ）を溶解させ、次いで３ｍＬ  ５０％  ＮａＯＨ、０．３ｍＬ  テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＭｅＯＨ中１．０Ｍ）および臭化ベンジル（０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌する。層を分離し、減圧下で有機溶媒を濃縮する。シリカゲルフラッシュカラム（溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルを使用）で残渣を精製する。
【０２７３】
実施例９６−１０５：次の表（表８）は、上記アルキル化によって製造した実施例化合物を列挙する：
表８
【表３７】
0005550352.tif 000175
【表３８】
0005550352.tif 000176
【表３９】
0005550352.tif 000177
【表４０】
0005550352.tif 000178
【表４１】
0005550352.tif 000179
【０２７４】
生物学的活性
ＴＭＨｈ１２細胞のレポータージーンアッセイ（ＲＧＡ）を用いて本化合物の活性を評価した。Ｇｌｉ−ルシフェラーゼ活性の拮抗作用についてのＩＣ５０は、１ｎＭの親和性でＳｍｏと結合し、Ｈｈ経路を活性化する小分子アゴニストの存在下で濃度漸増的に測定した（Frank-Kamenetsky et al 2002, Journal of Biology 1, 10.1-10.19）。アゴニスト用量が増加するにつれＧｌｉ−ｌｕｃのＩＣ５０上昇を示すスクリーニング由来の化合物は、Ｓｍｏと直接相互作用し得る（Ｓｍｏと同じ結合部位で拮抗するか、またはアゴニストによって誘導されるＳｍｏの活性コンホメーション状態と試験アンタゴニストによって誘導される不活性状態間の拮抗作用による）。確認試験において、多くのＳｍｏの小分子アンタゴニストが「ＩＣ５０シフト」動態を示す。
【０２７５】
表９は、異なる濃度（１ｎＭおよび２５ｎＭ）のＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄの小アゴニスト存在下で測定したアゴニストのＩＣ５０を列挙している（Frank-Kamenetsky et al 2002, Journal of Biology 1, 10.1-10.19）。
Ｓｍｏ結合アッセイは、化合物競合についての放射線標識化ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄアゴニストを用いて実施した。表９は、マウスおよびヒトＳｍｏｏｔｈｅｎｄレセプターのフィルター結合フォーマットで測定したＳｍｏｏｔｈｅｎｄの小分子アゴニストの置換についてのＩＣ５０を列挙している。
【０２７６】
表９
【表４２】
0005550352.tif 000180
【表４３】
0005550352.tif 000181
【表４４】
0005550352.tif 000182
【表４５】
0005550352.tif 000183
【表４６】
0005550352.tif 000184
【表４７】
0005550352.tif 000185
【表４８】
0005550352.tif 000186
【表４９】
0005550352.tif 000187
【表５０】
0005550352.tif 000188
【表５１】
0005550352.tif 000189
【０２７７】
上記態様は本発明の範囲および精神を説明するために記載している。本明細書の記載によって、他の態様および例が当業者にとって明らかとなる。これらの他の態様および例は、本発明の範囲に含まれる。したがって、本発明は、添付した特許請求の範囲のみに限定されるべきではない。