(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）、（Ｉａａ）、（Ｉａｂ）、（Ｉａｄ）および（Ｉａｅ）、
【化１】
0005433573.tif 000032
0005433573.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２もしくはテトラゾリルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルは、１から３つのハロで置換されていてもよい、
Ｒ３は、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５もしくはＣＯＮ（Ｒ５）２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールもしくは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、
Ｒ４は、１から８つのハロもしくはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ５）２、アリールもしくはヘテロアリールであり、
各Ｒ５は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキルであり、
Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり、
各Ｗは、独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲｅもしくはＣＲｅＲｆであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２もしくはＣＲｃＲｄであり、
Ｚは、ＯもしくはＮＲ６であり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４つのヘテロ原子を有する５から７員の飽和または未飽和非芳香族環を意味し、
Ｍは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールで置換されていてもよい、および１つのＯもしくはＳ原子または１つのＮＨもしくはＮＣ１−６アルキル基を含有していてもよい、およびＣ３−７シクロアルキル基へスピロ縮合していてもよい、および３から８員環（環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有していてもよい。）へ縮合していてもよいＣ４−１２アルキレン、Ｃ４−１２アルケニレンもしくはＣ４−１２アルキニレンであり、
ｎは、０、１、もしくは２であり、
Ｄ１はＣであり、およびＤ２はＮであり、および破線は二重結合を表し、
またはＤ１はＮであり、およびＤ２はＣＨであり、および破線は一重結合を表し、
環Ｃは、ＮおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環であり、ならびに
環Ｄは、１または２つのＮ原子を含有していてもよい５または６員環である）、
および
式（Ｉｂ）および（Ｉｂａ）、
【化２】
0005433573.tif 000034
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭは、前記のとおりであり、
Ｄ１およびＤ２の一方はＣＨであり、ならびにＤ１およびＤ２の他方はＮであり、ならびに
環Ｃは、ＮおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環である）、
からなる群から選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ｎは、独立して０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５またはＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２であり、Ｒ５は請求項１に規定したとおりである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ２−６アルケニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、ハロ、ＯＲ５もしくはＣ１−６アルキル（Ｒ５は、請求項１に規定したとおりである。）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｗは、独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮ（Ｒ５）２（Ｒ５は請求項１に規定したとおりである。）である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＺはＯであり、ＹはＣ＝Ｏであり、およびＸはＯまたはＮＲｅ（Ｒｅは請求項１に規定したとおりである。）である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｍは、Ｃ１−６アルキルもしくは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてもよく、および１つのＯもしくはＳ基または１つのＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含有していてもよい、および３から８員環の炭素環へ縮合していてもよいＣ４−１０アルキレン、Ｃ４−１０アルケニレンまたはＣ４−１０アルキニレンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１７，１９，２１（２６），２８−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２，２１−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１０，１２，１２−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ［１，５，８，１０］オキサトリアザシクロノナデシノ［１９，１８−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｚ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１０，１２，１２−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−デカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ［１，５，８，１０］オキサトリアザシクロノナデシノ［１９，１８−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１０，１２，１２−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５−ドデカヒドロ−２Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ［１，５，８，１０］オキサトリアザシクロノナデシノ［１９，１８−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＲ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−１９，２１−エテノ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−１０−カルボキサミド、
（３ａＳ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＳ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−５，８−ジオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２２，２３，２４，２４ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ−１９，２１−エテノ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−１０−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２０−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２０−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１−フルオロ−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１，２５−ジメトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２１，２５−ジメトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２６−エトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２５−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０１８，２３．０２４，２８］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１，２３，２５，２８−オクタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１７，１９，２１（２６），２８−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２６−トリアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２１（２５），２７−ペンタエン−５−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノチエノ［３’，２’：５，６］ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノチエノ［３’，２’：５，６］ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノチエノ［３’，２’：５，６］ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノチエノ［３’，２’：５，６］ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド、
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２４−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノチエノ［３’，２’：５，６］ピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド、
（４Ｅ，１３Ｓ，１６Ｓ，１８Ｒ）−１３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，８，８−トリメチル−１１，１４−ジオキソ−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１７，１８−デカヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１５，１８−メタノ−１０，１９−ジオキサ−２ａ，１２，１５，２０−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロイコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−カルボキサミド、
（１３Ｓ，１６Ｓ，１８Ｒ）−１３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，８，８−トリメチル−１１，１４−ジオキソ−４，５，６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１７，１８−デカヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１５，１８−メタノ−１０，１９−ジオキサ−２ａ，１２，１５，２０−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロイコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−カルボキサミド、
（４Ｅ，１２Ｓ，１５Ｓ，１７Ｒ）−１２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，７，７−トリメチル−１０，１３−ジオキソ−３，６，７，８，１０，１１，１２，１３，１６，１７−デカヒドロ−１５Ｈ−１４，１７−メタノ−９，１８−ジオキサ−２ａ，１１，１４，１９−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１５−カルボキサミド、
（４Ｅ，１４Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，９，９−トリメチル−１２，１５−ジオキソ−３，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１８，１９−ドデカヒドロ−１７Ｈ−１６，１９−メタノ−１１，２０−ジオキサ−２ａ，１３，１６，２１−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロヘニコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボキサミド、
（４Ｅ，１４Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，１１−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１８，１９−ドデカヒドロ−３Ｈ，１７Ｈ−１６，１９−メタノ−２０−オキサ−２ａ，１１，１３，１６，２１−ペンタアザベンゾ［ｇ］シクロヘニコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボキサミド、
（１４Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，９，９−トリメチル−１２，１５−ジオキソ−３，４，５，６，７，８，９，１０，１２，１３，１４，１５，１８，１９−テトラデカヒドロ−１７Ｈ−１６，１９−メタノ−１１，２０−ジオキサ−２ａ，１３，１６，２１−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロヘニコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボキサミド、
（１４Ｓ，１７Ｓ，１９Ｒ）−１４−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，１１−ジメチル−１２，１５−ジオキソ−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１８，１９−テトラデカヒドロ−３Ｈ，１７Ｈ−１６，１９−メタノ−２０−オキサ−２ａ，１１，１３，１６，２１−ペンタアザベンゾ［ｇ］シクロヘニコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−カルボキサミド、
（１２Ｓ，１５Ｓ，１７Ｒ）−１２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１，７，７−トリメチル−１０，１３−ジオキソ−３，４，５，６，７，８，１０，１１，１２，１３，１６，１７−ドデカヒドロ−１５Ｈ−１４，１７−メタノ−９，１８−ジオキサ−２ａ，１１，１４，１９−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１５−カルボキサミド、
（４Ｅ，１３Ｓ，１６Ｓ，１８Ｒ）−１３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２２−メトキシ−１，８，８−トリメチル−１１，１４−ジオキソ−６，７，８，９，１１，１２，１３，１４，１７，１８−デカヒドロ−３Ｈ，１６Ｈ−１５，１８−メタノ−１０，１９−ジオキサ−２ａ，１２，１５，２０−テトラアザベンゾ［ｇ］シクロイコサ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２６−エトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２５−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０１８，２３．０２４，２８］トリアコンタ−１（２７），１７，１９，２１，２３，２５，２８−ヘプタエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド、
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミドから選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害薬として有用である大環状化合物、これらの合成、およびＨＣＶ感染症を治療または予防するためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界人口の２から１５％であると推定される相当に多数の感染者において、例えば肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患を引き起こす重大な健康問題である。世界保健機関（ＷＨＯ）によると、世界中には１億７千万人を超える感染者が存在しており、少なくとも３から４百万人の人々が毎年感染している。いったん感染すると、約２０％の人々からはウイルスが除去されるが、残りの人々には生涯を通してＨＣＶが残留する。慢性的感染者の１０から２０％は、最終的には肝臓を破壊する肝硬変または癌を発生する。ウイルス疾患は、汚染した血液および血液製剤、汚染した注射針によって非経口的に、または性的に、ならびに感染した母親もしくは保菌者の母親から彼らの子孫へ垂直に感染させられる。
【０００３】
ＨＣＶ感染症に対する現在の治療法は、組換えインターフェロンα単独またはヌクレオシドアナログであるリバビリンと併用する免疫療法に限定されており、臨床的有用性が制限されている。さらに、ＨＣＶのための確立されたワクチンは存在しない。この結果として、慢性ＨＣＶ感染症を効果的に治療する改良された治療薬に対する緊急の必要がある。
【０００４】
メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む、数種のウイルスによりコードされた酵素は、治療的介入のための推定標的である。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに局在しており、ＮＳ３／４Ａ部位での細胞内開裂ならびにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部での下流細胞内処理に責任を負っているので、重要な薬物標的であると考えられる。以前の研究は、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する際の活性の程度を示している、米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８、およびＵＳ２００４／００２２９７７６において考察されたヘキサペプチドならびにトリペプチドなどのペプチドのクラスを同定した。
【０００５】
本発明の目的は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対して活性を示すさらなる化合物を提供することである。
【０００６】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す大環状化合物は、既に公開国際特許出願ＷＯ２００６／１１９０６１、ＷＯ２００７／０１５８５５、およびＷＯ２００７／０１６４４１（全部がＭｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．）に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／１１９０６１号
【特許文献５】国際公開第２００７／０１５８５５号
【特許文献６】国際公開第２００７／０１６４４１号
【発明の概要】
【０００８】
従って、１つの態様では、式（Ｉ）、
【０００９】
【化１】
0005433573.tif 000002
（式中、
ｍは、０、１、２もしくは３であり、
ｎは、０、１、もしくは２であり、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２もしくはテトラゾリルであり、
Ｒａは、Ｃ２−６アルキレン−Ｒ２であり、
Ｒｂは、水素であり、
またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ２で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を形成し、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルもしくはＣ３−８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニルもしくはシクロアルキルは、１から３つのハロで置換されていてもよい、
Ｒ３は、ハロ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−６アルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、ＮＨＣＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５もしくはＣＯＮ（Ｒ５）２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールもしくは（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔであり、
各Ｒ５は、独立して水素、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−８シクロアルキルであり、
各Ｗは、独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＣＯＲ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｚは、ＯもしくはＮＲ６であり、
Ｒ６は、水素もしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｙは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２もしくはＣＲｃＲｄであり、
Ｘは、Ｏ、ＮＲｅもしくはＣＲｅＲｆであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立して水素、ハロもしくはＣ１−６アルキルであり、
Ｍは、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、（ＣＨ２）０−３アリールで置換されていてもよい、および１つのＯもしくはＳ原子または１つのＮＨもしくはＮＣ１−６アルキル基を含有していてもよい、およびＣ３−７シクロアルキル基へスピロ縮合していてもよい、および３から８員環（前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有する。）へ縮合していてもよいＣ４−１２アルキレン、Ｃ４−１２アルケニレンもしくはＣ４−１２アルキニレンであり、
環Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４つのヘテロ原子を含有する８から１０員の縮合ヘテロ二環式環系であり、ヘテロ二環式環系の環の唯一の環は５もしくは６員環に縮合しており、前記環はＮ、ＯおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有していてよく、および
Ｒ４は、１から８つのハロもしくはＣ１−４アルキルで置換されていてもよいハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、オキソ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｎ（Ｒ５）２、アリールもしくはヘテロアリールである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００１０】
本発明の１つの実施形態では、ｍは、０または１である。
【００１１】
本発明のまた別の実施形態では、ｎは、０または１である。
【００１２】
また別の実施形態では、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５もしくはＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２（式中、Ｒ５は上記に規定したとおりである。）である。好ましくは、Ｒ１は、ＣＯＮＲ５ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は上記に規定したとおりである。）である。より好ましくは、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は上記に規定したとおりである。）である。詳細には、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ３−８シクロアルキルである。より詳細には、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２−Ｃ３−６シクロアルキルである。最も詳細には、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピルである。
【００１３】
また別の実施形態では、Ｒａは、Ｃ２−５アルキレン−Ｒ２（式中、Ｒ２は上記に規定したとおりである。）である。好ましくは、Ｒａは、Ｃ２−４アルキレン−Ｒ２（式中、Ｒ２は１から３つのハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。）である。より好ましくは、Ｒａは、Ｃ２−３アルキレン−Ｒ２（式中、Ｒ２は１から３つのフルオロもしくはクロロで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである。）である。最も好ましくは、Ｒａは、エチレン−Ｒ２（式中、Ｒ２は１から３つのフルオロで置換されていてもよいＣ１−２アルキルである。）である。詳細には、Ｒａは、エチレン−Ｒ２（式中、Ｒ２は、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチルである。）である。
【００１４】
また別の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ２（式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルである。）で置換されていてもよいＣ３−５シクロアルキル基を形成する。好ましくは、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルで置換されたＣ３−４シクロアルキル基を形成する。より好ましくは、ＲａおよびＲｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、−ＣＨ＝ＣＨ２で置換されたシクロプロピル基を形成する。
【００１５】
また別の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ＯＲ５もしくはＣ１−６アルキル（式中、Ｒ５は、上記に規定したとおりである。）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、または（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルまたは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである。最も好ましくは、Ｒ３は、Ｃ３−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。詳細には、Ｒ３は、ｎブチル、ｔブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００１６】
また別の実施形態では、各Ｗは、独立してハロ、ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＯ２Ｒ５、またはＣＯＮ（Ｒ５）２（式中、Ｒ５は上記に規定したとおりである。）である。好ましくは、各Ｗは、独立してハロ、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはＣＦ３である。より好ましくは、各Ｗは、独立してＯＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルである。最も好ましくは、Ｗは、ＯＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルキルである。詳細には、Ｗは、メトキシまたはメチルである。
【００１７】
また別の実施形態では、Ｚは、Ｏである。
【００１８】
また別の実施形態では、Ｙは、Ｃ＝Ｏである。
【００１９】
また別の実施形態では、Ｘは、ＯまたはＮＲｅ（式中、Ｒｅは、上記に規定したとおりである。）である。好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮＣ１−４アルキルである。より好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮＣ１−２アルキルである。最も好ましくは、Ｘは、ＯまたはＮＣＨ３である。
【００２０】
また別の実施形態では、Ｍは、Ｃ１−６アルキルもしくは（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてもよい、および１つのＯもしくはＳ基または１つのＮＨもしくはＮＣ１−４アルキル基を含有していてもよい、および３から８員環の炭素環へ縮合していてもよいＣ４−１０アルキレン、Ｃ４−１０アルケニレンまたはＣ４−１０アルキニレンである。好ましくは、Ｍは、Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい、およびＣ３−６シクロアルキルに縮合していてもよいＣ５−８アルキレンまたはＣ５−８アルケニレンである。より好ましくは、Ｍは、Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい、およびＣ５−６シクロアルキルに縮合していてもよいＣ５−８アルキレンまたはＣ５−８アルケニレンである。最も好ましくは、Ｍは、メチルで置換されていてもよい、およびシクロペンチルに縮合していてもよいＣ５−８アルキレンまたはＣ５−８アルケニレンである。適切なＭ基の例は、オクチレン、
【００２１】
【化２】
0005433573.tif 000003
である。
【００２２】
また別の実施形態では、Ａは、ＮおよびＯから選択される１から３つのヘテロ原子を含有する９から１０員の縮合ヘテロ二環式環系であり、ヘテロ二環式環系の環の唯一の環は５または６員環に縮合しており、前記環はＮおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有していてよく、および前記環はＲ４（式中、Ｒ４は、上記に規定したとおりである。）で置換されていてもよい。好ましくは、Ａは１または２つのＮ原子を含有する９から１０員の縮合ヘテロ二環式環系であり、前記ヘテロ二環式環系の環の唯一の環は５または６員環に縮合しており、環は１つのＳ原子または２つのＮ原子を含有していてよく、および環はＲ４（式中、Ｒ４は、上記に規定したとおりである。）で置換されていてもよい。Ｒ４で置換されていてもよい適切なＡ基の例は、
【００２３】
【化３】
0005433573.tif 000004
である。
【００２４】
また別の実施形態では、Ｒ４が存在する場合は、Ｒ４は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３−８シクロアルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮまたはフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシまたはＣＮである。詳細には、Ｒ４は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシまたはＣＮである。
【００２５】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉａ）、
【００２６】
【化４】
0005433573.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭは、式（Ｉ）に関連して規定したとおりであり、
Ｄ１はＣであり、Ｄ２はＮであり、破線は二重結合を表し、
またはＤ１はＮであり、Ｄ２はＣＨであり、破線は一重結合を表し、
環Ｃは、ＮおよびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環であり、および
環Ｄは、１もしくは２つのＮ原子を含有していてもよい５または６員環である。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００２７】
好ましくは、環Ｃは、１もしくは２つのＮ原子または１つのＳ原子を含有していてもよい５または６員環である。適切なＣ基の例は、フェニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、チエニルおよびイミダゾリルである。好ましくは、環Ｄは、１つのＮ原子を含有していてもよい５または６員環である。適切なＤ基の例は、フェニルおよびピロリルである。
【００２８】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉａａ）、
【００２９】
【化５】
0005433573.tif 000006
（式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、ｎ、Ｘ、Ｍ、Ｄ１、Ｄ２、環Ｃおよび環Ｄは、式（Ｉａ）に関連して規定したとおりである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３０】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉａｂ）、
【００３１】
【化６】
0005433573.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｍおよび環Ｃは、式（Ｉａ）に関連して規定したとおりである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３２】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉａｄ）、
【００３３】
【化７】
0005433573.tif 000008
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｍおよび環Ｃは、式（Ｉａ）に関連して規定したとおりである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３４】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉａｅ）、
【００３５】
【化８】
0005433573.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｍおよび環Ｃは、式（Ｉａ）に関連して規定したとおりである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３６】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉｂ）、
【００３７】
【化９】
0005433573.tif 000010
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＭは、式（Ｉ）に関連して規定したとおりであり、
Ｄ１およびＤ２の一方はＣＨであり、Ｄ１およびＤ２の他方はＮであり、および
環Ｃは、ＮおよびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有していてもよい５または６員環である。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００３８】
好ましくは、環Ｃは、１つのＮまたはＳ原子を含有していてもよい５または６員環である。適切なＣ基の例は、フェニルである。
【００３９】
本発明のまた別の実施形態では、式（Ｉｂａ）、
【００４０】
【化１０】
0005433573.tif 000011
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｍおよび環Ｃは、式（Ｉｂ）に関連して規定したとおりである。）の化合物またはこの医薬的に許容される塩が提供される。
【００４１】
式（Ｉ）または任意の置換基において何らかの変量が２回以上出現する場合は、各出現時の定義は、他の出現毎の定義とは無関係である。
【００４２】
本明細書で使用する１つの基または基の一部としての用語「アルキル」は、規定範囲内の数の炭素原子を有する任意の直鎖状または分枝鎖アルキル基を意味する。従って例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、エチルおよびメチルの全部を意味する。また別の例として「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【００４３】
用語「アルコキシ」は、規定範囲内の数の炭素原子を有し、酸素架橋を通して結合された任意の直鎖状または分枝鎖アルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００４４】
１つの基もしくは基の一部としての用語「アルケニル」は、鎖に沿って任意の地点で出現してよい少なくとも１つの二重結合を含有し、および規定範囲内の数の炭素原子を有する任意の直鎖状または分枝鎖アルキル基を意味する。Ｅ形およびＺ形は、適切であればどちらも含まれる。適切なアルケニル基の例には、ビニル、アリル、ブテニルおよびペンテニルが含まれる。
【００４５】
１つの基もしくは基の一部としての用語「アルキニル」は、鎖に沿って任意の地点で出現してよい少なくとも１つの三重結合を含有し、および規定範囲内の数の炭素原子を有する任意の直鎖状または分枝鎖アルキル基を意味する。適切なアルケニル基の例には、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルが含まれる。
【００４６】
用語「シクロアルキル」は、規定範囲内の炭素原子数を有する任意の環状アルキル環を意味する。適切なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００４７】
１つの基もしくは基の一部としての用語「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」は、これらが二価である場合、即ち２つの原子で結合している場合は、各々「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」基を意味する。
【００４８】
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（または、各々フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと呼ばれる。）を意味する。
【００４９】
１つの基もしくは基の一部としての用語「アリール」は、芳香族炭素環を意味する。適切なアリール基の例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５０】
１つの基もしくは基の一部としての用語「Ｈｅｔ」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４つのヘテロ原子を有する５から７員の飽和または未飽和非芳香族環を意味する。
【００５１】
１つの基もしくは基の一部としての用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４つのヘテロ原子を含有する５から１０員のヘテロ芳香族環系を意味する。このような基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、キノリルおよびイソキノリルが含まれる。
【００５２】
反対のことを明示的に記載しない限り、本明細書で言及する全ての範囲は包括的である。例えば、「１から３つのヘテロ原子」を含有すると記載したヘテロアリール環は、この環が１、２、または３つのヘテロ原子を含有する可能性があることを意味する。
【００５３】
１つの化合物もしくは基が「置換されていてもよい」と記載される場合は、１つ以上の置換基が存在してよい。さらに、任意の置換基はこれらが直接的もしくは結合基を通して様々な方法で置換する化合物もしくは基に結合されていてよく、結合基の例は、アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、ウレア、チオウレアおよびウレタンである。適切に、任意の置換基はこれ自体が他の置換基によって置換されてよく、後者の置換基は前者の置換基へ直接的に、または例えば上記に例示したような結合基を通して結合されている。
【００５４】
本発明の範囲内の特定の化合物には、下記の実施例および表に名称を記載した化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。
【００５５】
医学において使用するためには、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩である。しかし、その他の塩は、本発明による化合物またはこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の調製において有用な場合がある。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、例えば本発明の化合物の溶液を、例えば塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合する工程によって形成できる酸付加塩が含まれる。アミン基の塩は、さらにまたこのアミノ窒素原子が例えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル成分などの適切な有機基を有している第４級アンモニウム塩を含んでいてよい。さらに、本発明の化合物が酸性成分を有している場合は、これらの適切な医薬的に許容される塩は、例えばナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩、および例えばカルシウムまたはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などの金属塩を含むことができる。
【００５６】
これらの塩は、従来型手段によって、例えば遊離塩基形の生成物を１当量以上の適切な酸と、この塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中で、または真空中もしくは凍結乾燥によって、または適切なイオン交換樹脂上で現在ある塩のアニオンをまた別のアニオンと交換する工程によって除去される水などの溶媒中で反応させる工程によって形成することができる。
【００５７】
本発明は、この範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含んでいる。一般に、このようなプロドラッグは、生体内で式（Ｉ）の必要な化合物へ容易に変換可能である式（Ｉ）の化合物の官能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来型方法は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５の中に記載されている。
【００５８】
プロドラッグは、活性薬剤を遊離させるために身体内での変換を必要とする、および親薬物分子より改良された送達特性を有する、生物活性物質（「親薬物」または「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であってよい。生体内での変換は、例えば、カルボン酸、リン酸、もしくは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解、または感受性官能基の還元もしくは酸化などの代謝プロセスの結果であってよい。
【００５９】
本発明は、この範囲内に上記の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物およびこれらの塩、例えば水化物を含んでいる。
【００６０】
本発明は、この範囲内に式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、および互変異性体をさらに含んでいる。このような異性体およびこれらの混合物は全てが本発明の範囲内に含まれると理解されたい。
【００６１】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｃ）、
【００６２】
【化１１】
0005433573.tif 000012
に示した立体化学構造を有する。
【００６３】
本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩をさらに提供する。
【００６４】
本発明は、ヒトもしくは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療または予防する際に使用するための式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩をさらに提供する。
【００６５】
また別の態様では、本発明は、ヒトもしくは動物におけるＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療または予防するための薬剤を製造するための、上記に規定した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩の使用をさらに提供する。
【００６６】
本発明のさらなる態様は、医薬的に許容される担体と結び付けた、上記に規定した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、所定の投与方法に依存して、任意の適切な形態にあってよい。本組成物は、例えば経口投与用の錠剤、カプセル剤もしくは液剤、または非経口投与用の液剤もしくは懸濁剤の形態にあってよい。
【００６７】
本医薬組成物は、例えば抗ウイルス剤などのウイルス感染症を治療するための１つ以上の他の物質、または例えばα−、β−もしくはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤をさらに含んでいてもよい。
【００６８】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する、および／またはＣ型肝炎ウイルスに起因する疾患を治療もしくは予防する方法であって、この状態に罹患しているヒトもしくは動物（好ましくは哺乳動物）被験者へ、治療もしくは予防有効量の上記の医薬組成物もしくは上記の式（Ｉ）の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。「有効量」は、被験者にとっての利点を引き起こすため、または少なくとも被験者の状態における変化を引き起こすために十分な量を意味する。
【００６９】
本明細書で使用する用語「被験者」（または本明細書では「患者」と呼ばれる。）は、治療、観察または実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７０】
本化合物が投与される用量率は、利用される特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、併用薬、特定の状態の重症度および治療を受ける宿主を含む様々な要素に依存する。適切な用量レベルは、２から５回以上の経口投与を用いた場合に、およそ０．０２から５または１０ｇ／日であってよい。例えば、１日当たり１から３回で本化合物１０から５０ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与が適切である。適切な数値は、日常的試験によって選択できる。本化合物は、単独で、または同時もしくは連続的いずれかで他の治療と併用して投与されてよい。例えば、本化合物は、当業者には公知である有効量の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤またはワクチンと併用して投与されてよい。本化合物は、経口、静脈内、経皮および皮下を含む任意の適切な経路によって投与されてよい。本化合物は、適切な部位へ直接的に、または例えば所定のタイプの細胞などの特定部位を標的とする様式で投与されてよい。適切な標的法は、既に公知である。
【００７１】
本発明の追加の態様は、医薬組成物を調製する方法であって、上記の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはこの医薬的に許容される塩を、１つ以上の医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体、および／または１つ以上の他の治療的もしくは予防的活性剤と混合する工程を含む方法を提供する。
【００７２】
上述したように、本発明は、本発明の化合物を１つ以上の治療薬と併用してＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する、ＨＣＶ複製を阻害する、またはＨＣＶ感染症を予防もしくは治療する方法、ならびに本発明の化合物と、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節剤、および抗感染症薬からなる群から選択される１つ以上の治療薬とを含む医薬組成物にさらに関する。このようなＨＣＶに対して活性な治療薬には、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロン−β、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α（ペグインターフェロン−α）、インターフェロン−αおよびリバビリンの併用、ペグインターフェロン−αおよびリバビリンの併用、インターフェロン−αおよびリボビリンの併用、ならびにペグインターフェロン−αおよびレボビリンの併用が含まれる。インターフェロン−αには、インターフェロン−α２ａ（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ（ニュージャージー州ナットレー）から入手できるＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、インターフェロン−α２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（ニュージャージー州ケニルワース）から入手できるＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロン−α２ｂ（Ｐｅｇｌｎｔｒｏｎ（商標））、組換えコンセンサスインターフェロン（例えば、インターフェロンアルファコン−１）、および精製インターフェロン−α生成物が含まれる。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンは、商標名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンに類似する免疫調節活性が証明されているリバビリンのＬ−エナンチオマーである。ビラミジンは、ＷＯ０１／６０３７９（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）に開示されたリバビリンのアナログを表している。本発明の方法によると、併用の個々の成分は、治療の経過中の相違する時点において個別に、または分割もしくは単一併用形で同時に投与することができる。
【００７３】
ＨＣＶ感染症を治療するためには、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である物質と併用して投与することもできる。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤は、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＧＢ２３３７２６２、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２、およびＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，３２３，１８０の中に開示されている。
【００７４】
リバビリン、レボビリン、およびビラミジンは、細胞内酵素であるイノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害によってグアニンヌクレオチドの細胞内プールを変調させることによって、これらの抗ＨＣＶ作用を発揮することができる。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤を発見するためのまた別の有用な標的を表している。このため、本発明の化合物は、ＷＯ９７／４１２１１およびＷＯ０１／００６２２（Ｖｅｒｔｅｘ）の中で開示されている例えばＶＸ−４９７などのＩＭＰＤＨの阻害剤、ＷＯ００／２５７８０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）において開示されているようなまた別のＩＭＰＤＨ阻害剤、またはミコフェノール酸モフェチルとの併用で投与することもできる［例えば、Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ．４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）を参照されたい。］。
【００７５】
ＨＣＶ感染症を治療するためには、本発明の化合物は、抗ウイルス薬であるアマンタジン（１−アミノアダマンタン）と併用して投与することもできる［例えば、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．１２：１−３６（１９８３）を参照されたい。］。
【００７６】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症を治療するためには、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６：７６１１−７６１４（１９９５）；Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．３，４８０，６１３；ＷＯ０１／９０１２１；ＷＯ０１／９２２８２；ＷＯ０２／３２９２０；ＷＯ０４／００２９９９；ＷＯ０４／００３０００；およびＷＯ０４／００２４２２に開示された抗ウイルス性２’−Ｃ−分枝状リボヌクレオシドと併用することもできる。このような２’−Ｃ−分枝状リボヌクレオシドには、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン、および９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン、ならびにリボースＣ−２’、Ｃ−３’、およびＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル、および５’−ホスフェート誘導体の対応する置換されていてもよい環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれる。
【００７７】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症を治療するためには、例えばＷＯ０２／５１４２５（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．）、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０およびＷＯ０２／４８１６５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．）；ＷＯ０１／６８６６３（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）；Ｕ．Ｓ．２００２／００１９３６３；ＷＯ０２／１００４１５；ＷＯ０３／０２６５８９；ＷＯ０３／０２６６７５；ＷＯ０３／０９３２９０；ＵＳ２００３／０２３６２１６；ＵＳ２００４／０００６００７；ＷＯ０４／０１１４７８；ＷＯ０４／０１３３００；ＵＳ２００４／００６３６５８；およびＷＯ０４／０２８４８１に記載されたような、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシドと併用することもできる。
【００７８】
ＨＣＶ感染症を治療するためには、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である物質と併用して投与することもできる。併用療法として使用できるこのようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、ＷＯ０２／０５７２８７、ＵＳ６，７７７，３９５、ＷＯ０２／０５７４２５、ＵＳ２００４／００６７９０１、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８およびＷＯ２００４／００７５１２に開示されたものが含まれる。その他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）および２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（さらにＰｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．へ与えられたＷＯ２００５／００３１４７も参照されたい。）が含まれる。
【００７９】
本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症を治療するために、例えばＷＯ０１／７７０９１（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ０１／４７８８３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，ｉｎｃ．）；ＷＯ０２／０４４２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＷＯ０２／０６２４６、ＷＯ０３／０６２２１１、ＷＯ２００４／０８７７１４、ＷＯ２００４／１１０４４２、ＷＯ２００５／０３４９４１、ＷＯ２００５／０２３８１９、ＷＯ２００６／０２９９１２、ＷＯ２００６／００８５５６、ＷＯ２００６／０２７６２８、ＧＢ２４３０６２１、ＷＯ２００６／０４６０３０、ＷＯ２００６／０４６０３９、ＷＯ２００６／１１９９７５、ＷＯ２００７／０２８７８９およびＷＯ２００７／０２９０２９（全部がＩｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｏｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．ｐ．Ａ．）；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（詳細にはＪＴＫ００３）、およびＷＯ２００５／０８０３９９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．）；ＷＯ２００６／０２００８２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に開示されているものなどのＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤ならびにＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）と併用することもできる。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスをさらに提供する。
【００８１】
一般的プロセス（ａ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の酸を式（ＩＩＩ）、
【００８２】
【化１２】
0005433573.tif 000013
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは、式（Ｉ）に関連して規定したとおりである。）のアミンと結合させる工程によって調製することができる。この反応は、便宜的には、例えばＴＢＴＵまたはＨＡＴＵなどの結合試薬、およびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、溶媒中において実施される。適切な溶媒には、ＤＭＦおよびジクロロメタンが含まれる。
【００８３】
式（ＩＩ）（式中、Ｍは範囲内に４つ以上の炭素原子および１つ以上の二重結合を有する。）の化合物は、式（ＩＶ）、
【００８４】
【化１３】
0005433573.tif 000014
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｙ、Ｚおよび環Ａは式（Ｉ）に関連して規定されており、Ｐ１は、Ｃ１−６アルキル、例えばメチルであり、Ｘ’はＸの適切な前駆体またはＸと同一である。）のジエンの内部閉環によって調製することができる。この反応は、便宜的には、例えばＺｈａｎ触媒［ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム］などのメタセシス触媒の存在下で、好ましくは高温の、例えば１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中において実施される。結果として生じる環二重結合を水素化すると、さらなる式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。水素化は、好ましくはパラジウム炭素などの適切な触媒の存在下で、メタノール／酢酸エチル混合物などの適切な溶媒中で実施される。
【００８５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、当分野において周知であり、または例えば添付のスキームおよび実施例に記載した方法を使用して、または容易に明白であるまた別の方法によって当業者には周知の従来型方法によって調製することができる。
【００８６】
適切な方法のさらなる詳細は、添付のスキームおよび実施例の中に見いだせる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、当分野において周知の合成方法を使用して式（Ｉ）の他の化合物へ変換させることができる。
【００８７】
従って、例えば、式（Ｉ）（式中、Ｍは不飽和である。）の化合物は式（Ｉ）（式中、Ｍは、好ましくは例えばパラジウム炭素などの適切な触媒の存在下で、メタノール／酢酸エチル混合物などの適切な溶媒中において水素化によって飽和させられる。）の化合物に変換させることができる。
【００８８】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害およびＨＣＶによる感染症の予防もしくは治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、例えば輸血、体液交換、咬傷、偶発的針刺しなどの手段による過去の疑われるＨＣＶへの曝露後、または手術中の患者血液への曝露後のＨＣＶによる感染症を治療する際に有用である。
【００８９】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物についてのスクリーニングアッセイの調製およびこれらの実行において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物についての優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＣＶプロテアーゼへの他の抗ウイルス薬の結合部位を確定もしくは決定する際に有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的で販売される市販製剤である。
【００９０】
合成についての一般的説明
本発明の化合物は、以下の一般スキームに記載したように合成できる。
【００９１】
上記の化合物は、一般に、一般スキームに示したように、中心大環状環の形成、その後の精錬によって入手できる（Ｐ＝保護基、Ｑ＝離脱基）。
【００９２】
【化１４】
0005433573.tif 000015
【００９３】
同一の一般的アプローチを使用して、環Ｃが環Ｂではなく環Ｄへ結合される化合物を調製した。
【００９４】
式（Ａ）のための中間体を調製するための一般的方法は、スキーム２から３ａに示した。
【００９５】
【化１５】
0005433573.tif 000016
【００９６】
【化１６】
0005433573.tif 000017
【００９７】
【化１７】
0005433573.tif 000018
【００９８】
本発明の化合物への代替経路（スキーム４）は、適切な大環状前駆体からの環Ｃを構築することであった。このアプローチの例は、以下に例示する化合物の合成である。
【００９９】
【化１８】
0005433573.tif 000019
【０１００】
上記の合成順序のいずれかの間には、関与する分子のいずれかの上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要になる、および／または望ましい場合がある。これは、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９に記載された基などの従来型保護基によって達成できる。保護基は、当分野から公知の方法を用いて便宜的なその後の段階で取り除くことができる。
【０１０１】
本化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、当分野において公知のアッセイを用いて試験することができる。１つのこのようなアッセイは、以下に記載するようにＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。
【０１０２】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
ＮＳ３プロテアーゼＴＲＦアッセイは、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１％  ＰＥＧ  ８０００を含有するアッセイバッファ中において１００μＬの最終容量で実施された。ＮＳ３プロテアーゼは、１０から３０分間にわたり様々な濃度の阻害剤とともに前温置した。アッセイのためのペプチド基質は、Ａｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−［ＣＯＯ］−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２（式中、Ｅｕはユーロピウム標識基であり、Ａｂｕは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）とのエステル結合を結び付ける１−アミノブタン酸である。）である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、消光剤からの蛍光体の分離を引き起こし、結果として蛍光の増加を生じさせる。プロテアーゼの活性は、ＴＲＦペプチド基質（最終濃度、５０から１００ｎＭ）を加えることによって開始された。この反応は、５００ｍＭ  ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μＬを用いて室温で１時間後に消光させた。生成物の蛍光は、３４０ｎｍでの励起および６１５ｎｍでの発光を５０から４００μｓの遅延で用いてＶｉｃｔｏｒ  Ｖ２またはＦｕｓｉｏｎ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＬｉｆｅおよびＡｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のどちらかを用いて検出した。様々な酵素形の試験濃度は、１０から３０のシグナル対バックグラウンド比を用いて選択した。阻害定数は、４パラメータ当てはめ法を用いて引き出した。
【０１０３】
本発明の化合物は、ＴＲＦアッセイにおいて＜１０μＭの活性を示して活性であった。
【０１０４】
また別の適切なアッセイは、以下に記載するように細胞レプリコンもしくはｒｈｅｐｌｉｓａアッセイである。
【０１０５】
セルベースのＨＣＶ複製アッセイ
サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定性で維持する細胞クローンは、Ｌｏｈｍａｎｎら、（１９９９）（ＥＭＢＬ（欧州分子生物学研究所）遺伝子銀行第ＡＪ２４２６５２号）によって記載されたＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ｗｔと同一のＲＮＡレプリコンを用いてＨｕｈ−７細胞に核酸移入する工程と、その後に硫酸ネオマイシン（Ｇ４１８）を用いた選択によって入手した。ウイルス複製は、抗ＮＳ３モノクローナル抗体１０Ｅ５／２４（国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１に記載されている。）を用いた９６ウエルのマイクロタイタープレート中で増殖させた細胞上で直接的に実施するＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｅｌｌ−ＥＬＩＳＡ）によってＮＳ３タンパク質の発現を測定する工程によって監視した。細胞は、９６ウエルプレート内へＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  ０．１ｍＬの最終用量で１０４ｃｅｌｌｓ／ウエルの密度で播種した。平板培養の２時間後、３倍濃度の阻害剤を含有するＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ  ５０μＬを加え、細胞を９６時間にわたり温置し、次に氷温イソプロパノールを用いて１０分間にわたり固定した。各状態は、２回ずつ試験し、計算のためには平均吸光度値を使用した。細胞は、ＰＢＳを用いて２回洗浄し、ＰＢＳ中の５％脱脂粉乳＋０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％  ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）を用いて遮断し、次に乳汁／ＰＢＳＴＳ中に希釈した１０Ｅ５／２４モノクローナル抗体とともに４℃で温置した。ＰＢＳＴＳを用いて５回洗浄した後、細胞は室温で３時間にわたり、乳汁／ＰＢＳＴＳ中に希釈したアルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に共役結合させたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧとともに温置した。再び上記のように洗浄した後、反応はｎ−ニトロフェニルホスフェート二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）を用いて展開させ、間隔をあけて４０５／６２０ｎｍの吸光度で読み取った。計算のために、本発明者らは、阻害剤を含めずに温置したサンプルが１から１．５からなる吸光度値を有するデータセットを使用した。ＮＳ３の発現を５０％減少させる阻害剤濃度（ＩＣ５０）は、このデータをＨｉｌｌ方程式へ当てはめることによって計算した。
【０１０６】
阻害率＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
（式中、
Ａｉ＝指示した阻害剤濃度が補給されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【０１０７】
Ａ０＝阻害剤を含めずに温置されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
【０１０８】
ｂ＝同一マイクロタイタープレート内で同一密度で平板培養され、阻害剤を含めずに温置されたＨｕｈ−７細胞の吸光度値。
【０１０９】
ｎ＝Ｈｉｌｌ係数。
【０１１０】
本発明の化合物は、セルベースＨＣＶ複製アッセイにおいて＜５０μＭ、および詳細には＜５μＭの活性を示して活性であった。
【０１１１】
このようなアッセイのその他の例は、例えば国際特許出願ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、最も好ましくは１μＭ未満、特に１００ｎＭ未満、およびより特に５０ｎＭ未満のＫｉを有する。
【０１１２】
下記の実施例は、本発明およびこの実践を例示するために役立つ。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、３００から６００ＭＨｚの（報告された）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＭシリーズの分光計上で記録した。非交換性プロトン（および視認できる場合は交換性プロトン）に対応するシグナルの化学シフト（δ）は、テトラメチルシランに比較してｐｐｍ（百万分の１）で記録し、参照として残留溶媒ピークを用いて測定する。シグナルは、次の順に表作成する。多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、広帯域、およびこれらの組み合わせ）；ヘルツ（Ｈｚ）での結合定数；プロトン数。質量スペクトル（ＭＳ）データは、陰（ＥＳ−）もしくは陽（ＥＳ＋）イオン化モードで作動するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ  １００、またはＷａｔｅｒｓ  ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＱ上で入手し、結果は電荷対質量比（ｍ／ｚ）として報告されている。調製規模のＨＰＬＣ分離は、２５２５ポンプモジュール、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ検出器、および２７６７収集モジュールを組み込んでいるＦｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｉｎｘソフトウエアを装備したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓシステム上、またはＳｈｉｍａｄｚｕ実験システム上で実施した。
【０１１４】
Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０３（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ、ＲＣ−３０３、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）
【０１１５】
【化１９】
0005433573.tif 000020
【０１１６】
略語の一覧
ＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブロシルクロリド    ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ    ジクロロエタン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ    トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ    ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ｈ    時間
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ    臭化水素酸
ＨＣｌ    塩酸
ＨＯＡｃ    酢酸
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ    水酸化リチウム
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分間
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ    水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ    水酸化アンモニウム
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−ピロリドン
Ｎｌｅ    ノルロイシン
Ｐｄ／Ｃ    パラジウム炭素
ＰｈＭｅ    トルエン
ＰＰｈ３    トリフェニルホスフィン
ＲＴ    室温
ＴＢＡＦ    テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＴＵ  Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１１７】
中間体の合成
中間体Ａの調製
【０１１８】
【表１】
0005433573.tif 000021
【０１１９】
中間体Ａ３：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート
水素化容器にｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミン］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）カルバメート（１６４ｇ、０．５０ｍｏｌ）および５％  Ｒｕ／Ｃ（無水、７．５重量％、１２．４ｇ）のメタノール（１，０００ｍＬ）スラリーを装填し、攪拌した。この容器を窒素（２０ｐｓｉｇ）下に配置し、大気圧へ３回排気させて残留酸素を除去した。次にこの溶液を水素（５０ｐｓｉｇ）下に置いた。２０時間後、この容器を大気圧へ排気させた。次に反応スラリーを反応液から移し、ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｋ（３４ｇ、１００ｍＬ  ＭｅＯＨを用いて湿潤させた）に通して濾過すると、透明な淡褐色溶液が得られた。ｓｏｌｋａ  ｆｌｏｋはＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）を用いてすすぎ洗いした。結合メタノール溶液を減圧下で濃縮すると、白色固体として粗生成物（１５３ｇ）が得られた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中でスラリー化し、４０℃へ加温し、３０分間熟成させた。次にこの溶液を播種し、３０分間熟成させ、ヘプタン（５００ｍＬ）を添加漏斗によって３０分間かけて加えた。部分的に結晶化させた固体を室温へ冷却させ、一晩熟成させ、その後に追加のヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。１時間後、追加のヘプタン（２５０ｍＬ）を添加漏斗によって加え、白色スラリーを１時間にわたり熟成させた。この溶液を濾過し、固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、４：１）ですすぎ洗いし、減圧下で乾燥させると、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（１２５．９ｇ）が得られた。
【０１２０】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド（中間体Ａ３）
ＤＣＭ（１、２００ｍＬ）中の上記の工程１からの生成物（９２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、１０分間にわたりこの溶液にＨＣｌを通過させて起泡させ、冷却浴を除去し、この反応混合液を２時間にわたり攪拌した。この反応混合液に５分間にわたり窒素を通して起泡させ、揮発性物質を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（×３）により共沸させると、オフホワイトの粉末（７５ｇ）が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値＝２３３；実測値、２３３
【０１２１】
中間体Ｂの調製
中間体Ｂ１：Ｎ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ（ミリモル））の溶液へ０℃でカルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温へ加温し、３０分間攪拌した。次にＬ−ノルロイシンメチルエステルヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合液を５０℃へ加熱し、１５分間攪拌した。冷却した後、反応混合液をＥｔ２Ｏで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶出、１０から９０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、透明油として２．１ｇ（７４％）のメチルＮ−［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネートが得られた。
【０１２２】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルＮ−［（ペント−４−エニルオキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシネート（８．５０ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ３へ酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）を用いて抽出した。結合したＥｔＯＡｃ層を水５０ｍＬ、食塩液５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると、透明油として標題化合物７．０９ｇ（８８％）が得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］．
【０１２３】
中間体Ｂ２：（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
ジイソプロピルエチルアミン（９．８５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を０℃のジオキサン１６０ｍＬ中の４−ペンテン−１−オール（７．２２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（１１．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。結果として生じた白色懸濁液を０℃で５分間攪拌し、１時間かけて２５℃へ加温させた。この懸濁液は氷浴を用いて０℃へ冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（７６．２ｍＬ）およびＬ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２５℃へ加温し、１８時間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２へ塩基性化した。水層はＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次に６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約１へ酸性化した。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濃縮させると褐色油として化合物が得られた（１３．７ｇ、７３．９％（収率））。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４４［（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４についての計算値：２４４］．
【０１２４】
下記のカルバメート中間体（Ｂ３−Ｂ２４）は、適切なアミノ酸およびアルコールを用いることによって、（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−｛［（ペント−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸（Ｂ２）の調製について記載した化学反応を用いて調製した。塩基性基および酸性基を有する表１に記載の化合物は、遊離塩基または酸として表示および指名した。反応条件および精製条件に依存して、塩基性基を有する表１に記載の様々な化合物は、遊離塩基形もしくは塩形（例えばＨＣｌ塩）のいずれかとして、または遊離塩基形および塩形の両方で単離された。酸性基を有する表に記載の様々な化合物は、酸形もしくは塩形（例えばＮａ塩）のいずれかとして、または酸形および塩形の両方で単離された。
【０１２５】
【表２】
0005433573.tif 000022
0005433573.tif 000023
【０１２６】
中間体Ｂ２６：３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
工程１：メチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−メチルペント−４−エン−１−アミン（参考文献：Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；２；２０；２００４；３００６−３０１７）（２．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液にメチル３−メチル−Ｎ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリネート（参考文献：ＥＰ０  ４８６  ９４８  Ａ２）（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、真空中で溶媒を除去し、粗材料をシリカ上で精製すると（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７１．３
【０１２７】
工程２：Ｎ−｛［（１，１−ジメチルペント−４−エン−１−イル）アミノ）カルボニル］−Ｌ−バリン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の工程１からの生成物であるメチル３−メチル−Ｎ−｛［メチル（ペント−４−エン−１−イル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−バリネート（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍ水酸化リチウム（５６．０ｍＬ、１Ｍ溶液、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を５０℃の窒素下で１時間にわたり攪拌し、室温へ冷却させ、真空中でＴＨＦを除去した。次にＫＨＳＯ４水溶液を加え、この混合液をＤＣＭ（×３）で抽出した。結合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると無色油として表題化合物が得られた（２．９５ｇ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．３．
【０１２８】
【表３】
0005433573.tif 000024
【０１２９】
中間体Ｃの調製
中間体Ｃ１：８−ブロモ−９−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボニトリル
工程１：１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン
０℃へ冷却した濃ＨＣｌ（１．７Ｌ）中の４−ブロモ−３−メトキシアニリンの懸濁液（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）に水（２５０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１１．１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、温度を８℃未満に維持しながら緩徐に３０分間かけて加えた。２時間にわたり攪拌した後、生じた橙色溶液に、温度を８℃未満に維持しながら緩徐に３０分間かけて水（２５０ｍＬ）中のＫＩ（６１．６ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を室温へ加温し、さらに１．５時間攪拌した。次にこれを焼結ガラスウール製漏斗に通して濾過した。生じた固体をＥｔＯＡｃ（１．２Ｌ）中に溶解させ、水、０．５Ｎ  ＮａＯＨ、重亜硫酸ナトリウム水溶液および食塩液で洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、シリカパッドに通して濾過し、次に溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると（１００％  ヘキサン）、標題化合物が得られた。
【０１３０】
工程２：２−アミノ−４’−ブロモ−３’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル
工程１からの生成物である−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（７５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．０９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−４−シアノフェニル）ボロン酸ヒドロクロリド（３９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合液にＤＭＥ（１５ｍＬ）をＮ２雰囲気下で加えた。次にこれを１００℃へ加熱した。３６時間後、この粘性赤色懸濁液にＥｔＯＡｃおよび水を加えた。有機層を食塩液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ上で精製すると（勾配溶出、３から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、赤色油として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．１．
【０１３１】
工程３：８−ブロモ−９−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボニトリル
工程２からの生成物である２−アミノ−４’−ブロモ−３’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（３６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）にホスゲン（ＰｈＭｅ中の２０％溶液、５．９ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を加熱して２時間還流させた。次に溶媒を真空中で除去すると、粗４’−ブロモ−２−イソシアナト−３’−メトキシビフェニル−４−カルボニトリル（３９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）が得られたので、これをクロロベンゼン（４ｍＬ）中に取り上げた。この混合液に室温でＡｌＣｌ３（３１９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を加えると、グレーの沈降物が形成された。これを濾過によって単離し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．０．
【０１３２】
中間体Ｃ２：８−ブロモ−３，９−ジメトキシフェナントリジン−６（５Ｈ）−オン
工程１：４’−ブロモ−３’，４−ジメトキシ−２−ニトロビフェニル
−６０℃へ冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ヨード−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液へ臭化フェニルマグネシウム（１０．４ｍＬ、２５重量％、１９．７ｍｍｏｌ）を加えると、暗赤色溶液が得られた。次にボロン酸トリメチル（２．４ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間後、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）で消光させ、エーテルで抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると濃褐色油が得られたので、これをＤＣＭで滴定するとグレーの固体として（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ボロン酸が得られた。この材料の一部分（１．５７ｇ、８ｍｍｏｌ）を窒素下でＤＭＥ（１ｍＬ）および１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（Ｃ１、工程１）（２．５ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２．７３ｇ、１８ｍｍｏｌ）ならびテトラキスフェニルホスフィンパラジウム（０．９２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）中に取り上げた。次にこの混合液を１８時間にわたり１００℃へ加熱した。次にこの混合液を水およびＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、３から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色固体として標題化合物が得られた。
【０１３３】
工程２：４’−ブロモ−３’，４−ジメトキシビフェニル−２−アミン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の工程１からの生成物である４’−ブロモ−３’、４−ジメトキシ−２−ニトロビフェニル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１２ｍｏｌ、９．２４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）および鉄粉（４．４８ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間置いた後、この溶液を飽和ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、５から４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、橙色の泡として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０８．２．
【０１３４】
工程３：８−ブロモ−３，９−ジメトキシフェナントリジン−６（５Ｈ）−オン
標題化合物は、中間体Ｃ１の工程３によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．１．
【０１３５】
下記の中間体（Ｃ３からＣ６）は、工程２における適切なアミノボロン酸もしくはエステル（Ｃ１）または工程１におけるニトロボロン酸（Ｃ２）を利用することによって、８−ブロモ−９−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボニトリル（Ｃ１）もしくは８−ブロモ−３，９−ジメトキシフェナントリジン−６（５Ｈ）−オン（Ｃ２）の調製のために記載された化学反応を使用して調製した。
【０１３６】
塩基性基または酸性基を有する表１に記載の化合物は、遊離塩基または酸として表示および指名した。反応条件および精製条件に依存して、塩基性基を有する表１に記載の様々な化合物は、遊離塩基形もしくは塩形（例えばＨＣｌ塩）のいずれかとして、または遊離塩基形および塩形の両方で単離された。酸性基を有する表に記載の様々な化合物は、酸形もしくは塩形（例えばＮａ塩）のいずれかとして、または酸形および塩形の両方で単離された。
【０１３７】
【表４】
0005433573.tif 000025
【０１３８】
中間体Ｃ７：６−ブロモ−２−エトキシベンゾ［ｈ］キノリン−４−オール
工程１：エチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド
Ｅｔ２Ｏ（４．５ｍＬ）中のエチルシアノアセテート（５ｇ、４４．２ｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＨ（２．８４ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を加えた。次にＨＣｌ（ｇ）を０℃で１０分間にわたり溶液中へ起泡させた。次にこの混合液を室温へ加温し、一晩攪拌した。次にこの溶媒を真空中で除去すると白色粉末として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６０．３．
【０１３９】
工程２：エチル（３Ｅ）−３−［（４−ブロモ−１−ナフチル）イミノ］−３−エトキシプロパノエート
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の工程１からの生成物であるエチル３−エトキシ−３−イミノプロパノエートヒドロクロリド（５．２７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下で４−ブロモナフタレン−１−アミン（３．４２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を５分間にわたり超音波処理した後に室温で攪拌した。一晩の経過後、結果として生じた固体を濾過によって除去し、溶媒を真空中で除去した。次に粗生成物をシリカ上で精製すると（勾配溶出、０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１．
【０１４０】
工程３：６−ブロモ−２−エトキシベンゾ［ｈ］キノリン−４−オール
還流中のＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（５０ｍＬ）へＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（５０ｍＬ）中の工程２からの生成物であるエチル（３Ｅ）−３−［（４−ブロモ−１−ナフチル）イミノ］−３−エトキシプロパノエート（５．６１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を５分間にわたりこの温度で加熱し、次に室温へ冷却した。次にこの混合液をヘキサンで希釈し、結果として生じた固体を濾過によって除去した。この固体を追加のヘキサンで洗浄すると、褐色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．１．
【０１４１】
中間体Ｃ８：８−ブロモ−６−クロロ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン
工程１：エチル２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキシレート
−７８℃へ冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシレート（５．０２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液へＤＩＰＥＡ（２５．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフリック無水物（５．９８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次にこの混合液を室温へ加温し、一晩攪拌した。この反応液をクエン酸水溶液で消光し、追加の水で抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると（１００％  ＤＣＭ）、油として標題化合物が得られた。
【０１４２】
工程２：エチル２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキシレート
ジオキサン（１２５ｍＬ）中の工程１からの生成物であるエチル２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝シクロヘキス−１−エン−１−カルボキシレート（６．６５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（４．５６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３４６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．１５ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４６３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を一晩８０℃へ加熱した。次にこの溶液を室温へ冷却し、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（６．８６ｇ、２１．９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４８１ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．０９ｇ、６５．７ｍＭ）の混合液に加えた。次にこの混合液を一晩８０℃へ加熱した。次にこの混合液を室温へ冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて希釈し、食塩液およびＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると（１００％  ＤＣＭ）不純生成物が得られたので、これをシリカ上で再精製すると（勾配溶出、５から２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。
【０１４３】
工程３：８−ブロモ−９−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロフェナントリジン−６（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、および水（１２ｍＬ）中の工程２からの生成物であるエチル２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（０．５６５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を２４時間にわたり７０℃で攪拌した。室温へ冷却させた後、ＥｔＯＨおよびＴＨＦを真空中で除去し、水層をＥｔ２Ｏで洗浄した。次に濃ＨＣｌを用いてｐＨを１．４へ調節し、ＤＣＭを用いて２回抽出した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、真空中で溶媒を除去すると２−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）シクロヘキス−１−エン−１−カルボン酸が得られたのでこれをＰｈＭｅ（９．６ｍＬ）中に溶解させ、ＴＥＡ（０．９４ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（１．０４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間置いた後、この混合液をシリカパッドに通して濾過し、ＰｈＭｅで洗浄した。次にジフェニルメタン（１０ｍＬ）を加えＰｈＭｅを真空中で除去した。次に混合液を２時間にわたり２５０℃へ加熱し、室温へ冷却し、固体を濾過によって除去し、ヘキサンで洗浄すると、褐色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０７．９．
【０１４４】
工程４：８−ブロモ−６−クロロ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン
工程３からの生成物である８−ブロモ−９−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロフェナントリジン−６（２Ｈ）−オン（８８０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を３時間にわたり８０℃へ加熱した。次に過剰なＰＯＣｌ３を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを５へ調整した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。結果として生じた固体をエーテルで滴定すると、淡黄色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５．８．
【０１４５】
中間体Ｃ９：７−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］イソキノリン
標題化合物は、工程１におけるエチルシクロヘキサノン−２−カルボキシレートの代わりにメチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレートから出発して中間体Ｃ８のための方法によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．８．
【０１４６】
中間体Ｃ１０：３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール
参考文献：Ａｌａｚａｒｄら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９１，１，７２５−７２８
工程１：１−ニトロ−２−［２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル］ベンゼン
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．５５ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃でニトロエタン（２．８４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。結果として生じた溶液を２時間にわたり還流下で加熱し、次に冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。濾過および揮発性物質を除去すると残留物が得られるので、これをシリカゲル上で精製すると（勾配溶出、０から４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、油として標題化合物が得られた（２．３ｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
工程２：エチル４−メチル−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（１３１ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（６６ｍＬ）の混合液中の１−ニトロ−２−［２−ニトロプロプ−１−エン−１−イル］ベンゼン（４．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加したＤＢＵ（４．４５ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）およびエチルイソシアノアセテート（２．６７ｇ、２．５８ｍＬ）で処理した。結果として生じる溶液を１時間にわたり攪拌し、次に４時間にわたり７０℃へ加熱した。この混合液を冷却し、真空中で濃縮すると残留物が得られるので、これをＥｔＯＡｃおよびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）中に取り上げた。有機層を分離し、食塩液で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。濾過および溶媒除去により残留物が得られるので、これをシリカゲル上で精製すると（勾配溶出、０から４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、固体として標題化合物（３．２ｇ、５９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４８】
工程３：１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール
ＡｃＯＨ（１１７ｍＬ）中のエチル４−メチル−３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（３．２ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で鉄塵（６．５２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）により処理した。この反応混合液を３時間にわたり１００℃へ加熱した。白色沈降物を濾過によって除去し、濾液を濃縮すると残留物が得られるので、これをシリカゲル上で精製すると（勾配溶出、５０から１００％  ＭｅＯＨ／アセトン）、固体として標題化合物（２．０ｇ、８６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
工程４：３−アリル−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＮＭＰ（６０ｍＬ）の混合液中の１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール（１．２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液をＣｓ２ＣＯ３（２．９５ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）で処理した。臭化アリル（０．５２４ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を滴下し、結果として生じた混合液を１２時間にわたり４０℃で攪拌した。この混合液を冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）およびＥｔＯＡｃで消光させた。有機層を分離し、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液、食塩液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させた。濾過および揮発性物質の除去により残留物が得られるので、これをＥｔ２Ｏで滴定すると、固体として標題化合物（０．７８ｇ、５４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
中間体Ｃ１１：３−アリル−７−メトキシ−１−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］キノリン−４−オール
中間体Ｃ１０について記載した方法によって２−ニトロ−４−メトキシベンズアルデヒドから調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
中間体Ｃ１２：７−ブロモ−８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オール
工程１：３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の３：１混合液中の３−（ジヒドロキシボリル）チオフェン−２−カルボン酸（１．８９ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（３．０９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液をＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、２９．６）で処理した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびビフェニル−２−イル（ジシクロヘキシル）ホスフィン（２０７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を３時間にわたり９０℃で攪拌した。この混合液を冷却および濃縮し、残留物を０℃で１０％  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）およびＤＣＭの混合液に加えた。この混合液はＨＣｌ（６Ｎ）水溶液の添加によってｐＨ＝１へ酸性化し、固体沈降物を濾過によって収集し、低温Ｈ２ＯおよびＤＣＭで洗浄し、次に乾燥させると、標題化合物（２．２９ｇ、７４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１３，３１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
工程２：３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボニルアジド
ベンゼン（２８．５ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（２．２３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液をトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９８ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（１．９６ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合液を２０時間にわたり攪拌し、次に揮発性物質を除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶出液：トルエン）によって精製すると標題化合物（１．６３ｇ、６８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１０，３１２（Ｍ＋Ｈ−Ｎ２）＋．
【０１５３】
工程３：７−ブロモ−８−メトキシチエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−５−オール
３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボニルアジド（５３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液をジフェニルメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、攪拌し、温度を徐々に２７０℃へ上昇させた。攪拌を３時間にわたり継続し、次に混合液を２０℃へ冷却した。沈降物を濾過によって収集し、ジフェニルメタンおよびヘキサンで洗浄すると、標題化合物が得られた（４３１ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３１０，３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
【化２０】
0005433573.tif 000026
【０１５５】
実施例１
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド
工程１：（９Ｚ）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オンオキシム
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ塩酸ヒドロキシルアミン（５４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１時間にわたり還流させるために加熱した。次にこの溶媒を真空中で除去し、残留物へＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。次に固体を濾過して乾燥させると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７４．２．
【０１５６】
工程２：８−ブロモフェナントリジン−６−オール
工程１からの固体生成物である（９Ｚ）−２−ブロモ−９Ｈ−フルオレン−９−オンオキシム（１０６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）にポリリン酸（５ｇ）を加えた。次にこの混合液を２時間にわたり１８５℃へ加熱した。室温へ冷却させた後、水を加え、結果として生じた固体を濾過によって収集すると、標題化合物および位置異性体の３−ブロモフェナントリジン−６−オールの１：１混合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．２．
【０１５７】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ブロモフェナントリジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＮＭＰ（１．５ｍＬ）中の工程２からの生成物混合物（１７６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の溶液へ１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３７３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１８時間にわたり６０℃へ加熱し、水およびＥｔＯＡｃと混合した。有機層を食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、予想位置異性体との１：１混合物として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋＝４０１．２．
【０１５８】
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビニルフェナントリジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＰｈＭｅ（５ｍＬ）中の工程３からの生成物混合物（３２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の脱気溶液にビニルトリブチルスズ（０．２２５ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１８時間にわたり還流させるために加熱した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、５から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、予想位置異性体との１：１混合物として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋＝３４９．３．
【０１５９】
工程５：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（８−ビニルフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の工程４からの生成物混合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間にわたりＨＣｌ（ｇ）を起泡させた。さらに３０分間にわたり攪拌した後、溶媒を真空中で除去すると、メチル（４Ｒ）−４−［（８−ビニルフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートヒドロクロリドが得られたので、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り上げ、リンカー中間体Ｂ２０である（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で１８時間にわたり攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、予想位置異性体との１：１混合物として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２８．４．
【０１６０】
工程６：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキシレート
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の工程５からの混合物（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＺｈａｎ  １ｂ触媒（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を１８時間にわたり室温で攪拌した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、単一異性体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００．４．
【０１６１】
工程７：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程６からの生成物であるメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、４ｍｇ）を加えた。次にこの混合液をＨ２雰囲気（バルーン圧）下に置き、１８時間にわたり攪拌した。次に混合液を濾過し、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．４．
【０１６２】
工程８：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の工程７からの生成物であるメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を３０分間にわたり７０℃へ加熱し、次に１Ｎ  ＨＣｌを加えると塩基が中和された。次にこの混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Η）＋＝５８８．５．
【０１６３】
工程９：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程８からの生成物である（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液にアシルスルホンアミド中間体Ａ１（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびΗＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、混合液を逆相クロマトグラフィ（１００×３０ｍｍ、４０から９５％  ＡＣＮ／０．１５％  ＴＦＡ水溶液）により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８００．６．
【０１６４】
【化２１】
0005433573.tif 000027
【０１６５】
実施例２
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−３−シアノ−９−メトキシフェナントリジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の８−ブロモ−９−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボニトリル（Ｃ１）、８−ブロモ−９−メトキシ−６−オキソ−５，６−ジヒドロフェナントリジン−３−カルボニトリル（３５４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（５４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８７６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１８時間にわたり６０℃へ加熱し、水およびＥｔＯＡｃと混合した。有機層を食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋＝４５６．２．
【０１６６】
工程２：メチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−３−シアノ−９−メトキシフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の工程１からの生成物混合液１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−３−シアノ−９−メトキシフェナントリジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ｇ）を２０分間にわたり起泡させた。さらに３０分間にわたり攪拌した後、溶媒を真空中で除去すると、メチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−３−シアノ−９−メトキシフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートヒドロクロリドが得られたので、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り上げ、リンカー中間体Ｂ２１である（２Ｓ）−シクロペンチル（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸（２３４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３１４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１４９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で１８時間にわたり攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、０から１０％  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２１．４．
【０１６７】
工程３：メチル（４Ｒ）−４−［（３−シアノ−９−メトキシ−８−ビニルフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート
ＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中の工程２からの生成物混合物であるメチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−３−シアノ−９−メトキシフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート（４２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の脱気溶液にビニルトリブチルスズ（０．２０５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１８時間にわたり還流させるために加熱した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６９．３．
【０１６８】
工程４：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキシレート
ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の工程３からの混合物であるメチル（４Ｒ）−４−［（３−シアノ−９−メトキシ−８−ビニルフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート（３０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱気溶液にＺｈａｎ  １ｂ触媒（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を２時間にわたり７０℃で攪拌した。次にこの溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、１０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．４．
【０１６９】
工程５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の工程４からの生成物であるメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキシレート（２７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（１５５ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を３０分間にわたり６５℃へ加熱し、次に１Ｎ  ＨＣｌを加えると塩基が中和された。次にこの混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７．４．
【０１７０】
工程６：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］］キノリン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程５からの生成物である（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にアシルスルホンアミド中間体Ａ１（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびΗＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合液を逆相クロマトグラフィ（１００×３０ｍｍ、４０から９５％  ＡＣＮ／０．１５％  ＴＦＡ水溶液）により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３９．４．
【０１７１】
実施例３
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド
工程１：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸（実施例２、工程５、１３０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、１３ｍｇ）を加えた。次にこの混合液をＨ２雰囲気（バルーン圧）下に置き、２時間にわたり攪拌した。次に混合液を濾過し、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２９．４．
【０１７２】
工程２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−ビニルシクロプロピル）−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボキサミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程１からの生成物である（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２１−シアノ−７−シクロペンチル−２５−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノ［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にアシルスルホンアミド中間体Ａ１（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびΗＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合液を逆相クロマトグラフィ（１００×３０ｍｍ、４０から９５％  ＡＣＮ／０．１５％  ＴＦＡ水溶液）により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４１．６．
【０１７３】
実施例４
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボキサミド
【０１７４】
工程１：（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（６３９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ室温でＫＯｔＢｕ（８７３ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を加えた。温度を３２℃へ上昇させ、この反応液を３０分間攪拌した。この溶液を約１３℃へ冷却させ、中間体Ｃ８である８−ブロモ−６−クロロ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン（８２０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯスラリー８ｍＬ中へ５分間かけて加えた。氷浴を除去し、この混合液を１時間攪拌し続けた。この反応液をしっかりと攪拌したクエン酸水溶液（１５０ｍＬ）の混合液中へ消光させ、室温で３０分間攪拌し続けた。結果として生じた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ／ＫＨＳＯ４で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．９．
【０１７５】
工程２：エチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートヒドロクロリド
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の工程１からの生成物である（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（ｇ）を３０分間にわたり起泡させた。次に混合液を２日間にわたり室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４８．９．
【０１７６】
工程３：エチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネート
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の工程２からの生成物であるエチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートヒドロクロリド（４６６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液にリンカー中間体Ｂ２０である（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ））、ＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で１８時間攪拌し、次に混合液をクエン酸水溶液１２０ｍＬ中に注入した。生じた固体を濾過によって除去し、水で洗浄した。次に固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、２０から５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７２８．０．
【０１７７】
工程４：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボン酸
工程３からの生成物であるエチル（４Ｒ）−４−［（８−ブロモ−９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロフェナントリジン−６−イル）オキシ］−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−Ｌ−プロリネートを用いて、標題化合物を実施例２の工程６から８によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０．０．
【０１７８】
工程５：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボキサミド
工程４からの生成物である（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボン酸を用いて、標題化合物は実施例２の工程９によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３２．２．
【０１７９】
実施例５
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１７，１９，２１（２６），２８−ペンタエン−５−カルボキサミド
実施例４の工程４からの生成物である（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２７−トリアザペンタシクロ［１５．１０．２．１３，６．０２０，２８．０２１，２６］トリアコンタ−１（２７），１５，１７，１９，２１（２６），２８−ヘキサエン−５−カルボン酸を用いて、標題化合物を実施例３の工程１から２によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３４．２．
【０１８０】
以下の実施例は、実施例２および３に記載した方法に類似した方法を用いて、指示した適切な中間体Ａ、Ｂ、およびＣから出発して調製した。塩基性基および酸性基を有する表１に記載の化合物は、遊離塩基または酸として表示および指名した。反応条件および精製条件に依存して、塩基性基を有する表１に記載の様々な化合物は、遊離塩基形もしくは塩形（例えばＨＣｌ塩）のいずれかとして、または遊離塩基形および塩形の両方で単離された。酸性基を有する表に記載の様々な化合物は、酸形もしくは塩形（例えばＮａ塩）のいずれかとして、または酸形および塩形の両方で単離された。
【０１８１】
【表５】
0005433573.tif 000028
0005433573.tif 000029
0005433573.tif 000030
0005433573.tif 000031
【０１８２】
実施例３８
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド
工程１：６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
４−ブロモ−３−メトキシアニリン（１０ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびマロン酸（５．１５ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合液にＰＯＣｌ３（５．０７ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を強力に混合しながら加え、次にこれを１０５℃へ加熱した。５分後、反応液は強力に起泡し始め、最終的には硬い泡を形成し、加熱を１時間継続した。冷却した後、水（２００ｍＬ）を加え、この混合液を３０分間攪拌した。固体を濾別し、水で洗浄した。この固体に２Ｎ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ）を加え、攪拌を一晩継続した。残っている固体を濾過で取り除き、次にＥｔＯＨ（５ｍＬ）を濾液へ加え、次に塩基性層を濃ＨＣｌによりｐＨ２へ酸性化した。次に生じた固体を濾別し、水で洗浄した。次に固体をフラスコへ移し、残留水はＥｔＯＨ（２００ｍＬ×２）を取り除くことによって除去した。次に固体を高真空下で１５時間にわたり乾燥させると、オフホワイトの固体として標題化合物８．７５ｇ（６６％）が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７０．２．
【０１８３】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＮＭＰ（８６ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）および工程１からの生成物である６−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．４９ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の溶液へＮ２下でＣｓ２ＣＯ３（８．４２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を６０℃へ加熱した。６．５時間後、この反応液を水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および食塩液で抽出し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させた。次に溶媒を真空中で除去した。粗生成物（６．５ｇ）をシリカ上で精製すると（勾配溶出、０から１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、および次に０から５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物２．２６ｇ（５３％）が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３９７．３．
【０１８４】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＥｔＯＨ（４５．４ｍＬ）中の工程２からの生成物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ブロモ−７−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．２６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．９１３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９５０ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１時間にわたり還流させるために加熱した。ＥｔＯＨを真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。次に粗材料をシリカ上で精製すると（勾配溶出、０から５０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、標題化合物２．０ｇ（９９％）が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（（Ｍ−Ｂｏｃ）＋Ｈ）＋３４５．３．
【０１８５】
工程４：メチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートヒドロクロリド
工程３からの生成物である１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（２．０２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（ジオキサン中の４ｍｏｌ）（２２．７２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１．５時間後、溶媒を真空中で除去した。この残留物をＥｔ２Ｏ中に取り上げ、真空中で溶媒を除去すると、褐色固体として標題化合物１．７３（９９％）ｇが得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４５．４．
【０１８６】
工程５：メチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（７メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の工程４からの生成物であるメチル（４Ｒ）−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネートヒドロクロリド（０．８４ｇ、２．２０６ｍｍｏｌ）およびリンカーＢ２０である（２Ｓ）−シクロヘキシル（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）酢酸（０．６８９ｇ、２．３１６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．１５６ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０９０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間後、この反応が完了したので、１Ｎ  ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を水および食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると（勾配溶出、０から５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、依然としてＨＡＴＵ残留物を含有する材料１．６５ｇが得られた。これはＥｔＯＡｃおよび１Ｎ  ＨＣｌ（４×）、水（１×）および食塩液（１×）で材料を抽出することによって除去した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物１．１３ｇ（８２％）が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２４．６．
【０１８７】
工程６：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９，２０−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１９，２０−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
ＤＣＭ（５１６ｍＬ）中の工程５からの生成物であるメチル（４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（７−メトキシ−２−オキソ−６−ビニル−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）オキシ］−Ｌ−プロリネート（１．６１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の脱気（１５分間にわたるＮ２の気泡）溶液へＺｈａｎ  １ｂ触媒（０．１８９ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間にわたり室温で攪拌した後、８時間還流させると、変換が完了した。次にこの溶媒を真空中で除去し、生成物をシリカ上で精製すると（勾配溶出、０から５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、緑色がかった固体として標題化合物１．５３ｇ（９９％）が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９６．５．
【０１８８】
工程７：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９，２０−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１９，２０−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２５．７ｍＬ）中の工程６からの生成物であるメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９，２０−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１９，２０−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート（１．５３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液へＮ２下でＰｄ／Ｃ（０．１３７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの雰囲気をＨ２と交換し、この混合液を２日間攪拌した。この時点で、変換率は＜５０％であったので、Ｐｄ／Ｃ（０．１３７ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を２日間以上にわたり継続した。次にこの反応液をガラスウールに通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。この溶媒を真空中で除去すると褐色固体として標題化合物１．４２ｇ（９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ  ９．５，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ  １０．２５，７．５，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ  １２．０，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ  １０．０，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ  １１．０，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ  １０．５，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．０３（ｍ，８Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９８．５．
【０１８９】
工程８：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，１１−ジオキサ−６，９，２１−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１３，６．０２０，２４］ヘキサコサ−１（２４），１７，１９，２０，２２，２４−ヘキサエン−５−カルボキシレート
０℃へ冷却したＤＣＭ（６ｍＬ）中の工程７からの生成物であるメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９，２０−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１９，２０−ドデカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド［４，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシレート（２３６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．１６ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリフリック無水物（０．１ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、この反応液をエーテルで希釈し、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をシリカ上で精製すると（勾配溶出、２０から６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ７３０．１．
【０１９０】
工程９：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の工程８からの生成物であるメチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−２，１１−ジオキサ−６，９，２１−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１３，６．０２０，２４］ヘキサコサ−１（２４），１７，１９，２０，２２，２４−ヘキサエン−５−カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合液に２，２−ジメトキシエタンアミン（０．７５ｍＬ、６，９６ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１８時間にわたり１００℃へ加熱した。次に粗材料を逆相クロマトグラフィ（勾配溶出、０から１００％  ＣＨ３ＣＮ／０．０１５％  ＴＦＡ水溶液）によって精製すると、付加生成物であるメチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−２２−［（２，２−ジメトキシエチル）アミノ］−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１−トリアザテトラシクロ［１５．６．２．１３，６．０２０，２４］ヘキサコサ−１（２４），１７，１９，２０，２２，２４−ヘキサエン−５−カルボキシレートが得られたので、これをキシレン（８ｍＬ）および酢酸（２．１ｍＬ）中に取り上げ、１４０℃へ一晩加熱した。次に溶媒を真空中で除去し、粗材料を逆相クロマトグラフィ（勾配溶出、０から１００％  ＣＨ３ＣＮ／０．０１５％  ＴＦＡ水溶液）によって精製すると標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ６２１．１．
【０１９１】
工程１０：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の工程９からの生成物であるメチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（３９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を１時間にわたり５０℃へ加熱し、次に１Ｎ  ＨＣｌを加えると塩基が中和された。次にこの混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０７．１．
【０１９２】
工程１１：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の工程１０からの生成物である（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボン酸（７５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液にアシルスルホンアミド中間体Ａ１（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（７．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合液を逆相クロマトグラフィ（１００×３０ｍｍ、０から１００％  ＡＣＮ／０．１５％  ＴＦＡ水溶液）により直接精製すると、白色固体として標題化合物が得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８１９．２．
【０１９３】
実施例３９
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−１８−メトキシ−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド
標題化合物は、工程１１における中間体Ａ１の代わりに中間体Ａ３を使用した以外は実施例３８に記載の方法によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２１．２．
【０１９４】
実施例４０
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２１，２４−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２２，２４，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド
標題化合物は、工程１における４−ブロモ−３−メトキシアニリンの代わりに４−ブロモアニリンを使用した以外は実施例３８に記載の方法によって調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８９．２．
【０１９５】
実施例４１
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２１，２３，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド
工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン
ヒドラジンモノヒドレート（２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸無水物（７．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、生じた混合液を９０℃で２４時間にわたり攪拌した。次に反応混合液の量を減圧下で半量へ減少させ、残留物を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理した。標題化合物が白色固体として沈降したので、濾過によって収集した（４．８６ｇ、６１％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ２４１．
【０１９６】
工程２：６−ブロモ−１，４−ジクロロフタラジン
ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の工程１からの６−ブロモ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（４．８６ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１６時間にわたり加熱した。次にＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭおよび冷水中に溶解させた。固体のＮａＨＣＯ３を、ｐＨ＝１１に達するまで注意深く加え、水層を分離させ、さらにＤＣＭで抽出した。結合した有機層を食塩液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（４．１３ｇ、７３％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ２７９．
【０１９７】
工程３：８−ブロモ−６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジンおよび９−ブロモ−６−クロロ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン
キシレン（５ｍＬ）中の工程２からの６−ブロモ−１，４−ジクロロフタラジン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびギ酸ヒドラジド（９５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合液を還流させながら１６時間加熱し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。固体残留物は、ＤＣＭと水との間に分配させた。次に有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に残留物はＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３％）によって精製すると標題化合物が位置異性体の黄色固体混合物として得られた（１９６ｍｇ、４８％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ２８４．
【０１９８】
工程４：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
−１０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を滴下した。生じた混合液を−１０℃で１時間攪拌し、その後１回で工程３からの生成物（１９６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの混合液を室温で１６時間にわたり加熱し、０℃へ冷却し、水（０．４ｍＬ）を加え、減圧下で全揮発性物質を除去した。次に残留物はＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３％）によって精製すると位置異性体の混合物として標題化合物が得られた（２４７ｍｇ、７３％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９３．
【０１９９】
工程５：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートおよび１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の工程４からの生成物（２０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にビニルトリフルオロホウ酸カリウム（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合液を１時間にわたり９０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物はＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）によって精製すると位置異性体の混合物として標題化合物が得られた（１７７ｍｇ、９５％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ４４０．
【０２００】
工程６：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（８−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−２−ジカルボキシレートヒドロクロリドおよびメチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（９−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−２−ジカルボキシレートヒドロクロリド
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン中の工程５からの生成物（１７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり室温で攪拌した。次いで揮発性物質を減圧下で除去し、生じた残留物をこれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ３４０．
【０２０１】
工程７：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（８−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレートおよびメチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２）−２−シクロヘキシル−２−（｛［（２，２−ジメチルペント−４−エン−１−イル）オキシ］カルボニル｝アミノ）アセチル］−４−［（９−ビニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−６−イル）オキシ］ピロリジン−２−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程６からの生成物（１４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に中間体Ｂ２０（５７．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を１６時間にわたり室温で攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３飽和溶液および食塩液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １％から３％）によって精製すると、淡橙色の泡として標題化合物が得られた（２００ｍｇ、８３％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ６１９．
【０２０２】
工程８：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，５．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１５，１７，１９，２１，２３，２７−ヘプタエン−５−カルボキシレート
標題化合物は、実施例１の工程６について記載したように工程７において得た生成物（１５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＳｉＯ２ゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １％から３％）によりガラスとして標題化合物が得られた（７０ｍｇ、９８％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９１．
【０２０３】
工程９：メチル（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，５．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２１，２３，２７−ヘキサエン−５−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の工程８からの生成物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１３ｍｇ）を加え、生じた混合液を１６時間にわたり室温の水素雰囲気下で攪拌した。触媒を濾過によって除去し、揮発性物質を減圧下で除去した。標題化合物はこれ以上精製せずに次の工程で使用した；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ５９２．
【０２０４】
工程１０：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，５．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２１，２３，２７−ヘキサエン−５−カルボン酸
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １／１（容量／容量）（５ｍＬ）中の工程９からの生成物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合液を１時間にわたり室温で攪拌した。次に反応混合液は６Ｎ  ＨＣｌ水溶液０．１６ｍＬの添加によってｐＨ＝２にし、揮発性物質を減圧下で除去すると標題化合物が得られたので、これをこれ以上精製せずに次の工程で使用した；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ５７９．
【０２０５】
工程１１：（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−テトラアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，６．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２１，２３，２７−ヘキサエン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の工程１０からの生成物（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に中間体Ａ１（３２ｍｇ、０．１２）、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合液を室温で１６時間にわたり攪拌し、逆相クロマトグラフィ（１００×３０ｍｍ、４０から９５％  ＡＣＮ／０．１５％  ＴＦＡ水溶液）により直接精製すると、白色固体生成物として標題化合物が得られた（１３ｍｇ、１４％）；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ７９１．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ  ７．９，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ  ７．９，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ  ７．７，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ  １６．４，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ  ９．６，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ  １０．７，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ  １１．８，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２５−０．８３（ｍ，１５Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２０６】
実施例４２
（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，５．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１５，１７，１９，２１，２３，２７−ヘプタエン−５−カルボキサミド
標題化合物は、実施例４１のために記載したとおりに、工程１０における（３Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−シクロヘキシル−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，５．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１７，１９，２１，２３，２７−ヘキサエン−５−カルボン酸の代りにメチル（３Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１５Ｅ）−８−シクロヘキシル−１３，１３−ジメチル−７，１０−ジオキソ−２，１１−ジオキサ−６，９，２２，２３，２５，２６−ヘキサアザペンタシクロ［１５．９．２．１３，５．０２０，２７．０２１，２５］ノナコサ−１（２６），１５，１７，１９，２１，２３，２７−ヘプタエン−５−カルボキシレートを利用して調製した；白色固体；ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋  ７８９．２；；１Ｈ  ＮＭＲ（６００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ  ８．１，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８６（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ  １６．０，１Ｈ），６．４５（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ  １５．９，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ  １１．４，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ  １１．５，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ  １１．７，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ  １０．４，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．２３−０．９２（ｍ，１５Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．