(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、
ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、
前記ポリビニルアルコールと前記膨潤性粘土との質量比は、８：２〜３：７であり、
前記膨潤性粘土は、ベントナイトであり、積層構造体として分散している、
被覆固形製剤。
【請求項２】
前記被覆層の水蒸気透過度が、１．０×１０−５〜１．０×１０−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍである、請求項１記載の被覆固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、被覆固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルプロ酸は、抗てんかん薬として有用であり、てんかんの治療及び発作予防に広く投薬されている。しかしながら、バルプロ酸は、吸湿性が極めて高く、室温に放置するだけでも潮解するため、一包化調剤に適用できる製剤は存在していない。このため、湿度に対して安定性を有し、通常の保存条件では潮解しない製剤の開発が望まれている。【０００３】
バルプロ酸の潮解性を改善する方法としては、固形製剤に非吸湿性の賦形剤を配合する手法（特許文献１）、糖衣を施す手法（特許文献２）、高分子物質でフィルムコーティングする手法（特許文献３）、水蒸気バリア性の高い包装材で包装する手法等が知られている。【０００４】
例えば、特許文献１では、バルプロ酸ナトリウム、カーボマー及び非吸湿性の添加剤を均一な状態になるように混合し、その混合物を錠剤に圧縮する方法が報告されており、この錠剤は、７５％相対湿度で３ヶ月間貯蔵した場合であっても、水分を５重量％以上吸収しない特性を有するものであった。【０００５】
特許文献２では、バルプロ酸ナトリウムに、水及び有機溶媒に可溶なショ糖からなる第一層、水及び有機溶媒に可溶な高分子とショ糖からなる第二層、ショ糖からなる第三層及び高分子とショ糖ほかからなる第四層の糖衣を順次施した錠剤が開示されており、この錠剤は、湿度に対する安定性を有するものであった。【０００６】
特許文献３では、デンプン及び糖を主とするコーティング剤で第一被覆層を形成し、その上に高分子を主とするコーティング剤で第二被覆層を形成した二重被覆錠剤が開示されており、この二重被覆錠剤は、有効成分として含有する潮解性薬物の潮解を抑制するものであった。【０００７】
また、水蒸気バリア性の高い包装材で包装する手法としては、ポリ塩化ビニリデンを積層したＰＴＰ（ｐｒｅｓｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｃｋ）シートに固形製剤を入れて密封し、固形製剤を湿度から保護する方法が、さまざまな薬剤に対し使用されている。【０００８】
一方、最近では、処方された薬の飲み忘れや服用する用量の間違い防止の観点から、各医療現場や調剤薬局では一包化調剤が普及しており、１回に服用する複数の固形製剤をＰＴＰシート等の包装材から出して１つの袋にまとめて患者に提供するのが主流となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表２００４−５２１８９０号公報
【特許文献２】特開２００６−２５６９６１号公報
【特許文献３】特開２００６−８３１６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、一包化調剤を行う際には、各固形製剤は、予めＰＴＰシートから出した剥き出しの状態で自動分包機に入れられて長期間保管されることとなるため、湿度に対する安定性が低く、潮解性を有するバルプロ酸を有効成分とする製剤については、一包化調剤への適用が困難であるのが現状である。すなわち、バルプロ酸を有効成分とする製剤を処方された患者は、服薬コンプライアンスを改善して治療効果を向上させるといった一包化調剤のメリットを得ていない点で改善が望まれている。【００１１】
また、バルプロ酸ナトリウムを含有する製剤の湿度に対する安定性を高めるために、特許文献１〜３に開示された手法があるが、いずれの手法であっても、被覆による固形製剤の大型化が避けられないために患者の服用を困難とし、実用化が困難なのが現状である。特に、特許文献２に開示された固形製剤に糖衣を施す手法では、糖衣を施す処理に長時間を要するだけでなく、高湿度下では、防湿性が不十分であり、潮解液化を抑制することができないといった問題点を有している。さらに、特許文献３に開示された二重被覆錠剤では、コーティング工程を複数回必要とするために、製造条件の厳密な制御が必要であり、製造時間と製造コスト面の双方で、バルプロ酸ナトリウムを含有する製剤には適用することが困難である。【００１２】
そこで本発明の目的は、無包装の状態であっても、含有しているバルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が保持され、かつ、潮解性が抑制された、一包化調剤への適用が可能な被覆固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記目的を達成するため、本発明者らは鋭意研究を重ね、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分とする固形製剤に特定の成分を特定の状態で含んだコーティング剤を被覆することにより、被覆固形製剤が大型化することなく（患者の被覆固形製剤の服用に支障を来すことなく）、湿度に対する安定性が格段に向上した被覆固形製剤が得られることを見出した。【００１４】
すなわち本発明は、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、ポリビニルアルコールと上記膨潤性粘土との質量比は８：２〜３：７であり、上記膨潤性粘土は積層構造体として分散している、被覆固形製剤を提供する。【００１５】
上記の被覆層は、薄い皮膜の層となるため、患者の被覆固形製剤の服用に支障を来すことはなく、膨潤性粘土は、膨潤した状態で積層構造体として分散することによって迷路効果を十分に発揮するため、被覆固形製剤の湿度に対する安定性を高めるとともに、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の潮解を効果的に防ぐことができる。【００１６】
上記膨潤性粘土は、ベントナイト又はケイ酸アルミニウムマグネシウムであることが好ましく、上記被覆層の水蒸気透過度は、１．０×１０−５〜１．０×１０−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍであることがさらに好ましい。【００１７】
ベントナイト及びケイ酸アルミニウムマグネシウムは、非常に大きなアスペクト比を有しているため、固形製剤の表面に形成される被覆層の中でより大きな迷路効果生じさせ、被覆固形製剤の湿度に対する安定性をさらに高めることができる。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、無包装の状態であっても、含有しているバルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が保持され、かつ、潮解性が抑制された、一包化調剤への適用が可能な被覆固形製剤を提供することができる。また、本発明の被覆固形製剤の被覆層は、薄い皮膜の層となるため、患者の被覆固形製剤の服用に支障を来すことはなく、膨潤性粘土は、膨潤した状態で積層構造体として分散することによって迷路効果を十分に発揮するため、被覆固形製剤の湿度に対する安定性を高めるとともに、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の潮解を効果的に防ぐことができる。さらに、本発明の被服固形製剤は、湿度に対する安定性に優れていながら崩壊性にも優れているため、徐放性製剤のみならず、速放性製剤としても利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】実施例１の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。
【図２】比較例２の皮膜の集束イオンビーム透過型電子顕微鏡像である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明を実施するための好ましい実施形態について説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではなく、特に明記することがない限り、「％」は「質量対質量百分率（ｗ/ｗ％）」を表す。
【００２１】
本発明の被服固形製剤は、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、ポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含む被覆層で被覆され、上記ポリビニルアルコールと、上記膨潤性粘土との質量比は、８：２〜３：７であり、上記膨潤性粘土は、積層構造体として分散していることを特徴としている。
【００２２】
「固形製剤」とは、固形となるように製剤化された医薬品のことであり、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、フィルム剤等が挙げられる。また、「被覆固形製剤」とは、上記の固形製剤の表面にコーティング剤によるコーティングを行い、酸素、水蒸気、光等によって薬効成分が分解等されるのを防ぐための被覆層を形成させた製剤のことをいう。
【００２３】
「バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩」としては、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、セミバルプロ酸ナトリウム、二パルプロ酸水素ナトリウム、ジバルプロエックス、バルプロ酸マグネシウム、バルプロ酸亜鉛、バルプロ酸カリウム、バルプロ酸リチウムを例示でき、バルプロ酸ナトリウムの市販製剤としては、セレニカ錠（興和株式会社）、セレニカＲ錠（興和株式会社）、セレニカＲ顆粒（興和株式会社）、バレリン錠（大日本住友製薬）、ハイセレニン錠（シェリングプラウ社）、デパケン錠（協和発酵株式会社）、デパケンＲ錠（協和発酵株式会社）、デパケン細粒（協和発酵株式会社）を、ジバルプロエックスの市販製剤としては、デパコート錠（アボット社）を例示できる。
【００２４】
「ポリビニルアルコール」とは、ポリ酢酸ビニルをケン化して得られるアルコールのことをいい、酢酸基が数１０％残存している部分ケン化ポリビニルアルコールから酢酸基が数％しか残存していない完全ケン化ポリビニルアルコールまでを含む。ポリビニルアルコールのケン化度は、７０〜９７モル％が好ましく、平均重合度については、２００〜３０００が好ましく、６００〜２４００がより好ましい。
【００２５】
また、上記のポリビニルアルコールは、ケン化度及び平均重合度の異なる２種類以上のポリビニルアルコールを混合して使用してもよい。２種類以上のポリビニルアルコールを混合する場合には、例えば、低重合度グレードのものを添加し、続いて高重合度グレードのものを混合すればよい。ポリビニルアルコールとしては、各種のポバール（クラレ社）及びゴーセノール（日本合成化学工業）を例示できる。
【００２６】
「膨潤性粘土」とは、膨潤性を有する粘土のことであるが、より詳細には、適量の水を含ませたときに粘性と可塑性を示す微粉の物質のうち、膨潤性を有している物質のことをいう。膨潤性粘土は、金属塩種の組成バランスより、負の電荷に帯電しているものが好ましく、３層構造を有する含水ケイ酸アルミニウムのようなスメクタイトが例示できる。負の電荷に帯電とは、膨潤性粘土がカチオン交換能を有する状態をいい、その帯電量はカチオン交換容量（ＣＥＣ：Ｃａｔｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ  Ｃａｐａｃｉｔｙ）として表記される。なお、カチオン交換容量の単位はミリ当量／１００グラム（通常、ｍｅｑ／１００ｇと表記される。）であり、一般的には１価のイオンのモル濃度に相当する当量数として表される。上記の被覆層に包含される膨潤性粘土としては、３層構造を有する含水ケイ酸アルミニウムが好ましく、スメクタイトを例示できる。スメクタイトには、バイデライト、ノントロナイト、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイト、ベントナイト、ケイ酸マグネシウムアルミニウム等があり、１種単独又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。スメクタイトの中では、ベントナイト及びケイ酸マグネシウムアルミニウムが好ましく、ベントナイトがより好ましい。なお、上記の膨潤性粘土は、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が低下しない範囲内であれば、これらを組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
「膨潤状態の膨潤性粘土」とは、上記の膨潤性粘土に水分を含有させ、膨潤している状態の膨潤性粘土のことをいう。例えば、膨潤性粘土を水等の分散媒に懸濁させ、ホモジナイザー等で攪拌した分散液が、濾紙で完全にろ過できる程度に分散した状態の膨潤性粘土が膨潤状態の膨潤性粘土として好ましい。使用する濾紙としては、例えば、Ｎｏ．５Ｂ定量濾紙（ＡＤＶＡＮＴＥＣ社）がより好ましい。
【００２８】
上記膨潤性粘土は、積層構造体として分散することが好ましい。「積層構造体」とは、層状の構造物が複数積み重なってできる積層された構造体のことをいい、具体的には、膨潤性粘土の帯状物が１０〜１００層積み重なった積層構造体をいう。上記膨潤性粘土が積層構造体を形成するようにするには、膨潤性粘土が膨潤状態でコーティング剤中に分散され、本コーティング剤で固形製剤の表面を被覆すればよい。
【００２９】
「被覆層」とは、固形製剤にコーティング剤を被覆することによって形成される皮膜の層のことであり、固形製剤に含まれる薬効成分が、酸素、水蒸気、光等によって分解等されるのを防ぐための層である。この被覆層は、上記のポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含むものであり、ポリビニルアルコールと膨潤性粘土との質量比が、８：２〜３：７であることが好ましく、４：６〜６：４であることがより好ましい。膨潤性粘土の質量が、ポリビニルアルコールの質量に対し４分の１未満であると、膨潤性粘土による迷路効果が小さくなり、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が十分に得られなくなり、膨潤性粘土の質量が、ポリビニルアルコールの質量に対し２．３倍を超えると、膨潤性粘土の比率が高過ぎるために被覆層の層構造が不均一となり、十分なバリア性が得られなくなるからである。また、上記被覆層中の膨潤性粘土の割合は、被覆層全体に対して５％以上であることが好ましい。
【００３０】
上記の被覆層の水蒸気透過度は、１．０×１０−５〜１．０×１０−４ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍであることが好ましく、１．０×１０−５〜６．０×１０−５ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍであることがより好ましく、１．０×１０−５〜３．５×１０−５ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍであることが特に好ましい。
【００３１】
水蒸気透過度の測定は、例えば、当該技術分野の標準規格であるＪＩＳ  Ｋ８１２３（１９９４年）に従って行えばよいが、本願の実施例に記載したように、適宜、この方法を一部改変して測定することもできる。
【００３２】
上記の被覆層を形成するために使用するコーティング剤は、上記のポリビニルアルコール及び膨潤性粘土を含むものであり、使用目的に合わせて、適当な溶媒に分散させて調製され、薬効成分であるバルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩を含有する固形製剤を被覆できる。
【００３３】
コーティング剤の調製に使用する溶媒としては、水、有機溶媒、水−有機溶媒混合系を例示でき、水が特に好ましい。有機溶媒としては、炭素数１〜５以下の低級アルコール又はこれらの混合溶媒を例示できる。
【００３４】
上記の被覆層は、上記のコーティング剤を被覆することにより、固形製剤に対して２〜２００％被覆されることが好ましく、固形製剤が錠剤の形態の場合には、被覆量は３〜３０％が好ましく、３〜２０％がより好ましく、３〜１０％がさらに好ましい。
【００３５】
固形製剤へのコーティング剤の被覆方法としては、例えば、内層が錠剤状であれば、コーティングパン、錠剤用コーティング機等を使用する方法が挙げられ、顆粒状や粉末状であれば、流動層コーティング機、転動流動層コーティング機等を使用する方法が挙げられる。
【００３６】
上記の被覆層及びコーティング剤には、当業者が通常使用している添加剤をさらに加えてもよい。このような添加剤としては、植物抽出色素等の着色剤、酸化チタン、炭酸カルシウム、二酸化ケイ素等の遮蔽剤が挙げられる。
【００３７】
上記の被覆固形製剤には、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する安定性が低下しない範囲内であれば、薬学的に許容される添加剤を加えてもよい。例えば、膨潤性粘土の分散性を向上させるために界面活性剤を添加することができる。
【００３８】
また、被覆固形製剤の崩壊性を付与するために、上記の被覆層又は被覆に使用するコーティング剤に、例えば、マルトース、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ブドウ糖、ラクチトール、イソマルトース、乳糖、エリスリトール、マンニトール、トレハロース又はショ糖などの糖類及び糖アルコール類、クロスカルメロースナトリウムや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤を添加してもよく、被覆固形製剤の強度を上げるために、上記の被覆層又は被覆に使用するコーティング剤にクエン酸トリエチルやポリエチレングリコール、グリセリン等の可塑剤を添加してもよい。
【００３９】
しかしながら、前記当業者が通常使用している添加剤、前記薬学的に許容される添加剤、上記崩壊剤や可塑剤などの添加量には注意が必要である。前記した様に、本発明は膨潤性粘土の帯状物が１０〜１００層積み重なった積層構造体を形成している被覆層であることが重要であり、上記帯状物とは膨潤性粘土同士が連続で途切れることなく、接触面を有していることを指している。上記添加剤等が過剰に添加された場合、あるいは不均一に添加された場合、膨潤性粘土同士が接触していない不連続部分が存在し、この不連続部分が存在することにより、被覆層の防湿性能が低下してしまう可能性がある。
【００４０】
上記添加剤の過剰添加による不連続部分の存在の有無は、集束イオンビーム法を用い、被覆層の縦断面を透過型電子顕微鏡で観察することによって確認できる。すなわち、被覆層の厚み方向に対して膨潤性粘土の不連続部分が観察される場合、被覆層の防湿性能が低下してしまう可能性がある。
【００４１】
上記の被覆固形製剤は、上記の被覆層のさらに外側に、胃溶性や腸溶性の高分子物質等からなる他の機能性皮膜を有するものであってもよく、上記の被覆層の内側に胃溶性や腸溶性の高分子物質等からなる他の機能性皮膜を有するものであてもよい。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を挙げて本発明について具体的に説明するが、本発明は以下の実施例によって限定されるものではない。【００４３】
（水蒸気透過度の測定方法）
水蒸気透過度の測定は、当該技術分野の標準規格であるＪＩＳ  Ｋ８１２３（１９９４年）を一部改変して試験した。まず、以下に記載した方法で調製した皮膜を光に透かし、ピンホールのない均一な厚さの部分を直径が３．５ｃｍとなるように円形に切り取り、任意の５箇所で皮膜の厚みを測定した。【００４４】
次に、３ｇの塩化カルシウム（８５０〜２０００μｍの粒度）をアルミニウムカップ（直径３０ｍｍ）に入れ、アルミニウムカップの上に円形に切り取った皮膜と皮膜固定用のリングを順に乗せ、リングの上におもりを乗せてリングを固定し、その状態で溶融したパラフィンワックスをアルミニウムカップの縁に流し込んだ。パラフィンワックスが固化した後、おもりを取り除き、アルミニウムカップ全体の質量を量り、開始時質量とした。その後、アルミニウムカップを４０℃・７５％ＲＨの恒温槽に入れ、２４時間毎に取り出して質量を測定し、以下の式を用いて水蒸気透過係数を算出した。ただし、以下に記載した水蒸気透過度の測定試験においては、いずれもｒ＝１．５ｃｍ、ｔ＝２４時間、Ｃ＝１ａｔｍであった。【００４５】
水蒸気透過度Ｐ（ｇ・ｍｍ／ｃｍ２・２４ｈｒ・ａｔｍ）＝Ｗ・Ａ／Ｂ・ｔ・Ｃ
Ｗ：２４時間で増加した質量（ｇ）
Ａ：５箇所のフィルムの厚みの平均値（ｍｍ）
Ｂ：透過面積πｒ２（ｃｍ２）
ｔ：経過時間（時間）
Ｃ：気圧（ａｔｍ）【００４６】
（実施例１）
１７７．５質量部の水に、１０．０質量部のポリビニルアルコール（ＥＧ−０５；日本合成化学）、３１２．５質量部のベントナイト溶液を加え、ホモジナイザー（ポリトロン  Ｍｏｄｅｌ  ＫＲ）で攪拌し、コーティング剤を得た。３．２％ベントナイト溶液は、攪拌した９６８質量部の水に３２質量部のベントナイト（クニピア‐Ｆ；クニミネ工業、カチオン交換能：１１５ｍｅｑ／１００ｇ）を添加し、ホモジナイザーにて均一分散させ、濾紙で吸引ろ過したものを用いた。以下、ポリビニルアルコールをＰＶＡ、ベントナイトをＢＴとそれぞれ略記することがある。【００４７】
２００ｇのバルプロ酸ナトリウム徐放錠（セレニカＲ２００ｍｇ；興和株式会社）をコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック社）に仕込み、実施例１で調製したコーティング剤を、厚みが２０μｍになるまで錠剤に被覆した。得られた被覆固形製剤について、２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。【００４８】
実施例１で得られたコーティング剤の一部をとり、ポリプロピレンバランストレイの裏面にスプレー噴霧し、直ちにドライヤーの温風で乾燥した。スプレー噴霧とドライヤー乾燥を数回繰り返した後、５０℃のオーブンにバランストレイごと静置して一晩乾燥して皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。【００４９】
（実施例２及び３）
表１に示した構成となるように、水、ＰＶＡ及び実施例１で調製した３．２％ＢＴ溶液を混合し、実施例１の方法で被覆固形製剤を得て、錠剤の経時的外観変化を観察した。また、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。
【００５０】
（実施例４及び５）
表１に示した構成となるように、水、ＰＶＡ及び実施例１で調製した３．２％ＢＴ溶液を混合し、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。
【００５１】
（比較例１）
バルプロ酸ナトリウム徐放錠（セレニカＲ２００ｍｇ；興和株式会社）を２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。【００５２】
（比較例２〜４）
表１に示した構成となるように、水、ＰＶＡ及び実施例１で調製した３．２％ＢＴ溶液を混合し、実施例１の方法で被覆固形製剤を得て、錠剤の経時的外観変化を観察した。また、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。
【００５３】
実施例１〜３及び比較例１〜４から得られた錠剤の潮解性の有無（経時的外観変化）及び水蒸気透過度並びに実施例４及び５から得られた皮膜の水蒸気透過度を表１に示す。なお、表中の記号は、○は変化なし、×は錠剤外部へ潮解した薬物の浸出が認められたものを意味する。【００５４】
【表１】
0005644495.tif 000002
【００５５】
表１より、ＰＶＡとＢＴの質量比（ＰＶＡ／ＢＴ）が８：２〜３：７の場合に、バルプロ酸ナトリウムの潮解性が抑制でき、安定な固形製剤が得られることが判明した。また、水蒸気透過度評価から、皮膜の水蒸気透過度が１．０×１０−４以下の皮膜で被覆された固形製剤が、湿度に対して非常に安定であることが明らかとなった。【００５６】
（皮膜の透過型電子顕微鏡測定）
集束イオンビーム法を用い、実施例１及び比較例４の皮膜の縦断面を透過型電子顕微鏡で観察した。実施例１の顕微鏡像を図１に、比較例４の顕微鏡像を図２に示す。【００５７】
図１では、ＢＴが皮膜中で積層構造体として連続で途切れることなく、ＢＴ同士の接触面を有して、均一に分散している様子が観察できた。一方、図２では、ＢＴがほとんど積層構造体を形成しておらず、皮膜の厚み方向（図２においては上下方向）にＢＴの不連続部分が観察されたことから、ＢＴの積層構造体の均一な分散が水蒸気透過度の低下及び固形製剤の湿度に対する安定性に大きく寄与していると考えられる。【００５８】
（実施例６）
１７．３２質量部の水及び３９０．０質量部のエタノールに、５．２８質量部のＰＶＡ、３８５．０質量部の実施例１で調製した３．２％ＢＴ溶液、２．４質量部のモノラウリン酸ソルビタンを加え、ホモジナイザーで攪拌し、コーティング剤を得た。実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。以下、モノラウリン酸ソルビタンをＳｐａｎ２０と略記することがある。
【００５９】
（比較例５）
４８０．０質量部の水に、１６．０質量部のＰＶＡ、４．０質量部のＢＴを加え、マグネチックスターラーで１５分間攪拌し、コーティング剤を得た。比較例５では、ＢＴが膨潤していない状態で添加されている点で、実施例１とは異なっていた。得られたコーティング剤から、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。【００６０】
（比較例６）
６５３．１質量部の水に、２２．６質量部のＥｕｄｒａｇｉｔＲＬ３０Ｄ（登録商標）（３０％水分散液）（ローム）、６．８質量部のＰＶＡ、２１２．５質量部の実施例１で調製した３．２％ＢＴ溶液を加え、ホモジナイザーで攪拌し、コーティング剤を得た。実施例１の方法で被覆固形製剤を得て、錠剤の経時的外観変化を観察した。また、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。
【００６１】
（比較例７）
７３６．５質量部の水に、５．０質量部の結晶セルロース、５．０質量部のエチルセルロース、２．５質量部のＰＶＡ、１２５．０質量部の実施例１で調製した３．２％ＢＴ溶液及び１．０質量部のグリセリン脂肪酸エステルを加えてホモジナイザーで攪拌し、コーティング剤を得た。実施例１の方法で被覆固形製剤を得て、錠剤の経時的外観変化を観察した。また、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。
【００６２】
（比較例８）
２２５．０質量部の水に、１５．０質量部のＰＶＡ、１０．０質量部のタルクを加え、ホモジナイザーで攪拌し、コーティング液を得た。ここで、タルクは非膨潤性の粘土鉱物である。実施例１の方法で被覆固形製剤を得て、錠剤の経時的外観変化を観察した。また、実施例１の方法で皮膜を得て、水蒸気透過度を測定した。【００６３】
実施例６、及び比較例５〜８から得られた錠剤の潮解性の有無（外観変化）及び皮膜の水蒸気透過度を表２に示す。なお、表中の記号は、○は変化なし、×は錠剤外部へ潮解した薬物の浸出が認められたものを意味する。【００６４】
【表２】
0005644495.tif 000003
【００６５】
実施例６の結果より、ＰＶＡ／ＢＴに非イオン性界面活性剤を添加した場合は、皮膜の水蒸気透過度が１．０×１０−４以下であり、２週間の保存においても潮解性が認められなかった。実施例２と比較例５の比較から、ＢＴは粉末で添加するのではなく、膨潤した状態で添加するのが好ましいことがわかった。水不溶性物質から成る防湿コーティング組成物（コーティング剤）を被覆した比較例６及び比較例７の錠剤は、皮膜の水蒸気透過度が１．０×１０−４より大きく、２週間保存において潮解が認められたことから、従来技術を用いた防湿コーティング組成物では、湿度に対する安定性を十分に確保できないことが判明した。さらに比較例８と実施例５との比較より、膨潤性粘土を配合することによって防湿性が格段に向上することがわかった。【００６６】
（実施例７）
実施例６で得られたコーティング錠及び本錠剤を２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した錠剤の溶出試験を行った。溶出試験は、第十五改訂日本薬局方溶出試験法第二法に従い、蒸留水９００ｍＬに錠剤を投入し、溶出開始８時間、１１時間及び２０時間後の薬物溶出率をＨＰＬＣで定量した。【００６７】
（ＨＰＬＣ条件）
移動相：５０ｍＭリン酸二水素ナトリウム/アセトニトリル＝５／５（ｖ／ｖ）
カラム：Ｄｅｖｏｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−５（４．６×１５０ｍｍ）
検出波長：２１０ｎｍ【００６８】
（比較例９）
バルプロ酸ナトリウム徐放錠（セレニカＲ２００ｍｇ；興和株式会社）及び２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した錠剤について、実施例７の方法で溶出試験を行った。【００６９】
表３は、実施例７及び比較例９の溶出試験結果を示している。【００７０】
【表３】
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【００７１】
その結果、実施例７では、保存４週間後まで、市販徐放錠であるセレニカＲ２００ｍｇ錠（比較例９の開始時を参照）と同等の溶出値を示すことが確認できた。一方、比較例９では、わずか一日の保存後、薬物の潮解によって、溶出値がセレニカＲ２００ｍｇ錠（比較例９の開始時を参照）の値から大幅に上昇した。よって、本発明の固形製剤は、湿度に対して安定であるのみならず、良好な溶出性を有することが判明した。【００７２】
（実施例８）
バルプロ酸ナトリウム普通錠（デパケン２００ｍｇ；協和発酵）２００ｇをコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック）に仕込み、実施例１で調製したコーティング剤
をコーティング厚みが２０μｍになるまで被覆した。得られた被覆固形製剤について、２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。【００７３】
（実施例９）
バルプロ酸ナトリウム普通錠（デパケン２００ｍｇ；協和発酵）２００ｇをコーティングパン（ＤＲＣ−２００；パウレック）に仕込み、実施例６で調製したコーティング剤をコーティング厚みが２０μｍになるまで被覆した。得られた被覆固形製剤について、２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。【００７４】
（比較例１０）
バルプロ酸ナトリウム普通錠（デパケン２００ｍｇ；協和発酵）を２５℃・６０％ＲＨの条件下で放置した際の錠剤の経時的外観変化を観察した。【００７５】
表４は、実施例８、実施例９及び比較例１０で得られた錠剤の経時的外観変化を示す。なお、表中の記号は、○は変化なし、×は錠剤外部へ潮解した薬物の浸出が認められたものを意味する。【００７６】
【表４】
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【００７７】
表４より、本発明の固形製剤は、内層が普通錠（速放錠）であっても潮解性が十分に抑制できるため、徐放錠のみならず、速放錠にも適用可能であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
本発明の固形製剤は、バルプロ酸又はその薬理学的に許容可能な塩の湿度に対する長期間の安定性に優れ、また、溶出性も良好であるため、一包化可能な固形製剤として有用である。一包化可能となることにより、患者の服薬コンプライアンスが向上し、ひいては治療効果の向上に繋がる点で、産業上の大きなメリットを有する。
【図１】
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【図２】
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