(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物学的に活性なバインダーの中に分散された少なくとも１つの治療薬剤を含むコーティング組成物であって、該バインダーが疎水性的に改質されたヘパリンおよび疎水性的に改質されたヒルジンからなる群から選択され、少なくとも１つの治療薬剤および生物学的に活性なバインダーの上に適用されたキャップコーティングをさらに含む、コーティング組成物。
【請求項２】
治療薬剤が、パクリタキセル、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、アクチノマイシンＤ、デクサメタゾーン、ミコフェノール酸、サイクロスポリン、エストラジオール、およびそれらの誘導体、およびそれらの類縁体からなる群から選択される、請求項１記載のコーティング組成物。
【請求項３】
改質されたヘパリンが、ヘパリンと第四級アンモニウム塩の複合体である、請求項１記載のコーティング組成物。
【請求項４】
改質されたヘパリンが、ステアリルコニウムヘパリン、ベンズアルコニウムヘパリン、セチルコニウムヘパリンおよびトリドデシルメチルアンモニウムヘパリンからなる群から選択される、請求項１記載のコーティング組成物。
【請求項５】
キャップコーティングが、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリレート共重合体、ポリアルキルメタアクリレート、ポリウレタン、ポリカプロラクトンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項１記載のコーティング組成物。
【請求項６】
少なくとも１つの表面を有するボディー、および
前記ボディの少なくとも１つの表面の上に直接適用された少なくとも１つのコーティング層を含み、
該コーティング層は疎水性的に改質されたヘパリンおよび疎水性的に改質されたヒルジンからなる群から選択されるバインダー、およびその中に分散された少なくとも１つの治療薬剤を含み、少なくとも１つのコーティング層の上に適用されたキャップコーティングをさらに含む、医療デバイス。
【請求項７】
改質されたヘパリンが、ヘパリンと第四級アンモニウム塩の複合体である、請求項６記載の医療デバイス。
【請求項８】
改質されたヘパリンが、ステアリルコニウムヘパリン、ベンズアルコニウムヘパリン、セチルコニウムヘパリンおよびトリドデシルメチルアンモニウムヘパリンからなる群から選択される、請求項６記載の医療デバイス。
【請求項９】
治療薬剤が、パクリタキセル、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、アクチノマイシンＤ、デクサメタゾーン、ミコフェノール酸、サイクロスポリン、エストラジオール、およびそれらの誘導体、およびそれらの類縁体からなる群から選択される、請求項６記載の医療デバイス。
【請求項１０】
キャップコーティングが、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−アクリレート共重合体、ポリアルキルメタアクリレート、ポリウレタン、ポリカプロラクトンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項６記載の医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００２年８月２６日に出願された米国仮出願第６０／４０５，９３３の利益を請求し、そしてその全内容は、本出願に参照され、組込まれる。
【０００２】
背景
患者の体内への医療デバイスのインプランテーションまたは挿入は、体に悪い生理的反応を示させる場合がある。その反応は、伝染病から血管中の栓子またはクロットの形成まで及ぶことがある。顕著な１つの悪い生理的反応は心臓脈管構造の上皮の損傷に至る。すなわち、脈管構造は、経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）のような手続きの間に破損される場合がある。脈管構造の上皮への損傷の結果、生理的事象のカスケードは脈管を再び狭くすること（再狭窄）に帰着することがある。完全には理解されていないが、再狭窄は、脈管の脈管内膜の層の中の平滑筋細胞増殖の結果であることがある。
【０００３】
ＰＴＣＡの後のアルセロスクレロティック（ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）な冠状動脈の再狭窄が、この手続きを経験する患者の１０−５０％で生じて、さらなる血管形成術あるいは冠動脈バイパス・グラフトのいずれかを続いて要求する。脈管の開通性を維持するために、血管内ステントは、動脈の拡張したセグメントの虚脱または急な閉鎖を防ぐ機械的な手段として開発されている。
【０００４】
ＰＴＣＡと比較して、冠状動脈ステントは低い再狭窄割合を有している。冠状動脈ステントでの血管造影法による再狭窄割合は短い損傷および大血管において約１０から２０％である。しかしながら、イン−ステント再狭窄が、糖尿病患者、広い損傷、小さな脈管に生じたもの、または分岐に位置するものの場合には、３０％以上から６０％で生じる（Ｍｅｈｒａｎ  Ｒら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１９９９；１００：１８７２−８）。否定的再造形および弾性収縮力を除去することによって、ステンティングが再狭窄を防ぐことが知られている。しかしながら、ステントは脈管損傷による新脈管内膜の増殖反応を防がない。研究は、ステントにより引き起こされた新脈管内膜の形成は、ＰＴＣＡによって刺激されたそれより、より広範囲で、より延長されることを示した（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＲＳ．Ｊ  Ｉｎｖａｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９６；８：３８６−７；Ｒｏｇｅｒｓ  Ｃら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９３；８８：１２１５−２１）。特に、脈管内膜の増殖は、ステントインプランテーションの後の、遅い内腔損失の主要因である。
【０００５】
ステントインプランテーションの高い手術成功率にもかかわらず、承諾しがたいほど高い（ほぼ２５％）ステント血栓症の割合も経験される（Ｓｅｒｒｕｙｓ  ＰＷら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９１；３２４：１３−７；Ｓｃｈａｔｚ  ＲＡら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９１；８３：１４８−６１）。最近の研究は、高圧バルーン拡張のインプリメンテーションに加えた積極的で正確な抗血小板および抗凝固療法の使用により、ステントが選択的にインプラントされる場合２％未満の血栓症割合を示し、また急性閉塞の処置において５％未満の血栓症割合を示した（Ｌａｂｌａｎｃｈｅ  ＪＭら、Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １９９６；１７：１３７３−８０；Ｇｏｏｄｓ  ＣＭら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９９６；９３：１８０３−８）。初期の研究の結果と比較して、血栓症割合はより低くなったが、ステント血栓症は虚血の結果の高い危険をもたらす重度の併発症である。例えば、いくつかの試みからのデータは、６１％の心筋梗塞の割合、および１２％の死亡をそれぞれ示す（Ｍａｋ  ＫＨら、Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９６年；２  ７：４９４−５０３）。さらに、全身性の抗血小板および抗凝固療は、出血性合併症の発生率を増加させる。従って、ステント血栓症の解決法に対する必要性が依然として残されている。
【０００６】
ステントの生体適合性を改善する１つのアプローチは、ステント上に生体活性物質あるいは薬物を組込むことである。様々な技術が、ステントの比較的不活性の表面上に生体活性作用薬を固定するために利用された。そのような１つの技術として、共有結合によってステント表面に生体活性作用薬を結合することが含まれる。例えば、Ｌａｒｍの米国特許第４，６１３，６６５号は、アミン化された表面への反応性アルデヒド基を備えたヘパリンのカップリングについて記述する。さらに、Ｍａｒｃｈａｎｔの米国特許第５，１１２，４５７号および５，４５５，０４０号は、改質された基体上への末端結合されたヘパリンへの同様のアプローチの使用を示す。基体の改質は、プラズマ重合されたＮ−ビニル−２−ピロリドンのフィルムを堆積させ、フィルム上にスペーサー（たとえばＰＥＧ）を付着させることから成る。スペーサーの末端基は一級アミンである。その還元性アミノ化によってアルデヒド末端のヘパリンに結合することができる。
【０００７】
有用であるが、共有結合形成アプローチは様々な欠点を持っている。例えば、このアプローチは、一般に、装置の表面上で直接行なわれる一連の化学反応を含み、これは表面に付着する生体活性薬剤の単層のみを許容する。その結果、限定された量の生体活性薬剤のみがステントの表面に適用される。さらに、過剰の薬剤あるいは反応物が共有結合形成中に使用される場合、完全に拡張するステントの能力を最小限にすることによりステントの機能が妥協されることがある。さらに、そのような活性な薬剤のステント表面からの溶出は、不可能であるか、または非常に制限される。なぜなら、活性な薬剤はステント表面に化学的に結合されるからである
【０００８】
共有結合形成アプローチの代替方法は、不活性ポリマーと１または複数の生体活性薬剤を物理的に混合するか分散させることを含んでいる。これらの「不活性の」ポリマーは既知の薬理活性を有せず、１または複数の生体活性薬剤のためのキャリアまたはバインダーとしてのみ作用する。例えば、ヘパリンのような生体活性な化合物は、たとえば熱可塑性ポリウレタン樹脂、シリコーン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリエチレン酢酸ビニルおよびセルロースに基づいたポリマーのような不活性のポリマーを利用して、ステント表面に適用された。
【０００９】
薬コーティングでの不活性のポリマーの使用は、医薬品のより大きな服用量が医療機器表面に適用されることを可能にする。また、付随的に大量の医薬品が溶出されることができる。しかしながら、異なる物理的性質を有する複数の医薬品を組み合わせる難しさが残る。例えば、疎水性の薬剤および親水性の薬剤はが混和性でないので、疎水性の薬剤および親水性の薬剤を付随的に適用することができないことがある。そのような薬剤の組み合わせを組込むために、複数の化学反応工程、あるいは分散のために薬剤を微粉にすることを含む複数の物理的な堆積工程が必要である。これらの複数の反応／堆積工程は一般に厄介で高価である。更に、薬剤コーティングおよび薬物溶出速度の均一性は、コントロールするのが多くの場合難しい。したがって、損傷部位に複数の医薬品を制御可能にデリバリーすることができる均一な薬剤コーティングの必要性が依然として残っている。
【００１０】
概略
ここに記述された薬剤溶出コーティングの実施態様は、不活性ポリマーを使用することなく、医療デバイスの少なくとも１つの表面に適用することができる均一な薬剤コーティングである。例えば、薬剤溶出コーティングの例示的な実施態様は、治療薬剤を医療デバイス表面に結合するために、不活性のポリマーの層を医療デバイスの表面に塗布すること必要としない。もっと正確に言えば、ここに記述された薬剤溶出コーティングは、医療デバイスの少なくとも１つの表面に１つ以上の治療薬剤を適用するために生物学的に活性なバインダーを利用した。
【００１１】
１つの典型的な実施態様によれば、薬剤溶出コーティングは、改質された生物学的に活性なバインダー中に分散された少なくとも１つの治療薬剤で構成される。例えば、改質された、生物学的に活性なバインダーとしてはヘパリン複合体、たとえばヘパリンの第三級または第四級アンモニウム複合体があげられるが、これらに限定されるものではない。これらのヘパリン複合体は一般に疎水性であり、そのため改質されたヘパリンは疎水性の治療薬剤のための薬理学的に活性なキャリアであることができる。疎水性の治療薬剤としては、たとえば、抗炎症剤、抗増殖剤、抗マイグレーション剤、抗新生物剤、抗再狭窄剤、免疫抑制物質、ヒーリングおよび再内皮化を促進する薬剤があげられるが、これらに限定されるものではない。より具体的に、治療薬剤としては、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）、アクチノマイシンＤ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ−Ｄ）、デクサメタゾーン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ミコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、サイクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）、エストラジオール（ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、およびそれらの誘導体、およびそれらの類縁体があげられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
別の典型的な実施態様では、薬剤溶出コーティングはキャップコーティングを有する。キャップコーティングは薬剤溶出コーティング上に適用される。また、キャップコーティングはバリアとして作用し、医療用インプラントの表面からの治療薬剤（および生物学的に活性なバインダー）の制御可能な溶出を許容する。１つの典型的な実施態様によれば、キャップコーティングはエチレン酢酸ビニル共重合体から構成されることができる。別の典型的な実施態様では、キャップコーティングは、エチレンとアルキルアクリレートの共重合体あるいはポリアルキルメタアクリレートであることができ、ここでアルキル基は１〜８つの炭素原子を有するものであることができる。さらに別の典型的な実施態様では、キャップコーティングは、ポリウレタン、エチレンとプロピレンの共重合体、スチレンブタジエンゴムあるいはシリコーンベースのポリマーからなることができる。当業者には十分に理解されるように、キャップコーティングはエラストマー特性を有し、キャップコーティングが拡張可能または柔軟な医療デバイスに適用されることを可能にする。従って、キャップコーティングのエラストマー特性は、キャップコーティングがその完全性を損なうことなく拡張し曲げられることを可能にし、それにより医療デバイスの表面からの治療薬剤（または生物学的に活性なバインダー）の制御された溶出を許容する。非柔軟性で、拡張不可能な医療デバイスについては、ポリカプロラクトンのような非エラストマー性材料をキャップコーティングとして使用することができる。
【００１３】
別の様相では、追加の実施態様は、医療デバイスの表面に反血栓症の特性を与えるとともに、少なくとも１つの治療薬剤を溶出することができる薬剤溶出コーティングを有する医療デバイスを指向する。コーティングされた医療デバイスとしては拡張可能な人工器官、装具があげられ、たとえば、バルーン拡張可能なステント、および自己拡張ステント、ステントグラフト、代用血管、心臓弁、心臓弁縫合輪、弁形成リング、静脈弁、縫合糸、縫合糸のない冠状動脈の吻合術装置コネクタ、移植可能なカテーテルおよびシャント、また他のアクセスデバイスがあげられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、ここに示された物も、人工器官、装具が構成されるバルク物質内に組み入れることができる。
【００１４】
本発明の他の態様においては、これらの医療用インプラントは、患者の体内の所望の部位にデリバリーされることができる。一端移植されると、医療用インプラントの表面に塗布されていた治療薬剤（および生物学的に活性なバインダー）は、インプラントの表面から溶出することができる。従って、インプラントの部位でのこれらの成分の制御可能な溶出は、デバイスのインプランテーションに伴う異常を最小限にすることができる。さらに、治療薬剤（および生物学的に活性なバインダー）は、医療用インプラントの上にキャップコーティングを提供することにより、医療用インプラントの表面から制御可能に溶出されることができる。
【００１５】
詳細な説明
ここに記載された薬剤溶出コーティングの実施態様、およびその調製方法は損傷部位に複数の医薬品をデリバリーするために使用することができる。おおまかにいえば、コーティング組成物は、改質された生物学的に活性なバインダーと、バインダー内に実質的に均一に分散された少なくとも１つの治療薬剤から構成される。より具体的には、薬剤溶出コーティングは、医療デバイス表面に抗血栓性の特性を供給するとともに、患者の体内の局所的部位に抗再狭窄作用薬をデリバリーすることができる。従って、たとえばステント移植のような医療デバイスインプランテーションに伴って起こることがある血栓症および再狭窄は、本発明に記載された薬剤溶出コーティングを組込んだデバイスにより最小限にすることができる。
【００１６】
１つの典型的な実施態様によれば、改質された生物学的に活発なバインダーは改質されたヘパリン複合体であることがある。すなわち、ヘパリンは改質され、ヘパリンの親水性が変化させられる。当業者には十分に理解されるように、ヘパリンは通常親水性で、たとえば、ナトリウム、リチウム、亜鉛あるいはカルシウムの対イオンと複合化される。これらのヘパリン複合体は、疎水性のカチオンでナトリウムまたはカルシウムを置換することにより、疎水性の複合体へ改質されることができる。例えば、１つの典型的な実施態様によれば、疎水性のカチオンは第三級のアンモニウム複合体であることができる。別の典型的な実施態様では、疎水性のカチオンは第四級アンモニウム塩であることができる。このアンモニウム塩としては、たとえば、ベンズアルコニウムクロライド、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド、ステアリルコニウムクロライド、セチルコニウムクロライド、およびこれらの組み合わせがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
別の典型的な実施態様においては、生物学的に活性なバインダーは疎水性的に改質されたヒルジンであることができる。ヒルジンは、１または複数の疎水性の化合物と、ヒルジン上のアミノ酸を反応させることにより疎水性に改質されることができる。２７から３７アミノ酸の側鎖はそのような改質に特に好ましい。なぜからなら、それらの箇所での改質はヒルジンの生物学的活性にほとんど影響しないからである。スペーサーアームを有するカップリング剤も、遊離のＮ末端アミノ基、リジン側鎖のアミノ基、ヒスチジンのアミノ基、アルギニンのアミジン基と反応させるために使用されることができる。疎水基も、たとえば、チロシン、セリンあるいはトレオニン側鎖のようなヒルジンの水酸基に化学的に結合することができる。ヒルジンへの疎水基の結合は、抗トロンビン活性の損失がほとんどまたは全くないので、好ましい。疎水性化合物の例は、長鎖の置換および／または非置換の脂肪酸、脂肪アルコールあるいは脂肪アミンである。カルボジイミド、トシル塩化物および他のもののような様々なカップリング剤は、ペプチドおよびタンパク質の固定に使用することができる（参照：Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｌｉｇａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ＧＴら、アカデミックプレス、１９９２年）。他のペプチドに基づいた抗血栓症剤あるいは抗血小板剤も、疎水性で薬理学的に活性なバインダーの役割をするために同様に改質することができる。これらの疎水性の複合体は医療デバイスの表面に直接適用されることができる。
【００１８】
改質されたヘパリン複合体および改質されたヒルジン分子は疎水性なので、これらの物質は有機溶剤に可溶である。かかる溶剤としては、ハロゲン化炭化水素、芳香族および脂肪族炭化水素、アルコール、環状エーテル、ケトン類、たとえば塩化メチレン、エタノール、テトラヒドロフランおよび１，１，２−トリクロロエタンがあげられるが、これらに限定されるものではない。改質されたバインダーの疎水性が組込まれる１または複数の治療薬剤のそれと「一致する」場合、「バインダー」および治療薬剤の相溶性は大きく向上される。向上された相溶性は、均一な混合物の形成をもたらし、それは均一なコーティングに帰着する。更に、活性なバインダーおよび治療薬剤の間の精密に一致された疎水性は、生理的な環境にコーティングがさらされた際の類似した予測可能な溶出速度を提供する。
【００１９】
従って、どんな疎水性の治療薬剤も、改質されたヘパリンおよび／またはヒルジン複合体と、共通の有機溶剤に溶かされることができる。これらの治療薬剤としてはパクリタキセル、ラバミシン（シロリムス）、タクロリムス、エベロリムス、アクチノマイシンＤ、デクサメタゾーン、ミコフェノール酸、サイクロスポリン、エストラジオール、あるいはそれの組み合わせがあげられるが、これらに限定されるものではない。従って、生物学的に活性なバインダーおよび治療薬剤の両方を、付随的に医療デバイスの表面に適用することができる。更に、治療薬剤に対するバインダー（改質されたヘパリン）の相対的な比率は、医療デバイスのタイプおよび、インプラントデバイスに伴う予想される病理上の問題に応じて容易に変えることができる。
【００２０】
不活性のポリマーキャリアを排除する能力は、コーティング組成物の生物活性を向上し、不活性のポリマーキャリアへの潜在的な悪い生理的反応を最小限にする。組成物はコーティングの厚さを最小にし、それによりコーティングされたデバイスのプロフィール上のコーティングのインパクトを制限する。組成物は、さらに１ステップで人工器官、装具の上／内に、２つの明確に異なる薬物（例えば血栓阻害作用薬および抗脈管形成作用薬）の組み込みを許容する。したがって、薬剤コーティングの様々な実施態様は、２つのタイプの医薬品を組込むために一般に要求される、複数の化学反応工程、あるいは複数の物理的な堆積工程の必要を回避する。さらなる実施態様は、親水性であり水にのみ可溶のヘパリンを、一般に有機溶剤のみに可溶な疎水性の薬剤（パクリタキセルおよびシロリムスのような抗脈管形成作用薬）に組み込むために、ヘパリンを微粉にする必要を回避する組成物および方法を提供する。
【００２１】
適切な量の治療薬剤および生物学的に活性なバインダーは共通の有機溶剤に溶かされる。医薬品がすべて溶かされた後、複合薬剤コーティング溶液が得られる。コーティング溶液は、ステントのようなデバイス上に、スプレーコーティングにより適用することができる。コーティング溶液中の溶剤が蒸発した後、コーティングの薄層がデバイスの表面に残る。そのプロセスは所望に応じ、繰り返すことができる。使用される溶剤系の揮発性に依存して、待機時間が必要なことも、必要ではないこともある。あるいは、ディップコーティングによりコーティングを医療デバイスに適用することができる。ディップコーティングは、スプレーコーティングではうまくいかないデバイス、たとえば代用血管およびステントグラフト、ただしこれらに限定されない、において特に有用である。刷毛塗りも使用することができる。コーティング溶液が染み込んだスワブも、デバイスに適用することができる。コーティングは、スプレー、ディッピングおよび刷毛塗りの組み合わせにより適用されることもできる。
【００２２】
医薬品の希望の溶出速度に応じて、複合薬剤コーティングがデバイス上に置かれた後、付加的なポリマーコーティング層を複合薬剤に施し、さらに複合薬剤の溶出を規制することができる。そのようなポリマーコーティングは双安定性のポリマーあるいは生物分解性のポリマーのいずれかであることができる。双安定性のポリマーは一般に生物適合性であると考えられ、これらに限定される物ではないが、たとえば、ポリウレタン、シリコーン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、アルキレンオキシドのホモポリマーまたはコポリマーのようなポリエーテル、アクリルのホモポリマーまたはコポリマー、ポリアミド、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリジエン、セルロースおよび関連するポリマーがあげられる。使用することができる生体吸収性高分子はポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−コ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルソエステル、ポリアンハイドライド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−コ−トリメチレンカルボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ポリ（イミノカルボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えばＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファーゼン、および生体分子、たとえば、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲンおよびヒアルロン酸のようながあげられる。複合薬剤に対する悪影響を引き起こさずに、複合薬剤に適用することができる溶剤システム中に溶解するか分散することができれば、これらおよび他のポリマーシステムを使用することができる。一般に、公知のコーティング技術、たとえば、スプレーコーティング、ディップコーティング、または刷毛塗りをポリマーコーティングを適用するために使用することができる。
【００２３】
本発明の別の態様では、再狭窄と血栓症を最小限にする方法が示される。一般に、コーティング組成物が、インプラント可能なデバイスの少なくとも１つの表面に適用されるときには、コーティングは同時に「不活性の」ポリマーキャリアを使用せずに、血栓症と再狭窄を防ぐことができ、それは一般に薬剤溶出コーティングに必要とされる。より具体的には、１つの典型的な方法によれば、医療用インプラントには、改質されたヘパリン複合体および、たとえば、パクリタキセル、ラパミシン（シロリムス）、タクロリムス、エベロリムス、アクチノマイシンＤ、デクサメタゾーン、ミコフェノール酸、サイクロスポリン、エストラジオール、あるいそれらの組み合わせのような、少なくとも１つの治療薬剤から構成される、少なくとも１つの均一なコーティングが提供される。薬剤溶出コーティングを有する医療用インプラントは、当該技術分野において公知の、または開発された任意の方法によって、患者の体内の希望の部位にデリバーされ、インプラントされることができる。一旦インプラントされたら、治療薬剤および／または改質されたヘパリン複合体は医療用インプラントの表面から制御可能に溶出され、再狭窄と血栓症を最小限にする。
【００２４】
いくつかの実施態様が記述されたが、当業者は本発明の精神を逸脱することなく様々な置換、省略、改良および変更をすることができることを理解するだろう。従って、先の記載は単に例示にすぎず、本発明の範囲を制限するものではない。薬剤溶出コーティングおよび関連する方法についての一層の理解が、次の非制限的例示により当業者に与えられる。
【００２５】
例１：パクリタキセルおよびステアリルコニウムヘパリン
５０／５０の重量比率のパクリタキセル（シグマアルドリッチ、セントルイス（ＭＯ））およびステアリルコニウムヘパリン（米国特許第５，０４７、０２０に従って調製された。該特許の内容は本明細書に参照され、その一部として組み込まれる。）が、塩化メチレンに溶解された。その後、コーティング溶液は、９ｍｍの長さのバルーン拡張可能なステンレス鋼製の冠状動脈ステントの表面上にスプレーされた。スプレーは、ステントの本質的にすべの露出された表面が溶液で覆われ、ステント上の所望の量の薬剤ロードが達成されるようにされた。その後、コーティングされたステントは、オーブン中、約５０℃で２時間、またはすべての溶剤が蒸発するまで乾燥された。ステントの表面のコーティングの被覆は、ヘパリンあるいはカチオン感受性染料の使用により検査された。
【００２６】
例２：パクリタキセルおよびベンズアルコニウムヘパリン
７５／２５の重量比率のパクリタキセル（シグマアルドリッチ、セントルイス、ＭＯ）およびベンズアルコニウムヘパリンが、エタノール中に溶解された。その後、マンドレル上にマウントされた９ｍｍの長さのバルーン拡張可能なステンレス鋼製の冠状動脈ステントを溶液中でディップコーティングした。その後、溶剤がすべて蒸発するまで、コーティングされたステントが、低い回転数でマンドレルの上で回転された。乾燥の間の遅い回転は、薬剤成分の均一な分布を保証する。望ましい薬剤のロードが達成されるまで、ディップコーティング工程を繰り返すことができる。
【００２７】
例３：デクサメタゾーンおよびトリドデシルメチルアンモニウムヘパリン
２５／７５の重量比率のデクサメタゾーンおよびトリドデシルメチルアンモニウムヘパリン（ＴＤＭＡＣヘパリン）は、テトラヒドロフランに溶解された。コーティング溶液は、バルーン拡張可能なステンレス鋼製の冠状動脈ステントの表面上にスプレーされた。スプレーは、ステントの本質的にすべの露出された表面が溶液で覆われ、ステント上の所望の量の薬剤ロードが達成されるようにされた。その後、コーティングされたステントは、オーブン中、約５０℃で２時間、またはすべての溶剤が蒸発するまで乾燥された。ステントの表面のコーティングの被覆は、ヘパリンあるいはカチオン感受性染料の使用により検査された。
【００２８】
例４：ラパミシンおよびベンズアルコニウムヘパリン
５０／５０の重量比率のラパミシンおよびベンズアルコニウムヘパリンは１，１，２−トリクロロエタンに溶解された。コーティング溶液は、バルーン拡張可能なステンレス鋼製の冠状動脈ステントの表面上にスプレーされた。スプレーは、ステントの本質的にすべの露出された表面が溶液で覆われ、ステント上の所望の量の薬剤ロードが達成されるようにされた。その後、コーティングされたステントは、オーブン中、約５０℃で２時間、またはすべての溶剤が蒸発するまで乾燥された。ステントの表面のコーティングの被覆は、ヘパリンあるいはカチオン感受性染料の使用により検査された。
【００２９】
例５：トップコート（エチレン−酢酸ビニル共重合体）
適切な量のエチレン酢酸ビニル共重合体を塩化メチレンに溶解し、２．５％（重量／体積）の高分子溶液を得た。この溶液を実施例４の記載に従って調製されたステントに、トップコートの薄層が薬剤で被覆されたステント上に均一に堆積するまでスプレーした。その後、溶剤がすべて蒸発するまで、コーティングを施したステントは乾燥された。このトップコートは薬剤溶出速度をさらに規制する。
【００３０】
例６：トップコート（ポリカプロラクトン）
適切な量のポリカプロラクトンを塩化メチレンに溶解し、５％（重量／体積）の高分子溶液を得た。この溶液を実施例１の記載に従って調製されたステントに、トップコートの薄層が薬剤で被覆されたステント上に均一に堆積するまでスプレーした。その後、溶剤がすべて蒸発するまで、コーティングを施したステントは乾燥された。このトップコートは薬剤溶出速度をさらに規制する。
【００３１】
例７
５０／５０の重量比率のパクリタキセル（シグマアルドリッチ、セントルイス、ＭＯ）およびステアリルコニウムヘパリンは、塩化メチレン中に溶解された。溶液中に、拡張可能なＰＴＦＥステントグラフトが浸責され、ついで乾燥して溶剤を蒸発させた。コーティングされたステントグラフトを、ついでエチレン−酢酸ビニル共重合体を含むポリマー溶液中に簡単に浸責し、ついで乾燥した。
【００３２】
例８
２５／７５の重量比率のラパミシンおよびベンズアルコニウムヘパリンは１，１，２−トリクロロエタンに溶解された。心臓弁のためのポリエステルを編んだ縫合輪を溶液中に浸責し、乾燥した。コーティングされた縫合輪は、ついでアセトン中のカプロラクトンおよびグリコリドの生物分解性のエラストマーの共重合体（５％、重量／体積）に浸責コーティングされ、ついで乾燥された。