(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される配位子を金属に配位させた触媒を用いてイミノエステルとニトロアルケンを反応させることで、下記式（２）で示されるピロリジン誘導体を合成する方法。
【化１】
0005569938.tif 000021
【化２】
0005569938.tif 000022
（ここでＲ１はアリール基又はアルキル基、Ｒ２はアリール基、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。）
【請求項２】
下記式（２）で示されるピロリジン誘導体。
【化３】
0005569938.tif 000023
（ここでＲ１はアリール基又はアルキル基、Ｒ２はアリール基、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロリジン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアミノ酸およびその誘導体は、医薬品の開発に直結する化合物である。これら光学活性アミノ酸を触媒的不斉合成する技術は極めて重要であり、様々な手法が研究されている。中でもイミノエステルとアルケンを環化させる反応させてピロリジン誘導体を得る反応は魅力的である。
【０００３】
例えば、従来の技術として銅触媒存在下、イミノエステルとニトロアルケンを用いる例が下記文献１、２に記載されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｘ．−Ｘ．ｙａｎ，Ｑ．Ｐｅｎｇ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｋ．Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｈｏｎｇ，Ｘ．−Ｌ．Ｈｏｕ，Ｙ．−Ｄ．Ｗｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５．１９７９−１９８３．
【非特許文献２】Ｓ．Ｃａｂｒｅｒａ，Ｒ．Ｇ．Ａｒｒａｙａｓ，Ｂ．Ｍａｒｔｉｎ−Ｍａｔｕｔｅ，Ｆ．Ｐ．Ｃｏｓｓｉｏ，Ｊ．Ｃ．Ｃａｒｒｅｔｅｒｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００７，６３，６５８７−６６０２．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記非特許文献に記載のいずれにおいても、得られるピロリジン誘導体はエンド体もしくはエキソ体のみであって、様々な医薬品開発のためには他の立体配置を有するピロリジン誘導体を得る反応系の開発が望まれる。
【０００６】
そこで、本発明は、上記課題を鑑み、金属触媒を用いたマイケル−マンニッヒ反応及びそれにより得られるエキソ’体のピロリジン誘導体合成を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、金属にイミダゾリン配位子を配位させた触媒の存在下で、イミノエステルとニトロアルケンを反応させることで、下記のようにエキソ’体のピロリジン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。
【化１】
0005569938.tif 000002
【０００８】
即ち、本発明の一手段に係るエキソ’体のピロリジン誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、イミノエステルとニトロアルケンを反応させる。
【化２】
0005569938.tif 000003
【０００９】
この結果、下記式（２）で示されるピロリジン誘導体を得ることができる。
【化３】
0005569938.tif 000004
【００１０】
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基、Ｒ２はアリール基、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。）
【発明の効果】
【００１１】
以上、本発明により、金属触媒を用いたマイケル−マンニッヒ反応及びそれにより得られるエキソ’体のピロリジン誘導体を提供することが可能となり、得られるピロリジン誘導体のジアステレオマーの拡大を行なうことができる。また、本発明によると非常に高い収率を得ることもできるといった効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。
【００１３】
（実施形態１）
下記式（１）で示される触媒の存在下で、イミノエステルと、ニトロアルケンを反応させる。
【化４】
0005569938.tif 000005
【００１４】
本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。またフェノール環にニトロ基を有する配位子（Ｘ＝ＮＯ２）から調製される触媒のほうが、Ｘ＝Ｂｒの配位子から調製した触媒よりもルイス酸性が高い。
【００１５】
また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えば銅、ニッケル、コバルト、ルテニウム、ロジウム又は鉄を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属がニッケルである場合、ＮｉＣｌ２、ＮｉＩ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２、Ｎｉ（ＣｌＯ４）２等を用いることができる。
【００１６】
本実施形態に係る触媒は、イミノエステルを用いた不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なうために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、イミノエステルとニトロアルケンを反応させてピロリジン誘導体を合成することができる。
【化５】
0005569938.tif 000006
【００１７】
上記反応は、ジオキサン中において行なうことが好ましい。
【００１８】
上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（３）で示される。ここにおいてＲ１は限定されるわけではないが、例えばアリール基又はアルキル基を用いることができる。アリール基の場合、限定されるわけではないが、電子求引性基であることが好ましく、具体的にはフェニル基、トリル基、ｐ−ブロモフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｏ−クロロフェニル基等を挙げることができるがこれに限定されない。またアルキル基の場合、炭素数３以上８以下の直鎖状の又は分岐を有するものであることが好ましく、具体的には、イソプロピル基、シクロヘキシル基、１−フェニルエチル基を挙げることができる。なお、上記反応において、用いるニトロアルケンの量は、アゾメチンイミンを１モルとした場合、０．７モル以上１．３モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．９モル以上１．１モル以下の範囲内である。
【化６】
0005569938.tif 000007
【００１９】
この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すピロリジン誘導体を得ることができる。
【化７】
0005569938.tif 000008
【００２０】
（ここでＲ１は、アリール基又はアルキル基、Ｒ２はアリール基、Ｒ３はアルキル基又はアリール基である。）
【００２１】
（配位子の合成）
また本実施形態に係る配位子は、限定されるわけではないが、合成によって製造することができる。合成方法も、上記配位子を得ることができる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば以下に示す方法により合成することができる。
【００２２】
まず、下記式（４）で示されるジアミンに対し、酸存在のもと、クロロオルト酢酸トリエチルを反応させることで、下記式（５）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンを得ることができる。
【化８】
0005569938.tif 000009
【化９】
0005569938.tif 000010
【００２３】
次に、上記式（５）で示されるハロゲン化されたメチル末端を有するイミダゾリンに対し、塩基として有機アミンのもと、スルホニルクロライド又はアルキルハライドを反応させることで、下記式（６）で示される化合物を得ることができる。
【化１０】
0005569938.tif 000011
【００２４】
次に、上記式（６）で示される化合物に対し、アルキルアミンを反応させることで下記式（９）により示される第二級アミン部位を持つイミダゾリン化合物を得ることができる。特に、上記式（６）において、Ｘがクロル基の場合、ヨウ化ナトリウムの存在の下に行なうのが好ましい。
【化１１】
0005569938.tif 000012
【００２５】
次に、上記式（７）で示されるイミダゾリン化合物に対し、還元剤のもと３，５‐ジブロモサリチルアルデヒドもしくは３−ニトロ−５−ブロモサリチルアルデヒドを反応させることで上記式（１）の本実施形態に係る配位子を得ることができる。還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
【化１２】
0005569938.tif 000013
【００２６】
以上、本実施形態に係る触媒によると、不斉触媒を用いて不斉マイケル−マンニッヒ反応と複数の化合物を一度に合成することが可能であり、より高効率で有用な不斉合成法、それに用いられる触媒更には配位子となる。
【実施例】
【００２７】
ここで、上記実施形態に係る触媒の効果につき、実際に触媒を作成し、その効果を確認した。以下に具体的に説明する。なおもちろん、上記実施形態に係る触媒も多くの異なる実施が可能であり、以下に示す実施例に限定されるわけではない。
【００２８】
（触媒の準備）
本実施例では、下記式（１）で示される配位子を合成し、その配位子を金属に配位させ、不斉マイケル−マンニッヒ反応に用いた。
【化１３】
0005569938.tif 000014
【００２９】
（配位子の合成）
まず（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジフェニル−１，２−エチレンジアミンを１ｇ用意し、これに酸の存在下、クロロオルト酢酸トリエチルと室温で１５時間反応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することでクロロメチル末端を有するイミダゾリンを１．０１ｇ得た。
【００３０】
次に、上記で得たクロロメチル末端を有するイミダゾリンを０．２７１ｇ用い、ジイソプロピルエチルアミン０．２５７ｍｌの存在下、パラトルエンスルホニルクロライド０．２４８ｇと０℃で６０分反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することでトシル化されたイミダゾリンを０．４０１ｇ得た。
【００３１】
次に、上記で得たトシル化されたイミダゾリンを０．５４３ｇ用い、ヨウ化カリウムの存在下、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと室温で１４時間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することで二級アミン部位を有するイミダゾリンを６７７ｇ得た。
【００３２】
次に、二級アミン部位を有するイミダゾリン０．５０９ｇを用い、３−ブロモ５−ニトロサリチルアルデヒド０．４９２ｇと１時間室温で攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ）を０℃にて２時間かけて２．０ｍｌ加え、その後室温にて３０分攪拌した。反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、上記式（１）で示される配位子を０．３４２ｇ得た。
【００３３】
なお、この結果得られた化合物について、プロトン核磁気共鳴分光法による測定を行ったところ、上記式（１）で示される化合物であることが確認できた。なおプロトン核磁気共鳴分光法による測定の結果を以下に示しておく。
【００３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５４（ｄ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，１Ｈ），４，１５（ｄ，２Ｈ），４．７０−４．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ、３Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，８Ｈ），８．００−８．０２（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ），１２．７（ｂｒ，１Ｈ）
【００３５】
そしてこの得られた配位子（Ｘ＝ＮＯ２）を０．０１２２ｇ用い、これに酢酸ニッケル（ＩＩ）を配位させることで触媒として不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なった。
【００３６】
（実施例１）
本実施例は、０．７５ｍｌの無水トルエン中に、トランス−β−ニトロスチレン０．０２２ｇ、トリエチルアミン０．００２ｍｌ、（Ｅ）-メチル−２−（ベンジリデンアミノ）アセテートを上記触媒の存在下、１０℃、１７時間反応させることで行なった。この結果、下記に示す化合物（２−１）を０．０４１ｇ得ることができた。また（２−１）の収率は８５％（９１％ｅｅ）であった。
【化１４】
0005569938.tif 000015
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，８Ｈ），４．８６−４．９２（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７３．６，１３９．３，１３８．５，１２９．２，１２８．９，１２８．０，１２７．３，１２６．７，９８．５，６７．１，６５．７，５４．０，５２．７；Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）；ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ＝７．１ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ＝９．６ｍｉｎ，９１％ｅｅ，  [a]Ｄ２０＝＋１９．０（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，８０％ｅｅ）；  ＩＲ（ｎｅａｔ）３３４１，３０３０，１７３７，１５５０ｃｍ−１．
【００３８】
（実施例２）
本実施例は、上記実施例１と、反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（２−２）を０．０４３ｇ得ることができた。また（２−２）の収率は７１％（９１％ｅｅ）であった。
【化１５】
0005569938.tif 000016
【００３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｂｒ，１Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．２，１３８．３，１３２．３，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２６．６，１２２．０，９８．１，６６．９，６５．６，５３．４，５２．８；  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃ  ＡＤ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （７０：３０  ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）；  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ＝８．１ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ＝１２．５ｍｉｎ，９１％ｅｅ，  [a]Ｄ２０＝−３．１（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，９１％ｅｅ）；  ＩＲ（ｎｅａｔ）３３４０，２９５４，１７３６，１５４８ｃｍ−１．
【００４０】
（実施例３）
本実施例は、上記実施例１と、反応時間以外同じ条件で行なった。この結果、下記化合物（２−３）を０．０３０ｇ得ることができた。また（２−３）の収率は６９％（８１％ｅｅ）であった。
【化１６】
0005569938.tif 000017
【００４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ，１Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１７４．７，１２８．８，１２６．６，９４．６，６７．５，６１．４，５４．７，５２．６，３１．３，２０．３，１９．３；  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ  ｗａｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ｃｏｌｕｍｎ  （９：１  ｈｅｘａｎｅ：２−ｐｒｏｐａｎｏｌ，１．０ｍＬ／ｍｉｎ，２２０ｎｍ）；  ｍｉｎｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ＝１０．２ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ  ｔｒ＝１４．１ｍｉｎ，８１％  ｅｅ，  [a]Ｄ２０＝＋３０．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３，８１％ｅｅ）；  ＩＲ（ｎｅａｔ）  ３３４６，２９６０，１７３１，１５５１ｃｍ−１．
【００４２】
以上の通り、本実施例によると、不斉マイケル−マンニッヒ反応を行なうことができる有用な触媒が実現できることを確認した。
【００４３】
また、配位子（１）として、Ｘ＝Ｂｒのものを用いると、以下に示すような結果をえることができた。
【化１７】
0005569938.tif 000018
【表１】
0005569938.tif 000019
【００４４】
本反応の推定メカニズムを以下に記載する。
【化１８】
0005569938.tif 000020
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明は、これまでに報告例のない連続する立体中心を有するピロリジン化合物を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用価値は非常に高い。