(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものからなる群から選択される化合物：
Ｎ−(１−(１−アミノシクロプロピル)−２−(ヒドロキシアミノ)−２−オキソエチル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド；
Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド；
Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ)ベンズアミド；
Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−１−シクロプロピル−３−(ヒドロキシアミノ)−３−オキソプロパン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド；
Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシアミノ)−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド；
Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イニルオキシ)ベンズアミド；
Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−４−ブト−２−イニルオキシ−２−フルオロ−ベンズアミド；および
そのラセミ体、ジアステレオ異性体、および鏡像体；およびその塩類。
【請求項２】
式II：
【化１】
0005550650.tif 000120
〔式中、
ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２はＣＲ２ａＲ２ｂＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；そして
Ｒ６およびＲ７は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルカノイルから成る群から独立して選択される。〕
の化合物またはその塩もしくは異性体。
【請求項３】
式
【化２】
0005550650.tif 000121
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項５】
抗細菌有効量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を第二治療剤と組み合わせて含む、組合せ剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物を有効成分として含む、グラム陰性細菌感染症の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
発明の分野
本発明は、一般に細菌感染症の処置に関する。ある面において、本発明は、グラム陰性細菌により発症する感染症の処置に関する。より具体的に、ここに記載する本発明は、ＵＤＰ−３−Ｏ−(Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル)−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(ＬｐｘＣ)の活性の阻害によるグラム陰性感染症の処置に関する。本発明は、ＬｐｘＣの小分子阻害剤、かかる阻害剤を含む医薬製剤、かかる医薬製剤で患者を処置する方法、およびかかる医薬製剤および阻害剤の製造方法に関する。本阻害剤は、グラム陰性感染症の患者を、単独で、および他の抗細菌剤と組み合わせて処置するために使用できる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
過去数十年、抗菌剤耐性の頻度および重篤な感染症への耐性の関与が、憂慮すべき速度で増加している。とりわけ院内病原菌における耐性伝搬の拡大は特に厄介である。米国で毎年発生する２００万例を超える院内感染症の中で、５０〜６０％が細菌の抗菌剤耐性株が原因である。このように、高い割合の耐性菌が、院内感染症に関連する罹病率、死亡率、および費用を増加させる。米国において、院内感染症は、毎年７７,０００人を超える死亡に関係するかもしくは死亡原因であると考えられ、毎年約５０億〜１００億ドルの費用に関係するかもしくはかかる費用の原因であると考えられる。グラム陽性菌の中で、最も重要な耐性病原菌はメチシリン(オキサシリン)耐性黄色ブドウ球菌、β−ラクタム耐性および多剤耐性肺炎球菌、およびバンコマイシン耐性腸球菌である。グラム陰性耐性の重要な原因は、クレブシエラ・ニューモニエ、大腸菌、およびプロテウス・ミラビリスにおける広域スペクトルβ−ラクタマーゼ類(ＥＳＢＬｓ)、エンテロバクター種およびシトロバクター・フロインデイの間の高レベル第三世代セファロスポリン(Ａｍｐ  Ｃ)β−ラクタマーゼ耐性、およびシュードモナス、アシネトバクター、およびステノトロホモナスで観察される多剤耐性遺伝子である。
【０００３】
抗細菌耐性の問題は、複数の抗細菌剤に耐性の細菌株の存在により複雑になる。例えば、フルオロキノロン類に耐性であるシュードモナス・エルギノーサ単離株は、事実上別の抗細菌剤に対しても全て耐性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
それ故に、新規抗細菌剤、特に新規作用機序を有する抗細菌剤の必要性がある。医薬品業界での抗細菌剤発見に対する努力のほとんどは、グラム陽性細菌の開発を目的とする。しかしながら、新規グラム陰性抗細菌剤に対する必要性もある。グラム陰性細菌は、一般にグラム陽性細菌よりも遙かに多数の抗細菌剤および化学療法剤に耐性である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、ＵＤＰ−３−Ｏ−(Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル)−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(ＬｐｘＣ)の阻害方法、およびグラム陰性細菌感染症の処置方法を提供する。
【０００６】
一面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005550650.tif 000002
〔式中、
Ａは、シクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンから選択される２価環基であって、各々水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、および５−７員ヘテロ環からなる群から独立して選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたはアミノであるか、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル、シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキル、シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルコキシ、ヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキルオキシ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ８アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノからなる群から選択され、各々水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、および５−７員ヘテロ環からなる群から独立して選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり；
【０００７】
Ｒ２は次のものからなる群から選択され：
ａ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＯＲ５；
ｂ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＮＲ６Ｒ７；
ｃ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＮ(Ｒ６)ＣＯＲ５；
ｄ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＮ(Ｒ６)ＣＯＮＲ６Ｒ７；
ｅ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＮ(Ｒ６)Ｃ(＝ＮＨ)ＮＲ６Ｒ７；
ｆ)  −ＣＨＲ２ａＲ２ｂ；
ｇ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)ＣＮ
ｈ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)ＣＯ２Ｒ５
ｉ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)ＣＯＮＲ６Ｒ７；ここで
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、それぞれで独立して以下からなる群から選択され
ａ)  水素；
ｂ)  置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ｃ)  置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル
ｄ)  置換または非置換アリールＣ０−Ｃ４アルキル；
ｅ)  置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル
ｆ)  置換または非置換ヘテロシクリルＣ０−Ｃ４アルキル；および
ｇ)  置換または非置換ヘテロアリールＣ０−Ｃ４アルキル；または
ジェミナルＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、３〜８個の環原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロ環式環を形成し；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合しているＣ原子と一体となって、３〜８個の環原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換または非置換飽和環を形成し；
【０００８】
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであるか；または
Ｒ３およびＲ２は、介在している原子と共に、３〜８個の環原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される０個、１個または２個のさらなる環ヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ４はＯＨ、ＮＨ２、およびＮＨＯＨから選択され；
Ｘ１およびＸ２は独立してＯ、Ｓ(Ｏ)ｑ、およびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルカノイルであり；
Ｙ１およびＹ２は独立して、非置換であるか、または１個以上のＲ６で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり；
Ｙ３は結合であるか、または非置換であるか、または１個以上のＲ６で置換されているＣ１−Ｃ６アルキレン基であり；
Ｚは存在しないか、エテニレン(例えば、−ＣＲ９＝ＣＲ９−)またはエチニレン(例えば、−Ｃ≡Ｃ−)であり；
Ｒ９は、それぞれ水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択され；
ｍおよびｎは０、１および２からなる群から選択され、ここで、ｍ＋ｎは１または２であり；
ｑは０、１、または２であり；そして
ｒおよびｓは独立して０、１、２、３、および４からなる群から選択される。〕
の化合物およびその塩類を提供する。
【０００９】
一面において、本発明は、グラム陰性細菌におけるデアセチラーゼ酵素を阻害し、それにより細菌増殖に作用する方法であって、かかる阻害を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
他の面において、本発明は、ＬｐｘＣを阻害し、それにより細菌感染症の重篤性を調節する方法であって、かかる阻害を必要とする患者に式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
他の面において、本発明はグラム陰性細菌感染症を有する対象の処置方法であって、それを必要とする対象に抗細菌有効量の式Ｉの化合物を薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、対象は哺乳動物であり、いくつかの他の態様において、対象はヒトである。
【００１２】
他の面において、本発明は、発酵性または非発酵性グラム陰性細菌に阻害量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。阻害量の式Ｉの化合物を発酵性または非発酵性グラム陰性細菌に投与する方法のある態様において、グラム陰性細菌は、シュードモナス・エルギノーサおよび他のシュードモナス種、ステノトロホモナス・マルトフィリア、バークホルデリア・セパシアおよび他のバークホルデリア種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス、アシネトバクターの種、腸内細菌科、ヘモフィルス属、モラクセラ属、バクテロイド属、フランシセラ属(Fransicella)、赤痢菌属、プロテウス属、ビブリオ属、サルモネラ属、ボルデテラ属、ヘリコバクター属(Helicobactor)、レジオネラ属、シトロバクター属(Citrobactor)、セラチア属、カンピロバクター属(Campylobactor)、エルシニア属およびナイセリア属からなる群から選択される。
【００１３】
他の態様において、本発明は、阻害量の式Ｉの化合物を、セラチア属、プロテウス属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、シトロバクター属、サルモネラ属、プロビデンシア属、モルガネラ属、セデセア属(Cedecea)、およびエドワージエラ属のような生物からなる群から選択される腸内細菌科および大腸菌のようなグラム陰性細菌に投与する方法を提供する。
【００１４】
本発明の他の態様は、有効量の式Ｉの化合物と薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
上に記載したいずれかの化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、本発明の医薬製剤を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物と、処置する状態に対する特定の有用性について選択された他の治療剤を併用投与する方法を提供する。
【００１７】
例えば、式Ｉの化合物は、広範な細菌感染症を処置するために他の抗細菌剤と組み合わせて有用である。式Ｉの化合物は、グラム陰性細菌の既存の抗細菌剤群に対する感受性を高める。ここに開示する化合物と他の抗細菌剤の組合せは、本発明の範囲内である。かかる抗細菌剤は、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、テガサイクリン(Tegacyclin)、リファンピシン、およびポリミキシンを含み、これらに限定されない。
本発明の他の面を以下に記載する。
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明は、新規化合物、グラム陰性細菌のＬｐｘＣを阻害する方法、および細菌感染症の新規処置方法を提供する。ここに提供する化合物は、本発明の方法に有用な医薬製剤および医薬に製剤できる。本発明はまた、医薬および医薬製剤、の製造における本化合物の使用、ＬｐｘＣの阻害における本化合物の使用、および対象の細菌感染症処置における本化合物の使用も提供する。
【００１９】
以下の略語および定義を本明細書を通して使用する：
“ＬｐｘＣ”は、ＵＤＰ−３−Ｏ−(Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル)−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを意味する略語である。
【００２０】
本発明は、式Ｉの化合物およびその下位式、およびそれへの中間体、ならびに細菌感染症の処置に使用するための本化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ＬｐｘＣ阻害剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。本化合物は、グラム陰性細菌の生活環の妨害におよびグラム陰性細菌感染症またはそれに関連する生理学的状態の処置または予防に特に有用である。本発明はまた、本発明の化合物または医薬組成物、またはそのキットを少なくとも１種の他の治療剤と組み合わせて使用し、患者におけるグラム陰性細菌感染症の処置または予防のための、組み合わせ治療の方法にも関する。
【００２１】
ある種の本発明の化合物は、ｍが１であり、そしてｎが０である式Ｉの化合物またはその塩類を含む。他の式Ｉの化合物において、Ｘ２がＯまたはＳである。ある種の他の式Ｉの化合物において、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｘ２がＯまたはＳであり；Ｙ２がＣ１−Ｃ３アルキレンであり；そしてＹ３が結合である。さらに他の式Ｉの化合物において、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｘ２がＯまたはＳであり；Ｙ２がＣ１−Ｃ３アルキレンであり；Ｙ３が結合であり；そしてＺがエチニレンである。
【００２２】
ある種の他の態様において、式Ｉの化合物は、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｘ２がＯまたはＳであり；Ｙ２がＣ１−Ｃ３アルキレンであり；Ｙ３が結合であり；Ｚがエチニレンであり；そして
ＲがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル、およびヘテロ環Ｃ０−Ｃ４アルキルからなる群から選択され、各々水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、および５−７員ヘテロ環からなる群から独立して選択される０〜４個の基で置換されている、化合物を含む。
【００２３】
ある種の他の式Ｉの化合物は、Ａがシクロヘキシレン、フェニレンまたはピリジレンであり、その各々はハロゲン、メチル、ヒドロキシ、アミノまたはメトキシから独立して選択される１個または２個の基で置換されている化合物を含む。ある種の他の式Ｉの化合物は、Ａが非置換であるか、またはフルオロ、クロロ、またはメチルで置換されているフェニレンである化合物を含む。
【００２４】
さらに他の式Ｉの化合物は、Ｚがエチニレンであり、ｍが１であり、ｎが０であり、そしてＲがＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキルＣ０−Ｃ２アルキル、ヘテロ環Ｃ０−Ｃ２アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルカノイル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−およびジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される化合物を提供する。
【００２５】
ある種の他の式Ｉの化合物は、Ｒ４がヒドロキシである化合物を含む。
ある種の他の式Ｉの化合物は、Ｒ９が独立して水素またはメチルから選択される化合物を含む。さらに他の式Ｉの化合物において、Ｒ９のそれぞれが水素である。
【００２６】
ある種の他の式Ｉの化合物は、Ｒ１が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２が：
ａ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＯＲ５；
ｂ)  −(ＣＨ２)ｒＣ(Ｒ２ａＲ２ｂ)(ＣＨ２)ｓＮＲ６Ｒ７；
ｃ)  −ＣＨＲ２ａＲ２ｂ；
からなる群から選択され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々が、それぞれで独立して以下からなる群から選択され
ａ)  水素；
ｂ)  置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ｃ)  置換または非置換Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；
ｄ)  置換または非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルＣ０−Ｃ４アルキル；および
ｅ)  置換または非置換ヘテロシクリルＣ０−Ｃ４アルキル；または
ジェミナルＲ６およびＲ７は、それらが結合しているＮ原子と一体となって、３〜８個の環原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する置換または非置換ヘテロ環式環を形成し；または
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それらが結合しているＣ原子と一体となって、３〜８個の環原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する置換または非置換飽和環を形成し；
ｒは０または１であり；そして
ｓは０である
化合物を含む。
【００２７】
ある種の他の式Ｉの化合物は、式II：
【化２】
0005550650.tif 000003
〔式中、
ＲはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２はＣＲ２ａＲ２ｂＯＲ５またはＣＲ２ａＲ２ｂＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２ａは水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ５は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；そして
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルカノイルからなる群から選択される。〕
で示される化合物またはその塩類、およびその互変異性体、塩類、および異性体を含む。
【００２８】
ある面において、式IIの化合物は、Ｒがメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである化合物を含む。
【００２９】
ある面において、式IIの化合物は、Ｒ２がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＭｅＮＨ２、ＣＭｅ２ＮＨ２、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ２、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨＭｅＮＨＭｅ、ＣＭｅ２ＮＨＭｅ、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨＭｅ、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＥｔ、ＣＨＭｅＮＨＥｔ、ＣＭｅ２ＮＨＥｔ、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨＥｔ、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨＥｔ、ＣＨ２ＮＨ(シクロプロピル)、ＣＨＭｅＮＨ(シクロプロピル)、ＣＭｅ２ＮＨ(シクロプロピル)、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ(シクロプロピル)、およびＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ(シクロプロピル)である化合物を含む。
【００３０】
ある面において、式IIの化合物は、Ｒ３が水素である化合物を含む。
【００３１】
ある面において、式ＩまたはIIの化合物は、Ｒがメチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルであり；
Ｒ２がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＭｅＮＨ２、ＣＭｅ２ＮＨ２、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ２、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨＭｅＮＨＭｅ、ＣＭｅ２ＮＨＭｅ、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨＭｅ、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＥｔ、ＣＨＭｅＮＨＥｔ、ＣＭｅ２ＮＨＥｔ、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨＥｔ、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨＥｔ、ＣＨ２ＮＨ(シクロプロピル)、ＣＨＭｅＮＨ(シクロプロピル)、ＣＭｅ２ＮＨ(シクロプロピル)、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ(シクロプロピル)、およびＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ(シクロプロピル)であり；そして
Ｒ３が水素である
化合物を含む。
【００３２】
ある面において、式ＩまたはIIの化合物は、
Ｒ１が水素、重水素、またはＣ１−４アルキルであり；そして
Ｒ２がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨＭｅＮＨ２、ＣＭｅ２ＮＨ２、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ２、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨＭｅＮＨＭｅ、ＣＭｅ２ＮＨＭｅ、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨＭｅ、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨＥｔ、ＣＨＭｅＮＨＥｔ、ＣＭｅ２ＮＨＥｔ、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨＥｔ、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨＥｔ、ＣＨ２ＮＨ(シクロプロピル)、ＣＨＭｅＮＨ(シクロプロピル)、ＣＭｅ２ＮＨ(シクロプロピル)、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ(シクロプロピル)、およびＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ(シクロプロピル)である、
化合物またはその塩類を含む。
【００３３】
さらに他の面において、式ＩまたはIIの化合物は、
Ｒ１が水素または重水素であり；そして
Ｒ２がＣＨＭｅＮＨ２、ＣＭｅ２ＮＨ２、ＣＨ(ＣＦ３)ＮＨ２、ＣＨ(シクロプロピル)ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨＭｅＮＨＭｅ、またはＣＭｅ２ＮＨＭｅである、
化合物またはその塩類を含む。
【００３４】
ある種の他の式Ｉの化合物において、Ａ基の環水素原子は１Ｈ、２Ｈ、および３Ｈおよびそれらの組合せから選択される。ある種の式Ｉの化合物において、Ａ環の環水素原子は、少なくとも約５０％２Ｈ、または少なくとも約７５％、９０％、９５％、または９９％２Ｈである。
【００３５】
ある種の他の式IIの化合物において、酸素とＲ−Ｃ≡Ｃ−の間に入るメチレン(例えば、Ｙ２がＣ１−アルキレンであるときの式ＩのＹ２基)の水素原子は、１Ｈ、２Ｈ、および３Ｈおよびそれらの組合せから選択される。ある化合物においてメチレン水素原子は、少なくとも約５０％２Ｈ、または少なくとも約７５％、９０％、９５％、または９９％２Ｈである。ある種の他の式IIの化合物において、ヒドロキサム酸に対してα位のメチン水素は１Ｈ、２Ｈ、および３Ｈから選択される。ある化合物においてメチン水素は少なくとも約５０％２Ｈ、または少なくとも約７５％、９０％、９５％、または９９％２Ｈ原子である。
【００３６】
ある他の面において、本発明は、以下の表Ａまたは表Ｂの化合物から選択される。
【００３７】
他の面において、本発明は、グラム陰性細菌におけるデアセチラーゼ酵素を阻害する方法を提供し、該方法は、グラム陰性細菌と本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその塩を接触させる工程を含む。
【００３８】
さらに別の面において、本発明は、グラム陰性細菌に感染している対象を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に抗細菌有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその塩と薬学的に許容される担体を投与する工程を含む。
【００３９】
ここで使用し、用語“対象”は動物を意味する。ある面において、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象はヒトである。
【００４０】
ここで使用し、用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の減少または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００４１】
ここで使用し、何らかの疾患または障害を“処置する”または“処置”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害を軽減すること(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の一つの進行の遅延または停止または軽減)を意味する。他の態様において、“処置する”または“処置”は、少なくとも１個の患者が認識し得ないものも含む物理的パラメータの軽減または回復を意味する。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、物理的に(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメータの安定化)のいずれか、または両方で疾患または障害を調節することを意味する。さらに別の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の予防または発症もしくは進行の遅延を意味する。
【００４２】
ここで使用し、単数表現および本明細書の文脈で使用する類似の用語(特に特許請求の範囲の文脈で)は、ここで特にことわらない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【００４３】
ここに記載する方法はここで特にことわらない限りまたは他の点で明らかに状況に反しない限り、任意の適当な順番で行うことができる。ここに提供する任意のかつ全ての例、または例示的用語(例えば“のような”)は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、他に主張されていない限り本発明の範囲を限定する主張ではない。
【００４４】
用語“抗細菌剤”は、殺菌または静菌活性を有する実験室で合成されたまたは修飾された薬剤を意味する。この文脈での“活性”剤は、緑膿菌および／または他のグラム陰性細菌の増殖を阻止する。用語“増殖を阻止する”は、特定の細菌の集団の数の増加率が低下することを示す。それ故、本用語は、細菌集団が増加するが、率が低下した状況、ならびに集団の増殖が停止した状況、ならびに集団中の細菌数が減少したまたは集団が除かれさえした状況を含む。酵素活性アッセイを阻害剤のスクリーニングに使用するならば、酵素阻害を増殖阻害と相関させるために、化合物の取り込み／流出、溶解度、半減期などを修飾できる。抗細菌剤の活性は必ずしも細菌に限定されず、寄生虫、ウイルス、および真菌の活性も包含し得る。
【００４５】
用語“アルキル”は、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなど)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を含む。さらに、表現“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”(ここで、ｘは１−５であり、そしてｙは２−１０である)は、特定の範囲の炭素数の特定のアルキル基(直鎖または分枝鎖)を示す。例えば、表現Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含み、これらに限定されない。さらに、用語Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含み、これらに限定されない。下に記載する通り、これらのアルキル基、ならびにシクロアルキル基はさらに置換されていてよい。“Ｃ０−Ｃｎアルキル”は、１個の共有結合(Ｃ０)または１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味する；例えば“Ｃ０−Ｃ４アルキル”は１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する；“Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキル基を意味する。幾つかの例において、アルキル基の置換基が特定されている。例えば、“Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル”は、少なくとも１個のヒドロキシ置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基を意味する。
【００４６】
“アルキレン”は、上に定義した、二価アルキル基を意味する。Ｃ０−Ｃ４アルキレンは、１個の共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基であり；そしてＣ０−Ｃ６アルキレンは１個の共有結合または１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００４７】
“シクロアルキル”は、全環員が炭素である、１個以上の飽和および／または部分的に飽和された環からなる基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、および前記の部分的に飽和された異形、例えばシクロヘキセニルである。シクロアルキル基は芳香環またはヘテロ環式環を含まない。ある種のシクロアルキル基は３〜８個の環員を有する単環を含む基である、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。“(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)Ｃ０−Ｃ４アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン基を介して結合したＣ３−Ｃ８シクロアルキル基である。
【００４８】
さらに、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど)は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”の両方を含み、その後者は、分子に意図する機能を発揮させる、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルキル部分を意味する。
【００４９】
用語“置換”は、分子上の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮの水素に置き換わった置換基を有する部分を言うことを意図する。かかる置換基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペラジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００５０】
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分枝鎖アルキル(好ましくはＣ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくはＣ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくはＣ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくはＣ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくはＣ２−Ｃ６)、ヘテロ環式、炭素環式、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のこのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＮＲ’Ｒ”(例えば、−ＮＨ２)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＮ(例えば、−ＣＮ)、−ＮＯ２、ハロゲン(例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば、−ＣＦ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(ＣＮＨ)ＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨＯ、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ’(例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ(例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ(例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＯＨ(例えば、−ＯＨ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯＲ’、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(置換または非置換フェニル)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯ２Ｒ’(例えば、−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＯＲ’基、または天然に存在する任意のアミノ酸の側鎖から選択される部分を含み；ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。かかる置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、オキシム、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含み得る。ある態様において、カルボニル部分(Ｃ＝Ｏをさらにオキシム部分で誘導体化してよく、例えばアルデヒド部分をそのオキシム(−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ)アナログとして誘導体化し得る。当業者には、炭化水素鎖上の置換部分が、適当であればさらに置換され得ることを理解しよう。シクロアルキル類は、例えば、上記置換基でさらに置換され得る。“アラルキル”部分は、アリールで置換されたアルキル(例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル))である。
【００５１】
用語“アルケニル”は、長さおよび可能な置換基は上記アルキル類に準じるが、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
【００５２】
例えば、用語“アルケニル”は、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語アルケニルは、さらに炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６)。同様に、シクロアルケニル基はその環構造中に３−８個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に５個または６個の炭素を有する。用語Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００５３】
さらに、用語アルケニルは、“非置換アルケニル類”および“置換アルケニル類”の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルケニル部分を意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００５４】
用語“アルキニル”は、長さおよび可能な置換基は上記アルキル類に準じるが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
【００５５】
例えば、用語“アルキニル”は、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語アルキニルは、さらに、に炭化水素骨格の１個以上の炭素に置き換わる酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その骨格に６個以下の炭素原子を有する(例えば、直鎖についてはＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてはＣ３−Ｃ６)。用語Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００５６】
さらに、用語アルキニルは、“非置換アルキニル類”および“置換アルキニル類”の両方を含み、その後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素に置き換わった置換基を有するアルキニル部分を意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分を含み得る。
【００５７】
用語“アミン”または“アミノ”は、一般に当分野で理解されている通り、ある分子、または部分または官能基の両方に広く適用されると解釈すべきであり、１級、２級、または３級であり得る。用語“アミン”または“アミノ”は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子に共有結合している化合物を含む。本用語は、例えば、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”、“アミド”、“アミド”、および“アミノカルボニル”を含み、これらに限定されない。用語“アルキルアミノ”は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基に結合している基および化合物を含む。用語“ジアルキルアミノ”は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基に結合している基を含む。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”は、窒素が各々少なくとも１個または２個のアリール基に結合している基を含む。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基に結合したアミノ基を意味する。用語“アルカミノアルキル”は、アルキル基にも結合する窒素原子に結合するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を意味する。
【００５８】
用語“アミド”、“アミド”または“アミノカルボニル”は、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含む化合物または部分を含む。本用語は、カルボニル基に結合したアミノ基に結合したアルキル基、アルケニル基、アリールまたはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”基または“アルキルアミノカルボニル”基を含む。それは、カルボニル基またはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリール部分またはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニル基およびアリールカルボニルアミノ基を含む。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”、および“アリールカルボニルアミノ”は“アミド”の語に包含される。アミド類はまたウレア基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート類(オキシカルボニルアミノ)を含む。
【００５９】
用語“アリール”は、０〜４個のヘテロ原子を含み得る５および６員単環芳香族基、例えば、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアチアゾール(isothiaozole)、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどを含む。さらに、用語“アリール”は多環状アリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナプトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール類”または“ヘテロ芳香族”とも呼び得る。芳香環は、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル(alkylaminoacarbonyl)、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分のような置換基で、１個以上の環位置を置換され得る。アリール基はまた芳香族ではない脂環式環またはヘテロ環式環と縮合または架橋して、多環(例えば、テトラリン)を形成できる。
【００６０】
ここに記載するある種のアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ０−Ｃ８アルキル基(すなわち、少なくとも１個の芳香環を含む６〜１０員炭素環式基が１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合している基)である。かかる基は、例えば、フェニルおよびインダニル、ならびにＣ１−Ｃ８アルキレン、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンを介して結合している上記のいずれかの基を含む。１個の共有結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン基を介して結合したフェニル基は、フェニルＣ０−Ｃ６アルキル(例えば、ベンジル、１−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピルおよび２−フェニル−エチル)と呼ぶ。
【００６１】
ここで使用する用語ヘテロアリールは、少なくとも１個の環が芳香族性であり、１〜４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む、各環が最大７個までの原子の安定な単環式または二環式環を意味する。この定義に入るヘテロアリール基は次のものを含み、これらに限定されない：アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン。以下のヘテロ環と同様、“ヘテロアリール”はまた全ての窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族性であるかまたはヘテロ原子を含まない場合、結合は各々芳香環またはヘテロ原子含有環を介すると解釈される。
【００６２】
ここで使用する用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は、１〜４個のＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味し、二環式基を含むことを意図する。“ヘテロシクリル”は、それ故に、上記ヘテロアリール類、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ(tetrathydro)アナログを含む。“ヘテロシクリル”のさらなる例は、以下のものを含み、これらに限定されない：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびそれらのＮ−オキシド類。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００６３】
“ヘテロ環Ｃ０−Ｃ８アルキル”は、１個の共有結合またはＣ１−Ｃ８アルキレン基を介して結合するヘテロ環式基である。(４〜７員ヘテロ環)Ｃ０−Ｃ８アルキルは、１個の共有結合または１〜８個の炭素原子を有するアルキレン基を介して結合する４〜７個の環員を有するヘテロ環式基(例えば、単環式または二環式)である。“(６員ヘテロアリール)Ｃ０−Ｃ６アルキル”は、直接結合またはＣ１−Ｃ６アルキル基を介して結合するヘテロアリール基である。
【００６４】
用語“アシル”は、アシル基(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。用語“置換アシル”は、水素原子の１個以上が例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン類、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分で置き換えられているアシル基を含む。
【００６５】
用語“アシルアミノ”は、アシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えば、本用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００６６】
用語“アルコキシ”は、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含み、シクロペントキシのような環状基を含み得る。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分のような基で置換されていてよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどを含み、これらに限定されない。
【００６７】
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分、およびその互変異性形態を含む。カルボニルを含む部分の例は、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸類、アミド類、エステル類、無水物などを含む。用語“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”は、アルキル基がカルボニル基に共有結合した“アルキルカルボニル”基、アルケニル基がカルボニル基に共有結合した“アルケニルカルボニル”基、アルキニル基がカルボニル基に共有結合した“アルキニルカルボニル”基、アリール基がカルボニル基に共有結合した“アリールカルボニル”基のような基を意味する。さらに、本用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル部分に共有結合している基も意味する。例えば、本用語は、例えば、アミノカルボニル部分(窒素原子がカルボニル基の炭素に結合している、例えば、アミド)、酸素および窒素原子が両方ともカルボニル基の炭素に結合しているアミノカルボニルオキシ部分(例えば、“カルバメート”とも呼ぶ)のような部分を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基(例えば、ウレア類)ならびにヘテロ原子に結合したカルボニル基(例えば、窒素、酸素、硫黄などならびに炭素原子)の他の組合せも同様に包含される。さらに、ヘテロ原子は、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの部分でさらに置換され得る。
【００６８】
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、二重結合で硫黄原子に結合した炭素を含む化合物および部分を含む。用語“チオカルボニル部分”は、カルボニル部分に類似する部分を含む。例えば、“チオカルボニル”部分は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子に結合したアミノチオカルボニルを含み、さらに他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル類(炭素原子に結合した酸素)、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。
【００６９】
用語“エーテル”は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含む化合物または部分を含む。例えば、本用語は、他のアルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合したアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を意味する“アルコキシアルキル”を含む。
【００７０】
用語“エステル”は、カルボニル基の炭素原子に結合した酸素原子に結合した炭素原子またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。用語“エステル”は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上で定義した通りである。
【００７１】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を意味する。
用語“ハロゲン”は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“過ハロゲン化”は、一般に全水素がハロゲン原子に置き換わった部分を意味する。
【００７２】
用語“多環状”または“多環基”は、２個以上の炭素が２個の隣接する環に共通する２個以上の環(例えば、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、シクロアルキニル類、アリール類および／またはヘテロシクリル類)を有する部分を含み、例えば、本環は“縮合環”であり得る。非隣接原子を介して結合した複数環は“架橋”環である。多環の環のいずれも上記したような置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノａカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート類、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性またはヘテロ芳香族性部分で置換され得る。
【００７３】
用語“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【００７４】
さらに、句“その任意の組合せ”は、記載された官能基および分子の任意の数を組み合わせて、大きな分子構造を形成し得ることを意味する。例えば、用語“フェニル”、“カルボニル”(または“＝Ｏ”)、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”、およびＣ１−６(すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)を組み合わせて３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成できる。官能基および分子を組み合わせて大きな分子構造を形成するとき、各原子の原子価を充足するために必要に応じて水素を除去したり付加したりできると解釈されるべきである。
【００７５】
ここに記載する本発明の化合物の全ては、さらに各原子の原子価を充足するために必要に応じて隣接原子および／または水素への結合を含むと解釈すべきである。すなわち、結合および／または水素原子を、以下の各原子について以下の総結合数を提供するよう付加する：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；および硫黄：２個の結合。
【００７６】
“場合により置換されていてよい”基は、非置換であるか、または水素以外で、１個所以上の利用可能な位置を、典型的に１個所、２個所、３個所、４個所または５個所を１個以上の適当な基(これは同一でも異なってもよい)で置換されている。場合による置換はまた句“置０〜Ｘ個の置換で基換されている”(ここで、Ｘは可能な置換基の最大数である)によっても示される。ある種の場合により置換されていてよい基は、０〜２個、３個または４個の独立して選択される置換基で置換されている(すなわち、非置換であるか、または記載された最大数までの置換基で置換されている)。
【００７７】
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことに注意すべきである。従って、かかる不斉により生じる異性体(例えば、全ての鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体)は本発明の範囲内に含まれると解釈すべきである。かかる異性体は、古典的分離方法によりおよび立体化学的に制御された合成により実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書に記載した構造および他の化合物および部分はまたその互変異性体の全てを含む。ここに記載する化合物は当分野で認識されている合成法により得られ得る。
【００７８】
本発明の化合物の全ての不斉原子(例えば、炭素など)はラセミ体で、または鏡像体富化されて、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在できる。ある態様において、各不斉原子は、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％鏡像体過剰、少なくとも６０％鏡像体過剰、少なくとも７０％鏡像体過剰、少なくとも８０％鏡像体過剰、少なくとも９０％鏡像体過剰、少なくとも９５％鏡像体過剰、または少なくとも９９％鏡像体過剰である。不飽和結合を有する原子の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在し得る。
【００７９】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００８０】
異性体の全ての得られる混合物は、成分の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００８１】
最終生成物または中間体の全ての得られるラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、本発明の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶により光学アンチポードに分割するために用い得る。ラセミ生成物もキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００８２】
本発明の化合物は遊離形、その塩、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
本発明の化合物のいくつかの置換基は異性体環状構造を含むことも注意すべきである。従って特定の置換基の構成異性体は、特にことわらない限り本発明の範囲内に包含されると解釈すべきである。例えば、用語“テトラゾール”はテトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
本発明の化合物はまた分子内塩、例えば、双性イオン分子も形成し得る。
【００８３】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、インビボでの加水分解、代謝などの生理学的作用を介して本発明の化合物へと化学的に修飾される活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグを製造および使用する適性および方法は当業者に周知である。プロドラッグは概念的に２個の非排他的カテゴリー、生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか対応する活性医薬化合物と比較して活性が低く、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離される代謝産物は許容できる低毒性でなければならない。
【００８４】
担体プロドラッグは、例えば、取り込みおよび／または作用部位への局在化送達を改善し、輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望まれるのは、医薬部分と輸送部分の間の結合が級友結合であり、プロドラッグは不活性であるかまたは医薬化合物より活性が低く、そして全ての遊離される輸送部分は許容される非毒性でなければならない。輸送部分が取り込みを改善することが意図されるプロドラッグについて、典型的に輸送部分の遊離は急速でなければならない。他の場合に、ゆっくりした放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類またはシクロデキストリン類のような他の部分を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１個以上を改善するために使用し得る：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増大、毒性および有害反応減少、および／または薬剤の製剤改善(例えば、安定性、水溶解度、望まない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)のヒドロキシル基での、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)のカルボン酸基でのエステル化により増加できる。
【００８５】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であって、ここで、アシルはここに定義した意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下での加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばα−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、遊離医薬およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどのような酸性ＮＨ基を含む医薬は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示する。
【００８６】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形態で得ることができ、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００８７】
ここで使用し、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、異なる化合物を意味する。またここで使用し、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在し得る種々の立体異性体配置の全てを意味し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ると解釈すべきである。それ故に、本発明は、本化合物の鏡像体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“鏡像体”は、互いに重なり合わない鏡像の立体異性体の対である。鏡像体対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であればラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋な鏡像体であるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知の分割された化合物は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)によって(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心を有し、それ故に鏡像体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と指定し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用の技術を使用して分割できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性形態も包含することを意図する。
【００８８】
ここで使用し、用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を維持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基が存在するため酸および／または塩基塩類を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩類が、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロライド、臭化水素酸塩／ブロマイド、ヨウ化水素酸塩／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ塩酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナパシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類をもたらし得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類をもたらし得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は、無機および有機塩基類と形成され得る。塩類をもたらし得る無機塩基類は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。塩類をもたらし得る有機塩基類は、例えば、１級、２級、および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂など、特に例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩類は親化合物から、塩基性または酸性部分で、慣用の化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、許容されるとき、好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００８９】
本発明は全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が天然に通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている式Ｉの化合物を含む。
【００９０】
本発明の対象は、１個以上の原子が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている事実以外、上に記載したものと構造は同一である、同位体標識されたＬｐｘＣ阻害剤も含む。本発明の化合物に包含するのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００９１】
上記した同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および該化合物および該プロドラッグの薬学的に許容される塩類は本発明の範囲内にある。ある種の同位体標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ、同位体が、その製造の容易さおよび検出能のために特に好ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に既知のまたは参照した方法を実施することにより、そして非同位体標識された試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用して製造できる。
【００９２】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、ＵＤＰ−３−Ｏ−(Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル)−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ(ＬｐｘＣ)を阻害する方法、およびグラム陰性細菌感染症の処置方法を提供する。
【００９３】
重水素、すなわち２Ｈのような重い同位体への置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、それ故に、ある状況下で好ましいことがある。例えば、非交換可能炭化水素結合(例えば、Ｃ−Ｈ)での重水素置換はエピマー化および／またはインビボでの代謝的酸化を遅らせ得る。
【００９４】
同位体標識された本発明の化合物、すなわち式Ｉの化合物は、一般に当分野に既知の慣用法を使用して、または添付する実施例および製造セクションに記載した方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を先の標識されていない反応材に変えて使用して製造できる。
【００９５】
本発明の化合物を、細菌のエンドトキシン産生により、特に、リポポリサッカライド(ＬＰＳ)またはエンドトキシンの生合成にＬｐｘＣを使用するグラム陰性細菌および細菌により引き起こされる状態の処置に使用できる。
【００９６】
本発明の化合物はまた肺炎、敗血症、嚢胞性線維症、または尿路(urinary track)感染症に罹患したまたは罹患した疑いのある患者の処置にも有用である。本発明の化合物はまた敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所炎症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および慢性気管支炎(ＡＥＣＢ)の急性増悪のような細菌が産生するリピドＡおよびＬＰＳまたはエンドトキシンにより引き起こされる、または悪化する状態に有用である。これらの状態のために、処置は本発明の化合物、または本発明の化合物と場合により第二抗細菌剤または第二非抗細菌剤である第二薬剤の組合せを投与することを含む。
【００９７】
敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局所炎症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および慢性気管支炎(ＡＥＣＢ)の急性増悪について、好ましい第二非抗細菌剤は、エンドトキシン受容体結合抗体、エンドトキシン結合抗体、抗ＣＤ１４結合タンパク質抗体抗リポポリサッカライド結合タンパク質抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む、抗エンドトキシン類を含む。
【００９８】
重篤なまたは慢性の呼吸器感染症の処置のために、本発明の化合物をまた吸入により投与される第二非抗細菌剤と共に使用し得る。この処置に使用する好ましい非抗細菌剤は、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、気管支拡張剤、粘液溶解剤、抗喘息治療剤および肺液体界面活性剤を含む。特に、非抗細菌剤はアルブテロール、サルブテロール、ブデソニド、ベクロメタゾン、デキサメサゾン、ネドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、イブプロフェン(ibuprofin）、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルメテロール(salneterol)、気管支拡張剤、粘液溶解剤、カルファクタント、ベラクタント、ポラクタント・アルファ、サーファキシンおよびパルモザイム(別名ドマーゼ・アルファ)からなる群から選択され得る。
【００９９】
本発明の化合物は、単独でまたは第二抗細菌剤と組み合わせて、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエ、クレブシエラ・オキシトカ、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセセンス、ステノトロホモナス・マルトフィリア、シュードモナス・エルギノーサ、バークホルデリア・セパシア、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumanii)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス、フラボバクテリウム・メニンゴセプチカム、プロビデンシア・スチュアルティイおよびシトロバクター・フロインデイにより引き起こされるような重篤な肺および院内感染症を含む重篤なまたは慢性呼吸器感染症、ヘモフィルス・インフルエンザエ、レジオネラ属、モラクセラ・カタラーリス、エンテロバクター属、アシネトバクター属、クレブシエラ属、およびプロテウス属が引き起こすような市中肺感染症、およびナイセリア属、赤痢菌属、サルモネラ属、ヘリコバクター・ピロリ、ビブリオ科およびボルデテラ属のような他の細菌種が引き起こす感染症、ならびにブルセラ属、フランシセラ・ツラレンシスおよび／またはエルシニア・ペスティスにより引き起こされる感染症の処置に使用できる。
【０１００】
本発明の化合物は、また他の薬剤、例えば、式Ｉのものであるまたは式Ｉのものではないさらなる抗生物質と組み合わせて、対象の細菌感染症の処置にも使用し得る。
【０１０１】
用語“組合せ”により、一つの投与単位形態での固定された組合せ、または本発明の化合物と組合せ相手を独立して同時にまたは別々に、特に組合せ相手が協調的な、例えば、相乗効果を示す間隔で投与し得る複数パーツのキット、またはその任意の組合せを意味する。
【０１０２】
グラム陰性細菌の処置に使用するとき、本発明の化合物は、第二薬剤の作用に対してグラム陰性細菌を増感させるために使用できる。
【０１０３】
本発明の化合物を第二抗細菌剤と組み合わせて使用するとき、抗細菌剤の非限定的例は以下の群から選択され得る：
(１)  マクロライド系またはケトライド系、例えばエリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシン；
(２)  ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンのようなペニシリン、セファロチン(cepalothin)、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール(cefinetazole)、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピムのようなセファロスポリン、およびカルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびＰＺ−６０１のような系を含むベータ−ラクタム系；
(３)  サズトレオナムのようなモノバクタム系；
(４)  キノロン系、例えばナリジクス酸、オキソリニン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン(ganefloxacin)、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシン；
(５)  パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファサリジンを含む抗細菌剤スルホンアミド類および抗細菌剤スルファニルアミド類；
(６)  アミノグリコシド系、例えばストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカシン(dibekalin)およびイセパマイシン；
(７)  テトラサイクリン系、例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリン(Tegacycline)；
(８)  リパンフィリン系、例えばリファンピシン(別名リファンピン)、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシン(bezoxazinorifamycin)およびリファキシミン；
(９)  リンコサミド系、例えばリンコマイシンおよびクリンダマイシン；
(１０)  グリコペプチド系、例えばバンコマイシンおよびテイコプラニン；
(１１)  ストレプトグラミン系、例えばキヌプリスチンおよびダルホプリスチン(daflopristin)；
(１２)  オキサゾリジオン系、例えばリネゾリド；
(１３)  ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；
(１４)  トリメトプリムおよびバシトラシン；
(１５)  排出ポンプ阻害剤。
【０１０４】
第二抗細菌剤を本発明の化合物と組み合わせて投与してよく、ここで、第二抗細菌剤は１種または複数種の本発明の化合物の前に、同時にまたは後に投与する。本発明の化合物と第二薬剤の投与が望ましく、投与経路が同じであるならば、本発明の化合物を、第二薬剤と同じ投与形態に製剤できる。本発明の化合物および第二薬剤を含む投与形態の例は、錠剤またはカプセル剤である。
【０１０５】
重篤なまたは慢性呼吸器感染症の処置に使用するとき、本発明の化合物を単独で、または吸入を介して投与する第二抗細菌剤と組み合わせて使用し得る。吸入の場合、好ましい第二抗細菌剤はトブラマイシン、ゲンタマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンからなる群から選択される。
【０１０６】
用語“有効量”の本化合物は、ここに記載する細菌感染症および／または疾患または状態の処置または予防に必要なまたは充分な量である。一例として、有効量のＬＰＸＣ阻害剤は対象の細菌感染症を処置するのに充分な量である。他の例として、有効量のＬＰＸＣ阻害剤は、対象のシュードモナス・エルギノーサなどを含み、これに限定されない細菌感染症の処置に充分な量である。有効量は対象の大きさおよび体重、病気のタイプ、または特定の本発明の化合物のような因子により変わり得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が“有効量”を構成するかに影響する。当業者はここに含まれる因子を試験し、過度の実験をせずとも有効量の本発明の化合物の有効量に関する決定をなし得る。
【０１０７】
投与レジメンは、何が有効量を構成するかに影響する。本発明の化合物を、対象に細菌感染症の発症前にまたは後に投与できる。さらに、数回に分けた投与、ならびにずらした投与量を、毎日または連続的に投与でき、またはその投与は連続的点滴であり得るか、またはボラス注射であり得る。さらに、本発明の化合物の投与量は、治療または予防状況の緊急性により指示される通り比例的に増加または減少できる。
【０１０８】
本発明の化合物を、ここに記載の状態、障害または疾患の処置に、またはこれらの疾患の処置用医薬組成物の製造に使用し得る。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤。
【０１０９】
用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適する製剤を含む。本発明の化合物を哺乳動物、例えば、ヒトに医薬として投与するとき、そのままでまたは、例えば、０.１〜９９.５％(より好ましくは、０.５〜９０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与できる。
【０１１０】
句“薬学的に許容される担体”は当分野で認識されており、本発明の化合物を哺乳動物に投与するために適当な薬学的に許容される物質、組成物または媒体を含む。担体は、対象薬剤を一つの臓器または身体の部分から他の臓器または身体の他の部分に運搬または輸送することに関与し、液体または固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入物質を含む。各担体は、製剤中の他の成分と適合性であり、患者に有害ではない点で“許容される”ものでなければならない。薬学的に許容される担体として作用し得る物質の幾つかの例は：糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン類、例えばコーンデンプンおよびポテトデンプン；セルロース、およびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬蝋；油類、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油；グリコール類、例えばプロピレングリコール；ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；無発熱源水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤で用いられる他の非毒性適合性物質を含む。
【０１１１】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も本組成物に存在し得る。
【０１１２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水可溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システインヒドロクロライド、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油可溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１１３】
本発明の製剤は、経口、経鼻、吸入、局所、経皮、バッカル、舌下、直腸、膣および／または非経腸投与に適するものを含む。製剤好都合には単位投与量形態で提示され、医薬の分野で周知の任意の方法により製造し得る。一投与量形態を製造するために担体物質と組合せ得る活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００％ではないが、この量は約１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの活性成分の範囲である。
【０１１４】
これらの製剤または組成物を製造する方法は、本発明の化合物と担体および場合により、１個以上の補助成分を結合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微粉砕固体担体、または両方を均一にかつ密接に結合させ、必要であれば、製品を形作ることにより製造する。
【０１１５】
経口投与に適当な本発明の製剤はカプセル剤、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ剤(香味基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する)、散剤、顆粒剤、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、または水中油型または油中水型液体エマルジョン剤、またはエリキシル剤またはシロップ剤、または芳香錠(不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用)および／または洗口剤などの形であってよく、各々予定された量の本発明の化合物を活性成分として含む。本発明の化合物はまた大丸薬、舐剤またはペースト剤としても投与してよい。
【０１１６】
本発明の経口投与用固体投与量形態(カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)において、活性成分を１個以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合する：増量剤またはエキステンダー剤、例えばデンプン類、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのような結合剤；湿潤剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート類、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収加速剤、例えば４級アンモニウム化合物；例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および着色剤。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖類のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを使用する軟または硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用い得る。
【０１１７】
錠剤は、場合により１個以上の補助成分と共に圧縮または鋳造することにより製造し得る。圧縮錠剤は結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコーレートまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性または分散剤を使用して製造し得る。鋳造錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で鋳造することにより製造し得る。
【０１１８】
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固体投与量形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、場合により割線を入れてよく、またはコーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび製剤分野で周知の他のコーティングを施してよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために種々の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー物質、リポソーム類および／またはマイクロスフェア類を使用して活性成分のゆっくりしたまたは制御された放出を提供するように製剤してもよい。それらはまた、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過、または滅菌水、またはいくつかの他の滅菌注射可能媒体に使用直前に溶解できる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を包含させることにより、滅菌してよい。これらの組成物はまた場合により乳白剤も含んでよく、活性成分を胃腸管の特定部位にのみまたはそこに優先的に、場合により、遅延された方法で遊離する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例は重合物質および蝋を含む。活性成分を、適当であれば、上記賦形剤の１個以上とマイクロカプセル化もできる。
【０１１９】
本発明の化合物の経口投与用液体投与量形態は、薬学的に許容されるエマルジョン剤、マイクロエマルジョン剤、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体投与量形態は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、油類(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類、およびそれらの混合物のような、当分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。
【０１２０】
不活性希釈剤以外に、経口組成物はアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤を含み得る。
【０１２１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような、懸濁化剤を含み得る。
【０１２２】
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、室温で固体であるが体温で液体であり、それ故に直腸または膣腔で融解し活性化合物を放出し、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬蝋またはサリチレートを含む、１個以上の本発明の化合物と１個以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより製造し得る坐薬として提示し得る。
【０１２３】
膣投与に適当な本発明の製剤はまた、適切であることが当分野で既知のような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤も含む。
【０１２４】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与量形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。活性化合物を滅菌条件下に薬学的に許容される担体と、必要であろう任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合し得る。
【０１２５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物性脂肪、油類、蝋、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト類、珪酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１２６】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、さらに慣用的噴射剤、例えばクロロフルオロハイドロカーボン類および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１２７】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するさらなる利点がある。かかる投与量形態は、適当な媒体に化合物を溶解または分散させることにより製造できる。吸収促進剤も化合物の皮膚を通過する流入を増加するために使用できる。かかる流入の速度は、速度制御膜の提供により、または活性化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることにより制御できる。
【０１２８】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液なども本発明の範囲内であることが意図される。
【０１２９】
非経腸投与に適当な本発明の医薬組成物は、１個以上の薬学的に許容される滅菌等張水性または非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンと組み合わせた１個以上の本発明の化合物であるか、または使用直前に滅菌注射可能溶液または分散剤に再構成し得る滅菌粉末であり、それは抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図する受け手の血液と製剤を等張にするための溶質または懸濁化剤または濃化剤を含み得る。
【０１３０】
本発明の医薬組成物に用い得る適当な水性および非水性担体は、水、エタノール、ポリオール類(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適当なそれらの混合物、植物油類、例えばオリーブ油、および注射可能有機エステル類、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば、コーティング剤、例えばレシチンの使用により、分散剤の場合必要な粒子径を維持することにより、および界面活性剤の使用により適切な流動性を維持できる。
【０１３１】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物の活動の予防は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含により確実にし得る。等張剤、例えば糖類、塩化ナトリウムなどを組成物に包含させることが望ましいこともある。加えて、注射可能医薬形態の持続した吸収が、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延する薬剤の包含により達成され得る。
【０１３２】
いくつかの場合、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非非晶性物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは結晶サイズおよび結晶形に依存する。あるいは、非経腸的に投与した医薬形態の吸収遅延を、油性媒体に薬剤を溶解または懸濁させることにより達成する。
【０１３３】
注射可能デポ形態を、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを生分解性ポリマー類、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に形成することにより製造する。薬剤対ポリマーの比率、および用いる特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度が制御できる。他の生分解性ポリマー類の例は、ポリ(オルトエステル類)およびポリ(無水物)を含む。デポ注射可能製剤はまた薬剤を身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに包含させることにより製造できる。
【０１３４】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的、または直腸的に投与し得る。それらは当然各投与経路に適する形態で投与する。例えば、それらは錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、坐薬などにより投与され、注射、輸液または吸入により；ローションまたは軟膏により局所に；および坐薬により直腸に投与される。経口投与が好ましい。
【０１３５】
ここで使用する句“非経腸投与”および“非経腸的に投与する”は、経腸および局所投与以外の、通常注射による投与方式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および輸液を含む。
【０１３６】
ここで使用する句“全身投与”、“全身に投与”、“末梢投与”および“末梢に投与”は、化合物、薬剤または他の物質の、中枢神経系に直接以外の、患者の全身に入り、それ故、代謝等の過程に付されるような投与、例えば、皮下投与を意味する。
【０１３７】
これらの化合物を、ヒトおよび他の動物に、経口、例えば、スプレーにより鼻に、直腸に、膣内に、非経腸的に、大槽内におよび局所的に粉末、軟膏または液滴により、バッカルおよび舌下を含む適当な投与経路で投与し得る。
【０１３８】
選択した投与経路に関係なく、適当な水和された形態で使用し得る本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の慣用法で薬学的に許容される投与量形態に製剤する。
【０１３９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性ではなく、特定の患者、組成物、および投与方式の所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変わり得る。
【０１４０】
選択した投与量レベルは、用いる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄速度、処置期間、用いる特定の化合物と併用して使用される他の薬剤、化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および以前の薬歴および医薬分野で既知の類似の因子を含む種々の因子による。
【０１４１】
当分野の通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な有効量の医薬組成物を容易に決定し、処方できる。例えば、医師または獣医師は、本発明の化合物の投薬を、所望の効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物で用いることにより開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させ得る。
【０１４２】
一般に、本発明の化合物の適当な一日量は、治療効果を生じるために有効な最低投与量の化合物の量である。このような有効投与量は、一般に上に記載した因子による。一般に、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下投与は、示される鎮痛剤効果を得るために、約０.０００１〜約１００mg／体重キログラム／日、より好ましくは約０.０１〜約５０mg／kg／日、なお好ましくは約１.０〜約１００mg／kg／日の範囲である。有効量は細菌感染症を処置する量である。
【０１４３】
望むならば、活性化合物の有効１日投与量を、１日を通して適当な間隔で２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割量で、場合により、単位投与量形態で別々に投与してよい。
【０１４４】
本発明の化合物を単独で投与することは可能であるが、本化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１４５】
合成法
本発明の化合物を、一般的に利用可能な化合物から、限定はせずに以下の１個以上の条件を含む、当分野で既知の方法を使用して製造する：
【０１４６】
本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が必要ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、“保護基”と呼ぶ。官能基のかかる保護基による保護、保護基それら自体、およびその開裂は、例えば標準参考書、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち、望まない副次反応が起こらずに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下(例えば、酵素開裂により)除去できることである。
【０１４７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩類は、それ自体既知の方法により製造し得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば、２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンと反応させることにより製造し得て、化学量論量または僅かに過剰な塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は、慣用法で、例えば、化合物を酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩を、例えば、塩類、例えば酸付加塩類の、例えば、弱塩基類での等電点までの中和により、またはイオン交換体での処理により形成し得る。
【０１４８】
塩類を、慣用法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類での処理により変換でき、そして酸付加塩類を、例えば、適当な塩基性試薬での処理により変換できる。
【０１４９】
本発明により得られる異性体混合物をそれ自体既知の方法で個々の異性体に分離できる；ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物に分配し、再結晶しおよび／または、例えばシリカゲルクロマトグラフィー分離または、例えば、逆相カラムでの中速液体クロマトグラフィーにより分離でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成させ、このようにして得られるジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶、または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離することにより分割できる。
【０１５０】
中間体および最終生成物を、標準法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶などを使用して後処理および／または精製できる。
【０１５１】
一般的方法条件
以下を、本明細書を通して記載される全ての工程に一般に適用する。
本発明の化合物を合成するための工程は、具体的に記載したものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下、または習慣的に存在下、反応および／または反応体の性質によって触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、低温、常温または高温で、例えば、約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下、および／または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に実施できる。
【０１５２】
反応の全段階で、形成された異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体に、または任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えばScience of Synthesis:Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載された方法に準じて分離できる。
【０１５３】
何らかの特定の反応について適切な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載しているものを含むものから選択されるか、または、工程の記載において特にことわらない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水性溶液から選択され得る。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０１５４】
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。種々の結晶形が存在し得る。
【０１５５】
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を本反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩の形態で使用するか、または本発明に従う方法で得られる化合物を本方法条件下で使用し、更にそのまま加工する方法の形態にも関する。
【０１５６】
本発明ははた、インビボでここに記載する本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグにも関する。本発明の化合物についての全ての記載は、それ故に適切であり、好都合である限り、対応する本発明の化合物のプロドラッグに関する記載としても解釈すべきである。
【０１５７】
前記によって本発明はさらに別の面において次のものを提供する：
・  ａ)本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物または任意のその下位式である第一剤、およびｂ)併用剤、例えば上に定義した第二医薬を含む、医薬組合せ剤。
・  治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物または任意のその下位式、および併用剤、例えば上に定義した第二医薬を、例えば、同時にまたは連続的に併用投与することを含む、上に定義した方法。
【０１５８】
ここで用いられる用語“併用投与”または“組合せ投与”などは、選択した複数治療剤の一患者への投与を包含することを意図し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路で、または同時に投与しない処置レジメンを含むことを意図する。固定された組合せも本発明の範囲内である。本発明の医薬組合せの投与は、その薬学的活性成分の１個のみを適用する単剤療法と比較して、有益な効果、例えば相乗的治療効果をもたらす。
【０１５９】
本発明の組合せの各成分は別々に、一緒に、またはその任意の組合せで投与し得る。
【０１６０】
本発明の化合物および任意のさらなる医薬を別々の投与量形態で製剤してよい。あるいは、患者に投与する投与量形態の数を減らすために、本発明の化合物および任意のさらなる医薬を任意の組合せで一緒に製剤してよい。例えば、本発明の化合物阻害剤を一つの投与量形態に製剤し、さらなる医薬を一緒に他の投与量形態に製剤してよい。任意の別々の投与量形態を同時にまたは別々の時点で投与してよい。
【０１６１】
あるいは、本発明の組成物はここに記載するさらなる医薬を含む。各成分は独立した組成物として、組合せ組成物として、または一組成物に存在し得る。
【０１６２】
発明の例示
本発明を以下の実施例によりさらに説明し、それはさらなる限定と解釈してはならない。実施例を通して使用するアッセイは認められている。これらのアッセイにおける効果の証明は、対象における効果の予測である。
【０１６３】
一般的合成法
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、反応剤、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒、および触媒は市販されているか、または当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を、以下の実施例に示す通り、当業者に既知の有機合成法により製造できる。
【０１６４】
略語の一覧
【表１】
0005550650.tif 000004
【表２】
0005550650.tif 000005
【０１６５】
ＨＰＬＣ方法：
方法Ａ：
ＨＰＬＣ装置：Gilson
カラム：Waters SunFireTM Prep. C18 OBDTM、５μm、３０×１００mm。
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(０.１％ＴＦＡ)；Ｈ２Ｏ(０.１％ＴＦＡ)
勾配：０−１２分：２０−３５％ＣＨ３ＣＮ；４０mL／分。
【０１６６】
方法Ｂ：
ＨＰＬＣ装置：Gilson
カラム：Waters XTerraR Prep MS C18 OBDTM、５μm、３０×１００mm。
溶媒：ＣＨ３ＣＮ(３％ｎ−プロパノール)；Ｈ２Ｏ(３％ｎ−プロパノール)
勾配：０−１５分：１０−９０％ＣＨ３ＣＮ；２０mL／分。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法１：
酸移動相(０.１％ギ酸)の広範な(５−９５％)勾配を用いるＬＣ−ＭＳ方法。エレクトロスプレー質量スペクトル(＋)および(−)、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００nm、走査範囲１２０−１５００Da。勾配：５−９５％ＭｅＣＮを２分間(２mL／分)、２μL注入。カラム：Inertsil C8-3、３.０cm×３３mm×３.０μm、４０℃。
【０１６８】
方法２：
中性移動相(５mM  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)の広範な(５−９５％)勾配を用いるＬＣ−ＭＳ方法。エレクトロスプレー質量スペクトル(＋)および(−)、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００nm、走査範囲１２０−１５００Da。勾配：５−９５％ＭｅＣＮを２分間(２mL／分)、２μL注入。カラム：Inertsil C8-3、３cm×３３mm×３.０μm、４０℃。
【０１６９】
方法３：
酸移動相(０.１％ギ酸)および速い勾配を用いる一般的ＬＣ−ＭＳ方法。エレクトロスプレー質量スペクトル(＋)および(−)、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００nm、走査範囲１２０−１５００Da。勾配：２０−８０％ＭｅＣＮを２分間(２mL／分)、２μL注入。カラム：Inertsil ODS3、３cm×３３mm×３.０μm、４０℃。
【０１７０】
方法４：
酸移動相(０.１％ギ酸)およびゆっくりした(０−１００％)勾配を用いる極性化合物用ＬＣ−ＭＳ方法。エレクトロスプレー質量スペクトル(＋)および(−)、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００nm、走査範囲１２０−１５００Da。勾配：０−１００％ＭｅＣＮを２分間(２mL／分)、２μL注入。カラム：Inertsil ODS3、３cm×３３mm×３.０μm、４０℃。
【０１７１】
方法５：
中性移動相(５mM  ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−)およびゆっくりした(０−１００％)勾配を用いる極性化合物用ＬＣ−ＭＳ方法。エレクトロスプレー質量スペクトル(＋)および(−)、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００nm、走査範囲１２０−１５００Da。勾配：０−１００％ＭｅＣＮを２分間(２mL／分)、２μL注入。カラム：Inertsil ODS-3、３cm×３３mm×３.０μm、４０℃
【実施例】
【０１７２】
実施例１：Ｎ−(１−(１−アミノシクロプロピル)−２−(ヒドロキシアミノ)−２−オキソエチル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物１)
【化３】
0005550650.tif 000006
【０１７３】
工程１−Ａ：
【化４】
0005550650.tif 000007
水素化ナトリウムの鉱油分散液(６０重量％、０.１７ｇ、７.２３mmol)を、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート(１.０ｇ、６.５７mmol)のジメチルホルムアミド(２０mL)溶液に０℃で添加する。混合物を１時間撹拌し、１−ブロモ−２−ブチン(０.９６ｇ、７.２３mmol)を添加する。反応混合物を徐々に室温まで温め、一夜撹拌する。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０：１〜１：１)して、１ａ(０.７９ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２０５。
【０１７４】
工程１−Ｂ：
【化５】
0005550650.tif 000008
水酸化カリウムの７０％メタノール水溶液(１Ｎ、１９mL)を１ａ(０.７９ｇ、３.８７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に添加する。反応を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ溶液(２５mL)でｐＨ２に酸性化する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１ｂ(０.７１ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝１８９。
【０１７５】
工程１−Ｃ：
【化６】
0005550650.tif 000009
１ｃ(５.０ｇ、２５.０mmol)の塩化メチレン(４０mL)およびＤＭＦ(１０mL)溶液に、連続的にＨＡＴＵ(１０.５ｇ、２７.５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１２.０mL、７５.０mmol)を添加する。反応を室温で１時間撹拌し、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩(２.８０ｇ、２８.０mmol)を添加する。反応を室温で２４時間撹拌する。反応を酢酸エチル(２００mL)で希釈し、１０％クエン酸、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０：１〜１：１)して、１ｄ(５.２４ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２４５。
【０１７６】
工程１−Ｄ：
【化７】
0005550650.tif 000010
１ｄ(１.３９ｇ、５.７３mmol)の塩化メチレン(２０mL)溶液を−７８℃に冷却し、塩化メチレン中ＤｉＢＡｌ−Ｈの１Ｍ溶液に滴下する。反応を−７８℃で３時間撹拌し、ロッセル塩の１Ｎ溶液(２５mL)でクエンチする。水性相を塩化メチレンで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０：１〜１：１)して、１ｅ(０.５７ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１８６。
【０１７７】
工程１−Ｅ：
【化８】
0005550650.tif 000011
化合物１ｅの水(２０mL)およびメタノール(１６mL)中の溶液にカリウムシアニド(４０１mg、６.１５mmol)および塩化アンモニウム(３２９mg、６.１５mmol)を添加する。反応を４５℃で１２時間加熱する。反応を重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によりクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１ｆ(０.２０ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２１２。
【０１７８】
工程１−Ｆ：
【化９】
0005550650.tif 000012
１ｂ(２５０mg、１.３１mmol)の塩化メチレン(１０mL)およびＤＭＦ(１０mL)中の溶液に連続的にＨＡＴＵ(５００mg、１.３１mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６８mL、３.９３mmol)を添加する。反応を室温で１時間撹拌し、１ｆ(２００mg、１.０mmol)を反応に添加する。反応を室温で２４時間撹拌する。反応を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、１０％クエン酸、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０：１〜１：１)して、１ｇ(１２５mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３８４。
【０１７９】
工程１−Ｇ：
【化１０】
0005550650.tif 000013
１ｇ(２４mg、０.０６２５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２mL)溶液に乾燥ＭｅＯＨ中ＨＣｌの飽和溶液(２mL)を添加する。反応を一夜撹拌する。反応を真空で濃縮して、１ｈ(２０mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３１７。
【０１８０】
工程１−Ｈ：
【化１１】
0005550650.tif 000014
１ｈ(２０mg、０.０７９mmol)のメタノール(２mL)およびアセトニトリル(２mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液(２mL)を添加する。一夜撹拌後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(方法Ａ)で直接精製する。生成物の凍結乾燥により、表題化合物１(１０mg)を得る。ＬＣ−ＭＳ方法４、Ｒｔ＝０.９０分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３１８およびＥＳ−＝３１６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩):δ=9.16 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.29 (d, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 5H)。
【０１８１】
実施例２：Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物２)
【化１２】
0005550650.tif 000015
【０１８２】
工程２−Ａ：
【化１３】
0005550650.tif 000016
化合物２ａをJ. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1999, 2659-2660に記載された方法に従い合成する。
【０１８３】
工程２−Ｂ：
【化１４】
0005550650.tif 000017
塩化チオニル(１１.０ｇ、９２.４mmol)を、２ａ(３.００ｇ、１８.５mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)中の混合物にゆっくり添加し、溶液を８日間、７０℃〜７５℃で撹拌する。さらにＭｅＯＨ(５mL)およびＳＯＣｌ２(１.０ｇ)を毎日反応混合物に添加する。揮発物を減圧下除去して、３.９０ｇ  固体を生成物２ｂとして得る。
【０１８４】
工程２−Ｃ：
【化１５】
0005550650.tif 000018
１ｂ(４００mg、２.１１mmol)、２ｂ(６９２mg、３.２６mmol)、ＨＡＴＵ(１.２０ｇ、３.１６mmol)およびＤＩＰＥＡ(８７６mg、６.７７mmol)の混合物を、ジクロロメタン(２０mL)中、６０℃で１日間加熱する。揮発物を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５６０mg  生成物２ｃを得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３４９、ＥＳ−＝３４７。
【０１８５】
工程２−Ｄ：
【化１６】
0005550650.tif 000019
酢酸(５.８６ｇ、９.７７mmol)を、２ｃ(６９０mg、１.９８mmol)、ＥｔＯＨ(２５mL)、水(１mL)および亜鉛粉末(２.８２ｇ、４３.４mmol)の反応混合物に添加する。反応混合物を室温で４０分間撹拌する。固体を濾過により除去し、ＥｔＯＨで洗浄する。揮発物を合わせた溶離剤から減圧下除去する。ＴＨＦ(１０mL)、ＤＣＭ(１０mL)、ＮａＨＣＯ３(飽和水性溶液、１５mL)および(Ｂｏｃ)２Ｏ(９５０mg、４.３６mmol)を蒸発残留物に添加し、混合物を６０℃で７時間撹拌する。反応混合物を３回ＤＣＭで抽出する。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により精製して、６０５mgの２ｄを得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４１９。
【０１８６】
工程２−Ｅ：
【化１７】
0005550650.tif 000020
２ｄのキラル分離(カラム：ChiralPak AS-H  ２１mm×２５０mm；８０％ヘプタン、２０％ＩＰＡ；１４mL／分.；２２分間ラン分間ラン)により、２個の純粋な鏡像体２ｅ.１(キラルカラムでの最初のピーク)および２ｅ.２(キラルカラムでの二番目のピーク)を得る。
【０１８７】
工程２−Ｆ：
【化１８】
0005550650.tif 000021
トリフルオロ酢酸(２mL)を、２ｅ.２(４４０mg、１.０５mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に添加し、反応混合物をｒｔで半時間撹拌する。揮発物を減圧下除去する。ＭｅＯＨ(５mL)およびＮＨ２ＯＨ(水性５０％、３mL)を残留物に添加後、混合物を一夜室温で撹拌する。反応混合物ＨＰＬＣ(ＨＰＬＣ方法Ａ)で精製し、２含有単離フラクションを凍結乾燥により乾燥させて、３９１mgをＴＦＡ塩として得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２０およびＥＳ−＝３１８。
【０１８８】
工程２−Ｇ
２のＴＦＡ塩(１５３mg)のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ(３：１、１５mL)溶液に、ＨＣｌ(１.０Ｍ、水性、５３０μL、１.５当量)を添加し、混合物をフリーズドライ凍結乾燥する。５０μLのＨＣｌ(１.０Ｍ、水性)を使用する以外この工程を繰り返して、２のＨＣｌ塩として白色固体を得る。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.５８分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２０およびＥＳ−＝３１８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04 (bs, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.83 (q, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.83 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
【０１８９】
実施例３：Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物３)
【化１９】
0005550650.tif 000022
例えば、化合物２の他方の鏡像体である化合物３、例えば、他の鏡像体を、化合物２の製造に使用したのと同じ方法で、工程２−Ｅで製造した鏡像体的に純粋な出発物質２ｅ.１から製造する。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.５９分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２０およびＥＳ−＝３１８。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.20 (bs, 1H), 8.39 (bs, 1H), 8.11 (bs, 3H), 7.96 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.83 (q, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.83 (t, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０１９０】
実施例４：Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(４,４−ジメチルペント−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物４)
【化２０】
0005550650.tif 000023
【０１９１】
工程４−Ａ：
【化２１】
0005550650.tif 000024
３,３−ジメチル−ブト−１−イン(１.５０ｇ、１８.３mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(７.３２mL、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、２２.０mmol)を−７８℃で添加し、混合物を−７８℃で半時間撹拌する。パラホルムアルデヒド(１.０２ｇ)を反応混合物に添加し、混合物をｒｔで２日間撹拌する。水を添加して反応をクエンチし、反応混合物をＤＣＭで３回抽出する。合わせたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、４ａ(３４０mg)を得る。
【０１９２】
工程４−Ｂ：
【化２２】
0005550650.tif 000025
４ａ(３３０mg、２.９５mmol)、メチル４−ヒドロキシベンゾエート(６８０mg、４.４７mmol)、Ｐｈ３Ｐ(２.３６ｇ、９.００mmol)のＴＨＦ(１５mL)およびジクロロメタン(１５mL)中の混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(１.９２ｇ、９５％、９.０２mmol)を０℃で添加する。混合物を０℃で３時間、そしてｒｔで一夜撹拌する。ＴＨＦおよびジクロロメタンを減圧下除去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０％〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、０.３７ｇ  固体を生成物として得る。
【０１９３】
工程４−Ｃ：
【化２３】
0005550650.tif 000026
４ｂ(３７０mg、１.５０mmol)、ＮａＯＨ(５mL、１Ｎ、水性)、ＴＨＦ(５mL)およびＭｅＯＨ(５mL)の混合物をｒｔで一夜撹拌する。ＴＨＦおよびＭｅＯＨを真空下除去し、残留物をＨＣｌ(水性１Ｎ)でクエンチする。溶液から沈殿した固体を濾過し、水で濯ぎ、真空下で乾燥させて、４ｃ(３００mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝２３１。
【０１９４】
工程４−Ｄ
【化２４】
0005550650.tif 000027
化合物４ｄを４ｃおよび２ｂから、工程２−Ｃの２ｃを合成する方法に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３９１およびＥＳ−＝３８９
【０１９５】
工程４−Ｅ：
【化２５】
0005550650.tif 000028
酢酸(１.５２ｇ、２５.３mmol)を４ｄ(２２０mg、０.５６mmol)、ＥｔＯＨ(１０mL)、水(１mL)および亜鉛末(７３３mg、１１.３mmol)の混合物に添加する。反応混合物をｒｔで１.５時間撹拌する。混合物を濾過し、固体残留物をＥｔＯＨで洗浄する。合わせた濾液を減圧下に濃縮する。残留物にＭｅＯＨ(２mL)およびＮＨ２ＯＨ(５０％、水性、１.５mL)を添加し、混合物をｒｔで一夜撹拌する。反応混合物をＨＰＬＣ(ＨＰＬＣ方法Ａ)を使用して精製する。４のＴＦＡ塩を含むフラクションを凍結乾燥により乾燥させる。化合物４の塩酸塩を工程２−Ｇの条件を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法２、Ｒｔ＝０.９４分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３６２およびＥＳ−＝３６０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.05 (bs, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.18 (s, 9H)
【０１９６】
実施例５：Ｎ−((１Ｒ,２Ｓ)−１−アミノ−１−シクロプロピル−３−(ヒドロキシアミノ)−３−オキソプロパン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物５)
【化２６】
0005550650.tif 000029
５の絶対立体化学の割り当ては類似のマンニッヒ反応に基づく：Org. Lett., Vol.6 (16), 2004, 2789-2792参照。
【０１９７】
工程５−Ａ：
【化２７】
0005550650.tif 000030
シクロプロパンカルボキシアルデヒド５ａ(０.９０２ｇ、１２.８８mmol)、Ｒ−(−)−ｐ−トルエンスルホンアミド５ｂ(２.０ｇ、１２.８８mmol)およびチタン(IV)エトキシド(１４.７ｇ、６４.４mmol)の無水ジクロロメタン(２００mL)中の溶液を８時間加熱還流し、反応を０℃に冷却し、水(２００mL)でクエンチする。白色ケーキを濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。粗濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１０％〜４０％)で精製して、５ｃ(１.３５ｇ)を得る。
【０１９８】
工程５−Ｂ：
【化２８】
0005550650.tif 000031
エチル(ジベンジルアミノ)アセテート５ｄ(９.１５ｇ、３２.３mmol)の無水ＴＨＦ(１７０mL)溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１Ｎ  ＬｉＨＭＤＳ(３２.３mL、３２.３mmol)を滴下する。混合物を１時間撹拌し、５ｃのＴＨＦ溶液(１０mL)を滴下する。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、室温に温める。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をシリカゲル(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；０％〜４０％)でクロマトグラフィーして、５ｅ(３.１１ｇ)を主異性体として得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４９１。
【０１９９】
工程５−Ｃ：
【化２９】
0005550650.tif 000032
５ｅ(２.６９ｇ、５.４９mmol)のエタノール(１３０mL)溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ(２.１mL、２７.４５mmol)を添加する。氷浴を除き、反応を室温で２時間撹拌し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；非極性副産物を除去するために１０％、そしてメタノールで溶出)して、５ｆ(２.５ｇ)をＴＦＡ塩として得て、それを工程５−Ｄにさらに精製せずに使用する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３５３。
【０２００】
工程５−Ｄ：
【化３０】
0005550650.tif 000033
５ｆ(２.５ｇ、５.４９mmol)の酢酸エチル(１２５mL)溶液、Ｂｏｃ２Ｏ(１.４４ｇ、６.５９mL)およびＮａ２ＣＯ３(１.８９ｇ、１７.８mmol)および水(７５mL)の混合物を室温で２４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、５ｇ(２.５３ｇ)を得て、それをさらに精製せずに工程５−Ｅに使用する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４５３。
【０２０１】
工程５−Ｅ：
【化３１】
0005550650.tif 000034
触媒量のＰｄ(ＯＨ)２を、５ｇ(２.５３ｇ、５.５９mmol)のエタノール(７５mL)に添加し、Ｈ２のバルーン雰囲気下、１２時間水素化する。混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、５ｈ(１.５４ｇ)を得て、それをさらに精製せずに工程５−Ｆに使用する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２７３。
【０２０２】
工程５−Ｆ：
【化３２】
0005550650.tif 000035
５ｈ(１００mg、０.３７mmol)および１ｂ(７０.３mg、０.３７mmol)のジクロロメタン(２.０mL)溶液にＨＡＴＵ(１６９mg、０.４４mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.１９mL、１.１１mmol)を添加し、室温で１時間撹拌する。混合物を直接シリカカラムに載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン(５％〜４０％)で溶出して、５ｉ(１４３mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４４５。
【０２０３】
工程５−Ｇ：
【化３３】
0005550650.tif 000036
５ｉ(１４３mg、０.３２２mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、ＴＦＡ(１mL)を室温で添加する。混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空で蒸発して、５ｊ(１２６mg)を得て、それをさらに精製せずに工程５−Ｈに使用する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３４５。
【０２０４】
工程５−Ｈ：
【化３４】
0005550650.tif 000037
５ｊ(３５０mg、０.５３mmol)の２：１アセトニトリル／メタノール(１.５mL)溶液に、５０％水性ＮＨ２ＯＨ(１.５mL)を添加し、一夜室温で撹拌する。混合物をＨＰＬＣ(３％ｎ−プロパノール／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ)で精製して、５ｋ(４６mg)を得る。ＬＣ−ＭＳ方法２、Ｒｔ＝０.８１分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３３２。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6, 遊離塩基) δ 7.86 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.78 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.23 (m, 2H)。
【０２０５】
実施例６：Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−４,４,４−トリフルオロ−１−(ヒドロキシアミノ)−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物６)
【化３５】
0005550650.tif 000038
６の絶対立体化学の割り当ては類似のマンニッヒ反応に基づく：Org. Lett., Vol.6 (16), 2004, 2789-2792参照。
【０２０６】
工程６−Ａ：
【化３６】
0005550650.tif 000039
スルフィンアミド６ａの合成をOrg. Lett., Vol 9, No.4, (2007) 683-685に記載の通り行う。
Ｎ−(ジフェニルメチレングリシン)エチルエステル６ｂ(１１.６８ｇ、４３.６８mmol)の無水ＴＨＦ(４００mL)溶液に、−７８℃でＴＨＦ中１Ｎ  ＬｉＨＭＤＳ(４３.６８mL、４３.６８mmol)を滴下する。溶液を１時間熟成させ(aged)、６ａのトルエン(２７.３mmol、５３mL；Org. Lett., Vol. 9, No. 4, pp 683-685に従い製造)中の反応混合物をゆっくり添加する。反応混合物を３０分間、−７８℃で撹拌し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(１５０mL)の添加によりクエンチし、室温に温める。水性相をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１０％〜４０％)して、６ｃ(２.１５ｇ)を主異性体として得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４６８。
【０２０７】
工程６−Ｂ：
【化３７】
0005550650.tif 000040
６ｃ(２００mg、０.４２７mmol)の無水エタノール(１.１５mL)溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(０.３２mL、１.２８mmol)を添加する。混合物を１時間を室温で撹拌する。揮発物を減圧下蒸発させる。残留物に連続的にＴＨＦ(２mL)および水性２Ｍ  ＨＣｌ(０.４３mL)を添加する。反応を２時間を室温で撹拌する。反応混合物を水性１Ｍ  ＨＣｌ(１５mL)で希釈する。水性相をジエチルエーテルで洗浄する。水性層をフリーズドライして、２ｄ(９０mg；ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１４６)を得る。
【０２０８】
工程６−Ｃ：
【化３８】
0005550650.tif 000041
酸クロライド６ｅを、カルボン酸１ｂ(２.０ｇ、１０.５３mmol)、塩化チオニル(１０.２mL)および触媒量のＤＭＦのジクロロメタン(５０mL)溶液を一夜還流することにより製造する。揮発物を減圧下除去する。
６ｄ(４０mg、０.１４７mmol)の１,４−ジオキサン(１.１mL)溶液、６ｅ(３０.６５mg、０.１４７mmol)、ＮａＨＣＯ３(４９.４mg、０.５８８mmol)および水(１.１mL)の混合物を室温で３６時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗残留物をＨＰＬＣ(３％ｎ−プロパノール／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ)で精製して、２ｆ(１８mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３７３。
【０２０９】
工程６−Ｄ：
【化３９】
0005550650.tif 000042
６ｆ(１８mg、０.０５mmol)の２：１アセトニトリル／メタノール(２.２５mL)溶液に、５０％水性ヒドロキシルアミン(２mL)を添加し、一夜室温で撹拌する。混合物をＨＰＬＣ(３％ｎ−プロパノール／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ)で精製して、６(５mg)を得る。ＬＣ−ＭＳ方法２、Ｒｔ＝０.９６分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３６０。1H NMR (400 MHz, MeOD, 遊離塩基) δ 7.84 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 1.81 (s, 3H)。
【０２１０】
実施例７：Ｎ−((２Ｓ,３Ｒ)−３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−１−オキソブタン−２−イル)−４−(ブト−２−イニルオキシ)シクロヘキサンカルボキサミド(化合物７)
【化４０】
0005550650.tif 000043
【０２１１】
工程７−Ａ：
【化４１】
0005550650.tif 000044
４−ヒドロキシル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ、９６３mg、５.６０mmol)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ヘキサン中１.６Ｍ、３.６７mL、５.８７mmol)を−７８℃でゆっくり添加する。ＨＭＰＡ(５.０ｇ)を混合物に添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。反応混合物に１−ブロモ−ブト−２−イン(１.１２ｇ、８.４２mmol)を添加し、混合物を−７８℃で２時間、そしてｒｔで一夜撹拌する。水性ＮＨ４Ｃｌ(１０mL)溶液を添加して反応をクエンチする。混合物をＤＣＭで３回抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)して、７ａ(４４２mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２２５。
【０２１２】
工程７−Ｂ：
【化４２】
0005550650.tif 000045
水酸化カリウムの７０％メタノール水溶液(１Ｎ、５mL)を、７ａ(０.３５ｇ、１.５６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加する。反応を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空下除去する。残留物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ溶液(１０mL)でｐＨ２に酸性化する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、７ｂ(０.２９ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝１９５
【０２１３】
工程７−Ｃ：
【化４３】
0005550650.tif 000046
臭化トリチル(４１ｇ、１２７mmol)のＣＨＣｌ３(６３０ml)溶液に、撹拌している７ｃ(２５ｇ、１４７mmol)およびＤＩＥＡ(５５ml、３１６mmol)のＣＨＣｌ３(５２５ml)溶液を、０℃でＮ２下に滴下する。添加後、反応をｒｔに温める。反応を、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(４０：６０)で溶出するＴＬＣにより追跡することができよう(Ｒｆ＝０.３)。１２時間撹拌後、反応を濃縮して、褐色油状物を得る。粗生成物をＥｔＯＡｃ(５００ml)で希釈し、０.２Ｎ  クエン酸(２×１００ml)、水(２×１００ml、ｐＨ＝７になるまで水で洗浄)、塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、４４.１ｇの７ｄを得る。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｚ  ３７６.２。
【０２１４】
工程７−Ｄ
【化４４】
0005550650.tif 000047
純粋なＤＥＡＤ(５０ml、３０４mmol)のＴＨＦ(７０ml)溶液を、３０分間にわたり、機械撹拌しているＰＰｈ３(７９ｇ、３０１mmol)のＴＨＦ(４００ml)溶液に、０℃でＮ２下ゆっくり滴下する。３０分間、０℃で撹拌後、固体沈殿が形成され、さらにＴＨＦ(４００ml)を添加する。機械的撹拌を懸濁液の混合に調節する。７ｄ(７５ｇ、２００mmol)およびＤＰＰＡ(６７ml、３１０mmol)のＴＨＦ(４６０ml)中の混合物を約４５分間にわたり、撹拌しているＤＥＡＤおよびＰＰｈ３の懸濁液に添加する。反応は添加中に透明となる。撹拌を１２時間、０℃でＮ２下に続ける。反応がＴＬＣ(ＤＣＭ(Ｒｆ＝０.６)、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１２)(Ｒｆ＝０.３))およびＬＣＭＳで終了している。黄色溶液を濃縮して、３０７ｇの粗物質を赤色シロップとして得て、それをＤＣＭ／ヘキサン(１：１)で溶出するカラムクロマトグラフィー(４Kg  シリカ)で精製して、８０ｇの７ｅを得て、それをさらに精製せずに使用する。
【０２１５】
工程７−Ｅ
【化４５】
0005550650.tif 000048
ＨＣｌのエーテル溶液(６０ml)を、ＴＨＦ(３００ml)に溶解した７ｅ(４３.２ｇ、１０８mmol(〜６５％純度))の溶液に、ｒｔで撹拌しながら添加する。５分間後に沈殿が形成され、濁った混合物となる。出発物質はＬＣＭＳによると１.５時間後にほとんど消費されているが、反応はその３時間後に停止したと考えられる。５時間後、さらにエーテル中のＨＣｌを反応に一度に添加する。反応は３.５時間後に終了する。固体を吸引濾過により回収して、１４ｇの７ｆを得る。ＭＳ(ＥＳ＋)  ｍ／ｚ  １５９.３  (Ｃ５Ｈ１０Ｎ４Ｏ２  ＋Ｈは１５９.０８である)。
【０２１６】
工程７−Ｆ
【化４６】
0005550650.tif 000049
Ｂｏｃ２Ｏ(２２.５ｇ、１０３mmol)のＴＨＦ(４００ml)溶液に、７ｆ(１３.３ｇ、６８.４mmol)およびＤＩＥＡ(３６ml、２０５mmol)のＴＨＦ(１０００ml)溶液をｒｔで撹拌しながら添加する。残ったＢｏｃ２Ｏ残留物をＴＨＦ(１５０ml)を使用して洗浄する。反応は２２時間後に終了する。ｐＨを３にするために充分な２％水性ＮａＨＳＯ４を反応に添加し、ＴＨＦを３０−３５℃で減圧下除去する。水性残留物をＥｔＯＡｃ(３×１００ml)で抽出する。有機層を合わせ、水(２×１００ml)、塩水(１×１００ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃いシロップをＤＣＭ(２００ml)に溶解し、蒸発させて濃いシロップを得て、それを真空で一夜乾燥させて、２０.２ｇの７ｇを得る。
【０２１７】
工程７−Ｇ
【化４７】
0005550650.tif 000050
７ｇ(２０.１ｇ、６８.４mmol)および１０％Ｐｄ炭素(２ｇ)のＭｅＯＨ(３５０ml)中の混合物を脱酸素し、ｒｔでＨ２下にバルーン圧で撹拌する。２４時間後、ＴＬＣによると反応は終了している。Ｈ２雰囲気をアルゴンに変え、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去する。反応を減圧下濃縮する。過剰のＢｏｃ２Ｏが少量のジＢｏｃ物質を形成させた。この副生成物を残留物をＥｔＯＡｃ(１００ml)に溶解し、生成物を２％水性ＮａＨＳＯ４(２×１００ml)で抽出することにより生成物から分離する。酸性水性層を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ(７×１００ml)で抽出する。有機フラクションを合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃いシロップをＤＣＭ(２００ml)に溶解し、蒸発させて、再び濃いシロップを得る。純粋な生成物を真空で一夜乾燥させて、９.５ｇ(〜４０.９mmol、〜６０％収率)の粘性ガラス状物を得る。
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ(１５.２ｇ、４５mmol)を、ＴＨＦ(２００ml)に溶解した撹拌している遊離アミン(９.５ｇ、〜４０.９mmol)の溶液に、０℃でアルゴン下に添加する。ＤＩＥＡ(８.５ml、４９mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液を２０分間にわたり撹拌している反応に０℃でアルゴン下に滴下する。ＴＬＣによると反応は３０分間後に終了する。反応を減圧下濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ(２００ml)に溶解し、水(６０ml)、２％水性ＮａＨＳＯ４(２×６０ml)、水(２×６０ml)、塩水(６０ml)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。濃いシロップをＤＣＭ(２００ml)に溶解し、蒸発させて、ガラス状物を得る。ガラス状物を一夜真空で固化させて、２３ｇ(〜４１mmol、＞１００％収率)の７ｈを幾分かの捕捉された溶媒と共に得る。
【０２１８】
工程７−Ｈ
【化４８】
0005550650.tif 000051
ＨＣｌのエーテル溶液(６００ml)を、ＴＨＦ(１５０ml)に溶解した７ｈ(２２.５ｇ、４１mmol)溶液に、ｒｔで撹拌しながら添加する。５分間後に沈殿が形成され、濁った混合物となる。生成物は、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水(８５：１０：５  (Ｒｆ＝０.４))を使用するＴＬＣで見ることができる。１２時間後、固体を吸引濾過により回収する。真空で一夜乾燥後、７ｉ(１３.７５ｇ)を白色固体ＨＣｌ塩として得る。
【０２１９】
工程７−Ｉ：
【化４９】
0005550650.tif 000052
７ｂ(２９０mg、１.４８mmol)の塩化メチレン(１０mL)およびＤＭＦ(１mL)中の溶液に、連続的にＨＡＴＵ(６１８mg、１.６２mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５４mL、３.９３mmol)を添加する。反応を室温で１時間撹拌し、７ｉ(６３３mg、１.６２mmol)を反応に添加する。反応を室温で２４時間撹拌する。反応を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、１０％クエン酸、重炭酸ナトリウムの飽和溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；０：１〜１：１)して、７ｊ(３５９mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝５３３。
【０２２０】
工程７−Ｊ：
【化５０】
0005550650.tif 000053
７ｊのキラル分離(カラム：ChiralPak IA-H  ２１mm×２５０mm；７５％ヘプタン、２５％ＩＰＡ；１５mL／分.；１８分間ラン)により、２個のジアステレオマー７ｋ(キラルカラムでの最初のピーク)および７ｌ(キラルカラムでの二番目のピーク)を得る。
【０２２１】
工程７−Ｋ：
【化５１】
0005550650.tif 000054
７ｋ(６７mg、０.１２５mmol)のメタノール(１mL)およびアセトニトリル(２mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％水溶液(１.２５mL)およびピペリジン(０.０７mL、０.６２５mmol)を添加する。一夜撹拌後、粗反応混合物を逆相クロマトグラフィー(方法Ａ)で直接精製する。生成物の凍結乾燥により、表題化合物７(１２mg)を得る。ＬＣ−ＭＳ方法４、Ｒｔ＝０.６９分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３１２およびＥＳ−＝３１０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩):δ=10.0 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.85 (s, 2H), 4.28 (t, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.05 (t, 1H), 2.02 (d, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.37-1.27 (m, 2H), 1.15-1.03 (m, 5H)。
【０２２２】
実施例８：Ｎ−(３−アミノ−１−(ヒドロキシアミノ)−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル)−４−(４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イニルオキシ)ベンズアミド(化合物８)
【化５２】
0005550650.tif 000055
【０２２３】
工程８−Ａ：
【化５３】
0005550650.tif 000056
化合物８ａを、メチル４−ヒドロキシベンゾｎａｔｅおよびプロパルギルブロマイドから、工程１−Ａの１ａの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１９１
【０２２４】
工程８−Ｂ：
【化５４】
0005550650.tif 000057
８ａ(２００mg、１.０５mmol)のＴＨＦ(５mL)にＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.１１mL、１.１１mmol)を添加し、混合物を−７８℃で１０分間撹拌する。乾燥アセトン(１mL)を混合物に添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌する。さらにＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(０.３mL)を反応混合物に添加し、さらに３時間ｒｔで撹拌する。水(５０mL)を反応混合物に添加し、それをＤＣＭで３回抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)して、８(２０８mg)を得る。
【０２２５】
工程８−Ｃ：
【化５５】
0005550650.tif 000058
化合物８ｃを８ｂから、工程４−Ｃの４ｃの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝２３３。
【０２２６】
工程８−Ｄ：
【化５６】
0005550650.tif 000059
化合物８ｄを８ｃから、工程４−Ｄの４ｄの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３９３およびＥＳ−＝３９１。
【０２２７】
工程８−Ｅ：
【化５７】
0005550650.tif 000060
化合物８を８ｄから、工程４−Ｅの４の合成に準じる方法を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.６３分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３６４およびＥＳ−＝３６２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.22 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.13 (bs, 3H), 7.97 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.39 (bs, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.67 (d, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０２２８】
実施例９：Ｎ−((１Ｓ,２Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−プロピル)−４−ブト−２−イニルオキシ−２−フルオロ−ベンズアミド(化合物９)
【化５８】
0005550650.tif 000061
【０２２９】
工程９−Ａ：
【化５９】
0005550650.tif 000062
２−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸(５００mg、３.２mmol)をＤＭＦ(２０ml)に溶解し、炭酸カリウム(１.７９ｇ、１２.８mmol)を添加する。混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−２−ブチン(１.７ｇ、１２.８mmol)を添加する。混合物をＲＴで８時間撹拌する。反応を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、薄黄色結晶性残留物を得る。残留物をジエチルエーテル(１０mL)に再懸濁する。懸濁液を濾過し、象牙色の結晶を得て、乾燥させて、９ａ(０.７９ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２６１。
【０２３０】
工程９−Ｂ：
【化６０】
0005550650.tif 000063
水酸化カリウムの７０％メタノール水溶液(１Ｎ、１９mL)を、９ａ(０.７９ｇ、３.０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に添加する。反応を室温で２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル(２００mL)で希釈し、ＨＣｌの１Ｎ溶液(２５mL)でｐＨ２に酸性化する。合わせた有機層を塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、９ｂ(０.６２ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝２０７。
【０２３１】
工程９−Ｃ：
【化６１】
0005550650.tif 000064
９ｂ(４２.５７mg、０.２０５mmol)のＤＭＦ(２.０mL)溶液に、ＨＡＴＵ(９３.５６mg、０.２４６mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(０.１１mL、０.６１５mmol)を添加する。反応を室温で５分間撹拌し、７ｉ(８０mg、０.２０５mmol)を反応に添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。粗残留物をＨＰＬＣ(３％ｎ−プロパノール／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、９ｃ(０.０８７ｇ)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝５４５。
【０２３２】
工程９−Ｄ：
【化６２】
0005550650.tif 000065
９ｃ(８７mg、０.１６mmol)のメタノール(１mL)およびＤＭＦ(２mL)中の溶液に、５０％ＮＨ２ＯＨ(水性)(１.１mL、１７.５mmol)、ピペリジン(０.０８mL、０.７９９mmol)を添加する。反応を室温で２時間撹拌する。反応混合物を直接載せ、ＨＰＬＣ(３％ｎ−プロパノール／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ)で精製して、９(２９mg)を得る。ＬＣ−ＭＳ方法２、Ｒｔ＝０.８０分；実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２４。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6, 遊離塩基) δ 11.14 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.98 (s, br, 2H), 7.77 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (t, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (d, 3H)。
【０２３３】
実施例１０：Ｎ−((Ｓ)−４−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−ブチル)−４−ブト−２−イニルオキシ−ベンズアミド(化合物１０)
【化６３】
0005550650.tif 000066
【０２３４】
工程１０−Ａ：
【化６４】
0005550650.tif 000067
１ｂ(１００mg、０.５２６mmol)、１０−ａ(１５５mg、０.６３１mmol)、ＨＡＴＵ(２２０mg、０.５７８mmol)およびＤＩＰＥＡ(２０４mg、１.５８mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物をｒｔで一夜撹拌する。揮発物を減圧下除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１０−ｂ(１８０mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４１９およびＥＳ−＝４１７。
【０２３５】
工程１０−Ｂ：
【化６５】
0005550650.tif 000068
１０ｂ(１８０mg、０.４３mmol)、ＮＨ２ＯＨ(水性５０％、１mL)のＭｅＯＨ(２mL)中の混合物をｒｔで２日間撹拌する。反応混合物をＨＰＬＣ(島津システム、１０％〜７０％ＡＣＮ／水＋０.１％ＴＦＡを１２分；４０mL／分.；Phenomex hydro-RP 4u  １００×３０mmカラム)で精製して、生成物１０ｃ(７０mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４２０およびＥＳ−＝４１８。
【０２３６】
工程１０−Ｃ：
【化６６】
0005550650.tif 000069
１０−ｃ(５０mg、０.１１９mmol)、ＴＦＡ(０.２mL)のＤＣＭ(１mL)中の混合物をｒｔで１時間撹拌する。揮発物を減圧下除去し、残留物をＨＰＬＣ(Gilsonシステム；SunfireTM Pre C8 OBD 5 um  ３０×５０mmカラム；１０％〜６０％ＡＣＮ／水＋０.１％ＴＦＡを１０分；２０mL／分)で精製して、生成物１０のＴＦＡ塩(１０mg)を得る。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.５６分間。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２０およびＥＳ−＝３１８。1H NMR (400 MHz, MeOD):δ=7.84 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.74 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.69-1.99 (m, 7H)。
【０２３７】
実施例１１：Ｎ−((Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル)−４−(３−シクロペント−１−エニル−プロプ−２−イニルオキシ)−ベンズアミド(化合物１１)
【化６７】
0005550650.tif 000070
【０２３８】
工程１１−Ａ：
【化６８】
0005550650.tif 000071
鏡像体的に純粋な化合物１１ａを化合物２ａから、化合物２ｅ.２(工程２−Ｂ〜工程２−Ｅ)の製造に準じる方法を使用して、ＣＢＺ付加物の分割により製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝３７９。
【０２３９】
工程１１−Ｂ：
【化６９】
0005550650.tif 000072
化合物１１ａ(１.４９ｇ、３.９２mmol)のＭｅＯＨ(５０mL)溶液をＰｄ／Ｃ(１０％、１.６７ｇ)と丸底フラスコ中で混合し、それをＨ２バルーンに繋げる。混合物をｒｔで一夜撹拌する。Ｐｄ／Ｃをセライト床を通して濾取し、濾液中の揮発物を減圧下除去して、粘性油状物を生成物１１ｂ(０.９６ｇ)として得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２４７。
【０２４０】
工程１１−Ｃ：
【化７０】
0005550650.tif 000073
１１ｃ(３４８mg、２.３７mmol)、８ａ(３００mg、１.５８mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１８２mg、０.１５８mmol)およびＣｕＩ(６０mg、０.３１５mmol)のＴＥＡ(Ｎ２で１時間予めバブリング)中の混合物を、ｒｔでＮ２保護下に６日間撹拌する。揮発物を減圧下除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１１ｄ(７２mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２５７。
【０２４１】
工程１１−Ｄ：
【化７１】
0005550650.tif 000074
化合物１１ｅを１１ｄから、工程４−Ｃの４ｃの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２４３およびＥＳ−＝２４１。
【０２４２】
工程１１−Ｅ：
【化７２】
0005550650.tif 000075
１１ｅ(５０mg、０.２０６mmol)、１１ｂ(５６mg、０.２２７mmol)、ＨＡＴＵ(８６mg、０.２２７mmol)およびＤＩＰＥＡ(８０mg、０.６１９mmol)のＤＣＭ(３mL)中の混合物をｒｔで一夜撹拌する。揮発物を減圧下除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１１ｆ(８２mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４７１およびＥＳ−＝４６９。
【０２４３】
工程１１−Ｆ：
【化７３】
0005550650.tif 000076
化合物１１のＴＦＡ塩を、１１ｆから、工程２−Ｆの２の合成に準じる方法を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.９８分間。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３７２およびＥＳ−＝３７０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.11 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 2.36 (m, 4H), 1.84 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【０２４４】
実施例１２：Ｎ−((Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル)−４−[３−(３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−プロプ−２−イニルオキシ]−ベンズアミド(化合物１２)
【化７４】
0005550650.tif 000077
【０２４５】
工程１２−Ａ：
【化７５】
0005550650.tif 000078
８ａ(２５０mg、１.３１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＬｉＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、１.７１mL、１.７１mmol)を−７８℃で添加し、混合物を−７８℃(アセトン／ドライアイス浴)で半時間撹拌する。１２ａ(１６６mg、１.９７mmol)を混合物に添加し、反応混合物を一夜撹拌し、その環に温度をｒｔまでゆっくり上昇させる。ＮＨ４Ｃｌ(水性飽和)溶液を添加して反応混合物をクエンチする。混合物中のＴＨＦを減圧下除去し、残りの溶液をＤＣＭで３回抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１２−ｂ(３５６mg)を得る。
【０２４６】
工程１２−Ｂ：
【化７６】
0005550650.tif 000079
１２ｂ(２００mg、０.６８９mmol)およびＴＥＡ(２０９mg、２.０７mmol)のＤＣＭ(５mL)中の混合物に、メタンスルホニルクロライド(ＭｓＣｌ、９５mg、０.８２７mmol)を０℃で添加し、混合物をｒｔで３日間撹拌する。水を混合物に添加し、反応混合物をＤＣＭで３回抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(１０〜３０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン)で精製して、１２ｃ(１８０mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２７３。
【０２４７】
工程１２−Ｃ：
【化７７】
0005550650.tif 000080
化合物１２ｄを１２ｃから、工程４−Ｃの４ｃの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ−＝２５７。
【０２４８】
工程１２−Ｄ：
【化７８】
0005550650.tif 000081
化合物１２ｅを１２ｄから、工程１１−Ｅの１１ｆの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４８７およびＥＳ−＝４８５。
【０２４９】
工程１２−Ｅ：
【化７９】
0005550650.tif 000082
化合物１２のＴＦＡ塩を１２ｅから、工程２−Ｆの２の合成に準じる方法を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.７０分。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３８８およびＥＳ−＝３８６。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.96 (s, 3H), 7.91 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【０２５０】
実施例１３：Ｎ−((Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル)−４−(３−ｄ３−メチルプロプ−２−イニルオキシ−ベンズアミド(化合物１３)
【化８０】
0005550650.tif 000083
【０２５１】
工程１３−Ａ：
【化８１】
0005550650.tif 000084
８ａ(４００mg、２.１０mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシラジド(ＮａＨＭＤＳ、トルエン中０.６Ｍ、３.８６mL、２.３１mmol)を−７８℃で添加し、溶液を−７８℃で半時間撹拌する。１３ａ(ＣＤ３Ｉ、１.５２ｇ、１０.５mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで３日間撹拌する。水を添加して反応混合物をクエンチし、ＴＨＦを減圧下除去する。残った混合物をＤＣＭで３回抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で精製して、１３ｂ(２６７mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２０８。
【０２５２】
工程１３−Ｂ：
【化８２】
0005550650.tif 000085
化合物１３ｃを１３ｂから、工程４−Ｃの４ｃの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１９４およびＥＳ−＝１９２。
【０２５３】
工程１３−Ｃ：
【化８３】
0005550650.tif 000086
化合物１３ｄを１３ｃから、工程１１−Ｅの１１ｆの合成に準じる方法を使用して製造する。
【０２５４】
工程１３−Ｄ：
【化８４】
0005550650.tif 000087
化合物１３のＴＦＡ塩を１３ｄから、工程２−Ｆの２の合成に準じる方法を使用して製造する。ＴＦＡのＭｅＯＨ溶液をポリマー支持ハイドロゲンカーボネート・カートリッジ(SratoSpheresTM SPE PL-HCO3 MP-Resinカートリッジ、溶離剤溶媒としてＭｅＯＨを使用)を通し、溶媒を減圧下除去して、中性形態の１３を得る。１３のＨＣｌ塩をその中性形態から、１.０５当量のみのＨＣｌ(水性１Ｎ)を使用し、１回フリーズドライ凍結乾燥する以外工程２−Ｇに準じる方法を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.６５分間。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２３およびＥＳ−＝３２１。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.10 (bs, 3H), 7.96 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。
【０２５５】
実施例１４：Ｎ−((Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル)−４−ブト−１−ｄ２−メチレン−２−イニルオキシ−ベンズアミド(化合物１４)
【化８５】
0005550650.tif 000088
【０２５６】
工程１４−Ａ：
【化８６】
0005550650.tif 000089
ＬｉＡｌＤ４(１６０mg、３.８２mmol)の無水ジエチルエーテル(Ｅｔ２Ｏ、２０mL、Ｎ２で１０分間予めバブリング)懸濁液に、１４ａ(５００mg、５.１０mmol)を−７８℃でＮ２保護下に添加する。反応−４５℃  ＡＣＮ／ドライアイス浴に入れ、−４５℃で２時間撹拌し、反応をＮａＯＨ(水性０.３Ｎ、６mL)を−４５℃で滴下することによりクエンチする。反応混合物を反応およびクエンチの間Ｎ２保護下に維持する。得られた白色スラリーを濾取し、Ｅｔ２Ｏ(４０mL)で濯ぐ。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下除去して、１４ｂを得て、それをさらに精製せずに次工程に直接使用する。
【０２５７】
工程１４−Ｂ：
【化８７】
0005550650.tif 000090
化合物１４ｃを１４ｂから、工程４−Ｂの４ｂの合成に準じる方法を使用して製造する。
【０２５８】
工程１４−Ｃ：
【化８８】
0005550650.tif 000091
化合物１４ｄを１４ｃから、工程４−Ｃの４ｃの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ＥＳ＋＝１９３およびＥＳ−＝１９１。
【０２５９】
工程１４−Ｄ：
【化８９】
0005550650.tif 000092
化合物１４ｅを１４ｄから、工程１１−Ｅの１１ｆの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ＥＳ＋＝４２１およびＥＳ−＝４１９。
【０２６０】
工程１４−Ｅ：
【化９０】
0005550650.tif 000093
１４のＨＣｌ塩１４ｅから、工程１３−Ｄの１３の合成に準じる方法を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法１、Ｒｔ＝０.６４分。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３２２およびＥＳ−＝３２０。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.01 (bs, 3H), 7.92 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【０２６１】
実施例１５：Ｎ−((Ｓ)−２−アミノ−１−ヒドロキシカルバモイル−２−メチル−プロピル)−４−((Ｅ)−７−ヒドロキシ−ヘプト−２−エン−４−イニルオキシ)−ベンズアミド(化合物１５)
【化９１】
0005550650.tif 000094
【０２６２】
工程１５−Ａ：
【化９２】
0005550650.tif 000095
ｔｒａｎｓ−１,３−ジクロロプロペン(２.１９ｇ、１９.７mmol)、炭酸カリウム(３.６３ｇ、２６.３mmol)、およびヨウ化カリウム(０.１０９ｇ、０.６５７mmol)のアセトニトリル(２００mL)予液に、メチル−４−ヒドロキシベンゾエート(２.０ｇ、１３.２mmol)を添加した。反応を８０℃で４時間撹拌し、それを塩水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(０−５０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、１５ｂ(２.７７ｇ)を得た。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２２７。
【０２６３】
工程１５−Ｂ：
【化９３】
0005550650.tif 000096
１５ｂ(４００mg、１.７６５mmol)のピペリジン(８.８mL)溶液を窒素でバブリングし、ＰｄＣｌ２(ＰｈＣＮ)２触媒(６７.７mg、０.１７６mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１６.８mg、０.０８８mmol)、および３−ブチン−１−オール(１５ｃ、２４７mg、３.５３mmol)をこの順番で添加する。反応混合物を５０℃で窒素保護下に約１０分間撹拌する。反応混合物は明紫色、続いて明黄色、そして暗い不透明な黄色に変わる。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(水性)で直ぐにクエンチする(生成物を得るために暗い、不透明黄色の間にクエンチしなければならない)。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(０−７０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、１５ｄ(２００mg)を得る。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２６１。
【０２６４】
工程１５−Ｃ：
【化９４】
0005550650.tif 000097
化合物１５ｅを１５ｄから、工程１−Ｂの化合物１ｂの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２４７およびＥＳ−＝２４５。
【０２６５】
工程１５−Ｄ：
【化９５】
0005550650.tif 000098
化合物１５ｆを１５ｅから、工程１１−ｅの１１ｆの合成に準じる方法を使用して製造する。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝４７５およびＥＳ−＝４７３。
【０２６６】
工程１５−Ｅ：
【化９６】
0005550650.tif 000099
化合物１５のＨＣｌ塩を１５ｆから、工程２−Ｆおよび工程２−Ｇの化合物２の合成に準じる方法を使用して製造する。ＬＣ−ＭＳ方法２、Ｒｔ＝０.８１分。実測値ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝３７６およびＥＳ−＝３７４。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ=11.2 (s, 1H), 9.0 (bs, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.97 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 4.68 (m, 3H), 3.45 (t, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
【０２６７】
表Ａは、さらに本発明の化合物、例えば、実施例１６−８３(その薬学的に許容されるその塩類、ならびに鏡像体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を含む)を提供する。実施例１６−８３の化合物を遊離塩基または酸付加塩として単離する。
【０２６８】
【表３】
0005550650.tif 000100
【表４】
0005550650.tif 000101
【０２６９】
【表５】
0005550650.tif 000102
【表６】
0005550650.tif 000103
【０２７０】
【表７】
0005550650.tif 000104
【表８】
0005550650.tif 000105
【０２７１】
【表９】
0005550650.tif 000106
【表１０】
0005550650.tif 000107
【０２７２】
【表１１】
0005550650.tif 000108
【表１２】
0005550650.tif 000109
【０２７３】
【表１３】
0005550650.tif 000110
【表１４】
0005550650.tif 000111
【０２７４】
【表１５】
0005550650.tif 000112
【表１６】
0005550650.tif 000113
【０２７５】
【表１７】
0005550650.tif 000114
【表１８】
0005550650.tif 000115
【０２７６】
【表１９】
0005550650.tif 000116
【０２７７】
表Ｂは、本発明の方法および製剤への使用が意図されるさらなる本発明の化合物を提供する。
【０２７８】
【表２０】
0005550650.tif 000117
【表２１】
0005550650.tif 000118
【０２７９】
実施例５４：緑膿菌ＬｐｘＣ阻害アッセイ
緑膿菌ＬｐｘＣタンパク質をHyland et al (Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)の一般的方法に従い製造する。ＬｐｘＣ生成物の定量用ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法は、Applied Biosystems MDS Sciex 4000QTRAP質量分光計に連結したAgilent 1200 Capillary HPLCシステムを使用して開発された。両方の装置をApplied Biosystems MDS Sciex Analystソフトウェアを使用して制御する。ＬｐｘＣ反応生成物(ＵＤＰ−３−Ｏ−(Ｒ−３−ヒドロキシアシル)−グルコサミン)を、緑膿菌ＬｐｘＣにより触媒されるＬｐｘＣ基質の加水分解により製造し、Phenomenex Luna C18(2)  ４.６×５０mmカラムでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＬｐｘＣ生成物検量線を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法の感受性および動的範囲を評価するために作成した。簡単に言うと、化合物を１nM  緑膿菌ＬｐｘＣと３０分間、室温でプレインキュベートする。反応を２μM  ＵＤＰ−３−Ｏ−(Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル)−ＧｌｃＮＡｃの添加により開始する。反応を９６ウェルプレートで、各ウェル５０mM  リン酸ナトリウムｐＨ７.５、０.００５％Trition X-100を含む総量１００μLで２０分間、室温で行う。１.８％ＨＯＡｃ(１０μLの２０％ＨＯＡｃを各ウェルに添加)で添加後、反応混合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析し、ピーク面積をＬｐｘＣ生成物検量線を使用して生成物濃度に変換する。総活性(０％阻害対照)を阻害剤無しの反応から得て、１００％阻害対照は反応開始前のクエンチしたサンプルを使用したバックグラウンドである。ＩＣ５０決定のために、ピーク面積をMicrosoft Excelを使用して阻害パーセントに変換する。阻害パーセント値をXLfitを使用して対数化合物濃度に対してプロットする。データをXLfitで非線形回帰を使用する４パラメータロジスティック方程式に適合させ、ＩＣ５０およびヒル傾斜値を得る。実施例１−８４の化合物のＬｐｘＣ阻害活性を表Ｃに報告する。
【０２８０】
【表２２】
0005550650.tif 000119
【０２８１】
実施例８４：細菌スクリーニングおよび培養
細菌単離株を、−７０℃凍結ストックから、３５℃で大気中、５％血液寒天での連続二日間の一夜継代により培養する(Remel, Lenexa, Kans.)。試験する臨床単離株は、臨床試験中に回収した単離株および種々の米国および他国の地理的に多様な種々の病院から得た最近の臨床単離株から成るコレクション由来である。品質対照および一次パネル株は、Dr. K. Pooleから得たmexABoprM遺伝子を欠損させた緑膿菌Ｋ１１９株(ＰＡＯ１バックグラウンド)以外、American Type Culture Collection(ATCC;Rockville, Md.)から得る。この株は主要な多剤排出ポンプを発現せず、多くの抗細菌剤に過感受性である。株Ｚ６１(ATCC 35151)もまた抗細菌剤に過感受性である。この株の過感受性は、その外膜の等価製造課に由来すると考えられている(Angus B L et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982 21, 299-309: Outer membrane permeability in Pseudomonas aeruginosa: Comparison of a wild-type with an antibacterial-supersusceptible mutant)。
【０２８２】
実施例８５：感受性試験
最小阻止濃度(ＭＩＣ)を、ＣＬＳＩ(Clinical and Laboratories Institute;以前はNational Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS))ガイドラインに従う微量液体希釈法により決定する。簡単に言うと、細菌懸濁液を、滅菌生理食塩水中、０.５マックファーランド比濁標準に調節し、カチオン調節ＭＨＢ(Mueller-Hinton Broth;Remel)で１０倍希釈して、約５×１０５コロニー形成単位(ＣＦＵ)／mLの最終接種物を得た。医薬の２倍連続希釈を滅菌ジメチルスルホキシド中、最高最終アッセイ濃度の１００倍で製造する。１μlの医薬希釈シリーズを１００μlのＭＨＢブロスを含むマイクロタイターウェルに添加し、１.５μlの細菌懸濁液をウェルに接種した。全ての接種した微量希釈トレーを、大気中、３５℃で１８−２４時間インキュベートした。インキュベーション後、可視増殖を阻害した医薬の最低濃度をＭＩＣとして記録する。アッセイの実施を、ＣＬＳＩガイドラインに従い、定義されたＭＩＣスペクトルを有するトブラマイシンに対する研究室品質管理株に対して実施する。実施例１−６、８−１９、２１、２３−２６および２８−５３の化合物はＰＡＯ１およびＡＴＣＣ２７８５３から選択される緑膿菌(P. aerugnosa)株の少なくとも１種に対して６４μg／mLの、ＭＩＣを示す。
【０２８３】
実施例８６：全身性シュードモナス・エルギノーサ感染症のマウスモデルにおける効果
雌ＣＤ１マウス(２０−２５ｇ)に、緑膿菌株ＮＢ５２０１９の、動物の５０％を殺すであろう用量(ＬＤ５０)の約１００倍の細菌懸濁液０.３mlを腹腔内注射する。感染１時間および５時間後、試験化合物を＜０.１mg／kg〜１００mg／kgの範囲で、典型的に１群あたり５−６匹のマウスに静脈内注射する。マウスを５日間観察し、マウスの５０％の生存をもたらす化合物投与量(ＥＤ５０)をProbit解析により計算する。
【０２８４】
実施例８７：シュードモナス・エルギノーサにより引き起こされるマウス肺感染症モデルに対する効果
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス(１７−２０ｇ)を、シクロホスファミド(−４日目に１５０mg／kgおよび−１日目に１００mg／kg、ｉ.ｐ.)の２回の注射により好中球減少症にする。マウスを、約５×１０５ＣＦＵ／マウスの緑膿菌株で麻酔下に経鼻的に感染させる。マウスを、典型的に１群あたり５匹のマウスを使用して、＞０.１mg／kg〜２００mg／kgの範囲の投与量を、ｉ.ｖ、ｐ.ｏまたはｓ.ｃ投与経路を介して、試験化合物または比較薬剤で、２４時間の間種々の感覚で処置する。マウスを感染後２４時間で殺し、肺を細菌計数のために摘出する。媒体処置動物と比較して、２または３対数減少するのに必要な投与量を計算する。
【０２８５】
実施例８８：医薬組合せ(相乗性)試験
Ｉ. 原則
チェッカーボード実験を、目的の一次薬(＃１)および他の関連抗細菌剤(＃２)の間の相互作用の可能性を評価するために実施できる。緑膿菌ＡＴＣＣ２７８５３、黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ２９２１３および他の生物ならびに選択した臨床単離株を試験株として使用できる。微量液体希釈形式を使用して、医薬＃１および試験化合物のみおよび組合せの活性の評価に使用できる。試験する２種の化合物の２倍希釈(各々予測されるＭＩＣ値を包含する(bracketing))を使用する。部分阻止濃度(ＦＩＣ)を、第二化合物と組み合わせた化合物＃１のＭＩＣを化合物＃１のみのＭＩＣで割った数字として珪酸する。総和ＦＩＣ(ΣＦＩＣ)を、化合物＃１および＃２の個々のＦＩＣの合計として各医薬組合せについて計算する。ΣＦＩＣ≦０.５を相乗性として、１〜２のΣＦＩＣを無関係、ΣＦＩＣ＞２を拮抗として定義する。最低ΣＦＩＣを医薬組合せ試験の最終解釈に使用する。
総和(ΣＦＩＣ)の解釈
ａ)  相乗性、ｘ≦０.５
ｂ)  相加性、ｘ＞０.５−１
ｂ)  無関係、ｘ＞１−２
ｃ)  拮抗、ｘ＞２
【０２８６】
当業者は、慣用の実験以上のものを使用せずとも、ここに記載する特定の態様の多くの均等物を認識するか、確認できる。かかる均等物は、添付する特許請求の範囲の範囲内に包含される。