(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液と、メタクリル酸コポリマーＬＤと、可塑剤と、酸化チタンと、メタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子と、水とを含有し、前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマーＬＤ、可塑剤、酸化チタンおよびメタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子の固形分質量比が１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０：０超３０以下であり、且つ、固形分濃度が５〜２０質量％である、水系フィルムコーティング液。
【請求項２】
前記腸溶性高分子の平均粒子径が２５μｍ以下である、請求項１に記載の水系フィルムコーティング液。
【請求項３】
前記腸溶性高分子がメタクリル酸コポリマーＬを含有する、請求項１又は２に記載の水系フィルムコーティング液。
【請求項４】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジブチルおよびプロピレングリコールからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフィルムコーティング液。
【請求項５】
薬物を含有する素顆粒と、該素顆粒の外周を被覆する被覆層とを有し、前記被覆層は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーと、メタクリル酸コポリマーＬＤと、可塑剤と、酸化チタンと、メタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子とを含有し、前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ、可塑剤、酸化チタンおよびメタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子の固形分質量比が１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０：０超３０以下である、フィルムコーティング顆粒。
【請求項６】
前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジブチルおよびプロピレングリコールからなる群より選ばれる１種または２種以上である、請求項５に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項７】
前記素顆粒が、結晶セルロースを７０質量％以上含む球形核粒子を含有する、請求項５又は６に記載のフィルムコーティング顆粒。
【請求項８】
請求項５〜７のいずれか一項に記載のフィルムコーティング顆粒を含有する錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水系フィルムコーティング液、および、フィルムコーティング顆粒、ならびに、これを用いた錠剤に関し、特に、医薬品製剤用途において好適に用いられる水系フィルムコーティング液に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品固形製剤においては、副作用の低減、服用回数の低減および薬物の効果向上等を目的として、徐放性フィルムコーティングを施す場合がある。一方、低ｐＨ環境によって分解する薬物を含有する経口投与製剤においては、胃酸から薬物を保護する目的で、製剤に腸溶性フィルムコーティングを施す場合がある。したがって、低ｐＨ環境に不安定な薬物を含む製剤を腸内で徐放化させるためには、胃酸からの保護と徐放化の両方の機能を付与する必要がある。【０００３】
この種のフィルムコーティングは、一般的に、錠剤や顆粒剤に施されているが、性能のバラツキを抑制するために、球形の顆粒剤に施される場合が多い。一方、医薬品固形製剤の中で最も患者に好まれる剤形は錠剤である。そこで、性能のバラツキを抑制した錠剤を得るためには、このフィルムコーティング顆粒にその他の賦形剤を配合して錠剤化することが望まれる。【０００４】
錠剤化の一般的な製造技術としては、打錠機による圧縮成形が知られている。錠剤の実用的な製造性、取り扱いやすさ、輸送性を確保するためには、ある程度の圧力を加えながら圧縮成形することにより、錠剤硬度を高める必要がある。ところが、フィルムコーティング顆粒を圧縮成形して錠剤化する際、その圧縮成形時に加えられる圧力によってフィルム層（被覆層）が損傷する等して、フィルム層に要求される薬物の溶出制御性能や耐酸性が損なわれることが多い。【０００５】
打錠時に加えられる機械的応力から腸溶性のフィルム層を保護する方法として、種々の方法が提案されている。例えば、フィルム軟化温度差が５０℃以上ある２種類のフィルムコーティング剤を用いて顆粒に２層以上のフィルムを被覆させることにより、打錠時のフィルムダメージを低減させる方法（例えば、特許文献１参照）が提案されている。また、腸溶性のフィルム層の内側と外側にセルロース系のコーティング剤を被覆させることにより、打錠時の機械的応力を和らげる方法が提案されている（例えば、特許文献２参照）。【０００６】
一方、メタクリル酸コポリマーＬＤとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液とを混合した腸溶性フィルムコーティング剤にて顆粒を被覆し、さらにマンニトール等の水溶性糖アルコールを含有する被覆層にて被覆する口腔内崩壊錠およびその製法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。これにより、服用時のザラツキ感や違和感を低減させるとともに、崩壊性、溶解性および耐酸性を向上させることができる、とされている。【０００７】
他方、腸溶性フィルムコーティング剤を用いて、素顆粒（薬物を含有する粒子）に１層のみフィルム層を被覆させた後、これを医薬品添加物粉末と混合して錠剤化する徐放性錠剤の製法が提案されている（例えば、特許文献４参照）。【０００８】
また、２４時間の薬効を維持した製法が提案されている（例えば、特許文献５参照）。この製法では、まず、低含量の薬物とアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液と結晶セルロースなどとで顆粒を製造する。その後、メタクリル酸コポリマーＬＤとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液とを混合したｐＨに依存しないフィルムコーティング剤でその顆粒を被覆する。【０００９】
更に、メタクリル酸コポリマーＬＤとアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液と界面活性剤とを重合したフィルムコーティング剤が提案されている（例えば、特許文献６参照）。
【特許文献１】特開平８−１０９１２６号公報
【特許文献２】特開平６−２９３６３５号公報
【特許文献３】特許第３７４６１６７号公報
【特許文献４】特開平４−１６９５２２号公報
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００５／０６０９３９号パンフレット
【特許文献６】特表２００５−５２２５４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、特許文献１および特許文献２に記載の手法によれば、複数のフィルム層を形成する必要があるので、フィルムコーティング工程が複雑化し、生産性および経済性の低下を招く。また、特許文献３に記載の手法においても、複数のフィルム層を形成し、錠剤の強度を向上させて打錠時のフィルムダメージを低減させている。その結果、上述したフィルムコーティング工程の複雑化や、生産性および経済性の低下は避けられなかった。【００１１】
また、特許文献４に記載の製法により得られる徐放性錠剤は、素顆粒にフィルム１層のみ被覆した構成としている。ところが、その実施例の錠剤溶出試験結果において薬物が第１液２時間で約５０％、第２液３０分で約１００％溶出することからも明らかなように、耐酸性および徐放性が未だ不十分なものである。そのため、その徐放性錠剤は、腸溶性の徐放性製剤として実用に耐え得るものではなかった。
さらに、特許文献５および特許文献６では打錠時のフィルムダメージについての検討がなされていない。【００１２】
一方、打錠時に加えられる機械的応力に耐え得る性能をフィルム層に付与するには、フィルム層にゴムのような柔軟性を与えることが有効であると考えられる。しかしながら、柔軟性に優れるフィルムコーティング剤は粘着性も高いので、フィルムコーティング時に素顆粒（薬物を含有する粒子）の凝集やフィルム層の不均一化が発生し易い。その結果、錠剤の歩留まりの低下やフィルム性能の劣化を引き起こす傾向にある。また、これら素顆粒の凝集やフィルム層の不均一化を抑制すべく、粘着性低減剤としてタルク等を配合する対処法が知られている。しかしながら、フィルムコーティング液中でタルクが沈降したり、フィルムコーティング時に粉化する等の不都合が生じ易く、生産性やフィルム性能を犠牲にすることなく錠剤化することは、従来困難であった。【００１３】
以上の通り、従来、耐酸性および徐放性に優れ、且つ、打錠に適した柔軟性を有し、生産性および経済性に優れるフィルムコーティングは知られていない。また、そのような高性能なフィルムコーティングを単一のフィルム層にて実現し得る具体的手段も知られていなかった。【００１４】
本発明は、かかる事情を鑑みてなされたものであり、耐酸性および徐放性に優れ、且つ、打錠に適した柔軟性を有し、生産性および経済性に優れるフィルムコーティングを作製可能な水系フィルムコーティング液、および、フィルムコーティング顆粒、ならびに、これを用いた錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、本発明者らは、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液とメタクリル酸コポリマーＬＤと可塑剤と酸化チタンとを特定比率で混合して用いることにより、耐酸性および徐放性に優れ、且つ、打錠に適した柔軟性を有するフィルムコーティングが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下（１）〜（１２）を提供する。【００１６】
（１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液と、メタクリル酸コポリマーＬＤと、可塑剤と、酸化チタンと、メタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子と、水とを含有し、前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマーＬＤ、可塑剤、酸化チタンおよびメタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子の固形分質量比が１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０：０超３０以下であり、且つ、固形分濃度が５〜２０質量％である、水系フィルムコーティング液。
【００１８】
（２）前記腸溶性高分子の平均粒子径が２５μｍ以下である、前記（１）に記載の水系フィルムコーティング液。
（３）前記腸溶性高分子がメタクリル酸コポリマーＬを含有する、前記（１）又は（２）に記載の水系フィルムコーティング液。
【００１９】
（４）前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジブチルおよびプロピレングリコールからなる群より選ばれる１種または２種以上である、前記（１）〜（３）のいずれか一項に記載のフィルムコーティング液。
【００２０】
（５）薬物を含有する素顆粒と、該素顆粒の外周を被覆する被覆層とを有し、前記被覆層は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーと、メタクリル酸コポリマーＬＤと、可塑剤と、酸化チタンと、メタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子とを含有し、前記アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ、可塑剤、酸化チタンおよびメタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子の固形分質量比が１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０：０超３０以下である、フィルムコーティング顆粒。
【００２３】
（６）前記可塑剤が、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジブチルおよびプロピレングリコールからなる群より選ばれる１種または２種以上である、前記（５）に記載のフィルムコーティング顆粒。
【００２４】
（７）前記素顆粒が、結晶セルロースを７０質量％以上含む球形核粒子を含有する、前記（５）又は（６）に記載のフィルムコーティング顆粒。
【００２５】
（８）前記（５）〜（７）のいずれか一項に記載のフィルムコーティング顆粒を含有する錠剤。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、胃内（酸性領域）では薬物をほとんど外部に放出せず、腸に到達した後に薬物を徐々に放出し得る、耐酸性および徐放性に優れる腸溶徐放性フィルムコーティング顆粒および錠剤を得ることができる。また、打錠に適した柔軟性を有するフィルムコーティングが得られるので、打錠による耐酸性および徐放性等の性能劣化を抑制することができる。さらには、過度の粘着性の発現を抑制してフィルムコーティング時の素顆粒の凝集やフィルム層の不均一化を抑制することができるので、生産性および経済性の向上が図られる。しかも、素顆粒にフィルム１層のみを被覆した構成とした場合であっても、かかる高性能なフィルムコーティングが実現されるので、生産性および経済性のより一層の向上が図られる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図２】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図３】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図４】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図５】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図６】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図７】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図８】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図９】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１０】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１１】実施例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１２】比較例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１３】比較例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１４】比較例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１５】比較例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【図１６】比較例の顆粒及び錠剤について薬物溶出率の経時変化を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、本発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は、この実施の形態のみに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない限り、種々の形態で実施することができる。【００２９】
本実施形態の水系フィルムコーティング液（以下、単に「フィルムコーティング液」ともいう。）は、少なくとも、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマーＬＤ、可塑剤、酸化チタンおよび水を必須成分として含有する固形分濃度が５〜２０質量％の水系コーティング液であって、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ｂ）、可塑剤（ｃ）、酸化チタン（ｄ）が、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０の固形分質量比で配合されてなるものである。【００３０】
かかる水系フィルムコーティング液の特徴は、フィルム１層のみの構成であっても、生産性や経済性、フィルム機能を犠牲にすることなく、優れた耐酸性および徐放性を発揮する点にある。しかも、打錠時の機械的応力でフィルムが損傷しない柔軟性を有し、良好な打錠耐性および腸溶徐放性を有する被覆層（フィルムコーティング層）を作製可能な点もその特徴である。【００３１】
ここで、「耐酸性および徐放性」とは、経口投与された固形製剤が、低ｐＨ領域である胃内では薬物をほとんど外部に放出しないが、高ｐＨ領域である腸内に到達すると薬物を徐々に放出する性質を意味する。具体的には、第１５改正日本薬局方（以下、「局方」という。）の「溶出試験第１液」（ｐＨ１．２）中では３時間後の薬物溶出率が３％以下であり、「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）中では２〜２０時間後に薬物溶出率が１００％に到達する性質を意味する。【００３２】
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液とは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとのコポリマーの分散液である。このアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液は、例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテルを乳化剤として用い、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルを水中で重合して得られる共重合樹脂の乳濁液である。その分散液は、微量のジメチルポリシロキサンを含む場合が多い。その固形分濃度は２８．１〜３１．５質量％であると好ましい。その分散液のより好ましい態様としては、医薬品添加物規格２００３（以下、「薬添規」という。）の「アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液」の規格に適合するものである。市販品としては、オイドラギッドＮＥ３０Ｄ（デグサ）、コリコートＥＭＭ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）等が入手可能である。【００３３】
メタクリル酸コポリマーＬＤとは、メタクリル酸とアクリル酸エチルを、例えば、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウム水溶液中で重合して得られる共重合体の乳濁液である。その固形分濃度は２７．０〜３３．０質量％であると好ましい。メタクリル酸コポリマーＬＤのより好ましい態様は、薬添規の「メタクリル酸コポリマーＬＤ」の規格に適合するものである。市販品としては、オイドラギッドＬ３０Ｄ―５５（デグサ）、コリコートＭＡＥ３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）、ポリキッドＰＡ３０Ｓ（三洋化成）等が入手可能である。【００３４】
可塑剤とは、高分子物質に塑性を付与する物質であり、通常、ガラス転移点や軟化温度を低下させるものである。可塑剤の具体例としては、薬添規に収載されているクエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジブチル、プロピレングリコールなどが挙げられる。好ましくは、クエン酸トリエチル、トリアセチン、グリセリン、フタル酸ジブチル、プロピレングリコールであり、より好ましくは、クエン酸トリエチル、トリアセチンであり、最も好ましくはクエン酸トリエチルである。これらは１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いられる。【００３５】
酸化チタンとは、二酸化チタン（ＴｉＯ２）を意味し、より好ましくは、局方に収載されている規格に適合するものである。市販品としては、ＫＡ−１０（チタン工業）、酸化チタン（東邦チタンニウム）等が入手可能である。【００３６】
上述した、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）と、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ｂ）と、可塑剤（ｃ）と、酸化チタン（ｄ）の固形分質量比は、優れた耐酸性および徐放性が発揮されるのみならず、フィルムコーティング顆粒とした際に優れた打錠耐性が発揮されるべく、本発明者らによって新たに見出されたものである。【００３７】
ここで、「打錠耐性」とは、打錠時に加えられる機械的応力に耐え得る性能を意味する。より具体的には、圧縮成形された錠剤の硬度が５０Ｎ以上であり、水系フィルムコーティング液を用いて作製されるキャストフィルムの引張伸度（作製方法および測定方法は、後述する実施例に記載の方法に準ずる。）が１５０％以上であることを意味する。かかるキャストフィルムの引張伸度は、２００％以上であることがより好ましい。【００３８】
水系フィルムコーティング液は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ｂ）、可塑剤（ｃ）および酸化チタン（ｄ）を水と混合し、溶解および／または分散させることにより調製できる。水系フィルムコーティング液の固形分濃度は、特に限定されるものではなく、使用目的に応じて適宜調整すればよいが、５〜２０質量％であることが好ましい。【００３９】
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液の配合量は、打錠に適した柔軟性、良好な打錠耐性および徐放性を付与する観点から、水系フィルムコーティング液の固形分の総質量に対し、固形分換算で、３５．７質量％以上であることが好ましく、さらに好ましくは４５質量％以上である。一方、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液の配合量の上限は、特に限定されるものではないが、過度の粘着性が発現してコーティング性が低下することを抑制する観点から、６２質量％以下であることが好ましい。【００４０】
メタクリル酸コポリマーＬＤの配合量は、良好な腸溶性を付与する観点から、水系フィルムコーティング液の固形分の総質量に対し、固形分換算で、１８．２〜４７．６質量％であることが好ましい。メタクリル酸コポリマーＬＤの配合比率は、所望の製品設計に応じて適宜決定すればよい。ただし、メタクリル酸コポリマーＬＤの配合比率を上げると薬物の溶出速度が早まる傾向にあり、メタクリル酸コポリマーＬＤの配合比率を下げると溶出速度が遅延する傾向にある。この観点から、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）とメタクリル酸コポリマーＬＤ（ｂ）との固形分質量比は、（ａ）：（ｂ）で１００：４０〜１００であり、より好ましくは（ａ）：（ｂ）で１００：４０〜９０であり、さらにより好ましくは（ａ）：（ｂ）で１００：４０〜８５である。【００４１】
可塑剤の配合量は、水系フィルムコーティング液の固形分の総質量に対し、固形分換算で、１〜２５質量％であることが好ましい。上述したメタクリル酸コポリマーＬＤを単独で用いた場合、成膜性に劣る傾向にあるが、かかる可塑剤の配合により、成膜性を向上するのみならず、フィルム全体の膜強度を高めることができる。可塑剤の配合比率は、所望の製品設計に応じて適宜決定すればよい。ただし、可塑剤の配合比率を上げると粘着性が増加する傾向にあり、その配合比率を下げるとフィルムの成膜性が下がる傾向にある。この観点から、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）と可塑剤（ｃ）との固形分質量比は、（ａ）：（ｃ）で１００：５〜５０であると好ましく、より好ましくは（ａ）：（ｃ）で１００：５〜３０である。【００４２】
酸化チタンの配合量は、水系フィルムコーティング液の固形分の総質量に対し、固形分換算で、１〜２０質量％であることが好ましい。また、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）と酸化チタン（ｄ）との固形分質量比は、（ａ）：（ｄ）で１００：５〜３０である。酸化チタンの配合比率を上げると、フィルムの粘着性を低減できるがキャストフィルムの引張伸度が低下する傾向にある。酸化チタンの配合比率を下げるとフィルムの粘着性が上がる傾向にある。これらの観点から、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）と酸化チタン（ｄ）とのより好ましい固形分質量比は（ａ）：（ｄ）で１００：５〜２０である。上述したアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液を用いると、柔軟性に優れるフィルムが得られ易い。その一方で、これらは一般的に粘着性が高いので、特に小粒子（素顆粒）へのフィルムコーティングにおける生産性が低下する傾向にある。酸化チタンは、懸濁安定性に優れ、しかも高い粘着性低減効果を有するので、水系フィルムコーティング液の懸濁安定性の向上および粘着性の低減の観点から、本実施形態の必須の配合成分である。【００４３】
上記の水系フィルムコーティング液は、メタクリル酸コポリマーＬＤ以外の腸溶性高分子（以下、単に「腸溶性高分子」という。）をさらに含有するものであることが好ましい。かかる腸溶性高分子の配合により、高ｐＨ環境における溶出速度の調整が容易となる。ここで、腸溶性高分子は、水系フィルムコーティング液から形成されるフィルム層の厚みに十分収まる粒子径に調整する必要があり、その平均粒子径が２５μｍ以下の粉末であることが好ましく、２０μｍ以下であることがより好ましい。粒子径は、公知の装置を用いた粉砕処理によって適宜調整される。かかる粉砕装置としては、例えば、衝撃、摩擦、せん断等の機構を有する粉砕機が挙げられ、特に好ましい粉砕機としてはジェットミルが挙げられる。平均粒子径の測定に用いられる装置としては、レーザ回折の散乱式粒度分布測定装置が挙げられる。【００４４】
腸溶性高分子の具体例としては、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名：オイドラギッドＬ、Ｌ１００、Ｌ１００−５５、デグサ製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ、信越化学工業製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、：フロイント産業製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業製）、酢酸フタル酸セルロース（商品名：ＣＡＰ、和光純薬製）等が挙げられる。【００４５】
腸溶性高分子として特に好ましいものは、メタクリル酸コポリマーＬである。ここで、メタクリル酸コポリマーＬとは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルの共重合体の白色の粉末であり、より具体的には、薬添規の「メタクリル酸コポリマーＬ」の規格に適合するものである。市販品としては、オイドラギッドＬ（デグサ製）やＬ１００（デグサ製）等が容易に入手可能である。【００４６】
腸溶性高分子としてメタクリル酸コポリマーＬを用いる場合、その配合量は、高ｐＨ環境における溶出速度調整の観点から、水系フィルムコーティング液の固形分の総質量に対し、固形分換算で、３〜２０質量％であることが好ましい。また、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（ｂ）、可塑剤（ｃ）、酸化チタン（ｄ）および腸溶性高分子（ｅ）の固形分質量比が、（ａ）：（ｂ）：（ｃ）：（ｄ）：（ｅ）で１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０：０超３０以下となるように配合することが好ましい。腸溶性高分子の配合比率を上げると、薬物の溶出速度を上げることができるが、キャストフィルムの引張伸度が低下する傾向にある。腸溶性高分子の配合比率を下げると、薬物の溶出速度が遅延する傾向にある。これらの観点から、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（ａ）と腸溶性高分子（ｅ）との好ましい固形分質量比は（ａ）：（ｅ）で１００：０超３０以下であり、さらに１００：１０〜３０がより好ましい。なお、腸溶性高分子の固形分質量比を（ａ）：（ｅ）で１００：３０よりも高くすると、薬物の溶出速度が高くなるため、徐放性が低下し、またキャストフィルムの引張伸度が低下する。この観点からは、本実施形態の水系フィルムコーティング液は、腸溶性高分子の固形分質量比を（ａ）：（ｅ）で１００：３０よりも高くするよりも、むしろ腸溶性高分子を含有しない方が好ましい。【００４７】
次に、フィルムコーティング顆粒について説明する。本実施形態のフィルムコーティング顆粒は、薬物を含有する素顆粒と、その素顆粒の外周を被覆する被覆層（以下、「フィルム層」等ということもある。）を有するものである。本実施形態のフィルムコーティング顆粒は、例えば、上述した水系フィルムコーティング液を、薬物を含有する素顆粒に対して、公知の方法でフィルムコーティングすることにより得ることができる。【００４８】
薬物を含有する素顆粒としては、特に限定されるものではなく、例えば、高速攪拌造粒、流動層造粒、押出造粒、押出／球形化造粒法あるいは核粒子を用いた薬物レイヤリング法によって調製されたものや、薬物結晶粒子そのもの等を用いることができる。薬物の溶出制御を精緻に制御可能なフィルムコーティング顆粒を得る観点から、素顆粒は、レイヤリング法を用いて調製された球形の顆粒であることが特に好ましい。素顆粒の大きさは、製剤設計思想に基づいて適宜決定すればよいが、以降に打錠による錠剤化を実施する場合は、より小さいことが望ましい。その理由は、打錠時に印加される機械的応力によるフィルム損傷の抑制のみならず、打錠用粉末（素顆粒）の混合や輸送時および打錠時の偏析（混合成分の不均一化）の抑制に有効だからである。具体的には、素顆粒の平均粒子径が５００μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは３００μｍ以下である。また、素顆粒の平均粒子径の下限は１００μｍであると好ましい。なお、ここでいう平均粒子径とは、篩分法によって測定される粒子径の篩下積算分布における、積算５０質量％の値を意味する。【００４９】
以下、核粒子を用いた薬物レイヤリング法による素顆粒の製造方法について説明する。レイヤリング法としては、核粒子に対して、薬物粉末と結合剤水溶液とを同時に供給して被覆する方法、薬物粒子の懸濁液を供給して被覆する方法、薬物水溶液を供給して被覆する方法等があるが、公知の手法を特に制限なく適用することができる。薬物粉末と結合剤水溶液とを同時に供給する場合、薬物以外の添加剤、例えば賦形剤が、適宜、薬物粉末と混合して使用することができる。薬物懸濁液や水溶液を用いる場合、流動層コーティング装置（流動層乾燥機あるいは流動層造粒機と呼ばれる場合もある。）の使用が好適である。【００５０】
薬物レイヤリング法にて使用される核粒子としては、通常、薬学的に不活性であり、すなわち、薬物を含まないものが用いられる。核粒子の具体例としては、例えば、結晶セルロース、乳糖、白糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、粉末セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、キサンタンガムおよびこれらの複合材料等が挙げられる。これらのなかでも、結晶セルロースを含有する球形核粒子の使用は、レイヤリング時に素顆粒の凝集が少ないので好ましい。特に、通常は３００μｍ以下の核粒子を凝集させることなく薬物レイヤリングすることが困難なので、かかる観点からも結晶セルロースを含有する球形核粒子の使用が好ましく、結晶セルロースを７０％以上含有する球形核粒子がより好ましい。さらに結晶セルロース１００％からなる結晶セルロース製の球形核粒子が特に好ましい。ここで、「結晶セルロース」とは、第１５改正日本薬局方の「結晶セルロース」の規格に適合するものを意味する。結晶セルロース製の球形核粒子の具体例としては、例えば、セルフィア＜登録商標＞（旭化成ケミカルズ製）が挙げられる。また、糖質系核粒子の具体例としては、例えば、ノンパレル＜登録商標＞（フロイント産業）などが挙げられる。【００５１】
以下、薬物について説明する。薬物とは、人および動物の疾病の治療、予防、診断に使用されるものであって、器具機械ではないもののことである。その具体例としては、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止剤、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去炎薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤等の経口投与薬が挙げられる。これらの薬物は単独で使用しても、２種以上を併用しても構わない。【００５２】
これらのなかでも、胃内において不安定で、且つ、薬効の持続性が必要とされる薬物が、好適に用いられる。その具体例としては、天然ペニシリン系抗生物質（ベンジルペニシリン）、ランソプラゾール、パンクレアチン、塩酸フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、エデト酸カルシウム二ナトリウム、オメプラゾール、Ｌ−塩酸エチルシステイン、リン酸ピリドキサール、エチオナミド等が挙げられる。【００５３】
水系フィルムコーティング液の素顆粒へのフィルムコーティング、すなわち被覆層の形成は、特に限定されるものではなく、公知の手法を特に制限なく適用することができる。例えば、薬物レイヤリング法と同様の装置を用い、水系フィルムコーティング液を素顆粒表面に噴霧し乾燥して、必要に応じこれを繰り返すことにより、実施することができる。かかるフィルムコーティングにおいては、内部に案内管（ワースターカラム）を有する噴流層型の流動層装置や、底部に回転機構を備えた転動流動層型の流動層装置等を使用することが好ましい。水系フィルムコーティング液の供給（噴霧）は、トップスプレー、ボトムスプレー、サイドスプレー、タンジェンシャルスプレー等の公知の手法から、使用する装置に適したものを適宜選択することができる。水系フィルムコーティング液の供給（噴霧）中は、水系フィルムコーティング液中の酸化チタンの沈降を抑制すべく、必要に応じてプロペラ等で攪拌することが好ましい。噴霧終了後、風量および温度を適宜調節して、フィルムコーティング顆粒を乾燥する。こうして、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマーＬＤ、可塑剤および酸化チタンの固形分質量比が１００：４０〜１００：５〜５０：５〜３０である被覆層によって素顆粒の外周が被覆された、フィルムコーティング顆粒を得ることができる。被覆層の形成後においては、フィルムの成膜性を高める観点から、さらに加熱処理（キュアリング）を行なうことが好ましい。【００５４】
フィルムコーティングによるコーティング量（フィルムコート量）は、素顆粒の大きさ、担持（含有）される薬物の量、薬物の水への溶解度等を考慮し製剤設計思想に基づいて適宜決定すればよい。薬物を含有する素顆粒総質量に対し、被覆層の総質量が、概ね１０〜５０質量％程度であることが好ましく、より好ましくは１５〜３０質量％程度である。一方、例えば、平均粒子径が１００μｍ以下の素顆粒を用いる場合、または、水に溶けやすい薬物を用いる場合は、薬物の溶出速度が比較的早まる傾向にある。そのような場合は、被覆層の総質量を概ね１５〜８０質量％程度で適宜調整し、目的の溶出特性にあわせる必要がある。溶出特性の調整方法としては、例えば、下記の方法が挙げられる。すなわち、徐放性製剤の場合、まず、薬物が１００％溶出する時間をあらかじめ設定する。そして、その時間までに薬物を徐々に放出させるように、フィルムコーティング中の腸溶性基剤であるメタクリル酸コポリマーＬＤ及び腸溶性高分子の配合量や、フィルムコーティング量、フィルム層の厚みを変える。ただし、溶出特性の調整方法は、これらに特に限定されるものではない。【００５５】
なお、フィルムコーティング顆粒の溶出特性は、上述したように、局方「溶出試験第１液」（ｐＨ１．２）および局方「溶出試験第２液」（ｐＨ６．８）を用いて評価する。【００５６】
次に、錠剤について説明する。得られたフィルムコーティング顆粒を、必要に応じて凝集粒子（粗大粒子）を篩等で除去した後、単独で、または、他の顆粒あるいは他のフィルムコーティング顆粒等とともに混合し、打錠により錠剤化することができる。ここで、通常の錠剤化と同様に、製剤学的に許容される薬物、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬品添加物や打錠用粉末を配合して腸溶徐放性顆粒含有錠とすることもできる。例えば、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤等を選択して使用することにより、口腔内崩壊錠とすることが可能である。打錠用粉末としては、圧縮成形性が高く、適度な崩壊性を有し、且つ、できるだけフィルムコーティング顆粒に損傷を与えないような素材を選択することが好ましい。圧縮成形性の高い素材の具体例としては、例えば、結晶セルロースが挙げられる。【００５７】
打錠は、常法に従い、例えばロータリー打錠機を用いること等により実施すればよく、特に限定されるものではない。フィルムコーティング顆粒や他の医薬品添加物粉末の偏析防止の観点から、強制フィーダーを使用して打錠を実施することが好ましい。錠剤中のフィルムコーティング顆粒の含有量は、成形性と崩壊性のバランスの観点から５〜７０質量％の範囲が好ましく、１０〜５０質量％の範囲がより好ましい。
【実施例】
【００５８】
次に実施例および比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例等の部数および％は、特に断りがない限り、質量表示である。【００５９】
まず、実施例および比較例における各種物性の測定方法を、以下にまとめて記す。
＜キャストフィルムの引張伸度試験＞
（１）ポリエチレン製のシャーレ（直径１１．３ｃｍ）に、乾燥後のフィルム厚みが０．２〜０．４ｍｍになるように、水系フィルムコーティング液を入れた。
（２）シャーレをオーブンに入れ、４０℃で１０時間乾燥した後、さらに８０℃で１時間乾燥した。
（３）オーブン内のシャーレを取り出し、室温で冷却した。
（４）シャーレ中の乾燥フィルムを剥離して取り出し、１０ｍｍ×３０ｍｍのサイズに切り出して、引張伸度試験用のキャストフィルムを得た。
（５）引張伸度試験（クリープメーター  ＲＥ−３３００５型、（山電製））を用い、得られたキャストフィルムを測定部分の間隔が１０ｍｍとなるようにシート状の引張チャック（縦型）に挟んで固定した。そして、０．５ｍｍ／秒の速度でキャストフィルムを引っ張り、キャストフィルムが破断したときの伸び率を測定した。【００６０】
＜薬物の溶出試験＞
薬局方、一般試験法「溶出試験法」に準じて実施した。局方に記載されている「装置２」（パドル法）を用い、パドル回転数を１００ｒｐｍとし、試験液として局方に記載されている「溶出試験第１液（ｐＨ１．２）」（以下、「１液」ともいう。）および「溶出試験第２液（ｐＨ６．８）」（以下、「２液」ともいう。）を使用した。【００６１】
＜フィルムコーティング顆粒等の平均粒子径［μｍ］＞
ロータップ式篩振とう機（シーブシェーカーＡ型、平工製作所製）を用い、ＪＩＳ標準篩（ＪＩＳ  Ｚ８００１）にて試料２０ｇを１５分間篩分することにより、粒度分布を測定した。篩下積算分布における積算５０質量％粒子径を、平均粒子径とした。【００６２】
＜顆粒の回収率［％］の測定＞
フィルムコーティング顆粒の回収量を、用いた原料の総量（素顆粒の質量および水系フィルムコーティング液の固形分質量の和）で除し、質量％で表した。【００６３】
＜顆粒の凝集率［％］の測定＞
レイヤリングによって得られた素顆粒あるいはフィルムコーティングによって得られたフィルムコーティング顆粒の凝集物を篩で除去した。篩を通過しなかった顆粒（凝集物）の質量を、素顆粒の全量あるいはフィルムコーティング顆粒の全量で除し、質量％で表した。【００６４】
＜錠剤硬度の測定＞
錠剤の硬度は、錠剤硬度計（ＴＳ−７５Ｎ、フロイント産業製）に錠剤をセットして自動測定し、１０個の平均値をその錠剤硬度とした。【００６５】
＜錠剤の崩壊時間の測定＞
薬局方の崩壊試験法に従って、崩壊試験機（ＮＴ−４０ＨＳ、薬科機器製）に錠剤６個を入れ、水に対する崩壊性を試験した。錠剤の原形がなくなり、残留物を認めることができなくなるまでの時間を測定し、６個の平均値を崩壊時間とした。【００６６】
［実施例１］
＜素顆粒の調製＞
結晶セルロース系球形核粒子（商品名：セルフィアＣＰ−３０５、平均粒子径：３８５μｍ、旭化成ケミカルズ製）２０．０ｋｇを、転動流動型コーティング装置（マルチプレックスＭＰ−２５型、パウレック製）に仕込んだ。薬物であるリボフラビン（第一ファインケミカル製）１０質量％、結合剤であるポビドン（ＰＶＰ−Ｋ３０、ＩＳＰ製）３質量％および精製水８７質量％からなるレイヤリング液を用いて、上記核粒子に対して下記の条件でレイヤリングした。このようにして得られたレイヤリング粒子を６００μｍの目開き篩にて篩分し、目開き篩を通過した素顆粒［Ｇ１］を２０．３５ｋｇ得た。
（１）給気温度              ：７５℃
（２）排気温度              ：４０〜４５℃
（３）風量                  ：８．０ｍ３／ｍｉｎ
（４）ローター回転数        ：２４０ｒｐｍ
（５）噴霧エア元圧          ：０．６ＭＰａ
（６）噴霧エア量            ：４００Ｎ／ｍｉｎ
（７）噴霧ノズル径          ：２．２ｍｍ
（８）レイヤリング液噴霧量  ：１２０ｇ／ｍｉｎ
（９）レイヤリング液量      ：２０００ｇ
（１０）乾燥                ：排気温度が５０℃になるまで【００６７】
＜水系フィルムコーティング液の調製＞
以下の処方にて、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液［ａ］と、メタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］と、クエン酸トリエチル［ｃ］と、酸化チタン［ｄ］と、精製水とを含む、固形分濃度が１７質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ１］を調製した。
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液［ａ］としてオイドラギットＮＥ３０Ｄ（デグサ製）、メタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］としてオイドラギッドＬ３０Ｄ５５（デグサ製）、クエン酸トリエチルとして（東京化成製）、酸化チタン［ｄ］としてＮＡ６１（東邦チタニウム製）を使用した。これらの固形分質量比率を、ａ：ｂ：ｃ：ｄ＝４０：３５：１５：１０（＝１００：８７．５：３７．５：２５．２）とした。この水系フィルムコーティング液［Ｌ１］のキャストフィルムの引張伸度は、１９９％であった。【００６８】
＜フィルムコーティング顆粒の作製＞
次に、素顆粒［Ｇ１］７００ｇを下記のワースターカラム付き流動層型コーティング装置に仕込んだ。その素顆粒表面に水系フィルムコーティング液［Ｌ１］を噴霧し乾燥することにより被覆（フィルムコーティング）した。その後、６００μｍの目開き篩にてフィルムコーティングした素顆粒を篩分し、目開き篩を通過したフィルムコーティング顆粒［Ｆ１］を得た。フィルムコーティング条件を、以下に示す。
（１）使用装置                      ：ＧＰＣＧ１型（グラット製）
（２）風量                          ：８４〜９０ｍ３／ｈ
（３）給気温度                      ：６０℃
（４）排気温度                      ：４０〜４５℃
（５）フィルムコーティング液量      ：８２０ｇ
（６）フィルムコーティング液噴霧速度：６．３〜８．２ｇ／ｍｉｎ
（７）噴霧エア圧                    ：０．１６ＭＰａ
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ１］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４４３μｍ（フィルム厚みは約２０．３μｍ）であった。回収率は９０．７％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は８．８％であった。【００６９】
また、この水系コーティング顆粒［Ｆ１］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．８％であり、２液中、２時間で５７．０％、４時間で９６．３％、６時間で１００％であった。【００７０】
＜錠剤の作製＞
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−２００、旭化成ケミカルズ製）、部分アルファー化澱粉（商品名：ＰＣＳ  ＰＣ−１０、旭化成ケミカルズ製）を、５０：４０：１０の質量比で混合した。得られた混合物に対して、ＡＴ打錠機（ＡＩＫＯＨ  ＥＮＧＩＮＥＥＲＩＮＧ製）を用いて打錠することにより、フィルムコーティング顆粒含有錠剤である５００ｍｇ錠［Ｔ１］を作製した。ここでは、直径１１．３ｍｍの平型の臼杵を使用し、７ｋＮの圧縮圧力で打錠した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ１］の錠剤硬度は１５０Ｎ、崩壊時間は７５秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ１］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．９％であり、２液中、２時間で５７．８％、４時間で９７．５％、６時間で１００％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ１］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィムコーティング顆粒［Ｆ１］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものあった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００７１】
［実施例２］
以下の処方にて、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液［ａ］と、メタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］と、クエン酸トリエチル［ｃ］と、酸化チタン［ｄ］と、メタクリル酸コポリマーＬ［ｅ］と、精製水とを含む、固形分濃度が１７質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ２］を調製した。
メタクリル酸コポリマーＬ［ｅ］として、オイドラギッドＬ１００（デグサ製）を、ジェットミル粉砕機を用いて平均粒子径２０μｍに粉砕したものを使用し、その他の成分［ａ］〜［ｄ］は、実施例１と同一の材料を使用した。これらの固形分質量比率を、ａ：ｂ：ｃ：ｄ：ｅ＝４５：３０：５：１０：１０（＝１００：６６．７：１１．１：２２．２：２２．２）とした。この水系フィルムコーティング液［Ｌ２］のキャストフィルムの引張伸度は、２１３％であった。【００７２】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ２］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ２］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ２］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４４９μｍ（フィルム厚みは約２３．３μｍ）であった。回収率は９４．４％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は６．８％であった。
また、このコーティング顆粒［Ｆ２］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．８％であり、２液中、２時間で６５．１％、４時間で７８．８％、６時間で８５．７％、８時間で９１．４％、１０時間で９５．６％であった。【００７３】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ２］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ２］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ２］の錠剤硬度は１６８Ｎ、崩壊時間は８９秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ２］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．２％であり、２液中、２時間で６７．２％、４時間で８０．８％、６時間で８７．３％、８時間で９３．５％、１０時間で９８．９％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ２］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィムコーティング顆粒［Ｆ２］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものであった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図２に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００７４】
［実施例３］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ＝６０：２５：７．５：７．５（＝１００：４１．６：１２．５：１２．５）にすること以外は、実施例１と同様に操作して、固形分濃度１７質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ３］を調製した。この水系フィルムコーティング液［Ｌ３］のキャストフィルムの引張伸度は、４４３％であった。【００７５】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ３］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ３］を得た。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ３］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４５４μｍ（フィルム厚みは約２５．８μｍ）であった。回収率は９２．８％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は１０．２％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［Ｆ３］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．７％であり、２液中、２時間で２６．３％、４時間で６１．５％、６時間で７５．３％、８時間で８３．６％、１０時間で８９．６％であった。【００７６】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ３］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ３］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ３］の錠剤硬度は２２５Ｎ、崩壊時間は１２５秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ３］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．８％であり、２液中、２時間で２７．２％、４時間で６２．１％、６時間で７６．７％、８時間で８４．８％、１０時間で９０．９％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ３］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ３］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものあった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図３に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００７７】
［実施例４］
セルフィアＣＰ−３０５に代えて結晶セルロース系球形核粒子（商品名：セルフィアＣＰ−１０２、平均粒子径：１６０μｍ、旭化成ケミカルズ製）を用い、さらに３００μｍの目開き篩を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、素顆粒［Ｇ２］を２０．３７ｋｇ得た。【００７８】
次に、素顆粒［Ｇ１］に代えて素顆粒［Ｇ２］を用いる以外は、実施例２と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ４］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ４］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は２０１μｍ（フィルム厚みは約１７．５μｍ）であった。回収率は９２．８％、凝集率（３００μｍ以上の粗大粒子の比率）は７．８％であった。
また、このコーティング顆粒［Ｆ４］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．９％であり、２液中、２時間で５５．９％、４時間で８７．６％、６時間で１００％であった。【００７９】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ４］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ４］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ４］の錠剤硬度は１９５Ｎ、崩壊時間は１１２秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ４］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で２．１％であり、２液中、２時間で５８．９％、４時間で９０．５％、６時間で１００％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ４］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ４］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものであった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図４に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００８０】
［実施例５］
固形分濃度を５質量％にすること以外は、実施例１と同様に操作して、固形分濃度５質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ４］を調製した。この水系フィルムコーティング液［Ｌ４］のキャストフィルムの引張伸度は、１８０％であった。【００８１】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ４］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ５］を得た。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ５］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４４０μｍ（フィルム厚みは約１８．８μｍ）であった。回収率は９３．５％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は１．７％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［Ｆ５］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．５％であり、２液中、２時間で５６．２％、４時間で９５．１％、６時間で１００．０％であった。【００８２】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ５］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ５］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ５］の錠剤硬度は１５５Ｎ、崩壊時間は７０秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ５］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．６１％であり、２液中、２時間で５７．３％、４時間で９６．３％、６時間で１００．０％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ５］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ５］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものであった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図５に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００８３】
［実施例６］
固形分濃度を２０質量％にすること以外は、実施例４と同様に操作して、固形分濃度２０質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ５］を調製した。この水系フィルムコーティング液［Ｌ５］のキャストフィルムの引張伸度は、２１０％であった。【００８４】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ５］を用いる以外は、実施例４と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ６］を得た。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ６］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は２０６μｍ（フィルム厚みは約２０．０μｍ）であった。回収率は９０．１％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は１０．８％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［Ｆ６］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．９％であり、２液中、２時間で５３．５％、４時間で８６．９％、６時間で１００．０％であった。【００８５】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ６］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ６］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ６］の錠剤硬度は１９１Ｎ、崩壊時間は１２０秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ６］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で２．０％であり、２液中、２時間で５５．９％、４時間で８９．４％、６時間で１００．０％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ６］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ６］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものであった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図６に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００８６】
［実施例７］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ＝４３．１：３７．７：１６．２：３（＝１００：８７．５：３７．５：７）にすること以外は、実施例１と同様に操作して、固形分濃度１７質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ６］を調製した。この水系フィルムコーティング液［Ｌ６］のキャストフィルムの引張伸度は、２４５％であった。【００８７】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ６］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ７］を得た。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ７］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４４４．４μｍ（フィルム厚みは約２１．０μｍ）であった。回収率は８８．２％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は１１．６％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［Ｆ７］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．１％であり、２液中、２時間で７２．３％、４時間で９４．７％、６時間で１００％であった。【００８８】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ７］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ７］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ７］の錠剤硬度は１７５Ｎ、崩壊時間は９０秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ７］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．３％であり、２液中、２時間で７４．１％、４時間で９６．５％、６時間で１００％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ７］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ７］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものあった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図７に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００８９】
［実施例８］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ：ｅ＝５３．８：２２．６：３．８：１３．４：６．４（＝１００：４２：７：２５：１２）にすること以外は、実施例２と同様に操作して、固形分濃度１７質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ７］を調製した。この水系フィルムコーティング液［Ｌ７］のキャストフィルムの引張伸度は、４１０％であった。【００９０】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ２］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ７］を用いる以外は、実施例２と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ８］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ８］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４６４μｍ（フィルム厚みは約３０．８μｍ）であった。回収率は９０．５％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は１３．０であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［Ｆ８］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．９％であり、２液中、２時間で４０．６％、４時間で７５．３％、６時間で８４．５％、８時間で１００％であった。【００９１】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ８］を用いる以外は、実施例２と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ８］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ８］の錠剤硬度は２００Ｎ、崩壊時間は１１０秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ８］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．８％であり、２液中、２時間で４２．４％、４時間で７７．９％、６時間で８６．７％、８時間で１００％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ８］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィムコーティング顆粒［Ｆ８］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものであった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図８に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００９２】
［実施例９］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ＝３８．７：３３．８：１７．８：９．７（＝１００：８７．５：４６：２５）にすること以外は、実施例１と同様に操作して、固形分濃度１７質量％の水系フィルムコーティング液［Ｌ８］を調製した。この水系フィルムコーティング液［Ｌ８］のキャストフィルムの引張伸度は、１６５％であった。【００９３】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えて水系フィルムコーティング液［Ｌ８］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ９］を得た。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ９］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４３０μｍ（フィルム厚みは約１３．８μｍ）であった。回収率は９６．８％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は１．５％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［Ｆ９］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．０％であり、２液中、２時間で８１．０％、４時間で９６．７％、６時間で１００％であった。【００９４】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ９］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ９］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ９］の錠剤硬度は１２０Ｎ、崩壊時間は６５秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ９］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１．６％であり、２液中、２時間で８３．５％、４時間で９８．３％、６時間で１００％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ９］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ９］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものあった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図９に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００９５】
［実施例１０］
薬物のリボフラビンに代えて水溶性の薬物であるスルピリン（第一ファインケミカル）を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、素顆粒［Ｇ３］を１９．５５ｋｇ得た。
次に、素顆粒［Ｇ１］に代えて素顆粒［Ｇ３］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１０］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［Ｆ１０］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４５０μｍ（フィルム厚みは約２３．８μｍ）であった。回収率は８７．８％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は９．７％であった。
また、このコーティング顆粒［Ｆ１０］におけるスルピリンの溶出率は、１液中、３時間で２．４％であり、２液中、２時間で１００．０％であった。【００９６】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［Ｆ１０］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［Ｔ１０］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［Ｔ１０］の錠剤硬度は１２５Ｎ、崩壊時間は６０秒であった。
この５００ｍｇ錠［Ｔ１０］におけるスルピリンの溶出率は、１液中、３時間で２．９％であり、２液中、２時間で１００％であった。すなわち、この５００ｍｇ錠［Ｔ１０］は、耐酸性および徐放性に優れるのみならず、打錠前のフィルムコーティング顆粒［Ｆ１０］とほぼ同等の薬物溶出パターンを有するものであり、打錠による性能劣化が抑制されたものであった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１０に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【００９７】
［実施例１１］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ：ｅ＝４０：２５：５：１０：２０（＝１００：６２．５：１２．５：２５．０：５０．０）にすること以外は、実施例２と同様に操作して、固形分濃度１７質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ３］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ３］のキャストフィルムの引張伸度は１１８％であった。【００９８】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ３］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ３］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ３］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４６１μｍ（フィルム厚みは約２９．３μｍ）であった。回収率は９３．８％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は５．５％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［ＲＦ３］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で７．２％であり、２液中、２時間で７３．１％、４時間で９６．４％、６時間で１００％であった。【００９９】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［ＲＦ３］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［ＲＴ３］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［ＲＴ３］の錠剤硬度は１３８Ｎ、崩壊時間は９２秒であった。
この５００ｍｇ錠［ＲＴ３］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１０．８％であり、２液中、２時間で９３．７％、４時間で１００％、６時間で１００％であった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１１に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【０１００】
この実施例１１では、メタクリル酸コポリマーＬ［ｅ］が多めに配合されたフィルムコーティング液［ＲＬ３］を用いている。そのため、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ３］および５００ｍｇ錠［ＲＴ３］において、１液、３時間で３％以上もの薬物が溶出した。また、打錠前後において、薬物溶出が早まり、薬物溶出が３％以上も増加する結果となった。【０１０１】
［比較例１］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ：ｅ＝３０：４５：７：８：１０（＝１００：１５０：２３．３：２６．７：３３．３）にすること以外は、実施例２と同様に操作して、固形分濃度１７質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ１］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ１］のキャストフィルムの引張伸度は９４％であった。【０１０２】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ１］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ１］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ１］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４３８μｍ（フィルム厚みは約１７．８μｍ）であった。回収率は９４．３％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は６．８％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［ＲＦ１］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で７．２％であり、２液中、２時間で７５．２％、４時間で９８．０％、６時間１００％であった。【０１０３】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［ＲＦ１］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［ＲＴ１］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［ＲＴ１］の錠剤硬度は１２６Ｎ、崩壊時間は７５秒であった。
この５００ｍｇ錠［ＲＴ１］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１３．３％であり、２液中、２時間で１００％、４時間で１００％、６時間で１００％であった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１２に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【０１０４】
この比較例１では、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポマリー分散液［ａ］の配合比率がメタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］よりも少ないフィルムコーティング液［ＲＬ１］を用いている。そのため、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ１］および５００ｍｇ錠［ＲＴ１］において、１液、３時間で３％以上もの薬物が溶出した。また、打錠前後において、薬物溶出が早まり、薬物溶出が３％以上も増加する結果となった。【０１０５】
［比較例２］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ＝６５：２０：５：１０（＝１００：３０．７：７．８：１５．４）にすること以外は、実施例１と同様に操作して、固形分濃度１７質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ２］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ２］のキャストフィルムの引張伸度は６５０％であった。【０１０６】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ２］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ２］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ２］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４５８μｍ（フィルム厚みは約２７．８μｍ）であった。回収率は７８．６％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は２９．５％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［ＲＦ２］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．６％であり、２液中、２時間で３１．３％、４時間で４３．０％、６時間で５５．６％、８時間で６２．５％、１０時間で６８．２％であった。【０１０７】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［ＲＦ２］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［ＲＴ２］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［ＲＴ２］の錠剤硬度は１８５Ｎ、崩壊時間は１８０秒であった。
この５００ｍｇ錠［ＲＴ２］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．６％であり、２液中、２時間で３１．５％、４時間で４１．１％、６時間で５５．７％、８時間で６２．８％、１０時間で６８．９％であった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１３に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【０１０８】
この比較例２では、メタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］の配合比率がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポマリー分散液［ａ］１００に対して４０以下のフィルムコーティング液［ＲＬ２］を用いている。そのため、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ２］および５００ｍｇ錠［ＲＴ２］において、２液中での薬物溶出が遅延した結果となった。また、フィルムコーティング液［ＲＬ２］は、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液［ａ］が過多な組成であることから、粘着性が高く、凝集が多く発生した。【０１０９】
［比較例３］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ：ｅ＝４０：３５：１５：０：１０（＝１００：８７．５：３７．５：０：２５．０）とし、酸化チタンの配合を省く以外は、実施例２と同様に操作して、固形分濃度１７質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ４］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ４］のキャストフィルムの引張伸度は１８０％であった。【０１１０】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ４］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ４］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ４］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４３８μｍ（フィルム厚みは約１７．８μｍ）であった。回収率は８２．６％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は２１．４％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［ＲＦ４］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で２．２％であり、２液中、２時間で６８．９％、４時間で８９．０％、６時間で９６．８％、８時間で１００％であった。【０１１１】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［ＲＦ４］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［ＲＴ４］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［ＲＴ４］の錠剤硬度は１７０Ｎ、崩壊時間は９５秒であった。
この５００ｍｇ錠［ＲＴ４］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で２．５％であり、２液中、２時間で７１．８％、４時間で８２．１％、６時間で１００％、８時間で１００％であった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１４に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【０１１２】
この比較例３では、酸化チタン未配合のフィルムコーティング液［ＲＬ４］を用いているので、粘着性が高く、凝集粒子が多く発生した。また、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ４］のフィルム層が不均一化し、フィルム性能の劣化が生じて、薬物の溶出が早まる結果となった。【０１１３】
［比較例４］
配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｄ：ｅ＝４０：４５：３：３：９（＝１００：１１２．５：７．５：７．５：２２．５）にすること以外は、実施例２と同様に操作して、固形分濃度１７質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ５］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ５］のキャストフィルムの引張伸度は１２８％であった。【０１１４】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ５］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ５］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ５］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４３６μｍ（フィルム厚みは約１６．８μｍ）であった。回収率は９６．９％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は６．２％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［ＲＦ５］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で６．３％であり、２液中、２時間で７４．３％、４時間で９７．１％、６時間で１００％であった。【０１１５】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［ＲＦ５］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［ＲＴ５］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［ＲＴ５］の錠剤硬度は１２０Ｎ、崩壊時間は７２秒であった。
この５００ｍｇ錠［ＲＴ５］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１１．６％、２液中、２時間で９４．５％、４時間で１００％、６時間で１００％であった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１５に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【０１１６】
この比較例４では、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポマリー分散液［ａ］の配合比率がメタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］よりも少ないフィルムコーティング液［ＲＬ１］を用いている。そのため、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ１］および５００ｍｇ錠［ＲＴ１］において、１液、３時間で３％以上もの薬物が溶出した。また、打錠前後において、薬物溶出が早まり、薬物溶出が３％以上も増加する結果となった。【０１１７】
［比較例５］
固形分濃度を３０質量％にすること以外は、実施例６と同様に操作して、固形分濃度３０質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ６］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ６］のキャストフィルムの引張伸度は２１５％であった。【０１１８】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ６］を用いる以外は、実施例４と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ６］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ６］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は２０８μｍ（フィルム厚みは約２１．０μｍ）であった。回収率は８１．２％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は３５．８％であった。【０１１９】
この比較例５では、固形分濃度が３０質量％のフィルムコーティング液［ＲＬ６］を用いている。そのため、フィルムコーティング液［ＲＬ６］の粘着性が高く、機器の内壁やフィルターに顆粒が付着し、回収率が低下した。さらに、顆粒同士がくっ付き、凝集率が増大し、実用的な生産効率には至らなかった。【０１２０】
［比較例６］
酸化チタン［ｄ］に代えてタルク［ｆ］を用いて、配合成分の固形分質量比率をａ：ｂ：ｃ：ｆ＝９．８：７５．７：１０．７：３．８（＝１００：７７６：１１０：３８．５）にして、固形分濃度を２０質量％にする以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング液［ＲＬ７］を調製した。このフィルムコーティング液［ＲＬ７］のキャストフィルムの引張伸度は１５％であった。【０１２１】
次に、水系フィルムコーティング液［Ｌ１］に代えてフィルムコーティング液［ＲＬ７］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、フィルムコーティング顆粒［ＲＦ７］を作製した。
得られたフィルムコーティング顆粒［ＲＦ７］のフィルムコート量は２０質量％であり、平均粒子径は４４５μｍ（フィルム厚みは約２１．３μｍ）であった。回収率は９６．２％、凝集率（６００μｍ以上の粗大粒子の比率）は６．０％であった。
また、このフィルムコーティング顆粒［ＲＦ７］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で０．５％であり、２液中、２時間で１００％であった。【０１２２】
次いで、フィルムコーティング顆粒［Ｆ１］に代えてフィルムコーティング顆粒［ＲＦ７］を用いる以外は、実施例１と同様に操作して、５００ｍｇ錠［ＲＴ７］を作製した。得られた５００ｍｇ錠［ＲＴ７］の錠剤硬度は１１０Ｎ、崩壊時間は６５秒であった。
この５００ｍｇ錠［ＲＴ７］におけるリボフラビンの溶出率は、１液中、３時間で１００％であり、２液中、２時間で１００％であった。顆粒及び錠剤について、薬物溶出率の経時変化を図１６に示す。（Ａ）は１液中、（Ｂ）は２液中における薬物溶出率の経時変化を示す。【０１２３】
この比較例６では、メタクリル酸コポリマーＬＤ分散液［ｂ］の配合比率がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポマリー分散液［ａ］１００に対して１００以上のフィルムコーティング液［ＲＬ７］を用いている。そのため、タルクでも十分、顆粒の凝集防止効果は発揮できた、しかしながら、キャストフィルムの引張伸度が１５０％以下となり、錠剤化したときにフィルムが損傷し、薬物の溶出制御が不能となる結果であった。【０１２４】
実施例１〜１１および比較例１〜６の結果を、表１、表２、表３および表４に示す。
【表１】
0005524624.tif 000002
【０１２５】
【表２】
0005524624.tif 000003
【０１２６】
【表３】
0005524624.tif 000004
【０１２７】
【表４】
0005524624.tif 000005
【０１２８】
本出願は、２００７年１１月１６日出願の日本特許出願（特願２００７−２９７６６６）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明によれば、耐酸性および徐放性に優れ、且つ、過度の粘着性を有さず打錠に適した柔軟性を有し、生産性および経済性に優れるフィルムコーティングが実現される。そのため、耐酸性が必要であり、かつ、徐放性のフィルムコーティング用途において、広く且つ有効に利用可能であり、特に、薬物を含有する腸領域における徐放性製剤の分野において好適に利用可能であるフィルムコーティング液及び顆粒、フィルムコーティング顆粒を含有した錠剤を提供できる。
【図１】
0005524624.tif 000006
【図２】
0005524624.tif 000007
【図３】
0005524624.tif 000008
【図４】
0005524624.tif 000009
【図５】
0005524624.tif 000010
【図６】
0005524624.tif 000011
【図７】
0005524624.tif 000012
【図８】
0005524624.tif 000013
【図９】
0005524624.tif 000014
【図１０】
0005524624.tif 000015
【図１１】
0005524624.tif 000016
【図１２】
0005524624.tif 000017
【図１３】
0005524624.tif 000018
【図１４】
0005524624.tif 000019
【図１５】
0005524624.tif 000020
【図１６】
0005524624.tif 000021