(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ−Ａ：
【化１０１】
0005452622.tif 000101
［式中、
【化１００】
0005452622.tif 000102
は、５員又は６員のヘテロ環基であり；
Ａは、−ＮＲ’−であり；
Ｒ’は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
Ａｒは、アリールであるか、又は１個もしくは２個のＮ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−７アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−７アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７アルキル、場合によりＣ１−７アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
ただし、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはヘテロ原子を含むものであり、
Ｒ２は、ハロゲンで置換されているＣ１−７アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又はＣ１−７アルキルであり；
ｏは、１又は２であり；ｏが２である場合、Ｒ２は、同一であるか又は異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり；ｐが２である場合、Ｒ３は、同一であるか又は異なっていてもよい］
の化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体。
【請求項２】
【化１０３】
0005452622.tif 000103
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項３】
化合物が、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｓ，４Ｓ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｒ，４Ｒ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＳＲ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である、請求項２記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項４】
【化１０４】
0005452622.tif 000104
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項５】
化合物が、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛１−｛４−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
である、請求項４記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項６】
【化１０５】
0005452622.tif 000105
である、請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項７】
化合物が、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル又は
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
である、請求項６記載の式Ｉ−Ａの化合物。
【請求項８】
請求項１記載の式Ｉ−Ａの化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化１１０】
0005452622.tif 000106
の化合物をｈａｌ−Ａｒ−（Ｒ２）ｏとカップリングさせて、式：
【化１１１】
0005452622.tif 000107
の化合物とすること（式中、定義は、請求項１と同様である）、又は
ｂ）式：
【化１１２】
0005452622.tif 000108
の化合物を式：
【化１１３】
0005452622.tif 000109
の化合物とカップリングさせて、式：
【化１１４】
0005452622.tif 000110
の化合物とすること（式中、定義は、請求項１と同様である）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む、方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法により製造される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項記載の一つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬。
【請求項１１】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１０記載の医薬。
【請求項１２】
うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１】
0005452622.tif 000002
［式中、
Ａは、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ’は、水素又は低級アルキルであり；
Ａｒは、アリールであるか、又は１個もしくは２個のＮ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基であり；
Ｒは、５員又は６員のヘテロ環基
【０００３】
【化２】
0005452622.tif 000003
（式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合により低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
ただし、Ｘ１もしくはＸ２の少なくとも一つはヘテロ原子を含むものである）であるか、
又は１個もしくは２個のＮ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール基であり、これらの基は、不飽和であるか又は１個もしくは２個のＲ１’で置換されていてもよく；
ここで、
Ｒ１’は、低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ２は、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、水素又は低級アルキルであり；
ｏは、１又は２であり；ｏが２である場合、Ｒ２は、同一であるか又は異なっていてもよく；
ｐは、１又は２であり；ｐが２である場合、Ｒ３は、同一であるか又は異なっていてもよい］
の化合物又はその薬学的に活性な塩に関する。
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、ならびにラセミ及び非ラセミ混合物を包含する、全ての立体異性体形態を包含する。
【０００５】
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、非常に有力なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【０００６】
３種の主要な哺乳動物のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３種の別個のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００７】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現を特徴とし、そして中枢モノアミン作動系の調節におけるその関与が証明されている。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系障害について、可能性のある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００８】
統合失調症は、重篤で慢性の精神的損傷を特徴とする、主要な神経精神障害の一つである。この深刻な疾患には、世界人口の約１％が罹患している。症状は、成人早期に始まり、対人及び社会的機能不全の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、うつ病、快感消失、会話の貧困、記憶及び注意欠陥、ならびに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
【０００９】
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置用の理想的な薬剤の発見を目指して努力してきた。しかしながら、多様な症状によるこの障害の複雑さのため、このような努力は阻まれてきた。統合失調症の診断には特異的で重要な特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。したがって、単一障害としての、又は種々の異なる障害としての統合失調症の診断は、検討はされているが、未だ解決していない。統合失調症用の新しい薬物の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び性質に関する知識の欠如である。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学的仮説：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が提唱されている。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性には、適切な多重受容体親和性プロフィールが必要となろう。さらには、統合失調症に対する理想的薬物は、統合失調症患者の順守性（adherence）が低いため、好ましくは１日１回の投与が可能な低用量となろう。
【００１０】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床試験が文献中に出現し、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も刺激的なデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストによる化学療法誘導性嘔吐、悪心及びうつ病の処置、ならびにＮＫ２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において生み出された。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年まで文献に出現しなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の可能性のある処置用の、ＮＫ３タキキニン受容体について記述された最初に同定され強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは以下の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物であるSR 142,801は、第II相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び思考散乱性言語などの統合失調症の陽性症状に対して活性であるが、しかし陰性症状（これらは、うつ病、快感消失、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥である）の処置には不活性であることが示されている。
【００１１】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症において有用であると記述されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１２】
本発明の目的は、式Ｉの新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、ならびにうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような病気の抑制又は予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１３】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１４】
本明細書において使用される一般用語の下記の定義は、当該用語が、単独で出現するか、又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。
【００１５】
本明細書において使用されるとき、用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル等を表す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１６】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置き換えられている上記と同義のアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３等を表す。好ましい、ハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を持つ基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１８】
用語「シクロアルキル」とは、３〜６個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等を表す。
【００１９】
用語「アリール」とは、少なくとも一つの環が芳香族の性質である、６〜１４個の炭素原子を含む１個以上の縮合環からなる環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル又はインダニルを表す。好ましくはフェニル基である。
【００２０】
用語「５員又は６員のヘテロアリール」とは、少なくとも一つの環が芳香族の性質であり、Ｎから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含む、５〜１４個の環原子を含む、好ましくは５〜１０個の環原子を含む１個以上の縮合環からなる環式芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾリル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾール−１−イルを表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３もしくは４−イル又はピリミジニルである。
【００２１】
用語「５員又は６員のヘテロシクリル」環とは、１個又は２個の炭素原子がＮ，Ｓ又はＯで置き換えられている、５員又は６員のアルキル環、例えば、以下の基：モルホリニル、［１，４］ジアゼパン−１−イル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを表す。
【００２２】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」とは、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２３】
式Ｉの好ましい化合物は、式Ｉ−Ａ：
【００２４】
【化３】
0005452622.tif 000004
［式中、定義は上記と同様であり、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ１）−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、場合により低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであり；
ただし、Ｘ１又はＸ２の少なくとも一つはヘテロ原子である］
のものである。
【００２５】
式Ｉの好ましい化合物は、さらに、式Ｉ−Ｂ：
【００２６】
【化４】
0005452622.tif 000005
（式中、ｈｅｔは、１個又は２個のＮ原子を含む５員又は６員のヘテロアリール基であり、これらの基は、不飽和であるか又は１個もしくは２個のＲ１’で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１’は、低級アルキル又はシアノであり、他の定義は、上記と同様である）
のものである。
【００２７】
詳細には、好ましいものは、
【００２８】
【化５】
0005452622.tif 000006
である、式Ｉ−Ａの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４−（３，  ４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｓ，４Ｓ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３Ｒ，４Ｒ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＳＲ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ） ｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
である。
【００２９】
さらに好ましいものは、
【００３０】
【化６】
0005452622.tif 000007
である、式Ｉ−Ａの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛１−｛４−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン又は
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
である。
【００３１】
さらに好ましいものは、
【００３２】
【化７】
0005452622.tif 000008
である、式Ｉ−Ａの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル又は
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
である。
【００３３】
さらに好ましいものは、ｈｅｔ−Ｒ１’が、１個又は２個のＮ原子を含む６員のヘテロアリール基である、式Ｉ−Ｂの化合物、例えば、
（３ＳＲ，４ＲＳ）−５−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（３，６−ジメチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛５−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン又は
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
である。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物の製造は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。本反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。下記の製造方法の説明において使用される置換基及び添字は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、後述の方法により、実施例で示された方法により、又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応シークエンスは、スキームに示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシークエンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、明細書中に引用された参考文献もしくは実施例中に記載された方法により、又は当技術分野において公知の方法により製造することができる。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記の変形方法により調製することができ、この方法は、
ａ）式：
【００３７】
【化８】
0005452622.tif 000009
の化合物をカップリングさせて、式：
【００３８】
【化９】
0005452622.tif 000010
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、又は
ｂ）式：
【００３９】
【化１０】
0005452622.tif 000011
の化合物を酸化して、式：
【００４０】
【化１１】
0005452622.tif 000012
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、又は
ｃ）式：
【００４１】
【化１２】
0005452622.tif 000013
の化合物をｈａｌ−（Ｒ２）ｏとカップリングさせて、式：
【００４２】
【化１３】
0005452622.tif 000014
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、又は
ｄ）式：
【００４３】
【化１４】
0005452622.tif 000015
の化合物を式：
【００４４】
【化１５】
0005452622.tif 000016
の化合物とカップリングさせて、式：
【００４５】
【化１６】
0005452622.tif 000017
の化合物とすること（式中、定義は、上記と同様である）、
そして所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００４６】
式Ｉの化合物の調製は、さらに、一般スキームＩ〜ＩＸ中及び実施例１〜６６中に、より詳細に記載されている。
【００４７】
一般手順Ｉ
アミドカップリング（ピロリジンＶ、XI、XVI、XXII、XXX、XXXVI、XXXVIII、XLVII又はLVI及びカルボン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０mL中のカルボン酸誘導体（市販又は文献で公知）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、対応するピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
【００４８】
一般手順II
式Ｖ、XI、XVI、XXII、XXX、XXXVI、XXXVIII、XLVII又はLVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の式（v.s.）のピロリジン（１mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２mmol）及び酸塩化物又は塩化カルバモイル（１．２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【００４９】
一般手順III
求核置換反応：式VIIIの化合物とチオフェニル及びチオピリドンとの間のカップリング
ＤＭＦ（５mL）中のトシラートVIII（１mmol）及び炭酸カリウム（３mmmol）の撹拌した溶液に、チオフェノール誘導体（３mmol）を室温で加えた。撹拌を、１００℃で１．５時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
【００５０】
一般手順IV
求核芳香族置換反応：式XIIIの化合物とヘテロ芳香族塩化物及び／又はメチルスルホンとのカップリング
高圧のガラスバイアル中、ＤＭＳＯ（０．５mL）中のアミンXIII又はXIV（１mmol）、トリエチルアミン（０．４mL、２mmol）及びヘテロ芳香族塩化物（１mmol）の溶液を、化合物の性質に応じて、１５０〜１６０℃で数時間加熱した。反応が完了した後、それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を得た。
【００５１】
一般手順Ｖ
クロロギ酸１−クロロエチル及びメタノールを用いたｎ−ベンジル基の開裂
Ｎ−ベンジルピロリジン誘導体（２mmol）をトルエン（１０mL）に溶解し、ＮＥｔ（ｉＰｒｏｐ）２（６mmol）及びクロロギ酸１−クロロエチル（６mmol）を用いて１００℃で１．５時間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（１５mL）に取り、そして３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させた後、残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、脱ベンジル化した生成物を得た。
【００５２】
一般手順VI
求核置換反応：式XIXの化合物とアニリン及びヘテロ芳香族アミンとのカップリング
ＤＭＦ（５mL）中のトシラートXIX（１mmol）及び炭酸カリウム（３mmmol）の撹拌した溶液に、式のアニリン誘導体（３mmol）を室温で加えた。撹拌を、アニリン誘導体の性質に応じて、１２０℃で数時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに取った。Ｈ２Ｏで洗浄した後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得た。
【００５３】
スキーム１
式Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂ（式中、ＡはＳ、ＳＯ又はＳＯ２である）の誘導体の調製
【００５４】
【化１７】
0005452622.tif 000018
Ｘはハロゲンであり、他の定義は上記と同様である。
【００５５】
３，４−二置換ピロリジンIVは、触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下に、（Ｅ）−３−置換フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体IIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で生成されるアゾメチンイリドとの間の立体特異的１，３−双極子付加環化を経て製造された。次いで、選択的Ｎ−脱ベンジル化を、芳香族環の置換パターンと適合するいくつかの公知の手順を用いて行って、Ｖを得た。公知の方法を用いる適切な酸塩化物、カルボン酸又は塩化カルバモイルとのカップリングは、VIを与えた。標準的条件、例えばＬｉＢＨ４を用いるエステル部分の還元は、アルコールVIIをもたらした。塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応は、トシレートVIIIを与え、これを、次いで、チオフェノール誘導体で置換し、所望であればｍＣＰＢＡで酸化して、スルホンを得た。
【００５６】
式VIIIのピロリジン中間体
【００５７】
【化１８】
0005452622.tif 000019
【００５８】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２．４６ｇ、１０．４mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２．４０ｇ、１０．４mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．０８mL、１mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を、２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４）により精製して、標記化合物２．４８ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００５９】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（５５mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．５０ｇ、６．６１mmol）の溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．３４mL、９．９１mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＨ（２５mL）に溶解した。次に、亜鉛末（１．２０ｇ）を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性のｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により、標記化合物１．８５ｇ（９７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２８８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
一般手順IIを使用して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．８９ｇ、６．５５mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１．６３ｇ、７．２mmol）（ＣＡＳ−ＲＮ：６５４６３−９６−９）との間でカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、標記生成物（２．４０ｇ、７７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＭｅＯＨ（８０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．３９ｇ、５．００mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＢＨ４（４３４mg、１９．９mmol）を室温で加えた。２時間後、ＬｉＢＨ４の２番目の部分（１．３０ｇ、５９．７mmol）を加え、撹拌を２日間続けた。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  ９：１）に付して、標記生成物（１．７６ｇ、８１％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６２】
ｅ）  トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．７０ｇ、２．０mmol）の溶液に、ｐ−トリルスルホニルクロリド（０．４６ｇ、２．０mmol）及びトリエチルアミン（０．６mL、４．０mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去し、残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１、次にＥｔＯＡｃ）に付して、標記生成物（０．３７ｇ、３９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６３】
実施例１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェニルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１９】
0005452622.tif 000020
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
チオフェノール：４−（トリフルオロメチル）チオフェノール
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６４】
実施例２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２０】
0005452622.tif 000021
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
チオフェノール：４−クロロチオフェノール
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６５】
実施例３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（４−クロロ−フェニルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２１】
0005452622.tif 000022
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のトルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（０．０５ｇ、０．０９mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．０４６ｇ、０．１９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２０％）を加え、それをＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして揮発物を真空下で除去した。残留物をカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）に付して、標記生成物（０．０３５ｇ、６６％）を無色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６６】
実施例４
（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾニトリル
【化２２】
0005452622.tif 000023
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
チオフェノール：４−シアノチオフェノール
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６７】
実施例５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２３】
0005452622.tif 000024
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
２−メルカプト−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
実施例６
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニルメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２４】
0005452622.tif 000025
一般手順IIIによる求核置換：
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
５−クロロピリジン−２−チオール
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６９】
スキーム２：
式XIII（ＡはＮＨである）の誘導体の調製  −  シアノアプローチＩ
【化２５】
0005452622.tif 000026
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【００７０】
式XIIIのピロリジン中間体
【００７１】
【化２６】
0005452622.tif 000027
【００７２】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＣＨ２Ｃｌ２（５５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１０．２５ｇ、４３mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリルニトリル（５．７０ｇ、２９mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２２mL、３mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７３】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
ＣＨ３ＣＮ（３０mL）に溶解した（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、６．６mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロクロロギ酸エチル（１．２２mL、９．９１mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＨ（２５mL）に溶解し、その後亜鉛末１．２０ｇの全てを少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、得られた粗反応生成物を次の反応工程において使用し、標記化合物０．６ｇ（５５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７４】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル
一般手順IIを使用して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（０．６０ｇ、２．０mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（０．６３ｇ、２．７mmol）（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）との間でカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１）により精製した後、標記生成物（０．６８ｇ、６３％）を明黄色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７５】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［３−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
テトラヒドロフラン（１．０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（０．１ｇ、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン（０．５５mL、０．５５mmol）中のＢＨ３を０℃で加えた。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、揮発物を真空下で除去した。残留物をＨ２Ｏに取り、ＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １９：１）に付して、標記生成物（０．５７ｇ、５６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７６】
実施例７
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２７】
0005452622.tif 000028
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［３−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−４−ニトロピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７７】
実施例８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化２８】
0005452622.tif 000029
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［３−アミノメチル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−４−シアノピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００７８】
スキーム３：
式XIV（ＡはＮＨである）の誘導体の調製  −  シアノアプローチII
【化２９】
0005452622.tif 000030
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【００７９】
式XIVのピロリジン中間体
【化３０】
0005452622.tif 000031
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
テトラヒドロフラン（２５０mL）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニトリル（１３ｇ、０．３９mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．５６ｇ、０．４１mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５０mL）及び５N ＮａＯＨ水溶液（１２mL）でクエンチし、３０分間撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を真空下で除去して、粗標記生成物（１２．５ｇ、９５％）を黄色の油状物として得、これを次の反応工程に直接使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８０】
実施例９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化３１】
0005452622.tif 000032
【００８１】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−４−フルオロピリミジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順ＶによるＮ−ベンジルの開裂：
Ｎ−ベンジル誘導体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８３】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
実施例１０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−５−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３２】
0005452622.tif 000033
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
酸：６−シアノニコチン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
実施例１１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化３３】
0005452622.tif 000034
【００８６】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
ヘテロ芳香族塩化物：４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：３７５５２−８１−１）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
一般手順ＶによるＮ−ベンジルの開裂：
Ｎ−ベンジル誘導体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例１２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化３４】
0005452622.tif 000035
【００９０】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチルアミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：５２３３４−８１−３）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９１】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順ＶによるＮ−ベンジルの開裂：
Ｎ−ベンジル誘導体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７９．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
実施例１３
（３Ｓ，４Ｓ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、Chiralpak ADカラム、ヘプタン中３０％ ｉＰｒＯＨ）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（１．溶離した画分）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９４】
実施例１４
（３Ｒ，４Ｒ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、Chiralpak ADカラム、ヘプタン中３０％ ｉＰｒＯＨ）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（２．溶離した画分）。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９５】
実施例１５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化３５】
0005452622.tif 000036
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（７５mg、０．１３mmol）をＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％分散液）（６．０mg、０．１４mmol）で周囲温度にて処理した。５分後、ヨウ化メチル（０．０１mL、０．１４mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標記生成物（６６％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
実施例１６
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【化３６】
0005452622.tif 000037
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
実施例１７
（３ＳＲ，４ＲＳ）−５−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３７】
0005452622.tif 000038
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−シアノピリジン−３−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例１８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピラジン−２−イル−メタノン
【化３８】
0005452622.tif 000039
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：２−ピラジン−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９９】
実施例１９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−（４−｛−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化３９】
0005452622.tif 000040
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物との間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例２０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化４０】
0005452622.tif 000041
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（以下に記載）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸：
ＭｅＯＨ（５０mL）中の３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（５００mg、２．８９mmol）の撹拌した溶液に、ペレット中のＮａＯＨ（３９５mg、９．８５mmol）を加え、続いてＰｄ／Ｃ（１０％）１５０mgを加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に３時間置いた（大気圧）。反応混合物をセライトにより濾過し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ＝６）、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ７／３）に付して、６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（１２０mg、２９％）を褐色の固体として得た。
【０１０２】
実施例２１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−（３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化４１】
0005452622.tif 000042
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（以下に記載）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
ａ）  １−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：イソニペコチン酸エチル（ＣＡＳ ＲＮ：１１２６−０９−６）
カルボン酸：１−メチルシクロプロパン−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：６９１４−７６−７）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２４０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
ｂ）  １−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸：
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（６．３４ｇ、２６．５mmol）及びＬｉＯＨ（１．６７ｇ、３９．７mmol）を、エタノール（３０mL）、ＴＨＦ（３０mL）及び水（１５mL）の混合物中で周囲温度にて９０分間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、残留物をジクロロメタンに取り、そして１N ＨＣｌで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて標記生成物（４．８ｇ、８６％）を無色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２１０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０５】
実施例２２
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリダジン−４−イル−メタノン
【化４２】
0005452622.tif 000043
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
実施例２３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（３，６−ジメチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化４３】
0005452622.tif 000044
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：３，６−ジメチルピリダジン−４−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：１０１７４８５−５６−１）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
スキーム４：
式XIX（ＡはＮＨである）の誘導体の調製  −  トシラートアプローチ
【０１０８】
【化４４】
0005452622.tif 000045
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【０１０９】
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステルの調製：
【０１１０】
【化４５】
0005452622.tif 000046
【０１１１】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、０．０１mol）を、ＴＨＦ（７０mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（０．３８ｇ、０．０１mol）を０℃で少量ずつ加えた。水（３mL）を０℃で４時間撹拌した後、次に５N ＮａＯＨ（３mL）、そしてさらに水（９mL）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を明黄色の油状物（３．０ｇ、９４％）として得、そして次の工程において直接使用した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１２】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（２．９ｇ、９mmol）をジクロロメタン（６０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１．６mL、１１mmol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（１．８１ｇ、９．９mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１／４：１／１：１）に直接付して、標記生成物（２．５ｇ、５９％）を無色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例２４
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化４６】
0005452622.tif 000047
【０１１４】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−クロロピリミジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１６】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
実施例２５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛１−｛４−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【化４７】
0005452622.tif 000048
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物との間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例２６
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛５−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【化４８】
0005452622.tif 000049
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
カルボン酸：６−シアノ−ニコチン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
実施例２７
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化４９】
0005452622.tif 000050
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリミジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
実施例２８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化５０】
0005452622.tif 000051
【０１２１】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：４−アミノベンゾトリフルオリド
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−｛３−［（５−クロロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順IIによる式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例２９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化５１】
0005452622.tif 000052
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：４−クロロアニリン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２５】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）（４−クロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（４−クロロ−フェニルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）４−クロロ−フェニル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例３０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化５２】
0005452622.tif 000053
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−クロロピリジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２９】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−［３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミン
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３０】
実施例３１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
【化５３】
0005452622.tif 000054
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−シアノピリミジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３２】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）２−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例３２
（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
【化５４】
0005452622.tif 000055
【０１３４】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−シアノピラジン
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物又は塩化カルバモイルとの間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ピラジン−２−カルボニトリル
塩化カルバモイル：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（ＣＡＳ−ＲＮ ６５４６３−９６−９）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
実施例３３
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
【化５５】
0005452622.tif 000056
【０１３８】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：６９０３４−０８−８）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）５−｛［１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）１−（４−｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン
一般手順IIによる、式XVIの化合物と酸塩化物との間のカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
酸塩化物：１−アセチルイソニコペコトイルクロリド
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例３４
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化５６】
0005452622.tif 000057
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例３５
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化５７】
0005452622.tif 000058
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
スキーム５：
ピロリジン中間体XXVの調製
【化５８】
0005452622.tif 000059
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【０１４４】
【化５９】
0005452622.tif 000060
【０１４５】
ａ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．７８ｇ、０．１３８mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の（Ｅ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（ＣＡＳ ＲＮ：５５４２０−７０−７）（１９．８０ｇ、０．０９２mol）及びトリフルオロ酢酸（１．０５mL、０．００９mol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に、それを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８：２）により精製して、標記化合物（２８．３ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
ｂ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン
ＣＨ３ＣＮ（５０mL）に溶解した１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン４．００ｇ（９．２０mmol）の溶液に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル２．４８mL（１８．４０mmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。揮発物を真空下で除去し、残留物をＡｃＯＨ（３０mL）溶解し、その後亜鉛末１．５ｇの全てを少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１〜８：２）に付して、標記化合物（１．５０ｇ、６３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
ｃ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン
一般手順IIを使用して、１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（１．８８ｇ、７．２８mmol）と４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（１．９８ｇ、８．７４mmol）との間でカップリングして、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により精製した後、標記生成物（２．４０ｇ、７４％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
ｄ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノンオキシム
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（０．８７ｇ、２mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２８ｇ、２．０５mmol）及び酢酸ナトリウム（０．３３ｇ、２．０６mmol）をエタノール（９．０mL）に溶解し、２時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、水（２０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標記化合物を無色の泡状物（０．７４ｇ、８２％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
ｅ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＲＳ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＳＲ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノンオキシム（０．１４ｇ、０．３mmol）をメタノール（１０mL）に溶解し、Ｈ２（５bar）雰囲気下、周囲温度で数時間処理した。粗生成物を、濾過し、溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール ２％、５％）に付して、ジアステレオマーの混合物としての標記生成物を無色の泡状物（０．０８２ｇ、６０％）として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
実施例３６
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＲＳ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛１−（ＳＲ）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−ニコチノニトリル
【化６０】
0005452622.tif 000061
求核芳香族置換反応：一般手順IVによる、XXVとヘテロ芳香族塩化物及び／又はメチルスルホンとのカップリング
アミン：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＲＳ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＳＲ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロアリールクロリド：６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例３７
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化６１】
0005452622.tif 000062
求核芳香族置換反応：一般手順IVによる、XXVとヘテロ芳香族塩化物及び／又はメチルスルホンとのカップリング
アミン：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＲＳ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（１−（ＳＲ）−アミノ−エチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ヘテロアリールクロリド：２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例３８
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化６２】
0005452622.tif 000063
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、YMC Pack SILカラム）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（１．溶離した画分）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
実施例３９
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化６３】
0005452622.tif 000064
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＲＳ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン及び（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［１−（ＳＲ）−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１５０mg）を分離（ＨＰＬＣ、YMC Pack SILカラム）して、標記化合物を無色の泡状物として得た（２．溶離した画分）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
スキーム６：
中間体XXVIIIの調製
【０１５５】
【化６４】
0005452622.tif 000065
式中、（Ｒ３）ｐは４−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【０１５６】
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステルの調製：
【０１５７】
【化６５】
0005452622.tif 000066
【０１５８】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：８０８９６−６３−５）（３０ｇ、０．０８７mol）を、ＴＨＦ（４００mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（３．５ｇ、０．０９２mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（１８mL）、次に５N ＮａＯＨ（１８mL）、そしてさらに水（５４mL）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を白色の固体（２４．６ｇ、９３％）として得、そして次の工程において直接使用した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３０２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（２４．５ｇ、０．０８１mmol）をジクロロメタン（５５０mL）溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１３．５mL、０．０９７mol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（１６．２５ｇ、０．０８５mol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１／４：１／１：１）に直接付して、標記生成物（２４．４ｇ、６６％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例４０
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化６６】
0005452622.tif 000067
【０１６１】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−クロロピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：１０７２−９８−６）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
実施例４１
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化６７】
0005452622.tif 000068
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
実施例４２
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化６８】
0005452622.tif 000069
【０１６６】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：７４７８４−７０−６）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例４３
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化６９】
0005452622.tif 000070
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例４４
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
【０１７１】
【化７０】
0005452622.tif 000071
【０１７２】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−シアノピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：４２１４−７３−７）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例４５
（３ＳＲ，４ＲＳ）６−（｛４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−ニコチノニトリル
【化７１】
0005452622.tif 000072
一般手順Ｉによるアミドカップリング（ピロリジンＶ、Ｘ又はＸＶとカルボン酸）
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）６−｛［４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
スキーム７：
中間体XXXIII及びXXXIVの調製
【０１７７】
【化７２】
0005452622.tif 000073
式中、（Ｒ３）ｐは４−Ｆであり、他の置換基は上記と同様である。
【０１７８】
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル及び（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミンの調製：
【０１７９】
【化７３】
0005452622.tif 000074
【０１８０】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３ＳＲ，４ＲＳ）１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（ＣＡＳ ＲＮ：８７４９９０−５８−６）（２０ｇ、０．０６１mol）を、ＴＨＦ（６００mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（２．８ｇ、０．０７３mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（１５mL）、次に５N ＮａＯＨ（１５mL）そしてさらに水（２５mL）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を明黄色の油状物（１４．９５ｇ、８６％）として得、そして次の工程において直接使用した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（１４．９５ｇ、０．０５２mmol）をジクロロメタン（２００mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（１０．１５mL、０．０７３mol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（１２．９８ｇ、０．０６８mol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１／４：１／１：１）に直接付して、標記生成物（１０．８ｇ、４７％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（５．０ｇ、０．０１１mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（３６mL）中のＭｅＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール→４：１）に付して、標記化合物（２．６ｇ、７６％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例４６
（３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化７４】
0005452622.tif 000075
【０１８４】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：６９０３４−０８−８）
トシラート：（３ＳＲ，４ＲＳ）トルエン−４−スルホン酸−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
ｂ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）｛３−（４−フルオロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】
実施例４７
（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化７５】
0005452622.tif 000076
【０１８８】
ａ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：３６１３８９−８８−０）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
ｂ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例４８
（３ＳＲ，４ＲＳ）（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０１９２】
【化７６】
0005452622.tif 000077
【０１９３】
ａ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
ｂ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）（３−（４−フルオロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（３ＳＲ，４ＲＳ）［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９６】
スキーム８：
中間体XLVの調製
【０１９７】
【化７７】
0005452622.tif 000078
式中、（Ｒ３）ｐは４−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【０１９８】
【化７８】
0005452622.tif 000079
【０１９９】
ａ）  １−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６００mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２０１．６ｇ、８４９mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４００mL）中の３−（４−クロロフェニル）−２−プロピオン酸エチルエステル（１２５．９ｇ、５６６mmol）及びトリフルオロ酢酸（４．３mL、１１４mmol）の撹拌した溶液に３０分間かけて０℃で滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４時間撹拌した。次に、それを濃縮し、反応混合物をジオキサン（１．２Ｌ）に取った。次に、１N ＮａＯＨ（１４６mL）を加え、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。揮発物を除去し、残留物をＴＢＤＭＥ及び水で抽出した。有機相を水で抽出し、合わせた水相をＨＣｌ水溶液（１０％）で酸性化した。周囲温度で一晩撹拌すると沈殿物が形成され、これを単離し、水及びエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記生成物（１４８ｇ、７６％）を無色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
ｂ）  （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
１８５-mlステンレススチールオートクレーブを、グローブボックス（Ｏ２含有量≦２ppm）中アルゴン下で、１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（５．００ｇ、１５．１mmol）、［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ］（３．８mg、５．０μmol）（Ｓ／Ｃ ５’０００）及びメタノール（１５０mL）で装填した。不斉水素化を、水素４０bar下、３０℃で２０時間、さらに６０℃で２時間行って、変換を完了した（＞９９．６％変換及び９９．９％鏡像体過剰率）。圧が解除された後、白色の懸濁液を０〜５℃で２時間撹拌し、濾別し、そしてフィルターケーキを冷（０〜５℃）メタノール（２０mL）で洗浄し、真空下で室温にて乾燥させて、標記生成物（４．７５ｇ、９９％）を純度９９％及び鏡像体過剰率９９．９％で得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
ｃ）  （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（７．０ｇ、２２．０mmol）をメタノール（７５mL）に溶解し、硫酸９７％（２．４mL）で周囲温度にて処理した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（１５０mL）を０℃で加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液１０％（１５０mL）（最終ｐＨ１１）を激しく撹拌しながら加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過し、蒸発させた後、標記生成物を明褐色の油状物（７．０ｇ、９６％）として得、これを次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
ｄ）  （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（７．０ｇ、２１．０mmol）をメタノール（６０mL）に溶解し、ＮａＯＭｅ（メタノール中３０％、０．９mL、４．５０mmol）で周囲温度にて２４時間処理した。揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、標記化合物（５．９ｇ、８４％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
ｅ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５．８ｇ、０．０１８mol）を、ＴＨＦ（１８０mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（０．７０ｇ、０．０１８５mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（５mL）、次に５N ＮａＯＨ（５mL）、そしてさらに水（１５mL）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を明黄色の油状物（５．２ｇ、９８％）として得、そして次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
ｆ）  トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（５．２ｇ、１７．０mmol）をジクロロメタン（８０mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（３．３４mL、２４．０mmol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（４．２７ｇ、２２．０mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１／４：１）に直接付して、標記生成物（５．２ｇ、６６％）を無色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
ｇ）  ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（４．０ｇ、０．００９mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（３１mL）中のＭｅＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、標記化合物（２．２５ｇ、８１％）を無色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例４９
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化７９】
0005452622.tif 000080
【０２０７】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２，５−ジクロロ−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
ｃ）  （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】
実施例５０
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化８０】
0005452622.tif 000081
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
実施例５１
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
【化８１】
0005452622.tif 000082
【０２１２】
ａ）  ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（ＣＡＳ ＲＮ：３３２５２−２８−７）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
ｂ）  ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３２７．９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
ｃ）  ６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例５２
６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
【化８２】
0005452622.tif 000083
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１６】
実施例５３
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化８３】
0005452622.tif 000084
【０２１７】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：５２３３４−８１−３）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４６１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３７０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１９】
ｃ）  ［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
実施例５４
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化８４】
0005452622.tif 000085
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例５５
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化８５】
0005452622.tif 000086
【０２２２】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：３６１３８９−８８−０）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４６２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３７１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
ｃ）  （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例５６
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０２２６】
【化８６】
0005452622.tif 000087
【０２２７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
スキーム９：
中間体LIV  ＋  LVIIの調製
【０２２９】
【化８７】
0005452622.tif 000088
式中、（Ｒ３）ｐは３，４−ジ−Ｃｌであり、他の置換基は上記と同様である。
【０２３０】
【化８８】
0005452622.tif 000089
【０２３１】
ａ）  （３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ ＲＮ：９０７１８４−５３−６）（３５．７ｇ、０．１０２mol）をメタノール（３５０mL）に溶解し、硫酸９７％（１０．９mL）で周囲温度にて処理した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（５００mL）を０℃で加え、続いて炭酸ナトリウム水溶液１０％（５００mL）（最終ｐＨ１１）を激しく撹拌しながら加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過及び蒸発させた後、標記生成物を黄色の油状物（３６．３ｇ、９８％）として得、これを次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３２】
ｂ）  （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３７．５ｇ、０．１０７mol）をメタノール（３００mL）に溶解し、ＮａＯＭｅ（メタノール中３０％、２．９７mL、０．０１６mol）で周囲温度にて２４時間処理した。揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）に付して、標記化合物（３２．０ｇ、８２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
ｃ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（２８．５ｇ、０．０７８mol）を、ＴＨＦ（８００mL）に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（３．１２ｇ、０．０８２mol）を０℃で少量ずつ加えた。０℃で４時間撹拌した後、水（２０mL）、次に５N ＮａＯＨ（２０mL）、そしてさらに水（３０mL）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗標記生成物を白色の固体（２５．０ｇ、９５％）として得、そして次の工程において直接使用した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
ｄ）  トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（５５．０ｇ、０．１６４mmol）をジクロロメタン（８００mL）に溶解し、０℃に冷却した。次に、トリエチルアミン（３１．７４mL、０．２４mol）及びｐ−ＴｏｓＣｌ（４０．５４ｇ、０．２１３mol）を加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり温め、一晩撹拌した。次に、揮発物を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１／４：１）に直接付して、標記生成物（６２ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３５】
ｅ）  ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（５．０ｇ、０．０１０２mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（３５mL）中のＭｅＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ０→２０％）に付して、標記化合物（３．２５ｇ、９１％）を明黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
ｆ）  ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−アミン
トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル（２．０ｇ、０．００４mmol）を、オートクレーブ中、ＴＨＦ（１４mL）中のＥｔＮＨ２の２．０M溶液に溶解し、８０℃に一晩加熱した。揮発物を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）に付して、標記化合物（１．２ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
実施例５７
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【０２３８】
【化８９】
0005452622.tif 000090
【０２３９】
ａ）  ［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順VIによる求核置換反応
アニリン誘導体：２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリミジン（ＣＡＳ ＲＮ：６９０３４−０８−８）
トシラート：トルエン−４−スルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】
ｃ）  ｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例５８
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化９０】
0005452622.tif 000091
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例５９
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化９１】
0005452622.tif 000092
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン（３０．０mg、０．０５１mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％分散液）（２．５mg、０．０５６mmol）で周囲温度にて処理した。５分後、ヨウ化メチル（３．５μL、０．０５６mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）に付して、標記生成物（１９mg、６２％）を無色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４４】
実施例６０
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化９２】
0005452622.tif 000093
｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル）−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン（５０．０mg、０．１mmol）をＤＭＦ（１mL）に溶解し、ＮａＨ（油中５５％分散液）（５mg、０．１１mmol）で周囲温度にて処理した。５分後、ヨウ化メチル（７．３μL、０．１２mmol）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した後、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン、ジクロロメタン／メタノール  ４：１）に付して、標記生成物（３０mg、５８％）を褐色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
実施例６１
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化９３】
0005452622.tif 000094
【０２４６】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−アミン
ヘテロ芳香族メチルスルホン：２−メタンスルホニル−５−トリフルオロメチル−ピリミジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】
ｃ）  （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例６２
［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化９４】
0005452622.tif 000095
【０２５０】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：  ２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５１】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
ｃ）  ［４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】
実施例６３
（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化９５】
0005452622.tif 000096
【０２５４】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
ｂ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】
ｃ）  （（３Ｓ，４Ｓ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−｛［エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−エチル−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】
実施例６４
６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
【化９６】
0005452622.tif 000097
【０２５８】
ａ）  ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：６−クロロ−３−ピリジン−カルボニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５９】
ｂ）  ６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６０】
ｃ）  ６−（｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イルメチル｝−メチル−アミノ）−ニコチノニトリル
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例６５
６−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
【化９７】
0005452622.tif 000098
一般手順Ｉによるアミドカップリング（ピロリジンＶ、Ｘ又はXVとカルボン酸）
アミン：６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル
カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】
実施例６６
｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化９８】
0005452622.tif 000099
【０２６３】
ａ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
一般手順IVによる求核芳香族置換：
アミン：［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
ヘテロ芳香族塩化物：２，５−ジクロロ−ピリジン（ＣＡＳ ＲＮ：１６１１０−０９−１）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
ｂ）  （５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
一般手順Ｖによるｎ−ベンジル基の開裂
アミン：［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６５】
ｃ）  ｛４−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
一般手順Ｉによるアミドカップリング
アミン：（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−メチル−アミン
カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６６】
前述したように、式Ｉの化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有用な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体の拮抗薬であることが見出された。下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【０２６７】
実験手順
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【０２６８】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０ Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）、及び組換えヒトＮＫ３受容体を一過性に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実行した。解凍後、膜ホモジネートを、４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０通りの濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニットフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルター付きの９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）を用いて濾過して、氷冷５０mM トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM ＳＢ２２２２００の存在下に測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich, Switzerland）を添加して１時間振盪した後、クエンチング補正しつつPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここで、ｎＨ＝勾配係数である）に従い、当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から導き出し、そして親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導き出された、受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二重反復で実行し、そして個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
【０２６９】
０．１０μM＞のｈＮＫ−３受容体親和性を持つ好ましい化合物についてのいくつかの結果を、下記表１に示した。
【０２７０】
【表１】
0005452622.tif 000100
【０２７１】
式(Ｉ)の化合物及びそれらの薬学的に有用な酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０２７２】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に有用な酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【０２７３】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０２７４】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【０２７５】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【０２７６】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０２７７】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０２７８】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０２７９】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微結晶性セルロース                                  ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【０２８０】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【０２８１】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２８２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【０２８３】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。