(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（４−キナゾリン−８−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−ピラジン−２−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド；
２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル］エチル）アセトアミド；
２−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド；
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチルアセトアミド；
２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３−オキソ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−２（３Ｈ）−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝−２−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド；
２−［４−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−ピラジン−２−イルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−イソキノリン−４−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−キナゾリン−５−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−キナゾリン−８−イルフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−キナゾリン−４−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−（４−キノキサリン−５−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（１，５−ナフチリジン−４−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド；
からなる群から選択される化合物、または医薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
化合物が、２−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドまたは医薬的に許容できるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、２−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドの医薬的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、２−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドである、請求項２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞膜カルシウムチャネルは、電位依存性チャネルタンパク質の多様なスーパーファミリーのメンバーである。カルシウムチャネルは、Ｃａ２＋イオンを細胞外の流体から細胞内へ調節的に流入させ得る膜貫通型タンパク質であり、多数のサブユニットを有している。動物界全体にわたる興奮性細胞、ならびに少なくとも一部の細菌細胞、真菌細胞および植物細胞は、１タイプ以上のカルシウムチャネルを有する。中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン、末梢神経細胞ならびに骨格筋、心筋、静脈および動脈の平滑筋などの筋細胞のような、動物体内の全ての「興奮性」細胞は、電位依存性カルシウムチャネルを有する。
【０００２】
骨格筋、心筋、肺、平滑筋および脳などの種々の組織に由来の哺乳動物細胞で複数の型のカルシウムチャネルが同定されている。このファミリーの主要な型は、カルシウムチャネル遮断薬のよく知られているクラス（ニフェジピンなどのジヒドロピリジン、ベラパミルなどのフェニルアルキルアミン、およびジルチアゼムなどのベンゾチアゼピン）によって機能が阻害されるＬ型カルシウムチャネルである。細胞膜カルシウムチャネルの追加的なクラスは、Ｔ、Ｎ、Ｐ、ＱおよびＲと称される。
【０００３】
「Ｔ型」（または「低電位活性化型」）カルシウムチャネルがこのように名付けられているのは、これらの開口が、Ｌ型カルシウムチャネルのより長い（Ｌ＝持続性）開口より短い持続時間（Ｔ＝一過性）のためである。Ｌ型、Ｎ型、Ｐ型およびＱ型チャネルは、より高い陽電位で活性化し（高電位活性化）、多様な動態および電位依存特性を示す。ラットを含めた様々な温血動物から分子的、薬理学的および電気生理学的に同定されている、３種のサブタイプのＴ型カルシウムチャネルがある［Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ：２７６巻（６）３９９９−４０１１頁（２００１年）；Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１巻（ｌ２）：４１７１−８頁（１９９９年）；Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６巻（７−８）：６６０−９頁（１９９９年）に概説されている］。これらのサブタイプは、α１Ｇ、α１Ｈ、およびα１Ｉと呼ばれている。これらのチャネルの分子特性により、アミノ酸配列は、６０から７０％の間で同一であることが実証されている。これらの個々のサブタイプの電気生理学的決定により、電位依存性の活性化、不活性化、非活性化および定常状態不活性化のレベル、ならびにバリウムなどの様々なイオンに対するこれらの選択性における差異が明らかになった（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６）３９９９−４０１１頁（２００１年））。薬理学的に、これらのサブタイプは、イオンニッケルによる遮断に対して異なる選択性も有する。これらのチャネルサブタイプはまた、これらの構築中に様々なスプライシング事象を受ける能力に起因して、様々な形態で発現する（Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６）３９９９−４０１１頁（２００１年））。
【０００４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、てんかん、本態性振戦、疼痛、神経因性疼痛、統合失調症、パーキンソン病、うつ病、不安、睡眠障害、睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ）、精神病、統合失調症、不整脈、高血圧症、疼痛、癌、糖尿病、不妊症および性機能不全を含めて、様々な疾患および障害に関連する病理に関係している（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４巻、５４８５頁（１９９４年）；Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０巻（６）、５７３−５８０頁（２００５年）；ＥＭＢＯ  Ｊ、２４巻、３１５−３２４頁（２００５年）；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１１巻、５／６、２４５−２５３頁（２００６年））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ：２７６巻（６）３９９９−４０１１頁（２００１年）
【非特許文献２】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １１巻（ｌ２）：４１７１−８頁（１９９９年）
【非特許文献３】Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ５６巻（７−８）：６６０−９頁（１９９９年）
【非特許文献４】Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６巻（６）３９９９−４０１１頁（２００１年）
【非特許文献５】Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１４巻、５４８５頁（１９９４年）
【非特許文献６】Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０巻（６）、５７３−５８０頁（２００５年）
【非特許文献７】ＥＭＢＯ  Ｊ、２４巻、３１５−３２４頁（２００５年）
【非特許文献８】Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１１巻、５／６、２４５−２５３頁（２００６年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
こうした疾患および障害を、こうして治療するための既知の治療計画は、多くの問題を抱えている。したがって、これらの疾患および障害を治療する、より生理学的な方法が、非常に望ましい。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、Ｔ型カルシウムチャネルのアンタゴニストであり、Ｔ型カルシウムチャネルが関与する神経および精神の障害および疾患の治療または予防に有用である複素環フェニルアミド化合物を対象とする。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＴ型カルシウムチャネルが関与するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化１】
0005524071.tif 000002
［式中、
Ａは複素環であり、
ｍは０または１であり（ここで、ｍが０であるならば、結合が存在する。）、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、Ａの原子価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）ｎが０または１（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）であり、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−フェニルまたは−Ｏｎ−ナフチル、
（５）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、複素環が非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−複素環、
（６）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、およびアルキルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、
（７）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、シクロアルキルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）アルケニルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｃ２−４アルケニル、
（９）Ｒ１０およびＲ１１が、
（ａ）水素、
（ｂ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ１−６アルキル、
（ｃ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６アルケニル、
（ｄ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているシクロアルキル、
（ｅ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されているフェニル、および
（ｆ）非置換であるかまたはＲ１３で置換されている複素環
からなる群から独立して選択される、
またはＲ１０およびＲ１１が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換であるかまたはＲ１３で置換されているピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはモルホリン環を形成する−ＮＲ１０Ｒ１１
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）ｑが０、１または２であり、Ｒ１２が、Ｒ１０およびＲ１１の定義から選択される−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１２）−ＣＯ２Ｈ、
（１３）−ＣＯ２−Ｒ１２、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂは一緒になって、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトおよびヒドロキシルから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環またはジヒドロピラニル環を形成し；
Ｒ２およびＲ３は、
（１）水素、
（２）ヒドロキシル、
（３）ハロゲン、
（４）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（６）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から独立して選択され、
またはＲ２およびＲ３ならびにこれらが結合している炭素原子は、ケト基を形成し、
またはＲ２およびＲ３ならびにこれらが結合している炭素原子は、非置換であるかまたはＲ１３で置換されているＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ２−６アルケニル、
（５）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているＣ２−６アルキニル、
（６）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されているフェニル、
（７）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（８）非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、アルキルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、
（５）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、シクロアルキルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）アルケニルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｃ２−４アルケニル、
（７）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、−Ｏｎ−フェニルまたは−Ｏｎ−ナフチル、
（８）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、複素環が非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−複素環、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＮＲ１０−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
（１３）ｑが０、１または２であり、Ｒ１２がＲ１０およびＲ１１の定義から選択される−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２
からなる群から独立して選択され、
（１７）またはＲ５ａおよびＲ５ｂが一緒になって、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているピロリル環またはイミダゾリル環を形成し；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、アルキルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、および
（５）ｎが０または１であり（ここで、ｎが０であるならば、結合が存在する。）、シクロアルキルが非置換であるかまたはＲ１３から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１３は、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）ｍが０または１であり、ｎが０または１であり（ここで、ｍが０である、またはｎが０であるならば、結合が存在し、ｍが０であり、ｎが０であるならば、単結合が存在する。）、アルキルが非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏｎ−（Ｃ１−３）ペルフルオロアルキル、
（５）シクロアルキルが非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（６）アルケニルが非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｃ２−４アルケニル、
（７）フェニルもしくはナフチルが非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている、−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−フェニルまたは−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−ナフチル、
（８）複素環が非置換であるかまたはＲ１４から選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｏｎ−複素環、
（９）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１３）−ＣＯ２Ｈ、
（１４）−ＣＮ、および
（１５）−ＮＯ２
からなる群から選択され；
Ｒ１４は、
（１）ヒドロキシル、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（５）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（８）フェニル、
（９）複素環、
（１０）−ＣＯ２Ｈ、および
（１１）−ＣＮ
からなる群から選択される。］
の化合物、または医薬的に許容できるその塩
を対象とする。
【００１０】
本発明の一実施形態として、式Ｉａ
【００１１】
【化２】
0005524071.tif 000003
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００１２】
本発明の一実施形態として、式Ｉａ’
【００１３】
【化３】
0005524071.tif 000004
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００１４】
本発明の一実施形態として、式Ｉｂ
【００１５】
【化４】
0005524071.tif 000005
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００１６】
本発明の一実施形態として、式Ｉｃ
【００１７】
【化５】
0005524071.tif 000006
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の一実施形態として、式Ｉｃ’
【００１９】
【化６】
0005524071.tif 000007
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００２０】
本発明の一実施形態として、式Ｉｄ
【００２１】
【化７】
0005524071.tif 000008
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ４およびＲ５ａは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００２２】
本発明の一実施形態として、式Ｉｄ’
【００２３】
【化８】
0005524071.tif 000009
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ４およびＲ５ａは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００２４】
本発明の一実施形態として、式Ｉｄ’’
【００２５】
【化９】
0005524071.tif 000010
［式中、Ｒ１ａおよびＲ５ａは、本明細書において定義されている。］の化合物または医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００２６】
本発明の一実施形態として、Ａが、
（１）ベンズイミダゾール、
（２）ベンゾフラン、
（３）ジヒドロイソオキサゾール、
（４）ジヒドロピロロピロール、
（５）フロピリジン、
（６）フロピロール、
（７）イミダゾピラジン、
（８）イミダゾピリダジン、
（９）イミダゾピリジン、
（１０）イミダゾピリミジン、
（１１）インダゾール、
（１２）インドリジン、
（１３）インドール、
（１４）イソインドール、
（１５）イソキノリン、
（１６）ナフチリジン、
（１７）オキソトリアゾロピリジン、
（１８）ピラジン、
（１９）ピラゾロピラジン、
（２０）ピラゾロピリダジン、
（２１）ピラゾロピリミジン、
（２２）ピリダジン、
（２３）ピリジン、
（２４）ピリドピラジン、
（２５）ピリドピリダジン、
（２６）ピリドピリミジン、
（２７）ピロロオキサゾール、
（２８）ピロロピリジン、
（２９）ピロロピリミジン、
（３０）キナゾリン、
（３１）キノリン、
（３２）キノキサリン、
（３３）テトラヒドロフラン、
（３４）チアゾール、
（３５）トリアゾロピラジン、
（３６）トリアゾロピリダジン、
（３７）トリアゾロピリジン、および
（３８）トリアゾロピリミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００２７】
本発明の一実施形態として、Ａが、
（１）２−ベンゾフラン、
（２）１，４−ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、
（３）フロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（４）４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール、
（５）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
（６）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（７）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（８）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、
（９）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、
（１０）インドリジン、
（１１）２Ｈ−イソインドール、
（１２）１，５−ナフチリジン、
（１３）１，８−ナフチリジン、
（１４）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（１５）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（１６）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（１７）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、
（１８）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
（１９）ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン、
（２０）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、
（２１）４Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］［１，３］オキサゾール、
（２２）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２３）６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、
（２４）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
（２５）キノキサリン、
（２６）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、
（２７）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
（２８）［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（２９）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、および
（３０）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００２８】
本発明の一実施形態として、Ａが、
（１）ベンズイミダゾール、
（２）ジヒドロイソオキサゾール、
（３）イミダゾピラジン、
（４）イミダゾピリダジン、
（５）イミダゾピリジン、
（６）インダゾール、
（７）インドール、
（８）イソキノリン、
（９）ナフチリジン、
（１０）ピラジン、
（１１）ピラゾロピラジン、
（１２）ピラゾロピリダジン、
（１３）ピラゾロピリミジン、
（１４）ピリジン、
（１５）ピロロピリジン、
（１６）ピロロピリミジン、
（１７）キナゾリン、
（１８）キノキサリン、
（１９）テトラヒドロフラン、
（２０）チアゾール、および
（２１）トリアゾロピリジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００２９】
この実施形態において、本発明として、Ａが、
（１）ベンズイミダゾール、
（２）ジヒドロイソオキサゾール、
（３）インダゾール、
（４）ナフチリジン、
（５）ピラジン、
（６）ピラゾロピラジン、
（７）ピラゾロピリダジン、
（８）ピリジン、
（９）キナゾリン、
（１０）テトラヒドロフラン、および
（１１）チアゾール
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３０】
この実施形態において、本発明として、Ａが、
（１）２−シクロプロピル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（２）４，５−ジヒドロイソオキサゾール、
（３）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、
（４）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（５）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、
（６）インダゾール、
（７）イソキノリン、
（８）２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、
（９）１−メチル−１Ｈ−インドール、
（１０）１，５−ナフチリジン、
（１１）ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン、
（１２）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（１３）ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン、
（１４）１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（１５）１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
（１６）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
（１７）キナゾリン、
（１８）キノキサリン、および
（１９）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３１】
この実施形態において、本発明として、Ａがベンズイミダゾールである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがインダゾールである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがジヒドロイソオキサゾールである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがイソオキサゾリン（または４，５−ジヒドロイソオキサゾール）である化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがナフチリジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがピラジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがピラゾロピラジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがピラゾロピリダジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがピリジンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがキナゾリンである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがテトラヒドロフランである化合物が挙げられる。またこの実施形態において、本発明として、Ａがチアゾールである化合物が挙げられる。
【００３２】
本発明の一実施形態として、ｍが０である化合物が挙げられる。本発明の一実施形態として、ｍが１である化合物が挙げられる。
【００３３】
本発明の一実施形態として、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが、Ａの価によりこうした置換が不可能であるならば存在せず、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｒ１０、−ＣＮもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている、フェニルまたはナフチル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｒ１０、−ＣＮもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている−Ｏ−フェニル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（９）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（１０）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＮもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されている複素環、
（１１）Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１３）ｑが、０、１または２であり、Ｒ１２が非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルである−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ１２、
（１４）−ＣＯ２Ｈ、
（１５）−ＣＯ２−Ｒ１２、ならびに
（１６）−ＣＮ
からなる群から独立して選択され、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を一緒になって形成する
化合物が挙げられる。
【００３４】
本発明の一実施形態として、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃが独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されている、フェニルまたはナフチル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈもしくは−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（７）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（８）Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される−ＮＲ１０Ｒ１１、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリル、
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１２）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル、
（１３）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピラゾリル、
（１４）非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
（１５）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているテトラゾリル、
（１６）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチエニル、
（１７）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているベンゾチエニル、
（１８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル、
（１９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているトリアゾリル、
（２０）−ＮＯ２、および
（２１）−ＣＮ
からなる群から選択され、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を形成する
化合物が挙げられる。
【００３５】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、
（１）ハロゲン、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＣＮで置換されているフェニルまたはナフチル、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＣＮで置換されている−Ｏ−フェニル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（６）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルまたはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル、
（７）Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素およびＣ１−６アルキルから選択される−ＮＲ１０Ｒ１１、
（８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイソオキサゾリル、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているイミダゾリル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているオキサゾリル、
（１２）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピラゾリル、
（１３）非置換であるかまたはハロゲンで置換されているピロリジニル、
（１４）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているテトラゾリル、
（１５）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチエニル、
（１６）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているベンゾチエニル、
（１７）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオフェニル、および
（１８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているトリアゾリル
からなる群から選択され、
またはＲ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、非置換であるかまたは−ＣＨ３、（＝ＣＨ２）、ケトもしくはヒドロキシルで置換されているシクロペンチル環、シクロヘキシル環、ジヒドロフラニル環もしくはジヒドロピラニル環を形成する
化合物が挙げられる。
【００３６】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素であり、Ｒ１ａが独立して、
（１）ハロゲン、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−フェニル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、
（５）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、および
（６）非置換であるかまたはＣ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ２−４アルケニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３７】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ａが、非置換であるかまたはハロゲンで置換されているＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００３８】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ａがＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００３９】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ａがハロゲンであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００４０】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ａがＣ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００４１】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ａがイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００４２】
この実施形態において、本発明として、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｂが水素であり、Ｒ１ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００４３】
本発明の一実施形態として、Ｒ２およびＲ３が独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）非置換であるかまたはハロ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（４）非置換であるかまたはハロ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００４４】
この実施形態において、本発明として、Ｒ２およびＲ３が独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）非置換であるかまたはハロゲンもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（４）Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００４５】
この実施形態において、本発明として、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素である化合物が挙げられる。この実施形態において、本発明として、Ｒ２がフルオロであり、Ｒ３がフルオロである化合物が挙げられる。この実施形態において、本発明として、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が水素である化合物が挙げられる。この実施形態において、本発明として、Ｒ２がシクロプロピルであり、Ｒ３が水素である化合物が挙げられる。
【００４６】
本発明の一実施形態として、Ｒ４が水素以外である化合物が挙げられる。
【００４７】
この実施形態において、本発明として、Ｒ４が（Ｒ）配向である化合物が挙げられる。
【００４８】
本発明の一実施形態として、Ｒ４が、
（１）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１［式中、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されている水素およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される。］で置換されているＣ１−６アルキル
（２）非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルで置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）−Ｃ２−６アルケニル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（５）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、および
（６）非置換であるかまたはハロゲン、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されている−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００４９】
本発明の一実施形態として、Ｒ４が、
（１）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（２）−Ｃ２−６アルケニル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５０】
この実施形態において、本発明として、Ｒ４が、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＯＨ、
（３）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（４）ＣＨ２ＣＨ３、
（５）ＣＨ＝ＣＨ２、
（６）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
（７）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、
（８）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、
（９）ＣＨ２ＣＦ２、
（１０）ＣＨ２−フェニル、
（１２）ＣＨ２−シクロプロピル、
（１３）ＣＨ２−シクロブチル、
（１４）シクロプロピル、
（１５）シクロブチル、
（１６）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および
（１７）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５１】
この実施形態において、本発明として、Ｒ４が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはシクロプロピルである化合物が挙げられる。
【００５２】
この実施形態において、本発明として、Ｒ４がＣＨ３である化合物が挙げられる。
【００５３】
この実施形態において、本発明として、Ｒ４が（Ｒ）−ＣＨ３である化合物が挙げられる。
【００５４】
本発明の一実施形態として、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されているＣ１−６アルキル、および
（５）−Ｃ２−４アルケニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５５】
本発明の一実施形態として、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが独立して、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシルもしくはフェニルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（５）各アルキルが独立して、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、
（６）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＯ２で置換されているフェニル、
（７）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＮＯ２で置換されている−Ｏ−フェニル、
（８）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、
（９）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、および
（１０）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５６】
本発明の一実施形態として、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃが独立して、
（１）水素、
（２）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている複素環、
（３）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｏ−複素環、および
（４）非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、ケト、Ｃ１−６アルキルもしくは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−ＮＨ−複素環
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５７】
本発明の一実施形態として、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、Ｒ５ａが独立して、
（１）水素、
（２）フルオロ、
（３）クロロ、
（４）ブロモ、
（５）ヒドロキシル、
（６）−ＣＨ３、
（７）−ＣＨ２ＯＨ、
（８）−ＣＨ２ＣＨ３、
（９）−ＣＨ２＝ＣＨ２、
（１０）−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および
（１１）−シクロプロピル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００５８】
この実施形態において、本発明として、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、Ｒ５ａが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキルである化合物が挙げられる。
【００５９】
本発明の一実施形態としてＲ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、Ｒ５ａが独立して、
（１）水素、
（２）−ＯＣＨ３、
（３）−ＯＣＨ２Ｆ、
（４）−ＯＣＨ２−シクロプロピル、
（５）−ＯＣＨ２−フェニル、
（６）−ＯＣＨ２ＣＨ３、
（７）−ＯＣＨ２ＣＦ３、
（８）−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
（９）−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
（１０）−ＯＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
（１１）−ＯＳＯ２ＣＨ３、および
（１２）−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣＨ３
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６０】
この実施形態において、本発明として、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、Ｒ５ａが−ＯＣＨ２ＣＦ３である化合物が挙げられる。
【００６１】
本発明の一実施形態として、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、Ｒ５ａが独立して、
（１）水素、
（２）−ＮＨＣＨ２ＣＦ３、
（３）−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（４）−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、
（５）−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、
（６）−ＮＨ−シクロプロピル、および
（７）−ＮＨＣＨ２−シクロプロピル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６２】
本発明の一実施形態として、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素であり、Ｒ５ａが独立して、
（１）水素、
（２）ピリジル、
（３）−Ｏ−ピリジル、
（４）−ＮＨ−ピリジル、
（５）イミダゾリル、
（６）オキサゾリル、
（７）ピロリル、
（８）非置換であるかまたはＣ１−６アルキル、ケトもしくはハロで置換されているピロリジニル、
（９）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているモルホリニル、
（１０）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているチオモルホリニル、および
（１１）非置換であるかまたはＣ１−６アルキルで置換されているピペラジニル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６３】
この実施形態において、本発明として、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００６４】
この実施形態において、本発明として、Ｒ５ａがピリジルの第５位に位置し、Ｒ５ｂが水素であり、Ｒ５ｃが水素である化合物が挙げられる。
【００６５】
本発明の一実施形態として、Ｒ６が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）ｎが０または１であり（ｎが０であるならば、結合が存在する。）、アルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキル、もしくはＣ３−６シクロアルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ１−６アルキル、および
（５）ｎが０または１であり（ｎが０であるならば、結合が存在する。）、シクロアルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｏｎ−Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６６】
この実施形態において、本発明として、Ｒ６が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、および
（４）アルキルが、非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（ＣＯ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−６シクロアルキルから選択される１個もしくは複数の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６７】
この実施形態において、本発明として、Ｒ６が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、および
（４）−Ｃ１−６アルキル
からなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００６８】
この実施形態において、本発明として、Ｒ６が水素である化合物が挙げられる。
【００６９】
本発明の具体的な実施形態として、本明細書の実施例の対象化合物または医薬として許容できるこれらの塩からなる群から選択される化合物を含む。
【００７０】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有してよく、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得ることができる。追加の不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在することができる。各々のこうした不斉中心は独立して２種の光学異性体を生成し、混合物および純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明の範囲内に含められることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこうした異性型を包含することを意味する。
【００７１】
これらのジアステレオマーの独立した合成、またはこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書において開示されている方法論の適当な改変によって、当技術分野において知られている通りに達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要であれば既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて、誘導体化される結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。
【００７２】
所望であれば、該化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマーの混合物を形成し、続いて、分別晶出またはクロマトグラフィーなどの標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野においてよく知られている方法によって行うことができる。カップリング反応は、しばしば、エナンチオマーとして純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、付加されたキラル残基の切断によって純エナンチオマーに変換することができる。該化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は、当技術分野においてよく知られている。
【００７３】
別法として、化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野においてよく知られている方法によって、既知の配置の光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成により得ることができる。
【００７４】
当業者によって理解されている通り、本明細書で使用される場合のハロゲンまたはハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含めると意図される。同様に、Ｃ１−６アルキルにおける場合のＣ１−６は、該基が直鎖または分枝配列において１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素を有するものとして同定すると定義されるので、Ｃ１−８アルキルとして、具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。同様に、Ｃ２−６アルケニルは、該基を、ＥまたはＺ配列であってよい少なくとも１つの二重結合を組み込む２個、３個、４個、５個または６個の炭素を有するものとして同定すると定義される。置換基によって独立して置換されていると指定される基は、複数の数のこうした置換基によって独立して置換されていてよい。本明細書で使用される場合の「複素環」という用語は、不飽和および飽和複素環式の両部分を含み、ここで該不飽和複素環式部分（すなわち「ヘテロアリール」）として、ベンゾイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、ジヒドロイソオキサゾール、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリダジン、イミダゾピラジン、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロリル、ピロロピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾロピリダジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、トリアゾリルおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられ、該飽和複素環式部分として、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロチエニル、ならびにこれらのＮ−オキシドおよびこれらのＳ−オキシドが挙げられる。
【００７５】
「医薬として許容できる塩」という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含めて、医薬として許容できる非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などが挙げられる。特定の実施形態は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固形形態における塩は、１種を超える結晶構造で存在することができ、水和物の形態であってもよい。医薬として許容できる有機非毒性塩基から誘導される塩として、第１級、第２級および第３級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペラジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミンなどの塩基イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含めて医薬として許容できる非毒性酸から調製することができる。こうした酸として、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容できる塩も含まれると意味することを理解されよう。
【００７７】
本発明を例証するのは、実施例およびここに開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的な化合物として、以下の実施例において開示されている化合物ならびに医薬として許容できるこれらの塩およびこれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００７８】
該対象化合物は、該化合物の有効量の投与を含む、Ｔ型カルシウムチャネル活性の阻害を必要とする哺乳動物などの患者におけるＴ型カルシウムチャネル活性を拮抗する方法において有用である。本発明は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして本明細書に開示されている化合物の使用を対象とする。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。本発明は、医薬における使用のための本発明の化合物または医薬的に許容できるその塩を対象とする。本発明は、さらに、Ｔ型カルシウムチャネル活性を拮抗するため、またはヒトおよび動物において、本明細書で言及した障害および疾患を治療するための薬物製造における本発明の化合物または医薬的に許容できるその塩の使用を対象とする。
【００７９】
本方法において治療される対象は、一般に哺乳動物、特にヒト、雄または雌である。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘導する該対象化合物の量を意味する。当業者が、本発明の化合物の有効量を用いて、障害に現在罹患している患者を治療すること、または障害に罹患する患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼすことができることは認識されている。本明細書で使用される場合、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書に記載されている神経および精神障害の進行の減速、中断、抑止、制御または停止の可能性がある全てのプロセスを指すが、必ずしも全ての障害症状の全除去を示すものではなく、ならびに特にこうした疾患または障害に罹患しやすくなっている患者において、上記病態を予防的に治療することを指す。化合物「の投与」および／または「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、これらを必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【００８０】
本明細書で使用される場合の「組成物」という用語は、特定された量における特定された成分を含む生成物、ならびに特定された量における特定された成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。医薬組成物に関連するこうした用語は、活性成分（単数または複数）、および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む生成物を包含し、ならびに該成分の任意の２種以上の組合せ、複合体または凝集から、または該成分の１種もしくは複数の解離から、または該成分の１つもしくは複数の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。すなわち、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬として許容できる担体を添加混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬として許容できる」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と相容性があり、これらのレシピエントに無害でなければならないことを意味する。
【００８１】
Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニストとしての、本発明による化合物の有用性は、［Ｘｉａら、Ａｓｓａｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｔｅｃｈ．、１巻（５）、６３７−６４５頁（２００３年）によって記載されている］「ＦＬＩＰＲ  Ｃａ２＋フラックスアッセイ」および「Ｔ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電位固定アッセイ」を含めて、当技術分野においてよく知られている方法論によって、過度に実験することなく容易に決定することができる。通常の実験において、Ｔ型チャネルアルファ−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）を発現するＨＥＫ２９３細胞由来のイオンチャンネル機能を記録して、Ｔ型チャネルアルファ−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）によって媒介されるカルシウム電流を遮断することにおける化合物の活性を決定する。このＴ型カルシウム（Ｃａ２＋）アンタゴニスト電位固定アッセイにおいて、カルシウム電流は、ヒトアルファ−１Ｇ、Ｈ、またはＩ（ＣａＶ３．１、３．２、３．３）カルシウムチャネルの静止状態から以下の通りに誘導される。Ｔ型（低電位活性化）カルシウムチャネルの配列情報は、例えば米国特許第５，６１８，７２０号明細書、米国特許第５，６８６，２４１号明細書、米国特許第５，７１０，２５０号明細書、米国特許第５，７２６，０３５号明細書、米国特許第５，７９２，８４６号明細書、米国特許第５，８４６，７５７号明細書、米国特許第５，８５１，８２４号明細書、米国特許第５，８７４，２３６号明細書、米国特許第５，８７６，９５８号明細書、米国特許第６，０１３，４７４号明細書、米国特許第６，０５７，１１４号明細書、米国特許第６，０９６，５１４号明細書、国際特許出願公開第９９／２８３４２号およびＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９巻（６）：１９１２−１９２１頁（１９９９年）において完全に開示されている。Ｔ型チャネルを発現する細胞は、ＤＭＥＭ、１０％Ｔｅｔｓｙｓｔｅｍ  ａｐｐｒｏｖｅｄ  ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．）、１００マイクログラム／ｍｌのペニシリン／ストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１５０マイクログラム／ｍｌのゼオシン、５マイクログラム／ｍｌのブラストサイジンを含む成長培地中で成長させた。Ｔ−チャネルの発現は、該細胞を２ｍＭのテトラサイクリンに２４時間暴露することによって誘導した。ガラスピペットは、ピペットプラー上で先端径１−２ミクロンまで引く。ピペットに細胞内液を充填し、塩化銀線をこの長さに沿って挿入し、これを次いで、電位固定増幅器のヘッドステージに接続する。トリプシン処理緩衝剤は、０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭのＥＤＴＡであった。細胞外記録溶液は、１３０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４からなる。内部液は、１２５ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、８ｍＭのＮａＣｌ、０．０６ｍＭのＣａＣｌ２、０．６ｍＭのＥＧＴＡ、４ｍＭのＡＴＰ−Ｍｇ、０．３ｍＭのＧＴＰ；１３５ｍＭのＣｓＭｅＳＯ３、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＣｓＣｌ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；または１３５ｍＭのＣｓＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｇＡＴＰ、２ｍＭのＮａ２ＡＴＰ、１ｍＭのＮａ２ＧＴＰ、５ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなる。ピペット先端を浴中に挿入すると、直列抵抗が確認される（可能な範囲は、１−４メガオームの間である。）。ピペットと浴溶液との間の接合部電位は、増幅器上でゼロにする。該細胞を次いでパッチし、該パッチを破り、直列抵抗（＞＝８０％）を補償した後、細胞Ｃａ２＋電流応答全体を記録する間、電位プロトコールを適用する。電位プロトコール：（１）−８０ｍＶ保持電位、−２０ｍＶまで７０ミリ秒間の持続期間２０秒ごとにパルス。該チャネルによって媒介される電流の阻害における該薬物の有効性を、−８０ｍＶから−２０ｍＶへの電位シフトによって惹起されるピーク電流振幅における低減の測定から直接測定する。（２）−１００ｍＶ保持電位、−２０ｍＶまで７０ミリ秒間の持続期間１５秒ごとにパルス。該チャネルによって媒介される電流の阻害における該薬物の有効性を、−１００ｍＶから−２０ｍＶの電位シフトによって惹起されるピーク電流振幅における低減の測定から直接測定する。２つの保持電位での遮断における差異を利用して、該細胞の静止状態の電位レベルによって誘発される不活性化の異なるレベルにおける薬物の効果を決定する。対照ベースラインカルシウム電流を求めた後、増加する濃度の試験化合物を含有する細胞外液を押し流す。所与の化合物濃度において定常状態阻害に達する時点で、より高濃度の化合物を適用する。−２０ｍＶへの脱分極段階中のピーク内向き対照Ｃａ２＋電流の％阻害を、化合物濃度の関数としてプロットする。
【００８２】
本発明に使用することができる化合物の固有Ｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト活性は、これらのアッセイによって決定することができる。特に、以下の例の化合物は、前述のアッセイにおいてＴ型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、ＩＣ５０が一般に約１０μＭ未満であった。本発明における化合物の一部は、前述のアッセイにおいてＴ型カルシウムチャネルを拮抗する活性を有し、ＩＣ５０が約１μＭ未満であった。こうした結果は、Ｔ型カルシウムチャネル活性のアンタゴニストとして使用される化合物の固有活性を示している。
【００８３】
当技術分野で開示されている他の化合物に対して、本化合物は、作用および／または代謝の持続時間などに関して、増加した代謝安定性、増強した経口生物学的利用能もしくは吸収および／または低減した薬物−薬物相互作用など予想外の特性を呈する。例えば、ＰＣＴ出願国際特許出願公開第２００７／１２０７２９号（２００７年１０月２５日公開）に開示されている化合物に対して、本化合物は、より短い作用持続時間（例えば半減期、ｔ１／２）を有するなど、予想外の特性を呈する。
【００８４】
Ｔ型カルシウムチャネルは、広範囲の生物学的機能に関係してきた。このことは、ヒトまたは他の種の様々な疾患プロセスにおける、これらの受容体に対する潜在的な役割を示唆してきた。本発明の化合物は、以下の病態または疾患の１つまたは複数を含めて、カルシウムチャネルに関連する様々な神経および精神障害を治療、予防、改善、制御、またはこれらのリスクを軽減するのに有用性である。（パーキンソン病、薬剤誘発性パーキンソン症、脳炎後パーキンソン症、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症−ＡＬＳ認知症合併症および基底核石灰化症を含めて）無動症および無動硬直性症候群を含めた運動障害、慢性疲労症候群、パーキンソン疲労、多発性硬化症疲労、睡眠障害または概日リズム障害によって引き起こされる疲労を含めた疲労、（神経遮断薬誘発性パーキンソン症、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性のアカシジア、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬物誘発性姿勢振戦などの）薬物誘発パーキンソン症、ジルドゥラトゥレット症候群、発作性疾患、てんかん、および［（安静時振戦、本態性振戦、姿勢振戦および企図振戦などの）振戦、（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬剤誘発性舞踏病および片側バリズムなどの）舞踏病、（全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含めた）ミオクローヌス、（単純性チック、複雑性チックおよび症候性チックを含めた）チック、下肢静止不能症候群および（特発性ジストニア、薬剤誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニアなどの全身性ジストニア、ならびに眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアなどの局所性ジストニアを含めた）ジストニアを含めた］ジスキネジー；心疾患、異常性心律動および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠血管の心疾患、突然死、脳卒中、受精障害などの性的および生殖性機能不全、不妊症、うつ病、片頭痛、神経因性疼痛、パーキンソン病、精神病および統合失調症を含めて、異常性振動性活性が脳に起こる疾患または障害、ならびに特に視床を経由する異常性カップリングの活性がある疾患または障害；認知機能の増強；記憶の増強；記憶維持の増大；訓練性能の上昇；免疫応答の増加；免疫機能の増大；ホットフラッシュ；寝汗；寿命の延長；統合失調症；心臓律動などの神経系によって課せられる興奮／弛緩リズムにより制御される筋肉関連障害および心臓血管系の他の障害；血管拡張または血管制限などの細胞増殖および血圧に関連する病態；癌；不整脈；高血圧症；うっ血性心不全；生殖器／泌尿器系の病態；性的機能および受精能の障害；腎機能の適性；麻酔薬に対する応答性；睡眠の質の向上、睡眠の質の改善、睡眠効率の上昇、睡眠維持の増強を含めて、睡眠障害、睡眠障害；対象の睡眠時間を対象が睡眠を試みる時間で割ることから算出する値の増加；睡眠開始の促進；睡眠潜時または入眠時（入眠までの時間）の減少；寝付き困難の低減；睡眠持続の増加；睡眠中の覚醒回数の減少；睡眠中の断続的目覚め；夜間覚醒の低減；睡眠の初回開始後の覚醒に費やされる時間の減少；睡眠総量の増加；睡眠断片化の低減；レム睡眠のタイミング、頻度または持続期間の変更；徐波（すなわち段階３または４）睡眠のタイミング、頻度または持続期間の変更；睡眠段階２の量および百分率の増加；徐波睡眠の促進；睡眠中のＥＥＧデルタ活動の増強；睡眠サイクル初期におけるデルタ睡眠量の増加；睡眠サイクル後期におけるレム睡眠の増加；夜間覚醒、特に早朝覚醒の減少；日中の覚醒の増加；日中の傾眠の減少；過度の日中の眠気の治療または減少；睡眠強度の満足度の増加；睡眠維持の増大；特発性不眠症；睡眠問題；不眠症、過眠症、特発性過眠症、反復性過眠症、内在因性過眠症、ナルコレプシー、睡眠中断、睡眠時無呼吸、閉塞性睡眠時無呼吸、覚醒、夜間ミオクローヌス、レム睡眠中断、時差ボケ、交代勤務者の睡眠障害、睡眠異常、夜驚症、うつ病、情緒／気分障害、アルツハイマー病または認知障害に伴う不眠症、ならびに睡眠遊行症および遺尿症、および加齢に伴う睡眠障害；アルツハイマー型日暮れ時兆候；概日リズム性、ならびにタイムゾーンを越える旅行ならびに輪番交代勤務スケジュールに関連する精神的および身体的障害に関連する病態、副作用としてレム睡眠の減少を引き起こす薬物による病態；線維筋痛症；非回復性睡眠によって顕在化される症候群、および睡眠中の呼吸妨害に伴う筋痛または睡眠時無呼吸；睡眠の質の低下から生じる病態；うつ病もしくはさらに特にうつ病性障害、例えば単突発性もしくは再発性大うつ病性障害、および気分変調性障害、または双極性障害、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および循環病、一般的病状および物質誘発性気分障害による気分障害などの気分障害；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、不安発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社会恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般的病状による不安を含めた不安障害；心臓バイパス外科手術および移植に続く大脳欠損、脳卒中、虚血性脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷などの急性の神経性および精神性障害；ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；多発性硬化症；眼球損傷；網膜症；認知障害；特発性および薬剤誘発性パーキンソン病；振戦、てんかん、痙攣を含めた、筋痙直に伴う筋肉の攣縮および障害；（アルツハイマー病、虚血、外傷、血管問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病疾患、周産期低酸素症、他の一般的病状または物質乱用に伴う）認知症を含めた認知障害；精神錯乱、健忘障害または年齢関連性認知衰退；（妄想型、破瓜型、緊張型または未分化型）統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的病状および物質誘発性精神障害による精神障害を含めた統合失調症または精神病；（物質誘発性精神錯乱、持続性認知症、持続性健忘症、精神障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠剤または抗不安薬を含めた物質の耐性、依存症または禁断症状を含めた）物質関連障害および嗜癖行動；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；行為障害；（片頭痛を含めた）偏頭痛；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；切迫性尿失禁（ＵＵＩ）；下部尿路症状（ＬＵＴＳ）；物質耐性、（アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠剤などの物質を含めた）物質離脱症状；精神病；統合失調症；（全般性不安障害、パニック障害および強迫性障害を含めた）不安；（うつ病、躁病、双極性障害を含めた）気分障害；三叉神経痛；難聴；耳鳴症；眼球損傷を含めた神経細胞損傷；網膜症；眼の黄斑変性症；嘔吐症；脳浮腫；急性疼痛、慢性疼痛、激痛、難治性疼痛、炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、糖尿病性神経障害、慢性の神経因性疼痛、外傷後疼痛、骨および関節の疼痛（骨関節炎）、反復運動痛、歯痛、癌疼痛、筋筋膜痛（筋肉損傷、線維筋痛症）、周術期疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、神経因性疼痛、外傷後疼痛、三叉神経痛、片頭痛および片頭痛を含めた疼痛。
【００８５】
したがって、一実施形態において、本発明は、欠神てんかんを含めたてんかんを治療、制御、改善またはこのリスクを低減する；パーキンソン病を治療または制御する；本態性振戦を治療する；神経因性疼痛を含めた疼痛を治療または制御する；睡眠の質を向上する；睡眠維持を増大する；レム睡眠を増加する；徐波睡眠を増加する；睡眠パターンの断片化を低減する；不眠症を治療する；認知を増強する；記憶維持を増大する；うつ病を治療または制御する；精神病を治療または制御する；または統合失調症を治療、制御、改善もしくはこのリスクを低減するための方法であって、これらを必要とする哺乳動物の患者において、本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。対象化合物は、さらに、本明細書に記述されている疾患、障害および病態を予防、治療、制御、改善またはこれらのリスクを低減するための方法に有用である。
【００８６】
本発明の組成物における活性成分の投与量は変動し得るが、該活性成分の量は、適当な剤形が得られることが必要である。該活性成分は、最適な医薬有効性がもたらされる投与量で、こうした治療を必要とする患者（動物およびヒト）に投与することができる。選択される投与量は、所望の治療効果、投与の経路、および治療の持続期間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、特別食事制限に依存し、次いで、患者、併用薬物療法、および当業者が認識する他の要因に依存し、患者によって変動する。一般に、Ｔ型カルシウムチャネルの有効な拮抗作用を得るために、１日に体重の０．０００１ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇとの間の投与量が、患者、例えばヒトおよび高齢者に投与される。投与量の範囲は、一般に、患者１人１日当たり約０．５ｍｇから１．０ｇであり、これは、単回または複数回用量で投与することができる。一実施形態において、投与量の範囲は、患者１人１日当たり約０．５ｍｇから５００ｍｇ；別の実施形態において、患者１人１日当たり約０．５ｍｇから２００ｍｇ；別の実施形態において、患者１人１日当たり約１ｍｇから１００ｍｇ；および別の実施形態において、患者１人１日当たり約５ｍｇから５０ｍｇ；また別の実施形態において、患者１人１日当たり約１ｍｇから３０ｍｇである。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分、または約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分などを含む固体剤形において提供することができる。該医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固体剤形で提供することができる。経口投与に対して、該組成物は、治療される患者に対する投与量を症候的に調整するため、該活性成分１ミリグラム、５ミリグラム、１０ミリグラム、１５ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、５０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラム、３００ミリグラム、４００ミリグラム、５００ミリグラム、６００ミリグラム、７５０ミリグラム、８００ミリグラム、９００ミリグラムおよび１０００ミリグラムなど、該活性成分１．０ミリグラムから１０００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供することができる。該化合物は、１日当たり１回または２回など、１日当たり１回から４回の投与計画で投与することができる。
【００８７】
本発明の化合物は、本発明の化合物もしくは他の薬物が有用性を有する疾患もしくは病態の治療、予防、制御、改善、またはこのリスクの低減において、１種または複数の他の薬物と組み合わせて使用することができ、ここで、一緒になった薬物の組合せは、いずれの薬物単独よりも安全または有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらに通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が１種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、こうした他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形における医薬組成物が想定される。しかし、併用療法には、本発明の化合物および１種または複数の他の薬物が、異なる重複スケジュールで投与される療法も含まれる。１種または複数の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分は、各々が単独で使用される場合より低い用量で使用することができるとも考えられる。すなわち、本発明の医薬組成物として、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分を含有するものが挙げられる。上記の組合せとして、１種の他の活性化合物だけでなく２種以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組合せが挙げられる。
【００８８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病態の予防、治療、制御、改善、またはこれらのリスクを低減するのに使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の薬物は、これらに通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与することができる。本発明の化合物が１種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えて、こうした他の薬物を含有する医薬組成物が想定される。すなわち、本発明の医薬組成物として、本発明の化合物に加えて１種または複数の他の活性成分を含有するものも挙げられる。
【００８９】
第２活性成分に対する本発明の化合物の化合物重量比は変動する可能性があり、各成分の有効量に依存する。一般に、それぞれの有効量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約２００：１から約１：２００を含めた、約１０００：１から約１：１０００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも、一般に前述の範囲であるが、それぞれの場合において、各活性成分の有効量が使用されるべきである。こうした組合せにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤は、別々または併せて投与することができる。さらに、一成分要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与前、投与と同時、または投与後である。
【００９０】
本発明の化合物は、カルバマゼピン、クロナゼパム、ジバルプロエクス、エトスクシミド、フェルバメート、フォスフェニトイン、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリンまたはゾニサミドなどの抗痙攣剤と組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、該対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、ベンズヘキソール、ロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドと一緒のレボドパ、カルビドパと一緒のレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、パーフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはバルプロ酸と組み合わせて用いることができる。
【００９１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、（カルビドパまたはベンセラジドなどの選択的脳外デカルボキシラーゼ阻害剤の有無にかかわらない）レボドパ、（場合によって、この塩酸塩または乳酸塩としての）ビペリデンおよびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩などの抗コリン薬、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニスト、ならびにアレンテモール、ロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールなどのドーパミン受容体アゴニストと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストは、医薬として許容できる塩の形態、例えば、臭化水素酸アレンテモール、メシル酸ロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、塩酸ナキサゴリドおよびメシル酸ペルゴリドの形態であってよいことを理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは、通常、非塩形態で使用される。
【００９２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペラジンおよび神経遮断剤のインドロンの種類由来の化合物と組み合わせて用いることができる。フェノチアジンの適当な例として、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、パーフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適当な例として、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの一例は、クロザピンである。ブチロフェノンの一例は、ハロペリドールである。ジフェニルブチルピペラジンの一例は、ピモジドである。インドロンの一例は、モリンドロンである。他の神経遮断剤として、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。該対象化合物と組み合わせて使用される場合の神経遮断剤は、医薬として許容できる塩の形態、例えば、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよび塩酸モリンドンの形態であってよいことは理解されよう。パーフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、通常、非塩形態で使用される。
【００９３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アヘン剤アゴニスト、５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤などのシクロオキシゲナーゼ阻害剤、インターロイキン１阻害剤などのインターロイキン阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、酸化窒素の阻害剤または酸化窒素合成の阻害剤、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカムなどの化合物と一緒の非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制抗炎症剤、ステロイド系鎮痛薬、スフェンタニル、スンリンダクおよびテニダップなどと組み合わせて用いることができる。同様に、該対象化合物は、痛み軽減薬；カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの増強薬；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿剤；および鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬とともに投与することができる。別の実施形態において、該対象化合物は、アムロジピンなどのＬ型カルシウムチャネルアンタゴニストと組み合わせて用いることができる。別の実施形態において、該対象化合物は、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、ベータ３アゴニスト、（フィナステリドまたはデュタステリドなどの）５アルファ還元酵素阻害剤、（ダリフェナシン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、トルテロジンまたはトロスピウムなどの）Ｍ３ムスカリン性受容体アンタゴニスト、またはデュロキセチンと組み合わせて用いることができる。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミトリプチリン、アロバルビタール、アモキサピン、アルモダフィニル、ＡＰＤ−１２５、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスピロン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプロモレリン、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロルジアゼポキシド、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼペート、クロレタート、クロザピン、クロナゼパム、シプラゼパム、デシプラミン、デクスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、ＥＭＤ−２８１０１４、エプリバンセリン、エスタゾラム、エスゾピクロン、エスクロルビノール、エトミデート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フルボキシアミン、フルオキセチン、ホサゼパム、ガボキサドール、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、イブタモレン、イミプラミン、インジプロン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、ＬＹ−１５６７３５、マプロチリン、ＭＤＬ−１００９０７、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、メチプリロン、ミダフルル、ミダゾラム、モダフィニル、ネファゾドン、ＮＧＤ−２−７３、ニソバメート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、パーフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、ラメルテオン、レクラゼパム、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、ＴＡＫ−３７５、テマゼパム、チオリダジン、チアガビン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ゾラゼパム、ゾピクロン、ゾルピデム、およびこれらの塩、ならびにこれらの組合せなど、例えば鎮静薬、催眠剤、抗不安薬、統合失調症治療薬、抗不安剤、抗ヒスタミン薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、シクロピロロン、ＧＡＢＡアゴニスト、５ＨＴ−２Ａアンタゴニストおよび５ＨＴ−２Ａ／２Ｃアンタゴニストを含めた５ＨＴ−２アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３逆アゴニスト、イミダゾピリジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニストを含めたヒスタミンアンタゴニスト、メラトニン性薬剤、他のオレキシンアンタゴニスト、オレキシンアゴニスト、プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト、ピラゾロピリミジン、他のＴ型カルシウムチャネルアンタゴニストおよびトリアゾロピリジンなどを含めて、睡眠の質を増強し、睡眠障害および睡眠障害を予防ならびに治療するのに有用であることが当技術分野において知られている化合物と組み合わせて投与することができる、または本発明の化合物は、光療法または電気刺激などの物理的方法の使用と併せて投与することができる。
【００９５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、（第３級アミン三環系および２級アミン三環系を含めた）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択性セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンモノアミンオキシダーゼ（ＲＩＭＡ）の可逆的阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、αアドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ薬、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含めた抗うつ薬または抗不安剤と組み合わせて用いることができる。具体的薬剤として、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキシアミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびに医薬として許容できるこれらの塩が挙げられる。
【００９６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、抗アルツハイマー剤；ベータ−セクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進物質；組換え成長ホルモン；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ１受容体アンタゴニストまたはＣＢ１受容体逆アゴニスト；ドキシサイクリンおよびリファンピンなどの抗生物質；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、イブタモレンメシレートおよびカプロモレリンなどの成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；または神経細胞ニコチンアゴニストと組み合わせて用いることができる。
【００９７】
本発明の化合物は、吸入スプレー、経鼻、腟内、直腸、舌下または投与局所経路による、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射もしくは注入、皮下注射、または移植）によって投与することができ、各投与経路に適当な従来の非毒性の医薬として許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適当な投与単位製剤中に単独または一緒に処方することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【００９８】
本発明の化合物の投与用医薬組成物は、好都合にも、単位剤形で存在することができ、薬剤学技術分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微紛化固体担体と、またはこの両方と均一および緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。医薬組成物において、活性を示す目的化合物は、疾患の過程または病態に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。
【００９９】
経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物製造のための技術で知られている任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、薬剤として格調高く美味な製剤を提供するため、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適当である非毒性の医薬として許容できる賦形剤と混合している該活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。該錠剤は非コーティングであってよく、または消化管中で崩解および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされていてよい。経口使用のための組成物は、該活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または該活性成分が、水または油媒体、例えば落花生油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適当な賦形剤と混合している該活性材料を含有する。油状懸濁液は、該活性成分を適当な油中に懸濁することによって処方することができる。水中油型乳濁液も用いることができる。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適当な分散性粉末および顆粒により、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または複数の保存料と混合している活性成分が得られる。本化合物の医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。本発明の化合物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与することもできる。局所的使用に対して、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏剤、ゼリー、溶液または懸濁液などを用いることができる。本発明の化合物は、吸入による投与用に処方することもできる。本発明の化合物は、当技術分野において知られている方法による経皮パッチによって投与することもできる。
【０１００】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法が、以下のスキームおよび実施例に例示されている。出発原料は、当技術分野において知られている手順に従って、または本明細書に例示されている通りに作製される。以下の略語が本明細書において使用される。Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｒ：アリール、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ＢｕＬｉ：ブチルリチウム、Ｐｉｖ：ピバロイル、Ａｃ：アセチル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＤＣＥ：ジクロロエタン、ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ＤＥＡ：ジエチルアミン、ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＥｔＭｇＢｒ：臭化エチルマグネシウム、ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＳＯＣｌ２：塩化チオニル、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ｒｔ：室温、ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。本発明の化合物は、様々な様式で調製することが可能である。
【０１０１】
一部の場合、最終生成物は、例えば置換基の操作によってさらに修飾することができる。これらの操作として、これらに限定されないが、当業者に通常知られている還元反応、酸化反応、有機金属のクロスカップリング反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応を挙げることができる。一部の場合、前述の反応スキームを行う順番は、反応を促進するため、または望まれない反応生成物を回避するために変動することができる。以下の実施例は、本発明をさらに十分に理解されるために示される。これらの例は例示にすぎず、いかなる意味においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
【化１０】
0005524071.tif 000011
【０１０３】
本発明の化合物は、スキーム１で概略されている通りに調製することができる。適当に置換されている２−ホルミルピリジン１をｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドで縮合し、有機金属試薬の添加によりＲ４置換基を導入する。助剤の除去によりアミン４を生成し、これらを様々なカルボン酸誘導体５にカップリングして、式６の化合物を得ることができる。式６の化合物は、さらに、（これらに限定されないが）クロスカップリング、酸化、還元、脱アルキル化、アルキル化およびアシル化などを含めて当技術分野において知られている一般的方法によって、置換基の操作により修飾することができる。
【０１０４】
【化１１】
0005524071.tif 000012
【０１０５】
式５の中間体カルボン酸誘導体は、スキーム２に示されている通りに調製することができる。適当に置換されているハロゲン化物、アミン、およびボロン酸と適当に置換されているエステル７との熱または金属媒介（例えば、パラジウムまたは銅）カップリングにより、式８のエステルを生成し、これを所望の酸５に加水分解することができる。
【０１０６】
中間体１
【０１０７】
【化１２】
0005524071.tif 000013
（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）酢酸
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸１．００ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ  ５．７０ｍｌおよび水３．８０ｍｌ中溶液に、３−ブロモピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン０．７６ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム８．５７ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．２１ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓ  ０．０３１ｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を、５分間脱気した。１５０℃のマイクロ波中で３０分後、反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、直線勾配５０−１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製で、０．６９ｇ（７２％）の（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）酢酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，１５．７５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｍ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６６（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２５４．１。
【０１０８】
中間体２
【０１０９】
【化１３】
0005524071.tif 000014
（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸０．４０ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のジオキサン４．０ｍｌ中溶液に、２−ヨードピラジン０．１８ｍＬ（１．７３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１０．３ｍｇ（０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  １３．９ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム水溶液２．０ｍｌ（１．２７Ｍ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を１０分間脱気した。１５０℃のマイクロ波中で３０分後、反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。分取用ＨＰＬＣ（１５分かけて５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％添加ＴＦＡ、Ｃ１８）による精製で、（４−ピラジン−２−イルフェニル）酢酸０．１０ｇ（３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）９．１（ｓ，１Ｈ）；８．６６（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２１５．１。
【０１１０】
中間体３
【０１１１】
【化１４】
0005524071.tif 000015
［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］酢酸
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸０．１０ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン１．２ｍｌ中溶液に、２，３−ジクロロピラジン０．１７ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン２．５７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ３．５ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム水溶液０．５１ｍｌ（１．２７Ｍ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を１０分間脱気した。１００℃のマイクロ波中で３０分後、反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］酢酸を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２４９．１。
【０１１２】
中間体４
【０１１３】
【化１５】
0005524071.tif 000016
メチル［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］アセテート
［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］酢酸０．４０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ３．０ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム０．６７ｇ（４．８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン０．１４ｍＬ（２．３ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、続いてブラインで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、直線勾配０−７５％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製で、メチル［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］アセテート０．１５ｇ（３６％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２６３．０。
【０１１４】
中間体５
【０１１５】
【化１６】
0005524071.tif 000017
メチル−［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］アセテート
メチル［４−（３−クロロピラジン−２−イル）フェニル］酢酸０．１５ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のトルエン３．０ｍＬおよび水０．１５ｍＬ中溶液に、シクロプロピルボロン酸６３．８ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン１６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ７．８ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム０．４２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を１０分間脱気した。１４０℃のマイクロ波中で１時間後、反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、直線勾配０−４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製で、メチル［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］アセテート０．１０ｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．１９（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋１＝２６９．１。
【０１１６】
中間体６
【０１１７】
【化１７】
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［４−（３−シクロプロピルピリジン−２−イル）フェニル］酢酸
メチル［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］アセテート０．１０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ０．７５ｍｌ中溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ  ０．７５ｍＬ（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮して、［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］酢酸０．０８０ｇ（８４％）を得た。ＥＳ−ＭＳ  Ｍ＋ｌ＝２５５．１。
【実施例１】
【０１１８】
【化１８】
0005524071.tif 000019
２−（４−キナゾリン−８−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
（Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチルアミンビス−ＨＣｌ（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル酢酸（０．６７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間室温で撹拌した後、反応混合物を直接シリカゲルカラム上に装填し、順相クロマトグラフィー（２０−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド（０．７７ｇ、６５％）を粘稠なオイルとして生成し、白色固体にゆっくり凝固した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ４６５．１（Ｍ＋Ｈ）。アセトニトリル（１ｍＬ）中に２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、８−ブロモキナゾリン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波内にて１５０℃で１０分間加熱した。上部有機層を除去し、シリカゲルカラム上に装填し、順相クロマトグラフィー（３０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−（４−キナゾリン−８−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド（２１ｍｇ、３８％）を白色固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ  ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝１９ｎＭ。
【実施例２】
【０１１９】
【化１９】
0005524071.tif 000020
２−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド１．００ｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン５．７０ｍｌ中溶液に、２−クロロ−３−メチルピラジン０．３１ｇ（２．５８ｍｍｏｌ），トリシクロヘキシルホスフィン０．０１４ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３  ０．０２０ｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）および１．７Ｍリン酸カリウム２．８８ｍＬ（３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を１０分間脱気した。１５０℃のマイクロ波中で３０分後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、直線勾配３０−１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製、続いて逆相クロマトグラフィーによる精製で、２−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド０．６８ｇ（７３．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）；７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ）；７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）；７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）；６．７３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）；５．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）；３．６７（ｓ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７７）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２の正確な質量計算値：４３１．１６８９、実測値：４３１．１６９０。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝２４ｎＭ。
【実施例３】
【０１２０】
【化２０】
0005524071.tif 000021
２−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（３７．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０１ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（０．４ｍＬ）およびＫ３ＰＯ４のＨ２Ｏ（０．２ｍＬ、１．２７Ｍ）中溶液を添加した。生じた溶液をマイクロ波中にて１５０℃で０．５時間加熱した。反応を完了し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水を後で除去した。残留有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、生成物をＴＦＡ塩として得た（４０ｍｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｉ  Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１４（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：４６８．１８９３、実測値：４６８．１８８９。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝３６ｎＭ。
【実施例４】
【０１２１】
【化２１】
0005524071.tif 000022
２−（４−ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
（４−ピラゾロ［１、５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）酢酸０．６９ｇ（２．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １０．０ｍｌ中溶液に、２−［（１Ｒ）−１−アンモニオエチル］−５−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）ピリジニウムジクロリド０．９６ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ  ０．４８ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ０．６８ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ  １．４３ｍＬ（８．２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０−１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製で、２−（４−ピラゾロ［１、５−ｂ］ピリダジン−３−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２、２、２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド０．８５ｇ（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）８．４０（ｍ，２Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８３，６．４１Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，９．０７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（五重線，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｑ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１（ｓ，２Ｈ）；１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２の計算値：４５６．１６４７、実測値：４５６．１６５２。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  １Ｐ＝５．０ｎＭ。
【実施例５】
【０１２２】
【化２２】
0005524071.tif 000023
２−（４−ピラジン−２−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
（４−ピラジン−２−イルフェニル）酢酸０．１０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  ２．００ｍｌ中溶液に、２−［（１Ｒ）−１−アンモニオエチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジニウムジクロリド０．１７ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ  ０．０８５ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ０．１２ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ  ０．２５ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、直線勾配５０−１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）による精製で、２−（４−ピラジン−２−イルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド０．１４ｇ（７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）９．０９（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（五重線，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｑ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，２Ｈ）；１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４１７．１５３８、実測値：４１７．１５２３。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝３０ｎＭ。
【実施例６】
【０１２３】
【化２３】
0005524071.tif 000024
２−［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
（［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］酢酸０．０８０ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １．００ｍｌ中溶液に、２−［（１Ｒ）−１−アンモニオエチル］−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジニウムジクロリド０．１１ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ  ０．０５６ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ  ０．０７８ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ  ０．１７ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間後、反応混合物を分取用逆相ＨＰＬＣ（１５分かけて５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．０５％添加ＴＦＡ、Ｃ１８）によって精製して、２−［４−（３−シクロプロピルピラジン−２−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド０．１３ｇ（７３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３６（ｓ，２Ｈ）；８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１５．８４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９５，３Ｈ）；１．１９（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２の計算値：４５７．１８５１、実測値：４５７．１８３１。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝４７ｎＭ。
【実施例７】
【０１２４】
【化２４】
0005524071.tif 000025
２−［４−（３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド
アセトアルドキシム（１４．１ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３１．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。２−（４−イソプロペニルフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミド（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＥＡ（０．０９９ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、２−［４−（３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−５−イル）フェニル］−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］エチル｝アセトアミドを白色固体として得た（２３．８ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７５，５．３１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０７（ｔ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６１（ｄｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，４Ｈ）；７．２４３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２２（五重線，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３６（ｍ，２Ｈ）；３．５５０（ｓ，２Ｈ）；３．０６３（ｍ，２Ｈ）；１．９６５（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，３Ｈ）；１．６８４（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，２Ｈ）；１．４６６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６．２（Ｍ＋Ｈ）。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝４１ｎＭ。
【実施例８】
【０１２５】
【化２５】
0005524071.tif 000026
２−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド
出発の２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ  ０．５ｍｌ中溶液に、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１４．９２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５８．５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６６．６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、２−［４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミドを白色固体として得た（０．０５０ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２１２（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８９（ｍ，４Ｈ）；６．８３０（ｍ，２Ｈ）；６．６２４（ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０３（五重線，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）；４．９２４（ｍ，１Ｈ）；４．３７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１５．９３Ｈｚ，２Ｈ）；３．９９９（ｍ，３Ｈ）；３．９０５（ｍ，１Ｈ）；３．５１９（ｓ，２Ｈ）；２．１８７（ｍ，２Ｈ）；１．３８７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝９１ｎＭ。
【実施例９】
【０１２６】
【化２６】
0005524071.tif 000027
２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド
出発の２−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ  １．０ｍｌ中溶液に、２−ブロモ−１，３−チアゾール（３０．６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および銅粉末（１．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で１時間照射した。混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。合わせた水性洗浄物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製で、２−［４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミドを白色固体として得た（１８ｍｇ、２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２２７（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２９（ｍ，２Ｈ）；７．２４２（ｍ，５Ｈ）；６．８２５（ｄ，Ｊ＝２．８５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７６５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１０６（五重線，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，１５．９３Ｈｚ，２Ｈ）；３．５９２（ｓ，２Ｈ）；１．４１１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝４６ｎＭ。
【実施例１０】
【０１２７】
【化２７】
0005524071.tif 000028
２−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド
出発の２−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（６６．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（２．００４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびサリチルアルドオキシム（７．６８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、密閉瓶中のＣＨ３ＣＮ  １．０ｍｌに混合した。混合物を１５０℃で終夜撹拌した。冷却した後、水（２５ｍＬ）を混合物に添加した。有機物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配、３０−１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−［４−（３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル］−Ｎ−（（１Ｒ）−１−｛５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝エチル）アセトアミドを淡黄色固体として得た（９４ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２０６（ｄ，Ｊ＝２．５７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８３（ｍ，３Ｈ）；７．４０７（ｍ，３Ｈ）；７．２０８（ｍ，３Ｈ）；６．７２６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１２８（五重線，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．９３，７．９６Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４５（ｓ，２Ｈ）；２．２８８（ｍ，１Ｈ）；１．４１３（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ）；１．１７５（ｍ，２Ｈ）；１．０８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。ＦＬＩＰＲ  α１Ｉ  ＩＰ＝７３ｎＭ。
【０１２８】
表１
以下の化合物は、前述の方法論を用いたが、前述の実施例に記載されている通り、有機金属またはアミンなどの適当な代替試薬を代用して調製した。必要な出発原料は、市販され、文献に記載され、または過度の実験をすることなく有機合成の当業者によって容易に合成された。
【０１２９】
【表１】
0005524071.tif 000029
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0005524071.tif 000031
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【０１３０】
本発明は、本発明のある特定の実施形態を参照にして記載および例示したが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコールの様々な適応、変更、改変、置換、削除または追加を行うことができることは理解されよう。